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　特願２００６−　１４２２１「Ｓｗｅｄｉｓｈ変異を有するＡＰＰ対立遺伝子を含有するトランスジェニック動物」拒絶査定不服審判事件〔平成１８年　５月１８日出願公開、特開２００６−１２２０５９〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯・本願発明 
　本願は、平成６年１０月１８日を国際出願日（パリ条約による優先権主張外国庁受理１９９３年１０月２７日　米国、１９９３年１１月１日　米国）とする特願平７−５１２６９８号の一部を特許法第４４条第１項の規定により、平成１８年１月２３日に新たな特許出願としたものであって、その請求項１に係る発明は、平成１９年５月１６日付手続補正書により補正された特許請求の範囲の記載からみて、その請求項１に記載された以下のとおりのものである。 
「【請求項１】アミロイド前駆体タンパク質のβ−アミロイドペプチドへのプロセシングに影響を及ぼす事が出来る物質をスクリーニングする方法において、
　ヒトＡＰＰ６９５における位置５９５及び５９６に対応する位置のアミノ酸残基がそれぞれアスパラギン及びロイシンであるＳｗｅｄｉｓｈ変異を有するヒトＡＰＰポリペプチドをコードするトランスジーンを含んで成る二倍体ゲノムを有するトランスジェニック齧歯動物を用意し、ここで、前記トランスジーンは発現されて前記Ｓｗｅｄｉｓｈ変異を有するヒトＡＰＰポリペプチドを産生するものであり、そして前記ポリペプチドは、前記トランスジェニック齧歯動物の脳ホモジネート中で、ＡＰＰと反応することなくＡＴＦ−βＡＰＰと反応する抗体を用いることにより検出される量でＡＴＦ−βＡＰＰにプロセッシングされ、
　前記トランスジェニック齧歯動物を物質と接触せしめ、そして
　前記物質が開裂に影響を及ぼすのを示すために、前記接触されたトランスジェニック齧歯動物における、β−アミロイドペプチドのＮ−末端とＡＴＦ−βＡＰＰとの間での前記アミロイド前駆体タンパク質の開裂を、対照トランスジェニック齧歯動物での開裂と比較してモニターする、
　ことを含んで成る方法。」（以下、「本願発明」という。）
２．引用例 
　これに対して、原査定の拒絶の理由で引用文献３として引用された本願優先日前の１９９３年８月２３日に頒布された刊行物Society for Neuroscience ABSTRACTS (1993) Vol.19, part2, p.1035 (Abstract 421.15)（以下、「引用例１」という。）は、本願発明者が共著者である講演要旨集であって、
(i)「トランスジェニックマウスにおけるヒトアルツハイマーアミロイド前駆体タンパク質の発現」（表題）、
(ii)「アルツハイマー病（ＡＤ）は、神経細胞の脱落と２つの病変、すなわち、神経原線維変化（ＮＦＴｓ）と老人斑（ＳＰｓ）によって組織病理学的に特徴付けられる神経変性疾患である。ＡＤ関連神経病理を模倣する動物モデルは、ＡＤを引き起こす病態生理的メカニズムに関する我々の理解を促進し、ＡＤ治療法の開発の助けになるだろう。」（第１行〜第７行）、
(iii)「Ａ／ｂペプチドはＳＰの病態生理学的に活性な構成要素であると考えられている。このペプチドはアルツハイマーアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰｓ）として知られるタンパク質のファミリーからタンパク質分解によって生成される。最近のデータはＡＰＰ中の変異が家族性ＡＤのいくつかの形態の原因であることを示し、ＡＰＰが疾患のプロセスの中心であることを示唆している。」（第９行〜第１５行）、
(iv)「ＡＤのための動物モデルを開発する我々のアプローチは、家族性ＡＤ変異を発現するＡＰＰトランスジェニックマウス系統を作成することである。ＮＳＥプロモーターを使用し、我々は野生型、オランダ型、及び、スウェーデン型ＡＰＰ７５１を発現する系統を作成した。」（第１５行〜第１９行）、と記載されている。
　また、原査定の拒絶の理由で引用文献４として引用された本願優先日前の１９９３年８月２３日に頒布された刊行物Society for Neuroscience ABSTRACTS (1993) Vol.19, part2, p.1035 (Abstract 421.13)（以下、「引用例２」という。）は、引用例１と同じ研究集会の講演要旨集であって、引用例１と同じ頁に、 
(v)「トランスジェニックマウスにおけるヒトベータ−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のニューロン特異的発現」（表題）、
(vi)「β／Ａ４タンパク質の脳における蓄積は、アルツハイマー病の特徴である。βＡ／４タンパク質のプロセッシングと沈着の動物モデルを開発する試みにおいて、我々は神経特異的ラットシナプシンＩプロモーターを、野生型ＡＰＰ７５１、ＶからＩへ、あるいは、ＫＭからＮＬへの家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）変異を含むＡＰＰ７５１、及び、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血に関するＥからＱへの変異、オランダ型と融合させたトランスジーンを用いるトランスジェニックマウスを作成した。野生型とＫＭからＮＬへのＦＡＤ変異を含むＡＰＰ６９５トランスジーンもまた構築された。」（第１行〜第７行）、
(vii)「脳におけるトランスジーンの発現レベルは系統間で４００倍まで異なり、そのため、動物は、引き続く分析のために、発現量が最大であるものから優先付けされた。」（第１１行〜第１３行）、
(viii)「ウェスタンブロット分析はヒトＡＰＰ７５１タンパク質が内因性ＡＰＰ７５１と比較してトランスジェニック脳中で過剰発現することを明らかにした。」（第１７行〜第１８行）、と記載されている。
３．対比
　そこでまず、本願発明と引用例１に記載された事項を比較すると、引用例１の、「アルツハイマーアミロイド前駆体タンパク質」及び「Ａ／ｂペプチド」は、本願発明の「アミロイド前駆体タンパク質」及び「β−アミロイドペプチド」にそれぞれ相当し、また、引用例１の「スウェーデン型ＡＰＰ７５１」は、上記引用例１記載事項(i)及び(iv)の記載から、スウェーデン型の家族性アルツハイマー病変異を有するヒトアルツハイマーアミロイド前駆体タンパク質であるから、本願発明の「ヒトＡＰＰ６９５における位置５９５及び５９６に対応する位置のアミノ酸残基がそれぞれアスパラギン及びロイシンであるＳｗｅｄｉｓｈ変異を有するヒトＡＰＰポリペプチド」（以下統一して、「変異ＡＰＰ」という。）に相当する。さらに、マウスは二倍体の生物であり、「系統」とは、祖先を共通とし遺伝子型の等しい個体群、すなわち有性生殖によってもその遺伝子型が維持されるものを意味するのであるから、引用例１の、ＮＳＥプロモーターを使用し、スウェーデン型ＡＰＰ７５１を発現するトランスジェニックマウス系統は、本願発明の「変異ＡＰＰをコードするトランスジーンを含んで成る二倍体ゲノムを有し、前記トランスジーンは発現されて前記変異ＡＰＰを産生するトランスジェニック齧歯動物」(以下簡略化して、「変異ＡＰＰトランスジェニック齧歯動物」という。)に相当する。
　そして、本願発明と引用例１に記載された事項は、変異ＡＰＰトランスジェニック齧歯動物に関連するものである点で共通するが、両者は、
(a）本願発明は、変異ＡＰＰトランスジェニック齧歯動物を物質と接触せしめ、その物質がβ−アミロイドペプチド（以下、「βＡＰ」という。）のＮ−末端とＡＴＦ−βＡＰＰとの間での変異ＡＰＰの開裂に影響を及ぼすのを示すため、変異ＡＰＰの開裂を、対照トランスジェニック齧歯動物での開裂と比較してモニターすることを含んでなる、変異ＡＰＰのβＡＰへのプロセッシングに影響を及ぼすことができる物質をスクリーニングする方法であるのに対して、引用例１には、変異ＡＰＰトランスジェニック齧歯動物を、アルツハイマー病（以下、「ＡＤ」という。）のための動物モデルとして用いることが記載されているものの、本願発明のように、該トランスジェニック齧歯動物を用いて上記物質のスクリーニングをすることは記載されていない点、
(b) 変異ＡＰＰトランスジェニック齧歯動物において発現する変異ＡＰＰについて、本願発明では，変異ＡＰＰトランスジェニック齧歯動物の脳ホモジネート中で、変異ＡＰＰと反応することなくＡＴＦ−βＡＰＰと反応する抗体を用いることにより検出される量でＡＴＦ−βＡＰＰにプロセッシングされるものであるのに対し、引用例１には、発現する変異ＡＰＰが脳ホモジネート中で特定の抗体により検出する量でプロセッシングされることは記載されていない点、
の２点で相違する。
　
４．当審の判断
（１）相違点(ａ)について
　引用例１には、変異ＡＰＰトランスジェニック齧歯動物を、ＡＤ関連神経病理を模倣する動物モデルとして、ＡＤを引き起こす病態生理的メカニズムの理解の促進と、ＡＤ治療法の開発のために用いることが記載されている（記載事項(ii)乃至(iv)）。
　また、同じく変異ＡＰＰトランスジェニック齧歯動物を作製したことが記載された引用例２の記載事項(vi)には、「変異ＡＰＰトランスジェニックマウスをβＡ／４タンパク質（本願発明の「βＡＰ」に相当する。）のプロセッシングと沈着の動物モデルとして用いることが記載されている。
　一般に、疾病のモデル動物をその治療薬剤のスクリーニングに用いることは、本願優先日前、既に周知慣用の手段（必要があれば、原審の拒絶の理由において引用文献１として引用された国際公開第９１／１９８１０号参照。）であり、そもそも疾病のモデル動物作製の目的の一つでもあるから、上記引用例1及び２に記載の変異ＡＰＰトランスジェニック齧歯動物を、治療薬剤としての候補物質のスクリーニングに用いようとすることは、当業者の極めて自然な発想である。
　そしてその際、変異ＡＰＰのβＡＰへのプロセッシング及び沈着が、家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）の原因であることは本願優先日前、既に周知の技術的事項（Nature(1992)Vol.360,p.672-674の特に第３６０頁右欄下から第２１行〜下から第１２行、Science(1993)Vol.259,p.514-516の特に第５１４頁要約の項第３行〜第８行、上記国際公開第９１／１９８１０号参照。）であるから、その候補物質が、変異ＡＰＰからβＡＰへの開裂に及ぼす影響を、物質と接触させない対照トランスジェニック齧歯動物での開裂と比較してモニターすることは、当業者が容易に想到し得ることである。
　したがって、引用例１及び２に記載された変異ＡＰＰトランスジェニック齧歯動物に候補物質を接触させて、その変異ＡＰＰのβＡＰへのプロセッシングに影響を及ぼすことができる物質をスクリーニングしようとすることは、上記周知事項から当業者が容易に想到し得ることである。
（２）相違点(ｂ)について
　本願発明は、発現する変異ＡＰＰについて、「変異ＡＰＰトランスジェニック齧歯動物の脳ホモジネート中で、ＡＰＰと反応することなくＡＴＦ−βＡＰＰと反応する抗体を用いることにより検出される量でＡＴＦ−βＡＰＰにプロセッシングされる」と特定している。この特定は、ＡＴＦ−βＡＰＰ特異的抗体を用いる方法で特定しているものではなく、発現する変異ＡＰＰが、ＡＴＦ−βＡＰＰとβＡＰに開裂する量が、脳ホモジネート中でＡＴＦ−βＡＰＰ特異的抗体により検出される量であるという、開裂される量を特定するものであるが、この量は、用いる抗体の結合親和性、その結合の検出方法に依存するものであるから、当該量の範囲は明確でなく、その下限値はあいまいで幅広く解し得るものである。
　一方、引用例１に記載された変異ＡＰＰトランスジェニックマウスは、ＮＳＥプロモーター（本優先日前の技術常識から、ニューロン特異的エノラーゼ（Ｎｅｕｒｏｎ　Ｓｐｅｃｉｆｉｃ　Ｅｎｏｌａｓｅ）プロモーターと認められる。）を使用して変異ＡＰＰを発現させるものであって（記載事項(iv)）、当該プロモーターが当該トランスジェニックマウスの脳内で当該変異ヒトＡＰＰを、当該トランスジェニックマウスがＡＤの動物モデルとなるのに十分な量発現させることができることは、引用例１に接した当業者に自明の技術的事項である。
　しかも、トランスジェニックマウスの作成において、導入された遺伝子のコピー数の差異等によって個体間で導入遺伝子の発現に差異が見られることは通常であり、所望の形質を獲得した個体を選抜することは本願優先日前の技術常識であることを参酌すると（引用例２記載事項(ｖii)及び(viii）参照）、引用例１においても、形質転換したトランスジェニックマウスから変異ヒトＡＰＰの脳内発現量が十分である個体を選抜して取得することは当然行われることであり、引用例１に記載されたトランスジェニックマウスは、この点からも変異ＡＰＰの脳内発現量が十分なものであるといえる。また仮に、引用例１に記載のトランスジェニックマウスが、変異ＡＰＰを十分発現しているかどうか不明であるとした場合であっても、上記のような手法により、その発現が十分なトランスジェニックマウスを得ることは、当業者であれば容易になし得ることである。
　そして、変異ＡＰＰが十分発現すれば、それがＡＴＦ−βＡＰＰとβＡＰに、検出されるのに十分な量で開裂されることは、上記（１）に記載した周知文献にも記載のように、培養細胞中で変異ＡＰＰ遺伝子を発現させると、野生型ＡＰＰ遺伝子を発現させた場合に比べ、βＡＰが数倍の量検出されるという本願優先日前周知の技術的事項から、当業者が当然予測することである。
　してみれば、上記相違点(b)は、引用例１に記載されたに等しい事項、または自明な事項であり、実質的な相違点ではない。あるいは少なくとも、引用例１及び２の記載及び上記周知事項から容易に想到し得ることであり、この点に格別な技術的特徴は見いだせない。
（３）本願発明の効果について
　本願発明において奏される効果である、βＡＰの産生および／または蓄積を低下させる効果を有する剤をスクリーニングできることは（本願明細書段落【０１１９】）は、上記引用例１及び２の記載並びに上記周知事項から予測できる範囲のことであり、格別顕著な効果とはいえない。
（４）審判請求人の主張
　審判請求人は、平成１９年６月２１日付で提出した審判請求書の手続補正書において、本願優先日前にアルツハイマー病のトランスジェニック動物のモデルを生成することが可能であるかどうかという疑念が当業界に存在したこと、並びに、脳ホモジネートにおいて検出できる量のＡＴＦ−βＡＰＰの存在は、トランスジェニック動物がアルツハイマー病の有用なモデルであることを示すものであって、当該トランスジェニック動物のスクリーニングへの使用を可能にするマーカーであるところ、引用例１及び２は、脳ホモジネートにおいて検出できる量のＡＴＦ−βＡＰＰを生成するトランスジェニック動物のサブセットを教示しておらず、本願発明を予測することができない旨主張している。
　しかしながら、引用例１及び２には、ＡＤの動物モデルになり得る変異ＡＰＰトランスジェニックマウスが記載されているのであるから、本願優先日前にＡＤの動物モデルの生成に係る疑念が存在するという上記請求人の主張は失当である。
　そして、引用例１に記載のトランスジェニックマウスがＡＤの動物モデルである以上、変異ＡＰＰの脳内発現量が十分である個体を取得することは当然であって何らの困難性を伴うものではなく、そうして選択された個体は、上記変異ＡＰＰが脳ホモジネート中で、ＡＰＰと反応することなくＡＴＦ−βＡＰＰと反応する抗体を用いることにより検出される量でＡＴＦ−βＡＰＰにプロセッシングされる（すなわち、β−アミロイドペプチドＡＰを生成する）ものといえるのは、上記（２）で述べた理由のとおりである。
　さらに、ＡＴＦ−βＡＰＰと特異的に反応する抗体といっても、その抗原との結合親和性はさまざまであり、特定の抗体と反応する量というのであれば、何らかの量の特定になっているともいえるが、本願発明においてはそのような特定はないので、検出される量がどの程度のものか不明であり、結局、本願発明の「抗体を用いることにより検出される量でＡＴＦ−βＡＰＰにプロセッシングされる」とは、実質的には検出される量の限定ではなく、発現した変異ＡＰＰがトランスジェニックマウスの脳でプロセッシングされて開裂されるものであるという周知の事項が記載されているにすぎないものである。
　したがって、請求人の上記主張は採用できない。
（５）小括
　以上の点からみて、本願発明は、引用例１及び２の記載並びに上記周知事項から当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
５．むすび 
　以上のとおりであるから、本願請求項１に係る発明は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないから、他の請求項に係る発明については検討するまでもなく、本願は拒絶をすべきものである。 
　よって、結論のとおり審決する。