【事件の表示】
　平成　５年特許願第５１５８０５号「ＡＣＥ阻害剤及び利尿剤の併用」拒絶査定不服審判事件〔平成　５年　９月１６日国際公開、ＷＯ９３／１７６８５、平成　７年　５月２５日国内公表、特表平　７−５０４６５９〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯 
　本願は，１９９３年３月２日（パリ条約による優先権主張１９９２年３月１１日，米国）を国際出願日とする出願であって，平成１６年６月１５日付けで拒絶査定がなされ，これに対し平成１６年９月１７日に拒絶査定に対する審判請求がなされたものである。
　
２．本願発明
　本願の特許請求の範囲の請求項１に係る発明は，平成１６年１月１４日付けの手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１に記載された次のとおりのものと認める。（以下，「本願発明」という。）
　
「１．２０ｍｇのマレイン酸エナラプリル，６ｍｇのヒドロクロロチアジド及び医薬用キャリヤーを含む高血圧治療用医薬組成物。」
　
３．引用例の記載の概要
　これに対して，原査定の拒絶の理由に引用された，本願の出願の日前である１９８３年に頒布されたJournal of Hypertension, 1983年，Vol.1,（suppl 2）,384-386頁（以下「引用文献Ａ１」という。）には，次の事項が記載されている。（原文は英文）
　
ａ．「エナラプリル（ＭＫ４２１）は新規な，スルフヒドリル基を含有しない，経口で活性なアンギオテンシンＩ−アンギオテンシンＩＩ転換酵素阻害剤である。該化合物は，置換されたＮ−カルボキシメチルジペプチドのエチルエステルであり，経口的に吸収可能な単一投与で，アンギオテンシンＩＩの形成を数時間抑制することがこれまでに示された。アンギオテンシンＩ−アンギオテンシンＩＩ転換酵素阻害剤類は，腎血管性高血圧症の患者及び本態性高血圧症の患者の何れの血圧をも降下させることがこれまでに示された。この転換酵素阻害剤の抗昇圧効果は利尿薬を添加することにより効力を高められる可能性があり（may be potentiated by)，本研究の目的もエナラプリル（Ｅ）とヒドロクロロチアジド（Ｈ）の間の最適な用量比を見出すことを試みることであった。」（３８４頁，Introductionの項）
　
ｂ．「緩慢な(mild)あるいは穏やかな(moderate)(WHOの定める段階１及び２）本態性高血圧症の患者１００名を研究のために集めた。１６歳から６６歳までの男性６３名，女性３７名で，平均年齢は５０歳であった。第２の形態の高血圧症を排除するために定められた検査を行った。最初の２週間のプラシーボ期間ののち，患者たちは無作為に以下の処置群に分けられた。
　
（１）Ｅ１０ｍｇ＋Ｈ６．２５ｍｇ
（２）Ｅ１０ｍｇ＋Ｈ１２．５ｍｇ
（３）Ｅ１０ｍｇ＋Ｈ２５ｍｇ
（４）Ｅ４０ｍｇ＋Ｈ６．２５ｍｇ
（５）Ｅ４０ｍｇ＋Ｈ１２．５ｍｇ
　
　両薬剤は合剤として１カプセルで投与した。すべてのカプセルは見かけ上同じものであり，１日に朝一回投与された。この処置を６週間継続した。プラシーボ期間終了時の仰向け時及び立っている時の平均血圧は，それぞれ，１６６／１０７ｍｍＨｇ及び１６２／１１２ｍｍＨｇであり，すべての患者の仰向けで心臓拡張時の血圧は９８ｍｍＨｇと１２２ｍｍＨｇの間にあった。
　血圧と心拍数は厳密に規格化された条件のもとで，特別に訓練された看護師により水銀マノメーターを用いて測定された。コロトコフ音(Korotkoff sounds)の消失（フェーズＶ）は，心臓拡張時の血圧とされた。各測定（仰向けと立っている時）につき，３回の測定の平均を記録した。仰向け時の血圧は，５分間安静にした後に測定し，また，立っている時の血圧は，１−２分間立ってから測定した。測定は２週間ごとに午前中に行われた。また，血圧及び心拍数の記録は薬剤投与後２４−２６時間後に行われた。血漿ナトリウム，カリウム及び尿酸の定量のための血液サンプルは，この研究の始めと終わりにおいて採取された。」（３８４−３８５頁，Material and methodsの項）
　
c.　「仰向け時及び立っている時の何れにおいても，心臓収縮時及び拡張時の血圧はすべての群で有意に低下した。（表１）
　すべての処置群において，血圧の降下は同程度であり，ＥとＨの異なる５つの組み合わせの間で，血圧応答において有意の差は認められなかった。仰向け時及び立っている時の心拍数は有意には変化しなかった。カリウムの平均血漿濃度は4.1mmol/Lであった。・・・」（３８５頁，Resultsの項）
　
d.　「Ｈを併用したＥは，１００人の本態性高血圧症患者について，仰向け時及び立時の血圧のいずれにおいても有意な差をもたらした。
　この血圧応答は，心拍数につき何の付随的変化もなく，２４時間持続した。上記Ｅ及びＨについての５つの組み合わせは血圧降下作用において等しく効果的であった。したがって，Ｅと併用することにより，Ｈの投与量を非常に低く（very low)(６．２５ｍｇ）できた。このことは，Ｈの潜在的な毒性的副作用を避けるために重要かもしれない。そのような副作用はおそらくは血圧降下という，人に対する肯定的な効果を妨げることもあるものである。
　本研究におけるそのような副作用はほとんどなかった。２人の患者について軽いめまいが報告され，また２人の患者が発汗を訴えた。有意ではあるがわずかばかりの血漿カリウムの減少が起きたが，何れの場合もカリウムの補給が必要と考えられるほどのものではなかった。
　結論としては，本試験で低用量のＥ（１０ｍｇ）ととても低い用量のＨ（６．２５ｍｇ）の併用は，より高い用量のこれら薬剤の併用と同様に，高血圧の２４時間制御において効果的であることが示された。このような低用量投与による潜在的な利点(potential advantage)は，用量依存性の副作用，とくにチアジドによって引き起こされる副作用，が最小にされることである。」（３８５頁，Discussionの項）
　
４．対比
　エナラプリル（ＭＫ４２１）とは，マレイン酸エナラプリルのことである（メルクインデックス１３版参照）から，上記ａ．〜ｄ．の記載からみて，引用文献Ａ１には，マレイン酸エナラプリルとヒドロクロロチアジドを併用する本態性高血圧症の治療薬が記載されていると認められる。
　本願発明と引用文献Ａ１に記載された治療薬とを対比すると，両者は，マレイン酸エナラプリルとヒドロクロロチアジドを含む高血圧治療用医薬組成物である点で一致し，一方，前者においてはさらに医薬用キャリヤーを含むが後者においては，医薬用キャリアーを含むことについては記載されていない点（相違点１），及び用量が前者においてはマレイン酸エナラプリルが２０ｍｇ，ヒドロクロロチアジドが６ｍｇであるのに対して，後者においては，（１）マレイン酸エナラプリル１０ｍｇとヒドロクロロチアジド６．２５ｍｇ，（２）マレイン酸エナラプリル１０ｍｇとヒドロクロロチアジド１２．５ｍｇ，（３）マレイン酸エナラプリル１０ｍｇとヒドロクロロチアジド２５ｍｇ，（４）マレイン酸エナラプリル４０ｍｇとヒドロクロロチアジド６．２５ｍｇ及び（５）マレイン酸エナラプリル４０ｍｇとヒドロクロロチアジド１２．５ｍｇという５種の用量の組み合わせについては記載されているものの，前者の組み合わせについては記載されていない点（相違点２）で相違する。
　
５．当審の判断
　そこで，これらの相違点について，以下に検討する。
（相違点１について）
　医薬組成物においては，製剤化するにあたり，有効成分以外に医薬用キャリヤーを含有させることは，ごく普通に行われているところであり，この点は，実質的な相違点とはならない。
　
（相違点２について）
　引用文献Ａ１には，エナラプリルとヒドロクロロチアジドの５種の用量の組み合わせについての試験結果を示し，本態性高血圧症に対して，エナラプリルとヒドロクロロチアジドの併用がいずれも同程度に有効であること，エナラプリルと併用することにより，ヒドロクロロチアジドの投与量を非常に低く（６．２５ｍｇ）することができ，このことは，ヒドロクロロチアジドの潜在的な毒性的副作用を避けるために重要かもしれないと記載されている。
　そして，この試験結果によれば，エナラプリル１０ｍｇと併用するヒドロクロロチアジドの用量を２５ｍｇ，１２．５ｍｇ，６．２５ｍｇと６．２５ｍｇまで下げても，血圧降下作用は同程度のままである。
　また，ヒドロクロロチアジドの６．２５ｍｇという用量について，引用文献Ａ１には，「Ｅと併用した場合，Ｈの用量は非常に少なく（ｖｅｒｙ　ｌｏｗ）することができる（６．２５ｍｇ）。」（第３８５頁左欄，下から１３〜１２行）と記載されているが，これは，通常ヒドロクロロチアジドを血圧降下剤として用いる場合に比較して非常に少ないという意味であって，併用における「最小用量」について述べているものでないことは明らかであるし，また，引用文献Ａ１は，ヒドロクロロチアジドが６．２５ｍｇより少ない場合について試験を行なっておらず，ヒドロクロロチアジドの「最小用量」についてなんら言及するものではない。すなわち，引用文献Ａ１には，ヒドロクロロチアジドの６．２５ｍｇという用量が「最小用量」であるとは記載されていないし，示唆もされていない。
　したがって，エナラプリルとヒドロクロロチアジドの併用剤において，毒性的副作用という問題のあるヒドロクロロチアジドの用量は少ない方が好ましいのであり，６．２５ｍｇという用量が「最小用量」ということでもないのであるから，ヒドロクロロチアジドの用量を６．２５ｍｇよりさらに少なくすることは当業者が容易に想到することであり，ヒドロクロロチアジドの用量を２５ｍｇから４分の１の６．２５ｍｇまで下げても同程度の血圧降下作用を有しているのであるから，６．２５ｍｇより多少少なくして，６ｍｇとしても，引用文献Ａ１に記載の５種の用量の組み合わせと同程度の血圧降下作用があることは当業者が予想できる範囲のことである。
　そして，その際，併用するエナラプリルの用量を引用文献Ａ１の記載を参考にして引用例Ａ１での使用範囲である１０ｍｇ〜４０ｍｇの範囲内である２０ｍｇに設定することに格別の困難性を見出すことはできない。
　また，本願発明の奏する効果については，本願明細書には実施例として配合例が記載されているだけであり，血圧降下効果や副作用を示す試験結果等について全く記載するところがない。
　
　なお，請求人は，平成１６年１０月２２日に提出した，審判請求理由を補充する補正書において，本願発明における６ｍｇというヒドロクロロチアジドの用量は「『非薬理的活性用量』，すなわち，利尿剤がその血圧降下作用を示さない用量のうち最大のものである。」（同書第２頁下から１４行〜下から１３行）のに対し，「引用文献Ａ１のヒドロクロロチアジドは，利尿剤として血圧降下作用を示す用量のうち最小のものということができる。」（同書第２頁下から１２行〜下から１１行）とした上で，「引用文献Ａ１は利尿剤の血圧降下を利用するのに対し，本願発明は同利尿剤の血圧降下作用を利用しない点で，両者の技術内容には著しい相違がみられるのであって，本願発明は引用文献Ａ１の延長上にあるということはできない。したがって，本願発明は，引用例Ａ１に記載に（「の」の誤記）医薬化合物の用量を適宜設定したものとすることはできない。」（同書第３頁８行〜１２行）と主張しているが，以下の理由により，この主張を採用することはできない。
　請求人は，引用文献Ａ１の「Ｅと併用した場合，Ｈの用量は非常に少なく（ｖｅｒｙ　ｌｏｗ）することができる（６．２５ｍｇ）。」（第３８５頁左欄，下から１３〜１２行），「このことは，Ｈの副作用を避けるために重要なことである。」（同下から１２〜１０行）との記載を引用し，「引用文献Ａ１における６．２５ｍｇという用量が利尿剤であるヒドロクロロチアジドが血圧降下作用を示す用量のうち最小のものである」と主張しているが，上記のとおり，この主張は認められない。
　また，請求人は，本願発明における６ｍｇというヒドロクロロチアジドの用量は「『非薬理的活性用量』，すなわち，利尿剤がその血圧降下作用を示さない用量のうち最大のものである。」といっているが，本願出願の優先日前において，そのような技術常識が存したことをうかがわせる事情は見あたらず，本願明細書に「この研究に基づいて，６ｍｇがＨＣＴＺの最大の非薬理学的用量と確定したと結論づけ得る」と記載されている（公報第３頁右上欄９〜１０行）ように，出願人あるいは本願発明の発明者が「６ｍｇというヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）の用量は，利尿剤がその血圧降下作用を示さない用量のうち最大のものである」と考えたとしても，このことは，当業者が，引用例Ａ１に記載された発明に基づいて，本願発明を容易に発明することができたかどうかには関係がない。なお，本願明細書には，「この研究」は，本願明細書の記載によれば，「我々が最近完成させた，ＨＣＴＺの異なる用量が血圧及び種々の代謝パラメータに与える効果についての研究の中で，３ｍｇ〜２５ｍｇの範囲の用量を調査した。２５ｍｇのＨＣＴＺは血圧及び代謝パラメータに著しい効果を与えた。１２．５ｍｇのＨＣＴＺは有効な血圧降下反応の閾値であることが見出され，変化は代謝パラメータにおいて見られた。これに対して３及び６ｍｇの用量は血圧及び種々の代謝パラメータへの効果においてプラシーボと異ならないことが論証された」（公報第３頁左上欄最終行〜同頁右上欄８行）というものであり，１２．５ｍｇが「閾値」との記載からみて，「この研究」からは，１２．５ｍｇという用量が血圧降下反応の下限であり，この用量以下では，他の薬理作用はともかく，血圧降下作用は示さないものであるとは言えても，「６ｍｇがＨＣＴＺの最大の非薬理学的用量と確定したと結論づけ得る」とは言えないものである。
　したがって，引用文献Ａ１のヒドロクロロチアジドの６．２５ｍｇという用量についての記載事項の誤った解釈と，ヒドロクロロチアジドが血圧降下作用を示さない用量の最大値に関する本願優先日前に技術常識として存していたとは言えない本願出願人独自の見解を前提とした，「引用文献Ａ１は利尿剤の血圧降下を利用するのに対し，本願発明は同利尿剤の血圧降下作用を利用しない点で，両者の技術内容には著しい相違がみられるのであって，本願発明は引用文献Ａ１の延長上にあるということはできない」との請求人の上記主張は採用できない。
　
６．むすび
　以上のとおり，本願発明は，引用文献Ａ１に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから，特許法２９条２項の規定により特許を受けることができない。
　よって，結論のとおり審決する。