(57)【要約】  本発明は、優れたミネラルコルチコイド受容体拮抗作用を有するピロール誘導体のアトロプ異性体の製造方法及びその中間体を提供する。  下記式（Ｂ）2015030010.tif 000046[式中、R1はC1-C4アルキル基を示し、R2は2-ヒドロキシエチル基又はカルボキシメチル基を示す] で表される化合物を製造中間体とする、ピロール誘導体のアトロプ異性体の製造方法.
2015030010.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｂ）
【化１】
2015030010.tif 000033
[式中、R1はC1-C4アルキル基を示し、R2は2-ヒドロキシエチル基又はカルボキシメチル基を示す] で表されるピロール化合物。
【請求項２】
下記式（Ｉａ）
【化２】
2015030010.tif 000034
で表される(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル。
【請求項３】
下記式（Ｉｂ）
【化３】
2015030010.tif 000035
[式中、R1はC1-C4アルキル基を示す]で表される化合物を製造する方法であって、溶媒中、アシルドナー存在下、リパーゼ及びプロテアーゼから選択される一つの酵素を用いて
下記式（ＩＢ）
【化４】
2015030010.tif 000036
のアトロプ異性体を分割することを特徴とする製造方法。
【請求項４】
下記式（Ｉａ）
【化５】
2015030010.tif 000037
で表される(S)- 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルを製造する方法であって、溶媒中、アシルドナー存在下、リパーゼ及びプロテアーゼから選択される一つの酵素を用いて(RS)- 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルのアトロプ異性体を分割することを特徴とする製造方法。
【請求項５】
酵素がリパーゼである、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項６】
酵素が固定化リパーゼである、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項７】
溶媒が有機溶媒である、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項８】
光学活性アミンを用いることを特徴とする、下記一般式(Ｃ)
【化６】
2015030010.tif 000038
[式中、R1はC1-C4アルキル基を示す] のアトロプ異性体を分割する方法。
【請求項９】
光学活性アミンが、下記化合物群から選択される１つである、請求項８に記載の方法。
【化７】
2015030010.tif 000039
【請求項１０】
光学活性アミンが、(R)-(+)-1-(1-ナフチル)エチルアミンである請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
下記中間体化合物 (Ia)
【化８】
2015030010.tif 000040
を製造する方法であって、下記化合物(Ｃ)を
【化９】
2015030010.tif 000041
(i)溶媒中、光学活性アミンを用いて分割することにより、所望するアトロプ異性体の光学活性アミン塩を取得する工程、
(ii) (i)で得られたアトロプ異性体の光学活性アミン塩から、塩酸性下で光学活性アミンを除去する工程、
(iii) (ii) で得られたアトロプ異性体を、還元剤を用いて還元する工程、
を含む製造方法。
【請求項１２】
(S)- 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルを製造する方法であって、(RS)-2-[4-エトキシカルボニル-3-メチル-2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-1-イル]酢酸を、
(i)溶媒中、光学活性アミンを用いて分割することにより、(S)-2-[4-エトキシカルボニル-3-メチル-2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-1-イル]酢酸の光学活性アミン塩を取得し、
(ii)酸性下で光学活性アミンを除去した後、
(iii)還元剤を用いて還元
する工程を含む製造方法。
【請求項１３】
還元剤が、水素化ホウ素ナトリウムである、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
光学活性アミンが、キニーネ、シンコニン又はR-1-(1-ナフチル)エチルアミンである、請求項１１乃至１３から選択されるいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
光学活性アミンが、シンコニンである請求項１１乃至１３から選択されるいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
溶媒が、有機溶媒である請求項１１乃至１５から選択されるいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
下記化合物（Ａ）
【化１０】
2015030010.tif 000042
の製法であって、下記式（Ｉａ）
【化１１】
2015030010.tif 000043
で表される(S)- 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルと4-(メチルスルホニル)アニリンとを、金属アルコキシド又はグリニャール試薬から選択される一つの試薬の存在下で反応させることを特徴とする製法。
【請求項１８】
試薬がグリニャール試薬である請求項１７に記載の製法。
【請求項１９】
下記化合物（Ａ）
【化１２】
2015030010.tif 000044
を製造するための中間体である、下記式（Ｉａ）
【化１３】
2015030010.tif 000045
で表される(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたミネラルコルチコイド受容体拮抗作用を有するピロール誘導体のアトロプ異性体の製造方法及び製造中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミネラルコルチコイド受容体（MR）（アルドステロン受容体）は、体内の電解質バランスや血圧の制御において重要な役割を果たしていることが知られており、ステロイド構造を有するスピロノラクトン、エプレレノン等のMR拮抗剤は、高血圧・心不全の治療に有用であることが知られている。【０００３】
ピロール誘導体である、1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミドについては、特許文献１に開示されている。さらに、そのアトロプ異性体については、特許文献２に開示されており、高血圧、糖尿病性腎症の治療に有用であることが知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開公報WO2006/012642（米国公開公報US2008-0234270）
【特許文献２】国際公開公報WO2008/126831（米国公開公報US2010-0093826）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
医薬品に用いられる物質については、その不純物による予期せぬ副作用（例えば、毒性等）が生じないように、特に厳しく高い純度が求められている。さらにその工業的な製法（大量製法）においては、より簡便な操作で不純物を取り除くことが要求される。【０００６】
加えて、医薬の原体や製造中間体は、その品質を保持しながら長期間保管できることが重要である。保管条件が低温であることが必要な場合は、品質の保持のために大掛かりな冷蔵設備が必要となるため、室温又はそれ以上で保管できるような安定した結晶を見出すことは工業的に有意義である。【０００７】
そこで、本発明者らは、優れたMR拮抗作用を有するピロール誘導体のアトロプ異性体である、(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミド（以下、化合物（Ａ）と記載する場合がある）を、より高品質でより高収率に、工業的により有利な操作法で、かつ、より環境影響も少なく製造する方法の開発を目的として鋭意研究をおこなった結果、新規合成中間体のアトロプ異性体の効率のよい分割方法を見出し、それによりピロール誘導体のアトロプ異性体の高品質・高収率かつ工業的に有利な操作での製造方法を確立し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、優れたミネラルコルチコイド受容体拮抗作用を有するピロール誘導体である、1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミドのアトロプ異性体の医療上の有用性を高めるため、溶解性、純度、安定性等を向上させるべく、そのピロール誘導体のアトロプ異性体の製造中間体およびその効率的な製造方法を鋭意検討した。
以下、本発明を詳細に説明する。【０００９】
本発明は、
（１）  下記式（Ｂ）【００１０】
【化１】
2015030010.tif 000003
【００１１】
[式中、R1はC1-C4アルキル基を示し、R2は2-ヒドロキシエチル基又はカルボキシメチル基を示す] で表されるピロール化合物、
（１−２）  R1がエチル基である上記（１）に記載のピロール化合物、
（１−３）  R2が2-ヒドロキシエチル基である上記（１）に記載のピロール化合物、
（１−４）  R2がカルボキシメチル基である上記（１）に記載のピロール化合物、
（１−５）  (S)-2-[4-エトキシカルボニル-3-メチル-2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-1-イル]酢酸、
（２）  下記式（Ｉａ）【００１２】
【化２】
2015030010.tif 000004
【００１３】
で表される(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル、
（３）  下記式（Ｉｂ）【００１４】
【化３】
2015030010.tif 000005
【００１５】
[式中、R1はC1-C4アルキル基を示す]で表される化合物を製造する方法であって、溶媒中、アシルドナー存在下、リパーゼ及びプロテアーゼから選択される一つの酵素を用いて
下記式（ＩＢ）【００１６】
【化４】
2015030010.tif 000006
【００１７】
のアトロプ異性体を分割することを特徴とする製造方法、
（４）  下記式（Ｉａ）【００１８】
【化５】
2015030010.tif 000007
【００１９】
で表される(S)- 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルを製造する方法であって、溶媒中、アシルドナー存在下、リパーゼ及びプロテアーゼから選択される一つの酵素を用いて(RS)- 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルのアトロプ異性体を分割することを特徴とする製造方法、
（５）  酵素がリパーゼである、上記（３）又は（４）に記載の方法、
（６）  酵素が固定化リパーゼである、上記（３）又は（４）に記載の方法、
（６−１）  固定化リパーゼがChirazyme L-2、Chirazyme L-2 carrier-fixed C3、Chirazyme L-6 Pseudomonas sp.及びNovozyme 435から選択される1種である、上記（６）に記載の方法、
（６−２）  アシルドナーがプロピオン酸ビニル、酢酸ビニル、酪酸ビニル及びラウニル酸ビニルから選択される1種である、上記（４）乃至（６）から選択されるいずれか１つに記載の方法、
（７）  溶媒が有機溶媒である、請上記（３）又は（４）に記載の方法、
（８）  光学活性アミンを用いることを特徴とする、下記一般式(Ｃ)【００２０】
【化６】
2015030010.tif 000008
【００２１】
[式中、R1はC1-C4アルキル基を示す] のアトロプ異性体を分割する方法、
（９）  光学活性アミンが、下記化合物群から選択される１つである、上記（８）に記載の方法、【００２２】
【化７】
2015030010.tif 000009
【００２３】
（１０）  光学活性アミンが、(R)-(+)-1-(1-ナフチル)エチルアミンである上記（８）に記載の方法、
（１１）  下記中間体化合物 (Ia)【００２４】
【化８】
2015030010.tif 000010
【００２５】
を製造する方法であって、下記化合物(Ｃ)を【００２６】
【化９】
2015030010.tif 000011
【００２７】
(i)溶媒中、光学活性アミンを用いて分割することにより、所望するアトロプ異性体の光学活性アミン塩を取得する工程、
(ii) (i)で得られたアトロプ異性体の光学活性アミン塩から、塩酸性下で光学活性アミンを除去する工程、
(iii) (ii) で得られたアトロプ異性体を、還元剤を用いて還元する工程、
を含む製造方法、
（１２）  (S)- 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルを製造する方法であって、(RS)-2-[4-エトキシカルボニル-3-メチル-2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-1-イル]酢酸を、
(i)溶媒中、光学活性アミンを用いて分割することにより、(S)-2-[4-エトキシカルボニル-3-メチル-2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-1-イル]酢酸の光学活性アミン塩を取得し、
(ii)酸性下で光学活性アミンを除去した後、
(iii)還元剤を用いて還元
する工程を含む製造方法、
（１３）  還元剤が、水素化ホウ素ナトリウムである、上記（１１）又は（１２）に記載の方法、
（１４）  光学活性アミンが、キニーネ、シンコニン又はR-1-(1-ナフチル)エチルアミンである、上記（１１）乃至（１３）から選択されるいずれか１つに記載の方法、
（１５）  光学活性アミンが、シンコニンである上記（１１）乃至（１３）から選択されるいずれか１つに記載の方法、
（１６）  溶媒が、有機溶媒である上記（１１）乃至（１５）から選択されるいずれか１つに記載の方法、
（１７）  下記化合物（Ａ）【００２８】
【化１０】
2015030010.tif 000012
【００２９】
の製法であって、下記式（Ｉａ）【００３０】
【化１１】
2015030010.tif 000013
【００３１】
で表される(S)- 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルと4-(メチルスルホニル)アニリンとを、金属アルコキシド又はグリニャール試薬から選択される一つの試薬の存在下で反応させることを特徴とする製法、
（１８）  試薬がグリニャール試薬である上記（１７）に記載の製法、
（１８−１）  グリニャール試薬が、臭化エチルマグネシウムである上記（１７）に記載の製法、
（１９）  下記化合物（Ａ）【００３２】
【化１２】
2015030010.tif 000014
【００３３】
を製造するための中間体である、下記式（Ｉａ）【００３４】
【化１３】
2015030010.tif 000015
【００３５】
で表される(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル、
（２０−０）  (S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミドを製造するための中間体である、下記化合物(Ｃ)又はそのアトロプ異性体、【００３６】
【化１４】
2015030010.tif 000016
【００３７】
[式中、R1は上記と同意義を示す] で表されるピロール化合物、
（２０−１）  (S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミドを製造するための中間体である、(S)-2-[4-エトキシカルボニル-3-メチル-2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-1-イル]酢酸の光学活性アミン塩、
（２０−２）  光学活性アミンが、シンコニン、キニーネ及び(R)-(+)-1-(1-ナフチル)エチルアミンから選択される１つである、上記（２０−１）に記載の塩、
（２０−３）  光学活性アミンが、(R)-(+)-1-(1-ナフチル)エチルアミンである上記（２０−１）に記載の塩である。【００３８】
下記式（Ａ）【００３９】
【化１５】
2015030010.tif 000017
【００４０】
で表される(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミドは、本明細書において、化合物（Ａ）と記載する場合がある。
本発明において「リパーゼ」とは、例えば、リパーゼAK「アマノ」20、リパーゼA「アマノ」6、リパーゼAS「アマノ」、Candida Antarctica，TypeB由来のリパーゼ、Pseudomonas sp.由来のリパーゼなどが挙げられる。好適には、Pseudomonas sp.由来のリパーゼである。【００４１】
本発明において「固定化リパーゼ」とは、リパーゼを樹脂に固定したり、小さな空間に閉じ込めて固体のようにしたりして、触媒能を保持した状態にしたものであり、例えば、Candida Antarctica，TypeB由来のリパーゼを用いたChirazyme L-2やChirazyme L-2 carrier-fixed C3（Roche）、Pseudomonas sp.由来のリパーゼを用いたChirazyme L-6 Pseudomonas sp.、Novozyme 435などが挙げられる。好適には、Novozyme 435である。【００４２】
本発明において「プロテアーゼ」とは、例えば、プロテアーゼN「アマノ」、プロレザーFG「アマノ」などが挙げられ、更に好適にはプロテアーゼN「アマノ」である。【００４３】
本発明において「光学活性アミン」とは、好適にはキニーネ、シンコニン、(R)-1-(1-ナフチル)エチルアミン、(R)-(+)-1-(4-クロロフェニル) エチルアミン及び(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン等の不斉点を有するアミン化合物であり、更に好適には、キニーネ、シンコニン又は(R)-1-(1-ナフチル)エチルアミンであり、特に好適には、シンコニンである。【００４４】
本発明において「金属アルコキシド」とは、好適には、カリウムt-ブトキシド、ナトリウムt-ブトキシド、ナトリウムメトキシド又はカリウムエトキシドである。【００４５】
本発明において「C1-C4アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル又はt-ブチル基が挙げられる。R1において好適には、メチル、エチル、n-プロピル又はi-ブチル基である。さらに好適には、エチル基である。【００４６】
R1は好適には、メチル、エチル、n-プロピル又はi-ブチル基であり、さらに好適には、エチル基である。【００４７】
R2は好適には、2-ヒドロキシエチル基である。【００４８】
上記一般式化合物（Ｂ）は、好適には、上記式（Ｉａ）で表される(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルまたは、(S)-2-[4-エトキシカルボニル-3-メチル-2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-1-イル]酢酸である。さらに好適には、(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルである。【００４９】
本発明の製造中間体化合物を用いた化合物（Ａ）の製法について、以下に詳細に説明する。【００５０】
化合物（Ａ）は、公知化合物を出発原料として用いて、以下の本発明製法及び中間体を使用し、製造することができる。
工程Ａ：中間体化合物（ＩＶ）の製造【００５１】
【化１６】
2015030010.tif 000018
【００５２】
工程Ｂ：中間体化合物（Ｉａ）の製造【００５３】
【化１７】
2015030010.tif 000019
【００５４】
工程Ｃ：中間体化合物（ＩＩａ）を経由する中間体化合物（Ｉａ）の製造【００５５】
【化１８】
2015030010.tif 000020
【００５６】
工程Ｄ：化合物（Ａ）の製造【００５７】
【化１９】
2015030010.tif 000021
【００５８】
以下、各工程につき、説明する。
(工程Ａ−１)
本工程は、公知物質である2-ブロモ-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-1-オンに、塩基存在下、シアノ酢酸エチルを反応させることにより、化合物（Ｖ）を製造する工程である。【００５９】
溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する有機溶媒が使用される。好適には、メチルアセトアミドのようなアミド類である。【００６０】
塩基としては、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類が挙げられる。【００６１】
反応温度は、0℃乃至100℃であり、好適には40℃乃至60℃である。【００６２】
反応時間は、0.5時間乃至12時間であり、好適には1時間乃至3時間である。【００６３】
(工程Ａ−２)
本工程は、化合物（Ｖ）をピロール環に環化することにより、化合物（ＩＶ）を製造する工程である。【００６４】
溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する有機溶媒が使用される。好適には、トルエンのような芳香族炭化水素類である。【００６５】
試薬としては、塩化チオニル存在下に塩酸ガスを吹き込むことが好適であり、さらに濃硫酸を加えてもよい。【００６６】
反応温度は、0℃乃至40℃であり、好適には室温である。【００６７】
反応時間は、1時間乃至30時間であり、好適には10時間乃至20時間である。【００６８】
(工程Ｂ−１)
本工程は、化合物（ＩＶ）の塩素基を除去することにより、化合物（ＩＩＩ）を製造する工程である。【００６９】
溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する有機溶媒と水の混合溶媒が使用される。好適には、エタノール、テトラヒドロフラン、水の混合溶媒である。【００７０】
試薬としては、蟻酸ナトリウムおよび5％ パラジウム-炭素触媒が好適である。【００７１】
反応温度は、0℃乃至100℃であり、好適には40℃乃至60℃である。【００７２】
反応時間は0.5時間乃至12時間であり、好適には0.5時間乃至2時間である。【００７３】
(工程Ｂ−２)
本工程は、溶媒中、塩基存在下、化合物（ＩＩＩ）のピロール基の窒素上に、ヒドロキシエチル基を導入することにより、化合物（Ｉ）を製造する工程である。【００７４】
溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する有機溶媒が使用される。好適には、N,N-ジメチルアセトアミドのようなアミド類である。【００７５】
塩基としては、カリウムt-ブトキシドのような金属アルコキシドや、4-ジメチルアミノピリジンのような有機塩基が挙げられる。【００７６】
ヒドロキシエチル基を導入する試薬としては、ブロモエタノールやエチレンカルボナートが好適である。【００７７】
塩基とヒドロキシエチル基を導入する試薬の組み合わせとしては、4-ジメチルアミノピリジンとエチレンカルボナートが好適である。【００７８】
反応温度は、室温乃至150℃であり、好適には100℃乃至120℃である。【００７９】
反応時間は1時間乃至20時間であり、好適には5時間乃至15時間である。【００８０】
(工程Ｂ−３)
本工程は、アシルドナー存在下、上記化合物（Ｉ）と、リパーゼ又はプロテアーゼを攪拌することにより、アトロプ異性体を光学分割し、化合物（Ｉａ）を取得する工程である。【００８１】
本方法は、通常、溶媒中で行われる。溶媒として好適には、アセトン、メチルイソブチルケトンのようなケトン類、酢酸イソプロピルのような酢酸エステル類、アセトニトリルのようなニトリル類が好適であり、更に好適にはアセトニトリルのようなニトリル類である。【００８２】
本方法においてリパーゼは、リパーゼAK「アマノ」20、リパーゼA「アマノ」6、リパーゼAS「アマノ」などの酵素、Chirazyme L-2、Chirazyme L-2 carrier-fixed C3、Chirazyme L-6 Pseudomonas sp.及びNovozyme 435などの固定化リパーゼが挙げられ、好適には、Novozyme 435である。【００８３】
本方法において酵素を用いる量は、好適には、基質1gに対して酵素0.005ｇ〜1gであり、好適には、酵素1gであり、固定化リパーゼを用いる量は、好適には、化合物（Ｉ）に対して0.005〜1当量である。【００８４】
本方法においてプロテアーゼは、プロテアーゼN「アマノ」が好適である。【００８５】
本方法においてアシルドナーは、プロピオン酸ビニル、酢酸ビニル，酪酸ビニル，ラウニル酸ビニル等が好適であり、特に好適には、プロピオン酸ビニルである。【００８６】
反応温度は、0℃乃至50℃であり、好適には室温である。【００８７】
得られたアトロプ異性体のエナンチオマー過剰率は、通常の方法により測定できる。【００８８】
(工程Ｃ−１)
本工程は、溶媒中、塩基存在下、化合物（ＩＩＩ）のピロール基の窒素上に、ブロモ酢酸エチルを用いてカルボキシメチル基を導入することにより、化合物（ＩＩ）を製造する工程である。【００８９】
溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する有機溶媒が使用される。好適には、N,N-ジメチルアセトアミドのようなアミド類である。【００９０】
塩基としては、カリウムt-ブトキシドのような金属アルコキシド類が挙げられる。【００９１】
反応温度は、0℃乃至100℃であり、好適には10℃乃至室温である。【００９２】
反応時間は、0.5時間乃至12時間であり、好適には1時間乃至3時間である。【００９３】
(工程Ｃ−２)
本工程は、化合物（ＩＩ）と光学活性アミンを溶媒中撹拌することで、アトロプ異性体を光学分割し、化合物（ＩＩａ）を製造する工程である。【００９４】
本方法は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては、好適には、酢酸エステル類、ニトリル類、ケトン類、エーテル類又はそれらから選ばれる溶媒と水の混合溶媒であり、更に好適には、t-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテルである。【００９５】
本方法において光学活性アミンとは、好適には、キニーネ、シンコニン、R-1-(1-ナフチル)エチルアミン、R-(+)-1-(4-クロロフェニル) エチルアミン及びR-(+)-1-フェニルエチルアミンから選択される１つであり、更に好適には、R-1-(1-ナフチル)エチルアミン、キニーネ又はシンコニンである。【００９６】
本方法において光学活性アミンを用いる量は、好適には、化合物（ＩＩ）に対して0.5当量である。【００９７】
反応温度は、室温℃乃至50℃であり、好適には50℃である。【００９８】
得られたアトロプ異性体のジアステレオマー過剰率は、通常の方法により測定できる。【００９９】
本工程により得られた化合物（ＩＩａ）のアミン塩は、酸を用いてフリー体とすることもできる。この際に用いる酸は、通常、アミン塩の除去に用いる酸（塩酸などの無機酸）であれば特に制限はない。【０１００】
(工程Ｃ−３)
本工程は、三フッ化ホウ素存在下、還元剤を用いて化合物（ＩＩａ）のカルボキシメチル基をヒドロキシエチル基に還元することにより、化合物（Ｉａ）を製造する工程である。【０１０１】
溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する有機溶媒と水の混合溶媒が使用される。好適には、酢酸エチルのようなエステル類と水の混合溶媒である。【０１０２】
還元剤としては、カルボキシル基をヒドロキシメチル基に還元する試薬であれば特に制限はないが、水素化ホウ素ナトリウムのようなアルカリ金属水素化ホウ素化物が好適である。【０１０３】
反応温度は、0℃乃至100℃であり、好適には室温である。【０１０４】
反応時間は0.5時間乃至12時間であり、好適には0.5時間乃至2時間である。【０１０５】
(工程Ｄ−１)
本工程は、グリニャール試薬存在下、化合物（Ｉａ）と4-(メチルスルホニル)アニリンを反応させることにより、化合物（Ａ）を製造する工程である。【０１０６】
溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する有機溶媒が使用される。好適には、テトラヒドロフランのようなエーテル類である。【０１０７】
グリニャール試薬としては、臭化エチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム又は臭化フェニルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液が好適であり、更に好適には、臭化エチルマグネシウム テトラヒドロフラン溶液である。【０１０８】
反応温度は、室温乃至150℃であり、好適には60℃乃至100℃である。【０１０９】
反応時間は0.5時間乃至5時間であり、好適には0.5時間乃至2時間である。【０１１０】
本工程は、カリウムt-ブトキシド、ナトリウムt-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシドなどのような金属アルコキシド存在下、化合物（Ｉａ）と4-(メチルスルホニル)アニリンを反応させることによっても、化合物（Ａ）を製造することができる。【０１１１】
反応溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する有機溶媒が使用される。好適には、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミドである。【０１１２】
反応温度は、室温乃至70℃であり、好適には40℃乃至70℃である。【０１１３】
反応時間は0.5時間乃至5時間であり、好適には1時間乃至2時間である。【０１１４】
下記式（Ｂ）【０１１５】
【化２０】
2015030010.tif 000022
【０１１６】
[式中、R1はC1-C4アルキル基を示し、R2は2-ヒドロキシエチル基又はカルボキシメチル基を示す] で表されるピロール化合物のラセミ体は、前記工程Ａ及びＢに準じて製造することができる。【０１１７】
下記式（ＩＢ）【０１１８】
【化２１】
2015030010.tif 000023
【０１１９】
[式中、R1はC1-C4アルキル基を示す]で表される化合物は、実施例６で製造された(RS)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸を通常の条件でアルキル化することにより製造することができる。【０１２０】
上記各工程の反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。【０１２１】
得られた目的物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、吸着カラムクロマトグラフィー法、分配カラムクロマトグラフィー法等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトグラフィーを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。【０１２２】
本発明により得られる化合物（Ａ）は、それを有効成分として含有する医薬や医薬組成物とすることができる。【０１２３】
化合物（Ａ）を有効成分として含む医薬は、好ましくは、化合物（Ａ）と１種または２種以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物の形態で提供される。本発明の医薬の投与形態は特に制限されず、経口的または非経口的に投与することができるが、好ましくは、経口的に投与される。【０１２４】
化合物（Ａ）を有効成分として含む医薬組成物は、化合物（Ａ）と薬学的に許容し得る担体を含み、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等の各種注射剤として、あるいは、経口投与または経皮投与等の種々の方法によって投与することができる。薬学的に許容し得る担体とは、本発明の結晶を、ある器官または臓器から他の器官または臓器に輸送することに関与する、薬学的に許容される材料（例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、溶媒等）を意味する。【０１２５】
製剤の調製方法としては投与法に応じ適当な製剤（例えば、経口剤または注射剤）を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。経口剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、または油性ないし水性の懸濁液等を例示できる。注射剤の場合は製剤中に安定剤、防腐剤または溶解補助剤等を使用することもできる。これらの補助剤等を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、一回投与量を一の容器に収納してもよく、また複数回投与量を一の容器に収納してもよい。【０１２６】
固形製剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、またはトローチ剤が挙げられる。これらの固形製剤は、本発明の結晶とともに薬学的に許容し得る添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、充填剤類、増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類または滑沢剤類が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。【０１２７】
液体製剤としては、例えば、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、または懸濁剤が挙げられる。これらの液体製剤は、本発明の結晶とともに薬学的に許容し得る添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、懸濁化剤または乳化剤が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。【０１２８】
例えば、錠剤の場合には、全薬剤組成物中、結合剤の含量は、通常、1乃至10重量部(好適には、2乃至5重量部)であり、崩壊剤の含量は、通常、1乃至40重量部(好適には、5乃至30重量部)であり、滑沢剤の含量は、通常、0.1乃至10重量部(好適には、0.5乃至3重量部)であり、流動化剤の含量は、0.1乃至10重量部(好適には、0.5乃至5重量部）である。【０１２９】
化合物（Ａ）を有効成分として含む医薬組成物は、温血動物（特にヒト）に投与することができる。有効成分である化合物（Ａ）又はその薬理上許容される塩の投与量は、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得るが、例えば経口投与の場合、1回当たり0.1mg/body〜20mg/body（好適には0.5mg/body〜5mg/body）をヒトに対して、1日当たり1乃至6回症状に応じて投与することができる。
【発明の効果】
【０１３０】
本発明によって、ミネラルコルチコイド受容体拮抗作用を有する、(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミド（化合物（Ａ））の製造方法及びその製造中間体化合物が提供される。本発明により得られる化合物（Ａ）は、安定性に優れ、降圧剤等の医薬として有用である。
【発明を実施するための形態】
【０１３１】
以下に本発明の実施例等を示し、さらに詳しく説明するが、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。
【実施例】
【０１３２】
（実施例１）  2-ブロモ-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-1-オン【０１３３】
【化２２】
2015030010.tif 000024
【０１３４】
1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-1-オン75 g（370 mmol）に t-ブチルメチルエーテル（750 mL）、および臭素1.18 g（7.4 mmol）を加えた。15〜30℃で約30分撹拌し臭素色が消えたことを確認後、0〜5℃に冷却し、0〜10℃に保ちながら臭素59.13 g（370 mmol）を加えて撹拌した。約2.5時間撹拌後、10 w/v％炭酸カリウム水溶液（300 mL）を0〜25℃に保ちながら加え、さらに亜硫酸ナトリウム（7.5 g）を加えた後、20〜30℃へと加熱した。この溶液を分液し、得られた有機層に水（225 mL）を加えて洗浄した後、有機層を減圧濃縮して標記化合物のt-ブチルメチルエーテル溶液（225 mL）を得た。【０１３５】
1H NMR（400MHz、CDCl3）δ：1.91（3H，d，J = 4.0 Hz）、4.97（1H，q，J = 6.7 Hz）、7.60〜7.74（4H，m）.
（実施例２）  2-シアノ-3-メチル-4-オキソ-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン酸エチル【０１３６】
【化２３】
2015030010.tif 000025
【０１３７】
実施例１で得られた2-ブロモ-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-1-オン / t-ブチルメチルエーテル溶液（220 mL）にジメチルアセトアミド（367 mL）、シアノ酢酸エチル53.39 g（472 mmol）、炭酸カリウム60.26 g（436 mmol）を順次加え、45〜55℃ に加熱して撹拌した。約2時間撹拌後、20〜30℃に冷却し、水（734 mL）およびトルエン（367 mL）を加えて抽出した後、有機層に水（513 mL）を加えて洗浄を行った（2回実施）。得られた有機層を減圧濃縮し、標記化合物のトルエン溶液（220 mL）を得た。【０１３８】
1H NMR（400MHz、CDCl3）δ：1.33〜1.38（6H，m）、3.80〜3.93（2H，m）、4.28〜4.33（2H，m）、7.58〜7.79（4H，m）.
（実施例３）  2-クロロ-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル【０１３９】
【化２４】
2015030010.tif 000026
【０１４０】
実施例２の製造方法により得られた2-シアノ-3-メチル-4-オキソ-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン酸エチルのトルエン溶液（217 mL）に20〜30℃にて酢酸エチル（362 mL）、塩化チオニル 42.59 g（358 mmol）を加えた後、-10〜5℃に冷却し、塩酸ガス52.21 g（1432 mmol）を吹き込み、さらに濃硫酸17.83 g（179 mmol）を加えて、加熱し15〜30℃で撹拌した。約20時間撹拌後、酢酸エチル（1086 mL）を加え、30〜40℃に加温し、水（362 mL）を加えた後、分液した。分液した有機層に水（362 mL）を加え分液した後、さらに5w/v％炭酸水素ナトリウム水溶液（362 mL）を加え分液した。【０１４１】
続いて有機層を減圧濃縮し、さらにトルエン（579 mL）を加えて減圧濃縮し、トルエン（72 mL）を加えて、0〜5℃に冷却した。約2時間撹拌した後、析出した結晶を濾過し、0〜5℃に冷却したトルエン（217 mL）を用いて結晶を洗浄した。得られた湿品結晶を40℃で減圧乾燥し、標記化合物を得た（97.55 g、収率 82.1％）。【０１４２】
1H NMR（400MHz、CDCl3）δ：1.38（3H，t，J = 7.1 Hz）、2.11（3H，s）、4.32（2H，q，J = 7.1 Hz）、7.39（1H，d，J = 7.3 Hz）、7.50〜7.62（2H，m）、7.77（1H，d，J = 8.0 Hz）、8.31（1H，br）.
（実施例４）  4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル【０１４３】
【化２５】
2015030010.tif 000027
【０１４４】
実施例３の製造方法により得られた2-クロロ-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル 97.32 g（293 mmol）にエタノール（662 mL）、テトラヒドロフラン（117 mL）、水（49 mL）、蟻酸ナトリウム 25.91 g（381 mmol）および5％ パラジウム-炭素触媒（水分52.1％ 、10.16 g）を室温で加え、55〜65℃に加熱し撹拌した。約1時間撹拌後、40℃以下に冷却し、テトラヒドロフラン（97 mL）及びろ過助剤 （KC-フロック、日本製紙）4.87 gを加え、触媒を濾過し、残渣をエタノール（389 mL）を用いて洗浄した。ろ過液と洗浄に用いたエタノール溶液を合わせて減圧濃縮した後、水（778 mL）を加えて20〜30℃にて0.5時間以上撹拌した。析出した結晶を濾過し、エタノール／水= 7／8 に混合した溶液（292 mL）で結晶を洗浄した。得られた湿品結晶を40℃で減圧乾燥し、標記化合物を得た（86.23 g、収率 98.9％）。【０１４５】
1H NMR（400MHz、CDCl3）δ：1.35（3H，t，J = 7.1 Hz）、2.18（3H，s）、4.29（2H，m）、7.40〜7.61（4H，m）、7.77（1H，d，J = 7.9 Hz）、8.39（1H，br）.
（実施例５）  (S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル
（５−１）製造法１
（５−１−１）  (RS)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル【０１４６】
【化２６】
2015030010.tif 000028
【０１４７】
実施例４の製造方法により得られた4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル65.15 g （219 mmol）にN,N-ジメチルアセトアミド（261 mL）、エチレンカルボナート 28.95 g（328.7 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン2.68 g（21.9 mmol）を室温にて順次加え、105〜120℃に加熱、撹拌した。約10時間撹拌後、20〜30℃に冷却してトルエン（1303 mL）、水（326 mL）を加えて有機層を抽出した。続いて、有機層に水（326 mL）を加えて洗浄を行った（3回実施）。得られた有機層を減圧濃縮し、エタノール（652 mL）を加え、さらに減圧濃縮した後、エタノール（130 mL）を加え、標記化合物のエタノール溶液（326 mL）を得た。【０１４８】
1H NMR（400MHz、CDCl3）δ：1.35（3H，t，J = 7.1 Hz）、1.84(1H，broad singlet)、2.00（3H，s）、3.63〜3.77（4H，m）、4.27（2H，m）、7.35〜7.79（5H，m）.
（５−１−２）  (S)-エチル 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボキシラート
（５−１−１）に従って製造した(RS)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル5.00 g（14.6 mmol）にアセトニトリル（50mL）を加えて溶解後、プロピオン酸ビニル4.8 mL（43.9 mmol）、固定化リパーゼ Novozyme 435（ノボザイムズ ジャパン株式会社）50 mgを添加し、20〜30℃で約7時間攪拌した。攪拌後、固定化リパーゼを濾過し、濾液を減圧濃縮した。続いて濃縮残渣にトルエン（25 mL）を加え溶解後、シリカゲル（例えば、関東化学、60N 球状・中性、メッシュ40〜50μmを使用）10.00gを添加して約1時間攪拌した。攪拌後、トルエン（50 mL）を用いながらシリカゲルを濾過し（この濾液は廃棄）、続いて酢酸エチル（50 mL）を用いてシリカゲルを洗浄し得られた濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にトルエン（10 mL）とエチルシクロヘキサン（10 mL）を加えて-17〜-15℃に冷却して0.5時間以上攪拌した。その後、エチルシクロヘキサン（100 mL）を-17〜-5℃を保ちながらゆっくりと加え、1時間以上攪拌した。結晶を濾過して、-17〜-15℃に冷却したエチルシクロヘキサン（10 mL）を用いて結晶を洗浄し、得られた湿品結晶を減圧乾燥したところ、標記化合物1.16 g を得た（収率23.2％）。また、得られた結晶のエナンチオマー過剰率は約92.4％eeであった（実施例５−１−３に従って算出）。
1H NMR（400MHz、CDCl3）δ：1.35（3H，t，J = 7.1 Hz）、1.84(1H，broad singlet)、2.00（3H，s）、3.63〜3.77（4H，m）、4.27（2H，m）、7.35〜7.79（5H，m）.
（５−１−３）エナンチオマー過剰率のHPLC測定方法
試料 約10 mgを採取し、移動相で希釈して10 mLとしたものを試料溶液とした。【０１４９】
カラム    ：DAICEL CHIRALPAK AD-H (4.6 mmI.D.×250 mm)
移動相    ：n-ヘキサン：エタノール ＝ 95：5
検出    ：UV 254 nm
流速    ：約1.0 mL/min
カラム温度：40°C付近の一定温度
測定時間  ：約10 min
注入量    ：5 μL
S体(保持時間約11 min)、R体 (保持時間約9 min)のピーク面積比を用いて下記の式で算出した。
％ee =｛[（標記化合物（S体）ピーク面積比）−（R体 ピーク面積比）]÷[（標記化合物（S体）ピーク面積比）＋（R体ピーク面積比）]｝×100
（５−２）製造法２
（５−２−１）(RS)-2-[4-エトキシカルボニル-3-メチル-2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-1-イル]酢酸【０１５０】
【化２７】
2015030010.tif 000029
【０１５１】
実施例４に従って製造した4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル20.00 g（67.3mmol）にN,N-ジメチルアセトアミド（190mL）を室温にて加え、続いてカリウムt-ブトキシド9.06 g（80.8mmol）をN,N-ジメチルアセトアミド（10mL）を用いて添加した。約15℃に冷却後、ブロモ酢酸エチル9.0mL（80.8mmol）を加えた。約1時間攪拌後、5N 水酸化ナトリウム水溶液（27 mL）および水（40mL）を加え、室温で約1時間攪拌した。その後、水（300 mL）および酢酸エチル（200 mL）を加え、攪拌、分液した。水層に酢酸エチル（400mL）および5規定 塩酸（41 mL）を加え、抽出し、得られた有機層を水（100mL）で5回洗浄、および飽和食塩水（100mL）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過し、減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 200g、塩化メチレン/メタノール = 100/0〜9/1）により精製し、(RS)-2-[4-エトキシカルボニル-3-メチル-2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-1-イル]酢酸 22.49 g（63.3mmol, 収率94.1％）を得た。【０１５２】
一方、(RS)-2-[4-エトキシカルボニル-3-メチル-2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-1-イル]酢酸は、精製を行いたい場合にはジシクロヘキシルアミンを用いてアミン塩としても単離可能である。例えば、(RS)-2-[4-エトキシカルボニル-3-メチル-2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-1-イル]酢酸 20.00 g（56.3mmol）をジイソプロピルエーテル（600mL）に溶解し、ジシクロヘキシルアミン10.21 g（56.3mmol）を加えた。室温で約24時間攪拌した後、析出している結晶をろ過し、ジイソプロピルエーテル（100mL）で洗浄した。湿品結晶を減圧乾燥し、(RS)-2-[4-エトキシカルボニル-3-メチル-2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-1-イル]酢酸のジシクロヘキシルアミン塩 28.23g（収率93.5％）を得た。【０１５３】
（５−２−２）  (S)-2-[4-エトキシカルボニル-3-メチル-2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-1-イル]酢酸 シンコニン塩（表２  Entry 4）
(RS)-2-[4-エトキシカルボニル-3-メチル-2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-1-イル]酢酸 500.8 mg（1.41 mmol）にt-ブチルメチルエーテル（7.5mL）を室温にて加え溶解し、さらに室温にてシンコニン207.8 mg（0.706 mmol）を添加し約19時間攪拌した。析出している結晶を濾過後、t-ブチルメチルエーテル（1.5 mL）で洗浄した。湿品結晶を減圧乾燥し、(S)-2-[4-エトキシカルボニル-3-メチル-2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-1-イル]酢酸 シンコニン塩 344.4mg（収率37.6％）を得た。また、得られた結晶のジアステレオマー過剰率は94.8％deであった。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:0.80〜0.94(m,1H)、1.26〜1.40(m,3H)、1.50〜2.23(m,7H)、2.51〜2.53(m,1H)、2.98〜3.39(m,4H)、3.96〜4.55(m,5H)、5.05〜5.26(m,2H)、5.91〜6.00(m，1H)、6.12〜6.15(m,1H)、6.57(broad singlet)、6.91〜7.19(m,2H)、7.24〜7.95(m,8H)、8.03〜8.11(m,1H)、9.00〜9.11(m,1H).
（５−２−３）ジアステレオマー過剰率のHPLC測定方法
試料 約10 mgを採取し、移動相で希釈して10 mLとしたものを試料溶液とする。【０１５４】
カラム    ：DAICEL CHIRALCELL OD-RH (4.6 mmI.D.×150 mm)
移動相    ：A移動相  0.1v/v ％酢酸水：アセトニトリル ＝ 1：9
B移動相  水：アセトニトリル ＝ 2：8
A移動相：B移動相 ＝ 1：1
検出      ：UV 254 nm
流速      ：約1.0 mL/min
カラム温度：40°C付近の一定温度
測定時間  ：約10 min
注入量    ：5 μL
S体(保持時間約5 min)、R体 (保持時間約4 min)のピーク面積比を用いて下記の式で計算した。
％de =｛[（標記化合物（S体）ピーク面積比）−（R体 ピーク面積比）]÷[（標記化合物（S体）ピーク面積比）＋（R体ピーク面積比）]｝×100
（５−２−４）  光学活性アミンの効果
(RS)-2-[4-エトキシカルボニル-3-メチル-2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-1-イル]酢酸 25 mg(0.07 mmol)をジイソプロピルエーテル（0.5 mL）に溶解後、種々の光学活性アミン（0.5 当量）を加えて室温で約19時間撹拌した。攪拌後、遠心分離させた上澄み液のジアステレオマー過剰率をHPLCにて測定し、沈殿物（結晶、目的物はS体）のジアステレオマー過剰率と収率を、上澄み液の実測値（溶解度及びジアステレオマー過剰率）から算出し、表１に示す。【０１５５】
【表１】
2015030010.tif 000030
【０１５６】
光学活性アミンの中でも、R-1-(1-ナフチル)エチルアミン、キニーネ、シンコニンに高い選択性が認められた。一方で、R-(+)-1-(p-トリル) エチルアミン、シンコニジンについては、異なる異性体（R体）が沈殿物として得られた。【０１５７】
次に、シンコニン（0.5 当量）を用いて、溶媒種の検討を行った結果を表２に示す。試料に対する溶媒量は、15倍量（v/v）であり、攪拌時間は室温で約19時間である。ジアステレオマー過剰率と収率の算出方法は、表１と同様である【０１５８】
【表２】
2015030010.tif 000031
【０１５９】
いずれの溶媒中でも、選択性において良好な結果を与えた。【０１６０】
（５−２−５）(S)- 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル
(S)-2-[4-エトキシカルボニル-3-メチル-2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-1-イル]酢酸のアミン塩、例えばR-1-(1-ナフチル)エチルアミン塩 101.3mg（0.19 mmol）に酢酸エチル（2 mL）、水（0.5 mL）、１規定 塩酸（0.23 mL）を室温にて加え攪拌し、分液した。有機層を飽和食塩水（0.5 mL）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン（1 mL）を加え溶解後、水素化ホウ素ナトリウム （22 mg、0.582mmol）を添加し、室温にて約1時間攪拌した。続いて、三フッ化ホウ素・エーテル錯体（0.0586 mL, 0.48 mmol）を添加し、約１時間攪拌した。反応液をHPLC により分析に付したところ、標記化合物の生成率は97.7％（HPLCピーク面積比）であった。【０１６１】
（実施例６）  (RS)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸【０１６２】
【化２８】
2015030010.tif 000032
【０１６３】
実施例５の製造方法により得られた(RS)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル／エタノール溶液（321 mL）溶液に水（128.6 mL）、水酸化ナトリウム21.4 g （519 mmol）を室温にて加え、加熱して65〜78℃で撹拌した。約6時間撹拌後、20〜30℃に冷却し、水（193 mL）を加えた後、6 規定 塩酸を用いて20〜30℃を保ちながらpH 5.5〜6.5 に調整した。pH調製した液に種晶として(RS)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸 6.4 mgを加え、さらに水（193mL）を加えた。その後0〜5℃に冷却し、再度、濃塩酸を用いてpH 3〜4に調整し、約１時間撹拌した。その後、析出している結晶を濾過して、0〜5℃に冷却した20％ エタノール水（93 mL）を用いて結晶を洗浄した。得られた湿品結晶を40℃にて減圧乾燥し、標記化合物を得た（64.32 g、収率95.0％）。
1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ：1.87（3H，s）、3.38〜3.68（4H，m）、7.43〜7.89（5H，m）.
（実施例７）  (S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸 キニーネ塩
（７−１）  (S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸 キニーネ塩
キニーネ21.23 g（65.5 mmol）にアセトン（1,150 mL）を加えて加熱し、還流撹拌を行った（約50℃）。キニーネが溶解したのを確認後、(RS)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸41.00 g(130.9 mmol)をアセトン（82 mL）を用いながら加えた。約1時間撹拌後、ゆっくりと0〜5℃まで冷却し（冷却速度目安：約0.3 ℃/min）、その温度で約0.5時間撹拌した。結晶を濾過して、0〜5℃に冷却したアセトン（205 mL）を用いて結晶を洗浄し、標記化合物の粗体湿品結晶 59.52 g を得た（一部減圧乾燥し全体量を乾品換算すると35.35 g、収率42.2％）。また、得られた塩のジアステレオマー過剰率は約94.8％deであった。続いて得られた湿品結晶 59.52 gにエタノール（53 mL）、酢酸エチル（71 mL）を加えて加熱し、還流撹拌を行った（約78℃）。約１時間撹拌後、酢酸エチル（583 mL）を加えて再度還流撹拌を行った。その後、ゆっくりと0〜5℃まで冷却し、その温度で約0.5時間撹拌した。結晶を濾過して、0〜5℃に冷却した酢酸エチル（141 mL）を用いて結晶を洗浄し、得られた湿品結晶を減圧乾燥したところ、標記化合物32.48 gを得た（通算収率41.5％）。また、得られた塩のジアステレオマー過剰率は約99.3％deであった。
１H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ：1.87〜1.89（1H，m）、1.30〜2.20（9H，m）、2.41〜2.49（2H，m）、2.85〜3.49（6H，m）、3.65〜3.66（1H，m）、3.88（3H，s）、4.82(1H，broad singlet)、4.92〜5.00（2H，m）、5.23〜5.25（1H，m）、5.60（1H，br）、5.80〜6.00（1H，m）、7.36〜7.92（9H，m）、8.67（1H，d，J = 4.6 Hz）
（７−２）  (S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸 キニーネ塩のジアステレオマー過剰率（％de）のHPLC測定
試料 約10 mgを採取し、移動相で希釈して20 mLとしたものを試料溶液とした。【０１６４】
カラム    ：DAICEL CHIRALCEL OD-RH (4.6 mmI.D.×150 mm, 5 μm)
移動相    ：0.1v/v％ 酢酸水溶液（蒸留水1000mLに酢酸 1mLを混合して調製）：アセトニトリル = 75：25
検出    ：UV 220 nm
流速    ：約1.0 mL/min
カラム温度：40℃付近の一定温度
測定時間  ：約25 min
注入量    ：5 μL
ジアステレオマー過剰率（％de）は、S体(保持時間約14.5 min)、R体 (保持時間約15.5 min)のピーク面積比を用いて下記の式で算出した。
％de =｛[（標記化合物（S体）ピーク面積比）− （R体 ピーク面積比）]÷[（標記化合物（S体）ピーク面積比）＋ （R体ピーク面積比）]｝×100
（実施例８）  (S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル
（８−１）製法１
実施例（７−１）で得られた(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸 キニーネ塩 32.00 g（50.2 mmol）に酢酸エチル（480 mL）、2規定 塩酸水（160 mL）を加えて撹拌し、分液した。得られた有機層を減圧濃縮し（160 mL以下）、酢酸エチル（160 mL）を加え、さらに減圧濃縮した。減圧濃縮終了後、酢酸エチルを加えて液量調整し（320 mL）、0〜5℃に冷却した。続いて、この液に0〜10℃を保ちながら塩化オキサリル11.2 mL（130.5 mmol）を加え、20〜30℃に加熱して約1時間撹拌し、さらにエタノール（16 mL）を加えて加熱し、約0.5時間還流撹拌を行った（約78℃）。その後、40℃以下まで冷却し、5 w/v％ 重曹水（160 mL）を加えて撹拌、分液し、有機層を減圧濃縮後（96 mLまで）、メタノール（160 mL）と5 w/v％ 重曹水（64 mL）を加えて１時間以上攪拌した。続いてトルエン（800 mL）と20 w/v％ 食塩水（64 mL）を加えて撹拌、分液し、さらに有機層に20 w/v％ 食塩水（160 mL）を加えて撹拌、分液した。得られた有機層を減圧濃縮し（64 mLまで）、エチルシクロヘキサン（64 mL）を加えて-17〜-15℃に冷却して0.5時間以上攪拌した。その後、エチルシクロヘキサン（640 mL）を-17〜-5℃を保ちながらゆっくりと加え、１時間以上攪拌した。結晶を濾過して、-17〜-15℃に冷却したエチルシクロヘキサン（64 mL）を用いて結晶を洗浄し、得られた湿品結晶を減圧乾燥したところ、標記化合物14.20 g を得た（収率81.4％）。また、得られた結晶のエナンチオマー過剰率は約99.3％eeであった（エナンチオマー過剰率は、実施例（５−１−３）に従って算出）。
1H NMR（400MHz、CDCl3）δ：1.35（3H，t，J = 7.1 Hz）、1.84(1H，broad singlet)、2.00（3H，s）、3.63〜3.77（4H，m）、4.27（2H，m）、7.35〜7.79（5H，m）.
（８−２）製法２
(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸 キニーネ塩 20.00 g（31.4 mmol）に酢酸エチル（300 mL）、2規定 塩酸水（100 mL）を加えて撹拌、分液し、得られた有機層を減圧濃縮した。減圧濃縮終了後、N,N-ジメチルアセトアミド（50 mL）を加えて溶解後、炭酸カリウム6.51 g（47.1 mmol）とヨウ化エチル3.0 mL（37.6 mmol）を加え、約60℃に加熱し、約2時間攪拌した。その後、40℃以下まで冷却し、トルエン（350 mL）を加え、さらに0〜5℃まで冷却した。続いて飽和食塩水（100 mL）を加えて室温まで加熱し、さらにトルエン（150 mL）と水（100 mL）を加えて攪拌、分液した。得られた有機層は飽和食塩水（100 mL）を加えて洗浄後、減圧濃縮した。【０１６５】
室温でエチルシクロヘキサン（40 mL）を加えて-17〜-15℃に冷却して0.5時間以上攪拌した。その後、種晶を加え、さらにエチルシクロヘキサン（400 mL）を-17〜-5℃を保ちながらゆっくりと加え、1時間以上攪拌した。結晶を濾過して、-17〜-15℃に冷却したエチルシクロヘキサン（40 mL）を用いて結晶を洗浄し、得られた湿品結晶を減圧乾燥したところ、標記化合物8.79 g を得た（収率82.1％）。【０１６６】
（実施例９）  (S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミド
実施例８で得られた(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル3.00 g（8.8 mmol）と4-(メチルスルホニル)アニリン2.56 g（15.0 mmol）にテトラヒドロフラン（45 mL）を加え、加熱攪拌した（60℃以上）。この液に臭化エチルマグネシウム テトラヒドロフラン溶液（約1mol/L）32.37 g（30.8 mmol）を60℃以上を保ちながらゆっくりと加えた。約１時間攪拌後、0〜5℃に冷却し、2規定 塩酸水（30 mL）と酢酸イソブチル（75 mL）を加えて攪拌、分液した。続いて有機層を2規定 塩酸水（15 mL）にて洗浄し（繰り返し4回洗浄）、さらに、20 w/v％ 食塩水（30 mL）にて洗浄を行った。減圧濃縮終了後、酢酸イソブチルを加えて液量調整し（30 mL）、室温で約1時間撹拌した。その後、-15〜-10℃へ冷却してその温度で約1時間撹拌した後、メチルシクロヘキサン（15 mL）を加え、さらに約1時間撹拌した。析出した結晶を濾過して、-15〜-10℃に冷却したメチルシクロヘキサン（12 mL）を用いて結晶を洗浄し、得られた湿品結晶を減圧乾燥したところ、標記化合物 3.90 g を得た（収率92.4％）。得られた結晶のエナンチオマー過剰率は99.8％eeであった。【０１６７】
（製剤例１）＜カプセル剤＞
実施例９で得られた結晶5g、乳糖115g、トウモロコシデンプン58gおよびステアリン酸マグネシウム2gを、V型混合機を用いて混合した後、カプセルに180mgずつ充填するとカプセル剤が得られる。
（製剤例２）＜錠剤＞
実施例９で得られた結晶5g、乳糖90g、トウモロコシデンプン34g、結晶セルロース20gおよびステアリン酸マグネシウム1gを、V型混合機を用いて混合した後、１錠当り150mgの質量を錠剤機で打錠すると錠剤が得られる。
（製剤例３）＜懸濁剤＞
メチルセルロースを精製水に分散、溶解させた分散媒を調製し、実施例９で得られた結晶を乳鉢に量りとり、前述した分散媒を少量ずつ加えながらよく練り合わせ、精製水を加えて懸濁液100gを調製する。
【国際調査報告】
2015030010.tif 000047
2015030010.tif 000048
2015030010.tif 000049
2015030010.tif 000050