【手続補正書】
【提出日】平成24年10月31日(2012.10.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１以上の薬物部分に共有結合した抗体を含む抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって，該化合物が式Ｉｃ：
【化５６】
2011121969.tif 000001
［式中：
Ａｂが１以上の腫瘍−関連抗原（１）〜（３５）：
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形態形成タンパク質レセプター−タイプＩＢ）；
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１，ＳＬＣ７Ａ５）；
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原）；
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５，ＭＵＣ１６）；
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ，ＭＳＬＮ，ＳＭＲ，巨核細胞増強因子，メソテリン）；
（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ，ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２，溶質キャリアーファミリー３４（リン酸ナトリウム），メンバー２，タイプＩＩナトリウム−依存性リン酸トランスポーター３ｂ）；
（７）Ｓｅｍａ  ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２，ＫＩＡＡ１４４５，Ｍｍ．４２０１５，ＳＥＭＡ５Ｂ，ＳＥＭＡＧ，セマフォリン５ｂ  Ｈｌｏｇ，ｓｅｍａドメイン，７回トロンボスポンジンリピート（タイプＩおよびタイプＩ−様）．膜貫通ドメイン（ＴＭ）および短い細胞質ドメイン，（セマフォリン）５Ｂ）；
（８）ＰＳＣＡ  ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ，Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ，ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  ２７０００５０Ｃ１２，ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  ２７０００５０Ｃ１２遺伝子）；
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンタイプＢレセプター）；
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４，仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５）；
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ  ８６３９，ＩＰＣＡ−１，ＰＣＡＮＡＰ１，ＳＴＡＭＰ１，ＳＴＥＡＰ２，ＳＴＭＰ，前立腺癌関連遺伝子１，前立腺癌関連タンパク質１，前立腺２の６回膜貫通上皮抗原，６回膜貫通前立腺タンパク質）；
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０，ＦＬＪ２００４１，ＴＲＰＭ４，ＴＲＰＭ４Ｂ，一過性レセプター潜在的カチオンチャネル，サブファミリーＭ，メンバー４）；
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ，ＣＲ１，ＣＲＧＦ，ＣＲＩＰＴＯ，ＴＤＧＦ１，テラトカルシノーマ−由来成長因子）；
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体レセプター２）またはＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタインバールウイルスレセプター）またはＨｓ．７３７９２）；
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＩＧｂ（免疫グロブリン−関連β），Ｂ２９）；
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４，ＩＲＴＡ４，ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質１ａ），ＳＰＡＰ１Ｂ，ＳＰＡＰ１Ｃ）；
（１７）ＨＥＲ２；
（１８）ＮＣＡ；
（１９）ＭＤＰ；
（２０）ＩＬ２０Ｒα；
（２１）Ｂｒｅｖｉｃａｎ；
（２２）Ｅｐｈｂ２Ｒ；
（２３）ＡＳＬＧ６５９；
（２４）ＰＳＣＡ；
（２５）ＧＥＤＡ；
（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ；
（２７）ＣＤ２２；
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ，ＣＤ７９α，免疫グロブリン−関連α）；
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫レセプター１）；
（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ（ペプチドに結合し、それらをＣＤ４＋Ｔリンパ球に提示するＭＨＣクラスＩＩ分子（Ｉａ抗原）のβサブユニット）；
（３１）Ｐ２Ｘ５（プリン作動性レセプターＰ２Ｘリガンド型イオンチャネル５）；
（３２）ＣＤ７２（Ｂ―細胞分化抗原ＣＤ７２，Ｌｙｂ−２）；
（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ファミリーのタイプＩ膜タンパク質）；
（３４）ＦＣＲＨ１（Ｆｃレセプター−様タンパク質１）；および
（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリーレセプタートランスローケーション関連２）
に結合する抗体であり、
Ａはストレッチャーユニットであり、
ａは０または１であり、
各Ｗは独立してアミノ酸ユニットであり、
ｗは０〜１２の範囲の整数であり、
Ｙはスペーサーユニットであり、そして
ｙは０、１または２であり、
ｐは１〜２０の範囲であり、そして
Ｄは式ＤＥを有し：
【化５８】
2011121969.tif 000002
ここで、ＤＥの波線はＡ、ＷまたはＹに対する共有結合部位を示し、そして独立して、各位置において、
Ｒ２はＨおよびＣ１−Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８炭素環、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）、Ｃ３−Ｃ８複素環およびＣ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８複素環）から選択され；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８炭素環、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）、Ｃ３−Ｃ８複素環およびＣ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８複素環）から選択され；
Ｒ５はＨ，およびメチルから選択され；
あるいはＲ４およびＲ５は一緒になって炭素環を形成し、かつ式−（ＣＲａＲｂ）ｎ−を有し、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびＣ３−Ｃ８炭素環から選択され、およびｎは２、３、４、５および６から選択され；
Ｒ６はＨおよびＣ１−Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８炭素環、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）、Ｃ３−Ｃ８複素環およびＣ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８複素環）から選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８炭素環およびＯ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）から選択され；
Ｒ９はＨおよびＣ１−Ｃ８アルキルから選択され；そして
Ｒ１８は−Ｃ（Ｒ８）２−Ｃ（Ｒ８）２−アリール、−Ｃ（Ｒ８）２−Ｃ（Ｒ８）２−（Ｃ３−Ｃ８複素環）、および−Ｃ（Ｒ８）２−Ｃ（Ｒ８）２−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）から選択される］
を有する、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
前記抗体が該抗体のシステイン残基を介して薬物部分に結合した請求項１記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
ｐが２〜８である請求項１記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
式：
【化５８Ａ】
2011121969.tif 000003
を有し、ここで、ＡＢは抗体であり、そしてＲ１７は−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−、−アリーレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−、−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−、および−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−からなる群から選択され；そしてｒは１〜１０の範囲の整数である、請求項１に記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
式：
【化６０Ａ】
2011121969.tif 000004
を有する請求項１記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
式：
【化６１Ａ】
2011121969.tif 000005
［式中、ｗおよびｙは各々０である］
を有する請求項５記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
式ＤＥが式：
【化６２】
2011121969.tif 000006
を有する請求項１または６記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
式：
【化６４】
2011121969.tif 000007
を有する請求項１記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
式：
【化６５】
2011121969.tif 000008
を有する請求項８記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
式：
【化６６】
2011121969.tif 000009
を有する請求項９記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
式ＤＥが式：
【化６７】
2011121969.tif 000010
を有する請求項１０記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
ｗが２〜１２の範囲の整数である請求項１記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
ｗが２である請求項１記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｗｗが−バリン−シトルリン−である請求項１記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
Ｄが式：
【化７０】
2011121969.tif 000011
を有する請求項１記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
前記抗体がモノクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、および抗体フラグメントからなる群から選択される請求項１記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
前記抗体フラグメントがＦａｂフラグメントである、請求項１６記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
前記ヒト化抗体がｈｕＭＡｂ４Ｄ５−１、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−２、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−３、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−４、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−５、ｈｕＭＡｂＤ５−６、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−７およびｈｕＭＡｂ４Ｄ５−８（トラスツズマブ）から選択される請求項１６記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
前記抗体がｈｕＭＡｂ４Ｄ５−８（トラスツズマブ）である請求項１８記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
式：
【化８１Ａ】
2011121969.tif 000012
Ａｂ−ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥ；
［式中，Ｖａｌはバリンであって、そしてＣｉｔはシトルリンである］
を有する請求項１記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
前記抗体がｈｕＭＡｂ４Ｄ５−８（トラスツズマブ）である請求項２０記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
有効量の請求項１〜２１のいずれかに記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項２３】
さらに、治療有効量の、チューブリン−形成阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、およびＤＮＡ結合剤から選択される化学療法剤を含む請求項２２記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
医薬の製造における、請求項１〜２１のいずれかに記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、ここで、該医薬が癌を処置するためのものである、使用。
【請求項２５】
請求項２４に記載の使用であって、ここで、前記癌が、乳癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎臓癌、結腸癌、結直腸癌、甲状腺癌、膵臓癌、前立腺癌および膀胱癌よりなる群から選択される、使用。
【請求項２６】
請求項２４に記載の使用であって、ここで、前記医薬がさらに、有効量の抗癌剤または免疫抑制剤を含む、使用。
【請求項２７】
前記抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩の量が約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ患者体重の範囲である、請求項２４記載の使用。
【請求項２８】
前記医薬が約３週間間隔で投与される、請求項２４記載の使用。
【請求項２９】
前記抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩が、薬学的に受容可能な非経口ビヒクルと共に処方されて非経口投与されるか、または単位投与注射形態に処方される、請求項２４記載の使用。
【請求項３０】
前記医薬が静脈内投与される、請求項２４記載の使用。
【請求項３１】
前記医薬がさらに、（１）〜（３５）から選択される腫瘍−関連抗原に結合する第二の抗体を含む、請求項２４記載の使用。
【請求項３２】
前記第二の抗体が細胞傷害性剤と結合体化される、請求項３１記載の使用。
【請求項３３】
製品であって、該製品は、
請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体−薬物結合体化合物；
容器；および
該抗体−薬物結合体化合物がＥｒｂＢ２レセプターの過剰発現によって特徴付けられる癌を処置するために使用され得ることを示すパッケージインサートまたはラベルを含む、
製品。
【請求項３４】
前記抗体が腫瘍−関連抗原（３）ＳＴＥＡＰ１に結合する、請求項１に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項３５】
前記抗体が腫瘍−関連抗原（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５，ＭＵＣ１６）に結合する、請求項１に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項３６】
前記抗体が腫瘍−関連抗原（５）ＭＰＦに結合する、請求項１に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項３７】
前記抗体が腫瘍−関連抗原（６）Ｎａｐｉ３ｂに結合する、請求項１に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項３８】
前記抗体が腫瘍−関連抗原（７）Ｓｅｍａ  ５ｂに結合する、請求項１に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項３９】
前記抗体が腫瘍−関連抗原（８）ＰＳＣＡ  ｈｌｇに結合する、請求項１に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項４０】
前記抗体が腫瘍−関連抗原（９）ＥＴＢＲに結合する、請求項１に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項４１】
前記抗体が腫瘍−関連抗原（１１）ＳＴＥＡＰ２に結合する、請求項１に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項４２】
前記抗体が腫瘍−関連抗原（１３）ＣＲＩＰＴＯに結合する、請求項１に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項４３】
前記抗体が腫瘍−関連抗原（１５）ＣＤ７９ｂに結合する、請求項１に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項４４】
前記抗体が腫瘍−関連抗原（１７）ＨＥＲ２に結合する、請求項１に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項４５】
前記抗体が腫瘍−関連抗原（２７）ＣＤ２２に結合する、請求項１に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項４６】
前記抗体が腫瘍−関連抗原（３５）ＩＲＴＡ２に結合する、請求項１に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項４７】
請求項１〜２１のいずれかに記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む、癌を処置するための組成物。
【請求項４８】
請求項４７に記載の組成物であって、ここで、前記癌が、乳癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎臓癌、結腸癌、結直腸癌、甲状腺癌、膵臓癌、前立腺癌および膀胱癌よりなる群から選択される、組成物。
【請求項４９】
請求項４７記載の組成物であって、さらに、有効量の抗癌剤または免疫抑制剤を含む、組成物。
【請求項５０】
前記抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩の量が約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ患者体重の範囲である、請求項４７記載の組成物。
【請求項５１】
前記組成物が約３週間間隔で投与される、請求項４７記載の組成物。
【請求項５２】
前記抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩が、薬学的に受容可能な非経口ビヒクルと共に処方されて非経口投与されるか、または単位投与注射形態に処方される、請求項４７記載の組成物。
【請求項５３】
前記組成物が静脈内投与される、請求項４７記載の組成物。
【請求項５４】
さらに、（１）〜（３５）から選択される腫瘍−関連抗原に結合する第二の抗体を含む、請求項４７記載の組成物。
【請求項５５】
前記第二の抗体が細胞傷害性剤と結合体化される、請求項５４記載の組成物。