(57)【要約】  一般式［１Ａ］で表されるモルホリン誘導体またはその塩。式中、環Ａは、一般式［Ｉ］で表される環などを示し；＊は、結合位置を示し；Ｚ２は、ＣＨなどを示し；Ｚ１は、ＣＲ６などを示し；Ｒ６は、水素原子などを示し；Ｘ１は、ＣＨＲ７などを示し；Ｒ７は、水素原子などを示し；Ｘ２は、ＣＨ２などを示し；Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子などを示し；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水素原子またはＮＲａＲｂなどを示し；ＲａおよびＲｂは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基などを示す。2015030057.tif 0006162015030057.tif 000617
2015030057.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１Ａ］で表される、モルホリン誘導体またはその塩。
【化１】
2015030057.tif 000610
式中、
環Ａは、一般式［Ｉ］で表される環または一般式［ＩＩ］で表される環を示し；
【化２】
2015030057.tif 000611
【化３】
2015030057.tif 000612
＊は、結合位置を示し；
Ｚ２は、ＣＨまたはＮを示し；
Ｚ１は、ＣＲ６またはＮを示し；
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基を示し；
Ｘ１は、ＣＨＲ７、ＣＨＲ８―ＣＨＲ９、ＯまたはＳを示し；
Ｒ７は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；
Ｒ８は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；
Ｒ９は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；
Ｒ８が結合する炭素原子は、Ｒ１およびＲ２を有する環に結合するものとし；
Ｘ２は、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０を示し；
Ｒ１０は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基または置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環式基またはＮＲａＲｂを示し；
ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基を示し；
ただし、環Ａが、一般式［ＩＩ］で表される環であるとき、Ｒ４は、ＮＲａ１Ｒｂ１を示し；
Ｒａ１は、水素原子、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリール基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアシル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式基または置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基を示し；
Ｒｂ１は、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリール基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式基または置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基を示し；
置換基群ｆにおいて、
ＲｃおよびＲｄは、同一または異なって、水素原子、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基または置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基を示し；またはＲｃおよびＲｄは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい環状アミノ基を形成してもよく；
ＲｅおよびＲｆは、同一または異なって、水素原子、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基または置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基を示し；またはＲｅおよびＲｆは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい環状アミノ基を形成してもよく；
置換基群ｅにおいて、
ＲｇおよびＲｈは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基を示し；またはＲｇおよびＲｈは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成してもよい。
<置換基群ｆ＞
重水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、保護基を有していてもよいアミノ基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリール基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアシル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式オキシ基、ＣＯＮＲｃＲｄ、ＮＨＣＯＮＲｅＲｆ
＜置換基群ｄ＞
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、保護基を有していてもよいアミノ基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリール基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアシル基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式オキシ基
＜置換基群ｅ＞
ハロゲン原子、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ＣＯＮＲｇＲｈ
【請求項２】
モルホリン誘導体が、一般式［１］で表される、請求項１に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【化４】
2015030057.tif 000613
式中、
Ｚ１は、ＣＲ６またはＮを示し；
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基を示し；
Ｚ２は、ＣＨまたはＮを示し；
Ｘ１は、ＣＨＲ７、ＣＨＲ８―ＣＨＲ９、ＯまたはＳを示し；
Ｒ７は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；
Ｒ８は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；
Ｒ９は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；
Ｒ８が結合する炭素原子は、Ｒ１およびＲ２を有する環に結合するものとし；
Ｘ２は、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０を示し；
Ｒ１０は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基または置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環式基またはＮＲａＲｂで表される基を示し；
ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基を示す。
【請求項３】
Ｚ１が、ＣＨである、請求項１または請求項２に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【請求項４】
Ｘ１が、ＣＨ２またはＳである、請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【請求項５】
Ｘ２が、ＯまたはＳである、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、水素原子であり；Ｒ２が、水素原子である、請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【請求項７】
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４またはＲ５の一方が、ＮＲａＲｂであり；
Ｒ４またはＲ５の他方が、水素原子であり；
ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基を示す、請求項２〜請求項６のいずれか一項に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【請求項８】
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、ＮＲａＲｂであり；
ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基を示し；
Ｒ５が、水素原子である、請求項２〜請求項７のいずれか一項に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【請求項９】
Ｒａが、水素原子であり；
Ｒｂが、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基である、請求項２〜請求項８のいずれか一項に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【請求項１０】
Ｒａが、水素原子であり；
Ｒｂが、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基である、請求項２〜請求項９のいずれか一項に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【請求項１１】
モルホリン誘導体が、一般式［１α］で表される、請求項１に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【化５】
2015030057.tif 000614
式中、
Ｘ１ａは、ＣＨＲ７、ＯまたはＳを示し；
Ｒ７は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；
Ｘ２は、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０を示し；
Ｒ１０は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；
ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基を示す。
【請求項１２】
Ｘ１ａが、ＣＨ２またはＳである、請求項１１に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【請求項１３】
Ｘ２が、ＯまたはＳである、請求項１１または請求項１２に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【請求項１４】
Ｒａが、水素原子であり；
Ｒｂが、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基である、請求項１１〜請求項１３のいずれか一項に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【請求項１５】
Ｒａが、水素原子であり；
Ｒｂが、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基である、請求項１１〜請求項１４のいずれか一項に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【請求項１６】
モルホリン誘導体が、一般式［１β］で表される、請求項１に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【化６】
2015030057.tif 000615
式中、
Ｘ１ａは、ＣＨＲ７、ＯまたはＳを示し；
Ｒ７は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；
Ｘ２は、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０を示し；
Ｒ１０は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；
Ｒａ１は、水素原子、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリール基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアシル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式基または置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基を示し；
Ｒｂ１は、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリール基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式基または置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基を示し；
置換基群ｆにおいて、
ＲｃおよびＲｄは、同一または異なって、水素原子、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基または置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基を示し；またはＲｃおよびＲｄは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい環状アミノ基を形成してもよく；
ＲｅおよびＲｆは、同一または異なって、水素原子、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基または置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基を示し；またはＲｅおよびＲｆは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい環状アミノ基を形成してもよく；
置換基群ｅにおいて、
ＲｇおよびＲｈは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基を示し；またはＲｇおよびＲｈは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成してもよい。
<置換基群ｆ＞
重水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、保護基を有していてもよいアミノ基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリール基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアシル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式オキシ基、ＣＯＮＲｃＲｄ、ＮＨＣＯＮＲｅＲｆ
＜置換基群ｄ＞
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、保護基を有していてもよいアミノ基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリール基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアシル基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式オキシ基
＜置換基群ｅ＞
ハロゲン原子、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ＣＯＮＲｇＲｈ
【請求項１７】
Ｘ１ａが、ＣＨ２またはＳである、請求項１６に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【請求項１８】
Ｘ２が、ＯまたはＳである、請求項１６または請求項１７に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【請求項１９】
Ｒａ１が、水素原子であり；
Ｒｂ１が、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式基または置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基である、請求項１６〜請求項１８のいずれか一項に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【請求項２０】
Ｒａ１が、水素原子であり；
Ｒｂ１が、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式基または置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基である、請求項１６〜請求項１９のいずれか一項に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【請求項２１】
請求項１〜請求項２０のいずれか一項に記載のモルホリン誘導体またはその塩を含有する医薬組成物。
【請求項２２】
ＡＴＭが関与する疾患の処置剤である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
レトロウイルス感染に起因する疾患またはがんの処置剤である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
電離放射線またはそれに類似する作用を有する抗がん剤の感受性増強剤である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＡＴＭ（ataxia telangiectasia mutated）阻害作用を有する新規なモルホリン誘導体またはその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＴＭは、毛細血管拡張性運動失調症（Ａ−Ｔ）の原因遺伝子として同定された3056アミノ酸からなり、ＰＩ３Ｋ（Phosphoinisitide 3-kinase）ファミリーに属する約350ｋＤａのセリン／スレオニンリン酸化酵素である（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（The Journal of biological chemistry）、第274巻、第25571〜25575頁）。ＡＴＭは、電離放射線照射やある種の抗がん剤処置により細胞内で誘発されるＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）を感知し、セリン1981が自己リン酸化され活性化体となる。リン酸化されたＡＴＭは、相同組換えを行い、ＤＳＢを修復すると同時に、Ｃｈｋ２またはｐ５３などの下流のタンパク質をリン酸化することで細胞周期の停止またはＤＮＡ修復因子の誘導などを制御することが知られている。（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（The Journal of biological chemistry）、第274巻、第25571〜25575頁、1999年；ネイチャー（Nature）、第421巻、第499〜506頁、2003年；エンボ・ジャーナル（EMBO Journal）、第19巻、第463〜471頁、2000年；およびジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（The Journal of biological chemistry）、第274巻、第31463〜31467頁、1999年）。Ａ−Ｔ患者ではＡＴＭの失活変異が見られ、臨床症状として進行性小脳変性、眼皮膚毛細血管拡張症、成長の遅延、免疫不全、がんの素因および早発老化が観察される。また細胞レベルでは、電離放射線またはそれに類似した作用を有する処置に対して高感受性である（サイエンス（Science）、第268巻、第1749〜1753頁、1995年）。これらのことから、ＡＴＭ阻害作用を有する化合物は、電離放射線またはそれに類似する作用を有する抗がん剤を施すがん治療に対する効果を増強する作用を有することが期待される。一方で、ＡＴＭを欠損した神経細胞は放射線で誘導されるｐ５３を介したアポトーシスに対して抵抗性を示すことから（サイエンス（Science）、第280巻、第1089〜1091頁、1998年）、神経細胞をはじめとするある種の細胞において、放射線防護性を示す可能性がある。また、ＡＴＭ阻害作用を有する化合物による一時的な免疫不全を呈することで、免疫機能が関与する疾患の作用を軽減する可能性がある。【０００３】
レトロウイルスは逆転写により生成した自身のＤＮＡを宿主細胞へ導入する際に、宿主のＡＴＭ機能を利用することが知られている（モレキュラー・セル・バイオロジー（Molecular Cell Biology）、第21巻、第1164〜1172頁、2001年）。このことから、ＡＴＭ阻害作用を有する化合物はレトロウイルス感染に起因する疾患の予防や治療に有用であることが期待される。
ＡＴＭは単独または他のタンパク質との相互作用により、ＡＴＭ下流シグナルを介して機能維持または増殖に関与することが報告されている（ネイチャー（Nature）、第431巻、第997〜1002頁、2004年；ブラッド（Blood）、第5巻、第180〜187頁、2013年）。このことから、ＡＴＭ阻害剤単独またはＡＴＭと相互作用するタンパク質に対する阻害剤との併用により、ある種のがんにおいては殺細胞効果を示すことが期待される。【０００４】
がんの発症過程における前がん病変において、活性化したＡＴＭの発現がみられることが報告されている（クリニカル・キャンサー・リサーチ（Clinical Cancer Research）、第15巻、第4371〜4377頁、2007年）。発がん過程における、免疫細胞からの殺細胞作用または盛んな細胞増殖により、ＡＴＭを介したＤＮＡ修復が行われていると考えられている。このことから、発がん過程のある時期において、ＡＴＭ阻害作用を有する化合物により、がん発症を予防できることが期待される。
一方、ＡＴＭ阻害活性を有するモルホリン誘導体が知られている（国際公開第２００５／０１６９１９号パンフレット）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＡＴＭ阻害活性を有する化合物は知られているが、より優れたＡＴＭ阻害活性を有する化合物および医薬組成物が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、一般式［１Ａ］
【化１】
2015030057.tif 000003
（式中、
環Ａは、一般式［Ｉ］
【化２】
2015030057.tif 000004
（式中、＊は、結合位置を示し；Ｚ２は、ＣＨまたはＮを示す。）で表される環または一般式［ＩＩ］
【化３】
2015030057.tif 000005
（式中、＊は、前記と同様の意味を有する。）で表される環を示し；
Ｚ１は、ＣＲ６（式中、Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基を示す。）またはＮを示し；
Ｘ１は、ＣＨＲ７（式中、Ｒ７は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基を有していてもよいアリール基を示す。）、ＣＨＲ８―ＣＨＲ９（式中、Ｒ８は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ９は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ８が結合する炭素原子は、Ｒ１およびＲ２を有する環に結合するものとする。）、ＯまたはＳを示し；
Ｘ２は、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０（式中、Ｒ１０は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基を有していてもよいアリール基を示す。）を示し；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基または置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環式基またはＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基を示す。）を示す。
ただし、環Ａが、一般式［ＩＩ］で表される環であるとき、Ｒ４は、ＮＲａ１Ｒｂ１（式中、Ｒａ１は、水素原子、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリール基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアシル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式基または置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基を示し；Ｒｂ１は、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリール基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式基または置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基を示す。）を示す。）で表される、モルホリン誘導体またはその塩が優れたＡＴＭ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
<置換基群ｆ＞
重水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、保護基を有していてもよいアミノ基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリール基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアシル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式オキシ基、ＣＯＮＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄは、同一または異なって、水素原子、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基または置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基を示し；またはＲｃおよびＲｄは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい環状アミノ基を形成してもよい。）、ＮＨＣＯＮＲｅＲｆ（式中、ＲｅおよびＲｆは、同一または異なって、水素原子、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基または置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基を示し；またはＲｅおよびＲｆは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい環状アミノ基を形成してもよい。）
＜置換基群ｄ＞
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、保護基を有していてもよいアミノ基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリール基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアシル基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式オキシ基
＜置換基群ｅ＞
ハロゲン原子、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ＣＯＮＲｇＲｈ（式中、ＲｇおよびＲｈは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基を示し；またはＲｇおよびＲｈは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成してもよい。）【０００７】
すなわち、本発明は、下記を提供する。
（１）上で定義した一般式［１Ａ］で表されるモルホリン誘導体またはその塩。
（２）モルホリン誘導体が、一般式［１］
【化４】
2015030057.tif 000006
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記と同様の意味を有する。）で表される、（１）に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
（３）Ｚ１が、ＣＨである、（１）または（２）に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
（４）Ｘ１が、ＣＨ２またはＳである、（１）〜（３）のいずれか一に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
（５）Ｘ２が、ＯまたはＳである、（１）〜（４）のいずれか一に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
（６）Ｒ１が、水素原子であり；Ｒ２が、水素原子である、（１）〜（５）のいずれか一に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
（７）Ｒ３が、水素原子であり；Ｒ４またはＲ５の一方が、ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、前記と同様の意味を有する。）であり；Ｒ４またはＲ５の他方が、水素原子である、（２）〜（６）のいずれか一に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
（８）Ｒ３が、水素原子であり；Ｒ４が、ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、前記と同様の意味を有する。）であり；Ｒ５が、水素原子である、（２）〜（７）のいずれか一に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
（９）Ｒａが、水素原子であり；Ｒｂが、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基である、（２）〜（８）のいずれか一に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
（１０）Ｒａが、水素原子であり；Ｒｂが、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基である（２）〜（９）のいずれか一に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
（１１）モルホリン誘導体が、一般式［１α］
【化５】
2015030057.tif 000007
（式中、Ｘ１ａは、ＣＨＲ７（式中、Ｒ７は、前記と同様な意味を有する。）、ＯまたはＳを示し；Ｘ２、ＲａおよびＲｂは、前記と同様な意味を有する。）で表される、（１）に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
（１２）Ｘ１ａが、ＣＨ２またはＳである、（１１）に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
（１３）Ｘ２が、ＯまたはＳである、（１１）または（１２）に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
（１４）Ｒａが、水素原子であり；Ｒｂが、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基である、（１１）〜（１３）のいずれか一に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
（１５）Ｒａが、水素原子であり；Ｒｂが、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基である、（１１）〜（１４）のいずれか一に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
（１６）モルホリン誘導体が、一般式［１β］
【化６】
2015030057.tif 000008
（式中、Ｘ１ａ、Ｘ２、Ｒａ１およびＲｂ１は、前記と同様の意味を有する。）で表される、（１）に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
（１７）Ｘ１ａが、ＣＨ２またはＳである、（１６）に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
（１８）Ｘ２が、ＯまたはＳである、（１６）または（１７）に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
（１９）Ｒａ１が、水素原子であり；Ｒｂ１が、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式基または置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基である、（１６）〜（１８）のいずれか一に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
（２０）Ｒａ１が、水素原子であり；Ｒｂ１が、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式基または置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基である、（１６）〜（１９）のいずれか一に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
（２１）（１）〜（２０）のいずれか一に記載のモルホリン誘導体またはその塩を含有する医薬組成物。
（２２）ＡＴＭが関与する疾患の処置剤である、（２１）に記載の医薬組成物。
（２３）レトロウイルス感染に起因する疾患またはがんの処置剤である、（２１）に記載の医薬組成物。
（２４）電離放射線またはそれに類似する作用を有する抗がん剤の感受性増強剤である、（２１）に記載の医薬組成物。【０００８】
本発明は、また、下記を提供する。
（Ａ）医薬として用いるための、上で定義した一般式［１Ａ］で表されるモルホリン誘導体またはその塩。
（Ｂ）ＡＴＭが関与する疾患の処置に用いるための、好ましくはレトロウイルス感染に起因する疾患またはがんの処置に用いるための、一般式［１Ａ］で表されるモルホリン誘導体またはその塩。
（Ｃ）一般式［１Ａ］で表されるモルホリン誘導体またはその塩とともに、薬理学的に許容される添加物を含む医薬組成物。
（Ｄ）一般式［１Ａ］で表されるモルホリン誘導体またはその塩の、ＡＴＭが関与する疾患の処置に用いるための、好ましくはレトロウイルス感染に起因する疾患またはがんの処置に用いるための、医薬の製造における、使用。
（Ｅ）ＡＴＭが関与する疾患の処置のための方法であって、好ましくはレトロウイルス感染に起因する疾患またはがんの処置のための方法であって、一般式［１Ａ］で表されるモルホリン誘導体またはその塩の有効量を、そのような処置が必要な対象（ヒトを含む哺乳動物）に投与する工程を含む方法。
（Ｆ）電離放射線またはそれに類似する作用を有する抗がん剤に対する感受性の増強に用いるための、一般式［１Ａ］で表されるモルホリン誘導体またはその塩。
（Ｇ）一般式［１Ａ］で表されるモルホリン誘導体またはその塩の、電離放射線またはそれに類似する作用を有する抗がん剤に対する感受性の増強に用いるための、医薬の製造における、使用。
（Ｈ）電離放射線またはそれに類似する作用を有する抗がん剤に対する感受性を増強するための方法であって、一般式［１Ａ］で表されるモルホリン誘導体またはその塩の有効量を、電離放射線またはそれに類似する作用を有する抗がん剤による治療が必要な対象（ヒトを含む哺乳動物）に投与する工程を含む方法。
（ａ）医薬として用いるための、上で定義した一般式［１］で表されるモルホリン誘導体またはその塩。
（ｂ）ＡＴＭが関与する疾患の処置に用いるための、好ましくはレトロウイルス感染に起因する疾患またはがんの処置に用いるための、一般式［１］で表されるモルホリン誘導体またはその塩。
（ｃ）一般式［１］で表されるモルホリン誘導体またはその塩とともに、薬理学的に許容される添加物を含む医薬組成物。
（ｄ）一般式［１］で表されるモルホリン誘導体またはその塩の、ＡＴＭが関与する疾患の処置に用いるための、好ましくはレトロウイルス感染に起因する疾患またはがんの処置に用いるための、医薬の製造における、使用。
（ｅ）ＡＴＭが関与する疾患の処置のための方法であって、好ましくはレトロウイルス感染に起因する疾患またはがんの処置のための方法であって、一般式［１］で表されるモルホリン誘導体またはその塩の有効量を、そのような処置が必要な対象（ヒトを含む哺乳動物）に投与する工程を含む方法。
（ｆ）電離放射線またはそれに類似する作用を有する抗がん剤に対する感受性の増強に用いるための、一般式［１］で表されるモルホリン誘導体またはその塩。
（ｇ）一般式［１］で表されるモルホリン誘導体またはその塩の、電離放射線またはそれに類似する作用を有する抗がん剤に対する感受性の増強に用いるための、医薬の製造における、使用。
（ｈ）電離放射線またはそれに類似する作用を有する抗がん剤に対する感受性を増強するための方法であって、一般式［１］で表されるモルホリン誘導体またはその塩の有効量を、電離放射線またはそれに類似する作用を有する抗がん剤による治療が必要な対象（ヒトを含む哺乳動物）に投与する工程を含む方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の新規なモルホリン誘導体またはその塩は、優れたＡＴＭ阻害活性を有し、ＡＴＭが関与する疾患の処置剤として有用である。また、本発明の新規なモルホリン誘導体またはその塩は、電離放射線またはそれに類似する作用を有する抗がん剤に対する感受性増強剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。【００１１】
Ｃ１−６アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、２−ペンチル、３−ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｃ１−８アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、２−メチルヘプチル、２−メチル−４−ヘプチルおよびオクチル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−８アルキル基を意味する。
Ｃ２−６アルケニル基とは、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、１，３−ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキセニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルケニル基を意味する。
Ｃ２−６アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルキニル基を意味する。
Ｃ３−８シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基などのＣ３−８シクロアルキル基を意味する。
Ｃ３−８シクロアルケニル基とは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル基などのＣ３−８シクロアルケニル基を意味する。
Ｃ２−６アルキレン基とは、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびヘキシレン基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルキレン基を意味する。【００１２】
アリール基とは、フェニルまたはナフチル基などを意味する。
アルＣ１−６アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピルおよびナフチルメチル基などのアルＣ１−６アルキル基（アルキル部分がＣ１−６アルキルであるアラルキル基）を意味する。【００１３】
Ｃ１−６アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状、環状または分枝鎖状のＣ１−６アルキルオキシ基を意味する。
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基とは、メトキシメチルおよび１−エトキシエチル基などのＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基を意味する。
アルＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基とは、ベンジルオキシメチルおよびフェネチルオキシメチル基などのアルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基を意味する。【００１４】
Ｃ２−６アルカノイル基とは、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルカノイル基を意味する。
アロイル基とは、ベンゾイルまたはナフトイル基などを意味する。
複素環式カルボニル基とは、フロイル、テノイル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニルまたはピリジニルカルボニル基などを意味する。
（α−置換）アミノアセチル基とは、アミノ酸（グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリンおよびヒドロキシプロリンなどのアミノ酸が挙げられる。）から誘導されるＮ末端が保護されてもよい（α−置換）アミノアセチル基を意味する。
アシル基とは、ホルミル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基、Ｃ２−６アルカノイル基、アロイル基、複素環式カルボニル基または（α−置換）アミノアセチル基などを意味する。【００１５】
アシルＣ１−６アルキル基とは、アセチルメチル、ベンゾイルメチルおよび１−ベンゾイルエチル基などのアシルＣ１−６アルキル基を意味する。
アシルオキシＣ１−６アルキル基とは、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチルおよび１−（ベンゾイルオキシ）エチル基などのアシルオキシＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｃ１−６アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよび１，１−ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アルＣ１−６アルコキシカルボニル基とは、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアルＣ１−６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アリールオキシカルボニル基とは、フェニルオキシカルボニルまたはナフチルオキシカルボニル基などを意味する。【００１６】
Ｃ１−６アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、シクロブチルアミノ、ペンチルアミノ、シクロペンチルアミノ、ヘキシルアミノおよびシクロヘキシルアミノ基などの直鎖状、分枝鎖状または環状のＣ１−６アルキルアミノ基を意味する。
ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、（エチル）（メチル）アミノ、（メチル）（プロピル）アミノ、（シクロプロピル）（メチル）アミノ、（シクロブチル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ基などの直鎖状、分枝鎖状または環状のジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基を意味する。【００１７】
Ｃ１−６アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などのＣ１−６アルキルスルホニル基を意味する。
アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基などを意味する。
Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシおよびエチルスルホニルオキシ基などのＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基を意味する。
アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ基などを意味する。【００１８】
環状アミノ基とは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびキヌクリジニルなどの該環を形成する異項原子として一つ以上の窒素原子を含み、更に、一つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでもよい環状アミノ基を意味する。【００１９】
単環の含窒素複素環式基とは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、ピリジル、ホモピペリジニル、オクタヒドロアゾシニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む単環の含窒素複素環式基を意味する。
単環の含酸素複素環式基とは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、１，３−ジオキサニルおよび１，４−ジオキサニル基などの該環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む単環の含酸素複素環式基を意味する。
単環の含硫黄複素環式基とは、チエニル基などを意味する。
単環の含窒素・酸素複素環式基とは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、モルホリニルおよびオキサゼパニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む単環の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
単環の含窒素・硫黄複素環式基とは、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、１−オキシドチオモルホリニルおよび１，１−ジオキシドチオモルホリニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
単環の複素環式基とは、単環の含窒素複素環式基、単環の含酸素複素環式基、単環の含硫黄複素環式基、単環の含窒素・酸素複素環式基または単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。【００２０】
二環式の含窒素複素環式基とは、インドリニル、インドリル、イソインドリニル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾロピリジニル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、キノリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニルおよびキヌクリジニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む二環式の含窒素複素環式基を意味する。
二環式の含酸素複素環式基とは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロマニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジオキサニルおよび１，４−ベンゾジオキサニル基などの該環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む二環式の含酸素複素環式基を意味する。
二環式の含硫黄複素環式基とは、２，３−ジヒドロベンゾチエニルおよびベンゾチエニル基などの該環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む二環式の含硫黄複素環式基を意味する。
二環式の含窒素・酸素複素環式基とは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピラノピリジル、ジオキソロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロジオキシノピリジルおよびジヒドロピリドオキサジニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む二環式の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
二環式の含窒素・硫黄複素環式基とは、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルおよびベンゾチアジアゾリル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子を含む二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
二環式の複素環式基とは、二環式の含窒素複素環式基、二環式の含酸素複素環式基、二環式の含硫黄複素環式基、二環式の含窒素・酸素複素環式基または二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。【００２１】
スピロ式複素環式基とは、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デシルおよび１−チア−８−アザスピロ［４．５］デシル基などの該環を形成する異項原子として一つ以上の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含むスピロ式複素環式基を意味する。
架橋式複素環式基とは、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチルおよびキヌクリジニル基などの該環を形成する異項原子として一つ以上の窒素原子を含み、更に、一つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでもよい架橋式複素環式基を意味する。【００２２】
複素環式基とは、単環の複素環式基、二環式の複素環式基、スピロ式複素環基または架橋式複素環基を意味する。【００２３】
複素環式オキシ基とは、複素環式基で置換されたヒドロキシル基を意味する。
複素環式アミノ基とは、複素環式基で置換されたアミノ基を意味する。
複素環式Ｃ１−８アルキル基とは、複素環式基で置換されたＣ１−８アルキル基を意味する。【００２４】
シリル基とは、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはトリブチルシリル基などを意味する。【００２５】
脱離基としては、たとえば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基およびアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基およびアリールスルホニルオキシ基は置換されてもよい。【００２６】
アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｔ．Ｗ．グリーン（T.W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696〜926頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、アルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アルＣ１−６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。【００２７】
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｔ．Ｗ．グリーン（T.W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第16〜299頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（JohnWiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アルＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アルＣ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロピラニル基が挙げられる。【００２８】
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｔ．Ｗ．グリーン（T.W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第533〜643頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アリール基、アルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アルＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アシルＣ１−６アルキル基、アシルオキシＣ１−６アルキル基またはシリル基が挙げられる。【００２９】
脂肪族炭化水素類とは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンまたはエチルシクロヘキサンなどを意味する。
ハロゲン化炭化水素類とは、ジクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロエタンを意味する。
エーテル類とは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルなどを意味する。
アルコール類とは、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノールまたは２−メチル−２−プロパノールなどを意味する。
グリコール類とは、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはジエチレングリコールなどを意味する。
ケトン類とは、アセトン、２−ブタノン、４−メチル−２−ペンタノンまたはメチルイソブチルケトンなどを意味する。
エステル類とは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルまたは酢酸ブチルを意味する。
アミド類とは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンなどを意味する。
ニトリル類とは、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどを意味する。
スルホキシド類とは、ジメチルスルホキシドまたはスルホランなどを意味する。
芳香族炭化水素類とは、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどを意味する。
有機酸とは、ギ酸、酢酸、プロピオン酸またはトリフルオロ酢酸などを意味する。【００３０】
無機塩基とは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸三カリウム、酢酸カリウム、フッ化セシウム、または炭酸セシウムなどを意味する。
有機塩基とは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはＮ−メチルモルホリンなどを意味する。【００３１】
パラジウム触媒としては、パラジウム−炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム；塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩；酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩；クロロ（２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）（２−（２−アミノエチル）フェニル）パラジウム（II）；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド、（Ｅ）−ジ（μ−アセタート）ビス（ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル）ジパラジウム（II）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの有機パラジウム錯体ならびにポリマー担持ビス（アセタート）トリフェニルホスフィンパラジウム（II）およびポリマー担持ジ（アセタート）ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム（II）などのポリマー担持有機パラジウム錯体などが挙げられる。【００３２】
リガンドとしては、トリメチルホスフィンおよびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン類；ブチルビス（１−アダマンチル）ホスフィンなどのアルキルビスシクロアルキルホスフィン類；トリシクロヘキシルホスフィンなどのトリシクロアルキルホスフィン類；トリフェニルホスフィンおよびトリトリルホスフィンなどのトリアリールホスフィン類；（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなどのアリールジアルキルホスフィン類；トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイトおよびトリブチルホスファイトなどのトリアルキルホスファイト類；トリシクロヘキシルホスファイトなどのトリシクロアルキルホスファイト類；トリフェニルホスファイトなどのトリアリールホスファイト類；１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾリウムクロリドなどのイミダゾリウム塩；アセチルアセトンおよびオクタフルオロアセチルアセトンなどのジケトン類；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリイソプロピルアミンなどのアミン類；１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、４，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテンならびに２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルなどが挙げられる。【００３３】
一般式［１Ａ］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基、ヒドロキシル基およびカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。【００３４】
予防とは、発症の阻害、発症リスクの低減または発症の遅延などを意味する。
治療とは、対象となる疾患または状態の改善または進行の抑制などを意味する。
処置とは、各種疾患に対する予防または治療などを意味する。
処置剤とは、各種疾患に対して予防または治療などの目的で供せられる物質を意味する。【００３５】
ＡＴＭが関与する疾患とは、ＡＴＭを阻害することにより予防または治療が可能なあらゆる疾患を意味する。たとえば、レトロウイルス感染に起因する疾患またはがんが挙げられる。【００３６】
電離放射線またはそれに類似する作用を有する抗がん剤に対する感受性増強剤とは、作用機序のいかんに拘わらず、電離放射線またはそれに類似する作用を有する抗がん剤に対する感受性を増強する物質を意味する。電離放射線またはそれに類似する作用を有する抗がん剤と本発明の新規なモルホリン誘導体またはその塩を併用することにより、がん治療の有効性を向上させることができる。【００３７】
電離放射線によるがん治療としては、通常の電離放射線によるがん治療であれば特に制限はないが、たとえば、Ｘ線若しくはγ線などの電磁波または電子線、β線、π−中間子、中性子若しくは重粒子などの粒子線を、１回あたり約０．１〜１００Ｇｙの照射量で、合計照射量が約１０〜５００Ｇｙとなるように、１週間〜６ヶ月の期間にわたって照射するものが挙げられる。電離放射線によるがん治療において、電離放射線を全身照射または腫瘍のある組織に局所照射することができ、腫瘍のある組織に局所照射することが好ましい。【００３８】
電離放射線に類似する作用を有する抗がん剤としては、ＤＮＡ損傷を誘導し、ＤＢＳを直接的または間接的に誘発する抗がん剤であれば特に制限はないが、たとえば、プラチナ系薬剤、タキサン系薬剤、ビンカアルカロイド系薬剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗剤またはアルキル化剤が挙げられる。具体的には、シスプラチン、カルボプラチン、オキザリプラチン、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル（タキソテール）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、塩酸イリノテカン、トポテカン、エトポシド、テニポシド、ドキソルビシン、テガフール、ゲムシタビン、シタラビン、メトトレキサート、ペメトレキセド（アリムタ）、シクロフォスファミド、アドリアマイシンまたはマイトマイシンが挙げられる。これらは、たとえば、塩または水和物であってもよい。【００３９】
電離放射線またはそれに類似する作用を有する抗がん剤に対する感受性増強剤として、本発明の新規なモルホリン誘導体またはその塩を有効に使用できる対象は、通常の電離放射線またはそれに類似する作用を有する抗がん剤を施すがん治療が行われうるがんであれば、特に制限はないが、たとえば、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸・直腸癌、肝臓癌、胆のう・胆管癌、膵癌、肺癌、乳癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮頸癌、基底細胞癌、偏平上皮癌、甲状腺癌、卵巣癌、唾液腺癌または腎細胞癌が挙げられる。【００４０】
本発明のモルホリン誘導体は、一般式［１Ａ］
【化７】
2015030057.tif 000009
（式中、環Ａ、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記と同様の意味を有する。）で表される。【００４１】
環Ａは、一般式［Ｉ］
【化８】
2015030057.tif 000010
（式中、＊およびＺ２は、前記と同様の意味を有する。）で表される環または一般式［ＩＩ］
【化９】
2015030057.tif 000011
（式中、＊は、前記と同様の意味を有する。）で表される環である。【００４２】
Ｚ１は、ＣＲ６（式中、Ｒ６は、前記と同様の意味を有する。）またはＮである。
Ｚ１としては、ＣＲ６（式中、Ｒ６は、前記と同様の意味を有する。）が好ましく、ＣＲ６ａ（式中、Ｒ６ａは、水素原子またはハロゲン原子を示す。）がより好ましく、ＣＨがさらに好ましい。【００４３】
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基である。
Ｒ６としては、水素原子またはハロゲン原子が好ましく、水素原子がより好ましい。
Ｒ６のＣ１−８アルキル基の置換基としては、置換基群ａから選ばれる１つ以上の置換基が好ましい。【００４４】
＜置換基群ａ＞
ハロゲン原子、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、保護基を有していてもよいアミノ基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、置換基群ｂから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｂから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群ｂから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群ｂから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換基群ｂから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいジ（Ｃ１−６アルキルアミノ）基、置換基群ｂから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式基、置換基群ｂから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式アミノ基、置換基群ｂから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基【００４５】
＜置換基群ｂ＞
ハロゲン原子、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、保護基を有していてもよいアミノ基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、Ｃ１−８アルキル基【００４６】
Ｚ２は、ＣＨまたはＮである。
Ｚ２としては、ＣＨが好ましい。【００４７】
Ｘ１は、ＣＨＲ７（式中、Ｒ７は、前記と同様の意味を有する。）、ＣＨＲ８―ＣＨＲ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、前記と同様の意味を有する。）、ＯまたはＳである。
Ｘ１としては、ＣＨＲ７（式中、Ｒ７は、前記と同様の意味を有する。）、ＯまたはＳが好ましく、ＣＨＲ７（式中、Ｒ７は、前記と同様の意味を有する。）またはＳがより好ましく、ＣＨ２またはＳがさらに好ましく、Ｓが特に好ましい。【００４８】
Ｒ７は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基を有していてもよいアリール基である。
Ｒ７としては、水素原子または置換基を有していてもよいアリール基が好ましく、水素原子がより好ましい。
Ｒ７のＣ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基またはアリール基の置換基としては、置換基群ａから選ばれる１つ以上の置換基が好ましい。【００４９】
Ｒ８は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基を有していてもよいアリール基である。
Ｒ８としては、水素原子が好ましい。
Ｒ８のＣ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基またはアリール基の置換基としては、置換基群ａから選ばれる１つ以上の置換基が好ましい。【００５０】
Ｒ９は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基を有していてもよいアリール基である。
Ｒ９としては、水素原子が好ましい。
Ｒ９のＣ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基またはアリール基の置換基としては、置換基群ａから選ばれる１つ以上の置換基が好ましい。【００５１】
Ｒ８およびＲ９の組み合わせとしては、Ｒ８が水素原子であり；Ｒ９が水素原子である組み合わせが好ましい。【００５２】
Ｘ２は、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０（式中、Ｒ１０は、前記と同様の意味を有する。）である。
Ｘ２としては、ＯまたはＳが好ましく、Ｓがより好ましい。【００５３】
Ｒ１０は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基を有していてもよいアリール基である。
Ｒ１０としては、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基または置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基が好ましく、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基がより好ましい。
Ｒ１０のＣ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基またはアリール基の置換基としては、置換基群ａから選ばれる１つ以上の置換基が好ましい。【００５４】
Ｘ１およびＸ２の組み合わせとしては、Ｘ１がＣＨ２またはＳであり；Ｘ２がＯまたはＳである組み合わせが好ましく、Ｘ１がＳであり；Ｘ２がＳである組み合わせがより好ましい。【００５５】
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基または置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基である。
Ｒ１としては、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−８アルキル基または置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が好ましく、水素原子がより好ましい。
Ｒ１のＣ１−８アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基の置換基としては、置換基群ａから選ばれる１つ以上の置換基が好ましい。【００５６】
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基または置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基である。
Ｒ２としては、水素原子またはハロゲン原子が好ましく、水素原子がより好ましい。
Ｒ２のＣ１−８アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基の置換基としては、置換基群ａから選ばれる１つ以上の置換基が好ましい。【００５７】
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環式基またはＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、前記と同様の意味を有する。）である。
Ｒ３としては、水素原子、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環式基またはＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、前記と同様の意味を有する。）が好ましく、水素原子またはＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、前記と同様の意味を有する。）がより好ましく、水素原子がさらに好ましい。
Ｒ３のＣ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アシル基、アリール基または複素環式基の置換基としては、置換基群ａから選ばれる１つ以上の置換基が好ましい。【００５８】
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環式基またはＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、前記と同様の意味を有する。）である。
Ｒ４としては、水素原子またはＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、前記と同様の意味を有する。）が好ましく、ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、前記と同様の意味を有する。）がより好ましい。
Ｒ４のＣ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アシル基、アリール基または複素環式基の置換基としては、置換基群ａから選ばれる１つ以上の置換基が好ましい。【００５９】
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環式基またはＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、前記と同様の意味を有する。）である。
Ｒ５としては、水素原子またはＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、前記と同様の意味を有する。）が好ましく、水素原子がより好ましい。
Ｒ５のＣ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アシル基、アリール基または複素環式基の置換基としては、置換基群ａから選ばれる１つ以上の置換基が好ましい。【００６０】
Ｒａは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基である。
Ｒａとしては、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいアシル基または置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
ＲａのＣ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、アルＣ１−６アルキル基、アシル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、複素環式基または複素環式Ｃ１−８アルキル基の置換基としては、置換基群ｃから選ばれる１つ以上の置換基が好ましい。【００６１】
＜置換基群ｃ＞
重水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アジド基、オキソ基、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、保護基を有していてもよいアミノ基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリール基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアシル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式オキシ基、ＣＯＮＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄは、同一または異なって、水素原子、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基または置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基を示し；またはＲｃおよびＲｄは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい環状アミノ基を形成してもよい。）、ＮＨＣＯＮＲｅＲｆ（式中、ＲｅおよびＲｆは、同一または異なって、水素原子、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基または置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基を示し；またはＲｅおよびＲｆは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい環状アミノ基を形成してもよい。）【００６２】
＜置換基群ｄ＞
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、保護基を有していてもよいアミノ基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリール基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアシル基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式オキシ基【００６３】
＜置換基群ｅ＞
ハロゲン原子、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ＣＯＮＲｇＲｈ（式中、ＲｇおよびＲｈは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基を示し；またはＲｇおよびＲｈは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成してもよい。）【００６４】
Ｒａ１は、水素原子、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリール基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアシル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式基または置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基である。
Ｒａ１としては、水素原子が好ましい。【００６５】
<置換基群ｆ＞
重水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、保護基を有していてもよいアミノ基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリール基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアシル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式オキシ基、ＣＯＮＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄは、同一または異なって、水素原子、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基または置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基を示し；またはＲｃおよびＲｄは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい環状アミノ基を形成してもよい。）、ＮＨＣＯＮＲｅＲｆ（式中、ＲｅおよびＲｆは、同一または異なって、水素原子、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基または置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基を示し；またはＲｅおよびＲｆは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい環状アミノ基を形成してもよい。）【００６６】
Ｒｂは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基である。
Ｒｂとしては、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基が好ましく、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基がより好ましい。
ＲｂのＣ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、アルＣ１−６アルキル基、アシル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、複素環式基または複素環式Ｃ１−８アルキル基の置換基としては、置換基群ｃから選ばれる１つ以上の置換基が好ましい。【００６７】
Ｒｂ１は、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリール基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式基または置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基である。
Ｒｂ１としては、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式基または置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基が好ましく、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式基または置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基がより好ましく、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基がさらに好ましい。【００６８】
環Ａが一般式［Ｉ］
【化１０】
2015030057.tif 000012
（式中、＊およびＺ２は、前記と同様の意味を有する。）で表される環であるとき、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の組み合わせとしては、Ｒ３が水素原子であり；Ｒ４またはＲ５の一方がＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、前記と同様の意味を有する。）であり；Ｒ４またはＲ５の他方が水素原子である組み合わせが好ましく、Ｒ３が水素原子であり；Ｒ４がＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、前記と同様の意味を有する。）であり；Ｒ５が水素原子である組み合わせがより好ましい。【００６９】
環Ａが一般式［ＩＩ］
【化１１】
2015030057.tif 000013
（式中、＊は、前記と同様の意味を有する。）で表される環であるとき、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の組み合わせとしては、Ｒ３が水素原子であり；Ｒ４がＮＲａ１Ｒｂ１（式中、Ｒａ１およびＲｂ１は、前記と同様の意味を有する。）であり；Ｒ５が水素原子である組み合わせが好ましい。【００７０】
ＲａおよびＲｂの組み合わせとしては、Ｒａが水素原子であり；Ｒｂが水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基である組み合わせが好ましく、Ｒａが水素原子であり；Ｒｂが置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基である組み合わせがより好ましい。【００７１】
Ｒａ１およびＲｂ１の組み合わせとしては、Ｒａ１が水素原子であり；Ｒｂ１が置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式基または置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基である組み合わせが好ましく、Ｒａ１が水素原子であり；Ｒｂ１が置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式基または置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基である組み合わせがより好ましく、Ｒａ１が水素原子であり；Ｒｂ１が置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基である組み合わせがさらに好ましい。【００７２】
本発明のモルホリン誘導体としては、一般式［１］
【化１２】
2015030057.tif 000014
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記と同様の意味を有する。）で表される化合物が好ましい。【００７３】
一般式［１］におけるＺ１、Ｚ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の好ましい範囲は前記と同様である。【００７４】
ＲａおよびＲｂの組み合わせの好ましい範囲は前記と同様である。【００７５】
本発明のモルホリン誘導体としては、一般式［１α］
【化１３】
2015030057.tif 000015
（式中、Ｘ１ａ、Ｘ２、ＲａおよびＲｂは、前記と同様の意味を有する。）で表される化合物がより好ましい。【００７６】
Ｘ１ａは、ＣＨＲ７（式中、Ｒ７は、前記と同様の意味を有する。）、ＯまたはＳである。
Ｘ１ａとしては、ＣＨＲ７（式中、Ｒ７は、前記と同様の意味を有する。）またはＳが好ましく、ＣＨ２またはＳがより好ましく、Ｓがさらに好ましい。【００７７】
一般式［１α］におけるＸ２、Ｒ７、ＲａおよびＲｂの好ましい範囲は前記と同様である。【００７８】
Ｘ１ａおよびＸ２の組み合わせとしては、Ｘ１ａがＣＨ２またはＳであり；Ｘ２がＯまたはＳである組み合わせが好ましく、Ｘ１ａがＳであり；Ｘ２がＳである組み合わせがより好ましい。【００７９】
ＲａおよびＲｂの組み合わせの好ましい範囲は前記と同様である。【００８０】
また別の態様において、本発明のモルホリン誘導体としては、一般式［１β］
【化１４】
2015030057.tif 000016
（式中、Ｘ１ａ、Ｘ２、Ｒａ１およびＲｂ１は、前記と同様の意味を有する。）で表される化合物が好ましい。【００８１】
一般式［１β］におけるＸ１ａ、Ｘ２、Ｒａ１およびＲｂ１の好ましい範囲は前記と同様である。【００８２】
Ｘ１ａおよびＸ２の組み合わせの好ましい範囲は前記と同様である。【００８３】
Ｒａ１およびＲｂ１の組み合わせの好ましい範囲は前記と同様である。【００８４】
一般式［１Ａ］および[１]で表される化合物において、下記の一般式[Ａ]で表される基には、下記の一般式[Ａａ]および[Ａｂ]ならびに[Ａｃ]〜[Ａｅ]で表される互変異性体が存在する。本発明は、これらの互変異性体も包含する。
【化１５】
2015030057.tif 000017
【００８５】
一般式[１α]で表される化合物において、下記の式[Ｂ]で表される基には、下記の式[Ｂａ]で表される互変異性体が存在する。本発明は、この互変異性体も包含する。
【化１６】
2015030057.tif 000018
【００８６】
一般式［１Ａ］、［１］、［１α］または［１β］の化合物またはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体および幾何異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含する。【００８７】
次に、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法にしたがって製造することができる。【００８８】
[製造法１]
【化１７】
2015030057.tif 000019
（式中、Ｒ１０は、ヒドロキシル保護基を示し；Ｚ１、Ｚ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記と同様の意味を有する。）【００８９】
一般式［１］の化合物またはその塩は、一般式［２］の化合物またはその塩を脱保護することによって製造することができる。
この反応は、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第16〜430頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。【００９０】
［製造法２］
【化１８】
2015030057.tif 000020
（式中、Ｒｂ６は、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基または置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基を示す。）で表される基を示し；Ｌ１は、脱離基を示し；Ｚ１、Ｚ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、前記と同様の意味を有する。）【００９１】
この製造法では、一般式［１］の化合物のＲ４の変換を説明する。この方法と同様にして、Ｒ３またはＲ５の変換も行うことができる。【００９２】
一般式［３］の化合物として、たとえば、クロロアセチルクロリド、３−ブロモプロパノイルクロリドおよびエチル  ２−ブロモアセタートなどが知られている。
一般式［１ｂ］の化合物またはその塩は、塩基の存在下または不存在下、一般式［１ａ］の化合物またはその塩に、一般式［３］の化合物を反応させることによって製造することができる。【００９３】
この反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類およびアミド類が挙げられる。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［１ａ］の化合物またはその塩に対して、1〜100倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、1〜50倍量（ｖ/ｗ）がより好ましく、1〜10倍量（ｖ/ｗ）がさらに好ましい。【００９４】
一般式［３］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［１ａ］の化合物またはその塩に対して、1〜10倍モルが好ましく、1〜5倍モルがより好ましい。
この反応に所望により用いられる塩基としては、無機塩基および有機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基ならびにピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［１ａ］の化合物またはその塩に対して、1〜10倍モルが好ましく、1〜5倍モルがより好ましい。
この反応は、通常、0〜200℃、好ましくは、0〜100℃で、10分間〜48時間実施すればよい。【００９５】
［製造法３］
【化１９】
2015030057.tif 000021
（式中、Ｒｂ２は、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい複素環式基を示し；Ｚ１、Ｚ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、前記と同様の意味を有する。）【００９６】
この製造法では、一般式［１］の化合物のＲ４の変換を説明する。この方法と同様にして、Ｒ３またはＲ５の変換も行うことができる。【００９７】
一般式［４］の化合物として、たとえば、２−フルオロイソピコリン酸および４−ブロモピコリン酸などが知られている。
一般式［１ｃ］の化合物またはその塩は、塩基の存在下または不存在下、一般式［１ａ］の化合物またはその塩に、一般式［４］の化合物またはその塩を反応させることによって製造することができる。
この反応は、たとえば、第5版、実験化学講座、第16巻、有機化合物の合成IV、カルボン酸・アミノ酸・ペプチド、第258〜267頁、丸善出版社に記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。【００９８】
［製造法４］
【化２０】
2015030057.tif 000022
（式中、Ｒｂ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい複素環式基を示し；Ｒｂ４は、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい複素環式基を示し；Ｚ１、Ｚ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、前記と同様の意味を有する。）【００９９】
この製造法では、一般式［１］の化合物のＲ４の変換を説明する。この方法と同様にして、Ｒ３またはＲ５の変換も行うことができる。【０１００】
一般式［５］の化合物として、たとえば、１−（ピリミジン−２−イル）エタノンおよび５−メチルピラジン−２−カルバルデヒドなどが知られている。
一般式［１ｄ］の化合物またはその塩は、還元剤の存在下、一般式［１ａ］の化合物またはその塩に、一般式［５］の化合物を反応させることによって製造することができる。【０１０１】
この反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、有機酸、スルホキシド類および芳香族炭化水素類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、有機酸、ハロゲン化炭化水素類およびアルコール類が挙げられる。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［１ａ］の化合物またはその塩に対して、1〜1000倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、1〜500倍量（ｖ/ｗ）がより好ましく、1〜100倍量（ｖ/ｗ）がさらに好ましい。【０１０２】
一般式［５］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［１ａ］の化合物またはその塩に対して、1〜50倍モルが好ましく、1〜20倍モルがより好ましい。
この反応に用いられる還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび２−ピコリンボランなどが挙げられる。
還元剤の使用量は、一般式［１ａ］の化合物またはその塩に対して、0.01〜10倍モルが好ましく、0.1〜10倍モルがより好ましい。
この反応は、通常、0〜200℃、好ましくは、0〜100℃で、10分間〜72時間実施すればよい。【０１０３】
［製造法５］
【化２１】
2015030057.tif 000023
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ１０は、前記と同様の意味を有する。）【０１０４】
一般式［１ｅ］の化合物またはその塩は、一般式［６］の化合物またはその塩に、脱水剤を反応させることによって製造することができる。【０１０５】
この反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類および芳香族炭化水素類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応に用いられる脱水剤としては、ポリリン酸およびイートン試薬が挙げられる。
脱水剤の使用量は、一般式［６］の化合物またはその塩に対して、1〜500倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、1〜100倍量（ｖ/ｗ）がより好ましく、1〜30倍量（ｖ/ｗ）がさらに好ましい。
脱水剤を溶媒として用いることが好ましい。
この反応は、通常、20〜200℃、好ましくは、20〜100℃で、10分間〜72時間実施すればよい。【０１０６】
［製造法６］
【化２２】
2015030057.tif 000024
（式中、Ｒｃ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を示し；Ｒｃ２は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を示し；または、Ｒｃ１およびＲｃ２は、一緒になって、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキレン基を示し；Ｌ８は、脱離基を示し；Ｚ１、Ｘ１ａ、Ｘ２、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、前記と同様の意味を有する。）【０１０７】
一般式［２９］の化合物として、たとえば２−クロロ−６−モルホリノ−４Ｈ−ピラン−４−オンなどが知られている。
一般式［１ｆ］の化合物またはその塩は、塩基の存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在下、リガンドの存在下または不存在下、一般式［１３ａ］の化合物またはその塩に、一般式［２９］の化合物またはその塩を反応させることより製造することができる。【０１０８】
この反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アルコール類、エステル類、アミド類、ニトリル類、エーテル類、芳香族炭化水素類、水およびそれらの混合溶媒が挙げられる。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［１３ａ］の化合物またはその塩に対して、0.1〜10000倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、0.1〜5000倍量（ｖ/ｗ）がより好ましく、0.1〜1000倍量（ｖ/ｗ）がさらに好ましい。【０１０９】
一般式［２９］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［１３ａ］の化合物またはその塩に対して、1〜10倍モルが好ましく、1〜5倍モルがより好ましい。
この反応に所望により用いられる塩基としては、無機塩基および有機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸三ナトリウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基ならびにピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［１３ａ］の化合物またはその塩に対して、1〜20倍モルが好ましく、1〜15倍モルがより好ましく、1〜10倍モルがさらに好ましい。【０１１０】
パラジウム触媒の使用量は、一般式［１３］の化合物またはその塩に対して、0.00001〜1倍モルが好ましく、0.001〜1倍モルがより好ましい。【０１１１】
リガンドの使用量は、一般式［１３ａ］の化合物またはその塩に対して0.00001〜5倍モルが好ましく、0.001〜2倍モルがより好ましい。【０１１２】
この反応は、好ましくは、不活性気体（たとえば、窒素、アルゴン）雰囲気下、20〜170℃で、1分間〜1週間実施すればよい。
この反応はマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。【０１１３】
このようにして得られた一般式［１］、［１ｂ］、［１ｃ］、［１ｄ］、［１ｅ］および［１ｆ］の化合物またはそれらの塩は、たとえば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、またはそれらの反応を適宜組み合わせることによって、他の化合物またはそれらの塩に誘導することができる。【０１１４】
次に、本発明化合物の製造原料の製造法について説明する。
［製造法Ａ］
【化２３】
2015030057.tif 000025
（式中、Ｒ１１は、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基を示し；Ｌ２は、脱離基を示し；Ｌ３は、脱離基を示し；Ｚ２およびＲ１０は、前記と同様の意味を有する。）【０１１５】
（１）
一般式［９］の化合物として、たとえば、メタノールおよび４−メトキシベンジルアルコールなどが知られている。
一般式［８］の化合物またはその塩は、塩基の存在下、一般式［７］の化合物またはその塩を、一般式［９］の化合物と反応させることによって製造することができる。【０１１６】
この反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［７］の化合物に対して、1〜1000倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、1〜500倍量（ｖ/ｗ）がより好ましく、1〜100倍量（ｖ/ｗ）がさらに好ましい。【０１１７】
一般式［９］の化合物の使用量は、一般式［７］の化合物またはその塩に対して、1〜100倍モルが好ましく、1〜20倍モルがより好ましい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウムおよびカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどが挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［７］の化合物またはその塩に対して、1〜20倍モルが好ましく、1〜10倍モルがより好ましい。
この反応は、通常、0〜200℃で、10分間〜72時間実施すればよい。
この反応はマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。【０１１８】
（２）
一般式［１１］の化合物として、たとえば１，１，１，２，２，２−ヘキサブチルジスタンナンなどが知られている。
一般式［１０］の化合物またはその塩は、塩基の存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在下、リガンドの存在下または不存在下、一般式［８］の化合物またはその塩に、一般式［１１］の化合物を反応させることより製造することができる。【０１１９】
この反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アルコール類、エステル類、アミド類、ニトリル類、エーテル類および芳香族炭化水素類が挙げられる。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［８］の化合物またはその塩に対して、1〜500倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、1〜100倍量（ｖ/ｗ）がより好ましい。【０１２０】
一般式［１１］の化合物の使用量は、一般式［８］の化合物またはその塩に対して、1〜50倍モルが好ましく、1〜10倍モルがより好ましい。
この反応に所望により用いられる塩基としては、無機塩基および有機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基ならびにピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［８］の化合物またはその塩に対して、0.1〜10倍モルが好ましく、0.1〜5倍モルがより好ましく、0.1〜3倍モルがさらに好ましい。【０１２１】
パラジウム触媒の使用量は、一般式［８］の化合物またはその塩に対して、0.00001〜1倍モルが好ましく、0.001〜0.5倍モルがより好ましい。【０１２２】
リガンドの使用量は、一般式［８］の化合物またはその塩に対して0.00001〜2倍モルが好ましく、0.0001〜1倍モルがより好ましい。
この反応には、塩化リチウムなどの添加剤を加えることが好ましい。
添加剤の使用量は、一般式［８］の化合物またはその塩に対して1〜50倍モルが好ましく、1〜10倍モルがより好ましい。
この反応は、好ましくは、不活性気体（たとえば、窒素、アルゴン）雰囲気下、0〜170℃で、1分間〜1週間実施すればよい。
この反応はマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。【０１２３】
［製造法Ｂ］
【化２４】
2015030057.tif 000026
（式中、Ｌ４は、脱離基を示し；Ｚ１、Ｚ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１は、前記と同様の意味を有する。）【０１２４】
一般式［２］の化合物またはその塩は、塩基の存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在下、リガンドの存在下または不存在下、一般式［１２］の化合物またはその塩に、一般式［１０］の化合物またはその塩を反応させることより製造することができる。【０１２５】
この反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アルコール類、エステル類、アミド類、ニトリル類、エーテル類および芳香族炭化水素類が挙げられる。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［１２］の化合物またはその塩に対して、1〜500倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、1〜100倍量（ｖ/ｗ）がより好ましい。【０１２６】
一般式［１０］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［１２］の化合物またはその塩に対して、1〜10倍モルが好ましく、1〜5倍モルがより好ましい。【０１２７】
この反応に所望により用いられる塩基としては、無機塩基および有機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基ならびにピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［１２］の化合物またはその塩に対して、0.1〜10倍モルが好ましく、0.1〜5倍モルがより好ましく、0.1〜3倍モルがさらに好ましい。【０１２８】
パラジウム触媒の使用量は、一般式［１２］の化合物またはその塩に対して、0.00001〜1倍モルが好ましく、0.0001〜0.5倍モルがより好ましい。【０１２９】
リガンドの使用量は、一般式［１２］の化合物またはその塩に対して0.00001〜5倍モルが好ましく、0.0001〜1倍モルがより好ましい。
この反応は、好ましくは、不活性気体（たとえば、窒素、アルゴン）雰囲気下、20〜170℃で、1分間〜1週間実施すればよい。
この反応はマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。【０１３０】
［製造法Ｃ］
【化２５】
2015030057.tif 000027
（式中、Ｒｃ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を示し；Ｒｃ２は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を示し；または、Ｒｃ１およびＲｃ２は、一緒になって、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキレン基を示し；Ｚ１、Ｚ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０およびＬ２は、前記と同様の意味を有する。）【０１３１】
（１）
一般式［１４］の化合物として、たとえばビスピナコラートジボロンなどが知られている。
一般式［１３］の化合物またはその塩は、塩基の存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在下、リガンドの存在下または不存在下、一般式［１２］の化合物またはその塩に、一般式［１４］の化合物を反応させることより製造することができる。【０１３２】
この反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アルコール類、エステル類、アミド類、ニトリル類、エーテル類および芳香族炭化水素類が挙げられる。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［１２］の化合物またはその塩に対して、0.1〜1000倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、0.1〜500倍量（ｖ/ｗ）がより好ましく、0.1〜100倍量（ｖ/ｗ）がさらに好ましい。【０１３３】
一般式［１４］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［１２］の化合物またはその塩に対して、1〜10倍モルが好ましく、1〜3倍モルがより好ましい。
この反応に所望により用いられる塩基としては、無機塩基ならびに有機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基ならびにピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［１２］の化合物またはその塩に対して、1〜20倍モルが好ましく、1〜10倍モルがより好ましく、1〜5倍モルがさらに好ましい。【０１３４】
パラジウム触媒の使用量は、一般式［１２］の化合物またはその塩に対して、0.00001〜1倍モルが好ましく、0.0001〜0.5倍モルがより好ましい。【０１３５】
リガンドの使用量は、一般式［１２］の化合物またはその塩に対して0.00001〜5倍モルが好ましく、0.0001〜1倍モルがより好ましい。
この反応は、好ましくは、不活性気体（たとえば、窒素、アルゴン）雰囲気下、20〜170℃で、1分間〜1週間実施すればよい。
この反応はマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。【０１３６】
（２）
一般式［２］の化合物またはその塩は、塩基の存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在下、リガンドの存在下または不存在下、一般式［１３］の化合物またはその塩に、一般式［８］の化合物またはその塩を反応させることより製造することができる。【０１３７】
この反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アルコール類、エステル類、アミド類、ニトリル類、エーテル類および芳香族炭化水素類が挙げられる。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［１３］の化合物またはその塩に対して、0.1〜1000倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、0.1〜500倍量（ｖ/ｗ）がより好ましく、0.1〜100倍量（ｖ/ｗ）がさらに好ましい。【０１３８】
一般式［８］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［１３］の化合物またはその塩に対して、1〜10倍モルが好ましく、1〜3倍モルがより好ましい。
この反応に所望により用いられる塩基としては、無機塩基および有機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基ならびにピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［１３］の化合物またはその塩に対して、1〜20倍モルが好ましく、1〜10倍モルがより好ましく、1〜5倍モルがさらに好ましい。【０１３９】
パラジウム触媒の使用量は、一般式［１３］の化合物またはその塩に対して、0.00001〜1倍モルが好ましく、0.001〜0.5倍モルがより好ましい。【０１４０】
リガンドの使用量は、一般式［１３］の化合物またはその塩に対して0.00001〜5倍モルが好ましく、0.001〜1倍モルがより好ましい。【０１４１】
この反応は、好ましくは、不活性気体（たとえば、窒素、アルゴン）雰囲気下、20〜170℃で、1分間〜1週間実施すればよい。
この反応はマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。【０１４２】
［製造法Ｄ］
【化２６】
2015030057.tif 000028
（式中、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＬ４は、前記と同様の意味を有する。）【０１４３】
（１）
一般式［１５］の化合物として、たとえば、２−フルオロ−５−ニトロベンゼンスルフィン酸などが知られている。
一般式［１７］の化合物として、たとえば、２−ブロモベンゼンチオールなどが知られている。
一般式［１６］の化合物またはその塩は、塩基の存在下または不存在下、一般式［１５］の化合物またはその塩に、一般式［１７］の化合物を反応させることによって製造することができる。【０１４４】
この反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、水が挙げられる。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［１５］の化合物またはその塩に対して、1〜100倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、1〜50倍量（ｖ/ｗ）がより好ましく、1〜30倍量（ｖ/ｗ）がさらに好ましい。【０１４５】
一般式［１７］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［１５］の化合物またはその塩に対して、1〜10倍モルが好ましく、1〜1.5倍モルがより好ましい。
この反応に所望により用いられる塩基としては、無機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどが挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［１５］の化合物またはその塩に対して、1〜10倍モルが好ましく、1〜5倍モルがより好ましい。
この反応は、通常、20〜180℃、好ましくは、20〜130℃で、10分間〜48時間実施すればよい。【０１４６】
（２）
一般式［１２ａ］の化合物またはその塩は、一般式［１６］の化合物またはその塩に、脱水剤を反応させることによって製造することができる。
この反応は、製造法５に準じて行えばよい。【０１４７】
［製造法Ｅ］
【化２７】
2015030057.tif 000029
（式中、Ｌ５は、脱離基を示し；Ｌ６は、脱離基を示し；Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＬ４は、前記と同様の意味を有する。）【０１４８】
（１）
一般式［２０］の化合物として、たとえば２，３−ジクロロベンゼンチオールなどが知られている。
一般式［１９］の化合物またはその塩は、塩基の存在下または不存在下、一般式［１８］の化合物またはその塩に、一般式［２０］の化合物またはその塩を反応させることによって製造することができる。【０１４９】
この反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、水が挙げられる。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［１８］の化合物またはその塩に対して、1〜100倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、1〜50倍量（ｖ/ｗ）がより好ましく、1〜30倍量（ｖ/ｗ）がさらに好ましい。【０１５０】
一般式［２０］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［１８］の化合物またはその塩に対して、1〜10倍モルが好ましく、1〜2倍モルがより好ましい。
この反応に所望により用いられる塩基としては、無機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［１８］の化合物またはその塩に対して、1〜10倍モルが好ましく、1〜5倍モルがより好ましい。
この反応は、通常、20〜180℃、好ましくは、20〜130℃で、10分間〜48時間実施すればよい。
この反応はマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。【０１５１】
（２）
一般式［１２ｂ］の化合物またはその塩は、一般式［１９］の化合物またはその塩に、脱水剤を反応させることによって製造することができる。
この反応は、製造法Ａ（１）に準じて行えばよい。【０１５２】
［製造法Ｆ］
【化２８】
2015030057.tif 000030
（式中、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ２およびＬ４は、前記と同様の意味を有する。）【０１５３】
（１）
一般式［２２］の化合物またはその塩は、一般式［２１］の化合物またはその塩に、脱水剤を反応させることによって製造することができる。
この反応は、製造法５に準じて行えばよい。【０１５４】
（２）
一般式［１２ｃ］の化合物またはその塩は、一般式［２２］の化合物またはその塩に、還元剤を反応させることによって製造することができる。【０１５５】
この反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられる。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［２２］の化合物またはその塩に対して、1〜1000倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、1〜500倍量（ｖ/ｗ）がより好ましく、1〜100倍量（ｖ/ｗ）がさらに好ましい。【０１５６】
この反応に用いられる還元剤としては、ボラン−テトラヒドロフラン錯体などが挙げられる。
還元剤の使用量は、一般式［２２］の化合物またはその塩に対して、0.5〜10倍モルが好ましく、0.5〜2倍モルがより好ましい。
この反応は、通常、0〜200℃、好ましくは、0〜150℃で、10分間〜48時間実施すればよい。【０１５７】
［製造法Ｇ］
【化２９】
2015030057.tif 000031
（式中、Ｌ７は、脱離基を示し；Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０は、前記と同様の意味を有する。）【０１５８】
一般式［２４］の化合物として、たとえば２−フルオロ−５−ニトロベンゼンスルホン酸などが知られている。
一般式［６ａ］の化合物またはその塩は、塩基の存在下、一般式［２３］の化合物またはその塩に、一般式［２４］の化合物を反応させることによって製造することができる。【０１５９】
この反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられる。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［２３］の化合物またはその塩に対して、1〜100倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、1〜50倍量（ｖ/ｗ）がより好ましく、1〜30倍量（ｖ/ｗ）がさらに好ましい。【０１６０】
一般式［２４］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［２３］の化合物またはその塩に対して、1〜10倍モルが好ましく、1〜2倍モルがより好ましい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［２３］の化合物またはその塩に対して、1〜10倍モルが好ましく、1〜5倍モルがより好ましい。
この反応は、通常、20〜200℃、好ましくは、60〜180℃で、10分間〜48時間実施すればよい。【０１６１】
［製造法Ｈ］
【化３０】
2015030057.tif 000032
（式中、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＬ４は、前記と同様の意味を有する。）【０１６２】
一般式［２５］の化合物として、たとえば、２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸などが知られている。
一般式［２７］の化合物として、たとえば、２−ブロモフェノールなどが知られている。
一般式［２６］の化合物またはその塩は、塩基の存在下、一般式［２５］の化合物またはその塩に、一般式［２７］の化合物またはその塩を反応させることによって製造することができる。【０１６３】
この反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられる。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［２５］の化合物またはその塩に対して、1〜100倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、1〜50倍量（ｖ/ｗ）がより好ましく、1〜30倍量（ｖ/ｗ）がさらに好ましい。【０１６４】
一般式［２７］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［２５］の化合物またはその塩に対して、1〜10倍モルが好ましく、1〜2倍モルがより好ましい。
この反応で使用される塩基としては、無機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［２５］の化合物またはその塩に対して、1〜10倍モルが好ましく、1〜5倍モルがより好ましい。
この反応は、通常、20〜200℃、好ましくは、60〜150℃で、10分間〜48時間実施すればよい。【０１６５】
［製造法Ｉ］
【化３１】
2015030057.tif 000033
（式中、Ｒｂ５は、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい複素環式基を示し；Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ１、Ｘ２およびＬ４は、前記と同様の意味を有する。）【０１６６】
この製造法では、一般式［１］の化合物のＲ４の変換を説明する。この方法と同様にして、Ｒ３またはＲ５の変換も行うことができる。【０１６７】
（１）
一般式［２ａ］の化合物またはその塩は、塩基の存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在下、リガンドの存在下または不存在下、一般式［１２ｄ］の化合物またはその塩に、一般式［１０］の化合物またはその塩を反応させることより製造することができる。【０１６８】
この反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アルコール類、エステル類、アミド類、ニトリル類、エーテル類および芳香族炭化水素類が挙げられる。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［１２ｄ］の化合物またはその塩に対して、0.1〜1000倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、0.1〜500倍量（ｖ/ｗ）がより好ましく、0.1〜100倍量（ｖ/ｗ）がさらに好ましい。【０１６９】
一般式［１０］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［１２ｄ］の化合物またはその塩に対して、1〜10倍モルが好ましく、1〜5倍モルがより好ましい。
この反応に所望により用いられる塩基としては、無機塩基および有機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基ならびにピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［１２ｄ］の化合物またはその塩に対して、0.1〜10倍モルが好ましく、0.1〜5倍モルがより好ましく、0.1〜2倍モルがさらに好ましい。【０１７０】
パラジウム触媒の使用量は、一般式［１２ｄ］の化合物またはその塩に対して、0.00001〜1倍モルが好ましく、0.0001〜0.5倍モルがより好ましい。【０１７１】
リガンドの使用量は、一般式［１２ｄ］の化合物またはその塩に対して0.00001〜2倍モルが好ましく、0.0001〜1倍モルがより好ましい。
この反応は、好ましくは、不活性気体（たとえば、窒素、アルゴン）雰囲気下、20〜170℃で、1分間〜1週間実施すればよい。
この反応はマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。【０１７２】
（２）
一般式［２ｂ］の化合物またはその塩は、一般式［２ａ］の化合物またはその塩を還元することにより製造できる。
この反応は、リチャード Ｃ．ラロック（Richard C. Larock）ら、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Compreheｎsive Organic Transformations）、第2版、第823〜827頁、1999年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。【０１７３】
（３）
一般式［２ｃ］の化合物またはその塩は、ヨウ化銅の存在下、ジヨードメタンの存在下、一般式［２ｂ］の化合物またはその塩に、亜硝酸エステルを反応させることにより製造できる。【０１７４】
この反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類およびニトリル類が挙げられる。【０１７５】
この反応に用いられるヨウ化銅は、ヨウ化銅（I）などが挙げられる。
ヨウ化銅の使用量は、一般式［２ｂ］の化合物またはその塩に対して、0.5〜20倍モルが好ましく、0.5〜10倍モルがより好ましい。
この反応に所望により用いられるジヨードメタンの使用量は、一般式［２ｂ］の化合物またはその塩に対して、0.5〜20倍モルが好ましく、1〜10倍モルがより好ましい。
この反応に用いられる亜硝酸エステルは、亜硝酸イソアミルなどが挙げられる。
亜硝酸エステルの使用量は、一般式［２ｂ］の化合物またはその塩に対して、0.5〜20倍モルが好ましく、1〜10倍モルがより好ましい。
この反応は、通常、20〜150℃、好ましくは、20〜100℃で30分間〜24時間実施すればよい。【０１７６】
（４）
一般式［２ｄ］の化合物またはその塩は、塩基の存在下、銅触媒の存在下、リガンドの存在下、一般式［２ｃ］の化合物またはその塩に、一般式［２８］の化合物またはその塩を反応させることより製造することができる。【０１７７】
この反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アルコール類、スルホキシド類およびアミド類などが挙げられる。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［２ｃ］の化合物またはその塩に対して、0.1〜100倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、0.1〜50倍量（ｖ/ｗ）がより好ましく、0.1〜10倍量（ｖ/ｗ）がさらに好ましい。【０１７８】
一般式［２８］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［２ｃ］の化合物またはその塩に対して、1〜10倍モルが好ましく、1〜5倍モルがより好ましい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどが挙げられる。
塩基の使用量は、式［２ｃ］の化合物またはその塩に対して、1〜50倍モルが好ましく、1〜10倍モルがより好ましい。【０１７９】
この反応に用いられる銅触媒としては、銅粉、ヨウ化銅(I)、塩化銅(I)、塩化銅(II)、酸化銅(I)、酸化銅(II)、臭化銅（I）および臭化銅(II)などが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。
好ましい銅触媒としては、ヨウ化銅(I)が挙げられる。
銅触媒の使用量は、一般式［２ｃ］の化合物またはその塩に対して、0.1〜10倍モルが好ましく、0.5〜5倍モルがより好ましい。【０１８０】
この反応に用いられるリガンドとしては、エチレングリコール、２−アセチルシクロヘキサノン、２−プロピオニルシクロヘキサノン、２−イソブチリルシクロヘキサノン、１，１０−フェナントロリン、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミンおよびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン１，２−ジアミンなどが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。
好ましいリガンドとしては、２−イソブチリルシクロヘキサノンが挙げられる。
リガンドの使用量は、一般式［２ｃ］の化合物またはその塩に対して0.2〜10倍モルが好ましく、1〜6倍モルがより好ましい。【０１８１】
この反応は、好ましくは、不活性気体（たとえば、窒素、アルゴン）雰囲気下、0〜200℃で、1分間〜48時間実施すればよい。
この反応はマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。【０１８２】
上記の製造法において、ヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基の保護基は、適宜組み替えることができる。
上記の製造法によって得られる化合物は、抽出、晶出、蒸留またはカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって、単離精製することができる。また、上記の製造法によって得られる化合物は、単離せずにそのまま次の反応に使用してもよい。【０１８３】
上記の製造法によって得られる化合物には、互変異性体または鏡像異性体が存在する場合がある。本発明は、それらの異性体を包含する。
また、結晶多形、塩、水和物または溶媒和物が存在する場合、本発明は、すべての結晶形、塩、水和物または溶媒和物を包含する。【０１８４】
本発明化合物を医薬として用いる場合、通常、薬理学的に許容される添加物を適宜混合してもよい。
添加物としては、たとえば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、矯味剤、着色剤、着香剤、界面活性剤、コーティング剤および可塑剤が挙げられる。
賦形剤としては、エリスリトール、マンニトール、キシリトールおよびソルビトールなどの糖アルコール類；白糖、粉糖、乳糖およびブドウ糖などの糖類；α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムなどのシクロデキストリン類；結晶セルロースおよび微結晶セルロースなどのセルロース類；ならびにトウモロコシデンプン、バレイショデンプンおよびアルファー化デンプンなどのでんぷん類などが挙げられる。
崩壊剤としては、たとえば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび部分α化デンプンが挙げられる。
結合剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウムおよびメチルセルロースが挙げられる。
滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸およびショ糖脂肪酸エステルが挙げられる。【０１８５】
矯味剤としては、たとえば、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、ソーマチンおよびアセスルファムカリウムが挙げられる。
着色剤としては、たとえば、二酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用赤色102号、食用黄色４号および食用黄色５号が挙げられる。
着香剤としては、たとえば、オレンジ油、レモン油、ハッカ油およびパインオイルなどの精油；オレンジエッセンスおよびペパーミントエッセンスなどのエッセンス；チェリーフレーバー、バニラフレーバーおよびフルーツフレーバーなどのフレーバー；アップルミクロン、バナナミクロン、ピーチミクロン、ストロベリーミクロンおよびオレンジミクロンなどの粉末香料；バニリン；ならびにエチルバニリンが挙げられる。
界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリソルベートおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
コーティング剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤおよびメタクリル酸コポリマーＳが挙げられる。
可塑剤としては、たとえば、クエン酸トリエチル、マクロゴール、トリアセチンおよびプロピレングリコールが挙げられる。
これらの添加物は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて用いてもよい。
配合量は、特に限定されず、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すればよい。
これらは常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。
また、投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。電離放射線またはそれに類似する作用を有する抗がん剤と併用する場合、電離放射線治療の前もしくは後または電離放射線に類似する作用を有する抗がん剤の投与前もしくは投与後に投与することができる。
通常、成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）投与により、１日、0.01〜1000mg／kgを１回から数回に分割して投与すればよい。【０１８６】
次に、本発明の代表的化合物の有用性を以下の試験例で説明する。【０１８７】
試験例１  ATM阻害試験
試験化合物のATM阻害効果を、ヒト非小細胞肺がん細胞株NCI−H460（ATCC社）におけるChk2のリン酸化を検出することによって測定した。電離放射線照射によって生じたリン酸化Chk2のレベルを、AlphaScreen SureFire（TGR Biosciences社）を用いて測定した。
NCI-H460細胞をペニシリン／ストレプトマイシンおよび終濃度10％のFBSを含有するRPMＩ-1640培地で培養した。培養したNCI-H460細胞を0.25%トリプシン処理によって収集し、カウントした。前記細胞を、96ウェルCellBIND（R）プレート（Corning International Inc.社）に各ウェル40000個ずつ播種し、37℃、5％CO2で一晩インキュベートした。その後、培地を除去し、試験化合物を添加した100μLの培地に交換した。試験化合物処理の1時間後、前記プレートの半数に電離放射線8Gyを照射した（Faxitron社、RX-650型）。電離放射線照射プレートおよび電離放射線未照射プレートを37℃、5％CO2で1時間インキュベートした。その後、培地を除去し、50μLの溶解バッファー（終濃度18%の5×Lysis Buffer（Perkin Elmer社、AlphaScreen SureFire）、終濃度10%のActivation Buffer（Perkin Elmer社、AlphaScreen SureFire）、終濃度0.1%のBenzonase（Novagen社））をウェルに加え、撹拌しながら室温で10分間インキュベーションした。その後の操作はAlphaScreen SureFireの使用説明書に従って行った。標準的なAlphaScreen設定（Ex680nmおよびEm520-620nm）を用いてTurbo Moduleを備えたPerkin Elmer EnVisionプレートリーダーで測定した。阻害率は、以下の式によって算出した。
阻害率（％）＝（（電離放射線照射プレートにおける薬剤未処理ウェルのシグナル−電離放射線照射プレートにおける薬剤処理ウェルのシグナル）／（電離放射線照射プレートにおける薬剤未処理ウェルのシグナル−電離放射線未照射プレートにおける薬剤未処理ウェルのシグナル））×100
IC50値はXLfitソフトウエア（IDBS社）を用い、シグモイド用量反応式による非線形回帰適合(Fit Model(205))によって算出した。
結果を以下に示す。【０１８８】
〜評価基準〜
＋＋＋    0.1μmol/L＞IC50
＋＋      0.1μmol/L≦IC50＜0.5μmol/L
＋        0.5μmol/L≦IC50＜2μmol/L
【表１】
2015030057.tif 000034
【０１８９】
【表２】
2015030057.tif 000035
【０１９０】
【表３】
2015030057.tif 000036
【０１９１】
【表４】
2015030057.tif 000037
【０１９２】
【表５】
2015030057.tif 000038
【０１９３】
【表６】
2015030057.tif 000039
【０１９４】
本発明化合物は、優れたＡＴＭ阻害活性を示した。【０１９５】
試験例２  電離放射線に対する感受性増強による細胞増殖阻害試験
非小細胞肺癌細胞株NCI-H460（ATCC社）をペニシリン／ストレプトマイシンおよび終濃度10％のFBSを含有するRPMI−1640培地で2×103個/mLとなるように調整したものを96ウェルCellBIND（R）プレート（Corning International Inc.社）に各ウェル100μLずつ播種した。24時間後に前記細胞の培地を試験化合物の段階希釈液または終濃度0.1％のDMSOを含む培地100μLに交換した。培地を交換した30分後に前記プレートの半数に電離放射線２Gyを照射（Faxitron社、RX-650型）した。電離放射線照射プレートおよび電離放射線未照射プレートの細胞を37℃、5％CO2で120時間培養した。Cell Titer Glo（Promega社）の使用説明書に従い、各ウェルに等しい体積のCell Titer Glo反応液を加えた後、発光量を測定した。発光量は細胞のATP濃度に比例するため、発光量を生細胞数の指標とした。試験化合物による電離放射線に対する感受性増強効果（SER）は以下の式によって算出した。
SER＝（電離放射線照射プレートにおける終濃度0.1%のDMSOを含むウェルの発光量×電離放射線未照射プレートにおける化合物を含むウェルの発光量）／（電離放射線照射プレートにおける試験化合物を含むウェルの発光量×電離放射線未照射プレートにおける終濃度0.1%のDMSOを含むウェルの発光量）
各化合物濃度におけるSERを、XLfitソフトウエア（IDBS社）を用いてシグモイド用量反応式による非線形回帰適合(Fit Model(205))によってプロットし、SER＝2となる濃度（SER2）を算出した。SER2は電離放射線照射時における細胞増殖の50％阻害をもたらす化合物濃度に相当する。
結果を以下に示す。【０１９６】
〜評価基準〜
＋＋＋    0.1μmol/L＞IC50
＋＋      0.1μmol/L≦IC50＜0.5μmol/L
＋        0.5μmol/L≦IC50＜2μmol/L
【表７】
2015030057.tif 000040
【０１９７】
【表８】
2015030057.tif 000041
【０１９８】
本発明化合物は、優れた電離放射線に対する感受性増強効果を示した。【０１９９】
試験例３  マウス皮下移植腫瘍における電離放射線に対する感受性増強効果の評価
6週齢の雄性Balb/c nu/nuマウス（日本クレア社）を使用した。ヒト肺がん細胞株NCI−H460（ATCC社）を無血清培地に懸濁し、マウスの右肢大腿部皮下に移植した。移植から10日後に、平均腫瘍体積が200-250mm3となるように試験化合物非投与群（対照群）と試験化合物投与群に群分けを行い、X線照射処置および試験化合物投与を開始した。小動物用放射線照射機(Precision X‐RAY社、X‐RAD225）を用いて、マウス当たり一回の照射が225kV、13.3mA（約1.9Gy/min）となるように照射条件を設定した。腫瘍移植部付近を除く全てを鉛板にて遮蔽し、局所照射を行った。試験化合物を可溶化溶媒に溶解し、3〜50mg/kgの用量で一日一回、試験化合物投与群のマウスの静脈内に投与した。X線照射処置終了後、経日的に腫瘍径を測定し、腫瘍体積を算出した。腫瘍体積は、腫瘍の長径および短径を測定し、以下の式によって算出した。
腫瘍体積（mm3）＝長径（mm）×短径（mm）×短径（mm）／2
対照群の平均腫瘍体積が2000mm3を超えた日を試験終了日とし、試験終了日における対照群に対する試験化合物投与群の腫瘍体積率を算出した。腫瘍体積率は、以下の式によって算出した。
腫瘍体積率（%）＝100×（（試験終了日の試験化合物投与群の平均腫瘍体積）−（試験開始日の試験化合物投与群の平均腫瘍体積））／（（試験終了日の対照群の平均腫瘍体積）−（試験開始日の対照群の平均腫瘍体積））
実施例１−１２−２、実施例１−１２−１３７−１、実施例１−１２−１３９−１、実施例１−１２−１４０−２、実施例１−１２−１４４−１、実施例１−１３−２−２、実施例１−１３−３−２、実施例１−１７−１−２、実施例１−２２−１２−２、実施例１−４１−１−２、実施例２−２−２４、実施例２−１４−２、実施例２−１４−９４−１、実施例２−２８−２、実施例４−８−５、実施例４−８−１９および実施例４−８−２３の化合物を投与した試験化合物投与群の腫瘍体積率は80%以下であり、対照群に比べて20%以上低値であった。
本発明化合物は、優れた電離放射線に対する感受性増強効果を示した。【０２００】
次に、本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
特に記載のない場合、カラムクロマトグラフィーによる精製は、自動精製装置ISOLERA（Biotage社）または中圧液体クロマトグラフYFLC W-prep 2XY（山善株式会社）を使用した。
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、SNAP KP-Sil Cartridge（Biotage社）、ハイフラッシュカラムW001、W002、W003、W004またはW005（山善株式会社）を使用した。
ＮＨシリカは、SNAP KP-NH Cartridge（Biotage社）を使用した。
溶離液における混合比は、容量比である。
たとえば、「クロロホルム:メタノール＝90:10→50:50」は、「クロロホルム:メタノール＝90:10」の溶離液を「クロロホルム:メタノール＝50:50」の溶離液へ変化させたことを意味する。【０２０１】
超臨界流体クロマトグラフィーは、SFC 30（Waters社）を使用した。【０２０２】
分取薄層シリカゲルクロマトグラフィーは、PLCガラスプレートシリカゲルF60（メルク社）を使用した。
ＮＨシリカは、PLC05 Plates NH（富士シリシア社）を使用した。【０２０３】
逆相分取ＨＰＬＣは、Waters 2998 Photodiode Array（PDA）Detector（Waters社）、Waters 600 Controller（Waters社）、Waters 2767 Sample Manager（Waters社）一式およびYMC-Actus ProC18,30X50mmカラム（YMC社）を用いた。【０２０４】
ＭＳスペクトルは、ACQUITY SQD LC/MS System（Waters社、イオン化法：ESI（ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化）法またはLCMS-2010EV（島津製作所、イオン化法：ESIおよびAPCI（Atomospheric Pressure ChemicalIonization、大気圧化学イオン化）を同時に行うイオン化法を用いて測定した。
特に記載のない場合、表中のMSは、MS(ESI m/z):(M+H)を意味する。【０２０５】
マイクロウェーブ反応装置は、Initiator Sixty（Biotage社）を使用した。
フロー式水素化反応装置は、H-Cube（ThalesNano社）を使用した。【０２０６】
NMRスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、Bruker AV300（Bruker社）を用いて測定し、全δ値をppmで示した。
特に記載のない場合、表中のNMRスペクトルの溶媒は、DMSO-d6である。DMSO-d6以外の溶媒を使用した場合は、カッコ内に溶媒名を記載した。【０２０７】
保持時間（ＲＴ）は、SQD（Waters社）を用いて測定し、分（min）で示した。
カラム：Waters社製BEHC 18 1.7μm, 2.1x30 mm
溶媒：A液：0.1％ギ酸−水
B液：0.1％ギ酸−アセトニトリル
グラジエントサイクル: 0.00min（A液/B液＝95/5）、2.00min（A液/B液＝5/95）、3.00min（A液/B液＝5/95）、3.01min（A液/B液＝100/0）、3.80min（A液/B液＝100/0）
流速：0.5 mL/min
カラム温度：室温
検出波長:254nm【０２０８】
各実施例において各略号は、以下の意味を有する。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｕ：ブチル
Ｂｚ：ベンゾイル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｅｔ：エチル
ＭＰＭ：４−メトキシベンジル
Ｍｓ：メチルスルホニル
Ｐｈ：フェニル
ＲａＮｉ：ラネーニッケル
ＳＥＭ：（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｔｆ：トリフルオロメチルスルホニル
ＴＭＳ：トリメチルシリル
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル
ＤＭＳＯ-ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＴＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＲＴ（ｍｉｎ）：保持時間（分）【０２０９】
参考例１
【化３２】
2015030057.tif 000042
（１）
氷冷下、４−メトキシベンジルアルコール(196mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に水素化ナトリウム(103mg、60%、流動パラフィンに分散)を加え、0.5時間撹拌した。反応混合物に４−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）モルホリン(300mg)を加え、18時間還流した。反応混合物を0℃まで冷却後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=1:0→4:1）で精製し、無色油状の４−（２−クロロ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−４−イル）モルホリン(418mg)を得た。
MS(ESI m/z):335(M+H)
RT(min):1.69【０２１０】
（２）
参考例１（１）で得られた４−（２−クロロ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−４−イル）モルホリン(7.0g)の１，４−ジオキサン(350mL)溶液に、塩化リチウム(5.3g)、１，１，１，２，２，２−ヘキサブチルジスタンナン(53mL)およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(2.3g)を加え、窒素気流下で62時間還流した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトろ過し、不溶物を除去した。ろ液にシリカゲル(50g)を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝7:3）で精製し、黄色油状の４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−（トリブチルスタンニル）ピリジン−４−イル）モルホリン(560mg)を得た。
MS(ESI m/z):591(M+H)
RT(min):1.77【０２１１】
参考例２
【化３３】
2015030057.tif 000043
４−（６−クロロ−２−ヨードピリミジン−４−イル）モルホリンを用いて、参考例１（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
４−（２−ヨード−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−４−イル）モルホリン
MS(ESI m/z):428(M+H)
RT(min):1.74【０２１２】
参考例３
【化３４】
2015030057.tif 000044
（１）
氷冷下、２−フルオロ−５−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(2.4g)の水(15mL)溶液に亜硫酸ナトリウム(4.4g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に濃塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、白色固体の２−フルオロ−５−ニトロベンゼンスルフィン酸(1.4g)を得た。
MS(ESI m/z):204(M-H)
RT(min):0.51【０２１３】
（２）
参考例３（１）で得られた２−フルオロ−５−ニトロベンゼンスルフィン酸(1.4g)の水(10mL)溶液に、水酸化ナトリウム(810mg)および２−ブロモベンゼンチオール(1.2g)を加え、窒素気流下で0.5時間還流した。反応混合物を0℃まで冷却後、濃塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、褐色固体の２−（（２−ブロモフェニル）チオ）−５−ニトロベンゼンスルフィン酸(2.3g)を得た。
MS(ESI m/z):372(M-H)
RT(min):1.06【０２１４】
（３）
窒素気流下、参考例３（２）で得られた２−（（２−ブロモフェニル）チオ）−５−ニトロベンゼンスルフィン酸(2.3g)およびイートン試薬(30mL)の混合物を、50℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、5.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた固体をメタノールで洗浄し、褐色固体の１−ブロモ−７−ニトロチアントレン(840mg)を得た。
MS(ESI m/z):341(M+H)
RT(min):2.04【０２１５】
（４）
参考例３（３）で得られた１−ブロモ−７−ニトロチアントレン(840mg)、鉄粉(480mg)、塩化アンモニウム(260mg)、テトラヒドロフラン(10mL)、エタノール(10mL)および水(2mL)の混合物を、90℃で1時間撹拌し、120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトろ過し、不溶物を除去した。減圧下で溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:1、ＮＨシリカ）で精製し、褐色固体の６−ブロモチアントレン−２−アミン(500mg)を得た。
MS(ESI m/z):312(M+H+2)
RT(min):1.69【０２１６】
（５）
参考例３（４）で得られた６−ブロモチアントレン−２−アミン(500mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(700mg)を加え、5時間還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=1:0→1:1）で精製し、無色油状のｔｅｒｔ−ブチル  （６−ブロモチアントレン−２−イル)カルバマート(390mg)を得た。
MS(ESI m/z):411(M+H)
RT(min):2.14【０２１７】
（６）
窒素気流下、参考例３（５）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （６−ブロモチアントレン−２−イル）カルバマート(580mg)、ビスピナコラートジボロン(430mg)、酢酸カリウム(420mg)および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体(170mg)を１，４−ジオキサン(8mL)およびジメチルスルホキシド(0.8mL)の混合溶媒に加え、90℃で19時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:1）で精製し、褐色固体のｔｅｒｔ−ブチル  （６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアントレン−２−イル）カルバマート(580mg)を得た。
MS(ESI m/z):458(M+H)
RT(min):2.19【０２１８】
（７）
窒素気流下、参考例３（６）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアントレン−２−イル）カルバマート(580mg)、炭酸ナトリウム(400mg)、４−（２−クロロ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−４−イル）モルホリン(430mg)およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）(45mg)を１，２−ジメトキシエタン(20mL)および水(5mL)の混合溶媒に加え、120℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:1）で精製し、褐色油状のｔｅｒｔ−ブチル  （６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）カルバマート(300mg)を得た。
MS(ESI m/z):630(M+H)
RT(min):2.02【０２１９】
参考例４
【化３５】
2015030057.tif 000045
（１）
窒素気流下、１−ブロモ−７−ニトロチアントレン(500mg)の１，４−ジオキサン(15mL)溶液に、４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−（トリブチルスタンニル）ピリジン−４−イル）モルホリン(1.1g)およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）(21mg)を加え、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物をろ去した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=1:0→3:1）で精製し、黄色固体の４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−（７−ニトロチアントレン−１−イル）ピリジン−４−イル）モルホリン(630mg)を得た。
MS(ESI m/z):560(M+H)
RT(min):2.11【０２２０】
（２）
参考例３（４）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）チアントレン−２−アミン
MS(ESI m/z):530(M+H)
RT(min):1.60【０２２１】
参考例５
【化３６】
2015030057.tif 000046
（１）
１−ブロモ−７−ニトロチアントレン(10.0g)の１，４−ジオキサン(147mL)溶液にビスピナコラートジボロン(9.0g)、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体(1.2g)および酢酸カリウム(8.7g)を加え、窒素気流下、90℃で2時間撹拌した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体(1.2g)を加え、90℃で1時間撹拌した後、100℃で1.5時間撹拌した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体(1.2g)を加え、100℃で1.5時間撹拌した。反応混合物に、４−（２−クロロ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−４−イル）モルホリン(11.8g)、炭酸カリウム(12.2g)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル(5.1g)および水(29mL)を加え、110℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加えて、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=1:0→3:1)で精製し、黄色固体の４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−（７−ニトロチアントレン−１−イル）ピリジン−４−イル）モルホリン(16.4g)を得た。
MS(ESI m/z):560(M+H)
RT(min):2.11【０２２２】
（２）
参考例３（４）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）チアントレン−２−アミン
MS(ESI m/z):530(M+H)
RT(min):1.60【０２２３】
参考例６
【化３７】
2015030057.tif 000047
６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）チアントレン−２−アミン(7.9g)のテトラヒドロフラン(73mL)溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）(2.8g)、ジヨードメタン(5.9mL)および亜硝酸イソアミル(5.9mL)を加え、85℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=1:0→7:3)で精製し、黄色固体の４−（２−（７−ヨードチアントレン−１−イル）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−４−イル）モルホリン(4.6g)を得た。
MS(ESI m/z):641(M+H)
RT(min):2.33【０２２４】
参考例７
【化３８】
2015030057.tif 000048
参考例６と同様にして、以下の化合物を得た。
１−ブロモ−７−ヨードチアントレン
MS(ESI m/z):422(M+H)
RT(min):2.38【０２２５】
参考例８
【化３９】
2015030057.tif 000049
（１）
２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸(1.0g)のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド(20mL)溶液に、炭酸カリウム(3.5g)および２−ブロモフェノール(1.0g)を加え、90℃で5時間、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、1mol/L塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール:酢酸エチル=0:1→1:4）で精製し、褐色固体の２−（２−ブロモフェノキシ）−５−ニトロ安息香酸(1.8g)を得た。【０２２６】
（２）
窒素気流下、参考例８（１）で得られた２−（２−ブロモフェノキシ)−５−ニトロ安息香酸(100mg)およびイートン試薬(2mL)の混合物を、50℃で1.5時間、100℃で1時間、150℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、氷を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を水およびメタノールで順次洗浄し、白色固体の５−ブロモ−２−ニトロ−９Ｈ−キサンテン−９−オン(81mg)を得た。
MS(ESI m/z):320(M+H)
RT(min):1.66【０２２７】
（３）
氷冷下、参考例８（２）で得られた５−ブロモ−２−ニトロ−９Ｈ−キサンテン−９−オン(3.0g)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に1.0mol/Lボラン−テトラヒドロフラン錯体／テトラヒドロフラン溶液(2mL)を加え、室温で0.75時間撹拌し、さらに2時間還流した。反応混合物を室温まで冷却後、メタノールを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、５−ブロモ−２−ニトロ−９Ｈ−キサンテン(2.8g)を得た。
MS(ESI m/z):306(M+H)
RT(min):1.88【０２２８】
（４）〜（７）
参考例３（４）〜参考例３（７）と同様にして、以下の化合物を得た。
５−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−２−アミン
MS(ESI m/z):276(M+H)
RT(min):1.12【０２２９】
ｔｅｒｔ−ブチル  （５−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）カルバマート
MS(ESI m/z):376(M+H)
RT(min):2.00【０２３０】
ｔｅｒｔ−ブチル  （５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）カルバマート
MS(ESI m/z):424(M+H)
RT(min):2.03【０２３１】
ｔｅｒｔ−ブチル  （５−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）カルバマート【０２３２】
参考例９−１
【化４０】
2015030057.tif 000050
（１）
窒素気流下、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸(2.3g)、炭酸ナトリウム(3.2g)、４−（２−クロロ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−４−イル）モルホリン(5g)およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）(110mg)を１，２−ジメトキシエタン(50mL)および水(15mL)の混合溶媒に加え、90℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をメタノールで洗浄し、白色固体の２−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）フェノール(5.4g)を得た。
MS(ESI m/z):393(M+H)
RT(min):1.62【０２３３】
（２）
参考例９−１（１）で得られた２−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）フェノール(5.4g)のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド(30mL)溶液に、炭酸カリウム(4.8g)および２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸(3.1g)を加え、140℃で5.5時間撹拌した。さらに２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸(260mg)を加え、150℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、6mol/L塩酸でpH3.5に調整し、析出した固体をろ取し、白色固体の２−（２−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）フェノキシ）−５−ニトロ安息香酸(8.3g)を得た。【０２３４】
（３）
窒素気流下、参考例９−１（２）で得られた２−（２−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）フェノキシ）−５−ニトロ安息香酸(7.7g)およびイートン試薬(45mL)の混合物を、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、氷を加え、28%アンモニア水で中和し、析出した固体をろ取した。得られた固体をメタノールで洗浄し、４−モルホリノ−６−（７−ニトロ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン(7.1g)を得た。【０２３５】
（４）
参考例８（３）と同様にして以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（７−ニトロ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン【０２３６】
参考例９−２
【化４１】
2015030057.tif 000051
（１）
５−ブロモ−２−ニトロ−９Ｈ−キサンテン(2.0g)の１，４−ジオキサン(33mL)溶液にビスピナコラートジボロン(2.0g)、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体(0.80g)および酢酸カリウム(1.9g)を加え、窒素気流下、90℃で3時間撹拌した。反応混合物に、４−（２−クロロ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−４−イル）モルホリン(2.6g)、炭酸カリウム(2.7g)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル(1.1g)および水(6.6mL)を加え、110℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加えて、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチルおよびメタノールを加えた。析出した固体をろ取し、褐色固体の４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−（７−ニトロ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）ピリジン−４−イル）モルホリン(3.4g)を得た。
MS(ESI m/z):526(M+H)
RT(min):1.53【０２３７】
（２）
参考例３（４）と同様にして、以下の化合物を得た。
５−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−アミン
MS(ESI m/z):496(M+H)
RT(min):1.03【０２３８】
（３）
参考例６と同様にして、以下の化合物を得た。
４−（２−（７−ヨード−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−４−イル）モルホリン
MS(ESI m/z):607(M+H)
RT(min):1.72【０２３９】
参考例１０
【化４２】
2015030057.tif 000052
（１）
４−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）モルホリン(1.0g)のメタノール(2mL)溶液に28%ナトリウムメトキシド／メタノール溶液(2mL)を加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、120℃、0.5時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、析出した固体をろ取し、白色固体の４−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）モルホリン(1.0g)を得た。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:6.40(1H,d,J=1.8Hz),5.95(1H,d,J=1.8Hz),3.89(3H,s),3.81(4H,t,J=5.0Hz),3.24(4H,t,J=5.0Hz).【０２４０】
（２）
参考例３（７）と同様にして以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  （５−（６−メトキシ−４−モルホリノピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）カルバマート【０２４１】
（３）
参考例１０（２）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （５−（６−メトキシ−４−モルホリノピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）カルバマートおよび4.0mol/L塩化水素／１，４−ジオキサン（20mL）の混合物を、室温で0.5時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、淡黄色固体の５−（６−メトキシ−４−モルホリノピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−アミンの塩酸塩(370mg)を得た。
MS(ESI m/z):390(M+H)
RT(min):0.67【０２４２】
参考例１１
【化４３】
2015030057.tif 000053
（１）〜（３）
参考例８（１）〜参考例８（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−５−ニトロベンゾアート【０２４３】
４−ブロモ−１−フルオロ−７−ニトロ−９Ｈ−キサンテン−９−オン
MS(ESI m/z):338(M+H)
RT(min):1.54【０２４４】
４−ブロモ−１−フルオロ−７−ニトロ−９Ｈ−キサンテン【０２４５】
（４）、（５）
参考例３（４）、参考例３（５）と同様にして、以下の化合物を得た。
５−ブロモ−８−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−２−アミン
MS(ESI m/z):294(M+H)
RT(min):1.22【０２４６】
ｔｅｒｔ−ブチル  （５−ブロモ−８−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）カルバマート
MS(ESI m/z):394(M+H)
RT(min):2.02【０２４７】
（６）
参考例１１（５）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （５−ブロモ−８−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）カルバマート(50mg)の１，４−ジオキサン(2.5mL)溶液に、４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−（トリブチルスタンニル）ピリジン−４−イル）モルホリン(90mg)、塩化リチウム(16mg)およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）(9.0mg)を加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、130℃、1時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物をろ去した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:1）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （８−フルオロ−５−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル)−９Ｈ−キサンテン−２−イル）カルバマートを得た。
MS(ESI m/z):614(M+H)
RT(min):1.70【０２４８】
参考例１２
【化４４】
2015030057.tif 000054
（１）〜（６）
参考例１１と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）−５−ニトロベンゾアート【０２４９】
５−ブロモ−６−フルオロ−２−ニトロ−９Ｈ−キサンテン−９−オン【０２５０】
５−ブロモ−６−フルオロ−２−ニトロ−９Ｈ−キサンテン
MS(ESI m/z):324(M+H)
RT(min):1.84【０２５１】
５−ブロモ−６−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−２−アミン
MS(ESI m/z):294(M+H)
RT(min):1.17【０２５２】
ｔｅｒｔ−ブチル  （５−ブロモ−６−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）カルバマート【０２５３】
ｔｅｒｔ−ブチル  （６−フルオロ−５−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル)−９Ｈ−キサンテン−２−イル）カルバマート
MS(ESI m/z):614(M+H)
RT(min):1.63【０２５４】
参考例１３
【化４５】
2015030057.tif 000055
（１）〜（５）
参考例１１（１）〜参考例１１（５）と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−５−ニトロ安息香酸
MS(ESI m/z):356(M+H)
RT(min):1.37【０２５５】
４−ブロモ−２−フルオロ−７−ニトロ−９Ｈ−キサンテン−９−オン【０２５６】
４−ブロモ−２−フルオロ−７−ニトロ−９Ｈ−キサンテン
MS(ESI m/z):325(M+H)
RT(min):1.87【０２５７】
５−ブロモ−７−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−２−アミン
MS(ESI m/z):294(M+H)
RT(min):1.19【０２５８】
ｔｅｒｔ−ブチル  （５−ブロモ−７−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）カルバマート
MS(ESI m/z):394(M+H)
RT(min):2.00【０２５９】
（６）
窒素気流下、参考例１３（５）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （５−ブロモ−７−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）カルバマート(180mg)、ビスピナコラートジボロン(128mg)、酢酸カリウム(112mg)および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体(56mg)を１，４−ジオキサン(2mL)およびジメチルスルホキシド(0.2mL)の混合溶媒に加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、130℃、0.5時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=1:0→0:1）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （７−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）カルバマート(197mg)を得た。【０２６０】
（７）
窒素気流下、参考例１３（６）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （７−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）カルバマート(197mg)、炭酸ナトリウム(95mg)、４−（２−クロロ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−４−イル）モルホリン(164mg)およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）(32mg)を１，２−ジメトキシエタン(1.78mL)および水(0.45mL)の混合溶媒に加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、130℃、0.5時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=1:0→0:1）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （７−フルオロ−５−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）カルバマート(181mg)を得た。
MS(ESI m/z):614(M+H)
RT(min):1.84【０２６１】
参考例１４
【化４６】
2015030057.tif 000056
（１）〜（７）
参考例１３（１）〜参考例１３（７）と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（２−ブロモ−４−メチルフェノキシ）−５−ニトロ安息香酸
MS(ESI m/z):352(M+H)
RT(min):1.49【０２６２】
４−ブロモ−２−メチル−７−ニトロ−９Ｈ−キサンテン−９−オン
MS(ESI m/z):334(M+H)
RT(min):1.80【０２６３】
４−ブロモ−２−メチル−７−ニトロ−９Ｈ−キサンテン【０２６４】
５−ブロモ−７−メチル−９Ｈ−キサンテン−２−アミン
MS(ESI m/z):290(M+H)
RT(min):1.22【０２６５】
ｔｅｒｔ−ブチル  （５−ブロモ−７−メチル−９Ｈ−キサンテン−２−イル）カルバマート【０２６６】
ｔｅｒｔ−ブチル  （７−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）カルバマート【０２６７】
ｔｅｒｔ−ブチル  （５−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−７−メチル−９Ｈ−キサンテン−２−イル）カルバマート
MS(ESI m/z):610(M+H)
RT(min):1.65【０２６８】
（８）
実施例１−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−アミノ−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩
MS(ESI m/z):390(M+H)
RT(min):0.82【０２６９】
参考例１５
【化４７】
2015030057.tif 000057
（１）
３−フルオロイソニコチン酸(1.0g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液にＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン(87mg)、ｔｅｒｔ−ブタノール(5mL)および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(3.1g)を加え、75℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=1:0→7:3）で精製し、無色油状のｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロイソニコチナート(1.3g)を得た。
MS(ESI m/z):198(M+H)【０２７０】
（２）
参考例８（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）イソニコチナート
MS(ESI m/z):330(M+H)【０２７１】
（３）
参考例１５（２）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）イソニコチナート(556mg)の１，４−ジオキサン(10mL)溶液に濃塩酸(2mL)を加え、50℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去し、白色固体の３−（４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）イソニコチン酸を得た。
MS(ESI m/z):274(M+H)【０２７２】
（４）
参考例１５（３）で得られた３−（４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）イソニコチン酸およびイートン試薬(10mL)の混合物を50℃で1時間、80℃で3時間、100℃で60時間、120℃で24時間、130℃で24時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、メタノール(50mL)に注ぎ、3時間還流した。反応混合物を0℃まで冷却後、25%アンモニア水を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、褐色固体のメチル  ５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラート(296mg)を得た。
MS(ESI m/z):256(M+H)【０２７３】
（５）
参考例１５（４）で得られたメチル  ５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラート(296mg)のクロロホルム(5mL)溶液にメタクロロ過安息香酸(300mg)を加え、室温で60時間撹拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で0.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、淡黄色固体の７−（メトキシカルボニル）−５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン  ２−オキシド(265mg)を得た。
MS(ESI m/z):272(M+H)【０２７４】
（６）
参考例１５（５）で得られた７−（メトキシカルボニル）−５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン  ２−オキシド(4.0g)のクロロホルム(30mL)溶液にオキシ塩化リン(20mL)を加え、1.5時間還流した。クロロホルム(20mL)を加え、1時間還流し、さらにオキシ塩化リン(10mL)およびクロロホルム(30mL)を加え、3時間還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にクロロホルムを加え、炭酸カリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサン／酢酸エチル＝１／１の混合溶媒で洗浄し、褐色固体のメチル  １−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラート(3.0g)を得た。
MS(ESI m/z):290(M+H)【０２７５】
（７）
参考例１５（６）で得られたメチル  １−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラート(3.0g)のメタノール(30mL)溶液に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(21mL)を加え、室温で12時間撹拌した。メタノール(50mL)および水(30mL)を加え、50℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に水を加えた後、2mol/L塩酸を滴下した。析出した固体をろ取し、褐色固体の１−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸(2.8g)を得た。
MS(ESI m/z):276(M+H)【０２７６】
（８）
参考例１５（７）で得られた１−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸(1.5g)のｔｅｒｔ−ブタノール(100mL)溶液にトリエチルアミン(1.8mL)を加えた後、80℃でジフェニルリン酸アジド（1.4mL）を加え、13時間還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をメタノールで洗浄した。得られた固体にトルエンを加え、100℃で0.5時間撹拌した後、熱時ろ過し、25％メタノール水溶液で洗浄し、黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル  （１−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）カルバマート(819mg)を得た。
MS(ESI m/z):347(M+H)【０２７７】
（９）
参考例１５（８）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （１−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）カルバマート(163mg)の１，４−ジオキサン(15mL)溶液に４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−（トリブチルスタンニル）ピリジン−４−イル）モルホリン(275mg)、塩化リチウム(60mg)およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）(33mg)を加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、130℃、1時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にクロロホルムを加え、セライトろ過した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=1:0→19:1）で精製し、黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル  （１−（６−（（４−メトキシベンジル)オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）カルバマート(103mg)を得た。
MS(ESI m/z):611(M+H)【０２７８】
（１０）
参考例１５（９）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （１−（６−（（４−メトキシベンジル)オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）カルバマート(121mg)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液にメタノール(20mL)および水素化ホウ素ナトリウム(15mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で0.5時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル  （５−ヒドロキシ−１−（６−（（４−メトキシベンジル)オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）カルバマートを得た。【０２７９】
（１１）
参考例１５（１０）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （５−ヒドロキシ−１−（６−（（４−メトキシベンジル)オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）カルバマートにジクロロメタン(3mL)、トリエチルシラン(0.3mL)およびトリフルオロ酢酸(0.12mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=1:0→97:3）で精製し、橙色固体のｔｅｒｔ−ブチル  （１−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）カルバマート(32mg)を得た。
MS(ESI m/z):477(M+H)
RT(min):1.30【０２８０】
（１２）
参考例１５（１１）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （１−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）カルバマート(32mg)のメタノール(1mL)溶液に4.0mol/L塩化水素／１，４−ジオキサン（5.0mL）を加え、50℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去し、褐色固体の６−（７−アミノ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩(32mg)を得た。【０２８１】
参考例１６
【化４８】
2015030057.tif 000058
（１）
参考例８（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル  ２−（２−ブロモフェノキシ)−４−ニトロベンゾアート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.06(1H,d,J=8.6Hz),7.98(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),7.70(1H,dd,J=7.9,1.7Hz),7.56(1H,d,J=2.0Hz),7.36(1H,td,J=7.8,1.5Hz),7.15(1H,td,J=7.8,1.3Hz),7.05(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),3.93(3H,s).【０２８２】
（２）
参考例１６（１）で得られたメチル  ２−（２−ブロモフェノキシ)−４−ニトロベンゾアート(12.5g)のジクロロメタン(10mL)溶液にメタノール(10mL)および2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を加え、110℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、ジクロロメタンで洗浄し、水層に2mol/L塩酸をpH2になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、２−（２−ブロモフェノキシ)−４−ニトロ安息香酸(11.8g)を得た。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.30(1H,d,J=8.6Hz),8.01(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),7.73(1H,dd,J=7.9,1.7Hz),7.48(1H,dd,J=7.6,2.0Hz),7.43(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),7.27-7.22(1H,m),7.20(1H,dd,J=8.1,1.5Hz).【０２８３】
（３）
参考例１６（２）で得られた２−（２−ブロモフェノキシ)−４−ニトロ安息香酸(4.8g)およびメタンスルホン酸(30mL)の混合物を、100℃で17時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、氷に注いだ。析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄し、褐色固体の５−ブロモ−３−ニトロ−９Ｈ−キサンテン−９−オン(2.0g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:8.49(1H,d,J=2.0Hz),8.43(1H,d,J=8.6Hz),8.28(1H,d,J=2.0Hz),8.25(1H,t,J=1.5Hz),8.22(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),7.48(1H,t,J=7.9Hz).【０２８４】
（４）
参考例８（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
５−ブロモ−３−ニトロ−９Ｈ−キサンテン
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:8.00(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),7.86(1H,d,J=2.3Hz),7.63-7.55(2H,m),7.32(1H,dd,J=7.6,1.3Hz),7.08(1H,t,J=7.8Hz),4.26(2H,s).【０２８５】
（５）〜（８）
参考例３（４）〜参考例３（７）と同様にして、以下の化合物を得た。
５−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−３−アミン
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.41(1H,dd,J=7.9,1.3Hz),7.09(1H,dd,J=7.6,1.3Hz),6.94(1H,d,J=7.9Hz),6.87(1H,t,J=7.8Hz),6.53(1H,d,J=2.3Hz),6.42(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),3.95(2H,s),3.66(2H,brs).【０２８６】
ｔｅｒｔ−ブチル  （５−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.42(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),7.33(1H,d,J=1.7Hz),7.13-7.03(2H,m),6.98(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),6.88(1H,t,J=7.8Hz),6.46(1H,brs),4.00(2H,s),1.53(9H,s).【０２８７】
ｔｅｒｔ−ブチル  （５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル）カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.54(1H,dd,J=7.1,1.5Hz),7.30-7.21(2H,m),7.05(1H,d,J=8.3Hz),7.01(1H,t,J=7.3Hz),6.91(1H,d,J=2.6Hz),6.41(1H,brs),3.95(2H,s),1.53(9H,s),1.40(12H,s).【０２８８】
ｔｅｒｔ−ブチル  （５−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル）カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.88(1H,dd,J=7.3,2.0Hz),7.49(1H,s),7.42(2H,d,J=8.6Hz),7.34(1H,d,J=2.0Hz),7.17(1H,dd,J=7.6,2.0Hz),7.13(1H,d,J=7.6Hz),7.07(1H,d,J=8.3Hz),6.90(2H,d,J=8.9Hz),6.73(1H,dd,J=8.1,2.1Hz),6.47(1H,brs),6.12(1H,d,J=2.3Hz),5.40(2H,s),4.02(2H,s),3.91(4H,t,J=5.0Hz),3.81(3H,s),3.38(4H,t,J=4.8Hz),1.51(9H,s).【０２８９】
参考例１７
【化４９】
2015030057.tif 000059
（１）
参考例１５（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−フルオロ−６−ニトロベンゾアート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.96(1H,d,J=8.3Hz),7.55(1H,td,J=8.3,5.5Hz),7.45(1H,td,J=8.3,1.2Hz),1.62(9H,s).【０２９０】
（２）
参考例８（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−ブロモフェノキシ)−６−ニトロベンゾアート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.91(1H,dd,J=8.3,1.0Hz),7.66(1H,dd,J=7.9,1.7Hz),7.43(1H,t,J=8.3Hz),7.32(1H,td,J=7.8,1.4Hz),7.10(1H,td,J=7.8,1.5Hz),7.07-7.00(2H,m),1.58(9H,s).【０２９１】
（３）
参考例１７（２）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−ブロモフェノキシ)−６−ニトロベンゾアート(2.6g)および4.0mol/L塩化水素／１，４−ジオキサン(5mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。2mol/L塩酸(1mL)を加え、室温で3時間撹拌し、さらに100℃で1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:メタノール=1:0→8:2）で精製し、２−（２−ブロモフェノキシ)−６−ニトロ安息香酸(1.5g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:7.97(1H,dd,J=8.3,0.7Hz),7.79(1H,dd,J=7.9,1.7Hz),7.65(1H,t,J=8.4Hz),7.45(1H,td,J=7.8,1.3Hz),7.25-7.19(2H,m),7.13(1H,dd,J=8.1,1.5Hz).【０２９２】
（４）
参考例３（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
５−ブロモ−１−ニトロ−９Ｈ−キサンテン−９−オン
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:8.25(1H,dd,J=7.9,1.7Hz),8.13(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),8.07(1H,dd,J=8.6,7.6Hz),7.99(1H,dd,J=8.8,1.2Hz),7.84(1H,dd,J=7.3,1.3Hz),7.46(1H,t,J=7.9Hz).【０２９３】
（５）
参考例８（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
５−ブロモ−１−ニトロ−９Ｈ−キサンテン
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:7.86(1H,t,J=4.6Hz),7.58-7.52(3H,m),7.34(1H,dd,J=7.6,1.3Hz),7.06(1H,t,J=7.8Hz),4.41(2H,s).【０２９４】
（６）〜（９）
参考例３（４）〜参考例３（７）と同様にして、以下の化合物を得た。
５−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−１−アミン
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:7.49(1H,dd,J=7.9,1.3Hz),7.21(1H,dd,J=7.6,1.3Hz),6.97(1H,t,J=7.6Hz),6.91(1H,t,J=8.1Hz),6.40(1H,dd,J=8.3,1.0Hz),6.28(1H,dd,J=8.1,0.8Hz),5.19(2H,s),3.78(2H,s).【０２９５】
ｔｅｒｔ−ブチル  （５−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−１−イル）カルバマート
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:8.74(1H,s),7.51(1H,dd,J=7.9,1.3Hz),7.28(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),7.22(1H,s),7.20(1H,d,J=1.0Hz),7.01(1H,t,J=7.8Hz),6.90(1H,t,J=4.8Hz),3.99(2H,s),1.48(9H,s).【０２９６】
ｔｅｒｔ−ブチル  （５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−１−イル）カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.55(1H,dd,J=7.3,1.7Hz),7.50(1H,d,J=8.3Hz),7.24(1H,d,J=2.0Hz),7.16(1H,t,J=8.1Hz),7.01(1H,t,J=7.4Hz),6.83(1H,dd,J=8.3,1.0Hz),6.26(1H,s),3.88(2H,s),1.53(9H,s),1.40(12H,s).【０２９７】
ｔｅｒｔ−ブチル  （５−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−１−イル）カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.78(1H,dd,J=7.6,1.7Hz),7.54(1H,d,J=8.3Hz),7.41(2H,d,J=8.6Hz),7.23-7.08(4H,m),6.90(2H,d,J=8.6Hz),6.72(1H,dd,J=8.3,1.0Hz),6.30(1H,s),6.13(1H,d,J=2.0Hz),5.38(2H,s),3.98(2H,s),3.85(4H,t,J=5.0Hz),3.81(3H,s),3.33(4H,t,J=4.8Hz),1.55(9H,s).【０２９８】
参考例１８
【化５０】
2015030057.tif 000060
（１）
参考例３（７）と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  （５−（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−モルホリノピリミジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）カルバマート
MS(ESI m/z):597(M+H)
RT(min):2.01【０２９９】
（２）
参考例１８（１）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （５−（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−モルホリノピリミジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）カルバマート(734mg)のメタノール(5.0mL)溶液に4.0mol/L塩化水素／１，４−ジオキサン（5.0mL）を加え、60℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合溶媒に溶解させ、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にクロロホルムおよびジイソプロピルエーテルを加え、固体をろ取し、黄色固体の２−（７−アミノ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−６−モルホリノピリミジン−４（３Ｈ）−オン(208mg)を得た。
MS(ESI m/z):377(M+H)
RT(min):0.82【０３００】
参考例１９
【化５１】
2015030057.tif 000061
（１）
参考例１５（１）と同様にして以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）アセタート
MS(ESI m/z):256(M+H)
RT(min):1.65【０３０１】
（２）
参考例８（１）と同様にして以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（２−ブロモフェノキシ）−５−ニトロフェニル）アセタート
MS(ESI m/z):408(M+H)
RT(min):2.01【０３０２】
（３）
参考例１５（３）と同様にして以下の化合物を得た。
２−（２−（２−ブロモフェノキシ）−５−ニトロフェニル）酢酸
MS(ESI m/z):352(M+H)
RT(min):1.46【０３０３】
（４）
参考例１９（３）で得られた２−（２−（２−ブロモフェノキシ）−５−ニトロフェニル）酢酸(7.80g)およびイートン試薬(30mL)の混合物を100℃で1時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却後、酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、６−ブロモ−２−ニトロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル  メタンスルホナート(2.47g)を得た。
MS(ESI m/z):412(M+H)
RT(min):1.71【０３０４】
（５）
参考例１９（４）で得られた６−ブロモ−２−ニトロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル  メタンスルホナート(4.6g)にクロロホルム(100mL)、メタノール(10mL)および5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物を1mol/L塩酸で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=23:2→7:3）で精製し、白色固体の６−ブロモ−２−ニトロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０（１１Ｈ）−オン(1.8g)を得た。
MS(ESI m/z):334(M+H)
RT(min):1.73【０３０５】
（６）
参考例８（３）と同様にして以下の化合物を得た。
６−ブロモ−２−ニトロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オール
MS(ESI m/z):336(M+H)
RT(min):1.58【０３０６】
（７）
参考例１９（６）で得られた６−ブロモ−２−ニトロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オール(1.4g)にトルエン(15mL)およびパラトルエンスルホン酸一水和物(717mg)を加え、2.5時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサンで洗浄し、白色固体の６−ブロモ−２−ニトロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン(1.2g)を得た。
MS(ESI m/z):318(M+H)
RT(min):1.93【０３０７】
（８）
参考例３（４）と同様にして以下の化合物を得た。
６−ブロモジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−アミン
MS(ESI m/z):288(M+H)
RT(min):1.33【０３０８】
（９）
参考例１９（８）で得られた６−ブロモジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−アミン(300mg)をフロー式水素化反応装置にて水素添加反応（50℃、1bar、流速1mL/min、5％Rh/C）を行った。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=39:11→14:11）で精製し、無色油状の６−ブロモ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−アミン(350mg)を得た。
MS(ESI m/z):290(M+H)
RT(min):1.24【０３０９】
（１０）〜（１２）
参考例３（５）〜参考例３（７）と同様にして以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  （６−ブロモ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−イル）カルバマート
MS(ESI m/z):390(M+H)
RT(min):2.04【０３１０】
ｔｅｒｔ−ブチル  （６−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−イル）カルバマート
MS(ESI m/z):438(M+H)
RT(min):2.12【０３１１】
ｔｅｒｔ−ブチル  （６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−イル）カルバマート
MS(ESI m/z):610(M+H)
RT(min):1.62【０３１２】
参考例２０
【化５２】
2015030057.tif 000062
（１）
参考例１５（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−フルオロ−４−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):242(M+H)
RT(min):1.66【０３１３】
（２）
参考例８（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−ブロモフェノキシ）−４−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):395(M+H)
RT(min):2.03【０３１４】
（３）
参考例１７（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（３−ブロモフェノキシ）−４−ニトロ安息香酸
MS(ESI m/z):339(M+H)
RT(min):1.43【０３１５】
（４）
参考例３（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
１−ブロモ−６−ニトロ−９Ｈ−キサンテン−９−オンおよび３−ブロモ−６−ニトロ−９Ｈ−キサンテン−９−オンの混合物
MS(ESI m/z):321(M+H)
RT(min):1.62,1.73【０３１６】
（５）
参考例８（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
１−ブロモ−６−ニトロ−９Ｈ−キサンテンおよび３−ブロモ−６−ニトロ−９Ｈ−キサンテンの混合物
MS(ESI m/z):307(M+H)
RT(min):1.47,1.94【０３１７】
（６）
参考例３（４）と同様にして、以下の化合物を得た。
８−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−３−アミンおよび６−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−３−アミンの混合物
MS(ESI m/z):277(M+H)
RT(min):1.44,1.46【０３１８】
（７）
参考例２０（６）で得られた８−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−３−アミンおよび６−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−３−アミンの混合物(1.5g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(2.3g)を加え、1.5時間還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサンで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=1:0→17:3）で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル  （８−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）カルバマートを得た。
MS(ESI m/z):377(M+H)
RT(min):2.08【０３１９】
（８）、（９）
参考例３（６）、参考例３（７）と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  （８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル）カルバマート
MS(ESI m/z):424(M+H)
RT(min):2.19【０３２０】
ｔｅｒｔ−ブチル  （８−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル）カルバマート
MS(ESI m/z):596(M+H)
RT(min):1.73【０３２１】
（１０）
参考例１８（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（６−アミノ−９Ｈ−キサンテン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):376(M+H)
RT(min):0.81【０３２２】
参考例２１−１−１
【化５３】
2015030057.tif 000063
（１）
（６−クロロピリジン−２−イル）メタノール(29mg)のエタノール(0.5mL)溶液に、Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミド(350μL)を加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、200℃、0.5時間、2.45GHz、0−240W)した。減圧下で溶媒を留去し、Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−（４−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド(61mg)を得た。【０３２３】
（２）
参考例２１−１−１（１）で得られたＮ、Ｎ−ジエチル−２−（４−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド(61mg)のクロロホルム(0.7mL)溶液に、二酸化マンガン(233mg)を加え、80℃で１時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、不溶物を除去した。減圧下で溶媒を留去し、Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−（４−（６−ホルミルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド(61mg)を得た。【０３２４】
参考例２１−１−２
【化５４】
2015030057.tif 000064
参考例２１−１−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピコリンアルデヒド【０３２５】
参考例２１−２−１
【化５５】
2015030057.tif 000065
２−アミノ−５−ホルミルピリミジン(123mg)のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド(4mL)溶液に、水素化ナトリウム(48mg、60%、流動パラフィンに分散)およびＮ、Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド(0.5mL)を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝1:1→0:1）で精製し、３−（５−ホルミルピリミジン−２−イル）−１、１−ジメチルウレア(194mg)を得た。
MS(ESI m/z):195(M+H)
RT(min):0.43【０３２６】
参考例２１−２−２
【化５６】
2015030057.tif 000066
参考例２１−２−１と同様にして、Ｎ−（５−ホルミルピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミドを得た。
MS(ESI m/z):221(M+H)
RT(min):0.55【０３２７】
参考例２１−３
【化５７】
2015030057.tif 000067
（２−メトキシピリジン−４−イル）メタノール(417mg)の酢酸エチル(5mL)溶液に二酸化マンガン(1.04g)を加え、1.5時間還流した。二酸化マンガン(1.04g)を加え、1.5時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:6）で精製し、無色油状物の２−メトキシイソニコチンアルデヒド(260mg)を得た。【０３２８】
参考例２１−４−１
【化５８】
2015030057.tif 000068
（１）
３−メトキシイソニコチン酸(766mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に1.0mol/Lボラン−テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液(15mL)を加え、2.5時間還流した。2.0mol/L塩酸(3mL)を加え、2.5時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:メタノール=1:0→4:1）で精製し、白色固体の（３−メトキシピリジン−４−イル）メタノール(270mg)を得た。
MS(ESI m/z):140(M+H)
RT(min):0.75【０３２９】
（２）
（３−メトキシピリジン−４−イル）メタノール(270mg)の酢酸エチル(10mL)溶液に二酸化マンガン(843mg)を加え、2時間還流した。二酸化マンガン(167mg)を加え、1時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=1:1→0:1）で精製し、白色固体の３−メトキシイソニコチンアルデヒド(190mg)を得た。【０３３０】
参考例２１−４−２
【化５９】
2015030057.tif 000069
（１）
４−クロロニコチン酸(1.58g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に1.0mol/Lボラン−テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液(30mL)を加え、1.5時間還流した。2.0mol/L塩酸(10mL)を加え、1時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:メタノール=1:0→9:1）で精製し、白色固体の（４−クロロピリジン−３−イル）メタノール(630mg)を得た。
MS(ESI m/z):144(M+H)
RT(min):0.77【０３３１】
（２）
（４−クロロピリジン−３−イル）メタノール(630mg)の酢酸エチル(15mL)溶液に二酸化マンガン(1.53g)を加え、2時間還流した。二酸化マンガン(382mg)を加え、2時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=7:3→3:7）で精製し、白色固体の４−クロロニコチンアルデヒド(480mg)を得た。【０３３２】
参考例２１−４−３
【化６０】
2015030057.tif 000070
（１）
４−メチルニコチン酸(686mg)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に1.0mol/Lボラン−テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液(15mL)を加え、2時間還流した。2.0mol/L塩酸(5mL)を加え、0.5時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:メタノール=1:0→9:1）で精製し、白色固体の（４−メチルピリジン−３−イル）メタノール(270mg)を得た。
MS(ESI m/z):124(M+H)
RT(min):1.11【０３３３】
（２）
参考例２１−４−３（１）で得られた（４−メチルピリジン−３−イル）メタノール(270mg)の酢酸エチル(15mL)溶液に二酸化マンガン(572mg)を加え、2時間還流した。二酸化マンガン(572mg)を加え、4時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=7:3→3:7）で精製し、白色固体の４−メチルニコチンアルデヒド(47mg)を得た。【０３３４】
参考例２１−５
【化６１】
2015030057.tif 000071
（１）
ジメチル  ピリジン−２，５−ジカルボキシラート(500mg)のテトラヒドロフラン(5mL)およびエタノール(5mL)混合溶液に塩化カルシウム(1.33mg)を加え、室温で0.5時間撹拌した。氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(227mg)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、0℃で0.5時間撹拌した。酢酸エチルを加えて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物のエチル  ６−（ヒドロキシメチル）ニコチナート(164mg)を得た。【０３３５】
（２）
氷冷下、参考例２１−５（１）で得られたエチル  ６−（ヒドロキシメチル）ニコチナートのジクロロメタン(5mL)溶液に１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン(420mg)を加え、室温で18時間撹拌した。飽和亜ジチオン酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=1:0→0:1）で精製し、橙色油状物のエチル  ６−ホルミルニコチナート(83mg)を得た。【０３３６】
参考例２１−６
【化６２】
2015030057.tif 000072
（１）
２−メチル−４−ニトロピリジン−Ｎ−オキシド(2.3g)をメタノール(20mL)に溶解させ、28%ナトリウムメトキシド／メタノール(9mL)を加え、1.5時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、2mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物の２−メチル−４−メトキシピリジン−Ｎ−オキシド(2.5g)を得た。【０３３７】
（２）
参考例２１−６（１）で得られた２−メチル−４−メトキシピリジン−Ｎ−オキシド(2.5g)を無水酢酸(10mL)に溶解させ、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、エタノールを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をトルエンで共沸し、褐色油状物の（４−メトキシピリジン−２−イル）メチル  アセタートを得た。
MS(ESI m/z):182(M+H)
RT(min):0.38【０３３８】
（３）
参考例２１−６（２）で得られた（４−メトキシピリジン−２−イル）メチル  アセタートにメタノール(5mL)および2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を加え、3時間還流した。反応混合液を室温まで冷却し、2mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:メタノール=1:0→9:1）で精製し、白色固体の（４−メトキシピリジン−２−イル）メタノール(820mg)を得た。
MS(ESI m/z):140(M+H)
RT(min):0.25【０３３９】
（４）
参考例２１−６（３）で得られた（４−メトキシピリジン−２−イル）メタノール(278mg)の酢酸エチル(5mL)溶液に二酸化マンガン(696mg)を加え、1時間還流した。二酸化マンガン(696mg)を加え、2時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、無色油状物の４−メトキシピコリンアルデヒド(193mg)を得た。【０３４０】
参考例２１−７
【化６３】
2015030057.tif 000073
（１）
４−クロロピリジン塩酸塩(3.00g)のメタノール(25mL)溶液に濃硫酸(0.25mL)を加え、0.5時間還流した。反応混合物に過硫酸アンモニウム(12.2g)の水溶液(25mL)を加え、2.5時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=1:1→0:1）で精製し、（４−クロロピリジン−２−イル）メタノール(1.90g)を得た。【０３４１】
（２）
参考例２１−７（１）で得られた（４−クロロピリジン−２−イル）メタノール(1.00g)の酢酸エチル(20mL)溶液に二酸化マンガン(3.03g)を加え、3.5時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:1）で精製し、４−クロロピコリンアルデヒド(425mg)を得た。【０３４２】
参考例２１−８−１
【化６４】
2015030057.tif 000074
５−ブロモニコチンアルデヒド(100mg)、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート(158mg)および炭酸ナトリウム(39mg）の１，２−ジメトキシエタン(2.0mL)および水(0.5mL)懸濁液に、ビス（ジ-ｔｅｒｔ-ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）を加え、80℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝9:1→1:3）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−ホルミルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート(42mg)を得た。【０３４３】
参考例２１−８−２
【化６５】
2015030057.tif 000075
参考例２１−８−１と同様にして、以下の化合物を得た。
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチンアルデヒド【０３４４】
参考例２１−８−３
【化６６】
2015030057.tif 000076
参考例２１−８−１と同様にして、以下の化合物を得た。
［３，４’−ビピリジン］−２’−カルバルデヒド【０３４５】
参考例２１−８−４
【化６７】
2015030057.tif 000077
参考例２１−８−１と同様にして、以下の化合物を得た。
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリンアルデヒド【０３４６】
参考例２１−９−１
【化６８】
2015030057.tif 000078
５−ブロモニコチンアルデヒド(372mg)、カリウム  シクロプロピルトリフルオロボロン酸(325mg)、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム(ＩＩ)ジクロリド−ジクロロメタン錯体(82mg)、リン酸三カリウム(1.49g)、テトラヒドロフラン(9mL)および水(3mL)の混合物にマイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、150℃、0.5時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=9:1→0:1）で精製し、無色油状物の５−シクロプロピルニコチンアルデヒド(72mg)を得た。【０３４７】
参考例２１−９−２
【化６９】
2015030057.tif 000079
５−ブロモニコチンアルデヒド(200mg)の２−プロパノール(2.0mL)および水(1.0mL)溶液にカリウム  イソプロペニルトリフルオロボロン酸(175mg)、トリエチルアミン(225μL)および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム(ＩＩ)ジクロリド−ジクロロメタン錯体(26mg)を加え、4時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝1:0→1:1）で精製し、５−（プロペン−２−イル）ニコチンアルデヒド(140mg)を得た。【０３４８】
参考例２１−１０
【化７０】
2015030057.tif 000080
（１）
６−ブロモピコリンアルデヒド(200mg)、カリウム  シクロプロピルトリフルオロボロン酸(320mg)、炭酸セシウム(1.06g)、酢酸パラジウム(25mg)、ブチルビス（１−アダマンチル）ホスフィン(51mg)、トルエン(4.91mL)および水(0.49mL)の混合物にマイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、150℃、20分間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=9:1→0:1）で精製し、６−シクロプロピルピコリンアルデヒド(133mg)を得た。【０３４９】
参考例２１−１１
【化７１】
2015030057.tif 000081
５−ブロモニコチンアルデヒド(200mg)の１，４−ジオキサン(2.0mL)溶液にアセトアミド(95mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(39mg)、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン(57mg)および炭酸セシウム(525mg)を加え、100℃で7時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝1:0→91:9）で精製し、Ｎ−（５−ホルミルピリジン−３−イル）アセトアミド(118mg)を得た。【０３５０】
参考例２１−１２−１
【化７２】
2015030057.tif 000082
（１）
５−ブロモ−３−ピリジンメタノール(300mg)のＮ−メチルピロリドン(3.0mL)溶液にピラゾール(217mg)、炭酸セシウム(1040mg)およびヨウ化銅（Ｉ）(30mg)を加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、180℃、0.25時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、水で洗浄し、不溶物をろ去した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層と抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝9:1→0:1、ＮＨシリカ）で精製し、（５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール(45mg)を得た。【０３５１】
（２）
（５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール(45mg)のジクロロメタン溶液(4.0mL)に二酸化マンガン(112mg)を加え、室温で1.5時間撹拌した後、6時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝1:0→9:1）で精製し、５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアルデヒド(47mg)を得た。【０３５２】
参考例２１−１２−２
【化７３】
2015030057.tif 000083
参考例２１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール
５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアルデヒド【０３５３】
参考例２１−１２−３
【化７４】
2015030057.tif 000084
参考例２１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
（５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール
５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ニコチンアルデヒド【０３５４】
参考例２１−１２−４
【化７５】
2015030057.tif 000085
参考例２１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
（５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール
５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ニコチンアルデヒド【０３５５】
参考例２１−１３
【化７６】
2015030057.tif 000086
（１）
５−ブロモ−３−ピリジンメタノール(350mg)のＮ−メチルピロリドン(3.0mL)溶液にシクロペンテン(813μL)、トリエチルアミン(519μL)およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）(19mg)を加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、130℃、0.5時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝9:1→0:1、ＮＨシリカ）で精製し、（５−（シクロペント−１−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノールおよび（５−（シクロペント−２−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノールの混合物(326mg)を得た。【０３５６】
（２）
参考例２１−１３（１）で得られた混合物(326mg)を用いて、参考例２１−１２−１（２）と同様の方法で、５−（シクロペント−１−エン−１−イル）ニコチンアルデヒドおよび５−（シクロペント−２−エン−１−イル）ニコチンアルデヒドの混合物(140mg)を得た。【０３５７】
参考例２１−１４
【化７７】
2015030057.tif 000087
（１）
参考例２１−１３（１）で得られた混合物(186mg)を用いて、フロー式水素化反応装置で水素添加反応（70℃、50bar、流速2ml/min、RaNi）を行い、（５−シクロペンチルピリジン−３−イル）メタノール(188mg)を得た。【０３５８】
（２）
参考例２１−１２−１（２）と同様の方法で、以下の化合物を得た。
５−シクロペンチルニコチンアルデヒド【０３５９】
参考例２１−１５
【化７８】
2015030057.tif 000088
（１）
５−ブロモ−３−ピリジンメタノール(300mg)のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド(3.0mL)溶液にイソプロピルアミン(273μＬ)、酢酸カリウム(783mg)、ヨウ化銅（Ｉ）(30mg)およびＬ−プロリン(37mg)を加え、90℃で13時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル:メタノール＝1:1:0→0:1:0→0:9:1、ＮＨシリカ）で精製し、（５−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール(60mg)を得た。【０３６０】
（２）
参考例２１−５（２）と同様の方法で、以下の化合物を得た。
５−（イソプロピルアミノ）ニコチンアルデヒド【０３６１】
参考例２１−１６
【化７９】
2015030057.tif 000089
参考例２１−５（２）と同様の方法で、以下の化合物を得た。
４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピコリンアルデヒド【０３６２】
参考例２１−１７
【化８０】
2015030057.tif 000090
（１）
５−ブロモ−３−ピリジンメタノール(200mg)の１，４−ジオキサン(2.0mL)溶液にピロリジン(106μL)、トリエチルアミン(519mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(19mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル(15mg)および炭酸セシウム(485mg)を加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、130℃、0.5時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝1:0→9:1）で精製し、（５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール(60mg)を得た。【０３６３】
（２）
（５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール(60mg)のジクロロメタン溶液(6.0mL)に１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン(157mg)を加え、室温で17時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、1mol/Lチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝1:0→9:1）で精製し、５−（ピロリジン−１−イル）ニコチンアルデヒド(50mg)を得た。【０３６４】
参考例２１−１８
【化８１】
2015030057.tif 000091
６−フルオロニコチンアルデヒド(50mg)のＮ−メチルピロリドン(1.0mL)溶液にピラゾール(41mg)および炭酸セシウム(195mg)を加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、150℃、0.25時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝1:0→1:1）で精製し、６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアルデヒド(10mg)を得た。【０３６５】
参考例２１−１９
【化８２】
2015030057.tif 000092
３−ブロモ−５−メトキシメチルピリジン(295mg)のテトラヒドロフラン(6.0mL)溶液に-78℃で1.6mol/Lブチルリチウムヘキサン溶液(1.1mL)を加えた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(500μL)を加え、-78℃で15分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝9:1→1:4）で精製し、５−（メトキシメチル）ニコチンアルデヒド(29mg)を得た。【０３６６】
参考例２１−２０
【化８３】
2015030057.tif 000093
（１）
氷冷下、５−ブロモ−２−ピリジンメタノール(500mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(5.0mL)溶液に水素化ナトリウム(117mg、60%、流動パラフィンに分散)を加え、15分間撹拌した後、ヨウ化メチル(202μL)を加え、1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝1:0→2:1）で精製し、５−ブロモ−２−（メトキシメチル）ピリジン(425mg)を得た。【０３６７】
（２）
参考例２１−１９と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（メトキシメチル）ニコチンアルデヒド【０３６８】
参考例２１−２１−１
【化８４】
2015030057.tif 000094
氷冷下、３−ブロモ−５−エトキシピリジン(200mg)のテトラヒドロフラン(2.0mL)溶液に1.0mol/L臭化イソプロピルマグネシウム−テトラヒドロフラン溶液(1.59mL)を加え、0.5時間撹拌した後、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(500μL)を加え、0.5時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝9:1→1:1）で精製し、５−エトキシニコチンアルデヒド(61mg)を得た。【０３６９】
参考例２１−２１−２
【化８５】
2015030057.tif 000095
参考例２１−２１−１と同様にして、以下の化合物を得た。
５−イソプロポキシニコチンアルデヒド【０３７０】
参考例２１−２１−３
【化８６】
2015030057.tif 000096
参考例２１−２１−１と同様にして、以下の化合物を得た。
５−（２−メトキシプロパン−２−イル）ニコチンアルデヒド【０３７１】
参考例２１−２２
【化８７】
2015030057.tif 000097
（１）
５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン(300mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(6.0mL)および水(500μL)溶液にジフルオロクロロ酢酸ナトリウム(526mg)および炭酸カリウム(286mg)を加え、100℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝1:0→4:1）で精製し、３−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン(60mg)を得た。【０３７２】
（２）
参考例２１−２１−１と同様にして、以下の化合物を得た。
５−（ジフルオロメトキシ）ニコチンアルデヒド【０３７３】
参考例２１−２３
【化８８】
2015030057.tif 000098
６−メトキシピコリンアルデヒド(500mg)およびヨウ化メチル(202μL)のアセトニトリル(1.5mL)溶液にマイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、140℃、0.5時間→170℃、0.5時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝1:1→0:1）で精製し、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２-カルバルデヒド(56mg)を得た。【０３７４】
参考例２１−２４
【化８９】
2015030057.tif 000099
（１）
メチル  ５−クロロピラジン−２−カルボキシラート(400mg)のテトラヒドロフラン(12mL)溶液に2mol/Lジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液(2.32mL)を加え、50℃で2時間撹拌した。2mol/Lジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液(4.64mL)を加え、50℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル＝1:0→0:1)で精製し、メチル  ５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−カルボキシラート(364mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.81(1H,d,J=1.3Hz),8.04(1H,d,J=1.3Hz),3.96(3H,s),3.23(6H,s).【０３７５】
（２）
氷冷下、実施例２１−２４（１）で得られたメチル  ５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−カルボキシラート(300mg)のテトラヒドロフラン(8.3mL)溶液に3mol/L水素化ホウ素リチウム−テトラヒドロフラン溶液(1.22mL)を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物にメタノールおよび水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル＝1:0→0:1)で精製し、（５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル）メタノール(77.7mg)を得た。
MS(ESI m/z):154(M+H)
RT(min):0.46【０３７６】
（３）
実施例２１−２４（２）で得られた（５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル）メタノール(40mg)のジクロロメタン(2.6mL)溶液に二酸化マンガン(227mg)を加え、21時間撹拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−カルバルデヒド(30.5mg)を得た。
MS(ESI m/z):152(M+H)
RT(min):0.62【０３７７】
参考例２２−１
【化９０】
2015030057.tif 000100
４−メチルピリミジン−２−カルボニトリル(159mg)のテトラヒドロフラン(4.5mL)溶液に、3.0mol/Lメチルマグネシウムブロミド／テトラヒドロフラン(0.86mL)を氷冷下で加え、20分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝1:1→1:2）で精製し、１−（４−メチルピリミジン−２−イル）エタノン(64mg)を得た。
MS(ESI m/z):137(M+H)
RT(min):0.54【０３７８】
参考例２２−２−１
【化９１】
2015030057.tif 000101
マグネシウム(36mg)および１，２−ジブロモエタン(9μL)のテトラヒドロフラン(0.2mL)溶液に、１−ブロモプロパン(185mg)のテトラヒドロフラン(0.8mL)溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を５−メチルピリジン−２−カルボニトリル(118mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に氷冷下で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝1:1→1:2）で精製し、１−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタノン(70mg)を得た。
MS(ESI m/z):164(M+H)
RT(min):1.28【０３７９】
参考例２２−２−２〜２２−２−１４
参考例２２−２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
【表９】
2015030057.tif 000102
【０３８０】
参考例２２−３
【化９２】
2015030057.tif 000103
（１）
メチル  ５−クロロピラジン−２−カルボキシラート(172mg)の１，４−ジオキサン(4mL)溶液に、2.0mol/Lジエチルアミン／メタノール(1.1mL)を加え、室温で16時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝1:1、ＮＨシリカ）で精製し、メチル  ５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−カルボキシラート(179mg)を得た。
MS(ESI m/z):182(M+H)
RT(min):0.74【０３８１】
（２）
参考例２２−３（１）で得られたメチル  ５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−カルボキシラート(179mg)の１，４−ジオキサン(1mL)溶液に、水酸化ナトリウム(43mg)の水(0.5mL)溶液を加え、室温で0.5時間撹拌した。１，４−ジオキサン(1.5mL)を加え、0.5時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、ナトリウム  ５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−カルボキシラート(190mg)を得た。
MS(ESI m/z):168(M+H)
RT(min):0.57【０３８２】
（３）
参考例２２−３（２）で得られたナトリウム  ５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−カルボキシラート(190mg)のクロロホルム(5mL)およびピリジン(1mL)の混合溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(145mg)および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(286mg)を加え、室温で0.5時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝1:1→0:1）で精製し、５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド(168mg)を得た。
MS(ESI m/z):211(M+H)
RT(min):0.70【０３８３】
（４）
参考例２２−３（３）で得られた５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド(168mg)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、1.0mol/Lメチルリチウム／ジエチルエーテル(1.2mL)を氷冷下で加え、0.5時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝4:1→3:2）で精製し、白色固体の１−（５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル）エタノン(89mg)を得た。
MS(ESI m/z):166(M+H)
RT(min):0.73【０３８４】
参考例２２−４
【化９３】
2015030057.tif 000104
（１）
参考例２２−３（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
Ｎ，５−ジメトキシ−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド
MS(ESI m/z):198(M+H)
RT(min):0.72【０３８５】
（２）
参考例２２−３（４）と同様にして、以下の化合物を得た。
１−（５−メトキシピラジン−２−イル）エタノン
MS(ESI m/z):153(M+H)
RT(min):0.82【０３８６】
参考例２２−５
【化９４】
2015030057.tif 000105
（１）
参考例２２−３（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
Ｎ−メトキシ−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−４−カルボキサミド
MS(ESI m/z):182(M+H)
RT(min):0.【０３８７】
（２）
参考例２２−５（１）で得られたＮ−メトキシ−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−４−カルボキサミド(224mg)の酢酸(5mL)溶液に臭素(206mg)を加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、70℃、0.5時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、氷冷下で水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、６−（ブロモメチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド(195mg)を得た。【０３８８】
（３）
参考例２２−５（２）で得られた６−（ブロモメチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド(195mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(4mL)溶液に、酢酸ナトリウム(315mg)を加え、室温で5時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、（６−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピリミジン−４−イル）メチル  アセタートを得た。
MS(ESI m/z):240(M+H)
RT(min):0.65【０３８９】
（４）
参考例２２−５（３）で得られた（６−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピリミジン−４−イル）メチル  アセタートのメタノール(4.5mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(15mg)を加え、室温で15分間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝1:1→0:1）で精製し、６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド(122mg)を得た。【０３９０】
（５）
参考例２２−５（４）で得られた６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキシアミド(111mg)のジクロロメタン(5.6mL)溶液に、-78℃でビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド(135μL)を加え、0.5時間撹拌した後、-35℃で1時間撹拌した。ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド(60μL)を加え、-35℃で1時間撹拌した。0℃でビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド(100μL)を加え、2時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝2:1→1:1）で精製し、６−（フルオロメチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド(25mg)を得た。
MS(ESI m/z):200(M+H)
RT(min):0.59【０３９１】
（６）
参考例２２−５（５）で得られた６−（フルオロメチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド(25mg)のテトラヒドロフラン(2.5mL)溶液に、-30℃で1.0mol/Lメチルマグネシウムブロミド／テトラヒドロフラン(0.25mL)を加え、氷冷下で10分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝4:1→3:1）で精製し、１−（６−（フルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エタノン(11mg)を得た。
MS(ESI m/z):155(M+H)
RT(min):0.68【０３９２】
参考例２２−６−１
【化９５】
2015030057.tif 000106
（１）
Ｎ−メトキシ−Ｎ，６−ジメチルピコリンアミド(980mg)のジクロロメタン(20mL)溶液に、メタクロロ過安息香酸(1.74g)を加え、室温で1.5時間撹拌した後、10分間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝10:1）で精製した。得られた残渣に無水酢酸(10mL)を加え、マイクロ波を照射(InitiatorTM、110℃、0.5時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝2:1→0:1）で精製し、（６−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル  アセタート(948mg)を得た。
MS(ESI m/z):239(M+H)
RT(min):0.74【０３９３】
（２）
参考例２２−５（４）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド
MS(ESI m/z):197(M+H)
RT(min):0.49【０３９４】
（３）
氷冷下、参考例２２−６−１（２）で得られた６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド(590mg)のジクロロメタン(10mL)溶液に、トリエチルアミン(836μL)およびメタンスルホニルクロリド(302μL)を加え、0.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、（６−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル  メタンスルホナートを得た。
MS(ESI m/z):275(M+H)
RT(min):0.70【０３９５】
（４）
参考例２２−６−１（３）で得られた（６−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル  メタンスルホナート(137mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、ピペリジン(85mg)を加え、室温で0.5時間撹拌した後、ヨウ化ナトリウム(15mg)を加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、50℃、10分間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピコリンアミドを得た。
MS(ESI m/z):264(M+H)
RT(min):0.46【０３９６】
（５）
参考例２２−５（６）と同様にして、以下の化合物を得た。
１−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）エタノン
MS(ESI m/z):219(M+H)
RT(min):0.50【０３９７】
参考例２２−６−２
【化９６】
2015030057.tif 000107
（１）
参考例２２−６−１（４）と同様にして、以下の化合物を得た。
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピコリンアミド
MS(ESI m/z):250(M+H)
RT(min):0.40【０３９８】
（２）
参考例２２−５（６）と同様にして、以下の化合物を得た。
１−（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）エタノン
MS(ESI m/z):205(M+H)
RT(min):0.44【０３９９】
参考例２２−６−３
【化９７】
2015030057.tif 000108
【０４００】
（１）
参考例２２−６−１（４）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド
MS(ESI m/z):224(M+H)
RT(min):0.35【０４０１】
（２）
参考例２２−５（６）と同様にして、以下の化合物を得た。
１−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）エタノン
MS(ESI m/z):179(M+H)
RT(min):0.37【０４０２】
参考例２２−６−４
【化９８】
2015030057.tif 000109
【０４０３】
（１）
参考例２２−６−１（４）と同様にして、以下の化合物を得た。
Ｎ−メトキシ−６−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）−Ｎ−メチルピコリンアミド
MS(ESI m/z):254(M+H)
RT(min):0.42【０４０４】
（２）
参考例２２−６−４（１）で得られたＮ−メトキシ−６−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）−Ｎ−メチルピコリンアミドのジクロロメタン溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(218mg)を加え、室温で12時間撹拌した。メタノールを加え、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝1:1→1:2）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （（６−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）メチル）（２−メトキシエチル）カルバマート(80mg)を得た。
MS(ESI m/z):354(M+H)
RT(min):1.16【０４０５】
（３）
参考例２２−５（６）と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  （（６−アセチルピリジン−２−イル）メチル）（２−メトキシエチル）カルバマート
MS(ESI m/z):309(M+H)
RT(min):1.40【０４０６】
参考例２２−７−１
【化９９】
2015030057.tif 000110
（１）
５−メトキシニコチンアルデヒド(707mg)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、3.0mol/Lメチルマグネシウムクロリドテトラヒドロフラン溶液(2.6mL)を0℃で加え、1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(3mL)を加え、0℃で0.5時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、橙色油状の１−（５−メトキシピリジン−３−イル）エタノール(560mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.27-8.17(2H,m),7.32-7.24(1H,m),5.04-4.91(1H,m),3.92-3.85(3H,m),2.09-1.96(1H,m),1.58-1.50(3H,m).
MS(ESI m/z):154(M+H)
RT(min):0.28【０４０７】
（２）
１−（５−メトキシピリジン−３−イル）エタノール(560mg)および二酸化マンガン(1.59g)の混合物にジクロロメタン(10mL)を加え、室温で24時間撹拌した。二酸化マンガン(1.59g)を加え、室温で24時間撹拌した。不溶物をろ去し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=1:0→3:7）で精製し、淡黄色固体の１−（５−メトキシピリジン−３−イル）エタノン(393mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.77(1H,d,J=1.3Hz),8.50(1H,d,J=3.0Hz),7.71(1H,dd,J=3.0,1.3Hz),3.91(3H,s),2.65(3H,s).【０４０８】
参考例２２−７−２
【化１００】
2015030057.tif 000111
参考例２２−７−１と同様にして、以下に示す化合物を得た。
１−（５−メトキシピリジン−３−イル）プロパン−１−オール【０４０９】
１−（５−メトキシピリジン−３−イル）プロパン−１−オン
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.78(1H,d,J=1.3Hz),8.48(1H,d,J=3.3Hz),7.72(1H,dd,J=3.3,1.3Hz),3.91(3H,s),3.03(2H,q,J=7.3Hz),1.25(3H,t,J=7.3Hz).【０４１０】
参考例２２−７−３
【化１０１】
2015030057.tif 000112
参考例２２−７−１と同様にして、以下に示す化合物を得た。
１−（５−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オール【０４１１】
１−（５−メトキシピリジン−３−イル）ブタン−１−オン
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.77(1H,d,J=1.3Hz),8.48(1H,d,J=3.0Hz),7.71(1H,dd,J=3.0,1.3Hz),3.91(3H,s),2.97(2H,t,J=7.3Hz),1.79(2H,tq,J=7.3,7.3Hz),1.02(3H,t,J=7.3Hz).【０４１２】
参考例２２−７−４
【化１０２】
2015030057.tif 000113
（１）
参考例２２−７−１（１）と同様にして、以下に示す化合物を得た。
１−（４−メチルピリジン−２−イル）エタノール【０４１３】
（２）
参考例２１−３と同様にして、以下に示す化合物を得た。
１−（４−メチルピリジン−２−イル）エタノン
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.54(1H,d,J=5.3Hz),7.87(1H,s),7.29(1H,d,J=5.3Hz),2.72(3H,s),2.43(3H,s).【０４１４】
参考例２２−７−５
【化１０３】
2015030057.tif 000114
参考例２２−７−４と同様にして、以下に示す化合物を得た。
１−（６−メチルピリジン−２−イル）エタノール【０４１５】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）エタノン
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.84(1H,d,J=7.9Hz),7.70(1H,dd,J=7.9,7.9Hz),7.32(1H,d,J=7.9Hz),2.72(3H,s),2.62(3H,s).
MS(ESI m/z):136(M+H)
RT(min):0.64【０４１６】
参考例２２−８
【化１０４】
2015030057.tif 000115
（１）
参考例２１−１−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
４−メトキシピコリンアルデヒド【０４１７】
（２）
参考例２２−７−１（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
１−（４−メトキシピリジン−２−イル）エタノール【０４１８】
（３）
参考例２１−１−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
１−（４−メトキシピリジン−２−イル）エタノン
MS(ESI m/z):152(M+H)
RT(min):0.43【０４１９】
参考例２２−９−１
【化１０５】
2015030057.tif 000116
（１）
参考例２２−３（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
５−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド
MS(ESI m/z):201(M+H)
RT(min):0.81【０４２０】
（２）
参考例２２−５（６）と同様にして、以下の化合物を得た。
１−（５−クロロピリジン−３−イル）エタノン【０４２１】
参考例２２−９−２
【化１０６】
2015030057.tif 000117
参考例２２−９−１と同様にして、以下の化合物を得た。
５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド
１−（５−フルオロピリジン−３−イル）エタノン【０４２２】
参考例２２−１０−１
【化１０７】
2015030057.tif 000118
２−ブロモ−６−メチルピリジン(791mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、1.6mol/Lブチルリチウム／ヘキサン(2.9mL)を-78℃で加え、同温度で0.5時間撹拌した。同温度でｔｅｒｔ−ブチル  （２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバマート(500mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝1:0→1:1）で精製し、黄色油状物のｔｅｒｔ−ブチル  （２−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソエチル）カルバマート(56mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.84(1H,d,J=7.9Hz),7.71(1H,t,J=7.9Hz),7.34(1H,d,J=7.3Hz),5.42(1H,brs),4.90(2H,d,J=5.3Hz),2.59(3H,s),1.48(9H,s).【０４２３】
参考例２２−１０−２
【化１０８】
2015030057.tif 000119
（１）
参考例２２−３（３）と同様にして、以下に示す化合物を得た。
Ｎ，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:4.22(2H,s),3.69(3H,s),3.47(3H,s),3.20(3H,s).【０４２４】
（２）
参考例２２−１０−１と同様にして、以下に示す化合物を得た。
２−メトキシ−１−（６−メチルピリジン−２−イル）エタノン
MS(ESI m/z):166(M+H)
RT(min):0.82【０４２５】
参考例２２−１１−１
【化１０９】
2015030057.tif 000120
（１）
氷冷下、Ｎ−メトキシ−Ｎ，６−ジメチルピコリンアミド(597mg)のテトラヒドロフラン(11mL)溶液に、1.0mol/Lビニルマグネシウムブロミド／テトラヒドロフラン(3.4mL)を加え、10分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝17:3→7:3）で精製し、１−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−プロペン−１−オン(85mg)を得た。
MS(ESI m/z):148(M+H)
RT(min):0.98【０４２６】
（２）
参考例２２−１１−１（１）で得られた１−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−プロペン−１−オン(20mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、２−メトキシエチルアミン(97mg)を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、３−（（２−メトキシエチル）アミノ）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）プロパン−１−オンを得た。
MS(ESI m/z):223(M+H)
RT(min):0.52【０４２７】
（３）
参考例２２−１１−１（２）で得られた３−（（２−メトキシエチル）アミノ）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）プロパン−１−オンのジクロロメタン(5mL)溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(296mg)、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン(4.8mg)およびトリエチルアミン(190μL)を加え、1時間撹拌した。反応混合物にメタノール(1mL)を加え、15分撹拌した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝4:1→2:1）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−メトキシエチル）（３−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソプロピル）カルバマート(25mg)を得た。
MS(ESI m/z):323(M+H)
RT(min):1.47【０４２８】
参考例２２−１１−２
【化１１０】
2015030057.tif 000121
（１）
参考例２２−１１−１（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
１−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−プロペン−１−オン
MS(ESI m/z):149(M+H)
RT(min):0.99【０４２９】
（２）
参考例２２−１１−２（１）で得られた１−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−プロペン−１−オン(129mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、2.0mol/Lメチルアミン／メタノール(1.3mL)を加え、室温で10分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、３−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−１−オンを得た。
MS(ESI m/z):180(M+H)
RT(min):0.31【０４３０】
（３）
参考例２２−１１−１（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  メチル（３−（５−メチルピラジン−２−イル）−３−オキソプロピル）カルバマート
MS(ESI m/z):280(M+H)
RT(min):1.25【０４３１】
参考例２２−１２
【化１１１】
2015030057.tif 000122
（１）
Ｎ−メトキシ−Ｎ，６−ジメチルピコリンアミド(3.6g)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に、1.0mol/Lビニルマグネシウムブロミド／テトラヒドロフラン(17mL)を加え、-78℃で5分間撹拌した。反応混合物に酢酸(1.5mL)を加えた後、室温まで昇温し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝2:1→0:1）で精製し、３−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）プロパン−１−オン(2.48g)を得た。
MS(ESI m/z):209(M+H)
RT(min):0.89【０４３２】
（２）
参考例２２−１２（１）で得られた３−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）プロパン−１−オン(100mg)のメタノール(10mL)溶液を、フロー式水素化反応装置を用いて水素添加反応（80℃、60bar、流速1ml/min、RaNi）を行った。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣のジクロロメタン(3mL)溶液に、トリエチルアミン(100μL)および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(126μL)を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝1:1）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （３−ヒドロキシ−３−（６−メチルピリジン−２−イル）プロピル）（メチル）カルバマート(69mg)を得た。
MS(ESI m/z):281(M+H)
RT(min):0.79【０４３３】
（３）
参考例２２−１２（２）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （３−ヒドロキシ−３−（６−メチルピリジン−２−イル）プロピル）（メチル）カルバマート(69mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン(125mg)を加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、50℃、10分間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝4:1→3:1）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  メチル（３−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソプロピル）カルバマート(61mg)を得た。
MS(ESI m/z):279(M+H)
RT(min):1.46【０４３４】
参考例２２−１３−１
【化１１２】
2015030057.tif 000123
（１）
２−アミノ−１−（６−メチルピリジン−２−イル）エタノール(100mg)の酢酸エチル(6.5mL)溶液に、トリエチルアミン(183μL)および無水酢酸(73mg)を加え、室温で5分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:メタノール＝1:0→19:1）で精製し、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド(88mg)を得た。
MS(ESI m/z):195(M+H)【０４３５】
（２）
参考例２２−１２（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
Ｎ−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソエチル）アセトアミド
MS(ESI m/z):193(M+H)
RT(min):0.56【０４３６】
参考例２２−１３−２
【化１１３】
2015030057.tif 000124
（１）
参考例２２−１３−１（１）の無水酢酸を２−メトキシアセチルクロリドに変更し、以下の化合物を得た。
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−２−メトキシアセトアミド
MS(ESI m/z):225(M+H)【０４３７】
（２）
参考例２２−１２（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
２−メトキシ−Ｎ−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソエチル）アセトアミド
MS(ESI m/z):223(M+H)
RT(min):0.76【０４３８】
参考例２２−１４−１
【化１１４】
2015030057.tif 000125
（１）
氷冷下、５−メチルピコリンアルデヒド(451mg)のジクロロメタン(10ml)溶液にヨウ化亜鉛（ＩＩ）（1.2g）およびトリメチルシリルシアニド(0.93mL)を加え、3時間撹拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にメタノール(6mL)および濃塩酸(4mL)を加え、2時間還流した。反応混合物を0℃まで冷却し、炭酸カリウムおよび水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体のメチル  ２−ヒドロキシ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）アセタート(317mg)を得た。
MS(ESI m/z):182(M+H)
RT(min):0.76【０４３９】
（２）
参考例２１−５（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル  ２−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソアセタート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.57(1H,s),8.02(1H,d,J=7.8Hz),7.70(1H,d,J=7.8Hz),4.00(3H,s),2.45(3H,s).【０４４０】
参考例２２−１４−２
【化１１５】
2015030057.tif 000126
参考例２２−１４−１と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル  ２−ヒドロキシ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）アセタート
MS(ESI m/z):182(M+H)
RT(min):0.36【０４４１】
メチル  ２−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソアセタート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.92(1H,d,J=7.8Hz),7.77(1H,t,J=7.5Hz),7.39(1H,d,J=7.2Hz),4.00(3H,s),2.61(3H,s).
MS(ESI m/z):180(M+H)
RT(min):0.43【０４４２】
参考例２２−１５
【化１１６】
2015030057.tif 000127
（１）
参考例２２−５（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
（２−クロロピリミジン−４−イル）メチル  アセタート
MS(ESI m/z):187(M+H)
RT(min):0.77【０４４３】
（２）
参考例２２−１５（１）で得られた（２−クロロピリミジン−４−イル）メチル  アセタート(400mg)、塩化リチウム(109mg)、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド(45mg)およびトリブチル（１−エトキシビニル）スズ(800μL)の１−メチル−２−ピロリドン(4mL)溶液にマイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、130℃、0.5時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却し、フッ化カリウム水溶液を加え、酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝4:1→1:1）で精製し、（２−（１−エトキシビニル）ピリミジン−４−イル）メチル  アセタート(298mg)を得た。
MS(ESI m/z):223(M+H)
RT(min):0.96【０４４４】
（３）
参考例２２−５（４）と同様にして、以下の化合物を得た。
（２−（１−エトキシビニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
MS(ESI m/z):181(M+H)
RT(min):0.66【０４４５】
（４）
参考例２２−１５（３）で得られた（２−（１−エトキシビニル）ピリミジン−４−イル）メタノールのジクロロメタン(3mL)溶液に、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン(119mg)を氷冷下で加え、同温度で0.5時間撹拌した後、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝1:1）で精製し、２−（１−エトキシビニル）ピリミジン−４−カルバルデヒド(27mg)を得た。【０４４６】
（５）
参考例２２−１５（４）で得られた２−（１−エトキシビニル）ピリミジン−４−カルバルデヒド(27mg)のジクロロメタン(1.3mL)溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド(335mg)を-78℃で加え、同温度で0.5時間撹拌した後、氷冷下で0.5時間撹拌した。反応混合物に少量のメタノールおよび飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝3:1→2:1）で精製し、４−（ジフルオロメチル）−２−（１−エトキシビニル）ピリミジン(13mg)を得た。
MS(ESI m/z):201(M+H)
RT(min):1.10【０４４７】
（６）
参考例２２−１５（５）で得られた４−（ジフルオロメチル）−２−（１−エトキシビニル）ピリミジン(13mg)のアセトン(0.75mL)溶液に2mol/L塩酸(0.5mL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、１−（４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）エタノンを得た。
MS(ESI m/z):173(M+H)
RT(min):0.69【０４４８】
参考例２２−１６
【化１１７】
2015030057.tif 000128
参考例２２−１５（６）と同様にして、以下の化合物を得た。
１−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）エタノン
MS(ESI m/z):153(M+H)
RT(min):0.41【０４４９】
参考例２２−１７
【化１１８】
2015030057.tif 000129
（１）
参考例２２−５（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル  アセタート
MS(ESI m/z):187(M+H)
RT(min):0.77【０４５０】
（２）
参考例２２−１５（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
（２−（１−エトキシビニル）ピリミジン−５−イル）メチル  アセタート
MS(ESI m/z):223(M+H)
RT(min):0.94【０４５１】
（３）
参考例２２−５（４）と同様にして、以下の化合物を得た。
（２−（１−エトキシビニル）ピリミジン−５−イル）メタノール
MS(ESI m/z):181(M+H)
RT(min):0.65【０４５２】
（４）
参考例２２−１７（３）で得られた（２−（１−エトキシビニル）ピリミジン−５−イル）メタノール(25mg)のジクロロメタン(1.3mL)溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド(59mg)を加え、-30℃で1時間撹拌した後、氷冷下で15分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝3:1→2:1）で精製し、２−（１−エトキシビニル）−５−（フルオロメチル）ピリミジン(3.8mg)を得た。
MS(ESI m/z):183(M+H)
RT(min):0.89【０４５３】
（５）
参考例２２−１５（６）のアセトンをテトラヒドロフランに変更し、以下の化合物を得た。
１−（５−（フルオロメチル）ピリミジン−２−イル）エタノン
MS(ESI m/z):155(M+H)
RT(min):0.55【０４５４】
参考例２２−１８
【化１１９】
2015030057.tif 000130
（１）
参考例２２−１７（４）と同様にして、以下の化合物を得た。
２−クロロ−４−（フルオロメチル）ピリミジン【０４５５】
（２）
参考例２２−１５（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（１−エトキシビニル）−４−（フルオロメチル）ピリミジン
MS(ESI m/z):183(M+H)
RT(min):0.94【０４５６】
（３）
参考例２２−１８（２）で得られた２−（１−エトキシビニル）−４−（フルオロメチル）ピリミジンのテトラヒドロフラン(1.5mL)および水(1.5mL)溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸・１水和物(30mg)を加え、室温で0.5時間撹拌した後、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、70℃、15分間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝2:1→1:1）で精製し、白色固体の１−（４−（フルオロメチル）ピリミジン−２−イル）エタノン(4mg)を得た。
MS(ESI m/z):155(M+H)
RT(min):0.56【０４５７】
参考例２２−１９
【化１２０】
2015030057.tif 000131
（１）
２−クロロ−４−（１−エトキシビニル）ピリミジン(73mg)の１−メチル−２−ピロリドン(1mL)溶液に、シアン化亜鉛（II）(28mg)およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(23mg)を加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、130℃、1時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝20:1→5:1）で精製し、白色固体の４−（１−エトキシビニル）ピリミジン−２−カルボニトリル(16mg)を得た。
MS(ESI m/z):176(M+H)
RT(min):1.33【０４５８】
（２）
参考例２２−１５（６）と同様にして、以下の化合物を得た。
４−アセチルピリミジン−２−カルボニトリル【０４５９】
参考例２２−２０−１
【化１２１】
2015030057.tif 000132
（１）
参考例２２−１５（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（１−エトキシビニル）−６−メトキシピラジン
MS(ESI m/z):181(M+H)
RT(min):1.41【０４６０】
（２）
参考例２２−１５（６）と同様にして、以下の化合物を得た。
１−（６−メトキシピラジン−２−イル）エタノン
MS(ESI m/z):153(M+H)
RT(min):0.85【０４６１】
参考例２２−２０−２
【化１２２】
2015030057.tif 000133
参考例２２−２０−１と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（１−エトキシビニル）−５−メチルピリジン
MS(ESI m/z):164(M+H)
RT(min):0.63【０４６２】
１−（５−メチルピリジン−２−イル）エタノン
MS(ESI m/z):136(M+H)
RT(min):0.75【０４６３】
参考例２２−２１
【化１２３】
2015030057.tif 000134
アセトンをテトラヒドロフランに変更し、参考例２２−１５（６）と同様にして、以下の化合物を得た。
１−（５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）エタノン
MS(ESI m/z):153(M+H)
RT(min):0.40【０４６４】
参考例２２−２２
【化１２４】
2015030057.tif 000135
（１）
（２−（１−エトキシビニル）ピリミジン−４−イル）メタノール(129mg)のジクロロメタン溶液(1.4mL)に、トリエチルアミン(0.598mL)およびメタンスルホニルクロリド(0.221mL)を加え、氷冷下で0.5時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1mL)、ｔｅｒｔ−ブチル  カルバマート(186mg)およびトリエチルアミン(0.3mL)を加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、80℃、15分間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝4:1→3:1）で精製し、４−クロロメチル−２−（１−エトキシビニル）ピリミジン(41mg）を得た。
MS(ESI m/z):199(M+H)
RT(min):1.09【０４６５】
（２）
2.0mol/Lメチルアミン／テトラヒドロフラン(2mL)に、参考例２２−２２（１）で得られた４−クロロメチル−２−（１−エトキシビニル）ピリミジン(41mg）のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を、氷冷下で加え、1時間撹拌した。反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(4.5mL)、炭酸カリウム(20mg)、ヨウ化ナトリウム(20mg)を加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、80℃、10分間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去し、トリエチルアミン(0.1mL)および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加え、室温で10分撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝4:1→1:1）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （（２−（１−エトキシビニル）ピリミジン−４−イル）メチル）（メチル）カルバマート(38mg)を得た。【０４６６】
（３）
参考例２２−２１と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  （（２−アセチルピリミジン−４−イル）メチル）（メチル）カルバマート
MS(ESI m/z):266(M+H)
RT(min):1.08【０４６７】
参考例２２−２３
【化１２５】
2015030057.tif 000136
（１）
２−クロロ−４−（１−エトキシビニル）ピリミジン(110mg)のメタノール(5mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(43mg)を加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、80℃、15分間、100℃、2.45GHz、0−240W；80℃、0.5時間、110℃、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却し、テトラヒドロフランを加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下で留去し、４−（１−エトキシビニル）−２−メトキシピリミジンを得た。【０４６８】
（２）
参考例２２−２１と同様にして、以下の化合物を得た。
１−（２−メトキシピリミジン−４−イル）エタノン
MS(ESI m/z):153(M+H)
RT(min):0.75【０４６９】
参考例２２−２４−１
【化１２６】
2015030057.tif 000137
（１）
氷冷下、（２−（１−エトキシビニル）ピリミジン−５−イル）メタノール(61mg)のジクロロメタン(3.5mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(52μL)およびトリエチルアミン(141μL)を加え、0.5時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、（２−（１−エトキシビニル）ピリミジン−５−イル）メチル  メタンスルホナートを得た。
MS(ESI m/z):259(M+H)
RT(min):0.90【０４７０】
（２）
参考例２２−２４−１（１）で得られた（２−（１−エトキシビニル）ピリミジン−５−イル）メチル  メタンスルホナート(28mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液に、ピロリジン(27μL)を加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、100℃、15分間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝7:3、ＮＨシリカ）で精製し、得られた混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣のテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液に、2mol/L塩酸(1mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、１−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリミジン−２−イル）エタノンを得た。【０４７１】
参考例２２−２４−２
【化１２７】
2015030057.tif 000138
参考例２２−２４−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
１−（５−（モルホリノメチル）ピリミジン−２−イル）エタノン【０４７２】
参考例２２−２５
【化１２８】
2015030057.tif 000139
（１）
参考例２２−１５（２）と同様にして、２−（１−エトキシビニル）−４−メチルピリミジンを得た。
MS(ESI m/z):165(M+H)
RT(min):0.83【０４７３】
（２）
参考例２２−２５（１）で得られた２−（１−エトキシビニル）−４−メチルピリミジン(164mg)のアセトニトリル(1mL)溶液に、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２，２，２］オクタン  ビス（テトラフルオロボラート）(354mg)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、セライトろ過し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝1:1→0:1）で精製し、２−フルオロ−１−（４−メチルピリミジン−２−イル）エタノン(58mg)を得た。
MS(ESI m/z):155(M+H)
RT(min):0.54【０４７４】
参考例２２−２６
【化１２９】
2015030057.tif 000140
参考例２２−２５（１）で得られた２−（１−エトキシビニル）−４−メチルピリミジン(656mg)のテトラヒドロフラン(36mL)溶液に水(4mL)およびＮ−クロロスクシンイミド(534mg)を加え、100℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、２−クロロ−１−（４−メチルピリミジン−２−イル）エタノン(680mg)を得た。
MS(ESI m/z):171(M+H)
RT(min):0.73【０４７５】
参考例２２−２７
【化１３０】
2015030057.tif 000141
２−（１−エトキシビニル）−４−メチルピリミジン(605mg)のテトラヒドロフラン(31.5mL)溶液に、水(3.5ml)およびＮ−ブロモスクシンイミド(657mg)を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、２−ブロモ−１−（４−メチルピリミジン−２−イル）エタノン(820mg)を得た。
MS(ESI m/z):215(M+H)
RT(min):0.80【０４７６】
参考例２２−２８
【化１３１】
2015030057.tif 000142
２−（１−エトキシビニル）−４−メチルピリミジン(605mg)のジクロロメタン(10mL)溶液に、氷冷下、メタクロロ過安息香酸(250mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に6.0mol/L塩酸(2mL)を加え、室温で1時間撹拌した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで洗浄した。有機層と抽出液を併せ、トルエン(10mL)を加え、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルムで洗浄し、２−ヒドロキシ−１−（４−メチルピリミジン−２−イル）エタノン(100mg)を得た。
MS(ESI m/z):153(M+H)
RT(min):0.40【０４７７】
参考例２２−２９
【化１３２】
2015030057.tif 000143
（１）
１−（６−メトキシピラジン−２−イル）エタノン(71mg)およびヨードベンゼン  ジアセタート(180mg)のメタノール(2.3mL)溶液に、水酸化カリウム(129mg)を室温で加え、0.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した後、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝4:1→1:1）で精製し、２，２−ジメトキシ−２−（６−メトキシピラジン−２−イル）エタノール(55mg)を得た。
MS(ESI m/z):215(M+H)
RT(min):0.69【０４７８】
（２）
参考例２２−２９（１）で得られた２，２−ジメトキシ−２−（６−メトキシピラジン−２−イル）エタノール(55mg)のテトラヒドロフラン(2mL)および水(0.5mL)の混合溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸・１水和物(5mg)を加え、室温で1時間撹拌した後、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、100℃、15分間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝2:1→1:1、ＮＨシリカ）で精製し、白色固体の２−ヒドロキシ−１−（６−メトキシピラジン−２−イル）エタノンを得た。
MS(ESI m/z):169(M+H)
RT(min):0.57【０４７９】
参考例２２−３０−１
【化１３３】
2015030057.tif 000144
（１）
２−（１−エトキシビニル）−４−メチルピリミジン(288mg)のエタノール溶液(9mL)に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(344mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝1:1）で精製し、２−（２−ブロモ−１，１−ジエトキシエチル）−５−メチルピリミジン(523mg)を得た。
MS(ESI m/z):289(M+H)
RT(min):1.09【０４８０】
（２）
参考例２２−３０−１（１）で得られた２−（２−ブロモ−１，１−ジエトキシエチル）−５−メチルピリミジン(29mg)に28％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液(1mL)を加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、160℃、3時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝1:1、ＮＨシリカ）で精製し、２−（１，１−ジエトキシ−２−メトキシエチル）−５−メチルピリミジン(20mg)を得た。
MS(ESI m/z):241(M+H)
RT(min):0.86【０４８１】
（３）
参考例２２−３０−１（２）で得られた２−（１，１−ジエトキシ−２−メトキシエチル）−５−メチルピリミジン(20mg)のメタノール溶液(0.4mL)に水(0.4mL)および濃塩酸(40μL)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、２−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタノン(10mg)を得た。
MS(ESI m/z):167(M+H)
RT(min):0.55【０４８２】
参考例２２−３０−２
【化１３４】
2015030057.tif 000145
参考例２２−３０−１と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（２−メトキシエトキシ）−１−（４−メチルピリミジン−２−イル）エタノン
MS(ESI m/z):211(M+H)
RT(min):0.62【０４８３】
参考例２２−３０−３
【化１３５】
2015030057.tif 000146
（１）
参考例２２−１５（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（１−エトキシビニル）−５−メチルピリジン
MS(ESI m/z):164(M+H)
RT(min):0.63【０４８４】
（２）〜（４）
参考例２２−３０−１と同様にして、以下の化合物を得た。
１−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）エタノン
MS(ESI m/z):249(M+H)
RT(min):0.63【０４８５】
参考例２２−３０−４
【化１３６】
2015030057.tif 000147
参考例２２−３０−３と同様にして、以下の化合物を得た。
２−エトキシ−１−（５−メチルピリジン−２−イル）エタノン
MS(ESI m/z):180(M+H)
RT(min):0.52【０４８６】
参考例２２−３０−５
【化１３７】
2015030057.tif 000148
参考例２２−３０−３と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（２−メトキシエトキシ）−１−（５−メチルピリジン−２−イル）エタノン
MS(ESI m/z):210(M+H)
RT(min):0.54【０４８７】
参考例２２−３０−６
【化１３８】
2015030057.tif 000149
参考例２２−３０−３と同様にして、以下の化合物を得た。
１−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（２−モルホリノエトキシ）エタノン
MS(ESI m/z):265(M+H)
RT(min):0.63【０４８８】
参考例２２−３０−７
【化１３９】
2015030057.tif 000150
参考例２２−３０−１と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタノン
MS(ESI m/z):224(M+H)
RT(min):0.44【０４８９】
参考例２２−３０−８
【化１４０】
2015030057.tif 000151
参考例２２−３０−１と同様にして、以下の化合物を得た。
１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−２−（２−モルホリノエトキシ）エタノン
MS(ESI m/z):266(M+H)
RT(min):0.47【０４９０】
参考例２２−３０−９
【化１４１】
2015030057.tif 000152
参考例２２−３０−１と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（ジエチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタノン
MS(ESI m/z):208(M+H)
RT(min):0.59【０４９１】
参考例２２−３１
【化１４２】
2015030057.tif 000153
（１）
参考例２２−２９（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
２，２−ジメトキシ−２−（５−メチルピラジン−２−イル）エタノール【０４９２】
（２）
参考例２２−２９（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
２−ヒドロキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）エタノン
MS(ESI m/z):153(M+H)
RT(min):0.45【０４９３】
（３）
参考例２２−３１（２）で得られた２−ヒドロキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）エタノン(195mg)のジクロロメタン(4mL)溶液に、氷冷下でトリエチルアミン(0.27mL)およびメタンスルホニルクロリド(0.11mL)を加え、0.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、２−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−オキソエチル  メタンスルホナート(288mg)を得た。
MS(ESI m/z):231(M+H)【０４９４】
（４）
参考例２２−３１（３）で得られた２−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−オキソエチル  メタンスルホナート(278mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(4mL)および水(2mL)の混合溶液に、アジ化ナトリウム(0.12g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝2:1）で精製し、２−アジド−１−（５−メチルピラジン−２−イル）エタノン(111mg)を得た。
MS(ESI m/z):178(M+H)
RT(min):0.87【０４９５】
参考例２２−３２−１
【化１４３】
2015030057.tif 000154
１−（ピペリジン−１−イル）エタノン(330mg)のテトラヒドロフラン(3.5mL)溶液に、2.0mol/Lリチウムジイソプロピルアミド／ヘキサン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン(1.3mL)を加え、-78℃で1時間撹拌した。反応混合物を、エチル  ６−メチルピコリナート(215mg)のテトラヒドロフラン(0.5mL)溶液に添加し、-78℃で0.5時間撹拌した後、酢酸(0.1mL)を加え、室温に昇温した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝7:3→1:1）で精製し、１−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１，３−ジオン(275mg)を得た。
MS(ESI m/z):247(M+H)【０４９６】
参考例２２−３２−２
【化１４４】
2015030057.tif 000155
参考例２２−３２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
１−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−モルホリノプロパン−１，３−ジオン
MS(ESI m/z):249(M+H)【０４９７】
参考例２２−３２−３
【化１４５】
2015030057.tif 000156
参考例２２−３２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
１−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１，３−ジオン
MS(ESI m/z):233(M+H)【０４９８】
参考例２２−３３
【化１４６】
2015030057.tif 000157
ジイソプロピルアミン(157μl)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に、1.6mol/Lブチルリチウム／ヘキサン溶液(0.69mL)を-78℃で加え、0.5時間撹拌した。反応混合物に１−（５−メチルピラジン−２−イル）エタノン(136mg)を加え、-78℃で0.5時間撹拌した後、アセトン(88μL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝1:1）で精製し、３−ヒドロキシ−３−メチル−１−（５−メチルピラジン−２−イル）ブタン−１−オン(120mg)を得た。
MS(ESI m/z):195(M+H)
RT(min):0.74【０４９９】
参考例２２−３４−１
【化１４７】
2015030057.tif 000158
２−ブロモ−６−メチルピリジン(664mg)のテトラヒドロフラン(9mL)溶液に、1.6mol/Lブチルリチウム／ヘキサン(2.2mL)を加え、-78℃で1時間撹拌した。この反応混合物(6mL)を、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート(470mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に加え、-78℃で10分間撹拌した後、室温で10分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝19:1→3:1）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（６−メチルピコリノイル）ピペリジン−１−カルボキシラート(380mg)を得た。
MS(ESI m/z):305(M+H)
RT(min):1.70【０５００】
参考例２２−３４−２
【化１４８】
2015030057.tif 000159
参考例２２−３４−１と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（６−メチルピコリノイル）ピロリジン−１−カルボキシラート
MS(ESI m/z):291(M+H)
RT(min):1.61【０５０１】
参考例２２−３４−３
【化１４９】
2015030057.tif 000160
参考例２２−３４−１と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−メチルピコリノイル）アゼチジン−１−カルボキシラート
MS(ESI m/z):277(M+H)
RT(min):1.50【０５０２】
参考例２２−３４−４
【化１５０】
2015030057.tif 000161
参考例２２−３４−１と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−メチルピコリノイル）ピロリジン−１−カルボキシラート
MS(ESI m/z):291(M+H)
RT(min):1.55【０５０３】
参考例２２−３５
【化１５１】
2015030057.tif 000162
（１）
窒素雰囲気下、１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン(573mg)、３−ヨードピリジン(820mg)、１，４−ジオキサン(10mL)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(73mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル(57mg)および炭酸セシウム(1955mg)の混合物を、27時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後、炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:1、ＮＨシリカ）で精製し、無色油状物の８−（ピリジン−３−イル）−１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン(122mg)を得た。
MS(ESI m/z):221(M+H)
RT(min):0.50【０５０４】
（２）
８−（ピリジン−３−イル）−１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン(122mg)を4.0mol/mL塩化水素／１，４−ジオキサン(5mL)および水(1mL)の混合液に溶解させ、室温で17時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウムを加え、pH8に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物の１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オン(116mg)を得た。【０５０５】
参考例２２−３６−１
【化１５２】
2015030057.tif 000163
１−（４−メチルピリジン−２−イル）エタノン(50mg)のメタノール(5.0mL)溶液に水酸化カリウムおよびヨードベンゼン  ジアセタート(141mg)を加え、室温で12時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(3.0mL)、水(1.0mL)およびｐ−トルエンスルホン酸(12.7mg)と混合し、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、100℃、0.5時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝1:0→3:7）で精製し、無色油状物の２−ヒドロキシ−１−（４−メチルピリジン−２−イル）エタノン(29mg)を得た。
MS(ESI m/z):152(M+H)
RT(min):0.56【０５０６】
参考例２２−３６−２
【化１５３】
2015030057.tif 000164
参考例２２−３６−１と同様にして、以下の化合物を得た。
２−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリジン−３−イル）エタノン
MS(ESI m/z):152(M+H)
RT(min):0.32【０５０７】
参考例２２−３６−３
【化１５４】
2015030057.tif 000165
参考例２２−３６−１と同様にして、以下の化合物を得た。
２−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリジン−２−イル）エタノン【０５０８】
参考例２２−３７
【化１５５】
2015030057.tif 000166
（１）
氷冷下、３−メトキシプロパン−１，２−ジオール(100mg)のジクロロメタン(2mL)溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド(216mg)およびピリジン(186μL)を加え、室温で13時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=10:1→0:1）で精製し、２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル  ４−メチルベンゼンスルホナート(152mg)を得た。
MS(ESI m/z):261(M+H)
RT(min):1.07【０５０９】
（２）
参考例２２−３７（１）で得られた２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル  ４−メチルベンゼンスルホナート(130mg)のジクロロメタン(3mL)溶液に１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン(318mg)を加え、１時間撹拌した。反応混合物に１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン(160mg)を加え、1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、３−メトキシ−２−オキソプロピル  ４−メチルベンゼンスルホナート(141mg)を得た。【０５１０】
参考例２２−３８
【化１５６】
2015030057.tif 000167
１，３−ジクロロアセトン(1g)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に安息香酸ナトリウム(750mg)を加え、12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=1:0→0:1）で精製し、３−クロロ−２−オキソプロピル  ベンゾアート(200mg)を得た。【０５１１】
参考例２３−１
【化１５７】
2015030057.tif 000168
（１）
５−メチルピラジン−２−カルボン酸(276mg)をジクロロメタン(5mL)に懸濁させ、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10μL)およびオキサリルクロリド(258μL)を加え、15分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣にジクロロメタン(5mL)、トリエチルアミン(1mL)およびモルホリン(435μL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝3:1→2:1、ＮＨシリカ）で精製し、（５−メチルピラジン−２−イル）（モルホリノ）メタノン(405mg)を得た。
MS(ESI m/z):208(M+H)
RT(min):1.59【０５１２】
（２）
参考例２３−１（１）で得られた（５−メチルピラジン−２−イル）（モルホリノ）メタノン(405mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、1.0mol/Lビニルマグネシウムブロミド／テトラヒドロフラン(2mL)を加え、-78℃で10分間撹拌した後、室温で20分間撹拌した。モルホリン(0.1mL)を加え、さらに1時間撹拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝4:1→3:1、ＮＨシリカ）で精製し、１−（５−メチルピラジン−２−イル）−３−モルホリノプロパン−１−オン(285mg)を得た。
MS(ESI m/z):236(M+H)
RT(min):0.35【０５１３】
（３）
参考例２３−１（２）で得られた１−（５−メチルピラジン−２−イル）−３−モルホリノプロパン−１−オン(180mg)のトルエン(2mL)溶液に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(111mg)およびオルトチタン酸テトラエチル(323μL)を加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、120℃、0.5時間、2.45GHz、0−240W)した。酢酸エチル(3mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、析出した固体をセライトでろ去した。ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフラン(7mL)を加え、-78℃で1.0mol/L水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン(1.76mL)を加え、同温度で0.5時間撹拌した後、室温で0.5時間撹拌した。飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、1時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝1:1→0:1、ＮＨシリカ）で精製し、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（１−（５−メチルピラジン−２−イル）−３−モルホリノプロピル）プロパン−２−スルフィンアミド（光学活性体Ａ）を得た。
MS(ESI m/z):341(M+H)
RT(min):0.56【０５１４】
（４）
参考例２３−１（３）で得られた（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（１−（５−メチルピラジン−２−イル）−３−モルホリノプロピル）プロパン−２−スルフィンアミド（光学活性体Ａ）のジクロロメタン(2mL)およびメタノール(1mL)の混合溶液に、4.0mol/L塩化水素／１，４−ジオキサン(1mL)を加え、室温で2時間撹拌した。水酸化カリウム水溶液を加え、溶媒を留去し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝1:0→9:1、ＮＨシリカ）で精製し、１−（５−メチルピラジン−２−イル）−３−モルホリノプロパン−１−アミン（光学活性体Ａ）を得た。
MS(ESI m/z):237(M+H)
RT(min):0.20【０５１５】
参考例２３−２−１
【化１５８】
2015030057.tif 000169
（１）
５−メチルピコリンアルデヒド(121mg)のトルエン(1.5mL)溶液に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(133mg)およびオルトチタン酸テトラエチル(420μL)を加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、100℃、15分間→110℃、15分間、2.45GHz、0−240W)した。酢酸エチル(5mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、析出した固体をセライトでろ去した。ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝4:1→2:1、ＮＨシリカ）で精製し、（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（５−メチルピリジン−２−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミドを得た。
これをテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（５−メチルピリジン−２−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミドのテトラヒドロフラン溶液を得た。
MS(ESI m/z):225(M+H)
RT(min):1.16【０５１６】
（２）
マグネシウム(36mg)および１，２−ジブロモエタン(4.3μL)をテトラヒドロフラン(1mL)に加え、発泡しなくなるまで室温で撹拌した後、４−クロロ−１−メチルピペリジン(133mg)を加え、室温で0.5時間、50℃で10分間、還流下で10分間撹拌した。反応混合物を、参考例２３−２−１（１）で得られた（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（５−メチルピリジン−２−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミドのテトラヒドロフラン溶液(1mL)に-78℃で加え、室温で10分間撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）プロパン−２−スルフィンアミド（光学活性体Ａ）を得た。
MS(ESI m/z):324(M+H)
RT(min):0.53【０５１７】
（３）
参考例２３−２−１（２）で得られた（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）プロパン−２−スルフィンアミド（光学活性体Ａ）のジクロロメタン(3.5mL)溶液にメタノール(0.5mL)および4.0mol/L塩化水素／１，４−ジオキサンを加え、室温で20分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、10%メタノール／クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝1:0→19:1）で精製し、（１−メチルピペリジン−４−イル）（５−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン(88mg)（光学活性体Ａ）を得た。
MS(ESI m/z):220(M+H)
RT(min):0.21【０５１８】
参考例２３−２−２
【化１５９】
2015030057.tif 000170
（１）
参考例２３−２−１（１）の（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドに変更し、同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（５−メチルピリジン−２−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド
MS(ESI m/z):225(M+H)
RT(min):1.16【０５１９】
（２）
参考例２３−２−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）プロパン−２−スルフィンアミド（光学活性体Ｂ）
MS(ESI m/z):324(M+H)
RT(min):0.53【０５２０】
（３）
参考例２３−２−１（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
（１−メチルピペリジン−４−イル）（５−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン(88mg)（光学活性体Ｂ）
MS(ESI m/z):220(M+H)
RT(min):0.21【０５２１】
参考例２３−２−３
【化１６０】
2015030057.tif 000171
（１）
参考例２３−２−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｒ）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−１−（５−メチルピリジン−２−イル）ブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（光学活性体Ａ）
MS(ESI m/z):312(M+H)
RT(min):0.52【０５２２】
（２）
参考例２３−２−１（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタン−１，４−ジアミン（光学活性体Ａ）
MS(ESI m/z):208(M+H)
RT(min):0.21【０５２３】
参考例２３−２−４
【化１６１】
2015030057.tif 000172
（１）
参考例２３−２−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｓ）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−１−（５−メチルピリジン−２−イル）ブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（光学活性体Ｂ）
MS(ESI m/z):312(M+H)
RT(min):0.52【０５２４】
（２）
参考例２３−２−１（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタン−１，４−ジアミン（光学活性体Ｂ）
MS(ESI m/z):208(M+H)
RT(min):0.21【０５２５】
参考例２３−３
【化１６２】
2015030057.tif 000173
（１）
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ホルミルモルホリン−４−カルボキシラート(536mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に、炭酸セシウム(820mg)（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(151mg)および（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(152mg)を加え、室温で13時間撹拌した。反応混合物から固体をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝4:1→2:1）で精製し、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（ジアステレオマーの混合物）(233mg)を得た。【０５２６】
（２）
２−ブロモ−５−メチルピリジン(567mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、-78℃で1.6mol/Lブチルリチウム／ヘキサン(1.65mL)を加え、0.5時間撹拌した。反応混合物(7mL)を、参考例２３−３（１）で得られた（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（ジアステレオマーの混合物）(233mg)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に-78℃で加えた。-78℃で0.5時間、室温で0.5時間撹拌し、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル:メタノール＝1:1:0→0:1:0→0:9:1）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（ジアステレオマーの混合物）(235mg)を得た。【０５２７】
（３）
参考例２３−２−１（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（アミノ（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（ジアステレオマーの混合物）
MS(ESI m/z):308(M+H)
RT(min):0.89【０５２８】
参考例２３−４−１ 
【化１６３】
2015030057.tif 000174
（１）
（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミドを用いて、参考例２３−３（２）と同様にして、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（２−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）プロパン−２−スルフィンアミドを得た。
MS(ESI m/z):255(M+H)
RT(min):0.75【０５２９】
（２）
参考例２３−４−１（１）で得られた（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（２−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）プロパン−２−スルフィンアミドを用いて、参考例２３−２−１（３）と同様にして、２−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパン−２−アミンを得た。
MS(ESI m/z):151(M+H)
RT(min):0.53【０５３０】
参考例２３−４−２
【化１６４】
2015030057.tif 000175
参考例２３−４−１と同様にして、１−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロブタンアミンを得た。
MS(ESI m/z):163(M+H)
RT(min):0.55【０５３１】
参考例２３−４−３
【化１６５】
2015030057.tif 000176
参考例２３−４−１と同様にして、３−（５−メチルピリジン−２−イル）オキセタン−３−アミンを得た。【０５３２】
参考例２３−５
【化１６６】
2015030057.tif 000177
２−シアノ−５−メチルピリジン(1.18g)のテトラヒドロフラン(55ml)溶液に、氷冷下、チタニウムテトライソプロポキシド(3.25mL)および3.0mol/Lエチルマグネシウムブロミド／ジエチルエーテル溶液(7.3mL)を順次加え、1時間撹拌した。反応混合物にトリフルオロボラン−ジエチルエーテル錯体(4.5mL)を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→クロロホルム:メタノ−ル=9:1、ＮＨシリカ）で精製し、以下の化合物を得た。
１−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンアミン
MS(ESI m/z):149(M+H)
RT(min):0.48【０５３３】
３−（５−メチルピリジン−２−イル）ペンタン−３−アミン
MS(ESI m/z):179(M+H)
RT(min):0.70【０５３４】
１−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパン−１−オン
MS(ESI m/z):150(M+H)
RT(min):1.03【０５３５】
参考例２３−６
【化１６７】
2015030057.tif 000178
（１）
３−オキソシクロブタンカルボン酸(1.5g)および４−メチルベンゼンスルホン酸・１水和物(0.25g)を、オルトギ酸トリエチル(10mL)およびエタノール(5mL)に溶解させ、13時間還流した。減圧下で溶媒を留去し、４−メチルベンゼンスルホン酸・１水和物(0.16g)、オルトギ酸トリエチル(4mL)およびエタノール(3mL)を加え、4時間還流した。減圧下で溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝19:1→17:3）で精製し、エチル  ３，３−ジエトキシシクロブタンカルボキシラート(1.84g)を得た。
MS(ESI m/z):171(M-EtOH)
RT(min):1.41【０５３６】
（２）
氷冷下、1.0mol/L水素化アルミニウムリチウム／テトラヒドロフラン(11mL)およびテトラヒドロフラン(25mL)の混合溶液に、参考例２３−６（１）で得られたエチル  ３，３−ジエトキシシクロブタンカルボキシラート(1.60g)を滴下し、1時間撹拌した。酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、室温で5時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝4:1→1:1）で精製し、（３，３−ジエトキシシクロブチル）メタノール(1.13g)を得た。【０５３７】
（３）
参考例２３−６（２）で得られた（３，３−ジエトキシシクロブチル）メタノール(1.13g)のジクロロメタン(21mL)溶液に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル(101mg)、ヨードベンゼン  ジアセタート(3.13g)および炭酸水素ナトリウム(1g)を加え、室温で2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムおよび酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝19:1→4:1）で精製し、３，３−ジエトキシシクロブタンカルバルデヒド(707mg)を得た。【０５３８】
（４）
参考例２３−３（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｅ）−Ｎ−（（３，３−ジエトキシシクロブチル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド【０５３９】
（５）
参考例２３−３（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
Ｎ−（（３，３−ジエトキシシクロブチル）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ジアステレオマーの混合物）
MS(ESI m/z):323(M-EtOH)
RT(min):1.09【０５４０】
（６）
参考例２３−６（５）で得られたＮ−（（３，３−ジエトキシシクロブチル）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ジアステレオマーの混合物）(149mg)のジクロロメタン(1mL)およびエタノール(0.5mL)の混合溶液に、1mol/L塩化水素／１，４−ジオキサン／ジクロロメタンを加え、室温で0.5時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、３−（アミノ（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）シクロブタノンの塩酸塩（ラセミ体）(68mg)を得た。
MS(ESI m/z):191(M+H)
RT(min):0.51【０５４１】
（７）
参考例２３−６（６）で得られた３−（アミノ（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）シクロブタノンの塩酸塩(68mg)および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(131mg)のジクロロメタン(1mL)溶液に、トリエチルアミン(167μL)を加え、室温で15分間撹拌した。メタノール(2mL)を加え、10分間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝4:1→2:1）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （（５−メチルピリジン−２−イル）（３−オキソシクロブチル）メチル）カルバマート（ラセミ体）(46mg)を得た。
MS(ESI m/z):291(M+H)
RT(min):0.92【０５４２】
（８）
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  （（３−（ジメチルアミノ）シクロブチル）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）カルバマート（ジアステレオマーの混合物）
MS(ESI m/z):320(M+H)
RT(min):0.71,1.21【０５４３】
（９）
参考例２３−６（８）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （（３−（ジメチルアミノ）シクロブチル）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）カルバマート（ジアステレオマーの混合物）(43mg)のジクロロメタン(0.1mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.3mL)を加え、室温で2時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、10%メタノール／クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝1:0→19:1）で精製し、３−（アミノ（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブタンアミン（ジアステレオマーの混合物）(23mg)を得た。
MS(ESI m/z):220(M+H)
RT(min):0.21,0.26【０５４４】
参考例２３−７
【化１６８】
2015030057.tif 000179
テトラヒドロフラン(1mL)にマグネシウム(48mg)および１，２−ジブロモエタン(28mg)を加え、10分間還流した。室温まで冷却し、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン(180mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を加え、1時間還流した。反応混合物を、氷冷下で５−メチルピコリノニトリル(118mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に加え、10分間撹拌した。反応混合物(1mL)を、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(38mg)のメタノール(1mL)溶液に加え、1時間撹拌した。1mol/L塩酸を加えた後、炭酸水素ナトリウムを加えて撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝19:1）で精製し、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）ブタン−１，４−ジアミン(19mg)を得た。
MS(ESI m/z):208(M+H)
RT(min):0.70【０５４５】
参考例２３−８−１
【化１６９】
2015030057.tif 000180
（１）
参考例２３−２−１（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（Ｅ）−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
MS(ESI m/z):303(M+H)
RT(min):1.47【０５４６】
（２）
参考例２３−３（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（光学活性体Ａ）
MS(ESI m/z):396(M+H)
RT(min):1.29【０５４７】
（３）
２３−２−１（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（アミノ（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（光学活性体Ａ）
MS(ESI m/z):292(M+H)
RT(min):0.96【０５４８】
参考例２３−８−２
【化１７０】
2015030057.tif 000181
参考例２３−８−１と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（Ｅ）−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
MS(ESI m/z):303(M+H)
RT(min):1.45【０５４９】
（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（光学活性体Ｂ）
MS(ESI m/z):396(M+H)
RT(min):1.39【０５５０】
（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（アミノ（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（光学活性体Ｂ）
MS(ESI m/z):292(M+H)
RT(min):0.96【０５５１】
参考例２３−８−３
【化１７１】
2015030057.tif 000182
参考例２３−８−１と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（Ｅ）−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート【０５５２】
（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（光学活性体Ｃ）
MS(ESI m/z):396(M+H)
RT(min):1.39【０５５３】
（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（アミノ（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（光学活性体Ｃ）
MS(ESI m/z):292(M+H)
RT(min):1.00【０５５４】
参考例２３−８−４
【化１７２】
2015030057.tif 000183
参考例２３−８−１と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（Ｅ）−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート【０５５５】
（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（光学活性体Ｄ）
MS(ESI m/z):396(M+H) 
RT(min):1.29【０５５６】
（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（アミノ（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（光学活性体Ｄ）
MS(ESI m/z):292(M+H)
RT(min):0.99【０５５７】
参考例２３−８−５
【化１７３】
2015030057.tif 000184
参考例２３−８−１と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
MS(ESI m/z):317(M+H)
RT(min):1.55【０５５８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
MS(ESI m/z):410(M+H)
RT(min):1.22【０５５９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノ（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
MS(ESI m/z):306(M+H)
RT(min):0.94【０５６０】
参考例２３−８−６
【化１７４】
2015030057.tif 000185
参考例２３−８−１と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（Ｅ）−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート
MS(ESI m/z):319(M+H)
RT(min):1.38【０５６１】
（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（光学活性体Ａ）
MS(ESI m/z):412(M+H)
RT(min):1.19【０５６２】
（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（アミノ（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（光学活性体Ａ）
MS(ESI m/z):308(M+H)
RT(min):0.89【０５６３】
参考例２３−８−７
【化１７５】
2015030057.tif 000186
参考例２３−８−１と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（Ｅ）−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート
MS(ESI m/z):319(M+H)
RT(min):1.38【０５６４】
（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（光学活性体Ｂ）
MS(ESI m/z): 412(M+H)
RT(min):1.30【０５６５】
（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（アミノ（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（光学活性体Ｂ）
MS(ESI m/z):308(M+H)
RT(min):0.91【０５６６】
参考例２３−８−８
【化１７６】
2015030057.tif 000187
参考例２３−８−１と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（Ｅ）−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート
MS(ESI m/z):319(M+H)
RT(min):1.38【０５６７】
（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（光学活性体Ｃ）
MS(ESI m/z):412(M+H)
RT(min):1.30【０５６８】
（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（アミノ（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（光学活性体Ｃ）
MS(ESI m/z):308(M+H)
RT(min):0.89【０５６９】
参考例２３−８−９
【化１７７】
2015030057.tif 000188
参考例２３−８−１と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（Ｅ）−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート
MS(ESI m/z):319(M+H)
RT(min):1.39【０５７０】
（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（光学活性体Ｄ）
MS(ESI m/z):412(M+H)
RT(min):1.19【０５７１】
（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（アミノ（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（光学活性体Ｄ）
MS(ESI m/z):308(M+H)
RT(min):0.90【０５７２】
参考例２３−８−１０
【化１７８】
2015030057.tif 000189
参考例２３−８−１と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（Ｅ）−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
MS(ESI m/z):303(M+H)
RT(min):1.41【０５７３】
（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（光学活性体Ａ）
MS(ESI m/z):396(M+H)
RT(min):1.24【０５７４】
（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アミノ（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（光学活性体Ａ）
MS(ESI m/z):292(M+H)
RT(min):0.91【０５７５】
参考例２３−８−１１
【化１７９】
2015030057.tif 000190
参考例２３−８−１と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（Ｅ）−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
MS(ESI m/z):303(M+H)
RT(min):1.43【０５７６】
（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（光学活性体Ｂ）
MS(ESI m/z):396(M+H)
RT(min):1.23【０５７７】
（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アミノ（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（光学活性体Ｂ）
MS(ESI m/z):292(M+H)
RT(min):0.88【０５７８】
参考例２３−８−１２
【化１８０】
2015030057.tif 000191
参考例２３−８−１と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（Ｅ）−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
MS(ESI m/z):303(M+H)
RT(min):1.43【０５７９】
（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（光学活性体Ｃ）
MS(ESI m/z): 396(M+H)
RT(min):1.23【０５８０】
（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アミノ（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（光学活性体Ｃ）
MS(ESI m/z):292(M+H)
RT(min):0.87【０５８１】
参考例２３−９−１
【化１８１】
2015030057.tif 000192
（１）
参考例２１−２０（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−メトキシエチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート【０５８２】
（２）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−メトキシエチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート(147mg)にメタノール(1.14mL)および4.0mol/L塩化水素／１，４−ジオキサン(2.84mL)を加え、室温で3間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、（Ｒ）−２−アミノ−４−メトキシブタン−１−オールの塩酸塩(94mg)を得た。【０５８３】
参考例２３−９−２
【化１８２】
2015030057.tif 000193
（１）
氷冷下、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート(500mg)のテトラヒドロフラン(10.8mL)溶液に水素化ナトリウム(130mg、60%、流動パラフィンに分散)を加え、30分間撹拌した。（ブロモメチル）ベンゼン(385μL)を加え、室温で2.5時間撹拌した。水素化ナトリウム(130mg、60%、流動パラフィンに分散)および（ブロモメチル）ベンゼン(385μL)を加え、1.5時間撹拌した。メタノールおよび水を順次加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝1:0→4:1）で精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（ベンジルオキシ）メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート(564mg)を得た。【０５８４】
（２）
参考例２３−９−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）プロパン−１−オールの塩酸塩
MS(ESI m/z):182(M+H)
RT(min):0.57【０５８５】
参考例２３−１０−１
【化１８３】
2015030057.tif 000194
参考例２３−１と同様にして、１−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−ジメチルアミノプロパン−１−アミン（光学活性体Ａ）を得た。
MS(ESI m/z):194(M+H)
RT(min):0.21【０５８６】
参考例２３−１０−２
【化１８４】
2015030057.tif 000195
参考例２３−１０−１と同様にして、１−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミン（光学活性体Ａ）を得た。
MS(ESI m/z):234(M+H)
RT(min):0.21【０５８７】
参考例２３−１０−３
【化１８５】
2015030057.tif 000196
参考例２３−１０−１と同様にして、１−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−モルホリノプロパン−１−アミン（光学活性体Ａ）を得た。
MS(ESI m/z):236(M+H)
RT(min):0.21【０５８８】
参考例２３−１０−４
【化１８６】
2015030057.tif 000197
参考例２３−１０−１と同様にして、１−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）プロパン−１−アミン（光学活性体Ａ）を得た。
MS(ESI m/z):236(M+H)
RT(min):0.21【０５８９】
参考例２３−１０−５
【化１８７】
2015030057.tif 000198
参考例２３−１０−１と同様にして、１−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−（エチル（メチル）アミノ）プロパン−１−アミン（光学活性体Ａ）を得た。
MS(ESI m/z):208(M+H)
RT(min):0.21【０５９０】
参考例２３−１０−６
【化１８８】
2015030057.tif 000199
参考例２３−１０−１と同様にして、１−（５−メチルピラジン−２−イル）−３−（エチル（メチル）アミノ）プロパン−１−アミン（光学活性体Ａ）を得た。
MS(ESI m/z):209(M+H)
RT(min):0.20【０５９１】
参考例２３−１０−７
【化１８９】
2015030057.tif 000200
参考例２３−１０−１と同様にして、１−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−（アゼチジン−１−イル）プロパン−１−アミン（光学活性体Ａ）を得た。
MS(ESI m/z):207(M+H)
RT(min):0.20【０５９２】
参考例２３−１１
【化１９０】
2015030057.tif 000201
（１）
モルホリン(871μL)および37%ホルムアルデヒド水溶液(811mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、ニトロメタン(270μL)および40%ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド水溶液(209mg)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン=1:1、ＮＨシリカ）で精製し、４，４’−（２−ニトロプロパン−１，３−ジイル）ジモルホリン(1.02g)を得た。
MS(ESI m/z):260(M+H)
RT(min):0.45【０５９３】
（２）
参考例２３−１１（１）で得られた４，４’−（２−ニトロプロパン−１，３−ジイル）ジモルホリン(518mg)のメタノール(40mL)溶液に、7.0mol/Lアンモニア／メタノール溶液(4mL)を加え、フロー式水素化反応装置にて水素添加反応（30℃、FullH2、流速1mL/min、RaNi）を行った。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=9:1、ＮＨシリカ）で精製し、１，３−ジモルホリノプロパン−２−アミン(408mg)を得た。
MS(ESI m/z):230(M+H)
RT(min):0.22【０５９４】
参考例２３−１２
【化１９１】
2015030057.tif 000202
（１）
３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン(2.4g)のエタノール(15mL)溶液に25%アンモニア水溶液(15mL)を加え、70℃で7.5時間撹拌し、さらに80℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去し、ｔｒａｎｓ−４−アミノテトラヒドロフラン−３−オール(2.9g)を得た。【０５９５】
（２）
参考例２３−１２（１）で得られたｔｒａｎｓ−４−アミノテトラヒドロフラン−３−オール(2.9g)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液にトリエチルアミン(6mL)および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(9.8mL)を加え、16時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=10:1→1:9）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）カルバマート(1.8g)を得た。【０５９６】
（３）
参考例２３−１２（２）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）カルバマート(200mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液にトリフェニルホスフィン(780mg)、フタルイミド(440mg)および、2.2mol/Lアゾジカルボン酸ジエチル／トルエン(1.3mL)を加え、60℃で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=10:1→2:1）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （ｃｉｓ−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバマート(327mg)を得た。【０５９７】
（４）
参考例２３−１２（３）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （ｃｉｓ−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバマート(327mg)のエタノール(10mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(1mL)を加え、11.5時間撹拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=20:1→10:1）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （ｃｉｓ−４−アミノテトラヒドロフラン−３−イル）カルバマート(138mg)を得た。【０５９８】
参考例２４
【化１９２】
2015030057.tif 000203
氷冷下、２−メトキシピリミジン−５−カルバルデヒド(138mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、3.0mol/Lメチルマグネシウムブロミド／ジエチルエーテル(0.7mL)を加え、1時間撹拌した。酢酸を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝1:1）で精製し、１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）エタノール(126mg)を得た。
MS(ESI m/z):155(M+H)
RT(min):0.52【０５９９】
参考例２５−１
【化１９３】
2015030057.tif 000204
（１）
氷冷下、メチル  ２−（ヒドロキシメチル）イソニコチナート(650mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(8.0mL)溶液に水素化ナトリウム(187mg、60%、流動パラフィンに分散)を加え、15分間撹拌した。ヨウ化メチル(740μL)を加え、1時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝9:1→1:1）で精製し、無色油状物のメチル  ２−（メトキシメチル）イソニコチナート(370mg)を得た。【０６００】
（２）
参考例２５−１（１）で得られたメチル  ２−（メトキシメチル）イソニコチナート(100mg)にエタノール(1.0mL)および5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(200μL)を加え、室温で6時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣に水および濃塩酸(90μL)を加え、析出した固体をろ取し、白色固体の２−（メトキシメチル）イソニコチン酸(53mg)を得た。【０６０１】
参考例２５−２
【化１９４】
2015030057.tif 000205
メチル  ２−（ジメチルカルバモイル）イソニコチナート(95mg)にエタノール(2.0mL)および5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(200μL)を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物に濃塩酸(90μL)を加え、減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた。減圧下ですべての溶媒を留去し、エタノールを加え、析出した固体をろ去した。減圧下で溶媒を留去し、２−（ジメチルカルバモイル）イソニコチン酸(86mg)を得た。【０６０２】
参考例２５−３
【化１９５】
2015030057.tif 000206
５−（メチルアミノ）ニコチン酸(100mg)のピリジン(1.0mL)溶液に無水酢酸(500μL)を加え、室温で22時間撹拌した。反応混合物に水を加え、減圧下で溶媒を留去し、白色固体の５−（Ｎ−メチルアセトアミド）ニコチン酸(70mg)を得た。【０６０３】
参考例２６−１
【化１９６】
2015030057.tif 000207
（１）
４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール(500mg)、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(12mL)、炭酸カリウム(600mg)および２−ヨードプロパン(397μL)の混合物を80℃で7時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下で溶媒を留去し、２−（４−イソプロポキシフェニル）エタノールを得た。【０６０４】
（２）
実施例１−４２−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
１−（２−ブロモエチル）−４−イソプロポキシベンゼン【０６０５】
参考例２６−２
【化１９７】
2015030057.tif 000208
【０６０６】
水素化ナトリウム(56mg、60%、流動パラフィンに分散)のテトラヒドロフラン(2.3mL)懸濁液に氷冷下で（４−（２−ブロモエチル）フェニル）メタノール(200mg)のテトラヒドロフラン(2.3mL)溶液およびヨウ化メチル(87μL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物にメタノールおよび水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:1）で精製し、１−（２−ブロモエチル）−４−（メトキシメチル）ベンゼン(147mg)を得た。【０６０７】
参考例２７−１
【化１９８】
2015030057.tif 000209
（１）
２，５−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２，５−ジオール(1.0g)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(5.6mL)溶液にイミダゾール(756mg)およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン(721μL)を加え、3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ヘキサンおよび酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝1:0→4:1）で精製し、１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−オン(329mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.66-7.36(10H,m),4.60(2H,d,J=5.0Hz),4.32(2H,s),2.99(1H,t,J=5.0Hz),1.10(9H,s).【０６０８】
（２）
実施例１−５９−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−オキソプロピル  メタンスルホナート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.73-7.36(10H,m),5.20(2H,s),4.30(2H,s),3.19(3H,s),1.10(9H,s).【０６０９】
（３）
温度を50℃に変更し、参考例２２−３１（４）と同様にして、以下の化合物を得た。
１−アジド−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロパン−２−オン
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.65-7.34(10H,m),4.27(2H,s),4.25(2H,s),1.10(9H,s).【０６１０】
参考例２７−２
【化１９９】
2015030057.tif 000210
３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−オキソプロピル  メタンスルホナート(133mg)のジメチルスルホキシド(3.3mL)溶液にシアン化カリウム(43mg)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加えてヘキサンおよび酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝1:0→3:2）で精製し、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−オキソブタンニトリル(8.6mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.63-7.40(10H,m),4.26(2H,s),3.73(2H,s),1.11(9H,s).【０６１１】
参考例２７−３
【化２００】
2015030057.tif 000211
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバマート(100mg)およびクロロヨードメタン(67μL)のテトラヒドロフラン(4.6mL)溶液に、-78℃で1.1mol/Lメチルリチウム／ジエチルエーテル(0.81mL)を加え、20分間撹拌した後、0℃で20分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝9:1→2:3）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （３−クロロ−２−オキソプロピル）カルバマート(8.7mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:5.14(1H,m),4.24(2H,d,J=5.3Hz),4.15(2H,s),1.45(9H,s).【０６１２】
参考例２８−１−１
【化２０１】
2015030057.tif 000212
（１）
５−メチルピコリン酸(395mg)、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシラート(697mg)、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(828mg)、ピリジン(341mg)およびクロロホルム(10mL)の混合物を、室温で1時間攪拌した後、水を加え、クロロホルムおよび酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=6:4→0:1）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−メチルピコリノイル）ピペラジン−１−カルボキシラート(725mg)を得た。
MS(ESI m/z): 306(M+H)
RT(min):1.17【０６１３】
（２）
参考例２３−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−カルボキシラート
MS(ESI m/z):334(M+H)
RT(min):0.84【０６１４】
（３）
参考例２３−１（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−（５−メチルピリジン−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシラート（光学活性体Ａ）
MS(ESI m/z):439(M+H)
RT(min):0.88【０６１５】
（４）
参考例２３−１（４）と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−アミノ−３−（５−メチルピリジン−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシラート（光学活性体Ａ）
MS(ESI m/z):335(M+H)
RT(min):0.63【０６１６】
参考例２８−１−２
【化２０２】
2015030057.tif 000213
参考例２８−１−１と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−アミノ−３−（５−メチルピラジン−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシラート（光学活性体Ａ）
MS(ESI m/z):336(M+H)
RT(min):0.55【０６１７】
参考例２８−２−１
【化２０３】
2015030057.tif 000214
（１）
参考例２３−３（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート【０６１８】
（２）
参考例２３−３（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（光学活性体Ａ）
MS(ESI m/z):412(M+H)
RT(min):1.19【０６１９】
（３）
参考例２３−３（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（アミノ（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（光学活性体Ａ）
MS(ESI m/z):308(M+H)
RT(min):0.89【０６２０】
参考例２８−２−２
【化２０４】
2015030057.tif 000215
参考例２８−２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アミノ（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（光学活性体Ａ）
MS(ESI m/z):292(M+H)
RT(min):0.91【０６２１】
参考例２８−３−１
【化２０５】
2015030057.tif 000216
参考例２２−１２と同様にして得た、ｔｅｒｔ−ブチル  メチル（３−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソプロピル）カルバマートを用いて、参考例２３−１（３）、（４）と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  （３−アミノ−３−（５−メチルピリジン−２−イル）プロピル）（メチル）カルバマート（光学活性体Ａ）
MS(ESI m/z):280(M+H)
RT(min):0.88【０６２２】
参考例２８−３−２
【化２０６】
2015030057.tif 000217
参考例２８−３−１と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  （３−アミノ−３−（５−メチルピラジン−２−イル）プロピル）（メチル）カルバマート（光学活性体Ａ）
MS(ESI m/z):281(M+H)
RT(min):0.76【０６２３】
参考例２８−４
【化２０７】
2015030057.tif 000218
（１）
２−ブロモベンゼンチオールを２−ブロモフェノールに変更し、参考例３（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（２−ブロモフェノキシ）−５−ニトロベンゼンスルフィン酸
MS(ESI m/z):358(M+H)
RT(min):1.00【０６２４】
（２）
参考例３（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−ブロモ−２−ニトロフェノキサチイン
MS(ESI m/z):324(M+H)
RT(min):1.97【０６２５】
（３）
参考例５（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−（８−ニトロフェノキサチイン−４−イル）ピリジン−４−イル）モルホリン
MS(ESI m/z):544(M+H)
RT(min):1.80【０６２６】
（４）
参考例３（４）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）フェノキサチイン−２−アミン
MS(ESI m/z):514(M+H)
RT(min):1.33【０６２７】
（５）
参考例６と同様にして、以下の化合物を得た。
４−（２−（８−ヨードフェノキサチイン−４−イル）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−４−イル）モルホリン
MS(ESI m/z):625(M+H)
RT(min):2.02【０６２８】
参考例２８−５
【化２０８】
2015030057.tif 000219
参考例６と同様にして、以下の化合物を得た。
６−ブロモ−２−ヨードフェノキサチイン
MS(ESI m/z):407(M+H)
RT(min):2.32【０６２９】
参考例２９−１−１
【化２０９】
2015030057.tif 000220
（１）
参考例２３−２−１（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
MS(ESI m/z):317(M+H)
RT(min):1.52【０６３０】
（２）
参考例２３−３（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（光学活性体Ａ）
MS(ESI m/z):410(M+H)
RT(min):1.26【０６３１】
（３）
参考例２３−３（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−アミノ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（光学活性体Ａ）
MS(ESI m/z):306(M+H)
RT(min):0.99【０６３２】
参考例２９−１−２
【化２１０】
2015030057.tif 000221
（１）
参考例２３−２−１（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
MS(ESI m/z):317(M+H)
RT(min):1.54【０６３３】
（２）
参考例２３−３（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（光学活性体Ｂ）
MS(ESI m/z):410(M+H)
RT(min):1.32【０６３４】
（３）
参考例２３−３（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−アミノ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（光学活性体Ｂ）
MS(ESI m/z):306(M+H)
RT(min):1.01【０６３５】
参考例２９−２
【化２１１】
2015030057.tif 000222
（１）
氷冷下、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド(675mg)、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド(221mg)およびテトラヒドロフラン(4mL)の混合物に、参考例２３−１（２）と同様にして得られた３−（ジメチルアミノ）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−１−オン(190mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、メタノール：クロロホルム＝１：９）で精製し、４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（５−メチルピラジン−２−イル）−３−ブテン−１−アミン(49mg)を得た。
MS(ESI m/z):222(M+H)
RT(min):0.56【０６３６】
（２）
参考例２２−１５（６）と同様にして、以下の化合物を得た。
４−（ジメチルアミノ）−２−（５−メチルピラジン−２−イル）ブタナール
MS(ESI m/z):208(M+H)
RT(min):0.36【０６３７】
実施例１−１
【化２１２】
2015030057.tif 000223
ｔｅｒｔ−ブチル  （６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）カルバマート(300mg)のメタノール(3.0mL)溶液に4.0mol/L塩化水素／１，４−ジオキサン(3.0mL)を加え、60℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、褐色固体の６−（７−アミノチアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩(130mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:11.02(1H,s),7.62(1H,t,J=4.5Hz),7.38-7.31(2H,m),7.11(1H,d,J=8.3Hz),6.76(1H,d,J=2.3Hz),6.48(1H,dd,J=8.4,2.1Hz),6.01(1H,s),5.48(1H,s),5.43(2H,s),3.67(4H,t,J=4.6Hz),3.25(4H,d,J=5.3Hz).
MS(ESI m/z):410(M+H)
RT(min):1.03【０６３８】
実施例１−２−１
【化２１３】
2015030057.tif 000224
（１）
６−（７−アミノチアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩(20mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸(17mg)および２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾ−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ−ト  メタンアンモニウム(32mg)を加え、2時間撹拌した。１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸(8mg)および２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾ−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ−ト  メタンアンモニウム(16mg)を加え、5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、固形物をろ取し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシラ−ト(24mg)を得た。
MS(ESI m/z):593(M+H)
RT(min):1.37【０６３９】
（２）
実施例１−２−１（１）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシラ−ト(11mg)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に2mol/L水素化リチウムアルミニウムテトラヒドロフラン溶液(100μL)を加え、3時間還流した。反応混合物にメタノ−ルを加え、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノ−ル=20:1、ＮＨシリカ)で精製し、６−（７−（（（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(1.8mg)を得た。
MS(ESI m/z):493(M+H)
RT(min):0.95【０６４０】
実施例１−２−２
【化２１４】
2015030057.tif 000225
（１）
実施例１−２−１（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  メチル（１−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバマ−ト
MS(ESI m/z):671(M+H)
RT(min):1.72【０６４１】
（２）
実施例１−２−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｓ）−６−（７−（（２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロピル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):571(M+H)
RT(min):1.17【０６４２】
実施例１−３
【化２１５】
2015030057.tif 000226
（１）
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸(18mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に、クロロぎ酸イソブチル(10μL)を加え、氷冷下で0.5時間撹拌した。反応混合物に６−（７−アミノチアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩(20mg)およびＮ−メチルモルホリン(45.6μL)を加え、氷冷下で1時間撹拌した後、室温まで昇温し、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸(90mg)およびクロロぎ酸イソブチル(50μL)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、固形物をろ取し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラ−ト(11mg)を得た。
MS(ESI m/z):607(M+H)
RT(min):1.36【０６４３】
（２）
実施例１−２−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｓ）−６−（７−（（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):507(M+H)
RT(min):0.96【０６４４】
実施例１−４
【化２１６】
2015030057.tif 000227
実施例１−２−２（１）で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  メチル（１−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバマ−ト(4mg)の１，４−ジオキサン(1mL)溶液に、4mol/L塩化水素／１，４−ジオキサン(1mL)を加え、6時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:エタノ−ル=30:1、ＮＨシリカ)で精製し、（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド(1.9mg)を得た。
MS(ESI m/z):571(M+H)
RT(min):1.09【０６４５】
実施例１−５
【化２１７】
2015030057.tif 000228
（１）
実施例１−２−１（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
Ｎ−（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド【０６４６】
（２）
参考例８（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（７−（（２−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):515(M+H)
RT(min):0.98【０６４７】
実施例１−６−１
【化２１８】
2015030057.tif 000229
（１）
実施例１−３（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
２−ブロモ−Ｎ−（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）ブタンアミド
MS(ESI m/z):560(M+H)
RT(min):1.39【０６４８】
（２）
実施例１−６−１（１）で得られた２−ブロモ−Ｎ−（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）ブタンアミドのピロリジン(1mL)溶液に、ヨウ化ナトリウム(7mg)を加え、10時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノ−ル=30:1、ＮＨシリカ)で精製し、Ｎ−（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ブタンアミド(1.5mg)を得た。
MS(ESI m/z):549(M+H)
RT(min):1.00【０６４９】
実施例１−６−２
【化２１９】
2015030057.tif 000230
実施例１−６−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
２−モルホリノ−Ｎ−（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）ブタンアミド
MS(ESI m/z):565(M+H)
RT(min):0.99【０６５０】
実施例１−７−１
【化２２０】
2015030057.tif 000231
（１）
６−（７−アミノチアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩(100mg)およびトリエチルアミン(115μL)のジクロロメタン(10mL)溶液にクロロアセチルクロリド(33μL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物にクロロアセチルクロリド(20μL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物にメタノ−ルを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、固形物をろ取し、２−クロロ−Ｎ−（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アセトアミド(86mg)を得た。
MS(ESI m/z):486(M+H)
RT(min):1.19【０６５１】
（２）
実施例１−７−１（１）で得られた２−クロロ−Ｎ−（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アセトアミド(20mg)のＮ−メチルピロリドン(0.5mL)溶液にヨウ化ナトリウム(7mg)およびジ2mol/Lジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液(0.5mL)を加え、3時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:メタノ−ル=1:0→10:1、ＮＨシリカ）で精製し、２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アセトアミド(17mg)を得た。
MS(ESI m/z):495(M+H)
RT(min):0.89【０６５２】
実施例１−７−２
【化２２１】
2015030057.tif 000232
実施例１−７−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ−（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アセトアミド
MS(ESI m/z):563(M+H)
RT(min):0.95【０６５３】
実施例１−７−３
【化２２２】
2015030057.tif 000233
溶媒をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに変更し、実施例１−７−１（２）と同様にして以下の化合物を得た。
Ｎ−（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）アセトアミド
MS(ESI m/z):551(M+H)
RT(min):0.92【０６５４】
実施例１−７−４
【化２２３】
2015030057.tif 000234
溶媒をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに変更し、実施例１−７−１（２）と同様にして以下の化合物を得た。
２−モルホリノ−Ｎ−（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アセトアミド
MS(ESI m/z):537(M+H)
RT(min):1.16【０６５５】
実施例１−８
【化２２４】
2015030057.tif 000235
（１）
実施例１−７−１（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
２−ブロモ−Ｎ−（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）プロパンアミド
MS(ESI m/z):546(M+H)
RT(min):1.32【０６５６】
（２）
実施例１−７−３と同様にして、以下の化合物を得た。
２−モルホリノ−Ｎ−（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）プロパンアミド
MS(ESI m/z):551(M+H)
RT(min):0.96【０６５７】
実施例１−９−１
【化２２５】
2015030057.tif 000236
実施例１−６−２で得られた２−モルホリノ−Ｎ−（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）ブタンアミド(12mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に1.0mol/Lボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液(127μL)を加え、90℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウムおよび水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノ−ル=30:1、ＮＨシリカ)で精製し、４−モルホリノ−６−（７−（（２−モルホリノブチル）アミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン(1mg)を得た。
MS（ESI m/z）:551（M+H）
RT（min）:1.00【０６５８】
実施例１−９−２−１
【化２２６】
2015030057.tif 000237
【０６５９】
実施例１−９−１と同様にして以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（７−（（２−モルホリノプロピル）アミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ体）
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:11.02(1H,brs),7.65-7.57(1H,m),7.38-7.30(2H,m),7.17(1H,d,J=8.5Hz),6.82(1H,d,J=2.6Hz),6.54(1H,dd,J=8.5Hz,2.6Hz),6.03(1H,brs),5.74(1H,brs),5.51(1H,brs),3.67(4H,t,J=4.9Hz),3.57(4H,brs),3.26(4H,d,J=4.9Hz),3.10-2.90(2H,m),2.75-2.65(1H,m),2.50-2.35(4H,m),0.97(3H,d,J=6.6Hz).
MS(ESI m/z):537(M+H)
RT(min):0.98【０６６０】
実施例１−９−２−２、１−９−２−３
実施例１−９−２−１で得られた４−モルホリノ−６−（７−（（２−モルホリノプロピル）アミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ体）を超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例１−９−２−２（光学活性体Ａ）
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:11.02(1H,brs),7.65-7.57(1H,m),7.38-7.30(2H,m),7.17(1H,d,J=8.5Hz),6.82(1H,d,J=2.6Hz),6.54(1H,dd,J=8.5Hz,2.6Hz),6.03(1H,brs),5.74(1H,brs),5.51(1H,brs),3.67(4H,t,J=4.9Hz),3.57(4H,brs),3.26(4H,d,J=4.9Hz),3.10-2.90(2H,m),2.75-2.65(1H,m),2.50-2.35(4H,m),0.97(3H,d,J=6.6Hz).
MS(ESI m/z):537(M+H)
RT(min):0.98【０６６１】
実施例１−９−２−３（光学活性体Ｂ）
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:11.02(1H,brs),7.65-7.57(1H,m),7.38-7.30(2H,m),7.17(1H,d,J=8.5Hz),6.82(1H,d,J=2.6Hz),6.54(1H,dd,J=8.5Hz,2.6Hz),6.03(1H,brs),5.74(1H,brs),5.51(1H,brs),3.67(4H,t,J=4.9Hz),3.57(4H,brs),3.26(4H,d,J=4.9Hz),3.10-2.90(2H,m),2.75-2.65(1H,m),2.50-2.35(4H,m),0.97(3H,d,J=6.6Hz).
MS(ESI m/z):537(M+H)
RT(min):0.98【０６６２】
(超臨界流体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALPAK IB(ダイセル化学工業株式会社)
移動相:二酸化炭素/0.1%ジエチルアミン含有メタノール(容積比:75/25) 
流速:20mL/min
検出波長:254nm
温度:40℃
保持時間:22.02min（光学活性体Ａ）,23.96min（光学活性体Ｂ）【０６６３】
実施例１−９−３
【化２２７】
2015030057.tif 000238
（１）
実施例１−７−１（１）と同様にして以下の化合物を得た。
３−ブロモ−Ｎ−（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）プロパンアミド【０６６４】
（２）
実施例１−７−４と同様にして以下の化合物を得た。
３−モルホリノ−Ｎ−（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）プロパンアミド【０６６５】
（３）
実施例１−９−１と同様にして以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（７−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:11.02(1H,brs),7.65-7.58(1H,m),7.38-7.30(2H,m),7.16(1H,d,J=8.7Hz),6.82(1H,d,J=2.3Hz),6.54(1H,dd,J=8.7Hz,2.3Hz),6.08-5.97(2H,m),5.51(1H,brs),3.67(4H,t,J=4.6Hz),3.58(4H,t,J=4.6Hz),3.26(4H,d,J=4.6Hz),3.03(2H,q,J=6.5Hz),2.38-2.30(6H,m),1.65(2H,q,J=6.5Hz).
MS(ESI m/z):537(M+H)
RT(min):0.91【０６６６】
実施例１−９−４
【化２２８】
2015030057.tif 000239
（１）
実施例１−７−１（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
４−ブロモ−Ｎ−（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）ブタンアミド【０６６７】
（２）
実施例１−７−４と同様にして、以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−Ｎ−（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）ブタンアミド【０６６８】
（３）
実施例１−９−１と同様にして以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（７−（（４−モルホリノブチル）アミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):551(M+H)
RT(min):0.94【０６６９】
実施例１−１０−１
【化２２９】
2015030057.tif 000240
（１）
実施例１−７−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アセトアミド
MS(ESI m/z):571(M+H)
RT(min):1.07【０６７０】
（２）
実施例１−９−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):557(M+H)
RT(min):1.03【０６７１】
実施例１−１０−２
【化２３０】
2015030057.tif 000241
（１）
実施例１−７−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アセトアミド
MS(ESI m/z):557(M+H)
RT(min):1.16【０６７２】
（２）
実施例１−９−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):543(M+H)
RT(min):1.02【０６７３】
実施例１−１０−３
【化２３１】
2015030057.tif 000242
（１）
実施例１−７−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アセトアミド
MS(ESI m/z):543(M+H)
RT(min):1.13【０６７４】
（２）
実施例１−９−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):529(M+H)
RT(min):0.99【０６７５】
実施例１−１０−４
【化２３２】
2015030057.tif 000243
実施例１−９−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):481(M+H)
RT(min):0.92【０６７６】
実施例１−１０−５
【化２３３】
2015030057.tif 000244
実施例１−９−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ:7.63-7.56(1H,m),7.36-7.30(2H,m),7.16(1H,d,J=8.6Hz),6.82(1H,d,J=2.6Hz),6.56(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),6.20(1H,d,J=2.6Hz),5.75(1H,d,J=2.6Hz),3.80(4H,t,J=5.0Hz),3.72(2H,d,J=10.6Hz),3.61-3.46(2H,m),3.40(4H,t,J=4.6Hz),3.22-3.09(4H,m),2.54(2H,t,J=6.3Hz),2.06-1.81(4H,m).
MS(ESI m/z):549(M+H)
RT(min):0.97【０６７７】
実施例１−１０−６
【化２３４】
2015030057.tif 000245
実施例１−９−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS（ESI m/z）:537（M+H）
RT（min）:0.93【０６７８】
実施例１−１０−７〜実施例１−１０−１５
実施例１−１０−１と同様にして、以下の化合物を得た。
【表１０】
2015030057.tif 000246
【０６７９】
実施例１−１１
【化２３５】
2015030057.tif 000247
（１）、（２）
実施例１−５（１）、実施例１−５（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート【０６８０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート【０６８１】
（３）
実施例１−１１（２）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート(33mg）に4.0mol/L塩化水素／１，４−ジオキサン(1.0mL)およびメタノール(1.0mL)を加え、室温で17時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、４−モルホリノ−６−（７−（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩(22mg)を得た。【０６８２】
（４）
実施例１−１１（３）で得られた４−モルホリノ−６−（７−（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩(20mg)、ニコチンアルデヒド(4.2mg)、酢酸(90μL)およびメタノール(910μL)の混合物に、２−ピコリンボラン(5.2mg)を加え、室温で2時間撹拌した。ニコチンアルデヒド(4.2mg)および２−ピコリンボラン(5.2mg)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に2mol/L塩酸を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝9:1、ＮＨシリカ）で精製し、４−モルホリノ−６−（７−（（（１−（ピリジン−３−イルメチル)ピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン(6.3mg)を得た。
MS(ESI m/z):598(M+H)
RT(min):0.96【０６８３】
実施例１−１２−１
【化２３６】
2015030057.tif 000248
６−（７−アミノチアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩(4.1mg)、チオフェン−３−カルバルデヒド(0.83μL)、酢酸(9μL)およびメタノール(91μL)の混合物に、２−ピコリンボラン(1.6mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝1:0→97:3、ＮＨシリカ）で精製し、黄色固体の４−モルホリノ−６−（７−（（チオフェン−３−イルメチル）アミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン(1.8mg)を得た。
MS(ESI m/z):506(M+H)
RT(min):1.45【０６８４】
実施例１−１２−２〜実施例１−１２−１３４
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
【表１１】
2015030057.tif 000249
【０６８５】
【表１２】
2015030057.tif 000250
【０６８６】
【表１３】
2015030057.tif 000251
【０６８７】
【表１４】
2015030057.tif 000252
【０６８８】
【表１５】
2015030057.tif 000253
【０６８９】
【表１６】
2015030057.tif 000254
【０６９０】
【表１７】
2015030057.tif 000255
【０６９１】
【表１８】
2015030057.tif 000256
【０６９２】
【表１９】
2015030057.tif 000257
【０６９３】
【表２０】
2015030057.tif 000258
【０６９４】
【表２１】
2015030057.tif 000259
【０６９５】
【表２２】
2015030057.tif 000260
【０６９６】
【表２３】
2015030057.tif 000261
【０６９７】
【表２４】
2015030057.tif 000262
【０６９８】
【表２５】
2015030057.tif 000263
【０６９９】
実施例１−１２−１３５−１、１−１２−１３５−２
【化２３７】
2015030057.tif 000264
６−（７−（（１−（４−メチルピリジン−２−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ体）を超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例１−１２−１３５−１（光学活性体Ａ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.41(1H,d,J=5.3Hz),7.56-7.52(1H,m),7.27-7.24(2H,m),7.15(1H,d,J=8.6Hz),7.10(1H,s),6.98(1H,d,J=5.3Hz),6.74(1H,d,J=2.6Hz),6.46(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),5.96(1H,d,J=2.6Hz),5.71(1H,d,J=2.6Hz),4.74-4.68(1H,m),4.58-4.48(1H,m),3.81(4H,t,J=5.0Hz),3.32(4H,t,J=5.0Hz),2.32(3H,s),1.51(3H,d,J=6.6Hz).
MS(ESI m/z):529(M+H)
RT(min):1.01【０７００】
実施例１−１２−１３５−２（光学活性体Ｂ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.41(1H,d,J=5.3Hz),7.56-7.52(1H,m),7.27-7.24(2H,m),7.15(1H,d,J=8.6Hz),7.10(1H,s),6.98(1H,d,J=5.3Hz),6.74(1H,d,J=2.6Hz),6.46(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),5.96(1H,d,J=2.6Hz),5.71(1H,d,J=2.6Hz),4.74-4.68(1H,m),4.58-4.48(1H,m),3.81(4H,t,J=5.0Hz),3.32(4H,t,J=5.0Hz),2.32(3H,s),1.51(3H,d,J=6.6Hz).
MS(ESI m/z):529(M+H)
RT(min):1.01【０７０１】
(超臨界流体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALCEL OJ-H(ダイセル化学工業株式会社)
移動相:二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン(容積比:70/30/0.1) 
流速:30mL/min
検出波長:254nm
温度:40℃
保持時間:3.27min（光学活性体Ａ）,8.88min（光学活性体Ｂ）【０７０２】
実施例１−１２−１３６−１、１−１２−１３６−２
【化２３８】
2015030057.tif 000265
６−（７−（（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ体）を超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例１−１２−１３６−１（光学活性体Ａ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:9.61(1H,s),7.53-7.47(2H,m),7.30-7.21(2H,m),7.13(1H,d,J=8.6Hz),7.06(1H,d,J=7.9Hz),7.01(1H,d,J=7.9Hz),6.74(1H,d,J=2.3Hz),6.45(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),5.96(1H,d,J=2.3Hz),5.67(1H,d,J=2.3Hz),4.78(1H,d,J=6.6Hz),4.60-4.49(1H,m),3.80(4H,t,J=5.0Hz),3.30(4H,t,J=5.0Hz),2.57(3H,s),1.51(3H,d,J=6.6Hz).
MS(ESI m/z):529(M+H)
RT(min):1.01【０７０３】
実施例１−１２−１３６−２（光学活性体Ｂ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:9.61(1H,s),7.53-7.47(2H,m),7.30-7.21(2H,m),7.13(1H,d,J=8.6Hz),7.06(1H,d,J=7.9Hz),7.01(1H,d,J=7.9Hz),6.74(1H,d,J=2.3Hz),6.45(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),5.96(1H,d,J=2.3Hz),5.67(1H,d,J=2.3Hz),4.78(1H,d,J=6.6Hz),4.60-4.49(1H,m),3.80(4H,t,J=5.0Hz),3.30(4H,t,J=5.0Hz),2.57(3H,s),1.51(3H,d,J=6.6Hz).
MS(ESI m/z):529(M+H)
RT(min):1.01【０７０４】
(超臨界流体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALCEL OJ-H(ダイセル化学工業株式会社)
移動相:二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン(容積比:80/20/0.1)
流速:30mL/min
検出波長:254nm
温度:40℃
保持時間:3.86min（光学活性体Ａ）,4.63min（光学活性体Ｂ）【０７０５】
実施例１−１２−１３７−１、１−１２−１３７−２
【化２３９】
2015030057.tif 000266
６−（７−（（１−（５−メチルピラジン−２−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ体）を超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例１−１２−１３７−１（光学活性体Ａ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:9.45(1H,brs),8.46(1H,d,J=1.3Hz),8.36(1H,d,J=1.3Hz),7.52(1H,dd,J=5.9,2.6Hz),7.27(1H,d,J=5.9Hz),7.25(1H,d,J=2.6Hz),7.14(1H,d,J=8.6Hz),6.73(1H,d,J=2.6Hz),6.45(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),5.95(1H,d,J=2.0Hz),5.69(1H,d,J=2.0Hz),4.65(1H,q,J=5.9Hz),4.63(1H,brs),3.80(4H,t,J=5.0Hz),3.31(4H,t,J=5.0Hz),2.53(3H,s),1.54(3H,d,J=5.9Hz).
MS(ESI m/z):530(M+H)
RT(min):1.23【０７０６】
実施例１−１２−１３７−２（光学活性体Ｂ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 9.45(1H,brs),8.46(1H,d,J=1.3Hz),8.36(1H,d,J=1.3Hz),7.52(1H,dd,J=5.9,2.6Hz),7.27(1H,d,J=5.9Hz),7.25(1H,d,J=2.6Hz),7.14(1H,d,J=8.6Hz),6.73(1H,d,J=2.6Hz),6.45(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),5.95(1H,d,J=2.0Hz),5.69(1H,d,J=2.0Hz),4.65(1H,q,J=5.9Hz),4.63(1H,brs),3.80(4H,t,J=5.0Hz),3.31(4H,t,J=5.0Hz),2.53(3H,s),1.54(3H,d,J=5.9Hz).
MS(ESI m/z):530(M+H)
RT(min):1.23【０７０７】
(超臨界流体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALCEL OJ-H(ダイセル化学工業株式会社)
移動相:二酸化炭素/0.1%ジエチルアミン含有メタノール(容積比:70/30)
流速:20mL/min
検出波長:254nm
温度:40℃
保持時間:5.63min（光学活性体Ａ）,8.41min（光学活性体Ｂ）【０７０８】
実施例１−１２−１３８−１、１−１２−１３８−２
【化２４０】
2015030057.tif 000267
６−（７−（（２−ヒドロキシ−１−（４−メチルピリジン−２−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ体）を超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例１−１２−１３８−１（光学活性体Ａ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.37(1H,d,J=4.6Hz),7.57-7.51(1H,m),7.28-7.23(2H,m),7.17-7.13(2H,m),7.02(1H,d,J=5.3Hz),6.81(1H,d,J=2.0Hz),6.52(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),5.96(1H,d,J=2.0Hz),5.71(1H,d,J=2.0Hz),5.08-5.02(1H,m),4.58-4.50(1H,m),4.02-3.89(2H,m),3.81(4H,t,J=5.0Hz),3.32(4H,t,J=5.0Hz),2.95-2.80(1H,m),2.32(3H,s).
MS(ESI m/z):545(M+H)
RT(min):0.93【０７０９】
実施例１−１２−１３８−２（光学活性体Ｂ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.37(1H,d,J=4.6Hz),7.57-7.51(1H,m),7.28-7.23(2H,m),7.17-7.13(2H,m),7.02(1H,d,J=5.3Hz),6.81(1H,d,J=2.0Hz),6.52(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),5.96(1H,d,J=2.0Hz),5.71(1H,d,J=2.0Hz),5.08-5.02(1H,m),4.58-4.50(1H,m),4.02-3.89(2H,m),3.81(4H,t,J=5.0Hz),3.32(4H,t,J=5.0Hz),2.95-2.80(1H,m),2.32(3H,s).
MS(ESI m/z):545(M+H)
RT(min):0.93【０７１０】
(超臨界流体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALPAK IB(ダイセル化学工業株式会社)
移動相:二酸化炭素/0.1%ジエチルアミン含有メタノール(容積比:80/20)
流速:30mL/min
検出波長:254nm
温度:40℃
保持時間:20.85min（光学活性体Ａ）,24.04min（光学活性体Ｂ）【０７１１】
実施例１−１２−１３９−１、１−１２−１３９−２
【化２４１】
2015030057.tif 000268
６−（７−（（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ体）を超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例１−１２−１３９−１（光学活性体Ａ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:9.51(1H,brs),8.47(2H,s),7.60-7.50(1H,m),7.35-7.25(1H,m),7.24(1H,d,J=3.3Hz),7.13(1H,d,J=7.9Hz),6.82(1H,d,J=3.3Hz),6.53(1H,dd,J=7.9,3.3Hz),5.96(1H,d,J=2.6Hz),5.70(1H,d,J=2.6Hz),5.00(1H,d,J=7.9Hz),4.75(1H,dq,J=6.6,7.9Hz),3.82(4H,t,J=5.0Hz),3.32(4H,t,J=5.0Hz),2.26(3H,s),1.55(3H,d,J=6.6Hz).
MS(ESIm/z):530(M+H)
RT(min):1.24【０７１２】
実施例１−１２−１３９−２（光学活性体Ｂ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:9.51(1H,brs),8.47(2H,s),7.60-7.50(1H,m),7.35-7.25(1H,m),7.24(1H,d,J=3.3Hz),7.13(1H,d,J=7.9Hz),6.82(1H,d,J=3.3Hz),6.53(1H,dd,J=7.9,3.3Hz),5.96(1H,d,J=2.6Hz),5.70(1H,d,J=2.6Hz),5.00(1H,d,J=7.9Hz),4.75(1H,dq,J=6.6,7.9Hz),3.82(4H,t,J=5.0Hz),3.32(4H,t,J=5.0Hz),2.26(3H,s),1.55(3H,d,J=6.6Hz).
MS(ESIm/z):530(M+H)
RT(min):1.24【０７１３】
(超臨界流体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALCEL OJ-H(ダイセル化学工業株式会社)
移動相:二酸化炭素/0.1%ジエチルアミン含有メタノール(容積比:70/30)
流速:20mL/min
検出波長:254nm
温度:40℃
保持時間:6.04min（光学活性体Ａ）,10.40min（光学活性体Ｂ）【０７１４】
実施例１−１２−１４０−１、１−１２−１４０−２
【化２４２】
2015030057.tif 000269
６−（７−（（２−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ体）を超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例１−１２−１４０−１（光学活性体Ａ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.57-7.51(2H,m),7.28-7.25(2H,m),7.18(1H,d,J=8.5Hz),7.12(1H,d,J=7.9Hz),7.06(1H,d,J=7.9Hz),6.83(1H,d,J=2.5Hz),6.54(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),5.97(1H,d,J=2.3Hz),5.72(1H,d,J=2.3Hz),5.02(1H,brs),4.55-4.51(1H,brm),4.00-3.95(2H,m),3.81(4H,t,J=5.0Hz),3.32(4H,t,J=5.0Hz),2.55(3H,s).
MS(ESI m/z):545(M+H)
RT(min):0.94【０７１５】
実施例１−１２−１４０−２（光学活性体Ｂ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.57-7.51(2H,m),7.28-7.25(2H,m),7.18(1H,d,J=8.5Hz),7.12(1H,d,J=7.9Hz),7.06(1H,d,J=7.9Hz),6.83(1H,d,J=2.5Hz),6.54(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),5.97(1H,d,J=2.3Hz),5.72(1H,d,J=2.3Hz),5.02(1H,brs),4.55-4.51(1H,brm),4.00-3.95(2H,m),3.81(4H,t,J=5.0Hz),3.32(4H,t,J=5.0Hz),2.55(3H,s).
MS(ESI m/z):545(M+H)
RT(min):0.94【０７１６】
(超臨界流体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALPAK AS-H(ダイセル化学工業株式会社)
移動相:二酸化炭素/0.1%ジエチルアミン含有メタノール(容積比:70/30)
流速:20mL/min
検出波長:254nm
温度:40℃
保持時間:15.31min（光学活性体Ａ）,19.99min（光学活性体Ｂ）【０７１７】
実施例１−１２−１４１−１、１−１２−１４１−２
【化２４３】
2015030057.tif 000270
６−（７−（（１−（２−メチルピリミジン−４−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ体）を超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例１−１２−１４１−１（光学活性体Ａ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.56-8.54(1H,m),7.57-7.56(1H,m),7.29-7.26(2H,m),7.19-7.17(1H,m),7.11-7.09(1H,m),6.69(1H,d,J=2.6Hz),6.43(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),5.97(1H,d,J=2.0Hz),5.72(1H,d,J=2.0Hz),5.35(1H,brs),4.51-4.48(1H,m),3.83-3.82(4H,m),3.34-3.33(4H,m),2.76(3H,s),1.31-1.26(3H,m).
MS(ESI m/z):530(M+H)
RT(min):1.17【０７１８】
実施例１−１２−１４１−２（光学活性体Ｂ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.56-8.54(1H,m),7.57-7.56(1H,m),7.29-7.26(2H,m),7.19-7.17(1H,m),7.11-7.09(1H,m),6.69(1H,d,J=2.6Hz),6.43(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),5.97(1H,d,J=2.0Hz),5.72(1H,d,J=2.0Hz),5.35(1H,brs),4.51-4.48(1H,m),3.83-3.82(4H,m),3.34-3.33(4H,m),2.76(3H,s),1.31-1.26(3H,m).
MS(ESI m/z):530(M+H)
RT(min):1.17【０７１９】
(超臨界流体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALCEL OJ-H(ダイセル化学工業株式会社)
移動相:二酸化炭素/0.1%ジエチルアミン含有メタノール(容積比:80/20)
流速:20mL/min
検出波長:254nm
温度:40℃
保持時間:7.70min（光学活性体Ａ）,9.96min（光学活性体Ｂ）【０７２０】
実施例１−１２−１４２−１、１−１２−１４２−２
【化２４４】
2015030057.tif 000271
６−（７−（（１−（５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ体）を超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例１−１２−１４２−１（光学活性体Ａ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.70(2H,s),7.56(1H,dd,J=5.9,3.3Hz),7.35-7.29(2H,m),7.06(1H,d,J=8.4Hz),6.75(1H,d,J=2.4Hz),6.50(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),6.19(1H,d,J=2.0Hz),5.73(1H,d,J=2.0Hz),4.69(1H,q,J=7.0Hz),4.61(2H,s),3.77(4H,t,J=5.0Hz),3.37(4H,t,J=5.0Hz),1.54(3H,d,J=7.0Hz).
MS(ESI m/z):546(M+H)
RT(min):1.06【０７２１】
実施例１−１２−１４２−２（光学活性体Ｂ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.70(2H,s),7.56(1H,dd,J=5.9,3.3Hz),7.35-7.29(2H,m),7.06(1H,d,J=8.4Hz),6.75(1H,d,J=2.4Hz),6.50(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),6.19(1H,d,J=2.0Hz),5.73(1H,d,J=2.0Hz),4.69(1H,q,J=7.0Hz),4.61(2H,s),3.77(4H,t,J=5.0Hz),3.37(4H,t,J=5.0Hz),1.54(3H,d,J=7.0Hz).
MS(ESI m/z):546(M+H)
RT(min):1.06【０７２２】
(超臨界流体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALCEL OJ-H(ダイセル化学工業株式会社)
移動相:二酸化炭素/0.1%ジエチルアミン含有メタノール(容積比:70/30) 
流速:20mL/min
検出波長:254nm
温度:40℃
保持時間:6.04min（光学活性体Ａ）,10.03min（光学活性体Ｂ）【０７２３】
実施例１−１２−１４３−１、１−１２−１４３−２
【化２４５】
2015030057.tif 000272
６−（７−（（１−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ体）を超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例１−１２−１４３−１（光学活性体Ａ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.66(1H,brs),8.39(1H,d,J=1.7Hz),7.55(1H,dd,J=5.3,4.0Hz),7.43(1H,dd,J=7.6,1.7Hz),7.32-7.27(1H,m),7.26-7.22(1H,m),7.17(1H,d,J=7.6Hz),7.15(1H,d,J=8.6Hz),6.73(1H,d,J=2.6Hz),6.45(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),5.96(1H,d,J=2.0Hz),5.72(1H,d,J=2.0Hz),4.69(1H,brs),4.56(1H,q,J=6.8Hz),3.81(4H,t,J=5.0Hz),3.32(4H,t,J=5.0Hz),2.31(3H,s),1.51(3H,d,J=6.8Hz).
MS(ESI m/z):529(M+H)
RT(min):1.06【０７２４】
実施例１−１２−１４３−２（光学活性体Ｂ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.66(1H,brs),8.39(1H,d,J=1.7Hz),7.55(1H,dd,J=5.3,4.0Hz),7.43(1H,dd,J=7.6,1.7Hz),7.32-7.27(1H,m),7.26-7.22(1H,m),7.17(1H,d,J=7.6Hz),7.15(1H,d,J=8.6Hz),6.73(1H,d,J=2.6Hz),6.45(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),5.96(1H,d,J=2.0Hz),5.72(1H,d,J=2.0Hz),4.69(1H,brs),4.56(1H,q,J=6.8Hz),3.81(4H,t,J=5.0Hz),3.32(4H,t,J=5.0Hz),2.31(3H,s),1.51(3H,d,J=6.8Hz).
MS(ESI m/z):529(M+H)
RT(min):1.06【０７２５】
(超臨界流体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALCEL OJ-H(ダイセル化学工業株式会社)
移動相:二酸化炭素/0.1%ジエチルアミン含有メタノール(容積比:70/30)
流速:20mL/min
検出波長:254nm
温度:40℃
保持時間:6.71min（光学活性体Ａ）,14.35min（光学活性体Ｂ）【０７２６】
実施例１−１２−１４４−１、１−１２−１４４−２
【化２４６】
2015030057.tif 000273
６−（７−（（１−（４−メチルピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ体）を超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例１−１２−１４４−１（光学活性体Ａ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:9.11(1H,brs),8.51(1H,d,J=5.3Hz),7.54(1H,dd,J=5.3,4.0Hz),7.35-7.24(2H,m),7.17(1H,d,J=8.6Hz),7.02(1H,d,J=5.3Hz),6.84(1H,d,J=2.6Hz),6.55(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),5.96(1H,d,J=2.6Hz),5.70(1H,d,J=2.6Hz),5.04(1H,d,J=8.6Hz),4.73(1H,dq,J=6.6,8.6Hz),3.81(4H,t,J=5.0Hz),3.32(4H,t,J=5.0Hz),2.53(3H,s),1.55(3H,d,J=6.6Hz).
MS(ESI m/z):530(M+H)
RT(min):1.22【０７２７】
実施例１−１２−１４４−２（光学活性体Ｂ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:9.11(1H,brs),8.51(1H,d,J=5.3Hz),7.54(1H,dd,J=5.3,4.0Hz),7.35-7.24(2H,m),7.17(1H,d,J=8.6Hz),7.02(1H,d,J=5.3Hz),6.84(1H,d,J=2.6Hz),6.55(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),5.96(1H,d,J=2.6Hz),5.70(1H,d,J=2.6Hz),5.04(1H,d,J=8.6Hz),4.73(1H,dq,J=6.6,8.6Hz),3.81(4H,t,J=5.0Hz),3.32(4H,t,J=5.0Hz),2.53(3H,s),1.55(3H,d,J=6.6Hz).
MS(ESI m/z):530(M+H)
RT(min):1.22【０７２８】
(超臨界流体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALCEL OJ-H(ダイセル化学工業株式会社)
移動相:二酸化炭素/0.1%ジエチルアミン含有メタノール(容積比:80/20)
流速:30mL/min
検出波長:254nm
温度:40℃
保持時間:6.68min（光学活性体Ａ）,13.18min（光学活性体Ｂ）【０７２９】
実施例１−１２−１４５−１、１−１２−１４５−２
【化２４７】
2015030057.tif 000274
６−（７−（（１−（５−メトキシピリジン−３−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ体）を超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例１−１２−１４５−１（光学活性体Ａ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:9.59(1H,s),8.20-8.17(2H,m),7.50(1H,dd,J=6.6,2.0Hz),7.29-7.22(2H,m),7.14-7.10(2H,m),6.63(1H,d,J=2.6Hz),6.36(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),5.95(1H,d,J=2.6Hz),5.69(1H,d,J=2.6Hz),4.49-4.42(1H,m),4.17(1H,d,J=5.3Hz),3.82(3H,s),3.80(4H,t,J=5.0Hz),3.30(4H,t,J=5.0Hz),1.52(3H,d,J=6.6Hz).
MS(ESI m/z):545(M+H)
RT(min):1.08【０７３０】
実施例１−１２−１４５−２（光学活性体Ｂ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:9.59(1H,s),8.20-8.17(2H,m),7.50(1H,dd,J=6.6,2.0Hz),7.29-7.22(2H,m),7.14-7.10(2H,m),6.63(1H,d,J=2.6Hz),6.36(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),5.95(1H,d,J=2.6Hz),5.69(1H,d,J=2.6Hz),4.49-4.42(1H,m),4.17(1H,d,J=5.3Hz),3.82(3H,s),3.80(4H,t,J=5.0Hz),3.30(4H,t,J=5.0Hz),1.52(3H,d,J=6.6Hz).
MS(ESI m/z):545(M+H)
RT(min):1.08【０７３１】
(超臨界流体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALPAK IB(ダイセル化学工業株式会社)
移動相:二酸化炭素/0.1%ジエチルアミン含有メタノール(容積比:80/20)
流速:30mL/min
検出波長:254nm
温度:40℃
保持時間:13.90min（光学活性体Ａ）,16.30min（光学活性体Ｂ）【０７３２】
実施例１−１２−１４６−１、１−１２−１４６−２
【化２４８】
2015030057.tif 000275
６−（１−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）エチル）ピリミジン−４−カルボニトリル（ラセミ体）を超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例１−１２−１４６−１（光学活性体Ａ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:9.29(1H,d,J=1.3Hz),7.67(1H,d,J=1.3Hz),7.54(1H,dd,J=6.3,3.1Hz),7.29-7.27(2H,m),7.17(1H,d,J=8.6Hz),6.63(1H,d,J=2.3Hz),6.38(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),5.97(1H,d,J=2.0Hz),5.71(1H,d,J=2.0Hz),4.64-4.55(1H,m),4.47(1H,d,J=5.9Hz),3.81(4H,t,J=5.0Hz),3.32(4H,t,J=5.0Hz),1.59(3H,d,J=7.3Hz).
MS(ESI m/z):541(M+H)
RT(min):1.30【０７３３】
実施例１−１２−１４６−２（光学活性体Ｂ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:9.29(1H,d,J=1.3Hz),7.67(1H,d,J=1.3Hz),7.54(1H,dd,J=6.3,3.1Hz),7.29-7.27(2H,m),7.17(1H,d,J=8.6Hz),6.63(1H,d,J=2.3Hz),6.38(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),5.97(1H,d,J=2.0Hz),5.71(1H,d,J=2.0Hz),4.64-4.55(1H,m),4.47(1H,d,J=5.9Hz),3.81(4H,t,J=5.0Hz),3.32(4H,t,J=5.0Hz),1.59(3H,d,J=7.3Hz).
MS(ESI m/z):541(M+H)
RT(min):1.30【０７３４】
(超臨界流体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALPAK IB(ダイセル化学工業株式会社)
移動相:二酸化炭素/0.1%ジエチルアミン含有メタノール(容積比:75/25)
流速:30mL/min
検出波長:254nm
温度:40℃
保持時間:11.20min（光学活性体Ａ）,12.84min（光学活性体Ｂ）【０７３５】
実施例１−１３−１
【化２４９】
2015030057.tif 000276
（１）
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（１−ブロモブタン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):546(M+H)
RT(min):1.59【０７３６】
（２）
実施例１−６−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（７−（（１−モルホリノブタン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ:7.65-7.53(1H,m),7.37-7.28(2H,m),7.19-7.06(1H,m),6.85-6.76(1H,m),6.60-6.48(1H,m),6.20(1H,d,J=2.0Hz),5.73(1H,d,J=2.6Hz),3.76(4H,t,J=4.6Hz),3.72-3.59(4H,m),3.50-3.32(4H,m),2.88-2.76(1H,m),2.61-2.34(6H,m),1.71-0.90(5H,m).
MS(ESI m/z):551(M+H)
RT(min):1.02【０７３７】
実施例１−１３−２
【化２５０】
2015030057.tif 000277
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（１−ブロモプロパン−２−イル）アミノ））チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):532(M+H)
RT(min):1.49【０７３８】
実施例１−１３−２−１
実施例１−６−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（７−（（１−モルホリノプロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ体）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.61-7.54(1H,m),7.30-7.24(2H,m),7.23(1H,d,J=8.3Hz),6.83(1H,s),6.57(1H,d,J=8.3Hz),5.98(1H,d,J=2.4Hz),5.73(1H,d,J=2.4Hz),3.90-3.50(8H,m),3.33(4H,t,J=4.8Hz),2.80-2.35(7H,m),1.22(3H,d,J=6.0Hz).
MS(ESI m/z):537(M+H)
RT(min):0.97【０７３９】
実施例１−１３−２−２、１−１３−２−３
実施例１−１３−２−１で得られた４−モルホリノ−６−（７−（（１−モルホリノプロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ体）を超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例１−１３−２−２（光学活性体Ａ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.61-7.54(1H,m),7.30-7.24(2H,m),7.23(1H,d,J=8.3Hz),6.83(1H,s),6.57(1H,d,J=8.3Hz),5.98(1H,d,J=2.4Hz),5.73(1H,d,J=2.4Hz),3.90-3.50(8H,m),3.33(4H,t,J=4.8Hz),2.80-2.35(7H,m),1.22(3H,d,J=6.0Hz).
MS(ESI m/z):537(M+H)
RT(min):0.97【０７４０】
実施例１−１３−２−３（光学活性体Ｂ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.61-7.54(1H,m),7.30-7.24(2H,m),7.23(1H,d,J=8.3Hz),6.83(1H,s),6.57(1H,d,J=8.3Hz),5.98(1H,d,J=2.4Hz),5.73(1H,d,J=2.4Hz),3.90-3.50(8H,m),3.33(4H,t,J=4.8Hz),2.80-2.35(7H,m),1.22(3H,d,J=6.0Hz).
MS(ESI m/z):537(M+H)
RT(min):0.97【０７４１】
(超臨界流体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALPAK IA(ダイセル化学工業株式会社)
移動相:二酸化炭素/0.1%ジエチルアミン含有メタノール(容積比:70/30)
流速:30mL/min
検出波長:254nm
温度:40℃
保持時間:11.04min（光学活性体Ａ）,13.78min（光学活性体Ｂ）【０７４２】
実施例１−１３−３−１
【化２５１】
2015030057.tif 000278
実施例１−６−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ体）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.61-7.54(1H,m),7.33-7.16(3H,m),6.80(1H,d,J=2.6Hz),6.52(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),5.98(1H,d,J=2.6Hz),5.71(1H,d,J=2.0Hz),4.55(1H,brs),3.82(4H,t,J=5.0Hz),3.44(1H,brs),3.33(4H,t,J=4.6Hz),2.59-2.29(10H,m),2.26(3H,s),1.18(3H,d,J=5.9Hz).
MS(ESI m/z):550(M+H)
RT(min):1.02【０７４３】
実施例１−１３−３−２、実施例１−１３−３−３
実施例１−１３−３−１で得られた６−（７−（（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ体）を超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例１−１３−３−２（光学活性体Ａ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.61-7.54(1H,m),7.33-7.16(3H,m),6.80(1H,d,J=2.6Hz),6.52(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),5.98(1H,d,J=2.6Hz),5.71(1H,d,J=2.0Hz),4.55(1H,brs),3.82(4H,t,J=5.0Hz),3.44(1H,brs),3.33(4H,t,J=4.6Hz),2.59-2.29(10H,m),2.26(3H,s),1.18(3H,d,J=5.9Hz).
MS(ESI m/z):550(M+H)
RT(min):1.02【０７４４】
実施例１−１３−３−３（光学活性体Ｂ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.61-7.54(1H,m),7.33-7.16(3H,m),6.80(1H,d,J=2.6Hz),6.52(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),5.98(1H,d,J=2.6Hz),5.71(1H,d,J=2.0Hz),4.55(1H,brs),3.82(4H,t,J=5.0Hz),3.44(1H,brs),3.33(4H,t,J=4.6Hz),2.59-2.29(10H,m),2.26(3H,s),1.18(3H,d,J=5.9Hz).
MS(ESI m/z):550(M+H)
RT(min):1.02【０７４５】
(超臨界流体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALCEL OJ-H(ダイセル化学工業株式会社)
移動相:二酸化炭素/0.1%ジエチルアミン含有メタノール(容積比:80/20) 
流速:30mL/min
検出波長:254nm
温度:40℃
保持時間:4.12min（光学活性体Ａ）,7.07min（光学活性体Ｂ）【０７４６】
実施例１−１３−４〜実施例１−１３−１７
実施例１−６−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。【０７４７】
【表２６】
2015030057.tif 000279
【０７４８】
【表２７】
2015030057.tif 000280
【０７４９】
実施例１−１３−１８
【化２５２】
2015030057.tif 000281
（１）
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（２−ブロモ−１−（４−メチルピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):608(M+H)
RT(min):1.38【０７５０】
（２）
実施例１−６−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（１−（４−メチルピリミジン−２−イル）−２−モルホリノエチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):615(M+H)
RT(min):0.96【０７５１】
実施例１−１４
【化２５３】
2015030057.tif 000282
（１）
溶媒をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに変更し、実施例１−７−１（２）と同様にして以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシラ−ト
MS(ESI m/z):636(M+H)
RT(min):1.20【０７５２】
（２）
実施例１−４と同様にして、以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（７−（（１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):536(M+H)
RT(min):0.95【０７５３】
実施例１−１５−１
【化２５４】
2015030057.tif 000283
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):626(M+H)
RT(min):1.16【０７５４】
実施例１−１５−２
【化２５５】
2015030057.tif 000284
実施例１−１５−１と同様にして、以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（７−（（１−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):627(M+H)
RT(min):0.95【０７５５】
実施例１−１５−３
【化２５６】
2015030057.tif 000285
実施例１−１５−１と同様にして、以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（７−（（１−（４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):627(M+H)
RT(min):0.92【０７５６】
実施例１−１５−４
【化２５７】
2015030057.tif 000286
実施例１−１５−１と同様にして、以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（７−（（１−（４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):627(M+H)
RT(min):0.89【０７５７】
実施例１−１６−１
【化２５８】
2015030057.tif 000287
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（２−クロロシクロペンチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（1Ｈ）−オン（ジアステレオマー混合物）
MS(ESI m/z):512(M+H)
RT(min):1.55【０７５８】
実施例１−１６−１−１
実施例１−１６−１で得られた６−（７−（（２−クロロシクロペンチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（1Ｈ）−オン（ジアステレオマー混合物）(20mg)のモルホリン(1mL)溶液にヨウ化ナトリウム(7mg)を加え、マイクロ波を照射(InitiatorTM、180℃、0.8時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、固形物をろ取し、分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノ−ル=30:1、ＮＨシリカ)で精製し、４−モルホリノ−６−（７−（（２−モルホリノシクロペンチル）アミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ体）(7.2mg)を得た。
MS(ESI m/z):563(M+H)
RT(min):1.0【０７５９】
実施例１−１６−１−２、１−１６−１−３
実施例１−１６−１−１で得られた４−モルホリノ−６−（７−（（２−モルホリノシクロペンチル）アミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ体）を超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例１−１６−１−２（光学活性体Ａ）
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ:7.62-7.55(1H,m),7.35-7.29(2H,m),7.12(1H,d,J=8.6Hz),6.78(1H,d,J=2.6Hz),6.51(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),6.21(1H,d,J=2.6Hz),5.74(1H,d,J=2.0Hz),3.81-3.73(4H,m),3.69-3.61(4H,m),3.37(4H,t,J=5.0Hz),3.32-3.28(2H,m),2.64-2.48(4H,m),2.06-1.92(2H,m),1.76-1.26(4H,m).
MS(ESI m/z):563(M+H)
RT(min):1.04【０７６０】
実施例１−１６−１−３（光学活性体Ｂ）
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ:7.62-7.55(1H,m),7.35-7.29(2H,m),7.12(1H,d,J=8.6Hz),6.78(1H,d,J=2.6Hz),6.51(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),6.21(1H,d,J=2.6Hz),5.74(1H,d,J=2.0Hz),3.81-3.73(4H,m),3.69-3.61(4H,m),3.37(4H,t,J=5.0Hz),3.32-3.28(2H,m),2.64-2.48(4H,m),2.06-1.92(2H,m),1.76-1.26(4H,m).
MS(ESI m/z):563(M+H)
RT(min):1.04【０７６１】
(超臨界流体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALPAK IB(ダイセル化学工業株式会社)
移動相:二酸化炭素/0.1%ジエチルアミン含有メタノール(容積比:75/25) 
流速:30mL/min
検出波長:254nm
温度:40℃
保持時間:13.06min（光学活性体Ａ）,14.82min（光学活性体Ｂ）【０７６２】
実施例１−１６−２
【化２５９】
2015030057.tif 000288
実施例１−１６−１−１と同様にして、以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（７−（（２−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):577(M+H)
RT(min):1.09【０７６３】
実施例１−１６−３
【化２６０】
2015030057.tif 000289
（１）
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（２−クロロエチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン【０７６４】
（２）
実施例１−７−３と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ:7.63-7.56(1H,m),7.38-7.30(2H,m),7.17(1H,d,J=8.4Hz),6.80(1H,d,J=2.2Hz),6.54(1H,dd,J=8.4Hz,2.2Hz),6.22(1H,d,J=2.3Hz),5.75(1H,d,J=2.3Hz),3.85-3.70(8H,m),3.45-3.13(10H,m),2.90-2.80(2H,m).
MS(ESI m/z):535(M+H)
RT(min):0.88【０７６５】
実施例１−１６−４
【化２６１】
2015030057.tif 000290
実施例１−１６−３（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（７−（（２−チオモルホリノエチル）アミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:7.70-7.62(1H,m),7.44-7.34(2H,m),7.22(1H,d,J=8.6Hz),6.88(1H,d,J=2.7Hz),6.60(1H,dd,J=8.6Hz,2.7Hz),6.38-6.28(1H,m),5.83-5.73(1H,m),3.80-2.75(20H,m).
MS(ESI m/z):539(M+H)
RT(min):0.94【０７６６】
実施例１−１６−５
【化２６２】
2015030057.tif 000291
（１）
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（２−クロロ−１−（４−メチルピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン【０７６７】
（２）
実施例１−１６−１−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（２−（メチルアミノ）−１−（４−メチルピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):559(M+H)
RT(min):0.95【０７６８】
実施例１−１６−６
【化２６３】
2015030057.tif 000292
実施例１−１６−１−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（２−（２−メチルモルホリノ）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ:7.64-7.56(1H,m),7.38-7.30(2H,m),7.16(1H,d,J=8.7Hz),6.80(1H,d,J=2.4Hz),6.55(1H,dd,J=8.7Hz,2.4Hz),6.23(1H,d,J=2.0Hz),5.75(1H,d,J=2.0Hz),3.79(4H,t,J=4.9Hz),3.75-2.55(11H,m),3.39(4H,t,J=4.9Hz),1.12(3H,d,J=6.6Hz).
MS(ESI m/z):537(M+H)
RT(min):0.93【０７６９】
実施例１−１６−７
【化２６４】
2015030057.tif 000293
実施例１−１６−１−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（２−（３−メチルモルホリノ）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.61-7.54(1H,m),7.30-7.24(2H,m),7.22(1H,d,J=7.6Hz),6.83(1H,d,J=2.1Hz),6.53(1H,d,J=7.6Hz),5.98(1H,d,J=2.3Hz),5.73(1H,d,J=2.3Hz),3.90-2.20(19H,m),1.15-0.95(3H,m).
MS(ESI m/z):537(M+H)
RT(min):0.91【０７７０】
実施例１−１６−８
【化２６５】
2015030057.tif 000294
実施例１−１６−１−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（２−（１,１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):571(M+H)
RT(min):1.07【０７７１】
実施例１−１７−１
【化２６６】
2015030057.tif 000295
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
３−メトキシ−２−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）プロピル  ４−メチルベンゼンスルホナ−ト
MS(ESI m/z):652(M+H)
RT(min):1.52【０７７２】
実施例１−１７−１−１
実施例１−６−１（２）と同様にして以下の化合物を得た。
６−（７−（（１−メトキシ−３−モルホリノプロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ体）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.54(1H,dd,J=7.6,1.7Hz),7.36-7.24(2H,m),7.17(1H,d,J=8.6Hz),6.82(1H,d,J=2.0Hz),6.51(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),5.97(1H,d,J=2.6Hz),5.64(1H,d,J=1.3Hz),4.41(1H,s),3.79(4H,t,J=4.6Hz),3.66(4H,t,J=4.6Hz),3.57-3.50(2H,m),3.46-3.38(1H,m),3.36(3H,s),3.28(4H,t,J=4.6Hz),2.53(2H,d,J=6.6Hz),2.45(4H,t,J=4.3Hz).
MS(ESI m/z):567(M+H)
RT(min):0.99【０７７３】
実施例１−１７−１−２、１−１７−１−３
実施例１−１７−１−１で得られた６−（７−（（１−メトキシ−３−モルホリノプロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ体）を超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例１−１７−１−２（光学活性体Ａ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.54(1H,dd,J=7.6,1.7Hz),7.36-7.24(2H,m),7.17(1H,d,J=8.6Hz),6.82(1H,d,J=2.0Hz),6.51(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),5.97(1H,d,J=2.6Hz),5.64(1H,d,J=1.3Hz),4.41(1H,s),3.79(4H,t,J=4.6Hz),3.66(4H,t,J=4.6Hz),3.57-3.50(2H,m),3.46-3.38(1H,m),3.36(3H,s),3.28(4H,t,J=4.6Hz),2.53(2H,d,J=6.6Hz),2.45(4H,t,J=4.3Hz).
MS(ESI m/z):567(M+H)
RT(min):0.99【０７７４】
実施例１−１７−１−３（光学活性体Ｂ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.54(1H,dd,J=7.6,1.7Hz),7.36-7.24(2H,m),7.17(1H,d,J=8.6Hz),6.82(1H,d,J=2.0Hz),6.51(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),5.97(1H,d,J=2.6Hz),5.64(1H,d,J=1.3Hz),4.41(1H,s),3.79(4H,t,J=4.6Hz),3.66(4H,t,J=4.6Hz),3.57-3.50(2H,m),3.46-3.38(1H,m),3.36(3H,s),3.28(4H,t,J=4.6Hz),2.53(2H,d,J=6.6Hz),2.45(4H,t,J=4.3Hz).
MS(ESI m/z):567(M+H)
RT(min):0.99【０７７５】
(超臨界流体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALPAK AS-H(ダイセル化学工業株式会社)
移動相:二酸化炭素/0.1%ジエチルアミン含有メタノール(容積比:75/25)
流速:20mL/min
検出波長:254nm
温度:40℃
保持時間:15.94min（光学活性体Ａ）,22.29min（光学活性体Ｂ）【０７７６】
実施例１−１７−２
【化２６７】
2015030057.tif 000296
実施例１−６−１（２）と同様にして以下の化合物を得た。
６−（７−（（１−メトキシ−３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):565(M+H)
RT(min):1.06【０７７７】
実施例１−１７−３
【化２６８】
2015030057.tif 000297
実施例１−６−１（２）と同様にして以下の化合物を得た。
６−（７−（（１−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):580(M+H)
RT(min):1.07【０７７８】
実施例１−１８−１
【化２６９】
2015030057.tif 000298
エチル  ２−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）アセタート(4mg)にピロリジン(0.6mL)を加え、マイクロ波を照射(InitiatorTM、170℃、0.5時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:クロロホルム:メタノール=1:0:0→0:19:1）で精製し、白色固体の４−モルホリノ−６−（７−（（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン(1mg)を得た。
MS(ESI m/z):521(M+H)
RT(min):1.18【０７７９】
実施例１−１８−２〜１−１８−６
実施例１−１８−１と同様にして、以下の化合物を得た。
【表２８】
2015030057.tif 000299
【０７８０】
実施例１−１９−１
【化２７０】
2015030057.tif 000300
（１）
実施例１−１１（４）と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  メチル（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）エチル）カルバマート
MS(ESI m/z):658(M+H)
RT(min):1.37【０７８１】
（２）
実施例１−４と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（２−（メチルアミノ）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.54(1H,t,J=4.6Hz),7.50(1H,t,J=7.3Hz),7.26-7.25(2H,m),7.16-7.10(2H,m),7.04(1H,d,J=7.3Hz),6.76(1H,d,J=2.6Hz),6.45(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),5.96(1H,d,J=2.6Hz),5.72(1H,d,J=2.6Hz),5.45-5.27(1H,m),4.54-4.45(1H,m),3.82(4H,t,J=4.6Hz),3.80-3.63(1H,m),3.32(4H,t,J=4.6Hz),3.09-2.89(2H,m),2.59(3H,s),2.42(3H,s).
MS(ESI m/z):558(M+H)
RT(min):1.00【０７８２】
実施例１−１９−２
【化２７１】
2015030057.tif 000301
実施例１−１９−１と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）エチル）カルバマート【０７８３】
６−（７−（（２−アミノ−１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):544(M+H)
RT(min):1.00【０７８４】
実施例１−１９−３
【化２７２】
2015030057.tif 000302
実施例１−１９−１と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（４−メチルピリジン−２−イル）−２−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）エチル）カルバマート【０７８５】
６−（７−（（２−（メチルアミノ）−１−（４−メチルピリジン−２−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.42(1H,d,J=4.6Hz),7.54(1H,t,J=4.6Hz),7.28-7.23(2H,m),7.13(2H,d,J=8.6Hz),7.00(1H,d,J=4.6Hz),6.76(1H,d,J=2.6Hz),6.45(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),5.95(1H,d,J=2.6Hz),5.71(1H,d,J=2.6Hz),5.44-5.21(1H,m),4.55-4.45(1H,m),3.81(4H,t,J=5.0Hz),3.78-3.61(1H,m),3.31(4H,t,J=5.0Hz),3.06-2.88(2H,m),2.42(3H,s),2.30(3H,s).
MS(ESI m/z):558(M+H)
RT(min):1.01【０７８６】
実施例１−１９−４
【化２７３】
2015030057.tif 000303
ｔｅｒｔ−ブチル  メチル（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）エチル）カルバマート（ラセミ体）を超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
光学活性体Ａ
MS(ESI m/z):658(M+H)
RT(min):1.37【０７８７】
光学活性体Ｂ
MS(ESI m/z):658(M+H)
RT(min):1.37【０７８８】
(超臨界流体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALPAK IB(ダイセル化学工業株式会社)
移動相:二酸化炭素/0.1%ジエチルアミン含有メタノール(容積比:85/15)
流速:20mL/min
検出波長:254nm
温度:40℃
保持時間:21.56min（光学活性体Ａ）,23.12min（光学活性体Ｂ）【０７８９】
実施例１−１９−４−１
【化２７４】
2015030057.tif 000304
実施例１−１９−４で得られたｔｅｒｔ−ブチル  メチル（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）エチル）カルバマート（光学活性体Ａ）を用いて、実施例１−１９−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（２−（メチルアミノ）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（光学活性体Ａ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.54(1H,t,J=4.6Hz),7.50(1H,t,J=7.3Hz),7.26-7.25(2H,m),7.16-7.10(2H,m),7.04(1H,d,J=7.3Hz),6.76(1H,d,J=2.6Hz),6.45(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),5.96(1H,d,J=2.6Hz),5.72(1H,d,J=2.6Hz),5.45-5.27(1H,m),4.54-4.45(1H,m),3.82(4H,t,J=4.6Hz),3.80-3.63(1H,m),3.32(4H,t,J=4.6Hz),3.09-2.89(2H,m),2.59(3H,s),2.42(3H,s).
MS(ESI m/z):558(M+H)
RT(min):1.03【０７９０】
実施例１−１９−４−２
【化２７５】
2015030057.tif 000305
実施例１−１９−４で得られたｔｅｒｔ−ブチル  メチル（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）エチル）カルバマート（光学活性体Ｂ）を用いて、実施例１−１９−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（２−（メチルアミノ）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（光学活性体Ｂ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.54(1H,t,J=4.6Hz),7.50(1H,t,J=7.3Hz),7.26-7.25(2H,m),7.16-7.10(2H,m),7.04(1H,d,J=7.3Hz),6.76(1H,d,J=2.6Hz),6.45(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),5.96(1H,d,J=2.6Hz),5.72(1H,d,J=2.6Hz),5.45-5.27(1H,m),4.54-4.45(1H,m),3.82(4H,t,J=4.6Hz),3.80-3.63(1H,m),3.32(4H,t,J=4.6Hz),3.09-2.89(2H,m),2.59(3H,s),2.42(3H,s).
MS(ESI m/z):558(M+H)
RT(min):1.03【０７９１】
実施例１−２０−１
【化２７６】
2015030057.tif 000306
（１）
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  メチル（（２−（１−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）エチル）ピリミジン−４−イル）メチル）カルバマート
MS(ESI m/z):659(M+H)
RT(min):1.46【０７９２】
（２）
実施例１−２０−１（１）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  メチル（（２−（１−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）エチル）ピリミジン−４−イル）メチル）カルバマート(21mg)のジクロロメタン(1mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝99:1→49:1、ＮＨシリカ）で精製し、６−（７−（（１−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(10mg)を得た。
MS(ESI m/z):559(M+H)
RT(min):0.94【０７９３】
実施例１−２０−２〜実施例１−２０−１４
実施例１−２０−１と同様にして、以下の化合物を得た。
【表２９】
2015030057.tif 000307
【０７９４】
【表３０】
2015030057.tif 000308
【０７９５】
実施例１−２１−１
【化２７７】
2015030057.tif 000309
６−（７−（（（２Ｓ）−２−アミノヘキサン−３−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(20mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に１−ヨード−２−（２−ヨードエトキシ）エタン(6.7μL)およびジイソプロピルエチルアミン(29μL)を加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、100℃、1時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝1:0→0:1）で精製し、６−（７−（（（２Ｓ）−２−モルホリノヘキサン−３−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(8mg)を得た。
MS(ESI m/z):579(M+H)
RT(min):1.11【０７９６】
実施例１−２１−２〜実施例１−２１−４
実施例１−２１−１と同様にして、以下の化合物を得た。
【表３１】
2015030057.tif 000310
【０７９７】
実施例１−２１−５
【化２７８】
2015030057.tif 000311
（１）
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
ベンジル  （（２Ｓ）−３−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバマート
MS(ESI m/z):615(M+H)
RT(min):1.50【０７９８】
（２）
実施例１−２１−５（１）で得られたベンジル  （（２Ｓ）−３−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバマート(32mg)のメタノール溶液を、フロー式水素化反応装置を用いて水素添加反応（50℃、FullH2、流速1ml/min、20％Pd(OH)2/C）を行った。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→クロロホルム:メタノール＝49:1→19:1、ＮＨシリカ）で精製し、６−（７−（（（３Ｓ）−３−アミノブタン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(6mg)を得た。
MS(ESI m/z):481(M+H)
RT(min):0.94【０７９９】
（３）
実施例１−２１−５（２）で得られた６−（７−（（（３Ｓ）−３−アミノブタン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンを用いて、実施例１−２１−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（（３Ｓ）−３−モルホリノブタン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):551(M+H) 
RT(min):0.97【０８００】
実施例１−２２−１
【化２７９】
2015030057.tif 000312
（１）
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  メチル（３−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）プロピル）カルバマート
MS(ESI m/z):672(M+H)
RT(min):1.33【０８０１】
（２）
実施例１−２０−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（３−（メチルアミノ）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）プロピル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):572(M+H)
RT(min):1.04【０８０２】
（３）
実施例１−２２−１（２）で得られた６−（７−（（３−（メチルアミノ）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）プロピル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(5.5mg)のテトラヒドロフラン(0.5mL)および１−メチル−２−ピロリドン(0.5mL)溶液に、炭酸カリウム(4.1mg)およびヨウ化メチル(1.8mg)を加え、室温で0.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝1:0→24:1、ＮＨシリカ）で精製した後、分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝30:1、ＮＨシリカ）で精製し、黄色固体の６−（７−（（３−（ジメチルアミノ）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）プロピル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(1.1mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.55(1H,dd,J=5.9,3.3Hz),7.48(1H,t,J=7.6Hz),7.27-7.23(2H,m),7.12(2H,t,J=8.6Hz),7.00(1H,d,J=7.3Hz),6.69(1H,d,J=2.3Hz),6.50(1H,brs),6.39(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),5.95(1H,d,J=2.6Hz),5.72(1H,d,J=2.6Hz),4.49-4.47(1H,m),3.81(4H,t,J=5.0Hz),3.32(4H,t,J=5.0Hz),2.57(3H,s),2.46-2.33(2H,m),2.28(6H,s),2.21-2.01(2H,m).
MS(ESI m/z):586(M+H)
RT(min):1.03【０８０３】
実施例１−２２−２〜実施例１−２２−１０
実施例１−２２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
【表３２】
2015030057.tif 000313
【０８０４】
【表３３】
2015030057.tif 000314
【０８０５】
実施例１−２２−１１−１、１−２２−１１−２
【化２８０】
2015030057.tif 000315
６−（７−（（３−（ジメチルアミノ）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）プロピル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ体）を超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例１−２２−１１−１（光学活性体Ａ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.55(1H,dd,J=5.9,3.3Hz),7.48(1H,t,J=7.6Hz),7.27-7.23(2H,m),7.12(2H,t,J=8.6Hz),7.00(1H,d,J=7.3Hz),6.69(1H,d,J=2.3Hz),6.50(1H,brs),6.39(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),5.95(1H,d,J=2.6Hz),5.72(1H,d,J=2.6Hz),4.49-4.47(1H,m),3.81(4H,t,J=5.0Hz),3.32(4H,t,J=5.0Hz),2.57(3H,s),2.46-2.33(2H,m),2.28(6H,s),2.21-2.01(2H,m).
MS(ESI m/z):586(M+H)
RT(min):1.03【０８０６】
実施例１−２２−１１−２（光学活性体Ｂ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.55(1H,dd,J=5.9,3.3Hz),7.48(1H,t,J=7.6Hz),7.27-7.23(2H,m),7.12(2H,t,J=8.6Hz),7.00(1H,d,J=7.3Hz),6.69(1H,d,J=2.3Hz),6.50(1H,brs),6.39(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),5.95(1H,d,J=2.6Hz),5.72(1H,d,J=2.6Hz),4.49-4.47(1H,m),3.81(4H,t,J=5.0Hz),3.32(4H,t,J=5.0Hz),2.57(3H,s),2.46-2.33(2H,m),2.28(6H,s),2.21-2.01(2H,m).
MS(ESI m/z):586(M+H)
RT(min):1.03【０８０７】
(超臨界流体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALPAK AS-H(ダイセル化学工業株式会社)
移動相:二酸化炭素/0.1%ジエチルアミン含有メタノール(容積比:72/28)
流速:20mL/min
検出波長:254nm
温度:40℃
保持時間:12.15min（光学活性体Ａ）,13.96min（光学活性体Ｂ）【０８０８】
実施例１−２２−１２−１、１−２２−１２−２
【化２８１】
2015030057.tif 000316
６−（７−（（３−（ジメチルアミノ）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロピル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ体）を超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例１−２２−１２−１（光学活性体Ａ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.46(1H,s),8.41(1H,s),7.57-7.51(1H,m),7.26(2H,q,J=5.3Hz),7.14(1H,d,J=7.9Hz),6.68(1H,d,J=2.6Hz),6.40(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),6.29(1H,d,J=6.0Hz),5.95(1H,d,J=2.6Hz),5.72(1H,d,J=2.6Hz),4.61-4.59(1H,m),3.81(4H,t,J=4.8Hz),3.32(4H,t,J=4.8Hz),2.54(3H,s),2.34(2H,t,J=5.9Hz),2.28-2.18(6H,m),2.09-1.90(2H,m).
MS(ESI m/z):587(M+H)
RT(min):0.96【０８０９】
実施例１−２２−１２−２（光学活性体Ｂ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.46(1H,s),8.41(1H,s),7.57-7.51(1H,m),7.26(2H,q,J=5.3Hz),7.14(1H,d,J=7.9Hz),6.68(1H,d,J=2.6Hz),6.40(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),6.29(1H,d,J=6.0Hz),5.95(1H,d,J=2.6Hz),5.72(1H,d,J=2.6Hz),4.61-4.59(1H,m),3.81(4H,t,J=4.8Hz),3.32(4H,t,J=4.8Hz),2.54(3H,s),2.34(2H,t,J=5.9Hz),2.28-2.18(6H,m),2.09-1.90(2H,m).
MS(ESI m/z):587(M+H)
RT(min):0.96【０８１０】
(超臨界流体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALPAK IB(ダイセル化学工業株式会社)
移動相:二酸化炭素/0.1%ジエチルアミン含有メタノール(容積比:70/30)
流速:20mL/min
検出波長:254nm
温度:40℃
保持時間:18.38min（光学活性体Ａ）,20.62min（光学活性体Ｂ）【０８１１】
実施例１−２３−１
【化２８２】
2015030057.tif 000317
６−（７−（（３−（メチルアミノ）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）プロピル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(10mg)のテトラヒドロフラン(0.66mL)および１−メチル−２−ピロリドン(0.33mL)溶液に、炭酸カリウム(7.2mg)およびヨウ化エチル(3.5mg)を加え、室温で1.5時間撹拌した後、ヨウ化エチル(1.8mg)を加えて16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝1:0→97:3、ＮＨシリカ）で精製した後、分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝30:1、ＮＨシリカ）で精製し、６−（７−（（３−（エチル（メチル）アミノ）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）プロピル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(1.0mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.89(1H,brs),7.52(1H,dd,J=5.3,3.3Hz),7.47(1H,t,J=7.6Hz),7.28-7.24(2H,m),7.12-7.09(2H,m),7.00(1H,d,J=7.3Hz),6.80(1H,brs),6.64(1H,d,J=2.6Hz),6.35(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),5.95(1H,d,J=2.3Hz),5.70(1H,d,J=2.3Hz),4.49-4.47(1H,brm),3.80(4H,t,J=4.8Hz),3.31(4H,t,J=4.8Hz),2.57(3H,s),2.48-2.37(4H,m),2.24(3H,s),2.12-2.05(1H,m),1.95-1.83(1H,m),1.08(3H,t,J=6.9Hz).
MS(ESI m/z):600(M+H)
RT(min):0.96【０８１２】
実施例１−２３−２
【化２８３】
2015030057.tif 000318
実施例１−２３−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（３−（エチル（メチル）アミノ）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロピル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.95(1H,brs),8.46(1H,d,J=1.3Hz),8.40(1H,s),7.53-7.51(1H,m),7.28-7.25(2H,m),7.11(1H,d,J=8.6Hz),6.64(1H,d,J=2.6Hz),6.61-6.59(1H,m),6.37(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),5.95(1H,d,J=2.3Hz),5.70(1H,d,J=2.3Hz),4.60-4.56(1H,brm),3.80(4H,t,J=5.0Hz),3.31(4H,t,J=5.0Hz),2.54(3H,s),2.43-2.41(4H,m),2.24(3H,s),2.04-1.95(2H,m),1.08(3H,t,J=7.3Hz).
MS(ESI m/z):601(M+H)
RT(min):0.97【０８１３】
実施例１−２４−１
【化２８４】
2015030057.tif 000319
（１）
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラ−ト
MS(ESI m/z):593(M+H)
RT(min):1.56【０８１４】
（２）
実施例１−４と同様にして、以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（７−（ピペリジン−３−イルアミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):493(M+H)
RT(min):0.96【０８１５】
（３）
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（１−シクロヘキシルピペリジン−３−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):575(M+H)
RT(min):1.08【０８１６】
実施例１−２４−２〜実施例１−２４−８
実施例１−２４−１と同様にして、以下の化合物を得た。
【表３４】
2015030057.tif 000320
【０８１７】
実施例１−２４−９
【化２８５】
2015030057.tif 000321
（１）
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラ−ト
MS(ESI m/z):579(M+H)
RT(min):1.52【０８１８】
（２）
実施例１−４と同様にして、以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（７−（ピロリジン−３−イルアミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):479(M+H)
RT(min):0.93【０８１９】
（３）
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):561(M+H)
RT(min):1.14【０８２０】
実施例１−２４−１０〜実施例１−２４−１４
実施例１−２４−９と同様にして、以下の化合物を得た。
【表３５】
2015030057.tif 000322
【０８２１】
実施例１−２４−１５
【化２８６】
2015030057.tif 000323
（１）
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラ−ト
MS(ESI m/z):593(M+H)
RT(min):1.57【０８２２】
（２）
実施例１−４と同様にして、以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（７−（ピペリジン−４−イルアミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.58(1H,dd,J=5.8,3.5Hz),7.29(1H,s),7.28(1H,d,J=2.3Hz),7.18(1H,d,J=8.3Hz),6.72(1H,d,J=2.3Hz),6.43(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),5.96(1H,d,J=2.3Hz),5.71(1H,d,J=2.3Hz),3.81(4H,t,J=5.0Hz),3.60(1H,d,J=8.9Hz),3.32(4H,t,J=5.0Hz),3.06(2H,d,J=12.6Hz),2.64(2H,td,J=12.1,2.2Hz),1.95(2H,d,J=10.9Hz),1.19(2H,d,J=8.9Hz).
MS(ESI m/z):493(M+H)
RT(min):0.91【０８２３】
実施例１−２４−１６
【化２８７】
2015030057.tif 000324
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（１−（（５−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):614(M+H)
RT(min):0.98【０８２４】
実施例１−２４−１７〜実施例１−２４−２０
実施例１−１２−１６と同様にして、以下の化合物を得た。
【表３６】
2015030057.tif 000325
【０８２５】
実施例１−２４−２１
【化２８８】
2015030057.tif 000326
実施例１−２４−１と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシラート【０８２６】
６−（７−（アゼチジン−３−イルアミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン【０８２７】
４−モルホリノ−６−（７−（（１−（ピリジン−３−イルメチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):556(M+H)
RT(min):0.90【０８２８】
実施例１−２５
【化２８９】
2015030057.tif 000327
４−モルホリノ−６−（７−（ピペリジン−４−イルアミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン(20mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に２，２，２−トリフルオロエチル  トリフルオロメタンスルホナート(10μL)およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(28μL)を加え、室温で17時間撹拌した。２，２，２−トリフルオロエチル  トリフルオロメタンスルホナート(10μL)を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=1:0→9:1、ＮＨシリカ）で精製し、白色固体の４−モルホリノ−６−（７−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン(9mg)を得た。
MS(ESI m/z):575(M+H)
RT(min):1.37【０８２９】
実施例１−２６−１
【化２９０】
2015030057.tif 000328
４−モルホリノ−６−（７−（ピペリジン−４−イルアミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン(20mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に２−ブロモエチルメチルエーテル(6.9mg)および炭酸カリウム(18mg)を加え、100℃で8時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=30:1、ＮＨシリカ）で精製し、白色固体の６−（７−（（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(3.0mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:10.98(1H,brs),7.64-7.57(1H,m),7.38-7.30(2H,m),7.15(1H,d,J=8.6Hz),6.77(1H,d,J=2.3Hz),6.50(1H,dd,J=8.6Hz,2.3Hz),6.03(1H,brs),5.83(1H,d,J=7.8Hz),5.51(1H,brs),3.67(4H,t,J=4.7Hz),3.41(2H,t,J=5.9Hz),3.39-3.27(1H,m),3.26(4H,d,J=4.7Hz),3.22(3H,s),2.85-2.75(2H,m),2.45(2H,t,J=5.9Hz),2.13-2.03(2H,m),1.90-1.78(2H,m),1.45-1.20(2H,m).
MS(ESI m/z):551(M+H)
RT(min):0.96【０８３０】
実施例１−２６−２
【化２９１】
2015030057.tif 000329
実施例１−２６−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:10.99(1H,brs),7.65-7.58(1H,m),7.38-7.30(2H,m),7.16(1H,d,J=8.6Hz),6.78(1H,d,J=2.2Hz),6.52(1H,dd,J=8.6Hz,2.2Hz),6.03(1H,brs),5.77(1H,d,J=8.7Hz),5.51(1H,brs),3.67(4H,t,J=4.7Hz),3.41(2H,d,J=5.8Hz),3.39-3.25(1H,m),3.26(4H,d,J=4.7Hz),3.22(3H,s),2.95-2.85(1H,m),2.75-2.65(1H,m),2.50-2.43(2H,m),2.08-1.98(1H,m),1.90-1.75(2H,m),1.72-1.45(2H,m),1.25-1.10(1H,m).
MS(ESI m/z):551(M+H)
RT(min):0.96【０８３１】
実施例１−２７
【化２９２】
2015030057.tif 000330
４−モルホリノ−６−（７−（ピペリジン−４−イルアミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン(5mg)、炭酸水素ナトリウム(5mg)、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.5mL)および１−（２−ブロモエチル）−４−メトキシベンゼン(4.7μL)の混合物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(0.1％ギ酸水溶液−0.1％ギ酸アセトニトリル溶液)で精製し、６−（７−（（１−（４−メトキシフェネチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(1.7mg)を得た。
MS(ESI m/z):627(M+H)
RT(min):1.12【０８３２】
実施例１−２８
【化２９３】
2015030057.tif 000331
４−モルホリノ−６−（７−（ピペリジン−４−イルアミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン(52mg)および２−メトキシ酢酸(32mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(60mg)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル(43mg)およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(107μL)を加え、室温で13.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノ−ル=10:1→5:1、ＮＨシリカ)で精製し、６−（７−（（１−（２−メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(36mg)を得た。
MS(ESI m/z):565(M+H）
RT（min）:1.13【０８３３】
実施例１−２９−１
【化２９４】
2015030057.tif 000332
４−モルホリノ−６−（７−（ピペリジン−４−イルアミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン(20mg)、α-ヒドロキシイソ酪酸(4.2mg)およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(23μL)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1.0mL)溶液にヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム(19mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣にテトラヒドロフラン(2.0mL)および1.0mol/Lボラン−テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液(330μL)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に2mol/L塩酸(500μL)を加え、0.5時間還流した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:エタノール=30:1、ＮＨシリカ）で精製し、白色固体の６−（７−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(4.7mg)を得た。
MS(ESI m/z):565(M+H)
RT(min):0.95【０８３４】
実施例１−２９−２
【化２９５】
2015030057.tif 000333
（１）
実施例１−２８と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン【０８３５】
（２）
参考例８（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル)ピペリジン−４−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):564(M+H)
RT(min):0.79【０８３６】
実施例１−３０
【化２９６】
2015030057.tif 000334
４−モルホリノ−６−（７−（ピペリジン−３−イルアミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン(20mg)にギ酸(1.0mL)を加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、130℃、0.5時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にクロロホルムを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣にテトラヒドロフラン(2.0mL)および1.0mol/Lボラン−テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液(332μL)を加え、2時間還流した。1.0mol/L塩酸(500μL)を加え、1時間還流した。反応混合物を室温まで戻し、クロロホルムを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:エタノール=30:1、ＮＨシリカ）で精製し、６−（７−（メチル（ピペリジン−３−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(4.3mg)を得た。
MS(ESI m/z):507(M+H)
RT(min):0.98【０８３７】
実施例１−３１−１
【化２９７】
2015030057.tif 000335
実施例１−２−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):493(M+H)
RT(min):0.89【０８３８】
実施例１−３１−２
【化２９８】
2015030057.tif 000336
実施例１−２−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.59-7.54(1H,m),7.30-7.24(2H,m),7.19(1H,d,J=8.6Hz),6.78(1H,d,J=2.6Hz),6.48(1H,dd,J=8.6Hz,2.6Hz),5.98(1H,d,J=2.4Hz),5.71(1H,d,J=2.4Hz),3.81(4H,t,J=4.9Hz),3.60-3.50(1H,m),3.32(4H,t,J=4.9Hz),2.70-2.55(1H,m),2.45-1.45(11H,m).
MS(ESI m/z):507(M+H)
RT(min):0.91【０８３９】
実施例１−３２
【化２９９】
2015030057.tif 000337
（１）
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（２−アジド−１−（５−メチルピラジン−２−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):571(M+H)
RT(min):1.31【０８４０】
（２）
実施例１−３２（１）で得られた６−（７−（（２−アジド−１−（５−メチルピラジン−２−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(37mg)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に水(1mL)およびトリフェニルホスフィン(22mg)を加え、マイクロ波を照射（マイクロウェーブ反応装置、80℃、20分間、2.45GHz、0−240W）した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、６−（７−（（２−アミノ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
得られた６−（７−（（２−アミノ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンにテトラヒドロフラン(3.2mL)を加え、テトラヒドロフラン溶液を調製した。
MS(ESI m/z):545(M+H)
RT(min):0.90【０８４１】
（３）
実施例１−３２（２）で得られた６−（７−（（２−アミノ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンのテトラヒドロフラン溶液(0.63mL)にテトラヒドロフラン(0.4mL)、炭酸カリウム(5.2mg)およびヨウ化メチル(3.5mg)を加え、室温で16時間撹拌した。ヨウ化メチル(3.5mg)を加え、1時間撹拌し、ヨウ化メチル(3.5mg)を加え、10分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝100:0→99:1、ＮＨシリカ）で精製した後、逆相分取ＨＰＬＣ(0.1％ギ酸水溶液−0.1％ギ酸アセトニトリル溶液)で精製した後、分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝30:1、ＮＨシリカ）で精製し、６−（７−（（２−（ジメチルアミノ）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）エチル）アミノ)チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(1mg)を得た。
MS(ESI m/z):573(M+H)
RT(min):0.94【０８４２】
実施例１−３３
【化３００】
2015030057.tif 000338
実施例１−３２（２）で調製した６−（７−（（２−アミノ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンのテトラヒドロフラン溶液(0.7mL)に酢酸(45μL)、メタノール(455μL)、アセトアルデヒド(1.36mg)および２−ピコリンボラン(3mg)を加え、室温で16時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝100:0→49:1、ＮＨシリカ）で精製した後、分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝50:1、ＮＨシリカ）で精製し、６−（７−（（２−（ジエチルアミノ）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(3.1mg)を得た。
MS(ESI m/z):601(M+H)
RT(min):0.99【０８４３】
実施例１−３４−１
【化３０１】
2015030057.tif 000339
（１）
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
Ｎ−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）エチル）アセトアミド
MS(ESI m/z):586(M+H)
RT(min):0.95【０８４４】
（２）
実施例１−３４−１（１）で得られたＮ−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）エチル）アセトアミド(6.8mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、1.1mol/Lボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液(52μL)を加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、80℃、15分間、2.45GHz、0−240W)した。1.1mol/Lボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液(52μL)を加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、90℃、0.5時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(0.1％ギ酸水溶液−0.1％ギ酸アセトニトリル溶液)で精製し、６−（７−（（２−（エチルアミノ）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(2.3mg)を得た。
MS(ESI m/z):572(M+H)
RT(min):1.07【０８４５】
実施例１−３４−２〜実施例１−３４−６ 
実施例１−３４−１と同様にして、以下の化合物を得た。
【表３７】
2015030057.tif 000340
【０８４６】
実施例１−３５
【化３０２】
2015030057.tif 000341
（１）
６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）チアントレン−２−アミン(18mg)および（１−メチルピペリジン−４−イル）（５−メチルピリジン−２−イル）メタノン(17mg)のトルエン(1mL)溶液を還流下で0.5時間撹拌した。オルトチタン酸テトラエチル(50μL)を加え、還流下で20分間撹拌した。氷冷下でメタノール(0.3mL)および水素化ホウ素ナトリウム(9mg)を加え、10分間撹拌し、飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた。不溶物をろ去後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル:メタノール＝1:1:0→0:1:0→0:9:1、ＮＨシリカ）で精製し、６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）チアントレン−２−アミン (16mg)を得た。
MS(ESI m/z):732(M+H)
RT(min):1.40【０８４７】
（２）
実施例１−３５（１）で得られた６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）チアントレン−２−アミン (16mg)のクロロホルム(0.2mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.3mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝97:3、ＮＨシリカ）で精製した後、分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝30:1、ＮＨシリカ）で精製し、６−（７−（（（１−メチルピペリジン−４−イル）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(2.2mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.38(1H,d,J=2.1Hz),7.55-7.53(1H,m),7.39(1H,dd,J=7.6,2.1Hz),7.28-7.23(2H,m),7.13-7.09(2H,m),6.73(1H,d,J=2.6Hz),6.44(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),5.95(1H,d,J=2.0Hz),5.71(1H,d,J=2.0Hz),4.77(1H,d,J=7.9Hz),4.24(1H,dd,J=7.9,7.9Hz),3.81(4H,t,J=4.8Hz),3.32(4H,t,J=4.8Hz),2.89-2.79(2H,m),2.28(3H,s),2.23(3H,s),1.92-1.25(7H,m).
MS(ESI m/z):612(M+H)
RT(min):0.95【０８４８】
実施例１−３６−１
【化３０３】
2015030057.tif 000342
（１）
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（１，４−ジオキサスピロ［４.５］デカン−８−イルアミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):550(M+H)
RT(min):1.36【０８４９】
（２）
実施例１−３６−１（１）で得られた６−（７−（１，４−ジオキサスピロ［４.５］デカン−８−イルアミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(40mg)に2mol/L塩酸(3mL)を加え、5時間還流した。反応混合物に炭酸水素ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、４−モルホリノ−６−（７−（（４−オキソシクロヘキシル）アミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
MS(ESI m/z):506(M+H)
RT(min):1.24【０８５０】
（３）
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（７−（（４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ジアステレオマー混合物）
MS(ESI m/z):577(M+H)
RT(min):0.95,1.02【０８５１】
実施例１−３６−２
【化３０４】
2015030057.tif 000343
実施例１−３６−１（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（ジアステレオマー混合物）
MS(ESI m/z):535(M+H)
RT(min):0.95,1.02【０８５２】
実施例１−３７−１
【化３０５】
2015030057.tif 000344
（１）
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
３−クロロ−２−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）プロピル  ベンゾア−ト
MS(ESI m/z):606(M+H)
RT(min):1.55【０８５３】
（２）
実施例１−３７−１（１）で得られた３−クロロ−２−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）プロピル  ベンゾア−ト(74mg)のメタノ−ル(1mL)およびテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、室温で2.5時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、６−（７−（（１−クロロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(300mg)を得た。
MS(ESI m/z):502(M+H)
RT(min):1.21【０８５４】
（３）
実施例１−３７−１（２）で得られた６−（７−（（１−クロロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(100mg)のＮ−メチルピロリドン(1mL)溶液に３−メチルピペリジン(41mg)およびヨウ化ナトリウム(10mg)を加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、130℃、0.7時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物に３−メチルピペリジン(1mL)を加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、180℃、0.5時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却し、逆相分取ＨＰＬＣ(0.1％ギ酸水溶液−0.1％ギ酸アセトニトリル溶液)で精製し、６−（７−（（１−ヒドロキシ−３−（３−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(3.0mg)を得た。
MS(ESI m/z):565(M+H)
RT(min):1.03【０８５５】
実施例１−３７−２〜実施例１−３７−７
実施例１−３７−１と同様にして、以下の化合物を得た。
【表３８】
2015030057.tif 000345
【０８５６】
実施例１−３８
【化３０６】
2015030057.tif 000346
６−（７−（（１−ヒドロキシ−３−モルホリノプロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(3mg)のジクロロメタン(1mL)溶液に、-78℃でビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド(1.2mg)を加え、3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:エタノ−ル=30:1、ＮＨシリカ)で精製し、４−モルホリノ−６−（７−（２−（モルホリノメチル）アジリジン−１−イル）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン(3mg)を得た。
MS(ESI m/z):535(M+H)
RT(min):0.93【０８５７】
実施例１−３９
【化３０７】
2015030057.tif 000347
（１）
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（１，３−ジクロロプロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):520(M+H)
RT(min):1.50【０８５８】
（２）
実施例１−３９（１）で得られた６−（７−（（１，３−ジクロロプロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(10mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(50mg)およびヨウ化ナトリウム(10mg)を加え、60℃で4時間撹拌した。反応混合物にメタノール(1mL)およびナトリウムメトキシド(50mg)を加え、4時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去し、６−（７−（２−（クロロメチル）アジリジン−１−イル）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（1Ｈ）−オン(4mg)を得た。
MS(ESI m/z):484(M+H) 
RT(min):1.37【０８５９】
（３）
実施例１−３９（２）で得られた６−（７−（２−（クロロメチル）アジリジン−１−イル）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（1Ｈ）−オン(3mg)のピペリジン(2mL)溶液にヨウ化ナトリウム(15mg)を加え、70℃で10時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去し、４−モルホリノ−６−（７−（２−（ピペリジン−１−イルメチル）アジリジン−１−イル）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
MS(ESI m/z):533(M+H)
RT(min):0.96【０８６０】
（４）
実施例１−３９（３）で得られた４−モルホリノ−６−（７−（２−（ピペリジン−１−イルメチル）アジリジン−１−イル）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンのモルホリン(1mL)溶液に、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、160℃、0.5時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却し、逆相分取ＨＰＬＣ(0.1％ギ酸水溶液−0.1％ギ酸アセトニトリル溶液)で精製し、４−モルホリノ−６−（７−（（１−モルホリノ−３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン(0.9mg)を得た。
MS(ESI m/z):620(M+H)
RT(min):1.00【０８６１】
実施例１−４０
【化３０８】
2015030057.tif 000348
（１）
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):484(M+H)
RT(min):0.97【０８６２】
（２）
実施例１−４０（１）で得られた６−（７−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(27mg)のジクロロメタン(4mL)溶液に、-78℃でビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド(31mg)のジクロロメタン(0.5mL)溶液を加え、6.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:エタノ−ル=30:1、ＮＨシリカ)で精製し、６−（７−（２−（フルオロメチル）アジリジン−１−イル）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(8.6mg)を得た。
MS(ESI m/z):468(M+H)
RT(min):1.27【０８６３】
実施例１−４１−１−１
【化３０９】
2015030057.tif 000349
実施例１−１６−１−１と同様にして以下の化合物を得た。
６−（７−（（１−フルオロ−３−モルホリノプロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ体）
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ:7.62-7.58(1H,m),7.34-7.32(2H,m),7.16(1H,d,J=8.6Hz),6.87(1H,d,J=2.6Hz),6.60(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),6.22(1H,d,J=2.6Hz),5.75(1H,d,J=2.0Hz),4.62-4.34(2H,m),3.78(4H,t,J=4.6Hz),3.65(4H,t,J=4.6Hz),3.42-3.35(5H,m),2.64-2.38(6H,m).
MS(ESI m/z):555(M+H)
RT(min):0.97【０８６４】
実施例１−４１−１−２、１−４１−１−３
実施例１−４１−１−１で得られた６−（７−（（１−フルオロ−３−モルホリノプロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ体）を超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例１−４１−１−２（光学活性体Ａ）
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ:7.62-7.58(1H,m),7.34-7.32(2H,m),7.16(1H,d,J=8.6Hz),6.87(1H,d,J=2.6Hz),6.60(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),6.22(1H,d,J=2.6Hz),5.75(1H,d,J=2.0Hz),4.62-4.34(2H,m),3.78(4H,t,J=4.6Hz),3.65(4H,t,J=4.6Hz),3.42-3.35(5H,m),2.64-2.38(6H,m).
MS(ESI m/z):555(M+H)
RT(min):0.97【０８６５】
実施例１−４１−１−３（光学活性体Ｂ）
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ:7.62-7.58(1H,m),7.34-7.32(2H,m),7.16(1H,d,J=8.6Hz),6.87(1H,d,J=2.6Hz),6.60(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),6.22(1H,d,J=2.6Hz),5.75(1H,d,J=2.0Hz),4.62-4.34(2H,m),3.78(4H,t,J=4.6Hz),3.65(4H,t,J=4.6Hz),3.42-3.35(5H,m),2.64-2.38(6H,m).
MS(ESI m/z):555(M+H)
RT(min):0.97【０８６６】
(超臨界流体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALCEL OJ-H(ダイセル化学工業株式会社)
移動相:二酸化炭素/0.1%ジエチルアミン含有メタノール(容積比:70/30) 
流速:20mL/min
検出波長:254nm
温度:40℃
保持時間:9.22min（光学活性体Ａ）,12.08min（光学活性体Ｂ）【０８６７】
実施例１−４１−２
【化３１０】
2015030057.tif 000350
実施例１−４１−１−１と同様にして以下の化合物を得た。
６−（７−（（１−フルオロ−３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ:7.65-7.58(1H,m),7.38-7.31(2H,m),7.22(1H,d,J=8.6Hz),6.95(1H,d,J=2.6Hz),6.68(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),6.23(1H,d,J=2.6Hz),5.75(1H,d,J=2.0Hz),4.51(1H,brs),4.35(1H,brs),3.78(4H,t,J=5.0Hz),3.39(4H,t,J=5.0Hz),3.36-3.26(1H,m),3.22-3.01(6H,m),1.79(4H,dd,J=10.6,5.3Hz),1.61(2H,d,J=6.6Hz).
MS(ESI m/z):553(M+H)
RT(min):1.02【０８６８】
実施例１−４２−１
【化３１１】
2015030057.tif 000351
（１）
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（４−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):482(M+H)
RT(min):1.13【０８６９】
（２）
実施例１−４２−１（１）で得られた６−（７−（（４−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(60mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に四臭化炭素(123mg)およびトリフェニルホスフィン(98mg)を加え、1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノ−ル=1:0→5:1、クロロホルム:メタノ−ル=10:1)で精製し、６−（７−（（４−ブロモブタン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(120mg)を得た。
MS(ESI m/z):546(M+H)
RT(min):1.54【０８７０】
（３）
実施例１−１６−１−１と同様にして以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（７−（（４−モルホリノブタン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.56(1H,dd,J=6.9,2.3Hz),7.32-7.24(2H,m),7.17(1H,d,J=8.6Hz),6.76(1H,d,J=2.6Hz),6.44(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),5.98(1H,d,J=2.6Hz),5.70(1H,d,J=2.6Hz),4.26-4.01(1H,m),3.81(4H,t,J=5.0Hz),3.74(4H,t,J=4.3Hz),3.37-3.28(5H,m),2.54-2.32(6H,m),2.05-1.57(2H,m),1.20(3H,t,J=5.0Hz).
MS(ESI m/z):551(M+H)
RT(min):0.96【０８７１】
実施例１−４２−２〜実施例１−４２−４
実施例１−４２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
【表３９】
2015030057.tif 000352
【０８７２】
実施例１−４３−１
【化３１２】
2015030057.tif 000353
（１）
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（１，１−ジメトキシプロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):512(M+H)
RT(min):1.36【０８７３】
（２）
実施例１−４３−１（１）で得られた６−（７−（（１，１−ジメトキシプロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(129mg)のアセトニトリル(2.5mL)溶液に水(50μL)およびテトラフルオロホウ酸リチウム(28mg)を加え、80℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、２−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）プロパナール(90mg)を得た。
MS(ESI m/z):466(M+H)
RT(min):1.18【０８７４】
（３）
実施例１−４３−１（２）で得られた２−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）プロパナール(10mg)の酢酸(9μL)およびメタノール(91μL)溶液に、アゼチジン(50μL)および２−ピコリンボラン(3mg)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝1:0→97:3、ＮＨシリカ）で精製し、６−（７−（（１−（アゼチジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(1.1mg)を得た。
MS(ESI m/z):507(M+H)
RT(min):0.94【０８７５】
実施例１−４３−２〜実施例１−４３−８
実施例１−４３−１と同様にして、以下の化合物を得た。
【表４０】
2015030057.tif 000354
【０８７６】
実施例１−４４−１
【化３１３】
2015030057.tif 000355
６−（７−アミノチアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(10mg)のジクロロメタン(3mL)溶液に、酢酸(0.3mL)、５−メトキシニコチンアルデヒド(7mg)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(21mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタンを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:メタノール=19:1→4:1、ＮＨシリカ）で精製し、白色固体の６−（７−（（（５−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(1.0mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.23(1H,d,J=3.0Hz),8.21(1H,d,J=1.7Hz),7.56(1H,t,J=4.6Hz),7.30-7.25(2H,m),7.22(1H,d,J=8.6Hz),7.16(1H,t,J=2.1Hz),6.77(1H,d,J=2.3Hz),6.50(1H,dd,J=8.4,2.5Hz),5.98(1H,d,J=2.3Hz),5.73(1H,d,J=2.6Hz),4.34(2H,d,J=5.3Hz),3.84(3H,s),3.82(4H,t,J=5.0Hz),3.33(4H,t,J=5.0Hz).
MS(ESI m/z):531(M+H)
RT(min):1.01【０８７７】
実施例１−４４−２〜実施例１−４４−６
実施例１−４４−１と同様にして、以下の化合物を得た。
【表４１】
2015030057.tif 000356
【０８７８】
実施例１−４５
【化３１４】
2015030057.tif 000357
実施例１−４４−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（１−（（４−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):614(M+H)
RT(min):0.88【０８７９】
実施例１−４６−１
【化３１５】
2015030057.tif 000358
（１）
１−ブロモ−７−ヨードチアントレン(140mg)および（Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシプロパン−１−オールの塩酸塩(167mg)の２−プロパノール(2.4mL)およびエチレングリコール(0.6mL)溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）(108mg)およびリン酸カリウム(503mg)を加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、100℃、0.8時間、2.45GHz、0−240W)した後、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、110℃、0.8時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物にヨウ化銅（Ｉ）(100mg)を加え、マイクロ波を照射(InitiatorTM、100℃、1時間、2.45GHz、0−240W)した後、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、120℃、1時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:0→0:1)で精製し、（Ｓ）−２−（（６−ブロモチアントレン−２−イル）アミノ）−３−メトキシプロパン−１−オール(59mg)を得た。
MS(ESI m/z):400(M+H)
RT(min):1.70【０８８０】
（２）
実施例１−４２−１（２）と同様にして以下の化合物を得た。
（Ｒ）−６−ブロモ−Ｎ−（１−ブロモ−３−メトキシプロパン−２−イル）チアントレン−２−アミン
MS(ESI m/z):462(M+H)
RT(min):2.13【０８８１】
（３）
温度を130℃に変更し、実施例１−６−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（１−メトキシ−３−モルホリノプロパン−２−イル）チアントレン−２−アミン
MS(ESI m/z):469(M+H)
RT(min):1.30【０８８２】
（４）
実施例１−４６−１（３）で得られた（Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（１−メトキシ−３−モルホリノプロパン−２−イル）チアントレン−２−アミン(800mg)および４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−（トリブチルスタンニル）ピリジン−４−イル）モルホリン(1.5g)の１，４−ジオキサン(10mL)溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(198mg)を加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、140℃、1.5時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物に４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−（トリブチルスタンニル）ピリジン−４−イル）モルホリン(480mg)およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(98mg)を加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、140℃、1時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=1:0→10:1)で精製し、（Ｓ）−Ｎ−（１−メトキシ−３−モルホリノプロパン−２−イル）−６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）チアントレン−２−アミン(600mg)を得た。
MS(ESI m/z):687(M+H)
RT(min):1.36【０８８３】
（５）
参考例１８（２）と同様にして以下の化合物を得た。
（Ｓ）−６−（７−（（１−メトキシ−３−モルホリノプロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−1−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):567(M+H)
RT(min):0.96【０８８４】
実施例１−４６−２
【化３１６】
2015030057.tif 000359
実施例１−４６−１と同様にして以下の化合物を得た。
６−（７−（（２−メチル−１−モルホリノプロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):551(M+H)
RT(min):0.93【０８８５】
実施例１−４６−３
【化３１７】
2015030057.tif 000360
（１）
溶媒をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに変更し、実施例１−３７−１（３）と同様にして以下の化合物を得た。
（Ｓ）−Ｎ２−（６−ブロモチアントレン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ１，Ｎ１−ビス（２−メトキシエチル）プロパン−１，２−ジアミン
MS(ESI m/z):515(M+H)
RT(min):1.49【０８８６】
（２）
実施例１−４６−１（４）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｓ）−３−メトキシ−Ｎ２−（６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ビス（２−メトキシエチル）プロパン−１，２−ジアミン
MS(ESI m/z):733(M+H)
RT(min):1.49【０８８７】
（３）
参考例１８（２）と同様にして以下の化合物を得た。
（Ｓ）−６−（７−（（１−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−３−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):613(M+H)
RT(min):1.02【０８８８】
実施例１−４６−４〜実施例１−４６−１４
実施例１−４６−３と同様にして以下の化合物を得た。
【表４２】
2015030057.tif 000361
【０８８９】
【表４３】
2015030057.tif 000362
【０８９０】
実施例１−４７
【化３１８】
2015030057.tif 000363
（１）
１−ブロモ−７−ヨードチアントレン(1g)および（Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシプロパン−１−オール(1g)の２−プロパノール(24mL)およびエチレングリコール(6mL)溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）(903mg)およびリン酸３カリウム(3g)を加え、100℃で4時間撹拌した。反応混合物にヨウ化銅（Ｉ）(600mg)およびリン酸３カリウム(3g)を加え、100℃で3.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:0→5:1)で精製し、２−（（６−ブロモチアントレン−２−イル）オキシ）エタノールを得た。
MS(ESI m/z):354(M+H)
RT(min):1.66【０８９１】
（２）
実施例１−４２−１（２）と同様にして以下の化合物を得た。
１−ブロモ−７−（２−ブロモエトキシ）チアントレン【０８９２】
（３）
温度を120℃に変更し、実施例１−６−１（２）と同様にして以下の化合物を得た。
４−（２−（（６−ブロモチアントレン−２−イル）オキシ）エチル）モルホリン
MS(ESI m/z):426(M+H)
RT(min):1.23【０８９３】
（４）
実施例１−４６−１（４）と同様にして、以下の化合物を得た。
４−（２−（（６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）オキシ）エチル）モルホリン
MS(ESI m/z):644(M+H)
RT(min):1.30【０８９４】
（５）
参考例１８（２）と同様にして以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（７−（２−モルホリノエトキシ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):524(M+H)
RT(min):0.90【０８９５】
実施例１−４８−１
【化３１９】
2015030057.tif 000364
（１）
窒素雰囲気下、１−ブロモ−７−ヨードチアントレン(30mg)およびｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）カルバマート(46mg)、炭酸セシウム(139mg)、ヨウ化銅（I）(14mg)および２−イソブチリルシクロヘキサノン(48μL)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を室温で6.5時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝1:0→0:1）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（６−ブロモチアントレン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート(16mg)を得た。
MS(ESI m/z):509(M+H)
RT(min):2.24【０８９６】
（２）
実施例１−１と同様にして、以下の化合物を得た。
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１−（６−ブロモチアントレン−２−イル）シクロヘキサン−１，２−ジアミンの塩酸塩
MS（ESI m/z）:409（M+H）
RT（min）:1.40【０８９７】
（３）
実施例１−４８−１（２）で得られた（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１−（６−ブロモチアントレン−２−イル）シクロヘキサン−１，２−ジアミンの塩酸塩(20mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に１−ヨード−２−（２−ヨードエトキシ）エタン(6.7μL)およびジイソプロピルエチルアミン(29μL)を加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、100℃、1時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝1:0→0:1）で精製し、６−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−モルホリノシクロヘキシル）チアントレン−２−アミン(8mg)を得た。
MS(ESI m/z):479(M+H)
RT(min):1.46【０８９８】
（４）
実施例１−４６−１（４）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−モルホリノシクロヘキシル）チアントレン−２−アミン
MS(ESI m/z):697(M+H)
RT(min):1.50【０８９９】
（５）
参考例１８（２）と同様にして以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（７−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.62-7.54(1H,m),7.32-7.27(2H,m),7.22(1H,d,J=7.9Hz),6.80(1H,d,J=2.6Hz),6.54(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),5.98(1H,d,J=2.6Hz),5.72(1H,d,J=2.6Hz),5.14(1H,s),3.81(4H,t,J=4.6Hz),3.71-3.54(4H,m),3.33(4H,t,J=4.6Hz),2.63-2.48(2H,m),2.47-2.31(4H,m),2.04-1.66(4H,m),1.48-1.01(4H,m).
MS(ESI m/z):577(M+H)
RT(min):1.04【０９００】
実施例１−４８−２
【化３２０】
2015030057.tif 000365
実施例１−４８−１と同様にして以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（７−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):577(M+H)
RT(min):1.05【０９０１】
実施例１−４９
【化３２１】
2015030057.tif 000366
（１）
実施例１−４８−１（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（６−ブロモチアントレン−２−イル）アミノ）−３−メトキシプロパノアート
MS(ESI m/z):468(M+H)
RT(min):2.08【０９０２】
（２）
実施例１−４６−１（４）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メトキシ−２−（（６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）プロパノアート
MS(ESI m/z):688(M+H)
RT(min):2.02【０９０３】
（３）
実施例１−４と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｒ）−３−メトキシ−２−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）プロピオン酸
MS(ESI m/z):512(M+H)
RT(min):1.10【０９０４】
実施例１−５０−１
【化３２２】
2015030057.tif 000367
（１）
窒素雰囲気下、１−（５−メチルピラジン−２−イル）−３−モルホリノプロパン−１−アミン(49mg)、４−（２−（７−ヨードチアントレン−１−イル）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−４−イル）モルホリン(44mg)、炭酸セシウム(112mg)、ヨウ化銅（I）(13mg)および２−イソブチリルシクロヘキサノン(46μL)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を、50℃で5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル:メタノール＝2:1:0→0:1:0→0:9:1、ＮＨシリカ）で精製し、黄色油状物の６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（５−メチルピラジン−２−イル）−３−モルホリノプロピル）チアントレン−２−アミン(40mg)を得た。
MS(ESI m/z):749(M+H)
RT(min):1.37【０９０５】
（２）
実施例１−５０−１（１）で得られた６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（５−メチルピラジン−２−イル）−３−モルホリノプロピル）チアントレン−２−アミン(40mg)のジクロロメタン(1mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝1:0→49:1、ＮＨシリカ）で精製した後、分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝30:1、ＮＨシリカ）で精製し、６−（７−（（１−（５−メチルピラジン−２−イル）−３−モルホリノプロピル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(16mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:9.18(1H,brs),8.45(1H,s),8.39(1H,s),7.53-7.52(1H,m),7.28-7.26(2H,m),7.13-7.11(1H,m),6.69(1H,d,J=2.6Hz),6.40(1H,d,J=8.6Hz),6.19(1H,d,J=5.9Hz),5.95(1H,d,J=2.0Hz),5.70(1H,brs),4.64-4.62(1H,m),3.80-3.77(8H,m),3.32-3.30(4H,m),2.54(3H,s),2.48-2.41(6H,m),2.10-1.93(2H,m).
MS(ESI m/z):629(M+H)
RT(min):0.94【０９０６】
実施例１−５０−２〜実施例１−５０−９
実施例１−５０−１と同様にして、以下の化合物を得た。
【表４４】
2015030057.tif 000368
【０９０７】
【表４５】
2015030057.tif 000369
【０９０８】
実施例１−５１−１
【化３２３】
2015030057.tif 000370
（１）
実施例１−５０−１（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）チアントレン−２−アミン
MS(ESI m/z):732(M+H)
RT(min):1.40【０９０９】
（２）
実施例１−５１−１（１）で得られた６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）チアントレン−２−アミン(22mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に、4.0mol/L塩化水素／１，４−ジオキサン(2mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を留去し、4.0mol/L塩化水素／１，４−ジオキサン(1mL)およびトリフルオロ酢酸(1mL)を加え、室温で15分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝97:3、ＮＨシリカ）で精製し、６−（７−（（（１−メチルピペリジン−４−イル）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(1.4mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.38(1H,d,J=2.1Hz),7.55-7.53(1H,m),7.39(1H,dd,J=7.6,2.1Hz),7.28-7.23(2H,m),7.13-7.09(2H,m),6.73(1H,d,J=2.6Hz),6.44(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),5.95(1H,d,J=2.0Hz),5.71(1H,d,J=2.0Hz),4.77(1H,d,J=7.9Hz),4.24(1H,dd,J=7.9,7.9Hz),3.81(4H,t,J=4.8Hz),3.32(4H,t,J=4.8Hz),2.89-2.79(2H,m),2.28(3H,s),2.23(3H,s),1.92-1.25(7H,m).
MS(ESI m/z):612(M+H)
RT(min):0.95【０９１０】
実施例１−５１−２〜実施例１−５１−１２
実施例１−５１−１と同様にして、以下の化合物を得た。
【表４６】
2015030057.tif 000371
【０９１１】
【表４７】
2015030057.tif 000372
【０９１２】
実施例１−５２
【化３２４】
2015030057.tif 000373
（１）
実施例１−５０−１（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（ジアステレオマーの混合物）
MS(ESI m/z):820(M+H)
RT(min):1.93,1.97【０９１３】
（２）
実施例１−５２（１）で得られたジアステレオマーの混合物(20mg)に、4.0mol/L塩化水素／１，４−ジオキサン(0.5mL)およびトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝49:1→9:1、ＮＨシリカ）で精製し、６−（７−（（（５−メチルピリジン−２−イル）（モルホリン−２−イル）メチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(ジアステレオマーの混合物）(9.5mg)を得た。
MS(ESI m/z):600(M+H)
RT(min):1.00【０９１４】
実施例１−５２−１、１−５２−２
実施例１−５２（２）で得られたジアステレオマーの混合物(9.5mg)および37%ホルムアルデヒド水溶液(1.28mg)の酢酸(14μL)およびメタノール(136μl溶液に、２−ピコリンボラン(1.7mg)を加え、室温で0.5時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝40:1、ＮＨシリカ）で精製し、６−（７−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンのジアステレオマーＡ(3.0mg)およびジアステレオマーＢ(2.2mg)を得た。
実施例１−５２−１（ジアステレオマーＡ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.79(1H,brs),8.41(1H,d,J=2.0Hz),7.53-7.51(1H,m),7.41(1H,dd,J=7.9,2.0Hz),7.28-7.21(3H,m),7.11(1H,d,J=8.6Hz),6.72(1H,d,J=2.6Hz),6.41(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),5.94(1H,d,J=2.6Hz),5.70(1H,d,J=2.0Hz),5.13(1H,d,J=5.9Hz),4.39(1H,t,J=5.3Hz),3.94-3.85(2H,m),3.80(4H,t,J=5.0Hz),3.62(1H,td,J=11.4,2.2Hz),3.31(4H,t,J=5.0Hz),2.60(2H,d,J=11.9Hz),2.31(3H,s),2.23(3H,s),2.15-2.06(2H,m).
MS(ESI m/z):614(M+H)
RT(min):1.00【０９１５】
実施例１−５２−２（ジアステレオマーＢ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.57(1H,brs),8.37(1H,s),7.56-7.51(1H,m),7.40(1H,dd,J=7.9,2.0Hz),7.27-7.24(2H,m),7.17(1H,d,J=8.6Hz),7.13(1H,d,J=8.6Hz),6.78(1H,d,J=2.6Hz),6.47(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),5.94(1H,d,J=2.6Hz),5.71(1H,d,J=2.6Hz),5.15(1H,d,J=7.3Hz),4.53(1H,dd,J=7.3,5.3Hz),3.94-3.89(2H,m),3.81(4H,t,J=4.8Hz),3.65(1H,td,J=11.4,2.4Hz),3.31(4H,t,J=4.8Hz),2.73(1H,d,J=11.9Hz),2.58(1H,d,J=9.9Hz),2.30(3H,s),2.22(3H,s),2.03(1H,td,J=11.4,3.5Hz),1.81(1H,t,J=10.6Hz).
MS(ESI m/z):614(M+H)
RT(min):1.02【０９１６】
実施例１−５３
【化３２５】
2015030057.tif 000374
（１）
参考例３（７）と同様にして、以下の化合物を得た。
４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−（チアントレン−１−イル）ピリジン−４−イル）モルホリン【０９１７】
（２）
実施例１−５３（１）で得られた４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−（チアントレン−１−イル）ピリジン−４−イル）モルホリン(45mg)のクロロホルム(2mL)溶液にトリフルオロ酢酸(2mL)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(0.1％ギ酸水溶液−0.1％ギ酸アセトニトリル溶液)で精製し、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、白色固体の４−モルホリノ−６−（チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン(25mg)を得た。
MS(ESI m/z):395(M+H)
RT(min):1.32【０９１８】
実施例１−５４
【化３２６】
2015030057.tif 000375
（１）
４−（２−（７−ヨードチアントレン−１−イル）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−４−イル）モルホリン(20mg)およびｔｅｒｔ−ブチル  （２−アミノフェニル）カルバマート(13mg)の１，４−ジオキサン(100μL)溶液にクロロ（２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）（２−（２−アミノエチル）フェニル）パラジウム（ＩＩ）(2.5mg)および炭酸セシウム(31mg)を加え、90℃で5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝1:0→0:1）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）フェニル）カルバマート(15mg)を得た。
MS(ESI m/z):721(M+H)
RT(min):2.14【０９１９】
（２）
実施例１−４と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（２−アミノフェニル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):501(M+H)
RT(min):1.33【０９２０】
実施例１−５５−１、１−５５−２
【化３２７】
2015030057.tif 000376
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート(29mg)を、メタノール(0.1mL)とクロロホルム(0.1mL)の混合溶液とし、4.0mol/L塩化水素／１，４−ジオキサン(0.6mL)を加えて40℃で0.5時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルに懸濁させた。遠心分離機で固体を沈殿させ、上澄みを除去した。得られた残渣を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出したのち、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝30:1、ＮＨシリカ）で精製し、６−（７−（（（５−メチルピリジン−２−イル）（モルホリン−２−イル）メチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(ジアステレオマーＡ)(5.2mg)および６−（７−（（（５−メチルピリジン−２−イル）（モルホリン−２−イル）メチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(ジアステレオマーＢ)(4.7mg)を得た。
実施例１−５５−１
ジアステレオマーＡ
MS(ESI m/z):600(M+H)
RT(min):0.99【０９２１】
実施例１−５５−２
ジアステレオマーＢ
MS(ESI m/z):600(M+H)
RT(min):0.99【０９２２】
実施例１−５６−１
【化３２８】
2015030057.tif 000377
【０９２３】
（１）
実施例１−５２（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（（６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
MS(ESI m/z):818(M+H)
RT(min):1.97【０９２４】
（２）
実施例１−５５と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（（５−メチルピリジン−２−イル）（ピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):598(M+H)
RT(min):0.93【０９２５】
（３）
実施例１−５６−１（２）で得られた６−（７−（（（５−メチルピリジン−２−イル）（ピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(5mg)とアセトアルデヒド(0.44mg)の酢酸(50μL)とメタノール(500μL)の混合物に、２−ピコリンボラン (2.0mg)を加え、室温で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝30:1、ＮＨシリカ）で精製し、６−（７−（（（１−エチルピペリジン−４−イル）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(2.7mg)を得た。
MS(ESI m/z):626(M+H)
RT(min):1.02【０９２６】
実施例１−５６−２〜実施例１−５６−１６
実施例１−５６−１と同様にして、以下の化合物を得た。
【表４８】
2015030057.tif 000378
【０９２７】
【表４９】
2015030057.tif 000379
【０９２８】
【表５０】
2015030057.tif 000380
【０９２９】
実施例１−５７−１
【化３２９】
2015030057.tif 000381
実施例１−５５で得られた６−（７−（（（５−メチルピリジン−２−イル）（モルホリン−２−イル）メチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(ジアステレオマーＡ)(2.0mg)と２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド(0.70mg)の酢酸(45μL)とメタノール(450μL)の混合物に、２−ピコリンボラン (3.0mg)を加え、室温で1.5時間撹拌した。この反応混合物に、1.0mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液(0.1mL)を加え、室温で5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝30:1、ＮＨシリカ）で精製し、６−（７−（（（４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−２−イル）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ体Ａ）(1.24mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.66(1H,brs),8.41(1H,d,J=2.0Hz),7.56-7.50(1H,m),7.42(1H,dd,J=7.9,2.0Hz),7.27-7.25(3H,m),7.12(1H,d,J=7.9Hz),6.70(1H,d,J=2.3Hz),6.40(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),5.95(1H,d,J=2.3Hz),5.71(1H,d,J=2.3Hz),5.08(1H,d,J=4.6Hz),4.65-4.59(1H,m),3.92-3.87(2H,m),3.80(4H,t,J=5.0Hz),3.62-3.57(3H,m),3.31(4H,t,J=5.0Hz),2.67-2.65(1H,m),2.60-2.52(2H,m),2.44-2.40(3H,m),2.32(3H,s).
MS(ESI m/z):644(M+H)
RT(min):1.00【０９３０】
実施例１−５７−２
2015030057.tif 000382
実施例１−５５で得られた６−（７−（（（５−メチルピリジン−２−イル）（モルホリン−２−イル）メチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(ジアステレオマーＢ)を用いて、実施例１−５７−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（（４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−２−イル）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ体Ｂ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.38(1H,d,J=2.0Hz),7.55-7.53(1H,m),7.40(1H,dd,J=7.3,2.0Hz),7.28-7.23(2H,m),7.16-7.13(2H,m),6.78(1H,d,J=2.3Hz),6.47(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),5.95(1H,d,J=2.0Hz),5.72(1H,d,J=2.0Hz),5.12(1H,d,J=7.3Hz),4.52-4.50(1H,m),3.95-3.87(2H,m),3.81(4H,t,J=5.0Hz),3.64(1H,td,J=11.2,2.2Hz),3.57(2H,t,J=5.3Hz),3.28(4H,t,J=5.0Hz),2.81(1H,d,J=11.2Hz),2.67(1H,d,J=11.9Hz),2.49(2H,t,J=5.3Hz),2.30(3H,s),2.21-2.14(1H,m),2.00-1.96(1H,m).
MS(ESI m/z):644(M+H)
RT(min):1.02【０９３１】
実施例１−５８
【化３３０】
2015030057.tif 000383
実施例１−５６−１（２）で得られた６−（７−（（（５−メチルピリジン−２−イル）（ピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(8.3mg)のテトラヒドロフラン(0.7mL)溶液に、炭酸カリウム(2.9mg)と２，２−ジフルオロエチル  トリフルオロメタンスルホナート(3.6mg)を加え、室温で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝50:1、ＮＨシリカ）で精製し、６−（７−（（（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(2.9mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.37(1H,d,J=2.0Hz),7.57-7.52(1H,m),7.40(1H,dd,J=7.9,2.0Hz),7.27-7.25(2H,m),7.11-7.07(2H,m),6.73(1H,d,J=2.3Hz),6.44(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),6.01(1H,d,J=2.6Hz),5.84(1H,tt,J=56.1,4.6Hz),5.76(1H,d,J=2.6Hz),4.81(1H,brs),4.23(1H,d,J=5.9Hz),3.81(4H,t,J=4.8Hz),3.34(4H,t,J=4.8Hz),2.96-2.89(2H,m),2.69(2H,td,J=15.0,4.6Hz),2.28(3H,s),2.17-1.79(5H,m),1.48-1.40(2H,m).
MS(ESI m/z): 662(M+H)
RT(min):1.06【０９３２】
実施例１−５９−１
【化３３１】
2015030057.tif 000384
（１）
実施例１−４６−１（１）と同様にして以下の化合物を得た。
（Ｒ）−２−（（６−ブロモチアントレン−２−イル）アミノ）−４−メトキシブタン−１−オール
MS(ESI m/z):414(M+H+2)
RT(min):1.74【０９３３】
（２）
（Ｒ）−２−（（６−ブロモチアントレン−２−イル）アミノ）−４−メトキシブタン−１−オール(9.2mg)のジクロロメタン(1.0mL)溶液にトリエチルアミン(18μL)およびメタンスルホニルクロリド(5.1μL)を加え、0.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝1:1）で精製し（Ｒ）−２−（（６−ブロモチアントレン−２−イル）アミノ）−４−メトキシブチル  メタンスルホナート(23mg)を得た。
MS(ESI m/z):492(M+H+2)
RT(min):1.87【０９３４】
（３）
温度を130℃に変更し、実施例１−６−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｒ）−６−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−１−モルホリノブタン−２−イル）チアントレン−２−アミン
MS(ESI m/z):483(M+H+2)
RT(min):【０９３５】
（４）
実施例１−４６−１（４）と同様にして以下の化合物を得た。
（Ｒ）−Ｎ−（４−メトキシ−１−モルホリノブタン−２−イル）−６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）チアントレン−２−アミン
MS(ESI m/z):701(M+H)
RT(min):1.41【０９３６】
（５）
参考例１８（２）と同様にして以下の化合物を得た。
（Ｒ）−６−（７−（（４−メトキシ−１−モルホリノブタン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.58(1H,dd,J=5.3,4.0Hz),7.30-7.23(2H,m),7.21(1H,d,J=8.6Hz),6.84(1H,d,J=2.6Hz),6.53(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),5.98(1H,d,J=2.0Hz),5.74(1H,d,J=2.0Hz),5.37-5.32(1H,m),3.82(4H,t,J=5.0Hz),3.69-3.53(5H,m),3.46(2H,t,J=5.9Hz),3.37-3.31(7H,m),2.51-2.39(6H,m),1.92-1.66(2H,m).
MS(ESI m/z):581(M+H)
RT(min):0.96【０９３７】
実施例１−５９−２
【化３３２】
2015030057.tif 000385
（１）
実施例１−４６−１（１）と同様にして以下の化合物を得た。
（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（（６−ブロモチアントレン−２−イル）アミノ）プロパン−１−オール
MS(ESI m/z):476(M+H+2)
RT(min):1.73【０９３８】
（２）
実施例１−５９−１（２）と同様にして以下の化合物を得た。
（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（（６−ブロモチアントレン−２−イル）アミノ）プロピル  メタンスルホナート
MS(ESI m/z):552(M+H)
RT(min):2.08【０９３９】
（３）
温度を130℃に変更し、実施例１−６−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｓ）−Ｎ−（１−（ベンジルオキシ）−３−モルホリノプロパン−２−イル）−６−ブロモチアントレン−２−アミン
MS(ESI m/z):545(M+H+2)
RT(min):1.52【０９４０】
（４）
実施例１−４６−１（４）と同様にして以下の化合物を得た。
（Ｓ）−Ｎ−（１−（ベンジルオキシ）−３−モルホリノプロパン−２−イル）−６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）チアントレン−２−アミン
MS(ESI m/z):763(M+H)
RT(min):1.58【０９４１】
（５）
参考例１８（２）と同様にして以下の化合物を得た。
（Ｓ）−６−（７−（（１−（ベンジルオキシ）−３−モルホリノプロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.58(1H,t,J=4.6Hz),7.40-7.17(8H,m),6.82(1H,d,J=2.6Hz),6.51(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),5.99(1H,d,J=2.6Hz),5.74(1H,d,J=2.6Hz),5.37-5.32(1H,m),4.56(1H,d,J=11.9Hz),4.50(1H,d,J=11.9Hz),3.82(4H,t,J=4.6Hz),3.70-3.45(7H,m),3.34(4H,t,J=4.6Hz),2.60-2.40(6H,m).
MS(ESI m/z):643(M+H)
RT(min):1.14【０９４２】
実施例１−６０
【化３３３】
2015030057.tif 000386
（１）
実施例１−４６−１（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
トランス−４−（（６−ブロモチアントレン−２−イル）アミノ）テトラヒドロフラン−３−オール
MS(ESI m/z):398(M+H)
RT(min):1.59【０９４３】
（２）
参考例２２−２４−１（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
トランス−４−（（６−ブロモチアントレン−２−イル）アミノ）テトラヒドロフラン−３−イル  メタンスルホナート
MS(ESI m/z):476(M+H)
RT(min):1.77【０９４４】
（３）、（４）
実施例１−４６−１（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
トランス−Ｎ−（６−ブロモチアントレン−２−イル）−４−モルホリノテトラヒドロフラン−３−アミン
MS(ESI m/z):467(M+H)
RT(min):1.38【０９４５】
（５）
実施例１−４６−１（４）と同様にして、以下の化合物を得た。
トランス−Ｎ−（６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）−４−モルホリノテトラヒドロフラン−３−アミン
MS(ESI m/z):685(M+H)
RT(min):1.42【０９４６】
（６）
参考例１８（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
トランス−４−モルホリノ−６−（７−（（４−モルホリノテトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):565(M+H)
RT(min):0.94【０９４７】
実施例１−６１
【化３３４】
2015030057.tif 000387
（１）
実施例１−５０−１（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
シス−Ｎ−（６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）−４−モルホリノテトラヒドロフラン−３−アミン
MS(ESI m/z):715(M+H)
RT(min):1.77【０９４８】
（２）
実施例１−４と同様にして、以下の化合物を得た。
シス−６−（７−（（４−アミノテトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):495(M+H)
RT(min):0.87【０９４９】
（３）
実施例１−６１（２）で得られたシス−６−（７−（（４−アミノテトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(37mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に１−ヨード−２−（２−ヨードエトキシ）エタン(32μL)およびジイソプロピルエチルアミン(96μL)を加え、90℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝20:1→6:1）で精製し、シス−４−モルホリノ−６−（７−（（４−モルホリノテトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン(3.9mg)を得た。
MS(ESI m/z):565(M+H)
RT(min):0.96【０９５０】
実施例２−１−１
【化３３５】
2015030057.tif 000388
氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチル  （５−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）カルバマート(1.5g)のメタノール(10mL)溶液に4.0mol/L塩化水素／１，４−ジオキサン（20mL）を加え、室温で13時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=1:0→9:1、ＮＨシリカ)で精製した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1→4:1)で精製し、白色固体の５−６−（７−アミノ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(680mg)を得た。
MS(ESI m/z):376(M+H)
RT(min):0.75【０９５１】
実施例２−１−２
【化３３６】
2015030057.tif 000389
参考例３（４）と同様にして以下の化合物を得た。
６−（７−アミノ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):376(M+H)
RT(min):0.75【０９５２】
実施例２−１−３
【化３３７】
2015030057.tif 000390
実施例１−１と同様にして以下の化合物を得た。
６−（７−アミノ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩
MS(ESI m/z):376(M+H)
RT(min):0.75【０９５３】
実施例２−２−１
【化３３８】
2015030057.tif 000391
６−（７−アミノ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩(80mg)、６−メトキシニコチンアルデヒド(29mg)、トリエチルアミン(36mg)およびジクロロメタン(2.0mL)の混合物に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(57mg)を加え、室温で2.5時間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(113mg)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=1:0→91:9）で精製し、白色固体の６−（７−（（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(66mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:10.87(1H,brs),8.15(1H,d,J=1.8Hz),7.68(1H,dd,J=8.6Hz,2.5Hz),7.31-7.24(2H,m),7.06(1H,t,J=7.7Hz),6.78(1H,d,J=8.7Hz),6.70(1H,d,J=8.7Hz),6.52-6.46(2H,m),6.13(1H,d,J=2.4Hz),6.00(1H,t,J=6.0Hz),5.46(1H,d,J=2.4Hz),4.18(2H,d,J=6.0Hz),3.94(2H,s),3.81(3H,s),3.67(4H,t,J=4.8Hz),3.25(4H,t,J=4.8Hz).
MS(ESI m/z):497(M+H)
RT(min):1.17【０９５４】
実施例２−２−２〜実施例２−２−７５
実施例２−２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
【表５１】
2015030057.tif 000392
【０９５５】
【表５２】
2015030057.tif 000393
【０９５６】
【表５３】
2015030057.tif 000394
【０９５７】
【表５４】
2015030057.tif 000395
【０９５８】
【表５５】
2015030057.tif 000396
【０９５９】
【表５６】
2015030057.tif 000397
【０９６０】
【表５７】
2015030057.tif 000398
【０９６１】
【表５８】
2015030057.tif 000399
【０９６２】
【表５９】
2015030057.tif 000400
【０９６３】
【表６０】
2015030057.tif 000401
【０９６４】
実施例２−２−７６
【化３３９】
2015030057.tif 000402
６−（７−アミノ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩(30mg)、５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−カルバルデヒド(15mg)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(57mg)を用いて、実施例２−２−１と同様にして、６−（７−（ビス（（５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル）メチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(8mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:10.86(1H,brs),8.10(2H,d,J=1.3Hz),7.97(2H,d,J=1.3Hz),7.32-7.22(2H,m),7.06(1H,t,J=7.6Hz),6.76-6.64(3H,m),6.13(1H,s),5.46(1H,s),4.60(4H,s),3.94(2H,s),3.67(4H,t,J=4.6Hz),3.25(4H,t,J=4.6Hz),3.03(12H,s).
MS(ESI m/z):646(M+H)
RT(min):1.24【０９６５】
実施例２−３−１〜実施例２−３−１５
実施例１−４４−１と同様にして、以下の化合物を得た。
【表６１】
2015030057.tif 000403
【０９６６】
【表６２】
2015030057.tif 000404
【０９６７】
実施例２−４
【化３４０】
2015030057.tif 000405
６−（７−（（（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(20mg)、１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル(9.2mg)および炭酸ナトリウム(78mg）の１，２−ジメトキシエタン(4.0mL)および水(1.0mL)懸濁液に、ビス（ジ-ｔｅｒｔ-ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）(0.52mg)を加え、2時間還流した。１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル(7.7mg)を加え、3時間還流した後、１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル(7.7mg)およびビス（ジ-ｔｅｒｔ-ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）(1.0mg)を加え、3時間還流した。反応混合物を室温まで冷却後、クロロホルムを加え、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1、ＮＨシリカ)で精製し、６−（７−（（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）メチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(2.5mg）を得た。
MS(ESI m/z):547(M+H)
RT(min):0.95【０９６８】
実施例２−５
【化３４１】
2015030057.tif 000406
６−（７−アミノ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(30mg)、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルバルデヒド(11mg)、トリエチルアミン(14mg)およびジクロロメタン(2.0mL)の混合物に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(43mg)を加え、室温で5時間撹拌した。クロロホルムを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1、ＮＨシリカ)で精製し、得られた残渣にメタノール(2.0mL)および水素化ホウ素ナトリウム(10mg)を加え、室温で4時間撹拌した。クロロホルムを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1、ＮＨシリカ)で精製し、白色固体の６−（７−（（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）メチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(4.7mg)を得た。
MS(ESI m/z):524(M+H)
RT(min):0.88【０９６９】
実施例２−６−１
【化３４２】
2015030057.tif 000407
Ｎ−（５−（（（５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）アミノ）メチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド(58mg)のテトラヒドロフラン(2.0mL)溶液に1.0mol/Lボラン−テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液(443μL)を加え、2時間還流した。1mol/L塩酸(2.0mL)を加え、1時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、クロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:エタノール=30:1、ＮＨシリカ)で精製して、６−（７−（（（５−（エチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(12mg）を得た。
MS(ESI m/z):510(M+H)
RT(min):0.96【０９７０】
実施例２−６−２
【化３４３】
2015030057.tif 000408
実施例２−６−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（（６−（エチルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):510(M+H)
RT(min):0.96【０９７１】
実施例２−７−１
【化３４４】
2015030057.tif 000409
６−（７−アミノ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(30mg)、およびｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソピペリジン−１−カルボキシラート(24mg)のジクロロメタン(1.5mL)溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(51mg)を加え、室温で13時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソピペリジン−１−カルボキシラート(16mg)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(34mg)を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=1:0→91:9）で精製した。得られた残渣にテトラヒドロフラン(2.0mL)および水素化アルミニウムリチウム(9.1mg)を加え、3時間還流した。反応混合物を室温まで冷却後、クロロホルムを加え、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=15:1、ＮＨシリカ）で精製し、６−（７−（（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(2.8mg)を得た。
MS(ESI m/z):473(M+H)
RT(min):0.85【０９７２】
実施例２−７−２
【化３４５】
2015030057.tif 000410
実施例２−７−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):459(M+H)
RT(min):0.83【０９７３】
実施例２−７−３
【化３４６】
2015030057.tif 000411
実施例２−７−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（１−メチルアゼパン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):487(M+H)
RT(min):0.80【０９７４】
実施例２−８−１
【化３４７】
2015030057.tif 000412
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）アミノ）アゼパン−１−カルボキシラート(25mg)に4.0mol/L塩化水素／１，４−ジオキサン(2.0mL)およびメタノール(2.0mL)を加え、室温で17時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=10:1、ＮＨシリカ）で精製し、６−（７−（アゼパン−４−イルアミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(1.7mg)を得た。
MS(ESI m/z):473(M+H)
RT(min):0.78【０９７５】
実施例２−８−２
【化３４８】
2015030057.tif 000413
（１）
実施例２−２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（（（５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）アミノ）メチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート【０９７６】
（２）
実施例２−８−２（１）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（（（５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）アミノ）メチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート(40mg)に4.0mol/L塩化水素／１，４−ジオキサン(500μL)およびメタノール(1.0mL)を加え、室温で13時間撹拌した。クロロホルムを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=15:1、ＮＨシリカ)で精製し、６−（７−（（（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(12.7mg）を得た。
MS(ESI m/z):533(M+H)
RT(min):0.88【０９７７】
実施例２−９−１
【化３４９】
2015030057.tif 000414
実施例１−２４−１と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシラート【０９７８】
６−（７−（アゼチジン−３−イルアミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン【０９７９】
４−モルホリノ−６−（７−（（１−（ピリジン−３−イルメチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):522(M+H)
RT(min):0.82
実施例２−９−２
【化３５０】
2015030057.tif 000415
実施例１−２４−１と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート【０９８０】
４−モルホリノ−６−（７−（ピペリジン−４−イルアミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン【０９８１】
４−モルホリノ−６−（７−（（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):550(M+H)
RT(min):0.82【０９８２】
実施例２−１０
【化３５１】
2015030057.tif 000416
（１）
ベンジル  （（ｔｒａｎｓ）−４−（（５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート(26mg)、ギ酸アンモニウム(14mg)、10%パラジウム−炭素(3mg)およびメタノール(3mL)の混合物を2.5時間還流した。ギ酸アンモニウム(14mg)および10%パラジウム−炭素(3mg)を加え、3時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:メタノール=1:0→7:3、ＮＨシリカ）で精製し、白色固体の６−（７−（（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(18mg)を得た。
MS(ESI m/z):473(M+H)
RT(min):0.67【０９８３】
（２）
実施例１−４４−１と同様にして以下の化合物を得た。
６−（７−（（（ｔｒａｎｓ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):515(M+H)
RT(min):0.69【０９８４】
実施例２−１１−１
【化３５２】
2015030057.tif 000417
６−（７−アミノ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(77mg)のメタノール(2.0mL)およびクロロホルム(2.0mL)溶液に、３−アセチルピリジン(34μL)およびオルトチタン酸テトライソプロピル(180μL)を加え、室温で1時間撹拌した後、1時間還流した。３−アセチルピリジン(34μL)およびオルトチタン酸テトライソプロピル(2.0mL)を加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、120℃、0.5時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却後、エタノール(5.0mL)および水素化ホウ素ナトリウム(39mg)を加え、室温で1時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液にクロロホルムを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1、ＮＨシリカ)で精製し、４−モルホリノ−６−（７−（（１−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン(ラセミ体)(18mg）を得た。
MS(ESI m/z):481(M+H)
RT(min):0.91【０９８５】
実施例２−１１−２
【化３５３】
2015030057.tif 000418
６−（７−アミノ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩を用いて、参考例２−１１−１と同様にして以下の化合物を得た。
６−（７−（（１−（５−メトキシピリジン−３−イル）エチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(ラセミ体)
MS(ESI m/z):511(M+H)
RT(min):0.98【０９８６】
実施例２−１２
【化３５４】
2015030057.tif 000419
６−（７−アミノ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩(50mg)および３−ピリジルアセトニトリル(13μL)のメタノール溶液にギ酸アンモニウム(42mg)、トリエチルアミン(31μL)および10%パラジウム炭素(50mg)を加え、2時間還流した。ギ酸アンモニウム(70mg)を加え、1時間還流した後、３−ピリジルアセトニトリル(13μL)、ギ酸アンモニウム(70mg)および10%パラジウム炭素(50mg)を加え、2時間還流した。不溶物をろ去した後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:エタノール=30:1、ＮＨシリカ）で精製し、４−モルホリノ−６−（７−（（２−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン(3.6mg)を得た。
MS(ESI m/z):481(M+H)
RT(min):0.88【０９８７】
実施例２−１３−１
【化３５５】
2015030057.tif 000420
塩化亜鉛（II）(682mg)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(628mg)およびメタノール(50mL)を混合して0.1mol/Lシアノ水素化ホウ素亜鉛−メタノール溶液を調製した。
0.1mol/Lシアノ水素化ホウ素亜鉛−メタノール溶液(180μL)、６−（７−アミノ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩(20mg)、６−クロロピラジン−２−カルバルデヒド(6.4mg)およびメタノール(0.90mL)の混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、固形物をろ取し、分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19:1)で精製し、６−（７−（（（６−クロロピラジン−２−イル）メチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(16.7mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.85(1H,brs),8.67(1H,s),8.61(1H,s),7.29(1H,d,J=7.6Hz),7.25(1H,d,J=7.6Hz),7.06(1H,t,J=7.6Hz),6.72(1H,d,J=8.6Hz),6.54-6.46(2H,m),6.29(1H,t,J=5.9Hz),6.13(1H,s),5.46(1H,s),4.43(2H,d,J=5.9Hz),3.95(2H,s),3.68(4H,t,J=4.6Hz),3.25(4H,t,J=4.6Hz).
MS(ESI m/z):502(M+H)
RT(min):1.24【０９８８】
実施例２−１３−２〜実施例２−１３−１２
実施例２−１３−１と同様にして、以下の化合物を得た。
【表６３】
2015030057.tif 000421
【０９８９】
【表６４】
2015030057.tif 000422
【０９９０】
実施例２−１４−１〜実施例２−１４−８４
６−（７−アミノ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩を用いて、実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
【表６５】
2015030057.tif 000423
【０９９１】
【表６６】
2015030057.tif 000424
【０９９２】
【表６７】
2015030057.tif 000425
【０９９３】
【表６８】
2015030057.tif 000426
【０９９４】
【表６９】
2015030057.tif 000427
【０９９５】
【表７０】
2015030057.tif 000428
【０９９６】
【表７１】
2015030057.tif 000429
【０９９７】
【表７２】
2015030057.tif 000430
【０９９８】
【表７３】
2015030057.tif 000431
【０９９９】
【表７４】
2015030057.tif 000432
【１０００】
実施例２−１４−８５−１、２−１４−８５−２
【化３５６】
2015030057.tif 000433
６−（７−（（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ体）を超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例２−１４−８５−１（光学活性体Ａ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:9.13(1H,s),7.50(1H,t,J=7.6Hz),7.30-7.20(2H,m),7.12(1H,d,J=7.9Hz),7.05(1H,d,J=7.9Hz),7.00(1H,d,J=7.3Hz),6.88(1H,d,J=8.6Hz),6.44(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),6.34(1H,d,J=2.6Hz),6.14(1H,d,J=2.6Hz),5.70(1H,d,J=2.6Hz),4.53(1H,q,J=6.6Hz),4.41(1H,brs),3.94(2H,s),3.81(4H,t,J=4.8Hz),3.30(4H,t,J=4.8Hz),2.58(3H,s),1.52(3H,d,J=6.6Hz).
MS(ESI m/z):495(M+H)
RT(min):0.93【１００１】
実施例２−１４−８５−２（光学活性体Ｂ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:9.13(1H,s),7.50(1H,t,J=7.6Hz),7.30-7.20(2H,m),7.12(1H,d,J=7.9Hz),7.05(1H,d,J=7.9Hz),7.00(1H,d,J=7.3Hz),6.88(1H,d,J=8.6Hz),6.44(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),6.34(1H,d,J=2.6Hz),6.14(1H,d,J=2.6Hz),5.70(1H,d,J=2.6Hz),4.53(1H,q,J=6.6Hz),4.41(1H,brs),3.94(2H,s),3.81(4H,t,J=4.8Hz),3.30(4H,t,J=4.8Hz),2.58(3H,s),1.52(3H,d,J=6.6Hz).
MS(ESI m/z):495(M+H)
RT(min):0.93【１００２】
(超臨界流体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALCEL OJ-H(ダイセル化学工業株式会社)
移動相:二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン(容積比:80/20/0.1)
流速:30mL/min
検出波長:254nm
温度:40℃
保持時間:4.25min（光学活性体Ａ）,7.20min（光学活性体Ｂ）【１００３】
実施例２−１４−８６−１、２−１４−８６−２
【化３５７】
2015030057.tif 000434
６−（７−（（１−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ体）を超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例２−１４−８６−１（光学活性体Ａ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.39(1H,d,J=5.3Hz),7.30-7.19(2H,m),7.04(1H,t,J=7.6Hz),6.87(1H,d,J=2.6Hz),6.86(1H,d,J=8.6Hz),6.68(1H,dd,J=5.3,2.6Hz),6.43(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),6.33(1H,d,J=2.6Hz),6.15(1H,d,J=2.6Hz),5.70(1H,d,J=2.6Hz),4.50(1H,q,J=6.6Hz),3.93(2H,s),3.83-3.79(7H,m),3.31(4H,t,J=4.6Hz),1.53(3H,d,J=6.6Hz).
MS(ESI m/z):511(M+H)
RT(min):0.93【１００４】
実施例２−１４−８６−２（光学活性体Ｂ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.39(1H,d,J=5.3Hz),7.30-7.19(2H,m),7.04(1H,t,J=7.6Hz),6.87(1H,d,J=2.6Hz),6.86(1H,d,J=8.6Hz),6.68(1H,dd,J=5.3,2.6Hz),6.43(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),6.33(1H,d,J=2.6Hz),6.15(1H,d,J=2.6Hz),5.70(1H,d,J=2.6Hz),4.50(1H,q,J=6.6Hz),3.93(2H,s),3.83-3.79(7H,m),3.31(4H,t,J=4.6Hz),1.53(3H,d,J=6.6Hz).
MS(ESI m/z):511(M+H)
RT(min):0.93【１００５】
(超臨界流体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALCEL OJ-H(ダイセル化学工業株式会社)
移動相:二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン(容積比:75/25/0.1)
流速:30mL/min
検出波長:254nm
温度:40℃
保持時間:3.14min（光学活性体Ａ）,6.50min（光学活性体Ｂ）【１００６】
実施例２−１４−８７−１、２−１４−８７−２
【化３５８】
2015030057.tif 000435
６−（７−（（１−（６−フルオロピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ体）を超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例２−１４−８７−１（光学活性体Ａ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:9.20(1H,s),7.71(1H,q,J=7.9Hz),7.30-7.21(3H,m),7.05(1H,t,J=7.6Hz),6.88(1H,d,J=8.6Hz),6.79(1H,dd,J=7.9,2.6Hz),6.43(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),6.31(1H,d,J=2.6Hz),6.14(1H,d,J=2.6Hz),5.70(1H,d,J=2.6Hz),4.55-4.47(1H,m),4.22(1H,brs),3.94(2H,s),3.81(4H,t,J=4.6Hz),3.30(4H,t,J=5.0Hz),1.53(3H,d,J=6.6Hz).
MS(ESI m/z):499(M+H)
RT(min):1.29【１００７】
実施例２−１４−８７−２（光学活性体Ｂ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:9.20(1H,s),7.71(1H,q,J=7.9Hz),7.30-7.21(3H,m),7.05(1H,t,J=7.6Hz),6.88(1H,d,J=8.6Hz),6.79(1H,dd,J=7.9,2.6Hz),6.43(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),6.31(1H,d,J=2.6Hz),6.14(1H,d,J=2.6Hz),5.70(1H,d,J=2.6Hz),4.55-4.47(1H,m),4.22(1H,brs),3.94(2H,s),3.81(4H,t,J=4.6Hz),3.30(4H,t,J=5.0Hz),1.53(3H,d,J=6.6Hz).
MS(ESI m/z):499(M+H)
RT(min):1.29【１００８】
(超臨界流体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALPAK IB(ダイセル化学工業株式会社)
移動相:二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン(容積比:80/20/0.1)
流速:30mL/min
検出波長:254nm
温度:40℃
保持時間:11.70min（光学活性体Ａ）,13.64min（光学活性体Ｂ）【１００９】
実施例２−１４−８８−１、２−１４−８８−２
【化３５９】
2015030057.tif 000436
６−（７−（（１−（５−メチルピリジン−３−イル）エチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ体）を超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例２−１４−８８−１（光学活性体Ａ）
MS(ESI m/z):495(M+H)
RT(min):0.95【１０１０】
実施例２−１４−８８−２（光学活性体Ｂ）
MS(ESI m/z):495(M+H)
RT(min):0.96【１０１１】
(超臨界流体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALPAK AS-H(ダイセル化学工業株式会社)
移動相:二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン(容積比:80/20/0.1)
流速:30mL/min
検出波長:254nm
温度:40℃
保持時間:11.65min（光学活性体Ａ）,14.61min（光学活性体Ｂ）【１０１２】
実施例２−１４−８９−１、２−１４−８９−２
【化３６０】
2015030057.tif 000437
６−（７−（（１−（４−クロロピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ体）を超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例２−１４−８９−１（光学活性体Ａ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.48(1H,d,J=5.9Hz),7.38(1H,d,J=2.0Hz),7.32-7.16(3H,m),7.06(1H,t,J=7.6Hz),6.86(1H,d,J=8.6Hz),6.42(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),6.31(1H,d,J=2.6Hz),6.21(1H,d,J=2.6Hz),5.75(1H,d,J=2.6Hz),4.54(1H,q,J=6.6Hz),3.95(2H,s),3.82(4H,t,J=5.0Hz),3.34(4H,t,J=5.0Hz),1.54(3H,d,J=6.6Hz).
MS(ESI m/z):515(M+H)
RT(min):1.28【１０１３】
実施例２−１４−８９−２（光学活性体Ｂ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.48(1H,d,J=5.9Hz),7.38(1H,d,J=2.0Hz),7.32-7.16(3H,m),7.06(1H,t,J=7.6Hz),6.86(1H,d,J=8.6Hz),6.42(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),6.31(1H,d,J=2.6Hz),6.21(1H,d,J=2.6Hz),5.75(1H,d,J=2.6Hz),4.54(1H,q,J=6.6Hz),3.95(2H,s),3.82(4H,t,J=5.0Hz),3.34(4H,t,J=5.0Hz),1.54(3H,d,J=6.6Hz).
MS(ESI m/z):515(M+H)
RT(min):1.28【１０１４】
(超臨界流体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALCEL OJ-H(ダイセル化学工業株式会社)
移動相:二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン(容積比:75/25/0.1)
流速:30mL/min
検出波長:254nm
温度:40℃
保持時間:2.67min（光学活性体Ａ）,5.75min（光学活性体Ｂ）【１０１５】
実施例２−１４−９０−１、２−１４−９０−２
【化３６１】
2015030057.tif 000438
６−（７−（（１−（５−メチルピラジン−２−イル）エチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ体）を超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例２−１４−９０−１（光学活性体Ａ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.50(1H,d,J=1.3Hz),8.41(1H,s),7.30-7.22(2H,m),7.06(1H,t,J=7.6Hz),6.85(1H,d,J=8.6Hz),6.45(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),6.35(1H,d,J=2.6Hz),6.22(1H,d,J=2.6Hz),5.75(1H,d,J=2.6Hz),4.62(1H,q,J=6.6Hz),3.95(2H,s),3.82(4H,t,J=5.0Hz),3.34(4H,t,J=5.0Hz),2.54(3H,s),1.55(3H,d,J=6.6Hz).
MS(ESI m/z):496(M+H)
RT(min):1.12【１０１６】
実施例２−１４−９０−２（光学活性体Ｂ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.50(1H,d,J=1.3Hz),8.41(1H,s),7.30-7.22(2H,m),7.06(1H,t,J=7.6Hz),6.85(1H,d,J=8.6Hz),6.45(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),6.35(1H,d,J=2.6Hz),6.22(1H,d,J=2.6Hz),5.75(1H,d,J=2.6Hz),4.62(1H,q,J=6.6Hz),3.95(2H,s),3.82(4H,t,J=5.0Hz),3.34(4H,t,J=5.0Hz),2.54(3H,s),1.55(3H,d,J=6.6Hz).
MS(ESI m/z):496(M+H)
RT(min):1.12【１０１７】
(超臨界流体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALCEL OJ-H(ダイセル化学工業株式会社)
移動相:二酸化炭素/0.1%ジエチルアミン含有メタノール(容積比:75/25)
流速:20mL/min
検出波長:254nm
温度:40℃
保持時間:5.32min（光学活性体Ａ）,11.76min（光学活性体Ｂ）【１０１８】
実施例２−１４−９１
【化３６２】
2015030057.tif 000439
６−（７−（（２−ヒドロキシ−１−（４−メチルピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ体）を超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａを得た。
MS(ESI m/z): 511(M+H)
RT(min):0.87【１０１９】
(超臨界流体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALPAK AS-H(ダイセル化学工業株式会社)
移動相:二酸化炭素/0.1%ジエチルアミン含有メタノール(容積比:80/20)
流速:30mL/min
検出波長:254nm
温度:40℃
保持時間:19.98min【１０２０】
実施例２−１４−９２−１、２−１４−９２−２
【化３６３】
2015030057.tif 000440
６−（７−（（２−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ体）を超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例２−１４−９２−１（光学活性体Ａ）
MS(ESI m/z):511(M+H)
RT(min):0.87【１０２１】
実施例２−１４−９２−２（光学活性体Ｂ）
MS(ESI m/z):511(M+H)
RT(min):0.87【１０２２】
(超臨界流体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALPAK AS-H(ダイセル化学工業株式会社)
移動相:二酸化炭素/0.1%ジエチルアミン含有メタノール(容積比:80/20)
流速:30mL/min
検出波長:254nm
温度:40℃
保持時間:17.51min（光学活性体Ａ）,21.59min（光学活性体Ｂ）【１０２３】
実施例２−１４−９３−１、２−１４−９３−２
【化３６４】
2015030057.tif 000441
６−（７−（（１−（４−メチルピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ体）を超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例２−１４−９３−１（光学活性体Ａ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:9.00(1H,s),8.42(1H,d,J=5.3Hz),7.30-7.21(2H,m),7.15(1H,s),7.04(1H,t,J=7.6Hz),6.98(1H,d,J=4.6Hz),6.89(1H,d,J=8.6Hz),6.46(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),6.35(1H,d,J=2.6Hz),6.14(1H,d,J=2.6Hz),5.71(1H,d,J=2.6Hz),4.53(1H,q,J=6.6Hz),4.36(1H,brs),3.94(2H,s),3.82(4H,t,J=5.0Hz),3.31(4H,t,J=5.0Hz),2.32(3H,s),1.52(3H,d,J=6.6Hz).
MS(ESI m/z):495(M+H)
RT(min):0.95【１０２４】
実施例２−１４−９３−２（光学活性体Ｂ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:9.00(1H,s),8.42(1H,d,J=5.3Hz),7.30-7.21(2H,m),7.15(1H,s),7.04(1H,t,J=7.6Hz),6.98(1H,d,J=4.6Hz),6.89(1H,d,J=8.6Hz),6.46(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),6.35(1H,d,J=2.6Hz),6.14(1H,d,J=2.6Hz),5.71(1H,d,J=2.6Hz),4.53(1H,q,J=6.6Hz),4.36(1H,brs),3.94(2H,s),3.82(4H,t,J=5.0Hz),3.31(4H,t,J=5.0Hz),2.32(3H,s),1.52(3H,d,J=6.6Hz).
MS(ESI m/z):495(M+H)
RT(min):0.95【１０２５】
(超臨界流体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALCEL OJ-H(ダイセル化学工業株式会社)
移動相:二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン(容積比:80/20/0.1)
流速:30mL/min
検出波長:254nm
温度:40℃
保持時間:14.42min（光学活性体Ａ）,18.41min（光学活性体Ｂ）【１０２６】
実施例２−１４−９４−１、２−１４−９４−２
【化３６５】
2015030057.tif 000442
６−（７−（（１−（４−（フルオロメチル）ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ体）を超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例２−１４−９４−１（光学活性体Ａ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:9.08(1H,brs),8.75(1H,d,J=5.3Hz),7.32-7.26(3H,m),7.07-7.05(1H,m),6.91-6.88(1H,m),6.57-6.47(2H,m),6.17(1H,s),5.74(1H,s),5.45(2H,d,J=46.9Hz),4.79-4.73(1H,m),3.97(2H,s),3.82(4H,t,J=4.4Hz),3.33(4H,t,J=4.4Hz),1.27-1.24(3H,m).
MS(ESI m/z):514(M+H)
RT(min):1.15【１０２７】
実施例２−１４−９４−２（光学活性体Ｂ）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:9.08(1H,brs),8.75(1H,d,J=5.3Hz),7.32-7.26(3H,m),7.07-7.05(1H,m),6.91-6.88(1H,m),6.57-6.47(2H,m),6.17(1H,s),5.74(1H,s),5.45(2H,d,J=46.9Hz),4.79-4.73(1H,m),3.97(2H,s),3.82(4H,t,J=4.4Hz),3.33(4H,t,J=4.4Hz),1.27-1.24(3H,m).
MS(ESI m/z):514(M+H)
RT(min):1.15【１０２８】
(超臨界流体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALCEL OJ-H(ダイセル化学工業株式会社)
移動相:二酸化炭素/0.1%ジエチルアミン含有メタノール(容積比:70/30)
流速:20mL/min
検出波長:254nm
温度:40℃
保持時間:6.06min（光学活性体Ａ）,8.32min（光学活性体Ｂ）【１０２９】
実施例２−１５
【化３６６】
2015030057.tif 000443
エチル  ２−（（５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）アミノ）プロパナートから、実施例１−１８−１と同様にして、以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（７−（（１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):501(M+H)
RT(min): 1.06【１０３０】
実施例２−１６
【化３６７】
2015030057.tif 000444
６−（７−アミノ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンを用いて、実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（７−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):446(M+H)
RT(min):1.00【１０３１】
実施例２−１７
【化３６８】
2015030057.tif 000445
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）（５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）アミノ）酢酸
MS(ESI m/z):539(M+H)
RT(min):0.88【１０３２】
実施例２−１８
【化３６９】
2015030057.tif 000446
（１）
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−（（５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）アミノ）エチル）カルバマート
MS(ESI m/z):610(M+H)
RT(min):1.15【１０３３】
（２）
実施例２−８−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（２−アミノ−１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):510(M+H)
RT(min):0.92【１０３４】
実施例２−１９−１
【化３７０】
2015030057.tif 000447
（１）
参考例１０（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（２−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩
MS(ESI m/z):473(M+H)
RT(min):0.80【１０３５】
（２）
実施例２−２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（２−メチル−１−フェネチルピペリジン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):577(M+H)
RT(min):1.06【１０３６】
実施例２−１９−２
【化３７１】
2015030057.tif 000448
実施例２−２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（１−ブチル−２−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):529(M+H)
RT(min):0.98【１０３７】
実施例２−１９−３
【化３７２】
2015030057.tif 000449
（１）、（２）
実施例１−２４−１５（１）、参考例１０（３）と同様にして以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
MS(ESI m/z):559(M+H)
RT(min):1.39【１０３８】
４−モルホリノ−６−（７−（ピペリジン−３−イルアミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル)ピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩
MS(ESI m/z):459(M+H)
RT(min):0.83【１０３９】
（３）
実施例１−４４−１と同様にして、以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（７−（（１−フェネチルピペリジン−３−イル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):563(M+H)
RT(min):1.07【１０４０】
実施例２−１９−４
【化３７３】
2015030057.tif 000450
実施例２−１９−３（３）と同様にして以下の化合物を得た。
６−（７−（（１−ブチルピペリジン−３−イル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):515(M+H)
RT(min):0.98【１０４１】
実施例２−１９−５
【化３７４】
2015030057.tif 000451
実施例２−１９−３と同様にして以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）アミノ）アゼパン−１−カルボキシラート
MS(ESI m/z):573(M+H)
RT(min):1.21【１０４２】
６−（７−（アゼパン−４−イルアミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル)−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩
MS(ESI m/z):473(M+H)
RT(min):0.76【１０４３】
４−モルホリノ−６−（７−（（１−フェネチルアゼパン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):577(M+H)
RT(min):1.00【１０４４】
実施例２−１９−６
【化３７５】
2015030057.tif 000452
実施例２−１９−３と同様にして以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシラート
MS(ESI m/z):531(M+H)
RT(min):1.35【１０４５】
６−（７−（アゼチジン−３−イルアミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル)−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩
MS(ESI m/z):431(M+H)
RT(min):0.79【１０４６】
４−モルホリノ−６−（７−（（１−フェネチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):535(M+H)
RT(min):1.01【１０４７】
実施例２−１９−７
【化３７６】
2015030057.tif 000453
実施例２−１９−３と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
MS(ESI m/z):545(M+H)
RT(min):1.36【１０４８】
４−モルホリノ−６−（７−（ピロリジン−３−イルアミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル)ピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩
MS(ESI m/z):445(M+H)
RT(min):0.80【１０４９】
４−モルホリノ−６−（７−（（１−フェネチルピロリジン−３−イル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):549(M+H)
RT(min):1.02【１０５０】
実施例２−１９−８
【化３７７】
2015030057.tif 000454
実施例２−１９−２と同様にして以下の化合物を得た。
６−（７−（（１−ブチルピロリジン−３−イル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):501(M+H)
RT(min):0.94【１０５１】
実施例２−２０−１
【化３７８】
2015030057.tif 000455
実施例１−２−１（１）と同様にして以下の化合物を得た。
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）プロパンアミド
MS(ESI m/z):475(M+H)
RT(min):0.81【１０５２】
実施例２−２０−２
【化３７９】
2015030057.tif 000456
実施例１−２−１（１）と同様にして以下の化合物を得た。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート
MS(ESI m/z):573(M+H)
RT(min):1.26【１０５３】
実施例２−２１−１
【化３８０】
2015030057.tif 000457
参考例８（３）と同様にして以下の化合物を得た。
６−（７−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):461(M+H)
RT(min):0.80【１０５４】
実施例２−２１−２
【化３８１】
2015030057.tif 000458
（１）
実施例１−２−１（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
２−フルオロ−Ｎ−（５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）イソニコチンアミド【１０５５】
（２）
参考例８（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:10.86(1H,brs),8.16(1H,d,J=5.4Hz),7.33-7.23(3H,m),7.09-7.03(2H,m),6.71(1H,d,J=7.8Hz),6.47-6.43(2H,m),6.28(1H,t,J=6.2Hz),6.13(1H,d,J=2.4Hz),5.45(1H,d,J=2.4Hz),4.36(2H,d,J=6.2Hz),3.93(2H,s),3.67(4H,t,J=4.6Hz),3.25(4H,t,J=4.6Hz).
MS(ESI m/z):485(M+H)
RT(min):1.21【１０５６】
実施例２−２１−３〜実施例２−２１−９
実施例２−２１−２と同様にして、以下の化合物を得た。
【表７５】
2015030057.tif 000459
【１０５７】
実施例２−２２−１
【化３８２】
2015030057.tif 000460
６−（７−（（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(15mg)のメタノール(2.0mL)溶液に28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液(60μL)を加え、80℃で16時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルムを加え、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、６−（７−（（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(13mg）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:10.84(1H,brs),8.07(1H,d,J=5.2Hz),7.30-7.20(2H,m),7.05(1H,t,J=7.7Hz),6.95(1H,dd,J=5.2Hz,1.3Hz),6.74(1H,s),6.69(1H,d,J=8.4Hz),6.50-6.40(2H,m),6.20(1H,t,J=6.3Hz),6.13(1H,s),5.46(1H,d,J=1.8Hz),4.25(2H,d,J=6.3Hz),3.93(2H,s),3.80(3H,s),3.67(4H,t,J=4.6Hz),3.25(4H,t,J=4.6Hz).
MS(ESI m/z):497(M+H)
RT(min):1.21【１０５８】
実施例２−２２−２
【化３８３】
2015030057.tif 000461
６−（７−（（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(16mg)にＮ−メチルピペラジン(500μL)を加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、140℃、0.5時間→150℃、0.5時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルムを加え、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:エタノール=30:1、ＮＨシリカ)で精製し、６−（７−（（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）メチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(2.5mg）を得た。
MS(ESI m/z):565(M+H)
RT(min):0.88【１０５９】
実施例２−２３−１
【化３８４】
2015030057.tif 000462
６−（７−アミノ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(30mg)およびトリエチルアミン(33μL)のテトラヒドロフラン(2.0mL)およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド(1.0mL)溶液にクロロアセチルクロリド(12.7μL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。クロロアセチルクロリド(12.7μL)を加え、室温で1時間撹拌後、モルホリン(138μL)を加え、80℃で3時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、水層をテトラヒドロフランで抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1、ＮＨシリカ)で精製し、２−モルホリノ−Ｎ−（５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）アセトアミド(32mg)を得た。
MS(ESI m/z):503(M+H)
RT(min):0.82【１０６０】
実施例２−２３−２
【化３８５】
2015030057.tif 000463
参考例８（３）と同様にして以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（７−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):489(M+H)
RT(min):0.83【１０６１】
実施例２−２４
【化３８６】
2015030057.tif 000464
６−（７−アミノ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩(30mg)、４−ブロモピコリン酸(27mg)、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(26mg)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(18mg)、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.67mL)およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(70μL)の混合物を、50℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルおよびメタノールで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=1:0→9:1、ＮＨシリカ）で精製し、４−ブロモ−Ｎ−（５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）ピコリンアミド(56mg)を得た。
MS(ESI m/z):561(M+H+2)
RT(min):1.40【１０６２】
実施例２−２５−１
【化３８７】
2015030057.tif 000465
６−（７−アミノ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(38mg)、エチル  ２−ブロモアセタート(20mg)、炭酸カリウム(28mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド(1mL)の混合物を室温で40時間撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:メタノール＝1:0→4:1）で精製し、黄色固体のエチル  ２−（（５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）アミノ）アセタート(22mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:10.88(1H,s),7.31(1H,d,J=7.6Hz),7.26(1H,d,J=6.3Hz),7.07(1H,t,J=7.6Hz),6.72(1H,d,J=8.6Hz),6.44(2H,dd,J=11.9,3.0Hz),6.14(1H,s),5.85(1H,t,J=6.3Hz),5.47(1H,d,J=2.0Hz),4.11(2H,q,J=7.2Hz),3.97(2H,s),3.87(2H,d,J=6.3Hz),3.68(4H,t,J=4.6Hz),3.26(4H,t,J=4.6Hz),1.19(3H,t,J=7.1Hz).
MS(ESI m/z):462(M+H)
RT(min):1.23【１０６３】
実施例２−２５−２
【化３８８】
2015030057.tif 000466
６−（７−アミノ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩(45mg)、炭酸カリウム(55mg)、ヨウ化ナトリウム(15mg)およびアセトニトリル(5mL)の混合物に２−クロロアセトニトリル(7.6mg)を加え、120℃で2.5時間撹拌した。２−クロロアセトニトリル(13mg)を加え、4時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:メタノール＝9:1→7:3）で精製し、２−（（５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）アミノ）アセトニトリル(33mg)を得た。
MS(ESI m/z):415(M+H)
RT(min):1.08【１０６４】
実施例２−２６
【化３８９】
2015030057.tif 000467
６−（７−アミノ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(20mg)およびｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート(11mg)の酢酸(1mL)溶液に、トリメチルシリルシアニド(6.9μL)を加え、室温で11時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート(11mg)およびトリメチルシリルシアニド(6.9μL)を加え、4時間撹拌した。反応混合物に25%アンモニア水を加え、固形物をろ取し、ヘキサンで洗浄後、分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=9:1)で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノ−４−（(５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート(12.1mg)を得た。
MS(ESI m/z):584(M+H)
RT(min):1.42【１０６５】
実施例２−２７
【化３９０】
2015030057.tif 000468
６−（７−アミノ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(30mg)、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン(28mg)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(31mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド(1mL)の混合物を80℃で17時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィ−(クロロホルム:メタノ−ル=10:1)で精製し、４−モルホリノ−６−（７−モルホリノ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン(11mg)を得た。
MS(ESI m/z):446(M+H)
RT(min):1.09【１０６６】
実施例２−２８−１〜実施例２−２８−３８
４−モルホリノ−６−（７−（ピペリジン−４−イルアミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩を用いて、実施例２−２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
【表７６】
2015030057.tif 000469
【１０６７】
【表７７】
2015030057.tif 000470
【１０６８】
【表７８】
2015030057.tif 000471
【１０６９】
【表７９】
2015030057.tif 000472
【１０７０】
【表８０】
2015030057.tif 000473
【１０７１】
実施例２−２９
【化３９１】
2015030057.tif 000474
（１）、（２）
実施例２−１９−３（１）、（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート【１０７２】
４−モルホリノ−６−（７−（ピペリジン−４−イルアミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル)ピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩【１０７３】
（３）
実施例１−２６−１と同様にして、以下に示す化合物を得た。
６−（７−（（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):517(M+H)
RT(min):0.85【１０７４】
実施例２−３０−１
【化３９２】
2015030057.tif 000475
４−モルホリノ−６−（７−（ピペリジン−４−イルアミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩(20mg)、炭酸水素ナトリウム(15mg)、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.70mL)および２−ブロモアセトニトリル(2.7μL)の混合物を40℃で8時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=9:1)で精製し、２−（４−（（５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル(5.1mg)を得た。
MS(ESI m/z):498(M+H)
RT(min):0.88【１０７５】
実施例２−３０−２〜実施例２−３０−２０
実施例２−３０−１と同様にして、以下の化合物を得た。
【表８１】
2015030057.tif 000476
【１０７６】
【表８２】
2015030057.tif 000477
【１０７７】
実施例２−３１
【化３９３】
2015030057.tif 000478
（１）
実施例２−３０−１と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  （４−（２−（４−（（５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）カルバマート
MS(ESI m/z):678(M+H)
RT(min):1.16【１０７８】
（２）
実施例１−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（１−（４−アミノフェネチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩
MS(ESI m/z):578(M+H)
RT(min):0.81【１０７９】
実施例２−３２
【化３９４】
2015030057.tif 000479
６−（７−（（１−（４−アミノフェネチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩(10mg)、メタノール(0.28mL)、無水酢酸(1.3μL)および炭酸水素ナトリウム(4.7mg)の混合物を室温で2時間撹拌した。メタノール(0.28mL)および無水酢酸(1.3μL)を加え、2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=9:1)で精製し、Ｎ−（４−（２−（４−（（５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）アセトアミド(2.7mg)を得た。
MS(ESI m/z):620(M+H)
RT(min):0.91【１０８０】
実施例２−３３
【化３９５】
2015030057.tif 000480
臭化リチウム(7.6mg)、アセトニトリル(120μL)、３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン(7.9mg)の混合物を室温で5分間撹拌した。反応混合物に６−（７−アミノ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(18mg)およびアセトニトリル(100μL)の混合物を加え、40℃で2時間撹拌した。臭化リチウム(88mg)を加え、1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(0.1％ギ酸水溶液−0.1％ギ酸アセトニトリル溶液)で精製し、６−（７−（（ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(2.3mg)を得た。
MS(ESI m/z):565(M+H)
RT(min):0.93【１０８１】
実施例２−３４
【化３９６】
2015030057.tif 000481
実施例１−２５と同様にして、以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（７−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):541(M+H)
RT(min):1.09【１０８２】
実施例２−３５
【化３９７】
2015030057.tif 000482
実施例１−２−１（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):545(M+H)
RT(min):0.89【１０８３】
実施例２−３６−１
【化３９８】
2015030057.tif 000483
（１）
５−（６−メトキシ−４−モルホリノピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−アミン(49mg)のメタノール(1.5mL)およびクロロホルム(0.5mL)溶液に１−（ピリジン−３−イル）エタノン(71μL)およびオルトチタン酸テトライソプロピル(1mL)を加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、140℃、0.5時間、2.45GHz、0−240W)した。水素化ホウ素ナトリウム(49mg)を加え、24時間撹拌し、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、24時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝1:0→0:1）で精製し、５−（６−メトキシ−４−モルホリノピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−キサンテン−２−アミン（ラセミ体）(12mg)を得た。
MS(ESI m/z):495(M+H)
RT(min):0.82【１０８４】
（２）
実施例２−３６−１（１）で得られた５−（６−メトキシ−４−モルホリノピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−キサンテン−２−アミン（ラセミ体）を超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
光学活性体Ａ
MS(ESI m/z):495(M+H)
RT(min): 0.83【１０８５】
光学活性体Ｂ
MS(ESI m/z):495(M+H)
RT(min): 0.83【１０８６】
(超臨界流体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALPAK IB(ダイセル化学工業株式会社)
移動相:二酸化炭素/0.1%ジエチルアミン含有メタノール(容積比:85/15)
流速:30mL/min
検出波長:254nm
温度:40℃
保持時間:19.5min（光学活性体Ａ）,21.4min（光学活性体Ｂ）【１０８７】
（３）
実施例２−３６−１（２）で得られた５−（６−メトキシ−４−モルホリノピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−キサンテン−２−アミン（光学活性体Ａ）(3.6mg)、6mol/L塩酸(2mL)および１，４−ジオキサン(200μL)の混合物にマイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、150℃、0.5時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィ−(クロロホルム:メタノ−ル=39:1)で精製し、４−モルホリノ−６−（７−（（１−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（光学活性体Ａ）(0.21mg)を得た。
MS(ESI m/z):481(M+H)
RT(min):0.89【１０８８】
実施例２−３６−２
【化３９９】
2015030057.tif 000484
実施例２−３６−１（２）で得られた５−（６−メトキシ−４−モルホリノピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）−９Ｈ−キサンテン−２−アミン（光学活性体Ｂ）を用いて、実施例２−３６−１（３）と同様にして、以下に示す化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（７−（（１−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（光学活性体Ｂ）
MS(ESI m/z):481(M+H)
RT(min):0.89【１０８９】
実施例２−３７
【化４００】
2015030057.tif 000485
（１）
実施例１−１２−１と同様にして、以下に示す化合物を得た。
５−（６−メトキシ−４−モルホリノピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（５−メトキシピリジン−３−イル）プロピル）−９Ｈ−キサンテン−２−アミン（ラセミ体）【１０９０】
（２）
実施例２−３７（１）で得られた５−（６−メトキシ−４−モルホリノピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（５−メトキシピリジン−３−イル）プロピル）−９Ｈ−キサンテン−２−アミン（ラセミ体）を超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａを得た。【１０９１】
(超臨界流体クロマトグラフィー条件)
カラム:CHIRALPAK IC(ダイセル化学工業株式会社)
移動相:二酸化炭素/0.1%ジエチルアミン含有メタノール(容積比:70/30)
流速:30mL/min
検出波長:254nm
温度:40℃
保持時間:12.3min【１０９２】
（３）
５−（６−メトキシ−４−モルホリノピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（５−メトキシピリジン−３−イル）プロピル）−９Ｈ−キサンテン−２−アミン（光学活性体Ａ）(5.0mg)、ヨウ化ナトリウム(3.0mg)および酢酸(2mL)の混合物にマイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、140℃、0.25時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィ−(クロロホルム:メタノ−ル=9:1)で精製し、６−（７−（（１−（５−メトキシピリジン−３−イル）プロピル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（光学活性体Ａ）(1.62mg)を得た。
MS(ESI m/z):525(M+H)
RT(min):1.09【１０９３】
実施例２−３８
【化４０１】
2015030057.tif 000486
実施例１−２−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
５−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−キサンテン−２−アミン【１０９４】
実施例１−４６−１（５）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（メチルアミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):390(M+H)
RT(min):0.81【１０９５】
実施例２−３９
【化４０２】
2015030057.tif 000487
実施例１−４４−１と同様にして、以下の化合物を得た。
５−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−キサンテン−２−アミン【１０９６】
実施例１−４６（５）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):481(M+H)
RT(min):0.96【１０９７】
実施例２−４０
【化４０３】
2015030057.tif 000488
ｔｅｒｔ−ブチル  （５−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）カルバマート(1.5g)に4.0mol/mL塩化水素／１，４−ジオキサン(20mL)およびメタノール(10mL)を加え、室温で13時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝1:0→4:1）で精製し、６−（７−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(70mg)を得た。
MS(ESI m/z):496(M+H)
RT(min):1.23【１０９８】
実施例２−４１−１
【化４０４】
2015030057.tif 000489
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（（５−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):498(M+H)
RT(min):0.21【１０９９】
実施例２−４１−２〜実施例２−４１−１７
実施例２−４１−１と同様にして、以下の化合物を得た。
【表８３】
2015030057.tif 000490
【１１００】
【表８４】
2015030057.tif 000491
【１１０１】
実施例２−４２−１
【化４０５】
2015030057.tif 000492
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):499(M+H)
RT(min):1.00【１１０２】
実施例２−４２−２
【化４０６】
2015030057.tif 000493
実施例２−４２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):482(M+H)
RT(min):0.83【１１０３】
実施例２−４２−３
【化４０７】
2015030057.tif 000494
実施例２−４２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（（２−メチルピリジン−４−イル）メチル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):482(M+H)
RT(min):0.78【１１０４】
実施例２−４２−４
【化４０８】
2015030057.tif 000495
実施例２−４２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):482(M+H)
RT(min):0.79【１１０５】
実施例２−４２−５
【化４０９】
2015030057.tif 000496
実施例２−４２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（１−（４−メチルピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):496(M+H)
RT(min):0.85【１１０６】
実施例２−４２−６
【化４１０】
2015030057.tif 000497
実施例２−４２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):496(M+H)
RT(min):0.86【１１０７】
実施例２−４２−７
【化４１１】
2015030057.tif 000498
実施例２−４２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):498(M+H)
RT(min):1.25【１１０８】
実施例２−４３
【化４１２】
2015030057.tif 000499
実施例２−１−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−アミノ−１−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):394(M+H)
RT(min):0.80【１１０９】
実施例２−４４−１
【化４１３】
2015030057.tif 000500
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（（６−クロロピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−１−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):519(M+H)
RT(min):1.36【１１１０】
実施例２−４４−２
【化４１４】
2015030057.tif 000501
実施例２−４４−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−１−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):525(M+H)
RT(min):1.01【１１１１】
実施例２−４４−３
【化４１５】
2015030057.tif 000502
実施例２−４４−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（（５−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−１−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):519(M+H)
RT(min):1.29【１１１２】
実施例２−４５
【化４１６】
2015030057.tif 000503
実施例２−１−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−アミノ−３−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):394(M+H)
RT(min):0.76【１１１３】
実施例２−４６−１
【化４１７】
2015030057.tif 000504
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（（６−クロロピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−３−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:9.30(1H,brs),7.61(1H,t,J=7.9Hz),7.29-7.15(3H,m),6.87(1H,d,J=8.6Hz),6.84(1H,dd,J=9.2,8.6Hz),6.47(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),6.39(1H,d,J=2.6Hz),6.12(1H,d,J=2.6Hz),5.66(1H,d,J=2.6Hz),5.42-5.28(1H,m),4.41(2H,d,J=4.6Hz),3.96(2H,s),3.80(4H,t,J=5.0Hz),3.27(4H,t,J=5.0Hz).
MS(ESI m/z):519(M+H)
RT(min):1.30【１１１４】
実施例２−４６−２
【化４１８】
2015030057.tif 000505
実施例２−４６−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（（５−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−３−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.52-8.49(2H,brm),8.50-8.46(1H,brm),7.72-7.68(1H,brm),7.19(1H,dd,J=8.6,5.9Hz),6.89(1H,d,J=9.2Hz),6.85(1H,dd,J=8.8,8.6Hz),6.48(1H,dd,J=9.2,2.6Hz),6.36(1H,d,J=2.6Hz),6.14(1H,d,J=2.0Hz),5.73(1H,d,J=2.0Hz),4.35(2H,s),4.06-3.98(1H,m),3.96(2H,s),3.81(4H,t,J=5.0Hz),3.31(4H,t,J=5.0Hz).
MS(ESI m/z):519(M+H)
RT(min):1.23【１１１５】
実施例２−４６−３
【化４１９】
2015030057.tif 000506
実施例２−４６−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−３−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.67(1H,brs),8.39(1H,d,J=4.6Hz),7.19(1H,dd,J=8.6,5.9Hz),7.01(1H,s),6.92-6.80(3H,m),6.53(1H,dd,J=8.9,2.6Hz),6.44(1H,d,J=2.6Hz),6.14(1H,d,J=2.6Hz),5.72(1H,d,J=2.6Hz),4.74-4.61(1H,m),4.35(2H,s),3.97(2H,s),3.81(4H,t,J=5.0Hz),3.30(4H,t,J=5.0Hz),1.85(1H,tt,J=8.6,4.6Hz),1.08(2H,ddd,J=8.6,6.6,5.0Hz),0.78(2H,ddd,J=6.6,5.0,4.6Hz).
MS(ESI m/z):525(M+H)
RT(min):0.97【１１１６】
実施例２−４６−４
【化４２０】
2015030057.tif 000507
実施例２−４６−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（３−フルオロ−７−（（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:9.08(1H,brs),7.55(1H,t,J=7.9Hz),7.20(1H,dd,J=9.2,5.9Hz),7.13(1H,d,J=7.9Hz),7.06(1H,d,J=7.3Hz),6.89(1H,d,J=8.6Hz),6.85(1H,t,J=9.2Hz),6.52(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),6.45(1H,d,J=2.6Hz),6.14(1H,d,J=2.0Hz),5.70(1H,d,J=2.0Hz),5.43-5.28(1H,brm),4.39(2H,s),3.98(2H,s),3.81(4H,t,J=4.6Hz),3.30(4H,t,J=4.6Hz),2.59(3H,s).
MS(ESI m/z):499(M+H)
RT(min):0.90【１１１７】
実施例２−４６−５
【化４２１】
2015030057.tif 000508
実施例２−４６−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（３−フルオロ−７−（（（４−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:9.00(1H,brs),8.44(1H,d,J=5.3Hz),7.20(1H,dd,J=8.6,5.9Hz),7.16(1H,s),7.03(1H,d,J=5.3Hz),6.89(1H,d,J=8.6Hz),6.85(1H,dd,J=9.2,8.6Hz),6.52(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),6.45(1H,d,J=2.6Hz),6.14(1H,d,J=2.6Hz),5.70(1H,d,J=2.6Hz),5.43-5.28(1H,m),4.39(2H,s),3.98(2H,s),3.81(4H,t,J=4.6Hz),3.30(4H,t,J=4.6Hz),2.35(3H,s).
MS(ESI m/z):499(M+H)
RT(min):0.91【１１１８】
実施例２−４７
【化４２２】
2015030057.tif 000509
（１）
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（６−フルオロ−５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
MS(ESI m/z):577(M+H)
RT(min):1.26【１１１９】
（２）
実施例１−４と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（３−フルオロ−７−（ピペリジン−４−イルアミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):477(M+H)
RT(min):0.78【１１２０】
（３）
実施例１−２７と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（３−フルオロ−７−（（１−（４−メトキシフェネチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):611(M+H)
RT(min):1.03【１１２１】
実施例２−４８−1
【化４２３】
2015030057.tif 000510
ｔｅｒｔ−ブチル  （７−フルオロ−５−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）カルバマート(181mg)および4.0mol/L塩化水素／１，４−ジオキサン（2.0mL）の混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、上澄みをデカンテーションして除去した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=1:0→9:1、ＮＨシリカ）で精製し、６−（７−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンを(81mg)を得た。
MS(ESI m/z):394(M+H)
RT(min):0.79【１１２２】
実施例２−４８−２
【化４２４】
2015030057.tif 000511
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（（６−クロロピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−２−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):519(M+H)
RT(min):1.34【１１２３】
実施例２−４８−３
【化４２５】
2015030057.tif 000512
実施例２−４８−２と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（（５−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):519(M+H)
RT(min):1.27【１１２４】
実施例２−４８−４
【化４２６】
2015030057.tif 000513
実施例２−４８−２と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−２−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):525(M+H)
RT(min):0.99【１１２５】
実施例２−４９−１
【化４２７】
2015030057.tif 000514
実施例１−４４−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):511(M+H)
RT(min):1.24【１１２６】
実施例２−４９−２
【化４２８】
2015030057.tif 000515
実施例２−４９−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（（５−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):511(M+H)
RT(min):1.01【１１２７】
実施例２−５０
【化４２９】
2015030057.tif 000516
実施例２−１−１と同様にして以下の化合物を得た。
６−（８−アミノ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):390(M+H)
RT(min):0.82【１１２８】
実施例２−５１−１
【化４３０】
2015030057.tif 000517
実施例１−４４−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（８−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):487(M+H)
RT(min):0.92【１１２９】
実施例２−５１−２
【化４３１】
2015030057.tif 000518
実施例２−５１−１と同様にして、以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（８−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):481(M+H)
RT(min):0.89【１１３０】
実施例２−５１−３
【化４３２】
2015030057.tif 000519
実施例２−５１−１と同様にして、以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（８−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):481(M+H)
RT(min):0.88【１１３１】
実施例２−５２−１
【化４３３】
2015030057.tif 000520
実施例１−４４−１と同様にして以下の化合物を得た。
２−（７−（（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−６−モルホリノピリミジン−４（３Ｈ）−オン
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:11.69(1H,s),7.60(1H,t,J=7.6Hz),7.48-7.36(2H,m),7.15-7.05(3H,m),6.73(1H,d,J=8.6Hz),6.49-6.43(2H,m),6.19(1H,t,J=5.9Hz),4.74(1H,s),4.29(2H,d,J=5.9Hz),3.95(2H,s),3.64(4H,t,J=4.3Hz),3.49(4H,d,J=4.3Hz),2.47(3H,s).
MS(ESI m/z):482(M+H)
RT(min):0.97【１１３２】
実施例２−５２−２
【化４３４】
2015030057.tif 000521
実施例２−５２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（７−（（（５−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−６−モルホリノピリミジン−４（３Ｈ）−オン
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:8.19(1H,s),8.15(1H,d,J=6.8Hz),7.47-7.36(3H,m),7.10(1H,t,J=7.4Hz),6.73(1H,d,J=8.6Hz),6.53-6.47(2H,m),6.13(1H,s),5.31(1H,s),4.28(2H,d,J=5.9Hz),3.96(2H,s),3.80(3H,s),3.65(4H,t,J=4.6Hz),3.48(4H,t,J=4.6Hz).
MS(ESI m/z):498(M+H)
RT(min):1.03【１１３３】
実施例２−５２−３
【化４３５】
2015030057.tif 000522
実施例２−５２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（７−（（（４−クロロピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−６−モルホリノピリミジン−４（３Ｈ）−オン
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:11.70(1H,s),8.52(1H,d,J=5.3Hz),7.48-7.36(4H,m),7.10(1H,t,J=7.6Hz),6.74(1H,d,J=8.6Hz),6.55-6.43(2H,m),6.28(1H,t,J=6.3Hz),5.31(1H,s),4.37(2H,d,J=6.3Hz),3.96(2H,s),3.65(4H,t,J=4.6Hz),3.49(4H,t,J=4.6Hz).
MS(ESI m/z):502(M+H)
RT(min):1.33【１１３４】
実施例２−５２−４
【化４３６】
2015030057.tif 000523
実施例２−５２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（７−（（１−（５−メトキシピリジン−３−イル）エチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−６−モルホリノピリミジン−４（３Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):512(M+H)
RT(min):1.09【１１３５】
実施例２−５３
【化４３７】
2015030057.tif 000524
実施例２−１−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（６−アミノ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.29(1H,dd,J=7.6,1.3Hz),7.24(1H,dd,J=7.6,1.3Hz),7.07(1H,t,J=7.6Hz),6.92(1H,d,J=7.9Hz),6.42(1H,d,J=2.0Hz),6.37(1H,dd,J=8.1,2.1Hz),6.11(1H,d,J=2.3Hz),5.57(1H,d,J=2.3Hz),3.97(2H,s),3.79(4H,t,J=5.0Hz),3.47(2H,s),3.25(4H,t,J=4.8Hz).
MS(ESI m/z):376(M+H)
RT(min):0.93【１１３６】
実施例２−５４−１
【化４３８】
2015030057.tif 000525
実施例１−４４−１と同様にして、以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（６−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):467(M+H)
RT(min):0.80【１１３７】
実施例２−５４−２
【化４３９】
2015030057.tif 000526
実施例２−５４−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（６−（（（５−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.20(1H,d,J=3.0Hz),8.19(1H,d,J=1.3Hz),7.30(1H,d,J=7.6Hz),7.25(1H,s),7.17(1H,s),7.08(1H,t,J=7.6Hz),6.96(1H,d,J=8.3Hz),6.41(1H,d,J=2.3Hz),6.35(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),6.12(1H,d,J=2.6Hz),5.68(1H,d,J=2.3Hz),4.31(2H,s),3.98(2H,s),3.83(3H,s),3.81(4H,t,J=5.4Hz),3.30(4H,t,J=5.0Hz).
MS(ESI m/z):497(M+H)
RT(min):1.05【１１３８】
実施例２−５５
【化４４０】
2015030057.tif 000527
実施例２−１−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（８−アミノ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.33-7.26(2H,m),7.08(1H,t,J=7.6Hz),6.98(1H,t,J=8.1Hz),6.50(1H,d,J=8.3Hz),6.44(1H,dd,J=7.9,1.0Hz),6.16(1H,d,J=2.6Hz),5.69(1H,d,J=2.3Hz),3.85(2H,s),3.82(4H,t,J=5.0Hz),3.31(4H,t,J=5.0Hz).
MS(ESI m/z):376(M+H)
RT(min):0.96【１１３９】
実施例２−５６−１
【化４４１】
2015030057.tif 000528
実施例１−４４−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（８−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.34-7.25(2H,m),7.10(1H,d,J=7.6Hz),7.04(1H,d,J=8.3Hz),6.45(1H,d,J=7.6Hz),6.37(1H,d,J=7.6Hz),6.18(1H,d,J=2.3Hz),5.71(1H,d,J=2.3Hz),3.82(4H,t,J=5.0Hz),3.76(2H,s),3.49(1H,br),3.38(1H,br),3.32(4H,t,J=5.0Hz),2.34(3H,s),2.27-1.52(8H,m).
MS(ESI m/z):473(M+H)
RT(min):0.83【１１４０】
実施例２−５６−２
【化４４２】
2015030057.tif 000529
実施例２−５６−１と同様にして、以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（８−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):467(M+H)
RT(min):0.87【１１４１】
実施例２−５６−３
【化４４３】
2015030057.tif 000530
実施例２−５６−１と同様にして、以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:9.29(1H,s),7.35-7.25(2H,m),7.09(1H,t,J=7.9Hz),7.06(1H,t,J=8.6Hz),6.46(1H,d,J=7.6Hz),6.40(1H,d,J=7.9Hz),6.17(1H,d,J=2.3Hz),5.70(1H,d,J=2.6Hz),3.82(4H,t,J=4.8Hz),3.78(2H,s),3.63(1H,t,J=4.5Hz),3.59-3.51(2H,m),3.49(1H,s),3.31(4H,t,J=5.0Hz),2.10(2H,dd,J=12.9,2.3Hz),1.67-1.51(4H,m).
MS(ESI m/z):460(M+H)
RT(min):1.18【１１４２】
実施例２−５６−４
【化４４４】
2015030057.tif 000531
実施例２−５６−１と同様にして、以下の化合物を得た。
３−（（（５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−１−イル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:10.88(1H,s),7.81(1H,s),7.71(2H,t,J=7.8Hz),7.53(1H,t,J=7.6Hz),7.30(2H,t,J=7.3Hz),7.11(1H,t,J=7.6Hz),6.91(1H,t,J=8.1Hz),6.17-6.06(4H,m),5.46(1H,s),4.44(2H,d,J=5.9Hz),3.93(2H,s),3.68(4H,t,J=4.8Hz),3.26(4H,t,J=4.8Hz).
MS(ESI m/z):491(M+H)
RT(min):1.35【１１４３】
実施例２−５７
【化４４５】
2015030057.tif 000532
（１）、（２）
実施例１−７−１（１）および実施例１−７−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
２−クロロ−Ｎ−（５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−１−イル）アセトアミド
MS(ESI m/z):452(M+H)
RT(min):1.06【１１４４】
２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−１−イル）アセトアミド
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:9.55(1H,brs),7.76(1H,d,J=7.9Hz),7.34(1H,d,J=7.6Hz),7.28(1H,s),7.20-7.09(2H,m),6.87(1H,d,J=7.6Hz),6.15(1H,d,J=2.6Hz),5.64(1H,d,J=2.3Hz),3.99(2H,s),3.81(4H,t,J=4.8Hz),3.29(4H,t,J=5.0Hz),3.24(2H,s),2.73(4H,q,J=7.2Hz),1.18(6H,t,J=7.1Hz).
MS(ESI m/z):489(M+H)
RT(min):0.79【１１４５】
実施例２−５８
【化４４６】
2015030057.tif 000533
６−（８−アミノ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(19mg)および無水コハク酸(6mg)のジクロロメタン(3mL)溶液にピリジン(0.3mL)を加え、室温で23時間撹拌した。固形物をろ取し、４−（（５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−１−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸(14mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:12.13(1H,brs),10.87(1H,brs),7.28(1H,s),7.26(1H,s),7.08(1H,t,J=7.6Hz),6.88(1H,t,J=7.9Hz),6.37(1H,dd,J=7.9,1.0Hz),6.14(1H,d,J=1.3Hz),6.10(1H,d,J=7.3Hz),5.46(1H,d,J=2.0Hz),5.16(2H,s),3.78(2H,s),3.68(4H,t,J=4.6Hz),3.26(4H,t,J=4.6Hz),2.41(2H,s).
MS(ESI m/z):476(M+H)
RT(min):0.95【１１４６】
実施例２−５９
【化４４７】
2015030057.tif 000534
６−（８−アミノ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(37.5mg)および炭酸カリウム(28mg)のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド(5mL)溶液にブロモ酢酸エチル(20mg)を加え、室温で23時間撹拌した。ブロモ酢酸エチル(20mg)を加え、室温で23時間撹拌した。ジクロロメタンを加え、水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=1:0→4:1）で精製し、白色固体のエチル  ２−（（５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−１−イル）アミノ）アセタート(8mg)を得た。
MS(ESI m/z):462(M+H)
RT(min):1.25【１１４７】
実施例２−６０
【化４４８】
2015030057.tif 000535
実施例１−２１−１と同様にして、以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（８−モルホリノ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):446(M+H)
RT(min):1.24【１１４８】
実施例２−６１
【化４４９】
2015030057.tif 000536
（１）
５−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−２−アミン(500mg)、３−ピリジルボロン酸(500mg)およびトリエチルアミン(252μL)のジクロロメタン(10mL)溶液に酢酸銅（ＩＩ）(329mg)を加え、室温で48時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:4）で精製し、Ｎ−（５−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）ピリジン−３−アミン(330mg)を得た。【１１４９】
（２）、（３）
参考例３（６）および参考例３（７）と同様にして、以下の化合物を得た。
Ｎ−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）ピリジン−３−アミン【１１５０】
Ｎ−（５−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）ピリジン−３−アミン【１１５１】
（４）
実施例２−１−１と同様にして以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（７−（ピリジン−３−イルアミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):453(M+H)
RT(min):0.86【１１５２】
実施例２−６２
【化４５０】
2015030057.tif 000537
（１）
４−フルオロイソフタル酸ジメチル(2.00g)および２−ブロモフェノール(1.79g)のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド(20mL)溶液に炭酸カリウム(1.43g)を加え、150℃で20時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン=1:0→2:1）で精製し、ジメチル  ４−（２−ブロモフェニル）イソフタル酸(3.05g)を得た。【１１５３】
（２）
実施例２−６２（１）で得られたジメチル  ４−（２−ブロモフェノキシ）イソフタル酸(3.03g)、エタノール(30mL)および5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(10mL)の混合物を、室温で4時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣に1mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、４−（２−ブロモフェニル）イソフタル酸(2.80g)を得た。【１１５４】
（３）
実施例２−６２（２）で得られた４−（２−ブロモフェニル）イソフタル酸(2.80g)およびメタンスルホン酸(30mL)の混合物を、100℃で20時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、固形物をろ取し、５−ブロモ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−２−カルボン酸(1.65g)を得た。【１１５５】
（４）
実施例２−６２（３）で得られた５−ブロモ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−２−カルボン酸(1.65g)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に、1.0mol/Lボラン−テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液(25mL)を氷冷下で滴下し、室温で16時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:2）で精製し、（５−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）メタノール(1.37g)を得た。【１１５６】
（５）
実施例２−６２（４）で得られた（５−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）メタノール(200mg)、四臭化炭素(342mg)、トリフェニルホスフィン(198mg)およびジクロロメタン(5.0mL)の混合物を、室温で12時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=1:0→4:1）で精製し、５−ブロモ−２−（ブロモメチル)−９Ｈ−キサンテン(135mg)を得た。【１１５７】
（６）
氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチル  （ピリジン−３−イル）カルバマート(86mg)のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド(2.0mL)溶液に水素化ナトリウム(18mg、60%、流動パラフィンに分散)を加え、15分撹拌した後、実施例２−６２（５）で得られた５−ブロモ−２−（ブロモメチル)−９Ｈ−キサンテン(135mg)のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド(2.0mL)溶液を加え、室温で4時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:2）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （（５−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）メチル）（ピリジン−３−イル）カルバマート(135mg)を得た。【１１５８】
（７）〜（９）
実施例２−６１（２）〜実施例２−６１（４）と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  （ピリジン−３−イル）（（５−（４,４,５,５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）メチル）カルバマート【１１５９】
ｔｅｒｔ−ブチル  （（５−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）メチル）（ピリジン−３−イル）カルバマート【１１６０】
４−モルホリノ−６−（７−（（ピリジン−３−イルアミノ）メチル）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):467(M+H)
RT(min):0.88【１１６１】
実施例２−６３
【化４５１】
2015030057.tif 000538
（１）
３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸(2.00g)のｔｅｒｔ−ブチルアルコール(20mL)およびテトラヒドロフラン(20mL)溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(3.99g)およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン(112mg)を加え、室温で18時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:1）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸(2.51g)を得た。【１１６２】
（２）
参考例２−６３（１）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸(2.51g)および４−（ベンジルオキシ）フェノール(2.74g)のＮ−メチルピロリドン(50mL)溶液に炭酸カリウム(1.89g)を加え、130℃で8時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=1:0→17:3）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−（ベンジルオキシ）フェノキシ）−３−ブロモ安息香酸(2.57g)を得た。【１１６３】
（３）
参考例２−６３（２）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−（ベンジルオキシ）フェノキシ）−３−ブロモ安息香酸(2.57g)にイートン試薬を加え、50℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、固形物をろ取した。得られた固体、テトラヒドロフラン(30mL)、メタノール(10mL)および5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を混合した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣に3mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=9:1→2:1）で精製し、５−ブロモ−２−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン(800mg)を得た。【１１６４】
（４）
参考例２−６３（３）で得られた５−ブロモ−２−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン(800mg)をテトラヒドロフラン(15mL)に加え、1.0mol/Lボラン−テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液(25mL)を加え、2時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:2）で精製して５−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−２−オール(405mg)を得た。【１１６５】
（５）
参考例２−６３（４）で得られた５−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−２−オール(100mg)のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド(1.0mL)溶液に３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩(65mg)および炭酸カリウム(105mg)を加え、室温で3時間、60℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:4）で精製し、３−（（（５−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）オキシ）メチル）ピリジン(110mg)を得た。【１１６６】
（６）〜（８）
実施例２−６１（２）〜実施例２−６１（４）と同様にして、以下の化合物を得た。
３−（（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）オキシ）メチル）ピリジン【１１６７】
４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−（７−（ピリジン−３−イルメトキシ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）ピリジン−４−イル）モルホリン【１１６８】
４−モルホリノ−６−（７−（ピリジン−３−イルメトキシ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):468(M+H)
RT(min):0.96【１１６９】
実施例２−６４
【化４５２】
2015030057.tif 000539
（１）、（２）
実施例２−６１（２）および実施例２−６１（３）と同様にして、下記化合物を得た。
（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）メタノール【１１７０】
（５−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）メタノール【１１７１】
（３）
実施例２−６４（２）で得られた（５−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）メタノール(125mg)に4.0mol/L塩化水素／１，４−ジオキサン（3.0mL）を加え、60℃で6時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、白色固体の６−（７−（クロロメチル）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(85mg)を得た。【１１７２】
（４）
実施例２−６４（３）で得られた６−（７−（クロロメチル）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(25mg)のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド(1.0mL)溶液に炭酸カリウム(23mg)およびピラゾール(5.7mg)を加え、80℃で14時間撹拌した。ピラゾール(11.4mg)を加え、120℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=50:1）で精製し、６−（７−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(9mg)を得た。
MS(ESI m/z):441(M+H)
RT(min):1.14【１１７３】
実施例２−６５
【化４５３】
2015030057.tif 000540
（１）
２−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）フェノール(580mg)のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド(10mL)溶液に５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド(211μL)および炭酸カリウム(245mg)を加え、100℃で9時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=19:1→2:1）で精製し、５−ブロモ−２−（２−（６−（（４−メトキシベンジル)オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）フェノキシ）ベンズアルデヒド(980mg)を得た。【１１７４】
（２）
実施例２−６５（１）で得られた５−ブロモ−２−（２−（６−（（４−メトキシベンジル)オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）フェノキシ）ベンズアルデヒド(170mg)、２−メチル−２−ブテン(626μL)、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール(2.0mL)およびテトラヒドロフラン(2.0mL)の混合物に、リン酸二水素ナトリウム(177mg)および亜塩素酸ナトリウム(32mg)の水(2.0mL)溶液を滴下し、室温で14時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、５−ブロモ−２−（２−（６−（（４−メトキシベンジル)オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）フェノキシ）安息香酸(174mg)を得た。【１１７５】
（３）
実施例２−６５（２）で得られた５−ブロモ−２−（２−（６−（（４−メトキシベンジル)オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）フェノキシ）安息香酸(667mg)に4.0mol/L塩化水素／１，４−ジオキサン(2.0mL)溶液を加え、80℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にメタノールを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、５−ブロモ−２−（２−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）フェノキシ）安息香酸(470mg)を得た。【１１７６】
（４）
実施例２−６５（３）で得られた５−ブロモ−２−（２−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）フェノキシ）安息香酸(470mg)にイートン試薬(5.0mL)を加え80℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、氷水に注ぎ、固形物をろ取し、６−（７−ブロモ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(270mg)を得た。【１１７７】
（５）
実施例２−６５（４）で得られた６−（７−ブロモ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(270mg)のテトラヒドロフラン(3.0mL)溶液に、1.0mol/Lボラン−テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液(25mL)を加え、１時間還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=1:0→19:1）で精製し、６−（７−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(230mg)を得た。【１１７８】
（６）
実施例２−６５（５）で得られた６−（７−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(50mg)のＮ−メチルピロリドン(1.0mL)溶液に３−ビニルピリジン(18μL)、酢酸パラジウム(2.6mg)、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン(6.9mg)およびトリエチルアミン(24μL)を加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、180℃、0.75時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却後、クロロホルムを加え、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=30:1、ＮＨシリカ）で精製し、（Ｅ）−４−モルホリノ−６−（７−（２−（ピリジン−３−イル）ビニル）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン(9mg)を得た。
MS(ESI m/z):464(M+H)
RT(min):0.99【１１７９】
実施例２−６６
【化４５４】
2015030057.tif 000541
（１）
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）カルバマート(150mg)のテトラヒドロフラン(35mL)溶液に、メタノール(35mL)および水素化ホウ素ナトリウム(19mg)を加え、室温で１時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(38mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、0.5時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣のジクロロメタン(3mL)溶液に、氷冷下、トリエチルシラン(0.21mL)、トリフルオロ酢酸(0.1mL)およびアニソール(0.27mL)を加え、5時間撹拌した。トリエチルシラン(0.1mL)およびトリフルオロ酢酸(0.04mL)を加え、室温で1時間撹拌した。トリエチルシラン(0.1mL)およびトリフルオロ酢酸(0.04mL)を加え、室温で1時間撹拌した。トリエチルシラン(0.1mL)およびトリフルオロ酢酸(0.04mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=1:0→97:3、ＮＨシリカ）で精製した後、逆相分取ＨＰＬＣ（0.1%ギ酸水溶液:0.1%ギ酸-アセトニトリル=9:1→1:9）で精製し、淡黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル  （５−（４−メトキシフェニル）−１−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）カルバマート(6.8mg)を得た。【１１８０】
（２）
実施例１−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩
MS(ESI m/z):483(M+H)
RT(min):0.95【１１８１】
実施例２−６７
【化４５５】
2015030057.tif 000542
（１）
４−（２−（７−ヨード−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−４−イル）モルホリン(15mg)と（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（アミノ（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート(20mg)、ヨウ化銅(I)(15mg)、炭酸セシウム(50mg)、２−イソブチリルシクロヘキサノン(30mg)の混合物に、脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.5mL)を加え、100℃で1時間、150℃で1時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝4:1→1:1、ＮＨシリカ）で精製し、（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（５−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）アミノ）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート(7.6mg)を得た。
MS(ESI m/z):786(M+H)
RT(min):1.58【１１８２】
（２）
実施例２−６７（１）で得られた（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（５−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）アミノ）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート(7.6mg)のメタノール(50μL)とクロロホルム(50μL)の混合溶液に、4.0mol/L塩化水素／１，４−ジオキサン(0.3mL)を加え、40℃で0.5時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルに懸濁させた。遠心分離機で固体を沈殿させ、上澄みを除去した。得られた残渣を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝30:1、ＮＨシリカ）で精製し、６−（７−（（（５−メチルピリジン−２−イル）（（Ｒ）−モルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(0.5mg)を得た。
MS(ESI m/z):566(M+H)
RT(min):0.92【１１８３】
（３）
実施例２−６７（２）で得られた６−（７−（（（５−メチルピリジン−２−イル）（（Ｒ）−モルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(0.5mg)と37%ホルムアルデヒド液(0.16mg)の酢酸(45μL)とメタノール(450μL)の混合物に、２−ピコリンボラン (1.0mg)を加え、室温で0.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝30:1、ＮＨシリカ）で精製し、６−（７−（（（（Ｒ）−４−メチルモルホリン−２−イル）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(0.24mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.93(1H,brs),8.39(1H,d,J=2.0Hz),7.40(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),7.22-7.19(3H,m),7.04(1H,t,J=7.6Hz),6.86(1H,d,J=8.6Hz),6.47(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),6.37(1H,d,J=2.6Hz),6.13(1H,d,J=2.6Hz),5.71(1H,d,J=2.0Hz),4.82(1H,brs),4.53-4.51(1H,m),3.94-3.90(4H,m),3.81(4H,t,J=5.0Hz),3.72-3.63(1H,m),3.31(4H,t,J=5.0Hz),2.81-2.76(1H,m),2.63-2.58(1H,m),2.30(3H,s),2.24(3H,s),2.06-2.03(1H,m),1.91-1.79(1H,m).
MS(ESI m/z):580(M+H)
RT(min):0.94【１１８４】
実施例３−１
【化４５６】
2015030057.tif 000543
（１）
参考例３（７）と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  （５−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル）カルバマート【１１８５】
（２）
実施例３−１（１）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （５−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル）カルバマート(680mg)およびトリフルオロ酢酸(10mL)の混合物を室温で5時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール:酢酸エチル=1:49→3:17）で精製し、淡黄色固体の６−（７−アミノ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(250mg)を得た。
MS(ESI m/z):392(M+H)
RT(min):0.86【１１８６】
実施例３−２
【化４５７】
2015030057.tif 000544
実施例１−７−１（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
２−メトキシ−Ｎ−（５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル）アセトアミド
MS(ESI m/z):464(M+H)
RT(min):1.06【１１８７】
実施例３−３−１
【化４５８】
2015030057.tif 000545
実施例１−７−１と同様にして、以下の化合物を得た。
２−クロロ−Ｎ−（５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル）アセトアミド【１１８８】
２−モルホリノ−Ｎ−（５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル）アセトアミド
MS(ESI m/z):519(M+H)
RT(min):0.83【１１８９】
実施例３−３−２〜３−３−５
実施例３−３−１と同様にして、以下の化合物を得た。
【表８５】
2015030057.tif 000546
【１１９０】
実施例３−４−１
【化４５９】
2015030057.tif 000547
参考例８（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（７−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−９Ｈ−チオキサンテン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):505(M+H)
RT(min):0.88【１１９１】
実施例３−４−２〜３−４−４
実施例３−４−１と同様にして、以下の化合物を得た。
【表８６】
2015030057.tif 000548
【１１９２】
実施例３−５
【化４６０】
2015030057.tif 000549
実施例１−２−１（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
Ｎ−（５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル）イソニコチンアミド
MS(ESI m/z):497(M+H)
RT(min):1.00【１１９３】
実施例３−６
【化４６１】
2015030057.tif 000550
実施例１−５と同様にして、以下の化合物を得た。
Ｎ−（５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド【１１９４】
６−（７−（（イソオキサゾール−５−イルメチル）アミノ）−９Ｈ−チオキサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.17(1H,d,J=1.7Hz),7.38(1H,dd,J=6.9,2.0Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),6.74-6.69(2H,m),6.64(1H,d,J=2.6Hz),6.50(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),6.14(1H,d,J=1.7Hz),6.01(1H,d,J=2.3Hz),5.73(1H,d,J=2.3Hz),4.52(2H,d,J=5.6Hz),4.22(1H,t,J=5.1Hz),3.84-3.79(6H,m),3.34(4H,t,J=5.0Hz).
MS(ESI m/z):473(M+H)
RT(min):1.17【１１９５】
実施例３−７
【化４６２】
2015030057.tif 000551
６−（７−アミノ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２(１Ｈ)−オン(15mg)のピリジン(0.3mL)溶液にメタンスルホニルクロリド(4.4mg)を加え、室温で18.5時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=9:1）で精製し、白色固体のＮ−（５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル）メタンスルホンアミド(1.7mg)を得た。
MS(ESI m/z):470(M+H)
RT(min):1.04【１１９６】
実施例３−８−１
【化４６３】
2015030057.tif 000552
実施例１−４４−１と同様にして、以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（７−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−９Ｈ−チオキサンテン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ:8.53(1H,s),8.38(1H,d,J=4.6Hz),7.82(1H,d,J=7.6Hz),7.49-7.20(4H,m),7.05(1H,d,J=7.6Hz),6.70(1H,s),6.41(1H,d,J=7.6Hz),6.19(1H,s),5.75(1H,s),4.82(2H,s),4.41(2H,s),3.76(4H,t,J=4.8Hz),3.45(4H,t,J=4.8Hz).
MS(ESI m/z):483(M+H)
RT(min):0.91【１１９７】
実施例３−８−２〜３−８−１３
実施例３−８−１と同様にして、以下の化合物を得た。
【表８７】
2015030057.tif 000553
【１１９８】
【表８８】
2015030057.tif 000554
【１１９９】
実施例３−９
【化４６４】
2015030057.tif 000555
４−モルホリノ−６−（７−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−９Ｈ−チオキサンテン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン(15mg)のピリジン(0.3mL)溶液に無水酢酸(0.03mL)を加え、室温で2時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣にメタノール(0.3mL)およびトリエチルアミン(0.03mL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=10:1）で精製し、白色固体のＮ−（５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド(7.1mg)を得た。
MS(ESI m/z):525(M+H)
RT(min):0.87【１２００】
実施例３−１０
【化４６５】
2015030057.tif 000556
（１）
氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチル  （５−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル）カルバマート(50mg)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(1.0mL)溶液に水素化ナトリウム(3.6mg、60%、流動パラフィンに分散)を加え、15分間撹拌した後、ヨードメタン(12.8mg)を加え、1.5時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=2:1）で精製した後、分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=2:1、ＮＨシリカ）で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル  （５−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル）（メチル）カルバマート(17mg)を得た。【１２０１】
（２）
実施例３−１０（１）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （５−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−２−イル）（メチル）カルバマート(17mg)のエタノール(0.5mL)溶液に濃塩酸(0.5mL)を加え、室温で4時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=9:1）で精製し、白色固体の６−（７−（メチルアミノ）−９Ｈ−チオキサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(7mg)を得た。
MS(ESI m/z):406(M+H)
RT(min):0.99【１２０２】
実施例４−１
【化４６６】
2015030057.tif 000557
（１）
参考例９−１（２）と同様にして以下の化合物を得た。
２−（２−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）フェノキシ）−５−ニトロベンゼンスルフィン酸
MS(ESI m/z):578(M+H)
RT(min):1.12【１２０３】
（２）
参考例９−１（３）と同様にして以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（８−ニトロフェノキサチイン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):424(M+H)
RT(min):1.25【１２０４】
実施例４−２
【化４６７】
2015030057.tif 000558
参考例３（４）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（８−アミノフェノキサチイン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):394(M+H)
RT(min):0.89【１２０５】
実施例４−３
【化４６８】
2015030057.tif 000559
（１）
水酸化ナトリウム(0.80g)の水(15mL)溶液に２−フルオロ−３−ニトロフェノール(1.57g)および２，３−ジクロロベンゼンチオール(1.79g)を加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、120℃、1時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却後、2mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=9:1→3:2）で精製し、黄色固体の２−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−３−ニトロフェノール(2.64g)を得た。
MS(ESI m/z):317(M+H)
RT(min):1.59【１２０６】
（２）
実施例４−３（１）で得られた２−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−３−ニトロフェノール(2.64g)のＮ−メチルピロリドン(15mL)溶液に炭酸カリウム(2.31g)を加え、150℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、2mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の６−クロロ−１−ニトロフェノキサチインを得た。
MS(ESI m/z):280(M+H)
RT(min):1.90【１２０７】
（３）
参考例３（４）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−クロロフェノキサチイン−１−アミン
MS(ESI m/z):250(M+H)
RT(min):1.66【１２０８】
（４）
参考例３（５）と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  （６−クロロフェノキサチイン−１−イル）カルバマート
MS(ESI m/z):350(M+H)
RT(min):1.97【１２０９】
（５）
参考例１１（６）と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  （６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）フェノキサチイン−１−イル）カルバマート
MS(ESI m/z):614(M+H)
RT(min):1.74【１２１０】
（６）
実施例２−１−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（９−アミノフェノキサチイン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.31-7.25(2H,m),7.12(1H,t,J=7.8Hz),6.98(1H,t,J=7.9Hz),6.56-6.49(2H,m),6.16(1H,d,J=2.3Hz),5.75(1H,d,J=2.3Hz),3.83(4H,t,J=5.0Hz),3.33(4H,t,J=5.0Hz).
MS(ESI m/z):394(M+H)
RT(min):1.02【１２１１】
実施例４−４−１
【化４６９】
2015030057.tif 000560
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（８−（（１−（５−メトキシピリジン−３−イル）エチル）アミノ）フェノキサチイン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):529(M+H)
RT(min):1.04【１２１２】
実施例４−４−２〜実施例４−４−３０
実施例４−４−１と同様にして、以下の化合物を得た。
【表８９】
2015030057.tif 000561
【１２１３】
【表９０】
2015030057.tif 000562
【１２１４】
【表９１】
2015030057.tif 000563
【１２１５】
【表９２】
2015030057.tif 000564
【１２１６】
実施例４−５
【化４７０】
2015030057.tif 000565
（１）
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）フェノキサチイン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
MS(ESI m/z):577(M+H)
RT(min):1.50【１２１７】
（２）
実施例４−５（１）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）フェノキサチイン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート(13mg)のメタノール(1mL)溶液に4.0mol/L塩化水素／１，４−ジオキサン(2mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール:酢酸エチル=0:1→1:4、ＮＨシリカ）で精製し、白色固体の４−モルホリノ−６−（８−（ピペリジン−３−イルアミノ）フェノキサチイン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン(11mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.23-7.19(2H,m),7.06(1H,t,J=7.6Hz),6.86(1H,d,J=9.2Hz),6.38-6.35(2H,m),6.12(1H,d,J=2.3Hz),5.72(1H,d,J=2.6Hz),3.82(4H,t,J=5.0Hz),3.32(4H,t,J=5.0Hz),3.17-3.13(1H,m),2.89-2.83(1H,m),2.72-2.68(1H,m),2.56-2.50(1H,m),1.88-1.48(5H,m).
MS(ESI m/z):477(M+H)
RT(min):0.91【１２１８】
実施例４−６−１
【化４７１】
2015030057.tif 000566
（１）
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）フェノキサチイン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート
MS(ESI m/z):563(M+H)
RT(min):1.45【１２１９】
（２）
実施例４−５（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（８−（ピロリジン−３−イルアミノ）フェノキサチイン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):463(M+H)
RT(min):0.87【１２２０】
（３）
実施例１−４４−１と同様にして、以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（８−（（１−フェネチルピロリジン−３−イル）アミノ）フェノキサチイン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:10.87(1H,s),7.33-7.08(8H,m),6.67(1H,d,J=8.6Hz),6.55(1H,s),6.44-6.40(2H,m),6.10(1H,s),5.75(1H,d,J=6.9Hz),3.68(4H,t,J=4.8Hz),3.26(4H,t,J=4.8Hz),2.86-2.61(7H,m),2.39-2.16(3H,m),1.54-1.51(1H,m).
MS(ESI m/z):567(M+H)
RT(min):1.15【１２２１】
実施例４−６−２
【化４７２】
2015030057.tif 000567
実施例４−６−１と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）フェノキサチイン−２−イル）アミノ）アゼパン−１−カルボキシラート
MS(ESI m/z):591(M+H)
RT(min):1.50【１２２２】
６−（８−（アゼパン−４−イルアミノ）フェノキサチイン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):491(M+H)
RT(min):0.91【１２２３】
４−モルホリノ−６−（８−（（１−フェネチルアゼパン−４−イル）アミノ）フェノキサチイン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:10.87(1H,s),7.33-7.11(8H,m),6.65(1H,d,J=8.3Hz),6.55(1H,d,J=8.1Hz),6.36-6.32(2H,m),6.09(1H,s),5.48-5.42(1H,m),3.70-3.65(5H,m),3.26(4H,t,J=4.6Hz),2.68-2.58(6H,m),1.93-1.51(8H,m).
MS(ESI m/z):595(M+H)
RT(min):1.17【１２２４】
実施例４−６−３
【化４７３】
2015030057.tif 000568
実施例４−６−１（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（８−（（１−フェネチルピペラジン−３−イル）アミノ）フェノキサチイン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):581(M+H)
RT(min):1.16【１２２５】
実施例４−７
【化４７４】
2015030057.tif 000569
実施例１−２７と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（８−（（１−（４−メトキシフェネチル）アゼパン−４−イル）アミノ）フェノキサチイン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:10.87(1H,s),7.31(1H,dd,J=7.6,1.7Hz),7.24(1H,d,J=6.6Hz),7.16-7.08(3H,m),6.86-6.80(2H,m),6.68-6.62(1H,m),6.36-6.32(2H,m),6.10(1H,s),5.48-5.42(2H,m),3.72-3.60(8H,m),3.26(4H,t,J=5.4Hz),2.64-2.55(6H,m),1.93-1.53(8H,m).
MS(ESI m/z):625(M+H)
RT(min):1.16【１２２６】
実施例４−８−１
【化４７５】
2015030057.tif 000570
実施例１−４４−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（８−（（（５−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）フェノキサチイン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.22(1H,d,J=2.6Hz),8.21(1H,d,J=1.7Hz),7.25(1H,d,J=2.0Hz),7.22(1H,s),7.20(1H,s),7.07(1H,t,J=7.4Hz),6.85(1H,d,J=8.3Hz),6.37-6.32(2H,m),6.14(1H,d,J=2.3Hz),5.75(1H,d,J=2.3Hz),4.31(2H,s),3.85(3H,s),3.82(4H,t,J=5.0Hz),3.33(4H,t,J=4.8Hz).
MS(ESI m/z):515(M+H)
RT(min):1.01【１２２７】
実施例４−８−２〜４−８−２６
実施例４−８−１と同様にして、以下の化合物を得た。
【表９３】
2015030057.tif 000571
【１２２８】
【表９４】
2015030057.tif 000572
【１２２９】
【表９５】
2015030057.tif 000573
【１２３０】
実施例４−９
【化４７６】
2015030057.tif 000574
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）フェノキサチイン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて、実施例４−５(２)と同様にして、以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（８−（ピペリジン−４−イルアミノ）フェノキサチイン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):477(M+H)
RT(min):0.88【１２３１】
実施例４−１０
【化４７７】
2015030057.tif 000575
実施例１−４４−１と同様にして、以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（８−（（１−フェネチルピペリジン−４−イル）アミノ）フェノキサチイン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.33-7.27(2H,m),7.25-7.20(5H,m),7.07(1H,t,J=7.8Hz),6.87(1H,d,J=9.6Hz),6.39-6.35(2H,m),6.12(1H,d,J=2.3Hz),5.73(1H,d,J=2.3Hz),3.82(4H,t,J=5.0Hz),3.32(4H,t,J=5.0Hz),2.96(2H,d,J=11.6Hz),2.82(2H,dd,J=10.6,5.6Hz),2.61(2H,dd,J=10.2,5.6Hz),2.21(2H,t,J=10.4Hz),2.08-2.01(3H,brm),1.50(2H,t,J=11.1Hz).
MS(ESI m/z):581(M+H)
RT(min):1.14【１２３２】
実施例４−１１
【化４７８】
2015030057.tif 000576
（１）
実施例１−７−１（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
２−モルホリノ−Ｎ−（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）フェノキサチイン−２−イル）アセトアミド
MS(ESI m/z):521(M+H)
RT(min):0.85【１２３３】
（２）
参考例８（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（８−（（２−モルホリノエチル）アミノ）フェノキサチイン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):507(M+H)
RT(min):0.87【１２３４】
実施例４−１２
【化４７９】
2015030057.tif 000577
（１）
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）を用いて、参考例３（７）と同様にして、以下の化合物を得た。
４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−（フェノキサチイン−４−イル)ピリジン−４−イル）モルホリン【１２３５】
（２）
実施例１−５３（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（フェノキサチイン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):379(M+H)
RT(min):1.35【１２３６】
実施例５−１
【化４８０】
2015030057.tif 000578
（１）
１，３−ジヒドロキシ−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン(798mg)のアセトニトリル(20mL)溶液に、炭酸セシウム(1.60g)および２−（クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン(0.69mL)を加え、室温で17時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=1:0→9:1）で精製し、黄色油状の１−ヒドロキシ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン(258mg)を得た。
MS(ESI m/z):375(M+H)
RT(min):2.35【１２３７】
（２）
参考例８（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−９Ｈ−チオキサンテン−１−オール
MS(ESI m/z):359(M-H)
RT(min):2.12【１２３８】
（３）
氷冷下、実施例５−１（２）で得られた３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−９Ｈ−チオキサンテン−１−オール(220mg)のピリジン(3mL)溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.21mL)を加え、室温で17時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=1:0→9:1）で精製し、黄色油状の（３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−９Ｈ−チオキサンテン−１−イル）  トリフルオロメタンスルホナート(141mg)を得た。【１２３９】
（４）、（５）
参考例３（６）および参考例３（７）と同様にして、以下の化合物を得た。
トリメチル（２−（（（１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）オキシ）メトキシ）エチル）シラン【１２４０】
４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−（３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−９Ｈ−チオキサンテン−１−イル）ピリジン−４−イル）モルホリン
MS(ESI m/z):643(M+H)
RT(min):2.29【１２４１】
（６）
氷冷下、実施例５−１（５）で得られた４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−（３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−９Ｈ−チオキサンテン−１−イル）ピリジン−４−イル）モルホリン(46mg)および10%塩化水素／メタノール(3mL)を混合し、室温で15時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、10%アンモニア水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=9:1）で精製し、白色固体の６−（３−ヒドロキシ−９Ｈ−チオキサンテン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(1.8mg)を得た。
MS(ESI m/z):393(M+H)
RT(min):1.19【１２４２】
実施例５−２
【化４８１】
2015030057.tif 000579
（１）
４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−（３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−９Ｈ−チオキサンテン−１−イル）ピリジン−４−イル）モルホリン(49mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、1mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン(0.39mL)を加え、70℃で17時間撹拌した。さらに1mol/Lテトラブチルアンモニウムフロリド／テトラヒドロフラン(0.78mL)を加え、70℃で7時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=1:0→1:1）で精製し、白色固体の１−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−３−オール(16mg)を得た。
MS(ESI m/z):513(M+H)
RT(min):1.47【１２４３】
（２）
実施例５−２（１）で得られた１−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−３−オール(8mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(2.5mL)溶液に炭酸カリウム(11mg)および２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン臭化水素酸塩(8.3mg)を加え、70℃で15.5時間撹拌した。さらに炭酸カリウム(33mg)および２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン臭化水素酸塩(19mg)を加え、60℃で23時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣に、10%塩化水素／メタノール(3mL)を加え、50℃で5時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、10%アンモニア水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=9:1）で精製し、白色固体の６−（３−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−９Ｈ−チオキサンテン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(2.5mg)を得た。
MS(ESI m/z):492(M+H)
RT(min):1.02【１２４４】
実施例６
【化４８２】
2015030057.tif 000580
実施例１−４４−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（６−（（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):501(M+H)
RT(min):1.27【１２４５】
実施例７
【化４８３】
2015030057.tif 000581
（１）
４−（２−クロロ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシピリジン−４−イル）モルホリン(1.00g）、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン(720mg)および炭酸ナトリウム(633mg）の１，２−ジメトキシエタン(20mL)溶液に、水(5.0mL)およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）(21mg)を加え、2時間還流した。２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン(330mg)を加え、2.5時間還流した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=1:0→1:1）で精製し、褐色固体の２−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）アニリン(980mg)を得た。【１２４６】
（２）
実施例７（１）で得られた２−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）アニリン(970mg)のＮ−メチルピロリドン(20mL)溶液に２−ブロモ−５−ニトロ安息香酸メチル(773mg)、炭酸カリウム(411mg)およびヨウ化銅（Ｉ）(142mg)を加え、120℃で13時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、不溶物をろ去し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝1:0→49:1）で精製し、黄色油状のメチル  ２−（（２−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−５−ニトロベンゾアート(125mg)を得た。【１２４７】
（３）
実施例７（２）で得られたメチル  ２−（（２−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−５−ニトロベンゾアート(125mg)のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド(3.0mL)溶液にヨードメタン(27μL)および炭酸カリウム(61mg)を加え、100℃で2.5時間撹拌した。ヨウ化メチル(14μL)および炭酸カリウム(30mg)を加え、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=1:0→1:1）で精製し、黄色油状のメチル  ２−（（２−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）フェニル）（メチル）アミノ）−５−ニトロベンゾアート(90mg)を得た。【１２４８】
（４）
実施例７（３）で得られたメチル  ２−（（２−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）フェニル）（メチル）アミノ）−５−ニトロベンゾアート(90mg)にエタノール(5.0mL)および3mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL)を加え、1.5時間還流した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸および酢酸エチルを加え、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣に4.0mol/L塩化水素／１，４−ジオキサン(2.0mL)およびメタノール(2.0mL)を加え、60℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、メタノールを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、黄色固体の２−（メチル（２−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−５−ニトロ安息香酸の塩酸塩(62mg)を得た。【１２４９】
（５）
参考例８（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
１０−メチル−５−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−ニトロアクリジン−９（１０Ｈ）−オン【１２５０】
（６）
参考例８（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（１０−メチル−７−ニトロ−９，１０−ジヒドロアクリジン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン【１２５１】
（７）
参考例３（４）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−アミノ−１０−メチル−９，１０−ジヒドロアクリジン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン【１２５２】
（８）
実施例１−４４−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（（５−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−１０−メチル−９，１０−ジヒドロアクリジン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):510(M+H)
RT(min):0.98【１２５３】
実施例８−１
【化４８４】
2015030057.tif 000582
（１）
実施例１−２−１（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１，４−ジモルホリノ−１，４−ジオキソブタン−２−イル）カルバマート
MS(ESI m/z):372(M+H)
RT(min):0.89【１２５４】
（２）
実施例８−１（１）で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１，４−ジモルホリノ−１，４−ジオキソブタン−２−イル）カルバマート(1.3g）のテトラヒドロフラン(13mL)溶液に、1.0mol/Lボラン−テトラヒドロフラン錯体／テトラヒドロフラン溶液(17.5mL)を加え、80℃で3時間撹拌した。1mol/L塩酸(20mL)を加え、2時間撹拌し、減圧下で溶媒を留去し、（Ｒ）−１，４−ジモルホリノブタン−２−アミンの塩酸塩を得た。
MS(ESI m/z):244(M+H)
RT(min):0.19【１２５５】
（３）
参考例２３−６（７）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１，４−ジモルホリノブタン−２−イル）カルバマート
MS(ESI m/z):344(M+H)
RT(min):0.45【１２５６】
（４）
実施例１−４と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｒ）−１，４−ジモルホリノブタン−２−アミン
MS(ESI m/z):244(M+H)
RT(min):0.19【１２５７】
（５）
実施例１−５０−１と同様にして、以下の化合物を得た。
(Ｒ)−Ｎ−（１,４−ジモルホリノブタン−２−イル）−６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）チアントレン−２−アミン
MS(ESI m/z):756(M+H)
RT(min):1.12
（Ｒ）−６−（７−（（１，４−ジモルホリノブタン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):636(M+H)
RT(min):0.81【１２５８】
実施例８−２
【化４８５】
2015030057.tif 000583
（１）
クロトン酸  ｔｅｒｔ−ブチル(500mg)にモルホリン(5mL)を加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、100℃、0.5時間、2.45GHz、0−240W)した。再度、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、110℃、0.5時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝1:0→3:2）で精製し、無色油状物のｔｅｒｔ−ブチル  ３−モルホリノブタノアート(250mg)を得た。
MS(ESI m/z):230(M+H)
RT(min):0.65【１２５９】
（２）
実施例８−２（１）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ３−モルホリノブタノアート(250mg)および4mol/L塩化水素／１，４−ジオキサン(10mL)を混合し、室温で19.5時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、白色固体の３−モルホリノブタン酸の塩酸塩(200mg)を得た。
MS(ESI m/z):174(M+H)
RT(min):0.22【１２６０】
（３）
実施例１−２−１（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
３−モルホリノ−Ｎ−（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）ブタンアミド
MS(ESI m/z):565(M+H)
RT(min):0.90【１２６１】
（４）
参考例８（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−６−（７−（（３−モルホリノブチル）アミノ）チアントレン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):551(M+H)
RT(min):0.94【１２６２】
実施例８−３
【化４８６】
2015030057.tif 000584
実施例１−２−１（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
２−メチル−３−モルホリノ−Ｎ−（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）プロパンアミド
MS(ESI m/z):565(M+H)
RT(min):0.92【１２６３】
実施例８−４
【化４８７】
2015030057.tif 000585
参考例８（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（２−メチル−３−モルホリノプロピル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):551(M+H)
RT(min):0.96【１２６４】
実施例９−１
【化４８８】
2015030057.tif 000586
（１）
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（１−アジド−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):747(M+H)
RT(min):2.18【１２６５】
（２）
実施例９−１（１）で得られた６−（７−（（１−アジド−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(10mg)に1.0mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液(1.0mL)を加え、1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝1:0→17:3、ＮＨシリカ）で精製し、６−（７−（（１−アジド−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(8.9mg)を得た。
MS(ESI m/z):509(M+H)
RT(min):1.19【１２６６】
（３）
実施例１−５９−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
３−アジド−２−（（６−（６−（（メチルスルホニル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）プロピル  メタンスルホナート
MS(ESI m/z):665(M+H)
RT(min):1.65【１２６７】
（４）
実施例９−１（３）で得られた３−アジド−２−（（６−（６−（（メチルスルホニル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）プロピル  メタンスルホナート(11mg)にモルホリン(1.0mL)を加え、100℃で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝95:5、ＮＨシリカ）および分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝98:2）で精製し、６−（７−（（１−アジド−３−モルホリノプロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン(1.9mg)を得た。
MS(ESI m/z):578(M+H)
RT(min):0.98【１２６８】
実施例９−２
【化４８９】
2015030057.tif 000587
（１）
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）ブタンニトリル
MS(ESI m/z):731(M+H)
RT(min):2.01【１２６９】
（２）
実施例９−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
４−ヒドロキシ−３−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）ブタンニトリル
MS(ESI m/z):493(M+H)
RT(min):1.08【１２７０】
（３）
実施例１−５９−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
３−シアノ−２−（（６−（６−（（メチルスルホニル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）プロピル  メタンスルホナート
MS(ESI m/z):649(M+H)
RT(min):1.53【１２７１】
（４）
実施例９−１（４）と同様にして、以下の化合物を得た。
４−モルホリノ−３−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）ブタンニトリル
MS(ESI m/z):562(M+H)
RT(min):0.91【１２７２】
実施例９−３
【化４９０】
2015030057.tif 000588
（１）
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  （３−クロロ−２−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）プロピル）カルバマート
MS(ESI m/z):601(M+H)
RT(min):1.50【１２７３】
（２）
実施例９−１（４）と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  （３−モルホリノ−２−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）プロピル）カルバマート
MS(ESI m/z):652(M+H)
RT(min):1.03【１２７４】
（３）
実施例９−３（２）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （３−モルホリノ−２−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）プロピル）カルバマート(17mg)のメタノール(1.0mL)溶液に12mol/L塩酸(0.5mL)を加え、室温で2時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、６−（７−（（１−アミノ−３−モルホリノプロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩(13mg)を得た。
MS(ESI m/z):552(M+H)
RT(min):0.79【１２７５】
（４）
実施例１−５２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（１−（ジメチルアミノ）−３−モルホリノプロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):580(M+H)
RT(min):0.83【１２７６】
実施例１０−１
【化４９１】
2015030057.tif 000589
（１）
実施例１−５０−１（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（光学活性体Ａ）
MS(ESI m/z):820(M+H)
RT(min):1.92【１２７７】
（２）
参考例１８（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（（５−メチルピリジン−２−イル）（（Ｒ）−モルホリン−２−イル）メチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（光学活性体Ａ）
MS(ESI m/z):600(M+H)
RT(min):0.96【１２７８】
（３）
実施例１０−１（２）で得られた６−（７−（（（５−メチルピリジン−２−イル）（（Ｒ）−モルホリン−２−イル）メチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（光学活性体Ａ）(7.6mg)およびトリエチルアミン(3.5μL)のテトラヒドロフラン(0.2mL)溶液にクロロアセチルクロリド(1μL)を加え、0.5時間撹拌した。反応混合物にメタノ−ルを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝100:0→98:2、ＮＨシリカ）で精製し、６−（７−（（（（Ｒ）−４−（２−クロロアセチル）モルホリン−２−イル）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（光学活性体Ａ）(2.9mg)を得た。
MS(ESI m/z):676(M+H)
RT(min):1.17【１２７９】
（４）
実施例１０−１（３）で得られた６−（７−（（（（Ｒ）−４−（２−クロロアセチル）モルホリン−２−イル）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（光学活性体Ａ）(2.9mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.1mL)溶液に2mol/Lジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液(0.1mL)を加え、60℃で15分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝100:0→98:2、ＮＨシリカ）で精製し、６−（７−（（（（Ｒ）−４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）モルホリン−２−イル）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（光学活性体Ａ）(0.5mg)を得た。
MS(ESI m/z):685(M+H)
RT(min):0.97【１２８０】
実施例１０−２
【化４９２】
2015030057.tif 000590
実施例１−３４−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（（（Ｒ）−４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）モルホリン−２−イル）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（光学活性体Ａ）
MS(ESI m/z):671(M+H)
RT(min):0.99【１２８１】
実施例１０−３−１〜１０−３−６
実施例１−５６−１と同様にして、以下の化合物を得た。
【表９６】
2015030057.tif 000591
【１２８２】
実施例１０−４−１
【化４９３】
2015030057.tif 000592
（１）
実施例１−５０−１（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  （３−（（６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）−３−（５−メチルピリジン−２−イル）プロピル）（メチル）カルバマート（光学活性体Ａ）
MS(ESI m/z):792(M+H)
RT(min):1.87【１２８３】
（２）
参考例１８（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（３−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリジン−２−イル）プロピル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（光学活性体Ａ）
MS(ESI m/z):572(M+H)
RT(min):0.95【１２８４】
（３）
実施例１−５７−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（３−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−１−（５−メチルピリジン−２−イル）プロピル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（光学活性体Ａ）
MS(ESI m/z):616(M+H)
RT(min):0.97
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δ:8.63(1H,brs),8.34(1H,s),7.52(1H,t,J=4.6Hz),7.44(1H,dd,J=7.9,2.0Hz),7.24(2H,d,J=4.6Hz),7.20(1H,d,J=7.9Hz),7.10(1H,d,J=7.9Hz),6.70(1H,d,J=2.6Hz),6.40(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),6.03(1H,brs),5.95(1H,d,J=2.0Hz),5.71(1H,d,J=2.6Hz),4.63(1H,t,J=5.6Hz),3.81(4H,t,J=4.8Hz),3.65-3.59(2H,m),3.31(4H,t,J=4.8Hz),2.62-2.29(10H,m),2.17-2.12(1H,m),1.92-1.88(1H,m),1.63(1H,brs).【１２８５】
実施例１０−４−２
【化４９４】
2015030057.tif 000593
実施例１０−４−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（３−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロピル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（光学活性体Ａ）
MS(ESI m/z):617(M+H)
RT(min):0.93【１２８６】
実施例１０−５−１
【化４９５】
2015030057.tif 000594
【１２８７】
（１）
実施例１０−４−１（２）で得られた６−（７−（（３−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリジン−２−イル）プロピル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（光学活性体Ａ）(17mg)、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン(3.4mg)、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(11mg)、ピリジン(3μL)、クロロホルム(2mL)、テトラヒドロフラン(0.1mL)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.1mL)の混合物を室温で7時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=100:0→98:2、ＮＨシリカ）で精製し、２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド（光学活性体Ａ）(16mg)を得た。
MS(ESI m/z):657(M+H)
RT(min):0.93【１２８８】
（２）
実施例１−３４−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−１−（５−メチルピリジン−２−イル）プロピル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（光学活性体Ａ）
MS(ESI m/z):643(M+H)
RT(min):1.06【１２８９】
実施例１０−５−２
【化４９６】
2015030057.tif 000595
実施例１０−５−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（３−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−１−（５−メチルピリジン−２−イル）プロピル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（光学活性体Ａ）
MS(ESI m/z):657(M+H)
RT(min):0.99【１２９０】
実施例１０−６
【化４９７】
2015030057.tif 000596
（１）
４−（２−（８−ヨードフェノキサチイン−４−イル）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−４−イル）モルホリン(490mg)、（Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシプロパン−１−オール(107mg)、炭酸セシウム(1.27g)、ヨウ化銅（I）(150mg)および２−イソブチリルシクロヘキサノン(400mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を、窒素雰囲気下、80℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝4:1→0:1）で精製し、（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）フェノキサチイン−２−イル）アミノ）プロパン−１−オール(250mg)を得た。
MS(ESI m/z):602(M+H)
RT(min):2.03【１２９１】
（２）
実施例１０−６（１）で得られた（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）フェノキサチイン−２−イル）アミノ）プロパン−１−オール(250mg)およびトリエチルアミン(87μL)のジクロロメタン(2mL)混合液に、メタンスルホニルクロリド(35μL)を0℃で加え、20分間撹拌した。溶媒を留去した後、この残渣にモルホリン(3mL)を加え、1.5時間加熱還流した。溶媒を留去した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝2:1）で精製し、（Ｓ）−Ｎ−（１−メトキシ−３−モルホリノプロパン−２−イル）−６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）フェノキサチイン−２−アミン(245mg)を得た。
MS(ESI m/z):671(M+H)
RT(min):1.22【１２９２】
（３）
参考例１８（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｓ）−６−（８−（（１−メトキシ−３−モルホリノプロパン−２−イル）アミノ）フェノキサチイン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):551(M+H)
RT(min):0.95【１２９３】
実施例１０−７
【化４９８】
2015030057.tif 000597
実施例１−５０−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（８−（（３−（ジメチルアミノ）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロピル）アミノ）フェノキサチイン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（光学活性体Ａ）
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δ:8.77(1H,brs),8.47(1H,d,J=1.3Hz),8.41(1H,s),7.22-7.18(2H,m),7.05(1H,t,J=7.6Hz),6.80(1H,d,J=9.2Hz),6.30-6.30(2H,m),6.10(1H,d,J=2.6Hz),5.96(1H,brs),5.72(1H,d,J=2.6Hz),4.58-4.50(1H,m),3.81(4H,t,J=4.8Hz),3.31(4H,t,J=4.8Hz),2.55(3H,s),2.41-2.31(2H,m),2.26(6H,s),2.01-1.90(2H,m).
MS(ESI m/z):571(M+H)
RT(min):0.95【１２９４】
実施例１０−８
【化４９９】
2015030057.tif 000598
（１）
実施例１−４８−１（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
Ｎ１−（６−ブロモチアントレン−２−イル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン（光学活性体Ａ）
MS(ESI m/z):488(M+H)
RT(min):1.38【１２９５】
（２）
実施例１０−８（１）で得られたＮ１−（６−ブロモチアントレン−２−イル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン（光学活性体Ａ）(20mg)の１，４−ジオキサン(0.2mL)溶液にビスピナコラートジボロン(21mg)、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（II）  メタンスルホナート錯体(1.7mg)および酢酸カリウム(12mg)を加え、窒素気流下、90℃で2時間撹拌した。反応混合物に、２−クロロ−６−モルホリノ−４Ｈ−ピラン−４−オン(13mg)、炭酸カリウム(17mg)および水(40μL)を加え、100℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、クロロホルムを加えて、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=100:0→98:2、ＮＨシリカ)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=95:5→80:20）で順次精製し、２−（７−（（３−（ジメチルアミノ）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロピル）アミノ）チアントレン−１−イル）−６−モルホリノ−４Ｈ−ピラン−４−オン（光学活性体Ａ）(13mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δ:8.47(1H,d,J=1.3Hz),8.40(1H,s),7.59(1H,dd,J=7.6,1.7Hz),7.34(1H,dd,J=7.6,1.7Hz),7.31-7.24(1H,m),7.14(1H,d,J=7.9Hz),6.72(1H,d,J=2.6Hz),6.44(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),6.27(1H,d,J=2.0Hz),6.09(1H,brs),5.50(1H,d,J=1.3Hz),4.59(1H,t,J=6.3Hz),3.80(4H,t,J=4.6Hz),3.42(4H,t,J=4.6Hz),2.67-2.50(5H,m),2.40(6H,s),2.21-2.03(2H,m).
MS(ESI m/z):588(M+H)
RT(min):0.98【１２９６】
実施例１０−９
【化５００】
2015030057.tif 000599
実施例１０−８と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（８−（（３−（ジメチルアミノ）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロピル）アミノ）フェノキサチイン−４−イル）−６−モルホリノ−４Ｈ−ピラン−４−オン（光学活性体Ａ）
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δ:8.48(1H,d,J=1.3Hz),8.41(1H,s),7.30(1H,dd,J=7.6,1.7Hz),7.19(1H,dd,J=7.9,1.3Hz),7.05(1H,t,J=7.6Hz),6.81(1H,d,J=9.2Hz),6.65(1H,d,J=2.0Hz),6.35-6.28(2H,m),5.77(1H,brs),5.47(1H,d,J=2.0Hz),4.54(1H,t,J=6.6Hz),3.79(4H,t,J=5.0Hz),3.39(4H,t,J=5.0Hz),2.62-2.48(5H,m),2.36(6H,s),2.13-1.99(2H,m).
MS(ESI m/z):572(M+H)
RT(min):0.98【１２９７】
実施例１１−１
【化５０１】
2015030057.tif 000600
【１２９８】
（１）
実施例１−４６−１（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
ベンジル  ３−（（６−ブロモチアントレン−２−イル）アミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（ラセミ混合物）
MS(ESI m/z):531(M+H)
RT(min):1.91【１２９９】
（２）
実施例１−４６−１（４）と同様にして、以下の化合物を得た。
ベンジル  ３−ヒドロキシ−４−（（６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（ラセミ混合物）
MS(ESI m/z):749(M+H)
RT(min):1.79【１３００】
（３）
参考例２２−２４−１（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
ベンジル  ３−（（６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート（ラセミ混合物）
MS(ESI m/z):827(M+H)
RT(min):1.87【１３０１】
（４）
実施例１−４６−１（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
ベンジル  ３−（（６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）−４−モルホリノピロリジン−１−カルボキシラート（ラセミ混合物）
MS(ESI m/z):818(M+H)
RT(min):1.65【１３０２】
（５）
参考例１８（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
ベンジル  ３−モルホリノ−４−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（ラセミ混合物）
MS(ESI m/z):698(M+H)
RT(min):1.19【１３０３】
実施例１１−２
【化５０２】
2015030057.tif 000601
（１）
実施例１１−１で得られたベンジル  ３−モルホリノ−４−（（６−（４−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（ラセミ混合物）(5mg)に30％臭化水素酢酸溶液(100μL)を加え、0.5時間撹拌した。得られた反応混合物は、精製せず、次の反応に使用した。【１３０４】
（２）
実施例１−５２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（１−メチル−４−モルホリノピロリジン−３−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（ラセミ混合物）
MS(ESI m/z):578(M+H)
RT(min):0.90【１３０５】
実施例１１−３
【化５０３】
2015030057.tif 000602
実施例１０−８（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｓ）−２−（７−（（１−メトキシ−３−モルホリノプロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−６−モルホリノ−４Ｈ−ピラン−４−オン
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.63(1H,dd,J=7.6,1.7Hz),7.36-7.31(2H,m),7.21(1H,d,J=7.9Hz),6.84(1H,d,J=2.6Hz),6.55(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),6.30(1H,d,J=2.0Hz),5.52(1H,d,J=2.0Hz),3.85-3.78(4H,m),3.71-3.64(5H,m),3.57-3.51(2H,m),3.47-3.41(5H,m),3.36(3H,s),2.54(2H,d,J=6.6Hz),2.49-2.42(4H,m).
MS(ESI m/z):568(M+H)
RT(min):1.01【１３０６】
実施例１１−４
【化５０４】
2015030057.tif 000603
（１）
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−ブロモ−Ｎ−（１−ブロモプロパン−２−イル）チアントレン−２−アミン
MS(ESI m/z):432(M+H)
RT(min):2.17【１３０７】
（２）
実施例１−７−３と同様にして、以下の化合物を得た。
６−ブロモ−Ｎ−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）チアントレン−２−アミン
MS(ESI m/z):452(M+H)
RT(min):1.38【１３０８】
（３）
実施例１０−８（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（７−（（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）アミノ）チアントレン−１−イル）−６−モルホリノ−４Ｈ−ピラン−４−オン
MS(ESI m/z):551(M+H)
RT(min):1.14【１３０９】
実施例１２−１
【化５０５】
2015030057.tif 000604
（１）
実施例１−５０−１（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（（６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（光学活性体Ａ）
MS(ESI m/z):818(M+H)
RT(min):1.97【１３１０】
（２）
参考例１８（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（１−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（光学活性体Ａ）
MS(ESI m/z):598(M+H)
RT(min):1.02【１３１１】
実施例１２−２
【化５０６】
2015030057.tif 000605
（１）
実施例１２−１（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（（６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）チアントレン−２−イル）アミノ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（光学活性体Ｂ）
MS(ESI m/z):819(M+H)
RT(min):2.01【１３１２】
（２）
実施例１２−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（１−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（光学活性体Ｂ）
MS(ESI m/z):598(M+H)
RT(min):0.96【１３１３】
（３）
実施例１−５２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（１−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（光学活性体Ｂ）
MS(ESI m/z):612(M+H)
RT(min):1.01【１３１４】
実施例１２−３
【化５０７】
2015030057.tif 000606
実施例１−１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（４−（ジメチルアミノ）−２−（５−メチルピラジン−２−イル）ブチル）アミノ）チアントレン−１−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):601(M+H)
RT(min):0.95【１３１５】
実施例１２−４
【化５０８】
2015030057.tif 000607
（１）
実施例１２−１（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
Ｎ１−（５−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン（光学活性体Ａ）
MS(ESI m/z):673(M+H)
RT(min):1.21【１３１６】
（２）
実施例１２−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
６−（７−（（３−（ジメチルアミノ）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロピル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン（光学活性体Ａ）
MS(ESI m/z):553(M+H)
RT(min):0.92【１３１７】
実施例１２−５
【化５０９】
2015030057.tif 000608
（１）
実施例１２−１（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｓ）−３−メトキシ−２−（（５−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）アミノ）プロパン−１−オール
MS(ESI m/z):584(M+H)
RT(min):1.20【１３１８】
（２）
実施例１２−１（２）同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｓ）−６−（７−（（１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):464(M+H)
RT(min):0.93【１３１９】
（３）
実施例１−４２−１（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｒ）−６−（７−（（１−ブロモ−３−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):528(M+H)
RT(min):1.39【１３２０】
（４）
実施例１−７−３と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｓ）−６−（７−（（１−メトキシ−３−モルホリノプロパン−２−イル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−４−モルホリノピリジン−２（１Ｈ）−オン
MS(ESI m/z):533(M+H)
RT(min):0.93【１３２１】
実施例１２−６
【化５１０】
2015030057.tif 000609
（１）
参考例３（４）と同様にして、以下の化合物を得た。
５−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−２−アミン
MS(ESI m/z):278(M+H)
RT(min):1.12【１３２２】
（２）
参考例６と同様にして、以下の化合物を得た。
５−ブロモ−２−ヨード−９Ｈ−キサンテン
MS(ESI m/z):389(M+H)
RT(min):2.20【１３２３】
（３）
実施例１２−１（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
Ｎ１−（５−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−２−イル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン（光学活性体Ａ）
MS(ESI m/z):455(M+H)
RT(min):1.22【１３２４】
（４）
実施例１０−８（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（７−（（３−（ジメチルアミノ）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロピル）アミノ）−９Ｈ−キサンテン−４−イル）−６−モルホリノ−４Ｈ−ピラン−４−オン（光学活性体Ａ）
MS(ESI m/z):554(M+H)
RT(min):0.93
【産業上の利用可能性】
【１３２５】
本発明の新規なモルホリン誘導体またはその塩は、優れたＡＴＭ阻害活性を有し、ＡＴＭが関与する疾患の処置剤として有用である。また、本発明の新規なモルホリン誘導体またはその塩は、電離放射線またはそれに類似する作用を有する抗がん剤に対する感受性増強剤として有用である。【１３２６】
２０１３年８月２９日に出願された日本国特許出願２０１３−１７７９３４号の開示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、および技術規格は、個々の文献、特許出願、および技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成28年11月14日(2016.11.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１Ａ］で表される、モルホリン誘導体またはその塩。
【化１】
2015030057.tif 000618
式中、
環Ａは、一般式［Ｉ］で表される環または一般式［ＩＩ］で表される環を示し；
【化２】
2015030057.tif 000619
【化３】
2015030057.tif 000620
＊は、結合位置を示し；
Ｚ２は、ＣＨまたはＮを示し；
Ｚ１は、ＣＲ６またはＮを示し；
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基を示し；
Ｘ１は、ＣＨＲ７、ＣＨＲ８―ＣＨＲ９、ＯまたはＳを示し；
Ｒ７は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；
Ｒ８は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；
Ｒ９は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；
Ｒ８が結合する炭素原子は、Ｒ１およびＲ２を有する環に結合するものとし；
Ｘ２は、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０を示し；
Ｒ１０は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基または置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環式基またはＮＲａＲｂを示し；
ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基を示し；
ただし、環Ａが、一般式［ＩＩ］で表される環であるとき、Ｒ４は、ＮＲａ１Ｒｂ１を示し；
Ｒａ１は、水素原子、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリール基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリールＣ１−６アルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式基または置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基を示し；
Ｒｂ１は、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリール基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリールＣ１−６アルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式基または置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基を示し；
置換基群ｆにおいて、
ＲｃおよびＲｄは、同一または異なって、水素原子、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基または置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基を示し；またはＲｃおよびＲｄは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい環状アミノ基を形成してもよく；
ＲｅおよびＲｆは、同一または異なって、水素原子、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基または置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基を示し；またはＲｅおよびＲｆは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい環状アミノ基を形成してもよく；
置換基群ｅにおいて、
ＲｇおよびＲｈは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基を示し；またはＲｇおよびＲｈは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成してもよい。
<置換基群ｆ＞
重水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、保護基を有していてもよいアミノ基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリール基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリールＣ１−６アルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアシル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式オキシ基、ＣＯＮＲｃＲｄ、ＮＨＣＯＮＲｅＲｆ
＜置換基群ｄ＞
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、保護基を有していてもよいアミノ基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリール基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアシル基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式オキシ基
＜置換基群ｅ＞
ハロゲン原子、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ＣＯＮＲｇＲｈ
【請求項２】
モルホリン誘導体が、一般式［１］で表される、請求項１に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【化４】
2015030057.tif 000621
式中、
Ｚ１は、ＣＲ６またはＮを示し；
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基を示し；
Ｚ２は、ＣＨまたはＮを示し；
Ｘ１は、ＣＨＲ７、ＣＨＲ８―ＣＨＲ９、ＯまたはＳを示し；
Ｒ７は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；
Ｒ８は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；
Ｒ９は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；
Ｒ８が結合する炭素原子は、Ｒ１およびＲ２を有する環に結合するものとし；
Ｘ２は、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０を示し；
Ｒ１０は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基または置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環式基またはＮＲａＲｂで表される基を示し；
ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基を示す。
【請求項３】
Ｚ１が、ＣＨである、請求項１または請求項２に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【請求項４】
Ｘ１が、ＣＨ２またはＳである、請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【請求項５】
Ｘ２が、ＯまたはＳである、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、水素原子であり；Ｒ２が、水素原子である、請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【請求項７】
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４またはＲ５の一方が、ＮＲａＲｂであり；
Ｒ４またはＲ５の他方が、水素原子であり；
ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基を示す、請求項２〜請求項６のいずれか一項に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【請求項８】
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、ＮＲａＲｂであり；
ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基を示し；
Ｒ５が、水素原子である、請求項２〜請求項７のいずれか一項に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【請求項９】
Ｒａが、水素原子であり；
Ｒｂが、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリールＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基である、請求項２〜請求項８のいずれか一項に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【請求項１０】
Ｒａが、水素原子であり；
Ｒｂが、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基である、請求項２〜請求項９のいずれか一項に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【請求項１１】
モルホリン誘導体が、一般式［１α］で表される、請求項１に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【化５】
2015030057.tif 000622
式中、
Ｘ１ａは、ＣＨＲ７、ＯまたはＳを示し；
Ｒ７は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；
Ｘ２は、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０を示し；
Ｒ１０は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；
ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基を示す。
【請求項１２】
Ｘ１ａが、ＣＨ２またはＳである、請求項１１に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【請求項１３】
Ｘ２が、ＯまたはＳである、請求項１１または請求項１２に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【請求項１４】
Ｒａが、水素原子であり；
Ｒｂが、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリールＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基である、請求項１１〜請求項１３のいずれか一項に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【請求項１５】
Ｒａが、水素原子であり；
Ｒｂが、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基である、請求項１１〜請求項１４のいずれか一項に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【請求項１６】
モルホリン誘導体が、一般式［１β］で表される、請求項１に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【化６】
2015030057.tif 000623
式中、
Ｘ１ａは、ＣＨＲ７、ＯまたはＳを示し；
Ｒ７は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；
Ｘ２は、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０を示し；
Ｒ１０は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；
Ｒａ１は、水素原子、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリール基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリールＣ１−６アルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式基または置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基を示し；
Ｒｂ１は、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリール基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリールＣ１−６アルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式基または置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基を示し；
置換基群ｆにおいて、
ＲｃおよびＲｄは、同一または異なって、水素原子、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基または置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基を示し；またはＲｃおよびＲｄは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい環状アミノ基を形成してもよく；
ＲｅおよびＲｆは、同一または異なって、水素原子、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基または置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基を示し；またはＲｅおよびＲｆは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい環状アミノ基を形成してもよく；
置換基群ｅにおいて、
ＲｇおよびＲｈは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基を示し；またはＲｇおよびＲｈは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成してもよい。
<置換基群ｆ＞
重水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、保護基を有していてもよいアミノ基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリール基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリールＣ１−６アルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアシル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基、置換基群ｄから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式オキシ基、ＣＯＮＲｃＲｄ、ＮＨＣＯＮＲｅＲｆ
＜置換基群ｄ＞
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、保護基を有していてもよいアミノ基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリール基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアシル基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式基、置換基群ｅから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式オキシ基
＜置換基群ｅ＞
ハロゲン原子、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ＣＯＮＲｇＲｈ
【請求項１７】
Ｘ１ａが、ＣＨ２またはＳである、請求項１６に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【請求項１８】
Ｘ２が、ＯまたはＳである、請求項１６または請求項１７に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【請求項１９】
Ｒａ１が、水素原子であり；
Ｒｂ１が、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリールＣ１−６アルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式基または置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基である、請求項１６〜請求項１８のいずれか一項に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【請求項２０】
Ｒａ１が、水素原子であり；
Ｒｂ１が、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式基または置換基群ｆから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい複素環式Ｃ１−８アルキル基である、請求項１６〜請求項１９のいずれか一項に記載のモルホリン誘導体またはその塩。
【請求項２１】
請求項１〜請求項２０のいずれか一項に記載のモルホリン誘導体またはその塩を含有する医薬組成物。
【請求項２２】
ＡＴＭを阻害することにより効果を示す疾患の処置剤である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
レトロウイルス感染に起因する疾患またはがんの処置剤である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
電離放射線またはそれに類似する作用を有する抗がん剤の感受性増強剤である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2015030057.tif 000624
2015030057.tif 000625
2015030057.tif 000626
2015030057.tif 000627
2015030057.tif 000628
2015030057.tif 000629