【手続補正書】
【提出日】平成24年1月24日(2012.1.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする、メラニン産生抑制剤。
【化１】
2010168337.tif 000001
（１）
[式中、Xは、水酸基、アルキルオキシ基を有するメチン基又はカルボニル基を表し、Ｒ1は、水素原子又は炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ2は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していても良いアルキル基又はアルケニル基を表し、ｍは、５〜１５の整数、ｎは、１〜５の整数を表す。]
【請求項２】
前記一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（２）で表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１に記載のメラニン産生抑制剤。
【化２】
2010168337.tif 000002
（２）
[式中、Ｒ3は、水素原子又は炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ4は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していても良いアルキル基又はアルケニル基を表し、ｍは、５〜１５の整数、ｎは、１〜５の整数を表す。]
【請求項３】
前記一般式（２）で表される化合物が、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ−オクタデカトリエノイックアシッド（Corchorifatty acid B）、その異性体及び／又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項２に記載のメラニン産生抑制剤。
【化３】
2010168337.tif 000003
１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ−オクタデカトリエノイックアシッド
（Corchorifatty acid B） （３）
【請求項４】
前記一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（４）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１に記載のメラニン産生抑制剤。
【化４】
2010168337.tif 000004
（４）
[式中、Ｒ5及びＲ6は、水素原子又は炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ7は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していても良いアルキル基又はアルケニル基を表し、ｍは、５〜１５の整数、ｎは、１〜５の整数を表す。]
【請求項５】
前記一般式（４）で表される化合物が、９−ヒドロキシ−１０Ｅ，１２Z，１５Z−オクタデカトリエノイックアシッド、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項４に記載のメラニン産生抑制剤。
【化５】
2010168337.tif 000005
９−ヒドロキシ−１０Ｅ，１２Z，１５Z−オクタデカトリエノイックアシッド （５）
【請求項６】
請求項１〜５の何れか一項に記載のメラニン産生抑制剤を含有する皮膚外用剤。
【請求項７】
前記メラニン産生抑制剤をシソ科メリッサ属メリッサ（Mellissa officinalis）の植物エキスとして含有することを特徴とする、請求項６に記載の皮膚外用剤。
【請求項８】
シソ科メリッサ属メリッサ（Mellissa officinalis）の全草又は地上部を採取し、極性溶媒にて抽出した後、抽出物を減圧濃縮し、画分精製を行い、前記一般式（１）に表される化合物の含有量が２０〜５００（μg/ｍL）であることを確認し、組成物に配合したもの
であることを特徴とする、請求項７に記載の皮膚外用剤。
【請求項９】
前記シソ科メリッサ属メリッサ（Mellissa officinalis）の植物エキスを、皮膚外用剤全量に対し０．０１質量％〜５質量％含有することを特徴とする、請求項７又は８に記載の皮膚外用剤。
【請求項１０】
前記皮膚外用剤に、ポリメタクリロイルリジン又はポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンから選択される１種又は２種以上を含有することを特徴とする、請求項６〜９の何れか一項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１１】
前記皮膚外用剤に、ハイドロキノン誘導体又はアスコルビン酸誘導体から選択される１種又は２種以上を含有することを特徴とする、請求項６〜１０の何れか一項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１２】
化粧料又は医薬部外品であることを特徴とする、請求項６〜１１の何れか一項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１３】
メラニン産生抑制用の皮膚外用剤の製造方法であって、シソ科メリッサ属メリッサの全草又は地上部を溶媒で抽出し、溶媒を除去した後、画分、精製に付し、抽出物の画分精製物乃至はその溶媒除去物中の一般式（１）の化合物及び／又はその薬理学的に許容される塩の含有量が２０〜５００（μｇ/ｍL）であることを確認したしかる後に、皮膚外用剤組成物に含有させることを特徴とする、製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
Corchorifatty acid類に分類されるヒドロキシトリエンカルボン酸誘導体の１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ−オクタデカトリエノイックアシッド（Corchorifatty acid B）は、シナノキ科のモロヘイヤより単離精製（例えば、非特許文献４を参照）され、一酸化窒素産生抑制効果を有することが知られている。また、別のヒドロキシトリエンカルボン酸誘導体である９−ヒドロキシ−１０Ｅ，１２Ｚ，１５Ｚ−オクタデカトリエノイックアシッド（例えば、特許文献４を参照）は、Glechma hederacea Lなどの植物の葉に存在し、花芽形成調整作用を有することが知られている。しかしながら、Corchorifatty acid B又は９−ヒドロキシ−１０Ｅ，１２Z，１５Z−オクタデカトリエノイックアシッドに代表される一般式（１）で表される化合物がシソ科メリッサ属メリッサの植物体に含有されていること、加えて、これらの化合物がメラニン産生抑制作用を有していることは全く明らかにされていなかった。更に、これらの化合物の骨格は、これまで知られているメラニン産生抑制剤の化学構造とは全くことなるものであった。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
この様な状況に鑑みて、本発明者等は、生体内におけるメラニン産生を効果的に抑制する技術を求めて、鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（１）に表されるヒドロキシカルボ
ン酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、取り分け、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ−オクタデカトリエノイックアシッド（Corchorifatty acid B）と９−ヒドロキシ−１０E，１２Z，１５Z−オクタデカトリエノイックアシッド及び／又はこれらの薬理学的に許容される塩から選択される成分に優れたメラニン産生抑制作用が存することを見出し、本発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示す通りである。
＜１＞ 下記一般式（１）で表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする、メラニン産生抑制剤。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
【化１】
2010168337.tif 000006
（１）
[式中、Xは、水酸基、アルキルオキシ基を有するメチン基又はカルボニル基を表し、Ｒ1は、水素原子又は炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ2は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していても良いアルキル基又はアルケニル基を表し、ｍは、５〜１５の整数、ｎは、１〜５の整数を表す。]
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
【化２】
2010168337.tif 000007
（２）
[式中、Ｒ3は、水素原子又は炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ4は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していても良いアルキル基又はアルケニル基を表し、ｍは、５〜１５の整数、ｎは、１〜５の整数を表す。]
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
＜３＞ 前記一般式（２）で表される化合物が、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ−オクタデカトリエノイックアシッド（Corchorifatty acid B）、その異性体及び／又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜２＞に記載のメラニン産生抑制剤。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
【化３】
2010168337.tif 000008
１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ−オクタデカトリエノイックアシッド
（Corchorifatty acid B） （３）
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
【化４】
2010168337.tif 000009
（４）
[式中、Ｒ5及びＲ6は、水素原子又は炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ7は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していても良いアルキル基又はアルケニル基を表し、ｍは、５〜１５の整数、ｎは、１〜５の整数を表す。]
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
＜５＞  前記一般式（４）で表される化合物が、９−ヒドロキシ−１０E，１２Z，１５Z−オクタデカトリエノイックアシッド、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜４＞に記載のメラニン産生抑制剤。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
＜６＞  ＜１＞〜＜５＞の何れかに記載のメラニン産生抑制剤を含有する皮膚外用剤。
＜７＞  前記メラニン産生抑制剤をシソ科メリッサ属メリッサ（Mellissa  officinalis）の植物エキスとして含有することを特徴とする、＜６＞に記載の皮膚外用剤。
＜８＞  シソ科メリッサ属メリッサ（Mellissa  officinalis）の全草又は地上部を採取し、極性溶媒にて抽出した後、抽出物を減圧濃縮し、画分精製を行い、前記一般式（１）に表される化合物の含有量が２０〜５００（μｇ/ｍL）であることを確認し、組成物に配合したものであることを特徴とする、＜７＞に記載の皮膚外用剤。
＜９＞  前記シソ科メリッサ属メリッサ（Mellissa  officinalis）の植物エキスを、皮膚外用剤全量に対し０．０１質量％〜５質量％含有することを特徴とする、＜７＞又は＜８＞に記載の皮膚外用剤。
＜１０＞  前記皮膚外用剤に、ポリメタクリロイルリジン又はポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンから選択される１種又は２種以上を含有することを特徴とする、＜６＞〜＜９＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１１＞  前記皮膚外用剤に、ハイドロキノン誘導体又はアスコルビン酸誘導体から選択される１種又は２種以上を含有することを特徴とする、＜６＞〜＜１０＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１２＞  化粧料又は医薬部外品であることを特徴とする、＜６＞〜＜１１＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１３＞  メラニン産生抑制用の皮膚外用剤の製造方法であって、シソ科メリッサ属メリッサの全草又は地上部を溶媒で抽出し、溶媒を除去した後、画分、精製に付し、抽出物の画分精製物乃至はその溶媒除去物中の一般式（１）の化合物及び／又はその薬理学的に許容される塩の含有量が２０〜５００（μｇ/ｍL）であることを確認したしかる後に、皮膚外用剤組成物に含有させることを特徴とする、製造方法。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
＜１＞  本発明のメラニン産生抑制剤の有効成分であるヒドロキシカルボン酸誘導体
本発明のメラニン産生抑制剤は、ヒドロキシカルボン酸誘導体を有効成分とするが、かかる誘導体は、一般式（１）で表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とすることを特徴とする。ここで一般式（１）に表される化合物について述べれば、一般式（１）において、Xは、水酸基、アルキルオキシ基を有するメチン基又はカルボニル基を表し、R1は、水素原子又は炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、R2は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していても良いアルキル基又はアルケニル基を表し、ｍは、５〜１５の整数、ｎは、１〜５の整数を表す。これらの内、好ましいもの
としては、一般式（２）又は一般式（４）で表される化合物が好適に例示出来、特に、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ−オクタデカトリエノイックアシッド（Corchorifatty  acid  B）及び９−ヒドロキシ−１０E，１２Z，１５Z−オクタデカトリエノイックアシッドが好ましい。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
ここで一般式（２）に表される化合物に付いて述べれば、一般式（２）において、R3は、水素原子又は炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、R4は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していてもよい、アルキル基又はアルケニル基を表し、ｍは、５〜１５の整数、ｎは、１〜５の整数を表す。前記R3は、水素原子又は炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが好適に例示出来、水素原子、メチル基、エチルが特に好ましい。前記R4は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していてもよい、アルキル基又はアルケニル基を表し、具体例を挙げれば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基、ヒドロキシヘキシル基、ヒドロキシヘプチル基、ヒドロキシオクチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、メトキシペンチル基、メトキシヘキシル基、メトキシヘプチル基、メトキシオクチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、エトキシブチル基、エトキシペンチル基、エトキシヘキシル基、エトキシヘプチル基、エトキシオクチル基、プロピルオキシメチル基、プロピルオキシエチル基、プロピルオキシプロピル基、プロピルオキシブチル基、プロピルオキシペンチル基、プロピルオキシヘキシル基、プロピルオキシヘプチル基、プロピルオキシオクチル基、ブチルオキシメチル基、ブチルオキシエチル基、ブチルオキシプロピル基、ブチルオキシブチル基、ブチルオキシペンチル基、ブチルオキシヘキシル基、ブチルオキシヘプチル基、ブチルオキシオクチル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１，３−ジブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１，３−ペンタジエニル基、１，４−ペンタジエニル基、１−へキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、１，３−ヘキサジエニル基、１，４−ヘキサジエニル基、１，５−ヘキサジエニル基、１，３，５−ヘキサトリエニル基などが好適に例示出来、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、２−プロペニル基、２−ブテニル基、２−ペンテニル基、２−ヘキセニル基が特に好ましい。前記ｍは、５〜１５の整数を表し、より好ましくは、５〜１０の整数が好適に例示出来る。前記ｎは、１〜５の整数を表し、より好ましくは、２〜４の整数が好適に例示出来る。
一般式（２）に表される化合物の具体例を挙げれば、１０−ヒドロキシ−３−オキソ−４，６，８−ウンデカトリエノイックアシッド、１１−ヒドロキシ−４−オキソ−５，７，９−ドデカトリエノイックアシッド、１２−ヒドロキシ−５−オキソ−６，８，１０−トリデカトリエノイックアシッド、１３−ヒドロキシ−６−オキソ−７，９，１１−テトラデカトリエノイックアシッド、１４−ヒドロキシ−７−オキソ−８，１０，１２−ペンタデカトリエノイックアシッド、１５−ヒドロキシ−８−オキソ−９，１１，１３−ヘキサデカトリエノイックアシッド、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−ヘプタデカトリエノイックアシッド、１７−ヒドロキシ−１０−オキソ−１１，１３，１５−オクタデカトリエノイックアシッド、１８−ヒドロキシ−１１−オキソ−１２，１４，１６−ノナデカトリエノイックアシッド、１９−ヒドロキシ−１２−オキソ−１３，１５，１７−イコサントリエノイックアシッド、１０−ヒドロキシ−３−オキソ−４，６，８−ウンデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１１−ヒドロキシ−４−オキソ−５，７，９−ドデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１２−ヒドロキシ−５−オキソ−６，８，１０−トリデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１３−ヒドロキシ−６−オキソ−７，９，１１−テトラデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１４−ヒドロキシ−７−オキソ−８，１０，１２−ペンタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１５−ヒドロキシ−８−オキソ−９，１１，１３−ヘキサデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−ヘプタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１７−ヒドロキシ−１０−オキソ−１１，１３，１５−オクタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１８−ヒドロキシ−１１−オキソ−１２，１４，１６−ノナデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１９−ヒドロキシ−１２−オキソ−１３，１５，１７−イコサントリエノイックアシッドメチルエステル、１０−ヒドロキシ−３−オキソ−４，６，８−ウンデカトリエノイックアシッドエチルエステル、１１−ヒドロキシ−４−オキソ−５，７，９−ドデカトリエノイックアシッドエチルエステル、１２−ヒドロキシ−５−オキソ−６，８，１０−トリデカトリエノイックアシッドエチルエステル、１３−ヒドロキシ−６−オキソ−７，９，１１−テトラデカトリエノイックアシッドエチルエステル、１４−ヒドロキシ−７−オキソ−８，１０，１２−ペンタデカトリエノイックアシッドエチルエステル、１５−ヒドロキシ−８−オキソ−９，１１，１３−ヘキサデカトリエノイックアシッドエチルエステル、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−ヘプタデカトリエノイックアシッドエチルエステル、１７−ヒドロキシ−１０−オキソ−１１，１３，１５−オクタデカトリエノイックアシッドエチルエステル、１８−ヒドロキシ−１１−オキソ−１２，１４，１６−ノナデカトリエノイックアシッドエチルエステル、１９−ヒドロキシ−１２−オキソ−１３，１５，１７−イコサントリエノイックアシッドエチルエステル、１０−メトキシ−３−オキソ−４，６，８−ウンデカトリエノイックアシッド、１１−メトキシ−４−オキソ−５，７，９−ドデカトリエノイックアシッド、１２−メトキシ−５−オキソ−６，８，１０−トリデカトリエノイックアシッド、１３−メトキシ−６−オキソ−７，９，１１−テトラデカトリエノイックアシッド、１４−メトキシ−７−オキソ−８，１０，１２−ペンタデカトリエノイックアシッド、１５−メトキシ−８−オキソ−９，１１，１３−ヘキサデカトリエノイックアシッド、１６−メトキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−ヘプタデカトリエノイックアシッド、１７−メトキシ−１０−オキソ−１１，１３，１５−オクタデカトリエノイックアシッド、１８−メトキシ−１１−オキソ−１２，１４，１６−ノナデカトリエノイックアシッド、１９−メトキシ−１２−オキソ−１３，１５，１７−イコサントリエノイックアシッド、１０−メトキシ−３−オキソ−４，６，８−ウンデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１１−メトキシ−４−オキソ−５，７，９−ドデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１２−メトキシ−５−オキソ−６，８，１０−トリデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１３−メトキシ−６−オキソ−７，９，１１−テトラデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１４−メトキシ−７−オキソ−８，１０，１２−ペンタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１５−メトキシ−８−オキソ−９，１１，１３−ヘキサデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１６−メトキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−ヘプタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１７−メトキシ−１０−オキソ−１１，１３，１５−オクタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１８−メトキシ−１１−オキソ−１２，１４，１６−ノナデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１９−メトキシ−１２−オキソ−１３，１５，１７−イコサントリエノイックアシッドメチルエステル、１０−ヒドロキシ−３−オキソ−４，６，８−ドデカトリエノイックアシッド、１１−ヒドロキシ−４−オキソ−５，７，９−トリデカトリエノイックアシッド、１２−ヒドロキシ−５−オキソ−６，８，１０−テトラデカトリエノイックアシッド、１３−ヒドロキシ−６−オキソ−７，９，１１−ペンタデカトリエノイックアシッド、１４−ヒドロキシ−７−オキソ−８，１０，１２−ヘキサデカトリエノイックアシッド、１５−ヒドロキシ−８−オキソ−９，１１，１３−ヘプタデカトリエノイックアシッド、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−オクタデカトリエノイックアシッド、１７−ヒドロキシ−１０−オキソ−１１，１３，１５−ノナデカトリエノイックアシッド、１８−ヒドロキシ−１１−オキソ−１２，１４，１６−イコサントリエノイックアシッド、１０−ヒドロキシ−３−オキソ−４，６，８−ドデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１１−ヒドロキシ−４−オキソ−５，７，９−トリデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１２−ヒドロキシ−５−オキソ−６，８，１０−テトラデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１３−ヒドロキシ−６−オキソ−７，９，１１−ペンタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１４−ヒドロキシ−７−オキソ−８，１０，１２−ヘキサデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１５−ヒドロキシ−８−オキソ−９，１１，１３−ヘプタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−オクタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１７−ヒドロキシ−１０−オキソ−１１，１３，１５−ノナデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１８−ヒドロキシ−１１−オキソ−１２，１４，１６−イコサントリエノイックアシッドメチルエステル、１０−メトキシ−３−オキソ−４，６，８−ドデカトリエノイックアシッド、１１−メトキシ−４−オキソ−５，７，９−トリデカトリエノイックアシッド、１２−メトキシ−５−オキソ−６，８，１０−テトラデカトリエノイックアシッド、１３−メトキシ−６−オキソ−７，９，１１−ペンタデカトリエノイックアシッド、１４−メトキシ−７−オキソ−８，１０，１２−ヘキサデカトリエノイックアシッド、１５−メトキシ−８−オキソ−９，１１，１３−ヘプタデカトリエノイックアシッド、１６−メトキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−オクタデカトリエノイックアシッド、１７−メトキシ−１０−オキソ−１１，１３，１５−ノナデカトリエノイックアシッド、１８−メトキシ−１１−オキソ−１２，１４，１６−イコサントリエノイックアシッド、１０−メトキシ−３−オキソ−４，６，８−ドデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１１−メトキシ−４−オキソ−５，７，９−トリデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１２−メトキシ−５−オキソ−６，８，１０−テトラデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１３−メトキシ−６−オキソ−７，９，１１−ペンタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１４−メトキシ−７−オキソ−８，１０，１２−ヘキサデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１５−メトキシ−８−オキソ−９，１１，１３−ヘプタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１６−メトキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−オクタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１７−メトキシ−１０−オキソ−１１，１３，１５−ノナデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１８−メトキシ−１１−オキソ−１２，１４，１６−イコサントリエノイックアシッドメチルエステル、
１０−ヒドロキシ−３−オキソ−４，６，８−トリデカトリエノイックアシッド、１１−ヒドロキシ−４−オキソ−５，７，９−テトラデカトリエノイックアシッド、１２−ヒドロキシ−５−オキソ−６，８，１０−ペンタデカトリエノイックアシッド、１３−ヒドロキシ−６−オキソ−７，９，１１−ヘキサデカトリエノイックアシッド、１４−ヒドロキシ−７−オキソ−８，１０，１２−ヘプタデカトリエノイックアシッド、１５−ヒドロキシ−８−オキソ−９，１１，１３−オクタデカトリエノイックアシッド、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−ノナデカトリエノイックアシッド、１７−ヒドロキシ−１０−オキソ−１１，１３，１５−イコサントリエノイックアシッド、１０−ヒドロキシ−３−オキソ−４，６，８−トリデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１１−ヒドロキシ−４−オキソ−５，７，９−テトラデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１２−ヒドロキシ−５−オキソ−６，８，１０−ペンタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１３−ヒドロキシ−６−オキソ−７，９，１１−ヘキサデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１４−ヒドロキシ−７−オキソ−８，１０，１２−ヘプタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１５−ヒドロキシ−８−オキソ−９，１１，１３−オクタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−ノナデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１７−ヒドロキシ−１０−オキソ−１１，１３，１５−イコサントリエノイックアシッドメチルエステル、１０−メトキシ−３−オキソ−４，６，８−トリデカトリエノイックアシッド、１１−メトキシ−４−オキソ−５，７，９−テトラデカトリエノイックアシッド、１２−メトキシ−５−オキソ−６，８，１０−ペンタデカトリエノイックアシッド、１３−メトキシ−６−オキソ−７，９，１１−ヘキサデカトリエノイックアシッド、１４−メトキシ−７−オキソ−８，１０，１２−ヘプタデカトリエノイックアシッド、１５−メトキシ−８−オキソ−９，１１，１３−オクタデカトリエノイックアシッド、１６−メトキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−ノナデカトリエノイックアシッド、１７−メトキシ−１０−オキソ−１１，１３，１５−イコサントリエノイックアシッド、１０−メトキシ−３−オキソ−４，６，８−トリデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１１−メトキシ−４−オキソ−５，７，９−テトラデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１２−メトキシ−５−オキソ−６，８，１０−ペンタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１３−メトキシ−６−オキソ−７，９，１１−ヘキサデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１４−メトキシ−７−オキソ−８，１０，１２−ヘプタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１５−メトキシ−８−オキソ−９，１１，１３−オクタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１６−メトキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−ノナデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１７−メトキシ−１０−オキソ−１１，１３，１５−イコサントリエノイックアシッドメチルエステルなどが好適に例示出来、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｚ−オクタデカトリエノイックアシッド、特に、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｚ−オクタデカトリエノイックアシッド（Corchorifatty acid B）が好適に例示出来る。これは、かかる化合物には、メラニン産生抑制作用に対する力価又は皮膚貯留性などに優れ、その結果、優れた美白効果を有する利点が存する。又、化合物又は製剤中における安定性が極めて高いため、化合物又は皮膚外用剤を安定に保存することが出来ることも利点のひとつである。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
ここで一般式（４）に表される化合物に付いて述べれば、一般式（４）において、Ｒ5及びＲ6は、水素原子又は炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ7は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していても良いアルキル基又はアルケニル基を表し、ｍは、５〜１５の整数、ｎは、１〜５の整数を表す。前記R5及びR6は、水素原子又は炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが好適に例示出来、水素原子、メチル基、エチルが特に好ましい。前記R7は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していても良いアルキル基又はアルケニル基を表し、より好ましくは、水酸基又はアルキルオキシ基を有していても良い炭素数１〜８のアルキル基又はアルケニル基を表し、具体例を挙げれば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基、ヒドロキシヘキシル基、ヒドロキシヘプチル基、ヒドロキシオクチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、メトキシペンチル基、メトキシヘキシル基、メトキシヘプチル基、メトキシオクチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、エトキシブチル基、エトキシペンチル基、エトキシヘキシル基、エトキシヘプチル基、エトキシオクチル基、プロピルオキシメチル基、プロピルオキシエチル基、プロピルオキシプロピル基、プロピルオキシブチル基、プロピルオキシペンチル基、プロピルオキシヘキシル基、プロピルオキシヘプチル基、プロピルオキシオクチル基、ブチルオキシメチル基、ブチルオキシエチル基、ブチルオキシプロピル基、ブチルオキシブチル基、ブチルオキシペンチル基、ブチルオキシヘキシル基、ブチルオキシヘプチル基、ブチルオキシオクチル基、２−プロペニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基などが好適に例示出来、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、２−プロペニル基、２−ブテニル基、２−ペンテニル基、２−ヘキセニル基が特に好ましい。前記ｍは、５〜１５の整数を表し、より好ましくは、５〜１０の整数が好適に例示出来る。前記ｎは、１〜５の整数を表し、より好ましくは、２〜４の整数が好適に例示出来る。
一般式（２）に表される化合物の具体例を挙げれば、３−ヒドロキシ−４，６，９−ウンデカトリエノイックアシッド、４−ヒドロキシ−５，７，１０−ドデカトリエノイックアシッド、５−ヒドロキシ−６，８，１１−トリデカトリエノイックアシッド、６−ヒドロキシ−７，９，１２−テトラデカトリエノイックアシッド、７−ヒドロキシ−８，１０，１３−ペンタデカトリエノイックアシッド、８−ヒドロキシ−９，１１，１４−ヘキサデカトリエノイックアシッド、９−ヒドロキシ−１０，１２，１５−ヘプタデカトリエノイックアシッド、１０−ヒドロキシ−１１，１３，１６−オクタデカトリエノイックアシッド、１１−ヒドロキシ−１２，１４，１７−ノナデカトリエノイックアシッド、１２−ヒドロキシ−１３，１５，１８−イコサントリエノイックアシッド、３−ヒドロキシ−４，６，９−ウンデカトリエノイックアシッドメチルエステル、４−ヒドロキシ−５，７，１０−ドデカトリエノイックアシッドメチルエステル、５−ヒドロキシ−６，８，１１−トリデカトリエノイックアシッドメチルエステル、６−ヒドロキシ−７，９，１２−テトラデカトリエノイックアシッドメチルエステル、７−ヒドロキシ−８，１０，１３−ペンタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、８−ヒドロキシ−９，１１，１４−ヘキサデカトリエノイックアシッドメチルエステル、９−ヒドロキシ−１０，１２，１５−ヘプタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１０−ヒドロキシ−１１，１３，１６−オクタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１１−ヒドロキシ−１２，１４，１７−ノナデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１２−ヒドロキシ−１３，１５，１８−イコサントリエノイックアシッドメチルエステル、３−メトキシ−４，６，９−ウンデカトリエノイックアシッド、４−メトキシ−５，７，１０−ドデカトリエノイックアシッド、５−メトキシ−６，８，１１−トリデカトリエノイックアシッド、６−メトキシ−７，９，１２−テトラデカトリエノイックアシッド、７−メトキシ−８，１０，１３−ペンタデカトリエノイックアシッド、８−メトキシ−９，１１，１４−ヘキサデカトリエノイックアシッド、９−メトキシ−１０，１２，１５−ヘプタデカトリエノイックアシッド、１０−メトキシ−１１，１３，１６−オクタデカトリエノイックアシッド、１１−メトキシ−１２，１４，１７−ノナデカトリエノイックアシッド、１２−メトキシ−１３，１５，１８−イコサントリエノイックアシッド、３−メトキシ−４，６，９−ウンデカトリエノイックアシッドメチルエステル、４−メトキシ−５，７，１０−ドデカトリエノイックアシッドメチルエステル、５−メトキシ−６，８，１１−トリデカトリエノイックアシッドメチルエステル、６−メトキシ−７，９，１２−テトラデカトリエノイックアシッドメチルエステル、７−メトキシ−８，１０，１３−ペンタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、８−メトキシ−９，１１，１４−ヘキサデカトリエノイックアシッドメチルエステル、９−メトキシ−１０，１２，１５−ヘプタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１０−メトキシ−１１，１３，１６−オクタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１１−メトキシ−１２，１４，１７−ノナデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１２−メトキシ−１３，１５，１８−イコサントリエノイックアシッドメチルエステル、３−ヒドロキシ−４，６，９−ドデカトリエノイックアシッド、４−ヒドロキシ−５，７，１０−トリデカトリエノイックアシッド、５−ヒドロキシ−６，８，１１−テトラデカトリエノイックアシッド、６−ヒドロキシ−７，９，１２−ペンタデカトリエノイックアシッド、７−ヒドロキシ−８，１０，１３−ヘキサデカトリエノイックアシッド、８−ヒドロキシ−９，１１，１４−ヘプタデカトリエノイックアシッド、９−ヒドロキシ−１０，１２，１５−オクタデカトリエノイックアシッド、１０−ヒドロキシ−１１，１３，１６−ノナデカトリエノイックアシッド、１１−ヒドロキシ−１２，１４，１７−イコサントリエノイックアシッド、３−ヒドロキシ−４，６，９−ドデカトリエノイックアシッドメチルエステル、４−ヒドロキシ−５，７，１０−トリデカトリエノイックアシッドメチルエステル、５−ヒドロキシ−６，８，１１−テトラデカトリエノイックアシッドメチルエステル、６−ヒドロキシ−７，９，１２−ペンタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、７−ヒドロキシ−８，１０，１３−ヘキサデカトリエノイックアシッドメチルエステル、８−ヒドロキシ−９，１１，１４−ヘプタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、９−ヒドロキシ−１０，１２，１５−オクタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１０−ヒドロキシ−１１，１３，１６−ノナデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１１−ヒドロキシ−１２，１４，１７−イコサントリエノイックアシッドメチルエステル、３−メトキシ−４，６，９−ドデカトリエノイックアシッド、４−メトキシ−５，７，１０−トリデカトリエノイックアシッド、５−メトキシ−６，８，１１−テトラデカトリエノイックアシッド、６−メトキシ−７，９，１２−ペンタデカトリエノイックアシッド、７−メトキシ−８，１０，１３−ヘキサデカトリエノイックアシッド、８−メトキシ−９，１１，１４−ヘプタデカトリエノイックアシッド、９−メトキシ−１０，１２，１５−オクタデカトリエノイックアシッド、１０−メトキシ−１１，１３，１６−ノナデカトリエノイックアシッド、１１−メトキシ−１２，１４，１７−イコサントリエノイックアシッド、３−メトキシ−４，６，９−ドデカトリエノイックアシッドメチルエステル、４−メトキシ−５，７，１０−トリデカトリエノイックアシッドメチルエステル、５−メトキシ−６，８，１１−テトラデカトリエノイックアシッドメチルエステル、６−メトキシ−７，９，１２−ペンタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、７−メトキシ−８，１０，１３−ヘキサデカトリエノイックアシッドメチルエステル、８−メトキシ−９，１１，１４−ヘプタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、９−メトキシ−１０，１２，１５−オクタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１０−メトキシ−１１，１３，１６−ノナデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１１−メトキシ−１２，１４，１７−イコサントリエノイックアシッドメチルエステル、３−ヒドロキシ−４，６，９−トリデカトリエノイックアシッド、４−ヒドロキシ−５，７，１０−テトラデカトリエノイックアシッド、５−ヒドロキシ−６，８，１１−ペンタデカトリエノイックアシッド、６−ヒドロキシ−７，９，１２−ヘキサデカトリエノイックアシッド、７−ヒドロキシ−８，１０，１３−ヘプタデカトリエノイックアシッド、８−ヒドロキシ−９，１１，１４−オクタデカトリエノイックアシッド、９−ヒドロキシ−１０，１２，１５−ノナデカトリエノイックアシッド、イコサントリエノイックアシッド、３−ヒドロキシ−４，６，９−トリデカトリエノイックアシッドメチルエステル、４−ヒドロキシ−５，７，１０−テトラデカトリエノイックアシッドメチルエステル、５−ヒドロキシ−６，８，１１−ペンタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、６−ヒドロキシ−７，９，１２−ヘキサデカトリエノイックアシッドメチルエステル、７−ヒドロキシ−８，１０，１３−ヘプタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、８−ヒドロキシ−９，１１，１４−オクタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、９−ヒドロキシ−１０，１２，１５−ノナデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１０−ヒドロキシ−１１，１３，１６−イコサントリエノイックアシッドメチルエステル、３−メトキシ−４，６，９−トリデカトリエノイックアシッド、４−メトキシ−５，７，１０−テトラデカトリエノイックアシッド、５−メトキシ−６，８，１１−ペンタデカトリエノイックアシッド、６−メトキシ−７，９，１２−ヘキサデカトリエノイックアシッド、７−メトキシ−８，１０，１３−ヘプタデカトリエノイックアシッド、８−メトキシ−９，１１，１４−オクタデカトリエノイックアシッド、９−メトキシ−１０，１２，１５−ノナデカトリエノイックアシッド、１０−ヒドロキシ−１１，１３，１６−イコサ
ントリエノイックアシッドメチルエステル、３−メトキシ−４，６，９−トリデカトリエノイックアシッドメチルエステル、４−メトキシ−５，７，１０−テトラデカトリエノイックアシッドメチルエステル、５−メトキシ−６，８，１１−ペンタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、６−メトキシ−７，９，１２−ヘキサデカトリエノイックアシッドメチルエステル、７−メトキシ−８，１０，１３−ヘプタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、８−メトキシ−９，１１，１４−オクタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、９−メトキシ−１０，１２，１５−ノナデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１０−ヒドロキシ−１１，１３，１６−イコサントリエノイックアシッドメチルエステルなどが好適に例示出来、９−ヒドロキシ−１０，１２，１５−オクタデカトリエノイックアシッド、特に、９−ヒドロキシ−１０E，１２Z，１５Z−オクタデカトリエノイックアシッドが好ましい。これは、かかる化合物には、メラニン産生抑制作用に対する力価又は皮膚貯留性などに優れ、その結果、優れた美白効果を有する利点が存する。加えて、細胞毒性も低く、投与量として有効性を越える量を設定することも出来る。又、化合物又は製剤中における安定性が極めて高いため、化合物又は皮膚外用剤を安定に保管することが出来ることも利点のひとつである。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
この様な一般式（１）に表されるヒドロキシカルボン酸誘導体は、天然にも存していることから、天然物より抽出し、精製を行い得ることも出来る（例えば、Chem．Pharm．Bull．，46（6），1008-1014（1998））。一般式（１）に表されるヒドロキシカルボン酸誘導体としては、例えば、下記の化合物１及び化合物２に表されるヒドロキカルボン酸誘導体の１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ−オクタデカトリエノイックアシッド（Corchorifatty acid B）又は９−ヒドロキシ−１０Ｅ，１２Z，１５Z−オクタデカトリエノイックアシッドが例示出来、これら化合物は、シソ科メリッサ属メリッサの植物体の抽出物に含有される。かかるシソ科メリッサ属メリッサの抽出物作製に用いる植物部位としては、全草または地上部が好適に例示出来る。メリッサは、南ヨ−ロッパ原産の植物であり、比較的早い時期に日本に移入され、現在は日本全土においてその成育が認められ、一部には自生しているところも存する。本発明の実施例では、日本で育成されたメリッサを購入し、使用した。抽出に際して、植物体乃至はその乾燥物は予め、粉砕或いは細切して抽出効率を向上させるように加工することが好ましい。抽出物は、植物体乃至はその乾燥物１質量部に対して、溶媒を１〜３０質量部加え、室温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数時間浸漬する。浸漬後は、室温まで冷却し、所望により不溶物を除去した後、溶媒を減圧濃縮するなどにより除去することが出来る。しかる後、シリカゲルやイオン交換樹脂を充填したカラムクロマトグラフィ−などで分画精製し、所望の抽出物を得ることが出来る。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
【化６】
2010168337.tif 000010
１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ−オクタデカトリエノイックアシッド
（Corchorifatty acid B）  （化合物１）
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
メラニン産生抑制作用は、前記一般式（１）に表される化合物をマ−カ−とすることが出来、一般式（１）で表される化合物の中でも、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ−オクタデカトリエノイックアシッド（Corchorifatty acid B）（化合物１）の含有量をマ−カ−とすることが出来、この成分が、２０〜５００（μｇ/ｍＬ）程度の濃度、より好ましくは３０〜２００（μｇ/ｍＬ）、さらに好ましくは、５０〜１００（μｇ/ｍＬ）になるように調整するのが好ましい。これは、かかる成分自体が前記メラニン産生抑制作用を有すると共に、前記メラニン産生抑制作用を有し、且つ、細胞毒性が低い分画が前記の一般式（１）に表される化合物、取り分け、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ−オクタデカトリエノイックアシッド（Corchorifatty acid B）（化合物１）が含有される分画と一致するため、これの含有量を前記作用のマ−カ−とすることが出来るためである。この様に、シソ科メリッサ属メリッサより得られる抽出物は、生体内におけるメラニン産生を抑制することにより、紫外線暴露によるシミ、ソバカス、色黒、老人性色素斑などの色素沈着症を予防又は改善することが期待される。即ち、本発明のシソ科メリッサ属メリッサより得られる抽出物は、メラニン産生抑制作用を通じ、色素沈着が関与する疾患治療に対する有効成分として機能を発現する。尚、本発明においては、抽出物とは、抽出物自体、抽出物を分画、精製した分画、抽出物乃至は分画、精製物の溶媒除去物の総称を意味する。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
また、シソ科メリッサ属メリッサの植物体より後記の精製方法に従い単離精製した１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ−オクタデカトリエノイックアシッド（Corchorifatty acid B）（化合物１）の含有量の定量は、例えば、精製して得られた化合物標品を用いて、マスクロマトグラフィ−（例えば、マスクロマトグラフィ−測定条件としては、以下の測定条件が好適に例示出来る）測定することが出来る。
カラム： ZORBAX Eclipse VDB-C18 4.6×50ｍｍ 1.8μm
カラム温度： 室温
移動相： 65%アセトニトリル
流量： 1.0（mL/min）
注入量： 1（μL）
検出： 307[M+H]（SIM）