【事件の表示】
　平成１１年特許願第２７３３２９号「エリトロポエチン受容体を活性化する抗体」拒絶査定不服審判事件〔平成１２年　４月　４日出願公開、特開２０００−　９５８００〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続きの経緯・本願発明
  本願は、平成７年７月２６日を国際出願日（パリ条約による優先権主張外国庁受理１９９４年７月２６日、米国）とする特願平８−５０５９６５号の一部を特許法第４４条第１項の規定により平成１１年９月２７日に新たな特許出願としたものであって、その発明は、平成１５年３月３１日付手続補正書により補正された明細書及び図面の記載からみて、その特許請求の範囲の請求項１及び２に記載された以下の通りのものと認められる。
「（請求項１)ＣＤＲ-グラフト化抗体またはそのフラグメントのうち前記抗体の免疫学的活性を保持しているものであって、エリトロポエチン受容体を活性化し、赤血球前駆細胞からの赤血球の産生を刺激し、ハイブリドーマ細胞系ＡＴＣＣ　Ｎｏ．ＨＢ１１６８９又はＡＴＣＣ　Ｎｏ．ＨＢ１１６９０によって産生されるモノクローナル抗体が認識するエリトロポエチン受容体上のエピトープを認識する、前記抗体又はそのフラグメント。」
「（請求項２）医薬上許容可能なアジュバント中に治療有効量の請求項１に記載の抗体またはフラグメントを含む医薬組成物。」（以下、それぞれを「本願発明１」及び「本願発明２」という。）
２．原査定の理由・当審の判断
  原査定における拒絶の理由は、本願明細書の発明の詳細な説明の記載が特許法第３６条第４項に規定する要件を満たしていないというものであり、以下この点について検討する。
  本願発明１は、ＣＤＲ-グラフト化抗体またはそのフラグメントに係るものであって、これらはエリトロポエチン（以下、「ＥＰＯ」という。）受容体を活性化し、赤血球前駆細胞からの赤血球の産生を刺激し、かつハイブリドーマ細胞系ＡＴＣＣ　Ｎｏ．ＨＢ１１６８９又はＡＴＣＣ　Ｎｏ．ＨＢ１１６９０によって産生されるモノクローナル抗体（以下、それぞれ本願明細書の記載どおり「Ｍab７１」、「Ｍab７３」という。）が認識するＥＰＯ受容体上のエピトープを認識するものである。抗ＥＰＯ受容体マウスモノクローナル抗体であるＭab７１またはＭab７３については、本願明細書中で、ＥＰＯ受容体を活性化すること、及びＭab７１についてはさらに赤血球前駆細胞からの赤血球の産生を刺激することが確認されており、本願発明１に係るＣＤＲ-グラフト化抗体は、Ｍab７１またはＭab７３と同じエピトープを認識し、かつＥＰＯ受容体を活性化し、赤血球前駆細胞からの赤血球の産生を刺激するものであるから、Ｍab７１またはＭab７３の免疫学的活性及び生理学的活性を保持するＣＤＲ-グラフト化抗体であるといえる。
　これに対して、本願明細書の発明の詳細な説明においては、ＣＤＲ-グラフト化抗体に関しては、段落番号００２４に「本発明は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、及び、これらのフラグメントも提供する。抗体フラグメントは、ＥＰＯ受容体を活性化する抗体フラグメントも含む。典型的には組換え法によって生産されるヒト化抗体も含み、ヒト化抗体では、ヒト配列がＥＰＯ受容体を活性化する抗体の一部分又は全体を含む。ヒト化抗体の例は、キメラ抗体またはＣＤＲグラフト化抗体を含む（米国特許第４，８１６,５６７号、及び、同第５，２２５，５３９号）。」と記載されているだけであり、それ以上の具体的な記載は全くない。 
 このように具体例等の裏付けの全くない、特定の抗体の免疫学的活性及び生理学的活性を保持したＣＤＲ-グラフト化抗体に係る発明が実施可能要件を満たすというためには、該抗体を製造するための工程が周知技術であり、しかもその周知技術を適用すれば確実に該抗体が得られ、しかも該抗体を目的とする用途に用いることができることが明らかであって、あえて具体的な実施の態様を記載するまでもない場合に限られる。すなわち、本願発明１のＣＤＲ-グラフト化抗体を得る手法が、単に周知であり、その手法を適用すれば得られる可能性があるという程度では足りず、高度の蓋然性を以て、その免疫学的活性及び生理学的活性を保持したＣＤＲ-グラフト化抗体が得られることが予測されるものでなければならないというべきである。そうでなければ、不確実な推測に基づく誤った技術情報を公衆に開示することになりかねず、技術の十分な開示の代償として特許を与えるという特許制度の趣旨にもとることになる。
　以下、この観点から、本願明細書において具体的に製造されたことが記載されているＥＰＯ受容体に対するマウスモノクローナル抗体から、その免疫学的活性及び生理学的活性を保持したＣＤＲ-グラフト化抗体を、高度の蓋然性を以て当業者が製造できるか否かについて検討する。
　ヒト化抗体は、マウスモノクローナル抗体の問題点であるヒトでの抗原性を低減するために開発され、まずはＶ領域はマウスのままでその他のＣ領域をヒト由来に置き換えたキメラ抗体が製造され、次に１９８６年頃、マウス抗体Ｖ領域に存在する３箇所のＣＤＲ領域のみを残し他を全てヒト由来としたよりヒト型に近い抗体（ＣＤＲ-グラフト化抗体）が、マウスモノクローナル抗体のＣＤＲ部位のアミノ酸配列をコードする遺伝子をヒトの遺伝子と融合させることにより遺伝子工学的に製造された。
　しかしながら、抗原を認識しない定常部のみを操作するキメラ抗体とは異なり、ＣＤＲ-グラフト化抗体は、抗原を認識する可変領域中のＣＤＲに隣接する領域を操作するものである。そして、抗原を認識するためには、抗体の可変領域の立体構造が重要であるところ、その特定領域のアミノ酸配列が異なればその立体構造も相違することは明らかであるから、ＣＤＲ-グラフト化抗体は、元のマウスモノクローナル抗体の結合親和性を保持する点で問題が予想されることは明らかである。
　事実、本願出願当時、単純にマウスのＣＤＲ領域をヒトのＶ領域に置換しただけの抗体は、元の抗体に比較して著しく親和性が低下することが明らかになっており、本願出願時にはＣＤＲ領域のみの置換では本体抗体の持っている親和性を再現できることはできず、むしろＣＤＲ領域を取り囲む領域であるフレームワーク領域全体、または少なくとも幾つかのアミノ酸を置換して結合親和性を高めることが必要であることが技術常識であったといえる（必要であれば、日本臨床（2002）第60巻,第3号,p.439-444、Protein Engineering(1994)Vol.7, No.6,p.805-814の特に”Introduction”の欄を参照）。この問題を解決するためには、ヒトに対する免疫原性を考慮して置換する領域はなるべく少なくしかも抗原との結合力は増加させるというバランスを保つ必要があり、種々の方法が開発されてきたが、汎用的な方法、あるいは確実に成功する方法は未だ確立されておらず、結合親和性でマウスモノクローナル抗体に匹敵するＣＤＲ-グラフト化抗体を製造するためには、数多くの試行錯誤を要するということが本願出願当時であっても技術常識であった。
　なお、本件請求人は平成１６年１月１５日付けで提出した審判請求書において、本願優先日当時、ＣＤＲ-グラフト化抗体の作製方法も十分に知られた技術であった旨、資料１として添付した米国特許第５，２２５，５３９号を参照して主張している。しかし、前述のとおり、ＣＤＲ-グラフト化抗体の作製方法が周知であるとしても、その手法によりマウスモノクローナル抗体の免疫学的活性及び生理学的活性を保持したＣＤＲ-グラフト化抗体が高度の蓋然性を以て得られるものでなければ、本願発明１を当業者が容易に実施できるということはできない。そこで資料１をみると、そこには、4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニルアセチル-カプロン酸に対するマウスモノクローナル抗体由来のＣＤＲをヒトモノクローナル抗体のフレームワーク中にグラフト化したＣＤＲ-グラフト化抗体を遺伝子工学的に製造し、その際立体構造を正しく保持するためのフレームワークの修飾は行わなくても、ＣＤＲ-グラフト化抗体の抗原結合性はマウスモノクローナル抗体と同様であったことが記載されている。しかしながら、１９８６年の出願に基づくパリ条約の優先権を主張して１９９３年に米国特許として公開された上記米国特許の上記記載は、前述の技術常識を参酌すれば、ＣＤＲ-グラフト化抗体開発の初期にたまたまフレームワークの修飾なく十分な抗原結合性の抗体が得られたものと解すべきであって、この例だけによって、本願出願日当時もフレームワークの修飾なしにＣＤＲ-グラフト化抗体が結合親和性を保持できることが技術常識であったとはいえない。
　また、本願の願書に添付された図５及び図８によれば、Ｍab７１のＵｔ７−ＥＰＯ細胞のチミジン取り込み、ＢＦＵ赤血球コロニー形成の双方において、ＥＰＯと比較してその活性はかなり劣っている。しかも、この結果は、本願明細書に記載された２つの抗体のうち、Ｕｔ７−ＥＰＯ細胞のチミジン取り込み能の高いＭab７１に関するものであり、Ｍab７３についてはさらにその活性が劣るものである（【段落５２】の【表３】参照）。Ｍab７３はＡＴＣＣにＨＢ１１６９０として寄託されており、本願発明１はそれと同じエピトープ（ただしＭab７３が認識するエピトープについては、発明の詳細な説明中に具体的特定がない）を認識するＣＤＲ-グラフト化抗体を含むものである。しかしこのような活性の弱い抗体をＣＤＲ-グラフト抗体化すれば、上記のように結合親和性が弱まり、さらに活性が劣ることが予想される。そしてこのように結合親和性が弱まった抗体が、ＥＰＯ受容体に対してアゴニストとして作用する高度の蓋然性があるということはできない。
  してみると、本願出願日当時、特定のマウスモノクローナル抗体に基づき、その免疫学的活性及び生理学的活性を保持したＣＤＲ-グラフト化抗体が高度の蓋然性を以て得られるとの予測は困難であったと認められ、これを得るためには、フレームワークのアミノ酸置換を行ったさまざまなＣＤＲ-グラフト化抗体を実際に製造し、結合親和性のよいものを選択する等しなければならず、当業者といえども過度の実験、試行錯誤を要するものと認められる。
　そして、以上のように、抗体自体の発明である本願発明１ですら、元の抗体の活性を維持したＣＤＲ-グラフト化抗体を確実に製造することができるとはいえず、当業者が実施できるように記載されているとはいえないのであるから、その抗体の生理学的活性を治療目的に利用した医薬組成物に係る本願発明２については、なおさら当業者が容易に実施できるものということはできない。
　したがって、本願発明の詳細な説明は、本願発明１及び２について、当業者が実施できる程度に明確かつ十分に記載されているとはいえない。　
 　 
３．結論
  したがって、本願は特許法第３６条第４項に規定する要件を満たしていない。
　よって、結論のとおり審決する。