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　特願２００１−２７０３０８「発作および外傷性脳損傷の治療のための薬剤の組合せ」拒絶査定不服審判事件〔平成１４年１１月　８日出願公開、特開２００２−３２２０９６〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
　
 １．手続の経緯・本願発明 
　
　 本願は、平成１３年９月６日（パリ条約による優先権主張２０００年９月６日，米国）の出願であって、平成１７年８月２４日付けの拒絶理由通知書に対して、平成１８年２月２８日付けで手続補正がなされ、意見書が提出されたが、平成１８年８月１日付けで拒絶査定がなされ、これに対し、平成１８年１１月６日に拒絶査定不服審判が請求され、平成１９年１月１８日に審判請求書の請求の理由の手続補正（方式）がなされたものである。
　
　 本願の請求項１〜７に係る発明は、平成１８年２月２８日提出の手続補正書の特許請求の範囲の請求項１〜７に記載された事項により特定されるとおりのものであり、そのうち請求項１に係る発明（以下、本願発明という。）は、次のとおりである。 
 　　　 
 「【請求項１】　哺乳動物において低酸素性または虚血性の発作を治療するための医薬組成物であって、以下の：
(a) 組織プラスミノーゲン活性化剤(TPA)、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼおよびストレプトキナーゼから選ばれる血栓崩壊剤または製薬上許容されるその塩；
(b) NR2Bサブタイプ選択的NMDAレセプター拮抗化合物または製薬上許容されるその塩；および
(c) 製薬上許容される担体
を含み、上記活性剤「a」と「b」は、２つの剤の組合せを上記疾患の治療において有効にする量で組成物中に存在し、かつ、
　上記NR2Bサブタイプ選択的NMDAレセプター拮抗化合物が、以下の式：
　【化１】
｛式中、
(a) R2およびR5は別々に選ばれ、かつR1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、ハロ、CF3、OHもしくはO R7であり、R5はメチルもしくはエチルであり
；または
(b) R2およびR5は一緒に選ばれ、そして
　　【化２】
であって、クロマン-4-オール環を形成し、かつR1、R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、ハロ、CF3、OHもしくはO R7であり；
　R6は
　　【化３】
であり；
　R7は、メチル、エチル、イソプロピルもしくはn-プロピルであり；
　R8は、 (C1〜C6)アルキル、ハロおよびCF3からなる群より独立して選択される３個まで
の置換基で任意的に置換されたフェニルであり；
　XはO、Sもしくは(CH2)nであり；かつ
　nは０、１、２もしくは３である。｝で表される、
前記医薬組成物。」 
　
　 　 
２．引用刊行物の記載事項
 　　 
Ａ．特表平０９−５０９１８９号公報（原審の引用文献１。以下、引用例Ａという。） 
Ｂ．特表平１１−５１５０１０号公報（原審の引用文献４。以下、引用例Ｂという。） 
Ｃ．特開平１０−０５９９６８号公報（原審の引用文献５。以下、引用例Ｃという。）
　
　 原査定の拒絶の理由に引用され、本願の優先権主張の日前に頒布されたことが明らかな上記引用例Ａ〜Ｃには、それぞれ次の事項が記載されている。
　  　　　 
（２Ａ）引用例Ａの記載事項  
　　　 
（ａ−１）　「１．次式の化合物：　　　
またはその薬剤学的に許容しうる酸付加塩
［式中、
(a) R2とR5は別個であって、かつR1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、ハロ、CF3、OHもしくはO R7であり、R5はメチルもしくはエチルであるか；または
(b) R2とR5は一緒になって
　　　　　　　　　
であり、クロマン-4-オール環を形成し、かつR1、R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、ハロ、CF3、OHもしくはO R7であり；
　R6は
　　
であり；
　R7は、メチル、エチル、イソプロピルもしくはn-プロピルであり；
　R8は、 (C1〜C6)アルキル、ハロおよびCF3よりなる群から独立して選択される最高３個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルであり；
　XはO、Sもしくは(CH2)nであり；
　nは０、１、２まはた３であり；
ただし(a) R2とR5が別個である場合、R1、R2、R3およびR4のうち少なくとも１つは水素ではなく；かつ(b) R2とR5が一緒になった場合、R1、R3およびR4のうち少なくとも１つは水素ではない］。」（【特許請求の範囲】の請求項１）
（ａ−２）　「式（Ｉ）の本発明化合物は、それらが興奮性アミノ酸レセプターを遮断する効力をもち、同時に降圧作用が低いか、または有意でないことに基づいて、神経防護活性を有し、かつ発作、脊髄外傷、外傷性脳損傷、多発脳梗塞性痴呆、アルツハイマー病のようなＣＮＳ変性性疾患、アルツハイマー型老年性痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、てんかん、筋委縮性側索硬化症、疼痛、エイズ痴呆、精神病状態、薬物嗜癖、片頭痛、低血糖症、不安状態、尿失禁、およびＣＮＳ手術、開胸術またはその間に心臓血管系の機能が損傷を受ける処置により起こる虚血事象の治療に際して有効性を有する。」（第１９頁第１６〜２３行）
（ａ−３）　「…式（Ｉ）の化合物の抗虚血活性は、後記方法のうち１またはそれ以上により測定される。
　以下の結合アッセイ試験は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターに対する被験化合物の結合度を証明する。…結合アッセイに用いるリガンドは、後記の製造例４９の記載に従って製造される。」（第１９頁第２４行〜第２１頁第７行）
（ａ−４）　「このような選択的神経防護性の抗虚血活性および刺激性アミノ酸遮断活性は、代謝安定性の増大と共に、変性性ＣＮＳ（中枢神経系）障害、たとえば発作および外傷性脳損傷；ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病の治療に際して本発明化合物が価値ある有用性をもち、その際、同時に不都合な血圧降下を生じる有意の可能性がないことを反映する。このような疾病を神経防護作用量の式（Ｉ）の化合物で全身治療する際には、投与量は一般に、投与経路に関係なく一回量または分割量で約０．０２〜５０ｍｇ／ｋｇ／日（典型的な体重５０ｋｇのヒトにおいては０．００１〜２．５ｇ／日）である。より好ましい投与量は約０．１５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。もちろん、その化合物および個々の疾病の厳密な性質によってはこの範囲外の投与量を医師が処方してもよい。経口投与経路が一般に好ましい。しかし患者が飲み込めないか、または他の形で経口吸収が損なわれている場合、好ましい投与経路は非経日（筋肉内、静脈内）または局所であろう。
　本発明化合物は一般に、少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物および薬剤学的に許容しうる賦形剤または希釈剤を含む薬剤組成物の形で投与される。このような組成物は一般に常法により、投与様式に応じて固体状または液状の賦形剤または希釈剤を用いて配合される。」（第２４頁第５行〜第２１行）
 　　　　 
（２Ｂ）引用例Ｂの記載事項  
 　　　 
（ｂ−１）　「１．急性虚血性卒中の治療での同時、別個もしくは連続的な使用のための組み合わせ製剤としての、
（ａ）製薬学的に有効な量の神経保護物質および製薬学的に許容できる担体を含んで成る、静脈内投与に適する組成物、ならびに、
（ｂ）製薬学的に有効な量の血栓溶解剤および製薬学的に許容できる担体を含んで成る、場合によっては注射用滅菌水での再構成の後の静脈内もしくは動脈内の投与に適する組成物、を含有する生成物。」（【特許請求の範囲】の請求項１）
（ｂ−２）　 「血栓溶解剤が、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ-ＰＡ）、フィブリノリシン、スタフィロキナーゼなどの作用物質から成る群から選択されるタンパク質分解酵素プラスミンである、請求の範囲１ないし１０のいずれかひとつの生成物。」（【特許請求の範囲】の請求項１１） 
（ｂ−３）　 「２０．急性虚血性卒中を伴う疾患の治療のための薬物の調製のための、請求の範囲１ないし１９のいずれかで請求されるような生成物の使用。
２１．急性虚血性卒中に付随する梗塞の過程が完了されることを妨げもしくは遅らせ、その結果、その間に神経保護物質／血栓溶解剤の組み合わせ製剤が安全に投与され得る混入期間を拡大するための薬物の調製のための神経保護物質の使用。（【特許請求の範囲】の請求項２０，２１）
（ｂ−４）　「急性虚血性卒中の治療は、現在、主として、神経保護的なおよび血液学的な治療戦略から成る。Cerebrovasc．Dis．1995、5(suppl 1)：27-30に記述されるように、急性卒中の治療のための組み合わせ療法剤の利点への確信が増大するとは言え、至適な組み合わせの決定は依然として続けられている。低酸素症の治療のためのこうした至適化された組み合わせが本発明の主題である。とりわけ、それは、神経保護剤および血栓溶解剤の組み合わせに関する。当該生成物は注入による静脈内（もしくは動脈内）投与に適応される。というのはこれは卒中患者に最も適切な投与経路を代表するからである。」（第６頁第２０行〜第２８行）
（ｂ−５）　「第一の考慮として、ルベルゾールのような神経保護物質は、脳低酸素症を伴う虚血性事象の治療において血栓溶解剤を特徴づける制限から損害を受けないことに注意されるべきである。かように、神経保護物質で卒中の罹患者の治療を開始する前に、前もって（こうしたことが十分に勧める価値がありうるとは言え）患者をスクリーニングする必要は存在しない。この根底にある理由は、神経保護物質は、閉塞された動脈血管での神経学的損傷の発生および完了を防止するもしくは遅延させることにより作用するということである。
　閉塞された血管の突然の血管再生もしくは再疎通の場合、神経保護物質は実際に、再灌流障害として知られる破滅的事象を防止、低減もしくは遅延させることができる。再灌流障害は、梗塞部位での損傷された（例えば低酸素の）組織により放出される多数の生化学的作用物質による例えば血液塊の除去の後に続く有害な影響である。
　要約すると、急性虚血性卒中に罹っている患者は、医師がそうした患者を手当する最初の段階から事前のスクリーニングなしに安全に治療され得ることに注意することが重要である。明らかに、神経保護物質での治療は、従って、急性虚血性卒中に罹っている患者にとって第一列の治療である。
　第二の考慮として、以前に説明された事実が、急性虚血性卒中の治療で血栓溶解剤の治療的適用性を広げる予期されない機会を提供することが、今や、本発明者の確信である。
　急性虚血性卒中に付随する梗塞の過程が完了されない限りは、血栓溶解剤での療法(therapeutic treatment)はなお正の利益／危険の比を有すると考えられる。なぜなら、ルベルゾールのような神経保護物質は、梗塞の過程が完了されることを防止しもしくは遅延させ、その結果、その間に組み合わせ製剤、神経保護物質／血栓溶解剤が安全に投与され得る混入期間を拡大すると考えられるからである。」（第８頁第２行〜第２６行）
（ｂ−６）　「神経保護物質はまた、アプチガネル(aptiganel)、エリプロジル(eliprodil)、セルフォテル(selfotel)、チリラザド(tirilazad)もしくはレマセミド(remacemide)のようなＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、または、それとの式（Ｉ）の上述の２-アミノベンゾチアゾール誘導体の組み合わせであってもよい。」（第１０頁第８行〜第１１行）
（ｂ−７）　「本発明の生成物中の血栓溶解剤は、とりわけ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ-ＰＡ）、フィブリノリシン、スタフィロキナーゼなどのような作用物質から成る群から選択されるタンパク質分解酵素プラスミン、最も好ましくは組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ-ＰＡ）である。」（第１５頁第１５行〜第１９行）
（ｂ−８）　「本発明は、明らかに、急性虚血性卒中の治療のための薬物の調製のための上述のような生成物の使用にもまた関する。同様に、本発明は、上述のような生成物の成分を前述の患者に同時に、別個にもしくは連続的に投与することを含んで成る、急性虚血性卒中に罹っている患者を治療する方法に関する。
　本発明はまた、急性虚血性卒中に付随する梗塞の過程が完了されることを妨げもしくは遅らせ、その結果、その間に神経保護物質／血栓溶解剤の組み合わせ製剤が安全に投与され得る混合期間を拡大するための薬物の調製のための神経保護物質の使用にも関する。」（第１７頁第２２行〜第１８頁第３行）
　 
（２Ｃ）引用例Ｃの記載事項  
　　　 
（ｃ−１）　「新しい根本的治療の試みは現在、急性の脳虚血の進行過程を可能な限り速く遮断し、これにより虚血後のニューロン細胞の損失を永久的に制御するための、特に病因反応カスケードへの介入に着目している。現時点で、本質的に２つの方法がとられており(Stroke 1990, 21／8補遺、1：1-130-1-131)、１つは、動脈系の早期の再開通を目的とした、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼまたは組み換え組織プラスミノーゲン活性化剤ｒ−ｔＰＡのような腺溶物質を用いた血栓塞栓性およびアテローム血栓性の閉塞部の血栓溶解、もう１つは、虚血条件下のニューロンの生存を目的とした細胞保護である。
　特に薬理学的により、ただし場合により既に臨床医により広く研究されてきた神経保護療法の原理には、例えば、…、ＥＡＡ（興奮性アミノ酸）拮抗剤（例えば競争的および非競争的ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート）および非ＮＭＤＡ拮抗剤）または…が含まれる。このうち最も成功の可能性が大きいのは、当然ながら、相互増幅媒介系の複雑なネットワークを有する病因反応カスケードの多元的な介入（Drugs 1988, 35／4：468-476)であり、これは種々な選択的作用を示す薬剤を組合わせるか、または、より有利には、薬理作用スペクトルがもっとも広いと考えられる単一の薬剤により行う。」（【００１２】〜【００１３】）
　
　
３．対比・判断 
　
　上記摘記事項ａ−１〜ａ−４の記載からみて、引用例Ａには、
「次式の化合物：
またはその薬剤学的に許容しうる酸付加塩
［式中、
(a) R2とR5は別個であって、かつR1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、ハロ、CF3、OHもしくはO R7であり、R5はメチルもしくはエチルであるか；または
(b) R2とR5は一緒になって
　　　　　　　　　
であり、クロマン-4-オール環を形成し、かつR1、R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、ハロ、CF3、OHもしくはO R7であり；
　R6は
　　
であり；
　R7は、メチル、エチル、イソプロピルもしくはn-プロピルであり；
　R8は、 (C1〜C6)アルキル、ハロおよびCF3よりなる群から独立して選択される最高３個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルであり；
　XはO、Sもしくは(CH2)nであり；
　nは０、１、２まはた３であり；
ただし(a) R2とR5が別個である場合、R1、R2、R3およびR4のうち少なくとも１つは水素ではなく；かつ(b) R2とR5が一緒になった場合、R1、R3およびR4のうち少なくとも１つは水素ではない］（以下、「式（Ｉ）で示される化合物」という）を有効成分とする医薬であって、神経防護活性を有し、発作の治療に際して有効性を有する化合物を有効成分とする医薬。」が記載されている。（以下、「引用発明」という。）
　
　そこで、本願発明と引用発明とを対比する。
（ｉ）引用発明における「発作」は、上記摘記事項ａ−４において、「選択的神経防護性の抗虚血活性および刺激性アミノ酸遮断活性は、代謝安定性の増大と共に、変性性ＣＮＳ（中枢神経系）障害、たとえば発作および外傷性脳損傷；…の治療に際して本発明化合物が価値ある有用性をもち」と記載されることから、神経保護療法が適用されることが周知の脳卒中、すなわち、低酸素性または虚血性の発作を少なくとも包含することは明らかである。よって、引用発明における「発作の治療に際して有効性を有する化合物を有効成分とする医薬」は、本願発明における「低酸素性または虚血性の発作を治療するための医薬」に相当する。
（ｉｉ）引用発明における「式（Ｉ）で示される化合物」は、本願発明における式（Ｉ）で示される化合物と同一であることから、本願発明における「(b) NR2Bサブタイプ選択的NMDAレセプター拮抗化合物または製薬上許容されるその塩」に相当する。
　
　よって、両者は「哺乳動物において低酸素性または虚血性の発作を治療するための医薬であって、(b)　NR2Bサブタイプ選択的NMDAレセプター拮抗化合物または製薬上許容されるその塩であって、式（Ｉ）で示される化合物を有効成分とする医薬」である点で一致し、本願発明は、(a)組織プラスミノーゲン活性化剤(TPA)、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼおよびストレプトキナーゼから選ばれる血栓崩壊剤または製薬上許容されるその塩、(c) 製薬上許容される担体を含み、上記活性剤（a）と（b）は、２つの剤の組合せを上記疾患の治療において有効にする量で組成物中に存在する医薬組成物であるのに対し、引用発明は、そのような特定をしていない点で相違している。
　　
　次に、上記相違点について検討する。
　引用例Ｂ，Ｃには、急性の虚血性又は低酸素性発作を含む虚血性疾患の治療において、ウロキナーゼや組織プラスミノーゲン活性化剤等を用いた血栓溶解療法と、ＮＭＤＡ拮抗剤等を用いた神経保護療法の２通りの治療法がとられていること（摘記事項ｂ−４，ｃ−１）が記載され、さらに、引用例Ｂには、上記虚血性疾患の治療において、製薬学的に有効な量のＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト等の神経保護物質と、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ-ＰＡ）等の血栓溶解剤とを併用すること（摘記事項ｂ−１，ｂ−２，ｂ−３，ｂ−６，ｂ−７，ｂ−８）、神経保護物質は、閉塞された動脈血管での神経学的損傷の発生および完了を防止するもしくは遅延させることにより作用すること、閉塞された血管の突然の血管再生もしくは再疎通の場合、神経保護物質は実際に、再灌流障害として知られる破滅的事象を防止、低減もしくは遅延させることができること、ルベルゾールのような神経保護物質は、梗塞の過程が完了されることを防止しもしくは遅延させ、その結果、その間に組み合わせ製剤、神経保護物質／血栓溶解剤が安全に投与され得る混入期間を拡大すると考えられること（摘記事項ｂ−５）が記載されている。
　そして、医薬分野において、治療効果を高めることを目的として、作用機序の異なる複数の薬剤を併用したり、複数の治療法を併用したりすることは一般的に行われており、虚血性又は低酸素性発作を含む虚血性疾患の治療においても、血栓溶解療法と脳保護療法との併用は、引用例Ｂだけでなく一般的に知られていることであり、また、神経保護薬が効果を発揮するためには脳虚血領域に血流が残存している必要があることも一般的に知られていることである（必要があれば、医学のあゆみ，Vol.191，No.6，1999，p.700-706，脳卒中の外科，Vol.27，1999，p.91-95参照のこと）。
　そうしてみると、引用発明において、虚血性又は低酸素性発作の治療効果を高めるために、式（Ｉ）で示される化合物とともに、ストレプトキナーゼやウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化剤等の血栓溶解剤とを併用するものとすること、さらに、製薬上許容される担体を含み、活性剤を２つの剤の組合せを上記疾患の治療において有効にする量で組成物中に存在する医薬組成物とすることは、当業者が容易に想到し得たことである。
　
　なお、本願発明による効果に関し、本願明細書には、【００１９】において、「血栓または塞栓の発作の場合には、血栓および塞栓を分解する剤の投与が、患者の生存、回復および／または機能に有益な効果を有し得ることが観察された。…血栓または塞栓の発作後の再灌流を促進する剤の有益な効果は、これらの状態において、NR2Bサブユニット選択的NMDAレセプター拮抗物質を用いてNR2Bサブユニット含有NMDAレセプターを阻害することの利益と追加的または相乗作用的であり得ることがここで示唆される。」と記載され、実施例においては、式（Ｉ）で示される化合物について、いくつかの製造例ならびにNR2Bレセプターに選択性を有したことを裏付ける結果が記載されている。しかし、上記効果は、式（Ｉ）で示される化合物を用いたことによる効果でしかなく、本願発明が引用発明に比べて格別顕著な効果を奏することを示すものではない。また、本願発明が引用発明に比べて格別顕著な効果を奏すること、例えば、式（Ｉ）で示される化合物を組織プラスミノーゲン活性化剤(TPA)、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼおよびストレプトキナーゼから選ばれる血栓崩壊剤と併用するものとしたことによって、虚血性又は低酸素性発作の治療効果の点において格別顕著な効果を奏することを示す証拠はない。 
　　　　 
　
４．まとめ 
 　
　 以上のとおりであるから、本願の請求項１に記載された発明は、本願出願前国内において頒布されたことが明らかな引用例Ａ〜Ｃに記載された事項に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものと認められるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　したがって、本願は、その余の請求項について論究するまでもなく拒絶すべきものである。
 　 
　よって、結論のとおり審決する。