(57)【要約】  本発明は、優れたナルコレプシーの治療または予防剤として有用であると期待されるオレキシン作動薬活性を示す新規低分子化合物を提供することを目的とする。本発明は、優れたオレキシン作動活性を有する一般式（Ｉ）2015088000.tif 000215［式中の各記号は明細書に記載の通りである。］で表される化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩、並びに当該化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有するオレキシン作動薬を提供する。
2015088000.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2015088000.tif 000209
［式中、
Ｒ１は水素原子、炭素数１から４のアルキルまたはハロゲンを表し、
Ｒ２は水素原子、炭素数１から４のアルキル、炭素数１から４のアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＲ２ａＲ２ｂ（ここで、Ｒ２ａは水素原子、炭素数１から６のアルキルまたは炭素数３から８のシクロアルキルを表し、Ｒ２ｂは水素原子、炭素数１から６のアルキルまたは炭素数３から８のシクロアルキルを表す。）、一般式（ａ）または（ｂ）を表し、
【化２】
2015088000.tif 000210
（ここで、ｎ’は１から４の整数を表す。）
Ｒ３は水素原子または炭素数１から４のアルキルを表し、
Ｒ４は水素原子または炭素数１から４のアルキルを表し、
Ｒ５はアリールまたはヘテロアリールを表し（ここで、アリールまたはヘテロアリールは任意に選択される１から４個のＲ６で置換されてもよい。）、
Ｒ６は水素原子、炭素数１から４のアルキル、炭素数１から４のアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＯ２または−ＮＲ６ａＲ６ｂ（ここで、Ｒ６ａは水素原子、炭素数１から４のアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔを表し、Ｒ６ｂは水素原子、炭素数１から４のアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔを表す。）を表し、
Ｗは一般式（ＩＩ）：
【化３】
2015088000.tif 000211
（ここで、
Ｒ７は水素原子、炭素数１から４のアルキル、炭素数１から４のアルコキシまたはハロゲンを表し、
Ｒ８は水素原子、炭素数１から４のアルキル、炭素数１から４のアルコキシまたはハロゲンを表し、
Ｘは−Ｎ＝または−ＣＲ９＝を表し、
Ｙは−Ｎ＝または−ＣＲ９＝を表し、
Ｒ９は水素原子、炭素数１から４のアルキル、炭素数１から４のアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＨ２ＯＲ１０、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、一般式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）：
【化４】
2015088000.tif 000212
（ここで、ｎは１から４の整数を表す。）を表し、
ＸおよびＹが−ＣＲ９＝を表すとき、Ｒ９は同一でも異なっていてもよく、
Ｒ１０は水素原子、炭素数１から４のアルキル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅを表し、
Ｒ１１は水素原子、炭素数１から４のアルキル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅを表す。）を表す。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素原子または炭素数１から４のアルキルであり、
Ｒ２が水素原子、炭素数１から４のアルキル、炭素数１から４のアルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ６が、炭素数１から４のアルキル、炭素数１から４のアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨまたは−ＮＲ６ａＲ６ｂ（ここで、Ｒ６ａは、炭素数１から４のアルキルを表し、Ｒ６ｂは、炭素数１から４のアルキルを表す。）であり、
Ｗが、一般式（ＩＩ）：
【化５】
2015088000.tif 000213
（ここで、
Ｒ７は、水素原子、炭素数１から４のアルコキシまたはハロゲンを表し、
Ｒ８は、水素原子、炭素数１から４のアルキル、炭素数１から４のアルコキシまたはハロゲンを表し、
Ｘは、−ＣＲ９＝または−Ｎ＝を表し、
Ｙは、−ＣＲ９＝または−Ｎ＝を表し、
Ｒ９は、水素原子、炭素数１から４のアルキル、炭素数１から４のアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１または一般式（ＩＶ）：
【化６】
2015088000.tif 000214
（ここで、ｎは１から４の整数である。）を表し、
Ｒ１０は水素原子、炭素数１から４のアルキル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅを表し、
Ｒ１１は水素原子、炭素数１から４のアルキル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅを表す。）である、
請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたオレキシン作動薬として有用な新規化合物を提供することを目的とする。
【背景技術】
【０００２】
ナルコレプシーは脳が睡眠・覚醒サイクルをコントロールできないために引き起こされる睡眠障害である。ナルコレプシーの主な症状として、日中の耐え難い眠気、情動（特に強い喜びや驚き）に誘発される脱力発作（カタプレキシー）、入眠時幻覚、および入眠時における麻痺が挙げられ、ナルコレプシー罹患者は社会生活全般において、深刻な影響を受けている。ナルコレプシーの有病率は０．０５〜０．２％（日本では０．１６〜０．１８％）と推定され、珍しい病気とは言えない有病率である。【０００３】
ナルコレプシーの治療は薬物療法と生活指導が主流である。薬物療法としては、日中の眠気の抑制のためにメチルフェニデート、モダフィニルやペモリンが用いられ、カタプレキシーをコントロールするために三環性抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）やセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）が用いられる。これらの治療法はナルコレプシーの対症療法ではあるが、根本治療法ではない。【０００４】
近年、ナルコレプシーとオレキシン系機能障害の関連性が注目されている。オレキシンは視床下部外側野に存在する神経ペプチドであり、オレキシン−Ａとオレキシン−Ｂ（ヒポレクチン１、ヒポレクチン２（非特許文献１））の２種のペプチドがある。これらはＧタンパク質共役型受容体であるオレキシン１受容体（以下、ＯＸ１Ｒともいう。）およびオレキシン２受容体（以下、ＯＸ２Ｒともいう。）に結合する（非特許文献２）。マウスおよびイヌのモデル実験から、オレキシン受容体（ＯＸ１ＲとＯＸ２Ｒの両方が発現）の欠損、あるいはＯＸ２Ｒの欠損がナルコレプシーを引き起こすことが示唆された（非特許文献３）。さらに、マウスモデル実験により、ＯＸ２Ｒの機能が覚醒を維持するために重要であることが示唆された（非特許文献４、非特許文献５）。【０００５】
一方、多くのナルコレプシー患者では、オレキシンニューロンの消失、およびオレキシン濃度の低下が確認された（非特許文献６）。このように、ナルコレプシーはオレキシンの欠損によって引き起こされる可能性が高いことが強く示唆される。【０００６】
オレキシン受容体は脳内に広範に存在する。オレキシンはペプチドであり、血液脳関門の透過性が極めて低いため、医薬用途として有用ではない。そのため、オレキシン受容体作動薬の低分子化が望まれている。近年、低分子のＯＸ２Ｒ作動薬として、環状グアニジン骨格を有する化合物が開示された（特許文献１）。【０００７】
また、オレキシン系は上記のような睡眠・覚醒を調節するだけでなく、情動やエネルギーバランスに応じ、摂食行動もまた適切に制御すると考えられている。絶食下のマウスは、覚醒時間を増加し、睡眠時間を減少させることにより、えさを探索する行動量を増加する。一方、オレキシン受容体欠損マウスでは、覚醒時間・行動量が増加しないことが明らかになった（非特許文献７）。さらに、ＯＸ２Ｒはレプチン感受性を向上させることにより、体重の恒常性に関与することが示された（非特許文献８）。これらのことから、オレキシン受容体（特にＯＸ２Ｒ）作動薬はナルコレプシーだけでなく、糖尿病、肥満およびメタボリックシンドローム治療薬になる可能性もある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許８，２５８，１６３号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５，３２２−３２７（１９９８）
【非特許文献２】Ｃｅｌｌ，９２，５７３−５８５（１９９８）
【非特許文献３】Ｃｅｌｌ，９８，３６５−３７６（１９９９）
【非特許文献４】Ｃｅｌｌ，９８，４３７−４５１（１９９９）
【非特許文献５】Ｎｅｕｒｏｎ，３８，７１５−７３０（２００３）
【非特許文献６】Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，５９，１５５３−１５６２（２００２）
【非特許文献７】Ｎｅｕｒｏｎ，３８，７０１−７１３（２００３）
【非特許文献８】Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．，９，６４−７６（２００９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、優れたナルコレプシーの治療または予防剤として有用であると期待される、オレキシン作動活性を示す新規低分子化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは上記目的を達成するため鋭意検討した結果、優れたＯＸ２Ｒ作動活性を持つ後記一般式（Ｉ）で表される化合物を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
［１］
一般式（Ｉ）【００１２】
【化１】
2015088000.tif 000003
【００１３】
［式中、
Ｒ１は水素原子、炭素数１から４のアルキルまたはハロゲンを表し、
Ｒ２は水素原子、炭素数１から４のアルキル、炭素数１から４のアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＲ２ａＲ２ｂ（ここで、Ｒ２ａは水素原子、炭素数１から６のアルキルまたは炭素数３から８のシクロアルキルを表し、Ｒ２ｂは水素原子、炭素数１から６のアルキルまたは炭素数３から８のシクロアルキルを表す。）、一般式（ａ）または（ｂ）を表し、【００１４】
【化２】
2015088000.tif 000004
【００１５】
（ここで、ｎ’は１から４の整数を表す。）
Ｒ３は水素原子または炭素数１から４のアルキルを表し、
Ｒ４は水素原子または炭素数１から４のアルキルを表し、
Ｒ５はアリールまたはヘテロアリールを表し（ここで、アリールまたはヘテロアリールは任意に選択される１から４個のＲ６で置換されてもよい。）、
Ｒ６は水素原子、炭素数１から４のアルキル、炭素数１から４のアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＯ２または−ＮＲ６ａＲ６ｂ（ここで、Ｒ６ａは水素原子、炭素数１から４のアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔを表し、Ｒ６ｂは水素原子、炭素数１から４のアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔを表す。）を表し、
Ｗは一般式（ＩＩ）：【００１６】
【化３】
2015088000.tif 000005
【００１７】
（ここで、
Ｒ７は水素原子、炭素数１から４のアルキル、炭素数１から４のアルコキシまたはハロゲンを表し、
Ｒ８は水素原子、炭素数１から４のアルキル、炭素数１から４のアルコキシまたはハロゲンを表し、
Ｘは−Ｎ＝または−ＣＲ９＝を表し、
Ｙは−Ｎ＝または−ＣＲ９＝を表し、
Ｒ９は水素原子、炭素数１から４のアルキル、炭素数１から４のアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＨ２ＯＲ１０、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、一般式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）を表し、【００１８】
【化４】
2015088000.tif 000006
【００１９】
（ここで、ｎは１から４の整数を表す。）
ＸおよびＹが−ＣＲ９＝を表すとき、Ｒ９は同一でも異なっていてもよく、
Ｒ１０は水素原子、炭素数１から４のアルキル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅを表し、
Ｒ１１は水素原子、炭素数１から４のアルキル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅを表す。）を表す。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
［１’］
一般式（Ｉ）【００２０】
【化５】
2015088000.tif 000007
【００２１】
［式中、
Ｒ１は水素原子、炭素数１から４のアルキルまたはハロゲンを表し、
Ｒ２は水素原子、炭素数１から４のアルキル、炭素数１から４のアルコキシまたはハロゲンを表し、
Ｒ３は水素原子または炭素数１から４のアルキルを表し、
Ｒ４は水素原子または炭素数１から４のアルキルを表し、
Ｒ５はアリールまたはヘテロアリールを表し（ここで、アリールまたはヘテロアリールは任意に選択される１から４個のＲ６で置換されてもよい。）、
Ｒ６は水素原子、炭素数１から４のアルキル、炭素数１から４のアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＯ２または−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａは水素原子、炭素数１から４のアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔを表し、Ｒｂは水素原子、炭素数１から４のアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔを表す。）を表し、
Ｗは一般式（ＩＩ）：【００２２】
【化６】
2015088000.tif 000008
【００２３】
（ここで、
Ｒ７は水素原子、炭素数１から４のアルキル、炭素数１から４のアルコキシまたはハロゲンを表し、
Ｒ８は水素原子、炭素数１から４のアルキル、炭素数１から４のアルコキシまたはハロゲンを表し、
Ｘは−Ｎ＝または−ＣＲ９＝を表し、
Ｙは−Ｎ＝または−ＣＲ９＝を表し、
Ｒ９は水素原子、炭素数１から４のアルキル、炭素数１から４のアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＨ２ＯＲ１０、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、一般式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）を表し、【００２４】
【化７】
2015088000.tif 000009
【００２５】
（ここで、ｎは１から４の整数を表す。）
ＸおよびＹが−ＣＲ９＝を表すとき、Ｒ９は同一でも異なっていてもよく、
Ｒ１０は水素原子、炭素数１から４のアルキル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅを表し、
Ｒ１１は水素原子、炭素数１から４のアルキル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅを表す。）を表す。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
［２］
Ｒ１が水素原子、メチル、エチル、フッ素原子または塩素原子であり、
Ｒ２が水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子、塩素原子、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｍｅ）または−Ｎ（Ｍｅ）２であり、
Ｒ３が水素原子またはメチルであり、
Ｒ４が水素原子またはメチルであり、
Ｒ５が一般式（Ｖ）ないし（ＸＶ）から選択されるいずれかの基であり【００２６】
【化８】
2015088000.tif 000010
【００２７】
（ここで、
Ｒ１２はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子、塩素原子、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３または−ＣＮを表し、
Ｒ１３は水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子または塩素原子を表し、
Ｚは酸素原子または硫黄原子を表す。）、
Ｗが一般式（ＸＶＩ）ないし（ＸＸ）から選択されるいずれかの基である【００２８】
【化９】
2015088000.tif 000011
【００２９】
（ここで、
Ｒ７は水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子または塩素原子を表し、
Ｒ８は水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子または塩素原子を表し、
Ｒ９は水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、フッ素原子、塩素原子、−ＯＨ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＨ２ＯＲ１０、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、一般式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）を表し、
Ｒ１０は水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅを表し、
Ｒ１１は水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅを表し、
ｎは２から４の整数を表す。）、
上記［１］または［１’］記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
［２’］
Ｒ１が、水素原子または炭素数１から４のアルキルであり、
Ｒ２が水素原子、炭素数１から４のアルキル、炭素数１から４のアルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ６が、炭素数１から４のアルキル、炭素数１から４のアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨまたは−ＮＲ６ａＲ６ｂ（ここで、Ｒ６ａは、炭素数１から４のアルキルを表し、Ｒ６ｂは、炭素数１から４のアルキルを表す。）であり、
Ｗが、一般式（ＩＩ）：【００３０】
【化１０】
2015088000.tif 000012
【００３１】
（ここで、
Ｒ７は、水素原子、炭素数１から４のアルコキシまたはハロゲンを表し、
Ｒ８は、水素原子、炭素数１から４のアルキル、炭素数１から４のアルコキシまたはハロゲンを表し、
Ｘは、−ＣＲ９＝または−Ｎ＝を表し、
Ｙは、−ＣＲ９＝または−Ｎ＝を表し、
Ｒ９は、水素原子、炭素数１から４のアルキル、炭素数１から４のアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１または一般式（ＩＶ）：【００３２】
【化１１】
2015088000.tif 000013
【００３３】
（ここで、ｎは１から４の整数である。）を表し、
Ｒ１０は水素原子、炭素数１から４のアルキル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅを表し、
Ｒ１１は水素原子、炭素数１から４のアルキル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅを表す。）である、
上記［１］または［１’］記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［３］
Ｒ１が水素原子またはメチルであり、
Ｒ２がメチル、メトキシ、エトキシまたはフッ素原子であり、
Ｒ３が水素原子であり、
Ｒ４が水素原子であり、
Ｗが一般式（ＸＶＩ）であり
（ここで、
Ｒ９が水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子または塩素原子である。）、
Ｒ１２がメチル、エチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子であり、
Ｒ１３が水素原子、メチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子である、
上記［２］記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
［４］
Ｒ２がメトキシであり、
Ｒ５が一般式（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（Ｘ）である
（ここで、
Ｒ１３が水素原子またはフッ素原子である。）、
上記［３］記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
［５］
Ｒ１が水素原子であり、
Ｒ２がメトキシまたはエトキシであり、
Ｒ３が水素原子であり、
Ｒ４が水素原子であり、
Ｗが一般式（ＸＶＩ）であり
（ここで、
Ｒ９が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１または一般式（ＩＶ）であり、
Ｒ１０が水素原子、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１１が水素原子、メチルまたはエチルであり、
ｎが２から３の整数である。）、
Ｒ１２がメチル、エチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子であり、
Ｒ１３が水素原子、メチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子である、
上記［２］記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
［６］
Ｒ２がメトキシであり、
Ｒ５が一般式（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（Ｘ）であり
（ここで、
Ｒ１３が水素原子である。）、
上記［５］記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
［７］
Ｒ１が水素原子またはメチルであり、
Ｒ２がメチル、メトキシ、エトキシまたはフッ素原子であり、
Ｒ３が水素原子であり、
Ｒ４が水素原子であり、
Ｗが一般式（ＸＶＩＩ）であり、
（ここで、
Ｒ９が水素原子、メチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子である。）
Ｒ１２がメチル、エチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子であり、
Ｒ１３が水素原子、メチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子である、
上記［２］記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
［８］
Ｒ１が水素原子であり、
Ｒ２がメトキシであり、
Ｒ５が一般式（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）または（ＸＩ）であり、
（ここで、
Ｒ１２がメチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子であり、
Ｒ１３が水素原子またはフッ素原子であり。）
Ｒ９が水素原子またはフッ素原子である、
上記［７］記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
［９］
Ｒ１が水素原子またはメチルであり、
Ｒ２がメチル、メトキシ、エトキシまたはフッ素原子であり、
Ｒ３が水素原子であり、
Ｒ４が水素原子であり、
Ｗが一般式（ＸＶＩＩＩ）であり、
（ここで、
Ｒ７が水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子または塩素原子であり、
Ｒ９が水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子、塩素原子、−ＣＦ３または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ１０が水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはイソブチルであり、
Ｒ１１が水素原子またはメチルである。）
Ｒ１２がメチル、エチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子であり、
Ｒ１３が水素原子、メチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子である、
上記［２］記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
［１０］
Ｒ２がメトキシであり、
Ｒ５が一般式（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（Ｘ）であり、
（ここで、
Ｒ１２がメチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子であり、
Ｒ１３が水素原子またはフッ素原子である。）
Ｒ９がメトキシ、エトキシ、フッ素原子または塩素原子である、
上記［９］記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
［１１］
Ｒ１が水素原子またはメチルであり、
Ｒ２がメチル、メトキシ、エトキシまたはフッ素原子であり、
Ｒ３が水素原子であり、
Ｒ４が水素原子であり、
Ｗが一般式（ＸＶＩＩＩ）であり、
（ここで、
Ｒ７が水素原子またはフッ素原子であり、
Ｒ９が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１または一般式（ＩＶ）であり、
Ｒ１０が水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ｒ１１が水素原子、メチルまたはエチルであり、
ｎが２から４の整数である。）
Ｒ１２がメチル、エチル、メトキシ、フッ素原子、塩素原子、−ＣＦ３または−ＣＮであり、
Ｒ１３が水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子または塩素原子である、
上記［２］記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
［１２］
Ｒ２がメトキシであり、
Ｒ５が一般式（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）または（ＸＩ）であり、
（ここで、
Ｒ１２がメチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子であり、
Ｒ１３が水素原子またはフッ素原子であり、
Ｚが硫黄原子である。）
Ｒ７が水素原子である、
上記［１１］記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
［１３］
Ｒ１が水素原子またはメチルであり、
Ｒ２がメチル、メトキシ、エトキシまたはフッ素原子であり、
Ｒ３が水素原子であり、
Ｒ４が水素原子であり、
Ｗが一般式（ＸＩＸ）であり、
（ここで、
Ｒ８がメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子または塩素原子であり、
Ｒ９がメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子、塩素原子または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ１０が水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはイソブチルであり、
Ｒ１１が水素原子またはメチルである。）
Ｒ１２がメチル、エチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子であり、
Ｒ１３が水素原子、メチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子である、
上記［２］記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
［１４］
Ｒ２がメトキシであり、
Ｒ５が一般式（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（Ｘ）である
（ここで、
Ｒ１２がメチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子であり、
Ｒ１３が水素原子、フッ素原子または塩素原子である。）
上記［１３］記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
［１５］
Ｒ１が水素原子またはメチルであり、
Ｒ２がメチル、メトキシ、エトキシまたはフッ素原子であり、
Ｒ３が水素原子であり、
Ｒ４が水素原子であり、
Ｗが一般式（ＸＩＸ）であり、
（ここで、
Ｒ８がフッ素原子であり、
Ｒ９が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１または一般式（ＩＶ）であり、
Ｒ１０が水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ｒ１１が水素原子、メチルまたはエチルであり、
ｎが２から４の整数である。）
Ｒ１２がメチル、エチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子であり、
Ｒ１３が水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子または塩素原子である、
上記［２］記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
［１６］
Ｒ１が水素原子であり、
Ｒ２がメトキシであり、
Ｒ５が一般式（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（Ｘ）である、
（ここで、
Ｒ１３が水素原子またはフッ素原子である。）
上記［１５］記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
［１７］
Ｒ１が水素原子またはメチルであり、
Ｒ２がメチル、メトキシ、エトキシまたはフッ素原子であり、
Ｒ３が水素原子であり、
Ｒ４が水素原子であり、
Ｗが一般式（ＸＸ）であり、
（ここで、
Ｒ７が水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子または塩素原子であり、
Ｒ９が水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子、塩素原子または−ＣＦ３である。）
Ｒ１２がメチル、エチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子であり、
Ｒ１３が水素原子、メチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子である、
上記［２］記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
［１８］
Ｒ２がメトキシであり、
Ｒ５が一般式（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（Ｘ）であり、
（ここで、
Ｒ１２がメチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子であり、
Ｒ１３が水素原子またはフッ素原子である。）
Ｒ７が水素原子である、
上記［１７］記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
［１９］
Ｒ１が水素原子またはメチルであり、
Ｒ２がメチル、メトキシ、エトキシまたはフッ素原子であり、
Ｒ３が水素原子であり、
Ｒ４が水素原子であり、
Ｗが一般式（ＸＸ）であり、
（ここで、
Ｒ７が水素原子またはフッ素原子であり、
Ｒ９が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ１０が水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ｒ１１が水素原子、メチルまたはエチルである。）
Ｒ１２がメチル、エチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子であり、
Ｒ１３が水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子または塩素原子である、
上記［２］記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
［２０］
Ｒ２がメトキシであり、
Ｒ５が一般式（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、または（Ｘ）であり
（ここで、
Ｒ１２がメチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子であり、
Ｒ１３が水素原子またはフッ素原子である。）、
Ｒ１０がメチルまたはエチルである、
上記［１９］記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、
［２１］上記［１］から［２０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する医薬、
［２２］上記［１］から［２０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有するオレキシン受容体作動薬、
［２３］上記［１］から［２０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する抗ナルコレプシー剤、
［２４］上記［１］から［２０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有するナルコレプシーの治療または予防剤、
［２５］上記［１］から［２０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含むナルコレプシーの治療または予防方法、および
［２６］ナルコレプシーを治療または予防するための、上記［１］から［２０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩
を提供する。
【発明の効果】
【００３４】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩は、優れたＯＸ２Ｒ作動活性を有する。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本明細書で使用する次の用語は、特に断りのない限り、下記の定義の通りである。
本明細書中の「アルキル」は、炭素原子および水素原子からなる、一価の直鎖または分岐状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
本明細書中の「アルコキシ」は、上記「アルキル」が結合したオキシ基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
本明細書中の「ハロゲン」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「シクロアルキル」は、炭素数３から８個の単環の脂肪族炭素環式基を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
本明細書中の「アリール」は、炭素数６から１０個の単環または縮合の芳香族炭素環式基を意味する。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。
本明細書中の「ヘテロアリール」は環構成原子として、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５から１０員の単環または二環の芳香族ヘテロ環式基を意味する。例えば、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラザニル、ピラジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、キナゾリル、キノキサリル、フタラジニル、１Ｈ−インダゾリル等が挙げられる。
本明細書中の「抗ナルコレプシー剤」は、ナルコレプシーの治療または予防剤を意味する。
【００３６】
以下に、一般式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ＲａおよびＲｂで示される「炭素数１から４のアルキル」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９で示される「ハロゲン」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ、これらは限定的なものではない。
Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９で示される「炭素数１から４のアルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。
【００３７】
以下に、一般式（Ｉ）の各記号の好ましい態様について説明する。
Ｒ１としては、水素原子、メチル、エチル、フッ素原子または塩素原子が好ましく、水素原子またはメチルが特に好ましい。
Ｒ２としては、水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子または塩素原子が好ましく、メチル、メトキシ、エトキシまたはフッ素原子がさらに好ましく、メトキシが特に好ましい。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂとしては、それぞれ独立して水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルが好ましく、水素原子またはメチルが特に好ましい。
Ｒ３としては、水素原子、メチルまたはエチルが好ましく、水素原子またはメチルがさらに好ましく、水素原子が特に好ましい。
Ｒ４としては、水素原子、メチルまたはエチルが好ましく、水素原子またはメチルがさらに好ましく、水素原子が特に好ましい。
Ｒ５としては、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、フリルまたはピラゾリルが好ましく、フェニル、ピリジルまたはチエニルがさらに好ましく、フェニルまたはピリジルが特に好ましい。
Ｒ６としては、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子または塩素原子が好ましく、メチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子がさらに好ましく、メトキシまたは塩素原子が特に好ましい。
Ｒ６ａおよびＲ６ｂとしては、それぞれ独立して水素原子、メチルまたはエチルが好ましく、水素原子またはメチルが特に好ましい。
Ｗの上記一般式（ＩＩ）に示される構造のうち、Ｒ７としては、水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子または塩素原子が好ましく、水素原子またはフッ素原子がさらに好ましく、水素原子が特に好ましい。
Ｒ８としては、水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子または塩素原子が好ましく、水素原子またはフッ素原子が特に好ましい。
Ｒ９としては、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子、塩素原子、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１または一般式（ＩＶ）が好ましく、メトキシ、フッ素原子、塩素原子、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１または一般式（ＩＶ）がさらに好ましく、メトキシまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１が特に好ましい。
Ｒ１０としては、水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルが好ましく、メチル、エチルまたはイソプロピルが特に好ましい。
Ｒ１１としては、水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルが好ましく、水素原子、メチルまたはエチルがさらに好ましく、水素原子またはメチルが特に好ましい。
Ｒ１２としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチルまたはシアノが好ましく、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロまたはクロロがさらに好ましく、メチル、メトキシ、フルオロまたはクロロが特に好ましい。
Ｒ１３としては、水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素原子または塩素原子が好ましく、水素原子、メチル、メトキシ、フッ素原子または塩素原子がさらに好ましく、水素原子またはフッ素原子が特に好ましい。
Ｒ９の上記一般式（ＩＶ）に示される構造のうち、ｎとしては、２、３または４が好ましく、２または３が特に好ましい。
【００３８】
本発明の上記一般式（Ｉ）で示される化合物の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
Ｒ１が、水素原子または炭素数１から４のアルキル（例、メチル）であり、
Ｒ２が、水素原子、炭素数１から４のアルキル（例、メチル）、炭素数１から４のアルコキシ（例、メトキシまたはエトキシ）またはハロゲン（例、フッ素原子）であり、
Ｒ３が、水素原子または炭素数１から４のアルキル（例、メチル）であり、
Ｒ４が、水素原子または炭素数１から４のアルキル（例、メチル）であり、
Ｒ５が、アリール（例、フェニル）またはヘテロアリール（例、ピリジル、ピラゾリル、チエニル、イミダゾリル、フリル）であり（ここで、アリールまたはヘテロアリールは任意に選択される１から４個のＲ６で置換されてもよい。）、
Ｒ６が、炭素数１から４のアルキル（例、メチル）、炭素数１から４のアルコキシ（例、メトキシ）、ハロゲン（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨまたは−ＮＲ６ａＲ６ｂ（ここで、Ｒ６ａが、炭素数１から４のアルキル（例、メチル）であり、Ｒ６ｂが、炭素数１から４のアルキル（例、メチル）である。）であり、
Ｗが、一般式（ＩＩ）：
【００３９】
【化１２】
2015088000.tif 000014
【００４０】
（ここで、
Ｒ７が、水素原子、炭素数１から４のアルコキシ（例、メトキシ）またはハロゲン（例、フッ素原子、塩素原子）であり、
Ｒ８が、水素原子、炭素数１から４のアルキル（例、メチル）、炭素数１から４のアルコキシ（例、メトキシ）またはハロゲン（例、フッ素原子、塩素原子）であり、
Ｘが、−ＣＲ９＝または−Ｎ＝であり、
Ｙが、−ＣＲ９＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ９が、水素原子、炭素数１から４のアルキル（例、メチル）、炭素数１から４のアルコキシ（例、メトキシ）、ハロゲン（例、フッ素原子、塩素原子）、−ＯＨ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１または一般式（ＩＶ）：
【００４１】
【化１３】
2015088000.tif 000015
【００４２】
（ここで、ｎは１から４の整数である。）（例、アゼチジン−１−カルボニル、ピロリジン−１−カルボニル、ピペリジン−１−カルボニル）であり、
Ｒ１０が、水素原子、炭素数１から４のアルキル（例、メチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅであり、
Ｒ１１が、水素原子、炭素数１から４のアルキル（例、メチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである。）である、
化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【００４３】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等が挙げられ、これらは限定的なものではない。中でも、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩が好ましく、塩酸塩、酒石酸塩またはメタンスルホン酸塩がさらに好ましく用いられるが、これらもまた限定的なものではない。
【００４４】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物のうち、好ましい具体例を表１から表８に示すが、これらは本発明を限定するものではない。
【００４５】
【表１】
2015088000.tif 000016
【００４６】
【表２】
2015088000.tif 000017
【００４７】
【表３】
2015088000.tif 000018
【００４８】
【表４】
2015088000.tif 000019
【００４９】
【表５】
2015088000.tif 000020
【００５０】
【表６】
2015088000.tif 000021
【００５１】
【表７】
2015088000.tif 000022
【００５２】
【表８】
2015088000.tif 000023
【００５３】
上記一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、その基本骨格や置換基に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。なお、これらの化合物の製造に使用する出発物質と試薬は一般に入手することができるか、またはＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）などの参考文献に記載の手順に従った、当業者に既知の方法によって合成できる。
上記一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物の具体的な製造方法として、例えばスキーム１から４に示す方法を挙げることができる。
【００５４】
【化１４】
2015088000.tif 000024
【００５５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＷは前記定義に同じである。］。
具体的には、一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、一般式（ＸＸＩ）で表されるアミン誘導体を、一般式（ＸＸＩＩ）で表されるカルボン酸でアミド化することにより得ることができる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール系溶媒あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。通常は、ジクロロメタンまたはＴＨＦが好ましく用いられる。カルボン酸（ＸＸＩＩ）は、アミン誘導体（ＸＸＩ）に対し０．５〜２０当量、好ましくは０．５〜１０当量用いられる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  ハイドロクロリド（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）試薬等を用いることができ、特にＢＯＰ試薬が好ましく用いられる。縮合剤は、アミン誘導体（ＸＸＩ）に対し１．０〜１００当量、好ましくは１．０〜１０当量用いられる。
塩基を用いる場合は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等を用いることができ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが好ましく用いられる。塩基は、アミン誘導体（ＸＸＩ）に対し３．０〜１００当量、好ましくは３．０〜１０当量用いられる。
反応温度は、通常−４０〜１５０℃、好ましくは０〜６０℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、２０分〜４８時間程度である。また、反応系中の基質（ＸＸＩ）の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、０．００１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００５６】
【化１５】
2015088000.tif 000025
【００５７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＷは前記定義に同じである。］。
一般式（ＸＸＩ）のアミン誘導体は、例えば、一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される誘導体のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を、酸性条件下で脱保護することにより得ることができる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール系溶媒あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。通常は、ジクロロメタンまたはジオキサンが好ましく用いられる。
酸としては、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸、または塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸を用いることができる。通常は、トリフルオロ酢酸または塩酸が好ましく用いられる。また別法として、塩化水素を有機溶媒に溶解させた塩化水素−メタノール溶液、塩化水素−ＴＨＦ溶液、塩化水素−酢酸エチル溶液、塩化水素−ジオキサン溶液をそれぞれ単独で用いることもできる。その場合、特に塩化水素−メタノール溶液または塩化水素−ＴＨＦ溶液を用いると好ましい結果が得られる。酸は一般式（ＸＸＩＩＩ）に対し１．０〜１００当量、好ましくは３．０〜１０当量が用いられる。
反応温度は、通常−４０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、２０分〜４８時間程度である。また、反応系中の基質（ＸＸＩＩＩ）の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、０．００１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００５８】
【化１６】
2015088000.tif 000026
【００５９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＷは前記定義に同じである。］。
一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される誘導体は、例えば、一般式（ＸＸＩＶ）で表される誘導体を、一般式（ＸＸＶ）で表されるボロン酸誘導体で鈴木カップリングすることにより得ることができる。
鈴木カップリング反応は、パラジウム触媒および塩基の存在下、ホスフィンリガンドの存在下または非存在下に、適当な溶媒中で行われる。
溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系溶媒、水あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。通常は、ジオキサン、ＤＭＥ、ジオキサンおよび水の混合溶媒またはＤＭＥおよび水の混合溶媒が好ましく用いられる。
ボロン酸誘導体（ＸＸＶ）としては、ボロン酸だけではなく、ボロン酸ピナコールエステル、ボロン酸Ｎ−メチルイミノ二酢酸（ＭＩＤＡ）エステルなどのボロン酸エステル、またはトリフルオロボレートカリウム塩も用いることができる。特に、ボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルが好ましく用いられる。ボロン酸誘導体（ＸＸＶ）は、式（ＸＸＩＶ）の誘導体に対し１．０〜２０当量、好ましくは１．０〜１０当量用いられる。
パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、パラジウムアセテート、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドなどが挙げられ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドが好ましく用いられる。パラジウム触媒は、式（ＸＸＩＶ）の誘導体に対し０．００１〜１当量、好ましくは０．００５〜０．５当量用いられる。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられ、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムが好ましく用いられる。
反応温度は、通常−４０〜１５０℃、好ましくは２０〜１１０℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、２０分〜４８時間程度である。また、反応系中の基質（ＸＸＩＶ）の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、０．００１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００６０】
【化１７】
2015088000.tif 000027
【００６１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記定義に同じ。］。
一般式（ＸＸＩＶ）で表される誘導体は、例えば、一般式（ＸＸＶＩ）のスルホン酸クロリド誘導体を、一般式（ＸＸＶＩＩ）のアミン誘導体でアミド化することにより得ることができる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの非プロトン性極性溶媒あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。通常は、ジクロロメタンまたはＴＨＦが好ましく用いられる。スルホン酸クロリド誘導体（ＸＸＶＩ）はアミン誘導体（ＸＸＶＩＩ）に対し０．５〜２０当量、好ましくは１．０〜１０当量用いられる。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、トリエチルアミンまたはピリジンが好ましく用いられる。
反応温度は、通常−４０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、１０分〜４８時間程度である。また、反応系中の基質（ＸＸＶＩＩ）の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、０．００１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００６２】
本発明の化合物を含有するオレキシン作動薬は、ヒトに対して有効であるだけではなく、ヒト以外の哺乳類、例えばマウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サルなどに対しても有効である。
また本発明の化合物は、上記の通りナルコレプシーの治療または予防剤として用いられるだけではなく、ナルコレプシーのための治療または予防方法、あるいはナルコレプシーを治療または予防するための医薬の製造に使用することができる。
さらに本発明の化合物は、睡眠病、睡眠障害、覚醒障害、時差ぼけ、肥満、メタボリックシンドロームなどのオレキシン受容体と関連する様々な神経学的障害の治療または予防剤としても使用することができる。
本発明の化合物をナルコレプシーの治療または予防剤として臨床で使用する際には、薬剤は本発明化合物のフリー体またはその酸付加塩自体でもよく、また、賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤、等張化剤などの添加剤が適宜混合されてもよい。投与形態としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口剤、注射剤、坐剤、液剤などによる非経口剤、あるいは軟膏剤、クリーム剤、貼付剤などによる局所投与等を挙げることができる。
本発明のナルコレプシーの治療または予防剤は、上記有効成分を０．００１〜９０重量％、好ましくは０．０１〜７０重量％含有することが望ましい。その使用量は、症状、年齢、体重、投与方法に応じて適宜選択されるが、成人に対して、注射剤の場合、有効成分量として１日０．１μｇ〜１ｇ、経口剤の場合１μｇ〜１ｇ、貼付剤の場合１μｇ〜１０ｇであり、それぞれ１回または数回に分けて投与することができる。
また、本発明のナルコレプシーの治療または予防剤は、日中の強い眠気と居眠りの治療または予防剤、熟眠障害の治療または予防剤、カタプレキシーの治療または予防剤と組み合わせて用いることもできる。
日中の強い眠気と居眠りの治療または予防剤としては、メチルフェニデート、ペモリン、モダフィニルなどの中枢神経賦活薬などを挙げることができる。
熟眠障害の治療または予防剤としては、トリアゾラム、ベゲタミンＢなどの三環性抗うつ薬、および抗不安薬などを挙げることができる。
カタプレキシーの治療または予防剤としては、塩酸クロミプラミン、ブロチゾラム、イミプラミン塩酸塩などの三環性抗うつ薬、フルボキサミン  マレイン酸塩、パロキセチン、塩酸塩などの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、塩酸ミルナシプラン、デュロキセチン塩酸塩などのセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）などを挙げることができる。
【実施例】
【００６３】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。なお、以下の実施例においては下記の略号を使用する。
Boc：tert-ブトキシカルボニル
Bn：ベンジル
MIDA：N-メチルイミノ二酢酸
PMB：p-メトキシベンジル【００６４】
参考例１
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−ニトロフェニル）アミノ）エチル）カーバメイト【００６５】
【化１８】
2015088000.tif 000028
【００６６】
アルゴン雰囲気下、３−フルオロニトロベンゼン（３．２１ｍＬ）にエチレンジアミン（２５．０ｍＬ）を加え、１００℃で２４時間撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４．６０ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．５５ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／４→１／３）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−ニトロフェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（５．３１ｇ）を得た。【００６７】
参考例２
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−アミノフェニル）（ベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト【００６８】
【化１９】
2015088000.tif 000029
【００６９】
（１）アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−ニトロフェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（４．４６ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に５０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、ベンジルブロミド（２．８４ｍＬ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（５８７ｍｇ）を加え、２０〜３０℃で４８時間撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／６→１／４）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（ベンジル（３−ニトロフェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（４．６２ｇ）を得た。
（２）アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（ベンジル（３−ニトロフェニル）アミノ）エチル）カーバメイトのエタノール（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）混合懸濁液に塩化アンモニウム（６．６９ｇ）および鉄粉（４．８６ｇ）を加え、２時間加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／酢酸エチル＝２／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−アミノフェニル）（ベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（４．５８ｇ）を得た。【００７０】
参考例３
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−アミノフェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト【００７１】
【化２０】
2015088000.tif 000030
【００７２】
（１）アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−ニトロフェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（４．４６ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．２１ｇ）、ヨウ化ナトリウム（１．０１ｇ）および４−メトキシベンジルクロリド（１．００ｍＬ）を加え、６０℃で終夜撹拌した。この反応液に、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３→１／２→１／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（４−メトキシベンジル（３−ニトロフェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（２．７８ｇ）を得た。
（２）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（４−メトキシベンジル（３−ニトロフェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（１．１３ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（３３９ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−アミノフェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（８４８ｍｇ）を得た。【００７３】
参考例４
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト【００７４】
【化２１】
2015088000.tif 000031
【００７５】
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−アミノフェニル）（ベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（１．５９ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にピリジン（０．４１３ｍＬ）および５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１．３３ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（２．５３ｇ）を得た。【００７６】
参考例５
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト【００７７】
【化２２】
2015088000.tif 000032
【００７８】
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−アミノフェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（８４８ｍｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液にピリジン（０．２０２ｍＬ）および５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（６５１ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝２／３→１／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（１．１５ｇ）を得た。【００７９】
参考例６
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩【００８０】
【化２３】
2015088000.tif 000033
【００８１】
（１）アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（２．２６ｇ）のＤＭＥ（３０ｍＬ）溶液に２−フルオロフェニルボロン酸（７４８ｍｇ）、炭酸ナトリウム（８１１ｍｇ）、水（３．８３ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２１ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２→１／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（２．１５ｇ）を得た。
（２）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（ベンジル（３−（２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（２．１５ｇ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（６４５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（１．６１ｇ）を得た。
（３）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（１．６１ｇ）に１０％塩化水素−メタノール溶液（２０ｍＬ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。この反応液を濃縮することにより、Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（１．５５ｇ）を得た。【００８２】
参考例７
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−２’−クロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩【００８３】
【化２４】
2015088000.tif 000034
【００８４】
（１）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−ニトロフェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（１．０７ｇ）のメタノール（１５ｍＬ）懸濁液に１０％パラジウム／炭素（３２１ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝２／１）で精製し、さらにメタノール（１．５ｍＬ）および１０％塩化水素−メタノール溶液（１．５ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この反応液を濃縮することにより、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−アミノフェニル）アミノ）エチル）カーバメイト  二塩酸塩（８４５ｍｇ）を得た。
（２）アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−アミノフェニル）アミノ）エチル）カーバメイト  二塩酸塩（１４３ｍｇ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）懸濁液にピリジン（０．１３３ｍＬ）および５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１４３ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（１３３ｍｇ）を得た。
（３）アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（７９．４ｍｇ）のＤＭＥ（２．０ｍＬ）溶液に２−クロロフェニルボロン酸（３４．２ｍｇ）、炭酸ナトリウム（３３．９ｍｇ）、水（０．１６０ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９．２ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝４０／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（２’−クロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（５３．６ｍｇ）を得た。
（４）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（２’−クロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（５３．６ｍｇ）に１０％塩化水素−メタノール溶液（１．０ｍＬ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。この反応液を濃縮することにより、Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−２’−クロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（４９．９ｍｇ）を得た。【００８５】
参考例８
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（２’，４−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト【００８６】
【化２５】
2015088000.tif 000035
【００８７】
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（１２４ｍｇ）のｎ−プロパノール（２．０ｍＬ）溶液に２−メトキシフェニルトリフルオロボレートカリウム塩（５１．４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０８４ｍＬ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド  ジクロロメタン錯体（４．９ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（２’，４−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（１１６ｍｇ）を得た。【００８８】
参考例９
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（２’，６’−ジフルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト【００８９】
【化２６】
2015088000.tif 000036
【００９０】
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（１００ｍｇ）のＤＭＥ（２．０ｍＬ）溶液に２，６−ジフルオロフェニルトリフルオロボレートカリウム塩（４１．８ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０６７ｍＬ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド  ジクロロメタン錯体（３．９ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取薄層カラムクロマトグラフィー（溶出液：アンモニア飽和クロロホルム）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（２’，６’−ジフルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（６９．６ｍｇ）を得た。【００９１】
参考例１０
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（２’，５’−ジフルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト【００９２】
【化２７】
2015088000.tif 000037
【００９３】
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（１２４ｍｇ）のＤＭＥ（４．０ｍＬ）溶液に２，５−ジフルオロフェニルボロン酸（３４４ｍｇ）、炭酸ナトリウム（４２．４ｍｇ）、水（０．２００ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１．６ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝４０／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（２’，５’−ジフルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（７０．１ｍｇ）を得た。【００９４】
参考例１１
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（４−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト【００９５】
【化２８】
2015088000.tif 000038
【００９６】
（１）アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（９４．５ｍｇ）のＤＭＥ（４．０ｍＬ）溶液に２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（４１．８ｍｇ）、炭酸ナトリウム（３３．９ｍｇ）、水（０．１６０ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９．２ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（４−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（９１．０ｍｇ）を得た。
（２）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（４−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（９１．０ｍｇ）のメタノール（３．０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（２７．３ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜時間撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：アンモニア飽和クロロホルム）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（４−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（１１．７ｍｇ）を得た。【００９７】
参考例１２
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（２’−ヒドロキシ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト【００９８】
【化２９】
2015088000.tif 000039
【００９９】
（１）アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（９４．５ｍｇ）のＤＭＥ（４．０ｍＬ）溶液に２−ベンジロキシフェニルボロン酸（５１．１ｍｇ）、炭酸ナトリウム（３３．９ｍｇ）、水（０．１６０ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９．２ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（２’−（ベンジロキシ）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（９６．０ｍｇ）を得た。
（２）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（２’−（ベンジロキシ）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（９６．０ｍｇ）のメタノール（３．０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（６７．２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝４０／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（２’−ヒドロキシ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（７．２ｍｇ）を得た。【０１００】
参考例１３
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−２’−フルオロ−４，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩【０１０１】
【化３０】
2015088000.tif 000040
【０１０２】
（１）アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（１１８ｍｇ）のＤＭＥ（４．０ｍＬ）溶液に２−フルオロ−６−メトキシフェニルボロン酸（４７．６ｍｇ）、炭酸ナトリウム（４２．４ｍｇ）、水（０．２００ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１．６ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製した。得られた精製物のメタノール（３．０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（３８．４ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜時間撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：アンモニア飽和クロロホルム／酢酸エチル＝６／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（２’−フルオロ−４，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（３４．６ｍｇ）を得た。
（２）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（２’−フルオロ−４，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（３４．６ｍｇ）に１０％塩化水素−メタノール（１．０ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。この反応液を濃縮することにより、Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−２’−フルオロ−４，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（３６．６ｍｇ）を得た。【０１０３】
参考例１４
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（４−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト【０１０４】
【化３１】
2015088000.tif 000041
【０１０５】
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（１６０ｍｇ）のＤＭＥ（４．０ｍＬ）溶液に２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（６８．４ｍｇ）、炭酸ナトリウム（５５．１ｍｇ）、水（０．２６０ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５．０ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：アンモニア飽和クロロホルム）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（４−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（７６．１ｍｇ）を得た。【０１０６】
参考例１５
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（２’，５’−ジクロロ−４−メトキシ− ［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト【０１０７】
【化３２】
2015088000.tif 000042
【０１０８】
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（１６５ｍｇ）のＤＭＥ（４．０ｍＬ）溶液に２，５−ジクロロフェニルボロン酸（７０．６ｍｇ）、炭酸ナトリウム（５６．２ｍｇ）、水（０．２７０ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５．０ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：アンモニア飽和クロロホルム）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（２’，５’−ジクロロ−４−メトキシ− ［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（１７７ｍｇ）を得た。【０１０９】
参考例１６
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（３’，５’−ジクロロ−４−メトキシ− ［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト【０１１０】
【化３３】
2015088000.tif 000043
【０１１１】
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（１６５ｍｇ）のＤＭＥ（４．０ｍＬ）溶液に３，５−ジクロロフェニルボロン酸（７０．６ｍｇ）、炭酸ナトリウム（５６．２ｍｇ）、水（０．２７０ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５．０ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：アンモニア飽和クロロホルム）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（３’，５’−ジクロロ−４−メトキシ− ［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（１３７ｍｇ）を得た。【０１１２】
参考例１７
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（３’−クロロ−４−メトキシ− ［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト【０１１３】
【化３４】
2015088000.tif 000044
【０１１４】
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（１２４ｍｇ）のＤＭＥ（４．０ｍＬ）溶液に３−クロロフェニルボロン酸（４３．８ｍｇ）、炭酸ナトリウム（４２．４ｍｇ）、水（０．２００ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１．６ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：アンモニア飽和クロロホルム）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（３’−クロロ−４−メトキシ− ［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（１０４ｍｇ）を得た。【０１１５】
参考例１８
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−３’，４−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩【０１１６】
【化３５】
2015088000.tif 000045
【０１１７】
（１）アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（１１８ｍｇ）のＤＭＥ（４．０ｍＬ）溶液に３−メトキシフェニルボロン酸（４２．５ｍｇ）、炭酸ナトリウム（４２．４ｍｇ）、水（０．２００ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１．６ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：アンモニア飽和クロロホルム）で精製した。得られた残渣のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（２８．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（３’，４−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（４３．０ｍｇ）を得た。
（２）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（３’，４−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（４３．０ｍｇ）に１０％塩化水素−メタノール（２．０ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。この反応液を濃縮することにより、Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−３’，４−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（３３．８ｍｇ）を得た。【０１１８】
参考例１９
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（２’−クロロ−５’−フルオロ−４−メトキシ− ［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト【０１１９】
【化３６】
2015088000.tif 000046
【０１２０】
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（１２４ｍｇ）のＤＭＥ（４．０ｍＬ）溶液に２−クロロ−５−フルオロフェニルボロン酸（４８．８ｍｇ）、炭酸ナトリウム（４２．４ｍｇ）、水（０．２００ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１．６ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（２’−クロロ−５’−フルオロ−４−メトキシ− ［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（１２７ｍｇ）を得た。【０１２１】
参考例２０
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−２’−フルオロ−４，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩【０１２２】
【化３７】
2015088000.tif 000047
【０１２３】
（１）アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（１１８ｍｇ）のＤＭＥ（４．０ｍＬ）溶液に２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（４７．６ｍｇ）、炭酸ナトリウム（４２．４ｍｇ）、水（０．２００ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１．６ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：アンモニア飽和クロロホルム）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（２’−フルオロ−４，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（１１５ｍｇ）を得た。
（２）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（２’−フルオロ−４，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（１１５ｍｇ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（５７．５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（２’−フルオロ−４，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（９５．４ｍｇ）を得た。
（３）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（２’−フルオロ−４，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（９５．４ｍｇ）に１０％塩化水素−メタノール（２．０ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。この反応液を濃縮することにより、Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−２’−フルオロ−４，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（８０．５ｍｇ）を得た。【０１２４】
参考例２１
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−３’，４，５’−トリメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩【０１２５】
【化３８】
2015088000.tif 000048
【０１２６】
（１）アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（１１８ｍｇ）のＤＭＥ（４．０ｍＬ）溶液に３，５−ジメトキシフェニルボロン酸（４３．７ｍｇ）、炭酸ナトリウム（４２．４ｍｇ）、水（０．２００ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１．６ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：アンモニア飽和クロロホルム）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（３’，４，５’−トリメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（７２．６ｍｇ）を得た。
（２）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（３’，４，５’−トリメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（７２．６ｍｇ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（２１．８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（３’，４，５’−トリメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（５９．４ｍｇ）を得た。
（３）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（３’，４，５’−トリメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（５９．４ｍｇ）に１０％塩化水素−メタノール（２．０ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。この反応液を濃縮することにより、Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−３’，４，５’−トリメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（５３．６ｍｇ）を得た。【０１２７】
参考例２２
３’−アミノ−Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド【０１２８】
【化３９】
2015088000.tif 000049
【０１２９】
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（１６２ｍｇ）のジオキサン（３．０ｍＬ）溶液に３−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステル（１２２ｍｇ）、炭酸ナトリウム（５８．３ｍｇ）、水（０．２７５ｍＬ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド  ジクロロメタン錯体（１１．４ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製した。得られた固体（１７１ｍｇ）の１０％塩化水素−メタノール（２．０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（５１．３ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、３’−アミノ−Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド（８１．５ｍｇ）を得た。【０１３０】
参考例２３
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−３’−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド【０１３１】
【化４０】
2015088000.tif 000050
【０１３２】
（１）アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（１１８ｍｇ）のジオキサン（４．０ｍＬ）溶液に２−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ボロン酸ピナコールエステル（６５．５ｍｇ）、炭酸ナトリウム（４２．２ｍｇ）、水（０．２００ｍＬ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド  ジクロロメタン錯体（８．２ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２→２／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（３’−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（７２．６ｍｇ）を得た。
（２）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（３’−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（７２．６ｍｇ）の１０％塩化水素−メタノール（２．０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（３６．３ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−３’−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド（５１．０ｍｇ）を得た。【０１３３】
参考例２４
メチル  ３’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート【０１３４】
【化４１】
2015088000.tif 000051
【０１３５】
（１）アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（２．３６ｇ）のジオキサン（２０．０ｍＬ）溶液に３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステル（１．２６ｇ）、炭酸ナトリウム（８２８ｍｇ）、水（４．０ｍＬ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド  ジクロロメタン錯体（１６３ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製し、メチル  ３’−（Ｎ−（３−（（ベンジル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（２．２５ｇ）を得た。
（２）メチル  ３’−（Ｎ−（３−（（ベンジル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（２．２５ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）懸濁液に１０％パラジウム／炭素（６７５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、メチル  ３’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（１．９４ｇ）を得た。【０１３６】
参考例２５
３’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸【０１３７】
【化４２】
2015088000.tif 000052
【０１３８】
メチル  ３’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（１．９４ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．５ｍＬ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。この反応液に、１Ｎ塩酸を加え、クロロホルムおよびメタノール（２／１）の混合溶媒で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮し、３’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（１．７７ｇ）を得た。【０１３９】
参考例２６
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩【０１４０】
【化４３】
2015088000.tif 000053
【０１４１】
アルゴン雰囲気下、３’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（１．７７ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）懸濁液にジメチルアミン塩酸塩（５３３ｍｇ）、トリエチルアミン（１．５９ｍＬ）およびＢＯＰ試薬（１．５９ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／クロロホルム＝４／１）で精製した。得られた精製物に１０％塩化水素−メタノール溶液（１０ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。この反応液を濃縮し、得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝１／０→１００／１）で精製した。得られた精製物に１０％塩化水素−メタノール溶液（５．０ｍＬ）を加え、この反応液を濃縮し、３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキアミド  二塩酸塩（１．３１ｇ）を得た。【０１４２】
参考例２７
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド  二塩酸塩【０１４３】
【化４４】
2015088000.tif 000054
【０１４４】
（１）アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（１１８ｍｇ）のジオキサン（４．０ｍＬ）溶液に２−エトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステル（６６．３ｍｇ）、炭酸ナトリウム（４２．４ｍｇ）、水（０．２００ｍＬ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド  ジクロロメタン錯体（８．２ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２→１／１）で精製し、エチル  ３’−（Ｎ−（３−（（ベンジル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレート（１２５ｍｇ）を得た。
（２）エチル  ３’−（Ｎ−（３−（（ベンジル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレート（１２５ｍｇ）のメタノール（４．０ｍＬ）懸濁液に１０％パラジウム／炭素（３７．５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、エチル  ３’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレート（９５．４ｍｇ）を得た。
（３）エチル  ３’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレート（９５．４ｍｇ）のメタノール（３．０ｍＬ）懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５１０ｍＬ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。この反応液に、１Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮し、３’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（１００ｍｇ）を得た。
（４）アルゴン雰囲気下、３’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（１００ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）懸濁液にジメチルアミン塩酸塩（３０．２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０８５ｍＬ）およびＢＯＰ試薬（８８．５ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（２’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（６５．０ｍｇ）を得た。
（５）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（２’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（６５．０ｍｇ）に１０％塩化水素−メタノール溶液（２．０ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。この反応液を濃縮し、３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド  二塩酸塩（６１．９ｍｇ）を得た。【０１４５】
参考例２８
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−３’−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩【０１４６】
【化４５】
2015088000.tif 000055
【０１４７】
（１）アルゴン雰囲気下、３’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（１３０ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）懸濁液にアゼチジン塩酸塩（２４．３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０７４ｍＬ）およびＢＯＰ試薬（１１５ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（３’−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（１０９ｍｇ）を得た。
（２）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（３’−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（１０９ｍｇ）に１０％塩化水素−メタノール溶液（２．０ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液を濃縮し、Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−３’−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（９６．１ｍｇ）を得た。【０１４８】
参考例２９
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−４−メトキシ−３’−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩【０１４９】
【化４６】
2015088000.tif 000056
【０１５０】
（１）アルゴン雰囲気下、３’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（１３０ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）懸濁液にピロリジン（０．０２０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０３６ｍＬ）およびＢＯＰ試薬（１１５ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（４−メトキシ−３’−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（１５４ｍｇ）を得た。
（２）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（４−メトキシ−３’−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（１５４ｍｇ）に１０％塩化水素−メタノール溶液（３．０ｍＬ）を加え、５０℃で終夜撹拌した。この反応液を濃縮し、Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−４−メトキシ−３’−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（１２５ｍｇ）を得た。【０１５１】
参考例３０
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−４−メトキシ−３’−（ピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩【０１５２】
【化４７】
2015088000.tif 000057
【０１５３】
（１）アルゴン雰囲気下、３’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（１３０ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）懸濁液にピペリジン（０．０２４ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０３６ｍＬ）およびＢＯＰ試薬（１１５ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（４−メトキシ−３’−（ピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（１２９ｍｇ）を得た。
（２）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（４−メトキシ−３’−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（１２９ｍｇ）に１０％塩化水素−メタノール溶液（３．０ｍＬ）を加え、５０℃で終夜撹拌した。この反応液を濃縮し、Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−４−メトキシ−３’−（ピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（１１２ｍｇ）を得た。【０１５４】
参考例３１
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−５−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド  三塩酸塩【０１５５】
【化４８】
2015088000.tif 000058
【０１５６】
（１）アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（５９０ｍｇ）のＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）溶液にビス（ピナコラート）ジボロン（３０５ｍｇ）、酢酸カリウム（２９４ｍｇ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド  ジクロロメタン錯体（４０．８ｍｇ）を加え、８０℃で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、セライト濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製した。アルゴン雰囲気下、得られた精製物（２５０ｍｇ）のジオキサン（４．０ｍＬ）溶液に２−ブロモ−３−フルオロピリジン（０．０５６ｍＬ）、炭酸ナトリウム（８２．７ｍｇ）、水（０．３９０ｍＬ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド  ジクロロメタン錯体（１６．３ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（５１．２ｍｇ）を得た。
（２）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（５１．２ｍｇ）のメタノール（２．０ｍＬ）懸濁液に１０％パラジウム／炭素（１５．４ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（５−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（１８．８ｍｇ）を得た。
（３）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（５−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（１８．８ｍｇ）に１０％塩化水素−メタノール溶液（１．０ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。この反応液を濃縮し、Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−５−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド  三塩酸塩（１６．８ｍｇ）を得た。【０１５７】
参考例３２
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−２−メトキシ−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド  【０１５８】
【化４９】
2015088000.tif 000059
【０１５９】
（１）アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（１１８ｍｇ）のジオキサン（２．５ｍＬ）溶液に６−メトキシ−２−ピリジンボロン酸ＭＩＤＡエステル（５２．８ｍｇ）、リン酸カリウム（３１８ｍｇ）、水（０．５００ｍＬ）、酢酸パラジウム（２．２ｍｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｓｐｈｏｓ）（８．２ｍｇ）を加え、６０℃で終夜撹拌した。この反応液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：アンモニア飽和クロロホルム）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（２−メトキシ−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（７２．７ｍｇ）を得た。
（２）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（２−メトキシ−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（７２．７ｍｇ）の１０％塩化水素−メタノール（４．０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（３６．４ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−２−メトキシ−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５４．９ｍｇ）を得た。【０１６０】
参考例３３
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−２−メトキシ−５−（ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド  【０１６１】
【化５０】
2015088000.tif 000060
【０１６２】
（１）アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（１１８ｍｇ）のジオキサン（４．０ｍＬ）溶液に３−ピリジルボロン酸（２９．５ｍｇ）、炭酸ナトリウム（４２．４ｍｇ）、水（０．２００ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１．６ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝３／２）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（２−メトキシ−５−（ピリジン−３−イル）フェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（４６．０ｍｇ）を得た。
（２）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（２−メトキシ−５−（ピリジン−３−イル）フェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（４６．０ｍｇ）の１０％塩化水素−メタノール（２．０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（２３．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−２−メトキシ−５−（ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（１２８ｍｇ）を得た。【０１６３】
参考例３４
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−２−メトキシ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド【０１６４】
【化５１】
2015088000.tif 000061
【０１６５】
（１）アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（１１８ｍｇ）のジオキサン（４．０ｍＬ）溶液に５−メトキシ−３−ピリジンボロン酸ピナコールエステル（６５．８ｍｇ）、炭酸ナトリウム（４２．４ｍｇ）、水（０．２００ｍＬ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド  ジクロロメタン錯体（８．２ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝３／２→２／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（２−メトキシ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（１０８ｍｇ）を得た。
（２）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（２−メトキシ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（１０８ｍｇ）の１０％塩化水素−メタノール（２．０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（５３．９ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−２−メトキシ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（５２．１ｍｇ）を得た。【０１６６】
参考例３５
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト【０１６７】
【化５２】
2015088000.tif 000062
【０１６８】
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−アミノフェニル）（ベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（６８８ｍｇ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液にピリジン（０．１６４ｍＬ）および５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（５８１ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２→２／３）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（８４９ｍｇ）を得た。【０１６９】
参考例３６
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト【０１７０】
【化５３】
2015088000.tif 000063
【０１７１】
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−アミノフェニル）（ベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（２７５ｍｇ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液にピリジン（０．０６６ｍＬ）および５−ブロモ−２−メチルベンゼンスルホニルクロリド（２００ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（３８６ｍｇ）を得た。【０１７２】
参考例３７
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト【０１７３】
【化５４】
2015088000.tif 000064
【０１７４】
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−アミノフェニル）（ベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（２７１ｍｇ）のジクロロメタン（６．０ｍＬ）溶液にピリジン（０．０６４ｍＬ）および５−ブロモ−２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（２００ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（４０５ｍｇ）を得た。【０１７５】
参考例３８
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−エトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト【０１７６】
【化５５】
2015088000.tif 000065
【０１７７】
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−アミノフェニル）（ベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（２４９ｍｇ）のジクロロメタン（６．０ｍＬ）溶液にピリジン（０．０６０ｍＬ）および５−ブロモ−２−エトキシベンゼンスルホニルクロリド（２００ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−エトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（３１２ｍｇ）を得た。【０１７８】
参考例３９
５’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，２’−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩【０１７９】
【化５６】
2015088000.tif 000066
【０１８０】
（１）アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（４２４ｍｇ）のジオキサン（７．０ｍＬ）溶液に３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステル（２２０ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１４８ｍｇ）、水（０．７００ｍＬ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド  ジクロロメタン錯体（２８．６ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝２／３）で精製し、メチル  ５’−（Ｎ−（３−（（ベンジル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（４６１ｍｇ）を得た。
（２）メチル  ５’−（Ｎ−（３−（（ベンジル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（４６１ｍｇ）のメタノール（７．０ｍＬ）懸濁液に１０％パラジウム／炭素（１３８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、メチル  ５’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（３９４ｍｇ）を得た。
（３）メチル  ５’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（３９４ｍｇ）のメタノール（７．０ｍＬ）懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０７ｍＬ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。この反応液に、１Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮し、５’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（３８３ｍｇ）を得た。
（４）アルゴン雰囲気下、５’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（３８３ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）懸濁液にジメチルアミン塩酸塩（１１３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３３７ｍＬ）およびＢＯＰ試薬（３３６ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝３／１→１／０）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（２９９ｍｇ）を得た。
（５）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（２９９ｍｇ）に１０％塩化水素−メタノール溶液（４．０ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。この反応液を濃縮し、５’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，２’−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（２９０ｍｇ）を得た。【０１８１】
参考例４０
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，４’−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩【０１８２】
【化５７】
2015088000.tif 000067
【０１８３】
（１）アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（３８６ｍｇ）のジオキサン（７．０ｍＬ）溶液に３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステル（２１０ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１４２ｍｇ）、水（０．６７０ｍＬ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド  ジクロロメタン錯体（２７．８ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝２／５）で精製し、メチル  ３’−（Ｎ−（３−（（ベンジル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（４１９ｍｇ）を得た。
（２）メチル  ３’−（Ｎ−（３−（（ベンジル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（４１９ｍｇ）のメタノール（７．０ｍＬ）懸濁液に１０％パラジウム／炭素（１２６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、メチル  ３’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（３５３ｍｇ）を得た。
（３）メチル  ３’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（３５３ｍｇ）のメタノール（７．０ｍＬ）懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．９６ｍＬ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。この反応液に、１Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮し、３’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（３４１ｍｇ）を得た。
（４）アルゴン雰囲気下、３’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（３４１ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）懸濁液にジメチルアミン塩酸塩（１０６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３１８ｍＬ）およびＢＯＰ試薬（３１８ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝３／１→１／０）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（２５５ｍｇ）を得た。
（５）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（２５５ｍｇ）に１０％塩化水素−メタノール溶液（４．０ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。この反応液を濃縮し、３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，４’−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（２４３ｍｇ）を得た。【０１８４】
参考例４１
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩【０１８５】
【化５８】
2015088000.tif 000068
【０１８６】
（１）アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（４０５ｍｇ）のジオキサン（７．０ｍＬ）溶液に３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステル（２２０ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１４８ｍｇ）、水（０．７００ｍＬ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド  ジクロロメタン錯体（２８．６ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製し、メチル  ３’−（Ｎ−（３−（（ベンジル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（４５８ｍｇ）を得た。
（２）メチル  ３’−（Ｎ−（３−（（ベンジル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（４５８ｍｇ）のメタノール（７．０ｍＬ）懸濁液に１０％パラジウム／炭素（１３７ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、メチル  ３’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（３８７ｍｇ）を得た。
（３）メチル  ３’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（３８７ｍｇ）のメタノール（７．０ｍＬ）懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．１３ｍＬ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。この反応液に、１Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮し、３’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（３４６ｍｇ）を得た。
（４）アルゴン雰囲気下、３’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（３４６ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）懸濁液にジメチルアミン塩酸塩（１１６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３４７ｍＬ）およびＢＯＰ試薬（３４５ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（２９１ｍｇ）を得た。
（５）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（２９１ｍｇ）に１０％塩化水素−メタノール溶液（４．０ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。この反応液を濃縮し、３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（２８３ｍｇ）を得た。【０１８７】
参考例４２
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩【０１８８】
【化５９】
2015088000.tif 000069
【０１８９】
（１）アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−エトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（３１２ｍｇ）のジオキサン（５．０ｍＬ）溶液に３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステル（１６３ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１０９ｍｇ）、水（０．５２０ｍＬ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド  ジクロロメタン錯体（２１．２ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２→１／１）で精製し、メチル  ３’−（Ｎ−（３−（（ベンジル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（２７０ｍｇ）を得た。
（２）メチル  ３’−（Ｎ−（３−（（ベンジル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（２７０ｍｇ）のメタノール（７．０ｍＬ）懸濁液に１０％パラジウム／炭素（８１．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、メチル  ３’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（２２２ｍｇ）を得た。
（３）メチル  ３’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（２２２ｍｇ）のメタノール（７．０ｍＬ）懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．１７ｍＬ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。この反応液に、１Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮し、３’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（２１５ｍｇ）を得た。
（４）アルゴン雰囲気下、３’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（２１５ｍｇ）のジクロロメタン（８．０ｍＬ）懸濁液にジメチルアミン塩酸塩（６３．６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１９０ｍＬ）およびＢＯＰ試薬（１９０ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（１９１ｍｇ）を得た。
（５）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（１９１ｍｇ）に１０％塩化水素−メタノール溶液（４．０ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。この反応液を濃縮し、３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１７６ｍｇ）を得た。【０１９０】
参考例４３
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−３’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩【０１９１】
【化６０】
2015088000.tif 000070
【０１９２】
（１）アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（１１８ｍｇ）のｎ−プロパノール（４．０ｍＬ）溶液に３−フルオロフェニルトリフルオロボレートカリウム塩（４８．５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０８４ｍＬ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド  ジクロロメタン錯体（４．９ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：アンモニア飽和クロロホルム）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（３’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（６７．５ｍｇ）を得た。
（２）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（３’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（６７．５ｍｇ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（２０．３ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（３’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（２８．５ｍｇ）を得た。
（３）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（３’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（２８．５ｍｇ）に１０％塩化水素−メタノール溶液（２．０ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。この反応液を濃縮することにより、Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−３’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（２６．７ｍｇ）を得た。【０１９３】
参考例４４
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）（メチル）カーバメイト【０１９４】
【化６１】
2015088000.tif 000071
【０１９５】
（１）アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−ニトロフェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（４．４６ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に５０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、ベンジルブロミド（２．８４ｍＬ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（５８７ｍｇ）を加え、２０〜３０℃で４８時間撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／６→１／４）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−ニトロフェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（４．６２ｇ）を得た。
（２）アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−ニトロフェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（２９７ｍｇ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１１７ｍｇ）およびヨウ化メチル（０．０６５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。この反応液に、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−ニトロフェニル）アミノ）エチル）（メチル）カーバメイト（２１８ｍｇ）を得た。
（３）アルゴン雰囲気下、（２−（（ベンジル）（３−ニトロフェニル）アミノ）エチル）（メチル）カーバメイト（２１８ｍｇ）のエタノール（２．５ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）混合懸濁液に塩化アンモニウム（３０５ｍｇ）および鉄粉（２２１ｍｇ）を加え、２時間加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した後、得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−アミノフェニル）（ベンジル）アミノ）エチル）（メチル）カーバメイト（２００ｍｇ）を得た。
（４）アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−アミノフェニル）（ベンジル）アミノ）エチル）（メチル）カーバメイト（２００ｍｇ）のジクロロメタン（６．０ｍＬ）溶液にピリジン（０．０５０ｍＬ）および５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１６０ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）（メチル）カーバメイト（２６０ｍｇ）を得た。【０１９６】
参考例４５
４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３’−（Ｎ−（３−（（２−メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩【０１９７】
【化６２】
2015088000.tif 000072
【０１９８】
（１）アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（５−ブロモ−２−エトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）（メチル）カーバメイト（２６０ｍｇ）のジオキサン（４．０ｍＬ）溶液に３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステル（１３６ｍｇ）、炭酸ナトリウム（９１．２ｍｇ）、水（０．４３０ｍＬ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド  ジクロロメタン錯体（１７．６ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２→３／５）で精製し、メチル  ３’−（Ｎ−（３−（（ベンジル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（２４６ｍｇ）を得た。
（２）メチル  ３’−（Ｎ−（３−（（ベンジル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（２４６ｍｇ）のメタノール（５．０ｍＬ）懸濁液に１０％パラジウム／炭素（７３．８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、メチル  ３’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（２１７ｍｇ）を得た。
（３）メチル  ３’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（２１７ｍｇ）のメタノール（７．０ｍＬ）懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．１４ｍＬ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。この反応液に、１Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮し、３’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（２０８ｍｇ）を得た。
（４）アルゴン雰囲気下、３’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（２０８ｍｇ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）懸濁液にジメチルアミン塩酸塩（６１．１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１８３ｍＬ）およびＢＯＰ試薬（１８１ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）（メチル）カーバメイト（１６０ｍｇ）を得た。
（５）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）（メチル）カーバメイト（１６０ｍｇ）に１０％塩化水素−メタノール溶液（４．０ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。この反応液を濃縮し、４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３’−（Ｎ−（３−（（２−メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１５０ｍｇ）を得た。【０１９９】
参考例４６
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（３−ブロモフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト【０２００】
【化６３】
2015088000.tif 000073
【０２０１】
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−アミノフェニル）（ベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（３００ｍｇ）のジクロロメタン（８．０ｍＬ）溶液にピリジン（０．０７８ｍＬ）および３−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（０．１１６ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（３−ブロモフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（４２３ｍｇ）を得た。【０２０２】
参考例４７
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩【０２０３】
【化６４】
2015088000.tif 000074
【０２０４】
（１）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（ベンジル）（３−（３−ブロモフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（４２３ｍｇ）のジオキサン（７．０ｍＬ）溶液に３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステル（２３９ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１６０ｍｇ）、水（０．７５４ｍＬ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド  ジクロロメタン錯体（３０．８ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３→１／２）で精製し、メチル  ３’−（Ｎ−（３−（（ベンジル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（２９７ｍｇ）を得た。
（２）メチル  ３’−（Ｎ−（３−（（ベンジル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（２９７ｍｇ）のメタノール（７．０ｍＬ）懸濁液に１０％パラジウム／炭素（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。この反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、メチル  ３’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（２３８ｍｇ）を得た。
（３）メチル  ３’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（２３８ｍｇ）のメタノール（５．０ｍＬ）懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．３６ｍＬ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。この反応液に、１Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮し、３’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（２２２ｍｇ）を得た。
（４）アルゴン雰囲気下、３’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（２２２ｍｇ）のジクロロメタン（６．０ｍＬ）懸濁液にジメチルアミン塩酸塩（７０．１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２１０ｍＬ）およびＢＯＰ試薬（２０８ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝４／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（１８５ｍｇ）を得た。
（５）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（１８５ｍｇ）に１０％塩化水素−メタノール溶液（４．０ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。この反応液を濃縮し、３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１４２ｍｇ）を得た。【０２０５】
実施例１
Ｎ−（２−（（３−（２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド【０２０６】
【化６５】
2015088000.tif 000075
【０２０７】
アルゴン雰囲気下、Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（１９．５ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）懸濁液にｏ−アニス酸（６．１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０１８ｍＬ）およびＢＯＰ試薬（１９．５ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝３／２→３／１）で精製し、Ｎ−（２−（（３−（２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド（２２．０ｍｇ）を得た。【０２０８】
実施例２
Ｎ−（２−（（３−（２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メトキシベンズアミド【０２０９】
【化６６】
2015088000.tif 000076
【０２１０】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（１９．５ｍｇ）を実施例１と同様にしてｍ−アニス酸（６．１ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メトキシベンズアミド（２１．９ｍｇ）を得た。【０２１１】
実施例３
Ｎ−（２−（（３−（２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−４−メトキシベンズアミド【０２１２】
【化６７】
2015088000.tif 000077
【０２１３】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（１９．５ｍｇ）を実施例１と同様にしてｐ−アニス酸（６．１ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−４−メトキシベンズアミド（１６．８ｍｇ）を得た。【０２１４】
実施例４
５−ブロモ−Ｎ−（２−（（３−（２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド【０２１５】
【化６８】
2015088000.tif 000078
【０２１６】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（１９．５ｍｇ）を実施例１と同様にして５−ブロモ−２−メトキシ安息香酸（９．２ｍｇ）でアミド化し、５−ブロモ−Ｎ−（２−（（３−（２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド（２４．８ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／酢酸エチル＝１／０→３／１）を用いた。【０２１７】
実施例５
５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（（３−（２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド【０２１８】
【化６９】
2015088000.tif 000079
【０２１９】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（１９．５ｍｇ）を実施例１と同様にして５−ジメチルアミノ−２−メトキシ安息香酸（７．８ｍｇ）でアミド化し、５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（（３−（２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド（２１．３ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０２２０】
実施例６
Ｎ−（２−（（３−（２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−ヒドロキシベンズアミド【０２２１】
【化７０】
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【０２２２】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（１９．５ｍｇ）を実施例１と同様にしてサリチル酸（５．５ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−ヒドロキシベンズアミド（１８．８ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）を用いた。【０２２３】
実施例７
２−クロロ−Ｎ−（２−（（３−（２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド【０２２４】
【化７１】
2015088000.tif 000081
【０２２５】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（１９．５ｍｇ）を実施例１と同様にして２−クロロ安息香酸（６．３ｍｇ）でアミド化し、２−クロロ−Ｎ−（２−（（３−（２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド（２０．３ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝２／１）を用いた。【０２２６】
実施例８
３−クロロ−Ｎ−（２−（（３−（２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド【０２２７】
【化７２】
2015088000.tif 000082
【０２２８】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（１９．５ｍｇ）を実施例１と同様にして３−クロロ安息香酸（６．３ｍｇ）でアミド化し、３−クロロ−Ｎ−（２−（（３−（２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド（１５．０ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０２２９】
実施例９
４−クロロ−Ｎ−（２−（（３−（２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド【０２３０】
【化７３】
2015088000.tif 000083
【０２３１】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（１９．５ｍｇ）を実施例１と同様にして４−クロロ安息香酸（６．３ｍｇ）でアミド化し、４−クロロ−Ｎ−（２−（（３−（２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド（２１．３ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０２３２】
実施例１０
Ｎ−（２−（（３−（２’−クロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド【０２３３】
【化７４】
2015088000.tif 000084
【０２３４】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−２’−クロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（２３．０ｍｇ）を実施例１と同様にしてｏ−アニス酸（７．０ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（２’−クロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド（２０．２ｍｇ）を得た。ただし、精製には、分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝４０／１）を用いた。【０２３５】
実施例１１
Ｎ−（２−（（３−（２’−クロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メトキシベンズアミド【０２３６】
【化７５】
2015088000.tif 000085
【０２３７】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−２’−クロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（２６．９ｍｇ）を実施例１と同様にしてｍ−アニス酸（８．１ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（２’−クロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メトキシベンズアミド（２１．５ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０２３８】
実施例１２
Ｎ−（２−（（３−（２’，４−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド【０２３９】
【化７６】
2015088000.tif 000086
【０２４０】
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（２’，４−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（１３６ｍｇ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０．５００ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。アルゴン雰囲気下、得られた残渣のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液にｏ−アニス酸（１８．３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０２０ｍＬ）およびＢＯＰ試薬（６１．９ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝２／１→１／０）で精製し、Ｎ−（２−（（３−（２’，４−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド（２０．３ｍｇ）を得た。【０２４１】
実施例１３
Ｎ−（２−（（３−（２’，４−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メトキシベンズアミド【０２４２】
【化７７】
2015088000.tif 000087
【０２４３】
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（２’，４−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（１３６ｍｇ）を実施例１２と同様にして、ＴＦＡで脱保護した後、ｍ−アニス酸（１８．３ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（２’，４−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メトキシベンズアミド（２２．３ｍｇ）を得た。【０２４４】
実施例１４
Ｎ−（２−（（３−（２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ピコリンアミド【０２４５】
【化７８】
2015088000.tif 000088
【０２４６】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（１９．５ｍｇ）を実施例１と同様にしてピコリン酸（４．９ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ピコリンアミド（１９．２ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝２／１→１／０）を用いた。【０２４７】
実施例１５
Ｎ−（２−（（３−（２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ニコチンアミド【０２４８】
【化７９】
2015088000.tif 000089
【０２４９】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（１９．５ｍｇ）を実施例１と同様にしてニコチン酸（４．９ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ニコチンアミド（２０．２ｍｇ）を得た。ただし、精製には、分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝４０／１）を用いた。【０２５０】
実施例１６
Ｎ−（２−（（３−（２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）イソニコチンアミド【０２５１】
【化８０】
2015088000.tif 000090
【０２５２】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（１９．５ｍｇ）を実施例１と同様にしてイソニコチン酸（４．９ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（２’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）イソニコチンアミド（２１．６ｍｇ）を得た。ただし、精製には、分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝４０／１）を用いた。【０２５３】
実施例１７
Ｎ−（２−（（３−（２’，６’−ジフルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド【０２５４】
【化８１】
2015088000.tif 000091
【０２５５】
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（２’，６’−ジフルオロ−４−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（６９．６ｍｇ）を実施例１２と同様にして、ＴＦＡで脱保護した後、ｏ−アニス酸（１１．４ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（２’，６’−ジフルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド（１５．２ｍｇ）を得た。【０２５６】
実施例１８
Ｎ−（２−（（３−（２’，６’−ジフルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メトキシベンズアミド【０２５７】
【化８２】
2015088000.tif 000092
【０２５８】
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（２’，６’−ジフルオロ−４−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（６９．６ｍｇ）を実施例１２と同様にして、ＴＦＡで脱保護した後、ｍ−アニス酸（１１．４ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（２’，６’−ジフルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メトキシベンズアミド（１３．０ｍｇ）を得た。【０２５９】
実施例１９
Ｎ−（２−（（３−（２’，５’−ジフルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド【０２６０】
【化８３】
2015088000.tif 000093
【０２６１】
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（２’，５’−ジフルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（７０．１ｍｇ）を実施例１２と同様にして、ＴＦＡで脱保護した後、ｏ−アニス酸（１１．４ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（２’，５’−ジフルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド（９．８ｍｇ）を得た。【０２６２】
実施例２０
Ｎ−（２−（（３−（２’，５’−ジフルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メトキシベンズアミド【０２６３】
【化８４】
2015088000.tif 000094
【０２６４】
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（２’，５’−ジフルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（７０．１ｍｇ）を実施例１２と同様にして、ＴＦＡで脱保護した後、ｍ−アニス酸（１１．４ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（２’，５’−ジフルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メトキシベンズアミド（１１．９ｍｇ）を得た。【０２６５】
実施例２１
３−メトキシ−Ｎ−（２−（（３−（４−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド【０２６６】
【化８５】
2015088000.tif 000095
【０２６７】
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（４−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（１１．７ｍｇ）に１０％塩化水素−メタノール溶液（２．０ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。この反応液を濃縮し、得られた残渣のジクロロメタン（１．０ｍＬ）懸濁液にｍ−アニス酸（３．５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０１１ｍＬ）およびＢＯＰ試薬（１１．１ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝３／２）で精製し、３−メトキシ−Ｎ−（２−（（３−（４−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド（５．０ｍｇ）を得た。【０２６８】
実施例２２
Ｎ−（２−（（３−（２’−ヒドロキシ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メトキシベンズアミド【０２６９】
【化８６】
2015088000.tif 000096
【０２７０】
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（２’−ヒドロキシ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）カーバメイト（７．２ｍｇ）を実施例２１と同様にして、１０％塩化水素−メタノール溶液で脱保護した後、ｍ−アニス酸（２．１ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（２’−ヒドロキシ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メトキシベンズアミド（８．２ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／クロロホルム＝１／０→１／１）を用いた。【０２７１】
実施例２３
Ｎ−（２−（（３−（２’−フルオロ−４，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド【０２７２】
【化８７】
2015088000.tif 000097
【０２７３】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−２’−フルオロ−４，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（１９．５ｍｇ）を実施例１と同様にして、ｏ−アニス酸（５．８ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（２’−フルオロ−４，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド（１５．８ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２→１／１）を用いた。【０２７４】
実施例２４
Ｎ−（２−（（３−（２’−フルオロ−４，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メトキシベンズアミド【０２７５】
【化８８】
2015088000.tif 000098
【０２７６】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−２’−フルオロ−４，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（１７．１ｍｇ）を実施例１と同様にして、ｍ−アニス酸（５．０ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（２’−フルオロ−４，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メトキシベンズアミド（１４．６ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２→１／１）を用いた。【０２７７】
実施例２５
Ｎ−（２−（（３−（２’，５’−ジクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド【０２７８】
【化８９】
2015088000.tif 000099
【０２７９】
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（２’，５’−ジクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（１７７ｍｇ）を実施例２１と同様にして、１０％塩化水素−メタノール溶液で脱保護した後、ｏ−アニス酸（１９．８ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（２’，５’−ジクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド（３５．８ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝３／２→２／１）を用いた。【０２８０】
実施例２６
Ｎ−（２−（（３−（２’，５’−ジクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メトキシベンズアミド【０２８１】
【化９０】
2015088000.tif 000100
【０２８２】
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（２’，５’−ジクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（１７７ｍｇ）を実施例２１と同様にして、１０％塩化水素−メタノール溶液で脱保護した後、ｍ−アニス酸（１９．８ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（２’，５’−ジクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メトキシベンズアミド（１３．８ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝３／２→２／１）を用いた。【０２８３】
実施例２７
Ｎ−（２−（（３−（３’，５’−ジクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド【０２８４】
【化９１】
2015088000.tif 000101
【０２８５】
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（３’，５’−ジクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（１３７ｍｇ）を実施例２１と同様にして、１０％塩化水素−メタノール溶液で脱保護した後、ｏ−アニス酸（１５．２ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（３’，５’−ジクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド（４２．５ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝３／２→２／１）を用いた。【０２８６】
実施例２８
Ｎ−（２−（（３−（３’，５’−ジクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メトキシベンズアミド【０２８７】
【化９２】
2015088000.tif 000102
【０２８８】
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（３’，５’−ジクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（１３７ｍｇ）を実施例２１と同様にして、１０％塩化水素−メタノール溶液で脱保護した後、ｍ−アニス酸（１５．２ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（３’，５’−ジクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メトキシベンズアミド（２０．５ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝３／２→２／１）を用いた。【０２８９】
実施例２９
Ｎ−（２−（（３−（３’−クロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メトキシベンズアミド【０２９０】
【化９３】
2015088000.tif 000103
【０２９１】
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（３’−クロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（１０４ｍｇ）を実施例２１と同様にして、１０％塩化水素−メタノール溶液で脱保護した後、ｍ−アニス酸（８．５ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（３’−クロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メトキシベンズアミド（１３．５ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）を用いた。【０２９２】
実施例３０
Ｎ−（２−（（３−（３’，４−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド【０２９３】
【化９４】
2015088000.tif 000104
【０２９４】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−３’，４−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（１６．４ｍｇ）を実施例１と同様にして、ｏ−アニス酸（５．０ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（３’，４−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド（４．１ｍｇ）を得た。【０２９５】
実施例３１
Ｎ−（２−（（３−（３’，４−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メトキシベンズアミド【０２９６】
【化９５】
2015088000.tif 000105
【０２９７】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−３’，４−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（１６．４ｍｇ）を実施例１と同様にして、ｍ−アニス酸（５．０ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（３’，４−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メトキシベンズアミド（６．９ｍｇ）を得た。【０２９８】
実施例３２
Ｎ−（２−（（３−（２’−クロロ−５’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド【０２９９】
【化９６】
2015088000.tif 000106
【０３００】
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（２’−クロロ−５’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（１２７ｍｇ）を実施例２１と同様にして、１０％塩化水素−メタノール溶液で脱保護した後、ｏ−アニス酸（１６．７ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（２’−クロロ−５’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド（１５．６ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝３／２）を用いた。【０３０１】
実施例３３
Ｎ−（２−（（３−（２’−クロロ−５’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メトキシベンズアミド【０３０２】
【化９７】
2015088000.tif 000107
【０３０３】
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（３−（２’−クロロ−５’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）カーバメイト（１２７ｍｇ）を実施例２１と同様にして、１０％塩化水素−メタノール溶液で脱保護した後、ｍ−アニス酸（１６．７ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（２’−クロロ−５’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メトキシベンズアミド（１０．４ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝３／２）を用いた。【０３０４】
実施例３４
Ｎ−（２−（（３−（２’−フルオロ−４，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド【０３０５】
【化９８】
2015088000.tif 000108
【０３０６】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−２’−フルオロ−４，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（１８．１ｍｇ）を実施例１と同様にして、ｏ−アニス酸（５．３ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（２’−フルオロ−４，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド（８．２ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝３／１）を用いた。【０３０７】
実施例３５
Ｎ−（２−（（３−（２’−フルオロ−４，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メトキシベンズアミド【０３０８】
【化９９】
2015088000.tif 000109
【０３０９】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−２’−フルオロ−４，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（１８．１ｍｇ）を実施例１と同様にして、ｍ−アニス酸（５．３ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（２’−フルオロ−４，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メトキシベンズアミド（１２．９ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝３／１）を用いた。【０３１０】
実施例３６
２−メトキシ−Ｎ−（２−（（３−（３’，４，５’−トリメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド【０３１１】
【化１００】
2015088000.tif 000110
【０３１２】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−３’，４，５’−トリメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（１６．２ｍｇ）を実施例１と同様にして、ｏ−アニス酸（４．７ｍｇ）でアミド化し、２−メトキシ−Ｎ−（２−（（３−（３’，４，５’−トリメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド（１２．４ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝２／１→１／０）を用いた。【０３１３】
実施例３７
Ｎ−（２−（（３−（３’−アミノ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド【０３１４】
【化１０１】
2015088000.tif 000111
【０３１５】
３’−アミノ−Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド（４４．９ｍｇ）を実施例１と同様にして、ｏ−アニス酸（１６．７ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（３’−アミノ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド（５３．１ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０３１６】
実施例３８
Ｎ−（２−（（３−（３’−（イソブチルアミノ）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド【０３１７】
【化１０２】
2015088000.tif 000112
【０３１８】
Ｎ−（２−（（３−（３’−アミノ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド（５３．６ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）溶液にイソブチルアルデヒド（０．０１ｍＬ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３１．８ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝４０／１）で精製し、Ｎ−（２−（（３−（３’−（イソブチルアミノ）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド（３２．３ｍｇ）を得た。【０３１９】
実施例３９
Ｎ−（２−（（３−（３’−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド【０３２０】
【化１０３】
2015088000.tif 000113
【０３２１】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−３’−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド（２５．３ｍｇ）を実施例１と同様にして、ｏ−アニス酸（９．０ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（３’−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド（２０．６ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０３２２】
実施例４０
４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０３２３】
【化１０４】
2015088000.tif 000114
【０３２４】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（８６．６ｍｇ）を実施例１と同様にして、ｏ−アニス酸（２４．３ｍｇ）でアミド化し、４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（８５．３ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０３２５】
実施例４１
４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（３−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０３２６】
【化１０５】
2015088000.tif 000115
【０３２７】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、ｍ−アニス酸（５．３ｍｇ）でアミド化し、４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（３−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１７．９ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０３２８】
実施例４２
３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−クロロベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０３２９】
【化１０６】
2015088000.tif 000116
【０３３０】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、２−クロロ安息香酸（５．５ｍｇ）でアミド化し、３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−クロロベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１７．２ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０３３１】
実施例４３
３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−フルオロベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０３３２】
【化１０７】
2015088000.tif 000117
【０３３３】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、２−フルオロ安息香酸（４．９ｍｇ）でアミド化し、３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−フルオロベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１９．９ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０３３４】
実施例４４
４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（４−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０３３５】
【化１０８】
2015088000.tif 000118
【０３３６】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、ｐ−アニス酸（５．５ｍｇ）でアミド化し、４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（４−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（２０．６ｍｇ）を得た。ただし、精製には、分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝４０／１）を用いた。【０３３７】
実施例４５
３’−（Ｎ−（３−（（２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０３３８】
【化１０９】
2015088000.tif 000119
【０３３９】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（２２．３ｍｇ）を実施例１と同様にして、２，６−ジフルオロ安息香酸（６．５ｍｇ）でアミド化し、３’−（Ｎ−（３−（（２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（２２．１ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０３４０】
実施例４６
Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシニコチンアミド【０３４１】
【化１１０】
2015088000.tif 000120
【０３４２】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、２−メトキシピリジン−３−カルボン酸（５．４ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシニコチンアミド（２０．６ｍｇ）を得た。ただし、精製には、分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝４０／１）を用いた。【０３４３】
実施例４７
Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシイソニコチンアミド【０３４４】
【化１１１】
2015088000.tif 000121
【０３４５】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、２−メトキシピリジン−４−カルボン酸（５．４ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシニコチンアミド（２０．１ｍｇ）を得た。ただし、精製には、分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝４０／１）を用いた。【０３４６】
実施例４８
Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−６−メトキシピコリンアミド【０３４７】
【化１１２】
2015088000.tif 000122
【０３４８】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、６−メトキシピリジン−２−カルボン酸（５．４ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシニコチンアミド（１８．３ｍｇ）を得た。ただし、精製には、分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝４０／１）を用いた。【０３４９】
実施例４９
Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−５−メトキシニコチンアミド【０３５０】
【化１１３】
2015088000.tif 000123
【０３５１】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、５−メトキシピリジン−３−カルボン酸（５．４ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシニコチンアミド（１８．３ｍｇ）を得た。ただし、精製には、分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝４０／１）を用いた。【０３５２】
実施例５０
２−クロロ−Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ニコチンアミド【０３５３】
【化１１４】
2015088000.tif 000124
【０３５４】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、２−クロロニコチン酸（５．５ｍｇ）でアミド化し、２−クロロ−Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ニコチンアミド（２０．１ｍｇ）を得た。ただし、精製には、アミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１／０→５０／１）を用いた。【０３５５】
実施例５１
３−クロロ−Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ピコリンアミド【０３５６】
【化１１５】
2015088000.tif 000125
【０３５７】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、３−クロロピリジン−２−カルボン酸（５．５ｍｇ）でアミド化し、３−クロロ−Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ピコリンアミド（１８．２ｍｇ）を得た。ただし、精製には、アミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１／０→１００／１）を用いた。【０３５８】
実施例５２
３’−（Ｎ−（３−（（２−（３−フルオロベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０３５９】
【化１１６】
2015088000.tif 000126
【０３６０】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、３−フルオロ安息香酸（４．９ｍｇ）でアミド化し、３’−（Ｎ−（３−（（２−（３−フルオロベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１３．５ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０３６１】
実施例５３
３’−（Ｎ−（３−（（２−（２，５−ジフルオロベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０３６２】
【化１１７】
2015088000.tif 000127
【０３６３】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、２，５−ジフルオロ安息香酸（５．５ｍｇ）でアミド化し、３’−（Ｎ−（３−（（２−（２，５−ジフルオロベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１５．３ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０３６４】
実施例５４
３’−（Ｎ−（３−（（２−（３，５−ジフルオロベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０３６５】
【化１１８】
2015088000.tif 000128
【０３６６】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、３，５−ジフルオロ安息香酸（５．５ｍｇ）でアミド化し、３’−（Ｎ−（３−（（２−（３，５−ジフルオロベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１８．３ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０３６７】
実施例５５
６−クロロ−Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ピコリンアミド【０３６８】
【化１１９】
2015088000.tif 000129
【０３６９】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、６−クロロピリジン−２−カルボン酸（５．５ｍｇ）でアミド化し、６−クロロ−Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ピコリンアミド（２０．３ｍｇ）を得た。ただし、精製には、アミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１／０→１００／１）を用いた。【０３７０】
実施例５６
３−クロロ−Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）イソニコチンアミド【０３７１】
【化１２０】
2015088000.tif 000130
【０３７２】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、３−クロロピリジン−４−カルボン酸（５．５ｍｇ）でアミド化し、３−クロロ−Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）イソニコチンアミド（１８．５ｍｇ）を得た。ただし、精製には、アミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１／０→１００／１）を用いた。【０３７３】
実施例５７
４−クロロ−Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ニコチンアミド【０３７４】
【化１２１】
2015088000.tif 000131
【０３７５】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、４−クロロピリジン−３−カルボン酸（５．５ｍｇ）でアミド化し、３−クロロ−Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ニコチンアミド（１２．９ｍｇ）を得た。ただし、精製には、アミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１／０→１００／１）を用いた。【０３７６】
実施例５８
５−クロロ−Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ニコチンアミド【０３７７】
【化１２２】
2015088000.tif 000132
【０３７８】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、５−クロロピリジン−３−カルボン酸（５．５ｍｇ）でアミド化し、３−クロロ−Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ニコチンアミド（１８．０ｍｇ）を得た。ただし、精製には、アミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１／０→１００／１）を用いた。【０３７９】
実施例５９
Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド【０３８０】
【化１２３】
2015088000.tif 000133
【０３８１】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（４．４ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５．７ｍｇ）を得た。ただし、精製には、アミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１／０→１００／１）を用いた。【０３８２】
実施例６０
Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド【０３８３】
【化１２４】
2015088000.tif 000134
【０３８４】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、３−メチルチオフェン−２−カルボン酸（５．０ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（１６．４ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０３８５】
実施例６１
５−クロロ−Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）チオフェン−２−カルボキサミド【０３８６】
【化１２５】
2015088000.tif 000135
【０３８７】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（５．７ｍｇ）でアミド化し、５−クロロ−Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１５．８ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０３８８】
実施例６２
３−クロロ−Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）チオフェン−２−カルボキサミド【０３８９】
【化１２６】
2015088000.tif 000136
【０３９０】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、３−クロロチオフェン−２−カルボン酸（５．７ｍｇ）でアミド化し、３−クロロ−Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１９．７ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０３９１】
実施例６３
Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド【０３９２】
【化１２７】
2015088000.tif 000137
【０３９３】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４．９ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（２０．３ｍｇ）を得た。ただし、精製には、分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝４０／１）を用いた。【０３９４】
実施例６４
Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド【０３９５】
【化１２８】
2015088000.tif 000138
【０３９６】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４．４ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１９．７ｍｇ）を得た。ただし、精製には、分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝４０／１）を用いた。【０３９７】
実施例６５
４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メチルベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０３９８】
【化１２９】
2015088000.tif 000139
【０３９９】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、２−トルイル酸（４．８ｍｇ）でアミド化し、４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メチルベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（２０．１ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０４００】
実施例６６
４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３’−（Ｎ−（３−（（２−（３−メチルベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０４０１】
【化１３０】
2015088000.tif 000140
【０４０２】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、３−トルイル酸（４．８ｍｇ）でアミド化し、４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３’−（Ｎ−（３−（（２−（３−メチルベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１５．８ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０４０３】
実施例６７
Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メチルフラン−３−カルボキサミド【０４０４】
【化１３１】
2015088000.tif 000141
【０４０５】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、２−メチルフラン−３−カルボン酸（４．４ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メチルフラン−３−カルボキサミド（１８．０ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０４０６】
実施例６８
Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メチルフラン−２−カルボキサミド【０４０７】
【化１３２】
2015088000.tif 000142
【０４０８】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、３−メチルフラン−２−カルボン酸（４．４ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メチルフラン−２−カルボキサミド（２０．０ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０４０９】
実施例６９
４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０４１０】
【化１３３】
2015088000.tif 000143
【０４１１】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、２−トリフルオロメチル安息香酸（６．７ｍｇ）でアミド化し、４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（２１．０ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０４１２】
実施例７０
３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−フルオロ−６−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０４１３】
【化１３４】
2015088000.tif 000144
【０４１４】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、２−フルオロ−６−メトキシ安息香酸（６．０ｍｇ）でアミド化し、３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−フルオロ−６−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（２３．６ｍｇ）を得た。ただし、精製には、分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝８０／１）を用いた。【０４１５】
実施例７１
３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−シアノベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０４１６】
【化１３５】
2015088000.tif 000145
【０４１７】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、２−シアノ安息香酸（５．１ｍｇ）でアミド化し、３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−シアノベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１９．２ｍｇ）を得た。ただし、精製には、アミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１／０→１００／１）を用いた。【０４１８】
実施例７２
３’−（Ｎ−（３−（（２−（３−シアノベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０４１９】
【化１３６】
2015088000.tif 000146
【０４２０】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、３−シアノ安息香酸（５．１ｍｇ）でアミド化し、３’−（Ｎ−（３−（（２−（３−シアノベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（２１．３ｍｇ）を得た。ただし、精製には、分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝１００／１）を用いた。【０４２１】
実施例７３
４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０４２２】
【化１３７】
2015088000.tif 000147
【０４２３】
４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（１９．０ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）懸濁液にメチルアミン塩酸塩（７．４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０２１ｍＬ）およびＢＯＰ試薬（１７．２ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（２１．８ｍｇ）を得た。【０４２４】
実施例７４
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０４２５】
【化１３８】
2015088000.tif 000148
【０４２６】
４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（２０．１ｍｇ）を実施例７３と同様にして、２−アミノエタノール（０．００６ｍＬ）でアミド化し、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１８．２ｍｇ）を得た。ただし、精製には、分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝２０／１）を用いた。【０４２７】
実施例７５
２−メトキシ−Ｎ−（２−（（３−（４−メトキシ−３’−（ピロリジン−１−カルボニル）−１−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド【０４２８】
【化１３９】
2015088000.tif 000149
【０４２９】
４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（２０．１ｍｇ）を実施例７３と同様にして、ピロリジン（０．００９ｍＬ）でアミド化し、２−メトキシ−Ｎ−（２−（（３−（４−メトキシ−３’−（ピロリジン−１−カルボニル）−１−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド（１８．４ｍｇ）を得た。ただし、精製には、分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝４０／１）を用いた。【０４３０】
実施例７６
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０４３１】
【化１４０】
2015088000.tif 000150
【０４３２】
４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（２０．１ｍｇ）を実施例７３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミン（０．００８ｍＬ）でアミド化し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（２１．６ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０４３３】
実施例７７
４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０４３４】
【化１４１】
2015088000.tif 000151
【０４３５】
４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（２０．１ｍｇ）を実施例７３と同様にして、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミン（０．００４ｍＬ）でアミド化し、４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（２１．３ｍｇ）を得た。ただし、精製には、分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０４３６】
実施例７８
４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０４３７】
【化１４２】
2015088000.tif 000152
【０４３８】
４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（２２．４ｍｇ）を実施例７３と同様にして、２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（５．３ｍｇ）でアミド化し、４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（２０．１ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝３／１→１／０）を用いた。【０４３９】
実施例７９
４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド【０４４０】
【化１４３】
2015088000.tif 000153
【０４４１】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、ｏ−アニス酸（５．３ｍｇ）でアミド化し、４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（１９．７ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝３／１→１／０）を用いた。【０４４２】
実施例８０
２−メトキシ−Ｎ−（２−（（３−（４−メトキシ−３’−（ピペリジン−１−カルボニル）−１−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド【０４４３】
【化１４４】
2015088000.tif 000154
【０４４４】
４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（２０．７ｍｇ）を実施例７３と同様にして、ピペリジン（０．００４ｍＬ）でアミド化し、２−メトキシ−Ｎ−（２−（（３−（４−メトキシ−３’−（ピペリジン−１−カルボニル）−１−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド（１４．０ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０４４５】
実施例８１
Ｎ−（２−（（３−（３’−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド【０４４６】
【化１４５】
2015088000.tif 000155
【０４４７】
４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（２０．７ｍｇ）を実施例７３と同様にして、アゼチジン塩酸塩（３．４ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（３’−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド（１２．０ｍｇ）を得た。ただし、精製には、分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝４０／１）を用いた。【０４４８】
実施例８２
Ｎ−（２−（（３−（３’−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−クロロベンズアミド【０４４９】
【化１４６】
2015088000.tif 000156
【０４５０】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−３’−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（１９．４ｍｇ）を実施例１と同様にして、２−クロロ安息香酸（５．５ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（３’−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−クロロベンズアミド（１３．２ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝３／１→４／１）を用いた。【０４５１】
実施例８３
Ｎ−（２−（（３−（３’−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−６−メトキシピコリンアミド【０４５２】
【化１４７】
2015088000.tif 000157
【０４５３】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−３’−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（１９．４ｍｇ）を実施例１と同様にして、６−メトキシピリジン−２−カルボン酸（５．４ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（３’−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−６−メトキシピコリンアミド（１６．１ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝４／１）を用いた。【０４５４】
実施例８４
Ｎ−（２−（（３−（３’−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−フルオロベンズアミド【０４５５】
【化１４８】
2015088000.tif 000158
【０４５６】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−３’−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（１９．４ｍｇ）を実施例１と同様にして、３−フルオロ安息香酸（４．９ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（３’−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−フルオロベンズアミド（１５．０ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝３／１→１／０）を用いた。【０４５７】
実施例８５
Ｎ−（２−（（３−（３’−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２，６−ジメトキシベンズアミド【０４５８】
【化１４９】
2015088000.tif 000159
【０４５９】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−３’−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（１９．４ｍｇ）を実施例１と同様にして、２，６−ジメトキシ安息香酸（６．４ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（３’−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２，６−ジメトキシベンズアミド（１５．２ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０４６０】
実施例８６
３−メトキシ−Ｎ−（２−（（３−（４−メトキシ−３’−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド【０４６１】
【化１５０】
2015088000.tif 000160
【０４６２】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−４−メトキシ−３’−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（１９．９ｍｇ）を実施例１と同様にして、ｍ−アニス酸（５．３ｍｇ）でアミド化し、３−メトキシ−Ｎ−（２−（（３−（４−メトキシ−３’−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド（１６．３ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝３／１→１／０）を用いた。【０４６３】
実施例８７
２−クロロ−Ｎ−（２−（（３−（４−メトキシ−３’−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド【０４６４】
【化１５１】
2015088000.tif 000161
【０４６５】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−４−メトキシ−３’−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（１９．９ｍｇ）を実施例１と同様にして、２−クロロ安息香酸（５．５ｍｇ）でアミド化し、２−クロロ−Ｎ−（２−（（３−（４−メトキシ−３’−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド（１６．７ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０４６６】
実施例８８
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（（３−（４−メトキシ−３’−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド【０４６７】
【化１５２】
2015088000.tif 000162
【０４６８】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−４−メトキシ−３’−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（１９．９ｍｇ）を実施例１と同様にして、２，６−ジフルオロ安息香酸（５．５ｍｇ）でアミド化し、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（（３−（４−メトキシ−３’−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド（１６．８ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０４６９】
実施例８９
３−クロロ−Ｎ−（２−（（３−（４−メトキシ−３’−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）チオフェン−２−カルボキサミド【０４７０】
【化１５３】
2015088000.tif 000163
【０４７１】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−４−メトキシ−３’−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（１９．９ｍｇ）を実施例１と同様にして、３−クロロチオフェン−２−カルボン酸（５．７ｍｇ）でアミド化し、３−クロロ−Ｎ−（２−（（３−（４−メトキシ−３’−（ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）チオフェン−２−カルボキサミド（１５．９ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０４７２】
実施例９０
２−フルオロ−Ｎ−（２−（（３−（４−メトキシ−３’−（ピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド【０４７３】
【化１５４】
2015088000.tif 000164
【０４７４】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−４−メトキシ−３’−（ピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（２０．４ｍｇ）を実施例１と同様にして、２−フルオロ安息香酸（４．９ｍｇ）でアミド化し、２−フルオロ−Ｎ−（２−（（３−（４−メトキシ−３’−（ピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド（１４．４ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝３／１→１／０）を用いた。【０４７５】
実施例９１
２−メトキシ−Ｎ−（２−（（３−（４−メトキシ−３’−（ピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ニコチンアミド【０４７６】
【化１５５】
2015088000.tif 000165
【０４７７】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−４−メトキシ−３’−（ピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（２０．４ｍｇ）を実施例１と同様にして、２−メトキシピリジン−３−カルボン酸（５．４ｍｇ）でアミド化し、２−メトキシ−Ｎ−（２−（（３−（４−メトキシ−３’−（ピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ニコチンアミド（１６．７ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０４７８】
実施例９２
３−フルオロ−Ｎ−（２−（（３−（４−メトキシ−３’−（ピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド【０４７９】
【化１５６】
2015088000.tif 000166
【０４８０】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−４−メトキシ−３’−（ピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（２０．４ｍｇ）を実施例１と同様にして、３−フルオロ安息香酸（４．９ｍｇ）でアミド化し、３−フルオロ−Ｎ−（２−（（３−（４−メトキシ−３’−（ピペリジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド（１７．４ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝３／１→１／０）を用いた。【０４８１】
実施例９３
Ｎ−（２−（（３−（５−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メトキシベンズアミド【０４８２】
【化１５７】
2015088000.tif 000167
【０４８３】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−５−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド  三塩酸塩（１６．７ｍｇ）を実施例１と同様にして、ｍ−アニス酸（５．５ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（５−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−３−メトキシベンズアミド（１２．２ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝３／１→１／０）を用いた。【０４８４】
実施例９４
２−メトキシ−Ｎ−（２−（（３−（２−メトキシ−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド【０４８５】
【化１５８】
2015088000.tif 000168
【０４８６】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−２−メトキシ−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２７．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、ｏ−アニス酸（９．６ｍｇ）でアミド化し、２−メトキシ−Ｎ−（２−（（３−（２−メトキシ−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド（２８．４ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝３／１）を用いた。【０４８７】
実施例９５
３−メトキシ−Ｎ−（２−（（３−（２−メトキシ−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド【０４８８】
【化１５９】
2015088000.tif 000169
【０４８９】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−２−メトキシ−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２７．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、ｍ−アニス酸（９．６ｍｇ）でアミド化し、３−メトキシ−Ｎ−（２−（（３−（２−メトキシ−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド（３２．３ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１→３／１）を用いた。【０４９０】
実施例９６
２−メトキシ−Ｎ−（２−（（３−（２−メトキシ−５−（ピリジン−３−イル）フェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド【０４９１】
【化１６０】
2015088000.tif 000170
【０４９２】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−２−メトキシ−５−（ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（１４．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、ｏ−アニス酸（５．３ｍｇ）でアミド化し、２−メトキシ−Ｎ−（２−（（３−（２−メトキシ−５−（ピリジン−３−イル）フェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド（１３．５ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／クロロホルム＝９／１）を用いた。【０４９３】
実施例９７
２−メトキシ−Ｎ−（２−（（３−（２−メトキシ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド【０４９４】
【化１６１】
2015088000.tif 000171
【０４９５】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−２−メトキシ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（１７．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、ｏ−アニス酸（６．１ｍｇ）でアミド化し、２−メトキシ−Ｎ−（２−（（３−（２−メトキシ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド（１９．０ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０４９６】
実施例９８
３−メトキシ−Ｎ−（２−（（３−（２−メトキシ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド【０４９７】
【化１６２】
2015088000.tif 000172
【０４９８】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−２−メトキシ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（１７．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、ｍ−アニス酸（６．１ｍｇ）でアミド化し、３−メトキシ−Ｎ−（２−（（３−（２−メトキシ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）ベンズアミド（１８．３ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０４９９】
実施例９９
４’−メトキシ−５’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，２’−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０５００】
【化１６３】
2015088000.tif 000173
【０５０１】
５’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，２’−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．４ｍｇ）を実施例１と同様にして、ｏ−アニス酸（５．３ｍｇ）でアミド化し、４’−メトキシ−５’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，２’−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（９．３ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０５０２】
実施例１００
４’−メトキシ−５’−（Ｎ−（３−（（２−（３−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，２’−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０５０３】
【化１６４】
2015088000.tif 000174
【０５０４】
５’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，２’−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（２７．０ｍｇ）を実施例１と同様にして、ｍ−アニス酸（７．５ｍｇ）でアミド化し、４’−メトキシ−５’−（Ｎ−（３−（（２−（３−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，２’−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１９．５ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０５０５】
実施例１０１
４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，２’−トリメチル−５’−（Ｎ−（３−（（２−（３−メチルベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０５０６】
【化１６５】
2015088000.tif 000175
【０５０７】
５’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，２’−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．４ｍｇ）を実施例１と同様にして、３−トルイル酸（４．８ｍｇ）でアミド化し、４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，２’−トリメチル−５’−（Ｎ−（３−（（２−（３−メチルベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１６．６ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０５０８】
実施例１０２
５’−（Ｎ−（３−（（２−（３−フルオロベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，２’−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０５０９】
【化１６６】
2015088000.tif 000176
【０５１０】
５’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，２’−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．４ｍｇ）を実施例１と同様にして、３−フルオロ安息香酸（４．９ｍｇ）でアミド化し、５’−（Ｎ−（３−（（２−（３−フルオロベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，２’−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（２２．０ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０５１１】
実施例１０３
Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシニコチンアミド【０５１２】
【化１６７】
2015088000.tif 000177
【０５１３】
５’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，２’−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．４ｍｇ）を実施例１と同様にして、２−メトキシピリジン−３−カルボン酸（５．４ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシニコチンアミド（２１．１ｍｇ）を得た。ただし、精製には、アミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／酢酸エチル＝１／１）を用いた。【０５１４】
実施例１０４
５’−（Ｎ−（３−（（２−（２−クロロベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，２’−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０５１５】
【化１６８】
2015088000.tif 000178
【０５１６】
５’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，２’−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．４ｍｇ）を実施例１と同様にして、２−クロロ安息香酸（５．５ｍｇ）でアミド化し、５’−（Ｎ−（３−（（２−（２−クロロベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，２’−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１７．４ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０５１７】
実施例１０５
３−クロロ−Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）チオフェン−２−カルボキサミド【０５１８】
【化１６９】
2015088000.tif 000179
【０５１９】
５’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，２’−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．４ｍｇ）を実施例１と同様にして、３−クロロチオフェン−２−カルボン酸（５．７ｍｇ）でアミド化し、３−クロロ−Ｎ−（２−（（３−（３’−（ジメチルカルバモイル）−４−メトキシ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）チオフェン−２−カルボキサミド（２０．４ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０５２０】
実施例１０６
３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，４’−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０５２１】
【化１７０】
2015088000.tif 000180
【０５２２】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，４’−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１８．４ｍｇ）を実施例１と同様にして、ｏ−アニス酸（５．３ｍｇ）でアミド化し、３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ，４’−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（２０．３ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０５２３】
実施例１０７
４’−フルオロ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０５２４】
【化１７１】
2015088000.tif 000181
【０５２５】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１８．５ｍｇ）を実施例１と同様にして、ｏ−アニス酸（５．３ｍｇ）でアミド化し、４’−フルオロ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（２０．１ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０５２６】
実施例１０８
４’−エトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０５２７】
【化１７２】
2015088000.tif 000182
【０５２８】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．４ｍｇ）を実施例１と同様にして、ｏ−アニス酸（５．３ｍｇ）でアミド化し、４’−エトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１５．５ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０５２９】
実施例１０９
Ｎ−（２−（（３−（３’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド【０５３０】
【化１７３】
2015088000.tif 000183
【０５３１】
Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）−３’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホンアミド  二塩酸塩（２６．９ｍｇ）を実施例１と同様にして、ｏ−アニス酸（８．４ｍｇ）でアミド化し、Ｎ−（２−（（３−（３’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホンアミド）フェニル）アミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド（１３．０ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：アンモニア飽和クロロホルム）を用いた。【０５３２】
実施例１１０
３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０５３３】
【化１７４】
2015088000.tif 000184
【０５３４】
３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１７．９ｍｇ）を実施例１と同様にして、ｏ−アニス酸（５．３ｍｇ）でアミド化し、３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１６．９ｍｇ）を得た。ただし、精製には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を用いた。【０５３５】
実施例１１１
４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０５３６】
【化１７５】
2015088000.tif 000185
【０５３７】
４’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３’−（Ｎ−（３−（（２−メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド  二塩酸塩（１９．４ｍｇ）を実施例１と同様にして、ｏ−アニス酸（５．３ｍｇ）でアミド化し、４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１９．３ｍｇ）を得た。ただし、精製には、分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝５０／１）を用いた。【０５３８】
実施例１１２
４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド【０５３９】
【化１７６】
2015088000.tif 000186
【０５４０】
４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１７．２ｍｇ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液に３７％ホルマリン水溶液（０．０３５ｍＬ）、酢酸（０．００７ｍＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８．２ｍｇ）を加え、室温で２日間撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝８０／１）で精製し、４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１２．８ｍｇ）を得た。【０５４１】
実施例１１３
４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸【０５４２】
【化１７７】
2015088000.tif 000187
【０５４３】
（１）メチル  ３’−（Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレートに１０％塩化水素−メタノール（６．０ｍＬ）溶液を加え、５０℃で２時間撹拌した。この反応液を濃縮し、メチル  ３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート  二塩酸塩（３５６ｍｇ）を得た。
（２）メチル  ３’−（Ｎ−（３−（（２−アミノエチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート  二塩酸塩（１７８ｍｇ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）懸濁液にｏ−アニス酸（５１．７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１５５ｍＬ）およびＢＯＰ試薬（１６４ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝２／１→１／０）で精製し、メチル  ４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（１７６ｍｇ）を得た。
（３）メチル  ４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（１７６ｍｇ）のメタノール（３．０ｍＬ）懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．９００ｍＬ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。この反応液に、１Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮し、４’−メトキシ−３’−（Ｎ−（３−（（２−（２−メトキシベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（１６１ｍｇ）を得た。【０５４４】
表９から表２４に実施例化合物の構造式および物性データを示す。【０５４５】
【表９】
2015088000.tif 000188
【０５４６】
【表１０】
2015088000.tif 000189
【０５４７】
【表１１】
2015088000.tif 000190
【０５４８】
【表１２】
2015088000.tif 000191
【０５４９】
【表１３】
2015088000.tif 000192
【０５５０】
【表１４】
2015088000.tif 000193
【０５５１】
【表１５】
2015088000.tif 000194
【０５５２】
【表１６】
2015088000.tif 000195
【０５５３】
【表１７】
2015088000.tif 000196
【０５５４】
【表１８】
2015088000.tif 000197
【０５５５】
【表１９】
2015088000.tif 000198
【０５５６】
【表２０】
2015088000.tif 000199
【０５５７】
【表２１】
2015088000.tif 000200
【０５５８】
【表２２】
2015088000.tif 000201
【０５５９】
【表２３】
2015088000.tif 000202
【０５６０】
【表２４】
2015088000.tif 000203
【０５６１】
試験例１
ＯＸ２Ｒに対する作動活性評価
チャイニーズハムスター卵巣由来細胞株であるＣＨＯ細胞にＮＡＦＴ−ルシフェラーゼ遺伝子およびＯＸ２Ｒ遺伝子をそれぞれ恒常的に発現させた細胞株（ＣＨＯＯＸ２Ｒ）を樹立した。それらの細胞をそれぞれ９６ウェルプレートに１００００個／ウェルで撒き、５％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地で４８時間培養した。それらの細胞をＦｕｒａ２ＡＭ（最終濃度４０μＭ）、ＨＥＰＥバッファー（ＨＥＰＥＳ  Ｂｕｆｆｅｒ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１１５ｍＭ  ＮａＣｌ、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、０．８ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、１３．８ｍＭ  Ｄ−グルコース、２．５ｍＭ  プロベネシド酸および０．１％ＢＳＡ）で溶解し、３７℃で６０分蛍光標識した。洗浄後、ＨＥＰＥＳバッファー（７５μＬ）を加え、被験化合物溶液（２５μＬ）を添加し、ＦＤＳＳ３０００（浜松ホトニクス）で蛍光強度変化を測定した。なお、被験化合物はＤＭＳＯに溶解し（ＤＭＳＯの最終濃度は１％）、最終濃度０．１μＭ、１．０μＭ、１０μＭとなるようにＨＥＰＥＳバッファーで希釈した。表２５から表２９に各化合物の作動活性値を示した。【０５６２】
【表２５】
2015088000.tif 000204
【０５６３】
【表２６】
2015088000.tif 000205
【０５６４】
【表２７】
2015088000.tif 000206
【０５６５】
【表２８】
2015088000.tif 000207
【０５６６】
（ここで、表２５から表２８のＲｅｓｐｏｎｓｅとは、オレキシン−Ａをフルアゴニスト（作動活性の最大値：１００％）として、それぞれ１０μＭ、１．０μＭ、０．１μＭで被験化合物を評価した際の作動活性値をオレキシン−Ａの作動活性値で割った値を示す。）【０５６７】
【表２９】
2015088000.tif 000208
【０５６８】
（ここで、表２９のＥｍａｘとは、オレキシン−Ａをフルアゴニスト（作動活性の最大値：１００％）として、換算した値を示す。）
表２５から表２９の結果から明らかな通り、本発明の化合物は、ＯＸ２Ｒへの作動活性を有することが示された。
【産業上の利用可能性】
【０５６９】
本発明化合物は、オレキシン作動活性を示し、ナルコレプシーの治療または予防剤として有用である。
本出願は、日本国で２０１３年１２月１２日に出願された特願２０１３−２５７５２３を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【国際調査報告】
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