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　特願２００６−５０６３７８「ＡＧ０１３７３６を含んでなる剤形」拒絶査定不服審判事件〔平成１６年１０月１４日国際公開、ＷＯ２００４／０８７１５２、平成１８年９月２８日国内公表、特表２００６−５２２０８７〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１．手続の経緯 
　本願は、平成１６年３月１７日（パリ条約による優先権主張、２００３年４月３日、米国；２００３年７月３１日、米国）を国際出願日とする出願であって、平成１８年５月１８日付け拒絶理由通知に対応して同年８月２２日付けで意見書の提出とともに特許請求の範囲を対象とする手続補正がなされたが、同年９月１１日付けで拒絶査定がなされ（謄本の送達は同年９月１４日）、これに対し、同年１２月１３日付けで拒絶査定不服審判が請求されるとともに、同日付けで特許請求の範囲を対象とする手続補正がなされたものである。 
　その後、平成２０年７月３０日付けで上申書が提出され、同年８月３０日付けで審尋が行なわれ、これに対し、同年１１月１４日付けで回答書が提出された。 
　
第２．平成１８年１２月１３日付け手続補正についての補正の却下の決定
［補正の却下の決定の結論］
　平成１８年１２月１３日付け手続補正を却下する。
　
［理由］
１．補正の内容
　平成１８年１２月１３日付け手続補正（以下、この補正を「本件補正」という。）は、特許請求の範囲を補正するものであり、補正前の特許請求の範囲（平成１８年８月２２日付け手続補正書を参照。）、即ち、
　
　「【請求項１】〜【請求項７】（省略）
　　【請求項８】
　ヒトにおいて異常な細胞増殖を治療するための剤形であって、
　式１：
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与当たり３０ｍｇ以下の量で含んでなる前記剤形。
　　【請求項９】〜【請求項２１】（省略）」
　
を、以下の補正後の特許請求の範囲（平成１８年１２月１３日付け手続補正書を参照。）、即ち、
　
　「【請求項
１
　ヒトにおいて
癌
　式１：
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与当たり
１−１０ｍｇ
なり、１日につき１回または２回の投与頻度で投与される
　　【請求項
２
　
とするものである（変更部分には合議体が下線を付した。）。
　
２．補正の適否
　本件補正は、補正前の請求項１〜７を削除するとともに、補正前の請求項８の番号を繰り上げて請求項１とし、以下の（１）及び（２）のように補正前の請求項８に記載した発明を特定するために必要な事項を限定することを含むものである。
（１）補正前の請求項８に記載した発明を特定するために必要な事項である「異常な細胞増殖」を、補正後の請求項１では「
癌
（２）補正前の請求項８に記載した発明を特定するために必要な事項である「投与当たり３０ｍｇ以下の量で含んでなる」を、補正後の請求項１では、「投与当たり
１−１０ｍｇ
なり、
１日につき１回または２回の投与頻度で投与される
　そうすると、本件補正のうち、上記の補正前の請求項８を補正後の請求項１とする補正は、平成１８年法律第５５号附則第３条第１項の規定によりなお従前の例によるとされる同法による改正前の特許法（以下、「平成１８年改正前の特許法」という。）第１７条の２第第４項第２号に掲げる特許請求の範囲の減縮を目的とするものに該当する。
　
　そこで、本件補正後の前記請求項１に記載された発明、即ち、
　「【請求項１】
　ヒトにおいて癌を治療するための剤形であって、
　式１：
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与当たり１−１０ｍｇの量で含んでなり、１日につき１回または２回の投与頻度で投与される前記剤形。」（以下、「本願補正発明」という。）が、特許出願の際独立して特許を受けることができるものであるか（平成１８年改正前の特許法第１７条の２第５項において準用する同法第１２６条第５項の規定に適合するか）について、以下検討する。
　
２．１．引用例の記載事項
２．１．１．引用例１の記載事項
　原査定の拒絶の理由において引用された、本願の優先権主張の日前に頒布されたことが明らかな刊行物である、特表２００３−５０３４８１号公報（平成１５年１月２８日公表；原査定における「引用文献１」；以下、「引用例１」という。）には、以下の事項が記載されている。（下線は合議体が付した。） 
　
＜摘記事項Ａ＞
　「以下の記載で明らかになるであろう本発明の各種の目的は、プロテインキナーゼ活性を調節及び／又は阻害する、
下記のインダゾール化合物
このような薬剤を含有する医薬組成物は
ガン
等、望ましくない腫瘍起因性血管形成及び／又は細胞増殖に関連する疾患等、キナーゼ活性により介在される疾患の処置に有用
ＶＥＧＦ−Ｒ
ＦＧＦ−Ｒ
一般的な側面において、本発明は、
式Ｉ
式中：
Ｒ
１
は
ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ
３
Ｒ
３
は
ヘテロアリール基
Ｒ
２
は
Ｙ−Ｘ
Ｙは
Ｓ
Ｘは
置換
のＡｒ
Ａｒはアリール
の化合物に関する。」（第２０頁【００１６】〜第２１頁【００１８】）
　
＜摘記事項Ｂ＞
　「・・・・，
から選択される本発明の化合物は、
最も好ましい
　
＜摘記事項Ｃ＞
　「腫瘍起因性血管形成は、新たな毛細血管を既存の血管から形成する機構である。・・・・。一方で、
望ましくない腫瘍起因性血管形成は
ガン（固体腫瘍）等
腫瘍起因性血管形成プロセスに関与することが示されているプロテインキナーゼとして
ＶＥＧＦ−Ｒ２
血管内皮成長因子受容体２
ＦＧＦ−Ｒ
繊維芽細胞成長因子受容体
内皮細胞中にのみ発現するＶＥＧＦ−Ｒ２は、強力な血管内皮腫瘍起因性血管形成成長因子ＶＥＧＦと結合して、その細胞内キナーゼ活性の活性化により、後のシグナル変換を媒介する。すなわち、シグナル変換を媒介できないＶＥＧＦ−Ｒ２変異株で示されたように、
ＶＥＧＦ−Ｒ２キナーゼ活性を直接阻害した結果
腫瘍起因性血管形成は減少する
同様に、
ＦＧＦ−Ｒは
ｂＦＧＦ等の成長因子は一定のサイズに達した固体腫瘍中で腫瘍起因性血管形成を誘導する決定的な役割を果たしうる
・・・・
上記発展の結果、
ＶＥＧＦ−Ｒ２
ＦＧＦ−Ｒ
のキナーゼ活性を阻害する化合物の使用により、腫瘍起因性血管形成を処置
ガン
等の異常腫瘍起因性血管形成並びに／又は管脈透過性増加に関連する疾患状態の処置に使用してよいＶＥＧＦ−Ｒ２の阻害剤
　
＜摘記事項Ｄ＞
　「本発明の化合物は、その他の既知の治療剤と組み合わせて好適に使用されてよい。例えば、抗腫瘍性血管形成活性を有する
式Ｉ
の化合物は
タキソテレ（ｔａｘｏｔｅｒｅ）
等の細胞毒性化学療法剤と共投与され、抗腫瘍効果を強化する
　
＜摘記事項Ｅ＞
　「本発明の活性剤は、以下の医薬組成物中に処方されてよい。
本発明の医
有効な調整、調節又は阻害の量
式Ｉ
の化合物
プロテインキナーゼ調整に関わる治療上の利点を付与する為に、本発明の薬剤を有効量付与する
「有効量」とは、プロテインキナーゼの効果が最小限調節される量
経口投与等の投与形態に好適な単位投薬量型で調製
活性成分として治療上有効な量の薬剤（例えば式Ｉの化合物）
投薬量型で投与される
・・・・
様々な
医薬型
　
＜摘記事項Ｆ＞
　「本発明の組成物で使用される
薬剤の実際の投薬量は
使用される特定の複合体、処方される特定の組成物、投与形態、処置すべき特定の部位、ホスト及び疾患に従って変化するであることが好適
所定の条件に対する最適な投薬量は、薬剤の実験データに鑑み従来の投薬量決定試験を使用して、当業者によって確かめられうる
経口投与の場合、一般に使用される例示的な１日の投薬量は、好適な間隔で繰り変えされる処置のクールで、約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．００１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重である
　
＜摘記事項Ｇ＞
　「
実施例３３（ａ）
実施例１１に記載したのと同様の方法で、６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］−１−［２−（トリメチル−シラニル）−エトキシメチル］−１Ｈ−インダゾールから
実施例３３（ａ）を調製した
　
＜摘記事項Ｈ＞
　「
生物学試験；酵素アッセイＶＥＧＦ
ＦＧＦ
化合物のプロテインキナーゼ阻害活性を測定
アッセイのためのＶＥＧＦ−Ｒ２構築物
アッセイのためのＦＧＦ−Ｒ１構築物
　
＜摘記事項Ｉ＞
　「
ＶＥＧＦ−Ｒ２アッセイ連結分光光度的（ＦＬＶＫ−Ｐ）アッセイ
リン酸化したＶＥＧＦ−Ｒ２Δ５０
下の表ではＦＬＶＫ−Ｐと示した
リン酸化していないＶＥＧＦ−Ｒ２Δ５０
以下の表ではＦＬＶＫと示した
Ｋｉ値は
様々な濃度の試験化合物存在下での酵素活性を測定することにより決定した
・・・・
ＦＧＦ−Ｒアッセイ
　
＜摘記事項Ｊ＞
　「さまざまなアッセイを使用した化合物の試験結果を以下の表中にまとめた。他に表示しない限り、表記“％＠”は言及した濃度での阻害％を示し、“＊”値は１μＭ濃度での、“＊＊”値は５０ｎＭ濃度での化合物のＫｉ（ｎＭ）又は阻害パーセントを表す。・・・・。
表１
・・・・
・・・・」（第４４２頁【１２３５】〜第４４８頁【１２４１】、特に、第４４５頁）
　
２．１．２．引用例２の記載事項
　同じく原査定の拒絶の理由において引用された、本願の優先権主張の日前に頒布されたことが明らかな刊行物である、Dana Hu-Lowe et al., Pharmacological activities of AG013736, a small molecule inhibitor of VEGF/PDGR recptor tyrosine kinase, Proceedings of the American Association for Cancer Research, 2002, Vol.43, p.1082（原査定における「引用文献２」；以下、「引用例２」という。）には、以下の事項が記載されている（英文であるため、日本語訳で摘記し下線を付した）。
　
　「ＡＧ０１３７３６は、強力な低分子のＶＥＧＦ／ＰＤＧＦ受容体キナーゼ阻害剤であり、新規な抗血管新生剤として開発中である。in vitroにおいてＡＧ０１３７３６はＶＥＧＦＲ−２のリン酸化及びＶＥＧＦ刺激による内皮細胞の増殖と維持を阻害した。
経口にて１日２回（ＰＯ，ＢＩＤ）の投与
マウスに皮下移植されたヒト大腸癌の成長を効率的に阻害した
ＰＯ，ＢＩＤの投与
これらの前臨床データは、抗癌治療を向上させる新規なチロシンキナーゼ阻害剤の臨床試験をサポートする
　
２．２．引用例に記載された発明
　引用例１には、一般式Ｉ（化学式は省略する）で表される化合物を含有する医薬組成物が、ガン等の望ましくない腫瘍起因性血管形成及び／又は細胞増殖に関連する疾患等の処置に有用であることが記載され（摘記事項Ａ）、上記一般式Ｉの化合物は、細胞毒性化学療法剤と共投与されて抗腫瘍効果を強化することが記載され（摘記事項Ｄ）、上記一般式Ｉに包含されることが明らかな、次の構造式：
で表される化合物が、最も好ましいとして列記された３０個の化合物のうちの一つとして記載され（摘記事項Ｂ）、上記構造式の化合物を合成した製造例が「実施例３３（ａ）」として具体的に記載されている（摘記事項Ｇ）。
　また、引用例１には、腫瘍起因性血管形成プロセスにおいて、ＶＥＧＦ−Ｒ２（血管内皮成長因子受容体２）及びＦＧＦ−Ｒ（繊維芽細胞成長因子受容体）等のプロテインキナーゼが関与しており、これらの受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物が、ガン等の異常な腫瘍起因性血管形成に関連する疾患の処置に使用され得ることが記載され（摘記事項Ｃ）、上記「実施例３３（ａ）」の化合物がＶＥＧＦ−Ｒ２及びＦＧＦ−Ｒ等に対する阻害活性を有することが、薬理試験データによって具体的に裏付けられている（摘記事項Ｈ〜Ｊ）。
　そして、引用例１には、前記一般式Ｉの化合物を含有する医薬組成物の実施形態において、経口投与等の投与形態に好適な単位投薬量型で調製され、錠剤等の医薬型が使用され得ることが記載されており（摘記事項Ｅ）、経口投与の場合には、一般に使用される例示的な１日の投薬量は、好適な間隔で繰り返される処置のクールで、好ましくは約０．００１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重であることが記載されている（摘記事項Ｆ）。
　
　以上によれば、引用例１には、
　「次の構造式：
で表される化合物を、１日の投薬量として約０．００１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の量で含有する、ガンの処置のための医薬組成物の医薬型。」
の発明（以下、「引用発明」という。）が記載されていると認められる。
　
２．３．対比
　そこで、本願補正発明と引用発明とを対比する。
　引用発明における化合物は、その化学構造式からみて、本願補正発明における式１の化合物と同一のものであることは明らかであり、引用発明の医薬組成物の治療対象が、ヒトにおけるガン（即ち、癌）を含むものであることも明らかである。
　また、本願補正発明は「剤形」に係るものであるが、本願明細書の【００３８】〜【００４３】の記載によれば、該「剤形」は、錠剤等の医薬組成物の形態のことであると解されるから、引用発明における「医薬組成物の医薬型」は、本願補正発明における「剤形」相当する。
　
　そうすると、本願補正発明と引用発明とは、
「ヒトにおいて癌を治療するための剤形であって、式１（化学構造式は省略する）の化合物を含んでなる前記剤形。」 
である点で一致しており、次の点で相違している。
　
＜相違点＞
　本願補正発明では、「投与当たり１−１０ｍｇの量を含んでなり、１日につき１回または２回の投与頻度で投与される」として、投与当たりの用量の範囲と投与頻度が特定されているのに対し、引用発明では、「１日の投薬量として約０．００１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の量」として、体重１ｋｇ当たり１日当たりの投与量の範囲が示されており、投与頻度については特定されていない点。
　
２．４．判断
　上記相違点について、以下検討する。
　
２．４．１．投与量・投与頻度の設定について
　本願補正発明では、投与頻度に関しては「１日につき１回または２回」とされており、これには「１日につき１回」と「１日につき２回」という２つの場合が含まれるところ、以下の検討においては、これらのうちの「１日につき２回」とする場合の本願補正発明が、当業者にとって容易に想到し得たものであるかを検討することとする。
　引用発明においては、体重１ｋｇ当たり１日当たりの投与量の範囲が示されているところ、成人の平均体重を６０ｋｇと仮定すると、引用発明の成人に対する１日当たりの投与量は「約０．０６０〜約３０００ｍｇ」となる。
　一方、本件補正発明の投与量は、１日当たりの投与量に換算すると、その下限は、投与当たり１ｍｇを１日１回、即ち１ｍｇとなり、その上限は、投与当たり１０ｍｇを１日２回、即ち２０ｍｇとなり、その範囲は「１ｍｇ〜２０ｍｇ」となる。
　この本件補正発明の１日当たりの投与量の範囲は、上記の引用発明の成人に対する１日当たりの投与量の範囲に完全に包含されるものであり、ヒトの体重を、例えば、３０ｋｇ〜１００ｋｇの範囲で変えて換算したとしても、本件補正発明の１日当たりの投与量の範囲は、引用発明の１日当たりの投与量の範囲に包含される。
　そして、引用例１には、前記一般式Ｉの化合物を含有する医薬組成物の実施形態において、当該化合物はプロテインキナーゼ活性が最小限調節される量（有効量）付与されることが記載され（摘記事項Ｅ）、使用される薬剤の実際の投薬量は、使用される特定の複合体、処方される特定の組成物、投与形態、処置すべき特定の部位、ホスト及び疾患に従って変化することが好適であり、所定の条件に対する最適な投薬量は、薬剤の実験データに鑑み、従来の投薬量決定試験を行い、当業者により確かめられ得るものであることが記載されている（摘記事項Ｆ）。
　また、引用例２には、前臨床試験の結果として、化合物「ＡＧ０１３７３６」（本願明細書【０００５】の記載からみて、本願補正発明における式１の化合物に対応するものと認められる。）を、マウスに経口で１日に２回の頻度で投与したところ、優れた抗腫瘍活性が得られたことが記載されている（「第２．１．２」を参照）。
　さらに、一般に、薬物の投与量については、確実に目的の作用が得られ、かつ毒性や副作用が生じない、最小限の投与量とすることが、本願の優先権主張の日前において技術常識であったと認められ（例えば、金戸洋外５名編「薬理学」（昭和６１年４月１５日）廣川書店の第１７頁には、「治療の目的を達するためには、最小中毒量 minimum toxic dose のｂ（審決注：ｂは最小中毒量を示す）以下で、できるだけ少量でかつ確実有効量を与えねばならない。」と記載されている。）、動物実験等で既に有効性が確認された薬物については、臨床試験を行うことにより、当該薬物の適切な用量は適宜定められるものであったといえる。
　以上のことを勘案すると、ヒトの癌を治療対象とする上記引用発明についても、通常の手法で薬量決定試験や実際の臨床試験を行い、引用例１に開示された１日の投与量の範囲内において、より適切な１日の投与量を検討し、動物実験で有効性が確認された引用例２に記載の１日２回の投与頻度をヒトに適用した場合の適切な投与当たりの用量を求め、臨床試験で生じた毒性や副作用等の症例も考慮し、その結果として、「投与当たり１−１０ｍｇの量を含んでなり、１日につき２回の投与頻度で投与される」という用量及び投与頻度を設定することは、当業者であれば特に困難を伴わずになし得ることである。
　
２．４．２．本願補正発明の効果について
　本願明細書の【００８７】〜【００９１】には、「実施例２」として、式１の化合物を固形腫瘍の患者に様々な用量で投与した試験について記載されており、最大耐薬量（ＭＴＤ）を、本願補正発明の用量・投与頻度の範囲内である「絶食状態で５ｍｇ  ＢＩＤ」と決定し、ＭＴＤより高い用量を投与した患者のうち、２名が致命的な喀血を起こしたこと等が記載されている。
　しかしながら、前記のとおり、薬物の用量については、臨床試験で生じた毒性や副作用等の症例を考慮して設定されるものであるから、その過程において、一部用量範囲、特に高用量範囲で重篤な毒性や副作用が生じることが確認されたとしても、結果として、引用発明で特定された投与量の範囲内で用量が設定できたのであるから、その一部用量範囲において毒性や副作用が生じることがあるからといって、本願補正発明が進歩性を有するものであるとすることはできない。
　また、本願明細書の【００９１】には、式１の化合物を投与された患者の一部において腫瘍血管系応答の急激な減少等が確認されたこと等が記載されているが、これらは引用例１に記載の薬理試験データ及び引用例２に記載の動物実験の結果により示されている式１の化合物の抗腫瘍性血管形成活性等を、単にヒトにおいて臨床的に確認したものに過ぎない。
　
２．４．３．請求人の主張について　
　請求人は、平成１９年２月１３日付け手続補正（方式）により補正された審判請求書の請求の理由において、提出物件１〜４を提示し、本願補正発明における用量・投与間隔は、引用例１及び２に記載の臨床前データから全く予測できず、多くのヒト臨床試験により初めて特定されるものであること、及び本願補正発明は投薬毒性を示さず多種多様な癌の治療に有効であることを主張している。
　また、請求人は、審尋に対する平成２０年１１月１４日付け回答書において、参考文献１〜７を提示し、イヌを用いた試験データに基づいて標準的に計算された安全なヒトの式１の化合物の用量は３０ｍｇ／ＢＩＤであったが、予想外の毒性を示し、５ｍｇ／ＢＩＤでは、制御不能又は回復不能な副作用は生じないこと、及び本願補正発明は多種多様な癌の治療に有効であることを主張している。
　しかしながら、前記のとおり、式１の化合物について実際にヒト臨床試験を行い、その結果に基づいて、ヒトにおいて重篤な毒性や副作用が生じないような用法及び投与頻度を設定することは、引用例１及び２に接した当業者であれば容易になし得ることであるし、式１の化合物が多種多様な癌の治療に有効であることも、引用例１及び２に記載の試験結果により示されている式１の化合物の抗腫瘍活性等を、単にヒトにおいて臨床的に確認したものに過ぎない。
　
２．５．小括
　したがって、本願補正発明は、引用例１及び２に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により、特許出願の際独立して特許を受けることができないものである。
　
３．補正の却下の決定のむすび
　以上のとおりであるから、本件補正は、その余の補正事項について検討するまでもなく、平成１８年改正前の特許法第１７条の２第５項において準用する同法第１２６条第５項の規定に違反するので、同法第１５９条第１項の規定において準用する同法第５３条第１項の規定により却下されるべきものである。
　
第３．本願発明について
１．本願発明
　平成１８年１２月１３日付け手続補正は、上記のとおり却下されたから、この出願の発明は、平成１８年８月２２日付け手続補正によって補正された特許請求の範囲の請求項１〜２１に記載された事項により特定されるとおりのものと認められ、そのうち、請求項８に係る発明は、次のとおりである。
「【請求項８】
　ヒトにおいて異常な細胞増殖を治療するための剤形であって、
　式１：
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与当たり３０ｍｇ以下の量で含んでなる前記剤形。」（以下、「本願発明」という。）
　
２．引用例
　原査定の拒絶の理由で引用された引用例１及び２、それらの記載事項、並びに、引用発明は、前記「第２．２．１」及び「第２．２．２」に記載したとおりである。
　
３．対比・判断
　本願発明は、「第２．２」にて検討した本願補正発明とは、以下の関係を有するものとなっている。
（１）本願発明における治療対象疾患は、「異常な細胞増殖」であり、本願補正発明で特定された「癌」を含む、より上位の疾患となっている。
（２）本願発明における用量は、「投与当たり３０ｍｇ以下の量」であり、本願補正発明で特定された「投与当たり１−１０ｍｇの量」を含む、より広
い範囲の用量となっており、また、本願発明は、本願補正発明で特定された「１日につき１回または２回の投与頻度で投与される」との投与間隔の限定が付されておらず、より広い用法を含むものとなっている。
（３）上記（１）及び（２）の点以外は、本願発明の発明を特定するための事項は、本願補正発明の発明を特定するための事項と全て共通している。
　
　そうすると、本願発明と比較して、治療対象疾患が「癌」に限定され、用法・用量もより限定された本願補正発明が、前記「第２．２．」に記載したとおり、引用例１及び２に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、それを包含する本願発明も、同様の理由により、引用例１及び２に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものである。
　
４．むすび
　したがって、本願発明は、引用例１及び２に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　
第４．結語
　以上のとおり、本願請求項８に係る発明は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないのであるから、請求項８以外の請求項に係る発明について検討するまでもなく、本願は拒絶をすべきものである。
　
　よって、結論のとおり審決する。