【事件の表示】
　特願２００４−２３９３５８「染色体異常に関する出生前スクリーニング」拒絶査定不服審判事件〔平成１７年１月２０日出願公開、特開２００５−１７３０５〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．本願発明
　本願は、平成５（１９９３）年１１月２４日（パリ条約による優先権主張外国庁受理　平成４（１９９２）年１１月２８日、英国）を国際出願日とする特願平６−５１２７５６号の一部を平成１６（２００４）年８月１９日に新たな特許出願としたものであって、その請求項１ないし３に係る発明は、平成１７年１２月７日付けの手続補正書により補正された明細書及び図面の記載からみて、その特許請求の範囲の請求項１ないし３に記載されたとおりのものと認められ、その請求項１および２に係る発明は次のとおりである。（以下、請求項２に係る発明を「本願発明」という。）
　
「【請求項１】
　胎児の染色体異常を出生前スクリーニングする方法であって、
　（Ａ）前記染色体異常を有する胎児の妊娠女性の事前年令関連危険率を計算し、
　（Ｂ）遊離β−hCG 及び／又はその前駆体及び／又はその代謝産物の濃度に関して、妊娠期間の第１３完了週の終りまでに妊娠女性の血液を測定し、
　（Ｃ）妊娠関連血漿タンパク質Ａ（PAPPA)及び／又はその前駆体及び／又はその代謝産物の濃度に関して、妊娠期間の第１３完了週の終りまでに妊娠女性の血液を測定し、
　（Ｄ）上記（Ｂ）及び（Ｃ）で得られたそれぞれの濃度を、前記妊娠女性と同じ在胎齢で妊娠異常のない母集団の女性で求めた中央値で除算することによって標準化された値を計算し、
　（Ｅ）標準化された値が前記染色体異常を有する妊娠女性で求めた二変量ガウス分布の一部である第一の確率を計算し、
　（Ｆ）標準化された値が妊娠異常のない女性について求めた二変量ガウス分布の一部である第二の確率を計算し、
　（Ｇ）前記第一の確率と第二の確率の比である尤度比を計算し、そして
　（Ｈ）前記尤度比によって事前年令関連危険率を修正することを含んでなる胎児染色体異常の出生前スクリーニング方法。
　【請求項２】
　前記染色体異常がダウン症候群である請求項１に記載の方法。」
　
２．引用刊行物の記載
　原査定の拒絶の理由に引用された刊行物は次のものである。
刊行物１：特表平　３−５０５１２８号公報
刊行物２：BRITISH MEDICAL JOURNAL，ｖｏｌ．３０５，ｎｏ．6844，ｐ．２８，１９９２／０７／０４
　
（１）刊行物１
　上記刊行物１には、「ダウン症候群スクリーニング法」に係る発明について、次の事項が記載されている。
　
（１ａ）マーカー濃度と胎児ダウン症候群との間の関連性、妊娠年令（３頁右上欄６行〜１８行）
「本発明者は、母体血中の遊離β−hCGの高い濃度と胎児ダウン症候群との間のこれまで未知であった関連性を見出した。また、本発明者は母体血中の遊離β−hCGおよびAFP濃度と、胎児ダウン症候群との間の従来未知であった関連性をも発見し、更に母体血中の遊離β−hCG濃度対母体血中の完全hCG分子濃度の比と胎児ダウン症候群との間のこれまで未知であった関連性をも発見した。本発明者は、また多変量識別解析法の使用により、母体血中の遊離β−hCG濃度、母体血中の遊離β−hCGおよびAFP濃度あるいはそのいずれかまたは両者の対数を利用するスクリーニング法の検出効率が、特に選ばれた危険率遮断レベルに対し、妊娠の年令が該識別分析法における一変数として組込まれる場合に、改善されることを見出した。妊娠年令とは妊婦胎児の年令をいう。」
　
（１ｂ）発明の概要、マーカー濃度、基準データとの比較（３頁右下欄５行〜４頁左上欄９行）
「本発明によれば、上記の並びに他の目的を達成するために、妊婦（以下患者という）の母体血清中の遊離β−hCG濃度が、公知の免疫学的法で測定される。この方法は上記論文で言及している技術および当分野で公知の他の方法などの免疫−検定法を含むことができる。次いで、遊離β−hCGの濃度を一連の基準データと比較して、該患者がダウン症候群にかかった胎児をもつ可能性を決定する。検出効率の改良のために、遊離β−hCG濃度と妊娠年令とを一連の基準データと比較することができる。検出効率を更に改善するために、遊離β−hCGおよびAFP（以下“マーカー”という）の患者母体血中濃度を、当分野で公知の検定法、例えば上記文献中で論及されている方法を含む公知の免疫学的法で測定する。次いで、各マーカーの濃度を一連の基準データと比較して患者のダウン症候群にかかっている胎児をもつ可能性を決定する。該マーカーの濃度を一連の基準データと比較するために、多変量識別分析法を利用する。より詳しくいえば、次いで患者固有の危険率を、バイス（Bayes）の規則、該患者の先験的危険率およびこの疾病に罹患した妊婦と非罹患妊婦との相対的頻度（これは各マーカーの患者における定量的濃度の対数を、多変量識別解析を利用して得た基準データに対する確率密度関数に挿入することにより決定される）を利用して計算する。患者のダウン症候群にかかっている胎児をもつ可能性が与えられた危険率遮断レベル（risk cat−off level）よりも大きい場合には、患者に更に診断テストを受けてダウン症候群の有無を確認するよう助言すべきである。遊離β−hCGおよびAFPの母体血中濃度に加えて、マーカーとして妊娠年令を用いることにより更に検出効率を改善できる。多数のサンプルの遊離β−hCGおよびAFPの母体血中濃度が対数−ガウス分布曲線に従って分布する傾向にあるので、最大の検出効率が、患者における各マーカーの定量的濃度の対数および妊娠年令を、多変量識別解析法を用いて得た基準データに対する確率密度関数に導入することにより達成できる。
　本発明の方法の利点は、他の公知の方法よりも低い正の誤差率で、胎児ダウン症候群を正確に高比率で予測できる点にある。」
　
（１ｃ）母体年令、事前危険率、固有危険度（第１４図、７頁左上欄８行〜右上欄１行）
「第１４図を参照すると、第１２および１３図に示したプログラムの実行中に決定された基準パラメータ（この基準パラメータは平均とＩＰＣＭとからなる）は１３０で示されるようにコンピュータに入力される。患者の同定値、GA、AFPおよび遊離β−hCGを含む特定の患者の記録を、次に１３２で示すようにコンピュータに入力する。次いで、GAをより特定的に１３４で計算し、１３６で母体年令の計算を行う。１３８で、該事前危険率を、母体年令と生起データとに基づいて決定する。以下に議論する実施例では、この計算の結果は典型的数値１／８００である。
　１４０で、該事前危険率×罹患胎児をもつ相対的頻度（ＡＢＴ）が決定され、これは上で議論した式（１）または（２）の分子である。１４２で、（１−事前危険率）を掛けた非罹患胎児をもつ相対的頻度（ＮＴ）が決定されるが、これは上述の式（１）または（２）の分母における第２因子である。１４４で、バイス（Bayes）の規則を利用して、固有危険度が決定される、即ちＡＢＮ−ＡＢＴ／（ＡＢＴ＋ＮＴ）（式（１）および（２））。１４６で、これらの結果、即ち患者の固有の危険率ＡＢＮと患者同定数が刷出される。当業者には明らかであるように、線形識別解析法以外の、基準パラメータを計算するための他の統計的および数学的技法も利用できる。」
　
（１ｄ）マーカー濃度のガウス分布（第９図、８頁右下欄下から４行〜２行）
「罹患および非罹患例因者における遊離β−hCGの濃度は対数ガウス分布（ｐ＝．７８および．８６）に適う。第９図はこれらの分布を表す。」
　
（１ｅ）妊婦からの血清サンプル（９頁右下欄３〜７行、１０頁左上欄下から６〜２行参照）
　「実施例　３」には、一工程および二工程遊離β−hCG検定時の妊婦からの血清サンプルとして第２の３ヶ月期の妊婦からの血清サンプルを用いることが記載されている。
　
（２）刊行物２
　「ダウン症候群における妊娠関連血漿タンパク質Aおよび胎盤タンパク質１４の第一の３ヶ月期の濃度」と題する学術論文である刊行物２には、
「Brambariらは、妊娠関連血漿タンパク質A（PAPP−A)の第一の３ヶ月期の物質濃度が、胎児の異数性に関連している妊娠において低いことを報告した。ダウン症候群に関連する１３の妊娠例のうち、７例が、百分位数が５よりも低いか又はそれと同等の値を有するものとして報告された。さらにこの問題を調査し、第一の３ヶ月期におけるダウン症候群のスクリーニングにPAPP−Aが有効であるかどうか研究するために、我々は、その濃度を、第一の３ヶ月期におけるα　フェトプロテイン、非結合エストリオール及びヒト絨毛ゴナドトロピンの濃度測定に既に使用された血清において測定した。同時に、我々は、胎盤タンパク質１４（PP14）として知られている子宮内膜タンパク質を、可能性のある追加的第一の３ヶ月期マーカーとして研究した。
　
実験材料、方法、結果
　血清試料は、ダウン症候群妊娠が予め研究されている２２人の女性の内の１９人と、１０８人のオリジナルコントロールのうちの１０１人からのものを使用した。試料は、在胎９〜１２週の間に集められ、血清バンクで凍結保存された（英国で３例；イスラエルで４例；ドイツで５例；イタリアで７例）試料は、英国において出生前の患者から常法に従い採取され、他の国では胎盤性ウイルスサンプリング前に直ちに採取された。症例及びコントロールは、在胎齢および血清試料の保存期間に関しては同等であり、出身国に関してもバランスがとれていた。胎盤性タンパク質１４の分析には、大量の血清が必要であったので、ダウン症候群の１１例とコントロール６４例に対してだけ十分な材料が使用された。PAPP−Aは、特異的抗体（Dako、・・）およびOdense大学、デンマークで調製された精製PAPP−Aを用いて王立ロンドン病院でラジオイムノアッセイにより測定された。胎盤性タンパク質１４は、H Bohn博士により提供された抗体を用いてラジオイムノアッセイにより測定された。
　PAPP−Aについては、濃度と在胎齢との間に意味のある関係がないので在胎に対して補正することなしに、障害のない妊娠全てに対する全体的平均濃度を用いたコントロールグループ平均の倍数（MoM)で、その結果を示した。PAPP−Aの濃度は、コントロールにおいてよりもダウン症候群妊娠をしている女性における方が、相当に低かった（ｐ＜０．００１，Wilcoxon　signed　rank　test）（図）。平均MoMは、ダウン症のケースでは０．２３（９５％、信頼範囲０．１７〜０．４６）で、ダウン症妊娠の１９人の女性の内１２人（６３％）が、コントロールに対して百分位数１０未満の値であった。
　胎盤タンパク質１４は、在胎齢について各妊娠満了週に対する平均濃度の重み付けされたログ−線形回帰から計算されたMoMsで表現された。障害のある妊娠をした女性における濃度は、障害のない妊娠をした女性におけるものと、ほぼ全体的に同等であった。（平均値０．９３MoM）
　
コメント
　我々の結果は、PAPP−Aがダウン症候群に対する有用な第一の３ヶ月期血清マーカーであることを示している。血清PAPP−Aの濃度と共に他のマーカーを測定すること、および母胎年齢を使用することは、効果的なダウン症候群の第一の３ヶ月期スクリーニングの基礎を形成し得るものである。」
と記載されているとともに、
　図として、「ダウン症候群妊娠および障害のない妊娠における妊娠関連血漿タンパクAの第一の３ヶ月期の物質濃度。平均値は、ダウン症候群妊娠では０．２３を、そして障害のない妊娠では百分位数１０〜９０を示している」と付記されて、障害のない妊娠をした女性についての多数の中間値のログスケールでのPAPP−Aのレベルとダウン症候群妊娠をした女性についてのレベルが対照できるように記載されている図が示されている。
　
３．対比・判断
（１）本願発明と刊行物１記載の発明との対比
　前記記載（１ａ）（１ｂ）によれば、刊行物１には、遊離β−hCG及びAFP（α−フェトプロテイン）の妊婦の母体血中濃度を測定し、該遊離β−hCG濃度の測定値及び該AFP濃度の測定値、ならびに該妊婦の妊娠年令を一連の基準データと比較して、妊婦（患者）がダウン症候群にかかった胎児をもつ可能性を決定する方法が記載されており、この方法は、具体的には前記記載（１ｃ）及び第１４図にあるように、得られたデータをコンピューターに入力し、ＧＡ（妊娠年令）の算出、母体年令の算出、事前危険率の算出、罹患胎児をもつ相対的頻度の算出、非罹患胎児をもつ相対的頻度の算出等を順次行っていき、最終的にはバイスの規則を用いて患者固有の危険度を算出するものであると認められる。
　このような方法において、上記の「妊婦の妊娠年令」は、本願発明における「妊娠女性の在胎齢」に相当し（前記記載（１ａ）参照）、また、上記の「事前危険率」は、母体年令と生起データとに基づいて決定されるものであるから（前記記載（１ｃ）参照）、本願発明におけるダウン症候群の胎児の妊娠女性の「事前年令関連危険率」に相当し、さらに、計算の過程において胎児ダウン症候群に罹患した妊婦と非罹患妊婦との相対的頻度も利用されていることから（前記記載（１ｂ）（１ｃ）参照）、胎児ダウン症候群に罹患した妊娠女性と同じ在胎齢で妊娠異常のない母集団の女性で求めたマーカー濃度も利用されているものと認められる。
　そうすると、刊行物１には、「胎児のダウン症候群を出生前スクリーニングする方法であって、
　（Ａ）前記ダウン症候群を有する胎児の妊娠女性の事前年令関連危険率を計算し、
　（Ｂ’）遊離β−hCG の濃度に関して、妊娠女性の血液を測定し、
  （Ｃ’）AFP（α−フェトプロテイン）の濃度に関して、妊娠女性の血液を測定し、
　（Ｈ’）上記（Ｂ’）及び（Ｃ’）で得られたそれぞれの濃度と、前記妊娠女性と同じ在胎齢で妊娠異常のない母集団の女性で求めた濃度、及び事前年令関連危険率を利用して、患者固有の危険度を算出することを含んでなるダウン症候群の出生前スクリーニング方法」に係る発明が記載されているものと認められる（以下、「刊行物１記載の発明」という）。
　そこで、本願発明と上記刊行物１記載の発明とを対比すると、両者の一致点及び相違点は下記のとおりである。
　
（一致点）
「胎児のダウン症候群を出生前スクリーニングする方法であって、
　（Ａ）前記ダウン症候群を有する胎児の妊娠女性の事前年令関連危険率を計算し、
　（ｂ）遊離β−hCG の濃度に関して、妊娠女性の血液を測定し、
　（ｃ）第２の血清マーカーに関して、妊娠女性の血液を測定し、
　（ｈ）上記（ｂ）及び（ｃ）で得られたそれぞれの濃度と、前記妊娠女性と同じ在胎齢で妊娠異常のない母集団の女性で求めた濃度、及び事前年令関連危険率を利用して、危険率を算出することを含んでなるダウン症候群の出生前スクリーニング方法」
　
（相違点１）
　第２の血清マーカーが、本願発明では、「妊娠関連血漿タンパク質Ａ（PAPPA）」であるのに対し、刊行物１記載の発明においては「AFP（α−フェトプロテイン）」であって、PAPPAを用いることについては記載されていない点。
　
（相違点２）
　遊離β−hCGおよび第２の血清マーカーの濃度測定を、本願発明では、「妊娠期間の第１３完了週の終わりまでに測定」するのに対して、刊行物１記載の発明においては、濃度測定を妊娠期間のどの時期に実施するかは特定されていない点。
　
（相違点３）
　遊離β−hCGおよび第２の血清マーカーの濃度測定結果を利用した危険率の算出が、本願発明では、「（Ｄ）得られた各血清マーカーのそれぞれの濃度を前記妊娠女性と同じ在胎齢で妊娠異常のない母集団の女性で求めた中央値で除算することによって標準化された値を計算し、（Ｅ）標準化された値が前記ダウン症候群を有する妊娠女性で求めた二変量ガウス分布の一部である第一の確率を計算し、（Ｆ）標準化された値が妊娠異常のない女性について求めた二変量ガウス分布の一部である第二の確率を計算し、（Ｇ）前記第一の確率と第二の確率の比である尤度比を計算し、そして（Ｈ）前記尤度比によって事前年令関連危険率を修正する」ことからなるものであるのに対し、刊行物１記載の発明では、得られた各血清マーカーの濃度、この疾病に罹患した妊婦と非罹患妊婦との相対的頻度、及び事前年令関連危険率を利用して多変量識別分析法により算出するものであって（前記記載（１ｂ）、（１ｃ）参照）、本願発明の上記（Ｄ）〜（Ｈ）のような計算方法によって事前年令関連危険率を修正することにより危険率を算出することは記載されていない点。
　
（２）相違点についての検討
　スクリーニングにおいて、複数のスクリーニング用検出マーカーやその他のスクリーニング項目を用いてスクリーニングの検出効率を高めようとすることは、一般に行われていることにすぎない（前記記載（１ａ）、及び刊行物２の「コメント」の項を参照）。
　また、妊娠した胎児がダウン症候群であるか否かについて妊婦の負担が比較的少ない早期にスクリーニングできる方が、その後の更なる診断テストや処置の関係から望ましいことは当業者に自明であるところ、刊行物２には、PAPPAが、第一の３ヶ月期、すなわち妊娠期間の第１３完了週の終わりまでの期間のダウン症候群に対する有用な血清マーカーであることが記載されている。そして、刊行物１には、実施例においてサンプル採取を第２の３ヶ月期に行った旨の記載がある（前記記載（１ｅ）参照）ものの、特に血清マーカーの遊離β−hCGが第１の３ヶ月期すなわち妊娠期間の第１３完了週の終わりまでの期間ではダウン症候群に対する血清マーカーにはなり得ないと考えるべき理由はないから、刊行物１記載の発明において、第２の血清マーカーとして「α−フェトプロテイン」に代えて刊行物２に記載された「PAPPA」を採用し、該「PAPPA」が特に妊娠期間の第１３完了週の終わりまでの血液において特に有用である血清マーカーであることを考慮して、妊娠期間の第１３完了週の終わりまでにスクリーニングを実施するようにスクリーニング方法を変更してみる程度のことは、刊行物２にもPAPPAと他のマーカーとの併用が第１の３ヶ月期スクリーニングに効果的であることを示唆する記載がある（「コメント」の項を参照）ことからみて、当業者であれば容易に想到し得ることである。
　さらに、ダウン症候群の胎児を妊娠している場合としていない場合で血清中の濃度が異なることが知られているダウン症候群の胎児妊娠に関連した血清マーカーを用いて測定値を得た場合、該マーカーの分散した濃度測定値の大きさを妊娠異常のない母集団の女性で求めた中央値で除算しその何倍の値であるかという標準化された値として比較評価することも、刊行物２に記載されており（「実験材料、方法、結果」の項を参照）、そのような測定値の標準化は測定値の統計的、確率論的取扱における常套手段にすぎないものである。そして、刊行物２において用いられているPAPPAのように濃度と在胎齢との間に意味のある関係がないものは別にして、刊行物１に記載されている遊離β−hCG等の血清マーカーのように在胎齢によって変化するものを用いる場合は、得られた測定値を同じ在胎齢の妊娠異常のない母集団の濃度測定値と比較すべきであることは、当業者にとって明らかな事項である。
　加えて、多数の分散している血清マーカーの濃度測定結果が二変量ガウス分布することも知られており（前記記載（１ｄ）参照）、また、引用例１にベイズの規則を利用することが記載されている（前記記載（１ｃ）参照）ことからみて、危険率の算出に尤度比を用いることも、本件優先日前に広く知られているものと認められるから、刊行物１記載の発明において、得られた各血清マーカーの濃度、この疾病に罹患した妊婦と非罹患妊婦との相対的頻度、及び事前年令関連危険率を利用して患者固有の危険度を算出するにあたり、血清マーカーである遊離β−hCGおよびPAPPAのそれぞれの測定濃度を前記妊娠女性と同じ在胎齢で妊娠異常のない母集団の女性で求めた中央値で除算することによって標準化された値を計算し、標準化された値が前記ダウン症候群を有する妊娠女性で求めた二変量ガウス分布の一部である第一の確率を計算し、標準化された値が妊娠異常のない女性について求めた二変量ガウス分布の一部である第二の確率を計算し、前記第一の確率と第二の確率の比である尤度比を計算し、そして前記尤度比によって事前年令関連危険率を修正するようになすこと、すなわち上記（Ｄ）〜（Ｈ）のような計算方法を採用することは、当業者が適宜なし得ることであり、またそのような計算方法を採用した場合に、従前の算出方法を用いた場合と比較して格別顕著な効果が得られるものであるとも認められない。
　以上のように、上記相違点に挙げられた構成は、刊行物１、２及び周知の技術的事項から当業者が容易に導き出し得たものであり、またそのような構成を採用したことによる効果も予測される範囲内のものにすぎない。
　
４．むすび
　したがって、本願発明は、本願優先権主張日前国内および外国において頒布された上記刊行物１、２に記載された発明、及び本願優先権主張日前周知の技術的事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるので、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　よって、結論のとおり審決する。