【事件の表示】
　平成　６年特許願第５０７４８２号「ＮＭＤＡ受容体媒介性神経障害の防止薬剤」拒絶査定不服審判事件〔平成　６年　３月１７日国際公開、ＷＯ９４／０５２７５、平成　８年　２月１３日国内公表、特表平　８−５０１２９７〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続・経緯
　　　　
　本願は、平成５年９月３日（優先権主張１９９２年９月３日、米国）を国際出願日とする出願であって、特許請求の範囲の請求項１〜１２に係る発明は、平成１７年１２月７日付け手続補正書によって補正された明細書及び図面の記載からみて、特許請求の範囲に記載された以下のとおりのものと認められる。
　　　
【請求項１】
　末梢神経症を治療するための薬剤であって、以下に示される式で表される化合物を含み、この化合物は、Ｒ2 −Ｒ16は互いに独立に水素（Ｈ）あるいは１−５個の炭素を含む短鎖脂肪族基であり、Ｒ4 とＲ10は（互いに独立に）ハロゲンあるいはアシル基、あるいはこれらの生理学的に許容される塩であり、
　　　【化１】（構造式は省略する）
また、上記式において−ＮＨ2 又は−ＮＨ2 が以下に示す置換基であり、
　　　【化２】（構造式は省略する）
Ｘ1 とＸ2 が互いに無関係に水素（Ｈ）あるいは１−５個の炭素を有する短鎖脂肪族基であり、哺乳類における非虚血性ＮＭＤＡ受容体の媒介による神経細胞の退化を遅らせるのに有効な濃度で前記化合物を含むことを特徴とする末梢神経症を治療するための薬剤。
【請求項２】
　上記化合物がアマンタディン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）であることを特徴とする請求項１に記載の末梢神経症を治療するための薬剤。
【請求項３】
　Ｒ4がメチル基であることを特徴とする請求項１に記載の末梢神経症を治療するための薬剤。
【請求項４】
　Ｒ10がメチル基であることを特徴とする請求項１に記載の末梢神経症を治療するための薬剤。
【請求項５】
　Ｒ4及びＲ10がメチル基であることを特徴とする請求項１に記載の末
梢神経症を治療するための薬剤。
【請求項６】
　上記化合物がメマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）であることを特徴とする請求項５に記載の末梢神経症を治療するための薬剤。
【請求項７】
　Ｘ1とＸ2がそれぞれ水素（Ｈ）とＣＨ3であるか、あるいはＸ1とＸ2がそれぞれＣＨ3と水素（Ｈ）であることを特徴とする請求項１に記載の末梢神経症を治療するための薬剤。
【請求項８】
　上記化合物がレマンタディン（ｒｉｍａｎｔａｄｉｎｅ）であることを特徴とする請求項７に記載の末梢神経症を治療するための薬剤。
【請求項９】
　上記ＮＭＤＡ受容体の媒介による神経毒性が興奮性アミノ酸によって媒介されることを特徴とする請求項１に記載の末梢神経症を治療するための薬剤。
【請求項１０】
　上記ＮＭＤＡ受容体の媒介による神経毒性が、グルタミン酸塩（ｇｌｕｔａｍａｔｅ）、アスパルテート（ａｓｐａｒｔａｔｅ）、ホモシスチック（ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｃ）酸、システイン（ｃｙｓｔｅｉｎｅ）硫酸、システイン酸、キノリネート（ｑｕｉｎｏｌｉｎａｔｅ）、あるいはＮ−アセチル・アスパチル・グルタメート（ａｓｐａｒｔｙｌ ｇｕｌｕｔａｍａｔｅ）であることを特徴とする請求項１に記載の末梢神経症を治療するための薬剤。
【請求項１１】
　中央神経組織損傷に起因する末梢神経症を治療することを特徴とする請求項１に記載の末梢神経症を治療するための薬剤。
【請求項１２】
　一酸化炭素、鉛、ｄｏｍｏｉｃ酸中毒における末梢神経症を治療することを特徴とする請求項１に記載の末梢神経症を治療するための薬剤。　　
（以下、これらを本願発明という。）
　　　　
２．拒絶の理由の概要
　　　　　　
　これに対し、当審が通知した拒絶の理由は、末梢神経症の治療のための薬剤に関する発明が、本願明細書の発明の詳細な説明に記載されているものとは認められないから、本願発明は、発明の詳細な説明に記載したものとはいえず、本願明細書の特許請求の範囲の記載は特許法第３６条第５項第１号に規定する要件を満たしていないというものである
　　　　
３．判断
　　　　　
　本願発明は、上記のとおり、特定の化合物を有効成分とする薬剤の発明であって、いわゆる用途発明にあたる。このような医薬の用途発明については、通常、有効成分とされる化合物の物質名、化学構造からその薬理作用を予測することは当業者といえども困難であり、当該化合物の薬理作用が客観的に確認できる程度の記載（薬理試験又はそれと同視できる程度の記載）があってはじめてその化合物が特定の疾病の治療用薬剤としての用途発明が開示されたということができる。 
　そこで、本願明細書の記載を検討する。
　　　
　本願明細書には、治療対象の疾病である末梢神経症について以下の記載がある。
「【００１３】
　【課題を解決するための手段】
　・・、一般に本発明は、非虚血性の疾患にかかっている哺乳類の受容体媒介の神経細胞の退化を遅くする末梢神経症を治療するための薬剤に関する。・・・・・。」
「【００１７】
　なお、「非虚血性の長期にわたる進行性ＮＭＤＡ受容体媒介による神経細胞の退化」とは、ＮＭＤＡ受容体の刺激あるいは同時刺激（ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）の結果として長期に及ぶ進行性の神経細胞の損傷を意味する。特に、ハンティング舞踏病、アルツハイマー病、・・などである。さらにある種のミトコンドリア異常あるいは先天性の生化学異常の治療も含まれる。・・・・・・ホモシスチン症、高プロリン症・・及び末梢神経症などである。さらに、本発明は以下の病気の治療を含んでいる。すなわち、末梢神経症、特に中央神経組織に起因する末梢神経症で特別痛い種類である。非常に痛い損傷（脊髄、脳あるいは目の損傷など）、一酸化炭素中毒、鉛中毒、ｄｏｍｏｉｃ酸中毒（汚染された筋肉内にあるグルタミンに似た作動薬による）などである。・・・・。」
　　
　このように段落【００１７】によれば本願発明の薬剤は「非虚血性の疾患にかかっている哺乳類の受容体媒介の神経細胞の退化を遅くする末梢神経症を治療するための薬剤」であるとされ、「非虚血性の疾患にかかっている哺乳類の受容体媒介の神経細胞の退化」とは「ＮＭＤＡ受容体の刺激あるいは同時刺激（ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）の結果として長期に及ぶ進行性の神経細胞の損傷を意味する」と説明されている。しかし、「末梢神経症」については、「さらにある種のミトコンドリア異常あるいは先天性の生化学異常の治療も含まれる。」の記載に続いて列挙される疾病の末尾に記載され、さらに「本発明は以下の病気の治療を含んでいる」として重ねて「特に中央神経組織に起因する末梢神経症で特別痛い種類」に言及されているが、ＮＭＤＡ受容体の刺激あるいは同時刺激の結果として長期に及ぶ進行性の神経細胞の損傷と「末梢神経症」とがどのように関連するのかについて格別の記載はされていない。また、上記神経細胞の損傷が末梢神経症の原因として解明され当業界によく知られているというという事実も示されているわけではない。
　　
　また、本願発明の有効成分の薬理作用に関連する記載として本願明細書には以下の記載がある。
　　　　
「【００３０】
メマンチンによるＮＭＤＡ受容体媒介性の神経毒性の防止
　上述した評価基準で、アマンタジン誘導体であるメマンチンの、グルタミン酸塩処理を施したレチナールガングリオンセルの生残率向上効果をテストした。・・・・・・・・・・・・・。
【００３１】
　メマンチンＨＣｌを、二度蒸留した蒸留水で希釈し、ろ過して、最終濃度が１〜２５μＭになるように増殖培地に添加した。レチナールセルを、加湿した５％ＣＯ2／９５％空気の雰囲気中で３７℃で１６〜２０時間、恒温培養した。
【００３２】
　図３に示すように、内因性のグルタミン酸塩類似のアゴニストは、細胞外のカルシウム濃度をあげていくと・・、レチナールセルに神経毒性を生じさせる。このアゴニストがグルタミン酸塩と関連するものであることを証明するために、酵素、すなわちグルタミン酸塩／ピルビン酸塩トランスアミナーゼ・・を添加した。・・・・この事実は、内因性のトキシンがグルタミン酸塩そのものであることを示している。ＨＰＬＣ分析がＧＰＴによるグルタミン酸塩の分解を証明した。
【００３３】
　アマンタジン誘導体メマンチンは、その用量に依存して、内因性グルタミン酸塩によるレチナールガングリオン細胞の死滅を防止した（図３）。・・
【００３４】
　これらのデータから、メマンチンが、ＮＭＤＡ受容体の過度の刺激が媒介となって起きる神経セルの死滅を防止することがわかる。メマンチンの神経保護効果のメカニズムに関する理論に縛られないならば、メマンチンがＮＭＤＡ受容体関連のイオンチャンネルでグルタミン酸塩によって誘導される細胞内Ｃａ2+の増加をブロックする可能性も考えられる。ＭＫ−８０１（ジゾシルピン；ＮＭＤＡ特定アンタゴニスト（拮抗薬）と類似して、メマンチンの作用モードは、ＮＭＤＡ受容体作用チャンネルをブロックすることによるＣａ2+流入の不競合阻害であるといえる。そうであれば、メマンチンによる阻害は、それに先立つアゴニストによる受容体の活性化にのみ付随するといえる。このことは、治療レベルにおいて重要な因果関係を有する。本発明の化合物によって、グルタミン酸塩またはその他の刺激性化合物のレベル上昇に起因する神経傷害を効果的に防止する一方で、正常なＮＭＤＡ受容体活性化（例えば、長期にわたる薬効の増加、学習及び記憶形態に関係する活性化）には影響を与えずにすむ・・・・・・。
【００３５】
　本発明の範囲内で、その他のＮＭＤＡチャンネル複合体遮断薬を選択する場合は、上記メマンチンのテストデータが暗示する点を理解することが重要である。
第１に、不競合性のＮＭＤＡ阻害剤、すなわち阻害作用がそれに先立つ受容体アゴニストによる受容体活性化にのみ付随して起きる阻害剤を選択するのが有効である。第２に、迅速に作用し、投与停止後はすみやかに逆行可能なＮＭＤＡ阻害剤を選択するのが有効である。このような選択によって、正常のＣＮＳ機能が最大限となり、副作用を低減できる。
【００３６】
　以下で述べる例からわかるように、ＮＭＤＡ受容体媒介による反応を阻害／非阻害するメマンチンの動態はかなり速い。
【００３７】
　図４は、ラットのレチナールガングリオンセル上のメマンチン（ＭＥＭ）による、ＮＭＤＡ誘導全細胞流のオープンチャンネルブロックを立証するものである・・・図４Ａ、４Ｂに示す実験では、薬剤の投与には迅速な投薬システムと、迅速な洗浄方法を採用した。
【００３８】
　上記の実験を以下のようにして行った。
【００３９】
細胞培養
　レチナールガングリオンセルのラベリング（標識）、解離、培養に、周知の方法を用いた・・・。簡単に説明すると、生後４〜６日のロングエバンスラットの上丘部に顆粒ブルーを逆輸送で注入して逆行的に標識した。２〜６日後、ラットを断頭して網膜を摘出し、網膜を酵素パパインの薄い処理液で解離した。レチナールセルを、３５ｍｍ組織培養皿の中でポリ−Ｌ−リシンでコーティングしたカバーガラス上で培養した。・・・のラットの血清を添加した培地を用いた。
【００４０】
パッチクランプ電気生理学　・・・。」
　　　　　　　
　しかし、上記に記載されたロングエバンスラットのレチナールガングリオンセル（網膜神経節細胞）を用いたＮＭＤＡ受容体媒介の神経毒性の抑制に関する試験（Fig.３）及びパッチクランプ試験（Fig.４）はいずれもメマンチンがＮＭＤＡ受容体の過度の刺激が媒介となって起きる神経障害を改善できるかどうかを網膜神経節細胞を用いて判定するための試験である。
　
　一方、本願発明でいう「末梢神経症」は「末梢神経障害」あるいは「ニューロパシー」に相当するものと認められるところ、これは「末梢神経は各種の原因で傷害されるが、原因のいかんを問わずすべての末梢神経の障害を総称してニューロパシーと呼んでいる。原因として遺伝、感染、中毒、代謝障害、アレルギー、膠原病、癌、血管障害、外傷、機械的圧迫、腫瘍など各種のものがある。障害の発生には、これらの要因が組み合わさり、局所性と全身性の影響をうけて起こると考えられる。しかし実際の臨床では原因不明の場合が多い。……ニューロパシーの症候は、運動障害、知覚障害、筋力低下、筋萎縮、反射低下、自律神経障害などで、種々組み合わさってみられる。」（南山堂「医学大事典」１９９８年１月１６日　１８版１刷　「ニューロパシー」の項参照）という疾病であって、その原因、症状は極めて多様である。
　そうすると網膜神経節細胞におけるＮＭＤＡ受容体媒介の神経毒性によって起こる障害が特定の化合物によって抑制されたとしても、上記のような多様な原因でおこる多様な部位での神経細胞の損傷が同様に抑制されるか否かは明らかではないし、本願明細書に「ＮＭＤＡ受容体の刺激あるいは同時刺激の結果として長期に及ぶ進行性の神経細胞の損傷」と「末梢神経症」との関連について格別の説明もされていないことは前述のとおりであるから、上記試験を一般的な末梢神経症の治療薬としての作用を評価するための薬理試験とみることはできない。
　したがって、メマンチンがＮＭＤＡ受容体媒介の神経毒性による神経細胞の損傷を防止する作用を確認したことが直ちに「末梢神経症」に対する治療の用途を開示したものと理解することはできない。
　　　　
　本件明細書には、さらに段落【００４１】に「治療法」として投与経路や用量用法の記載、段落【００４３】に「その他の実施例」として「以上述べた薬剤は、ＮＭＤＡ受容体を保有するすべてのほ乳類の神経障害の緩和に有用である。ヒトの神経損傷の治療は、その有効な適用例であるが、もちろん獣医学上の目的でも本発明の薬剤を有効に使用することができる。」との記載がなされているが、これらにしても「末梢神経症」についての具体的な治療効果を客観的に確認するに足りる記載ではない。
　
　そして、本願明細書の発明の詳細な説明全体を総合しても、特許請求の範囲に有効成分として記載されている化合物が「末梢神経症」の治療に有効であることが開示されているということはできず、本願明細書の発明の詳細な説明に本願発明が記載されているとすることはできない。
 　　　
　請求人は、平成１９年１月１１日付け意見書において、ロングエバンスラットのレチナールガングリオンセルを用いた試験は一般の末梢神経症の薬理試験ではないことは認めながら、末梢神経症を治療するための薬剤の最適な薬理試験は、ヒトへの臨床試験であるとし、ヒトの臨床試験における論証として、治療例（参考資料１〜３）を示している。
　また、神経障害の一つの末梢神経症の抑制は出願当初から示唆されているから、ヒトによる臨床試験が本願明細書に記載されていなかったとしても、当業者であれば、ロングエバンスラットのレチナールガングリオンセルを用いた試験結果から、ヒトへの臨床試験でも、メマンチンが末梢神経症の治療に効果があることは容易に推察可能であると主張している。
　　　
　しかし、請求人が末梢神経症治療の効果を裏付けるものとして提出した参考資料は、いずれも本願の優先日以後である２０００年以降に頒布された刊行物であるから、これらは本願明細書に本願発明の医薬用途が記載されているか否かを理解するにあたって当業者が参酌することのできる技術常識とはいえないし、上記のとおり、本願出願の優先日当時レチナールガングリオンセルを用いたＮＭＤＡ受容体によって引き起こされる神経障害に関する試験が「末梢神経症」の実験モデルであるとの技術常識もない以上、当該実験結果により「末梢神経症」への治療用途を当業者が容易に推察可能とすることはできない。
　　
５．むすび
　以上のとおりであるから、本願は、特許法第３６条第５項第１号に規定する要件を満たしていないので、拒絶すべきものである。
　
　　よって、結論のとおり審決する。