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　平成　５年特許願第５０７９１２号「ジペプチジル−アミノペプチダーゼＩＶ型のインヒビタ」拒絶査定不服審判事件〔平成　５年　４月２９日国際公開、ＷＯ９３／０８２５９、平成　７年　５月１１日国内公表、特表平　７−５０４１５８〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　出願の経緯及び本願発明
　本願は，１９９２年１０月２１日（パリ条約による優先権主張，１９９１年１０月２２日，米国）を国際出願日とする出願であって，その請求項１〜１２に係る発明は，平成１３年１０月２２日付けで提出された手続補正書によって補正された明細書（以下，「本願明細書」という。）の記載からみて，その特許請求の範囲に記載されたとおりのものと認められるところ，その請求項１に係る発明（以下，「本願発明１」という。）は次のとおりのものである。
　
「以下の構造を有するペプチドを有効成分とするＤＰ−ＩＶの酵素活性阻害剤。
　（化学式は省略。）
（式中，ｍは０〜１０（０及び１０を含む）の整数である；Ａ及びＡ’はＬ−アミノ酸残基であり，繰り返されているカッコ内のＡは異なるアミノ酸残基でよい；Ｃに結合したＢはＬ−立体構造である；ＡとＮの間の結合，Ａ’とＣの間の結合，及びＡ’とＮの間の結合はペプチド結合である；各Ｘ１及びＸ２はそれぞれ水酸基，または生理的ｐＨにおいて水酸基に加水分解され得る基である。）」
　
　ここで，「Ｃに結合したＢはＬ−立体構造である」とは，原子である「Ｂ」がＬ型の異性体であることの技術的な意味が不明であるため，不明確な記載であるが，本願明細書中の記載（第６頁第１３〜１９行を参照。）及び平成１８年７月３１日付け回答書の主張（第１０頁の５．（１）を参照。）を参酌すると，「Ｂに結合したＣはＬ−立体配置である」ことと解されるので，それを前提として，以下に述べる。
　
第２　原査定の拒絶理由
　これに対し，原査定の拒絶理由の概要は，以下のとおりのものである。
　
「この出願に係る発明は，その出願前に頒布された刊行物であるProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., Feb. 1991, Vol.88 (15), p.1556-9（以下，「引用例１」という。）に記載された発明に基いて，当業者が容易に発明をすることができたものであるから，特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。」
　
第３　当審の判断
１．引用刊行物に記載された発明
　原査定の拒絶の理由に引用された引用例１には，以下の記載がある。
　
ア．「Ｘａａ−ｂｏｒｏＰｒｏによるジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）の阻害，並びに，これらの阻害剤のＴ細胞機能におけるＤＰ−ＩＶの役割を試験するための使用」（標題）
イ．「ジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ；・・・）は，ポリペプチド及び蛋白質からＸａａ−Ｐｒｏを特異的に切断するセリンプロテアーゼである。・・・この論文で，Ａｌａ−ｂｏｒｏＰｒｏ及びＰｒｏ−ｂｏｒｏＰｒｏ（ここで，ｂｏｒｏＰｒｏは，プロリンのαアミノホウ素酸アナログである）が，ナノモルレベルのＫｉ値を有する強力で特異的なＤＰ−ＩＶ阻害剤であることを報告する。」（抄録の第１〜１２行）
ウ．「材料　・・・ＢｏｒｏＰｒｏ，Ａｌａ−ｂｏｒｏＰｒｏ，・・・及びＰｒｏ−ｂｏｒｏＰｒｏ」は，本質的に（２５）に報告したように合成された。」（第1557頁左欄第２段落）
エ．ＤＰ−ＩＶのホウ素酸阻害剤の阻害定数（Ｋｉ）は，Ａｌａ−ｂｏｒｏＰｒｏ：２ｎＭ，Ｐｒｏ−ｂｏｒｏＰｒｏ：３ｎＭであること。（表１）
　
　また，上記ウ．中で示された参考文献「（２５）」である，本願出願前に頒布された刊行物であるJ. Biol. Chem., 1990, Vol.265, p.3738-43には，プロリンのαアミノホウ素酸アナログ（ｂｏｒｏＰｒｏ）及びプロリルホウ素酸ペプチドの合成について，以下の記載がある。
　
オ．「我々は，ここで，プロリンのαアミノホウ素酸アナログ（ｂｏｒｏＰｒｏ）及びｂｏｒｏＰｒｏをＣＯＯＨ端残基として含む一連のホウ素酸ペプチドの合成について報告する。これらの化合物の調製は，付属資料３に記載して論ずる。」（第3739頁右欄第３段落）
カ．「「−ｂｏｒｏＰｒｏ−ＯＨ」の接頭辞の「ｂｏｒｏ」は，−ＣＯＯＨ基がＢ（ＯＨ）２に置換されたプロリンのアナログを示すのに用いる。
すべての天然のアミノ酸は，Ｌ−立体配置である。Ｈ−ｂｏｒｏＰｒｏｌｉｎは，ＤＬ−立体配置である。
キ．「Ｎ−Ｂｏｃ−Ａｌａ−ｂｏｒｏＰｒｏ−ピナコールの調製
　・・・（この材料は，以下に述べるように，Ｈ−Ａｌａ−ｂｏｒｏＰｒｏを製造するために用いられた。）　・・・最初の分析は，試料が
５０：５０のジアステレオマー混合物
Ｈ−Ａｌａ−ｂｏｒｏＰｒｏ−ピナコールの調製
　Ｂｏｃ−Ａｌａ−ｂｏｒｏＰｒｏ−ピナコールを・・・で脱保護した。・・・シリカゲルクロマトグラフィにより精製した。ＮＭＲ分析は，このカラムがＡｌａ−ｂｏｒｏＰｒｏ−ピナコールの２つの異性体を部分的に分離することを示す。ＮＭＲ分析により，最初の分画は，１つの異性体をおよそ９５％含むものであることが判明した。
この最初の分画は，後の同一濃度の分画よりも強い阻害活性を有するから，最初の分画には，Ｌ−ｂｏｒｏＰｒｏ異性体が含まれていると推測される。
　
　上記ア．〜エ．によれば，引用例１には，Ａｌａ−ｂｏｒｏＰｒｏ及びＰｒｏ−ｂｏｒｏＰｒｏがＤＰ−ＩＶの酵素活性の阻害作用を有することが記載されているといえる。
　また，参考文献（２５）の記載を参酌すると，引用例１に記載のペプチドであるＡｌａ−ｂｏｒｏＰｒｏ及びＰｒｏ−ｂｏｒｏＰｒｏにおいて，「Ａｌａ」及び「Ｐｒｏ」はＬ−立体配置であると認められ，また，「−ｂｏｒｏＰｒｏ」はＤＬ−立体配置である（上記カ．を参照。）。そして，これらのペプチドを合成するにあたっては，「−ｂｏｒｏＰｒｏ」の部分がＬ型及びＤ型の２つの異性体を含むジアステレオマーの混合物が製造されることから（上記キ．を参照。），引用例１の「Ａｌａ−ｂｏｒｏＰｒｏ」及び「Ｐｒｏ−ｂｏｒｏＰｒｏ」は，それぞれ「−ｂｏｒｏＰｒｏ」の部分がＬ型及びＤ型のものを含むジアステレオマーの混合物，すなわち，「Ｌ−Ａｌａ−ＤＬ−ｂｏｒｏＰｒｏ」及び「Ｌ−Ｐｒｏ−ＤＬ−ｂｏｒｏＰｒｏ」であるといえる。
　
２．対比
　本願発明１と引用例１に記載された発明（以下，「引用発明１」という。）を対比する。
　本願発明１のペプチドには，本願請求項１に記載される一般式（以下，「式１」という。）中のｍ＝０であり，且つ，Ａ’がＡｌａ又はＰｒｏである構造を有するペプチド，すなわち，Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−ｂｏｒｏＰｒｏ及びＬ−Ｐｒｏ−Ｌ−ｂｏｒｏＰｒｏが包含される。一方，引用発明１のペプチドは，「−ｂｏｒｏＰｒｏ」の部分がＬ型及びＤ型のものを含むジアステレオマーの混合物である「Ｌ−Ａｌａ−ＤＬ−ｂｏｒｏＰｒｏ」及び「Ｌ−Ｐｒｏ−ＤＬ−ｂｏｒｏＰｒｏ」であるから，両者は，「式１の構造を有するペプチドを有効成分とするＤＰ−ＩＶの酵素活性阻害剤」という点で一致し，本願発明１のペプチドが，「Ｂに結合したＣはＬ−立体配置」であって，Ｌ，Ｌ−ジアステレオマーであるのに対し，引用発明１のペプチドにはそのような特定がなく，Ｌ，Ｌ―ジアステレオマー及びＬ，Ｄ−ジアステレオマーの混合物である点で相違する。
　
３．判断
　上記相違点について検討する。
　天然に存在するアミノ酸はＬ型であり，本願発明１で活性を阻害する対象である酵素ＤＰ−ＩＶは，ポリペプチドのアミノ末端からＸａａ−Ｐｒｏ又はＸａａ−Ａｌａジペプチド（Ｘａａはいかなるアミノ酸をも示す）を認識してプロリンの後を切断する酵素であって生体内で作用するものであるから，その基質となるＸａａ−Ｐｒｏ又はＸａａ−Ａｌａジペプチドは，当然，Ｌ，Ｌ−ジアステレオマー型であるはずである。そうであれば，その阻害剤として用いようとするペプチド誘導体もＬ，Ｌ−ジアステレオマー型であることは容易に想起できることである。また，たとえ，Ｌ，Ｌ−ジアステレオマー型が優れた阻害剤であると予測できなくても，そもそも，医薬品開発においてより高い活性を所望することは自明の課題であり（必要であれば，上記回答書において，審判請求人が提示した甲第２号証（J. Chromatography, 1988, Vol.426, p.1-13）を参照。処方薬の多くがラセミ混合物として売られており，該混合物の個々の異性体は，薬理学的或いは代謝的な活性が異なり，多くの場合，異性体の一つだけが治療効果があることが記載されている。（第１頁「１．序」第１段落第１〜４行を参照。）），引用発明１において，ＤＰ−ＩＶアンタゴニスト阻害剤活性が確認された「Ａｌａ−ｂｏｒｏＰｒｏ」及び「Ｐｒｏ−ｂｏｒｏＰｒｏ」には，Ｌ，Ｌ―ジアステレオマー及びＬ，Ｄ−ジアステレオマーの２つの異性体しか存在しないところ，そのうちどちらか一方がより活性の高い化合物であることは，当然に予測できるから，Ｌ，Ｌ―ジアステレオマー及びＬ，Ｄ−ジアステレオマーの混合物である引用発明１から，Ｌ，Ｌ―ジアステレオマー及びＬ，Ｄ−ジアステレオマーを分離して，両者の活性を確認し，活性の高い化合物を選別することは，当業者が容易に想到し得ることと認められる。
　そして，本願発明１において，Ｌ，Ｌ−ジアステレオマーの分離は，ＨＰＬＣを用いて行っているが（本願明細書中，第１８頁末行〜第１９頁第１３行を参照。），この方法は，ジアステレオマーを分離する方法として通常用いる方法であることを考えれば（必要であれば，上記甲第２号証を参照。ジアステレオマーは，異なる物理化学的性質を有しており，一般に，ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）やキラルカラムを用いないＨＰＬＣによって分離することができることが記載されている。（第２頁「２．間接法」第１段落第４〜６行を参照。）），上記引用発明１の化合物における異性体の分別が，本願優先日前の技術をもってしてできなかったという事実も特段認められない。
　そうしてみると，本願発明１は，引用例１に記載された混合物を構成するＬ，Ｌ―ジアステレオマー及びＬ，Ｄ−ジアステレオマーのうち，一方を選択したものに過ぎず，このような僅か２通りの選択肢のうちから一方を選択することには，何ら困難性がないというべきである。そして，このように，本願発明１は，引用例１に記載された事項から容易に想到できたことが十分に論理づけられる以上，その効果については，参酌するまでもなく，本願発明１は，引用発明１に基づいて，当業者が容易に発明し得たものと認められる。
　
　なお，以上のとおり，本来検討の必要はないが，念のために，本願発明１が引用発明１と比べて，格別顕著な効果を有するかどうかについても検討すると，以下のとおりである。
　本願明細書には，本願発明１の効果について，以下の記載がある。
a．「Ｌ，Ｌ型のＰｒｏ−ｂｏｒｏＰｒｏは，Ｌ，Ｄ型のＰｒｏ−ｂｏｒｏＰｒｏよりもはるかに強力なＤＰ−ＩＶインヒビターであることも示された。」（本願明細書中，第１７頁第１１〜１３行）
b．「Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−ｂｏｒｏＰｒｏ及びＬ−Ｐｒｏ−Ｌ−ｂｏｒｏＰｒｏをＤＰ−ＩＶ阻害アッセイに使用する場合，Ｌ−Ｐｒｏ−Ｄ−ｂｏｒｏＰｒｏのＫｉは３．２×１０-11であるのに対し，Ｌ−Ｐｒｏ−Ｄ−ｂｏｒｏＰｒｏのＫｉは６．０×１０-8である。Ｌ，Ｌ−異性体はＤＰ−ＩＶに対してＬ，Ｄ−異性体よりもはるかに有効なインヒビターである。」（本願明細書中，第１９頁第１３〜１７行）
　
　ここで，上記ｂ．の記載は何を意味しているか不明確であるが，上記回答書の主張（第８〜９頁の４．２（３）を参照。）を考慮して，
ｂ’．「Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−ｂｏｒｏＰｒｏ及びＬ−Ｐｒｏ−
Ｄ
Ｌ
と解してみれば，上記ａ．及びｂ’の記載は，純粋なＬ，Ｌ−ジアステレオマー型がＬ，Ｄ型の異性体と比較して優れた性質を有しているということを示すものであると認められる。しかしながら，阻害剤活性が高いことが十分に予測されるＬ，Ｌ−ジアステレオマー型がＬ，Ｄ型の異性体と比較して優れた活性を有することはむしろ当然であるし，また，たとえ，Ｌ，Ｌ−ジアステレオマー型が優れた阻害剤であるとは予測できなくても，２つの異性体が存在するＬ，Ｌ―ジアステレオマー及びＬ，Ｄ−ジアステレオマーの混合物中のいずれかが，高い阻害活性を持つことは当然に予測できるはずである。そして，上記ｂ’の記載におけるＫｉの違いが予測を超えた顕著なものであることは明らかでなく，さらに，本願明細書をみても，「式１」に包含されるすべてのペプチド，例えば，「Ａ’」がＡｌａ，Ｐｒｏ以外のものについては，Ｌ，Ｌ―ジアステレオマーがどれくらい阻害活性が優れているか何ら明らかにされていないから，上記ａ．及びｂ’の記載は，単に，分離したうち，一つの異性体がもう一方の異性体に比べて高い活性を有することを示すだけであり，このことは，当業者の予測の範囲を超えるものとは認められない。
　
４．審判請求人の主張について
４−１．異性体の単離の困難性について
　審判請求人は，上記回答書において，「本発明者らがＬ型の異性体を単離する際に過度の困難を経験したこと，および当業者が本発明を達成し得るためには，本出願を読んだ後でしか成し得なかった」と主張し，甲第２〜６号証に基づき，「本出願の優先日において，伝統的なＨＰＬＣ（本発明で使用される方法）を使用してラセミ混合物の構成要素を単離することは困難であったことが周知」であり，「本出願の優先日において，当業者が，所定のラセミ混合物をその異性体構成要素に分離し得ると予測することも期待することもできなかった」旨，また，甲第７及び８号証に基づき，「本出願の優先日の後においてさえ，所定のラセミ混合物をその異性体構成要素に分離することは，決して慣用的なことではなく，予測不可能であり続けた」旨，主張している。
　しかしながら，甲第２号証（前出）における，「光学異性体の物理化学的特性が類似しているので，光学異性体の分離および定量は，従来，困難で時間がかかるとみなされていた」（第２頁），「慣用的な鏡像異性体薬物分析は，初期段階において非常に静止している」，及び，「現在，特定の分離の課題について適切なキラルカラムを選択することは，容易ではない」（第１２頁）の記載は，いずれも鏡像異性体であり，互いに物理的性質及び化学的性質が同一なエナンチオマーについての記載であり，本願発明１に係るジアステレオマー，すなわち，互いに物理的性質及び化学的性質が異なり，この性質の違いを利用して分離が行える光学異性体に係るものについてではない。実際，甲第２号証には，エナンチオマーを分離する際に，キラル剤と反応させて，ジアステレオマーを形成し，その性質の違いに基づいてＨＰＬＣで分離することが記載されている（第２頁「２．間接法」第１段落第１〜４行を参照。）。
　また，審判請求人は，「甲第２号証は，従来のＨＰＬＣに対する改善としてＨＰＬＣとともにキラル分離相を使用することに焦点を当てています。本出願人は，本出願において開示される分離方法がキラル分離相を
使用してない
　しかしながら，甲第３〜５，７及び８号証の記載は，甲第２号証の記載と同様に，エナンチオマーについてのものであり，本願発明１のように，ジアステレオマーを分離するものではないので，上記主張は採用できない。
　さらに，審判請求人は，甲第６号証（CHIRALITY, 1989, Vol.1, p.27-37）には，「大部分のジアステレオ異性体は，「分離の容易さが，相当異なり得」，「大部分のジアステレオ異性体についてそうであるように，液体クロマトグラフィー（ＬＣ）によるアノマー対の分離の容易さは，かなり異なる」（２７頁）ことを報告」している旨，述べているが，甲第６号証のこの記載は，ジアステレオマーの分離の容易さが，物質によって異なることを述べているだけであり，特に，変旋光するアノマーの方がそうでないものよりも分離が困難であることを意味するものである（抄録を参照。）。そして，甲第６号証では，実際に，アノマーの分離ができたことが示されているのであるから，甲第６号証の記載をもって，引用発明１において，ジアステレオマーの分離が困難であったとはいえない。
　また，審判請求人は，本件審判請求に際し請求人が提出した平成１４年９月１２日付け手続補正書において，本願優先日後に頒布された甲第１号証（Biochemistry, 1993, Vol.32 (34), p.8723-31）を提示するとともに，ＤＰ−ＩＶ酵素活性阻害剤が，甲第１号証記載のＣ１８のＨＰＬＣを用いることによって，初めてＬ，Ｌ−とＬ，Ｄ−ジアステレオマーとに分離されたことが記載されていることを理由に，引用例１に記載の化合物が異性体を有していると分かっていたとしても，分別することは不可能であったと主張している。
　しかしながら，前述のとおり，ジアステレオマーを分離する方法としてＨＰＬＣは通常用いる方法であり，Ｃ１８カラムを用いることが格別に困難であったという事実もないから，上記主張は採用できない。
よって，上記甲第１〜８号証に基づく，本願発明１に係るＬ，Ｌ−ジアステレオマーの単離が困難であったとする上記審判請求人の主張は，採用できない。
　
４−２．Ｌ−異性体がＤ−異性体と比べ活性が高いという予測について
　前記３．で詳述したとおり，本願発明１の効果は，本来参酌する必要がないが，該効果についての審判請求人の主張について，念のために述べる。
審判請求人は，上記回答書において，甲第９〜１１号証に基づき，「酵素のインヒビターのＬ−異性体が，必ずしもＤ−異性体よりも強力なインヒビターであるわけではないことを示します。実際，多くの場合，Ｄ−異性体は，Ｌ−異性体よりも効力が高い場合があります。」と主張する。
　しかしながら，甲第９〜１１号証に示した例のごとく，Ｄ−異性体がＬ−異性体よりも効力が高い場合はあることは否定できないが，上記３．で述べたように，一般に，酵素の阻害剤として用いようとするペプチド誘導体は，該酵素の天然の基質とその立体構造が類似したものの方が，阻害活性が高いと考えるのは自然であり，天然の基質がＬ型のアミノ酸から構成されているのであるから，当業者であれば，引用発明１のＬ，Ｌ−とＬ，Ｄ−ジアステレオマーの混合物中のＬ，Ｌ−ジアステレオマーの方が，Ｌ，Ｄ−ジアステレオマーよりも阻害活性が高いだろうと予測すると認められる。
　なお，上記キ．において，強い阻害活性を有する分画中に，Ｌ−異性体かＤ−異性体が含まれているかどうか明らかでない状況下で，強い阻害活性を有するがゆえに，Ｌ−ｂｏｒｏＰｒｏ異性体が含まれていると推測していることは，一般に，当業者としては，Ｌ−異性体がＤ−異性体より阻害活性が高いだろうと予測することを支持するものと認められる。
　よって，上記審判請求人の主張は採用できない。
　
第４　むすび
　以上のとおり，本件出願は，本願発明１について，特許法第２９条第２項の規定違反により特許を受けることができないものであるから，その余の本願の請求項に係る発明について検討するまでもなく，本特許出願は拒絶すべきものである。
　
　よって，結論のとおり審決する。