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　平成　５年特許願第５１６６９１号「アルキル置換セルロースをベースとする持続放出性経口薬剤投与剤形」拒絶査定不服審判事件〔平成　５年　９月３０日国際公開、ＷＯ９３／１８７５５、平成　７年　８月　３日国内公表、特表平　７−５０７０５９〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
Ｉ．手続の経緯、本願発明
　本願は、平成５年３月１７日（パリ条約による優先権主張外国庁受理　１９９２年３月２５日）に出願したものであって、その請求項１〜２８に係る発明は、平成１２年１月１３日付け、平成１６年４月１６日付け、平成１７年３月２５日付けの手続補正で補正された明細書及び図面の記載からみて、特許請求の範囲の請求項１〜２８に記載されたとおりのものと認められるところ、そのうち請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。）は次のとおりである。
　「【請求項１】
非架橋のアルキル置換セルロース内に分散した固形状態の薬剤の多数の固形粒子を含む、胃の中に薬剤溶液を放出するための組成物であって、
ここで、該アルキル置換セルロースは、２０℃での１％溶液の粘性が１５００〜２５００センチポアズであるヒドロキシエチルセルロースであり、
（ｉ）胃液から水を吸収することにより、寸法的に制限なく膨潤して該粒子の大きさが増大し、胃の中の摂取様式の維持が促進され、従って、それらの胃内貯留が増大し、そして該粒子を滑らかにし、さらにまた、それらの胃内貯留を促進させ、（ｉｉ）該薬剤が該粒子内に存在する間に、吸収した胃液により該分散した薬剤を溶解させ、そして生じる溶液を放出することにより、溶液内の薬剤のみが胃の粘膜と接触するのを確実にし、（ｉｉｉ）該粒子中の溶解していない薬剤を、胃の酵素またはｐＨの効果から保護することにより、分解していない薬剤が胃および十二指腸に送達され、そして、（ｉｖ）その物理的な完全性を、該薬剤が胃の中に放出される期間の少なくとも実質的な部分にわたって維持し、次いで溶解する、
組成物。」
　
ＩＩ．引用例
　これに対し、原査定の拒絶の理由に引用された本願優先権主張日前の刊行物である、米国特許第５００７７９０号明細書（以下、「引用例１」という。）、及び、特開昭６１−２８６３３０号公報（以下、「引用例２」という。）、特開昭５１−１１５９１０号公報（以下、「引用例３」という。）、特開昭６３−９９００７号公報（以下、「引用例４」という。）には、それぞれ図面とともに次の技術事項が記載されている。
　なお、下線は、当審で付与した。また、引用例１に関しては、英文であるため、その訳文を示す。
　
　引用例１には、
　（1-i）「発明の開示
　本発明は、（１）持続性があり制御された薬剤の放出を提供し、（２）胃の中に充分保持され、そして（３）ときにはより刺激性がある固体相ではなく、溶液相で胃の中に薬剤を放出する、経口剤形を提供する。これらの特徴によって、
胃の中で局部的に作用し、長時間存在する場合に最も効果的である制酸薬のような薬剤および固体相で投与された場合に胃腸の粘膜を刺激するある種の鎮痛薬のような薬剤を運搬するのに、本発明の剤形が特に有用
　特に、本発明は、
溶液状態の薬剤を持続して胃のなかに放出するための経口薬剤の剤形であり、（ｉ）胃液中で膨潤し、胃の中でポリマーが保持される時間を延長させるレベルになるまで粒径を増加させ、（ii）分散された薬剤を胃液によってゆるやかに溶解し、その結果生じた溶液の粒子からの放出を可能にして、溶液状の薬剤のみが胃の粘膜と接触することを確実にし、（iii）少なくとも薬物放出の持続時間の実質的な期間にわたり、その物理的に完全な状態を維持し、その後すばやく溶解する、親水性で水膨潤性のポリマー内に分散した固体相の薬剤からなる複数の固体粒子と、この粒子を、摂取前には、固く圧縮された塊状で維持して、摂取後には、胃液中ですばやく溶解してこの粒子が胃の中で分散することを可能にする手段とを含む。
　（1-ii）「発明を実施するための形態
　本発明の剤形は、胃腸管内で局部的に作用できる薬剤、あるいは胃腸粘膜を通して循環系へと吸収されることによって全身に作用できる薬剤で、胃液内での溶解度が限定された薬剤を投与するために使用され得る。
薬剤は、固体でなければならず、短時間、すなわち、約４時間未満で、粒子からすばやく浸出されるほど水溶性であってはならず、また粒子から浸出される量が少なく所望の治療が成し遂げられないほど不溶性であってもならない
　本発明は、特に、その中和作用が持続されるように制酸薬を胃に局部的に運搬するか、または固体として粘膜に導入されると胃腸管に刺激的な、薬剤を運搬するのに有用である。本発明の剤形を通して投与され得る薬剤の特定の例としては、炭酸カルシウムのような制酸薬／抗潰瘍剤、シメチジンおよびラニチジンのようなH2−拮抗薬、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾンおよびピロキシカムのような抗関節炎（抗炎症）剤、アスピリンのような鎮痛薬、ニフェジピンのようなカルシウム経路遮断薬、ならびに塩化カルシウムのようなカルシウム補給剤がある。特に、本発明は、上記の抗関節炎剤および鎮痛薬に有利である。なぜなら、これらの薬剤は、固体状態で薬剤が粘膜組織に接触する、従来からの剤形で投与されるとときには出血を引き起こすほど、胃腸管に非常に損傷を与え得るからである。
　薬剤は、予想可能な時間差をもって胃液中に溶解する、親水性で、水膨潤性のポリマー中に分散される。水膨潤性と「操作された最終溶解性」との特徴の組合せによって、本発明による剤形が成し遂げられる。親水性と水膨潤性は、薬剤ポリマー粒子を膨潤させ、胃液を粒子に浸入させる。薬剤の胃液中での溶解度と、薬剤の膨潤したポリマーを通した分散性との関係は以下の通りである。すなわち、粒子からの薬剤の放出速度は、薬剤の胃液中での溶解速度によってまず制御され、そしてそれは胃液中の溶解度平衡による。従って、放出速度は、溶解性に乏しい薬剤がゆるやかな溶解速度で粒子から浸出される速度にまず依存する。これに関連して、ポリマーは、目的とする薬物放出が持続する時間の少なくとも実質的な期間にわたって（すなわち、少なくとも約90％、好ましくは100％より長く）、その完全な状態を維持（すなわち、有意にあるいは感知されるほど溶解、侵食、分解または減成しないで）し、その後溶解するため、薬剤が固体形態で胃に放出されることも、侵食によって薬剤が大量に放出されることもない。ポリマーは、通常、投与が終了してから４から８時間以内に、架橋の開裂によって物理的に分解されなければならない。その反応は遅れて行われるが、一旦開始されると迅速に行われる。」（第２欄４行〜第３欄２行参照）、
　（1-iii）「
ポリマーの操作された最終溶解度は、そのポリマーの性質と架橋度に依存する
架橋は、ポリマーに応じて、熱または放射処理によって、あるいはアルデヒド、ポリアミノ酸、金属イオンなどの架橋剤を使用して成し遂げられ得る
　（1-iv）「薬剤／ポリマー混合物は、複数の粒子の形態をとる。薬剤は、その必要はないが、好ましくは、ポリマー中に均一に分散される。混合物または分散物における薬剤のポリマーに対する重量比は、通常、1:4から2:1であり、好ましくは1:2から1:1であり、より好ましくは2:3から1:1である。粒子は、円形が好ましいが、あまり正円形でなくとも、直径がほぼ同一な顆粒状であってもよい。膨潤した粒子は、胃の中での持続が促進されるようなサイズである。これは、通常、約１から約3mm（円形粒子の直径として測定された、または正円形でない粒子の最も大きい直径）の範囲であるが、それより大きくてもよい。粒子は、通常、その最初の体積の少なくとも50％膨潤するので、最初の粒径は、通常、約50ミクロンから2mm、好ましくは0.5から1.5mmの範囲である。粒子は、投与されている間、その物理的結合を保持するので、その膨潤体積は、投与期間中、実質的に一定（すなわち、通常、25％未満の減少）である。
  薬剤／ポリマー混合物は、球形微粒子（microsphere）を形成するのに使用される従来の技術（例えば、薬剤−モノマー／プレポリマー乳濁液を形成して、架橋を行う）、または従来の混合、形成および粉砕技術によって形成され得る。本発明の各ユニットの剤形には、通常約３×102と４×105との間、好ましくは４×102と２×103との間の、複数の粒子が含まれる。
  粒子は、従来の技術によって、経口摂取用の固く圧縮された塊へと形成され得る。例えば、
粒子は、公知のカプセル化方法および材料を使用して、「固く詰め込まれたカプセル」または「柔らかく詰め込まれたカプセル」として、カプセル化される。カプセル材料は、カプセルが摂取された後、粒子が胃の中ですばやく分散するように、可溶性が高くなければならない
あるいは、粒子は、可溶性結合剤で調剤され、錠剤または丸薬に圧縮され得る
　
　引用例２には、
　（2-i）「１．　
セルロース低級アルキルエーテル
および薬物を含む混合物からなる経口徐放性製剤
　・・・中略・・・
５．　
セルロース低級アルキルエーテルが
ヒドロキシエチルセルロースである
　（2-ii）「イ．　産業上の利用分野
　本発明は経口徐放性製剤に関する。更に詳しくは、本発明は
経口投与後、胃あるいは腸管中に於て体液を吸収しながら膨潤して徐々に薬物を放出し、それ故長時間に亘り、薬物を治療効果を得るに十分な濃度で効率的に供給することを特徴とする経口徐放性製剤
　（2-iii）「セルロース低級アルキルエーテルとしては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、
ヒドロキシエチルセルロース
  これらのうち、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースはポリアクリル酸またはその薬学的に許容し得る塩との混合物としたとき、
胃液中での徐放効果が優れている
　（2-iv）「しかして、本発明で提供される経口投与型の徐放性製剤は以下の如きすぐれた特徴、効果を有する。
(1)　本発明の徐放性製剤は
経口投与したとき体液を吸収して膨潤し、薬物を制御された速度で徐々に放出する。すなわち該製剤は体液により膨潤を徐々に起し、薬物の放出は膨潤した部分より起るため、長時間に亘り適用疾患部位または吸収部位に薬物を投与しつづけることができる
(2)　本発明の徐放性製剤は、特に、特定の粒径とすることによつて、胃もしくは腸内において、長時間に亘つて薬物を放出し続けるようになり、極めて優れた徐放機能を有する製剤となる。」（第５頁左下欄１３行〜同頁右下欄１２行参照）、
　（2-v）実施例−１として、第１表中に、ヒドロキシプロピルセルースに関し＊１の注釈で、「２０℃、２％水溶液における粘度＝２，０８０cps」、
ヒドロキシエチルセルースに関し＊４の注釈で、「２０℃、２％水溶液における粘度＝５，１４０cps」のものを用いた
　
　引用例３には、
　（3-i）「１９．　一種またはそれ以上の
薬剤
ヒドロコロイドの一種または混合物の均質混合物
　・・・（中略）・・・
２５．　
該ヒドロコロイドが
ヒドロキシエチルセルロース
　（3-ii）「本発明の
徐放性配合物は一種またはそれ以上の薬剤と一種またはそれ以上の親水性ヒドロコロイドとの均質混合物からなり
該ヒドロコロイドは体温で胃液と接触した際に、該混合物の表面に軟ゼラチン状塊をつくり、かくしてそれをいくぶん大きくせしめ
　
　引用例４には、
　（4-i）「１．　一種またはそれ以上の
薬剤
ヒドロコロイドの一種または混合物
　（4-ii）「本発明の
徐放性配合物は一種またはそれ以上の薬剤と一種またはそれ以上の親水性ヒドロコロイドとの均質混合物からなり、該ヒドロコロイドは体温で胃液と接触した際に、該混合物の表面に軟ゼラチン状塊をつくり、かくしてそれをいくぶん大きくせしめ
　（4-iii）「本発明の
徐放性配合物に用いる際に適するヒドロコロイドには
ヒドロキシエチルセルロース
　
ＩＩＩ．対比、判断
　そこで、本願発明と引用例１に記載の発明とを対比する。
　上記に摘示した記載からみて、引用例１には、次の発明（以下、「引用例１発明」という。）が記載されているものと認められる。
　「溶液状態の薬剤を持続して胃のなかに放出するための経口薬剤の剤形であり、
　（i）胃液中で膨潤し、胃の中でポリマーが保持される時間を延長させるレベルになるまで粒径を増加させ、
　（ii）分散された薬剤を胃液によってゆるやかに溶解し、その結果生じた溶液の粒子からの放出を可能にして、溶液状の薬剤のみが胃の粘膜と接触することを確実にし、
　（iii）少なくとも薬物放出の持続時間の実質的な期間にわたり、その物理的に完全な状態を維持し、その後すばやく溶解する、
　親水性で水膨潤性のポリマー内に分散した固体相の薬剤からなる複数の固体粒子を含む、
　経口薬剤の剤形。」
　
　そして、
　（ａ）引用例１発明の「溶液状態の薬剤を持続して胃のなかに放出するための経口薬剤の剤形」は、本願発明の「胃の中に薬剤溶液を放出するための組成物」に他ならない。
　
　（ｂ）引用例１発明の「（i）胃液中で膨潤し、胃の中でポリマーが保持される時間を延長させるレベルになるまで粒径を増加させ」は、
　該ポリマーが「親水性で水膨潤性」であるので、該「胃液中で膨潤」することが胃液からの水を固体粒子が吸収して起こると認められ、また、該「粒径を増加」が粒子の大きさが増大することを意味し、他方、本願発明の「粒子を滑らかにし」とは単に粒子が膨潤し軟らかくなった当然の状態を指しているにすぎないと解する他なく、また、膨潤した粒子が胃内貯留すれば、胃の中の摂取様式の維持が促進され、胃内貯留が増大することは明らかといえるから、
　本願発明の「（ｉ）胃液から水を吸収することにより、膨潤して該粒子の大きさが増大し、胃の中の摂取様式の維持が促進され、従って、それらの胃内貯留が増大し、そして該粒子を滑らかにし、さらにまた、それらの胃内貯留を促進させ」に相当する。
　
　（ｃ）引用例１発明の「（ii）分散された薬剤を胃液によってゆるやかに溶解し、その結果生じた溶液の粒子からの放出を可能にして、溶液状の薬剤のみが胃の粘膜と接触することを確実にし」は、
　薬剤が、粒子内に存在する間に溶解していることが明らかであるから、
　本願発明の「（ｉｉ）該薬剤が該粒子内に存在する間に、吸収した胃液により該分散した薬剤を溶解させ、そして生じる溶液を放出することにより、溶液内の薬剤のみが胃の粘膜と接触するのを確実にし」に相当する。
　
　（ｄ）引用例１発明の「（iii）少なくとも薬物放出の持続時間の実質的な期間にわたり、その物理的に完全な状態を維持し、その後すばやく溶解する」は、
　その結果として、溶解されていない薬剤を胃の酵素またはｐＨの効果から保護することになるから、
　本願発明の「（ｉｉｉ）該粒子中の溶解していない薬剤を、胃の酵素またはｐＨの効果から保護することにより、分解していない薬剤が胃に送達され、そして、（ｉｖ）その物理的な完全性を、該薬剤が胃の中に放出される期間の少なくとも実質的な部分にわたって維持し、次いで溶解する」に相当する。
　
　（ｅ）本願発明の「非架橋のアルキル置換セルロース」が、（ｉ）の「水を吸収することにより・・・膨潤して」いることからみて、親水性で水膨潤性のポリマーに他ならないから、
　引用例１発明の「親水性で水膨潤性のポリマー」は、本願発明の「非架橋のアルキル置換セルロース」を包含する。
　
　してみると、両発明は、
　「親水性で水膨潤性のポリマー内に分散した固形状態の薬剤の多数の固形粒子を含む、胃の中に薬剤溶液を放出するための組成物であって、
　（ｉ）胃液から水を吸収することにより、膨潤して該粒子の大きさが増大し、胃の中の摂取様式の維持が促進され、従って、それらの胃内貯留が増大し、そして該粒子を滑らかにし、さらにまた、それらの胃内貯留を促進させ、
　（ｉｉ）該薬剤が該粒子内に存在する間に、吸収した胃液により該分散した薬剤を溶解させ、そして生じる溶液を放出することにより、溶液内の薬剤のみが胃の粘膜と接触するのを確実にし、
　（ｉｉｉ）該粒子中の溶解していない薬剤を、胃の酵素またはｐＨの効果から保護することにより、分解していない薬剤が胃に送達され、そして、
　（ｉｖ）その物理的な完全性を、該薬剤が胃の中に放出される期間の少なくとも実質的な部分にわたって維持し、次いで溶解する、
組成物。」
で一致し、次の相違点で相違する。
＜相違点＞　
　（Ａ）親水性で水膨潤性のポリマーに関し、本願発明では、「非架橋のアルキル置換セルロース」で、「該アルキル置換セルロースは、２０℃での１％溶液の粘性が１５００〜２５００センチポアズであるヒドロキシエチルセルロースであり」と特定しているのに対し、引用例１発明ではそのように特定していない点、
　（Ｂ）（ｉ）において、本願発明では、膨潤が「寸法的に制限なく」であると特定しているのに対し、引用例１発明ではそのような表現で特定していない点。
　（Ｃ）（ｉｉｉ）において、本願発明では、「分解していない薬剤が」「および十二指腸に送達され」としているのに対し、引用例１発明ではそのように特定していない点。
　
　そこで、これらの相違点について検討する。
　（Ａ）の点について
　引用例１発明では、親水性で水膨潤性のポリマーとして、架橋のものを例示しているが、引用例１発明と同様な徐放性製剤に用いる親水性、水膨潤性ポリマーとして、ヒドロキシエチルセルロースは通常用いられているものであり［例えば、先に示した引用例２〜４など参照］、その粘度として１５００〜２５００ｃｐｓ程度（１％溶液）のものも知られている［社団法人日本薬学会訳「医薬品添加物ハンドブック」、平成元年３月３０日、丸善株式会社発行、第２７７〜２８０頁の「ヒドロキシエチルセルロース」の項を参照；なお、２５℃での測定であるが、２０℃での測定と本質的な差異があるとは解し得ない。］。
　してみると、親水性で水膨潤性のポリマーの徐放化剤として、「非架橋のアルキル置換セルロース」である「２０℃での１％溶液の粘性が１５００〜２５００センチポアズであるヒドロキシエチルセルロース」を用いることは、当業者であれば容易に想い到る程度のことといえる。
　
　（Ｂ）の点について
　膨潤が「寸法的に制限なく」であることは、単に自由に膨張できると解されるから、固形粒子の親水性で水膨潤性の材質が非架橋のものであれば当然に予測される程度のことと認められる。
　
　（Ｃ）の点について
　薬剤を胃のみならず十二指腸まで送達することは、薬剤の種類に応じて適宜採用されることにすぎず、単なる設計事項と認められ、少なくとも、当業者が容易に想到し得る程度のことというべきである。
　
　ところで、意見書（平成１６年４月１６日付け）並びに審判請求理由において、請求人は、（イ）本願発明で用いるヒドロキシエチルセルロースの膨潤率が、ヒドロキシプロピルセルロースの膨潤率やヒドロキシプロピルメチルセルロースの膨潤率を顕著に超えている（大きい）ことを主張し、そして、（ロ）「これらの効果から、本願発明は、胃液の中で制限された溶解度を有する薬剤を投与するのに効果的であり、その効果は、類似のＨＰＣおよびＨＰＭＣなどよりも顕著なものです。」と主張している。
　しかしながら、意見書に添付された甲第１号証（実験成績証明書）に提示された２つのグラフ（横軸に時間、縦軸に膨潤のパーセント）は、測定対象であるＨＥＣ（ヒドロキシエチルセルロースと解する）とＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロースと解する）とＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースと解する）の物性（重合度、ヒドロキシアルキル置換の程度、粘度、粒度など）やペレットの成形条件などの実験条件が明らかではないから、これによって膨潤率やそれによる効果を評価することはできない。
　また、仮に、ヒドロキシエチルセルロースの膨潤率が他のものの膨潤率に比べて大きい場合があり得るとしても、膨潤による胃内貯留を意図するに際し、薬剤投与のための膨潤率を検討し適切なものを採用することは当業者が容易に為し得ることといえる。
　なお、「ヒドロキシエチルセルロース」として、「２０℃での１％溶液の粘性が１５００〜２５００センチポアズである」ものを用いることは、本願明細書を検討しても、明細書第１０頁２〜３行に市販品の粘度として記載されているだけで、格別の技術的意義が説明されているわけでもない。
　
　以上のとおりであるから、上記相違点（Ａ）〜（Ｃ）の構成は、当業者が容易に想到し得る程度のものと認められ、また、本願明細書の記載からみて、本願発明の効果も格別予想外のものとも認められない。
　よって、本願発明は、引用例１発明及び引用例２〜４に記載の発明に基づいて当業者が容易に想到し得たものである。
　
ＩＶ．むすび
　したがって、本願請求項１に係る発明は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。それ故、他の請求項について論及するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。