(57)【要約】  支持体層、薬物貯留層及び粘着層を備える積層型貼付剤であって、  前記薬物貯留層が、リバスチグミン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種の薬物と、ヒドロキシ基を有するアクリル系高分子（Ａ）とを含有しており、  前記粘着層が、カルボキシ基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体及びアクリル酸単独重合体からなる群から選択される少なくとも１種のアクリル系高分子（Ｂ）と、ゴム系粘着基剤とを含有しており、  前記薬物貯留層における前記薬物のリバスチグミンフリー体に換算した含有量が前記薬物貯留層の全質量に対して１５〜４５質量％であり、かつ、  前記粘着層における前記アクリル系高分子（Ｂ）の総含有量が前記粘着層の全質量に対して７〜１８質量％である、積層型貼付剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体層、薬物貯留層及び粘着層を備える積層型貼付剤であって、
前記薬物貯留層が、リバスチグミン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種の薬物と、ヒドロキシ基を有するアクリル系高分子（Ａ）とを含有しており、
前記粘着層が、カルボキシ基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体及びアクリル酸単独重合体からなる群から選択される少なくとも１種のアクリル系高分子（Ｂ）と、ゴム系粘着基剤とを含有しており、
前記薬物貯留層における前記薬物のリバスチグミンフリー体に換算した含有量が前記薬物貯留層の全質量に対して１５〜４５質量％であり、かつ、
前記粘着層における前記アクリル系高分子（Ｂ）の総含有量が前記粘着層の全質量に対して７〜１８質量％である、積層型貼付剤。
【請求項２】
前記アクリル系高分子（Ａ）が、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルエステル共重合体である請求項１に記載の積層型貼付剤。
【請求項３】
前記粘着層が前記アクリル系高分子（Ｂ）として前記カルボキシ基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体を含有している請求項１又は２に記載の積層型貼付剤。
【請求項４】
前記（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体がエステル基１モルに対して０．７５モル以上のカルボキシ基を有する請求項３に記載の積層型貼付剤。
【請求項５】
前記ゴム系粘着基剤が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン共重合体、ポリイソブチレン、及びポリイソプレンからなる群から選択される少なくとも１種である請求項１〜４のうちのいずれか一項に記載の積層型貼付剤。
【請求項６】
前記粘着層の厚みが１００〜１７５ｇ／ｍ２となる厚みである請求項１〜５のうちのいずれか一項に記載の積層型貼付剤。
【請求項７】
前記薬物貯留層と前記粘着層との質量比が１０：１〜１：２である請求項１〜６のうちのいずれか一項に記載の積層型貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、積層型貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から、薬物を生体内に投与する製剤として経皮・経粘膜吸収製剤についての開発がなされており、中でも、取扱いが容易で薬物の有効血中濃度を長期間維持させ得る貼付剤が注目されている。例えば、アルツハイマー型認知症薬であるリバスチグミン（メチルエチルカルバミド酸３−［（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル）は、介護者の服薬管理負担の軽減や、継続投与が可能になるといった観点から、貼付剤による投与が好ましい。このようなリバスチグミンを含有する貼付剤としては、例えば、支持体と（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体とリバスチグミンとを含有する粘着層とを有する貼付剤が国際公開第２０１３／０３１９９２号（特許文献１）に記載されている。しかしながら、このような薬物を含有する層（薬物貯留層）と粘着性を有する層（粘着層）とが同一の単層である貼付剤（以下、場合により「単層型貼付剤」という）においては、長期間（好ましくは３〜７日以上）の投与を目的として薬物の含有量を増加させると皮膚への粘着性が低下するという問題を有していた。【０００３】
また、薬物の含有量を増加させることが可能な製剤として、薬物を含有する薬物貯留層及び粘着層を別々の層として備える積層型貼付剤が挙げられる。このような積層型貼付剤としては、例えば、支持体、リバスチグミン及び（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂を含有するリバスチグミン含有層、ヒドロキシ基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤からなる粘着剤層及び剥離ライナーからなるアルツハイマー病治療用貼付剤が特許第５０９３５４５号公報（特許文献２）に記載されている。また、裏打ち層、リバスチグミンを含む層、放出ライナー及びシリコーン接着剤の層を含む経皮デバイスが特表２００２−５００１７８号（特許文献３）に記載されており、裏打ち層、薬学的活性成分及びポリマーを含む貯蔵層、シリコーンポリマー及び粘着付与剤を含む接着層を含む経皮吸収治療システムが特表２００９−５１７４６８号（特許文献４）に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１３／０３１９９２号
【特許文献２】特許第５０９３５４５号公報
【特許文献３】特表２００２−５００１７８号
【特許文献４】特表２００９−５１７４６８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
薬物としてリバスチグミンを含有する貼付剤のように長期間の貼付が望まれる貼付剤においては、薬物の血中濃度を長期間（好ましくは３〜７日以上）一定に保つために薬物が徐々に継続的に皮膚へ放出されることが必要であり、特に優れた徐放性が要求される。しかしながら、特許文献１に記載されているような単層型貼付剤では上記のように含有させることができるリバスチグミン量が少ない上に、貼付剤からのリバスチグミンの徐放性が十分ではなく、すぐにリバスチグミンが枯渇してしまうという問題があることを本発明者らは見出した。さらに、特許文献３には粘着層にシリコーン接着剤を用いることで薬物を徐々に放出することが可能となることが記載されているものの、これらの積層型貼付剤においても貼付剤からのリバスチグミンの徐放性は未だ十分ではなく、貼付後すぐに薬物の放出量及び皮膚透過量が一時的に急激に上昇し、その後速やかに降下してしまうため、薬物の血中濃度を長期間一定に保つことが困難であることを本発明者らは見出した。【０００６】
本発明は、上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、長期間の貼付が可能であり、かつ、リバスチグミンの徐放性に優れた積層型貼付剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、支持体層、薬物貯留層及び粘着層を備える積層型貼付剤において、前記薬物貯留層に特定量のリバスチグミンと共にヒドロキシ基を有するアクリル系高分子を含有させ、かつ、カルボキシ基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体及び／又はアクリル酸単独重合体を特定量と、ゴム系粘着基剤とを含有する粘着層を組み合わせることにより、長期間にわたってリバスチグミンの皮膚透過速度を一定に維持することができ、優れた徐放性が発揮されることを見出し、本発明を完成するに至った。【０００８】
すなわち、本発明の積層型貼付剤は、
支持体層、薬物貯留層及び粘着層を備える積層型貼付剤であって、
前記薬物貯留層が、リバスチグミン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種の薬物と、ヒドロキシ基を有するアクリル系高分子（Ａ）とを含有しており、
前記粘着層が、カルボキシ基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体及びアクリル酸単独重合体からなる群から選択される少なくとも１種のアクリル系高分子（Ｂ）と、ゴム系粘着基剤とを含有しており、
前記薬物貯留層における前記薬物のリバスチグミンフリー体に換算した含有量が前記薬物貯留層の全質量に対して１５〜４５質量％であり、かつ、
前記粘着層における前記アクリル系高分子（Ｂ）の総含有量が前記粘着層の全質量に対して７〜１８質量％であるものである。【０００９】
また、本発明の積層型貼付剤としては、前記アクリル系高分子（Ａ）が、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルエステル共重合体であることが好ましい。【００１０】
さらに、本発明の積層型貼付剤としては、前記粘着層が前記アクリル系高分子（Ｂ）として前記カルボキシ基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体を含有していることが好ましく、前記（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体がエステル基１モルに対して０．７５モル以上のカルボキシ基を有することがより好ましい。【００１１】
また、本発明の積層型貼付剤としては、前記ゴム系粘着基剤が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン共重合体、ポリイソブチレン、及びポリイソプレンからなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましい。【００１２】
さらに、本発明の積層型貼付剤としては、前記粘着層の厚みが１００〜１７５ｇ／ｍ２となる厚みであることが好ましく、また、前記薬物貯留層と前記粘着層との質量比が１０：１〜１：２であることが好ましい。【００１３】
前記本発明において、（メタ）アクリル酸とは、アクリル酸及びメタクリル酸を指し、ヒドロキシ基は−ＯＨで示される基を、カルボキシ基は−ＣＯＯＨで示される基をそれぞれ指す。【００１４】
なお、本発明により上記目的が達成される理由は必ずしも定かではないが、本発明者らは以下のように推察する。すなわち、本発明の積層型貼付剤においては、ヒドロキシ基を有するアクリル系高分子（Ａ）をリバスチグミンと組み合わせて薬物貯留層に含有させ、かつ、カルボキシ基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体及びアクリル酸単独重合体から選択されるアクリル系高分子（Ｂ）をゴム系粘着基剤と組み合わせて粘着層に含有させる。このような構成とすることによって、本発明の積層型貼付剤では薬物貯留層におけるリバスチグミンの拡散係数及び／又は溶解度と粘着層におけるリバスチグミンの拡散係数及び／又は溶解度との間に差が生じ、薬物貯留層から粘着層にリバスチグミンが速やかに移行すると共に、粘着層からはリバスチグミンが緩やかに放出されるため、優れた徐放性が達成されるものと本発明者らは推察する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、長期間の貼付が可能であり、かつ、リバスチグミンの徐放性に優れた積層型貼付剤を提供することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明の積層型貼付剤の好適な実施形態を示す模式断面図である。
【図２】実施例１及び比較例３〜５で得られた貼付剤の徐放性評価における皮膚透過速度と測定時間との関係を示すグラフである。
【図３】実施例１、比較例３及び比較例７で得られた貼付剤の徐放性評価における皮膚透過速度と測定時間との関係を示すグラフである。
【図４】実施例３、比較例３及び比較例７で得られた貼付剤の徐放性評価における皮膚透過速度と測定時間との関係を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明の好ましい形態をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。本発明の積層型貼付剤は、
支持体層、薬物貯留層及び粘着層を備える積層型貼付剤であって、
前記薬物貯留層が、リバスチグミン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種の薬物と、ヒドロキシ基を有するアクリル系高分子（Ａ）とを含有しており、
前記粘着層が、カルボキシ基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体及びアクリル酸単独重合体からなる群から選択される少なくとも１種のアクリル系高分子（Ｂ）と、ゴム系粘着基剤とを含有しており、
前記薬物貯留層における前記薬物のリバスチグミンフリー体に換算した含有量が前記薬物貯留層の全質量に対して１５〜４５質量％であり、かつ、
前記粘着層における前記アクリル系高分子（Ｂ）の総含有量が前記粘着層の全質量に対して７〜１８質量％である。
【００１８】
（支持体層）
本発明に係る支持体層としては、前記薬物貯留層及び前記粘着層を支持し得るものであれば特に制限されず、貼付剤の支持体層として公知のものを適宜採用することができる。このような支持体層の材質としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル；ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン；ポリウレタン；エチレン−酢酸ビニル共重合体といった合成樹脂や、アルミニウム等の金属及び紙が挙げられる。また、このような材質からなる支持体層の形態としては、例えば、フィルム；発泡シート、多孔シート、微多孔シート等のシート；織布、編布、不織布等の布帛；箔；及びこれらの積層体が挙げられる。本発明に係る支持体層としては、薬物を透過しないものであることが好ましく、中でも、柔軟性及び薬物非透過性に優れるという観点から、ポリエステルフィルムが好ましい。また、前記支持体層の厚さとしても特に制限されないが、通常２〜６００μｍ程度であることが好ましい。
【００１９】
（薬物貯留層）
本発明に係る薬物貯留層は、リバスチグミン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種の薬物と、ヒドロキシ基を有するアクリル系高分子（Ａ）とを含有する。このような薬物貯留層の厚さとしては、１００〜５００ｇ／ｍ２となる厚さであることが好ましく、１５０〜３００ｇ／ｍ２となる厚さであることがより好ましい。薬物貯留層の厚さが前記下限未満であると、リバスチグミンの十分な皮膚透過速度及び徐放性を長期間維持することが困難となる傾向にあり、他方、前記上限を超えると、薬物貯留層がいわゆるコールドフローを起こしやすくなり、十分な厚みや形状を保つことが困難となる傾向にある。
【００２０】
〔薬物〕
本発明に係る薬物貯留層は、薬物としてリバスチグミンを含有する。リバスチグミンとしては、フリー体（遊離塩基）であってもリバスチグミンの薬学的に許容される塩の形態であってもよく、これらのうちの１種であっても２種以上が混合されていてもよい。前記リバスチグミンの薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、ベシル酸、コハク酸、タンニン酸等の酸付加塩が挙げられる。本発明においては、これらの中でも、皮膚透過性及び徐放性がいずれも向上するという観点から、リバスチグミンのフリー体であることがより好ましい。本発明では、このように皮膚透過性が高いフリー体のリバスチグミンを用いた場合であっても、十分な徐放性が発揮される。
【００２１】
本発明において、前記薬物貯留層におけるリバスチグミンのフリー体に換算した含有量としては、前記薬物貯留層の全質量に対して１５〜４５質量％であることが必要である。リバスチグミンの含有量が前記下限未満であると、十分な皮膚透過速度を長期間維持することが困難となる。他方、前記上限を超えると、薬物貯留層の可塑性が増して凝集性が低下し、特にリバスチグミンのフリー体を用いた場合には常温で液体であることからその傾向が強くなり、薬物貯留層がいわゆるコールドフローを起こしやすくなり、十分な厚みや形状を保つことが困難となる。また、前記薬物貯留層におけるリバスチグミンのフリー体に換算した含有量としては、より十分な皮膚透過速度がより長期間維持される傾向にあり、薬物貯留層の厚みや形状がより安定する傾向にあるという観点から、前記薬物貯留層の全質量に対して２０〜４５質量％であることが好ましく、２０〜４０質量％であることがより好ましい。
【００２２】
なお、本発明において、前記薬物貯留層におけるリバスチグミンのフリー体に換算した含有量とは、粘着層と積層する前の薬物貯留層中におけるリバスチグミン及び／又はその塩のリバスチグミンの総量をリバスチグミンフリー体に換算した含有量を指す。また、本発明において、各成分の含有量は、粘着層と薬物貯留層とを積層する前の薬物貯留層中又は粘着層中における含有量を指し、リバスチグミンが薬物貯留層から粘着層に経時的に移行した際においては、貼付剤中に含有される全リバスチグミンが全て薬物貯留層中に含有されるものとして求めたものを指す。
【００２３】
本発明に係る薬物貯留層としては、本発明の効果を阻害しない範囲内において、リバスチグミン以外の薬物を更に配合してもよい。かかる薬物としては、特に限定はされないが、例えば、催眠・鎮静剤（塩酸フルラゼパム、塩酸リルマザホン、フェノバルビタール、アモバルビタール等）、解熱消炎鎮痛剤（酒石酸ブトルファノール、クエン酸ペリソキサール、アセトアミノフェン、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、アスピリン、アルクロフェナク、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、ペンタゾシン、インドメタシン、サリチル酸グリコール、アミノピリン、ロキソプロフェン等）、ステロイド系抗炎症剤（ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等）、興奮・覚醒剤（塩酸メタンフェタミン、塩酸メチルフェニデート等）、精神神経用剤（塩酸イミプラミン、ジアゼパム、塩酸セルトラリン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸パロキセチン、臭化水素酸シタロプラム、塩酸フルオキセチン、アルプラゾラム、ハロペリドール、クロミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、アモクサピン、マプロチリン、ミアンセリン、セチプチリン、トラゾドン、ロフェプラミン、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラファキシン、塩酸クロルプロマジン、チオリダジン、ジアゼパム、メプロバメート、エチゾラム、リスペリドン、ミルタザピン等）、ホルモン剤（エストラジオール、エストリオール、プロゲステロン、酢酸ノルエチステロン、酢酸メテノロン、テストステロン等）、局所麻酔剤（塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸テトラカイン、塩酸ジブカイン、塩酸プロピトカイン等）、泌尿器官用剤（塩酸オキシブチニン、塩酸タムスロシン、塩酸プロピベリン、酒石酸トルテロジン、フェソテロジン、イミダフェナシン等）、骨格筋弛緩剤（塩酸チザニジン、塩酸エペリゾン、メシル酸プリジノール、塩化スキサメトニウム等）、生殖器官用剤（塩酸リトドリン、酒石酸メルアドリン等）、抗てんかん剤（バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、カルバマゼピン等）、自律神経用剤（塩化カルプロニウム、臭化ネオスチグミン、塩化ベタネコール等）、抗パーキンソン病剤（メシル酸ペルゴリド、メシル酸ブロモクリプチン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸アマンタジン、塩酸ロピニロール、塩酸タリペキソール、カベルゴリン、ドロキシドパ、ビペリデン、塩酸セレギリン等）、利尿剤（ヒドロフルメチアジド、フロセミド等）、呼吸促進剤（塩酸ロベリン、ジモルホラミン、塩酸ナロキソン等）、抗片頭痛剤（メシル酸ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタン、酒石酸エルゴタミン、塩酸フルナリジン、塩酸サイプロヘプタジン等）、抗ヒスタミン剤（フマル酸クレマスチン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェニルピラリン、プロメタジン等）、気管支拡張剤（塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール、硫酸サルブタモール、塩酸クレンブテロール、臭化水素酸フェノテロ−ル、硫酸テルブタリン、硫酸イソプレナリン、フマル酸ホルモテロール等）、強心剤（塩酸イソプレナリン、塩酸ドパミン等）、冠血管拡張剤（塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、ニコランジル等）、末梢血管拡張剤（クエン酸ニカメタート、塩酸トラゾリン等）、禁煙補助薬（ニコチン等）、循環器官用剤（塩酸フルナリジン、塩酸ニカルジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、フェロジピン、ベシル酸アムロジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、塩酸マニジピン、塩酸ベニジピン、マレイン酸エナラプリル、塩酸テモカプリル、アラセプリル、塩酸イミダプリル、シラザプリル、リシノプリル、カプトプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、アテノロール、ピンドロール、フマル酸ビソプロロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ベタキソロール、マレイン酸チモロール、マロン酸ボピンドロール、ニプラジロール、塩酸アロチノロール、塩酸セリプロロール、カルベジロール、塩酸アモスラロール、塩酸カルテオロール、塩酸ベバントロール、塩酸テラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸プラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、塩酸クロニジン、塩酸グアンファシン、酢酸グアナベンズ等）、不整脈用剤（塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン、ナドロール、ジソピラミド等）、抗悪性潰瘍剤（シクロフォスファミド、フルオロウラシル、テガフール、塩酸プロカルバジン、ラニムスチン、塩酸イリノテカン、フルリジン等）、抗脂血症剤（プラバスタチン、シンバスタチン、ベザフィブレート、プロブコール等）、血糖降下剤（グリベンクラミド、クロルプロパミド、トルブタミド、グリミジンナトリウム、グリブゾール、塩酸ブホルミン等）、消化性潰瘍治療剤（プログルミド、塩酸セトラキサート、スピゾフロン、シメチジン、臭化グリコピロニウム等）、利胆剤（ウルソデスオキシコール酸、オサルミド等）、消化管運動改善剤（ドンペリドン、シサプリド等）、肝臓疾患用剤（チオプロニン等）、抗アレルギー剤（フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン等）、抗ウイルス剤（アシクロビル等）、鎮暈剤（メシル酸ベタヒスチン、塩酸ジフェニドール等）、抗生剤（セファロリジン、セフジニル、セフポドキシムプロキセチル、セファクロル、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、メチルエリスロマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン、テトラサイクリン、ベンジルペニシリンカリウム、プロピシリンカリウム、クロキサシリンナトリウム、アンピシリンナトリウム、塩酸バカンピシリン、カルベニシリンナトリウム、クロラムフェニコール等）、習慣性中毒用剤（シアナミド等）、食欲抑制剤（マジンドール等）、化学療法剤（イソニアジド、エチオナミド、ピラジナミド等）、血液凝固促進剤（塩酸チクロピジン、ワルファリンカリウム等）、抗アルツハイマー剤（フィゾスチグミン、塩酸ドネペジル、タクリン、アレコリン、キサノメリン等）、セロトニン受容体拮抗制吐剤（塩酸オンダンセトロン、塩酸グラニセトロン、塩酸ラモセトロン、塩酸アザセトロン、パロノセトロン等）、痛風治療剤（コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン等）、麻薬系の鎮痛剤（クエン酸フェンタニル、硫酸モルヒネ、塩酸モルヒネ、リン酸コデイン、塩酸コカイン、塩酸ペチジン等）等が挙げられる。このようなリバスチグミン以外の薬物を更に配合する場合、その配合量としては、薬物の種類、治療の目的により異なるものであるため一概にはいえないが、薬物貯留層の凝集性及びリバスチグミンの皮膚透過性がより優れるという観点からは、前記薬物貯留層の全質量に対して２０質量％以下であることが好ましい。
【００２４】
〔アクリル系高分子（Ａ）〕
本発明に係る薬物貯留層は、ヒドロキシ基を有するアクリル系高分子（Ａ）を更に含有する。本発明においては、このようなアクリル系高分子（Ａ）及びリバスチグミンが含有された薬物貯留層と下記に詳述する粘着層とを組み合わせることにより、優れたリバスチグミンの徐放性が発揮される。なお、本発明において、「アクリル系高分子（Ａ）」及び「ヒドロキシ基を有するアクリル系高分子（Ａ）」とは、「ヒドロキシ基を有するアクリル系高分子」のことを指し、前記薬物貯留層に含有される。
【００２５】
前記アクリル系高分子（Ａ）としては、ヒドロキシ基の含有量が３〜３０質量％であることが好ましく、５〜２５質量％であることがより好ましい。また、前記アクリル系高分子（Ａ）としては、リバスチグミンの徐放性がより向上するという観点から、カルボキシ基を実質的に有しないものであることがより好ましい。本発明において、カルボキシ基を実質的に有しないとは、カルボキシ基の含有量が３質量％以下であることをいう。なお、前記アクリル系高分子（Ａ）に代えて官能基としてヒドロキシ基を有さずかつカルボキシ基を有するアクリル系高分子を用いても、リバスチグミンの十分な徐放性は発揮されない。また、前記アクリル系高分子（Ａ）の重量平均分子量としては、特に制限されず、１，０００〜１０，０００，０００であることができる。
【００２６】
さらに、前記アクリル系高分子（Ａ）としては、前記薬物貯留層の形態を維持し得る基剤であることが好ましく、前記薬物貯留層に粘着性を付与し得る粘着基剤であることがより好ましい。なお、本発明において、粘着基剤とは、貼付剤が適用される温度（好ましくは０℃〜５０℃、より好ましくは１０℃〜４０℃、さらに好ましくは１５℃〜４０℃）において粘着性を発現することが可能な化合物のことをいう。
【００２７】
このようなヒドロキシ基を有するアクリル系高分子（Ａ）としては、例えば、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルエステルの単独重合体、及び（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルエステルと重合性モノマーとの共重合体である（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルエステル共重合体が挙げられる。前記（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルエステルとしては、例えば、アルキル基の炭素原子数が２〜１８のヒドロキシ基含有アルコールと（メタ）アクリル酸とから得られるエステルが挙げられ、具体的には、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシプロピル、（メタ）アクリル酸３−ヒドロキシプロピル、及び（メタ）アクリル酸４−ヒドロキシブチル等が挙げられる。前記重合性モノマーとしては、具体的には、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸−２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸ブチル、ビニルピロリドン、酢酸ビニル等が挙げられる。
【００２８】
このようなヒドロキシ基を有するアクリル系高分子（Ａ）としては、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチル共重合体、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシプロピル共重合体、（メタ）アクリル酸３−ヒドロキシプロピル共重合体、及び（メタ）アクリル酸４−ヒドロキシブチル共重合体等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、これらのアクリル系高分子（Ａ）としては、市販のものを用いてもよく、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標、ヘンケル社製）８７−２０２Ａ、同８７−２２８７、同８７−２５１６、同８７−２５１０、同８７−４２８７等を好適に用いることができる。
【００２９】
本発明において、前記薬物貯留層におけるアクリル系高分子（Ａ）の含有量としては、前記薬物貯留層の全質量に対して５０〜８５質量％であることが好ましく、６０〜８０質量％であることがより好ましい。含有量が前記下限未満であると、十分な皮膚透過速度及び徐放性を長期間維持することが可能な量のリバスチグミンを含有させることが困難となる傾向にあり、他方、前記上限を超えると、リバスチグミンの徐放性が低下する傾向にある。
【００３０】
本発明に係る薬物貯留層としては、本発明の効果を阻害しない範囲内において、リバスチグミン及び／又はその塩、並びに、前記アクリル系高分子（Ａ）の他に、他の粘着基剤、粘着付与剤、軟化剤、溶解剤、充填剤、安定化剤等の添加剤が更に含有されていてもよい。
【００３１】
前記他の粘着基剤としては、ゴム系粘着基剤、前記アクリル系高分子（Ａ）以外のアクリル系粘着基剤、シリコーン系粘着基剤が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよく、これらを含有させる場合には、前記薬物貯留層の全質量に対して１０質量％以下であることが好ましい。
【００３２】
前記粘着付与剤としては、例えば、ロジン樹脂、ロジンエステル樹脂、テルペン樹脂、テルペンフェノール樹脂、Ｃ５系石油樹脂、Ｃ５／Ｃ９系石油樹脂、ＤＣＰＤ（ジシクロペンタジエン）系石油樹脂、クマロン・インデン樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂（以下、場合により「ＡＰ」と略す）及びこれらに水素が添加されたものが挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。このような粘着付与剤が前記薬物貯留層に含有される場合、その含有量としては、前記薬物貯留層の全質量に対して１０質量％以下であることが好ましい。
【００３３】
前記軟化剤としては、石油系オイル（例：流動パラフィン（以下、場合により「ＬＰ」と略す）等のパラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（例：オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油等）、シリコーンオイル、二塩基酸エステル（例：ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、液状ゴム（例：液状ポリブテン、液状イソプレンゴム等）、液状脂肪酸エステル類（例：ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル等）、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クロタミトン等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、流動パラフィン、液状ポリブテン、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシルが好ましく、流動パラフィンがより好ましい。このような軟化剤が前記薬物貯留層に含有される場合、その含有量としては、前記薬物貯留層の全質量に対して１０質量％以下であることが好ましい。
【００３４】
前記溶解剤としては、溶解させる溶質の種類にも依存するが、例えば、脂肪酸（例：カプリン酸、オレイン酸、リノール酸等）、脂肪酸エステル類（例：ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル等）、脂肪酸誘導体（例：モノラウリン酸プロピレングリコール、ラウリン酸ジエタノールアミド等）、脂肪酸グリセリンエステル類（例：モノラウリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン等）、脂肪酸の多価アルコールエステル（例：モノラウリン酸ソルビタン等）、脂肪族アルコール（例：オクチルドデカノール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール等）、多価アルコール類（例：プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、ピロリドン誘導体（例：Ｎ−メチル−２−ピロリドン等）、有機酸（例：酢酸、乳酸等）、有機酸塩（例：酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム等）が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。このような溶解剤が前記薬物貯留層に含有される場合、その含有量としては、前記薬物貯留層の全質量に対して１０質量％以下であることが好ましい。
【００３５】
前記充填剤としては、シリカ、酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム、酸化亜鉛、酸化チタン、タルク、クレー、カオリン、硝子、硫酸バリウム、炭酸カルシウム、ハイドロキシアパタイト、セラミックス等の無機化合物類；セルロース、シルク、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸エステル、ポリスチレン、等の有機化合物が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３６】
また、前記安定化剤としては、トコフェロール及びトコフェロールのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリルエステル、ノルジヒドログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（以下、場合により「ＢＨＴ」と略す）、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。このような充填材及び／又は前記安定化剤が前記薬物貯留層に含有される場合、その含有量としては、前記薬物貯留層の全質量に対してそれぞれ５質量％以下であることが好ましい。
【００３７】
（粘着層）
本発明に係る粘着層は、カルボキシ基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体及びアクリル酸単独重合体からなる群から選択される少なくとも１種のアクリル系高分子（Ｂ）と、ゴム系粘着基剤とを含有する。このような粘着層の厚さとしては、５０〜２００ｇ／ｍ２となる厚さであることが好ましく、１００〜１７５ｇ／ｍ２となる厚さであることがより好ましく、１００〜１７０ｇ／ｍ２となる厚さであることがさらに好ましい。粘着層の厚さが前記下限未満であると、リバスチグミンの十分な皮膚透過速度及び徐放性を長期間維持することが困難となる傾向にあり、他方、前記上限を超えると、粘着層がいわゆるコールドフローを起こしやすくなり、十分な厚みや形状を保つことが困難となる傾向にある。
【００３８】
〔アクリル系高分子（Ｂ）〕
本発明に係る粘着層は、カルボキシ基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体及びアクリル酸単独重合体からなる群から選択される少なくとも１種のアクリル系高分子（Ｂ）を含有する。本発明においては、このようなアクリル系高分子（Ｂ）が含有された粘着層と前記薬物貯留層とを組み合わせることにより、優れたリバスチグミンの徐放性が発揮される。なお、本発明において、「アクリル系高分子（Ｂ）」とは、「カルボキシ基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体及び／又はアクリル酸単独重合体」のことを指し、前記粘着層に含有される。
【００３９】
前記アクリル系高分子（Ｂ）としては、カルボキシ基の含有量が２０〜６３質量％であることが好ましい。カルボキシ基の含有量が前記下限未満であると、リバスチグミンの徐放性が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えると、リバスチグミンの皮膚透過速度が低下する傾向にある。また、前記アクリル系高分子（Ｂ）としては、リバスチグミンの徐放性がより向上するという観点から、アニオン性であることが好ましく、ヒドロキシ基を実質的に有しないものであることがより好ましい。本発明において、ヒドロキシ基を実質的に有しないとは、ヒドロキシ基の含有量が３質量％未満であることをいう。なお、前記アクリル系高分子（Ｂ）に代えてカルボキシ基を有さないカチオン性のアクリル系高分子（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標、エボニック社製）ＲＳ１００、同ＲＬ１００、同Ｅ、同ＥＰＯの商品名で市販されるアクリル系高分子を用いても、リバスチグミンの十分な徐放性は発揮されない。
【００４０】
前記（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体は、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと重合性モノマーとの共重合体であり、エステル基及びカルボキシ基を有する。本発明において、このようなカルボキシ基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体におけるカルボキシ基の含有量は、エステル基１モルに対して０．７５モル以上であることが好ましい。前記カルボキシ基の量が前記下限未満であると、リバスチグミンの皮膚透過速度を長期間一定に維持することができず、十分な徐放性が発揮されない傾向にある。また、前記カルボキシ基の含有量としては、リバスチグミンの十分な皮膚透過速度及び徐放性をより長期間維持することができるという観点から、エステル基１モルに対して０．７５〜２モルであることがより好ましく、０．９〜１．１モルであることがさらに好ましく、１モルであることが特に好ましい。
【００４１】
また、前記（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の重量平均分子量としては、特に制限されず、１，０００〜１０，０００，０００であることができる。
【００４２】
このような（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体としては、例えば、アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・アクリル酸ブチル・アクリル酸共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・アクリル酸メチル・メタクリル酸グリシジル・アクリル酸共重合体、（メタ）アクリル酸・（メタ）アクリル酸メチル共重合体、（メタ）アクリル酸・（メタ）アクリル酸エチル共重合体、（メタ）アクリル酸・（メタ）アクリル酸ブチル共重合体が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、これらの（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体としては、市販のものを用いてもよく、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標、エボニック社製）Ｌ１００等を好適に用いることができる。
【００４３】
また、前記アクリル酸単独重合体の重量平均分子量としては、特に制限されず、１，０００〜１０，０００，０００であることができる。
【００４４】
本発明に係るアクリル系高分子（Ｂ）としては、これらの（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体及びアクリル酸単独重合体のうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよいが、より徐放性のコントロールが容易となるという観点からは、前記（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体又はアクリル酸単独重合体をそれぞれ単独で用いることが好ましく、より少量で徐放性のコントロールが容易となるという観点からは、前記（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体を用いることが好ましい。
【００４５】
本発明において、前記粘着層におけるアクリル系高分子（Ｂ）の総含有量としては、前記粘着層の全質量に対して７〜１８質量％であることが必要である。含有量が前記下限未満である場合又は上限を超える場合には、リバスチグミンの十分な徐放性が発揮されない。また、アクリル系高分子（Ｂ）の含有量としては、リバスチグミンのより十分な皮膚透過速度及び徐放性をより長期間維持することができるという観点から、前記粘着層の全質量に対して８〜１６質量％であることが好ましい。また、アクリル系高分子（Ｂ）として（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体を用いる場合、その含有量としては前記粘着層の全質量に対して８〜１６質量％であることが特に好ましく、アクリル酸単独重合体を用いる場合、その含有量としては前記粘着層の全質量に対して８〜１６質量％であることが特に好ましい。
【００４６】
〔粘着基剤〕
本発明に係る粘着層は、ゴム系粘着基剤を更に含有する。前記ゴム系粘着基剤は、前記粘着層に粘着性を付与し得る粘着基剤であり、例えば、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（以下、場合により「ＳＩＳ」と略す）、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体（以下、場合により「ＳＢＳ」と略す）、スチレン−エチレン・ブチレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン共重合体等のスチレン系ブロック共重合体；天然ゴム；ポリイソブチレン（以下、場合により「ＰＩＢ」と略す）；ポリイソプレンが挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。中でも、リバスチグミンのより十分な皮膚透過速度及び徐放性をより長期間維持することができるという観点から、前記ゴム系粘着基剤としては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン共重合体、ポリイソブチレン、及びポリイソプレンからなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましく、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体及びポリイソブチレンを組み合わせて用いることがより好ましい。
【００４７】
本発明において、前記粘着層におけるゴム系粘着基剤の含有量としては、前記粘着層の全質量に対して１０〜８２質量％であることが好ましく、１０〜５０質量％であることがより好ましく、２０〜４０質量％であることがさらに好ましい。含有量が前記下限未満であると、粘着層の凝集性が低下してコールドフローが起こりやすくなる傾向にあり、他方、前記上限を超えると、十分な粘着性を発揮することが困難となる傾向にある。また、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体及びポリイソブチレンを組み合わせて用いる場合、その質量比（ＳＩＳ：ＰＩＢ）としては、貼付剤の皮膚への付着性がより向上するという観点から、１０：１〜１：５であることが好ましい。
【００４８】
本発明に係る粘着層としては、本発明の効果を阻害しない範囲内において、前記アクリル系高分子（Ｂ）及び前記ゴム系粘着基剤の他に、他の粘着基剤、粘着付与剤、軟化剤、溶解剤、充填剤、安定化剤等の添加剤が更に含有されていてもよく、中でも、粘着付与剤及び軟化剤からなる群から選択される少なくとも１種が更に含有されていることが好ましい。
【００４９】
前記他の粘着基剤としては、前記アクリル系高分子（Ｂ）以外のアクリル系粘着基剤、前記シリコーン系粘着基剤が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよいが、本発明においては、前記アクリル系高分子（Ｂ）以外のアクリル系粘着基剤を実質的に含有しないことが好ましい。本発明においてアクリル系粘着基剤を実質的に含有しないとは、前記粘着層の全質量に対して５質量％以下であることをいう。
【００５０】
前記シリコーン系粘着基剤としては、オルガノポリシロキサン骨格を有するポリマーを用いることが好ましい。また、前記オルガノポリシロキサン骨格を有するポリマーが水酸基（例えばシラノール基）を有している場合は、その水酸基の少なくとも一部がトリメチルシリル基によってキャッピングされていることがより好ましい。また、前記オルガノポリシロキサン骨格を有するポリマーは粘着性を有していることがさらに好ましい。なお、前記トリメチルシリル基によるキャッピングとしては、オルガノポリシロキサン骨格を有するポリマーの末端シラノール基を、トリメチルシリル基によりエンドキャッピングする態様が含まれる。このようなオルガノポリシロキサン骨格を有するポリマーとしては、ポリジメチルシロキサン（ＡＳＴＭＤ−１４１８による表示ではＭＱと表されるポリマー等）、ポリメチルビニルシロキサン（ＡＳＴＭＤ−１４１８による表示ではＶＭＱと表されるポリマー等）、ポリメチルフェニルシロキサン（ＡＳＴＭＤ−１４１８による表示ではＰＶＭＱと表されるポリマー等）等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、これらのシリコーン系粘着基剤としては、ＰＳＡ粘着剤シリーズ（ダウ・コーニング社製）等の市販されているものを用いてもよい。本発明において、このようなシリコーン系粘着基剤を含有させる場合、その含有量としては、前記粘着層の全質量に対して１０質量％以下となる量であることが好ましい。本発明においては、このようなシリコーン系粘着基剤を用いなくとも薬物の十分な皮膚透過速度及び徐放性をより長期間維持することができる。
【００５１】
前記粘着付与剤、軟化剤、溶解剤、充填剤、安定化剤等の添加剤としては、前記薬物貯留層において挙げた添加剤とそれぞれ同様のものを挙げることができる。前記粘着付与剤が前記粘着層に含有される場合、その含有量としては、前記粘着層の全質量に対して２０〜５０質量％であることが好ましい。また、前記軟化剤が前記粘着層に含有される場合、その含有量としては、前記粘着層の全質量に対して２０〜５０質量％であることが好ましい。さらに、前記溶解剤が前記粘着層に含有される場合、その含有量としては、前記粘着層の全質量に対して１０質量％以下であることが好ましい。また、前記充填材及び／又は前記安定化剤が前記粘着層に含有される場合、その含有量としては、前記粘着層の全質量に対してそれぞれ５質量％以下であることが好ましい。
【００５２】
（積層型貼付剤）
以下、本発明の積層型貼付剤の構成について、図面を参照しながら本発明の好ましい形態を例に挙げて詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。なお、以下の説明及び図面中、同一又は相当する要素には同一の符号を付し、重複する説明は省略する。
【００５３】
本発明の積層型貼付剤１は、図１に示すように、支持体層１０、薬物貯留層１１及び粘着層１２が順に積層された構造を有することが好ましい。また、本発明の積層型貼付剤１としては、例えば、支持体層１０と薬物貯留層１１との間に接着剤層等が更に積層されていてもよい。本発明の積層型貼付剤１において、薬物貯留層１１及び粘着層１２の質量比（薬物貯留層１１の質量：粘着層１２の質量）としては、リバスチグミンの十分な皮膚透過速度がより長期間維持される傾向にあるという観点から、１０：１〜１：２であることが好ましく、３：１〜１：１であることがより好ましい。
【００５４】
また、本発明の積層型貼付剤１としては、粘着層１２を使用時まで保護するという観点から、粘着層１２の薬物貯留層１１と反対の面上に剥離ライナーを更に備えていてもよく、貼付剤１をより長期間安定して皮膚に固定するという観点から、支持体層１０の薬物貯留層１１と反対の面上にカバー材を更に備えていてもよい。
【００５５】
前記剥離ライナーを更に備える場合、特に制限されず、貼付剤の剥離ライナーとして公知のものを適宜採用することができる。例えば、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン等のフィルム；上質紙とポリオレフィンフィルムとのラミネートフィルム；紙；及びその積層体が挙げられ、容易に剥離出来るようにシリコーンコート等の離型処理が施されているものが好ましい。また、前記剥離ライナーの厚さとしても特に制限されないが、通常２〜３００μｍ程度であることが好ましい。また、前記カバー材を更に備える場合、特に制限されず、貼付剤のカバー材として公知のものを適宜採用することができる。
【００５６】
本発明の積層型貼付剤１は、薬物貯留層１１及び粘着層１２が組み合わされていることにより、リバスチグミンの放出量及び皮膚透過量の急激な上昇、降下を十分に抑制することができ、長期間にわたってリバスチグミンの皮膚透過速度を一定に維持することができ、優れた徐放性を発揮することができる。したがってリバスチグミンの血中濃度を長期間（好ましくは３〜７日以上）一定に保つことが可能となる。なお、本発明において、薬物の徐放性は、例えば、貼付期間（ｔ）中の薬物の皮膚透過速度の最大値（Ｊｍａｘ）と前記貼付期間経過時における皮膚透過速度（Ｊｔ）との比（Ｊｔ／Ｊｍａｘ）で評価することができ、前記比（Ｊｔ／Ｊｍａｘ）は１により近いことが好ましい。
【００５７】
（積層型貼付剤の製造方法）
本発明の積層型貼付剤は、特に制限されず、従来公知の方法によって製造することができる。例えば、先ず、リバスチグミン及び／又はその塩、前記アクリル系高分子（Ａ）及び必要に応じて溶剤を含有する薬物貯留層組成物を調製し、これを前記支持体層の一方の面上に所望の厚さで塗布した後に必要に応じて前記溶剤を除去し、前記支持体層の一方の面上に前記薬物貯留層を形成せしめる。次いで、前記アクリル系高分子（Ｂ）、前記ゴム系粘着基剤及び必要に応じて溶剤を含有する粘着層組成物を調製し、これを前記薬物貯留層の前記支持体層と反対の面上に所望の厚さで塗布した後に必要に応じて前記溶剤を除去し、前記粘着層を形成せしめることにより製造することができる。または、本発明の積層型貼付剤が前記剥離ライナーを更に備える場合には、先に前記剥離ライナーの一方の面上に前記粘着層組成物を塗布して前記粘着層を形成せしめ、更に前記薬物貯留層組成物を塗布して前記薬物貯留層を形成せしめた後、前記剥離ライナーとは反対の面上に前記支持体層を積層してもよい。或いは、前記剥離ライナーの一方の面上に形成せしめた前記粘着層と、前記支持体層の一方の面上に形成せしめた前記薬物貯留層とを貼り合わせて積層してもよい。
【００５８】
前記溶剤としては、特に制限されず、用いる薬物や各基剤の種類に応じて適宜選択することができ、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、トルエン、キシレン、ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酪酸メチル、酪酸エチル、酪酸プロピルが挙げられる。
【実施例】
【００５９】
以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、各実施例及び比較例において、徐放性評価は下記の方法により行った。【００６０】
（徐放性評価）
先ず、凍結ヒト皮膚切片を室温にて解凍し、皮下脂肪を除去した後、ダーマトームを用いて約５００μｍの厚さに切断して脂肪除去皮膚片を得た。次いで、各実施例及び比較例で得られた貼付剤を３ｃｍ２角に切断して剥離ライナーを除去し、これを前記脂肪除去皮膚片の角質側に貼付して真皮側がレセプター槽側になるようにフランツ型フロースルーセルに装着した。前記フロースルーセルの外周部に３２℃の温水を循環させつつレセプター槽にリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）を２．５ｍｌ／ｈｒの流量でフローさせ、６時間毎に１６８時間までレセプター槽から試料液を採取した。採取したそれぞれの試料液について高速液体クロマトグラフ法により薬物（リバスチグミン）の濃度を定量し、各時間毎の皮膚片を透過した薬物の量（薬物透過量）から、薬物の皮膚透過速度（Ｆｌｕｘ：μｇ／ｃｍ２／ｈｒ）を、以下の式：
Ｆｌｕｘ（μｇ／ｃｍ２／ｈｒ）＝［薬物濃度（μｇ／ｍｌ）×流量（ｍｌ）］／貼付剤面積（ｃｍ２）／時間（ｈｒ）
により算出した。さらに、１６８時間の測定時間内における皮膚透過速度の最大値（Ｊｍａｘ）と測定開始から１６８時間後の皮膚透過速度（Ｊ１６８）との比（Ｊ１６８／Ｊｍａｘ）を求めた。なお、薬物の最大皮膚透過速度（Ｊｍａｘ）が大きい貼付剤は薬物の皮膚透過性に優れるものと認められ、Ｊ１６８／Ｊｍａｘが０．８以上の貼付剤は薬物の徐放性に優れるものと認められる。【００６１】
（実施例１）
先ず、アクリル系高分子−１（ヒドロキシ基を有するアクリル系高分子、アクリル系高分子（Ａ））の酢酸エチル溶液（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２５１６、ヘンケル社製、アクリル系高分子−１：６０質量部）にリバスチグミン（フリー体）４０質量部を添加して薬物貯留層組成物を得た。得られた薬物貯留層組成物を離型処理が施されたポリエチレンテレフタレートフィルム（剥離ライナー）の一方の面上に塗布した後、酢酸エチルを乾燥除去して厚みが３００ｇ／ｍ２の薬物貯留層を得た。次いで、得られた前記薬物貯留層と離型処理が施されていないポリエチレンテレフタレートフィルム（支持体層）とを貼り合わせ、剥離ライナーは除去した。【００６２】
次いで、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ、ゴム系粘着基剤）１３．５質量部及びポリイソブチレン（ＰＩＢ、ゴム系粘着基剤）１３．５質量部をトルエン中において攪拌し、これに流動パラフィン（ＬＰ）２７質量部、脂環族飽和炭化水素樹脂（ＡＰ）３６質量部、及びアクリル系高分子−２（メタクリル酸アルキルエステル共重合体（エステル基：カルボキシ基＝１：１（モル比））、アクリル系高分子（Ｂ））、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、エボニック社製）を添加して粘着層組成物を得た。得られた粘着層組成物を離型処理が施されたポリエチレンテレフタレートフィルム（剥離ライナー）の一方の面上に塗布した後、トルエンを乾燥除去して厚みが１５０ｇ／ｍ２の粘着層を得た。得られた粘着層と前記薬物貯留層の前記支持体層とは反対の面とを貼り合わせて、剥離ライナー、粘着層、薬物貯留層、及び支持体層の順に積層された貼付剤（積層型貼付剤）を得た。得られた貼付剤について徐放性評価を行った結果を薬物貯留層及び粘着層の組成とあわせて表１に示す。【００６３】
（実施例２〜３）
前記薬物貯留層及び前記粘着層の組成が表１に示す組成となるようにしたこと以外は実施例１と同様にして各貼付剤（積層型貼付剤）をそれぞれ得た。なお、表１中、「ポリアクリル酸」としては、重量平均分子量１００万のポリアクリル酸（アクリル酸単独重合体、アクリル系高分子（Ｂ））を用いた。得られた各貼付剤について徐放性評価を行った結果を薬物貯留層及び粘着層の各組成とあわせて表１に示す。【００６４】
（実施例４）
薬物貯留層組成物におけるアクリル系高分子−１を７０質量部、リバスチグミン（フリー体）を３０質量部とし、厚みが２００ｇ／ｍ２となるようにしたこと以外は実施例１と同様にして薬物貯留層を形成し、得られた前記薬物貯留層と離型処理が施されていないポリエチレンテレフタレートフィルム（支持体層）とを貼り合わせ、剥離ライナーは除去した。次いで、実施例１と同様にして得られた粘着層と前記薬物貯留層の前記支持体層とは反対の面とを貼り合わせて貼付剤（積層型貼付剤）を得た。【００６５】
（比較例１〜２））
前記薬物貯留層の組成を表１に示す組成とし、厚みが２００ｇ／ｍ２となるようにしたこと以外は実施例１と同様にして薬物貯留層を形成し、離型処理が施されたポリエチレンテレフタレートフィルム（剥離ライナー）、薬物貯留層、及び支持体層の順に積層された貼付剤（単層型貼付剤）をそれぞれ得た。なお、表１中、「アクリル系高分子−３」としては、カルボキシ基を有しかつヒドロキシ基を実質的に有さないアクリル系高分子の酢酸エチル溶液（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２８５２、ヘンケル社製）を前記アクリル系高分子−３が表１に示す質量部となるように用いた。得られた各貼付剤について徐放性評価を行った結果を薬物貯留層の各組成とあわせて表１に示す。【００６６】
（比較例３〜７）
前記薬物貯留層及び前記粘着層の組成が表１に示す組成となるようにしたこと以外は実施例１と同様にして各貼付剤（積層型貼付剤）をそれぞれ得た。得られた各貼付剤について徐放性評価を行った結果を薬物貯留層及び粘着層の各組成とあわせて表１に示す。【００６７】
また、各貼付剤の徐放性評価における皮膚透過速度と測定時間との関係を示すグラフを、実施例１及び比較例３〜５で得られた貼付剤については図２に、実施例１、比較例３及び比較例７で得られた貼付剤ついては図３に、並びに、実施例３、比較例３及び比較例７で得られた貼付剤については図４に、それぞれ示す。【００６８】
【表１】
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【００６９】
（比較例８〜１０））
前記薬物貯留層及び前記粘着層の組成が表２に示す組成となるようにしたこと以外は実施例１と同様にして各貼付剤（積層型貼付剤）をそれぞれ得た。なお、表２中、「アクリル系高分子−４」としては、カルボキシ基を実質的に有さないメタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＥＰＯ、エボニック社製）を用い、クロスポビドンとしては１−ビニル−２−ピロリドンの架橋重合物を用いた。得られた各貼付剤について徐放性評価を行った結果を薬物貯留層及び粘着層の各組成とあわせて表２に示す。【００７０】
【表２】
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【００７１】
表１〜表２及び図２〜４に示した結果から明らかなように、本発明の積層型貼付剤においては長期間（７日間）の間、リバスチグミンの十分な皮膚透過速度が一定に維持され、リバスチグミンの徐放性に優れることが確認された。また、実施例４で得られた貼付剤についても、実施例１で得られた貼付剤と同様にリバスチグミンの徐放性に優れることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００７２】
以上説明したように、本発明によれば、長期間の貼付が可能であり、かつ、リバスチグミンの徐放性に優れた積層型貼付剤を提供することが可能となる。
【符号の説明】
【００７３】
１…積層型貼付剤、１０…支持体層、１１…薬物貯留層、１２…粘着層。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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