(57)【要約】  本発明により、ジヒドロピリダジン−３，５−ジオン誘導体もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、および該化合物を有効成分として含有する、医薬、医薬組成物、ナトリウム依存性リントランスポーター阻害剤、高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎不全の予防剤および／または治療剤、ならびに予防方法および／または治療方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014142273.tif 000387
［式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は以下の（１）〜（３）のいずれかに定義されるとおりであり：
（１）Ｒ１は、水素原子、またはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ４は、水素原子、１以上のＲｆにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のＲｇにより置換されていてもよいＣ６−１０アリール、（Ｃ１−６アルキル）カルボニル、（Ｃ６−１０アリール）カルボニル、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８、Ｃ３−７シクロアルキル、または５〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素原子、またはＣ１−４アルキルである；
（２）Ｒ１およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環を形成し；
Ｒ４は、既に定義したとおりである；
（３）Ｒ１は、水素原子、または直鎖状のＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって５〜８員飽和ヘテロ環を形成し、該飽和ヘテロ環は１以上のＲ２により置換されていてもよい；
Ｒ３は、１以上のＲｈにより置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、またはＲｅにより置換されているＣ１−4アルキルであり；
Ｒ３７およびＲ３８はそれぞれ独立に、水素原子、およびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−５アルキル、およびハロゲン原子から選択され；および／または
前記５〜８員飽和ヘテロ環を置換する２以上のＲ２は、一緒になって、それらが結合する環原子を連結するＣ１−５アルキレンを形成してもよく；
Ｒｈはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、および基−（Ｏ（ＣＨ２）ａ）ｂ−Ｃ１−４アルコキシ（ここでａは２〜４から選択される整数であり、ｂは１〜４から選択される整数である）から選択され；
Ｒｅは、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または１以上のＲａにより置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒｆはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、および１以上のＲｇにより置換されていてもよいＣ６−１０アリールから選択され；
Ｒｇはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、およびＣ１−６アルコキシから選択され、該アルキル、アルキニル、およびアルコキシは、ヒドロキシ、およびシアノから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒａはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、３〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ（該ヘテロシクロアルキルオキシは、Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい）、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１５により置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２（ここで、ｑ１は１〜４から選択される整数であり、ｑ２は２〜６から選択される整数である）、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４（ここで、ｒ１は１〜４から選択される整数であり、ｒ２は１〜４から選択される整数である）、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ１）ｓ２−ＮＲ４５−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６（ここで、ｓ１およびｓ２はそれぞれ独立に２〜４から選択される）、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８、ピリジニル、ピロリル、基−ＮＲ４９Ｒ５０、および基−（Ｏ（ＣＨ２）ｙ１）ｙ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２（ここで、ｙ１は１〜４から選択される整数であり、ｙ２は１〜４から選択される整数である）から選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１５はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨ（ここで、ｏおよびｐはそれぞれ独立に２〜４から選ばれる整数である）、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および基−ＮＲ３９Ｒ４０から選択され；ここで、前記３〜１０員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル（ここで該アルキルは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−４アルキル（ここで該アルコキシ部分は１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルチオ、モルホリノ、（Ｃ１−３アルキル）スルホニル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ａｒ１は、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで該アリールおよびヘテロアリールは、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−５アルコキシ、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、基−ＳＦ５、シアノ、ヒドロキシ、１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクロアルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、および１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、オキソ、シアノ、ニトロ、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、基−ＮＲ２７Ｒ２８、基−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３６、Ｃ１−４アルキルチオ、および５〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択され；  
Ｒ２７およびＲ２８はそれぞれ独立に、水素原子、および（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニルにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３５およびＲ３６はそれぞれ独立に、水素原子、およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３９は、水素原子またはＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４０は、水素原子、Ｃ１−６アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシにより置換されたＣ１−６アルキル、基−（ＣＨ２）ｕ−ＮＲ５５Ｒ５６（ここで、ｕは１〜４から選択される整数である）、−ＣＨ（（ＣＨ２）ｖ１ＣＯＯＲ５７）−（ＣＨ２）ｖ２−ＣＯＯＲ５７（ここで、ｖ１は０〜２から選択される整数であり、ｖ２は１〜３から選択される整数である）、−（ＣＨ２）ｗ−ＳＯ３Ｈ（ここで、ｗは１〜４から選択される整数である）、−（ＣＨ２）ｘ１−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｘ２−ＳＯ３Ｈ（ここで、ｘ１は０〜２から選択される整数であり、ｘ２は１〜３から選択される整数である）、３〜６員オキサシクロアルキル、または−（ＣＨ２）ｔ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５８Ｒ５９（ここで、ｔ１及びｔ２及はそれぞれ独立に１〜３から選択される）であり；
Ｒ４１は、水素原子またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４２は、１以上のヒドロキシにより置換されたＣ１−８アルキル、または（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキルであり：
Ｒ４３は、水素原子またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４４は、１以上のヒドロキシにより置換されたＣ１−８アルキルであり；または、
Ｒ４３とＲ４４はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリノを形成してもよく；
Ｒ４５は、水素原子またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４６は、１以上のヒドロキシにより置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４７は、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ４８は、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４９は、水素原子またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５０は−（ＣＨ２）ｚ−ＮＲ６０Ｒ６１であり、ここでｚは１〜４から選択される整数であり、Ｒ６０は水素原子またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ６１は（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキルであり、またはＲ６０とＲ６１はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリノを形成してもよく；
Ｒ５１は、水素原子またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５２は、１以上のヒドロキシにより置換されたＣ１−８アルキルから選択され；
Ｒ５３およびＲ５４はそれぞれ独立に、水素原子、およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５５は、水素原子またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５６は、（Ｃ１−４アルキル）カルボニルであり；
Ｒ５７は、水素原子またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５８は、水素原子、又はＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ５９は、１以上のヒドロキシにより置換されたＣ１−８アルキルから選択される］
により表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒａはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、３〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１５により置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、または１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオから選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１５はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨ（ここで、ｏおよびｐはそれぞれ独立に２〜４から選ばれる整数である）、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および基−ＮＲ３９Ｒ４０から選択され；ここで、前記３〜１０員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、およびＣ１−４アルキル（ここで該アルキルは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３９およびＲ４０はそれぞれ独立に、水素原子、およびＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒｂが、Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−５アルコキシ、またはハロゲン原子であり；
Ｒｃが、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、または基−ＳＦ５であり；
Ｒｄが、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクロアルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールである、請求項１または２に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、３〜６員ヘテロシクロアルキルオキシ（該ヘテロシクロアルキルオキシは、Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい）、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ１）ｓ２−ＮＲ４５−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８、ピリジニル、ピロリル、基−ＮＲ４９Ｒ５０、および基−（Ｏ（ＣＨ２）ｙ１）ｙ２−Ｏ−ＣＨ２−ＮＲ５１Ｒ５２から選択され；
Ｒ１０が、カルボキシ、３〜６員ヘテロシクロアルキル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、または基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨであり；
Ｒ１１が、ヒドロキシ、カルボキシ、１以上のオキソにより置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨ、または１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、または基−ＮＲ３９Ｒ４０であり；
Ｒ１２が、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、または基−ＮＲ３９Ｒ４０であり；ここで、該３〜６員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル（ここで該アルキルは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−４アルキル（該アルコキシ部分は１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルチオ、モルホリノ、（Ｃ１−３アルキル）スルホニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１３が、５〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
ｏおよびｐはそれぞれ独立に２〜４から選択される整数である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、３〜６員ヘテロシクロアルキルオキシ、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、および１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオから選択され；
Ｒ１０がそれぞれ独立に、カルボキシ、３〜６員ヘテロシクロアルキル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、および基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨから選択され；
Ｒ１１がそれぞれ独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、１以上のオキソにより置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨ、および１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１２がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、および基−ＮＲ３９Ｒ４０から選択され；
Ｒ１３が、５〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
ｏおよびｐはそれぞれ独立に２〜４から選ばれる整数である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、（カルボキシ）Ｃ１−８アルキル、（モルホリノ）Ｃ１−４アルキル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ１−６アルキル、１以上のヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルキル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、１以上のヒドロキシにより置換されているＣ１−６アルコキシ、（（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−３アルコキシ、１以上のヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ））Ｃ１−４アルコキシ、（カルボキシ）Ｃ１−８アルコキシ、（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−６アルコキシ（該ヘテロシクロアルキル部分は、オキソ、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル（ここで該アルキルは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−４アルキル（ここで、該アルコキシ部分は１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルチオ、モルホリノ、（Ｃ１−３アルキル）スルホニル、および（ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ）カルボニルから選択される１以上の置換基により置換されていてよい）、基−ＮＨ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｖ１ＣＯＯＲ５７）−（ＣＨ２）ｖ２−ＣＯＯＲ５７により置換されたＣ１−４アルコキシ、［Ｎ−（３〜６員オキサシクロアルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル）−アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−３アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、（ピリジニル）Ｃ１−４アルコキシ、（ピリミジニル）Ｃ１−４アルコキシ、（１，２，４−トリアゾリル）Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）アミノ］Ｃ１−６アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−６アルコキシ、［Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−アミノ］Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｗ−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ１−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｘ２−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ１）ｓ２−ＮＲ４５−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８、ピリジニル、基−ＮＲ４９Ｒ５０、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｙ１）ｙ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、（カルボキシ）Ｃ２−６アルキニル、１以上のオキソにより置換されていてもよい（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ２−６アルキニル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ２−８アルキニル、１以上のヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ２−８アルキニル、１以上のヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ２−６アルキニル、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ２−６アルキニル、（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル、１以上のオキソにより置換されていてもよい（モルホリノ）Ｃ１−４アルキルチオ、３〜６員オキサシクロアルキルオキシ、および４〜６員含窒素ヘテロシクロアルキルオキシ（該ヘテロシクロアルキル部分は（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−３アルキルから選択される１個の置換基により置換されていてもよい）である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、（カルボキシ）Ｃ１−８アルキル、（モルホリノ）Ｃ１−４アルキル、１以上のヒドロキシで置換された（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルキル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、（モルホリノ）Ｃ１−６アルコキシ（該モルホリノはオキソ、およびＣ１−３アルキルから選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい）、１以上のヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ））Ｃ１−４アルコキシ、（カルボキシ）Ｃ１−８アルコキシ、（ピロリジニル）Ｃ１−４アルコキシ（該ピロリジニル部分は（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよい）、基−ＮＨ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｖ１ＣＯＯＲ５７）−（ＣＨ２）ｖ２−ＣＯＯＲ５７により置換されたＣ１−４アルコキシ、［Ｎ−（オキセタニル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−６アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｗ−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ１−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｘ２−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、（カルボキシ）Ｃ２−６アルキニル、（モルホリノ）Ｃ２−６アルキニル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ２−８アルキニル、１以上のヒドロキシで置換された（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ２−８アルキニル、および（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニルから選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、（カルボキシ）Ｃ１−８アルキル、１以上のヒドロキシで置換された（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルキル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、（モルホリノ）Ｃ１−６アルコキシ、１以上のヒドロキシで置換された（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルコキシ、（カルボキシ）Ｃ２−６アルキニル、（モルホリノ）Ｃ２−６アルキニル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ２−８アルキニル、１以上のヒドロキシで置換された（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ２−８アルキニル、および（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニルから選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ３が、Ｒｅにより置換されているメチルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ３が、ベンゼン環上を１〜３個のＲａにより置換されていてもよいベンジルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒｅが、１〜３個のＲａにより置換されていてもよいフェニルであり；
１〜３個のＲａが、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋから選択される１個の置換基；ＲｉおよびＲｊ、ＲｉおよびＲｋ、ならびにＲｊおよびＲｋの組合せから選択される２個の置換基；またはＲｉ、ＲｊおよびＲｋである３個の置換基であり；
Ｒｉはハロゲン原子、またはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒｊはハロゲン原子、ニトロ、またはシアノであり；
Ｒｋは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、５〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ（該ヘテロシクロアルキルオキシは、Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい）、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１５により置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、および１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ１）ｓ２−ＮＲ４５−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８、ピリジニル、ピロリル、基−ＮＲ４９Ｒ５０、または基−（Ｏ（ＣＨ２）ｙ１）ｙ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２である、請求項１〜５、９および１０のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒｅが、１〜３個のＲａにより置換されていてもよいフェニルであり；
１〜３個のＲａが、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋから選択される１個の置換基；ＲｉおよびＲｊ、ＲｉおよびＲｋ、ならびにＲｊおよびＲｋの組合せから選択される２個の置換基；またはＲｉ、ＲｊおよびＲｋである３個の置換基であり；
Ｒｉはハロゲン原子、またはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒｊはハロゲン原子、ニトロ、またはシアノであり；
Ｒｋは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、５〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１５により置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、または１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオである、請求項１〜５および９〜１１のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒｋが、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、（カルボキシ）Ｃ１−８アルキル、（モルホリノ）Ｃ１−４アルキル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ１−６アルキル、１以上のヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルキル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、１以上のヒドロキシにより置換されているＣ１−６アルコキシ、（（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−３アルコキシ、１以上のヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ））Ｃ１−４アルコキシ、（カルボキシ）Ｃ１−８アルコキシ、（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−６アルコキシ（該ヘテロシクロアルキル部分は、ＯまたはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含み、オキソ、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル（ここで該アルキルは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−４アルキル（ここで該アルコキシ部分は１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルチオ、モルホリノ、（Ｃ１−３アルキル）スルホニル、および（ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ）カルボニルから選択される１以上の置換基により置換されていてよい）、基−ＮＨ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｖ１ＣＯＯＲ５７）−（ＣＨ２）ｖ２−ＣＯＯＲ５７により置換されたＣ１−４アルコキシ、［Ｎ−（３〜６員オキサシクロアルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル）−アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−３アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、（ピリジニル）Ｃ１−４アルコキシ、（ピリミジニル）Ｃ１−４アルコキシ、（１，２，４−トリアゾリル）Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−３アルキル））アミノ］Ｃ１−６アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−６アルコキシ、［Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−アミノ］Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｗ−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ１−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｘ２−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ１）ｓ２−ＮＲ４５−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８、ピリジニル、基−ＮＲ４９Ｒ５０、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｙ１）ｙ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、（カルボキシ）Ｃ２−８アルキニル、１以上のオキソにより置換されていてもよい（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ２−６アルキニル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ２−８アルキニル、１以上のヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ２−８アルキニル、１以上のヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ２−６アルキニル、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ２−６アルキニル、（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル、（モルホリノ）Ｃ１−４アルキルチオ、３〜６員オキサシクロアルキルオキシ、または３〜６員含窒素ヘテロシクロアルキルオキシ（該ヘテロシクロアルキル部分は（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−３アルキルから選択される１個の置換基により置換されていてもよい）である、請求項１１に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒｋが、ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、（カルボキシ）Ｃ１−８アルキル、（モルホリノ）Ｃ１−４アルキル、１以上のヒドロキシで置換された（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルキル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、（モルホリノ）Ｃ１−６アルコキシ、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ））Ｃ１−４アルコキシ、（カルボキシ）Ｃ１−８アルコキシ、（ピロリジニル）Ｃ１−４アルコキシ（該ピロリジニル部分は（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−４アルコキシにより置換されている）、基−ＮＨ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｖ１ＣＯＯＲ５７）−（ＣＨ２）ｖ２−ＣＯＯＲ５７により置換されたＣ１−４アルコキシ、［Ｎ−（オキセタニル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−６アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｗ−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ１−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｘ２−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、（カルボキシ）Ｃ２−８アルキニル、（モルホリノ）Ｃ２−６アルキニル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ２−８アルキニル、１以上のヒドロキシにより置換された（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ２−８アルキニル、または（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニルである、請求項１１または１３に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒｋが、ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、（カルボキシ）Ｃ１−８アルキル、１以上のヒドロキシで置換された（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルキル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、（モルホリノ）Ｃ１−６アルコキシ、１以上のヒドロキシにより置換された（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルコキシ、（カルボキシ）Ｃ２−８アルキニル、（モルホリノ）Ｃ２−６アルキニル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ２−８アルキニル、１以上のヒドロキシにより置換された（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ２−８アルキニル、または（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニルである、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が以下の（１）〜（３）：
（１）Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４が１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、またはフェニルであり；および
Ｒ５は水素原子、またはＣ１−４アルキルである；
（２）Ｒ１およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環を形成し；および
Ｒ４は既に定義したとおりである；
（３）Ｒ１は、水素原子、または直鎖状のＣ１−６アルキルであり；および
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって５〜８員飽和ヘテロ環を形成する；
のいずれかに定義されるとおりである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物
【請求項１７】
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は以下の（１）または（２）に定義されるとおりであり：
（１）Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４が、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、またはフェニルであり；
Ｒ５が、水素原子、またはＣ１−４アルキルである；
（２）Ｒ１とＲ５はそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環を形成し；
Ｒ４は、既に定義したとおりである；
Ｒ３が、Ｒｅにより置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅが、１以上のＲａにより置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、Ｒ１１により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、およびＲ１２により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、５〜６員ヘテロシクロアルキル、および−ＮＲ３９Ｒ４０から選択され；
Ｒ３９およびＲ４０はそれぞれ独立に、水素原子、およびＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され；
Ａｒ１が、フェニル、または５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよいフェニル、および１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、基−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３６（ここで、Ｒ３５およびＲ３６がそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキルから選択される）、およびＣ１−４アルキルチオから選択される、請求項１、２、４、６、７、９、１０、および１６のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒｂが、ハロゲン原子であり；
Ｒｃが、ハロゲン原子、および１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒｄが、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよいフェニル、または１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒｅが、１以上のＲａにより置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立に、モルホリニル、および基−ＮＲ３９Ｒ４０から選択され；
Ｒ４が、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、またはフェニルであり；
Ａｒ１が、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、該フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルは、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｂが、ハロゲン原子であり；
Ｒｃが、ハロゲン原子、または１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒｄが、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、ここで該フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルは１以上のＲ１４により置換されていてもよい、請求項１〜４、９、１０、および１６〜１８のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒｅが１〜３個のＲａにより置換されたフェニルであり；
１〜３個のＲａが、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋから選択される１個の置換基；ＲｉおよびＲｊ、ＲｉおよびＲｋ、ならびにＲｊおよびＲｋから選択される２個の置換基；またはＲｉ、ＲｊおよびＲｋである３個の置換基であり；
Ｒｉはハロゲン原子であり；
Ｒｊはハロゲン原子であり；
Ｒｋはヒドロキシ、Ｒ１１により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、またはＲ１２により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシである、請求項１〜４、９〜１２および１６〜１９のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立に、モルホリニル、および［Ｎ−（（メトキシ）エチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］から選択される、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２２】
Ｒ１とＲ５はそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環を形成し；
Ｒ４が、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ３が、Ｒｅにより置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅが、１以上のＲａにより置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒａが、それぞれ独立に、ハロゲン原子、および１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ１２が、それぞれ独立に、５〜６員ヘテロシクロアルキル、および−ＮＲ３９Ｒ４０から選択され；
Ｒ３９およびＲ４０がそれぞれ独立に、水素原子、およびＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択され；
Ａｒ１が、フェニル、または５〜６員ヘテロアリールであり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、および１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキルチオから選択される、請求項１、２、４、５、９、１０、および１６のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２３】
Ｒｂは、ハロゲン原子であり；
Ｒｃは、ハロゲン原子、または１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒｄは、ハロゲン原子、または１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２４】
Ｒｅが、１〜３個のＲａにより置換されていてもよいフェニルであり；
１〜３個のＲａが、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋから選択される１個の置換基；ＲｉおよびＲｊ、ＲｉおよびＲｋ、ならびにＲｊおよびＲｋの組合せから選択される２個の置換基；またはＲｉ、ＲｊおよびＲｋである３個の置換基であり；
ＲｉおよびＲｊは、それぞれ独立にハロゲン原子であり；
Ｒｋは、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシである、請求項１〜３、９〜１２、１６、２２、および２３のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２５】
Ａｒ１は、フェニル、またはピリジニルであり；
Ｒｄは、ピリジニル、またはピリミジニルであり；
Ｒ１２は、モルホリニル、［Ｎ−（（メトキシ）エチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］、または［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］である、請求項１〜５、９〜１２、１６〜１８、２０および２２〜２４のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２６】
Ａｒ１が、４−（トリフルオロメチル）−２−（６−メチルチオピリジン−３−イル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）−２−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）−２−（４−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）−２−（６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）−２−（６−シアノ−５−メチルピリミジン−４−イル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）−２−（２−シアノピリジン−４−イル）フェニル、４−クロロ−２−（６−メチルチオピリジン−３−イル）フェニル、４−クロロ−２−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）フェニル、４−クロロ−２−（４−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル）フェニル、４−クロロ−２−（６−シアノ−５−メチルピリミジン−４−イル）フェニル、４−クロロ−２−（６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）フェニル、または４−クロロ−２−（２−シアノピリジン−４−イル）フェニルである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２７】
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−Ｎ−［２−（６−シアノ−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−Ｎ−［２−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−３−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェニル］ヘキサ−５−イン酸；
（４ａＲ）−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（３−モルホリン−４−イルプロパ−１−イニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−１−［［４−［３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］プロポキシ］−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−１−［［４−［４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］ブトキシ］−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−１−［［４−［６−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］ヘキソキシ］−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド； 
（４ａＲ）−Ｎ−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−３Ｈ−ピリダジン−５−カルボキサミド； 
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−３Ｈ−ピリダジン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−３Ｈ−ピリダジン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（６−メチルスルファニルピリジン−３−イル）フェニル］−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−３Ｈ−ピリダジン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（６−シアノ−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−３Ｈ−ピリダジン−５−カルボキサミド；
６−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド；
７−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド；
６−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド； 
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド、
４−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］ブタン酸；
５−［２，３−［ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］ペンタン酸；
６−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］ヘキサン酸；
７−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］ヘプタン酸；
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド；
（２Ｓ）−２−［２−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］エチルアミノ］ブタン二酸；
３−［２−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］エチルアミノ］ペンタン二酸；
６−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）エトキシ）ベンジル）−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド；
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド；
７−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）エトキシ）ベンジル）−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド；
７−（４−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロポキシ）−２，３−ジフルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド；
６−［［２，３−ジフルオロ−４−［１−（２−メトキシエチル）アゼチジン−３−イル］オキシフェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド；
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［４−［メチル−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ]−４−オキソブトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド；
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−［メチル−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ］エトキシ］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド；
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−［２−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド；
２−［２−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］エチルアミノ］エタンスルホン酸；
２−［２−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］エチルアミノ］エタンスルホン酸；
から選択される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２８】
高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、および慢性腎不全から選択される疾患を予防および／または治療に使用するための、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２９】
請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、ＮａＰｉ−ＩＩｂの阻害剤。
【請求項３０】
請求項１〜２７いずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を含有するＰｉＴ−１の阻害剤。
【請求項３１】
請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を含有するＰｉＴ−２の阻害剤。
【請求項３２】
請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、および慢性腎不全から選択される疾患の予防剤および／または治療剤。
【請求項３３】
請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物の有効治療量を患者に投与することを含む、高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、および慢性腎不全から選択される疾患を予防および／または治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジヒドロピリダジン−３，５−ジオン誘導体もしくはその塩またはそれらの溶媒和物に関する。また、本発明はジヒドロピリダジン−３，５−ジオン誘導体もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、医薬、医薬組成物、ナトリウム依存性リン酸トランスポーター阻害剤、高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎不全の予防剤および／または治療剤、ならびに予防方法および／または治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
リンはあらゆる細胞に存在し、体重の１％を占める元素であり、細胞のエネルギー代謝など生命維持に必須の役割を果たしている。血液中のリン濃度は、消化管からの吸収と腎臓からの排泄に加えて骨形成および骨吸収により規定されており、一定の濃度に調節されている。消化管におけるリン吸収は、主にナトリウム依存的なリン酸トランスポーターであるＮａＰｉ−ＩＩｂ（ＳＬＣ３４Ａ２）により行われている（非特許文献１および２）。血液中のリンは腎臓の糸球体において濾過され、尿細管において主にＮａＰｉ−ＩＩａ（ＳＬＣ３４Ａ１）およびＮａＰｉ−ＩＩｃ（ＳＬＣ３４Ａ３）により必要量が再吸収される（非特許文献１および３）。生体内のリン調節において腎臓は非常に重要な役割を担っており、腎臓機能が低下した末期腎不全患者および透析患者においては、体内にリンが蓄積し、血液中リン濃度の上昇すなわち高リン血症が引き起こされる。【０００３】
高リン血症は軟部組織の石灰化をもたらすが、特に血管の石灰化は心臓機能障害の原因となり、患者の死亡につながると考えられている。また高リン血症は、副甲状腺ホルモンの分泌過多、すなわち二次性副甲状腺機能亢進症をもたらし、骨病変を引き起こす。このように高リン血症は、末期腎不全患者および透析患者の予後およびＱＯＬを悪化させる因子として問題視されている。【０００４】
現在の高リン血症の治療には、消化管におけるリン吸収を抑制することを目的としたリン吸着剤が用いられている。リン吸着剤として、塩酸セベラマーに代表される非金属性のポリマー吸着剤、沈降炭酸カルシウムに代表されるカルシウム塩製剤、炭酸ランタンに代表される金属性の吸着剤が用いられているが、これらはそれぞれ、便秘や下痢といった胃腸管障害、血清カルシウム濃度の上昇による高カルシウム血症、生体内への金属蓄積などの副作用が報告されており、また１日あたり数グラムの服用を必要とするため服薬コンプライアンスが悪いことが問題となっている。よって、リン吸着剤のこれらの問題点を改善した新たな高リン血症治療法の開発が強く望まれている。【０００５】
消化管におけるリン吸収に大きな役割を果たしているＮａＰｉ−ＩＩｂを阻害することにより、リン吸着剤と同様に消化管におけるリン吸収抑制をもたらし、血液中のリン濃度を低下させることが可能と考えられる（非特許文献２および４）。また、ＮａＰｉ−ＩＩｂと同じくナトリウム依存的なリン酸トランスポーターであるＰｉＴ−１（ＳＬＣ２０Ａ１）およびＰｉＴ−２（ＳＬＣ２０Ａ２）も消化管におけるリン吸収の一部の役割を担っている（非特許文献１および６）。すなわちＮａＰｉ−ＩＩｂのみに対する阻害剤と比べて、ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１およびＰｉＴ−２を阻害する化合物は、さらに強いリン吸収阻害効果をもたらし、血液中リン濃度を低下させることが期待できる。一方、これらのナトリウム依存性リン酸トランスポーター阻害によるリン吸収の抑制は、現在用いられているリン吸着剤とは異なる作用機序に基づくものである。すなわちナトリウム依存性リン酸トランスポーター阻害剤は、これまでのリン吸着剤に代わる新たな高リン血症の予防剤および／または治療剤となることが期待できる。さらに、ナトリウム依存性リン酸トランスポーター阻害剤は、血液中リン濃度の低下させることにより、二次性副甲状腺機能亢進症ならびに慢性腎不全の予防効果および／または治療効果を発揮することが期待されている（非特許文献５）。これまでに、ＮａＰｉ−ＩＩｂ阻害剤として、ＮＴＸ１９４２（特許文献１）や特許文献２、特許文献４に記載の化合物が報告されている。また、ピリダジン骨格を有する化合物が特許文献３にて報告されており、当該化合物のＨＩＦヒドロキシラーゼの阻害活性による貧血、虚血、低酸素症の治療が言及されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ２０１２／００６４７５
【特許文献２】ＷＯ２０１１／１３６２６９
【特許文献３】ＷＯ２０１１／０４８６１１
【特許文献４】ＷＯ２０１３／０６２０６５
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．２０１１  Ｓｅｐ；１００（９）：３７１９−３０．
【非特許文献２】Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００９  Ｎｏｖ；２０（１１）：２３４８−５８．
【非特許文献３】Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．２００４  Ｆｅｂ；４４７（５）：７６３−７．
【非特許文献４】Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１１  Ｎｏｖ；３０１（５）：Ｆ１１０５−１３．
【非特許文献５】Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．  ２００３  Ｎｏｖ；６４（５）：１６５３−６１．
【非特許文献６】Ｍｏｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ  Ｍｅｄ．２０１３  Ａｐｒ−Ｊｕｎ；３４（２−３）：３８６−９５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
既存のリン吸着剤のこれらの問題点を改善した新たな高リン血症治療法の開発が強く望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題に鑑み、鋭意検討した結果、公知のＮａＰｉ−ＩＩｂ阻害剤とは化学構造が大きく異なる下記式（Ｉ）で表される化合物が、優れたＮａＰｉ−ＩＩｂ阻害作用、ＰｉＴ−１阻害作用および／またはＰｉＴ−２阻害作用を有し、高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎不全の予防および／または治療に有用であり、かつこれらの疾患に対し優れた薬効を有することを初めて見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明の１つの側面によれば、以下に示す、化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を提供する。【００１０】
本発明の１つの側面により、以下の化合物（１−１）〜（１−５５）が提供される。【００１１】
（１−１）式（Ｉ）：【００１２】
【化１】
2014142273.tif 000002
【００１３】
［式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は以下の（１）〜（３）のいずれかに定義されるとおりであり：
（１）Ｒ１は、水素原子、またはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ４は、水素原子、１以上のＲｆにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のＲｇにより置換されていてもよいＣ６−１０アリール、（Ｃ１−６アルキル）カルボニル、（Ｃ６−１０アリール）カルボニル、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８、Ｃ３−７シクロアルキル、または５〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素原子、またはＣ１−４アルキルである；
（２）Ｒ１およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環を形成し；
Ｒ４は、既に定義したとおりである；
（３）Ｒ１は、水素原子、または直鎖状のＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって５〜８員飽和ヘテロ環を形成し、該飽和ヘテロ環は１以上のＲ２により置換されていてもよい；
Ｒ３は、１以上のＲｈにより置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、またはＲｅにより置換されているＣ１−4アルキルであり；
Ｒ３７およびＲ３８はそれぞれ独立に、水素原子、およびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−５アルキル、およびハロゲン原子から選択され；および／または
前記５〜８員飽和ヘテロ環を置換する２以上のＲ２は、一緒になって、それらが結合する環原子を連結するＣ１−５アルキレンを形成してもよく；
Ｒｈはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、および基−（Ｏ（ＣＨ２）ａ）ｂ−Ｃ１−４アルコキシ（ここでａは２〜４から選択される整数であり、ｂは１〜４から選択される整数である）から選択され；
Ｒｅは、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または１以上のＲａにより置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒｆはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、および１以上のＲｇにより置換されていてもよいＣ６−１０アリールから選択され；
Ｒｇはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、およびＣ１−６アルコキシから選択され、該アルキル、アルキニル、およびアルコキシは、ヒドロキシ、およびシアノから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒａはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、３〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ（該ヘテロシクロアルキルオキシは、Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい）、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１５により置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２（ここで、ｑ１は１〜４から選択される整数であり、ｑ２は２〜６から選択される整数である）、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４（ここで、ｒ１は１〜４から選択される整数であり、ｒ２は１〜４から選択される整数である）、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ１）ｓ２−ＮＲ４５−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６（ここで、ｓ１およびｓ２はそれぞれ独立に２〜４から選択される）、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８、ピリジニル、ピロリル、基−ＮＲ４９Ｒ５０、および基−（Ｏ（ＣＨ２）ｙ１）ｙ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２（ここで、ｙ１は１〜４から選択される整数であり、ｙ２は１〜４から選択される整数である）から選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１５はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨ（ここで、ｏおよびｐはそれぞれ独立に２〜４から選ばれる整数である）、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および基−ＮＲ３９Ｒ４０から選択され；ここで、前記３〜１０員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル（ここで該アルキルは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−４アルキル（ここで該アルコキシ部分は１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルチオ、モルホリノ、（Ｃ１−３アルキル）スルホニル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ａｒ１は、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで該アリールおよびヘテロアリールは、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−５アルコキシ、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、基−ＳＦ５、シアノ、ヒドロキシ、１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクロアルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、および１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、オキソ、シアノ、ニトロ、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、基−ＮＲ２７Ｒ２８、基−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３６、Ｃ１−４アルキルチオ、および５〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択され；  
Ｒ２７およびＲ２８はそれぞれ独立に、水素原子、および（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニルにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３５およびＲ３６はそれぞれ独立に、水素原子、およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３９は、水素原子またはＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４０は、水素原子、Ｃ１−６アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシにより置換されたＣ１−６アルキル、基−（ＣＨ２）ｕ−ＮＲ５５Ｒ５６（ここで、ｕは１〜４から選択される整数である）、基−ＣＨ（（ＣＨ２）ｖ１ＣＯＯＲ５７）−（ＣＨ２）ｖ２−ＣＯＯＲ５７（ここで、ｖ１は０〜２から選択される整数であり、ｖ２は１〜３から選択される整数である）、基−（ＣＨ２）ｗ−ＳＯ３Ｈ（ここで、ｗは１〜４から選択される整数である）、基−（ＣＨ２）ｘ１−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｘ２−ＳＯ３Ｈ（ここで、ｘ１は０〜２から選択される整数であり、ｘ２は１〜３から選択される整数である）、３〜６員オキサシクロアルキル、または基−（ＣＨ２）ｔ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５８Ｒ５９（ここで、ｔ１及びｔ２はそれぞれ独立に１〜３から選択される整数である）であり；
Ｒ４１は、水素原子またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４２は、１以上のヒドロキシにより置換されたＣ１−８アルキル、または（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキルであり：
Ｒ４３は、水素原子またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４４は、１以上のヒドロキシにより置換されたＣ１−８アルキルであり；
または、Ｒ４３とＲ４４はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリノを形成してもよく；
Ｒ４５は、水素原子またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４６は、１以上のヒドロキシにより置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４７は、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ４８は、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４９は、水素原子またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５０は−（ＣＨ２）ｚ−ＮＲ６０Ｒ６１であり、ここでｚは１〜４から選択される整数であり、Ｒ６０は水素原子またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ６１は（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキルであり、またはＲ６０とＲ６１はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリノを形成してもよく；
Ｒ５１は、水素原子またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５２は、１以上のヒドロキシにより置換されたＣ１−８アルキルから選択される
Ｒ５３およびＲ５４はそれぞれ独立に、水素原子、およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５５は、水素原子またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５６は、（Ｃ１−４アルキル）カルボニルであり；
Ｒ５７は、水素原子またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５８は、水素原子、又はＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ５９は、１以上のヒドロキシにより置換されたＣ１−８アルキルから選択される］
により表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００１４】
（１−２）Ｒａはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、３〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１５により置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、および１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオから選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１５はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨ（ここで、ｏおよびｐはそれぞれ独立に２〜４から選ばれる整数である）、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および基−ＮＲ３９Ｒ４０から選択され；ここで、前記３〜１０員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、およびＣ１−４アルキル（ここで該アルキルは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３９およびＲ４０はそれぞれ独立に、水素原子、およびＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される、上記（１−１）に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００１５】
（１−３）Ｒａの定義における３〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシが、３〜６員ヘテロシクロアルキルオキシであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１５の定義における３〜１０員ヘテロシクロアルキルが、３〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１５の定義における５〜１０員ヘテロアリールが、５〜６員ヘテロアリールである、（１−１）または（１−２）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００１６】
（１−４）Ｒｂが、Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−５アルコキシ、またはハロゲン原子であり；
Ｒｃが、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、または基−ＳＦ５であり；
Ｒｄが、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクロアルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールである、上記（１−１）〜（１−３）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００１７】
（１−５）Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、３〜６員ヘテロシクロアルキルオキシ（該ヘテロシクロアルキルオキシは、Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい）、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ１）ｓ２−ＮＲ４５−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８、ピリジニル、ピロリル、基−ＮＲ４９Ｒ５０、および基−（Ｏ（ＣＨ２）ｙ１）ｙ２−Ｏ−ＣＨ２−ＮＲ５１Ｒ５２から選択され；
Ｒ１０が、カルボキシ、３〜６員ヘテロシクロアルキル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、または基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨであり；
Ｒ１１が、ヒドロキシ、カルボキシ、１以上のオキソにより置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨ、または１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、または基−ＮＲ３９Ｒ４０であり；
Ｒ１２が、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、または基−ＮＲ３９Ｒ４０であり；ここで、該３〜６員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル（ここで該アルキルは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−４アルキル（該アルコキシ部分は１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルチオ、モルホリニル、（Ｃ１−３アルキル）スルホニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１３が、５〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
ｏおよびｐはそれぞれ独立に２〜４から選択される整数である、
上記（１−１）〜（１−４）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００１８】
（１−６）Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、３〜６員ヘテロシクロアルキルオキシ、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、および１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオから選択され；
Ｒ１０がそれぞれ独立に、カルボキシ、３〜６員ヘテロシクロアルキル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、および基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨから選択され；
Ｒ１１がそれぞれ独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、１以上のオキソにより置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨ、および１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１２がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、および基−ＮＲ３９Ｒ４０から選択され；
Ｒ１３が、５〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
ｏおよびｐはそれぞれ独立に２〜４から選ばれる整数である、上記（１−１）〜（１−５）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００１９】
（１−７）Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、（カルボキシ）Ｃ１−８アルキル、（モルホリノ）Ｃ１−４アルキル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ１−６アルキル、１以上のヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルキル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、１以上のヒドロキシにより置換されたＣ１−６アルコキシ、（（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−３アルコキシ、１以上のヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ））Ｃ１−４アルコキシ、（カルボキシ）Ｃ１−８アルコキシ、（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−６アルコキシ（該ヘテロシクロアルキル部分は、オキソ、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル（ここで該アルキルは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−４アルキル（ここで、該アルコキシ部分は１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルチオ、モルホリノ、（Ｃ１−３アルキル）スルホニル、および（ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ）カルボニルから選択される１以上の置換基により置換されていてよい）、基−ＮＨ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｖ１ＣＯＯＲ５７）−（ＣＨ２）ｖ２−ＣＯＯＲ５７により置換されたＣ１−４アルコキシ、［Ｎ−（３〜６員オキサシクロアルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル）−アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−３アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、（ピリジニル）Ｃ１−４アルコキシ、（ピリミジニル）Ｃ１−４アルコキシ、（１，２，４−トリアゾリル）Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）アミノ］Ｃ１−６アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−６アルコキシ、［Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−アミノ］Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｗ−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ１−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｘ２−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ１）ｓ２−ＮＲ４５−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８、ピリジニル、基−ＮＲ４９Ｒ５０、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｙ１）ｙ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、（カルボキシ）Ｃ２−６アルキニル、１以上のオキソにより置換されていてもよい（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ２−６アルキニル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ２−８アルキニル、１以上のヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ２−８アルキニル、１以上のヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ２−６アルキニル、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ２−６アルキニル、（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル、１以上のオキソにより置換されていてもよい（モルホリノ）Ｃ１−４アルキルチオ、、３〜６員オキサシクロアルキルオキシ、または４〜６員含窒素ヘテロシクロアルキルオキシ（該ヘテロシクロアルキル部分は、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−３アルキルから選択される１個の置換基により置換されていてもよい）である、上記（１−１）〜（１−６）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００２０】
（１−８）Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、（カルボキシ）Ｃ１−８アルキル、（モルホリノ）Ｃ１−４アルキル、１以上のヒドロキシで置換された（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルキル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、（モルホリノ）Ｃ１−６アルコキシ（該モルホリノはオキソ、およびＣ１−３アルキルから選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい）、１以上のヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ））Ｃ１−４アルコキシ、（カルボキシ）Ｃ１−８アルコキシ、（ピロリジニル）Ｃ１−４アルコキシ（該ピロリジニル部分は（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよい）、基−ＮＨ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｖ１ＣＯＯＲ５７）−（ＣＨ２）ｖ２−ＣＯＯＲ５７により置換されたＣ１−４アルコキシ、［Ｎ−（オキセタニル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−６アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｗ−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ１−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｘ２−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、（カルボキシ）Ｃ２−６アルキニル、（モルホリノ）Ｃ２−６アルキニル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ２−８アルキニル、１以上のヒドロキシで置換された（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ２−８アルキニル、および（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニルから選択される、上記（１−１）〜（１−７）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００２１】
（１−９）Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、（カルボキシ）Ｃ１−８アルキル、１以上のヒドロキシで置換された（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルキル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、（モルホリノ）Ｃ１−６アルコキシ、１以上のヒドロキシで置換された（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルコキシ、（カルボキシ）Ｃ２−６アルキニル、（モルホリノ）Ｃ２−６アルキニル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ２−８アルキニル、１以上のヒドロキシで置換された（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ２−８アルキニル、および（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニルから選択される、上記（１−１）〜（１−８）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００２２】
（１−１０）Ｒ３が、Ｒｅにより置換されているメチルである、上記（１−１）〜（１−９）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００２３】
（１−１１）Ｒ３が、ベンゼン環上を１以上のＲａにより置換されていてもよいベンジルである、上記（１−１）〜（１−１０）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００２４】
（１−１２）Ｒ３が、ベンゼン環上を１〜３個のＲａにより置換されていてもよいベンジルである、上記（１−１）〜（１−１１）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００２５】
（１−１３）Ｒｅが、１〜３個のＲａにより置換されていてもよいフェニルであり；
１〜３個のＲａが、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋから選択される１個の置換基；ＲｉおよびＲｊ、ＲｉおよびＲｋ、ならびにＲｊおよびＲｋの組合せから選択される２個の置換基；またはＲｉ、ＲｊおよびＲｋである３個の置換基であり；
Ｒｉはハロゲン原子、またはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒｊはハロゲン原子、ニトロ、またはシアノであり；
Ｒｋは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、５〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ（該ヘテロシクロアルキルオキシは、Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい）、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１５により置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、および１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ１）ｓ２−ＮＲ４５−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８、ピリジニル、ピロリル、基−ＮＲ４９Ｒ５０、または基−（Ｏ（ＣＨ２）ｙ１）ｙ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２である、上記（１−１）〜（１−６）、および（１−１０）〜（１−１２）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００２６】
（１−１４）Ｒｋは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、３〜６員ヘテロシクロアルキルオキシ（該ヘテロシクロアルキルオキシ部分は、Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい）、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、および１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ１）ｓ２−ＮＲ４５−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８、ピリジニル、ピロリル、基−ＮＲ４９Ｒ５０、または基−（Ｏ（ＣＨ２）ｙ１）ｙ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２であり；
Ｒ１０が、それぞれ独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、モルホリニル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、または基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨであり；
Ｒ１１が、それぞれ独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、１以上のオキソにより置換されていてもよいモルホリニル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨ、または１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、または基−ＮＲ３９Ｒ４０であり；
Ｒ１２が、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、１個の窒素原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、または基−ＮＲ３９Ｒ４０であり；
ここで、該３〜６員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル（ここで該アルキルは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−４アルキル（該アルコキシ部分は１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルチオ、モルホリニル、（Ｃ１−３アルキル）スルホニル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１３が、モルホリニルであり；
ｏおよびｐはそれぞれ独立に２〜４から選択される整数である、
上記（１−１３）に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００２７】
（１−１５）Ｒｅが、１〜３個のＲａにより置換されていてもよいフェニルであり；
１〜３個のＲａが、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋから選択される１個の置換基；ＲｉおよびＲｊ、ＲｉおよびＲｋ、ならびにＲｊおよびＲｋの組合せから選択される２個の置換基；またはＲｉ、ＲｊおよびＲｋである３個の置換基であり；
Ｒｉはハロゲン原子、またはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒｊはハロゲン原子、ニトロ、またはシアノであり；
Ｒｋは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、５〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１５により置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、または１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオである、上記（１−１）〜（１−６）および（１−１０）〜（１−１３）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００２８】
（１−１６）Ｒｋが、ヒドロキシ、ハロゲン原子、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、３〜６員ヘテロシクロアルキルオキシ、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、または１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオであり；
Ｒ１０がそれぞれ独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、モルホリニル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、および基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨから選択され；
Ｒ１１がそれぞれ独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、１以上のオキソにより置換されていてもよいモルホリニル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨ、および１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１２がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ピリジニル、ピロリル、および基−ＮＲ３９Ｒ４０から選択され；
Ｒ１３が、モルホリニルであり；
ｏおよびｐはそれぞれ独立に２〜４から選ばれる整数である、上記（１−１４）または（１−１５）に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００２９】
（１−１７）Ｒｋが、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、（カルボキシ）Ｃ１−８アルキル、（モルホリノ）Ｃ１−４アルキル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ１−６アルキル、１以上のヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルキル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、１以上のヒドロキシにより置換されたＣ１−６アルコキシ、（（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−３アルコキシ、１以上のヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ））Ｃ１−４アルコキシ、（カルボキシ）Ｃ１−８アルコキシ、（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−６アルコキシ（該ヘテロシクロアルキル部分はＯまたはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含み、オキソ、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル（ここで該アルキルは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−４アルキル（ここで該アルコキシ部分は１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルチオ、モルホリノ、（Ｃ１−３アルキル）スルホニル、（ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ）カルボニルから選択される１以上の置換基により置換されていてよい）、基−ＮＨ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｖ１ＣＯＯＲ５７）−（ＣＨ２）ｖ２−ＣＯＯＲ５７により置換されたＣ１−４アルコキシ、［Ｎ−（３〜６員オキサシクロアルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル）−アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−３アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、（ピリジニル）Ｃ１−４アルコキシ、（ピリミジニル）Ｃ１−４アルコキシ、（１，２，４−トリアゾリル）Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−３アルキル））アミノ］Ｃ１−６アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−６アルコキシ、［Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−アミノ］Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｗ−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ１−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｘ２−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ１）ｓ２−ＮＲ４５−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８、ピリジニル、基−ＮＲ４９Ｒ５０、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｙ１）ｙ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、（カルボキシ）Ｃ２−８アルキニル、１以上のオキソにより置換されていてもよい（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ２−６アルキニル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ２−８アルキニル、１以上のヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ２−８アルキニル、１以上のヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ２−６アルキニル、（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル、（モルホリノ）Ｃ１−４アルキルチオ、３〜６員オキサシクロアルキルオキシ、または３〜６員含窒素ヘテロシクロアルキルオキシ（該含窒素ヘテロシクロアルキル部分は、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−３アルキルから選択される１個の置換基により置換されていてもよい）である、上記（１−１３）または（１−１４）に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００３０】
（１−１８）Ｒｋが、ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、（カルボキシ）Ｃ１−８アルキル、（モルホリノ）Ｃ１−４アルキル、１以上のヒドロキシで置換された（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルキル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、（モルホリノ）Ｃ１−６アルコキシ、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ））Ｃ１−４アルコキシ、（カルボキシ）Ｃ１−８アルコキシ、（ピロリジニル）Ｃ１−４アルコキシ（該ピロリジニル部分は（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−４アルコキシにより置換されている）、基−ＮＨ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｖ１ＣＯＯＲ５７）−（ＣＨ２）ｖ２−ＣＯＯＲ５７により置換されたＣ１−４アルコキシ、［Ｎ−（オキセタニル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−６アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｗ−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ１−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｘ２−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、（カルボキシ）Ｃ２−８アルキニル、（モルホリノ）Ｃ２−６アルキニル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ２−８アルキニル、１以上のヒドロキシにより置換された（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ２−８アルキニル、または（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニルである、（１−１３）、（１−１４）または（１−１７）に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００３１】
（１−１９）Ｒｋが、ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、（カルボキシ）Ｃ１−８アルキル、１以上のヒドロキシで置換された（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルキル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、（モルホリノ）Ｃ１−６アルコキシ、１以上のヒドロキシにより置換された（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルコキシ、（カルボキシ）Ｃ２−８アルキニル、（モルホリノ）Ｃ２−６アルキニル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ２−８アルキニル、１以上のヒドロキシにより置換された（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ２−８アルキニル、または（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニルである、上記（１−１３）〜（１−１８）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。  
（１−２０）Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が以下の（１）〜（３）のいずれかに定義されるとおりである、（１−１）〜（１−１９）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物：
（１）Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４が１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、またはフェニルであり；および
Ｒ５は水素原子、またはＣ１−４アルキルである；
（２）Ｒ１およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環を形成し；および
Ｒ４は既に定義したとおりである；
（３）Ｒ１は、水素原子、または直鎖状のＣ１−６アルキルであり；および
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって５〜８員飽和ヘテロ環を形成する。【００３２】
（１−２１）Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は以下の（１）または（２）に定義されるとおりであり：
（１）Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４が、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、またはフェニルであり；および
Ｒ５が、水素原子、またはＣ１−４アルキルである；
（２）Ｒ１とＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環を形成し；および
Ｒ４が、既に定義したとおりである；
Ｒ３が、Ｒｅにより置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅが、１以上のＲａにより置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、および１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、３〜６員ヘテロシクロアルキルオキシ（該ヘテロシクロアルキルオキシはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい）、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ１）ｓ２−ＮＲ４５−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８、ピリジニル、ピロリル、基−ＮＲ４９Ｒ５０、および基−（Ｏ（ＣＨ２）ｙ１）ｙ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２から選択され；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、および基−ＮＲ３９Ｒ４０から選択され；ここで、前記３〜６員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル（ここで該アルキルは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−４アルキル（ここで該アルコキシ部分は１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルチオ、モルホリノ、（Ｃ１−３アルキル）スルホニル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４から選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく；
Ａｒ１が、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから選択され、ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよいフェニル、および１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、基−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３６（ここで、Ｒ３５およびＲ３６がそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキルから選択される）、およびＣ１−４アルキルチオから選択される、上記（１−１）〜（１−３）、（１−１０）〜（１−１２）、および（１−２０）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。  【００３３】
（１−２２）Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ（該Ｃ１−４アルコキシは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ））Ｃ１−４アルコキシ、（カルボキシ）Ｃ１−６アルコキシ、（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−６アルコキシ（該ヘテロシクロアルキル部分は、オキソ、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル（ここで該アルキルは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−４アルキル（ここで、該アルコキシ部分は１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルチオ、モルホリノ、（Ｃ１−３アルキル）スルホニル、および（ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ）カルボニルから選択される１または２個の置換基により置換されていてよい）、基−ＮＨ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｖ１ＣＯＯＲ５７）−（ＣＨ２）ｖ２−ＣＯＯＲ５７により置換されたＣ１−４アルコキシ、［Ｎ−（３〜６員オキサシクロアルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル）−アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−３アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、（１，２，４−トリアゾリル）Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）アミノ］Ｃ１−６アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−６アルコキシ、［Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−アミノ］Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｗ−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ１−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｘ２−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ１）ｓ２−ＮＲ４５−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８、ピリジニル、基−ＮＲ４９Ｒ５０、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｙ１）ｙ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ２−６アルキニル（該ヘテロシクロアルキルは１以上のオキソにより置換されていてもよい）、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ２−６アルキニル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、３〜６員オキサシクロアルキルオキシ、または、４〜６員含窒素ヘテロシクロアルキルオキシ（該ヘテロシクロアルキル部分は、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−３アルキルから選択される１個の置換基により置換されていてもよい）である、上記（１−１）〜（１−３）、（１−５）〜（１−７）、（１−１０）〜（１−１２）、（１−２０）および（１−２１）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００３４】
（１−２３）Ｒｅが１〜３個のＲａにより置換されたフェニルであり；
１〜３個のＲａが、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋから選択される１個の置換基；ＲｉおよびＲｊ、ＲｉおよびＲｋ、ならびにＲｊおよびＲｋから選択される２個の置換基；またはＲｉ、ＲｊおよびＲｋである３個の置換基であり；
Ｒｉはハロゲン原子であり；
Ｒｊはハロゲン原子であり；
Ｒｋはハロゲン原子、３〜６員ヘテロシクロアルキルオキシ（該ヘテロシクロアルキル部分は、ＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい）、Ｒ１１により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、Ｒ１２により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ１）ｓ２−ＮＲ４５−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８、基−ＮＲ４９Ｒ５０、または基−（Ｏ（ＣＨ２）ｙ１）ｙ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２である、上記（１−１）〜（１−３）、（１−１０）〜（１−１３）、（１−２０）および（１−２１）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００３５】
（１−２４）Ｒ１１がモルホリノであり；
Ｒ１２が、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ、または基−ＮＲ３９Ｒ４０から選択される、上記（１−２１）または（１−２３）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００３６】
（１−２５）Ｒｋが、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、１以上のヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ（該Ｃ１−４アルコキシは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ））Ｃ１−４アルコキシ、（カルボキシ）Ｃ１−６アルコキシ、（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−６アルコキシ（該ヘテロシクロアルキル部分はＯまたはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、オキソ、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル（ここで該アルキルは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−４アルキル（ここで、該アルコキシ部分は１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルチオ、モルホリノ、（Ｃ１−３アルキル）スルホニル、および（ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ）カルボニルから選択される１または２個の置換基により置換されていてよい）、基−ＮＨ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｖ１ＣＯＯＲ５７）−（ＣＨ２）ｖ２−ＣＯＯＲ５７により置換されたＣ１−４アルコキシ、［Ｎ−（３〜６員オキサシクロアルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル）−アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−３アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、（１，２，４−トリアゾリル）Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）アミノ］Ｃ１−６アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−６アルコキシ、［Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−アミノ］Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｗ−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ１−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｘ２−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ１）ｓ２−ＮＲ４５−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８、ピリジニル、基−ＮＲ４９Ｒ５０、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｙ１）ｙ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、１以上のオキソにより置換されていてもよい（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ２−６アルキニル（該ヘテロシクロアルキルはＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する）、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ２−６アルキニル、３〜６員オキサシクロアルキルオキシ、または４〜６員含窒素ヘテロシクロアルキルオキシ（該ヘテロシクロアルキル部分は、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−３アルキルから選択される１個の置換基により置換されていてもよい）である、上記（１−１３）、（１−１４）、（１−１７）または（１−２３）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００３７】
（１−２６）Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は以下の（１）または（２）に定義されるとおりであり：
（１）Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４が、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、またはフェニルであり；
Ｒ５が、水素原子、またはＣ１−４アルキルである；
（２）Ｒ１とＲ５はそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環を形成し；
Ｒ４は、既に定義したとおりである；
Ｒ３が、Ｒｅにより置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅが、１以上のＲａにより置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、Ｒ１１により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、およびＲ１２により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、５〜６員ヘテロシクロアルキル、および−ＮＲ３９Ｒ４０から選択され；
Ｒ３９およびＲ４０はそれぞれ独立に、水素原子、およびＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され；
Ａｒ１が、フェニル、または５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよいフェニル、および１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、基−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３６（ここで、Ｒ３５およびＲ３６がそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキルから選択される）、およびＣ１−４アルキルチオから選択される、上記（１−１）〜（１−３）、（１−５）、（１−７）、（１−８）、（１−１０）〜（１−１２）、（１−２０）、および（１−２１）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００３８】
（１−２７）Ｒｂが、ハロゲン原子であり；
Ｒｃが、ハロゲン原子、および１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒｄが、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよいフェニル、および１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールから選択される、上記（１−１）〜（１−２６）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００３９】
（１−２８）Ｒｅが、１以上のＲａにより置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立に、モルホリニル、および基−ＮＲ３９Ｒ４０から選択され；
Ｒ４が、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、またはフェニルであり；
Ａｒ１が、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、該フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルは、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｂが、ハロゲン原子であり；
Ｒｃが、ハロゲン原子、または１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒｄが、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルであり、ここで該フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルは１以上のＲ１４により置換されていてもよい、上記（１−１）〜（１−１２）、（１−２０）、（１−２１）、（１−２３）、（１−２６）および（１−２７）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００４０】
（１−２９）Ｒｅが１〜３個のＲａにより置換されたフェニルであり；
１〜３個のＲａが、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋから選択される１個の置換基；ＲｉおよびＲｊ、ＲｉおよびＲｋ、ならびにＲｊおよびＲｋから選択される２個の置換基；またはＲｉ、ＲｊおよびＲｋである３個の置換基であり；
Ｒｉはハロゲン原子であり；
Ｒｊはハロゲン原子であり；
Ｒｋはヒドロキシ、Ｒ１１により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、またはＲ１２により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシである、（１−１）〜（１−４）、（１−１０）〜（１−１７）、（１−２０）、（１−２１）、（１−２３）、（１−２６）〜（１−２８）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００４１】
（１−３０）Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立に、モルホリニル、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］、および［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ］から選択される、上記（１−２６）〜（１−２９）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００４２】
（１−３１）Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立に、モルホリニル、［Ｎ−（（メトキシ）エチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］、から選択される、上記（１−２６）〜（１−３０）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００４３】
（１−３２）Ｒ１とＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環を形成し、Ｒ４がＣ１−４アルキルである、上記（１−１）〜（１−３１）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００４４】
（１−３３）Ｒ１とＲ５はそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環を形成し；
Ｒ４が、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ３が、Ｒｅにより置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅが、１以上のＲａにより置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒａが、それぞれ独立に、ハロゲン原子、および１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ１２が、それぞれ独立に、５〜６員ヘテロシクロアルキル、および−ＮＲ３９Ｒ４０から選択され；
Ｒ３９およびＲ４０がそれぞれ独立に、水素原子、およびＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択され；
Ａｒ１が、フェニル、または５〜６員ヘテロアリールであり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、および１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキルチオから選択される、上記（１−１）〜（１−３）、（１−５）、（１−６）、（１−１０）〜（１−１２）および（１−２０）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００４５】
（１−３４）Ｒｂは、ハロゲン原子であり；
Ｒｃは、ハロゲン原子、または１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒｄは、ハロゲン原子、または１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールである、上記（１−１）〜（１−３３）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００４６】
（１−３５）Ｒ３はベンジルであり、当該ベンジルはベンゼン環上を１〜３個のＲａにより置換されていてもよい、上記（１−１）〜（１−３４）に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００４７】
（１−３６）Ｒａがハロゲン原子、（モルホリノ）Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、または［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシである、（１−１）〜（１−３５）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００４８】
（１−３７）Ｒｅが、１〜３個のＲａにより置換されていてもよいフェニルであり；
１〜３個のＲａが、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋから選択される１個の置換基；ＲｉおよびＲｊ、ＲｉおよびＲｋ、ならびにＲｊおよびＲｋの組合せから選択される２個の置換基；またはＲｉ、ＲｊおよびＲｋである３個の置換基であり；
ＲｉおよびＲｊは、それぞれ独立にハロゲン原子であり；
Ｒｋは、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシである、上記（１−１）〜（１−５）、（１−１０）〜（１−１６）、（１−２０）、および（１−３３）〜（１−３６）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００４９】
（１−３８）Ｒｋがハロゲン原子、（モルホリノ）Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシである、（１−１３）〜（１−１８）、（１−２０）、（１−２５）、（１−２９）、および（１−３７）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００５０】
（１−３９）Ａｒ１は、フェニル、またはピリジニルであり；
Ｒｄは、ピリジニル、またはピリミジニルであり；
Ｒ１２は、モルホリニル、［Ｎ−（（メトキシ）エチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］、［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］である、（１−１）〜（１−６）、（１−１０）〜（１−１６）、（１−２０）〜（１−２３）、（１−２６）、（１−３３）〜（１−３５）、（１−３７）、および（１−３８）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００５１】
（１−４０）Ｒｂが、ハロゲン原子であり；
Ｒｃが、ハロゲン原子、メチル、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒｄが、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、１〜３個のＲ１４により置換されていてもよいフェニル、または１〜３個のＲ１４により置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはＯ、Ｓ、およびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、（１−１）〜（１−３９）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００５２】
（１−４１）Ｒ１４がそれぞれ独立に、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メトキシカルボニル、およびジメチルアミノスルホニルから選択される、（１−１）〜（１−４０）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００５３】
（１−４２）Ｒ１４がそれぞれ独立に、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、塩素原子、およびメチルチオから選択される、（１−１）〜（１−４１）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００５４】
（１−４３）Ａｒ１が、フェニル、またはＯ、Ｓ、Ｎから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリールであり、該フェニルおよびヘテロアリールは、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄから選択される１〜３個の置換基により置換されている（１−１）〜（１−４２）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００５５】
（１−４４）式（Ｉ−ｃ）：【００５６】
【化２】
2014142273.tif 000003
【００５７】
（式中、ｎ１は１〜４から選択される整数であり、ｎ２は０以上の整数であり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、（１−１）〜（１−１１）、（１−２０）〜（１−２２）、（１−２４）、（１−２６）〜（１−２８）、（１−３０）〜（１−３６）および（１−３９）〜（１−４３）のいずれかに記載のとおりである）
により表わされる（１−１）〜（１−１１）、（１−２０）〜（１−２２）、（１−２４）（１−２６）〜（１−２８）、（１−３０）〜（１−３６）、および（１−３９）〜（１−４３）のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。【００５８】
（１−４５）ｎ１が１であり、ｎ２が３である、（１−４４）に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。【００５９】
（１−４６）式（Ｉ−ｄ）：【００６０】
【化３】
2014142273.tif 000004
【００６１】
（式中、ｎ１は１〜４から選択される整数であり、ｎ３、ｎ４、およびｎ５はそれぞれ独立に０または１から選択される整数であり、ただし、ｎ３、ｎ４、およびｎ５のうち少なくとも１つは１であり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋは、（１−１３）〜（１−２０）、（１−２３）〜（１−２５）、（１−２９）〜（１−３２）、および（１−３７）〜（１−４３）のいずれかに記載のとおりである）
により表わされる（１−１３）〜（１−２０）、（１−２３）〜（１−２５）、（１−２９）〜（１−３２）、および（１−３７）〜（１−４３）のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。【００６２】
（１−４７）ｎ１が１である（１−４６）に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。【００６３】
（１−４８）Ａｒ１が、４−（トリフルオロメチル）−２−（６−メチルチオピリジン−３−イル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）−２−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）−２−（４−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）−２−（６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）−２−（６−シアノ−５−メチルピリミジン−４−イル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）−２−（２−シアノピリジン−４−イル）フェニル、４−クロロ−２−（６−メチルチオピリジン−３−イル）フェニル、４−クロロ−２−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）フェニル、４−クロロ−２−（４−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル）フェニル、４−クロロ−２−（６−シアノ−５−メチルピリミジン−４−イル）フェニル、４−クロロ−２−（６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）フェニル、または４−クロロ−２−（２−シアノピリジン−４−イル）フェニルである、上記（１−１）〜（１−４７）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００６４】
（１−４９）（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−Ｎ−［２−（６−シアノ−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−Ｎ−［２−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−３−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェニル］ヘキサ−５−イン酸；
（４ａＲ）−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（３−モルホリン−４−イルプロパ−１−イニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−１−［［４−［３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］プロポキシ］−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−１−［［４−［４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］ブトキシ］−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−１−［［４−［６−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］ヘキソキシ］−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−Ｎ−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−３Ｈ−ピリダジン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−３Ｈ−ピリダジン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−３Ｈ−ピリダジン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（６−メチルスルファニルピリジン−３−イル）フェニル］−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−３Ｈ−ピリダジン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（６−シアノ−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−３Ｈ−ピリダジン−５−カルボキサミド；
６−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド；
７−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド；
６−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド；
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド；
４−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］ブタン酸；
５−［２，３−［ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］ペンタン酸；
６−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］ヘキサン酸；
７−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］ヘプタン酸；
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド；
（２Ｓ）−２−［２−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］エチルアミノ］ブタン二酸；
３−［２−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］エチルアミノ］ペンタン二酸；
６−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）エトキシ）ベンジル）−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド；
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド；
７−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）エトキシ）ベンジル）−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド；
７−（４−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロポキシ）−２，３−ジフルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド；
６−［［２，３−ジフルオロ−４−［１−（２−メトキシエチル）アゼチジン−３−イル］オキシフェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド；
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［４−［メチル−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ]−４−オキソブトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド；
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−［メチル−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ］エトキシ］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド；
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−［２−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド；
２−［２−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］エチルアミノ］エタンスルホン酸；および
２−［２−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］エチルアミノ］エタンスルホン酸
から選択される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００６５】
（１−５０）高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、および慢性腎不全から選択される疾患を予防および／または治療に使用するための、上記（１−１）〜（１−４９）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００６６】
（１−５１）上記（１−１）〜（１−４９）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、ＮａＰｉ−ＩＩｂの阻害剤。【００６７】
（１−５２）上記（１−１）〜（１−４９）いずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を含有するＰｉＴ−１の阻害剤。【００６８】
（１−５３）上記（１−１）〜（１−４９）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を含有するＰｉＴ−２の阻害剤。【００６９】
（１−５４）上記（１−１）〜（１−４９）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、および慢性腎不全から選択される疾患の予防剤および／または治療剤。【００７０】
（１−５５）上記（１−１）〜（１−４９）のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物の有効治療量を患者に投与することを含む、高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、および慢性腎不全から選択される疾患を予防および／または治療する方法。【００７１】
本発明の１つの側面により、以下の化合物（２−１）〜（２−２６）が提供される。【００７２】
（２−１）式（Ｉ）：【００７３】
【化４】
2014142273.tif 000005
【００７４】
［式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は以下の（１）〜（３）のいずれかに定義されるとおりであり：
（１）Ｒ１は、水素原子、またはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ４は、水素原子、１以上のＲｆにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のＲｇにより置換されていてもよいＣ６−１０アリール、（Ｃ１−６アルキル）カルボニル、（Ｃ６−１０アリール）カルボニル、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８、Ｃ３−７シクロアルキル、または５〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素原子、またはＣ１−４アルキルである；
（２）Ｒ１およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環を形成し；
Ｒ４は、既に定義したとおりである；
（３）Ｒ１は、水素原子、または直鎖状のＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって５〜８員飽和ヘテロ環を形成し、該飽和ヘテロ環は１以上のＲ２により置換されていてもよい；
Ｒ３は、１以上のＲｈにより置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、またはＲｅにより置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３７およびＲ３８はそれぞれ独立に、水素原子、およびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−５アルキル、およびハロゲン原子から選択され；および／または
前記５〜８員飽和ヘテロ環を置換する２以上のＲ２は、一緒になって、それらが結合する環原子を連結するＣ１−５アルキレンを形成してもよく；
Ｒｈはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、または基−（Ｏ（ＣＨ２）ａ）ｂ−Ｃ１−４アルコキシ（ここでａは２〜４から選択される整数であり、ｂは１〜４から選択される整数である）から選択され；
Ｒｅは、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または１以上のＲａにより置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒｆはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、および１以上のＲｇにより置換されていてもよいＣ６−１０アリールから選択され；
Ｒｇはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、およびＣ１−６アルコキシから選択され、ここで該アルキル、アルキニル、およびアルコキシは、ヒドロキシ、およびシアノから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒａはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、３〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１５により置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、および１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオから選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１５はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨ（ここで、ｏおよびｐはそれぞれ独立に２〜４から選ばれる整数である）、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および基−ＮＲ３９Ｒ４０から選択され；ここで、前記３〜１０員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、およびＣ１−４アルキル（ここで該アルキルは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ａｒ１は、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで該アリールおよびヘテロアリールは、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−５アルコキシ、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、基−ＳＦ５、シアノ、ヒドロキシ、１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクロアルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、および１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、オキソ、シアノ、ニトロ、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、基−ＮＲ２７Ｒ２８、基−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３６、Ｃ１−４アルキルチオ、および５〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択され；  
Ｒ２７およびＲ２８はそれぞれ独立に、水素原子、および（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニルにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３５およびＲ３６はそれぞれ独立に、水素原子、およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３９およびＲ４０はそれぞれ独立に、水素原子、およびＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される］
により表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００７５】
（２−２）Ｒｂが、Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−５アルコキシ、またはハロゲン原子から選択され；
Ｒｃが、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、または基−ＳＦ５から選択され；
Ｒｄが、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクロアルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択される、上記（２−１）に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００７６】
（２−３）Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、３〜６員ヘテロシクロアルキルオキシ、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、および１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオから選択され；
Ｒ１０がそれぞれ独立に、カルボキシ、３〜６員ヘテロシクロアルキル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、および基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨから選択され；
Ｒ１１がそれぞれ独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、１以上のオキソにより置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨ、および１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１２がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、および基−ＮＲ３９Ｒ４０から選択され；
Ｒ１３が、５〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
ｏおよびｐはそれぞれ独立に２〜４から選ばれる整数である、上記（２−１）または（２−２）に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００７７】
（２−４）Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、（カルボキシ）Ｃ１−８アルキル、（モルホリノ）Ｃ１−４アルキル、（オキセタニル）Ｃ１−４アルキル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ１−６アルキル、１以上のヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルキル、１以上のハロゲン原子により置換されたＣ１−３アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−３アルコキシ、１以上のオキソにより置換されていてもよい（モルホリノ）Ｃ１−６アルコキシ、（３〜６員オキサシクロアルキル）Ｃ１−４アルコキシ、（ピリジニル）Ｃ１−４アルコキシ、（ピリミジニル）Ｃ１−４アルコキシ、１以上のヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルコキシ、（カルボキシ）Ｃ２−６アルキニル、１以上のオキソにより置換されていてもよい（モルホリノ）Ｃ２−６アルキニル、（３〜６員オキサシクロアルキル）Ｃ２−６アルキニル、１以上のオキソにより置換されていてもよい（ピロリジノ）Ｃ２−６アルキニル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ２−８アルキニル、１以上のヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ２−８アルキニル、１以上のヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ２−６アルキニル、（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル、１以上のオキソにより置換されていてもよい（モルホリノ）Ｃ１−４アルキルチオ、および３〜６員オキサシクロアルキルオキシから選択される、上記（２−１）〜（２−３）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００７８】
（２−５）Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、（カルボキシ）Ｃ１−８アルキル、１以上のヒドロキシで置換された（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルキル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、（モルホリノ）Ｃ１−６アルコキシ、１以上のヒドロキシで置換された（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルコキシ、（カルボキシ）Ｃ２−６アルキニル、（モルホリノ）Ｃ２−６アルキニル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ２−８アルキニル、１以上のヒドロキシで置換された（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ２−８アルキニル、および（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニルから選択される、上記（２−１）〜（２−４）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００７９】
（２−６）Ｒ３がＲｅにより置換されているメチルである、上記（２−１）〜（２−５）のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。【００８０】
（２−７）Ｒ３が、ベンゼン環上を１以上のＲａにより置換されていてもよいベンジルである、上記（２−１）〜（２−６）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００８１】
（２−８）Ｒ３が、ベンゼン環上を１〜３個のＲａにより置換されていてもよいベンジルである、上記（２−１）〜（２−７）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００８２】
（２−９）Ｒｅが、１〜３個のＲａにより置換されていてもよいフェニルであり；
１〜３個のＲａが、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋから選択される１個の置換基；ＲｉおよびＲｊ、ＲｉおよびＲｋ、ならびにＲｊおよびＲｋの組合せから選択される２個の置換基；またはＲｉ、ＲｊおよびＲｋである３個の置換基であり；
Ｒｉはハロゲン原子、またはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒｊはハロゲン原子、ニトロ、またはシアノであり；
Ｒｋは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、５〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１５により置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、または１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオである、上記（２−１）、（２−４）、および（２−６）〜（２−８）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００８３】
（２−１０）Ｒｋが、ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、（カルボキシ）Ｃ１−８アルキル、１以上のヒドロキシで置換された（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルキル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、（モルホリノ）Ｃ１−６アルコキシ、１以上のヒドロキシにより置換された（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルコキシ、（カルボキシ）Ｃ２−８アルキニル、（モルホリノ）Ｃ２−６アルキニル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ２−８アルキニル、１以上のヒドロキシにより置換された（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ２−８アルキニル、または（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニルである、上記（２−９）に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００８４】
（２−１１）Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が以下の（１）または（２）に定義されるとおりであり：
（１）Ｒ１が、水素原子、またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４が、水素原子、１以上のＲｆにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のＲｇにより置換されていてもよいＣ６−１０アリール、（Ｃ１−６アルキル）カルボニル、（Ｃ６−１０アリール）カルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８、Ｃ３−７シクロアルキル、または５〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５が、水素原子、またはＣ１−４アルキルである；
（２）Ｒ１とＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環を形成してもよく；
Ｒ４は、既に定義したとおりである；
Ｒ３が、Ｒｅにより置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅが、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ６−１０アリールであり；
Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、および１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２がそれぞれ独立に、１以上の置換基により置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル、および基−ＮＲ３９Ｒ４０から選択され、該置換基がそれぞれ独立に、オキソ、ハロゲン原子、およびＣ１−４アルキル（ここで該アルキルは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）から選択され；
Ａｒ１が、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールが、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクロアルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、および１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、基−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３６、およびＣ１−４アルキルチオから選択される、上記（２−１）に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００８５】
（２−１２）Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２がそれぞれ独立に、１以上の置換基により置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキルから選択される、上記（２−１１）に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００８６】
（２−１３）Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は以下の（１）または（２）に定義されるとおりであり：
（１）Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４が、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、またはフェニルであり；
Ｒ５が、水素原子、またはＣ１−４アルキルである；
（２）Ｒ１とＲ５はそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環を形成し；
Ｒ４は、既に定義したとおりである；
Ｒ３が、Ｒｅにより置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅが、１以上のＲａにより置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、Ｒ１１により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、およびＲ１２により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、５〜６員ヘテロシクロアルキル、および−ＮＲ３９Ｒ４０から選択され；
Ａｒ１が、フェニル、または５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよいフェニル、および１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、基−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３６（ここで、Ｒ３５およびＲ３６がそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキルから選択される）、およびＣ１−４アルキルチオから選択される、上記（２−１）または（２−１１）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００８７】
（２−１４）Ｒｂが、ハロゲン原子であり；
Ｒｃが、ハロゲン原子、または１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒｄが、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよいフェニル、または１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであり、上記（２−１１）〜（２−１３）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００８８】
（２−１５）Ｒｅが、１以上のＲａにより置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立に、モルホリニル、および基−ＮＲ３９Ｒ４０から選択され；
Ｒ４が、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、またはフェニルであり；
Ａｒ１が、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、該フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルは、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｂが、ハロゲン原子であり；
Ｒｃが、ハロゲン原子、または１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒｄが、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルであり、ここで該フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルは１以上のＲ１４により置換されていてもよい、上記（２−１３）に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００８９】
（２−１６）Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立に、モルホリニル、および［Ｎ−（（メトキシ）エチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］から選択される、上記（２−１５）に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００９０】
（２−１７）Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立に、モルホリニル、チオモルホリル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、ピペラジル、ピペリジル、および［Ｎ−（（メトキシ）エチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］から選択される、上記（２−１１）または（２−１２）に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００９１】
（２−１８）Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が以下の（１）〜（３）のいずれかに定義されるとおりであり；
（１）Ｒ１が水素原子であり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキルから選択される；
（２）Ｒ１およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−５飽和炭素環を形成し、Ｒ４はＣ１−６アルキルである；
（３）Ｒ１は直鎖状のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合する炭素原子と一緒になってピロリジン環を形成する；
Ｒ３が、１以上のＲａによりベンゼン環上を置換されているベンジルであり；
Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、（モルホリノ）Ｃ２−６アルコキシ、（モルホリノ）Ｃ１−６アルキル、（カルボキシ）Ｃ２−６アルキニル、１以上のヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ、および［Ｎ−（（メトキシ）エチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］エトキシから選択され；
Ａｒ１が、フェニル、またはピリミジルであり、該基はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、１以上のＲ１４により置換されているピリジニル、および１以上のＲ１４により置換されているピリミジルから選択されている１〜３の基により置換されており；
Ｒ１４がそれぞれ独立に、メチル、シアノ、トリフルオロメチル、およびメチルチオから選択される、上記（２−１）〜（２−１７）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００９２】
（２−１９）Ａｒ１が、４−（トリフルオロメチル）−２−（６−メチルチオピリジン−３−イル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）−２−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）−２−（４−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）−２−（６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）−２−（６−シアノ−５−メチルピリミジン−４−イル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）−２−（２−シアノピリジン−４−イル）フェニル、４−クロロ−２−（６−メチルチオピリジン−３−イル）フェニル、４−クロロ−２−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）フェニル、４−クロロ−２−（４−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル）フェニル、４−クロロ−２−（６−シアノ−５−メチルピリミジン−４−イル）フェニル、４−クロロ−２−（６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）フェニル、または４−クロロ−２−（２−シアノピリジン−４−イル）フェニルである、上記（２−１）〜（２−１８）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００９３】
（２−２０）Ｒ１とＲ５はそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環を形成し；
Ｒ４が、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ３はＲｅにより置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅは１以上のＲａにより置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒａはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、および１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ１２はそれぞれ独立に、５〜６員ヘテロシクロアルキル、および基−ＮＲ３９Ｒ４０から選択され；
Ｒ３９およびＲ４０はそれぞれ独立に、水素原子、およびＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択され；
Ａｒ１はフェニル、または５〜６員ヘテロアリールであり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、および１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキルチオから選択される、上記（２−１）〜（２−１９）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００９４】
（２−２１）Ｒｂは、ハロゲン原子であり；
Ｒｃは、ハロゲン原子、または１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒｄは、ハロゲン原子、または１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールである、（２−２０）に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００９５】
（２−２２）Ｒｅが、１〜３個のＲａにより置換されていてもよいフェニルであり；
１〜３個のＲａが、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋから選択される１個の置換基；ＲｉおよびＲｊ、ＲｉおよびＲｋ、ならびにＲｊおよびＲｋの組合せから選択される２個の置換基；またはＲｉ、ＲｊおよびＲｋである３個の置換基であり；
ＲｉおよびＲｊは、それぞれ独立にハロゲン原子から選択され；
Ｒｋは、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシである、（２−１）、（２−２０）および（２−２１）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００９６】
（２−２３）Ｒ３はベンジルであり、当該ベンジルは１〜３個のＲａにより置換されていてもよい、（２−２０）〜（２−２２）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００９７】
（２−２４）Ａｒ１は、フェニル、またはピリジニルであり；
Ｒｄは、ピリジニル、またはピリミジニルであり；
Ｒ１２は、モルホリニル、または［Ｎ−（（メトキシ）エチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］である、（２−２０）〜（２−２３）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００９８】
（２−２５）式Ｉ−ａ：【００９９】
【化５】
2014142273.tif 000006
【０１００】
［式中、ｑは０〜３から選択される整数であり、Ｒ３，Ｒ４およびＡｒ１は上記（２−１）〜（２−２４）のいずれかに定義したとおりである］により表される、上記（２−１）〜（２−２４）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【０１０１】
（２−２６）（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−Ｎ−［２−（６−シアノ−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−Ｎ−［２−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−３−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェニル］ヘキサ−５−イン酸；
（４ａＲ）−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（３−モルホリン−４−イルプロパ−１−イニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−１−［［４−［３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］プロポキシ］−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−１−［［４−［４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］ブトキシ］−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−１−［［４−［６−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］ヘキソキシ］−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−Ｎ−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−３Ｈ−ピリダジン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−３Ｈ−ピリダジン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−３Ｈ−ピリダジン−５−カルボキサミド
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（６−メチルスルファニルピリジン−３−イル）フェニル］−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−３Ｈ−ピリダジン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（６−シアノ−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−３Ｈ−ピリダジン−５−カルボキサミド；
６−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド；
７−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド；
６−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド；および
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミドから選択される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【０１０２】
本発明の別の側面によれば、以下の化合物（３−１）〜（３−１３）が提供される。【０１０３】
（３−１）式（Ｉ）：【０１０４】
【化６】
2014142273.tif 000007
【０１０５】
［式中、Ｒ１は、水素原子、またはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ４は、水素原子、１以上のＲｆにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のＲｇにより置換されていてもよいＣ６−１０アリール、（Ｃ１−６アルキル）カルボニル、（Ｃ６−１０アリール）カルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８、Ｃ３−７シクロアルキル、または５〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素原子、またはＣ１−４アルキルであり；または
Ｒ１およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環を形成していてもよく；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって５〜８員飽和ヘテロ環を形成していてもよく、当該５〜８員飽和ヘテロ環は１以上のＲ２により置換されていてもよく；
Ｒ３は、１以上のＲｈにより置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、またはＲｅにより置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３７およびＲ３８はそれぞれ独立に、水素原子、およびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立に、Ｃ１−５アルキル、およびハロゲン原子から選択され；および／または
前記５〜８員飽和ヘテロ環を置換する２以上のＲ２は、一緒になって、それらが結合する環原子を連結するＣ１−５アルキレンを形成してもよく；
Ｒｈはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、および−（Ｏ（ＣＨ２）ａ）ｂ−Ｃ１−４アルコキシ（ここでａは２〜４から選択される整数であり、ｂは１〜４から選択される整数である）から選択され；
Ｒｅは、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または１以上のＲａにより置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、および１以上のＲｇにより置換されていてもよいＣ６−１０アリールから選択され；
Ｒｇはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、およびＣ１−６アルコキシから選択され、ここで該アルキル、アルキニル、およびアルコキシは、ヒドロキシ、およびシアノから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒａはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、５〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１５により置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、および１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオから選択され；
前記Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１５はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨ（ここで、ｏおよびｐはそれぞれ独立に２〜４から選ばれる整数である）、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、および５〜１０員ヘテロアリールから選択され；ここで、前記４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、およびＣ１−４アルキル（ここで該アルキルは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ａｒ１は、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで該アリールおよびヘテロアリールは、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−５アルコキシ、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、基−ＳＦ５、シアノ、ヒドロキシ、１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクロアルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、および１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、オキソ、シアノ、ニトロ、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、−ＮＲ２７Ｒ２８、−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３６、Ｃ１−４アルキルチオ、および５〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ２７およびＲ２８はそれぞれ独立に、水素原子、および（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニルにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３５およびＲ３６はそれぞれ独立に、水素原子、およびＣ１−４アルキルから選択される］
により表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。【０１０６】
（３−２）Ｒ１がＣ１−１０アルキルである、上記（３−１）に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。【０１０７】
（３−３）Ｒｂが、Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−５アルコキシ、またはハロゲン原子であり；
Ｒｃが、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、または基−ＳＦ５であり；
Ｒｄが、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクロアルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールである、上記（３−１）または（３−２）のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。【０１０８】
（３−４）Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、５〜６員ヘテロシクロアルキルオキシ、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、および１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオから選択され；
Ｒ１０がそれぞれ独立に、カルボキシ、５〜６員ヘテロシクロアルキル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、および基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨから選択され；
Ｒ１１がそれぞれ独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、１以上のオキソにより置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨ、および１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１２がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、および５〜６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１３がそれぞれ独立に、５〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
ｏおよびｐはそれぞれ独立に２〜４から選ばれる整数である、上記（３−１）〜（３−３）のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。【０１０９】
（３−５）Ｒ１が、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ３が、Ｒｅにより置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅが、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ６−１０アリールであり；
Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、またはＲ１２により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ４が、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ５が、Ｃ１−４アルキルであり；または
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５のうち、Ｒ１とＲ５がそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環を形成し、またはＲ４とＲ５が、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって５〜８員飽和ヘテロ環を形成し；
Ａｒ１が、Ｃ６−１０アリールであり、ここで該アリールはＲｃおよびＲｄから選択される２個の置換基により置換されており；
Ｒｃが、ハロゲン原子、または１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒｄが、１以上のＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクロアルキル、または１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１２が、５〜１０員ヘテロシクロアルキルであり；および
Ｒ１４が、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキルである、上記（３−１）〜（３−４）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【０１１０】
（３−６）Ｒ１が、水素原子、またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３が、Ｒｅにより置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅが、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ６−１０アリールであり；
Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、および１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２がそれぞれ独立に、１以上の置換基により置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択され、該置換基がそれぞれ独立に、オキソ、ハロゲン原子、およびＣ１−４アルキル（ここで該アルキルは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ４が、水素原子、１以上のＲｆにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のＲｇにより置換されていてもよいＣ６−１０アリール、（Ｃ１−６アルキル）カルボニル、（Ｃ６−１０アリール）カルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８、Ｃ３−７シクロアルキル、または５〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５が、水素原子、またはＣ１−４アルキルであり；または
Ｒ１とＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環を形成してもよく；
Ａｒ１が、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが、それぞれ独立に、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクロアルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、および１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４が、それぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３６、およびＣ１−４アルキルチオから選択される、上記（３−１）または（３−２）に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【０１１１】
（３−７）Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３が、Ｒｅにより置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅが、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ６−１０アリールであり；
Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、Ｒ１１により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、およびＲ１２により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、５〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ４が、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、またはＣ６−１０アリールであり；
Ｒ５が、水素原子、またはＣ１−４アルキルであり；または
Ｒ１とＲ５はそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環を形成してもよく；
Ａｒ１が、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、および１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３６（ここで、Ｒ３５およびＲ３６がそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキルから選択される）、およびＣ１−４アルキルチオから選択される、上記（３−１）、（３−２）および（３−６）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【０１１２】
（３−８）Ｒｂが、ハロゲン原子であり；
Ｒｃが、ハロゲン原子、またはおよび１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒｄが、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択される、上記（３−７）に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【０１１３】
（３−９）Ｒｅが、１以上のＲａにより置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立に、モルホリニルであり；
Ｒ４が、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、またはフェニルであり；
Ａｒ１が、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、該フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルは、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｂが、ハロゲン原子であり；
Ｒｃが、ハロゲン原子、または１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒｄが、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、ここで該フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルは１以上のＲ１４により置換されていてもよい、上記（３−７）に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【０１１４】
（３−１０）Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立に、モルホリニル、チオモルホリル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、ピペラジル、およびピペリジルから選択される、上記（３−６）または（３−７）に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【０１１５】
（３−１１）Ｒ３が、ベンゼン環上を１以上のＲａにより置換されていてもよいベンジルである、上記（３−１）〜（３−１０）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【０１１６】
（３−１２）Ｒ１がＣ１−６アルキルであり、Ｒ４およびＲ５がそれらが結合する炭素原子と一緒になってピロリジン環を形成するか；または
Ｒ１が水素原子であり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキルから選択されるか；または
Ｒ１およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−５飽和炭素環を形成し、Ｒ４はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３が、１以上のＲａによりベンゼン環上を置換されているベンジルであり；
Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、（モルホリノ）Ｃ２−６アルコキシ、（モルホリノ）Ｃ１−６アルキル、（カルボキシ）Ｃ２−６アルキニル、および１以上のヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシから選択され；
Ａｒ１が、フェニル、またはピリミジルであり、該基はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、１以上のＲ１４により置換されているピリジニル、および１以上のＲ１４により置換されているピリミジルから選択されている１〜３の基により置換されており；
Ｒ１４がそれぞれ独立に、メチル、シアノ、トリフルオロメチル、およびメチルチオから選択される、上記（３−１）に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【０１１７】
（３−１３）Ａｒ１が、４−（トリフルオロメチル）−２−（６−メチルチオピリジン−３−イル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）−２−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）−２−（４−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）−２−（６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）−２−（６−シアノ−５−メチルピリミジン−４−イル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）−２−（２−シアノピリジン−４−イル）フェニル、４−クロロ−２−（６−メチルチオピリジン−３−イル）フェニル、４−クロロ−２−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）フェニル、４−クロロ−２−（４−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル）フェニル、４−クロロ−２−（６−シアノ−５−メチルピリミジン−４−イル）フェニル、４−クロロ−２−（６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）フェニル、および４−クロロ−２−（２−シアノピリジン−４−イル）フェニルから選択される、上記（３−１）〜（３−１１）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【０１１８】
本発明の別の側面によれば、上記（２−１）〜（２−２６）および（３−１）〜（３−１３）のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬が提供される。【０１１９】
本発明のさらに別の側面によれば、上記（２−１）〜（２−２６）および（３−１）〜（３−１３）のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物が提供される。【０１２０】
本発明のさらに別の側面によれば、高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、および慢性腎不全から選択される疾患を予防および／または治療に使用するための、上記（２−１）〜（２−２６）および（３−１）〜（３−１３）のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物が提供される。【０１２１】
本発明のさらに別の側面によれば、上記（２−１）〜（２−２６）および（３−１）〜（３−１３）のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する、ＮａＰｉ−ＩＩｂの阻害剤が提供される。【０１２２】
本発明のさらに別の側面によれば、上記（２−１）〜（２−２６）および（３−１）〜（３−１３）のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、および慢性腎不全から選択される疾患の予防剤および／または治療剤が提供される。【０１２３】
本発明のさらに別の側面によれば、上記（２−１）〜（２−２６）および（３−１）〜（３−１３）のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の有効治療量を患者に投与することを含む、高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、および慢性腎不全から選択される疾患を予防および／または治療する方法が提供される。【０１２４】
式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって５〜８員飽和ヘテロ環を形成する場合の１つの側面として、以下の化合物（４−１）が提供される。【０１２５】
（４−１）式（ＩＩ）：【０１２６】
【化７】
2014142273.tif 000008
【０１２７】
［式中、Ｒ１０１は、水素原子、または直鎖状のＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ１０２は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−５アルキル、およびハロゲン原子から選択され；または
異なる炭素原子と結合する２つのＲ１０２は、一緒になって、該炭素原子を連結するＣ１−５アルキレンを形成していてもよく；
Ｒ１０２’は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−５アルキル、およびハロゲン原子から選択され；
ｎは１〜４から選択される整数であり；
Ｒ１０３は、１以上のＲｗにより置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、または１以上のＲｘにより置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒｗはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、および基−（Ｏ（ＣＨ２）ａ）ｂ−Ｃ１−４アルコキシ（ここでａは２〜４から選択される整数であり、ｂは１〜４から選択される整数である）から選択され、
Ｒｘはそれぞれ独立に、１以上のＲｙにより置換されていてもよいＣ６−１０アリール、および１以上のＲｙにより置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒｙはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、５〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ、１以上のＲ１１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１１５により置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、１以上のＲ１１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、および１以上のＲ１１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオから選択され；
Ｒ１１０、Ｒ１１１、Ｒ１１２、Ｒ１１３およびＲ１１５はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨ（ここで、ｏおよびｐはそれぞれ独立に２〜４から選ばれる整数である）、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、１以上のオキソにより置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクロアルキル、および５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
Ａｒ１０１は、Ｃ６−１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで該Ｃ６−１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールは、Ｒｚ１、Ｒｚ２、Ｒｚ３から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｚ１、Ｒｚ２およびＲｚ３はそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−５アルコキシ、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、基−ＳＦ５、シアノ、ヒドロキシ、１以上のＲ１１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクロアルキル、１以上のＲ１１４により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、および１以上のＲ１１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１１４はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、基−ＮＲ１２７Ｒ１２８（ここで、Ｒ１２７およびＲ１２８は、それぞれ独立に、水素原子、および（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニルにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される）、基−ＳＯ２ＮＲ１３５Ｒ１３６（ここで、Ｒ１３５およびＲ１３６は、それぞれ独立に、水素原子、およびＣ１−４アルキルから選択される）、Ｃ１−４アルキルチオ、および５〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択される］
により表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。【０１２８】
本発明の別の側面により、式（ＩＩ）で表される以下の化合物（４−２）〜（４−１２）が提供される。【０１２９】
（４−２）Ｒｚ１は、Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−５アルコキシ、またはハロゲン原子であり；および／または
Ｒｚ２は、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、または基−ＳＦ５であり；および／または
Ｒｚ３は、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のＲ１１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクロアルキル、１以上のＲ１１４により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または１以上のＲ１１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールである、上記（４−１）に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。【０１３０】
（４−３）Ｒｚ３は、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールであり、該フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールは１または２個のＲ１１４により置換されていてもよい、上記（４−１）または（４−２）のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。【０１３１】
（４−４）Ｒ１０１が、水素原子、または直鎖状のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０２が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−３アルキル、およびハロゲン原子から選択され；
Ｒ１０２’が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−３アルキル、およびハロゲン原子から選択され；
ｎが１〜３から選択される整数であり；
Ｒｘがそれぞれ独立に、１以上のＲｙにより置換されていてもよいＣ６−１０アリール、および１以上のＲｙにより置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒｙがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル、５〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ、１以上のＲ１１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、および１以上のＲ１１３により置換されていてもよいＣ１−３アルキルチオから選択され；
Ｒ１１０がそれぞれ独立に、カルボキシル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、および基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨ（ここで、ｏおよびｐはそれぞれ独立に２〜４から選ばれる整数である）から選択され；
Ｒ１１１がそれぞれ独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、１以上のオキソにより置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクロアルキル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨ（ここで、ｏおよびｐはそれぞれ独立に２〜４から選択される整数である）、および１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１１２がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、および５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１１３がそれぞれ独立に、５〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒｚ１は、Ｃ１−３アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され；
Ｒ１１４はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、基−ＮＲ１２７Ｒ１２８（ここで、Ｒ１２７およびＲ１２８は、それぞれ独立に、水素原子、および（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニルにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される）、基−ＳＯ２ＮＲ１３５Ｒ１３６（ここで、Ｒ１３５およびＲ１３６は、それぞれ独立に、水素原子、およびＣ１−３アルキルから選択される）、Ｃ１−３アルキルチオ、および５〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択される、上記（４−１）〜（４−３）のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。【０１３２】
（４−５）Ｒｘが１以上のＲｙにより置換されていてもよいＣ６−１０アリールである、上記（４−１）〜（４−４）のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。【０１３３】
（４−６）Ａｒ１０１が、フェニル、または５〜６員ヘテロアリールであり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、Ｒｚ１、Ｒｚ２および／またはＲｚ３により置換されていてもよく；
Ｒｚ１が、ハロゲン原子、またはＣ１−３アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシであり；および／または
Ｒｚ２が、ハロゲン原子、または１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；および／または
Ｒｚ３が、１以上のＲ１１４により置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、１以上のＲ１１４により置換されていてもよいフェニル、または１以上のＲ１１４により置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールである、上記（４−１）〜（４−５）のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。【０１３４】
（４−７）Ａｒ１０１がフェニル、または５〜６員ヘテロアリールであり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、Ｒｚ１、Ｒｚ２およびＲｚ３から選択される１〜３の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｚ１がハロゲン原子から選択され；および／または
Ｒｚ２が、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、または基−ＳＦ５であり；および／または
Ｒｚ３が、シアノ、ヒドロキシ、またはハロゲン原子である、上記（４−１）〜（４−６）のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。【０１３５】
（４−８）Ｒｚ３が、フェニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはキノリニルであり、ここで該基は１以上のＲ１１４により置換されていてもよい、上記（４−１）〜（４−７）のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。【０１３６】
（４−９）Ｒ１１４が、それぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、基−ＮＲ１２７Ｒ１２８（ここで、Ｒ１２７およびＲ１２８は、それぞれ独立に、水素原子、および（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニルにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される）、基−ＳＯ２ＮＲ１３５Ｒ１３６（ここで、Ｒ１３５およびＲ１３６は、それぞれ独立に、水素原子、およびＣ１−４アルキルから選択される）、およびＣ１−４アルキルチオから選択される、上記（４−１）〜（４−８）のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。【０１３７】
（４−１０）Ｒ１０１が直鎖状のＣ１−６アルキルである、上記（４−１）〜（４−９）のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。【０１３８】
（４−１１）Ｒ１０２およびＲ１０２’が水素原子である、上記（４−１）〜（４−１０）のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。【０１３９】
（４−１２）Ｒ１０１が直鎖状のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０２およびＲ１０２’が水素原子であり；
Ｒ１０３がＲｘにより置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒｘが１以上のＲｙにより置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒｙがそれぞれ独立に、ハロゲン原子およびＲ１１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシから選択され；
Ｒ１１２が５〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ａｒ１０１がＲｚ１、Ｒｚ２およびＲｚ３から選択される１〜３の置換基により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒｚ１がＣ１−３アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、またはハロゲン原子であり；および／または
Ｒｚ２がハロゲン原子または１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；および／または
Ｒｚ３が１以上のＲ１１４により置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ１１４が１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキルである、
上記（４−１）〜（４−１１）のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。【０１４０】
（４−１３） Ｒｚ３が、１または２個のＲ１１４により置換されている、上記（４−１）〜（４−１２）のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。【０１４１】
（４−１４）Ｒ１１０、Ｒ１１１、Ｒ１１２、Ｒ１１３、およびＲ１１５が、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、シクロペンチルおよびピリジニルから選択される、上記（４−１）〜（４−１３）のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。【０１４２】
（４−１５）Ｒ１０３がベンゼン環上を１以上のＲｙにより置換されていてもよいベンジルである、（４−１）〜（４−１４）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【０１４３】
（４−１６）Ｒ１０３がベンゼン環上を１〜３個のＲｙにより置換されていてもよいベンジルである、（４−１）〜（４−１５）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【０１４４】
（４−１７）１〜３個のＲｙがＲｉ’、Ｒｊ’およびＲｋ’から選択される１個の置換基；Ｒｉ’およびＲｊ’、Ｒｉ’およびＲｋ’、ならびにＲｊ’およびＲｋの組み合わせから選択される２個の置換基；またはＲｉ’、Ｒｊ’およびＲｋ’である３個の置換基であり；
Ｒｉ’はハロゲン原子、Ｃ１−３アルコキシであり；
Ｒｊ’はハロゲン原子、ニトロ、またはシアノであり；
Ｒｋ’はヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、（カルボキシ）Ｃ１−８アルキル、（モルホリノ）Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルキル（該アルコキシは１以上のヒドロキシで置換されていてもよい）、（５〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−６アルコキシ、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ１−６アルキル、（カルボキシ）Ｃ２−６アルキニル、（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ２−６アルキニル（該ヘテロシクロアルキル部分はオキソにより置換されていてもよい）、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ、１以上のヒドロキシにより置換されたＣ１−６アルコキシ、（（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−３アルコキシ、（ピリジニル）Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルコキシ（該Ｃ１−６アルコキシは１以上のヒドロキシで置換されていてもよい）、ヒドロキシにより置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ２−６アルキニル（該シクロアルキルはヒドロキシにより置換されていてもよい）、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ２−８アルキニル（該アルコキシは１以上のヒドロキシで置換されていてもよい）、（モルホリノ）Ｃ１−４アルキルチオ、３〜６員オキサシクロアルキルオキシ、または（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニルである（４−１）〜（４−１６）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【０１４５】
本発明の別の側面により、上記式（Ｉ）で表される以下の化合物（５−１）〜（５−１２）が提供される。【０１４６】
（５−１）Ｒ１は、水素原子、または直鎖状のＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって５〜８員飽和ヘテロ環を形成し、ここで当該飽和ヘテロ環が１以上のＲ２により置換されていてもよい、上記（１−１）、（２−１）または（３−１）に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【０１４７】
（５−２）Ｒｂは、Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−５アルコキシ、またはハロゲン原子であり；および／または
Ｒｃは、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、または基−ＳＦ５から選択され；および／または
Ｒｄは、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクロアルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択される、上記（５−１）に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【０１４８】
（５−３）Ｒ１が、水素原子、または直鎖状のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、Ｃ１−３アルキル、およびハロゲン原子から選択され；
Ｒｅが、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または１以上のＲａにより置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル、５〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、および１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−３アルキルチオから選択され；
Ｒ１０がそれぞれ独立に、カルボキシル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨ（ここで、ｏおよびｐはそれぞれ独立に２〜４から選ばれる整数である）から選択され；
Ｒ１１がそれぞれ独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、１以上のオキソにより置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクロアルキル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨ（ここで、ｏおよびｐはそれぞれ独立に２〜４から選択される整数である）、および１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１２がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、および５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１３がそれぞれ独立に、５〜１０員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒｂは、Ｃ１−３アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、またはハロゲン原子であり；
Ｒ１４は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、基−ＮＲ２７Ｒ２８（ここで、Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ独立に、水素原子、および（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニルにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される）、基−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３６（ここで、Ｒ３５およびＲ３６は、それぞれ独立に、水素原子、およびＣ１−３アルキルから選択される）、Ｃ１−３アルキルチオ、および５〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択される、上記（５−１）または（５−２）に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【０１４９】
（５−４）Ｒｅが１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ６−１０アリールである、上記（５−１）〜（５−３）のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。【０１５０】
（５−５）Ａｒ１が、フェニル、または５〜６員ヘテロアリールであり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、Ｒｂ、Ｒｃおよび／またはＲｄにより置換されていてもよく；
Ｒｂが、ハロゲン原子、およびＣ１−３アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシから選択され；および／または
Ｒｃが、ハロゲン原子、および１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−１０アルキルから選択され；および／または
Ｒｄが、１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよいフェニル、および１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールから選択される、上記（５−１）〜（５−４）のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。【０１５１】
（５−６）Ａｒ１がフェニル、または５〜６員ヘテロアリールであり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄから選択される１〜３の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｂがハロゲン原子から選択され；および／または
Ｒｃが、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、および基−ＳＦ５から選択され；および／または
Ｒｄが、シアノ、ヒドロキシ、およびハロゲン原子から選択される、上記（５−１）〜（５−５）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【０１５２】
（５−７）Ｒｄが、フェニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはキノリニルであり、ここで該基は１以上のＲ１４により置換されていてもよい、上記（５−１）〜（５−６）のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。【０１５３】
（５−８）Ｒ１が直鎖状のＣ１−６アルキルである、上記（５−１）〜（５−７）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【０１５４】
（５−９）Ｒ２が水素原子である、上記（５−１）〜（５−８）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【０１５５】
（５−１０）Ｒ１が直鎖状のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２が水素原子であり；
Ｒ３がＲｅにより置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅが１以上のＲａにより置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子およびＲ１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシから選択され；
Ｒ１２がそれぞれ独立に、５〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ａｒ１がＲｂ、ＲｃおよびＲｄから選択される１〜３の置換基により置換されていてもよいフェニルであり；
ＲｂがＣ１−３アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、またはハロゲン原子であり；および／または
Ｒｃがハロゲン原子および１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−１０アルキルから選択され；および／または
Ｒｄが１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ１４がそれぞれ独立に、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキルである、
上記（５−１）〜（５−９）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【０１５６】
（５−１１）Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１５がそれぞれ独立に、、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、シクロペンチルおよびピリジニルから選択される、上記（５−１）〜（５−１０）のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。【０１５７】
（５−１２）Ｒ３がベンゼン環上を１以上のＲａにより置換されていてもよいベンジルである、（５−１）〜（５−１１）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【０１５８】
本発明の別の側面により、上記式（Ｉ）で表される以下の化合物（６−１）〜（６−１０）が提供される。【０１５９】
（６−１）式Ｉ−ｂ：【０１６０】
【化８】
2014142273.tif 000009
【０１６１】
［式中、
Ｒ４’はＣ１−４アルキルであり；  
ｑは０〜３から選択される整数であり；
Ｒ３’はＲｅ’により置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅ’はＣ６−１０アリールであり、ここで該アリールはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、１以上のＲ１２’により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、４〜６員ヘテロシクロアルキルオキシ（該ヘテロシクロアルキルオキシはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい）、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１’Ｒ４２’（ここで、ｑ１は１〜４から選択される整数であり、ｑ２は２〜６から選択される整数である）、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３’Ｒ４４’（ここで、ｒ１は１〜４から選択される整数であり、ｒ２は１〜４から選択される整数である）、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ１）ｓ２−ＮＲ４５’−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６’（ここで、ｓ１およびｓ２はそれぞれ独立に２〜４から選択される）、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７’Ｒ４８’、ピリジニル、ピロリル、基−ＮＲ４９’Ｒ５０’、および基−（Ｏ（ＣＨ２）ｙ１）ｙ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１’Ｒ５２’（ここで、ｙ１は１〜４から選択される整数であり、ｙ２は１〜４から選択される整数である）から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１２’はそれぞれ独立に、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ、５〜６員ヘテロシクロアルキル、および基−ＮＲ３９’Ｒ４０’から選択され；ここで、前記５〜６員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル（ここで該アルキルは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−４アルキル、（ここで該アルコキシ部分は１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルチオ、モルホリノ、（Ｃ１−３アルキル）スルホニル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３’Ｒ５４’から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３９’は、水素原子またはＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４０‘は、水素原子、Ｃ１−６アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシにより置換されたＣ１−６アルキル、基−（ＣＨ２）ｕ−ＮＲ５５’Ｒ５６’（ここで、ｕは１〜４から選択される整数である）、基−ＣＨ（（ＣＨ２）ｖ１ＣＯＯＲ５７’）−（ＣＨ２）ｖ２−ＣＯＯＲ５７’（ここで、ｖ１は０〜２から選択される整数であり、ｖ２は１〜３から選択される整数である）、基−（ＣＨ２）ｗ−ＳＯ３Ｈ（ここで、ｗは１〜４から選択される整数である）、基−（ＣＨ２）ｘ１−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｘ２−ＳＯ３Ｈ（ここで、ｘ１は０〜２から選択される整数であり、ｘ２は１〜３から選択される整数である）、３〜６員オキサシクロアルキル、および基−（ＣＨ２）ｔ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５８’Ｒ５９’（ここで、ｔ１及びｔ２はそれぞれ独立に１〜３から選択される整数である）であり；
Ｒ４１’は、水素原子またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４２’は、１以上のヒドロキシにより置換されたＣ１−８アルキル、または（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキルであり：
Ｒ４３’は水素原子またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４４’は１以上のヒドロキシにより置換されたＣ１−８アルキルであり； 
ここで、Ｒ４３’とＲ４４’はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリノを形成してもよく；
Ｒ４５’は水素原子またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４６’は１以上のヒドロキシにより置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４７’はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４８’は（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４９’は水素原子またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５０’は−（ＣＨ２）ｚ−ＮＲ６０’Ｒ６１’であり、ここでｚは１〜４から選択される整数であり、Ｒ６０’は水素原子またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ６１’は（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキルであり、またはＲ６０’とＲ６１’はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリノを形成してもよく；
Ｒ５１’は、水素原子またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５２’は、１以上のヒドロキシにより置換されたＣ１−８アルキルであり；
Ｒ５３’およびＲ５４’はそれぞれ独立に、水素原子、およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５５’は、水素原子またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５６’は、（Ｃ１−４アルキル）カルボニルであり；
Ｒ５７’は、水素原子またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５８’は、水素原子、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ５９’は、１以上のヒドロキシにより置換されたＣ１−８アルキルであり；
Ａｒ２はフェニル、または５〜６員ヘテロアリールであり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、Ｒｂ’、Ｒｃ’およびＲｄ’から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｂ’、Ｒｃ’およびＲｄ’はそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−５アルコキシ、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、および１以上のＲ１４’により置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４’はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキルチオから選択される］
で示される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【０１６２】
（６−２）Ｒ４’はＣ１−４アルキルであり；
ｑは０〜３から選択される整数であり；
Ｒ３’はＲｅ’により置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅ’はＣ６−１０アリールであり、ここで該アリールはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、および１以上のＲ１２’により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１２’はそれぞれ独立に、５〜６員ヘテロシクロアルキル、および基−ＮＲ３９’Ｒ４０’から選択され；
Ｒ３９’およびＲ４０’はそれぞれ独立に、水素原子、およびＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択され；
Ａｒ２はフェニル、または５〜６員ヘテロアリールから選択され、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、Ｒｂ’、Ｒｃ’およびＲｄ’から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｂ’、Ｒｃ’およびＲｄ’はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のＲ１４’により置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４’はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオから選択される］
で示される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【０１６３】
（６−３）Ｒｂ’は、ハロゲン原子であり；
Ｒｃ’は、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒｄ’は、ハロゲン原子、１以上のＲ１４’により置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールから選択される、上記（６−１）または（６−２）に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【０１６４】
（６−４）Ｒ３’はベンジルであり、ここで当該ベンジル基のフェニルそれぞれ独立に、ハロゲン原子、および１以上のＲ１２’により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい、上記（６−１）〜（６−３）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【０１６５】
（６−５）Ｒｅ’がフェニルであり、該フェニルが、Ｒｉ’、Ｒｊ’、およびＲｋ’から選択される１個の置換基；Ｒｉ’およびＲｊ’、Ｒｉ’およびＲｋ’、ならびにＲｊ’およびＲｋの組合せから選択される２個の置換基；またはＲｉ’、Ｒｊ’およびＲｋ’である３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｉ’およびＲｊ’は、ハロゲン原子であり；
Ｒｋ’は、１以上のＲ１２’により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシである、上記（６−１）〜（６−４）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【０１６６】
（６−６）Ａｒ２は、フェニル、またはピリジニルであり；
Ｒｄ’は、ピリジニル、ピリミジニルであり；
Ｒ１２’は、モルホリニル、または−ＮＲ３９’Ｒ４０’である、上記（６−１）〜（６−５）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【０１６７】
（６−７）Ｒ１２’がモルホリニル、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］、および［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ］から選択される、上記（６−１）〜（６−６）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【０１６８】
（６−８）Ｒａがハロゲン原子、（モルホリノ）Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、および［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシから選択される、上記（６−１）〜（６−３）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【０１６９】
（６−９）Ｒｋが（モルホリノ）Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、および［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシから選択される、上記（６−５）または（６−６）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【０１７０】
（６−１０）Ｒ１２’が基−ＮＲ３９’Ｒ４０’である、上記（６−１）〜（６−５）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【０１７１】
本発明の別の側面によれば、上記（４−１）〜（４−１２）、（５−１）〜（５−１２）および（６−１）〜（６−１０）のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬が提供される。【０１７２】
本発明のさらに別の側面によれば、上記（４−１）〜（４−１２）、（５−１）〜（５−１２）および（６−１）〜（６−１０）のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物が提供される。【０１７３】
本発明のさらに別の側面によれば、高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、および慢性腎不全から選択される疾患を予防および／または治療に使用するための、上記（４−１）〜（４−１２）、（５−１）〜（５−１２）および（６−１）〜（６−１０）のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物が提供される。【０１７４】
本発明のさらに別の側面によれば、上記（４−１）〜（４−１２）、（５−１）〜（５−１２）および（６−１）〜（６−１０）のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する、ＮａＰｉ−ＩＩｂの阻害剤が提供される。【０１７５】
本発明のさらに別の側面によれば、上記（４−１）〜（４−１２）、（５−１）〜（５−１２）および（６−１）〜（６−１０）のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、および慢性腎不全から選択される疾患の予防剤および／または治療剤が提供される。【０１７６】
本発明のさらに別の側面によれば、上記（４−１）〜（４−１２）、（５−１）〜（５−１２）および（６−１）〜（６−１０）のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の有効治療量を患者に投与することを含む、高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、および慢性腎不全から選択される疾患を予防および／または治療する方法が提供される。
【発明の効果】
【０１７７】
本発明に係る化合物、その塩またはそれらの溶媒和物は、優れたＮａＰｉ−ＩＩｂ阻害作用、ＰｉＴ−１阻害作用、ＰｉＴ−２阻害作用を有し、高リン血症の予防剤および／または治療剤として有用である。さらに、本発明に係る化合物、その塩またはそれらの溶媒和物は、二次性副甲状腺機能亢進症および慢性腎不全の予防および／または治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【０１７８】
以下、本発明の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物、ならびにそれらの製法、この化合物を含有する医薬について説明する。
【０１７９】
定義
本発明において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。本発明においてハロゲン原子が、アリール、ヘテロアリールなどの置換基となる場合、好ましいハロゲン原子として、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が挙げられる。本発明においてハロゲン原子がアルキル、またはアルキルをその一部に含む基（アルコキシ、アルケニル、アルキルチオなど）の置換基となる場合、好ましいハロゲン原子として、フッ素原子が挙げられる。ハロゲン原子を置換基として有する基の具体例としては、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリフルオロメチルチオ、およびペンタフルオロエチルチオなどが挙げられる。
【０１８０】
本発明において「Ｃ１−３アルキル」とは、炭素数１〜３の直鎖状および分枝鎖状の飽和脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基である。具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルなどが挙げられる。
【０１８１】
本発明において「Ｃ１−４アルキル」とは、炭素数１〜４の直鎖状および分枝鎖状の飽和脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基である。具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、および１−メチルプロピルなどが挙げられる。
【０１８２】
本発明において「Ｃ１−５アルキル」とは、炭素数１〜５の直鎖状および分枝鎖状の飽和脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基である。具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、および１−エチルプロピルなどが挙げられる。
【０１８３】
本発明において「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状および分枝鎖状の飽和脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基である。具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、４−メチルペンチル、および２−エチルブチルなどが挙げられる。
【０１８４】
本発明において「Ｃ１−８アルキル」とは、炭素数１〜８の直鎖状および分岐鎖状の飽和脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基である。具体的には、前記にて「Ｃ１−６アルキル」の定義において挙げた基の他、ｎ−ヘプチル、５−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、２−エチル−２−メチルブチル、ｎ−オクチル、５−メチルヘプチル、２，３−ジメチルヘキシル、１−メチル−１−プロピルブチル、および２，２−ジエチルブチルなどが挙げられる。
【０１８５】
本発明において「Ｃ１−１０アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖状および分岐鎖状の飽和脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基である。具体的には、前記にて「Ｃ１−８アルキル」の定義において挙げた基の他、７−メチルオクチル、５−エチルヘプチル、ｎ−デシル、８−メチルノニル、５，５−ジメチルオクチル、および４−エチル−６−メチルヘプチルなどが挙げられる。
【０１８６】
本発明において「直鎖状のＣ１−６アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状の飽和脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基である。具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルを意味する。
【０１８７】
本発明において「直鎖状のＣ１−１０アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖状の飽和脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基である。具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルを意味する。
【０１８８】
本発明において「モルホリノ」とは、モルホリン−４−イルを意味する。
【０１８９】
本発明において「（モルホリノ）Ｃ１−６アルキル」とは、モルホリノにより置換されたＣ１−６アルキル基を意味し、「Ｃ１−６アルキル」は前記のとおりである。具体的には、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリノ−ｎ−プロピル、モルホリノイソプロピル、モルホリノ−ｎ−ブチル、モルホリノイソブチル、モルホリノ−ｓｅｃ−ブチル、モルホリノ−ｔ−ブチル、モルホリノ−１−メチルプロピル、モルホリノ−ｎ−ペンチル、モルホリノイソペンチル、モルホリノ−２−メチルブチル、モルホリノ−１，１−ジメチルプロピル、モルホリノ−１−エチルプロピル、モルホリノヘキシル、モルホリノ−４−メチルペンチル、およびモルホリノ−２−エチルブチルなどが挙げられ、好ましくは、モルホリノメチルが挙げられる。
【０１９０】
本発明において「（モルホリノ）Ｃ１−４アルキル」とは、モルホリノにより置換されたＣ１−４アルキル基を意味し、「Ｃ１−４アルキル」は前記のとおりである。具体的には、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリノ−ｎ−プロピル、モルホリノイソプロピル、モルホリノ−ｎ−ブチル、モルホリノイソブチル、モルホリノ−ｓｅｃ−ブチル、モルホリノ−ｔ−ブチル、モルホリノ−１−メチルプロピルなどが挙げられ、好ましくは、モルホリノメチルが挙げられる。
【０１９１】
本発明において「（オキセタニル）Ｃ１−４アルキル」とは、オキセタニルにより置換されたＣ１−４アルキル基を意味し、「Ｃ１−４アルキル」は前記のとおりである。具体的には、オキセタニルメチル、オキセタニルエチル、オキセタニル−ｎ−プロピル、オキセタニルイソプロピル、オキセタニル−ｎ−ブチル、オキセタニルイソブチル、オキセタニル−ｓｅｃ−ブチル、オキセタニル−ｔ−ブチル、オキセタニル−１−メチルプロピルなどが挙げられ、好ましくは、オキセタニルメチルが挙げられる。
【０１９２】
本発明において「（４〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−４アルキル」とは、４〜６員ヘテロシクロアルキルにより置換されたＣ１−４アルキルを意味し、「Ｃ１−４アルキル」は前記のとおりである。「４〜６員ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含有し、４〜６個の環構成原子からなる飽和複素環基を意味する。「（４〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−４アルキル」には、「（モルホリノ）Ｃ１−４アルキル」および「（オキセタニル）Ｃ１−４アルキル」が含まれる。
【０１９３】
本発明において「（カルボキシ）Ｃ１−８アルキル」とは、カルボキシにより置換されたＣ１−８アルキルを意味し、「Ｃ１−８アルキル」は前記のとおりである。具体的には、カルボキシ−ｎ−ヘキシル、カルボキシ−ｎ−ヘプチル、カルボキシ−５−メチルヘキシル、カルボキシ−１−プロピルブチル、カルボキシ−２−エチル−２−メチルブチル、カルボキシ−ｎ−オクチル、カルボキシ−５−メチルヘプチル、カルボキシ−２，３−ジメチルヘキシル、カルボキシ−１−メチル−１−プロピルブチル、およびカルボキシ−２，２−ジエチルブチルなどが挙げられ、好ましくは、カルボキシ−ｎ−ヘキシル、カルボキシ−ｎ−ヘプチル、カルボキシ−ｎ−オクチルが挙げられる。
本発明において「（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルキル」とは、Ｃ１−６アルコキシにより置換されたＣ１−８アルキルを意味し、「Ｃ１−６アルコキシ」および「Ｃ１−８アルキル」は前記及び下記のとおりである。具体的には、エトキシ−ｎ−プロピル、ｎ−プロポキシ−ｎ−プロピル、ｎ−ブトキシ−ｎ−プロピル、ｎ−ヘプトキシプロピル、ｎ−プロポキシ−ｎ−ヘキシル、ｎ−ブトキシ−ｎ−ヘキシル、ｎ−プロポキシ−ｎ−ヘプチル、ｎ−ブトキシ−ｎ−ヘプチル、などが挙げられ、好ましくは、ｎ−プロポキシ−ｎ−プロピル、ｎ−ブトキシ−ｎ−ヘプチルなどが挙げられる。
【０１９４】
本発明において「（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル」とは、Ｃ１−３アルコキシにより置換されたＣ１−４アルキルを意味し、「Ｃ１−３アルコキシ」および「Ｃ１−４アルキル」は前記及び下記のとおりである。具体的には、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、メトキシ−ｎ−プロピル、エトキシ−ｎ−プロピル、メトキシ−ｎ−ブチル、エトキシ−ｎ−ブチルなどが挙げられる。  
【０１９５】
本発明において「（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−４アルキル」とは、Ｃ１−４アルコキシにより置換されたＣ１−４アルキルを意味し、「Ｃ１−４アルコキシ」および「Ｃ１−４アルキル」は前記及び下記のとおりである。具体的には、「（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル」にて挙げたものの他、ｎ−ブトキシメチル、ｎ−ブトキシエチル、ｎ−ブトキシ−ｎ−プロピル、ｎ−ブトキシ−ｎ−ブチルなどが挙げられる。
【０１９６】
本発明において「（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−６アルキル」とは、Ｃ１−３アルコキシにより置換されたＣ１−６アルキルを意味し、「Ｃ１−３アルコキシ」および「Ｃ１−６アルキル」は前記及び下記のとおりである。具体的には、「（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル」及び「（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−４アルキル」に記載のものなどがあげられ、好ましくはメトキシ−ｎ−プロピルが挙げられる。
【０１９７】
本発明において「［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ１−６アルキル」とは、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨにより置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｃ１−６アルキルは先に記載のとおりである。その具体例としては、［ＨＯ−（（ＣＨ２）２Ｏ）３］プロピル等があげられる。
【０１９８】
本発明において「Ｃ１−５アルキレン」とは炭素数１〜５の直鎖状および分岐鎖状の飽和脂肪族炭化水素から任意の水素原子を２個除いて誘導される２価の基である。「Ｃ１−５アルキレン」には、「Ｃ１−３アルキレン」が含まれる。その具体例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、および−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−などが挙げられ、−ＣＨ２−が好ましい。
【０１９９】
本発明において、５〜８員飽和へテロ環を置換する２以上のＲ２が、一緒になって、それらが結合する環原子を連結するＣ１−５アルキレンを形成する場合、飽和へテロ環はビシクロ環、トリシクロ環等を形成することとなる。
【０２００】
本発明において「Ｃ２−１０アルキニル」とは、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ＳＰ炭素原子）を有する炭素数２〜１０の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基である。具体例として、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−２−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、３−メチル−１−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−ヘキシニル、ヘプチニル、ヘプタジイニル、オクチニル、およびオクタジイニルなどが挙げられる。
【０２０１】
本発明において「置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル」とは、無置換の前記Ｃ２−１０アルキニル、またはアルキニル上の１以上の水素原子が、所定の置換基により置換されたＣ２−１０アルキニルを意味する。２以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。１つの炭素原子が複数の置換基で置換されていてもよい。
【０２０２】
本発明において「Ｃ２−６アルキニル」とは、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ＳＰ炭素原子）を有する炭素数２〜６の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基である。具体例として、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−２−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、３−メチル−１−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、および１−ヘキシニルなどが挙げられる。
【０２０３】
本発明において「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル」とは、無置換の前記Ｃ２−６アルキニル、またはアルキニル上の１以上の水素原子が、所定の置換基により置換されたＣ２−６アルキニルを意味する。２以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。１つの炭素原子が複数の置換基で置換されていてもよい。
【０２０４】
本発明において「（カルボキシ）Ｃ２−６アルキニル」とは、カルボキシにより置換されたＣ２−６アルキニルを意味し、Ｃ２−６アルキニルは前記のとおりである。具体例として、例えば、カルボキシエチニル、カルボキシ−１−プロピニル、カルボキシ−２−プロピニル、カルボキシ−１−ブチニル、カルボキシ−２−ブチニル、カルボキシ−３−ブチニル、カルボキシ−１−メチル−２−プロピニル、カルボキシ−１−ペンチニル、カルボキシ−２−ペンチニル、カルボキシ−３−ペンチニル、カルボキシ−４−ペンチニル、カルボキシ−１−メチル−２−ブチニル、カルボキシ−１−メチル−３−ブチニル、カルボキシ−２−メチル−３−ブチニル、カルボキシ−３−メチル−１−ブチニル、カルボキシ−１，１−ジメチル−２−プロピニル、およびカルボキシ−１−ヘキシニルなどが挙げられ、好ましくはカルボキシ−１−ペンチニル、カルボキシ−１−ヘキシニルなどが挙げられる。
【０２０５】
本発明において「（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ２−８アルキニル」とは、Ｃ１−６アルコキシにより置換されたＣ２−８アルキニルを意味し、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ２−８アルキニルは前記のとおりである。具体例として、例えば、エトキシ−１−プロピニル、プロポキシ−１−プロピニル、ブトキシ−１−プロピニル、プロポキシ−１−ブチニル、プロポキシ−１−ヘキシニル、ブトキシ−１−ヘキシニル、プロポキシ−１−ヘプチニル、ブトキシ−１−ヘプチニルなどが挙げられ、好ましくは、エトキシ−１−プロピニル、プロポキシ−１−プロピニル、ブトキシ−１−プロピニル、プロポキシ−１−ブチニル、プロポキシ−１−ヘキシニル、ブトキシ−１−ヘプチニルなどが挙げられる。
【０２０６】
本発明において「（モルホリノ）Ｃ２−６アルキニル」とは、モルホリノにより置換されたＣ２−６アルキニルを意味し、Ｃ２−６アルキニルは前記のとおりである。具体例として、例えば、モルホリノエチニル、モルホリノ−１−プロピニル、モルホリノ−２−プロピニル、モルホリノ−１−ブチニル、モルホリノ−２−ブチニル、モルホリノ−３−ブチニル、モルホリノ−１−ペンチニル、モルホリノ−２−ペンチニル、モルホリノ−３−ペンチニル、モルホリノ−４−ペンチニル、およびモルホリノ−１−ヘキシニルなどが挙げられ、好ましくはモルホリノ−１−プロピニル、モルホリノ−１−ブチニル、モルホリノ−１−ヘプチニルが挙げられる。
【０２０７】
本発明において「オキソ基により置換された（モルホリノ）Ｃ２−６アルキニル」の例としては、１または２個のオキソ基により置換された（モルホリノ）Ｃ２−６アルキニルが挙げられる。好ましくは、３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−１−プロピニル、（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−１−プロピニルが挙げられる。
【０２０８】
本発明において「（３〜６員オキサシクロアルキル）Ｃ２−６アルキニル」とは、３〜６員オキサシクロアルキルにより置換されたＣ２−６アルキニルを意味し、３〜６員オキサシクロアルキル、Ｃ２−６アルキニルは本願明細書にて定義するとおりである。
【０２０９】
本発明において「（オキセタニル）Ｃ２−６アルキニル」とは、オキセタニルにより置換されたＣ２−６アルキニルを意味し、Ｃ２−６アルキニルは前記のとおりである。具体例として、例として、例えばオキセタニルエチニル、オキセタニル−１−プロピニル、オキセタニル−２−プロピニル、オキセタニル−１−ブチニル、オキセタニル−２−ブチニル、オキセタニル−３−ブチニル、オキセタニル−１−ペンチニル、オキセタニル−２−ペンチニル、オキセタニル−３−ペンチニル、オキセタニル−４−ペンチニル、およびオキセタニル−１−ヘキシニルなどが挙げられ、好ましくは、オキセタニル−１−プロピニル、オキセタニル−１−ブチニル、オキセタニル−１−ペンチニルが挙げられる。
【０２１０】
本発明において「（ピロリジノ）Ｃ２−６アルキニル」とは、ピロリジノにより置換されたＣ２−６アルキニルを意味し、Ｃ２−６アルキニルは前記のとおりである。具体例として、例えば、ピロリジノエチニル、ピロリジノ−１−プロピニル、ピロリジノ−２−プロピニル、ピロリジノ−１−ブチニル、ピロリジノ−２−ブチニル、ピロリジノ−３−ブチニル、ピロリジノ−１−ペンチニル、ピロリジノ−２−ペンチニル、ピロリジノ−３−ペンチニル、ピロリジノ−４−ペンチニル、およびピロリジノ−１−ヘキシニルなどが挙げられ、好ましくはピロリジノ−１−プロピニルが挙げられる。
【０２１１】
本発明において「（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ２−６アルキニル」とは、Ｃ３−６シクロアルキルにより置換されたＣ２−６アルキニルを意味し、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ２−６アルキニルは前記のとおりである。具体例として、例えば、シクロプロピルエチニル、シクロブチルエチニル、シクロペンチルエチニル、シクロヘキシルエチニル、シクロプロピル−１−プロピニル、シクロブチル−１−プロピニル、シクロペンチル−１−プロピニル、シクロヘキシル−１−プロピニル、シクロプロピル−１−ブチニル、シクロブチル−１−ブチニル、シクロペンチル−１−ブチニル、シクロヘキシル−１−ブチニルなどが挙げられ、好ましくはシクロプロピルエチニル、シクロブチルエチニル、シクロペンチルエチニル、シクロプロピル−１−プロピニル、シクロブチル−１−プロピニル、シクロペンチル−１−プロピニルが挙げられる。
【０２１２】
本発明において「［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ２−８アルキニル」とは、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨにより置換されたＣ２−８アルキニルを意味し、Ｃ２−８アルキニルは前記のとおりである。その具体例には、［ＨＯ−（（ＣＨ２）２Ｏ）３］プロピニル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）２Ｏ）２］プロピニルなどが挙げられる。
【０２１３】
本発明において「［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ２−６アルキニル」とは、Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノにより置換されたＣ２−６アルキニルを意味する。ここで、「［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］」およびＣ２−６アルキニルは本願明細書にて定義したとおりである。具体例には、［Ｎ−（２−（メトキシ）エチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］エチニル、［Ｎ−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］エチニル、［Ｎ−（２−メトキシ−２，２−ジメチルエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］エチニルなどが挙げられる。
【０２１４】
本発明において「Ｃ１−３アルコキシ」とは、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−基を意味し、ここでＣ１−３アルキルは既に定義したとおりである。具体例には、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、および２−プロポキシなどが含まれる。
【０２１５】
本発明において「Ｃ１−４アルコキシ」とは、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−基を意味し、ここでＣ１−４アルキルは既に定義したとおりである。具体例には、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシなどが含まれる。
【０２１６】
本発明において「Ｃ１−５アルコキシ」とは、Ｃ１−５アルキル−Ｏ−基を意味し、ここでＣ１−５アルキルは既に定義したとおりである。具体例には、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、および１−ペンチルオキシなどが含まれる。
【０２１７】
本発明において「Ｃ１−６アルコキシ」とは、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−基を意味し、ここでＣ１−６アルキルは既に定義したとおりである。具体例には、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、１−ペンチルオキシ、および１−へキシルオキシなどが含まれる。
【０２１８】
本発明において「Ｃ１−８アルコキシ」とは、Ｃ１−８アルキル−Ｏ−基を意味する。具体例には、「Ｃ１−６アルコキシ」の定義にて挙げた基の他、１−ヘプチルオキシ、および１−オクチルオキシなどが含まれる。
【０２１９】
本発明において「（カルボキシ）Ｃ１−８アルコキシ」とは、１のカルボキシにより置換されたＣ１−８アルコキシを意味し、「Ｃ１−８アルコキシ」は前記のとおりである。具体的には、カルボキシ−ｎ−プロポキシ、カルボキシ−ｎ−ブトキシ、カルボキシ−ｎ−ペントキシ、カルボキシ−ｎ−ヘキソキシなどが挙げられる。
【０２２０】
本発明において「（モルホリノ）Ｃ１−６アルコキシ」とは、モルホリノにより置換されたＣ1−６アルコキシを意味し、「Ｃ１−６アルコキシ」は前記のとおりである。具体的には、
モルホリノメトキシ、モルホリノエトキシ、モルホリノ−１−プロポキシ、モルホリノ−２−プロポキシ、モルホリノ−ｎ−ブトキシ、モルホリノ−ｉ−ブトキシ、モルホリノ−ｓｅｃ−ブトキシ、モルホリノ−ｔ−ブトキシ、モルホリノ−１−ペンチルオキシ、およびモルホリノ−１−へキシルオキシなどが挙げられ、好ましくは、モルホリノエトキシが挙げられる。
【０２２１】
本発明において「（３〜６員オキサシクロアルキル）Ｃ１−４アルコキシ」とは、３〜６員オキサシクロアルキルにより置換されたＣ１−４アルコキシを意味し、「Ｃ１−４アルコキシ」は前記のとおりである。３〜６員オキサシクロアルキルとは、１〜２個（好ましくは１個）の酸素原子を含有する３〜６個の環構成原子からなる飽和複素環基を意味する。「（３〜６員オキサシクロアルキル）Ｃ１−４アルコキシ」には、（オキシラニル）Ｃ１−４アルコキシ、（オキセタニル）Ｃ１−４アルコキシ、（オキソラニル）Ｃ１−４アルコキシが含まれる。具体例としては、オキシラニルメトキシ、オキシラニルエトキシ、オキシラニル−1−プロポシ、オキシラニル−ｎ−ブトキシ、オキセタニルメトキシ、オキセタニルエトキシ、オキセタニル−１−プロポキシ、オキセタニル−ｎ−ブトキシ、オキソラニルメトキシ、オキソラニルエトキシ、オキソラニル−1−プロポキシ、オキソラニル−n−ブトキシなどが挙げられ、好ましくは、オキソラニルメトキシ、オキシラニルメトキシ、オキセタニルメトキシが挙げられる。
【０２２２】
本発明において「３〜６員オキサシクロアルキルオキシ」とは、３〜６員オキサシクロアルキル−Ｏ−を意味し、「３〜６員オキサシクロアルキル」は前記のとおりである。具体的には、オキシラニルオキシ、オキセタニルオキシ、オキソラニルオキシ、オキサニルオキシが挙げられ、オキセタニルオキシ、オキソラニルオキシ、オキサニルオキシが好ましい。
【０２２３】
本発明において「４〜６員含窒素ヘテロシクロアルキルオキシ」とは、４〜６員含窒素ヘテロシクロアルキル−Ｏ−を意味する。４〜６員含窒素ヘテロシクロアルキルは、１または２個の窒素原子を含有する４〜６個の環構成原子からなる飽和複素環基を意味する。具体的には、ピロリジニルオキシ、アゼチジニルオキシがあげられる。
【０２２４】
本発明において「（ピリジニル）Ｃ１−４アルコキシ」とは、ピリジニルにより置換されたＣ１−４アルコキシを意味し、「Ｃ１−４アルコキシ」は前記のとおりである。具体的には、ピリジニルメトキシ、ピリジニルエトキシ、ピリジニル−１−プロポキシ、ピリジニル−ｎ−ブトキシなどが挙げられ、好ましくは、ピリジニルメトキシが挙げられる。
【０２２５】
本発明において「（ピリミジニル）Ｃ１−４アルコキシ」とは、ピリミジニルにより置換されたＣ１−４アルコキシを意味し、「Ｃ１−４アルコキシ」は前記のとおりである。具体的には、ピリミジニルメトキシ、ピリミジニルエトキシ、ピリミジニル−１−プロポキシ、ピリミジニル−ｎ−ブトキシなどが挙げられ、好ましくは、ピリミジニルメトキシが挙げられる。
【０２２６】
本発明において「（１，２，４−トリアゾリル）Ｃ１−４アルコキシ」とは、１，２，４−トリアゾリルにより置換されたＣ１−４アルコキシを意味し、「Ｃ１−４アルコキシ」は前記のとおりである。具体的には、１，２，４−トリアゾリルメトキシ、１，２，４−トリアゾリルエトキシ、１，２，４−トリアゾリル−１−プロポキシ、１，２，４−トリアゾリル−ｎ−ブトキシなどが挙げられ、好ましくは、１，２，４−トリアゾリルエトキシが挙げられる。
【０２２７】
本発明において「（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−６アルコキシ」とは、３〜６員ヘテロシクロアルキルにより置換されたＣ１−６アルコキシを意味し、Ｃ１−６アルコキシは本願明細書にて定義したとおりである。３〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、３〜６個の環構成原子からなる飽和複素環基を意味し、Ｃ１−６アルコキシは前記のとおりである。「（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−６アルコキシ」には、（モルホリノ）Ｃ１−６アルコキシ、（３〜６員オキサシクロアルキル）Ｃ１−４アルコキシ、（ピロリジニル）Ｃ１−４アルコキシ、（アゼチジニル）Ｃ１−４アルコキシ、（ピペリジニル）Ｃ１−４アルコキシ等が含まれる。具体的には、モルホリノメトキシ、モルホリノエトキシ、モルホリノ−１，１−ジメチル−エトキシ（モルホリノ−ｔ−ブトキシ）、モルホリノ−１−メチル−エトキシ（モルホリノ−２−プロポキシ）、テトラヒドロフラニルメトキシ、ピロリジニルメトキシ、ピロリジニルエトキシ、アゼチジニルメトキシ、アゼチジニルエトキシ、ピペリジニルメトキシ、ピペリジニルエトキシ、ピペラジニルメトキシ、ピペラジニルエトキシなどが挙げられる。
【０２２８】
本発明において、「（５〜６員ヘテロアリール）Ｃ１−４アルコキシ」とは、５〜６員ヘテロアリールにより置換されたＣ１−４アルコキシを意味し、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１−４アルコキシは本願明細書にて定義したとおりである。具体的には、１，２，４−トリアゾリルエトキシ等が挙げられる。
【０２２９】
本発明において「（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ」とは、Ｃ１−６アルコキシにより置換されたＣ１−６アルコキシを意味し、「Ｃ１−６アルコキシ」は前記のとおりである。「（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ」には、「（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ」、「Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ）」などが含まれる。具体的には、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシプロポキシ、プロポキシメトキシ、プロポキシエトキシ、プロポキシプロポキシ、メトキシブトキシ、エトキシブトキシ、プロポキシブトキシ、ブトキシメトキシ、ブトキシエトキシ、ブトキシプロポキシ、ブトキシブトキシ、メトキシペントキシ、エトキシペントキシ、プロポキシペントキシ、ブトキシペントキシ、ペントキシメトキシ、ペントキシエトキシ、ペントキシプロポキシ、ペントキシブトキシ、ペントキシペントキシ、メトキシヘキソキシ、エトキシヘキソキシ、プロポキシヘキソキシ、ブトキシヘキソキシ、ペントキシヘキソキシ、ヘキソキシメトキシ、ヘキソキシエトキシ、ヘキソキシプロポキシ、ヘキソキシブトキシ、ヘキソキシペントキシ、ヘキソキシヘキソキシなどが挙げられ、好ましくは、プロポキシブトキシ、プロポキシペントキシ、プロポキシヘキソキシなどが挙げられる。
【０２３０】
本発明において「（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルコキシ」」とは、Ｃ１−６アルコキシにより置換されたＣ１−８アルコキシを意味し、「Ｃ１−６アルコキシ」および「Ｃ１−８アルコキシ」は前記のとおりである。具体的には、「（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ」の定義にて挙げたものの他、ヘキソキシヘプチルオキシ、ヘキソキシオクチルオキシなどが挙げられる。
【０２３１】
本発明において「（Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ））Ｃ１−４アルコキシ」とは、（Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ））により置換されたＣ１−４アルコキシを意味する。「Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ））」はＣ１−３アルコキシにより置換されたＣ１−４アルコキシを意味し、「Ｃ１−４アルコキシ」および「Ｃ１−３アルコキシ」は前記のとおりである。具体的には、メトキシエトキシエトキシ、エトキシエトキシエトキシ、メトキシエトキシメトキシ等が挙げられる。
【０２３２】
本発明において「［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ」とは、Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノにより置換されたＣ１−４アルコキシを意味する。ここで、「［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］」は（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−３アルキルが置換したアミノを意味し、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−３アルキルは前記のとおりである。「［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ」の具体例には、［Ｎ−（メトキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］エトキシ、［Ｎ−（メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］エトキシ、［Ｎ−（メトキシ−２，２−ジメチルエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］エトキシ、などが挙げられる。更なる具体例としては、［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］エトキシ、［Ｎ−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］エトキシ、［Ｎ−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（メチル）アミノ］エトキシ、などが挙げられる。
【０２３３】
本発明において「［Ｎ−（３〜６員オキサシクロアルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ」とは、Ｎ−（３〜６員オキサシクロアルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノにより置換されたＣ１−４アルコキシを意味する。ここで、「［Ｎ−（３〜６員オキサシクロアルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］」は（３〜６員オキサシクロアルキル及びＣ１−３アルキルが置換したアミノ意味し、３〜６員オキサシクロアルキルは本願明細書に定義されたとおりである。具体例には、［Ｎ−テトラヒドロフラニル−Ｎ−（メチル）アミノ］エトキシ、［Ｎ−テトラフドロピラニル−Ｎ−（メチル）アミノ］エトキシ、［Ｎ−オキセタニル−Ｎ−（メチル）アミノ］エトキシなどが挙げられる。
【０２３４】
本発明において「［Ｎ，Ｎ−ジ（（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル）−アミノ］Ｃ１−４アルコキシ」とは、Ｎ，Ｎ−ジ（（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル）−アミノにより置換されたＣ１−４アルコキシを意味する。「［Ｎ，Ｎ−ジ（（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル）−アミノ］」は２つの（（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル）により置換されたアミノを意味し、（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキルは１のヒドロキシにより置換されたＣ１−４アルキルを意味する。具体的には、［Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシなどが挙げられる。
【０２３５】
本発明において「［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−３アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ」とは、Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−３アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノにより置換されたＣ１−４アルコキシを意味する。［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−３アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］は、（（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルキルにより置換されたアミノを意味し、「（（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−３アルキル」は（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニルにより置換されたＣ１−３アルキルを意味する。具体例には、［Ｎ−（（メトキシ）カルボニル）メチル−Ｎ−メチルアミノ］エトキシなどが挙げられる。
【０２３６】
本発明において「［Ｎ−（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ」とは、Ｎ−（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノにより置換されたＣ１−４アルコキシを意味する。「Ｎ−（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ」は、（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル及びＣ１−３アルキルにより置換されたアミノを意味し、「（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル」は１のヒドロキシにより置換されたＣ１−４アルキルを意味する。具体例には、［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシなどが挙げられる。
【０２３７】
本発明において「［Ｎ，Ｎ−ジ（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）アミノ］Ｃ１−６アルコキシ」とは、Ｎ，Ｎ−ジ（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）アミノにより置換されたＣ１−６アルコキシを意味する。「Ｎ，Ｎ−ジ（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）アミノ」は２つの（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノを意味し、
「（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル」は既に定義したとおりである。具体例には、［Ｎ，Ｎ−ジ（（メトキシ）エトキシ）アミノ］エトキシなどが挙げられる。
【０２３８】
本発明において「［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−６アルコキシ」とは、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノにより置換されたＣ１−６アルコキシを意味する。「Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ」とは、２つのＣ１−３アルキルにより置換されたアミノを意味し、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−３アルキルは既に定義したとおりである。具体的には、３−［Ｎ，Ｎ−ジ（メチル）アミノ］−２，２−ジメチル−プロポキシなどが挙げられる。
【０２３９】
本発明において「［Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ」とは、Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノにより置換されたＣ１−４アルコキシを意味し、Ｃ１−４アルコキシは既に定義したとおりである。「Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ」とは、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルキルとＣ１−３アルキルにより置換されたアミノを意味し、Ｃ１−３アルキルは既に定義したとおりである。「［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルキル」とは、
Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］により置換されたＣ１−４アルキルを意味する。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ」とは、（Ｃ１−４アルキル）カルボニルとＣ１−３アルキルにより置換されたアミノを意味する。具体的には、２−［Ｎ−［２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−（メチル）アミノ）エチル］−Ｎ−（メチル）アミノ］エトキシなどが挙げられる。
【０２４０】
本発明において「［Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−アミノ］Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ」とは、Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−アミノ］Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノにより置換されたＣ１−４アルコキシを意味し、Ｃ１−４アルコキシは既に定義したとおりである。「Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−アミノ］Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ」とは、［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−アミノ］Ｃ１−４アルキルとＣ１−３アルキルにより置換されたアミノを意味し、Ｃ１−３アルキルは既に定義したとおりである。「［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−アミノ］Ｃ１−４アルキル」とは１個のＮ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−アミノにより置換されたＣ１−４アルキルを意味し、Ｃ１−４アルキルは既に定義したとおりである。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−アミノ」とは、１つの（Ｃ１−４アルキル）カルボニルにより置換されたアミノである。具体的には、２−［Ｎ−（２−アセチルアミノエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］エトキシなどが挙げられる。
【０２４１】
本発明において「Ｃ１−３アルキルチオ」とは、Ｃ１−３アルキル−Ｓ−基を意味し、ここでＣ１−３アルキルは既に定義したとおりである。具体例には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、およびｉ−プロピルチオなどが含まれる。
【０２４２】
本発明において「Ｃ１−４アルキルチオ」とは、Ｃ１−４アルキル−Ｓ−基を意味し、ここでＣ１−４アルキルは既に定義したとおりである。具体的には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオなどが含まれる。
【０２４３】
本発明において「（モルホリノ）Ｃ１−４アルキルチオ」とは、モルホリノにより置換されたＣ１−４アルキルチオを意味し、Ｃ１−４アルキルチオは前記のとおりである。具体的には、モルホリノメチルチオ、モルホリノエチルチオ、モルホリノ−ｎ−プロピルチオ、モルホリノ−ｉ−プロピルチオ、モルホリノ−ｎ−ブチルチオ、モルホリノ−ｉ−ブチルチオ、モルホリノ−ｔ−ブチルチオなどが挙げられ、好ましくは、２−モルホリノエチルチオが挙げられる。
【０２４４】
本発明において「（５〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−４アルキルチオ」とは、５〜６員ヘテロシクロアルキルにより置換されたＣ１−４アルキルチオを意味し、５〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−４アルキルチオは本願明細書にて定義するとおりである。「（５〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−４アルキルチオ」には、「（モルホリノ）Ｃ１−４アルキルチオ」が含まれる。好ましくは、２−モルホリノエチルチオが挙げられる。
【０２４５】
本発明において「（Ｃ１−６アルキル）カルボニル」とは、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、Ｃ１−６アルキルは既に定義したとおりである。「（Ｃ１−６アルキル）カルボニル」には、「（Ｃ１−４アルキル）カルボニル」が含まれる。具体的には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、１−メチルプロピルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、２−メチルブチルカルボニル、１，１−ジメチルプロピルカルボニル、１−エチルプロピルカルボニル、ヘキシルカルボニル、４−メチルペンチルカルボニル、および２−エチルブチルカルボニルなどが含まれる。
【０２４６】
本発明において「（ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ）カルボニル」とは、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノが置換したカルボニルを意味する。「ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ」とは、２つのＣ１−３アルキルが置換したアミノを意味する。具体的には、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニルなどが含まれる。
【０２４７】
本発明において「（Ｃ１−３アルキル）スルホニル」とは、Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２−基を意味し、ここでＣ１−３アルキルは既に定義したとおりである。具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニルなどが挙げられ、好ましくはメチルスルホニルが挙げられる。
【０２４８】
本発明において「（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル」とは、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここでＣ１−６アルキルは既に定義したとおりである。具体的には、後述の「（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル」の定義に記載されたもの、ならびに、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、２−メチルブトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、１−エチルプロポキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、４−メチルペンチルオキシカルボニル、および２−エチルブトキシカルボニルなどが含まれる。
【０２４９】
本発明において「（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル」とは、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここでＣ１−４アルキルは既に定義したとおりである。具体例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブチトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、および１−メチルプロポキシカルボニルなどが含まれる。
【０２５０】
本発明において「（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル」とは、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここでＣ１−３アルキルは既に定義したとおりである。具体例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、およびｉ−プロポキシカルボニルが含まれる。
【０２５１】
本発明において「（（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−６アルキル」とは、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニルが置換したＣ１−６アルキルを意味し、ここで（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル及びＣ１−６アルキルは既に定義したとおりである。具体的には、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、ｎ−プロポキシカルボニルメチル、およびｉ−プロポキシカルボニルメチルなどが挙げられ、好ましくはメトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチルが挙げられる。
【０２５２】
本発明において「（（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−３アルコキシ」とは、（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル基が置換したＣ１−３アルコキシを意味し、ここで「（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル」及びＣ１−３アルキルは既に定義したとおりである。具体例には、メトキシカルボニルメトキシ、メトキシカルボニルエトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルエトキシ、ｎ−プロポキシカルボニルメトキシ、およびｉ−プロポキシカルボニルメトキシなどが挙げられ、好ましくはメトキシカルボニルメトキシ、メトキシカルボニルエトキシが挙げられる。
【０２５３】
本発明において「Ｃ６−１０アリール」とは、１価の芳香族炭化水素環基を意味する。Ｃ６−１０アリールとしては、例えば、フェニル、１−ナフチル、および２−ナフチルなどが挙げられる。
【０２５４】
本発明において「（Ｃ６−１０アリ−ル）カルボニル」とは、Ｃ６−１０アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここでＣ６−１０アリールは既に定義したとおりである。具体的には、フェニルカルボニル、１−ナフチルカルボニル、および２−ナフチルカルボニルが含まれる。
【０２５５】
本発明において「５〜１０員ヘテロアリール」とは、環構成原子５〜１０個中に１または複数個（例えば１〜５個、好ましくは１〜３個）のヘテロ原子を含有する芳香族環基を意味する。環は単環または２環式の環であってもよい。「５〜１０員ヘテロアリール」の例として、「５〜６員ヘテロアリール」が挙げられる。「５〜１０員ヘテロアリール」の具体例には、例えば、チエニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、イミダゾリル、フリル、チオキサゾリル、ピロリル、テトラゾリル、オキソピリミジニル、ナフチル、ベンゾジオキシニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、およびトリアゾリルなどが挙げられる。
【０２５６】
本発明において「５〜６員ヘテロアリール」とは、環を構成する原子５または６個中に１または複数個（例えば１〜４個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）のヘテロ原子を含有する芳香族環基を意味する。具体的には、例えば、チエニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チオキサゾリル、およびトリアゾリルなどが挙げられる。
【０２５７】
本発明において「Ｃ３−６飽和炭素環」とは、環を構成する炭素原子が３〜６個であるシクロアルカン環であり、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンが含まれる。式（Ｉ）においてＲ１およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環を形成する場合、Ｃ３−６飽和炭素環はスピロ環を形成する。式（Ｉ）においてＲ１およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環を形成する場合、該飽和炭素環はシクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンが好ましく、シクロブタン、シクロペンタンが特に好ましい。
【０２５８】
本発明において「５〜８員飽和ヘテロ環」とは、１個のＮをヘテロ原子として含有し、５〜８個の環構成原子からなる飽和複素環基を意味する。具体的には、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、などが挙げられ、特に、ピロリジン、ピペリジンが挙げられる。
【０２５９】
本発明において、ｎは１〜３が好ましく、１または２が特に好ましい。
【０２６０】
本発明において、Ｒｅ（またはＲｘ）が１以上のＲａ（またはＲｙ）により置換されていてもよいＣ６−１０アリールまたは１以上のＲａ（またはＲｙ）により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールの場合、当該Ｃ６−１０アリールとしてはフェニルが好ましく、当該５〜１０員ヘテロアリールとしてはインドリルが好ましい。特に、Ｒ４とＲ５が、それぞれが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって５〜８員飽和ヘテロ環を形成しない場合、Ｒｅとしてはフェニルが好ましい。
【０２６１】
本発明において、Ａｒ１（またはＡｒ１０１）としては、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、およびインドリルが好ましい。これらの基は、Ｒｂ（またはＲｚ１）、Ｒｃ（またはＲｚ２）およびＲｄ（またはＲｚ３）から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい。Ｒ４とＲ５が、それぞれが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって５−８員飽和ヘテロ環を形成する場合、または式（ＩＩ）により表される化合物において、Ａｒ１（またはＡｒ１０１）としては、フェニル、フリル、ピリジニル、およびピリミジニルが更に好ましい。
【０２６２】
Ｒ４とＲ５が、それぞれが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって５−８員飽和ヘテロ環を形成しない場合、Ａｒ１としては、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルが好ましい。
【０２６３】
本発明において、Ｒｄ（またはＲｚ３）としては、フェニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、フリル、チアジアゾリル、チオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、オキソピリミジニル、ナフチル、ベンゾジオキシニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ジオキソピロリジニル、ジオキソピペリジニル、ジオキソテトラヒドロピリミジニル、オキソイミダゾリジニル、およびジオキソイミダゾリジニルが好ましい。これらの基は１以上のＲ１４により置換されていてもよい。Ｒ４とＲ５が、それぞれが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって５〜８員飽和ヘテロ環を形成する場合、または式（ＩＩ）により表される化合物において、Ｒｄ（またはＲｚ３）としては、フェニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、およびピペラジニルが好ましく、フェニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、およびピペリジニルが更に好ましい。Ｒ４とＲ５が、それぞれが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって５−８員飽和ヘテロ環を形成しない場合、Ｒｄ（またはＲｚ３）としては、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、およびピペラジニルが好ましく、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルが更に好ましい。
【０２６４】
本発明において「Ｃ３−６シクロアルキル」とは、炭素数が３〜６の環状の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどが挙げられる。
【０２６５】
本発明において「Ｃ３−７シクロアルキル」とは、炭素数が３〜７の環状の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
【０２６６】
本発明において「３〜１０員ヘテロシクロアルキル」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、３〜１０個の環構成原子からなる飽和複素環基を意味する。当該ヘテロシクロアルキルは単環、または２環もしくはスピロ環式ヘテロシクロアルキルであってもよい。「３〜１０員ヘテロシクロアルキル」の具体例としては、後述の「４〜１０員ヘテロシクロアルキル」の定義に記載のもの、ならびにオキシラニルなどが挙げられる。
【０２６７】
本発明において「４〜１０員ヘテロシクロアルキル」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、４〜１０個の環構成原子からなる飽和複素環基を意味する。当該ヘテロシクロアルキルは単環、または２環もしくはスピロ環式ヘテロシクロアルキルであってもよい。「４〜１０員ヘテロシクロアルキル」の例としては、「５〜１０員ヘテロシクロアルキル」、「５〜８員ヘテロシクロアルキル」、「６〜８員ヘテロシクロアルキル」、「５〜６員ヘテロシクロアルキル」などが挙げられる。「４〜１０員ヘテロシクロアルキル」の具体例としては、後述の「５〜１０員ヘテロシクロアルキル」の定義に記載のもの、ならびに、オキセタニル、アゼチジニルおよび３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルが挙げられる。
【０２６８】
本発明において「５〜１０員ヘテロシクロアルキル」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、５〜１０個の環構成原子からなる飽和複素環基を意味する。当該ヘテロシクロアルキルは単環、または２環もしくはスピロ環式ヘテロシクロアルキルであってもよい。「５〜１０員ヘテロシクロアルキル」の例としては、「６〜８員ヘテロシクロアルキル」および「５〜６員ヘテロシクロアルキル」などが挙げられる。「５〜１０員ヘテロシクロアルキル」の具体例としては、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、２−アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、および２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプチルなどが挙げられる。
【０２６９】
本発明において「４〜８員ヘテロシクロアルキル」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、４〜８個の環構成原子からなる飽和複素環基を意味する。該ヘテロシクロアルキルは、単環、または２環もしくはスピロ環式ヘテロシクロアルキルであってもよい。具体的には、後述の「５〜８員ヘテロシクロアルキル」にて挙げられたものが挙げられる。
【０２７０】
本発明において「５〜８員ヘテロシクロアルキル」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、５〜８個の環構成原子からなる飽和複素環基を意味する。
当該ヘテロシクロアルキルは、単環、または２環もしくはスピロ環式ヘテロシクロアルキルであってもよい。「５〜８員ヘテロシクロアルキル」の例としては、「６〜８員ヘテロシクロアルキル」および「５〜６員ヘテロシクロアルキル」などが挙げられる。「５〜８員ヘテロシクロアルキル」の具体例としては、「６〜８員ヘテロシクロアルキル」の具体例として挙げられているものが挙げられる。
【０２７１】
本発明において「６〜８員ヘテロシクロアルキル」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、６〜８個の環構成原子からなる飽和複素環基を意味する。当該ヘテロシクロアルキルは単環、もしくは２環もしくはスピロ環式ヘテロシクロアルキルであってもよい。具体的には、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、２−アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、および２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプチルなどが挙げられ、特に、２−オキソ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、２−アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、および２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプチルが挙げられる。
【０２７２】
本発明において「３〜６員ヘテロシクロアルキル」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を含有し、３〜６個の環構成原子からなる飽和複素環基を意味する。具体的には、後述の「５〜６員ヘテロシクロアルキル」にて挙げられたものの他、オキセタニルなどが挙げられる。
【０２７３】
本発明において「４〜６員ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含有し、４〜６個の環構成原子からなる飽和複素環基を意味する。具体的には、後述の「５〜６員ヘテロシクロアルキル」にて挙げられたものがあげられる。
【０２７４】
本発明において「５〜６員ヘテロシクロアルキル」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を含有し、５または６個の環構成原子からなる飽和複素環基を意味する。当該ヘテロシクロアルキルとしては、具体的には、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、およびテトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
【０２７５】
本発明において「３〜６員オキサシクロアルキル」とは、１または２個の酸素原子を含有し、３〜６個の環構成原子からなる飽和複素環基を意味する。具体的には、オキセタニル、テトラフドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルなどが挙げられる。
【０２７６】
本発明において「３〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ」とは、３〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｏ−基を意味し、ここで３〜１０員ヘテロシクロアルキルは既に定義したとおりである。具体的には、オキシラニルオキシ、オキセタニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシなどが挙げられ、テトラヒドロピラニルオキシが好ましい。
【０２７７】
本発明において「５〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ」とは、５〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｏ−基を意味し、ここで５〜１０員ヘテロシクロアルキルは既に定義したとおりである。「５〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ」としては、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシが好ましく、テトラヒドロピラニルオキシが特に好ましい。
【０２７８】
本発明において「４〜６員ヘテロシクロアルキルオキシ」とは、４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｏ−基を意味し、ここで４〜６員ヘテロシクロアルキルは既に定義したとおりである。
【０２７９】
本発明において「５〜６員ヘテロシクロアルキルオキシ」とは、５〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｏ−基を意味し、ここで５〜６員ヘテロシクロアルキルは既に定義したとおりである。
【０２８０】
本発明において「３〜６員ヘテロシクロアルキルオキシ」とは、３〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｏ−基を意味し、ここで３〜６員ヘテロシクロアルキルは既に定義したとおりである。
【０２８１】
本発明において、「３〜１０員ヘテロシクロアルキル」、「４〜１０員ヘテロシクロアルキル」、「５〜１０員ヘテロシクロアルキル」、「５〜８員ヘテロシクロアルキル」、「６〜８員ヘテロシクロアルキル」、「４〜８員ヘテロシクロアルキル」、「３〜６員ヘテロシクロアルキル」、「５〜６員ヘテロシクロアルキル」、「５〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ」、「３〜６員ヘテロシクロアルキルオキシ」、「５〜６員ヘテロシクロアルキルオキシ」、または「４〜６員含窒素ヘテロシクロアルキルオキシ」が所定の置換基により置換される場合、当該置換基は当該ヘテロシクロアルキルまたは当該ヘテロシクロアルキルオキシの環を構成する炭素原子またはヘテロ原子を介してこれらの基に置換する。
【０２８２】
Ｒｅ（またはＲｘ）が１以上のＲａ（またはＲｙ）により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールの場合、当該基は、環の構成原子として、例えば１〜３個の窒素原子を含有する。
【０２８３】
Ｒａ（またはＲｙ）が５〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ、３〜６員ヘテロシクロアルキルオキシ、または４〜６員ヘテロシクロアルキルオキシの場合、当該基は、環の構成原子として、例えば１〜３個の酸素原子または１個の窒素原子を含有する。該ヘテロシクロアルキルオキシとしては、テトラヒドロピラニルオキシ、オキセタニルオキシ、ピロリジニルオキシ、アゼチジニルオキシ、ピペリジニルオキシなどが挙げられる。
【０２８４】
Ｒ１０（またはＲ１１０）が３〜１０員ヘテロシクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクロアルキルの場合、当該基は、環の構成原子として、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子、好ましくは、窒素原子および酸素原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する。Ｒ１０（またはＲ１１０）が３〜１０員ヘテロシクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクロアルキルの場合、当該基は、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、およびテトラヒドロフラニルが好ましく、モルホリニルが更に好ましい。これらの基は、前記ヘテロシクロアルキルの置換基として記載された置換基により置換されていてもよい。
【０２８５】
Ｒ１１（またはＲ１１１）が３〜１０員ヘテロシクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロシクロアルキルの場合、当該基は、環の構成原子として、例えば、窒素原子および酸素原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する。
【０２８６】
Ｒ１１（またはＲ１１１）がＣ３−６シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクロアルキルの場合、当該基は、シクロペンチル、モルホリニル、ピロリジニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピラニル、およびテトラヒドロフラニルが好ましく、シクロペンチル、モルホリニル、ピロリジニルが更に好ましい。これらの基は、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの置換基として記載された置換基により置換されていてもよい。
【０２８７】
Ｒ１２（またはＲ１１２）が３〜１０員ヘテロシクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクロアルキルの場合、当該基は、環の構成原子として、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子、好ましくは窒素原子および酸素原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する。
【０２８８】
Ｒ１２（またはＲ１１２）が５〜１０員ヘテロアリールまたは５〜６員ヘテロアリールの場合、当該基は、環の構成原子として、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子、好ましくは窒素原子および酸素原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、更に好ましくはヘテロ原子として１個の窒素原子を含有する。
【０２８９】
Ｒ１２（またはＲ１１２）が３〜１０員ヘテロシクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロアリールの場合、当該基は、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラフドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、チオモルホリニル、オキセタニル、ピリジニル、１，２，４−トリアゾリルが好ましく、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、１，２，４−トリアゾリルが更に好ましい。これらの基は、前記ヘテロシクロアルキル、前記ヘテロアリールの置換基として記載された置換基により置換されていてもよい。
【０２９０】
Ｒ１３（またはＲ１１３）が３〜１０員ヘテロシクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロシクロアルキルのの場合、当該基は、環の構成原子として、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子、好ましくは、窒素原子および酸素原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する。
【０２９１】
Ｒ１３（またはＲ１１３）が４〜１０員ヘテロシクロアルキル５〜１０員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクロアルキルの場合、当該基は、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、およびテトラヒドロピラニルが好ましく、モルホリニルが更に好ましい。これらの基は、前記ヘテロシクロアルキルの置換基として記載された置換基により置換されていてもよい。
【０２９２】
Ｒ１０（またはＲ１１０）、Ｒ１１（またはＲ１１１）、Ｒ１２（またはＲ１１２）、Ｒ１３（またはＲ１１３）、およびＲ１５（またはＲ１１５）が、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、（当該ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、およびＣ１−４アルキル（ここでＣ１−４アルキルは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、などの前記ヘテロシクロアルキルの置換基として記載された１以上の置換基により置換されていてもよい）、５〜１０員ヘテロアリールである場合、当該シクロアルキルはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル（これらの基は１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）が、当該ヘテロシクロアルキルはテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ホモモルホニル、チオモルホニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル（これらの基は上記の１以上の置換基により置換されていてもよい）が、当該ヘテロアリールはピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，２，４−トリアゾリルが好ましい。さらに、当該シクロアルキルはシクロペンチル（当該基は１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、当該ヘテロシクロアルキルはテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル（これらの基は上記の１以上の置換基により置換されていてもよい）が、当該ヘテロアリールはピリジニルが好ましい。
【０２９３】
Ａｒ１（またはＡｒ１０１）が５〜１０員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロアリールの場合、当該基は、環の構成原子として、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する。Ａｒ１（またはＡｒ１０１）は、Ｒｂ（またはＲｚ１、以下同様）、Ｒｃ（またはＲｚ２、以下同様）およびＲｄ（またはＲｚ３、以下同様）から選択される１〜３の置換基により置換されていてもよく、すなわち、Ｒｂ、Ｒｃ、もしくはＲｄにより；ＲｂとＲｃ、ＲｃとＲｄ、もしくはＲｂとＲｄにより；または、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄにより置換されていてもよい。
【０２９４】
Ｒｄ（またはＲｚ３）が１以上のＲ１４（またはＲ１１４）により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクロアルキルの場合、当該基は、環の構成原子として、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する。
【０２９５】
Ｒｄ（またはＲｚ３）が１以上のＲ１４（またはＲ１１４）により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロアリールの場合、当該基は、環の構成原子として、例えば、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する。
【０２９６】
Ｒ１４（またはＲ１１４、以下同様）が５〜１０員ヘテロシクロアルキルの場合、当該基は、環の構成原子として、例えば、窒素原子および酸素原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する。Ｒ１４が５〜１０員ヘテロシクロアルキルの場合、当該基は、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、２−アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、および２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプチルが好ましく、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチルが特に好ましい。
【０２９７】
Ｒｅ（またはＲｘ）が１以上のＲａ（またはＲｙ）により置換されていてもよいＣ６−１０アリール（例えばフェニル）、１以上のＲａ（またはＲｙ）により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールの場合、当該基は、例えば、１〜４個のＲａ（またはＲｙ）により置換されており、１〜３個のＲａ（またはＲｙ）により置換されるのが好ましい。
【０２９８】
Ｒ１０（またはＲ１１０、以下同様）、Ｒ１１（またはＲ１１１、以下同様）、Ｒ１２（またはＲ１１２、以下同様）、Ｒ１３（またはＲ１１３、以下同様）またはＲ１５（またはＲ１１５、以下同様）が１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシである場合、当該基は、例えば、１〜５個のヒドロキシにより置換されており、１〜４個のヒドロキシにより置換されるのが好ましい。
【０２９９】
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３またはＲ１５が１以上のオキソにより置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクロアルキルである場合、当該基は、例えば、１〜３個のオキソにより置換されており、１または２個のオキソにより置換されているのが好ましい。
【０３００】
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３またはＲ１５が１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである場合、当該基は、例えば、１〜３個のヒドロキシにより置換されており、１または２個のヒドロキシにより置換されるのが好ましい。
【０３０１】
Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄが１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクロアルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールである場合、当該基は、例えば、１〜４個のＲ１４により置換されており、１〜３個のＲ１４により置換されるのが好ましい。
【０３０２】
Ｒ４が１以上のＲｇにより置換されていてもよいＣ６−１０アリールの場合、当該Ｃ６−１０アリールはフェニルが好ましい。
【０３０３】
基−ＮＲ３９Ｒ４０において、Ｒ３９は水素原子またはＣ１−３アルキルが好ましく、メチルが更に好ましい。Ｒ４０は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシにより置換されたＣ１−４アルキル、基−ＣＨ（（ＣＨ２）ｖ１ＣＯＯＲ５７）−（ＣＨ２）ｖ２−ＣＯＯＲ５７、４〜６員ヘテロシクロアルキル、基−（ＣＨ２）ｗ−ＳＯ３Ｈ、基−（ＣＨ２）ｘ１−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｘ２−ＳＯ３Ｈが好ましく、メトキシエチル、２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル、２−メトキシ−２，２−ジメチルエチル、基−Ｃ２Ｈ３−（ＣＯＯＨ）２、基−Ｃ３Ｈ５−（ＣＯＯＨ）２、オキセタニル、メチル、基−Ｃ２Ｈ４−ＳＯ３Ｈ、および基−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＳＯ３Ｈが更に好ましい。基−ＮＲ３９Ｒ４０の例としては、Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノが挙げられる。ここで、「［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］」は前記のとおりである。基−ＮＲ３９Ｒ４０としては、Ｎ−（２−（メトキシ）エチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、［Ｎ−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］エトキシ、［Ｎ−（２−メトキシ−２，２−ジメチルエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］エトキシ、基−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２（ＣＯＯＨ）、基−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｎ−オキセタニル−Ｎ−メチルアミノ、ジメチルアミノ、基−ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−ＳＯ３Ｈ、および基−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＳＯ３Ｈが好ましい。
【０３０４】
基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２において、ｑ１は２が好ましく、ｑ２は２〜５が好ましい。Ｒ４１は水素原子またはメチルが好ましく、Ｒ４２は１〜５のヒドロキシ（好ましくは５のヒドロキシ）により置換されたＣ１−６アルキル（好ましくはｎ−ヘキシル）、またはメトキシエチルが好ましい。
【０３０５】
基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４において、ｒ１は２または３が好ましく、ｒ２は１が好ましい。Ｒ４３はメチルが好ましい。Ｒ４４は１〜５のヒドロキシ（好ましくは５のヒドロキシ）により置換されたＣ１−６アルキル（好ましくはｎ−ヘキシル）が好ましい。
【０３０６】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環を形成する場合、式（Ｉ）の化合物は以下の式（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）により表すことができる。
【０３０７】
【化９】
2014142273.tif 000010
【０３０８】
基−（ＣＨ２）ｑ−においてｑが０の場合、該基は単結合を意味する。
【０３０９】
本発明において、Ｒ３がＲｅにより置換されているＣ１−４アルキルである場合、式（Ｉ）の化合物は以下の式（Ｉ−ｃ）により表すことができる。また、本発明において、Ｒ３がＲｅにより置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒｅが１〜３のＲａにより置換され、１〜３のＲａが、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋから選択される１個の置換基；ＲｉおよびＲｊ、ＲｉおよびＲｋ、ならびにＲｊおよびＲｋの組合せから選択される２個の置換基；またはＲｉ、ＲｊおよびＲｋである３個の置換基である場合、式（Ｉ）の化合物は以下の式（Ｉ−ｄ）により表すことができる。
【０３１０】
【化１０】
2014142273.tif 000011
【０３１１】
（式（Ｉ−ｃ）において、ｎ１は１〜４から選択される整数であり、ｎ２は０以上の整数であり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは（１−１）〜（１−４８）、（２−１）〜（２−２５）、（３−１）〜（３−１２）、（４−１）〜（４−１２）、（５−１）〜（５−１２）、（６−１）〜（６−１０）のいずれかに記載のとおりである。式（Ｉ−ｄ）において、ｎ３、ｎ４、およびｎ５はそれぞれ独立に０または１から選択される整数であり、ただしｎ３、ｎ４およびｎ５のうち少なくとも１つは１であり、ｎ１は先に述べたとおりであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｉ、ＲｊおよびＲｋは（１−１）〜（１−４８）、（２−１）〜（２−２５）、（３−１）〜（３−１２）、（４−１）〜（４−１２）、（５−１）〜（５−１２）、（６−１）〜（６−１０）のいずれかに記載のとおりである。）  
本発明において、ｎ２は１〜４から選択される整数が好ましく、１〜３から選択される整数が更に好ましい。
【０３１２】
本発明において、「により置換されていてもよい」、「により置換された」とは、置換基の数が明記（例：「１以上の」、「１〜３個の」、「１または２個の」、「２個の」、「１個の」）されていない場合、それぞれ「１個の置換基により置換されていてもよい」、「１個の置換基により置換された」ことを意味する。例えば、「Ａにより置換されていてもよいＢ」、「Ａにより置換されたＢ」は、それぞれ、「１個のＡにより置換されていてもよいＢ」、「１個のＡにより置換されたＢ」を意味する。
【０３１３】
本発明において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）で表される化合物の塩としては、酸付加塩または塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩など；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；および酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、マロン酸塩、グリコール酸塩、シュウ酸塩、グルクロン酸塩、アジピン酸塩、グルタル酸塩、ケトグルタル酸塩、および馬尿酸塩などのカルボン酸塩などが挙げられる。塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、およびカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；およびアンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、およびテトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩、リシン塩、アルギニン塩、グリシン塩、バリン塩、トレオニン塩、セリン塩、プロリン塩およびアラニン塩などのアミノ酸塩などが含まれる。これらの塩は、当該化合物と、医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造される。
【０３１４】
本発明において式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）で表される化合物またはその塩は、無水和物であってもよく、水和物などの溶媒和物を形成していてもよい。ここでいう「溶媒和物」とは、化合物分子と溶媒分子とが複合体を形成した固体のことをいい、例えば溶媒が水であれば水和物という。水和物以外の溶媒和物としては、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール）、ジメチルホルムアミドなどを含む固体が含まれる。
【０３１５】
また式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）で表される化合物およびその塩には、いくつかの互変異性体、例えばケト体及びエノール体、イミン体及びエナミン体、並びにそれらの混合物で存在することができる。互変異性体は、溶液中で、互変異性体の混合物として存在する。固体の形態では、通常、一方の互変異性体が優勢である。一方の互変異性体を記載することがあるが、本発明には、本発明の化合物の全ての互変異性体が含まれる。
【０３１６】
本発明には、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）で表される化合物の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー（シス及びトランス幾何異性体を含む））、前記異性体のラセミ体、およびその他の混合物が含まれる。例えば、本発明の化合物は、１以上の不斉点を有していてもよく、本発明の化合物には、そのような化合物のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、およびエナンチオマーが含まれる。
【０３１７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）で表される化合物がフリー体として得られる場合、当該化合物が形成していてもよい塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換することができる。
【０３１８】
また、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）で表される化合物が、当該化合物の塩、水和物、または溶媒和物として得られる場合、化合物のフリー体に常法に従って変換することができる。
【０３１９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）で表される化合物を構成する元素はいかなる同位体であってもよく、本発明は同位元素を含む式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）の化合物を包含する。当該化合物の同位体は、少なくとも１の原子が、原子番号（陽子数）が同じで，質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子で置換されたものである。本発明の医薬に含まれる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それぞれ、２Ｈ，３Ｈ，１３Ｃ，１４Ｃ，１５Ｎ，１７Ｏ，１８Ｏ，３１Ｐ，３２Ｐ，３５Ｓ，１８Ｆ，３６Ｃｌ等が含まれる。特に、３Ｈや１４Ｃのような、放射能を発して崩壊する放射性同位体は、医薬品あるいは化合物の体内組織分布試験等の際、有用である。安定同位体は、崩壊を起こさず、存在量がほとんど変わらず、放射能もないため、安全に使用することができる。本発明の医薬の有効成分である化合物の同位体は、合成で用いている試薬を、対応する同位体を含む試薬に置き換えることにより、常法に従って変換することができる。
【０３２０】
また、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）で表される化合物は、プロドラッグの形で投与してもよく、本発明には式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）で表される化合物のプロドラッグも含まれる。ここで、本発明の「プロドラッグ」とは、投与後に、生理条件下、酵素的または非酵素的分解よって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）の化合物または製薬上許容されうるそれらの塩に変換される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）の化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、患者に投与されたときには不活性であってもよいが、生体内では活性のある式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）の化合物に変換されて存在するものである。
【０３２１】
例えば、プロドラッグは、特定のｐＨになった時、あるいは酵素の作用によって所望の薬物形態に転化する。典型的なプロドラッグは、生体内で遊離酸を生成する化合物であり、加水分解性のエステル基を有する化合物である。そのような加水分解性のエステル基は、これらに限定されないが、例えば、式−ＣＯＯＲｘで表される基であって、ＲｘはＣ１−４アルキル、Ｃ２−７アルカノイルオキシメチル、１−（Ｃ４−９アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（Ｃ５−１０アルカノイルオキシ）−エチル、（Ｃ３−６アルコキシ）カルボニルオキシメチル、１−［（Ｃ４−７アルコキシ）カルボニルオキシ］エチル、１−メチル−１−［（Ｃ５−８アルコキシ）カルボニルオキシ］エチル、Ｎ−［（Ｃ３−９アルコキシ）カルボニル］アミノメチル、１−（Ｎ−［（Ｃ４−１０アルコキシ）カルボニル］アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ］Ｃ２−３アルキル（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）、（カルバモイル）Ｃ１−２アルキル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２アルキル）カルバモイル］Ｃ１−２アルキル、（ピペリジノ）Ｃ２−３アルキル、（ピロリジノ）Ｃ２−３アルキル、又は（モルホリノ）Ｃ２−３アルキルから選択される。
【０３２２】
本発明の医薬
本発明の一つの側面によれば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）により表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬および医薬組成物が提供される。
【０３２３】
本発明の医薬は、活性成分である式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）により表される化合物に加えて、薬学的に許容される担体を含む。本明細書において、「薬学的に許容される担体」という用語は、一種以上の適合性の固体または液体の賦形希釈剤またはカプセル化材料であって、哺乳類への投与に適したものを意味する。本明細書において、「薬学的に許容される」という用語は、有効性、安全性などの観点から医薬として使用可能であることを意味する。薬学的に許容される担体は、安全性の観点から処置対象である動物、好ましくは哺乳類への投与に適しており、十分に高い純度を有するものが使用される。
【０３２４】
薬学的に許容される担体として用いられうる材料の例としては乳糖、ブドウ糖、ショ糖などの糖類；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンなどのデンプン類；セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロースなどの誘導体；トラガカントガム粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸やステアリン酸マグネシウムなどの固形潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、カカオ油などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどの多価アルコール；アルギン酸；TWEENのような乳化剤；レシチンのような湿潤剤；着色剤；香料；錠剤化剤(tableting agent)；安定化剤；坑酸化剤；防腐剤；パイロジェンフリー水；等張塩水溶液；及びリン酸緩衝液などがあげられる。
【０３２５】
本発明の化合物を、ＮａＰｉ−ＩＩｂ阻害剤、または高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、または慢性腎不全の予防剤・治療剤として使用する場合、その投与方法は、経口的、直腸的、非経口的（静脈内的、筋肉内的、皮下的）、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、または局所的（点滴、散剤、軟膏、ゲルまたはクリーム）投与および吸入（口腔内または鼻スプレー）などが挙げられる。その投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、水性および非水性の経口用溶液および懸濁液、および個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填した非経口用溶液が挙げられる。また投与形態は、皮下移植のような調節された放出処方物を包含する種々の投与方法に適応させることもできる。
【０３２６】
上記の製剤は、賦形剤、滑沢剤（コーティング剤）、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【０３２７】
例えば、賦形剤としては、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
【０３２８】
コーティング剤としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、パラフィン等を挙げることができる。
【０３２９】
結合剤としては、例えばポリビニルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。
【０３３０】
崩壊剤としては、例えば前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。
【０３３１】
安定剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸を挙げることができる。
【０３３２】
矯味矯臭剤としては、例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。
【０３３３】
また、液剤を製造するための溶媒としては、エタノール、フェノール、クロロクレゾール、精製水、蒸留水等を使用することができる。
【０３３４】
界面活性剤又は乳化剤としては、例えば、ステアリン酸ポリオキシル４０、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。
【０３３５】
本発明の化合物を、ＮａＰｉ−ＩＩｂ阻害剤、ＰｉＴ−１阻害剤、ＰｉＴ−２阻害剤、あるいは高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、または慢性腎不全の予防剤および／または治療剤として使用する場合、本発明の医薬の使用量は、症状、年齢、体重、相対的健康状態、他の投薬の存在、投与方法等により異なる。例えば、患者（温血動物、特に人間）に対して、一般に有効な量は、有効成分（式（Ｉ）で表される本発明の化合物）として、経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは１〜２０ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり１〜１０ｍｇであり、一日当たりの使用量は、普通の体重の成人患者に対しては、好ましくは６０〜１２００ｍｇの範囲にある。
【０３３６】
以下に、本発明の化合物の一般的製造方法及び実施例を示す。
【０３３７】
一般的合成法
本発明の化合物は様々な方法により合成することが出来るが、その一部を以下のスキームで説明する。スキームは例示であり、本発明は、明示された化学反応及び条件だけに制限されない。以下のスキームでは、明解にするために一部の置換基が除外されているが、これらはスキーム開示の制限を意図するものではない。本発明の代表化合物は、適切な中間体、公知の化合物、及び、試薬を用いて合成することができる。下記一般的合成法中の式においてＲ１、Ｒ２などで表される可変基およびｎなどで表される変数は、本明細書で定義される一般式で表される化合物においてＲ１、Ｒ２などで表される可変基およびｎなどで表される変数と同意義である。
【０３３８】
本発明の化合物は以下に示す製造法によって合成することができる。
【０３３９】
スキーム１（方法Ａ）
【０３４０】
【化１１】
2014142273.tif 000012
【０３４１】
（式中、Ｒ２１はＣ１−３アルキルであり、Ｒ２２はＣ１−５アルキルであり、Ｒ３＝Ｏ（２）はＲ３で表されるアルキルの連結位置の炭素原子がカルボニルに変換されて形成されるアルデヒドまたはケトンを表す。）
ステップ１は、メタノールまたはジクロロメタンなどの適切な溶媒中で式（１）の化合物をアルデヒドまたはケトン（２）と反応させることにより合成できる。反応温度は、例えば０℃〜室温で行い、反応時間は、例えば０．５時間から２４時間である。得られたヒドラゾン誘導体（３）は一般的技術により単離し、必要ならば、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製してもよい。
【０３４２】
スキーム１に示されるヒドラジン（１）の合成法について、数多くの適応可能な方法が報告されている（本反応は、例えばＳｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，４０，６５４−６６０；２０１０、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２４（３），７２５−７３１；１９８７，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（６），４２３−４２４；１９７９を参考に行うことができる）。
【０３４３】
ステップ２は、ヒドラゾン（３）をメタノールや酢酸などの適切な溶媒中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはボランピリジン等の還元剤存在下、還元し、ヒドラジン（４）を得る方法である。反応温度は、例えば０℃〜５０℃で行い、反応時間は、例えば０．５時間〜６０時間である。得られたヒドラジン（４）は一般的技術により単離し、必要ならば、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製してしてもよい。
【０３４４】
ステップ３は、ヒドラジン（４）をジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたは酢酸エチルなどの適切な溶媒中で、
1394602120813_0
（ＤＣＣ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  塩化物  ｎ−水和物（ＤＭＴ−ＭＭ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢｒｏｐ）または１−プロパンホスホン酸  環状無水物（Ｔ３Ｐ）などの縮合剤により、ハーフエステル（５）と反応させる方法である。反応温度は、例えば０℃〜５０℃で行い、反応時間は、例えば０．５時間〜２４時間である。得られたエステル体（６）は、一般的技術により単離し、必要ならば、結晶化又はクロマトグラフィーによって精製してもよい。
【０３４５】
スキーム１に示されるハーフエステル（５）はメルドラム酸とアルコールから合成することができる（本反応は、例えばＯｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，７（３），４６３−４６５；２００５を参考に行うことができる）。
【０３４６】
ステップ４は、エステル体（６）をメタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシドまたは水素化ナトリウムなどの塩基により環化する方法である。反応温度は、例えば０℃〜１１０℃で行い、反応時間は、例えば０．５時間〜２４時間である。得られた環化体（７）は一般的技術によって単離し、必要ならば、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製してもよい。
【０３４７】
ステップ５は、環化体（７）をベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中で、各種アミン（８）を反応させる方法である。反応温度は、例えば５０℃〜１２０℃で行い、反応時間は、例えば０．５時間〜５時間である。得られたアミド体（式Ｉ）は一般的技術によって単離し、必要ならば、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製してもよい。
【０３４８】
Ｒ２１としてはメチルが好ましく、Ｒ２２としてはメチルまたはｉ−ブチルが好ましい。
【０３４９】
式Ｉの化合物はスキーム２（方法Ｂ）のようなケト体（９）とイソシアネートとの反応によっても合成することができる。
【０３５０】
スキーム２（方法Ｂ）
【０３５１】
【化１２】
2014142273.tif 000013
【０３５２】
（式中、Ｒ２２はスキーム１にて述べたとおりである。）
ステップ１における生成物ケト体（９）はエステル体（７）を脱炭酸させることで合成できる（本反応は例えばＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１５），２４８７−２４９１；２００９を参考に行うことができる）。
【０３５３】
ステップ２は、ケト体（９）を水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの塩基存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、イソシアネートを反応させる方法である。反応温度は、例えば０℃〜５０℃で行い、反応時間は、例えば０．５時間〜５時間である。得られたアミド体（式Ｉ）は一般的技術によって単離し、必要ならば、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製してもよい。
【０３５４】
式Ｉの化合物はスキーム３（方法Ｃ）のようなアミド体の環化によっても合成することができる。
【０３５５】
スキーム３（方法Ｃ）
【０３５６】
【化１３】
2014142273.tif 000014
【０３５７】
（式中、Ｒ２１はスキーム１において述べたとおりである）。
【０３５８】
ステップ１は、ヒドラジン（４）をジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたは酢酸エチルなどの適切な溶媒中で、
1394602120813_1
（ＤＣＣ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  塩化物  ｎ−水和物（ＤＭＴ−ＭＭ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢｒｏｐ）または１−プロパンホスホン酸  環状無水物（Ｔ３Ｐ）などの縮合剤存在下、ハーフアミド（１０）を反応させる方法である。反応温度は、例えば０℃〜５０℃で行い、反応時間は、例えば０．５時間〜２４時間である。得られたアミド体（１１）は、一般的技術により単離し、必要ならば、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製してもよい。
【０３５９】
スキーム３に示されるハーフアミド（１０）はメルドラム酸とアミンから合成することができる（本反応は、例えばＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９（１３），３６３２−３６３６；２００９などを参考に行うことができる）。
【０３６０】
ステップ２は、アミド体（１１）をメタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中でナトリウムメトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基により環化する方法である。反応温度は、例えば０℃〜１１０℃で行い、反応時間は、例えば０．５時間〜２４時間である。得られた式Ｉは一般的技術によって単離し、必要ならば、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製してもよい。
【０３６１】
式Ｉの化合物はスキーム４（方法Ｄ）のようなアルキル化によっても合成することができる。
【０３６２】
スキーム４（方法Ｄ）
【０３６３】
【化１４】
2014142273.tif 000015
【０３６４】
ステップ１について、３つの方法例を以下に示す。
【０３６５】
方法１は、水素雰囲気下、化合物（１２）をパラジウム（０）カーボンまたは水酸化パラジウム（ＩＩ）カーボンなどのパラジウム触媒や酸化白金（ＰｔＯ２）などの白金触媒を用い、メタノール、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒中で脱ベンジル化する方法である。反応温度は、例えば室温〜溶媒の沸点で行い、反応時間は、例えば１時間〜２４時間である。方法２は、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノンまたはヘキサニトラトセリウム（ＩＶ）酸アンモニウムなどの酸化剤存在下、ジクロロメタンまたはアセトニトリルなどの適切な溶媒中で反応させる方法である。反応温度は、例えば室温〜溶媒の沸点で行い、反応時間は、例えば１時間〜６０時間である。方法３は、トリフルオロ酢酸やトリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸存在下、ジクロロメタンやメタノールなどの適切な溶媒中で反応させる方法である。反応温度は、例えば０℃〜溶媒の沸点で行い、反応時間は、例えば０．５時間〜５時間である。得られたＮＨ体（１３）は、一般的技術により単離し、必要ならば、結晶化又はクロマトグラフィーによって精製してもよい。
【０３６６】
ステップ２は、ＮＨ体（１３）を水素化ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキシドまたはカリウムペントキシドなどの適切な塩基存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホネートなどのアルキル化剤と反応させる方法である。反応温度は、例えば０℃〜溶媒の沸点で行い、反応時間は、例えば０．５時間から２４時間である。得られた式Ｉは、一般的技術により単離し、必要ならば、結晶化又はクロマトグラフィーによって精製してもよい。
【０３６７】
スキーム中に示される−ＯＳＯ２Ｒ２３について、Ｒ２３は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−５アルキル、またはアリールであり、該アリールは１以上のハロゲン原子またはアルキルにより置換されていてもよい。Ｒ２３の具体例としては、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、４−メチルフェニルなどが挙げられる。
【０３６８】
式Ｉの化合物は、同様にスキーム５（方法Ｅ）のようなアルキル化によっても合成することができる。
【０３６９】
スキーム５（方法Ｅ）
【０３７０】
【化１５】
2014142273.tif 000016
【０３７１】
（式中、Ｒ２２はスキーム１において述べたとおりである。）
スキーム５（方法Ｅ）ステップ１の反応は、スキーム４（方法Ｄ）のステップ１と同様の方法により進めることができる。
【０３７２】
スキーム５（方法Ｅ）ステップ２の反応は、スキーム４（方法Ｄ）のステップ２と同様の方法により進めることができる。得られたエステル体（７）からスキーム１のステップ５と同様の方法により式Ｉの化合物を得ることができる。
【０３７３】
側鎖導入法
スキーム６（方法Ｆ）
【０３７４】
【化１６】
2014142273.tif 000017
【０３７５】
（式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、Ｒ２４は１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシである。）
スキーム６（方法Ｆ）は、フェノール誘導体（１６）を水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム−ｔ−ブトキシドまたはカリウムペントキシドなどの適切な塩基存在下、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−アセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトンなどの適切な溶媒中で、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホネートなどのアルキル化剤と反応させる方法である。反応温度は、例えば０℃〜溶媒の沸点で行い、反応時間は、例えば０．５時間から１２時間である。得られた式ＩＩＩで表される化合物は、一般的技術により単離し、必要ならば、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製してもよい。スキーム６で得られた化合物は必要に応じ各種保護基の脱保護反応等を行って誘導体を合成することができる。
【０３７６】
スキーム７（方法Ｇ）
【０３７７】
【化１７】
2014142273.tif 000018
【０３７８】
（式中、ｎおよびＲ２４はスキーム６にて述べたとおりである。）
スキーム７（方法Ｇ）は、フェノール誘導体（１６）をジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ），ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）などの適切な光延試薬とトリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンなどの適切な三価有機リン試薬共存下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエンまたはベンゼンなどの適切な溶媒中で、種々のアルコールと反応させる方法である。反応温度は、例えば０℃〜溶媒の沸点で行い、反応時間は、例えば０．５時間から２４時間である。得られた式ＩＩＩで表される化合物は、一般的技術により単離し、必要ならば、結晶化又はクロマトグラフィーによって精製してもよい。スキーム７で得られた化合物は必要に応じ各種保護基の脱保護反応等を行って誘導体を合成することができる。
【０３７９】
スキーム８（方法Ｈ）
【０３８０】
【化１８】
2014142273.tif 000019
【０３８１】
（式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、Ｒ２５は、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオである。）
スキーム８（方法Ｈ）は、ブロモまたはヨードベンゼン誘導体（１７）をテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）?ＣＨ２Ｃｌ２）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２）などのパラジウム触媒に、必要に応じ、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（ｔＢｕ３Ｐ）またはトリ−ｏ−トリルホスフィン（（ｏ−ｔｏｌ）３Ｐ）などのホスフィンリガンド、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅触媒および炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、炭酸カリウムなどの適切な塩基を加え、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、トルエン、ベンゼン、１，２−ジメトキシエタン、１．４−ジオキサン、エタノールまたはアセトニトリルなどの適切な溶媒中、硫黄、アルカン、アルキン、またはアルコキシカルボニルなどを導入する反応である。Ｒ２５が（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニルの場合、反応試薬として例えば一酸化炭素とＣ１−４アルコ−ルなどを用いることができる。Ｒ２５が１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルキニルの場合、反応試薬として、例えばアセチレン、または（Ｃ１−８アルキル）−Ｃ≡ＣＨなどを用いることができる。Ｒ２５が１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオの場合、反応試薬として、例えばＣ１−４アルキルメルカプタンなどを用いることができる。反応温度は、例えば０℃〜溶媒の沸点で行い、反応時間は、例えば０．５時間から６０時間である。得られた式ＩＶで表される化合物は、一般的技術により単離し、必要ならば、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製してもよい。スキーム８で得られた化合物は、必要に応じ二重結合及び三重結合の水素添加反応、硫黄原子の酸化反応またはアルキル化、各種保護基の脱保護反応等を行って誘導体を合成することができる。
【０３８２】
スキーム９（方法Ｉ）
【０３８３】
【化１９】
2014142273.tif 000020
【０３８４】
（式中、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２５は、スキーム１およびスキーム８において述べたとおりである。）
スキーム９（方法Ｉ）の反応は、化合物（１８）を出発原料とし、スキーム８と同様の方法により進めることができる。得られたエステル体（１９）からスキーム１のステップ５と同様の方法により式ＩＶの化合物を得ることができる。
【０３８５】
スキーム１０（方法Ｊ）
【０３８６】
【化２０】
2014142273.tif 000021
【０３８７】
（式中、Ａｒ１は、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり；
当該基はＲｂおよび／またはＲｃにより置換されていてもよく；
Ｒｄは１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクロアルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、および１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択される。）
上記式中の−Ｂ（ｐｉｎ）としては以下の構造が挙げられる：
【０３８８】
【化２１】
2014142273.tif 000022
【０３８９】
スキーム１０（方法Ｊ）は、窒素雰囲気下、アリールハライド誘導体（２０）をテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などのパラジウム触媒に、必要に応じ、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（ｔＢｕ３Ｐ）またはトリ−ｏ−トリルホスフィン（（ｏ−ｔｏｌ）３Ｐ）などのホスフィンリガンドおよび炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、炭酸カリウムなどの適切な塩基を加え、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）または１，４−ジオキサンなど適切な溶媒中、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、ヘテロシクロアルキルボロン酸、アリールボロン酸エステル、ヘテロアリールボロン酸エステル、ヘテロシクロアルキルボロン酸エステル、アリールトリアルキルスズ、ヘテロアリールトリアルキルスズ、ヘテロシクロアルキルトリアルキルスズなどと反応させアリール基を導入する方法である。反応温度は、例えば室温〜溶媒の沸点で行い、反応時間は、例えば０．５時間から１２時間である。得られたビスアリール体（式Ｖ）は、一般的技術により単離し、必要ならば、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製してもよい。
【０３９０】
スキーム１１（方法Ｋ）
【０３９１】
【化２２】
2014142273.tif 000023
【０３９２】
（式中、Ｒ２３は既に定義したとおりであり；
Ａｒ１およびＲｄはスキーム１０において述べたとおりであり；
Ｒ１４は、シアノ、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、−ＮＲ２７Ｒ２８（Ｒ２７およびＲ２８はそれぞれ独立に（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニルにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される）から選択される。）
スキーム１１（方法Ｋ）は、ヘテロアリールハライドまたはスルホン酸ヘテロアリールエステル（２１）を、必要に応じ水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）などの塩基存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドなど適切な溶媒中、アミン、ニトリルまたはアルコールなどの求核剤と反応させる方法である。反応温度は、例えば室温〜溶媒の沸点で行い、反応時間は、例えば０．５時間から２４時間である。得られたビスアリール体（式ＶＩ）は、一般的技術により単離し、必要ならば、結晶化又はクロマトグラフィーによって精製してもよい。
【０３９３】
スキーム１２（方法Ｌ）
【０３９４】
【化２３】
2014142273.tif 000024
【０３９５】
（式中、Ｒ２３はスキーム１１において述べたとおりであり；
Ｒｄは５〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｙは、シアノ、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、−ＮＲ２７Ｒ２８（Ｒ２７およびＲ２８はそれぞれ独立に（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニルにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルである）から選択される。）
スキーム１２（方法Ｌ）は、電子求引性置換基（ＥＷＧ）を有するヘテロアリールハライド、スルホン酸ヘテロアリールエステルまたはニトロへテロアリール（２２）を必要に応じ、水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）などの塩基存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドまたはアルコール系などの適切な溶媒中、アミン、ニトリルまたはアルコールなどの求核剤を反応させる方法である。反応温度は、例えば室温〜溶媒の沸点で行い、反応時間は、例えば０．５時間から２４時間である。得られたビスアリール体（式ＶＩＩ）は、一般的技術により単離し、必要ならば、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製してもよい。
【０３９６】
原料合成
スキーム１３（方法Ｍ）
【０３９７】
【化２４】
2014142273.tif 000025
【０３９８】
（式中、Ａｒ１およびＲｄは、スキーム１０において述べたとおりである。）
スキーム１３（方法Ｍ）は、スキーム１のステップ５の反応に用いるアリールアミン（８）（Ｒｄが１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクロアルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールである場合）の合成である。アリールハライド（２３）または（２６）を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）などのパラジウム触媒存在下、必要に応じトリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムなどの塩基を加え、水、トルエン、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフランなど適切な溶媒中、アリールボロン酸、アリールボロン酸エステル、アリールトリアルキルスズなどを反応させる方法である。反応温度は、例えば室温〜溶媒の沸点で行い、反応時間は、例えば０．５時間から２４時間である。得られたビスアリール体（２５）および（２８）は、一般的技術により単離し、必要ならば、結晶化又はクロマトグラフィーによって精製してもよい。
【０３９９】
スキーム１４（方法Ｎ）
【０４００】
【化２５】
2014142273.tif 000026
【０４０１】
（式中、Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５およびＲ２１は先に述べたとおりである。）
スキーム１４（方法Ｎ）は、スキーム１のステップ１の反応に用いるヒドラジンを合成する方法である。化合物（１）は、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １３（２００３）２４１３−２４１８などを参考に合成することができる。
【０４０２】
スキーム１５（方法Ｏ）
【０４０３】
【化２６】
2014142273.tif 000027
【０４０４】
（式中、Ｒ２６はベンジル、メチル、ｔ−ブチルであり、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５は先に述べたとおりである。）
スキーム１５は、スキーム１のステップ１の反応に用いるヒドラジン（１）を合成するためのアミン（３４）の合成方法である。
【０４０５】
ステップ１は、アミノ酸カルバメート保護体を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中、ハロゲン化アルキル存在下、水素化ナトリウム、炭酸カリウムや炭酸セシウムなどの適切な塩基試薬または酸化銀（Ｉ）などの銀塩を用い、Ｎ−アルキル化する方法である。反応温度は、例えば０℃〜８０℃で行い、反応時間は、例えば０．５時間〜５時間である。得られたＮ−アルキル体（３３）は一般的技術によって単離し、必要ならば、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製しても良い。
【０４０６】
ステップ２は、カルバメート（３３）を、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸またはパラジウムなどの触媒存在下、接触水素還元にて脱保護する方法である。反応温度は、例えば０℃〜５０℃で行い、反応時間は、例えば０．５時間から２４時間である。反応溶媒は、酸条件であれば、例えばジクロロメタンやアセトニトリル等の適切な溶媒が用いられ、接触水素還元であれば、例えば酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはメタノールなど溶媒が用いられる。得られたＮ−アルキル体（３４）は一般的技術によって単離し、必要ならば、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製してもよい。アミン（３４）からスキーム１に示されるヒドラジン（１）の合成は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，４０，６５４−６６０；２０１０、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２４（３），７２５−７３１；１９８７，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（６），４２３−４２４；１９７９を参考に行うことができる。
【０４０７】
スキーム１６（方法Ｐ）
【０４０８】
【化２７】
2014142273.tif 000028
【０４０９】
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ２６は先に述べたとおりである。）
スキーム１６は、スキーム１５のステップ１の反応に用いる化合物（３３）を合成するためのアミノ酸カルバメート保護体（３６）を合成する方法である。化合物３６は、カルボン酸（３５）に対しＣｕｒｔｉｕｓ転位を用いて合成することができる（本反応は例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９（２６），８２１５−８２１９などを参考に合成することができる）。化合物３３は、スキーム１５のステップ１と同様の方法により合成することができる。
【０４１０】
以下に、本発明を参考例及び実施例を用いてより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【０４１１】

実施例
本発明の内容を以下の実施例及び参考例でさらに説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。全ての出発物質および試薬は商業的供給業者から入手、もしくは公知の方法を用いて合成した。化合物のＨＰＬＣ精製時にはＡｕｔｏＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＨＰＬＣ／ＭＳ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ製）を用いて行った。１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは内部標準物質としてＭｅ４Ｓｉを使用し、Ａｇｉｌｅｎｔ４００−ＭＲ（アジレント・テクノロジー製）またはＡＶＡＮＣＥ３  Ｃｒｙｏ−ＴＣＩ（Ｂｒｕｋｅｒ製）を用いて測定した（s＝シングレット、ｂｒｓ=ブロードシングレッド、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｄｄｄ＝ダブルダブルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレット、ｔｄ＝トリプルダブレット、ｍ＝マルチプレット）。質量分析は質量分析装置、ＳＱＤ（Ｗａｔｅｒｓ製）、２０２０（Ｓｈｉｍａｄｚｕ製）、２０１０ＥＶ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ製）を用いて測定した。ＬＣＭＳは以下の装置および分析条件により保持時間の測定と質量分析を行った。
【０４１２】
【表１】
2014142273.tif 000029
【０４１３】
なお、ヒドラゾン構造式中のＣ＝Ｎ結合が下式：
【０４１４】
【化２８】
2014142273.tif 000030
【０４１５】
のように表される化合物については、シス体、トランス体、またはそれらの混合物であるかを特に確認せずに次の反応に使用した。
＜実施例１＞
（４ａＳ）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］−２−オキソ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
第一工程
（Ｓ）−１−［（３−フルオロ−ベンジリデン）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル
【０４１６】
【化２９】
2014142273.tif 000031
【０４１７】
Ｌ−プロリン  メチルエステル塩酸塩（５．００ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０．４ｍＬ）に懸濁させ、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（６．０３ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンを加え共沸した後、ジクロロメタン（６０．４ｍＬ）に懸濁させ、亜硝酸ナトリウム（２．１９ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過した後、減圧濃縮し、（Ｓ）−１−ニトロソ−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを粗生成物として得た。得られた粗生成物を酢酸（３０．２ｍＬ）と水（３０．２ｍＬ）に溶解させ、０℃で亜鉛（１９．７ｇ、３０２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物に０℃で重曹を加えた後、メタノール（６０．４ｍＬ）と３−フルオロ−ベンズアルデヒド（３．２０ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過した後、減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（５．６８ｇ、７５％）を得た。
【０４１８】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２５１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９７分（分析条件ＳＱＤ−ＡＡ０５）。
【０４１９】
第二工程
（４ａＳ）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４ａ，５，６，７−テトラヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２，４−ジオン
【０４２０】
【化３０】
2014142273.tif 000032
【０４２１】
（Ｓ）−１−［（３−フルオロ−ベンジリデン）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（５．６８ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を酢酸（２２．７ｍＬ）とメタノール（２２．７ｍＬ）に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．７０ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、減圧濃縮して、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して（Ｓ）−１−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを粗生成物として得た。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（２２．７ｍＬ）に溶解させ、リン酸三カリウム（９．６４ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）とクロロカルボニル−酢酸  メチルエステル（２．６７ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して（Ｓ）−１−［（３−フルオロ−ベンジル）−（２−メトキシカルボニル−アセチル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを粗生成物として得た。得られた粗生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２．７ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（２２．２ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で９時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して（Ｓ）−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，４ａ，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  メチルエステルを粗生成物として得た。得られた粗生成物をアセトニトリル（２２７ｍＬ）に溶解させ、水（０．４１ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、２時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（４．０１ｇ、６７％）を得た。
【０４２２】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２６３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８１分（分析条件ＳＱＤ−ＡＡ０５）。
【０４２３】
第三工程
（４ａＳ）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］−２−オキソ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０４２４】
【化３１】
2014142273.tif 000033
【０４２５】
（４ａＳ）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４ａ，５，６，７−テトラヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２，４−ジオン（１．５０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．００ｍＬ）に溶解させ、３−イソシアナト−５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン（１．２０ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（５０％重量、ミネラルオイル分散、０．３３ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で９０分間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（１．６２ｇ、６３％）を得た。
【０４２６】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１０分（分析条件ＳＱＤ−ＡＡ０５）。
【０４２７】
＜実施例２＞
（４ａＲ）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］−２−オキソ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
実施例１第一工程〜第三工程と同様に、Ｄ−プロリン  メチルエステル塩酸塩と３−フルオロ−ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
【０４２８】
【表２】
2014142273.tif 000034
【０４２９】
＜実施例３＞
（４ａＳ）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］−２−オキソ−５，７−ジヒドロ−４ａＨ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
第一工程
（Ｓ）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル塩酸塩
【０４３０】
【化３２】
2014142273.tif 000035
【０４３１】
（Ｓ）−４，４−ジメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−エチルエステル（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、５．００ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンを加え共沸して標題化合物を粗生成物として得た。
【０４３２】
第二工程
実施例１第一工程〜第三工程と同様に、得られた（Ｓ）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル塩酸塩と３−フルオロ−ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
【０４３３】
【表３】
2014142273.tif 000036
【０４３４】
＜実施例４＞
（４ａＳ）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４ａＨ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
第一工程
（Ｓ）−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩
【０４３５】
【化３３】
2014142273.tif 000037
【０４３６】
（Ｓ）−５，５−ジメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０６ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（１．００ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）とヨードメタン（０．１５４ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して（Ｓ）−５，５−ジメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−メチルエステルを粗生成物として得た。得られた粗生成物に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、５．００ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンを加え共沸して標題化合物を粗生成物として得た。
【０４３７】
第二工程
実施例１第一工程〜第三工程と同様に、得られた（Ｓ）−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩と３−フルオロ−ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
【０４３８】
【表４】
2014142273.tif 000038
【０４３９】
＜実施例５＞
（４ａＳ）−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−６，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］−２−オキソ−５，７−ジヒドロ−４ａＨ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボン酸  ２−メチル  １−ｔｅｒｔ−ブチルジエステルを出発原料とし、２，３−ジフルオロベンズアルデヒドを試薬として用い、実施例３と同様な操作を行い下表の化合物を合成した。
【０４４０】
【表５】
2014142273.tif 000039
【０４４１】
＜実施例６＞
（４ａＲ）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
第一工程
（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩
【０４４２】
【化３４】
2014142273.tif 000040
【０４４３】
（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（３００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．２０ｍＬ）と水（０．６０ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（１３９ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）と二炭酸  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６０８ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを粗生成物として得た。実施例４第一工程と同様に、得られた（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステルより標題化合物を粗生成物として得た。
【０４４４】
第二工程
実施例１第一工程〜第三工程と同様に、得られた（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩と３−フルオロ−ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
【０４４５】
【表６】
2014142273.tif 000041
【０４４６】
＜実施例７＞
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
第一工程
実施例１第一工程〜第三工程と同様に、実施例６第一工程で得られた（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩と２，３−ジフルオロ−ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
【０４４７】
【表７】
2014142273.tif 000042
【０４４８】
＜実施例８＞
（４ａＳ）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
第一工程
（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩
【０４４９】
【化３５】
2014142273.tif 000043
【０４５０】
実施例６第一工程と同様に、（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸より標題化合物を粗生成物として得た。
【０４５１】
第二工程
実施例１第一工程〜第三工程と同様に、第一工程で得られた（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩と３−フルオロベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
【０４５２】
【表８】
2014142273.tif 000044
【０４５３】
＜実施例９＞
（４ａＲ）−４ａ−エチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
（Ｓ）−２−エチル−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル塩酸塩と３−フルオロベンズアルデヒドより実施例１第一工程〜第三工程と同様な操作を行い、下表の化合物を合成した。
【０４５４】
【表９】
2014142273.tif 000045
【０４５５】
＜実施例１０＞
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４ａ−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
（Ｒ）−２−エチル−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル塩酸塩と２、３−ジフルオロベンズアルデヒドより実施例１第一工程〜第三工程と同様な操作を行い、下表の化合物を合成した。
【０４５６】
【表１０】
2014142273.tif 000046
【０４５７】
＜実施例１１＞
（４ａＲ）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］−２−オキソ−４ａ−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル塩酸塩と３−フルオロベンズアルデヒドより、実施例１第一工程〜第三工程と同様な操作を行い、下表の化合物を合成した。
【０４５８】
【表１１】
2014142273.tif 000047
【０４５９】
＜実施例１２＞
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］−２−オキソ−４ａ−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
（Ｒ）−２−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル塩酸塩と２、３−ジフルオロベンズアルデヒドより、実施例１第一工程〜第三工程と同様な操作を行い、下表の化合物を合成した。
【０４６０】
【表１２】
2014142273.tif 000048
【０４６１】
＜実施例１３＞
６−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド
第一工程
２，３−ジフルオロ−１−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］ベンゼン
【０４６２】
【化３６】
2014142273.tif 000049
【０４６３】
２，３−ジフルオロ−１−［２−クロロエトキシ］ベンゼン（４．２０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３２．９ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミン（４．３５ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（６．０８ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（７．７７ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却後、水（４７．０ｍＬ）を加え、酢酸イソプロピル（４７．０ｍＬ）によって抽出した。有機層に１Ｎ塩酸（４７．０ｍＬ）を加え抽出し、得られた水溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１４．１ｍＬ）を加え塩基性にし、酢酸イソプロピル（４７．０ｍＬ）によって抽出した。有機層を減圧濃縮し、標題化合物を得た（５．１５ｇ、９５％）。
【０４６４】
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―Ｄ６）δ：７．１６―７．１０（１Ｈ，ｍ），７．０６―７．０３（１Ｈ，ｍ），６．９９―６．９６（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈz），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２２（３Ｈ，ｓ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ）。
【０４６５】
第二工程
２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］ベンズアルデヒド
【０４６６】
【化３７】
2014142273.tif 000050
【０４６７】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（５．９２ｍＬ）をテトラヒドロフラン(６２．６ｍＬ)に溶解させ、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ、２６．２ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）を−２０℃にて滴下した。３０分間−２０℃にて撹拌後、−５０℃に冷却し、２，３−ジフルオロ−１−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］ベンゼン（５．１５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２１．０ｍＬ）溶液を滴下した。−４０℃で２時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(４．９４ｍＬ)を加え３０分撹拌した。反応溶液を−１５℃まで昇温後、酢酸（７．３１ｍＬ）の水（２６．１ｍＬ）溶液とトルエン（１５．７ｍＬ）を加え液−液抽出した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン）で精製し、標題化合物（２．９０ｇ、５０％）を得た。
【０４６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１０．０４（１Ｈ，ｓ），７．６９−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．２７―７．２４（１Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２２（３Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ）。
【０４６９】
第三工程
１−［［（Ｅ）−［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチリデンアミノ］−メチルアミノ］シクロブタン−１−カルボン酸メチルエステル
【０４７０】
【化３８】
2014142273.tif 000051
【０４７１】
１−（メチルアミノ）シクロブタンカルボン酸メチルパラトルエンスルホン酸塩（１．７５ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）（参考例８６参照）を酢酸（１．６０ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）と水（９．０ｍＬ）に溶解させ、亜硝酸ナトリウム（０．４５ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を水（１．００ｍＬ）に溶解させた溶液を２５℃で加え、窒素雰囲気下、３０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（３．５０ｍＬ）および塩化ナトリウム（１．００ｇ）を加え、液−液抽出後の有機層を１５％リン酸水素二カリウム水溶液で洗浄した。洗浄後の有機層にメタノール（１０．０ｍＬ）を加え１２Ｎ塩酸（３．６０ｍＬ）を−１０℃で加えた。反応混合物に亜鉛末（０．７３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を−３０℃で加え１時間撹拌した。反応混合物に２８％アンモニア水（３．６６ｍＬ）を加え２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］ベンズアルデヒド（１．００ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２．７５ｍＬ）溶液を０℃で加え３０分撹拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルおよび１５％リン酸二水素カリウム水溶液を加え液−液抽出後、有機層を１５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液および１５％リン酸水素二カリウム水溶液で洗浄した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（１．０７ｇ、７０％）を得た。
【０４７２】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７３】
ＨＰＬＣ保持時間：０．６５分（ＳＱＤ−ＴＦＡ０５）。
【０４７４】
第四工程
１−［［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル−［３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アニリノ］プロパノイル］アミノ］−メチルアミノ］シクロブタン−１−カルボン酸メチル
【０４７５】
【化３９】
2014142273.tif 000052
【０４７６】
１−［［（Ｅ）−［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチリデンアミノ］−メチルアミノ］シクロブタン−１−カルボン酸メチル（１．００ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８．１ｍＬ）に溶解させ、メタンスルホン酸（１．１８ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、１０分間撹拌した。反応混合物に（５−エチル−２−メチルピリジン−１−イウム−１−イル）トリヒドロホウ素酸（０．７２ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、３０分間撹拌した。反応混合物にメタノール（０．８１ｍＬ）を０℃で加えた後、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．４４ｍＬ）を加え０℃で１時間撹拌した。反応混合物に２５％リン酸三カリウム水溶液を加え液−液抽出した。有機層を１５％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧濃縮して１−［［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチルアミノ］−メチルアミノ］シクロブタン−１−カルボン酸メチルを粗生成物として得た。
【０４７７】
得られた粗生成物と３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アニリノ］プロパン酸（参考例８２）（１．０５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８．００ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．００ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（１．００ｍＬ）と２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド（１．７Ｍ酢酸エチル溶液、２．８５ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）を−１０℃で加え、窒素雰囲気下、３０分間撹拌した。反応混合物に１０％塩化ナトリウム水溶液を加え、液−液抽出した。有機層を１５％リン酸水素二カリウム水溶液で洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（１．９０ｇ、９７％）を得た。
【０４７８】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
ＨＰＬＣ保持時間：０．８１分（ＳＱＤ−ＴＦＡ０５）。
【０４８０】
第五工程
６−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］ベンジル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド
【０４８１】
【化４０】
2014142273.tif 000053
【０４８２】
１−［［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル−［３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アニリノ］プロパノイル］アミノ］−メチルアミノ］シクロブタン−１−カルボン酸メチル（２．０６ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２８．８ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（７１８ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を加え窒素雰囲気下、５０℃で８時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、１Ｍ塩酸（２．６０ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％リン酸二水素カリウム水溶液および１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（１．７２ｇ、８７％）を得た。
【０４８３】
標題の化合物には互変異性体が存在するが、測定溶媒により異性体が観測される場合とされない場合が存在する。例えば主互変異性体（重クロロホルム）の１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲは以下の通りである。
【０４８４】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８５】
ＨＰＬＣ保持時間：０．９１分（ＳＱＤ−ＴＦＡ０５）。
【０４８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１６．５７（１Ｈ，ｓ），１２．８１（１Ｈ，ｓ），９．６１（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，７．２，１．８Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，７．２，１．３Ｈｚ），５．０８−５．０３（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．１６（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｂｒｓ），２．７３（２Ｈ，ｂｒｓ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｂｒｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．８６（１Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｍ），１．８２（１Ｈ，ｍ），１．７１（１Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｍ）。
【０４８７】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１８６．１（ｑＣ），１６９．８（ｑＣ），１６５．７（ｑＣ），１６２．８（ｑＣ），１５９．３（ＣＨ），１５６．６（ｑＣ，ｑ，ＪＣＦ＝３６．３Ｈｚ），１５０．４（ｑＣ，ｄｄ，ＪＣＦ＝２４８．４，１０．５Ｈｚ），１４７．９（ｑＣ），１４１．１（ｑＣ，ｄｄ，ＪＣＦ＝２４８．０，１５．０Ｈｚ），１３８．８（ｑＣ），１２８．３（ＣＨ，ｑ，ＪＣＦ＝３．３Ｈｚ），１２７．８（ｑＣ），１２７．１（ＣＨ），１２６．９（ｑＣ，ｑ，ＪＣＦ＝３３．６Ｈｚ），１２５．１（ＣＨ），１２４．７（ＣＨ），１２３．６（ｑＣ，ｑ，ＪＣＦ＝２７１．８Ｈｚ），１２０．５（ｑＣ，ｑ，ＪＣＦ＝２７５．４Ｈｚ），１１７．９（ｑＣ，ｄ，ＪＣＦ＝１１．８Ｈｚ），１１５．９（ＣＨ），１０９．２（ＣＨ，ｓ），９２．３（ｑＣ），７０．５（ＣＨ２），６８．１（ＣＨ２），６４．１（ｑＣ），５８．９（ＣＨ３），５７．４（ＣＨ２），５６．３（ＣＨ２），４３．４（ＣＨ３），４１．５（ＣＨ２），３５．０（ＣＨ３），３２．４（ＣＨ２），２４．４（ＣＨ２），１３．４  （ＣＨ２）。
【０４８８】
＜実施例１４＞
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド
第一工程
１−［［（Ｅ）−［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチリデンアミノ］−メチルアミノ］シクロペンタン−１−カルボン酸メチル
【０４８９】
【化４１】
2014142273.tif 000054
【０４９０】
１−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボン酸メチルパラトルエンスルホン酸塩（３．６０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）（参考例８８参照）を酢酸（３．１０ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ）と水（１８．０ｍＬ）に溶解させ、亜硝酸ナトリウム（０．９１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を水（２．００ｍＬ）に溶解させた溶液を２５℃で加え、窒素雰囲気下、３０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（７．００ｍＬ）および塩化ナトリウム（２．００ｇ）を加え、液−液抽出後の有機層を１５％リン酸水素二カリウム水溶液で洗浄した。洗浄後の有機層にメタノール（２０．０ｍＬ）を加え１２Ｎ塩酸（７．３０ｍＬ）を−１０℃で加えた。反応混合物に亜鉛末（１．４４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を−３０℃で加え１時間撹拌した。反応混合物に２８％アンモニア水（７．３０ｍＬ）を加え２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］ベンズアルデヒド（２．００ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）（実施例１３第二工程）の酢酸エチル（５．４０ｍＬ）溶液を０℃で加え３０分撹拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルおよび１５％リン酸二水素カリウム水溶液を加え液−液抽出後、有機層を１５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液および１５％リン酸水素二カリウム水溶液で洗浄した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（２．８２ｇ、９０％）を得た。
【０４９１】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９２】
ＨＰＬＣ保持時間：０．６１分（ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０４９３】
第二工程
１−［［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル−［３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アニリノ］プロパノイル］アミノ］−メチルアミノ］シクロペンタン−１−カルボン酸メチル
【０４９４】
【化４２】
2014142273.tif 000055
【０４９５】
１−［［（Ｅ）−［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチリデンアミノ］−メチルアミノ］シクロペンタン−１−カルボン酸メチル（１．００ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０．０ｍＬ）に溶解させ、メタンスルホン酸（１．１４ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、１０分間撹拌した。反応混合物に（５−エチル−２−メチルピリジン−１−イウム−１−イル）トリヒドロホウ素酸（０．７０ｍＬ、４．７０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、３０分間撹拌した。反応混合物にメタノール（１．００ｍＬ）を０℃で加えた後、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３．００ｍＬ）を加え０℃で１時間撹拌した。反応混合物に２５％リン酸三カリウム水溶液を加え液−液抽出した。有機層を１５％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧濃縮して１−［［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチルアミノ］−メチルアミノ］シクロペンタン−１−カルボン酸メチルを粗生成物として得た。
【０４９６】
得られた粗生成物と３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アニリノ］プロパン酸（１．００ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８．００ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．００ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（１．００ｍＬ）と２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド（１．７Ｍ酢酸エチル溶液、２．７５ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）を−１０℃で加え、窒素雰囲気下、３０分間撹拌した。反応混合物に１０％塩化ナトリウム水溶液を加え、液−液抽出した。有機層を１５％リン酸水素二カリウム水溶液で洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（１．８２ｇ、９７％）を得た。
【０４９７】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ８０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９８】
ＨＰＬＣ保持時間：０．７４分（ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０４９９】
第三工程
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド
【０５００】
【化４３】
2014142273.tif 000056
【０５０１】
１−［［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル−［３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アニリノ］プロパノイル］アミノ］−メチルアミノ］シクロペンタン−１−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（７．００ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（１７５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え窒素雰囲気下、６０℃で８時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、１Ｍ塩酸（１．２４ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％リン酸二水素カリウム水溶液および１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（４３２ｍｇ、９０％）を得た。
【０５０２】
標題の化合物には互変異性体が存在するが、測定溶媒により異性体が観測される場合とされない場合が存在する。例えば主互変異性体（重クロロホルム）の１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲは以下の通りである。
【０５０３】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０４】
ＨＰＬＣ保持時間：０．９５分（ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０５０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１６．５５（１Ｈ，ｓ），１２．８３（１Ｈ，ｓ），９．６２（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．１９−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．１５（１Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），１．５７（１Ｈ，ｍ），１．５０（１Ｈ，ｍ），１．４５（２Ｈ，ｍ），１．３０（１Ｈ，ｍ）。
【０５０６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１８７．８（ｑＣ），１６９．９（ｑＣ），１６５．７（ｑＣ），１６３．１（ｑＣ），１５９．３（ＣＨ），１５６．６（ｑＣ，ｑ，Ｊ＝３６．３Ｈｚ），１５０．４（ｑＣ，ｄｄ，ＪＣＦ＝２４８．６，１０．６Ｈｚ），１４７．９（ｑＣ），１４１．１（ｑＣ，ｄｄ，ＪＣＦ＝２４８．３，１４．７Ｈｚ），１３８．８（ｑＣ），１２８．３（ＣＨ），１２７．８（ｑＣ），１２７．１（ＣＨ），１２６．９（ｑＣ，ｑ，ＪＣＦ＝３３．４Ｈｚ），１２５．５（ＣＨ），１２４．７（ＣＨ），１２３．６（ｑＣ，ｑ，ＪＣＦ＝２７２．１Ｈｚ），１２０．５（ｑＣ，ｑ，ＪＣＦ＝２７５．４Ｈｚ），１１７．６（ｑＣ，ｑ，ＪＣＦ＝１２．７Ｈｚ），１１６．０（ＣＨ），１０９．３（ＣＨ），９３．１（ｑＣ），７１．４（ｑＣ），７０．４（ＣＨ２），６８．０（ＣＨ２），５８．９（ＣＨ３），５７．３（ＣＨ２），５６．３（ＣＨ２），４３．３（ＣＨ３），４１．６（ＣＨ２），３７．６（ＣＨ２），３６．８（ＣＨ３），３１．４（ＣＨ２），２４．８（ＣＨ２），２３．３（ＣＨ２）。
【０５０７】
＜実施例１５＞
（４ａＲ）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］−２−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４ａＨ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
第一工程
（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩
【０５０８】
【化４４】
2014142273.tif 000057
【０５０９】
（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボン酸（３００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をメタノール（４．６４ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（０．５０８ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンを加え共沸して標題化合物を粗生成物として得た。
【０５１０】
第二工程
実施例１第一工程〜第三工程と同様に、得られた（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩と３−フルオロ−ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
【０５１１】
【表１３】
2014142273.tif 000058
【０５１２】
＜実施例１６＞
（４ａＳ）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］−２−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４ａＨ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
実施例１第一工程〜第三工程と同様に、（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩と３−フルオロ−ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
【０５１３】
【表１４】
2014142273.tif 000059
【０５１４】
＜実施例１７＞
（４ａＳ）−１−［（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］−２−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４ａＨ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
実施例１第一工程〜第三工程と同様に、（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩と５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボアルデヒドより下表の化合物を合成した。
【０５１５】
【表１５】
2014142273.tif 000060
【０５１６】
＜実施例１８＞
１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］−２−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
第一工程
２−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩
【０５１７】
【化４５】
2014142273.tif 000061
【０５１８】
実施例４第一工程と同様に、２−メチル−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステルより標題化合物を粗生成物として得た。
【０５１９】
第二工程
実施例１第一工程〜第三工程と同様に、得られた２−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩と３−フルオロ−ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
【０５２０】
【表１６】
2014142273.tif 000062
【０５２１】
＜実施例１９＞
１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４ａ−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］−２−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
第一工程
２−エチル−ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩
【０５２２】
【化４６】
2014142273.tif 000063
【０５２３】
実施例６第一工程と同様に、２−エチル−ピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩より標題化合物を粗生成物として得た。
【０５２４】
第二工程
実施例１第一工程〜第三工程と同様に、得られた２−エチル−ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩と２，３−ジフルオロ−ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
【０５２５】
【表１７】
2014142273.tif 000064
【０５２６】
＜実施例２０＞
（４ａＳ，５Ｓ，８Ｒ）−１−（３−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル）−２−オキソ−２，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５，８−メタノピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
第一工程
（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩
【０５２７】
【化４７】
2014142273.tif 000065
【０５２８】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸  ２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０７ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（１．０１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）とヨードメタン（０．１５５ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸  ２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ３−メチルエステルを粗生成物として得た。得られた粗生成物に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、５．００ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンを加え共沸して標題化合物を粗生成物として得た。
【０５２９】
第二工程
実施例１第一工程〜第三工程と同様に、得られた（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩と３−フルオロ−ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
【０５３０】
【表１８】
2014142273.tif 000066
【０５３１】
＜参考例１−１＞
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル
【０５３２】
【化４８】
2014142273.tif 000067
【０５３３】
第一工程
【０５３４】
【化４９】
2014142273.tif 000068
【０５３５】
（Ｒ）−１−（（２，３−ジフルオロベンジリデン）アミノ）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（１．３１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）をメタノール（４．６ｍｌ）および酢酸（４．６ｍｌ）に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．１９ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。飽和重層水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧下溶媒を留去し、(Ｒ)−１−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの粗生成物（１．３４ｇ、１０２％）を得た。
【０５３６】
第二工程  
【０５３７】
【化５０】
2014142273.tif 000069
【０５３８】
(Ｒ)−１−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（３．２４ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）および３−ブチルオキシ−３−プロピオン酸（２．１９ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１７．７ｍｌ）に溶解させ、ブロモトリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（６．９ｇ、１４．８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．３７ｍｌ、４５．６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物にジクロロメタンおよび１Ｎ塩酸を加え、室温にて１０分間撹拌した。有機層を分離し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｒ）−１−（Ｎ−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−イソブトキシ−３−オキソプロパンアミド）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（４．５８ｇ、９４％）を得た。
【０５３９】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．３３分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０５４０】
第三工程  
（Ｒ）−１−（Ｎ−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−イソブトキシ−３−オキソプロパンアミド）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（３０．４ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４２ｍｌ）に溶解させ、炭酸セシウム（６９．６ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて１時間撹拌した。放冷後、減圧濃縮し、２Ｎ塩酸を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（２５．３３ｇ、９０％）を得た。
【０５４１】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０５分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０５４２】
＜参考例１−２＞
（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−１−ペンチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチル
【０５４３】
【化５１】
2014142273.tif 000070
【０５４４】
ノルマル−ペンチルアルデヒド（０．９５９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を試薬として用い、参考例１−１第一工程と同様な操作を行い、（Ｒ）−１−（ペンチルアミノ）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（１．７３ｇ）を粗生成物として得た。得られたヒドラジン誘導体をテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）に溶解させ、リン酸三カリウム（６．４１ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）と３−クロロ−３−オキソプロパン酸メチル（１．６２ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｒ）−１−（３−メトキシ−３−オキソ−Ｎ−ペンチルプロパンアミド）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（１．８４ｇ、８４％）を黄色油状物として得た。得られたアミド体（１．８４ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（５．４７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、反応溶液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、有機層を１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物（１．８４ｇ）を得た。
【０５４５】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２２分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０５４６】
＜参考例２＞  
（Ｒ）−２，５，５−トリメチルピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【０５４７】
【化５２】
2014142273.tif 000071
【０５４８】
第一工程
【０５４９】
【化５３】
2014142273.tif 000072
【０５５０】
２−アミノプロパン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）と硫酸マグネシウム（０．６６ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．３ｍＬ）懸濁液に４−クロロベンズアルデヒド（０．７３６ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物をろ過して得られたろ液を減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解させ、水と飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、２−（（４−クロロベンジリデン）アミノ）プロパン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２９ｇ）を粗生成物として得た。
【０５５１】
第二工程
【０５５２】
【化５４】
2014142273.tif 000073
【０５５３】
第一工程で得られた２−（（４−クロロベンジリデン）アミノ）プロパン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ））と（Ｓ）−４，４−ジブチル−２，６−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ジナフト［７，６，１，２−ｃｄｅ］アゼピニウム臭化物（９１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）をトルエン（８５ｍＬ）に溶解させ、１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン（１．７１ｍＬ，１４．６１ｍｍｏｌ）と水酸化セシウム（９．１３ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で４時間撹拌後、水を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。得られたろ液を減圧下濃縮し、（Ｒ）−２−（（４−クロロベンジリデン）アミノ）−２，５−ジメチルヘキサ−４−エン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを粗生成物として得た。
【０５５４】
第三工程
【０５５５】
【化５５】
2014142273.tif 000074
【０５５６】
第二工程で得られた（Ｒ）−２−（（４−クロロベンジリデン）アミノ）−２，５−ジメチルヘキサ−４−エン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（９７ｍＬ）に１Ｎ塩酸（９７ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応溶液を室温で４時間激しく撹拌した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層をｐＨ９に調整した後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせて乾燥、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、（Ｒ）−２−アミノ−２，５−ジメチルヘキサ−４−エン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを粗生成物として得た。
【０５５７】
第四工程
【０５５８】
【化５６】
2014142273.tif 000075
【０５５９】
第三工程で得られた（Ｒ）−２−アミノ−２，５−ジメチルヘキサ−４−エン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０３ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９．７ｍＬ）に溶解させ、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．１１ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８１ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（５．９０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｒ）−２，５−ジメチル−２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ヘキサ−４−エン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４７ｇ、８３％）を黄色油状物として得た。
【０５６０】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．４０分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０５６１】
第五工程
【０５６２】
【化５７】
2014142273.tif 000076
【０５６３】
第四工程で得られた（Ｒ）−２，５−ジメチル−２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ヘキサ−４−エン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４７ｇ、４．００ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１６．０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷やした。０℃でトリフルオロメタンスルホン酸（０．１４ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間、室温で２時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液をあわせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、（Ｒ）−２，５，５−トリメチル−１−トシルピロリジン−２−カルボン酸を粗生成物とした。
【０５６４】
第六工程
【０５６５】
【化５８】
2014142273.tif 000077
【０５６６】
第五工程で得られた（Ｒ）−２，５，５−トリメチル−１−トシルピロリジン−２−カルボン酸（１．２５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（８２９ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６．０ｍＬ）の懸濁溶液にヨードメタン（２．９９ｍＬ，４．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｒ）−２，５，５−トリメチル−１−トシルピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（１．２４ｇ，３．８１ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。
【０５６７】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２０分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０５６８】
第七工程
第六工程で得られた（Ｒ）−２，５，５−トリメチル−１−トシルピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．２４ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）をメタノール（３８．１ｍＬ）に溶解させ、マグネシウム（１．８５ｇ，７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２８時間撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、水層をジクロロメタンで洗浄した。水層をｐＨ９に調整し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物（６１１ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
【０５６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７３（３Ｈ，ｓ），２．３６−２．３０（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｓ）。
【０５７０】
＜参考例３＞  
２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンズアルデヒド
【０５７１】
【化５９】
2014142273.tif 000078
【０５７２】
第一工程
【０５７３】
【化６０】
2014142273.tif 000079
【０５７４】
２，３−ジフルオロフェノール（３．００ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４６．１ｍＬ）溶液に４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（４．７２ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８．８ｇ，５７．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．５１１ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、４−（２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）エチル）モルホリン（５．６０ｇ、９９％）を無色油状物として得た。
【０５７５】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２４４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６８分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０５７６】
第二工程
４−（２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）エチル）モルホリン（１．００ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．６２ｍＬ，４．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３．７ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．１４ｍＬ，５．３４ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３５ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応溶液をゆっくりと−１０℃まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製し、標題化合物（７５８ｍｇ、６８％）を黄色油状物として得た。
【０５７７】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２７２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６２分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０５７８】
＜参考例４＞
（４ａＲ）−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル
【０５７９】
【化６１】
2014142273.tif 000080
【０５８０】
第一工程
【０５８１】
【化６２】
2014142273.tif 000081
【０５８２】
２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンズアルデヒドと（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチル塩酸塩を用いて、実施例１第一工程〜第三工程と同様な操作を行い、（２Ｒ）−１−［（Ｅ）−［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチリデンアミノ］−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸メチルを合成した。
【０５８３】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９５分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０５８４】
第二工程
【０５８５】
【化６３】
2014142273.tif 000082
【０５８６】
（Ｒ）−１−（（２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンジリデン）アミノ）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを用いて、参考例１−１の第一工程と同様な操作を行い、（Ｒ）−１−（（２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンジル）アミノ）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを粗生成物として得た。
【０５８７】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６３分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０５８８】
第三工程
【０５８９】
【化６４】
2014142273.tif 000083
【０５９０】
（Ｒ）−１−（（２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンジル）アミノ）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルと３−ブチルオキシ−３−プロピオン酸を用いて、参考例１−２と同様な操作を行い、（Ｒ）−１−（Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンジル）−３−イソブトキシ−３−オキソプロパンアミド）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを合成した。
【０５９１】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５５６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０３分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０５９２】
第四工程
（Ｒ）−１−（Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンジル）−３−イソブトキシ−３−オキソプロパンアミド）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを用いて、参考例１−２と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
【０５９３】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０４分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０５９４】
対応するアルデヒド試薬およびプロリン誘導体を用い、参考例１−１もしくは参考例１−２と同様な操作により、下表に示すエステル中間体を合成した。
【０５９５】
【表１９−１】
2014142273.tif 000084
【０５９６】
【表１９−２】
2014142273.tif 000085
【０５９７】
＜参考例１３＞  
４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アニリン
【０５９８】
【化６５】
2014142273.tif 000086
【０５９９】
窒素雰囲気下、２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン（６０．００ｇ，２０９ｍｍｏｌ），５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（５０．８０ｇ，２２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９．０００ｇ，７．７９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２９．０ｇ，９３０ｍｍｏｌ）にトルエン（９００ｍｌ）、エタノール（２２６ｍｌ）および水（４５０ｍｌ）を加え、１１０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水（１０００ｍｌ）を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、標題化合物（６３ｇ、９８％）を得た。
【０６００】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９９分（分析条件  ＳＱＤ−ＡＡ０５）。
【０６０１】
＜参考例１４＞  
２−ヨード−５−（２−メトキシエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）アニリン
【０６０２】
【化６６】
2014142273.tif 000087
【０６０３】
第一工程
【０６０４】
【化６７】
2014142273.tif 000088
【０６０５】
窒素雰囲気下、２−メトキシエタノール（０．０９７ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（２ｍｌ）に溶解させ、水素化ナトリウム（６０％重量、ミネラルオイル分散、３０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した後、４−ブロモ−２−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１１８ｍｌ、０．８２３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて７日間撹拌した。反応混合物に０．３７Ｍリン酸二水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２３１．２ｍｇ、９４％）を得た。
【０６０６】
ＨＰＬＣ保持時間：０．６３分（分析条件  ＳＱＤ−ＡＡ５０）。
【０６０７】
ＴＬＣ（シリカゲルプレート）Ｒｆ値：０．３７（１０％酢酸エチル／ヘキサン）。
【０６０８】
第二工程
【０６０９】
【化６８】
2014142273.tif 000089
【０６１０】
４−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２３１．２ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔ−ブチル（１０９ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．２１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（３３．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３５３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５．２ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下、１００℃にて終夜撹拌した。反応混合物に０．３７Ｍリン酸二水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（３−（２−メトキシエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１９２．５ｍｇ、７４％）を得た。
【０６１１】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３３４［Ｍ−Ｈ］−
ＨＰＬＣ保持時間：１．０２分（分析条件  ＳＱＤ−ＡＡ０５）。
【０６１２】
第三工程
【０６１３】
【化６９】
2014142273.tif 000090
【０６１４】
（３−（２−メトキシエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９２．５ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（３．９ｍｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣にエーテル／ヘキサン（１／３）を加えて析出した固体をろ取し、真空乾燥し、３−（２−メトキシエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩（１２８．１ｍｇ、８２％）を得た。
【０６１５】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８３分（分析条件  ＳＱＤ−ＡＡ０５）。
【０６１６】
第四工程
３−（２−メトキシエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩（５５．９ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を酢酸（１．０３ｍｌ）に溶解させ、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（５０．９ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間２０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、０．５Ｎ水酸化ナトリウムおよび食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（６９．２ｍｇ、９３％）を得た。
【０６１７】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１９分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０６１８】
＜参考例１５＞
２’，３’−ジメトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン
【０６１９】
【化７０】
2014142273.tif 000091
【０６２０】
２−ヨード−５−（２−メトキシエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）アニリン（６９．２ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、（２，３−ジメトキシフェニル）ボロン酸（３４．９ｍｇ、０，１９２ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．９ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）にトルエン（２．７ｍｌ）およびエタノール（１．１ｍｌ）を加え、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．３８ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃にて１時間撹拌した。反応混合物に０．３７Ｍリン酸二水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（４１．１ｍｇ、５８％）を得た。
【０６２１】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２１分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０６２２】
下表に示すボロン酸誘導体およびハロゲン化物を用いて、参考例１３もしくは参考例１５と同様な操作により、下表に示すアニリン中間体を合成した。
【０６２３】
【表２０−１】
2014142273.tif 000092
【０６２４】
【表２０−２】
2014142273.tif 000093
【０６２５】
【表２０−３】
2014142273.tif 000094
【０６２６】
【表２０−４】
2014142273.tif 000095
【０６２７】
【表２０−５】
2014142273.tif 000096
【０６２８】
【表２０−６】
2014142273.tif 000097
【０６２９】
＜参考例６３＞
６−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−カルボニトリル
【０６３０】
【化７１】
2014142273.tif 000098
【０６３１】
２−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン（１．０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．２４６ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３ｍｌ）に溶解させ、０℃にてシアン化カリウム（０．９５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に０．３７Ｍリン酸二水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（４０−１００％アセトニトリル／水）で精製し、標題化合物（３６５．６ｍｇ、３８％）を得た。
【０６３２】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１６分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０６３３】
＜参考例６４＞  
５−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メトキシピリミジン−２−カルボニトリル
【０６３４】
【化７２】
2014142273.tif 000099
【０６３５】
２−（２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン（８９ｍｇ，０．２９３ｍｍｏＬ），亜鉛ジシアニド（２０．６５ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ），１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１８．０７ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）・クロロホルム付加体（３０．３ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）混合物を窒素雰囲気下、８０℃にて１時間加熱撹拌した。さらに、反応混合物を１１０℃にて９時間加熱撹拌した。反応混合物をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル−水，０．０３％ギ酸）にて精製し、５−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メトキシピリミジン−２−カルボニトリル（５７ｍｇ、６６％）を得た。
【０６３６】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８２分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０６３７】
＜参考例６５＞  
６−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−クロロピリミジン−４−カルボニトリル
【０６３８】
【化７３】
2014142273.tif 000100
【０６３９】
２−（５，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリンを用い、参考例６３と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
【０６４０】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８２分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０６４１】
＜参考例６６＞  
６−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メトキシピリミジン−４−カルボニトリル
【０６４２】
【化７４】
2014142273.tif 000101
【０６４３】
２−（６−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリンを用い、参考例６３と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
【０６４４】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８１分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０６４５】
＜参考例６７＞  
６−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチルピリミジン−４−カルボニトリル
【０６４６】
【化７５】
2014142273.tif 000102
【０６４７】
２−（６−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリンを用い、参考例６３と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
【０６４８】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２７９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７８分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０６４９】
＜参考例６８＞
５−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−カルボニトリル
【０６５０】
【化７６】
2014142273.tif 000103
【０６５１】
２−（５−ブロモピラジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン（２７．６ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ），亜鉛ジシアニド（６．１ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ，０．００４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍｌ）混合物を窒素雰囲気下、８０℃にて１８時間加熱撹拌した。反応混合物をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル−水，０．０３％ギ酸）にて精製し、５−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−カルボニトリルを得た。
【０６５２】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８１分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０６５３】
＜参考例６９＞
２−（６−メチルピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン
【０６５４】
【化７７】
2014142273.tif 000104
【０６５５】
２−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン（５１．９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．０５３ｍｌ、０．３７９ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１３．３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（１６１ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．９５ｍｌ）に溶解させ、９０℃にて１時間撹拌した。反応混合物に０．３７Ｍリン酸二水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（２７．４ｍｇ、５７％）を得た。
【０６５６】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２５４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９３分（分析条件  ＳＱＤ−ＡＡ０５）。
【０６５７】
＜参考例７０＞  
２−（トリフルオロメチル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−アミン
【０６５８】
【化７８】
2014142273.tif 000105
【０６５９】
第一工程
【０６６０】
【化７９】
2014142273.tif 000106
【０６６１】
４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸  エチルエステル及び（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸を用い、参考例１３と同様な操作を行い、２−（トリフルオロメチル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボン酸  エチルエステルを合成した。
【０６６２】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２６分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０６６３】
第二工程
【０６６４】
【化８０】
2014142273.tif 000107
【０６６５】
第一工程で得られた２−（トリフルオロメチル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボン酸  エチルエステル（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、水酸化ナトリウム（７．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下濃縮し、残渣に１Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加えた。酢酸エチルで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、２−（トリフルオロメチル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボン酸を粗生成物（３０ｍｇ）として得た。
【０６６６】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０５分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０６６７】
第三工程
第二工程で得られた２−（トリフルオロメチル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ、２４．３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水（１．５ｍＬ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物（２６ｍｇ）を粗生成物として得た。
【０６６８】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０８分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０６６９】
＜参考例７１＞
４−ブロモ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アニリン
【０６７０】
【化８１】
2014142273.tif 000108
【０６７１】
２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンと４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンを試薬および出発原料として用い、参考例１３と同様な操作を行い、２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アニリンを得た。２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アニリン（８９ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）の酢酸（０．９４ｍＬ）／水（０．００６７ｍＬ）溶液に１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（６６．２ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を５５℃に加熱し、３．５時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、トルエンと３回共沸させた。残渣をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製し、標題化合物（６０ｍｇ、５０％）を黄色固形物として得た。
【０６７２】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２４分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０６７３】
＜実施例２１＞
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０６７４】
【化８２】
2014142273.tif 000109
【０６７５】
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル（２０ｍｇ、０．０５６７ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アニリン（参考例５０、１８ｍｇ、０．０５９６ｍｍｏｌ）をトルエン（０．２ｍｌ）に溶解させ、９０℃にて３．５時間撹拌した。放冷後、減圧濃縮し、得られた残渣をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製し標題化合物（３６ｍｇ、９９％）を得た。
【０６７６】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６２８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１７分（分析条件  ＳＱＤ−ＡＡ０５）。 
【０６７７】
主互変異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１６．４７（１Ｈ，ｓ），１２．９１（１Ｈ，ｓ），９．６０（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１３−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．０３（１Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０，３．２Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，８．７，８．７Ｈｚ），２．５６−２．５４（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｓ）。   
【０６７８】
副互変異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１８．２２（１Ｈ，ｓ），１２．９８（１Ｈ，ｓ），９．５９（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１４−７．０６（３Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），３．２９−３．２５（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．５９（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．４９−１．４６（１Ｈ，ｍ），０．８４（３Ｈ，ｓ）。
【０６７９】
参考例１３、および１５〜７１の適切なアニリン試薬および参考例１−１および１−２ならびに参考例４〜１２の適切なエステル中間体を用いて、実施例２１と同様な操作により、下表に示す化合物を合成した。なお、実施例５９、６０ではトルエンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを溶媒として用いた。
【０６８０】
【表２１−１】
2014142273.tif 000110
【０６８１】
【表２１−２】
2014142273.tif 000111
【０６８２】
【表２１−３】
2014142273.tif 000112
【０６８３】
【表２１−４】
2014142273.tif 000113
【０６８４】
【表２１−５】
2014142273.tif 000114
【０６８５】
【表２１−６】
2014142273.tif 000115
【０６８６】
【表２１−７】
2014142273.tif 000116
【０６８７】
【表２１−８】
2014142273.tif 000117
【０６８８】
【表２１−９】
2014142273.tif 000118
【０６８９】
【表２１−１０】
2014142273.tif 000119
【０６９０】
表中の化合物には互変異性体が存在するが、例えば実施例２２、および５２の１Ｈ−ＮＭＲは以下の通りである。
＜実施例２２＞
主互変異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１６．１２（１Ｈ，ｓ），１１．９３（１Ｈ，ｓ），９．３５（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．７，３．０Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８Ｈｚ），２．６１−２．５９（４Ｈ，ｍ），２．５５−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），１．７４−１．７１（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．６２（２Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｓ）。
【０６９１】
副互変異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１７．９３（１Ｈ，ｓ），１２．０３（１Ｈ，ｓ），９．３２（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．５，１０．０Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．２４−３．２２（１Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．７０−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．６０（４Ｈ，ｓ），２．５５−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），１．６７−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．４４−１．４１（１Ｈ，ｍ），０．７９（３Ｈ，ｓ）．
＜実施例５２＞
主互変異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１６．１３（１Ｈ，ｓ），１１．９７（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，３．０Ｈｚ），２．８５−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８Ｈｚ），２．６１（４Ｈ，ｂｒｓ），２．５６−２．５１（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．６５（２Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｓ）。
【０６９２】
副互変異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１７．９１（１Ｈ，ｓ），１２．０５（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．２Ｈｚ），３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．２７−３．２４（１Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｓ），２．７４−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．６１（３Ｈ，ｂｒｓ），２．５０−２．４６（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．６３（３Ｈ，ｍ），１．４５−１．４２（１Ｈ，ｍ），０．８１（３Ｈ，ｓ）。
【０６９３】
＜実施例１０９＞
（４ａＲ）−Ｎ−［２−（５−シアノ−６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０６９４】
【化８３】
2014142273.tif 000120
【０６９５】
(４ａＲ）−Ｎ−［２−（６−クロロ−５−シアノピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例６８）を出発原料として用い、参考例６９と同様な操作を行い、標題化合物を得た。
【０６９６】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５９８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．６３分（分析条件  ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０６９７】
＜実施例１１０＞  
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［２−［１−（ジメチルスルファモイル）ピペリジン−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０６９８】
【化８４】
2014142273.tif 000121
【０６９９】
第一工程
【０７００】
【化８５】
2014142273.tif 000122
【０７０１】
２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）アニリンと（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ボロン酸を試薬および出発原料として用い、参考例１３と同様な操作を行い、４−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０７０２】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２４３［Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ９ＯＣＯ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．３１分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０７０３】
第二工程
【０７０４】
【化８６】
2014142273.tif 000123
【０７０５】
第一工程で得られたアニリン誘導体（０．７３ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（２１．２ｍＬ）に溶解させ、水酸化パラジウム−炭素（２０ｗｔ％、０．１５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、４−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７０ｇ、９１％）を粗生成物として得た。
【０７０６】
第三工程
【０７０７】
【化８７】
2014142273.tif 000124
【０７０８】
第二工程で得られたアニリン誘導体と参考例１−１に記載の化合物を試薬および出発原料として用い、実施例２１と同様な操作を行い、４−［２−［［（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０７０９】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５６５［Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ９ＯＣＯ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．７８分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０７１０】
第四工程
【０７１１】
【化８８】
2014142273.tif 000125
【０７１２】
第三工程で得られたアミド誘導体（０．８１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液（５ｍＬ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［２−ピペリジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド塩酸塩（７７６ｍｇ）を黄色無定形固形物として得た。
【０７１３】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５６５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２４分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０７１４】
第五工程
第四工程で得られた塩酸塩（０．０３０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）とジメチルスルファモイルクロリド（０．００５４ｍＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間撹拌した。反応混合物を直接Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製し、標題化合物（２４ｍｇ、７１％）を白色無定形固形物として得た。
【０７１５】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６７２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．６６分（分析条件  ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０７１６】
＜実施例１１１＞  
（４ａＲ）−Ｎ−［２−［５−シアノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−３−イル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０７１７】
【化８９】
2014142273.tif 000126
【０７１８】
窒素雰囲気下、（４ａＲ）−Ｎ−［２−（６−クロロ−５−シアノピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例６８）（２０ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（０．３２ｍｌ）に溶解させ、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン  オキサラート（２４．５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６８ｍｌ、０．３８８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌し、６０℃にて２日間撹拌した。反応混合物に０．３７Ｍリン酸二水素カリウム水溶液とジクロロメタンを加えて激しく撹拌した後、フェーズセパレーターにて水層を分離し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（３０−９５％アセトニトリル／水）で精製し、標題化合物（１９．７ｍｇ、８９％）を得た。
【０７１９】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６８１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９９分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ５０）。
【０７２０】
＜実施例１１２＞  
２−［［５−［２−［［（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シアノピリジン−２−イル］−メチルアミノ］酢酸メチル
【０７２１】
【化９０】
2014142273.tif 000127
【０７２２】
Ｎ−メチルグリシン  メチルエステルを試薬として用い、実施例１１１と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
【０７２３】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６８５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．６５分（分析条件  ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０７２４】
＜実施例１１３＞  
（４ａＲ）−Ｎ−［２−（６−シアノ−５−メチルスルファニルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０７２５】
【化９１】
2014142273.tif 000128
【０７２６】
（４ａＲ）−Ｎ−［２−（６−シアノ−５−ニトロピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例９９）（２６．１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍｌ）に溶解させ、ナトリウムチオメトキシド（２．９１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３日間撹拌した。反応混合物に０．３７Ｍリン酸二水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（３０−９０％アセトニトリル（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸））で精製し、標題化合物（１７．７ｍｇ、４９％）を得た。
【０７２７】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６３０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０４分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ５０）。
【０７２８】
＜実施例１１４＞  
（４ａＲ）−Ｎ−［２−（６−シアノ−５−メトキシピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０７２９】
【化９２】
2014142273.tif 000129
【０７３０】
ナトリウムメトキシドを試薬として用い、実施例１１３と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
【０７３１】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６１４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．６２分（分析条件  ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０７３２】
＜参考例７２＞  
７−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−３−（２−メチルプロポキシカルボニル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェニル］ヘプタ−６−イン酸
【０７３３】
【化９３】
2014142273.tif 000130
【０７３４】
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル（参考例５）（２５０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、ヘプト−６−イン酸（０．１８２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１８．３ｍｇ、０．０９６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３３５ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（３３．７ｍｇ、０．０４８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．９６１ｍＬ）懸濁液を窒素気流下、室温にて２．５時間撹拌した。同時に別容器にて全く同じ反応を同スケールで行い、両者を合わせてＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（３２８ｍｇ、６６％）を黄色油状物として得た。
【０７３５】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．００分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０７３６】
＜参考例７３＞  
７−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−３−（２−メチルプロポキシカルボニル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェニル］ヘプタン酸
【０７３７】
【化９４】
2014142273.tif 000131
【０７３８】
７−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−３−（２−メチルプロポキシカルボニル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェニル］ヘプタ−６−イン酸（参考例７２）（３５８ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）と水酸化パラジウム−炭素（２０ｗｔ％、約５０％水湿潤，１４５ｍｇ）の２，２，２−トリフルオロエタノール（７ｍｌ）溶液を水素雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。さらに、水酸化パラジウム−炭素（２０ｗｔ％、約５０％水湿潤，１４５ｍｇ）を加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物をセライトにてろ過した後、濾液を濃縮し、標題化合物（３６１ｍｇ、１００％）を淡茶色油状物として得た。
【０７３９】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５２３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０５分（分析条件  ＳＱＤ−ＡＡ０５）。
【０７４０】
＜実施例１１５＞  
７−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−３−［［２−（６−メチルスルファニルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル］−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェニル］ヘプタン酸
【０７４１】
【化９５】
2014142273.tif 000132
【０７４２】
７−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−３−（２−メチルプロポキシカルボニル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェニル］ヘプタン酸（参考例７３）と２−（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリンを用い、実施例２１と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
【０７４３】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７３３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２５分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０７４４】
＜実施例１１６＞  
７−［４−［［（４ａＲ）−３−［［４−クロロ−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］カルバモイル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェニル］ヘプタン酸
【０７４５】
【化９６】
2014142273.tif 000133
【０７４６】
７−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−３−（２−メチルプロポキシカルボニル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェニル］ヘプタン酸（参考例７３）と４−クロロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アニリンを用い、実施例２１と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
【０７４７】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７２１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２２分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０７４８】
＜実施例１１７＞  
７−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−３−［［２−（６−メチルスルファニルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル］−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェニル］ヘプタ−６−イン酸
【０７４９】
【化９７】
2014142273.tif 000134
【０７５０】
７−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−３−（２−メチルプロポキシカルボニル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェニル］ヘプタ−６−イン酸（参考例７２）を出発原料、２−（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリンを試薬として用い、実施例２１と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
【０７５１】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７２９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．６１分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０７５２】
＜実施例１１８＞  
７−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−３−［［２−（２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル］−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェニル］ヘプタ−６−イン酸
【０７５３】
【化９８】
2014142273.tif 000135
【０７５４】
７−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−３−（２−メチルプロポキシカルボニル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェニル］ヘプタ−６−イン酸（参考例７２）と２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリンを用い、実施例２１と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
【０７５５】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７３０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．５８分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０７５６】
＜実施例１１９＞  
７−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−３−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェニル］ヘプタ−６−イン酸
【０７５７】
【化９９】
2014142273.tif 000136
【０７５８】
７−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−３−（２−メチルプロポキシカルボニル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェニル］ヘプタ−６−イン酸（参考例７２）と４−（トリフルオロメチル）−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アニリンを用い、実施例２１と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
【０７５９】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７５１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．６０分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０７６０】
＜参考例７４＞  
（４ａＲ）−１−［［４−［４−［［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］ブトキシ］−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル
【０７６１】
【化１００】
2014142273.tif 000137
【０７６２】
第一工程
【０７６３】
【化１０１】
2014142273.tif 000138
【０７６４】
４−（ベンジルオキシ）−２，３−ジフルオロベンズアルデヒドと（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩を試薬および出発原料として用い、実施例１第１工程および参考例１−１と同様な操作を行い、（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−フェニルメトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステルを合成した。
【０７６５】
第二工程
【０７６６】
【化１０２】
2014142273.tif 000139
【０７６７】
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−フェニルメトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル（１．５６ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液にパラジウム−炭素（１０ｗｔ％、１２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３０分撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し、（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル（１．０２ｇ、８０％）を得た。
【０７６８】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２４分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０７６９】
第三工程
【０７７０】
【化１０３】
2014142273.tif 000140
【０７７１】
（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（２．００ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）と１，４−ジブロモブタン（５．４２ｍＬ，４５．４ｍｍｏｌ）の混合物に６０％水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ，３０．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２５７ｍｇ，０．７５７ｍｍｏｌ）を加え、終夜室温で激しく撹拌した。水を加えた後、水層をヘキサン／ジエチルエーテル（１：４）で４回抽出し、有機層を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｓ）−４−（（４−ブロモブトキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（２．５４ｇ、６３％）を無色油状物として得た。
【０７７２】
第四工程
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−４−（（４−ブロモブトキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（３７４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５．２ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１．２０ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、０．３７Ｍリン酸二水素カリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し、標題化合物（４１４ｍｇ、５７％）を得た。
【０７７３】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．５２分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０７７４】
＜実施例１２０＞  
（４ａＲ）−１−［［４−［４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］ブトキシ］−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−Ｎ−［２−（６−メチルスルファニルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０７７５】
【化１０４】
2014142273.tif 000141
【０７７６】
（４ａＲ）−１−［［４−［４−［［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］ブトキシ］−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル（参考例７４）（１０．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）および２−（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン（５．１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をトルエン（０．５ｍｌ）に溶解させ、１００℃にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール（０．５ｍｌ）に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（３．４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間３０分撹拌した。反応混合物に水を加えて得られた白濁液をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（３０−９０％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）／水（０．１％トリフルオロ酢酸））で精製し、標題化合物（６．３ｍｇ、４６％）を淡茶色無定形固形物として得た。
【０７７７】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７６７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．５１分（分析条件  ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０７７８】
＜実施例１２１＞  
（４ａＲ）−Ｎ−［４−クロロ−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−１−［［４−［４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］ブトキシ］−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０７７９】
【化１０５】
2014142273.tif 000142
【０７８０】
（４ａＲ）−１−［［４−［４−［［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］ブトキシ］−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル（参考例７４）と４−クロロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アニリンを用いて、実施例１２０と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
【０７８１】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７５５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．５０分（分析条件  ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０７８２】
＜実施例１２２＞  
（４ａＲ）−Ｎ−［４−ブロモ−２−（６−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０７８３】
【化１０６】
2014142273.tif 000143
【０７８４】
（４ａＲ）−Ｎ−（４−ブロモ−２−ヨードフェニル）−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例３３１）（１４．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．３ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、（６−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸（３．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）にジメトキシエタン（０．２ｍＬ）、エチレングリコール（０．２ｍＬ）、水（０．１ｍＬ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。不溶物をろ過し、ろ液を直接ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  ＯＤＳ−Ａ  ２０ｘ１００ｍｍ  ０．００５ｍｍ、０．１％ギ酸  アセトニトリル／０．１％ギ酸  水）で精製し、標題化合物（４．８ｍｇ、４０％）を白色無定形固形物として得た。
【０７８５】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６０４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８９分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０７８６】
＜参考例７５＞
（（４Ｓ，５Ｓ）−５−（（ヘプト−６−イン−１−イルオキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール
【０７８７】
【化１０７】
2014142273.tif 000144
【０７８８】
（（４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル）ジメタノール（１３３ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１ｍＬ）の溶液に水素化ナトリウム（６０％重量、ミネラルオイル分散、３６ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で３０分撹拌した後、メタンスルホン酸ヘプト−６−イン−１−イル（１０５ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に水をゆっくり加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（（４Ｓ，５Ｓ）−５−（（ヘプト−６−イン−１−イルオキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（９９．６ｍｇ、７１％）を得た。
【０７８９】
＜参考例７６＞
（Ｒ）−４−（（３−ブロモプロポキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
【０７９０】
【化１０８】
2014142273.tif 000145
【０７９１】
（Ｒ）−（−）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（６１５ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）６−ブロモ−１−ヘキシン５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、水素化ナトリウム（６０重量％、ミネラルオイル分散、１８６ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水に加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｒ）−４−（（ヘキサ−５−イン−１−イルオキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（３９０ｍｇ、５９％）を透明な液体として得た。
【０７９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，６．４Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．４Ｈｚ），３．５４−３．４４（３Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．０Ｈｚ），２．２０（４Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，３．０Ｈｚ），１．９２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１．７２−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ）。
【０７９３】
＜参考例７７＞
４−（プロパ−２−イン−１−イル）モルホリン−３−オン
【０７９４】
【化１０９】
2014142273.tif 000146
【０７９５】
モルホリン−３−オン（４３０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０重量％、ミネラルオイル分散、１８７ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、室温で１０分撹拌したところに、３−ブロモプロパ−１−イン（６０７ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で薄め、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（３１２ｍｇ、５３％）を透明な油状物質として得た。
【０７９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．２５（１Ｈ，ｍ）。
【０７９７】
＜実施例１２３＞  
（４ａＲ）−１−［［２，３−ジフルオロ−４−［３−（４−ヒドロキシブトキシ）プロパ−１−イニル］フェニル］メチル］−Ｎ−［２−（２，３−ジメトキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０７９８】
【化１１０】
2014142273.tif 000147
【０７９９】
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（２，３−ジメトキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例３２１）（３０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（２．８３ｍｇ，０．０４０４ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（１．５４ｍｇ、０．００８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ブタン−１−オール（１５．５ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０２０ｍＬ、０．１４１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応溶液にギ酸を加え、そのままＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１５ｍｇ、５０％）を白色無定形固形物として得た。
【０８００】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７４４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．６３分（分析条件  ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０８０１】
＜実施例１２４＞  
（４ａＲ）−１−［［２，６−ジフルオロ−４−［７−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシブトキシ］ヘプタ−１−イニル］フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０８０２】
【化１１１】
2014142273.tif 000148
【０８０３】
（４ａＲ）−１−［（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例３２２）（３５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（３．２７ｍｇ，０．０４６５ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（１．７７ｍｇ、０．００９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４７ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、（（４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル）ジメタノール（２３．９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応溶液にトリフルオロ酢酸／水（１：１，１．４ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（０．７ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を直接Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（３２ｍｇ、８２％）をオレンジ色無定形固形物として得た。
【０８０４】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ８４１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９０分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ５０）。
【０８０５】
＜実施例１２５＞  
（４ａＲ）−１−［［２，６−ジフルオロ−４−［７−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシブトキシ］ヘプチル］フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０８０６】
【化１１２】
2014142273.tif 000149
【０８０７】
（４ａＲ）−１−［［２，６−ジフルオロ−４−［７−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシブトキシ］ヘプタ−１−イニル］フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例１２４）（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）と水酸化パラジウム−炭素（２０ｗｔ％、３．３４ｍｇ、０．００４７６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル懸濁液を、水素雰囲気下、室温で１０時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１１．５ｍｇ、５７％）を無色無定形固形物として得た。
【０８０８】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ８４５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．６０分（分析条件  ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０８０９】
＜実施例１２６＞  
（４ａＲ）−１−［（４−エチニル−２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０８１０】
【化１１３】
2014142273.tif 000150
【０８１１】
トリイソプロピルシリルアセチレンを試薬として用い、実施例１２３の第一工程と同様な操作を行い、（４ａＲ）−１−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−トリ（プロパン−２−イル）シリルエチニル］フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを粗生成物として得た。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（０．１５ｍＬ）に溶解させ、テトラブチルアンモニウムフロリドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．１２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、及びジメチルスルホキシド（１ｍＬ）を加え、Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２２ｍｇ、８４％）を白色無定形固形物として得た。
【０８１２】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６５２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８７分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ５０）。
【０８１３】
実施例３１９〜３２３の適切なヨード体および適切な末端アルキン試薬を用い、実施例１２３と同様な操作を行い、下表の化合物を合成した。
【０８１４】
【表２２−１】
2014142273.tif 000151
【０８１５】
【表２２−２】
2014142273.tif 000152
【０８１６】
表中の化合物には互変異性体が存在する化合物があるが、測定溶媒により異性体が観測される場合とされない場合が存在する。例えば実施例１２９（重ジメチルスルホキシド）、実施例１４０（重クロロホルム）の１Ｈ−ＮＭＲは以下の通りである。
＜実施例１２９＞
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１６．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５９（１Ｈ，ｓ），８．５９−８．５６（１Ｈ，ｂｒｍ），８．４８−８．３８（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．４７−４．３８（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．３０（２Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．４９−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．８４−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．６３（２Ｈ，ｂｒｓ），０．９２（３Ｈ，ｂｒｓ）。
【０８１７】
＜実施例１４０＞
主互変異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．８２（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．１５−７．１１（１Ｈ，ｍ），６．９８−６．９４（１Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．８５−３．７９（４Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．７，３．２Ｈｚ），２．８３−２．７７（４Ｈ，ｍ），２．７３−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．４８（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．５８（３Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｓ）。
【０８１８】
副互変異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．９１（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９６−７．９２（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７５−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．０７（１Ｈ，ｍ），６．９９−６．９３（１Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），３．７９−３．８５（４Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．３０−３．２０（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．７７（４Ｈ，ｍ），２．７３−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．４８（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．５８（３Ｈ，ｍ）、０．７９（３Ｈ，ｓ）。 
【０８１９】
実施例３１９〜３２３の適切なヨード体および適切な末端アルキン試薬を用い、実施例１２３及び実施例１２５と同様な操作を行い、下表の化合物を合成した。
【０８２０】
【表２３】
2014142273.tif 000153
【０８２１】
実施例３１９〜３２３の適切なヨード体および参考例７６を含む適切な末端アルキン試薬を用い、実施例１２４と同様な操作を行い、下表の化合物を合成した。
【０８２２】
【表２４】
2014142273.tif 000154
【０８２３】
＜実施例１４６＞   
（４ａＲ）−１−［［２，６−ジクロロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【０８２４】
【化１１４】
2014142273.tif 000155
【０８２５】
（４ａＲ）−１−［（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例３２８）（２２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１２．１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、テトラ  ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（１．２ｍｇ、０．００３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍｌ）に溶解させ、炭酸セシウム（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下６０℃で３時間撹拌した。反応混合物にジメチルスルホキシド（０．４ｍｌ）、濃塩酸（０．１ｍｌ）を０℃で加え５分間撹拌した後、直接Ｃ−１８逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル）で精製し、標題化合物（２３ｍｇ、８８％）を白色無定形固形物として得た。
【０８２６】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７９０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２６分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０８２７】
＜実施例１４７＞
（４ａＲ）−１−［［４−［３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］プロポキシ］−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０８２８】
【化１１５】
2014142273.tif 000156
【０８２９】
第一工程
【０８３０】
【化１１６】
2014142273.tif 000157
【０８３１】
１、３−ジブロモプロパン（９．１７ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（１．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ），硫酸水素テトラ  ｎ−ブチルアンモニウム（０．１９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）に水１０ｍｌと水酸化ナトリウム（１．７５ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水３０ｍｌを加え、ジエチルエーテルで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｓ）−４−（（３−ブロモプロポキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（６４０ｍｇ、２２％）を透明な液体として得た。
【０８３２】
第二工程
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例３２４）（１．０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−４−（（３−ブロモプロポキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（０．４７ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解させ、炭酸セシウム（０．８６ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル（３０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（１０ｍｌ）を加えた後、０℃で濃塩酸（２ｍｌ）を滴下し、２時間室温で撹拌した。反応混合物に対して、１時間窒素で吹き込みを行い、過剰量の塩化水素を除去した後、ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）を加え、メタノールを減圧除去することで得られた残渣をＣ−１８逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル）で精製し、標題化合物（１．２ｇ、９５％）を白色無定形固形物として得た。
【０８３３】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７７５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．４９分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０８３４】
主互変異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１６．２１（１Ｈ，ｓ），１１．９１（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．５Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．５Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．８９−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．６９（３Ｈ，ｍ），３．６５−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．２４（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．０８（３Ｈ，ｍ），１．７３−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｓ）。
【０８３５】
副互変異異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１７．９７（１Ｈ，ｓ），１１．８９（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．０６−７．０４（１Ｈ，ｍ），６．７３−６．７０（１Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．８９−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．６９（３Ｈ，ｍ），３．６５−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．２４（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．０８（３Ｈ，ｍ），１．６７−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．３７（１Ｈ，ｍ），０．７７（３Ｈ，ｓ）。
【０８３６】
＜参考例７８＞
（Ｓ）−４−（（（５−ブロモペンチル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
【０８３７】
【化１１７】
2014142273.tif 000158
【０８３８】
１、５−ジブロモペンタンと（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノールを用いて、実施例１４７の第一工程と同様な操作を行い、（Ｓ）−４−（（ヘキサ−５−イン−１−イルオキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランを透明な液体として得た。
【０８３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，６．０Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．０Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．０Ｈｚ），３．５３−３．３７（６Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．２，７．１Ｈｚ），１．６４−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｓ）。
【０８４０】
＜参考例７９＞
（Ｒ）−４−（（（５−ブロモペンチル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
【０８４１】
【化１１８】
2014142273.tif 000159
【０８４２】
１、５−ジブロモペンタンと（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノールを用いて、実施例１４７の第一工程と同様な操作を行い、（Ｒ）−４−（（（５−ブロモペンチル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランを得た。
【０８４３】
＜実施例１４８＞
（４ａＲ）−１−［［２，６−ジクロロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【０８４４】
【化１１９】
2014142273.tif 000160
【０８４５】
（４ａＲ）−１−［（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例３２９）と４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩を用い、実施例１４６と同様の操作により、標題化合物を合成した。
【０８４６】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７８９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２９分（分析条件  ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０８４７】
＜実施例１４９＞
（４ａＲ）−１−［［３−クロロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０８４８】
【化１２０】
2014142273.tif 000161
【０８４９】
第一工程
【０８５０】
【化１２１】
2014142273.tif 000162
【０８５１】
４−（ベンジルオキシ）−３−クロロベンズアルデヒドと（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩を用い、参考例４と同様な操作を行い、（４ａＲ）−１−［（３−クロロ−４−フェニルメトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステルを合成した。
【０８５２】
第二工程
【０８５３】
【化１２２】
2014142273.tif 000163
【０８５４】
（４ａＲ）−１−［（３−クロロ−４−フェニルメトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステルを用い、参考例７４第二工程と同様な操作を行い、（４ａＲ）−１−［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステルを合成した。
【０８５５】
第三工程
【０８５６】
【化１２３】
2014142273.tif 000164
【０８５７】
（４ａＲ）−１−［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステルと４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アニリン（参考例１３）を用い、実施例２１と同様な操作を行い、（４ａＲ）−１−［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを合成した。
【０８５８】
第四工程
（４ａＲ）−１−［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドと４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩を用い、実施例１４６と同様の操作により、標題化合物を合成した。
【０８５９】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７５４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．３２分（分析条件  ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０８６０】
＜実施例１５０＞
２−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−３−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェノキシ］酢酸メチル
【０８６１】
【化１２４】
2014142273.tif 000165
【０８６２】
第一工程
【０８６３】
【化１２５】
2014142273.tif 000166
【０８６４】
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例３２４）とブロモ酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、実施例１４６と同様の操作により、２−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−３−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェノキシ］酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを合成した。
【０８６５】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７５７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２３分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０８６６】
第二工程
【０８６７】
【化１２６】
2014142273.tif 000167
【０８６８】
２−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−３−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェノキシ］酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．０７５ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（０．３ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を室温下加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆層カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸、アセトニトリル／水）で精製し２−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−３−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェノキシ］酢酸（１２．３ｍｇ、９０％）を得た。
【０８６９】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７０１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０８分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０８７０】
第三工程
２−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−３−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェノキシ］酢酸（９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のベンゼン（０．１３ｍｌ）−メタノール（０．０８ｍｌ）溶液に（ジアゾメチル）トリメチルシラン（０．０１２５ｍｌ、０．０２５ｍｍｏｌ）を室温下加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にギ酸（０．００５ｍｌ）を加えた後減圧濃縮し、得られた残渣を逆層カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸、アセトニトリル／水）で精製し標題化合物（８．３ｍｇ、９０％）を白色無定形固形物として得た。
【０８７１】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．６０分（分析条件  ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０８７２】
＜実施例１５１＞
（４ａＲ）−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］メチル］−Ｎ−［２−（２，３−ジメトキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０８７３】
【化１２７】
2014142273.tif 000168
【０８７４】
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（２，３−ジメトキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例３２５）と４−(ブロモメチル)ピリジン 臭化水素酸塩を用い、実施例１４６と同様の操作により、標題化合物を合成した。
【０８７５】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７２５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．３７分（分析条件  ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０８７６】
実施例３２６、３２７、および３３０のフェノール誘導体及び参考例７８および７９を含んだ臭化アルキル試薬を用い、実施例１４７第二工程と同様の操作により、下表に示す実施例化合物を合成した。
【０８７７】
【表２５】
2014142273.tif 000169
【０８７８】
表中の化合物には互変異性体が存在する化合物があるが、測定溶媒により異性体が観測される場合とされない場合が存在する。例えば実施例１５２（重クロロホルム），１５６（重ジメチルスルホキシド）の１Ｈ−ＮＭＲは以下の通りである。
＜実施例１５２＞
主互変異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１６．４３（１Ｈ，ｓ），１２．９２（１Ｈ，ｓ），９．６１（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７３−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．３１（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５，８．５Ｈｚ），２．５５−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），１．９２−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．０１（２Ｈ，ｓ）。
【０８７９】
副互変異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１８．１６（１Ｈ，ｓ），１２．９７（１Ｈ，ｓ），９．５９（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｓ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．５４（４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１９．０，６．０Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｓ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，８．５Ｈｚ），２．６３−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｓ），１．９２−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．４７（１Ｈ，ｍ），０．８５（３Ｈ，ｓ）。
【０８８０】
＜実施例１５６＞
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１５．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），９．７１（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．９９−４．１７（３Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．５９−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．２４（６Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），１．７９−１．４８（８Ｈ，ｍ），１．４７−１．３１（４Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｂｒｓ）。
【０８８１】
＜実施例１５７＞  
（４ａＲ）−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０８８２】
【化１２８】
2014142273.tif 000170
【０８８３】
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例３２７）（１０．６ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．２ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフィン（１７．２ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（７．５ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジエチル（０．０３ｍｌ，０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を（８．０ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）白色固体として得た。この固体は１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲの測定から２種の互変異性体を含んでいることが確認されている。
【０８８４】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７５７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．３０分（ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０８８５】
主互変異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１６．４４（１Ｈ，ｓ），１２．９２（１Ｈ，ｓ），９．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，６．８，２．２Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．５，１．２Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，８．９，３．５Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，８．９，８．９Ｈｚ），２．６１−２．５９（４Ｈ，ｍ），２．５６−２．５４（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｓ）。
【０８８６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１８７．４（ｑＣ），１６９．８（ｑＣ），１６５．７（ｑＣ），１６２．５（ｑＣ），１５９．３（ＣＨ），１５６．６（ｑＣ，ＪＣＦ＝３６．３Ｈｚ），１５０．３（ｑＣ，ＪＣＦ＝２４８．７，１０．５Ｈｚ），１４７．８（ｑＣ，ＪＣＦ＝５．５Ｈｚ），１４１．３（ｑＣ，ＪＣＦ＝２４７．９，１４．６Ｈｚ），１３８．７（ｑＣ），１２８．３（ＣＨ，ＪＣＦ＝３．３Ｈｚ），１２８．０（ｑＣ），１２７．１（ＣＨ，ＪＣＦ＝３．８Ｈｚ），１２７．０（ｑＣ，ＪＣＦ＝３３．５Ｈｚ），１２５．１（ＣＨ），１２４．８（ＣＨ），１２３．６（ｑＣ，ＪＣＦ＝２７２．０Ｈｚ），１２０．５（ｑＣ，ＪＣＦ＝２７５．４Ｈｚ），１１８．４（ｑＣ，ＪＣＦ＝１２．７Ｈｚ），１１６．０（ＣＨ，ＪＣＦ＝２．５Ｈｚ），１０９．５（ＣＨ，ＪＣＦ＝２．５Ｈｚ），９３．６（ｑＣ），６８．０（ＣＨ２），６６．９（ＣＨ２ｘ２），６４．２（ｑＣ），５７．５（ＣＨ２），５４．１（ＣＨ２ｘ２），５１．９（ＣＨ２），４３．２（ＣＨ２），３１．９（ＣＨ２），２２．４（ＣＨ３），１９．１（ＣＨ２）。
【０８８７】
副互変異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１８．１７（１Ｈ，ｓ），１２．９７（１Ｈ，ｓ），９．５９（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，６．８，２．２Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．５，１．２Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，３．２Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，８．９，８．９Ｈｚ），２．６１−２．５９（４Ｈ，ｍ），２．５６−２．５４（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．４９−１．４７（１Ｈ，ｍ），０．８４（３Ｈ，ｓ）。
【０８８８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１９１．８（ｑＣ），１７０．２（ｑＣ），１６８．１（ｑＣ），１６５．５（ｑＣ），１５９．３（ＣＨ），１５６．６（ｑＣ，ＪＣＦ＝３６．３Ｈｚ），１５０．３（ｑＣ，ＪＣＦ＝２４８．７，１０．５Ｈｚ），１４７．８（ｑＣ，ＪＣＦ＝５．５Ｈｚ），１４１．３（ｑＣ，ＪＣＦ＝２４７．９，１４．６Ｈｚ），１３８．７（ｑＣ），１２８．２（ＣＨ，ＪＣＦ＝３．３Ｈｚ），１２８．２（ｑＣ），１２７．１（ＣＨ，ＪＣＦ＝３．８Ｈｚ），１２７．０（ｑＣ，ＪＣＦ＝３３．５Ｈｚ），１２５．１（ＣＨ），１２５．４（ＣＨ），１２３．６（ｑＣ，ＪＣＦ＝２７２．０Ｈｚ），１２０．５（ｑＣ，ＪＣＦ＝２７５．４Ｈｚ），１１８．４（ｑＣ，ＪＣＦ＝１２．７Ｈｚ），１１６．０（ＣＨ，ＪＣＦ＝２．５Ｈｚ），１０９．５（ＣＨ，ＪＣＦ＝２．５Ｈｚ），８４．３（ｑＣ），６８．０（ＣＨ２），６６．９（ＣＨ２ｘ２），６４．２（ｑＣ），５７．５（ＣＨ２），５４．１（ＣＨ２ｘ２），５０．７（ＣＨ２），４４．０（ＣＨ２），３１．１（ＣＨ２），２１．８（ＣＨ３），１８．６（ＣＨ２）。
【０８８９】
実施例３２４、３２５、および３２７の適切なフェノール中間体および適切なアルコール試薬を用い、実施例１５６と同様の操作により、下表に示す実施例化合物を合成した。
【０８９０】
【表２６】
2014142273.tif 000171
【０８９１】
＜実施例１６３＞  
（４ａＲ）−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエチルスルファニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【０８９２】
【化１２９】
2014142273.tif 000172
【０８９３】
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例３２０）（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．７９ｍｇ、０．００８０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８．３７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシランチオール（９．８７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（０．３９９ｍｌ）に炭酸セシウム（６７ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間４５分撹拌した。その後、更に酢酸パラジウム（１．７９ｍｇ、０．００８０ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシランチオール（９．８７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．４ｍｌ）を加え、１１０℃で２時間撹拌した。
【０８９４】
反応混合物を室温まで冷却後、この反応溶液に対し、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（３７．１ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で数時間加熱後、室温に冷却した。この反応溶液をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。得られた化合物に対して４Ｎ塩化水素  １，４−ジオキサン溶液を加え、この溶液を濃縮、乾燥後に標題化合物（１７ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。
【０８９５】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７７２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．３５分（分析条件  ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０８９６】
＜実施例１６４＞  
（４ａＲ）−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【０８９７】
【化１３０】
2014142273.tif 000173
【０８９８】
第一工程
【０８９９】
【化１３１】
2014142273.tif 000174
【０９００】
（ブロモメチル）トリフルオロホウ酸カリウム（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、モルホリン（４５．７ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６９．１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（０．５０ｍｌ）を８０℃で１時間加熱後、室温に冷却した。反応混合物をろ過し、アセトン（１５ｍｌ）で洗浄後、この溶液を乾燥してトリフルオロ（モルホリノメチル）ホウ酸カリウム（６８ｍｇ、６６％）を粗生成物として得た。
【０９０１】
第二工程
第一工程で得られたトリフルオロ（モルホリノメチル）ホウ酸カリウム（２８．２ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例３２０）（４１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のジオキサンと水の混合溶液（０．４９５ｍｌと０．０４９５ｍｌ）に、酢酸パラジウム（２．４５ｍｇ、０．０１０９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（１０．３９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（８９ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を２度にわたり加え、８０℃で一晩加熱撹拌した。反応溶液を室温に冷却後、この反応溶液を逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。得られた化合物をエタノールに溶解させ、続いて４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液を加え、この溶液を乾燥後に標題化合物（２８ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。
【０９０２】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７２６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２８分（分析条件  ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０９０３】
主互変異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１３．６０（１Ｈ，ｓ），１１．７４（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），４．３７−４．２２（４Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．６Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．７，３．２Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，８．７Ｈｚ），２．６０−２．５１（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．５８（４Ｈ，ｍ），１．０４（３Ｈ，ｓ）。
【０９０４】
副互変異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．９１（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），４．４８−４．３８（４Ｈ，ｍ），０．８０（３Ｈ，ｓ）。
【０９０５】
＜実施例１６５＞  
４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−３−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル
【０９０６】
【化１３２】
2014142273.tif 000175
【０９０７】
（４ａＲ）−１−［（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例３２２）（４０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液にモリブデン  ヘキサカルボニル（７０．２ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１ジクロロメタンコンプレックス）（４．４ｍｇ，０．００５３ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．００２４ｍＬ，０．１５９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し淡褐色油状の標題化合物（２９．３ｍｇ，８１％）を得た。
【０９０８】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６８５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．６８分（分析条件  ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０９０９】
＜参考例８０＞   
（４ａＲ）−Ｎ−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０９１０】
【化１３３】
2014142273.tif 000176
【０９１１】
第一工程
【０９１２】
【化１３４】
2014142273.tif 000177
【０９１３】
４−ブロモ−３，５−ジフルオロアニリン（２．００ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）とメルドラム酸（２．７７ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１８ｍＬ）溶液を９０℃で３時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷やした後、析出物をろ取した。得られた固形物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸  水／アセトニトリル）で精製し、３−（（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸（２．００ｇ、７１％）を白色粉末として得た。
【０９１４】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６６分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０９１５】
第二工程
【０９１６】
【化１３５】
2014142273.tif 000178
【０９１７】
２，４−ジメトキシベンズアルデヒド、（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩および３−（（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸を用い、参考例１−１と同様な操作を行い、（４ａＲ）−Ｎ−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを合成した。
【０９１８】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５５４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．６４分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０９１９】
第三工程
（４ａＲ）−Ｎ−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（９１０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）とトリイソプロピルシラン（０．６８ｍｌ、３．２９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸（０．１５ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間室温で撹拌した後、反応混合物を氷冷水５０ｍｌに加え炭酸カリウム（５．５ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）で中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸  水／アセトニトリル）で精製し、標題化合物（５９０ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。
【０９２０】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７０分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０９２１】
＜参考例８１＞
（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０９２２】
【化１３６】
2014142273.tif 000179
【０９２３】
第一工程
【０９２４】
【化１３７】
2014142273.tif 000180
【０９２５】
４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アニリン（参考例４２）（２．０ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、リン酸三カリウム（４．１６ｇ）を加え、室温にて３分間撹拌した。３−クロロ−３−オキソプロパン酸メチル（１．４０ｍＬ）を加え、室温にて１０分間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）を加え分液、有機層は１２％食塩水にて洗浄、減圧下濃縮し、プロパン二酸  ３−Ｏ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］  １−Ｏ−メチルを粗生成物として得た。
【０９２６】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８１分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０９２７】
第二工程
【０９２８】
【化１３８】
2014142273.tif 000181
【０９２９】
第一工程で得られたプロパン二酸  ３−Ｏ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］  １−Ｏ−メチルにメタノール（２０ｍＬ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．９６ｍＬ）を加え、室温下１０時間撹拌した。６Ｎ塩酸を加えｐＨを３とし、酢酸エチル、水を加えて分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧留去した。得られた残渣はヘキサン（９０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え撹拌した後ろ過、得られた固体は乾燥し、３−オキソ−３−（（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）アミノ）プロパン酸（２．３４ｇ、２工程９１％）を得た。
【０９３０】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．２９分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ５０）。
【０９３１】
第三工程
【０９３２】
【化１３９】
2014142273.tif 000182
【０９３３】
（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩（８．４ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に懸濁させ、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（９．３４ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）加え、窒素雰囲気下、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンを加え共沸した後、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に懸濁させ、亜硝酸ナトリウム（３．５５ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過した後、減圧濃縮し、（Ｓ）−１−ニトロソ−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを粗生成物として得た。得られた粗生成物を酢酸（２００ｍｌ）とメタノール（３０ｍｌ）に溶解させ、窒素気流下、０℃で亜鉛粉末（２９．４ｇ、４５０１ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、１時間撹拌した。反応混合物にメタノール１００ｍｌを加え、セライト濾過した後、ろ液を減圧下濃縮した。同様の操作を２回繰り返した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製した。得られたフラクションに４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液を加えた後、減圧濃縮を行い、（Ｒ）−１−アミノ−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩（６．４ｇ、７０％）を得た。
【０９３４】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １５８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．３３分  マスクロマトグラム（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０９３５】
第四工程
【０９３６】
【化１４０】
2014142273.tif 000183
【０９３７】
（Ｒ）−２−メチル−１−（３−オキソ−３−（（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）アミノ）プロパンアミド）ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルと（Ｒ）−１−アミノ−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩を試薬及び出発原料として用い、参考例１−１の第二工程と同様の操作を行い、（Ｒ）−２−メチル−１−（３−オキソ−３−（（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）アミノ）プロパンアミド）ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを合成した。
【０９３８】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５３１［Ｍ−Ｈ］−
ＨＰＬＣ保持時間：０．８８分（ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０９３９】
第五工程
（Ｒ）−２−メチル−１−（３−オキソ−３−（（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）アミノ）プロパンアミド）ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを用い、参考例１−１第三工程と同様な操作をおこない、標題化合物を合成した。
【０９４０】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０３分（ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０９４１】
＜参考例８２＞  
（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０９４２】
【化１４１】
2014142273.tif 000184
【０９４３】
第一工程
【０９４４】
【化１４２】
2014142273.tif 000185
【０９４５】
４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アニリン（参考例５０）とメルドラム酸を用い、参考例８０の第二工程と同様な操作を行い、３−オキソ−３−（（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）アミノ）プロパン酸を合成した。
【０９４６】
第二工程
（Ｒ）−１−アミノ−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩と３−オキソ−３−（（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）アミノ）プロパン酸を用い、参考例８１第四および第五工程と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
【０９４７】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０２分（ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０９４８】
＜実施例１６６＞  
（４ａＲ）−Ｎ−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０９４９】
【化１４３】
2014142273.tif 000186
【０９５０】
（４ａＲ）−Ｎ−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（参考例８０）（２０．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２４９ｍｌ）溶液に４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（１４．７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）とカリウム  ２，２−ジメチルプロパン−１−オラートの１．７Ｎトルエン溶液（０．０６４４ｍｌ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分間撹拌した。反応溶液を直接Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸  アセトニトリル／水）で精製し、標題化合物（６．０ｍｇ、２０％）を灰白色無定形固形物として得た。
【０９５１】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５８８［Ｍ−Ｈ］−
ＨＰＬＣ保持時間：１．３２分（ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０９５２】
参考例８０〜８２の適切なピリダジノン中間体及び適切なハロゲン化ベンジル試薬を用い、実施例１６６と同様な操作を行い、下表の実施例化合物を合成した。
【０９５３】
【表２７−１】
2014142273.tif 000187
【０９５４】
【表２７−２】
2014142273.tif 000188
【０９５５】
【表２７−３】
2014142273.tif 000189
【０９５６】
【表２７−４】
2014142273.tif 000190
【０９５７】
【表２７−５】
2014142273.tif 000191
【０９５８】
【表２７−６】
2014142273.tif 000192
【０９５９】
【表２７−７】
2014142273.tif 000193
【０９６０】
【表２７−８】
2014142273.tif 000194
【０９６１】
表中化合物もそれぞれ互変異性体を含んでいるが、例えば実施例１９６の１Ｈ−ＮＭＲは以下の通りである。
【０９６２】
主互変異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６．４０（１Ｈ，ｓ），１２．００（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．１１−７．０４（１Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），３．３７−３．３２（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．５４（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．６１（３Ｈ，ｍ），１．０１（３Ｈ，ｓ）。
【０９６３】
副互変異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６．４０（１Ｈ，ｓ），１２．１８（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．１１−７．０４（１Ｈ，ｍ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．３２−３．２６（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．６１（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．７０（３Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｓ）。
【０９６４】
＜実施例２３４＞
（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０９６５】
【化１４４】
2014142273.tif 000195
【０９６６】
（４ａＲ）−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチル（参考例１２）、１，１，１−トリフルオロ−４−ヨードブタンを用い、参考例８０の第三工程、実施例１６６および実施例２１と同様な操作を連続的に行うことにより、標題化合物を得た。
【０９６７】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．６３分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０９６８】
＜実施例２３５＞
７−［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−３−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］ヘプタン酸エチル
【０９６９】
【化１４５】
2014142273.tif 000196
【０９７０】
（４ａＲ）−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチル（参考例１２）、７−ブロモヘプタン酸エチルを用い、実施例２３４と同様な操作を行い、標題化合物を得た。
【０９７１】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６５７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．７０分（分析条件  ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０９７２】
＜実施例２３６＞
（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−１−［８−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］オクチル］−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０９７３】
【化１４６】
2014142273.tif 000197
【０９７４】
第一工程
【０９７５】
【化１４７】
2014142273.tif 000198
【０９７６】
１−ブロモ−８−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）オクタン（１．００ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のアセトン溶液にヨウ化ナトリウムを加え、６０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、沈殿物をろ別し、ろ液をチオ硫酸ナトリウムと飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、１−ヨード−８−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）オクタン（１．０５ｇ、９１％）を黄色油状物として得た。
【０９７７】
第二工程
（４ａＲ）−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチル（参考例１２）および第一工程で得られたヨード体を用い、実施例２３４と同様な操作を行い、標題化合物を得た。
【０９７８】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７３２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．７６分（分析条件  ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０９７９】
＜実施例２３７＞
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−３Ｈ−ピリダジン−５−カルボキサミド
第一工程
（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ブタン酸  メチル
【０９８０】
【化１４８】
2014142273.tif 000199
【０９８１】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（１１．３ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１４ｍＬ）に溶解させ、酸化銀（３４．０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）とヨードメタン（１８．３ｍＬ、２９４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、４５℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ろ過し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（１２．７ｇ、１００％）を得た。
【０９８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７５（１Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），２．９４（３Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．０８（９Ｈ，ｓ）。
【０９８３】
第二工程
（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（メチルアミノ）ブタン酸  メチル塩酸塩
【０９８４】
【化１４９】
2014142273.tif 000200
【０９８５】
（（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ブタン酸  メチル（１２．６９ｇ）に塩酸（ジオキサン溶液、１２２ｍＬ、４８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、標題化合物（９．５８ｇ、１００％）を得た。
【０９８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：９．００（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８９−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），１．０２（９Ｈ，ｓ）。
【０９８７】
第三工程
（２Ｓ）−２−［［（２，３−ジフルオロフェニル）メチリデンアミノ］−メチルアミノ］−３，３−ジメチルブタン酸  メチル
【０９８８】
【化１５０】
2014142273.tif 000201
【０９８９】
（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（メチルアミノ）ブタン酸  メチル塩酸塩（７０．０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を酢酸（３．５８ｍｍｏｌ、２０５μＬ）と水（７１６μＬ）に溶解させ、亜硝酸ナトリウム（３３．４ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、１時間撹拌した。反応混合物に亜鉛（１９．７ｇ、３０２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、４時間撹拌した。反応混合物をろ過した後、メタノール（３．５８ｍＬ）と２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（３９．１μＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（４４．２ｍｇ、４１％）を得た。
【０９９０】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１３分（分析条件ＳＱＤ−ＡＡ０５）。
【０９９１】
第四工程
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−３Ｈ−ピリダジン−５−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル
【０９９２】
【化１５１】
2014142273.tif 000202
【０９９３】
（（２Ｓ）−２−［［（２，３−ジフルオロフェニル）メチリデンアミノ］−メチルアミノ］−３，３−ジメチルブタン酸  メチル（４４．２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を塩酸（メタノール溶液、４４２μＬ）に溶解させ、ボラン−ピリジン（２９．９μＬ、０．２９６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈し、有機層を１Ｎリン酸水素二カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターにて水層を分離し、減圧濃縮して（２Ｓ）−２−［［（２，３−ジフルオロフェニル）メチルアミノ］−メチルアミノ］−３，３−ジメチルブタン酸  メチルを粗生成物として得た。得られた粗生成物を酢酸エチル（７５０μＬ）に溶解させ、３−イソブトキシ−３−オキソプロパン酸（０．０２６ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、ピリジン（３５．８μＬ、０．４４４ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル溶液、１７４μＬ、０．２９６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎリン酸水素二カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して（２Ｓ）−２−［［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル−［３−（２−メチルプロポキシ）−３−オキソプロパノイル］アミノ］−メチルアミノ］−３，３−ジメチルブタン酸  メチルを粗生成物として得た。得られた粗生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５０μＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（１２１ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物に０℃で１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製し、標題化合物（４８．１ｍｇ、７９％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０３分（分析条件ＳＱＤ−ＡＡ０５）
第五工程
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−３Ｈ−ピリダジン−５−カルボキサミド
【０９９４】
【化１５２】
2014142273.tif 000203
【０９９５】
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−３Ｈ−ピリダジン−５−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル（６．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をトルエン（２００μＬ）に溶解させ、４−クロロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アニリン（参考例５３）（４．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製し、標題化合物（８．０ｍｇ、８５％）を得た。
【０９９６】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．７２分（分析条件ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０９９７】
＜参考例８３＞
（Ｓ）−２−（エチルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸  メチル塩酸塩
第一工程
（２Ｓ）−２−［ベンジル（エチル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸  メチル
【０９９８】
【化１５３】
2014142273.tif 000204
【０９９９】
（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン酸  メチル塩酸塩（５．２７ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２５０ｍＬ）に懸濁させ、ベンズアルデヒド（２．９３ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）とトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（１２．３ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ろ過し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。反応混合物に０℃で飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して（２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸  メチルエステル（６．８２ｇ）を粗生成物として得た。得られた粗生成物の一部（２．００ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４２．５ｍＬ）に溶解させ、アセトアルデヒド（２．３９ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）とトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（３．６０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。反応混合物に０℃で飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（１．６５ｇ、８８％）を得た。
【１０００】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１４分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１００１】
第二工程
（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（メチルアミノ）ブタン酸  メチル塩酸塩
【１００２】
【化１５４】
2014142273.tif 000205
【１００３】
（２Ｓ）−２−［ベンジル（エチル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸  メチル（１．６４ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（６．２３ｍＬ）に溶解させ、水酸化パラジウム‐炭素（２０ｗｔ％、３２８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、塩酸（ジオキサン溶液、４．６７ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を加えた後、減圧濃縮して標題化合物（９２２ｍｇ、７１％）を得た。
【１００４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０４（９Ｈ，ｓ）。
【１００５】
＜参考例８４＞
（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ブタン酸  メチル
【１００６】
【化１５５】
2014142273.tif 000206
【１００７】
（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン酸  メチル塩酸塩（１．００ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に懸濁させ、トリフルオロメタンスルホン酸  ２，２，２−トリフルオロエチル（１．５９ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（４．７９ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で２７時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をろ過し、濃塩酸を加え、減圧濃縮して得られた残渣をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製し、標題化合物をアセトニトリル／水の溶液として得た。
【１００８】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１９分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１００９】
＜参考例８５＞
１−（メチルアミノ）シクロブタンカルボン酸  メチル塩酸塩
第一工程
１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸  メチル
【１０１０】
【化１５６】
2014142273.tif 000207
【１０１１】
１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタンカルボン酸（１．００ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．２９ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（５５％、０．６１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（１．４５ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸水溶液を０℃で加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、１０ｗｔ％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターにて水層を分離し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（１．１３ｇ、１００％）を得た。
【１０１２】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２６６．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９２分（分析条件ＳＱＤ−ＡＡ０５）
第二工程
１−（メチルアミノ）シクロブタンカルボン酸  メチル塩酸塩
【１０１３】
【化１５７】
2014142273.tif 000208
【１０１４】
実施例２３７第二工程と同様に、１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸  メチルより標題化合物を合成した。
【１０１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：９．９７（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．４６（５Ｈ，ｍ），２．０６−２．０３（２Ｈ，ｍ）。
【１０１６】
＜参考例８６＞
１−（メチルアミノ）シクロブタンカルボン酸  メチル  ４−トルエンスルホン酸塩
【１０１７】
【化１５８】
2014142273.tif 000209
【１０１８】
１−（メチルアミノ）シクロブタンカルボン酸  メチル塩酸塩（１．３９ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解させ、４-トルエンスルホン酸一水和物（１．４７ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を加え減圧濃縮し、酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え標題化合物（１．９６ｇ、８０％）を濾過して得た。
【１０１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：９．１０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．４８（２Ｈ，ｄ, Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ)，２．５６―２．３１（７Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．０５―１．９９（２Ｈ，ｍ）。
【１０２０】
＜参考例８７＞
１−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボン酸  メチル塩酸塩
【１０２１】
【化１５９】
2014142273.tif 000210
【１０２２】
参考例８５第一工程〜第二工程と同様に、１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸より標題化合物を合成した。
【１０２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：９．７１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．３４（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．７１（２Ｈ，ｍ）。
【１０２４】
＜参考例８８＞
１−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボン酸  メチル  ４−トルエンスルホン酸塩
【１０２５】
【化１６０】
2014142273.tif 000211
【１０２６】
１−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボン酸  メチル塩酸塩（１．５０ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解させ、４-トルエンスルホン酸一水和物（１．４７ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を加え減圧濃縮し、酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え標題化合物（２．００ｇ、７８％）を濾過して得た。
【１０２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：９．１８（２Ｈ，ｂｒｓ），７．４８（２Ｈ，ｄ, Ｊ＝７．９Ｈｚ)，７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ), ２．５７（３Ｈ，ｂｒｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．２４―２．１０（２Ｈ，ｍ），１．９９―１．８６（２Ｈ，ｍ），１．８６―１．６５（２Ｈ，ｍ）。
【１０２８】
＜参考例８９＞
１−（メチルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸  メチル塩酸塩
【１０２９】
【化１６１】
2014142273.tif 000212
【１０３０】
参考例８５第一工程〜第二工程と同様に、１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸より標題化合物を合成した。
【１０３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：９．４３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．１２（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．７３（４Ｈ，ｍ），１．５８−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．４７−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．２９（１Ｈ，ｍ）。
【１０３２】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１０３３】
＜参考例９０＞
２−エチル−２−（メチルアミノ）ブタン酸  メチル塩酸塩
第一工程
２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−エチルブタン酸  メチルエステル
【１０３４】
【化１６２】
2014142273.tif 000213
【１０３５】
２−エチル−２−（メトキシカルボニル）ブタン酸（３０７．０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をトルエン（１１．７ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（２９５μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（４５８μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間、９５℃で０．５時間撹拌した。ベンジルアルコール（１．１ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ジエチルエーテルにて希釈し、１Ｎ塩酸、飽和重曹水および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（４８８．１ｍｇ、９９％）を得た。
【１０３６】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２８０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１１分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１０３７】
第二工程
２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−２−エチルブタン酸  メチル
【１０３８】
【化１６３】
2014142273.tif 000214
【１０３９】
水素化ナトリウム（８３ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）に、２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−エチルブタン酸  メチル（４８１．３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．４ｍＬ）溶液を０℃で加えた後、ヨウ化メチル（２６９μＬ、４．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ塩酸、水、飽和重曹水、チオ硫酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（４３８．５ｍｇ、８７％）を得た。
【１０４０】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１４分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１０４１】
第三工程
２−エチル−２−（メチルアミノ）ブタン酸  メチル塩酸塩
【１０４２】
【化１６４】
2014142273.tif 000215
【１０４３】
２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−２−エチルブタン酸  メチル（４３４．５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のメタノール（７．４ｍＬ）溶液にパラジウム−炭素（１０ｗｔ％、１５．８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物に塩酸−メタノール溶液（０．５Ｍ、１４．８ｍＬ）を加えてろ過し、減圧濃縮し、標題化合物（２８１．９ｍｇ、９７％）を得た。
【１０４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．９２（３Ｈ，ｓ），３．３４（１Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ，ｓ），２．０４（４Ｈ，ｍ），０．９９（６Ｈ，ｔ）。
【１０４５】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １６０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４９分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１０４６】
＜参考例９１＞
４−クロロ−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン
第一工程
５−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【１０４７】
【化１６５】
2014142273.tif 000216
【１０４８】
４，４，４−トリフルオロ−２−メチル−３−オキソブタン酸エチル（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびホルムアミジン塩酸塩（１２２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をエタノール（２．０ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間撹拌した。ナトリウムエトキシド（１７２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物（１５８ｍｇ、８８％）を得た。
【１０４９】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １７９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４６分（分析条件ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【１０５０】
第二工程
４−クロロ−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン
【１０５１】
【化１６６】
2014142273.tif 000217
【１０５２】
５−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１３５ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）に塩化ホスホリル（１．０６ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、標題化合物を粗生成物として得た。
【１０５３】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １９７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９５分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１０５４】
＜参考例９２＞
４，５−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン
第一工程
５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【１０５５】
【化１６７】
2014142273.tif 000218
【１０５６】
６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（１．１ｇ、７．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶解させ、５０℃で９時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル、０．１％ギ酸）で精製し、標題化合物（３６８．５ｍｇ、３１％）を得た。
【１０５７】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １９９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６８分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１０５８】
第二工程
４，５−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン
【１０５９】
【化１６８】
2014142273.tif 000219
【１０６０】
５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１５０．０ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）に塩化ホスホリル（１．４ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、標題化合物（１２１．５ｍｇ）を粗生成物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０３分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１０６１】
＜参考例９３＞
４−クロロ−２−（６−クロロピリミジン−４−イル）アニリン
【１０６２】
【化１６９】
2014142273.tif 000220
【１０６３】
２−アミノ−４−クロロ−フェニルボロン酸ピナコールエステル（６０８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロピリジン（８９２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（２．０３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）にジオキサン（９．６ｍＬ）を加え、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（３４９．６ｍｇ、５９％）を得た。
【１０６４】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２４０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１４分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１０６５】
下表に示すボロン酸誘導体およびハロゲン化物を用いて、参考例９３と同様な操作により、下表に示すアニリン中間体を合成した。
【１０６６】
【表２８】
2014142273.tif 000221
【１０６７】
＜参考例９９＞
６−（２−アミノ−５−クロロフェニル）ピリミジン−４−カルボニトリル
【１０６８】
【化１７０】
2014142273.tif 000222
【１０６９】
４−クロロ−２−（６−クロロピリミジン−４−イル）アニリンを用い、参考例６３と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
【１０７０】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１６分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）
＜参考例１００＞
６−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−５−メチルピリミジン−４−カルボニトリル
【１０７１】
【化１７１】
2014142273.tif 000223
【１０７２】
４−クロロ−２−（６−クロロピリミジン−４−イル）アニリンを用い、参考例６３と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
【１０７３】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２４５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７５分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【１０７４】
＜実施例２３８〜３００＞
表３０の参考例９４〜１００の適切なアニリン試薬、参考例３および文献既知または市販されている適切なベンズアルデヒド誘導体、および参考例８５〜９０および文献既知または市販の適切なアミンを用いて、実施例２３７第三工程〜第五工程と同様な操作により、下表に示す化合物を合成した。
精製条件：ＨＰＬＣ
移動相：  
ＭｅＣＮ／水（添加物なし）、ＭｅＣＮ／水（０．１％  ギ酸）、ＭｅＣＮ／水（０．１％  ＮＥｔ３）、またはＣＨＣｌ３
カラム：  
ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  ＯＤＳ−Ａ（１００ｘ２０ｍｍｌ．Ｄ．，Ｓ−５μｍ，１２ｎｍ）
ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８（１００ｘ３０ｍｍｌ．Ｄ．，Ｓ−５μｍ，１２ｎｍ）
ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８（５０ｘ３０ｍｍｌ．Ｄ．，Ｓ−５μｍ，１２ｎｍ）
ＪＡＩ  ＪＡＩＧＥＬ−Ｈ（６００ｘ２０ｍｍｌ．Ｄ．，ＧＰＣ）
【１０７５】
【表２９−１】
2014142273.tif 000224
【１０７６】
【表２９−２】
2014142273.tif 000225
【１０７７】
【表２９−３】
2014142273.tif 000226
【１０７８】
【表２９−４】
2014142273.tif 000227
【１０７９】
【表２９−５】
2014142273.tif 000228
【１０８０】
【表２９−６】
2014142273.tif 000229
【１０８１】
【表２９−７】
2014142273.tif 000230
【１０８２】
＜参考例１０１＞
２−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−３−オキソ−１−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−４−カルボン酸  メチル
第一工程
【１０８３】
【化１７２】
2014142273.tif 000231
【１０８４】
フェニルヒドラジン（０．７６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸  エチル（１．９３ｇ、９．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．００ｇ、７．８ｍｍｏｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下、１１０℃で４時間加熱撹拌した。室温まで反応混合物を冷却しろ過した後、減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物にメタノール（６ｍＬ）と２，３−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（０．７７ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をＣ−１８逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸  水／０．１％ギ酸  アセトニトリル）で精製し、２−（２−（２，３−ジフルオロベンジリデン）−１−フェニルヒドラジニル）−２−メチルプロパン酸  エチル（０．５１ｇ、２１％）を黄色油状物質として得た。
【１０８５】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１２分（分析条件ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【１０８６】
第二工程
【１０８７】
【化１７３】
2014142273.tif 000232
【１０８８】
第一工程で得られた２−（２−（２，３−ジフルオロベンジリデン）−１−フェニルヒドラジニル）−２−メチルプロパン酸  エチルを用いて、参考例１−２と同様な操作を行い、標題化合物（０．３８ｇ、６５％）を黄色油状物質として得た。
【１０８９】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９７分（分析条件ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【１０９０】
＜参考例１０２＞
６−（２，３−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボン酸  メチル  第一工程
【１０９１】
【化１７４】
2014142273.tif 000233
【１０９２】
メチルヒドラジン（０．１０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）と１−ブロモシクロブタンカルボン酸  エチル（０．２３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下、１１０℃で１５時間加熱撹拌した。室温まで反応混合物を冷却しろ過した後、減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を反応混合物にメタノール（２ｍＬ）と２，３−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（０．１２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をＣ−１８逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸  水／０．１％ギ酸  アセトニトリル）で精製し、１−（２−（２，３−ジフルオロベンジリデン）−１−メチルヒドラジニル）シクロブタンカルボン酸  エチル（３６ｍｇ、１１％）を無色油状物質として得た。
【１０９３】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１５分（分析条件ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【１０９４】
第二工程
【１０９５】
【化１７５】
2014142273.tif 000234
【１０９６】
第一工程で得られた１−（２−（２，３−ジフルオロベンジリデン）−１−メチルヒドラジニル）シクロブタンカルボン酸  エチルを用いて、参考例１０１の第二工程と同様な操作を行い、標題化合物（５０ｍｇ、７８％）を赤色油状物質として得た。
【１０９７】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９３分（分析条件ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【１０９８】
＜参考例１０３＞
２−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−４−カルボン酸  メチル
第一工程
【１０９９】
【化１７６】
2014142273.tif 000235
【１１００】
メチルヒドラジン（０．４６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸  エチル（１．０７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で６６時間加熱撹拌した。室温まで反応混合物を冷却した後、反応混合物にメタノール（６０ｍＬ）と２，３−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（０．５５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をＣ−１８逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸  水／０．１％ギ酸  アセトニトリル）で精製し、２−［２−（２，３−ジフルオロベンジリデン）−１−メチルヒドラジニル］−２−メチルプロピオン酸  エチル（０．８ｇ、５６％）を無色油状物質として得た。
【１１０１】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．００分（分析条件ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【１１０２】
第二工程
【１１０３】
【化１７７】
2014142273.tif 000236
【１１０４】
第一工程で得られた２−［２−（２，３−ジフルオロベンジリデン）−１−メチルヒドラジニル］−２−メチルプロピオン酸  エチルを用いて、参考例１０１の第二工程と同様な操作を行い、標題化合物（６５０ｍｇ、６８％）を黄色油状物質として得た。
【１１０５】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８１分（分析条件ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【１１０６】
適切なアニリン試薬および参考例１０１〜１０３の適切なエステル中間体を用いて、実施例２３７の第五工程と同様な操作により、下表に示す化合物を合成した。
【１１０７】
【表３０−１】
2014142273.tif 000237
【１１０８】
【表３０−２】
2014142273.tif 000238
【１１０９】
＜実施例３１３＞
２−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−５−ヒドロキシ−１，６，６−トリメチル−３−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］ピリダジン−４−カルボキサミド
第一工程
【１１１０】
【化１７８】
2014142273.tif 000239
【１１１１】
メチルヒドラジンと２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸  エチル、および参考例３で合成したアルデヒド試薬を用いて、参考例１０３の第一工程と同様な操作を行い、２−（２−（２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンジリデン）−１−メチルヒドラジニル）−２−メチルプロパン酸  エチルを得た。
【１１１２】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９６分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１１１３】
第二工程
【１１１４】
【化１７９】
2014142273.tif 000240
【１１１５】
第一工程で得た２−（２−（２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンジリデン）−１−メチルヒドラジニル）−２−メチルプロパン酸  エチル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を１０％塩酸−メタノール溶液（１．８ｍｌ）に溶解させ、ボラン−ピリジン（２８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を０℃にて加え１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、１Ｎリン酸水素二カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧下溶媒を留去し、２−（２−（２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンジル）−１−メチルヒドラジニル）−２−メチルプロパン酸  エチルを粗生成物として得た。
【１１１６】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６３分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１１１７】
第三工程
【１１１８】
【化１８０】
2014142273.tif 000241
【１１１９】
第二工程で得た２−（２−（２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンジル）−１−メチルヒドラジニル）−２−メチルプロパン酸  エチルの粗生成物を酢酸エチル（８００μＬ）に溶解させ、参考例８２の第一工程で合成したカルボン酸試薬、ピリジン（２０μＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル溶液、９２μＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して２−（２−（２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンジル）−１−メチル−２−（３−オキソ−３−（（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）アミノ）プロパノイル）ヒドラジニル）−２−メチルプロパン酸  エチルを粗生成物として得た。
【１１２０】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７９１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１９分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１１２１】
第四工程
【１１２２】
【化１８１】
2014142273.tif 000242
【１１２３】
第三工程で得た２−（２−（２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンジル）−１−メチル−２−（３−オキソ−３−（（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）アミノ）プロパノイル）ヒドラジニル）−２−メチルプロパン酸  エチルを用いて、参考例１−１の第三工程と同様な操作を行い、標題化合物（３５．１ｍｇ、三工程収率３９％）を合成した。
【１１２４】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７４５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２７分（分析条件ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１１２５】
＜実施例３１４＞
２−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−５−ヒドロキシ−１，６，６−トリメチル−３−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］ピリダジン−４−カルボキサミド
【１１２６】
【化１８２】
2014142273.tif 000243
【１１２７】
実施例３１３の第二工程で合成した２−（２−（２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンジル）−１−メチルヒドラジニル）−２−メチルプロパン酸  エチルと参考例８１の第一工程で合成したカルボン酸試薬を用いて、実施例３１３と同様な操作を行い、標題化合物（３６．６ｍｇ、三工程収率４１％）を合成した。
【１１２８】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７４４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２８分（分析条件ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１１２９】
＜実施例３１５＞
２−［［２，３−ジフルオロ−４−（３−モルホリン−４−イルプロパ−１−イニル）フェニル］メチル］−５−ヒドロキシ−１，６，６−トリメチル−３−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］ピリダジン−４−カルボキサミド
第一工程
【１１３０】
【化１８３】
2014142273.tif 000244
【１１３１】
２，３−ジフルオロ−４−ヨードベンズアルデヒドと３−イソブチルオキシ−３−オキソプロピオン酸を用い、参考例１０３第一工程から第二工程と同様な操作を行い、２−（２，３−ジフルオロ−４−ヨードベンジル）−５−ヒドロキシ−１，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−４−カルボン酸  イソブチルを合成した。
【１１３２】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１０分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【１１３３】
第二工程
【１１３４】
【化１８４】
2014142273.tif 000245
【１１３５】
第一工程で合成した（２−（２，３−ジフルオロ−４−ヨードベンジル）−５−ヒドロキシ−１，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−４−カルボン酸  イソブチルエステルと４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アニリン（参考例５０）を用い、実施例２３７第五工程と同様な操作を行い、２−（２，３−ジフルオロ−４−ヨードベンジル）−５−ヒドロキシ−１，６，６−トリメチル−３−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを合成した。
【１１３６】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７４２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２５分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【１１３７】
第三工程
【１１３８】
【化１８５】
2014142273.tif 000246
【１１３９】
第二工程で合成したヨード体および４−（プロパ−２−イン−１−イル）モルホリンを用い、実施例１２３と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
【１１４０】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７３９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．３１分（分析条件ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１１４１】
＜実施例３１６＞
Ｎ−［４−クロロ−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−２−［［２，３−ジフルオロ−４−（３−モルホリン−４−イルプロパ−１−イニル）フェニル］メチル］−５−ヒドロキシ−１，６，６−トリメチル−３−オキソピリダジン−４−カルボキサミド
【１１４２】
【化１８６】
2014142273.tif 000247
【１１４３】
参考例５３で合成したアニリン試薬を用い、実施例３１５と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
【１１４４】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２９分（分析条件ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１１４５】
＜実施例３１７＞
６−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド
第一工程
１−［［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチリデンアミノ］−メチルアミノ］シクロブタン−１−カルボン酸メチル
【１１４６】
【化１８７】
2014142273.tif 000248
【１１４７】
１−（メチルアミノ）シクロブタンカルボン酸メチル塩酸塩（参考例８５）（３００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を酢酸（１６．７ｍｍｏｌ、９５６μＬ）と水（９５６μＬ）に溶解させ、亜硝酸ナトリウム（１３２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、３０分間撹拌した。反応混合物に亜鉛（１．０９ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、１．５時間撹拌した。反応混合物をろ過した後、メタノール（９．５６ｍＬ）と２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンズアルデヒド（３２４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈し、有機層を１Ｍリン酸水素二カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノシリカ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（４０２ｍｇ、８２％）を得た。
【１１４８】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９１分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１１４９】
第二工程
１−［［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル−［３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アニリノ］プロパノイル］アミノ］−メチルアミノ］シクロブタン−１−カルボン酸  メチル
【１１５０】
【化１８８】
2014142273.tif 000249
【１１５１】
１−［［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチリデンアミノ］−メチルアミノ］シクロブタン−１−カルボン酸メチル（２７．５ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５８ｍＬ）に溶解させ、塩酸（４Ｍ酢酸エチル溶液、１５８ｍＬ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、１０分間撹拌した。反応混合物に（５−エチル−２−メチルピリジン−１−イウム−１−イル）トリヒドロホウ酸（１９．９ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、３０分間撹拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、１１５ｍＬ）とリン酸カリウム水溶液（１Ｍ、５０．０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで希釈し、有機層を１Ｍリン酸水素二カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して１−［［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチルアミノ］−メチルアミノ］シクロブタン−１−カルボン酸メチルを粗生成物として得た。
得られた粗生成物と３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アニリノ］プロパン酸（参考例８２、第一工程）（２７．６ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２７９ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３９ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（５．４０ｍＬ、６６．９ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド（１．７Ｍ酢酸エチル溶液、７９．０ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、３０分間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍリン酸水素二カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して標題化合物（１．１５ｇ、１００％）を得た。
【１１５２】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０１分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５）。
【１１５３】
第三工程
６−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド
【１１５４】
【化１８９】
2014142273.tif 000250
【１１５５】
１−［［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル−［３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アニリノ］プロパノイル］アミノ］−メチルアミノ］シクロブタン−１−カルボン酸メチル（１．１４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をメタノール（７．２７ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．２７ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（６０２ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物にギ酸と水を加え、Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィー（メタノール／水）で精製し、標題化合物（８４０ｍｇ、７６％）を得た。
【１１５６】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２７分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１１５７】
標題の化合物には互変異性体が存在する化合物があるが、測定溶媒により異性体が観測される場合とされない場合が存在する。例えば重クロロホルム中の主互変異性体の１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲは以下の通りである。
【１１５８】
＜実施例３１７：主互変異性体＞
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１６．５８（１Ｈ，ｓ），１２．８１（１Ｈ，ｓ），９．６０（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，ＪＣＦ＝７．２，１．６Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，ＪＣＦ＝７．２，１．６Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｂｒｓ），２．６１（４Ｈ，ｂｒｓ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．８５−１．８３（３Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｍ），１．６０（１Ｈ，ｍ）。  
【１１５９】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１８６．１（ｑＣ），１６９．８（ｑＣ），１６５．７（ｑＣ），１６２．８（ｑＣ），１５９．３（ｑＣ），１５６．６（ｑＣ，ｑ，Ｊ＝３６．４Ｈｚ），１５０．４（ｑＣ，ｄｄ，Ｊ＝２４８．７，１０．５Ｈｚ），１４７．８（ｑＣ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１４１．３（ｑＣ，ｄｄ，Ｊ＝２４８．１，１４．６Ｈｚ），１３８．８（ｑＣ），１２８．３（ＣＨ，ｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），１２７．７（ｑＣ），１２７．１（ＣＨ），１２７．０（ｑＣ，ｑ，Ｊ＝３３．４Ｈｚ），１２５．１（ＣＨ），１２４．７（ＣＨ），１２３．６（ｑＣ，ｑ，Ｊ＝２７１．８Ｈｚ），１２０．５（ｑＣ，ｑ，Ｊ＝２７５．４Ｈｚ），１１８．２（ｑＣ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），１１５．９（ＣＨ，ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１０９．６（ＣＨ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），９２．３（ｑＣ），６７．９（ＣＨ２），６６．９（ＣＨ２ｘ２），６４．２（ｑＣ），５７．５（ＣＨ２），５４．１（ＣＨ２ｘ２），４１．６（ＣＨ２），３５．１（ＣＨ３），３２．４（ＣＨ２），２４．５（ＣＨ２），１３．４（ＣＨ２）。
【１１６０】
＜実施例３１８＞
７−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド
第一工程
１−［［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチリデンアミノ］−メチルアミノ］シクロペンタン−１−カルボン酸  メチル
【１１６１】
【化１９０】
2014142273.tif 000251
【１１６２】
１−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボン酸  メチル塩酸塩（３００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を酢酸（１５．５ｍｍｏｌ、８８７μＬ）と水（８８７μＬ）に溶解させ、亜硝酸ナトリウム（１２２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、１時間撹拌した。反応混合物に亜鉛（１．０１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、１．５時間撹拌した。反応混合物をろ過した後、メタノール（８．８７ｍＬ）と２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンズアルデヒド（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈し、有機層を１Ｍリン酸水素二カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノシリカ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（３７５ｍｇ、８０％）を得た。
【１１６３】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９３分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１１６４】
第二工程
１−［［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル−［３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アニリノ］プロパノイル］アミノ］−メチルアミノ］シクロペンタン−１−カルボン酸
【１１６５】
【化１９１】
2014142273.tif 000252
【１１６６】
１−［［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチリデンアミノ］−メチルアミノ］シクロペンタン−１−カルボン酸メチル（２９．８ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１７２ｍＬ）に溶解させ、塩酸（４Ｍ酢酸エチル溶液、１７２ｍＬ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、１０分間撹拌した。反応混合物に（５−エチル−２−メチルピリジン−１−イウム−１−イル）トリヒドロホウ酸（２０．９ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、３０分間撹拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、１２５ｍＬ）とリン酸カリウム水溶液（１Ｍ、５０．０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで希釈し、有機層を１Ｍリン酸カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して1-[[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチルアミノ]-メチルアミノ]シクロペンタン-1-カルボン酸メチルを粗生成物として得た。
【１１６７】
得られた粗生成物と３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アニリノ］プロパン酸（参考例８２、第一工程）（２９．０ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２９３ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４６ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（５．６７ｍＬ、７０．３ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド（１．７Ｍ酢酸エチル溶液、８３．０ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、３０分間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍリン酸水素二カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をメタノールで洗浄し、標題化合物（３９．４ｇ、７０％）を得た。
【１１６８】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ８０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０３分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５）
第三工程
７−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド
【１１６９】
【化１９２】
2014142273.tif 000253
【１１７０】
１−［［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル−［３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アニリノ］プロパノイル］アミノ］−メチルアミノ］シクロペンタン−１−カルボン酸（１５．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）をメタノール（９４．０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９４．０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（７．７６ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物にギ酸と水を加え、Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィー（メタノール／水）で精製し、標題化合物（１３．３ｇ、９２％）を得た。
【１１７１】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２９分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）
標題の化合物には互変異性体が存在する化合物があるが、測定溶媒により異性体が観測される場合とされない場合が存在する。例えば重クロロホルム中の主互変異性体の１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲは以下の通りである。
【１１７２】
＜実施例３１８：主互変異性体＞
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１６．５５（１Ｈ，ｓ），１２．８３（１Ｈ，ｓ），９．６２（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．４Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．４Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．６０（４Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．１６（１Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），１．５９（１Ｈ，ｍ），１．５２（１Ｈ，ｍ），１．４７（２Ｈ，ｍ），１．３１（２Ｈ，ｍ）。
【１１７３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１８７．７（ｑＣ），１６９．９（ｑＣ），１６５．７（ｑＣ），１６３．２（ｑＣ），１５９．３（ＣＨ），１５６．６（ｑＣ，ｑ，ＪＣＦ＝３６．３Ｈｚ），１５０．４（ｑＣ，ｄｄ，ＪＣＦ＝２４８．７，１０．５Ｈｚ），１４７．９（ｑＣ，ｄ，ＪＣＦ＝５．８Ｈｚ），１４１．３（ｑＣ，ｄｄ，ＪＣＦ＝２４８．３，１４．７Ｈｚ），１３８．８（ｑＣ），１２８．３（ＣＨ，ｑ，ＪＣＦ＝３．３Ｈｚ），１２７．８（ｑＣ），１２７．１（ＣＨ，ｑ，ＪＣＦ＝３．９Ｈｚ），１２６．９（ｑＣ，ｑ，ＪＣＦ＝３３．４Ｈｚ），１２５．５（ＣＨ），１２４．７（ＣＨ），１２３．６（ｑＣ，ｑ，ＪＣＦ＝２７２．１Ｈｚ），１２０．５（ｑＣ，ｑ，ＪＣＦ＝２７５．４Ｈｚ），１１７．８（ｑＣ，ｄ，ＪＣＦ＝１２．９Ｈｚ），１１６．０（ＣＨ，ｑ，ＪＣＦ＝２．５Ｈｚ），１０９．７（ＣＨ），９３．１（ｑＣ），７１．４（ｑＣ），６８．１（ＣＨ２），６６．９（ＣＨ２ｘ２），５７．５（ＣＨ２），５４．２（ＣＨ２ｘ２），４１．７（ＣＨ２），３７．６（ＣＨ２），３６．８（ＣＨ２），３１．４（ＣＨ２），２４．８（ＣＨ２），２３．３（ＣＨ２）。
【１１７４】
＜実施例３１９＞  
（４ａＲ）−Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【１１７５】
【化１９３】
2014142273.tif 000254
【１１７６】
第一工程
【１１７７】
【化１９４】
2014142273.tif 000255
【１１７８】
（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩と２，３−ジフルオロベンズアルデヒドを用い、実施例１と同様な操作から得た（Ｒ）−１−（（２，３−ジフルオロ−４−ヨードベンジリデン）アミノ）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（２．２４ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を酢酸（５．０ｍＬ）とメタノール（５．５ｍＬ）に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．７６ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、減圧濃縮して、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して（Ｒ）−１−（（２，３−ジフルオロ−４−ヨードベンジル）アミノ）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを粗生成物として得た。
【１１７９】
第二工程
【１１８０】
【化１９５】
2014142273.tif 000256
【１１８１】
第一工程で得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（５．５ｍＬ）に溶解させ、リン酸三カリウム（２．３８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）とクロロカルボニル−酢酸  メチルエステル（１．００ｍＬ、９．０６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して（Ｓ）−１−［（３−フルオロ−ベンジル）−（２−メトキシカルボニル−アセチル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを粗生成物として得た。
【１１８２】
第三工程
【１１８３】
【化１９６】
2014142273.tif 000257
【１１８４】
得られた粗生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（６７２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で５．５時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルを粗生成物として得た。
【１１８５】
第四工程
第三工程で得られた粗生成物（３２８ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−３−フルオロアニリン（１４５ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）をトルエン（３．４ｍｌ）に溶解させ、１１０℃にて１時間撹拌した。放冷後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し標題化合物（４０２ｍｇ、９２％）を灰白色固形物として得た。
【１１８６】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９７分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【１１８７】
＜実施例３２０＞  
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【１１８８】
【化１９７】
2014142273.tif 000258
【１１８９】
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル（参考例５）（１００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アニリン（参考例４２）（７３．６ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）をトルエン（０．９６ｍｌ）に溶解させ、１００℃にて４０分間撹拌した。放冷後、減圧濃縮し、得られた残渣をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製し標題化合物（１２０ｍｇ、８３％）を白色無定形固形物として得た。
【１１９０】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７５３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９３分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ５０）。
【１１９１】
＜実施例３２１＞  
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（２，３−ジメトキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【１１９２】
【化１９８】
2014142273.tif 000259
【１１９３】
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル（参考例５）と２’，３’−ジメトキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン（参考例１６）を用い、実施例３１９第四工程と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
【１１９４】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７４４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１９分（ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１１９５】
＜実施例３２２＞  
（４ａＲ）−１−［（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【１１９６】
【化１９９】
2014142273.tif 000260
【１１９７】
第一工程
【１１９８】
【化２００】
2014142273.tif 000261
【１１９９】
２，６−ジフルオロ−４−ヨードベンズアルデヒドを用い、実施例３１９第一工程から第三工程と同様な操作を行い、 （４ａＲ）−１−［（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステルを合成した。
【１２００】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５２１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．５１分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１２０１】
第二工程
（４ａＲ）−１−［（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステルと４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アニリン（参考例４２）を用い、実施例３１９第四工程と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
【１２０２】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７５３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．７６分（分析条件  ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１２０３】
＜実施例３２３＞  
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【１２０４】
【化２０１】
2014142273.tif 000262
【１２０５】
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル（参考例５）と４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アニリン（参考例５０）を用い、実施例３１９第四工程と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
【１２０６】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７５４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９３分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ５０）。
【１２０７】
＜実施例３２４＞  
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【１２０８】
【化２０２】
2014142273.tif 000263
【１２０９】
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル（参考例５）（１．０８６ｇ、１．４４４ｍｍｏｌ）、よう化銅（３１．２ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、および２−メチル−８−キノリノール（５２．７ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４．１ｍＬ）に窒素雰囲気下溶解させ、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（４．２４ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）および水（１．５６ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で５時間撹拌した。放冷後、反応混合物に１Ｎ塩酸（５．１ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、およびＮ−アセチル−Ｌ−システイン適量を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標題化合物（８３４ｍｇ、９０％）を淡黄色無定形固形物として得た。
【１２１０】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６４３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１２分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【１２１１】
＜実施例３２５＞  
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（２，３−ジメトキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【１２１２】
【化２０３】
2014142273.tif 000264
【１２１３】
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（２，３−ジメトキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例３２１）を用い、実施例３２４と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
【１２１４】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６３４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１４分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【１２１５】
＜実施例３２６＞  
（４ａＲ）−１−［（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【１２１６】
【化２０４】
2014142273.tif 000265
【１２１７】
（４ａＲ）−１−［（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例３２２）を用い、実施例３２４と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
【１２１８】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６４３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１２分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【１２１９】
＜実施例３２７＞  
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【１２２０】
【化２０５】
2014142273.tif 000266
【１２２１】
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例３２３）を用い、実施例３２４と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
【１２２２】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６４４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１１分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【１２２３】
＜実施例３２８＞  
（４ａＲ）−１−［（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【１２２４】
【化２０６】
2014142273.tif 000267
【１２２５】
第一工程
【１２２６】
【化２０７】
2014142273.tif 000268
【１２２７】
（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチル塩酸塩（２０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁させ、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（２５ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンを加え共沸した後、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）に懸濁させ、亜硝酸ナトリウム（１１．４ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過した後、減圧濃縮し、（Ｓ）−１−ニトロソ−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを粗生成物として得た。得られた粗生成物（３６２ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）とメタノール（１．０ｍＬ）に溶解させ、９℃で亜鉛（７２５ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、９℃で１時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノール（１．０ｍＬ）と２,４-ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過した後、減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｒ）−１−（（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンジリデン）アミノ）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルを得た。得られた生成物（５．３ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解させ、２−（クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン（３．２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（６．３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物に水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、減圧濃縮し、（Ｒ）−１−（（２，６−ジクロロ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンジリデン）アミノ）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルの粗成生物を白色固体として得た。得られた粗生成物を用い、参考例１−１の第一工程及び第二工程と同様な操作を行い、（Ｒ）−１−（Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンジル）−３−イソブトキシ−３−オキソプロパンアミド）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルを得た。
【１２２８】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：４．７３分（分析条件  Ｐｈ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１２２９】
第二工程
【１２３０】
【化２０８】
2014142273.tif 000269
【１２３１】
（Ｒ）−１−（Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンジル）−３−イソブトキシ−３−オキソプロパンアミド）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチル（７．０２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８５ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３５ｍｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｒ）−１−（Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンジル）−３−イソブトキシ−３−オキソプロパンアミド）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルを得た（５．０ｇ、９１％）。得られた（Ｒ）−１−（Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンジル）−３−イソブトキシ−３−オキソプロパンアミド）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチル（５．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を用い、参考例１−１の第三工程と同様の操作を行い、（４ａＲ）−１−［（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステルを得た。
【１２３２】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．３２分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１２３３】
第三工程
（４ａＲ）−１−［（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステルと２−（トリフルオロメチル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−アミン（参考例７０）を用い、実施例２１と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
【１２３４】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６７７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．５１分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１２３５】
＜実施例３２９＞  
（４ａＲ）−１−［（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【１２３６】
【化２０９】
2014142273.tif 000270
【１２３７】
（４ａＲ）−１−［（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル（実施例３２８、第二工程）と６，６’−ビス（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−３−アミン（参考例４４）を用い、実施例３２８第三工程と同様な操作を行い、標題化合物を得た。
【１２３８】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６７６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．５５分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１２３９】
＜実施例３３０＞
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【１２４０】
【化２１０】
2014142273.tif 000271
【１２４１】
第一工程
【１２４２】
【化２１１】
2014142273.tif 000272
【１２４３】
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチル（実施例３１９、第３工程）と２−（トリフルオロメチル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−アミン（参考例７０）を用いて、実施例３１９第四工程と同様な操作を行い、（（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを合成した。
【１２４４】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７５５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０５分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ５０）。
【１２４５】
第二工程
第一工程で得られたヨード体を用いて、実施例３２４と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
【１２４６】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６４５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．４３分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１２４７】
＜実施例３３１＞
（４ａＲ）−Ｎ−（４−ブロモ−２−ヨードフェニル）−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【１２４８】
【化２１２】
2014142273.tif 000273
【１２４９】
第一工程
【１２５０】
【化２１３】
2014142273.tif 000274
【１２５１】
（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩と２，３−ジフルオロベンズアルデヒドを用い、実施例３１９の第一工程から第３工程と同様な操作を行い、（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルを合成した。
【１２５２】
第二工程
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルと４−ブロモ−２−ヨードアニリンを試薬として用い、実施例２１と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
【１２５３】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１６分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１２５４】
＜参考例１０４＞
１−［［（Ｅ）−［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチリデンアミノ］−メチルアミノ］シクロブタン−１−カルボン酸メチル塩酸塩
【１２５５】
【化２１４】
2014142273.tif 000275
【１２５６】
１−［［（Ｅ）−［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチリデンアミノ］−メチルアミノ］シクロブタン−１−カルボン酸メチル（実施例１３、第三工程）（３００ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（１．５０ｍＬ）に溶解させピリジン塩酸塩（８４．０ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、窒素雰囲気下、３０分間撹拌した。反応混合物にヘプタン（１．５０ｍＬ）、種晶（１．００ｍｇ、０．００２２２ｍｍｏｌ）を加えた後、１時間撹拌した。反応混合物にヘプタン（３．００ｍＬ）を加え１６時間撹拌した後、析出した結晶をろ取し、標題化合物（２７１ｍｇ、８８％）を得た。
【１２５７】
融点：１０８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１０．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４４（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．３６（４Ｈ，ｍ），３．４４（３Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｂｒｓ），２．８０（３Ｈ，ｓ），２．４８（４Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｍ）。
【１２５８】
参考例１０４にて使用される種晶は以下の方法により得た。
【１２５９】
１−［［（Ｅ）−［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチリデンアミノ］−メチルアミノ］シクロブタン−１−カルボン酸メチル（７５．３ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（０．３１７ｍＬ）に溶解させ２Ｍ塩酸（９３．０μＬ、０．１８６ｍｍｏｌ）を加えた。調製した溶液（１５．０μＬ）を凍結乾燥し、得られた粉末に２−ブタノン（１５．０μＬ）、ヘプタン（１５．０μＬ）を２５℃で加え、４日間撹拌し析出物を得た。
【１２６０】
＜参考例１０５＞
１−［［（Ｅ）−［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチリデンアミノ］−メチルアミノ］シクロペンタン−１−カルボン酸メチル塩酸塩
【１２６１】
【化２１５】
2014142273.tif 000276
【１２６２】
１−［［（Ｅ）−［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチリデンアミノ］−メチルアミノ］シクロペンタン−１−カルボン酸メチル（実施例１４、第一工程）（３００ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（３．００ｍＬ）に溶解させピリジン塩酸塩（８１．０ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、窒素雰囲気下、３０分間撹拌した。反応混合物にヘプタン（１．００ｍＬ）、種晶（１．００ｍｇ、０．００２１５ｍｍｏｌ）を加えた後、１時間撹拌した。反応混合物にヘプタン（２．００ｍＬ）を加え２時間撹拌した後、析出した結晶をろ取し、標題化合物（２２５ｍｇ、６９％）を得た。
【１２６３】
融点：９７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１０．３４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４４（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３볯鞼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ볯閼볯邼볯骽볯貼볯躼볯邼볯鎼볯貼뷯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯钼볯钼볯貼뷯覼볯鎼볯鎼볯袼볯ꢼ볯鎽볯銼볯颼볯袼볯ꢼ볯芽뷯鎽볯貼볯躼볯閼볯鎼볯貼뷯覼볯銼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯钼볯銼볯貼뷯覼볯醼볯鞼볯袼볯ꢼ볯趽볯芀⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†迥莀뻤醼볯閼臣ꚁ뷤ꢔ臣貂苣꺨駦꾁믤许臣릖돦ꮁ苣誂뻥龁胣㲂䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 醼裢뮼볯袼볯覼裢뮼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢뮼볯銈菣袃苣랂苣膃菣袼菣膃菣覼苣龃菣붼苣袃苣랂볯閃苣讃菣붼菣膃菣螃菣ꊂ菣躃볯銈菣膃菣ꊂ菣躃볯랂苣궃菣뎃苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣袼볯邼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂볯銈菣뾂菣뎃볯邼볯閼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁菣ꪃ苣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯閼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯邼뷯趽뷯貽볯銂볯閼蓢ꞁ諥袁胣銪듧낛鯥鞰룤膀볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ臣颃菣뾂菣袼볯躼볯邼볯趽볯覼胣醼裢뮼볯袼볯覼裢뮼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢뮼볯銈菣袃苣랂苣膃菣袼菣膃菣覼苣龃菣붼苣袃苣랂볯閃苣讃菣붼菣膃菣螃菣ꊂ菣躃볯銈菣膃菣ꊂ菣躃볯랂苣궃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯銼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣貾胣醼駦鎖鋦貋臣龁胣邞蟥鞁臣邵駦銂苣随臣膀黦몇觧袼볯隼볯隼뷯螽볯銂뻥龁胣㲂䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 鲼껥붖뻤鎼볯銼볯㲞牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼裢뮼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈볯銈볯뮼볯邼裢銃菣궃苣랂裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢ꪂ苣붂裢馼裢뮼볯钼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢銼裢뮼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣붼裢隼볯鞼裢뢂苣뚂苣钃菣뮼볯躼볯붼菣ꮂ裢馼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯隃苣뎃藩㲸甯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄴ㈴㜲⸳楴≦㈾㄰ㄴ㈴㜲⸳楴쉦゠〰㜲㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 견룤ꖷ꣧㲋牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼裢뮼볯銼볯鎼裢뢂菣ꮃ苣궃裢钼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯邼裢銃菣궃苣랂裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢ꪂ苣붂裢隼볯鞼裢뢂苣뚂苣钃菣뮼볯躼볯붼菣ꮂ裢馼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩₸銼裢ꆃ���ꮃ菣궃菣ꮃ⼼㹵苣릂菣ꮃ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㐱㈲㌷琮晩㸢〲㐱㐱㈲㌷琮晩ꃂ〰㈰㠷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣馃菣몂苣ꮃ菣銃菣ꢁ볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣꾂菣骃菣뾂菣ꮂ菣鲃菣뢅†菣膃菣ꦡ藩ꦡ볯芏胨设볯鞼볯銂铧蒁胣芏胨设볯銈볯ꢁ郥颧臣릖돦ꞁ꣦財賥袐觧銂郥邈臣龁胣㲂䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 겼볯궼볯骼뷯込뷯ₚ钼볯醼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯낼볯ꎼ뿤膌駦鎖볯醼볯醼볯蚈볯뎼볯꒼裢뒼볯ꆼ볯閼볯芀⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†곧貺럥讨⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㐱㈲㌷琮晩㸢〲㐱㐱㈲㌷琮晩ꃂ〰㈰㤷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼菣膃菣붼裢醼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣ꊂ苣릂菣궃볯钼볯閼볯螃苣銈볯銈苣뎃裢馼裢ꮂ菣鲃菣뢅†볯銈菣膃菣鞃菣钃菣ꢂ苣蚃菣ꢁ볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣ꪃ菣袼迥莀뻤閼볯覼苣ꢔ臣膀껥붖뻤銼볯銂迥莀臣鞼裢뮼볯銼볯鎼裢뢂菣ꮃ苣궃裢钼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯邼裢銃菣궃苣랂裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢颼裢ꪂ苣붂裢꺼裢뮼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢隼볯鞼裢뢂苣뚂苣钃菣뮼볯躼볯붼菣ꮂ裢馼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣銂郥邈臣龁胣㲂䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 겼볯궼볯骼뷯込뷯ₚ隼볯颼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯낼볯ꎼ뿤膌駦鎖볯醼볯閼볯蚈볯뎼볯꒼裢뒼볯ꆼ볯閼볯芀⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†곧覸럥讨⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㐱㈲㌷琮晩㸢〲㐱㐱㈲㌷琮晩ꃂ〰㈰〸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼菣膃菣붼裢醼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯銈볯钼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢銼裢뮼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꊂ苣릂菣궃볯���볯閼볯螃苣銈볯銈苣뎃裢馼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣钼裢隃菣ꊃ藩뢅菣膃菣袼볯钼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯邼볯钼뷯겼볯뚺뛦ꮁ苧뢅苣랂苣ꂃ볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯莄臣랆跥鞁胣醼볯銈ꇥ뢅냦뚺뛦袼볯躼볯隼볯趽볯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀볯邼裥릒详鞁臣芀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯隼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀볯낼볯ꎼ臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꮁ苣誂볯銈볯銼볯鎼裢뢂菣ꮃ苣궃裢钼裢뮼볯醼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯銈볯뮼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꊂ苣릂菣궃볯钼볯閼볯螃苣銈볯銈苣뎃裢鞼裢ꒂ菣붼菣膃菣붼菣Ꞃ菣궂苣붼菣뾂菣뢅菣膃菣袼볯邼볯隼뷯螽胣鎼볯薼볯ꞁ뻥龁胣㲂䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 뺲ꏨꆝ믤骼볯낼볯ꎼ戼㹲 뮧该뢛볯궼뷯ꎼ볯込냦袼볯躼볯薼†苣뢅볯膀戼㹲 림볯ꎼ裢ꆼ뷯钽뷯鎽†볯銽뷯膽뷯钽†볯醼볯袼볯邼뷯鎼볯趽뷯貽볯꒼볯貼볯銈볯캕趽볯醼볯躽뷯覼戼㹲 겼볯궼볯骼뷯込뷯ₚ鞼볯颼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯낼볯ꎼ뿤膌駦鎖볯醼볯鞼볯蚈볯뎼볯꒼裢ꚼ볯邼볯覼胣㲂䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 견鯥ꖷ꣧㲋牢ਾ†볯銈볯銼볯鎼裢뢂菣ꮃ苣궃裢钼裢뮼볯醼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯銈볯뮼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꊂ苣릂菣궃볯钼볯閼볯螃苣銈볯銈苣뎃裢鞼裢ꒂ菣붼菣膃菣붼菣Ꞃ菣궂苣붼菣뾂菣뢅菣膃菣袼볯邼볯隼뷯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯躼볯趽볯覼뫦늶臣膀苣ꪃ苣ꂃ†菣ꪃ菣膃菣랂菣躃菣벃菣袼볯躼볯颼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸뻥膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯隼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀볯낼볯ꎼ臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꮁ苣誂꣦財賥袐觧銂볯隼볯銼뷯螽胣隼볯薼볯ꞁ뻥龁胣㲂䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 뺲ꏨꆝ믤骼볯낼볯ꎼ戼㹲 뮧该뢛볯궼뷯ꎼ볯込냦袼볯躼볯薼†苣뢅볯膀戼㹲 ���림볯ꎼ裢ꆼ뷯钽뷯鎽†볯銽뷯膽뷯钽†볯醼볯袼볯邼뷯鎼볯趽뷯貽볯꒼볯貼볯銈볯캕趽볯醼볯躽뷯覼戼㹲 겼볯궼볯骼뷯込뷯ₚ鞼볯钼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯낼볯ꎼ뿤膌駦鎖볯醼볯隼볯蚈볯뎼볯꒼裢ꚼ볯邼볯覼胣㲂䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯鎼볯鲀볯鎼볯꾁胣ꦁ裥ꪁ苣ꮃ苣ꮃ菣궃菣覃苣ꢔ臣膀껥붖뻤鎼볯銼臣貐꟦ꪁ鏦鲽苣財臣鎁臣ꞁ룤ꢡ臣隌郥ꦉ苣袐裦鞁臣芀⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄴ㈴㜲⸳楴≦㈾㄰ㄴ㈴㜲⸳楴쉦゠〰㠲㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 鲼迥莀뻤醼볯隼볯㲞牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼裢뮼볯銼볯鎼裢뢂菣ꮃ苣궃裢钼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣ꊂ苣릂菣궃볯鎼볯閼볯躃菣銈볯銈苣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅†볯銈菣膃菣鞃菣钃菣㲫甯ꢂ苣蚃菣㲫䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄴ㈴㜲⸳楴≦㈾㄰ㄴ㈴㜲⸳楴쉦゠〰㠲㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 醼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯랂苣궃菣뾂菣ꮂ菣鲃菣뢅†菣膃菣ꦡ藩ꦡ볯芏胨设볯閼볯銂蟥몙軥首臣鞁臣ꢔ臣膀껥붖뻤鎼볯銼臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣馨ꇩ隌郥ꦉ苣袐裦鞁臣芀⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ볯뎼볯趽볯骽†볯醼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꢼ볯겼볯鶿賦芙雩骼볯躼볯颼裥袼볯궼볯銈볯ꚼ볯邼볯覼胣㲂䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼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