(57)【要約】  ラバンジュラールの異性体の副生が少なく、高収率でラバンジュラールを製造し得る製造方法の提供。  酸触媒の存在下、下記一般式（Ｉ）で示されるアセタール化合物と、３−メチル−１−ブテン−３−オールとを反応させるラバンジュラールの製造方法において、酸触媒、下記一般式（Ｉ）で示されるアセタール化合物、及び使用する３−メチル−１−ブテン−３−オールの少なくとも一部（３−メチル−１−ブテン−３−オール（ａ））を含む混合液に、使用する３−メチル−１−ブテン−３−オールの残部（３−メチル−１−ブテン−３−オール（ｂ））を添加し、かつ、混合液の温度を１１０℃以上に維持することを特徴とするラバンジュラールの製造方法。【化１】2014148269.tif 000008（一般式（Ｉ）中、Ｒは、アルキル基を表す。）
2014148269.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸触媒の存在下、下記一般式（Ｉ）で示されるアセタール化合物と、３−メチル−１−ブテン−３−オールとを反応させるラバンジュラールの製造方法において、酸触媒、下記一般式（Ｉ）で示されるアセタール化合物、及び使用する３−メチル−１−ブテン−３−オールの少なくとも一部（３−メチル−１−ブテン−３−オール（ａ））を含む混合液に、使用する３−メチル−１−ブテン−３−オールの残部（３−メチル−１−ブテン−３−オール（ｂ））を添加し、かつ、混合液の温度を１１０℃以上に維持することを特徴とするラバンジュラールの製造方法。
【化１】
2014148269.tif 000007
（一般式（Ｉ）中、Ｒは、アルキル基を表す。）
【請求項２】
前記３−メチル−１−ブテン−３−オール（ａ）の量が、前記アセタール化合物に対して０．００１〜１．１モル倍の範囲であることを特徴とする、請求項１に記載のラバンジュラールの製造方法。
【請求項３】
前記３−メチル−１−ブテン−３−オール（ａ）と前記３−メチル−１−ブテン−３−オール（ｂ）の合計量が、前記アセタール化合物に対して０．１〜１０モル倍の範囲であることを特徴とする、請求項１又は２に記載のラバンジュラールの製造方法。
【請求項４】
前記酸触媒濃度が前記アセタール化合物に対し０．０１〜１０質量％の範囲であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載のラバンジュラールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラバンジュラールの製造方法に関する。本発明の方法により得られるラバンジュラールは、医薬品、農薬、各種化学品、樹脂などの原料として有用であるほか、特に香料原料として有用であり、特にラベンダー様の香気を有するラバンジュロールの原料として好適である。
【背景技術】
【０００２】
ラバンジュラールの製造方法としては、例えば
（１）３−メチル−１−ブテン−３−オールのアクリル酸エステルに強塩基を作用させて合成したラバンジュール酸またはそのエステルを、水素化アルミニウム化合物で還元する方法（特許文献１参照）、
（２）セネシオアルデヒドジメチルヒドラゾンを有機リチウム化合物でアニオン化し、臭化プレニルとのカップリング反応により合成したラバンジュラールジメチルヒドラゾンを加水分解する方法（非特許文献１参照）、
（３）ラバンジュール酸に対応するジチオエステルを臭化エチルマグネシウムでジチオアセタールとした後に加水分解する方法（非特許文献２参照）、
（４）鉄錯体とヨウ化プレニルとのカップリング反応により合成したラバンジュラールのアセタールを加水分解する方法（非特許文献３参照）、
（５）ラバンジュロールを酸化クロムで酸化する方法（非特許文献４参照）、
（６）セネシオアルデヒドジアルキルアセタールと３−メチル−１−ブテン−３−オールとを酸触媒下に反応させる方法（特許文献２参照）などが挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】日本国特公昭４７−３０６９０号公報
【特許文献２】日本国特開２００２−３０８８１５号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、６２巻、７３４頁、１９９７年
【非特許文献２】テトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、４０巻、１５７３頁、１９８４年
【非特許文献３】テトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、４１巻、５７４１頁、１９８５年
【非特許文献４】テトラへドロン  レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１２号、９５５頁、１９７６年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、上記（１）〜（５）の方法では、いずれも高価な金属反応剤を用いる必要があると共に、上記（１）〜（４）の方法ではラバンジュラールの合成までに多工程を要し、一方（５）の方法では原料となるラバンジュロールの入手が困難であるという問題があった。このため、上記（１）〜（５）の方法ではラバンジュラールを工業的に安価に製造することは困難であった。
上記（６）の方法は、上記（１）〜（５）が有している問題を解決すべく提案されたものであり、ラバンジュラールを、入手容易な原料から、上記（１）〜（５）に比べて簡便な方法で安価に製造できる旨が開示されている。しかしながら、（６）の方法を本発明者が詳細に検討したところ、より具体的には特許文献２の実施例１の開示に基づき詳細に検討したところ、反応混合液中においてラバンジュラールの異性体（以下、isoＬＶＡＬと称する）が１０％程度副生することが判明した（後述する参考例１参照）。かかるisoＬＶＡＬは下記式【０００６】
【化１】
2014148269.tif 000003
【０００７】
の構造であり、その沸点は２３５℃／１０１．３ＫＰａ（７６０ｍｍＨｇ）でって、ラバンジュラールの沸点（２００℃／１０１．３ＫＰａ（７６０ｍｍＨｇ））と近接しているため、減圧蒸留による精製では沸点がより近接してしまい、ラバンジュラールとの完全な分離が困難である。すなわち、香料用途に要求されるような純度の高いラバンジュラールを、工業的にかつ収率よく得る観点からは、上記（６）の方法にはなお改良の余地があることがわかった。【０００８】
しかして、本発明の目的は、ラバンジュラール、好適には香料用途に要求されるような高純度のラバンジュラールを、高収率かつ安価に、工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、上記（６）の方法におけるisoＬＶＡＬの推定生成機構に鑑みて、できるかぎりisoＬＶＡＬの副生が少なくなる反応方法について鋭意検討した。その結果、驚くべきことに、特定構造を有するアセタール（例えば、セネシオアルデヒドジアルキルアセタール）と３−メチル−１−ブテン−３−オールとを酸触媒下に反応させるに際して、反応系（混合液）の温度を特定範囲以上に維持し、かつ３−メチル−１−ブテン−３−オールの一部を予め反応系に存在させておき、３−メチル−１−ブテン−３−オールの残部を反応系に添加する手法を採用すると、目的生成物であるラバンジュラールの収率が７０％以上に向上するとともに、isoＬＶＡＬの副生を５％以下に低減可能なことを見出して、本発明を完成するに至った。【００１０】
すなわち、本発明は、
［１］酸触媒の存在下、下記一般式（Ｉ）で示されるアセタール化合物（以下、アセタール（Ｉ）と称する場合がある）と、３−メチル−１−ブテン−３−オールとを反応させるラバンジュラールの製造方法において、酸触媒、下記一般式（Ｉ）で示されるアセタール化合物、及び使用する３−メチル−１−ブテン−３−オールの少なくとも一部（３−メチル−１−ブテン−３−オール（ａ））を含む混合液に、使用する３−メチル−１−ブテン−３−オールの残部（３−メチル−１−ブテン−３−オール（ｂ））を添加し、かつ、混合液の温度を１１０℃以上に維持することを特徴とするラバンジュラールの製造方法；
【化２】
2014148269.tif 000004
【００１１】
（一般式（Ｉ）中、Ｒは、アルキル基を表す。）
［２］前記３−メチル−１−ブテン−３−オール（ａ）の量が、前記アセタール化合物に対して０．００１〜１．１モル倍の範囲である、［１］のラバンジュラールの製造方法；
［３］前記３−メチル−１−ブテン−３−オール（ａ）と前記３−メチル−１−ブテン−３−オール（ｂ）の合計量が、前記アセタール化合物に対して０．１〜１０モル倍の範囲である、［１］のラバンジュラールの製造方法；および
［４］酸触媒濃度が前記アセタール化合物に対し０．０１〜１０質量％の範囲である、［１］〜［３］のいずれかのラバンジュラールの製造方法； 
を提供することにより達成される。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、医薬品、農薬、各種化学品、樹脂などの原料として有用であるほか、特に香料原料として有用であり、特にラベンダー様の香気を有するラバンジュロールの原料として好適であるラバンジュラールを、香料用途に要求されるような高純度で、高収率かつ安価に、工業的に有利に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の製造方法において用いるアセタール（Ｉ）は入手容易な化合物であり、例えばセネシオアルデヒドから容易に製造することができる。
【００１４】
【化３】
2014148269.tif 000005
【００１５】
前記一般式（Ｉ）中のＲはアルキル基を表し、炭素数１〜４のアルキル基であるのが好ましく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などが挙げられる。中でもメチル基またはエチル基であることが好ましく、メチル基であることが特に好ましい。
【００１６】
本発明の製造方法において用いる酸触媒は、酸性化合物であれば特に制限はなく、例えば塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸；安息香酸、テレフタル酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸；メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸；ピリジン・トルエンスルホン酸などの酸性塩類；酸型イオン交換樹脂などが挙げられる。これらの中でも、入手の容易性、反応装置への影響などの観点からカルボン酸が好ましく、特にテレフタル酸が好ましい。
酸触媒の使用量はアセタール（Ｉ）に対して、通常、０．０１〜１０質量％の範囲であることが好ましく、０．０５〜１質量％の範囲であることがより好ましい。酸触媒は混合液中に予め使用量の全部を含んでいてもよく、また一部を含み残部を添加してもよい。
【００１７】
本発明の製造方法に用いる３−メチル−１−ブテン−３−オールは入手容易であり、例えば３−メチル−１−ブチン−３−オールから容易に製造できる。
３−メチル−１−ブテン−３−オールの全使用量に厳密な意味での制限はないが、アセタール（Ｉ）に対して通常０．１〜１０モル倍の範囲であることが好ましく、１〜５モル倍の範囲であることがより好ましい。
【００１８】
本発明の製造方法においては、酸触媒、上記一般式（Ｉ）で示されるアセタール化合物、及び使用する３−メチル−１−ブテン−３−オールの少なくとも一部（３−メチル−１−ブテン−３−オール（ａ））を含む混合液に、使用する３−メチル−１−ブテン−３−オールの残部（３−メチル−１−ブテン−３−オール（ｂ））を添加し、かつ、混合液の温度を１１０℃以上に維持する必要がある。すなわち、使用する３−メチル−１−ブテン−３−オールの少なくとも一部（３−メチル−１−ブテン−３−オール（ａ））を予め酸触媒およびアセタール（Ｉ）と共に反応系に存在させ、かつ、使用する３−メチル−１−ブテン−３−オールの残部（３−メチル−１−ブテン−３−オール（ｂ））を反応混合液の温度を１１０℃以上に維持できる範囲で添加することが重要である。３−メチル−１−ブテン−３−オール（ａ）と３−メチル−１−ブテン−３−オール（ｂ）との合計量が３−メチル−１−ブテン−３−オールの全使用量である。かかる反応形式をとることにより、目的とするラバンジュラールの収率が向上すると共に、蒸留精製では完全に分離することが困難であり、ラバンジュラール中に残留すると特に香料用途では問題となるisoＬＶＡＬの副生を５％以下に低減することがはじめて可能となる。
【００１９】
酸触媒およびアセタール（Ｉ）と共に予め反応系に存在させる３−メチル−１−ブテン−３−オール（ａ）の量としては、アセタール（Ｉ）に対して０．００１〜１．１モル倍の範囲であることが好ましく、０．１〜１．０モル倍の範囲であることがより好ましい。
【００２０】
本発明の製造方法において、酸触媒の存在下にアセタール（Ｉ）と３−メチル−１−ブテン−３−オールとを反応させる際の反応温度は重要であり、反応混合物の温度が１１０℃以上に維持できるように制御することが必要であり、１１０℃以上１３０℃以下の範囲であることが好ましい。このように反応混合物の反応温度を１１０℃以上に保つ具体的な方法としては、予め反応系に存在させる３−メチル−１−ブテン−３−オール（ａ）の量、反応に使用する残余の３−メチル−１−ブテン−３−オール（ｂ）を反応混合液に添加する際の添加速度の制御、３−メチル−１−ブテン−３−オール（ｂ）の温度の制御、反応系を外部から加熱する温度の制御、反応系の圧力の制御などによることができる。
【００２１】
また、本発明の製造方法においては、アセタール（Ｉ）と３−メチル−１−ブテン−３−オールとの反応によりラバンジュラールとともにアルコール（例えばアセタール（Ｉ）としてセネシオアルデヒドジメチルアセタールを用いた場合にはメタノール）が生成する。かかるアルコールを、ラバンジュラールと共に反応系外に留去しながら反応させる方法が、反応収率を向上させる観点から好適である。アルコールを反応系外に留去しながら反応させる場合、反応混合液中のアルコール濃度を１．０質量％以下に制御するように３−メチル−１−ブテン−３−オール（ｂ）の反応系への添加を調節することが好ましい。また、反応圧力に特に制限はなく、減圧下、常圧下、加圧下のいずれでも実施できるが、前記した、反応混合物の温度が１１０℃以上に維持できるように制御することを容易にする観点からは、減圧下または常圧下であることが好ましく、１３．３ｋＰａ〜１０１．３ｋＰａの範囲であることがより好ましい。
【００２２】
本発明の製造方法は、生成物であるラバンジュラールの酸化抑制の観点から、窒素、アルゴンなどの不活性ガスの雰囲気下に実施するのが好ましい。
【００２３】
本発明の製造方法は、溶媒の存在下または非存在下で実施できる。溶媒の存在下に反応を実施する場合に使用できる溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限されず、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類などが挙げられる。溶媒の存在下に反応を実施する場合、溶媒の使用量は、反応混合液全量に対して、通常、１０〜９９質量％の範囲であるのが好ましく、２０〜８０質量％の範囲であるのがより好ましく、３０〜７０質量％の範囲であるのがさらに好ましい。溶媒の種類によっては、前記した、ラバンジュラールと共に生成するアルコールと該溶媒が共沸する場合があるため、係る場合にはアルコールの反応系外への除去を該溶媒との共沸によって行うこともできる。なお、ラバンジュラールの生産性や、前記したように、反応中における反応混合物の温度を１１０℃以上に制御する観点からは、溶媒を使用せずに本発明の製造方法を実施することが好ましい。
【００２４】
本発明の製造方法は、好適には、回分式反応器に酸触媒、アセタール（Ｉ）、使用する３−メチル−１−ブテン−３−オールの少なくとも一部（３−メチル−１−ブテン−３−オール（ａ））、および所望に応じて溶媒を仕込み、この混合物を１１０℃以上に加熱して、残余の３−メチル−１−ブテン−３−オール（３−メチル−１−ブテン−３−オール（ｂ））を連続的または断続的に添加する方法で行うことができる。なお、当該回分式反応器に蒸留設備を備えておき、反応中において、生成するアルコールを反応系外に留去させながら実施することがよりいっそう好ましい。
【００２５】
反応終了後に得られるラバンジュラールは、有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法により単離することができる。例えば、反応混合物を中和した後、減圧蒸留することにより、目的とするラバンジュラールを得ることができる。本発明の製造方法では、isoＬＶＡＬの生成量が従来知られていた方法では１０％程度であったことと比較して５％未満と顕著に少ないため、特に香料用途において要求される、純度の高いラバンジュラールを高収率で得ることができる。
【実施例】
【００２６】
以下、参考例、実施例および比較例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。【００２７】
＜参考例１＞
攪拌機、蒸留塔、温度計を備えた反応器にセネシオアルデヒドジメチルアセタール３９．５ｇ（０．３０ｍｏｌ）、３−メチル−１−ブテン−３−オール４６．１ｇ（０．５３ｍｏｌ）およびテレフタル酸０．１１５１ｇ（０．７ｍｍｏｌ）を投入し、内部の混合物の温度を攪拌下に１０５℃まで加熱した。ついで、蒸留塔の塔頭より生成するメタノールを留去しながら、内部の混合物の温度を１０５〜１０９℃で１１時間攪拌した。生成するメタノールを留去しながら反応を行ったが、最終温度は１１０℃に到達しなかった。冷却後、反応液をガスクロマトグラフィーで分析した結果、ラバンジュラール３１．１ｇ（０．２０４ｍｏｌ；収率６８％）、isoＬＶＡＬ３．５ｇ（０．０２３ｍｏｌ；収率７．７％）が生成していることがわかった。該反応液を蒸留精製することにより、ラバンジュラール２４．９ｇ（０．１６３ｍｏｌ；累計収率５４％、isoＬＶＡＬ含有率：９．３％）を得た。【００２８】
＜実施例１＞
攪拌機、蒸留塔、温度計を備えた反応器にセネシオアルデヒドジメチルアセタール３９．８ｇ（０．３０ｍｏｌ）、３−メチル−１−ブテン−３−オール１２．９７ｇ（０．１５ｍｏｌ）、テレフタル酸０．１１６１ｇ（０．７ｍｍｏｌ）を投入し、内部の混合物の温度を攪拌下に１１８℃まで加熱した。ついで、３−メチル−１−ブテン−３−オール３３．０３ｇ（０．３８ｍｏｌ）を４時間かけて滴下した。３−メチル−１−ブテン−３−オールの滴下開始から、蒸留塔の塔頭より生成するメタノールを留去し、内部の混合物の温度を１１４〜１２３℃で９時間攪拌した。冷却後、反応液をガスクロマトグラフィーで分析した結果、ラバンジュラール３４．７ｇ（０．２２８ｍｏｌ；収率７６％）、isoＬＶＡＬ１．３ｇ（０．００９ｍｏｌ；収率２．８％）が生成していることがわかった。該反応液を蒸留精製することにより、ラバンジュラール３１．１ｇ（０．２０４ｍｏｌ；累計収率６８％、isoＬＶＡＬ含有率：０．５％）を得た。【００２９】
＜実施例２＞
攪拌機、蒸留塔、温度計を備えた反応器にセネシオアルデヒドジメチルアセタール４０．４ｇ（０．３１ｍｏｌ）、３−メチル−１−ブテン−３−オール２５．８４ｇ（０．３０ｍｏｌ）、テレフタル酸０．１１６８ｇ（０．７ｍｍｏｌ）を投入し、内部の混合物の温度を攪拌下に１１０℃まで加熱した。ついで、３−メチル−１−ブテン−３−オール２０．９８ｇ（０．２４ｍｏｌ）を２．５時間かけて滴下した。３−メチル−１−ブテン−３−オールの滴下開始から、蒸留塔の塔頭より生成するメタノールを留去し、内部の混合物の温度を１１０〜１２２℃で９時間攪拌した。冷却後、反応液をガスクロマトグラフィーで分析した結果、ラバンジュラール３４．１５ｇ（０．２２４ｍｏｌ；収率７３％）、isoＬＶＡＬ１．４ｇ（０．００９ｍｏｌ；収率３．０％）が生成していることがわかった。該反応液を蒸留精製することにより、ラバンジュラール３０．７４ｇ（０．２０２ｍｏｌ；累計収率６５％、isoＬＶＡＬ含有率：０．６％）を得た。【００３０】
＜比較例１＞
攪拌機、蒸留塔、温度計を備えた反応器に３−メチル−１−ブテン−３−オール４６．３０ｇ（０．５３ｍｏｌ）、テレフタル酸０．１１３３ｇ（０．７ｍｍｏｌ）を投入し、内部の混合物の温度を攪拌下に９７℃まで加熱した。ついで、セネシオアルデヒドジメチルアセタール４０．１ｇ（０．３０ｍｏｌ）を５時間かけて滴下した。セネシオアルデヒドジメチルアセタールの滴下開始から、蒸留塔の塔頭より生成するメタノールを留去し、内部の混合物の温度を９７〜１２２℃で１５時間攪拌した。冷却後、反応液をガスクロマトグラフィーで分析した結果、ラバンジュラール２８．３ｇ（０．１８６ｍｏｌ；収率６２％）、isoＬＶＡＬ３．０ｇ（０．０２０ｍｏｌ；収率６．７％）が生成していることがわかった。該反応液を蒸留精製することにより、ラバンジュラール２２．５ｇ（０．１４８ｍｏｌ；累計収率４９％、isoＬＶＡＬ含有率：８．１％）を得た。【００３１】
＜官能試験＞
参考例１、実施例１、２、比較例１で得られたラバンジュラールを過剰の水素化ホウ素ナトリウムで還元する操作を行い、ラバンジュロールを得た。これらのラバンジュロールについて、専門パネラー５名による官能試験を実施した。純度９９．９５％のラバンジュロールを基準として、５段階判定によりラベンダー臭の評価を行った。５段階判定のうち、３人以上のパネラーがＡまたはＢを指示した場合合格（○）とし、それ以外を不合格（×）とした。結果を表１に示す。
・判定基準
Ａ：異臭が全く感じられない
Ｂ：異臭がやっと感知できる
Ｃ：異臭は弱いが何の匂いかわかる
Ｄ：異臭が何の匂いか容易にわかる
Ｅ：異臭が強い匂い【００３２】
【表１】
2014148269.tif 000006
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明によれば、医薬品、農薬、各種化学品、樹脂などの原料として有用であるほか、特に香料原料として有用であり、特にラベンダー様の香気を有するラバンジュロールの原料として好適であるラバンジュラールを、香料用途に要求されるような高純度で、高収率かつ安価に、工業的に有利に製造することができる。【００３４】
本発明を詳細にまた特定の実施態様を参照して説明したが、本発明の精神と範囲を逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは当業者にとって明らかである。
本出願は、２０１３年３月１９日出願の日本特許出願（特願２０１３−５６６４７）に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。
【国際調査報告】
2014148269.tif 000009
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