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　平成　４年特許願第２７１８７０号「可溶性ヒトインターロイキン−１レセプターのＤＮＡおよび蛋白質」拒絶査定不服審判事件〔平成　５年１２月２１日出願公開、特開平　５−３３９２９４〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯・本願発明
　本願は、平成４年１０月９日（パリ条約による優先権主張日１９９２年１月１４日、米国）に出願されたものであって、その請求項１〜８に係る発明は、平成１５年９月４日付けの手続補正書により補正された本願明細書の特許請求の範囲の請求項１〜８に記載されたとおりのものと認められるところ、その請求項１の記載は以下のとおりである（以下、これを「本願発明」という。）。
「１．本質的に配列番号（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ）：１のアミノ酸１−３１２又は３−３１２の配列からなる、可溶性ヒトＩＬ−１レセプター（ｓｈｕＩＬ−１Ｒ）蛋白質。」
　
２．引用例
　これに対して、原査定の拒絶の理由に引用された、本願の優先権主張の日前である１９８９年に頒布された、「インターロイキン−１受容体」という名称の発明に関する、国際公開第８９／４８３８号パンフレット（以下、「引用文献１」という。）には、次の事項が記載されている。
　
（１）「本発明の範囲内の組換え体ＩＬ−１Ｒタンパク質はまた、Ｎ−末端がメチオニンであるようなネズミ及びヒトＩＬ−１Ｒを含んでいる。さらに別の態様には、特定の領域、例えば、膜貫通領域及び細胞内ドメインが欠失し、ＩＬ−１Ｒ結合ドメインのみを持つ分子を与えるような可溶性の短縮したものが含まれている。」（第２１頁第２６〜３１行）
（２）「実施例９　
短縮された組換え体ネズミＩＬ−１受容体の構築、発現、精製
（３）第４Ａ−第４Ｃ図、「第４Ａ図−第４Ｃ図はヒトＩＬ−１受容体をコードするｃＤＮＡ配列と、それに由来するｃＤＮＡのコード領域のアミノ酸配列を表している。第４Ａ図−第４Ｂ図において、ヌクレオチド及びアミノ酸には、成熟タンパク質のＮ−末端を示すロイシン残基（下線）から番号がつけられている。２０残基のアミノ酸からなる膜貫通領域もまた下線で示されている。」（第４８〜５０頁、第９頁第２１〜２５行）
（４）「４．８ＫｂヒトＩＬ−１Ｒクローンの制限酵素地図作製と塩基配列決定により、このクローンが細胞外すなわち膜貫通領域より外側のＮ末端領域で対応するネズミの配列と８０％のアミノ酸配列の同一性を示し、膜貫通領域では６３％の同一性、細胞質側すなわちＣ末端領域では８７％の同一性を示す５１８アミノ酸をコードしている配列を含んでいることが明らかになった。」（第３４頁第２０〜２６行）
　
　原査定の拒絶の理由に引用された、本願の優先権主張の日前である１９８９年に頒布された、「The Journal of Immunology , Vol.142, No.12, 1989, p.4314-4320」（以下、「引用文献２」という。）には、「Retention of Ligand BInding activity by the Extracellular Domain of the IL-1 Receptor」と題する論文が記載されており、該論文には、次の事項が記載されている。
　
（５）「マウスＴ細胞上のＩＬ−１Ｒは８０ｋＤａの細胞表面糖タンパクであって、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βに結合する。我々は、最近、この分子をコードするｃＤＮＡクローンを単離した。プライマリーシークエンスから、成熟レセプターは５５７残基であって、３１９残基の炭化水素の豊富な細胞外領域を有すると推定される。我々は、この領域をコードするｃＤＮＡクローンを構築した（１−３１６残基）。このｃＤＮＡを、ＨｅＬａ細胞に発現させることにより、可溶性のＩＬ−１α結合タンパクを培地中に分泌させた。量的な結合実験は、短縮型レセプターが、全長のＩＬ−１Ｒと区別出来ない程度の結合活性を有するという結果を示した。」（第４３１４頁、アブストラクト）
（６）第６図、表１、「第６図は平衡結合実験の結果であり、抗体及び短縮型レセプターによってコートされたプレートに対する、ＩＬ−１αの結合の、用量−反応曲線が示されている。このデータの解析（表１）は、このレセプターが１つのクラスの結合部位を有するようにふるまい、ＥＬ４　６．１　Ｃ１０細胞やニトロセルロース上に結合したＥＬ４　６．１　Ｃ１０細胞抽出物、あるいは、ＣＯＳ細胞による発現システムにおいて組換え体として発現されている、全長のものと同じ親和性を有することを示している。」（第４３１７頁の第６図、右欄第８〜１７行、及び、第４３１８頁の表１）
（７）第７図、「可溶性レセプターが、全長のものと比較し得る結合特性を有するかについて、我々は、可溶性レセプターが、ＩＬ−１の細胞への結合を阻害し得るか実験した。第７図に示されるように、短縮型のレセプターは、細胞とＩＬ−１の結合に競合することができる。」（第４３１８頁の第７図、第４３１７頁の右欄第３８〜４３行）
　
　原査定の拒絶の理由に引用された、本願の優先権主張の日前である１９９１年１２月２１日に頒布された、国際公開９１／１８９８２号パンフレット（以下、「引用文献３」という。）には、次の事項が記載されている。
（８）「タイプＩＩ　ＩＬ−１Ｒのサブユニットは、末端あるは内部の残基又は配列を欠失させて作製できる。本発明は、例えば、タイプＩＩ　ＩＬ−１Ｒの細胞外領域の全部又は一部に相当する可溶性タイプＩＩ　ＩＬ−１Ｒを生じるＣ端欠失を意図している。生じるタンパク質はＩＬ−１に結合能があることが望ましい。特に望ましい配列は、タイプＩＩ　ＩＬ−１Ｒの膜貫通領域と細胞内領域が欠失しているか、親水性残基に置換しており、受容体の細胞培養液への分泌を促進する配列である。」（第１０頁第２５〜３１行）
（９）「可溶性タイプＩＩ　ＩＬ−１Ｒ構造は、タイプＩＩ　ＩＬ−１ＲをコードするＤＮＡの３’領域を欠失させ、適当な発現ベクターにＤＮＡを挿入し、発現させた。」（第１１頁第５〜７行）
（１０）「組換え体可溶性タイプＩＩ　ＩＬ−１Ｒの治療投与　本発明は、有効量の可溶性タイプＩＩ　ＩＬ−１Ｒタンパク質と適当の希釈液及びキャリアー（担体）からなる治療用組成物を使用する方法、並びに有効量の可溶性タイプＩＩ　ＩＬ−１Ｒタンパク質の投与によって、ヒトのＩＬ−１依存免疫依存反応を抑制する方法を提供する。」（第１９頁第２１〜２５頁）
（１１）「
タイプＩＩ　ＩＬ−１Ｒの結合研究
　
３．対比
　本願発明の、配列番号（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ）：１のアミノ酸１−３１２又は３−３１２の配列は、明細書の実施例１に記載されるとおり、ヒトＩＬ−１レセプター蛋白質の、膜貫通領域及び細胞質領域の全部と細胞外領域の一部を欠失させ、当該欠失した細胞外領域の一部を部分的に再生させて得たものであり、全長の細胞外領域のＣ末の４アミノ酸が欠失され、あるいは更にＮ末の２アミノ酸が欠失されたものである。
　一方、引用文献１には、上記摘記事項の（２）に示されるとおり、「可溶性のネズミＩＬ−１受容体」が記載されており、この「可溶性のネズミＩＬ−１受容体」は、上記摘記事項の（１）に示されるように、「膜貫通領域及び細胞内ドメイン」を欠失させ、「ＩＬ−１Ｒ結合ドメインのみを持つ分子を与える」ように可溶性に短縮することにより得られたものである。
　してみれば、引用文献１には、「膜貫通領域及び細胞内ドメインを欠失させた可溶性のネズミＩＬ−１受容体」（以下、引用発明という。）が記載されているといえる。
　そこで、本願発明と引用発明とを対比すると、引用発明の「受容体」、及び「細胞内ドメイン」は、それぞれ、本願発明の「レセプター蛋白質」、及び「細胞内領域」に相当するから、両者は、「膜貫通領域及び細胞内領域を欠失させた可溶性ＩＬ−１レセプター蛋白質 」である点で一致し、本願発明においてはヒト由来の「本質的に配列番号（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ）：１のアミノ酸１−３１２又は３−３１２の配列からなる」ものであるのに対し、引用発明のものは、ネズミ由来のものであり、上記配列からなるものではない点で相違する。
　
４．当審の判断
　上記相違点について検討する。
　引用文献１の摘記事項（３）に示されているヒトＩＬ−１受容体のアミノ酸配列は、本願発明における配列番号（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ）：１のアミノ酸配列と同一の配列であり、引用文献１には、更に、当該配列中の膜貫通領域が、本願発明における配列番号：１のアミノ酸３１７位に該当するＨｉｓより開始することも記載されている（なお、本願発明における配列番号（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ）：１のアミノ酸配列と、引用文献１の上記摘記事項（３）に示されるアミノ酸配列のナンバリングには、アミノ酸３残基のずれがあるが、これは、前者においてはＡｓｐを成熟タンパクの第一位の残基としているのに対し、後者においては、これより３残基だけ５’末端側にずれたＬｅｕを推定された成熟タンパクの第一位の残基としていることによるものであって、アミノ酸配列自体は同一である。）。
　そして、引用文献１の摘記事項（４）に示されるように、ヒトのＩＬ−１レセプター蛋白質と、ネズミのＩＬ−１レセプター蛋白質は、膜貫通領域より外側のＮ末端領域に存在する細胞外領域、膜貫通領域、及び、細胞質側すなわちＣ末端領域のそれぞれにおいて、高い相同性を有するものである。
　してみれば、このようなヒトとネズミのＩＬ−１レセプターの全長配列における高い相同性から、ヒト由来のＩＬ−１レセプター蛋白質についても、ネズミのそれと同様に、可溶性のレセプターが得られることを期待して、全長配列、及び膜貫通領域の存在する位置の知られたヒトＩＬ−１レセプター蛋白質の、膜貫通領域及び細胞質側に相当する部分を欠失させることは、当業者が容易に想到し得たことであり、ＩＬ−１の結合性が保持される範囲内で、細胞外領域の、５’側の一部や、膜貫通領域に接する数個のアミノ酸を欠失させ、配列番号：１のアミノ酸１−３１２又は３−３１２程度に相当するものとすることも、当業者が適宜なし得たことである。　
　そして、その効果も格別なものとは認められない。
　これにつき、審判請求人は、審判請求書において、本願発明の奏する効果について、本願発明前には、細胞結合型のヒトＩＬ−１レセプター蛋白質がＩＬ−１に結合するということが確認されていたにとどまり、遊離の可溶性の型が同様の機能を維持するかは確認されておらず、短縮型の細胞外ドメインの溶液機能としては、ＩＬ−１との結合が全く生じないものである、という可能性もあった旨主張する。
　しかしながら、引用文献１の上記摘記事項（４）には、引用発明に係る可溶性ネズミＩＬ−１レセプター蛋白質が、データは示されていないものの完全なＩＬ−１結合活性を保持していることが記載され、また、引用文献２の摘記事項（５）及び（６）には、引用文献１に記載されたものと同じ可溶性マウスＩＬ−１レセプター蛋白質が、本願と同様の結合実験において、全長のものと同様のＩＬ−１結合活性を有することがデータをもって示されており、かつ、上述のように、ヒトのＩＬ−１レセプター蛋白質と、マウスのＩＬ−１レセプター蛋白質は、膜貫通領域より外側のＮ末端領域に存在する細胞外領域、膜貫通領域、及び、細胞質側すなわちＣ末端領域のそれぞれにおいて、高い相同性を有するものであるから、ヒトのＩＬ−１レセプター蛋白質についても、マウスのＩＬ−１レセプター蛋白質と同様に、短縮型の細胞外ドメインとしても、ＩＬ−１に対する結合活性を保持し得ることは、当業者が予測し得ることである。
　さらに、審判請求人は、本願発明は、ＩＬ−１レセプター蛋白質の可溶化型が、ＩＬ−１に結合することに加えて、ＩＬ−１を不活性化することを初めて実証した画期的な発明であり、本願発明により、前（ｐｒｅ−）炎症性サイトカインＩＬ−１の治療用阻害剤としてＩＬ−１Ｒの短縮型を使用する、治療手段が提供される旨主張する。
　これについても、引用文献２の摘記事項（７）には、図７に示されるように、ＩＬ−１のＥＬ４　６．１　Ｃ１０細胞に対する結合を、可溶型マウスＩＬ−１レセプター蛋白質が阻害することが記載されている。さらに、引用文献３にも、上記摘記事項（８）（９）に示されるように、本願と同様の手法で、膜貫通領域及び細胞内領域を欠失させることにより作製したタイプＩＩ　ＩＬ−１レセプター蛋白質について、上記摘記事項（１１）に示されるように、これが、タイプＩＩ　ＩＬ−１レセプター蛋白質を発現している細胞とラジオラベルされたＩＬ−１との結合を競合的に阻害する活性を保持することがデータをもって示されており、これは可溶型のものが、全長のものと同様に、ＩＬ−１に結合することに加えて、ＩＬ−１を不活性化することに他ならない。
　してみれば、ヒトのＩＬ−１レセプター蛋白質に対して相同性の高いマウスのＩＬ−１レセプター蛋白質についても、また、タイプは異なるものの、ヒトのＩＬ−１Ｒタンパク質についても、可溶化されたものが、ＩＬ−１の全長のＩＬ−１レセプターへの結合を阻害する、すなわち、ＩＬ−１を不活性化することが、本願優先日には当業者に知られていたのであるから、本願発明の可溶性ヒトＩＬ−１レセプタ−蛋白質が、ＩＬ−１を不活性化することが、当業者の予測を超えるものであるとすることはできない。
　さらに、「本願発明により、前（ｐｒｅ−）炎症性サイトカインＩＬ−１の治療用阻害剤としてＩＬ−１Ｒの短縮型を使用する、治療手段が提供される」という審判請求人の主張する効果についても、引用文献３の上記摘記事項（１０）に示されるように、有効量の可溶性タイプＩＩ　ＩＬ−１レセプタ−蛋白質の投与によって、ヒトのＩＬ−１依存免疫依存反応を抑制することができることは知られているから、当業者の予測を超える顕著なものとは認められない。
　
　審判請求人は、審判請求書において、本願明細書の記載に基づいて、特許請求の範囲を、可溶性ヒトＩＬ−１レセプタ蛋白質を含む、ＩＬ−１を結合するための組成物とする補正案を提示しているが、本願の可溶性ヒトＩＬ−１レセプター蛋白質がＩＬ−１と結合することは、上述のとおり、当業者が容易に予測し得ることであるから、本願請求項を組成物の形式に補正したとしても、上記拒絶の理由は覆らない。
　
５．むすび
　以上のとおりであるから、本願発明は、原査定で引用した上記引用文献１〜３に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるので、他の請求項に係る発明について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。