(57)【要約】  コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有し、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害等の予防又は治療薬として有用な化合物の提供。本発明は、式2014077401.tif 000713［式中、環Ａは置換基を有していてもよい４−７員環；Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−；Ｒ１は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（ただし、Ｌが−Ｏ−のとき、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である場合を除く）、又は置換基を有していてもよい環状基；Ｘ１は−ＣＲａ＝又は−Ｎ＝；Ｘ２は−ＣＲｂ＝又は−Ｎ＝；Ｘ３は−ＣＲｃ＝又は−Ｎ＝；Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、Ｈ、ハロゲン、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基又はＣ６−１４アリール基を示す。］で表される化合物又はその塩に関する。
2014077401.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2014077401.tif 000712
［式中、
環Ａは置換基を有していてもよい４−７員環を示し；
Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示し；
Ｒ１は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（ただし、Ｌが−Ｏ−のとき、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である場合を除く）、または置換基を有していてもよい環状基を示し；
Ｘ１は−ＣＲａ＝または−Ｎ＝を示し；
Ｘ２は−ＣＲｂ＝または−Ｎ＝を示し；
Ｘ３は−ＣＲｃ＝または−Ｎ＝を示し；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して
水素原子、
ハロゲン原子、
置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、
置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルコキシ基または
置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｌが−Ｏ−であり；
Ｒ１が
置換基を有していてもよい環状基、またはハロゲン原子以外の置換基を有するＣ１−６アルキル基
である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、以下の組み合わせから選ばれる
（１）Ｘ１が−ＣＨ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；
（２）Ｘ１が−Ｎ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；または
（３）Ｘ１が−ＣＨ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−ＣＨ＝；
請求項２記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、
（Ｉ）（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ニトロ基、
（４）アミノ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）(i)ハロゲン原子、(ii)シアノ基、(iii)ヒドロキシ基、および(iv)Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（７）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（８）Ｃ２−６アルケニル基、および
（９）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい
Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、テトラヒドロピラニル基、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリジル基、またはピラゾリル基；または
（II）（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３）カルボキシ基、
（４）ピペリジルカルボニル基、
（５）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
（６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基、および
（７）ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい
テトラヒドロフリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピラゾリル基、テトラヒドロピラニル基、ピリジル基、または７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基；
環Ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）１ないし３個のテトラヒドロフリル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノ置換されていてもよいカルバモイル基、
（４）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（５）Ｃ３−６シクロアルキル基、および
（６）(i)ハロゲン原子、(ii)ハロゲン原子およびＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および(iii)テトラヒドロピラニル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい
ピラゾリル基、ピペリジル基、ピリジル基、ピリダジニル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾロピリジル基、または４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい
ベンゼン環、Ｃ４−７シクロアルカン環、ピリジン環、チオフェン環、フラン環、またはピペリジン環；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、以下の組み合わせから選ばれる
（１）Ｘ１が−ＣＨ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；
（２）Ｘ１が−Ｎ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；または
（３）Ｘ１が−ＣＨ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−ＣＨ＝；
請求項２記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ヒドロキシ基、
（４）(i)ハロゲン原子、(ii)シアノ基、(iii)ヒドロキシ基、および(iv)Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（５）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（６）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい
Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、またはテトラヒドロピラニル基；
環Ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）カルバモイル基、
（３）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されたピラゾリル基、および
（４）１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されたトリアゾリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されたベンゼン環またはピリジン環；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、以下の組み合わせから選ばれる
（１）Ｘ１が−ＣＨ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；
（２）Ｘ１が−Ｎ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；または
（３）Ｘ１が−ＣＨ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−ＣＨ＝；
請求項２記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（４）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（５）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい
フェニル基またはピリジル基；
環Ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）カルバモイル基、
（３）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されたピラゾリル基、および
（４）１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されたトリアゾリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されたベンゼン環またはピリジン環；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、以下の組み合わせから選ばれる
（１）Ｘ１が−ＣＨ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；
（２）Ｘ１が−Ｎ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；または
（３）Ｘ１が−ＣＨ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−ＣＨ＝；
請求項２記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ１が、
（Ｉ）（１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基、および
（２）テトラヒドロフリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、または
（II）（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ヒドロキシ基、および
（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換された
Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、またはテトラヒドロピラニル基；
環Ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）カルバモイル基、
（３）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されたピラゾリル基、および
（４）１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されたトリアゾリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されたベンゼン環またはピリジン環；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、以下の組み合わせから選ばれる
（１）Ｘ１が−ＣＨ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；
（２）Ｘ１が−Ｎ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；または
（３）Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がいずれも−ＣＨ＝；
請求項２記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ１が、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、および
（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換された
フェニル基またはピリジル基；
環Ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）カルバモイル基、
（３）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されたピラゾリル基、および
（４）１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されたトリアゾリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されたベンゼン環またはピリジン環；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、以下の組み合わせから選ばれる
（１）Ｘ１が−ＣＨ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；または
（２）Ｘ１が−Ｎ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；
請求項２記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-7-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)イソインドリン-1-オン、またはその塩。
【請求項１０】
3-フルオロ-2-((2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル、またはその塩。
【請求項１１】
4-((2,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-6-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン、またはその塩。
【請求項１２】
4-((4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル)メチル)ベンズアミド、またはその塩。
【請求項１３】
請求項１または２記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項１４】
コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである請求項１３記載の医薬。
【請求項１５】
アルツハイマー病、統合失調症、痛みまたは睡眠障害の予防または治療剤である請求項１３記載の医薬。
【請求項１６】
アルツハイマー病、統合失調症、痛みまたは睡眠障害の予防または治療に使用するための、請求項１または２記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
請求項１または２記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるコリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレート方法。
【請求項１８】
請求項１または２記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるアルツハイマー病、統合失調症、痛みまたは睡眠障害の予防または治療方法。
【請求項１９】
アルツハイマー病、統合失調症、痛みまたは睡眠障害の予防または治療剤を製造するための、請求項１または２記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有し、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害等の予防または治療薬等の医薬として有用な含窒素複素環化合物に関する。ここにおいて、ポジティブアロステリックモジュレーター活性とは、内因性活性化物質（当該受容体においてはアセチルコリン）とは異なる部位に結合して受容体機能を増強する作用をさす。【０００２】
（発明の背景）
アセチルコリンは、副交感神経や運動神経で刺激を伝達する神経伝達物質である。アセチルコリン受容体はリガンド依存性イオンチャンネル（コリン作動性ニコチン受容体）とＧタンパク質共役型受容体（コリン作動性ムスカリン受容体）に分類される。コリン作動性ムスカリン受容体は、興奮性の神経伝達物質アセチルコリンに対する受容体の１種であり、ムスカリンが当該受容体を選択的に活性化することに基づいて命名された。ムスカリン受容体はさらに細かくＭ１〜Ｍ５のサブタイプで分類され、Ｍ１受容体は脳に広く分布し、特に学習、記憶、睡眠、神経因性の痛みなどに深くかかわっていることが知られている。脳生理学におけるコリン作動性ムスカリンＭ１受容体の重要性は周知であり、Ｍ１受容体機能増強作用を有する化合物は、精神疾患、神経変性疾患、記憶障害、痛み及び睡眠障害等の予防又は治療薬として有用であると期待されている(非特許文献１)。【０００３】
ＷＯ２００６／０２０８７９（特許文献１）には、メタボトロピックグルタミン酸受容体増強剤として、下記化合物が開示されている。【０００４】
【化１】
2014077401.tif 000003
【０００５】
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20, 1972-1975（非特許文献２）には、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、下記化合物等が開示されている。【０００６】
【化２】
2014077401.tif 000004
【０００７】
Green Chem., 2010, 12, 1000-1006（非特許文献３）には、下記化合物が開示されている。【０００８】
【化３】
2014077401.tif 000005
【０００９】
ＷＯ２０１０／０９６３３８（特許文献２）には、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、下記化合物が開示されている。【００１０】
【化４】
2014077401.tif 000006
【００１１】
ＷＯ９５／３０６４７（特許文献３）には、コレシストキニン（ＣＣＫ）およびガストリン受容体リガンドとして、下記化合物が開示されている。【００１２】
【化５】
2014077401.tif 000007
【００１３】
ＷＯ２００７／１３９４６４（特許文献４）には、痛み、消化管疾患、癌、パーキンソン病、アルツハイマー病等に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。【００１４】
【化６】
2014077401.tif 000008
【００１５】
ＵＳ２００８／０１０８６５９（特許文献５）には、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)阻害活性を有し、癌、中枢疾患、炎症疾患等に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。【００１６】
【化７】
2014077401.tif 000009
【００１７】
（式中、Ａ１は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を、Ａ５はフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル等を示す。）【００１８】
ＷＯ２０１１／００６７９４（特許文献６）には、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼPARP-1選択的阻害活性を有し、癌、心臓血管障害、中枢神経障害等に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。【００１９】
【化８】
2014077401.tif 000010
【００２０】
ＷＯ２０１３／０６３５４９（特許文献７）には、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、下記化合物が開示されている。【００２１】
【化９】
2014077401.tif 000011
【００２２】
ＷＯ２０１３／１２９６２２（特許文献８）には、Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして、下記化合物が開示されている。【００２３】
【化１０】
2014077401.tif 000012
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】ＷＯ２００６／０２０８７９
【特許文献２】ＷＯ２０１０／０９６３３８
【特許文献３】ＷＯ９５／３０６４７
【特許文献４】ＷＯ２００７／１３９４６４
【特許文献５】ＵＳ２００８／０１０８６５９
【特許文献６】ＷＯ２０１１／００６７９４
【特許文献７】ＷＯ２０１３／０６３５４９
【特許文献８】ＷＯ２０１３／１２９６２２
【非特許文献】
【００２５】
【非特許文献１】Nature Reviews Drug Discovery, 2007, 6, 721-733
【非特許文献２】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20, 1972-1975
【非特許文献３】Green Chem., 2010, 12, 1000-1006
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
コリン作動性ムスカリンＭ１受容体（Ｍ１受容体）ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有し、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害等の予防または治療薬として有用な化合物の開発が望まれている。ここにおいて、ポジティブアロステリックモジュレーター活性とは、内因性活性化物質（当該受容体においてはアセチルコリン）とは異なる部位に結合して受容体機能を増強する作用をさす。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、下記式（Ｉ）で表される化合物が、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。【００２８】
即ち、本発明は、以下に関する。
［１］  式【００２９】
【化１１】
2014077401.tif 000013
【００３０】
［式中、
環Ａは置換基を有していてもよい４−７員環を示し；
Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示し；
Ｒ１は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（ただし、Ｌが−Ｏ−のとき、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である場合を除く）、または置換基を有していてもよい環状基を示し；
Ｘ１は−ＣＲａ＝または−Ｎ＝を示し；
Ｘ２は−ＣＲｂ＝または−Ｎ＝を示し；
Ｘ３は−ＣＲｃ＝または−Ｎ＝を示し；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して
水素原子、
ハロゲン原子、
置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、
置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルコキシ基または
置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基を示す。］
で表される化合物またはその塩（本明細書中、「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）。【００３１】
［２］  Ｌが−Ｏ−であり；
Ｒ１が
置換基を有していてもよい環状基、またはハロゲン原子以外の置換基を有するＣ１−６アルキル基
である前記［１］記載の化合物またはその塩。【００３２】
［２Ａ］  Ｒ１が、
ハロゲン原子以外の置換基を有するＣ１−６アルキル基、
置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
置換基を有していてもよいフェニル基、
置換基を有していてもよいピリジル基、
置換基を有していてもよいテトラヒドロピラニル基、
置換基を有していてもよいテトラヒドロチオピラニル基、
置換基を有していてもよいピリミジニル基、
置換基を有していてもよいテトラヒドロナフチル基、
置換基を有していてもよいジヒドロクロメニル基、
置換基を有していてもよい６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリジル基、
置換基を有していてもよいジヒドロベンゾフリル基、または
置換基を有していてもよいピラゾリル基
である前記［２］記載の化合物またはその塩。【００３３】
［２Ｂ］  環Ａが、
置換基を有していてもよいベンゼン環、
置換基を有していてもよいＣ４−７シクロアルカン環、
置換基を有していてもよいピリジン環、
置換基を有していてもよいチオフェン環、
置換基を有していてもよいフラン環、または
置換基を有していてもよいピペリジン環
である前記［２］記載の化合物またはその塩。【００３４】
［２Ｃ］  Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、以下の組み合わせから選ばれ、
（１）Ｘ１が−ＣＲａ＝、Ｘ２が−ＣＲｂ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；
（２）Ｘ１が−Ｎ＝、Ｘ２が−ＣＲｂ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；
（３）Ｘ１が−ＣＲａ＝、Ｘ２が−ＣＲｂ＝、およびＸ３が−ＣＲｃ＝；
（４）Ｘ１が−ＣＲａ＝、Ｘ２が−Ｎ＝、およびＸ３が−ＣＲｃ＝；または
（５）Ｘ１が−Ｎ＝、Ｘ２が−ＣＲｂ＝、およびＸ３が−ＣＲｃ＝；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃがそれぞれ独立して
水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、またはフェニル基である
前記［２］記載の化合物またはその塩。【００３５】
［３］  Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、以下の組み合わせから選ばれる
（１）Ｘ１が−ＣＨ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；
（２）Ｘ１が−Ｎ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；または
（３）Ｘ１が−ＣＨ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−ＣＨ＝；
前記［２］記載の化合物またはその塩。【００３６】
［３Ａ］  Ｘ１が−ＣＨ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝である、前記［２］記載の化合物またはその塩。
［３Ｂ］  Ｘ１が−Ｎ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝である、前記［２］記載の化合物またはその塩。
［３Ｃ］  Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がいずれも−ＣＨ＝である、前記［２］記載の化合物またはその塩。【００３７】
［３Ｄ］  Ｒ１が、
ハロゲン原子以外の置換基を有するＣ１−６アルキル基、
置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
置換基を有していてもよいフェニル基、
置換基を有していてもよいピリジル基、
置換基を有していてもよいテトラヒドロピラニル基、
置換基を有していてもよいテトラヒドロチオピラニル基、
置換基を有していてもよいピリミジニル基、
置換基を有していてもよいテトラヒドロナフチル基、
置換基を有していてもよいジヒドロクロメニル基、
置換基を有していてもよい６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリジル基、
置換基を有していてもよいジヒドロベンゾフリル基、または
置換基を有していてもよいピラゾリル基、
環Ａが、
置換基を有していてもよいベンゼン環、
置換基を有していてもよいＣ４−７シクロアルカン環、
置換基を有していてもよいピリジン環、
置換基を有していてもよいチオフェン環、
置換基を有していてもよいフラン環、または
置換基を有していてもよいピペリジン環、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、以下の組み合わせから選ばれ、
（１）Ｘ１が−ＣＲａ＝、Ｘ２が−ＣＲｂ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；
（２）Ｘ１が−Ｎ＝、Ｘ２が−ＣＲｂ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；
（３）Ｘ１が−ＣＲａ＝、Ｘ２が−ＣＲｂ＝、およびＸ３が−ＣＲｃ＝；
（４）Ｘ１が−ＣＲａ＝、Ｘ２が−Ｎ＝、およびＸ３が−ＣＲｃ＝；または
（５）Ｘ１が−Ｎ＝、Ｘ２が−ＣＲｂ＝、およびＸ３が−ＣＲｃ＝；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃがそれぞれ独立して
水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、またはフェニル基である前記［２］記載の化合物またはその塩。【００３８】
［３Ｅ］  Ｒ１が、
（Ｉ）（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ニトロ基、
（４）アミノ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）(i)ハロゲン原子、(ii)シアノ基、(iii)ヒドロキシ基、(iv)Ｃ１−６アルコキシ基、および(v)オキソ基から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（７）カルバモイル基、
（８）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（９）Ｃ２−６アルケニル基、
（１０）Ｃ３−６シクロアルキル基、および
（１１）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい
Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、または４−１０員複素環基；または
（II）（１）シアノ基、
（２）１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、
（３）ヒドロキシ基、
（４）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（５）カルボキシ基、
（６）カルバモイル基、
（７）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（８）４−１０員複素環カルボニル基、
（９）ピペリジルカルボニル基、
（１０）Ｃ１−６アルコキシ基、
（１１）Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルコキシ基、
（１２）Ｃ６−１４アリールオキシ基、
（１３）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
（１４）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）シアノ基、（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子を有するＣ１−６アルキル基、（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、および（ｅ）Ｃ６−１４アリール基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、および
（１５）ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルキル基、およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４−１０員複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基；
環Ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）（ａ）(i)ハロゲン原子、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいフェニル基、
(iii)Ｃ３−６シクロアルキル基、および
(iv)テトラヒドロフリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基、
（４）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（５）カルボキシ基、
（６）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）１ないし３個のハロゲン原子を有する１ないし３個のＣ６−１４アリール基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（８）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい１ないし３個のＣ６−１４アリール基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、
（９）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（１０）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基を有するフェニル基、および
（１１）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）ハロゲン原子およびＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｄ）ベンジルオキシ基、（ｅ）ヒドロキシ基、（ｆ）４−７員複素環基、および（ｇ）オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４−７員複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい
Ｃ４−７シクロアルカン環、ベンゼン環、または４−７員複素環；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、以下の組み合わせから選ばれ、
（１）Ｘ１が−ＣＲａ＝、Ｘ２が−ＣＲｂ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；
（２）Ｘ１が−Ｎ＝、Ｘ２が−ＣＲｂ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；
（３）Ｘ１が−ＣＲａ＝、Ｘ２が−ＣＲｂ＝、およびＸ３が−ＣＲｃ＝；
（４）Ｘ１が−ＣＲａ＝、Ｘ２が−Ｎ＝、およびＸ３が−ＣＲｃ＝；または
（５）Ｘ１が−Ｎ＝、Ｘ２が−ＣＲｂ＝、およびＸ３が−ＣＲｃ＝；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃがそれぞれ独立して
水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、またはＣ６−１４アリール基である前記［２］記載の化合物またはその塩。【００３９】
［３Ｆ］  Ｒ１が、
（Ｉ）（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ニトロ基、
（４）アミノ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）(i)ハロゲン原子、(ii)シアノ基、(iii)ヒドロキシ基、および(iv)Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（７）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（８）Ｃ２−６アルケニル基、および
（９）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい
Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、テトラヒドロピラニル基、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリジル基、またはピラゾリル基；または
（II）（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３）カルボキシ基、
（４）ピペリジルカルボニル基、
（５）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
（６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基、および
（７）ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい
テトラヒドロフリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピラゾリル基、テトラヒドロピラニル基、ピリジル基、または７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基；
環Ａが
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）１ないし３個のテトラヒドロフリル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノ置換されていてもよいカルバモイル基、
（４）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（５）Ｃ３−６シクロアルキル基、および
（６）(i)ハロゲン原子、(ii)ハロゲン原子およびＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および(iii)テトラヒドロピラニル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい
ピラゾリル基、ピペリジル基、ピリジル基、ピリダジニル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾロピリジル基、または４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい
ベンゼン環、Ｃ４−７シクロアルカン環、ピリジン環、チオフェン環、フラン環、またはピペリジン環；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、以下の組み合わせから選ばれ、
（１）Ｘ１が−ＣＲａ＝、Ｘ２が−ＣＲｂ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；
（２）Ｘ１が−Ｎ＝、Ｘ２が−ＣＲｂ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；
（３）Ｘ１が−ＣＲａ＝、Ｘ２が−ＣＲｂ＝、およびＸ３が−ＣＲｃ＝；
（４）Ｘ１が−ＣＲａ＝、Ｘ２が−Ｎ＝、およびＸ３が−ＣＲｃ＝；または
（５）Ｘ１が−Ｎ＝、Ｘ２が−ＣＲｂ＝、およびＸ３が−ＣＲｃ＝；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃがそれぞれ独立して
水素原子、ハロゲン原子、またはＣ２−６アルケニル基である前記［２］記載の化合物またはその塩。【００４０】
［４］  Ｒ１が、
（Ｉ）（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ニトロ基、
（４）アミノ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）(i)ハロゲン原子、(ii)シアノ基、(iii)ヒドロキシ基、および(iv)Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（７）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（８）Ｃ２−６アルケニル基、および
（９）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい
Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、テトラヒドロピラニル基、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリジル基、またはピラゾリル基；または
（II）（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３）カルボキシ基、
（４）ピペリジルカルボニル基、
（５）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
（６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基、および
（７）ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい
テトラヒドロフリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピラゾリル基、テトラヒドロピラニル基、ピリジル基、または７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基；
環Ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）１ないし３個のテトラヒドロフリル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノ置換されていてもよいカルバモイル基、
（４）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（５）Ｃ３−６シクロアルキル基、および
（６）(i)ハロゲン原子、(ii)ハロゲン原子およびＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および(iii)テトラヒドロピラニル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい
ピラゾリル基、ピペリジル基、ピリジル基、ピリダジニル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾロピリジル基、または４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい
ベンゼン環、Ｃ４−７シクロアルカン環、ピリジン環、チオフェン環、フラン環、またはピペリジン環；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、以下の組み合わせから選ばれる
（１）Ｘ１が−ＣＨ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；
（２）Ｘ１が−Ｎ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；または
（３）Ｘ１が−ＣＨ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−ＣＨ＝；
前記［２］記載の化合物またはその塩。【００４１】
［４Ａ］  Ｘ１が−ＣＨ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝である、前記［４］記載の化合物またはその塩。
［４Ｂ］  Ｘ１が−Ｎ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝である、前記［４］記載の化合物またはその塩。
［４Ｃ］  Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がいずれも−ＣＨ＝である、前記［４］記載の化合物またはその塩。【００４２】
［５］  Ｒ１が、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ヒドロキシ基、
（４）(i)ハロゲン原子、(ii)シアノ基、(iii)ヒドロキシ基、および(iv)Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（５）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（６）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい
Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、またはテトラヒドロピラニル基；
環Ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）カルバモイル基、
（３）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されたピラゾリル基、および
（４）１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されたトリアゾリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されたベンゼン環またはピリジン環；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、以下の組み合わせから選ばれる
（１）Ｘ１が−ＣＨ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；
（２）Ｘ１が−Ｎ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；または
（３）Ｘ１が−ＣＨ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−ＣＨ＝；
前記［２］記載の化合物またはその塩。【００４３】
［５Ａ］  Ｘ１が−ＣＨ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝である、前記［５］記載の化合物またはその塩。
［５Ｂ］  Ｘ１が−Ｎ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝である、前記［５］記載の化合物またはその塩。
［５Ｃ］  Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がいずれも−ＣＨ＝である、前記［５］記載の化合物またはその塩。【００４４】
［６］  Ｒ１が、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（４）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（５）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい
フェニル基またはピリジル基；
環Ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）カルバモイル基、
（３）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されたピラゾリル基、および
（４）１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されたトリアゾリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されたベンゼン環またはピリジン環；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、以下の組み合わせから選ばれる
（１）Ｘ１が−ＣＨ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；
（２）Ｘ１が−Ｎ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；または
（３）Ｘ１が−ＣＨ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−ＣＨ＝；
前記［２］記載の化合物またはその塩。【００４５】
［６Ａ］  Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、以下の組み合わせから選ばれる
（１）Ｘ１が−ＣＨ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；または
（２）Ｘ１が−Ｎ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；
前記［６］記載の化合物またはその塩。
［６Ｂ］  Ｘ１が−ＣＨ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝である、前記［６］記載の化合物またはその塩。
［６Ｃ］  Ｘ１が−Ｎ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝である、前記［６］記載の化合物またはその塩。
［６Ｄ］  Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がいずれも−ＣＨ＝である、前記［６］記載の化合物またはその塩。【００４６】
［７］  Ｒ１が、
（Ｉ）（１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基、および
（２）テトラヒドロフリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、または
（II）（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ヒドロキシ基、および
（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換された
Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、またはテトラヒドロピラニル基；
環Ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）カルバモイル基、
（３）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されたピラゾリル基、および
（４）１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されたトリアゾリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されたベンゼン環またはピリジン環；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、以下の組み合わせから選ばれる
（１）Ｘ１が−ＣＨ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；
（２）Ｘ１が−Ｎ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；または
（３）Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がいずれも−ＣＨ＝；
前記［２］記載の化合物またはその塩。【００４７】
［８］  Ｒ１が、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、および
（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換された
フェニル基またはピリジル基；
環Ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）カルバモイル基、
（３）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されたピラゾリル基、および
（４）１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されたトリアゾリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されたベンゼン環またはピリジン環；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、以下の組み合わせから選ばれる
（１）Ｘ１が−ＣＨ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；または
（２）Ｘ１が−Ｎ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；
前記［２］記載の化合物またはその塩。【００４８】
［８Ａ］  Ｒ１が、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、および
（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換された
フェニル基またはピリジル基；
環Ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）カルバモイル基、
（３）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されたピラゾリル基、および
（４）１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されたトリアゾリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたベンゼン環；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、以下の組み合わせから選ばれる
（１）Ｘ１が−ＣＨ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；または
（２）Ｘ１が−Ｎ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；
前記［２］記載の化合物またはその塩。【００４９】
［８Ｂ］  Ｘ１が−ＣＨ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝である、前記［８］記載の化合物またはその塩。
［８Ｃ］  Ｘ１が−Ｎ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝である、前記［８］記載の化合物またはその塩。【００５０】
［８Ｄ］  Ｒ１が、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ヒドロキシ基、および
（４）Ｃ１−６アルコキシ基から
から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい
フェニル基またはピリジル基；
環Ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）カルバモイル基、
（３）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されたピラゾリル基、および
（４）１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されたトリアゾリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されたベンゼン環またはピリジン環；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、以下の組み合わせから選ばれる
（１）Ｘ１が−ＣＨ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝； 
（２）Ｘ１が−Ｎ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；または
（３）Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がいずれも−ＣＨ＝；
である
前記［２］記載の化合物またはその塩。
［８Ｅ］  Ｘ１が−ＣＨ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝である、前記［８Ｄ］記載の化合物またはその塩。
［８Ｆ］  Ｘ１が−Ｎ＝、Ｘ２が−ＣＨ＝、およびＸ３が−Ｎ＝である、前記［８Ｄ］記載の化合物またはその塩。【００５１】
［９］  2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-7-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)イソインドリン-1-オン、またはその塩。
［１０］  3-フルオロ-2-((2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル、またはその塩。
［１１］  4-((2,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-6-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-5-オン、またはその塩。
［１２］  4-((4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル)メチル)ベンズアミド、またはその塩。【００５２】
［１３］  前記［１］ないし［１２］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［１４］  コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである前記［１３］記載の医薬。
［１５］  アルツハイマー病、統合失調症、痛みまたは睡眠障害の予防または治療剤である前記［１３］記載の医薬。
［１６］  アルツハイマー病、統合失調症、痛みまたは睡眠障害の予防または治療に使用するための、前記［１］ないし［１２］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
［１７］  前記［１］ないし［１２］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるコリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレート方法。
［１８］  前記［１］ないし［１２］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるアルツハイマー病、統合失調症、痛みまたは睡眠障害の予防または治療方法。
［１９］  アルツハイマー病、統合失調症、痛みまたは睡眠障害の予防または治療剤を製造するための、前記［１］ないし［１２］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の効果】
【００５３】
本発明の化合物は、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有するため、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害等の予防または治療薬として有用である。【００５４】
（発明の詳細な説明）
以下に本発明について詳細に説明する。【００５５】
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。【００５６】
「Ｃ１−６アルキル基」は、直鎖または分岐鎖状のＣ１−６アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピル等が挙げられる。【００５７】
「１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基」は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよい直鎖または分岐鎖状のＣ１−６アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、クロロメチル、２−クロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ブロモメチル、２−ブロモエチル等が挙げられる。【００５８】
「Ｃ２−６アルケニル基」は、直鎖または分岐鎖状のＣ２−６アルケニル基を意味し、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル等が挙げられる。【００５９】
「Ｃ１−６アルコキシ基」は、直鎖または分岐鎖状のＣ１−６アルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、１，２−ジメチルプロピルオキシ、ヘキシルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、１，２−ジメチルブチルオキシ、１，２，２−トリメチルプロピルオキシ等が挙げられる。【００６０】
「１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基」は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよい直鎖または分岐鎖状のＣ１−６アルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、クロロメトキシ、２−クロロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、ブロモメトキシ、２−ブロモエトキシ等が挙げられる。【００６１】
「Ｃ３−６シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。【００６２】
「Ｃ３−６シクロアルコキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが挙げられる。【００６３】
「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、ナフチル（例、１−ナフチル、２−ナフチル）、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。好ましくは、フェニル、ナフチル等のＣ６−１０アリール基であり、より好ましくはフェニルである。【００６４】
「４−７員環」としては、例えば、ベンゼン環、Ｃ４−７シクロアルカン環、Ｃ４−７シクロアルケン環、４−７員複素環等が挙げられる。【００６５】
「Ｃ４−７シクロアルカン環」としては、例えば、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環が挙げられる。【００６６】
「Ｃ４−７シクロアルケン環」としては、例えば、シクロブテン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、シクロヘプテン環が挙げられる。【００６７】
「４−７員複素環」としては、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）のヘテロ原子を含有する４−７員（好ましくは５または６員）複素環が挙げられる。例えば、
チオフェン環、フラン環、ピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、１，２，４−オキサジアゾール環、１，３，４−オキサジアゾール環、１，２，４−チアジアゾール環、１，３，４−チアジアゾール環、１，２，３−トリアゾール環、１，２，４−トリアゾール環、テトラゾール環、フラザン環、ピラン環等の５または６員芳香族複素環；
アゼチジン環、オキセタン環、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、ピペリジン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、アゼパン環、ジアゼパン環（例、１，４−ジアゼパン環）、オキサゼパン環（例、１，４−オキサゼパン環）、オキサゾリジン環、イソオキサゾリジン環、チアゾリジン環、イソチアゾリジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリジン環、オキサジアゾリジン環（例、１，２，４−オキサジアゾリジン環、１，３，４−オキサジアゾリジン環）、チアジアゾリジン環（例、１，２，４−チアジアゾリジン環、１，３，４−チアジアゾリジン環）、ピロリン環、オキサゾリン環、イソオキサゾリン環、チアゾリン環、イソチアゾリン環、イミダゾリン環、ピラゾリン環、オキサジアゾリン環（例、１，２，４−オキサジアゾリン環、１，３，４−オキサジアゾリン環）、チアジアゾリン環（例、１，２，４−チアジアゾリン環、１，３，４−チアジアゾリン環）、テトラヒドロピリジン環（例、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環）等の４−７員非芳香族複素環等が挙げられる。【００６８】
「環状基」としては、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、テトラヒドロナフチル基、複素環基等が挙げられる。【００６９】
「Ｃ３−８シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。【００７０】
「Ｃ３−８シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。【００７１】
「複素環基」としては、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）含有する４ないし１４員（好ましくは４ないし１０員、より好ましくは４ないし７員、更に好ましくは５または６員）の（単環式、２環式または３環式、好ましくは単環式または２環式）複素環基が挙げられる。例えば、
チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル、ピラニル等の単環式芳香族複素環基；
ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、イミダゾピリジル（例、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル）等の縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基；
アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル（例、１，４−ジアゼパニル）、オキサゼパニル（例、１，４−オキサゼパニル）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサジアゾリジニル（例、１，２，４−オキサジアゾリジニル、１，３，４−オキサジアゾリジニル）、チアジアゾリジニル（例、１，２，４−チアジアゾリジニル、１，３，４−チアジアゾリジニル）、ピロリニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、オキサジアゾリニル（例、１，２，４−オキサジアゾリニル、１，３，４−オキサジアゾリニル）、チアジアゾリニル（例、１，２，４−チアジアゾリニル、１，３，４−チアジアゾリニル）、テトラヒドロピリジル（例、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、テトラヒドロイミダゾピリジル（例、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ「１，５−ａ］ピリジル）、ジヒドロイソインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル）、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロクロメニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリジル、ジヒドロベンゾフリル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１，４−ジオキサニル等の非芳香族複素環基等が挙げられる。【００７２】
「４−１０員複素環基」としては、前記「複素環基」のうち４−１０員のものが挙げられる。例えば、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、ピリジル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、モルホリニル、イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ピロリル、１，４−ジオキサニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル、チアゾリル等が挙げられる。【００７３】
「４−７員複素環基」としては、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）のヘテロ原子を含有する４−７員（好ましくは５または６員）複素環基が挙げられる。例えば、
チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル、ピラニル等の５または６員芳香族複素環基；
アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル（例、１，４−ジアゼパニル）、オキサゼパニル（例、１，４−オキサゼパニル）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサジアゾリジニル（例、１，２，４−オキサジアゾリジニル、１，３，４−オキサジアゾリジニル）、チアジアゾリジニル（例、１，２，４−チアジアゾリジニル、１，３，４−チアジアゾリジニル）、ピロリニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、オキサジアゾリニル（例、１，２，４−オキサジアゾリニル、１，３，４−オキサジアゾリニル）、チアジアゾリニル（例、１，２，４−チアジアゾリニル、１，３，４−チアジアゾリニル）、テトラヒドロピリジル（例、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）等の４−７員非芳香族複素環基等が挙げられる。【００７４】
「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。【００７５】
「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、ナフトイル（例、１−ナフトイル、２−ナフトイル）等が挙げられる。好ましくは、Ｃ６−１０アリール−カルボニル基であり、より好ましくはベンゾイルである。【００７６】
「複素環カルボニル基」としては、複素環部分が窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４−７員複素環基である複素環カルボニル基、例えば、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル等が挙げられる。【００７７】
「４−１０員複素環カルボニル基」としては、複素環部分が、前記「複素環基」のうち４−１０員複素環基である、複素環カルボニル基が挙げられる。例えば、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル等が挙げられる。【００７８】
「Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシ、２−フェニルエチルオキシ、１−フェニルエチルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ等が挙げられる。好ましくは、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシ基であり、より好ましくはベンジルオキシである。【００７９】
「Ｃ６−１４アリールオキシ基」としては、例えば、フェノキシ、ナフチルオキシ（例、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ）等が挙げられる。好ましくは、Ｃ６−１０アリールオキシ基であり、より好ましくはフェノキシである。【００８０】
環Ａは置換基を有していてもよい４−７員環を示す。【００８１】
環Ａで表される「置換基を有していてもよい４−７員環」の「４−７員環」としては、例えば、ベンゼン環、Ｃ４−７シクロアルカン環（例、シクロヘキサン環）、４−７員複素環（好ましくは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４−７員複素環、例えば、ピリジン環、チオフェン環、フラン環、ピペリジン環）等が挙げられる。【００８２】
環Ａで表される「置換基を有していてもよい４−７員環」の「置換基」としては、例えば、以下の置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ニトロ基、
（４）アミノ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）（ａ）(i)ハロゲン原子、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii)Ｃ３−６シクロアルキル基、および
(iv)複素環基（例、テトラヒドロフリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基、
（７）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（８）カルボキシ基、
（９）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（１０）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（１１）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、
（１２）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（１３）ハロゲン原子、シアノ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（１４）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）ハロゲン原子およびＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｄ）Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルコキシ基（例、ベンジルオキシ）、（ｅ）ヒドロキシ基、（ｆ）４−７員複素環基（例、テトラヒドロピラニル）および（ｇ）オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基（好ましくは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４−１０員（好ましくは４−７員）複素環基、例えば、ピラゾリル、ピペリジル、ピリジル、ピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フリル、ピロリジニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラヒドロピリジル（例、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、ピロリル、ピラゾロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル）。【００８３】
環Ａは、好ましくは、
置換基を有していてもよいベンゼン環、
置換基を有していてもよいＣ４−７シクロアルカン環（例、シクロヘキサン環）、または
置換基を有していてもよい４−７員複素環（好ましくは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４−７員複素環、例えば、ピリジン環、チオフェン環、フラン環、ピペリジン環）である。【００８４】
環Ａは、より好ましくは、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）（ａ）(i)ハロゲン原子、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii)Ｃ３−６シクロアルキル基、および
(iv)複素環基（例、テトラヒドロフリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基、
（４）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（５）カルボキシ基、
（６）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（８）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、
（９）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（１０）ハロゲン原子、シアノ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（１１）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）ハロゲン原子およびＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｄ）Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルコキシ基（例、ベンジルオキシ）、（ｅ）ヒドロキシ基、（ｆ）４−７員複素環基（例、テトラヒドロピラニル）および（ｇ）オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基（好ましくは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４−１０員（好ましくは４−７員）複素環基、例えば、ピラゾリル、ピペリジル、ピリジル、ピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フリル、ピロリジニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラヒドロピリジル（例、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、ピロリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
ベンゼン環、
Ｃ４−７シクロアルカン環（例、シクロヘキサン環）、または
４−７員複素環（好ましくは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４−７員複素環、例えば、ピリジン環、チオフェン環、フラン環、ピペリジン環）である。【００８５】
環Ａは、更に好ましくは、
（１）ハロゲン原子、
（２）カルバモイル基、
（３）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（４）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルコキシ基（例、ベンジルオキシ）、ヒドロキシ基、複素環基（例、テトラヒドロピラニル）およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基（好ましくは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４−７員複素環基、例えば、ピラゾリル、ピペリジル、ピリジル、ピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フリル、ピロリジニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラヒドロピリジル（例、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、ピロリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
ベンゼン環、
Ｃ４−７シクロアルカン環（例、シクロヘキサン環）、または
４−７員複素環（好ましくは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４−７員複素環、例えば、ピリジン環、チオフェン環、フラン環、ピペリジン環）である。【００８６】
環Ａは、更により好ましくは、
（１）ハロゲン原子、
（２）カルバモイル基、および
（３）１ないし３個のＣ１−６アルキル基を有していてもよい５または６員芳香族複素環基（好ましくは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５または６員芳香族複素環基、例えば、ピラゾリル、ピリジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
ベンゼン環、
Ｃ４−７シクロアルカン環（例、シクロヘキサン環）、または
４−７員複素環（好ましくは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４−７員複素環、例えば、ピペリジン環）である。【００８７】
環Ａは、特に好ましくは、１ないし３個のＣ１−６アルキル基を有していてもよい５または６員芳香族複素環基を有するベンゼン環である。該５または６員芳香族複素環基は、
好ましくは、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびピロリルから選ばれ、より好ましくは、ピラゾリルおよびピリジルから選ばれる。【００８８】
Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示す。Ｌは、好ましくは、−Ｏ−または−ＳＯ−であり、より好ましくは、−Ｏ−である。【００８９】
Ｒ１は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（ただし、Ｌが−Ｏ−のとき、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である場合を除く）、または置換基を有していてもよい環状基を示す。【００９０】
Ｒ１で表される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」の「置換基」としては、例えば、以下の置換基群Ｂから選ばれる１ないし３個の置換基が挙げられる。
［置換基群Ｂ］
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ニトロ基、
（４）１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（７）カルボキシ基、
（８）カルバモイル基、
（９）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
（１０）複素環カルボニル基（例、アゼチジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル）、
（１１）Ｃ１−６アルコキシ基、
（１２）Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルコキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（１３）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
（１４）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（１５）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）シアノ基、（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基および（ｅ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（１６）ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルキル基、およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基（好ましくは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４−１０員複素環基、例えば、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、ピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル（例、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジル）、モルホリニル、イミダゾリル、ジヒドロイソインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル）、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ピロリル、イミダゾピリジル（例、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル）、１，４−ジオキサニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル、チアゾリル）。【００９１】
Ｒ１で表される「置換基を有していてもよい環状基」の「環状基」としては、Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、テトラヒドロナフチル基、複素環基（好ましくは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４−１０員（好ましくは４−７員）複素環基、例えば、ピリジル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリミジニル、ジヒドロクロメニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリジル、ジヒドロベンゾフリル）等が挙げられる。【００９２】
Ｒ１で表される「置換基を有していてもよい環状基」の「置換基」としては、例えば、以下の置換基群Ｃから選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基が挙げられる。
［置換基群Ｃ］
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ニトロ基、
（４）アミノ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）(i)ハロゲン原子、(ii)シアノ基、(iii)ヒドロキシ基、(iv)Ｃ１−６アルコキシ基および(v)オキソ基から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（７）カルバモイル基、
（８）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（９）Ｃ２−６アルケニル基、
（１０）Ｃ３−６シクロアルキル基、および
（１１）オキソ基。【００９３】
Ｒ１は、好ましくは、
置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（ただし、Ｌが−Ｏ−のとき、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である場合を除く）、
置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）、
置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
置換基を有していてもよい複素環基（好ましくは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４−７員複素環基、例えば、ピリジル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル）である。【００９４】
Ｒ１は、より好ましくは、
（Ａ）（１）ハロゲン原子、
（２）ヒドロキシ基、
（３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（４）カルボキシ基、
（５）カルバモイル基、
（６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
（７）複素環カルボニル基（例、アゼチジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル）、
（８）Ｃ１−６アルコキシ基、
（９）Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルコキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（１０）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
（１１）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（１２）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）シアノ基、（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基および（ｄ）Ｃ６−１４アリール基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、および
（１３）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基（好ましくは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４−１０員複素環基、例えば、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、ピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル（例、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジル）、モルホリニル、イミダゾリル、ジヒドロイソインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル）、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ピロリル、イミダゾピリジル（例、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル））
から選ばれる１ないし３個の置換基を有するＣ１−６アルキル基、または
（Ｂ）（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ニトロ基、
（４）アミノ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）カルバモイル基、
（７）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、および
（８）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基をそれぞれ有していてもよい、
Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）、
Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、もしくは
複素環基（好ましくは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４−７員複素環基、例えば、ピリジル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル）である。【００９５】
Ｒ１の別の好ましい態様は、
（１）ハロゲン原子、
（２）ヒドロキシ基、
（３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（４）カルボキシ基、
（５）カルバモイル基、
（６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
（７）複素環カルボニル基（例、アゼチジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル）、
（８）Ｃ１−６アルコキシ基、
（９）Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルコキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（１０）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
（１１）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（１２）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）シアノ基、（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基および（ｄ）Ｃ６−１４アリール基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、および
（１３）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基（好ましくは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４−１０員複素環基、例えば、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、ピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル（例、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジル）、モルホリニル、イミダゾリル、ジヒドロイソインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル）、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ピロリル、イミダゾピリジル（例、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル））
から選ばれる１ないし３個の置換基を有するＣ１−６アルキル基（ただし、Ｌが−Ｏ−のとき、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基である場合を除く）である。【００９６】
Ｒ１の更に好ましい態様は、
（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３）カルボキシ基、
（４）カルバモイル基、
（５）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
（６）複素環カルボニル基（例、アゼチジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル）、
（７）Ｃ１−６アルコキシ基、
（８）Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルコキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
（１０）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（１１）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）シアノ基、（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基および（ｄ）Ｃ６−１４アリール基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、および
（１２）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基（好ましくは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４−１０員複素環基、例えば、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、ピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル（例、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジル）、モルホリニル、イミダゾリル、ジヒドロイソインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル）、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ピロリル、イミダゾピリジル（例、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル））
から選ばれる１ないし３個の置換基を有するＣ１−６アルキル基である。【００９７】
Ｒ１は、更により好ましくは、テトラヒドロフラン−２−イルメチルである。【００９８】
Ｒ１の別の好ましい態様は、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ニトロ基、
（４）アミノ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）カルバモイル基、
（７）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、および
（８）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基をそれぞれ有していてもよい、
Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）、
Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
複素環基（好ましくは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４−７員複素環基、例えば、ピリジル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル）である。【００９９】
Ｒ１の別の好ましい態様は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）である。【０１００】
Ｒ１は、更に好ましくは、２−ヒドロキシシクロヘキシルである。【０１０１】
Ｒ１の別の好ましい態様は、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ニトロ基、
（４）アミノ基、
（５）カルバモイル基、
（６）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、および
（７）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）である。【０１０２】
Ｒ１は、更に好ましくは、ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有するフェニル基である。Ｒ１は、更により好ましくは、２−シアノ−６−フルオロフェニルである。【０１０３】
Ｒ１の別の好ましい態様は、ハロゲン原子、シアノ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基（好ましくは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４−７員複素環基、例えば、ピリジル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル）である。【０１０４】
Ｒ１の別の好ましい態様は、
（Ａ）（１）複素環カルボニル基（例、ピペリジルカルボニル）および
（２）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基を有していてもよい５または６員複素環基（好ましくは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環基、例えば、テトラヒドロフリル、ピペリジル、ピラゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有するＣ１−６アルキル基、または
（Ｂ）（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）アミノ基、および
（４）ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）もしくはフェニル基である。【０１０５】
Ｘ１は−ＣＲａ＝または−Ｎ＝を示し；
Ｘ２は−ＣＲｂ＝または−Ｎ＝を示し；
Ｘ３は−ＣＲｃ＝または−Ｎ＝を示し；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して
水素原子、
ハロゲン原子、
置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、
置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルコキシ基または
置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基を示す。【０１０６】
前記「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」、「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基」、「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基」、「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基」、「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルコキシ基」および「置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基」の「置換基」としては、置換基群Ａおよび置換基群Ｂから選ばれる１ないし３個の置換基が挙げられる。【０１０７】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の好ましい組み合わせとしては、以下の組み合わせが挙げられる。
（１）Ｘ１が−ＣＲａ＝であり、Ｘ２が−ＣＲｂ＝であり、Ｘ３が−ＣＲｃ＝である；
（２）Ｘ１が−Ｎ＝であり、Ｘ２が−ＣＲｂ＝であり、Ｘ３が−ＣＲｃ＝である；
（３）Ｘ１が−ＣＲａ＝であり、Ｘ２が−Ｎ＝であり、Ｘ３が−ＣＲｃ＝である；または
（４）Ｘ１が−ＣＲａ＝であり、Ｘ２が−ＣＲｂ＝であり、Ｘ３が−Ｎ＝である。【０１０８】
好ましくは、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ６−１４アリール基である。【０１０９】
より好ましくは、Ｒａが水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ６−１４アリール基であり；
Ｒｂが水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒｃが水素原子またはハロゲン原子である。【０１１０】
更に好ましくは、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃがそれぞれ水素原子である。【０１１１】
Ｒ１が２位にヒドロキシ基を有するＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）である場合、シクロアルキル基の１位と２位の相対配置が1,2-transである化合物が好ましい。【０１１２】
化合物（Ｉ）の好ましい態様としては、以下の化合物が挙げられる。
［２ａ］  Ｒ１が、
置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
置換基を有していてもよいフェニル基、
置換基を有するピリジル基、
置換基を有するテトラヒドロピラニル基、
置換基を有していてもよい６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリジル基、
置換基を有するピラゾリル基、または
ハロゲン原子以外の置換基を有するＣ１−６アルキル基
である前記［２］記載の化合物またはその塩。【０１１３】
［２ｂ］  Ｒ１で表される「ハロゲン原子以外の置換基を有するＣ１−６アルキル基」が、
（１）シアノ基、
（２）１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、
（３）ヒドロキシ基、
（４）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（５）カルボキシ基、
（６）カルバモイル基、
（７）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル基）、
（８）４−１０員複素環カルボニル基（例、アゼチジニルカルボニル基）、
（９）ピペリジルカルボニル基、
（１０）Ｃ１−６アルコキシ基、
（１１）Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルコキシ基（例、ベンジルオキシ基）、
（１２）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ基）、
（１３）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
（１４）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）シアノ基、（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子を有するＣ１−６アルキル基、（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、および（ｅ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル基）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル基）、および
（１５）ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルキル基、およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４−１０員複素環基（例、テトラヒドロフリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピラゾリル基、テトラヒドロピラニル基、オキセタニル基、ピリジル基、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジル基、モルホリニル基、イミダゾリル基、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル基、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ピロリル基、１，４−ジオキサニル基、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、またはチアゾリル基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基である前記［２］記載の化合物またはその塩。【０１１４】
［２ｃ］  Ｒ１で表される「ハロゲン原子以外の置換基を有するＣ１−６アルキル基」が、
（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３）カルボキシ基、
（４）ピペリジルカルボニル基、
（５）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
（６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基、および
（７）ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい
テトラヒドロフリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピラゾリル基、テトラヒドロピラニル基、ピリジル基、または７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基である前記［２］記載の化合物またはその塩。【０１１５】
［２ｄ］  Ｒ１で表される「ハロゲン原子以外の置換基を有するＣ１−６アルキル基」が、
（１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基、および
（２）テトラヒドロフリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基である前記［２］記載の化合物またはその塩。【０１１６】
［２ｅ］  Ｒ１で表される「ハロゲン原子以外の置換基を有するＣ１−６アルキル基」が、
１個のテトラヒドロフリル基で置換されたＣ１−６アルキル基である前記［２］記載の化合物またはその塩。【０１１７】
［２ｆ］  Ｒ１で表される「置換基を有していてもよい環状基」が、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ニトロ基、
（４）アミノ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）(i)ハロゲン原子、(ii)シアノ基、(iii)ヒドロキシ基、(iv)Ｃ１−６アルコキシ基、および(v)オキソ基から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（７）カルバモイル基、
（８）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（９）Ｃ２−６アルケニル基、
（１０）Ｃ３−６シクロアルキル基、および
（１１）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい
Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、または４−１０員複素環基
である前記［２］記載の化合物またはその塩。【０１１８】
［２ｇ］  Ｒ１で表される「置換基を有していてもよい環状基」が、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ニトロ基、
（４）アミノ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）(i)ハロゲン原子、(ii)シアノ基、(iii)ヒドロキシ基、(iv)Ｃ１−６アルコキシ基、および(v)オキソ基から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（７）カルバモイル基、
（８）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（９）Ｃ２−６アルケニル基、
（１０）Ｃ３−６シクロアルキル基、および
（１１）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい
Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピリミジニル基、テトラヒドロナフチル基、ジヒドロクロメニル基、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリジル基、ジヒドロベンゾフリル基、またはピラゾリル基
である前記［２］記載の化合物またはその塩。【０１１９】
［２ｈ］  Ｒ１で表される「置換基を有していてもよい環状基」が、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ニトロ基、
（４）アミノ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）(i)ハロゲン原子、(ii)シアノ基、(iii)ヒドロキシ基、および(iv)Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（７）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（８）Ｃ２−６アルケニル基、および
（９）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい
Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、テトラヒドロピラニル基、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリジル基、またはピラゾリル基
である前記［２］記載の化合物またはその塩。【０１２０】
［２ｉ］  Ｒ１で表される「置換基を有していてもよい環状基」が、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ヒドロキシ基、および
（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換された
Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、またはテトラヒドロピラニル基
である前記［２］記載の化合物またはその塩。【０１２１】
［２ｊ］  Ｒ１が、
（Ｉ）（１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基、および
（２）テトラヒドロフリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、または
（II）（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ヒドロキシ基、および
（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい
Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、またはテトラヒドロピラニル基
である前記［２］記載の化合物またはその塩。【０１２２】
［２ｋ］  環Ａが、
置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ｃ４−７シクロアルカン環、
置換基を有するピリジン環、
置換基を有していてもよいチオフェン環、
フラン環、または
置換基を有していてもよいピペリジン環である前記［２］記載の化合物またはその塩。【０１２３】
［２ｌ］  環Ａの「置換基」が、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）（ａ）(i)ハロゲン原子、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいフェニル基、
(iii)Ｃ３−６シクロアルキル基、および
(iv)テトラヒドロフリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基、
（４）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（５）カルボキシ基、
（６）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）１ないし３個のハロゲン原子を有する１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル基）を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（８）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル基）を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、
（９）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（１０）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基を有するフェニル基、および
（１１）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）ハロゲン原子およびＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｄ）ベンジルオキシ基、（ｅ）ヒドロキシ基、（ｆ）４−７員複素環基（例、テトラヒドロピラニル基）、および（ｇ）オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい４−７員複素環基（例、ピラゾリル基、ピペリジル基、ピリジル基、ピリダジニル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、ピロリジニル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、ピリミジニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル基、ピロリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾロピリジル基、またはテトラヒドロピラゾロピリジル基）
から選ばれる前記［２］記載の化合物またはその塩。【０１２４】
［２ｍ］  環Ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）（ａ）(i)ハロゲン原子、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいフェニル基、
(iii)Ｃ３−６シクロアルキル基、および
(iv)テトラヒドロフリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基、
（４）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（５）カルボキシ基、
（６）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）１ないし３個のハロゲン原子を有する１ないし３個のフェニル基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（８）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい１ないし３個のフェニル基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、
（９）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（１０）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基を有するフェニル基、および
（１１）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ)ハロゲン原子およびＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｄ）ベンジルオキシ基、（ｅ）ヒドロキシ基、（ｆ）テトラヒドロピラニル基、および（ｇ）オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい
ピラゾリル基、ピペリジル基、ピリジル基、ピリダジニル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、ピロリジニル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、ピリミジニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル基、ピロリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾロピリジル基、またはテトラヒドロピラゾロピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい
ベンゼン環、Ｃ４−７シクロアルカン環、ピリジン環、チオフェン環、フラン環、またはピペリジン環
である前記［２］記載の化合物またはその塩。【０１２５】
［２ｎ］  環Ａの「置換基」が、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）１ないし３個のテトラヒドロフリル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノ置換されていてもよいカルバモイル基、
（４）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（５）Ｃ３−６シクロアルキル基、および
（６）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）ハロゲン原子およびＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および（ｃ）テトラヒドロピラニル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい
ピラゾリル基、ピペリジル基、ピリジル基、ピリダジニル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾロピリジル基、または４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロピリジル基
から選ばれる前記［２］記載の化合物またはその塩。【０１２６】
［２ｏ］  環Ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）１ないし３個のテトラヒドロフリル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノ置換されていてもよいカルバモイル基、
（４）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（５）Ｃ３−６シクロアルキル基、および
（６）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）ハロゲン原子およびＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および（ｃ）テトラヒドロピラニル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい
ピラゾリル基、ピペリジル基、ピリジル基、ピリダジニル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾロピリジル基、または４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい
ベンゼン環、
Ｃ４−７シクロアルカン環、
ピリジン環、
チオフェン環、
フラン環、または
ピペリジン環
である前記［２］記載の化合物またはその塩。【０１２７】
［２ｐ］  環Ａの「置換基」が、
（１）ハロゲン原子、
（２）カルバモイル基、および
（３）１ないし３個のＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されたピラゾリル基またはトリアゾリル基
から選ばれる前記［２］記載の化合物またはその塩。【０１２８】
［２ｑ］  環Ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）カルバモイル基、および
（３）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されたピラゾリル基、および
（４）１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されたトリアゾリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されたベンゼン環またはピリジン環
である前記［２］記載の化合物またはその塩。【０１２９】
［２ｒ］  Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、以下の組み合わせから選ばれ、
（１）Ｘ１が−ＣＲａ＝、Ｘ２が−ＣＲｂ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；
（２）Ｘ１が−Ｎ＝、Ｘ２が−ＣＲｂ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；
（３）Ｘ１が−ＣＲａ＝、Ｘ２が−ＣＲｂ＝、およびＸ３が−ＣＲｃ＝；
（４）Ｘ１が−ＣＲａ＝、Ｘ２が−Ｎ＝、およびＸ３が−ＣＲｃ＝；または
（５）Ｘ１が−Ｎ＝、Ｘ２が−ＣＲｂ＝、およびＸ３が−ＣＲｃ＝；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃがそれぞれ独立して
水素原子、ハロゲン原子、またはＣ２−６アルケニル基である
前記［２］記載の化合物またはその塩。【０１３０】
［２ｓ］  Ｒ１が、
（Ｉ）（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ニトロ基、
（４）アミノ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）(i)ハロゲン原子、(ii)シアノ基、(iii)ヒドロキシ基、(iv)Ｃ１−６アルコキシ基、および(v)オキソ基から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（７）カルバモイル基、
（８）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（９）Ｃ２−６アルケニル基、
（１０）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（１１）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい
Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピリミジニル基、テトラヒドロナフチル基、ジヒドロクロメニル基、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリジル基、ジヒドロベンゾフリル基、またはピラゾリル基；または
（II）（１）シアノ基、
（２）１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、
（３）ヒドロキシ基、
（４）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（５）カルボキシ基、
（６）カルバモイル基、
（７）ベンゾイル基、
（８）アゼチジニルカルボニル基、
（９）ピペリジルカルボニル基、
（１０）Ｃ１−６アルコキシ基、
（１１）ベンジルオキシ基、
（１２）フェノキシ基、
（１３）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
（１４）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）シアノ基、（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子を有するＣ１−６アルキル基、（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、および（ｅ）フェニル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニル基、および
（１５）ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい
テトラヒドロフリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピラゾリル基、テトラヒドロピラニル基、オキセタニル基、ピリジル基、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジル基、モルホリニル基、イミダゾリル基、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル基、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ピロリル基、１，４−ジオキサニル基、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、またはチアゾリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基；
環Ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）（ａ）(i)ハロゲン原子、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいフェニル基、
(iii)Ｃ３−６シクロアルキル基、および
(iv)テトラヒドロフリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基、
（４）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（５）カルボキシ基、
（６）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）１ないし３個のハロゲン原子を有する１ないし３個のフェニル基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（８）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい１ないし３個のフェニル基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、
（９）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（１０）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基を有するフェニル基、および
（１１）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）ハロゲン原子およびＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｄ）ベンジルオキシ基、（ｅ）ヒドロキシ基、（ｆ）テトラヒドロピラニル基、および（ｇ）オキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい
ピラゾリル基、ピペリジル基、ピリジル基、ピリダジニル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、ピロリジニル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、ピリミジニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル基、ピロリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾロピリジル基、またはテトラヒドロピラゾロピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい
ベンゼン環、Ｃ４−７シクロアルカン環、ピリジン環、チオフェン環、フラン環、またはピペリジン環；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、以下の組み合わせから選ばれ、
（１）Ｘ１が−ＣＲａ＝、Ｘ２が−ＣＲｂ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；
（２）Ｘ１が−Ｎ＝、Ｘ２が−ＣＲｂ＝、およびＸ３が−Ｎ＝；
（３）Ｘ１が−ＣＲａ＝、Ｘ２が−ＣＲｂ＝、およびＸ３が−ＣＲｃ＝；
（４）Ｘ１が−ＣＲａ＝、Ｘ２が−Ｎ＝、およびＸ３が−ＣＲｃ＝；または
（５）Ｘ１が−Ｎ＝、Ｘ２が−ＣＲｂ＝、およびＸ３が−ＣＲｃ＝；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃがそれぞれ独立して
水素原子、ハロゲン原子、またはＣ２−６アルケニル基
である前記［２］記載の化合物またはその塩。【０１３１】
化合物（Ｉ）として、次の化合物が好ましい。
［化合物Ｉ−Ａ］
環Ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）（ａ）(i)ハロゲン原子、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ６−１４アリール基、
(iii)Ｃ３−６シクロアルキル基、および
(iv)複素環基（例、テトラヒドロフリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基、
（４）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（５）カルボキシ基、
（６）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい１ないし３個のＣ６−１４アリール基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（８）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい１ないし３個のＣ６−１４アリール基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、
（９）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（１０）ハロゲン原子、シアノ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、および
（１１）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルコキシ基（例、ベンジルオキシ）、ヒドロキシ基、複素環基（例、テトラヒドロピラニル）およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基（好ましくは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４−７員複素環基、例えば、ピラゾリル、ピペリジル、ピリジル、ピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フリル、ピロリジニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラヒドロピリジル（例、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、ピロリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
フェニル基、
Ｃ４−７シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、または
４−７員複素環基（好ましくは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４−７員複素環基、例えば、ピリジル、チエニル、フリル、ピペリジル）であり；
Ｌが−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｒ１が、
（Ａ）（１）ハロゲン原子、
（２）ヒドロキシ基、
（３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（４）カルボキシ基、
（５）カルバモイル基、
（６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
（７）複素環カルボニル基（例、アゼチジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル）、
（８）Ｃ１−６アルコキシ基、
（９）Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルコキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（１０）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
（１１）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（１２）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）シアノ基、（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基および（ｄ）Ｃ６−１４アリール基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、および
（１３）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基（好ましくは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４−１０員複素環基、例えば、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、ピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル（例、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジル）、モルホリニル、イミダゾリル、ジヒドロイソインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル）、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ピロリル、イミダゾピリジル（例、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル））
から選ばれる１ないし３個の置換基を有するＣ１−６アルキル基、または
（Ｂ）（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ニトロ基、
（４）アミノ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）カルバモイル基、
（７）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、および
（８）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基をそれぞれ有していてもよい、
Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）、
Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、もしくは
複素環基（好ましくは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４−７員複素環基、例えば、ピリジル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル）であり；
Ｘ１が−ＣＲａ＝または−Ｎ＝であり；
Ｘ２が−ＣＲｂ＝または−Ｎ＝であり；
Ｘ３が−ＣＲｃ＝または−Ｎ＝であり；
Ｒａが水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ６−１４アリール基であり；
Ｒｂが水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒｃが水素原子またはハロゲン原子である、式（Ｉ）の化合物またはその塩。【０１３２】
［化合物Ｉ−Ｂ］
環Ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）（ａ）(i)ハロゲン原子、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ６−１４アリール基、
(iii)Ｃ３−６シクロアルキル基、および
(iv)複素環基（例、テトラヒドロフリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基、
（４）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（５）カルボキシ基、
（６）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい１ないし３個のＣ６−１４アリール基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（８）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい１ないし３個のＣ６−１４アリール基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、
（９）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（１０）ハロゲン原子、シアノ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、および
（１１）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルコキシ基（例、ベンジルオキシ）、ヒドロキシ基、複素環基（例、テトラヒドロピラニル）およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基（好ましくは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４−７員複素環基、例えば、ピラゾリル、ピペリジル、ピリジル、ピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フリル、ピロリジニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラヒドロピリジル（例、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、ピロリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
フェニル基、
Ｃ４−７シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、または
４−７員複素環基（好ましくは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４−７員複素環基、例えば、ピリジル、チエニル、フリル、ピペリジル）であり；
Ｌが−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｒ１が、
（Ａ）（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３）カルボキシ基、
（４）カルバモイル基、
（５）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
（６）複素環カルボニル基（例、アゼチジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル）、
（７）Ｃ１−６アルコキシ基、
（８）Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルコキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
（１０）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（１１）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）シアノ基、（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基および（ｄ）Ｃ６−１４アリール基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、および
（１２）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい複素環基（好ましくは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４−１０員複素環基、例えば、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、ピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル（例、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジル）、モルホリニル、イミダゾリル、ジヒドロイソインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル）、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ピロリル、イミダゾピリジル（例、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル））
から選ばれる１ないし３個の置換基を有するＣ１−６アルキル基、または
（Ｂ）（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ニトロ基、
（４）アミノ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）カルバモイル基、
（７）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、および
（８）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基をそれぞれ有していてもよい、
Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）、
Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、もしくは
複素環基（好ましくは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４−７員複素環基、例えば、ピリジル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニル）であり；
Ｘ１が−ＣＲａ＝または−Ｎ＝であり；
Ｘ２が−ＣＲｂ＝または−Ｎ＝であり；
Ｘ３が−ＣＲｃ＝または−Ｎ＝であり；
Ｒａが水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ６−１４アリール基であり；
Ｒｂが水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒｃが水素原子またはハロゲン原子である、式（Ｉ）の化合物またはその塩。【０１３３】
［化合物Ｉ−Ｃ］
環Ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）カルバモイル基、および
（３）１ないし３個のＣ１−６アルキル基を有していてもよい５または６員芳香族複素環基（好ましくは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５または６員芳香族複素環基、例えば、ピラゾリル、ピリジル）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
フェニル基、
Ｃ４−７シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、または
４−７員複素環基（好ましくは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４−７員複素環基、例えば、ピペリジル）であり；
Ｌが−Ｏ−または−ＳＯ−であり；
Ｒ１が、
（Ａ）（１）複素環カルボニル基（例、ピペリジルカルボニル）および
（２）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基を有していてもよい５または６員複素環基（好ましくは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環基、例えば、テトラヒドロフリル、ピペリジル、ピラゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有するＣ１−６アルキル基、または
（Ｂ）（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）アミノ基、および
（４）ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）もしくはフェニル基であり；
Ｘ１が−ＣＨ＝であり、Ｘ２が−ＣＨ＝であり、Ｘ３が−ＣＨ＝であるか、
Ｘ１が−Ｎ＝であり、Ｘ２が−ＣＨ＝であり、Ｘ３が−ＣＨ＝であるか、または
Ｘ１が−ＣＨ＝であり、Ｘ２が−ＣＨ＝であり、Ｘ３が−Ｎ＝である、式（Ｉ）の化合物またはその塩。【０１３４】
化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。【０１３５】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。【０１３６】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。【０１３７】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。【０１３８】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。【０１３９】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。【０１４０】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。【０１４１】
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。薬学的に許容しうる好ましい塩としては、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。また、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等が挙げられる。【０１４２】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）は溶媒和物（例えば、水和物）および無溶媒和物をその範囲内に包含する。また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識または置換された化合物であってもよく、同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。【０１４３】
本発明による化合物（Ｉ）が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマーなどの異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーションあるいは互変異性による異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も本発明の化合物（Ｉ）に含まれる。【０１４４】
以下に、本発明化合物の製造法を説明する。【０１４５】
【化１２】
2014077401.tif 000014
【０１４６】
上記一般式(I)で示される化合物は、例えば、以下に示す方法またはこれに準ずる方法などによって製造することができる。以下、反応式の略図中の化合物に関する各記号は、特に断りのない限り前記と同意義を示す。なお、以下の合成法において、原料化合物は塩として用いてもよく、このような塩としては、化合物(I)の塩として例示したものが用いられる。
各反応で用いる原料化合物、試薬類および反応剤類は、市販されている場合は市販品をそのまま用いることもでき、自体公知の方法またはこれらに準じた方法、あるいは参考例および実施例に記載の方法に従って製造することもできる。
また、原料化合物および各工程で得られた化合物は反応液のままか未精製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。【０１４７】
特に明記している場合を除き、各反応で用いる試薬類および反応剤類の当量は、各反応の基質に対し、0.001当量〜100当量である。例えば、実施例に記載の試薬類および反応剤類の当量を用いることができる。
特に明記している場合を除き、各反応で用いる酸、塩基、酸化剤、還元剤、添加剤、金属触媒、触媒、配位子等の各々について、必要に応じて二種以上を組み合わせて使用することもできる。例えば、実施例に記載の組み合わせで使用することができる。
特に明記している場合を除き、各反応の反応時間は通常5分から100時間である。例えば、実施例に記載の反応時間で行うことができる。
特に明記している場合を除き、各反応の反応温度は-100から300℃である。例えば、実施例に記載の反応温度で行うことができる。【０１４８】
特に明記している場合を除き、各反応は大気圧下または封管下で行うことができる。例えば、実施例に記載の条件下で行うことができる。
さらに、各反応は、必要に応じて、マイクロウェーブ照射装置 (例えばBiotage社製  INITIATOR等) 等を用いて、マイクロウェーブ照射下において実施することも可能である。【０１４９】
以下の反応式において、ハロゲン化反応、アシル化反応、スルホニル化反応、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、アミド化反応、エステル化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応、保護反応、脱保護反応、カップリング反応、付加反応、脱離反応、置換反応等を行う場合、これらの反応は、自体公知の方法に従って行われる。このような方法としては、例えば、オーガニック  ファンクショナル  グループ  プレパレーションズ (ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS)、第2版、アカデミックプレス社 (Academic Press Inc.)、1989年刊、あるいは、コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ: ア  ガイド  トゥー  ファンクショナル  プレパレーションズ(Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations)、第2版、ワイリー-VCH社(Wiley-VCH)、1999年刊、新実験化学講座 (日本化学会編)、実験化学講座 (日本化学会編) 等に記載の方法等が挙げられる。【０１５０】
以下で述べる各工程においてY1-Y4は「脱離基」を示す。脱離基としては、例えば、アルカリ金属 (例、リチウム、ナトリウム等)、ハロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、C1-6アルコキシ基 (例、メトキシ基等)、C6-14アリールオキシ基 (例、フェノキシ基等)、置換されていてもよいアシルオキシ基 (例、アセチルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等)、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ基 [例、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、トリクロロメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ (トリフラート) 基等]、置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルオキシ基 [例として、C1-6アルキル基 (例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等)、C1-6アルコキシ基 (例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等) およびニトロ基から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC6-14アリールスルホニルオキシ基等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ基、m-ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基、ナフチルスルホニルオキシ基等]、C1-6アルキルオキソニオ基 (例、ジメチルオキソニオ基、ジエチルオキソニオ基等)、ジアゾ基、ジアゾニオ基、置換されていてもよいC6-14アリールヨードニオ基 (例、フェニルヨードニオ基)、ホウ素官能基 (例、【０１５１】
【化１３】
2014077401.tif 000015
【０１５２】
等)、置換されていてもよいC1-6アルキルシリル基 (例、トリメチルシリル基等)、置換されていてもよいC1-6アルキルスタニル基 (例、トリブチルスタニル基等)、置換されていてもよいC2-6アルケニルスタニル基、置換されていてもよいC6-14アリールスタニル基、ハロゲン化マグネシウム、ハロゲン化亜鉛等の含金属置換基等が挙げられる。【０１５３】
また、Y1-Y4は脱離基に変換可能な置換基も含み、所望の工程で自体公知の反応によって脱離基へと変換できる。例えば、Y1-Y4がメチルチオ基である場合に、酸化反応によってメタンスルホニル基に変換する場合等が挙げられる。【０１５４】
以下で述べる各工程においてP1は「保護基」を示す。原料化合物が置換基としてヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、カルボニル基、または複素環基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。【０１５５】
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル)、フェニル基、トリチル基、C7−10アラルキル基(例、ベンジル)、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロピオニル)、ベンゾイル基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、2−テトラヒドロピラニル基、2−テトラヒドロフラニル基、シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル)、C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)、ニトロ基などから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。【０１５６】
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロピオニル)、C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、ベンゾイル基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、C7−14アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル)、トリチル基、フタロイル基、N,N−ジメチルアミノメチレン基、シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)、ニトロ基などから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。【０１５７】
カルボキシ基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル)、C7−11アラルキル基(例、ベンジル)、フェニル基、トリチル基、シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)、ニトロ基などから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。【０１５８】
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール(例、1,3−ジオキサン)、非環状アセタール(例、ジ−C1−6アルキルアセタール)などが挙げられる。【０１５９】
複素環基の保護基としては、例えば、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロピオニル)、C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、ベンゾイル基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、C7−14アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル)、トリチル基、N,N−ジメチルアミノメチレン基、シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル)、フェニル基、C7−10アラルキル基(例、ベンジル)、2−テトラヒドロピラニル基、2−テトラヒドロフラニル基、などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)、ニトロ基などから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。【０１６０】
また、これらの保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley and Sons刊(1980)に記載の方法などに準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、水素雰囲気下におけるパラジウム−炭素、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど)などを使用する方法、還元法などが用いられる。【０１６１】
以下に述べる各工程は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解又は懸濁して行うことができ、反応が進行する限り特に限定されない。また、二種以上の溶媒を適宜の割合で混合して用いてもよい。本発明化合物の製造法において用いられる溶媒の例として記載されるもののうち、具体的には下記の溶媒が用いられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、tert−ブチルアルコール、2−メトキシエタノール等
エーテル類：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等
芳香族炭化水素類：ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、(トリフルオロメチル)ベンゼン等
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、n−ヘキサン、ヘプタン、ペンタン、石油テーテル等アミド類：N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等
ニトリル類：アセトニトリル、プロピオニトリル等
スルホキシド類：ジメチルスルホキシド等
芳香族有機塩基類：ピリジン、ルチジン等
酸無水物類：無水酢酸等
有機酸類：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等
無機酸類：塩酸、硫酸等
エステル類：酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトン等
また、反応が進行する限り溶媒として水を適宜の割合で混合してもよい。【０１６２】
本発明化合物の製造法において用いられる塩基又は脱酸剤の例として以下のようなものが挙げられるが、反応が進行する限り特に限定されない。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、塩化カルシウム等
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム等
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、イミダゾール等
金属アルコキシド類：ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウム、水素化カリウム等
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等
有機リチウム類：メチルリチウム、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム等【０１６３】
本発明化合物の製造法において用いられる酸又は酸性触媒の例として以下のようなものが挙げられるが、反応が進行する限り特に限定されない。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸等
ルイス酸類：三フッ化ホウ素エーテル錯体、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、四塩化チタン、テトラ（イソプロポキシ）チタン、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄、ランタノイドトリフラート等【０１６４】
以下の各方法で得られる上記一般式(I)で示される化合物の収率は用いる反応条件によって異なりうるが、これらの生成物から通常の分離・精製の手段(再結晶、カラムクロマトグラフィーなど)によって容易に化合物(I)を高純度で得ることが出来る。【０１６５】
反応式(a)【０１６６】
【化１４】
2014077401.tif 000016
【０１６７】
(式中、Y1は脱離基、OHはヒドロキシ基を表し、他の記号は前記と同意義である。)
反応式(a)は、化合物(II)と(III)から化合物(I)を製造する方法を示したものである。
上記反応(a)で示される原料化合物(II)および(III)は市販の試薬あるいは自体公知の方法、参考例に示した方法またはそれに準じた方法によって製造することができる。
反応式(a)中、化合物(III)が脱離基Y1を有するR1-Y1で表される場合、本反応は、必要に応じて塩基、添加剤、金属触媒の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。化合物(III)の使用量は、化合物(II)に対し、通常は約1〜約20モル当量、好ましくは約1〜約10モル当量である。
かかる「塩基」としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンなどのアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物(III)に対し、好ましくは約1〜約5モル当量である。【０１６８】
反応式(a)は、必要に応じて添加剤および金属触媒の共存下で行ってもよい。
かかる「添加剤」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、塩化リチウムなどの無機塩、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどのアンモニウム塩、モレキュラーシーブ3A、モレキュラーシーブ4A等のモレキュラーシーブ類が挙げられる。
かかる「添加剤」の使用量は、化合物(II)に対し重量比で、約0.1ないし約500倍、好ましくは約0.1ないし約30倍である。
かかる「金属触媒」としては、例えば、ニッケル、パラジウム、銅等の金属、これらの金属塩、またはこれらと配位子からなる金属錯体等が挙げられ、それらの試薬としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン付加体、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル)]パラジウム(II)、クロロ-(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)-メチル-tert-ブチルエーテル付加物、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)-メチル-tert-ブチルエーテル付加物、クロロ[2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル)]パラジウム(II)、trans-ジクロロビス(トリ-o-トリルホスフィン)パラジウム(II)、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、ニッケル(II)アセチルアセトナート、塩化ニッケル1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン錯体、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅、酢酸銅、酸化銅等が挙げられる。
該「金属触媒」の使用量は、化合物(II)に対して、通常約0.0001ないし約1000重量%、好ましくは約0.01ないし約200重量%である。また、これら金属触媒を用いる場合、反応を円滑に進行させるために、窒素、アルゴンあるいは酸素雰囲気下で反応を行ってもよい。【０１６９】
さらに、配位子を反応系中に加えてもよく、これらの配位子としては、例えば、ホスフィン配位子 [例、トリフェニルホスフィン、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、2-ジシクロへキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリ-tert-ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン等]、アミン配位子 (N,N'-ジメチルエチレンジアミン、trans-1,2-ジアミノシクロヘキサン、trans-N,N'-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン、1,10-フェナントロリン、4,7-ジメトキシ-1,10-フェナントロリン、3,4,7,8-テトラメチル-1,10-フェナントロリン等)、ジケトン配位子 (2-アセチルシクロヘキサノン、2-イソブチリルヘキサノン、2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオン等)、サリチルアルドキシム、プロリン等が挙げられる。
該「配位子」の使用量は、化合物(II)に対して、通常約0.0001ないし約1000重量%、好ましくは約0.01ないし約200重量%である。【０１７０】
本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-メチル-2-プロパノール、2-メチル-2-ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、(トリフルオロメチル)ベンゼンなどの芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ピリジン、ルチジン、キノリン等の含窒素芳香族炭化水素類および水等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常、約−50〜約150℃、好ましくは約−10〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約20時間である。【０１７１】
反応式(a)中、化合物(III)がR1-OHで表される場合、本反応は、自体公知の方法、例えば、シンセシス(Synthesis), 1頁 (1981年)等に記載の方法、あるいはそれに準じた方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、有機リン化合物およびアゾ試薬の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
化合物(III)に相当するR1-OHの使用量は、化合物(II)に対し、通常は約1〜約10モル当量、好ましくは約1〜約5モル当量である。
かかる「有機リン化合物」としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ(n-ブチル)ホスフィンなどが挙げられる。
かかる「アゾ試薬」としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル(ジエチルアゾジカルボキシラート)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(ジイソプロピルアゾジカルボキシラート)、アゾジカルボニルジピペラジン(ジアゼン-1,2-ジイルビス(ピペリジン-1-イルメタノン))などが挙げられる。
有機リン化合物およびアゾ試薬の使用量は、化合物(III)に対し、好ましくは、約1〜約5モル当量である。
本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、(トリフルオロメチル)ベンゼンなどの芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ピリジン、ルチジン、キノリン等の含窒素芳香族炭化水素類および水等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常、約−50〜約150℃、好ましくは約−10〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約20時間である。【０１７２】
反応式(a)中、化合物(III)がオキシラン化合物（オキシラン構造を有する化合物）の場合、本反応は、塩基、酸あるいは添加剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。オキシラン化合物の使用量は、化合物(II)に対し、通常は約1〜約20モル当量、あるいは溶媒として用いてもよい。
かかる「塩基」としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンなどのアミン類などが挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物(III)に対し、触媒量〜約10モル当量、好ましくは約1〜約5モル当量である。
かかる「酸」としては、例えば、塩酸、硫酸などの無機酸類、酢酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸などの有機酸類、三フッ化ホウ素エーテル錯体、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛などのルイス酸類などが挙げられる。
これらの酸の使用量は、化合物(III)に対し、約0.05〜約10モル当量である。
かかる「添加剤」としては、例えば、過塩素酸リチウム、フッ化セシウムなどの無機塩類、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどのアンモニウム塩などが挙げられる。これらは酸および塩基とともに用いてもよい。
これらの添加剤の使用量は、化合物(III)に対し、約0.05〜約10モル当量である。
本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、(トリフルオロメチル)ベンゼンなどの芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ピリジン、ルチジン、キノリン等の含窒素芳香族炭化水素類またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常、約−50〜約150℃、好ましくは約−10〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約72時間である。【０１７３】
反応式(b)
【化１５】
2014077401.tif 000017
【０１７４】
(式中、Y2は脱離基、P1は保護基、Hは水素原子を表し、他の記号は前記と同意義である。)
反応式(b)は、化合物(IV)と(V)から化合物(I)または(I’)を製造する方法を示したものである。原料化合物(IV)および(V)は市販の試薬あるいは自体公知の方法、参考例に示した方法またはそれに準じた方法によって製造することができる。
式(I’)中、保護基P1は前述した方法あるいは自体公知の方法にて除去することにより容易に反応式(a)の化合物(II)へと導くことができる。
化合物(V)の使用量は、化合物(IV)1モルに対し、通常は約1〜約10モル当量、好ましくは約1〜約5モル当量である。
反応式(b)は、必要に応じて塩基、添加剤および金属触媒の共存下で行ってもよい。
かかる「塩基」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム等の無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リン酸三カリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチルピペリジン、N-メチルピロリジン、N-メチルモルホリン等の第三級アミン類、金属ナトリウム等のアルカリ金属類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
かかる「塩基」の使用量は、化合物(IV)1モルに対し、約0.1ないし約50モル当量、好ましくは約0.8ないし約30モル当量である。
かかる「添加剤」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどの無機塩、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどのアンモニウム塩、モレキュラーシーブ3A、モレキュラーシーブ4A等のモレキュラーシーブ類が挙げられる。
これらの添加剤の使用量は、化合物(IV)に対し、約0.05ないし約10モル当量または重量比で、約0.1ないし約500倍、好ましくは約0.1ないし約30倍である。
かかる「金属触媒」としては、例えば、ニッケル、パラジウム、銅等の金属、これらの金属塩、またはこれらと配位子からなる金属錯体等が挙げられ、それらの試薬としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン付加体、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル)]パラジウム(II)、クロロ-(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)-メチル-tert-ブチルエーテル付加物、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)-メチル-tert-ブチルエーテル付加物、クロロ[2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル)]パラジウム(II)、trans-ジクロロビス(トリ-o-トリルホスフィン)パラジウム(II)、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、ニッケル(II)アセチルアセトナート、塩化ニッケル1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン錯体、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅、酢酸銅、酸化銅等が挙げられる。
該「金属触媒」の使用量は、化合物(IV)に対して、通常約0.0001ないし約1000重量%、好ましくは約0.01ないし約200重量%である。また、これら金属触媒を用いる場合、反応を円滑に進行させるために、窒素、アルゴンあるいは酸素雰囲気下で反応を行ってもよい。【０１７５】
さらに、配位子を反応系中に加えてもよく、これらの配位子としては、例えば、ホスフィン配位子 [例、トリフェニルホスフィン、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、2-ジシクロへキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリ-tert-ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン等]、アミン配位子 (N,N'-ジメチルエチレンジアミン、trans-1,2-ジアミノシクロヘキサン、trans-N,N'-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン、1,10-フェナントロリン、4,7-ジメトキシ-1,10-フェナントロリン、3,4,7,8-テトラメチル-1,10-フェナントロリン等)、ジケトン配位子 (2-アセチルシクロヘキサノン、2-イソブチリルヘキサノン、2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオン等)、サリチルアルドキシム、プロリン等が挙げられる。
該「配位子」の使用量は、化合物(IV)に対して、通常約0.0001ないし約1000重量%、好ましくは約0.01ないし約200重量%である。【０１７６】
本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-メチル-2-プロパノール、2-メチル-2-ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、(トリフルオロメチル)ベンゼンなどの芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ピリジン、ルチジン、キノリン等の含窒素芳香族炭化水素類および水等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は約-100ないし約300℃、好ましくは約-78ないし約250℃である。
反応時間は通常約5分ないし約72時間、好ましくは約5分ないし約48時間である。
この反応は、必要に応じて、酸素、窒素またはアルゴン等の雰囲気下で行ってもよい。【０１７７】
反応式(c)【０１７８】
【化１６】
2014077401.tif 000018
【０１７９】
(式中、Y3およびY4は脱離基、BはL-R1、L-P1またはY2を、NH2はアミノ基を表し、他の記号は前記と同意義である。)
反応式(c)は、化合物(VI)、(VII)または(VIII)から化合物(I”)を製造する方法を示したものである。式中、BがL-R1の場合、化合物(I”)は化合物(I)と同意義である。BがL-P1の場合、化合物(I”)は反応式(b)で示された化合物(I’)と同意義であり、保護基P1は前述した方法あるいは自体公知の方法にて除去することにより容易に反応式(a)の化合物(II)へと導くことができる。BがY2の場合、化合物(I”)は反応式(b)で示された化合物(IV)と同意義であり、反応式(b)で示された工程2により化合物(I)へと導くことができる。【０１８０】
反応式(c)中、工程3は原料化合物(VI)と(IX)から化合物(I”)を得る反応である。原料化合物(VI)および(IX)は市販の試薬あるいは自体公知の方法、参考例に示した方法またはそれに準じた方法によって製造することができる。
本反応は、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。化合物(IX)の使用量は、化合物(VI)に対し、通常は約1〜約10モル当量、好ましくは約1〜約5モル当量である。
かかる「塩基」としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンなどのアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物などが挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物(VI)に対し、好ましくは約1ないし約5モル当量である。
工程3は、必要に応じて添加剤の共存下で行ってもよい。
かかる添加剤としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどの無機塩、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどのアンモニウム塩などが挙げられる。
これらの添加剤の使用量は、化合物(VI)に対し、約0.05〜約10モル当量である。
本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常、約−50〜約150℃、好ましくは約−10〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約20時間である。【０１８１】
反応式(c)中、工程4は原料化合物(VII)と(X)から化合物(I”)を得る反応である。
原料化合物(VII)および(X)は市販の試薬あるいは自体公知の方法、参考例に示した方法またはそれに準じた方法によって製造することができる。
本工程は、還元剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。化合物(X)の使用量は、化合物(VII)に対し通常は約1〜約10モル当量、好ましくは約1〜約5モル当量である。
かかる還元剤としては、例えば、ナトリウムトリアセトキシヒドロボラート、ナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、ピコリンボラン錯体などが挙げられる。
還元剤の使用量は、化合物(VII)に対し通常は約1〜約10モル当量、好ましくは約1〜約5モル当量である。
本工程は、必要に応じて酸、添加剤の共存下で行ってもよい。
かかる「酸」としては、例えば、塩酸、硫酸などの無機酸類、酢酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸などの有機酸類、三フッ化ホウ素エーテル錯体、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、四塩化チタン、テトラ（イソプロポキシ）チタンなどのルイス酸類などが挙げられる。
これらの酸の使用量は、化合物(VII)に対し、約0.05ないし約10モル当量または重量比で、約0.1ないし約500倍、好ましくは約0.1ないし約30倍である。
かかる「添加剤」としては、例えば、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウムなどの無機塩、モレキュラーシーブ3A、モレキュラーシーブ4A等のモレキュラーシーブ類が挙げられる。
これらの添加剤の使用量は、化合物(VII)に対し、約0.05ないし約10モル当量または重量比で、約0.1ないし約500倍、好ましくは約0.1ないし約30倍である。
本反応は段階的に行ってもよい。例えば、還元剤を加える前に、酸、添加剤の存在下約0.5〜約20時間攪拌した後に還元剤を加えてもよく、また、還元剤を加える前に、酸、添加剤を除去あるいは溶媒を交換して反応を行ってもよい。
本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-メチル-2-プロパノール、2-メチル-2-ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、(トリフルオロメチル)ベンゼンなどの芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸などの有機酸類またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常、約−50〜約150℃、好ましくは約−10〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約20時間である。【０１８２】
反応式(c)中、工程5は原料化合物(VIII)と(X)から化合物(I”)を得る反応である。原料化合物(VIII)および(X)は市販の試薬あるいは自体公知の方法、参考例に示した方法またはそれに準じた方法によって製造することができる。
本工程は、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。化合物(X)の使用量は、化合物(VIII)に対し、通常は約1〜約10モル当量、好ましくは約1〜約5モル当量である。
かかる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンなどのアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物(VIII)に対し、好ましくは約1ないし約5モル当量である。
本工程は、必要に応じて添加剤の共存下で行ってもよい。
かかる添加剤としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどの無機塩、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどのアンモニウム塩などが挙げられる。これらは酸および塩基とともに用いてもよい。
これらの添加剤の使用量は、化合物(VIII)に対し、約0.05〜約10モル当量である。
本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-メチル-2-プロパノール、2-メチル-2-ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、(トリフルオロメチル)ベンゼンなどの芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ピリジン、ルチジン、キノリン等の含窒素芳香族炭化水素類および水等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常、約−50〜約150℃、好ましくは約−10〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約20時間である。【０１８３】
反応式(d)【０１８４】
【化１７】
2014077401.tif 000019
【０１８５】
(式中、記号は前記と同意義である。)
反応式(d)は、化合物(XI)または(XII)から化合物(XIV)を経て化合物(I”)を製造する方法を示したものである。式中、BがL-R1の場合、化合物(I”)は化合物(I)と同意義である。BがL-P1の場合、化合物(I”)は反応式(b)で示された化合物(I’)と同意義であり、保護基P1は前述した方法あるいは自体公知の方法にて除去することにより容易に反応式(a)の化合物(II)へと導くことができる。BがY2の場合、化合物(I”)は反応式(b)で示された化合物(IV)と同意義であり、反応式(b)で示された工程2により化合物(I)へと導くことができる。【０１８６】
反応式(d)中、工程6は原料化合物(XI)と(XIII)から化合物(XIV)を得る反応である。
原料化合物(XI)および(XIII)は市販の試薬あるいは自体公知の方法、参考例に示した方法またはそれに準じた方法によって製造することができる。
反応式(d)中、化合物(XIII)が脱離基Y4を有するY4-CH2-Aで表される場合、本反応は、必要に応じて塩基および添加剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。化合物(XIII)の使用量は、化合物(XI)に対し、通常は約1〜約10モル当量、好ましくは約1〜約5モル当量である。
かかる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンなどのアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物(XI)に対し、好ましくは約1〜約5モル当量である。
かかる添加剤としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどの無機塩、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどのアンモニウム塩などが挙げられる。これらは塩基とともに用いてもよい。
これらの添加剤の使用量は、化合物(XI)に対し、約0.05〜約10モル当量である。【０１８７】
本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-メチル-2-プロパノール、2-メチル-2-ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、(トリフルオロメチル)ベンゼンなどの芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ピリジン、ルチジン、キノリン等の含窒素芳香族炭化水素類および水等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常、約−50〜約150℃、好ましくは約−10〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約48時間である。【０１８８】
反応式(d)中、化合物(XIII)がHO-CH2-Aで表される場合、本反応は、自体公知の方法、例えば、シンセシス(Synthesis), 1頁 (1981年)等に記載の方法、あるいはそれに準じた方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、有機リン化合物およびアゾ試薬の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
化合物(XIII)の使用量は、化合物(XI)に対し、通常は約1〜約10モル当量、好ましくは約1〜約5モル当量である。
かかる「有機リン化合物」としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ(n-ブチル)ホスフィンなどが挙げられる。
かかる「アゾ試薬」としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボニルジピペラジンなどが挙げられる。
有機リン化合物およびアゾ試薬の使用量は、化合物(XI)に対し、好ましくは約1〜約5モル当量である。
本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、(トリフルオロメチル)ベンゼンなどの芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ピリジン、ルチジン、キノリン等の含窒素芳香族炭化水素類および水等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常、約−50〜約150℃、好ましくは約−10〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約48時間である。【０１８９】
反応式(d)中、工程7は原料化合物(XII)と(X)から化合物(XIV)を得る反応である。
原料化合物(XII)および(X)は市販の試薬あるいは自体公知の方法、参考例に示した方法またはそれに準じた方法によって製造することができる。
化合物(X)の使用量は、化合物(XII)に対し、通常は約1〜約10モル当量である。
本反応は塩基または酸の存在下に反応を行ってもよい。
かかる「塩基」としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、N,N-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンなどのアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物(XII)に対し、触媒量〜約10モル当量、好ましくは約1〜約5モル当量である。
かかる「酸」としては、例えば、塩酸、硫酸などの無機酸類、酢酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸などの有機酸類、三フッ化ホウ素エーテル錯体、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛などのルイス酸類などが挙げられる。
本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-メチル-2-プロパノール、2-メチル-2-ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、(トリフルオロメチル)ベンゼンなどの芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ピリジン、ルチジン、キノリン等の含窒素芳香族炭化水素類および水等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
これらの酸の使用量は、化合物(XII)に対し、約0.05〜約10モル当量である。
反応温度は、通常、約−50〜約150℃、好ましくは約−10〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約48時間である。【０１９０】
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−50〜約200℃、好ましくは約15〜約150℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約40時間である。【０１９１】
反応式(d)中、工程8は中間体化合物(XIV)から化合物(I”)を得る反応である。
本反応は、還元剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。還元剤の使用量は、化合物(XIV)に対し、通常は約1〜約10モル当量、好ましくは約1〜約5モル当量である。
かかる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、亜鉛粉末、鉄粉末、トリエチルシランなどが挙げられる。あるいは水素雰囲気下、パラジウムやニッケル触媒を用いてもよい。本反応は段階的に行ってもよい。例えば、一旦カルボニル基をヒドロキシ基に還元したのち、ヒドロキシ基を除去する方法である。この場合、一段階目と二段階目で還元剤、溶媒、反応温度が異なってもよい。具体的には、還元剤として一段階目には水素化ホウ素ナトリウム、亜鉛粉末などが、二段階目にはパラジウム、トリエチルシランなどが用いられる。【０１９２】
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エタノール、メタノールなどのアルコール類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、2−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−50〜約150℃、好ましくは約−10〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約20時間である。【０１９３】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。【０１９４】
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。【０１９５】
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシンなど）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。【０１９６】
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製  ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。【０１９７】
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内に水酸基または１，２級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。【０１９８】
化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。【０１９９】
化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素、胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。【０２００】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、医薬品の開発，第７巻（分子設計），１６３−１９８頁（広川書店）に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。【０２０１】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明の化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。【０２０２】
化合物（Ｉ）は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、例えば、
（１）精神疾患［例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害（季節性情動障害など）、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、トゥレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症（例、陽性症状、陰性症状、認知症状）、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、てんかん、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病］、
（２）神経変性疾患［例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭認知症、パーキンソン型前頭側頭認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン−ピック症候群、大脳皮質基底核変成症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体認知症、ＨＩＶ性認知症、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ＡＬＳ）、運動神経原性疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、多発性硬化症］、
（３）加齢に伴う認知・記憶障害［例、加齢性記憶障害、老人性認知症］、
（４）睡眠障害［例、内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠など）、外在因性睡眠障害、概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒など）、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性認知症、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群］、
（５）麻酔薬、外傷性疾患又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
（６）外傷性脳損傷、脳卒中、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、偏頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、癌、ＨＩＶ感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、消化性潰瘍、下痢、便秘、術後イレウス、ストレス性胃腸障害、
（７）痛み
等の疾患の予防または治療薬、
特に好ましくは、コリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター、アルツハイマー病、統合失調症、痛み、睡眠障害等の予防または治療薬として有効である。【０２０３】
化合物（Ｉ）は、優れたコリン作動性ムスカリンＭ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有するので、上記疾患に対して優れた予防・治療効果が期待できる。【０２０４】
化合物（Ｉ）は体内動態（例、血中薬物半減期、脳内移行性、代謝安定性）に優れ、毒性が低く（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等の点から医薬として、より優れている）、かつ副作用も少ない等の医薬品として優れた性質も有するので、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、経口的、又は非経口的に安全に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位などへの投与及び直接的な病巣への投与を含む。【０２０５】
化合物（Ｉ）を含む製剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、口腔内崩壊フィルムなどの固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤などの液剤のいずれであってもよい。【０２０６】
本発明の医薬は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局方製剤総則の各項などを参照できる。また本発明の医薬は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放剤の調製は、特開平９−２６３５４５号公報に記載の方法に準ずることができる。【０２０７】
本発明の製剤において、化合物（Ｉ）の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対する化合物（Ｉ）の量として０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは０．５〜２０重量％程度である。【０２０８】
化合物（Ｉ）を前記の医薬品として用いる場合、そのまま、或いは適宜の薬理学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルクなど）、希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水など）、必要に応じて添加剤（例えば、安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤など）などと常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形剤または注射剤などの液剤の形態で経口的または非経口的に投与することができる。また、化合物（Ｉ）は局所投与製剤に成形して投与すると関節疾患の患部に直接投与することもできる。この場合は、注射剤とするのが好ましい。局所投与用の非経口剤（例、筋肉内、皮下、臓器、関節部位などへの注射剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、懸濁剤等の液剤、軟膏剤等）などとして投与することもできる。【０２０９】
例えば、注射剤とするには、化合物（Ｉ）を分散剤（例、Ｔｗｅｅｎ  ８０、ＨＣＯ−６０等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類、ポリソルベート等）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例、炭酸カルシウム等）、ｐＨ調整剤（例、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）等と共に水性懸濁剤とすることにより実用的な注射用製剤が得られる。また、ゴマ油、コーン油などの植物油あるいはこれにレシチンなどのリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド（例、ミグリオール８１２等）と共に分散して油性懸濁剤として実際に使用できる注射剤とする。【０２１０】
化合物（Ｉ）の投与量は、投与対象、投与ルート、症状によっても異なり、特に限定されないが、例えば統合失調症の成人患者（成人、体重４０〜８０ｋｇ、例えば６０ｋｇ）に経口投与する場合、化合物（Ｉ）として、例えば１日０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは1日０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは1日０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回〜３回に分けて投与することができる。【０２１１】
本発明の化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明の化合物を単独で、又は本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明の化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的又は非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、病巣等）に安全に投与することができる。【０２１２】
前記の「薬学的に許容される担体」としては、製剤素材（ｓｔａｒｔｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ）として慣用されている各種の有機あるいは無機担体が用いられる。例えば、固形製剤においては、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等が用いられ、液状製剤においては、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、及び無痛化剤等が用いられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。【０２１３】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。【０２１４】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。【０２１５】
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。【０２１６】
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。【０２１７】
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。【０２１８】
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。【０２１９】
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。【０２２０】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。【０２２１】
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。【０２２２】
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。【０２２３】
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。【０２２４】
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。【０２２５】
医薬組成物は、剤型、投与方法、担体などにより異なるが、本発明の化合物を製剤全量に対して通常０．０１〜１００％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜９５％（ｗ／ｗ）の割合で添加することにより、常法に従って製造することができる。【０２２６】
本発明の化合物は、他の活性成分（以下、併用薬物と略記する）と併用して使用してもよい。【０２２７】
併用薬物としては、例えば、以下が挙げられる。
ベンゾジアゼピン（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等）、Ｌ−型カルシウムチャネル阻害薬（プレガバリン等）、三環性又は四環性抗うつ薬（塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等）、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸デュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ノルアドレナリン−ドパミン再取り込み阻害薬（塩酸ブプロピオン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、５−ＨＴ１Ａ作動薬（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等）、５−ＨＴ３拮抗薬（シアメマジン等）、心臓選択的ではないβ阻害薬（塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等）、ヒスタミンＨ１拮抗薬（塩酸ヒドロキシジン等）、統合失調症治療薬（クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等）、ＣＲＦ拮抗薬、その他の抗不安薬（メプロバメート等）、タキキニン拮抗薬（ＭＫ−８６９、サレデュタント等）、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、ＣＣＫ拮抗薬、β３アドレナリン拮抗薬（塩酸アミベグロン等）、ＧＡＴ−１阻害薬（塩酸チアガビン等）、Ｎ−型カルシウムチャネル阻害薬、２型炭酸脱水素酵素阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬（メマンチン等）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンＶ１ｂ拮抗薬、バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン（Ｔ３、Ｔ４）、ＴＳＨ、ＴＲＨ、ＭＡＯ阻害薬（硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等）、５−ＨＴ２Ａ拮抗薬、５−ＨＴ２Ａ逆作動薬、ＣＯＭＴ阻害薬（エンタカポン等）、双極性障害治療薬（炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等）、カンナビノイドＣＢ１拮抗薬（リモナバント等）、ＦＡＡＨ阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ＡＤＨＤ薬（塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等）、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬（エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等）、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病��療薬（ドネペジル、ガランタミン、メマンチン等）、パーキンソン病治療薬、ＡＬＳ治療薬（リルゾール、神経栄養因子等）、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬（スタチンシリーズ（プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブレート（クロフィブレート等）、スクワレン合成阻害薬）、異常行動治療薬又は認知症による放浪癖の抑制薬（鎮静薬、抗不安薬等）、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬（ＤＭＡＲＤ）、抗癌剤、副甲状腺機能低下症治療薬（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体（プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬（メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン等）、ステロイド（デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰカイネース阻害薬等）、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬など。【０２２８】
本発明の化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明の化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。【０２２９】
以下、本発明の化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。【０２３０】
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。【０２３１】
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の投与の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。【０２３２】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物又は（及び）上記併用薬物を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下又は臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。【０２３３】
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられる。例えば、固形製剤では、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤を用いることができる。液状製剤では、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等を用いることができる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。【０２３４】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。【０２３５】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。【０２３６】
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。【０２３７】
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。【０２３８】
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。【０２３９】
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。【０２４０】
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。【０２４１】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。【０２４２】
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。【０２４３】
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。【０２４４】
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。【０２４５】
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。【０２４６】
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。【０２４７】
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。【０２４８】
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。【０２４９】
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％程度である。【０２５０】
また、本発明の化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【実施例】
【０２５１】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、特に断らない場合は通常のシリカゲルを、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを、また、DIOLと記載した場合は、3-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
実施例中の「酸化オスミウム(固定化触媒I)」とは、特に断らない限り和光純薬から市販されている耐溶剤性の高いポリマーに固定化させた酸化オスミウム(約7%含量)を示す。【０２５２】
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
THF：テトラヒドロフラン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
NBS：N-ブロモスクシンイミド
AIBN：2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル)
ADDP：1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン
DAST：ジエチルアミノ硫黄 トリフルオリド
DME：1,2-ジメトキシエタン
[M+H]+：分子イオンピーク
DBU：1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
TFA：トリフルオロ酢酸
DPPF：1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
DMA：N,N-ジメチルアセトアミド
Pd2(dba)3：トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
TBS：tert-ブチルジメチルシリル
Boc：tert-ブトキシカルボニル
M：モル濃度
N：規定濃度
HPLC：高速液体クロマトグラフィー
tRn(n=1-4)：高速液体クロマトグラフィーにおける保持時間(数字は流出順を示す)【０２５３】
1H NMR (プロトン核磁気共鳴スペクトル) はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない場合がある。
MS (マススペクトル) は、LC/MS (液体クロマトグラフ質量分析計) により測定した。イオン化法としては、ESI (ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化) 法、または、APCI (Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化) 法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基 (-Boc) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基 (-OH) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。臭素原子を含む化合物においては、臭素の同位体の存在の影響を受けて、分子イオンピークとして[M+H]+とともに[M+H+2]+のピークが約１：１の割合で観測されることがある。その際、両方の値を分子イオンピークとして併記する場合もある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。【０２５４】
参考例1
エチル 2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-メチルベンゾアート【０２５５】
【化１８】
2014077401.tif 000020
【０２５６】
エチル 2-ヒドロキシ-6-メチルベンゾアート(5.0 g)、tert-ブチルジメチルクロロシラン(4.6 g)および1H-イミダゾール(2.08 g)のDMF(20 mL)溶液を室温にて3日間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(8.17 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.23 (6H, s), 0.96 (9H, s), 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.23 (3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20-7.31 (1H, m).【０２５７】
参考例2
エチル 2-(ブロモメチル)-6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾアート【０２５８】
【化１９】
2014077401.tif 000021
【０２５９】
参考例1で得たエチル 2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-6-メチルベンゾアート(8.17 g)、NBS(5.43 g)およびAIBN(0.046 g)のベンゾトリフルオリド(30 mL)溶液をアルゴン雰囲気下、90℃にて5時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.21 (6H, s), 0.93 (9H, s), 1.29-1.34 (3H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.60 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.9 Hz).【０２６０】
参考例3
2-(4-ブロモベンジル)-7-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)イソインドリン-1-オンおよび2-(4-ブロモベンジル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1-オン【０２６１】
【化２０】
2014077401.tif 000022
【０２６２】
参考例2で得たエチル 2-(ブロモメチル)-6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ベンゾアート(3.0 g)のメタノール(20 mL)溶液に(4-ブロモフェニル)メタンアミン塩酸塩(1.79 g)およびトリエチルアミン(3.36 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、2-(4-ブロモベンジル)-7-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)イソインドリン-1-オン(1.02 g)および2-(4-ブロモベンジル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1-オン(0.34 g)を得た。
2-(4-ブロモベンジル)-7-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)イソインドリン-1-オン: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.22 (6H, s), 1.01 (9H, s), 4.27 (2H, s), 4.64 (2H, s), 6.86 (1H, dd, J = 8.1, 0.6 Hz), 7.06-7.14 (1H, m), 7.18-7.27 (2H, m), 7.40-7.49 (1H, m), 7.50-7.58 (2H, m).
2-(4-ブロモベンジル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1-オン: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.29 (2H, s), 4.63 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.89-6.97 (1H, m), 7.20-7.26 (2H, m), 7.33-7.41 (1H, m), 7.52-7.59 (2H, m), 9.63 (1H, brs).【０２６３】
参考例4
(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン二塩酸塩【０２６４】
【化２１】
2014077401.tif 000023
【０２６５】
tert-ブチル4-ブロモベンジルカルバマート(12.0 g)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(10.4 g)、炭酸ナトリウム(6.64 g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (2.42 g)の1,2-ジメトキシエタン(120 mL)-水(40 mL)混合溶液をアルゴン雰囲気下、90℃にて一晩撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルにて固化させ、粗精製物を得た。粗精製物を酢酸エチル(90 mL)に溶解し、4規定塩酸(酢酸エチル溶液)(50 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。析出した沈殿をろ取し、標題化合物(9.18 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.86 (3H, s), 3.98 (2H, q, J = 5.7 Hz), 7.45-7.50 (2H, m), 7.56-7.64 (3H, m), 7.90 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.18 (1H, s), 8.46 (3H, brs).【０２６６】
参考例5
7-メトキシ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【０２６７】
【化２２】
2014077401.tif 000024
【０２６８】
エチル 2-(ブロモメチル)-6-メトキシベンゾアート(0.95 g)、参考例4で得た(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン二塩酸塩(0.91 g)およびトリエチルアミン(1.94 mL)のエタノール(10 mL)溶液を窒素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.44 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.80-3.90 (6H, m), 4.28 (2H, s), 4.62 (2H, s), 7.04 (2H, dd, J = 11.0, 7.6 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.45-7.58 (3H, m), 7.82 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.10 (1H, s).【０２６９】
参考例6
7-ヒドロキシ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【０２７０】
【化２３】
2014077401.tif 000025
【０２７１】
参考例5で得た7-メトキシ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(3.14 g)に25%臭酸(酢酸溶液)(30 mL)を加え、窒素雰囲気下、120℃にて一晩撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和し、生じた沈殿をろ取し、ジイソプロピルエーテルにて固化し、標題化合物(2.57 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.85 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.63 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.31-7.42 (1H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.82 (1H, s), 8.10 (1H, s), 9.59 (1H, s).【０２７２】
参考例7
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-2-カルバルデヒド【０２７３】
【化２４】
2014077401.tif 000026
1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(3.06 g)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.19 g)、炭酸セシウム(7.19 g)および5-ブロモチオフェン-2-カルバルデヒド(1.41 g)のジオキサン(20 mL)-水(5 mL)溶液をアルゴン雰囲気下、90℃にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.05 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.87 (3H, s), 7.41 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.86-8.04 (2H, m), 8.28 (1H, s), 9.84 (1H, s).【０２７４】
参考例8
(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-2-イル)メタンアミン【０２７５】
【化２５】
2014077401.tif 000027
【０２７６】
参考例7で得た5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-2-カルバルデヒド(2.20 g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.19 g)およびピリジン(4.62 mL)のエタノール(50 mL)溶液を50℃にて2時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を水で洗浄し、乾燥し、淡黄色固体を得た。得られた淡黄色固体(0.17 g)の酢酸(4 mL)溶液に亜鉛粉末(0.39 g)を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液をメタノールで希釈し、不溶物をセライトを用いてろ去した。ろ液を濃縮し、酢酸エチルと水で希釈し、不溶物をセライトを用いて除去した。ろ液に炭酸カリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルを用いて固化し、標題化合物(0.06 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.83 (3H, s), 3.84 (2H, d, J = 0.8 Hz), 6.80 (1H, dt, J = 3.5, 1.1 Hz), 6.95 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.63 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.93 (1H, s). NH2 protons were not detected.【０２７７】
参考例9
7-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-2-イル)メチル)イソインドリン-1-オン【０２７８】
【化２６】
2014077401.tif 000028
【０２７９】
参考例2で得たエチル 2-(ブロモメチル)-6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ベンゾアート(0.96 g)、参考例8で得た(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-2-イル)メタンアミン(0.39 g)およびトリエチルアミン(0.83 mL)のメタノール(7 mL)溶液を室温にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.19 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.22 (6H, s), 1.01 (9H, s), 3.81 (3H, s), 4.33 (2H, s), 4.79 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.95-7.05 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.38-7.51 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.96 (1H, s).【０２８０】
参考例10
7-ヒドロキシ-2-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-2-イル)メチル)イソインドリン-1-オン【０２８１】
【化２７】
2014077401.tif 000029
【０２８２】
参考例9で得た7-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-2-イル)メチル)イソインドリン-1-オン(0.19 g)のTHF(3 mL)溶液に1 mol/L テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF溶液)(0.43 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.11 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (3H, s), 4.34 (2H, s), 4.78 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.89-7.07 (3H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.0, 7.5 Hz), 7.65 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.96 (1H, s), 9.67 (1H, s).【０２８３】
参考例11
2-(4-ブロモベンジル)-7-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)イソインドリン-1-オン【０２８４】
【化２８】
2014077401.tif 000030
【０２８５】
参考例2で得たエチル 2-(ブロモメチル)-6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ベンゾアート(3.0 g)、(4-ブロモフェニル)メタンアミン塩酸塩(1.79 g)およびトリエチルアミン(3.36 mL)のメタノール(20 mL)溶液をアルゴン雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.02 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.22 (6H, s), 1.01 (9H, s), 4.27 (2H, s), 4.64 (2H, s), 6.86 (1H, dd, J = 8.1, 0.6 Hz), 7.06-7.14 (1H, m), 7.18-7.27 (2H, m), 7.40-7.49 (1H, m), 7.50-7.58 (2H, m).【０２８６】
参考例12
7-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【０２８７】
【化２９】
2014077401.tif 000031
【０２８８】
参考例11で得た2-(4-ブロモベンジル)-7-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)イソインドリン-1-オン(0.60 g)、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.58 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.16 g)および炭酸ナトリウム(0.29 g)のトルエン(9 mL)-エタノール(1.5 mL)-水(1.5 mL)溶液をアルゴン雰囲気下、90℃にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.32 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.23 (6H, s), 1.01 (9H, s), 1.39-1.68 (3H, m), 1.69-1.85 (1H, m), 1.93 (1H, brs), 2.29-2.44 (1H, m), 3.47-3.62 (1H, m), 3.87-3.99 (1H, m), 4.34 (2H, s), 4.74 (2H, s), 5.19 (1H, dd, J = 10.2, 2.5 Hz), 6.43 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.32-7.60 (6H, m).【０２８９】
参考例13
7-ヒドロキシ-2-(4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【０２９０】
【化３０】
2014077401.tif 000032
【０２９１】
参考例12で得た7-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.32 g)のTHF(3 mL)溶液に1 mol/L テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF溶液)(0.64 mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.19 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44-1.69 (3H, m), 1.70-1.84 (1H, m), 1.92 (1H, brs), 2.30-2.44 (1H, m), 3.45-3.64 (1H, m), 3.89-3.99 (1H, m), 4.36 (2H, s), 4.73 (2H, s), 5.20 (1H, dd, J = 10.1, 2.2 Hz), 6.43 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.83 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.30-7.46 (3H, m), 7.47-7.63 (3H, m), 9.66 (1H, brs).【０２９２】
参考例14
2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1-オン【０２９３】
【化３１】
2014077401.tif 000033
【０２９４】
エチル 2-(ブロモメチル)-6-メトキシベンゾアート(0.50 g)、(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン(0.32 g)および炭酸カリウム(0.38 g)のエタノール(5 mL)溶液を窒素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応溶液に水を加え、生じた沈殿をろ取し、乾燥した。得られた白色固体に25%臭酸(酢酸溶液)(5 mL)を加え、窒素雰囲気下、120℃にて一晩撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.31 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.31 (2H, s), 4.69 (2H, s), 6.48-6.58 (1H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.30-7.44 (3H, m), 7.73 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.63 (1H, brs).【０２９５】
参考例15
(4-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン塩酸塩【０２９６】
【化３２】
2014077401.tif 000034
【０２９７】
(4-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)メタノール(0.34 g)のTHF(5 mL)溶液にジフェニルリン酸アジド(0.60 g)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.33 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、70℃にて4時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をTHF(4 mL)-水(0.44 mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(0.57 g)を加え、アルゴン雰囲気下、70℃にて4時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、4規定塩酸(酢酸エチル溶液)(0.68 mL)を加えた。生じた沈殿をろ取し、標題化合物(0.32 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.27 (3H, s), 4.04 (2H, s), 6.35 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.77-7.95 (2H, m), 8.22 (3H, brs), 8.40 (1H, d, J = 2.3 Hz).【０２９８】
参考例16
7-ヒドロキシ-2-(4-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【０２９９】
【化３３】
2014077401.tif 000035
【０３００】
参考例2で得たエチル 2-(ブロモメチル)-6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ベンゾアート(0.38 g)、参考例15で得た(4-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン塩酸塩(0.32 g)およびトリエチルアミン(0.38 g)のメタノール(5 mL)溶液をアルゴン雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製した。得られた粗精製物のTHF(4 mL)溶液に1 mol/L テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF溶液)(0.5 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で10分間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.15 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.26 (3H, s), 4.31 (2H, s), 4.68 (2H, s), 6.31 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.29-7.46 (3H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.63 (1H, brs).【０３０１】
参考例17
4-((7-メトキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ベンゾニトリル【０３０２】
【化３４】
2014077401.tif 000036
【０３０３】
エチル 2-(ブロモメチル)-6-メトキシベンゾアート(12.0 g)、4-(アミノメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(7.67 g)およびトリエチルアミン(10.5 g)のメタノール(100 mL)溶液を70-80℃にて18時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーおよびHPLC(C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系))にて精製し、標題化合物(2.96 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.96 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.82 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.50 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz).【０３０４】
参考例18
4-((7-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ベンゾニトリル【０３０５】
【化３５】
2014077401.tif 000037
【０３０６】
参考例17で得た4-((7-メトキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ベンゾニトリル(2.96 g)のジクロロメタン(50 mL)溶液にホウ素トリブロミド(13.3 g)を0℃にて加えた後、10-15℃にて18時間撹拌した。反応溶液を氷水中に注ぎ、1規定塩酸で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分取後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することで標題化合物(2.21 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.32 (2H, s), 4.75 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 9.72 (1H, brs).【０３０７】
参考例19
(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)メタンアミン塩酸塩【０３０８】
【化３６】
2014077401.tif 000038
【０３０９】
(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)メタノール(4.15 g)のTHF(100 mL)溶液にジフェニルリン酸アジド(11 g)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(7.0 g)を加え、窒素雰囲気下、70℃にて5時間撹拌した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製した。得られた残渣をTHF(40 mL)-水(4.4 mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(5.86 g)を加え、窒素雰囲気下、70℃にて3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、4規定塩酸(酢酸エチル溶液)(7 mL)を加えた。生じた沈殿をろ取し、標題化合物(4.16 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.88 (3H, s), 4.02-4.08 (2H, m), 6.72 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.78-7.89 (2H, m), 8.32 (3H, brs).【０３１０】
参考例20
7-ヒドロキシ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【０３１１】
【化３７】
2014077401.tif 000039
【０３１２】
参考例2で得たエチル 2-(ブロモメチル)-6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ベンゾアート(2.08 g)、参考例19で得た(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)メタンアミン塩酸塩(0.83 g)およびトリエチルアミン(1.55 mL)のメタノール(15 mL)溶液をアルゴン雰囲気下、室温にて3日間撹拌した。反応液を濃縮後、1規定塩酸(3 mL)を加え、生じた沈殿をろ取し、乾燥することで標題化合物(0.60 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.87 (3H, s), 4.30 (2H, s), 4.66 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.63-7.85 (3H, m), 9.55 (1H, brs).【０３１３】
参考例21
2-(3-ブロモベンジル)-7-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)イソインドリン-1-オンおよび2-(3-ブロモベンジル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1-オン【０３１４】
【化３８】
2014077401.tif 000040
【０３１５】
参考例2で得たエチル 2-(ブロモメチル)-6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ベンゾアート(1.93 g)、(3-ブロモフェニル)メタンアミン(1.0 g)およびトリエチルアミン(2.25 mL)のメタノール(20 mL)溶液を、室温にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、2-(3-ブロモベンジル)-7-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)イソインドリン-1-オン(0.65 g)および2-(3-ブロモベンジル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1-オン(0.23 g)を得た。
2-(3-ブロモベンジル)-7-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)イソインドリン-1-オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26 (6H, s), 1.05 (9H, s), 4.34 (2H, s), 4.71 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.25-7.44 (2H, m), 7.44-7.59 (3H, m).
2-(3-ブロモベンジル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1-オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.31 (2H, s), 4.66 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.24-7.41 (3H, m), 7.44-7.54 (2H, m), 9.68 (1H, brs).【０３１６】
参考例22
7-ヒドロキシ-2-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【０３１７】
【化３９】
2014077401.tif 000041
【０３１８】
参考例21で得た2-(3-ブロモベンジル)-7-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)イソインドリン-1-オン(0.64 g)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.62 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.17 g)および炭酸ナトリウム(0.47 g)の1,2-ジメトキシエタン(6 mL)-水(1 mL)溶液をアルゴン雰囲気下、100℃にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製し、ジイソプロピルエーテルを用いて固化し、標題化合物(0.30 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.85 (3H, s), 4.31 (2H, s), 4.66 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.88-7.01 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.25-7.42 (2H, m), 7.43-7.55 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.11 (1H, s), 9.61 (1H, s).【０３１９】
参考例23
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチノニトリル【０３２０】
【化４０】
2014077401.tif 000042
【０３２１】
6-ブロモニコチノニトリル(15.0 g)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(18.9 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(4.76 g)および炭酸ナトリウム(13.1 g)の1,2-ジメトキシエタン(150 mL)-水(50 mL)溶液を窒素雰囲気下、20時間還流した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル-酢酸エチル、0.1%トリエチルアミン)にて精製し、標題化合物(6.9 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.90 (3H, s), 7.83 (1H, dd, J = 8.0, 0.8 Hz), 8.12 (1H, s), 8.23 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 8.44 (1H, s), 8.91 (1H, dd, J = 2.0, 0.8 Hz).【０３２２】
参考例24
tert-ブチル ((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)カルバマート【０３２３】
【化４１】
2014077401.tif 000043
【０３２４】
参考例23で得た6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチノニトリル(10.0 g)のTHF(100 mL)溶液に1 mol/Lボラン-THF錯体(THF溶液)(160 mL)を0℃にて加えた後、窒素雰囲気下、50-60℃にて16時間撹拌した。反応溶液にメタノール(100 mL)を加え、50-60℃にて1時間撹拌した後、濃縮した。残渣をTHF(100 mL)に溶解し、トリエチルアミン(10.8 g)およびジ-tert-ブチルジカルボナート(23.2 g)を加え、窒素雰囲気下、10-15℃にて72時間撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル、1%トリエチルアミン)にて精製し、標題化合物(5.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (9H, s), 3.87 (3H, s), 4.11 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.44 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.55-7.65 (2H, m), 7.96 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.36 (1H, s).【０３２５】
参考例25
(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メタンアミン二塩酸塩【０３２６】
【化４２】
2014077401.tif 000044
【０３２７】
参考例24で得たtert-ブチル ((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)カルバマート(4.5 g)のメタノール(20 mL)溶液に4規定塩酸(メタノール溶液)(40 mL)を加え、窒素雰囲気下、0℃にて16時間撹拌した。生じた沈殿をろ取し、標題化合物(2.85 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.02 (3H, s), 4.43 (2H, s), 8.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.26 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.57 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), NH2 and 2xHCl protons were not detected.【０３２８】
参考例26
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリノニトリル【０３２９】
【化４３】
2014077401.tif 000045
【０３３０】
5-ブロモピコリノニトリル(20.0 g)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(25.2 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(4.02 g)および炭酸ナトリウム(17.5 g)のジオキサン(200 mL)-水(40 mL)溶液を窒素雰囲気下、20時間還流した。不溶物をろ去し、ろ液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル-酢酸エチル、0.5%トリエチルアミン)にて精製し、標題化合物(12.7 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.89 (3H, s), 7.99 (1H, dd, J = 8.0, 0.8 Hz), 8.11 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.42 (1H, s), 9.01 (1H, dd, J = 2.4, 1.2 Hz).【０３３１】
参考例27
tert-ブチル ((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)メチル)カルバマート【０３３２】
【化４４】
2014077401.tif 000046
【０３３３】
参考例26で得た5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリノニトリル(18.0 g)のTHF(100 mL)溶液に1 mol/Lボラン-THF錯体(THF溶液)(293 mL)を0℃にて加えた後、窒素雰囲気下、50-60℃にて16時間撹拌した。反応溶液にメタノール(200 mL)を加え、50-60℃にて2時間撹拌した後、濃縮した。残渣を水(400 mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(20.8 g)およびジ-tert-ブチルジカルボナート(42.8 g)を加え、窒素雰囲気下、10-15℃にて48時間撹拌した。反応液酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル-1%トリエチルアミンおよび石油エーテル-酢酸エチル-0.5%トリエチルアミン)にて精製し、標題化合物(3.5 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 3.96 (3H, s), 4.43 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.51 (1H, brs), 7.27-7.30 (1H, m), 7.65 (1H, s), 7.71 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 7.76 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 2.0 Hz).【０３３４】
参考例28
(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)メタンアミン塩酸塩【０３３５】
【化４５】
2014077401.tif 000047
【０３３６】
参考例27で得たtert-ブチル ((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)メチル)カルバマート(3.5 g)のメタノール(10 mL)溶液に4規定塩酸(メタノール溶液)(50 mL)を加え、窒素雰囲気下、室温にて16時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル-アセトンを用いて固化し、標題化合物(2.40 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.89 (3H, s), 4.25-4.35 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.11 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.43 (1H, s), 8.83 (3H, brs), 9.02 (1H, d, J = 1.6 Hz).【０３３７】
参考例29
7-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1-オンおよび2-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1-オン【０３３８】
【化４６】
2014077401.tif 000048
【０３３９】
参考例2で得たエチル 2-(ブロモメチル)-6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ベンゾアート(4.0 g)、(6-クロロピリジン-3-イル)メタンアミン(3.1 g)およびトリエチルアミン(2.99 mL)のメタノール(30 mL)溶液を、アルゴン雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、7-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1-オン(1.67 g)および2-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1-オン(0.33 g)を得た。
7-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1-オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.21 (6H, s), 1.00 (9H, s), 4.33 (2H, s), 4.70 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.40-7.54 (2H, m), 7.74 (1H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 8.36 (1H, d, J = 1.9 Hz).
2-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1-オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.34 (2H, s), 4.69 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.30-7.43 (1H, m), 7.44-7.57 (1H, m), 7.71-7.81 (1H, m), 8.31-8.44 (1H, m), 9.68 (1H, brs).【０３４０】
参考例30
(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)メタノール【０３４１】
【化４７】
2014077401.tif 000049
【０３４２】
トリフェニルホスフィン(1.5 g)のメタノール(25 mL)溶液に60℃で臭化銅(I)(0.31 g)を加え、同温にて10分間撹拌した。固体をろ取し、エタノールとジエチルエーテルで洗浄した。(4-エチニルフェニル)メタノール(0.50 g)、アジ化ナトリウム(0.32 g)とヨウ化メチル(0.24 mL)のDMSO(8 mL)-水(2 mL)の混合溶液に上記で得られた固体(0.18 g)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルで希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.45 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.86 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.16 (3H, s), 4.74 (2H, d, J = 4.5 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.75 (1H, s), 7.82 (2H, d, J = 8.3 Hz).【０３４３】
参考例31
tert-ブチル 4-((7-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラートおよびtert-ブチル 4-((7-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート【０３４４】
【化４８】
2014077401.tif 000050
【０３４５】
参考例2で得たエチル 2-(ブロモメチル)-6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ベンゾアート(3.0 g)、tert-ブチル 4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.58 g)およびトリエチルアミン(2.24 mL)のTHF(20 mL)溶液を、アルゴン雰囲気下、50℃にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、tert-ブチル 4-((7-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.55 g)およびtert-ブチル4-((7-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.71 g)を得た。
tert-ブチル 4-((7-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.19 (6H, s), 0.97-1.10 (11H, m), 1.33-1.44 (10H, m), 1.55 (2H, d, J = 10.8 Hz), 1.88 (1H, brs), 2.71 (2H, brs), 3.31-3.32 (1H, m), 3.91 (2H, d, J = 14.2 Hz), 4.38 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40-7.47 (1H, m).
tert-ブチル 4-((7-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.96-1.09 (2H, m), 1.24-1.47 (10H, m), 1.56 (2H, d, J = 13.9 Hz), 1.81-1.95 (1H, m), 2.69 (2H, brs), 3.32 (1H, brs), 3.91 (2H, d, J = 10.5 Hz), 4.41 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.96 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.33-7.40 (1H, m), 9.51 (1H, brs).【０３４６】
参考例32
7-ブロモ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【０３４７】
【化４９】
2014077401.tif 000051
【０３４８】
メチル 2-ブロモ-6-(ブロモメチル)ベンゾアート(0.50 g)のメタノール(10 mL)溶液に(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン(0.31 g)およびトリエチルアミン(0.25 g)を加え、16時間還流した。反応溶液を冷却後、生じた沈殿をろ取し、標題化合物(0.23 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.93 (3H, s), 4.22 (2H, s), 4.77 (2H, s), 7.28-7.37 (4H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.56-7.62 (2H, m), 7.73 (1H, s).【０３４９】
参考例33
7-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(シクロヘキシルメチル)イソインドリン-1-オン【０３５０】
【化５０】
2014077401.tif 000052
【０３５１】
参考例2で得たエチル 2-(ブロモメチル)-6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ベンゾアート(0.30 g)、シクロヘキシルメタンアミン(0.09 g)およびトリエチルアミン(0.08 g)のTHF(3 mL)溶液を、アルゴン雰囲気下、50℃にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.09 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.19 (6H, s), 0.88-0.96 (2H, m), 0.99 (9H, s), 1.14-1.22 (3H, m), 1.54-1.73 (6H, m), 3.29 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.36 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.38-7.48 (1H, m).【０３５２】
参考例34
2-(シクロヘキシルメチル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1-オン【０３５３】
【化５１】
2014077401.tif 000053
【０３５４】
参考例33で得た7-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(シクロヘキシルメチル)イソインドリン-1-オン(0.09 g)のTHF(1 mL)溶液に1 mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオリド(THF溶液)(0.25 mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.06 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.92-0.96 (2H, m), 1.11-1.24 (3H, m), 1.57-1.71 (6H, m), 3.29 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.39 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.96 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.34-7.41 (1H, m), 9.48 (1H, brs).【０３５５】
参考例35
4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン【０３５６】
【化５２】
2014077401.tif 000054
【０３５７】
1-メトキシシクロヘキサ-1, 4-ジエン(10.0 g)のジクロロメタン(20 mL)-水(50 mL)溶液に過塩素酸(6滴)を加え、室温にて16時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ去した。ろ液にジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(32.2 g)を0℃にて加え、室温にて16時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたジクロロメタン溶液からの蒸留精製(760 mmHg, 95-100℃)にて、標題化合物(4.5 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.92-2.06 (2H, m), 2.25-2.34 (2H, m), 2.45-2.57 (2H, m), 5.52-5.61 (1H, m), 5.71-5.80 (1H, m).【０３５８】
参考例36
3,3-ジフルオロ-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン【０３５９】
【化５３】
2014077401.tif 000055
【０３６０】
参考例35で得た4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン(2.0 g)のジクロロメタン(50 mL)溶液にメタクロロ過安息香酸(85% purity)(5.14 g)を0℃にて加え、室温にて、16時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で処理した。溶液をジクロロメタンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたジクロロメタン溶液からの蒸留精製(0.09 MPa, 58-60℃)にて、標題化合物(0.70 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.72-1.89 (2H, m), 1.97-2.10 (1H, m), 2.20-2.45 (3H, m), 3.15-3.24 (2H, m).【０３６１】
参考例37
エチル 2-シアノ-5-(ジメチルアミノ)-3-メトキシペンタ-2,4-ジエノアート【０３６２】
【化５４】
2014077401.tif 000056
【０３６３】
エチル 2-シアノアセタート(11 mL)および1,1,1-トリメトキシエタン(15.5 mL)を混合し、135℃にて4時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンを用いて固化した。得られた固体をメタノール(8 mL)に溶解し、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(8.2 g)を加え、アルゴン雰囲気下、135℃にて1時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(5.95 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.94 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.05 (1H, d, J = 12.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 12.3 Hz).【０３６４】
参考例38
エチル 2-ブロモ-4-メトキシニコチナートおよびエチル 2-ブロモ-4-ヒドロキシニコチナート【０３６５】
【化５５】
2014077401.tif 000057
【０３６６】
参考例37で得たエチル 2-シアノ-5-(ジメチルアミノ)-3-メトキシペンタ-2,4-ジエノアート(5.95 g)および25%臭化水素(酢酸溶液)(30 mL)の混合溶液を窒素雰囲気下、75℃にて1時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、エチル 2-ブロモ-4-メトキシニコチナート(4.1 g)およびエチル 2-ブロモ-4-ヒドロキシニコチナート(0.29 g)を得た。
エチル 2-ブロモ-4-メトキシニコチナート : 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.91 (3H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.35 (1H, d, J = 5.9 Hz).
エチル 2-ブロモ-4-ヒドロキシニコチナート : MS (ESI+): [M+H]+ 246.0【０３６７】
参考例39
エチル 4-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ビニルニコチナート【０３６８】
【化５６】
2014077401.tif 000058
【０３６９】
実施例38で得たエチル 2-ブロモ-4-ヒドロキシニコチナート(0.29 g)、(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノール(0.18 g)およびトリフェニルホスフィン(0.46 g)のTHF(4 mL)溶液を60℃にて20分間撹拌後、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(40%トルエン溶液)(0.36 g)を加え、窒素雰囲気下、同温にて1時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製した。得られた油状物のDMF(4 mL)溶液にトリブチル(ビニル)スズ(0.20 g)、トランス-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.015 g)および塩化リチウム(0.013 g)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃にて2時間撹拌した。反応溶液に飽和フッ化カリウム水溶液を加え、生じた沈殿をセライトを用いてろ去した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.11 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.62-2.03 (4H, m), 3.61-3.79 (2H, m), 4.01-4.19 (3H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.53 (1H, dd, J = 10.5, 2.3 Hz), 6.28-6.44 (1H, m), 6.54-6.73 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.48 (1H, d, J = 6.0 Hz).【０３７０】
参考例40
メチル 2-フルオロ-4-ヨードニコチナート【０３７１】
【化５７】
2014077401.tif 000059
【０３７２】
2-フルオロ-4-ヨードニコチン酸(5.13 g)のジエチルエーテル(25 mL)-メタノール(25 mL)溶液に10%トリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン溶液)(32.9 g)を加え、窒素雰囲気下、室温にて3時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(5.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.94 (3H, s), 7.98 (1H, dd, J = 5.3, 1.1 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 5.3, 0.8 Hz).【０３７３】
参考例41
メチル 4-ヨード-2-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ニコチナート【０３７４】
【化５８】
2014077401.tif 000060
【０３７５】
参考例40で得たメチル 2-フルオロ-4-ヨードニコチナート(5.03 g)および(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノール(5.48 g)のTHF(100 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(3.22 g)を0℃にて加え、アルゴン雰囲気下、同温にて1時間撹拌した。反応溶液に水を0℃にて加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(4.15 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.59-1.71 (1H, m), 1.75-1.98 (3H, m), 3.60-3.77 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.08-4.17 (1H, m), 4.21-4.33 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 5.5 Hz).【０３７６】
参考例42
メチル 2-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-4-ビニルニコチナート【０３７７】
【化５９】
2014077401.tif 000061
【０３７８】
参考例41で得たメチル 4-ヨード-2-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ニコチナート(2.0 g) のDMF(20 mL)溶液にトリブチル(ビニル)スズ(2.62 g)、トランス-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.19 g)および塩化リチウム(1.73 g)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃にて2時間撹拌した。反応溶液に飽和フッ化カリウム水溶液を加え、生じた沈殿をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.39 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.98 (4H, m), 3.59-3.79 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.08-4.18 (1H, m), 4.25-4.31 (2H, m), 5.62 (1H, d, J = 11.5 Hz), 6.12 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.5 Hz).【０３７９】
参考例43
3-(ベンジルオキシ)-5-クロロイソニコチン酸【０３８０】
【化６０】
2014077401.tif 000062
【０３８１】
3,5-ジクロロイソニコチン酸(3.16 g)の1-メチル-2-ピロリドン(80 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(1.38 g)を0℃にて加え、同温にて10分間撹拌した。反応溶液にフェニルメタノール(1.78 g)を加え、アルゴン雰囲気下、80℃にて2時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層を分取し、濃塩酸を添加し、溶液をpH2程度に調製した。溶液に飽和食塩水を加え、生じた沈殿をろ取し、標題化合物(2.57 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.34 (2H, s), 7.30-7.49 (5H, m), 8.36 (1H, s), 8.54 (1H, s), 14.12 (1H, brs).【０３８２】
参考例44
メチル 3-(ベンジルオキシ)-5-クロロイソニコチナート【０３８３】
【化６１】
2014077401.tif 000063
【０３８４】
参考例43で得た3-(ベンジルオキシ)-5-クロロイソニコチン酸(2.57 g)のジエチルエーテル(15 mL)-メタノール(15 mL)溶液に10%トリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン溶液)(16.7 g)を加え、窒素雰囲気下、室温にて3時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(2.37 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.90 (3H, s), 5.37 (2H, s), 7.24-7.50 (5H, m), 8.40 (1H, s), 8.60 (1H, s).【０３８５】
参考例45
メチル 3-クロロ-5-ヒドロキシイソニコチナート【０３８６】
【化６２】
2014077401.tif 000064
【０３８７】
参考例44で得たメチル 3-(ベンジルオキシ)-5-クロロイソニコチナート(2.3 g)および25%臭化水素(酢酸溶液)(5 mL)の混合溶液を75℃にて6時間撹拌した。0℃にて、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.02 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.87 (3H, s), 8.19 (1H, s), 8.24 (1H, s), 11.13 (1H, brs).【０３８８】
参考例46
メチル 3-クロロ-5-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)イソニコチナート【０３８９】
【化６３】
2014077401.tif 000065
【０３９０】
参考例45で得たメチル 3-クロロ-5-ヒドロキシイソニコチナート(0.50 g)、(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノール(0.54 g)およびトリフェニルホスフィン(1.40 g)のTHF(10 mL)溶液を撹拌に40% ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(トルエン溶液)(2.70 g)を加え、窒素雰囲気下、60℃にて2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.72 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.75 (1H, m), 1.77-1.89 (2H, m), 1.91-2.01 (1H, m), 3.62-3.78 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.09-4.27 (3H, m), 8.39 (1H, s), 8.54 (1H, s).【０３９１】
参考例47
メチル 3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-5-ビニルイソニコチナート【０３９２】
【化６４】
2014077401.tif 000066
【０３９３】
参考例46で得たメチル 3-クロロ-5-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)イソニコチナート(0.68 g)の1-プロパノール(10 mL)溶液にカリウムトリフルオロ(ビニル)ボラート(0.67 g)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(0.18 g)およびトリエチルアミン (0.51 g)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃にて一晩撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.18 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.99 (4H, m), 3.61-3.75 (2H, m), 3.80-3.92 (3H, m), 4.10-4.20 (3H, m), 5.50 (1H, d, J = 11.1 Hz), 5.97 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 17.7, 11.2 Hz), 8.42 (1H, s), 8.56 (1H, s).【０３９４】
参考例48
エチル 2-(2-シアノ-6-フルオロフェノキシ)-6-メチルベンゾアート【０３９５】
【化６５】
2014077401.tif 000067
【０３９６】
エチル 2-ヒドロキシ-6-メチルベンゾアート(1.00 g)と炭酸カリウム(2.30 g)のDMF(10 mL)溶液に2,3-ジフルオロベンゾニトリル(0.68 mL)を加え、90℃にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.57 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.40 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.51 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.21-7.31 (1H, m), 7.40 (1H, ddd, J = 10.2, 8.5, 1.6 Hz), 7.48 (1H, dt, J = 7.7, 1.5 Hz).【０３９７】
参考例49
エチル 2-(ブロモメチル)-6-(2-シアノ-6-フルオロフェノキシ)ベンゾアート【０３９８】
【化６６】
2014077401.tif 000068
【０３９９】
参考例48で得たエチル 2-(2-シアノ-6-フルオロフェノキシ)-6-メチルベンゾアート(1.57 g)とNBS(1.03 g)の(トリフルオロメチル)ベンゼン(30 mL)溶液にAIBN(0.09 g)を加え、80℃にて5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと10%チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をヘキサン-酢酸エチル(1:4, 10 mL)で洗浄し、標題化合物(1.29 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.62 (2H, s), 6.68 (1H, dt, J = 8.2, 1.2 Hz), 7.19-7.34 (3H, m), 7.41 (1H, ddd, J = 10.2, 8.5, 1.7 Hz), 7.50 (1H, dt, J = 7.7, 1.5 Hz).【０４００】
参考例50
4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルバルデヒド【０４０１】
【化６７】
2014077401.tif 000069
【０４０２】
4-ブロモフラン-2-カルバルデヒド(1.00 g)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.31 g)と2 M 炭酸ナトリウム水溶液(8.57 mL)のDME(5 mL)溶液に(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(0.21 g)を加え、アルゴン雰囲気下、80℃にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.54 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.95 (3H, s), 7.32 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.53 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.78 (1H, s), 9.68 (1H, s).【０４０３】
参考例51
4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル【０４０４】
【化６８】
2014077401.tif 000070
【０４０５】
4-メチル-1H-ピラゾール(0.75 g)と炭酸カリウム(3.42 g)のDMF(10 mL)溶液に4-フルオロベンゾニトリル(1.00 g)を加え、90℃にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をヘキサン-酢酸エチル(1:4, 20 mL)にて洗浄し、標題化合物(0.59 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.18 (3H, s), 7.59 (1H, s), 7.69-7.83 (5H, m).【０４０６】
参考例52
エチル 2-(2-シアノ-4,6-ジフルオロフェノキシ)-6-メチルベンゾアート【０４０７】
【化６９】
2014077401.tif 000071
【０４０８】
エチル 2-ヒドロキシ-6-メチルベンゾアート(5.21 g)と炭酸カリウム(12.0 g)のDMF(50 mL)溶液に2,3,5-トリフルオロベンゾニトリル(5.00 g)を加え、90℃にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(5.38 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.40 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.48 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.14-7.28 (3H, m).【０４０９】
参考例53
エチル 2-(ブロモメチル)-6-(2-シアノ-4,6-ジフルオロフェノキシ)ベンゾアート【０４１０】
【化７０】
2014077401.tif 000072
【０４１１】
参考例52で得たエチル 2-(2-シアノ-4,6-ジフルオロフェノキシ)-6-メチルベンゾアート(5.38 g)とNBS(3.32 g)との(トリフルオロメチル)ベンゼン(100 mL)溶液にAIBN(0.28 g)を加え、80℃にて5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと10%チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(4.05 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.45 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.61 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.16-7.35 (4H, m).【０４１２】
参考例54
4-ブロモ-7-メトキシ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【０４１３】
【化７１】
2014077401.tif 000073
【０４１４】
文献(Journal of Chemical Research, Synopses (1991), (2), 29.)を参考に調製したエチル 3-ブロモ-2-(ブロモメチル)-6-メトキシベンゾアート (0.47 g)、(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン(0.25 g)および炭酸カリウム(0.37 g)のエタノール(20 mL)溶液を窒素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液に水を加え、析出物をろ取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄、乾燥して標題化合物(0.45 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.85 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.18 (2H, s), 4.65 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.50-7.56 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.82 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.10 (1H, s).【０４１５】
参考例55
4-ブロモ-7-ヒドロキシ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【０４１６】
【化７２】
2014077401.tif 000074
【０４１７】
参考例54で得た4-ブロモ-7-メトキシ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.50 g)に25%臭酸(酢酸溶液)(10 mL)を加え、窒素雰囲気下、120℃にて3日間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、炭酸ナトリウムで中和した。生じた沈殿をろ取し、水で洗浄、乾燥して標題化合物(0.44 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.84 (3H, brs), 4.17 (2H, s), 4.65 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.48-7.59 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.11 (1H, s), OH proton was not detected.【０４１８】
参考例56
6-ブロモ-7-メトキシ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【０４１９】
【化７３】
2014077401.tif 000075
【０４２０】
文献(WO2011/044506)を参考に調製したエチル 3-ブロモ-6-(ブロモメチル)-2-メトキシベンゾアート(0.47 g)、(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン(0.25 g)および炭酸カリウム(0.37 g)のエタノール(10 mL)溶液を室温にて一晩撹拌した。反応液に水を加え、析出物をろ取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄、乾燥して標題化合物(0.32 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.84 (3H, brs), 4.00 (3H, s), 4.32 (2H, s), 4.67 (2H, s), 7.20-7.31 (3H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.78-7.85 (2H, m), 8.11 (1H, s).【０４２１】
参考例57
6-ブロモ-7-ヒドロキシ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【０４２２】
【化７４】
2014077401.tif 000076
【０４２３】
参考例56で得た6-ブロモ-7-メトキシ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.32 g)に25%臭化水素酸(酢酸溶液)(10 mL)を加え、120℃にて6時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、炭酸ナトリウムにて中和した。生じた沈殿をろ取し、水で洗浄、乾燥して標題化合物(0.29 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.80-3.89 (3H, m), 4.32 (2H, s), 4.66 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.83 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.11 (1H, s), OH proton was not detected.【０４２４】
参考例58
5-ブロモ-7-メトキシ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【０４２５】
【化７５】
2014077401.tif 000077
【０４２６】
文献(WO2006/020879)を参考に調製したメチル 4-ブロモ-2-(ブロモメチル)-6-メトキシベンゾアート (0.29 g)、参考例4で得た(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン二塩酸塩(0.33 g)および炭酸カリウム(0.35 g)のメタノール(15 mL)溶液を室温にて一晩撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を水-THF-酢酸エチルに溶解した。有機層を分取し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで固化し、標題化合物(0.23 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.85 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.61 (2H, s), 7.17-7.26 (3H, m), 7.32 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.47-7.55 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.10 (1H, s).【０４２７】
参考例59
5-ブロモ-7-ヒドロキシ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【０４２８】
【化７６】
2014077401.tif 000078
【０４２９】
参考例58で得た5-ブロモ-7-メトキシ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.23 g)に25%臭化水素酸(酢酸溶液)(10 mL)を加え、120℃にて6時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、炭酸ナトリウムにて中和した。生じた沈殿をろ取し、水で洗浄、乾燥して標題化合物(0.072 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.85 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.61 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.16 (1H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.82 (1H, s), 8.10 (1H, s), 10.27 (1H, brs).【０４３０】
参考例60
メチル 2-((trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-4-ヨードニコチナート【０４３１】
【化７７】
2014077401.tif 000079
【０４３２】
参考例40で得たメチル 2-フルオロ-4-ヨードニコチナート(0.55 g)およびtrans-シクロペンタン-1,2-ジオール(0.80 g)のTHF(20 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(0.39 g)を0℃にて加え、アルゴン雰囲気下、同温にて30分間撹拌した。反応溶液に1規定塩酸を0℃にて加え中和した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.45 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46-1.85 (5H, m), 1.99-2.11 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.94-4.02 (1H, m), 4.88 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.03-5.15 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 5.5 Hz).【０４３３】
参考例61
メチル 2-((trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-4-ビニルニコチナート【０４３４】
【化７８】
2014077401.tif 000080
【０４３５】
参考例60で得たメチル 2-((trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-4-ヨードニコチナート(0.45 g)のDMF(12 mL)溶液にトリブチル(ビニル)スズ(0.59 g)、トランス-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.051 g)および塩化リチウム(0.39 g)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃にて2時間撹拌した。反応溶液に飽和フッ化カリウム水溶液を加え、生じた沈殿をセライトを用いてろ去し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.28 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46-1.88 (5H, m), 1.96-2.12 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.95-4.06 (1H, m), 4.87 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.04-5.21 (1H, m), 5.61 (1H, d, J = 11.1 Hz), 6.11 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 17.5, 11.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.20 (1H, d, J = 5.5 Hz).【０４３６】
参考例62
tert-ブチル 4-(2-メチルピリジン-4-イル)ベンジルカルバマート【０４３７】
【化７９】
2014077401.tif 000081
【０４３８】
tert-ブチル4-ブロモベンジルカルバマート(1.0 g)、(2-メチルピリジン-4-イル)ボロン酸(0.72 g)、2 mol/L炭酸ナトリウム水溶液(3.49 mL)および(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(0.26 g)の1,2-ジメトキシエタン(7 mL)溶液をアルゴン雰囲気下、90℃にて一晩撹拌した。反応溶液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.80 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s), 2.52 (3H, s), 4.18 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.41-7.51 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.74 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.48 (1H, d, J = 5.3 Hz).【０４３９】
参考例63
(4-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル)メタンアミン【０４４０】
【化８０】
2014077401.tif 000082
【０４４１】
参考例62で得たtert-ブチル 4-(2-メチルピリジン-4-イル)ベンジルカルバマート(0.80 g)のメタノール(15 mL)溶液に4規定塩酸(酢酸エチル溶液)(15 mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて懸濁した後、沈殿をろ取した。得られた白色固体を水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(0.21 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.52 (3H, s), 3.76 (2H, s), 7.42-7.52 (3H, m), 7.57 (1H, s), 7.72 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.47 (1H, d, J = 5.3 Hz), NH2 protons were not detected.【０４４２】
参考例64
エチル 2-(2-フルオロ-6-ニトロフェノキシ)-6-メチルベンゾアート【０４４３】
【化８１】
2014077401.tif 000083
【０４４４】
1,2-ジフルオロ-3-ニトロベンゼン(4.86 g)、エチル 2-ヒドロキシ-6-メチルベンゾアート(5.0 g)と炭酸カリウム(11.50 g)のDMF(50 mL)溶液を80℃にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(7.96 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.40 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.49 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.13-7.22 (1H, m), 7.29-7.38 (1H, m), 7.41-7.49 (1H, m), 7.79 (1H, dt, J = 8.3, 1.7 Hz).【０４４５】
参考例65
エチル 2-(2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-6-メチルベンゾアート【０４４６】
【化８２】
2014077401.tif 000084
【０４４７】
参考例64で得たエチル 2-(2-フルオロ-6-ニトロフェノキシ)-6-メチルベンゾアート(7.96 g)のTHF(80 mL)溶液に5%Pd-C(0.80 g)を加え、水素雰囲気下、室温にて2日間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。得られた残渣の濃塩酸(25 mL)溶液に亜硝酸ナトリウム(1.192 g)の水溶液(5 mL)を0℃にて加え、20分間撹拌した。続いて反応液を塩化銅(I) (1.711 g)の濃塩酸(25 mL)溶液に加え80℃にて2時間撹拌した。反応液を、8規定水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを6-7付近とし、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(3.08 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.40 (3H, s), 4.45 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.07-7.20 (3H, m), 7.24-7.30 (1H, m).【０４４８】
参考例66
エチル 2-(ブロモメチル)-6-(2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)ベンゾアート【０４４９】
【化８３】
2014077401.tif 000085
【０４５０】
参考例65で得たエチル 2-(2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-6-メチルベンゾアート(0.5 g)とNBS(0.32 g)の(トリフルオロメチル)ベンゼン(10 mL)溶液にAIBN(0.027 g)を加え、アルゴン雰囲気下、80℃にて5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルとチオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル) にて精製し、標題化合物 (0.48 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.49 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.62 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.07-7.31 (5H, m).【０４５１】
参考例67
エチル 2-(ブロモメチル)-6-(2-フルオロ-6-ニトロフェノキシ)ベンゾアート【０４５２】
【化８４】
2014077401.tif 000086
【０４５３】
参考例64で得たエチル 2-(2-フルオロ-6-ニトロフェノキシ)-6-メチルベンゾアート(8.34 g)とNBS(5.11 g)の(トリフルオロメチル)ベンゼン(150 mL)溶液にAIBN(0.43 g)を加え、アルゴン雰囲気下、80℃にて5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルとチオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をヘキサン-酢酸エチル(1:4, 50 mL)で洗浄し、標題化合物 (6.40 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.45 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.62 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.16-7.21 (1H, m), 7.27 (1H, t, J = 4.1 Hz), 7.30-7.40 (1H, m), 7.42-7.50 (1H, m), 7.80 (1H, dt, J = 8.2, 1.6 Hz).【０４５４】
参考例68
3-フルオロ-6-メトキシ-2-メチル安息香酸【０４５５】
【化８５】
2014077401.tif 000087
【０４５６】
5-フルオロ-2-メトキシ安息香酸(20.0 g)のTHF(200 mL)溶液に、窒素雰囲気下、-78℃にてテトラメチルエチレンジアミン(30.0 g)およびsec-ブチルリチウム(200 mL, 1.3 M、ヘキサン溶液)を加えた後、2時間撹拌した。-78℃にてヨウ化メチル(50.3 g)を滴下した後、1時間撹拌した。室温にて18時間撹拌した後、2規定塩酸を加えて溶液をpH = 2に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をHPLC(C18、移動相：水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))にて精製し、標題化合物(8.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.36 (3H, d, J = 2.0 Hz), 3.88 (3H, s), 6.77 (1H, dd, J = 9.2, 3.6 Hz), 7.08 (1H, t, J = 8.8 Hz).【０４５７】
参考例69
エチル 3-フルオロ-6-メトキシ-2-メチルベンゾアート【０４５８】
【化８６】
2014077401.tif 000088
【０４５９】
参考例68で得た3-フルオロ-6-メトキシ-2-メチル安息香酸(7.4 g)と炭酸カリウム(6.1 g)のDMF(70 mL)溶液にヨウ化エチル(6.9 g)を加え、25-30℃にて18時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、標題化合物(7.92 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.20 (3H, d, J = 2.0 Hz), 3.79 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 8.8, 3.6 Hz), 6.99 (1H, t, J = 8.8 Hz).【０４６０】
参考例70
エチル 2-(ブロモメチル)-3-フルオロ-6-メトキシベンゾアート【０４６１】
【化８７】
2014077401.tif 000089
【０４６２】
参考例69で得たエチル 3-フルオロ-6-メトキシ-2-メチルベンゾアート(7 g)の四塩化炭素(120 mL)溶液にNBS(6.46 g)とAIBN(1.08 g)を加え、18時間加熱還流した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(8.6 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.82 (3H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.51 (2H, d, J = 1.2 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 9.2, 4.0 Hz), 7.09 (1H, t, J = 9.2 Hz).【０４６３】
参考例71
2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-フルオロ-7-メトキシイソインドリン-1-オン【０４６４】
【化８８】
2014077401.tif 000090
【０４６５】
参考例70で得たエチル 2-(ブロモメチル)-3-フルオロ-6-メトキシベンゾアート(4.21 g)のメタノール(50 mL)溶液に(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン(2.5 g)と炭酸カリウム(5.0 g)を加え、1時間加熱還流した。反応溶液を濃縮後、ジクロロメタン、イソプロパノールおよび水を加え、有機層を分取し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をメチルtert-ブチル エーテルで洗浄し、標題化合物(2.7 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 3.97 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.78 (2H, s), 6.46 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０４６６】
参考例72
2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-フルオロ-7-ヒドロキシイソインドリン-1-オン【０４６７】
【化８９】
2014077401.tif 000091
【０４６８】
参考例71で得た2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-フルオロ-7-メトキシイソインドリン-1-オン(3.3 g)のジクロロメタン(50 mL)溶液に三臭化ホウ素(12.3 g)を0℃にて加えた後、25-30℃にて18時間撹拌した。反応溶液にメタノールを加えた後、濃縮した。残渣にジクロロメタン、メタノールおよび水を加え、有機層を分取し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をメチル tert-ブチル エーテルで洗浄し、標題化合物 (2.6 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.40 (2H, s), 4.70 (2H, s), 6.54 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.8, 3.6 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.78 (1H, brs).【０４６９】
参考例73
メチル 2-(2-(1H-ピラゾール-1-イル)エトキシ)-4-ヨードニコチナート【０４７０】
【化９０】
2014077401.tif 000092
【０４７１】
参考例40で得たメチル 2-フルオロ-4-ヨードニコチナート(0.50 g)および2-(1H-ピラゾール-1-イル)エタノール(0.98 g)のTHF(10 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(0.32 g)を0℃にて加え、アルゴン雰囲気下、同温にて20分間撹拌した。反応溶液に水を加えた後、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.46 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.80 (3H, s), 4.39-4.49 (2H, m), 4.54-4.64 (2H, m), 6.23 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.92 (1H, d, J = 5.3 Hz).【０４７２】
参考例74
メチル 2-(2-(1H-ピラゾール-1-イル)エトキシ)-4-ビニルニコチナート【０４７３】
【化９１】
2014077401.tif 000093
【０４７４】
参考例73で得たメチル 2-(2-(1H-ピラゾール-1-イル)エトキシ)-4-ヨードニコチナート(0.46 g) のDMF(12 mL)溶液にトリブチル(ビニル)スズ(0.59 g)、トランス-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.043 g)および塩化リチウム(0.39 g)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃にて2時間撹拌した。反応溶液に飽和フッ化カリウム水溶液を加え、生じた沈殿をセライトを用いてろ去し、ろ液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.32 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (3H, s), 4.39-4.52 (2H, m), 4.53-4.65 (2H, m), 5.61 (1H, d, J = 11.3 Hz), 6.12 (1H, d, J = 17.2 Hz), 6.23 (1H, t, J = 2.1 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.44 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.19 (1H, d, J = 5.5 Hz).【０４７５】
参考例75
3-フルオロ-2-ヨード-6-メチル安息香酸【０４７６】
【化９２】
2014077401.tif 000094
【０４７７】
5-フルオロ-2-メチル安息香酸(50 g)、ヨードベンゼンジアセタート(210 g)、パラジウム(II)アセタート(3.64 g)およびヨウ素(165 g)のDMF(700 mL)溶液を100℃にて16時間撹拌した。反応溶液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(80 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.28 (3H, s), 7.20 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.25-7.35 (1H, m).【０４７８】
参考例76
エチル 3-フルオロ-2-ヨード-6-メチルベンゾアート【０４７９】
【化９３】
2014077401.tif 000095
【０４８０】
参考例75で得た3-フルオロ-2-ヨード-6-メチル安息香酸(40 g)、ヨウ化エチル(24.5 g)および炭酸カリウム(21.7 g)のDMF(300 mL)溶液を室温にて16時間撹拌した。反応溶液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(35 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.25 (3H, s), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.29-7.38 (1H, m).【０４８１】
参考例77
エチル 6-(ブロモメチル)-3-フルオロ-2-ヨードベンゾアート【０４８２】
【化９４】
2014077401.tif 000096
【０４８３】
参考例76で得たエチル 3-フルオロ-2-ヨード-6-メチルベンゾアート(10 g)の四塩化炭素(150 mL)溶液にNBS(6.36 g)とAIBN(1.07 g)を加え、18時間加熱還流した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(5.65 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.43-4.55 (4H, m), 7.08 (1H, dd, J = 8.4, 7.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.4, 4.8 Hz).【０４８４】
参考例78
2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-6-フルオロ-7-ヨードイソインドリン-1-オン【０４８５】
【化９５】
2014077401.tif 000097
【０４８６】
参考例77で得たエチル 6-(ブロモメチル)-3-フルオロ-2-ヨードベンゾアート(5.59 g)のメタノール(50 mL)溶液に(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン(2.5 g)と炭酸カリウム(5.0 g)を加え、1時間加熱還流した。反応溶液を濃縮後、ジクロロメタンおよび水を加えた。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をメチルtert-ブチルエーテルで固液洗浄し、標題化合物 (3.35 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.31 (2H, s), 4.76 (2H, s), 6.54 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.38-7.51 (3H, m), 7.52-7.60 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０４８７】
参考例79
2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-6-フルオロ-7-ヒドロキシイソインドリン-1-オン【０４８８】
【化９６】
2014077401.tif 000098
【０４８９】
参考例78で得た2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-6-フルオロ-7-ヨードイソインドリン-1-オン(1.5 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(0.063 g)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(0.12 g)および水酸化カリウム(0.78 g)のジオキサン(15 mL)-水(15 mL)混合溶液を窒素雰囲気下、110℃にて18時間撹拌した。反応溶液を水とメチルtert-ブチルエーテルで希釈し、水層を1規定塩酸でpH=3に調整し、生じた沈殿をろ取した。得られた固体をメチルtert-ブチルエーテルで固液洗浄し、標題化合物(1.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.29 (2H, s), 4.70 (2H, s), 6.53 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.0, 3.6 Hz), 7.31-7.48 (3H, m), 7.73 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０４９０】
参考例80
tert-ブチル 2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジルカルバマート【０４９１】
【化９７】
2014077401.tif 000099
【０４９２】
tert-ブチル4-ブロモ-2-フルオロベンジルカルバマート(1.46 g)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.0 g)、炭酸ナトリウム(1.02 g)および(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(0.35 g)の1,2-ジメトキシエタン(13 mL)-水(4 mL)溶液をアルゴン雰囲気下、90℃にて一晩撹拌した。反応溶液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.64 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (9H, s), 3.88 (3H, s), 4.17 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.72 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.26-7.34 (1H, m), 7.38 (1H, brs), 7.51 (1H, dd, J = 11.7, 1.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.1 Hz).【０４９３】
参考例81
(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)メタンアミン【０４９４】
【化９８】
2014077401.tif 000100
【０４９５】
参考例80で得たtert-ブチル 2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジルカルバマート(0.64 g)に2規定塩酸(メタノール溶液)(7 mL)を加え、窒素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて懸濁した後、沈殿をろ取した。得られた白色固体を水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。水層をTHFで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(0.39 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.41 (2H, brs), 3.76 (2H, s), 3.87 (3H, s), 6.72 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.43-7.53 (2H, m), 7.54-7.63 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 2.1 Hz).【０４９６】
参考例82
メチル 2-(2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-4-ヨードニコチナート【０４９７】
【化９９】
2014077401.tif 000101
【０４９８】
参考例40で得たメチル 2-フルオロ-4-ヨードニコチナート(0.52 g)と2-クロロ-6-フルオロフェノール(0.82 g)のDMF(5 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(0.30 g)を0℃にて加え、アルゴン雰囲気下、90℃にて一晩撹拌した。反応溶液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.11 g)を得た。
MS: [M+H]+ 407.9【０４９９】
参考例83
メチル 2-(2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート【０５００】
【化１００】
2014077401.tif 000102
【０５０１】
参考例82で得たメチル 2-(2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-4-ヨードニコチナート(0.11 g) のDMF(3 mL)溶液にトリブチル(ビニル)スズ(0.12 g)、トランス-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.018 g)および塩化リチウム(0.081 g)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃にて2時間撹拌した。反応溶液に飽和フッ化カリウム水溶液を加え、生じた沈殿をセライトを用いてろ去し、ろ液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.066 g)を得た。
MS: [M+H]+ 308.1【０５０２】
参考例84
5-(アジドメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン【０５０３】
【化１０１】
2014077401.tif 000103
【０５０４】
(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)メタノール(3.0 g)とトリエチルアミン(5.97 g)のジクロロメタン(60 mL)溶液にメシルクロライド(3.39 g)を0℃にて加えた後、室温にて4時間撹拌した。反応溶液を水とジクロロメタンで希釈し、有機層を分取し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣(3.0 g)のDMF(100 mL)溶液にアジ化ナトリウム(8.45 g)を加え、90℃にて3時間撹拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン-メタノール)にて精製し、標題化合物(2.2 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.86 (2H, m), 1.88-2.16 (2H, m), 2.60-2.73 (2H, m), 3.70 (1H, dd, J = 12.8, 4.4 Hz), 3.89 (1H, dd, J = 12.8, 5.6 Hz), 4.17-4.28 (1H, m), 6.82 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.20 (1H, d, J = 1.6 Hz).【０５０５】
参考例85
(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)メタンアミン【０５０６】
【化１０２】
2014077401.tif 000104
【０５０７】
参考例84で得た5-(アジドメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン(2.9 g)と10%パラジウムカーボン(0.30 g)のメタノール(50 mL)溶液を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した後、触媒をろ去した。ろ液を濃縮し、残渣をHPLC(C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% NH4OH含有系))にて精製し、標題化合物(1.12 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-1.72 (1H, m), 1.75-1.98 (3H, m), 2.56-2.70 (2H, m), 2.71-2.80 (1H, m), 2.82-2.90 (1H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 6.76 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 1.2 Hz).【０５０８】
参考例86
(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メチル メタンスルホナート【０５０９】
【化１０３】
2014077401.tif 000105
【０５１０】
(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-A]ピリジン-7-イル)メタノール(2.25 g)とトリエチルアミン(4.48 g)のジクロロメタン(40 mL)溶液にメシルクロライド(2.54 g)を0℃にて加えた後、室温にて4時間撹拌した。反応溶液を水とジクロロメタンで希釈し、有機層を分取し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(3.3 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.77 (1H, m), 2.01-2.10 (1H, m), 2.25-2.40 (1H, m), 2.41-2.50 (1H, m, overlap with the signal of DMSO-d6), 2.85-2.95 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.87 (1H, td, J = 11.6, 4.8 Hz), 4.05-4.12 (1H, m), 4.20-4.30 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.00 (1H, d, J = 1.2 Hz).【０５１１】
参考例87
7-(アジドメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン【０５１２】
【化１０４】
2014077401.tif 000106
【０５１３】
参考例86で得た(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メチル メタンスルホナート(3.1 g)のDMF(100 mL)溶液にアジ化ナトリウム(8.78 g)を加え、90℃にて3時間撹拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン-メタノール)およびHPLC(C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% NH4OH含有系))にて精製し、標題化合物(1.5 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-1.72 (1H, m), 1.96-2.06 (1H, m), 2.06-2.21 (1H, m), 2.40 (1H, dd, J = 16.4, 10.8 Hz), 2.82-2.89 (1H, m), 3.42-3.50 (2H, s), 3.85 (1H, td, J = 11.6, 4.8 Hz), 4.02-4.12 (1H, m), 6.80 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.98 (1H, d, J = 1.2 Hz).【０５１４】
参考例88
(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタンアミン【０５１５】
【化１０５】
2014077401.tif 000107
【０５１６】
参考例87で得た7-(アジドメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン(1.7 g)と10%パラジウムカーボン(0.20 g)のメタノール(50 mL)溶液を水素雰囲気下、室温にて3時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を濃縮した後、残渣をHPLC(C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% NH4OH含有系))にて精製し、標題化合物(0.62 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42-1.60 (1H, m), 1.70-1.90 (1H, m), 1.96-2.10 (1H, m), 2.21-2.35 (1H, m), 2.52-2.60 (2H, m, overlap with the signal of DMSO-d6), 2.85 (1H, dd, J = 16.4, 8.0 Hz), 3.79 (1H, td, J = 11.6, 4.8 Hz), 3.95-4.10 (1H, m), 6.77 (1H, d, J = 0.8 Hz), 6.96 (1H, s).【０５１７】
参考例89
(4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)メタノール【０５１８】
【化１０６】
2014077401.tif 000108
【０５１９】
(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)メタノール(22.5 g)のアセトニトリル(500 mL)懸濁液にN-フルオロ-N'-(クロロメチル)トリエチレンジアミンビス(テトラフルオロボラート)(108 g)を室温にて加えた後、80℃にて16時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(4.5 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.73 (2H, s), 7.45 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (1H, d, J = 4.8 Hz).【０５２０】
参考例90
1-(4-(アジドメチル)フェニル)-4-フルオロ-1H-ピラゾール【０５２１】
【化１０７】
2014077401.tif 000109
【０５２２】
参考例89で得た(4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)メタノール(3.7 g)のトルエン(50 mL)-ジクロロメタン(50 mL)溶液にジフェニルホスホリルアジド(9.01 g)と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(5.57 g)を0℃にて加え、窒素雰囲気下、室温にて16時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、有機層を分取し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(2.96 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.40 (2H, s), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.67 (2H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.84 (1H, d, J = 4.8 Hz).【０５２３】
参考例91
tert-ブチル 4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジルカルバマート【０５２４】
【化１０８】
2014077401.tif 000110
【０５２５】
参考例90で得た1-(4-(アジドメチル)フェニル)-4-フルオロ-1H-ピラゾール(3.25 g)、10%パラジウムカーボン(0.40 g)およびジ-tert-ブチルジカルボナート(6.53 g)のメタノール(50 mL)溶液を水素雰囲気下、室温にて4時間撹拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を濃縮し、残渣をHPLC(C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% NH4OH含有系))にて精製し、標題化合物(1.4 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 4.36 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.92 (1H, brs), 7.39 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.58-7.62 (3H, m), 7.81 (1H, d, J = 4.8 Hz).【０５２６】
参考例92
(4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン塩酸塩【０５２７】
【化１０９】
2014077401.tif 000111
【０５２８】
参考例91で得たtert-ブチル 4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジルカルバマート(1.4 g)に4規定塩酸(酢酸エチル溶液)(20 mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、水に溶解させ、凍結乾燥することで標題化合物(1.09 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.04 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.81-7.86 (3H, m), 8.58 (3H, brs), 8.74 (1H, d, J = 4.4 Hz).【０５２９】
参考例93
(テトラヒドロフラン-2-イル)メチル 4-ヨード-2-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ニコチナート【０５３０】
【化１１０】
2014077401.tif 000112
【０５３１】
参考例40で得たメチル 2-フルオロ-4-ヨードニコチナート(5.03 g)および(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノール(5.48 g)のTHF(100 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(3.22 g)を0℃にて加え、アルゴン雰囲気下、同温にて1時間撹拌した。反応溶液に水を0℃にて加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.43 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.99 (8H, m), 3.59-3.82 (4H, m), 4.07-4.31 (6H, m), 7.52 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 5.3 Hz).【０５３２】
参考例94
(テトラヒドロフラン-2-イル)メチル 2-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-4-ビニルニコチナート【０５３３】
【化１１１】
2014077401.tif 000113
【０５３４】
参考例93で得た(テトラヒドロフラン-2-イル)メチル 4-ヨード-2-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ニコチナート(1.4 g) のDMF(20 mL)溶液にトリブチル(ビニル)スズ(1.54 g)、トランス-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.11 g)および塩化リチウム(1.01 g)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃にて2時間撹拌した。反応溶液に飽和フッ化カリウム水溶液を加え、生じた沈殿をセライトを用いてろ去し、ろ液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.06 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.58-2.01 (8H, m), 3.59-3.81 (4H, m), 4.03-4.32 (6H, m), 5.62 (1H, d, J = 11.3 Hz), 6.13 (1H, d, J = 17.2 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.5 Hz).【０５３５】
参考例95
7-メトキシ-2-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【０５３６】
【化１１２】
2014077401.tif 000114
【０５３７】
エチル 2-(ブロモメチル)-6-メトキシベンゾアート(0.15 g)、参考例162で得た(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン(0.10 g)および炭酸カリウム(0.11 g)のエタノール(3 mL)溶液を窒素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液に水を加え、生じた沈殿をろ取、乾燥し、標題化合物(0.14 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.87 (3H, s), 4.08 (3H, s), 4.30 (2H, s), 4.67 (2H, s), 7.05 (2H, dd, J = 11.7, 7.9 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.47-7.57 (1H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.48 (1H, s).【０５３８】
参考例96
7-ヒドロキシ-2-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【０５３９】
【化１１３】
2014077401.tif 000115
【０５４０】
参考例95で得た7-メトキシ-2-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.14 g)に25%臭化水素酸(酢酸溶液)(3 mL)を加え、窒素雰囲気下、120℃にて一晩撹拌した。反応溶液を水で希釈し、炭酸ナトリウムで中和した。酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.094 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.08 (3H, s), 4.32 (2H, s), 4.68 (2H, s), 6.78-6.88 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.28-7.44 (3H, m), 7.81 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.49 (1H, s), 9.61 (1H, s).【０５４１】
参考例97
4-フルオロ-2-ヨード-6-メチル安息香酸【０５４２】
【化１１４】
2014077401.tif 000116
【０５４３】
4-フルオロ-2-メチル安息香酸(80 g)、ヨードベンゼンジアセタート(234 g)、パラジウム(II)アセタート(5.82 g)およびヨウ素(264 g)のDMF(1000 mL)溶液を100℃にて2日間撹拌した。反応溶液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液とメチルtert-ブチルエーテルで希釈し、有機層を分取し、2規定水酸化ナトリウムで洗浄し、1規定塩酸でpH=3-4に調整した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(130 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 2.31 (3H, s), 7.20 (1H, dd, J = 10.0, 2.0 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz).【０５４４】
参考例98
メチル 4-フルオロ-2-ヨード-6-メチルベンゾアート【０５４５】
【化１１５】
2014077401.tif 000117
【０５４６】
参考例97で得た4-フルオロ-2-ヨード-6-メチル安息香酸(130 g)、ヨウ化メチル(72.4 g)および炭酸カリウム(70.4 g)のDMF(1000 mL)溶液を室温で16時間撹拌した。反応溶液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(90 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.34 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.85-7.00 (1H, m), 7.33-7.45 (1H, m).【０５４７】
参考例99
メチル 2-(ブロモメチル)-4-フルオロ-6-ヨードベンゾアート【０５４８】
【化１１６】
2014077401.tif 000118
【０５４９】
参考例98で得たメチル 4-フルオロ-2-ヨード-6-メチルベンゾアート(10 g)の四塩化炭素(150 mL)溶液にNBS(6.66 g)とAIBN(0.56 g)を加え、16時間加熱還流した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(4.5 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.99 (3H, s), 4.45 (2H, s), 7.16 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz).【０５５０】
参考例100
2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-5-フルオロ-7-ヨードイソインドリン-1-オン【０５５１】
【化１１７】
2014077401.tif 000119
【０５５２】
参考例99で得たメチル 2-(ブロモメチル)-4-フルオロ-6-ヨードベンゾアート(2.54 g)のTHF(30 mL)溶液に(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン(4.5 g)、トリエチルアミン(2.44 g)と炭酸カリウム(1.67 g)を加え、窒素雰囲気下、12時間加熱還流した。反応溶液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を石油エーテル-酢酸エチルで固化し、標題化合物(2.85 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 4.18 (2H, s), 4.81 (2H, s), 6.47 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.60-7.80 (4H, m), 7.91 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０５５３】
参考例101
2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-5-フルオロ-7-ヒドロキシイソインドリン-1-オン【０５５４】
【化１１８】
2014077401.tif 000120
【０５５５】
参考例100で得た2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-5-フルオロ-7-ヨードイソインドリン-1-オン(1.8 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(0.076 g)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(0.14 g)および水酸化カリウム(0.93 g)のジオキサン(12 mL)-水(12 mL)混合溶液を窒素雰囲気下、110℃にて12時間撹拌した。反応溶液に1.5規定塩酸を加え酸性溶液とした後、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.68 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 4.26 (2H, s), 4.74 (2H, s), 6.47 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.55-6.70 (2H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62-7.75 (3H, m), 7.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.71 (1H, brs).【０５５６】
参考例102
メチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート【０５５７】
【化１１９】
2014077401.tif 000121
【０５５８】
参考例40で得たメチル 2-フルオロ-4-ヨードニコチナート(0.70 g) のDMF(12 mL)溶液にトリブチル(ビニル)スズ(1.19 g)、トランス-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.087 g)および塩化リチウム(0.78 g)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃にて2時間撹拌した。反応溶液に飽和フッ化カリウム水溶液を加え、生じた沈殿をセライトを用いてろ去し、ろ液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.39 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.91 (3H, s), 5.73 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.22 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 5.4, 1.2 Hz), 8.33 (1H, d, J = 5.5 Hz).【０５５９】
参考例103
メチル 2-(2,6-ジフルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート【０５６０】
【化１２０】
2014077401.tif 000122
【０５６１】
参考例102で得たメチル2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(0.39 g)、2,6-ジフルオロフェノール(0.56 g)および炭酸カリウム(0.89 g)のDMF(5 mL)溶液を窒素雰囲気下、110℃にて一晩撹拌した。反応溶液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.10 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.92 (3H, s), 5.72 (1H, d, J = 11.1 Hz), 6.21 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 7.20-7.45 (3H, m), 7.55 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.15 (1H, d, J = 5.5 Hz).【０５６２】
参考例104
エチル 4-ヨード-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メトキシ)ニコチナート【０５６３】
【化１２１】
2014077401.tif 000123
【０５６４】
既知の方法(Organic Letters, 7(10), 1943-1946; 2005)で得たエチル 2-フルオロ-4-ヨードニコチナート(0.50 g)および(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メタノール(0.79 g)のTHF(20 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(0.34 g)を0℃にて加え、アルゴン雰囲気下、同温にて1時間撹拌した。反応溶液を水と酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.57 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.37 (4H, m), 1.39-1.51 (3H, m), 1.52-1.62 (1H, m), 1.74-1.85 (1H, m), 3.32-3.39 (1H, m), 3.47-3.62 (1H, m), 3.79-3.91 (1H, m), 4.13-4.40 (4H, m), 7.50 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 5.3 Hz).【０５６５】
参考例105
エチル 2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メトキシ)-4-ビニルニコチナート【０５６６】
【化１２２】
2014077401.tif 000124
【０５６７】
参考例104で得たエチル 4-ヨード-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メトキシ)ニコチナート(0.57 g) のDMF(10 mL)溶液にトリブチル(ビニル)スズ(0.69 g)、トランス-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.051 g)および塩化リチウム(0.46 g)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃にて2時間撹拌した。反応溶液に飽和フッ化カリウム水溶液を加え、生じた沈殿をセライトを用いてろ去し、ろ液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.42 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.37 (4H, m), 1.39-1.53 (3H, m), 1.55-1.66 (1H, m), 1.73-1.86 (1H, m), 3.33-3.41 (1H, m), 3.50-3.62 (1H, m), 3.80-3.92 (1H, m), 4.13-4.38 (4H, m), 5.62 (1H, d, J = 11.3 Hz), 6.12 (1H, d, J = 17.2 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.17 (1H, d, J = 5.5 Hz).【０５６８】
参考例106
エチル 4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾアート【０５６９】
【化１２３】
2014077401.tif 000125
【０５７０】
エチル 4-フルオロベンゾアート(71.4 g)、4-ブロモ-1H-ピラゾール(50 g)および炭酸カリウム(93.8 g)のDMSO(150 mL)溶液を130℃にて16時間撹拌した。反応溶液を水と酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をメチルtert-ブチルエーテルで固化し、標題化合物(76 g)を得た。
1H NMR ((400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.71 (1H, s), 7.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.02 (1H, s), 8.14 (2H, d, J = 8.8 Hz).【０５７１】
参考例107
エチル 4-(4-ブロモ-5-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾアート【０５７２】
【化１２４】
2014077401.tif 000126
【０５７３】
参考例106で得たエチル 4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾアート(20 g)のアセトニトリル(400 mL)溶液にN-フルオロ-N'-(クロロメチル)トリエチレンジアミンビス(テトラフルオロボラート)(47.8 g)を室温にて加えた後、80℃にて16時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(3.22 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.73 (2H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.8 Hz).【０５７４】
参考例108
エチル 4-(5-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾアート【０５７５】
【化１２５】
2014077401.tif 000127
【０５７６】
参考例107で得たエチル 4-(4-ブロモ-5-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾアート(3.22 g)と10%パラジウムカーボン(3.0 g)のエタノール(100 mL)溶液を水素雰囲気下、室温にて16時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を濃縮し、標題化合物(2.4 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.98 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.61 (1H, s), 7.77 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.4 Hz).【０５７７】
参考例109
4-(5-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)安息香酸【０５７８】
【化１２６】
2014077401.tif 000128
【０５７９】
参考例108で得たエチル 4-(5-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾアート(3.14 g)と水酸化リチウム一水和物(2.82 g)のTHF(40 mL)-メタノール(40 mL)-水(20 mL)溶液を室温にて、16時間撹拌した。有機層を留去し、水層をメチルtert-ブチルエーテルで洗浄した。水層を分取し、クエン酸を加えてpH=3-4に調整した。生じた沈殿をろ取し、酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(2.25 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.29 (1H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 2.8, 2.0 Hz), 7.79 (2H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.09 (2H, d, J = 8.8 Hz), 13.10 (1H, brs).【０５８０】
参考例110
(4-(5-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)メタノール【０５８１】
【化１２７】
2014077401.tif 000129
【０５８２】
参考例109で得た4-(5-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)安息香酸(1.83 g)のTHF(50 mL)懸濁液にトリエチルアミン(1.35 g)とイソブチルカルボノクロリダート(1.34 g)を0℃にて加え、同温にて1時間撹拌した。反応溶液にナトリウムテトラヒドロボラート(1.01 g)の水(5 mL)溶液を0℃にて滴下し、同温で1時間、室温にて2時間撹拌した。反応溶液に1規定塩酸を加え中和し、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.21 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.97 (1H, brs), 4.74 (2H, s), 5.91 (1H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.50-7.56 (1H, m), 7.62 (2H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz).【０５８３】
参考例111
1-(4-(アジドメチル)フェニル)-5-フルオロ-1H-ピラゾール【０５８４】
【化１２８】
2014077401.tif 000130
【０５８５】
参考例110で得た(4-(5-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)メタノール(1.15 g)のジクロロメタン(60 mL)-トルエン(60 mL)溶液にジフェニルホスホリルアジド(2.8 g)と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(1.73 g)を0℃にて加え、窒素雰囲気下、同温にて1時間、室温にて22時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、有機層を分取し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.27 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.39 (2H, s), 5.92 (1H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 2.8, 2.0 Hz), 7.68 (2H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz).【０５８６】
参考例112
(4-(5-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン塩酸塩【０５８７】
【化１２９】
2014077401.tif 000131
【０５８８】
参考例111で得た1-(4-(アジドメチル)フェニル)-5-フルオロ-1H-ピラゾール(1.27 g)とトリフェニルホスフィン(3.07 g)のTHF(20 mL)-水(2 mL)溶液を室温にて16時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をアルミナクロマトグラフィー(ジクロロメタン-メタノール)およびHPLC(C18、移動相：水/アセトニトリル (0.04% HCl含有系))にて精製し、標題化合物(0.44 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.10 (2H, q, J = 4.8 Hz), 6.26 (1H, dd, J = 5.2, 2.0 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.66-7.72 (3H, m), 8.29 (3H, brs).【０５８９】
参考例113
エチル 4-ヨード-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ニコチナート【０５９０】
【化１３０】
2014077401.tif 000132
【０５９１】
既知の方法(Organic Letters, 7(10), 1943-1946; 2005)で得たエチル 2-フルオロ-4-ヨードニコチナート(0.50 g)および(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール(0.59 g)のTHF(10 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(0.27 g)を0℃にて加え、アルゴン雰囲気下、同温にて1時間撹拌した。反応溶液に1規定塩酸を加え中和した後、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.35 g)を得た。
MS: [M+H]+392.0【０５９２】
参考例114
5-フルオロ-2'-メチル-(3,4'-ビピリジン)-6-カルボニトリル【０５９３】
【化１３１】
2014077401.tif 000133
【０５９４】
5-ブロモ-3-フルオロピコリノニトリル(0.46 g)、2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(0.60 g)、炭酸ナトリウム(0.49 g)および(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(0.17 g)の1,2-ジメトキシエタン(10 mL)-水(3 mL)溶液をアルゴン雰囲気下、90℃にて一晩撹拌した。反応溶液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.33 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (3H, s), 7.72 (1H, dd, J = 5.4, 1.4 Hz), 7.82 (1H, s), 8.58-8.66 (2H, m), 9.12 (1H, t, J = 1.6 Hz).【０５９５】
参考例115
エチル 2-(ブロモメチル)-6-(2,6-ジフルオロフェノキシ)ベンゾアート【０５９６】
【化１３２】
2014077401.tif 000134
【０５９７】
エチル 2-ヒドロキシ-6-メチルベンゾアート(3.55 g)、1,2,3-トリフルオロ-5-ニトロベンゼン(3.84 g)および炭酸カリウム(4.08 g)のDMF(30 mL)溶液を70℃にて一晩撹拌した。反応溶液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製した。粗精製物(6.64 g)と10％パラジウムカーボン(0.63 g)のエタノール(50 mL)溶液を水素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣(1 g)とペンチルニトリット(0.76 g)のTHF(15 mL)溶液をアルゴン雰囲気下、60℃にて撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製した。粗精製物(0.64 g)のベンゾトリフルオライド(13 mL)溶液にNBS(0.43 g)とAIBN(0.036 g)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃にて4時間撹拌した。生じた沈殿をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.14 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.71 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz), 7.26-7.45 (5H, m).【０５９８】
参考例116
エチル 2-((trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-4-ビニルニコチナート【０５９９】
【化１３３】
2014077401.tif 000135
【０６００】
既知の方法(Organic Letters, 7(10), 1943-1946; 2005)で得たエチル 2-フルオロ-4-ヨードニコチナート(3.0 g)およびtrans-シクロヘキサン-1,2-ジオール(4.72 g)のTHF(100 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(2.03 g)を0℃にて加え、アルゴン雰囲気下、同温にて1時間撹拌した。反応溶液に1規定塩酸を加え中和した後、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製した。粗精製物(1.12 g)のDMF(20 mL)溶液にトリブチル(ビニル)スズ(1.36 g)、トランス-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.10 g)および塩化リチウム(0.90 g)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃にて2時間撹拌した。反応溶液に飽和フッ化カリウム水溶液を加え、生じた沈殿をセライトを用いてろ去し、ろ液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.82 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.45 (7H, m), 1.47-1.71 (2H, m), 1.72-1.85 (1H, m), 1.88-1.98 (1H, m), 3.48-3.63 (1H, m), 4.23-4.42 (2H, m), 4.69 (1H, d, J = 4.5 Hz), 4.87-5.02 (1H, m), 5.61 (1H, d, J = 11.5 Hz), 6.10 (1H, d, J = 17.0 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 17.5, 11.0 Hz), 7.26 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.5 Hz).【０６０１】
参考例118
エチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート【０６０２】
【化１３４】
2014077401.tif 000136
【０６０３】
既知の方法(Organic Letters, 7(10), 1943-1946; 2005)で得たエチル 2-フルオロ-4-ヨードニコチナート(20 g)のDME(270 mL)溶液に4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(11.48 g)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(1.66 g)および2 mol/L炭酸ナトリウム水溶液(68 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃にて一晩撹拌した。反応溶液に水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(12.57 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.74 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.23 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 17.5, 11.0 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 5.5, 1.3 Hz), 8.33 (1H, d, J = 5.3 Hz).【０６０４】
参考例119
エチル 2-(2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート【０６０５】
【化１３５】
2014077401.tif 000137
【０６０６】
参考例118で得たエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(1.0 g)、2-クロロ-6-フルオロフェノール(3.0 g)および炭酸カリウム(4.25 g)のDMF(10 mL)溶液を窒素雰囲気下、100℃にて一晩撹拌した。反応溶液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.55 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.72 (1H, d, J = 11.1 Hz), 6.21 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 17.3, 11.0 Hz), 7.31-7.47 (3H, m), 7.53 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.13 (1H, d, J = 5.5 Hz).【０６０７】
参考例120
エチル 2-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシフェノキシ)-4-ビニルニコチナート【０６０８】
【化１３６】
2014077401.tif 000138
【０６０９】
参考例118で得たエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(0.45 g)、2,6-ジフルオロ-3-メトキシフェノール(1.1 g)および炭酸カリウム(1.58 g)のDMF(10 mL)溶液をアルゴン雰囲気下、100℃にて一晩撹拌した。反応溶液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.31 g)を得た。
MS: [M+H]+336.1【０６１０】
参考例121
イソプロピル 2-フルオロ-4-ヨードニコチナート【０６１１】
【化１３７】
2014077401.tif 000139
【０６１２】
2-フルオロ-4-ヨードピリジン(50.0 g)のTHF(150 mL)溶液に2 mol/Lリチウムジイソプロピルアミド(THF溶液)(112 mL)を-78℃にて滴下し、窒素雰囲気下、同温にて3時間撹拌した。反応溶液をイソプロピルクロロカルボナート(30.3 g)のTHF(50 mL)溶液に-78℃にて加え、同温にて1時間、室温にて12時間撹拌した。 反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(25 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (6H, d, J = 6.0 Hz), 5.20-5.40 (1H, m), 7.68 (1H, dd, J = 5.2, 0.8 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 5.2, 0.8 Hz)【０６１３】
参考例122
イソプロピル 4-ヨード-2-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ニコチナート【０６１４】
【化１３８】
2014077401.tif 000140
【０６１５】
60%水素化ナトリウム(4.84 g)のTHF(100 mL)懸濁液に(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノール(12.3 g)を窒素雰囲気下、0℃にて滴下し、同温にて30分間撹拌した。反応溶液に参考例121で得たイソプロピル 2-フルオロ-4-ヨードニコチナート(25 g)のTHF(50 mL)溶液を加え、0-5℃にて2時間撹拌した。反応溶液に氷水および酢酸エチルを加えた後、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(21 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.72-2.05 (4H, m), 3.71-3.81 (1H, m), 3.83-3.93 (1H, m), 4.19-4.28 (1H, m), 4.39-4.41 (2H, m), 5.20-5.40 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.78 (1H, d, J = 5.2 Hz).【０６１６】
参考例123
イソプロピル 4-ホルミル-2-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ニコチナート【０６１７】
【化１３９】
2014077401.tif 000141
【０６１８】
参考例122で得たイソプロピル 4-ヨード-2-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ニコチナート(5 g)のTHF(50 mL)溶液に2 mol/Lイソプロピルマグネシウムクロリド(THF溶液)(7.5 mL)を窒素雰囲気下、-40℃にて滴下し、同温にて1時間撹拌した。反応溶液にエチルホルマート(4.74 g)を加え、-40℃にて1時間、室温にて3時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.7 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.75-2.05 (4H, m), 3.71-3.82 (1H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 4.21-4.32 (1H, m), 4.35-4.50 (2H, m), 5.30-5.42 (1H, m), 7.29 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.38 (1H, d, J = 4.4 Hz), 10.09 (1H, s)【０６１９】
参考例124
エチル 2-(2-フルオロ-5-(メトキシメチル)フェノキシ)-4-ビニルニコチナート【０６２０】
【化１４０】
2014077401.tif 000142
【０６２１】
参考例261で得たエチル 2-(2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)-4-ビニルニコチナート(0.43 g)とヨウ化メチル(0.23 g)のTHF(5 mL)溶液にカリウムtert-ブトキシド(0.18 g)を0℃にて加え、アルゴン雰囲気下、同温にて30分間撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物 (0.28 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.29 (3H, s), 4.33-4.46 (4H, m), 5.71 (1H, d, J = 11.3 Hz), 6.20 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 17.4, 11.1 Hz), 7.19-7.27 (2H, m), 7.29-7.38 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.14 (1H, d, J = 5.3 Hz).【０６２２】
参考例125
2-(4-クロロベンジル)-7-メトキシイソインドリン-1-オン【０６２３】
【化１４１】
2014077401.tif 000143
【０６２４】
エチル 2-(ブロモメチル)-6-メトキシベンゾアート(0.90 g)、(4-クロロフェニル)メタンアミン(0.47 g)および炭酸カリウム(0.91 g)のエタノール(20 mL)溶液を室温にて一晩撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.56 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.86 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.64 (2H, s), 7.05 (2H, dd, J = 11.8, 7.8 Hz), 7.24-7.31 (2H, m), 7.36-7.44 (2H, m), 7.47-7.56 (1H, m).【０６２５】
参考例126
2-(4-クロロベンジル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1-オン【０６２６】
【化１４２】
2014077401.tif 000144
【０６２７】
参考例125で得た2-(4-クロロベンジル)-7-メトキシイソインドリン-1-オン(0.56 g)に25%臭酸(酢酸溶液)(20 mL)を加え、窒素雰囲気下、120℃にて一晩撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.47 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.29 (2H, s), 4.65 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.24-7.45 (5H, m), 9.62 (1H, brs).【０６２８】
参考例127
エチル 2-(5-シアノ-2-フルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート【０６２９】
【化１４３】
2014077401.tif 000145
【０６３０】
参考例118で得たエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(0.95 g)、4-フルオロ-3-ヒドロキシベンゾニトリル(1.0 g)および炭酸カリウム(2.02 g)のDMF(10 mL)溶液をアルゴン雰囲気下、100℃にて一晩撹拌した。反応溶液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.90 g)を得た。
MS: [M+H]+313.1【０６３１】
参考例128
3-((2-(4-ブロモベンジル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキシ)-4-フルオロベンゾニトリル【０６３２】
【化１４４】
2014077401.tif 000146
【０６３３】
参考例127で得たエチル 2-(5-シアノ-2-フルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート(0.90 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(3.1 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.37 g)のアセトニトリル(12 mL)-アセトン(12 mL)-水(12 mL)の混合溶液を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣(0.50 g)をTHF(5 mL)に溶解し、(4-ブロモフェニル)メタンアミン(0.30 g)および無水硫酸マグネシウム(0.38 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて20分間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣の酢酸(5 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(0.51 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応溶液に水を加え、生じた沈殿をろ取、乾燥し、標題化合物(0.57 g)を得た。
MS: [M+H]+438.0【０６３４】
参考例129
2-(2,4-ジフルオロベンジル)-7-メトキシイソインドリン-1-オン【０６３５】
【化１４５】
2014077401.tif 000147
【０６３６】
エチル 2-(ブロモメチル)-6-メトキシベンゾアート(0.90 g)、(2,4-ジフルオロフェニル)メタンアミン(0.47 g)および炭酸カリウム(0.91 g)のエタノール(20 mL)溶液を室温にて一晩撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.54 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.85 (3H, s), 4.31 (2H, s), 4.67 (2H, s), 6.98-7.12 (3H, m), 7.19-7.40 (2H, m), 7.52 (1H, t, J = 7.8 Hz).【０６３７】
参考例130
2-(2,4-ジフルオロベンジル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1-オン【０６３８】
【化１４６】
2014077401.tif 000148
【０６３９】
参考例129で得た2-(2,4-ジフルオロベンジル)-7-メトキシイソインドリン-1-オン(0.54 g) に25%臭酸(酢酸溶液)(20 mL)を加え、窒素雰囲気下、120℃にて一晩撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.41 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.31 (2H, s), 4.68 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.08 (1H, td, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.21-7.45 (3H, m), 9.65 (1H, s).【０６４０】
参考例131
2-(4-ブロモベンジル)-4-(2-フルオロ-5-(メトキシメチル)フェノキシ)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3(2H)-オン【０６４１】
【化１４７】
2014077401.tif 000149
【０６４２】
参考例124で得たエチル 2-(2-フルオロ-5-(メトキシメチル)フェノキシ)-4-ビニルニコチナート(0.28 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(0.90 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.11 g)のアセトニトリル(4 mL)-アセトン(4 mL)-水(4 mL)の混合溶液を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣(0.19 g)をTHF(3 mL)に溶解し、(4-ブロモフェニル)メタンアミン(0.10 g)および無水硫酸マグネシウム(0.13 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて20分間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣の酢酸(3 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(0.18 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、酢酸エチル-ヘキサンにて固化し、標題化合物(0.20 g)を得た。
MS: [M+H]+457.1【０６４３】
参考例132
2-(4-ブロモベンジル)-4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3(2H)-オン【０６４４】
【化１４８】
2014077401.tif 000150
【０６４５】
参考例282で得たエチル 2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-4-ホルミルニコチナート(0.34 g)をTHF(3 mL)に溶解し、(4-ブロモフェニル)メタンアミン(0.18 g)および無水硫酸マグネシウム(0.23 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて20分間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣の酢酸(3 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(0.30 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、酢酸エチル-ヘキサンにて固化し、標題化合物(0.37 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.51 (2H, s), 4.70 (2H, s), 7.29 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.42 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.53-7.74 (4H, m), 7.88-7.99 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 5.1 Hz).【０６４６】
参考例133
メチル 4-クロロ-6-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート【０６４７】
【化１４９】
2014077401.tif 000151
【０６４８】
メチル 4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボキシラート(0.53 g)、2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノール(0.46 g)および炭酸カリウム(1.1 g)のDMF(5 mL)溶液をアルゴン雰囲気下、0℃にて1時間撹拌した。反応溶液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.63 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.99 (3H, s), 7.66-7.81 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 11.1 Hz), 8.79 (1H, s).【０６４９】
参考例134
メチル 4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-6-ビニルピリミジン-5-カルボキシラート【０６５０】
【化１５０】
2014077401.tif 000152
【０６５１】
参考例133で得たメチル 4-クロロ-6-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート(0.63 g)のDME(5 mL)-水(1.7 mL)溶液に4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.36 g)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(0.15 g)および炭酸ナトリウム(0.57 g)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃にて4時間撹拌した。反応溶液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.22 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.97 (3H, s), 5.82-5.96 (1H, m), 6.60-6.76 (1H, m), 6.84-6.99 (1H, m), 7.63-7.77 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 11.3 Hz), 8.81 (1H, s).【０６５２】
参考例135
メチル 4-クロロ-6-(4-(ジフルオロメチル)-2-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート【０６５３】
【化１５１】
2014077401.tif 000153
【０６５４】
メチル 4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボキシラート(0.79 g)、4-(ジフルオロメチル)-2-フルオロフェノール(0.62 g)および炭酸カリウム(1.6 g)のDMF(10 mL)溶液をアルゴン雰囲気下、0℃にて1時間撹拌した。反応溶液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.23 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.99 (3H, s), 6.89-7.29 (1H, m), 7.49-7.76 (3H, m), 8.78 (1H, s).【０６５５】
参考例136
メチル 4-(4-(ジフルオロメチル)-2-フルオロフェノキシ)-6-ビニルピリミジン-5-カルボキシラート【０６５６】
【化１５２】
2014077401.tif 000154
【０６５７】
参考例135で得たメチル 4-クロロ-6-(4-(ジフルオロメチル)-2-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート(1.23 g)のDME(12 mL)-水(4 mL)溶液に4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.74 g)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(0.30 g)および炭酸ナトリウム(1.18 g)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃にて一晩撹拌した。反応溶液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.29 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.97 (3H, s), 5.80-5.99 (1H, m), 6.57-6.78 (1H, m), 6.82-7.31 (2H, m), 7.42-7.77 (3H, m), 8.79 (1H, s).【０６５８】
参考例137
2-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェノール【０６５９】
【化１５３】
2014077401.tif 000155
【０６６０】
1-(4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)エタノン(0.92 g)のTHF(10 mL)溶液に1 mol/Lメチルマグネシウムブロミド(THF溶液)(18 mL)を0℃にて加え、窒素雰囲気下、室温にて1時間撹拌した。反応溶液に1規定塩酸を加え中和し、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.88 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (6H, s), 4.93 (1H, s), 6.73-6.88 (1H, m), 6.94-7.17 (2H, m), 9.59 (1H, s).【０６６１】
参考例138
エチル 2-(2-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェノキシ)-4-ビニルニコチナート【０６６２】
【化１５４】
2014077401.tif 000156
【０６６３】
参考例118で得たエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(0.67 g)、参考例137で得た2-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェノール(0.88 g)および炭酸カリウム(1.43 g)のDMF(10 mL)溶液をアルゴン雰囲気下、100℃にて一晩撹拌した。反応溶液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.19 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42 (6H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.12 (1H, s), 5.70 (1H, d, J = 11.3 Hz), 6.20 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.66-6.79 (1H, m), 7.17-7.39 (3H, m), 7.48 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.14 (1H, d, J = 5.5 Hz).【０６６４】
参考例139
7-ヒドロキシ-2-(2,4,6-トリフルオロベンジル)イソインドリン-1-オン【０６６５】
【化１５５】
2014077401.tif 000157
【０６６６】
エチル 2-(ブロモメチル)-6-メトキシベンゾアート(2.0 g)、(2,4,6-トリフルオロフェニル)メタンアミン(1.2 g)および炭酸カリウム(2.0 g)のエタノール(20 mL)溶液を室温にて一晩撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製した。粗精製物に25%臭酸(酢酸溶液)(44 mL)を加え、窒素雰囲気下、120℃にて一晩撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.51 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.28 (2H, s), 4.70 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.13-7.28 (2H, m), 7.32-7.43 (1H, m), 9.34 (1H, brs).【０６６７】
参考例140
メチル 4-クロロ-6-シクロブトキシピリミジン-5-カルボキシラート【０６６８】
【化１５６】
2014077401.tif 000158
【０６６９】
シクロブタノール(1.0 g)のTHF(25 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(0.68 g)を0℃にて加え、同温にて20分間撹拌した。反応溶液にメチル 4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボキシラート(2.69 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて1時間撹拌した。反応溶液に水および酢酸エチルを加えた後、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(2.94 g)を得た。
MS: [M+H]+243.1【０６７０】
参考例141
メチル 4-シクロブトキシ-6-ビニルピリミジン-5-カルボキシラート【０６７１】
【化１５７】
2014077401.tif 000159
【０６７２】
参考例140で得たメチル 4-クロロ-6-シクロブトキシピリミジン-5-カルボキシラート(2.94 g)のDME(30 mL)溶液に4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(3.73 g)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(0.50 g)および2 mol/L炭酸ナトリウム水溶液(12 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃にて2時間撹拌した。反応溶液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.69 g)を得た。
MS: [M+H]+235.1【０６７３】
参考例142
メチル 4-ホルミル-2-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ニコチナート【０６７４】
【化１５８】
2014077401.tif 000160
【０６７５】
参考例42で得たメチル 2-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-4-ビニルニコチナート(3.20 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(13.0 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(1.55 g)のアセトニトリル(20 mL)-アセトン(20 mL)-水(20 mL)の混合溶液を、室温にて、終夜撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、標題化合物(2.71 g)を得た。
MS: [M+H]+ 266.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.94 (4H, d, J = 7.0 Hz), 3.77-3.93 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.22-4.39 (1H, m), 4.43 (2H, d, J = 4.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.40 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.07 (1H, s).【０６７６】
参考例143
(4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)フェニル)メタンアミン【０６７７】
【化１５９】
2014077401.tif 000161
【０６７８】
(4-(アミノメチル)フェニル)ボロン酸塩酸塩(2.40 g)のDME(20 mL)-水(20 mL)溶液に4-ヨード2-トリフルオロメチルピリジン(4.20 g)、炭酸ナトリウム(6.79 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(1.05 g)を加え、窒素雰囲気下、80℃で終夜撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(2.06 g)を得た。
MS: [M+H]+ 253.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.52 (2H, brs), 3.97 (2H, s), 7.49 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.59-7.74 (3H, m), 7.89 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.76 (1H, d, J = 5.1 Hz).【０６７９】
参考例144
5-(4-ブロモフェニル)ピリダジン-3-オール【０６８０】
【化１６０】
2014077401.tif 000162
【０６８１】
2-(4-ブロモフェニル)アセトアルデヒド(11.8 g)のTHF(100 mL)溶液に6N塩酸(14.1 mL)を室温で滴下した。その後反応液にモルホリン(5.41 g)と2-オキソ酢酸(50%水溶液、6.27 mL)を室温にて加え、90℃で26時間撹拌した。反応液を濃縮し、水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣のエタノール(100 mL)溶液にヒドラジン一水和物(2.71 mL)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をエタノールで洗浄し、標題化合物(3.78 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.61-7.87 (4H, m), 8.29 (1H, d, J = 2.1 Hz), 11.39 (1H, brs).【０６８２】
参考例145
5-(4-ブロモフェニル)ピリダジン-3-イル トリフルオロメタンスルホナート【０６８３】
【化１６１】
2014077401.tif 000163
【０６８４】
参考例144で得た5-(4-ブロモフェニル)ピリダジン-3-オール(3.70 g)のピリジン(50 mL)溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.99 mL)を氷冷下にて加え、室温で1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(5.17 g)を得た。
MS: [M+H]+ 382.9
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.61 (3H, m), 7.70-7.78 (2H, m), 9.49 (1H, d, J = 1.9 Hz).【０６８５】
参考例146
4-(6-メチルピリダジン-4-イル)ベンゾニトリル【０６８６】
【化１６２】
2014077401.tif 000164
【０６８７】
参考例145で得た5-(4-ブロモフェニル)ピリダジン-3-イル トリフルオロメタンスルホナート(4.70 g)と (1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロニッケル(II)(3.32 g)のTHF(80 mL)溶液にメチルマグネシウムブロミド(1 M THF溶液、24.5 mL)を氷冷下にて加え、窒素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製した。得られた粗精製物(0.18 g)、シアン化亜鉛(0.27 g)および(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(0.31 g)のDMA(4 mL)混合物をマイクロウェーブ照射下、150℃で20分撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.19 g)を得た。
MS: [M+H]+ 196.1【０６８８】
参考例147
(4-(6-メチルピリダジン-4-イル)フェニル)メタンアミン【０６８９】
【化１６３】
2014077401.tif 000165
【０６９０】
参考例146で得た4-(6-メチルピリダジン-4-イル)ベンゾニトリル(0.18 g)、アンモニア(8 Mメタノール溶液2.3 mL)およびラネーニッケル(3 mL体積分)のエタノール(10 mL)混合物を水素雰囲気下、室温にて終夜撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮し、標題化合物(2.7 g)を得た。
MS: [M+H]+ 200.1【０６９１】
参考例148
メチル 2-((2-フルオロベンジル)オキシ)-4-ヨードニコチナート【０６９２】
【化１６４】
2014077401.tif 000166
【０６９３】
参考例40で得たメチル 2-フルオロ-4-ヨードニコチナート(0.70 g)および(2-フルオロフェニル)メタノール(0.63 g)のTHF(7 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(0.20 g)を0℃にて加え、同温にて1時間撹拌した。反応溶液に水を0℃にて加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.88 g)を得た。
MS: [M+H]+ 388.0【０６９４】
参考例149
メチル 2-((2-フルオロベンジル)オキシ)-4-ビニルニコチナート【０６９５】
【化１６５】
2014077401.tif 000167
【０６９６】
参考例148で得たメチル 2-((2-フルオロベンジル)オキシ)-4-ヨードニコチナート(0.88 g)のDMF(10 mL)溶液にトリブチル(ビニル)スズ(0.94 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(0.19 g)および塩化リチウム(0.72 g)を加え、窒素雰囲気下、90℃にて3時間撹拌した。反応溶液に飽和フッ化カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.50 g)を得た。
MS: [M+H]+ 288.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.91 (3H, s), 5.36-5.59 (4H, m), 5.82-5.99 (1H, m), 6.73 (1H, dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 7.04-7.16 (3H, m), 7.40 (1H, s), 8.00-8.21 (1H, m).【０６９７】
参考例150
メチル 2-((2-フルオロベンジル)オキシ)-4-ホルミルニコチナート【０６９８】
【化１６６】
2014077401.tif 000168
【０６９９】
参考例149で得たメチル 2-((2-フルオロベンジル)オキシ)-4-ビニルニコチナート(0.49 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(1.8 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.22 g)のアセトニトリル(3 mL)-アセトン(3 mL)-水(3 mL)の混合溶液を、室温にて終夜撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(0.43 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.97 (3H, s), 5.57 (2H, s), 6.99-7.19 (3H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 8.35-8.49 (1H, m), 10.01-10.13 (1H, m).【０７００】
参考例151
tert-ブチル 2-フルオロ-4-((トリメチルシリル)エチニル)ベンジルカルバマート【０７０１】
【化１６７】
2014077401.tif 000169
【０７０２】
tert-ブチル 4-ブロモ-2-フルオロベンジルカルバマート(10.0 g) のアセトニトリル(100 mL)溶液に、エチニルトリメチルシラン(4.8 g)、ヨウ化銅(0.31 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体（1.34 g）を室温にて加え、窒素雰囲気下、70℃で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(10.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.24 (9H, s), 1.44 (9H, s), 4.34 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.87 (1H, brs), 7.13 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.18-7.30 (2H, m).【０７０３】
参考例152
tert-ブチル 4-エチニル-2-フルオロベンジルカルバマート【０７０４】
【化１６８】
2014077401.tif 000170
【０７０５】
参考例151で得たtert-ブチル 2-フルオロ-4-((トリメチルシリル)エチニル)ベンジルカルバマート(10.3 g)のメタノール(200 mL)溶液に、炭酸カリウム(4.87 g)を室温にて加え、室温で2時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(7.88 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 3.09 (1H, s), 4.35 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.89 (1H, brs), 7.12-7.19 (1H, m), 7.21-7.34 (2H, m).【０７０６】
参考例153
tert-ブチル 2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジルカルバマート【０７０７】
【化１６９】
2014077401.tif 000171
【０７０８】
参考例152で得たtert-ブチル 4-エチニル-2-フルオロベンジルカルバマート(7.80 g)、ヨードメタン(2.14 mL)、トリス(トリフェニルホスフィン)銅ブロミド(2.91 g)のDMSO(80 mL)溶液に、アジ化ナトリウム(3.05 g)の水溶液（20 mL）を室温にて加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(2.55 g)を得た。
MS: [M+H]+ 307.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 4.15 (3H, s), 4.38 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.92 (1H, brs), 7.33-7.44 (1H, m), 7.49-7.61 (2H, m), 7.74 (1H, s).【０７０９】
参考例154
(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン【０７１０】
【化１７０】
2014077401.tif 000172
【０７１１】
参考例153で得たtert-ブチル 2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジルカルバマート(2.55 g)のエタノール(50 mL)-THF(25 mL)溶液に4N塩酸(酢酸エチル溶液、10.4 mL)を室温にて加え、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、残渣のメタノール溶液をトリエチルアミンにより中和し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製した後、得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、標題化合物(1.70 g)を得た。
MS: [M+H]+ 207.1【０７１２】
参考例155
2,6-ジフルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンゾニトリル【０７１３】
【化１７１】
2014077401.tif 000173
【０７１４】
4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンゾニトリル(0.50 g)のDME(3 mL)-水(3 mL)溶液に1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.62 g)、炭酸ナトリウム(0.73 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(0.19 g)を加え、窒素雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.14 g)を得た。
MS: [M+H]+ 220.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.97 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.41-7.50 (3H, m).【０７１５】
参考例156
(2,6-ジフルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)メタンアミン【０７１６】
【化１７２】
2014077401.tif 000174
【０７１７】
参考例155で得た2,6-ジフルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンゾニトリル(0.14 g)、アンモニア(8 Mメタノール溶液0.77 mL)およびラネーニッケル(3 mL体積分)のエタノール(4 mL)混合物を水素雰囲気下、室温にて終夜撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮し、標題化合物(0.12 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (2H, s), 3.92 (2H, s), 3.95 (3H, s), 6.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.3 Hz).【０７１８】
参考例157
メチル 2-((3-フルオロピリジン-2-イル)メトキシ)-4-ヨードニコチナート【０７１９】
【化１７３】
2014077401.tif 000175
【０７２０】
参考例40で得たメチル 2-フルオロ-4-ヨードニコチナート(0.70 g)および(3-フルオロピリジン-2-イル)メタノール(0.48 g)のTHF(7 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(0.20 g)を0℃にて加え、同温にて1時間撹拌した。反応溶液に水を0℃にて加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.87 g)を得た。
MS: [M+H]+ 389.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.89 (3H, s), 5.59 (2H, d, J = 1.9 Hz), 7.24-7.32 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.37-7.45 (1H, m), 7.81 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.40 (1H, dt, J = 4.7, 1.3 Hz).【０７２１】
参考例158
メチル 2-((3-フルオロピリジン-2-イル)メトキシ)-4-ビニルニコチナート【０７２２】
【化１７４】
2014077401.tif 000176
【０７２３】
参考例157で得たメチル 2-((3-フルオロピリジン-2-イル)メトキシ)-4-ヨードニコチナート(0.87 g)のDMF(7 mL)溶液にトリブチル(ビニル)スズ(0.92 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(0.18 g)および塩化リチウム(0.71 g)を加え、窒素雰囲気下、90℃にて4時間撹拌した。反応溶液に飽和フッ化カリウム水溶液を加え、不溶物をろ去、ろ液を酢酸エチルで希釈した。ろ液の有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.36 g)を得た。
MS: [M+H]+ 289.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.86 (3H, s), 5.51 (1H, dd, J = 11.0, 0.6 Hz), 5.61 (2H, d, J = 1.7 Hz), 5.90 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.19-7.33 (1H, m), 7.41 (1H, td, J = 9.0, 1.3 Hz), 8.14 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.36-8.48 (1H, m).【０７２４】
参考例159
メチル 2-((3-フルオロピリジン-2-イル)メトキシ)-4-ホルミルニコチナート【０７２５】
【化１７５】
2014077401.tif 000177
【０７２６】
参考例158で得たメチル 2-((3-フルオロピリジン-2-イル)メトキシ)-4-ビニルニコチナート(0.35 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(1.30 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.15 g)のアセトニトリル(3 mL)-アセトン(3 mL)-水(3 mL)の混合溶液を、室温にて終夜撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(0.25 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.93 (3H, s), 5.67 (2H, d, J = 1.7 Hz), 7.27-7.35 (2H, m), 7.38-7.47 (1H, m), 8.30-8.50 (2H, m), 10.08 (1H, s).【０７２７】
参考例160
メチル 2-(シクロプロピルメトキシ)-4-ホルミルニコチナート【０７２８】
【化１７６】
2014077401.tif 000178
【０７２９】
参考例40で得たメチル 2-フルオロ-4-ヨードニコチナート(0.70 g)およびシクロプロピルメタノール(0.36 g)のTHF(7 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(0.20 g)を0℃にて加え、同温にて1時間撹拌した。反応溶液に水を0℃にて加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製した。得られた粗精製物のDMF(6 mL)溶液にトリブチル(ビニル)スズ(0.82 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(0.16 g)および塩化リチウム(0.64 g)を加え、窒素雰囲気下、90℃にて3時間撹拌した。反応溶液に飽和フッ化カリウム水溶液を加え、不溶物をろ去、ろ液を酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製した。得られた粗精製物、過ヨウ素酸ナトリウム(1.28 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.25 g)のアセトニトリル(6 mL)-アセトン(3 mL)-水(3 mL)の混合溶液を、室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(0.33 g)を得た。
MS: [M+H]+ 236.1【０７３０】
参考例161
4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンゾニトリル【０７３１】
【化１７７】
2014077401.tif 000179
【０７３２】
4-エチニルベンゾニトリル(5.00 g)、ヨードメタン(2.69 mL)、トリス(トリフェニルホスフィン)銅ブロミド(3.66 g)のDMSO(60 mL)溶液に、アジ化ナトリウム(3.83 g)の水溶液(15 mL)を室温にて加え、窒素雰囲気下、室温で3日間撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、不溶物をろ去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(4.11 g)を得た。
MS: [M+H]+ 185.1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.12 (3H, s), 7.85-7.96 (2H, m), 7.98-8.08 (2H, m), 8.72 (1H, s).【０７３３】
参考例162
(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン【０７３４】
【化１７８】
2014077401.tif 000180
【０７３５】
参考例161で得た4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンゾニトリル(4.10 g)、アンモニア(8 Mメタノール溶液27.8 mL)およびラネーニッケル(10 mL体積分)のエタノール(300 mL)-THF(150 mL)混合物を水素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(3.38 g)を得た。
MS: [M+H]+ 189.1【０７３６】
参考例163
エチル 2-(1-(2-フルオロフェニル)エトキシ)-4-ヨードニコチナート【０７３７】
【化１７９】
2014077401.tif 000181
【０７３８】
既知の方法(Organic Letters, 7(10), 1943-1946; 2005)で得たエチル 2-フルオロ-4-ヨードニコチナート(0.70 g)および1-(2-フルオロフェニル)エタノール(0.50 g)のTHF(7 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(0.14 g)を0℃にて加え、同温にて1時間撹拌した。反応溶液に水を0℃にて加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.77 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.61 (3H, d, J = 6.6 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.48 (1H, q, J = 6.5 Hz), 6.94-7.14 (2H, m), 7.17-7.24 (1H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.41 (1H, td, J = 7.5, 1.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 5.5 Hz).【０７３９】
参考例164
エチル 2-(1-(2-フルオロフェニル)エトキシ)-4-ビニルニコチナート【０７４０】
【化１８０】
2014077401.tif 000182
【０７４１】
参考例163で得たエチル 2-(1-(2-フルオロフェニル)エトキシ)-4-ヨードニコチナート(0.76 g)のDMF(7 mL)溶液にトリブチル(ビニル)スズ(0.76 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(0.15 g)および塩化リチウム(0.58 g)を加え、窒素雰囲気下、90℃にて3時間撹拌した。反応溶液に飽和フッ化カリウム水溶液を加え、不溶物をろ去、ろ液を酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.55 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.6 Hz), 4.45 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.51 (1H, dd, J = 11.1, 0.6 Hz), 5.80-5.98 (1H, m), 6.52 (1H, q, J = 6.5 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 17.6, 11.0 Hz), 6.96-7.12 (3H, m), 7.16-7.25 (1H, m), 7.46 (1H, td, J = 7.6, 1.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.3 Hz).【０７４２】
参考例165
エチル 2-(1-(2-フルオロフェニル)エトキシ)-4-ホルミルニコチナート【０７４３】
【化１８１】
2014077401.tif 000183
【０７４４】
参考例164で得たエチル 2-(1-(2-フルオロフェニル)エトキシ)-4-ビニルニコチナート(0.55 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(1.87 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.22 g)のアセトニトリル(4 mL)-アセトン(4 mL)-水(4 mL)の混合溶液を、室温にて終夜撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(0.52 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.66 (3H, d, J = 6.6 Hz), 4.51 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.55 (1H, q, J = 6.4 Hz), 6.97-7.14 (2H, m), 7.17-7.29 (2H, m), 7.46 (1H, td, J = 7.6, 1.7 Hz), 8.34 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.08 (1H, s).【０７４５】
参考例166
エチル 2-フルオロ-4-ホルミルニコチナート【０７４６】
【化１８２】
2014077401.tif 000184
【０７４７】
参考例118で得たエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(4.80 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(26.3 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(1.25 g)のアセトニトリル(50 mL)-アセトン(50 mL)-水(50 mL)の混合溶液を、室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(4.03 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.51 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 4.9, 1.1 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.27 (1H, s).【０７４８】
参考例167
4-フルオロ-2-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3(2H)-オン【０７４９】
【化１８３】
2014077401.tif 000185
【０７５０】
参考例166で得たエチル 2-フルオロ-4-ホルミルニコチナート(2.60 g)と参考例162で得た(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン(2.98 g)のメタノール(40 mL)-THF(20 mL)溶液にテトラ（イソプロポキシ）チタン(4.87 g)を室温にて加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。ナトリウムテトラヒドロボラート(1.25 g)を氷冷下にて反応液に加え、窒素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(1.44 g)を得た。
MS: [M+H]+ 324.1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.08 (3H, s), 4.54 (2H, s), 4.74 (2H, s), 7.38 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 5.0, 2.5 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.39 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.50 (1H, s).【０７５１】
参考例168
エチル 2-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヨードニコチナート【０７５２】
【化１８４】
2014077401.tif 000186
【０７５３】
既知の方法(Organic Letters, 7(10), 1943-1946; 2005)で得たエチル 2-フルオロ-4-ヨードニコチナート(3.00 g)およびシクロプロピルメタノール(1.47 g)のTHF(30 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(0.61 g)を0℃にて加え、同温にて2時間撹拌した。反応溶液に水を0℃にて加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(3.38 g)を得た。
MS: [M+H]+ 348.0【０７５４】
参考例169
エチル 2-(シクロプロピルメトキシ)-4-ビニルニコチナート【０７５５】
【化１８５】
2014077401.tif 000187
【０７５６】
参考例168で得たエチル 2-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヨードニコチナート(3.37 g)のDMF(35 mL)溶液にトリブチル(ビニル)スズ(4.00 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(0.79 g)および塩化リチウム(3.09 g)を加え、窒素雰囲気下、90℃にて4時間撹拌した。反応溶液に飽和フッ化カリウム水溶液を加え、不溶物をろ去、ろ液を酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(2.06 g)を得た。
MS: [M+H]+ 248.1【０７５７】
参考例170
エチル 2-(シクロプロピルメトキシ)-4-ホルミルニコチナート【０７５８】
【化１８６】
2014077401.tif 000188
【０７５９】
参考例169で得たエチル 2-(シクロプロピルメトキシ)-4-ビニルニコチナート(2.05 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(8.87 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.63 g)のアセトニトリル(15 mL)-アセトン(15 mL)-水(15 mL)の混合溶液を、室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(1.82 g)を得た。
MS: [M+H]+ 250.1【０７６０】
参考例171
エチル 2-シクロブトキシ-4-ヨードニコチナート【０７６１】
【化１８７】
2014077401.tif 000189
【０７６２】
既知の方法(Organic Letters, 7(10), 1943-1946; 2005)で得たエチル 2-フルオロ-4-ヨードニコチナート(1.80 g)およびシクロブタノール(0.88 g)のTHF(30 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(0.37 g)を0℃にて加え、同温にて2時間撹拌した。反応溶液に水を0℃にて加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(2.03 g)を得た。
MS: [M+H]+ 348.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.58-1.89 (2H, m), 2.06-2.19 (2H, m), 2.35-2.51 (2H, m), 4.44 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.12-5.27 (1H, m), 7.29 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.76 (1H, d, J = 5.3 Hz).【０７６３】
参考例172
エチル 2-シクロブトキシ-4-ビニルニコチナート【０７６４】
【化１８８】
2014077401.tif 000190
【０７６５】
参考例171で得たエチル 2-シクロブトキシ-4-ヨードニコチナート(1.50 g)のDMF(15 mL)溶液にトリブチル(ビニル)スズ(1.78 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(0.35 g)および塩化リチウム(1.37 g)を加え、窒素雰囲気下、90℃にて4時間撹拌した。反応溶液に飽和フッ化カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.84 g)を得た。
MS: [M+H]+ 248.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.58-1.89 (2H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 2.35-2.54 (2H, m), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.13-5.32 (1H, m), 5.44-5.58 (1H, m), 5.89 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 5.5 Hz).【０７６６】
参考例173
エチル 2-シクロブトキシ-4-ホルミルニコチナート【０７６７】
【化１８９】
2014077401.tif 000191
【０７６８】
参考例172で得たエチル 2-シクロブトキシ-4-ビニルニコチナート(0.83 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(3.59 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.26 g)のアセトニトリル(7 mL)-アセトン(7 mL)-水(7 mL)の混合溶液を、室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(0.81 g)を得た。
MS: [M+H]+ 250.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60-1.93 (2H, m), 2.06-2.24 (2H, m), 2.37-2.55 (2H, m), 4.48 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.26 (1H, quin, J = 7.4 Hz), 7.20-7.31 (1H, m), 8.37 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.07 (1H, s).【０７６９】
参考例174
メチル 4-クロロ-6-((2,4-ジフルオロベンジル)オキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート【０７７０】
【化１９０】
2014077401.tif 000192
【０７７１】
メチル 4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボキシラート(1.00 g)および(2,4-ジフルオロフェニル)メタノール(0.73 g)のTHF(15 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(0.20 g)を0℃にて加え、同温にて2時間撹拌した。反応溶液に水を0℃にて加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.37 g)を得た。
MS: [M+H]+ 315.0【０７７２】
参考例175
メチル 4-((2,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-6-ビニルピリミジン-5-カルボキシラート【０７７３】
【化１９１】
2014077401.tif 000193
【０７７４】
参考例174で得たメチル 4-クロロ-6-((2,4-ジフルオロベンジル)オキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート(1.35 g)のDME(7 mL)-水(7 mL)溶液に4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.99 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(0.35 g)および炭酸ナトリウム(1.36 g)を加え、窒素雰囲気下、90℃にて4時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.87 g)を得た。
MS: [M+H]+ 307.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.92 (3H, s), 5.51 (2H, s), 5.71 (1H, dd, J = 10.2, 2.3 Hz), 6.61-6.71 (1H, m), 6.73-6.94 (3H, m), 7.36-7.52 (1H, m), 8.74 (1H, s).【０７７５】
参考例176
メチル 4-((2,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-6-ホルミルピリミジン-5-カルボキシラート【０７７６】
【化１９２】
2014077401.tif 000194
【０７７７】
参考例175で得たメチル 4-((2,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-6-ビニルピリミジン-5-カルボキシラート(0.86 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(3.00 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.36 g)のアセトニトリル(6 mL)-アセトン(6 mL)-水(6 mL)の混合溶液を、室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(0.83 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.96 (3H, s), 5.57 (2H, s), 6.77-6.96 (2H, m), 7.37-7.50 (1H, m), 8.99 (1H, s), 9.97 (1H, s).【０７７８】
参考例177
エチル 4-ヨード-2-((1-メチルシクロプロピル)メトキシ)ニコチナート【０７７９】
【化１９３】
2014077401.tif 000195
【０７８０】
既知の方法(Organic Letters, 7(10), 1943-1946; 2005)で得たエチル 2-フルオロ-4-ヨードニコチナート(1.00 g)および(1-メチルシクロプロピル)メタノール(0.58 g)のTHF(10 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(0.20 g)を0℃にて加え、同温にて2時間撹拌した。反応溶液に水を0℃にて加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.21 g)を得た。
MS: [M+H]+ 362.0【０７８１】
参考例178
エチル 2-((1-メチルシクロプロピル)メトキシ)-4-ビニルニコチナート【０７８２】
【化１９４】
2014077401.tif 000196
【０７８３】
参考例177で得たエチル 4-ヨード-2-((1-メチルシクロプロピル)メトキシ)ニコチナート(1.21 g)のDMF(12 mL)溶液にトリブチル(ビニル)スズ(1.28 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(0.27 g)および塩化リチウム(1.07 g)を加え、窒素雰囲気下、90℃にて3時間撹拌した。反応溶液に飽和フッ化カリウム水溶液を加え、不溶物をろ去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.57 g)を得た。
MS: [M+H]+ 262.1【０７８４】
参考例179
エチル 4-ホルミル-2-((1-メチルシクロプロピル)メトキシ)ニコチナート【０７８５】
【化１９５】
2014077401.tif 000197
【０７８６】
参考例178で得たエチル 2-((1-メチルシクロプロピル)メトキシ)-4-ビニルニコチナート(0.33 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(1.35 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.096 g)のアセトニトリル(4 mL)-アセトン(4 mL)-水(4 mL)の混合溶液を、室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(0.28 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.34-0.43 (2H, m), 0.53-0.58 (2H, m), 1.20 (3H, s), 1.40-1.45 (3H, m), 4.16-4.24 (2H, m), 4.43-4.54 (2H, m), 7.21-7.31 (1H, m), 8.31-8.45 (1H, m), 10.09 (1H, s).【０７８７】
参考例180
2-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)-4-((1-メチルシクロプロピル)メトキシ)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3(2H)-オン【０７８８】
【化１９６】
2014077401.tif 000198
【０７８９】
参考例179で得たエチル 4-ホルミル-2-((1-メチルシクロプロピル)メトキシ)ニコチナート(0.28 g)と(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メタンアミン(0.23 g)のメタノール(4 mL)-THF(2 mL)溶液にチタンテトライソプロポキシド(0.33 g)を室温にて加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。ナトリウムテトラヒドロボラート(0.079 g)を氷冷下にて反応液に加え、窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)および再結晶(酢酸エチル-ジイソプロピルエーテル)にて精製し、標題化合物(0.15 g)を得た。
MS: [M+H]+ 405.0【０７９０】
参考例181
エチル 2-((2-フルオロベンジル)オキシ)-4-ヨードニコチナート【０７９１】
【化１９７】
2014077401.tif 000199
【０７９２】
既知の方法(Organic Letters, 7(10), 1943-1946; 2005)で得たエチル 2-フルオロ-4-ヨードニコチナート(5.00 g)および(2-フルオロフェニル)メタノール(4.27 g)のTHF(50 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(1.02 g)を0℃にて加え、同温にて1時間撹拌した。反応溶液に水を0℃にて加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(6.70 g)を得た。
MS: [M+H]+ 402.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.49 (2H, s), 6.99-7.18 (2H, m), 7.23-7.38 (2H, m), 7.44 (1H, td, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.82 (1H, d, J = 5.3 Hz).【０７９３】
参考例182
エチル 2-((2-フルオロベンジル)オキシ)-4-ビニルニコチナート【０７９４】
【化１９８】
2014077401.tif 000200
【０７９５】
参考例181で得たエチル 2-((2-フルオロベンジル)オキシ)-4-ヨードニコチナート(3.00 g)のDMF(20 mL)溶液にトリブチル(ビニル)スズ(2.85 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(0.61 g)および塩化リチウム(2.06 g)を加え、窒素雰囲気下、90℃にて2時間撹拌した。反応溶液に飽和フッ化カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(2.14 g)を得た。
MS: [M+H]+ 302.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.45-5.60 (3H, m), 5.92 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 6.99-7.16 (3H, m), 7.19-7.35 (1H, m), 7.48 (1H, td, J = 7.4, 1.6 Hz), 8.14 (1H, d, J = 5.5 Hz).【０７９６】
参考例183
エチル 2-((2-フルオロベンジル)オキシ)-4-ホルミルニコチナート【０７９７】
【化１９９】
2014077401.tif 000201
【０７９８】
参考例182で得たエチル 2-((2-フルオロベンジル)オキシ)-4-ビニルニコチナート(2.10 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(7.45 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.53 g)のアセトニトリル(15 mL)-アセトン(15 mL)-水(15 mL)の混合溶液を、室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(2.10 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.45 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.56 (2H, s), 7.00-7.18 (3H, m), 7.23-7.35 (1H, m), 7.45-7.54 (1H, m), 8.43 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.10 (1H, s).【０７９９】
参考例184
2-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)-4-((2-フルオロベンジル)オキシ)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3(2H)-オン【０８００】
【化２００】
2014077401.tif 000202
【０８０１】
参考例183で得たエチル 2-((2-フルオロベンジル)オキシ)-4-ホルミルニコチナート(2.10 g)と(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メタンアミン(1.48 g)のメタノール(13 mL)-THF(13 mL)溶液に硫酸マグネシウム(1.67 g)を室温にて加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣の酢酸(13 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(2.20 g)を室温にて反応液に加え、窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.06 g)を得た。
MS: [M+H]+ 445.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.32 (2H, s), 4.76 (2H, s), 5.67 (2H, s), 6.93-7.20 (3H, m), 7.22-7.38 (4H, m), 7.71 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.27 (1H, d, J = 5.1 Hz).【０８０２】
参考例186
エチル 2-((6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-イル)オキシ)-4-ヨードニコチナート【０８０３】
【化２０１】
2014077401.tif 000203
【０８０４】
既知の方法(Organic Letters, 7(10), 1943-1946; 2005)で得たエチル 2-フルオロ-4-ヨードニコチナート(1.50 g)および6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-オール(1.03 g)のTHF(15 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(0.31 g)を0℃にて加え、同温にて1時間撹拌した。反応溶液に水を0℃にて加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.84 g)を得た。
MS: [M+H]+ 411.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.13-2.29 (1H, m), 2.52-2.71 (1H, m), 2.82-2.98 (1H, m), 3.02-3.21 (1H, m), 4.21-4.37 (2H, m), 6.53 (1H, dd, J = 7.2, 4.0 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.6, 1.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 4.8, 0.7 Hz).【０８０５】
参考例187
エチル 2-((6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-イル)オキシ)-4-ビニルニコチナート【０８０６】
【化２０２】
2014077401.tif 000204
【０８０７】
参考例186で得たエチル 2-((6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-イル)オキシ)-4-ヨードニコチナート(1.80 g)のDMF(15 mL)溶液にトリブチル(ビニル)スズ(1.81 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(0.36 g)および塩化リチウム(1.40 g)を加え、窒素雰囲気下、90℃にて2時間撹拌した。反応溶液に飽和フッ化カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.31 g)を得た。
MS: [M+H]+ 311.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.23 (1H, qd, J = 9.0, 4.8 Hz), 2.55-2.73 (1H, m), 2.82-2.98 (1H, m), 3.02-3.21 (1H, m), 4.26 (2H, qq, J = 7.1, 3.5 Hz), 5.50 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.90 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 7.6, 4.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.19 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.48 (1H, d, J = 4.2 Hz).【０８０８】
参考例188
エチル 2-((6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-イル)オキシ)-4-ホルミルニコチナート【０８０９】
【化２０３】
2014077401.tif 000205
【０８１０】
参考例187で得たエチル 2-((6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-イル)オキシ)-4-ビニルニコチナート(1.30 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(3.58 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.32 g)のアセトニトリル(10 mL)-アセトン(10 mL)-水(10 mL)の混合溶液を、室温にて7時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(1.11 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.25 (1H, ddt, J = 13.7, 9.2, 4.6 Hz), 2.58-2.77 (1H, m), 2.85-3.02 (1H, m), 3.05-3.24 (1H, m), 4.24-4.42 (2H, m), 6.61 (1H, dd, J = 7.0, 4.2 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.40-8.56 (2H, m), 10.10 (1H, s).【０８１１】
参考例189
2-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)-4-((6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-イル)オキシ)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3(2H)-オン【０８１２】
【化２０４】
2014077401.tif 000206
【０８１３】
参考例188で得たエチル 2-((6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-イル)オキシ)-4-ホルミルニコチナート(1.10 g)と(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メタンアミン(0.76 g)のメタノール(10 mL)溶液に硫酸マグネシウム(0.85 g)を室温にて加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液に酢酸(1 mL)溶液およびナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(1.12 g)を室温にて加え、窒素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより標題化合物(0.58 g)を得た。
MS: [M+H]+ 454.0【０８１４】
参考例190
エチル 2-(2,2-ジフルオロ-2-(ピリジン-2-イル)エトキシ)-4-ヨードニコチナート【０８１５】
【化２０５】
2014077401.tif 000207
【０８１６】
既知の方法(Organic Letters, 7(10), 1943-1946; 2005)で得たエチル 2-フルオロ-4-ヨードニコチナート(1.20 g)および2,2-ジフルオロ-2-(ピリジン-2-イル)エタノール(0.97 g)のTHF(12 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(0.21 g)を0℃にて加え、同温にて1時間撹拌した。反応溶液に水を0℃にて加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.75 g)を得た。
MS: [M+H]+ 435.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.32 (3H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.04 (2H, t, J = 12.6 Hz), 7.31-7.45 (2H, m), 7.63-7.73 (1H, m), 7.75-7.89 (2H, m), 8.66 (1H, dd, J = 4.7, 0.8 Hz).【０８１７】
参考例191
エチル 2-(2,2-ジフルオロ-2-(ピリジン-2-イル)エトキシ)-4-ビニルニコチナート【０８１８】
【化２０６】
2014077401.tif 000208
【０８１９】
参考例190で得たエチル 2-(2,2-ジフルオロ-2-(ピリジン-2-イル)エトキシ)-4-ヨードニコチナート(1.75 g)のDMF(15 mL)溶液にトリブチル(ビニル)スズ(1.66 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(0.33 g)および塩化リチウム(1.28 g)を加え、窒素雰囲気下、90℃にて2時間撹拌した。反応溶液に飽和フッ化カリウム水溶液を加え、不溶物をろ去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.24 g)を得た。
MS: [M+H]+ 335.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.05 (2H, t, J = 12.7 Hz), 5.43-5.57 (1H, m), 5.89 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 17.5, 11.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 7.1, 5.4 Hz), 7.62-7.73 (1H, m), 7.75-7.88 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.66 (1H, dd, J = 4.9, 0.8 Hz).【０８２０】
参考例192
エチル 2-(2,2-ジフルオロ-2-(ピリジン-2-イル)エトキシ)-4-ホルミルニコチナート【０８２１】
【化２０７】
2014077401.tif 000209
【０８２２】
参考例191で得たエチル 2-(2,2-ジフルオロ-2-(ピリジン-2-イル)エトキシ)-4-ビニルニコチナート(1.24 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(3.17 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.28 g)のアセトニトリル(10 mL)-アセトン(10 mL)-水(10 mL)の混合溶液を、室温にて3時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(1.19 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.13 (2H, t, J = 12.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 7.0, 4.9 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.78-7.91 (1H, m), 8.40 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.66 (1H, d, J = 4.7 Hz), 10.07 (1H, s).【０８２３】
参考例193
2-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)-4-(2,2-ジフルオロ-2-(ピリジン-2-イル)エトキシ)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3(2H)-オン【０８２４】
【化２０８】
2014077401.tif 000210
【０８２５】
参考例192で得たエチル 2-(2,2-ジフルオロ-2-(ピリジン-2-イル)エトキシ)-4-ホルミルニコチナート(1.19 g)と(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メタンアミン(0.76 g)のメタノール(20 mL)溶液に硫酸マグネシウム(0.85 g)を室温にて加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液に酢酸(2 mL)溶液およびナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(1.13 g)を室温にて加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより標題化合物(0.42 g)を得た。
MS: [M+H]+ 478.0【０８２６】
参考例194
4-シクロブトキシ-2-(4-ヨードベンジル)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3(2H)-オン【０８２７】
【化２０９】
2014077401.tif 000211
【０８２８】
参考例173で得たエチル 2-シクロブトキシ-4-ホルミルニコチナート(0.70 g)と(4-ヨードフェニル)メタンアミン(0.69 g)のメタノール(10 mL)溶液に硫酸マグネシウム(0.68 g)を室温にて加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液に酢酸(1 mL)溶液およびナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(0.89 g)を室温にて加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより標題化合物(0.24 g)を得た。
MS: [M+H]+ 421.0【０８２９】
参考例195
6,6-ジメチル-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7(6H)-オン【０８３０】
【化２１０】
2014077401.tif 000212
【０８３１】
5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7(6H)-オン(4.90 g)とヨードメタン(6.90 mL)のTHF(100 mL)溶液にカリウムtert-ブトキシド(9.09 g)のTHF(100 mL)を氷冷下滴下し、窒素雰囲気下、同温にて一晩撹拌した。反応液をそのままシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(3.91 g)を得た。
MS: [M+H]+ 162.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (6H, s), 3.01 (2H, s), 7.46 (1H, dd, J = 7.8, 4.6 Hz), 7.84 (1H, dt, J = 7.9, 0.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 4.5 Hz).【０８３２】
参考例196
6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-オール【０８３３】
【化２１１】
2014077401.tif 000213
【０８３４】
参考例195で得た6,6-ジメチル-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7(6H)-オン(3.90 g)のTHF(100 mL)-エタノール(10 mL)溶液にナトリウムテトラヒドロボラート(0.33 g)を室温にて加え、同温にて2時間撹拌した。反応液を0℃にて飽和塩化アンモニア水溶液と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をIPEで洗浄し、標題化合物(1.87 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.04 (3H, s), 1.27 (3H, s), 2.56-2.83 (2H, m), 3.46 (1H, brs), 4.71 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.6, 5.1 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 7.6, 0.9 Hz), 8.39 (1H, d, J = 4.9 Hz).【０８３５】
参考例197
エチル 2-((6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-イル)オキシ)-4-ヨードニコチナート【０８３６】
【化２１２】
2014077401.tif 000214
【０８３７】
既知の方法(Organic Letters, 7(10), 1943-1946; 2005)で得たエチル 2-フルオロ-4-ヨードニコチナート(2.00 g)および参考例196で得た6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-オール(1.33 g)のTHF(20 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(0.33 g)を0℃にて加え、同温にて1時間撹拌した。反応溶液に水を0℃にて加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(2.16 g)を得た。
MS: [M+H]+ 439.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.13 (3H, s), 1.19-1.27 (6H, m), 2.59-2.97 (2H, m), 4.18-4.41 (2H, m), 6.37 (1H, s), 7.13 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 7.34 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.87 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.43 (1H, dd, J = 4.9, 0.8 Hz).【０８３８】
参考例198
エチル 2-((6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-イル)オキシ)-4-ビニルニコチナート【０８３９】
【化２１３】
2014077401.tif 000215
【０８４０】
参考例197で得たエチル 2-((6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-イル)オキシ)-4-ヨードニコチナート(2.15 g)のDMF(15 mL)溶液にトリブチル(ビニル)スズ(2.02 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン付加体(0.40 g)および塩化リチウム(1.56 g)を加え、窒素雰囲気下、90℃にて2時間撹拌した。反応溶液に飽和フッ化カリウム水溶液を加え、不溶物をろ去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.30 g)を得た。
MS: [M+H]+ 339.2【０８４１】
参考例199
エチル 2-((6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-イル)オキシ)-4-ホルミルニコチナート【０８４２】
【化２１４】
2014077401.tif 000216
【０８４３】
参考例198で得たエチル 2-((6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-イル)オキシ)-4-ビニルニコチナート(1.29 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(2.85 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.24 g)のアセトニトリル(10 mL)-アセトン(10 mL)-水(10 mL)の混合溶液を、室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(1.16 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.17 (3H, s), 1.20-1.26 (6H, m), 2.62-2.80 (1H, m), 2.86-3.02 (1H, m), 4.26-4.42 (2H, m), 6.46 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J = 7.6, 5.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 7.6, 1.0 Hz), 8.43 (1H, d, J = 4.3 Hz), 8.48 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.09 (1H, s).【０８４４】
参考例200
2-(4-ブロモベンジル)-4-((6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-イル)オキシ)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3(2H)-オン【０８４５】
【化２１５】
2014077401.tif 000217
【０８４６】
参考例199で得たエチル 2-((6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-イル)オキシ)-4-ホルミルニコチナート(1.15 g)と(4-ブロモフェニル)メタンアミン(0.66 g)のメタノール(20 mL)溶液に硫酸マグネシウム(0.81 g)を室温にて加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液に酢酸(2 mL)溶液およびナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(1.07 g)を室温にて加え、窒素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより標題化合物(0.21 g)を得た。
MS: [M+H]+ 464.1【０８４７】
参考例201
メチル 2-(ジメトキシメチル)-6-ヒドロキシベンゾアート【０８４８】
【化２１６】
2014077401.tif 000218
【０８４９】
既知の方法(Eur. Pat. Appl. (1991) EP455170)で得たメチル 2-ホルミル-6-ヒドロキシベンゾアート(12.7 g)及びオルトギ酸トリメチル(72 mL)のメタノール(360 mL)溶液に4 M 塩酸-メタノール溶液(12.7 mL)を加え、24時間加熱還流した。溶媒を留去して標題化合物 (15.8 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.35 (6H, s), 3.99 (3H, s), 5.91 (1H, s), 6.99 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8.0 Hz), 10.54 (1H, brs).【０８５０】
参考例202
メチル 2-(ジメトキシメチル)-6-((trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)ベンゾアート【０８５１】
【化２１７】
2014077401.tif 000219
【０８５２】
参考例201で得たメチル 2-(ジメトキシメチル)-6-ヒドロキシベンゾアート(5.13 g), 7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン (11.1 g) およびピリジン(8.93 g)のメタノール(160 mL)溶液を55℃にて16時間撹拌した。溶媒を留去し，残渣をシリカゲルクロマトフラフィー(石油エーテル−酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(4.66 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.43 (4H, m), 1.48-1.66 (2H, m), 1.72-1.83 (1H, m), 1.83-1.96 (1H, m), 3.13-3.27 (6H, m), 3.47-3.57 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.06-4.14 (1H, m), 4.81 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.38 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.0 Hz).【０８５３】
参考例203
メチル 2-ホルミル-6-((trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)ベンゾアート【０８５４】
【化２１８】
2014077401.tif 000220
【０８５５】
参考例202で得たメチル 2-(ジメトキシメチル)-6-((trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)ベンゾアート(4.66 g)のジクロロメタン-水(66 mL, 10：1)溶液にp-トルエンスルホン酸一水和物(2.73 g)を加え室温にて16時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、ジクロロメタンにて抽出(3x20 mL)、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル-酢酸エチル) にて精製し標題化合物(2.63 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.42 (4H, m), 1.48-1.68 (2H, m), 1.72-1.85 (1H, m), 1.85-1.93 (1H, m), 3.48-3.59 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.11-4.22 (1H, m), 4.90 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.50-7.71 (3H, m), 9.92 (1H, s).【０８５６】
参考例204
メチル 2-(ジメトキシメチル)-6-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ベンゾアート【０８５７】
【化２１９】
2014077401.tif 000221
【０８５８】
水素化ナトリウム(0.80 g, 60% in mineral oil)の無水DMF(25 mL)けんだく液に、参考例201で得たメチル 2-(ジメトキシメチル)-6-ヒドロキシベンゾアート (3.00 g) の無水DMF(5 mL)溶液を加え、室温にて30分撹拌した。臭化テトラヒドロフルフリル (3.31 g) を反応液に加え、窒素雰囲気下、90℃にて24時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル−酢酸エチル)で精製し、標題化合物(1.77 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.80-2.09 (4H, m), 3.29 (6H, s), 3.76-3.84 (1H, m), 3.85-3.92 (4H, m), 3.92-4.00 (1H, m), 4.01-4.08 (1H, m), 4.20-4.29 (1H, m), 5.54 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz).【０８５９】
参考例205
メチル 2-ホルミル-6-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ベンゾアート【０８６０】
【化２２０】
2014077401.tif 000222
【０８６１】
参考例204で得たメチル 2-(ジメトキシメチル)-6-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ベンゾアート (1.77 g) のジクロロメタン-水(33 mL, 10：1)溶液にp-トルエンスルホン酸一水和物 (0.22 g)を加え室温にて16時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出(10 mLx3)、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル-酢酸エチル)にて精製し標題化合物(1.12 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.80-2.11 (4H, m), 3.75-3.84 (1H, m), 3.85-3.93 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.00-4.12 (2H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, dt, J = 7.6, 0.8 Hz), 7.49-7.55 (1H, m), 9.96 (1H, s).【０８６２】
参考例206
エチル 2-(2-フルオロ-6-メトキシフェノキシ)-4-ビニルニコチナート【０８６３】
【化２２１】
2014077401.tif 000223
【０８６４】
参考例118で得たエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(0.30 g)、2-フルオロ-6-メトキシフェノール(0.66 g)および炭酸カリウム(1.06 g)のDMF(6 mL)溶液を100℃にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル) にて精製し標題化合物(0.32 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.79 (3H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.56 (1H, d, J = 11.1 Hz), 5.94 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.73-6.87 (3H, m), 7.08-7.20 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 5.5 Hz).【０８６５】
参考例207
エチル 2-(2,4-ジフルオロ-6-メチルフェノキシ)-4-ビニルニコチナート【０８６６】
【化２２２】
2014077401.tif 000224
【０８６７】
参考例118で得たエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(0.35 g)、2,4-ジフルオロ-6-メチルフェノール(0.78 g)および炭酸カリウム(1.24 g)のDMF(6 mL)溶液を100℃にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し標題化合物(0.47 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.21 (3H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.59 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.96 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.72-6.89 (3H, m), 7.16 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.3 Hz).【０８６８】
参考例208
(2-ブロモ-4,6-ジフルオロフェノキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン【０８６９】
【化２２３】
2014077401.tif 000225
【０８７０】
2-ブロモ-4,6-ジフルオロフェノール(16.1 g)、イミダゾール(7.85 g)のDMF溶液にtert-ブチルクロロジメチルシラン(11.6 g)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈、1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、標題化合物(17.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.21-0.25 (6H, m), 1.02-1.07 (9H, m), 6.82 (1H, ddd, J = 10.7, 8.1, 3.1 Hz), 7.04-7.11 (1H, m).【０８７１】
参考例209
2-シクロプロピル-4,6-ジフルオロフェノール【０８７２】
【化２２４】
2014077401.tif 000226
【０８７３】
参考例208で得た(2-ブロモ-4,6-ジフルオロフェノキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(3.00 g)、シクロプロピルボロン酸(1.20 g)、リン酸カリウム(5.91 g)およびトリシクロヘキシルホスフィン(1.04 g)のトルエン-水(20.5 mL, 40：1)けんだく液に酢酸パラジウム(0.21 g)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、不溶物をろ去した。ろ液を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し標題化合物(0.27 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.61-0.72 (2H, m), 0.95-1.07 (2H, m), 2.06-2.16 (1H, m), 5.10 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.39 (1H, dt, J = 9.5, 2.4 Hz), 6.67 (1H, ddd, J = 10.5, 8.0, 3.0 Hz).【０８７４】
参考例210
エチル 2-(2-シクロプロピル-4,6-ジフルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート【０８７５】
【化２２５】
2014077401.tif 000227
【０８７６】
参考例118で得たエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(0.21 g)、参考例209で得た2-シクロプロピル-4,6-ジフルオロフェノール(0.27 g)および炭酸カリウム(0.74 g)のDMF(8 mL)溶液を100℃にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し標題化合物(0.19 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.59-0.68 (2H, m), 0.83-0.94 (2H, m), 1.35-1.45 (3H, m), 1.94-2.07 (1H, m), 4.41-4.52 (2H, m), 5.59 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.96 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.42 (1H, dt, J = 9.6, 2.4 Hz), 6.67-6.89 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.5 Hz).【０８７７】
参考例211
エチル 2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-4-ビニルニコチナート【０８７８】
【化２２６】
2014077401.tif 000228
【０８７９】
参考例118で得たエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(0.30 g)、既知の方法(WO2008/130581)で得た2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノール(0.60 g)および炭酸カリウム(0.64 g)のDMF(10 mL)溶液を100℃にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し標題化合物(0.47 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.36 (3H, m), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.66-5.76 (1H, m), 6.16-6.26 (1H, m), 6.75 (1H, dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 7.27-7.34 (1H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 10.8, 2.5 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.5 Hz).【０８８０】
参考例212
エチル 2-(2-シアノ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-4-ビニルニコチナート【０８８１】
【化２２７】
2014077401.tif 000229
【０８８２】
参考例118で得たエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(0.30 g)、2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル(0.62 g)および炭酸カリウム(0.64 g)のDMF(10 mL)溶液を100℃にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し標題化合物(0.096 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.63 (1H, d, J = 11.1 Hz), 5.99 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.36-7.56 (3H, m), 8.12 (1H, d, J = 5.5 Hz).【０８８３】
参考例213
2-(4-ブロモベンジル)-4-(2,4-ジフルオロ-6-メチルフェノキシ)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3(2H)-オン【０８８４】
【化２２８】
2014077401.tif 000230
【０８８５】
参考例207で得たエチル 2-(2,4-ジフルオロ-6-メチルフェノキシ)-4-ビニルニコチナート(0.47 g)のアセトン-アセトニトリル-水(1：1：1、12 mL)溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(1.57 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.19 g)を加え、室温にて終夜撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣をTHF(10 mL)に溶解し、(4-ブロモフェニル)メタンアミン(0.27 g)および無水硫酸マグネシウム(1.77 g)を加え、20分撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸(10 mL)に溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.62 g)を加え、一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、有機層を分取、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。NHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製し標題化合物(0.23 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.23-2.30 (3H, m), 4.29 (2H, s), 4.75 (2H, s), 6.80 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.06 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.45-7.54 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 5.1 Hz).【０８８６】
参考例214
2-(4-ブロモベンジル)-4-(2-シクロプロピル-4,6-ジフルオロフェノキシ)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3(2H)-オン【０８８７】
【化２２９】
2014077401.tif 000231
【０８８８】
参考例210で得たエチル 2-(2-シクロプロピル-4,6-ジフルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート(0.19 g)のアセトン-アセトニトリル-水(1：1：1、9 mL)溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(0.59 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.070 g)を加え、室温にて終夜撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を分取、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をTHF(5 mL)に溶解し、(4-ブロモフェニル)メタンアミン(0.10 g)および無水硫酸マグネシウム(0.23 g)を加え、20分撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸(5 mL)に溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.23 g)を加え、一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、有機層を分取、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。NHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製し標題化合物(0.072 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.73 (2H, d, J = 3.4 Hz), 0.79-0.92 (2H, m), 1.84-1.97 (1H, m), 4.49 (2H, s), 4.70 (2H, s), 6.71 (1H, dt, J = 9.9, 2.3 Hz), 7.19 (1H, ddd, J = 10.4, 8.6, 2.9 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.53-7.61 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 5.1 Hz).【０８８９】
参考例215
メチル 2-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート【０８９０】
【化２３０】
2014077401.tif 000232
【０８９１】
2,4,6-トリフルオロフェノール(0.40 g)のDMF(10 mL)溶液に炭酸カリウム(1.01 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で10分間撹拌した。反応溶液に参考例102で得たメチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(0.44 g)を加え、90℃にて一晩撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.19 g)を得た。
MS: [M+H]+ 310.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.00 (3H, s), 5.61 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.97 (1H, d, J = 17.7 Hz), 6.74-6.89 (3H, m), 7.22 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz).【０８９２】
参考例216
メチル 4-クロロ-6-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート【０８９３】
【化２３１】
2014077401.tif 000233
【０８９４】
メチル 4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボキシラート（0.90 g）とトリエチルアミン(1.33 mL)のDMF(20 mL)溶液に、0℃アルゴン雰囲気下に2,4,6-トリフルオロフェノール(0.71 g)を加え、同温で3時間撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.15 g)を得た。
MS: [M+H]+ 319.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.04 (3H, s), 6.77-6.88 (2H, m), 8.56 (1H, s).【０８９５】
参考例217
メチル 4-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)-6-ビニルピリミジン-5-カルボキシラート【０８９６】
【化２３２】
2014077401.tif 000234
【０８９７】
参考例216で得たメチル 4-クロロ-6-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート(1.15 g)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.673 mL)と2 M炭酸ナトリウム水溶液(3.61 mL)のDME(20 mL)溶液に[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (0.13 g)を加え、アルゴン雰囲気下、80℃にて6時間撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.56 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.98 (3H, s), 5.72 (1H, d, J = 2.6 Hz), 5.75 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.66-6.85 (3H, m), 9.11 (1H, s).【０８９８】
参考例218
メチル 4-ホルミル-6-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート【０８９９】
【化２３３】
2014077401.tif 000235
【０９００】
参考例217で得たメチル 4-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)-6-ビニルピリミジン-5-カルボキシラート(0.61 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(2.10 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.25 g)のアセトニトリル(12 mL)-アセトン(12 mL)-水(12 mL)の混合溶液を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.23 g)を得た。
MS: [M+H]+ 313.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.06 (3H, s), 6.79-6.89 (2H, m), 8.94 (1H, s), 10.04 (1H, s).【０９０１】
参考例219
エチル 2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート【０９０２】
【化２３４】
2014077401.tif 000236
【０９０３】
3-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(0.46 g)のDMF(12 mL)溶液に炭酸カリウム(1.25 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で10分間撹拌した。反応液に参考例118で得たエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(0.59 g) を加え、90℃にて一晩撹拌した。反応液に3-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(0.46 g)を室温で加え、アルゴン雰囲気下、120℃にて6時間撹拌した。さらに3-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(0.46 g)を室温で加え、アルゴン雰囲気下、120℃にて一晩撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.29 g)を得た。
MS: [M+H]+ 313.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.63 (1H, d, J = 10.9 Hz), 5.99 (1H, d, J = 17.3 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 17.3, 10.9 Hz), 7.25 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.35-7.42 (1H, m), 7.47-7.54 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 5.3 Hz).【０９０４】
参考例220
エチル 2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)-4-ホルミルニコチナート【０９０５】
【化２３５】
2014077401.tif 000237
【０９０６】
参考例219で得たエチル 2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート(0.29 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(0.99 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.12 g)のアセトニトリル(6 mL)-アセトン(6 mL)-水(6 mL)の混合溶液を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.22 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.53 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.49-7.58 (3H, m), 8.37 (1H, d, J = 5.3 Hz), 10.19 (1H, s).【０９０７】
参考例221
メチル 4-クロロ-6-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート【０９０８】
【化２３６】
2014077401.tif 000238
【０９０９】
メチル 4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボキシラート（0.90 g）とトリエチルアミン(1.33 mL)のTHF(20 mL)溶液に、0℃アルゴン雰囲気下に3-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(0.63 g)を加え、同温で1時間撹拌した。室温で１時間撹拌後、60℃で5時間撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.38 g)を得た。
MS: [M+H]+308.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.04 (3H, s), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 7.3 Hz), 7.51-7.60 (2H, m), 8.56 (1H, s).【０９１０】
参考例222
メチル 4-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)-6-ビニルピリミジン-5-カルボキシラート【０９１１】
【化２３７】
2014077401.tif 000239
【０９１２】
参考例221で得たメチル 4-クロロ-6-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート(0.38 g)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.23 mL)と2 M炭酸ナトリウム水溶液(1.24 mL)のDME(8 mL)溶液に[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (0.090 g)を加え、アルゴン雰囲気下、80℃にて一晩撹拌した後、室温にて2日撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.14 g)を得た。
MS: [M+H]+300.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.02 (3H, s), 5.82 (1H, dd, J = 10.4, 1.9 Hz), 6.72-6.81 (1H, m), 6.86-6.98 (1H, m), 7.36-7.44 (1H, m), 7.50-7.59 (2H, m), 8.67 (1H, s).【０９１３】
参考例223
メチル 4-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)-6-ホルミルピリミジン-5-カルボキシラート【０９１４】
【化２３８】
2014077401.tif 000240
【０９１５】
参考例222で得たメチル 4-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)-6-ビニルピリミジン-5-カルボキシラート(0.14 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(0.50 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.059 g)のアセトニトリル(3 mL)-アセトン(3 mL)-水(3 mL)の混合溶液を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.072 g)を得た。
MS: [M+H]+302.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.05 (3H, s), 7.41 (1H, dd, J = 8.7, 7.4 Hz), 7.51-7.60 (2H, m), 8.92 (1H, s), 10.03 (1H, s).【０９１６】
参考例224
メチル 4-クロロ-6-(2,6-ジフルオロフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート【０９１７】
【化２３９】
2014077401.tif 000241
【０９１８】
メチル 4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボキシラート（1.90 g）とトリエチルアミン(2.81 mL)のTHF(40 mL)溶液0℃アルゴン雰囲気下に2,6-ジフルオロフェノール(1.25 g)を加え、同温で1時間撹拌した。室温で2時間撹拌後、60℃で1時間撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。他のロットの残渣を合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.95 g)を得た。
MS: [M+H]+300.9
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.04 (3H, s), 7.00-7.09 (2H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 8.56 (1H, s).【０９１９】
参考例225
メチル 4-(2,6-ジフルオロフェノキシ)-6-ビニルピリミジン-5-カルボキシラート【０９２０】
【化２４０】
2014077401.tif 000242
【０９２１】
参考例224で得たメチル 4-クロロ-6-(2,6-ジフルオロフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート(0.95 g)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.58 mL)と2 M炭酸ナトリウム水溶液(3.16 mL)のDME(20 mL)溶液に[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (0.12 g)を加え、アルゴン雰囲気下、80℃にて一晩撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.22 g)を得た。
MS: [M+H]+293.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.02 (3H, s), 5.80 (1H, dd, J = 10.4, 1.7 Hz), 6.70-6.78 (1H, m), 6.88-6.99 (1H, m), 7.00-7.08 (2H, m), 7.20-7.27 (1H, m), 8.69 (1H, s).【０９２２】
参考例226
メチル 4-(2,6-ジフルオロフェノキシ)-6-ホルミルピリミジン-5-カルボキシラート【０９２３】
【化２４１】
2014077401.tif 000243
【０９２４】
参考例225で得たメチル 4-(2,6-ジフルオロフェノキシ)-6-ビニルピリミジン-5-カルボキシラート(0.21 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(0.77 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.091 g)のアセトニトリル(4 mL)-アセトン(4 mL)-水(4 mL)の混合溶液を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.14 g)を得た。
MS: [M+H]+295.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.06 (3H, s), 7.01-7.11 (2H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 8.94 (1H, s), 10.05 (1H, s).【０９２５】
参考例227
エチル 2-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート【０９２６】
【化２４２】
2014077401.tif 000244
【０９２７】
4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェノール(2.54 g)および炭酸カリウム(2.29 g)のDMF(20 mL)溶液に参考例118で得たエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(1.08 g)を加え、アルゴン雰囲気下、120℃にて一晩撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.63 g)を得た。
MS: [M+H]+384.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.61 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.97 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 7.17-7.24 (3H, m), 8.06 (1H, d, J = 5.5 Hz).【０９２８】
参考例228
エチル 2-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート【０９２９】
【化２４３】
2014077401.tif 000245
【０９３０】
参考例227で得たエチル 2-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート(0.30 g)、シアン化亜鉛(0.12 g)およびDPPF(0.087 g)のDMA(6 mL)溶液にPd2(dba)3(0.072 g)をアルゴン雰囲気下、室温にて加え、120℃にて1時間撹拌した。反応液を14%アンモニア水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.19 g)を得た。
MS: [M+H]+331.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.63 (1H, d, J = 11.1 Hz), 5.99 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 17.5, 11.0 Hz), 7.25 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.5 Hz).【０９３１】
参考例229
エチル 2-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-4-ホルミルニコチナート【０９３２】
【化２４４】
2014077401.tif 000246
【０９３３】
参考例228で得たエチル 2-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート(0.41 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(1.33 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.16 g)のアセトニトリル(8 mL)-アセトン(8 mL)-水(8 mL)の混合溶液をアルゴン雰囲気下、室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.29 g)を得た。
MS: [M+H]+332.8
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.53 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.36 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.33 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.20 (1H, s).【０９３４】
参考例230
エチル 2-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-6-メチルベンゾアート【０９３５】
【化２４５】
2014077401.tif 000247
【０９３６】
エチル 2-ヒドロキシ-6-メチルベンゾアート(5.00 g)および炭酸カリウム(11.50 g)のDMF(100 mL)溶液に3,4,5-トリフルオロベンゾニトリル(5.13 g)を加え、120℃にて一晩撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(6.30 g)を得た。
MS: [M+H]+318.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.39 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.54 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.17-7.24 (1H, m), 7.33 (2H, d, J = 7.0 Hz).【０９３７】
参考例231
エチル 2-(ブロモメチル)-6-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)ベンゾアート【０９３８】
【化２４６】
2014077401.tif 000248
【０９３９】
参考例230で得たエチル 2-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-6-メチルベンゾアート(6.30 g)、N-ブロモスクシンイミド(3.89 g)および2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル)(0.33 g)のベンゾトリフルオリド(120 mL)溶液を80℃にて5時間撹拌した。反応液に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(5.09 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.61 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J = 8.2, 0.8 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.29-7.40 (3H, m).【０９４０】
参考例232
エチル 2-(2-フルオロ-4-ホルミルフェノキシ)-4-ビニルニコチナート【０９４１】
【化２４７】
2014077401.tif 000249
【０９４２】
3-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(5.00 g)および炭酸カリウム(6.73 g)のDMF(60 mL)溶液に参考例118で得たエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(3.17 g)を加え、アルゴン雰囲気下120℃にて一晩撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.94 g)を得た。
MS: [M+H]+316.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.61 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.98 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 17.6, 11.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.3, 7.4 Hz), 7.68-7.75 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 5.5 Hz), 9.96 (1H, d, J = 1.9 Hz).【０９４３】
参考例233
エチル 2-(4-(ジフルオロメチル)-2-フルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート【０９４４】
【化２４８】
2014077401.tif 000250
【０９４５】
参考例232で得たエチル 2-(2-フルオロ-4-ホルミルフェノキシ)-4-ビニルニコチナート(0.91 g)のベンゾトリフルオリド(18 mL)溶液にDAST(0.84 mL)を0℃にて加え、室温にて一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。この残渣と、別途、エチル 2-(2-フルオロ-4-ホルミルフェノキシ)-4-ビニルニコチナート(0.50 g)およびDAST(0.46 mL)のベンゾトリフルオリド(10 mL)溶液から同様の操作をおこない得られた残渣と合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.10 g)を得た。
MS: [M+H]+338.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.61 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.98 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.44-6.90 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.32-7.40 (3H, m), 8.09 (1H, d, J = 5.5 Hz).【０９４６】
参考例234
エチル 2-(4-(ジフルオロメチル)-2-フルオロフェノキシ)-4-ホルミルニコチナート【０９４７】
【化２４９】
2014077401.tif 000251
【０９４８】
参考例233で得たエチル 2-(4-(ジフルオロメチル)-2-フルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート(1.10 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(3.49 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.42 g)のアセトニトリル(22 mL)-アセトン(22 mL)-水(22 mL)の混合溶液をアルゴン雰囲気下室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.92 g)を得た。
MS: [M+H]+340.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.54 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.46-6.87 (1H, m), 7.34-7.41 (3H, m), 7.48 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.37 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.18 (1H, s).【０９４９】
参考例235
エチル 2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート【０９５０】
【化２５０】
2014077401.tif 000252
【０９５１】
4-クロロ-2-フルオロフェノール(4.36 mL)および炭酸カリウム(7.08 g)のDMF(40 mL)溶液に参考例118で得たエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(2.00 g)を加え、アルゴン雰囲気下、120℃にて一晩撹拌し、室温にて2日撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.91 g)を得た。
MS: [M+H]+322.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.60 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.97 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 17.6, 11.0 Hz), 7.13-7.24 (4H, m), 8.08 (1H, d, J = 5.3 Hz).【０９５２】
参考例236
エチル 2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-4-ホルミルニコチナート【０９５３】
【化２５１】
2014077401.tif 000253
【０９５４】
参考例235で得たエチル 2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート(1.91 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(6.35 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.76 g)のアセトニトリル(40 mL)-アセトン(40 mL)-水(40 mL)の混合溶液をアルゴン雰囲気下室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.69 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.53 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.18-7.26 (3H, m), 7.47 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.36 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.17 (1H, s).【０９５５】
参考例237
エチル 2-(2-フルオロ-4-ホルミルフェノキシ)-6-メチルベンゾアート【０９５６】
【化２５２】
2014077401.tif 000254
【０９５７】
エチル 2-ヒドロキシ-6-メチルベンゾアート(5.00 g)および炭酸カリウム(11.50 g)のDMF(100 mL)溶液に3,4-ジフルオロベンズアルデヒド(3.37 mL)を加え、アルゴン雰囲気下90℃にて30分間撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(6.98 g)を得た。
MS: [M+H]+303.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.43 (3H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.98 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.30-7.37 (1H, m), 7.54-7.60 (1H, m), 7.70 (1H, dd, J = 10.4, 1.9 Hz), 9.90 (1H, d, J = 1.9 Hz).【０９５８】
参考例238
エチル 2-(2-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェノキシ)-6-メチルベンゾアート【０９５９】
【化２５３】
2014077401.tif 000255
【０９６０】
参考例237で得たエチル 2-(2-フルオロ-4-ホルミルフェノキシ)-6-メチルベンゾアート(4.89 g)と(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(5.06 mL)のTHF(50 mL)溶液に1 Mテトラブチルアンモニウム フルオリドTHF溶液(1.62 mL)を0℃にて加え、アルゴン雰囲気下0℃にて2時間撹拌した。反応液に1N塩酸(32 mL)を0℃にて加え、アルゴン雰囲気下0℃にて2時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(4.43 g)を得た。
MS: [M+H]+373.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.40 (3H, s), 2.60 (1H, d, J = 4.3 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.96-5.07 (1H, m), 6.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.96-7.05 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.22-7.29 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J = 11.3, 1.7 Hz).【０９６１】
参考例239
エチル 2-(2-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロアセチル)フェノキシ)-6-メチルベンゾアート【０９６２】
【化２５４】
2014077401.tif 000256
【０９６３】
ナトリウム 2-ヨードベンゼンスルホナート(0.14 g)とカリウム モノペルスルファート(5.66 g)のアセトニトリル(60 mL)溶液に参考例238で得たエチル 2-(2-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェノキシ)-6-メチルベンゾアート(3.43 g)を室温にて加え、80℃にて一晩撹拌した。反応液の不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(2.43 g)を得た。
MS: [M+H]+371.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.44 (3H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.88-6.98 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.33-7.41 (1H, m), 7.75-7.82 (1H, m), 7.89 (1H, dd, J = 11.0, 1.3 Hz).【０９６４】
参考例240
エチル 2-(ブロモメチル)-6-(2-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロアセチル)フェノキシ)ベンゾアート【０９６５】
【化２５５】
2014077401.tif 000257
【０９６６】
参考例239で得たエチル 2-(2-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロアセチル)フェノキシ)-6-メチルベンゾアート(2.43 g)、N-ブロモスクシンイミド(1.29 g)および2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル)(0.11 g)のベンゾトリフルオリド(50 mL)溶液を80℃にて2時間撹拌した。反応液に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(2.64 g)を得た。
MS: [M+H]+450.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.66 (2H, s), 6.92-6.99 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 8.1, 0.9 Hz), 7.34-7.39 (1H, m), 7.43-7.50 (1H, m), 7.78-7.85 (1H, m), 7.91 (1H, dd, J = 11.0, 1.1 Hz).【０９６７】
参考例241
エチル 2-(ブロモメチル)-6-(2-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェノキシ)ベンゾアート【０９６８】
【化２５６】
2014077401.tif 000258
【０９６９】
参考例240で得たエチル 2-(ブロモメチル)-6-(2-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロアセチル)フェノキシ)ベンゾアート(0.20 g)のTHF(2 mL)溶液にナトリウムテトラヒドロボラート(0.020 g)をアルゴン雰囲気下、0℃で加え、0℃で2時間撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.19 g)を得た。
MS: [M+H]+451.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.58-2.65 (1H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.62 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.97-7.05 (1H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.31-7.38 (2H, m).【０９７０】
参考例242
エチル 2-(2-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェノキシ)-4-ビニルニコチナート【０９７１】
【化２５７】
2014077401.tif 000259
【０９７２】
参考例232で得たエチル 2-(2-フルオロ-4-ホルミルフェノキシ)-4-ビニルニコチナート(1.50 g)と(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(1.49 mL)のTHF(15 mL)溶液に1 Mテトラブチルアンモニウム フルオリドTHF溶液(0.48 mL)を0℃にて加え、アルゴン雰囲気下、0℃にて2時間撹拌した。反応液に1N塩酸(9.51 mL)を0℃にて加え、アルゴン雰囲気下、0℃にて2時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.31 g)を得た。
MS: [M+H]+386.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.66 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.86 (1H, quin, J = 6.1 Hz), 5.62 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.99 (1H, d, J = 17.7 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 17.5, 11.1 Hz), 7.18-7.34 (4H, m), 8.09 (1H, d, J = 5.7 Hz).【０９７３】
参考例243
エチル 2-(4-アセチル-2-フルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート【０９７４】
【化２５８】
2014077401.tif 000260
【０９７５】
参考例118で得たエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(2.11 g)および1-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)エタノン(5.00 g)のDMF(40 mL)溶液に炭酸カリウム(5.98 g)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃にて一晩撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.71 g)を得た。
MS: [M+H]+330.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.61 (3H, s), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.62 (1H, d, J = 11.1 Hz), 5.98 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 17.6, 11.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.76-7.84 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 5.5 Hz).【０９７６】
参考例244
エチル 2-(2-フルオロ-4-(1-ヒドロキシエチル)フェノキシ)-4-ビニルニコチナート【０９７７】
【化２５９】
2014077401.tif 000261
【０９７８】
参考例243で得たエチル 2-(4-アセチル-2-フルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート(0.80 g)のTHF(16 mL)溶液にナトリウムテトラヒドロボラート(0.10 g)をアルゴン雰囲気下、0℃で加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.62 g)を得た。
MS: [M+H]+331.9
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.83 (1H, d, J = 3.8 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.92 (1H, dd, J = 6.4, 3.8 Hz), 5.59 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.97 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 17.6, 11.0 Hz), 7.13-7.26 (4H, m), 8.09 (1H, d, J = 5.3 Hz).【０９７９】
参考例245
エチル 2-(2-フルオロ-4-(1-ヒドロキシエチル)フェノキシ)-4-ホルミルニコチナート【０９８０】
【化２６０】
2014077401.tif 000262
【０９８１】
参考例244で得たエチル 2-(2-フルオロ-4-(1-ヒドロキシエチル)フェノキシ)-4-ビニルニコチナート(0.62 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(2.00 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.24 g)のアセトニトリル(12 mL)-アセトン(12 mL)-水(12 mL)の混合溶液をアルゴン雰囲気下、室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.46 g)を得た。
MS: [M+H]+334.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52 (3H, dd, J = 6.4, 1.7 Hz), 1.84 (1H, d, J = 3.8 Hz), 4.53 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.17-7.25 (3H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 8.37 (1H, d, J = 4.9 Hz), 10.18 (1H, s).【０９８２】
参考例246
メチル 4-クロロ-6-(2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート【０９８３】
【化２６１】
2014077401.tif 000263
【０９８４】
メチル 4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボキシラート（0.50 g）と2-クロロ-6-フルオロフェノール(0.37 g)のDMF(10 mL)溶液に、0℃で炭酸カリウム(1.00 g)を加え、同温で5時間撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.61 g)を得た。
MS: [M+H]+317.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.05 (3H, s), 7.11-7.34 (3H, m), 8.55 (1H, s).【０９８５】
参考例247
メチル 4-(2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-6-ビニルピリミジン-5-カルボキシラート【０９８６】
【化２６２】
2014077401.tif 000264
【０９８７】
参考例246で得たメチル 4-クロロ-6-(2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)ピリミジン-5-カルボキシラート(0.61 g)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.33 g)と2 M炭酸ナトリウム水溶液(1.92 mL)のDME(12 mL)溶液に[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (0.14 g)を加え、アルゴン雰囲気下、80℃にて5時間撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.27 g)を得た。
MS: [M+H]+309.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.03 (3H, s), 5.80 (1H, dd, J = 10.4, 1.7 Hz), 6.71-6.79 (1H, m), 6.89-7.00 (1H, m), 7.11-7.26 (2H, m), 7.28-7.32 (1H, m), 8.67 (1H, s).【０９８８】
参考例248
メチル 4-(2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-6-ホルミルピリミジン-5-カルボキシラート【０９８９】
【化２６３】
2014077401.tif 000265
【０９９０】
参考例247で得たメチル 4-(2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-6-ビニルピリミジン-5-カルボキシラート(0.27 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(0.94 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.11 g)のアセトニトリル(5 mL)-アセトン(5 mL)-水(5 mL)の混合溶液をアルゴン雰囲気下、室温にて、9時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.19 g)を得た。
MS: [M+H]+311.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.07 (3H, s), 7.13-7.21 (1H, m), 7.22-7.34 (2H, m), 8.93 (1H, s), 10.05 (1H, s).【０９９１】
参考例249
エチル 2-(2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-4-ホルミルニコチナート【０９９２】
【化２６４】
2014077401.tif 000266
【０９９３】
参考例118で得たエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(0.89 g)および2-クロロ-6-フルオロフェノール(2.00 g)のDMF(20 mL)溶液に炭酸カリウム(2.51 g)を加え、アルゴン雰囲気下、120℃にて一晩撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製した。得られたエチル 2-(2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート(0.77 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(2.56 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.30 g)のアセトニトリル(15 mL)-アセトン(15 mL)-水(15 mL)の混合溶液をアルゴン雰囲気下室温にて、5時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.32 g)を得た。
MS: [M+H]+324.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.54 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.09-7.24 (2H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.33 (1H, d, J = 5.3 Hz), 10.19 (1H, s).【０９９４】
参考例251
2-(4-エチニルベンジル)イソインドリン-1,3-ジオン【０９９５】
【化２６５】
2014077401.tif 000267
【０９９６】
(4-エチニルフェニル)メタノール(1.00 g)、イソインドリン-1,3-ジオン(1.11 g)とトリフェニルホスフィン(2.08 g)のTHF(15 mL)溶液に(E)-ジ-tert-ブチル ジアゼン-1,2-ジカルボキシラート(1.83 g)のトルエン（15 mL）溶液を室温にて加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサン(1:1)(40 mL)で洗浄し、標題化合物(1.05 g)を得た。
MS: [M+H]+262.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.05 (1H, s), 4.84 (2H, s), 7.36-7.47 (4H, m), 7.72 (2H, dd, J = 5.5, 3.2 Hz), 7.85 (2H, dd, J = 5.5, 3.0 Hz).【０９９７】
参考例252
エチル 2-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)-4-ビニルニコチナート【０９９８】
【化２６６】
2014077401.tif 000268
【０９９９】
メチル 2-ヒドロキシアセタート(1.27 g)、水素化ナトリウム(0.56 g)のTHF(10 mL)溶液に、参考例118で得たエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(2.50 g)を0℃で加え、同じ温度で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(2.82 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.75 (3H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.92 (2H, s), 5.53 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.91 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 17.5, 11.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.5 Hz).【１０００】
参考例253
エチル 4-ホルミル-2-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)ニコチナート【１００１】
【化２６７】
2014077401.tif 000269
【１００２】
参考例252で得たエチル 2-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)-4-ビニルニコチナート(2.82 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(9.10 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.58 g)のアセトニトリル(10 mL)-アセトン(10 mL)-水(10 mL)の混合溶液を室温にて、終夜撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、標題化合物(2.44 g)を得た
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.76 (3H, s), 4.49 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.98 (2H, s), 7.35 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.37 (1H, d, J = 5.3 Hz), 10.12 (1H, s).【１００３】
参考例254
メチル ((2-(4-ブロモベンジル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキシ)アセタート【１００４】
【化２６８】
2014077401.tif 000270
【１００５】
参考例253で得たエチル 4-ホルミル-2-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)ニコチナート(2.44 g)のTHF(10 mL)溶液に(4-ブロモフェニル)メタンアミン(1.78 g)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液にメタノール(1 mL)とナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(9.70 g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.72 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.75 (3H, s), 4.23 (2H, s), 4.71 (2H, s), 5.09 (2H, s), 6.95-7.02 (1H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 5.3 Hz).【１００６】
参考例255
((2-(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキシ)酢酸【１００７】
【化２６９】
2014077401.tif 000271
【１００８】
参考例254で得たメチル ((2-(4-ブロモベンジル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)オキシ)アセタート(1.70 g)、1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.26 g)と2 M 炭酸ナトリウム水溶液(4.35 mL)の1,2-ジメトキシエタン(10 mL)-水(1 mL)の混合溶液に(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(0.11 g)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃にて終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、標題化合物 (1.50 g)を得た。
MS: [M+H]+393.1【１００９】
参考例256
2-(4-ブロモベンジル)-4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3(2H)-オン【１０１０】
【化２７０】
2014077401.tif 000272
【１０１１】
参考例211で得たエチル 2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-4-ビニルニコチナート(0.47 g)のアセトン-アセトニトリル-水溶液(1：1：1、12 mL)に、過ヨウ素酸ナトリウム(1.34 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.16 g)を加え、室温にて終夜撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣をTHF(10 mL)に溶解し、(4-ブロモフェニル)メタンアミン(0.23 g)および無水硫酸マグネシウム(1.52 g)を加え、20分間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸(10 mL)に溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.53 g)を加え、一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、有機層を分取、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル)で精製し標題化合物(0.26 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.49 (2H, s), 4.70 (2H, s), 7.24-7.43 (4H, m), 7.49-7.67 (4H, m), 8.23 (1H, d, J = 5.1 Hz).【１０１２】
参考例257
エチル 2-(2-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)-4-ビニルニコチナート【１０１３】
【化２７１】
2014077401.tif 000273
【１０１４】
参考例232で得たエチル 2-(2-フルオロ-4-ホルミルフェノキシ)-4-ビニルニコチナート(0.92 g)のメタノール(10 mL)溶液に氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム(0.18 g)を加え、2時間撹拌した。反応液を濃縮した後に水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.45 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.32 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.70 (1H, d, J = 11.1 Hz), 6.19 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 7.13-7.20 (1H, m), 7.20-7.31 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.12 (1H, d, J = 5.3 Hz).【１０１５】
参考例258
エチル 2-(4-(シアノメチル)-2-フルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート【１０１６】
【化２７２】
2014077401.tif 000274
【１０１７】
参考例257で得たエチル 2-(2-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)-4-ビニルニコチナート(0.45 g)、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンニトリル(0.494 g)およびトリ-n-ブチル ホスフィン(0.43 g)のTHF(7 mL)溶液にジアゼン-1,2-ジイルビス(ピペリジン-1-イルメタノン) (0.54 g)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.30 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.09 (2H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.71 (1H, d, J = 11.3 Hz), 6.20 (1H, d, J = 17.2 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 7.20-7.27 (1H, m), 7.30-7.41 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.13 (1H, d, J = 5.3 Hz).【１０１８】
参考例259
エチル 2-(4-(シアノメチル)-2-フルオロフェノキシ)-4-ホルミルニコチナート【１０１９】
【化２７３】
2014077401.tif 000275
【１０２０】
参考例258で得たエチル 2-(4-(シアノメチル)-2-フルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート(0.30 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(0.99 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.12 g)のアセトニトリル(5 mL)-アセトン(5 mL)-水(5 mL)溶液を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(0.32 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.10 (2H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 7.35-7.46 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.49 (1H, d, J = 4.9 Hz), 10.11 (1H, s).【１０２１】
参考例260
エチル 2-(2-フルオロ-5-ホルミルフェノキシ)-4-ビニルニコチナート【１０２２】
【化２７４】
2014077401.tif 000276
【１０２３】
参考例118で得たエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(1.13 g)、4-フルオロ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド(0.97 g)および炭酸カリウム(1.20 g)のDMF(6 mL)溶液を110℃にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル) にて精製し、標題化合物 (0.76 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.72 (1H, d, J = 11.1 Hz), 6.22 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 17.5, 11.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 10.3, 8.4 Hz), 7.83 - 7.95 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 5.5 Hz), 9.97 (1H, s).【１０２４】
参考例261
エチル 2-(2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)-4-ビニルニコチナート【１０２５】
【化２７５】
2014077401.tif 000277
【１０２６】
参考例260で得たエチル 2-(2-フルオロ-5-ホルミルフェノキシ)-4-ビニルニコチナート(0.76 g)のメタノール(10 mL)溶液に氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム(0.14 g)を加え、2時間撹拌した。反応液を濃縮した後に水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、標題化合物 (0.41 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.32 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.70 (1H, d, J = 11.1 Hz), 6.19 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 7.13-7.20 (1H, m), 7.20-7.31 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.12 (1H, d, J = 5.3 Hz).【１０２７】
参考例262
エチル 2-(5-(シアノメチル)-2-フルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート【１０２８】
【化２７６】
2014077401.tif 000278
【１０２９】
参考例261で得たエチル 2-(2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)-4-ビニルニコチナート(0.41 g)、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンニトリル(0.44 g)およびトリ-n-ブチル ホスフィン(0.39 g)のTHF(7 mL)溶液にジアゼン-1,2-ジイルビス(ピペリジン-1-イルメタノン) (0.49 g)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物 (0.40 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.05 (2H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.73 (1H, s), 6.21 (1H, d, J = 17.2 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 17.5, 11.0 Hz), 7.27-7.34 (2H, m), 7.36-7.46 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.15 (1H, d, J = 5.5 Hz).【１０３０】
参考例263
エチル 2-(5-(シアノメチル)-2-フルオロフェノキシ)-4-ホルミルニコチナート【１０３１】
【化２７７】
2014077401.tif 000279
【１０３２】
参考例262で得たエチル 2-(5-(シアノメチル)-2-フルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート(0.40 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(1.32 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.16 g)のアセトニトリル(5 mL)-アセトン(5 mL)-水(5 mL)溶液を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(0.36 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.06 (2H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 - 7.38 (1H, m), 7.39 - 7.47 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.50 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.11 (1H, s).【１０３３】
参考例264
エチル 2-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-4-ビニルニコチナート【１０３４】
【化２７８】
2014077401.tif 000280
【１０３５】
参考例118で得たエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(0.37 g)、2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノール(0.44 g)および炭酸カリウム(0.40 g)のDMF(8 mL)溶液を100℃にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物 (0.53 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.31 (3H, m), 2.16 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.71 (1H, d, J = 11.3 Hz), 6.21 (1H, d, J = 17.2 Hz), 6.68-6.79 (1H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.56-7.65 (1H, m), 7.70-7.72 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 5.3 Hz).【１０３６】
参考例265
エチル 4-ホルミル-2-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ニコチナート【１０３７】
【化２７９】
2014077401.tif 000281
【１０３８】
参考例264で得たエチル 2-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-4-ビニルニコチナート(0.53 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(1.60 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.19 g)のアセトニトリル(7 mL)-アセトン(7 mL)-水(7 mL)溶液を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(0.095 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27-1.34 (3H, m), 2.16 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.60-7.67 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.74 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.11 (1H, s).【１０３９】
参考例266
2-(4-ブロモベンジル)-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3(2H)-オン【１０４０】
【化２８０】
2014077401.tif 000282
【１０４１】
参考例265で得たエチル 4-ホルミル-2-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ニコチナート(0.095 g)、(4-ブロモフェニル)メタンアミン ヒドロクロリド(0.36 g)、酢酸(0.081 g)およびトリエチルアミン(0.34 g)のメタノール(5 mL)溶液に、ナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(1.43 g)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.13 g)を得た。
MS: [M+H]+ 477.1【１０４２】
参考例267
エチル 2-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェノキシ)-4-ビニルニコチナート【１０４３】
【化２８１】
2014077401.tif 000283
【１０４４】
参考例118で得たエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(0.75 g)、2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェノール(0.85 g)および炭酸カリウム(0.80 g)のDMF(15 mL)溶液を100℃にて2日間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物 (0.96 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 (6H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.16 (1H, s), 5.70 (1H, d, J = 11.1 Hz), 6.19 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 7.14-7.26 (1H, m), 7.26-7.33 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J = 12.4, 2.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.13 (1H, d, J = 5.3 Hz).【１０４５】
参考例268
エチル 2-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェノキシ)-4-ホルミルニコチナート【１０４６】
【化２８２】
2014077401.tif 000284
【１０４７】
参考例267で得たエチル 2-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェノキシ)-4-ビニルニコチナート(0.76 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(2.06 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.25 g)のアセトニトリル(6 mL)-アセトン(6 mL)-水(6 mL)溶液を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(0.72 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 (6H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.18 (1H, s), 7.20 - 7.34 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J = 12.4, 2.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.49 (1H, d, J = 4.9 Hz), 10.10 (1H, s).【１０４８】
参考例269
エチル 2-(4-(2-シアノプロパン-2-イル)-2-フルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート【１０４９】
【化２８３】
2014077401.tif 000285
【１０５０】
参考例258で得たエチル 2-(4-(シアノメチル)-2-フルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート(0.20 g)およびヨードメタン(0.26 g)のDMF(3 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(0.059 g)を氷冷下にて加え、室温にて一晩撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで二度抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.028 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.74 (6H, s), 4.45 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.59 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.96 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 17.5, 11.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.23-7.34 (3H, m), 8.08 (1H, d, J = 5.5 Hz).【１０５１】
参考例270
エチル 2-(4-(2-シアノプロパン-2-イル)-2-フルオロフェノキシ)-4-ホルミルニコチナート【１０５２】
【化２８４】
2014077401.tif 000286
【１０５３】
参考例269で得たエチル 2-(4-(2-シアノプロパン-2-イル)-2-フルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート(0.028 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(0.085 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.010 g)のアセトニトリル(1.5 mL)-アセトン(1.5 mL)-水(1.5 mL)溶液を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(0.029 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.76 (6H, s), 4.53 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.28 - 7.37 (3H, m), 7.47 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.38 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.18 (1H, s).【１０５４】
参考例271
2-(4-ブロモベンジル)-4-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェノキシ)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3(2H)-オン【１０５５】
【化２８５】
2014077401.tif 000287
【１０５６】
参考例268で得たエチル 2-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェノキシ)-4-ホルミルニコチナート(0.53 g)および(4-ブロモフェニル)メタンアミン(0.28 g)のTHF(7.5 mL)溶液を室温にて30分間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣に酢酸(7.5 mL)およびナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(0.48 g)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、得られた固体をヘキサン-酢酸エチルの混合溶媒で洗浄し、標題化合物(0.32 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (6H, s), 4.48 (2H, s), 4.69 (2H, s), 5.17 (1H, s), 7.22-7.38 (5H, m), 7.41 (1H, dd, J = 12.4, 2.0 Hz), 7.52-7.60 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 5.1 Hz).【１０５７】
参考例272
2-(ベンジルオキシ)-1,5-ジブロモ-3-フルオロベンゼン【１０５８】
【化２８６】
2014077401.tif 000288
【１０５９】
2,4-ジブロモ-6-フルオロフェノール(6.60 g)のDMF(25 mL)溶液に炭酸カリウム(5.07 g)およびベンジルブロミド(6.27 g)を室温にて加えた後、50℃にて一晩撹拌した。溶媒を留去した後、水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物 (7.22 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.12 (2H, s), 7.32-7.44 (3H, m), 7.44-7.53 (2H, m), 7.64-7.80 (2H, m).【１０６０】
参考例273
2-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-3,5-ジメチルベンゼン【１０６１】
【化２８７】
2014077401.tif 000289
【１０６２】
参考例272で得た2-(ベンジルオキシ)-1,5-ジブロモ-3-フルオロベンゼン(2.52 g)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(0.57 g)、トリメチルボロキシン(8.79 g)およびリン酸三カリウム(4.46 g)のDME(20 mL)-水(5 mL)溶液をアルゴン雰囲気下、90℃にて一晩撹拌した。溶媒を留去した後、水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物 (1.21 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (3H, s), 2.22 (3H, s), 4.96 (2H, s), 6.81 (1H, s), 6.90 (1H, dd, J = 12.3, 1.9 Hz), 7.29-7.50 (5H, m).【１０６３】
参考例274
2-フルオロ-4,6-ジメチルフェノール【１０６４】
【化２８８】
2014077401.tif 000290
【１０６５】
参考例273で得た2-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-3,5-ジメチルベンゼン(1.20 g)および10％パラジウム炭素(0.12 g)のエタノール(25 mL)溶液を水素雰囲気下、室温にて2時間撹拌した。不溶物をろ去した後に濃縮し、標題化合物(0.72 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (3H, s), 2.16 (3H, s), 6.70 (1H, s), 6.73-6.82 (1H, m), 9.01 (1H, brs).【１０６６】
参考例275
エチル 2-(2-フルオロ-4,6-ジメチルフェノキシ)-4-ビニルニコチナート【１０６７】
【化２８９】
2014077401.tif 000291
【１０６８】
参考例118で得たエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(0.92 g)、参考例274で得た2-フルオロ-4,6-ジメチルフェノール(0.72 g)および炭酸カリウム(0.79 g)のDMF(15 mL)溶液を100℃にて2日間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル) にて精製し、標題化合物 (1.07 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.06 (3H, s), 2.29 (3H, s), 4.34-4.45 (2H, m), 5.70 (1H, d, J = 11.3 Hz), 6.19 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 6.94 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 11.1 Hz), 7.45 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.3 Hz).【１０６９】
参考例276
エチル 2-(2-フルオロ-4,6-ジメチルフェノキシ)-4-ホルミルニコチナート【１０７０】
【化２９０】
2014077401.tif 000292
【１０７１】
参考例275で得たエチル 2-(2-フルオロ-4,6-ジメチルフェノキシ)-4-ビニルニコチナート(1.26 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(4.27 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.51 g)のアセトニトリル(15 mL)-アセトン(15 mL)-水(15 mL)溶液を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(1.29 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.07 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.96 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.45 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.09 (1H, s).【１０７２】
参考例277
エチル 2-(2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-4-ビニルニコチナート【１０７３】
【化２９１】
2014077401.tif 000293
【１０７４】
参考例118で得たエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(1.0 g)、2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.06 g)および炭酸カリウム(0.85 g)のDMF(20 mL)溶液を100℃にて5日間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル) にて精製し、標題化合物 (0.089 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.75 (1H, d, J = 11.3 Hz), 6.25 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.67 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 8.27 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.1 Hz).【１０７５】
参考例278
エチル 2-(2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-4-ホルミルニコチナート【１０７６】
【化２９２】
2014077401.tif 000294
【１０７７】
参考例277で得たエチル 2-(2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-4-ビニルニコチナート(0.087 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(0.26 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.031 g)のアセトニトリル(2 mL)-アセトン(2 mL)-水(2 mL)溶液を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(0.091 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.83 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.61 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.15 (1H, s).【１０７８】
参考例279
エチル 2-(4-シアノ-2-フルオロ-6-メチルフェノキシ)-4-ビニルニコチナート【１０７９】
【化２９３】
2014077401.tif 000295
【１０８０】
参考例118で得たエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(0.68 g)、3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-メチルベンゾニトリル(0.58 g)および炭酸カリウム(0.58 g)のDMF(15 mL)溶液を100℃にて2日間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル) にて精製し、標題化合物 (0.060 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.17 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.73 (1H, d, J = 10.9 Hz), 6.22 (1H, d, J = 17.3 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 17.5, 11.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.75 (1H, s), 7.88 (1H, dd, J = 10.0, 1.7 Hz), 8.12 (1H, d, J = 5.3 Hz).【１０８１】
参考例280
エチル 2-(4-シアノ-2-フルオロ-6-メチルフェノキシ)-4-ホルミルニコチナート【１０８２】
【化２９４】
2014077401.tif 000296
【１０８３】
参考例279で得たエチル 2-(4-シアノ-2-フルオロ-6-メチルフェノキシ)-4-ビニルニコチナート(0.060 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(0.20 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.023 g)のアセトニトリル(1.5 mL)-アセトン(1.5 mL)-水(1.5 mL)溶液を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(0.057 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.18 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.73 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.75 - 7.82 (2H, m), 8.48 (1H, d, J = 4.9 Hz), 10.11 (1H, s).【１０８４】
参考例281
エチル 2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-4-ビニルニコチナート【１０８５】
【化２９５】
2014077401.tif 000297
【１０８６】
参考例118で得たエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(2.93 g)、2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノール(4.05 g)および炭酸カリウム(4.15 g)のDMF(75 mL)溶液を120℃にて3日間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル) にて精製し、標題化合物 (1.70 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.73 (1H, d, J = 11.1 Hz), 6.22 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 7.53-7.62 (2H, m), 7.62-7.70 (1H, m), 7.89 (1H, dd, J = 10.7, 2.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 5.3 Hz).【１０８７】
参考例282
エチル 2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-4-ホルミルニコチナート【１０８８】
【化２９６】
2014077401.tif 000298
【１０８９】
参考例281で得たエチル 2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-4-ビニルニコチナート(1.70 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(5.12 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.61 g)のアセトニトリル(20 mL)-アセトン(20 mL)-水(20 mL)溶液を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(1.74 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.57 - 7.72 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 10.7, 1.8 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.12 (1H, s).【１０９０】
参考例283
(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)メタノール【１０９１】
【化２９７】
2014077401.tif 000299
【１０９２】
メチル 4-ヨードベンゾアート(5.24 g)、4-メチル-1H-イミダゾール(1.81 g)、ヨウ化銅(I) (0.19 g)、8-キノリノール(0.15 g)および炭酸カリウム(3.32 g)のジメチルスルホキシド(20 mL)溶液を、アルゴン雰囲気下、140℃にて一晩撹拌した。反応液を飽和食塩水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で二度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製した。得られた粗精製物のTHF(10 mL)溶液を、水素化リチウムアルミニウム(0.45 g)のTHF(30 mL)懸濁液に0℃にて加え、反応液を室温で2時間撹拌した後、水(0.45 mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.45 mL)、水(1.35 mL)を順に加え、さらに2時間撹拌し、不溶物をろ去し、濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルを用いて再結晶を行い、標題化合物(0.90 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.16 (3H, d, J = 0.8 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.24 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.37-7.46 (3H, m), 7.49-7.58 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 1.3 Hz).【１０９３】
参考例284
1-(4-(アジドメチル)フェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール【１０９４】
【化２９８】
2014077401.tif 000300
【１０９５】
参考例283で得た(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)メタノール(0.90 g)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(1.46 g)のTHF(20 mL)溶液に室温でジフェニルホスホリル アジド(1.99 g)を加え、同温にて1時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物 (0.99 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.16 (3H, d, J = 0.8 Hz), 4.49 (2H, s), 7.43-7.54 (3H, m), 7.59-7.68 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 1.5 Hz).【１０９６】
参考例285
(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン 二塩酸塩【１０９７】
【化２９９】
2014077401.tif 000301
【１０９８】
参考例284で得た1-(4-(アジドメチル)フェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール(0.99 g)のTHF(15 mL)-水(3 mL)溶液にトリフェニルホスフィン(1.33 g)を加え、室温にて2時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルで希釈し、4規定塩化水素酢酸エチル溶液(3.5 mL)を加えた。沈殿をろ取し、得られた白色固体を酢酸エチルで洗浄した後に乾燥し、標題化合物(1.13 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.36 (3H, d, J = 0.8 Hz), 4.11 (2H, q, J = 5.5 Hz), 7.71-7.78 (2H, m), 7.79-7.87 (2H, m), 8.02 (1H, s), 8.59 (3H, brs), 9.61 (1H, d, J = 1.1 Hz), 1H not detected.【１０９９】
参考例286
(4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン 二塩酸塩【１１００】
【化３００】
2014077401.tif 000302
【１１０１】
(4-(アミノメチル)フェニル)ボロン酸 塩酸塩(0.85 g)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(0.37 g)、4-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール(0.80 g)および炭酸ナトリウム(1.20 g)のDME(12 mL)-水(3 mL)溶液をアルゴン雰囲気下、120℃にて6時間マイクロウェーブ照射した。反応液に6規定塩酸を加え酢酸エチルで洗浄し、水層を分取し、8規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、減圧濃縮した。残渣をTHFで洗浄し、得られた有機層を濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製した。得られた粗精製物を酢酸エチルで希釈し、4規定塩化水素酢酸エチル溶液(1 mL)を加え、生じた沈殿をろ取し、乾燥し、標題化合物(0.12 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.90 (3H, s), 4.05-4.10 (2H, m), 7.63 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.42 (3H, brs), 9.19 (1H, s), 1H not detected.【１１０２】
参考例287
エチル 2-(2-フルオロ-4-メチルフェノキシ)-4-ビニルニコチナート【１１０３】
【化３０１】
2014077401.tif 000303
【１１０４】
参考例118で得たエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(1.95 g)、2-フルオロ-4-メチルフェノール(1.51 g)および炭酸カリウム(2.07 g)のDMF(40 mL)溶液を100℃にて2日間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(2.72 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.33 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.70 (1H, d, J = 11.1 Hz), 6.19 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 17.5, 11.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.2, 0.8 Hz), 7.10-7.21 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.12 (1H, d, J = 5.5 Hz).【１１０５】
参考例288
エチル 2-(2-フルオロ-4-メチルフェノキシ)-4-ホルミルニコチナート【１１０６】
【化３０２】
2014077401.tif 000304
【１１０７】
参考例287で得たエチル 2-(2-フルオロ-4-メチルフェノキシ)-4-ビニルニコチナート(2.72 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(9.65 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(1.15 g)のアセトニトリル(30 mL)-アセトン(30 mL)-水(30 mL)溶液を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(2.59 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.34 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.99 - 7.10 (1H, m), 7.15 - 7.24 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.48 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.10 (1H, s).【１１０８】
参考例289
2-ブロモ-6-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノール【１１０９】
【化３０３】
2014077401.tif 000305
【１１１０】
2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノール(2.0 g)の酢酸(6 mL)溶液に臭素(2.31 g)を加え、室温にて2日間撹拌した。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後に、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、標題化合物(2.62 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (1H, dd, J = 10.6, 2.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 0.6 Hz), 11.50 (1H, brs).【１１１１】
参考例290
2-(ベンジルオキシ)-1-ブロモ-3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン【１１１２】
【化３０４】
2014077401.tif 000306
【１１１３】
参考例289で得た2-ブロモ-6-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノール(2.62 g)、ベンジルブロミド(2.60 g)および炭酸カリウム(2.80 g)のDMF(20 mL)溶液を60℃にて一晩撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル) にて精製し、標題化合物(2.71 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.26 (2H, d, J = 0.9 Hz), 7.33-7.46 (3H, m), 7.47-7.55 (2H, m), 7.82-7.94 (2H, m).【１１１４】
参考例291
2-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン【１１１５】
【化３０５】
2014077401.tif 000307
【１１１６】
参考例290で得た2-(ベンジルオキシ)-1-ブロモ-3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.71 g)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(0.32 g)、トリメチルボロキシン(1.95 g)およびリン酸三カリウム(4.94 g)のDME(25 mL)-水(5 mL)溶液をアルゴン雰囲気下、90℃にて一晩撹拌した。溶媒を留去した後、水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.89 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (3H, s), 5.16 (2H, d, J = 1.1 Hz), 7.32-7.51 (6H, m), 7.57 (1H, dd, J = 11.4, 2.2 Hz).【１１１７】
参考例292
2-フルオロ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノール【１１１８】
【化３０６】
2014077401.tif 000308
【１１１９】
参考例291で得た2-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.89 g)および10％パラジウム炭素(0.19 g)のエタノール(30 mL)溶液を水素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ去した後に濃縮し、標題化合物(1.27 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (3H, s), 7.32 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 10.8, 2.1 Hz), 10.37 (1H, brs).【１１２０】
参考例293
エチル 2-(2-フルオロ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-4-ビニルニコチナート【１１２１】
【化３０７】
2014077401.tif 000309
【１１２２】
参考例118で得たエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(1.05 g)、参考例292で得た2-フルオロ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノール(1.25 g)および炭酸カリウム(1.12 g)のDMF(20 mL)溶液を100℃にて2日間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル) にて精製し、標題化合物(0.036 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.21 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.72 (1H, d, J = 11.1 Hz), 6.21 (1H, d, J = 17.2 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 17.5, 11.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.62 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 10.0 Hz), 8.12 (1H, d, J = 5.5 Hz).【１１２３】
参考例294
エチル 2-(2-フルオロ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-4-ホルミルニコチナート【１１２４】
【化３０８】
2014077401.tif 000310
【１１２５】
参考例293で得たエチル 2-(2-フルオロ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-4-ビニルニコチナート(0.037 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(0.11 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.013 g)のアセトニトリル(1 mL)-アセトン(1 mL)-水(1 mL)溶液を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(0.037 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.22 (3H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.65 (1H, s), 7.69 - 7.77 (2H, m), 8.48 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.11 (1H, s).【１１２６】
参考例295
メチル 4-((4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-3-オキソ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2(3H)-イル)メチル)ベンゾアート【１１２７】
【化３０９】
2014077401.tif 000311
【１１２８】
参考例282で得たエチル 2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-4-ホルミルニコチナート(0.70 g)、メチル 4-(アミノメチル)ベンゾアート 塩酸塩(0.44 g)、トリエチルアミン(0.22 g)および酢酸(0.024 g)のメタノール(15 mL)溶液を室温にて1時間撹拌した後に、ナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(2.09 g)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、得られた結晶をヘキサン-酢酸エチル混合溶媒を用いて再結晶し、標題化合物(0.42 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.85 (3H, s), 4.54 (2H, s), 4.81 (2H, s), 7.39-7.50 (3H, m), 7.57-7.74 (2H, m), 7.88-8.01 (3H, m), 8.24 (1H, d, J = 5.1 Hz).【１１２９】
参考例296
エチル 2-(((2R,3R)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)オキシ)-4-ビニルニコチナート【１１３０】
【化３１０】
2014077401.tif 000312
【１１３１】
60%水素化ナトリウム(0.44 g)のTHF(20 mL)溶液に(2R,3R)-(-)-2,3-ブタンジオールのTHF(5 mL)溶液を0℃にて加え、同温にて30分間撹拌した。反応溶液に参考例118で得たエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(1.81 g)のTHF(5 mL)溶液を加え、室温にて2時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.97 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.17 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.72-3.84 (1H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.69 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.11 (1H, qd, J = 6.3, 4.6 Hz), 5.61 (1H, d, J = 11.5 Hz), 6.10 (1H, d, J = 17.0 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.5 Hz).【１１３２】
参考例297
エチル 4-ホルミル-2-(((2R,3R)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)オキシ)ニコチナート【１１３３】
【化３１１】
2014077401.tif 000313
【１１３４】
参考例296で得たエチル 2-(((2R,3R)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)オキシ)-4-ビニルニコチナート(0.97 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(3.89 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.46 g)のアセトニトリル(15 mL)-アセトン(15 mL)-水(15 mL)溶液を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(0.80 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.74 - 3.84 (1H, m), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.73 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.16 (1H, qd, J = 6.2, 4.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.02 (1H, s).【１１３５】
参考例298
エチル 2-(2,6-ジフルオロ-4-メチルフェノキシ)-4-ビニルニコチナート【１１３６】
【化３１２】
2014077401.tif 000314
【１１３７】
参考例118で得たエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(0.49 g)、2,6-ジフルオロ-4-メチルフェノール(0.44 g)および炭酸カリウム(0.53 g)のDMF(15 mL)溶液を100℃にて2日間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.094 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.34 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.71 (1H, d, J = 11.3 Hz), 6.21 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 17.5, 11.0 Hz), 7.00-7.16 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.13 (1H, d, J = 5.3 Hz).【１１３８】
参考例299
エチル 2-(2,6-ジフルオロ-4-メチルフェノキシ)-4-ホルミルニコチナート【１１３９】
【化３１３】
2014077401.tif 000315
【１１４０】
参考例298で得たエチル 2-(2,6-ジフルオロ-4-メチルフェノキシ)-4-ビニルニコチナート(0.094 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(0.32 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.037 g)のアセトニトリル(2 mL)-アセトン(2 mL)-水(2 mL)溶液を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(0.094 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.35 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.50 (1H, d, J = 4.9 Hz), 10.10 (1H, s).【１１４１】
参考例300
エチル 2-(4-エチル-2,6-ジフルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート【１１４２】
【化３１４】
2014077401.tif 000316
【１１４３】
参考例118で得たエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(0.64 g)、文献(Journal of Vacuum Science & Technology, B: Microelectronics and Nanometer Structures (2000), 18(6), 3328-3331.)を参考に調製した4-エチル-2,6-ジフルオロフェノール(0.63 g)および炭酸カリウム(0.68 g)のDMF(10 mL)溶液を100℃にて2日間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.29 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.64 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.72 (1H, d, J = 11.1 Hz), 6.21 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 17.5, 11.0 Hz), 7.08-7.18 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.14 (1H, d, J = 5.3 Hz).【１１４４】
参考例301
エチル 2-(4-エチル-2,6-ジフルオロフェノキシ)-4-ホルミルニコチナート【１１４５】
【化３１５】
2014077401.tif 000317
【１１４６】
参考例300で得たエチル 2-(4-エチル-2,6-ジフルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート(0.29 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(0.94 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.11 g)のアセトニトリル(4 mL)-アセトン(4 mL)-水(4 mL)溶液を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(0.30 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.65 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.11 - 7.21 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.50 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.10 (1H, s).【１１４７】
参考例302
tert-ブチル 3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジルカルバマート【１１４８】
【化３１６】
2014077401.tif 000318
【１１４９】
4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-2-フルオロ安息香酸(1.08 g)、メタンアミン 塩酸塩(0.540 g)、トリエチルアミン(1.62 g)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.811 g)のDMF(6 mL)溶液に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩(1.15 g)を加え、室温にて一晩撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルと水で希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、標題化合物 (1.15 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.44 (9H, m), 2.76 (3H, d, J = 4.5 Hz), 4.15 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.03-7.16 (2H, m), 7.47 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.15 (1H, brs).【１１５０】
参考例303
4-(アミノメチル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド 塩酸塩【１１５１】
【化３１７】
2014077401.tif 000319
【１１５２】
参考例302で得たtert-ブチル 3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジルカルバマート(1.13 g)のエタノール(15 mL)溶液に4規定塩化水素酢酸エチル溶液(5 mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。沈殿をろ取し、酢酸エチルで洗浄した後に乾燥し、標題化合物(0.643 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (3H, d, J = 4.5 Hz), 4.08 (2H, s), 7.37 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 11.5, 1.3 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.27 (1H, brs), 8.46 (3H, brs).【１１５３】
参考例304
tert-ブチル 4-(エチルカルバモイル)-3-フルオロベンジルカルバマート【１１５４】
【化３１８】
2014077401.tif 000320
【１１５５】
4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-2-フルオロ安息香酸(1.08 g)、2 Mエタンアミン THF溶液(4 mL)、トリエチルアミン(0.809 g)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.811 g)のDMF(6 mL)溶液に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩(1.15 g)を加え、室温にて一晩撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルと水で希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、標題化合物 (1.18 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.24-1.45 (9H, m), 3.20-3.28 (2H, m), 4.15 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.03-7.16 (2H, m), 7.47 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.51-7.59 (1H, m), 8.21 (1H, t, J = 6.1 Hz).【１１５６】
参考例305
4-(アミノメチル)-N-エチル-2-フルオロベンズアミド 塩酸塩【１１５７】
【化３１９】
2014077401.tif 000321
【１１５８】
参考例304で得たtert-ブチル 4-(エチルカルバモイル)-3-フルオロベンジルカルバマート(1.15 g)のエタノール(15 mL)溶液に4規定塩化水素酢酸エチル溶液(5 mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。沈殿をろ取し、酢酸エチルで洗浄した後に乾燥し、標題化合物(0.638 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.21-3.30 (2H, m), 4.08 (2H, s), 7.36 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 11.5, 1.3 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.33 (1H, t, J = 4.5 Hz), 8.41 (3H, s).【１１５９】
参考例306
tert-ブチル 4-カルバモイル-3-フルオロベンジルカルバマート【１１６０】
【化３２０】
2014077401.tif 000322
【１１６１】
4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-2-フルオロ安息香酸(1.84 g)のTHF(8 mL)-メタノール(8 mL)溶液に、塩化アンモニウム(1.28 g)、トリエチルアミン(5.46 g)および4-(4,6-ジメトキシ[1,3,5]トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム クロリド 水和物(1.25 g)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.592 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.46 (9H, m), 4.15 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.01-7.18 (2H, m), 7.27-7.79 (4H, m).【１１６２】
参考例307
4-(アミノメチル)-2-フルオロベンズアミド 塩酸塩【１１６３】
【化３２１】
2014077401.tif 000323
【１１６４】
参考例306で得たtert-ブチル 4-カルバモイル-3-フルオロベンジルカルバマート(0.592 g)のエタノール(15 mL)溶液に4規定塩化水素酢酸エチル溶液(5 mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。沈殿をろ取し、酢酸エチルで洗浄した後に乾燥し、標題化合物(0.304 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.09 (2H, q, J = 6.0 Hz), 7.30-7.45 (2H, m), 7.64-7.77 (3H, m), 8.35 (3H, brs).【１１６５】
参考例308
tert-ブチル 4-(エチルカルバモイル)-2-フルオロベンジルカルバマート【１１６６】
【化３２２】
2014077401.tif 000324
【１１６７】
4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-3-フルオロ安息香酸(0.208 g)、2 Mエタンアミン THF溶液(0.772 mL)、トリエチルアミン(0.156 g)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.157 g)のDMF(4 mL)溶液に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩(0.222 g)を加え、室温にて一晩撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.169 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.28-1.42 (9H, m), 3.19-3.30 (2H, m), 4.19 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.43 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 11.1, 1.5 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.0, 1.0 Hz), 8.48 (1H, t, J = 5.2 Hz).【１１６８】
参考例309
4-(アミノメチル)-N-エチル-3-フルオロベンズアミド 塩酸塩【１１６９】
【化３２３】
2014077401.tif 000325
【１１７０】
参考例308で得たtert-ブチル 4-(エチルカルバモイル)-2-フルオロベンジルカルバマート(0.169 g)の酢酸エチル(2 mL)-エタノール(1 mL)溶液に4規定塩化水素酢酸エチル溶液(1 mL)を加え、室温にて30分間撹拌した。沈殿をろ取し、酢酸エチルで洗浄した後に乾燥し、標題化合物(0.127 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.23-3.28 (2H, m), 4.11 (2H, s), 7.56-7.66 (1H, m), 7.66-7.79 (2H, m), 8.02 (3H, brs), 8.58 (1H, t, J = 5.6 Hz).【１１７１】
参考例310
エチル 2-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート【１１７２】
【化３２４】
2014077401.tif 000326
【１１７３】
参考例118で得たエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(0.976 g)、4-ブロモ-2-フルオロフェノール(1.91 g)および炭酸カリウム(1.38 g)のDMF(25 mL)溶液を100℃にて一晩撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.52 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.71 (1H, d, J = 11.3 Hz), 6.20 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 7.24-7.36 (1H, m), 7.41-7.48 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 10.2, 2.3 Hz), 8.14 (1H, d, J = 5.3 Hz).【１１７４】
参考例311
エチル 2-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-4-ホルミルニコチナート【１１７５】
【化３２５】
2014077401.tif 000327
【１１７６】
参考例310で得たエチル 2-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート(1.52 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(4.44 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.528 g)のアセトニトリル(15 mL)-アセトン(15 mL)-水(15 mL)溶液を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(1.52 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.30 - 7.40 (1H, m), 7.46 - 7.51 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 10.2, 2.3 Hz), 8.50 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.11 (1H, s).【１１７７】
参考例312
エチル 2-(4-エチル-2-フルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート【１１７８】
【化３２６】
2014077401.tif 000328
【１１７９】
参考例118で得たエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(1.46 g)、4-エチル-2-フルオロフェノール(1.26 g)および炭酸カリウム(1.45 g)のDMF(30 mL)溶液を100℃にて一晩撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.78 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.26-1.33 (3H, m), 2.63 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.70 (1H, d, J = 11.3 Hz), 6.19 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 17.5, 11.0 Hz), 7.01-7.13 (1H, m), 7.13-7.25 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.12 (1H, d, J = 5.3 Hz).【１１８０】
参考例313
エチル 2-(4-エチル-2-フルオロフェノキシ)-4-ホルミルニコチナート【１１８１】
【化３２７】
2014077401.tif 000329
【１１８２】
参考例312で得たエチル 2-(4-エチル-2-フルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート(1.78 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(6.04 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.718 g)のアセトニトリル(20 mL)-アセトン(20 mL)-水(20 mL)溶液を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(1.84 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, t, J = 7.9 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.64 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz), 7.19 - 7.22 (1H, m), 7.23 - 7.27 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.48 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.10 (1H, s).【１１８３】
参考例314
4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル アセタート【１１８４】
【化３２８】
2014077401.tif 000330
【１１８５】
4-ブロモ-2-フルオロフェニル アセタート(2.32 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (0.638 g)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル(0.613 g)、シクロプロピルボロン酸(1.71 g)および炭酸ナトリウム(3.16 g)のトルエン(50 mL)溶液をアルゴン雰囲気下、100℃にて2日間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、1規定塩酸で中和した後に不溶物をろ去し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.402 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.64-0.74 (2H, m), 0.91-1.01 (2H, m), 1.88-1.99 (1H, m), 2.29 (3H, s), 6.92-6.99 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J = 11.9, 2.1 Hz), 7.08-7.16 (1H, m).【１１８６】
参考例315
4-シクロプロピル-2-フルオロフェノール【１１８７】
【化３２９】
2014077401.tif 000331
【１１８８】
参考例314で得た4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル アセタート(0.402 g)および炭酸カリウム(1.43 g)のメタノール(15 mL)溶液を室温にて1時間撹拌した。溶媒を留去した後、1規定塩酸で中和し、酢酸エチルで二度抽出した。合わせた有機層を、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.293 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.51-0.59 (2H, m), 0.80-0.89 (2H, m), 1.74-1.87 (1H, m), 6.67-6.75 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 9.46 (1H, s).【１１８９】
参考例316
エチル 2-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート【１１９０】
【化３３０】
2014077401.tif 000332
【１１９１】
参考例118で得たエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(0.565 g)、参考例315で得た4-シクロプロピル-2-フルオロフェノール(0.293 g)および炭酸カリウム(0.373 g)のDMF(10 mL)溶液を100℃にて一晩撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.578 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.66-0.75 (2H, m), 0.92-1.02 (2H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.89-2.01 (1H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.69 (1H, d, J = 11.3 Hz), 6.19 (1H, d, J = 17.3 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 17.3, 10.9 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 5.3 Hz).【１１９２】
参考例317
エチル 2-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェノキシ)-4-ホルミルニコチナート【１１９３】
【化３３１】
2014077401.tif 000333
【１１９４】
参考例316で得たエチル 2-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート(0.578 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(1.89 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.224 g)のアセトニトリル(8 mL)-アセトン(8 mL)-水(8 mL)溶液を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(0.573 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.68-0.75 (2H, m), 0.94-1.02 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.89-2.03 (1H, m), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.67 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.48 (1H, d, J = 4.9 Hz), 10.09 (1H, s).【１１９５】
参考例318
エチル 2-(2-フルオロ-4-プロピルフェノキシ)-4-ビニルニコチナート【１１９６】
【化３３２】
2014077401.tif 000334
【１１９７】
参考例118で得たエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(1.00 g)、2-フルオロ-4-プロピルフェノール(1.03 g)および炭酸カリウム(0.991 g)のDMF(25 mL)溶液を100℃にて一晩撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.41 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.61 (2H, sxt, J = 7.4 Hz), 2.53-2.64 (2H, m), 4.32-4.46 (2H, m), 5.70 (1H, d, J = 11.5 Hz), 6.19 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 17.4, 11.1 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz), 7.11-7.24 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.13 (1H, d, J = 5.5 Hz).【１１９８】
参考例319
エチル 2-(2-フルオロ-4-プロピルフェノキシ)-4-ホルミルニコチナート【１１９９】
【化３３３】
2014077401.tif 000335
【１２００】
参考例318で得たエチル 2-(2-フルオロ-4-プロピルフェノキシ)-4-ビニルニコチナート(1.41 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(4.58 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.544 g)のアセトニトリル(15 mL)-アセトン(15 mL)-水(15 mL)溶液を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(1.49 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.61 (2H, sxt, J = 7.4 Hz), 2.53 - 2.65 (2H, m), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz), 7.16 - 7.27 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.49 (1H, d, J = 4.9 Hz), 10.10 (1H, s).【１２０１】
参考例320
tert-ブチル ((6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル)メチル)カルバマート【１２０２】
【化３３４】
2014077401.tif 000336
【１２０３】
5-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピコリン酸(1.16 g)、メタンアミン 塩酸塩(0.621 g)、トリエチルアミン(1.86 g)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.932 g)のDMF(25 mL)溶液に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩(1.32 g)を加え、室温にて一晩撹拌した。溶媒を留去し、水で希釈し、炭酸カリウムで飽和させた後に、酢酸エチルで三度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.14 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.44 (9H, m), 2.81 (3H, d, J = 4.9 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.50 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.72 (1H, q, J = 4.7 Hz).【１２０４】
参考例321
5-(アミノメチル)-N-メチルピコリンアミド 塩酸塩【１２０５】
【化３３５】
2014077401.tif 000337
【１２０６】
参考例320で得たtert-ブチル ((6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル)メチル)カルバマート(1.14 g)の酢酸エチル(20 mL)-メタノール(10 mL)溶液に4規定塩化水素酢酸エチル溶液(5 mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。沈殿をろ取し、酢酸エチルで洗浄した後に乾燥し、標題化合物(0.726 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.82 (3H, d, J = 4.9 Hz), 4.16 (2H, q, J = 5.9 Hz), 8.02-8.14 (2H, m), 8.49 (3H, brs), 8.74 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.80 (1H, q, J = 4.5 Hz).【１２０７】
参考例322
1-(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエタノール【１２０８】
【化３３６】
2014077401.tif 000338
【１２０９】
4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロベンズアルデヒド(4.56 g)と(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(3.10 g)のTHF(100 mL)溶液に1 Mテトラブチルアンモニウム フルオリドTHF溶液(3.96 mL)を加え、室温にて一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(4.61 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.05-5.18 (1H, m), 5.20 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.18-7.53 (8H, m).【１２１０】
参考例323
1-(ベンジルオキシ)-4-(1-クロロ-2,2,2-トリフルオロエチル)-2-フルオロベンゼン【１２１１】
【化３３７】
2014077401.tif 000339
【１２１２】
参考例322で得た1-(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエタノール(4.61 g)と塩化チオニル(13.0 g)の混合物を70℃にて3時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(5.04 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.23 (2H, s), 6.17 (1H, q, J = 7.4 Hz), 7.31-7.51 (8H, m).【１２１３】
参考例324
2-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェノール【１２１４】
【化３３８】
2014077401.tif 000340
【１２１５】
水素化リチウムアルミニウム(0.60 g)のTHF(75 mL)溶液に参考例323で得た1-(ベンジルオキシ)-4-(1-クロロ-2,2,2-トリフルオロエチル)-2-フルオロベンゼン(5.04 g)のTHF(15 mL)溶液を0℃にて加え、反応液を50℃で一晩撹拌した。氷冷下で反応液に水(0.6 mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.6 mL)および水(1.8 mL)を順に加え、室温で2時間撹拌し、不溶物をろ去した後に濃縮した。得られた残渣および10％パラジウム炭素(1.0 g)の酢酸(50 mL)溶液を水素雰囲気下、室温にて2時間撹拌した。不溶物をろ去した後に濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.88 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.52 (2H, q, J = 11.5 Hz), 6.88 - 7.02 (2H, m), 7.07 - 7.20 (1H, m), 9.92 (1H, s).【１２１６】
参考例325
エチル 2-(2-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェノキシ)-4-ビニルニコチナート【１２１７】
【化３３９】
2014077401.tif 000341
【１２１８】
参考例118で得たエチル 2-フルオロ-4-ビニルニコチナート(1.59 g)、参考例324で得た2-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェノール(0.88 g)および炭酸カリウム(0.94 g)のDMF(25 mL)溶液を100℃にて4時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.89 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.72 (2H, q, J = 11.5 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.71 (1H, d, J = 11.3 Hz), 6.20 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 17.5, 11.0 Hz), 7.19-7.29 (1H, m), 7.29-7.44 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.15 (1H, d, J = 5.5 Hz).【１２１９】
参考例326
エチル 2-(2-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェノキシ)-4-ホルミルニコチナート【１２２０】
【化３４０】
2014077401.tif 000342
【１２２１】
参考例325で得たエチル 2-(2-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェノキシ)-4-ビニルニコチナート(0.88 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(2.55 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.30 g)のアセトニトリル(8 mL)-アセトン(8 mL)-水(8 mL)溶液を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(0.87 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.73 (2H, q, J = 11.5 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.22 - 7.32 (1H, m), 7.33 - 7.48 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.50 (1H, d, J = 4.9 Hz), 10.11 (1H, s).【１２２２】
参考例327
エチル 2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-6-メチルベンゾアート【１２２３】
【化３４１】
2014077401.tif 000343
【１２２４】
エチル 2-ヒドロキシ-6-メチルベンゾアート(1.80 g)と炭酸カリウム(2.07 g)のDMF(50 mL)溶液に1,2-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.37 g)を加え、100℃にて3日間撹拌した。溶媒を留去した後に、酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(2.45 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.33 (3H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.00-7.09 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.40-7.49 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 11.1, 2.1 Hz).【１２２５】
参考例328
エチル 2-(ブロモメチル)-6-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゾアート【１２２６】
【化３４２】
2014077401.tif 000344
【１２２７】
参考例327で得たエチル 2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-6-メチルベンゾアート(2.45 g)とNBS(1.40 g)の(トリフルオロメチル)ベンゼン(30 mL)溶液にAIBN(0.12 g)を加え、100℃にて2時間撹拌した。さらにNBS(1.40 g)およびAIBN(0.12 g)を加え、1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(2.54 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.76 (2H, s), 7.06-7.13 (1H, m), 7.18-7.23 (1H, m), 7.46-7.51 (1H, m), 7.56 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 10.9, 2.4 Hz).【１２２８】
参考例329
7-((7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-1-イル)メトキシ)-2-(4-ブロモベンジル)イソインドリン-1-オン【１２２９】
【化３４３】
2014077401.tif 000345
【１２３０】
参考例3で得た2-(4-ブロモベンジル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1-オン(0.20 g)、文献(WO2007/091703)を参考に調製した(1-(ヨードメチル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン(0.22 g)および炭酸カリウム(0.17 g)のDMF(5 mL)溶液を70℃にて終夜撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出、1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、標題化合物(0.073 g)を得た。
MS: [M+H]+ 318.0, 320.0
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.49-1.85 (8H, m), 4.29 (2H, s), 4.38 (2H, s), 4.50 (1H, t, J = 4.5 Hz), 4.62 (2H, s), 7.08 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.45-7.56 (3H, m).【１２３１】
参考例330
2-(4-ブロモベンジル)-4-(2-フルオロ-6-メトキシフェノキシ)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3(2H)-オン【１２３２】
【化３４４】
2014077401.tif 000346
【１２３３】
参考例206で得たエチル 2-(2-フルオロ-6-メトキシフェノキシ)-4-ビニルニコチナート(0.31 g)のアセトン-アセトニトリル-水(1：1：1、12 mL)溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(1.05 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.12 g)を加え、室温にて終夜撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣をTHF(15 mL)に溶解し、(4-ブロモフェニル)メタンアミン(0.18 g)および無水硫酸マグネシウム(1.18 g)を加え、1時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸(15 mL)に溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.41 g)を加え、一時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、有機層を分取、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル-酢酸エチルを用いて固化させ標題化合物(0.21 g)を得た。
MS: [M+H]+ 443.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.76-3.81 (3H, m), 4.28 (2H, s), 4.75 (2H, s), 6.77-6.86 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.12-7.25 (3H, m), 7.45-7.52 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 5.3 Hz).【１２３４】
参考例331
2-(4-ブロモベンジル)-7-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)イソインドリン-1-オン【１２３５】
【化３４５】
2014077401.tif 000347
【１２３６】
参考例205で得たメチル 2-ホルミル-6-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ベンゾアート(0.94 g)、(4-ブロモフェニル)メタンアミン(0.73 g)および無水硫酸マグネシウム(0.86 g)のTHF(20 mL)溶液をアルゴン雰囲気下、室温にて1時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸(20 mL)に溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.62 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.72 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.91-2.22 (4H, m), 3.78-3.90 (1H, m), 3.93-4.07 (1H, m), 4.08-4.24 (4H, m), 4.32-4.45 (1H, m), 4.65-4.74 (2H, m), 6.86-6.98 (2H, m), 7.12-7.22 (2H, m), 7.37-7.50 (3H, m).【１２３７】
参考例332
7-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-((5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)メチル)イソインドリン-1-オン【１２３８】
【化３４６】
2014077401.tif 000348
【１２３９】
参考例205で得たメチル 2-ホルミル-6-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ベンゾアート(0.10 g)と参考例85で得た(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)メタンアミン(0.057 g)の酢酸(3 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(0.16 g)を加え、窒素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.058 g)を得た。
MS: [M+H]+ 368.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.87 (4H, m), 1.90-2.02 (4H, m), 2.62-2.77 (2H, m), 3.60-3.89 (4H, m), 4.03-4.08 (2H, m), 4.13-4.24 (2H, m), 4.32-4.48 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.98-7.14 (3H, m), 7.49 (1H, t, J = 7.9 Hz).【１２４０】
参考例333
7-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-((5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メチル)イソインドリン-1-オン【１２４１】
【化３４７】
2014077401.tif 000349
【１２４２】
参考例205で得たメチル 2-ホルミル-6-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ベンゾアート(0.10 g)と参考例88で得た(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタンアミン(0.057 g) の酢酸(3 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(0.16 g)を加え、窒素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.011 g)を得た。
MS: [M+H]+ 368.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.72-1.83 (1H, m), 1.93-2.01 (2H, m), 2.04-2.17 (3H, m), 2.33-2.46 (1H, m), 2.52-2.66 (1H, m), 3.06 (1H, dd, J = 16.4, 3.8 Hz), 3.31-3.49(1H, m), 3.74-3.90 (3H, m), 3.93-4.05 (1H, m), 4.08-4.22 (3H, m), 4.25-4.49 (3H, m),6.78 (1H, d, J = 1.1 Hz), 6.88-7.04 (3H, m), 7.45 (1H, t, J = 7.8 Hz).【１２４３】
実施例1
7-((trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【１２４４】
【化３４８】
2014077401.tif 000350
【１２４５】
参考例6で得た7-ヒドロキシ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.20 g)のエタノール(4 mL)溶液に7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン(0.62 g)、ピリジン(0.64 g)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃で5時間撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)および再結晶(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.19 g)を得た。
MS: [M+H]+ 418.3
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.36 (3H, m), 1.42-1.54 (1H, m), 1.57-1.73 (2H, m), 1.91 (1H, brs), 2.04-2.13 (1H, m), 3.58-3.66 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.00-4.09 (1H, m), 4.30 (2H, s), 4.64 (2H, s), 5.19 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.09-7.14 (2H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.45-7.50 (1H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.83 (1H, s), 8.11 (1H, s).【１２４６】
実施例2
7-((trans-4,4-ジフルオロ-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【１２４７】
【化３４９】
2014077401.tif 000351
【１２４８】
参考例36で得た3,3-ジフルオロ-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン(0.49 g)のエタノール(5 mL)溶液に参考例6で得た7-ヒドロキシ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.12 g)、ピリジン(0.29 g)を加え、16時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.078 g)を得た。
MS: [M+H]+ 454.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.75-2.03 (3H, m), 2.18-32 (2H, m), 2.57-2.69 (1H, m), 3.90-4.00 (4H, m), 4.09-4.18 (1H, m), 4.26 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.66 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.85 (1H, d, J = 15.2 Hz), 5.93 (1H, brs), 7.04 (1H, dd, J = 8.0, 0.8 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.6, 0.8 Hz), 7.27-7.33 (2H, m), 7.40-7.49 (3H, m), 7.59 (1H, d, J = 0.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 0.8 Hz).【１２４９】
実施例3
7-((trans-2-ヒドロキシシクロヘプチル)オキシ)-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【１２５０】
【化３５０】
2014077401.tif 000352
【１２５１】
参考例6で得た7-ヒドロキシ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.10 g)のエタノール(5 mL)溶液に8-オキサビシクロ[5.1.0]オクタン(0.35 g)、ピリジン(0.38 g)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃で3日間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.051 g)を得た。
MS: [M+H]+ 432.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37-1.62 (6H, m), 1.69-1.94 (4H, m), 3.71-3.93 (4H, m), 4.08-4.42 (3H, m), 4.64 (2H, s), 5.05 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.90-7.16 (2H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.40-7.59 (3H, m), 7.82 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.10 (1H, s).【１２５２】
実施例4
7-((trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【１２５３】
【化３５１】
2014077401.tif 000353
【１２５４】
参考例6で得た7-ヒドロキシ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.05 g)のエタノール(3 mL)溶液に6-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン(0.13 g)、ピリジン(0.16 g)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃で5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)および再結晶(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.03 g)を得た。
MS: [M+H]+ 404.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.56 (1H, brs), 1.73 (3H, brs), 1.94 (1H, brs), 2.11 (1H, brs), 3.85 (3H, s), 4.09 (1H, brs), 4.27 (2H, brs), 4.61 (3H, brs), 4.97 (1H, brs), 7.00-7.11 (2H, m), 7.24 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.44-7.59 (3H, m), 7.82 (1H, s), 8.10 (1H, s).【１２５５】
実施例5
2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-7-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)イソインドリン-1-オン【１２５６】
【化３５２】
2014077401.tif 000354
【１２５７】
参考例6で得た7-ヒドロキシ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.10 g)、(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノール(0.064 g)およびトリフェニルホスフィン(0.16 g)のTHF(4 mL)溶液を60℃にて20分撹拌後、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(40%トルエン溶液)(0.33 mL)を加え、窒素雰囲気下、同温にて3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製した後、ジイソプロピルエーテルを加えて固化し、標題化合物(0.095 g)を得た。
MS: [M+H]+ 404.3
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.91 (2H, m), 1.94-2.13 (2H, m), 3.61-3.75 (1H, m), 3.78-3.93 (4H, m), 4.00-4.13 (2H, m), 4.13-4.23 (1H, m), 4.28 (2H, s), 4.63 (2H, s), 6.92-7.13 (2H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.39-7.59 (3H, m), 7.82 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.10 (1H, s).【１２５８】
実施例6
3-フルオロ-2-((2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル【１２５９】
【化３５３】
2014077401.tif 000355
【１２６０】
参考例6で得た7-ヒドロキシ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.050 g)のDMF(2 mL)溶液にtert-ブトキシカリウム(0.018 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で30分間撹拌した。反応溶液に2,3-ジフルオロベンゾニトリル(0.024 g)を加え、50℃にて6時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製した後、ヘキサン-酢酸エチルを用いて固化し、標題化合物(0.035 g)を得た。
MS: [M+H]+ 439.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.85 (3H, s), 4.41 (2H, s), 4.66 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.46-7.58 (4H, m), 7.77-7.86 (3H, m), 8.12 (1H, s).【１２６１】
実施例7
7-((trans-3,3-ジフルオロ-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【１２６２】
【化３５４】
2014077401.tif 000356
【１２６３】
7-オキサ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-オン(2.0 g)のジクロロメタン(10 mL)溶液を0℃に冷却した後、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(6.32 g)を滴下した。反応溶液を室温まで昇温し、そのまま16時間撹拌した。反応溶液に水を0℃にて加えた後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ジクロロメタン溶液を得た。参考例6で得た7-ヒドロキシ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.20 g)のエタノール(8 mL)懸濁溶液に先ほど調製したジクロロメタン溶液の80%量およびピリジン(1.36 g)を加え、16時間還流した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル-酢酸エチル)およびHPLC(C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系))にて精製し、標題化合物(0.10 g)を得た。
MS: [M+H]+ 454.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45-1.55 (1H, m), 1.69-1.85 (3H, m), 2.15-2.35 (2H, m), 3.94 (3H, s), 3.95-4.20 (2H, m), 4.26 (2H, s), 4.66 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.84 (1H, d, J = 14.8 Hz), 6.43 (1H, brs), 7.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.38-7.49 (3H, m), 7.60 (1H, s), 7.74 (1H, s).【１２６４】
実施例8
2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-7-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)イソインドリン-1-オン【１２６５】
【化３５５】
2014077401.tif 000357
【１２６６】
参考例6で得た7-ヒドロキシ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.20 g)のDMF(5 mL)溶液に1-(2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(0.21 g)および炭酸カリウム(0.35 g)を加え、70℃にて4時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.091 g)を得た。
MS: [M+H]+ 417.3
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.74 (4H, m), 2.54-2.63 (4H, m), 2.83 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.85 (3H, s), 4.19 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.27 (2H, s), 4.62 (2H, s), 6.93-7.13 (2H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.40-7.58 (3H, m), 7.82 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.09 (1H, s).【１２６７】
実施例9
3-クロロ-2-((2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル【１２６８】
【化３５６】
2014077401.tif 000358
【１２６９】
参考例6で得た7-ヒドロキシ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.10 g)のDMF(5 mL)溶液に3-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル(0.20 g)および炭酸カリウム(0.17 g)を加え、90℃にて5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.10 g)を得た。
MS: [M+H]+ 455.1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.85 (3H, s), 4.41 (2H, s), 4.69 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.20-7.37 (3H, m), 7.41-7.63 (4H, m), 7.84 (1H, s), 7.95-8.08 (2H, m), 8.12 (1H, s).【１２７０】
実施例10
7-(2-クロロ-6-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【１２７１】
【化３５７】
2014077401.tif 000359
【１２７２】
参考例6で得た7-ヒドロキシ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.10 g)のDMF(3 mL)溶液に1-クロロ-2,3-ジフルオロ-5-ニトロベンゼン(0.18 g)および炭酸カリウム(0.13 g)を加え、アルゴン雰囲気下、80℃にて1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製した後、ジイソプロピルエーテルで固化し、標題化合物(0.11 g)を得た。
MS: [M+H]+ 493.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.85 (3H, s), 4.41 (2H, s), 4.66 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.17-7.39 (3H, m), 7.44-7.60 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.11 (1H, s), 8.32-8.54 (2H, m).【１２７３】
実施例11
7-(4-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【１２７４】
【化３５８】
2014077401.tif 000360
【１２７５】
実施例10で得た7-(2-クロロ-6-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.10 g)、塩化鉄(III)6水和物(0.001 g)および活性炭(0.01 g)のTHF(4 mL)-メタノール(2 mL)溶液を窒素雰囲気下、60℃にて10分間撹拌した。反応溶液にヒドラジン1水和物(0.10 g)を加え、70℃にて一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.04 g)を得た。
MS: [M+H]+ 463.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.85 (3H, s), 4.36 (2H, s), 4.67 (2H, s), 5.71 (2H, s), 6.41-6.65 (3H, m), 7.16 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.2, 7.5 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.83 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.11 (1H, s).【１２７６】
実施例12
7-(2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【１２７７】
【化３５９】
2014077401.tif 000361
【１２７８】
実施例11で得た7-(4-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.03 g)のTHF(2 mL)溶液に亜硝酸イソペンチル(0.017 g)を加え、アルゴン雰囲気下、70℃にて一晩撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.017 g)を得た。
MS: [M+H]+ 448.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.85 (3H, s), 4.40 (2H, s), 4.68 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.19-7.35 (3H, m), 7.36-7.63 (6H, m), 7.83 (1H, s), 8.12 (1H, s).【１２７９】
実施例13
2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-7-((2R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)イソインドリン-1-オン【１２８０】
【化３６０】
2014077401.tif 000362
【１２８１】
参考例6で得た7-ヒドロキシ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.10 g)、(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノール(0.064 g)およびトリブチルホスフィン(0.13 g)のTHF(4 mL)溶液を60℃にジアゼン-1,2-ジイルビス(ピペリジン-1-イルメタノン) (0.16 g)を加え、窒素雰囲気下、70℃にて1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製した後、HPLC(L-column2 ODS、移動相：水/アセトニトリル (0.1% NH4HCO3含有系))にて精製し、標題化合物(0.035 g)を得た。
MS: [M+H]+ 404.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73-1.91 (2H, m), 1.92-2.13 (2H, m), 3.62-3.74 (1H, m), 3.79-3.92 (4H, m), 3.99-4.14 (2H, m), 4.15-4.31 (3H, m), 4.63 (2H, s), 6.97-7.11 (2H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.42-7.58 (3H, m), 7.82 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.10 (1H, s).【１２８２】
実施例14
メチル ((2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)オキシ)アセタート【１２８３】
【化３６１】
2014077401.tif 000363
【１２８４】
参考例6で得た7-ヒドロキシ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.30 g)のDMF(5 mL)溶液にメチル 2-ブロモアセタート(0.29 g)および炭酸カリウム(0.26 g)を加え、70℃にて5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.16 g)を得た。
MS: [M+H]+ 392.1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.70 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.30 (2H, s), 4.64 (2H, s), 4.98 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.40-7.61 (3H, m), 7.82 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.09 (1H, s).【１２８５】
実施例15
((2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)オキシ)酢酸【１２８６】
【化３６２】
2014077401.tif 000364
【１２８７】
実施例14で得たメチル ((2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)オキシ)アセタート(0.15 g)のメタノール(3 mL)溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応液を1規定塩酸にて中和し、生じた沈殿をろ取し、乾燥し、標題化合物(0.14 g)を得た。
MS: [M+H]+ 378.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.85 (3H, s), 4.30 (2H, s), 4.64 (2H, s), 4.79 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.39-7.60 (3H, m), 7.81 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.09 (1H, s).(COOH proton was not observed)【１２８８】
実施例16
2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-7-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)イソインドリン-1-オン【１２８９】
【化３６３】
2014077401.tif 000365
【１２９０】
実施例15で得た((2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)オキシ)酢酸(0.14 g)のDMF(3 mL)溶液にピペリジン(37 mg)、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウム ヘキサフルオロホスファート (0.27 g)およびトリエチルアミン(0.1 mL)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.13 g)を得た。
MS: [M+H]+ 445.3
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (2H, brs), 1.57 (4H, brs), 3.44 (4H, brs), 3.85 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.64 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.40-7.59 (3H, m), 7.82 (1H, d, J = 0.6 Hz), 8.09 (1H, s).【１２９１】
実施例17
7-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【１２９２】
【化３６４】
2014077401.tif 000366
【１２９３】
参考例6で得た7-ヒドロキシ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.60 g)のDMF(5 mL)溶液に2-ブロモエタノール(2.35 g)および炭酸カリウム(1.56 g)を加え、70℃にて6時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.32 g)を得た。
MS: [M+H]+ 364.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 (2H, q, J = 5.4 Hz), 3.85 (3H, s), 4.14 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.29 (2H, s), 4.63 (2H, s), 4.86 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.99-7.13 (2H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.42-7.57 (3H, m), 7.81 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.09 (1H, s).【１２９４】
実施例18
7-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)エトキシ)-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【１２９５】
【化３６５】
2014077401.tif 000367
【１２９６】
実施例17で得た7-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.30 g)のトルエン(5 mL)-THF(5 mL)溶液に塩化チオニル(0.12 mL)およびピリジン(0.07 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣の50%量のDMF(3 mL)溶液に4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩(0.20 g)および炭酸カリウム(0.34 g)を加え、70℃にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)およびシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.023 g)を得た。
MS: [M+H]+ 467.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.81-2.07 (4H, m), 2.64-2.77 (4H, m), 2.83 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.85 (3H, s), 4.22 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.27 (2H, s), 4.62 (2H, s), 6.93-7.13 (2H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.42-7.57 (3H, m), 7.81 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.09 (1H, s).【１２９７】
実施例19
2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-7-(2-(1H-ピラゾール-1-イル)エトキシ)イソインドリン-1-オン【１２９８】
【化３６６】
2014077401.tif 000368
【１２９９】
参考例6で得た7-ヒドロキシ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.10 g)のDMF(3 mL)溶液に1-(2-ブロモエチル)-1H-ピラゾール(0.16 g)および炭酸カリウム(0.13 g)を加え、80℃にて1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製し、酢酸エチル-ヘキサンを用いて固化し、標題化合物(0.086 g)を得た。
MS: [M+H]+ 414.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.85 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.34-4.44 (2H, m), 4.50-4.60 (2H, m), 4.65 (2H, s), 6.18-6.30 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.37-7.62 (4H, m), 7.82 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.04-8.19 (2H, m).【１３００】
実施例20
3-((2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)オキシ)ピリジン-2-カルボニトリル【１３０１】
【化３６７】
2014077401.tif 000369
【１３０２】
参考例6で得た7-ヒドロキシ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.10 g)のDMF(5 mL)溶液に3-フルオロピコリノニトリル(0.15 g)および炭酸カリウム(0.17 g)を加え、90℃にて5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.022 g)を得た。
MS: [M+H]+ 422.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.85 (3H, s), 4.41 (2H, s), 4.58 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.26-7.41 (2H, m), 7.47-7.57 (3H, m), 7.59-7.66 (1H, m), 7.68-7.76 (1H, m), 7.82 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.44 (1H, dd, J = 4.5, 1.1 Hz).【１３０３】
実施例21
2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-7-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)イソインドリン-1-オン【１３０４】
【化３６８】
2014077401.tif 000370
【１３０５】
参考例6で得た7-ヒドロキシ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.05 g)のDMF(2 mL)溶液に1-(2-クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(0.29 g)および炭酸カリウム(0.43 g)を加え、アルゴン雰囲気下、80℃にて3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.038 g)を得た。
MS: [M+H]+ 431.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34-1.41 (2H, m), 1.45-1.54 (4H, m), 2.41-2.49 (4H, m), 2.69 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.85 (3H, s), 4.19 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.27 (2H, s), 4.62 (2H, s), 7.04 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.45-7.55 (3H, m), 7.82 (1H, s), 8.10 (1H, s).【１３０６】
実施例22
7-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ)-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【１３０７】
【化３６９】
2014077401.tif 000371
【１３０８】
参考例6で得た7-ヒドロキシ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.05 g)のアセトン(3 mL)溶液に3-クロロペンタン-2,4-ジオン(0.025 g)および炭酸セシウム(0.077 g)を加え、窒素雰囲気下、50℃にて8時間撹拌した。反応溶液を塩化アンモニウムにて中和し、酢酸エチルを加え有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製した。得られた粗精製物の2-プロパノール(3 mL)溶液にヒドラジン一水和物(0.0060 g)を加え，窒素雰囲気下、60℃にて1時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル、酢酸エチル-メタノール)にて粗精製し、ジイソプロピルエーテルにて固化し、標題化合物(0.018 g)を得た。
MS: [M+H]+ 414.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.91-2.09 (6H, m), 3.85 (3H, s), 4.35 (2H, s), 4.67 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.37-7.47 (1H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.83 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.11 (1H, s), 12.28 (1H, s).【１３０９】
実施例23
tert-ブチル 3-(((2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)オキシ)メチル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート【１３１０】
【化３７０】
2014077401.tif 000372
【１３１１】
参考例6で得た7-ヒドロキシ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.10 g)のDMF(3 mL)溶液にtert-ブチル 3-(ブロモメチル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(0.25 g)および炭酸カリウム(0.065 g)を加え、90℃にて2時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.054 g)を得た。
MS: [M+H-Boc]+ 400.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.59 (9H, s), 3.85 (3H, s), 4.30 (2H, s), 4.63 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.13 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.45-7.58 (3H, m), 7.82 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 2.6 Hz).【１３１２】
実施例24
2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-7-((1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)イソインドリン-1-オン塩酸塩【１３１３】
【化３７１】
2014077401.tif 000373
【１３１４】
実施例23で得たtert-ブチル3-(((2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)オキシ)メチル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(0.051 g)のTHF(2 mL)溶液に4規定塩酸(酢酸エチル溶液)(3 mL)を加え、窒素雰囲気下、室温にて3日間撹拌した。生じた沈殿をろ取し、標題化合物(0.045 g)を得た。
MS: [M+H]+ 400.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.84 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.62 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.15-7.28 (3H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 7.69 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.82 (1H, s), 8.10 (1H, s).(NH and HCl protons were not observed.)【１３１５】
実施例25
2-(4-ブロモベンジル)-7-((trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)イソインドリン-1-オン【１３１６】
【化３７２】
2014077401.tif 000374
【１３１７】
参考例3で得た2-(4-ブロモベンジル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1-オン(0.33 g)のエタノール(3 mL)溶液に、7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン(1.02 g)およびピリジン(1.23 g)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃で4時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.29 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.37 (3H, m), 1.41-1.53 (1H, m), 1.57-1.73 (2H, m), 1.84-1.96 (1H, m), 2.01-2.14 (1H, m), 3.53-3.70 (1H, m), 3.97-4.14 (1H, m), 4.30 (2H, s), 4.64 (2H, s), 5.12 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.04-7.14 (2H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.44-7.59 (3H, m).【１３１８】
実施例26
7-((trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-2-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【１３１９】
【化３７３】
2014077401.tif 000375
【１３２０】
実施例25で得た2-(4-ブロモベンジル)-7-((trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)イソインドリン-1-オン(0.10 g)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(0.11 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.028 g)および炭酸ナトリウム(0.076 g)のDME(4 mL)-水(0.4 mL)混合溶液をアルゴン雰囲気下、100℃にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.066 g)を得た。
MS: [M+H]+ 404.3
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.38 (3H, m), 1.40-1.56 (1H, m), 1.57-1.75 (2H, m), 1.86-1.97 (1H, m), 2.03-2.15 (1H, m), 3.61 (1H, brs), 4.04-4.10 (1H, m), 4.30 (2H, s), 4.65 (2H, s), 5.18 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.05-7.17 (2H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.42-7.52 (1H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.89 (1H, s), 8.15 (1H, s), 12.91 (1H, brs).【１３２１】
実施例27
7-((trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1-オン【１３２２】
【化３７４】
2014077401.tif 000376
【１３２３】
参考例2で得たエチル 2-(ブロモメチル)-6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾアート(1.0 g)のメタノール(30 mL)溶液に参考例25で得た(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メタンアミン二塩酸塩(0.63 g)および炭酸カリウム(1.15 g)を加え、窒素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール-酢酸エチル)にて粗精製した。得られた粗精製物のエタノール(8 mL)溶液に、7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン(1.45 g)、ピリジン(1.76 g)を加え、窒素雰囲気下、90℃で4時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)およびHPLC(L-column2 ODS、移動相：水/アセトニトリル (5 mM AcONH4含有系))にて精製し、標題化合物(0.13 g)を得た。
MS: [M+H]+ 419.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.37 (3H, m), 1.41-1.55 (1H, m), 1.57-1.72 (2H, m), 1.88-1.96 (1H, m), 2.03-2.13 (1H, m), 3.61 (1H, brs), 3.87 (3H, s), 4.04-4.12 (1H, m), 4.35 (2H, s), 4.67 (2H, s), 5.14 (1H, brs), 7.05-7.16 (2H, m), 7.43-7.53 (1H, m), 7.58-7.69 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.25 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 1.3 Hz).【１３２４】
実施例28
7-((trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-2-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-チエニル)メチル)イソインドリン-1-オン【１３２５】
【化３７５】
2014077401.tif 000377
【１３２６】
参考例10で得た7-ヒドロキシ-2-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-2-イル)メチル)イソインドリン-1-オン(0.08 g)のエタノール(3 mL)溶液に7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン(0.24 g)、ピリジン(0.29 g)を加え、90℃で6時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.07 g)を得た。
MS: [M+H]+ 424.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.33 (3H, m), 1.40-1.54 (1H, m), 1.56-1.72 (2H, m), 1.92 (1H, d, J = 9.3 Hz), 2.05 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.53-3.69 (1H, m), 3.75-3.87 (3H, m), 3.97-4.14 (1H, m), 4.36 (2H, s), 4.79 (2H, s), 5.11 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.94-7.04 (2H, m), 7.07-7.17 (2H, m), 7.41-7.53 (1H, m), 7.65 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.97 (1H, s).【１３２７】
実施例29
7-((trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【１３２８】
【化３７６】
2014077401.tif 000378
【１３２９】
参考例14で得た2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1-オン(0.06 g)のエタノール(3 mL)溶液に7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン(0.19 g)、ピリジン(0.23 g)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃で3時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.032 g)を得た。
MS: [M+H]+ 404.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.37 (3H, m), 1.40-1.55 (1H, m), 1.56-1.72 (2H, m), 1.92 (1H, brs), 2.04-2.14 (1H, m), 3.57-3.67 (1H, m), 4.03-4.11 (1H, m), 4.33 (2H, s), 4.70 (2H, s), 5.18 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.52-6.55 (1H, m), 7.12 (2H, dd, J = 7.8, 4.9 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46-7.51 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.4 Hz).【１３３０】
実施例30
7-((trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-2-(4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【１３３１】
【化３７７】
2014077401.tif 000379
【１３３２】
参考例13で得た7-ヒドロキシ-2-(4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.09 g)のエタノール(3 mL)溶液に7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン(0.23 g)、ピリジン(0.27 g)を加え、窒素雰囲気下、80℃で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.075 g)を得た。
MS: [M+H]+ 488.3
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.35 (3H, m), 1.41-1.54 (3H, m), 1.57-1.69 (3H, m), 1.73-1.81 (1H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 2.11 (1H, brs), 2.31-2.43 (1H, m), 3.48-3.67 (2H, m), 3.92-3.99 (1H, m), 4.06-4.12 (1H, m), 4.38 (2H, s), 4.74 (2H, s), 5.09-5.26 (2H, m), 6.43 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.46-7.58 (4H, m).【１３３３】
実施例31
7-((trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-2-(4-(1H-ピラゾール-5-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【１３３４】
【化３７８】
2014077401.tif 000380
【１３３５】
実施例30で得た7-((trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-2-(4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.07 g)および2規定塩酸(エタノール溶液、3 mL)の混合溶液を室温で3時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.052 g)を得た。
MS: [M+H]+ 404.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.38 (3H, m), 1.50 (1H, brs), 1.65 (2H, brs), 1.92 (1H, brs), 2.03-2.13 (1H, m), 3.56-3.70 (1H, m), 4.03-4.13 (1H, m), 4.32 (2H, s), 4.68 (2H, s), 5.18 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.68 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.12 (2H, dd, J = 7.9, 2.6 Hz), 7.25-7.39 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J = 8.2, 7.5 Hz), 7.77 (3H, brs), 12.85 (1H, brs).【１３３６】
実施例32
7-((trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-2-(4-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【１３３７】
【化３７９】
2014077401.tif 000381
【１３３８】
参考例16で得た7-ヒドロキシ-2-(4-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.07 g)のエタノール(3 mL)溶液に7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン(0.22 g)、ピリジン(0.26 g)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃で5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.071 g)を得た。
MS: [M+H]+ 418.3
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.37 (3H, m), 1.42-1.54 (1H, m), 1.58-1.71 (2H, m), 1.85-1.96 (1H, m), 2.02-2.14 (1H, m), 2.26 (3H, s), 3.62 (1H, brs), 4.05-4.12 (1H, m), 4.32 (2H, s), 4.68 (2H, s), 5.16 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.31 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.12 (2H, dd, J = 7.5, 2.3 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.5, 7.5 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.5 Hz).【１３３９】
実施例33
4-((7-((trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル)ベンゾニトリル【１３４０】
【化３８０】
2014077401.tif 000382
【１３４１】
参考例18で得た4-((7-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ベンゾニトリル(1.16 g)のエタノール(20 mL)溶液に7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン(4.31 g)、ピリジン(4.16 g)を加え、18時間還流した。反応溶液を濃縮し、残渣をHPLC(C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系))にて精製し、標題化合物(0.40 g)を得た。
MS: [M+H]+362.7
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.40 (3H, m), 1.55-1.69 (1H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 2.05-2.19 (1H, m), 2.25-2.35 (1H, m), 3.75-3.88 (2H, m), 4.18-4.30 (2H, m), 4.72 (1H, d, J = 15.2 Hz), 4.88 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz).(OH proton was not observed.)【１３４２】
実施例34
4-((7-((trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル)ベンズアミド【１３４３】
【化３８１】
2014077401.tif 000383
【１３４４】
実施例33で得た4-((7-((trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル)ベンゾニトリル(0.20 g)のDMSO(5 mL)溶液に炭酸カリウム(0.15 g)および過酸化水素(0.33 g)を加え、5℃にて7時間撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル(10 mL)-石油エーテル(10 mL)に懸濁し、5℃にて18時間撹拌した。沈殿をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(0.081 g)を得た。
MS: [M+H]+381.1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.35 (3H, m), 1.37-1.53 (1H, m), 1.55-1.78 (2H, m), 1.82-1.98 (1H, m), 2.01-2.14 (1H, m), 3.52-3.70 (1H, m), 3.98-4.13 (1H, m), 4.32 (2H, s), 4.71 (2H, s), 5.16 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.01-7.20 (2H, m), 7.25-7.40 (3H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.85 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.95 (1H, brs).【１３４５】
実施例35
7-((trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【１３４６】
【化３８２】
2014077401.tif 000384
【１３４７】
参考例20で得た7-ヒドロキシ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.10 g)のエタノール(5 mL)溶液に7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン(0.31 g)、ピリジン(0.37 g)を加え、90℃で6時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.09 g)を得た。
MS: [M+H]+ 418.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.38 (3H, m), 1.40-1.73 (3H, m), 1.83-1.96 (1H, m), 2.01-2.17 (1H, m), 3.52-3.71 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.05-4.12 (1H, m), 4.32 (2H, s), 4.67 (2H, s), 5.17 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.65 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.12 (2H, dd, J = 7.5, 2.5 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.2, 7.5 Hz), 7.65-7.82 (3H, m).【１３４８】
実施例36
メチル 4-((1-オキソ-7-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル)ベンゾアート【１３４９】
【化３８３】
2014077401.tif 000385
【１３５０】
参考例2で得たエチル 2-(ブロモメチル)-6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ベンゾアート(7.36 g)、メチル 4-(アミノメチル)ベンゾアート塩酸塩(3.98 g)および炭酸カリウム(8.17 g)のメタノール(30 mL)溶液を窒素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣のTHF(100 mL)溶液に(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノール(2.38 g)およびトリフェニルホスフィン(6.10 g)、40%ジイソプロピルジアゼン-1,2-ジカルボキシラート(トルエン溶液)(11.8 g)を加え60℃にて撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製した後、HPLC(L-column2 ODS、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系))にて精製し、標題化合物(1.03 g)を得た。
MS: [M+H]+ 382.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.74-1.90 (2H, m), 1.99-2.09 (2H, m), 3.60-3.74 (1H, m), 3.77-3.94 (4H, m), 4.05-4.11 (2H, m), 4.15-4.26 (1H, m), 4.31 (2H, s), 4.74 (2H, s), 7.05 (2H, dd, J = 12.8, 7.7 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.1, 7.6 Hz), 7.86-8.03 (2H, m).【１３５１】
実施例37
4-((1-オキソ-7-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)イソインドリン-2-イル)メチル)安息香酸【１３５２】
【化３８４】
2014077401.tif 000386
【１３５３】
実施例36で得たメチル 4-((1-オキソ-7-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル)ベンゾアート(1.0 g)のメタノール(10 mL)溶液に8規定水酸化ナトリウム水溶液(0.66 mL)を加え、窒素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応溶液を1規定塩酸にて中和し、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(0.94 g)を得た。
MS: [M+H]+ 368.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.91 (2H, m), 1.93-2.14 (2H, m), 3.59-3.73 (1H, m), 3.79-3.92 (1H, m), 4.01-4.14 (2H, m), 4.14-4.26 (1H, m), 4.31 (2H, s), 4.72 (2H, s), 7.05 (2H, dd, J = 13.0, 7.7 Hz), 7.28-7.43 (2H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.83-7.99 (2H, m), 12.28-13.58 (1H, m).【１３５４】
実施例38
4-((1-オキソ-7-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル)-N-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)ベンズアミド【１３５５】
【化３８５】
2014077401.tif 000387
【１３５６】
実施例37で得た4-((1-オキソ-7-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)イソインドリン-2-イル)メチル)安息香酸(0.10 g)、(テトラヒドロフラン-2-イル)メタンアミン(41 mg)、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウム ヘキサフルオロホスファート (0.16 g)およびトリエチルアミン(0.041 g)のDMF(4 mL)溶液を、室温にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.084 g)を得た。
MS: [M+H]+ 451.3
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48-1.65 (1H, m), 1.72-1.94 (5H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 3.21-3.31 (2H, m), 3.56-3.89 (4H, m), 3.91-4.02 (1H, m), 4.03-4.13 (2H, m), 4.15-4.25 (1H, m), 4.29 (2H, s), 4.70 (2H, s), 7.05 (2H, dd, J = 11.9, 7.7 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.1, 7.6 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.49 (1H, t, J = 5.9 Hz).【１３５７】
実施例39
7-((trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-2-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【１３５８】
【化３８６】
2014077401.tif 000388
【１３５９】
参考例22で得た7-ヒドロキシ-2-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.15 g)のエタノール(3 mL)溶液に7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン(0.46 g)、ピリジン(0.56 g)を加え、90℃で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.13 g)を得た。
MS: [M+H]+ 418.3
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, brs), 1.40-1.54 (1H, m), 1.57-1.71 (2H, m), 1.94 (1H, brs), 2.02-2.15 (1H, m), 3.51-3.69 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.99-4.09 (1H, m), 4.33 (2H, s), 4.67 (2H, s), 5.19 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.99-7.19 (3H, m), 7.24-7.40 (1H, m), 7.41-7.56 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 0.6 Hz), 8.11 (1H, s).【１３６０】
実施例40
7-((trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-2-(4-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【１３６１】
【化３８７】
2014077401.tif 000389
【１３６２】
参考例16で得た7-ヒドロキシ-2-(4-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.07 g)のエタノール(3 mL)溶液に6-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン(0.18 g)、ピリジン(0.26 g)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃で5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.049 g)を得た。
MS: [M+H]+ 404.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.49-1.58 (1H, m), 1.64-1.78 (3H, m), 1.87-1.97 (1H, m), 2.04-2.15 (1H, m), 2.25 (3H, s), 4.10 (1H, brs), 4.29 (2H, s), 4.55-4.70 (3H, m), 4.95 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.31 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.97-7.14 (2H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.43-7.54 (1H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.5 Hz).【１３６３】
実施例41
3-フルオロ-2-((3-オキソ-2-(4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル【１３６４】
【化３８８】
2014077401.tif 000390
【１３６５】
参考例13で得た7-ヒドロキシ-2-(4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.23 g)のDMF(4 mL)溶液に2,3-ジフルオロベンゾニトリル(0.24 g)、炭酸カリウム(0.16 g)を加え、窒素雰囲気下、80℃で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.088 g)を得た。
MS: [M+H-(THP)]+ 425.1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44-1.66 (3H, m), 1.70-1.82 (1H, m), 1.86-1.97 (1H, m), 2.33-2.43 (1H, m), 3.50-3.61 (1H, m), 3.91-4.01 (1H, m), 4.49 (2H, s), 4.76 (2H, s), 5.21 (1H, dd, J = 9.9, 2.2 Hz), 6.44 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.33-7.59 (8H, m), 7.73-7.87 (2H, m).【１３６６】
実施例42
3-フルオロ-2-((3-オキソ-2-(4-(1H-ピラゾール-5-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル塩酸塩【１３６７】
【化３８９】
2014077401.tif 000391
【１３６８】
実施例41で得た3-フルオロ-2-((3-オキソ-2-(4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル(0.08 g)および2規定塩酸(エタノール溶液、5 mL)の混合溶液を室温で30分間撹拌した。生じた沈殿をろ取し、標題化合物(0.066 g)を得た。
MS: [M+H]+ 425.1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.43 (2H, s), 4.70 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.26-7.40 (3H, m), 7.44-7.57 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.76-7.88 (4H, m), NH and HCl protons were not observed.【１３６９】
実施例43
2-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-7-((trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)イソインドリン-1-オン【１３７０】
【化３９０】
2014077401.tif 000392
【１３７１】
参考例29で得た2-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1-オン(0.80 g)のエタノール(5 mL)溶液に7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン(2.85 g)、ピリジン(3.45 g)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.68 g)を得た。
MS: [M+H]+ 373.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.38 (3H, m), 1.39-1.53 (1H, m), 1.56-1.74 (2H, m), 1.87 (1H, brs), 2.01-2.13 (1H, m), 3.52-3.69 (1H, m), 4.02-4.16 (1H, m), 4.36 (2H, s), 4.70 (2H, s), 5.01-5.14 (1H, m), 7.04-7.18 (2H, m), 7.40-7.57 (2H, m), 7.76 (1H, dd, J = 7.9, 2.5 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.5 Hz).【１３７２】
実施例44
2-((6-シクロプロピルピリジン-3-イル)メチル)-7-((trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)イソインドリン-1-オン【１３７３】
【化３９１】
2014077401.tif 000393
【１３７４】
実施例43で得た2-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-7-((trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)イソインドリン-1-オン(0.47 g)、シクロプロピルボロン酸(0.16 g)、酢酸パラジウム(0.014 g)、リン酸三カリウム(0.94 g)およびトリシクロヘキシルホスフィン(20%トルエン溶液)(0.18 g)のトルエン(8 mL)-水(0.4 mL)溶液をアルゴン雰囲気下、100℃にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)およびシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製した後、酢酸エチルとヘキサンを用いて固化し、標題化合物(0.078 g)を得た。
MS: [M+H]+ 379.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.85-0.95 (4H, m), 1.23-1.33 (3H, m), 1.40-1.54 (1H, m), 1.58-1.72 (2H, m), 1.91 (1H, brs), 2.01-2.12 (2H, m), 3.55-3.67 (1H, m), 4.03-4.09 (1H, m), 4.31 (2H, s), 4.62 (2H, s), 5.13 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.07-7.14 (2H, m), 7.25 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42-7.58 (2H, m), 8.34 (1H, d, J = 1.9 Hz).【１３７５】
実施例45
7-((trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-2-((6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1-オン【１３７６】
【化３９２】
2014077401.tif 000394
【１３７７】
参考例29で得た7-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1-オン(0.20 g)、ピペリジン(0.13 g)、酢酸パラジウム(0.012 g)、ナトリウム tert-ブトキシド(0.015 g)および2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタレン(0.096 g)のトルエン(5 mL)溶液をアルゴン雰囲気下、100℃にて一晩撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製した。得られた粗精製物のエタノール(2 mL)溶液に7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン(0.068 g)、ピリジン(0.055 g)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃で4時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.012 g)を得た。
MS: [M+H]+ 422.3
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.35 (3H, m), 1.44-1.67 (9H, m), 1.91 (1H, brs), 2.02-2.15 (1H, m), 3.42-3.53 (4H, m), 3.60 (1H, brs), 3.93-4.09 (1H, m), 4.27 (2H, s), 4.51 (2H, s), 5.18 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.70-6.85 (1H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.33-7.58 (2H, m), 8.00-8.13 (1H, m).【１３７８】
実施例46
4-((1-オキソ-7-フェノキシ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル)ベンゾニトリル【１３７９】
【化３９３】
2014077401.tif 000395
【１３８０】
参考例18で得た4-((7-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ベンゾニトリル(1.0 g)のジクロロメタン(30 mL)溶液にフェニルボロン酸(0.69 g)、酢酸銅(II)(1.03 g)およびトリエチルアミン(0.58 g)を加え、室温にて68時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣をHPLC(C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系))にて精製し、標題化合物(0.45 g)を得た。
MS: [M+H]+340.9
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.32 (2H, s), 4.82 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.15-7.21 (3H, m), 7.35-7.50 (5H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.0 Hz).【１３８１】
実施例47
4-((1-オキソ-7-フェノキシ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル)ベンズアミド【１３８２】
【化３９４】
2014077401.tif 000396
【１３８３】
実施例46で得た4-((1-オキソ-7-フェノキシ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル)ベンゾニトリル(0.25 g)のDMSO(5 mL)溶液に炭酸カリウム(0.20 g)および過酸化水素(0.44 g)を加え、5℃にて3時間撹拌した。反応液に水を加え、生じた沈殿をろ取し、標題化合物(0.24 g)を得た。
MS: [M+H]+359.0
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.39 (2H, s), 4.71 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.95-7.05 (2H, m), 7.16 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.26-7.47 (6H, m), 7.54 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.96 (1H, brs).【１３８４】
実施例48
2-(3-ブロモベンジル)-7-((trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)イソインドリン-1-オン【１３８５】
【化３９５】
2014077401.tif 000397
【１３８６】
参考例21で得た2-(3-ブロモベンジル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1-オン(0.11 g)のエタノール(3 mL)溶液に7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン(0.34 g)、ピリジン(0.41 g)を加え、90℃で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.083 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.37 (3H, m), 1.39-1.54 (1H, m), 1.58-1.73 (2H, m), 1.84-1.96 (1H, m), 2.02-2.13 (1H, m), 3.54-3.68 (1H, m), 4.06-4.16 (1H, m), 4.33 (2H, s), 4.67 (2H, s), 5.12 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.07-7.17 (2H, m), 7.22-7.38 (2H, m), 7.43-7.54 (3H, m).【１３８７】
実施例49
tert-ブチル 4-((7-((trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート【１３８８】
【化３９６】
2014077401.tif 000398
【１３８９】
参考例31で得たtert-ブチル 4-((7-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.05 g) のエタノール(10 mL)溶液に7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン(2.97 g)、ピリジン(3.6 g)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.67 g)を得た。
MS: [M+H]+ 445.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.97-1.08 (2H, m), 1.23-1.30 (3H, m), 1.39 (9H, s), 1.41-1.72 (6H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 2.03-2.13 (1H, m), 2.67 (2H, brs), 3.35-3.39 (1H, m), 3.58 (1H, brs), 3.87-4.00 (3H, m), 4.42 (2H, s), 5.23 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.07-7.19 (2H, m), 7.44-7.53 (1H, m).【１３９０】
実施例50
7-((trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-2-((ピペリジン-4-イル)メチル)イソインドリン-1-オン【１３９１】
【化３９７】
2014077401.tif 000399
【１３９２】
実施例49で得たtert-ブチル 4-((7-((trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.67 g)の酢酸エチル(5 mL)溶液に4規定塩酸(酢酸エチル溶液)(0.75 mL)を加え、室温で一晩撹拌した後、反応溶液を濃縮した。得られた残渣(0.25 g)の酢酸エチル(3 mL)溶液に炭酸水素ナトリウム(0.055 g)を加え、室温で30分撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサンを用いて固化し、標題化合物(0.19 g)を得た。
MS: [M+H]+ 345.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.99-1.10 (2H, m), 1.26 (3H, brs), 1.41-1.54 (3H, m), 1.57-1.69 (2H, m), 1.73-1.82 (1H, m), 1.87-1.94 (1H, m), 2.08 (1H, d, J = 15.2 Hz), 2.36-2.46 (2H, m), 2.91 (2H, d, J = 12.0 Hz), 3.22-3.31 (3H, m), 3.58 (1H, brs), 3.92-4.02 (1H, m), 4.40 (2H, s), 5.26 (1H, brs), 7.07-7.18 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz).【１３９３】
実施例51
7-((trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-2-((1-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)イソインドリン-1-オン【１３９４】
【化３９８】
2014077401.tif 000400
【１３９５】
実施例50で得た7-((trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-2-((ピペリジン-4-イル)メチル)イソインドリン-1-オン(0.10 g)、2-ブロモピリジン(0.092 g)、酢酸パラジウム(0.007 g)、ナトリウム tert-ブトキシド(0.042 g)および(±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(0.018 g)のトルエン(3 mL)溶液をアルゴン雰囲気下、110℃にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製した後、酢酸エチルとヘキサンを用いて固化し、標題化合物(0.010 g)を得た。
MS: [M+H]+ 422.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.11-1.29 (5H, m), 1.41-1.51 (1H, m), 1.59-1.68 (4H, m), 1.87-2.10 (3H, m), 2.72-2.82 (2H, m), 3.35-3.40 (2H, m), 3.58 (1H, brs), 3.94-4.02 (1H, m), 4.27 (2H, d, J = 13.0 Hz), 4.44 (2H, s), 5.24 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.55-6.61 (1H, m), 6.78-6.83 (1H, m), 7.08-7.18 (2H, m), 7.45-7.52 (2H, m), 8.06-8.11 (1H, m).【１３９６】
実施例52
2-((1-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)メチル)-7-((trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)イソインドリン-1-オン【１３９７】
【化３９９】
2014077401.tif 000401
【１３９８】
実施例49で得たtert-ブチル 4-((7-((trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.67 g)の酢酸エチル(5 mL)溶液に4規定塩酸(酢酸エチル溶液)(0.75 mL)を加え、室温で一晩撹拌した後、反応溶液を濃縮した。残渣(0.10 g)のDMF(3 mL)溶液に1-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼン(0.099 g)および炭酸セシウム(0.26 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて1時間撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.067 g)を得た。
MS: [M+H]+ 453.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.31 (5H, m), 1.43-1.73 (6H, m), 1.84-1.94 (3H, m), 2.03-2.12 (1H, m), 2.71-2.80 (2H, m), 3.35 (2H, brs), 3.42 (2H, s), 3.58 (1H, brs), 3.91-4.00 (1H, m), 4.40 (2H, s), 5.24 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.07-7.16 (4H, m), 7.27-7.35 (2H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.8 Hz).【１３９９】
実施例53
2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-7-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)イソインドリン-1-オン【１４００】
【化４００】
2014077401.tif 000402
【１４０１】
参考例14で得た2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1-オン(0.10 g)、(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノール(0.067 g)およびトリブチルホスフィン(0.13 g)のTHF(3 mL)溶液を60℃にて20分撹拌後、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(40%トルエン溶液)(0.33 g)を加え、窒素雰囲気下、60℃にて一晩撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製した後、酢酸エチルおよびヘキサンを用いて固化し、標題化合物(0.03 g)を得た。
MS: [M+H]+ 390.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.91 (2H, m), 1.93-2.12 (2H, m), 3.63-3.73 (1H, m), 3.80-3.92 (1H, m), 4.03-4.14 (2H, m), 4.16-4.25 (1H, m), 4.30 (2H, s), 4.69 (2H, s), 6.49-6.56 (1H, m), 7.05 (2H, dd, J = 13.6, 7.9 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.6 Hz).【１４０２】
実施例54
2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-7-((trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)イソインドリン-1-オン【１４０３】
【化４０１】
2014077401.tif 000403
【１４０４】
参考例14で得た2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1-オン(0.095 g)のエタノール(5 mL)溶液に6-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン(0.39 g)、ピリジン(0.37 g)を加え、窒素雰囲気下、90℃で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製した後、酢酸エチルおよびヘキサンを用いて固化し、標題化合物(0.057 g)を得た。
MS: [M+H]+ 390.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.49-1.60 (1H, m), 1.63-1.79 (3H, m), 1.87-2.00 (1H, m), 2.04-2.17 (1H, m), 4.06-4.15 (1H, m), 4.30 (2H, s), 4.57-4.64 (1H, m), 4.67 (2H, s), 4.95 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.48-6.56 (1H, m), 7.01-7.12 (2H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.44-7.53 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.1 Hz).【１４０５】
実施例55
7-((2-フルオロフェニル)スルファニル)-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【１４０６】
【化４０２】
2014077401.tif 000404
【１４０７】
参考例32で得た7-ブロモ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.50 g)、2-フルオロベンゼンチオール(0.18 g)およびナトリウム  tert-ブトキシド(0.50 g)のトルエン(5 mL)懸濁液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.15 g)を加え、窒素雰囲気下、16時間還流した。反応溶液を冷却後、メタノール(20 mL)を加え、不溶物をろ去した。ろ液を濃縮し、残渣をHPLC(C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系))にて精製し、標題化合物(0.06 g)を得た。
MS: [M+H]+ 429.7
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.95 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.78 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.20-7.28 (3H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.42-7.51 (3H, m), 7.61 (1H, s), 7.62-7.68 (1H, m), 7.75 (1H, s).【１４０８】
実施例56
7-((2-フルオロフェニル)スルフィニル)-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【１４０９】
【化４０３】
2014077401.tif 000405
【１４１０】
実施例55で得た7-((2-フルオロフェニル)スルファニル)-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.30 g)のメタノール(10 mL)溶液にオキソン(登録商標)(0.22 g)の水溶液(5 mL)を0℃にて加えた。混合溶液を0℃にて2時間、30℃にて16時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ジクロロメタン(20 mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.096 g)を得た。
MS: [M+H]+ 445.9
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.93 (3H, s), 4.25-4.33 (2H, m), 4.49 (1H, d, J = 15.0 Hz), 4.84 (1H, d, J = 15.0 Hz), 7.10 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.15-7.28 (3H, m), 7.36-7.46 (3H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.58 (1H, s), 7.61-7.69 (1H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 7.5 Hz).【１４１１】
実施例57
7-((2-フルオロフェニル)スルホニル)-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【１４１２】
【化４０４】
2014077401.tif 000406
【１４１３】
実施例55で得た7-((2-フルオロフェニル)スルファニル)-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.30 g) のメタノール(10 mL)溶液にオキソン(登録商標)(0.86 g)の水溶液(10 mL)を加え、30℃にて16時間撹拌した。メタノールを減圧留去し、ジクロロメタン(30 mL)を加えた。有機層を分取し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.15 g)を得た。
MS: [M+H]+ 461.7
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.92 (3H, s), 4.22 (2H, s), 4.64 (2H, s), 7.03 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.34-7.44 (3H, m), 7.52-7.67 (3H, m), 7.67-7.76 (2H, m), 8.45 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.48-8.57 (1H, m).【１４１４】
実施例58
2-(シクロヘキシルメチル)-7-((trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)イソインドリン-1-オン【１４１５】
【化４０５】
2014077401.tif 000407
【１４１６】
参考例34で得た2-(シクロヘキシルメチル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1-オン(0.061 g) のエタノール(3 mL)溶液に7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン(0.24 g)、ピリジン(0.30 g)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃で5時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製し、酢酸エチルおよびヘキサンを用いて固化し、標題化合物(0.065 g)を得た。
MS: [M+H]+ 344.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.89-0.99 (2H, m), 1.17-1.70 (15H, m), 1.85-1.94 (1H, m), 2.08 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.25-3.32 (2H, m), 3.54-3.63 (1H, m), 3.93-4.00 (1H, m), 4.40 (2H, s), 5.27 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.12 (2H, dd, J = 16.9, 7.8 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz).【１４１７】
実施例59
6-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-4-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン【１４１８】
【化４０６】
2014077401.tif 000408
【１４１９】
参考例39で得たエチル 4-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ビニルニコチナート(0.11 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(0.41 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.048 g)とアセトニトリル(1 mL)-アセトン(1 mL)-水(1 mL)の混合物を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣をDMF(3 mL)に溶解し、(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン(0.068 g)およびナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(0.21 g)を加え、窒素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)およびシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール-酢酸エチル)にて粗精製し、酢酸エチルおよびヘキサンを用いて固化し、標題化合物(0.018 g)を得た。
MS: [M+H]+ 405.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73-1.88 (2H, m), 1.94-2.10 (2H, m), 3.62-3.73 (1H, m), 3.79-3.89 (4H, m), 4.13-4.27 (3H, m), 4.31 (2H, s), 4.65 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.82 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 5.9 Hz).【１４２０】
実施例60
6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン【１４２１】
【化４０７】
2014077401.tif 000409
【１４２２】
参考例39で得たエチル 4-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2-ビニルニコチナート(0.20 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(0.77 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.092 g)とアセトニトリル(3 mL)-アセトン(3 mL)-水(3 mL)の混合物を窒素雰囲気下、室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルと水で希釈し，有機層を分取、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をジエチルエーテル(5 mL)に溶解し、(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン(0.13 g)および無水硫酸マグネシウム(0.20 g)を加え、窒素雰囲気下、室温にて1時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣のメタノール(5 mL)-THF(5 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(0.31 g)を加え、窒素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をHPLC(L-column2 ODS、移動相：水/アセトニトリル (5 mM AcONH4含有系))にて精製し、標題化合物(0.035 g)を得た。
MS: [M+H]+ 391.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.74-1.90 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 3.63-3.74 (1H, m), 3.78-3.90 (1H, m), 4.14-4.28 (3H, m), 4.34 (2H, s), 4.71 (2H, s), 6.48-6.57 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.9 Hz).【１４２３】
実施例61
2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3(2H)-オン【１４２４】
【化４０８】
2014077401.tif 000410
【１４２５】
参考例42で得たメチル 2-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-4-ビニルニコチナート(0.25 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(1.02 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.12 g)とアセトニトリル(4 mL)-アセトン(4 mL)-水(4 mL)の混合物を窒素雰囲気下、室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルと水で希釈し，有機層を分取、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をDMF(4 mL)に溶解し、(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン(0.17 g)およびナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(0.40 g)を加え、窒素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)およびHPLC(L-column2 ODS、移動相：水/アセトニトリル (5 mM AcONH4含有系))にて精製し、標題化合物(0.026 g)を得た。
MS: [M+H]+ 391.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.88 (2H, m), 1.93-2.06 (2H, m), 3.63-3.72 (1H, m), 3.79-3.89 (1H, m), 4.18-4.28 (1H, m), 4.33-4.43 (4H, m), 4.70 (2H, s), 6.51-6.54 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.27 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.3 Hz).【１４２６】
実施例62
2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-7-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン【１４２７】
【化４０９】
2014077401.tif 000411
【１４２８】
参考例47で得たメチル 3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-5-ビニルイソニコチナート(0.18 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(0.71 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.084 g)とアセトニトリル(4 mL)-アセトン(4 mL)-水(4 mL)の混合物を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を分取、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をジエチルエーテル(5 mL)-THF(5 mL)に溶解し、(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン(0.10 g)および無水硫酸マグネシウム(0.15 g)を加え、窒素雰囲気下、室温にて1時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣の酢酸(5 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(0.28 g)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.095 g)を得た。
MS: [M+H]+ 391.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73-1.90 (2H, m), 1.97-2.07 (2H, m), 3.62-3.75 (1H, m), 3.82 (1H, t, J = 7.1 Hz), 4.20-4.33 (3H, m), 4.44 (2H, s), 4.72 (2H, s), 6.46-6.59 (1H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.40-8.51 (3H, m).【１４２９】
実施例63
2-((2-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)オキシ)-3-フルオロベンゾニトリル【１４３０】
【化４１０】
2014077401.tif 000412
【１４３１】
(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メタンアミン(0.30 g)と炭酸カリウム(0.55 g)のエタノール(10 mL)溶液に参考例49で得たエチル 2-(ブロモメチル)-6-(2-シアノ-6-フルオロフェノキシ)ベンゾアート(0.50 g)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をヘキサン-酢酸エチルで固化し、標題化合物 (0.21 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.36 (2H, s), 4.78 (2H, d, J = 0.9 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 7.6, 0.6 Hz), 7.24-7.34 (4H, m), 7.37-7.47 (2H, m), 7.50 (1H, dt, J = 7.7, 1.4 Hz).【１４３２】
実施例64
3-フルオロ-2-((2-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル【１４３３】
【化４１１】
2014077401.tif 000413
【１４３４】
実施例63で得た2-((2-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)オキシ)-3-フルオロベンゾニトリル(0.21 g)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.11 g)と2 M炭酸ナトリウム水溶液(0.69 mL)のDME(4 mL)溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.053 g)を加え、80℃にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル) にて精製後エタノールで固化し、標題化合物 (0.023 g)を得た。
MS: [M+H]+ 457.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.95 (3H, s), 4.37 (2H, s), 4.81 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.13-7.25 (3H, m), 7.25-7.31 (3H, m), 7.35-7.46 (1H, m), 7.50 (1H, dt, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.61 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 0.6 Hz).【１４３５】
実施例65
3-フルオロ-2-((2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル【１４３６】
【化４１２】
2014077401.tif 000414
【１４３７】
参考例25で得た(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メタンアミン二塩酸塩(0.13 g)と炭酸カリウム(0.22 g)のエタノール(4 mL)溶液に参考例49で得たエチル 2-(ブロモメチル)-6-(2-シアノ-6-フルオロフェノキシ)ベンゾアート(0.20 g)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル-メタノール)にて精製後酢酸エチルおよびエタノールで固化し、標題化合物 (0.019 g)を得た。
MS: [M+H]+ 440.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.96 (3H, s), 4.31 (2H, s), 4.77 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 7.6, 0.8 Hz), 7.24-7.32 (1H, m), 7.38-7.47 (3H, m), 7.51 (1H, dt, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 7.91-7.96 (2H, m), 8.51 (1H, d, J = 1.7 Hz).【１４３８】
実施例66
3-フルオロ-2-((3-オキソ-2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル【１４３９】
【化４１３】
2014077401.tif 000415
【１４４０】
アルゴン雰囲気下、(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン(0.20 g)と炭酸カリウム(0.44 g)のDMF(8 mL)溶液に参考例49で得たエチル 2-(ブロモメチル)-6-(2-シアノ-6-フルオロフェノキシ)ベンゾアート(0.20 g)を加え、室温にて一晩撹拌し、さらに60℃で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル-メタノール)にて精製後、HPLC(C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系))にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで固化し、標題化合物 (0.01 g) を得た。
MS: [M+H]+ 425.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.30 (2H, s), 4.80 (2H, s), 6.46-6.49 (1H, m), 6.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.24-7.32 (1H, m), 7.38-7.47 (4H, m), 7.51 (1H, dt, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.66-7.71 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.3 Hz).【１４４１】
実施例67
2-((2-(4-ブロモ-2-クロロベンジル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)オキシ)-3-フルオロベンゾニトリル【１４４２】
【化４１４】
2014077401.tif 000416
【１４４３】
(4-ブロモ-2-クロロフェニル)メタンアミン(0.63 g)と炭酸カリウム(0.59 g)のエタノール(5 mL)溶液に参考例49で得たエチル2-(ブロモメチル)-6-(2-シアノ-6-フルオロフェノキシ)ベンゾアート(0.54 g)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、標題化合物 (0.27 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.36 (2H, s), 4.85 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 7.36-7.46 (3H, m), 7.46-7.52 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 1.9 Hz).【１４４４】
実施例68
2-((2-(2-クロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)オキシ)-3-フルオロベンゾニトリル【１４４５】
【化４１５】
2014077401.tif 000417
【１４４６】
実施例67で得た2-((2-(4-ブロモ-2-クロロベンジル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)オキシ)-3-フルオロベンゾニトリル(0.20 g)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.088 g)と2 M 炭酸ナトリウム水溶液(0.85 mL)のDME(4 mL)溶液に(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(0.016 g)を加え、アルゴン雰囲気下、80℃にて5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製後エタノールにて固化し、標題化合物 (0.075 g)を得た。
MS: [M+H]+ 473.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.95 (3H, s), 4.38 (2H, s), 4.90 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.23-7.32 (1H, m), 7.33-7.47 (4H, m), 7.48-7.53 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.74 (1H, s).【１４４７】
実施例69
3-フルオロ-2-((2-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フリル)メチル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル【１４４８】
【化４１６】
2014077401.tif 000418
【１４４９】
参考例50で得た4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルバルデヒド(0.54 g)のTHF(5 mL)溶液に0℃でナトリウム テトラヒドロボラート(0.13 g)を加え、アルゴン雰囲気下、同温で30分撹拌し、さらに室温にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣とジフェニルホスホリル アジド(0.66 mL)のTHF(5 mL)溶液に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.46 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、60℃にて4時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣のTHF-水混合溶液(4:1, 5 mL)にトリフェニルホスフィン(0.80 g)を加え、アルゴン雰囲気下、60℃で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣と炭酸カリウム(0.64 g)のエタノール(10 mL)溶液に参考例49で得たエチル 2-(ブロモメチル)-6-(2-シアノ-6-フルオロフェノキシ)ベンゾアート(0.58 g)を加え、室温にて二日間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製後エタノールで固化し、標題化合物 (0.11 g)を得た。
MS: [M+H]+ 429.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.91 (3H, s), 4.43 (2H, s), 4.75 (2H, s), 6.44 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.23-7.31 (1H, m), 7.37-7.52 (5H, m), 7.56 (1H, s).【１４５０】
実施例70
3-フルオロ-2-((2-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル【１４５１】
【化４１７】
2014077401.tif 000419
【１４５２】
参考例51で得た4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(0.29 g)のTHF(6 mL)溶液に1 Mリチウム アルミニウム ヒドリドのTHF(2.38 mL)溶液を加え、アルゴン雰囲気下、0℃で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと10% (+)-酒石酸カリウム ナトリウム水溶液で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣と炭酸カリウム(0.22 g)のエタノール(4 mL)溶液に参考例49で得たエチル 2-(ブロモメチル)-6-(2-シアノ-6-フルオロフェノキシ)ベンゾアート(0.20 g)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製後エタノールで固化し、標題化合物 (0.042 g)を得た。
MS: [M+H]+ 439.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.16 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.78 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 7.5, 0.8 Hz), 7.23-7.32 (1H, m), 7.36-7.54 (6H, m), 7.60-7.66 (2H, m), 7.69 (1H, s).【１４５３】
実施例71
2-((2-(4-ブロモベンジル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)オキシ)-3-フルオロベンゾニトリル【１４５４】
【化４１８】
2014077401.tif 000420
【１４５５】
(4-ブロモフェニル)メタンアミン塩酸塩(0.32 g)と炭酸カリウム(0.55 g)のエタノール(10 mL)溶液に参考例49で得たエチル 2-(ブロモメチル)-6-(2-シアノ-6-フルオロフェノキシ)ベンゾアート(0.50 g)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、標題化合物 (0.44 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.27 (2H, s), 4.71 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.13-7.24 (3H, m), 7.24-7.33 (1H, m), 7.37-7.53 (5H, m).【１４５６】
実施例72
3-フルオロ-2-((2-(4-(2-メチルピリジン-4-イル)ベンジル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル【１４５７】
【化４１９】
2014077401.tif 000421
【１４５８】
実施例71で得た2-((2-(4-ブロモベンジル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)オキシ)-3-フルオロベンゾニトリル(0.15 g)、2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(0.083 g)と2 M 炭酸ナトリウム水溶液(0.69 mL)のDME(3 mL)溶液に(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(0.025 g)を加え、アルゴン雰囲気下、80℃にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製後酢酸エチルにて固化し、標題化合物 (0.071 g)を得た。
MS: [M+H]+ 450.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.63 (3H, s), 4.32 (2H, s), 4.82 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.24-7.33 (2H, m), 7.36 (1H, s), 7.39-7.48 (4H, m), 7.51 (1H, dt, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5.3 Hz).【１４５９】
実施例73
3,5-ジフルオロ-2-({2-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル【１４６０】
【化４２０】
2014077401.tif 000422
【１４６１】
参考例4で得た(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン二塩酸塩(0.14 g)と炭酸カリウム(0.35 g)のエタノール(4 mL)溶液に参考例53で得たエチル2-(ブロモメチル)-6-(2-シアノ-4,6-ジフルオロフェノキシ)ベンゾアート(0.20 g)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル) にて精製後エタノールで固化し、標題化合物 (0.081 g)を得た。
MS: [M+H]+ 457.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.95 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.75 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.13-7.28 (3H, m), 7.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.40-7.47 (3H, m), 7.60 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 0.8 Hz).【１４６２】
実施例74
4-ブロモ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-7-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)イソインドリン-1-オン【１４６３】
【化４２１】
2014077401.tif 000423
【１４６４】
参考例55で得た4-ブロモ-7-ヒドロキシ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.44 g)と(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノール(0.56 g)およびトリブチルホスフィン(1.12 g)のTHF(10 mL)溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.9 Mトルエン溶液)(2.9 mL)を加え、窒素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で希釈、有機層を分取した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.095 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.76-1.90 (2H, m), 1.92-2.09 (2H, m), 3.62-3.73 (1H, m), 3.80-3.91 (4H, m), 4.05-4.25 (5H, m), 4.65 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.82 (1H, s), 8.10 (1H, s).【１４６５】
実施例75
2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-7-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-4-ビニルイソインドリン-1-オン【１４６６】
【化４２２】
2014077401.tif 000424
【１４６７】
実施例74で得た4-ブロモ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-7-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)イソインドリン-1-オン(0.09 g)、カリウムトリフルオロ(ビニル)ボラート (0.038 g)、トリエチルアミン(0.052 mL)のエタノール(5 mL)溶液に(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(0.014 g)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃にて一晩撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、不溶物をろ去した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.044 g)を得た。
MS: [M+H]+ 430.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.75-2.09 (4H, m), 3.62-3.73 (1H, m), 3.79-3.90 (4H, m), 4.10 (2H, dd, J = 4.3, 2.3 Hz), 4.20 (1H, d, J = 4.2 Hz), 4.37 (2H, s), 4.65 (2H, s), 5.27 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.66 (1H, d, J = 17.8 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 17.8, 11.1 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.81 (1H, s), 8.09 (1H, s).【１４６８】
実施例76
4-((trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-2-(4-(2-メチルピリジン-4-イル)ベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン【１４６９】
【化４２３】
2014077401.tif 000425
【１４７０】
参考例61で得たメチル2-((trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-4-ビニルニコチナート(0.16 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(0.65 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.077 g)とアセトニトリル(3 mL)-アセトン(3 mL)-水(3 mL)の混合物を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をTHF(3 mL)に溶解し、参考例63で得た(4-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル)メタンアミン(0.12 g)および無水硫酸マグネシウム(0.15 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて30分間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣の酢酸(3 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(0.19 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)およびDIOLシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製した後、ジイソプロピルエーテルで固化し、標題化合物(0.078 g)を得た。
MS: [M+H]+ 416.5
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.51-1.78 (4H, m), 1.87-1.98 (1H, m), 2.08-2.21 (1H, m), 2.52 (3H, brs), 4.09-4.19 (1H, m), 4.39 (2H, s), 4.70 (2H, s), 4.91 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.20-5.30 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 5.2, 1.2 Hz), 7.55 (1H, s), 7.76 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.29 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.48 (1H, d, J = 5.3 Hz).【１４７１】
実施例77
4-((trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン【１４７２】
【化４２４】
2014077401.tif 000426
【１４７３】
参考例61で得たメチル2-((trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-4-ビニルニコチナート(0.12 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(0.50 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.06 g)とアセトニトリル(3 mL)-アセトン(3 mL)-水(3 mL)の混合物を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をTHF(3 mL)に溶解し、(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン(0.081 g)および無水硫酸マグネシウム(0.11 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて30分間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣の酢酸(3 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(0.15 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製した後、THF-酢酸エチル-ヘキサンを用いて固化し、標題化合物(0.059 g)を得た。
MS: [M+H]+ 391.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.51-1.78 (4H, m), 1.86-2.00 (1H, m), 2.07-2.21 (1H, m), 4.07-4.18 (1H, m), 4.38 (2H, s), 4.68 (2H, s), 4.92 (1H, d, J = 3.8 Hz), 5.18-5.30 (1H, m), 6.51-6.55 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.28 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.6 Hz).【１４７４】
実施例78
2-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-4-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン【１４７５】
【化４２５】
2014077401.tif 000427
【１４７６】
参考例42で得たメチル 2-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-4-ビニルニコチナート(0.30 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(1.21 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.14 g)とアセトニトリル(6 mL)-アセトン(6 mL)-水(6 mL)の混合物を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をTHF(9 mL)に溶解し、(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン(0.23 g)および無水硫酸マグネシウム(0.27 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて1時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣の酢酸(5 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(0.36 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製した後、ジエチルエーテルを用いて固化し、標題化合物(0.13 g)を得た。
MS: [M+H]+ 419.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.70-1.91 (2H, m), 1.91-2.09 (2H, m), 2.27 (3H, s), 3.62-3.72 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.79-3.89 (1H, m), 4.17-4.29 (1H, m), 4.30-4.44 (4H, m), 4.65 (2H, s), 7.18 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.24-7.32 (2H, m), 7.35-7.44 (2H, m), 7.85 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 5.1 Hz).【１４７７】
実施例79
2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-4-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン【１４７８】
【化４２６】
2014077401.tif 000428
【１４７９】
参考例42で得たメチル 2-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-4-ビニルニコチナート(405 mg)、過ヨウ素酸ナトリウム(1.65 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.20 g)とアセトニトリル(6 mL)-アセトン(6 mL)-水(6 mL)の混合物を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をTHF(9 mL)に溶解し、(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)メタンアミン(0.29 g)および無水硫酸マグネシウム(0.37 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて1時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣の酢酸(5 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(0.49 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製した後、ジイソプロピルエーテルを用いて固化し、標題化合物(0.27 g)を得た。
MS: [M+H]+ 405.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.68-1.89 (2H, m), 1.93-2.07 (2H, m), 3.62-3.72 (1H, m), 3.78-3.89 (4H, m), 4.18-4.29 (1H, m), 4.32-4.45 (4H, m), 4.66 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.19 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.68-7.80 (3H, m), 8.27 (1H, d, J = 5.1 Hz).【１４８０】
実施例80
2-(4-(2-メチルピリジン-4-イル)ベンジル)-4-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン【１４８１】
【化４２７】
2014077401.tif 000429
【１４８２】
参考例42で得たメチル 2-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-4-ビニルニコチナート(0.27 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(1.08 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.13 g)とアセトニトリル(6 mL)-アセトン(6 mL)-水(6 mL)の混合物を窒素雰囲気下、室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をTHF(5 mL)に溶解し、参考例63で得た(4-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル)メタンアミン(0.20 g)および無水硫酸マグネシウム(0.23 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて2時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣の酢酸(5 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(0.32 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて2時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製した後、ジイソプロピルエーテルを用いて固化し、標題化合物(0.17 g)を得た。
MS: [M+H]+ 416.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.89 (2H, m), 1.92-2.08 (2H, m), 2.52 (3H, s), 3.60-3.73 (1H, m), 3.76-3.90 (1H, m), 4.16-4.28 (1H, m), 4.34-4.45 (4H, m), 4.72 (2H, s), 7.19 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 5.2, 1.4 Hz), 7.56 (1H, s), 7.77 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.27 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.48 (1H, d, J = 5.3 Hz).【１４８３】
実施例81
7-(2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-2-(4-(ピリダジン-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【１４８４】
【化４２８】
2014077401.tif 000430
【１４８５】
参考例66で得たエチル 2-(ブロモメチル)-6-(2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)ベンゾアート(0.50 g)、(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタンアミン(0.33 g)と炭酸カリウム(0.54 g)のエタノール(10 mL)溶液を室温にて一晩撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣 (0.20 g)、4-ブロモピリダジン臭化水素酸塩 (0.11 g)および2 M炭酸ナトリウム水溶液(0.81 mL)のDME(4 mL)溶液に(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(0.030 g)を加え、アルゴン雰囲気下、80℃にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をエタノールから再結晶し、標題化合物(0.037 g)を得た。
MS: [M+H]+ 446.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.33 (2H, s), 4.88 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.07 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.10-7.23 (2H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.33-7.39 (1H, m), 7.52-7.57 (2H, m), 7.61-7.70 (3H, m), 9.23 (1H, dd, J = 5.3, 1.1 Hz), 9.46 (1H, dd, J = 2.3, 1.1 Hz).【１４８６】
実施例82
3-フルオロ-2-((2-(4-ヨードベンジル)-3-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル【１４８７】
【化４２９】
2014077401.tif 000431
【１４８８】
(4-ヨードフェニル)メタンアミン(0.31 g)と炭酸カリウム(0.55 g)のエタノール(10 mL)溶液に参考例49で得たエチル 2-(ブロモメチル)-6-(2-シアノ-6-フルオロフェノキシ)ベンゾアート(0.50 g)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をろ取し、へキサン-酢酸エチル(1:4, 10 mL)混合溶液で洗浄して、標題化合物(0.19 g)を得た。
MS: [M+H]+ 485.0
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.26 (2H, s), 4.69 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 7.37-7.46 (2H, m), 7.49 (1H, dt, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.65-7.70 (2H, m).【１４８９】
実施例83
3-フルオロ-2-((2-(4-(4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンジル)-3-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル【１４９０】
【化４３０】
2014077401.tif 000432
【１４９１】
実施例82で得た3-フルオロ-2-((2-(4-ヨードベンジル)-3-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル(0.19 g)、2-ブチン酸(0.052 g)、硫酸銅(II)・5水和物(0.016 g)、L-プロリン(0.014 g)、L-アスコルビン酸ナトリウム塩(0.025 g)と炭酸カリウム(0.10 g)のDMSO(2.3 mL)-水(0.25 mL)溶液にアジ化ナトリウム(0.06 g)を加え、65℃にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル) にて精製後エタノールで固化し、標題化合物 (0.016 g)を得た。
MS: [M+H]+ 440.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.44 (3H, s), 4.33 (2H, s), 4.83 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.24-7.34 (1H, m), 7.38-7.54 (5H, m), 7.70 (3H, d, J = 8.3 Hz).【１４９２】
実施例84
3-フルオロ-2-((2-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-3-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)ベンゾニトリル【１４９３】
【化４３１】
2014077401.tif 000433
【１４９４】
アルゴン雰囲気下、参考例30で得た(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)メタノール(0.45 g)とジフェニルリン酸アジド(0.57 mL)のTHF(5 mL)溶液にDBU(0.40 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、60℃にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。アルゴン雰囲気下、残渣のTHF(5 mL)-水(1 mL)混合溶液にトリフェニルホスフィン(0.63 g)を加え、60℃にて2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-メタノール) にて粗精製した。この粗精製物と炭酸カリウム(0.33 g)のエタノール(5 mL)溶液に参考例49で得たエチル 2-(ブロモメチル)-6-(2-シアノ-6-フルオロフェノキシ)ベンゾアート(0.27 g)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製後エタノールで固化し、標題化合物 (0.012 g)を得た。
MS: [M+H]+ 440.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.15 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.78 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.24-7.33 (2H, m), 7.35-7.53 (4H, m), 7.73 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.3 Hz).【１４９５】
実施例85
7-(2-フルオロ-6-ニトロフェノキシ)-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【１４９６】
【化４３２】
2014077401.tif 000434
【１４９７】
参考例67で得たエチル 2-(ブロモメチル)-6-(2-フルオロ-6-ニトロフェノキシ)ベンゾアート(0.20 g)、参考例4で得た(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン二塩酸塩(0.14 g)と炭酸カリウム(0.35 g)のエタノール(4 mL)溶液を室温にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル) にて精製、エタノールで固化し、標題化合物 (0.074 g)を得た。
MS: [M+H]+ 459.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.95 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.77 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.31-7.52 (7H, m), 7.61 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.86 (1H, dt, J = 8.3, 1.7 Hz).【１４９８】
実施例86
2-(2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン【１４９９】
【化４３３】
2014077401.tif 000435
【１５００】
参考例42で得たメチル 2-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-4-ビニルニコチナート(0.89 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(3.62 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.43 g)とアセトニトリル(12 mL)-アセトン(12 mL)-水(12 mL)の混合物を窒素雰囲気下、室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、メチル 4-ホルミル-2-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ニコチナートの粗生成物を得た。別途、文献(WO2003/050132)を参考に調製した2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(1.33 g)のTHF(13 mL)溶液に水素化リチウムアルミニウム(0.30 g)を0℃にて加え、同温にて30分間撹拌した。反応溶液に硫酸ナトリウム10水和物を加えた後、不溶物をろ去した。ろ液を濃縮し、残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製した。得られた粗精製物(0.31 g)と先ほど得たメチル 4-ホルミル-2-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ニコチナートの粗生成物をTHF(8 mL)に溶解し、無水硫酸マグネシウム(0.80 g)を加え窒素雰囲気下、室温にて一時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後、残渣を酢酸(8 mL)に溶解し、ナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(0.72 g)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製した後、酢酸エチル−ヘキサンを用いて固化し、標題化合物(0.064 g)を得た。
MS: [M+H]+ 409.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.89 (2H, m), 1.93-2.07 (2H, m), 3.61-3.71 (1H, m), 3.78-3.88 (1H, m), 4.17-4.27 (1H, m), 4.35-4.39 (2H, m), 4.41-4.47 (2H, m), 4.73 (2H, s), 6.51-6.60 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.66-7.80 (3H, m), 8.27 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.5 Hz).【１５０１】
実施例223
4-フルオロ-7-((trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【１５０２】
【化４３４】
2014077401.tif 000436
【１５０３】
参考例72で得た2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-フルオロ-7-ヒドロキシイソインドリン-1-オン(0.20 g)のエタノール(3 mL)溶液に7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン(0.067 g)、ピリジン(0.073 g)を加え、48時間過熱還流した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をプレパラティブTLC(石油エーテル-酢酸エチル)にて精製した後、メチル tert-ブチル エーテルで洗浄し、標題化合物 (0.16 g)を得た。
MS: [M+H]+ 422.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.15-1.44 (3H, m), 1.50-1.88 (3H, m, overlap with water signal), 2.05-2.20 (1H, m), 2.21-2.35 (1H, m), 3.70-3.89 (2H, m), 4.28 (2H, s), 4.70 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.86 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.53 (1H, brs), 6.40-6.51 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 7.12 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70-7.78 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 2.0 Hz).【１５０４】
実施例224
7-((trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-2-(4-(2-メチルピリジン-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【１５０５】
【化４３５】
2014077401.tif 000437
【１５０６】
参考例3で得た2-(4-ブロモベンジル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1-オン(0.20 g) のエタノール(5 mL)溶液に7-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン(0.79 g)、ピリジン(0.75 g)を加え、一晩過熱還流した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製した。得られた粗精製物のDME(4 mL)溶液に(2-メチルピリジン-4-イル)ボロン酸(0.079 g)、2 mol/l炭酸ナトリウム水溶液(0.39 mL)および(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(0.028 g)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃にて一晩撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製し、ジイソプロピルエーテルで固化し、標題化合物(0.037 g)を得た。
MS: [M+H]+ 415.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48-1.59 (1H, m), 1.62-1.80 (3H, m), 1.86-1.99 (1H, m), 2.03-2.17 (1H, m), 2.52 (3H, brs), 4.04-4.16 (1H, m), 4.31 (2H, s), 4.57-4.64 (1H, m), 4.70 (2H, s), 4.95 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.07 (2H, dd, J = 7.8, 3.9 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.44-7.52 (2H, m), 7.55 (1H, s), 7.76 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.48 (1H, d, J = 5.3 Hz).【１５０７】
実施例225
2-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-4-(2-(1H-ピラゾール-1-イル)エトキシ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン【１５０８】
【化４３６】
2014077401.tif 000438
【１５０９】
参考例74で得たメチル2-(2-(1H-ピラゾール-1-イル)エトキシ)-4-ビニルニコチナート(0.15 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(0.59 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.070 g)とアセトニトリル(3 mL)-アセトン(3 mL)-水(3 mL)の混合物を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をTHF(3 mL)に溶解し無水硫酸マグネシウム(0.13 g)を加えアルゴン雰囲気下、室温にて20分間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後、残渣を酢酸(3 mL)に溶解し、ナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(0.18 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて3時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.11 g)を得た。
MS: [M+H]+ 429.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.27 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.39 (2H, s), 4.52-4.60 (2H, m), 4.63-4.72 (4H, m), 6.21-6.29 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.24-7.31 (2H, m), 7.36-7.46 (3H, m), 7.85 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.28 (1H, d, J = 5.3 Hz).【１５１０】
実施例226
2-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-7-((trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)イソインドリン-1-オン【１５１１】
【化４３７】
2014077401.tif 000439
【１５１２】
参考例3で得た2-(4-ブロモベンジル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1-オン(0.20 g)のエタノール(5 mL)溶液に6-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン(0.79 g)、ピリジン(0.75 g)を加え、一晩過熱還流した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製した。得られた粗精製物のDME(6 mL)溶液に1,3-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.18 g)、炭酸ナトリウム(0.12 g)および(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(0.040 g)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃にて一晩撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.061 g)を得た。
MS: [M+H]+ 418.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47-1.60 (1H, m), 1.63-1.79 (3H, m), 1.87-2.00 (1H, m), 2.04-2.15 (1H, m), 2.26 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.07-4.14 (1H, m), 4.29 (2H, s), 4.57-4.66 (3H, m), 4.95 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.03-7.09 (2H, m), 7.23-7.29 (2H, m), 7.35-7.42 (2H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 7.84 (1H, s).【１５１３】
実施例227
2-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-4-((trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン【１５１４】
【化４３８】
2014077401.tif 000440
【１５１５】
参考例61で得たメチル2-((trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-4-ビニルニコチナート(0.19 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(0.75 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.090 g)とアセトニトリル(3 mL)-アセトン(3 mL)-水(3 mL)の混合物を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をTHF(3 mL)に溶解し、(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン(0.14 g)および無水硫酸マグネシウム(0.17 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて20分間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣の酢酸(3 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(0.22 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて3時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製した後、ジエチルエーテルを用いて固化し、標題化合物(0.095 g)を得た。
MS: [M+H]+ 419.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48-1.79 (4H, m), 1.86-2.00 (1H, m), 2.07-2.21 (1H, m), 2.26 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.08-4.19 (1H, m), 4.37 (2H, s), 4.63 (2H, s), 4.91 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.20-5.29 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.23-7.31 (2H, m), 7.34-7.42 (2H, m), 7.84 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 5.1 Hz).【１５１６】
実施例228
6-フルオロ-7-((trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【１５１７】
【化４３９】
2014077401.tif 000441
【１５１８】
参考例79で得た2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-6-フルオロ-7-ヒドロキシイソインドリン-1-オン(0.20 g)のエタノール(5 mL)溶液に7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン(0.067 g)、ピリジン(0.059 g)を加え、48時間過熱還流した。反応液を水とジクロロメタンで希釈し、有機層を分取し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をプレパラティブTLC(石油エーテル-酢酸エチル)にて粗精製た後、メチルtert-ブチルエーテルで固液洗浄し、標題化合物(0.069 g)を得た。
MS: [M+H]+ 422.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.18-1.41 (3H, m), 1.62-1.84 (3H, m, overlap with water signal), 2.07-2.18 (1H, m), 2.31-2.48 (1H, m), 3.73-3.92 (2H, m), 4.21 (2H, s), 4.70 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.86 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.82 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.46 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.4, 3.6 Hz), 7.20-7.32 (1H, m, overlap with CDCl3 signal), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz).【１５１９】
実施例229
2-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)-4-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン【１５２０】
【化４４０】
2014077401.tif 000442
【１５２１】
参考例42で得たメチル 2-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-4-ビニルニコチナート(0.19 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(0.76 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.090 g)とアセトニトリル(4 mL)-アセトン(4 mL)-水(4 mL)の混合物を窒素雰囲気下、室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をTHF(3 mL)に溶解し、(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル)メタンアミン(0.16 g)および無水硫酸マグネシウム(0.17 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて20分間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣の酢酸(3 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(0.23 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて3時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製した後、ジエチルエーテルを用いて固化し、標題化合物(0.065 g)を得た。
MS: [M+H]+ 437.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.88 (2H, m), 1.93-2.08 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.62-3.71 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.79-3.87 (1H, m), 4.17-4.26 (1H, m), 4.34-4.39 (2H, m), 4.42 (2H, s), 4.70 (2H, s), 7.18-7.34 (4H, m), 7.95 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 5.3 Hz).【１５２２】
実施例230
2-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-4-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン【１５２３】
【化４４１】
2014077401.tif 000443
【１５２４】
参考例42で得たメチル 2-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-4-ビニルニコチナート(0.19 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(0.76 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.090 g)とアセトニトリル(4 mL)-アセトン(4 mL)-水(4 mL)の混合物を窒素雰囲気下、室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をTHF(3 mL)に溶解し、参考例81で得た(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)メタンアミン(0.15 g)および無水硫酸マグネシウム(0.17 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて20分間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣の酢酸(3 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(0.23 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて3時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製した後、ジエチルエーテル-ヘキサン-酢酸エチルを用いて固化し、標題化合物(0.11 g)を得た。
MS: [M+H]+ 423.1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.88 (2H, m), 1.91-2.06 (2H, m), 3.61-3.71 (1H, m), 3.79-3.85 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.19-4.27 (1H, m), 4.34-4.40 (2H, m), 4.42 (2H, s), 4.71 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.20 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.27-7.36 (1H, m), 7.54-7.63 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.27 (1H, d, J = 5.3 Hz).【１５２５】
実施例231
4-(2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-2-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン【１５２６】
【化４４２】
2014077401.tif 000444
【１５２７】
参考例83で得たメチル 2-(2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート(0.066 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(0.23 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.027 g)とアセトニトリル(3 mL)-アセトン(3 mL)-水(3 mL)の混合物を窒素雰囲気下、室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をTHF(3 mL)に溶解し、参考例162で得た(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン(0.040 g)および無水硫酸マグネシウム(0.051 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて20分間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣の酢酸(3 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(0.067 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて3時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.018 g)を得た。
MS: [M+H]+ 450.1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.09 (3H, s), 4.53 (2H, s), 4.75 (2H, s), 7.37-7.51 (6H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.51 (1H, s).【１５２８】
実施例234
2-(4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン【１５２９】
【化４４３】
2014077401.tif 000445
【１５３０】
参考例94で得た(テトラヒドロフラン-2-イル)メチル 2-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-4-ビニルニコチナート(0.20 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(0.64 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.076 g)とアセトニトリル(4 mL)-アセトン(4 mL)-水(4 mL)の混合物を窒素雰囲気下、室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をTHF(3 mL)に溶解し、参考例92で得た(4-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン塩酸塩(0.14 g)、トリエチルアミン(0.067 g)およびナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(0.19 g)を加え、窒素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.028 g)を得た。
MS: [M+H]+ 409.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.89 (2H, m), 1.92-2.10 (2H, m), 3.61-3.73 (1H, m), 3.78-3.89 (1H, m), 4.17-4.28 (1H, m), 4.32-4.44 (4H, m), 4.69 (2H, s), 7.19 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.82 (1H, d, J = 4.3 Hz), 8.27 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.67 (1H, d, J = 4.5 Hz).【１５３１】
実施例235
7-((trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-2-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【１５３２】
【化４４４】
2014077401.tif 000446
【１５３３】
参考例96で得た7-ヒドロキシ-2-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.090 g) のエタノール(4 mL)溶液に6-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン(0.35 g)、ピリジン(0.33 g)を加え、窒素雰囲気下、90℃にて一晩撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.063 g)を得た。
MS: [M+H]+ 405.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47-1.60 (1H, m), 1.62-1.80 (3H, m), 1.86-2.01 (1H, m), 2.04-2.17 (1H, m), 4.03-4.14 (4H, m), 4.29 (2H, s), 4.57-4.63 (1H, m), 4.66 (2H, s), 4.95 (1H, brs), 7.06 (2H, dd, J = 7.8, 4.0 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.43-7.54 (1H, m), 7.77-7.85 (2H, m), 8.49 (1H, s).【１５３４】
実施例236
2-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-4-((trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン【１５３５】
【化４４５】
2014077401.tif 000447
【１５３６】
参考例61で得たメチル 2-((trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-4-ビニルニコチナート(0.18 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(0.73 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.087 g)とアセトニトリル(5 mL)-アセトン(5 mL)-水(5 mL)の混合物を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をTHF(3 mL)に溶解し、参考例81で得た(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)メタンアミン(0.14 g)および無水硫酸マグネシウム(0.16 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて20分間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣の酢酸(3 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(0.22 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて3時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製した後、ヘキサン-酢酸エチルを用いて固化し、標題化合物(0.11 g)を得た。
MS: [M+H]+ 423.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48-1.78 (4H, m), 1.87-2.00 (1H, m), 2.06-2.20 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.07-4.18 (1H, m), 4.41 (2H, s), 4.69 (2H, s), 4.90 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.19-5.29 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.52-7.64 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.28 (1H, d, J = 5.1 Hz).【１５３７】
実施例237
4-((trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン【１５３８】
【化４４６】
2014077401.tif 000448
【１５３９】
参考例61で得たメチル 2-((trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-4-ビニルニコチナート(0.25 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(1.0 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.12 g)とアセトニトリル(5 mL)-アセトン(5 mL)-水(5 mL)の混合物を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をメタノール(4 mL)に溶解し、(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)メタンアミン(0.17 g)および無水硫酸マグネシウム(0.22 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(0.59 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製した後、ヘキサン-酢酸エチルを用いて固化し、標題化合物(0.052 g)を得た。
MS: [M+H]+ 405.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48-1.81 (4H, m), 1.85-2.02 (1H, m), 2.05-2.23 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.13 (1H, brs), 4.36 (2H, s), 4.65 (2H, s), 4.91 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.18-5.31 (1H, m), 6.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.16 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.66-7.81 (3H, m), 8.28 (1H, d, J = 5.3 Hz).【１５４０】
実施例238、実施例239
光学活性な1,5-アンヒドロ-2-デオキシ-3-O-(3-オキソ-2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-threo-ペンチトール
および
実施例240、実施例241
光学活性な1,5-アンヒドロ-2-デオキシ-4-O-(3-オキソ-2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-threo-ペンチトール【１５４１】
【化４４７】
2014077401.tif 000449
【１５４２】
参考例14で得た2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1-オン(0.20 g) のエタノール(4 mL)溶液に3,7-ジオキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン(0.66 g)、ピリジン(0.78 g)を加え、窒素雰囲気下、100℃で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)およびキラルHPLC（カラム：CHIRALPAK AD（商品名）、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 300/700）にて精製し、標題化合物を得た。
保持時間:tR2(実施例238、収量0.047 g)
MS: [M+H]+ 406.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.55-1.71 (1H, m), 2.04-2.21 (1H, m), 3.14-3.25 (1H, m), 3.36-3.47 (1H, m), 3.54-3.67 (1H, m), 3.75-3.93 (2H, m), 4.28-4.43 (3H, m), 4.70 (2H, s), 5.39 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.46-6.56 (1H, m), 7.14 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.46-7.55 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.3 Hz).
保持時間:tR3(実施例239、収量0.050 g)
MS: [M+H]+ 406.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.71 (1H, m), 2.03-2.20 (1H, m), 3.20 (1H, dd, J = 11.2, 7.8 Hz), 3.36-3.49 (1H, m), 3.52-3.67 (1H, m), 3.73-3.93 (2H, m), 4.26-4.43 (3H, m), 4.70 (2H, s), 5.39 (1H, brs), 6.50-6.56 (1H, m), 7.14 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.45-7.55 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.5 Hz).
保持時間:tR1(実施例240、収量0.013 g)
MS: [M+H]+ 406.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40-1.58 (1H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 3.36-3.51 (2H, m), 3.71-3.87 (2H, m), 4.01 (1H, dd, J = 11.4, 3.7 Hz), 4.06-4.16 (1H, m), 4.33 (2H, s), 4.70 (2H, s), 5.35 (1H, brs), 6.48-6.56 (1H, m), 7.10-7.19 (2H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.44-7.53 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.5 Hz).
保持時間:tR4(実施例241、収量0.047 g)
MS: [M+H]+ 406.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41-1.57 (1H, m), 1.97-2.09 (1H, m), 3.42-3.48 (2H, m), 3.73-3.86 (2H, m), 4.01 (1H, dd, J = 11.4, 4.1 Hz), 4.06-4.16 (1H, m), 4.33 (2H, s), 4.70 (2H, s), 6.49-6.56 (1H, m), 7.10-7.18 (2H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.45-7.53 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.79-7.87 (2H, m), 8.46 (1H, d, J = 2.5 Hz), OH proton was merged with H2O signal.【１５４３】
実施例242および実施例243
光学活性な4-((trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-2-(4-(2-メチルピリジン-4-イル)ベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン【１５４４】
【化４４８】
2014077401.tif 000450
【１５４５】
実施例76で得た4-((trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-2-(4-(2-メチルピリジン-4-イル)ベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン(0.061 g)をキラルHPLC（カラム：CHIRALPAK AD（商品名）、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：メタノール）にて分取し、標題化合物を得た。
保持時間:tR1(実施例242、収量0.036 g)
MS: [M+H]+ 416.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48-1.78 (4H, m), 1.87-1.98 (1H, m), 2.04-2.22 (1H, m), 2.52 (3H, brs), 4.13 (1H, brs), 4.39 (2H, s), 4.71 (2H, s), 4.91 (1H, d, J = 3.8 Hz), 5.19-5.31 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.55 (1H, s), 7.76 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.29 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.48 (1H, d, J = 5.3 Hz).
保持時間:tR2(実施例243、収量0.031 g)
MS: [M+H]+ 416.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.78 (4H, m), 1.87-1.98 (1H, m), 2.08-2.21 (1H, m), 2.52 (3H, brs), 4.09-4.18 (1H, m), 4.39 (2H, s), 4.70 (2H, s), 4.91 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.22-5.29 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.55 (1H, s), 7.76 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.29 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.48 (1H, d, J = 5.3 Hz).【１５４６】
実施例244
5-フルオロ-7-((trans-2-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【１５４７】
【化４４９】
2014077401.tif 000451
【１５４８】
参考例101で得た2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-5-フルオロ-7-ヒドロキシイソインドリン-1-オン(0.20 g) のエタノール(20 mL)溶液に7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン(0.30 g)、ピリジン(0.25 g)を加え、窒素雰囲気下、78℃にて48時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラティブTLC(石油エーテル-酢酸エチル)にて粗精製した後、粗精製物をアセトニトリル(2 mL)-水(15 mL)に溶解した。溶液を凍結乾燥し、標題化合物(0.15 g)を得た。
MS: [M+H]+422.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.37 (3H, m), 1.38-1.52 (1H, m), 1.55-1.77 (2H, m), 1.85-1.96 (1H, m), 1.98-2.10 (1H, m), 3.54-3.65 (1H, m), 4.12-4.23 (1H, m), 4.31 (2H, s), 4.59-4.76 (2H, m), 5.02 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.53 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 12.0, 2.0 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.4 Hz).【１５４９】
実施例245および実施例246
光学活性な2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-4-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン【１５５０】
【化４５０】
2014077401.tif 000452
【１５５１】
実施例79で得た2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-4-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン(0.25 g)をキラルHPLC（カラム：CHIRALPAK AD（商品名）、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール = 500/500）で精製し、標題化合物を得た。
保持時間:tR1(実施例245、収量0.11 ｇ)
MS: [M+H]+405.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.69-1.90 (2H, m), 1.93-2.08 (2H, m), 3.62-3.71 (1H, m), 3.80-3.91 (4H, m), 4.18-4.29 (1H, m), 4.32-4.45 (4H, m), 4.66 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.18 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.68-7.78 (3H, m), 8.27 (1H, d, J = 5.1 Hz).
保持時間:tR2(実施例246、収量0.11 ｇ)
MS: [M+H]+405.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.68-1.89 (2H, m), 1.93-2.09 (2H, m), 3.61-3.73 (1H, m), 3.79-3.91 (4H, m), 4.18-4.30 (1H, m), 4.31-4.47 (4H, m), 4.66 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.18 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.67-7.79 (3H, m), 8.27 (1H, d, J = 5.1 Hz).【１５５２】
実施例247
4-(2,6-ジフルオロフェノキシ)-2-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン【１５５３】
【化４５１】
2014077401.tif 000453
【１５５４】
参考例103で得たメチル 2-(2,6-ジフルオロフェノキシ)-4-ビニルニコチナート(0.10 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(0.37 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.044 g)とアセトニトリル(4 mL)-アセトン(4 mL)-水(4 mL)の混合物を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をTHF(4 mL)に溶解し、(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル)メタンアミン(0.075 g)および無水硫酸マグネシウム(0.082 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて30分間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣の酢酸(4 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(0.11 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.069 g)を得た。
MS: [M+H]+465.1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.55 (2H, s), 4.77 (2H, s), 7.23-7.45 (7H, m), 7.96 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 5.3 Hz).【１５５５】
実施例248、実施例249
光学活性な1,5-アンヒドロ-2-デオキシ-3-O-(2-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-threo-ペンチトール
および
実施例250、実施例251
光学活性な1,5-アンヒドロ-2-デオキシ-4-O-(2-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-threo-ペンチトール【１５５６】
【化４５２】
2014077401.tif 000454
【１５５７】
参考例3で得た2-(4-ブロモベンジル)-7-ヒドロキシイソインドリン-1-オン(0.18 g) のエタノール(4 mL)溶液に3,7-ジオキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン(0.29 g)、ピリジン(0.45 g)を加え、90℃で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製した。得られた粗精製物のDME(6 mL)-水(1 mL)溶液に1,3-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.11 g)、炭酸ナトリウム(0.10 g)および(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(0.035 g)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃にて一晩撹拌した。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)およびキラルHPLC（カラム：CHIRALPAK AD（商品名）、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 400/600）にて精製し、標題化合物 (0.053 g)を得た。
保持時間:tR2(実施例248、収量0.053 g)
MS: [M+H]+434.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.92-2.07 (1H, m), 2.14-2.26 (1H, m), 2.38 (3H, s), 3.24 (1H, dd, J = 11.2, 9.5 Hz), 3.39 (1H, td, J = 11.8, 2.3 Hz), 3.88 (3H, s), 3.92-4.11 (3H, m), 4.17 (1H, dd, J = 11.2, 5.0 Hz), 4.29 (2H, s), 4.62-4.73 (1H, m), 4.81-4.93 (1H, m), 5.92 (1H, brs), 7.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.29-7.38 (4H, m), 7.40-7.50 (2H, m).
保持時間:tR3(実施例249、収量0.054 g)
MS: [M+H]+434.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.92-2.10 (1H, m), 2.14-2.26 (1H, m), 2.39 (3H, s),3.18-3.30 (1H, m), 3.32-3.45 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.92-4.12 (3H, m), 4.18 (1H, dd, J = 10.9, 4.6 Hz), 4.29 (2H, s), 4.64-4.73 (1H, m), 4.83-4.93 (1H, m), 5.90 (1H, brs),7.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.30-7.39 (4H, m), 7.40-7.51 (2H, m).
保持時間:tR1(実施例250、収量0.0073 g)
MS: [M+H]+434.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.65-1.83 (1H, m), 2.06-2.17 (1H, m), 2.37 (3H, s), 3.38-3.54 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.88-4.07 (3H, m), 4.25-4.33 (3H, m), 4.64-4.74 (1H, m), 4.79-4.89 (1H, m), 5.81-6.00 (1H, m), 5.92 (1H, brs), 6.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.28-7.37 (4H, m), 7.37-7.50 (2H, m).
保持時間:tR4(実施例251、収量0.0022 g)
MS: [M+H]+434.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.65-1.82 (1H, m), 2.05-2.17 (1H, m), 2.37 (3H, s), 3.40-3.54 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.89-4.05 (3H, m), 4.23-4.34 (3H, m), 4.64-4.74 (1H, m), 4.79-4.90 (1H, m), 5.92 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.29-7.36 (4H, m), 7.39-7.49 (2H, m).【１５５８】
実施例252
2-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メトキシ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン【１５５９】
【化４５３】
2014077401.tif 000455
【１５６０】
参考例105で得たエチル 2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メトキシ)-4-ビニルニコチナート(0.42 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(1.56 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.185 g)とアセトニトリル(9 mL)-アセトン(9 mL)-水(9 mL)の混合物を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣(0.19 g)をTHF(3 mL)に溶解し、(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン(0.13 g)および無水硫酸マグネシウム(0.156 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて20分間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣の酢酸(3 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(0.21 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製し、ジイソプロピルエーテルで固化し、標題化合物(0.11 g)を得た。
MS: [M+H]+433.1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29-1.58 (4H, m), 1.70 (1H, d, J = 14.2 Hz), 1.81 (1H, brs), 2.26 (3H, s), 3.34-3.48 (1H, m), 3.61-3.73 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.84-3.94 (1H, m), 4.24-4.45 (4H, m), 4.65 (2H, s), 7.18 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.23-7.33 (2H, m), 7.34-7.44 (2H, m), 7.84 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 5.3 Hz).【１５６１】
実施例253
2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メトキシ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン【１５６２】
【化４５４】
2014077401.tif 000456
【１５６３】
参考例105で得たエチル 2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メトキシ)-4-ビニルニコチナート(0.42 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(1.56 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.185 g)とアセトニトリル(9 mL)-アセトン(9 mL)-水(9 mL)の混合物を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣(0.19 g)をTHF(3 mL)に溶解し、(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)メタンアミン(0.12 g)および無水硫酸マグネシウム(0.156 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて20分間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣の酢酸(3 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(0.21 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.011 g)を得た。
MS: [M+H]+419.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27-1.59 (4H, m), 1.70 (1H, d, J = 11.5 Hz), 1.83 (1H, brs), 3.34-3.47 (1H, m), 3.63-3.74 (1H, m), 3.81-3.94 (4H, m), 4.25-4.44 (4H, m), 4.66 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.18 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.67-7.79 (3H, m), 8.27 (1H, d, J = 5.3 Hz).【１５６４】
実施例254
4-(2-シクロプロピルエトキシ)-2-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン【１５６５】
【化４５５】
2014077401.tif 000457
【１５６６】
既知の方法(Organic Letters, 7(10), 1943-1946; 2005)で得たエチル 2-フルオロ-4-ヨードニコチナート(0.50 g)および2-シクロプロピルエタノール(0.58 g)のTHF(20 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(0.34 g)を0℃にて加え、アルゴン雰囲気下、同温にて1時間撹拌した。反応溶液に1規定塩酸を加え中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製した。粗精製物(0.54 g)のDMF(10 mL)溶液にトリブチル(ビニル)スズ(0.71 g)、トランス-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.053 g)および塩化リチウム(0.47 g)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃にて2時間撹拌した。反応溶液に飽和フッ化カリウム水溶液を加え、生じた沈殿をセライトを用いてろ去し、ろ液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製した。得られた粗精製物(0.41 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(1.69 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.20 g)とアセトニトリル(9 mL)-アセトン(9 mL)-水(9 mL)の混合物を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣(0.069 g)をTHF(2 mL)に溶解し、(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン(0.045 g)および無水硫酸マグネシウム(0.058 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて20分間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣の酢酸(2 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(0.076 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、酢酸エチル-ヘキサンで固化し、標題化合物(0.026 g)を得た。
MS: [M+H]+390.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.11-0.21 (2H, m), 0.38-0.47 (2H, m), 0.80-0.93 (1H, m), 1.66 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.08 (3H, s), 4.38 (2H, s), 4.45 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.68 (2H, s), 7.17 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.28 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.49 (1H, s).【１５６７】
実施例255および実施例256
光学活性な2-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-4-((trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン【１５６８】
【化４５６】
2014077401.tif 000458
【１５６９】
実施例227で得た2-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-4-((trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン(0.088 g)をキラルHPLC（カラム：CHIRALPAK IC（商品名）、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール = 400/600）で精製し、標題化合物を得た。
保持時間:tR1(実施例255、収量0.026 ｇ)
MS: [M+H]+419.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.79 (4H, m), 1.86-1.99 (1H, m), 2.07-2.20 (1H, m), 2.27 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.13 (1H, brs), 4.37 (2H, s), 4.63 (2H, s), 4.92 (1H, brs), 5.19-5.30 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.23-7.31 (2H, m), 7.35-7.42 (2H, m), 7.85 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 5.3 Hz).
保持時間:tR2(実施例256、収量0.026 g)
MS: [M+H]+ 419.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.78 (4H, m), 1.88-2.00 (1H, m), 2.07-2.19 (1H, m), 2.26 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.10-4.17 (1H, m), 4.37 (2H, s), 4.63 (2H, s), 4.92 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.20-5.29 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.24-7.31 (2H, m), 7.34-7.42 (2H, m), 7.85 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 5.1 Hz).【１５７０】
実施例257
2-(4-(5-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-4-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン【１５７１】
【化４５７】
2014077401.tif 000459
【１５７２】
参考例42で得たメチル 2-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-4-ビニルニコチナート(0.19 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(0.76 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.090 g)とアセトニトリル(4 mL)-アセトン(4 mL)-水(4 mL)の混合物を窒素雰囲気下、室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をTHF(10 mL)に溶解し、参考例112で得た(4-(5-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン塩酸塩(0.16 g)および無水硫酸マグネシウム(0.20 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて20分間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣の酢酸(30 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(0.26 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製し、ジイソプロピルエーテルで固化し、標題化合物(0.031 g)を得た。
MS: [M+H]+ 409.1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.89 (2H, m), 1.93-2.08 (2H, m), 3.62-3.73 (1H, m), 3.79-3.89 (1H, m), 4.17-4.28 (1H, m), 4.32-4.47 (4H, m), 4.72 (2H, s), 6.23 (1H, dd, J = 5.4, 2.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.57-7.68 (3H, m), 8.28 (1H, d, J = 5.3 Hz).【１５７３】
実施例258および実施例259
光学活性な4-((trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-2-(4-(2-メチルピリジン-4-イル)ベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン塩酸塩【１５７４】
【化４５８】
2014077401.tif 000460
【１５７５】
参考例61で得たメチル 2-((trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-4-ビニルニコチナート(1.93 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(7.44 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.89 g)とアセトニトリル(20 mL)-アセトン(20 mL)-水(20 mL)の混合物を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をTHF(20 mL)に溶解し、参考例63で得た(4-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル)メタンアミン(1.38 g)および無水硫酸マグネシウム(1.68 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて20分間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣の酢酸(30 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(2.21 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて4時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)およびキラルHPLC（カラム：CHIRALPAK AD（商品名）、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：メタノール/ジエチルアミン = 1000/1）にて精製した。得られた光学活性な4-((trans-2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)-2-(4-(2-メチルピリジン-4-イル)ベンジル)-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3(2H)-オンのtR1およびtR2をそれぞれ酢酸エチルに溶解し、4規定塩酸(酢酸エチル溶液)およびジエチルエーテルを加え固化し、標題化合物を得た。
保持時間:tR1から誘導した塩酸塩(実施例258、収量0.37 g)
MS: [M+H]+416.1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.79 (4H, m), 1.87-2.00 (1H, m), 2.08-2.21 (1H, m), 2.72 (3H, s), 4.08-4.16 (1H, m), 4.42 (2H, s), 4.75 (2H, s), 5.21-5.30 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.08 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.18 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.76 (1H, d, J = 6.2 Hz), OH and HCl proton were merged with H2O signal.
保持時間:tR2から誘導した塩酸塩(実施例259、収量0.74 g)
MS: [M+H]+416.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.49-1.79 (4H, m), 1.86-1.98 (1H, m), 2.08-2.21 (1H, m), 2.75 (3H, s), 4.09-4.18 (1H, m), 4.42 (2H, s), 4.75 (2H, s), 5.22-5.31 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.14 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.24 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.78 (1H, d, J = 6.2 Hz), OH and HCl protons were merged with H2O signal.【１５７６】
実施例260
4-(2-シクロプロピルエトキシ)-2-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン【１５７７】
【化４５９】
2014077401.tif 000461
【１５７８】
既知の方法(Organic Letters, 7(10), 1943-1946; 2005)で得たエチル 2-フルオロ-4-ヨードニコチナート(0.50 g)および2-シクロプロピルエタノール(0.58 g)のTHF(20 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(0.34 g)を0℃にて加え、アルゴン雰囲気下、同温にて1時間撹拌した。反応溶液に1規定塩酸を加え中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製した。粗精製物(0.54 g)のDMF(10 mL)溶液にトリブチル(ビニル)スズ(0.71 g)、トランス-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.053 g)および塩化リチウム(0.47 g)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃にて2時間撹拌した。反応溶液に飽和フッ化カリウム水溶液を加え、生じた沈殿をセライトを用いてろ去し、ろ液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製した。粗精製物(0.41 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(1.69 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.20 g)とアセトニトリル(9 mL)-アセトン(9 mL)-水(9 mL)の混合物を室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣(0.14 g)をTHF(2 mL)に溶解し、参考例154で得た(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン(0.10 g)および無水硫酸マグネシウム(0.117 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて20分間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣の酢酸(2 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(0.15 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、酢酸エチル-ヘキサンで固化し、標題化合物(0.004 g)を得た。
MS: [M+H]+408.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.12-0.19 (2H, m), 0.43-0.52 (2H, m), 0.89 (1H, brs), 1.79 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.15 (3H, s), 4.32 (2H, s), 4.56 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.82 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.40-7.52 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J = 10.9, 1.2 Hz), 7.74 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 5.3 Hz).【１５７９】
実施例261
7-(2-ヒドロキシブトキシ)-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン【１５８０】
【化４６０】
2014077401.tif 000462
【１５８１】
参考例6で得た7-ヒドロキシ-2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)イソインドリン-1-オン(0.30 g)のエタノール(9 mL)溶液に2-エチルオキシラン(0.68 g)、ピリジン(0.74 g)を加え、窒素雰囲気下、90℃にて4時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、ジイソプロピルエーテル-酢酸エチルで固化し、標題化合物 (0.22 g)を得た。
MS: [M+H]+392.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.35-1.51 (1H, m), 1.58-1.74 (1H, m), 3.67-3.79 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.92-4.04 (2H, m), 4.29 (2H, s), 4.63 (2H, s), 4.84 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.07 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.44-7.56 (3H, m), 7.82 (1H, s), 8.10 (1H, s).【１５８２】
実施例262
2-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン【１５８３】
【化４６１】
2014077401.tif 000463
【１５８４】
参考例113で得たエチル 4-ヨード-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ニコチナート(0.35 g)のDMF(8 mL)溶液にトリブチル(ビニル)スズ(0.42 g)、トランス-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.031 g)および塩化リチウム(0.28 g)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃にて2時間撹拌した。反応溶液に飽和フッ化カリウム水溶液を加え、生じた沈殿をセライトを用いてろ去し、ろ液を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて粗精製した。粗精製物(0.26 g)、過ヨウ素酸ナトリウム(0.94 g)および酸化オスミウム(固定化触媒I)(0.11 g)とアセトニトリル(7 mL)-アセトン(7 mL)-水(7 mL)の混合物を窒素雰囲気下、室温にて、一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣(0.082 g)をTHF(3 mL)に溶解し、(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル)メタンアミン(0.061 g)および無水硫酸マグネシウム(0.067 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて20分間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣の酢酸(3 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシヒドロボラート(0.089 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