【事件の表示】
　平成　４年特許願第５０１８８１号「サイトカインの免疫複合体」拒絶査定不服審判事件〔平成　４年　５月２９日国際公開、ＷＯ９２／０８４９５、平成　９年　７月　８日国内公表、特表平　９−５０６７６１〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯・本願発明
　本願は、平成３年１１月７日を国際出願日（パリ条約による優先権主張外国庁受理１９９０年１１月９日、米国）とする出願であって、その請求項１に係る発明は、平成１８年６月２８日付手続補正書の特許請求の範囲の請求項１に記載された事項により特定される、以下のとおりのものである。
「可変領域とCH2領域をもつ不変領域とを含む免疫グロブリン(Ｉｇ)重鎖において、その不変領域のカルボキシル末端にサイトカインのアミノ末端をペプチド結合した該Ｉｇ重鎖を含み、該Ｉｇ重鎖に結合したサイトカインは、サイトカイン受容体をもつ細胞中でサイトカイン特異的生物学的反応を引き起こすものであり、かつその半減期が単体のサイトカインの半減期に比べて長くなった、リコンビナント免疫グロブリン(Ｉｇ)鎖。」（以下、「本件発明」という。）
２．引用例
　当審で引用文献１として引用された本件優先日前に頒布された刊行物であるProc. Natl. Acad. Sci. USA（July1990）Vol.87,No.14,p.5322-5326（以下、「引用例１」という。）には、
（イ）抗体配列に非免疫グロブリン配列を結合することによって多機能分子とした遺伝子改変した抗体を、遺伝子組換えにより発現させたことが記載され、具体的には、ラットインスリン様増殖因子１（ＩＧＦ１）遺伝子と、マウスの抗ダンシル抗体の重鎖可変領域とヒトＩｇＧ３の重鎖定常領域（ＣＨ１、ヒンジ、及びＣＨ２の一部（４ｂｐのみ））をコードするキメラ遺伝子とを結合させた分子を作製し、これを発現させたことが記載され（第５３２３頁、図１）、
（ロ）このようにして発現させたＩｇＧ３−ＩＧＦ１融合タンパク質は、ダンシル抗原結合性を保持すること、及びＣ末端にＩＧＦ１のＮ末端が結合した、２つの重鎖と２つの軽鎖からなる二量体（（ＩｇＧ３−ＩＧＦ１）２Ｌ２）であること（第５３２４頁、図２）、親和性は減少しているもののヒトリンパ芽球細胞ＩＭ−９のＩＧＦ１レセプターに結合し（第５３２４頁、図３）、特異的な活性は減少しているもののヒトＫＢ細胞においてヒトＩＧＦ１と同様の生物学的効果（グルコース及びアミノ酸の取り込みの増加）を誘発したこと（第５３２５頁、図４）が記載され、
（ハ）第５３２５頁右欄第４４行〜第５８行のDiscussion中には、「柔軟性とＩＧＦ１の接近し易さはキメラタンパク質の重要な役割であろう。最初の構造物では、ヒトＩｇＧ３の延ばしたヒンジのカルボキシ末端にＩＧＦ１分子を置いた。ＩｇＧ３は最も柔軟なヒトＩｇＧであり、この柔軟性がＩＧＦ１受容体と抗原に同時に結合する能力を最大化すると考えた。しかしながら上で議論したように、ヒンジのカルボキシ末端へ直接のＩＧＦ１の位置は、ＩＧＦ分子同士の接触をもたらし、それらの結合（受容体との、原文になし）に干渉しているかもしれない。分子における可能な改良は、ＩＧＦ１をヒンジからより遠いＣＨ２領域のβストランドに位置させることかもしれない。ＣＨ２領域は通常互いに接触しないので、これによりたぶん２つのＩＧＦ１分子を互いから距離をおき、それにより結合能力が改良されるであろう。」と記載されている。
　
３．対比・判断
（対比）
　本件発明は、遺伝子工学的に調製されたリコンビナント免疫グロブリン（以下、「Ｉｇ」という。）鎖に係るものであって、可変領域とＣＨ２領域をもつ不変領域とを含み、かつその不変領域のカルボキシ末端にサイトカインのアミノ末端をペプチド結合したＩｇ重鎖を含み、そのＩｇ重鎖に結合したサイトカインは、サイトカイン受容体をもつ細胞中でサイトカイン特異的生物学的反応を引き起こすものであり、かつその半減期が単体のサイトカインの半減期に比べて長くなったものである。
　ここで、「ＣＨ２領域をもつ不変領域」に関しては、本件請求項１を引用して記載されている本件請求項２に「Ｉｇ重鎖がさらにＣＨ１及びＣＨ３領域を含む請求項１に記載されるリコンビナントＩｇ鎖。」と記載され、また、本件明細書の実施例では、不変領域としてＣＨ２まで含むＩｇ重鎖のカルボキシ末端にサイトカインを結合したＣＨ２−(サイトカイン)、不変領域としてＣＨ３まで含むＩｇ重鎖のカルボキシ末端にサイトカインを結合したＣＨ３−(サイトカイン)を製造し、それぞれの活性を測定していることからみて、ＣＨ２領域のみからなる不変領域ではなく、不変領域として少なくともＣＨ２領域を含むものといえる。
　そこで、本件発明と引用例１に記載の発明を比較すると、引用例１におけるＩＧＦ１はサイトカインの１種であり、また、上記２．の引用例１記載事項（ロ）にも記載のように、Ｉｇ重鎖に結合したＩＧＦ１は、ＩＧＦ１受容体をもつ細胞中でＩＧＦ１特異的生物学的反応を引き起こすので、本件発明と引用例１に記載の発明は、Ｉｇ重鎖の不変領域のカルボキシル末端にサイトカインのアミノ末端をペプチド結合したＩｇ重鎖を含み、該Ｉｇ重鎖に結合したサイトカインはサイトカイン受容体をもつ細胞中でサイトカイン特異的生物学的反応を引き起こす、リコンビナントＩｇ鎖である点で一致するが、(i)Ｉｇ重鎖の不変領域が、前者では少なくともＣＨ２領域を含むものであるのに対して、後者ではＣＨ１領域及びヒンジ領域と共にＣＨ２領域の端しか有しないものである点、及び(ii)Ｉｇ重鎖のカルボキシ末端に結合したサイトカインが、前者ではその半減期が単体のサイトカインの半減期に比べて長くなったものであるのに対して、後者ではそのような記載がない点の２点で相違する。
 
（判断）
（ａ）（i）の相違点について
　上記２．記載事項（イ）及び（ロ）によると、引用例１に記載の不変領域としてＣＨ２の端しか含まないＩｇＧ３−ＩＧＦ１融合タンパク質は、ＩＧＦ１受容体をもつ細胞中で受容体に結合し、ＩＧＦ１特異的生物学的活性を誘発するものの、ＩＧＦ受容体との親和性及び生物学的活性が減少するといえるが、記載事項（ハ）において、これに対して考察がなされており、ヒンジ領域のカルボキシ末端に結合させたＩＧＦ１分子同士の接触をさけるため、ＩＧＦ１分子をヒンジ領域からより遠ざけ、ＣＨ２領域を含ませたＣＨ２領域に結合させるという解決策が示唆されている。
　また、当審で引用文献２として引用された本件優先日前に頒布された刊行物であるMethods In Enzymology(1989)Vol.178,p.515-527（以下、「引用例２」という。）には、組織型プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）を血管内の血塊部位へ標的化するために、抗フィブリン抗体のＩｇ重鎖をコードする遺伝子とｔ−ＰＡをコードする遺伝子とを結合させ、リコンビナント技術を用いて抗フィブリン抗体（５９Ｄ８）とｔ−ＰＡの両者の活性を有するキメラタンパク質を発現させたことが記載されている。具体的に製造例が記載された５９Ｄ８重鎖−ｔＰＡ融合蛋白質では、Ｉｇ重鎖ＣＨ２、ＣＨ３領域を欠くものであるとしても、同第５２７頁第２２〜２７行には、「望まれる形状及びＦｃドメイン（ＣＨ２領域とＣＨ３領域、原文なし）によって仲介される免疫相互作用に依存して、さらにより多くの又はより少ない抗体定常領域を用いることもできる。我々は、さらに１００の定常領域のアミノ酸を付加したリコンビナント融合ペプチドを作製したが、そのターゲティング能力と触媒能力は、より小さい分子のものと変わらなかった。」と記載されているように、さらに不変領域を１００アミノ酸程度延長したもの、即ち、ＣＨ２を含む状態の融合蛋白質が製造され、かつそのターゲティング能力と触媒能力には変化がなかったことが確認されていると解されるばかりか、場合によっては不変領域をより多く用いることも記載されている。
　受容体との結合は要さないｔ−ＰＡについての引用例２に記載される上記実験結果から、少なくともＣＨ２領域の有無がｔ−ＰＡの機能の発揮に影響を与えないことが理解できる。サイトカイン受容体と結合しなければその機能が発揮できないサイトカインの場合には、かえって、受容体とサイトカインとを接近させる必要性が加わるから、抗原と結合する可変領域とサイトカインが末端に結合している不変領域との間に、ある程度の長さ及び柔軟性が求められると考えることに無理はない。このことは、上記引用例１記載事項（ハ）の記載とも一致する。
　また、本件優先日前、Ｉｇ重鎖の不変領域において、ＣＨ２領域が補体系の活性化を担うこと及びＣＨ３領域が重鎖の二量体化を補助することは、既に周知の技術的事項（必要があればProc. Natl. Acad. Sci. USA（Aug.1990）Vol.87,No.14,p.5702-5705、The Journal of Immunology(1989)Vol.143,No.8,p.2595-2601、Eur.J.Immunol.(Sep.1990)Vol.20,No.9,p.2021-2027参照。）（以下、順に「参考文献Ａ〜Ｃ」という。）であったのであるから、この点からみても、引用例１のリコンビナントＩｇ鎖において、そのＩｇ重鎖の不変領域にＣＨ２領域によって仲介される補体系の活性化を期待して、ＣＨ２領域を有せしめることも、さらに重鎖の安定二量体化のためにＣＨ３領域まで有せしめることも、格別の困難性は見出せない。
　以上のように、引用例１には、Ｉｇ重鎖の不変領域にサイトカインを有するＩｇ鎖において、必要に応じてさらにＣＨ２領域を存在せしめることが示唆されているのであるから、サイトカインを末端に有するリコンビナントＩｇ鎖のサイトカイン活性が期待どおりでなかった場合に、Ｉｇ重鎖にさらに不変領域のＣＨ２領域、さらにはＣＨ３領域を存在させ、不変領域に融通性をもたせること、あるいは、さらにＣＨ２領域、ＣＨ３領域の機能も利用しようとすることは、引用例１の記載及び上記周知事項から当業者であれば容易に想到し得たことであるので、（i）の相違点には格別の技術的特徴は見出せない。
　
（ｂ）(ii)の相違点について
　上記参考文献Ａには、ヒト腫瘍に結合し、腫瘍の検出のために用いる放射能ラベルされたヒトとマウスのキメラ抗体について記載されているが、ここでは腫瘍の検出のための放射能ラベル抗体としては血清中から速やかに消失することが望ましいことから、血清中の半減期を減少させる目的で不変領域のＣＨ２領域のみを欠失させたところ、当該ＣＨ２欠失抗体の血清中における半減期は、欠失させていないキメラ抗体の半減期（約９６時間）の６分の１程度（約１６時間）に短くなることが確認されている。そして、当該実験結果に対して、ＣＨ２に結合する糖鎖の影響というよりもむしろ、ＣＨ２領域の存在により抗体分子全体のコンフォメーションに影響を与えるため、ＣＨ２領域が存在すると半減期が長くなると考えられることが考察されている。
　さらに、参考文献Ａだけでなく参考文献Ｂ及びＣにも記載のように、ＣＨ２領域及びＣＨ3領域、特にＣＨ2領域がＩｇ鎖のクリアランスに関与していることは本件優先日前既に周知の事項であることからみて、少なくともＣＨ２領域を有する不変領域を有するＩｇ鎖にサイトカインを結合させた場合にはＩｇ鎖自体の半減期が長くなり、そしてそれにより、サイトカインを結合したＩｇ鎖分子全体の半減期が長くなるであろうことは、当業者がむしろ当然期待することでしかない。
　このように、(ii)の相違点は、上記(i)の相違点の構成を採ることにより付随して得られる効果にすぎないものであり、上述のように(i）の相違点の構成を採ることが当業者であれば容易に想到できる以上、同様に容易であるといえる。
（ｃ）本件発明の効果について
　本件明細書中において、実際にリコンビナント免疫複合体として製造されたＩｇ／ＬＴ免疫複合体、Ｉｇ／ＧＭ−ＣＳＦ免疫複合体、Ｉｇ／ＴＮＦ免疫複合体については、抗原結合活性及びサイトカイン特異的生物学的活性を維持すること、または保持するが減少することが記載されている。具体的には、Ｉｇ／ＬＴ免疫複合体の抗原結合活性については、図７の拮抗分析の結果によれば、ＣＨ２-ＬＴはコントロール抗体ｃｈ１４．１８とほぼ同じであり、生物学的活性については、ＣＨ３-ＬＴは天然型のＬＴとほど同程度であるのに対して、ＣＨ２-ＬＴでは減少していることが、Ｉｇ／ＧＭ−ＣＳＦ免疫複合体の生物学的活性については、図９の結果によれば、ＣＨ３-ＧＭ−ＣＳＦの活性はＧＭ−ＣＳＦ標準の１０〜２０％に減少していることが、また、Ｉｇ／ＴＮＦ免疫複合体の生物学的活性については、図１０の結果によれは、ＣＨ３-ＴＮＦの活性は天然型のＴＮＦαと同程度か上回る程度であることが記載されている。これらの結果から、Ｉｇ／サイトカイン免疫複合体は、抗原結合活性を失わず、かつサイトカインのレセプター結合活性も生物学的能力も失わないといえるが、その活性のレベルは、サイトカインの種類によって、あるいは不変領域がＣＨ２領域までであるか、あるいはＣＨ３までであるかによって、減少する場合もあることが示されている。
　一方、ＣＨ２領域のほとんどが欠失している引用例１のリコンビナントＩｇ／サイトカイン免疫複合体においても、活性レベルは減少するものの、抗原結合活性と生物学的活性の両方を保持することは記載されており、また、リコンビナントではないものの不変領域としてＣＨ３領域まで含む上記引用文献Ｂにおいても、抗原結合活性と生物学的活性の両方が保持されることが記載されているのであるから、Ｉｇ重鎖の不変領域のＣＨ２領域まで含むものまたはＣＨ３領域まで含むものが、抗原結合活性とサイトカイン活性を保持することは、引用例１、２の記載、及び上記引用文献Ｂの記載から充分に予測される範囲内の効果である。
　さらに、本件発明の実施例においても上述の如くその活性レベルが減少する場合があるので、本件発明の全般にわたり、活性レベルが維持されるという効果が奏せられているわけではない。
　また、本件明細書には、不変領域としてＣＨ３領域まで含み、サイトカインとしてＧＭ−ＣＳＦを有するリコンビナントＩｇ鎖をマウスの尾に注射してその血清中の濃度を測定したところ、２４時間と４日の時間点をとった半減期はほぼ３日であり、J.Clin.Oncol.(1989)Vol.7,p.159-167に記載された、天然ＧＭ−ＣＳＦ単体のヒト血清中の半減期である８５分より、かなり長かったことが記載されている。しかしながら、引用例１に記載の、不変領域としてＣＨ１領域及びヒンジ領域と共にＣＨ２領域の端まで含みそのカルボキシ末端にサイトカインを有するリコンビナントＩｇ鎖であっても、サイトカイン単体と比べれば、Ｉｇ鎖を有する分、分子全体が大きいことからみて半減期が長くなることが当然予測される上に、Ｉｇ鎖においてＣＨ２領域をもつ不変領域を含む場合の半減期が長いことは上記（ｂ）(ii)で記載のように周知の事柄であって、Ｉｇ鎖自体の半減期が長くなればサイトカインが結合したＩｇ鎖分子全体としての半減期が、単体のサイトカインのものに比べて長くなることもさらに期待できることである。そうしてみると、ＣＨ２領域をもつ不変領域を含むＩｇ鎖と結合したサイトカインが、サイトカイン単体の半減期に比べ長くなった程度の効果が格別なものとはいえないことは明らかである。
（ｄ）まとめ
　したがって、本件発明は引用例１、２の記載に基づき当業者が容易に発明することができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることはできない。
４．付記
　本件請求人は、平成１５年１２月１５日付で提出した上申書に添付した参考資料１〜３により、Ｉg／ＩＬ-２免疫複合体については臨床試験フェーズIIの段階にあること等の事実により、本件発明の効果が格別顕著である旨主張しているが、本件明細書中にはＩg／ＩＬ-２免疫複合体を実際に製造した実施例が記載されておらず、当然その効果についても何ら記載されていないのであるから、本件請求人の上記主張については、本件明細書の記載に基づかない効果の主張であり、採用できない。
５．むすび
　以上のとおりであるから、他の請求項に係る発明については検討するまでもなく、本願は拒絶をすべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。