【事件の表示】
　平成　９年特許願第５３１５０６号「ミゾラスチンを含有する徐放性医薬製剤」拒絶査定不服審判事件〔平成　９年　９月１２日国際公開、ＷＯ９７／３２５８４、平成１２年　９月２６日国内公表、特表２０００−５１２６１７〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．本件発明
　　　
　本願は、平成９年２月２８日（優先権主張１９９６年３月４日、仏国）を国際出願日とする出願であって、その請求項１に係る発明は、平成１９年３月５日付手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１に記載された事項によって特定される以下のとおりのものである。
　　　
「ミゾラスチンを、水素添加ヒマシ油からなる脂質マトリックス、およびＬ−酒石酸と組み合わせて含有し、ミゾラスチンとＬ−酒石酸の重量比が０.３〜１である徐放性錠剤から形成されたコアを含んでなることを特徴とする徐放性医薬製剤であって、以下の溶解プロファイル：
　・１時間でミゾラスチンを約３０〜７０％溶解
　・３〜５時間でミゾラスチンを１００％溶解
　・ｐＨ非依存性のプロファイル
を示す徐放性医薬製剤。」
（以下、これを「本願発明」という。）
　
２．引用例の記載事項
　　　
　当審の拒絶の理由で引用した特開昭６２−２４２６１５号公報（以下、引用例Ａという。）には、次の事項が記載されている。
　　　
(1) 薬物と緩衝剤を含有することを特徴とするマトリックス錠。（特許請求の範囲第１項）
(2) 従来のマトリックス錠では薬物の徐放効果は達せられるが、薬物の溶出速度がその薬物の消化液に対する溶解度に依存し、例えば塩基性薬物の場合には胃液中で溶出速度が増加し、腸液中で溶出速度が減少する問題点があった。
　また、マトリックス錠からの薬物の溶出は一次速度式に従って行われるため、時間が経過するに従ってその溶出量は減少していく。そのため薬物の主要な吸収部位である腸管において、例えば塩基性薬物の場合にはマトリックス錠からの薬物の溶出が著しく減少し、十分に薬効を持続できないという問題点があった。（１頁右下欄）
(3) 緩衝剤を添加して製したマトリックス錠では、緩衝剤が易溶性であるにもかかわらず長時間に亘ってマトリックス細孔内に保持されるため細孔内のｐＨが一定にコントロールされる結果、消化液のｐＨに影響されずに薬物を持続して溶出することができること、および溶出速度をも任意に変えることができることを見出し・・。（２頁左上欄）
(4) この発明に適用できる塩基性薬物としては、例えば、メトクロプラミド塩基、スルピリド、メトプロロール、チアプライド、ゾテピン、ジベンゾリン、シメチジン、シンナリジン、エフェドリン、アトロピン、ピリドキシン、コデイン、……などが挙げられるが、この発明は塩基性薬物に適用した場合により好ましい結果がもたらされる。（２頁左上〜右上欄）
(5) 緩衝剤としては生理学的に許容される物質であればよく、例えばクエン酸、……、酒石酸……も使用することができる。（２頁右上欄）
(6) マトリックス基剤としては、例えばワックス類（例えば……ヒマシ硬化油……パラフィン類等）……などが挙げられる。（２頁右上欄〜左下欄）
(7) マトリックス錠中の緩衝剤の含量は、薬物のマトリックス錠からの溶出が終了するまでの緩衝効果を維持できる量が必要である。そして、マトリックス錠中の緩衝剤と薬物の比率は、両者の拡散速度に関係するため、薬物の量およびその性質により、緩衝剤の量を適宜定めうるが、通常、薬物重量の１〜１０倍量、好ましくは１〜５倍量の緩衝剤を用いることによってこの目的を達成することができる。（２頁左下〜右下欄）
(8)　実施例１〜２に記載のマトリックス錠を第１液（ｐＨ約１.２）、第２液（ｐＨ 約６.８）中での溶出試験結果として、この発明のマトリックス錠は、緩衝剤を含まないマトリックス錠と比較して溶出液のｐＨに影響されずに薬物を持続して溶出できること、緩衝剤の組成を変えることによって薬物の溶出速度を調節できること及び薬物としてメトクロプラミド塩基 １５.６mg、ワックス成分としてパラフィン１３０ｍｇの組成物に、酸成分としてクエン酸一水和物２６mg（実施例１）、クエン酸一水和物＋無水リン酸第二ナトリウム２６mg（実施例２）を配合したマトリックス錠（緩衝剤：薬物＝０.６：１）を用いて測定すると、１時間ではそれぞれ ３８.５〜３６.４％、３４.０〜３３.６％、５時間では７１.１〜７２.５％、６３.７〜６５.９％の溶出率であったこと。（３頁）
　　　
　同じく、Eur. J.Clin. Pharmacol.(1994) Vol.47, p.253-259（以下、引用例Ｂという。）には、健康なボランティアにおける現実の運転と精神運動機能におけるミゾラスチンとクレマスチンの影響と題して、以下の事項が記載されている。
　　
(9) ミゾラスチンの化学構造式及び抗ヒスタミン薬の側面をもつ新規なベンズイミダゾール誘導体であること、ミゾラスチンは強力で選択的 Ｈ1−受容体アンタゴニストであり、投与量に依存せず約１時間の Ｔmax、約１４時間の消失半減期の急速な吸収を示すこと（２５３頁右欄）、及び
(10） ミゾラスチン４０及び２０mgは運転及び精神運動機能を損なうことが用量−反応関係で示されたこと、ミゾラスチン４０mgは血中エタノールレベル ０.８mg／mlの影響に匹敵すること、個々の有害な反応は完全には排除することはできないが、ミゾラスチン５mg及び１０mgは運転遂行及び精神運動テストに重大な影響がなかったこと（２５３頁左欄要約の項）
(11) 薬物は１回のカプセル剤の経口投与であったこと（２５４頁左欄 Designの項）
　　
　同じく特開平４−７４１３７号公報（以下、引用例Ｃという。）には、従来の技術の項に以下の事項の記載がある。
　　　
(12)　徐放性製剤は、
・　薬物の服用回数を減少させて患者のコンプライアンスを守る、
・　投与薬物の毒性や副作用発現濃度以下の薬物有効血中濃度を保持することで薬効を損なわずに毒性や副作用発現を押さえる、
・　薬物の有効濃度を長時間保持することで薬効発現を効果的にする等の通常の製剤にはない有用性をもつこと（１頁右下〜２頁左上欄）
が記載されている。
　　　
　また、特開平５−１３９９７５号公報（以下、引用例Ｄという。）には、
(13)徐放性トラピジル錠は、そのままで、あるいは、放出速度の異なる成分を別層に配し有核錠あるいは多層錠としても良く、更に、フィルムコーティング錠、糖衣錠としても良い。（【００１１】）
と記載されている。
　                         　
３．対比・判断
　　　
　引用例Ａには、従来のマトリックス錠では薬物の徐放効果は達せられるが、薬物の溶出速度がその薬物の消化液に対する溶解度に依存し、例えば塩基性薬物の場合には胃液中で溶出速度が増加し、腸液中で溶出速度が減少する問題点があったもの（上記 (2)）を、マトリックス錠に緩衝剤を配合すること（上記 (1)）により、緩衝剤が易溶性であるにもかかわらず長時間に亘ってマトリックス細孔内に保持されるため細孔内のｐＨが一定にコントロールされる結果、消化液のｐＨに影響されずに薬物を持続して溶出することができること、及び溶出速度をも任意に変えることができ（上記 (3)）、緩衝剤としてはクエン酸、酒石酸などを使用することができること（上記 (5)）、マトリックス基剤としてはヒマシ硬化油（＝水素添加ヒマシ油）が挙げられること（上記 (6)）、マトリックス錠中の緩衝剤と薬物の比率は、好ましくは１〜５倍量の緩衝剤を用いること（上記 (7)）が記載され、及びこれらのことをメトクロプラミドのマトリックス錠を用いて実施例で実証している（上記 (8)）。
　そうすると、引用例Ａには、メトクロプラミド等の塩基性薬物を、水素添加ヒマシ油からなる脂質マトリックス、及び酒石酸と組み合わせて含有し、該薬物と酒石酸の重量比が薬物重量の１〜５倍量用いる徐放性マトリックス錠が記載されているものと認められる。
　　
　本願発明と引用例Ａに記載の発明とを対比する。
　引用例Ａに記載のマトリックス錠は徐放性医薬製剤であり、薬物と緩衝剤の重量比率が０.２〜１であること、普通、単に酒石酸というときはＬ−酒石酸を指す（化学大辞典４、６９３頁「酒石酸」の項、共立出版、１９６０年初版、１９９３年縮刷版第３４刷発行）ことから、両者は、「塩基性薬物を、水素添加ヒマシ油からなる脂質マトリックス、及びＬ−酒石酸とを組み合わせて含有し、塩基性薬物と有機酸の重量比が０.３〜１ である徐放性製剤」である点で一致し、前者は薬物としてミゾラスチンに限定しているのに対して、後者は特定の塩基性薬物を限定していない点（相違点１）、前者は徐放性錠剤を徐放性医薬製剤のコアと限定しているのに対して、後者はマトリックス錠がコアである点には言及していない点（相違点２）、及び前者は溶解プロファイルを限定しているのに対して、後者はメトクロプラミドの緩衝剤を変えて溶解プロファイルを変化させられることを示しているものの特に溶解プロファイルは限定していない点（相違点３）で相違する。
　　　　　
　そこで、これらの相違点を検討する。
　　　　
・相違点１について
　引用例Ａには、マトリックス錠における塩基性薬物として、メトクロプラミド塩基、スルピリド、メトプロロール、チアプライド、ゾテピン等の化学構造及び薬効が異なる多くの薬物が列挙されている（上記 (4)）ことから、該マトリックス錠は塩基性薬物に広く適用できることは当業者が容易に理解するところである。更に、該マトリックス錠は、胃液中で溶出速度が増加し、腸液中で溶出速度が減少するという徐放性マトリックス錠の欠点を、ｐＨに影響されずに薬物を持続して溶出することができるように改良したものであること（上記 (2)）が示されている。
　一方、引用例Ｂには、ミゾラスチンが、抗ヒスタミン剤、選択的 Ｈ1−受容体アンタゴニストであって、投与量に依存せず約１時間のＴmax の急速な吸収を示すこと（上記 (9)）、カプセル剤による経口投与（上記(11)）で５mg又は１０mgでは重大な影響はないが、２０mg又は４０mgでは運転及び精神運動機能を損なうこと（上記(10)）が記載されている。
　投与量に依存せずにＴmax が約１時間とは、１時間で投与量に依存せずに血中濃度が最高となることであるから、胃液中で溶出速度が増加していることを示しており、投与量が多ければ、約１時間後の血中濃度がそれだけ高くなる。ミゾラスチンの投与量が２０又は４０mgで運転及び精神運動機能に影響があるのであるから、少なくとも２０mg以上を投与するためには、血中濃度を抑制することが要求される。
　ところで、徐放性製剤は、投与薬物の毒性や副作用発現濃度以下の薬物有効血中濃度を保持することで薬効を損なわずに毒性や副作用の発現を押さえる、薬物の有効濃度を長時間保持することで薬効発現を効果的にするなどの通常の製剤にはない有用性をもつことが周知である（引用例Ｃ参照、上記(12)）。
　また、引用例Ｂの図１の構造式から見てミゾラスチンが塩基性であることはあきらかであるから、胃液中で溶出速度が大きく、かつ２０mg以上の製剤では少なくとも運転や精神運動を損なう塩基性薬物であるミゾラスチンについて、引用例Ａの塩基性薬物に適用しうる徐放化手法を用い、かかる副作用の発現の防止を図ることは当業者が容易に想到しうる範囲のことである。
　　　
・相違点２について
　徐放性製剤において、引用例Ｄにも任意事項として記載されているようにマトリックス錠をコアとしてさらにコーティングすることは周知の事項（上記 (13)）であって、当業者が必要に応じて適宜なし得る程度のものである。
　
・相違点３について
　引用例Ａには、実施例としてメトクロプラミド錠（メトクロプラミド消失半減期は４〜５時間程度であることは周知である。）の徐放製剤として、ｐＨ条件によらず１時間で約２６〜３８％、５時間で約５８〜７２％程度の各溶出プロファイルを有する製剤例（上記 (8)）が示されている。ミゾラスチンの持続性製剤化にあたっても同様にｐＨに左右されない持続的溶出が可能なプロファイルを設計することは当業者が適宜なし得ることであり、ミゾラスチンの場合その半減期は１４時間とメトクロプラミドと比較してかなり長いことからみて、３〜５時間で１００％溶解する製剤としても薬物の血中濃度の長時間維持が可能であることは明らかである。
　したがって、本願発明に規定する「１時間でミゾラスチンを約３０〜７０％溶解、３〜５時間でミゾラスチンを１００％溶解、ｐＨ非依存性」というプロファイルにしても当業者が適宜決定しうる範囲のものと認められる。
　そして、血漿中のピーク防止するイン・ビボ放出、即放性製剤と比べて低下しないバイオアベイラビリテイーを有する等の本願発明の効果にしても、引用例Ａに記載の事項から当業者が予測できる程度のものであり、この点を格別顕著な効果と評価することはできない。
　
　したがって、本願発明は、引用例Ａ〜Ｄに記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものと認められる。
　　　　
４．結論
　　　　
　以上のとおりであるから、本願発明は、本願出願前に頒布されたことが明らかな引用例Ａ〜Ｄに記載された事項に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものと認められるから、特許法第２９条第２項の規定により特許
を受けることができない。
　よって、結論のとおり審決する。