(57)【要約】  本発明は、ＡＬＸＲ作動活性を有する化合物を提供する。具体的には、本発明は、ＡＬＸＲ作動活性を有する一般式（Ｉ）2015005305.tif 000061（式中、すべての記号は明細書中の記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグならびにそれらを有効成分とするＡＬＸＲ関連疾患、例えば、炎症性腸疾患、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、肺線維症、アトピー性皮膚炎、虚血再灌流傷害、心筋梗塞もしくはアルツハイマー病に有効な予防および／または治療剤を提供する。
2015005305.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2015005305.tif 000057
［式中、Ａは結合手、−Ｃ（＝Ｏ)−，−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（＝Ｏ)ＮＨ−（基中、Ｒ５は水素原子、水酸基、メトキシ基またはエトキシ基を表わし、ｍは１または２の整数を表わす。）を表わし、環Ｌはフェニル基またはピリジル基を表わし、Ｒ１は（１）ｔｅｒｔ−ブチル基または（２）１〜３個のＹで置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基もしくはチエニル基（基中、Ｙは水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基またはフェノキシ基を表わす。）を表わし、Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜３アルキル基、シアノ基、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐＯＨ（基中、Ｒ６は水素原子またはメチル基を表わし、ｐは１また２の整数を表わす。）または−（ＣＨ２）ｑＣＯＲ７（基中、Ｒ７は水酸基、メチル基、アミノ基、メトキシ基またはエトキシ基を表わし、ｑは０または１の整数を表わす。）を表わし、Ｒ３は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、シアノ基または−ＮＨＲ８（基中、Ｒ８は水素原子、アセチル基またはメチルスルホニル基を表わす。）を表わし、Ｒ４は水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基またはアミノ基を表し、ｎは０〜３の整数を表わす。但し、複数のＹ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々同じであっても異なっていてもよい。］で示される化合物、その塩もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
Ａが結合手である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が水素原子または水酸基である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素原子、メチル基または−ＣＨ２ＯＨである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、１個のＹで置換されていてもよい、フェニル基またはピリジル基である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ｎが０である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（Ｉ−１）
【化２】
2015005305.tif 000058
［式中、Ｒ１−１は１個のＹで置換されていてもよい、フェニル基もしくはピリジル基を表わし、環Ｌ１はフェニル基またはピリジル基（但し、環Ｌ１は結合するトリフルオロメチル基および−ＮＨ−基を除き無置換である。）を表わし、Ｒ２−１は水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ３−１は水素原子または水酸基を表わし、その他の記号は請求項１と同じ意味を表わす。］で示される請求項１記載の化合物。
【請求項８】
一般式（Ｉ−１)中、式
【化３】
2015005305.tif 000059
が
【化４】
2015005305.tif 000060
である請求項７記載の化合物。
【請求項９】
一般式（Ｉ−１）で示される化合物が、
（１）  ４−［４−（３−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（２）  ４−［４−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（３）  ４−［４−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（４）  ４−（４−ベンゾイル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、もしくは
（５）  ４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１−ピペリジンカルボキサミドである請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するＡＬＸＲ関連疾患の予防および／または治療剤。
【請求項１２】
ＡＬＸＲ関連疾患が、炎症性腸疾患、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、肺線維症、アトピー性皮膚炎、虚血再灌流傷害、心筋梗塞またはアルツハイマー病である請求項１１記載の剤。
【請求項１３】
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するＡＬＸＲ作動剤。
【請求項１４】
さらに、ステロイド、抗ＴＮＦα抗体、抗ＩＬ−６抗体、抗ＩｇＥ抗体、非ステロイド系抗炎症薬、免疫抑制薬、スルファサラジンおよびメサラジンから選択される医薬との併用を特徴とする請求項１１〜１３のいずれかに記載の剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＡＬＸＲ作動活性を有する一般式（Ｉ）【０００２】
【化１】
2015005305.tif 000003
【０００３】
（式中、すべての記号は下記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ（以下、本発明化合物という。）ならびにその用途に関する。
【背景技術】
【０００４】
ＡＬＸＲ（別名：リポキシンＡ４受容体、ＦＰＲＬ１またはＦＰＲ２）はＧ−タンパク質結合受容体であり、ＦＰＲ１およびＦＰＲ３とともにファミリーを形成している。ＡＬＸＲ発現細胞において、リポキシンＡ４（以下、ＬＸＡ４と略記する。）、ペプチドアゴニストあるいは低分子アゴニストが、ＡＬＸＲを介してアラキドン酸産生および細胞内Ｃａ２＋動員を誘導することが報告されている（非特許文献１）。【０００５】
ＬＸＡ４は、種々の病態動物モデルにおいて抗炎症および炎症収束促進作用を有することが示唆されている。この炎症収束促進作用は、炎症局所においてアポトーシスした好中球をマクロファージが貪食作用により取り込む現象を促進するためと言われている。炎症から炎症収束への転換は、プロスタグランジン産生増加と同時にＬＸＡ４産生酵素である１５−リポキシゲナーゼ（以下、１５−ＬＯと略記する。）の発現増強によると考えられている。また、別の経路としてアスピリン惹起によりＣＯＸ−２がアセチル化される場合にも、酵素触媒活性が変化してｅｐｉ−ＬＸＡ４あるいはｅｐｉ−ＬＸＢ４が産生される。【０００６】
ＡＬＸＲと相互作用するリポキシン類およびｅｐｉ−リポキシン類の脂質は、様々な炎症性疾患に関与することが見込まれている。特に、１５−ＬＯの強制発現は、歯周炎の症状を和らげることが示されている一方、ＬＸＡ４や１５−ＬＯの発現低下は潰瘍性大腸炎やアルツハイマー病の発症と相関があり、ＬＸＡ４またはその類似化合物は肺炎に対して抑制作用を示す。また、ＬＸＡ４もしくはその誘導体または安定なアナログは、皮膚炎、背部空気嚢、虚血／再灌流損傷、腹膜炎、大腸炎、メサンギウム増殖性腎炎、胸膜炎、喘息、嚢胞性線維症、敗血症、角膜損傷、血管新生、歯周炎、カラゲナン誘発痛覚過敏および移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）などの病態モデルにおいて、ｉｎ ｖｉｖｏ作用を示す（非特許文献２）。さらに、ＡＬＸＲは、プリオンタンパク質のフラグメント、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）−１ＬＡＩ株のｇｐ１２０由来ペプチドおよびアミロイド−ベータ１−４２（Ａｂ４２）を含む種々のペプチドの機能受容体としても同定され（非特許文献３）、アルツハイマー病の病因における重要な関与が示唆されている（非特許文献４）。【０００７】
ところで、本発明化合物に関連する先行技術として、一般式（Ａ）【０００８】
【化２】
2015005305.tif 000004
【０００９】
（式中、Ｒ１Ａは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環基を表し、Ｒ１ａＡは水素原子等を表し、Ｒ２Ａは置換されていてもよいピペリジン−１，４−ジイル等を表し、Ｒ３Ａはチアゾール環等を表し、Ｒ４Ａは置換されていてもよいフェニルまたは酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１〜４個含む、置換されていてもよい５〜６員複素環基等を表す（基の定義を一部抜粋）。）で示される化合物からなる脂肪酸アミド加水分解酵素阻害剤（特許文献１）、一般式（Ｂ）【００１０】
【化３】
2015005305.tif 000005
【００１１】
（式中、Ｒ１ＢおよびＲ２Ｂはそれらが結合する窒素原子と一緒になって形成される６〜１０員の飽和単環または二環を表し、ＸＢは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−等を表し、Ｒ３Ｂは置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール等を表す（基の定義を一部抜粋）。）で示される化合物からなる１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤（特許文献２）および式【００１２】
【化４】
2015005305.tif 000006
【００１３】
で表されるヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡレダクターゼ阻害剤（非特許文献５）があるが、本発明化合物は記載されておらず、これら先行技術の化合物がＡＬＸＲ作動活性を有することも示唆されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第２００６／０５４６５２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００９／１３５５８１号パンフレット
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００６年，第５８巻，第３号，ｐ．４６３−４８７
【非特許文献２】Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００６年，ｐ．４１４−４２０
【非特許文献３】Ｐｒｏｔｅｉｎ＆Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００７年，第１４巻，ｐ．８４６−８５３
【非特許文献４】ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ，２００１年，第１５巻，ｐ．２４５４−２４６２
【非特許文献５】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７年，第９巻，第１号，ｐ．１３１−１３８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の課題は、ＡＬＸＲ作動活性を有する化合物を開発することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らは、ＡＬＸＲ作動活性を有する化合物を見出すべく鋭意研究した結果、一般式（Ｉ）で示される化合物等を見出し、本発明を完成した。【００１８】
すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］一般式（Ｉ）【００１９】
【化５】
2015005305.tif 000007
【００２０】
［式中、Ａは結合手、−Ｃ（＝Ｏ)−，−（Ｃ（Ｒ５）２）ｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（＝Ｏ)ＮＨ−（基中、Ｒ５は水素原子、水酸基、メトキシ基またはエトキシ基を表わし、ｍは１または２の整数を表わす。）を表わし、環Ｌはフェニル基またはピリジル基を表わし、Ｒ１は（１）ｔｅｒｔ−ブチル基または（２）１〜３個のＹで置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基もしくはチエニル基（基中、Ｙは水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基またはフェノキシ基を表わす。）を表わし、Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜３アルキル基、シアノ基、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐＯＨ（基中、Ｒ６は水素原子またはメチル基を表わし、ｐは１また２の整数を表わす。）または−（ＣＨ２）ｑＣＯＲ７（基中、Ｒ７は水酸基、メチル基、アミノ基、メトキシ基またはエトキシ基を表わし、ｑは０または１の整数を表わす。）を表わし、Ｒ３は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、シアノ基または−ＮＨＲ８（基中、Ｒ８は水素原子、アセチル基またはメチルスルホニル基を表わす。）を表わし、Ｒ４は水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基またはアミノ基を表し、ｎは０〜３の整数を表わす。但し、複数のＹ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々同じであっても異なっていてもよい。］で示される化合物、その塩もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
［２］  Ａが結合手である前記［１］記載の化合物。
［３］  Ｒ３が水素原子または水酸基である前記［１］または［２］記載の化合物。
［４］  Ｒ２が水素原子、メチル基または−ＣＨ２ＯＨである前記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物。
［５］  Ｒ１が、１個のＹで置換されていてもよい、フェニル基またはピリジル基である前記［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物。
［６］  ｎが０である前記［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物。
［７］  一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（Ｉ−１）【００２１】
【化６】
2015005305.tif 000008
【００２２】
［式中、Ｒ１−１は１個のＹで置換されていてもよい、フェニル基もしくはピリジル基を表わし、環Ｌ１はフェニル基またはピリジル基（但し、環Ｌ１は、これに結合するトリフルオロメチル基および−ＮＨ−基を除き無置換である。）を表わし、Ｒ２−１は水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ３−１は水素原子または水酸基を表わし、その他の記号は上記と同じ意味を表わす。］で示される前記［１］記載の化合物。
［８］  一般式（Ｉ−１)中、式【００２３】
【化７】
2015005305.tif 000009
が【００２４】
【化８】
2015005305.tif 000010
【００２５】
である前記［７］記載の化合物。
［９］  一般式（Ｉ−１）で示される化合物が、
（１）  ４−［４−（３−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（２）  ４−［４−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（３）  ４−［４−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（４）  ４−（４−ベンゾイル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、または
（５）  ４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１−ピペリジンカルボキサミドである前記［８］記載の化合物。【００２６】
［１０］  一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物。
［１１］  一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するＡＬＸＲ関連疾患の予防および／または治療剤。
［１２］  ＡＬＸＲ関連疾患が、炎症性腸疾患、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、肺線維症、アトピー性皮膚炎、虚血再灌流傷害、心筋梗塞またはアルツハイマー病である前記［１１］記載の予防および／または治療剤。
［１３］  一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するＡＬＸＲ作動剤。
［１４］  さらに、ステロイド、抗ＴＮＦα抗体、抗ＩＬ−６抗体、抗ＩｇＥ抗体、非ステロイド系抗炎症薬、免疫抑制薬、スルファサラジンおよびメサラジンから選択される医薬との併用を特徴とする前記［１１］〜［１３］のいずれかに記載の剤。
［１５］  ＡＬＸＲ関連疾患の予防および／または治療するための一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
［１６］  ＡＬＸＲ関連疾患の予防および／または治療剤を製造するための一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用。
［１７］  ＡＬＸＲ関連疾患の予防および／または治療が必要な患者に有効投与量の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグを投与することからなる該疾患の予防および／または治療方法。
［１８］  ＡＬＸＲ活性を作動させることによって予防および／または治療され得る疾患の患者に有効投与量の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグを投与することからなるＡＬＸＲ活性作動方法。
［１９］  一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、当該化合物を含む容器、およびＡＬＸＲ関連疾患を予防および／または治療するために当該化合物を使用できることを示す添付文書またはラベルを含む製品。
【発明の効果】
【００２７】
本発明化合物は、ＡＬＸＲ作動活性を有するため、ＡＬＸＲ活性の増強によって予防または治療され得る疾患、例えば、炎症性腸疾患、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、肺線維症、アトピー性皮膚炎、虚血再灌流傷害、心筋梗塞等またはアルツハイマー病の有効な予防および／または治療剤となる。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２９】
本発明明細書中、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
【００３０】
本発明明細書中、Ｃ１〜３アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。
【００３１】
本発明明細書中、Ｃ１〜４アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
【００３２】
本発明明細書中、Ｃ１〜４アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
【００３３】
本発明において、Ａとして好ましくは結合手である。
【００３４】
本発明において、Ｒ３として好ましくは水素原子または水酸基である。
【００３５】
本発明において、Ｒ２として好ましくは水素原子、メチル基または−ＣＨ２ＯＨであり、より好ましくは水素原子またはメチル基である。
【００３６】
本発明において、Ｒ１として好ましくは、１個のＹで置換されていてもよいフェニル基または１個のＹで置換されていてもよいピリジル基である。Ｙとして好ましくは、ハロゲン原子である。
【００３７】
本発明において、ｎとして好ましくは０である。
【００３８】
本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物として好ましくは、
（１）  ４−ヒドロキシ−４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（２）  ４−ヒドロキシ−４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（３）  ４−ヒドロキシ−４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（４）  ４−ヒドロキシ−４−（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（５）  ４−（５−エチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（６）  エチル  ２−（４−ヒドロキシ−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝−４−ピペリジニル）−４−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキシラート、
（７）  エチル  ４−（２−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝−４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシラート、
（８）  ４−ヒドロキシ−４−［５−（ヒドロキシメチル）−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（９）  ４−［４−（２−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（１０）  ４−フルオロ−４−（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
【００３９】
（１１）  ４−ヒドロキシ−４−［４−（６−イソプロポキシ−３−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（１２）  ４−［４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（１３）  ４−ヒドロキシ−４−［４−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（１４）  ４−ヒドロキシ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（１５）  ４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（１６）  ４−［４−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（１７）  ４−［４−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（１８）  ４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（１９）  ４−［４−（２−シアノフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
【００４０】
（２０）  ４−［４−（３−シアノフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（２１）  ４−［４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（２２）  ４−ヒドロキシ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（２３）  ４−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（２４）  ４−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（２５）  ４−ヒドロキシ−４−［５−メチル−４−（３−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（２６）  ４−ヒドロキシ−４−［５−メチル−４−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（２７）  ４−［４−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（２８）  ４−［４−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（２９）  ４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
【００４１】
（３０）  ４−シアノ−４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（３１）  ４−（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（３２）  ４−（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（３３）  ４−（４−ベンゾイル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（３４）  ４−｛４−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（３５）  ４−（５−イソプロピル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（３６）  ４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（３７）  ４−［４−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（３８）  ４−［４−（２−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（３９）  ４−［４−（３−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
【００４２】
（４０）  ４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（４１）  ４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（４２）  ４−｛４−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（４３）  ４−（４−ベンジル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（４４）  ４−｛４−［エトキシ（フェニル）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（４５）  ４−［４−（２−フェニルエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（４６）  ４−メチル−４−（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（４７）  ４−アミノ−４−（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（４８）  ４−アセトアミド−４−（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（４９）  ４−（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
【００４３】
（５０）  ４−（５−アセチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（５１）  ４−［５−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（５２）  エチル  ４−フェニル−２−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝−４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート、
（５３）  ４−［５−（ヒドロキシメチル）−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（５４）  ４−フェニル−２−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝−４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸、
（５５）  ４−（５−カルバモイル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（５６）  ４−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（５７）  ４−［４−（フェニルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（５８）  ４−｛４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（５９）  エチル  ４−（２−チエニル）−２−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝−４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート、
【００４４】
（６０）  エチル  ４−（２−フルオロフェニル）−２−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝−４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート、
（６１）  エチル  ４−（３−フルオロフェニル）−２−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝−４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート、
（６２）  エチル  ４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝−４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート、
（６３）  エチル  ４−（４−フェノキシフェニル）−２−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝−４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート、
（６４）  エチル  ４−（２−メチル−２−プロパニル）−２−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝−４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート、
【００４５】
（６５）  メチル  ［４−フェニル−２−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝−４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−アセタート、
（６６）  ４−［５−（ヒドロキシメチル）−４−（２−チエニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（６７）  ４−［４−（２−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（６８）  ４−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（６９）  ４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（７０）  ４−［５−（ヒドロキシメチル）−４−（４−フェノキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（７１）  ４−［５−（ヒドロキシメチル）−４−（２−メチル−２−プロパニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、もしくは
（７２）  4−［５−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、もしくはそれらの塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグである。
【００４６】
また、別の態様として、一般式（Ｉ）で示される化合物として好ましくは、一般式（Ｉ−１）
【００４７】
【化９】
2015005305.tif 000011
【００４８】
（式中、すべての記号は上記と同じ意味を表わす）で示される化合物であり、より好ましくは、一般式（Ｉ−１)中、式
【００４９】
【化１０】
2015005305.tif 000012
【００５０】
が
【００５１】
【化１１】
2015005305.tif 000013
【００５２】
である化合物であり、さらに好ましくは、
（１）  ４−ヒドロキシ−４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（２）  ４−ヒドロキシ−４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（３）  ４−ヒドロキシ−４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（４）  ４−ヒドロキシ−４−（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（５）  ４−ヒドロキシ−４−［４−（６−イソプロポキシ−３−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（６）  ４−［４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（７）  ４−ヒドロキシ−４−［４−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（８）  ４−ヒドロキシ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（９）  ４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
【００５３】
（１０）  ４−［４−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（１１）  ４−［４−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（１２）  ４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（１３）  ４−［４−（２−シアノフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（１４）  ４−［４−（３−シアノフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（１５）  ４−［４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（１６）  ４−ヒドロキシ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（１７）  ４−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（１８）  ４−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（１９）  ４−ヒドロキシ−４−［５−メチル−４−（３−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
【００５４】
（２０）  ４−ヒドロキシ−４−［５−メチル−４−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（２１）  ４−［４−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（２２）  ４−［４−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（２３）  ４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（２４）  ４−シアノ−４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（２５）  ４−（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（２６）  ４−（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（２７）  ４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（２８）  ４−［４−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（２９）  ４−［４−（２−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
【００５５】
（３０）  ４−［４−（３−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（３１）  ４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（３２）  ４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−１−ピペリジンカルボキサミド、もしくはそれらの塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグであり、もっとも好ましくは、（１）  ４−［４−（３−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（２）  ４−［４−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（３）  ４−［４−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
（４）  ４−（４−ベンゾイル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド、もしくは
（５）  ４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１−ピペリジンカルボキサミド、もしくはそれらの塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグである。
【００５６】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物（例えば、アミド結合に生じる互変異性体等）、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物はすべて本発明に含まれる。
【００５７】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で相当する塩に変換することができる。塩は、薬学的に許容される塩が好ましい。塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩等）、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩または薬学的に許容される有機アミン（例えば、テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩等が挙げられる。
【００５８】
一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、溶媒和物に変換することもできる。溶媒和物は低毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）との溶媒和物が挙げられる。
【００５９】
また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。具体的には、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、例えば、該アミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物、一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、例えば、該水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物、一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、例えば、該カルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物が挙げられるが、これらの化合物は公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３〜１９８頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。
【００６０】
さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物を構成する各原子は、その同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で置換されていてもよい。
【００６１】
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、例えば、以下に示す方法、実施例に示す方法またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
【００６２】
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、一般式（Ｉ−１）
【００６３】
【化１２】
2015005305.tif 000014
【００６４】
（式中、すべての記号は上記と同じ意味を表わす。）で示される化合物の環Ｌ１がフェニル基であり、かつＲ３−１が水素原子である化合物は、以下の反応工程式１に示される方法で製造することができる。
【００６５】
【化１３】
2015005305.tif 000015
【００６６】
（式中、Ｐ１はアミノ基の保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルカルボニル基、トリチル基、ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル基等）を表わし、Ｘ１はハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子等）を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
【００６７】
反応工程式１中、反応１−１は公知の反応を用いることができ、例えば、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等）存在下または非存在下、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトン、エチルメチルケトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、酢酸エチル等）中、および触媒（例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等）の存在下または非存在下、一般式（Ｉ−１−２）で示される化合物と一般式（Ｉ−１−３）で示される化合物とを０℃〜還流温度で反応させることにより行なうことができる。
【００６８】
反応工程式１中、反応１−２は公知の反応を用いることができ、例えば、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン等）存在下または非存在下、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトン、エチルメチルケトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、酢酸エチル等）中、一般式（Ｉ−１−５）で示される化合物とトリフルオロメチルフェニルイソシアネートを０℃〜還流温度で反応させることにより行なうことができる。トリフルオロメチルフェニルイソシアネートに代えて、（４−ニトロフェニル）  Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カーバメートを用いることもできる。
【００６９】
一方、一般式（Ｉ−１）で示される化合物の環Ｌ１がフェニル基であり、かつＲ３−１が水酸基である化合物は、以下の反応工程式２に示される方法で製造することができる。
【００７０】
【化１４】
2015005305.tif 000016
【００７１】
（式中、Ｘ２はハロゲン原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
【００７２】
反応工程式２中、反応２−１は公知の反応を用いることができ、例えば、塩基（例えば、トリエチルアミン、イソプロピルジエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等）存在下または非存在下、有機溶媒（例えば、エチルアルコール、メチルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトン、エチルメチルケトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、酢酸エチル等）中、一般式（Ｉ−１−３）で示される化合物とチオ尿酸とを０℃〜還流温度で反応させることにより行なうことができる。
【００７３】
反応工程式２中、反応２−２は公知の反応を用いることができ、例えば、酸（例えば、塩酸、臭酸、硫酸、リン酸等）の存在下、亜硝酸ナトリウム存在下、ハロゲン化金属（例えば、塩化（Ｉ）銅、臭化（Ｉ）銅、ヨウ化（Ｉ）銅、ヨウ化カリウム等）存在下、一般式（Ｉ−２−２）で示される化合物を０℃〜還流温度で反応させることにより行なうことができる。また、本反応は酸および亜硝酸ナトリウムの代わりに、無水条件下、亜硝酸アルキル（例えば、亜硝酸アミル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル等）存在下、ハロゲン化金属（例えば、塩化（Ｉ）銅、臭化（Ｉ）銅、ヨウ化（Ｉ）銅等）存在下、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトン、エチルメチルケトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、酢酸エチル等）中、一般式（Ｉ−２−２）で示される化合物を０℃〜還流温度で反応させることにより行なうこともできる。
【００７４】
反応工程式２中、反応２−３は公知の反応を用いることができ、例えば、塩基（例えば、グリニヤール試薬、リチウムジイソプロピルアミン、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ソジウムヘキサメチルジシラジド、アルキルリチウム（例えは、ｎ−ブチルリチウム）等）存在下、有機溶媒（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、ジオキサン等）中、一般式（Ｉ−２−３）で示される化合物を−７８℃〜室温で撹拌した後、生成したアニオンに、一般式（Ｉ−２−４）を加え反応させることにより行うことができる。
【００７５】
一般式（Ｉ−１）で示される化合物の環Ｌ１がフェニル基であり、かつＲ２−１およびＲ３−１がともに水素原子である化合物は、以下の反応工程式３に示される方法で製造することができる。
【００７６】
【化１５】
2015005305.tif 000017
【００７７】
（式中、すべての記号は上記と同じ意味を表わす。）
【００７８】
反応工程式３中、反応３−１は公知の反応を用いることができ、例えば、背圧制御弁を備えたフロー式もしくはマイクロ流路反応装置を用いて実施することができる。一般式（Ｉ−３−１）で示される化合物と一般式（Ｉ−３−２）で示される化合物をそれぞれ同じ濃度になるように溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、アセトン、エチルメチルケトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド等もしくはこれらと水との適当な比率による混合溶媒）に溶解させ、送液ポンプもしくはシリンジポンプを用いて送液し、Ｔ字型もしくは静的マイクロミキサーで撹拌する。その後、内系０．５〜１．２ｍｍのチューブ型反応容器で０℃〜１５０℃にて所定の反応時間反応させることで行うことができる。
【００７９】
反応工程式３中、反応３−２は公知であり、一般式（Ｉ−３−３）で示される化合物を有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトン、エチルメチルケトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、酢酸エチル等）に溶解し、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、苛性ソーダ、苛性カリ等）の水溶液で洗浄することで行うことができる。
【００８０】
一般式（Ｉ−１）で示される化合物の環Ｌ１がフェニル基であり、かつＲ３−１が水酸基である化合物は、以下の反応工程式４に示される方法で製造することもできる。
【００８１】
【化１６】
2015005305.tif 000018
【００８２】
（式中、Ｘ３はハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子等）を表わし、Ｗはボロン酸基（−Ｂ（ＯＨ）２）を表し、その他の記号は上記と同じ意味を表わす。）
【００８３】
反応工程式４中、反応４−１は、反応２−３と同様にして実施することができる。
【００８４】
反応工程式４中、反応４−２は、公知の反応（鈴木カップリング反応等）を用いることができる。例えば、塩基（例えば、リン酸三カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）およびパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウムまたは塩化ビス（アセトニトリル）パラジウム等）の存在下、有機溶媒（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、ジオキサン等）中、一般式（Ｉ−４−４）で示される化合物と一般式（Ｉ−４−５）で示される化合物とを、例えば０℃〜１５０℃にて所定の時間反応させることで行うことができる。
【００８５】
上記反応工程式１、２および４中、アミノ基の保護基（Ｐ１）の脱保護反応は、よく知られており、例えば、アルカリ加水分解による脱保護反応、酸性条件下における脱保護反応、加水素分解による脱保護反応、シリル基の脱保護反応、金属を用いた脱保護反応、有機金属を用いた脱保護反応等が挙げられる。
【００８６】
例えば、アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなど単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウムなど）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【００８７】
一方、酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、アニソールなど単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、または無機酸（塩酸、硫酸など）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸など）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。
【００８８】
加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなど）、アルコール系（メタノール、エタノールなど）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエンなど）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル系（アセトニトリルなど）、アミド系（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒など）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケルなど）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
【００８９】
シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和し得る有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【００９０】
金属を用いる脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ４．２〜７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフランなどの有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、超音波をかけるかまたは超音波をかけないで、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【００９１】
金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、エタノールなど）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジンなど）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸など）および／または有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウムなど）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィンなど）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）など）を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【００９２】
また、上記以外にも、例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、保護基（Ｐ１）の脱保護反応を行なうことができる。
【００９３】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、上記に示した以外の化合物については、公知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations、2nd Edition（Richard C．Larock，John Wiley & Sons Inc，1999）等に記載された方法、または公知の方法を一部改変した方法等を組み合わせて用いることで製造することができる。
【００９４】
本明細書中の各反応において、原料として用いた、各々一般式（Ｉ−１−２）、一般式（Ｉ−１−３）、一般式（Ｉ−２−４）、一般式（Ｉ−３−１）および一般式（Ｉ−３−２）で示される化合物は公知であるか、あるいはTerahedron Letters, 2002, Vol.43, No.22, p.4059-4061およびWO2000/52032等の公知の方法により容易に製造することができる。
【００９５】
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
【００９６】
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
【００９７】
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
【００９８】
［毒性］
本発明化合物の毒性は低いものであるため、医薬品として安全に使用することができる。
【００９９】
［医薬品への適用］
本発明化合物は、ＡＬＸＲ作動活性を有するため、ＡＬＸＲ関連疾患、例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病等の炎症性腸疾患、関節炎リウマチ、全身性エリテマトーデスおよび自己免疫性腎炎等の自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、アレルギー、アトピー性皮膚炎、ＨＩＶ−介在レトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、プリオン介在疾患、神経変性疾患（アミロイド介在障害（特に、アルツハイマー病）、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、リソソーム病、血管性痴呆、その他タウ、シヌクレイン、ＴＤＰ−４３などタンパク質の凝集が関わる神経変性疾患）、発達障害（自閉症など）、精神疾患（統合失調症、うつ病など）、喘息、肺線維症、虚血再灌流傷害または心筋梗塞等の予防または治療に有用である。
【０１００】
本発明化合物は、（１）その予防および／または治療の補完および／または増強、（２）その動態・吸収改善、投与量の低減および／または（３）その副作用の軽減のために、他の薬剤とともに組み合わせて投与してもよい。
【０１０１】
例えば、本発明化合物を炎症性疾患の予防および／または治療剤として使用する場合、例えば、ステロイド、抗ＴＮＦα抗体、抗ＩＬ−６抗体、抗ＩｇＥ抗体、非ステロイド系抗炎症薬、免疫抑制薬、スルファサラジンまたはメサラジン等の抗炎症剤とともに組み合わせて投与してもよい。
【０１０２】
ステロイドとしては、例えば、外用薬としては、例えば、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド等が挙げられ、内服薬または注射剤としては、例えば、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメタゾン、ベタメタゾン等が挙げられ、吸入剤としては、例えば、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
【０１０３】
抗ＴＮＦα抗体としては、例えば、インフリキシマブ、セルトリズマブ、ゴリムマブおよびアダリムマブなどが挙げられる。
【０１０４】
抗ＩＬ−６抗体としては、例えば、トシリズマブ等が挙げられる。
【０１０５】
抗ＩｇＥ抗体としては、例えば、オマリズマブ等が挙げられる。
【０１０６】
非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ−Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
【０１０７】
免疫抑制剤としては、アザチオプリン、メルカプトプリン、シクロスポリン、タクロリムス等が挙げられる。
【０１０８】
本発明化合物とそれら他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよく、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【０１０９】
前記他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と他の薬剤の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、本発明化合物１質量部に対し、他の薬剤を０．０１乃至１００質量部用いればよい。他の薬剤は任意の２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、前記他の薬剤には、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【０１１０】
本発明化合物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
【０１１１】
本発明化合物の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１μｇから１ｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１μｇから３００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
【０１１２】
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
【０１１３】
本発明化合物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤もしくは内服用液剤、経口投与における徐放性製剤または非経口投与のための注射剤、外用剤、吸入剤もしくは坐剤等として用いられる。
【０１１４】
経口投与のための内服用固形剤には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤および顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
【０１１５】
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらに、ゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【０１１６】
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノール、またはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらに、この液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤または緩衝剤等を含有していてもよい。
【０１１７】
また、経口投与における徐放性製剤もまた有効である。これらの徐放性製剤に用いるゲル形成物質とは、溶媒を含んで膨潤し、そのコロイド粒子が互いにつながり、三次元の網目構造をとり、流動性を失ったゼリー様の物体を形成し得る物質である。製剤上は、主に結合剤、増粘剤および徐放性基剤として使用される。例えば、アラビアゴム、カンテン、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グアガム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロースまたはヒドロキシエチルメチルセルロースが使用できる。
【０１１８】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらに、この注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤または保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また、無菌の固形剤（例えば、凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解される。）として使用することもできる。
【０１１９】
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により調製される。
【０１２０】
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば、米国特許第２８６８６９１号および同第３０９５３５５号に詳しく記載されている。
【０１２１】
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤または吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。
【０１２２】
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
【０１２３】
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（例えば、カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
【０１２４】
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（例えば、ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（例えば、デンプン、デキストリン等）、賦形剤（例えば、乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等）または吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
【０１２５】
吸入用液剤を投与する際には、通常噴霧器（例えば、アトマイザー、ネブライザー等）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
【０１２６】
軟膏剤は、公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に混和または溶融させて調製される。軟膏基剤は、公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤またはかぶれ防止剤から選ばれるものが単独でまたは２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
【０１２７】
ゲル剤は、公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（例えば、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（例えば、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤およびかぶれ防止剤から選ばれるものが単独でまたは２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
【０１２８】
クリーム剤は、公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて製造される。クリーム基剤は、公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（例えば、２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤およびかぶれ防止剤から選ばれるものが単独でまたは２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
【０１２９】
湿布剤は、公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（例えば、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（例えば、尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（例えば、カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤およびかぶれ防止剤から選ばれるものが単独でまたは２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
【０１３０】
貼付剤は、公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤およびかぶれ防止剤から選ばれるものが単独でまたは２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
【０１３１】
リニメント剤は、公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（例えば、エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤および懸濁化剤等から選ばれるものが単独でまたは２種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
【０１３２】
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【０１３３】
本明細書において明示的に引用される全ての特許文献および非特許文献もしくは参考文献の内容は全て本明細書の一部としてここに引用する。
【実施例】
【０１３４】
以下、実施例および生物学的実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。本発明の化合物名および実施例に示す化合物名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（バージョン6.00, Advanced Chemistry Development Inc.社製）によって命名した。当該命名法により、例えば、以下の構造を有する化合物：【０１３５】
【化１７】
2015005305.tif 000019
【０１３６】
は、４−ヒドロキシ−４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミドと命名される。【０１３７】
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。ＮＭＲの箇所に示した数値は記載した測定溶媒を用いた時の１Ｈ−ＮＭＲの測定値である。【０１３８】
実施例１：２−メチル−２−プロパニル４−ヒドロキシ−４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−ピペリジンカルボキシラート【０１３９】
【化１８】
2015005305.tif 000020
【０１４０】
２−ブロモ−４−フェニルチアゾール（１．０ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウムテトラヒドロフラン溶液（１５％、３．４ｍＬ）を−１５℃で加えたのち，１５分間撹拌した。その後、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（０．８３ｇ）を加え、さらに−１５℃で３０分間撹拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた淡褐色固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄したのち減圧乾燥し、下記物性値を有する標題化合物（１．３１ｇ）を得た。
TLC:Rf 0.70 (ヘキサン:酢酸エチル= 1:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.91-7.83 (m, 2H), 7.45-7.28 (m,3H), 4.14-3.90 (m, 2H), 3.40-3.20 (m, 2H), 3.13 (s, 1H), 2.15 (dt, J = 4.2, 13.2 Hz, 2H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。【０１４１】
実施例２：４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ピペリジノール塩酸塩【０１４２】
【化１９】
2015005305.tif 000021
【０１４３】
実施例１で製造した化合物（１．１７ｇ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（３．２５ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌したのち、得られた結晶を濾取した。この結晶を減圧乾燥し、下記物性値を有する標題化合物（８５０ｍｇ）を得た。
TLC:Rf 0.68 (クロロホルム：メタノール：水＝50：10：1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.22 (bs, 1H), 8.90 (bs, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.37-7.27 (m, 2H), 3.35-3.04 (m, 5H), 2.43-2.26 (m, 2H), 2.04-1.89 (m, 2H)。【０１４４】
実施例３：  ４−ヒドロキシ−４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例２で製造した化合物（６００ｍｇ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ）および４−（トリフルオロメチル）フェニル  イソシアナート（０．３ｍＬ）を加え、氷冷下で１時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：ヘキサン＝９：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（８００ｍｇ）を得た。
TLC:Rf 0.44 (クロロホルム：メタノール＝10：1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.94 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.12-3.98 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.18-2.03 (m, 2H), 1.88-1.73 (m, 2H)。【０１４５】
実施例４：  ４−ヒドロキシ−４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１−ピペリジンカルボキサミド
５−トリフルオロメチルピリジン−２−アミン（１．１６ｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．７７ｍＬ）および２，２，２−トリクロロエチル  クロロホルマート（１．６９ｇ）を加えて３０分撹拌したのち、出てきた結晶を濾取した。この結晶を減圧乾燥し、２，２，２−トリクロロエチル  Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］カルバメート（１．５４ｇ）を得た。【０１４６】
実施例２で製造した化合物（１０５ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１１４ｍｇ）および２，２，２−トリクロロエチル  Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］カルバメート（１００ｍｇ）を加えて７０℃で２日間撹拌した。反応溶液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（２９ｍｇ）を得た。
TLC:Rf 0.60（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）；
1H-NMR(CDCl3):δ 8.45 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93-7.81 (m, 3H), 7.56-7.29 (m, 5H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.63-3.45 (m, 2H), 3.28 (brs, 1H), 2.26 (dt, J = 13.8, 3.6 Hz, 2H), 2.08-1.95 (m, 2H)。【０１４７】
実施例５：  ４−ヒドロキシ−４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−１−ピペリジンカルボキサミド
トリホスゲン（６２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（６４ｍｇ）を加えた。氷冷下で１時間撹拌したのち、実施例２で製造した化合物（１５０ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液に水（２ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水（２ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（５４ｍｇ）を得た。
TLC:Rf 0.69 (酢酸エステル)；
1H-NMR(CDCl3):δ 8.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39-7.30 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.12-4.00 (m, 2H), 3.65-3.49 (m, 2H), 3.24 (s, 1H), 2.28 (dt, J = 12.9, 4.5 Hz, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H)。【０１４８】
実施例６：  ５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−アミン【０１４９】
【化２０】
2015005305.tif 000022
【０１５０】
２−ブロモ−１−フェニルプロパン−１−オン（５ｇ）、チオウレア（１．７８ｇ）およびエチルアルコール（１５０ｍＬ）を３時間、加熱灌流した。反応溶液を冷却し、溶媒を減圧留去した。得られた残査を塩化メチレン（４００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（４．３ｇ）を得た。
TLC: Rf 0.10 (ヘキサン：酢酸エステル＝9：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.6-7.5 (m, 2H), 7.4-7.3 (m, 2H), 7.3-7.2 (m, 1H), 4.80 (brs, 2H), 2.40 (s, 3H)。【０１５１】
実施例７：  ２−ブロモ−５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール【０１５２】
【化２１】
2015005305.tif 000023
【０１５３】
実施例６で製造した化合物（２．０ｇ）と臭化第二銅（３．５ｇ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、亜硝酸ペンチル（１．８ｇ）をゆっくり加えたのち、室温で２０時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出したのち、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：塩化メチレン＝９：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１．６ｇ）を得た。
TLC: Rf 0.70 (ヘキサン：酢酸エステル＝9：1) ；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.62-7.58 (m, 2H), 7.45-7.25 (m, 3H), 2.55 (s, 3H)。【０１５４】
実施例８：  ２−メチル−２−プロパニル  ４−ヒドロキシ−４−（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−ピペリジンカルボキシラート【０１５５】
【化２２】
2015005305.tif 000024
【０１５６】
実施例１の２−ブロモ−４−フェニルチアゾールの代わりに、２−ブロモ−４−フェニル−５−メチルチアゾールを用い、実施例１に準じた操作に付して、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.56 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）;
1H-NMR(CDCl3):δ 7.65-7.58 (m, 2H), 7.47-7.29 (m, 3H), 4.10-3.87 (m, 2H), 3.39-3.23 (m, 2H), 3.22 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.08 (dt, J= 4.8, 13.5 Hz, 2H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。【０１５７】
実施例９：  ４−（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ピペリジノール【０１５８】
【化２３】
2015005305.tif 000025
【０１５９】
実施例８で製造した化合物（７３４ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、下記物性値を有する標題化合物（５３７ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.22 （メタノール：２８％アンモニア水溶液＝20：1）;
1H-NMR(CDCl3):δ 7.68-7.60 (m, 2H), 7.48-7.28 (m, 3H), 3.23-3.00 (m, 5H), 2.56 (s, 3H), 2.15 (dt, 2H), 1.98-1.84 (m, 2H)。【０１６０】
実施例１０：  ４−ヒドロキシ−４−（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例９で製造した化合物（１００ｍｇ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、４−（トリフルオロメチル）フェニル  イソシアナート（７２ｍｇ）を加えて０℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１４０ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.52 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）;
1H-NMR(CDCl3):δ 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40-7.32 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.07-3.95 (m, 2H), 3.58-3.45 (m, 2H), 3.36 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.19 (dt, J = 4.8 Hz, 13.8 Hz, 2H), 2.05-1.93 (m, 2H)。【０１６１】
実施例１１（１）〜実施例１１（３）
実施例６の２−ブロモ−１−フェニルプロパン−１−オンの代わりに、相当する官能基を有する原料を用いて、実施例６→実施例７→実施例８→実施例９→実施例１０の方法に準じた操作に付して、以下の化合物を得た。【０１６２】
実施例１１（１）：  ４−（５−エチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
TLC:Rf 0.36 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：1)；
1H-NMR (DMSO-d6):δ 8.91 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38-7.29 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.08-3.96 (m, 2H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.92 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.26 (t, 7.5 Hz, 3H)。【０１６３】
実施例１１（２）：  エチル  ２−（４−ヒドロキシ−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝−４−ピペリジニル）−４−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキシラート
TLC:Rf 0.38 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：1)：
1H-NMR (DMSO-d6):δ 7.78-7.68 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (m, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46-7.36 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 4.28 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.56-3.40 (m, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.34-2.20 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。【０１６４】
実施例１１（３）：エチル  ４−（２−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝−４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシラート
TLC:Rf 0.40 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.54 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.50-7.40 (m,2H),7.30-7.10 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。【０１６５】
実施例１２：  ４−ヒドロキシ−４−［５−（ヒドロキシメチル）−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例１１（２）で製造した化合物（７０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（１５ｍｇ）を０℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸（３ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（５９ｍｇ）を得た。
TLC:Rf 0.56 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：4)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.93 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.40-7.30 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.73 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.10-3.96 (m, 2H), 3.35-3.20 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 2H)。【０１６６】
実施例１３：  ４−［４−（２−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例１１（３）で製造した化合物を、実施例１２の方法に準じた操作に付して、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.39 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：2);
1H-NMR (DMSO-d6):δ 8.91 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60-7.40 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.61 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.10-2.0 0 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 2H)。【０１６７】
実施例１４：  ２−メチル−２−プロパニル  ４−フルオロ−４−（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−ピペリジンカルボキシラート【０１６８】
【化２４】
2015005305.tif 000026
【０１６９】
実施例８で製造した化合物（１６６ｍｇ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（１０７ｍｇ）を−７８℃で加え、３０分間撹拌した。その後、さらに室温で２時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１４４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 7.64-7.57 (m, 2H), 7.48-7.28 (m, 3H), 4.18-3.94 (m, 2H), 3.34-3.15 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.43-2.00 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)。【０１７０】
実施例１５：  ４−フルオロ−４−（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン【０１７１】
【化２５】
2015005305.tif 000027
【０１７２】
実施例１４で製造した化合物（１４４ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２８ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（１０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、下記物性値を有する標題化合物（１０５ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.25 （メタノール：２８％アンモニア水溶液＝20：1）;
1H-NMR(CDCl3):δ 7.68-7.60 (m, 2H), 7.46-7.28 (m, 3H), 3.15-3.00 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.20-2.04 (m, 4H)。【０１７３】
実施例１６：  ４−フルオロ−４−（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例１５で製造した化合物を、実施例１０の方法に準じた操作に付して、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.25 (ヘキサン：酢酸エステル＝3：1);
1H-NMR(CDCl3):δ 7.65-7.58 (m, 2H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.50-7.30 (m, 5H), 6.57 (s, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.52-3.40 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.54-2.18 (m, 4H)。【０１７４】
実施例１７：  ２−メチル−２−プロパニル  ４−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシラート【０１７５】
【化２６】
2015005305.tif 000028
【０１７６】
２，４−ジブロモチアゾール（５．０ｇ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｎヘキサン溶液、１４．２ｍＬ）を−７８℃でゆっくりと滴下し，２０分間撹拌した。１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジノン（４．１ｇ）を加えたのち、室温で１５分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）に投入し、塩化メチレン（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３から１：１）で精製した。得られた化合物（６．５ｇ）を酢酸エチルに溶解し、ヘキサンを加えた。出てきた結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄後、室温で減圧乾燥することで下記物性値を有する標題化合物（５．０３ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.09 (ヘキサン：酢酸エチル＝4：1);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.46 (s, 9 H), 1.76 − 1.86 (m, 2H), 2.14 (td, 12.3, 4.8 Hz, 2H), 2.77 (s, 1H), 3.20 − 3.34 (m, 2H), 3.93 − 4.14 (m, 2H), 7.18 (s, 1H)。【０１７７】
実施例１８：  ４−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ピペリジノール  トリフルオロ酢酸塩【０１７８】
【化２７】
2015005305.tif 000029
【０１７９】
実施例１７で製造した化合物（２．０ｇ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。室温で一時間撹拌したのち、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を追加した。さらに１０分間撹拌したのち、反応液を減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（１．４４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.15 − 2.26 (m, 2H), 2.36 − 2.51 (m, 2H), 2.78 − 2.84 (m, 1H), 3.52 − 3.68 (m, 4H), 7.26 (s, 1H)。【０１８０】
実施例１９：  ４−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド【０１８１】
【化２８】
2015005305.tif 000030
【０１８２】
実施例１８で製造した化合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２．８６ｍＬ）と４−（トリフルオロメチル）フェニル  イソシアナート（１．０３ｇ）を氷冷下で加えた。室温で７０分間撹拌したのち、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）に投入し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３から３：７）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１．５３ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.51 (ヘキサン：酢酸エチル＝3：7);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.68 − 1.79 (m, 2H), 1.92 − 2.05 (m, 2H), 3.15 − 3.27 (m, 2H), 3.98 − 4.08 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 7.56 (d,J=8.7 Hz, 2H), 7.68 (d,J=8.7 Hz, 2H),7.72 (s, 1H), 8.92 (s, 1H)。【０１８３】
実施例２０：  ４−ヒドロキシ−４−［４−（６−イソプロポキシ−３−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例１９で製造した化合物（１５０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（３８．５ｍｇ）、（６−イソプロポキシ−３−ピリジル）ホウ酸（６５ｍｇ）およびリン酸三カリウム（２１２ｍｇ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、９０℃で一晩撹拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）に投入し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３から３：７）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（８９．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 8.66 (dd, J=2.6, 0.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.57-7.42 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.73 (dd, J=8.6, 0.7 Hz, 1H), 5.32 (quin, J=6.2 Hz, 1H), 4.08-3.98 (m, 2H), 3.62-3.45 (m, 3H), 2.25 (td, J=12.7, 4.5 Hz, 2H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.3 Hz, 6H)。【０１８４】
実施例２１（１）〜実施例２１（４）：
実施例２０の（６−イソプロポキシ−３−ピリジル）ホウ酸の代わりに相当するアリールホウ酸を用いて実施例２０に準じた操作に付して、以下の化合物を得た。【０１８５】
実施例２１（１）：  ４−［４−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
TLC：Rf 0.52 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：3)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.94 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.12-3.94 (m, 2H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.87-1.73 (m, 2H)。【０１８６】
実施例２１（２）：  ４−ヒドロキシ−４−［４−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
TLC:Rf 0.45 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：2)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.71 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.43 (s, 1 H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.09-3.98 (m, 2H), 3.60-3.46 (m, 2H), 3.24 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.34-2.19 (m, 2H), 2.07-1.96 (m, 2H)。【０１８７】
実施例２１（３）：  ４−ヒドロキシ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
TLC:Rf 0.42 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：)；
1H-NMR(CDCl3):δ 8.23 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 (dt, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.08-3.98 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.61-3.46 (m, 2H), 3.32 (s, 1H), 2.48 (dt, J = 13.2, 4.5 Hz, 2H), 2.06-1.95 (m, 2H)。【０１８８】
実施例２１（４）：  ４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
TLC:Rf 0.63 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：2)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.85 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.10 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.10-3.98 (m, 2H), 3.60-3.45 (m, 2H), 3.18 (d, 1H), 2.32-2.20 (m, 2H), 2.08-1.95 (m, 2H)。【０１８９】
実施例２２：  ２，４−ジブロモ−５−メチル−１，３−チアゾール【０１９０】
【化２９】
2015005305.tif 000031
【０１９１】
２−アミノ−５−メチルチアゾール（１０ｇ）をリン酸（１００ｍＬ）および硝酸（５０ｍＬ）に溶解し、亜硝酸ナトリウム（１９ｇ）の水溶液（４０ｍＬ）を氷冷下で約３０分かけてゆっくりと滴下した。氷浴上で２０分間撹拌したのち、この溶液を、臭化銅（１３ｇ）を臭化水素酸酢酸溶液（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の懸濁溶液に３０分かけて加え、室温で３時間撹拌した。反応液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え中和したのち、酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンで洗浄し、下記物性値を有する標題化合物（１３ｇ）を得た。
TLC:Rf 0.75（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）；
1H-NMR(CDCl3):δ 2.36 (s, 3H)。【０１９２】
実施例２３：  ２−メチル−２−プロパニル  ４−（４−ブロモ−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシラート【０１９３】
【化３０】
2015005305.tif 000032
【０１９４】
実施例２２で製造した化合物（３．５１ｇ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、ｎ−ブチルリチウム（１．６０Ｍヘキサン溶液、８．５ｍＬ）を−７８℃で加えたのち、３０分間撹拌した。その後、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（２．７２ｇ）を−７８℃で加え、１５分間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、塩化メチレン（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（５．１ｇ）を得た。
TLC:Rf 0.40（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）；
1H-NMR(CDCl3):δ 4.15-3.86 (m, 2H), 3.31-3.13 (m, 2H), 2.65 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.09 (dt, J = 4.8, 13.5 Hz, 2H), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。【０１９５】
実施例２４：  ４−（４−ブロモ−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ピペリジノール【０１９６】
【化３１】
2015005305.tif 000033
【０１９７】
実施例２３で製造した化合物（５．１ｇ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取した。この結晶を減圧乾燥し、下記物性値を有する標題化合物（２．８５ｇ）を得た。
TLC:Rf 0.37（メタノール：２８％アンモニア水溶液＝20：1）；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 5.92 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 2.87-2.68 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.85 (dt, J = 4.8, 13.2 Hz, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H)。【０１９８】
実施例２５：  ４−（４−ブロモ−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド【０１９９】
【化３２】
2015005305.tif 000034
【０２００】
実施例２４で製造した化合物を、実施例１０の方法に準じた操作に付して、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.37（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）；
1H-NMR(CDCl3):δ 8.91 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.40-3.13 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.02-1.85 (m, 2H), 1.78-1.63 (m, 2H)。【０２０１】
実施例２６：  ４−［４−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例２５で製造した化合物（１００ｍｇ）、２−フルオロフェニルボロン酸（４５ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５ｍｇ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、リン酸カリウム水溶液（２Ｍ、０．２ｍＬ）に懸濁させ、マイクロウェーブ（バイオタージ社製）照射下、１００℃で４５分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をアミノシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（９５ｍｇ）を得た。
TLC:Rf 0.52 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 8.90 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52-7.36 (m, 2H), 7.34-7.20 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.08-3.91 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.12-1.96 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 2H)。【０２０２】
実施例２７（１）〜実施例２７（１０）：
実施例２６の２−フルオロフェニルボロン酸の代わりに、相当するアリールホウ酸を用いて実施例２６に準じた操作に付して、以下の化合物を得た。【０２０３】
実施例２７（１）：  ４−［４−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド【０２０４】
【化３３】
2015005305.tif 000035
【０２０５】
TLC:Rf 0.50 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 8.91 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52-7.38 (m, 3H), 7.21-7.09 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.10-3.94 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 2H)。【０２０６】
実施例２７（２）：  ４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
TLC:Rf 0.50 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.91 (s, 1H), 7.73-7.62 (m, 4H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.08-3.94 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.12-1.96 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 2H)。【０２０７】
実施例２７（３）：  ４−［４−（２−シアノフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
TLC:Rf 0.35 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.92 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80-7.48 (m, 7H), 6.22 (s, 1H), 4.08-3.92 (m, 2H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.14-2.00 (m, 2H), 2.84-1.70 (m, 2H)。【０２０８】
実施例２７（４）：  ４−［４−（３−シアノフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
TLC:Rf 0.38 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.91 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72-7.60 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.08-3.96 (m, 2H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.84-1.73 (m, 2H)。【０２０９】
実施例２７（５）：  ４−［４−（４−シアノフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
TLC:Rf 0.35 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.92 (s, 1H), 7.92-7.80 (m, 4H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.10-3.92 (m, 2H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1,85-1.72 (m, 2H)。【０２１０】
実施例２７（６）：  ４−ヒドロキシ−４−［４−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
TLC:Rf 0.46 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.89 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 (dt, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.06-3.92 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.09-1.93 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 2H)。【０２１１】
実施例２７（７）：  ４−ヒドロキシ−４−［４−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
TLC:Rf 0.48 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.91 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.5, 2.4 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.08-3.95 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 2H), 2.04-1.72 (m, 2H)。【０２１２】
実施例２７（８）：  ４−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
TLC:Rf 0.48 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.60-7.44 (m, 6H), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.06-3.94 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.56-3.43 (m, 2H), 3.40 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.24-2.10 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 2H)。【０２１３】
実施例２７（９）：  ４−ヒドロキシ−４−［５−メチル−４−（３−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
TLC:Rf Rf 0.58(酢酸エステル)；
H-NMR(CDCl3):δ 8.92 (s, 1H), 8.84 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 1H), 8.02 (dt, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 4.5, 7.5 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.08-3.95 (m, 2H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 2H)。【０２１４】
実施例２７（１０）：  ４−ヒドロキシ−４−［５−メチル−４−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
TLC:Rf 0.44(酢酸エステル)；
1H-NMR(CDCl3):δ 8.92 (s, 1H), 8.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.08-3.96 (m, 2H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 2H)。【０２１５】
実施例２８：  ４−（４−ブロモ−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド【０２１６】
【化３４】
2015005305.tif 000036
【０２１７】
実施例２５で製造した化合物（２．２ｇ）をトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（７ｍＬ）を加えて５０℃で１５時間撹拌した。反応溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（７１３ｍｇ）を得た。
TLC Rf；0.76（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）;
1H-NMR(CDCl3):δ 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.20-4.08 (m, 2H), 3.16 (tt, J = 3.9, 11.1 Hz, 1H), 3.15-3.06 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.21-2.10 (m, 2H), 1.90-1.72 (m, 2H)。【０２１８】
実施例２９（１）〜実施例２９（３）
実施例２８で製造した化合物と相当するアリールホウ酸を用いて、実施例２６に準じた操作に付して、以下の化合物を得た。【０２１９】
実施例２９（１）：  ４−［４−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
TLC:Rf 0.54 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.58-7.40 (m, 5H), 7.40-7.28 (m, 1H), 7.28-7.05 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.24-4.09 (m, 2H), 3.30-3.16 (m, 1H), 3.16-3.00 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.27-2.13 (m, 2H), 1.95-1.75 (m, 2H)。【０２２０】
実施例２９（２）：  ４−［４−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド【０２２１】
【化３５】
2015005305.tif 000037
【０２２２】
TLC:Rf 0.62 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.92 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.53-7.38 (m, 3H), 7.25-7.10 (m, 1H), 4.28-4.10 (m, 2H), 3.35-3.16 (m, 1H), 3.09-2.90 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.15-1.98 (m, 2H), 1.74-1.55 (m, 2H)。【０２２３】
実施例２９（３）：  ４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
TLC:Rf 0.64 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.92 (s, 1H), 7.78-7.60 (m, 4H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.26-4.09 (m, 2H), 3.22 (tt, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.08-2.90 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.64 (dq, J = 11.4, 3.6 Hz, 2H)。【０２２４】
実施例３０：  ２−メチル−２−プロパニル  ４−シアノ−４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−ピペリジンカルボキシラート【０２２５】
【化３６】
2015005305.tif 000038
【０２２６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノピペリジン−１−カルボキシラート（６００ｍｇ）および２−クロロ−４−フェニルチアゾール（４００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｎ、３．４ｍＬ）を−７８℃で加えたのち、１５分間撹拌した。その後室温まで昇温し、３時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（８００ｍｇ）を得た。
TLC Rf 0.42 (ヘキサン：酢酸エチル＝3：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.92-7.86 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.48-7.31 (m, 3H), 4.37-4.09 (m, 2H), 3.36-3.15 (m, 2H), 2.43-2.15 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。【０２２７】
実施例３１：  ４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ピペリジンカルボニトリル塩酸塩【０２２８】
【化３７】
2015005305.tif 000039
【０２２９】
実施例３０で製造した化合物（６００ｍｇ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（３ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。得られた結晶を濾取し、減圧乾燥することで、下記物性値を有する標題化合物（４４４ｍｇ）を得た。
TLC Rf 0.28 (メタノール：２８％アンモニア水＝20：1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.29 (bs, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.43-7.30 (m, 1H), 3.55-3.31 (m, 2H), 3.22-3.00 (m, 2H), 2.70-2.40 (m, 4H)。【０２３０】
実施例３２：  ４−シアノ−４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ピペリジノール  塩酸塩の代わりに、実施例３１で製造した化合物を用いて、実施例３の準じた操作に付して、以下の物性値を示す表題の化合物を得た。
TLC:Rf 0.38 (ヘキサン：酢酸エステル＝2：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52- 7.28 (m, 6H), 6.56 (s, 1H), 4.29-4.15 (m, 2H), 3.55-3.40 (m, 2H), 2.53-2.30 (m, 4H)。【０２３１】
実施例３３：  ２−メチル−２−プロパニル  ４−（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−ピペリジンカルボキシラート【０２３２】
【化３８】
2015005305.tif 000040
【０２３３】
２−ブロモ−１−フェニルプロパン−１−オン（１．９２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−カルバモチオイルピペリジン−１−カルボキシラート（２．０ｇ）および炭酸水素カリウム（１．６４ｇ）を加えて５時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応溶液を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１．８９ｇ）を得た。
TLC Rf；0.67 (ヘキサン：酢酸エステル＝２：１)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.59-7.65 (m, 2H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 4.32-4.06 (m, 2H), 3.13 (tt, J = 12.8, 3.8 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.11 (dd, J = 12.8, 2.2 Hz, 2H), 1.74 (dq, J = 12.8, 3.8 Hz, 2H), 1.52-1.43 (m, 9H)。【０２３４】
実施例３４：  ４−（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン  トリフルオロ酢酸塩【０２３５】
【化３９】
2015005305.tif 000041
【０２３６】
実施例３３で製造した化合物（３００ｍｇ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えて室温で２１時間撹拌した。減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物の粗生成物（６１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 7.55-7.39 (m, 5H), 3.86 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.63 (brd, J = 12.4 Hz, 2H), 3.34-3.07 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.48-2.13 (m, 4H)。【０２３７】
実施例３５：  ４−（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例３４で製造した化合物（６１０ｍｇ）を、実施例３２に準じた方法に付して、下記物性値を有する標題化合物（３１４ｍｇ）を得た。
TLC:Rf 0.63 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.64-7.60 (m, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.33 (tt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 6.63 (brs, 1H), 4.17 (dt, J = 13.5, 3.6 Hz, 2H), 3.23 (tt, J = 11.7, 3.6 Hz, 1H), 3.10 (ddd, J = 13.5, 11.7, 2.7 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.87 (dq, J = 11.7, 3.6 Hz, 2H)。【０２３８】
実施例３６：  ４−（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１−ピペリジンカルボキサミド
５−トリフルオロメチルピリジン−２−アミン（５００ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、ピリジン（２６８ｍｇ）および４−ニトロフェニル  クロロホルマート（６２１ｍｇ）を加えて室温で３０分撹拌した後、結晶を濾取した。この結晶を減圧乾燥し、（４−ニトロフェニル）  Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバメート（７６６ｍｇ）を得た。【０２３９】
実験例３４で製造した化合物（１００ｍｇ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）とトリエチルアミン（０．１４ｍＬ）の混合液に溶解した。（４−ニトロフェニル）  Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバメート（１３３ｍｇ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応溶液を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７１：２９から１：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（９３ｍｇ）を得た。
TLC:Rf 0.50 (ヘキサン：酢酸エステル＝2：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 8.45 (m, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.47 (brs, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 4.27-4.16 (m, 2H), 3.30-3.10 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.28-2.19 (m, 2H), 1.96-1.82 (m, 2H)。【０２４０】
実施例３７（１）〜３７（６）
実施例３３の２−ブロモ−１−フェニルプロパン−１−オンの代わりに相当する原料を用い、実施例３３→実施例３４→実施例３５に準じた操作に付して、以下の化合物を得た。【０２４１】
実施例３７（１）：  ４−（４−ベンゾイル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
TLC:Rf 0.40 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 8.17-8.13 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.64-7.47 (m, 7H), 6.66 (brs, 1H), 4.27-4.16 (m, 2H), 3.35 (tt, J = 11.7, 3.6 Hz, 1H), 3.13 (dt, J = 11.7, 2.7 Hz, 2H), 2.33-2.23 (m, 2H), 1.92 (dq, J = 11.7, 3.6 Hz, 2H)。【０２４２】
実施例３７（２）：  ４−｛４−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
TLC:Rf 0.40 (ヘキサン：酢酸エステル＝2：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.56-7.47 (m, 6H), 7.44 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.26 (tt, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.071 (s, 1H), 7.068 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.59 (brs, 1H), 4.22-4.17 (m, 2H), 3.30 (tt, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 3.14 (dt, J = 11.4, 3.0 Hz, 2H), 2.29-2.23 (m, 2H), 1.91 (dq, J = 11.4, 3.9 Hz, 2H)。【０２４３】
実施例３７（３）：  ４−（５−イソプロピル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
TLC:Rf 0.63 (酢酸エステル)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.58-7.31 (m, 9H), 6.55 (s, 1H), 4.24-4.14 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 1H), 3.30-3.18 (m, 1H), 3.17-3.05 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 2H), 1.97-1.81 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。【０２４４】
実施例３７（４）：  ４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
TLC:Rf 0.47 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.45-7.29 (m, 4H), 6.56 (s, 1H), 4.25-4.13 (m, 2H), 3.37-3.25 (m, 1H), 3.23-3.08 (m, 2H), 2.46-2.20 (m, 2H), 2.03-1.85 (m, 2H)。【０２４５】
実施例３７（５）：  ４−［４−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
1H-NMR(CDCl3):δ 8.67-8.62 (m, 2H), 7.80-7.69 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.58-7.45 (m, 4H), 6.68 (s, 1H), 4.27-4.15 (m, 2H), 3.37-3.27 (m, 1H), 3.21-3.10 (m, 2H), 2.27 (dd, J=13.1, 2.7 Hz, 2H), 1.99-1.86 (m, 2H)。【０２４６】
実施例３７（６）：  ４−［４−（２−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.94 (s, 1H), 8.61-8.57 (m, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 8.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.86 (td, J=7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.33 (ddd, J=7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J=13.5 Hz, 2H), 3.40-3.28 (m, 1H), 3.03 (t, J=11.7 Hz, 2H), 2.14 (d, J=10.1 Hz, 2H), 1.71 (td, J=12.1, 8.7 Hz, 2H)。【０２４７】
実施例３８：  ３−［２−（４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］ピリジン二臭化水素酸塩【０２４８】
【化４０】
2015005305.tif 000042
【０２４９】
３−（ブロモアセチル）ピリジン  臭化水素酸塩（１２ｇ）をメタノール（１２９ｍＬ）および水（１４ｍＬ）に溶解させたものをＡ液、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノカルボチオイル）テトラヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１０ｇ）をメタノール（１４１ｍＬ）に溶解させたものをＢ液とし、Ｕｎｉｑｓｉｓ社製のフロー式反応装置（ＦｌｏｗＳｙｎ）を用いてフロ−合成を行った。コイルリアクターはＵｎｉｑｓｉｓ社製のステンレスコイルリアクター（２０ｍＬ）を用い反応温度を１３０℃、保持時間は５分に設定し、約１時間連続運転した（Ａ液：２．０ｍＬ/ｍｉｎ、Ｂ液：２．０ｍＬ/ｍｉｎ）。得られた反応液を減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（１４．２ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.20 （メタノール：２８％アンモニア水溶液＝20：1）;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.95 (dt, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.80 (bs, 1H), 8.60 (bs, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 5.4, 8.1 Hz, 1H), 3.49 (tt, J = 3.9, 11.4 Hz, 1H), 3.45-3.30 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.34-2.18 (m, 2H), 2.08-1.86 (m, 2H).【０２５０】
実施例３９：  ３−［２−（４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−４−ｙｌ］ピリジン【０２５１】
【化４１】
2015005305.tif 000043
【０２５２】
実施例３８で製造した化合物（１４．２ｇ）に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および精製水（１００ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を精製水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：７）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（６．８５ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.20 （メタノール：２８％アンモニア水溶液＝20：1）;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 1.2, 4.5 Hz, 1H), 8.30-8.22 (m,1H), 8.14 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 4.5 Hz, 8.1 Hz, 1H), 3.11 (tt, J = 3.9, 12.3 Hz, 1H), 3.00 (dt, J = 3.9, 12.3 Hz, 2H), 2.66-2.53 (m, 2H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.58 (dq, J = 3.9, 12.3 Hz, 2H)。【０２５３】
実施例４０：  ４−［４−（３−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド【０２５４】
【化４２】
2015005305.tif 000044
【０２５５】
実施例３９で製造した化合物を、実施例１０に準じた操作に付して、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.57 （酢酸エチル）;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.14 (dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.52 (dd, J=4.8, 2.3 Hz, 1H), 8.30-8.25 (m, 1 H), 8.18 (s, 1H), 7.71-7.63 (m, 2H), 7.60-7.54 (m, 2 H), 7.45 (ddd, J=8.0, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.70 (m, 2H)。【０２５６】
実施例４１：  ４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例３３の２−ブロモ−１−フェニルプロパン−１−オンの代わりに２−ブロモ−１−フェニルエタン−１−オンを用い、実施例３３→実施例３４→実施例４に準じた操作に付して、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.74 (ヘキサン：酢酸エステル＝2：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 8.45 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.93 -7.81 (m, 3H), 7.48-7.28 (m, 5H), 4.28 -4.17 (m, 2H), 3.34 (tt, J = 3.9, 10.8 Hz, 1H), 3.25-3.11 (m, 2H), 2.35-2.22 (m, 2H), 2.03-1.85 (m, 2H)。【０２５７】
実施例４２：  ４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例３３の２−ブロモ−１−フェニルプロパン−１−オンの代わりに２−ブロモ−１−フェニルエタン−１−オンを用い、実施例３３→実施例３４→実施例５に準じた操作に付して、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.31 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 -7.28 (m, 4H), 6.66 (s, 1H), 4.25-4.15 (m, 2 H), 3.34 (m, 1H), 3.26-3.15 (m, 2H), 2.35-2.24 (m, 2H), 2.04-1.88 (m, 2H)。【０２５８】
実施例４３：  ４−｛４−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例３７（１）で製造した化合物（３１５ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２５．９ｍｇ）を加えて、室温で２０分撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（３１６ｍｇ）を得た。
TLC:Rf 0.50 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：2)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44-7.30 (m, 5H), 6.84 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.61 (brs, 1H), 5.89 (brs, 1H), 4.20-4.11 (m, 2H), 3.27-3.17 (m, 2H), 3.07 (dt, J = 12.0, 2.7 Hz, 2H), 2.24-2.13 (m, 2H), 1.84 (dq, J = 12.0, 4.2 Hz, 2H)。【０２５９】
実施例４４：  ４−（４−ベンジル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例４３で製造した化合物（２０ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（０．０３５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．０３ｍＬ）を加えて２４時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から１：４）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１４ｍｇ）を得た。
TLC:Rf 0.70 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：2)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34-7.20 (m, 5H), 6.65 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 6.59 (brs, 1H), 4.19-4.15 (m, 2H), 4.10 (brs, 2H), 3.23 (tt, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 3.08 (dt, J = 11.4, 3.0 Hz, 2H), 2.23-2.16 (m, 2H), 1.84 (dq, J = 11.4, 3.9 Hz, 2H)。【０２６０】
実施例４５：  ４−｛４−［エトキシ（フェニル）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例４３で製造した化合物とエタノールの混合物（１００ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍL）に溶解し、トリエチルシラン（０．０６９ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．０８１ｍＬ）を加えて２１時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から１：４）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（４５ｍｇ）を得た。
TLC:Rf 0.70 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：2)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44-7.27 (m, 5H), 7.00 (s, 1H), 6.54 (brs, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.20-4.08 (m, 2H), 3.65-3.50 (m, 2H), 3.24 (tt, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.12-3.00 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 2H), 1.89-1.73 (m, 2H), 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。【０２６１】
実施例４６：  ４−［４−（２−フェニルエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例３７（２）で製造した化合物（１００ｍｇ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム／炭素（１０ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下室温で３．５時間撹拌した。アルゴン雰囲気下、更に１０％パラジウム／炭素（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１時間撹拌したのち、セライトを用いて触媒を濾去した。濾液を減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（９５ｍｇ）を得た。
TLC:Rf 0.60 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.30-7.16 (m, 5H), 6.73 (s, 1H), 6.57 (brs, 1H), 4.23-4.14 (m, 2H), 3.25 (tt, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 3.16-2.98 (m, 6H), 2.27-2.17 (m, 2H), 1.86 (dq, J = 11.4, 3.9 Hz, 2H)。【０２６２】
実施例４７：  ４−メチル−４−（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例３３のｔｅｒｔ−ブチル  ４−カルバモチオイルピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに１，１−ジメチルエチル  ４−（アミノチオキソメチル）−４−メチル−１−ピペリジンカルボキシラートを用い、実施例３３→実施例３４→実施例３５に準じた操作に付して、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.33 (ヘキサン：酢酸エステル＝3：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.68-7.60 (m, 2H), 7.53-7.28 (m, 7H), 6.60 (s, 1H), 3.79 (dt, J = 13.5, 3.5 Hz, 2H), 3.42 (ddd, J = 13.5, 10.3, 3.5 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.34 (dt, J = 13.5, 3.5 Hz, 2H), 1.79 (ddd, J = 13.5, 10.3, 3.5 Hz, 2H), 1.42 (s, 3H)。【０２６３】
実施例４８：  ベンジル  ［４−（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝−４−ピペリジニル］カルバメート【０２６４】
【化４３】
2015005305.tif 000045
【０２６５】
実施例３３のｔｅｒｔ−ブチル  ４−カルバモチオイルピペリジン−１−カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ４−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−４−カルバモチオイル−ピペリジン−１−カルボキシラートを用い、実施例３３→実施例３４→実施例３５に準じた操作に付して、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC: Rf 0.46（ヘキサン：酢酸エチル＝3：2）；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.62-7.55 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48-7.35 (m, 4H), 7.35-7.25 (m, 5H), 6.60 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.87 (dt, J = 4.2, 13.8 Hz, 2H), 3.48-3.31 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.50-2.32 (m, 4H).【０２６６】
実施例４９：  ４−アミノ−４−（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例４８で製造した化合物（２５２ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム／炭素（５０％含水品、１５０ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。触媒を濾過したのち、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：７）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１５６ｍｇ）を得た。
TLC:Rf 0.66 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：4)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.08 (s, 1H), 7.75-7.63 (m, 4H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.43-7.33 (m, 1H), 4.05-3.85 (m, 2H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.46-2.33 (m, 2H), 2.18-2.02 (m, 2H)。【０２６７】
実施例５０：  ４−アセトアミド−４−（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例４９で製造した化合物（３２ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（７０ｍｇ）およびジメチルアミノピリジン（１７ｍｇ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応溶液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：ｔｅｒｔ‐ブチルメチルエーテル＝１：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（２５ｍｇ）を得た。
TLC:Rf 0.46 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：4)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.91 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.71-7.60 (m, 4H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 4.05-3.91 (m, 2H), 3.25-3.10 (m, 2H), 2.60-2.33 (m, 5H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.94 (s, 3H)。【０２６８】
実施例５１：  ４−（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド【０２６９】
【化４４】
2015005305.tif 000046
【０２７０】
実施例４９で製造した化合物（７０ｍｇ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６１ｍｇ）およびメタンスルホニルクロライド（６９ｍｇ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（２８ｍｇ）を得た。
TLC:Rf 0.40 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46-7.32 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.83 (dt, J = 9.0, 4.2 Hz, 2H), 3.67 (ddd, J = 10.5, 10.2, 3.3 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.55-2.42 (m, 2H), 2.29 (ddd, J = 10.5, 10.2, 3.3 Hz, 2H)。【０２７１】
実施例５２：  ２−メチル−２−プロパニル  ４−［５−（エトキシカルボニル）−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル］−１−ピペリジンカルボキシレート【０２７２】
【化４５】
2015005305.tif 000047
【０２７３】
実施例３３の２−ブロモ−１−フェニルプロパン−１−オンの代わりに、エチル  ２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパノエートを用い、実施例３３に準じた操作に付して、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.60 (ヘキサン：酢酸エステル＝7：3)； 【０２７４】
実施例５３：  エチル  ４−フェニル−２−（４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート【０２７５】
【化４６】
2015005305.tif 000048
【０２７６】
実施例５２で製造した化合物の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加え、終夜撹拌した。減圧濃縮し、トルエン共沸した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール=９：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.34 (酢酸エチル)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.68-7.75 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 3H), 4.25 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.82-2.70 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.82-1.65 (m, 2H), 1.27 (t, J=7.2Hz, 3H)。【０２７７】
実施例５４：  ４−（５−アセチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例５３で製造した化合物（６００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、塩化ランタン（ＩＩＩ）塩化リチウム錯体テトラヒドロフラン溶液（０．６６Ｍ、０．５８ｍＬ)およびメチルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液（０．９９Ｍ、６．６５ｍＬ）を氷冷下、順次滴下した。室温で1時間撹拌したのち、１Ｎ塩酸を加え、セライト濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し中間体アミン（５４ｍｇ）を得た。得られた中間体アミンを、実施例１０に準じた操作に付して、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.45 (ヘキサン：酢酸エチル, 1：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.60-7.42 (m, 9H), 6.54 (s, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.32-3.20 (m, 1H), 3.16-3.04 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.00-1.80 (m, 2H)。【０２７８】
実施例５５：  ４−［５−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例５４で製造した化合物（１８ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（１．８７ｇ）を加えた。室温で２時間撹拌したのち、水を加え減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=9：1から酢酸エチル)で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１５ｍｇ）を得た。
TLC:Rf 0.40 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.64-7.34 (m, 9H), 6.56 (s, 1H), 5.34-5.24 (m, 1H), 4.24-4.10 (m, 2H), 3.32-3.20 (m, 1H), 3.19-3.04 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.10-2.06 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 2H) 1.62 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。【０２７９】
実施例５６：  エチル  ４−フェニル−２−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝−４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
実施例５３で製造した化合物を、実施例１０に準じた操作に付して、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.22 (ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.76-7.68 (m, 2H), 7.54 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.45-7.38 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 4.26 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.35-3.20 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.33-2.20 (m, 2H), 2.00-1.83 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.2Hz, 3H)。【０２８０】
実施例５７：  ４−［５−（ヒドロキシメチル）−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例５６で製造した化合物を、実施例１２に準じた操作に付して、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.61 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.66-7.60 (m, 2H), 7.56-7.34 (m, 7H), 6.55 (s, 1H), 4.91 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.25-4.10 (m, 2H), 3.32-3.20 (m, 1H), 3.19-3.04 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 2H)。【０２８１】
実施例５８：  ４−フェニル−２−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝−４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
実施例５６で製造した化合物（１３０ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えた。終夜撹拌したのち、２Ｎ塩酸を添加して弱酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥したのち、減圧下で溶媒を留去することで、下記物性値を有する標題化合物（１２２ｍｇ）を得た。
TLC:Rf 0.28 (塩化メチレン：酢酸エチル：メタノール=8：4：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.77-7.70 (m, 2H), 7.54 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.50-7.39 (m, 5H), 6.57 (s, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.35-3.23 (m, 1H), 3.19-3.06 (m, 2H), 2.33-2.20 (m, 2H), 2.20-1.70 (m, 3H)。【０２８２】
実施例５９：  ４−（５−カルバモイル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例５８で製造した化合物（２７０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（８５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２２ｍｇ）、塩化アンモニウム（３０８ｍｇ）を加え、終夜撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール=９：１)で精製し、下記物性値を有する標題化合物（４１ｍｇ）を得た。
TLC:Rf 0.54 (塩化メチレン：酢酸エチル：メタノール＝8：4：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.66-7.60 (m, 2H), 7.57-7.44 (m, 7H), 6.58 (s, 1H), 5.80-5.50 (br, 2H), 4.24-4.14 (m, 2H), 3.32-3.20 (m, 1H), 3.17-3.04 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.00-1.82 (m, 2H)。【０２８３】
実施例６０：  ４−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド【０２８４】
【化４７】
2015005305.tif 000049
【０２８５】
実施例５９で製造した化合物（１００ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（０．３ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸無水物（０．１７ｍＬ）を加え、５０度で終夜撹拌した。水で有機層を洗浄後、有機層を乾燥したのち、減圧下で溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=９:１から酢酸エチル)で精製し、下記物性値を有する標題化合物（４１ｍｇ）を得た。
TLC:Rf 0.44 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 8.15-8.08 (m, 2H), 7.58-7.45 (m, 7H), 6.55 (s, 1H), 4.28-4.15 (m, 2H), 3.38-3.26 (m, 1H), 3.22-3.08 (m, 2H), 2.34-2.22 (m, 2H), 2.02-1.84 (m, 2H)。【０２８６】
実施例６１：  ２−メチル−２−プロパニル  ４−［４−（フェニルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−ピペリジンカルボキシレート【０２８７】
【化４８】
2015005305.tif 000050
【０２８８】
２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピリジル）チアゾール−４−カルボン酸（７０ｍｇ）、アニリン（４１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（１２４ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸と酢酸エチルを加え抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去したのち、得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、下記物性値を有する標題化合物（１００ｍｇ）得た。
TLC:Rf 0.52 (ヘキサン：酢酸エステル＝2：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 9.20 (brs, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。【０２８９】
実施例６２：  Ｎ−フェニル−２−（４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド【０２９０】
【化４９】
2015005305.tif 000051
【０２９１】
実施例６１で製造した化合物（１００ｍｇ）を４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）に溶解させ、室温で終夜撹拌した。反応溶液を減圧留去したのち、１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え分液した。水槽に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にしたのち、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去することで、下記物性値を有する標題化合物（５７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 9.20 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 1H), 3.30-3.10 (m, 3H), 3.85-2.70 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 2H)。【０２９２】
実施例６３：  ４−［４−（フェニルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例６２で製造した化合物を、実施例１０に準じた操作に付して、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.61 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：2)；
1H-NMR(CDCl3):δ 9.20 (brs, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.60-7.40 (m, 4H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 1H), 6.55(brs, 1H), 4.30-4.20 (m, 2H), 3.40-3.20 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 2H)。【０２９３】
実施例６４：  ２−メチル−２−プロパニル  ４−｛４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−１−ピペリジンカルボキシレート【０２９４】
【化５０】
2015005305.tif 000052
【０２９５】
実施例６１のアニリンの代わりにＮ−メチルアニリンを用い、実施例６１に準じた操作に付して、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.52 (ヘキサン：酢酸エステル＝2：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.50 (s, 1H), 7.30-7.15 (m, 3H), 7.20-7.10 (m, 2H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.00-2.75 (m, 3H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。【０２９６】
実施例６５：  Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−（４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド【０２９７】
【化５１】
2015005305.tif 000053
【０２９８】
実施例６４で製造した化合物を、実施例６２に準じた操作に付して、下記物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 7.42 (s, 1H), 7.30-7.15 (m, 3H), 7.15-7.05 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.10-3.00 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H)。【０２９９】
実施例６６：  ４−｛４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
実施例６５で製造した化合物を、実施例１０に準じた操作に付して、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.24 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：2)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.60-7.50 (m, 6H), 7.30-7.15 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H),6.55 (brs, 1H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.49 (2, 3H), 3.15-3.00 (m, 3H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H)。【０３００】
実施例６７（１）〜６７（７）
実施例５２のエチル  ２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロパノエートの代わりに相当する化合物を用い、実施例５２→実施例５３→実施例１０に準じた操作に付して、以下の化合物を得た。【０３０１】
実施例６７（１）：  エチル  ４−（２−チエニル）−２−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝−４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
TLC:Rf 0.60 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 8.35-8.31 (m, 1H), 7.60-7.42 (m, 5H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.25-4.10 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 3H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.38 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。【０３０２】
実施例６７（２）：  エチル  ４−（２−フルオロフェニル）−２−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝−４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
TLC:Rf 0.45 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.60-7.36 (m, 6H), 7.26-7.08 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.30-4.15 (m, 4H), 3.35-3.23 (m, 1H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.33-2.20 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.2Hz, 3H)。【０３０３】
実施例６７（３）：  エチル  ４−（３−フルオロフェニル）−２−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝−４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート【０３０４】
【化５２】
2015005305.tif 000054
【０３０５】
TLC:Rf 0.54 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.80-7.72 (m, 2H), 7.55 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.47 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.11 (t, 8.4Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.27 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.33-3.20 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.32-2.20 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.30 (t, J=7.2Hz, 3H)。【０３０６】
実施例６７（４）：  エチル  ４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝−４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
TLC:Rf 0.54 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.76 (dd, J=8.7, 5.4Hz, 2H), 7.55 (d, 8.7Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.11 (t, J=8.7Hz, 2H), 6.52 (s,1H), 4.28 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.35-3.20 (m, 1H), 3.20-3.07 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.00-1.82 (m, 2H), 1.30 (t, J=7.2Hz, 3H)。【０３０７】
実施例６７（５）：  エチル  ４−（４−フェノキシフェニル）−２−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝−４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
TLC:Rf 0.57 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.74 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.17-6.99 (m, 5H), 6.54 (s, 1H), 4.28 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.24-4.14 (m, 2H), 3.35-3.20 (m, 1H), 3.20-3.07 (m, 2H), 2.32-2.20 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.31 (t, J=7.2Hz, 3H)。【０３０８】
実施例６７（６）：  エチル  ４−（２−メチル−２−プロパニル）−２−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝−４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
TLC:Rf 0.67 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.18-4.08 (m, 2H), 3.20-3.06 (m, 3H), 2.25-2.13 (m, 2H), 1.93-1.75 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。【０３０９】
実施例６７（７）：  メチル  ［４−フェニル−２−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝−４−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−アセタート
TLC:Rf 0.55 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.62-7.34 (m, 9H), 6.56 (s, 1H), 4.24-4.11 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.33-3.20 (m, 1H), 3.19-3.02 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 2H)。【０３１０】
実施例６８（１）〜６８（７）
実施例６７（１）〜６７（７）で得られた化合物を、各々、実施例１２の方法に準じた操作に付して、以下の化合物を得た。【０３１１】
実施例６８（１）：  ４−［５−（ヒドロキシメチル）−４−（２−チエニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
TLC:Rf 0.28 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.57-7.44 (m, 4H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 4.8, 3.9 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.99 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.24-4.12 (m, 2H), 3.32-3.20 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.04 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 1.95-1.80 (m, 2H)。【０３１２】
実施例６８（２）：  ４−［４−（２−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
TLC:Rf 0.19 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.60-7.44 (m, 5H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.28-7.12 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.75 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.24-4.14 (m, 2H), 3.34-3.22 (m, 1H), 3.18-3.06 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.07-1.82 (m, 3H)。【０３１３】
実施例６８（３）：  ４−［４−（３−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
TLC:Rf 0.31 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.58-7.37 (m, 7H), 7.12-7.04 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.91 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.25-4.13 (m, 2H), 3.32-3.20 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.97-1.82 (m, 2H)。【０３１４】
実施例６８（４）:  ４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
TLC:Rf 0.31 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.68-7.61 (m, 2H), 7.58-7.44 (m, 4H), 7.18-7.09 (m, 2H),6.53 (s, 1H), 4.88 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.25-4.13 (m, 2H), 3.32-3.20 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.02-1.82 (m, 3H)。【０３１５】
実施例６８（５）：  ４−［５−（ヒドロキシメチル）−４−（４−フェノキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
TLC:Rf 0.29 (ヘキサン：酢酸エチル, 1：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 7.63 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.29-7.00 (m, 5H), 6.53 (s, 1H), 4.91 (d, J=6.0Hz, 2H), 4.25-4.10 (m, 2H), 3.35-3.20 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.30-2.20(m, 2H), 2.00-1.65 (m, 3H).【０３１６】
実施例６８（６）：  ４−［５−（ヒドロキシメチル）−４−（２−メチル−２−プロパニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
TLC:Rf 0.67 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 8.90 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.63 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.22-4.08 (m, 2H), 3.19-3.04 (m, 1H), 3.04-2.88 (m, 2H), 2.07-1.93 (m,2H), 1.66-1.45 (m, 2H), 1.29 (s, 9H)。【０３１７】
実施例６８（７）：  4−［５−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド
TLC:Rf 0.35 (ヘキサン：酢酸エステル＝1：2)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.93 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.40-7.30 (m, 1H), 4.96 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.28-4.11 (m, 2H), 3.64 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.24 (tt, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.10-2.90 (m, 4H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.75-1.54 (m, 2H)。【０３１８】
参考例化合物：４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジル）−１−ピペリジンカルボキサミド【０３１９】
【化５３】
2015005305.tif 000055
【０３２０】
実施例３３の２−ブロモ−１−フェニルプロパン−１−オンの代わりに２−ブロモ−１−フェニルエタン−１−オンを用い、実施例３３→実施例３４→実施例３６に準じた操作に付して、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.50 (メタノール：酢酸エステル＝1：19)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.72 (s, 1H), 8.63-8.62 (m, 1H), 8.11 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95-7.84 (m, 3H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.35-7.20 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 2H)。【０３２１】
薬理実施例１：ＩＰ１（イノシトール１リン酸）アッセイ
３×１０４個／１００μＬ  のＡＬＸＲ／Ｇα１６発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞株を、Ｆ−１２培地（１０％  ＦＢＳ、１００μｍｏｌ／Ｌ  非必須アミノ酸、１００Ｕ／ｍＬ  ペニシリン、１００μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシン、０．２５μｇ／ｍＬ  アンホテリシンＢ、４００μｇ／ｍＬ  ジェネティシンおよび５μｇ／ｍＬ  ピューロマイシン）を用いて、９６穴プレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２下にて一晩培養した。培養上清を除いた後、各化合物および参考例化合物を各々含む７０μＬのＢａｓａｌバッファー（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＣａＣｌ２、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２、４．２ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ、１４６ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、５．５ｍｍｏｌ／Ｌ  グルコース、５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＬｉＣｌ）を添加した。ここで、媒体群として、１％  ＤＭＳＯを含むＢａｓａｌバッファーを用いた。さらに３７℃、５％ＣＯ２下にて３０分間培養した後、Ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ（ｃｉｓｂｉｏ社）にて希釈したＩＰ１−ｄ２  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ（ｃｉｓｂｉｏ社）、Ａｎｔｉ−ＩＰ１  ｃｒｙｐｔａｔｅ  Ｔｂ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ（ｃｉｓｂｉｏ社）を各々１５μＬ添加した。１時間、遮光、室温下にて静置した後、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を用いて、励起波長３２０ｎｍ、蛍光波長６２０ｎｍおよび６６５ｎｍを測定し、６６５ｎｍ／６２０ｎｍの蛍光比を算出した。ＩＰ１濃度はＩＰ１  ｃａｌｉｂｒａｔｏｒ（ｃｉｓｂｉｏ社）を用いて標準曲線を作製し、濃度換算を行った。なお、測定値はＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ社）を用いて解析を行った。表１は、３μＭ濃度の各化合物添加および媒体添加（媒体群）におけるＩＰ１濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）を表わす。【０３２２】
［結果］
本発明の化合物は、媒体群に比べＩＰ１濃度を増強した。一方、参考例化合物による増強は認められなかった。【０３２３】
この結果から、本発明の化合物はＡＬＸＲを作動させる活性を有することが確認された。【０３２４】
【表１】
2015005305.tif 000056
【０３２５】
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
・４−ヒドロキシ−４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド・・・５０ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）・・・２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）・・・１０ｇ
・微結晶セルロース・・・９２０ｇ【０３２６】
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍＬずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得た。
・４−ヒドロキシ−４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキサミド・・・２００ｇ
・マンニトール・・・２０ｇ
・蒸留水・・・５０Ｌ
【産業上の利用可能性】
【０３２７】
本発明化合物はＡＬＸＲ作動活性を有するため、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、肺線維症、アトピー性皮膚炎、虚血再灌流傷害、心筋梗塞またはアルツハイマー病等の有効な予防および／または治療剤として有用である。
【国際調査報告】
2015005305.tif 000062
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