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　特願２００６−３３６１８６「ウイルス調製物、ベクター、免疫原、及びワクチン」拒絶査定不服審判事件〔平成１９年　５月３１日出願公開、特開２００７−１３００２２〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯
　本願は、平成８年２月２１日を国際出願日（パリ条約による優先権主張外国庁受理１９９５年２月２１日　英国、１９９５年７月２８日　英国、１９９６年２月１６日　英国）とする特願平８−５２５４８８号の一部を特許法第４４条第１項の規定により平成１８年１２月１３日に新たな特許出願としたものであって、その請求項１に係る発明は、平成１９年１１月１５日付手続補正書の、特許請求の範囲の請求項１に記載された事項により特定される、以下のとおりものもである。
「感染性の新しいウイルス粒子の生産のために本質的である選択された遺伝子に関して欠損しており、IL-2、IL-12、OX40、OX40L（gp34）及びCD40Lから選択される免疫調節蛋白質をコードする異種遺伝材料を有するゲノムを有する変異ヘルペスウイルスであって、該変異ヘルペスウイルスが、通常の宿主細胞に感染することができ、そしてその中での免疫調節蛋白質をコードする前記異種遺伝材料の発現を引きおこすことができるが、前記変異ヘルペスウイルスは、該ウイルスが前記本質的なウイルス遺伝子の機能を供する遺伝子を有するように作製されそれを発現することができる組換え補足性宿主細胞に感染する場合を除き、感染性の新しいウイルス粒子の生産を引きおこすことができないことを特徴とし、
　ここで、免疫調節蛋白質をコードする異種遺伝材料の挿入の部位は、選択された本質的ウイルス遺伝子における欠損の部位である、前記変異ヘルペスウイルス。」（以下、「本願発明」という。））
２．引用例
　これに対して、原査定の拒絶の理由で引用文献１として引用された本願優先日前の１９９４年５月１９日に頒布された刊行物である特表平６−５１４１９４号公報（以下、「引用例１」という。）には、
(i)「３．変異ウィルスであって、そのゲノムが感染性ウィルスの生成のために必須である遺伝子を欠いており、そしてゲノムが前記ウィルスに対して外因性である病原体からの免疫原性タンパク質を含む遺伝子物質を含む変異ウィルス。」（請求の範囲３）
(ii)「野生型ウィルスに対する安全なワクチンを生成するためにそのような不活性化されたウィルス／相補的細胞の組合せの他に、本発明はまた、外来性病原体に対するワクチンとしの使用のための安全なウィルスベクターを生成するために前記同じシステムの使用を論じる。
　そのようなベクターの例は、ＨＳＶに基づくベクターである。ＨＳＶゲノムは、相当の追加の遺伝子情報を収容するために十分に大きく、そして外来性遺伝子材料を担持し、そして発現する組換えＨＳＶウィルスのいくつかの例が記載されている（たとえばLigas and Johnson,J.Virol.1988,op.cit.）。従って、上記のような必須ウィルス遺伝子における欠失を有し、そしてまた、定義された外来性遺伝子を担持し、そして発現するウィルスが、外来性タンパク質に対する免疫応答を生成するためにワクチン化のための安全ベクターとして使用され得る。」（第４頁左下欄第４行〜第１７行）、
(iii)「欠失された遺伝子は、ウィルスアセンブリーのためにはまったく必要とされないが、しかし新規細胞を感染せしめることができる前記アセンブリーされたウィルスのためには必要である遺伝子を表わすことが可能である。そのようなタンパク質の例はＨＳＶ　ｇＨタンパク質である。このタンパク質の不在下で、ＨＳＶビリオンはまだ生成されるが、しかしそれらは非感染性である。」（第４頁右上欄第１行〜第７行）、
(iv)「外来性抗原に対しての免疫化のベクターとしてのｇＨ遺伝子を欠くＨＳＶ：ｇＨ−ＨＳＶウィルスのゲノム中へのＳＩＶｍａｃ株１４２のｇｐ１２０遺伝子の導入
　必須遺伝子を欠くウィルスは、上記のように、免疫システムに外来性抗原を運ぶための安全ベクターとして使用され、そして上記ｇＨ−ＨＳＶウィルスはそのようなベクターの適切な例を提供する。」（第８頁左上欄第５行〜第１０行）、と記載されている。そして、第９頁の第７図には、Pvu II消化されたｐＧＨのｇＨ遺伝子欠損部位に、ＣＭＶ　ＩＥプロモーターと共にｇｐ１２０配列をクローン化したｐＧＨ-１２０の製造方法が記載され、第８頁右下欄第２行〜第７行には、精製したｐＧＨ-１２０　ＤＮＡと共に、精製したｇＨ−ＨＳＶウィルス　ＤＮＡを、相補的細胞中に同時トランスフェクトして、子孫ウィルスを単離することが記載されている。
　また、同じく原査定の拒絶の理由で引用文献５として引用された本願優先日前の１９９３年に頒布された刊行物であるMolecular Medicine(1993)Vol.30,No.12,p1552-1556（以下、「引用例５」という。）は、遺伝子治療とは？という特集の「癌の遺伝子治療」に関する総説であって、
(v)「癌免疫を利用するもう１つの方法は、サイトカイン遺伝子などを導入した腫瘍細胞を癌患者に移植(注射)し、より強い抗腫瘍免疫反応を惹起させるもので、いわば腫瘍ワクチンとも呼ぶべき方法である。移植した局所で一時的にサイトカインが産生され、全身性の副作用を伴うことなく局所性の炎症が引き起こされ、腫瘍特異的細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）が効率よく誘導されるものと考えられている（図２ｂ）。このＣＴＬは全身の残存癌細胞を攻撃することが期待されている。
　種々のサイトカイン遺伝子の利用が検討されているが、動物実験では、ＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）遺伝子の導入が特に効果的であったという報告がある。　…途中省略…　臨床試験への応用では、基礎実験が早くから行われていたＩＬ−２遺伝子を用いたものが実施されており、メラノーマ、神経芽細胞腫、腎癌などが対象となっている。」（第１５５３頁右欄第４行〜第１５５４頁右欄第１行）と記載され、第１５５２頁の「表１　癌に対する遺伝子治療の方法」の「３．抗腫瘍免疫能の増強」の項には、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等のサイトカインを導入することが記載されている。
　
３．対比・判断
（１）対比
　本願発明と引用例１に記載された事項を比較すると、引用例１に記載のＨＳＶ　ｇＨ遺伝子は、本願補正発明における「感染性の新しいウイルス粒子の生産のために本質的である選択された遺伝子」に相当し、引用例１記載事項(iv)のｇｐ１２０遺伝子の導入されたｇＨ−ＨＳＶウィルスは、本願補正発明における「感染性の新しいウイルス粒子の生産のために本質的である選択された遺伝子に関して欠損しており、外来タンパク質をコードする異種遺伝材料を有するゲノムを有する変異ヘルペスウイルスであって、該変異ヘルペスウイルスが、通常の宿主細胞に感染することができ、そしてその中での外来タンパク質をコードする前記異種遺伝材料の発現を引きおこすことができるが、前記変異ヘルペスウイルスは、該ウイルスが前記本質的なウイルス遺伝子の機能を供する遺伝子を有するように作製されそれを発現することができる組換え補足性宿主細胞に感染する場合を除き、感染性の新しいウイルス粒子の生産を引きおこすことができない変異ヘルペスウイルス」に相当する。さらに、上記引用例１の第７図に記載されたｐＧＨのｇＨ遺伝子欠損部位にＣＭＶ　ＩＥプロモーターと共にｇｐ１２０配列をクローン化したｐＧＨ-１２０と、ｇＨ−ＨＳＶウィルス　ＤＮＡを相補的細胞中に同時トランスフェクトして、子孫ウィルスとしてｇｐ１２０遺伝子の導入されたｇＨ−ＨＳＶウィルスを得ることが記載されており、この場合、ｇＨ−ＨＳＶウィルス　ＤＮＡ中の残存したｇＨの５´端と３´端の部分との相同組換えにより、ＣＭＶ　ＩＥプロモーターと共にｇｐ１２０配列がｇＨ遺伝子欠損部位に挿入されるので、異種遺伝子材料ｇｐ１２０の挿入の部位は、選択された本質的ウイルス遺伝子であるｇＨ遺伝子における欠損部位である。
　そうすると、本願発明と引用例１に記載された事項は、「感染性の新しいウイルス粒子の生産のために本質的である選択された遺伝子に関して欠損しており、外来タンパク質をコードする異種遺伝材料を有するゲノムを有する変異ヘルペスウイルスであって、該変異ヘルペスウイルスが、通常の宿主細胞に感染することができ、そしてその中での外来タンパク質をコードする前記異種遺伝材料の発現を引きおこすことができるが、前記変異ヘルペスウイルスは、該ウイルスが前記本質的なウイルス遺伝子の機能を供する遺伝子を有するように作製されそれを発現することができる組換え補足性宿主細胞に感染する場合を除き、感染性の新しいウイルス粒子の生産を引きおこすことができない変異ヘルペスウイルスであって、異種遺伝材料の挿入の部位が、選択された本質的ウイルス遺伝子における欠損の部位である」点で共通するが、外来タンパク質が、前者では、IL-2、IL-12、OX40、OX40L（gp34）及びCD40Lから選択される免疫調節蛋白質であるのに対して、後者では病原体からの免疫原性タンパク質である点で相違する。
（２）判断
　上記引用例１記載事項(ii)にもあるように、ＨＳＶゲノムは追加の遺伝子情報を収容するのに十分大きいことから、外来性遺伝子材料を担持して発現する遺伝子治療用ベクターとしての組換えＨＳＶウィルスは、原査定の拒絶の理由で引用文献３として引用された脳神経外科(1994)Vol.22,No.11,,p999-1004の第９９９頁の表１にも記載されているように、本願優先日前既に周知のものであった。
　そうすると、引用例１に記載の、ウイルスゲノム上の特定の遺伝子を欠失または不活性化して感染細胞外でのウイルスの増殖を防止して安全性を高めた組換えＨＳＶベクターを、遺伝子治療用ベクターとして用いること、そしてその際、外来性遺伝子材料として遺伝子治療に用いるサイトカインであるＩＬ−２、ＩＬ−１２等の免疫調節蛋白質遺伝子を選択することは、上記引用例５の記載及び上記周知事項から当業者であれば容易に想到し得たことである。
　また、引用例１に記載のように、ウイルスベクターの安全性を高めるためにウイルスゲノム上の特定の遺伝子を欠失または不活性化しようとすることは、本願優先日前既に周知の技術的事項であるばかりでなく、そのようなウイルスベクター中の欠失あるいは不活性化した遺伝子部位に挿入する外来遺伝子として、病原体からの免疫原性タンパク質をコードする遺伝子のみならず、腫瘍関連抗原あるいはサイトカインをコードする遺伝子を用いることも、既に周知の技術的事項（必要があれば、国際公開第９４／１６７１６号第３頁第１３行〜第１３頁第２９行の特に第１３頁第２４行〜第２９行参照、TIBTECH(19929Vol.10,p.424-426の特に第４２４頁右欄第２行〜第７行、同欄第１４行〜第１６行、及び第４２５頁表１参照、Immunol.Cell Biol.(1990)Vol.68,p.113-117の特に第１１３頁要約第７行〜第９行参照。）であった。
　このような本願優先日当時の技術水準の下、引用例１に記載のｇＨ−ＨＳＶウィルスに含有させる遺伝子として、病原体からの免疫原性タンパク質をコードする遺伝子に代え、上記引用例５に記載の遺伝子治療に用いるサイトカインであるＩＬ−２やＩＬ−１２等をコードする遺伝子を用いることは、当業者であれば容易になし得たことである。
　そして、本願明細書には、ヒトＩＬ−２を発現するgH削除ＨＳＶベクターの作製方法は記載されているものの、実際に製造してその抗腫瘍免疫能が増強されることは確認していない。また、免疫調節蛋白質ではあるが本願発明で用いるものではない、ＧＭ−ＣＳＦを発現するｇＨ欠損ＨＳＶベクターについても、その記載はあるが、その作製方法、ワクチン能力のテスト方法及びＧＭ−ＣＳＦ活性の測定方法が記載されているにとどまり、実際に腫瘍の免疫治療効果を奏することを確認していないので、ＧＭ−ＣＳＦに代えてＩＬ−２、ＩＬ−１２等の免疫調節蛋白質を用いた変異ＨＳＶウイルスの抗腫瘍免疫効果を推認することもできないから、本願発明に係る変異ヘルペスウイルスにより奏される効果が、引用例１及び５の記載及び上記周知事項から予測できない程の格別なものとは認められない。
　したがって、本願発明は、引用例１及び５の記載及び上記周知事項から当業者が容易になし得たものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができるない。
（３）審判請求人の主張
　審判請求人は、平成２０年６月２０日付審判請求の理由の手続補正書において、(3-1)本願発明の変異ウイルスでは、「免疫調節蛋白質をコードする異種遺伝材料が、選択された本質的ウイルス遺伝子における欠損の部位に挿入される」ことが必須であるのに対して、引用文献１及び２には、この重要かつ安全な特徴については記載も又示唆もされていない旨、及び(3-2)本願発明の変異ウイルスは、明細書の段落【００６１】〜【００６５】に記載されているように、癌免疫療法のために腫瘍細胞の免疫原性を亢進させる点で特に有用である旨、主張し、参考資料１Cancer Res (2000) 60 1663-1670及び参考資料２Cancer Gene Therapy (2000) Vol.7, No.9, pp.1279-1285を添付して、ＩＬ-２を発現する遺伝子的に不活性化されたＨＳＶ−２ベクターの、癌免疫療法における有利な効果が支持されている旨主張している。
　上記(3-1)の主張については、上記（１）に記載したように、引用例１においても、異種遺伝材料であるｇｐ１２０が、選択された本質的ウイルス遺伝子における欠損の部位に挿入することが記載されている。そもそも弱毒化ウイルスベクターの製造において、欠損させた部位に外来遺伝子を挿入することは、その目的及び相同組換えという作製手段から必ず行われている事項であるから、この意味でも、審判請求人の上記主張は採用できない。
　また、上記(3-2)の主張については、上記（２）に記載したように、本願明細書には、ヒトＩＬ−２を発現するgH削除ＨＳＶベクターの作製方法は記載されているものの、実際に製造してその抗腫瘍免疫能が増強されることは確認していない。
　一方、上記２．の引用例５記載事項(v)にあるように、本願優先日当時、ＩＬ−２遺伝子を腫瘍細胞に導入した腫瘍細胞を移植すると、何らかの腫瘍退縮効果が期待できることは技術常識であるが、それ以上の有利な効果については、本願明細書中で確認されていない以上、当業者であっても予測できないものであったといえ、上記参考資料１、２で本願優先日後５年経過してから示された効果は後付であり、本願明細書の記載に基づかない効果の主張であるから、採用できない。
　またたとえ、上記参考資料１、２の内容が、本願発明の実験成績証明書に相当するものであると仮定した場合であっても、そこで証明された顕著な効果は、変異ヘルペスウイルスとして変異ＨＳＶ−２を用い、かつサイトカインとしてＩＬ−２を用いたものである。ウイルスベクターにおいては、ウイルスの種類が異なればその発現効率等等が異なることが技術常識であるから、変異ＨＳＶ−２によって得られた効果が、同様に他のヘルペスウイルス、例えば本願明細書第９頁第１７行〜第１９行に記載されたＶＺＶ、ＣＭＶ、ＥＢＶ、ＨＨＶ６、ＨＨＶ７、ＰＲＶ、ＩＢＲＶ／ＢＨＶ、ＭＤＶ及びＥＨＶを用いた場合にも同様に奏せられると推認することはできないし、サイトカインについても同様である。
　そうすると、ＨＳＶ以外の変異ヘルペスウイルス及びＩＬ−２遺伝子以外のサイトカインを使用したものも包含する本願発明は、その全体にわたってそのような顕著な効果を奏するとは認められず、本願発明の進歩性が否定されることには変わりがない。
　　
（４）小括
　したがって、本願発明は、引用例１及び５の記載及び上記周知事項から当業者が容易になし得たものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　
４．むすび
  以上のとおりであるから、本願請求項１に係る発明は、特許法第２９条２項の規定により特許を受けることができないので、本願は拒絶をすべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。