【事件の表示】
　平成　７年特許願第５２８４８２号「分子内環化によるカンプトテシン誘導体の製造」拒絶査定不服審判事件〔平成　７年１１月　９日国際公開、ＷＯ９５／２９９１９、平成　９年１２月１６日国内公表、特表平　９−５１２５５９〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１　手続の経緯 ・本願発明　
　本願は，平成７年５月２日（パリ条約による優先権主張外国庁受理１９９４年５月３日、米国）を国際出願日とする出願であって、その請求項１に係る発明は，平成１８年５月９日付け手続補正書によって補正された明細書の記載からみて、本願の特許請求の範囲の請求項１に記載された次のとおりのものと認める。（以下、「本願発明」という。）　
　「化学名“７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン”で知られる式（Ｉ´）のカンプトテシン誘導体またはその塩もしくは溶媒和物
　
　
の製造法であって、式（ＩＩ´）の化合物
　
　
（式中、Ｘはハロゲンである）
を環化し、そして式（Ｉ´）の化合物が光学対掌体の混合物として得られるときは、混合物を分割して所望の光学対掌体を得てもよく；および／または、所望ならば、得られた式（Ｉ´）の化合物若しくはその塩を生理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物に変えることを含む、製造法。」　
　
２　引用刊行物の記載の概要　
　これに対して、原査定の拒絶の理由に引用された、本願の優先権主張日前に頒布された、
「国際公開第９２／１１２６３号パンフレット」（以下、「引用例１」という。）、「特開平５−２２２０４８号公報」（以下、「引用例２」という。）には、各々、以下の記載がある。
　
「引用例１」（英文のため、翻訳文で示す。）
(１−ａ)「１．次の一般式（Ｉ）
　
　
（式中Ｒは、低級アルキル；Ｒ１はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロ；及びＲ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は各々独立してＨ、アミノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ジ（低級アルキル）アミノ、シアノ、メチレンジオキシ、ホルミル、ニトロ、ハロ、トリフルオロメチル、アミノメチル、アジド、アミド、ヒドラジノ、又はアミノ−窒素原子を介してＡ環に結合した２０個の標準アミノ酸の任意のものを示す）で表わされる化合物は、次の一般式（ＩＶ）
　
　
（式中、Ｘはハロゲン、Ｙは水素を示す）で表わされる化合物を環化す
ることにより製造される式（Ｉ）の化合物の製造方法。」（第２１頁　特許請求の範囲　請求項１）　
　
(１−ｂ)「発明の分野
本発明は、新規中間体を介するカンプトテシン及びカンプトテシン類似体の平行合成を高収率で提供するものである。」（第１頁第１〜４行）　
　
(１−ｃ)「ここで、“低級アルキル基”という語は１〜８、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第三級ブチル、ヘキシル及びオクチルがある。」（第４頁第２〜５行）　
　
(１−ｄ)「式ＩＶの化合物は、分子内へツク（Ｈｅｃｋ）反応により環化して、式Ｉの化合物を得る。この反応は、パラジウム触媒（例えばパラジウムアセテート）の存在下、アセトニトリル又はジメチルホルムアミドのような極性の非プロトン性溶媒中で塩基性条件下において実施する。テトラアルキルアンモニウムハライド塩のような相間移動触媒を含むことが好ましい。反応は、アルゴン下のような不活性雰囲気下で実施すべきである。反応混合物を約５０℃〜約１００℃で約１〜２４時間加熱する。かかる条件に関するバリエーションは、ヘック反応に関する文献から明らかである。例えはアール・グリッグ（Ｒ，Ｇｒｉｇｇ）らによるテトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）４６，４００３〜４００８　（１９９０）を参照。」（第６頁第５〜１９行）
　
(１−ｅ)「ここでの説明は、立体異性についての説明をすることなく、簡単に説明した。しかし、式Ｉの化合物は、Ｃ−２０位に不斉炭素原子を有する。従って、本発明は（ｉ）式Ｉの化合物のラセミ混合物及び（ｉｉ）式Ｉの化合物のエナンチオマー型、特に２０−（Ｓ）型、の双方の合成に関するものである。ラセミ体のエナンチオマー型への分割は、プロセスの最後の工程に関連して、又は不斉炭素原子を有する中間体の合成を含む前工程において従来より既知の方法で実施され得る。例えば、ラセミ体は、光学活性試薬により、ジアストレオマ一対に転換でき、次いでジアストレオマ一対がエナンチオマー型に分割する。」（第１０頁第３０行〜第１１頁第８行）
　
(１−ｆ)「例　１３
（±）−カンプトテシン
上記例１２で調製した８−（２′−ヨード−３′−キノリルメチル）−７−オキソピリド［５，４−ｃ］−２−オキソ−３−エチル−３−ヒドロキシ−３，６−シヒドロピラン（７６０ｍｇ，０．１６　ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４４ｍｇ，　０．３２ｍｍｏｌ）　、臭化テトラブチルアンモニウム（５２ｍｇ，　０．１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２　（３．６ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物を、１５ｍｌの乾燥アセトニトリルに入れて、アルゴン下、９０℃で５時間加熱した。この反応混合物のＴＬＣ分析では、シングルスポットを示し、これは高いＵ．Ｖ．活性を呈した。この混合物を冷却し、濃縮し、残留物を１０％ＣＨ３ＯＨを含有する３０ｍｌのＣＨＣｌ３に入れた。これを、２回１０ｍｌ部の飽和ＮＨ４Ｃｌ水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。暗色の残留物を、放射ＰＬＣ（シリカゲル、４％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３）にかけて、１７ｍｇのオレンジ色の固体を得た。これをＮＭＲ分析にかけると、精製されてない（±）−カンプトテシン及び臭化テトラブチルアンモニウムの混合物であった。水洗浄して濾過すると、黄色の固体が得られ、これを放射ＰＬＣ（シリカゲル、４％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製して、黄色の固体の（±）−カンプトテシン（２６ｍｇ，４７％）を得た：融点２７５〜２７７℃〔融点２７５〜２７７℃と、ボルマン，アール．（Ｖｏｌｍａｎ，Ｒ．）；ダニシェフスキー，エス．（Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ．ｓ）；エッグラー，ジェー．（Ｅｇｇｌｅｒ，Ｊ．）；ソロマン，ディー．エム．（Ｓｏｌｏｍａｎ，Ｄ．Ｍ．）らによるジャーナル　オブ　アメリカン　ケミカル　ソサイエティ−（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）　１９７１，９３，４０７４．に記載］。」（第２０頁第３〜３２行）
　
「引用例２」
(２−ａ)「【請求項５】７−ジメチルアミノメチレン−１０，１１−メチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン、
・・・
７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン、
７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン、
・・・から選択される化合物、および薬学上許容可能なその塩および溶媒和物。」（特許請求の範囲）
　
(２−ｂ)「例１０
７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン（化合物１０）
ジメチルアミンの代わりに当量の４−メチルピペラジンを用い、７−クロロメチル−１０，１１−メチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシンの代わりに例３（Ａ）にしたがって調製した当量の７−クロロメチル−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシンを用いることを除いて、例１（Ｈ）と同様の手順を用いる。
高分解能マススペクトル：
計算値：５１９．２２３６、
実測値：５１９．２２４６。
例１１
７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（化合物１１）
ジメチルアミンの代わりに当量の４−メチルピペラジンを用い、７−クロロメチル−１０，１１−メチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシンの代わりに例４（Ａ）にしたがって調製した当量の７−クロロメチル−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンを用いること以外は、例１（Ｈ）と同様の手順を用いる。
融点２６１〜２６４℃。
マススペクトルＭ＋１：
計算値：５１９、
実測値：５１９。」（段落０１０４、０１０５）　
　
３　対比・判断
　引用例１には、式（Ｉ）のカンプトテシン誘導体を分子内ヘック反応により式（ＩＶ）の化合物から製造する方法が記載されている（摘記事項（１−ａ））。
　また、同引用例には、式（Ｉ）のカンプトテシン誘導体はＣ−２０位に不斉炭素原子を有するものであるから、上記製造方法にはラセミ混合物及びそのエナンチオマー型、特に２０−（ｓ）型の合成に関するものである旨も記載されており（摘記事項（１−ｅ））、具体的に、（±）−カンプトテシンを８−（２′−ヨード−３′−キノリルメチル）−７−オキソピリド［５，４−ｃ］−２−オキソー３−エチル−３−ヒドロキシ−３，６−ジヒドロピランから製造した実験例が記載されている（摘記事項（１−ｆ））。　
　（±）−カンプトテシンは、ラセミ混合物であり、引用例１記載の式（Ｉ）中の符号Ｒ１〜Ｒ５＝Ｈ、Ｒ＝Ｃ２Ｈ５である場合の化合物であって、式（Ｉ）中の符号Ｒ１〜Ｒ５、Ｒは、各々、カンプトテシン骨格の７、９〜１２位の置換基、２０位の置換基に相当する。また、上記８−（２′−ヨード−３′−キノリルメチル）−７−オキソピリド［５，４−ｃ］−２−オキソー３−エチル−３−ヒドロキシ−３，６−ジヒドロピランは同式（ＩＶ）中の符号Ｒ１〜Ｒ５、Ｒは式（Ｉ）の符号の定義と同じであり、符号Ｘ＝ヨード、Ｙ＝Ｈである場合の化合物である。
　よって、同引用例には、「８−（２′−ヨード−３′−キノリルメチル）−７−オキソピリド［５，４−ｃ］−２−オキソー３−エチル−３−ヒドロキシ−３，６−ジヒドロピランを分子内ヘック反応に付して、カンプトテシン骨格の２位炭素原子と３位炭素原子との間に共有結合を形成するべく環化してラセミ混合物である（±）−カンプトテシンを製造する方法。」の発明（以下、「引用発明」という。）が記載されていると認められる。　
　
　ここで、本願発明と引用発明とを対比すると、両者は、「カンプトテシン骨格を有する化合物のラセミ混合物を、分子内ヘック反応に付されてカンプトテシン骨格の２位炭素原子と３位炭素原子との間に共有結合を形成するべく環化される原料化合物から製造する方法」である点で一致し、以下の点で相違する。　
「相違点」　
　１）カンプトテシン骨格を有する化合物に関し、本願発明では「カンプトテシン骨格の１０，１１位にエチレンジオキシ基が、７位に４−メチルピペラジノメチレン基が置換したものであるのに対し、引用発明では、７，１０，１１位が非置換である、すなわちカンプトテシンである点　
　２）原料化合物に関し、本願発明では式（ＩＩ′）の化合物４−エチル−４−ヒドロキシ−７−［７−ハロ−９−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−イルメチル］−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，８−ジオンであるのに対し、引用発明では「８−（２′−ヨード−３′−キノリルメチル）−７−オキソピリド［５，４−ｃ］−２−オキソ−３−エチル−３−ヒドロキシ−３，６−ジヒドロピランである点　
　
　以下、この相違点１）、２）について併せ検討する。　
　引用例１には、同引用例記載の分子内ヘック反応を用いた環化方法に関して、「カンプトテシンを合成する従来方法の問題点は、ほとんど多くが一次（ｌｉｎｅａｒ）合成であることである。かかる合成は、最終生成物が低収率となり、これは、全体の合成における各段階中の生成物の逐次損失のためである。平行（Ｐａｒａｌｌｅｌ）合成（すなわち、２つの合成路が別々に実施され、これらの生成物を化合させて最終生成物を形成する方法）は、高収率であるが、カンプトテシンに対してはかかる合成は、わずかなものしか有効でない。従って、本発明の目的は、カンプトテシン及びこの類似体を製造する平行合成方法を提供するものである。」（第２頁第３〜１４行）と記載されている。そして、同引用例記載の製造方法に従い製造しうるカンプトテシン誘導体として、カンプトテシンのほか、式（Ｉ）の化合物として、カンプトテシン骨格に種々の官能基が置換した化合物が記載されている。これら記載によれば、同引用例記載の方法は、カンプトテシン及びこの類似体を製造するための新たな製造方法であって、従来知られる方法に比べて、カンプトテシン及びこの類似体製造に際し、より一般的にかつ高収率でのカンプトテシン及びこの類似体を製造しうるものと理解でき、引用例１記載の分子内ヘック反応を用いる環化は、カンプトテシン誘導体の製造に広く用いることができ、カンプトテシン誘導体の種類に格別の制約を受けるものではない。
　ところで、引用例２には、上記（２−ａ）（２−ｂ）において摘記したとおり、７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシンが記載されている。また、同引用例には、カンプトテシンは生理学的に適合する水性媒体に本質的に不溶性であり、臨床では有効な抗腫瘍材とされていないのに対して、同引用例記載の化合物は、インビボにおいて顕著な抗腫瘍活性を有するカンプトテシンの水溶性類似体として見いだされたものである旨記載されており（段落０００４、０００５、０００９）、これら記載によれば、カンプトテシンと引用例２記載の化合物とは、共通の基本骨格を有し、共通の薬理学的作用を有する化合物であって、その作用の程度に差があるにすぎないものと理解できる。　
　したがって、引用例２記載の化合物である７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシンを、引用例１記載の製造方法に従い製造しうる化合物として着想することは当業者が容易になしうるものである。
　そして、その際に、上記製造目的化合物に応じた原料化合物を用いることは当業者が普通に行いうることであるから、上記７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシンを引用例１記載の製造方法である分子内ヘック反応に付して、そのカンプトテシン骨格の２位炭素原子と３位炭素原子との間に共通結合を形成するのに適した４−エチル−４−ヒドロキシ−７−［７−ハロ−９−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−８−イルメチル］−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，８−ジオンを原料化合物とすることも当業者が容易に想到しうるものである。
　なお、カンプトテシン骨格を有する化合物は、環化方法、縮合方法のいずれによっても同様に製造しうるものであって（たとえば、米国特許明細書第４８９４４５６号の第３、４欄、並びに第１８、１９欄の請求項１には、引用例１の第２１頁の請求項１に環化方法によって製造されると記載されている化合物と同一の化合物を、縮合方法に従い製造しうることが記載されている。）、引用例２記載の化合物についても、同引用例記載の縮合方法とは別の環化方法に従い製造できたことは当業者の予測の範囲内であると認められる。
　
　ところで、請求人は、引用文献２（審決注：引用例１に同じ。）の製造方法に使用される原料化合物および最終化合物の化学構造は、本発明による製造方法に使用される原料化合物および最終化合物の化学構造とは大きく異なるから、「公知の化合物の製造に公知の類似化合物の製造方法を適用することは当業者が容易に想到することである」との原査定の認定は妥当でないし、引用文献２の開示は、引用文献１（審決注：引用例２に同じ。）の製造方法へ環化反応を適用する示唆とはなり得ない、さらに、引用文献１に記載されているカンプトテシン誘導体を環化反応により製造する動機付けを原査定は何ら指摘していない、と主張する（請求理由の平成１９年４月２６日付け手続補正書の（ｄ）相違点について　参照）。　
　しかし、カンプトテシンと引用例２記載の化合物、すなわち本願発明製造目的化合物とは、共通の基本骨格を有し、共通の薬理学的作用を有する化合物である。そして、カンプトテシンは引用例１における製造目的化合物の一の化合物であり、また、引用例２に記載される化合物、すなわち本願製造目的化合物の開発経緯を参酌すると、本願製造目的化合物はカンプトテシンの一誘導体であるといえるのであって、両化合物はむしろ構造類似の化合物と捉えられるから、請求人の上記主張は、両化合物の構造が大きく異なるとする前提に誤りがあり、採用し得ない。　
　
 ４　むすび　
　以上のとおり、本願発明は、引用例１、２に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。　
　よって、結論のとおり審決する。