(57)【要約】ＲＯＲγｔ阻害作用を有する複素環化合物を提供すること。式（Ｉ）：2014142255.tif 000175〔式中、  Ａｒは部分式（１）ないし部分式（５）を、  Ｑは、（Ｉａ）−（Ｉｆ）からなる群から選ばれる二価の基を、  Ｂは置換基を有していてもよい環を示す。〕で表される化合物またはその塩。
2014142255.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014142255.tif 000167
［式中、Ａｒは、部分式（１）：
【化２】
2014142255.tif 000168
（部分式（１）中、
Ｚは、カルボニル基またはメチレン基を、
Ｒ１は、Ｃ２−１２アルキル基、置換されたＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、アシル基、またはシアノ基を（ただし、置換されていてもよい
【化３】
2014142255.tif 000169
でそれぞれ置換された、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基またはＣ２−１２アルキニル基を除く。）、
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、アシル基、またはシアノ基を、
Ｄ１は、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示す。）、
部分式（２）：
【化４】
2014142255.tif 000170
（部分式（２）中、
Ｒ３は、Ｃ２−１２アルキル基、置換されたＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、アシル基、またはシアノ基を、
Ｙは、置換されていてもよいメチレン基を、
Ｒ４は、Ｃ２−１２アルキル基、置換されたＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、またはアシル基を、
Ｒ５は、水素原子または置換基を、あるいはＲ４とＲ５とが、ともにメチル基、あるいは、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい環を形成していてもよく、
Ｄ２は、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示す）、
部分式（３）：
【化５】
2014142255.tif 000171
（部分式（３）中、
Ｒ６は、Ｃ２−１２アルキル基、置換されたＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基を、
Ｒ７は、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基を示す。）を、
部分式（４）：
【化６】
2014142255.tif 000172
（部分式（４）中、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ、水素原子、Ｃ２−１２アルキル基、置換されたＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、アシル基、またはシアノ基を、
あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい環を形成していてもよく、
Ｒ１０は、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、アシル基、またはシアノ基を示す。）を、あるいは、
部分式（５）：
【化７】
2014142255.tif 000173
（部分式（５）中、
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ、置換基を示す。）を、
Ｑは、下記（Ｉａ）−（Ｉｆ）からなる群から選ばれる二価の基：
【化８】
2014142255.tif 000174
（式中、[Ａ]は、同一又は異なって、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基およびＣ６−１４アリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基を示す。）を、
Ｂは置換されていてもよい環を示す。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ａｒが部分式（１）である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ２−６アルキル基または置換されたＣ１−１２アルキル基である、請求項２記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ａｒが部分式（４）である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルカンを形成する、請求項４記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｑが（Ｉａ）であり、［Ａ］が、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｂが、シアノ基で置換されたＣ６−１４アリール基であり、当該アリール基はさらに置換されていてもよい、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｎ−［１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］−Ｎ’−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−メチルペンタンジアミド。
【請求項９】
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−［３−（シクロプロピルメチル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］−３−ヒドロキシ−３−メチルペンタンジアミドまたはその塩。
【請求項１０】
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−［３−（シクロプロピルメチル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］−３−メチルペンタンジアミド。
【請求項１１】
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−［２’−（シクロプロピルメチル）−１’，３’−ジオキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ（シクロペンタン−１，４’−イソキノリン）−７’−イル］−３−メチルペンタンジアミド。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
【請求項１３】
ＲＯＲγtの阻害薬である請求項１２記載の医薬。
【請求項１４】
炎症性疾患または自己免疫疾患の予防又は治療薬である請求項１３記載の医薬。
【請求項１５】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、乾癬、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群腎炎、全身性エリテマトーデス、ベーチェット病、強皮症、特発性間質性肺炎、Ｉ型糖尿病、アトピー性皮膚炎、移植片対宿主疾患、ぶどう膜炎、嚢胞性線維症、または非アルコール性脂肪性肝炎の予防又は治療薬である請求項１３記載の医薬。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、ＲＯＲγｔの阻害方法。
【請求項１７】
請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、炎症性疾患または自己免疫疾患の予防又は治療方法。
【請求項１８】
炎症性疾患または自己免疫疾患の予防又は治療薬の製造のための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１９】
炎症性疾患または自己免疫疾患の予防又は治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＲＯＲγｔ阻害作用を有する複素環化合物および当該化合物を含む医薬等に関する。【０００２】
［発明の背景］
Ｔｈ１７細胞およびそれが産生する炎症性サイトカイン（ＩＬ−１７ＡやＩＬ−１７Ｆなど）は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬をはじめとする各種自己免疫疾患において、全身性の新たな免疫反応の亢進に伴う深刻な病因細胞および因子としてＱＯＬ低下を引き起こす。しかしながら、既存の治療薬では効果が限定的であるため、一日も早い新規治療薬の開発が切望されている。
これら免疫疾患の病態には、Ｔ細胞、なかでも近年Ｔｈ１７細胞とそれが産生する炎症性サイトカイン（ＩＬ−１７ＡやＩＬ−１７Ｆなど）の関与が注目されている。
また最近、Ｔｈ１７細胞の分化やＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆの産生には、ｏｒｐｈａｎ核内受容体の一つであるＲｅｔｉｎｏｉｄ−ｒｅｌａｔｅｄ  Ｏｒｐｈａｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＲＯＲ）γｔが重要な役割を担っていることが明らかにされた。すなわち、ＲＯＲγｔは主にＴｈ１７細胞に発現し、ＩＬ−１７ＡやＩＬ−１７Ｆの転写因子ならびにＴｈ１７細胞分化のマスターレギュレータとして働くことが報告されている。
従って、ＲＯＲγｔの作用を阻害する薬剤は、Ｔｈ１７細胞の分化ならびに活性化を抑制することにより、各種免疫疾患において治療効果を発揮することが期待される。
また、含窒素縮合複素環構造を有する化合物としては、例えば、以下のベンゾオキサジン化合物が報告されている。【０００３】
【化１】
2014142255.tif 000003
【０００４】
【化２】
2014142255.tif 000004
【０００５】
【化３】
2014142255.tif 000005
【０００６】
【化４】
2014142255.tif 000006
【０００７】
【化５】
2014142255.tif 000007
【０００８】
【化６】
2014142255.tif 000008
【０００９】
【化７】
2014142255.tif 000009
【００１０】
【化８】
2014142255.tif 000010
【００１１】
【化９】
2014142255.tif 000011
【００１２】
【化１０】
2014142255.tif 000012
【００１３】
【化１１】
2014142255.tif 000013
【００１４】
【化１２】
2014142255.tif 000014
【００１５】
【化１３】
2014142255.tif 000015
【００１６】
【化１４】
2014142255.tif 000016
【００１７】
【化１５】
2014142255.tif 000017
【００１８】
【化１６】
2014142255.tif 000018
【００１９】
【化１７】
2014142255.tif 000019
【００２０】
【化１８】
2014142255.tif 000020
【００２１】
【化１９】
2014142255.tif 000021
【００２２】
【化２０】
2014142255.tif 000022
【００２３】
【化２１】
2014142255.tif 000023
【００２４】
【化２２】
2014142255.tif 000024
【００２５】
【化２３】
2014142255.tif 000025
【００２６】
【化２４】
2014142255.tif 000026
【００２７】
【化２５】
2014142255.tif 000027
【００２８】
【化２６】
2014142255.tif 000028
【００２９】
【化２７】
2014142255.tif 000029
【００３０】
【化２８】
2014142255.tif 000030
【００３１】
【化２９】
2014142255.tif 000031
【００３２】
【化３０】
2014142255.tif 000032
【００３３】
【化３１】
2014142255.tif 000033
【００３４】
【化３２】
2014142255.tif 000034
【００３５】
【化３３】
2014142255.tif 000035
【００３６】
【化３４】
2014142255.tif 000036
【００３７】
【化３５】
2014142255.tif 000037
【００３８】
【化３６】
2014142255.tif 000038
【００３９】
【化３７】
2014142255.tif 000039
【００４０】
【化３８】
2014142255.tif 000040
【００４１】
【化３９】
2014142255.tif 000041
【００４２】
【化４０】
2014142255.tif 000042
【００４３】
【化４１】
2014142255.tif 000043
【００４４】
【化４２】
2014142255.tif 000044
【００４５】
【化４３】
2014142255.tif 000045
【００４６】
【化４４】
2014142255.tif 000046
【００４７】
【化４５】
2014142255.tif 000047
【００４８】
【化４６】
2014142255.tif 000048
【００４９】
【化４７】
2014142255.tif 000049
【００５０】
【化４８】
2014142255.tif 000050
【００５１】
【化４９】
2014142255.tif 000051
【００５２】
【化５０】
2014142255.tif 000052
【００５３】
【化５１】
2014142255.tif 000053
【００５４】
【化５２】
2014142255.tif 000054
【００５５】
【化５３】
2014142255.tif 000055
【００５６】
【化５４】
2014142255.tif 000056
【００５７】
【化５５】
2014142255.tif 000057
【００５８】
【化５６】
2014142255.tif 000058
【００５９】
【化５７】
2014142255.tif 000059
【００６０】
【化５８】
2014142255.tif 000060
【００６１】
【化５９】
2014142255.tif 000061
【００６２】
【化６０】
2014142255.tif 000062
【００６３】
【化６１】
2014142255.tif 000063
【００６４】
【化６２】
2014142255.tif 000064
【００６５】
【化６３】
2014142255.tif 000065
【００６６】
【化６４】
2014142255.tif 000066
【００６７】
【化６５】
2014142255.tif 000067
【００６８】
【化６６】
2014142255.tif 000068
【００６９】
【化６７】
2014142255.tif 000069
【００７０】
【化６８】
2014142255.tif 000070
【００７１】
【化６９】
2014142255.tif 000071
【００７２】
【化７０】
2014142255.tif 000072
【００７３】
【化７１】
2014142255.tif 000073
【００７４】
【化７２】
2014142255.tif 000074
【００７５】
【化７３】
2014142255.tif 000075
【００７６】
【化７４】
2014142255.tif 000076
【００７７】
【化７５】
2014142255.tif 000077
【００７８】
【化７６】
2014142255.tif 000078
【００７９】
特許文献１には、式（Ｉ）：【００８０】
【化７７】
2014142255.tif 000079
【００８１】
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｒ２は、ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−ＮＲ４Ｒ５、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６等；
Ｗは、Ｃ１−３アルキレンまたはＣ２−３アルキニレン；
で表される化合物が記載されている。
また、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン化合物としては、【００８２】
【化７８】
2014142255.tif 000080
【００８３】
【化７９】
2014142255.tif 000081
【００８４】
【化８０】
2014142255.tif 000082
【００８５】
【化８１】
2014142255.tif 000083
【００８６】
【化８２】
2014142255.tif 000084
【００８７】
【化８３】
2014142255.tif 000085
【００８８】
【化８４】
2014142255.tif 000086
【００８９】
【化８５】
2014142255.tif 000087
【００９０】
【化８６】
2014142255.tif 000088
【００９１】
【化８７】
2014142255.tif 000089
【００９２】
【化８８】
2014142255.tif 000090
【００９３】
【化８９】
2014142255.tif 000091
【００９４】
が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００９５】
【特許文献１】国際公開第０１／４４２２８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００９６】
本発明は、優れたＲＯＲγｔの阻害作用を有し、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、乾癬などの予防または治療剤として有用な化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００９７】
本発明者らは、以下の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩が、その特異な化学構造に基づいて優れたＲＯＲγｔの阻害作用を有し、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、乾癬などの予防または治療剤として優れた薬効を有することを見出した。この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。【００９８】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］式（Ｉ）：【００９９】
【化９０】
2014142255.tif 000092
【０１００】
［式中、
Ａｒは、部分式（１）：【０１０１】
【化９１】
2014142255.tif 000093
【０１０２】
（部分式（１）中、
Ｚは、カルボニル基またはメチレン基を、
Ｒ１は、Ｃ２−１２アルキル基、置換されたＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、アシル基、またはシアノ基を（ただし、置換されていてもよい【０１０３】
【化９２】
2014142255.tif 000094
【０１０４】
でそれぞれ置換された、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基またはＣ２−１２アルキニル基を除く。）、
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、アシル基、またはシアノ基を、
Ｄ１は、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示す。）、
部分式（２）：【０１０５】
【化９３】
2014142255.tif 000095
【０１０６】
（部分式（２）中、
Ｒ３は、Ｃ２−１２アルキル基、置換されたＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、アシル基、またはシアノ基を、
Ｙは、置換されていてもよいメチレン基を、
Ｒ４は、Ｃ２−１２アルキル基、置換されたＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、またはアシル基を、
Ｒ５は、水素原子または置換基を、あるいはＲ４とＲ５とが、ともにメチル基、あるいは、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい環を形成していてもよく、
Ｄ２は、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示す）、あるいは、
部分式（３）：【０１０７】
【化９４】
2014142255.tif 000096
【０１０８】
（部分式（３）中、
Ｒ６は、Ｃ２−１２アルキル基、置換されたＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基を、
Ｒ７は、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基を示す。）を、
Ｑは、下記（Ｉａ）−（Ｉｅ）からなる群から選ばれる二価の基：【０１０９】
【化９５】
2014142255.tif 000097
【０１１０】
（式中、[Ａ]は、同一又は異なってヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基およびＣ６−１４アリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基を示す。）を、
Ｂは置換されていてもよい環を示す。〕で表される化合物（但し、
1,2,3,4-テトラヒドロ-N-[2-[(4-メトキシベンゾイル)アミノ]エチル]-2,4-ジオキソ-1-プロピル-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、
N-[3-[(5-ブロモ-2-メチルフェニル)アミノ]-3-オキソプロピル]-1-シクロプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、
N-[3-[(5-ブロモ-2-メチルフェニル)アミノ]-3-オキソプロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-1-プロピル-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、
1-シクロプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-N-[3-[(6-メチル-2-ピリジル)アミノ]-3-オキソプロピル]-2,4-ジオキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、
1-シクロプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-N-[3-オキソ-3-(3-ピリジルアミノ)プロピル]-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、
1-シクロプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-N-[2-[(2H-インダゾール-3-イルカルボニル)アミノ]エチル]-2,4-ジオキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、
N-[2-[(2,4-ジフルオロベンゾイル)アミノ]エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-1-プロピル-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、
1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-N-[3-オキソ-3-(4-ピリジルアミノ)プロピル]-1-プロピル-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、
N-[2-[(2-クロロベンゾイル)アミノ]エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-1-プロピル-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、
N-(2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル)-1-シクロプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、
N-[2-(ベンゾイルアミノ)エチル]-1-シクロプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、および
1-シクロプロピル-N-[2-[(3-フルオロ-4-メチルベンゾイル)アミノ]エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドを除く。）またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある。）。
［２］上記［１］記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
［３］ＲＯＲγｔの阻害薬である上記［２］記載の医薬。
［４］炎症性疾患または自己免疫疾患の予防又は治療薬である上記［３］記載の医薬。
［５］炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、または乾癬の予防又は治療薬である上記［３］記載の医薬。【０１１１】
別の態様として、
［１］式（Ｉ）：【０１１２】
【化９６】
2014142255.tif 000098
【０１１３】
［式中、Ａｒは、部分式（１）：【０１１４】
【化９７】
2014142255.tif 000099
【０１１５】
（部分式（１）中、
Ｚは、カルボニル基またはメチレン基を、
Ｒ１は、Ｃ２−１２アルキル基、置換されたＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、アシル基、またはシアノ基を（ただし、置換されていてもよい【０１１６】
【化９８】
2014142255.tif 000100
【０１１７】
でそれぞれ置換された、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基またはＣ２−１２アルキニル基を除く。）、
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、アシル基、またはシアノ基を、
Ｄ１は、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示す。）、
部分式（２）：【０１１８】
【化９９】
2014142255.tif 000101
【０１１９】
（部分式（２）中、
Ｒ３は、Ｃ２−１２アルキル基、置換されたＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、アシル基、またはシアノ基を、
Ｙは、置換されていてもよいメチレン基を、
Ｒ４は、Ｃ２−１２アルキル基、置換されたＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、またはアシル基を、
Ｒ５は、水素原子または置換基を、あるいはＲ４とＲ５とが、ともにメチル基、あるいは、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい環を形成していてもよく、
Ｄ２は、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示す）、
部分式（３）：【０１２０】
【化１００】
2014142255.tif 000102
【０１２１】
（部分式（３）中、
Ｒ６は、Ｃ２−１２アルキル基、置換されたＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基を、
Ｒ７は、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基を示す。）を、
部分式（４）：【０１２２】
【化１０１】
2014142255.tif 000103
【０１２３】
（部分式（４）中、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ、水素原子、Ｃ２−１２アルキル基、置換されたＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、アシル基、またはシアノ基を、
あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい環を形成していてもよく、
Ｒ１０は、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、アシル基、またはシアノ基を示す。）を、あるいは、
部分式（５）：【０１２４】
【化１０２】
2014142255.tif 000104
【０１２５】
（部分式（５）中、
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ、置換基を示す。）を、
Ｑは、下記（Ｉａ）−（Ｉｆ）からなる群から選ばれる二価の基：【０１２６】
【化１０３】
2014142255.tif 000105
【０１２７】
（式中、[Ａ]は、同一又は異なって、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基およびＣ６−１４アリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基を示す。）を、
Ｂは置換されていてもよい環を示す。〕で表される化合物またはその塩。
［２］Ａｒが部分式（１）である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［３］Ｒ１が、Ｃ２−６アルキル基または置換されたＣ１−１２アルキル基である、上記［２］記載の化合物またはその塩。
［４］Ａｒが部分式（４）である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［５］Ｒ８およびＲ９が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルカンを形成する、上記［４］記載の化合物またはその塩。
［６］Ｑが（Ｉａ）であり、［Ａ］が、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［７］Ｂが、シアノ基で置換されたＣ６−１４アリール基であり、当該アリール基はさらに置換されていてもよい、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［８］Ｎ−［１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］−Ｎ’−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−メチルペンタンジアミド。
［９］Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−［３−（シクロプロピルメチル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］−３−ヒドロキシ−３−メチルペンタンジアミドまたはその塩。
［１０］Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−［３−（シクロプロピルメチル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］−３−メチルペンタンジアミド。
［１１］Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−［２’−（シクロプロピルメチル）−１’，３’−ジオキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ（シクロペンタン−１，４’−イソキノリン）−７’−イル］−３−メチルペンタンジアミド。
［１２］上記［１］記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
［１３］ＲＯＲγtの阻害薬である上記［１２］記載の医薬。
［１４］炎症性疾患または自己免疫疾患の予防又は治療薬である上記［１３］記載の医薬。
［１５］炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、乾癬、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群腎炎、全身性エリテマトーデス、ベーチェット病、強皮症、特発性間質性肺炎、Ｉ型糖尿病、アトピー性皮膚炎、移植片対宿主疾患、ぶどう膜炎、嚢胞性線維症、または非アルコール性脂肪性肝炎の予防又は治療薬である上記［１３］記載の医薬。
［１６］上記［１］記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、ＲＯＲγｔの阻害方法。
［１７］上記［１］記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、炎症性疾患または自己免疫疾患の予防又は治療方法。
［１８］炎症性疾患または自己免疫疾患の予防又は治療薬の製造のための、上記［１］記載の化合物またはその塩の使用。
［１９］炎症性疾患または自己免疫疾患の予防又は治療に使用するための、上記［１］記載の化合物またはその塩。
【発明の効果】
【０１２８】
本発明の化合物は、優れたＲＯＲγｔの阻害作用を有し、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬などの予防・治療剤として有用である。【０１２９】
［発明の詳細な説明］
以下に、本発明について詳細に説明する。
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。【０１３０】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。【０１３１】
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。【０１３２】
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。【０１３３】
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。【０１３４】
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。【０１３５】
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。【０１３６】
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。【０１３７】
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。【０１３８】
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。【０１３９】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。【０１４０】
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。【０１４１】
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。【０１４２】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルファニル基」としては、例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル、ペンチルスルファニル、ヘキシルスルファニルが挙げられる。【０１４３】
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルファニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルファニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ブチルスルファニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルファニル、ペンチルスルファニル、ヘキシルスルファニルが挙げられる。【０１４４】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。【０１４５】
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。【０１４６】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。【０１４７】
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。【０１４８】
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。【０１４９】
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。【０１５０】
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。【０１５１】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。【０１５２】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。【０１５３】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。【０１５４】
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。【０１５５】
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。【０１５６】
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。【０１５７】
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。【０１５８】
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルファニル基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。【０１５９】
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【０１６０】
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。【０１６１】
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。【０１６２】
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。【０１６３】
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。【０１６４】
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。【０１６５】
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。【０１６６】
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【０１６７】
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。【０１６８】
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。【０１６９】
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。【０１７０】
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。【０１７１】
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。【０１７２】
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。【０１７３】
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。【０１７４】
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。【０１７５】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。【０１７６】
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。【０１７７】
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。【０１７８】
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。【０１７９】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。【０１８０】
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基、Ｃ２−６アルケニルスルファニル基（例、アリルスルファニル、２−ブテニルスルファニル、２−ペンテニルスルファニル、３−ヘキセニルスルファニル）、Ｃ３−１０シクロアルキルスルファニル基（例、シクロヘキシルスルファニル）、Ｃ６−１４アリールスルファニル基（例、フェニルスルファニル、ナフチルスルファニル）、Ｃ７−１６アラルキルスルファニル基（例、ベンジルスルファニル、フェネチルスルファニル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルスルファニル基（例、アセチルスルファニル、プロピオニルスルファニル、ブチリルスルファニル、イソブチリルスルファニル、ピバロイルスルファニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルスルファニル基（例、ベンゾイルスルファニル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファニル基（例、ピリジルスルファニル）、ハロゲン化スルファニル基（例、ペンタフルオロスルファニル）が挙げられる。【０１８１】
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。【０１８２】
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリＣ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。【０１８３】
本明細書中の「Ｃ１−１２アルキル」としては、特に断りのない限り、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが挙げられ、「Ｃ２−１２アルキル」としては、上記「Ｃ１−１２アルキル」のうち炭素数が２〜１２のものが挙げられ、本明細書中の「Ｃ１−１０アルキル」としては、上記「Ｃ１−１２アルキル」のうち炭素数が１〜１０のものが挙げられ、本明細書中の「Ｃ２−６アルキル」としては、上記「Ｃ１−１２アルキル」のうち炭素数が２〜６のものが挙げられ、本明細書中の「Ｃ１−３アルキル」としては、上記「Ｃ１−１２アルキル」のうち炭素数が１〜３のものが挙げられる。【０１８４】
本明細書中の「Ｃ２−１２アルケニル」としては、特に断りのない限り、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどが挙げられ、本明細書中の「Ｃ２−１０アルケニル」としては、上記「Ｃ２−１２アルケニル」のうち炭素数が２〜１０のものが挙げられる。【０１８５】
本明細書中の「Ｃ２−１２アルキニル」としては、特に断りのない限り、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルなどが挙げられ、本明細書中の「Ｃ２−１０アルキニル」としては、上記「Ｃ２−１２アルキニル」のうち炭素数が２〜１０のものが挙げられる。【０１８６】
本明細書中の「Ｃ３−１２シクロアルキル」としては、特に断りのない限り、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルなどが挙げられ、本明細書中の「Ｃ３−８シクロアルキル」としては、上記「Ｃ３−１２シクロアルキル」のうち炭素数が３〜８のものが挙げられる。【０１８７】
本明細書中の「Ｃ３−１２シクロアルカン」としては、上記「Ｃ３−１２シクロアルキル」に対応する環が挙げられ、本明細書中の「Ｃ３−８シクロアルカン」としては、上記「Ｃ３−１２シクロアルカン」のうち炭素数が３〜８のものが挙げられる。該「Ｃ３−１２シクロアルカン」は、ベンゼンまたは下記「Ｃ３−１２シクロアルケン」と縮合していてもよい。【０１８８】
本明細書中の「Ｃ３−１２シクロアルケニル」としては、特に断りのない限り、例えば、シクロプロペニル（例、２−シクロプロペン−１−イル）、シクロブテニル（例、２−シクロブテン−１−イル）、シクロペンテニル（例、１−シクロペンテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例、１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが挙げられ、本明細書中の「Ｃ３−８シクロアルケニル」としては、上記「Ｃ３−１２シクロアルケニル」のうち炭素数が３〜８のものが挙げられる。【０１８９】
本明細書中の「Ｃ３−１２シクロアルケン」としては、上記「Ｃ３−１２シクロアルケニル」に対応する環が挙げられ、本明細書中の「Ｃ３−８シクロアルケン」としては、上記「Ｃ３−１２シクロアルケン」のうち炭素数が３〜８のものが挙げられる。該「Ｃ３−１２シクロアルケン」は、ベンゼンまたは上記「Ｃ３−１２シクロアルカン」と縮合していてもよい。【０１９０】
本明細書中の「Ｃ６−１０アリール」としては、上記「Ｃ６−１４アリール基」のうち炭素数が６〜１０のものが挙げられる。該Ｃ６−１４アリールは、上記「Ｃ３−１２シクロアルカン」または「Ｃ３−１２シクロアルケン」と縮合していてもよく、例えば、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。【０１９１】
本明細書中の「Ｃ７−１２アラルキル」としては、上記「Ｃ７−１６アラルキル基」のうち炭素数が７〜１２のものが挙げられる。【０１９２】
本明細書中の「置換されていてもよい環」としては、特に断りのない限り、例えば、「置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素」、「置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルカン」、「置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルケン」、「置換されていてもよい複素環」などが挙げられる。【０１９３】
本明細書中の「６員芳香環」としては、特に断りのない限り、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジンが挙げられる。【０１９４】
本明細書中の「Ｃ６−１４芳香族炭化水素」としては、特に断りのない限り、例えば、上記で定義した「Ｃ６−１４アリール基」に対応する環が挙げられ、本明細書中の「Ｃ６−１０芳香族炭化水素」としては、上記「Ｃ６−１４芳香族炭化水素」のうち炭素数が６〜１０のものが挙げられる。【０１９５】
本明細書中の「Ｃ１−１２アルコキシ」としては、特に断りのない限り、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられ、本明細書中の「Ｃ１−１０アルコキシ」としては、上記「Ｃ１−１２アルコキシ」のうち炭素数が１〜１０のものが挙げられる。【０１９６】
本明細書中の「Ｃ２−１２アルケニルオキシ」としては、特に断りのない限り、例えば、ビニルオキシ、２−プロピニルオキシ、１−メチルエテニルオキシ、２−メチル−１−プロペニルオキシなどが挙げられ、本明細書中の「Ｃ２−６アルケニルオキシ」としては、上記「Ｃ２−１２アルケニルオキシ」のうちアルケニル部分の炭素数が２〜６のものが挙げられる。【０１９７】
本明細書中の「Ｃ２−１２アルキニルオキシ」としては、特に断りのない限り、例えば、２−ブチニルオキシ、２−ペンチニルオキシ、５−ヘキシニルオキシなどが挙げられ、本明細書中の「Ｃ２−６アルキニルオキシ」としては、上記「Ｃ２−１２アルキニルオキシ」のうちアルキニル部分の炭素数が２〜６のものが挙げられる。【０１９８】
本明細書中の「Ｃ３−１２シクロアルキルオキシ」としては、特に断りのない限り、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシなどが挙げられ、本明細書中の「Ｃ３−８シクロアルキルオキシ」としては、上記「Ｃ３−１２シクロアルキルオキシ」のうちシクロアルキル部分の炭素数が３〜８のものが挙げられる。【０１９９】
本明細書中の「Ｃ３−１２シクロアルケニルオキシ」としては、特に断りのない限り、例えば、シクロプロペニルオキシ（例、２−シクロプロペニルオキシ）、シクロブテニルオキシ（例、２−シクロブテニルオキシ）、シクロペンテニルオキシ（例、１−シクロペンテニルオキシ、２−シクロペンテニルオキシ、３−シクロペンテニルオキシ）、シクロヘキセニルオキシ（例、１−シクロヘキセニルオキシ、２−シクロヘキセニルオキシ、３−シクロヘキセニルオキシ）などが挙げられ、本明細書中の「Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ」としては、上記「Ｃ３−１２シクロアルケニルオキシ」のうちシクロアルケニル部分の炭素数が３〜８のものが挙げられる。【０２００】
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールオキシ」としては、特に断りのない限り、Ｃ６−１４アリール部分が上記で定義した「Ｃ６−１４アリール」であるＣ６−１４アリールオキシが挙げられ、例えば、フェノキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシなどが挙げられ、本明細書中の「Ｃ６−１０アリールオキシ」としては、上記「Ｃ６−１４アリールオキシ」のうちアリール部分の炭素数が６〜１０のものが挙げられる。【０２０１】
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキルオキシ」としては、特に断りのない限り、Ｃ７−１６アラルキル部分が上記で定義した「Ｃ７−１６アラルキル」であるＣ７−１６アラルキルオキシが挙げられ、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどが挙げられ、本明細書中の「Ｃ７−１２アラルキルオキシ」としては、上記「Ｃ７−１６アラルキルオキシ」のうちアラルキル部分の炭素数が７〜１２のものが挙げられる。【０２０２】
本明細書中の「複素環−オキシ」としては、特に断りのない限り、複素環部分が上記で定義した「複素環基」である複素環−オキシが挙げられる。【０２０３】
本明細書中の「トリＣ１−１２アルキルシリル」としては、特に断りのない限り、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどが挙げられ、本明細書中の「トリＣ１−６アルキルシリル」としては、上記「トリＣ１−１２アルキルシリル」のうちアルキル部分の炭素数が１〜６のものが挙げられる。【０２０４】
本明細書中の「Ｃ１−１２アルキルスルファニル」としては、特に断りのない限り、例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル、ペンチルスルファニル、ヘキシルスルファニルなどが挙げられる。【０２０５】
本明細書中の「Ｃ２−１２アルケニルスルファニル」としては、特に断りのない限り、例えば、ビニルスルファニル、２−プロピニルスルファニル、１−メチルエテニルスルファニル、２−メチル−１−プロペニルスルファニルなどが挙げられ、本明細書中の「Ｃ２−６アルケニルスルファニル」としては、上記「Ｃ２−１２アルケニルスルファニル」のうちアルケニル部分の炭素数が２〜６のものが挙げられる。【０２０６】
本明細書中の「Ｃ２−１２アルキニルスルファニル」としては、特に断りのない限り、例えば、２−ブチニルスルファニル、２−ペンチニルスルファニル、５−ヘキシニルスルファニルなどが挙げられ、本明細書中の「Ｃ２−６アルキニルスルファニル」としては、上記「Ｃ２−１２アルキニルスルファニル」のうちアルキニル部分の炭素数が２〜６のものが挙げられる。【０２０７】
本明細書中の「Ｃ３−１２シクロアルキルスルファニル」としては、特に断りのない限り、例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル、シクロペンチルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、シクロヘプチルスルファニル、シクロオクチルスルファニルなどが挙げられ、本明細書中の「Ｃ３−８シクロアルキルスルファニル」としては、上記「Ｃ３−１２シクロアルキルスルファニル」のうちシクロアルキル部分の炭素数が３〜８のものが挙げられる。【０２０８】
本明細書中の「Ｃ３−１２シクロアルケニルスルファニル」としては、特に断りのない限り、例えば、シクロプロペニルスルファニル（例、２−シクロプロペニルスルファニル）、シクロブテニルスルファニル（例、２−シクロブテニルスルファニル）、シクロペンテニルスルファニル（例、１−シクロペンテニルスルファニル、２−シクロペンテニルスルファニル、３−シクロペンテニルスルファニル）、シクロヘキセニルスルファニル（例、１−シクロヘキセニルスルファニル、２−シクロヘキセニルスルファニル、３−シクロヘキセニルスルファニル）などが挙げられ、本明細書中の「Ｃ３−８シクロアルケニルスルファニル」としては、上記「Ｃ３−１２シクロアルケニルスルファニル」のうちシクロアルケニル部分の炭素数が３〜８のものが挙げられる。【０２０９】
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールスルファニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ６−１４アリール部分が上記で定義した「Ｃ６−１４アリール」であるＣ６−１４アリールスルファニルが挙げられ、例えば、フェニルスルファニル、１−ナフチルスルファニル、２−ナフチルスルファニルなどが挙げられ、本明細書中の「Ｃ６−１０アリールスルファニル」としては、上記「Ｃ６−１４アリールスルファニル」のうちアリール部分の炭素数が６〜１０のものが挙げられる。【０２１０】
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキルスルファニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ７−１６アラルキル部分が上記で定義した「Ｃ７−１６アラルキル」であるＣ７−１６アラルキルスルファニルが挙げられ、例えば、ベンジルスルファニル、フェネチルスルファニルなどが挙げられ、本明細書中の「Ｃ７−１２アラルキルスルファニル」としては、上記「Ｃ７−１６アラルキルスルファニル」のうちアラルキル部分の炭素数が７〜１２のものが挙げられる。【０２１１】
本明細書中の「複素環−スルファニル」としては、特に断りのない限り、複素環部分が上記で定義した「複素環基」である複素環−スルファニルが挙げられる。【０２１２】
本明細書中の「Ｃ１−１２アルキル−カルボニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ１−１２アルキル部分が上記で定義した「Ｃ１−１２アルキル」であるＣ１−１２アルキル−カルボニルが挙げられ、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルなどが挙げられ、本明細書中の「Ｃ１−１０アルキル−カルボニル」としては、上記「Ｃ１−１２アルキル−カルボニル」のうちアルキル部分の炭素数が１〜１０のものが挙げられる。【０２１３】
本明細書中の「Ｃ２−１２アルケニル−カルボニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ２−１２アルケニル部分が上記で定義した「Ｃ２−１２アルケニル」であるＣ２−１２アルケニル−カルボニルが挙げられ、例えば、エテニルカルボニル、２−プロピニルカルボニル、１−メチルエテニルカルボニル、２−メチル−１−プロペニルカルボニルなどが挙げられ、本明細書中の「Ｃ２−６アルケニル−カルボニル」としては、上記「Ｃ２−１２アルケニル−カルボニル」のうちアルケニル部分の炭素数が２〜６のものが挙げられる。【０２１４】
本明細書中の「Ｃ２−１２アルキニル−カルボニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ２−１２アルキニル部分が上記で定義した「Ｃ２−１２アルキニル」であるＣ２−１２アルキニル−カルボニルが挙げられ、例えば、２−ブチニルカルボニル、２−ペンチニルカルボニル、５−ヘキシニルカルボニルなどが挙げられ、本明細書中の「Ｃ２−６アルキニル−カルボニル」としては、上記「Ｃ２−１２アルキニル−カルボニル」のうちアルキニル部分の炭素数が２〜６のものが挙げられる。【０２１５】
本明細書中の「Ｃ３−１２シクロアルキル−カルボニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ３−１２シクロアルキル部分が上記で定義した「Ｃ３−１２シクロアルキル」であるＣ３−１２シクロアルキル−カルボニルが挙げられ、例えば、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなどが挙げられ、本明細書中の「Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル」としては、上記「Ｃ３−１２シクロアルキル−カルボニル」のうちシクロアルキル部分の炭素数が３〜８のものが挙げられる。【０２１６】
本明細書中の「Ｃ３−１２シクロアルケニル−カルボニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ３−１２シクロアルケニル部分が上記で定義した「Ｃ３−１２シクロアルケニル」であるＣ３−１２シクロアルケニル−カルボニルが挙げられ、例えば、シクロプロペニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニルなどが挙げられ、本明細書中の「Ｃ３−８シクロアルケニル−カルボニル」としては、上記「Ｃ３−１２シクロアルケニル−カルボニル」のうちシクロアルケニル部分の炭素数が３〜８のものが挙げられる。【０２１７】
本明細書中の「Ｃ６−１０アリール−カルボニル」としては、上記「Ｃ６−１４アリール−カルボニル」のうちアリール部分の炭素数が６〜１０のものが挙げられる。【０２１８】
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ７−１６アラルキル部分が上記で定義した「Ｃ７−１６アラルキル」であるＣ７−１６アラルキル−カルボニルが挙げられ、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、ナフチルアセチル、ナフチルプロパノイルなどが挙げられ、本明細書中の「Ｃ７−１２アラルキル−カルボニル」としては、上記「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル」のうちアラルキル部分の炭素数が７〜１２のものが挙げられる。【０２１９】
本明細書中の「複素環−カルボニル」としては、特に断りのない限り、複素環部分が上記で定義した「複素環基」である複素環−カルボニルが挙げられる。【０２２０】
本明細書中の「Ｃ１−１２アルコキシ−カルボニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ１−１２アルコキシ部分が上記で定義した「Ｃ１−１２アルコキシ」であるＣ１−１２アルコキシ−カルボニルが挙げられ、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなどが挙げられ、「Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル」としては、上記「Ｃ１−１２アルコキシ−カルボニル」のうちアルコキシ部分の炭素数が１〜１０のものが挙げられる。【０２２１】
本明細書中の「Ｃ２−１２アルケニルオキシ−カルボニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ２−１２アルケニルオキシ部分が上記で定義した「Ｃ２−１２アルケニルオキシ」であるＣ２−１２アルケニルオキシ−カルボニルが挙げられ、例えば、ビニルオキシカルボニル、２−プロピニルオキシカルボニル、１−メチルエテニルオキシカルボニル、２−メチル−１−プロペニルオキシカルボニルなどが挙げられ、本明細書中の「Ｃ２−６アルケニルオキシ−カルボニル」としては、上記「Ｃ２−１２アルケニルオキシ−カルボニル」のうちアルケニルオキシ部分の炭素数が２〜６のものが挙げられる。【０２２２】
本明細書中の「Ｃ２−１２アルキニルオキシ−カルボニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ２−１２アルキニルオキシ部分が上記で定義した「Ｃ２−１２アルキニルオキシ」であるＣ２−１２アルキニルオキシ−カルボニルが挙げられ、例えば、２−ブチニルオキシカルボニル、２−ペンチニルオキシカルボニル、５−ヘキシニルオキシカルボニルなどが挙げられ、本明細書中の「Ｃ２−６アルキニルオキシ−カルボニル」としては、上記「Ｃ２−１２アルキニルオキシ−カルボニル」のうちアルキニルオキシ部分の炭素数が２〜６のものが挙げられる。【０２２３】
本明細書中の「Ｃ３−１２シクロアルキルオキシ−カルボニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ３−１２シクロアルキルオキシ部分が上記で定義した「Ｃ３−１２シクロアルキルオキシ」であるＣ３−１２シクロアルキルオキシ−カルボニルが挙げられ、例えば、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルなどが挙げられ、本明細書中の「Ｃ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル」としては、上記「Ｃ３−１２シクロアルキルオキシ−カルボニル」のうちシクロアルキルオキシ部分の炭素数が３〜８のものが挙げられる。【０２２４】
本明細書中の「Ｃ３−１２シクロアルケニルオキシ−カルボニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ３−１２シクロアルケニルオキシ部分が上記で定義した「Ｃ３−１２シクロアルケニルオキシ」であるＣ３−１２シクロアルケニル−カルボニルが挙げられ、例えば、シクロプロペニルオキシカルボニル（例、２−シクロプロペニルオキシカルボニル）、シクロブテニルオキシカルボニル（例、２−シクロブテニルオキシカルボニル）、シクロペンテニルオキシカルボニル（例、１−シクロペンテニルオキシカルボニル、２−シクロペンテニルオキシカルボニル、３−シクロペンテニルオキシカルボニル）、シクロヘキセニルオキシカルボニル（例、１−シクロヘキセニルオキシカルボニル、２−シクロヘキセニルオキシカルボニル、３−シクロヘキセニルオキシカルボニル）などが挙げられ、本明細書中の「Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル」としては、上記「Ｃ３−１２シクロアルケニルオキシ−カルボニル」のうちシクロアルケニルオキシ部分の炭素数が３〜８のものが挙げられる。【０２２５】
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ６−１４アリールオキシ部分が上記で定義した「Ｃ６−１４アリールオキシ」であるＣ６−１４アリールオキシ−カルボニルが挙げられ、例えば、フェノキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニルなどが挙げられ、本明細書中の「Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル」としては、上記「Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル」のうちアリールオキシ部分の炭素数が６〜１０のものが挙げられる。【０２２６】
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ７−１６アラルキルオキシ部分が上記で定義した「Ｃ７−１６アラルキルオキシ」であるＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルが挙げられ、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなどが挙げられ、本明細書中の「Ｃ７−１２アラルキルオキシ−カルボニル」としては、上記「Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル」のうちアラルキルオキシ部分の炭素数が７〜１２のものが挙げられる。【０２２７】
本明細書中の「複素環オキシ−カルボニル」としては、特に断りのない限り、複素環部分が上記で定義した「複素環基」である複素環オキシ−カルボニルが挙げられ、例えば、２−ピリジルオキシカルボニルなどが挙げられる。【０２２８】
本明細書中の「Ｃ１−１２アルキルスルホニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ１−１２アルキル部分が上記で定義した「Ｃ１−１２アルキル」であるＣ１−１２アルキルスルホニルが挙げられ、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルなどが挙げられ、本明細書中の「Ｃ１−１０アルキルスルホニル」としては、上記「Ｃ１−１２アルキルスルホニル」のうちアルキル部分の炭素数が１〜１０のものが挙げられる。【０２２９】
本明細書中の「Ｃ２−１２アルケニルスルホニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ２−１２アルケニル部分が上記で定義した「Ｃ２−１２アルケニル」であるＣ２−１２アルケニルスルホニルが挙げられ、例えば、ビニルスルホニル、プロペニルスルホニル、イソプロペニルスルホニル、２−ブテニルスルホニル、４−ペンテニルスルホニル、５−ヘキセニルスルホニルなどが挙げられ、本明細書中の「Ｃ２−６アルケニルスルホニル」としては、上記「Ｃ２−１２アルケニルスルホニル」のうちアルケニル部分の炭素数が２〜６のものが挙げられる。【０２３０】
本明細書中の「Ｃ２−１２アルキニルスルホニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ２−１２アルキニル部分が上記で定義した「Ｃ２−１２アルキニル」であるＣ２−１２アルキニルスルホニルが挙げられ、例えば、２−ブチニルスルホニル、４−ペンチニルスルホニル、５−ヘキシニルスルホニルなどが挙げられ、本明細書中の「Ｃ２−６アルキニルスルホニル」としては、上記「Ｃ２−１２アルキニルスルホニル」のうちアルキニル部分の炭素数が２〜６のものが挙げられる。【０２３１】
本明細書中の「Ｃ３−１２シクロアルキルスルホニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ３−１２シクロアルキル部分が上記で定義した「Ｃ３−１２シクロアルキル」であるＣ３−１２シクロアルキルスルホニルが挙げられ、例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘプチルスルホニルなどが挙げられ、本明細書中の「Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル」としては、上記「Ｃ３−１２シクロアルキルスルホニル」のうちシクロアルキル部分の炭素数が３〜８のものが挙げられる。【０２３２】
本明細書中の「Ｃ３−１２シクロアルケニルスルホニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ３−１２シクロアルケニル部分が上記で定義した「Ｃ３−１２シクロアルケニル」であるＣ３−１２シクロアルケニルスルホニルが挙げられ、例えば、シクロプロペニルスルホニル（例、２−シクロプロペニルスルホニル）、シクロブテニルスルホニル（例、２−シクロブテニルスルホニル）、シクロペンテニルスルホニル（例、１−シクロペンテニルスルホニル、２−シクロペンテニルスルホニル、３−シクロペンテニルスルホニル）、シクロヘキセニルスルホニル（例、１−シクロヘキセニルスルホニル、２−シクロヘキセニルスルホニル、３−シクロヘキセニルスルホニル）などが挙げられ、本明細書中の「Ｃ３−８シクロアルケニルスルホニル」としては、上記「Ｃ３−１２シクロアルケニルスルホニル」のうちシクロアルケニル部分の炭素数が３〜８のものが挙げられる。【０２３３】
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキルスルホニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ７−１６アラルキル部分が上記で定義した「Ｃ７−１６アラルキル」であるＣ７−１６アラルキルスルホニルが挙げられ、例えば、ベンジルスルホニル、フェネチルスルホニルなどが挙げられ、本明細書中の「Ｃ７−１２アラルキルスルホニル」としては、上記「Ｃ７−１６アラルキルスルホニル」のうちアラルキル部分の炭素数が７〜１２のものが挙げられる。【０２３４】
本明細書中の「Ｃ６−１０アリールスルホニル」としては、上記「Ｃ６−１４アリールスルホニル」のうちアリール部分の炭素数が６〜１０のものが挙げられる。【０２３５】
本明細書中の「複素環−スルホニル」としては、特に断りのない限り、複素環部分が上記で定義した「複素環基」である複素環−スルホニルが挙げられる。【０２３６】
本明細書中の「Ｃ１−１２アルキルスルフィニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ１−１２アルキル部分が上記で定義した「Ｃ１−１２アルキル」であるＣ１−１２アルキルスルフィニルが挙げられ、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルなどが挙げられ、本明細書中の「Ｃ１−１０アルキルスルフィニル」としては、上記「Ｃ１−１２アルキルスルフィニル」のうちアルキル部分の炭素数が１〜１０のものが挙げられ、本明細書中の「Ｃ１−６アルキルスルフィニル」としては、上記「Ｃ１−１２アルキルスルフィニル」のうちアルキル部分の炭素数が１〜６のものが挙げられる。【０２３７】
本明細書中の「Ｃ２−１２アルケニルスルフィニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ２−１２アルケニル部分が上記で定義した「Ｃ２−１２アルケニル」であるＣ２−１２アルケニルスルフィニルが挙げられ、例えば、ビニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル、イソプロペニルスルフィニル、２−ブテニルスルフィニル、４−ペンテニルスルフィニル、５−ヘキセニルスルフィニルなどが挙げられ、本明細書中の「Ｃ２−６アルケニルスルフィニル」としては、上記「Ｃ２−１２アルケニルスルフィニル」のうちアルケニル部分の炭素数が２〜６のものが挙げられる。【０２３８】
本明細書中の「Ｃ２−１２アルキニルスルフィニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ２−１２アルキニル部分が上記で定義した「Ｃ２−１２アルキニル」であるＣ２−１２アルキニルスルフィニルが挙げられ、例えば、２−ブチニルスルフィニル、４−ペンチニルスルフィニル、５−ヘキシニルスルフィニルなどが挙げられ、本明細書中の「Ｃ２−６アルキニルスルフィニル」としては、上記「Ｃ２−１２アルキニルスルフィニル」のうちアルキニル部分の炭素数が２〜６のものが挙げられる。【０２３９】
本明細書中の「Ｃ３−１２シクロアルキルスルフィニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ３−１２シクロアルキル部分が上記で定義した「Ｃ３−１２シクロアルキル」であるＣ３−１２シクロアルキルスルフィニルが挙げられ、例えば、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニル、シクロヘプチルスルフィニルなどが挙げられ、本明細書中の「Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル」としては、上記「Ｃ３−１２シクロアルキルスルフィニル」のうちシクロアルキル部分の炭素数が３〜８のものが挙げられる。【０２４０】
本明細書中の「Ｃ３−１２シクロアルケニルスルフィニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ３−１２シクロアルケニル部分が上記で定義した「Ｃ３−１２シクロアルケニル」であるＣ３−１２シクロアルケニルスルフィニルが挙げられ、例えば、シクロプロペニルスルフィニル（例、２−シクロプロペニルスルフィニル）、シクロブテニルスルフィニル（例、２−シクロブテニルスルフィニル）、シクロペンテニルスルフィニル（例、１−シクロペンテニルスルフィニル、２−シクロペンテニルスルフィニル、３−シクロペンテニルスルフィニル）、シクロヘキセニルスルフィニル（例、１−シクロヘキセニルスルフィニル、２−シクロヘキセニルスルフィニル、３−シクロヘキセニルスルフィニル）などが挙げられ、本明細書中の「Ｃ３−８シクロアルケニルスルフィニル」としては、上記「Ｃ３−１２シクロアルケニルスルフィニル」のうちシクロアルケニル部分の炭素数が３〜８のものが挙げられる。【０２４１】
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキルスルフィニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ７−１６アラルキル部分が上記で定義した「Ｃ７−１６アラルキル」であるＣ７−１６アラルキルスルフィニルが挙げられ、例えば、ベンジルスルフィニル、フェネチルスルフィニルなどが挙げられ、本明細書中の「Ｃ７−１２アラルキルスルフィニル」としては、上記「Ｃ７−１６アラルキルスルフィニル」のうちアラルキル部分の炭素数が７〜１２のものが挙げられる。【０２４２】
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールスルフィニル」としては、特に断りのない限り、Ｃ６−１４アリール部分が上記で定義した「Ｃ６−１４アリール」であるＣ６−１４アリールスルフィニルが挙げられ、例えば、例えば、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニルなどが挙げられ、本明細書中の「Ｃ６−１０アリールスルフィニル」としては、上記「Ｃ６−１４アリールスルフィニル」のうちアリール部分の炭素数が６〜１０のものが挙げられる。【０２４３】
本明細書中の「複素環−スルフィニル」としては、特に断りのない限り、複素環部分が上記で定義した「複素環基」である複素環−スルフィニルが挙げられる。【０２４４】
本明細書中の「モノ−またはジ−Ｃ１−１２アルキル−カルバモイル」としては、特に断りのない限り、Ｃ１−１２アルキル部分が上記で定義した「Ｃ１−１２アルキル」であるモノ−またはジ−Ｃ１−１２アルキル−カルバモイルが挙げられ、例えば、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイルなどが挙げられる。【０２４５】
本明細書中の「モノ−またはジ−Ｃ２−１２アルケニル−カルバモイル」としては、特に断りのない限り、Ｃ２−１２アルケニル部分が上記で定義した「Ｃ２−１２アルケニル」であるモノ−またはジ−Ｃ２−１２アルケニル−カルバモイルが挙げられ、例えば、エテニルカルバモイル、ジエテニルカルバモイルなどが挙げられる。【０２４６】
本明細書中の「モノ−またはジ−Ｃ２−１２アルキニル−カルバモイル」としては、特に断りのない限り、Ｃ２−１２アルキニル部分が上記で定義した「Ｃ２−１２アルキニル」であるモノ−またはジ−Ｃ２−１２アルキニル−カルバモイルが挙げられ、例えば、２−ブチニルカルバモイル、２−ペンチニルカルバモイルなどが挙げられる。【０２４７】
本明細書中の「モノ−またはジ−Ｃ３−１２シクロアルキル−カルバモイル」としては、特に断りのない限り、Ｃ３−１２シクロアルキル部分が上記で定義した「Ｃ３−１２シクロアルキル」であるモノ−またはジ−Ｃ３−１２シクロアルキル−カルバモイルが挙げられ、例えば、シクロペンチルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイルなどが挙げられ、本明細書中の「モノ−またはジ−Ｃ３−８シクロアルキル−カルバモイル」としては、上記「モノ−またはジ−Ｃ３−１２シクロアルキル−カルバモイル」のうちシクロアルキル部分の炭素数が３〜８のものが挙げられる。【０２４８】
本明細書中の「モノ−またはジ−Ｃ３−１２シクロアルケニル−カルバモイル」としては、特に断りのない限り、Ｃ３−１２シクロアルケニル部分が上記で定義した「Ｃ３−１２シクロアルケニル」であるモノ−またはジ−Ｃ３−１２シクロアルケニル−カルバモイルが挙げられ、例えば、シクロプロペニルカルバモイル、シクロペンテニルカルバモイルなどが挙げられる。【０２４９】
本明細書中の「モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル」としては、特に断りのない限り、Ｃ６−１４アリール部分が上記で定義した「Ｃ６−１４アリール」であるモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルが挙げられ、例えば、フェニルカルバモイル、ジフェニルカルバモイルなどが挙げられ、本明細書中の「モノ−またはジ−Ｃ６−１０アリール−カルバモイル」としては、上記「モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル」のうちアリール部分の炭素数が６〜１０のものが挙げられる。【０２５０】
本明細書中の「モノ−またはジ−複素環−カルバモイル」としては、特に断りのない限り、複素環部分が上記で定義した「複素環基」であるモノ−またはジ−複素環−カルバモイルが挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよい」または「置換された」の「置換基」としては、例えば、上述の置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０２５１】
以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
Ａｒは、下記の部分式（１）、部分式（２）、または部分式（３）を示す。【０２５２】
【化１０４】
2014142255.tif 000106
【０２５３】
別の態様として、Ａｒは、下記の部分式（１）、部分式（２）、部分式（３）、部分式（４）、または部分式（５）を示す。【０２５４】
【化１０５】
2014142255.tif 000107
【０２５５】
Ｚは、カルボニル基またはメチレン基を示す。Ｚは、好ましくは、カルボニル基であり、部分式（１）として好ましくは、下記の部分式（１’）：【０２５６】
【化１０６】
2014142255.tif 000108
【０２５７】
である。
Ｒ１は、Ｃ２−１２アルキル基、置換されたＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、アシル基、またはシアノ基を（ただし、置換されていてもよい【０２５８】
【化１０７】
2014142255.tif 000109
【０２５９】
でそれぞれ置換された、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ２−１２アルケニル基またはＣ２−１２アルキニル基を除く。）を示す。
Ｒ１は、好ましくは、
(1)Ｃ２−１２アルキル基、
(2)置換されたＣ１−１２アルキル基、または
(3)置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基
である。
Ｒ１は、より好ましくは、
(1)Ｃ２−６アルキル基、
(2)置換されたＣ１−６アルキル基、または
(3)置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基
である。
Ｒ１は、特に好ましくは、
(1)Ｃ２−６アルキル基（例、エチル）、
(2)(a)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例：メトキシ）、
(c)Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例：メチルスルファニル）、および
(d) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、または
(3)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）
である。【０２６０】
別の態様として、Ｒ１は、好ましくは、
(1)Ｃ２−１２アルキル基、
(2)置換されたＣ１−１２アルキル基、
(3)置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、または
(4)置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基
である。
別の態様として、Ｒ１は、より好ましくは、
(1)Ｃ２−６アルキル基、
(2)置換されたＣ１−６アルキル基、
(3)置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、または
(4)置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基
である。
別の態様として、Ｒ１は、より好ましくは、
(1)Ｃ２−６アルキル基（例、エチル、イソプロピル）、
(2)(a)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例：メトキシ）、
(c)Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例：メチルスルファニル）
(d)ヒドロキシ基、
(e)トリＣ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）、および
(f)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
(3)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）、または
(4)Ｃ２−６アルキニル基（例：２−プロピニル）
である。
別の態様として、Ｒ１は、さらに好ましくは、
(1)Ｃ２−６アルキル基（例、エチル、イソプロピル）、または
(2)(a)Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例：メチルスルファニル）、および
(c)トリＣ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基（例、メチル）
である。【０２６１】
特に好ましいＲ１は、Ｃ２−６アルキル基（例、エチル、イソプロピル）または置換されたＣ１−１２アルキル基（例、シクロプロピルメチル）である。【０２６２】
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、アシル基、またはシアノ基を示す。
Ｒ２は、好ましくは、
(1)置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基、
(2)置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、または
(3)置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基
である。
Ｒ２は、より好ましくは、
(1)置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、または
(3)置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基
である。
Ｒ２は、特に好ましくは、
(1)(a)シアノ基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）、
(d)Ｃ１−６アルコキシ基（例：メトキシ）、
(e)Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例：メチルスルファニル）、
(f)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例：メチルスルホニル）、
(g)Ｃ１−６アルキル基（例：メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(h)トリＣ１−６アルキルシリル基（例：トリメチルシリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例：メチル、エチル、プロピル）、
(2)Ｃ２−６アルキニル基（例：２−プロピニル）、または
(3)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）
である。【０２６３】
別の態様として、Ｒ２は、より好ましくは、
(1)(a)シアノ基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）、
(d)Ｃ１−６アルコキシ基（例：メトキシ）、
(e)Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例：メチルスルファニル）、
(f)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例：メチルスルホニル）、
(g)Ｃ１−６アルキル基（例：メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(h)トリＣ１−６アルキルシリル基（例：トリメチルシリル）、および
(i)非芳香族複素環基（例：オキセタニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例：メチル、エチル、プロピル）、
(2)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）、または
(3)Ｃ２−６アルキニル基（例：２−プロピニル）
である。
別の態様として、Ｒ２は、さらに好ましくは、
(1)(a)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例：メトキシ）、
(c)Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例：メチルスルファニル）、および
(d)トリＣ１−６アルキルシリル基（例：トリメチルシリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例：メチル、エチル、プロピル）、
(2)Ｃ２−６アルキニル基（例：２−プロピニル）、または
(3)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）である。【０２６４】
Ｄ１は、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示す。
Ｄ１は、好ましくは、それぞれ置換されていてもよいベンゼンまたはピリジンであり、より好ましくは、ベンゼンまたはピリジンである。
別の態様として、Ｄ１は、好ましくは、それぞれ置換されていてもよいベンゼン、ピリジン、またはピラジンであり、より好ましくは、ベンゼン、ピリジン、またはピラジンである。
別の態様として、Ｄ１は、より好ましくは、それぞれハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンゼン、ピリジン、またはピラジンである。
別の態様として、Ｄ１は、さらに好ましくは、それぞれハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンゼンまたはピリジンである。【０２６５】
部分式（１）として、具体的には、それぞれさらに置換されていてもよい【０２６６】
【化１０８】
2014142255.tif 000110
【０２６７】
が挙げられる。
Ｒ３は、Ｃ２−１２アルキル基、置換されたＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、アシル基、またはシアノ基を示す。
Ｒ３は、好ましくは、Ｃ２−１２アルキル基（例、エチル）、または置換されたＣ１−１２アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ２−１２アルキル基（例、エチル）であり、特に好ましくは、Ｃ２−６アルキル基（例、エチル）である。【０２６８】
Ｙは、置換されていてもよいメチレン基を示す。
Ｙは、好ましくは、オキソで置換されていてもよいメチレン基（例、−Ｃ（＝Ｏ）−）である。【０２６９】
Ｒ４は、Ｃ２−１２アルキル基、置換されたＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、またはアシル基を示す。
Ｒ４は、好ましくは、Ｃ２−１２アルキル基、置換されたＣ１−１２アルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基であり、より好ましくは、Ｃ２−６アルキル基、置換されたＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基である。
Ｒ４は、特に好ましくは、
(1)Ｃ２−６アルキル基（例、エチル、イソプロピル）、
(2)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、
(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、および
(d)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、または
(3)Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル）
である。【０２７０】
Ｒ５は、水素原子または置換基を示すか、あるいはＲ４とＲ５とが、ともにメチル基を示すか、あるいは、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい環を形成していてもよい。ここで、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成する環は、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルカン、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルケン、または置換されていてもよい非芳香族複素環である。
Ｒ５は、好ましくは、水素原子を示すか、あるいはＲ４とＲ５とが、ともにメチル基を示すか、あるいは、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン）を形成し、より好ましくは、水素原子を示すか、あるいはＲ４とＲ５とが、ともにメチル基を示すか、あるいは、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン）を形成する。
Ｒ５は、特に好ましくは、水素原子を示すか、あるいはＲ４とＲ５とが、ともにメチル基を示すか、あるいは、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン）を形成する。【０２７１】
Ｄ２は、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示す。
Ｄ２は、好ましくは、置換されていてもよいベンゼンであり、より好ましくは、ベンゼンである。【０２７２】
部分式（２）として、具体的には、それぞれさらに置換されていてもよい【０２７３】
【化１０９】
2014142255.tif 000111
【０２７４】
が挙げられる。
Ｒ６は、Ｃ２−１２アルキル基、置換されたＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基を示す。
Ｒ６は、好ましくは、Ｃ２−１２アルキル（例、エチル）、置換されたＣ１−１２アルキルであり、より好ましくは、Ｃ２−１２アルキル（例、エチル）であり、特に好ましくは、Ｃ２−６アルキル（例、エチル）である。【０２７５】
Ｒ７は、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基を示す。
Ｒ７は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル（例、プロピル）であり、より好ましくは、Ｃ１−１２アルキル（例、プロピル）であり、特に好ましくは、Ｃ１−６アルキル（例、プロピル）である。【０２７６】
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ、水素原子、Ｃ２−１２アルキル基、置換されたＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、アシル基、またはシアノ基を示すか、
あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい環を形成していてもよい。
Ｒ８およびＲ９は、好ましくは、どちらか一方が水素原子以外の置換基を示すか、あるいは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン）を形成していてもよい。Ｒ８およびＲ９は、より好ましくは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−１２シクロアルカン（例、シクロペンタン）を形成する。【０２７７】
Ｒ１０は、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、アシル基、またはシアノ基を示す。
Ｒ１０は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基（例、メチル）であり、より好ましくは、１ないし３個のＣ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基（例：メチル）であり、特に好ましくは、１個のＣ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例：メチル）である。【０２７８】
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ、置換基を示す。
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、好ましくは、それぞれ、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基（例、メチル、エチル）である。【０２７９】
Ａｒは、下記の部分式（１）が好ましく、【０２８０】
【化１１０】
2014142255.tif 000112
【０２８１】
中でも、Ｚがカルボニル基である下記の部分式（１’）がより好ましい。【０２８２】
【化１１１】
2014142255.tif 000113
【０２８３】
Ｑは、下記（Ｉａ）−（Ｉｅ）からなる群から選ばれる二価の基を示し、Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよい。【０２８４】
【化１１２】
2014142255.tif 000114
【０２８５】
（式中、[Ａ]は、前記と同義である。）
別の態様として、Ｑは、下記（Ｉａ）−（Ｉｆ）からなる群から選ばれる二価の基を示し、Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよい。【０２８６】
【化１１３】
2014142255.tif 000115
【０２８７】
（式中、[Ａ]は、前記と同義である。）
Ｑは、好ましくは、上記（Ｉａ）−（Ｉｃ）からなる群から選ばれる二価の基であり、より好ましくは、上記（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される二価の基であり、特に好ましくは、上記（Ｉａ）で示される二価の基である。
別の態様として、Ｑは、好ましくは、上記（Ｉａ）−（Ｉｅ）からなる群から選ばれる二価の基である。
[Ａ]は、好ましくは、ヒドロキシおよびメチル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基である。【０２８８】
（ａ）Ｑが（Ｉａ）の場合、Ａは、好ましくは、同一または異なってヒドロキシおよびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、より好ましくは、同一または異なってヒドロキシおよびＣ１−３アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、特に好ましくは、同一または異なってヒドロキシおよびメチル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基である。
（ｂ）Ｑが（Ｉｂ）の場合、Ａは、好ましくは、同一または異なってヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）およびＣ６−１４アリール基（例、フェニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、より好ましくは、同一または異なってヒドロキシおよびＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、さらに好ましくは、同一または異なってヒドロキシおよびＣ１−３アルキル基（例、メチル、イソプロピル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、特に好ましくは、同一または異なってＣ１−３アルキル基（例、メチル、イソプロピル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基である。
（ｃ）Ｑが（Ｉｃ）の場合、Ａは、好ましくは、同一または異なってヒドロキシおよびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、より好ましくは、同一または異なってヒドロキシおよびＣ１−３アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、特に好ましくは、同一または異なってＣ１−３アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基である。
（ｄ）Ｑが（Ｉｄ）の場合、Ａは、好ましくは、同一または異なってヒドロキシおよびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、より好ましくは、同一または異なってヒドロキシおよびＣ１−３アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、特に好ましくは、同一または異なってＣ１−３アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基である。
（ｅ）Ｑが（Ｉｅ）の場合、Ａは、好ましくは、同一または異なってヒドロキシおよびＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、より好ましくは、同一または異なってヒドロキシおよびＣ１−３アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、特に好ましくは、メチレン基である。
（ｆ）Ｑが（Ｉｆ）の場合、Ａは、好ましくは、同一または異なってヒドロキシおよびＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、より好ましくは、同一または異なってヒドロキシおよびＣ１−３アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、さらに好ましくは、メチレン基である。【０２８９】
上記（Ｉａ）で示される二価の基は、特に好ましくは、【０２９０】
【化１１４】
2014142255.tif 000116
【０２９１】
である。【０２９２】
Ｂは、置換されていてもよい環を示す。
Ｂで示される「置換されていてもよい環」の「環」は、縮合していてもよく、例えば、Ｃ６−１4芳香族炭化水素、Ｃ３−１２シクロアルカン、Ｃ３−１２シクロアルケン、複素環などと縮合していてもよい。
Ｂで示される「置換されていてもよい環」の「環」は、好ましくは、Ｃ６−１4芳香族炭化水素、５ないし１０員芳香族複素環、Ｃ６−１4芳香族炭化水素とＣ３−１２シクロアルカンが縮合した環、またはＣ６−１4芳香族炭化水素と複素環が縮合した環であり、より好ましくは、Ｃ６−１０芳香族炭化水素、ベンゼン環とＣ３−８シクロアルカンが縮合した環、５または６員芳香族複素環、またはベンゼン環と複素環が縮合した環であり、さらに好ましくは、ベンゼン、インダン、ピリジン、ピロール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、ベンゾチアゾール、２，３−ジヒドロベンゾチアゾール、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾールであり、特に好ましくは、ベンゼンである。
Ｂは、好ましくは、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１4芳香族炭化水素、５ないし１０員芳香族複素環、Ｃ６−１4芳香族炭化水素とＣ３−１２シクロアルカンが縮合した環、またはＣ６−１4芳香族炭化水素と複素環が縮合した環である。
Ｂは、より好ましくは、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)シアノ、
(3)ヒドロキシ、
(4)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii)シアノ
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）、
(4)１ないし３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、
(5)Ｃ２−６アルキニル（例、エチニル）、
(6)Ｃ１−６アルキルスルファニル（例：メチルスルファニル）、
(7)ハロゲン化されていてもよい（好ましくは、１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい）スルファニル（例：ペンタフルオロスルファニル）、
(8)Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル）、
(9)非芳香族複素環基（例、モルホリノ）、および
(10)オキソ
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１4芳香族炭化水素、５ないし１０員芳香族複素環、Ｃ６−１4芳香族炭化水素とＣ３−８シクロアルカンが縮合した環、またはＣ６−１4芳香族炭化水素と複素環が縮合した環（好ましくは、Ｃ６−１０芳香族炭化水素、ベンゼン環とＣ３−８シクロアルカンが縮合した環、５または６員芳香族複素環、またはベンゼン環と複素環が縮合した環であり、さらに好ましくは、ベンゼン、インダン、ピリジン、ピロール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、ベンゾチアゾール、２，３−ジヒドロベンゾチアゾール、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾールであり、特に好ましくは、ベンゼンである）である。
別の態様として、Ｂは、好ましくは、シアノ基で置換されたＣ６−１０アリール基であり、該アリール基はさらに１ないし３個の置換基（例、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ）で置換されていてもよく、より好ましくは、該アリール基はさらに１個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよい（例、３−クロロ−４−シアノフェニル）。【０２９３】
本明細書中で説明される環、基、置換基などの好ましい例は、より好ましくは、組み合わせて用いられる。【０２９４】
好適な化合物（Ｉ）としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
Ａｒが、下記部分式（１）、部分式（２）、または部分式（３）であり；【０２９５】
【化１１５】
2014142255.tif 000117
【０２９６】
Ｒ１が、
(1)Ｃ２−１２アルキル基、
(2)置換されたＣ１−１２アルキル基、または
(3)置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基
であり；
Ｒ２が、
(1)置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基、
(2)置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、または
(3)置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基
であり；
Ｚが、カルボニル基またはメチレン基であり；
Ｒ３が、Ｃ２−１２アルキル基（例、エチル）または置換されたＣ１−１２アルキル基であり；
Ｙが、オキソで置換されていてもよいメチレン基（例、−Ｃ（＝Ｏ）−）であり；
Ｒ４が、Ｃ２−１２アルキル基、置換されたＣ１−１２アルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基であり；
Ｒ５が、水素原子を示すか、あるいはＲ４とＲ５とが、ともにメチル基を示すか、あるいは、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン）を形成し；
Ｒ６が、Ｃ２−１２アルキル（例、エチル）、または置換されたＣ１−１２アルキルであり；
Ｒ７が、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル（例、プロピル）であり；
Ｄ１が、それぞれ置換されていてもよいベンゼンまたはピリジンであり；
Ｄ２が、置換されていてもよいベンゼンであり；
Ｑが、
（ａ）（Ｉａ）の場合、Ａは、同一または異なってヒドロキシおよびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
（ｂ）（Ｉｂ）の場合、Ａは、同一または異なってヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）およびＣ６−１4アリール基（例、フェニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
（ｃ）（Ｉｃ）の場合、Ａは、同一または異なってヒドロキシおよびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
（ｄ）（Ｉｄ）の場合、Ａは、同一または異なってヒドロキシおよびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
（ｅ）（Ｉｅ）の場合、Ａは、同一または異なってヒドロキシおよびＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１4芳香族炭化水素、５ないし１０員芳香族複素環、Ｃ６−１4芳香族炭化水素とＣ３−１２シクロアルカンが縮合した環、またはＣ６−１4芳香族炭化水素と複素環が縮合した環である；
化合物。【０２９７】
［化合物ＡＡ］
Ａｒが、下記部分式（１）、部分式（２）、部分式（３）、部分式（４）、または部分式（５）であり；【０２９８】
【化１１６】
2014142255.tif 000118
【０２９９】
Ｒ１が、
(1)Ｃ２−１２アルキル基、
(2)置換されたＣ１−１２アルキル基、
(3)置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、または
(4)置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基
であり；
Ｒ２が、
(1)置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基、
(2)置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、または
(3)置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基
であり；
Ｚが、カルボニル基またはメチレン基であり；
Ｒ３が、Ｃ２−１２アルキル基（例、エチル）または置換されたＣ１−１２アルキル基であり；
Ｙが、オキソで置換されていてもよいメチレン基（例、−Ｃ（＝Ｏ）−）であり；
Ｒ４が、Ｃ２−１２アルキル基、置換されたＣ１−１２アルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基であり；
Ｒ５が、水素原子を示すか、あるいはＲ４とＲ５とが、ともにメチル基を示すか、あるいは、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン）を形成し；
Ｒ６が、Ｃ２−１２アルキル（例、エチル）、または置換されたＣ１−１２アルキルであり；
Ｒ７が、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル（例、プロピル）であり；
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルカン（例、シクロペンタン）を形成し；
Ｒ１０が、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基であり；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基であり；
Ｄ１が、それぞれ置換されていてもよいベンゼン、ピリジン、またはピラジンであり；
Ｄ２が、置換されていてもよいベンゼンであり；
Ｑが、
（ａ）（Ｉａ）の場合、Ａは、同一または異なってヒドロキシおよびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
（ｂ）（Ｉｂ）の場合、Ａは、同一または異なってヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）およびＣ６−１4アリール基（例、フェニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
（ｃ）（Ｉｃ）の場合、Ａは、同一または異なってヒドロキシおよびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
（ｄ）（Ｉｄ）の場合、Ａは、同一または異なってヒドロキシおよびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
（ｅ）（Ｉｅ）の場合、Ａは、同一または異なってヒドロキシおよびＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
（ｆ）（Ｉｆ）の場合、Ａは、同一または異なってヒドロキシおよびＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１4芳香族炭化水素、５ないし１０員芳香族複素環、Ｃ６−１4芳香族炭化水素とＣ３−１２シクロアルカンが縮合した環、またはＣ６−１4芳香族炭化水素と複素環が縮合した環である；
化合物。【０３００】
［化合物Ａ−１］
Ａｒが、部分式（１）であり；
Ｒ１が、
(1)Ｃ２−１２アルキル基、
(2)置換されたＣ１−１２アルキル基、または
(3)置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基
であり；
Ｒ２が、
(1)置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基、
(2)置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、または
(3)置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基
であり；
Ｚが、カルボニル基またはメチレン基であり；
Ｄ１が、それぞれ置換されていてもよいベンゼンまたはピリジンであり；
Ｑが、
（ａ）（Ｉａ）の場合、Ａは、同一または異なってヒドロキシおよびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
（ｂ）（Ｉｂ）の場合、Ａは、同一または異なってヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）およびＣ６−１4アリール基（例、フェニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
（ｃ）（Ｉｃ）の場合、Ａは、同一または異なってヒドロキシおよびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
（ｄ）（Ｉｄ）の場合、Ａは、同一または異なってヒドロキシおよびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
（ｅ）（Ｉｅ）の場合、Ａは、同一または異なってヒドロキシおよびＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１4芳香族炭化水素、５ないし１０員芳香族複素環、Ｃ６−１4芳香族炭化水素とＣ３−１２シクロアルカンが縮合した環、またはＣ６−１4芳香族炭化水素と複素環が縮合した環である；
化合物。【０３０１】
［化合物ＡＡ−１］
Ａｒが、部分式（１）であり；
Ｒ１が、
(1)Ｃ２−１２アルキル基、
(2)置換されたＣ１−１２アルキル基、
(3)置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、または
(4)置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基
であり；
Ｒ２が、
(1)置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基、
(2)置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、または
(3)置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基
であり；
Ｚが、カルボニル基またはメチレン基であり；
Ｄ１が、それぞれ置換されていてもよいベンゼン、ピリジン、またはピラジンであり；
Ｑが、
（ａ）（Ｉａ）の場合、Ａは、同一または異なってヒドロキシおよびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
（ｂ）（Ｉｂ）の場合、Ａは、同一または異なってヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）およびＣ６−１4アリール基（例、フェニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
（ｃ）（Ｉｃ）の場合、Ａは、同一または異なってヒドロキシおよびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
（ｄ）（Ｉｄ）の場合、Ａは、同一または異なってヒドロキシおよびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
（ｅ）（Ｉｅ）の場合、Ａは、同一または異なってヒドロキシおよびＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
（ｆ）（Ｉｆ）の場合、Ａは、同一または異なってヒドロキシおよびＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１4芳香族炭化水素、５ないし１０員芳香族複素環、Ｃ６−１4芳香族炭化水素とＣ３−１２シクロアルカンが縮合した環、またはＣ６−１4芳香族炭化水素と複素環が縮合した環である；
化合物。【０３０２】
［化合物Ａ−２］
Ａｒが、部分式（２）であり；
Ｒ３が、Ｃ２−１２アルキル基（例、エチル）または置換されたＣ１−１２アルキル基であり；
Ｙが、オキソで置換されていてもよいメチレン基（例、−Ｃ（＝Ｏ）−）であり；
Ｒ４が、Ｃ２−１２アルキル基、置換されたＣ１−１２アルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基であり；
Ｒ５が、水素原子を示すか、あるいはＲ４とＲ５とが、ともにメチル基を示すか、あるいは、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン）を形成し；
Ｄ２が、置換されていてもよいベンゼンであり；
Ｑが、（Ｉａ）であって、Ａは、同一または異なってヒドロキシおよびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、置換されていてもよいＣ６−１4芳香族炭化水素（例、ベンゼン）である；
化合物。【０３０３】
［化合物Ａ−３］
Ａｒが、部分式（３）であり；
Ｒ６が、Ｃ２−１２アルキル（例、エチル）、または置換されたＣ１−１２アルキルであり；
Ｒ７が、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル（例、プロピル）であり；
Ｑが、
（ａ）（Ｉａ）の場合、Ａは、同一または異なってヒドロキシおよびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
（ｂ）（Ｉｂ）の場合、Ａは、同一または異なってヒドロキシおよびＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、置換されていてもよいＣ６−１4芳香族炭化水素（例、ベンゼン）である；
化合物。【０３０４】
［化合物ＡＡ−４］
Ａｒが、部分式（４）であり；
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルカン（例、シクロペンチル）を形成し；
Ｒ１０が、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基（例、メチル）であり；
Ｑが、（Ｉａ）であって、Ａは、同一または異なってヒドロキシおよびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、置換されていてもよいＣ６−１4芳香族炭化水素（例、ベンゼン）である；
化合物。【０３０５】
［化合物ＡＡ−５］
Ａｒが、部分式（５）であり；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基（例、メチル、エチル）であり；
Ｑが、（Ｉａ）であって、Ａは、同一または異なってヒドロキシおよびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、置換されていてもよいＣ６−１4芳香族炭化水素（例、ベンゼン）である；
化合物。【０３０６】
［化合物Ｂ］
Ａｒが、下記部分式（１）、部分式（２）、または部分式（３）であり；【０３０７】
【化１１７】
2014142255.tif 000119
【０３０８】
Ｒ１が、
(1)(a)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例：メトキシ）、および
(c)Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例：メチルスルファニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたメチル基、
(2)(a)ヒドロキシ基、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例：メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキル基（例：エチル、プロピル）、または
(3)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）であり；
Ｒ２が、
(1)(a)シアノ基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）、
(d)Ｃ１−６アルコキシ基（例：メトキシ）、
(e)Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例：メチルスルファニル）、
(f)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例：メチルスルホニル）、
(g)Ｃ１−６アルキル基（例：メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(h)トリＣ１−６アルキルシリル基（例：トリメチルシリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例：メチル、エチル、プロピル）、
(2)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）、または
(3)Ｃ２−６アルキニル基（例：２−プロピニル）
であり；
Ｚが、カルボニル基またはメチレン基であり；
Ｒ３が、Ｃ２−６アルキル基（例、エチル）であり；
Ｙが、オキソで置換されていてもよいメチレン基（例、−Ｃ（＝Ｏ）−）であり；
Ｒ４が、
(1)Ｃ２−６アルキル基（例、エチル、イソプロピル）、
(2)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、
(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、および
(d)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、または
(3)Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル）
であり；
Ｒ５が、水素原子を示すか、あるいはＲ４とＲ５とが、ともにメチル基を示すか、あるいは、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン）を形成し；
Ｒ６が、Ｃ２−６アルキル（例、エチル）であり；
Ｒ７が、Ｃ１−６アルキル（例、プロピル）であり；
Ｄ１が、ベンゼンまたはピリジンであり；
Ｄ２が、ベンゼンであり；
Ｑが、
（ａ）（Ｉａ）の場合、Ａは、同一または異なってヒドロキシおよびメチル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
（ｂ）（Ｉｂ）の場合、Ａは、同一または異なってＣ１−３アルキル基（例、メチル、イソプロピル）およびＣ６−１4アリール基（例、フェニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
（ｃ）（Ｉｃ）の場合、Ａは、同一または異なってＣ１−３アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
（ｄ）（Ｉｄ）の場合、Ａは、同一または異なってＣ１−３アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
（ｅ）（Ｉｅ）の場合、Ａは、メチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)シアノ、
(3)ヒドロキシ、
(4)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii)シアノ
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）、
(5)１ないし３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、
(6)Ｃ２−６アルキニル（例、エチニル）、
(7)Ｃ１−６アルキルスルファニル（例：メチルスルファニル）、
(8)ハロゲン化されていてもよい（好ましくは、１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい）スルファニル（例：ペンタフルオロスルファニル）、
(9)Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル）、
(10)非芳香族複素環基（例、モルホリノ）、および
(11)オキソ
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１4芳香族炭化水素、５ないし１０員芳香族複素環、Ｃ６−１4芳香族炭化水素とＣ３−８シクロアルカンが縮合した環、またはＣ６−１4芳香族炭化水素と複素環が縮合した環（好ましくは、Ｃ６−１０芳香族炭化水素、ベンゼン環とＣ３−８シクロアルカンが縮合した環、５または６員芳香族複素環、またはベンゼン環と複素環が縮合した環であり、さらに好ましくは、ベンゼン、インダン、ピリジン、ピロール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、ベンゾチアゾール、２，３−ジヒドロベンゾチアゾール、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾールであり、特に好ましくは、ベンゼンである）である；
化合物。【０３０９】
［化合物ＢＢ］
Ａｒが、下記部分式（１）、部分式（２）、部分式（３）、部分式（４）、または部分式（５）であり；【０３１０】
【化１１８】
2014142255.tif 000120
【０３１１】
Ｒ１が、
(1)Ｃ２−６アルキル基（例、エチル、イソプロピル）、
(2)(a)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例：メトキシ）、
(c)Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例：メチルスルファニル）
(d)ヒドロキシ基、
(e)トリＣ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）、および
(f)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
(3)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）、または
(4)Ｃ２−６アルキニル基（例：２−プロピニル）であり；
Ｒ２が、
(1)(a)シアノ基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）、
(d)Ｃ１−６アルコキシ基（例：メトキシ）、
(e)Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例：メチルスルファニル）、
(f)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例：メチルスルホニル）、
(g)Ｃ１−６アルキル基（例：メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(h)トリＣ１−６アルキルシリル基（例：トリメチルシリル）、および
(i)非芳香族複素環基（例：オキセタニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例：メチル、エチル、プロピル）、
(2)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）、または
(3)Ｃ２−６アルキニル基（例：２−プロピニル）
であり；
Ｚが、カルボニル基またはメチレン基であり；
Ｒ３が、Ｃ２−６アルキル基（例、エチル）であり；
Ｙが、オキソで置換されていてもよいメチレン基（例、−Ｃ（＝Ｏ）−）であり；
Ｒ４が、
(1)Ｃ２−６アルキル基（例、エチル、イソプロピル）、
(2)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、
(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、および
(d)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、または
(3)Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル）
であり；
Ｒ５が、水素原子を示すか、あるいはＲ４とＲ５とが、ともにメチル基を示すか、あるいは、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン）を形成し；
Ｒ６が、Ｃ２−６アルキル（例、エチル）であり；
Ｒ７が、Ｃ１−６アルキル（例、プロピル）であり；
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルカン（例、シクロペンタン）を形成し；
Ｒ１０が、１ないし３個のＣ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基（例：メチル）であり；
Ｒ１１が、Ｃ１−６アルキル基（例：エチル）であり：
Ｒ１２が、Ｃ１−６アルキル基（例：メチル）であり；
Ｒ１３が、１個のＣ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例：メチル）であり；
Ｄ１が、それぞれハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンゼン、ピリジン、またはピラジンであり；
Ｄ２が、ベンゼンであり；
Ｑが、
（ａ）（Ｉａ）の場合、Ａは、同一または異なってヒドロキシおよびメチル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
（ｂ）（Ｉｂ）の場合、Ａは、同一または異なってＣ１−３アルキル基（例、メチル、イソプロピル）およびＣ６−１4アリール基（例、フェニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
（ｃ）（Ｉｃ）の場合、Ａは、同一または異なってＣ１−３アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
（ｄ）（Ｉｄ）の場合、Ａは、同一または異なってＣ１−３アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
（ｅ）（Ｉｅ）の場合、Ａは、メチレン基であり、
（ｆ）（Ｉｆ）の場合、Ａは、メチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)シアノ、
(3)ヒドロキシ、
(4)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii)シアノ
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）、
(5)１ないし３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、
(6)Ｃ２−６アルキニル（例、エチニル）、
(7)Ｃ１−６アルキルスルファニル（例：メチルスルファニル）、
(8)ハロゲン化されていてもよい（好ましくは、１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい）スルファニル（例：ペンタフルオロスルファニル）、
(9)Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル）、
(10)非芳香族複素環基（例、モルホリノ）、および
(11)オキソ
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１4芳香族炭化水素、５ないし１０員芳香族複素環、Ｃ６−１4芳香族炭化水素とＣ３−８シクロアルカンが縮合した環、またはＣ６−１4芳香族炭化水素と複素環が縮合した環（好ましくは、Ｃ６−１０芳香族炭化水素、ベンゼン環とＣ３−８シクロアルカンが縮合した環、５または６員芳香族複素環、またはベンゼン環と複素環が縮合した環であり、さらに好ましくは、ベンゼン、インダン、ピリジン、ピロール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、ベンゾチアゾール、２，３−ジヒドロベンゾチアゾール、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾールであり、特に好ましくは、ベンゼンである）である；
化合物。【０３１２】
［化合物Ｂ−１］
Ａｒが、部分式（１）であり；
Ｒ１が、
(1)(a)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例：メトキシ）、および
(c)Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例：メチルスルファニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたメチル基、
(2)(a)ヒドロキシ基、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例：メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキル基（例：エチル、プロピル）、または
(3)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）であり；
Ｒ２が、
(1)(a)シアノ基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）、
(d)Ｃ１−６アルコキシ基（例：メトキシ）、
(e)Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例：メチルスルファニル）、
(f)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例：メチルスルホニル）、
(g)Ｃ１−６アルキル基（例：メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(h)トリＣ１−６アルキルシリル基（例：トリメチルシリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例：メチル、エチル、プロピル）、
(2)Ｃ２−６アルキニル基（例：２−プロピニル）、または
(3)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）
であり；
Ｚが、カルボニル基またはメチレン基であり；
Ｄ１が、ベンゼンまたはピリジンであり；
Ｑが、
（ａ）（Ｉａ）の場合、Ａは、同一または異なってヒドロキシおよびメチル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
（ｂ）（Ｉｂ）の場合、Ａは、同一または異なってＣ１−３アルキル基（例、メチル、イソプロピル）およびＣ６−１4アリール基（例、フェニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
（ｃ）（Ｉｃ）の場合、Ａは、同一または異なってＣ１−３アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
（ｄ）（Ｉｄ）の場合、Ａは、同一または異なってＣ１−３アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
（ｅ）（Ｉｅ）の場合、Ａは、メチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)シアノ、
(3)ヒドロキシ、
(4)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii)シアノ
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）、
(5)１ないし３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、
(6)Ｃ２−６アルキニル（例、エチニル）、
(7)Ｃ１−６アルキルスルファニル（例：メチルスルファニル）、
(8)ハロゲン化されていてもよい（好ましくは、１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい）スルファニル（例：ペンタフルオロスルファニル）、
(9)Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル）、
(10)非芳香族複素環基（例、モルホリノ）、および
(11)オキソ
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１4芳香族炭化水素、５ないし１０員芳香族複素環、Ｃ６−１4芳香族炭化水素とＣ３−８シクロアルカンが縮合した環、またはＣ６−１4芳香族炭化水素と複素環が縮合した環（好ましくは、Ｃ６−１０芳香族炭化水素、ベンゼン環とＣ３−８シクロアルカンが縮合した環、５または６員芳香族複素環、またはベンゼン環と複素環が縮合した環であり、さらに好ましくは、ベンゼン、インダン、ピリジン、ピロール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、ベンゾチアゾール、２，３−ジヒドロベンゾチアゾール、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾールであり、特に好ましくは、ベンゼンである）である；
化合物。【０３１３】
［化合物ＢＢ−１］
Ａｒが、部分式（１）であり；
Ｒ１が、
(1)Ｃ２−６アルキル基（例、エチル、イソプロピル）、
(2)(a)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例：メトキシ）、
(c)Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例：メチルスルファニル）、
(d)ヒドロキシ基、
(e)トリＣ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）、および
(f)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
(3)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）、または
(4)Ｃ２−６アルキニル基（例：２−プロピニル）
であり；
Ｒ２が、
(1)(a)シアノ基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）、
(d)Ｃ１−６アルコキシ基（例：メトキシ）、
(e)Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例：メチルスルファニル）、
(f)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例：メチルスルホニル）、
(g)Ｃ１−６アルキル基（例：メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(h)トリＣ１−６アルキルシリル基（例：トリメチルシリル）、および
(i)非芳香族複素環基（例：オキセタニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例：メチル、エチル、プロピル）、
(2)Ｃ２−６アルキニル基（例：２−プロピニル）、または
(3)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）
であり；
Ｚが、カルボニル基またはメチレン基であり；
Ｄ１が、それぞれハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンゼン、ピリジン、またはピラジンであり；
Ｑが、
（ａ）（Ｉａ）の場合、Ａは、同一または異なってヒドロキシおよびメチル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
（ｂ）（Ｉｂ）の場合、Ａは、同一または異なってＣ１−３アルキル基（例、メチル、イソプロピル）およびＣ６−１4アリール基（例、フェニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
（ｃ）（Ｉｃ）の場合、Ａは、同一または異なってＣ１−３アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
（ｄ）（Ｉｄ）の場合、Ａは、同一または異なってＣ１−３アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
（ｅ）（Ｉｅ）の場合、Ａは、メチレン基であり、
（ｆ）（Ｉｆ）の場合、Ａは、メチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)シアノ、
(3)ヒドロキシ、
(4)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii)シアノ
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）、
(5)１ないし３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、
(6)Ｃ２−６アルキニル（例、エチニル）、
(7)Ｃ１−６アルキルスルファニル（例：メチルスルファニル）、
(8)ハロゲン化されていてもよい（好ましくは、１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい）スルファニル（例：ペンタフルオロスルファニル）、
(9)Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル）、
(10)非芳香族複素環基（例、モルホリノ）、および
(11)オキソ
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１4芳香族炭化水素、５ないし１０員芳香族複素環、Ｃ６−１4芳香族炭化水素とＣ３−８シクロアルカンが縮合した環、またはＣ６−１4芳香族炭化水素と複素環が縮合した環（好ましくは、Ｃ６−１０芳香族炭化水素、ベンゼン環とＣ３−８シクロアルカンが縮合した環、５または６員芳香族複素環、またはベンゼン環と複素環が縮合した環であり、さらに好ましくは、ベンゼン、インダン、ピリジン、ピロール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、ベンゾチアゾール、２，３−ジヒドロベンゾチアゾール、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾールであり、特に好ましくは、ベンゼンである）である；
化合物。【０３１４】
別の好適な化合物（Ｉ）としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ｂ−２］
Ａｒが、部分式（２）であり；
Ｒ３が、Ｃ２−６アルキル基（例、エチル）であり；
Ｙが、オキソで置換されていてもよいメチレン基（例、−Ｃ（＝Ｏ）−）であり；
Ｒ４が、
(1)Ｃ２−６アルキル基（例、エチル、イソプロピル）、
(2)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、
(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、および
(d)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、または
(3)Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル）
であり；
Ｒ５が、水素原子であるか、あるいはＲ４とＲ５とが、ともにメチル基であるか、あるいは、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン）を形成し；
Ｄ２が、ベンゼンであり；
Ｑが、（Ｉａ）であって、Ａは、メチルで置換されていてもよいメチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、
(1)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(2)シアノ
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０芳香族炭化水素（さらに好ましくは、ベンゼンである）である；
化合物。【０３１５】
［化合物Ｂ−３］
Ａｒが、部分式（３）であり；
Ｒ６が、Ｃ２−６アルキル（例、エチル）であり；
Ｒ７が、Ｃ１−６アルキル（例、プロピル）であり；
Ｑが、
（ａ）（Ｉａ）の場合、Ａは、メチルで置換されていてもよいメチレン基であり、
（ｂ）（Ｉｂ）の場合、Ａは、メチルで置換されていてもよいメチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、
(1)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(2)シアノ
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０芳香族炭化水素（さらに好ましくは、ベンゼンである）である；
化合物。【０３１６】
［化合物ＢＢ−４］
Ａｒが、部分式（４）であり；
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルカン（例、シクロペンタン）を形成し；
Ｒ１０が、１ないし３個のＣ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基（例：メチル）であり；
Ｑが、（Ｉａ）であって、Ａは、メチルで置換されていてもよいメチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、
(1)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(2)シアノ
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０芳香族炭化水素（さらに好ましくは、ベンゼンである）である；
化合物。【０３１７】
［化合物ＢＢ−５］
Ａｒが、部分式（５）であり；
Ｒ１１が、Ｃ１−１２アルキル基（例：エチル）であり：
Ｒ１２が、Ｃ１−１２アルキル基（例：メチル）であり；
Ｒ１３が、１ないし３個のＣ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基（例：メチル）であり；
Ｑが、（Ｉａ）であって、Ａは、メチルで置換されていてもよいメチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、
(1)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(2)シアノ
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０芳香族炭化水素（さらに好ましくは、ベンゼンである）である；
化合物。【０３１８】
［化合物ＣＣ］
Ａｒが、下記部分式（１）、部分式（２）、または部分式（４）であり；【０３１９】
【化１１９】
2014142255.tif 000121
【０３２０】
Ｒ１が、
(1)Ｃ２−６アルキル基（例、エチル、イソプロピル）、または
(2)(a)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）、
(b)Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例：メチルスルファニル）、および
(c)トリＣ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基（例、メチル）
であり；
Ｒ２が、
(1)(a)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例：メトキシ）、
(c)トリＣ１−６アルキルシリル基（例：トリメチルシリル）、および
(d)Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例：メチルスルファニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例：メチル、エチル、プロピル）、
(2)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）、または
(3)Ｃ２−６アルキニル基（例：２−プロピニル）
であり；
Ｚが、カルボニル基またはメチレン基であり；
Ｒ３が、Ｃ２−６アルキル基（例、エチル）であり；
Ｙが、オキソで置換されたメチレン基（例、−Ｃ（＝Ｏ）−）であり；
Ｒ４が、
(1)Ｃ２−６アルキル基（例、エチル）、または
(2)Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル）
であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルカン（例、シクロペンタン）を形成し；
Ｒ１０が、Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基（例：メチル）であり；
Ｄ１が、それぞれハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンゼンまたはピリジンであり；
Ｄ２が、ベンゼンであり；
Ｑが、
（ａ）（Ｉａ）の場合、Ａは、同一または異なってヒドロキシおよびメチル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
（ｂ）（Ｉｂ）の場合、Ａは、同一または異なってＣ１−３アルキル基（例、メチル、イソプロピル）で置換されていてもよいメチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、
ハロゲン原子（例、塩素原子）およびシアノ基で置換されたＣ６−１4芳香族炭化水素（例、ベンゼン）である；
化合物。【０３２１】
［化合物ＤＤ］
Ａｒが、下記部分式（１）、または部分式（４）であり；【０３２２】
【化１２０】
2014142255.tif 000122
【０３２３】
Ｒ１が、
(1)Ｃ２−６アルキル基（例：イソプロピル）、または
(2)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）で置換されたＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、
(1)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例：メチル、プロピル）であり；
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルカン（例、シクロペンタン）を形成し；
Ｒ１０が、Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基（例：メチル）であり；
Ｄ１が、ベンゼンであり；
Ｑが、（Ｉａ）であって、Ａは、同一または異なってヒドロキシおよびメチル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、ハロゲン原子（例、塩素原子）およびシアノ基で置換されたＣ６−１4芳香族炭化水素（例、ベンゼン）である；
化合物。【０３２４】
［化合物Ｅ−１］
Ａｒが、部分式（１）であり；
Ｒ１が、
(1)Ｃ２−１２アルキル基、
(2)置換されたＣ１−１２アルキル基、
(3)置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、または
(4)置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基
であり；
Ｒ２が、
(1)置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基、
(2)置換されていてもよいＣ２−１２アルキニル基、または
(3)置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基
であり；
Ｚが、カルボニル基またはメチレン基であり；
Ｄ１が、それぞれ置換されていてもよいベンゼン、ピリジン、またはピラジンであり；
Ｑが、（Ｉａ）であって、Ａは、同一または異なってヒドロキシおよびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１4芳香族炭化水素、５ないし１０員芳香族複素環、Ｃ６−１4芳香族炭化水素とＣ３−１２シクロアルカンが縮合した環、またはＣ６−１4芳香族炭化水素と複素環が縮合した環である；
化合物。【０３２５】
［化合物Ｅ−２］
Ａｒが、部分式（１）であり；
Ｒ１が、
(1)Ｃ２−１２アルキル基、
(2)置換されたＣ１−１２アルキル基、または
(3)置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基、であり；
Ｒ２が、
(1)置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基、または
(2)置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルキル基
であり；
Ｚが、カルボニル基であり；
Ｄ１が、それぞれ置換されていてもよいベンゼン、またはピリジン、であり；
Ｑが、（Ｉｂ）であって、Ａは、同一または異なってＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）およびＣ６−１4アリール基（例、フェニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、
、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１4芳香族炭化水素、または５ないし１０員芳香族複素環である；
化合物。【０３２６】
［化合物Ｅ−３］
Ａｒが、部分式（１）であり；
Ｒ１が、Ｃ２−１２アルキル基であり；
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基であり；
Ｚが、カルボニル基であり；
Ｄ１が、置換されていてもよいベンゼンであり；
Ｑが、（Ｉｃ）であって、Ａは、同一または異なってＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいメチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１4芳香族炭化水素、またはＣ６−１4芳香族炭化水素とＣ３−１２シクロアルカンが縮合した環である；
化合物。【０３２７】
［化合物Ｅ−４］
Ａｒが、部分式（１）であり；
Ｒ１が、Ｃ２−１２アルキル基であり；
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基であり；
Ｚが、カルボニル基であり；
Ｄ１が、それぞれ置換されていてもよいベンゼンであり；
Ｑが、（Ｉｄ）であって、Ａは、同一または異なってＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいメチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、置換されていてもよいＣ６−１4芳香族炭化水素である；
化合物。【０３２８】
［化合物Ｅ−５］
Ａｒが、部分式（１）であり；
Ｒ１が、Ｃ２−１２アルキル基であり；
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基であり；
Ｚが、カルボニル基であり；
Ｄ１が、置換されていてもよいベンゼンであり；
Ｑが、（Ｉｅ）であって、Ａは、メチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、置換されていてもよい、Ｃ６−１4芳香族炭化水素である；
化合物。【０３２９】
［化合物Ｅ−６］
Ａｒが、部分式（１）であり；
Ｒ１が、Ｃ２−１２アルキル基であり；
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基であり；
Ｚが、カルボニル基であり；
Ｄ１が、置換されていてもよいベンゼンであり；
Ｑが、（Ｉｆ）であって、Ａは、メチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、置換されていてもよいＣ６−１4芳香族炭化水素である；
化合物。【０３３０】
［化合物Ｅ−７］
Ａｒが、部分式（２）であり；
Ｒ３が、Ｃ２−１２アルキル基（例、エチル）であり；
Ｙが、オキソで置換されていてもよいメチレン基（例、−Ｃ（＝Ｏ）−）であり；
Ｒ４が、Ｃ２−１２アルキル基、置換されたＣ１−１２アルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基であり；
Ｒ５が、水素原子を示すか、あるいはＲ４とＲ５とが、ともにメチル基を示すか、あるいは、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン）を形成し；
Ｄ２が、置換されていてもよいベンゼンであり；
Ｑが、（Ｉａ）であって、Ａは、同一または異なってＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいメチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、置換されていてもよいＣ６−１4芳香族炭化水素である；
化合物。【０３３１】
［化合物Ｅ−８］
Ａｒが、部分式（３）であり；
Ｒ６が、Ｃ２−１２アルキル（例、エチル）であり；
Ｒ７が、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル（例、プロピル）であり；
Ｑが、（Ｉａ）であって、Ａは、同一または異なってＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいメチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、置換されていてもよいＣ６−１4芳香族炭化水素である；
化合物。【０３３２】
［化合物Ｅ−９］
Ａｒが、部分式（３）であり；
Ｒ６が、Ｃ２−１２アルキル（例、エチル）であり；
Ｒ７が、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル（例、プロピル）であり；
Ｑが、（Ｉｂ）であって、Ａは、同一または異なってＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）で置換されていてもよいメチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、置換されていてもよいＣ６−１4芳香族炭化水素である；
化合物。【０３３３】
［化合物Ｅ−１０］
Ａｒが、部分式（４）であり；
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ３−１２シクロアルカン（例、シクロペンタン）を形成し；
Ｒ１０が、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基であり；
Ｑが、（Ｉａ）であって、Ａは、同一または異なってＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいメチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、置換されていてもよいＣ６−１4芳香族炭化水素である；
化合物。【０３３４】
［化合物Ｅ−１１］
Ａｒが、部分式（５）であり；
Ｒ１０が、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基であり；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ、置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基であり；
Ｑが、
（ａ）（Ｉａ）の場合、Ａは、同一または異なってＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいメチレン基であり、
かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１4芳香族炭化水素である；
化合物。【０３３５】
［化合物Ｆ−１］
Ａｒが、部分式（１）であり；
Ｒ１が、
(1)Ｃ２−６アルキル基（例、エチル、イソプロピル）、
(2)(a)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例：メトキシ）、
(c)Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例：メチルスルファニル）、
(d)ヒドロキシ基、
(e)トリＣ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）、および
(f)シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
(3)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）、または
(4)Ｃ２−６アルキニル基（例：２−プロピニル）
であり；
Ｒ２が、
(1)(a)シアノ基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）、
(d)Ｃ１−６アルコキシ基（例：メトキシ）、
(e)Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例：メチルスルファニル）、
(f)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例：メチルスルホニル）、
(g)Ｃ１−６アルキル基（例：メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(h)トリＣ１−６アルキルシリル基（例：トリメチルシリル）、および
(i)非芳香族複素環基（例：オキセタニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例：メチル、エチル、プロピル）、
(2)Ｃ２−６アルキニル基（例：２−プロピニル）、または
(3)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）
であり；
Ｚが、カルボニル基またはメチレン基であり；
Ｄ１が、それぞれハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンゼン、ピリジン、またはピラジンであり；
Ｑが、（Ｉａ）であって、Ａは、同一または異なってヒドロキシおよびメチル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、
(1)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(2)シアノ、
(3)Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、
(4)１ないし３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、および
(5)オキソ
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１4芳香族炭化水素、５ないし１０員芳香族複素環、またはＣ６−１4芳香族炭化水素と複素環が縮合した環（好ましくは、Ｃ６−１０芳香族炭化水素、５または６員芳香族複素環、またはベンゼン環と複素環が縮合した環であり、さらに好ましくは、ベンゼン、ピリジン、ピロール、チアゾール、チオフェン、ベンゾチアゾール、２，３−ジヒドロベンゾチアゾール、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾールであり、特に好ましくは、ベンゼンである）である；
化合物。【０３３６】
［化合物Ｆ−２］
Ａｒが、部分式（１）であり；
Ｒ１が、
(1)Ｃ２−６アルキル基（例、エチル）、
(2)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）で置換されたＣ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(3)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）
であり；
Ｒ２が、
(1)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例：メチル、エチル）、または
(2)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）
であり；
Ｚが、カルボニル基であり；
Ｄ１が、ベンゼン、またはピリジンであり；
Ｑが、（Ｉｂ）であって、Ａは、同一または異なってＣ１−３アルキル基（例、メチル、イソプロピル）およびＣ６−１4アリール基（例、フェニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)シアノ、
(3)ヒドロキシ、
(4)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）、
(5)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、
(6)ハロゲン化されていてもよい（好ましくは、１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい）スルファニル（例：ペンタフルオロスルファニル）、
(7)Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル）、および
(8)非芳香族複素環基（例、モルホリノ）
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１4芳香族炭化水素、または５ないし１０員芳香族複素環（好ましくは、Ｃ６−１０芳香族炭化水素、または５または６員芳香族複素環であり、さらに好ましくは、ベンゼン、ピリジン、ピロール、チアジアゾール、チアゾールであり、特に好ましくは、ベンゼンである）である；
化合物。【０３３７】
［化合物Ｆ−３］
Ａｒが、部分式（１）であり；
Ｒ１が、Ｃ２−６アルキル基（例、エチル）であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例：エチル）であり；
Ｚが、カルボニル基であり；
Ｄ１が、ベンゼンであり；
Ｑが、（Ｉｃ）であって、Ａは、同一または異なってＣ１−３アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいメチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2)シアノ、
(3)シアノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）、
(4)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、
(5)Ｃ２−６アルキニル（例、エチニル）、
(6)Ｃ１−６アルキルスルファニル（例：メチルスルファニル）、および
(7)オキソ
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１4芳香族炭化水素、またはＣ６−１4芳香族炭化水素とＣ３−８シクロアルカンが縮合した環（好ましくは、Ｃ６−１０芳香族炭化水素、またはベンゼン環とＣ３−８シクロアルカンが縮合した環であり、さらに好ましくは、ベンゼン、またはインダンであり、特に好ましくは、ベンゼンである）である；
化合物。【０３３８】
［化合物Ｆ−４］
Ａｒが、部分式（１）であり；
Ｒ１が、Ｃ２−６アルキル基（例、エチル）であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例：エチル）であり；
Ｚが、カルボニル基であり；
Ｄ１が、ベンゼンであり；
Ｑが、（Ｉｄ）であって、Ａは、同一または異なってＣ１−３アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいメチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、
(1)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(2)シアノ
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１4芳香族炭化水素（好ましくは、Ｃ６−１０芳香族炭化水素であり、さらに好ましくは、ベンゼンである）である；
化合物。【０３３９】
［化合物Ｆ−５］
Ａｒが、部分式（１）であり；
Ｒ１が、Ｃ２−６アルキル基（例、エチル）であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例：エチル）であり；
Ｚが、カルボニル基であり；
Ｄ１が、ベンゼンであり；
Ｑが、（Ｉｅ）であって、Ａはメチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、
(1)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(2)シアノ
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１4芳香族炭化水素（好ましくは、Ｃ６−１０芳香族炭化水素であり、さらに好ましくは、ベンゼンである）である；
化合物。【０３４０】
［化合物Ｆ−６］
Ａｒが、部分式（１）であり；
Ｒ１が、Ｃ２−６アルキル基（例、エチル）であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例：エチル）であり；
Ｚが、カルボニル基であり；
Ｄ１が、ベンゼンであり；
Ｑが、（Ｉｆ）であって、Ａはメチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、
(1)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(2)シアノ
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１4芳香族炭化水素（好ましくは、Ｃ６−１０芳香族炭化水素であり、さらに好ましくは、ベンゼンである）である；
化合物。【０３４１】
［化合物Ｆ−７］
Ａｒが、部分式（２）であり；
Ｒ３が、Ｃ２−６アルキル基（例、エチル）であり；
Ｙが、オキソで置換されていてもよいメチレン基（例、−Ｃ（＝Ｏ）−）であり；
Ｒ４が、
(1)Ｃ２−６アルキル基（例、エチル、イソプロピル）、
(2)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、
(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、および
(d)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、または
(3)Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル）
であり；
Ｒ５が、水素原子であるか、あるいはＲ４とＲ５とが、ともにメチル基であるか、あるいは、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン）を形成し；
Ｄ２が、ベンゼンであり；
Ｑが、（Ｉａ）であって、Ａは、メチルで置換されていてもよいメチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、
(1)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(2)シアノ
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０芳香族炭化水素（さらに好ましくは、ベンゼンである）である；
化合物。【０３４２】
［化合物Ｆ−８］
Ａｒが、部分式（３）であり；
Ｒ６が、Ｃ２−６アルキル（例、エチル）であり；
Ｒ７が、Ｃ１−６アルキル（例、プロピル）であり；
Ｑが、（Ｉａ）であって、Ａは、メチルで置換されていてもよいメチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、
(1)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(2)シアノ
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０芳香族炭化水素（さらに好ましくは、ベンゼンである）である；
化合物。【０３４３】
［化合物Ｆ−９］
Ａｒが、部分式（３）であり；
Ｒ６が、Ｃ２−６アルキル（例、エチル）であり；
Ｒ７が、Ｃ１−６アルキル（例、プロピル）であり；
Ｑが、（Ｉｂ）であって、Ａは、メチルで置換されていてもよいメチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、
(1)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(2)シアノ
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０芳香族炭化水素（さらに好ましくは、ベンゼンである）である；
化合物。【０３４４】
［化合物Ｆ−１０］
Ａｒが、部分式（４）であり；
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルカン（例、シクロペンタン）を形成し；
Ｒ１０が、Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）で置換されたＣ１−６アルキル基（例：メチル）であり；
Ｑが、（Ｉａ）であって、Ａは、メチルで置換されていてもよいメチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、
(1)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(2)シアノ
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０芳香族炭化水素（さらに好ましくは、ベンゼンである）である；
化合物。【０３４５】
［化合物Ｆ−１１］
Ａｒが、部分式（５）であり；
Ｒ１１が、Ｃ１−６アルキル基（例：エチル）であり：
Ｒ１２が、Ｃ１−６アルキル基（例：メチル）であり；
Ｒ１３が、Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）で置換されたＣ１−６アルキル基（例：メチル）であり；
Ｑが、（Ｉａ）であって、Ａは、メチルで置換されていてもよいメチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、
(1)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(2)シアノ
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０芳香族炭化水素（さらに好ましくは、ベンゼンである）である；
化合物。【０３４６】
［化合物Ｇ−１］
Ａｒが、部分式（１）であり；
Ｒ１が、
(1)Ｃ２−６アルキル基（例、エチル、イソプロピル）、または
(2)(a)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）、
(b)Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例：メチルスルファニル）、および
(c)トリＣ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２が、
(1)(a)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例：メトキシ）、
(c)Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例：メチルスルファニル）、および
(d)トリＣ１−６アルキルシリル基（例：トリメチルシリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例：メチル、エチル、プロピル）、
(2)Ｃ２−６アルキニル基（例：２−プロピニル）、または
(3)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）
であり；
Ｚが、カルボニル基またはメチレン基であり；
Ｄ１が、それぞれハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンゼン、またはピリジンであり；
Ｑが、（Ｉａ）であって、Ａは、同一または異なってヒドロキシおよびメチル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、
(1)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(2)シアノ
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１4芳香族炭化水素（好ましくは、Ｃ６−１０芳香族炭化水素であり、さらに好ましくは、ベンゼンである）である；
化合物。【０３４７】
［化合物Ｇ−２］
Ａｒが、部分式（１）であり；
Ｒ１が、
(1)Ｃ２−６アルキル基（例、エチル）、または
(2)Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）で置換されたＣ１−６アルキル基（例、メチル）
であり；
Ｒ２が、
Ｃ３−８シクロアルキル基（例：シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例：メチル、エチル）であり；
Ｚが、カルボニル基であり；
Ｄ１が、ベンゼン、またはピリジンあり；
Ｑが、（Ｉｂ）であって、Ａは、同一または異なってＣ１−３アルキル基（例、メチル、イソプロピル）で置換されていてもよいメチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、
(1)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(2)シアノ
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１4芳香族炭化水素（好ましくは、Ｃ６−１０芳香族炭化水素であり、さらに好ましくは、ベンゼンである）である；
化合物。【０３４８】
［化合物Ｇ−３］
Ａｒが、部分式（２）であり；
Ｒ３が、Ｃ２−６アルキル基（例、エチル）であり；
Ｙが、オキソで置換されていてもよいメチレン基（例、−Ｃ（＝Ｏ）−）であり；
Ｒ４が、
(1)Ｃ２−６アルキル基（例、エチル）、または
(2)Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル）
であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｄ２が、ベンゼンであり；
Ｑが、（Ｉａ）であって、Ａは、メチルで置換されていてもよいメチレン基であり、かつ、
Ｑの２つの結合手は、ＡｒまたはＢのいずれに結合していてもよく；
Ｂが、
(1)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(2)シアノ
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素（好ましくは、Ｃ６−１０芳香族炭化水素であり、さらに好ましくは、ベンゼンである）である；
化合物。【０３４９】
上記化合物（Ｉ）の具体例としては、実施例１〜１４５の化合物が挙げられる。【０３５０】
化合物（Ｉ）のうち、塩であるものとしては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。【０３５１】
次に、本発明の化合物（Ｉ）もしくはその塩の製造法について説明する。【０３５２】
以下の製造法において生成する中間体は、カラムクロマトグラフィー、再結晶、蒸留などの方法を用いて単離精製してもよく、また単離することなくそのまま次の工程に用いてもよい。
本発明の化合物（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｂ−Ｉ）、（ＩＩｂ−ＩＩ）、（ＩＩｂ−ＩＩＩ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ−Ｉ）、（ＩＩｃ−ＩＩ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ−Ｉ）、（ＩＩＩｂ−ＩＩ）、（ＩＩＩｂ−ＩＩＩ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｂ−Ｉ）、（ＩＶｂ−ＩＩ）、（ＩＶｂ−ＩＩＩ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）または（ＩＶｅ）もしくはそれらの塩は、下記Ａ法からＫ法によって製造することができる。
〔Ａ法〕【０３５３】
【化１２１】
2014142255.tif 000123
【０３５４】
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（Ｖ）もしくはその塩と化合物（ＶＩ）もしくはその塩とを反応させることにより化合物（ＶＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
化合物（Ｖ）および化合物（ＶＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本工程は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールなど）、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）などが例示でき、適宜混合しても良い。なかでもテトラヒドロフランが好ましく用いられる。
化合物（ＶＩ）の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常約０．５〜１０モル当量であり、好ましくは約０．９〜１．１モル当量程度である。
反応温度は溶媒の種類によって異なるが、通常、約−８０〜２００℃、好ましくは約２５〜１５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜７２時間、好ましくは１〜４８時間程度である。
（工程２）
本工程は、化合物（ＶＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＶＩＩＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＩＩａ）もしくはその塩を製造する工程である。
化合物（ＶＩＩＩ）は、後述のＬもしくはＭ法に記載する方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
本工程で用いられる縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン  塩酸塩（ＷＳＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、（ヒドロキシイミノ）シアノ酢酸エチル（Ｏｘｙｍａ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＯＴＵ）あるいは２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−三酸化物（Ｔ３Ｐ）などが挙げられる。これらは単独で、もしくは添加剤（例、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｃｌ−ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）あるいは３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジンなど）と組み合わせて用いることもできる。縮合剤の使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜２モル当量程度である。添加剤の使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、通常約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜２モル当量程度である。
化合物（ＶＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、通常約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜２モル当量程度である。
上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため塩基を添加しても良い。溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）などが例示でき、適宜混合しても良い。また、塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）、３級アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）、芳香族アミン類（ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、約１〜１００モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。反応温度は溶媒の種類によって異なるが、通常、約−８０〜１５０℃、好ましくは約０〜５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜１００時間、好ましくは０．５〜６０時間程度である。
（工程３）
本工程は、化合物（ＶＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＩＸ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＩＩＩａ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＩＸ）は、後述のＰ、Ｑ、ＲもしくはＳ法に記載する方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
（工程４）
本工程は、化合物（ＶＩＩ）もしくはその塩と化合物（Ｘ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＩＶａ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（Ｘ）は、後述のＴ法に記載する方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
〔Ｂ法〕【０３５５】
【化１２２】
2014142255.tif 000124
【０３５６】
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（Ｖ）もしくはその塩と化合物（ＶＩＩＩ）もしくはその塩とを反応させることにより化合物（ＸＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程１に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（Ｖ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（ＶＩＩＩ）は、後述のＬもしくはＭ法に記載する方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
（工程２）
本工程は、化合物（Ｖ）もしくはその塩と化合物（ＩＸ）もしくはその塩とを反応させることにより化合物（ＸＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程１に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＩＸ）は、後述のＰ、Ｑ、ＲもしくはＳ法に記載する方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
（工程３）
本工程は、化合物（Ｖ）もしくはその塩と化合物（Ｘ）もしくはその塩とを反応させることにより化合物（ＸＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程１に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（Ｘ）は、後述のＴ法に記載する方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
（工程４）
本工程は、化合物（ＸＩ）もしくはその塩と化合物（ＶＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＩＩａ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程５）
本工程は、化合物（ＸＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＶＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＩＩＩａ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程６）
本工程は、化合物（ＸＩＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＶＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＩＶａ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔Ｃ法〕【０３５７】
【化１２３】
2014142255.tif 000125
【０３５８】
［式中、Ｒはヒドロキシ基および置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、その他の記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（ＸＩＶ）もしくはその塩と化合物（ＶＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＸＶ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
なお、化合物（ＸＩＶ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
（工程２）
本工程は、化合物（ＸＶ）もしくはその塩をニトロメタンと反応させることにより化合物（ＸＶＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本反応は塩基の存在下、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、有機塩基（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリメチルアミン、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン類など）などが用いられ、なかでもＤＢＵが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＸＶ）１モルに対して約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
ニトロメタンの使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＸＶ）１モルに対して約１〜１００モル当量である。また、溶媒として用いることもできる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、アミド類（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）などが挙げられる。なかでもジメチルホルムアミドが好適である。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は溶媒の種類によって異なるが、例えば、約０〜２００℃、好ましくは約２０〜８０℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＸＶ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。
（工程３）
本工程は、化合物（ＸＶＩ）もしくはその塩を還元反応に付すことにより化合物（ＸＶＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
還元反応は、金属または金属塩による還元もしくは遷移金属触媒を用いた接触水素化による還元によって反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
「金属または金属塩による還元」において使用される金属または金属塩としては、例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウムなど）、その他の金属（亜鉛、クロム、チタン、鉄、サマリウム、セレンなど）、金属塩（亜鉛−アマルガム、亜鉛−銅合金、アルミニウム−アマルガム、ハイドロサルファイトナトリウムなど）などが好ましい。金属または金属塩の使用量は、例えば、化合物（ＸＶＩ）１モルに対して、１〜５０モル当量、好ましくは１〜５モル当量程度である。
反応に用いられる溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、ベンジルアルコールなど）、アミン類（液体アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、エチレンジアミンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、鉱酸類（塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（酢酸など）、アミド類（ヘキサメチルホスホアミド）、水などが例示でき、これらの溶媒は単独でまたは混合して使用できる。
反応温度は溶媒の種類によって異なるが、通常、約−８０〜１５０℃、好ましくは約−８０〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、５分間〜４８時間、好ましくは１〜２４時間程度である。
「遷移金属触媒を用いた接触水素化による還元」において使用される遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム類（パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化パラジウムなど）、ニッケル類（ラネーニッケルなど）、白金類（酸化白金、白金炭素など）、ロジウム類（酢酸ロジウム、ロジウム炭素など）などが挙げられ、その使用量は、化合物（ＸＶＩ）１モルに対して、例えば、約０．００１〜１当量、好ましくは約０．０１〜０．５当量程度である。接触水素化反応は通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、カルボン酸類（酢酸など）、水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応が行われる水素圧は、通常、約１〜５００気圧であり、好ましくは約１〜１００気圧程度である。反応温度は溶媒の種類によって異なるが、通常、約０〜１５０℃、好ましくは約２０〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、５分間〜７２時間、好ましくは０．５〜４０時間程度である。
（工程４）
本工程は、化合物（ＸＶＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＶＩＩＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＩＩｂ−Ｉ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＸＶＩＩＩ）は、後述のＬもしくはＯ法に記載する方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
（工程５）
本工程は、化合物（ＸＶＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＩＸ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＩＩＩｂ−Ｉ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＸＩＸ）は、後述のＵ法に記載する方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
（工程６）
本工程は、化合物（ＸＶＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＸ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＩＶｂ−Ｉ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＸＸ）は、後述のＴ法に記載する方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
〔Ｄ法〕【０３５９】
【化１２４】
2014142255.tif 000126
【０３６０】
［式中、Ｒはヒドロキシ基および置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、その他の記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（ＸＩＶ）もしくはその塩と化合物（ＶＩＩＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＸＸＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＸＩＶ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（ＶＩＩＩ）は、後述のＬもしくはＭ法に記載する方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
（工程２）
本工程は、化合物（ＸＩＶ）もしくはその塩と化合物（ＩＸ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＸＸＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＩＸ）は、後述のＰ、Ｑ、ＲもしくはＳ法に記載する方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
（工程３）
本工程は、化合物（ＸＩＶ）もしくはその塩と化合物（Ｘ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＸＸＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（Ｘ）は、後述のＴ法に記載する方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
（工程４）
本工程は、化合物（ＸＸＩ）もしくはその塩をニトロメタンと反応させることにより化合物（ＸＸＩＶ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＣ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程５）
本工程は、化合物（ＸＸＩＩ）もしくはその塩をニトロメタンと反応させることにより化合物（ＸＸＶ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＣ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程６）
本工程は、化合物（ＸＸＩＩＩ）もしくはその塩をニトロメタンと反応させることにより化合物（ＸＸＶＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＣ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程７）
本工程は、化合物（ＸＸＩＶ）もしくはその塩を還元反応に付すことにより化合物（ＸＸＶＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＣ法の工程３に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程８）
本工程は、化合物（ＸＸＶ）もしくはその塩を還元反応に付すことにより化合物（ＸＸＶＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＣ法の工程３に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程９）
本工程は、化合物（ＸＸＶＩ）もしくはその塩を還元反応に付すことにより化合物（ＸＸＩＸ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＣ法の工程３に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程１０）
本工程は、化合物（ＸＸＶＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＸ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＩＩｂ−ＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＸＸＸ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
（工程１１）
本工程は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＸ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＩＩＩｂ−ＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＸＸＸ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
（工程１２）
本工程は、化合物（ＸＸＩＸ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＸ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＩＸｂ−ＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＸＸＸ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
［Ｅ法］【０３６１】
【化１２５】
2014142255.tif 000127
【０３６２】
［式中、Ｌは脱離基を示し、その他の各記号は上記と同意義を示す。］
Ｌで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、置換スルホニルオキシ基（メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシなどのＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基；ベンジルスルホニルオキシ基などのＣ７−１６アラルキルスルホニルオキシ基など）、アシルオキシ（アセトキシ、ベンゾイルオキシなど）、ヘテロ環あるいはアリール基（コハク酸イミド、ベンゾトリアゾール、キノリン、４−ニトロフェニルなど）で置換されたオキシ基、ヘテロ環（イミダゾールなど）などが用いられる。
（工程１）
本工程は、化合物（ＸＩ）もしくはその塩を還元反応に付すことにより化合物（ＸＸＸＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
還元反応は、金属水素化物による還元によって反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
金属水素化物としては、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラン錯体（ボラン−ＴＨＦ錯体、カテコールボラン等）等が挙げられ、ボラン−ＴＨＦ錯体等が好ましい。金属水素化物の使用量は、例えば、化合物（ＸＩ）１モルに対して、約１〜５０モル、好ましくは約１〜１０モルである。
金属水素化物による還元反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレン等）、脂肪族炭化水素類（ヘプタン、ヘキサン等）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、アルコール類（メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等）、ニトリル類（アセトニトリル等）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は溶媒の種類によって異なるが、通常、約−８０〜８０℃、好ましくは約−４０〜４０℃であり、反応時間は、通常、約５分間〜４８時間、好ましくは約１〜２４時間である。
（工程２）
本工程は、化合物（ＸＸＸＩ）もしくはその塩と、塩基存在下、化合物（ＸＸＸＩＩ）もしくはその塩とを反応させることによって化合物（IＩｃ−I）もしくはその塩を製造する工程、あるいは、化合物（ＸＸＸＩ）もしくはその塩と、光延試薬および有機リン試薬存在下、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）もしくはその塩とを反応させることによって化合物（IＩｃ−Ｉ）もしくはその塩を製造する工程である。
化合物（ＸＸＸＩＩ）および化合物（ＸＸＸＩＩＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（ＸＸＸＩＩ）の使用量は、溶媒の種類やその他の反応条件により異なるが、化合物（ＸＸＸＩ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
化合物（ＸＸＸＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＸＩＩ）もしくはその塩を反応させる際に用いられる塩基としては、例えば、無機塩基（水素化ナトリウム、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなど）あるいは有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミンなど）などが用いられ、なかでも水素化ナトリウム、炭酸カリウムあるいは炭酸セシウムが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、化合物（ＸＸＸＩ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
化合物（ＸＸＸＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＸＩＩ）もしくはその塩を反応させる際、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。なかでもテトラヒドロフラン、アセトニトリルもしくはジメチルホルムアミドが好適である。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は溶媒の種類によって異なるが、例えば、約０〜２００℃、好ましくは約５０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＸＸＸＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。
化合物（ＸＸＸＩＩＩ）の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、化合物（ＸＸＸＩ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
化合物（ＸＸＸＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＸＩＩＩ）もしくはその塩を反応させる際に用いられる光延試薬としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルなどのアゾジカルボン酸エステルなどが用いられ、なかでもアゾジカルボン酸ジイソプロピルが好適である。光延試薬の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、化合物（ＸＸＸＩ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
化合物（ＸＸＸＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＸＩＩＩ）もしくはその塩を反応させる際に用いられる有機リン試薬としては、トリブチルフォスフィン、トリフェニルフォスフィンなどの有機リン化合物が用いられ、なかでもトリフェニルフォスフィンが好適である。有機リン試薬の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＸＸＸＩ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
化合物（ＸＸＸＩ）もしくはその塩と式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物もしくはその塩を反応させる際、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。なかでもトルエンもしくはテトラヒドロフランが好適である。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は溶媒の種類によって異なるが、例えば、約０〜２００℃、好ましくは約５０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＸＸＸＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。
［Ｆ法］【０３６３】
【化１２６】
2014142255.tif 000128
【０３６４】
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（ＶＩＩ）もしくはその塩を還元反応に付すことにより化合物（ＸＸＸＩＶ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＥ法の工程１に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＶＩＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
（工程２）
本工程は、化合物（ＸＸＸＩＶ）もしくはその塩と、光延試薬および有機リン試薬存在下、化合物（ＸＸＸＶ）もしくはその塩とを反応させることによって化合物（ＩＩｃ−ＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＥ法の工程２において「光延試薬および有機リン試薬」を用いて反応させる場合に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＸＸＸＶ）は、後述のＮ法に記載する方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
［Ｇ法］【０３６５】
【化１２７】
2014142255.tif 000129
【０３６６】
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（ＶＩＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＸＶＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＸＸＸＶＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＸＸＸＶＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
（工程２）
本工程は、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物（ＸＬ）もしくはその塩を製造する工程である。
このような脱保護反応は、公知の方法（例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著））に準じて行うことが出来る。例えば、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）の種類によっても異なるが、通常、酸の存在下、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸としては、例えば、鉱酸類（塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素など）、カルボン酸類（酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸など）、スルホン酸類（メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、ルイス酸類（塩化アルミニウム、塩化スズ、臭化亜鉛など）などが用いられ、必要に応じ２種以上を混合して用いても良い。酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）１モルに対して約０．１モル当量以上であり、溶媒として用いることもできる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールなど）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、カルボン酸類（酢酸など）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、水など、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応温度は溶媒の種類によって異なるが、例えば、約−５０〜２００℃、好ましくは約０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＸＸＸＶＩＩ）の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。
（工程３）
本工程は、化合物（ＸＬ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＸ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＩＩｂ−ＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＸＸＸ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
（工程４）
本工程は、化合物（ＩＸ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＸＶＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＸＸＸＶＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
（工程５）
本工程は、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物（ＸＬＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＧ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程６）
本工程は、化合物（ＸＬＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＸ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＩＩＩｂ−ＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＸＸＸ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
（工程７）
本工程は、化合物（Ｘ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＸＶＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＸＸＸＩＸ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＸＸＸＶＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
（工程８）
本工程は、化合物（ＸＸＸＩＸ）もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物（ＸＬＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＧ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程９）
本工程は、化合物（ＸＬＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＸ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＩＶｂ−ＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＸＸＸ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
［Ｈ法］【０３６７】
【化１２８】
2014142255.tif 000130
【０３６８】
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（ＸＬＩＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＸ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＸＬＩＶ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＸＬＩＩＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
（工程２）
本工程は、化合物（ＸＬＩＶ）もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物（ＸＬＶ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＧ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程３）
本工程は、化合物（ＸＬＶ）もしくはその塩と化合物（ＸＶＩＩＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＩＩｄ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＸＶＩＩＩ）は、後述のＬもしくはＯ法に記載する方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
（工程４）
本工程は、化合物（ＸＬＶ）もしくはその塩と化合物（ＸＩＸ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＩＩＩｄ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＸＩＸ）は、後述のＵ法に記載する方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
（工程５）
本工程は、化合物（ＸＬＶ）もしくはその塩と化合物（ＸＸ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＩＶｄ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＸＸ）は、後述のＴ法に記載する方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
［Ｉ法］【０３６９】
【化１２９】
2014142255.tif 000131
【０３７０】
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（ＸＬＶＩ）もしくはその塩と化合物（ＶＩ）もしくはその塩とを反応させることにより化合物（ＸＬＶＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
化合物（ＸＬＶＩ）および化合物（ＶＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
（工程２）
本工程は、化合物（ＸＬＶＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＶＩＩＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＩＩｅ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＶＩＩＩ）は、後述のＬ法に記載する方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
（工程３）
本工程は、化合物（ＸＬＶＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＩＸ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＩＩＩｅ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＩＸ）は、後述のＰ、Ｑ、ＲもしくはＳ法に記載する方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
（工程４）
本工程は、化合物（ＸＬＶＩＩ）もしくはその塩と化合物（Ｘ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＩＶｅ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（Ｘ）は、後述のＴ法に記載する方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
［Ｊ法］【０３７１】
【化１３０】
2014142255.tif 000132
【０３７２】
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（ＸＸＸＶＩ）もしくはその塩と化合物（ＶＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＸＬＶＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＸＸＸＶＩ）および化合物（ＶＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
（工程２）
本工程は、化合物（ＸＬＶＩＩＩ）もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物（ＸＬＩＸ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＧ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程３）
本工程は、化合物（ＸＬＩＸ）もしくはその塩と化合物（ＸＶＩＩＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＩＩｂ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＸＶＩＩＩ）は、後述のＬもしくはＯ法に記載する方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
（工程４）
本工程は、化合物（ＸＬＩＸ）もしくはその塩と化合物（ＸＩＸ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＩＩＩｂ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＸＩＸ）は、後述のＵ法に記載する方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
（工程５）
本工程は、化合物（ＸＬＩＸ）もしくはその塩と化合物（ＸＸ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＩＶｂ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＸＸ）は、後述のＴ法に記載する方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
［Ｋ法］【０３７３】
【化１３１】
2014142255.tif 000133
【０３７４】
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（Ｌ）もしくはその塩と化合物（ＶＩＩＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＬＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（Ｌ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（ＶＩＩＩ）は、後述のＬもしくはＭ法に記載する方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
（工程２）
本工程は、化合物（Ｌ）もしくはその塩と化合物（ＩＸ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＬＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＩＸ）は、後述のＰ、Ｑ、ＲもしくはＳ法に記載する方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
（工程３）
本工程は、化合物（Ｌ）もしくはその塩と化合物（Ｘ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＬＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（Ｘ）は、後述のＴ法に記載する方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
（工程４）
本工程は、化合物（ＬＩ）もしくはその塩と、塩基存在下、化合物（ＸＸＸＩＩ）もしくはその塩とを反応させることによって化合物（ＩＩｃ）もしくはその塩を製造する工程、あるいは、光延試薬および有機リン試薬存在下、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）もしくはその塩とを反応させることによって化合物（ＩＩｃ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＥ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＸＸＸＩＩ）もしくは化合物（ＸＸＸＩＩＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
（工程５）
本工程は、化合物（ＬＩＩ）もしくはその塩と、塩基存在下、化合物（ＸＸＸＩＩ）もしくはその塩とを反応させることによって化合物（ＩＩＩｃ）もしくはその塩を製造する工程、あるいは、光延試薬および有機リン試薬存在下、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）もしくはその塩とを反応させることによって化合物（ＩＩＩｃ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＥ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程６）
本工程は、化合物（ＬＩＩＩ）もしくはその塩と、塩基存在下、化合物（ＸＸＸＩＩ）もしくはその塩とを反応させることによって化合物（ＩＶｃ）もしくはその塩を製造する工程、あるいは、光延試薬および有機リン試薬存在下、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）もしくはその塩とを反応させることによって化合物（ＩＶｃ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＥ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
Ａ法からＫ法で用いられる化合物（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ−Ｉ）、（ＩＸ）、（ＩＸ−Ｉ）、（ＩＸ−ＩＩ）、（ＩＸ−ＩＩＩ）、（ＩＸ−ＩＶ）、（ＩＸ−Ｖ）、（ＩＸ−ＶＩ）、（Ｘ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ−Ｉ）、（ＸＩＸ）、（ＸＩＸ−Ｉ）、（ＸＩＸ−ＩＩ）、（ＸＸ）、（ＸＸＸＶ）は下記Ｌ法からＵ法によって製造することができる。
［Ｌ法］【０３７５】
【化１３２】
2014142255.tif 000134
【０３７６】
［式中、Ｒ’は置換されていてもよい炭化水素基を示し、その他の各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、塩基存在下、化合物（ＬＩＶ）もしくはその塩と化合物（ＬＶ）もしくはその塩とを反応させることにより化合物（ＬＶＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
化合物（ＬＩＶ）および化合物（ＬＶ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本工程で用いられる塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）、３級アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）、芳香族アミン類（ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、化合物（ＬＩＶ）１モルに対して、約１〜１００モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
上記反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。用いられる溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）などが例示でき、適宜混合しても良い。
反応温度は溶媒の種類によって異なるが、例えば、約０〜２００℃、好ましくは約２５〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。
（工程２）
本工程は化合物（ＬＶＩ）もしくはその塩を尿素と反応させることにより化合物（ＬＶＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。なかでもジメチルアセトアミドが好適である。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、溶媒を用いないで反応を進行させることもできる。
尿素の使用量は溶媒を用いる場合、化合物（ＬＶＩ）１モルに対して、約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度であり、溶媒を用いない場合、化合物（ＬＶＩ）１モルに対して、約１〜５００モル当量、好ましくは約１〜５０モル当量程度である。
反応温度は溶媒の種類によって異なるが、溶媒を用いる場合、例えば、約０〜２００℃、好ましくは約１００〜２００℃程度の範囲である。この場合、反応加速させるためにマイクロウェーブを照射してもよい。反応時間は例えば、約０．１〜１００時間、好ましくは約０．１〜２４時間程度である。
反応温度は溶媒を用いない場合、例えば、約０〜３００℃、好ましくは約１００〜２００℃程度の範囲である。反応時間は例えば、約０．１〜１００時間、好ましくは約０．１〜２４時間程度である。
（工程３）
本工程は化合物（ＬＶＩＩ）から化合物（ＬＸＩＩ）もしくはその塩を製造する工程であり、例えば、（１）塩基存在下に化合物（ＬＸＩ）と反応させる方法、（２）酢酸銅（ＩＩ）およびビピリジン存在下に化合物（ＬＸＸ）と反応させる方法、もしくは（３）塩基存在下にアクリロニトリルと反応させる方法が挙げられる。
「塩基存在下に化合物（ＬＸＩ）と反応させる方法」において用いられる塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウム、水素化リチウムなど）、炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）、３級アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）、芳香族アミン類（ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、化合物（ＬＶＩＩ）１モルに対して、約１〜１００モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は溶媒の種類によって異なるが、例えば、約−５０〜２００℃、好ましくは約０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＬＶＩＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。
化合物（ＬＸＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。化合物（ＬＸＩ）の使用量は化合物（ＬＶＩＩ）１モルに対して、約１〜1０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
「酢酸銅（ＩＩ）およびビピリジン存在下に化合物（ＬＸＸ）と反応させる方法」において用いられる酢酸銅（ＩＩ）の使用量は、化合物（ＬＶＩＩ）１モルに対して、約１〜1０モル当量、好ましくは約１〜２モル当量程度である。
ビピリジンの使用量は、化合物（ＬＶＩＩ）１モルに対して、約１〜1０モル当量、好ましくは約１〜２モル当量程度である。
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は溶媒の種類によって異なるが、例えば、約−５０〜２００℃、好ましくは約０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＬＶＩＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。
反応を促進するために塩基を加えても良い。本反応で用いられる塩基としては、例えば、無機塩基（水素化ナトリウム、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなど）あるいは有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミンなど）などが用いられる。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＬＶＩＩ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
化合物（ＬＸＸ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。化合物（ＬＸＸ）の使用量は化合物（ＬＶＩＩ）１モルに対して、約１〜1０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
「塩基存在下にアクリロニトリルと反応させる方法」において用いられる塩基としては例えば、無機塩基（水素化ナトリウム、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなど）あるいは有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミンなど）などが用いられる。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＬＶＩＩ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
アクリロニトリルの使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＬＶＩＩ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は溶媒の種類によって異なるが、例えば、約−５０〜２００℃、好ましくは約０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＬＶＩＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。
（工程４）
本工程は化合物（ＬＶＩＩＩ）もしくはその塩を尿素と反応させることにより化合物（ＬＩＸ）もしくはその塩を製造する工程である。
化合物（ＬＶＩＩＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本工程はＬ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程５）
本工程は化合物（ＬＸ）および化合物（ＬＸＩ）が同一である場合、塩基存在下に化合物（ＬＩＸ）から化合物（ＶＸＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
化合物（ＬＸ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本工程はＬ法の工程３の「塩基存在下に化合物（ＬＸＩ）と反応させる方法」に記載した方法と同様に行うことができる。
（工程６）
本工程は、化合物（ＬＸＩＩ）もしくはその塩を還元反応に付すことにより化合物（ＶＩＩＩ−ＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＣ法の工程３に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程７）
本工程は、化合物（ＬＶＩＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＬＸＩＩＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＬＸＩＶ）もしくはその塩を製造する工程である。
化合物（ＬＸＩＩＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程８）
本工程は、カルボニル化試薬により化合物（ＬＸＩＶ）もしくはその塩から化合物（ＬＸＶ）もしくはその塩を製造する工程である。
カルボニル化試薬としては、ホスゲンやカルボジイミドなどが挙げられる。また、反応を有利に進めるために塩基を加えてもよい。
カルボニル化試薬の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＬＸＩＶ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
塩基としては有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジンなどの芳香族アミン類など）などが用いられる。
塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＬＸＩＶ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は溶媒の種類によって異なるが、例えば、約−５０〜２００℃、好ましくは約０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＬＸＩＶ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。
（工程９）
本工程は化合物（ＬＸＶ）もしくはその塩から化合物（ＬＸＩＩ）もしくはその塩を製造する工程であり、例えば、（１）塩基存在下に化合物（ＬＸ）と反応させる方法、（２）酢酸銅（ＩＩ）およびビピリジン存在下に化合物（ＬＸＩＸ）と反応させる方法が挙げられる。
化合物（ＬＸ）および化合物（ＬＸＩＸ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本工程はＬ法の工程３の「塩基存在下に化合物（ＬＸＩ）と反応させる方法」および「酢酸銅（ＩＩ）およびビピリジン存在下に化合物（ＬＸＸ）と反応させる方法」に記載した方法と同様に行うことができる。
（工程１０）
本工程は、化合物（ＬＸＶＩ）もしくはその塩を一酸化炭素雰囲気下、遷移金属触媒および置換基を有していてもよいアルキルアルコールを用いて化合物（ＬＸＶＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウムなど）、ニッケル触媒（塩化ニッケルなど）などが用いられ、必要に応じてトリフェニルフォスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）などの有機リン試薬を用いることができる。触媒の使用量は触媒の種類によって異なり、通常、化合物（ＬＸＶＩ）１モルに対して、約０．０００１〜１モル、好ましくは約０．０１〜０．５モル程度であり、有機リン試薬の使用量は好ましくは約０．０１〜２モル程度である。
置換基を有していてもよいアルキルアルコールとしては、通常、過剰量のメタノールあるいはエタノールが用いられる。
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、アルコール類（メタノール、エタノールなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、非プロトン性極性溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミドなど）あるいは水などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
また、塩基あるいは塩を添加することによって反応を有利に進めることができる。このような塩基あるいは塩としては、例えば、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩など）あるいは有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジンなどの芳香族アミンなど）などが用いられる。塩基あるいは塩の使用量は、化合物（ＬＸＶＩ）１モルに対して約１〜１００モル当量、好ましくは約１〜１０モル当量程度である。
反応は、通常、常圧の一酸化炭素雰囲気下で行われるが、必要により、加圧下（例えば約３〜１０気圧程度）で行うことができる。
反応温度は溶媒の種類によって異なるが、例えば、約−５０〜２００℃、好ましくは約２０〜１５０℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＬＸＶＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。
（工程１１）
本工程は化合物（ＬＸ）および化合物（ＬＸＩ）が同一である場合、もしくは化合物（ＬＸＩＸ）および化合物（ＬＸＸ）が同一である場合、塩基存在下に化合物（ＬＸＶＩＩＩ）から化合物（ＬＸＶＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
化合物（ＬＸ）もしくは化合物（ＬＸＩＸ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本工程はＬ法の工程３の「塩基存在下に化合物（ＬＸＩ）と反応させる方法」もしくは「酢酸銅（ＩＩ）およびビピリジン存在下に化合物（ＬＸＸ）と反応させる方法」に記載した方法と同様に行うことができる。
（工程１２）
本工程は化合物（ＬＸＶＩＩ）もしくはその塩を加水分解に付すことにより化合物（ＸＶＩＩＩ）もしくはその塩へ変換する工程である。本反応はそれ自体公知の方法により行うことができるが、通常、酸あるいは塩基の存在下、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸としては、例えば、鉱酸類（塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸など）、スルホン酸類（メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸など）、ルイス酸（塩化アルミニウム、塩化スズ、臭化亜鉛など）などが用いられ、必要に応じ２種類以上を混合しても良い。酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＬＸＶＩＩ）１モルに対して約０．１モル当量以上であり、溶媒として用いることもできる。
塩基としては、例えば、無機塩基（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど）あるいは有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン類など）などが用いられ、なかでも水酸化ナトリウムが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＬＸＶＩＩ）１モルに対して約０．１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールなど）、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、カルボン酸類（酢酸など）、アミド類（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、水などが挙げられる。なかでもエタノール、テトラヒドロフランもしくは水が好適である。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は溶媒の種類によって異なるが、例えば、約−５０〜２００℃、好ましくは約０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＬＸＶＩＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。
（工程１３）
本工程は化合物（ＸＶＩＩＩ）またはその塩を転位反応工程（工程１３−１）に付し、引き続き加水分解反応工程（工程１３−２）に付すことにより化合物（ＶＩＩＩ−ＩＩ）またはその塩へ変換する工程である。
（工程１３−１）
本工程は、それ自体公知の方法（例えば、社団法人  日本化学会編１９９１年刊「第４版  実験化学講座２０、有機合成ＩＩ」などに記載されている方法）、あるいはそれに準じる方法に従って行うことができる。
転位反応としては、Ｈｏｆｍａｎｎ転位反応、Ｓｃｈｍｉｄｔ転位反応、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位反応などが挙げられ、化合物（ＸＶＩＩＩ）によっても異なるが、通常、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位反応が好ましく用いられる。
Ｃｕｒｔｉｕｓ転位反応では、通常、塩基の存在下、化合物（ＸＶＩＩＩ）またはその塩にアジド化剤を反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させた後、加熱することにより行われる。
塩基としては例えば、無機塩基（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど）あるいは有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン類など）などが用いられ、なかでも有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）などが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＸＶＩＩＩ）１モルに対して約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
アジド化剤としては例えば、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）を用いるのが好ましい。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は溶媒の種類によって異なるが、例えば、約−５０〜２００℃、好ましくは約０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＸＶＩＩＩ）の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜２４時間、好ましくは約０．５〜２時間程度である。
（工程１３−２）
加水分解反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、塩基の存在下、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては例えば、無機塩基（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど）あるいは有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン類など）などが用いられ、なかでも水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＸＶＩＩＩ）１モルに対して約１〜１００モル当量であり、好ましくは約１〜２０モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は溶媒の種類によって異なるが、例えば、約−５０〜２００℃、好ましくは約０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＸＶＩＩＩ）の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜２４時間、好ましくは約０．５〜２時間程度である。
［Ｍ法］【０３７７】
【化１３３】
2014142255.tif 000135
【０３７８】
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は化合物（ＬＶ）および化合物（ＬＸＩＩＩ）が同一である場合、還元剤存在下、化合物（ＬＸＸＩ）もしくはその塩から化合物（ＬＸＸＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
化合物（ＬＸＸＩ）および化合物（ＬＶ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
還元剤としては、例えば、金属水素化物（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化ジブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウムなど）、ボラン錯体（ボラン−ＴＨＦ錯体、カテコールボラン等）などが挙げられる。還元剤の使用量は、化合物（ＬＸＸＩ）１モルに対して、約１〜５０モル、好ましくは約１〜５モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘプタン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、アルコール類（メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。また、反応を有利に進めるために酸（酢酸、塩酸など）を加えても良い。
反応温度は溶媒の種類によって異なるが、通常、約−８０〜８０℃、好ましくは約−４０〜４０℃であり、反応時間は、通常、約５分間〜４８時間、好ましくは約１〜２４時間である。
化合物（ＬＶ）および化合物（ＬＸＩＩＩ）の使用量は、それぞれ化合物（ＬＸＸＩ）１モルに対して、約２〜５０モル、好ましくは約２〜５モルである。
（工程２）
本工程は、カルボニル化試薬により化合物（ＬＸＸＩＩ）もしくはその塩から化合物（ＬＸＸＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＬ法の工程８に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程３）
本工程は、化合物（ＬＸＸＩＩＩ）もしくはその塩を還元反応に付すことにより化合物（ＶＩＩＩ−Ｉ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＣ法の工程３に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
［Ｎ法］【０３７９】
【化１３４】
2014142255.tif 000136
【０３８０】
［式中、各記号は上記と同意義を示す］
（工程１）
本工程は化合物（ＬＸＸＩＶ）もしくはその塩を尿素と反応させることにより化合物（ＬＸＸＶ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＬ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＬＸＸＩＶ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
（工程２）
本工程は化合物（ＬＸＸＶ）もしくはその塩をアセトキシ化試薬と反応させることにより化合物（ＬＸＸＶＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
アセトキシ化試薬としては、塩化アセチルあるいは無水酢酸が挙げられる。
アセトキシ化試薬の使用量は化合物（ＬＸＸＶ）１モルに対して、約１〜１０モル、好ましくは約１〜５モルである。
反応は反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘプタン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。また、反応を有利に進めるために塩基を加えても良い。
塩基としては例えば、無機塩基（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど）あるいは有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン類など）などが用いられる。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＬＸＸＶ）１モルに対して約１〜１００モル当量であり、好ましくは約１〜２０モル当量程度である。また、ピリジンを溶媒として用いてもよい。
反応温度は溶媒の種類によって異なるが、通常、約−８０〜１００℃、好ましくは約−４０〜４０℃であり、反応時間は、通常、約５分間〜４８時間、好ましくは約１〜２４時間である。
（工程３）
本工程は化合物（ＬＸ）および化合物（ＬＸＩ）が同一である場合、塩基存在下に化合物（ＬＸＸＶＩ）もしくはその塩から化合物（ＬＸＸＶＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
化合物（ＬＸ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本工程はＬ法の工程３の「塩基存在下に化合物（ＬＸＩ）と反応させる方法」に記載した方法と同様に行うことができる。
（工程４）
本工程は、化合物（ＬＸＸＶＩＩ）もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物（ＸＸＸＶ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＬ法の工程１２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
［Ｏ法］【０３８１】
【化１３５】
2014142255.tif 000137
【０３８２】
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は化合物（ＬＸ）および化合物（ＬＸＩ）が同一である場合、塩基存在下に化合物（ＬＸＸＶＩＩＩ）から化合物（ＬＸＸＩＸ）もしくはその塩を製造する工程である。
化合物（ＬＸＸＶＩＩＩ）および化合物（ＬＸ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本工程はＬ法の工程３の「塩基存在下に化合物（ＬＸＩ）と反応させる方法」に記載した方法と同様に行うことができる。
（工程２）
本工程は、化合物（ＬＸＸＩＸ）もしくはその塩を酸化反応に付すことにより化合物（ＬＸＸＸ）もしくはその塩を製造する工程である。
酸化反応で用いられる試薬としては二酸化セレンが好ましく用いられる。
二酸化セレンの使用量は化合物（ＬＸＸＩＸ）１モルに対して、約１〜１０モル、好ましくは約１〜５モルである。
反応は反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘプタン、ヘキサンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、酸（塩酸、酢酸など）などが挙げられ、これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は溶媒の種類によって異なるが、通常、約−４０〜２００℃、好ましくは約０〜１００℃であり、反応時間は、通常、約５分間〜４８時間、好ましくは約１〜２４時間である。
（工程３）
本工程は、化合物（ＬＸＸＸ）もしくはその塩をＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジンと反応させて化合物（ＬＸＸＸＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジンの使用量は化合物（ＬＸＸＸ）１モルに対して、約１〜１００モル、好ましくは約１〜５０モルである。
反応は反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘプタン、ヘキサンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は溶媒の種類によって異なるが、通常、約０〜２００℃、好ましくは約０〜１００℃であり、反応時間は、通常、約５分間〜４８時間、好ましくは約１〜２４時間である。必要に応じて、封管容器で反応を行う。
（工程４）
本工程は、化合物（ＬＸＸＸＩ）もしくはその塩を、遷移金属触媒および化合物（ＣＸＩＩ）を用いて化合物（ＬＸＸＸＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウムなど）などが用いられる。触媒の使用量は触媒の種類によって異なり、通常、化合物（ＬＸＸＸＩ）１モルに対して、約１〜１０モル、好ましくは約１〜１．５モル程度である。
化合物（ＣＸＩＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は溶媒の種類によって異なるが、例えば、約０〜２００℃、好ましくは約２０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＬＸＸＸＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．１〜４８時間である。
（工程５）
本工程は、化合物（ＬＸＸＸＩＩ）もしくはその塩を閉環反応に付すことにより化合物（ＬＸＸＸＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど）などが挙げられる。また、酸を加えることにより反応を有利に進行させることができる。酸としては鉱酸類（塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（酢酸など）などが挙げられる。
反応温度は溶媒の種類によって異なるが、例えば、約０〜３００℃、好ましくは約６０〜１５０℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＬＸＸＸＩＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．１〜４８時間である。
（工程６）
本工程は化合物（ＬＸＸＸＩＩＩ）またはその塩を加水分解に付すことにより化合物（ＸＶＩＩＩ−Ｉ）またはその塩へ変換する工程である。
本工程はＬ法の工程１２に記載した方法と同様に行うことができる。
［Ｐ法］【０３８３】
【化１３６】
2014142255.tif 000138
【０３８４】
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は化合物（ＬＸＸＸＩＶ）もしくはその塩を、塩基もしくは塩存在下、化合物（ＬＸＸＸＶ）もしくはその塩と反応させることにより化合物（ＬＸＸＸＶＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
化合物（ＬＸＸＸＩＶ）および化合物（ＬＸＸＸＶ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
塩基あるいは塩としては、例えば、無機塩基（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩など）、無機塩（フッ化ナトリウム、フッ化カリウムなどのアルカリ金属塩など）などが用いられる。塩基あるいは塩の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＬＸＸＸＩＶ）１モルに対して約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノールなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、非プロトン性極性溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミドなど）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は溶媒の種類によって異なるが、例えば、約０〜２００℃、好ましくは約１０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＬＸＸＸＩＶ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．１〜４８時間である。
（工程２）
本工程は化合物（ＬＸＸＸＶＩ）もしくはその塩を、塩基存在下、化合物（ＬＸＸＸＩＸ）と反応させることにより化合物（ＬＸＸＸＶＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
化合物（ＬＸＸＸＩＸ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本工程はＬ法の工程３の「塩基存在下に化合物（ＬＸＩ）と反応させる方法」に記載した方法と同様に行うことができる。
（工程３）
本工程は、化合物（ＬＸＸＸＶＩＩ）もしくはその塩を還元反応に付すことにより化合物（ＩＸ−Ｉ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＣ法の工程３に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程４）
本工程は、化合物（ＬＸＸＸＶＩＩ）もしくはその塩を還元反応に付すことにより化合物（ＬＸＸＸＶＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＥ法の工程１に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程５）
本工程は、化合物（ＬＸＸＸＶＩＩＩ）もしくはその塩を還元反応に付すことにより化合物（ＩＸ−ＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＣ法の工程３に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
［Ｑ法］【０３８５】
【化１３７】
2014142255.tif 000139
【０３８６】
［式中、ＴＢＤＭＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を示し、その他の各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は化合物（ＬＸＸＸＩＶ）もしくはその塩を、塩基もしくは塩存在下、化合物（ＸＣ）もしくはその塩と反応させることにより化合物（ＸＣＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＰ法の工程１に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＬＸＸＸＩＶ）および化合物（ＸＣ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
（工程２）
本工程は化合物（ＸＣＩ）もしくはその塩をＴＢＤＭＳ基で保護することによって化合物（ＸＣＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
ＴＢＤＭＳ基で保護する方法としては、それ自体公知の方法またはＷｉｌｅｙ−ＩｎｔｅｒＳｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄａｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著）などに記載されている方法、あるいはそれに準じる方法により行うことができる。例えば、ジメチルホルムアミド溶媒中、クロロｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランおよびイミダゾールを用いる方法が挙げられる。
クロロｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランおよびイミダゾールの使用量は化合物（ＸＣＩ）１モルに対してそれぞれ約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜２モル当量程度である。
反応温度は溶媒の種類によって異なるが、例えば、約−４０〜１００℃、好ましくは約０〜４０℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＸＣＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．１〜２４時間である。
（工程３）
本工程は化合物（ＸＣＩＩ）もしくはその塩を、塩基存在下、化合物（ＬＸＸＸＩＸ）と反応させることにより化合物（ＸＣＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
化合物（ＬＸＸＸＩＸ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本工程はＬ法の工程３の「塩基存在下に化合物（ＬＸＩ）と反応させる方法」に記載した方法と同様に行うことができる。
（工程４）
本工程は化合物（ＸＣＩＩＩ）もしくはその塩のＴＢＤＭＳ基を除去することによって化合物（ＸＣＩＶ）もしくはその塩を製造する工程である。
ＴＢＤＭＳ基を除去する方法としては、それ自体公知の方法またはＷｉｌｅｙ−ＩｎｔｅｒＳｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄａｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著）などに記載されている方法、あるいはそれに準じる方法により行うことができる。例えば、酸（例えば、塩酸、硫酸、酢酸、フッ化水素、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、塩（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド、ピリジン−フッ化水素錯体、リチウムテトラフルオロホウ酸など）などを用いる方法が挙げられる。
酸あるいは塩の使用量は化合物（ＸＣＩＩＩ）１モルに対してそれぞれ約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜２モル当量程度である。酸あるいは塩基は溶媒として用いても良い。
反応温度は溶媒の種類によって異なるが、例えば、約−４０〜１００℃、好ましくは約０〜４０℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＸＣＩＩＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．１〜２４時間である。
（工程５）
本工程は、化合物（ＸＣＩＶ）もしくはその塩を還元反応に付すことにより化合物（ＩＸ−ＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＥ法の工程１に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程６）
本工程は化合物（ＸＣＩＶ）もしくはその塩を、塩基存在下、ヨウ化メチルと反応させることにより化合物（ＸＣＶ）もしくはその塩を製造する工程である。
塩基としては、例えば、無機塩基（水素化ナトリウム、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩など）などが用いられる。
塩基およびヨウ化メチルの使用量は化合物（ＸＣＩＶ）１モルに対してそれぞれ約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、非プロトン性極性溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミドなど）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は溶媒の種類によって異なるが、例えば、約０〜２００℃、好ましくは約１０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＸＣＩＶ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．１〜４８時間である。
（工程７）
本工程は、化合物（ＸＣＶ）もしくはその塩を還元反応に付すことにより化合物（ＩＸ−ＩＶ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＥ法の工程１に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
［Ｒ法］【０３８７】
【化１３８】
2014142255.tif 000140
【０３８８】
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は化合物（ＬＸＸＸＩＶ）もしくはその塩を、塩基もしくは塩存在下、化合物（ＸＣＶＩ）もしくはその塩と反応させることにより化合物（ＸＣＶＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＰ法の工程１に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＬＸＸＸＩＶ）および化合物（ＸＣＶＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
（工程２）
本工程は化合物（ＸＣＶＩＩ）もしくはその塩を、ＤＩＥＡ存在下、塩化メタンスルホニルと反応させることにより化合物（ＸＣＶＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
ＤＩＥＡおよび塩化メタンスルホニルの使用量は化合物（ＸＣＶＩＩ）１モルに対してそれぞれ約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜２モル当量程度である。
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は溶媒の種類によって異なるが、例えば、約−２０〜１００℃、好ましくは約０〜３０℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＸＣＶＩＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．１〜４８時間である。
（工程３）
本工程は、化合物（ＸＣＶＩＩＩ）もしくはその塩を塩基存在下、閉環反応に付すことにより化合物（ＸＣＩＸ）もしくはその塩を製造する工程である。
塩基としては、例えば、無機塩基（水素化ナトリウム、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩など）などが用いられる。
塩基の使用量は化合物（ＸＣＶＩＩＩ）１モルに対して約１〜５モル当量であり、好ましくは約１〜３モル当量程度である。
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、非プロトン性極性溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミドなど）などが挙げられる。
反応温度は、溶媒を用いる場合、例えば、約０〜３００℃、好ましくは約１００〜２００℃程度の範囲である。この場合、反応を加速させるためにマイクロウェーブを照射してもよい。反応時間は例えば、約０．１〜１００時間、好ましくは約０．１〜２４時間程度である。
（工程４）
本工程は化合物（ＸＣＩＸ）もしくはその塩を、塩基存在下、化合物（ＬＸＸＸＩＸ）と反応させることにより化合物（Ｃ）もしくはその塩を製造する工程である。
化合物（ＬＸＸＸＩＸ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本工程はＬ法の工程３の「塩基存在下に化合物（ＬＸＩ）と反応させる方法」に記載した方法と同様に行うことができる。
（工程５）
本工程は、化合物（Ｃ）もしくはその塩を還元反応に付すことにより化合物（ＩＸ−Ｖ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＥ法の工程１に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
［Ｓ法］【０３８９】
【化１３９】
2014142255.tif 000141
【０３９０】
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は化合物（ＬＸＸＸＩＶ）もしくはその塩を、塩基もしくは塩存在下、化合物（ＣＩ）もしくはその塩と反応させることにより化合物（ＣＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＰ法の工程１に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＬＸＸＸＩＶ）および化合物（ＣＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
（工程２）
本工程は、化合物（ＣＩＩ）もしくはその塩を塩基存在下、閉環反応に付すことにより化合物（ＣＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＲ法の工程３に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程３）
本工程は化合物（ＣＩＩＩ）もしくはその塩を、塩基存在下、化合物（ＬＸＸＸＩＸ）と反応させることにより化合物（ＣＩＶ）もしくはその塩を製造する工程である。
化合物（ＬＸＸＸＩＸ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本工程はＬ法の工程３の「塩基存在下に化合物（ＬＸＩ）と反応させる方法」に記載した方法と同様に行うことができる。
（工程４）
本工程は、化合物（ＣＩＶ）もしくはその塩を還元反応に付すことにより化合物（ＩＸ−ＶＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＥ法の工程１に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
［Ｔ法］【０３９１】
【化１４０】
2014142255.tif 000142
【０３９２】
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は化合物（ＣＶ）もしくはその塩を、塩基もしくは塩存在下、化合物（ＣＶＩ）もしくはその塩と反応させることにより化合物（ＣＶＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＰ法の工程１に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＣＶ）および化合物（ＣＶＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
（工程２）
本工程は化合物（ＣＶＩＩ）またはその塩を加水分解に付すことにより化合物（ＸＸ）またはその塩へ変換する工程である。
本工程はＬ法の工程１２に記載した方法と同様に行うことができる。
（工程３）
本工程は化合物（ＸＸ）またはその塩を転位反応に付し、引き続き加水分解反応に付すことにより化合物（Ｘ）またはその塩へ変換する工程である。
本工程はＬ法の工程１３に記載した方法と同様に行うことができる。
［Ｕ法］【０３９３】
【化１４１】
2014142255.tif 000143
【０３９４】
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は化合物（ＣＶＩＩＩ）もしくはその塩を、塩基もしくは塩存在下、化合物（ＬＸＸＸＶ）もしくはその塩と反応させることにより化合物（ＣＩＸ）もしくはその塩を製造する工程である。
化合物（ＣＶＩＩＩ）および化合物（ＬＸＸＸＶ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本工程はＰ法の工程１に記載した方法と同様に行うことができる。
（工程２）
本工程は化合物（ＣＩＸ）もしくはその塩を、塩基存在下、化合物（ＬＸＸＸＩＸ）と反応させることにより化合物（ＣＸ）もしくはその塩を製造する工程である。
化合物（ＬＸＸＸＩＸ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本工程はＬ法の工程３の「塩基存在下に化合物（ＬＸＩ）と反応させる方法」に記載した方法と同様に行うことができる。
（工程３）
本工程は化合物（ＣＸ）またはその塩を加水分解に付すことにより化合物（ＸＩＸ−Ｉ）またはその塩へ変換する工程である。
本工程はＬ法の工程１２に記載した方法と同様に行うことができる。
（工程４）
本工程は、化合物（ＣＸ）もしくはその塩を還元反応に付すことにより化合物（ＣＸＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＥ法の工程１に記載した方法と同様に行うことができる。
（工程５）
本工程は化合物（ＣＸＩ）またはその塩を加水分解に付すことにより化合物（ＸＩＸ−ＩＩ）またはその塩へ変換する工程である。
本工程はＬ法の工程１２に記載した方法と同様に行うことができる。【０３９５】
本発明の化合物（ＩＩｆ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＶｆ）、（ＣＸＸＩＩＩｆ）または（ＣＸＸＶＩＩｆ）もしくはそれらの塩は、下記Ｖ法によって製造することができる。
［Ｖ法］【０３９６】
【化１４２】
2014142255.tif 000144
【０３９７】
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は化合物（ＣＸＩＩＩ）もしくはその塩を、塩基もしくは塩存在下、化合物（ＶＩＩＩ）もしくはその塩と反応させることにより化合物（ＣＸＩＶ）もしくはその塩を製造する工程である。
化合物（ＣＸＩＩＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
塩基あるいは塩としては、例えば、無機塩基（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩など）、３級アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）、芳香族アミン類（ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）などが挙げられる。塩基あるいは塩の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＣＸＩＩＩ）１モルに対して約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、非プロトン性極性溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミドなど）、ピリジンなどが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は溶媒の種類によって異なるが、例えば、約０〜２００℃、好ましくは約１０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＣＸＩＩＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．１〜４８時間である。
（工程２）
本工程は化合物（ＣＸＩＶ）またはその塩を加水分解に付すことにより化合物（ＣＸＶ）またはその塩へ変換する工程である。
本工程はＬ法の工程１２に記載した方法と同様に行うことができる。
（工程３）
本工程は、化合物（ＣＸＶ）もしくはその塩と化合物（ＶＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＩＩｆ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程４）
本工程は化合物（ＣＸＩＩＩ）もしくはその塩を、塩基もしくは塩存在下、化合物（ＩＸ）もしくはその塩と反応させることにより化合物（ＣＸＶＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＶ法の工程１に記載した方法と同様に行うことができる。
（工程５）
本工程は化合物（ＣＸＶＩ）またはその塩を加水分解に付すことにより化合物（ＣＸＶＩＩ）またはその塩へ変換する工程である。
本工程はＬ法の工程１２に記載した方法と同様に行うことができる。
（工程６）
本工程は、化合物（ＣＸＶＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＶＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＩＩＩｆ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程７）
本工程は化合物（ＣＸＩＩＩ）もしくはその塩を、塩基もしくは塩存在下、化合物（Ｘ）もしくはその塩と反応させることにより化合物（ＣＸＶＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＶ法の工程１に記載した方法と同様に行うことができる。
（工程８）
本工程は化合物（ＣＸＶＩＩＩ）またはその塩を加水分解に付すことにより化合物（ＣＸＩＸ）またはその塩へ変換する工程である。
本工程はＬ法の工程１２に記載した方法と同様に行うことができる。
（工程９）
本工程は、化合物（ＣＸＩＸ）もしくはその塩と化合物（ＶＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＩＶｆ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程１０）
本工程は化合物（ＣＸＩＩＩ）もしくはその塩を、塩基もしくは塩存在下、化合物（ＣＸＸ）もしくはその塩と反応させることにより化合物（ＣＸＸＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＶ法の工程１に記載した方法と同様に行うことができる。
化合物（ＣＸＸ）は、後述のＸＡ法に記載する方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
（工程１１）
本工程は化合物（ＣＸＸＩ）またはその塩を加水分解に付すことにより化合物（ＣＸＸＩＩ）またはその塩へ変換する工程である。
本工程はＬ法の工程１２に記載した方法と同様に行うことができる。
（工程１２）
本工程は、化合物（ＣＸＸＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＶＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＣＸＸＩＩＩｆ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程１３）
本工程は化合物（ＣＸＩＩＩ）もしくはその塩を、塩基もしくは塩存在下、化合物（ＣＸＸＩＶ）もしくはその塩と反応させることにより化合物（ＣＸＸＶ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＶ法の工程１に記載した方法と同様に行うことができる。
化合物（ＣＸＸＩＶ）は、後述のＸＢ法に記載する方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
（工程１４）
本工程は化合物（ＣＸＸＶ）またはその塩を加水分解に付すことにより化合物（ＣＸＸＶＩ）またはその塩へ変換する工程である。
本工程はＬ法の工程１２に記載した方法と同様に行うことができる。
（工程１５）
本工程は、化合物（ＣＸＸＶＩ）もしくはその塩と化合物（ＶＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＣＸＸＶＩＩｆ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。【０３９８】
化合物（ＶＩＩＩ−ＩＩ）、（ＬＸＩＩ）は下記ＬＡ法もしくはＬＢ法によっても製造することができる。
［ＬＡ法］【０３９９】
【化１４３】
2014142255.tif 000145
【０４００】
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（ＣＸＸＶＩＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＬＸＩＩＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＣＸＸＩＸ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＣＸＸＶＩＩＩ）および化合物（ＬＸＩＩＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
（工程２）
本工程は、カルボニル化試薬により化合物（ＣＸＸＩＸ）もしくはその塩から化合物（ＣＸＸＸ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＬ法の工程８に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程３）
本工程は化合物（ＣＸＸＸ）もしくはその塩を、塩基存在下、化合物（ＬＸ）もしくはその塩と反応させることにより化合物（ＣＸＸＸＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＬ法の工程５に記載した方法と同様に行うことができる
（工程４）
本工程は化合物（ＣＸＸＸＩ）もしくはその塩を遷移金属触媒および塩基存在下、アミノ化剤と反応させた後、塩酸もしくはヒドロキシアミン塩酸塩および酢酸ナトリウムで処理することにより化合物（ＶＩＩＩ−ＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本反応で用いられる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）など）、ニッケル触媒（塩化ニッケルなど）などが用いられ、必要に応じてリガンド（トリフェニルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、Ｓ−Ｐｈｏｓ、ＸＰｈｏｓ、ＢＩＮＡＰ、２’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−アミンなど）や塩基（例えば、有機アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）、アルカリ金属塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸リチウムなど）、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなど）、アルカリジシラジド（リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジドなど））を添加したり、金属酸化物（酸化銅、酸化銀など）などを共触媒として用いたりしても良い。触媒の使用量は化合物（ＣＸＸＸＩ）１モルに対して約０．０００１〜１モル当量、好ましくは約０．０１〜０．５モル当量程度、リガンドの使用量は化合物（ＣＸＸＸＩ）１モルに対して約０．０００１〜４モル当量、好ましくは約０．０１〜２モル当量程度、塩基の使用量は化合物（ＣＸＸＸＩ）１モルに対して、約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜２モル当量程度、共触媒の使用量は化合物（ＣＸＸＸＩ）１モルに対して、約０．０００１〜４モル当量、好ましくは約０．０１〜２モル当量程度である。
用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エーテル類（ジメトキエタン、テトラヒドロフラン）、アルコール類（メタノール、エタノールなど）、非プロトン性極性溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミドなど）、水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応温度は、通常、約−１００〜２００℃、好ましくは約−８０〜１５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜４８時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。反応は必要に応じてマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
用いられるアミノ化剤としてはジフェニルメタンイミンが好ましい。アミノ化剤の使用量は化合物（ＣＸＸＸＩ）１モルに対して約１〜５モル当量、好ましくは約１〜２モル当量程度である。
塩酸での処理の際、塩酸は溶媒として用い、ＴＨＦなどの有機溶媒と混合してもよい。反応温度は約−２０〜１００℃、好ましくは約０〜３０℃程度であり、反応時間は、通常、約１〜１０時間、好ましくは約１〜２時間程度である。
ヒドロキシアミン塩酸塩および酢酸ナトリウムでの処理の際、それらの使用量は化合物（ＣＸＸＸＩ）１モルに対してそれぞれ約１〜５モル当量、好ましくは約１〜２モル当量程度である。用いられる溶媒としてはメタノールが好ましく、反応温度は約−２０〜１００℃、好ましくは約０〜３０℃程度であり、反応時間は、通常、約１〜１００時間、好ましくは約１〜７２時間程度である。
化合物（ＣＸＸＸＩ）もしくはその塩を酸化銅（II）存在下、アンモニア水で処理することにより化合物（ＶＩＩＩ−ＩＩ）もしくはその塩を製造することもできる。
酸化銅（II）の使用量は化合物（ＣＸＸＸＩ）１モルに対して約０．１〜５モル当量、好ましくは約０．１〜１モル当量程度である。
アンモニア水は溶媒として用い、ＮＭＰなどの有機溶媒と混合してもよい。反応温度は約１０〜２００℃、好ましくは約５０〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、約１〜４８時間、好ましくは約１〜１６時間程度である。【０４０１】
［ＬＢ法］【０４０２】
【化１４４】
2014142255.tif 000146
【０４０３】
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は化合物（ＬＶＩ）またはその塩を加水分解に付すことにより化合物（ＣＸＸＸＩＩ）またはその塩へ変換する工程である。
本工程はＬ法の工程１２に記載した方法と同様に行うことができる。
化合物（ＣＸＸＶＩＩＩ）および化合物（ＬＸＩＩＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
（工程２）
本工程は、化合物（ＣＸＸＸＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＬＸＩＩＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＣＸＸＸＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程３）
本工程は、カルボニル化試薬により化合物（ＣＸＸＸＩＩＩ）もしくはその塩から化合物（ＬＸＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＬ法の工程８に記載した方法と同様の方法により行うことができる。【０４０４】
本発明の化合物（ＣＸＸＸＶＩ）または（ＣＸＸＸＶＩＩＩ）もしくはそれらの塩は、下記Ｗ法によって製造することができる。
[Ｗ法]【０４０５】
【化１４５】
2014142255.tif 000147
【０４０６】
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（ＣＸＸＸＩＶ）もしくはその塩と化合物（ＶＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＣＸＸＸＶ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物（ＣＸＸＸＩＶ）および化合物（ＶＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
（工程２）
本工程は化合物（ＣＸＸＸＶ）もしくはその塩を、塩基もしくは塩存在下、化合物（ＶＩＩＩ−ＩＩ）もしくはその塩と反応させることにより化合物（ＣＸＸＸＶＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＰ法の工程１に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程３）
本工程は、化合物（ＣＸＸＸＩＶ）もしくはその塩と化合物（ＶＩＩＩ−ＩＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＣＸＸＸＶＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程４）
本工程は化合物（ＣＸＸＸＶＩＩ）もしくはその塩を、塩基もしくは塩存在下、化合物（ＶＩ）もしくはその塩と反応させることにより化合物（ＣＸＸＸＶＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＰ法の工程１に記載した方法と同様の方法により行うことができる。【０４０７】
本発明の化合物（ＣＸＬＶＩＩＩ）または（ＣＬＶＩＩ）もしくはそれらの塩、上述の化合物（ＣＸＬＶＩＩ）または（ＣＬＶＩ）は下記ＸＡおよびＸＢ法によって製造することができる。
［ＸＡ法］【０４０８】
【化１４６】
2014142255.tif 000148
【０４０９】
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（ＣＸＸＸＩＸ）もしくはその塩を塩基存在下、化合物（ＣＸＬ）もしくはその塩と反応させることにより化合物（ＣＸＬＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
化合物（ＣＸＸＸＩＸ）および化合物（ＣＸＬ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本工程はＳ法の工程３に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程２）
本工程は、化合物（ＣＸＬＩ）もしくはその塩を塩基存在下、酸で処理することにより化合物（ＣＸＬＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
用いられる酸としては濃硫酸が好ましく用いられ、通常、溶媒として使用する。反応温度は約０〜１００℃、好ましくは約０〜８０℃程度であり、反応時間は、通常、約１〜２４時間、好ましくは約１〜１４時間程度である。
（工程３）
本工程は、化合物（ＣＸＬＩＩ）もしくはその塩を塩基存在下、ニトロ化反応により化合物（ＣＸＬＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本反応では硝酸および濃硫酸が好ましく用いられる。硝酸の使用量は化合物（ＣＸＬＩＩ）１モルに対して、約１〜５モル当量であり、好ましくは約１〜２モル当量程度である。
濃硫酸は通常、溶媒として使用する。反応温度は約−８０〜５０℃、好ましくは約０〜３０℃程度であり、反応時間は、通常、約１〜２４時間、好ましくは約１〜１４時間程度である。
（工程４）
本工程は化合物（ＣＸＬＩＩＩ）もしくはその塩を、塩基存在下、化合物（ＣＸＬＩＶ）もしくはその塩と反応させることにより化合物（ＣＸＬＶ）もしくはその塩を製造する工程である。
化合物（ＣＸＬＩＶ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本工程はＬ法の工程３の「塩基存在下に化合物（ＬＸＩ）と反応させる方法」に記載した方法と同様に行うことができる。
（工程５）
本工程は化合物（ＣＸＬＶ）もしくはその塩を、化合物（ＣＸＬＶＩ）の存在下、遷移金属触媒を用いた接触水素化による還元反応を行うことにより化合物（ＣＸＬＶＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
化合物（ＣＸＬＶＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。化合物（ＣＸＬＶＩ）としてはメタノール、エタノール、プロパノールなどが好ましく、遷移金属触媒を用いた接触水素化による還元反応のおける溶媒として用いる。
本工程はＣ法の工程３の「遷移金属触媒を用いた接触水素化による還元」に記載した方法と同様に行うことができる。
（工程６）
本工程は、化合物（ＣＸＬＶＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＶＩＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＣＸＬＶＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
［ＸＢ法］【０４１０】
【化１４７】
2014142255.tif 000149
【０４１１】
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（ＣＸＸＸＩＸ）もしくはその塩を塩基存在下、化合物（ＣＸＬＩＸ）もしくはその塩および化合物（ＣＬ）もしくはその塩（Ｒ８とＲ９はともに結合していてもよい）と反応させることにより化合物（ＣＬＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
化合物（ＣＸＬＩＸ）および化合物（ＣＬ）（Ｒ８とＲ９はともに結合していてもよい）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本工程はＳ法の工程３に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程２）
本工程は、化合物（ＣＬＩ）もしくはその塩を塩基存在下、酸で処理することにより化合物（ＣＬＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＸＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程３）
本工程は、化合物（ＣＬＩＩ）もしくはその塩を塩基存在下、ニトロ化反応により化合物（ＣＬＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＸＡ法の工程３に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程４）
本工程は化合物（ＣＬＩＩＩ）もしくはその塩を、塩基存在下、化合物（ＣＬＩＶ）もしくはその塩と反応させることにより化合物（ＣＬＶ）もしくはその塩を製造する工程である。
化合物（ＣＬＩＶ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本工程はＬ法の工程３の「塩基存在下に化合物（ＬＸＩ）と反応させる方法」に記載した方法と同様に行うことができる。
（工程５）
本工程は化合物（ＣＬＶ）もしくはその塩を、還元反応に付すことにより化合物（ＣＬＶＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＣ法の工程３に記載した方法と同様に行うことができる。
（工程６）
本工程は、化合物（ＣＬＶＩ）もしくはその塩と化合物（ＶＩＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＣＬＶＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。【０４１２】
前記反応により、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）が、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。さらに、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物など）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識または置換された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography：PET）において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。【０４１３】
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化またはりん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、りん酸化またはほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシがエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。【０４１４】
化合物（Ｉ）およびそのプロドラッグ〔以下、本発明化合物と略記することもある〕は、優れたＲＯＲγｔ阻害活性を示すことから、この作用に基づく安全な医薬としても有用である。
例えば、本発明化合物を含有してなる本発明の医薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、ＲＯＲγｔ関連疾患、Ｔｈ１７細胞関連疾患ならびにＩＬ−１７ＡやＩＬ−１７Ｆ関連疾患、より具体的には、以下（１）〜（４）に記載の疾患の予防または治療剤として用いることができる。
（１）炎症性疾患（例、関節リウマチ、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、気管支喘息、成人呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性骨疾患、炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、セリアック病、肝炎、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、手術または外傷後の炎症、肺炎、腎炎、髄膜炎、膀胱炎、咽喉頭炎、胃粘膜損傷、脊椎炎、関節炎、皮膚炎、慢性肺炎、気管支炎、肺梗塞、珪肺症、肺サルコイドーシス等）、
（２）自己免疫性疾患（例、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬、多発性硬化症（ＭＳ）、多発性筋炎、皮膚筋炎（ＤＭ）、結節性多発性動脈炎（ＰＮ）、混合性結合性組織症（ＭＣＴＤ）、シェーグレン症候群腎炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病、移植片対宿主疾患、アジソン病、異常免疫応答、関節炎、皮膚炎、放射線皮膚炎等）、
（３）骨・関節変性疾患（例、関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症等）、
（４）腫瘍性疾患〔例、悪性腫瘍、血管新生緑内障、幼児性血管腫、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、血管増殖、悪液質、乳癌の転移等、癌（例、大腸癌（例、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍など）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫など）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌など）、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌など）、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌など）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など）、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌など）、肝臓癌（例、原発性肝癌、肝外胆管癌など）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌など）、腎臓癌（例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌など）、子宮癌、子宮体癌、脳腫瘍（例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など）、黒色腫（メラノーマ）、肉腫、膀胱癌、多発性骨髄腫を含む血液癌等、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、網膜肉腫、頭頸部癌、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、胸腺腫、食道癌、十二指腸癌、結腸癌、直腸癌、肝細胞癌、膵内分泌腫瘍、胆管癌、胆嚢癌、陰茎癌、尿管癌、精巣腫瘍、外陰癌、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫、絨毛性疾患、膣癌、皮膚癌、菌状息肉症、基底細胞腫、軟部肉腫、悪性リンパ腫、ホジキン病、骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、成人Ｔ細胞白血病、慢性骨髄増殖性疾患、膵内分泌腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、原発不明癌〕。【０４１５】
本発明の医薬は、好ましくは、自己免疫性疾患、炎症性疾患、骨・関節疾患または腫瘍性疾患、特に好ましくは、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、強直性脊椎炎、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、卵巣癌、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌または子宮体癌の予防または治療剤として用いることができる。
ここで、上記疾患の「予防」とは、例えば、当該疾患に関連する何らかの因子により、発症の危険性が高いと予想される当該疾患を発症していない患者あるいは発症しているが自覚症状のない患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与すること、あるいは当該疾患治療後、当該疾患の再発が懸念される患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与することを意味する。【０４１６】
本発明の医薬は、体内動態（例、血中薬物半減期）に優れ、毒性が低く（例、ＨＥＲＧ阻害、ＣＹＰ阻害、ＣＹＰ誘導）、薬物相互作用の軽減が認められる。本発明化合物をそのまま、あるいは医薬製剤の製造法で一般的に用いられている自体公知の手段に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物とし、本発明の医薬として使用することができる。本発明の医薬は、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対して、経口的、または非経口的に安全に投与できる。
本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または本発明化合物と薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣等）に安全に投与することができる。
本発明化合物の、本発明の医薬中の含有量は、医薬全体の約０．０１重量％〜約１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により異なるが、例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者（体重約６０ｋｇ）に対し、経口剤として、１日当たり、有効成分（化合物（Ｉ））として約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重〜２０ｍｇ／ｋｇ体重を、１日１回〜数回、好ましくは１日１回または２〜３回に分けて投与すればよい。
本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、医薬素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。【０４１７】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。【０４１８】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。【０４１９】
各種疾患の予防・治療に際し、本発明化合物は、他の薬剤と共に用いることもできる。以下、本発明化合物と他の薬物の併用時に使用する医薬を「本発明の併用剤」と称する。
例えば、本発明化合物がＲＯＲγｔ阻害剤、Ｔｈ１７細胞阻害剤、ＩＬ−１７Ａ又はＩＬ−１７Ｆ阻害剤として用いられる場合、以下の薬物と併用することができる。
（１）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）
（i）Ｃｌａｓｓｉｃａｌ  ＮＳＡＩＤｓ
アルコフェナク、アセクロフェナク、スリンダク、トルメチン、エトドラク、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフェナム酸、メロキシカム、テオキシカム、ロルノキシカム、ナブメトン、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、ピロキシカム、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファノール、オキシモルフォンまたはその塩等。
（ii）シクロオキシゲナーゼ抑制薬（ＣＯＸ−１選択的阻害薬、ＣＯＸ−２選択的阻害薬等）
サリチル酸誘導体（例、セレコキシブ、アスピリン）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナック、インドメタシン、ロキソプロフェン等。
（iii）Ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ遊離型  ＮＳＡＩＤｓ【０４２０】
（２）疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）
（i）金製剤
Ａｕｒａｎｏｆｉｎ等。
（ii）ペニシラミン
Ｄ−ペニシラミン。
（iii）アミノサリチル酸製剤
スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド。
（iv）抗マラリア薬
クロロキン等。
（v）ピリミジン合成阻害薬
レフルノミド等。
（vi）タクロリムス【０４２１】
（３）抗サイトカイン薬
（I）タンパク質製剤
（i）ＴＮＦ阻害薬
エタナーセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ  ペゴール、ゴリムマブ、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受容体、TNF-α結合蛋白、抗TNF-α抗体等。
（ii）インターロイキン−１阻害薬
アナキンラ(インターロイキン-1受容体拮抗薬)、可溶性インターロイキン-1受容体等。
（iii）インターロイキン−６阻害薬
トシリズマブ (抗インターロイキン-6受容体抗体)、抗インターロイキン-6抗体等。
（iv）インターロイキン−１０薬
インターロイキン-１０等。
（v）インターロイキン−１２/２３阻害薬
ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ（抗インターロイキン-12/23抗体）等。
（ｖi）Ｂ細胞活性化阻害薬
リツキサン、ベンリスタ等。
（ｖii）共刺激分子関連タンパク質製剤
アバダセプト等。
（II）非タンパク質製剤
（i）ＭＡＰＫ阻害薬
BMS-582949等。
（ii）遺伝子調節薬
NF-κ、NF-κB、IKK-1、IKK-2、AP-1等シグナル伝達に関係する分子の阻害薬等。
（iii）サイトカイン産生抑制薬
イグラチモド、テトミラスト等。
（iv）ＴＮＦ−α変換酵素阻害薬
（v）インターロイキン-1β変換酵素阻害薬
ベルナカサン（Belnacasan）等。
（vi）インターロイキン−６拮抗薬
HMPL-004等。
（vii）インターロイキン−８阻害薬
IL-8拮抗薬、CXCR1 & CXCR2拮抗薬、レパレキシン等。
（viii）ケモカイン拮抗薬
CCR9拮抗薬（バーシルノン（Vercirnon sodium）、CCX0025、Ｎ−｛４−クロロ−２−［（１−オキシドピリジン−４−イル）カルボニル］フェニル｝−４−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド）、MCP-1拮抗薬等。
（ix）インターロイキン−２受容体拮抗薬
デニロイキン、ディフチトックス等。
（x）Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｖａｃｃｉｎｅｓ
TNF-αワクチン等。
（xi）遺伝子治療薬
インターロイキン-4、インターロイキン-10、可溶性インターロイキン-1受容体、可溶性TNF-α受容体等抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬。
（xii）アンチセンス化合物
ISIS-104838等。【０４２２】
（４）インテグリン阻害薬
ナタリズマブ、ベドリズマブ、AJM300、TRK-170、E-6007等。
（５）免疫調節薬（免疫抑制薬）
メトトレキサート、シクロフォスファミド、MX-68、アチプリモド ディハイドロクロライド、アバタセプト（Abatacept）、CKD-461、リメクソロン、シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロン等。
（６）プロテアソーム阻害薬
ベルケード等。
（７）ＪＡＫ阻害薬
トファシチニブ等。
（８）ステロイド薬
デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオール等。
（９）アンジオテンシン変換酵素阻害薬
エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、ペリンドプリル等。【０４２３】
（１０）アンジオテンシンII受容体拮抗薬
カンデサルタン  シレキセチル（ＴＣＶ−１１６）、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン等。
（１１）利尿薬
ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、フロセミド、インダパミド、ベンドロフルアジド、シクロペンチアジド等。
（１２）強心薬
ジゴキシン、ドブタミン等。
（１３）β受容体拮抗薬
カルベジロール、メトプロロール、アテノロール等。
（１４）Ｃａ感受性増強薬
カルダレット一水和物（Caldaret hydrate）等。
（１５）Ｃａチャネル拮抗薬
ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミル等。
（１６）抗血小板薬、抗凝固薬
ヘパリン、アスピリン、ワルファリン等。
（１７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬
アトルバスタチン、シンバスタチン等。【０４２４】
（１８）避妊薬
（i）性ホルモンまたはその誘導体
黄体ホルモンまたはその誘導体（プロゲステロン、17α-ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、ノルエチステロンエナンタート、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、二酢酸エチノジオール、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、プロゲスチン、エトノゲストレル、ドロスピレノン、ジエノゲスト、トリメゲストン、ネストロン、酢酸クロマジノン、ミフェプリストン、酢酸ノメゲストロル、トサゲスチン（Tosagestin）、TX-525、エチニルエストラジオール／ＴＸ５２５（Ethinylestradiol/TX525）あるいは黄体ホルモンまたはその誘導体と卵胞ホルモンまたはその誘導体（エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストラジオールジプロピオナート、エストラジオールエナンタート、エストラジオールヘキサヒドロベンゾアート、エストラジオールフェニルプロピオナート、エストラジオールウンデカノアート、吉草酸エストラジオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メストラノール）との合剤等。
（ii）抗卵胞ホルモン薬
オルメロキシフェン、ミフェプリストン、Org-33628等。
（iii）殺精子薬
ウシェルセル等。【０４２５】
（１９）その他
（i）Ｔ細胞阻害薬
（ii）イノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）阻害薬
マイコフェノレート モフェチル等。
（iii）接着分子阻害薬
アリカフォルセンナトリウム（Alicaforsen sodium）、セレクチン阻害薬、ELAM-1阻害薬、VCAM-1阻害薬、ICAM-1阻害薬等。
（iv）サリドマイド
（v）カテプシン阻害薬
（vi）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）阻害薬
V-85546等。
（vii）グルコース−６−リン酸脱水素酵素阻害薬
（viii）Dihydroorotate脱水素酵素（ＤＨＯＤＨ）阻害薬
（ix）ホスホジエステラーゼIV（ＰＤＥIV）阻害薬
ロフルミラスト、アプレミラスト、CG-1088等。
（x）ホスホリパーゼＡ2阻害薬
（xi）ｉＮＯＳ阻害薬
VAS-203等。
（xii）Microtuble刺激薬
パクリタキセル等。
（xiii）Microtuble阻害薬
リューマコン等。
（xiv）ＭＨＣクラスII拮抗薬
（xv）Prostacyclin作働薬
イロプロスト等。
（xvi）ＣＤ４拮抗薬
ザノリムマブ等。
（xvii）ＣＤ２３拮抗薬
（xviii）ＬＴＢ４受容体拮抗薬
DW-1350等。
（xix）５−リポキシゲナーゼ阻害薬
ジリュートン等。
（xx）コリンエステラーゼ阻害薬
ガランタミン等。
（xxi）チロシンキナーゼ阻害薬
Tyk2阻害薬（WO2010142752）等。
（xxii）カレプシンＢ阻害薬
（xxiii）Adenosine deaminase阻害薬
ペントスタチン等。
（xxiv）骨形成刺激薬
（xxv）ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬
（xxvi）コラーゲン作働薬
（xxvii）Ｃａｐｓａｉｃｉｎクリーム
（xxviii）ヒアルロン酸誘導体
シンビスク(hylan G-F 20)、オルソビスク等。
（xxix）硫酸グルコサミン
（xxx）アミプリローゼ
（xxxi）CD-20阻害薬
リツキシマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、オファツマブ等。
（xxxii）BAFF阻害薬
ベリムマブ、タバルマブ、アタシセプト、ブリシビモド（Blisibimod）等。
（xxxiii）CD52阻害薬
アレムツズマブ等。【０４２６】
上記以外の併用薬物としては、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、抗原虫薬、抗生物質、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、抗潰瘍薬、不整脈治療薬、降圧利尿薬、抗凝血薬、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗高脂血症薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗アレルギー薬、強心薬、不整脈治療薬、血管拡張薬、血管収縮薬、糖尿病治療薬、麻薬拮抗薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、抗喘息薬、頻尿・尿失禁治療薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、昇圧薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体等が挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。【０４２７】
（１）抗菌薬
(i)サルファ剤
スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀等。
(ii)キノリン系抗菌薬
ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシン等。
(iii)抗結核薬
イソニアジド、エタンブトール（塩酸エタンブトール）、パラアミノサリチル酸（パラアミノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン等。
(iv)抗酸菌薬
ジアフェニルスルホン、リファンピシリン等。
(v)抗ウイルス薬
イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビル等。【０４２８】
(vi)抗ＨＩＶ薬
ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビル等。
(vii)抗スピロヘータ薬
(viii)抗生物質
塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セファゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（J．Antibiotics），３８，８７７−８８５（１９８５）〕、アゾール系化合物〔２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−４−〔４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン、フルコナゾール、イトラコナゾール等〕等。【０４２９】
（２）抗真菌薬
(i)ポリエチレン系抗生物質（例、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、トリコマイシン）
(ii)グリセオフルビン、ピロールニトリン等
(iii)シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン）
(iv)イミダゾール誘導体（例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール）
(v)トリアゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコナゾール）
(vi)チオカルバミン酸誘導体（例、トリナフトール）等。
（３）抗原虫薬
メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネ等。【０４３０】
（４）鎮咳・去たん薬
塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカピン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テレプタリン、オキシペテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロペトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステイン等。
（５）鎮静薬
塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウム等。【０４３１】
（６）麻酔薬
（６−１）局所麻酔薬
塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン等。
（６−２）全身麻酔薬
(i)吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン）、
(ii)静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール）等。
（７）抗潰瘍薬
塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストリン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジン等。
（８）不整脈治療薬
(i)ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、リドカイン、メキシレチン、フェニトイン）、
(ii)β遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロール、塩酸ブフェトロール、オクスプレノロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、塩酸アロチノロール）、
(iii)カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロン）、
(iv)カルシウムチャンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼム）等。【０４３２】
（９）降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、塩酸クロニジン、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、フロセミド、エタクリン酸、ブメタニド、メフルシド、アゾセミド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン、アミロリド、アセタゾラミド、Ｄ−マンニトール、イソソルビド、アミノフィリン等。
（１０）抗凝血薬
ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンIII、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、クエン酸ナトリウム、オザグレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモール、チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ等。
（１１）精神安定薬
ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジン等。
（１２）抗精神病薬
塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピン等。【０４３３】
（１３）抗腫瘍薬
６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ズスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープロレリン、酢酸ブセレリン等。
（１４）抗高脂血症薬
クロフィブラート、２−クロロ−３−〔４−（２−メチル−２−フェニルプロポキシ）フェニル〕プロピオン酸エチル〔ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Chem. Pharm. Bull），３８，２７９２−２７９６（１９９０）〕、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ニコモール、コレスチラミン、デキストラン硫酸ナトリウム等。
（１５）筋弛緩薬
プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジン等。
（１６）抗てんかん薬
フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリペタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム等。【０４３４】
（１７）抗うつ薬
イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドン等。
（１８）抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト等。
（１９）強心薬
トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、アミノフィリン、ベシナリン、アムリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチン等。
（２０）血管拡張薬
オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズ等。
（２１）血管収縮薬
ドパミン、ドブタミンデノパミン等。
（２２）降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、メカミルアミン、エカラジン、クロニジン、ジルチアゼム、ニフェジピン等。
（２３）糖尿病治療薬
トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、トラザミド、アカルボース、エパルレスタット、トログリタゾン、グルカゴン、グリミジン、グリプジド、フェンフォルミン、プフォルミン、メトフォルミン等。【０４３５】
（２４）麻薬拮抗薬
レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩等。
（２５）脂溶性ビタミン薬
(i)ビタミンＡ類：ビタミンＡ１、ビタミンＡ２およびパルミチン酸レチノール
(ii)ビタミンＤ類：ビタミンＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５
(iii)ビタミンＥ類：α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ニコチン酸dl−α−トコフェロール
(iv)ビタミンＫ類：ビタミンＫ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４
(v)葉酸（ビタミンＭ）等。
（２６）ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、例えば、５，６−トランス−コレカルシフェロール、２，５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロール、カルシポトリオール等のビタミンＤ3誘導体、５，６−トランス−エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ2誘導体等。
（２７）抗喘息薬
塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、プロピオン酸ベクロメタゾン、シクレソニド等。
（２８）頻尿・尿失禁治療薬
塩酸フラボキサート等。
（２９）アトピー性皮膚炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム等。【０４３６】
（３０）アレルギー性鼻炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、フェキソフェナジン、メキタジン、フマル酸ケトチフェン、塩酸セチリジン、オキサトミド、アゼラスチン、エバスチン、塩酸エピナスチン、ロラタジン等。
（３１）昇圧薬
ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチン等。
（３２）その他
ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類等。【０４３７】
併用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物および併用薬物を、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物および併用薬物を同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物を投与した後の併用薬物の投与、またはその逆の順序での投与）等が挙げられる。
本発明の併用剤における本発明化合物および併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。【０４３８】
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
投与量は本発明化合物の種類、投与ルート、症状、患者の年令等によっても異なるが、例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者（体重約６０ｋｇ）に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり化合物（Ｉ）として約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重〜２０ｍｇ／ｋｇ体重を、１日１回〜数回に分けて投与すればよい。
本発明の医薬が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物（Ｉ）の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、サル、ヒト等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば、非経口投与により適用する場合には、１週間に約０．１から約１００ｍｇの化合物（Ｉ）が投与製剤から放出されるようにすればよい。【０４３９】
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、例えば、経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
【実施例】
【０４４０】
以下に、実施例、製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０Ｆ２５４を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、メルク社製のシリカゲル６０（７０−２３０メッシュ）を用いた。室温とあるのは通常約１０℃から３５℃の温度を意味する。さらに、抽出液の乾燥には硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを用いた。【０４４１】
実施例における略号の意味は以下の通りである。
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＭＳ：質量分析スペクトル
ＡＰＩ：大気圧イオン化法
Ｍ：化合物の分子量
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル
Ｈｚ：ヘルツ
Ｊ：カップリング定数
ｍ：マルチプレット
ｑ：クワルテット
ｔ：トリプレット
ｄ：ダブレット
ｓ：シングレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｓｘｔ：セクステット
ｓｅｐｔｅｔ：セプテット
ｂｒｓ：ブロードシングレット
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基
Ｎ：規定濃度
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＨＯＢｔ：１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール  水和物
ＷＳＣ：Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン  塩酸塩
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＨＡＴＵ：２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩
ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＰＰＡ：ジフェニルリン酸アジド
Ｔ３Ｐ：２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＡＤＤＰ：１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＸＰｈｏｓ:２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン【０４４２】
参考例１
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−３−メチルペンタンジアミド【０４４３】
（工程１）
７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（５００  ｍｇ，２．５８  ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．７８０  ｇ，１２．８８  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２  ｍＬ）溶液にヨードエタン（０．５１５  ｍＬ，６．４４  ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→６５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより４−エチル−７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（５６０  ｍｇ，２．５２  ｍｍｏｌ，９８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ）．
（工程２）
工程１で得られた化合物（５５０  ｍｇ，２．４８  ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（５０％含水、５０  ｍｇ，０．４７  ｍｍｏｌ）のメタノール（１５  ｍＬ）溶液を１気圧の水素雰囲気下、室温で２日間攪拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に濃縮することにより７−アミノ−４−エチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（４７２  ｍｇ，２．４５６  ｍｍｏｌ，９９％）を淡灰色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｓ），６．２５−６．４６（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ）．
（工程３）
３−メチルグルタル酸無水物（４２０  ｍｇ，３．２８  ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（５００  ｍｇ，３．２８  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５  ｍＬ）溶液を終夜還流した。反応混合物を減圧下濃縮することにより５−（３−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（１．１４３  ｇ，４．０７  ｍｍｏｌ，１００％）を淡茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８２−１．０７（３Ｈ，ｍ），２．０５−２．４２（５Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１０．５０（１Ｈ，ｓ），１２．０８（１Ｈ，ｓ）．
（工程４）
工程２で得られた化合物（４６０  ｍｇ，２．３９  ｍｍｏｌ）、工程３で得られた化合物（２５０  ｍｇ，０．８９  ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．７７８  ｍＬ，４．４５  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０  ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（８４７  ｍｇ，２．２３  ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、さらにＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→１００％酢酸エチル／ヘキサン、０→２０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（３８．７  ｍｇ，０．０８５  ｍｍｏｌ，９．５５％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４５３（Ｍ−Ｈ）【０４４４】
参考例２
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−３−メチルペンタンジアミド【０４４５】
（工程１）
参考例１の工程１で得られた化合物（５９０  ｍｇ，２．６６  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２  ｍＬ）溶液にボラン−ジメチルスルフィド錯体（１．９  ｍｏｌ／Ｌ、ＴＨＦ溶液，５．５９  ｍＬ，１０．６２  ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノール（５  ｍＬ）を加えた後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→６５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、４−エチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（５３５  ｍｇ，２．５７  ｍｍｏｌ，９７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３７−３．５７（４Ｈ，ｍ），４．１５−４．３１（２Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（５３０  ｍｇ，２．５５  ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の工程２に記載する方法と同様にして反応することにより、４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−アミン（４４７  ｍｇ，２．５０６  ｍｍｏｌ，９８％）を紫色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：１７９（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（４４０  ｍｇ，２．４７  ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の工程４に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物（３５５  ｍｇ，０．８０５  ｍｍｏｌ，３２．６％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４４１（Ｍ＋Ｈ）【０４４６】
参考例３
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（４−エチル−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−３−メチルペンタンジアミド【０４４７】
（工程１）
フッ化カリウム（２．３６  ｇ，４０．５５  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５  ｍＬ）懸濁液に２−ブロモプロピオン酸メチル（１．９９  ｍＬ，１７．８４  ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。反応混合物に、２−アミノ−５−ニトロフェノール（２．５  ｇ，１６．２２  ｍｍｏｌ）を加え、５０〜６０℃で６時間攪拌した後、室温で１４時間攪拌した。同反応をもう一度行い、両反応混合物を合わせた。氷（１７５  ｇ）を加え、沈殿した白色固体を濾取し、得られた白色固体を水およびヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥することにより２−メチル−７−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（５．１  ｇ，７５％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２０７（Ｍ−Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（３．０  ｇ，１４．４２  ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４５  ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃で炭酸カリウム（４．９８  ｇ，３６．０６  ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間攪拌した後、ヨードエタン（１．８５  ｍＬ，２１．６３  ｍｍｏｌ）を加え、さらに１４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより、４−エチル−２−メチル−７−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２．３  ｇ，７７．３％）を茶色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２３７（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（０．５０  ｇ，２．１２  ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の工程２に記載する方法と同様にして反応することにより、７−アミノ−４−エチル−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．３７  ｇ，８４．７％）を茶色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２０７（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（０．３６  ｇ，１．７４  ｍｍｏｌ）および４−（３−クロロ−４−シアノフェニルカルバモイル）−３−メチル酪酸（０．５９  ｇ，２．０９  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０  ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．７９  ｇ，２．０９  ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．９６  ｍＬ，４．３６  ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に氷水（２０  ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、標題化合物（０．０７８  ｇ，９．５％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４６７（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ），１．１１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），１．３９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ），２．２１−２．４４（ｍ，５Ｈ），３．８８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ），４．６４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ），７．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ），８．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｐｒｅｐ  Ｓｃａｌａｒ  １０μｍ  Ｃ１８（２５０×３０ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：７０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→５０％Ａ／Ｂ（６０  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（６１  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（７０  ｍｉｎ）→７０％Ａ／Ｂ（７１  ｍｉｎ）
流速：３０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０４４８】
実施例１
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
２−アミノ−５−ニトロ−安息香酸（３０  ｇ，１６４．７１  ｍｍｏｌ）および尿素（９９  ｇ，１６４７．１４  ｍｍｏｌ）の混合物を１６０℃で終夜攪拌した。反応混合物を１００℃に冷却し、水（３００  ｍＬ）を加えた。生成した沈殿物を水、酢酸（５０  ｍＬ）およびメタノール（１００  ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥後６−ニトロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３３．８  ｇ，１６３  ｍｍｏｌ，９９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），１１．６５（２Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程２）
工程１で得られた化合物（７５０  ｍｇ，３．６２  ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（１．４４８  ｍＬ，１８．１０  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５  ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．５０２  ｇ，１８．１０  ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた粉末をＤＭＦ−酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で洗浄し、１，３−ジエチル−６−ニトロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（６６４  ｍｇ，２．５２  ｍｍｏｌ，６９．７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．８Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）．
（工程３）
工程２で得られた化合物（６５５  ｍｇ，２．４９  ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（５０％含水、５０  ｍｇ，０．４７  ｍｍｏｌ）のメタノール（１５  ｍＬ）／酢酸エチル（１５  ｍＬ）溶液を１気圧の水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に濃縮することにより６−アミノ−１，３−ジエチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５７２  ｍｇ，２．４５２  ｍｍｏｌ，９９％）を灰色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０１−１．３２（６Ｈ，ｍ），３．８４−４．１６（４Ｈ，ｍ），５．２８（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ），７．１５−７．３２（２Ｈ，ｍ）．
（工程４）
工程３で得られた化合物（５５０  ｍｇ，２．３６  ｍｍｏｌ）、参考例１の工程３で得られた化合物（６６２  ｍｇ，２．３６  ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．０５９  ｍＬ，１１．７９  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０  ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２．２４１  ｇ，５．８９  ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、さらにＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→１００％酢酸エチル／ヘキサン、０→２０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより、標題化合物（２１．１０  ｍｇ，０．０４３  ｍｍｏｌ，１．８％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４９６（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．０７−１．３１（６Ｈ，ｍ），２．２１−２．４８（５Ｈ，ｍ），３．８５−４．２４（４Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ），７．７６−７．９７（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１０．１４（１Ｈ，ｓ），１０．５３（１Ｈ，ｓ）．【０４４９】
実施例２
Ｎ−（１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−Ｎ’−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
実施例１の工程１で得られた化合物（２．００  ｇ，９．６６  ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロプロパン（２．３４１  ｍＬ，２４．１４  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０  ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．５０  ｇ，１８．１０  ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮することにより、１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−６−ニトロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを淡茶色油状物として定量的に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．２１−０．５７（６Ｈ，ｍ），０．９６−１．３６（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．９９（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．８Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
（工程２）
工程１で得られた化合物（３．００  ｇ，９．５１  ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（５０％含水、３００  ｍｇ，２．８２  ｍｍｏｌ）のメタノール（３０  ｍＬ）／酢酸エチル（３０  ｍＬ）溶液を１気圧の水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、６−アミノ−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．９３  ｇ，６．７６  ｍｍｏｌ，７１．１％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２８６（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（１．９３  ｇ，６．７６  ｍｍｏｌ）、参考例１の工程３で得られた化合物（１．８９９  ｇ，６．７６  ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５．９１  ｍＬ，３３．８２  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０  ｍＬ）溶液に、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，６．０３  ｍＬ，１０．１５  ｍｍｏｌ）を室温で加え、終夜還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）およびＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→１００％酢酸エチル／ヘキサン、０→２０％メタノール／酢酸エチル）によって順次精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサン（１：５）から結晶化し、標題化合物（２．４４０  ｇ，４．４５  ｍｍｏｌ，６５．８％）を無色結晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５４８（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．２６−０．６２（８Ｈ，ｍ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．１１−１．３５（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．４１（３Ｈ，ｍ），２．４１−２．４９（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４５−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．７８−７．９７（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），１０．１６（１Ｈ，ｓ），１０．５３（１Ｈ，ｓ）．【０４５０】
実施例３
Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブチル）−３−エチル−２−プロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド
（工程１）
クロトン酸（２．７５  ｍＬ，３２．７７  ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（２．３９２  ｍＬ，３２．７７  ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４０  ｍＬ）溶液を０℃で１時間攪拌した後、４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（５  ｇ，３２．７７  ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより、（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）ブタ−２−エンアミド（６．０４  ｇ，２７．４  ｍｍｏｌ，８４％）を茶色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２１９（Ｍ−Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（２．３３  ｇ，１０．５６  ｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．９１  ｍＬ，１２．６７  ｍｍｏｌ）のニトロメタン（３０  ｍＬ）溶液を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりＮ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−メチル−４−ニトロブタンアミド（２．６７  ｇ，９．４８  ｍｍｏｌ，９０％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２８０（Ｍ−Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（２１．２  ｇ，７５．２６  ｍｍｏｌ）、鉄（２１．０１  ｇ，３７６．２９  ｍｍｏｌ）および塩化カルシウム（２５．０６  ｇ，２２５．７８  ｍｍｏｌ）のメタノール（１００  ｍＬ）／水（２０  ｍＬ）溶液を６０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和食塩水を加え、セライトでろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより４−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−メチルブタンアミド（６．０２  ｇ，２３．９２  ｍｍｏｌ，３１．８％）を茶色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２５２（Ｍ−Ｈ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（１６０  ｍｇ，０．６４  ｍｍｏｌ）、３−エチル−２−プロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（１４８  ｍｇ，０．６４  ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６６  ｍｇ，０．７０  ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０９８  ｍＬ，０．７０  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５  ｍＬ）溶液を５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）およびＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。得られた生成物をエタノール−ＩＰＥから結晶化することにより、標題化合物（１１２  ｍｇ，０．２４  ｍｍｏｌ，３７．７％）を無色結晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４６６（Ｍ＋Ｈ）【０４５１】
実施例４
Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブチル）−１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキサミド
（工程１）
６−ブロモ−１，３−ジエチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．２  ｇ，４．０４  ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０４５  ｇ，０．２０  ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．０８３  ｇ，０．２０  ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４０７  ｍＬ，１０．１０  ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５  ｍＬ）／メタノール（５  ｍＬ）溶液を一酸化炭素雰囲気下、７０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をＩＰＥで粉末化し、１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸メチル（０．９１４  ｇ，３．３１  ｍｍｏｌ，８２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１９−１．４６（６Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．０６−４．３４（４Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
（工程２）
工程１で得られた化合物（２８０  ｍｇ，１．０１  ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５  ｍＬ）／エタノール（５  ｍＬ）／  水（５  ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム水溶液（４  ｍｏｌ／Ｌ，２  ｍＬ，８．００  ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に６Ｎ塩酸（１．３３  ｍＬ，８．０  ｍｍｏｌ）を加えた後、減圧下濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ（５  ｍＬ）に溶解し、実施例３の工程３で得られた化合物（２８１  ｍｇ，１．１１  ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６２  ｍｇ，１．２２  ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７０６  ｍＬ，５．０７  ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）およびＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。得られた生成物をＩＰＥで粉末化することにより、標題化合物（１２０  ｍｇ，０．２４２  ｍｍｏｌ，２３．８７％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４９６（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．１０−１．３２（６Ｈ，ｍ），２．１６−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．１１−３．２６（１Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０８−４．２４（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１０．４５（１Ｈ，ｓ）．【０４５２】
実施例５
５−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンアミド
（工程１）
実施例１の工程３で得られた化合物（５００  ｍｇ，２．１４  ｍｍｏｌ）および３−メチルグルタル酸無水物（４１２  ｍｇ，３．２２  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５  ｍＬ）溶液を終夜還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより５−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ）−３−メチル−５−オキソペンタン酸を無色泡状物質として定量的に得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３６０（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（１５０  ｍｇ，０．４２  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５  ｍＬ）溶液にボラン−ジメチルスルフィド錯体（１．９  ｍｏｌ／Ｌ、ＴＨＦ溶液，０．６５５  ｍＬ，１．２５  ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりＮ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチルペンタンアミド（１１７  ｍｇ，０．３３８  ｍｍｏｌ，８１％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３４８（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（１１５  ｍｇ，０．３３  ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（５１．５  ｍｇ，０．３３  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５  ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（９３  ｍｇ，０．８３  ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（９４  ｍｇ，０．１９４  ｍｍｏｌ，５８．５％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４８３（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．０８−１．３３（６Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．６Ｈｚ），１．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．４Ｈｚ），２．１２−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．４７（１Ｈ，ｍ），３．８８−４．２７（６Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１０．１２（１Ｈ，ｓ）．【０４５３】
実施例６
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（３−エチル−２−プロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
２−アミノピリジン−４−カルボン酸メチル（１．５０  ｇ，９．８６  ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１．６５６  ｇ，１９．７２  ｍｍｏｌ）のエタノール（２５  ｍＬ）溶液に３−ブロモ−４−ヘプタノン（３．８１  ｍＬ，２４．６５  ｍｍｏｌ）を加え、終夜還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で薄め、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより３−エチル−２−プロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチル（１．２４  ｇ，５．０３  ｍｍｏｌ，５１．１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１５−１．３２（３Ｈ，ｍ），１．６４−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ），７．８１−７．９７（１Ｈ，ｍ），８．１９−８．３３（１Ｈ，ｍ）．
（工程２）
工程１で得られた化合物（１．２０  ｇ，４．８７  ｍｍｏｌ）をメタノール（１０  ｍＬ）／ＴＨＦ（１０  ｍＬ）／水（１５  ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（８  ｍｏｌ／Ｌ，２  ｍＬ，１６．００  ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣を水に溶解し、１Ｎ塩酸で中和した。得られた水溶液をジアニオンＨＰ−２０カラムに付し、水で洗浄後、アセトンを用い生成物を流出した。溶出液を減圧下濃縮することにより３−エチル−２−プロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（１．０７  ｇ，４．６１  ｍｍｏｌ，９５％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２３１（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（７５０  ｍｇ，３．２３  ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５４  ｍＬ，３．８７  ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２５  ｍＬ）溶液にＤＰＰＡ（０．８３５  ｍＬ，３．８７  ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間、次いで還流下２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、室温で１時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより（３−エチル−２−プロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（５９９  ｍｇ，１．９７４  ｍｍｏｌ，６１．１％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３０４（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（５９０  ｍｇ，１．９４  ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４  ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１．４５８  ｍＬ，５．８３  ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルと５  ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより３−エチル−２−プロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミンを淡黄色油状物として定量的に得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２０４（Ｍ＋Ｈ）
（工程５）
工程４で得られた化合物（４１０  ｍｇ，２．０２  ｍｍｏｌ）、参考例１の工程３で得られた化合物（５１０  ｍｇ，１．８２  ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．３０３  ｇ，１０．０８  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８  ｍＬ）溶液にＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，１．９２５  ｇ，３．０３  ｍｍｏｌ）を加え、終夜還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン、０→２０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、さらにＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン、０→２０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（６２．５  ｍｇ，０．１３４  ｍｍｏｌ，６．６５％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４６６（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．０５−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．６４（２Ｈ，ｓｘｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２４−２．６４（７Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ），７．７６−７．９３（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１０．０８（１Ｈ，ｓ），１０．５４（１Ｈ，ｓ）．【０４５４】
実施例７
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（２，４−ジエチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
フッ化カリウム（２．３６  ｇ，４０．５５  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．０  ｍＬ）懸濁液に２−ブロモ酪酸メチル（２．０６  ｍＬ，１７．８４  ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。反応混合物に２−アミノ−５−ニトロフェノール（２．５  ｇ，１６．２２  ｍｍｏｌ）を加え、５０−６０℃で６時間、次いで室温で１４時間攪拌した。同反応をもう一度行い、両反応混合物を合わせ、氷（１７５  ｇ）を加えた。析出した白色固体をろ取し、得られた固体を水およびヘキサンで順次洗浄し、減圧下乾燥することにより２−エチル−７−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（６．０  ｇ，８３％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２２１（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（３．０  ｇ，１３．６２  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５  ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（４．１４  ｇ，２９．９７  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、室温で１５分間攪拌した。反応混合物にヨードエタン（１．６３  ｍＬ，２０．４４  ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより２，４−ジエチル−７−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３．０  ｇ，８８％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２５１（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（１．５０  ｇ，６．００  ｍｍｏｌ）のメタノール（３０  ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水、０．２２５  ｇ）を加え、１気圧の水素雰囲気下、室温で１４時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をペンタンで粉末化することにより７−アミノ−２，４−ジエチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．０  ｇ，７５．７％）を茶色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２２１（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（０．３５  ｇ，１．５９  ｍｍｏｌ）および参考例１の工程３で得られた化合物（０．５３  ｇ，１．９１  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．７０  ｍＬ，３．９８  ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，２．４  ｍＬ，３．９７  ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、５時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで薄め、冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；６０→７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより標題化合物（０．３５０  ｇ，４５．５％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４８３（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９７（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），１．１２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ），１．６７−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．４４（ｍ，５Ｈ），３．８７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），４．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），７．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ），８．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５２（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０４５５】
実施例８
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（４−エチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
２−アミノ−５−ニトロフェノール（２．００  ｇ，１３  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０  ｍＬ）溶液に３−ブロモ−ジヒドロフラン−２−オンおよび炭酸カリウム（２．１  ｇ，１５．５７  ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、セライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた黄色固体をペンタンで洗浄することにより２−（２−ヒドロキシエチル）−７−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２．５  ｇ，８０．９％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２３９（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（１．５  ｇ，６．３  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０  ｍＬ）溶液にイミダゾール（０．８５８  ｇ，１３  ｍｍｏｌ）およびクロロｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１．４２  ｇ，９．３３  ｍｍｏｌ）を順次加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−エチル］−７−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２．２ｇ，１００％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３５３（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（１．９  ｇ，５．４  ｍｍｏｌ）を用い、実施例７の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−エチル］−４−エチル−７−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２．０  ｇ，９７．３８％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３８２（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（１．７  ｇ，４．４７  ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０  ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（２．５  ｍＬ）を０℃でゆっくり加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をヘキサンで洗浄することにより４−エチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−７−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．９８０  ｇ，８２．３％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２６７（Ｍ＋Ｈ）
（工程５）
工程４で得られた化合物（０．１５０  ｇ，０．５６４  ｍｍｏｌ）を用い、実施例７の工程３に記載する方法と同様にして反応および精製することにより７−アミノ−４−エチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．１２０  ｇ，９０％）を茶色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２３７（Ｍ＋Ｈ）
（工程６）
工程５で得られた化合物（０．４０  ｇ，１．７  ｍｍｏｌ）を用い、実施例７の工程４に記載する方法と同様にして反応し、分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（０．０５５  ｇ，６．５％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４９９（Ｍ＋Ｈ）
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ａｕｔｏ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ  １８（１９  ×  ２５０  ｍｍ）  
溶媒：Ａ＝１０  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：９０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→５５％Ａ／Ｂ（１  ｍｉｎ）→５５％Ａ／Ｂ（２５  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（３２  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（３６  ｍｉｎ）→９０％Ａ／Ｂ（３７  ｍｉｎ）
流速：１４  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０４５６】
実施例９
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（４−エチル−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸メチル（２．３２  ｍＬ，１７．８４  ｍｍｏｌ）を用い、実施例７の工程１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２，２−ジメチル−７−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（５．０  ｇ，６９％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２２１（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（３．０  ｇ，１３．５０  ｍｍｏｌ）を用い、実施例７の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することにより４−エチル−２，２−ジメチル−７−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２．３７  ｇ，７０％）を茶色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２５１（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（１．５５  ｇ，６．２０  ｍｍｏｌ）を用い、実施例７の工程３に記載する方法と同様にして反応および精製することにより７−アミノ−４−エチル−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．２５  ｇ，９１．５％）を灰色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２２１（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（０．３５  ｇ，１．５９  ｍｍｏｌ）を用い、実施例７の工程４に記載する方法と同様にして反応し、分取ＨＰＬＣ（機器：Ｗａｔｅｒｓ  ａｕｔｏ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ,カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  （２５０  ×  １９  ｍｍ）５  μｍ、溶出溶媒：５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル）によって精製することにより標題化合物（０．３００  ｇ，３９％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４８３（Ｍ＋Ｈ）【０４５７】
実施例１０
Ｎ−（２−ベンジル−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−Ｎ’−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
フッ化カリウム（１．８８  ｇ，３２．４４  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０  ｍＬ）懸濁液に２−ブロモ−３−フェニル−プロピオン酸メチル（３．６７  ｍＬ，１４．２７  ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。反応混合物に２−アミノ−５−ニトロフェノール（２．０  ｇ，１４．４９  ｍｍｏｌ）を加え、５０−６０℃で６時間、次いで室温で１４時間攪拌した。反応混合物に氷（１００  ｇ）を加え、析出した白色固体をろ取した。得られた固体を水およびヘキサンで順次洗浄し、減圧下乾燥することにより２−ベンジル−７−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．９０  ｇ，２４．４％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２８３（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．９０  ｇ，３．１７  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９  ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．９６  ｇ，６．９６  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、室温で１５分間攪拌した。反応混合物にヨードエタン（０．３８  ｍＬ，４．７５  ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより２−ベンジル−４−エチル−７−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．７９  ｇ，８０％）を茶色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３１３（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（０．７９  ｇ，３．１６  ｍｍｏｌ）のメタノール（３０  ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水、０．０７９  ｇ）を加え、１気圧の水素雰囲気下、室温で１４時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をペンタンで粉末化することにより７−アミノ−２−ベンジル−４−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．６１５  ｇ，６９％）を茶色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２８３（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（０．３０  ｇ，１．０６  ｍｍｏｌ）および参考例１の工程３で得られた化合物（０．３６  ｇ，１．２８  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．４６  ｍＬ，２．６６  ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，１．６  ｍＬ，２．６６  ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、５時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで薄め、冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（機器：Ｗａｔｅｒｓ  ａｕｔｏ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ, カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（２５０  ×  １９  ｍｍ）５  μｍ、溶出溶媒：５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル）により精製することにより標題化合物（０．２９  ｇ，５０％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５４５（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ），１．１２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ），２．２３−２．４６（ｍ，５Ｈ），２．９６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６４Ｈｚ，１４．４０Ｈｚ），３．８８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ），４．８１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝３．５６Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ），７．１８−７．３０（ｍ，７Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ），８．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０４５８】
実施例１１
４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（４−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブチル）ベンズアミド
（工程１）
実施例１の工程３で得られた化合物（４６０  ｍｇ，１．９７  ｍｍｏｌ）、クロトン酸（０．１８２  ｍＬ，２．１７  ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８２５  ｍｇ，２．１７  ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３０２  ｍＬ，２．１７  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５  ｍＬ）溶液を５０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより（Ｅ）−Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）ブタ−２−エンアミドを定量的に得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３０２（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（５９４  ｍｇ，１．９７  ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（０．１１７  ｍＬ，２．１７  ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．３２７  ｍＬ，２．１７  ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０  ｍＬ）溶液を室温で３時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによりＮ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチル−４−ニトロブタンアミド（６２９  ｍｇ，１．７３６  ｍｍｏｌ，８８％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３６３（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（６２９  ｍｇ，１．７４  ｍｍｏｌ）および亜鉛（８００  ｍｇ，１２．２４）の酢酸（１０  ｍＬ）溶液を５０℃で５時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、得られたろ液に１０％パラジウム炭素（５０％含水、１８５  ｍｇ，１．７４  ｍｍｏｌ）を加え、１気圧の水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより４−アミノ−Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルブタンアミド（４１４  ｍｇ，７１．８％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３３３（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（４１４  ｍｇ，１．２５  ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−クロロ安息香酸（３２３  ｍｇ，１．３７  ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５２１  ｍｇ，１．３７  ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１９１  ｍＬ，１．３７  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５  ｍＬ）溶液を５０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、白色固体を得た。ＤＭＦ−水から結晶化することにより標題化合物（１８０  ｍｇ，０．３２７  ｍｍｏｌ，２６．３％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５５１（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．００−１．５２（７Ｈ，ｍ），２．１３−２．４６（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．７０−４．３９（４Ｈ，ｍ）７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）７．６０−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．５７−８．７２（１Ｈ，ｍ）１０．０９（１Ｈ，ｓ）．【０４５９】
実施例１２
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（４−エチル−３−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
２−アミノ−５−ニトロフェノール（１．５０  ｇ，９．７３  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０  ｍＬ）溶液にα−ブロモフェニル酢酸メチル（２．４５  ｇ，１０．７０  ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３４  ｇ，９．７３  ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、氷（６０  ｇ）を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を水およびヘキサンで順次洗浄し、減圧下で乾燥後、７−ニトロ−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２．０  ｇ，７６％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２６９（Ｍ−Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（２．１７  ｇ，７．６３  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２１  ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．３２  ｇ，１６．７９  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、室温で１５分間攪拌した。反応混合物にヨードエタン（０．９２  ｍＬ，１１．４５  ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；８→１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより４−エチル−７−ニトロ−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．７７  ｇ，３３％）を灰色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２９９（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（０．７６  ｇ，２．５５  ｍｍｏｌ）のメタノール（６０  ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水、０．０７６  ｇ）を加え、１気圧の水素雰囲気下、室温で１４時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をペンタンで粉末化することにより７−アミノ−４−エチル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．５２７  ｇ，７７％）を茶色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２６９（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（０．２８  ｇ，１．０４  ｍｍｏｌ）および参考例１の工程３で得られた化合物（０．３５  ｇ，１．２５  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．４５  ｍＬ，２．６１  ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，１．６  ｍＬ，２．６１  ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、５時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで薄め、冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（０．２８  ｇ，４３％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５３１（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ），１．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），２．３０−２．４６（ｍ，５Ｈ），３．９６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），５．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ），９．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  
カラム：Ｐｒｅｐ  Ｓｃａｌａｒ  １０  μｍ  Ｃ１８  （２５０  ×  ３０  ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：６０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→４０％Ａ／Ｂ（６０  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（６１  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（７０  ｍｉｎ）→６０％Ａ／Ｂ（７１  ｍｉｎ）
流速：３０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０４６０】
実施例１３
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−７−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
フッ化カリウム（１．４１  ｇ，２４．３３  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３．０  ｍＬ）懸濁液に２−アミノ−５−ニトロフェノール（１．５  ｇ，９．７３  ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。反応混合物に１−ブロモシクロブタンカルボン酸エチル（２．２２  ｇ，１０．７０  ｍｍｏｌ）を加え、５０−６０℃で３６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷（１００  ｇ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１８→２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより７−ニトロ−３，４−ジヒドロスピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−３−オン（０．３８  ｇ，１７％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２３３（Ｍ−Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．３７  ｇ，１．５８  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９  ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．４８  ｇ，３．４８  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、室温で１５分間攪拌した。反応混合物にヨードエタン（０．１９  ｍＬ，２．３７  ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより４−エチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロスピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−３−オン（０．２５  ｇ，６１．５％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２６３（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（０．２４５  ｇ，０．９４  ｍｍｏｌ）のメタノール（５０  ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水、０．０２５  ｇ）を加え、１気圧の水素雰囲気下、室温で１４時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をペンタンで粉末化することにより７−アミノ−４−エチル−３，４−ジヒドロスピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−３−オン（０．２０５  ｇ，９４．４％）を茶色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２３３（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（０．１８  ｇ，０．７７  ｍｍｏｌ）および参考例１の工程３で得られた化合物（０．２６  ｇ，０．９３  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．３４  ｍＬ，１．９４  ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，１．１５  ｍＬ，１．９４  ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、５時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで薄め、冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（０．２７  ｇ，７０％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４９５（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ），１．１１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），１．１６−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．５０（ｍ，９Ｈ），３．８８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１２Ｈｚ，８．７６Ｈｚ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．００Ｈｚ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，８．６０Ｈｚ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８０Ｈｚ），９．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｐｒｅｐ  Ｓｃａｌａｒ  １０μｍ  Ｃ１８（２５０×３０ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：６０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→４０％Ａ／Ｂ（６０  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（６１  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（７０  ｍｉｎ）→６０％Ａ／Ｂ（７１  ｍｉｎ）
流速：３０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０４６１】
実施例１４
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（４−エチル−２−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
フッ化カリウム（２．８３  ｇ，４８．６６  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．０  ｍＬ）懸濁液に２−ブロモ−３−メチル酪酸メチル（３．０９  ｍＬ，２１．４１  ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。反応混合物に２−アミノ−５−ニトロフェノール（３．０  ｇ，１９．４６  ｍｍｏｌ）を加え、５０−６０℃で６時間、次いで室温で１４時間攪拌した。反応混合物に氷（１００  ｇ）を加え、析出した白色固体をろ取した。得られた固体を水およびヘキサンで順次洗浄し、減圧下乾燥することにより２−イソプロピル−７−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２．０  ｇ，４３．５％）を茶色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２３５（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．５９  ｇ，２．５０  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０  ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．７６  ｇ，５．５０  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、室温で１５分間攪拌した。反応混合物にヨードエタン（０．３０  ｍＬ，３．７５  ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；８→１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより４−エチル−２−イソプロピル−７−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．５５  ｇ，３３．２％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２６５（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（０．５４  ｇ，２．０４  ｍｍｏｌ）のメタノール（６０  ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水、０．０５４  ｇ）を加え、１気圧の水素雰囲気下、室温で１４時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をペンタンで洗浄することにより７−アミノ−４−エチル−２−イソプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．４６  ｇ，９６％）を茶色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２３５（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（０．４０  ｇ，１．７１  ｍｍｏｌ）および参考例１の工程３で得られた化合物（０．５７  ｇ，２．０５  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１６  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．７４  ｍＬ，４．２７  ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，２．４  ｍＬ，４．２７  ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、５時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで薄め、冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（０．５１８  ｇ，５４％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４９７（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ），０．９５−０．９８（ｍ，６Ｈ），１．１１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），２．０４−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．５０（ｍ，５Ｈ），３．８４−３．９２（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２８Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７２Ｈｚ），９．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｐｒｅｐ  Ｓｃａｌａｒ  １０μｍ  Ｃ１８（２５０×３０ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：６０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→４０％Ａ／Ｂ（６０  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（６１  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（７０  ｍｉｎ）→６０％Ａ／Ｂ（７１  ｍｉｎ）
流速：３０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０４６２】
実施例１５
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（４−エチル−２−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
実施例８の工程４で得られた化合物（２  ｇ，７．５１  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５  ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，０．３６０  ｇ，９．０２  ｍｍｏｌ）を加え、０℃で５分間攪拌した。反応混合物にヨードメタン（１．４  ｍＬ，２２．５６  ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより４−エチル−２−（２−メトキシ−エチル）−７−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２．０  ｇ，９４．９％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２８１（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（１．０  ｇ，３．５７  ｍｍｏｌ）のメタノール（３０  ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水、０．３８  ｇ）を加え、１気圧の水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下濃縮することにより７−アミノ−４−エチル−２−（２−メトキシ−エチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．８５  ｇ，９５％）を茶色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２５１（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（０．５０  ｇ，２．０  ｍｍｏｌ）および参考例１の工程３で得られた化合物（０．７８４  ｇ，２．８  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１６  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．５２１  ｍＬ，３  ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，３  ｍＬ，５  ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、６時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで薄め、冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（０．１６５  ｇ，１６％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５１３（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ），１．１１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），１．８６−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．５０（ｍ，５Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），４．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０６Ｈｚ，８．９６Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９２Ｈｚ，８．６８Ｈｚ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ），９．９４（ｓ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ａｕｔｏ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ  １８（１９  ×  ２５０  ｍｍ）
溶媒：Ａ＝１０  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：９０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→５５％Ａ／Ｂ（１  ｍｉｎ）→５５％Ａ／Ｂ（２５  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（３２  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（３６  ｍｉｎ）→９０％Ａ／Ｂ（３７  ｍｉｎ）
流速：１４  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０４６３】
実施例１６
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（１，３−ジエチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド（３．０  ｇ，１７．７４  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５  ｍＬ）溶液にエチルアミン（２  ｍｏｌ／Ｌ、ＴＨＦ溶液，２２．１７  ｍＬ，４４．３５  ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、酢酸（１０  ｍＬ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５．６４  ｇ，２６．６１  ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、減圧下濃縮した。残渣を３  ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で薄め、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりＮ−エチル−２−（（エチルアミノ）メチル）−４−ニトロアニリン（２．０３１  ｇ，９，１０  ｍｍｏｌ，５１．３％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０５−１．１６（３Ｈ，ｍ），１．２６−１．４０（３Ｈ，ｍ），２．５３−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．２，５．３Ｈｚ），３．７９−３．９３（２Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ）．
（工程２）
工程１で得られた化合物（２．００  ｇ，８．９６  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０  ｍＬ）溶液にＣＤＩ（２．１７９  ｇ，１３．４４  ｍｍｏｌ）を室温で数回に分けて加えた。反応混合物を６０℃で終夜攪拌した後、室温まで冷却し、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−水を用いて粉末化し、ろ取することにより１，３−ジエチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン（２．０１０  ｇ，８．０６  ｍｍｏｌ，９０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１１−１．４７（６Ｈ，ｍ），３．１７−３．４２（４Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．７０（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１０−８．２３（１Ｈ，ｍ）．
（工程３）
工程２で得られた化合物（２．００  ｇ，８．０２  ｍｍｏｌ）のメタノール（３０  ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水、１００  ｍｇ，０．９４  ｍｍｏｌ）を加え、１気圧の水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより６−アミノ−１，３−ジエチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン（０．７２７  ｇ，３．３２  ｍｍｏｌ，４１．３％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２２０（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（１４５  ｍｇ，０．５２  ｍｍｏｌ）、参考例１の工程３で得られた化合物（１１３  ｍｇ，０．５２  ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４５  ｍＬ，２．５８  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４  ｍＬ）溶液にＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，０．４６  ｍＬ，０．７７  ｍｍｏｌ）を加え、終夜還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）およびＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→１００％酢酸エチル／ヘキサン、０→１５％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（１５７  ｍｇ，０．３２５  ｍｍｏｌ，６３％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４８２（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），１．０３−１．３８（６Ｈ，ｍ），２．１４−２．４２（３Ｈ，ｍ），２．４２−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２５−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０４６４】
実施例１７
Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ）−２−イソプロピル−４−オキソブチル）−１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキサミド
（工程１）
実施例４の工程１で得られた化合物（６３０  ｍｇ，２．２８  ｍｍｏｌ）、４  ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム水溶液（５  ｍＬ，２０．００  ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５  ｍＬ）、エタノール（５  ｍＬ）および水（５  ｍＬ）の混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸を定量的に得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２６１（Ｍ−Ｈ）
（工程２）
４−メチル−２−ペンテン酸（１．５６７  ｍＬ，１３．１１  ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．９５７  ｍＬ，１３．１１  ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０  ｍＬ）溶液を０℃で３０分間攪拌した後、４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（２  ｇ，１３．１１  ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−４−メチルペンタ−２−エンアミドを茶色油状物として定量的に得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２４７（Ｍ−Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（１．７  ｇ，６．８４  ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．０３  ｍＬ，６．８４  ｍｍｏｌ）のニトロメタン（１０  ｍＬ）溶液を５０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりＮ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−４−メチル−３−（ニトロメチル）ペンタンアミド（１．１７０  ｇ，３．７８  ｍｍｏｌ，５５．３％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３０８（Ｍ−Ｈ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（１．１７  ｇ，３．７８  ｍｍｏｌ）、鉄（２．１０９  ｇ，３７．７７  ｍｍｏｌ）、塩化カルシウム（１．２５８  ｇ，１１．３３  ｍｍｏｌ）、メタノール（１０  ｍＬ）及び水（５  ｍＬ）の混合物を６０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和食塩水を加え、セライトでろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより３−（アミノメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−４−メチルペンタンアミド（０．０５６  ｇ，０．２０  ｍｍｏｌ，５．３％）を茶色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２８０（Ｍ＋Ｈ）
（工程５）
工程１で得られた化合物（５２．５  ｍｇ，０．２０  ｍｍｏｌ）、工程４で得られた化合物（５６  ｍｇ，０．２０  ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６  ｍｇ，０．２０  ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２８  ｍＬ，０．２０  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５  ｍＬ）溶液を５０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、無色固体を得た。得られた固体をエタノール−水から結晶化することにより標題化合物（３０．０  ｍｇ，０．０５７  ｍｍｏｌ，２８．６％）を無色結晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５２４（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２０（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６４−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．４０（３Ｈ，ｍ），３．１３−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２７−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．５０−８．６４（１Ｈ，ｍ），１０．３９（１Ｈ，ｓ）．【０４６５】
実施例１８
（７−（（５−（（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ）−３−メチル−５−オキソペンタノイル）アミノ）−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）酢酸エチル
（工程１）
２−アミノ−５−ニトロフェノール（０．２００  ｇ，１．３  ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６０  ｍＬ）溶液に炭酸水素ナトリウム（０．１３１  ｇ，１．５６  ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−３−クロロカルボニルアクリル酸エチル（０．２３２  ｇ，１．４２  ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をヘキサンで洗浄することにより（Ｚ）−３−（２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニルカルバモイル）−アクリル酸エチル（０．３００  ｇ，８２．６％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２８１（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（１  ｇ，３．６  ｍｍｏｌ）のエタノール（２０  ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２４７  ｍｇ，１．７８  ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下８０℃で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより（７−ニトロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル）−酢酸エチル（０．５００  ｇ，５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），３．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ），４．０８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），５．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．００Ｈｚ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３６Ｈｚ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３６Ｈｚ，８．７２Ｈｚ），１１．３６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
（工程３）
工程２で得られた化合物（１  ｇ，３．６  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５  ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．４４４  ｇ，３．２４  ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより（４−エチル−７−ニトロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル）−酢酸エチル（０．３６０  ｇ，３２．７％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３０９（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（０．７０  ｇ，２．２７  ｍｍｏｌ）のメタノール（２０  ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水、０．２７  ｇ）を加え、１気圧の水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をペンタンで洗浄することにより（７−アミノ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル）−酢酸エチル（０．６０  ｇ，９５％）を茶色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２７９（Ｍ＋Ｈ）
（工程５）
工程４で得られた化合物（０．５０  ｇ，１．８  ｍｍｏｌ）および参考例１の工程３で得られた化合物（０．７８４  ｇ，２．８  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．５２１  ｍＬ，３．０  ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，３  ｍＬ，５  ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、６時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで薄め、冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（０．５０  ｇ，５２．７％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５４１（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ），１．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ），２．１６−２．４９（ｍ，５Ｈ），２．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１６．３６Ｈｚ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５６Ｈｚ，１６．３６Ｈｚ），３．８８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ），４．０８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝４．３６Ｈｚ），４．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ，１１．３６Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，８．６８Ｈｚ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ），９．９３（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｐｒｅｐ  Ｓｃａｌａｒ  １０  μｍ  Ｃ１８（２５０  ×  ３０ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：６０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→４０％Ａ／Ｂ（５０  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（６０  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（６５  ｍｉｎ）→６０％Ａ／Ｂ（７０  ｍｉｎ）
流速：３０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０４６６】
実施例１９
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（１−エチル−３−（メトキシメチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（５．０  ｇ，２５．１１  ｍｍｏｌ）、エチルアミン（２  ｍｏｌ／Ｌ、ＴＨＦ溶液，３１．５  ｍＬ，６２．７７  ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．４７  ｇ，２５．１１  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０  ｍＬ）溶液を封管し、６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサン（２：９８）で洗浄することにより２−エチルアミノ−５−ニトロ安息香酸メチル（５．０  ｇ，８８．８２％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），３．２９−３．４１（ｑ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４８Ｈｚ），８．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５２Ｈｚ，２．６８Ｈｚ），８．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ）．
（工程２）
工程１で得られた化合物（５．０  ｇ，２２．３２  ｍｍｏｌ）および尿素（４０．５８  ｇ，６６９．６４  ｍｍｏｌ）の混合物を１６０℃で４８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた。析出した沈殿物をろ取し、得られた固体をジクロロメタンで洗浄することにより１−エチル−６−ニトロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（３．０  ｇ，５７．１４％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２３４（Ｍ−Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（４００  ｍｇ，１．７０  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０  ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，１０２  ｍｇ，２．５５  ｍｍｏｌ）およびブロモメトキシメタン（４２５  ｍｇ，３．４０  ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、析出した固体をろ取後、減圧下に乾燥した。得られた固体を酢酸エチル／ヘキサン（１０：９０）で洗浄することにより１−エチル−３−メトキシメチル−６−ニトロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（２４０  ｍｇ，５１．７５％）を茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），３．３２（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），５．３５（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３２Ｈｚ），８．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２６Ｈｚ，２．８４Ｈｚ），８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ）．
（工程４）
工程３で得られた化合物（２４６  ｍｇ，０．８８  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０  ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水、５０  ｍｇ）を加え、２気圧の水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下濃縮することにより６−アミノ−１−エチル−３−メトキシメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（２０７  ｍｇ，９４．１９％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２５０（Ｍ＋Ｈ）
（工程５）
参考例１の工程３で得られた化合物（２３３  ｍｇ，０．８３  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．２７  ｍＬ，２．０８  ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，０．６６  ｍＬ，２．０８  ｍｍｏｌ）および工程４で得られた化合物（２０７  ｍｇ，０．８３  ｍｍｏｌ）を加え、５時間還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（２２５  ｍｇ，５２．９１％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５１０（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９９（ｓ，３Ｈ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ），１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ），２．２６−２．５０（ｍ，５Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），４．０８−４．１３（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ），７．５７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１．６４Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２．４０Ｈｚ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７２Ｈｚ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｐｒｅｐ  Ｓｃａｌａｒ  １０  μｍ  Ｃ１８    （２５０  ×  ３０ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：７０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→６０％Ａ／Ｂ（６０  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（６１  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（７０  ｍｉｎ）→６０％Ａ／Ｂ（７１  ｍｉｎ）
流速：３０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０４６７】
実施例２０
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（１−エチル−３−（２−メトキシエチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
実施例１９の工程２で得られた化合物（４００  ｍｇ，１．７０  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０  ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，１０２  ｍｇ，２．５５  ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．４７３  ｍＬ，３．４０  ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより１−エチル−３−（２−メトキシエチル）−６−ニトロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１９６  ｍｇ，３９．２６％）を茶色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２９４（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（２００  ｍｇ，０．６８  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０  ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水、５０  ｍｇ）を加え、２気圧の水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下濃縮することにより６−アミノ−１−エチル−３−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１８０  ｍｇ，９４．９６％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２６４（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
参考例１の工程３で得られた化合物（２０６  ｍｇ，０．７３  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．２４  ｍＬ，１．８３  ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，０．５８  ｍＬ，１．８３  ｍｍｏｌ）および工程２で得られた化合物（２０７  ｍｇ，０．８３  ｍｍｏｌ）を加え、５時間還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（１７０  ｍｇ，４４．０８％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５２４（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ），１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ），２．２５−２．５０（ｍ，５Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０８Ｈｚ），４．０８−４．１５（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，１．７２Ｈｚ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２．４０Ｈｚ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６８Ｈｚ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ），１０．２５（ｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｐｒｅｐ  Ｓｃａｌａｒ  １０  μｍ  Ｃ１８（２５０  ×  ３０ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：６５％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→５５％Ａ／Ｂ（６０  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（６１  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（７０  ｍｉｎ）→６５％Ａ／Ｂ（７１  ｍｉｎ）
流速：３０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０４６８】
実施例２１
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（１−エチル−３−（３−メトキシプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
実施例１９の工程２で得られた化合物（４００  ｍｇ，１．７０  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０  ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，１０２  ｍｇ，２．５５  ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシプロパン（０．５２１  ｍＬ，３．４０  ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥した。得られた固体を酢酸エチル／ヘキサン（１０：９０）で洗浄することにより１−エチル−３−（３−メトキシプロピル）−６−ニトロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（２９０  ｍｇ，５５．４４％）を茶色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３０８（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（１８６  ｍｇ，０．６１  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５  ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水、４０  ｍｇ）を加え、２気圧の水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下濃縮することにより６−アミノ−１−エチル−３−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１４０  ｍｇ，８３．３２％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２７８（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
参考例１の工程３で得られた化合物（１３４  ｍｇ，０．４７  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．１５  ｍＬ，１．１９  ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，０．３８  ｍＬ，１．１９  ｍｍｏｌ）および工程２で得られた化合物（１３２  ｍｇ，０．４７  ｍｍｏｌ）を加え、５時間還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（１８０  ｍｇ，７１．８６％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５３８（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ），１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），１．７９−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．５０（ｍ，５Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ），４．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），４．０８−４．１３（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１．８４Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２．４８Ｈｚ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｐｒｅｐ  Ｓｃａｌａｒ  １０  μｍ  Ｃ１８（２５０  ×  ３０ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：９０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→６５％Ａ／Ｂ（１０  ｍｉｎ）→４５％Ａ／Ｂ（５０  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（５１  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（６０  ｍｉｎ）→９０％Ａ／Ｂ（６１  ｍｉｎ）
流速：３０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０４６９】
実施例２２
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（３−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１−エチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
実施例１９の工程２で得られた化合物（３５０  ｍｇ，１．４９  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０  ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，７１  ｍｇ，１．７８  ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（３６２  ｍｇ，２．９８  ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１１  ｍｇ，０．０７４  ｍｍｏｌ）を加え、攪拌した。原料消失を確認後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２−（１−エチル−６−ニトロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２１０  ｍｇ，４４．０２％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），２．８５（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），４．８２（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３２Ｈｚ），８．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ，２．７６Ｈｚ），８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７２Ｈｚ）．
（工程２）
工程１で得られた化合物（２５０  ｍｇ，０．７８  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５  ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水、１００  ｍｇ）を加え、２気圧の水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下濃縮することにより２−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２００  ｍｇ，８８．２７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），２．８３（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），４．０３−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），７．０４−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，２Ｈ）．
（工程３）
参考例１の工程３で得られた化合物（２７９  ｍｇ，０．９９  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．２７  ｍＬ，２．０８  ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，０．６６  ｍＬ，２．０８  ｍｍｏｌ）および工程２で得られた化合物（２４１  ｍｇ，０．８３  ｍｍｏｌ）を加え、５時間還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（１００  ｍｇ，２１．７６％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５５１（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ），１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），２．３２−２．５０（ｍ，５Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１．６８Ｈｚ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ，２．３６Ｈｚ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６８Ｈｚ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３６Ｈｚ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｐｒｅｐ  Ｓｃａｌａｒ  １０  μｍ  Ｃ１８（２５０  ×  ３０ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：８０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→５０％Ａ／Ｂ（６０  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（６１  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（７０  ｍｉｎ）→８０％Ａ／Ｂ（７１  ｍｉｎ）
流速：３０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０４７０】
実施例２３
３−クロロ−４−シアノ−Ｎ−（４−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブチル）ベンズアミド
実施例１１の化合物（９５  ｍｇ，０．１７  ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２２．３２  ｍｇ，０．１９  ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９．９７  ｍｇ，０．０２  ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリン（２  ｍＬ）溶液を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌ−Ｃｏｌｕｍｎ２  ＯＤＳ（２０×１５０ｍｍ，５μｍ）、溶出溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／水）、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｒｉｓｅ  Ｃ１８−ＳＡＣ（２０×５０ｍｍ，５μｍ）、溶出溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／水）によって精製することにより標題化合物（１６．００  ｍｇ，０．０３２  ｍｍｏｌ，１８．６７％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４９６（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２９−１．４１（６Ｈ，ｍ），２．２９−２．５８（３Ｈ，ｍ），３．３４−３．６２（２Ｈ，ｍ），４．１４−４．２５（４Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６２−７．７２（１Ｈ，ｍ），１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），８．０１−８．１９（２Ｈ，ｍ）８．５４（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０４７１】
実施例２４
３−クロロ−Ｎ−（４−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブチル）−４−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド
実施例１１の化合物（６８  ｍｇ，０．１２  ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０１２  ｍＬ，０．１４  ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル（５．７７  ｍｇ，０．０１  ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．６６  ｍｇ，６．１８  ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１３．０７  ｍｇ，０．１４  ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）溶液を９０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌ−Ｃｏｌｕｍｎ２  ＯＤＳ（２０×１５０ｍｍ，５μｍ）、溶出溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／水）によって精製することにより標題化合物（１６．００  ｍｇ，０．０３２  ｍｍｏｌ，１８．６７％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５５６（Ｍ＋Ｈ）【０４７２】
実施例２５
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）スクシンアミド
（工程１）
４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（１．０  ｇ，６．５５  ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．９１３  ｍＬ，６．５５  ｍｍｏｌ）およびコハク酸無水物（０．６５６  ｇ，６．５５  ｍｍｏｌ）のトルエン（１０  ｍＬ）溶液を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより４−（（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ）−４−オキソブタン酸を定量的に得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２５１（Ｍ−Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（１６２  ｍｇ，０．６４  ｍｍｏｌ）、実施例１の工程３で得られた化合物（１５０  ｍｇ，０．６４  ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５６２  ｍＬ，３．２２  ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，０．２８４  ｍＬ，０．９６  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５  ｍＬ）溶液を５０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌ−Ｃｏｌｕｍｎ２  ＯＤＳ（２０×１５０ｍｍ，５μｍ）、溶出溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／水）によって精製することにより標題化合物（１０．０  ｍｇ，０．０２１  ｍｍｏｌ，３．３２％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４６８（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１８（９Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１８．６，６．９Ｈｚ），３．８６−４．２７（５Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．３９−７．６９（３Ｈ，ｍ），７．７６−８．０２（２Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．【０４７３】
実施例２６
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）オキシ）−３−メチルペンタンアミド
（工程１）
２−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸（５  ｇ，３２．６５  ｍｍｏｌ）および尿素（１．９６１  ｇ，３２．６５  ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１５  ｍＬ）溶液をマイクロウェーブ照射下１８０℃で１０分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた。析出した固体をろ取することにより６−ヒドロキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．２６  ｇ，７．０７  ｍｍｏｌ，２１．６６％）を茶色固体として得た。得られた固体（１．２６  ｇ，７．０７  ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．７３４  ｍＬ，７．７８  ｍｍｏｌ）のピリジン（１０  ｍＬ）溶液を５０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、析出した固体をろ取することにより酢酸２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル（１．３６  ｇ，６．１８  ｍｍｏｌ，８７％）を茶色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２２１（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（１．０６  ｇ，４．８１  ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（１．１５５  ｍＬ，１４．４４  ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．９６６  ｇ，１４．４４  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０  ｍＬ）溶液を室温で２日間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより酢酸１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル（１．０４  ｇ，３．７６  ｍｍｏｌ，７８％）を淡橙色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１９−１．４５（６Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．３２（４Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．３７−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
（工程３）
工程２で得られた化合物（１．０６  ｇ，３．８４  ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５３  ｇ，３．８４  ｍｍｏｌ）のメタノール（１０  ｍＬ）溶液を室温で３時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより１，３−ジエチル−６−ヒドロキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．５８１  ｇ，２．４８  ｍｍｏｌ，６４．６％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２３５（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
参考例１の工程３で得られた化合物（３  ｇ，１０．６９  ｍｍｏｌ）、クロロギ酸イソブチル（１．５３２  ｍＬ，１１．７６  ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４９  ｍＬ，１０．６９  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０  ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水素化ホウ素ナトリウム（２．０２  ｇ，５３．４４  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０  ｍＬ）／水（１０  ｍＬ）溶液に０℃で滴下した後、０℃で１時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりＮ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチルペンタンアミド（１．７２  ｇ，６．４５  ｍｍｏｌ，６０．３％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２６５（Ｍ−Ｈ）
（工程５）
工程３で得られた化合物（２６１  ｍｇ，１．１１  ｍｍｏｌ）、工程４で得られた化合物（２９７  ｍｇ，１．１１  ｍｍｏｌ）、ＡＤＤＰ（５６２  ｍｇ，２．２３  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０  ｍＬ）溶液を５０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌ−Ｃｏｌｕｍｎ２  ＯＤＳ（２０×１５０ｍｍ，５μｍ）、溶出溶媒：１０  ｍＭ炭酸水素アンモニウム含有アセトニトリル／水）で精製することにより標題化合物（４０  ｍｇ，０．０８３  ｍｍｏｌ，７．４３％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４８３（Ｍ＋Ｈ）【０４７４】
実施例２７
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（３−（シクロプロピルメチル）−１−エチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
実施例１９の工程２で得られた化合物（３５０  ｍｇ，１．４９  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０  ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（６０％油性，１１９．１５  ｍｇ，２．９８  ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で５分間攪拌した後に、ブロモメチルシクロプロパン（０．２３９  ｍＬ，２．９８  ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（２：９８）で洗浄することにより３−（シクロプロピルメチル）−１−エチル−６−ニトロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（３５０  ｍｇ，８１．２３％）を淡緑色粘性固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．３７−０．４６（ｍ，４Ｈ），１．１７−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），３．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），４．１９−４．２４（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３２Ｈｚ），８．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ，２．６８Ｈｚ），８．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ）．
（工程２）
工程１で得られた化合物（４２０  ｍｇ，１．４５  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０  ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水、５０  ｍｇ）を加え、２気圧の水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下濃縮することにより６−アミノ−３−（シクロプロピルメチル）−１−エチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（２９２  ｍｇ，７７．５４％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２６０（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
参考例１の工程３で得られた化合物（３７８．８１  ｍｇ，１．１４  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０  ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．３６２  ｍＬ，２．８２  ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（０．８９  ｍＬ，２．８２  ｍｍｏｌ）および工程２で得られた化合物（２９２  ｍｇ，１．１３  ｍｍｏｌ）を加え、５時間還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（３２５  ｍｇ，７６．６５％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５２０（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．３５−０．３６（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ），１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ），１．２２（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．５０（ｍ，５Ｈ），３．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），４．０９−４．１４（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３２Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１．８０Ｈｚ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｐｒｅｐ  Ｓｃａｌａｒ  １０μｍ  Ｃ１８（２５０  ×  ３０ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：６０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→６０％Ａ／Ｂ（６０  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（６１  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（７０  ｍｉｎ）→６０％Ａ／Ｂ（７１  ｍｉｎ）
流速：３０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０４７５】
実施例２８
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（１−エチル−２，４−ジオキソ−３−（プロパ−２−イン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
実施例１９の工程２で得られた化合物（３５０  ｍｇ，１．４９  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５  ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％油性，７１．０  ｍｇ，２．９８  ｍｍｏｌ）およびブロモエチン（０．３５  ｍＬ，２．９８  ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した沈殿物をろ取し、減圧下乾燥した。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０）で洗浄することにより１−エチル−６−ニトロ−３−（プロパ−２−イニル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（２３０  ｍｇ，５６．５２％）を茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），３．１９（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），４．６９（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３２Ｈｚ），８．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２６Ｈｚ，２．７６Ｈｚ），８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ）．
（工程２）
工程１で得られた化合物（１７２  ｍｇ，０．６２  ｍｍｏｌ）のエタノール（３０  ｍＬ）溶液に塩化スズ（II）（５９４  ｍｇ，３．１４  ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加えた。飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより６−アミノ−１−エチル−３−（プロパ−２−イニル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１７０  ｍｇ，９５．４８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ），３．１１（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．６５（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ），７．２４−７．２６（ｍ，２Ｈ）．
（工程３）
参考例１の工程３で得られた化合物（２３５  ｍｇ，０．８４  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５  ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．３０３  ｍＬ，１．７５  ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，０．５５６  ｍＬ，１．７５  ｍｍｏｌ）および工程２で得られた化合物（１７０  ｍｇ，０．７０  ｍｍｏｌ）を加え、５時間還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（１５０  ｍｇ，４２．３８％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５０４（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ），２．３３−２．５０（ｍ，５Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，１．８０Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，２．６Ｈｚ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８０Ｈｚ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ），１０．２１（ｓ，１Ｈ），１０．５７（ｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｐｒｅｐ  Ｓｃａｌａｒ  １０  μｍ  Ｃ１８（２５０  ×  ３０ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：７０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→５０％Ａ／Ｂ（６０  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（６１  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（７０  ｍｉｎ）→７０％Ａ／Ｂ（７１  ｍｉｎ）
流速：３０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０４７６】
実施例２９
Ｎ−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−エチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−Ｎ’−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
２−ブロモアセトアミド（１８８  ｍｇ，１．３６  ｍｍｏｌ）を用い、実施例２７の工程１に記載する方法と同様にして、反応および精製することにより、２−（１−エチル−６−ニトロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセトアミド（１５２  ｍｇ，７６．３９％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ），４．１９−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３２Ｈｚ），８．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ，２．６０Ｈｚ），８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ）．
（工程２）
工程１で得られた化合物（１４８  ｍｇ，０．５０  ｍｍｏｌ）を用い、実施例２７の工程２に記載する方法と同様にして、反応および精製することにより２−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセトアミド（１１３  ｍｇ，８１．０８％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５０４（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（１１３  ｍｇ，０．４３  ｍｍｏｌ）を用い、実施例２７の工程３に記載する方法と同様にして、反応および精製することにより標題化合物（３０  ｍｇ，１３．２９％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５２３（Ｍ−Ｈ）
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ａｕｔｏ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（２５０  ×  １９  ｍｍ，５  μｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：９０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→６５％Ａ／Ｂ（１  ｍｉｎ）→６０％Ａ／Ｂ（１０  ｍｉｎ）→５０％Ａ／Ｂ（２６  ｍｉｎ）→０％Ａ／Ｂ（２７  ｍｉｎ）→０％Ａ／Ｂ（２９  ｍｉｎ）→９０％Ａ／Ｂ（３０  ｍｉｎ）
流速：１４  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０４７７】
実施例３０
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−７−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
実施例８の工程４で得られた化合物（２．８５  ｇ，１０．７１  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４５  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（５．３１  ｍＬ，３２．１４  ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（２．０７  ｍＬ，２６．７８  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１５分間攪拌した後、室温で４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００  ｍＬ）で薄め、冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、メタンスルホン酸２−（４−エチル−７−ニトロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル）−エチル（３．４３  ｇ，９３％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３４５（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（１．５０  ｇ，４．３６  ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５  ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％油性，０．２６１  ｇ，６．５４  ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に冷水（４５  ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１２→１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより４−エチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロスピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３−オン（０．４６  ｇ，４２％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２４９（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（０．３００  ｇ，１．２１  ｍｍｏｌ）のエタノール（１０  ｍＬ）溶液に塩化スズ（II）（１．１．５ｇ，６．０５  ｍｍｏｌ）を加え、６時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１２％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより７−アミノ−４−エチル−３，４−ジヒドロスピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３−オン（０．１６５  ｇ，６２．５％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２１９（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（０．１２  ｇ，０．５５  ｍｍｏｌ）および参考例１の工程３で得られた化合物（０．１８５  ｇ，０．６６  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．２４  ｍＬ，１．３８  ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，０．８５  ｍＬ，１．３８  ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、１４時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０  ｍＬ）で薄め、冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（０．１３５  ｇ，５１％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４８１（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０８Ｈｚ），１．１２−１．２４（ｍ，７Ｈ），２．２３−２．４６（ｍ，５Ｈ），３．９０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ），８．０５（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｐｒｅｐ  Ｓｃａｌａｒ  １０μｍ  Ｃ１８（２５０  ×  ３０ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：６０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→４０％Ａ／Ｂ（５０  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（６０  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（６５  ｍｉｎ）→６０％Ａ／Ｂ（７０  ｍｉｎ）
流速：３０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０４７８】
実施例３１
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（３−（シアノメチル）−１−エチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
参考例１の工程３で得られた化合物（１４５  ｍｇ，０．５２  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．１８  ｍＬ，１．０７  ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，０．３１  ｍＬ，１．０７  ｍｍｏｌ）および実施例２９の工程２で得られた化合物（１１３  ｍｇ，０．４３  ｍｍｏｌ）を加え、５時間還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（３０  ｍｇ）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５０５（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ），１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ），２．３０−２．５０（ｍ，５Ｈ），４．１３−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１．８０Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，２．２８Ｈｚ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８０Ｈｚ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ），１０．２１（ｓ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ａｕｔｏ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（２５０  ×  １９  ｍｍ，５  μｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：９０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→６５％Ａ／Ｂ（１  ｍｉｎ）→６０％Ａ／Ｂ（１０  ｍｉｎ）→５０％Ａ／Ｂ（２６  ｍｉｎ）→０％Ａ／Ｂ（２７  ｍｉｎ）→０％Ａ／Ｂ（２９  ｍｉｎ）→９０％Ａ／Ｂ（３０  ｍｉｎ）
流速：１４  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０４７９】
実施例３２
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（１−エチル−２，４−ジオキソ−３−（（トリメチルシリル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
実施例１９の工程２で得られた化合物（３００  ｍｇ，１．２７  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０  ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３５３  ｍｇ，２．５５  ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５分間攪拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、クロロメチルトリメチルシラン（０．３６  ｍＬ，２．５５  ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を室温まで徐々に昇温し、１６時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより１−エチル−６−ニトロ−３−トリメチルシラニルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（２００  ｍｇ，４８．７４％）を淡黄色粘性固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３３９（Ｍ＋ＮＨ４）
（工程２）
工程１で得られた化合物（４５  ｍｇ，０．１４  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０  ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水、１０  ｍｇ）を加え、２気圧の水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下濃縮することにより６−アミノ−１−エチル−３−トリメチルシラニルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（３５  ｍｇ，８５．７８％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２９２（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
参考例１の工程３で得られた化合物（１７３  ｍｇ，０．６２  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．１６７  ｍＬ，１．２８  ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，０．４１  ｍＬ，１．２８  ｍｍｏｌ）および工程２で得られた化合物（１５０  ｍｇ，０．５２  ｍｍｏｌ）を加え、５時間還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（２６０  ｍｇ，９１．１２％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５５２（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．０１４（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ），１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ），２．２７−２．５０（ｍ，５Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．１４（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ），７．８４−７．８９（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０１０Ｃ  ＨＴ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５０  ×  ４．６  ｍｍ，５  μｍ）
溶媒：Ａ＝１０  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：８０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→７０％Ａ／Ｂ（３  ｍｉｎ）→５０％Ａ／Ｂ（５  ｍｉｎ）→１０％Ａ／Ｂ（８  ｍｉｎ）→１０％Ａ／Ｂ（１３．５  ｍｉｎ）→８０％Ａ／Ｂ（１４  ｍｉｎ）
流速：１．０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０４８０】
実施例３３
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（１−エチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
実施例２０の化合物（１１３  ｍｇ，０．２１  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０  ｍＬ）溶液に三臭化ホウ素（１  ｍｏｌ／Ｌ、ジクロロメタン溶液，０．２１  ｍＬ，０．８６  ｍｍｏｌ）を−１０℃で加え、６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（展開溶媒；５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製することにより［１−エチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル］−アミド（４０  ｍｇ，３５．４０％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５１２（Ｍ＋Ｈ）【０４８１】
実施例３４
Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ）−２−イソプロピル−４−オキソブチル）−１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキサミド（光学活性体、保持時間小）
実施例３５
Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ）−２−イソプロピル−４−オキソブチル）−１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキサミド（光学活性体、保持時間大）
実施例１７の化合物（２０  ｍｇ）をキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより実施例３４の標題化合物（７．８  ｍｇ，＞９９．９％ｅｅ）を、保持時間大の分取画分を濃縮することにより実施例３５の標題化合物（７．９ｍｇ，＞９９．９％ｅｅ）をそれぞれ得た。
実施例３４化合物
ＭＳ（ＡＰＩ）：５２４（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５化合物
ＭＳ（ＡＰＩ）：５２４（Ｍ＋Ｈ）
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＬ  ＯＤ（ＮＬ００１）５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：エタノール＝１００％
流速：６０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ【０４８２】
実施例３６
Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−５−（３−フルオロフェノキシ）−３−メチルペンタンアミド
実施例５の工程２で得られた化合物（２７．８  ｍｇ，８０  μｍｏｌ）、ＡＤＤＰ（２４．２２  ｍｇ，９６  μｍｏｌ）、およびトリブチルホスフィン（１９．４２  ｍｇ，９６μｍｏｌ）のトルエン（０．５  ｍＬ）溶液に３−フルオロフェノール（１７．９  ｍｇ，１６０  μｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３  ｍＬ）／水（１  ｍＬ）に注ぎ５分間攪拌した。有機層をＴｏｐ−Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｆｉｌｔｅｒ  Ｔｕｂｅを用いてろ過し、ろ液を６０℃にて空気を吹き付けることにより濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（３．０  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４４２（Ｍ＋Ｈ）【０４８３】
実施例３７
Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−５−（３−エチニルフェノキシ）−３−メチルペンタンアミド
３−ヒドロキシフェニルアセチレンを用い、実施例３６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１３．１  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４４８（Ｍ＋Ｈ）【０４８４】
実施例３８
５−（３−シアノフェノキシ）−Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンアミド
３−シアノフェノールを用い、実施例３６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（８．２  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４４９（Ｍ＋Ｈ）【０４８５】
実施例３９
Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−５−（２，４−ジメチルフェノキシ）−３−メチルペンタンアミド
２，４−ジメチルフェノールを用い、実施例３６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（３．３  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４５２（Ｍ＋Ｈ）【０４８６】
実施例４０
Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−５−（３，４−ジメチルフェノキシ）−３−メチルペンタンアミド
３，４−ジメチルフェノールを用い、実施例３６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（８．３  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４５２（Ｍ＋Ｈ）【０４８７】
実施例４１
Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−５−（４−メトキシフェノキシ）−３−メチルペンタンアミド
４−メトキシフェノールを用い、実施例３６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（９．６  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４５４（Ｍ＋Ｈ）【０４８８】
実施例４２
Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−３−メチルペンタンアミド
４−フルオロ−２−メチルフェノールを用い、実施例３６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（５．０  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４５６（Ｍ＋Ｈ）【０４８９】
実施例４３
Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−５−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−３−メチルペンタンアミド
５−フルオロ−２−メチルフェノールを用い、実施例３６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１０．５  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４５６（Ｍ＋Ｈ）【０４９０】
実施例４４
Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−５−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）−３−メチルペンタンアミド
４−フルオロ−３−メチルフェノールを用い、実施例３６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（８．０  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４５６（Ｍ＋Ｈ）【０４９１】
実施例４５
５−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンアミド
３−クロロフェノールを用い、実施例３６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１２．５  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４５８（Ｍ＋Ｈ）【０４９２】
実施例４６
５−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンアミド
４−クロロフェノールを用い、実施例３６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１１．５  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４５８（Ｍ＋Ｈ）【０４９３】
実施例４７
Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−メチルペンタンアミド
３，４−ジフルオロフェノールを用い、実施例３６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１１．８  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４６０（Ｍ＋Ｈ）【０４９４】
実施例４８
Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−３−メチルペンタンアミド
２，３−ジフルオロフェノールを用い、実施例３６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（２．０  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４６０（Ｍ＋Ｈ）【０４９５】
実施例４９
Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−メチルペンタンアミド
２，４−ジフルオロフェノールを用い、実施例３６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（７．２  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４６０（Ｍ＋Ｈ）【０４９６】
実施例５０
Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−メチルペンタンアミド
３，５−ジフルオロフェノールを用い、実施例３６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（９．７  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４６０（Ｍ＋Ｈ）【０４９７】
実施例５１
５−（４−（シアノメチル）フェノキシ）−Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンアミド
４−ヒドロキシフェニルアセトニトリルを用い、実施例３６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（６．８  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）【０４９８】
実施例５２
Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチル−５−（４−（メチルスルファニル）フェノキシ）ペンタンアミド
４−（メチルスルファニル）フェノールを用い、実施例３６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１１．７  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４７０（Ｍ＋Ｈ）【０４９９】
実施例５３
５−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンアミド
４−クロロ−３−メチルフェノールを用い、実施例３６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（６．８  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４７２（Ｍ＋Ｈ）【０５００】
実施例５４
５−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンアミド
４−クロロ−２−フルオロフェノールを用い、実施例３６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１１．１  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４７６（Ｍ＋Ｈ）【０５０１】
実施例５５
５−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンアミド
４−クロロ−３−フルオロフェノールを用い、実施例３６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１２．９  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４７６（Ｍ＋Ｈ）【０５０２】
実施例５６
５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンアミド
３−クロロ−４−フルオロフェノールを用い、実施例３６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１２．７  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４７６（Ｍ＋Ｈ）【０５０３】
実施例５７
Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチル−５−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）ペンタンアミド
２，３，５−トリフルオロフェノールを用い、実施例３６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（３．０  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４７８（Ｍ＋Ｈ）【０５０４】
実施例５８
Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチル−５−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ）ペンタンアミド
５−ヒドロキシ−１−インダノンを用い、実施例３６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（６．３  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４７８（Ｍ＋Ｈ）【０５０５】
実施例５９
５−（４−シアノ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンアミド
４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリルを用い、実施例３６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（５．８  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４７９（Ｍ＋Ｈ）【０５０６】
実施例６０
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（３−シクロプロピル−１−エチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
ビピリジン（５９．８２  ｍｇ，０．３８  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５  ｍＬ）溶液に酢酸銅（ＩＩ）（６９．３２  ｍｇ，０．３８  ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１０分間攪拌した。反応混合物にシクロプロピルボロン酸（６５  ｍｇ，０．７６  ｍｍｏｌ）、実施例１９の工程２で得られた化合物（９０  ｍｇ，０．３８  ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（８１  ｍｇ，０．７６  ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより３−シクロプロピル−１−エチル−６−ニトロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（３０  ｍｇ，２８．４６％）を粘性固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２７６（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（１４８．０  ｍｇ，０．５３  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０  ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水，５０  ｍｇ）を加え、２気圧の水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下濃縮することにより６−アミノ−３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１００  ｍｇ，７６．９９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７７（ｓ，２Ｈ），０．９９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ），２．６５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ，２．６Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ）．
（工程３）
参考例１の工程３で得られた化合物（１６４  ｍｇ，０．５８  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．１６  ｍＬ，１．２２  ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，０．３９  ｍＬ，１．２２  ｍｍｏｌ）および工程２で得られた化合物（１２０  ｍｇ，０．４９  ｍｍｏｌ）を加え、５時間還流した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（１１０  ｍｇ，４４．２６％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５０８（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７１（ｍ，２Ｈ），０．９９−１．０３（ｍ，５Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），２．２７−２．５０（ｍ，５Ｈ），２．６７−２．６９（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．０８（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１．８４Ｈｚ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，２．５６Ｈｚ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｐｒｅｐ  Ｓｃａｌａｒ  １０  μｍ  Ｃ１８（２５０  ×  ３０  ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：５０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→４５％Ａ／Ｂ（１５  ｍｉｎ）→４０％Ａ／Ｂ（６０  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（６１  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（７０  ｍｉｎ）→５０％Ａ／Ｂ（７１  ｍｉｎ）
流速：３０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０５０７】
実施例６１
３−クロロ−４−シアノ−Ｎ−（４−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
（工程１）
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（２６１  ｍｇ，１．２９  ｍｍｏｌ）を用い、実施例１１の工程１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより（４−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２０  ｍｇ，１．２４３  ｍｍｏｌ，９７％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３１９（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（５２０  ｍｇ，１．２４  ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．０９６  ｍＬ，１．２４  ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより３−アミノ−Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）ブタンアミド（１６７  ｍｇ，４２．２％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３１９（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
４−ブロモ−３−クロロ安息香酸メチル（５．８４  ｇ，２３．４１  ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．３５２  ｇ，１．１７  ｍｍｏｌ）、シアン化銅（I）（１．４８４  ｍＬ，２３．４１  ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０  ｍＬ）の混合物を１００℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより３−クロロ−４−シアノ安息香酸メチル（２．０  ｇ，１０．２２  ｍｍｏｌ，４３．７％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．０１（３Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
（工程４）
工程３で得られた化合物（５００  ｍｇ，２．５６  ｍｍｏｌ）、４  ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム水溶液（１０  ｍＬ，４０．００  ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０  ｍＬ）の混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をトルエンで洗浄した後、１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することによって３−クロロ−４−シアノ安息香酸を無色固体として定量的に得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：１８０（Ｍ−Ｈ）
（工程５）
工程２で得られた化合物（１６９  ｍｇ，０．５３  ｍｍｏｌ）および工程４で得られた化合物（９６  ｍｇ，０．５３  ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の工程４に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１３．００  ｍｇ，０．０２７  ｍｍｏｌ，５．０８％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４８２（Ｍ＋Ｈ）【０５０８】
実施例６２
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（１．０５９  ｇ，６．９４  ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−４−メチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオンのＴＨＦ（３０  ｍＬ）溶液を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより５−（（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソペンタン酸（１．５２  ｇ，７３．８％）を茶色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２９７（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（２００  ｍｇ，０．６７  ｍｍｏｌ）、実施例１の工程３で得られた化合物（１５７  ｍｇ，０．６７  ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，０．４３６  ｍＬ，０．７４  ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１３  ｍＬ，０．７４  ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（１０  ｍＬ）の混合物を６０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（７０．００  ｍｇ，０．１３７  ｍｍｏｌ，２０．２８％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５１２（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３２（６Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１９．５，７．３Ｈｚ），１．４６（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．８３（３Ｈ，ｍ），４．１７（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．０Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．４４−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２８（１Ｈ，ｓ）．【０５０９】
実施例６３
３−クロロ−４−シアノ−Ｎ−（３−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル）ベンズアミド
（工程１）
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパン酸（２００  ｍｇ，０．９９  ｍｍｏｌ）を用い、実施例６２の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することにより（３−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０  ｍｇ，０．５９７  ｍｍｏｌ，６０．６％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４１７（Ｍ−Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（２５０  ｍｇ，０．６０  ｍｍｏｌ）を用い、実施例６１の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することにより３−アミノ−Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−２−メチルプロパンアミド（６６  ｍｇ，３４．７％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３１９（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（７７  ｍｇ，０．２４  ｍｍｏｌ）を用い、実施例６１の工程５に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（２０  ｍｇ，１７．１６％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４８２（Ｍ＋Ｈ）【０５１０】
実施例６４
４−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルブタンアミド
（工程１）
実施例１の工程３で得られた化合物（３８０  ｍｇ，１．６３  ｍｍｏｌ）および３−メチルジヒドロフラン−２，５−ジオン（１８６  ｍｇ，１．６３  ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６の工程４に記載する方法と同様にして反応および精製することによりＮ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド（３３３  ｍｇ，０．９９９  ｍｍｏｌ，６１．３％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３３４（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程２で得られた化合物（２０５  ｍｇ，０．６１  ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム（１４８  ｍｇ，１．５４  ｍｍｏｌ）を用い、実施例５の工程３に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（２７．０  ｍｇ，０．０５８  ｍｍｏｌ，９．３６％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４６９（Ｍ＋Ｈ）【０５１１】
実施例６５
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（１−エチル−３−（（メチルスルファニル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
実施例１９の工程２で得られた化合物（４００  ｍｇ，１．７０  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０  ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，１３６  ｍｇ，３．４０  ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、クロロメチルスルファニルメタン（０．２８５  ｍＬ，３．４０  ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサン（２：９８）で洗浄し、さらにジクロロメタン−ジエチルエーテル（１０：９０）で洗浄することにより１−エチル−３−メチルスルファニルメチル−６−ニトロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（４００  ｍｇ，７９．５８％）を淡黄色粘性固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３１３（Ｍ＋ＮＨ４）
（工程２）
工程１で得られた化合物（６００  ｍｇ，２．０３  ｍｍｏｌ）のエタノール（４０  ｍＬ）溶液に塩化スズ（ＩＩ）（１９２８  ｍｇ，１０．１７  ｍｍｏｌ）を加え、５時間還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加えた。飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより６−アミノ−１−エチル−３−メチルスルファニルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１６５  ｍｇ，３０．５７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），２．２２（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．１０（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），７．０４−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，２Ｈ）．
（工程３）
参考例１の工程３で得られた化合物（２０９  ｍｇ，０．７５  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．２０  ｍＬ，１．５５  ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，０．８６  ｍＬ，１．５５  ｍｍｏｌ）および工程２で得られた化合物（１６５  ｍｇ，０．６２  ｍｍｏｌ）を加え、５時間還流した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（１６０  ｍｇ，４８．７３％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５２６（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），２．２３（ｓ，３Ｈ）２．２６−２．５０（ｍ，５Ｈ），４．１０−４．１５（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８０Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ，２．０８Ｈｚ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ａｕｔｏ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５  μｍ  Ｃ１８  １１０Ａ（１００  ×  ３０  ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：９０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→６０％Ａ／Ｂ（１  ｍｉｎ）→３０％Ａ／Ｂ（１５  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（１６  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（１８  ｍｉｎ）→９０％Ａ／Ｂ（１９  ｍｉｎ）
流速：３０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０５１２】
実施例６６
４−シアノ−Ｎ−（４−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブチル）ベンズアミド
実施例１１の工程３で得られた化合物（１３．３０  ｍｇ，４０  μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２  ｍＬ）溶液に、ＷＳＣ（１９．１７  ｍｇ，１００  μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３．５１  ｍｇ，１００  μｍｏｌ）および４−シアノ安息香酸を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を６０℃にて空気を吹き付けることにより濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（１７．６  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４６２（Ｍ＋Ｈ）
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ  Ｓ−５μｍ、５０×２０ｍｍ（ＹＭＣ）
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、５．２０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．４０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、６．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ【０５１３】
実施例６７
３−シアノ−Ｎ−（４−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブチル）ベンズアミド
３−シアノ安息香酸を用い、実施例６６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１０．３  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４６２（Ｍ＋Ｈ）【０５１４】
実施例６８
６−シアノ−Ｎ−（４−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブチル）ニコチンアミド
６−シアノピリジン−３−カルボン酸を用い、実施例６６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１５．９  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）【０５１５】
実施例６９
５−シアノ−Ｎ−（４−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブチル）ピリジン−２−カルボキサミド
５−シアノピリジン−２−カルボン酸を用い、実施例６６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（３．６  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）【０５１６】
実施例７０
４−シアノ−Ｎ−（４−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブチル）−２−フルオロベンズアミド
４−シアノ−２−フルオロ安息香酸を用い、実施例６６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１９．７  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４８０（Ｍ＋Ｈ）【０５１７】
実施例７１
Ｎ−（４−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブチル）イソニコチンアミド
４−ピリジンカルボン酸を用い、実施例６６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１６．３  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４３８（Ｍ＋Ｈ）【０５１８】
実施例７２
Ｎ−（４−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブチル）−３，４−ジフルオロベンズアミド
３，４−ジフルオロ安息香酸を用い、実施例６６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１４．８  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４７３（Ｍ＋Ｈ）【０５１９】
実施例７３
Ｎ−（４−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブチル）−２，４−ジフルオロベンズアミド
２，４−ジフルオロ安息香酸を用い、実施例６６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１５．１  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４７３（Ｍ＋Ｈ）【０５２０】
実施例７４
４−クロロ−Ｎ−（４−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブチル）−２−フルオロベンズアミド
４−クロロ−２−フルオロ安息香酸を用い、実施例６６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１７．９  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４８９（Ｍ＋Ｈ）【０５２１】
実施例７５
Ｎ−（４−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブチル）−４−ヒドロキシベンズアミド
４−ヒドロキシ安息香酸を用い、実施例６６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１３．１  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４５３（Ｍ＋Ｈ）【０５２２】
実施例７６
Ｎ−（４−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブチル）−６−フルオロニコチンアミド
６−フルオロピリジン−３−カルボン酸を用い、実施例６６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１６．７  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４５６（Ｍ＋Ｈ）【０５２３】
実施例７７
２−クロロ−Ｎ−（４−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブチル）イソニコチンアミド
２−クロロイソニコチン酸を用い、実施例６６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１２．２  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４７２（Ｍ＋Ｈ）【０５２４】
実施例７８
６−クロロ−Ｎ−（４−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブチル）ニコチンアミド
６−クロロニコチン酸を用い、実施例６６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１０．９  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４７２（Ｍ＋Ｈ）【０５２５】
実施例７９
Ｎ−（４−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブチル）−６−メトキシニコチンアミド
２−メトキシ−５−ピリジンカルボン酸を用い、実施例６６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１７．９  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４６７（Ｍ＋Ｈ）【０５２６】
実施例８０
Ｎ−（４−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブチル）−４−（ペンタフルオロスルファニル）ベンズアミド
４−（ペンタフルオロスルファニル）安息香酸を用い、実施例６６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１７．２  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：５６３（Ｍ＋Ｈ）【０５２７】
実施例８１
Ｎ−（４−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
４−（トリフルオロメチル）安息香酸を用い、実施例６６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１２．９  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：５０５（Ｍ＋Ｈ）【０５２８】
実施例８２
Ｎ−（４−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブチル）−３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３−フルオロ−４−トリフルオロメチル安息香酸を用い、実施例６６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１４．４  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：５２３（Ｍ＋Ｈ）【０５２９】
実施例８３
Ｎ−（４−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブチル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸を用い、実施例６６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１５．３  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：５２３（Ｍ＋Ｈ）【０５３０】
実施例８４
Ｎ−（４−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブチル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸を用い、実施例６６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１７．３  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：５０６（Ｍ＋Ｈ）【０５３１】
実施例８５
Ｎ−（４−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブチル）−４−（ジフルオロメチル）ベンズアミド
４−（ジフルオロメチル）安息香酸を用い、実施例６６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（８．０  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４８７（Ｍ＋Ｈ）【０５３２】
実施例８６
４−アセチル−Ｎ−（４−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブチル）ベンズアミド
４−アセチル安息香酸を用い、実施例６６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１２．４  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４７９（Ｍ＋Ｈ）【０５３３】
実施例８７
４−シアノ−Ｎ−（４−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を用い、実施例６６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１８．０  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４５１（Ｍ＋Ｈ）【０５３４】
実施例８８
Ｎ−（４−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブチル）−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド
４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボン酸を用い、実施例６６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１４．９  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４５９（Ｍ＋Ｈ）【０５３５】
実施例８９
２−ブロモ−Ｎ−（４−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
２−ブロモ−５−チアゾールカルボン酸を用い、実施例６６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１５．７  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：５２２（Ｍ＋Ｈ）【０５３６】
実施例９０
Ｎ−（３−（（３−クロロ−４−シアノベンゾイル）アミノ）−２−メチルプロピル）−１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキサミド
（工程１）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−１，３−ジアミノプロパン（２５８  ｍｇ，１．３７  ｍｍｏｌ）および実施例６１の工程４で得られた化合物（２２５．９  ｍｇ，１．２４  ｍｍｏｌ）を用い、実施例６３の工程１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより（３−（３−クロロ−４−シアノベンズアミド）−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６０  ｍｇ，０．７３９  ｍｍｏｌ，５９．４％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３５０（Ｍ−Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（２６０  ｍｇ，０．７３９  ｍｍｏｌ）を用い、実施例６３の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することによりＮ−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−３−クロロ−４−シアノベンズアミド（１５５  ｍｇ，０．６１６  ｍｍｏｌ，８３％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２５２（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（１５５  ｍｇ，０．６１６  ｍｍｏｌ）および実施例１７の工程１で得られた化合物（１７８  ｍｇ，０．６８  ｍｍｏｌ）を用い、実施例６３の工程３に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１１０  ｍｇ，０．２２２  ｍｍｏｌ，３６％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１０−１．３０（６Ｈ，ｍ），１．９５−２．１８（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．２９（４Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），８．０２−８．１４（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．７８−８．８７（１Ｈ，ｍ）．【０５３７】
実施例９１
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（３−（２−シアノエチル）−１−エチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
実施例１９の工程２で得られた化合物（１０００  ｍｇ，４．２５  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０  ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，１５３  ｍｇ，６．３８  ｍｍｏｌ）およびアクリロニトリル（０．４５２  ｍＬ，８．５１  ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物に水（１  ｍＬ）を加え、析出した沈殿物をろ取した。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０）で洗浄することにより３−（１−エチル−６−ニトロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロピオニトリル（３００  ｍｇ，２４．４６％）を茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ），２．９０−２．９２（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｑ，２ＨＪ＝６．９４Ｈｚ），４．１９−４．２２（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３２Ｈｚ），８．４８−８．５５（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ）．
（工程２）
工程１で得られた化合物（５９０  ｍｇ，２．０５  ｍｍｏｌ）のエタノール（２５  ｍＬ）溶液に塩化スズ（ＩＩ）（１１６５  ｍｇ，６．１５  ｍｍｏｌ）を加え、５時間還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加えた。飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより３−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロピオニトリル（１４５  ｍｇ，２７．４０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．０５−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６６Ｈｚ），５．３２（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．２３−７．２６（ｍ，２Ｈ）．
（工程３）
参考例１の工程３で得られた化合物（１８８  ｍｇ，０．５６  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．１８１  ｍＬ，１．４１  ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，０．９  ｍＬ，１．４１  ｍｍｏｌ）および工程２で得られた化合物（１４５  ｍｇ，０．５６  ｍｍｏｌ）を加え、５時間還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（５０  ｍｇ，１７．５６％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５１９（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ），１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），２．２６−２．５０（ｍ，５Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ），４．１０−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，１．８４Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ，２．５６Ｈｚ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  
カラム：Ｐｒｅｐ  Ｓｃａｌａｒ  １０  μｍ  Ｃ１８（２５０  ×  ３０  ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：７０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→３０％Ａ／Ｂ（６０  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（６１  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（７０  ｍｉｎ）→７０％Ａ／Ｂ（７１  ｍｉｎ）
流速：３０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０５３８】
実施例９２
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（１−エチル−３−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
実施例９９の化合物（１２０  ｍｇ，０．２３  ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液にメタクロロ過安息香酸（１１８  ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を５−１０℃で加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（３０  ｍｇ，２３．５％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５５８（Ｍ−Ｈ）
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ａｕｔｏ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５  μｍ  Ｃ１８  １１０Ａ（１００  ×  ３０  ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：９０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→７０％Ａ／Ｂ（１  ｍｉｎ）→４０％Ａ／Ｂ（１０  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（１１  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（１２  ｍｉｎ）→９０％Ａ／Ｂ（１３  ｍｉｎ）
流速：３０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０５３９】
実施例９３
Ｎ−（５−シアノ−２−チエニル）−Ｎ’−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
実施例９４の工程１で得られた化合物（０．２５  ｇ，０．６９  ｍｍｏｌ）および５−アミノチオフェン−２−カルボニトリル（０．０８６  ｇ，０．６９  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．３６  ｍＬ，２．０８  ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，１．０３  ｍＬ，１．７３  ｍｍｏｌ）を加え、１６時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５  ｍＬ）で薄め、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（０．０８５  ｇ，２５．３３％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４６８（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ），１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），２．２９−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．５３（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），４．１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１６Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２４Ｈｚ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２４Ｈｚ，８．９２Ｈｚ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２８Ｈｚ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），１１．９９（ｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ａｕｔｏ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５  μｍ  Ｃ１８  １１０Ａ（１００  ｘ  ３０ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：９０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→７０％Ａ／Ｂ（１  ｍｉｎ）→４０％Ａ／Ｂ（１５  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（１６  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（１８  ｍｉｎ）→９０％Ａ／Ｂ（１９  ｍｉｎ）
流速：３０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０５４０】
実施例９４
Ｎ−（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ’−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
実施例１の工程３で得られた化合物（２．４  ｇ，１０．３  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０  ｍＬ）溶液に３−メチルグルタル酸無水物（１．３２  ｇ，１０．３  ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより４−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イルカルバモイル）−３−メチル酪酸（３．１ｇ，８３．３７％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３６２（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．２ｇ，０．５５  ｍｍｏｌ）および２−アミノチアゾール−５−カルボニトリル（０．０６９  ｇ，０．５５  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．２９  ｍＬ，１．６６  ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，０．８２  ｍＬ，１．３６  ｍｍｏｌ）を加え、終夜還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５  ｍＬ）で薄め、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（０．０１６  ｇ，６．１６％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４６９（Ｍ＋Ｈ）
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ａｕｔｏ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（２５０  ×  １９ｍｍ）  ５  μｍ
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：９０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→６５％Ａ／Ｂ（３  ｍｉｎ）→６０％Ａ／Ｂ（１４  ｍｉｎ）→５５％Ａ／Ｂ（２６  ｍｉｎ）→０％Ａ／Ｂ（２７  ｍｉｎ）→０％Ａ／Ｂ（２９  ｍｉｎ）→９０％Ａ／Ｂ（３０  ｍｉｎ）
流速：１４  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０５４１】
実施例９５
Ｎ−（２−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−Ｎ’−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
実施例９４の工程１で得られた化合物（０．２ｇ，０．５５  ｍｍｏｌ）および６−アミノベンゾチアゾール−２−カルボニトリル（０．０９７  ｇ，０．５５  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．２９  ｍＬ，１．６６  ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，０．８２  ｍＬ，１．３６  ｍｍｏｌ）を加え、終夜還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５  ｍＬ）で薄め、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（０．０８  ｇ，２８．３３％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５１９（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ），１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），２．３０−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．５３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，９．１２Ｈｚ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２８Ｈｚ，９．０８Ｈｚ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ），８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ａｕｔｏ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（２５０  ×  １９ｍｍ）  ５  μｍ
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：９０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→６０％Ａ／Ｂ（２  ｍｉｎ）→６０％Ａ／Ｂ（１０  ｍｉｎ）→５５％Ａ／Ｂ（１４  ｍｉｎ）→５５％Ａ／Ｂ（２４  ｍｉｎ）→０％Ａ／Ｂ（２５  ｍｉｎ）→０％Ａ／Ｂ（２７  ｍｉｎ）→９０％Ａ／Ｂ（２８  ｍｉｎ）
流速：１４  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０５４２】
実施例９６
Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−Ｎ’−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
５−アミノピリジン−２−カルボニトリル（０．０８３  ｇ，０．６９  ｍｍｏｌ）を用い、実施例９５に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（０．１  ｇ，３１．２２％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ａｕｔｏ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５  μｍ  Ｃ１８  １１０Ａ（１００  Ｘ  ３０  ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：９０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→７５％Ａ／Ｂ（１  ｍｉｎ）→３０％Ａ／Ｂ（１５  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（１６  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（１８  ｍｉｎ）→９０％Ａ／Ｂ（１９  ｍｉｎ）
流速：１４  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０５４３】
実施例９７
Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ’−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
２−クロロ−４−アミノピリジン（０．０８９  ｇ，０．６９  ｍｍｏｌ）を用い、実施例９５に記載する方法と同様にして反応および精製（分取ＨＰＬＣ同条件）することにより標題化合物（０．０４５  ｇ，１３．７７％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４７２（Ｍ＋Ｈ）【０５４４】
実施例９８
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（１−（シクロプロピルメチル）−３−エチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
実施例１９の工程２で得られた化合物（２５０  ｍｇ，１．０６  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０  ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、炭酸カリウム（２９４  ｍｇ，２．１３  ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。反応混合物にブロモメチルシクロプロパン（０．４３  ｍＬ，３．１９  ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で８時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサン（２：９８）で洗浄することにより１−（シクロプロピルメチル）−３−エチル−６−ニトロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１５０  ｍｇ，４８．７４％）を黄色粘性固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２９０（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（１５０  ｍｇ，０．５２  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５  ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水，８０  ｍｇ）を加え、２気圧の水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下濃縮することにより６−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−３−エチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１３０  ｍｇ，９７．０３％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２６０（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
参考例１の工程３で得られた化合物（１２９．６  ｍｇ，０．４６２  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１３０  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（１２４  ｍｇ，０．９６２  ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，３０６  ｍｇ，０．９６２  ｍｍｏｌ）および工程２で得られた化合物（１００  ｍｇ，０．３８５  ｍｍｏｌ）を加え、５時間還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（９０  ｍｇ，４４．７７％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５２２（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．４５−０．４８（ｍ，４Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ），１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），１．１７−１．１９（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．５４（ｍ，５Ｈ），３．９６−４．０３（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１．８８Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ），１０．１５（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ａｕｔｏ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８（２５０  ×  １９  ｍｍ）  １０  μｍ
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：９０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→５０％Ａ／Ｂ（１  ｍｉｎ）→５０％Ａ／Ｂ（１４  ｍｉｎ）→４５％Ａ／Ｂ（２６  ｍｉｎ）→０％Ａ／Ｂ（２８  ｍｉｎ）→０％Ａ／Ｂ（３０  ｍｉｎ）→９０％Ａ／Ｂ（３１  ｍｉｎ）
流速：１４  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０５４５】
実施例９９
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（３−エチル−１−（（メチルスルファニル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
実施例１９の工程２で得られた化合物（４００  ｍｇ，１．７０  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０  ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％油性，１３６  ｍｇ，３．４０  ｍｍｏｌ）を加え、０℃で５分間攪拌した。反応混合物にクロロメチルスルファニルメタン（０．２８５  ｍＬ，３．４０  ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサン（２：９８）で洗浄し、さらにジクロロメタン−ジエチルエーテル（１０：９０）で洗浄することにより３−エチル−１−メチルスルファニルメチル−６−ニトロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（４００  ｍｇ，７９．５８％）を淡黄色粘性固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３１３（Ｍ＋ＮＨ４）
（工程２）
工程１で得られた化合物（６００  ｍｇ，２．０３  ｍｍｏｌ）のエタノール（４０  ｍＬ）溶液に塩化スズ（ＩＩ）（１９２８  ｍｇ，１０．１７  ｍｍｏｌ）を加え、５時間還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加えた。飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより６−アミノ−３−エチル−１−メチルスルファニルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１６５  ｍｇ，３０．５７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），２．２２（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．１０（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），７．０４−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，２Ｈ）．
（工程３）
参考例１の工程３で得られた化合物（２０９  ｍｇ，０．７５  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．２０  ｍＬ，１．５５  ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，０．８６  ｍＬ，１．５５  ｍｍｏｌ）および工程２で得られた化合物（１６５  ｍｇ，０．６２  ｍｍｏｌ）を加え、５時間還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（１６０  ｍｇ，４８．７３％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５２６（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），２．２３（ｓ，３Ｈ）２．２６−２．５０（ｍ，５Ｈ），４．１０−４．１５（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８０Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ，２．０８Ｈｚ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ａｕｔｏ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５  μｍ  Ｃ１８  １１０Ａ（１００  ×  ３０  ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：９０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→６０％Ａ／Ｂ（１  ｍｉｎ）→３０％Ａ／Ｂ（１５  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（１６  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（１８  ｍｉｎ）→９０％Ａ／Ｂ（１９  ｍｉｎ）
流速：３０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０５４６】
実施例１００
Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチル−Ｎ’−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）ペンタンジアミド
６−アミノ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（０．１５  ｇ，０．８３  ｍｍｏｌ）を用い、実施例９５に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（０．０３５  ｇ，３．０５％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５２４（Ｍ＋Ｈ）
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｐｒｅｐ  Ｓｃａｌａｒ  １０  μｍ  Ｃ１８（２５０  Ｘ  ３０ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：８０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→５０％Ａ／Ｂ（６０  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（６１  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（７０  ｍｉｎ）→８０％Ａ／Ｂ（７１  ｍｉｎ）
流速：３０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０５４７】
実施例１０１
３−クロロ−４−シアノ−Ｎ−（４−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ）−４−オキソ−２−フェニルブチル）ベンズアミド
（工程１）
実施例１の工程３で得られた化合物（６００  ｍｇ，２．５７  ｍｍｏｌ）、ケイ皮酸（３８１  ｍｇ，２．５７  ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，１．６６４  ｍＬ，２．８３  ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４９４  ｍＬ，２．８３  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０  ｍＬ）溶液を６０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することによりＮ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）シンナムアミド（８６３  ｍｇ，９２％）を淡茶色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３６４（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（８６１  ｍｇ，２．３７  ｍｍｏｌ）を用い、実施例３の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することによりＮ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−４−ニトロ−３−フェニルブタンアミド（５５２  ｍｇ，１．３０１  ｍｍｏｌ，５４．９％）を茶色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４２５（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（５５２  ｍｇ，１．３０  ｍｍｏｌ）のエタノール（１０  ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水，１３８  ｍｇ，０．１３  ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより４−アミノ−Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−フェニルブタンアミド（１６２  ｍｇ，０．４１  ｍｍｏｌ，３１．６％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３９５（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（１６２  ｍｇ，０．４１  ｍｍｏｌ）および実施例６１の工程４で得られた化合物（８２  ｍｇ，０．４５  ｍｍｏｌ）を用い、実施例７の工程４に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１００  ｍｇ，０．１７９  ｍｍｏｌ，４３．６％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５５８（Ｍ＋Ｈ）【０５４８】
実施例１０２
Ｎ−（１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−Ｎ’−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルペンタンジアミド
実施例６２の工程１で得られた化合物（２０  ｍｇ，０．６７  ｍｍｏｌ）、実施例２の工程２で得られた化合物（２１２  ｍｇ，０．７４  ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１３  ｍＬ，０．７４  ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，０．４３６  ｍＬ，０．７４  ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（５  ｍＬ）の混合物を６０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（１０９  ｍｇ，０．１９３  ｍｍｏｌ，２８．７％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５６４（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．２０−０．６２（８Ｈ，ｍ），０．９８−１．１０（３Ｈ，ｍ），１．１４−１．２８（２Ｈ，ｍ），２．６７（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．９６（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１０．２０（１Ｈ，ｓ），１０．５５（１Ｈ，ｓ）．【０５４９】
実施例１０３
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（１−シクロプロピル−３−エチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
２−アミノ−５−ニトロ安息香酸（５．０  ｇ，２７．４５  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００  ｍＬ）溶液にエチルアミン（２  ｍｏｌ／Ｌ、ＴＨＦ溶液，４１．１８  ｍＬ，８２．３５  ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４７．８１  ｍＬ，２７４．５１  ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３．５７ｇ，３５．６９  ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２−アミノ−Ｎ−エチル−５−ニトロベンズアミド（５．０  ｇ，９３．３２％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２０８（Ｍ−Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（６ｇ，２８．７  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０  ｍＬ）溶液にＴＥＡ（８．７  ｍＬ）を室温で加えた。ホスゲン（２０％ｗ／ｗ−トルエン溶液、１８．６  ｍＬ，３７．３  ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間還流加熱した。さらにホスゲン（２０％ｗ／ｗ−トルエン溶液、７．１  ｍＬ，１４．３５  ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流加熱した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより３−エチル−６−ニトロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（５  ｇ，７４．１３％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２３４（Ｍ−Ｈ）
（工程３）
ビピリジン（１９９  ｍｇ，１．２８  ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５０  ｍＬ）溶液に酢酸銅（ＩＩ）（２３１  ｍｇ，１．２８  ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１０分間攪拌した。反応混合物に、シクロプロパンボロン酸（２１９  ｍｇ，２．５５  ｍｍｏｌ）、３−エチル−６−ニトロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（３００  ｍｇ，１．２７７  ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２７１  ｍｇ，２．５５  ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより１−シクロプロピル−３−エチル−６−ニトロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１２０  ｍｇ，３４．１５％）を粘性固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２７６（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（１５０  ｍｇ，０．５４  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０  ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水，５０ｍｇ）を加え、２気圧の水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮することにより６−アミノ−３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１００  ｍｇ，６３．３％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２４６（Ｍ＋Ｈ）
（工程５）
参考例１の工程１で得られた化合物（１３７  ｍｇ，０．４９  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１２５  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（１３２  ｍｇ，１．０２  ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，３２４  ｍｇ，１．０２  ｍｍｏｌ）および工程４で得られた化合物（１００  ｍｇ，０．４０８  ｍｍｏｌ）を加え、５時間還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（９０  ｍｇ，４２．２９％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５０６（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７８（ｍ，２Ｈ）１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ），１．１３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），１．１９−１．２３（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．５０（ｍ，５Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ），７．８３−７．８９（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），１０．５７（ｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ａｕｔｏ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５  μｍ  Ｃ１８  １１０Ａ（１００  ×  ３０  ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：９０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→６５％Ａ／Ｂ（１  ｍｉｎ）→２０％Ａ／Ｂ（１５  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（１６  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（１８  ｍｉｎ）→９０％Ａ／Ｂ（１９  ｍｉｎ）
流速：３０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０５５０】
実施例１０４
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（３−エチル−１−（メトキシメチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
実施例１０３の工程２で得られた化合物（４００  ｍｇ，１．７０  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０  ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，１７０．２１  ｍｇ，４．２５  ｍｍｏｌ）およびブロモメトキシメタン（０．３５  ｍＬ，４．２５  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２０時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサン（２：９８）で洗浄することにより３−エチル−１−メトキシメチル−６−ニトロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（２５０  ｍｇ，５２．６０％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），３．３５（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ）７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ），８．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２６Ｈｚ，２．７６Ｈｚ），８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７２）．
（工程２）
工程１で得られた化合物（２００  ｍｇ，０．７２  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０  ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水，８０ｍｇ）を加え、２気圧の水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮することにより６−アミノ−３−エチル−１−メトキシメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１５０  ｍｇ，８３．９４％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２５０（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
参考例１の工程１で得られた化合物（２３８  ｍｇ，０．８５１  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（２７５  ｍｇ，２．１２７  ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，６７６  ｍｇ，２．１２７  ｍｍｏｌ）および工程２で得られた化合物（２１２  ｍｇ，０．８５１  ｍｍｏｌ）を加え、５時間還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（１６０  ｍｇ，３６．７４％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５１２（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．００（ｓ，３Ｈ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ），１．１６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），２．２６−２．５０（ｍ，５Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．０１（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．８３−７．８８（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｐｒｅｐ  Ｓｃａｌａｒ  １０  μｍ  Ｃ１８（２５０  ×  ３０  ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：７０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→５０％Ａ／Ｂ（６０  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（６１  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（７０  ｍｉｎ）→７０％Ａ／Ｂ（７１  ｍｉｎ）
流速：３０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０５５１】
実施例１０５
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
実施例１０３の工程２で得られた化合物（４００  ｍｇ，１．７０  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０  ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，１７０．２１  ｍｇ，４．２５  ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．４  ｍＬ，４．２５  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２０時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサン（２：９８）で洗浄することにより３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−６−ニトロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（３５０  ｍｇ，７０．１１％）を茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ），３．９７−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３６Ｈｚ），８．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３２Ｈｚ，２．７２Ｈｚ），８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ）．
（工程２）
工程１得られた化合物（３５０  ｍｇ，１．１９  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０  ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水，１００ｍｇ）を加え、２気圧の水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮することにより６−アミノ−３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（３２１  ｍｇ，９１．６１％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２６４（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
参考例１の工程１で得られた化合物（３１９  ｍｇ，１．１４  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（３６９  ｍｇ，２．８５  ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，９０６  ｍｇ，２．８５  ｍｍｏｌ）および工程２で得られた化合物（３００  ｍｇ，１．１４  ｍｍｏｌ）を加え、５時間還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（２００  ｍｇ，３３．３６％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５２６（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ），１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），２．２９−２．５０（ｍ，５Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ），３．９７−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，１．８０Ｈｚ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，２．４０Ｈｚ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３６Ｈｚ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｐｒｅｐ  Ｓｃａｌａｒ  １０  μｍ  Ｃ１８（２５０  ×  ３０  ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：７０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→５０％Ａ／Ｂ（６０  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（６１  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（７０  ｍｉｎ）→７０％Ａ／Ｂ（７１  ｍｉｎ）
流速：３０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０５５２】
実施例１０６
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（３−エチル−１−（３−メトキシプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
実施例１０３の工程２で得られた化合物（４００  ｍｇ，１．７０  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０  ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，１７０．２１  ｍｇ，３．４  ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−メトキシプロパン（０．３９  ｍＬ，３．４０  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２０時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサン（２：９８）で洗浄することにより３−エチル−１−（３−メトキシプロピル）−６−ニトロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（２６５  ｍｇ，５０．６６％）を茶色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３０８（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１得られた化合物（１５０  ｍｇ，０．４９  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０  ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水，８０ｍｇ）を加え、２気圧の水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮することにより６−アミノ−３−エチル−１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１３０  ｍｇ，９６．２９％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２７８（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
参考例１の工程１で得られた化合物（１９６  ｍｇ，０．７０  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（２２６  ｍｇ，１．７５３  ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，５５６  ｍｇ，１．７５  ｍｍｏｌ）および工程２で得られた化合物（１９４  ｍｇ，０．７０  ｍｍｏｌ）を加え、５時間還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（２００  ｍｇ，３３．３６％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５４０（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ），１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ），１．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ），２．２９−２．５０（ｍ，５Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９６Ｈｚ），３．９６−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１．７６Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，２．３２Ｈｚ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｐｒｅｐ  Ｓｃａｌａｒ  １０  μｍ  Ｃ１８（２５０  ×  ３０  ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：７０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→５０％Ａ／Ｂ（６０  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（６１  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（７０  ｍｉｎ）→７０％Ａ／Ｂ（７１  ｍｉｎ）
流速：３０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０５５３】
実施例１０７
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（３−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
実施例１０５の化合物（１３６  ｍｇ，０．２５８  ｍｍｏｌ）を用い、実施例３３に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（５５  ｍｇ，４１．６６％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５１２（Ｍ＋Ｈ）【０５５４】
実施例１０８
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（３−エチル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
実施例１０６の化合物（１００  ｍｇ，０．１８６  ｍｍｏｌ）を用い、実施例３３に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（６０  ｍｇ，６１．４７％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５２４（Ｍ−Ｈ）【０５５５】
実施例１０９
Ｎ−（４−シアノ−２−チエニル）−Ｎ’−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
５−アミノチオフェン−３−カルボニトリル（０．１０３  ｇ，０．８３  ｍｍｏｌ）を用い、実施例９５に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（０．０６５  ｇ，１６．７３％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４６８（Ｍ＋Ｈ）
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｐｒｅｐ  Ｓｃａｌａｒ  １０  μｍ  Ｃ１８（２５０  ×  ３０  ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：７０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→５０％Ａ／Ｂ（６０  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（６１  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（７０  ｍｉｎ）→７０％Ａ／Ｂ（７１  ｍｉｎ）
流速：３０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０５５６】
実施例１１０
３−クロロ−４−シアノ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−３−イル）ベンズアミド
（工程１）
（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルペンタン酸（１４９  ｍｇ，０．６４  ｍｍｏｌ）を用い、実施例６２の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することにより（Ｓ）−（１−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２８  ｍｇ，０．５１１  ｍｍｏｌ，７９％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４４７（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（２２８  ｍｇ，０．５１  ｍｍｏｌ）を用い、実施例６１の工程２に記載する方法と同様に反応および精製することにより（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−４−メチルペンタンアミド（１６０  ｍｇ，０．４６２  ｍｍｏｌ，９０％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３４７（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（１６０  ｍｇ，０．４６  ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０１の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（８０  ｍｇ，０．１５７  ｍｍｏｌ，３４％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５１０（Ｍ＋Ｈ）【０５５７】
実施例１１１
Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブチル）−１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
（工程１）
１，３−ジエチル−６−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（７．０  ｇ，３８．４６  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン−酢酸（１１：１，８４  ｍＬ）混合溶媒に溶解し、二酸化セレン（１２．８０  ｇ，１１５．３８  ｍｍｏｌ）を加え、５時間還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、トルエンを用いた共沸によって、溶媒を完全に留去することにより１，３−ジエチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−カルバルデヒド（５．５  ｇ）を粘性固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ），３．８７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），４．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），６．４５（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ）．
（工程２）
工程１で得られた化合物（５．５  ｇ，２８．０６  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５  ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジン（３２  ｍＬ，４２０．９２  ｍｍｏｌ）を加えて封管し、９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をヘキサン−ジエチルエーテル（５０：５０）で粉末化し、６−（ジメチルヒドラゾノメチル）−１，３−ジエチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（２．３  ｇ）を茶色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２３９（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（１１．５  ｇ，４８．３  ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２２０  ｍＬ）溶液にアクリル酸メチル（５．２５  ｍＬ，５７．９８  ｍｍｏｌ）を加え、１５分間の窒素バブルにより脱気した後、酢酸パラジウム（１３．０２  ｇ，５７．９８  ｍｍｏｌ）を加え、１時間還流した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；１％メタノール／ジクロロメタン）によって精製することにより（Ｅ）−３−［６−（ジメチルヒドラゾノメチル）−１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］−アクリル酸メチル（４．２  ｇ，３２．８６％）を黄白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３２３（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（４．２０  ｇ，１３．０４  ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン−酢酸（５：１，８６．４ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１３０℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、トルエンを用いた共沸によって溶媒を完全に留去した。残渣を酢酸エチルから結晶化することにより１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチル（３．０  ｇ，８２．９５％）を無色結晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２７８（Ｍ＋Ｈ）
（工程５）
工程４で得られた化合物（１．５０  ｇ，５．４２  ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−水（４：１；５０  ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、０℃で水酸化リチウム一水和物（３４０  ｍｇ，８．１２  ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した後、クエン酸水溶液でｐＨ４−６に調整した。ＴＨＦを減圧下に留去し、残渣に水を加え、１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣を５０％酢酸エチル／ヘキサンで洗浄することにより１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（８００  ｍｇ，５６．１２％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２６２（Ｍ−Ｈ）
（工程６）
工程５で得られた化合物（１８８  ｍｇ，０．７１５  ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．４５  ｍＬ，３．５７  ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，１．１３７  ｍＬ，０．３５７  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０  ｍＬ）溶液に、実施例３の工程３で得られた化合物（２１５．３  ｍｇ，０．８５８  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０  ｍＬ）溶液を室温で滴下し、９０℃で５時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（７０  ｍｇ，１９．７１％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４９５（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ），１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ），２．２３−２．５０（ｍ，３Ｈ），３．２３−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ），４．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１．７６Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７２Ｈｚ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ），８．８０（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ａｕｔｏ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５  μｍ  Ｃ１８  １１０Ａ（１００  ×  ３０  ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：９０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→６５％Ａ／Ｂ（１  ｍｉｎ）→２５％Ａ／Ｂ（１５  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（１６  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（１８  ｍｉｎ）→９０％Ａ／Ｂ（１９  ｍｉｎ）
流速：３０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０５５８】
実施例１１２
Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブチル）−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
（工程１）
６−メチルウラシル（８．０  ｇ，６３．４３  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２９０  ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（４３．７７  ｇ，３１７．１６  ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に臭化シクロプロピルメタン（２５．６９  ｇ，１８．４５  ｍＬ，１９０．２９  ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０．５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製することにより１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−６−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（７．７０  ｇ，５１．８１％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２３５（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（７．７０  ｇ，３２．９１  ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン−酢酸混合溶媒（１１：１，９２．４  ｍＬ）に溶解し、二酸化セレン（１０．９５  ｇ，９８．７２  ｍｍｏｌ）を加え、５時間還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、トルエンを用いた共沸によって溶媒を完全に留去することにより１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−カルバルデヒド（１０．５  ｇ）を粘性固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．３１−０．４５（ｍ，８Ｈ），１．１３−１．１５（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ），４．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），６．４９（ｓ，１Ｈ）．９．６６（ｓ，１Ｈ）．
（工程３）
工程２で得られた化合物（３．５０  ｇ，１４．１１  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０  ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジン（１６．１１  ｍＬ，２２１．６９  ｍｍｏｌ）を加えて封管し、９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をヘキサン−ジエチルエーテル（５０：５０）で粉末化し、１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−６−（ジメチルヒドラゾノメチル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１．５０  ｇ）を茶色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２９１（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（４．５０  ｇ，１５．５２  ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０  ｍＬ）溶液にアクリル酸メチル（１．６０  ｍＬ，１８．６２  ｍｍｏｌ）を加え、１５分間の窒素バブルにより脱気した後、酢酸パラジウム（４．１８  ｇ，１８．６２  ｍｍｏｌ）を加え、１時間還流した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；１％メタノール／ジクロロメタン）によって精製することにより（Ｅ）−３−［１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−６−（ジメチルヒドラゾノメチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］−アクリル酸メチル（１．５０  ｇ，２５．８２％）を黄白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３７５（Ｍ＋Ｈ）
（工程５）
工程４で得られた化合物（１．５０  ｇ，４．０１  ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン−酢酸（５：１，３０．６ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１３０℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、トルエンを用いた共沸によって溶媒を完全に留去した。残渣を酢酸エチルから結晶化することにより１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチル（１．０  ｇ，７５．７％）を茶色結晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３３０（Ｍ＋Ｈ）
（工程６）
工程５で得られた化合物（３００  ｍｇ，０．９１２  ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−水（４：１；１０  ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、０℃で水酸化リチウム一水和物（５７．３９  ｍｇ，１．３７  ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した後、クエン酸水溶液でｐＨ４−６に調整した。ＴＨＦを減圧下に留去し、残渣に水を加え、１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣を５０％酢酸エチル／ヘキサンで洗浄することにより１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２５０  ｍｇ，８６．９５％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３１４（Ｍ−Ｈ）
（工程７）
工程６で得られた化合物（２９０  ｍｇ，０．９２  ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５８  ｍＬ，４．６０３  ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，１．４６４  ｍＬ，４．６０３  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０  ｍＬ）溶液に、実施例３の工程３で得られた化合物（２７７．２９  ｍｇ，１．１１  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０  ｍＬ）溶液を室温で滴下し、９０℃で５時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（２００  ｍｇ，３９．５７％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５４７（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．３７−０．５３（ｍ，８Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ），１．２２−１．２３（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．５０（ｍ，３Ｈ），３．２３−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ），４．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１．６８Ｈｚ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０８Ｈｚ），８．９０（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ａｕｔｏ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５  μｍ  Ｃ１８  １１０Ａ（１００  ×  ３０  ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：９０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→５０％Ａ／Ｂ（１  ｍｉｎ）→２０％Ａ／Ｂ（１５  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（１６  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（１８  ｍｉｎ）→９０％Ａ／Ｂ（１９  ｍｉｎ）
流速：３０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０５５９】
実施例１１３
Ｎ−（１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ’−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
実施例１１２の工程６で得られた化合物（４００  ｍｇ，１．２７  ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（８  ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．１７７  ｍＬ，１．２７  ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（０．３２８  ｍＬ，１．５２  ｍｍｏｌ）を加え、７時間還流した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をジクロロメタン（５０  ｍＬ）に溶解し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（移動相；２％メタノール／ジクロロメタン）で精製することにより、（１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１０  ｍｇ，４２．９０％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３８７（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得れらた化合物（２１０  ｍｇ，０．５４４  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液にトリフルオロ酢酸（２．５  ｍＬ，１１４．２  ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、減圧下濃縮することにより、６−アミノ−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（１５４  ｍｇ，９９．２０％）を粘性固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２８７（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
参考例１の工程３で得られた化合物（２１１．４７  ｍｇ，０．７５５  ｍｍｏＬ）、ＤＩＥＡ（０．７４９  ｍＬ，４．４０３  ｍｍｏＬ）およびＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，０．９０７  ｍＬ，３．１４７  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２．５  ｍＬ）溶液に、工程２で得られた化合物（１８０  ｍｇ，０．６３  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２．５  ｍＬ）溶液を室温で滴下し、１６時間還流した。ＤＩＥＡ（０．５３５  ｍＬ，３．１５  ｍｍｏＬ）およびＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，０．９０７  ｍＬ，３．１５  ｍｍｏｌ）を再び加え、２０時間還流した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（２０  ｍｇ，５．７９％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５４７（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．３６−０．５０（ｍ，８Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ），１．１９−１．２３（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．５０（ｍ，５Ｈ），３．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ），４．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ），８．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），１０．７３（ｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ａｕｔｏ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ１８  Ｐｒｅｐ  ＨＴ（２５０  ×  ２１．２  ｍｍ）  ７  μｍ
溶媒：Ａ＝０．０５％ギ酸水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：５０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→５０％Ａ／Ｂ（４０  ｍｉｎ）→１０％Ａ／Ｂ（４５  ｍｉｎ）→１０％Ａ／Ｂ（４６  ｍｉｎ）→５０％Ａ／Ｂ（４７  ｍｉｎ）
流速：１６  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０５６０】
実施例１１４
Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチル−Ｎ’−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）ペンタンジアミド
６−アミノ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（０．１１３  ｇ，０．６９  ｍｍｏｌ）を用い、実施例９５に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物（０．１  ｇ，２３．４９％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５０８（Ｍ＋Ｈ）
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ａｕｔｏ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５  μｍ  Ｃ１８  １１０Ａ（１００  ×  ３０ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：９０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→７５％Ａ／Ｂ（１  ｍｉｎ）→５５％Ａ／Ｂ（１５  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（１６  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（１８  ｍｉｎ）→９０％Ａ／Ｂ（１９  ｍｉｎ）
流速：３０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０５６１】
実施例１１５
Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチル−Ｎ’−（ピリジン−４−イル）ペンタンジアミド
（工程１）
３−メチルグルタル酸無水物（０．７４８  ｇ，５．８５  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０  ｍＬ）溶液に４−アミノピリジン（０．５  ｇ，５．３２  ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４４  ｍＬ，１０．６４  ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮することにより、３−メチル−４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−酪酸（０．５  ｇ，４２．３％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２２３（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．２３  ｇ，１．０３９  ｍｍｏｌ）および実施例１の工程３で得られた化合物（０．１６１  ｇ，０．６９３  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．５９  ｍＬ，３．３７８  ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．３１６  ｇ，０．８３１  ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５  ｍＬ）で薄め、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（１７  ｍｇ，５．５１％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４３８（Ｍ＋Ｈ）
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ａｕｔｏ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：ＸＴｅｒｒａ  ＲＰ１８（２５０  Ｘ  １９  ｍｍ）  １０  μｍ
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：９０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→６５％Ａ／Ｂ（３  ｍｉｎ）→６５％Ａ／Ｂ（２０  ｍｉｎ）→６３％Ａ／Ｂ（２５  ｍｉｎ）→０％Ａ／Ｂ（２６  ｍｉｎ）→０％Ａ／Ｂ（２８  ｍｉｎ）→９０％Ａ／Ｂ（２９  ｍｉｎ）
流速：１４  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０５６２】
実施例１１６
Ｎ−（３−クロロ−４−（シアノメトキシ）フェニル）−Ｎ’−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）アセトニトリル（０．１５１  ｇ，０．８３  ｍｍｏｌ）を用い、実施例９５に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物（０．０７  ｇ，１６．０１％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５２６（Ｍ＋Ｈ）
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ａｕｔｏ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５  μｍ  Ｃ１８  １１０Ａ（１００  ×  ３０ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：９０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→７０％Ａ／Ｂ（１  ｍｉｎ）→３５％Ａ／Ｂ（１５  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（１６  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（１８  ｍｉｎ）→９０％Ａ／Ｂ（１９  ｍｉｎ）
流速：３０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０５６３】
実施例１１７
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（１．２ｇ，５．１１  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５  ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．１１  ｇ，１５．３２  ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（３．１９  ｍＬ，２０．４３  ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（０．７  ｇ，４７．０６％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２９２（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（１．１  ｇ，３．７８  ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８８  ｍＬ）／水（２２  ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウムを０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、２５℃以下に保ちながら減圧濃縮した。残渣を水（２５  ｍＬ）で薄め、酢酸エチルで洗浄した。水層を１Ｎ塩酸でｐＨ５に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（０．７５  ｇ，７５．３７％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２６４（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（０．５  ｇ，１．８６  ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（４  ｍＬ）溶液に、ＤＰＰＡ（０．４９  ｍＬ，２．２８  ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２５  ｍＬ，１．９０  ｍｍｏｌ）を加え、１６時間還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に１  ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をジクロロメタン（５  ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５  ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより６−アミノ−１，３−ジエチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（０．１４  ｇ，３１．４４％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３３５（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
参考例１の工程３で得られた化合物（０．２０１  ｇ，０．７２  ｍｍｏＬ）、および工程３で得られた化合物（０．１２  ｇ，０．５１３  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．３６  ｍＬ，２．０２  ｍｍｏＬ）およびＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，０．７４  ｍＬ，１．２８  ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５  ｍＬ）で薄め、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（２８  ｍｇ，１０．９９％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４９７（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ），１．１４−１．２２（ｍ，６Ｈ），２．３２−２．４４（ｍ，５Ｈ），３．９７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），４．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６８Ｈｚ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ），８．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ａｕｔｏ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８（２５０  ×  １９  ｍｍ）  １０μｍ
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：９０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→５５％Ａ／Ｂ（２  ｍｉｎ）→５５％Ａ／Ｂ（１２  ｍｉｎ）→５０％Ａ／Ｂ（２４  ｍｉｎ）→０％Ａ／Ｂ（２５  ｍｉｎ）→０％Ａ／Ｂ（２７  ｍｉｎ）→９０％Ａ／Ｂ（２８  ｍｉｎ）
流速：１４  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０５６４】
実施例１１８
Ｎ−（１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ’−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（１．３ｇ，５．５３  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３８  ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．３  ｇ，１６．６  ｍｍｏｌ）および臭化シクロプロピルメチル（２．２  ｍＬ，２．１３  ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（０．９  ｇ，４７．３８％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３４４（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．２  ｇ，０．６８７  ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８８  ｍＬ）／水（２  ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（０．０８６  ｇ，２．０６  ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、２５℃以下に保ちながら減圧濃縮した。残渣を水（２５  ｍＬ）で薄め、酢酸エチルで洗浄した。水層を１Ｎ塩酸でｐＨ５に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（０．１４  ｇ，６４．６％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３１４（Ｍ−Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（０．４  ｇ，１．２７  ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（４  ｍＬ）溶液に、ＤＰＰＡ（０．３３  ｍＬ，１．５２４  ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１７３  ｍＬ，１．２７  ｍｍｏｌ）を加え、１６時間還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に１  ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をジクロロメタン（５  ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５  ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより６−アミノ−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（０．１５  ｇ，３７．４６％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２８７（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
参考例１の工程３で得られた化合物（０．１９１  ｇ，０．８６  ｍｍｏＬ）、および工程３で得られた化合物（０．１４  ｇ，０．４９  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．３４  ｍＬ，１．９６  ｍｍｏＬ）およびＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，０．７３  ｍＬ，１．２２４  ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５  ｍＬ）で薄め、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（４８  ｍｇ，１７．８６％）を桃色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５４９（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．３６−０．４５（ｍ，８Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ），１．１８−１．２７（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．５４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），４．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ），８．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ａｕｔｏ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５  μｍ  Ｃ１８  １１０Ａ（１００  ×  ３０ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：９０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→５０％Ａ／Ｂ（１  ｍｉｎ）→３０％Ａ／Ｂ（１５  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（１６  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（１８  ｍｉｎ）→９０％Ａ／Ｂ（１９  ｍｉｎ）
流速：３０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０５６５】
実施例１１９
Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブチル）−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
実施例１１８の工程２で得られた化合物（０．１６  ｇ，０．５１  ｍｍｏＬ）および実施例３の工程３で得られた化合物（０．１２７  ｇ，０．５１  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．３５  ｍＬ，２．０３  ｍｍｏＬ）およびＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，０．７６  ｍＬ，１．２７  ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５  ｍＬ）で薄め、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（６３  ｍｇ，２２．５９％）を桃色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５４９（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．３９−０．４７（ｍ，８Ｈ），０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ），１．２１−１．２６（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．４９（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），４．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，８．６４Ｈｚ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７２Ｈｚ），８．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２４Ｈｚ），８．８４（ｍ，１Ｈ），９．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２４Ｈｚ），１０．４６（ｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ａｕｔｏ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５  μｍ  Ｃ１８  １１０Ａ（１００  ×  ３０ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：９０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→５０％Ａ／Ｂ（１  ｍｉｎ）→３０％Ａ／Ｂ（１５  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（１６  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（１８  ｍｉｎ）→９０％Ａ／Ｂ（１９  ｍｉｎ）
流速：３０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０５６６】
実施例１２０
２−（２−（（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド
（工程１）
４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（３．０５  ｇ，２０  ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン−２，６−ジオン（２．３２１  ｇ，２０  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０  ｍＬ）溶液を５時間還流した。反応混合物を水（１００  ｍＬ）で薄め、生成した結晶をろ取した。得られた結晶を水、イソプロパノールおよびジエチルエーテルの順に洗浄することにより２−（２−（（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）酢酸（４．６９  ｇ，１７．４６  ｍｍｏｌ，８７％）を無色結晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２６７（Ｍ−Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（１７３  ｍｇ，０．６４  ｍｍｏｌ）、実施例１の工程３で得られた化合物（１５０  ｍｇ，０．６４  ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．５６  ｍＬ，３．２２  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４  ｍＬ）溶液にＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，０．５７  ｍＬ，０．９７  ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で１５時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液（８０  ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル／ＴＨＦ（３：１）混合溶媒で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去た。得られた結晶を、酢酸エチル−ジエチルエーテルの混合溶媒で洗浄することにより標題化合物（２３５  ｍｇ，７５％）を無色結晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４８４（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），１０．２０（１Ｈ，ｓ），１０．５９（１Ｈ，ｓ）．【０５６７】
実施例１２１
Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブチル）−１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
実施例１１７の工程２で得られた化合物（０．２  ｇ，０．７６  ｍｍｏＬ）および実施例３の工程３で得られた化合物（０．１９  ｇ，０．７６  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．５３  ｍＬ，３．０４  ｍｍｏＬ）およびＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，１．１４  ｍＬ，１．９０１  ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５  ｍＬ）で薄め、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（７２  ｍｇ，１９．０５％）を桃色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４９７（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．２０Ｈｚ），１．２８−１．３５（ｍ，６Ｈ），２．３６−２．４１（ｍ，３Ｈ），３．４９−３．５７（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ），４．４４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ），６．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ），８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ），９．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ），９．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ａｕｔｏ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５  μｍ  Ｃ１８  １１０Ａ（１００  ×  ３０ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：９０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→６５％Ａ／Ｂ（１  ｍｉｎ）→２５％Ａ／Ｂ（１５  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（１６  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（１８  ｍｉｎ）→９０％Ａ／Ｂ（１９  ｍｉｎ）
流速：３０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０５６８】
実施例１２２
３−クロロ−４−シアノ−Ｎ−（４−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ）−２−イソプロピル−４−オキソブチル）ベンズアミド
（工程１）
実施例１の工程３で得られた化合物（５００  ｍｇ，２．１４  ｍｍｏｌ）、４−メチル−２−ペンテン酸（０．２８３  ｍＬ，２．３６  ｍｍｏＬ）、ＤＩＥＡ（０．４１２  ｍＬ，２．３６  ｍｍｏＬ）およびＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，１．３８７  ｍＬ，２．３６  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５  ｍＬ）溶液を６０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより（Ｅ）−Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−４−メチルペンタ−２−エンアミドを定量的に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２０−１．４５（６Ｈ，ｍ），２．３８−２．６２（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．３３（４Ｈ，ｍ），５．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，１．３Ｈｚ），６．９２−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
（工程２）
工程１で得られた化合物（７０５  ｍｇ，２．１４  ｍｍｏＬ）、ニトロメタン（１．３１  ｍＬ，２４．４  ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．６４５  ｍＬ，４．２８  ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりＮ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−４−メチル−３−（ニトロメチル）ペンタンアミド（３１４  ｍｇ，３７．６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０１（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．５Ｈｚ），１．１６−１．４８（６Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），３．９４−４．３２（６Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．７Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ）．
（工程３）
工程２で得られた化合物（３１４  ｍｇ，０．８０  ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（５０％含水，８６  ｍｇ，０．８０  ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０  ｍＬ）の混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮することにより３−（アミノメチル）−Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−４−メチルペンタンアミド（７９  ｍｇ，２７．３％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３６１（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（８０  ｍｇ，０．２２  ｍｍｏｌ）、実施例６１の工程４で得られた化合物（４４．３  ｍｇ，０．２４  ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０４３  ｍＬ，０．２４  ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，０．１４４  ｍＬ，０．２４  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５  ｍＬ）溶液を７０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（１７  ｍｇ，１４．６２％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５２５（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．９Ｈｚ），１．１５−１．５４（７Ｈ，ｍ），２．１２−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．７１（１Ｈ，ｍ），３．３１−３．７１（２Ｈ，ｍ），４．１６（４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．７，６．９Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６８−７．８４（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．９９−８．１６（２Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｓ）．【０５６９】
実施例１２３
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３，３−ジメチルペンタンジアミド
（工程１）
４，４−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（３６８  ｍｇ，２．５９  ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１２０の工程１と同様にして反応を行うことにより、５−（（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ）−３，３−ジメチル−５−オキソペンタン酸（５１０  ｍｇ，６６．８％）を得た。
（工程２）
工程１で得られた化合物（２００  ｍｇ，０．６８  ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２０の工程２と同様にして反応を行うことにより、標題化合物（１３  ｍｇ，３．７６％）を無色泡状物質として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５１０（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（６Ｈ，ｓ），１．２２−１．４２（６Ｈ，ｍ），２．４８（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），３．９１−４．３９（４Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），１０．２９（１Ｈ，ｓ）．
実施例１〜１２３に記載される化合物は以下の通りである（表１−１〜表１−９）。【０５７０】
【表１−１】
2014142255.tif 000150
【０５７１】
【表１−２】
2014142255.tif 000151
【０５７２】
【表１−３】
2014142255.tif 000152
【０５７３】
【表１−４】
2014142255.tif 000153
【０５７４】
【表１−５】
2014142255.tif 000154
【０５７５】
【表１−６】
2014142255.tif 000155
【０５７６】
【表１−７】
2014142255.tif 000156
【０５７７】
【表１−８】
2014142255.tif 000157
【０５７８】
【表１−９】
2014142255.tif 000158
【０５７９】
実施例１２４
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１．７  ｇ，６．４６  ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（１．６８  ｍＬ，７．７６  ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０８  ｍＬ，７．７６  ｍｍｏＬ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２５  ｍＬ）混合物を１１０℃で７時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をジクロロメタンに溶かした。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；１％メタノール／ジクロロメタン）によって精製することによりｔｅｒｔ−ブチル  １，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−カルバミン酸（７００  ｍｇ，３２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ），１．４９（ｓ，９Ｈ），３．９８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），４．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ）．
（工程２）
ｔｅｒｔ−ブチル  １，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−カルバミン酸（４００  ｍｇ，１．１９  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２  ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（４．５９  ｍＬ，５９．８８  ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮することにより粗６−アミノ−１，３−ジエチル−１Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（２７８  ｍｇ，９９％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１３−１．２０（ｍ，６Ｈ），３．９５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ），４．０６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ）．
（工程３）
４−（３−クロロ−４−シアノフェニルカルバモイル）−３−メチル酪酸（３４５  ｍｇ，１．２３  ｍｍｏＬ）、ＤＩＥＡ（３．２２  ｍＬ，１８．４８  ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，２．８４  ｍＬ，９．８５  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５  ｍＬ）混合物に粗６−アミノ−１，３−ジエチル−１Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（２３０  ｍｇ，０．９８  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２．５  ｍＬ）溶液を室温で滴下した。混合物を５時間還流加熱した後、反応混合物を氷水へ注いだ。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（展開溶媒；７０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより表題化合物（１５  ｍｇ，２．５％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４９７（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ１．１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ），１．２４−１．３５（ｍ，６Ｈ），２．４３−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．６４−２．６８（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ），４．２３（ｑ，２Ｈ,Ｊ＝７．１７Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８０Ｈｚ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ）．【０５８０】
実施例１２５
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−（プロパ−２−イン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
３−（１−エチル−６−ニトロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロピオニトリル（４００  ｍｇ，１．７０  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０  ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，８２．０  ｍｇ，３．４０  ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピン（０．６０７  ｍＬ，５．１１  ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで４回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；２％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより３−エチル−６−ニトロ−１−（プロパ−２−イニル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１５０  ｍｇ，３２％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝３．３２Ｈｚ），３．９３−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ），５．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０３−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，２Ｈ）．
（工程２）
３−エチル−６−ニトロ−１−（プロパ−２−イニル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（５０  ｍｇ，０．１８  ｍｍｏｌ）のエタノール（１００  ｍＬ）溶液に塩化スズ（II）（１０４  ｍｇ，０．５５  ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加え、ｐＨが８となるように飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。次いで酢酸エチルで４回抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより６−アミノ−３−エチル−１−（プロパ−２−イニル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（３０  ｍｇ，６７．４％）を淡黄色固体として得た。
（工程３）
４−（３−クロロ−４−シアノフェニルカルバモイル）−３−メチル酪酸（１１０  ｍｇ，０．３９  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（１３９  μＬ，０．８２  ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，４８０  μＬ，０．８２  ｍｍｏｌ）および６−アミノ−３−エチル−１−（プロパ−２−イニル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（８０  ｍｇ，０．３３  ｍｍｏｌ）を室温で加え、５時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより表題化合物（３５  ｍｇ，２１％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５０４（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ），１．１６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ），１．８８（ｓ，１Ｈ），２．２８−２．５０（ｍ，５Ｈ），３．９８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ），４．９２（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８８，１．７２Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３６，６．７２Ｈｚ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６８Ｈｚ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３６Ｈｚ），１０．２１（ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ａｕｔｏ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ５  μｍ  Ｃ１８  １１０Ａ  （１００  ×  ３０  ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：９０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→６５％Ａ／Ｂ（１  ｍｉｎ）→２５％Ａ／Ｂ（１５  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（１６  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（１７  ｍｉｎ）→９０％Ａ／Ｂ（１６  ｍｉｎ）
流速：３０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０５８１】
実施例１２６
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（３−エチル−２，４−ジオキソ−１−（（トリメチルシリル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
３−エチル−６−ニトロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（３００  ｍｇ，１．２８  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０  ｍＬ）溶液に窒素ガス雰囲気下、炭酸カリウム（３５３  ｍｇ，２．５５  ｍｍｏｌ）を室温で加え、５分間撹拌した。クロロメチルトリメチルシラン（０．６４  ｍＬ，３．８３  ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで４回抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（移動相；４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、３−エチル−６−ニトロ−１−トリメチルシラニルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（３５０  ｍｇ，８５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．０９（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝２．２４Ｈｚ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．９８−４．０５（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３２Ｈｚ），８．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４８，２．８０Ｈｚ），８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７２Ｈｚ）．
（工程２）
３−エチル−６−ニトロ−１−トリメチルシラニルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（３５０  ｍｇ，１．０９  ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（５０％含水，５０  ｍｇ）の酢酸エチル（２５  ｍＬ）溶液を水素ガス雰囲気下（３０  ｐｓｉ）、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した後、ろ液を減圧下濃縮することにより６−アミノ−３−エチル−１−トリメチルシラニルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（２５０  ｍｇ，７９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．０２（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），５．２６（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２０，２．７２Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ）．
（工程３）
４−（３−クロロ−４−シアノフェニルカルバモイル）−３−メチル酪酸（２８８  ｍｇ，１．０３  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１３０  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．２７７  ｍＬ，２．１５  ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，０．６８２  ｍＬ，２．１５  ｍｍｏｌ）および６−アミノ−３−エチル−１−トリメチルシラニルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（２５０  ｍｇ，０．８６  ｍｍｏｌ）を室温で加え、５時間還流加熱した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより表題化合物（１４０  ｍｇ，２９％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５５２（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．０３（ｓ，９Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ），１．１４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ），２．３１−２．５４（ｍ，５Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．９８−３．９９（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０４，１．６０Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７２，２．２８Ｈｚ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｐｒｅｐ  Ｓｃａｌａｒ  １０μｍ  Ｃ１８（２５０×３０ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：５０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→３０％Ａ／Ｂ（６０  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（６１  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（７０  ｍｉｎ）→５０％Ａ／Ｂ（７１  ｍｉｎ）
流速：３０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０５８２】
実施例１２７
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）スルファモイル）プロパンアミド
（工程１）
エチル  ３−（クロロスルホニル）プロパノアート（５０２  ｍｇ，２．５０  ｍｍｏｌ）を６−アミノ−１，３−ジエチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５８３  ｍｇ，２．５  ｍｍｏｌ）、ピリジン（２４３  μＬ，３．００  ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５３  ｍｇ，１．２５  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５  ｍＬ）溶液に室温で加え、１５時間撹拌した。反応混合物を０．１Ｎ  塩酸に加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより固体を得た。得られた固体をＩＰＥ−ヘキサンで洗浄することによりエチル  ３−（Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）スルファモイル）プロパノアート（７５５  ｍｇ，１．９０  ｍｍｏｌ，７６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２２−１．３３（６Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１２−４．２４（６Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
（工程２）
エチル  ３−（Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）スルファモイル）プロパノアート（７５５  ｍｇ，１．９０  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５  ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，１．９９  ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間撹拌した。反応混合物に１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（２８３  μＬ，２．０９  ｍｍｏｌ）を室温で加え、１５時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；８→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりエチル  ３−（Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）スルファモイル）プロパノアート（８０８  ｍｇ，１．５６１  ｍｍｏｌ，８２％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２３−１．３４（９Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．０８−４．１７（６Ｈ，ｍ），４．８２（２Ｈ，ｓ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
（工程３）
エチル  ３−（Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）スルファモイル）プロパノアート（８０３  ｍｇ，１．５５  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６  ｍＬ）およびエタノール（６  ｍＬ）混合溶液に２Ｎ  水酸化リチウム水溶液（７．７６  ｍＬ，１５．５  ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間撹拌した。反応混合物に水（８０  ｍＬ）を注ぎ、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルの混合溶液（３：１、ｖ／ｖ）で３回抽出した。水層をｐＨ４になるまで２Ｎ  塩酸を加え、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルの混合溶液（３：１、ｖ／ｖ）で３回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより、３−（Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）スルファモイル）プロパン酸（１１７  ｍｇ，０．２３９  ｍｍｏｌ，１５％）を淡黄色油状物として得た。
（工程４）
３−（Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）スルファモイル）プロパン酸（１１３  ｍｇ，０．２３  ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（３８．７  ｍｇ，０．２５  ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２０１  μＬ，１．１５  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３  ｍＬ）溶液にＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，２０６  μＬ，０．３５  ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃で３日間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）スルファモイル）プロパンアミド（４７  ｍｇ，０．０７５  ｍｍｏｌ，３３％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２３−１．３４（６Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．１３（４Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．１，２．１Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
（工程５）
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（Ｎ−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）スルファモイル）プロパンアミド（４６  ｍｇ，０．０７  ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１  ｍＬ）溶液を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し得られる粗結晶を酢酸エチル／ＩＰＥで洗浄することにより表題化合物（２３．８  ｍｇ，０．０４７  ｍｍｏｌ，６４％）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５０２（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４４−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｍ），７．８２−７．９１（３Ｈ，ｍ），１０．０８（１Ｈ，ｓ），１０．５７（１Ｈ，ｓ）．【０５８３】
実施例１２８
Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブチル）−１，３−ジシクロプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
（工程１）
ベンジルイソシアナート（２５．０  ｇ，１８７．９７  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９００  ｍＬ）溶液にベンジルアミン（２２．５５  ｍＬ，２０６．７７  ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮することにより１，３−ジベンジル尿素（４５ｇ，１００％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．２４（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．００Ｈｚ），６．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ），７．２０−７．３３（ｍ，１０Ｈ）．
（工程２）
１，３−ジベンジル尿素（２３  ｇ，９５．８３  ｍｍｏｌ）の無水酢酸（２３０  ｍＬ）溶液にシアノ酢酸（８．９６  ｇ，１０５．４２  ｍｍｏｌ）を室温で加え、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣にエタノール（３０  ｍＬ）を加えた。混合物がｐＨ＞１０になるように５％水酸化ナトリウム水溶液を０℃で加えた。次いで混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより粗６−アミノ−１，３−ジベンジル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（２３  ｇ，７８％）を黄色固体として得た。
（工程３）
粗６−アミノ−１，３−ジベンジル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（２０  ｇ，６５．１５  ｍｍｏｌ）のメタノール（２００  ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１７．４２  ｍＬ，１３０．２９  ｍｍｏｌ）を室温で加え、４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮することにより粗Ｎ’−（１，３−ジベンジル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（２０  ｇ，８５％）を淡黄色油状物として得た。
（工程４）
粗Ｎ’−（１，３−ジベンジル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（４８  ｇ，１３２．６０  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．９２  Ｌ）溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（３５．８０  ｇ，１５９．１２  ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間還流加熱した。反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより粗Ｎ’−（１，３−ジベンジル−５−ヨード−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（６０ｇ，９３％）を茶褐色固体として得た。
（工程５）
粗Ｎ’−（１，３−ジベンジル−５−ヨード−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（２３  ｇ，４７．１３  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８００  ｍＬ）溶液に酢酸パラジウム（０．５２９  ｇ，２．３６  ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２７５  ｇ，１．４１  ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．４４  ｇ，６８．３４  ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴンガスで脱気した。混合物にエチル  アクリラート（７．５３  ｍＬ，７０．７０  ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で６時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによりエチル  １，３−ジベンジル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（１２．１６  ｇ，６２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），４．３６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．３６（ｍ，１０Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），９．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ）．
（工程６）
エチル  １，３−ジベンジル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（０．２  ｇ，０．４８  ｍｍｏｌ）のメタノール（８  ｍＬ）溶液に２０％水酸化パラジウム炭素（０．３３８  ｇ，０．４８  ｍｍｏｌ）およびアンモニウム  ホルマート（０．６０７  ｇ，９．６４  ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間還流加熱した。反応混合物をセライトを使ってろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製することによりエチル  ２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（０．０８３  ｇ，７４％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），４．３５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１２Ｈｚ），９．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），１１．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
（工程７）
エチル  ２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（２ｇ，８．５１  ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１６０  ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（２．７０４  ｇ，２５．５３  ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２．１９  ｇ，２５．５３  ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（３．０８  ｇ，１７．０２  ｍｍｏｌ）および２，２’−ビピリジン（２．６５  ｇ，１７．０２  ｍｍｏｌ）を室温で加え、酸素ガス雰囲気下、８０℃で加熱した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによりエチル  １，３−ジシクロプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（０．７  ｇ，２６％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７３−０．８０（ｍ，４Ｈ），１．００−１．１６（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），２．６５−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．８９（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２４Ｈｚ），９．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ）．
（工程８）
エチル  １，３−ジシクロプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（０．７５  ｇ，２．３８  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４  ｍＬ）溶液に、−７８℃で三臭化ホウ素（１．１５  ｍＬ，１１．９  ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間撹拌し、室温で５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製することにより１，３−ジシクロプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（０．１８５  ｇ，２７％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７０−０．８０（ｍ，４Ｈ），０．９９−１．１７（ｍ，４Ｈ），２．６３−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．８９（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ），９．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ）．（ＣＯ２Ｈピークは観測されなかった）
（工程９）
１，３−ジシクロプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（０．０８  ｇ，０．３０  ｍｍｏｌ）および４−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−メチルブタンアミド（０．０７６  ｇ，０．３０  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．２１  ｍＬ，１．２２  ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，０．４４  ｍＬ，０．７６  ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間還流加熱した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより表題化合物（０．０１２  ｇ，７．６％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５２１（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８１−０．８６（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ），１．１９−１．３３（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５９（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９２，８．４４Ｈｚ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ），８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ），９．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４０），９．７９（ｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ａｕｔｏ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  （２５０  ×  １９ｍｍ）  ５μｍ
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：９０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→６５％Ａ／Ｂ（１  ｍｉｎ）→６５％Ａ／Ｂ（１０  ｍｉｎ）→５５％Ａ／Ｂ（２６  ｍｉｎ）→０％Ａ／Ｂ（２７  ｍｉｎ）→０％Ａ／Ｂ（３０  ｍｉｎ）→９０％Ａ／Ｂ（３０  ｍｉｎ）→９０％Ａ／Ｂ（１６  ｍｉｎ）
流速：１４  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０５８４】
実施例１２９
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（１，３−ジエチル−８−フルオロ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（３．０  ｇ，１２．８  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０  ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（６．３４  ｇ，１６．６７  ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２３．６  ｍＬ，１２８．２  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１５分間撹拌した。反応混合物にエチルアミン（２  ｍｏｌ／Ｌ、ＴＨＦ溶液、１９  ｍＬ，３８  ｍｍｏｌ）溶液を室温で加え、２４時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を炭酸ナトリウム水溶液、塩化アンモニウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−エチル−３−フルオロベンズアミド（２．１  ｇ，６３％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４０−３．４７（２Ｈ，ｍ），５．５８（２Ｈ，ｂｒｓ），５．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１６−７．２５（２Ｈ，ｍ）．
（工程２）
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−エチル−３−フルオロベンズアミド（１．５  ｇ，５．７４  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０  ｍＬ）溶液に０℃でＴＥＡ（２．４５  ｍＬ，１７．２４  ｍｍｏｌ）および２０％ホスゲンのトルエン溶液（５．６５  ｍＬ，１１．４９  ｍｍｏｌ）を加え、１６時間還流加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に氷水および酢酸エチルを加えた。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより６−ブロモ−３−エチル−８−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１．２  ｇ，７２％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，９．２Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程３）
６−ブロモ−３−エチル−８−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１．５  ｇ，５．２３  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５  ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．０８  ｇ，７．８４  ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（１．１  ｍＬ，１３．１  ｍｍｏｌ）を室温で加え、４時間還流加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に氷水および酢酸エチルを加えた。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；６％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより６−ブロモ−１，３−ジエチル−８−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１．１  ｇ，７６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．９８−８．０４（２Ｈ，ｍ）．
（工程４）
６−ブロモ−１，３−ジエチル−８−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（３００  ｍｇ，１．７３  ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（３４４  ｍｇ，１．９０  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０  ｍＬ）溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（４３  ｍｇ，０．０４８  ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（５５  ｍｇ，０．０９５  ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７７３  ｍｇ，４．４３  ｍｍｏｌ）を室温で加え、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより粗６−（ベンズヒドリリデンアミノ）−１，３−ジエチル−８−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（３９０  ｍｇ，１００％）を茶褐色油状物として得た。
（工程５）
粗６−（ベンズヒドリリデンアミノ）−１，３−ジエチル−８−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（５００  ｍｇ，１．２  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０  ｍＬ）溶液に２Ｎ  塩酸（１０  ｍＬ）を室温で加え、１時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、炭酸ナトリウム水溶液を加えて混合物を塩基性とした。酢酸エチルを加え、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより６−アミノ−１，３−ジエチル−８−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１４０  ｍｇ，７６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），５．５６（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，１６．７Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
（工程６）
６−アミノ−１，３−ジエチル−８−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１３０  ｍｇ，０．５１  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０  ｍＬ）溶液に４−（３−クロロ−４−シアノフェニルカルバモイル）−３−メチル−酪酸（１７４  ｍｇ，０．６２  ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３２  ｍＬ，１．８１  ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，０．４１  ｍＬ，１．２９  ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間還流加熱した。反応混合物に酢酸エチルを加えた。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより表題化合物（６０  ｍｇ，２２％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５１２（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２９−２．５０（５Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１３−４．１６（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．７Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９３−７．９６（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ），１０．２８（１Ｈ，ｓ），１０．４９（１Ｈ，ｓ）．【０５８５】
実施例１３０
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（１，３−ジエチル−７−フルオロ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（３．０  ｇ，１２．８  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０  ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（６．３４  ｇ，１６．６７  ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２３．６  ｍＬ，１２８．２  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１５分間撹拌した。反応混合物にエチルアミン（２  ｍｏｌ／Ｌ、ＴＨＦ溶液、１９  ｍＬ，３８  ｍｍｏｌ）溶液を室温で加え、２４時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を炭酸ナトリウム水溶液、塩化アンモニウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−エチル−４−フルオロベンズアミド（２．７  ｇ，８０％）を白色固体として得た。
（工程２）
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−エチル−４−フルオロベンズアミド（２．０  ｇ，７．６６  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０  ｍＬ）溶液に０℃でＴＥＡ（３．１９  ｍＬ，２２．９９  ｍｍｏｌ）および２０％ホスゲンのトルエン溶液（７  ｍＬ，１３．７９  ｍｍｏｌ）を加え、１６時間還流加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に氷水および酢酸エチルを加えた。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより６−ブロモ−３−エチル−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５００  ｍｇ，２３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１１．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程３）
６−ブロモ−３−エチル−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．５  ｇ，５．２３  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５  ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．０８  ｇ，７．８４  ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（１．１  ｍＬ，１３．１  ｍｍｏｌ）を室温で加え、４時間還流加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に氷水および酢酸エチルを加えた。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；６％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより６−ブロモ−１，３−ジエチル−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（６５０  ｍｇ，４０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１３−１．２０（６Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０４Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．
（工程４）
６−ブロモ−１，３−ジエチル−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３００  ｍｇ，１．７３  ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（３４４  ｍｇ，１．９０  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０  ｍＬ）溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（４３  ｍｇ，０．０４８  ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（５５  ｍｇ，０．０９５  ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７７３  ｍｇ，４．４３  ｍｍｏｌ）を室温で加え、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより粗６−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−１，３−ジエチル−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２５０  ｍｇ，６３％）を緑色油状物として得た。
（工程５）
粗６−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−１，３−ジエチル−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２５０  ｍｇ，０．６０  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５  ｍＬ）溶液に２Ｎ  塩酸（１０  ｍＬ）を室温で加え、１時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、炭酸ナトリウム水溶液を加えて混合物を塩基性とした。酢酸エチルを加え、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより６−アミノ−１，３−ジエチル−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１００  ｍｇ，６６％）を茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１１−１．２３（６Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．３３（２Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）．
（工程６）
６−アミノ−１，３−ジエチル−７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５０１  ｍｇ，１．７９  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５  ｍＬ）溶液に４−（３−クロロ−４−シアノフェニルカルバモイル）−３−メチル−酪酸（３００  ｍｇ，１．１９  ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．７４  ｍＬ，４．１８  ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，１．０３  ｍＬ，２．９８  ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間還流加熱した。反応混合物に酢酸エチルを加えた。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより表題化合物（１６２  ｍｇ，２６％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５１２（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．１３−１．２０（６Ｈ，ｍ），２．３３−２．５０（５Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），９．８４（１Ｈ，ｓ），１０．５１（１Ｈ，ｓ）．【０５８６】
実施例１３１
Ｎ−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ’−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（５．０  ｇ，４５．８２  ｍｍｏｌ）のピリジン（３４．５  ｍＬ）溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（６．３６８  ｇ，９１．６３  ｍｍｏｌ）を室温で加え、９５℃で１０分間撹拌した。次いで、無水酢酸（２７．５  ｍＬ）を加え、９５℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物をろ別した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（３．２  ｇ，６５．８１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．７６（ｓ，３Ｈ），６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８４，３．５６Ｈｚ），６．７５−６．７８（ｍ，２Ｈ）．
（工程２）
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（２．５  ｇ，２３．５８５  ｍｍｏｌ）の無水酢酸（２５  ｍＬ）溶液に発煙硝酸（１．５  ｍＬ）の無水酢酸（２５  ｍＬ）溶液を−１０℃で加え、−１０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、析出物をろ取した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．２５０  ｇ，７．０％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８６（ｓ，３Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ），７．６３（ｓ，１Ｈ）．
（工程３）
１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．３  ｇ，１．９８７  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０  ｍＬ）および１，４−ジオキサン（０．５  ｍＬ）混合溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水、０．２１１  ｇ）を加え、１気圧の水素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下濃縮することにより５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．２２  ｇ，９１％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．３７（ｓ，３Ｈ），５．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．００Ｈｚ），５．４９（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ）．
（工程４）
５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．１０８  ｇ，０．９０  ｍｍｏｌ）および４−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イルカルバモイル）−３−メチル酪酸（０．２５  ｇ，０．６９  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．３６  ｍＬ，２．０８  ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，１．０３  ｍＬ，１．７３１  ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル（２５  ｍＬ）で薄め、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより表題化合物（０．１６  ｇ，５０％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４６３（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ），１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），２．２８−２．４６（ｍ，５Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ），６．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１６Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２０Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８０Ｈｚ），９．９１（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ａｕｔｏ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  （２５０Ｘ１９ｍｍ）  ５ｍμ
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：９０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→７５％Ａ／Ｂ（３  ｍｉｎ）→３５％Ａ／Ｂ（２２  ｍｉｎ）→０％Ａ／Ｂ（２３  ｍｉｎ）→０％Ａ／Ｂ（２５  ｍｉｎ）→９０％Ａ／Ｂ（２６  ｍｉｎ）
流速：１４  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０５８７】
実施例１３２
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（１−（シアノメチル）−３−エチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
１−エチル−６−ニトロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（４００  ｍｇ，１．７０  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５  ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，８２．０  ｍｇ，３．４０  ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（０．３５  ｍＬ，４．２５  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた粗結晶を２％酢酸エチル／ヘキサンで洗浄することにより（３−エチル−６−ニトロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル）アセトニトリル（３８５  ｍｇ，８３％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．３９（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ），８．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４８，２．６４Ｈｚ），８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６０Ｈｚ）．
（工程２）
（３−エチル−６−ニトロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル）アセトニトリル（３８５  ｍｇ，１．４０  ｍｍｏｌ）のエタノール（１００  ｍＬ）溶液に塩化スズ（ＩＩ）（７９９  ｍｇ，４．２１  ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間還流加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加えた。混合物のｐＨが８より大きくなるまで飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより（６−アミノ−３−エチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル）アセトニトリル（３００  ｍｇ，８７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝４．０８），３．９３−３．９９（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２４，２．０４Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ），７．３０（ｓ，１Ｈ）．
（工程３）
４−（３−クロロ−４−シアノフェニルカルバモイル）−３−メチル酪酸（３４５  ｍｇ，１．２３  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１２５  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（５３６  μＬ，３．０７  ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，９２２  μＬ，３．０７  ｍｍｏｌ）および（６−アミノ−３−エチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル）アセトニトリル（３００  ｍｇ，１．２３  ｍｍｏｌ）を室温で加え、５時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより表題化合物（６５  ｍｇ，１０％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５０５（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ），１．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），２．２９−２．６７（ｍ，５Ｈ），３．９７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），５．２７（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８８，１．７６Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６０，２．３２Ｈｚ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８０Ｈｚ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３６Ｈｚ），１０．２１（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｐｒｅｐ  Ｓｃａｌａｒ  １０μｍ  Ｃ１８（２５０×３０ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：９０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→７０％Ａ／Ｂ（１５  ｍｉｎ）→３０％Ａ／Ｂ（６０  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（６１  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（７０  ｍｉｎ）→９０％Ａ／Ｂ（７１  ｍｉｎ）
流速：３０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０５８８】
実施例１３３
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（１−（２−シアノエチル）−３−エチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（８００  ｍｇ，４．０２  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８３３  ｍｇ，６．０３  ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−メトキシプロパン（０．８７９  ｍＬ，１２．０５  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０  ｍＬ）溶液を０℃で封管し、７０℃で５時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで４回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより２−（２−シアノエチルアミノ）−５−ニトロ安息香酸メチル（９５９  ｍｇ，９６％）を黄色固体として得た。
（工程２）
２−（２−シアノエチルアミノ）−５−ニトロ安息香酸メチル（５００  ｍｇ，２．０２  ｍｍｏｌ）のＴＨＦおよび水（４：１、ｖ／ｖ、２０  ｍＬ）混合溶液に水酸化リチウム水和物（１６９  ｍｇ，４．０３  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に氷水を加え、ｐＨが４〜５になるように５０％塩酸を加えた。１０％メタノール／ジクロロメタンで６回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより２−（２−シアノエチルアミノ）−５−ニトロ安息香酸（４００  ｍｇ，８４％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ），３．７１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５２Ｈｚ），８．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６８，２．７６Ｈｚ），８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７２Ｈｚ），８．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ），１３．５９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
（工程３）
２−（２−シアノエチルアミノ）−５−ニトロ安息香酸（４００  ｍｇ，１．７０  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５  ｍＬ）溶液にエチルアミン（２  ｍｏｌ／Ｌ、ＴＨＦ溶液，２．６８  ｍＬ，５．１１  ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８６９  μＬ，５．１１  ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７７６．１７  ｍｇ，２．０４  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２−（２−シアノエチルアミノ）−Ｎ−エチル−５−ニトロベンズアミド（２００  ｍｇ，４５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ），２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４０Ｈｚ），８．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８６，２．５２Ｈｚ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ），８．８４（ｔ，１Ｈ），９．０９（ｔ，１Ｈ）．
（工程４）
２−（２−シアノエチルアミノ）−Ｎ−エチル−５−ニトロベンズアミド（７００  ｍｇ，３．４０  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０  ｍＬ）溶液にトリホスゲン（１．７４  ｇ，５．８８  ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４９  ｍＬ，１０．６９  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２４時間還流加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に氷水を加え、酢酸エチルで４回抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより３−（３−エチル−６−ニトロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル）プロピオニトリル（４００  ｍｇ，５２％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ），３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），４．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３２Ｈｚ），８．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７２，２．４８Ｈｚ），８．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ）．
（工程５）
３−（３−エチル−６−ニトロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル）プロピオニトリル（２５０  ｍｇ，０．８６７  ｍｍｏｌ）のエタノール（９０  ｍＬ）溶液に塩化スズ（II）（４９３  ｍｇ，２．６０２  ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加えた。飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整し、酢酸エチルで４回抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより３−（６−アミノ−３−エチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル）プロピオニトリル（２００  ｍｇ，８９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝３．５６Ｈｚ），２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ），４．０１−３．９３（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ），５．５４（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２０，２．６８Ｈｚ），７．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ）．
（工程６）
４−（３−クロロ−４−シアノフェニルカルバモイル）−３−メチル酪酸（２７２  ｍｇ，０．９７  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５０  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．４２３  ｍＬ，２．４２  ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，０．７３  ｍＬ，２．４２  ｍｍｏｌ）および３−（６−アミノ−３−エチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル）プロピオニトリル（２５０  ｍｇ，０．９７  ｍｍｏｌ）を室温で加え、５時間還流加熱した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより表題化合物（７０  ｍｇ，１４％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５１９（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ），１．１６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），２．２８−２．５０（ｍ，５Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ），３．９８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ），４．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８０，２．２４Ｈｚ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４４Ｈｚ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２４Ｈｚ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｐｒｅｐ  Ｓｃａｌａｒ  １０μｍ  Ｃ１８（２５０×３０ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：９０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→７０％Ａ／Ｂ（１５  ｍｉｎ）→３０％Ａ／Ｂ（６０  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（６１  ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（７０  ｍｉｎ）→９０％Ａ／Ｂ（７１  ｍｉｎ）
流速：３０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０５８９】
実施例１３４
Ｎ−（５−クロロ−６−シアノピリジン−３−イル）−Ｎ’−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（１．０  ｇ，５．１８１  ｍｍｏｌ）の酢酸（１２  ｍＬ）溶液にヨウ化カリウム（３．０１  ｍg，１８．１３  ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより粗３−クロロ−２−ヨード−５−ニトロピリジン（１．６  ｇ）を茶色固体として得た。
（工程２）
粗３−クロロ−２−ヨード−５−ニトロピリジン（１．６  ｇ，５．６３  ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４５  ｍＬ）溶液にシアン化銅（Ｉ）（１．９３７  ｇ，２２．５３  ｍｍｏｌ）を室温で加え、５時間還流加熱した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−カルボニトリル（０．２  ｇ，２１％、工程１および２）を灰白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），９．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０４Ｈｚ）．
（工程３）
３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−カルボニトリル（０．１８  ｇ，０．９８４  ｍｍｏｌ）のエタノール（６．０  ｍＬ）溶液に塩化スズ（ＩＩ）（０．９２９  ｇ，４．９１８  ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ｐＨが７になるように飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより５−アミノ−３−クロロピリジン−２−カルボニトリル（０．１３  ｇ，８７％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．７７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２８Ｈｚ）．
（工程４）
５−アミノ−３−クロロピリジン−２−カルボニトリル（０．１２６  ｇ，０．６９  ｍｍｏｌ）および４−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イルカルバモイル）−３−メチル酪酸（０．２５  ｇ，０．６９  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．３６  ｍＬ，２．０８  ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，１．０  ｍＬ，１．７３１  ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５  ｍＬ）で薄め、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより表題化合物（０．０３５  ｇ，１０％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４９５（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ），１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），２．３２−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），４．１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ａｕｔｏ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：Ｘ  Ｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ１８  ＯＢＤ  （２５０Ｘ１９ｍｍ）  １０ｍμ
溶媒：Ａ＝５  ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：９０％Ａ／Ｂ（０  ｍｉｎ）→６０％Ａ／Ｂ（３  ｍｉｎ）→５５％Ａ／Ｂ（１０  ｍｉｎ）→５０％Ａ／Ｂ（２６  ｍｉｎ）→０％Ａ／Ｂ（２７  ｍｉｎ）→０％Ａ／Ｂ（２９  ｍｉｎ）→９０％Ａ／Ｂ（３０  ｍｉｎ）
流速：１４  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温【０５９０】
実施例１３５
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
３−アミノピリジン−２−カルボン酸（２０  ｇ，１４４．９  ｍｍｏｌ）のメタノール（３００  ｍＬ）溶液に濃硫酸（５．４  ｍＬ）を加え、５日間還流加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、水を加え、発泡しなくなるまで炭酸ナトリウムを加えた。ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより３−アミノピリジン−２−カルボン酸メチル（１７．０  ｇ、７７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９５（３Ｈ，ｓ），５．７２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９９，８．３５Ｈｚ），７．１８−７．２１（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９６，４．０４Ｈｚ）．
（工程２）
３−アミノピリジン−２−カルボン酸メチル（１７  ｇ，１１１．８  ｍｍｏｌ）の水（２８８  ｍＬ）および２Ｍ  硫酸（５８  ｍＬ）の混合物に臭素（５．７６  ｍＬ，１１１．８  ｍｍｏｌ）の酢酸（４３  ｍＬ）溶液を室温で加え、室温で４時間撹拌した。ｐＨが６になるように２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン）によって精製することにより３−アミノ−６−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（１９．２  ｇ、７４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９４（３Ｈ，ｓ），５．８１（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ）．
（工程３）
３−アミノ−６−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（１０  ｇ，４３．２８  ｍｍｏｌ）のＴＨＦおよびメタノール（２：１，ｖ／ｖ，１４２  ｍＬ）の混合溶液に１Ｍ  水酸化リチウム水溶液（７１  ｍＬ）を室温で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ  塩酸（７１  ｍＬ）を加え、減圧下に濃縮した。析出物をろ別し、粗結晶を水で洗浄することにより３−アミノ−６−ブロモピリジン−２−カルボン酸（９．０  ｇ，９６％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．５０−７．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ），１１．２０−１３．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）．（ＣＯ２Ｈピークは観測されなかった）
（工程４）
３−アミノ−６−ブロモピリジン−２−カルボン酸（１２  ｇ，５５．２９  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０  ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２７．３３  ｇ，７１．８８  ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９６．３  ｍＬ，５５２  ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１５分間撹拌した。エチルアミン（２  ｍｏｌ／Ｌ、ＴＨＦ溶液，８２．９４  ｍＬ、１６５．８８  ｍｍｏｌ）を５℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、氷水を加え、析出物をろ取した。粗結晶を水で洗浄することにより３−アミノ−６−ブロモピリジン−２−カルボン酸エチルアミド（１２．０  ｇ、８９％）を茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ），６．０１（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程５）
３−アミノ−６−ブロモピリジン−２−カルボン酸エチルアミド（２  ｇ，８．１９  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０  ｍＬ）溶液にＣＤＩ（１９．９３６  ｇ，１２２．９  ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（６．１  ｍＬ，４０．９３  ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより６−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（１．２  ｇ、５４％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ），１１．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程６）
６−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（４．３  ｇ，１５．９３  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５  ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（６．５９  ｇ，４７．７７  ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（２．５８  ｍＬ，３１．８５  ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に水を加え、析出物をろ取した。粗結晶を水で洗浄することにより６−ブロモ−１，３−ジエチル−１Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（３．３  ｇ、６９％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２４−１．３５（６Ｈ，ｍ），４．１２−４．１９（４Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ）．
（工程７）
６−ブロモ−１，３−ジエチル−１Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（２．７  ｇ，９．０６  ｍｍｏｌ）、酸化銅（ＩＩ）（２５９．２９  ｍｇ，１．８１  ｍｍｏｌ）およびアンモニア水（２０  ｍＬ）のＮＭＰ（４  ｍＬ）溶液を封管し、９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；９０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより６−アミノ−１，３−ジエチル−１Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（６４０  ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１１−１．２３（６Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ），６．２７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ）．
（工程８）
４−（３−クロロ−４−シアノフェニルカルバモイル）−３−メチル酪酸（２３３．７３  ｍｇ，０．８３  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液に６−アミノ−１，３−ジエチル−１Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（１５０  ｍｇ，０．６４  ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，１．２  ｍＬ，１．９１  ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５  ｍＬ，２．５６  ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間還流加熱した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより表題化合物（３５  ｍｇ、１１％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４９７（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９０−１．００（３Ｈ，ｍ），１．１７−１．２５（６Ｈ，ｍ），２．２８−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．４４（４Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６８，８．５６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ），８．０１−８．０３（２Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ），１０．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０５９１】
実施例１３６
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（１−エチル−３−（オキセタン−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
２−アミノ−５−ニトロ安息香酸（１．０４５  ｇ，５．７４  ｍｍｏｌ）、３−アミノメチルオキセタン（５００  ｍｇ，５．７４  ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．５１  ｍＬ，２０．０９  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０  ｍＬ）溶液にＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，３．８８  ｍＬ，６．６０  ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化させることにより２−アミノ−５−ニトロ−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ベンズアミド（１．０１０  ｇ，４．０２  ｍｍｏｌ，７０．０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．０５−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．９Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．１Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｂｒｓ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．５Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）．
（工程２）
２−アミノ−５−ニトロ−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ベンズアミド（１．０１  ｇ，４．０２  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５  ｍＬ）溶液にＣＤＩ（１．３０４  ｇ，８．０４  ｍｍｏｌ）を室温で加え、１２時間還流加熱した。さらにＣＤＩ（１．３０４  ｇ，８．０４  ｍｍｏｌ）を４回追加し、１２時間還流過熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加えた。析出物をろ取することにより６−ニトロ−３−（オキセタン−３−イルメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．９０６  ｇ，３．２７  ｍｍｏｌ，８１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．３６−３．６１（１Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．４Ｈｚ），７．１４−７．２６（１Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），９．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程３）
６−ニトロ−３−（オキセタン−３−イルメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（８９５  ｍｇ，３．２３  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２３１  ｍｇ，１６．１４  ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（０．３８７  ｍＬ，４．８４  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２  ｍＬ）溶液を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化させることにより１−エチル−６−ニトロ−３−（オキセタン−３−イルメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（８０９  ｍｇ，２．６５  ｍｍｏｌ，８２％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３４−３．５５（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．５７−４．７０（２Ｈ，ｍ），４．７７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．４Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
（工程４）
１−エチル−６−ニトロ−３−（オキセタン−３−イルメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（８００  ｍｇ，２．６２  ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（５０％含水、１０  ｍｇ，４．７０  μｍｏｌ）のメタノール（１２  ｍＬ）溶液を１気圧の水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下濃縮することにより６−アミノ−１−エチル−３−（オキセタン−３−イルメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（７７４  ｍｇ，２．８１  ｍｍｏｌ，１０７％）を灰色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１９−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．９４−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．０Ｈｚ），５．２８（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ），７．１６−７．２９（２Ｈ，ｍ）．
（工程５）
６−アミノ−１−エチル−３−（オキセタン−３−イルメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１００  ｍｇ，０．３６  ｍｍｏｌ）、４−（３−クロロ−４−シアノフェニルカルバモイル）−３−メチル酪酸（１０２  ｍｇ，０．３６  ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３１７  ｍＬ，１．８２  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６  ｍＬ）溶液にＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，０．３２１  ｍＬ，０．５４  ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより表題化合物（１０６  ｍｇ，０．１９６  ｍｍｏｌ，５４％）を無色アモルファス晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５３６（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１９−２．４８（５Ｈ，ｍ），３．２０−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．９３−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．０Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ），７．７８−７．９７（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１０．１３（１Ｈ，ｓ），１０．５２（１Ｈ，ｓ）．【０５９２】
実施例１３７
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（３００  ｍｇ，１．９７  ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８０  ｍｇ，０．２９５  ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１  ｍＬ）溶液に０℃で３０％過酸化水素水を加え、０℃で１０分間撹拌した後、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた粗結晶を５０％ジエチルエーテル／ヘキサン混合溶液で洗浄することにより４−アミノ−２−クロロ−ベンズアミド（２５０  ｍｇ，７５％）を茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．６７（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３２，２．０６Ｈｚ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．００Ｈｚ），７．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ），７．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
（工程２）
３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸（１０  ｇ，４５．８７  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０  ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２６．１６  ｇ，６８．８  ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８０．１  ｍＬ，４５８．７  ｍｍｏｌ）を室温で加えた。エチルアミン（２  ｍｏｌ／Ｌ、ＴＨＦ溶液，１１４．６５  ｍＬ，２２９．３  ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加え、溶液を水で洗浄した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸  エチルアミド（６．６０  ｇ，５９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ），３．２４−３．３０（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｂｒｓ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｔ−ｌｉｋｅ，１Ｈ，Ｊ＝５．４４Ｈｚ）．
（工程３）
３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸  エチルアミド（２  ｇ，８．１６３  ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．６８  ｍＬ，４０．８１  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０  ｍＬ）溶液にトリホスゲン（３．６  ｇ，１２．２４  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で３時間撹拌した。反応混合物に氷水および炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、５％メタノール／ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより粗６−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−プテリジン−２，４−ジオン（１．９  ｇ）を茶色固体として得た。
（工程４）
粗６−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−プテリジン−２，４−ジオン（１．９  ｇ，１７．０１  ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（５．６  ｍＬ，７０．１１  ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．８７  ｇ，２８．０４  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０  ｍＬ）溶液を封管し、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加えた。混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより６−ブロモ−１，３−ジエチル−１Ｈ−プテリジン−２，４−ジオン（７００  ｍｇ，２２％、工程１および２）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１６−１．２２（ｍ，６Ｈ），３．９８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），８．９７（ｓ，１Ｈ）．
（工程５）
６−ブロモ−１，３−ジエチル−１Ｈ−プテリジン−２，４−ジオン（１  ｇ，３．３４４  ｍｍｏｌ）、酸化銅（ＩＩ）（９６  ｍｇ，０．６６９  ｍｍｏｌ）およびアンモニア水（５０  ｍＬ）のＮＭＰ（０．７  ｍＬ）溶液を封管し、９０℃で６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、５％メタノール／ジクロロメタンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた粗結晶を５％メタノール／ヘキサンで洗浄することにより６−アミノ−１，３−ジエチル−１Ｈ−プテリジン−２，４−ジオン（５００  ｍｇ，６３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１３−１．１９（ｍ，６Ｈ），３．９６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），４．１６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），６．７４（ｓ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）．
（工程６）
６−アミノ−１，３−ジエチル−１Ｈ−プテリジン−２，４−ジオン（２００  ｍｇ，０．８５１  ｍｍｏｌ）および３−メチルグルタル酸無水物（２１８  ｍｇ，１．７０  ｍｍｏｌ）のトルエン（１２  ｍＬ）溶液を１６時間還流加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗結晶を１０％ジエチルエーテル／ヘキサンで洗浄することにより４−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イルカルバモイル）−３−メチル酪酸（１２５  ｍｇ，６５％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ），１．１６−１．２３（ｍ，６Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．５０（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ），４．２３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），９．４３（ｓ，１Ｈ），１１．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
（工程７）
４−アミノ−２−クロロベンズアミド（１１７  ｍｇ，０．６８９  ｍｍｏｌ）および４−（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イルカルバモイル）−３−メチル酪酸（１００  ｍｇ，０．２７５  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３  ｍＬ）および酢酸エチル（３  ｍＬ）の混合溶液にＤＩＥＡ（０．１２  ｍＬ，０．６８９  ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，０．２  ｍＬ，０．６８９  ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物にＤＩＥＡ（０．１２  ｍＬ，０．６８９  ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，０．２  ｍＬ，０．６８９  ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより粗３−メチルペンタンジカルボン酸（４−カルバモイル−３−クロロ−フェニル）アミド（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）アミドを得た。
（工程８）
粗３−メチルペンタンジカルボン酸（４−カルバモイル−３−クロロ−フェニル）アミド（１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）アミド（１０５  ｍｇ，０．２０３  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０  ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．１４  ｍＬ，０．８１５  ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，０．２４  ｍＬ，０．８１５  ｍｍｏｌ）を室温で加え、６時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５  ｍＬ）で薄め、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（移動相；７０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより表題化合物（３２  ｍｇ，３２％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４９８（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ），１．１６−１．２３（ｍ，６Ｈ），２．３２−２．５０（ｍ，５Ｈ），３．９９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），４．２２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６８，１．８８Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ），９．４０（ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ），１１．２６（ｓ，１Ｈ）．【０５９３】
実施例１３８
（２Ｒ）−Ｎ１−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ５−（３−（シクロプロピルメチル）−１−エチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシペンタンジアミド
（工程１）
４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（１．００  ｇ，６．５５  ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸（０．８５３  ｇ，６．５５  ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，１１．６  ｍＬ，１９．７  ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５．１  ｍＬ，３２．８  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０  ｍＬ）溶液を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ  塩酸、炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→７０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（１．０８  ｇ、６２％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２３−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．５９（３Ｈ，ｍ），５．０７−５．１１（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１０．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程２）
４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（１．００  ｇ，６．５５  ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸（０．８５３  ｇ，６．５５  ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，１１．６  ｍＬ，１９．７  ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５．１  ｍＬ，３２．８  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０  ｍＬ）溶液を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ  塩酸、炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→７０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（１．２３  ｇ，７１％）を茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２３−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．５９（３Ｈ，ｍ），５．０７−５．１１（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１０．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程３）
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボキサミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボキサミドの混合物（１：１，ｍｏｌ／ｍｏｌ、１．００  ｇ，３．７８  ｍｍｏｌ）、６−アミノ−１−シクロプロピルメチル−３−エチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（９８０  ｍｇ，３．７８  ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５７４  ｍｇ，４．１６  ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０  ｍＬ）溶液を８０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりＮ１−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ５−（３−（シクロプロピルメチル）−１−エチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシペンタンジアミド（７０  ｍｇ，７％）を淡茶色粉末として得た。
（工程４）
Ｎ１−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ５−（３−（シクロプロピルメチル）−１−エチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシペンタンジアミド（７０  ｍｇ）をキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間大の分取画分を濃縮することにより表題化合物（３３．０  ｍｇ，９８．２％ｅｅ）を得た。
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ  ４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝４００／６００（ｖ／ｖ）
流速：１．０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
ＭＳ（ＡＰＩ）：５２２（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４１−０．５２（４Ｈ，ｍ），１．２３−１．３８（４Ｈ，ｍ），２．１８−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３２−４．３８（１Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９３−８．０３（３Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０５９４】
実施例１３９
（２Ｓ）−Ｎ１−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ５−（３−（シクロプロピルメチル）−１−エチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシペンタンジアミド
Ｎ１−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ５−（３−（シクロプロピルメチル）−１−エチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシペンタンジアミド（７０  ｍｇ）をキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより表題化合物（３０．８  ｍｇ，１００％ｅｅ）を得た。
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ  ４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝４００／６００（ｖ／ｖ）
流速：１．０  ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
ＭＳ（ＡＰＩ）：５２２（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４１−０．５２（４Ｈ，ｍ），１．２３−１．３８（４Ｈ，ｍ），２．１８−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３２−４．３８（１Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９３−８．０３（３Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０５９５】
実施例１４０
（２Ｒ）−Ｎ５−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ１−（３−（シクロプロピルメチル）−１−エチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシペンタンジアミド
（工程１）
６−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−３−エチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１．００  ｇ，３．８６  ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸（０．５０  ｇ，３．８６  ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．３６  ｍＬ，１９．３  ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，６．８  ｍＬ，１１．６  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０  ｍＬ）溶液を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ  塩酸、炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル）によって精製することにより（Ｒ）−Ｎ−（３−（シクロプロピルメチル）−１−エチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（１．０８  ｇ，７５％）を茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．３３−０．４６（４Ｈ，ｍ），１．１５−１．２４（４Ｈ，ｍ），２．２１−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．６１（３Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．０４−５．０８（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１０．４７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程２）
水素化ナトリウム（６０％油性，２３．７  ｍｇ，０．５９  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０  ｍＬ）溶液に４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（８２．０  ｍｇ，０．５４  ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加え、室温で２０分間撹拌した。反応混合物に（Ｒ）−Ｎ−（３−（シクロプロピルメチル）−１−エチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（２００  ｍｇ，０．５４  ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、室温で３時間撹拌した。反応混合物に０．１Ｎ  塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより表題化合物（１０．０  ｍｇ，４％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５２２（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３８−０．５１（４Ｈ，ｍ），１．２４−１．３６（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），４．１１−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．４５（１Ｈ，ｍ），５．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．４９−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．８１−７．８５（２Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０５９６】
実施例１４１
（２Ｓ）−Ｎ５−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ１−（３−（シクロプロピルメチル）−１−エチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシペンタンジアミド
（工程１）
６−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−３−エチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１．００  ｇ，３．８６  ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸（０．５０  ｇ，３．８６  ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．３６  ｍＬ，１９．３  ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，６．８  ｍＬ，１１．６  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０  ｍＬ）溶液を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ  塩酸、炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル）によって精製することにより（Ｓ）−Ｎ−（３−（シクロプロピルメチル）−１−エチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（０．９６  ｇ，６７％）を淡茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．３３−０．４６（４Ｈ，ｍ），１．１５−１．２４（４Ｈ，ｍ），２．２１−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．６１（３Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．０４−５．０８（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１０．４７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程２）
水素化ナトリウム（６０％油性，２３．７  ｍｇ，０．５９  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０  ｍＬ）溶液に４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（８２．０  ｍｇ，０．５４  ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加え、室温で２０分間撹拌した。反応混合物に（Ｓ）−Ｎ−（３−（シクロプロピルメチル）−１−エチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（２００  ｍｇ，０．５４  ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に０．１Ｎ  塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、さらにＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→２０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより表題化合物（２４．２  ｍｇ，８％）を無色アモルファス晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５２２（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３８−０．５１（４Ｈ，ｍ），１．２４−１．３６（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），４．１１−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．４５（１Ｈ，ｍ），５．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．４９−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．８１−７．８５（２Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０５９７】
実施例１４２
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（３−（シクロプロピルメチル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
２−アミノ−５−ニトロ安息香酸（１０  ｇ，５４．９０  ｍｍｏｌ）、アミノメチルシクロプロパン（４．７６  ｍＬ，５４．９０  ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３３．６  ｍＬ，１９２．１７  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０  ｍＬ）溶液にＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，３７．１  ｍＬ，６３．１４  ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化させることにより２−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−ニトロベンズアミド（１１．１０  ｇ，４７．２  ｍｍｏｌ，８６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．２２−０．４０（２Ｈ，ｍ），０．５２−０．６８（２Ｈ，ｍ），０．９８−１．２０（１Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．３Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
（工程２）
２−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−ニトロベンズアミド（１１．１  ｇ，４７．１９  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０  ｍＬ）溶液にＣＤＩ（８．４２  ｇ，５１．９０  ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物にＣＤＩ（１１．４８  ｇ，７０．７８  ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流加熱した。さらにＣＤＩ（７．６５  ｇ，４７．１９  ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流加熱した。さらにＣＤＩ（７．６５  ｇ，４７．１９  ｍｍｏｌ）を加え、１時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加えた。析出物をろ取し、粗結晶を酢酸エチル／ヘキサン（１：３，ｖ／ｖ）で洗浄することにより３−（シクロプロピルメチル）−６−ニトロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１０．７０  ｇ，４１．０  ｍｍｏｌ，８７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．２３−０．６０（４Ｈ，ｍ），１．０６−１．３７（１Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），１２．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程３）
２−ヨードプロパン（１．１４６  ｍＬ，１１．４８  ｍｍｏｌ）を３−（シクロプロピルメチル）−６−ニトロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．００  ｇ，３．８３  ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．８７１  ｇ，５．７４  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２２  ｍＬ）溶液に室温で加え、５０℃で２時間撹拌した。さらに２−ヨードプロパン（１．１４６  ｍＬ，１１．４８  ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．８７１  ｇ，５．７４  ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１８時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２→２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより３−（シクロプロピルメチル）−２−イソプロポキシ−６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（５１８  ｍｇ，１．７０８  ｍｍｏｌ，４４．６％）（低極性）を白色粉末として、３−（シクロプロピルメチル）−１−イソプロピル−６−ニトロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４４７  ｍｇ，１．４７４  ｍｍｏｌ，３８．５％）（高極性）を白色粉末としてそれぞれ得た。
３−（シクロプロピルメチル）−２−イソプロポキシ−６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンのスペクトルデータ
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４２−０．５７（４Ｈ，ｍ），１．１７−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．４７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｓｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
３−（シクロプロピルメチル）−１−イソプロピル−６−ニトロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのスペクトルデータ
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４２−０．５５（４Ｈ，ｍ），１．２４−１．３６（１Ｈ，ｍ），１．６５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．８Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
（工程４）
イソプロピルアミン（３２．４  ｍＬ，３７７．５３  ｍｍｏｌ）をメチル  ２−フルオロ−５−ニトロベンゾアート（２５．０６  ｇ，１２５．８４  ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０  ｍＬ）溶液に０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水（８００  ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。析出物をろ取し、粗結晶を水、２−プロパノール、ＩＰＥで順次洗浄することによりメチル  ２−（イソプロピルアミノ）−５−ニトロベンゾアート（２８．６４  ｇ，１２０  ｍｍｏｌ，９６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．３Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
（工程５）
２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１７４  ｍＬ，３４７．３０  ｍｍｏｌ）をメチル  ２−（イソプロピルアミノ）−５−ニトロベンゾアート（２７．５８  ｇ，１１５．７７  ｍｍｏｌ）のエタノール（１２０  ｍＬ）およびＴＨＦ（１２０  ｍＬ）溶液に室温で加え、７５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物に氷水（６００  ｍＬ）を加え、ｐＨ＜３となるまで濃塩酸を加えた。酢酸エチル／ＴＨＦ（３：１，ｖ／ｖ）混合溶液で３回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより２−（イソプロピルアミノ）−５−ニトロ安息香酸（２５．３２  ｇ，１１３  ｍｍｏｌ，９８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），１１．０４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程６）
ＷＳＣ（２４．８１  ｍＬ，１３５．５１  ｍｍｏｌ）を２−（イソプロピルアミノ）−５−ニトロ安息香酸（２５．３２  ｇ，１１２．９３  ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメタンアミン（８．８３  ｇ，１２４．２２  ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１６．７９  ｇ，１２４．２２  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００  ｍＬ）溶液に０℃で加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を５０％炭酸水素ナトリウム水溶液（１２００  ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル／ＴＨＦ（３：１，ｖ／ｖ）混合溶液で３回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することによりＮ−（シクロプロピルメチル）−２−（イソプロピルアミノ）−５−ニトロベンズアミド（２８．６８  ｇ，１０３  ｍｍｏｌ，９２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．２６−０．３３（２Ｈ，ｍ），０．５７−０．６５（２Ｈ，ｍ），１．０３−１．１４（１Ｈ，ｍ），１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．３Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｓｘｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
（工程７）
トリホスゲン（２０．５６  ｇ，６９．２９  ｍｍｏｌ）をＮ−（シクロプロピルメチル）−２−（イソプロピルアミノ）−５−ニトロベンズアミド（２８．６８  ｇ，１０３．４２  ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３１．７  ｍＬ，２２７．５２  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８０  ｍＬ）溶液に０℃で加え、０℃で１５分間撹拌した後、６５℃で４．５時間撹拌した。反応混合物を５０％炭酸水素ナトリウム水溶液（７００  ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル／ＴＨＦ（３：１，ｖ／ｖ）混合溶液で３回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をＴＨＦ（２８０  ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ（２３．７８  ｍＬ，１７０．６４  ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（１５．３４  ｇ，５１．７１  ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１５分間撹拌した後、６５℃で４．５時間撹拌した。反応混合物を５０％炭酸水素ナトリウム水溶液（７００  ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル／ＴＨＦ（３：１，ｖ／ｖ）混合溶液で３回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、得られた析出物をヘキサンでろ取することにより３−（シクロプロピルメチル）−１−イソプロピル−６−ニトロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１８．６２  ｇ，６１．４  ｍｍｏｌ，５９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４２−０．５４（４Ｈ，ｍ），１．２４−１．３７（１Ｈ，ｍ），１．６５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．０Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）．
（工程８）
３−（シクロプロピルメチル）−１−イソプロピル−６−ニトロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４４２  ｍｇ，１．４６  ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（５０％含水、１５０  ｍｇ，１．２７  ｍｍｏｌ）のメタノール（７  ｍＬ）およびＴＨＦ（３．５  ｍＬ）混合溶液を１気圧の水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、得られた析出物をヘキサン／ＩＰＥの混合溶液でろ取することにより６−アミノ−３−（シクロプロピルメチル）−１−イソプロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３１８  ｍｇ，１．１６３  ｍｍｏｌ，８０％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４２−０．４８（４Ｈ，ｍ），１．２３−１．３６（１Ｈ，ｍ），１．５９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）．
（工程９）
Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，２６８  μｌ，０．４５  ｍｍｏｌ）を６−アミノ−３−（シクロプロピルメチル）−１−イソプロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（８２  ｍｇ，０．３  ｍｍｏｌ）、５−（（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソペンタン酸（８９  ｍｇ，０．３０  ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２６１  μｌ，１．５０  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２．５  ｍＬ）溶液に室温で加え、６５℃で１５時間撹拌した。反応混合物に水（６０  ｍＬ）を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより表題化合物（８４．５  ｍｇ，０．１５３  ｍｍｏｌ，５１％）を黄色非晶形固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５５０（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．４０−０．４９（４Ｈ，ｍ），１．２３−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．４４（３Ｈ，ｓ），１．６２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６９（２Ｈ，ｓ），２．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），５．３５（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｓ），９．４９（１Ｈ，ｓ）．【０５９８】
実施例１４３
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（２−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−３−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
α−シアノ−ｏ−トルニトリル（１．５  ｇ，１０．５５  ｍｍｏｌ）およびベンジルトリブチルアンモニウムブロミド（０．１５０  ｇ，０．４２  ｍｍｏｌ）の８Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２６．４  ｍＬ，２１１．０３  ｍｍｏｌ）にヨウ化エチル（２．１２６  ｍＬ，２６．３８  ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより粗２−（１−シアノプロピル）ベンゾニトリル（２．０４０  ｇ，１１．９９  ｍｍｏｌ，１１４％）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．９０−２．１２（２Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．４Ｈｚ），７．３８−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．７３（３Ｈ，ｍ）．
（工程２）
粗２−（１−シアノプロピル）ベンゾニトリル（２．００  ｇ，１１．７５  ｍｍｏｌ）の濃硫酸（１５  ｍＬ）溶液を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却した後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン⇒０→１５％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより４−エチルイソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（０．４６３  ｇ，２．４４６  ｍｍｏｌ，２０．８２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４７−１．７１（１Ｈ，ｍ），１．８５−２．０８（１Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．０Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３２−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程３）
４−エチルイソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（４６０  ｍｇ，２．４３  ｍｍｏｌ）の濃硫酸（８  ｍＬ）溶液に６９％硝酸（８  ｍＬ）を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、析出物をろ取した。粗結晶を水で洗浄することにより４−エチル−７−ニトロイソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（５０  ｍｇ）を褐色固体として得た。ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより４−エチル−７−ニトロイソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（１１１  ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６６−０．９１（３Ｈ，ｍ），１．６６（１Ｈ，ｄｏｕｂｌｅ  ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝１３．９，７．１Ｈｚ），１．８７−２．１１（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１０−８．２３（１Ｈ，ｍ），８．２３−８．３８（２Ｈ，ｍ）．
（工程４）
４−エチル−７−ニトロイソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（１００  ｍｇ，０．４３  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４  ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性、４１．０  ｍｇ，０．８５  ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物に（ブロモメチル）シクロプロパン（０．０８３  ｍＬ，０．８５  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−７−ニトロイソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（４２．９  ｍｇ，０．１４９  ｍｍｏｌ，３４．９％）を茶色アモルファス晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．３３−０．６１（４Ｈ，ｍ），０．８０−０．９４（３Ｈ，ｍ），１．１６−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．７７−２．０２（１Ｈ，ｍ），３．８４−４．０４（２Ｈ，ｍ），４．０４−４．２５（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４３−８．６０（１Ｈ，ｍ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
（工程５）
２−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−７−ニトロイソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（４０  ｍｇ，０．１４  ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（５０％含水、５  ｍｇ）のメタノール（４  ｍＬ）溶液を１気圧の水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に濃縮することにより粗７−アミノ−２−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２８．３  ｍｇ，０．１０３  ｍｍｏｌ，７４％）を淡黄色アモルファス晶として得た。
（工程６）
粗７−アミノ−２−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−３−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２８  ｍｇ，０．１０  ｍｍｏｌ）、４−（３−クロロ−４−シアノフェニルカルバモイル）−３−メチル酪酸（２８．６  ｍｇ，０．１０  ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２６７  ｍＬ，１．５３  ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２．４７  ｍｇ，０．１０  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４  ｍＬ）溶液にＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，０．３００  ｍＬ，０．５１  ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、さらにＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより表題化合物（３４．８  ｍｇ，０．０６５  ｍｍｏｌ，６４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．２９−０．５９（４Ｈ，ｍ），０．７２−０．９３（３Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１．６５（５Ｈ，ｓ），１．７８−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．６７（４Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｓ），３．７６−４．０３（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８９−８．０９（３Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，２．３Ｈｚ），９．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）．（２つの交換可能なプロトンは観測されなかった）【０５９９】
実施例１４４
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（３−（シクロプロピルメチル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
４−（３−クロロ−４−シアノフェニルカルバモイル）−３−メチル酪酸（１２３  ｍｇ，０．４４  ｍｍｏｌ）、６−アミノ−３−（シクロプロピルメチル）−１−イソプロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１００  ｍｇ，０．３７  ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，０．６４６  ｍＬ，１．１０  ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３１９  ｍＬ，１．８３  ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４９．２  ｍｇ，０．４０  ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３  ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより表題化合物（１１８  ｍｇ，０．２２１  ｍｍｏｌ，６０％）を無色アモルファス晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５３４（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３８−０．５２（４Ｈ，ｍ），１．０７−１．２３（３Ｈ，ｍ），１．２４−１．３８（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．７１（８Ｈ，ｍ），２．３９−２．６４（４Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３３−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），８．０１−８．２１（３Ｈ，ｍ），９．４８（１Ｈ，ｓ）．【０６００】
実施例１４５
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（２’−（シクロプロピルメチル）−１’，３’−ジオキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
α−シアノ−ｏ−トルニトリル（１．５  ｇ，１０．５５  ｍｍｏｌ）およびベンジルトリブチルアンモニウムブロミド（０．１５０  ｇ，０．４２  ｍｍｏｌ）の８Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２６．４  ｍＬ，２１１．０３  ｍｍｏｌ）に１，４−ブチレンブロミド（１．４４９  ｍＬ，１２．１３  ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより粗２−（１−シアノシクロペンチル）ベンゾニトリル（２．６９  ｇ，１３．７１  ｍｍｏｌ，１３０％）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９８−２．１８（４Ｈ，ｍ），２．２６−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．７９（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．６７−７．８３（２Ｈ，ｍ）．
（工程２）
粗２−（１−シアノプロピル）ベンゾニトリル（２．００  ｇ，１０．１９  ｍｍｏｌ）の濃硫酸（１５  ｍＬ）溶液を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却した後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−イソキノリン］−１’，３’（２’Ｈ）−ジオン（０．９３７  ｇ，４．３５  ｍｍｏｌ，４２．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７７−２．０６（６Ｈ，ｍ），２．２１−２．４７（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．８４（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ），１１．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程３）
１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−イソキノリン］−１’，３’（２’Ｈ）−ジオン（９２０  ｍｇ，４．２７  ｍｍｏｌ）の濃硫酸（１５  ｍＬ）溶液に６９％硝酸（１５  ｍＬ）を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、析出物をろ取した。粗結晶を水で洗浄することにより７’−ニトロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−イソキノリン］−１’，３’（２’Ｈ）−ジオン（１０５０  ｍｇ，４．０３  ｍｍｏｌ，９４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８３−２．１０（６Ｈ，ｍ），２．３２−２．４８（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），１１．６５（１Ｈ，ｓ）．
（工程４）
７’−ニトロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−イソキノリン］−１’，３’（２’Ｈ）−ジオン（１００  ｍｇ，０．３８  ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４  ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５３１  ｍｇ，３．８４  ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物に（ブロモメチル）シクロプロパン（０．１８６  ｍＬ，１．９２  ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２’−（シクロプロピルメチル）−７’−ニトロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−イソキノリン］−１’，３’（２’Ｈ）−ジオン（１２１  ｍｇ，０．３８３  ｍｍｏｌ，１００％）を無色アモルファス晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３１−０．５６（４Ｈ，ｍ），１．１４−１．３７（１Ｈ，ｍ），１．８９−２．２９（６Ｈ，ｍ），２．４５−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５０−７．６８（１Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
（工程５）
２’−（シクロプロピルメチル）−７’−ニトロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−イソキノリン］−１’，３’（２’Ｈ）−ジオン（１１５  ｍｇ，０．３７  ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（５０％含水、５  ｍｇ）のメタノール（４  ｍＬ）溶液を１気圧の水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下濃縮することにより７’−アミノ−２’−（シクロプロピルメチル）−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−イソキノリン］−１’，３’（２’Ｈ）−ジオン（１００  ｍｇ，０．３５２  ｍｍｏｌ，９６％）を無色アモルファス晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．２４−０．５１（４Ｈ，ｍ），１．０８−１．３４（１Ｈ，ｍ），１．７８−２．１７（６Ｈ，ｍ），２．３３−２．５８（２Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．９１（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０８−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程６）
７’−アミノ−２’−（シクロプロピルメチル）−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−イソキノリン］−１’，３’（２’Ｈ）−ジオン（１００  ｍｇ，０．３５  ｍｍｏｌ）、４−（３−クロロ−４−シアノフェニルカルバモイル）−３−メチル酪酸（９９  ｍｇ，０．３５  ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．９２１  ｍＬ，５．２８  ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４３．０  ｍｇ，０．３５  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４  ｍＬ）溶液にＴ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，１．０３４  ｍＬ，１．７６  ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより表題化合物（１３５  ｍｇ，０．２４６  ｍｍｏｌ，７０％）を無色アモルファス晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５４５（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．３１（２Ｈ，ｂｒｓ），０．３６−０．５６（２Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），１．０７−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．８０−２．０９（６Ｈ，ｍ），２．３６（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．４０−２．４８（２Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１２４〜１４５に記載される化合物は以下の通りである（表１−１０〜表１−１２）。
【表１−１０】
2014142255.tif 000159
【表１−１１】
2014142255.tif 000160
【表１−１２】
2014142255.tif 000161
【０６０１】
試験例１
ＲＯＲγｔ結合試験
被検化合物のＲＯＲγｔへの結合活性は、ヒスチジンタグの付いたＲＯＲγｔ、蛍光標識コレステロール（ＢＯＤＩＰＹ−ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ、ＡＶＩＶＡ）、テルビウム標識抗ヒスチジンタグ抗体（インビトロジェン）を利用した時間分解蛍光共鳴エネルギー転移法（ＴＲ−ＦＲＥＴ）にて測定した。まず、アッセイバッファー（２０  ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１００  ｍＭ  ＮａＣｌ、１  ｍＭ  ＤＴＴ、０．１％  ＢＳＡ）で希釈した被検化合物を３８４ウェルプレートに３  μＬずつ添加した。次に、アッセイバッファーで２４０  ｎＭに希釈したＲＯＲγｔを３  μＬずつ添加し、その後、アッセイバッファーで１２  μＭに希釈した蛍光標識コレステロールを３  μＬずつ添加し、室温にて２０分間静置した。その後、アッセイバッファーで８  ｎＭに希釈したテルビウム標識抗ヒスチジンタグ抗体を３μＬずつ添加した。室温で２０分間静置後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）にて蛍光強度（励起波長３２０  ｎｍ、蛍光波長５２０  ｎｍ、ｄｅｌａｙ  ｔｉｍｅ  １００  μ秒）を測定した。
上記の方法で測定した結果（被検化合物１  μＭにおける蛍光標識コレステロールのＲＯＲγｔへの結合阻害率）を表２に示す。【０６０２】
【表２】
2014142255.tif 000162
【０６０３】
試験例２
コファクターリクルート試験
コファクターリクルート試験はアルファスクリーン法（Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ、パーキンエルマー）にて実施した。まず、アッセイバッファー（５０  ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５０  ｍＭ  ＫＣｌ、１  ｍＭ  ＤＴＴ、０．１％  ＢＳＡ）で希釈した被検化合物を３８４ウェルプレートに５  μＬずつ添加した。次にアッセイバッファーで１２５  ｎＭに希釈したＲＯＲγｔを１０  μＬずつ添加し、その後、２５  ｎＭビオチン化ＳＲＣ−１ペプチド（ｂｉｏｔｉｎ−ＣＬＴＡＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳＤ）、１２．５  μｇ／ｍＬアクセプタービーズ、１２．５  μｇ／ｍＬドナービーズとなるようにアッセイバッファーで調製した溶液を１０  μＬずつ添加した。暗所で１時間静置後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）でシグナル値を測定した。
上記の方法で測定した結果（被検化合物１  μＭにおけるシグナル値の阻害率）を表３に示す。【０６０４】
【表３】
2014142255.tif 000163
【０６０５】
試験例３
Ｊｕｒｋａｔレポーター試験
レポーター試験に用いるＪｕｒｋａｔ細胞は培養培地（ＲＰＭＩ（インビトロジェン）、１０％  ＦＣＳ（ＡｕｓＧｅｎｅＸ）、１００  Ｕ／ｍＬペニシリン、１００  μｇ／ｍＬストレプトマイシン）で培養した。試験当日、４×１０７個の細胞を遠心操作（１０００  ｒｐｍ、５分間）により回収し、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）（インビトロジェン）で懸濁した。その後、再び遠心操作により回収し、２  ｍＬのＲバッファー（ＮＥＯＮトランスフェクションキット、インビトロジェン）で懸濁した。その後、ヒトＩＬ−１７のＲＯＲレスポンスエレメントをｐＧＬ４．２８（プロメガ）のルシフェラーゼ上流へ挿入したレポーターベクター５３  μｇ、および、ＲＯＲγｔの配列をＣＭＶプロモーター下流へ挿入したベクター２７  μｇを細胞懸濁液へ添加した。エレクトロポレーション装置（ＮＥＯＮ、インビトロジェン）にて、パルス電圧１３５０  Ｖ、間隔１０ミリ秒、回数３回の条件で、遺伝子導入した。遺伝子導入後の細胞は、４０ｍＬの反応培地（ＲＰＭＩ、１０％  Ｌｉｐｉｄ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ＦＣＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ）、１０  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１００  Ｕ／ｍＬペニシリン、１００  μｇ／ｍＬストレプトマイシン、５  μＭロバスタチン）に懸濁し、９０  μＬずつ９６ウェルプレートへ播種した。その後、反応培地で希釈した被検化合物を１０  μＬずつ添加し、インキュベータにて一晩培養した。Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（プロメガ）を１００  μＬずつ添加し、室温で１０分間撹拌後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）にて発光量を測定した。
上記の方法で測定した結果（被検化合物３  μＭにおける発光量の阻害率）を表４に示す。【０６０６】
【表４】
2014142255.tif 000164
【０６０７】
試験例４
マウスＴｈ１７細胞分化誘導試験
Ｂａｌｂ／ｃマウス（♀  ８−１１ｗ）の脾臓細胞よりＣＤ４＋ＣＤ６２Ｌ＋  Ｔ  Ｃｅｌｌ  アイソレーションキットＩＩ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）を用いてＣＤ４陽性ｎａiｖｅ  Ｔ細胞を分取した。このＣＤ４陽性ｎａiｖｅ  Ｔ細胞を９６穴プレートに藩種（３×１０５  ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）し、抗ＩＦＮ−γ抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＬ−２抗体、ＩＬ−６、ＴＧＦ−βおよびＩＬ−２３存在下に抗マウスＣＤ３ε抗体（１０  μｇ／ｍＬで固層化）と抗ＣＤ２８抗体（５  μｇ／ｍＬ）で４日間刺激（３７  ℃で培養）しＴｈ１７細胞へ分化させた。被検化合物はＤＭＳＯに溶解し添加した。この条件で４日間培養し、遠心して得られた培養上清中のＩＬ−１７Ａの濃度をＥＬＩＳＡにより測定してＴｈ１７細胞の分化を評価した。
上記の方法で測定した結果（被検化合物１０  μＭにおける阻害率）を表５に示す。【０６０８】
【表５】
2014142255.tif 000165
【０６０９】
試験例５
ヒトＴｈ１７細胞分化誘導試験
ヒトの末梢血から密度勾配遠心法により分取したｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ  ｃｅｌｌｓ  （ＰＢＭＣ）を用いて、ＣＤ４陽性ｎａiｖｅ  Ｔ細胞を分取する。このＣＤ４陽性ｎａiｖｅ  Ｔ細胞を９６穴プレートに藩種（２×１０４  ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）し、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−２３、ＴＧＦβ、ａｎｔｉ−ＩＦＮγ  Ａｂ、ａｎｔｉ−ＩＬ−４  Ａｂ存在下にａｎｔｉ−ＣＤ３／２８Ａｂ  Ｄｙｎａｂｅａｄｓで６日間刺激（３７  ℃で培養）しＴｈ１７細胞へ分化させる。化合物はＤＭＳＯに溶解し添加する。６日間培養後に、遠心して得られた培養上清中のＩＬ−１７Ａの濃度をＥＬＩＳＡにより測定してＴｈ１７細胞の分化を評価する。【０６１０】
試験例６
ヒトＰＢＭＣ  ＩＬ−１７産生試験
ヒトの末梢血から密度勾配遠心法により分取したｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ  ｃｅｌｌｓ（ＰＢＭＣ）を、Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（登録商標；抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体）で刺激し、３７℃で３日間培養した。被検化合物はＤＭＳＯに溶解し添加した。この条件で３日間培養後に、遠心して得られた培養上清中のＩＬ−１７Ａの濃度をＥＬＩＳＡにより測定し、ＩＬ−１７産生に対する化合物の作用を評価した。
上記の方法で測定した結果（被検化合物１０  μＭにおける阻害率）を表６に示す。【０６１１】
【表６】
2014142255.tif 000166
【０６１２】
製剤例１
（１）実施例１の化合物                        １０．０ｇ
（２）乳糖                                    ７０．０ｇ
（３）コーンスターチ                          ５０．０ｇ
（４）可溶性デンプン                            ７．０ｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム                  ３．０ｇ
実施例１の化合物（１０．０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（３．０ｇ）を可溶性デンプンの水溶液（７０ｍＬ）（可溶性デンプンとして７．０ｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖（７０．０ｇ）及びコーンスターチ（５０．０ｇ）と混合する（乳糖、コーンスターチ、可溶性デンプン、及びステアリン酸マグネシウムはいずれも日本薬局方第１６改正適合品）。混合物を圧縮して錠剤を得る。
【産業上の利用可能性】
【０６１３】
本発明の化合物は、ＲＯＲγｔの阻害作用を有し、炎症性大腸炎（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬などの予防・治療剤として有用である。【０６１４】
本出願は、日本で出願された特願２０１３−０５１８６７を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
【配列表】
2014142255000001.app
【国際調査報告】
2014142255.tif 000176
2014142255.tif 000177
2014142255.tif 000178
2014142255.tif 000179
2014142255.tif 000180
2014142255.tif 000181
2014142255.tif 000182
2014142255.tif 000183
2014142255.tif 000184
2014142255.tif 000185