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　特願２００１−１２１１８８「甲状腺受容体リガンド」拒絶査定不服審判事件〔平成１４年　２月１９日出願公開、特開２００２−　５３５６４〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．本件発明
　本願は、平成１３年４月１９日（優先権主張２０００年４月２１日、米国）の出願であって、特許請求の範囲の請求項１に係る発明(以下、「本願発明」という。）は、平成１８年３月２８日付け手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１により特定される以下のとおりのものである。
「一般式（Ｉ）の化合物
         
  
もしくは、その立体異性体、又は、当該化合物もしくは立体異性体の薬学的に許容することのできる塩［ここで、
Ｗは、酸素、硫黄、−ＳＯ−、−Ｓ(Ｏ)2、−ＣＨ2−、−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＮＲa、または−Ｃ(＝ＣＨ2)−であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ6は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、または−ＣＮであり；
Ｒ4  は、水素、群Ｖから独立に選ばれる０個から３個の置換基で置換された−(Ｃ1−Ｃ12)アルキル、−(Ｃ2−Ｃ12)アルケニル、−(Ｃ2−Ｃ12)アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲb、−ＳＲc、−Ｓ(Ｏ)Ｒc、−Ｓ(Ｏ)2Ｒc、アリール、ヘテロアリール、−(Ｃ3−Ｃ10)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲcＲd、−Ｃ(Ｏ)ＮＲcＲd、−Ｃ(Ｏ)ＯＲc、−ＮＲaＣ(Ｏ)Ｒd、−ＮＲaＣ(Ｏ)ＮＲcＲd、−ＮＲaＳ(Ｏ)2Ｒd、もしくは−Ｃ(Ｏ)Ｒcであるか；
または
Ｒ3　およびＲ4　は、それらが結合している炭素原子と共に結合して一般式−(ＣＨ2)i−の炭素環式環、もしくは一般式−(ＣＨ2)k−Ｑ−(ＣＨ２)l−の複素環式環を形成し｛ここで、Ｑは、酸素、硫黄、または−ＮＲe−であり；ｉは、３、４、５または６であり；ｋは、０、１、２、３、４、または５であり；そしてｌは、０、１、２、３、４または５である｝；ここで、当該炭素環式環および当該複素環式環は、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−ＯＲb、オキソ、−ＣＮ、フェニルまたは−ＮＲaＲgから独立に選ばれる０個から４個の置換基でそれぞれ置換され；
Ｒ5 は、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｒf、フッ素、または−Ｃ(Ｏ)ＯＲc であるか；または
Ｒ4 及びＲ5 は、それらが結合している炭素原子と共に結合して−ＣＲc＝ＣＲa−ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＲa−ＮＨ、−ＣＲc＝ＣＲa−Ｏ−、―ＣＲc＝ＣＲa−Ｓ−、−ＣＲc＝Ｎ−ＮＨ−、および−ＣＲa＝ＣＲa−ＣＲa＝Ｎ−から成る群から選ばれる複素環式環を形成し；
各例のＲa は、独立に、水素または、０個から１個の−(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキルもしくはメトキシで置換された−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
各例のＲb は、独立に、水素、群Ｖから独立に選ばれる０個から３個の置換基で置換された−(Ｃ1−Ｃ12)アルキル、アリール、ヘテロアリール、−(Ｃ3−Ｃ10)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲcＲd、または−Ｃ(Ｏ)Ｒf であり；
各例のＲc およびＲd は、それぞれ独立に、水素、群ＶＩから独立に選ばれる０個から３個の置換基で置換された−(Ｃ1−Ｃ12)アルキル、−(Ｃ2−Ｃ12)アルケニル、−(Ｃ2−Ｃ12)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−(Ｃ3−Ｃ10)シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
但し、Ｒ4 が、部分−ＳＲc、−Ｓ(Ｏ)Ｒc、または−Ｓ(Ｏ)2Ｒc である場合、Ｒc は水素以外であり；または
Ｒc およびＲd は、それらが結合している原子と共に結合して酸素、−ＮＲe −、もしくは硫黄から選ばれる第二のヘテロ基を任意に有しても良い３−１０員の複素環式環を形成し；ここで、当該複素環式環は、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−ＯＲb、オキソ、−ＣＮ、フェニル、もしくは−ＮＲaＲg から独立に選ばれる０個から４個の置換基で置換され；
各例のＲe は、水素、−ＣＮ、群Ｖから独立に選ばれる０個から３個の置換基で置換された−(Ｃ1−Ｃ10)アルキル、−(Ｃ2−Ｃ10)アルケニル、−(Ｃ2−Ｃ10)アルコキシ、−(Ｃ3−Ｃ10)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｒf、−Ｃ(Ｏ)ＯＲf、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲf、または−Ｓ(Ｏ)2Ｒf であり；
各例のＲf は、独立に、群ＶＩから独立に選ばれる０個から３個の置換基で置換された−(Ｃ1−Ｃ10)アルキル、−(Ｃ2−Ｃ10)アルケニル、−(Ｃ2−Ｃ10)アルキニル、−(Ｃ3−Ｃ10)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり；
各例のＲg は、独立に、水素、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｒf、−Ｃ(Ｏ)ＯＲf、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲf、−Ｓ(Ｏ)2Ｒf、または−(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキルであり；
群Ｖは、水素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、オキソ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、−(Ｃ3−Ｃ10)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＳＲf、−Ｓ(Ｏ)Ｒf、−Ｓ(Ｏ)2Ｒf、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲf、−ＮＲaＲg、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲf であり；
群ＶＩは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、または−ＯＣＦ3 であり；
但し、Ｒ4 が、群Ｖから独立に選ばれる０個から３個の置換基で置換された−(Ｃ1−Ｃ12)アルキル｛ここで、当該群Ｖ置換基は、オキソである｝である場合、当該オキソ基は、−(Ｃ1−Ｃ12)アルキル内でＣ1 炭素原子以外の炭素原子上で置換され；
各例のアリールは、独立に、ハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＣＮ、−ＳＲf、−Ｓ(Ｏ)Ｒf、−Ｓ(Ｏ)2Ｒf、−(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲf、−ＮＲaＲg、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲf、−ＯＲb、−ペルフルオロ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、または−ＣＯＯＲf から独立に選ばれる０個から４個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルであり；
但し、アリール上の当該置換基が、−ＳＲf、−Ｓ(Ｏ)Ｒf、−Ｓ(Ｏ)2Ｒf、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲf、−ＮＲaＲg、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲf、−ＯＲb、または−ＣＯＯＲf である場合、当該置換基Ｒｂ、Ｒf、およびＲg は、アリールまたはヘテロアリール以外であり；
各例のヘテロアリールは、独立に、Ｏ、Ｎ、またはＳから選ばれる１個から３個のヘテロ原子を有する５−、６−、７−、８−、または９−員の単環式または二環式環であり；
ここで、当該二環式環において、単環式ヘテロアリール環は、ベンゼン環または他のヘテロアリール環に縮合しており、そしてハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−ＣＦ3、−ＯＲb、−ＮＲａＲｇ、または−ＣＯＯＲｆ から独立に選ばれる０個から３個の置換基を有し；
但し、ヘテロアリール上の当該置換基が、−ＮＲaＲg、−ＯＲb、または−ＣＯＯＲfである場合、当該置換基Ｒb、Ｒf、およびＲg は、アリールまたはヘテロアリール以外であり；
各例のヘテロシクロアルキルは、独立に、酸素、−ＮＲe、または硫黄から選ばれる１個から３個のヘテロ原子を有する５−、６−、７−、８−、または９−員の単環式または二環式シクロアルキル環であり、そして−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−ＯＲb、オキソ、−ＣＮ、フェニル、または−ＮＲaＲg から独立に選ばれる０個から４個の置換基を有し；
そして
Ｘは、
     
  
である］。」
　
２．引用例の記載事項
　原査定の拒絶の理由に引用した Chem. Pharm. Bull. 47(9), p1348-1350,(1999年)（以下、「引用例１」という。）には、次の事項を内容とすることが記載されている。
(1) 候補甲状腺ホルモン様薬として、チアゾリジンジオン誘導体を設計し、合成したこと及びそれらの中で、５−[４−(３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)オキシ−３,５−ジヨード
ベンジル
（なお、(6b)の化合物名は５−[２−[４−(３−ｔ-ブチル−４−ヒドロキシフェニル)オキシ-３,５−ジヨード
フェニル
エチル
(2) 甲状腺ホルモンのほとんどの生物学的作用は特異的な甲状腺ホルモン受容体(ＴＲ)によって媒介され、ＴＲは、レチノイド受容体（レチノイン酸受容体、ＲＡＲ及びレチノイドＸの受容体、ＲＸＲｓ）、ビタミンＤ3 受容体及びペルオキシソームの増殖薬活性化受容体(ＰＰＡＲ)と同様に核内受容体スーパーファミリーに属するリガンド誘導可能な転写調節因子であること及びＴＲのリガンド結合領域は、ＲＡＲの結合領域と高い相同性を有し、両方の核受容体のリガンドの必須の構造的な因子は末端に極性のカルボキシル基をもつことであること。（１３４８頁左欄、本文１０〜２２行）
(3) 抗糖尿病活性をもつチアゾリジンジオン誘導体がＰＰＡＲγのリガンドであること、ＰＰＡＲγが１５−デオキシ−Δ12,14−プロスタグランジンＪ2（内因性のリガンド候補）及び非ステロイド抗炎症剤のような末端のカルボキシル基をもつ化合物と結合することができるなどの、核内受容体ＰＰＡＲの様々なリガンドの構造の考察から、カルボキシル基の代わりにチアゾリジンジオン部分を有する新しいレチノイド受容体リガンドを設計し合成したこと及びレチノイド様のチアゾリジンジオン誘導体の活性は著しいが、レチノイドのカルボキシル基を、生物学的等価体と一般に見なされているアミノスルホニル、アミジノ及びテトラゾールを含む官能基への置換は、レチノイド活性を減少させたこと。（１３４８頁左欄末行〜右欄第１段落））
(4) ＲＡＲとＰＰＡＲのような他の核受容体用のリガンドの構造と活性との関係が類似していることから、チアゾリジンジオン部分をもつ新規な甲状腺ホルモン受容体作働薬を設計し合成した。（１３４９頁右欄９〜１３行）
　
　同じく、引用した国際公開第００／１２４９１号パンフレット（２０００年３月９日国際公開）（以下、「引用例２」という。）には、次の事項が記載されている。
(5) 本発明は、カルボン酸誘導体、それらの製造方法、およびそれらを有効成分として含有するペルオキシソーム増殖薬活性化受容体制御剤に関する。
　さらに詳しくは、一般式（Ｉ）
     
       
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、それらの非毒性塩およびそれらの水和物、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有するペルオキシソーム増殖薬活性化受容体制御剤に関する。（明細書１頁６〜７行、技術分野の項）
(6) 一般式（Ｉ）中、Ｒ5 によって表わされるカルボン酸と等価であるヘテロ環としては、例えば、以下の構造
  
           
で示される１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル基、オキサゾリジン−２，４−ジオン−５−イル基、イソオキサゾリジン−３,５−ジオン−４−イル基、１,２,４−オキサジアゾリジン−３,５−ジオン−２−イル基等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。（１１頁６〜１３行）
　
　同じく、引用した C. G. WERMUTH et al.,　長瀬博　監訳、「最新　創薬化学上巻」、第１版、株式会社テクノミック、平成１０年８月１５日発行、２４８〜２５３頁（以下、「引用例３」という。）には、次の事項が記載されている。
(7) カルボキシル基の代替基と題して、活性化合物中のカルボキシル基は、ヒドロキサム酸、……またはテトラゾールやヒドロキシイソキサゾールなどの平面性の酸性ヘテロ環や、非平面性の硫黄またはリンを含む酸性基への変換が検討されていること。（２４８頁、下から１２〜８行）
(8) あまり研究されていないが、他の興味深いヘテロ環代替基として、３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジンがあること。（２５０頁、下から１２〜１０行）　
　　
３．引用発明
　引用例１には、５−［４−(３-ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)オキシ−３,５−ジヨードベンジル］−２,４−チアゾリジンジオン（上記 (1)）（以下、「引用化合物」という。）が、強力な甲状腺ホルモン受容体α１(ＴＲα１)活性作用を示したことが開示されているから、引用例１には、引用化合物に関する発明が、産業上利用可能な発明として記載されているものと認められる（以下、「引用発明」という。）。
　
４．対比・判断
　本願発明と引用発明を対比する。
　引用化合物における置換基のヨウ素及びｔ-ブチルは、それぞれハロゲン、Ｃ4アルキル基に相当することは明らかであるから、引用化合物は、本願発明の一般式（Ｉ）において、Ｗが酸素、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 及びＲ6 がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ8)アルキルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ5 がヒドロキシである化合物に相当する。
　そうすると、両者は、一般式（Ｉ）におけるＷが酸素、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 及びＲ6 がそれぞれ独立に水素、ヨウ素、t-ブチルであり、Ｒ5 がヒドロキシである化合物である点で一致し、Ｘが、前者は
      
     
であるのに対して、後者は２,４−チアゾリジンジオン−５−メチル基(以下、チアゾリジンジオン基という)である点で相違する。
　
　そこで、この相違点について検討する。
　引用例１には、チアゾリジンジオン基をもつ新規な甲状腺ホルモン受容体作働薬を設計し合成した考察課程が次のように記載されている。
(a) 甲状腺ホルモン受容体(ＴＲ)は、レチノイド受容体（レチノイン酸受容体、ＲＡＲおよびレチノイドＸの受容体、ＲＸＲｓ）、ビタミンＤ3 受容体及びペルオキシソームの増殖薬活性化受容体(ＰＰＡＲ)と同様に核内受容体スーパーファミリーに属するリガンド誘導可能な転写調節因子であること（上記 (2)）
(b) ＴＲのリガンド結合領域は、ＲＡＲの結合領域と高い相同性を有し、両方の核受容体のリガンドの必須の構造的な因子は末端に極性のカルボキシル基を持っていること（上記 (2)）
(c) ＰＰＡＲγのリガンドが抗糖尿病活性をもつチアゾリジンジオン誘導体、１５−デオキシ−Δ12,14−プロスタグランジンＪ2及び非ステロイド抗炎症剤のような末端のカルボキシル基をもつ化合物であることから、カルボキシル基の代わりにチアゾリジンジオン基を有する新しいレチノイド受容体リガンドを設計し合成したこと（上記 (3)）
(d) ＲＡＲとＰＰＡＲのような他の核受容体用のリガンドの構造と活性との関係が類似していることから、チアゾリジンジオン基をもつ新規な甲状腺ホルモン受容体作働薬を設計し合成したこと（上記 (4)）
　
　つまり、引用例１には、甲状腺ホルモン受容体は核内受容体スーパーファミリーに属するリガンド誘導可能な転写調節因子であることから、その作働薬は、甲状腺ホルモン受容体のリガンドであること及び上記の核内受容体のリガンドの構造と活性の共通性から、カルボキシル基をチアゾリジンジオン基に代えた甲状腺ホルモン受容体作働薬（＝リガンド）を設計したことが記載されているものと認められる。
　
　ところで、引用例３は、創薬化学の分野において、生理活性分子を設計する際の生物学的等価体を検討した内容を記載した書籍であるが、その中では、カルボキシル基の等価体として、チアジアゾリジンジオン基、テトラゾールやヒドロキシイソキサゾールなどの酸性ヘテロ環（上記 (7)）や１,２,４−オキサジアゾリジン（上記 (8)）が記載されている。
　また、引用例２には、ペルオキシソーム増殖薬活性化受容体(＝ＰＰＡＲ)制御剤である一般式（Ｉ）で表わされるカルボン酸誘導体（上記 (5)）が記載され、その置換基Ｒ5 がカルボン酸と等価であるチアゾリジンジオン、テトラゾールや１,２,４-オキサジアゾリジン−３,５−ジオン−２−イル基を表わす場合（上記 (6)）が記載されている。そして、このＰＰＡＲ制御剤は、カルボン酸誘導体であるから、引用例１のＰＰＡＲのリガンドの記載（上記 (4)）からみて、ＰＰＡＲリガンドであって、Ｒ5 はＰＰＡＲとの特異的な結合部分であることは当然に予想できるものである。
　
　そうすると、引用例１では、甲状腺受容体のリガンドを設計するに当たって、ＲＡＲ、ＲＸＲ、ビタミンＤ3 受容体及びＰＰＡＲ及びそれらのリガンドとの関係を検討しているのであるから、甲状腺受容体リガンドの合成を検討する場合は、同じ核内受容体リガンドである引用例２に記載のＰＰＡＲリガンドの生物学的等価体など化学構造を検討することは通常のことと認められる。つまり、引用化合物において、カルボキシル基の生物学的等価体であるチアゾリジンジオン基に代えて、引用例２にチアゾリジンジオン基及びテトラゾール基と並列的に記載されているＰＰＡＲにおけるカルボキシル基等価体であるオキサジアゾリジン基を適用することは当業者が容易に想到しうることである。
　そして、本願明細書には、該化合物を製造したことは記載されているが、ＴＲリガンドについての薬理試験方法が記載されているだけで、その試験結果は全く記載されていないから、本願発明が、引用化合物のチアゾリジンジオン基をオキサジアゾリジンジオン基に代えたことにより格別顕著な効果を奏したものとは認められない。
　
　なお、請求人は、
ア、カルボキシル基の代替基(生物学的等価体)はターゲット毎に異なり、引用例２及び３にはＴＲ活性を示唆する記載がないから、オキサジアゾリジンジオン基を一般的なカルボキシ代替基とは認識できない、
イ、引用例１には、ＲＡＲリガンドでチアゾリジンジオン基のみが高い活性が保持され、一般的代替基では活性が失われているから、ＴＲリガンドではチアゾリジンジオン基以外は代替性に障害がある
と主張しているが、以下の理由でこの主張は採用できない。
　
ア、について
　引用例１には、ＴＲリガンドを設計するに当たって他の核内受容体のリガンドの構造及び活性を検討したことが記載されているから、本願発明が特に顕著なＴＲ活性を示すならともかく、ＴＲリガンドを設計又は合成するために、たとえＴＲ活性に関する言及がされていなくとも、他の核内受容体、例えばＰＰＡＲのリガンドまでを検討することは当業者では当然のことである。
　
イ、について
　引用例１には、ＲＡＲリガンドでは、チアゾリジンジオン基が高い活性を保持し、他の生物学的等価体、アミノスルホニル、アミジノ、テトラゾールでは活性が減少したことが記載され、この結果を受けて、チアゾリジンジオン基をもつＴＲリガンドを設計、合成したこと（上記 (3)）が記載されている。しかし、この記載は、ＲＡＲリガンドでの高い活性を示すものを適用したことを示すにとどまり、他の等価体が適用できないとの記載及び他の等価体とのＴＲ活性の比較の記載がない以上、この記載だけで他の等価体が適用できないとする記載とは認められない。
　
　以上のとおりであるから、本願の請求項１に係る発明は、本願の優先日前に頒布されたことが明らかな引用例１〜３に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものと認められるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　したがって、本願は、他の請求項について検討するまでもなく、拒絶すべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。