(57)【要約】  支持体と、該支持体の少なくとも片面上に配置された、薬物及び粘着剤を含有する粘着剤層と、を備える貼付剤であって、前記薬物は、ナルフラフィンのフリー体又はその塩を含み、前記粘着剤は、スチレンブロックコポリマー系粘着剤、ポリイソブチレン系粘着剤及びシリコーン系粘着剤から選ばれる少なくとも１種である、貼付剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体と、該支持体の少なくとも片面上に配置された、薬物及び粘着剤を含有する粘着剤層と、を備える貼付剤であって、
前記薬物は、ナルフラフィンのフリー体又はその塩を含み、前記粘着剤は、スチレンブロックコポリマー系粘着剤、ポリイソブチレン系粘着剤及びシリコーン系粘着剤から選ばれる少なくとも１種である、貼付剤。
【請求項２】
前記薬物は、ナルフラフィンとして、ナルフラフィンのフリー体のみ、又は、ナルフラフィンのフリー体及びその塩、を含む、請求項１に記載の貼付剤。
【請求項３】
前記粘着剤層は、ナルフラフィンのフリー体を前記粘着剤と混合させて得られたものであるか、又はナルフラフィンの塩を脱塩剤とともに前記粘着剤と混合させて得られたものである、請求項１又は２に記載の貼付剤。
【請求項４】
前記脱塩剤は、酢酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムから選ばれる少なくとも１種である、請求項３に記載の貼付剤。
【請求項５】
前記脱塩剤は、酢酸ナトリウムである、請求項３又は４に記載の貼付剤。
【請求項６】
前記脱塩剤は、ナルフラフィンの塩１モルに対し、０．３〜５モルである、請求項３〜５のいずれか一項に記載の貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液透析患者における掻痒症は、炎症を伴わない全身性の強い痒みを誘発し、夜間の睡眠が十分に取れないなどの理由で患者のＱＯＬが大きく損なわれる疾患である。掻痒症の改善に使用される化合物として、κ型オピオイド受容体作動性化合物であるナルフラフィン塩酸塩が知られている（例えば、特許文献１等を参照。）。ナルフラフィン塩酸塩は、経口剤として、血液透析に伴う難治性の掻痒症に対して処方される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特許第２５２５５５２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
一方で、重度の透析患者においては飲水制限が設けられる場合があり、服薬に際し水分摂取を必要としない製剤の開発が急務である。このような透析患者に対する服薬コンプライアンスを向上させるために、軟膏剤が検討されている。【０００５】
しかしながら、ナルフラフィンの遊離塩基（フリー体）又はその塩酸塩を含有する液剤や軟膏剤を調製したところ、製剤安定性が悪いことを本発明者らは見出した。【０００６】
そこで、本発明は、優れた製剤安定性を発揮するナルフラフィン含有製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、支持体と、該支持体の少なくとも片面上に配置された、薬物及び粘着剤を含有する粘着剤層と、を備える貼付剤であって、薬物は、ナルフラフィンのフリー体又はその塩を含み、粘着剤は、スチレンブロックコポリマー系粘着剤、ポリイソブチレン系粘着剤及びシリコーン系粘着剤から選ばれる少なくとも１種である、貼付剤を提供する。【０００８】
このような貼付剤とすることにより、優れた製剤安定性が発揮されるばかりでなく、透析患者に対する服薬コンプライアンスを向上させることができる。さらに、血中濃度を一定に保つことができることからＱＯＬを向上させるメリットもある。【０００９】
薬物は、ナルフラフィンとして、ナルフラフィンのフリー体のみ、又は、ナルフラフィンのフリー体及びその塩、を含むことが好ましい。このような薬物を含有する粘着剤層は、より優れた製剤安定性を発揮し得る。【００１０】
粘着剤層は、ナルフラフィンのフリー体を粘着剤と混合させて得られたものであってもよいし、ナルフラフィンの塩を脱塩剤とともに粘着剤と混合させて得られたものであってもよい。【００１１】
ナルフラフィンの塩を脱塩剤とともに粘着剤と混合させる場合は、製剤化までは取り扱い性において優れる塩の形で存在させ、製剤中で脱塩剤によってフリー体に変換させることから、より効率的に製剤の調製が可能となる。【００１２】
脱塩剤は、酢酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムから選ばれる少なくとも１種であることが好ましく、特に酢酸ナトリウムであることがより好ましい。また、脱塩剤の含有量は、ナルフラフィンの塩１モルに対し、０．３〜５モルであることが好ましい。このような貼付剤とすることにより、ナルフラフィンの塩のうちの少なくとも一部が製剤中でフリー体に変換され、より製剤安定性が向上し得る。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、優れた製剤安定性を発揮するナルフラフィン含有製剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明するが、本発明はこれら実施形態に何ら限定されるものではない。
【００１５】
本実施形態に係る貼付剤は、支持体と、該支持体の少なくとも片面上に配置された、薬物及び粘着剤を含有する粘着剤層（薬物含有粘着剤層）と、を備える貼付剤であって、薬物は、ナルフラフィンのフリー体又はその塩を含み、粘着剤は、スチレンブロックコポリマー系粘着剤、ポリイソブチレン系粘着剤及びシリコーン系粘着剤から選ばれる少なくとも１種である。
【００１６】
支持体としては、通常貼付剤に使用できる伸縮性又は非伸縮性のものが用いられる。具体的には、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン等の合成樹脂で形成された、フィルム若しくはシート又はこれらの積層体、多孔質膜、発泡体、織布及び不織布、或いは紙材等を好適に用いることができる。
【００１７】
薬物含有粘着剤層は、スチレンブロックコポリマー系粘着剤、ポリイソブチレン系粘着剤及びシリコーン系粘着剤から選ばれる少なくとも１種を含有する。これらの粘着剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。２種以上を併用して用いる粘着剤としては、スチレンブロックコポリマー系粘着剤及びポリイソブチレン系粘着剤を組み合わせる態様等が挙げられる。
【００１８】
スチレンブロックコポリマー系粘着剤とは、スチレンブロックコポリマーに粘着付与剤等を添加し粘着性を付与したものである。スチレンブロックコポリマー系粘着剤としては、例えば、スチレン−イソプレン−スチレン（ＳＩＳ）系粘着剤、スチレン−ブタジエン−スチレン（ＳＢＳ）系粘着剤、スチレン−エチレンブチレン−スチレン（ＳＥＢＳ）系粘着剤又はスチレン−エチレンプロピレン−スチレン（ＳＥＰＳ）系粘着剤等が挙げられる。
【００１９】
粘着付与剤としては、例えば、エステルガム（荒川化学工業社製、商品名）、ハリエスター（ハリマ化成社製、商品名）、ペンタリン（イーストマンケミカル社製、商品名）、フォーラル（イーストマンケミカル社製、商品名）等のロジン系樹脂、ＹＳレジン（ヤスハラケミカル社製、商品名）、ピコライト（ルースアンドディルワース社製、商品名）等のテルペン系樹脂、アルコン（荒川化学工業社製、商品名）、リガレッツ（イーストマンケミカル社製、商品名）、ピコラスチック（イーストマンケミカル社製、商品名）、エスコレッツ（エクソン社製、商品名）、ウイングタック（グッドイヤー社製、商品名）、クイントン（日本ゼオン社製、商品名）等の石油樹脂、フェノール系樹脂、キシレン系樹脂等が使用可能である。
【００２０】
これらの粘着付与剤は、１種を単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、粘着付与剤の含有量は、貼付剤の十分な粘着力及び剥離時の局所刺激性を考慮し、当業者が適宜設定することが可能である。このような観点から、粘着付与剤の含有量の上限は、粘着剤層の全質量を基準として、例えば１０質量％以上であることが好ましく、１５質量％以上であることがさらに好ましく、２０質量％以上であることが特に好ましい。一方、粘着付与剤の含有量の下限は、粘着剤層の全質量を基準として、例えば９０質量％以下であることが好ましく、７０質量％以下であることがさらに好ましく、６０質量％以下であることが特に好ましい。粘着付与剤の含有量は、粘着剤層の全質量を基準として１０〜９０質量％であることが好ましく、１５〜７０質量％であることがさらに好ましく、２０〜６０質量％であることが特に好ましい。
【００２１】
ポリイソブチレン系粘着剤とは、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）に可塑剤等を添加し粘着性を付与したものである。
【００２２】
可塑剤としては、例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル及び芳香族系プロセスオイル等の石油系オイル、オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油及びラッカセイ油等の植物系オイル、ジブチルフタレート及びジオクチルフタレート等の二塩基酸エステル、ポリブテン及び液状イソプレンゴム等の液状ゴム、スクワラン、スクワレン、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール等が挙げられる。これらは１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。可塑剤としては、特に流動パラフィン、ポリブテンが好ましい。
【００２３】
薬物含有粘着剤層中の可塑剤の含有量は、粘着剤としての十分な粘着力の維持を考慮し、当業者が適宜調整することができる。このような観点から、可塑剤の含有量の上限は、薬物含有粘着剤層の全質量を基準として、例えば１質量％以上であることが好ましく、２質量％以上であることがより好ましく、３質量％以上であることが特に好ましい。一方、可塑剤の含有量の下限は、例えば６０質量％以下であることが好ましく、５０質量％以下であることがより好ましく、４０質量％以下であることがさらに好ましく、２０質量％以下であることが特に好ましい。可塑剤の含有量は、薬物含有粘着剤層の全質量を基準として１〜６０質量％であることが好ましく、２〜５０質量％であることがより好ましく、３〜４０質量％であることがさらに好ましく、３〜２０質量％であることが特に好ましい。
【００２４】
シリコーン系粘着剤とは、ジメチルポリシロキサンと、三次元構造のシリケートレジンとの縮合反応物からなる粘着剤であり、例えばＢｉｏ−ＰＳＡ  ７−４１０２（ダウコーニング社製、商品名）等を挙げることができる。
【００２５】
これらの各種粘着剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、粘着剤の含有量は、薬物含有粘着剤層の形成及び粘着性、有効成分の組織透過性を考慮し、当業者にとって適宜設定され得る。
なお、スチレンブロックコポリマー系粘着剤とポリイソブチレン系粘着剤とを組み合わせて用いると、それぞれを単独で用いる場合と比較して、ナルフラフィンの製剤安定性がさらに向上するばかりでなく、貼付剤の凝集力、粘着力、皮膚への付着性もさらに改善される傾向がある。スチレンブロックコポリマー系粘着剤とポチイソブチレン系粘着剤を組み合わせる比率としては、スチレンブロックコポリマーに対してポリイソブチレンが１：１０〜１０：１の範囲であることが好ましく、１：１〜９：１の範囲であることがより好ましく、６：４〜８：１の範囲であることがさらに好ましい。
また、スチレンブロックコポリマーを含有する粘着剤においては、上記粘着付与剤の含有量は特に制限はないが、上記可塑剤の含有量を基準として、例えば、０．４倍以上であってもよく、０．５倍以上であってもよく、１倍以上であってもよく、１．５倍以上であってもよく、２倍以上であってもよく、２．５倍以上であってもよく、３倍以上であってもよく、３．５倍以上であってもよい。他方、粘着付与剤の含有量の上限は特に制限はないが、例えば、可塑剤の含有量を基準として１００倍以下であってもよく、５０倍以下であってもよく、１０倍以下であってもよく、５倍以下であってもよく、４倍以下であってもよい。粘着付与剤の含有量を多くすることによって、貼付剤の皮膚への付着性をより効果的に向上させることができる。
粘着剤の含有量の上限は、薬物含有粘着剤層の全体の質量を基準として、例えば１０質量％以上であることが好ましく、１５質量％以上であることがより好ましく、２０質量％以上であることがさらに好ましい。一方、粘着剤の含有量の下限は、例えば９９質量％以下であることが好ましく、９０質量％以下であることがより好ましく、８５質量％以下であることがさらに好ましい。例えば、粘着剤の含有量は、薬物含有粘着剤層の全体の質量を基準として１０〜９９質量％であってよく、１５〜９０質量％であってもよい。特に２０〜８５質量％であることが好ましい。
【００２６】
薬物含有粘着剤層は、ナルフラフィンのフリー体又はその塩を含む。さらに、必要に応じて他の薬物を含んでいてもよい。特に、ナルフラフィンのフリー体を含むことが好ましい。ナルフラフィンのフリー体を含むことによって、ナルフラフィンの製剤安定性をより一層向上させることができる。ナルフラフィンのフリー体を含むとは、薬物含有粘着剤層においてナルフラフィンのフリー体が存在していればよく、ナルフラフィンの塩が共存していてもよい。薬物含有粘着剤層の製造に際しては、ナルフラフィンのフリー体が原材料として使用されていてもよいし、ナルフラフィンの塩が原材料として脱塩剤とともに使用されていてもよい。ナルフラフィンの塩が原材料として脱塩剤とともに使用された場合、貼付剤の製造中又は製造後に、該塩のうちの少なくとも一部がフリー体に変換される。
【００２７】
ナルフラフィンの塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に限定されるものではないが、貼付剤製造前の保管安定性の観点から、ナルフラフィンの酸付加塩であることが好ましい。酸付加塩としては、塩酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、メシル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩等を例示することができる。
【００２８】
ナルフラフィンの塩とともに使用される脱塩剤としては、ナルフラフィンの酸付加塩をフリー体に変換させる場合は塩基性物質が好適である。このような脱塩剤の具体例としては、特に酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられ、この中でも酢酸ナトリウムが好ましい。脱塩剤は、ナルフラフィンの塩のうちの少なくとも一部を製剤中でフリー体に変換させるために使用されるが、必ずしもナルフラフィンの塩の全量がフリー体に変換されなくともよく、実質的に製剤安定性が向上し得る範囲でフリー体に変換されていればよい。このような観点から、脱塩剤の含有量の上限は、ナルフラフィンの塩１モルに対し、０．３モル以上であることが好ましく、０．５モル以上であることがより好ましく、１モル以上であることがさらに好ましく、１．５モル以上であることが特に好ましく、１．８モル以上であることが最も好ましい。一方、脱塩剤の含有量の下限は、５モル以下であることが好ましく、３モル以下であることがより好ましく、２モル以下であることがさらに好ましい。脱塩剤の含有量は、ナルフラフィンの塩１モルに対し、０．３〜５モルであることが好ましく、０．５〜３モルであることがより好ましく、０．５〜２モルであることが特に好ましい。脱塩剤の配合は、製造工程中１回で行ってもよいし、数回に分けて行ってもよい。
【００２９】
薬物含有粘着剤層は、支持体に２層以上積層されていてもよく、支持体の一方の面だけでなく両方の面に積層されていてもよい。
【００３０】
薬物含有粘着剤層は、必要に応じて、吸収促進剤、充填剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、架橋剤、保存剤等を含有してもよい。また、上述した粘着付与剤や可塑剤をさらに含有していてもよい。
【００３１】
吸収促進剤としては、イソステアリルアルコール等の脂肪族アルコール、カプリン酸等の脂肪酸、プロピレングリコールモノラウレートやミリスチン酸イソプロピル等の脂肪酸誘導体、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラウリン酸ジエタノールアミン等が好適に使用できる。これらの吸収促進剤は１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、吸収促進剤の含有量は、製剤としての組織への有効成分の十分な透過性及び局所刺激性等を考慮し、当業者によって適宜設定され得る。このような観点から、吸収促進剤の含有量の上限は、貼付剤の全質量を基準として、例えば１質量％以上であることが好ましく、３質量％以上であることがさらに好ましく、５質量％以上であることが特に好ましい。一方、吸収促進剤の含有量の下限は、例えば３０質量％以下であることが好ましく、２０質量％以下であることがさらに好ましく、１５質量％以下であることが特に好ましい。吸収促進剤の含有量は、貼付剤の全質量を基準として１〜３０質量％であることが好ましく、３〜２０質量％であることがより好ましく、３〜１５質量％であることがさらに好ましく、５〜１５質量％であることが特に好ましい。
【００３２】
充填剤としては、ケイ酸アルミニウムやケイ酸マグネシウム等のケイ酸塩、水酸化アルミニウム、炭酸アルミニウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等が例示できる。
【００３３】
紫外線吸収剤としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸誘導体、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体等が例示できる。
【００３４】
上記の充填剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、架橋剤、保存剤は、合計で、薬物含有粘着剤層の全質量に基づいて、好ましくは５質量％以下、さらに好ましくは３質量％以下、特に好ましくは１質量％以下の量で配合される。
【００３５】
以下、本実施形態に係る貼付剤の製造方法の一例を示す。
【００３６】
本実施形態に係る貼付剤の製造方法は、例えば、薬物及び粘着剤を溶媒に溶解又は分散させて混合物を得る工程と、当該混合物を支持体の少なくとも片面上に配置させる工程と、を備える。
【００３７】
より具体的には、混合機を用いて、粘着剤、ナルフラフィンのフリー体又はその塩、及び必要に応じて脱塩剤並びにその他の成分を、溶媒に溶解又は分散させることにより、粘着剤溶液、すなわち薬物含有粘着剤層形成用の混合物が得られる。上記溶媒としては、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、シクロヘキサン、ヘプタン、酢酸ブチル、エタノール、メタノール、キシレン、イソプロパノール等が使用できる。これらは、溶解又は分散させる成分に応じて適宜選択し、１種を単独で又は２種以上を混合して組み合わせて用いることができる。
【００３８】
上記混合物を得る工程の具体的な態様としては、ナルフラフィンのフリー体を粘着剤と混合させる態様、ナルフラフィンの塩を粘着剤と混合させる態様、及びナルフラフィンの塩を脱塩剤とともに粘着剤と混合させる態様等が挙げられる。
【００３９】
上記粘着剤及び脱塩剤としては、例えば上記で述べたものと同様のものが挙げられ、これらの含有量はそれぞれ上述したとおりであることが好ましい。
【００４０】
得られた薬物含有粘着剤層形成用の混合物を、支持体の上に直接展延して薬物含有粘着剤層を形成するか、或いは離型処理された紙又はフィルム上に展延して薬物含有粘着剤層を形成し、その上に支持体を載せて、薬物含有粘着剤層を支持体上に圧着転写させる。
【００４１】
上記のようにして得られた本実施形態に係る貼付剤は、優れた製剤安定性を発揮する。
【実施例】
【００４２】
以下、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。なお、各実施例及び比較例並びに各表における配合量に関する「％」は、質量％を意味する。【００４３】
以下の各実施例及び比較例で製造された貼付剤の安定性評価は以下のようにして行った。まず、貼付剤をそれぞれアルミ包材にて包装し密閉した。密閉した貼付剤を６０℃、７５％ＲＨで２週間保存した後、製剤中の薬物含量を高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）法により測定した。密閉直後の薬物含量に対する保存後の薬物含量の割合を算出し、安定性を評価した。【００４４】
（実施例１）
予め、ナルフラフィンのフリー体をメタノールに混合させた混合物を、ＳＩＳ、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ１００；荒川化学工業（株）製、商品名）及び流動パラフィンのトルエン溶液に添加、混合し、ＳＩＳ粘着剤溶液を得た。この粘着剤溶液を離型紙上に塗工し、溶媒を乾燥除去して、薬物含有粘着剤層を形成させた後、その上にＰＥＴフィルム支持体を載せ、薬物含有粘着剤層を圧着転写させることにより貼付剤を得た。本実施例に係る貼付剤の配合量及び安定性評価の結果を表１に示す。【００４５】
（実施例２）
混合物として、ナルフラフィン塩酸塩及び脱塩剤としての酢酸ナトリウムをメタノールに混合させた混合物を用いた以外は、実施例１と同様の方法によって貼付剤を得た。脱塩剤としての酢酸ナトリウムの含有量は、ナルフラフィン塩酸塩１モルに対し、１．９モルとした。本実施例に係る貼付剤の配合量及び安定性評価の結果を表１に示す。【００４６】
（実施例３）
ＳＩＳ及びＰＩＢを用いて粘着剤溶液を得た以外は、実施例２と同様の方法によって貼付剤を得た。本実施例に係る貼付剤の配合量及び安定性評価の結果を表１に示す。【００４７】
（実施例４）
ＳＩＳ、脂環族飽和炭化水素樹脂アルコンＰ１００及び流動パラフィンのトルエン溶液に替えて、ＰＩＢ及び流動パラフィンのトルエン溶液を用いて粘着剤溶液を得た以外は、実施例２と同様の方法によって貼付剤を得た。本実施例に係る貼付剤の配合量及び安定性評価の結果を表１に示す。【００４８】
（実施例５）
脱塩剤としての酢酸ナトリウムに替えて水酸化ナトリウムを用いた以外は、実施例３と同様の方法によって貼付剤を得た。脱塩剤としての水酸化ナトリウムの含有量は、ナルフラフィン塩酸塩１モルに対し、１．０モルとした。本実施例に係る貼付剤の配合量及び安定性評価の結果を表１に示す。【００４９】
（実施例６）
混合物として、ナルフラフィン塩酸塩をメタノールに混合させた混合物を用いた以外は、実施例１と同様の方法によって貼付剤を得た。本実施例に係る貼付剤の配合量及び安定性評価の結果を表１に示す。【００５０】
（実施例７）
ＳＩＳ及びＰＩＢを用いて粘着剤溶液を得た以外は、実施例６と同様の方法によって貼付剤を得た。本実施例に係る貼付剤の配合量及び安定性評価の結果を表１に示す。【００５１】
（実施例８）
ＳＩＳ、脂環族飽和炭化水素樹脂アルコンＰ１００及び流動パラフィンのトルエン溶液に替えて、ＰＩＢ及び流動パラフィンを用いて粘着剤溶液を得た以外は、実施例６と同様の方法によって貼付剤を得た。本実施例に係る貼付剤の配合量及び安定性評価の結果を表１に示す。【００５２】
【表１】
2015025767.tif 000002
【００５３】
（実施例９）
予め、ナルフラフィンのフリー体をメタノールに混合させた混合物を、シリコーン系粘着剤Ｂｉｏ−ＰＳＡ  ７−４１０２に添加、混合し、粘着剤溶液を得た。この粘着剤溶液を離型紙上に塗工し、溶媒を乾燥除去して、薬物含有粘着剤層を形成させた後、その上にＰＥＴフィルム支持体を載せ、薬物含有粘着剤層を圧着転写させることにより貼付剤を得た。本実施例に係る貼付剤の配合量及び安定性評価の結果を表２に示す。【００５４】
（実施例１０）
混合物として、ナルフラフィン塩酸塩及び脱塩剤としての酢酸ナトリウムをメタノールに混合させた混合物を用いた以外は、実施例９と同様の方法によって貼付剤を得た。脱塩剤としての酢酸ナトリウムの含有量は、ナルフラフィン塩酸塩１モルに対し、１．９モルとした。本実施例に係る貼付剤の配合量及び安定性評価の結果を表２に示す。【００５５】
（実施例１１）
混合物として、ナルフラフィン塩酸塩をメタノールに混合させた混合物を用いた以外は、実施例９と同様の方法によって貼付剤を得た。本実施例に係る貼付剤の配合量及び安定性評価の結果を表２に示す。【００５６】
【表２】
2015025767.tif 000003
【００５７】
（比較例１）
混合機を用いて予めナルフラフィンのフリー体をメタノールに混合させた混合物を、アクリル系粘着剤ＤＵＲＯ−ＴＡＫ  ８７−２５１０（ヘンケル社製、商品名）の酢酸エチル溶液に添加、混合し、粘着剤溶液を得た。この粘着剤溶液を離型紙上に塗工し、溶媒を乾燥除去して、薬物含有粘着剤層を形成させた後、その上にＰＥＴフィルム支持体を載せ、薬物含有粘着剤層を圧着転写させることにより貼付剤を得た。本比較例に係る貼付剤の配合量及び安定性評価の結果を表３に示す。【００５８】
（比較例２）
混合物として、ナルフラフィン塩酸塩及び脱塩剤としての酢酸ナトリウムをメタノールに混合させた混合物を用いた以外は、比較例１と同様の方法によって貼付剤を得た。脱塩剤としての酢酸ナトリウムの含有量は、ナルフラフィン塩酸塩１モルに対し、１．９モルとした。本比較例に係る貼付剤の配合量及び安定性評価の結果を表３に示す。【００５９】
（比較例３）
アクリル系粘着剤として、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ  ８７−２５１０に替えてＤＵＲＯ−ＴＡＫ  ８７−２３５Ａ（ヘンケル社製、商品名）を用いた以外は、比較例２と同様の方法によって貼付剤を得た。本比較例に係る貼付剤の配合量及び安定性評価の結果を表３に示す。【００６０】
（比較例４）
アクリル系粘着剤として、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ  ８７−２５１０に替えてＤＵＲＯ−ＴＡＫ  ８７−４０９８（ヘンケル社製、商品名）を用いた以外は、比較例２と同様の方法によって貼付剤を得た。本比較例に係る貼付剤の配合量及び安定性評価の結果を表３に示す。【００６１】
（比較例５）
混合物として、ナルフラフィン塩酸塩をメタノールに混合させた混合物を用いた以外は、比較例１と同様の方法によって貼付剤を得た。本比較例に係る貼付剤の配合量及び安定性評価の結果を表３に示す。【００６２】
（比較例６）
アクリル系粘着剤として、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ  ８７−２５１０に替えてＤＵＲＯ−ＴＡＫ  ８７−２３５Ａを用いた以外は、比較例５と同様の方法によって貼付剤を得た。本比較例に係る貼付剤の配合量及び安定性評価の結果を表３に示す。【００６３】
（比較例７）
アクリル系粘着剤として、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ  ８７−２５１０に替えてＤＵＲＯ−ＴＡＫ  ８７−４０９８を用いた以外は、比較例５と同様の方法によって貼付剤を得た。本比較例に係る貼付剤の配合量及び安定性評価の結果を表３に示す。【００６４】
【表３】
2015025767.tif 000004
【００６５】
（参考例１：ナルフラフィン原末の安定性）
ナルフラフィンフリー体及び塩酸塩の原末における安定性を確認するために、２０ｍｇのナルフラフィンフリー体及び塩酸塩をそれぞれ５０ｍＬのメタノールで溶解し、６０℃、７５％ＲＨで２週間保存した後、メタノールで１０００倍希釈したサンプルを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により測定した。保存開始直後のナルフラフィン含量に対する、保存後の含量割合を表４に示す。【００６６】
【表４】
2015025767.tif 000005
【００６７】
（参考例２：他の製剤におけるナルフラフィンの安定性）
溶液製剤及び軟膏剤におけるナルフラフィンの安定性を確認した。溶液製剤及び軟膏剤の調製、及び安定性試験は以下のように行った。【００６８】
溶液製剤は、ナルフラフィン塩酸塩を生理食塩水と混合することで調製した。調製した溶液製剤は、ガラスバイアルへ充填し密閉した。密閉直後及び６０℃、７５％ＲＨで２週間保存後の製剤中薬物含量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により測定し、安定性を評価した。溶液製剤の配合量及び安定性評価の結果を表５に示す。【００６９】
【表５】
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【００７０】
軟膏剤は、ナルフラフィンのフリー体又は塩酸塩（塩酸塩の場合は、脱塩剤を添加する場合と添加しない場合を含む。）及び流動パラフィンを乳鉢中でよく混合した後、加温した白色ワセリンと混合することで調製した。調製した軟膏剤は、アルミチューブへ充填し密閉した。密封直後及び６０℃、７５％ＲＨで２週間保存後の製剤中薬物含量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により測定し、安定性を評価した。軟膏剤の配合量及び安定性評価の結果を表６に示す。【００７１】
【表６】
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【００７２】
表１〜３の結果から分かるように、粘着剤として、ＳＩＳ系粘着剤、ＰＩＢ系粘着剤又はシリコーン系粘着剤を用いた場合は、アクリル系粘着剤を用いた場合と比較して、ナルフラフィンの製剤安定性が向上した。さらに、ナルフラフィンのフリー体が原材料として使用されたもの、又は、塩酸塩が原材料として脱塩剤とともに使用されたものにおいては、ナルフラフィンの製剤安定性がより顕著に向上した。【００７３】
一方、表４〜６に示したように、ナルフラフィンの原末、溶液製剤及び軟膏剤は、いずれの場合も、貼付剤と比較して低い製剤安定性を示した。
【産業上の利用可能性】
【００７４】
本発明によれば、優れた製剤安定性を発揮するナルフラフィン含有製剤を提供することができる。
【国際調査報告】
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