(57)【要約】  本発明は、癲癇、神経変性疾患などの予防または治療剤として有用な化合物またはその塩を提供することを課題とする。本発明は、式：2014092100.tif 000104 ［式中、各記号は本明細書中で定義した通りである。］で表される化合物またはその塩に関する。
2014092100.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014092100.tif 000099
［式中、
Ｘ１は、炭素原子または窒素原子を示し；
環Ａは、それぞれさらに置換されていてもよく、それぞれ架橋されていてもよい、
【化２】
2014092100.tif 000100
を示し；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい炭素環基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ１は環Ａ上の原子と結合して、環Ａとともに、それぞれ、オキソ基で置換され、かつさらに置換されていてもよい、スピロ環または縮合環を形成してもよく；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し；
Ｒ３は、Ｘ１が炭素原子の場合、水素原子または置換基を示し、Ｘ１が窒素原子の場合、存在しない。］
で表される化合物（ただし、tert-ブチル 4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートを除く）またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、
置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよい非芳香族複素環基
である請求項１記載の化合物（ただし、tert-ブチル 4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートを除く）またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、
(1)(a)シアノ基、
(b)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(c)Ｃ６−１４アリールオキシ基、
(d)Ｃ３−８シクロアルキル基、
(e)ピラゾリル基、
(f)インダゾリル基、および
(g)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいジヒドロピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)１ないし３個のＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(3)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)Ｃ３−８シクロアルキル基、
(iv)ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(v)ピリジル基、および
(vi)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいオキセタニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
(c)Ｃ６−１４アリール基、および
(d)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基もしくはピロリジニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)１ないし３個のＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
(5)Ｃ６−１４アリール基、または
(6)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)オキソ基、
(e)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(f)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(g)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(h)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(i)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
から選択される１ないし５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、３ないし８員の単環式非芳香族複素環基もしくは３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル基
であるか、あるいはＲ１が環Ａ上の原子と結合して環Ａとともに、オキソで置換され、かつ１ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよい２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン環を形成し；
Ｒ２が、
(1)(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(d)Ｃ３−８シクロアルキル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５または６員の単環式芳香族複素環基もしくは８ないし１２員の縮合芳香族複素環基であり；
Ｘ１が、炭素原子または窒素原子であり；
Ｒ３が、
(1)水素原子、または
(2)ハロゲン原子であり；かつ
環Ａが、
(1)(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルキル基、および
(c)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、
【化３】
2014092100.tif 000101
、または
(2)８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、もしくは３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環
である請求項１記載の化合物（ただし、tert-ブチル 4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートを除く）またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、
(1)(a)シアノ基、
(b)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(c)Ｃ６−１４アリールオキシ基、
(d)Ｃ３−８シクロアルキル基、
(e)ピラゾリル基、
(f)インダゾリル基、および
(g)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいジヒドロピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)１ないし３個のＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基、
(3)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)Ｃ３−８シクロアルキル基、
(iv)ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(v)ピリジル基、および
(vi)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいオキセタニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
(c)Ｃ６−１４アリール基、および
(d)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基もしくはピロリジニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)１ないし３個のＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
(5)Ｃ６−１４アリール基、または
(6)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)オキソ基、
(e)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(f)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(g)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(h)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(i)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
から選択される１ないし５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、３ないし８員の単環式非芳香族複素環基もしくは３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル基
であるか、あるいはＲ１が環Ａ上の原子と結合して環Ａとともに、オキソで置換され、かつ１ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよい２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン環を形成する
請求項３記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、
(1)(a)(i)ハロゲン原子、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) テトラヒドロピラニル基、および
(c) テトラヒドロフリル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、
(d)Ｃ１−６アルキル基、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル基もしくはピロリジニル基であり；
Ｒ２が、
(1)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルキル基、および
(c)シクロプロピル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、チアゾリル基もしくはチアジアゾリル基であり；
Ｘ１が、炭素原子または窒素原子であり；
Ｒ３が、水素原子であり；かつ
環Ａが、
【化４】
2014092100.tif 000102
である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、
(a)ハロゲン原子、および
(b)シアノ基
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル基であり；
Ｒ２が、
(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルキル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基であり；
Ｘ１が、炭素原子であり；
Ｒ３が、水素原子であり；かつ
環Ａが、
【化５】
2014092100.tif 000103
である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
(2R)-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリルまたはその塩、
(2R)-1-((1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリルまたはその塩、
(2R)-4,4-ジフルオロ-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリルまたはその塩、
(3-フルオロアゼチジン-1-イル)(1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)メタノンまたはその塩、
(1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノンまたはその塩、
(1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノンまたはその塩、
(1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノンまたはその塩、
N-ベンジル-N-(2-フルオロエチル)-4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキサミドまたはその塩、
N-(4-フルオロベンジル)-N-(2-フルオロエチル)-4-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミドまたはその塩、
((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)(1-(4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノンまたはその塩、
(3-フルオロアゼチジン-1-イル)(1-(4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノンまたはその塩、
(1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノンまたはその塩、または
(1-(4-(4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノンまたはその塩。
【請求項８】
(2R)-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリルまたはその塩。
【請求項９】
(2R)-1-((1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリルまたはその塩。
【請求項１０】
(2R)-4,4-ジフルオロ-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリルまたはその塩。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項１２】
コレステロール２４ヒドロキシラーゼ阻害剤である、請求項１１記載の医薬。
【請求項１３】
癲癇または神経変性疾患の予防または治療剤である、請求項１１記載の医薬。
【請求項１４】
神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、請求項１３記載の医薬。
【請求項１５】
癲癇または神経変性疾患の予防または治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、請求項１５記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるコレステロール２４ヒドロキシラーゼの阻害方法。
【請求項１８】
請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における癲癇または神経変性疾患の予防または治療方法。
【請求項１９】
神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、請求項１８記載の予防または治療方法。
【請求項２０】
癲癇または神経変性疾患の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項２１】
神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、請求項２０記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コレステロール２４ヒドロキシラーゼ（本明細書中「ＣＨ２４Ｈ」と略記する場合がある）阻害作用を有する複素環化合物、それらを含有する医薬組成物などに関する。【０００２】
（発明の背景）
アルツハイマー病は、アミロイドβタンパク（Ａβ）の沈着、神経細胞内におけるリン酸化タウの蓄積（神経原線維変化）、および神経細胞死を特徴とする進行性の神経変性疾患である。近年、高齢化が進みアルツハイマー患者数が増加する一方で、効果的な治療法は未だ開発されていない。現在医療現場で使われているアルツハイマー病治療薬は、アセチルコリンエステラーゼ（ＡｃｈＥ）阻害剤が主流である。しかし、ＡｃｈＥ阻害剤は、一定の有用性が確かめられているものの、低下したアセチルコリンの補充を目的としたものであるので、ＡｃｈＥ阻害剤による治療は対症療法に過ぎない。このことから、一刻も早く根本治療法および予防薬の開発をすることが強く望まれている。【０００３】
このような中、コレステロール代謝を司るアポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）の対立遺伝子ε４をもつことが、強力なアルツハイマー病の危険因子であることが明らかになった［非特許文献１：サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２６１巻、９２１−９２３項、１９９３年］。この発見以降も、コレステロール代謝を制御するタンパク質の発現を担う複数の遺伝子多型とアルツハイマー病発症頻度との相関が示され、コレステロール代謝とアルツハイマー病との関連が示唆されている［非特許文献２：ニューロバイオロジー  オブ  エイジング（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ）、２４巻、４２１−４２６項、２００３年、非特許文献３：モレキュラー  サイキアトリー（Ｍｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、８巻、６３５−６３８項、２００３年］。さらに、脳において特異的に発現しているコレステロール酸化酵素であるＣｙｐ４６（「コレステロール２４ヒドロキシラーゼ（ＣＨ２４Ｈ）」と同義）がアルツハイマー病の危険因子であることが報告された［非特許文献４：ニューロサイエンス  レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３２８巻、９−１２頁、２００２年］。また、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）は、アルツハイマー患者の沈着アミロイド周囲に発現していること［非特許文献５：ジャーナル  オブ  バイオロジカル  ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、２７９巻、３４６７４−３４６８１頁、２００４年］、その代謝産物である２４Ｓ−ヒドロキシコレステロール（２４−ＨＣ）がアルツハイマー患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）中で増加していること［非特許文献６：ニューロサイエンス  レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３２４巻、８３−８５頁、２００２年、非特許文献７：ニューロサイエンス  レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３９７巻、８３−８７頁、２００６年］、２４−ＨＣがヒト神経芽細胞株であるＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞における細胞死を誘発すること［非特許文献８：ブレイン  リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．）、８１８巻、１７１−１７５頁、１９９９年］、ならびに２４−ＨＣを側脳質に注入したラットは、アルツハイマー病患者に見られる短期記憶障害を示し、２４−ＨＣによる海馬神経の傷害が示唆されている［非特許文献９：ニューロサイエンス（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１６４巻、３９８−４０３頁、２００９年］。これらの知見は、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）が、アルツハイマー病の病態に深く関与していることを示唆している。従って、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）の活性を阻害する化合物（即ち、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害薬）は、脳内２４−ＨＣを低下させることにより、アルツハイマー病で見られる、神経細胞死、Ａβ増加、脳内炎症などを抑制し、症状改善のみならず進展抑制作用を有する治療薬または予防薬として有望である。また、既にアルツハイマー病治療薬として臨床応用されているＡｃｈＥ阻害剤は、Ａβによって引き起こされるマウスにおける記憶障害に対して改善効果を示すこと［非特許文献１０：ブリティッシュ  ジャーナル  オブ  ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１４９巻、９９８−１０１２頁、２００６年］が報告されており、Ａβ過剰発現動物モデル(Ａ��Ｐトランスジェニックマウス、ＡＰＰ／ＰＳ１ダブルトランスジェニックマウス等)において、記憶障害に対して改善効果を示すＣｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害薬は、アルツハイマー病治療薬として有望である。【０００４】
またアルツハイマー病の前段階の概念として、軽度認知障害が提唱されており、この障害を有する人の約半数は将来的にアルツハイマー病へ進行すると言われている。最近、アルツハイマー病患者だけでなく、軽度認知障害患者のＣＳＦにおいても２４−ＨＣが増加していること［非特許文献７：ニューロサイエンス  レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３９７巻、８３−８７頁、２００６年］が報告されている。この知見は、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）が軽度認知障害の病態に関与することを示唆しており、従って、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害薬は、アルツハイマー病の新たな治療薬またはアルツハイマー病への進行の予防薬として有望である。【０００５】
加えて近年、中枢神経系の脱髄疾患の一つである多発性硬化症のモデル動物である自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて、症状の発現に先立ち血中２４−ＨＣが増加すること［非特許文献１１：ジャーナル  オブ  ニューロサイエンス  リサーチ（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．）、８５巻、１４９９−１５０５頁、２００７年］が報告されている。また、多発性硬化症は、６０歳以上の老人に発病することは稀であり３０歳前後の若年成年に発病することが多いが、２１〜５０歳の多発性硬化症患者において血中２４−ＨＣが増加していること［非特許文献１２：ニューロサイエンス  レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３３１巻、１６３−１６６頁、２００２年］も報告されている。これらの知見はＣｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）が多発性硬化症の病態に関与していることを示唆しており、従って、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害薬は、多発性硬化症の新たな治療薬または予防薬として有望である。【０００６】
さらに、外傷性脳損傷（ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ、本明細書ではＴＢＩとも称される）は、個人の健康に極めて有害な影響を及ぼす状態であり、現在のところ有効な治療法はない。ＴＢＩにおける組織損傷に続く修復過程においては、神経細胞膜の再構築およびグリア細胞の増殖に伴う脳内コレステロールの分配が活性化すること［非特許文献１３：プロシーディング  オブ  ナショナル  アカデミー  オブ  サイエンス（Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ）、１０２巻、８３３３−８３３８頁、２００５年］が示唆されている。また、ラットＴＢＩモデルにおいては、外傷後にＣｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）の発現増強［非特許文献１４：ジャーナル  オブ  ニューロトラウマ（J．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ）、２５巻、１０８７−１０９８頁、２００８年］が報告されている。さらに、２４−ＨＣが神経細胞に対する傷害性を有すること［非特許文献８：ブレイン  リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．）、８１８巻、１７１−１７５頁、１９９９年］も報告されており、従って、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害薬は、ＴＢＩの新たな治療薬または予防薬として有望である。【０００７】
一方、神経変性疾患における２４−ＨＣの病理学的意義として、神経細胞における炎症惹起性遺伝子発現の増強作用［非特許文献１５：ニューロレポート  （ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ）、１６巻、９０９−９１３頁、２００５年］が報告されている。また、グリア細胞の活性化を伴う脳内炎症反応は神経変性疾患に特徴的な病理学的変化であること［非特許文献１６：グリア（Ｇｌｉａ）、５０巻、４２７−４３４頁、２００５年］が示唆されている。近年においては、ハンチントン病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾患に対しても、脳内炎症の抑制による治療の有効性［非特許文献１７：モレキュラー  ニューロディジェネレーション（Ｍｏｌ．  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、４巻、４７−５９頁、２００９年］が報告されている。従って、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害による２４−ＨＣ低下を介した脳内炎症抑制は、ハンチントン病、パーキンソン病、脳梗塞、緑内障、筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾患に対する新たな治療薬または予防薬として有望である。【０００８】
緑内障は、失明の最も多い原因であり、大きな社会問題として考えられているが、その多くを占める正常眼圧型の視野狭窄に有効な治療法はない。近年、血中２４−ＨＣの高値を伴うＣｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）の遺伝子多型が緑内障の発症リスクと関連すること［非特許文献１８：インヴェスティゲイティブ  オプサルモロジー  アンド  ヴィジュアル  サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉ．）、５０巻、５７１２−５７１７頁、２００９年］が報告されており、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害薬は緑内障治療薬または予防薬として有望である。【０００９】
痙攣は、脳内の神経細胞の異常な電気的興奮に伴い発作的に起こる疾患である。痙攣はアルツハイマー病の特徴的な臨床所見の一つであり［非特許文献１９：エピレプシア（Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ）、４７巻、８６７−８７２頁、２００６年］、また、癲癇とアルツハイマー病の発症との関連も指摘されている［非特許文献２０：エピレプシア（Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ）、５２巻補遺１、３９−４６頁、２０１１年］。Ａβ過剰発現によるアルツハイマー病モデルの一種であるＡＰＰ／ＰＳ１ダブルトランスジェニックマウスにおいても、痙攣が高頻度に発生すること［非特許文献２１：ジャーナル  オブ  ニューロサイエンス（Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．）、２９巻、３４５３−３４６２頁、２０１２年］が報告されている。さらに、癲癇モデルの一種であるカイニン酸傷害ラットモデルにおいて海馬アストロサイトがＣｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）の発現誘導することから、本酵素と癲癇病態との関連が指摘されている［非特許文献２２：ジャーナル  オブ  ニューロロジー（Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｌ．）、６５巻、６５２−６６３、２００６年］。痙攣治療薬であるカルバマゼピンは、マウス癲癇性痙攣モデルにおけるＹ迷路試験で短期記憶改善作用を示すこと［非特許文献２３：ジャーナル  オブ  ニューロロジー  ニューロサージャリー  サイキアトリー（Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、４８巻、４５９−４６８頁、１９８５年］が報告されており、痙攣症状を示すモデル動物において、短期記憶改善作用を示すＣＨ２４Ｈ阻害薬は、痙攣または癲癇等に対する新たな治療薬または予防薬として有望である。【００１０】
統合失調症は、幻覚や妄想、興奮などをはじめ、躁鬱様症状といった多様な精神症状を呈するため、様々な角度からその治療薬の開発が行われている。近年、統合失調症においてみられる神経活動の異常に、コレステロール代謝の変化が関与することが指摘されている［非特許文献２４：ジャーナル  オブ  サイキアトリー  ニューロサイエンス（Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．）、３６巻、４７−５５頁、２０１１］。また、酸化ストレスのような細胞傷害性因子も統合失調症の病態に寄与することから、２４−ＨＣによる神経細胞毒性が症状の悪化に関与する可能性がある［非特許文献２５：サイコニューロエンドクリノロジー（Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、２８巻、８３−９６頁、２００３年］。従って、脳内において、コレステロールから２４−ＨＣへの代謝を阻害するＣｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害薬は、統合失調症治療薬または予防薬として有望である。【００１１】
本明細書に記載の化合物と類似の構造を有する化合物としては、例えば、以下が挙げられる。
特許文献１には、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ等の治療薬として以下の化合物が記載されている。【００１２】
【化１】
2014092100.tif 000003
【００１３】
［式中、
環Ａは、【００１４】
【化２】
2014092100.tif 000004
【００１５】
を；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−４アルキル等を；
Ｒ２は、水素原子を；
Ｒ４−Ｒ７は、独立して、水素原子、ハロゲン原子等を；
Ｘは、ＮまたはＣＨを；
Ｙは、５ないし７員の単環式芳香族複素環等を；
Ｚは、アリールまたは芳香族複素環基を；
Ｒ９−Ｒ１６は、独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル等である。］【００１６】
特許文献２には、ＣＨ２４Ｈ阻害作用を有し、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、軽度認知障害、多発性硬化症等）の治療薬として以下の化合物が記載されている。【００１７】
【化３】
2014092100.tif 000005
【００１８】
［式中、
環Ａａは、置換されていてもよい環を示し；
Ｒ１ａは、
(1) 式：−Ｘ１ａ−Ｒ６ａ
（ここで、Ｘ１ａは、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基、またはＣ３−６シクロアルキレン基を示し、Ｒ６ａは、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、または置換されていてもよい複素環基を示す）で表される基、
(2) 置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(3) 置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、または
(4) 置換されていてもよい複素環基
を示し；
Ｒ２ａは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示し、
Ｒ３ａは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、あるいは、
Ｒ２ａとＲ３ａが、一緒になって、オキソ基、Ｃ１−３アルキリデン基、または置換されていてもよい環を形成してもよく；そして
Ｒ４ａおよびＲ５ａは、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、あるいは、
Ｒ４ａとＲ５ａが、一緒になって、オキソ基、Ｃ１−３アルキリデン基、または置換されていてもよい環を形成してもよい。］【００１９】
特許文献３には、カルシウム感受性受容体（ＣａＳＲ）拮抗作用を有し、骨疾患（例、骨粗しょう症、骨折等）の治療薬として以下の化合物が記載されている。【００２０】
【化４】
2014092100.tif 000006
【００２１】
［式中、
環Ａａは、置換されていてもよい環を示し；
Ｒ１ａは、
(1) 式：−Ｘ１ａ−Ｒ６ａ（式中、Ｘ１ａは、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基、またはＣ３−６シクロアルキレン基を示し、Ｒ６ａは、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ７−１４アラルキルオキシ基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環オキシ基、または置換されていてもよいアミノ基を示す）で表される基、
(2) 置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
(3) 置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシ基、
(4) 置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(5) 置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、
(6) 置換されていてもよいＣ７−１４アラルキルオキシ基、
(7) 置換されていてもよい複素環基、
(8) 置換されていてもよい複素環オキシ基、または
(9) 置換されていてもよいアミノ基
を示し；
Ｒ２ａは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示し、
Ｒ３ａは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、あるいは、
Ｒ２ａとＲ３ａが、一緒になって、Ｃ１−３アルキリデン基、または置換されていてもよい環を形成してもよく；そして
Ｒ４ａおよびＲ５ａは、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、あるいは、
Ｒ４ａとＲ５ａが、一緒になって、オキソ基、Ｃ１−３アルキリデン基、または置換されていてもよい環を形成してもよい。］
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】ＷＯ２００７／１２７６３５号
【特許文献２】ＷＯ２０１０／１１０４００号
【特許文献３】特開２０１０−２４８１８３号公報
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２６１巻、９２１−９２３項、１９９３年
【非特許文献２】ニューロバイオロジー  オブ  エイジング（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ）、２４巻、４２１−４２６項、２００３年
【非特許文献３】モレキュラー  サイキアトリー（Ｍｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、８巻、６３５−６３８項、２００３年
【非特許文献４】ニューロサイエンス  レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３２８巻、９−１２頁、２００２年
【非特許文献５】ジャーナル  オブ  バイオロジカル  ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、２７９巻、３４６７４−３４６８１頁、２００４年
【非特許文献６】ニューロサイエンス  レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３２４巻、８３−８５頁、２００２年
【非特許文献７】ニューロサイエンス  レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３９７巻、８３−８７頁、２００６年
【非特許文献８】ブレイン  リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．）、８１８巻、１７１−１７５頁、１９９９年
【非特許文献９】ニューロサイエンス（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１６４巻、３９８−４０３頁、２００９年
【非特許文献１０】ブリティッシュ  ジャーナル  オブ  ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１４９巻、９９８−１０１２頁、２００６年
【非特許文献１１】ジャーナル  オブ  ニューロサイエンス  リサーチ（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．）、８５巻、１４９９−１５０５頁、２００７年
【非特許文献１２】ニューロサイエンス  レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３３１巻、１６３−１６６頁、２００２年
【非特許文献１３】プロシーディング  オブ  ナショナル  アカデミー  オブ  サイエンス  ユーエスエー（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、１０２巻、８３３３−８３３８頁、２００５年
【非特許文献１４】ジャーナル  オブ  ニューロトラウマ（J．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ）、２５巻、１０８７−１０９８頁、２００８年
【非特許文献１５】ニューロレポート（ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ）、１６巻、９０９−９１３頁、２００５年
【非特許文献１６】グリア（Ｇｌｉａ）、５０巻、４２７−４３４頁、２００５年
【非特許文献１７】モレキュラー  ニューロディジェネレーション（Ｍｏｌ．  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、４巻、４７−５９頁、２００９年
【非特許文献１８】インヴェスティゲイティブ  オプサルモロジー  アンド  ヴィジュアル  サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉ．）、５０巻、５７１２−５７１７頁、２００９年
【非特許文献１９】エピレプシア（Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ）、４７巻、８６７−８７２頁、２００６年
【非特許文献２０】エピレプシア（Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ）、５２巻補遺１、３９−４６頁、２０１１年
【非特許文献２１】ジャーナル  オブ  ニューロサイエンス（Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．）、２９巻、３４５３−３４６２頁、２０１２年
【非特許文献２２】ジャーナル  オブ  ニューロロジー（Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｌ．）、６５巻、６５２−６６３、２００６年
【非特許文献２３】ジャーナル  オブ  ニューロロジー  ニューロサージャリー  サイキアトリー（Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、４８巻、４５９−４６８頁、１９８５年
【非特許文献２４】ジャーナル  オブ  サイキアトリー  ニューロサイエンス（Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．）、３６巻、４７−５５頁、２０１１年
【非特許文献２５】サイコニューロエンドクリノロジー  （Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、２８巻、８３−９６頁、２００３年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
本発明の目的は、優れたＣＨ２４Ｈ阻害作用を有し、癲癇、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、緑内障など）、統合失調症などの予防または治療剤として有用な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式で示される化合物（Ｉ）が、優れたＣＨ２４Ｈ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］  式（Ｉ）：【００２６】
【化５】
2014092100.tif 000007
【００２７】
［式中、
Ｘ１は、炭素原子または窒素原子を示し；
環Ａは、それぞれさらに置換されていてもよく、それぞれ架橋されていてもよい、【００２８】
【化６】
2014092100.tif 000008
【００２９】
を示し；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい炭素環基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ１は環Ａ上の原子と結合して、環Ａとともに、それぞれ、オキソ基で置換され、かつさらに置換されていてもよい、スピロ環または縮合環を形成してもよく；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し；
Ｒ３は、Ｘ１が炭素原子の場合、水素原子または置換基を示し、Ｘ１が窒素原子の場合、存在しない。］
で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と称す場合もある）（ただし、tert-ブチル 4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートを除く）またはその塩。
［２］  Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよい非芳香族複素環基である、［１］に記載の化合物（ただし、tert-ブチル 4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートを除く）またはその塩。【００３０】
［Ａ］
Ｒ１が、
(1)(a)シアノ基、
(b)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(c)Ｃ６−１４アリールオキシ基、
(d)Ｃ３−８シクロアルキル基、
(e)５または６員の単環式芳香族複素環基、
(f)８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、および
(g)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)１ないし３個のＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(3)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)Ｃ３−８シクロアルキル基、
(iv)ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(v) ５または６員の単環式芳香族複素環基、および
(vi)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
(c)Ｃ６−１４アリール基、および
(d)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)１ないし３個のＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
(5)Ｃ６−１４アリール基、または
(6)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)オキソ基、
(e)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(f)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(g)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(h)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(i)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１２員の非芳香族複素環基であるか、あるいはＲ１が環Ａ上の原子と結合して環Ａとともに、オキソで置換され、かつ１ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいスピロ環を形成し；
Ｒ２が、
(1)(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(d)Ｃ３−８シクロアルキル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１２員の芳香族複素環基であり；
Ｘ１が、炭素原子または窒素原子であり；
Ｒ３が、
(1)水素原子、または
(2)ハロゲン原子であり；かつ
環Ａが、
(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルキル基、および
(c)オキソ基
から選択される１ないし５個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよく、それぞれ架橋されていてもよい、【００３１】
【化７】
2014092100.tif 000009
【００３２】
である、［１］に記載の化合物（ただし、tert-ブチル 4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートを除く）またはその塩。【００３３】
［Ｂ］
Ｒ１が、
(1)(a)シアノ基、
(b)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(c)Ｃ６−１４アリールオキシ基、
(d)Ｃ３−８シクロアルキル基、
(e)５または６員の単環式芳香族複素環基、
(f)８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、および
(g)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)１ないし３個のＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基、
(3)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)Ｃ３−８シクロアルキル基、
(iv)ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(v)５または６員の単環式芳香族複素環基、および
(vi)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
(c)Ｃ６−１４アリール基、および
(d)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)１ないし３個のＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
(5)Ｃ６−１４アリール基、または
(6)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)オキソ基、
(e)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(f)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(g)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(h)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(i)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１２員の非芳香族複素環基であるか、あるいはＲ１が環Ａ上の原子と結合して環Ａとともに、オキソで置換され、かつ１ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいスピロ環を形成する、［１］または［Ａ］に記載の化合物またはその塩。【００３４】
［３］
Ｒ１が、
(1)(a)シアノ基、
(b)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(c)Ｃ６−１４アリールオキシ基、
(d)Ｃ３−８シクロアルキル基、
(e)ピラゾリル基、
(f)インダゾリル基、および
(g)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいジヒドロピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)１ないし３個のＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(3)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)Ｃ３−８シクロアルキル基、
(iv)ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(v)ピリジル基、および
(vi)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいオキセタニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
(c)Ｃ６−１４アリール基、および
(d)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基もしくはピロリジニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)１ないし３個のＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
(5)Ｃ６−１４アリール基、または
(6)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)オキソ基、
(e)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(f)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(g)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(h)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(i)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
から選択される１ないし５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、３ないし８員の単環式非芳香族複素環基もしくは３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル基
であるか、あるいはＲ１が環Ａ上の原子と結合して環Ａとともに、オキソで置換され、かつ１ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよい２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン環を形成し；
Ｒ２が、
(1)(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(d)Ｃ３−８シクロアルキル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５または６員の単環式芳香族複素環基もしくは８ないし１２員の縮合芳香族複素環基であり；
Ｘ１が、炭素原子または窒素原子であり；
Ｒ３が、
(1)水素原子、または
(2)ハロゲン原子であり；かつ
環Ａが、
(1)(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルキル基、および
(c)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、【００３５】
【化８】
2014092100.tif 000010
【００３６】
、または
(2)８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、もしくは３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環
である、［１］または［Ａ］に記載の化合物（ただし、tert-ブチル 4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートを除く）またはその塩。【００３７】
［４］
Ｒ１が、
(1)(a)シアノ基、
(b)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(c)Ｃ６−１４アリールオキシ基、
(d)Ｃ３−８シクロアルキル基、
(e)ピラゾリル基、
(f)インダゾリル基、および
(g)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいジヒドロピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)１ないし３個のＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基、
(3)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)Ｃ３−８シクロアルキル基、
(iv)ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(v)ピリジル基、および
(vi)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいオキセタニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
(c)Ｃ６−１４アリール基、および
(d)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基もしくはピロリジニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)１ないし３個のＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
(5)Ｃ６−１４アリール基、または
(6)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)オキソ基、
(e)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(f)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(g)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(h)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(i)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
から選択される１ないし５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、３ないし８員の単環式非芳香族複素環基もしくは３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル基
であるか、あるいはＲ１が環Ａ上の原子と結合して環Ａとともに、オキソで置換され、かつ１ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよい２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン環を形成する、［１］、［３］、［Ａ］および［Ｂ］の何れかに記載の化合物またはその塩。【００３８】
［Ｃ］
Ｒ１が、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、
(d)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基であり；
Ｒ２が、
(1)(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または
(2)(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルキル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基であり；
Ｘ１が、炭素原子であり；
Ｒ３が、水素原子であり；かつ
環Ａが、【００３９】
【化９】
2014092100.tif 000011
【００４０】
である、［１］または［２］に記載の化合物またはその塩。【００４１】
［Ｄ］
Ｒ１が、
(1)(a)シアノ基、
(b)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、
(c)フェノキシ基、
(d)シクロプロピル基、
(e)ピラゾリル基、
(f)インダゾリル基、および
(g)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいジヒドロピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(3)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)シクロプロピル基、
(iv)シクロブチル基、
(v)ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(vi)ピリジル基、および
(vii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいオキセタニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)１ないし３個のハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよい、シクロプロピル基、シクロブチル基もしくはシクロペンチル基、
(c)フェニル基、および
(d)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基もしくはピロリジニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいシクロプロピル基、
(5)フェニル基、または
(6)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)オキソ基、
(e)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(f)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(g)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(h)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(i)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基
から選択される１ないし５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、１，１−ジオキシドチオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］へプチル基、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル基、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル基、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］へプチル基もしくは３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル基
であるか、あるいはＲ１が環Ａ上の原子と結合して環Ａとともに、オキソで置換され、かつ１ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよい２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン環を形成し；
Ｒ２が、
(1)(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(d)シクロプロピル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、インダゾリル基もしくはベンゾチアゾリル基であり；
Ｘ１が、炭素原子または窒素原子であり；
Ｒ３が、
(1)水素原子、または
(2)ハロゲン原子であり；かつ
環Ａが、
(1)(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルキル基、および
(c)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、【００４２】
【化１０】
2014092100.tif 000012
【００４３】
、または
(2)８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、もしくは３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環
である、［１］、［３］および［Ａ］の何れかに記載の化合物（ただし、tert-ブチル 4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートを除く）またはその塩。【００４４】
［Ｅ］
Ｒ１が、
(1)(a)シアノ基、
(b)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、
(c)フェノキシ基、
(d)シクロプロピル基、
(e)ピラゾリル基、
(f)インダゾリル基、および
(g)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいジヒドロピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基、
(3)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)シクロプロピル基、
(iv)シクロブチル基、
(v)ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(vi)ピリジル基、および
(vii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいオキセタニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)１ないし３個のハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよい、シクロプロピル基、シクロブチル基もしくはシクロペンチル基、
(c)フェニル基、および
(d)１ないし３個のＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基もしくはピロリジニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいシクロプロピル基、
(5)フェニル基、または
(6)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)オキソ基、
(e)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(f)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(g)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(h)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(i)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基
から選択される１ないし５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、１，１−ジオキシドチオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］へプチル基、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル基、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル基、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］へプチル基もしくは３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル基
であるか、あるいはＲ１が環Ａ上の原子と結合して環Ａとともに、オキソで置換され、かつ１ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよい２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン環を形成する、［１］、［３］、［４］、［Ａ］、［Ｂ］および［Ｄ］の何れかに記載の化合物またはその塩。【００４５】
［５］
Ｒ１が、
(1)(a)(i)ハロゲン原子、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) テトラヒドロピラニル基、および
(c) テトラヒドロフリル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、
(d)Ｃ１−６アルキル基、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル基もしくはピロリジニル基であり；
Ｒ２が、
(1)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルキル基、および
(c)シクロプロピル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、チアゾリル基もしくはチアジアゾリル基であり；
Ｘ１が、炭素原子または窒素原子であり；
Ｒ３が、水素原子であり；かつ
環Ａが、【００４６】
【化１１】
2014092100.tif 000013
【００４７】
である、［１］〜［４］、［Ａ］、［Ｂ］、［Ｄ］および［Ｅ］の何れかに記載の化合物またはその塩。【００４８】
［Ｆ］
Ｒ１が、
(1)(a)(i)ハロゲン原子、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)テトラヒドロピラニル基、および
(c)テトラヒドロフリル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(2)(a)ハロゲン原子、および
(b)シアノ基
から選択される１ないし５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル基もしくはピロリジニル基であり；
Ｒ２が、
(1)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルキル基、および
(c)シクロプロピル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基もしくはチアゾリル基であり；
Ｘ１が、炭素原子または窒素原子であり；
Ｒ３が、水素原子であり；かつ
環Ａが、【００４９】
【化１２】
2014092100.tif 000014
【００５０】
である、［１］〜［５］、［Ａ］、［Ｂ］、［Ｄ］および［Ｅ］の何れかに記載の化合物またはその塩。【００５１】
［Ｇ］
Ｒ１が、
(1)(a)(i)ハロゲン原子、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)テトラヒドロピラニル基、および
(c)テトラヒドロフリル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(2)１ないし３個のハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル基もしくはピロリジニル基であり；
Ｒ２が、
(1)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルキル基、および
(c)シクロプロピル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基もしくはチアゾリル基であり；
Ｘ１が、炭素原子または窒素原子であり；
Ｒ３が、水素原子であり；かつ
環Ａが、【００５２】
【化１３】
2014092100.tif 000015
【００５３】
である、［１］〜［５］、［Ａ］、［Ｂ］および［Ｄ］〜［Ｆ］の何れかに記載の化合物またはその塩。【００５４】
［Ｈ］
Ｒ１が、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、
(d)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル基であり；
Ｒ２が、
(1)(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルキル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、チアジアゾリル基もしくはピリジル基であり；
Ｘ１が、炭素原子であり；
Ｒ３が、水素原子であり；かつ
環Ａが、【００５５】
【化１４】
2014092100.tif 000016
【００５６】
である、［１］、［２］および［Ｃ］の何れかに記載の化合物またはその塩。【００５７】
［Ｉ］
Ｒ１が、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、
(d)Ｃ１−６アルキル基、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル基であり；
Ｒ２が、
(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルキル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基もしくはチアジアゾリル基であり；
Ｘ１が、炭素原子であり；
Ｒ３が、水素原子であり；かつ
環Ａが、【００５８】
【化１５】
2014092100.tif 000017
【００５９】
である、［１］〜［５］、［Ａ］、［Ｂ］、［Ｄ］および［Ｅ］の何れかに記載の化合物またはその塩。【００６０】
［６］
Ｒ１が、
(a)ハロゲン原子、および
(b)シアノ基
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル基であり；
Ｒ２が、
(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルキル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基であり；
Ｘ１が、炭素原子であり；
Ｒ３が、水素原子であり；かつ
環Ａが、【００６１】
【化１６】
2014092100.tif 000018
【００６２】
である、［１］〜［５］、［Ａ］、［Ｂ］、［Ｄ］〜［Ｆ］および［Ｉ］の何れかに記載の化合物またはその塩。【００６３】
［Ｊ］
Ｒ１が、
(1)(a)シクロプロピル基、および
(b)インダゾリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(3)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、
(iii)ピリジル基、および
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいオキセタニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)シクロプロピル基、
(c)シクロペンチル基、
(d)テトラヒドロピラニル基、
(e)テトラヒドロフリル基、および
(f)フェニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)シクロプロピル基、または
(5)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、
(d)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基
から選択される１ないし５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、１，１−ジオキシドチオモルホリニル基もしくは３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］へプチル基
であるか、あるいはＲ１が環Ａ上の原子と結合して環Ａとともに、オキソで置換され、かつ１ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよい２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン環を形成し；
Ｒ２が、
(1)(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルキル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(d)シクロプロピル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基もしくはベンゾチアゾリル基であり；
Ｘ１が、炭素原子または窒素原子であり；
Ｒ３が、
(1)水素原子、または
(2)ハロゲン原子
であり；かつ
環Ａが、
(1)(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルキル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、【００６４】
【化１７】
2014092100.tif 000019
【００６５】
、または
(2)８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環、もしくは２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環である、［１］、［３］、［Ａ］および［Ｄ］の何れかに記載の化合物またはその塩。【００６６】
［Ｋ］
Ｒ１が、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、および
(d)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル基であり；
Ｒ２が、
(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルキル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基またはピリジル基であり；
Ｘ１が、炭素原子であり；
Ｒ３が、水素原子であり；かつ
環Ａが、【００６７】
【化１８】
2014092100.tif 000020
【００６８】
である、［１］〜［４］、［Ａ］、［Ｂ］、［Ｄ］および［Ｅ］の何れかに記載の化合物またはその塩。【００６９】
［７］
(2R)-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリルまたはその塩、
(2R)-1-((1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリルまたはその塩、
(2R)-4,4-ジフルオロ-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリルまたはその塩、
(3-フルオロアゼチジン-1-イル)(1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)メタノンまたはその塩、
(1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノンまたはその塩、
(1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノンまたはその塩、
(1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノンまたはその塩、
N-ベンジル-N-(2-フルオロエチル)-4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキサミドまたはその塩、
N-(4-フルオロベンジル)-N-(2-フルオロエチル)-4-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミドまたはその塩、
((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)(1-(4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノンまたはその塩、
(3-フルオロアゼチジン-1-イル)(1-(4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノンまたはその塩、
(1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノンまたはその塩、または
(1-(4-(4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノンまたはその塩。【００７０】
［８］  (2R)-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリルまたはその塩。
［９］  (2R)-1-((1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリルまたはその塩。
［１０］  (2R)-4,4-ジフルオロ-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリルまたはその塩。
［１１］  ［１］〜［１０］の何れかに記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［１２］  コレステロール２４ヒドロキシラーゼ阻害剤である、［１１］に記載の医薬。
［１３］  癲癇または神経変性疾患の予防または治療剤である、［１１］に記載の医薬。
［１４］  神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、［１３］に記載の医薬。
［１５］  癲癇または神経変性疾患の予防または治療に使用するための、［１］〜［１０］の何れかに記載の化合物またはその塩。
［１６］  神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、［１５］に記載の化合物またはその塩。
［１７］  ［１］〜［１０］の何れかに記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるコレステロール２４ヒドロキシラーゼの阻害方法。
［１８］  ［１］〜［１０］の何れかに記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における癲癇または神経変性疾患の予防または治療方法。
［１９］  神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、［１８］に記載の予防または治療方法。
［２０］  癲癇または神経変性疾患の予防または治療剤を製造するための、［１］〜［１０］の何れかに記載の化合物またはその塩の使用。
［２１］  神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、［２０］に記載の使用。
【発明の効果】
【００７１】
化合物（Ｉ）は、優れたＣＨ２４Ｈ阻害作用を有し、癲癇、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、緑内障など）、統合失調症などの予防または治療剤として有用である。【００７２】
（発明の詳細な説明）
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
本明細書中、「Ｃ１−１０アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２−メチルプロピル、１−メチルプロピル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ぺプチル、オクチル、ノニル、デシル等を示す。なかでも、Ｃ１−６アルキル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル（基）」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ２−１０アルケニル基」とは、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ぺプテニル、１−オクテニル等を示す。なかでも、Ｃ２−６アルケニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル（基）」とは、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル等を示す。
本明細書中、「Ｃ２−１０アルキニル基」とは、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１，１−ジメチルプロプ−２−イン−１−イル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ぺプチニル、１−オクチニル等を示す。なかでも、Ｃ２−６アルキニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル（基）」とは、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１，１−ジメチルプロプ−２−イン−１−イル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等を示す。【００７３】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ（基）」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、へキシルオキシ等を示す。
本明細書中、「Ｃ１−３アルコキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシを示す。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニルオキシ（基）」とは、例えば、ビニルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−プロペニルオキシ、２−メチル−１−プロペニルオキシ、１−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシ、１−ペンテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ペンテニルオキシ、４−ペンテニルオキシ、４−メチル−３−ペンテニルオキシ、１−ヘキセニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ、５−ヘキセニルオキシ等を示す。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニルオキシ（基）」とは、例えば、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ、１−ブチニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチニルオキシ、１−ペンチニルオキシ、２−ペンチニルオキシ、３−ペンチニルオキシ、４−ペンチニルオキシ、１，１−ジメチルプロプ−２−イン−１−イルオキシ、１−ヘキシニルオキシ、２−ヘキシニルオキシ、３−ヘキシニルオキシ、４−ヘキシニルオキシ、５−ヘキシニルオキシ等を示す。【００７４】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキレンジオキシ（基）」とは、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を示す。【００７５】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（基）」とは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を示す。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル（基）」とは、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル等を示す。【００７６】
本明細書中、「モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（基）」とは、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ等を示す。
本明細書中、「ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（基）」とは、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジｔｅｒｔ−ブチルアミノ等を示す。【００７７】
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等を示す。なかでも、Ｃ３−６シクロアルキル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ３−８シクロアルキル（基）」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ３−６シクロアルキル（基）」とは、例えば、上記Ｃ３−８シクロアルキル（基）のうち、炭素数が３ないし６個のものを示す。
本明細書中、「Ｃ３−８シクロアルキルオキシ（基）」とは、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ等を示す。
本明細書中、「Ｃ３−６シクロアルキルオキシ（基）」とは、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等を示す。【００７８】
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル（基）」とは、例えば、シクロプロペニル（例、２−シクロプロペン−１−イル）、シクロブテニル（例、２−シクロブテン−１−イル）、シクロペンテニル（例、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例、１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）、シクロヘプテニル（例、１−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘプテン−１−イル、２−シクロヘプテン−１−イル）、シクロオクテニル（例、１−シクロヘプテン−１−イル、２−シクロヘプテン−１−イル、３−シクロヘプテン−１−イル）、シクロノネニル（例、１−シクロノネン−１−イル、２−シクロノネン−１−イル、３−シクロノネン−１−イル）等を示す。なかでも、Ｃ３−８シクロアルケニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ３−８シクロアルケニル（基）」とは、例えば、シクロプロペニル（例、２−シクロプロペン−１−イル）、シクロブテニル（例、２−シクロブテン−１−イル）、シクロペンテニル（例、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）等を示す。
本明細書中、「Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ（基）」とは、例えば、シクロプロペニルオキシ（例、２−シクロプロペン−１−イルオキシ）、シクロブテニルオキシ（例、２−シクロブテン−１−イルオキシ）、シクロペンテニルオキシ（例、２−シクロペンテン−１−イルオキシ、３−シクロペンテン−１−イルオキシ）、シクロヘキセニルオキシ（例、２−シクロヘキセン−１−イルオキシ、３−シクロヘキセン−１−イルオキシ）等を示す。
本明細書中、「Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基」とは、例えば、１，３−シクロブタジエン−１−イル、１，３−シクロペンタジエン−１−イル、１，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、１，３−シクロヘキサジエン−１−イル、１，４−シクロヘキサジエン−１−イル、１，５−シクロヘキサジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル、１，３−シクロオクタジエン−１−イル、１，４−シクロオクタジエン−１−イル、１，５−シクロオクタジエン−１−イル、１，６−シクロオクタジエン−１−イル、１，７−シクロオクタジエン−１−イル、２，４−シクロオクタジエン−１−イル、２，５−シクロオクタジエン−１−イル、２，６−シクロオクタジエン−１−イル、２，７−シクロオクタジエン−１−イル、３，５−シクロオクタジエン−１−イル、３，６−シクロオクタジエン−１−イル等を示す。なかでも、Ｃ４−６シクロアルカジエニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ４−６シクロアルカジエニル基」とは、例えば、１，３−シクロブタジエン−１−イル、１，３−シクロペンタジエン−１−イル、１，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、１，３−シクロヘキサジエン−１−イル、１，４−シクロヘキサジエン−１−イル、１，５−シクロヘキサジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等を示す。【００７９】
上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合して縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。【００８０】
また、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、Ｃ７−１０橋かけ式炭化水素基であってもよい。Ｃ７−１０橋かけ式炭化水素基としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。【００８１】
さらに、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれＣ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンまたはＣ４−１０シクロアルカジエンとスピロ環基を形成していてもよい。ここで、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンおよびＣ４−１０シクロアルカジエンとしては、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基に対応する環が挙げられる。このようなスピロ環基としては、スピロ［４．５］デカン−８−イル等が挙げられる。【００８２】
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール（基）」とは、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールオキシ（基）」とは、例えば、フェノキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ等を示す。
本明細書中、「Ｃ７−１４アラルキル（基）」とは、例えば、ベンジル、フェネチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ７−１４アラルキルオキシ（基）」とは、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等を示す。
本明細書中、「Ｃ８−１３アリールアルケニル（基）」とは、例えば、スチリル等を示す。【００８３】
本明細書中、「炭化水素基」とは、例えば、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基等を示す。【００８４】
本明細書中、「複素環基」とは、芳香族複素環基または非芳香族複素環基を示す。
本明細書中、「芳香族複素環基」とは、単環式芳香族複素環基または縮合芳香族複素環基を示す。例えば、５ないし１２員の芳香族複素環基、具体的には、５ないし７員の単環式芳香族複素環基または８ないし１２員の縮合芳香族複素環基を示す。
本明細書中、「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（酸化されていてもよい）および窒素原子（酸化されていてもよい）から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員（好ましくは、５または６員）の単環式芳香族複素環基、例えば、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等が挙げられる。【００８５】
本明細書中、「縮合芳香族複素環基」としては、例えば、８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、具体的には、上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環とＣ６−１４芳香族炭化水素とが縮合した環から誘導される基；上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環同士が縮合した環から誘導される基、例えば、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、チエノピリジル（例、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等が挙げられる。【００８６】
本明細書中、「非芳香族複素環基」とは、単環式非芳香族複素環基または縮合非芳香族複素環基を示す。例えば、３ないし１２員の非芳香族複素環基、具体的には、３ないし８員の単環式非芳香族複素環基または８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基を示す。
本明細書中、「単環式非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（酸化されていてもよい）および窒素原子（酸化されていてもよい）から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、３ないし８員（好ましくは、５または６員）の単環式非芳香族複素環基、例えば、アゼチジニル（例、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジル（例、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、ジヒドロチオピラニル（例、ジヒドロチオピラン−３−イル、ジヒドロチオピラン−４−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、ピラニル（例、２−ピラニル、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、オキセタニル（例、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、アゼパニル（例、１−アゼパニル、２−アゼパニル、３−アゼパニル、４−アゼパニル）、ジヒドロピリジル（例、ジヒドロピリジン−１−イル、ジヒドロピリジン−２−イル、ジヒドロピリジン−３−イル、ジヒドロピリジン−４−イル）、テトラヒドロピリジル（例、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル）等が挙げられる。【００８７】
本明細書中、「縮合非芳香族複素環基」としては、例えば、８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基、具体的には、上記３ないし８員の単環式非芳香族複素環基に対応する環とＣ６−１４芳香族炭化水素とが縮合した環から誘導される基；上記３ないし８員の単環式非芳香族複素環基に対応する環同士が縮合した環から誘導される基；上記３ないし８員の単環式非芳香族複素環に対応する環基と上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環とが縮合した環から誘導される基；これらの基の部分飽和により得られる基、例えば、ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−２−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロクロメニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）、ジヒドロキノリル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）等が挙げられる。【００８８】
上記「単環式非芳香族複素環基」および「縮合非芳香族複素環基」は架橋されていてもよく、そのような基としては、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］へプチル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］へプチル等が挙げられる。【００８９】
本明細書中、「炭素環基」とは、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基またはＣ４−１０シクロアルカジエニル基を示す。当該「炭素環基」は、Ｃ６−１４芳香族炭化水素、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンまたはＣ４−１０シクロアルカジエンと縮合していてもよく、また、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンまたはＣ４−１０シクロアルカジエンとスピロ環を形成してもよく、また、架橋されていてもよい。【００９０】
本明細書中、「Ｃ６−１４芳香族炭化水素」とは、例えば、ベンゼン、ナフタレンを示す。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルカン」とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン等を示す。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケン」とは、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロオクテン、シクロノネン、シクロデセン等を示す。
本明細書中、「Ｃ４−１０シクロアルカジエン」とは、例えば、１，３−シクロブタジエン、１，３−シクロペンタジエン、１，４−シクロペンタジエン、２，４−シクロペンタジエン、１，３−シクロヘキサジエン、１，４−シクロヘキサジエン、１，５−シクロヘキサジエン、２，４−シクロヘキサジエン、２，５−シクロヘキサジエン、１，３−シクロオクタジエン、１，４−シクロオクタジエン、１，５−シクロオクタジエン、１，６−シクロオクタジエン、１，７−シクロオクタジエン、２，４−シクロオクタジエン、２，５−シクロオクタジエン、２，６−シクロオクタジエン、２，７−シクロオクタジエン、３，５−シクロオクタジエン、３，６−シクロオクタジエン等を示す。【００９１】
以下、式（Ｉ）の各記号について説明する。【００９２】
式（Ｉ）におけるＲ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい炭素環基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいは、Ｒ１は環Ａ上の原子と結合して、環Ａとともに、それぞれ、オキソ基で置換され、かつさらに置換されていてもよい、スピロ環または縮合環を形成してもよい。【００９３】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、以下の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００９４】
置換基Ａ群：
(1) ハロゲン原子；
(2) シアノ基；
(3) ニトロ基；
(4) ヒドロキシ基；
(5)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
および
(d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基；
(6)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
(7)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
(d) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル基、
(e) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ６−１４アリール基、および
(f) ５または６員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
(8) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、へキセニルオキシ）；
(9) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ２−６アルキニルオキシ基（例、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ）；
(10) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ）；
(11) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルケニルオキシ基（例、シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ）；
(12) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ基；
(13) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ７−１４アラルキルオキシ基；
(14)(a) Ｃ１−６アルキル基、
(b) Ｃ３−６シクロアルキル基、
(c) Ｃ６−１４アリール基、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基、
(e) ５または６員の単環式芳香族複素環基、
(f) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、
(g) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、および
(h) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
(15)(a) Ｃ１−６アルキル基、
(b) Ｃ３−６シクロアルキル基、
(c) Ｃ６−１４アリール基、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基、
(e) ５または６員の単環式芳香族複素環基、
(f) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、
(g) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、および
(h) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
(16) ホルミル基；
(17) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
(18) Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、アクリロイル、ブテノイル、ペンテノイル、ヘキセノイル、ヘプテノイル）；
(19) Ｃ２−６アルキニル−カルボニル基（例、プロピオロイル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル）；
(20) Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
(21) Ｃ３−８シクロアルケニル−カルボニル基（例、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル）；
(22) Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、１−ナフチルカルボニル、２−ナフチルカルボニル）；
(23) Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルアセチル、３−シクロプロピルプロピオニル、シクロブチルアセチル、シクロペンチルアセチル、シクロヘキシルアセチル、シクロヘキシルプロピオニル）；
(24) Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、シクロペンテニルアセチル、シクロヘキセニルアセチル、３−シクロヘキセニルプロピオニル、３−シクロヘキセニルプロピオニル）；
(25) Ｃ７−１４アラルキル−カルボニル基（例、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル）；
(26) ５または６員の単環式芳香族複素環カルボニル基（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニル）；
(27) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環カルボニル基（例、ベンゾフラニルカルボニル、イソベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、イソベンゾチエニルカルボニル、インドリルカルボニル、イソインドリルカルボニル、インダゾリルカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンズオキサゾリルカルボニル）；
(28) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、オキシラニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、チエタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、チオラニルカルボニル、ピペリジルカルボニル）；
(29) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環カルボニル基（例、ジヒドロベンゾフラニル）；
(30)(a) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(c) Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基、
(d) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基、
(e) ５または６員の単環式芳香族複素環カルボニル基、
(f) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環カルボニル基、
(g) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基、および
(h) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(31) スルファニル基；
(32) Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル、エチルスルファニル）；
(33) Ｃ２−６アルケニルスルファニル基（例、ビニルスルファニル、プロペニルスルファニル）；
(34) Ｃ２−６アルキニルスルファニル基（例、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル）；
(35) Ｃ３−８シクロアルキルスルファニル基（例、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル）；
(36) Ｃ３−８シクロアルケニルスルファニル基（例、シクロプロペニルスルファニル、シクロブテニルスルファニル）；
(37) Ｃ６−１４アリールスルファニル基（例、フェニルスルファニル）；
(38) Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、シクロプロピルメチルスルファニル）；
(39) Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、シクロペンテニルメチルスルファニル）；
(40) Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)；
(41) Ｃ２−６アルケニルスルフィニル基（例、ビニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル）；
(42) Ｃ２−６アルキニルスルフィニル基（例、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル）；
(43) Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基（例、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル）；
(44) Ｃ３−８シクロアルケニルスルフィニル基（例、シクロプロペニルスルフィニル、シクロブテニルスルフィニル）；
(45) Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル）；
(46) Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、シクロプロピルメチルスルフィニル）；
(47) Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、シクロペンテニルメチルスルフィニル）；
(48) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）；
(49) Ｃ２−６アルケニルスルホニル基（例、ビニルスルホニル、プロペニルスルホニル）；
(50) Ｃ２−６アルキニルスルホニル基（例、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル）；
(51) Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル）；
(52) Ｃ３−８シクロアルケニルスルホニル基（例、シクロプロペニルスルホニル、シクロブテニルスルホニル）；
(53) Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）；
(54) Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、シクロプロピルメチルスルホニル）；
(55) Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、シクロペンテニルメチルスルホニル）；
(56) Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニル）；
(57) ５または６員の単環式芳香族複素環スルホニル基（例、フリルスルホニル、チエニルスルホニル、ピリジルスルホニル）；
(58) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環スルホニル基（例、ベンゾフラニルスルホニル、イソベンゾフラニルスルホニル）；
(59) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環スルホニル基（例、オキシラニルスルホニル、アゼチジニルスルホニル）；
(60) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環スルホニル基（例、ジヒドロベンゾフラニルスルホニル）；
(61)(a) ハロゲン原子、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、モルホリニル）；
(62)(a) ハロゲン原子、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル）；
(63)(a) ハロゲン原子、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、ピペラジニル、ジヒドロオキサジアゾリル、チアゾリニル）；
(64)(a) ハロゲン原子、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾフラニル）；
(65) ５または６員の単環式芳香族複素環オキシ基（例、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ）；
(66) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環オキシ基（例、ベンゾフラニルオキシ、イソベンゾフラニルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、イソベンゾチエニルオキシ、インドリルオキシ、イソインドリルオキシ、インダゾリルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ベンズオキサゾリルオキシ）；
(67) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環オキシ基（例、オキシラニルオキシ、アゼチジニルオキシ、オキセタニルオキシ、チエタニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、チオラニルオキシ、ピペリジルオキシ）；
(68) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環オキシ基（例、ジヒドロベンゾフラニルオキシ）；
(69) カルボキシ基；
(70) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；
(71) Ｃ２−６アルケニルオキシ−カルボニル基（例、ビニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、へキセニルオキシカルボニル）；
(72) Ｃ２−６アルキニルオキシ−カルボニル基（例、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル）；
(73) Ｃ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル基（例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）；
(74) Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル基（例、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロブテニルオキシカルボニル、シクロペンテニルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニル）；
(75) Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェノキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）；
(76) Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロプロピルエチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルエチルオキシカルボニル）；
(77) Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、シクロペンテニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルエチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルプロピルオキシカルボニル）；
(78) Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）；
(79) モノ−Ｃ１−６アルキルチオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、プロピルチオカルバモイル）；
(80) ジ−Ｃ１−６アルキルチオカルバモイル基（例、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、ジプロピルチオカルバモイル）；
(81) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、２−メチルプロパノイルオキシ）；
(82) ヒドロキシ基で置換されていてもよいイミノ基；および
(83) Ｃ１−６アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）。【００９５】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、複素環基（例、芳香族複素環基、非芳香族複素環基）等から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。【００９６】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ１−６アルキル−カルボニル基は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００９７】
また、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基および非芳香族複素環基は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、下記の置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００９８】
置換基Ｂ群：
(1) 上記置換基Ａ群；
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ヒドロキシ基、
(d)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、および
(iii) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基；
(e)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、および
(iii) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(f) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(g) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h) ５または６員の単環式芳香族複素環基、
(i) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、
(j) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、
(k) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基、
(l) カルボキシ基、および
(m) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e) カルボキシ基、および
(f) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基；
(4)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１4アラルキル基；および
(5) オキソ基。【００９９】
また、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および芳香族複素環基は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、オキソを除く上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１００】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいアミノ基」の「アミノ基」は、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、複素環基（例、芳香族複素環基、非芳香族複素環基）等；およびアシル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。また、ジ置換の場合、２つの置換基が一緒になって置換されていてもよい複素環基を形成していてもよい。【０１０１】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基およびＣ２−１０アルケニル基は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１０２】
また、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基および非芳香族複素環基は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１０３】
また、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および芳香族複素環基は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、オキソを除く上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１０４】
「アミノ基」の置換基として例示した「アシル基」としては、例えば、式：−ＣＯＲＡ、−ＣＯ−ＯＲＡ、−ＳＯ３ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＣＯ−ＮＲＡ’ＲＢ’、−ＣＳ−ＮＲＡ’ＲＢ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ’ＲＢ’［式中、ＲＡは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。ＲＡ’およびＲＢ’は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、ＲＡ’およびＲＢ’は、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい］で表される基等が挙げられる。【０１０５】
ＲＡ、ＲＡ’またはＲＢ’で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基等が挙げられる。【０１０６】
前記「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ２−１０アルキニル基は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１０７】
また、前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１０８】
また、前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、オキソ基を除く上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１０９】
ＲＡ、ＲＡ’またはＲＢ’で示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、芳香族複素環基の場合、例えば、オキソ基を除く上記置換基群Ｂが挙げられ、非芳香族複素環基の場合、例えば、上記置換基群Ｂが挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１１０】
ＲＡ’およびＲＢ’が隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。【０１１１】
該含窒素複素環は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１１２】
「アシル基」の好適な例としては、
(1)ホルミル基；
(2)カルボキシ基；
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）；
(4)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
(5)Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
(6)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル）；
(7)(a)ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルボキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
(8)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
(9)Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）；
(10)スルファモイル基；
(11)チオカルバモイル基；
(12)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル）；
(13)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、テトラヒドロフリルカルボニル、ピロリジノカルボニル）；
等が挙げられる。【０１１３】
Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭素環基」の「炭素環基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、Ｃ６−１４アリール基の場合、例えば、オキソ基を除く上記置換基群Ｂが挙げられ、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基の場合、例えば、上記置換基群Ｂが挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１１４】
Ｒ１で示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、芳香族複素環基の場合、例えば、オキソ基を除く上記置換基群Ｂが挙げられ、非芳香族複素環基の場合、例えば、上記置換基群Ｂが挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１１５】
Ｒ１が環Ａ上の原子と結合して環Ａとともに形成する「それぞれ、オキソ基で置換され、かつさらに置換されていてもよい、スピロ環または縮合環」の「スピロ環または縮合環」としては、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン等のスピロ環、ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン等の縮合環が挙げられる。
Ｒ１が環Ａ上の原子と結合して環Ａとともに形成する「それぞれ、オキソ基で置換され、かつさらに置換されていてもよい、スピロ環または縮合環」の「スピロ環または縮合環」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ｂが挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１１６】
Ｒ１は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよい非芳香族複素環基であるか、あるいは、Ｒ１が環Ａ上の原子と結合して環Ａとともに、オキソで置換され、かつさらに置換されていてもよいスピロ環を形成する。【０１１７】
Ｒ１は、より好ましくは、
(1)(a)シアノ基、
(b)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(c)Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(d)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(e)５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル）、
(f)８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、インダゾリル）、および
(g)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロピリジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(2)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ、好ましくはＣ１−３アルコキシ基（例、メトキシ））、
(3)(a)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii)シアノ基、
(iii)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(iv)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(v) ５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、および
(vi)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル）
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(5)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(6)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)オキソ基、
(e)カルバモイル基、
(f)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(g)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
(h)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
(i)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１２員の非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］へプチル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］へプチル））
であるか、あるいはＲ１が環Ａ上の原子と結合して環Ａとともに、オキソで置換され、かつ１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいスピロ環（例、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン）を形成する。【０１１８】
別の実施態様として、Ｒ１は、より好ましくは、
(1)(a)シアノ基、
(b)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(c)Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(d)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(e)５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル）、
(f)８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、インダゾリル）、および
(g)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロピリジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(2)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ、好ましくはＣ１−３アルコキシ基（例、メトキシ））、
(3)(a)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii)シアノ基、
(iii)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(iv)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(v)５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、および
(vi)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル）
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(5)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(6)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)オキソ基、
(e)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(f)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(g)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
(h)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
(i)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１２員の非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］へプチル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］へプチル）、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル）
であるか、あるいはＲ１が環Ａ上の原子と結合して環Ａとともに、オキソで置換され、かつ１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいスピロ環（例、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン）を形成する。【０１１９】
Ｒ１は、さらに好ましくは、
(1)(a)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(b)８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、インダゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(2)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくはＣ１−３アルコキシ基（例、メトキシ））、
(3)(a)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii)５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、および
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、
(c)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル）、および
(d)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、または
(5)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、
(d)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(f)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］へプチル）
であるか、あるいはＲ１が環Ａ上の原子と結合して環Ａとともに、オキソで置換され、かつ１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいスピロ環（例、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン）を形成する。【０１２０】
別の実施態様として、Ｒ１は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよい非芳香族複素環基である。【０１２１】
Ｒ１は、より好ましくは、
(1)(a)シアノ基、
(b)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(c)Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(d)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(e)５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル）、
(f)８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、インダゾリル）、および
(g)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロピリジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(2)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ、好ましくはＣ１−３アルコキシ基（例、メトキシ））、
(3)(a)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii)シアノ基、
(iii)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(iv)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(v) ５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、および
(vi)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル）
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(5)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(6)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)オキソ基、
(e)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(f)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(g)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
(h)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
(i)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１２員の非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］へプチル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］へプチル）、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル）
である。【０１２２】
Ｒ１は、さらに好ましくは、
(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、
(d)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）である。【０１２３】
Ｒ１は、なお一層好ましくは、
(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、および
(d)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選択される１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）である。【０１２４】
別の実施態様として、Ｒ１は、さらに好ましくは、
(1)(a)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(b)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル）
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(2)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、
(d)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル）である。【０１２５】
Ｒ１は、なお一層好ましくは、
(1)(a)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(b)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル）
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(2)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)シアノ基
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル）である。【０１２６】
Ｒ１は、特に好ましくは、
(1)(a)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(b)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル）
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル）である。【０１２７】
別の実施態様として、Ｒ１は、さらに好ましくは、
(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、
(d)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）である。【０１２８】
Ｒ１は、なお一層好ましくは、
(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)シアノ基
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）である。【０１２９】
式（Ｉ）におけるＲ２は、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよい芳香族複素環基を示す。【０１３０】
Ｒ２で示される「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」の「Ｃ６−１４アリール基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、オキソ基を除く上記置換基群Ｂが挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１３１】
Ｒ２で示される「置換されていてもよい芳香族複素環基」の「芳香族複素環基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、オキソ基を除く上記置換基群Ｂが挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１３２】
Ｒ２は、好ましくは、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(2)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
(b)シアノ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(d)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１２員の芳香族複素環基（好ましくは、５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル）、８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、インダゾリル、ベンゾチアゾリル））
である。【０１３３】
Ｒ２は、より好ましくは、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(2)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル）
である。【０１３４】
別の実施態様として、Ｒ２は、より好ましくは、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(2)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
(b)シアノ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(d)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１２員の芳香族複素環基（好ましくは、５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル）、８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、ベンゾチアゾリル））である。【０１３５】
Ｒ２は、さらに好ましくは、
(a)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル（好ましくは、ピラゾリル、チアジアゾリル、より好ましくは、ピラゾリル））である。【０１３６】
別の実施態様として、Ｒ２は、より好ましくは、
(1)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(2)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル（好ましくは、ピラゾリル、チアゾリル））である。【０１３７】
式（Ｉ）におけるＸ１は、炭素原子または窒素原子を示す。
Ｘ１は、好ましくは炭素原子である。【０１３８】
式（Ｉ）におけるＲ３は、Ｘ１が炭素原子の場合、水素原子または置換基を示し、Ｘ１が窒素原子の場合、存在しない。【０１３９】
Ｒ３で示される「置換基」としては、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基、置換されていてもよいアミノ基、アシル基、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を意味する。【０１４０】
前記「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ２−１０アルキニル基は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１４１】
また、前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基、は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１４２】
また、前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、オキソ基を除く上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１４３】
Ｒ３で示される「置換基」として例示される「置換されていてもよい複素環基」としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。【０１４４】
Ｒ３で示される「置換基」として例示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」と同様のものが挙げられる。【０１４５】
Ｒ３で示される「置換基」として例示される「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、複素環基（例、芳香族複素環基、非芳香族複素環基）等から選ばれる置換基で置換されていてもよいスルファニル基が挙げられる。【０１４６】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ１−６アルキル−カルボニル基は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１４７】
また、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基および非芳香族複素環基は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１４８】
また、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および芳香族複素環基は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、オキソを除く上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１４９】
Ｒ３で示される「置換基」として例示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよいアミノ基」と同様のものが挙げられる。【０１５０】
Ｒ３で示される「置換基」として例示される「アシル基」としては、Ｒ１で示される「置換基」として例示される「置換されていてもよいアミノ基」の置換基として例示した「アシル基」と同様のものが挙げられる。【０１５１】
Ｒ３は、好ましくは、
(1)水素原子、または
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
である。【０１５２】
Ｒ３は、より好ましくは、水素原子である。【０１５３】
式（Ｉ）における環Ａは、それぞれさらに置換されていてもよく、それぞれ架橋されていてもよい、【０１５４】
【化１９】
2014092100.tif 000021
【０１５５】
を示す。【０１５６】
環Ａにおける、それぞれ架橋された、【０１５７】
【化２０】
2014092100.tif 000022
【０１５８】
としては、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン等が挙げられ、好ましくは、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンおよび２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンである。【０１５９】
環Ａにおける、それぞれ架橋されていてもよい、【０１６０】
【化２１】
2014092100.tif 000023
【０１６１】
は、好ましくは、架橋されていてもよい、【０１６２】
【化２２】
2014092100.tif 000024
【０１６３】
であり、特に好ましくは、【０１６４】
【化２３】
2014092100.tif 000025
【０１６５】
である。【０１６６】
環Ａにおける、それぞれ架橋されていてもよい、【０１６７】
【化２４】
2014092100.tif 000026
【０１６８】
は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【０１６９】
環Ａは、好ましくは、
(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c)オキソ基
から選択される１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよく、それぞれ架橋されていてもよい、【０１７０】
【化２５】
2014092100.tif 000027
【０１７１】
（例、上記式で表される環、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン）である。【０１７２】
環Ａは、より好ましくは、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、【０１７３】
【化２６】
2014092100.tif 000028
【０１７４】
、または
(2)８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、もしくは３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環である。【０１７５】
環Ａは、さらに好ましくは、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、【０１７６】
【化２７】
2014092100.tif 000029
【０１７７】
、または
(2)８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環、もしくは２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環である。【０１７８】
環Ａは、なお一層好ましくは、【０１７９】
【化２８】
2014092100.tif 000030
【０１８０】
である。【０１８１】
環Ａは、特に好ましくは、【０１８２】
【化２９】
2014092100.tif 000031
【０１８３】
である。【０１８４】
化合物（Ｉ）の好適な化合物は以下のとおりである。
［化合物Ａ−１］
Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよい非芳香族複素環基であるか、あるいは、Ｒ１が環Ａ上の原子と結合して環Ａとともに、オキソで置換され、かつさらに置換されていてもよいスピロ環を形成し；
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよい芳香族複素環基であり；
Ｘ１が、炭素原子または窒素原子であり；
Ｒ３が、Ｘ１が炭素原子の場合、水素原子または置換基であり、Ｘ１が窒素原子の場合、存在せず；
環Ａが、それぞれさらに置換されていてもよく、それぞれ架橋されていてもよい、【０１８５】
【化３０】
2014092100.tif 000032
【０１８６】
である、
化合物（Ｉ）【０１８７】
［化合物Ａ−２］
Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよい非芳香族複素環基であり；
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよい芳香族複素環基であり；
Ｘ１が、炭素原子または窒素原子であり；
Ｒ３が、Ｘ１が炭素原子の場合、水素原子または置換基であり、Ｘ１が窒素原子の場合、存在せず；
環Ａが、それぞれさらに置換されていてもよく、それぞれ架橋されていてもよい、【０１８８】
【化３１】
2014092100.tif 000033
【０１８９】
である、
化合物（Ｉ）【０１９０】
［化合物Ｂ−１］
Ｒ１が、
(1)(a)シアノ基、
(b)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(c)Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(d)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(e)５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル）、
(f)８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、インダゾリル）、および
(g)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロピリジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(2)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ、好ましくはＣ１−３アルコキシ基（例、メトキシ））、
(3)(a)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii)シアノ基、
(iii)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(iv)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(v) ５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、および
(vi)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル）
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(5)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(6)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)オキソ基、
(e)カルバモイル基、
(f)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(g)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
(h)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
(i)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１２員の非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］へプチル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］へプチル））
であるか、あるいはＲ１が環Ａ上の原子と結合して環Ａとともに、オキソで置換され、かつ１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいスピロ環（例、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン）を形成し；
Ｒ２が、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(2)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
(b)シアノ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(d)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１２員の芳香族複素環基（好ましくは、５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル）、８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、インダゾリル、ベンゾチアゾリル））
であり；
Ｘ１が、炭素原子または窒素原子であり；
Ｒ３が、
(1)水素原子、または
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
であり；かつ
環Ａが、
(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c)オキソ基
から選択される１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよく、それぞれ架橋されていてもよい、【０１９１】
【化３２】
2014092100.tif 000034
【０１９２】
（例、上記式で表される環、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン）である、
化合物（Ｉ）【０１９３】
［化合物Ｂ−２］
Ｒ１が、
(1)(a)シアノ基、
(b)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(c)Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(d)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(e)５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル）、
(f)８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、インダゾリル）、および
(g)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロピリジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(2)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ、好ましくはＣ１−３アルコキシ基（例、メトキシ））、
(3)(a)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii)シアノ基、
(iii)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(iv)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(v)５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、および
(vi)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル）
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(5)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(6)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)オキソ基、
(e)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(f)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(g)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
(h)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
(i)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１２員の非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］へプチル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］へプチル）、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル）
であるか、あるいはＲ１が環Ａ上の原子と結合して環Ａとともに、オキソで置換され、かつ１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいスピロ環（例、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン）を形成し；
Ｒ２が、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(2)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
(b)シアノ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(d)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１２員の芳香族複素環基（好ましくは、５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル）、８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、インダゾリル、ベンゾチアゾリル））
であり；
Ｘ１が、炭素原子または窒素原子であり；
Ｒ３が、
(1)水素原子、または
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
であり；かつ
環Ａが、
(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c)オキソ基
から選択される１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよく、それぞれ架橋されていてもよい、【０１９４】
【化３３】
2014092100.tif 000035
【０１９５】
（例、上記式で表される環、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン）である、
化合物（Ｉ）【０１９６】
［化合物Ｂ−３］
Ｒ１が、
(1)(a)シアノ基、
(b)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(c)Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(d)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(e)５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル）、
(f)８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、インダゾリル）、および
(g)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロピリジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(2)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基（例、メトキシ）、
(3)(a)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii)シアノ基、
(iii)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(iv)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(v)５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、および
(vi)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル）
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(5)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(6)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)オキソ基、
(e)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(f)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(g)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
(h)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
(i)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１２員の非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］へプチル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］へプチル）、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル）
であるか、あるいはＲ１が環Ａ上の原子と結合して環Ａとともに、オキソで置換され、かつ１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいスピロ環（例、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン）を形成し；
Ｒ２が、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(2)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
(b)シアノ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(d)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１２員の芳香族複素環基（好ましくは、５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル）、８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、インダゾリル、ベンゾチアゾリル））
であり；
Ｘ１が、炭素原子または窒素原子であり；
Ｒ３が、
(1)水素原子、または
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
であり；かつ
環Ａが、
(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c)オキソ基
から選択される１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよく、それぞれ架橋されていてもよい、【０１９７】
【化３４】
2014092100.tif 000036
【０１９８】
（例、上記式で表される環、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン）である、
化合物（Ｉ）【０１９９】
［化合物Ｂ−４］
Ｒ１が、
(1)(a)シアノ基、
(b)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(c)Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(d)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(e)ピラゾリル基、
(f)インダゾリル基、および
(g)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいジヒドロピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(2)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ、好ましくはＣ１−３アルコキシ基（例、メトキシ））、
(3)(a)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii)シアノ基、
(iii)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(iv)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(v)ピリジル基、および
(vi)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいオキセタニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基もしくはピロリジニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(5)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(6)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)オキソ基、
(e)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(f)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(g)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
(h)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
(i)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選択される１ないし５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］へプチル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］へプチル）もしくは３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル基
であるか、あるいはＲ１が環Ａ上の原子と結合して環Ａとともに、オキソで置換され、かつ１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよい２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン環を形成し；
Ｒ２が、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(2)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
(b)シアノ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(d)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル）もしくは８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、インダゾリル、ベンゾチアゾリル）であり；
Ｘ１が、炭素原子または窒素原子であり；
Ｒ３が、
(1)水素原子、または
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；かつ
環Ａが、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、【０２００】
【化３５】
2014092100.tif 000037
【０２０１】
、または
(2)８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、もしくは３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環である、
化合物（Ｉ）【０２０２】
［化合物Ｂ−５］
Ｒ１が、
(1)(a)シアノ基、
(b)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(c)Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(d)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(e)ピラゾリル基、
(f)インダゾリル基、および
(g)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいジヒドロピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(2)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基（例、メトキシ）、
(3)(a)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii)シアノ基、
(iii)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(iv)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(v)ピリジル基、および
(vi)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいオキセタニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基もしくはピロリジニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(5)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(6)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)オキソ基、
(e)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(f)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(g)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
(h)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
(i)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選択される１ないし５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］へプチル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］へプチル）もしくは３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル基
であるか、あるいはＲ１が環Ａ上の原子と結合して環Ａとともに、オキソで置換され、かつ１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよい２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン環を形成し；
Ｒ２が、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(2)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
(b)シアノ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(d)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル）もしくは８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、インダゾリル、ベンゾチアゾリル）であり；
Ｘ１が、炭素原子または窒素原子であり；
Ｒ３が、
(1)水素原子、または
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；かつ
環Ａが、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、【０２０３】
【化３６】
2014092100.tif 000038
【０２０４】
、または
(2)８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、もしくは３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環である、
化合物（Ｉ）【０２０５】
［化合物Ｂ−６］
Ｒ１が、
(1)(a)シアノ基、
(b)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいフェニル基、
(c)フェノキシ基、
(d)シクロプロピル基、
(e)ピラゾリル基、
(f)インダゾリル基、および
(g)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいジヒドロピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(2)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ、好ましくはＣ１−３アルコキシ基（例、メトキシ））、
(3)(a)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii)シアノ基、
(iii)シクロプロピル基、
(iv)シクロブチル基、
(v)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(vi)ピリジル基、および
(vii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいオキセタニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でそれぞれ置換されていてもよい、シクロプロピル基、シクロブチル基もしくはシクロペンチル基、
(c)フェニル基、および
(d)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基もしくはピロリジニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいシクロプロピル基、
(5)フェニル基、または
(6)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)オキソ基、
(e)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(f)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(g)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
(h)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
(i)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基
から選択される１ないし５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、１，１−ジオキシドチオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］へプチル基、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル基、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル基、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］へプチル基もしくは３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル基
であるか、あるいはＲ１が環Ａ上の原子と結合して環Ａとともに、オキソで置換され、かつ１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよい２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン環を形成し；
Ｒ２が、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
(b)シアノ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(d)シクロプロピル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、インダゾリル基もしくはベンゾチアゾリル基であり；
Ｘ１が、炭素原子または窒素原子であり；
Ｒ３が、
(1)水素原子、または
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；かつ
環Ａが、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、【０２０６】
【化３７】
2014092100.tif 000039
【０２０７】
、または
(2)８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、もしくは３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環である、
化合物（Ｉ）【０２０８】
［化合物Ｂ−７］
Ｒ１が、
(1)(a)シアノ基、
(b)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいフェニル基、
(c)フェノキシ基、
(d)シクロプロピル基、
(e)ピラゾリル基、
(f)インダゾリル基、および
(g)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいジヒドロピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(2)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基（例、メトキシ）、
(3)(a)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii)シアノ基、
(iii)シクロプロピル基、
(iv)シクロブチル基、
(v)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(vi)ピリジル基、および
(vii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいオキセタニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でそれぞれ置換されていてもよい、シクロプロピル基、シクロブチル基もしくはシクロペンチル基、
(c)フェニル基、および
(d)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基もしくはピロリジニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいシクロプロピル基、
(5)フェニル基、または
(6)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)オキソ基、
(e)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(f)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(g)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
(h)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
(i)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基
から選択される１ないし５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、１，１−ジオキシドチオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］へプチル基、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル基、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル基、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］へプチル基もしくは３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル基
であるか、あるいはＲ１が環Ａ上の原子と結合して環Ａとともに、オキソで置換され、かつ１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよい２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン環を形成し；
Ｒ２が、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
(b)シアノ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(d)シクロプロピル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、インダゾリル基もしくはベンゾチアゾリル基であり；
Ｘ１が、炭素原子または窒素原子であり；
Ｒ３が、
(1)水素原子、または
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；かつ
環Ａが、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、【０２０９】
【化３８】
2014092100.tif 000040
【０２１０】
、または
(2)８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、もしくは３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環である、
化合物（Ｉ）【０２１１】
［化合物Ｃ−１］
Ｒ１が、
(1)(a)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(b)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル）
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(2)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、
(d)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル）であり；
Ｒ２が、
(1)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(2)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル（好ましくは、ピラゾリル、チアゾリル））であり；
Ｘ１が、炭素原子または窒素原子であり；
Ｒ３が、水素原子であり；かつ
環Ａが、【０２１２】
【化３９】
2014092100.tif 000041
【０２１３】
である、
化合物（Ｉ）【０２１４】
［化合物Ｃ−２］
Ｒ１が、
(1)(a)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b) テトラヒドロピラニル基、および
(c) テトラヒドロフリル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(2)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、
(d)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル基もしくはピロリジニル基であり；
Ｒ２が、
(1)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c)シクロプロピル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、チアゾリル基もしくはチアジアゾリル基であり；
Ｘ１が、炭素原子または窒素原子であり；
Ｒ３が、水素原子であり；かつ
環Ａが、【０２１５】
【化４０】
2014092100.tif 000042
【０２１６】
である、
化合物（Ｉ）【０２１７】
［化合物Ｄ−１］
Ｒ１が、
(1)(a)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(b)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル）
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(2)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)シアノ基
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル）であり；
Ｒ２が、
(1)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(2)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル（好ましくは、ピラゾリル、チアゾリル））であり；
Ｘ１が、炭素原子または窒素原子であり；
Ｒ３が、水素原子であり；かつ
環Ａが、【０２１８】
【化４１】
2014092100.tif 000043
【０２１９】
である、
化合物（Ｉ）【０２２０】
［化合物Ｄ−２］
Ｒ１が、
(1)(a)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b)テトラヒドロピラニル基、および
(c)テトラヒドロフリル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(2)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)シアノ基
から選択される１ないし５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル基もしくはピロリジニル基であり；
Ｒ２が、
(1)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c)シクロプロピル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基もしくはチアゾリル基であり；
Ｘ１が、炭素原子または窒素原子であり；
Ｒ３が、水素原子であり；かつ
環Ａが、【０２２１】
【化４２】
2014092100.tif 000044
【０２２２】
である、
化合物（Ｉ）【０２２３】
［化合物Ｅ−１］
Ｒ１が、
(1)(a)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(b)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル）
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル）であり；
Ｒ２が、
(1)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(2)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル（好ましくは、ピラゾリル、チアゾリル））であり；
Ｘ１が、炭素原子または窒素原子であり；
Ｒ３が、水素原子であり；かつ
環Ａが、【０２２４】
【化４３】
2014092100.tif 000045
【０２２５】
である、
化合物（Ｉ）【０２２６】
［化合物Ｅ−２］
Ｒ１が、
(1)(a)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b)テトラヒドロピラニル基、および
(c)テトラヒドロフリル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル基もしくはピロリジニル基であり；
Ｒ２が、
(1)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c)シクロプロピル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基もしくはチアゾリル基であり；
Ｘ１が、炭素原子または窒素原子であり；
Ｒ３が、水素原子であり；かつ
環Ａが、【０２２７】
【化４４】
2014092100.tif 000046
【０２２８】
である、
化合物（Ｉ）【０２２９】
［化合物Ｆ−１］
Ｒ１が、
(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、
(d)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）であり；
Ｒ２が、
(a)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル（好ましくは、ピラゾリル、チアジアゾリル、より好ましくは、ピラゾリル））であり；
Ｘ１が、炭素原子であり；
Ｒ３が、水素原子であり；かつ
環Ａが、【０２３０】
【化４５】
2014092100.tif 000047
【０２３１】
である、
化合物（Ｉ）【０２３２】
［化合物Ｆ−２］
Ｒ１が、
(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、
(d)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル基であり；
Ｒ２が、
(a)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基もしくはチアジアゾリル基であり；
Ｘ１が、炭素原子であり；
Ｒ３が、水素原子であり；かつ
環Ａが、【０２３３】
【化４６】
2014092100.tif 000048
【０２３４】
である、
化合物（Ｉ）【０２３５】
［化合物Ｇ−１］
Ｒ１が、
(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)シアノ基
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）であり；
Ｒ２が、
(a)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル（好ましくは、ピラゾリル、チアジアゾリル、より好ましくは、ピラゾリル））であり；
Ｘ１が、炭素原子であり；
Ｒ３が、水素原子であり；かつ
環Ａが、【０２３６】
【化４７】
2014092100.tif 000049
【０２３７】
である、
化合物（Ｉ）【０２３８】
［化合物Ｇ−２］
Ｒ１が、
(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)シアノ基
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル基であり；
Ｒ２が、
(a)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基であり；
Ｘ１が、炭素原子であり；
Ｒ３が、水素原子であり；かつ
環Ａが、【０２３９】
【化４８】
2014092100.tif 000050
【０２４０】
である、
化合物（Ｉ）【０２４１】
［化合物Ｈ−１］
Ｒ１が、
(1)(a)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(b)８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、インダゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(2)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくはＣ１−３アルコキシ基（例、メトキシ））、
(3)(a)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii)５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、および
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、
(c)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル）、および
(d)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、または
(5)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、
(d)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(f)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］へプチル）
であるか、あるいはＲ１が環Ａ上の原子と結合して環Ａとともに、オキソで置換され、かつ１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいスピロ環（例、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン）を形成し；
Ｒ２が、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(2)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
(b)シアノ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(d)Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１２員の芳香族複素環基（好ましくは、５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル）、８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、ベンゾチアゾリル））であり；
Ｘ１が、炭素原子または窒素原子であり；
Ｒ３が、
(1)水素原子、または
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
であり；かつ
環Ａが、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、【０２４２】
【化４９】
2014092100.tif 000051
【０２４３】
、または
(2)８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環、もしくは２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環である、
化合物（Ｉ）【０２４４】
［化合物Ｈ−２］
Ｒ１が、
(1)(a)シクロプロピル基、および
(b)インダゾリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(2)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくはＣ１−３アルコキシ基（例、メトキシ））、
(3)(a)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基、
(iii)ピリジル基、および
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいオキセタニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b)シクロプロピル基、
(c)シクロペンチル基、
(d)テトラヒドロピラニル基、
(e)テトラヒドロフリル基、および
(f)フェニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)シクロプロピル基、または
(5)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、
(d)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(f)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基
から選択される１ないし５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、１，１−ジオキシドチオモルホリニル基もしくは３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］へプチル基
であるか、あるいはＲ１が環Ａ上の原子と結合して環Ａとともに、オキソで置換され、かつ１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよい２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン環を形成し；
Ｒ２が、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
(b)シアノ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(d)シクロプロピル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基もしくはベンゾチアゾリル基であり；
Ｘ１が、炭素原子または窒素原子であり；
Ｒ３が、
(1)水素原子、または
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
であり；かつ
環Ａが、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、【０２４５】
【化５０】
2014092100.tif 000052
【０２４６】
、または
(2)８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環、もしくは２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環である、
化合物（Ｉ）【０２４７】
［化合物Ｉ−１］
Ｒ１が、
(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、および
(d)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選択される１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）であり；
Ｒ２が、
(a)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル（好ましくは、ピラゾリル、チアジアゾリル、より好ましくは、ピラゾリル））であり；
Ｘ１が、炭素原子であり；
Ｒ３が、水素原子であり；かつ
環Ａが、【０２４８】
【化５１】
2014092100.tif 000053
【０２４９】
である、
化合物（Ｉ）【０２５０】
［化合物Ｉ−２］
Ｒ１が、
(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、および
(d)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル基であり；
Ｒ２が、
(a)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基またはピリジル基であり；
Ｘ１が、炭素原子であり；
Ｒ３が、水素原子であり；かつ
環Ａが、【０２５１】
【化５２】
2014092100.tif 000054
【０２５２】
である、
化合物（Ｉ）【０２５３】
［化合物Ｊ−１］
Ｒ１が、
(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、
(d)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）であり；
Ｒ２が、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(2)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル）
であり；
Ｘ１が、炭素原子であり；
Ｒ３が、水素原子であり；かつ
環Ａが、【０２５４】
【化５３】
2014092100.tif 000055
【０２５５】
である、
化合物（Ｉ）【０２５６】
［化合物Ｊ−２］
Ｒ１が、
(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、
(d)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル基であり；
Ｒ２が、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、チアジアゾリル基もしくはピリジル基であり；
Ｘ１が、炭素原子であり；
Ｒ３が、水素原子であり；かつ
環Ａが、【０２５７】
【化５４】
2014092100.tif 000056
【０２５８】
である、
化合物（Ｉ）【０２５９】
［化合物Ｋ−１］
(2R)-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル、
(2R)-1-((1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル、
(2R)-4,4-ジフルオロ-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル、
(3-フルオロアゼチジン-1-イル)(1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン、
(1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノン、
(1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン、
(1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン、
N-ベンジル-N-(2-フルオロエチル)-4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
N-(4-フルオロベンジル)-N-(2-フルオロエチル)-4-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)(1-(4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン、
(3-フルオロアゼチジン-1-イル)(1-(4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン、
(1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノン、および
(1-(4-(4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノン
から選択される化合物（Ｉ）【０２６０】
［化合物Ｋ−２］
(2R)-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
［化合物Ｋ−３］
(2R)-1-((1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
［化合物Ｋ−４］
(2R)-4,4-ジフルオロ-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル【０２６１】
化合物（Ｉ）が塩である場合、そのような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。【０２６２】
［製造方法］
本発明化合物及びその原料化合物は、自体公知の手段を用いて、例えば以下のスキームで示される方法等によって製造できる。以下「室温」は通常０〜４０℃を示し、スキーム中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しない限り前記と同義である。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。また、式（Ｉ）中の各環が置換基を有している場合、対応する前駆体においても同様の置換基を有しているものとする。【０２６３】
原料化合物がアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、複素環基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。保護基として好ましくは、例えば、tert-ブチルカルバマート基、ベンジルカルバマート基、ベンジル基、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。【０２６４】
ＬＧ１〜ＬＧ３で示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）等が挙げられる。また、ＬＧ１〜ＬＧ３は脱離基に変換可能な置換基も含み、所望の工程で自体公知の反応によって脱離基へと変換できる。例えば、ＬＧ１〜ＬＧ３がメチルスルファニル基である場合に、酸化反応によってメタンスルホニル基に変換する場合等が挙げられる。【０２６５】
以下に述べる各工程は、無溶媒、あるいは反応前に原料化合物を適当な溶媒に溶解又は懸濁して行うことができる。この場合、一種の溶媒を単独で用いてもよく、または二種以上の溶媒を適宜の割合で混合して用いてもよい。本発明化合物の製造法において用いられる溶媒の例として、具体的には、下記のものが挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、tert-ブチルアルコール、tert-アミルアルコール、２−メトキシエタノール等
エーテル類：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等
芳香族炭化水素類：ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサン等
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、Ｎ-メチルピロリドン等
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等
ニトリル類：アセトニトリル、プロピオニトリル等
スルホキシド類：ジメチルスルホキシド等
有機塩基類：トリエチルアミン、ピリジン、ルチジン等
酸無水物類：無水酢酸等
有機酸類：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等
無機酸類：塩酸、硫酸等
エステル類：酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトン等
水【０２６６】
本発明化合物の製造法において用いられる塩基又は脱酸剤の例として、具体的には、下記のものが挙げられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム等
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等
有機塩基類：トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、イミダゾール等
金属アルコキシド類：ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウム、水素化カリウム等
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等
有機リチウム試薬：メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等【０２６７】
本発明化合物の製造法において用いられる酸、又は酸触媒の例として、具体的には、下記のものが挙げられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等
ルイス酸：三フッ化ホウ素エーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄等【０２６８】
化合物（Ｉ）は、以下に説明する製造法Ａに従い合成することができる。
反応式中の各一般式における記号は、特に記載のない限り、それぞれ、上記と同義である。式中、Ｒａは、それぞれ水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。Ｒａがそれぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル基の場合において、２つのＲａ同士が一緒になって、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン等の環を形成していてもよい。Ｒ４は、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または水素原子を示す。Ｘ２は、置換されていてもよい炭素原子または窒素原子を示す。
Ｘ３は、酸素原子または硫黄原子を示す。
Ｒａで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」は、ＲＡ、ＲＡ’またはＲＢ’で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
Ｘ２で示される「置換されていてもよい炭素原子」の置換基としては、Ｒ２で示される「置換されていてもよい芳香族複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。【０２６９】
[製造法Ａ]【０２７０】
【化５５】
2014092100.tif 000057
【０２７１】
（工程Ａ−１）
化合物（６）は、化合物（２）と化合物（３）とを、化合物（２）と化合物（４）とを、または化合物（２）と化合物（５）とを、反応させることによって製造することができる。反応は、化合物（２）と化合物（３）とを、化合物（２）と化合物（４）とを、または化合物（２）と化合物（５）とを、酸触媒、塩基または金属触媒の存在下で行う。該酸触媒としては、例えば、有機酸類等が挙げられる。酸触媒は、化合物（２）１モルに対し約０．０５〜２モル用いる。該塩基としては、例えば、塩基性塩類、有機塩基類、アルカリ金属水素化物類、有機リチウム試薬等が挙げられる。塩基は、化合物（２）１モルに対し約１〜２０モル用いる。該金属触媒としては、パラジウム化合物〔例：酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの複合体等〕、銅化合物〔例：ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）等〕等が挙げられる。金属触媒は、化合物（２）１モルに対し約０．０００００１〜１０モル用いる。金属触媒は、ホスフィン配位子〔例：トリフェニルホスフィン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボラート等〕またはアミン配位子〔例：８−メチルキノリン−１−オール、１，１０−フェナントロリン、１，２−ジアミノシクロヘキサン、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン等〕とともに用いることができる。ホスフィン配位子またはアミン配位子を用いる場合には、化合物（２）１モルに対し、約０．０１〜５モル使用する。化合物（３）、化合物（４）または化合物（５）は、化合物（２）１モルに対し約０．８〜１０モル用いる。金属触媒を用いて反応を行う場合、塩基の存在下で行うことが望ましい。該塩基としては、例えば、無機塩基類、塩基性塩類等が挙げられる。塩基は、化合物（２）１モルに対し約１〜２０モル用いる。また、これらの反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、例えば、アルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で反応を行うことが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、スルホキシド類、水等の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１分〜２００時間である。反応温度は好ましくは、０〜２００℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。化合物（２）、化合物（３）、化合物（４）および化合物（５）は市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。【０２７２】
（工程Ａ−２）
化合物（Ｉ）は、化合物（６）と化合物（７）とを反応させることによって製造することができる。反応は、工程Ａ−１と同様の方法に従って行えばよい。化合物（７）は市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。【０２７３】
Ｒ２が、【０２７４】
【化５６】
2014092100.tif 000058
【０２７５】
である化合物（６）は、化合物（８）から、工程Ａ−３から工程Ａ−４までの一連の反応工程により合成することもできる。【０２７６】
（工程Ａ−３）
化合物（１０）は、化合物（８）と化合物（９）とを縮合させることによって製造することができる。縮合反応は化合物（８）もしくはその反応性誘導体と化合物（９）とを反応させることにより行う。該反応性誘導体としては、例えば酸塩化物、酸臭化物等の酸ハロゲン化物；ピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾール等との酸アミド；酢酸、プロピオン酸、酪酸等との混合酸無水物；酸アジド；ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドとのエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドとのエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、１−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドンとのエステル等の活性エステル；２−ピリジルチオエステル、２−ベンゾチアゾリルチオエステル等の活性チオエステル等が挙げられる。また該反応性誘導体を用いる代わりに、化合物（８）を適当な縮合剤の存在下、直接化合物（９）と反応させてもよい。該縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩等のＮ，Ｎ’−ジ置換カルボジイミド類；Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等のアゾライド類；Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン等の脱水剤；２−クロロメチルピリジニウムヨージド、２−フルオロ−１−メチルピリジニウムヨージド等の２−ハロゲノピリジニウム塩；ジエチルホスホリルシアニド等のホスホリルシアニド類；２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾールー１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト（ＴＡＴＵ）等が挙げられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応は化合物（８）の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。化合物（９）は、化合物（８）もしくはその反応性誘導体１モルに対し通常約０．８〜５モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族有機塩基類等の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が好ましい。また、反応により酸性物質が放出される場合は、それらを反応系内から除去する目的で、脱酸剤の存在下に反応を行うことができる。このような脱酸剤としては、例えば、塩基性塩類、有機塩基類等が使用される。また、反応を促進させる目的で、例えば、塩基性塩類、有機塩基類等を用いることもできる。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１分〜７２時間である。反応温度は好ましくは、０〜１００℃である。化合物（８）および化合物（９）は市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。【０２７７】
（工程Ａ−４）
化合物（６）は、化合物（１０）を酸または脱水剤で処理することにより製造することができる。該酸としては、例えば、有機酸類、無機酸類等が挙げられる。酸は、化合物（１０）１モルに対し約１〜５０モル用いる。該脱水剤としては、オキシ塩化リン、カルバミン酸メチル−Ｎ−（トリエチルアンモニウムスルホニル）（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ）等が挙げられる。脱水剤は、化合物（１０）１モルに対し約１〜１０モル用いる。また、所望により、硫化剤の存在下反応を行うこともできる。該硫化剤としては、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ  ｒｅａｇｅｎｔ）等が挙げられる。硫化剤は、化合物（１０）１モルに対し約１〜１０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族有機塩基類等の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が好ましい。また、反応により酸性物質が放出される場合は、それらを反応系内から除去する目的で、脱酸剤の存在下に反応を行うことができる。このような脱酸剤としては、例えば、塩基性塩類、有機塩基類等が使用される。また、反応を促進させる目的で、例えば、塩基性塩類、有機塩基類等を用いることもできる。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１分〜７２時間である。反応温度は好ましくは、０〜１５０℃である。【０２７８】
化合物（Ｉ）中、例えば、化合物（Ｉｃ）は、化合物（Ｉａ）から、以下に説明する製造法Ｂに従い合成することもできる。また、化合物（Ｉ）中、例えば、化合物（Ｉｅ）は、化合物（Ｉｄ）から、以下に説明する製造法Ｂに従い合成することもできる。
式中、Ｒ５およびＲ８は、それぞれ置換されていてもよい炭化水素基を示す。
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、水素原子、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１４アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基または複素環基（例、芳香族複素環基、非芳香族複素環基）、またはアシル基を示し、この場合において、Ｒ６とＲ７とが一緒になって置換されていてもよい複素環基を形成していてもよい。
Ａ１は、さらに置換されていてもよく、架橋されていてもよいピペリジン環を、Ａ２は、さらに置換されていてもよく、架橋されていてもよいピペラジン環を示す。
環Ａ１および環Ａ２は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
「架橋されたピペリジン環およびピペラジン環」の例としては、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン等が挙げられる。
Ｒ５またはＲ８で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、ＲＡ、ＲＡ’またはＲＢ’で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ６またはＲ７で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、ＲＡ、ＲＡ’またはＲＢ’で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ６とＲ７とが一緒になって形成する「置換されていてもよい複素環基」としては、ＲＡ、ＲＡ’またはＲＢ’で示される「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。【０２７９】
［製造法Ｂ］【０２８０】
【化５７】
2014092100.tif 000059
【０２８１】
（工程Ｂ−１）
化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉａ）を加水分解することによって製造することができる。加水分解反応は、無機塩基や無機酸を用い、加水分解反応として一般的に用いられる反応条件により行うことができる。自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。【０２８２】
（工程Ｂ−２）
化合物（Ｉｃ）は、化合物（Ｉｂ）を化合物（１１）と縮合させることによって製造することができる。反応は、工程Ａ−３と同様の方法に従って行えばよい。化合物（１１）は市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。【０２８３】
（工程Ｂ−３）
化合物（１２）は、化合物（Ｉｄ）のカルバマート基を除去することによって製造することができる。カルバマート基の除去に関しては、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。【０２８４】
（工程Ｂ−４）
化合物（Ｉｅ）は、化合物（１２）と化合物（１１）（Ｒ１＝Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）の場合）とを、または化合物（１２）と化合物（１３）とを、縮合させることによって製造することができる。
化合物（１２）と化合物（１３）を縮合させる場合、反応は、工程Ａ−３と同様の方法に従って行えばよい。
化合物（１２）と化合物（１１）を縮合させる場合、化合物（１２）の反応性誘導体と化合物（１１）を反応させる方法や、適当な縮合剤の存在下、化合物（１２）と化合物（１１）を直接反応させる方法などがある。該反応性誘導体としては、例えば、イミダゾールなどとのカルボキサミドなどが挙げられる。また、該縮合剤としては、例えば、ホスゲン、トリホスゲンなどのホスゲン類、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールなどのアゾライド類などが挙げられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応は化合物（１２）の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。化合物（１１）は、化合物（１２）もしくはその反応性誘導体１モルに対し通常約０．８〜５モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族有機塩基類等の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が好ましい。また、反応により酸性物質が放出される場合は、それらを反応系内から除去する目的で、脱酸剤の存在下に反応を行うことができる。このような脱酸剤としては、例えば、塩基性塩類、有機塩基類等が使用される。また、反応を促進させる目的で、例えば、塩基性塩類、有機塩基類等を用いることもできる。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１分〜７２時間である。反応温度は好ましくは、０〜１００℃である。化合物（１３）は市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。【０２８５】
化合物（Ｉ）の原料化合物および／または製造中間体は、塩を形成していてもよく、反応が達成される限り特に限定されないが、例えば、化合物（Ｉ）等が形成していてもよい塩と同様の塩等が用いられる。
化合物（Ｉ）の配置異性体（Ｅ，Ｚ体）については異性化が生じた時点で、例えば、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また、新実験化学講座１４（日本化学会編）、第２５１ないし２５３頁、第４版実験化学講座１９（日本化学会編）、第２７３ないし２７４頁記載の方法およびそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒等により二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。【０２８６】
なお、化合物（Ｉ）は置換基の種類如何によっては立体異性体が生ずるが、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
化合物（Ｉ）は水和物であっても非水和物であってもよい。
いずれの場合にも、さらに所望により、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物（Ｉ）を合成することができる。
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（Ｉ）は、公知の手段例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
なお、化合物（Ｉ）が、コンフィギュレーショナル  アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉ）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することができる。【０２８７】
また、前記各反応において、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基等の官能基が存在している場合にはペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基を導入した後に反応に供してもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
保護基としては、例えば、ホルミルまたはそれぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、トリチル、フタロイル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル、バレリル等）、ニトロ等が用いられる。置換基の数は例えば１ないし３個程度である。
また、保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法または還元反応が用いられる。【０２８８】
このようにして得られる化合物（Ｉ）、その他の反応中間体およびその原料化合物は、反応混合物から自体公知の方法、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー（分取用ＨＰＬＣ）、中圧分取液体クロマトグラフィー（中圧分取ＬＣ）等の手段を用いることによって、単離、精製することができる。【０２８９】
塩である化合物（Ｉ）は、それ自体公知の手段に従い、例えば化合物（Ｉ）が塩基性化合物である場合には無機酸又は有機酸を加えることによって、あるいは化合物（Ｉ）が酸性化合物である場合には有機塩基または無機塩基を加えることによって製造することができる。
化合物（Ｉ）に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体およびそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、個別に製造することもできる。
化合物（Ｉ）が、コンフィギュレーショナル  アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉ）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりＳ体およびＲ体に分離することができる。
化合物（Ｉ）に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合およびそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。【０２９０】
化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。【０２９１】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、例えば、
(1) 化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノが、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化、エトキシカルボニル化、tert-ブトキシカルボニル化、アセチル化、シクロプロピルカルボニル化された化合物等）；
(2) 化合物（Ｉ）のヒドロキシが、アシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシが、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；
(3) 化合物（Ｉ）のカルボキシが、エステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシが、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；
等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。【０２９２】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。【０２９３】
本明細書中、化合物（Ｉ）、およびそれらのプロドラッグを纏めて「本発明化合物」と略記する場合がある。【０２９４】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。【０２９５】
化合物（Ｉ）は結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物（Ｉ）は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれであってもよい。
同位元素（例、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１8Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）は、ＰＥＴトレーサーとして用いてもよい。【０２９６】
本発明化合物は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。【０２９７】
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。【０２９８】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。【０２９９】
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。【０３００】
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。【０３０１】
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。【０３０２】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。【０３０３】
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。【０３０４】
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。【０３０５】
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。【０３０６】
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。【０３０７】
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。【０３０８】
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。【０３０９】
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。【０３１０】
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム）等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。
これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与できる。【０３１１】
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。【０３１２】
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。【０３１３】
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。【０３１４】
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。【０３１５】
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。【０３１６】
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。【０３１７】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。【０３１８】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。【０３１９】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。【０３２０】
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。【０３２１】
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。【０３２２】
本発明化合物は、優れたＣＨ２４Ｈ阻害作用を有し、神経細胞死、Ａβ増加、脳内炎症などを抑制し得る。
従って、本発明化合物は、ＣＨ２４Ｈの機能亢進が関与する疾患、例えば、神経変性疾患の予防、症状改善、進展抑制または治療に有用である。
本明細書において、「神経変性疾患」とは、神経組織の変性を伴う疾患を意味する。
神経変性疾患の具体例としては、例えば、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、緑内障などが挙げられる。
また、本発明化合物は、ＣＨ２４Ｈの機能亢進が関与する疾患、例えば、癲癇、統合失調症、痙攣などの予防、症状改善、進展抑制または治療に有用である。【０３２３】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人患者（体重６０ｋｇ）に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。【０３２４】
本発明化合物を上記各疾患に適用する際には、それら疾患に通常用いられる薬剤または治療法と適宜併用することが可能である。
本発明化合物と組み合わせて用いられる薬剤（以下、「併用薬剤」と略記する）としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル）、抗痴呆剤（例、メマンチン）、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および／または沈着抑制剤、βセクレターゼ阻害剤（例、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］テトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メチルビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、その光学活性体、その塩およびその水和物、ＯＭ９９−２（国際公開０１／００６６３））、γセクレターゼ阻害作用剤、βアミロイド蛋白凝集阻害作用剤（例、ＰＴＩ−００７０３、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（ＮＣ−５３１）、ＰＰＩ−３６８（特表平１１−５１４３３３）、ＰＰＩ−５５８（特表２００１−５００８５２）、ＳＫＦ−７４６５２（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（１９９９），３４０（１），２８３−２８９））、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等、脳機能賦活薬（例、アニラセタム、ニセルゴリン）、他のパーキンソン病治療薬［（例、ドーパミン受容体作動薬（例、Ｌ−ドーパ、ブロモクリプチン、パーゴライド、タリペキソール、プラミペキソール、カベルゴリン、アマンタジン）、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害薬（例、デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド、リルゾール）、抗コリン剤（例、トリヘキシフェニジル、ビペリデン）、ＣＯＭＴ阻害剤（例、エンタカポン）］、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例、リルゾール等、神経栄養因子）、痴呆の進行に伴う異常行動、徘徊等の治療薬（例、鎮静剤、抗不安剤）、アポトーシス阻害薬（例、ＣＰＩ−１１８９、ＩＤＮ−６５５６、ＣＥＰ−１３４７）、神経分化・再生促進剤（例、レテプリニム、キサリプローデン（Ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ；ＳＲ−５７７４６−Ａ）、ＳＢ−２１６７６３、Ｙ−１２８、ＶＸ−８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ、５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン、５，６−ジメトキシ−２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン、６−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドールおよびその光学活性体、塩、水和物）、抗うつ薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、トラマドル）、抗癲癇薬（例、ラモトリジン）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン）、非ステロイド性抗炎症薬（例、メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、抗サイトカイン薬（例、ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬）、ステロイド薬（例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン）、尿失禁・頻尿治療剤（例、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、（クエン酸）シルデナフィル）、ドーパミン作動薬（例、アポモルフィン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、性ホルモンまたはその誘導体（例、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール）、骨粗鬆症治療剤（例、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウム）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、不眠症治療薬(例、ベンゾジアゼピン系薬剤、非ベンゾジアゼピン系薬剤、メラトニン作動薬)、統合失調症治療薬(例、ハロペリドールなどの定型抗精神病薬；クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾールなどの非定型抗精神病薬；代謝型グルタミン酸受容体またはイオンチャネル共役型グルタミン酸受容体に作用する薬剤；ホスホジエステラーゼ阻害薬)等が挙げられる。【０３２５】
また胚性幹細胞および神経組織より調製した神経幹細胞・神経前駆細胞もしくは胎児神経組織の移植法との併用、さらにこのような移植後の免疫抑制剤等の薬剤との併用が挙げられる。【０３２６】
さらに、本発明化合物は、以下の併用薬剤と組み合わせて用いてもよい：
（１）糖尿病治療剤
例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、テサグリタザール（Tesaglitazar）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）、ムラグリタザール（Muraglitazar）、エダグリタゾン（Edaglitazone）、メタグリダセン（Metaglidasen）、ナベグリタザール（Naveglitazar）、AMG-131、THR-0921）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、グルコース依存性インスリン分泌促進薬（例、[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸またはその塩）］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、T-6666、TS-021）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993（exendin-4）、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＵＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、T-1095）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro-28-1675）、ＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic peptide）等が挙げられる。【０３２７】
（２）糖尿病性合併症治療剤
例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、CT-112）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール)）、神経再生促進薬（例、Y-128）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート（ruboxistaurin mesylate））、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ALT766）、ALT-711、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。【０３２８】
（３）高脂血症治療剤
例えば、スタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ラパキスタットアセテート（lapaquistat acetate）またはその塩）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol））等が挙げられる。【０３２９】
（４）降圧剤
例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2’-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ビフェニル-4-イル］メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸、アジルサルタン、アジルサルタン  メドキソミル）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121）、クロニジン等が挙げられる。【０３３０】
（５）抗肥満剤
例えば、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物）；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、CP-422935）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-147778）；グレリン拮抗薬；１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット）、β３アゴニスト（例、AJ-9677、AZ40140）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、FPL-15849）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。【０３３１】
（６）利尿剤
例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。【０３３２】
（７）化学療法剤
例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシルまたはその誘導体）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシド等が挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等が好ましい。【０３３３】
（８）免疫療法剤
例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）等が挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等のインターロイキンが好ましい。【０３３４】
（９）抗血栓剤
例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、塩酸サルポグレラート）等が挙げられる。【０３３５】
（１０）悪液質改善薬剤
例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）〔Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第４９巻、５９３５〜５９３９頁、１９８９年〕、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体等が挙げられる。【０３３６】
上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。【０３３７】
さらに、本発明化合物を上記各疾患に適用する際に、生物製剤（例、抗体、ワクチン製剤）と併用することも可能であり、また、遺伝子治療法等と組み合わせて、併用療法として適用することも可能である。【０３３８】
抗体およびワクチン製剤としては、例えば、アンジオテンシンＩＩに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰ抗体、ＴＮＦα抗体や他のサイトカインに対する抗体、アミロイドβワクチン製剤、１型糖尿病ワクチン（例、Ｐｅｐｔｏｒ社のＤＩＡＰＥＰ−２７７）、抗ＨＩＶ抗体やＨＩＶワクチン製剤等の他、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中の凝固・線溶系に関与する酵素や蛋白に関する抗体あるいはワクチン、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤等が挙げられる。【０３３９】
その他、ＧＨやＩＧＦ等の成長因子に関わる生物製剤との併用も可能である。【０３４０】
また、遺伝子治療法としては、例えば、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物、Ｇ蛋白、Ｇ蛋白共役型受容体およびそのリン酸化酵素に関連する遺伝子を用いた治療法、ＮＦκＢデコイ等のＤＮＡデコイを用いる治療方法、アンチセンスを用いる治療方法、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝子（例、コレステロールまたはトリグリセリドまたはＨＤＬ−コレステロールまたは血中リン脂質の代謝、排泄、吸収に関連する遺伝子）を用いた治療法、末梢血管閉塞症等を対象とした血管新生療法に関与する酵素や蛋白（例、ＨＧＦ、ＶＥＧＦ等の増殖因子）に関連する遺伝子を用いた治療法、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子を用いた治療法、ＴＮＦ等のサイトカインに対するアンチセンス等が挙げられる。【０３４１】
また、心臓再生、腎再生、膵再生、血管再生等各種臓器再生法や骨髄細胞（骨髄単核細胞、骨髄幹細胞）を利用した細胞移植療法、組織工学を利用した人工臓器（例、人工血管、心筋細胞シート）と併用することも可能である。【０３４２】
本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。【０３４３】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【実施例】
【０３４４】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。【０３４５】
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
THF ：テトラヒドロフラン
DME ：1,2-ジメトキシエタン
DMF ：N,N-ジメチルホルムアミド
DMA ：N,N-ジメチルアセトアミド
DMSO ：ジメチルスルホキシド
ESI ：エレクトロスプレーイオン化法
APCI ：大気圧化学イオン化
[M+H]+ ：分子イオンピーク
M ：モル濃度
IPE ：ジイソプロピルエーテル
WSC ：1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド
HATU ：2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト
HOBt ：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC ：高速液体クロマトグラフィー
DIPEA ：N,N-ジイソプロピルエチルアミン
NMP ：N-メチル-2-ピロリドン
DPPF ：1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Pd2(dba)3 ：トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Xantphos ：4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン【０３４６】
1H NMR (プロトン核磁気共鳴スペクトル) はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
MS (マススペクトル) は、LC/MS (液体クロマトグラフ質量分析計) により測定した。
大気圧イオン化 (API、Atomospheric Pressure Ionization) 法としては、ESI (ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化) 法、または、APCI (Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化) 法を用いた。データは実測値 (found)を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基 (-Boc) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基 (-OH) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
元素分析値 (Anal.) は、計算値 (Calcd) と実測値 (Found) を記載した。【０３４７】
実施例1
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド
A) 4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-フルオロピリジン
p-トルエンスルホン酸一水和物 (0.58 g)、4-クロロ-3-フルオロピリジン(2.0 g)、4-クロロ-1H-ピラゾール (1.7 g) および2-プロパノール(10 mL) の混合物を130℃で2時間マイクロウェーブ照射した。混合物を室温まで冷却し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (2.2 g) を得た。
MS (API+), found: 198.2, 200.0.【０３４８】
B) ベンジル 4-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシラート
1-((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸 (1.2 g) およびDMF (12 mL) の混合物に、HATU (2.1 g)、 トリエチルアミン(0.83 mL) およびジメチルアミンTHF溶液(2M, 2.73 mL) を室温で加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (960 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+291.2.【０３４９】
C) N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド
ベンジル 4-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(960 mg) をエタノール (15 mL) および酢酸エチル (15 mL) に溶解させ、10% パラジウム炭素 (96 mg) を加え、混合物を水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下留去し、標題化合物 (530 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.57 (4H, m), 2.45 (1H, d, J = 3.0 Hz), 2.63 (1H, tt, J = 11.1, 4.0 Hz), 2.79 (3H, s), 2.91 (2H, dt, J = 12.1, 3.0 Hz), 2.99 (3H, s), 3.29 (2H, brs).【０３５０】
D) 1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド
4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-フルオロピリジン(98 mg), N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド(160 mg), 炭酸カリウム(140 mg) および DMA (0.50 mL)の混合物を200℃で10時間マイクロウェーブ照射した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (39 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57-1.74 (4H, m), 2.67-2.79 (3H, m), 2.82 (3H, s), 2.86-2.96 (2H, m), 3.02 (3H, s), 7.52 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.96 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.48 (1H, s), 8.77 (1H, s).【０３５１】
実施例13
(3-exo)-N,N-ジメチル-8-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキサミド
A) tert-ブチル 3-(ジメチルカルバモイル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
8-(tert-ブトキシカルボニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸 (400 mg)、ジメチルアミン塩酸塩 (260 mg)、HATU (770 mg)、DIPEA (0.96 mL) およびDMF (5.0 mL) の混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチル/水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (440 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45-1.56 (11H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 1.95-2.07 (4H, m), 2.93 (3H, s), 3.00-3.13 (4H, m), 4.20-4.35 (2H, m).【０３５２】
B) N,N-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキサミド塩酸塩
tert-ブチル 3-(ジメチルカルバモイル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート (440 mg) および酢酸エチル (4.0 mL) の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル (10 mL) を加え、室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、標題化合物 (340 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.59-1.71 (2H, m), 1.86-2.06 (6H, m), 2.81 (3H, s), 2.99-3.15 (4H, m), 3.86-4.00 (2H, m), 8.68 (1H, brs), 9.39 (1H, brs).【０３５３】
C) 3-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン
p-トルエンスルホン酸一水和物 (0.83 g)、4-クロロ-3-フルオロピリジン(2.9 g)、4-メチル-1H-ピラゾール (1.9 mL) および2-プロパノール (14 mL) の混合物を130℃で2時間マイクロウェーブ照射した。混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (3.3 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (3H, s), 7.76 (1H, s), 7.93 (1H, dd, J = 7.0, 5.5 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 1.9, 0.8 Hz), 8.49 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.74 (1H, d, J = 4.2 Hz).【０３５４】
D) (3-exo)-N,N-ジメチル-8-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキサミド
N,N-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキサミド塩酸塩 (170 mg)、3-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン (260 mg)、炭酸カリウム (320 mg) およびNMP (2.0 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下、200℃で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチル/水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (25 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45-1.55 (2H, m), 1.63-1.72 (2H, m), 1.98-2.13 (4H, m), 2.18 (3H, s), 2.90-3.03 (4H, m), 3.05 (3H, s), 3.59-3.67 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.52 (1H, s), 8.03-8.07 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.32 (1H, s).【０３５５】
実施例21 
1-(4-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド
A) 2-(3-フルオロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール
3-フルオロイソニコチン酸 (1.0 g) およびDIPEA (1.9 mL) の混合物に2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-トリオキシド (1.9 mL, 50%酢酸エチル溶液) および2-アミノベンゼンチオール(0.76 mL) を室温で加え、70 ℃で終夜撹拌した。混合物を水および酢酸エチルを用いて希釈し、60 ℃まで加熱し、不溶物を濾去し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (460 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+231.1.【０３５６】
B) 1-(4-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド
2-(3-フルオロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール (100 mg)、N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド (81 mg)、炭酸カリウム (90 mg) およびNMP (0.50 mL) の混合物を150 ℃で終夜撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (79 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.86 (2H, d, J = 13.0 Hz), 2.24-2.37 (2H, m), 2.72 (1H, tt, J = 11.6, 3.6 Hz), 2.93-3.04 (5H, m), 3.12 (3H, s), 3.29 (2H, d, J = 11.7 Hz), 7.41-7.48 (1H, m), 7.52 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.25 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.1 Hz),
8.66 (1H, s).【０３５７】
実施例33
(2R)-1-((1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
A) エチル 1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート
4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-フルオロピリジン(3.4 g)、エチル ピペリジン-4-カルボキシラート(13 mL)、炭酸カリウム(7.1 g) および NMP(15 mL)の混合物を180℃で4時間撹拌した。混合物に0℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (5.3 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.23 (3H, m), 1.56-1.74 (2H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 2.37-2.46 (1H, m), 2.66-2.79 (2H, m), 2.89 (2H, dt, J = 12.1, 3.2 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.96 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.48 (1H, s), 8.77 (1H, s).【０３５８】
B) 1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート(5.3 g) をTHF(55 mL) および エタノール (20 mL) に溶解させ、混合物に2M 水酸化ナトリウム水溶液(12 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を 1M 塩酸(24 mL)で中和し、沈殿した固体を濾取し、標題化合物 (4.0 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.55-1.71 (2H, m), 1.84 (2H, dd, J = 13.3, 3.0 Hz), 2.25-2.39 (1H, m), 2.64-2.76 (2H, m), 2.89 (2H, dt, J = 12.0, 3.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.96 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.48 (1H, s), 8.77 (1H, s), 12.27 (1H, brs).【０３５９】
C) (2R)-1-((1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (300 mg) およびDMF (6.0 mL) の混合物にHATU (480 mg)、トリエチルアミン (0.30 mL)および (R)-ピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩 (160 mg) を室温で加え、2時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (290 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.84 (4H, m), 1.95-2.31 (4H, m), 2.66-3.04 (5H, m), 3.36-3.59 (1H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 4.72 (1H, dd, J = 7.6, 3.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.97 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.49 (1H, s), 8.78 (1H, s).【０３６０】
実施例43
1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド
A)4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-フルオロピリジン
p-トルエンスルホン酸一水和物 (0.30 g)、4-クロロ-3-フルオロピリジン(1.0 g)、4-ブロモ-1H-ピラゾール (1.3 g) および2-プロパノール(5.0 mL) の混合物を130℃で2時間マイクロウェーブ照射した。混合物を室温まで冷却し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.5 g) を得た。
MS (API+), found: 242.0, 244.0.【０３６１】
B) 1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド
4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-フルオロピリジン(700 mg), N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド(680 mg), 炭酸カリウム(800 mg) および NMP (2.5 mL)の混合物を180℃で5時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン/IPEから結晶化して標題化合物 (410 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.49-1.78 (4H, m), 2.64-2.84 (6H, m), 2.86-2.96 (2H, m), 3.02 (3H, s), 7.52 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.96 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.48 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 0.8 Hz).【０３６２】
実施例54
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.50 g)、N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン (0.16 g)、HATU (0.81 g)、トリエチルアミン (0.91 mL) およびDMF (8.2 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (0.43 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.45-1.65 (2H, m), 1.65-2.11 (6H, m), 2.61 (1H, brs), 2.71-2.97 (5H, m), 3.13 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.37-3.59 (2H, m), 3.94-4.16 (2H, m), 4.66-4.84 (1H, m), 7.59 (1H, s), 7.66 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.59 (1H, s).【０３６３】
実施例58
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-シクロプロピル-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.5 g) およびDMF (8.2 mL) の混合物にHATU (0.81 g)、トリエチルアミン (0.91 mL) および N-メチルシクロプロパンアミン (0.14 g) を加え、室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (0.40 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.71-0.99 (4H, m), 1.71-1.85 (2H, m), 1.96 (2H, dd, J = 12.3, 2.8 Hz), 2.64-2.85 (3H, m), 2.94 (3H, s), 3.06-3.22 (3H, m), 7.60 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.66 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.62 (1H, s).【０３６４】
実施例59
1-(4-(4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド (80 mg)、シクロプロピルボロン酸 (36 mg)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(17 mg)、炭酸セシウム (210 mg)、DME(1.5 mg)および水 (0.30 mg) の混合物を100℃で30分間マイクロウェーブ照射した。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (17 mg) およびシクロプロピルボロン酸 (36 mg) を加え、100℃で1時間マイクロウェーブ照射した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、HPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系) ) にて分取した。得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮後、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (15 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.56-0.63 (2H, m), 0.88-0.96 (2H, m), 1.73-1.83 (3H, m), 1.86-2.02 (2H, m), 2.56-2.67 (1H, m), 2.73 (2H, td, J = 11.9, 2.3 Hz), 2.98 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.09-3.17 (2H, m), 7.49 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.34 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.36 (1H, s), 8.40 (1H, s).【０３６５】
実施例68
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (1.0 g)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン (0.36 mL)、HATU (1.7 g)、トリエチルアミン (1.9 mL) およびDMF (12 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (0.78 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.54 (2H, m), 1.78-1.98 (6H, m), 2.06-2.21 (4H, m), 2.70 (2H, dt, J = 11.7, 7.2 Hz), 3.12 (2H, d, J = 12.1 Hz), 3.48 (2H, td, J = 11.7, 2.3 Hz), 3.88-4.09 (3H, m), 5.37 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.54 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.30-8.36 (2H, m), 8.39 (1H, s).【０３６６】
実施例70
(2R)-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
A) エチル 1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート
3-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン(2.5 g)、エチル ピペリジン-4-カルボキシラート(4.3 mL)、炭酸カリウム(5.8 g) および NMP(12 mL)の混合物を180℃で7時間撹拌した。混合物にエチル ピペリジン-4-カルボキシラート (2.0 mL) を室温で加え、180℃で2時間撹拌後、室温で終夜撹拌した。0℃で混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (2.8 g) を得た。
MS (API+): [M+H]+315.2.【０３６７】
B)1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート(1.2 g)、THF(15 mL) およびエタノール (5.0 mL) の溶液に2M 水酸化ナトリウム水溶液 (3.0 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を0℃に冷却後、1M 塩酸(6.0 mL)で中和した。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄して標題化合物 (0.84 g) を得た。
MS (API+): [M+H]+287.2.【０３６８】
C) (2R)-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.25 g)およびDMF (6.0 mL)の溶液にHATU (0.43 g)、トリエチルアミン (0.27 mL)および(R)-ピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.14 g) を室温で加え、2時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (0.22 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.83 (4H, m), 1.97-2.07 (2H, m), 2.10-2.21 (5H, m), 2.54-2.61 (1H, m), 2.69-2.81 (2H, m), 2.89-3.04 (2H, m), 3.49-3.59 (1H, m), 3.63-3.73 (1H, m), 4.72 (1H, dd, J = 7.6, 3.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.63 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.42 (1H, s), 8.44 (1H, s).【０３６９】
実施例70 (別製造法)
(2R)-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
A) エチル 1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート
3-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン(0.80 g)、エチル ピペリジン-4-カルボキシラート(1.5 mL) およびNMP(4.5 mL)の混合物を185℃で8.5時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(1.0 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60-1.76 (2H, m), 1.81-1.93 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.37-2.48 (1H, m), 2.65-2.77 (2H, m), 2.88-2.99 (2H, m), 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.63 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.41 (1H, s), 8.42 (1H, s).【０３７０】
B) 1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート(2.8 g)、THF(30 mL) およびエタノール (10 mL) の溶液に2M 水酸化ナトリウム水溶液 (7.0 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。混合物に0℃で1M 塩酸 (14 mL) を加え中和した。得られた固体を濾取し、水で洗浄して標題化合物 (2.2 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.54-1.75 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.25-2.41 (1H, m), 2.63-2.75 (2H, m), 2.86-2.98 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.63 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.39-8.45 (2H, m), 12.33 (1H, brs).【０３７１】
C) (2R)-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル（粗結晶）
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (80 g) およびアセトニトリル (0.32 L) の懸濁液にDIPEA (0.21 L)、(R)-プロリンアミド (40 g) および2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-トリオキシド (1.7M 酢酸エチル溶液、0.28 L) を0℃で加えた。室温で1時間撹拌した後、混合物に2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-トリオキシド (1.7M 酢酸エチル溶液、0.35 L)を加え、70℃で終夜撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (1600 mL) を0℃で加えた後、酢酸エチルおよびTHFの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル)で精製した。溶媒を減圧下留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加え、室温で終夜撹拌した。固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (93 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57-1.82 (4H, m), 1.89-2.30 (7H, m), 2.53-2.83 (3H, m), 2.86-3.06 (2H, m), 3.41-3.58 (1H, m), 3.62-3.75 (1H, m), 4.72 (1H, dd, J = 7.4, 4.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.63 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.41 (1H, s), 8.43 (1H, s).
D) (2R)-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
(2R)-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリルの粗結晶 (103 g) をエタノール (620 mL) に70℃で溶解後、ヘプタン (620 mL) を同温度で滴下し1時間撹拌した。ヘプタン (820 mL) をさらに1時間かけて加えた後、室温で終夜撹拌した。結晶を濾取し、ヘプタン (1.0 L) で洗浄して標題化合物 (92 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.59-1.83 (4H, m), 1.89-2.29 (7H, m), 2.53-2.82 (3H, m), 2.88-3.07 (2H, m), 3.43-3.58 (1H, m), 3.66-3.72 (1H, m), 4.72 (1H, dd, J = 7.6, 3.8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.63 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.41 (1H, s), 8.43 (1H, s).
mp: 178℃【０３７２】
実施例79
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-3,3-ジフルオロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
A) 3-(4-((ベンジルオキシ)メチル)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-クロロピリジン
4-((ベンジルオキシ)メチル)-3,3-ジフルオロピペリジン(560 mg)、3-ブロモ-4-クロロピリジン (490 mg)、酢酸パラジウム (26 mg)、Xantphos (140 mg)、ナトリウム tert-ブトキシド (340 mg) およびトルエン (12 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下、120℃で3時間撹拌した。混合物をNH-シリカゲルパッド (酢酸エチル) にて濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し標題化合物 (550 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.74-1.92 (1H, m), 2.13-2.37 (2H, m), 2.83-2.94 (1H, m), 2.98-3.15 (1H, m), 3.44-3.56 (2H, m), 3.59-3.71 (1H, m), 3.94 (1H, dd, J = 9.3, 4.0 Hz), 4.53 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.59 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.27-7.40 (6H, m), 8.21 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.29 (1H, s).【０３７３】
B) 3-(4-((ベンジルオキシ)メチル)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン
3-(4-((ベンジルオキシ)メチル)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-クロロピリジン (1.9 g)、4-クロロ-1H-ピラゾール (0.72 g)、p-トルエンスルホン酸一水和物 (0.21 g) および2-プロパノール (12 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下、150℃で6時間撹拌した。混合物を酢酸エチル/飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.5 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.59-1.74 (1H, m), 2.05-2.33 (2H, m), 2.65-2.79 (1H, m), 2.94-3.16 (2H, m), 3.27-3.40 (1H, m), 3.52 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 9.3, 4.0 Hz), 4.53 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.57 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.27-7.40 (5H, m), 7.63 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.67 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.52 (1H, s).【０３７４】
C) (1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)メタノール
3-(4-((ベンジルオキシ)メチル)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン (1.5 g) およびアセトニトリル (30 mL) の混合物に氷冷下、ヨウ化トリメチルシリル (5.0 mL) を加え、室温で20時間撹拌した。混合物に氷冷下、水を加え、同温度にて10分間撹拌した。混合物に、ピリジン(15 mL)、チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(0.91 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.57-1.78 (2H, m), 1.90-2.21 (2H, m), 2.70-2.83 (1H, m), 2.95-3.17 (2H, m), 3.29-3.42 (1H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 4.03-4.12 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.68 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.51 (1H, s).【０３７５】
D) (1r,3s,5R,7S)-1-メチル-2-オキソ-2-アザアダマンタン-2-イウムテトラフルオロホウ酸塩
1-メチル-2-アザアダマンタン N-オキシル(1.5 g) および水 (5.0 mL) の混合物に、42%テトラフルオロホウ酸水溶液 (1.9 mL) を室温で30分かけて滴下した。反応液が琥珀色に変化したのを確認後、次亜塩素酸ナトリウム水溶液 (6.1 mL) を氷冷下1時間かけて加え、同温度で更に1時間撹拌した。沈殿物を濾取して、氷冷した5%重曹水 (15 mL)、水 (15 mL) および氷冷したジエチルエーテル (75 mL) で洗浄後、50℃で24時間乾燥し、標題化合物 (850 mg) を得た。
Anal. Calcd for C10H16BF4NO: C, 47.46; H, 6.37; N, 5.49. Found: C, 47.47; H, 6.40; N, 5.50.【０３７６】
E) 1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-3,3-ジフルオロピペリジン-4-カルボン酸
(1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)メタノール (0.91 g) およびアセトニトリル (20 mL)/pH 6.8 リン酸緩衝液 (10 mL) の混合物に、亜塩素酸ナトリウム (1.3 g) および(1r,3s,5R,7S)-1-メチル-2-オキソ-2-アザアダマンタン-2-イウムテトラフルオロホウ酸塩 (42 mg) を順次加えた。室温にて1.5時間撹拌した後、2-メチルブタ-2-エン (6.0 mL) を加えて更に15分間撹拌した。溶媒の大部分を留去した後、水を加え、氷冷下30分間撹拌した。生じた沈殿物を濾取して、水およびジエチルエーテルで洗浄後、乾燥し、標題化合物 (0.85 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.82-2.00 (2H, m), 2.79-2.94 (2H, m), 3.00-3.13 (1H, m), 3.19-3.34 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.99 (1H, d, J = 0.5 Hz), 8.43 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.57 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 0.5 Hz), 12.90 (1H, brs).【０３７７】
F) 1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-3,3-ジフルオロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-3,3-ジフルオロピペリジン-4-カルボン酸 (30 mg)、テトラヒドロピラン-4-イルアミン (12 mg)、HATU (43 mg)、DIPEA (20 μL) およびDMF (1.0 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチル/水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(30 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43-1.59 (2H, m), 1.87-2.01 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.64-2.83 (2H, m), 3.02-3.25 (2H, m), 3.41-3.56 (3H, m), 3.90-4.11 (3H, m), 5.80 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.63 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.68 (1H, s), 8.43-8.50 (3H, m).【０３７８】
実施例82
2-メチル-8-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
A) 1-tert-ブチル 4-エチル 4-(シアノメチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート
ジイソプロピルアミン (4．7 g) およびTHF (75 mL) の混合物にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液 (1.6 M, 29 mL) を氷冷下で加え、30分間撹拌した。混合物に1-tert-ブチル 4-エチル ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート (6.0 g) およびTHF (10 mL) の混合物を氷冷下で加え、氷冷下で3時間撹拌した後、2-ブロモアセトニトリル (5.6 g) を氷冷下で加えた。混合物を12時間撹拌し、溶媒を減圧下留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.6 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.39 (9H, s), 1.43-1.54 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.87 (2H, s), 2.96-3.12 (2H, m), 3.57-3.67 (2H, m), 4.11-4.22 (2H, m).【０３７９】
B) tert-ブチル 1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート
1-tert-ブチル 4-エチル 4-(シアノメチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート(2.5 g)、コバルト（ＩＩ）クロリド六水和物 (1.0 g) およびメタノール (50 mL) の混合物に水素化ホウ素ナトリウム (1.6 g) を氷冷下で加え、氷冷下2時間撹拌し、室温で2日間撹拌し、60 ℃で1時間撹拌した。28%アンモニア水を加えた後、沈殿物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製して標題化合物(1.1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.35 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.45-1.58 (2H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.90 (2H, brs), 3.16 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.76-3.86 (2H, m), 7.56 (1H, brs).【０３８０】
C) 2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン塩酸塩
tert-ブチル 1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート(400 mg)、酢酸エチル (10 mL) およびエタノール(2.0 mL) の混合物に4 M塩化水素/酢酸エチル溶液 (5.0 mL) を室温で加え、60 ℃で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、得られた固体をろ取して標題化合物 (240 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47-1.64 (2H, m), 1.77-1.92 (2H, m), 1.93-2.03 (2H, m), 2.81-3.03 (2H, m), 3.11-3.34 (4H, m), 7.72 (1H, brs), 8.62-9.33 (2H, m).【０３８１】
D) 8-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
3-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン (50 mg)、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン塩酸塩 (54 mg)、炭酸カリウム (120 mg) およびNMP (0.20 mL) の混合物を160 ℃で1日間撹拌し、180 ℃で7時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (36 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+312.2.【０３８２】
E) 2-メチル-8-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
8-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (35 mg) およびDMF (0.50 mL) の混合物に水素化ナトリウム (60%、6.7 mg) を氷冷下で加えた。窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌した後、混合物にヨウ化メチル (7.0 μL) およびDMF (0.50 mL) の混合物を加え、室温で1時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (18 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (2H, d, J = 13.6 Hz), 1.95-2.12 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.76 (2H, td, J = 12.0, 2.5 Hz), 2.87 (3H, s), 3.08 (2H, dt, J = 12.1, 3.4 Hz), 3.27-3.37 (2H, m), 7.53 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.34 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.40 (2H, d, J = 4.9 Hz).【０３８３】
実施例83
1-(4-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド(60 mg), Pd2(dba)3(15 mg), シアン化亜鉛(56 mg) 、DPPF (18 mg) および無水DMF (1.5 mL) の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で7時間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、混合物にPd2(dba)3(7.0 mg) を追加し、アルゴン雰囲気下、100℃で5時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾去し、濾液に酢酸エチルと水を加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、HPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系) ) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた固体を酢酸エチル/THF/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (17 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-1.69 (4H, m), 2.65-2.91 (8H, m), 3.01 (3H, s), 7.54 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.39 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.44 (1H, s), 8.53 (1H, s), 9.32 (1H, s).【０３８４】
実施例86
N-シクロプロピル-N-メチル-1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.5 g) およびDMF (8.2 mL) の混合物 にHATU (0.86 g)、トリエチルアミン (0.97 mL) および N-メチルシクロプロパンアミン (0.15 g) を加え、室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (0.25 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.68-1.00 (4H, m), 1.77 (2H, s), 1.96 (2H, dd, J = 12.3, 2.8 Hz), 2.17 (3H, s), 2.65-2.83 (3H, m), 2.94 (3H, s), 3.14 (3H, d, J = 11.7 Hz), 7.54 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.25-8.50 (3H, m).【０３８５】
実施例87
(2R)-1-((1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
A) N'-アセチル-3-フルオロイソニコチノヒドラジド
3-フルオロイソニコチン酸 (4.5 g) およびチオニルクロリド (20 mL) の混合物を窒素雰囲気下、4時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した。残渣をトルエンに懸濁させ、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF (20 mL) に懸濁させ、混合物をアセトヒドラジド (2.8 g)、トリエチルアミン (9.8 mL) およびTHF (20 mL) の混合物に氷冷下で滴下し、室温で30分間撹拌した。不溶物を濾去した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (3.9 g) を得た。
MS (API+): [M+H]+198.1.【０３８６】
B) 2-(3-フルオロピリジン-4-イル)-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール
N'-アセチル-3-フルオロイソニコチノヒドラジド (3.8 g) およびトルエン (100 mL) の混合物に2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン2,4-ジスルフィド (7.8 g) を加え110 ℃で5時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.6 g) を得た。
MS (API+): [M+H]+196.1.【０３８７】
C) エチル 1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート
2-(3-フルオロピリジン-4-イル)-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール (1.5 g)、エチル  ピペリジン-4-カルボキシラート (1.8 g)、炭酸カリウム (1.6 g) およびNMP (8.0 mL) の混合物を150 ℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して標題化合物 (1.5 g) を得た。
MS (API+): [M+H]+333.2.【０３８８】
D) 1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート(1.5 g)、THF (10 mL) およびメタノール(3.0 mL) の混合物に2M 水酸化ナトリウム水溶液(2.2 mL) を室温で加え、終夜撹拌した。混合物にさらに2M 水酸化ナトリウム水溶液 (2.2 mL) を加え、室温で15分間撹拌した。1M 塩酸で中和した後、得られた固体を濾取して標題化合物 (1.3 g) を得た。
MS (API+): [M+H]+305.2.【０３８９】
E) (2R)-1-((1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (80 mg)、DIPEA (0.23 mL) およびDMF (0.50 mL) の混合物にHATU (150 mg)を加え、(R)-ピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩 (52 mg)およびDMF (0.50 mL)の混合物を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (59 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.77-2.01 (2H, m), 2.07-2.41 (6H, m), 2.45-2.63 (1H, m), 2.80-2.88 (3H, m), 2.89-3.08 (2H, m), 3.18 (2H, d, J = 3.4 Hz), 3.44-3.65 (1H, m), 3.68-3.81 (1H, m), 4.66-4.85 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.53 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.60-8.68 (1H, m).【０３９０】
実施例114
1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)-L-プロリンアミド
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (100 mg)、DIPEA (0.31 mL) およびDMF (2.0 mL) の混合物にHATU (200 mg) および(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(48 mg) を加え、室温で30分間撹拌した。混合物を水および飽和食塩水で希釈し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (92 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.74-2.23 (10H, m), 2.36-2.58 (2H, m), 2.65-2.82 (2H, m), 3.05-3.23 (2H, m), 3.49-3.72 (2H, m), 4.61 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 5.28 (1H, brs), 6.88 (1H, brs), 7.54 (1H, s), 7.58-7.63 (1H, m), 8.30-8.37 (2H, m), 8.37-8.42 (1H, m).【０３９１】
実施例118
4,4-ジフルオロ-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)-L-プロリンアミド
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (300 mg)およびDMF (6.0 mL) の混合物にHATU (520 mg)、トリエチルアミン (0.32 mL)および (S)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-カルボキサミド (240 mg) を室温で加え、1時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体の一部 (53 mg) をエーテルで洗浄し、標題化合物 (39 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.85 (4H, m), 2.12 (3H, s), 2.25-2.37 (1H, m), 2.62-2.80 (3H, m), 2.88-3.04 (3H, m), 3.86-4.24 (2H, m), 4.44 (1H, dd, J = 9.5, 4.9 Hz), 7.07 (1H, s), 7.38 (1H, brs), 7.53 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.63 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.40 (1H, s), 8.43 (1H, s).【０３９２】
実施例120
(2S)-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (100 mg)、DIPEA (0.31 mL) およびDMF (2.0 mL) の混合物にHATU (200 mg) および(S)-ピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩 (56 mg) を加え、室温で30分間撹拌した。混合物を水および飽和食塩水で希釈し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (86 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.70-2.05 (4H, m), 2.10-2.60 (8H, m), 2.62-2.88 (2H, m), 3.02-3.27 (2H, m), 3.44-3.60 (1H, m), 3.64-3.77 (1H, m), 4.59-4.88 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.30-8.38 (2H, m), 8.40 (1H, s).【０３９３】
実施例121
(2S)-4,4-ジフルオロ-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
4,4-ジフルオロ-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)-L-プロリンアミド(380 mg) 、イミダゾール(62 mg)、ピリジン(4.5 mL) の混合物にオキシ塩化リン(0.17 mL) を-40℃で加え、-20℃で1時間撹拌した。混合物に1M 塩酸(30 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (290 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.52-1.85 (4H, m), 2.12 (3H, s), 2.61-3.06 (6H, m), 3.92-4.32 (3H, m), 5.04 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.63 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.42 (2H, d, J = 6.8 Hz).【０３９４】
実施例124
1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)-D-プロリンアミド
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (52 mg)およびDMF (1.0 mL) の混合物にHATU (90 mg)、トリエチルアミン (0.056 mL)および (R)-プロリンアミド (25 mg) を室温で加え、2時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(62 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-1.98 (8H, m), 2.12 (3H, s), 2.62-2.81 (2H, m), 2.87-3.04 (2H, m), 3.40-3.67 (2H, m), 4.15-4.39 (1H, m), 5.74 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.12-7.23 (1H, m), 7.50-7.56 (1H, m), 7.63 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.39-8.46 (2H, m).【０３９５】
実施例125
2-メチル-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)-D-プロリンアミド
A) (R)-メチル2-メチルピロリジン-2-カルボキシラート塩酸塩
(R)-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸 (400 mg) およびメタノール (10 mL) の混合物にチオニルクロリド (0.68 mL) を氷冷下で滴下し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ、得られた固体を濾取して標題化合物 (400 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.86 (3H, s), 1.93-2.25 (3H, m), 2.33-2.53 (1H, m), 3.48-3.69 (2H, m), 3.86 (3H, s), 9.47 (1H, brs), 10.48 (1H, brs).【０３９６】
B) (R)-メチル2-メチル-1-(1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキシラート
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (200 mg)、(R)-メチル 2-メチルピロリジン-2-カルボキシラート塩酸塩 (150 mg) およびDMF (3.0 mL) の混合物にHATU (400 mg) およびDIPEA (0.61 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (190 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+412.3.【０３９７】
C) (R)-2-メチル-1-(1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸
(R)-メチル 2-メチル-1-(1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキシラート(160 mg)、THF (1.0 mL) およびメタノール(0.30 mL)の混合物に2M 水酸化ナトリウム水溶液(0.39 mL)を加え、室温で3時間撹拌し、50 ℃で終夜撹拌した。混合物を1M 塩酸で酸性 (pH=4)にした後、飽和食塩水で希釈し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (160 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+398.2.【０３９８】
D) 2-メチル-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)-D-プロリンアミド
(R)-2-メチル-1-(1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸 (160 mg)、DIPEA (0.11 mL) およびDMF (2.0 mL) の混合物にHATU (230 mg) を加え、室温で30分間撹拌した。混合物に0.4M アンモニア/THF溶液(1.5 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を水、飽和重曹水および飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (110 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.68 (3H, s), 1.70-2.03 (7H, m), 2.17 (3H, s), 2.43-2.79 (4H, m), 3.09-3.21 (2H, m), 3.55-3.77 (2H, m), 5.25 (1H, brs), 6.91 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.31-8.38 (2H, m), 8.40 (1H, s).【０３９９】
実施例126
2-メチル-1-((1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)-D-プロリンアミド
A) (R)-メチル2-メチル-1-(1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキシラート
1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (200 mg)、(R)-メチル 2-メチルピロリジン-2-カルボキシラート塩酸塩 (130 mg) およびDMF (3.0 mL) の混合物にHATU (380 mg) およびDIPEA (0.57 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (250 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+430.1.【０４００】
B) (R)-2-メチル-1-(1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸
(R)-メチル 2-メチル-1-(1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキシラート(250 mg)、THF (1.5 mL) およびメタノール(0.50 mL) の混合物に2M 水酸化ナトリウム水溶液(1.1 mL) を加え、2時間加熱還流した。混合物に1M 塩酸を加え酸性 (pH=4〜5) にした後、飽和食塩水で希釈し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (230 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+416.2.【０４０１】
C) 2-メチル-1-((1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)-D-プロリンアミド
(R)-2-メチル-1-(1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸 (220 mg)、DIPEA (0.14 mL) およびDMF (2.0 mL) の混合物にHATU (300 mg) を加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。混合物に0.4 M アンモニア/THF溶液(2.0 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (160 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.71 (3H, s), 1.73-2.23 (7H, m), 2.49-2.68 (2H, m), 2.84 (3H, s), 2.89-3.01 (2H, m), 3.11-3.22 (2H, m), 3.60-3.81 (2H, m), 5.29 (1H, brs), 6.83 (1H, brs), 8.20 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.65 (1H, s).【０４０２】
実施例127
(2R)-2-メチル-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
2-メチル-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)-D-プロリンアミド(100 mg) およびピリジン (2.0 mL) の混合物にトリフルオロ酢酸無水物 (0.039 mL) を氷冷下で加え、室温で30分間撹拌した。混合物にさらにトリフルオロ酢酸無水物 (0.039 mL) を氷冷下で加え、室温で30分間撹拌した。混合物にトリフルオロ酢酸無水物 (0.078 mL) を加え、室温で30分間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (76 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.76 (3H, s), 1.80-2.14 (7H, m), 2.18 (3H, s), 2.36-2.60 (2H, m), 2.71 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.07-3.24 (2H, m), 3.53-3.76 (2H, m), 7.54 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.31-8.36 (2H, m), 8.40 (1H, s).【０４０３】
実施例128
(2R)-2-メチル-1-((1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
2-メチル-1-((1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)-D-プロリンアミド(160 mg) およびピリジン (2.0 mL) の混合物にトリフルオロ酢酸無水物 (0.12 mL) を氷冷下で加え、窒素雰囲気下、氷冷下で15分間撹拌した。混合物に氷冷下で飽和重曹水を加え、飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (87 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.78 (3H, s), 1.82-1.97 (2H, m), 2.03-2.28 (5H, m), 2.44-2.61 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.93 (2H, tt, J = 11.9, 2.5 Hz), 3.11-3.22 (2H, m, J = 5.9, 3.6 Hz), 3.59-3.79 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.53 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.64 (1H, s).【０４０４】
実施例129
(2R)-1-((1-(4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
A)3-フルオロ-N-(2-ヒドロキシプロピル)イソニコチンアミド
3-フルオロイソニコチン酸 (4.5 g) と塩化チオニル (20 mL) の混合物を窒素雰囲気下、4時間加熱還流した。混合物を減圧下留去し、残渣に無水THF (20 mL) を加え、混合物に1-アミノプロパン-2-オール (2.9 g)、DIPEA (12 mL) およびTHF (20 mL) の混合物を0℃で滴下し、室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下留去し、残渣にTHFを加え、不溶物を濾去し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (4.9 g) を得た。
MS (API+): [M+H]+199.1.【０４０５】
B) 3-フルオロ-N-(2-オキソプロピル)イソニコチンアミド
3-フルオロ-N-(2-ヒドロキシプロピル)イソニコチンアミド(4.4 g)、トリエチルアミン(6.2 mL) およびDMSO (70 mL) の混合物に三酸化イオウ−ピリジン錯体 (7.0 g) を室温で加え、終夜撹拌した。混合物を減圧下留去し、残渣に水と酢酸エチルを加え、1M 水酸化ナトリウム水溶液で混合物を塩基性にした後、酢酸エチルおよびTHFで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.9 g) を得た。
MS (API+): [M+H]+197.2.【０４０６】
C) 2-(3-フルオロピリジン-4-イル)-5-メチルチアゾール
3-フルオロ-N-(2-オキソプロピル)イソニコチンアミド(1.9 g) およびトルエン (30 mL) の混合物に2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン2,4-ジスルフィド (4.7 g) を加え、110 ℃ で1時間撹拌した。混合物を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物を得た(1.0 g)。
MS (API+): [M+H]+195.1.【０４０７】
D)エチル 1-(4-(5-メチルチアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート
2-(3-フルオロピリジン-4-イル)-5-メチルチアゾール(500 mg)、エチル ピペリジン-4-カルボキシラート(610 mg)、炭酸カリウム(530 mg) および NMP(2.0 mL)の混合物を150℃で終夜撹拌した。混合物を室温まで冷却し、エチル ピペリジン-4-カルボキシラート(2.0 mL)加え、180℃で2時間攪拌後、室温で終夜攪拌した。混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (780 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+332.2.【０４０８】
E)1-(4-(5-メチルチアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(4-(5-メチルチアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート(770 mg) をTHF(5.0 mL) および メタノール (2.0 mL) に溶解させ、混合物に2M 水酸化ナトリウム水溶液(2.3 mL) を加え、室温で2時間撹拌した。混合物を1M 塩酸(4.7 mL)で中和し、沈殿した固体を濾取し、標題化合物 (480 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+304.1.【０４０９】
F)(2R)-1-((1-(4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
1-(4-(5-メチルチアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸およびDMF (1.0 mL) の混合物にHATU (86 mg)、トリエチルアミン (0.053 mL)および (R)-ピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(28 mg) を室温で加え、2時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (39 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-2.30 (8H, m), 2.53 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.61-2.75 (1H, m), 2.91-3.11 (4H, m), 3.52-3.63 (1H, m), 3.68-3.78 (1H, m), 4.75 (1H, dd, J = 7.2, 3.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.03 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.44 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.68 (1H, s).【０４１０】
実施例130
(2R)-4,4-ジフルオロ-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
A) (2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
(2R,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸 (5.3 g)、二炭酸ジ-tert-ブチル (19 mL)、トリエチルアミン (10 mL) およびメタノール (90 mL) の混合物を2時間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去した。氷冷下、残渣にリン酸二水素ナトリウム (400 mg) および希塩酸を加えてpH2に調節した。混合物を氷冷下30分間撹拌し、酢酸エチル/2-プロパノール (5:1) で抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (9.3 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.41 (9H, m), 1.75-1.86 (1H, m), 2.23-2.39 (1H, m), 3.03-3.15 (1H, m), 3.43-3.54 (1H, m), 4.03-4.13 (1H, m), 4.15-4.25 (1H, m).【０４１１】
B) (2R,4R)-tert-ブチル 2-カルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート
(2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸 (500 mg) とアセトニトリル (6.0 mL) の混合物に氷冷下、WSC塩酸塩(500 mg)およびHOBt一水和物 (400 mg) を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌後、0℃に冷却し、28%アンモニア水(0.60 mL) を加えた。同温度で15分間撹拌後、室温で30分間撹拌した。混合物に硫酸ナトリウムを加え、不溶物をシリカゲル (NH、酢酸エチル) で濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (320 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.43 (9H, m), 1.65-1.75 (1H, m), 2.21-2.35 (1H, m), 3.13-3.22 (1H, m), 3.41-3.50 (1H, m), 3.97-4.17 (2H, m), 5.25 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.04-7.16 (1H, m), 7.39-7.49 (1H, m).【０４１２】
C) (R)-tert-ブチル2-カルバモイル-4-オキソピロリジン-1-カルボキシラート
(2R,4R)-tert-ブチル 2-カルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート (4.0 g) および酢酸エチル (40 mL) /水 (40 mL) の混合物に氷冷下、酸化ルテニウム(IV)一水和物(0.13 g)および過ヨウ素酸ナトリウム (11 g) を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した後、酢酸エチル/2-プロパノール (5:1) で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (2.4 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36-1.44 (9H, m), 2.24-2.37 (1H, m), 2.93-3.12 (1H, m), 3.63-3.85 (2H, m), 4.44-4.58 (1H, m), 7.04-7.21 (1H, m), 7.58 (1H, brs).【０４１３】
D) (R)-tert-ブチル2-カルバモイル-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート
(R)-tert-ブチル 2-カルバモイル-4-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (2.4 g) およびジクロロメタン (50 mL) の混合物にビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄 三フッ化物 (5.8 mL) を-5℃で加えた。混合物を同温度で15分間撹拌後、室温で3.5時間撹拌した。混合物を重曹および氷中に注ぎ、40分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.4 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.46 (9H, m), 2.20-2.42 (1H, m), 2.65-2.88 (1H, m), 3.61-3.83 (2H, m), 4.19-4.32 (1H, m), 7.05-7.19 (1H, m), 7.40-7.53 (1H, m).【０４１４】
E) (R)-tert-ブチル2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート
(R)-tert-ブチル 2-カルバモイル-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (1.1 g) およびピリジン (10 mL) の混合物に、トリフルオロ酢酸無水物 (0.79 mL) を-5℃で加えた。混合物を同温度で15分間撹拌後、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチル/水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (0.82 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (9H, s), 2.67-3.01 (2H, m), 3.63-3.87 (2H, m), 4.96 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz).【０４１５】
F) (R)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-カルボニトリル 4-メチルベンゼンスルホナート
(R)-tert-ブチル 2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (0.82 g)、p-トルエンスルホン酸一水和物 (1.3 g) およびアセトニトリル (15 mL) の混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解させ、再び減圧下濃縮した。生じた固体にジエチルエーテルおよび酢酸エチルを順次加え、沈殿物を濾過後、冷たい酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (0.67 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.37 (3H, s), 2.81-3.13 (2H, m), 3.71-3.95 (2H, m), 5.02-5.11 (1H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.68-7.74 (2H, m).【０４１６】
G) (2R)-4,4-ジフルオロ-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (60 mg)、(R)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-カルボニトリル 4-メチルベンゼンスルホナート (96 mg)、HATU (110 mg)、DIPEA (0.11 mL) およびDMF (2.0 mL) の混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチル/水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (70 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.84 (4H, m), 2.12 (3H, s), 2.54-3.04 (7H, m), 4.04-4.30 (2H, m), 5.04 (1H, dd, J = 9.3, 3.2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.63 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.39-8.44 (2H, m).【０４１７】
実施例131
(2R)-1-((4-フルオロ-1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
A) エチル 4-フルオロ-1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート
2-(3-フルオロピリジン-4-イル)-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール (300 mg)、エチル 4-フルオロピペリジン-4-カルボキシラート (650 mg)、炭酸カリウム (320 mg) およびNMP (1.0 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下、180 ℃で1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (130 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+351.1.【０４１８】
B) (2R)-1-((4-フルオロ-1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
エチル 4-フルオロ-1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート(120 mg)、THF (1.0 mL) およびメタノール(0.30 mL) の混合物に2M 水酸化ナトリウム水溶液(0.35 mL) を室温で加え、室温で4時間撹拌した。混合物を1M 塩酸で酸性 (pH=4) にし、酢酸エチル/THF/2-プロパノールで抽出し、溶媒を減圧下留去した。残渣をトルエンに懸濁させ、溶媒を減圧下留去した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄した。得られた固体、(R)-ピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩 (56 mg) およびDMF (1.0 mL) の混合物にHATU (160 mg) およびDIPEA (0.19 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を飽和食塩水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶させて標題化合物 (20 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.96-2.76 (8H, m), 2.80-2.91 (3H, m), 2.96-3.11 (2H, m), 3.17-3.39 (2H, m), 3.47-4.03 (2H, m), 4.70-5.21 (1H, m), 8.21 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.55 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.70 (1H, s).【０４１９】
実施例132
(2R)-4,4-ジフルオロ-1-((1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (60 mg)、(R)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-カルボニトリル 4-メチルベンゼンスルホナート (54 mg) およびDMF (1 mL)の混合物にHATU (100 mg) およびDIPEA (0.12 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を飽和食塩水で希釈し酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (41 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.80-1.99 (2H, m), 2.08-2.28 (2H, m), 2.37-2.56 (1H, m), 2.72-2.84 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.95 (2H, td, J = 11.9, 2.7 Hz), 3.12-3.25 (2H, m), 3.92-4.11 (2H, m), 5.00 (1H, t, J = 6.6 Hz), 8.21 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.64 (1H, s).【０４２０】
実施例133
((2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)(1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン
1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (80 mg)、(R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン (36 mg) およびDMF (1.0 mL) の混合物にHATU (150 mg) およびDIPEA (0.14 mL) を加え、室温で3時間撹拌した。混合物を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (76 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.73-2.38 (8H, m), 2.46-2.81 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.94 (2H, t, J = 12.1 Hz), 3.08-3.22 (2H, m), 3.27-3.67 (7H, m), 4.08-4.36 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.64 (1H, s).【０４２１】
実施例142
(2R)-1-((1-(2,4'-ビピリジン-3'-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
A) 1,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-2-オキソピリジニウム  スルフェイト
1,3-ジメチル尿素 (40 g)、1,1,3,3-テトラメトキシプロパン (55 mL) およびメタノール (400 mL) の混合物に濃硫酸 (27 mL) を室温でゆっくりと滴下し、50℃で30分間撹拌した。混合物を5℃に冷却し、沈殿物を濾過後、メタノールで洗浄し、標題化合物 (31 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.71 (6H, s), 7.05 (1H, t, J = 6.1 Hz), 9.09 (2H, d, J = 6.1 Hz).【０４２２】
B) 3'-ブロモ-2,4'-ビピリジン
1-(3-ブロモピリジン-4-イル)エタノン (1.0 g)、1,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-2-オキソピリジニウム  スルフェイト (0.91 g) およびアセトニトリル (4.0 mL) の混合物に氷冷下、トリエチルアミン (1.1 mL) を加え、45℃に昇温した。同温度で1.5時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸 (4,0 mL) および酢酸アンモニウム (2.1 g) を加え、混合物を120℃で4時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、0℃に冷やした8M 水酸化ナトリウム水溶液 (35 mL) に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (0.55 g) を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 (1H, ddd, J = 7.6, 4.9, 1.1 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 4.9, 0.8 Hz), 7.66-7.73 (1H, m), 7.78-7.87 (1H, m), 8.61 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.73-8.79 (1H, m), 8.85 (1H, s).【０４２３】
C) エチル 1-([2,4'-ビピリジン]-3'-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート
3'-ブロモ-2,4'-ビピリジン (1.1 g)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン (0.25 g)、イソニペコチン酸エチル (7.0 mL) およびDIPEA (5.0 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下、200℃で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチル/水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (0.44 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.58-1.75 (1H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 2.28-2.40 (1H, m), 2.67-2.78 (2H, m), 3.12-3.22 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.25-7.31 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.72-7.80 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.36-8.40 (2H, m), 8.71-8.76 (1H, m).【０４２４】
D) 1-([2,4'-ビピリジン]-3'-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-([2,4'-ビピリジン]-3'-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート(0.44 g) およびTHF (4.0 mL) /エタノール(1.0 mL) の混合物に、2M 水酸化ナトリウム水溶液(1.8 mL) を加え、60℃で1.5時間撹拌した。混合物を氷冷下、2M 塩酸 (1.8 mL) で中和した。沈殿物を濾過後、水で洗浄して標題化合物 (0.40 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43-1.60 (2H, m), 1.71-1.82 (2H, m), 2.21-2.35 (1H, m), 2.64-2.76 (2H, m), 2.99-3.10 (2H, m), 7.38-7.44 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.87-7.95 (1H, m), 8.08-8.14 (1H, m), 8.31 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.38 (1H, s), 8.70-8.74 (1H, m), 12.21 (1H, s).【０４２５】
E) (2R)-1-((1-(2,4'-ビピリジン-3'-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
1-([2,4'-ビピリジン]-3'-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (57 mg)、(R)-ピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩 (32 mg)、HATU (92 mg)、DIPEA (0.11 mL) およびDMF (2.0 mL) の混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチル/水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(52 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.67-1.92 (4H, m), 2.09-2.45 (5H, m), 2.66-2.79 (2H, m), 3.18-3.31 (2H, m), 3.45-3.56 (1H, m), 3.63-3.73 (1H, m), 4.61-4.78 (1H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.75-7.83 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.37-8.41 (2H, m), 8.71-8.75 (1H, m).【０４２６】
実施例144
(2R,4S)-4-メトキシ-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
A)(2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
(2R,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸 (7.1 g)、二炭酸ジ-tert-ブチル (25 mL)、 トリエチルアミン (14 mL) および メタノール (130 mL) の混合物を2時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下留去した。残渣にリン酸二水素一ナトリウム (590 mg) を0℃で加え、希塩酸で酸性 (pH=2) にした。混合物を0℃で30分間撹拌した後、酢酸エチル/2−プロパノール (5:1) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標題化合物 (11 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40-1.52 (9H, m), 2.07-2.43 (2H, m), 3.43-3.68 (2H, m), 4.34-4.57 (2H, m), 5.00 (2H, brs).【０４２７】
B)(2R,4S)-tert-ブチル 2-カルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート
(2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸 (11 g) およびアセトニトリル (130 mL) の混合物にWSC塩酸塩 (11 g) とHOBt一水和物(8.7 g) を0℃で加え、室温で2.5時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、28% アンモニア水(25 mL) を加え、0℃で15 分間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル−メタノール (4:1) に溶解し、不溶物を濾去し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(7.0 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.41 (9H, m), 1.73-1.87 (1H, m), 1.93-2.09 (1H, m), 3.20-3.28 (1H, m), 3.33-3.44 (1H, m), 4.02-4.13 (1H, m), 4.21 (1H, d, J = 1.9 Hz), 4.96 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.79-6.93 (1H, m), 7.26-7.39 (1H, m).【０４２８】
C)(2R,4S)-tert-ブチル 2-シアノ-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート
(2R,4S)-tert-ブチル 2-カルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート (3.0 g) およびピリジン (30 mL) の混合物に無水トリフルオロ酢酸 (4.6 mL) を0℃で加え、室温で3時間撹拌した。混合物に酢酸エチルおよび飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (2.7 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.46-1.54 (9H, m), 2.29-2.40 (2H, m), 3.37-3.56 (2H, m), 4.37-4.45 (1H, m), 4.61 (1H, t, J =8.0 Hz).【０４２９】
D)(2R,4S)-tert-ブチル 2-シアノ-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシラート
(2R,4S)-tert-ブチル 2-シアノ-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート (550 mg)、ヨウ化メチル (3.2 mL)、酸化銀 (1.0 g) およびアセトニトリル (6.0 mL) の混合物を窒素雰囲気下、5時間加熱還流した後、室温で9時間撹拌した。混合物をNH-シリカゲルおよびセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (470 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (9H, s), 2.20-2.35 (1H, m), 2.37-2.47 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.39-3.45 (2H, m), 3.98 (1H, brs), 4.55 (1H, t, J = 7.8 Hz).【０４３０】
E) (2R,4S)-4-メトキシピロリジン-2-カルボニトリル
(2R,4S)-tert-ブチル 2-シアノ-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシラート (85 mg) およびアセトニトリル (1.0 mL) の混合物にp-トルエンスルホン酸一水和物(140 mg) を室温で加え、2時間撹拌した後に、50℃で 2時間加熱した。混合物を減圧留去し、残渣をMP-Carbonate (マクロ多孔質ポリスチレン陰イオン交換レジン) で精製し、標題化合物 (45 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.09-2.36 (2H, m), 2.99-3.09 (1H, m), 3.12-3.21 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.97-4.04 (1H, m), 4.10-4.21 (1H, m), 5.25 (1H, brs).【０４３１】
F)(2R,4S)-4-メトキシ-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (52 mg) およびDMF (1.0 mL) の混合物にHATU (90 mg)、トリエチルアミン (0.051 mL) および(2R,4S)-4-メトキシピロリジン-2-カルボニトリル (45 mg) を室温で加え、1.5時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (32 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.84 (4H, m), 2.13 (3H, s), 2.22-2.32 (1H, m), 2.37-2.47 (1H, m), 2.67-2.83 (2H, m), 2.90-3.05 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.34-3.40 (1H, m), 3.66-3.76 (2H, m), 4.05-4.11 (1H, m), 4.63 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.63 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.41 (1H, s), 8.43 (1H, s).【０４３２】
実施例160
tert-ブチル (1S,4S)-5-(4-フェニルピリジン-3-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート
A) (1S,4S)-tert-ブチル 5-(4-クロロピリジン-3-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート
3-ブロモ-4-クロロピリジン (580 mg)、(1S,4S)-tert-ブチル 2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート (500 mg)、Pd2(dba)3 (69 mg)、Xantphos (130 mg)、ナトリウムtert-ブトキシド (364 mg) およびトルエン (10 mL) の混合物をアルゴン雰囲気下110 ℃で3時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (590 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34-1.55 (9H, m), 1.86-2.03 (2H, m), 3.24-3.51 (2H, m), 3.55-3.75 (1H, m), 3.92 (1H, dd, J = 9.4, 2.3 Hz), 4.44-4.66 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.95 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.08 (1H, s).【０４３３】
B) tert-ブチル(1S,4S)-5-(4-フェニルピリジン-3-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート
(1S,4S)-tert-ブチル 5-(4-クロロピリジン-3-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート (590 mg)、フェニルボロン酸 (260 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (110 mg) および炭酸カリウム (790 mg) のDME/水(10/2.0 mL) 混合物をマイクロウェーブ照射下、140 ℃で1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、NHシリカゲルで濾過 (酢酸エチル) した後、溶媒を減圧下留去した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (440 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (9H, s), 1.72-1.89 (2H, m), 2.55 (1H, d, J = 9.4 Hz), 2.87-3.04 (1H, m), 3.25-3.35 (1H, m), 3.51-3.61 (1H, m), 4.17-4.40 (2H, m), 6.98-7.10 (1H, m), 7.29-7.46 (5H, m), 8.03-8.20 (2H, m).【０４３４】
実施例161
2-シクロプロピル-1-((1S,4S)-5-(4-フェニルピリジン-3-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)エタノン
A) (1S,4S)-2-(4-フェニルピリジン-3-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン二塩酸塩
tert-ブチル (1S,4S)-5-(4-フェニルピリジン-3-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート (440 mg) とメタノール (5.0 mL) の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (10 mL) を加え、室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下留去し、残渣にメタノールおよびトルエンを加えた後、さらに減圧下溶媒を留去し、標題化合物 (410 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.85-2.10 (2H, m), 2.81-3.00 (2H, m), 3.08-3.42 (2H, m), 4.22 (1H, brs), 4.63 (1H, s), 7.41-7.61 (5H, m), 7.72 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.34 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.54 (1H, s), 9.14 (1H, brs), 9.82 (1H, brs).【０４３５】
B) 2-シクロプロピル-1-((1S,4S)-5-(4-フェニルピリジン-3-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)エタノン
(1S,4S)-2-(4-フェニルピリジン-3-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン二塩酸塩 (140 mg)、シクロプロピル酢酸 (0.047 mL)、HATU (190 mg)、トリエチルアミン (0.29 mL) およびDMF (3.0 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (65 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.02-0.15 (2H, m), 0.41-0.56 (2H, m), 0.89-1.05 (1H, m), 1.74-2.26 (4H, m), 2.47-2.59 (1H, m), 2.97 (0.6H, dd, J = 9.8, 2.3 Hz), 3.05 (0.4H, dd, J = 9.4, 1.9 Hz), 3.37-3.47 (1H, m), 3.66 (0.6H, d, J = 9.4 Hz), 3.74 (0.4H, dd, J = 11.5, 1.3 Hz), 4.22 (0.4H, s), 4.36 (1H, brs), 4.75 (0.6H, s), 7.00-7.09 (1H, m), 7.30-7.46 (5H, m), 8.06-8.21 (2H, m).【０４３６】
実施例165
シクロプロピル(4-(5-フルオロ-4-フェニルピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
A) 3-ブロモ-5-フルオロ-4-フェニルピリジン
3-ブロモ-5-フルオロピリジン (2.5 g)、ヨウ化銅 (0.28 g)、塩化リチウム (0.12 g) およびTHF (23 mL) の混合物に-20℃にて、クロロギ酸フェニル (2.0 mL) を滴下し、同温度で30分間撹拌した。混合物に2M フェニルマグネシウム 臭化物 THF溶液(7.9 mL) を滴下し、同温で1.5時間撹拌した。混合物を更に室温で30分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣、2,3,5,6-テトラクロロシクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオン (3.6 g) およびトルエン (15 mL) の混合物を6時間加熱還流した。室温に冷却後、2M 水酸化ナトリウム水溶液 (15 mL) で希釈し、室温で10分間撹拌し、セライトで濾過 (酢酸エチル) した。濾液の有機層を分離し、2M 水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル (NH、酢酸エチル) で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.6 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.41 (2H, m), 7.46-7.56 (3H, m), 8.48 (1H, s), 8.67 (1H, s).【０４３７】
B) tert-ブチル4-(5-フルオロ-4-フェニルピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
3-ブロモ-5-フルオロ-4-フェニルピリジン(600 mg)、tert-ブチル 1-ピペラジンカルボキシラート (490 mg)、Pd2(dba)3(65 mg)、Xantphos (83 mg)、ナトリウムtert-ブトキシド (270 mg) およびトルエン (10 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下、110℃で2時間撹拌した。混合物をシリカゲル (NH、酢酸エチル) で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (480 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 2.77-2.89 (4H, m), 3.22-3.33 (4H, m), 7.37-7.57 (5H, m), 8.14 (1H, s), 8.27 (1H, s).【０４３８】
C) 1-(5-フルオロ-4-フェニルピリジン-3-イル)ピペラジン二塩酸塩
tert-ブチル 4-(5-フルオロ-4-フェニルピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート (480 mg) および2M 塩化水素/メタノール溶液 (16 mL) の混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (440 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.84-2.97 (4H, m), 3.02-3.13 (4H, m), 7.45-7.64 (5H, m), 8.33 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 0.8 Hz), 9.33 (2H, brs).【０４３９】
D) シクロプロピル(4-(5-フルオロ-4-フェニルピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
1-(5-フルオロ-4-フェニルピリジン-3-イル)ピペラジン二塩酸塩 (100 mg) およびTHF (2.0 mL) の混合物に氷冷下、DIPEA (0.21 mL) およびシクロプロパンカルボン酸クロリド (0.036 mL) を順次加え、室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル/飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル (NH、酢酸エチル) で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (92 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.69-0.79 (2H, m), 0.90-1.01 (2H, m), 1.58-1.71 (1H, m), 2.80-2.97 (4H, m), 3.44-3.59 (4H, m), 7.37-7.58 (5H, m), 8.15 (1H, s), 8.28 (1H, s).【０４４０】
実施例169
ベンジル 4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
A) ベンジル 4-(2-オキソ-2-フェニルエチル)ピペラジン-1-カルボキシラート
ベンジル ピペラジン-1-カルボキシラート (3.1 g)、炭酸カリウム (2.7 g) およびアセトニトリル (30 mL) の混合物に2-クロロ-1-フェニルエタノン(2.0 g) およびアセトニトリル (20 mL)の混合物を室温で滴下し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (4.2 g) を得た。
MS (API+): [M+H]+339.1.【０４４１】
B) ベンジル 4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
ベンジル 4-(2-オキソ-2-フェニルエチル)ピペラジン-1-カルボキシラート (4.2 g) およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (40 mL) の混合物を100 ℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した。その残渣、n-ブタノール (50 mL) およびDIPEA (50 mL)の混合物にホルムアミジン アセタート (7.7 g)を加え、110 ℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (3.1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.92 (4H, brs), 3.46-3.59 (4H, m), 5.12 (2H, s), 7.29-7.39 (5H, m), 7.42-7.52 (3H, m), 7.99-8.07 (2H, m), 8.39 (1H, s), 8.95 (1H, s).【０４４２】
実施例175
N-ベンジル-4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
A) 4-フェニル-5-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン
ベンジル 4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート (3.1 g)、10%パラジウム炭素(約50%水湿潤品、0.30 g) およびエタノール (30 mL)の混合物を水素雰囲気下、50 ℃で3時間撹拌した。触媒を濾去した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (1.9 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+241.1.【０４４３】
B) N-ベンジル-4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
4-フェニル-5-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン (100 mg) およびTHF (2.0 mL) の混合物にベンジル イソシアナート (0.054 mL) を室温で加え、室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶させて標題化合物 (120 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.85-3.00 (4H, m), 3.28-3.47 (4H, m), 4.42 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.69 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.27-7.37 (5H, m), 7.41-7.51 (3H, m), 7.99-8.07 (2H, m), 8.40 (1H, s), 8.95 (1H, s).【０４４４】
実施例186
メチル 4-メチル-1-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート
5-ブロモ-4-フェニルピリミジン (600 mg)、メチル 4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩 (520 mg)、Pd2(dba)3(120 mg)、Xantphos (150 mg)、ナトリウムtert-ブトキシド (620 mg) および1,4-ジオキサン (20 mL) の脱気した混合物をマイクロウェーブ照射下、110℃で9時間撹拌した。混合物をシリカゲル (NH、酢酸エチル) で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(130 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, s), 1.41-1.54 (2H, m), 2.06-2.15 (2H, m), 2.68-2.79 (2H, m), 2.98-3.08 (2H, m), 3.69 (3H, s), 7.39-7.51 (3H, m), 8.01-8.07 (2H, m), 8.39 (1H, s), 8.89 (1H, s).【０４４５】
実施例198
(2R)-1-((4-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
A) tert-ブチル4-(2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート (5.9 g)、炭酸カリウム (6.0 g) およびアセトニトリル (60 mL) の混合物に2-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)エタノン (5.0 g) およびアセトニトリル (40 mL) の混合物を室温で滴下し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (10 g) を得た。
MS (API+): [M+H]+323.2.【０４４６】
B) tert-ブチル4-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(8.2 g) およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(50 mL) の混合物を5時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した。その残渣、n-ブタノール (40 mL) およびDIPEA (40 mL)の混合物にホルムアミジン アセタート (9.3 g)を加え、100 ℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (5.81 g) を得た。
MS (API+): [M+H]+359.2.【０４４７】
C) 4-(4-フルオロフェニル)-5-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン二塩酸塩
tert-ブチル 4-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート (5.8 g) および酢酸エチル (50 mL) の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (50 mL) を室温で加え、室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、析出物を濾取して標題化合物 (5.6 g) を得た。
MS (API+): [M+H]+259.1.【０４４８】
D) (2R)-1-((4-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
4-(4-フルオロフェニル)-5-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン二塩酸塩 (200 mg)、DIPEA (0.74 mL) およびアセトニトリル(2.0 mL) の混合物にビス(トリクロロメチル) カルボナート (72 mg) を室温で加えた。室温で10分間撹拌した後、混合物に(R)-ピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩 (160 mg) を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物(58 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.83-2.01 (1H, m), 2.01-2.39 (3H, m), 2.87-3.05 (4H, m), 3.27-3.52 (6H, m), 4.73-4.85 (1H, m), 7.12-7.22 (2H, m), 8.07-8.16 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.95 (1H, s).【０４４９】
実施例219
N-(4-フルオロベンジル)-4-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
A) tert-ブチル 4-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート (0.41 g) およびTHF (5.0 mL) の混合物にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6 M, 1.4 mL) を-78 ℃で加え、窒素雰囲気下30分間撹拌した。混合物に3-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン (0.30 g) のTHF (1.0 mL) 溶液を加え、窒素雰囲気下-78 ℃で15分間撹拌した。温度を室温まで上昇させた後、1時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (0.26 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46-1.49 (9H, m), 2.17 (3H, s), 2.81-2.88 (4H, m), 3.45-3.56 (4H, m), 7.55 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.29 (1H, s), 8.38 (2H, t, J = 2.7 Hz).【０４５０】
B) 1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン
tert-ブチル 4-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.2 g)、酢酸エチル (10 mL) およびメタノール(5.0 mL) の混合物に4M塩化水素/酢酸エチル溶液 (10 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した。残渣に水を加え酢酸エチルで洗浄した。水溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にし、飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルおよびTHFの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (0.86 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.17 (3H, s), 2.81-2.90 (4H, m), 2.91-3.00 (4H, m), 7.54 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.32-8.43 (3H, m).【０４５１】
C) N-(4-フルオロベンジル)-4-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
ビス(トリクロロメチル) カルボナート (31 mg)、DIPEA (0.11 mL) およびTHF (2.0 mL) の混合物 に(4-フルオロフェニル)メタンアミン(0.035 mL) のTHF (0.5 mL) 溶液を氷冷下加え、10分間撹拌した。混合物に1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン (50 mL) のTHF (0.5 mL) 溶液を加え、室温で30分間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (51 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.16 (3H, s), 2.84-2.92 (4H, m), 3.41-3.51 (4H, m), 4.40 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.74 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.97-7.06 (2H, m), 7.27-7.33 (2H, m), 7.53-7.59 (2H, m), 8.24 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.34-8.42 (2H, m).【０４５２】
実施例265
(5-(メトキシメチル)-2,2-ジメチルピロリジン-1-イル)(1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン（光学異性体）
(5-(メトキシメチル)-2,2-ジメチルピロリジン-1-イル)(1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノンのラセミ体 (120 mg) をHPLC (カラム：CHIRALPAK AD、50 mmID×500 mmL、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 860/140/1) にて分取し、保持時間の小さい方を標題化合物 (56 mg)として得た。【０４５３】
実施例266
(5-(メトキシメチル)-2,2-ジメチルピロリジン-1-イル)(1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン（光学異性体）
(5-(メトキシメチル)-2,2-ジメチルピロリジン-1-イル)(1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノンのラセミ体 (120 mg) をHPLC (カラム：CHIRALPAK AD、50 mmID×500 mmL、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 860/140/1) にて分取し、保持時間の大きい方を標題化合物 (56 mg)として得た。【０４５４】
実施例267
5,5-ジメチル-1-((1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)プロリンアミド（光学異性体）
5,5-ジメチル-1-((1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)プロリンアミドのラセミ体 (63 mg) をHPLC (カラム：CHIRALPAK AS、50 mmID×500 mmL、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 700/300/1) にて分取し、保持時間の小さい方を標題化合物 (30 mg)として得た。【０４５５】
実施例268
5,5-ジメチル-1-((1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)プロリンアミド（光学異性体）
5,5-ジメチル-1-((1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)プロリンアミドのラセミ体 (63 mg) をHPLC (カラム：CHIRALPAK AS、50 mmID×500 mmL、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 700/300/1) にて分取し、保持時間の大きい方を標題化合物 (22 mg)として得た。【０４５６】
実施例277
N-シクロプロピル-1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド
A) エチル 1-(2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-カルボキシラート
エチル ピペリジン-4-カルボキシラート (5.0 g)、炭酸カリウム (6.0 g) およびアセトニトリル (60 mL) の混合物に2-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)エタノン (5.0 g) およびアセトニトリル (40 mL) の混合物を室温で滴下し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (8.7 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.19-1.30 (3H, m), 1.75-1.98 (4H, m), 2.15-2.37 (3H, m), 2.92 (2H, dt, J = 11.6, 3.5 Hz), 3.72 (2H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.05-7.17 (2H, m), 8.01-8.13 (2H, m).【０４５７】
B) エチル 1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート
エチル 1-(2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-カルボキシラート (8.0 g) およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (50 mL) の混合物を5時間加熱還流した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣、n-ブタノール (40 mL) およびDIPEA (40 mL) の混合物にホルムアミジン アセタート (9.9 g) を加え、100 ℃で終夜撹拌した。混合物に1M塩酸を加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (4.7 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.67-1.84 (2H, m), 1.87-2.00 (2H, m), 2.38 (1H, tt, J = 11.2, 4.0 Hz), 2.68 (2H, td, J = 11.5, 2.7 Hz), 3.21 (2H, dt, J = 12.2, 3.2 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.12-7.21 (2H, m), 8.07-8.18 (2H, m), 8.41 (1H, s), 8.90 (1H, s).【０４５８】
C) 1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート (2.2 g) をTHF (20 mL) および メタノール (5.0 mL) に溶解させ、混合物に2M 水酸化ナトリウム水溶液 (6.6 mL) を加え、室温で3.5時間撹拌した。混合物を濃縮した後、2M 塩酸で中和し、沈殿した固体を濾取し、標題化合物 (2.0 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.68 (2H, m), 1.76-1.88 (2H, m), 2.24-2.38 (1H, m), 2.62-2.75 (2H, m), 3.06-3.18 (2H, m), 7.30-7.41 (2H, m), 8.09-8.20 (2H, m), 8.54 (1H, s), 8.85 (1H, s), 12.25 (1H, brs).
D) N-シクロプロピル-1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.10 g)、N-メチルシクロプロパンアミン (28 mg)、HATU (0.15 g)、DIPEA (0.15 mL)およびDMF (2.0 mL) の混合物 を室温で4時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物 (94 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.70-0.81 (2H, m), 0.85-0.96 (2H, m), 1.65-1.77 (2H, m), 1.82-1.99 (2H, m), 2.62-2.75 (3H, m), 2.93 (3H, s), 3.02-3.17 (1H, m), 3.24-3.37 (2H, m), 7.13-7.22 (2H, m), 8.11-8.20 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.90 (1H, s).【０４５９】
実施例278
(3-フルオロアゼチジン-1-イル)(1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.10 g)、3-フルオロアゼチジン 塩酸塩 (0.056 g)、HATU (0.16 g)、DIPEA (0.23 mL) およびDMF (2.0 mL) の混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、ジエチルエーテルで固化して標題化合物 (0.11 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.62-1.94 (4H, m), 2.18-2.31 (1H, m), 2.59-2.73 (2H, m), 3.21-3.34 (2H, m), 4.03-4.49 (4H, m), 5.18-5.46 (1H, m), 7.12-7.21 (2H, m), 8.09-8.17 (2H, m), 8.41 (1H, s), 8.90 (1H, s).【０４６０】
実施例280
(3-フルオロアゼチジン-1-イル)(1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (60 mg)、3-フルオロアゼチジン 塩酸塩 (28 mg)、HATU (96 mg)、DIPEA (0.091 mL)およびDMF (2.0 mL) の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物 (68 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.67-1.99 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.20-2.33 (1H, m), 2.64-2.78 (2H, m), 3.07-3.19 (2H, m), 4.04-4.52 (4H, m), 5.19-5.48 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.32-8.36 (2H, m), 8.39 (1H, s).【０４６１】
実施例281
(1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノン
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.060 g)、3-フルオロアゼチジン 塩酸塩 (0.026 g)、HATU (0.089 g)、DIPEA (0.085 mL) およびDMF (2.0 mL) の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物 (0.062 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.69-2.01 (4H, m), 2.21-2.36 (1H, m), 2.68-2.81 (2H, m), 3.05-3.18 (2H, m), 4.03-4.53 (4H, m), 5.19-5.48 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.66 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.44 (1H, s), 8.56 (1H, s).【０４６２】
実施例282
((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)(1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (60 mg)、(S)-3-フルオロピロリジン 塩酸塩 (32 mg)、HATU (96 mg)、DIPEA (0.091 mL) およびDMF (2.0 mL) の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物 (68 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.68-2.10 (5H, m), 2.17 (3H, s), 2.20-2.56 (2H, m), 2.66-2.79 (2H, m), 3.09-3.20 (2H, m), 3.45-3.99 (4H, m), 5.14-5.44 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.32-8.37 (2H, m), 8.40 (1H, s).【０４６３】
実施例283
((3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)(1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (60 mg)、(R)-3-フルオロピロリジン 塩酸塩 (32 mg)、HATU (96 mg)、DIPEA (0.091 mL) およびDMF (2.0 mL) の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物 (64 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.70-2.15 (5H, m), 2.17 (3H, s), 2.21-2.56 (2H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 3.08-3.20 (2H, m), 3.45-4.00 (4H, m), 5.15-5.43 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.33-8.37 (2H, m), 8.40 (1H, s).【０４６４】
実施例284
(1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.060 g)、(S)-3-フルオロピロリジン 塩酸塩 (0.030 g)、HATU (0.089 g)、DIPEA (0.085 mL) およびDMF (2.0 mL) の混合物 を室温で4時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物 (0.064 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.72-2.58 (7H, m), 2.69-2.84 (2H, m), 3.08-3.20 (2H, m), 3.46-4.01 (4H, m), 5.13-5.44 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.66 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.45 (1H, s), 8.59 (1H, s).【０４６５】
実施例285
(1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)((3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (60 mg)、(R)-3-フルオロピロリジン 塩酸塩 (30 mg)、HATU (89 mg)、DIPEA (0.085 mL) およびDMF (2.0 mL) の混合物 を室温で2時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物 (63 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.74-2.59 (7H, m), 2.69-2.84 (2H, m), 3.07-3.20 (2H, m), 3.45-3.99 (4H, m), 5.15-5.44 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.66 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.46 (1H, s), 8.59 (1H, s).【０４６６】
実施例286
(1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.060 g)、(S)-3-フルオロピロリジン 塩酸塩 (0.030 g)、HATU (0.091 g)、DIPEA (0.087 mL) およびDMF (2.0 mL) の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物 (0.059 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.66-2.54 (7H, m), 2.61-2.74 (2H, m), 3.25-3.36 (2H, m), 3.45-3.98 (4H, m), 5.14-5.41 (1H, m), 7.12-7.22 (2H, m), 8.11-8.18 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.90 (1H, s).【０４６７】
実施例287
(1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)((3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (60 mg)、(R)-3-フルオロピロリジン 塩酸塩 (30 mg)、HATU (91 mg)、DIPEA (0.087 mL) およびDMF (2.0 mL) の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物 (60 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.64-2.53 (7H, m), 2.61-2.75 (2H, m), 3.24-3.37 (2H, m), 3.46-3.98 (4H, m), 5.13-5.43 (1H, m), 7.12-7.21 (2H, m), 8.10-8.18 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.90 (1H, s).【０４６８】
実施例288
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)-N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (60 mg)、N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミン (28 mg)、HATU (91 mg)、DIPEA (0.087 mL) およびDMF (2.0 mL) の混合物 を室温で4時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物 (68 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46-2.06 (8H, m), 2.48-2.77 (3H, m), 2.81-2.95 (3H, m), 3.21-3.57 (4H, m), 3.96-4.13 (2H, m), 4.62-4.84 (1H, m), 7.12-7.21 (2H, m), 8.10-8.19 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.90 (1H, s).【０４６９】
実施例290
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)-N-((3S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.30 g)、(S)-テトラヒドロフラン-3-アミン 塩酸塩 (0.15 g)、HATU (0.45 g)、DIPEA (0.43 mL)およびDMF (5.0 mL) の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物 (0.32 g) を得た
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.70-1.87 (5H, m), 2.06-2.19 (1H, m), 2.22-2.36 (1H, m), 2.59-2.71 (2H, m), 3.21-3.34 (2H, m), 3.66 (1H, dd, J = 9.4, 2.3 Hz), 3.74-3.85 (2H, m), 3.89-3.99 (1H, m), 4.47-4.60 (1H, m), 5.63 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.12-7.21 (2H, m), 8.08-8.16 (2H, m), 8.41 (1H, s), 8.90 (1H, s).【０４７０】
実施例291
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)-N-((3R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.30 g)、(R)-テトラヒドロフラン-3-アミン 塩酸塩 (0.15 g)、HATU (0.45 g)、DIPEA (0.43 mL) およびDMF (5.0 mL) の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物 (0.34 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.71-1.86 (5H, m), 2.04-2.18 (1H, m), 2.22-2.36 (1H, m), 2.59-2.71 (2H, m), 3.22-3.32 (2H, m), 3.62-3.69 (1H, m), 3.74-3.85 (2H, m), 3.89-3.99 (1H, m), 4.47-4.60 (1H, m), 5.63 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.12-7.22 (2H, m), 8.06-8.17 (2H, m), 8.41 (1H, s), 8.90 (1H, s).【０４７１】
実施例292
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (1.0 g)、(S)-テトラヒドロフラン-3-アミン 塩酸塩 (0.43 g)、HATU (1.7 g)、トリエチルアミン (1.9 mL) およびDMF (12 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (0.82 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.72-1.92 (5H, m), 2.07-2.21 (4H, m), 2.22-2.38 (1H, m), 2.69 (2H, dt, J = 11.7, 7.2 Hz), 3.12 (2H, d, J = 12.1 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 9.5, 2.7 Hz), 3.74-3.87 (2H, m), 3.88-4.01 (1H, m), 4.47-4.61 (1H, m), 5.73 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.54 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.31 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.39 (1H, s).【０４７２】
実施例293
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.50 g)、(S)-テトラヒドロフラン-3-アミン 塩酸塩 (0.20 g)、HATU (0.81 g)、トリエチルアミン (0.91 mL) およびDMF (5.4 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (0.51 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.72-1.96 (5H, m), 2.10-2.37 (2H, m), 2.73 (2H, td, J = 10.8, 4.2 Hz), 3.04-3.18 (2H, m), 3.67 (1H, dd, J = 9.5, 2.3 Hz), 3.74-3.87 (2H, m), 3.89-4.00 (1H, m), 4.49-4.62 (1H, m), 5.71 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.44 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 0.8 Hz).【０４７３】
実施例294
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (1.0 g)、(R)-テトラヒドロフラン-3-アミン 塩酸塩 (0.43 g)、HATU (1.7 g)、トリエチルアミン (1.9 mL) およびDMF (12 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (0.83 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.67-1.93 (5H, m), 2.05-2.37 (5H, m), 2.69 (2H, dt, J = 12.0, 7.2 Hz), 3.12 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.67 (1H, dd, J = 9.5, 2.3 Hz), 3.73-3.87 (2H, m), 3.88-4.00 (1H, m), 4.55 (1H, dtd, J = 7.6, 4.8, 2.8 Hz), 5.75 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.54 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.31 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.39 (1H, s).【０４７４】
実施例295
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.50 g)、(R)-テトラヒドロフラン-3-アミン 塩酸塩 (0.20 g)、HATU (0.81 g)、トリエチルアミン (0.91 mL) およびDMF (5.4 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (0.50 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.69-1.97 (5H, m), 2.10-2.37 (2H, m), 2.73 (2H, td, J = 10.8, 4.2 Hz), 3.05-3.17 (2H, m), 3.67 (1H, dd, J = 9.5, 2.3 Hz), 3.73-3.87 (2H, m), 3.89-4.01 (1H, m), 4.55 (1H, ddt, J = 7.6, 5.1, 2.4 Hz), 5.69 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.66 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.44 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 0.8 Hz).【０４７５】
実施例296
N-メチル-1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (80 mg)、N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミン (39 mg)、HATU (0.13 g)、DIPEA (0.12 mL) およびDMF (2.0 mL) の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物 (73 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49-2.07 (8H, m), 2.17 (3H, s), 2.52-2.81 (3H, m), 2.84-2.96 (3H, m), 3.08-3.21 (2H, m), 3.38-3.57 (2H, m), 3.97-4.13 (2H, m), 4.67-4.83 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.33-8.39 (2H, m), 8.40 (1H, s).【０４７６】
実施例297
N-(4-フルオロベンジル)-N-メチル-4-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
N-(4-フルオロベンジル)-4-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド(0.20 g) およびDMF (3.0 mL) の混合物に水素化ナトリウム (60%、30 mg) を氷冷下加え、同温度で30分間撹拌した。混合物にヨウ化メチル (0.047 mL) を氷冷下加え、同温度で30分間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルおよびピリジンを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (0.18 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.17 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.88-2.95 (4H, m), 3.30-3.38 (4H, m), 4.38 (2H, s), 6.97-7.07 (2H, m), 7.19-7.26 (2H, m), 7.55 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.30 (1H, s), 8.35-8.41 (2H, m).【０４７７】
実施例298
N-ベンジル-N-メチル-4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
N-ベンジル-4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド (0.15 g) およびDMF (3.0 mL) の混合物に水素化ナトリウム (60%、24 mg) を氷冷下加え、同温度で30分間撹拌した。混合物にヨウ化メチル (0.038 mL) を加え、氷冷下1.5時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルおよびピリジンを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物(0.11 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.75 (3H, s), 2.93-3.02 (4H, m), 3.25-3.33 (4H, m), 4.40 (2H, s), 7.19-7.37 (5H, m), 7.42-7.52 (3H, m), 8.03-8.11 (2H, m), 8.41 (1H, s), 8.94 (1H, s).【０４７８】
実施例299
(1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)((3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル)メタノン
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.10 g)、(S)-3-メトキシピロリジン 塩酸塩 (49 mg)、HATU (0.16 g)、トリエチルアミン (0.18 mL) およびDMF (1.1 mL) の混合物 を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (0.066 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.73-2.22 (6H, m), 2.37-2.55 (1H, m), 2.69-2.82 (2H, m), 3.06-3.20 (2H, m), 3.34 (3H, d, J = 5.3 Hz), 3.41-3.76 (4H, m), 3.92-4.07 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.66 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.45 (1H, s), 8.60 (1H, s).【０４７９】
実施例300
(1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)((3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル)メタノン
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.10 g)、(R)-3-メトキシピロリジン 塩酸塩 (49 mg)、HATU (0.16 g)、トリエチルアミン (0.18 mL) およびDMF (1.1 mL) の混合物 を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (0.076 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.73-2.20 (6H, m), 2.36-2.55 (1H, m), 2.68-2.83 (2H, m), 3.13 (2H, dd, J = 11.4, 3.0 Hz), 3.34 (3H, d, J = 5.3 Hz), 3.41-3.76 (4H, m), 3.92-4.07 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.66 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.45 (1H, s), 8.60 (1H, s).【０４８０】
実施例301
((3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル)(1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.10 g)、(S)-3-メトキシピロリジン 塩酸塩 (53 mg)、HATU (0.17 g)、トリエチルアミン (0.20 mL) およびDMF (1.2 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.050 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.71-2.20 (9H, m), 2.44 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.72 (2H, td, J = 11.9, 2.7 Hz), 3.14 (2H, d, J = 12.1 Hz), 3.34 (3H, d, J = 5.3 Hz), 3.42-3.77 (4H, m), 3.92-4.06 (1H, m), 7.53 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.31-8.42 (3H, m).【０４８１】
実施例302
((3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル)(1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (100 mg)、(R)-3-メトキシピロリジン 塩酸塩 (53 mg)、HATU (0.17 g)、トリエチルアミン (0.20 mL) およびDMF (1.2 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.039 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.72-2.21 (9H, m), 2.33-2.55 (1H, m), 2.72 (2H, td, J = 12.0, 2.5 Hz), 3.14 (2H, d, J = 12.1 Hz), 3.34 (3H, d, J = 5.3 Hz), 3.43-3.76 (4H, m), 3.90-4.11 (1H, m), 7.53 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.29-8.43 (3H, m).【０４８２】
実施例303
(1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)((3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル)メタノン
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.10 g)、(S)-3-メトキシピロリジン 塩酸塩 (50 mg)、HATU (0.16 g)、トリエチルアミン (0.19 mL) およびDMF (1.1 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.073 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.65-2.20 (6H, m), 2.34-2.51 (1H, m), 2.67 (2H, td, J = 11.8, 2.5 Hz), 3.21-3.37 (5H, m), 3.41-3.74 (4H, m), 3.89-4.05 (1H, m), 7.09-7.23 (2H, m), 8.07-8.19 (2H, m), 8.41 (1H, s), 8.90 (1H, s).【０４８３】
実施例304
(1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)((3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル)メタノン
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.10 g)、(R)-3-メトキシピロリジン 塩酸塩 (50 mg)、HATU (0.16 g)、トリエチルアミン (0.19 mL) およびDMF (1.1 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.074 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.66-2.22 (6H, m), 2.31-2.51 (1H, m), 2.58-2.76 (2H, m), 3.21-3.38 (5H, m), 3.39-3.77 (4H, m), 3.90-4.07 (1H, m), 7.16 (2H, t, J = 8.7 Hz), 8.15 (2H, dd, J = 8.7, 5.7 Hz), 8.41 (1H, s), 8.90 (1H, s).【０４８４】
実施例305
N-メチル-1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド (0.12 g) およびDMF (2.0 mL) の混合物に水素化ナトリウム (60%、20 mg) を氷冷下加え、30分間撹拌した。混合物にヨウ化メチル (0.032 mL) を加え、氷冷下1時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルおよびピリジンを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物(0.084 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.69-2.05 (5H, m), 2.17 (3H, s), 2.20-2.35 (1H, m), 2.51-3.03 (6H, m), 3.08-3.20 (2H, m), 3.60-3.85 (3H, m), 4.00-4.13 (1H, m), 5.30-5.43 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.33-8.37 (2H, m), 8.40 (1H, s).【０４８５】
実施例306
N-メチル-1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド (0.12 g) およびDMF (2.0 mL) の混合物に水素化ナトリウム (60%、20 mg) を氷冷下加え、30分間撹拌した。混合物にヨウ化メチル (0.032 mL) を加え、氷冷下1時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルおよびピリジンを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物(0.066 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.70-2.03 (5H, m), 2.17 (3H, s), 2.20-2.35 (1H, m), 2.51-3.03 (6H, m), 3.09-3.19 (2H, m), 3.61-3.85 (3H, m), 4.01-4.14 (1H, m), 5.30-5.43 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.33-8.37 (2H, m), 8.40 (1H, s).【０４８６】
実施例307
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-メチル-N-((3S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド (0.12 g) およびDMF (2.0 mL) の混合物に水素化ナトリウム (60%、19 mg) を氷冷下加え、30分間撹拌した。混合物にヨウ化メチル (0.030 mL) を加え、氷冷下1時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルおよびピリジンを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.094 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.71-2.03 (5H, m), 2.19-2.35 (1H, m), 2.53-3.02 (6H, m), 3.07-3.19 (2H, m), 3.60-3.85 (3H, m), 4.01-4.12 (1H, m), 5.30-5.44 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.66 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.45 (1H, s), 8.58 (1H, s).【０４８７】
実施例308
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-メチル-N-((3R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド (0.12 g) およびDMF (2.0 mL) の混合物に水素化ナトリウム (60%、19 mg) を氷冷下加え、30分間撹拌した。混合物にヨウ化メチル (0.030 mL) を加え、氷冷下1時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルおよびピリジンを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.092 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.70-2.03 (5H, m), 2.18-2.35 (1H, m), 2.53-3.04 (6H, m), 3.08-3.20 (2H, m), 3.60-3.85 (3H, m), 4.01-4.12 (1H, m), 5.31-5.43 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.66 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.45 (1H, s), 8.58 (1H, s).【０４８８】
実施例309
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)-N-メチル-N-((3S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)-N-((3S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド (0.12 g) およびDMF (2.0 mL) の混合物に水素化ナトリウム (60%、19 mg) を氷冷下加え、30分間撹拌した。混合物にヨウ化メチル (0.034 mL) を加え、氷冷下2.5時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルおよびピリジンを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物(0.091 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.66-2.03 (5H, m), 2.17-2.35 (1H, m), 2.46-2.75 (3H, m), 2.83-3.01 (3H, m), 3.23-3.35 (2H, m), 3.60-3.82 (3H, m), 4.00-4.12 (1H, m), 5.27-5.42 (1H, m), 7.12-7.22 (2H, m), 8.09-8.19 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.90 (1H, s).【０４８９】
実施例310
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)-N-メチル-N-((3R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)-N-((3R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド (0.12 g) およびDMF (2.0 mL) の混合物に水素化ナトリウム (60%、19 mg) を氷冷下加え、30分間撹拌した。混合物にヨウ化メチル (0.034 mL) を加え、氷冷下2.5時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルおよびピリジンを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物(0.087 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.65-2.02 (5H, m), 2.16-2.36 (1H, m), 2.48-2.77 (3H, m), 2.84-3.02 (3H, m), 3.24-3.35 (2H, m), 3.60-3.81 (3H, m), 4.00-4.11 (1H, m), 5.29-5.41 (1H, m), 7.12-7.21 (2H, m), 8.10-8.19 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.90 (1H, s).【０４９０】
実施例311
N-(2-フルオロエチル)-1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド (0.12 g) およびDMF (2.0 mL) の混合物に水素化ナトリウム (60%、19 mg) を加え、30分間撹拌した。混合物に2-フルオロエチル 4-メチルベンゼンスルホナート (0.11 g) のDMF (1.0 mL) 溶液を加え、室温で16時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (3.4 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.61-2.04 (8H, m), 2.17 (3H, s), 2.56-2.85 (3H, m), 3.06-3.22 (2H, m), 3.38-3.89 (5H, m), 3.97-4.15 (2H, m), 4.35-4.74 (2H, m), 7.54 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.31-8.45 (3H, m).【０４９１】
実施例312
N-(2-フルオロエチル)-1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド (0.12 g) およびDMF (2.0 mL) の混合物に水素化ナトリウム (60%、20 mg) を加え、30分間撹拌した。混合物に2-フルオロエチル 4-メチルベンゼンスルホナート (0.11 g) のDMF (1.0 mL) 溶液を加え、室温で16時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (12 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.70-2.06 (5H, m), 2.18 (3H, s), 2.23-2.41 (1H, m), 2.62-2.84 (3H, m), 3.06-3.22 (2H, m), 3.51-3.90 (5H, m), 4.03-4.14 (1H, m), 4.42-5.00 (3H, m), 7.54 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.31-8.43 (3H, m).【０４９２】
実施例313
N-(2-フルオロエチル)-1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド (0.12 g) およびDMF (2.0 mL) の混合物に水素化ナトリウム (60%、20 mg) を加え、30分間撹拌した。混合物に2-フルオロエチル 4-メチルベンゼンスルホナート (0.11 g) のDMF (1.0 mL) 溶液を加え、室温で16時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (12 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.70-2.04 (5H, m), 2.17 (3H, s), 2.22-2.39 (1H, m), 2.62-2.84 (3H, m), 3.07-3.22 (2H, m), 3.50-3.92 (5H, m), 4.03-4.14 (1H, m), 4.43-5.01 (3H, m), 7.54 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.31-8.44 (3H, m).【０４９３】
実施例314
N-ベンジル-N-(2-フルオロエチル)-4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
N-ベンジル-4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド (0.11 g)、15-クラウン 5-エーテル (0.078 mL) および THF (2.0 mL) の混合物に水素化ナトリウム (16 mg) を氷冷下加え、室温で30分間撹拌した。混合物に2-フルオロエチル 4-メチルベンゼンスルホナート (0.12 g) のTHF溶液 (1.0 mL) を加え、室温で4日間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物(43 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.91-3.01 (4H, m), 3.28-3.50 (6H, m), 4.42-4.65 (4H, m), 7.17-7.38 (5H, m), 7.43-7.52 (3H, m), 8.03-8.10 (2H, m), 8.40 (1H, s), 8.94 (1H, s).【０４９４】
実施例315
N-(4-フルオロベンジル)-N-(2-フルオロエチル)-4-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
N-(4-フルオロベンジル)-4-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド(0.12 g)、15-クラウン 5-エーテル (0.079 mL) および THF (2.0 mL) の混合物に水素化ナトリウム (0.016 g) を0℃で加え、室温で30分間撹拌した。混合物に2-フルオロエチル 4-メチルベンゼンスルホナート (0.12 g) のTHF溶液 (1.0 mL) を加え、室温で4日間撹拌した。混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (0.072 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.17 (3H, s), 2.87-2.96 (4H, m), 3.32-3.50 (6H, m), 4.44-4.67 (4H, m), 6.99-7.09 (2H, m), 7.17-7.25 (2H, m), 7.55 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.28 (1H, s), 8.36-8.40 (2H, m).【０４９５】
実施例316
((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)(1-(4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン
1-(4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.080 g)、(S)-3-フルオロピロリジン 塩酸塩 (0.040 g)、HATU (0.12 g)、DIPEA (0.12 mL) およびDMF (2.0 mL) の混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物 (0.075 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.78-2.65 (10H, m), 2.87-3.02 (2H, m), 3.17-3.28 (2H, m), 3.49-4.03 (4H, m), 5.16-5.47 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.45 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.59 (1H, s).【０４９６】
実施例317
(3-フルオロアゼチジン-1-イル)(1-(4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン
1-(4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.080 g)、3-フルオロアゼチジン 塩酸塩 (0.035 g)、HATU (0.12 g)、DIPEA (0.12 mL) およびDMF (2.0 mL) の混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物 (0.071 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.74-1.92 (2H, m), 2.12-2.28 (2H, m), 2.29-2.41 (1H, m), 2.53 (3H, d, J = 0.9 Hz), 2.86-2.99 (2H, m), 3.15-3.27 (2H, m), 4.07-4.57 (4H, m), 5.22-5.50 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.45 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.58 (1H, s).【０４９７】
実施例318
(1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン
A) エチル 1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート
4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-フルオロピリジン (3.0 g)、エチル ピペリジン-4-カルボキシラート (4.2 mL) およびNMP (12 mL) の混合物を180℃で4時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して標題化合物 (2.3 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.73-1.91 (2H, m), 1.95-2.07 (2H, m), 2.35-2.50 (1H, m), 2.68-2.82 (2H, m), 2.99-3.13 (2H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.70 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.44 (1H, s), 8.58 (1H, s).【０４９８】
B) 1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート (1.2 g)、2M 水酸化ナトリウム水溶液 (2.4 mL)、THF (4.0 mL) およびエタノール (4.0 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を2M 塩酸 (2.4 mL) で中和した。沈殿物を集め、水で洗浄し、減圧下乾燥して標題化合物 (1.1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.54-1.72 (2H, m), 1.77-1.90 (2H, m), 2.26-2.41 (1H, m), 2.64-2.77 (2H, m), 2.83-2.95 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.96 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.48 (1H, s), 8.77 (1H, s), 12.26 (1H, s).【０４９９】
C) (1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン
1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.30 g)、(S)-3-フルオロピロリジン 塩酸塩 (0.13 g)、HATU (0.39 g)、DIPEA (0.37 mL) およびDMF (3.0 mL) の混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物 (0.31 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.73-2.59 (7H, m), 2.68-2.85 (2H, m), 3.06-3.21 (2H, m), 3.47-4.01 (4H, m), 5.14-5.44 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.69 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.46 (1H, s), 8.61 (1H, s).【０５００】
実施例319
(1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノン
1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.078g)、3-フルオロアゼチジン 塩酸塩 (0.025 g)、HATU (0.11 g)、トリエチルアミン (0.12 mL) およびDMF (1.0 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (0.052 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.68-2.03 (4H, m), 2.17-2.37 (1H, m), 2.64-2.84 (2H, m), 3.03-3.19 (2H, m), 4.02-4.53 (4H, m), 5.15-5.49 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.69 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.44 (1H, s), 8.59 (1H, s).【０５０１】
実施例322
(1-(4-(4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン
(S)-(1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン (0.10 g)、炭酸カリウム (0.13 g)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (0.017 g)、シクロプロピル トリフルオロボラート カリウム塩 (0.11 g)、トルエン (2.0 mL) および水 (0.40 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下、110℃で12時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) およびHPLC (C18、移動相: 水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系))で精製した。得られた画分を濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (0.046 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.55-0.66 (2H, m), 0.87-0.99 (2H, m), 1.70-2.57 (8H, m), 2.65-2.83 (2H, m), 3.07-3.21 (2H, m), 3.46-4.01 (4H, m), 5.13-5.45 (1H, m), 7.48-7.71 (2H, m), 8.32-8.64 (3H, m).【０５０２】
実施例323
(1-(4-(4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノン
(1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノン (0.10 g)、炭酸カリウム (0.14 g)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (0.017 g)、シクロプロピル トリフルオロボラート カリウム塩 (0.11 g)、トルエン (2.0 mL) および水 (0.40 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下、110℃で12時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) およびHPLC (C18、移動相: 水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系))で精製した。得られた画分を濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (0.045 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.56-0.63 (2H, m), 0.88-0.97 (2H, m), 1.67-2.00 (5H, m), 2.21-2.33 (1H, m), 2.63-2.80 (2H, m), 3.05-3.18 (2H, m), 4.04-4.52 (4H, m), 5.18-5.50 (1H, m), 7.46-7.73 (2H, m), 8.30-8.61 (3H, m).【０５０３】
上記の方法またはそれらに準じた方法に従って製造した実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。【０５０４】
【表１−１】
2014092100.tif 000060
【０５０５】
【表１−２】
2014092100.tif 000061
【０５０６】
【表１−３】
2014092100.tif 000062
【０５０７】
【表１−４】
2014092100.tif 000063
【０５０８】
【表１−５】
2014092100.tif 000064
【０５０９】
【表１−６】
2014092100.tif 000065
【０５１０】
【表１−７】
2014092100.tif 000066
【０５１１】
【表１−８】
2014092100.tif 000067
【０５１２】
【表１−９】
2014092100.tif 000068
【０５１３】
【表１−１０】
2014092100.tif 000069
【０５１４】
【表１−１１】
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【０５１５】
【表１−１２】
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【０５１６】
【表１−１３】
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【０５１７】
【表１−１４】
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【０５１８】
【表１−１５】
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【０５１９】
【表１−１６】
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【０５２０】
【表１−１７】
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【０５２１】
【表１−１８】
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【０５２２】
【表１−１９】
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【０５２３】
【表１−２０】
2014092100.tif 000079
【０５２４】
【表１−２１】
2014092100.tif 000080
【０５２５】
【表１−２２】
2014092100.tif 000081
【０５２６】
【表１−２３】
2014092100.tif 000082
【０５２７】
【表１−２４】
2014092100.tif 000083
【０５２８】
【表１−２５】
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【０５２９】
【表１−２６】
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【０５３０】
【表１−２７】
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【０５３１】
【表１−２８】
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【０５３２】
【表１−２９】
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【０５３３】
【表１−３０】
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【０５３４】
【表１−３１】
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【０５３５】
【表１−３２】
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【０５３６】
【表１−３３】
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【０５３７】
製剤例１（カプセルの製造）                
１）実施例１の化合物                    ３０  ｍｇ
２）微粉末セルロース                    １０  ｍｇ
３）乳糖                                １９  ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム              １  ｍｇ
計            ６０  ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。【０５３８】
製剤例２（錠剤の製造）                              
１）実施例１の化合物                      ３０  ｇ
２）乳糖                                  ５０  ｇ
３）トウモロコシデンプン                  １５  ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム  ４４  ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム                １  ｇ
１０００錠    計  １４０  ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。【０５３９】
試験例１：ヒト型CH24H（CYP46）発現ベクターの構築
ヒト型CH24HをFreeStyle 293細胞で発現させるためのプラスミドDNAは以下のように作製した。Full-Length Mammalian Gene Collection No.4819975（Invitrogen社）を鋳型として、以下の2種類の合成DNA：
5’-GCCCCGGAGCCATGAGCCCCGGGCTG-3’（配列番号１）、および
5’-GTCCTGCCTGGAGGCCCCCTCAGCAG-3’（配列番号２)
を用いてPCRを行い、ヒト型CH24H（BC022539）の91-1625bpの領域を増幅した。得られた断片をTOPO TA Cloning Kit（Invitrogen社）を用いてクローニングした。得られた断片をBamHIとXhoIで切断したpcDNA3.1(+)にサブクローニングし、ヒト型CH24H発現用プラスミドDNA(pcDNA3.1(+)/hCH24H)とした。【０５４０】
試験例２：ヒト型CH24Hの発現とヒト型CH24Hのライゼート調製
ヒト型CH24Hの発現はFreeStyle 293 Expression System（Invitrogen社）を用いて行った。FreeStyle 293 Expression System添付のマニュアルに従い、試験例１で構築したヒト型CH24H発現用プラスミドDNA(pcDNA3.1(+)/hCH24H)を用いてFreeStyle293-F細胞による一過性発現を行った。トランスフェクションした後、37℃、8% CO2、125rpmで2日間振とう培養を行った。遠心分離により細胞を回収し、懸濁用緩衝液（100mMリン酸カリウム(pH7.4)、0.1mM EDTA、1mM DTT、20%グリセロール）に懸濁した。その懸濁物をポリトロンホモジナイザー（キネマチカ社製）で破砕し、9000×gで10分間遠心分離し、その上清を回収した。回収した上清をヒト型CH24Hライゼート標品として凍結（-80 ℃）保存した。【０５４１】
試験例３：CH24H阻害活性の測定
CH24H阻害活性の測定は、試験例２で調製したヒト型CH24Hライゼートを用い、コレステロールからCH24Hにより触媒されて生成する24-HCの生成量を被験化合物存在下で測定し、被験化合物非存在下と比較することで実施した。すなわち、各濃度の被験化合物溶液に反応緩衝液(0.1% BSAおよびComplete, EDTA-freeを含む50mMリン酸カリウム、pH7.4)およびヒト型CH24Hライゼートを加え混合した。次いで[14C]コレステロール（53mCi/mmol比活性）15μMを加え、37℃、5時間、CH24H反応を行い、反応終了後、クロロホルム/メタノール/蒸留水(2：2：1v/v)からなる停止液を加え、生成した24-HCを振とう抽出した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：トルエン=4：6）を行い、得られた14C-24HC画分をBAS2500（富士フイルム）で測定した。
阻害率(%)は被験化合物非存在下での放射活性に対する被験化合物存在下での放射活性比から算出した。結果を以下の表２に示す。【０５４２】
【表２−１】
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【０５４３】
【表２−２】
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【０５４４】
【表２−３】
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【０５４５】
【表２−４】
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【０５４６】
試験例４：２４−ＨＣの定量試験
動物は6週齢の雌性C57BL/6Nマウスを使用した(各群3匹)。被験化合物をメチルセルロース[133-14255 WAKO]0.5％水溶液に1 mg/mLにて懸濁させ、マウスの体重測定後、1日1回、3日間強制経口反復投与を行った。3回目投与後16時間後に半脳を回収し、２４−ＨＣ量を測定した。
脳の湿重量を計量後、4倍容の生理食塩水でホモジナイズを行い、この溶液を脳抽出物とした。脳抽出物に含まれる２４−ＨＣはアセトニトリル溶液(98%アセトニトリル、1.98%メタノール、0.02%蟻酸)で抽出し、HPLCにより定量した。結果は、２４−ＨＣ量の平均値を算出後、コントロール群を１００％とした時の相対値として示した。結果を以下の表３に示す。【０５４７】
【表３】
2014092100.tif 000097
【０５４８】
試験例５：APPトランスジェニック（Tg2576）マウスを用いた新奇物体認知試験
動物は６週齢のTg2576マウスおよびその野生型マウスを使用した(各群１０匹)。被験化合物をメチルセルロース[133-14255 WAKO]0.5％水溶液に３mg/mLにて懸濁させ、マウスの体重測定後、1日1回、10 mL/kgにて６週間強制経口反復投与を行い、その後、新奇物体認知試験を行った。新奇物体認知試験は下記にて実施した。獲得試行を行う前日に、照度を300 lxに設定した観察ボックスに同じケージのマウスを入れ、30分間馴化させ、馴化終了後に化合物を経口投与した。その翌日、獲得試行として同じ物体を2つ置いた観察ボックスにマウスを入れ、300 lx下で5分間の物体に対する接触回数及び接触時間を測定した。測定後に化合物を経口投与した。獲得試行の翌日に片方の物体を新奇物体に置換し、各物体に対する5分間の接触回数及び接触時間を測定した。本試験では金属製の円柱と陶器製三角錐を用いた。比較対象として、コントロール群(被験化合物の非処置群)、および、野生型マウスにおけるコントロール群を置いた。結果は、物体に対する総接触回数および時間に対する新奇物体への接触回数および時間の割合を％にて示した。結果を以下の表４に示す。【０５４９】
【表４】
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【産業上の利用可能性】
【０５５０】
本発明化合物は、優れたＣＨ２４Ｈ阻害作用を有し、癲癇、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、緑内障など）、統合失調症などの予防または治療剤として有用である。【０５５１】
本出願は、日本国で２０１２年１２月１１日に出願された特願２０１２−２７０４４５、および２０１３年１０月７日に出願された特願２０１３−２１０４３９を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【配列表】
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【国際調査報告】
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