(57)【要約】一般式2014142298.tif 000139「式中、Ｒ１は、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基などを；Ｒ２は、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基などを；Ｒ３は、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を；Ｒ４は、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基などを；Ｘ１は、置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン基などを；Ａは、置換されていてもよい２価の芳香族炭化水素基などを；Ｘ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基などを；Ｙ１は、酸素原子などを；Ｒ５は、水素原子などを意味する。」で表される化合物またはその塩は、抗菌剤として有用である。
2014142298.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
2014142298.tif 000135
「式中、
Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を；
Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を；
Ｒ３は、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を；
Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい複素環式基を；
Ｘ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基または置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン基を；
Ａは、置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキレン基または置換されていてもよい２価の芳香族炭化水素基を；
Ｘ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基または置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン基を；
Ｙ１は、酸素原子または硫黄原子を；
Ｒ５は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい含酸素複素環式基、ヒドロキシル保護基またはチオール保護基を示す。
但し、Ｘ２が、ＣＨ（Ｒ６）「式中、Ｒ６は、水素原子またはメトキシ基を示す。」の場合、Ｒ５は、置換基群αから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいＣ２−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキニル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい含酸素複素環式基、ヒドロキシル保護基またはチオール保護基で表される基を意味する。ここで、前記置換基群αは、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；置換されていてもよいカルバモイル基；置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基；置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基；置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基；置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；置換されていてもよい芳香族炭化水素基；置換されていてもよいアリールオキシ基；置換されていてもよいアリールチオ基；置換されていてもよい複素環式基；置換されていてもよい複素環式オキシ基；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいカルボキシル基からなる。」で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
一般式［２］
【化２】
2014142298.tif 000136
「式中、
Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を；
Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を；
Ｒ３は、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を；
Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい複素環式基を；
Ｘ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基または置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン基を；
Ａは、置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキレン基または置換されていてもよい２価の芳香族炭化水素基を；
Ｘ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基または置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン基を；
Ｙ１は、酸素原子または硫黄原子を；
Ｒ５は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい含酸素複素環式基、ヒドロキシル保護基またはチオール保護基を示す。
但し、Ｘ２が、ＣＨ（Ｒ６）「式中、Ｒ６は、水素原子またはメトキシ基を示す。」の場合、Ｒ５は、置換基群αから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいＣ２−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキニル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい含酸素複素環式基、ヒドロキシル保護基またはチオール保護基で表される基を意味する。ここで、前記置換基群αは、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；置換されていてもよいカルバモイル基；置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基；置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基；置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基；置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；置換されていてもよい芳香族炭化水素基；置換されていてもよいアリールオキシ基；置換されていてもよいアリールチオ基；置換されていてもよい複素環式基；置換されていてもよい複素環式オキシ基；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいカルボキシル基からなる。」で表される化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ２が、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ３が、水素原子であり、Ｒ４が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｘ１が、置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン基である請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ａが、置換されていてもよい２価の芳香族炭化水素基である請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｙ１が、酸素原子である請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ５が、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、ヒドロキシル保護基またはチオール保護基であり、但し、Ｘ２が、ＣＨ（Ｒ６）「式中、Ｒ６は、水素原子またはメトキシ基を示す。」の場合、Ｒ５が、置換基群αから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいＣ２−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキニル基、ヒドロキシル保護基またはチオール保護基である請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、ここで、前記置換基群αは、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；置換されていてもよいカルバモイル基；置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基；置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基；置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基；置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；置換されていてもよい芳香族炭化水素基；置換されていてもよいアリールオキシ基；置換されていてもよいアリールチオ基；置換されていてもよい複素環式基；置換されていてもよい複素環式オキシ基；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいカルボキシル基からなる。
【請求項１２】
Ｘ２が、一般式［３］
【化３】
2014142298.tif 000137
「式中、Ｘ２ａは、置換されていてもよいＣ１−５アルキレン基を示す（但し、Ｘ２ａは、Ｙ１に結合するものとする）。」で表される基である請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
Ｘ２が、一般式［４］
【化４】
2014142298.tif 000138
「式中、Ｘ２ａは、置換されていてもよいＣ１−５アルキレン基を示す（但し、Ｘ２ａはＹ１に結合するものとする）。」で表される基である請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
化合物が、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド、（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−（（４−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド、（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド、（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｒ）−１，３−ジヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（１，４−ジヒドロキシブチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミドおよび（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−（（４−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミドから選ばれる化合物である請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミドまたはその塩。
【請求項１６】
（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−（（４−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミドまたはその塩。
【請求項１７】
（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミドまたはその塩。
【請求項１８】
（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミドまたはその塩。
【請求項１９】
（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミドまたはその塩。
【請求項２０】
（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミドまたはその塩。
【請求項２１】
（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｒ）−１，３−ジヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミドまたはその塩。
【請求項２２】
（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミドまたはその塩。
【請求項２３】
（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（１，４−ジヒドロキシブチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミドまたはその塩。
【請求項２４】
（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−（（４−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミドまたはその塩。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有するＬｐｘＣ阻害剤。
【請求項２６】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する抗菌剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウリジルジホスホ（ＵＤＰ）−３−Ｏ−アシル−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）に対して阻害活性を有する新規なヒドロキサム酸誘導体またはその塩、およびそれらを含有する抗菌剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
グラム陰性菌には、グラム陽性菌には存在しない脂質二重層からなる外膜が存在するため、薬剤透過性の問題からグラム陽性菌と比較して薬剤抵抗性が強い傾向にある。また、グラム陰性菌は、複数の薬剤排出蛋白を持つことが知られており、これも薬剤抵抗性に関与していることが知られている（非特許文献１）。更に、外膜の主要な構成成分の一つであるリポポリサッカライド（ＬＰＳ）は、エンドトキシンとして毒性に大きく関与している。
グラム陰性菌の中でも、特に緑膿菌は、各種の抗菌薬に自然耐性を示す傾向が強いことが知られている。緑膿菌は、自然環境や生活環境中に広く常在するが、健常者には通常病原性を示さない弱毒細菌である。しかし、重篤な基礎疾患を持つ患者、移植等により免疫抑制剤を使用するいわゆるコンプロマイズドホストといわれる患者、および医療用カテーテル、気管挿管、外科手術等の医療行為を行っている患者に対しては、敗血症等の重篤な急性感染症を引き起こす病原菌となるため、緑膿菌は、日和見感染症や院内感染症の重要な起因細菌の一つである。近年は、医療現場において、本来緑膿菌に効果が期待されるカルバペネム系薬、キノロン系薬、またはアミノ配糖体系薬等に耐性を獲得した緑膿菌がしばしば臨床分離されており（非特許文献２）、さらにこれら３系統の薬剤全てに耐性を獲得した多剤耐性緑膿菌も分離されている（非特許文献３）。多剤耐性緑膿菌に感染すると有用な治療剤が殆どないことから、難治性の感染症疾患として世界的に大きな問題となっており、新規作用機序を有する薬剤の開発が切望されている。
ＵＤＰ−３−Ｏ−アシル−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）は、リピドＡ（外膜の構成成分であるＬＰＳの疎水性アンカー）の合成を担う酵素である。リピドＡ生合成は、１０段階の反応からなるが、ＬｐｘＣはその生合成反応の第２段階を触媒し、ＵＤＰ−３−Ｏ−アシル−Ｎ−アセチルグルコサミンのアセチル基を離脱させる（非特許文献４）。リピドＡは、外膜形成に必須な成分であり、結果的にグラム陰性菌の生存に必須である（非特許文献５）。ＬｐｘＣは、リピドＡ生合成過程において律速となる重要な酵素の一つであり、リピドＡ生合成に必須な酵素である。従って、ＬｐｘＣの活性を阻害する薬剤は、緑膿菌を含むグラム陰性菌、特に従来薬剤と異なる作用機序を有することから薬剤耐性緑膿菌に対して有効な抗菌剤になり得ることが強く期待される。
これまでに、ＬｐｘＣ阻害活性を有する化合物が知られている（特許文献１〜７）。
しかし、ＬｐｘＣ阻害活性を有する本発明の新規なヒドロキサム酸誘導体またはその塩、およびそれらを含有する抗菌剤は、これまでに一切知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第０４／０６２６０１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０７／０６９０２０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０８／１５４６４２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第１０／０３１７５０号パンフレット
【特許文献５】国際公開第１０／０１７０６０号パンフレット
【特許文献６】国際公開第１０／０３２１４７号パンフレット
【特許文献７】国際公開第１１／１３２７１２号パンフレット
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ（２００２）Ｍａｒ  １，３４，ｐ．６３４−６４０．
【非特許文献２】Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（２００３）Ｊａｎ  １４，５１，ｐ．３４７−３５２．
【非特許文献３】Ｊｐｎ．Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（２００６），５９（５），ｐ．３５５−３６３．
【非特許文献４】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）Ｄｅｃ  ２２，２７０，ｐ．３０３８４−３０３９１．
【非特許文献５】Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．（１９８７），１６９，ｐ．５４０８−５４１５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、ＬｐｘＣを阻害することによって緑膿菌をはじめとするグラム陰性細菌およびその薬剤耐性菌に対して強い抗菌活性を示し、医薬品として有用な新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
このような状況下において、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、一般式［１］
【化１】
2014142298.tif 000003
「式中、
Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を；
Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を；
Ｒ３は、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を；
Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい複素環式基を；
Ｘ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基または置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン基を；
Ａは、置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキレン基または置換されていてもよい２価の芳香族炭化水素基を；
Ｘ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基または置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン基を；
Ｙ１は、酸素原子または硫黄原子を；
Ｒ５は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい含酸素複素環式基、ヒドロキシル保護基またはチオール保護基を示す。
但し、Ｘ２が、ＣＨ（Ｒ６）「式中、Ｒ６は、水素原子またはメトキシ基を示す。」の場合、Ｒ５は、置換基群αから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいＣ２−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキニル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい含酸素複素環式基、ヒドロキシル保護基またはチオール保護基で表される基を意味する。ここで、前記置換基群αは、ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；置換されていてもよいカルバモイル基；置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基；置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基；置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基；置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；置換されていてもよい芳香族炭化水素基；置換されていてもよいアリールオキシ基；置換されていてもよいアリールチオ基；置換されていてもよい複素環式基；置換されていてもよい複素環式オキシ基；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいカルボキシル基からなる。」で表される化合物またはその塩が、強いＬｐｘＣ阻害作用を有し、緑膿菌をはじめとするグラム陰性細菌に強い抗菌活性を有することを見出し、本発明を完成した。
【発明の効果】
【０００７】
一般式［１］で表される化合物またはその塩は、強いＬｐｘＣ阻害作用を有し、緑膿菌をはじめとするグラム陰性細菌に強い抗菌活性を有するため、抗菌剤として有用である。また、別の態様では、一般式［１］で表される化合物またはその塩は、安全性および動態に優れ、かつ抗菌剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明について以下に詳述する。
本明細書において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
Ｃ１−６アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｃ２−６アルキル基とは、たとえば、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｃ２−６アルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、１，３−ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキセニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルケニル基を意味する。
Ｃ２−６アルキニル基とは、たとえば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルキニル基を意味する。
Ｃ３−８シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基などのＣ３−８シクロアルキル基を意味する。
芳香族炭化水素基とは、たとえば、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプチル、ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニルまたは５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル基を意味する。
アルＣ１−６アルキル基とは、たとえば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチル基などのアルＣ１−６アルキル基を意味する。
【０００９】
Ｃ１−６アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレン基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキレン基を意味する。
Ｃ１−５アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびペンチレンなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−５アルキレン基を意味する。
Ｃ２−６アルケニレン基とは、ビニレン、プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、１−ペンテニレンおよび１−ヘキセニレン基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルケニレン基を意味する。
Ｃ２−６アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、１−ブチニレン、２−ブチニレン、１−ペンチニレンおよび１−ヘキシニレン基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルキニレン基を意味する。
Ｃ３−８シクロアルキレン基とは、たとえば、１，１−シクロプロピレン、１，２−シクロプロピレン、１，１−シクロブチレン、１，２−シクロブチレン、１，３−シクロブチレン、１，２−シクロペンチレン、１，３−シクロペンチレン、１，１−シクロヘキシレン、１，２−シクロヘキシレンおよび１，４−シクロヘキシレンなどのＣ３−８シクロアルキレン基を意味する。
【００１０】
Ｃ１−６アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキルオキシ基を意味する。
アルＣ１−６アルコキシ基とは、たとえば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシおよびナフチルメチルオキシ基などのアルＣ１−６アルキルオキシ基を意味する。
アリールオキシ基とは、たとえば、フェノキシまたはナフチルオキシ基を意味する。
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基とは、たとえば、メトキシメチルおよび１−エトキシエチル基などのＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基を意味する。
アルＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基とは、たとえば、ベンジルオキシメチルおよびフェネチルオキシメチル基などのアルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基を意味する。
【００１１】
Ｃ２−１２アルカノイル基とは、たとえば、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−１２アルカノイル基を意味する。
アロイル基とは、たとえば、ベンゾイルまたはナフトイル基を意味する。
複素環式カルボニル基とは、たとえば、ニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルまたはフロイル基を意味する。
（α−置換）アミノアセチル基とは、たとえば、アミノ酸（グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリンおよびヒドロキシプロリンなどのアミノ酸が挙げられる。）から誘導されるＮ末端が保護されていてもよい（α−置換）アミノアセチル基を意味する。
アシル基とは、たとえば、ホルミル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基、Ｃ２−１２アルカノイル基、アロイル基、複素環式カルボニル基または（α−置換）アミノアセチル基を意味する。
【００１２】
アシルＣ１−６アルキル基とは、たとえば、アセチルメチル、ベンゾイルメチルおよび１−ベンゾイルエチル基などのアシルＣ１−６アルキル基を意味する。
アシルオキシＣ１−６アルキル基とは、たとえば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチルおよび１−（ベンゾイルオキシ）エチル基などのアシルオキシＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｃ１−６アルコキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよび１，１−ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アルＣ１−６アルコキシカルボニル基とは、たとえば、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアルＣ１−６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アリールオキシカルボニル基とは、たとえば、フェニルオキシカルボニルまたはナフチルオキシカルボニル基を意味する。
【００１３】
Ｃ１−６アルキルアミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノおよびヘキシルアミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキルアミノ基を意味する。
ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基とは、たとえば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、（エチル）（メチル）アミノおよび（メチル）（プロピル）アミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基を意味する。
【００１４】
Ｃ１−６アルキルチオ基とは、たとえば、メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ基などのＣ１−６アルキルチオ基を意味する。
アリールチオ基とは、たとえば、フェニルチオまたはナフチルチオ基を意味する。
Ｃ１−６アルキルスルホニル基とは、たとえば、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などのＣ１−６アルキルスルホニル基を意味する。
アリールスルホニル基とは、たとえば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基を意味する。
Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基とは、たとえば、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシおよびエチルスルホニルオキシ基などのＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基を意味する。
アリールスルホニルオキシ基とは、たとえば、ベンゼンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を意味する。
【００１５】
シリル基とは、たとえば、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはトリブチルシリル基を意味する。
【００１６】
単環の含窒素複素環式基とは、たとえば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ピリジル、ホモピペリジニル、オクタヒドロアゾシニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ホモピペラジニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む単環の含窒素複素環式基を意味する。
単環の含酸素複素環式基とは、たとえば、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラニル基などの該環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む単環の含酸素複素環式基を意味する。
単環の含硫黄複素環式基とは、たとえば、チエニル基を意味する。
単環の含窒素・酸素複素環式基とは、たとえば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびモルホリニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む単環の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
単環の含窒素・硫黄複素環式基とは、たとえば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、１−オキシドチオモルホリニルおよび１，１−ジオキシドチオモルホリニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
単環の複素環式基とは、単環の含窒素複素環式基、単環の含酸素複素環式基、単環の含硫黄複素環式基、単環の含窒素・酸素複素環式基または単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
【００１７】
二環式の含窒素複素環式基とは、たとえば、インドリニル、インドリル、イソインドリニル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニルおよびキヌクリジニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む二環式の含窒素複素環式基を意味する。
二環式の含酸素複素環式基とは、たとえば、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロマニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジオキサニルおよび１，４−ベンゾジオキサニル基などの該環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む二環式の含酸素複素環式基を意味する。
二環式の含硫黄複素環式基とは、たとえば、２，３−ジヒドロベンゾチエニルおよびベンゾチエニル基などの該環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む二環式の含硫黄複素環式基を意味する。
二環式の含窒素・酸素複素環式基とは、たとえば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピラノピリジル、ジヒドロジオキシノピリジルおよびジヒドロピリドオキサジニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む二環式の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
二環式の含窒素・硫黄複素環式基とは、たとえば、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルおよびベンゾチアジアゾリル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
二環式の複素環式基とは、二環式の含窒素複素環式基、二環式の含酸素複素環式基、二環式の含硫黄複素環式基、二環式の含窒素・酸素複素環式基または二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
【００１８】
複素環式基とは、単環の複素環式基または二環式の複素環式基を意味する。
含酸素複素環式基とは、単環の含酸素複素環式基または二環式の含酸素複素環式基を意味する。
【００１９】
２価の芳香族炭化水素基とは、たとえば、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプチル、ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニルまたは５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル基から、さらに任意の１個の水素原子を除いてできる２価基を意味する。
【００２０】
複素環式オキシ基とは、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピペラジニルオキシ、モルホリニルオキシ、チオモルホリニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ、ピリジルオキシまたはピリミジニルオキシなどの基を意味する。
【００２１】
アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696〜926頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、アルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アルＣ１−６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。
【００２２】
イミノ保護基としては、通常のイミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696〜868頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、アセチル、プロピオニルおよびイソバレリルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−１２アルカノイル基などが挙げられる。
【００２３】
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第16〜299頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アルＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アルＣ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロピラニル基が挙げられる。
【００２４】
チオール保護基としては、通常のチオール基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第647〜695頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アシル基およびシリル基などが挙げられる。
【００２５】
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第533〜643頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、芳香族炭化水素基、アルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アルＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アシルＣ１−６アルキル基、アシルオキシＣ１−６アルキル基またはシリル基が挙げられる。
【００２６】
脱離基としては、たとえば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。
【００２７】
脂肪族炭化水素類としては、たとえば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンまたはデカヒドロナフタレンが挙げられる。
ハロゲン化炭化水素類としては、たとえば、塩化メチレン、クロロホルムまたはジクロロエタンが挙げられる。
アルコール類としては、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノールまたは２−メチル−２−プロパノールが挙げられる。
エーテル類としては、たとえば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルが挙げられる。
【００２８】
ケトン類としては、たとえば、アセトン、２−ブタノンまたは４−メチル−２−ペンタノンが挙げられる。
エステル類としては、たとえば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルまたは酢酸ブチルが挙げられる。
アミド類としては、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは１−メチル−２−ピロリドンが挙げられる。
芳香族炭化水素類としては、たとえば、ベンゼン、トルエンまたはキシレンが挙げられる。
【００２９】
本明細書において、各置換基群は、次の意味を有する。
【００３０】
置換基群Ａ：ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式オキシ基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいイミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基および保護されていてもよいカルボキシル基
【００３１】
置換基群Ｂ：ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式オキシ基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいイミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基および保護されていてもよいカルボキシル基
【００３２】
置換基群Ｃ：
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アシル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、芳香族炭化水素基、複素環式基、カルバモイル基、アミノ基、カルボキシル基およびヒドロキシル基
【００３３】
置換基群α：
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式オキシ基、保護されていてもよいヒドロキシル基および保護されていてもよいカルボキシル基
【００３４】
Ｒ１のＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基は、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ１のＣ３−８シクロアルキル基は、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００３５】
Ｒ２のＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基は、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ２のＣ３−８シクロアルキル基は、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００３６】
Ｒ３のＣ１−６アルキル基は、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
【００３７】
Ｒ４のＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基は、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ４のＣ３−８シクロアルキル基は、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ４の芳香族炭化水素基および複素環式基は、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
【００３８】
Ｘ１のＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンおよびＣ２−６アルキニレン基は、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
【００３９】
ＡのＣ２−６アルケニレン基、Ｃ２−６アルキニレン基、Ｃ３−８シクロアルキレン基および２価の芳香族炭化水素基は、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
Ｘ２のＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンおよびＣ２−６アルキニレン基は、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
【００４０】
Ｒ５のＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基およびＣ２−６アルキニル基は、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ５の芳香族炭化水素基および含酸素複素環式基は、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
【００４１】
置換基群Ａのカルバモイル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、芳香族炭化水素基、アリールオキシ基、アリールチオ基、複素環式基および複素環式オキシ基は、置換基群Ｃから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
置換基群Ｂのカルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基、Ｃ１−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、芳香族炭化水素基、アリールオキシ基、アリールチオ基、複素環式基および複素環式オキシ基は、置換基群Ｃから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
【００４２】
本発明の化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
【００４３】
本発明の一般式[１]で表される化合物は不斉炭素を有している。本発明の化合物はラセミ体であっても良いし、特定のエナンチオマーであっても良い。ここで、特定のエナンチオマーとしては下記一般式［２］
2014142298.tif 000004
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＡは、前記と同様の意味を有する。」で表される化合物が好ましい。
【００４４】
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である化合物である化合物が好ましい。
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である化合物がより好ましい。
Ｒ１およびＲ２が、メチル基である化合物がさらに好ましい。
【００４５】
Ｒ３が、水素原子である化合物が好ましい。
【００４６】
Ｒ４が、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である化合物が好ましい。
Ｒ４が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である化合物がより好ましい。
Ｒ４が、メチル基である化合物がさらに好ましい。
【００４７】
Ｘ１が、置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン基である化合物が好ましい。
Ｘ１が、エチニレン基である化合物がより好ましい。
Ａが、置換されていてもよい２価のＣ３−８シクロアルキル基または置換されていてもよい２価の芳香族炭化水素基である化合物が好ましい。
Ａが、置換されていてもよい２価の芳香族炭化水素基である化合物がより好ましい。
Ａが、フェニレン基である化合物がさらに好ましい。
【００４８】
Ｘ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基である化合物が好ましい。
【００４９】
Ｘ２が、一般式［３］
2014142298.tif 000005
「式中、Ｘ２ａは、置換されていてもよいＣ１−５アルキレン基を示す（但し、Ｘ２ａはＹ１に結合するものとする）。」で表される基である化合物がより好ましく、Ｘ２が、一般式［４］
2014142298.tif 000006
「式中、Ｘ２ａは、前記と同様の意味を有する。」で表される化合物がさらに好ましい。
Ｘ２ａが、置換されていてもよいメチレン基、置換されていてもよいエチレン基または置換されていてもよいプロピレン基である化合物がよりさらに好ましい。
Ｘ２ａのＣ１−５アルキレン基は、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
【００５０】
Ｙ１が、酸素原子である化合物が好ましい。
Ｒ５が、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、ヒドロキシル保護基またはチオール保護基である化合物が好ましい。
但し、Ｘ２が、ＣＨ（Ｒ６）「式中、Ｒ６は、水素原子またはメトキシ基を示す。」の場合、Ｒ５は、置換基群αから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいＣ２−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、ヒドロキシル保護基またはチオール保護基である。
【００５１】
Ｒ５が、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基もしくは保護されていてもよいヒドロキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基またはヒドロキシル保護基である化合物がより好ましい。
但し、Ｘ２が、ＣＨ（Ｒ６）「式中、Ｒ６は、前記と同様の意味を示す。」の場合、Ｒ５は、
置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基もしくは保護されていてもよいヒドロキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいＣ２−６アルキル基またはヒドロキシル保護基である。
【００５２】
本発明中の好ましい化合物の例として、
（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド、（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−（（４−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド、（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド、（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｒ）−１，３−ジヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（１，４−ジヒドロキシブチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミドおよび（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−（（４−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミドが挙げられる。
また、本発明中の好ましい化合物の例として、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｒ）−１，４−ジヒドロキシブチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミドが挙げられる。
【００５３】
一般式［１］で表される化合物またはその塩は、優れた安全性を示す。安全性は、種々の試験によって評価されるが、たとえば、細胞毒性試験、ｈＥＲＧ試験、反復投与毒性試験、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）活性阻害試験、代謝依存性阻害試験、インビボ（in vivo）マウス小核試験およびインビボ（in vivo）ラット肝ＵＤＳ試験などから選ばれる各種安全性試験などで評価することができる。
【００５４】
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
【００５５】
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ぎ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
【００５６】
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ、Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
【００５７】
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【００５８】
一般式［１］の化合物またはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
【００５９】
次に、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法にしたがって製造することができる。
【００６０】
［製造法１］
2014142298.tif 000007
「式中、Ｒａは、ヒドロキシル保護基を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＡは、前記と同様の意味を有する。」
【００６１】
一般式［１］の化合物は、一般式［５］の化合物を脱保護することによって、製造することができる。この反応は、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第16〜299頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons，INC.）に記載の方法などによって行うことができる。
【００６２】
［製造法２］
2014142298.tif 000008
「式中、Ｘ１ａは、置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン基を；Ｌ１は、臭素原子またはヨウ素原子を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ２、Ｙ１およびＡは、前記と同様の意味を有する。」
【００６３】
一般式［７］の化合物として、１−（４−エチニルフェニル）エタン−１，２−ジオールおよび（１Ｒ）−１−（４−エチニルフェニル）ブタン−１，４−ジオールなどが知られている。
一般式［１］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、銅触媒存在下または不存在下、配位子の存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在下、一般式［６］の化合物を一般式［７］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は、国際公開第１１／１３２７１２号パンフレットなどに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、芳香族炭化水素類、ジメチルスルホキシドおよび水が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられる。
この反応において、所望により用いられる塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ピリジン、ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンなどの有機塩基；水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどの無機塩基などが挙げられる。好ましい塩基としては、トリエチルアミンが挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［６］の化合物に対して1〜50倍モルであればよく、好ましくは、1〜10倍モルである。
この反応において、所望により用いられる銅触媒としては、たとえば、臭化銅およびヨウ化銅などが挙げられる。
銅触媒の使用量は、一般式［６］の化合物に対して0.01〜50倍モルであればよく、好ましくは、0.1〜5倍モルである。
この反応において、所望により用いられる配位子としては、たとえば、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリブチルホスファイト、トリシクロヘキシルホスファイト、トリフェニルホスファイト、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルおよび２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。
配位子の使用量は、一般式［６］の化合物に対して0.00001〜1倍モルであればよく、好ましくは、0.001〜0.1倍モルである。
この反応において、用いられるパラジウム触媒としては、たとえば、パラジウム−炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム；塩化パラジウムおよび塩化パラジウム（II）ナトリウム三水和物などの無機パラジウム塩；酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド、ビス（アセトニトリル）パラジウム（II）ジクロリド、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（II）ジクロリド、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド、ビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド、（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）パラジウム（II）ジクロリドなどの有機パラジウム錯体；並びにポリマー担持ビス（アセタート）トリフェニルホスフィンパラジウム（II）およびポリマー担持ジ（アセタート）ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム（II）などのポリマー固定化有機パラジウム錯体などが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。
パラジウム触媒の使用量は、一般式［６］の化合物に対して0.00001〜1倍モルであればよく、好ましくは、0.001〜0.1倍モルである。
一般式［７］の化合物の使用量は、一般式［６］の化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルである。
この反応は、-50〜200℃、好ましくは-10〜50℃で10分間〜48時間実施すればよい。
この反応は、好ましくは不活性気体（たとえば、窒素、アルゴン）雰囲気下、実施すればよい。
【００６４】
次に本発明化合物の製造の原料である一般式［５］の化合物および一般式［６］の化合物の製造法について説明する。
【００６５】
［製造法Ａ］
2014142298.tif 000009
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｘ２、Ｘ１ａ、Ｙ１、ＡおよびＬ１は、前記と同様の意味を有する。」
【００６６】
一般式［８］の化合物として、（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミドなどが知られている。
一般式［５］の化合物は、一般式［８］の化合物および一般式［７］の化合物から製造法２に準じて製造することができる。
【００６７】
［製造法Ｂ］
2014142298.tif 000010
（Ｂ−１）
「式中、３個のＲｂは、同一または異なって、Ｃ１−６アルキル基または芳香族炭化水素基を；Ｌ２は、臭素原子またはヨウ素原子を；Ｒ５、Ｘ１ａ、Ｘ２、Ｙ１およびＡは、前記と同様の意味を有する。」
【００６８】
一般式［９］の化合物として、１−（４−ヨードフェニル）エタン−１，２−ジオールおよび１−（４−ブロモフェニル）−２−メトキシエタノールなどが知られている。
一般式［１０］の化合物として、トリメチルシリルアセチレンおよびトリイソプロピルシリルアセチレンなどが知られている。
一般式［１１］の化合物は、一般式［９］の化合物および一般式［１０］の化合物から製造法２に準じて製造することができる。
一般式［１１］の化合物は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
【００６９】
（Ｂ−２）
一般式［７］の化合物は、一般式［１１］の化合物を脱保護することによって、製造することができる。この反応は、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第927〜933頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons，INC.）に記載の方法などによって行うことができる。
【００７０】
［製造法Ｃ］
2014142298.tif 000011
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲａおよびＬ１は、前記と同様の意味を有する。」
【００７１】
一般式［６］の化合物は、一般式［８］の化合物を製造法１に準じて脱保護することによって、製造することができる。
【００７２】
上記した製造法で使用される化合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができる。また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
【００７３】
また、上記した製造法で使用される化合物において、保護し得る置換基、たとえば、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基などを有している化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。
【００７４】
本発明の一般式［１］の化合物を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよい。これらは、常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で、経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）投与により、１日、0.01〜1000mg／kgを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００７５】
次に、本発明の代表的化合物の有用性を以下の試験例で説明する。
【００７６】
試験例１  緑膿菌ＬｐｘＣ酵素阻害活性評価試験
緑膿菌ＬｐｘＣ酵素活性は、ＬｐｘＣとその基質であるＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンを反応させ、その反応生成物の量を生成物に存在するアミノ基を定量することによって測定した。この測定は、国際公開第１１／１３２７１２号パンフレットなどに記載された方法またはそれに準じた方法にしたがって実施した。
具体的には、緑膿菌ＬｐｘＣ酵素（緑膿菌から染色体ＤＮＡを調製し、ＬｐｘＣ特異的プライマーを用いたＰＣＲ法（ポリメラーゼ連鎖反応法）により緑膿菌ＬｐｘＣ遺伝子を取得し、これをベクターに組み込み、大腸菌を用いて発現して取得した。）に20μmol/LのＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン（和光純薬）を加え、25℃で1時間インキュベートした。この反応は、0.02％ブリッジ３５および80μmol/L−ジチオトレイトールを含む40mmol/L−ヘペス緩衝液（pH8.0）中で実施した。反応液に20％酢酸（終濃度として0.95％）を添加して反応を終了後、無水ジオキサンに溶解したフルオレサミン（終濃度として1.6mg/mL）を添加し、反応生成物の量を励起波長/蛍光波長＝390nm/495nmで検出した。様々な濃度の試験化合物を前記反応中に共存させることにより、阻害曲線を得た。その阻害曲線から反応生成物の量が50％抑制される際の試験化合物の濃度（IC50値）を求め、緑膿菌ＬｐｘＣ酵素阻害活性の指標とした。
その結果、実施例１、３、１６、１７、１９、２０、２３、２４、２５、３３、３５、３６、３９および４０の試験化合物のIC50値は、50nM未満であった。
【００７７】
試験例２  抗菌活性評価試験
最小発育阻止濃度（MIC）測定は、ＣＬＳＩ（クリニカル  アンド  ラボラトリー  スタンダーズ  インスティテュート）標準法に準じ、下記に示す微量液体希釈法を用いた。
細菌として、緑膿菌ATCC27853株、大腸菌ATCC25922株および肺炎桿菌ATCC13883株を用いた。ミューラーヒントン寒天培地で一晩培養した被検菌体を掻き取り、マクファーランド 0.5相当に懸濁し、これを10倍に希釈して接種菌液とした。接種菌液0.005mLを、試験化合物を含むカチオン調整ミューラーヒントン培地に接種し、35℃で16〜20時間培養した。菌の発育が肉眼的に認められない最小の薬剤濃度をMICとした。結果を表１〜３に示す。
【００７８】
【表１】
2014142298.tif 000012
【００７９】
【表２】
2014142298.tif 000013
【００８０】
【表３】
2014142298.tif 000014
【００８１】
試験例３  緑膿菌を用いたマウス全身感染防御試験
マウスは、ＩＣＲ系雄性ＳＰＦマウス（4週齢：1群5匹）を使用した。接種菌液は、ミュラー・ヒントン・アガー（Mueller-Hinton agar）平板上にて37℃で一夜培養した緑膿菌臨床分離株（S-3232株）をカチオン調整ミューラーヒントン培地で4時間培養後、10％ムチン／リン酸緩衝液で10倍に希釈し、調製した。感染は、接種菌液0.5mL（約104CFU/mouse）をマウスの腹腔内に接種し、惹起した。試験化合物は、10％ヒドロキシプロピル化βシクロデキストリン／2.5％マンニトール水溶液で溶解し、12.5mg/kgを感染1時間後に一回皮下投与した。感染3日後に生存匹数を記録した。
その結果、試験化合物を投与しない対照群は、全例死亡したが、実施例３、６、１７、１９、２０、２４、２５、３２、３３、３５または３９の試験化合物を投与した群は、菌接種3日後において80％以上のマウスの生存が認められ、in vivoでの抗緑膿菌活性が認められた。また、たとえば、実施例１９および２０の試験化合物6.25mg/kgを投与した群は、菌接種3日後において80％以上のマウスの生存が認められ、in vivoでの優れた抗緑膿菌活性が認められた。
【００８２】
試験例４  多剤耐性緑膿菌を用いたマウス全身感染防御試験
マウスは、ＩＣＲ系雄性ＳＰＦマウス（4週齢：1群5匹）を使用した。接種菌液は、ミュラー・ヒントン・アガー（Mueller-Hinton agar）平板上にて37℃一夜培養した多剤耐性緑膿菌臨床分離株（S-2838株）をカチオン調整ミューラーヒントン培地で5時間培養後、10％ムチン／リン酸緩衝液で10倍に希釈し、調製した。感染は、接種菌液0.5mL（約106CFU/mouse）をマウスの腹腔内に接種し、惹起した。試験化合物は、10％ヒドロキシプロピル化βシクロデキストリン／2.5％マンニトール水溶液で溶解し、50mg/kgを感染1時間後に一回尾静脈内投与した。感染3日後に生存匹数を記録した。
その結果、試験化合物を投与しない対照群は、全例死亡したが、実施例１９、２０、２３または３９の試験化合物を投与した群は、菌接種3日後において100％のマウスの生存が認められ、in vivoでの抗多剤耐性緑膿菌活性が認められた。また、たとえば、実施例２０の試験化合物25mg/kgを投与した群は、菌接種3日後において60％以上のマウスの生存が認められ、in vivoでの優れた抗多剤耐性緑膿菌活性が認められた。
【００８３】
試験例５  マウスにおける多剤耐性緑膿菌尿路感染モデル試験
マウスはＩＣＲ系雌性ＳＰＦマウス（5週齢：1群5匹）を使用した。接種菌液は、ミュラー・ヒントン・アガー（Mueller-Hinton agar）平板上にて37℃一夜培養した緑膿菌臨床分離株（S-2838株）を滅菌生理食塩液に懸濁し、調製した。感染は、接種菌液0.2mL（約103CFU/mouse）をマウスの尿道内に接種し、惹起した。試験化合物は、10％ヒドロキシプロピル化βシクロデキストリン／2.5％マンニトール水溶液で溶解し、25mg/kgを感染2時間後に一回尾静脈内投与した。感染翌日の腎内生菌数を記録して平均値を算出した。
その結果、実施例１９、２０、２３、２４または３９の試験化合物を投与した群は、試験化合物を投与しない対照群に比べ、2log CFU/kidney以上の腎内生菌数の低下が認められ、尿路感染モデルでの抗緑膿菌活性が認められた。また、たとえば、実施例２０の試験化合物12.5mg/kgを投与した群は、試験化合物を投与しない対照群に比べ、2log CFU/kidney以上の腎内生菌数の低下が認められ、尿路感染モデルでの優れた抗緑膿菌活性が認められた。
【００８４】
試験例６  マウスにおける多剤耐性緑膿菌肺感染モデル試験
マウスは、ＩＣＲ系雄性ＳＰＦマウス（感染時4.5週齢：1群5匹）を使用し、一過的な易感染状態にするため、感染4日前にシクロフォスファミド200mg/kgを腹腔内投与した。接種菌液は、ミュラー・ヒントン・アガー（Mueller-Hinton agar）平板上にて37℃一夜培養した緑膿菌臨床分離株（S-2838株）を滅菌生理食塩液に懸濁し、調製した。感染は、接種菌液0.05mL（約105CFU/mouse）をマウスの鼻腔内に接種し、惹起した。試験化合物は、10％ヒドロキシプロピル化βシクロデキストリン／2.5％マンニトール水溶液で溶解し、50mg/kgを感染2および8時間後に二回尾静脈内投与した。感染翌日の肺内生菌数を記録して平均値を算出した。
その結果、実施例１９、２０、２３、２４、３９または４０の試験化合物を投与した群は、試験化合物を投与しない対照群に比べ、2log CFU/lung以上の肺内生菌数の低下が認められ、肺感染モデルでの抗緑膿菌活性が認められた。また、たとえば、実施例２０の試験化合物25mg/kgを投与した群は、試験化合物を投与しない対照群に比べ、2log CFU/lung以上の肺内生菌数の低下が認められ、肺感染モデルでの優れた抗緑膿菌活性が認められた。
【００８５】
試験例７  ベロ（Vero）細胞増殖抑制試験
試験化合物をジメチルスルホキシドで溶解し、E’MEMを用いて各濃度に調製した後に96ウエルマイクロプレートの各ウエルに0.1mLずつ分注した。Vero細胞懸濁液は、20％FBS添加E’MEMで3×104cells/mLに調製し、0.1mLを各ウエルに播種し、5％CO2、37℃で3日間培養した。培養終了時に1mg/mL ２，３−ビス−（２−メトシキ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−５−（（フェニルアミノ）カルボニル）−２Ｈ−テトラゾリウム＝インナーソルト＝モノナトリウム塩（XTT）および25μM フェナジン＝メトサルフェート（PMS）添加PBSを作製し、各ウエルに50μL添加した。約2時間後にマイクロプレートリーダーを用いて、450nmの吸光度を測定した。
試験化合物非添加コントロールおよび各々のウエルの吸光度比を計算し、細胞増殖を50％阻害する化合物の濃度（CC50；μg/mL）を計算した。
その結果、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１３、１７、１９、２０、２２、２３、２４、２５、２８、２９、３１、３３、３４、３５および３６の試験化合物のCC50は、全て100μg/mL以上であった。
【００８６】
試験例８  hERG阻害活性の評価
hERG遺伝子（human ether-a-go-go related gene）を導入したHEK 293細胞（human embryo kidney 293 cell，CYTOMYX社）を用いた。培養液は、10％牛胎児血清および1％非必須アミノ酸を含むMEM培地にGeneticinを400μg/mLの濃度になるよう加えたものを用いた。細胞は、炭酸ガス培養機中（37.0℃，5％CO2）で培養した。
hERG電流の測定は、ホールセルクランプ法により行った。測定用細胞を接着させたカバーガラスをディッシュに入れ、灌流液（組成（mmol/L）：NaCl 137，KCl 4，HEPES 10，CaCl2 1.8，MgCl2 1，glucose 10，pH 7.4）を2mL/minの速度で灌流した。灌流槽内の温度は、25℃に維持した。内液（組成（mmol/L）：KCl 130，MgCl2 1，EGTA 5，HEPES 10，MgATP 5，pH 7.2）を充填したガラス電極（2.0〜8.0MΩ）に細胞を接触させ、パッチ膜を破った後、パッチクランプソフトpClamp 10（Molecular Devices Corporation）を介してパッチクランプアンプ（EPC-7 Plus，HEKA）によりhERG電流を測定した。パルスプロトコールは、保持電位-80mV、脱分極パルス+20mVで1.5秒間、再分極パルス-50mVで1.5秒間とし、安定した電流波形が得られることを確認した後、試験化合物を適用した。
適用前および適用10分後のhERG電流波形におけるTail電流のピーク値を解析し、適用前に対する適用10分後の比率（相対値，％）を算出した。
その結果、実施例２０および２３の試験化合物は、300μmol/LまでhERG阻害活性を示さなかった。
【００８７】
試験例９  遺伝毒性の有無を調べるためのin vitro小核試験
試験化合物の培養細胞に対する染色体異常誘発性の有無を調べるため、in vitro小核試験を実施した。試験は、チャイニーズハムスター肺線維芽細胞（CHL/IU細胞）を用い、短時間処理法（代謝活性化系存在下および非存在下）および30時間処理法で実施した。なお、試験化合物の濃度は、「医薬品の遺伝毒性試験及び解釈に関するガイダンス」を参考に1.00mmol/Lを最高用量に設定した。標本観察は、0.25、0.50および1.00mmol/Lの用量について実施した。
60mmディッシュ（IWAKI）に15×104の細胞を播種し、10％新生仔ウシ血清（Sigma-Aldrich Co.）および50U/mL・50μg/mLのPenicillin・Streptomycin（Sigma-Aldrich Co.）を含むＭＥＭ培地（Sigma-Aldrich Co.）を用いて37℃、5％CO2で24時間前培養した。前培養終了後に媒体（DMSO）または試験化合物を添加した。短時間処理法では、6時間培養後にPBS(-)（Sigma-Aldrich Co.）で細胞を洗浄した後、新しい培地と交換し、さらに24時間培養した。30時間処理法では、試験化合物を添加後、30時間培養した。培養終了後に0.05％トリプシン−EDTA溶液（Sigma-Aldrich Co.）で細胞を剥離した。遠心分離後に上清を除去し、0.075mol/L塩化カリウム水溶液を3mL加え、室温で5分間低張処理を行った後、氷冷した固定液（メタノール：酢酸＝19：1）で細胞を固定し、スライドグラス標本（ギムザ染色（Merck））を作製した。1用量当たり2000個の細胞を観察し、小核を有する細胞数を計測した。試験化合物群の小核出現頻度が、媒体対照群と比較して統計学的有意に増加した場合を陽性とし、媒体対照と同等な場合を陰性とした。
その結果、いずれの処理方法においても実施例２０の試験化合物は、1mmol/L以下の用量で陰性であった。
【００８８】
試験例１０  血漿中タンパク結合率測定
ヒト血清に試験化合物を加えて、1μg/mLの化合物添加血清を調製し、室温で1時間以上静置した。遠心限外ろ過法（分画分子量10,000、1500×g、25℃、10分間）により、ろ液を20μL採取し、ヒト血清および内標準溶液（フロセミド−アセトニトリル溶液）を加えた。化合物添加血清には、PBSおよび内標準溶液を加えた。攪拌後、遠心分離し、上清中の濃度をLC-MS/MSにて定量した。
下記の計算式を用いて蛋白結合率を求めた。
蛋白結合率（％）＝（１−（ろ液の濃度）／（化合物添加血清の濃度））×１００
その結果、実施例３、５、２０、２３、２４、２５、３３および３５の試験化合物のタンパク結合率は、いずれも80％以下であった。
【００８９】
試験例１１  ヒトにおける肝薬物代謝酵素の阻害作用
ヒトのプールド肝ミクロソームを用いた。基質およびその最終添加濃度、陽性対照およびその最終添加濃度は、表４および５の通りである。反応は、リン酸緩衝液中（100mmol/L、pH7.4）で行い、反応系の最終濃度は、ヒト肝ミクロソームタンパク0.5mg/mL、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸酸化型（NADP+）1.55mmol/L、グルコース６リン酸3.3mmol/L、塩化マグネシウム3.3mmol/L、グルコース６リン酸脱水素酵素（G6PDH）0.4Units/mLとした。反応液中の各化合物の最終濃度は100μMとした。これらの反応液を37℃で30分間プレインキュベーションした後、基質を添加して37℃で10分間反応させた。1.5倍容積の内標準物質溶液（0.25mmol/L dextrorphan, 2％ formic acidアセトニトリル溶液）で反応を停止後、遠心分離し、上清中の代謝物濃度をLC-MS/MSにて定量した。
下記の計算式を用いて阻害剤添加時の阻害活性率を求めた。
阻害活性率（％）＝（１−（試験化合物存在下でのCYP代謝物濃度）／（試験化合物非存在下でのCYP代謝物濃度））×１００
その結果、実施例３、９、１３、１７、２０、２３および２４の試験化合物の阻害活性率は、いずれも30％以下であった。
【００９０】
【表４】
2014142298.tif 000015
【００９１】
【表５】
2014142298.tif 000016
【００９２】
つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００９３】
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーはフラッシュカラムクロマトグラフィーであり、その担体は、富士シリシア化学株式会社、Ｂ．Ｗ．シリカゲル、ＢＷ−３００；塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、富士シリシア化学株式会社、シリカゲル、ＤＮＨである。
【００９４】
溶離液における混合比は、容量比である。
【００９５】
分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーはメルク株式会社製ＰＬＣプレートシリカゲル６０Ｆ２５４を用いた。セルピュアはＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｍｉｎｅｒａｌｓ社製のものを用いた。
【００９６】
各参考例および実施例において各略号は、以下の意味を有する。
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法
Ｅｔ：エチル
ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
Ｍｅ：メチル
ＴＨＰ：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル
ＴＢＳ：ｔ-ブチルジメチルシリル
ｓ：シングレット
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｍ：マルチプレット
ｔ：トリプレット
【００９７】
ＮＭＲスペクトルにおいて、たとえば、[1.81],1.82(3H,s)の記載は、ジアステレオマー混合物の各ジアステレオマー由来のピークが、1.81および1.82にシングレットとして観測され、総プロトン数が3Hであることを示す。
【００９８】
参考例１
2014142298.tif 000017
１−（４−ヨードフェニル）エタン−１，２−ジオール1.00g、テトラヒドロフラン10mL、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド132mg、ヨウ化銅（I）72mgおよびトリメチルシリルアセチレン1.5mLの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にて、トリエチルアミン2.6mLを加え、室温にて1時間30分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、1mol/L塩酸で中和した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残留物にメタノール15mLおよび炭酸カリウム104mgを加え、室温にて1時間30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、1mol/L塩酸で中和し、酢酸エチルおよびセルピュアを加えた後、不溶物を濾去した。濾液の有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝70：30]で精製し、淡褐色固体を得た。これにＩＰＥを加え固形物を濾取し、１−（４−エチニルフェニル）エタン−１，２−ジオール369mgを淡褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：2.01(1H,dd,J=7.1,4.9Hz),2.54(1H,d,J=3.4Hz),3.08(1H,s),3.59-3.69(1H,m),3.73-3.83(1H,m),4.80-4.89(1H,m),7.34(2H,d,J=8.0Hz),7.49(2H,d,J=8.0Hz)
【００９９】
参考例２
2014142298.tif 000018
１−（４−エチニルフェニル）エタン−１，２−ジオール146mg、（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド150mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド21mg、ヨウ化銅（I）11mgおよびテトラヒドロフラン1.5mLの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にて、トリエチルアミン0.25mLを加え、同温度にて2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、1mol/L塩酸でpH6.4に調整し、不溶物を濾去した。濾液の有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；アセトン：クロロホルム＝50：50→60：40]で精製し、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド143mgを淡褐色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.45-1.70(3H,m),1.71-1.93(3H,m),[1.81],1.82(3H,s),2.11-2.21(1H,m),2.66-2.76(1H,m),[2.85],2.86(3H,d,J=4.3Hz),[3.17],3.20(3H,s),3.54-3.70(2H,m),3.74-3.83(1H,m),[3.83-3.92],3.98-4.08(1H,m),4.79-4.89(1H,m),4.92-5.04(1H,m),7.36(2H,d,J=8.3Hz),7.45-7.59(6H,m),[6.94-7.05],7.60-7.67(1H,m),[10.10],10.51(1H,s)
【０１００】
参考例３
2014142298.tif 000019
参考例２と同様の手法により、２−（（４−エチニルベンジル）オキシ）エタノール144mgおよび（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド100mgから（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド123mgを黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.51-1.66(3H,m),1.71(1H,d,J=6.4Hz),1.75-1.91(3H,m),[1.81],1.82(3H,s),2.82-2.90(3H,m),[3.17],3.20(3H,s),3.52-3.70(3H,m),3.75-3.83(2H,m),3.83-4.06(1H,m),4.59(2H,s),4.94-5.03(1H,m),7.34(2H,d,J=8.0Hz),7.48-7.55(4H,m),7.58(2H,d,J=8.3Hz),[7.00-7.09],7.61-7.71(1H,m),[10.16],10.56(1H,s)
【０１０１】
参考例４
2014142298.tif 000020
（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド157mgにピリジン1.5mLおよび無水酢酸82μLを加え、室温にて2時間攪拌した。同温度にて、反応混合物に無水酢酸27μLを加え、1時間30分間攪拌した。反応混合物にメタノール1.0mL、酢酸エチルおよび水を順次加えた。有機層を分取し、1mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、２−（（４−（（４−（（メチル（（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）エチル）アミノ）カルボニル）フェニル）エチニル）ベンジル）オキシ）エチル＝アセタート144mgを黄色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.47-1.63(3H,m),1.75-1.90(3H,m),[1.82],1.83(3H,s),2.10(3H,s),[2.86],2.87(3H,d,J=4.3Hz),[3.17],3.20(3H,s),3.62-3.67(1H,m),3.67-3.73(2H,m),3.92-4.08(1H,m),4.24-4.30(2H,m),4.59(2H,s),4.94-5.03(1H,m),7.34(2H,d,J=8.3Hz),7.48-7.56(4H,m),7.58(2H,d,J=8.0Hz)[6.96-7.03],7.61-7.69(1H,m),[10.08],10.49(1H,s)
【０１０２】
参考例５
2014142298.tif 000021
参考例１と同様の手法により、４−（（（４−ヨードベンジル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン550mgから４−（（（４−エチニルベンジル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン352mgを黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.37(3H,s),1.42(3H,s),3.07(1H,s),3.48(1H,dd,J=9.8,5.4Hz),3.55(1H,dd,J=9.6,5.8Hz),3.74(1H,dd,J=8.3,6.4Hz),4.06(1H,dd,J=8.3,6.6Hz),4.25-4.36(1H,m),4.55(1H,d,J=12.5Hz),4.59(1H,d,J=12.5Hz),7.29(2H,d,J=8.1Hz),7.47(2H,d,J=8.1Hz)
【０１０３】
参考例６
2014142298.tif 000022
参考例２と同様の手法により、４−（（（４−エチニルベンジル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン350mgおよび（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド154mgから（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド236mgを褐色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.38(3H,s),1.43(3H,s),1.48-1.68(3H,m),1.70-1.92(3H,m),[1.82],1.83(3H,s),[2.85],2.87(3H,d,J=4.3Hz),[3.17],3.20(3H,s),3.50(1H,dd,J=9.8,5.4Hz),3.57(1H,dd,J=9.8,5.8Hz),[3.54-3.61],3.63-3.69(1H,m),3.76(1H,dd,J=8.3,6.6Hz),[3.84-3.92],3.98-4.06(1H,m),3.98-4.15(1H,m),4.28-4.37(1H,m),4.57(1H,d,J=12.4Hz),4.62(1H,d,J=12.2Hz),4.93-5.05(1H,m),7.34(2H,d,J=8.0Hz),7.48-7.54(4H,m),7.58(2H,d,J=8.0Hz),[6.96-7.04],7.61-7.71(1H,m),[10.08],10.50(1H,s)
【０１０４】
参考例７
2014142298.tif 000023
５−（（４−ヨードベンジル）オキシ）−２−フェニル−１，３−ジオキサン1.71g、メタノール1.7mLおよびジクロロメタン15.3mLの混合物に、氷冷にて、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物163mgを加え、室温にて3時間攪拌した。反応混合物にメタノール13.6mLを加え、2時間攪拌した後、トリエチルアミン1.1mLを加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝70：30→90：10]で精製し、ＩＰＥを加え固形物を濾取し、２−（（４−ヨードベンジル）オキシ）プロパン−１，３−ジオール895mgを白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.91-1.97(2H,m),3.56-3.64(1H,m),3.69-3.88(4H,m),4.61(2H,s),7.11(2H,d,J=7.8Hz),7.66-7.74(2H,m)
【０１０５】
参考例８
2014142298.tif 000024
参考例１と同様の手法により、２−（（４−ヨードベンジル）オキシ）プロパン−１，３−ジオール1.01gから２−（（４−エチニルベンジル）オキシ）プロパン−１，３−ジオール243mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.93-1.96(2H,m),3.08(1H,s),3.58-3.63(1H,m),3.72-3.85(4H,m),4.67(2H,s),7.32(2H,d,J=7.8Hz),7.49(2H,d,J=8.1Hz)
【０１０６】
参考例９
2014142298.tif 000025
参考例２と同様の手法により、（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド150mgおよび２−（（４−エチニルベンジル）オキシ）プロパン−１，３−ジオール185mgから（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド205mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.52-1.63(3H,m),1.75-1.87(3H,m),[1.81],1.83(3H,s),1.93-2.00(2H,m),2.84-2.88(3H,m),[3.17],3.20(3H,s),3.59-3.66(2H,m),3.74-3.88(5H,m),4.69(2H,s),[4.96],5.00(1H,d,J=2.9Hz),7.36(2H,d,J=8.3Hz),7.48-7.61(6H,m),[7.00],7.63(1H,s),[10.10],10.51(1H,s)
【０１０７】
参考例１０
2014142298.tif 000026
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mLに、氷冷にて、60％鉱油懸濁水素化ナトリウム424mgを加え、同温度にて、２−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパン−１−オール1.50gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mL溶液を加えた後、室温にて30分間攪拌した。氷冷にて、反応混合物に４−ヨードベンジルブロミド2.10gを加え、室温にて1時間30分間攪拌し、室温にて15時間静置した後、45分間攪拌した。反応混合物を氷冷にて冷却し、水および酢酸エチルを加え1mol/L塩酸で中和し、不溶物を濾去した。濾液の有機層を分取し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝10：90］で精製し、２−（２−（（４−ヨードベンジル）オキシ）−１，１−ジメチルエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン1.11gを無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.26(6H,s),1.49-1.51(4H,m),1.62-1.68(1H,m),1.80-1.88(1H,m),3.34(1H,d,J=9.5Hz),3.39(1H,d,J=9.5Hz),3.41-3.45(1H,m),3.91-3.96(1H,m),4.50(2H,s),4.80-4.83(1H,m),7.09(2H,d,J=8.5Hz),7.67(2H,dd,J=6.6,1.7Hz)
【０１０８】
参考例１１
2014142298.tif 000027
参考例１と同様の手法により、２−（２−（（４−ヨードベンジル）オキシ）−１，１−ジメチルエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン1.11gから２−（２−（（４−エチニルベンジル）オキシ）−１，１−ジメチルエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン612mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.27(6H,s),1.46-1.54(4H,m),1.63-1.68(1H,m),1.80-1.88(1H,m),3.06(1H,s),3.34-3.45(3H,m),3.92-3.97(1H,m),4.56(2H,s),4.81-4.83(1H,m),7.29(2H,d,J=7.8Hz),7.47(2H,d,J=8.0Hz)
【０１０９】
参考例１２
2014142298.tif 000028
参考例２と同様の手法により、２−（２−（（４−エチニルベンジル）オキシ）−１，１−ジメチルエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン346mgおよび（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド200mgから（２Ｓ）−Ｎ，２−ジメチル−２−（メチル（４−（（４−（（２−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）アミノ）−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド264mgを黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.28(6H,s),1.44-1.92(12H,m),[1.82],1.88(3H,s),[2.85],2.86(3H,d,J=4.4Hz),[3.17],3.20(3H,s),3.38-3.49(3H,m),[3.52-3.60],3.63-3.71(1H,m),3.83-4.06(2H,m),4.58(2H,s),4.81-4.87(1H,m),[4.94-4.98],4.98-5.02(1H,m),7.34(2H,d,J=8.0Hz),7.48-7.56(4H,m),7.58(2H,d,J=8.0Hz),[6.94-7.04],7.62-7.66(1H,m),[10.10],10.51(1H,s)
【０１１０】
参考例１３
2014142298.tif 000029
４−ヨードベンジルブロミド742mgおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド8.0mLの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にて60％鉱油懸濁水素化ナトリウム240mgを加えた後、同温度にて1時間攪拌した。反応混合物に（Ｒ）−（＋）−乳酸メチル520mgおよび60％鉱油懸濁水素化ナトリウム240mgを加え、同温度にて2時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝15：85］で精製し、無色油状物518mgを得た。
得られた無色油状物518mgにジクロロメタン5.0mLを加え、窒素雰囲気下、-78℃にて、反応混合物に1mol/L水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液6.5mLを加えた後、同温度にて20分間攪拌した。反応混合物にロッシェル塩水溶液1mLを加え、ジエチルエーテルおよびロッシェル塩水溶液を加え、室温にて2時間攪拌した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、無色油状物を得た。
得られた無色油状物にエタノール5.0mLを加え、窒素雰囲気下、氷冷にて水素化ホウ素ナトリウム92mgを加えた後、同温度にて45分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、（２Ｒ）−２−（（４−ヨードベンジル）オキシ）プロパン−１−オール456mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.17(3H,d,J=6.1Hz),1.94-2.02(1H,m),3.47-3.57(1H,m),3.57-3.78(2H,m),4.44(1H,d,J=12.0Hz),4.59(1H,d,J=12.0Hz),7.10(2H,d,J=7.8Hz),7.68(2H,d,J=8.1Hz)
【０１１１】
参考例１４
2014142298.tif 000030
参考例１と同様の手法により、（２Ｒ）−２−（（４−ヨードベンジル）オキシ）プロパン−１−オール456mgから（２Ｒ）−２−（（４−エチニルベンジル）オキシ）プロパン−１−オール230mgを褐色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.18(3H,d,J=6.3Hz),1.94-2.03(1H,m),3.07(1H,s),3.49-3.58(1H,m),3.58-3.74(2H,m),4.50(1H,d,J=12.0Hz),4.65(1H,d,J=12.0Hz),7.31(2H,d,J=8.1Hz),7.48(2H,d,J=8.3Hz)
【０１１２】
参考例１５
2014142298.tif 000031
参考例２と同様の手法により、（２Ｒ）−２−（（４−エチニルベンジル）オキシ）プロパン−１−オール199mgおよび（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド200mgから（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド137mgを褐色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.20(3H,d,J=6.4Hz),1.50-1.67(3H,m),1.76-1.91(3H,m),[1.82],1.83(3H,s),1.96-2.03(1H,m),2.83-2.90(3H,m),[3.17],3.20(3H,s),3.49-3.76(4H,m),3.84-4.08(1H,m),4.52(1H,d,J=11.7Hz),4.68(1H,d,J=12.0Hz),4.93-5.03(1H,m),7.35(2H,d,J=8.0Hz),7.49-7.56(4H,m),7.58(2H,d,J=8.0Hz),[6.97-7.02],7.61-7.67(1H,m),[10.09],10.51(1H,s)
【０１１３】
参考例１６
2014142298.tif 000032
参考例１３と同様の手法により、（Ｓ）−（−）−乳酸エチル266mgから（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンジル）オキシ）プロパン−１−オール404mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.17(3H,d,J=6.1Hz),1.95(1H,s),3.45-3.56(1H,m),3.59-3.72(2H,m),4.44(1H,d,J=12.0Hz),4.59(1H,d,J=11.7Hz),7.10(2H,d,J=7.8Hz),7.68(2H,d,J=8.3Hz)
【０１１４】
参考例１７
2014142298.tif 000033
参考例１と同様の手法により、（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンジル）オキシ）プロパン−１−オール404mgから（２Ｓ）−２−（（４−エチニルベンジル）オキシ）プロパン−１−オール172mgを褐色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.18(3H,d,J=6.1Hz),1.95(1H,s),3.07(1H,s),3.48-3.58(1H,m),3.58-3.74(2H,m),4.50(1H,d,J=12.0Hz),4.65(1H,d,J=12.2Hz),7.31(2H,d,J=8.1Hz),7.48(2H,d,J=8.0Hz)
【０１１５】
参考例１８
2014142298.tif 000034
参考例２と同様の手法により、（２Ｓ）−２−（（４−エチニルベンジル）オキシ）プロパン−１−オール172mgおよび（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド110mgから（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド151mgを褐色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.20(3H,d,J=6.4Hz),1.43-1.70(3H,m),1.71-1.95(3H,m),[1.81],1.83(3H,s),1.95-2.02(1H,m),2.80-2.93(3H,m),[3.17],3.20(3H,s),3.48-3.76(4H,m),3.82-4.07(1H,m),4.52(1H,d,J=12.0Hz),4.67(1H,d,J=12.2Hz),4.93-5.04(1H,m),7.35(2H,d,J=7.8Hz),7.47-7.56(4H,m),7.58(2H,d,J=8.3Hz),[6.96-7.04],7.62-7.68(1H,m),[10.07],10.49(1H,s)
【０１１６】
参考例１９
2014142298.tif 000035
１−（４−ブロモフェニル）−２−メトキシエタノール200mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド61mgおよびヨウ化銅（I）33mgの混合物に、窒素雰囲気下、酢酸ｎ−ブチル2.0mL、トリイソプロピルシリルアセチレン0.97mLおよびトリエチルアミン1.2mLを加えた後、還流下1時間攪拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水を加え、6mol/L塩酸でpH5.1に調整した後、不溶物を濾去した。濾液の有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝15:85］で精製し、褐色油状物143mgを得た。
得られた褐色油状物143mgにテトラヒドロフラン1.5mLを加え、氷冷にて、1mol/Lテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液0.65mLを加え、同温度で30分間攪拌した後、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝35:65］で精製し、１−（４−エチニルフェニル）−２−メトキシエタノール69mgを黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：2.74-2.79(1H,m),3.07(1H,s),3.37-3.46(1H,m),3.43(3H,s),3.52-3.56(1H,m),4.86-4.94(1H,m),7.35(2H,d,J=8.5Hz),7.48(2H,d,J=8.1Hz)
【０１１７】
参考例２０
2014142298.tif 000036
参考例２と同様の手法により、１−（４−エチニルフェニル）−２−メトキシエタノール69mgおよび（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド100mgから（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド114mgを黄色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.75-1.91(3H,m),1.51-1.70(3H,m),[1.81],1.82(3H,s),2.86(3H,d,J=4.4Hz),[3.17],3.20(3H,s),3.33(3H,s),3.54-3.72(3H,m),3.95-4.07(1H,m),4.33(1H,dd,J=7.7,4.3Hz),4.94-5.03(1H,m),7.31(2H,d,J=8.3Hz),7.49-7.61(6H,m),[6.98-7.05],7.61-7.68(1H,m),[10.11],10.52(1H,s)
【０１１８】
参考例２１
2014142298.tif 000037
参考例１９と同様の手法により、２−（４−ブロモフェニル）−２−メトキシエタノール170mgから２−（４−エチニルフェニル）−２−メトキシエタノール80mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：3.08(1H,s),3.31(3H,s),3.56-3.68(2H,m),4.29-4.32(1H,m),7.27(2H,d,J=8.3Hz),7.50(2H,d,J=8.3Hz)
【０１１９】
参考例２２
2014142298.tif 000038
参考例２と同様の手法により、２−（４−エチニルフェニル）−２−メトキシエタノール72mgおよび（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド100mgから（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（２−ヒドロキシ−１−メトキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド73mgを黄色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.44-1.70(3H,m),1.74-1.93(3H,m),[1.82],1.83(3H,s),2.78(1H,d,J=2.4Hz),2.83-2.90(3H,m),[3.17],3.20(3H,s),3.38-3.49(1H,m),3.45(3H,s),3.54-3.72(1H,m),3.56(1H,dd,J=9.8,3.2Hz),3.84-4.08(1H,m),4.89-4.95(1H,m),4.95-5.04(1H,m),7.39(2H,d,J=8.0Hz),7.48-7.56(4H,m),7.58(2H,d,J=8.5Hz),[6.97-7.04],7.61-7.68(1H,m),[10.08],10.49(1H,s)
【０１２０】
参考例２３
2014142298.tif 000039
参考例１９と同様の手法により、１−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１，２−ジオール223mgから１−（４−エチニルフェニル）−２−メチルプロパン−１，２−ジオール87mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.08(3H,s),1.24(3H,s),2.61-2.66(1H,m),3.08(1H,s),4.53(1H,d,J=3.2Hz),7.35(2H,d,J=8.5Hz),7.47(2H,d,J=8.3Hz)
【０１２１】
参考例２４
2014142298.tif 000040
参考例１９と同様の手法により、２−（４−ブロモフェニル）プロパン−１，３−ジオール570mgから２−（４−エチニルフェニル）プロパン−１，３−ジオール360mgを淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.95-2.01(1H,m),3.07(1H,s),3.06-3.16(1H,m),3.90-4.05(4H,m),7.21(2H,d,J=8.3Hz),7.47(2H,d,J=8.0Hz)
【０１２２】
参考例２５
2014142298.tif 000041
参考例１９と同様の手法により、３−（４−ブロモフェニル）プロパン−１，２−ジオール554mgから３−（４−エチニルフェニル）プロパン−１，２−ジオール289mgを黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：2.55(2H,s),2.70-2.80(2H,m),3.07(1H,s),3.45-3.49(1H,m),3.64(1H,dd,J=11.2,2.9Hz),3.87-3.91(1H,m),7.18(2H,d,J=8.1Hz),7.44(2H,d,J=8.3Hz)
【０１２３】
参考例２６
2014142298.tif 000042
参考例２と同様の手法により、１−（４−エチニルフェニル）エタノール877mgおよび（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド1.47gから（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド1.42gを淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.51(3H,d,J=6.6Hz),1.55-1.69(3H,m),1.74-1.92(4H,m),[1.81],1.82(3H,s),[2.85],2.86(3H,d,J=4.3Hz),[3.17],3.20(3H,s),[3.54-3.61],3.61-3.70(1H,m),[3.84-3.91],3.98-4.07(1H,m),4.89-5.03(2H,m),7.38(2H,d,J=8.0Hz),7.47-7.55(4H,m),7.58(2H,d,J=8.3Hz),[6.97-7.04],7.61-7.68(1H,m),[10.10],10.51(1H,s)
【０１２４】
参考例２７
2014142298.tif 000043
参考例２と同様の手法により、（１Ｓ）−１−（４−エチニルフェニル）エタノール90mgおよび（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド250mgから（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド210mgを淡黄色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.47-1.71(3H,m),1.51(3H,d,J=6.6Hz),1.74-1.93(4H,m),[1.81],1.82(3H,s),2.82-2.91(3H,m),[3.17],3.20(3H,s),3.51-3.72(1H,m),3.82-4.07(1H,m),4.89-5.03(2H,m),7.39(2H,d,J=8.3Hz),7.37-7.55(4H,m),7.58(2H,d,J=8.3Hz),[6.97-7.03],7.61-7.68(1H,m),[10.09],10.50(1H,s)
【０１２５】
参考例２８
2014142298.tif 000044
参考例２と同様の手法により、（１Ｒ）−１−（４−エチニルフェニル）エタノール136mgおよび（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド228mgから（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド220mgを淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.50(3H,d,J=6.4Hz),1.53-1.69(3H,m),1.69-1.90(3H,m),[1.81],1.82(3H,s),1.93(1H,d,J=3.2Hz),2.82-2.89(3H,m),[3.17],3.20(3H,s),3.53-3.71(1H,m),3.92-4.07(1H,m),4.86-5.04(2H,m),7.38(2H,d,J=8.3Hz),7.47-7.55(4H,m),7.58(2H,d,J=8.1Hz),[6.95-7.05],7.60-7.68(1H,m),[10.11],10.52(1H,s)
【０１２６】
参考例２９
2014142298.tif 000045
参考例１９と同様の手法により、１−（４−ブロモフェニル）プロパン−１，３−ジオール1.40gから１−（４−エチニルフェニル）プロパン−１，３−ジオール628mgを黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.89-2.02(2H,m),2.48(1H,s),3.07(1H,s),3.20(1H,s),3.84-3.86(2H,m),4.95-4.98(1H,m),7.32(2H,d,J=8.0Hz),7.48(2H,d,J=8.1Hz)
【０１２７】
参考例３０
2014142298.tif 000046
ジエチル＝（４−ヨードベンジル）マロナート2.5gおよびジクロロメタン25mLの混合物に、窒素雰囲気下、-76℃にて1mol/L水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液40mLを加え、同温度にて1時間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテルおよびロッシェル塩水溶液を順次加え、室温にて1時間攪拌した後、終夜静置した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。有機層および抽出液を併せ飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝70：30→80：20]で精製し、２−（４−ヨードベンジル）プロパン−１，３−ジオール304mgを白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.93-2.08(3H,m),2.60(2H,d,J=7.6Hz),3.63-3.72(2H,m),3.77-3.85(2H,m),6.96(2H,d,J=8.0Hz),7.61(2H,d,J=8.0Hz)
【０１２８】
参考例３１
2014142298.tif 000047
参考例１と同様の手法により、２−（４−ヨードベンジル）プロパン−１，３−ジオール290mgから２−（４−エチニルベンジル）プロパン−１，３−ジオール185mgを淡褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.97-2.15(3H,m),2.65(2H,d,J=7.6Hz),3.05(1H,s),3.60-3.75(2H,m),3.75-3.91(2H,m),7.16(2H,d,J=8.0Hz),7.42(2H,d,J=8.3Hz)
【０１２９】
参考例３２
2014142298.tif 000048
（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタン−１，２−ジオール1.08g、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド350mg、ヨウ化銅（I）190mgおよび酢酸ｎ−ブチル10mLの混合物に、窒素雰囲気下、トリイソプロピルシリルアセチレン7.8mLおよびトリエチルアミン7.0mLを加え、還流下1時間攪拌した。反応混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え6mol/L塩酸でpH6.2に調整した後、セルピュアおよび酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。濾液の有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝40：60→45：55］に付し、黄色油状物1.32gを得た。
得られた黄色油状物1.32gおよびテトラヒドロフラン13mLの混合物に、氷冷にて、1mol/Lテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液6.2mLを加え、同温度で30分間攪拌した後、室温にて45分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、1mol/L塩酸でpH2.0に調整した後、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝50：50→70：30］で精製し、淡褐色固体513mgを得た。これにヘキサンを加え、固形物を濾取し（１Ｓ）−１−（４−エチニルフェニル）エタン−１，２−ジオール466mgを淡褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.97-2.07(1H,m),2.56(1H,d,J=3.4Hz),3.08(1H,s),3.56-3.70(1H,m),3.71-3.82(1H,m),4.79-4.88(1H,m),7.34(2H,d,J=8.3Hz),7.49(2H,d,J=8.3Hz)
【０１３０】
参考例３３
2014142298.tif 000049
（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド587mg、（１Ｓ）−１−（４−エチニルフェニル）エタン−１，２−ジオール253mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド84mg、ヨウ化銅（I）46mgおよびテトラヒドロフラン6.0mLの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にて、トリエチルアミン0.59mLを加え、同温度にて2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、1mol/L塩酸でpH6.4に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝40：60］で精製し、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド767mgを淡黄色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.50-1.68(3H,m),1.71-1.92(3H,m),[1.82],1.83(3H,s),2.08-2.14(1H,m),2.63-2.68(1H,m),[2.86],2.87(3H,d,J=4.1Hz),[3.17],3.20(3H,s),3.53-3.83(3H,m),3.83-4.07(1H,m),4.83-4.89(1H,m),4.93-5.03(1H,m),7.37(2H,d,J=8.0Hz),7.48-7.61(6H,m),[6.97-7.04],7.61-7.67(1H,m),[10.10],10.51(1H,s)
【０１３１】
参考例３４
2014142298.tif 000050
参考例３２と同様の手法により、（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エタン−１，２−ジオール1.09gから（１Ｒ）−１−（４−エチニルフェニル）エタン−１，２−ジオール558mgを白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：2.00(1H,dd,J=7.1,4.9Hz),2.54(1H,d,J=3.4Hz),3.08(1H,s),3.60-3.68(1H,m),3.73-3.81(1H,m),4.80-4.88(1H,m),7.34(2H,d,J=8.1Hz),7.49(2H,d,J=8.0Hz)
【０１３２】
参考例３５
2014142298.tif 000051
参考例３３と同様の手法により、（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド587mgおよび（１Ｒ）−１−（４−エチニルフェニル）エタン−１，２−ジオール291mgから（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド797mgを淡褐色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.53-1.69(3H,m),1.76-1.92(3H,m),[1.81],1.82(3H,s),2.27-2.37(1H,m）,2.83-2.91(4H,m),[3.17],3.19(3H,s),3.53-3.83(3H,m),[3.83-3.92],3.98-4.08(1H,m),4.81-4.88(1H,m),4.94-5.04(1H,m),7.35(2H,d,J=8.1Hz),7.45-7.59(6H,m),[6.96-7.06],7.59-7.68(1H,m),[10.14],10.56(1H,s)
【０１３３】
参考例３６
2014142298.tif 000052
２−（４−ブロモフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタノール750mg、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド7.0mLおよび２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン724mgの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にて60％鉱油懸濁水素化ナトリウム277mgを加え、同温度にて5時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝30：70]で精製し、無色油状物940mgを得た。
得られた無色油状物940mgにメタノール1mL、ジクロロメタン9mLおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物85mgを加え、室温にて30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝60：40］で精製し、１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エタノール422mgを白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：2.11-2.19(1H,m),3.02(1H,s),3.47-3.52(1H,m),3.61-3.73(3H,m),3.76-3.82(2H,m),4.89(1H,d,J=8.3Hz),7.27(2H,d,J=8.6Hz),7.49(2H,d,J=8.3Hz)
【０１３４】
参考例３７
2014142298.tif 000053
参考例１９と同様の手法により、１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エタノール422mgから１−（４−エチニルフェニル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エタノール210mgを黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：2.51(1H,brs),3.07(1H,s),3.32(1H,brs),3.48-3.53(1H,m),3.60-3.72(3H,m),3.76-3.82(2H,m),4.93(1H,dd,J=8.8,3.0Hz),7.35(2H,d,J=8.3Hz),7.48(2H,d,J=8.3Hz)
【０１３５】
参考例３８
2014142298.tif 000054
参考例２と同様の手法により、１−（４−エチニルフェニル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エタノール210mgおよび（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド300mgから（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（１−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド340mgを黄色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.53-1.69(3H,m),1.75-1.93(3H,m),[1.81],1.82(3H,s),2.82-2.91(3H,m),3.06(1H,s),[3.17],3.20(3H,m),3.45-3.62(1H,m),3.72-3.75(4H,m),3.80(2H,s),3.84-4.07(1H,m),4.92-5.03(2H,m),7,39(2H,d,J=8.1Hz),7.49-7.55(2H,m),7.50(2H,d,J=8.1Hz),7.57(2H,d,J=8.0Hz),[6.98-7.05],7.62-7.69(1H,m),[10.11],10.52(1H,s)
【０１３６】
参考例３９
2014142298.tif 000055
参考例１９と同様の手法で得た（１Ｓ）−１−（４−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）フェニル）エタン−１，２−ジオール2.79g、ジクロロメタン28mL、トリエチルアミン2.7mLおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン213mgの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド1.45gを加え、室温にて2時間攪拌し、同温度にて終夜静置した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH4.0に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、褐色油状物3.70gを得た。
得られた褐色油状物3.70gにジクロロメタン28mLおよびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム439mgを加え、氷冷にて、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン2.4mLを加えた後、室温にて5時間攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン3.0mLを加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ジエチルエーテル：ヘキサン＝10：90］で精製し、黄色油状物3.65gを得た。
得られた黄色油状物3.65gにテトラヒドロフラン18mLを加え、氷冷下にて、1mol/Lテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液17mLを加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝30：70→40：60］で精製し、（２Ｓ）−２−（４−エチニルフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタノール1.78gを白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.40-1.93(6H,m),2.11-2.20(1H,m),[3.06],3.07(1H,s),3.51-3.61(1H,m),3.62-3.76(2H,m),[3.25-3.34],3.92-4.07(1H,m),[4.48-4.53],4.79-4.86(1H,m),[4.70-4.75],4.87-4.93(1H,m),[7.29],7.35(2H,d,J=8.3Hz),7.45(2H,d,J=8.0Hz)
【０１３７】
参考例４０
2014142298.tif 000056
（２Ｓ）−２−（４−エチニルフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタノール800mg、ジメチルスルホキシド4.0mLおよびヨウ化メチル0.4mLの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にて水酸化カリウム545mgを加え、室温にて1時間30分間攪拌した。反応混合物にトルエンおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、6mol/L塩酸でpH6.1に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝10：90］で精製し、２−（（１Ｓ）−１−（４−エチニルフェニル）−２−メトキシエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン836mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.40-1.94(6H,m),[3.05],3.07(1H,s),[3.36],3.39(3H,s),3.45-3.56(2H,m),[3.56-3.62],3.62-3.69(1H,m),[3.28-3.35],3.97-4.06(1H,m),[4.80-4.85],4.91-4.97(1H,m),[4.41-4.46],4.97-5.01(1H,m),[7.30],7.37(2H,d,J=8.4Hz),7.44-7.51(2H,m)
【０１３８】
参考例４１
2014142298.tif 000057
２−（（１Ｓ）−１−（４−エチニルフェニル）−２−メトキシエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン478mg、テトラヒドロフラン3.0mL、（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド300mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド43mgおよびヨウ化銅（I）23mgの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にて、トリエチルアミン0.51mLを加え、同温度にて2時間30分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH6.0に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝10：90］で精製して、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−２−メトキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド485mgを褐色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.42-1.94(12H,m),[1.81],1.82(3H,s),[2.85],2.86(3H,d,J=4.4Hz),[3.17],3.20(3H,s),[3.37],3.40(3H,s),3.47-3.72(4H,m),[3.29-3.36],3.83-3.91(1H,m),3.97-4.07(1H,m),[4.43-4.48],4.93-4.98(1H,m),[4.84],4.95(1H,dd,J=7.3,4.2Hz),4.98-5.03(1H,m),[7.34],7.41(2H,d,J=8.3Hz),7.44-7.61(6H,m),[6.96-7.04],7.62-7.72(1H,m),[10.01],10.53(1H,s)
【０１３９】
参考例４２
2014142298.tif 000058
参考例４０と同様の手法により、１−（４−エチニルフェニル）エタノール730mgおよび２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン1.1mLから２−（２−（１−（４−エチニルフェニル）エトキシ）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン826mgを黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.43(3H,d,J=6.6Hz),1.48-1.64(4H,m),1.68-1.76(1H,m),1.79-1.91(1H,m),3.06(1H,s),3.47-3.51(3H,m),3.55-3.62(1H,m),3.80-3.89(2H,m),4.45-4.50(1H,m),4.60-4.65(1H,m),7.30(2H,dd,J=8.3,3.2Hz),7.46-7.48(2H,m)
【０１４０】
参考例４３
2014142298.tif 000059
参考例２と同様の手法により、２−（２−（１−（４−エチニルフェニル）エトキシ）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン219mgおよび（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド200mgから、（２Ｓ）−Ｎ，２−ジメチル−２−（メチル（４−（（４−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）アミノ）−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド323mgを褐色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.45(3H,d,J=6.4Hz),1.56-1.62(8H,m),1.80-1.86(4H,m),[1.81],1.83(3H,s),[2.85],2.87(3H,d,J=3.9Hz),[3.18],3.20(3H,s),3.50-3.53(3H,m),3.57-3.64(2H,m),3.81-3.87(3H,m),4.47-4.52(1H,m),4.61-4.66(1H,m),4.95-5.01(1H,m),7.34(2H,dd,J=8.3,2.9Hz),7.52(4H,dd,J=7.8,3.2Hz),7.58(2H,d,J=8.5Hz),[7.00],7.64(1H,s),[10.10],10.51(1H,s)
【０１４１】
参考例４４
2014142298.tif 000060
（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エタン−１，２−ジオール410mg、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩6mg、ヨウ化銅（I）4mg、塩化パラジウム（II）ナトリウム三水和物3mgおよびテトラメチルエチレンジアミン2.1mLの混合物に、窒素雰囲気下、トリイソプロピルシリルアセチレン0.5mLを加え、85℃にて1時間50分間攪拌した。反応混合物を冷却し、水および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸で中和した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムおよびシリカゲルＤＮＨを加え不溶物を濾去した。溶媒を減圧下留去し（１Ｒ）−１−（４−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）フェニル）エタン−１，２−ジオール701mgを黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.13(21H,s),2.53-2.60(1H,m),3.59-3.67(1H,m),3.71-3.80(1H,m),4.80-4.87(1H,m),7.31(2H,d,J=8.0Hz),7.48(2H,d,J=8.0Hz)
【０１４２】
参考例４５
2014142298.tif 000061
参考例３９と同様の手法により、（１Ｒ）−１−（４−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）フェニル）エタン−１，２−ジオール9.35gから（２Ｒ）−２−（４−エチニルフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタノール8.97gを淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.41-1.93(6H,m),[2.13],3.02(1H,brs),[3.06],3.07(1H,s),3.50-3.61(1H,m),3.62-3.78(2H,m),[3.26-3.35],3.97-4.06(1H,m),[4.48-4.56],4.79-4.86(1H,m),[4.69-4.76],4.86-4.93(1H,m),[7.29],7.35(2H,d,J=8.3Hz),7.48(2H,d,J=8.0Hz)
【０１４３】
参考例４６
2014142298.tif 000062
参考例４０と同様の手法により、（２Ｒ）−２−（４−エチニルフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタノール900mgから２−（（１Ｒ）−１−（４−エチニルフェニル）−２−メトキシエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン859mgを白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.39-1.95(6H,m),[3.05],3.07(1H,s),[3.36],3.38(3H,s),3.44-3.71(3H,m),[3.26-3.35],3.97-4.07(1H,m),[4.79-4.86],4.90-4.96(1H,m),[4.41-4.46],4.97-5.01(1H,m),[7.30],7.37(2H,d,J=8.3Hz),[7.46],7.47(2H,d,J=8.3Hz)
【０１４４】
参考例４７
2014142298.tif 000063
（２Ｓ）−２−（４−エチニルフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタノール800mg、ジメチルスルホキシド4.0mLおよび２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン0.98mLの混合物に、水冷にて水酸化カリウム545mgを加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物に２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン0.49mLおよび水酸化カリウム272mgを加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物にトルエンおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、6mol/L塩酸でpH6.0に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝20：80→25：75］で精製し、２−（（１Ｓ）−１−（４−エチニルフェニル）−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン1.15gを無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.40-1.95(12H,m),[3.05],3.06(1H,m),3.26-4.08(10H,m),4.56-4.69(1H,m),[4.81-4.89],4.89-4.98(1H,m),[4.43-4.52],4.98-5.06(1H,m),[7.30],7.37(2H,d,J=8.3Hz),7.46(2H,d,J=8.3Hz)
【０１４５】
参考例４８
2014142298.tif 000064
２−（（１Ｓ）−１−（４−エチニルフェニル）−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン685mg、テトラヒドロフラン3.0mL、（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド300mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド43mgおよびヨウ化銅（I）23mgの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にて、トリエチルアミン0.51mLを加え、同温度にて2時間30分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH6.2に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝20：80］で精製して、（２Ｓ）−Ｎ，２−ジメチル−２−（メチル（４−（（４−（（１Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）アミノ）−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド422mgを黄色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.40-1.97(18H,m),[1.81],1.82(3H,s),[2.85],2.86(3H,d,J=4.3Hz),[3.17],3.20(3H,s),3.43-3.90(10H,m),[3.28-3.37],3.79-3.90(1H,m),3.97-4.08(1H,m),4.58-4.64(1H,m),[4.83-4.89],4.92-4.98(1H,m),[4.49],4.96(1H,s),4.98-5.06(1H,m),[7.34],7.41(2H,d,J=8.2Hz),7.47-7.54(4H,m),7.57(2H,d,J=8.0Hz),[6.95-7.05],7.60-7.69(1H,m),[10.08],10.49(1H,s)
【０１４６】
参考例４９
2014142298.tif 000065
（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）プロパン−１，３−ジオール915mgに酢酸ｎ−ブチル9.0mL、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド277mg、ヨウ化銅（I）150mg、トリイソプロピルシリルアセチレン4.4mLおよびトリエチルアミン5.5mLを加え、還流下1時間攪拌した。反応混合物にビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド277mg、ヨウ化銅（I）150mg、トリイソプロピルシリルアセチレン4.4mLおよびトリエチルアミン5.5mLを加え、還流下3時間45分間攪拌した。反応混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、濃塩酸で中和した後、セルピュアを加え、不溶物を濾去した。濾液の有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50］で精製し、褐色油状物455mgを得た。
得られた褐色油状物455mgおよびテトラヒドロフラン4.5mLの混合物に、室温にて1mol/Lテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液1.6mLを加え、同温度で50分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、1mol/L塩酸でpH4.8に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝5：95］で精製し、（１Ｒ）−１−（４−エチニルフェニル）プロパン−１，３−ジオール215mgを褐色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.93-2.00(2H,m),3.07(1H,s),3.86-3.88(2H,m),4.93(1H,dd,J=8.3,3.9Hz),7.33(2H,d,J=8.3Hz),7.49(2H,d,J=8.3Hz)
【０１４７】
参考例５０
2014142298.tif 000066
（１Ｒ）−１−（４−エチニルフェニル）プロパン−１，３−ジオール155mg、テトラヒドロフラン2.0mL、（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド200mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド28mgおよびヨウ化銅（I）15mgの混合物に、氷冷にて、トリエチルアミン0.4mLを加え、同温度にて2時間20分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、濃塩酸でpH6.8に調整した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝40：60→45：55］で精製し、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｒ）−１，３−ジヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド254mgを褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.53-1.66(4H,m),1.76-1.89(3H,m),[1.81],1.82(3H,s),1.93-2.02(1H,m),[2.85-2.86],2.86-2.87(3H,m),[3.17],3.20(3H,s),[3.53-3.60],3.63-3.68(1H,m),3.89(2H,s),[3.84-3.93],3.97-4.07(1H,m),4.95-5.03(2H,m),7.36(2H,d,J=8.3Hz),7.47-7.57(6H,m),[6.98-7.04],7.62-7.66(1H,m),[10.13],10.53(1H,s)
【０１４８】
参考例５１
2014142298.tif 000067
（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロパン−１，３−ジオール1.03gにトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩13mg、ヨウ化銅（I）8mg、塩化パラジウム（II）ナトリウム三水和物8mg、テトラメチルエチレンジアミン5.0mLおよびトリイソプロピルシリルアセチレン1.1mLを加え、85℃にて1時間30分間攪拌した。反応混合物にトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩13mg、ヨウ化銅（I）8mg、塩化パラジウム（II）ナトリウム三水和物8mgおよびトリイソプロピルシリルアセチレン0.25mLを加え、同温度にて3時間攪拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、濃塩酸で中和した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝40：60]で精製し、黄色油状789mgを得た。
得られた黄色油状物789mgにテトラヒドロフラン7.8mLおよび1mol/Lテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液2.8mLを加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、1mol/L塩酸でpH4.2に調整した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：酢酸エチル＝5：95］で精製し、（１Ｓ）−１−（４−エチニルフェニル）プロパン−１，３−ジオール370mgを褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.90-2.00(2H,m),2.46(1H,s),3.07(1H,s),3.18(1H,s),3.84-3.86(2H,m),4.94-4.97(1H,m),7.32(2H,d,J=8.1Hz),7.48(2H,d,J=8.3Hz)
【０１４９】
参考例５２
2014142298.tif 000068
（１Ｓ）−１−（４−エチニルフェニル）プロパン−１，３−ジオール232mg、テトラヒドロフラン3.0mL、（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド300mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド42mgおよびヨウ化銅（I）22mgの混合物に、氷冷にて、トリエチルアミン0.67mLを加え、同温度にて30分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、濃塩酸でpH6.5に調整した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝40：60→45：55］で精製し、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１，３−ジヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド377mgを褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.53-1.64(3H,m),1.75-1.89(3H,m),[1.81],1.82(3H,s),1.92-2.05(2H,m),2.28(1H,s),2.82-2.89(3H,m),3.05(1H,s),[3.17],3.20(3H,s),[3.52-3.60],3.63-3.70(1H,m),3.84-3.94(2H,m),[3.84-3.94],3.97-4.09(1H,m),4.95-5.04(2H,m),7.36(2H,d,J=8.1Hz),7.46-7.61(6H,m),[7.02],7.63(1H,s),[10.12],10.53(1H,s)
【０１５０】
参考例５３
2014142298.tif 000069
２−ブロモ−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノン3.03gにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド30mLおよびギ酸ナトリウム2.04gを加え、45℃にて1時間攪拌した。反応溶混合物を冷却し、水を加えた。固形物を濾取し、水で洗浄し、乾燥して黄色固体2.16gを得た。
得られた黄色固体およびメタノール20mLの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にて水素化ホウ素ナトリウム1.25gを5分割して35分間かけて加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に氷冷にて、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを順次加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝35：65］で精製し、１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオール1.56gを黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.98-2.05(1H,m),2.55-2.71(1H,m),3.55-3.70(1H,m),3.78-3.93(1H,m),5.04-5.17(1H,m),7.20-7.25(1H,m),7.31-7.34(1H,m),7.41-7.42(1H,m)
【０１５１】
参考例５４
2014142298.tif 000070
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオール1.56gにトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩19mg、ヨウ化銅（I）13mg、塩化パラジウム（II）ナトリウム三水和物12mg、テトラメチルエチレンジアミン7.5mLおよびトリイソプロピルシリルアセチレン1.78mLを加え、85℃にて1時間50分間攪拌した。反応混合物を冷却し、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩19mg、ヨウ化銅（I）13mg、塩化パラジウム（II）ナトリウム三水和物12mgおよびトリイソプロピルシリルアセチレン1.78mLを加え、90℃にて1時間攪拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝35：65］で精製し、１−（２−フルオロ−４−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）フェニル）エタン−１，２−ジオール1.90gを黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.11-1.12(21H,m),2.60-2.63(1H,m),3.59-3.64(1H,m),3.82-3.85(1H,m),5.12-5.14(1H,m),7.14(1H,dd,J=10.8,1.2Hz),7.28(1H,dd,J=8.0,1.5Hz),7.46(1H,dd,J=7.8,7.8Hz)
【０１５２】
参考例５５
2014142298.tif 000071
１−（２−フルオロ−４−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）フェニル）エタン−１，２−ジオール337mgにテトラヒドロフラン3.0mLおよび1mol/Lテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液1.5mLを加え、室温にて1時間30分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝70：30］で精製し、１−（４−エチニル−２−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオール98mgを黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：2.02(1H,brs),2.62(1H,brs),3.11(1H,s),3.63(1H,dd,J=11.0,7.8Hz),3.84-3.88(1H,m),5.12-5.15(1H,m),7.16(1H,dd,J=10.7,1.5Hz),7.31(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),7.50(1H,dd,J=7.8,7.8Hz)
【０１５３】
参考例５６
2014142298.tif 000072
参考例２と同様の手法により、１−（４−エチニル−２−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオール98mgおよび（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド180mgから（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−フルオロフェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド198mgを黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.47-1.68(3H,m),1.75-1.91(3H,m),[1.81],1.83(3H,s),2.11(1H,s),2.73-2.79(1H,m),2.83-2.90(3H,m),[3.17],3.19(3H,s),3.54-4.06(4H,m),4.94-5.02(1H,m),5.12-5.18(1H,m),7.16-7.23(1H,m),7.34(1H,d,J=7.8Hz),7.47-7.54(3H,m),7.57(2H,d,J=8.5Hz),[6.95-7.00],7.60-7.66(1H,m),[10.09],10.51(1H,s)
【０１５４】
参考例５７
2014142298.tif 000073
１−（２−フルオロ−４−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）フェニル）エタン−１，２−ジオール1.90gおよびジクロロメタン20mLの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド847mgおよびトリエチルアミン2.0mLを順次加え、室温にて8時間30分間攪拌した。反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン206mgを加え、終夜静置した。反応混合物にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド98mgを加え、室温にて1時間45分間攪拌した。反応混合物に水を加え、6mol/L塩酸でpH7.9に調整した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、黄色油状物2.69gを得た。
得られた黄色油状物にジクロロメタン20mL、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン1.03mLおよびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム282mgを加え、室温にて1時間30分間攪拌した。反応混合物にｐ−トルエンスルホン酸一水和物53mgを加え、1時間攪拌した。反応混合物にｐ−トルエンスルホン酸一水和物53mgを加え、50分間攪拌した。反応混合物に水を加えた。有機層を分取し、1mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝2：98→4：96］で精製した。得られた粗精製物にジクロロメタン20mL、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン1.03mLおよびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム282mgを加え、室温にて1時間30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、無色油状物2.55gを得た。
得られた無色油状物2.55gおよびテトラヒドロフラン25mLの混合物に、氷冷にて1mol/Lテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液11mLを加え、室温にて1時間45分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝20：80］で精製し、無色油状物1.10gを得た。
得られた無色油状物317mg、ジメチルスルホキシド3.0mLおよび２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン0.22mLの混合物に、窒素雰囲気下、水酸化カリウム337mgを加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン0.22mLを加え、室温にて1時間30分間攪拌した。反応混合物に２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン0.11mLを加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物に２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン0.11mLを加え、室温にて終夜静置した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、1mol/L塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、黄色油状物を得た。
得られた黄色油状物にメタノール0.3mL、ジクロロメタン3.0mLおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物46mgを順次加え、室温にて1時間30分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝55：45］で精製し、１−（４−エチニル−２−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エタノール169mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：3.11(1H,s),3.47-3.51(1H,m),3.57-3.62(1H,m),3.66-3.77(4H,m),4.41(1H,brs),5.23(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),7.12-7.15(1H,m),7.27-7.29(1H,m),7.49-7.53(1H,m)
【０１５５】
参考例５８
2014142298.tif 000074
参考例２と同様の手法により、１−（４−エチニル−２−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エタノール169mgおよび（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド200mgから（２Ｓ）−２−（（４−（（３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド232mgを黄色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.46-1.72(3H,m),1.76-1.94(3H,m),[1.82],1.83(3H,s),2.98-3.05(1H,m),2.82-2.91(3H,m),[3.17],3.20(3H,s),3.47-3.83(8H,m),3.83-4.08(1H,m),4.94-5.04(1H,m),5.22-5.29(1H,m),7.17-7.24(1H,m),7.35(2H,d,J=7.6Hz),7.48-7.60(4H,m),[6.95-7.05],7.61-7.67(1H,m),[10.08],10.49(1H,s)
【０１５６】
参考例５９
2014142298.tif 000075
（２Ｓ）−２−（４−エチニルフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタノール411mgにジメチルスルホキシド4.0mL、２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン745mgおよび水酸化カリウム469mgを加え、室温にて3時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水、1mol/L塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝15：85］で精製し、２−（３−（（２Ｓ）−２−（４−エチニルフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）プロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン532mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.40-1.95(14H,m),[3.05],3.06(1H,s),3.29-4.06(10H,m),[4.45-4.48],4.50-4.57(1H,m),[4.80-4.85],4.88-4.94(1H,m),[4.50-4.57],4.98-5.03(1H,m),[7.29],7.36(2H,d,J=8.2Hz),7.46(2H,d,J=8.3Hz)
【０１５７】
参考例６０
2014142298.tif 000076
（２Ｒ）−２−（４−エチニルフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタノール900mg、ジメチルスルホキシド4.5mLおよび２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン1.54mLの混合物に、氷冷にて水酸化カリウム768mgを加え、室温にて2時間30分間攪拌した。反応混合物に２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン0.15mLおよび水酸化カリウム77mgを加え、室温にて1時間30分間攪拌した。反応混合物にトルエンおよび水を加え、6mol/L塩酸でpH6.6に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝20：80］で精製し、２−（３−（（２Ｒ）−２−（４−エチニルフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）プロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン1.42gを無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.39-1.94(14H,m),[3.05],3.06(1H,s),3.28-4.08(10H,m),[4.45-4.49],4.58-4.62(1H,m),[4.82-4.88],4.91-4.97(1H,m),[4.58-4.62],4.99-5.05(1H,m),[7.30],7.37(2H,d,J=8.2Hz),7.46(2H,d,J=8.0Hz)
【０１５８】
参考例６１
2014142298.tif 000077
（２Ｓ）−２−（４−エチニルフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタノール300mgにジメチルスルホキシド3.0mL、ヨウ化エチル0.2mLおよび水酸化カリウム205mgを順次加え、室温にて2時間30分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、1mol/L塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝10：90］で精製し、白色固体259mgを得た。
得られた白色固体259mgにメタノール0.2mL、ジクロロメタン2.0mLおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物36mgを加え、室温にて40分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝15：85］で精製し、無色油状物194mgを得た。
得られた無色油状物194mg、（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド200mg、テトラヒドロフラン2.0mL、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド29mgおよびヨウ化銅（I）16mgの混合物に、窒素置換下、氷冷にて、トリエチルアミン0.22mLを加え、同温度にて40分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH2に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝15：85］で精製し、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−２−エトキシ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド259mgを褐色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.21-1.30(3H,m),1.51-1.70(3H,m),1.74-1.92(3H,m),[1.82],1.83(3H,s),2.82-2.91(4H,m),[3.17],3.20(3H,s),3.38-3.46(1H,m),3.52-3.70(4H,m),3.83-4.08(1H,m),4.88-4.95(1H,m),4.95-5.03(1H,m),7.39(2H,d,J=8.1Hz),7.50(2H,d,J=8.3Hz),7.52(2H,dd,J=7.8,2.7Hz),7.58(2H,d,J=8.3Hz),[6.96-7.03],7.61-7.67(1H,m),[10.08],10.50(1H,s)
【０１５９】
参考例６２
2014142298.tif 000078
（２Ｓ）−２−（４−エチニルフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタノール616mg、ジクロロメタン6.5mL、１−メチル−２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル0.41mg、臭化カリウム29mg、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド39mgおよび炭酸ナトリウム水溶液3.3mLの混合物に、氷冷にて、次亜塩素酸ナトリウム水溶液4.0mLおよび炭酸ナトリウム水溶液5.5mLを加え、同温度で1時間30分間攪拌した。反応混合物に１−メチル−２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル1mgを加え、30分間攪拌した後、次亜塩素酸ナトリウム水溶液2.0mLおよび炭酸ナトリウム水溶液2.8mLを加え、1時間攪拌した。反応混合物に、次亜塩素酸ナトリウム水溶液2.0mLおよび炭酸ナトリウム水溶液2.8mLを加え、30分間攪拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、黄色油状物476mgを得た。
得られた黄色油状物476mgおよびテトラヒドロフラン5.0mLの混合物に、窒素雰囲気下、-65℃にて1mol/L臭化メチルマグネシウムジエチルエーテル溶液3.3mLを加え、30分間攪拌した。反応混合物に臭化メチルマグネシウム1mol/Lジエチルエーテル溶液1.6mLを加え、1時間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、6mol/L塩酸で中和した。有機層を分取し、1mol/L塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、黄色油状物を得た。
得られた黄色油状物にメタノール0.5mL、ジクロロメタン5.0mLおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物95mgを順次加え、室温にて3時間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテルおよび水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、黄色油状物460mgを得た。
得られた黄色油状物460mgにジクロロメタン5.0mL、ジメトキシプロパン0.9mLおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物95mgを加え、室温にて15分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ジエチルエーテル：へキサン＝0：100→4：96］で精製し、（４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−エチニルフェニル）−２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン179mgを黄色油状物として、（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−エチニルフェニル）−２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン279mgを黄色油状物として得た。
（４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−エチニルフェニル）−２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.29(3H,d,J=6.1Hz),1.52(3H,s),1.55(3H,s),3.08(1H,s),3.79-3.85(1H,m),4.46(1H,d,J=8.3Hz),7.34(2H,d,J=7.3Hz),7.49(2H,d,J=8.0Hz)
（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−エチニルフェニル）−２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：0.79(3H,d,J=6.6Hz),1.46(3H,s),1.63(3H,s),3.07(1H,s),4.53-4.60(1H,m),5.18(1H,d,J=6.8Hz),7.25(2H,d,J=8.5Hz),7.46-7.49(2H,m)
【０１６０】
参考例６３
2014142298.tif 000079
（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−エチニルフェニル）−２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン297mg、メタノール0.3mLおよびジクロロメタン3.0mLの混合物に、氷冷にてｐ−トルエンスルホン酸一水和物78mgを加え、室温にて3時間30分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝65：35］で精製し、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−エチニルフェニル）プロパン−１，２−ジオール181mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.06(3H,d,J=6.6Hz),1.84(1H,d,J=1.8Hz),2.35-2.40(1H,m),3.08(1H,s),4.01-4.05(1H,m),4.71-4.73(1H,m),7.33(2H,d,J=8.1Hz),7.49(2H,d,J=8.3Hz)
【０１６１】
参考例６４
2014142298.tif 000080
（４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−エチニルフェニル）−２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキソラン179mgにメタノール2.0mLおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物46mgを加え、室温にて6時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝65：35］で精製し、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−エチニルフェニル）プロパン−１，２−ジオール122mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.08(3H,d,J=6.1Hz),2.33(1H,d,J=3.6Hz),2.61(1H,d,J=3.4Hz),3.08(1H,s),3.82-3.86(1H,m),4.39-4.41(1H,m),7.32(2H,d,J=8.0Hz),7.49(2H,d,J=8.3Hz)
【０１６２】
参考例６５
2014142298.tif 000081
１−（４−ブロモフェニル）ブタン−１，４−ジオール757mgにトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩9mg、ヨウ化銅（I）6mg、塩化パラジウム（II）ナトリウム三水和物5mg、テトラメチルエチレンジアミン3.7mLおよびトリイソプロピルシリルアセチレン0.81mLを加え、87℃にて3時間30分間攪拌した。反応混合物にトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩4mg、ヨウ化銅（I）3mg、塩化パラジウム（II）ナトリウム三水和物3mgおよびトリイソプロピルシリルアセチレン0.17mLを加え、85℃にて2時間15分間攪拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、濃塩酸で中和した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝35：65→40：60］で精製し、黄色油状物715mgを得た。
得られた黄色油状物715mgにテトラヒドロフラン7.1mLおよび1mol/Lテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液2.4mLを加え、室温にて30分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH4.1に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝60：40→100：0］で精製し、１−（４−エチニルフェニル）ブタン−１，４−ジオール327mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.62-1.75(2H,m),1.83-1.88(2H,m),3.06(1H,s),3.66-3.75(2H,m),4.74-4.77(1H,m),7.32(2H,d,J=8.1Hz),7.48(2H,d,J=8.3Hz)
【０１６３】
参考例６６
2014142298.tif 000082
１−（４−エチニルフェニル）ブタン−１，４−ジオール251mg、（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド300mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド42mg、ヨウ化銅（I）22mgおよびテトラヒドロフラン3.0mLの混合物に、氷冷にて、トリエチルアミン0.67mLを加え、同温度にて1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、濃塩酸でpH6.1に調整した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝40：60→45：55］で精製し、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（１，４−ジヒドロキシブチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド394mgを褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.45-1.61(3H,m),1.62-1.75(2H,m),1.78-1.92(5H,m),[1.81],1.82(3H,s),[2.85],2.86(3H,d,J=3.8Hz),[3.17],3.20(3H,s),[3.52-3.61],3.63-3.72(1H,m),3.67-3.78(2H,m),[3.83-3.93],3.97-4.07(1H,m),4.73-4.83(1H,m),[4.94-4.98],4.98-5.04(1H,m),7.36(2H,d,J=8.0Hz),7.47-7.61(6H,m),[6.97-7.03],7.61-7.65(1H,m),[10.10],10.51(1H,s)
【０１６４】
参考例６７
2014142298.tif 000083
参考例３９と同様の手法により、（１Ｒ）−１−（４−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）フェニル）プロパン−１，３−ジオール871mgから（３Ｒ）−３−（４−エチニルフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパン−１−オール519mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.46-1.60(4H,m),1.66-1.73(1H,m),1.77-1.85(1H,m),1.90-2.00(2H,m),2.88(1H,s),[3.06],3.07(1H,s),3.48-3.57(1H,m),3.74-3.77(1H,m),[3.62-3.70],3.85-3.89(1H,m),[3.26-3.31],3.94-3.99(1H,m),[4.36-4.38],4.94-4.98(1H,m),4.82-4.87(1H,m),[7.28],7.34(2H,d,J=8.6Hz),7.47(2H,dd,J=8.3,2.0Hz)
【０１６５】
参考例６８
2014142298.tif 000084
参考例４０と同様の手法により、（３Ｒ）−３−（４−エチニルフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパン−１−オール519mgから２−（（（１Ｒ）−１−（４−エチニルフェニル）−３−メトキシプロピル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン322mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.38-1.94(7H,m),1.99-2.14(1H,m),[3.05],3.06(1H,s),3.22-3.57(6H,m),3.86-3.96(1H,m),[4.38-4.40],4.79-4.80(1H,m),[4.71-4.74],4.83-4.87(1H,m),7.25-7.37(2H,m),7.44-7.50(2H,m)
【０１６６】
参考例６９
2014142298.tif 000085
２−（（（１Ｒ）−１−（４−エチニルフェニル）−３−メトキシプロピル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン322mg、テトラヒドロフラン2.6mL、（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド260mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド37mgおよびヨウ化銅（I）20mgの混合物に、氷冷にて、トリエチルアミン0.59mLを加え、同温度にて30分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、濃塩酸でpH6.8に調整した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝10：90］で精製し、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｒ）−３−メトキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド453mgを褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.39-1.75(9H,m),1.75-1.96(4H,m),[1.81],1.82(3H,s),2.02-2.19(1H,m),2.83-2.90(3H,m),[3.17],3.20(3H,s),3.23-3.41(1H,m),[3.31],3.33(3H,s),3.43-3.61(3H,m),[3.63-3.71],3.83-3.96(1H,m),[3.83-3.96],3.96-4.07(1H,m),[4.40-4.44],4.80-4.83(1H,m),[4.72-4.79],4.85-4.91(1H,m),[4.95-4.98],4.98-5.03(1H,m),[7.31],7.38(2H,d,J=8.3Hz),7.48-7.54(4H,m),7.57(2H,d,J=8.3Hz),[6.96-7.03],7.61-7.66(1H,m),[10.08],10.49(1H,s)
【０１６７】
参考例７０
2014142298.tif 000086
オキセタン−３−オール111mg、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5mLおよび４−ヨードベンジルブロミド445mgの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にて60％鉱油懸濁水素化ナトリウム120mgを加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸で中和した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝20：80］で精製し、３−（（４−ヨードベンジル）オキシ）オキセタン400mgを白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：4.39(2H,s),4.59-4.66(3H,m),4.69-4.77(2H,m),7.08(2H,d,J=8.0Hz),7.69(2H,d,J=8.3Hz)
【０１６８】
参考例７１
2014142298.tif 000087
参考例１と同様の手法により、３−（（４−ヨードベンジル）オキシ）オキセタン400mgから３−（（４−エチニルベンジル）オキシ）オキセタン199mgを黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：3.08(1H,s),4.45(2H,s),4.60-4.69(3H,m),4.69-4.77(2H,m),7.29(2H,d,J=8.0Hz),7.48(2H,d,J=8.1Hz)
【０１６９】
参考例７２
2014142298.tif 000088
参考例２と同様の手法により、３−（（４−エチニルベンジル）オキシ）オキセタン199mgおよび（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド120mgから（２Ｓ）−Ｎ，２−ジメチル−２−（メチル（４−（（４−（（オキセタン−３−イルオキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）アミノ）−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド140mgを褐色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.51-1.72(3H,m),1.82-1.94(3H,m),[1.82],1.83(3H,s),2.82-2.91(3H,m),[3.17],3.20(3H,s),3.51-3.71(1H,m),3.82-4.08(1H,m),4.47(2H,s),4.61-4.71(3H,m),4.71-4.81(2H,m),4.91-5.06(1H,m),7.34(2H,d,J=8.0Hz),7.49-7.56(4H,m),7.58(2H,d,J=8.3Hz),[6.96-7.03],7.61-7.69(1H,m),[10.08],10.50(1H,s)
【０１７０】
参考例７３
2014142298.tif 000089
（２Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−プロペン−１−オール6.02g、ジメチルスルホキシド27mLおよびヨウ化メチル3.1mLの混合物に、氷冷にて、水酸化カリウム4.14gを加え、室温にて2時間30分間攪拌した。反応混合物に水酸化カリウム1.04gおよびヨウ化メチル0.8mLを加え、室温にて45分間攪拌した。反応混合物に水を加え、6mol/L塩酸でpH6.5に調整した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、１−ブロモ−４−（（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１−イル）ベンゼン5.47gを白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：3.39(3H,s),4.04-4.13(2H,m),6.27(1H,dt,J=15.8,5.8Hz),6.55(1H,d,J=16.1Hz),7.24(2H,d,J=8.6Hz),7.43(2H,d,J=8.6Hz)
【０１７１】
参考例７４
2014142298.tif 000090
１−ブロモ−４−（（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１−イル）ベンゼン567mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド175mg、ヨウ化銅（I）95mg、酢酸ｎ−ブチル6.0mLおよびトリイソプロピルシリルアセチレン1.96mLの混合物に、窒素雰囲気下トリエチルアミン2.4mLを加え、還流下1時間30分間攪拌した。反応混合物にビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド87mg、ヨウ化銅（I）48mg、トリイソプロピルシリルアセチレン1.7mLおよびトリエチルアミン1.0mLを加え、還流下1時間30分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、1mol/L塩酸でpH6.6に調整した後、セルピュアを加え、不溶物を濾去した。濾液の有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ジエチルエーテル：へキサン＝4：96→6：94］で精製し、黄色油状物837mgを得た。
得られた黄色油状物、テトラヒドロフラン4.0mLおよび酢酸0.23mLの混合物に、氷冷にて1mol/Lテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液3.8mLを加え、室温にて1時間30分間攪拌した。反応混合物に1mol/Lテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液2.0mLを加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液およびジエチルエーテルを加え、1mol/L塩酸でpH2に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、黄色油状物430mgを得た。
得られた黄色油状物430mg、テトラヒドロフラン1.5mL、（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド152mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド22mgおよびヨウ化銅（I）12mgの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にてトリエチルアミン0.43mLを加え、同温度にて1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、1mol/L塩酸でpH6.4に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝10：90→20：80］で精製し、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド230mgを褐色泡状固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.49-1.68(3H,m),1.74-1.90(3H,m),[1.81],1.82(3H,s),[2.85],2.86(3H,d,J=4.0Hz),[3.17],3.20(3H,s),3.41(3H,s),[3.53-3.60],3.63-3.72(1H,m),[3.84-3.92],3.98-4.06(1H,m),4.09-4.14(2H,m),4.94-5.02(1H,m),6.29-6.39(1H,m),6.61(1H,d,J=15.8Hz),7.38(2H,d,J=8.3Hz),7.44-7.54(4H,m),7.57(2H,d,J=7.8Hz),[6.97-7.03],7.62-7.71(1H,m),[10.08],10.50(1H,s)
【０１７２】
参考例７５
2014142298.tif 000091
（Ｓ）−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン92mgをテトラヒドロフラン6.0mLに加えた後、氷冷下にて、４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソブタン酸メチル0.9gのテトラヒドロフラン3.5mL溶液および0.95mol/Lボラン・テトラヒドロフラン錯体／テトラヒドロフラン溶液3.5mLを1時間かけて滴下し、室温で3時間撹拌した。反応混合物に1mol/L炭酸カリウム水溶液8.0mLを加え、次いでジエチルエーテルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝50：50］で精製し、無色油状物580mgを得た。
得られた無色油状物571mgにエタノール5.7mLを加え、氷冷下にて撹拌した。同一温度にて水素化ホウ素ナトリウム160mgを加えた後、室温で2時間30分間撹拌した。反応混合物を氷水20mLに注ぎ、3mol/L塩酸を加え中和した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝50：50→75：25］で精製し、（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）ブタン−１，４−ジオール515mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.57-1.74(2H,m),1.78-1.87(2H,m),3.60-3.76(2H,m),4.66-4.73(1H,m),7.20-7.26(2H,m),7.43-7.49(2H,m)
【０１７３】
参考例７６
2014142298.tif 000092
（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）ブタン−１，４−ジオール365mgにトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩4.3mg、ヨウ化銅（I）2.8mg、塩化パラジウム（II）ナトリウム三水和物5.2mg、テトラメチルエチレンジアミン1.8mLおよびトリイソプロピルシリルアセチレン0.50mLを加え、110℃にて1時間攪拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、3mol/L塩酸で中和後、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物にテトラヒドロフラン3.5mLおよび1mol/Lテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液1.6mLを加え、室温にて30分間攪拌した。次いで、反応混合物に1mol/Lテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液0.2mLを加え、室温にて40分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、3mol/L塩酸でpH4.5とし、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝67：33→100：0］で精製し、（１Ｒ）−１−（４−エチニルフェニル）ブタン−１，４−ジオール282mgを白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.59-1.77(2H,m),1.80-1.90(2H,m),3.06(1H,s),3.63-3.78(2H,m),4.75(1H,dd,J=7.1,5.6Hz),7.29-7.35(2H,m),7.44-7.51(2H,m)
【０１７４】
参考例７７
2014142298.tif 000093
（２Ｓ）−２−（４−エチニルフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタノール800mgにジクロロメタン8.0mL、炭酸水素ナトリウム628mgおよびデス−マーチン＝ペルヨージナン1.79gを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に、炭酸水素ナトリウム水溶液およびジエチルエーテルを加えた。次いで、反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、不溶物を濾去した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物にジクロロメタン10mLおよび（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル2.17gを加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝14：86→20:80］で精製し、淡黄色油状物801mgを得た。
得られた淡黄色油状物611mgにメタノール6.1mLおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物77mgを加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：へキサン＝67：33→80：20］で精製して無色油状物450mgを得た。
得られた黄色油状物450mgにジクロロメタン13.0mLを加え、窒素雰囲気下-60℃に冷却した。同一温度にて1mol/L水素化ジイソブチルアルミニウム／ヘキサン溶液6.5mLを滴下し、同一温度にて1時間攪拌した。反応混合物に、同一温度にて1mol/L水素化ジイソブチルアルミニウム／ヘキサン溶液0.41mLを滴下し、同一温度にて30分間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和ロッシェル塩水溶液を加え、室温で40分間攪拌した後、終夜静置した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝9：91→17：83］で精製し、（１Ｒ，２Ｅ）−１−（４−エチニルフェニル）ブタ−２−エン−１，４−ジオール290mgを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.42(1H,t,J=5.8Hz),2.02(1H,t,J=3.7Hz),3.07(1H,s),4.15-4.22(2H,m),5.22-5.27(1H,m),5.90-5.95(2H,m),7.30-7.37(2H,m),7.45-7.52(2H,m)
【０１７５】
参考例７８
2014142298.tif 000094
実施例１６と同様の手法により（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド700mgから（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド420mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値:1.79(3H,s),2.83(3H,d,J=4.9Hz),3.15(3H,s),6.84(1H,s),7.24(2H,d,J=8.3Hz),7.78(2H,d,J=8.6Hz),10.52(1H,s)
【０１７６】
実施例１
2014142298.tif 000095
（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド123mgに１，４−ジオキサン1.2mLおよび1mol/L硫酸水溶液0.60mLを加え、室温にて1時間30分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝6：94］で精製し、黄色固体57mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−（（４−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド47mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.57-3.59(2H,m),3.70-3.72(2H,m),4.58(2H,s),7.40(2H,d,J=8.0Hz),7.51-7.62(6H,m)；MS(ESI）：476[M+Na]+,453[M-H]-
【０１７７】
実施例２
2014142298.tif 000096
（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド194mgに１，４−ジオキサン0.97mLおよび1mol/L硫酸水溶液0.94mLを加え、室温にて1時間30分間攪拌した。反応混合物に1mol/L硫酸水溶液0.32mLを加え、室温にて1時間30分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層と抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝8：92→10：90］で精製し、黄色固体91mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド71mgを淡黄色固体として得た。
1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.48-3.63(4H,m),3.77-3.83(1H,m),4.58(2H,s),7.39(2H,d,J=8.4Hz),7.52(2H,d,J=8.2Hz),7.56(2H,d,J=8.5Hz),7.61(2H,d,J=8.4Hz)；MS（ESI）：506[M+Na]+,482[M-H]-
【０１７８】
実施例３
2014142298.tif 000097
（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド140mgに１，４−ジオキサン0.7mLおよび1mol/L硫酸水溶液0.8mLを加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、水および塩化ナトリウムを加え、固形物を濾取した。濾液の有機層を分取し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。固形物、有機層および抽出液を併せ、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝10：90→15：85］で精製し、黄色固体113mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド75mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.56-3.67(2H,m),4.67-4.73(1H,m),7.41(2H,d,J=8.1Hz),7.51(2H,d,J=8.3Hz),7.53-7.63(4H,m)；MS（ESI）：462[M+Na]+,438[M-H]-
【０１７９】
実施例４
2014142298.tif 000098
２−（（４−（（４−（（メチル（（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ）カルボニル）エチル）アミノ）カルボニル）フェニル）エチニル）ベンジル）オキシ）エチル＝アセタート144mgに１，４−ジオキサン1.5mLおよび1mol/L硫酸水溶液0.75mLを加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、固形物を濾取した。濾液の有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物と濾取した固形物を併せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝6：94］で精製し、黄色固体90mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、２−（（４−（（４−（（（（１Ｓ）−２−（ヒドロキシアミノ）−１−メチル−１−（（メチルアミノ）カルボニル）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）カルボニル）フェニル）エチニル）ベンジル）オキシ）エチル＝アセタート76mgを淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.68(3H,s),1.96(3H,s),2.70(3H,s),3.08(3H,s),3.60-3.64(2H,m),4.13-4.17(2H,m),4.47-4.51(2H,m),7.29(2H,d,J=8.5Hz),7.45-7.54(6H,m)；MS（ESI）：518[M+Na]+,494[M-H]-
【０１８０】
実施例５
2014142298.tif 000099
（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド205mgに１，４−ジオキサン1.0mLおよび1mol/L硫酸水溶液1.0mLを加え、室温にて3時間攪拌した。反応混合物に1mol/L硫酸水溶液0.36mLを加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝5：95］で精製し、２−プロパノールおよびＩＰＥを加え固形物を濾取し、（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−（（４−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド51mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.61-3.72(5H,m),4.71(2H,s),7.44(2H,d,J=8.6Hz),7.51(2H,d,J=8.1Hz),7.56(2H,d,J=8.6Hz),7.61(2H,d,J=8.6Hz)；MS（ESI）：506[M+Na]+,482[M-H]-
【０１８１】
実施例６
2014142298.tif 000100
２−（４−エチニルフェニル）プロパン−１，３−ジオール158mg、（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド150mg、テトラヒドロフラン1.5mL、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド21mgおよびヨウ化銅（I）11mgの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にて、トリエチルアミン0.25mLを加え、同温度にて1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、1mol/L塩酸でpH6に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝50：50］で精製し、淡黄色油状物206mgを得た。
得られた淡黄色油状物206mgに１，４−ジオキサン1.0mLおよび1mol/L硫酸水溶液1.2mLを加え、室温にて1時間30分間攪拌した。反応混合物に1mol/L硫酸水溶液0.40mLを加え、室温にて3時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝10：90→15：85］で精製し、黄色油状物61mgを得た。これに２−プロパノールおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−（（４−（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド45mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),2.79(3H,s),2.93-3.03(1H,m),3.17(3H,s),3.74-3.82(2H,m),3.82-3.90(2H,m),7.30(2H,d,J=8.0Hz),7.49(2H,d,J=8.3Hz),7.53-7.63(4H,m)；MS（ESI）：476[M+Na]+,452[M-H]-
【０１８２】
実施例７
2014142298.tif 000101
（２Ｓ）−Ｎ，２−ジメチル−２−（メチル（４−（（４−（（２−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）アミノ）−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド264mgに１，４−ジオキサン1.3mLおよび1mol/L硫酸水溶液1.8mLを加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝50：50→70：30］で精製し、黄色固体103mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−（（４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド74mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.21(6H,s),1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),4.56-4.62(2H,m),7.39(2H,d,J=8.6Hz),7.52(2H,d,J=8.5Hz),7.56(2H,d,J=8.6Hz),7.61(2H,d,J=8.6Hz)；MS（ESI）：504[M+Na]+,480[M-H]-
【０１８３】
実施例８
2014142298.tif 000102
（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド151mgに１，４−ジオキサン1.5mLおよび1mol/L硫酸水溶液0.78mLを加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、水および塩化ナトリウムを加え固形物を濾取した。濾液の有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物および濾取した固形物に酢酸エチルを加え、固形物を濾取して、（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−（（４−（（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド57mgを白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.17(3H,d,J=6.1Hz),1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.52-3.57(2H,m),3.58-3.66(1H,m),4.57-4.67(2H,m),7.41(2H,d,J=8.3Hz),7.53-7.64(6H,m)；MS（ESI）：490[M+Na]+,466[M-H]-
【０１８４】
実施例９
2014142298.tif 000103
（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（２−ヒドロキシ−１−メトキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド73mgに１，４−ジオキサン1.0mLおよび1mol/L硫酸水溶液0.52mLを加え、室温にて50分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝8：92］で精製し、黄色油状物60mgを得た。これにＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−（（４−（２−ヒドロキシ−１−メトキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド34mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.53-3.68(2H,m),4.26-4.33(1H,m),7.36(2H,d,J=8.0Hz),7.52-7.63(6H,m)；MS（ESI）：476[M+Na]+,452[M-H]-
【０１８５】
実施例１０
2014142298.tif 000104
（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド138mgに１，４−ジオキサン1.5mLおよび1mol/L硫酸水溶液0.75mLを加え、室温にて1時間30分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝4：96→6：94］で精製し、黄色固体70mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−（（４−（（（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド58mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.17(3H,d,J=6.1Hz),1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.52-3.58(2H,m),3.58-3.66(1H,m),4.57-4.65(2H,m),7.41(2H,d,J=8.5Hz),7.53-7.64(6H,m)；MS（ESI）：490[M+Na]+,466[M-H]-
【０１８６】
実施例１１
2014142298.tif 000105
（２Ｓ）−Ｎ，２−ジメチル−２−（メチル（４−（（４−（（オキセタン−３−イルオキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）アミノ）−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド140mgに１，４−ジオキサン1.5mLおよび1mol/L硫酸水溶液0.75mLを加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝2：98→4：96］で精製し、黄色固体80mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチル−２−（メチル（４−（（４−（（オキセタン−３−イルオキシ）メチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）アミノ）マロンアミド73mgを淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),4.50(2H,s),4.55-4.61(2H,m),4.65-4.72(1H,m),4.74-4.78(2H,m),7.39(2H,d,J=8.6Hz),7.53-7.65(6H,m)；MS（ESI）：464[M-H]-
【０１８７】
実施例１２
2014142298.tif 000106
（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド230mgに１，４−ジオキサン1.1mLおよび1mol/L硫酸水溶液1.5mLを加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、固形物を濾取した。得られた固形物にエタノールを加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物に酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取して、（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−（（４−（（１Ｅ）−３−メトキシ−１−プロペン−１−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド117mgを淡褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.47(3H,s),4.08-4.13(2H,m),6.34-6.43(1H,m),6.65(1H,d,J=15.9Hz),7.42-7.52(4H,m),7.53-7.63(4H,m)；MS（ESI）：472[M+Na]+,448[M-H]-
【０１８８】
実施例１３
2014142298.tif 000107
（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド114mgにメタノール1.5mLおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物8mgを加え、室温にて30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝6：94］で精製し、黄色油状物93mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−（（４−（１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド63mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.37(3H,s),3.47-3.52(2H,m),4.59(1H,s),7.41(2H,d,J=8.3Hz),7.54-7.63(6H,m)；MS（ESI）：476[M+Na]+,452[M-H]-
【０１８９】
実施例１４
2014142298.tif 000108
（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド110mg、１−（４−エチニルフェニル）−２−メチルプロパン−１，２−ジオール87mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド15mg、ヨウ化銅（I）8mgおよびテトラヒドロフラン1.5mLの混合物に、氷冷にて、トリエチルアミン0.31mLを加え、同温度にて2時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH2に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝30：70］で精製し、黄色固体104mgを得た。
得られた黄色固体104mgにメタノール1.0mLおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物7mgを加え、室温にて1時間15分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝6：94］で精製し、黄色油状物を得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド45mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.13(3H,s),1.14(3H,s),1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),4.46(1H,s),7.40-7.52(4H,m),7.52-7.64(4H,m)；MS（ESI）：490[M+Na]+,466[M-H]-
【０１９０】
実施例１５
2014142298.tif 000109
３−（４−エチニルフェニル）プロパン−１，２−ジオール155mg、テトラヒドロフラン2.0mL、（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド200mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド28mgおよびヨウ化銅（I）15mgの混合物に、氷冷にて、トリエチルアミン0.4mLを加え、同温度にて20分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、1mol/L塩酸でpH6.4に調整した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：酢酸エチル＝2：98→5：95］で精製し、褐色固体292mgを得た。
得られた褐色固体292mgにメタノール2.9mLおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物21mgを加え、室温にて30分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝10：90］で精製し、酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド59mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),2.65-2.73(1H,m),2.79(3H,s),2.84-2.92(1H,m),3.17(3H,s),3.43-3.54(2H,m),3.77-3.85(1H,m),7.29(2H,d,J=8.6Hz),7.46(2H,d,J=8.6Hz),7.53-7.63(4H,m)；MS（ESI）：476[M+Na]+,452[M-H]-
【０１９１】
実施例１６
2014142298.tif 000110
（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド507mgおよびメタノール5.0mLの混合物に、氷冷にてｐ−トルエンスルホン酸一水和物38mgを加え、同温度にて2時間30分間攪拌した。反応混合物に水を加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、固形物を濾取した。得られた固形物に酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−（（４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド301mgを淡褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.43(3H,d,J=6.6Hz),1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),7.40(2H,d,J=8.0Hz),7.50(2H,d,J=8.3Hz),7.54-7.61(4H,m)；MS（ESI）：446[M+Na]+,422[M-H]-
【０１９２】
実施例１７
2014142298.tif 000111
１−（４−エチニルフェニル）プロパン−１，３−ジオール155mg、テトラヒドロフラン2.0mL、（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド200mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド28mgおよびヨウ化銅（I）15mgの混合物に、氷冷にて、トリエチルアミン0.4mLを加え、同温度にて15分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、1mol/L塩酸でpH6.4に調整した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：酢酸エチル＝2：98→6：94］で精製し、褐色油状物265mgを得た。
得られた褐色油状物265mgにメタノール2.6mLおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物19mgを加え、室温にて45分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：酢酸エチル＝6：94→10：90］で精製し、酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（１，３−ジヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド87mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.68(3H,s),1.73-1.90(2H,m),2.70(3H,s),3.08(3H,s),3.48-3.57(1H,m),3.57-3.67(1H,m),7.30(2H,d,J=8.1Hz),7.40-7.45(2H,m),7.45-7.54(4H,m)；MS（ESI）：476[M+Na]+,452[M-H]-
【０１９３】
実施例１８
2014142298.tif 000112
２−（４−エチニルベンジル）プロパン−１，３−ジオール180mg、（（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド185mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド27mg、ヨウ化銅（I）14mgおよびテトラヒドロフラン1.8mLの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にて、トリエチルアミン0.26mLを加え、同温度にて1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、1mol/L塩酸でpH6.1に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝50：50］で精製し、褐色油状物230mgを得た。
得られた褐色油状物230mgおよびメタノール2.3mLの混合物に、氷冷にてｐ−トルエンスルホン酸一水和物16mgを加え、同温度で30分間攪拌した後、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝10：90→15：85］で精製し、黄色固体を得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−（（４−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド135mgを淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),1.87-1.96(1H,m),2.68(2H,d,J=7.3Hz),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.55(4H,d,J=5.6Hz),7.26(2H,d,J=8.3Hz),7.45(2H,d,J=8.3Hz),7.53-7.63(4H,m)；MS（ESI）：490[M+Na]+,466[M-H]-
【０１９４】
実施例１９
2014142298.tif 000113
（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド797mgおよびメタノール6.3mLの混合物に、氷冷にてｐ−トルエンスルホン酸一水和物46mgを加え、同温度で30分間攪拌した後、室温にて45分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。水層に塩化ナトリウムを加え、固形物を濾取した。濾液に塩化ナトリウムおよび酢酸エチルを加え、固形物を濾取した。濾液の有機層を分取し、これまでに得られた有機層、抽出液および固形物を併せ、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝10：90→15：85］で精製し、黄色泡状固体556mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド458mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.78(3H,s),2.80(3H,s),3.17(3H,s),3.57-3.67(2H,m),4.68-4.74(1H,m),7.42(2H,d,J=8.3Hz),7.52(2H,d,J=8.3Hz),7.56(2H,d,J=8.6Hz),7.61(2H,d,J=8.6Hz)；MS（ESI）：462[M+Na]+,438[M-H]-
【０１９５】
実施例２０
2014142298.tif 000114
（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド767mgおよびメタノール6.0mLの混合物に、氷冷にてｐ−トルエンスルホン酸一水和物46mgを加え、同温度にて40分間攪拌した後、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に酢酸エチルおよび塩化ナトリウムを加え、固形物を濾取した。濾液の有機層を分取し、水層に酢酸エチルおよび塩化ナトリウムを加え、固形物を濾取した。濾液の有機層を分取し、これまでに得られた有機層および固形物を併せ、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝10：90→15：85］で精製し、黄色泡状固体585mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド463mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.55-3.68(2H,m),4.67-4.74(1H,m),7.41(2H,d,J=8.3Hz),7.51(2H,d,J=8.3Hz),7.55(2H,d,J=8.5Hz),7.68(2H,d,J=8.5Hz)；MS（ESI）：462[M+Na]+,438[M-H]-
【０１９６】
実施例２１
2014142298.tif 000115
（２Ｓ）−Ｎ，２−ジメチル−２−（メチル（４−（（４−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）アミノ）−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド323mgにメタノール3.2mLおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物19mgを加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝50：50→90：10］で精製し、酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−（（４−（１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド157mgを白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.42(3H,d,J=6.3Hz),1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.37-3.44(2H,m),3.62-3.78(2H,m),4.47-4.55(1H,m),7.38(2H,d,J=8.0Hz),7.49-7.66(6H,m)；MS（ESI）：490[M+Na]+,466[M-H]-
【０１９７】
実施例２２
2014142298.tif 000116
（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（１−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド340mgにメタノール3.0mLおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物22mgを加え、室温にて20分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、塩化ナトリウムを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで5回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝8：92］で精製し、ＩＰＥを加え固形物を濾取し、（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−（（４−（１−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド141mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.51-3.74(6H,m),7.43(2H,d,J=8.0Hz),7.48-7.63(6H,m)；MS（ESI）：506[M+Na]+,482[M-H]-
【０１９８】
実施例２３
2014142298.tif 000117
（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−２−メトキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド485mgおよびメタノール4.8mLの混合物に、氷冷にてｐ−トルエンスルホン酸一水和物23mgを加え、同温度にて10分間攪拌した後、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、得られた水層を酢酸エチルで抽出した。水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝4：96→6：94］で精製し、褐色固体288mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド240mgを褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.37(3H,s),3.50(2H,d,J=5.9Hz),7.41(2H,d,J=8.3Hz),7.47-7.65(6H,m)；MS（ESI）：476[M+Na]+,452[M-H]-
【０１９９】
実施例２４
2014142298.tif 000118
（２Ｓ）−Ｎ，２−ジメチル−２−（メチル（４−（（４−（（１Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）アミノ）−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド422mgおよびメタノール4.2mLの混合物に、氷冷にてｐ−トルエンスルホン酸一水和物23mgを加え、同温度にて10分間攪拌した後、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した後、水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチル／テトラヒドロフラン混合液（酢酸エチル：テトラヒドロフラン＝4:1）で2回抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝15：85］で精製し、黄色泡状固体291mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド247mgを淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.49-3.73(6H,m),7.43(2H,d,J=8.3Hz),7.48-7.64(6H,m)；MS（ESI）：506[M+Na]+,482[M-H]-
【０２００】
実施例２５
2014142298.tif 000119
（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｒ）−１，３−ジヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド254mgにメタノール2.5mLおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物17mgを加え、室温にて45分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝60：40→90：10］で精製し、黄色油状物111mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｒ）−１，３−ジヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド81mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),1.83-1.99(2H,m),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.56-3.67(1H,m),3.67-3.76(1H,m),7.39(2H,d,J=8.1Hz),7.49-7.65(6H,m)；MS（ESI）：476[M+Na]+,452[M-H]-
【０２０１】
実施例２６
2014142298.tif 000120
（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−フルオロフェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド198mgにメタノール2.0mLおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物14mgを加え、室温にて20分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、塩化ナトリウムを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝10：90］で精製し、黄色固体を得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−フルオロフェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド72mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.16(3H,s),3.60(1H,dd,J=11.5,7.1Hz),3.66-3.75(1H,m),4.98-5.07(1H,m),7.25(1H,dd,J=10.7,1.5Hz),7.34-7.41(1H,m),7.51-7.68(5H,m)；MS（ESI）：480[M+Na]+,456[M-H]-
【０２０２】
実施例２７
2014142298.tif 000121
（２Ｓ）−２−（（４−（（３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド232mgにメタノール2.3mLおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物15mgを加え、室温にて25分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝8：92］で精製した。得られた粗精製物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー[展開液；メタノール：クロロホルム＝1：10、Rf＝0.1−0.2、溶出液；メタノール：クロロホルム＝20：80]で精製し、黄色油状物を得た。これにＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）−２−（（４−（（３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド91mgを淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.16(3H,s),3.52-3.75(6H,m),5.12-5.22(1H,m),7.21-7.32(1H,m),7.32-7.43(1H,m),7.53-7.67(5H,m)；MS（ESI）：524[M+Na]+,500[M-H]-
【０２０３】
実施例２８
2014142298.tif 000122
２−（３−（（２Ｓ）−２−（４−エチニルフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）プロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン532mg、（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド250mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド36mgおよびヨウ化銅（I）19mgの混合物に、窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン3.0mLを加え、氷冷にて、トリエチルアミン0.36mLを加えた後、同温度にて1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH1に調整した。有機層を分取し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝15：85］で精製して、褐色泡状固体409mgを得た。
得られた褐色固体400mgにメタノール3.0mLおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物15mgを加え、室温にて30分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝55：45］で精製して黄色固体を得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド133mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.73-1.83(5H,m),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.52-3.66(6H,m),7.42(2H,d,J=8.0Hz),7.49-7.65(6H,m);MS（ESI）：520[M+Na]+,496[M-H]-
【０２０４】
実施例２９
2014142298.tif 000123
（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−２−エトキシ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド259mgにメタノール2.0mLおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物15mgを加え、室温にて30分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝35：65］で精製し、黄色固体を得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−２−エトキシ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド134mgを淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.18(3H,t,J=7.1Hz),1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.49-3.59(4H,m),7.42(2H,d,J=8.3Hz),7.48-7.64(6H,m)；MS（ESI）：490[M+Na]+,466[M-H]-
【０２０５】
実施例３０
2014142298.tif 000124
２−（３−（（２Ｒ）−２−（４−エチニルフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）プロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン710mg、テトラヒドロフラン3.0mL、（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド300mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド43mgおよびヨウ化銅（I）23mgの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にてトリエチルアミン0.51mLを加え、同温度にて1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、1mol/L塩酸でpH6.4に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝15：85］で精製し、褐色固体485mgを得た。
得られた褐色固体480mgにメタノール4.8mLおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物24mgを加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝15：85］で精製し、黄色固体271mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−（（４−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピポキシ）エチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド181mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77-1.79(5H,m),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.50-3.66(6H,m),7.42(2H,d,J=8.1Hz),7.51(2H,d,J=8.3Hz),7.53-7.64(4H,m)；MS（ESI）：520[M+Na]+,496[M-H]-
【０２０６】
実施例３１
2014142298.tif 000125
２−（（１Ｒ）−１−（４−エチニルフェニル）−２−メトキシエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン478mg、テトラヒドロフラン3.0mL、（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド300mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド43mgおよびヨウ化銅（I）23mgの混合物に、窒素雰囲気下、氷冷にて、トリエチルアミン0.51mLを加え、同温度にて3時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH6.1に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝10：90→15：85］で精製し、褐色固体423mgを得た。
得られた褐色固体423mgにメタノール4.0mLおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物25mgを加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝6：94］で精製し、褐色固体288mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−（（４−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド231mgを淡褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.38(3H,s),3.50(2H,d,J=5.9Hz),7.41(2H,d,J=8.3Hz),7.47-7.64(6H,m)；MS（ESI）：476[M+Na]+,452[M-H]-
【０２０７】
実施例３２
2014142298.tif 000126
（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１，３−ジヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド377mgにメタノール3.7mLおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物26mgを加え、室温にて5時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝10：90］で精製し、黄色固体136mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１，３−ジヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド133mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),1.82-2.03(2H,m),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.57-3.67(1H,m),3.67-3.77(1H,m),7.39(2H,d,J=8.3Hz),7.48-7.66(6H,m)；MS（ESI）：476[M+Na]+,452[M-H]-
【０２０８】
実施例３３
2014142298.tif 000127
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−エチニルフェニル）プロパン−１，２−ジオール181mg、（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド200mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド29mgおよびヨウ化銅（I）16mgの混合物に、窒素雰囲気下テトラヒドロフラン2.0mLを加え、氷冷にて、トリエチルアミン0.29mLを加えた後、同温度にて30分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH6.5に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝30：70］で精製し、黄色固217mgを得た。
得られた黄色固体217mgにメタノール2.0mLおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物15mgを加え、室温にて30分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝55：45］で精製し、黄色油状物を得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド98mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.13(3H,d,J=5.3Hz),1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.82-3.91(1H,m),4.51(1H,d,J=5.1Hz),7.40(2H,d,J=7.8Hz),7.48-7.65(6H,m)；MS（ESI）：476[M+Na]+,452[M-H]-
【０２０９】
実施例３４
2014142298.tif 000128
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−エチニルフェニル）プロパン−１，２−ジオール122mg、（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド170mg、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）ジクロリド24mgおよびヨウ化銅（I）13mgの混合物に、窒素雰囲気下テトラヒドロフラン2.0mLを加え、氷冷にて、トリエチルアミン0.24mLを加えた後、同温度にて2時間30分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH5.5に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝30：70］で精製し、黄色固体133mgを得た。
得られた黄色固体133mgにメタノール2.0mLおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物6mgを加え、室温にて40分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層および抽出液を併せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝50：50］で精製し、黄色固体を得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ，２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド50mgを淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：0.99(3H,d,J=6.4Hz),1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.78-3.86(1H,m),4.40(1H,d,J=6.6Hz),7.39(2H,d,J=8.3Hz),7.53-7.63(6H,m)；MS（ESI）：476[M+Na]+,452[M-H]-
【０２１０】
実施例３５
2014142298.tif 000129
（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（１，４−ジヒドロキシブチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド394mgにメタノール3.9mLおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物27mgを加え、室温にて2時間30分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝0：100→10：90］で精製し、黄色固体238mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（１，４−ジヒドロキシブチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド161mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.46-1.58(1H,m),1.58-1.69(1H,m),1.73-1.82(5H,m),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.52-3.59(2H,m),4.63-4.69(1H,m),7.38(2H,d,J=8.0Hz),7.50(2H,d,J=8.3Hz),7.53-7.63(4H,m)；MS（ESI）：490[M+Na]+,466[M-H]-
【０２１１】
実施例３６
2014142298.tif 000130
（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｒ）−３−メトキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド453mgにメタノール4.5mLおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物27mgを加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝3：97→6：94］で精製し、黄色固体174mgを得た。これに酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−（（４−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド172mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),1.89-1.99(2H,m),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.33(3H,s),3.35-3.42(1H,m),3.49-3.58(1H,m),4.76-4.83(1H,m),7.38(2H,d,J=8.0Hz),7.54-7.63(6H,m)；MS（ESI）：490[M+Na]+,466[M-H]-
【０２１２】
実施例３７
2014142298.tif 000131
実施例１６と同様の手法により、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド220mgから（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−（（４−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド139mgを淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.43(3H,d,J=6.6Hz),1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),7.39(2H,d,J=8.1Hz),7.50(2H,d,J=8.3Hz),7.53-7.63(4H,m)；MS（ESI）：446[M+Na]+,422[M-H]-
【０２１３】
実施例３８
2014142298.tif 000132
実施例１６と同様の手法により、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド200mgから（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド118mgを淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.43(3H,d,J=6.3Hz),1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),7.39(2H,d,J=8.1Hz),7.50(2H,d,J=8.3Hz),7.53-7.63(4H,m)；MS（ESI）：446[M+Na]+,422[M-H]-
【０２１４】
実施例３９
2014142298.tif 000133
（１Ｒ）−１−（４−エチニルフェニル）ブタン−１，４−ジオール267mgに（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド312mg、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド45mg、ヨウ化銅（I）24mgおよびテトラヒドロフラン3.1mLを順次加えた。氷冷下、反応混合物にトリエチルアミン0.71mLを加え、2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝25：75→60：40］で精製して、赤色油状物386mgを得た。
得られた赤色油状物383mgにメタノール3.8mLおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物26mgを加え、室温にて1時間30分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；メタノール：クロロホルム＝9：91→14：86］で精製し、黄色油状物を得た。得られた黄色油状物に酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｒ）−１，４−ジヒドロキシブチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド200mgを淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.55-1.70(2H,m),1.70-1.84(2H,m),1.76(3H,s),2.79(3H,s),3.16(3H,s),3.56(2H,t,J=6.5Hz),4.66(1H,t,J=6.6Hz),7.38(2H,d,J=8.1Hz),7.51(2H,d,J=8.3Hz),7.55(2H,d,J=8.3Hz),7.60(2H,d,J=8.1Hz)；MS（ESI）：490[M+Na]+,466[M-H]-
【０２１５】
実施例４０
2014142298.tif 000134
（１Ｒ，２Ｅ）−１−（４−エチニルフェニル）ブタ−２−エン−１，４−ジオール267mgに、（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド274mg、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド48mg、ヨウ化銅（I）26mgおよびテトラヒドロフラン6.0mLを順次加えた後、トリエチルアミン0.47mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン：クロロホルム＝40：60→67：33］で精製して、淡黄色固体を得た。得られた淡黄色固体に酢酸エチルおよびヘキサンを加え、固形物を濾取し、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｒ，２Ｅ）−１，４−ジヒドロキシブタ−２−エン−１−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド110mgを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz,CD3OD)δ値:1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),4.02-4.14(2H,m),5.15-5.21(1H,m),5.84-5.90(2H,m),7.40(2H,d,J=8.1Hz),7.51(2H,d,J=8.3Hz),7.55(2H,d,J=8.5Hz),7.60(2H,d,J=8.5Hz)；MS（ESI）：488[M+Na]+,464[M-H]-
【産業上の利用可能性】
【０２１６】
一般式［１］で表される化合物またはその塩は、強いＬｐｘＣ阻害作用を有し、緑膿菌をはじめとするグラム陰性細菌に強い抗菌活性を有するため、抗菌剤として有用である。また、別の態様では、一般式［１］で表される化合物またはその塩は、安全性および動態に優れ、かつ抗菌剤として有用である。
【国際調査報告】
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