【事件の表示】
　平成　５年特許願第５１２５９６号「異種移植のための誘導された寛容」拒絶査定不服審判事件〔平成　５年　７月２２日国際公開、ＷＯ９３／１３７８５、平成　７年　３月３０日国内公表、特表平　７−５０３０１２〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯・本願発明
　
　本願は、平成　５年　１月　７日（パリ条約による優先権主張１９９２年　１月　８日、米国、１９９２年　２月１９日、米国）を国際出願日とする出願であって、その請求項２２に係る発明は、平成１８年１１月　２日付手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項２２に記載された以下のとおりのものと認める。（以下、「本願発明」という。）
　
「被移植哺乳動物におけるキメラのリンパ造血細胞集団の形成を促進するためのキットであって、複数のドナーブタ造血幹細胞、抗Ｔ細胞抗体及び抗ナチュラルキラー細胞抗体を含む、上記のキット。」
　
２．当審の拒絶の理由に引用した刊行物の主な記載事項
　
　これに対して、当審における、平成１８年　４月２８日付で通知した拒絶の理由２に引用した本願の優先権主張の日前に頒布された刊行物であるThe Journal of Experimental Medicine, 1990, Vol.172, No.1, p.195-202（以下、「引用文献１」という。）及びTransplantation, 1991, Vol.51, No.4, p.862-866（以下、「引用文献２」という。）には、以下の事項が記載されている。
　
（１）引用文献１の主な記載事項
　
１ａ．「我々は、骨髄非破壊的かつ非致死性の前処置によって異種の組み合わせ（ラット→マウス）に寛容が誘導されることをここで報告する。キメリズムとドナー特異的な移植寛容の誘導を成功させるには、ＮＫ１．１、Ｔｈｙ−１．２、ＣＤ４及びＣＤ８に対するモノクロナール抗体（ｍＡｂｓ）によるレシピエントの前処理、次いで、３Ｇｙ全身照射（ＷＢＩ）、７Ｇｙ胸腺照射、及びＴ細胞の除去されたラット骨髄細胞（ＢＭＣ）の注入、が必要であった。骨髄移植後２−３週までにそのようなレシピエントの末梢血リンパ球中にラット細胞が現れ、そして、３−５週までにＴ細胞が現れた。骨髄移植後４ヶ月間ドナーラット皮膚移植は受容された。」（第１９５頁要約第３−１０行）
　
１ｂ．「この研究室の以前の研究で、非致死性前処置によってキメリズムと移植寛容がマウスの同種異系ＭＨＣバリアーを超えて誘導されうることが証明された。当該前処置では、宿主から成熟Ｔ細胞を排除するために、致死的照射に代えて抗ＣＤ４及び抗ＣＤ８モノクロナール抗体が使用される。」（第１９５頁左欄第１２−１７行）
　
１ｃ．「ナチュラルキラー細胞は同種異系拒絶を媒介できるので、我々は、宿主ナチュラルキラー細胞が異種骨髄の生着を妨げている可能性を考えた。それゆえ、我々は、前処置に抗ＮＫ１．１モノクロナール抗体を加えて宿主ナチュラルキラー細胞除去の効果を調べた。」（第１９６頁右欄第１０−１４行）
　
１ｄ．「抗ＣＤ４と抗ＣＤ８モノクロナール抗体による処理では、Ｔｈｙ−１＋　ＣＤ４−　ＣＤ８−細胞からなる小さな残りの集団が存続するので（…）、我々は、レシピエントを大量の抗Ｔｈｙ−１．２モノクロナール抗体で前処理してこの集団を排除し、異種骨髄生着の効果を評価した。」（第１９６頁右欄第２３−２９行）
　
１ｅ．「我々は、ラット骨髄細胞の生着について、抗Ｔｈｙ−１．２、抗ＮＫ１．１、抗ＣＤ４と抗ＣＤ８モノクロナール抗体による前処理の組み合わせの効果も評価した。表１（実験２、グループ４）に示されるように、このモノクロナール抗体の組み合わせによる前処理で、１０匹中１０匹のレシピエントでラット細胞が生着した。早期の時点（骨髄移植後２−３週）でのラット細胞集団のレベルは、抗Ｔｈｙ−１．２、抗ＣＤ４及び抗ＣＤ８で処理された動物（グループ２）のレベルの約２倍の高さであった。」（第１９６頁右欄第３３−４１行）
　
１ｆ．「
　　表１．非致死性処置をしたマウスでのＴＤＣラット骨髄細胞の生着
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　キメラ動物の割合　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　（ドナー細胞の％）
実験　グループ　ｍＡｂ抗体処置　…　　　　２−３週　　　　　５週
　…
２　　　１　　　　　　…　　　　…　 1/4(3)　　　　　0/4
　　　　２　　　　　　…　　　　…　 6/6(6-10)　　　 5/6(1-9)
　　　　３　　　　　　…　　　　…　 2/6(3-14)　　　 1/6(4)
　　　　４　　　　　　…　　　　…　10/10(9-24,66‖) 9/9(1-9,77‖)
…
‖このグループの一匹の動物は例外的に高いラット細胞生着レベルを示した。」（第１９７頁表１）
　
１ｇ．「抗ＣＤ４、抗ＣＤ８、抗ＮＫ１．１及び抗Ｔｈｙ−１．２で前処理した全てのマウスの末梢血リンパ球中には、骨髄移植後５週でラットＴ細胞が現れ、その％は多くの動物で７週まで増加し続けた（表２）。」（第１９７頁左欄第５−９行）
　
１ｈ．「
表２．非致死性処置を行ったマウス末梢血中のＴ細胞集団　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　
　　末梢血中のラットＴ細胞　　
ＭＡｂ処理　　　　　動物　週：２−３　　　５　　　７　　２６　…
…
…＋抗ＮＫ１．１　　　１　　　０．２　３．３　４．１　１．３
　　　　　　　　　　　２　　　０．３　３．８　５．８　０．８
　　　　　　　　　　　３　　　０．８　３．９　５．８　０．２
　　　　　　　　　　　４　　　０．２　３．０　３．０　０．１
　　　　　　　　　　　５　　　０．３　１．７　３．８　０．１
　　　　　　　　　　　６　　　０　　　１．８　０．３　０　　　　
…」（第１９９頁表２）
　
１ｉ．「活性化されるものも含め、いくらかのナチュラルキラー細胞は、ナチュラルキラー細胞前駆体と同様、Ｔｈｙ−１マーカーを発現し、そして、ナチュラルキラー細胞のうちの小さな集団はＮＫ１．１を発現しない。それで、抗Ｔｈｙ−１．２及び抗ＮＫ１．１の両方がナチュラルキラー細胞の十分な除去に必要とされるのかもしれない。…ナチュラルキラー細胞はマウスの同種異系骨髄移植の生着に抵抗を示し、異種生着の拒絶により強い役割を演じているかもしれない。」（第２００頁右欄第１０−２０行）
　
１ｊ．「寛容な動物によって、末梢血中のドナーＴ細胞の出現を含む、早期リンパ球産生キメリズムが証明された。」（第２０１頁右欄第３４−３６行）
　
（２）引用文献２の主な記載事項
　
２ａ．「我々の研究室の以前の研究で、致死性全身照射後の骨髄移植によってＭＨＣ不同の小型ブタで、永続するリンパ造血キメリズムが誘導されうることがわかった。今度の研究の目的は、この大型動物モデルにおいて、そのようなキメリズムが、外因性免疫抑制を必要としない血管化した同種異系移植片に対する永続する寛容を導くかどうかを決定することであった。５ヶ月以上前にＭＨＣ不適合な骨髄移植を受けた８匹の小型ブタに、骨髄移植ドナーとＭＨＣが適合（ｎ＝５）又は適合しない（ｎ＝３）ドナーの腎臓を移植（ＫＴｘ）した。…骨髄移植ドナーＭＨＣに適合する腎臓移植を受けた５匹の動物のうち、４匹には拒絶の形跡はなく、そして移植腎臓は移植後２００日よりも長く機能した。…骨髄移植ドナーのＭＨＣと適合又は適合しない腎臓移植の生存率の違いは統計学的に有意であった（Ｐ＝０．００６２）。骨髄移植ドナーのＭＨＣと適合する腎臓移植の生存率は、骨髄移植なしにＭＨＣの適合しない腎臓移植を受けた対照動物のそれとは有意に異なっていた（Ｐ＝０．００１８）。それゆえ、この大型動物モデルにおいて、骨髄移植はＭＨＣの適合しない腎臓移植に対する寛容を誘導する有効な手段である、と我々は結論する。」（第８６２頁要約）
　
２ｂ．「骨髄移植後４週又はそれ以降にＦＡＣＳ又は細胞毒性アッセイによって末梢血リンパ球を検出して、この研究で使用された全ての動物は同種異系の骨髄細胞が生着していたことを確認した。」（第８６３頁左欄第２０−２３行）
　
２ｃ．「腎臓移植−骨髄移植ドナーと適合するＭＨＣ
　…。これらの動物のうちの４匹は、腎臓移植後２００日以上血清クレアチニンが２．０ｍｇ／ｄｌ以下の正常な腎機能を維持する。…骨髄移植と腎臓移植のドナーのＭＨＣが適合する動物についての結果は、…骨髄移植ドナー及びレシピエントと適合しないＭＨＣドナーの腎臓移植を受けた骨髄移植動物（Ｐ＝０．００６２）、及びＭＨＣの適合しない腎臓移植を受けた正常動物（Ｐ＝０．００１８）とは有意に異なっている（図５）。」（第８６４頁左欄第１７行−右欄第２３行）
　
２ｄ．「この研究の目的は、腎臓移植ドナーとＭＨＣの適合したドナーからの骨髄を移植することによって生ずるリンパ球産生キメラをレシピエントとして使用することにより、免疫抑制剤を用いずにＭＨＣの適合しない腎臓移植に対する寛容を誘導することにあった。」（第８６５頁左欄第３４−３８行）
　
２ｅ．「我々の前処置の毒性は、このモデルの臨床移植への適用を制限する。それゆえ、この研究室から最近報告された齧歯動物モデルと同じように、モノクロナール抗体を利用する小型ブタの非致死性前処置の開発を試みているところである。」（第８６５頁右欄第４０−４５行）
　
３．判断
　
　引用文献１には、レシピエントのマウスに、モノクロナール抗体である抗ＮＫ１．１、抗Ｔｈｙ−１．２、抗ＣＤ４及び抗ＣＤ８の前処理を含む「非致死性前処置」（nonlethal preparative regimen）を行い、次いで、Ｔ細胞の除去されたラット骨髄細胞を移植すると、当該マウスにキメリズム及びドナー特異的な移植寛容が誘導され、ラット皮膚移植が受容された、と報告されている。（１ａ）
　そして、引用文献１では、レシピエントのマウスに、当該非致死性前処置を行い、次いで、Ｔ細胞の除去されたラット骨髄細胞を移植（１ａ）すると、全てのマウスがラット細胞の生着したキメラ動物となり、移植後３−５週でマウス末梢血中にラットＴ細胞が現れたことを示す試験結果（１ｅ−１ｈ）によって、リンパ球産生キメリズムが証明（１ｊ）されている。同文献のこれらの内容を総合すると、移植されたラット骨髄細胞中の「造血幹細胞」が、マウスのそれとキメラの「リンパ球を産生する造血細胞集団（リンパ造血細胞集団）を形成」していることは、当業者が直ちに理解できることである。
　また、前処理に用いられる「抗ＮＫ１．１、抗Ｔｈｙ−１．２、抗ＣＤ４及び抗ＣＤ８」は、「ナチュラルキラー細胞及びＴ細胞に対する抗体（抗Ｔ細胞抗体及び抗ナチュラルキラー細胞抗体）」であり（１ｃ、１ｄ及び１ｉ）、引用文献１の記載（１ｅ及び１ｆ）によれば、この抗体の組み合わせは、抗Ｔ細胞抗体だけの組み合わせよりもリンパ造血細胞集団の形成を「促進」するものであることは明らかである。
　さらに、引用文献１には、以前の研究でマウスにキメリズム及び移植寛容を誘導する同種異系移植に非致死性前処置が用いられた旨、及びナチュラルキラー細胞も同種異系拒絶を媒介する旨、述べられている（１ｂ、１ｃ及び１ｉ）から、通常、異種移植よりも拒絶反応の小さい「同種異系」移植においても、抗Ｔ細胞抗体及び抗ナチュラルキラー細胞抗体の前処理を含む「非致死性前処置」が、レシピエントのキメリズム及び移植寛容を誘導するのに利用できることも、当業者が推察可能である。
　一方、レシピエントの小型ブタにＭＨＣの適合しない同種異系小型ブタドナーの骨髄細胞を移植すると、リンパ造血キメラが誘導され（２ａ、２ｂ及
び２ｄ）、さらに、当該ドナーとＭＨＣの適合する腎臓を移植するとそれに対する寛容も誘導されるが（２ａ、２ｃ）、前処置による毒性が臨床移植への適用を制限するため、齧歯動物モデルと同じようにモノクロナール抗体を利用する小型ブタの「非致死性前処置」を開発（２ｅ）する必要があることは、本願優先日前移植分野の当業者に知られていたことである。
　そうすると、前処置による毒性を減らしてレシピエントの小型ブタにキメリズム及び移植寛容を誘導するため、引用文献１で報告されたレシピエントのマウスに対する一連の処理と同様の処理をレシピエントの小型ブタにおいても施すこと、すなわち、当該小型ブタに、（それに対する）抗Ｔ細胞抗体及び抗ナチュラルキラー細胞抗体の前処理を含む「非致死性前処置」を行い、次いで、同種異系小型ブタドナーの骨髄細胞（造血幹細胞）を移植して、当該小型ブタにおけるリンパ造血細胞集団の形成を促進すること、は当業者が容易に想到することである。
　そして、各種処置に使用する複数の材料一式を予め「キット」として取りそろえておくことは当業者には普通のことであるから、被移植哺乳動物であるレシピエントの小型ブタにおけるリンパ造血細胞集団の形成を促進するための「キット」であって、複数の「ドナー小型ブタ造血幹細胞」、「抗Ｔ細胞抗体及び抗ナチュラルキラー細胞抗体」を含むキット、を構成するのも当業者には特段困難なことではない。
　また、そうしたことによる効果も当業者が予測し得る範囲のものである。
　
　なお、請求人は、平成１８年１１月　２日付意見書において、請求項２２に係る発明では、被移植哺乳動物はドナー哺乳動物と不調和性種であり、一方、引用文献１、２に記載された発明は不調和性種の組み合わせではない（調和性種の組み合わせである）から、進歩性を有する旨主張する。
　しかしながら、請求項２２の記載によれば、ドナーは「ブタ」、レシピエントは単に「被移植哺乳動物」とされていて、後者をブタと「不調和性種の被移植哺乳動物」に限定して解する理由はないから、当該主張は請求項２２の記載に基づかないものということになる。それゆえ、請求人の主張は採用できない。
　
４．むすび
　
　したがって、本願発明は、引用文献１及び２に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるので、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　よって、結論のとおり審決する。