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　特願２００７−１２５１０４「「擬似」天然型化学的ライゲーション」拒絶査定不服審判事件〔平成１９年１０月１８日出願公開、特開２００７−２６９７９９〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．出願の経緯・本願発明
　本願は、平成１３年７月１２日を国際出願日（パリ条約による優先権主張外国庁受理２０００年９月８日　米国、２０００年９月２９日　米国）とする特願２００２−５２４５１７号の一部を、特許法第４４条第１項の規定により平成１９年５月９日に新たな特許出願としたものであって、その請求項１に係る発明は、平成２０年１月２５日付手続補正書の特許請求の範囲の請求項１に記載された事項により特定される、以下のとおりのものである。
「以下の式の所望のポリペプチドを合成する方法であって、
　ａａNH2−Ｑ−ａａx−ａａy−Ｗ−ａａCOOH
　該式中、ＱおよびＷは、それぞれ任意で存在する１つまたは複数の追加のアミノ酸残基を示し、ａａNH2は、ポリペプチドのＮ末端アミノ酸残基を示し、ａａxおよびａａyは、それぞれ側鎖ｘおよびｙを有する内部隣接アミノ酸残基を示し、ここで、ａａyは、非リボソーム合成アミノ酸残基であり、ａａCOOHは、ポリペプチドのＣ末端アミノ酸残基を示し、
　該方法は、
（Ａ）式ａａNH2−Ｑ−ａａx−ＣＯＳＲを有し、該式中、Ｒは、チオエステル基に適合する任意の基である第１のペプチドを、式Ｃｙｓ−Ｗ−ａａCOOHを有する第２のペプチドに結合し、それによりポリペプチドａａNH2−Ｑ−ａａx−Ｃｙｓ−Ｗ−ａａCOOHを形成すること、および
（Ｂ）該ポリペプチドを試薬Ｒaa−Ｘの存在下でインキュベートすることを含むものであって、該式中、Ｒaaは、アミノ酸残基ａａyの側鎖を有する構造の基であり、Ｘは、良好な離脱基であり、該インキュベーションは、所望のポリペプチドを形成するのに充分な条件下で行われる方法。」（以下、「本願発明」という。）
　
２．引用例
　これに対して、原査定の拒絶の理由で引用文献１１として引用された本願優先日前の１９９９年８月３日に頒布された刊行物である特表平１１−５０８８７４号公報（以下、「引用例１１」という。）には、
(i)「本発明の一つの側面は、天然型の化学連結の方法に向けられている。天然型化学連結法は、タンパク質および大きいオリゴペプチドの化学合成を容易にする。「天然型化学連結反応」の原理は、スキーム１に示されている。第１の段階は、保護されていない合成ペプチド−α−チオエステルとＮ−末端Cys残基を含む別の保護されていないペプチド断片との化学選択的(chemoselective)反応であり、第１の共有結合生成物としてチオエステル結合でリンクされた(thioester-linked)中間体を与える。反応条件を変化させることなしに、この中間体は、自然に速やかに分子内反応を起こし、連結部位（ligation site）に天然型のペプチド結合を形成する。さらに操作することなしに、標的である完全な長さを有するポリペプチド生成物が、所望とする最終形態で得られる。天然型化学連結方法によって提供される一般的合成法（access）は、タンパク質分子の共有結合構造のバリエーションの範囲を大きく拡張する。」（第９頁第１２行〜第２３行）、
(ii)「Leu-Tyr-Arg-Ala-Gly-α-COSBzlと、H-Cys-Arg-Ala-Glu-Tyr-Ser（ブロックされていないa-NH2官能基を含む）との反応は、pH６．８で迅速に進行し（pH６以上では反応が非常に遅く進行し、これはCys側鎖のイオン化したチオレート形の関与を示唆する）、そして予想された質量の単一生成物を与えた。この生成物は、求核剤に対する感受性を欠いており、そしてジスルフィド−リンクされた二量体ペプチドを形成する能力を有していた。これは疑いの余地なく連結部位での天然型アミド結合の形成を指摘している。これらの研究は、スキーム１に示す機構と矛盾しなかった。」（第１４頁第９行〜第１７行）、と記載されている。
　また、同じく原査定の拒絶の理由で引用文献７として引用された本願優先日前の１９９０年４月９日に頒布された刊行物である特開平２−９６５９５号公報（以下、「引用例７」という。）には、
(iii)「本発明者らはまずα−ｈＡＮＰの７位、２３位の分子内ジスルフィド結合を開裂し、新たに生じた７位、２３位のシステイン残基のＳＨを修飾することにより、表１に示す化合物（II〜X）までの新規化合物を合成した。次に、これらの化合物を前記アッセイ系を用いて調べた結果、これらの化合物がアンタゴニスト活性を示すことを見出し、本発明を完成した。」（第５頁左上欄第４行〜第１１行）、と記載されており、第９頁の表１には、７位及び２３位システイン残基のＳ修飾基としてそれぞれ、I.アセトアミドメチル、II.4-ピリジルエチル、III.2-キノリルエチル、IV.カルボキシアミドメチル、V.ベンジル、VI.カルボキシメチル、VII.スルフォ、VIII.メチル、IX.オクチルカルボキシアミドメチル、X.アミノエチルを用いたα−ｈＡＮＰ誘導体である１０種類の化合物Ｉ〜Ｘが記載されている。そして、化合物VIと化合物IVの製造方法については、実施例５と実施例３において、化合物VIは、２８アミノ酸からなるα−ｈＡＮＰとＩＣＨ２ＣＯＯＨを反応させることにより、化合物IVはα−ｈＡＮＰとＩＣＨ２ＣＯＮＨ２を反応させることにより、製造したことが記載されている。
　さらに、同じく原査定の拒絶の理由で引用文献６として引用された本願優先日前の１９９１年２月７日に頒布された刊行物である国際公開第９１／１３２８号（以下、「引用例６」という。）の第２６頁第１１行〜第２７頁第７行の実施例２には、S-カルボキシメチルシステインを６３位に有するＮ-アセチル-ヒルジン（５３位−６４位）の合成方法として、６３位のチロシンの代わりにシステインを有するＮ-アセチル-ヒルジン（５３位−６４位）を過剰量のモノヨード酢酸（ＩＣＨ２ＣＯＯＨ）と反応させて、６３位のシステイン残基を修飾したことが記載され、カルボキシメチル基で修飾すると、６３位に修飾していないシステインを有するＮ-アセチル-ヒルジン（５３位−６４位）よりも、約１０倍の抗凝血能力を示したことが、実施例６に記載されている。
　
３．対比
　そこでまず、本願発明と引用例１１に記載された事項を比較すると、引用例１１に記載の、保護されていない合成ペプチド−α−チオエステルの例であるLeu-Tyr-Arg-Ala-Gly-α-COSBzl、及びＮ−末端Cys残基を含む別の保護されていないペプチド断片の例であるH-Cys-Arg-Ala-Glu-Tyr-Ser、並びに、これらの反応生成物である天然型化学連結されたペプチドの例である、Leu-Tyr-Arg-Ala-Gly--Cys-Arg-Ala-Glu-Tyr-Serは、それぞれ、本願発明における「式ａａNH2−Ｑ−ａａx−ＣＯＳＲを有し、該式中、Ｒは、チオエステル基に適合する任意の基である第１のペプチド」、及び「式Ｃｙｓ−Ｗ−ａａCOOHを有する第２のペプチド」、並びに「結合により形成したポリペプチド、ａａNH2−Ｑ−ａａx−Ｃｙｓ−Ｗ−ａａCOOH」に相当する。そうすると、本願発明と引用例１１に記載された事項は、「（Ａ）式ａａNH2−Ｑ−ａａx−ＣＯＳＲを有し、該式中、Ｒは、チオエステル基に適合する任意の基である第１のペプチドを、式Ｃｙｓ−Ｗ−ａａCOOHを有する第２のペプチドに結合し、それによりポリペプチドａａNH2−Ｑ−ａａx−Ｃｙｓ−Ｗ−ａａCOOHを形成する、ポリペプチドの合成方法、ただし、式中、ＱおよびＷは、それぞれ任意で存在する１つまたは複数の追加のアミノ酸残基を示し、ａａNH2は、ポリペプチドのＮ末端アミノ酸残基を示し、ａａxは、側鎖ｘを有する内部隣接アミノ酸残基を示し、ａａCOOHは、ポリペプチドのＣ末端アミノ酸残基を示すもの」という工程を含む方法である点で共通する。
　しかしながら、本願発明ではさらに、（Ｂ）該ポリペプチドを試薬Ｒaa−Ｘの存在下でインキュベートすることを含むものであって、該式中、Ｒaaは、アミノ酸残基ａａyの側鎖を有する構造の基であり、Ｘは、良好な離脱基であり、該インキュベーションは、所望のポリペプチドを形成するのに充分な条件下で行われる工程を付加することにより、ａａyが側鎖ｙを有する内部隣接非リボソーム合成アミノ酸残基である、ａａNH2−Ｑ−ａａx−ａａy−Ｗ−ａａCOOHという式の所望のポリペプチドを合成する方法であるのに対して、引用例１１には、本願発明の上記（Ｂ）の工程を付加することは記載されておらず、合成されるポリペプチドが、ａａNH2−Ｑ−ａａx−ａａy−Ｗ−ａａCOOHという式におけるａａyが非リボソーム合成アミノ酸残基ではなく、Cys残基である点、で相違する。
　
４．当審の判断
　ポリペプチド中のCys残基のスルフヒドリル基は、容易に酸化されジスルフィド結合を形成するので、分子内または他分子とのジスルフィド結合の形成が好ましくない場合には、Cys残基をS-修飾してブロッキングすることは、本願優先日前既に周知慣用の手段（原査定の拒絶の理由で引用した引用文献３及び４であるJ.Biochem.(1993)Vol.113,No.3,p314-320の特に第３１４頁右欄第１６行〜第２５行、Eur.J.Biochem.(1988)Vol.175,No.1,p101-109の特に第１０３頁表１参照）である。
　また、修飾基としてカルボキシメチル基を用いた場合には、上記のようなブロッキング効果だけでなく、ペプチドの活性をさらに促進できる場合があることは、上記引用例７、６にも記載のように、本願優先日前既に周知の技術的事項であり、そのS-修飾方法として、試薬Ｉ−ＣＨ2ＣＯＯＨをCys残基の−ＳＨと反応させることも、上記引用例７、６にも記載のように既に周知の技術であった（Ｉ−ＣＨ2ＣＯＯＨは、本願発明の試薬Ｒaa−Ｘに相当する）。
　このような本願優先日当時の技術水準の下、引用例１１の記載に接した当業者が、天然型化学連結に用いて、合成したポリペプチド中に存在するCys残基のスルフヒドリル基をブロッキングするために、あるいは、ポリペプチドの活性を高めるために、上記周知の修飾基を上記周知の修飾方法で付加することは、当業者であれば必要に応じて適宜なし得たことである。そして、その結果得られるポリペプチドは、Cys残基の側鎖がS-修飾され、非リボソーム合成アミノ酸残基になるのであるから、ａａyが非リボソーム合成アミノ酸残基である、ａａNH2−Ｑ−ａａx−ａａy−Ｗ−ａａCOOHという式のポリペプチドに他ならない。
　このように、本願発明は、引用例１１に記載の方法により合成されたポリペプチドに、さらに上記周知のシステイン残基のスルフヒドリル基の修飾手段を適用することにより、当業者であれば容易になし得たものである。
　そして、本願発明は、ａａNH2−Ｑ−ａａx−ａａy−Ｗ−ａａCOOH   という式の所望のポリペプチド、即ち所望のものであればよいポリペプチドを合成する方法であるから、本願発明において奏される効果も、引用例１１、７、６、及び上記周知手段から予測できない程の格別なものとはいえない。
　したがって、本願発明は、引用例１１、７、及び６の記載、並びに上記周知事項から当業者が容易になし得たものであり、特許法第２９条第２項第の規定により特許を受けることができない。
　
５．審判請求人の主張
　審判請求人は、平成２０年９月３日に提出した審判の請求理由の手続補正書において、「これらの引例のすべては、ブロッキング目的のためにシステイン残基のアルキル化について色々な応用を開示するだけである。しかし、本発明は完全に新しい目的を提供している。それは、リボソーム特定アミノ酸残基を模倣するために、システイン残基を使うという目的で、システイン残基を改質する方法に天然型化学的ライゲーション技法を組み合わせている。本発明の方法の目的は、いずれの引例とも異なり、天然ペプチドにできるだけ類似するペプチドを合成することである。引例のどれも、またどれを組み合わせても、本発明の方法を開示も示唆もしていないことは当業者にとって明白である。当業者は、目的が全く異なる為に、引例のどれからも、およびどの引例を組み合わせても、本発明の方法を容易に発明することはできない。」と主張している。
　しかしながら、請求人の主張する本願発明の新しい目的は、例えば、本願発明において、さらに式中のａａyの側鎖ｙを特定の化合物に限定したり、特定のポリペプチドの合成方法に限定した場合に達成できるものであり、そのような場合以外の広範な合成方法を包含する本願請求項１に係る発明に関する上記主張は、請求項の記載に基づかないものであり、採用できない。
　
６．むすび 
　以上のとおりであるから、本願請求項１に係る発明は、特許法第２９条第２項の規定により、特許を受けることができないものであるから、他の請求項に係る発明については検討するまでもなく、本願は拒絶をすべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。