【事件の表示】
　上記当事者間の特許第４０７４４５７号発明「ヘパリン溶液入りプレフィルドシリンジ製剤およびその製造方法」の特許無効審判事件について、次のとおり審決する。
【結　論】
　特許第４０７４４５７号の請求項１〜６に係る発明についての特許を無効とする。
　審判費用は、被請求人の負担とする。
【理　由】
第１　手続の経緯
　
　本件特許第４０７４４５７号（以下、「本件特許」という。）及び本件審判事件の手続の経緯の概要は、次のとおりである。 
　
　平成１３年１２月２０日　特許出願（特願２００１−３８８４５８）
　平成２０年　２月　１日　特許権の設定登録（特許第４０７４４５７号）
　平成２０年１２月　４日　訂正審判請求（訂正２００８−３９０１２９）
　平成２１年　１月２１日　訂正審判審決（訂正を認める）
　平成２１年　２月　２日　同審決確定
　平成２１年　４月　７日　本件審判請求（無効２００９−８０００７６）
　平成２１年　６月１８日　上申書提出（請求人）
　平成２１年　６月１９日　上申書提出（請求人）
　平成２１年　６月２９日　答弁書提出（被請求人）
　平成２１年１１月　６日　弁駁書提出（請求人）
　平成２１年１１月２７日　上申書提出（請求人）
　平成２２年　２月　８日　口頭審理陳述要領書提出（請求人）
　平成２２年　２月　８日　口頭審理陳述要領書提出（被請求人）
　平成２２年　２月　８日　第１回口頭審理
　平成２２年　２月１９日　上申書提出（請求人）
　平成２２年　２月１９日　上申書提出（被請求人）
　
第２　請求人の主張
　
　請求人は、「特許第４０７４４５７号の特許請求の範囲の請求項１〜６に記載された発明についての特許を無効とする。審判費用は被請求人の負担とする。」との審決を求め、証拠方法として甲第１〜３０号証及び参考資料１〜３を提出し、本件請求項１〜６に係る発明は、本件特許出願前に頒布された刊行物である甲第１号証〜甲第９号証及び甲第１１号証に記載された発明に基づいて、或いは少なくとも甲第１号証及び甲第６号証並びに周知技術に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、本件請求項１〜６に係る発明についての特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してなされたものであり、特許法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきであると主張している。
　なお、審判請求書に記載した請求の理由のうち、甲第１号証を主引用例とする進歩性欠如の無効理由以外の請求の理由については、主張が取り下げられた（第１回口頭審理調書）。
　
　証拠方法は、次のとおりである。
　
＜審判請求書に添付＞
　甲第１号証：　HEPARIN LOCK FLUSH SOLUTION, USP, June, 2000, ABBOTT LABORATORIES、及びその部分和訳文
　甲第２号証：　アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）発行のインターネット晴報であって、申請番号K011967に関する市販前通知データベース（510(k) Premarket Notification Database; http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfPMN/pmn.cfm?）、及び申請番号K003245に関する有害事象報告（Adverse Event Report;http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfMAUDE/Detail.CFM?MDRFOI）
　甲第３号証：　日本薬局方解説書編集委員会編、第十四改正　日本薬局方解説書、平成１３年６月２７日、廣川書店発行、Ｃ−２６３３〜２６３５．「ヘパリンナトリウム注射液」の項
　甲第４号証：　特表平２−５０３１９９号公報
　甲第５号証：　日本薬局方　ヘパリンナトリウム注射液　ヘパリンナトリウム注Ｎ「味の素」の添付文書、２００７年７月改定（第３版）
　甲第６号証：　米国特許第３０３０２７２号明細書（１９６２年）、及びその部分和訳文
　甲第７号証：　佐々木次雄他著、「日本薬局方に準拠した滅菌法及び微生物殺滅法」、第１版、財団法人　日本規格協会、１９９８年２月１０日、第１１５−１２１頁
　甲第８号証：　特開平５−２２２０７８号公報
　甲第９号証：　特開平１０−１３０４４０号公報
　甲第１０号証：　Denis Jenke, Extractable Substances from Plastic Materials Used in Solution Contact Applications: An Updated Review PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology 2006 vol.60, N0.3,191 - 207（テニス・ジャンク「溶液が接触する用途に使用されるプラスチック材料から溶出される物質；アップデートレビュー」　ＰＤＡ　ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス・アンド・テクノロジー、２００６年、第６０巻、第３号、第１９１−２０７頁）
　甲第１１号証：　ABPI COMPENDIUM OF DATA SHEETS AND SUMMARIES OF PRODUCT CHARACTERISTICS 1996-97（英国製薬工業協会編集医薬品集　製品特徴の概要　１９９６−９７年、第５１２頁）
　甲第１２号証：　訂正審判請求書（訂正２００８−３９０１２９）
　
＜平成２１年６月１８日付け上申書に添付＞
　甲第１３号証：　実験成績証明書
　（平成２１年６月１９日付け上申書により証拠番号を訂正）
　
＜弁駁書に添付＞
　甲第１４号証：　後藤伸之他、「適応外使用医薬品に関する実態調査−ヘパリン生食液−」、薬剤疫学、第４巻第１号、１９９９年５月、第１−８頁
　甲第１５号証：　日木薬局方解説書編集委員会編、第十四改正　日本薬局方解説書、平成１３年６月２７日、廣川書店発行、「製剤総則」の項　Ａ−８３頁
　甲第１６号証：　ＤＤペリン他著「緩衝液の選択と応用」、第１４刷、講談社、２００６年７月１０日、第１１４−１２１頁（１９８１年１月２０日第１刷発行）
　甲第１７号証：　米国特許第５７７３２１２号明細書（１９９８年）、及びその部分和訳文
　甲第１８号証：　H. M. Bowie et al., Journal of Clinical Pharmacy, 1978, 3, 211-214、及びその部分和訳文
　甲第１９号証：　日本薬局方解説書編集委員会編、第十四改正　日本薬局方解説書、平成１３年６月２７日、廣川書店発行、「最終滅菌法及び滅菌指標体」の項Ｆ−３７頁および「超ろ過法」の項　Ｂ−１０７４頁
　甲第２０号証：　特開２００６−１６９２１４号公報
　甲第２１号証：　市販前通知（５１０ｋ）　アメリカ食品医薬品局発行のインターネット晴報、及びその部分和訳文
　甲第２２号証：　Kenneth A. Jandik et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 1996, Vol. 85, No.1, 45-51、及びその部分和訳文
　甲第２３号証：　石谷孝佑、「最新　機能包装実用事典」、初版第１刷、フジ・テクノシステム発行、１９９４年８月１日、第４６頁
　甲第２４号証：　大阪市立工業研究所他、「プラスチック読本」、改訂第１８版、プラスチックス・エージ発行、１９９２年８月１５日、第４３頁
　甲第２５号証：　東垣内恒雄、信愛紀要、第２号、和歌山信愛女子短期大学、１９５８年、第８−１０頁
　甲第２６号証：　N. C. Billingham et al., Polymer Engineering and Science, March 2001, Vol. 41, No.3, 417-425、及びその部分和訳文
　甲第２７号証：　高木謙行他、「ポリプロピレン樹脂」、第６版、日刊工業新聞、昭和５４年１０月１０日、第１０２−１０５頁
　甲第２８号証：　特開平１−２０４９０３号公報
　甲第２９号証：　本件特許の出願審査手続における平成１９年８月８日付け拒絶理由通知
　甲第３０号証：　Heparin Sodium and 0.9% Sodium Chloride Injection in Plastic Container, Aug 21 2001, Baxter、及びその部分和訳文
　
＜平成２２年２月１９日付け上申書に添付＞
　参考資料１：　東京理科大学松本和子准教授による見解書
　参考資料２：　「化学辞典」、第１版、東京化学同人、１９９４年１０月１日発行、第３６９〜３７０頁、「クエン酸」の項
　参考資料３：　「血液検査の基礎知識」、第２版、昭和５７年２月１５日発行、第３４〜３５頁
　
第３　被請求人の主張
　
　被請求人は、「本件無効審判の請求は成り立たない。審判費用は請求人の負担とする。」との審決を求め、本件請求項１〜６に係る発明は、甲第１〜９号証号証及び甲第１１号証に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものではなく、請求人の主張する理由及び証拠方法によっては、本件請求項１〜６に係る発明の特許を無効とすることはできないと主張し、証拠方法として乙第１〜１６号証を提出している。
　
　証拠方法は、次のとおりである。
　
＜答弁書に添付＞
　乙第１号証：　「医薬品添加物事典　２００５」、日本医薬品添加剤協会編集、薬事日報社、２００５年７月１２日、第３９頁
　乙第２号証：　「食品添加物公定書解説書」、第7版、廣川書店、平成１１(１９９９)年６月９日、Ｄ−１８０〜Ｄ−１８４頁
　乙第３号証：　「化学辞典」、第１版、東京化学同人、１９９４年１０月１日発行、第１７２〜１７３頁、「エチレンジアミン四酢酸」の項
　乙第４号証：　本件特許の出願審査手続における平成１９年５月１１日付け意見書に添付された（参考例）「安定性に及ぼす各種ｐＨ緩衝剤の添加効果」
　
＜口頭審理陳述要領書に添付＞
　乙第５号証：　「医薬品添加物辞典　２０００」、日本医薬品添加剤協会編集、薬事日報社、２０００年４月２８日、第３８−７９頁（エデト酸ナトリウム）、及び第７８−７９頁（クエン酸ナトリウム）
　乙第６号証：　「工業材料」、日刊工業新聞社、１９９０年８月臨時増刊号、３８巻　１０号　第２１頁
　乙第７号証：　「POYLMER HANDBOOK」、第４版、J. Brandrup et al., １９９９年発行、ＶＩ／５４３−５４５、５４７、５５０−５５１頁
　乙第８号証：　第十四改正　日本薬局方解説書、２００１（平成１３）年６月２７日初版発行、Ｂ−５９３頁
　乙第９号証：　「有害性評価書　Ver.1.0, No.301」、（財）化学物質評価研究機構、２００９年３月改訂、第３−５頁、及び第２２頁
　乙第１０号証：　Heparin Sodium Monograph -(2)、RxMEDウェブサイト、１９９８年、第１６−１８頁
　乙第１１号証：　第十四改正　日本薬局方解説書、２００１（平成１３）年６月２７日初版発行、Ｄ−１１７−１２１頁
　乙第１２号証：　J. L. Root et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy Vol.32, No.11, p.1627-1631, 1988
　乙第１３号証：　「製剤学」　一番ヶ瀬尚編　廣川書店　昭和５２年２月２５日初版発行　第２章　製剤添加物　２．１　総論　２７０〜２７９頁
　乙第１４号証：　「ヘパリンモチダ」　添付文書　２００３年３月改定（第２版）
　乙第１５号証：　「へパフラッシュ」　添付文書　２００９年１１月改定（第７版）
　乙第１６号証：　「ヘパリンナトリウム注Ｎ『シミズ』」　添付文書　１９９８年８月改定（新様式第１版）
　
第４　本件発明
　
　本件請求項１〜６に係る発明は、訂正審判請求書に添付された特許請求の範囲の請求項１〜６に記載された事項により特定される以下のとおりのものである。
　
「【請求項１】
　１〜１００単位／ｍＬのヘパリンナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび注射用水からなるヘパリン溶液を充填してなるプレフィルドシリンジ製剤において、下記の特徴を有する当該医薬品製剤。
（ａ）ヘパリン溶液のｐＨが６〜９である
（ｂ）ヘパリン溶液が防腐剤を含まない、および
（ｃ）プレフィルドシリンジを構成するシリンジがポリプロピレン製である
【請求項２】
　高圧蒸気滅菌を施してなる請求項１の製剤。
【請求項３】
　４０℃で２ヶ月間保存可能である請求項１または２の製剤。
【請求項４】
　１〜１００単位／ｍＬのヘパリンナトリウム、生理的に等張化するのに有効な量の塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含み、かつｐＨ６〜９のヘパリン溶液を調整する工程、ならびに
調整したヘパリン溶液をポリプロピレン製シリンジに充填する工程を含む、防腐剤を含まないヘパリン溶液入りプレフィルドシリンジ医薬品製剤の保存方法。
【請求項５】
　１〜１００単位／ｍＬのヘパリンナトリウム、生理的に等張化するのに有効な量の塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含み、かつｐＨ６〜９のヘパリン溶液を調整する工程が、
１〜１００単位／ｍＬのヘパリンナトリウム、および生理的に等張化するのに有効な量の塩化ナトリウムを含有するヘパリン溶液を調整する工程、ならびに
前記ヘパリン溶液をｐＨ６〜９となるようにクエン酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムで調整する工程からなるものである、請求項４の保存方法。
【請求項６】
　充填工程後に高圧蒸気滅菌を施す工程をさらに含む請求項４または５の保存方法。」
　
　以下、それぞれを請求項の順に「本件発明１」〜「本件発明６」といい、これらを総称して「本件発明」ということがある。
　
第４　当審の判断
　
　請求人は、本件請求項１〜６に係る発明は、少なくとも甲第１号証及び甲第６号証並びに周知技術に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、本件請求項１〜６に係る発明についての特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してなされたものであると主張するので、以下検討する。
　
１．各号証の記載事項
　
　以下、甲第１、６、１１号証の記載事項を摘示する。これら以外の証拠については、「３．対比・判断」の本文中で摘示するか、摘示を省略する。
　
１−１．甲第１号証の記載事項
　
　甲第１号証は、その第６頁下第２〜１行に「June, 2000　Printed in USA　ABBOTT LABORATORIES, ・・・・, USA」（２０００年６月　米国で印刷　アボットラボラトリーズ、・・・・、米国）と記載されており、標題の「HEPARIN LOCK FLUSH SOLUTION, USP」（ヘパリンロックフラッシュ溶液ＵＳＰ）という製品名の製剤について、その内容や使用方法等について当該製剤を扱う不特定多数の者を対象として説明するための文書であると認められるから、同号証は本件特許出願前に頒布された刊行物であると認められる。
　そして、同号証には、次の事項が記載されている（英文のため日本語訳で摘示し、必要に応じて原文も併記する。翻訳について当事者間に争いのある箇所については、原文のまま摘示する。）。
　
　（１Ａ）「ヘパリンロックフラッシュ溶液ＵＳＰは、注射用に十分な塩化ナトリウムで等張化されたヘパリンナトリウム注ＵＳＰの、滅菌された非発熱性の製剤である。（原文： Heparin Lock Flush Solution, USP is a sterile nonpyrogenic preparation of Heparin Sodium Injection, USP with sufficient sodium chloride to make it isotonic in water for injection.）」（第１頁「DESCRIPTION」第１段落）
　
　（１Ｂ）「１ｍＬ当たり、ヘパリンナトリウム１００ＵＳＰ単位（豚腸粘膜由来）；安定化剤として添加される無水エデト酸２ナトリウム０．１ｍｇ；注射用に溶液を等張化するための塩化ナトリウム４．５ｍｇを含む。ｐＨ調節のための水酸化ナトリウム及び／又は塩酸を含むことがある。ｐＨ６．１（５．０〜７．５）。（原文： Each milliliter (mL)contains: Heparin sodium, 100 USP units (derived from porcine intestinal mucosa); edetate disodium, anhydrous 0.1 mg added as a stabilizer; and sodium chloride, 4.5 mg to render the solution isotonic in water for injection. May contain sodium hydroxide and/or hydrochloric acid for pH adjustment. pH 6.1 (5.0 to 7.5).）」（第１頁「DESCRIPTION」第２段落）
　
　（１Ｃ）「溶液は、静菌剤、抗菌剤又は added 緩衝剤を含んでいない。各使い捨てシリンジは、１回使用限りである。（原文： The solution contains no bacteriostat, antimicrobial agent or added buffer. Each disposable syringe is intended only for one-time use.）」（第１頁「DESCRIPTION」第３段落）
　
　（１Ｄ）「留置静脈穿刺器具のヘパリン生理食塩液ロック用（原文： For Heparin-Saline Lock of Indwelling Venipuncture Devices）」（第１頁第２段落）
「ヘパリンロックフラッシュ溶液ＵＳＰは、静脈注射器具の開存性の維持にのみ適用され、抗凝血療法のためには用いられない。（原文： Heparin Lock Flush Solution, USP is indicated maintenance of patency of intravenous injection devices only and is not be used for anticoagulant therapy.）」（第１頁「DESCRIPTION」第４段落）
　
　（１Ｅ）「アンシルTM 使用単位プラスチックシリンジ（原文： AnsyrTM Unit of Use Plastic Syringe）」（第１頁第２段落）
「プラスチックシリンジは、特別に処方されたポリプロピレンで成形されている。容器の内側からの水分の浸透は極めて低速であり、予定の貯蔵期間を超えた溶液の濃度への影響は軽微である。プラスチック容器に接触する溶液は、ある種の化学成分をプラスチックから非常に少量で溶出させる可能性がある。しかし、生物学的試験はシリンジ材料の安全性を支持するものであった。（原文： The plastic syringe is molded from a specially formulated polypropylene. Water permeates from inside the container at an extremely slow rate which will have an insignificant effect on solution concentration over shelf life. Solution in contact with the plastic container may leach out certain chemical components from the plastic in vary small amounts; however, biological testing was supportive of the safety of the syringe material.）」（第２頁第２段落）
　
　（１Ｆ）「ヘパリンロックフラッシュ溶液は、下記の態様で入手できる。
リスト　容器　　　　　　　　　　　　　　　濃度　　　　　容量　量数
3454　アンシルシリンジライフシールド付　 100USP単位/mL　 5mL　１箱
　　　雄型ルアーロックアダプタ
3454　アンシルシリンジライフシールド付　 100USP単位/mL　 5mL　50箱
　　　雄型ルアーロックアダプタ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
管理された室温１５℃〜３０℃（５９°Ｆ〜８６°Ｆ）で保存する。」（第６頁「HOW SUPPLIED」）
　
１−２．甲第６号証の記載事項
　
　甲第６号証（米国特許第３０３０２７２号明細書）は、本件特許出願前に頒布されたことが明らかな刊行物であり、次の事項が記載されている（英文であるため日本語訳で摘示し、原文も併記する。）。
　
　（６Ａ）「２． 安定な、プラスチック容器中での保存に適した、生理的ヘパリン溶液であって、そこに溶解した０．００１〜０．５％（ｗ／ｖ）のクエン酸ナトリウムを含み、ｐＨ４．５〜８．０を有し、該ｐＨが必要量のクエン酸で調整されている、上記溶液。
３． 上記ｐＨがクエン酸によって６．０〜７．５に調整されている、請求項２の溶液。
（原文： 2.  A stable, physiological heparin solution suitable for storage in a plastic container containing dissolved therein from 0.001 to 0.5% W./V. of sodium citrate, said solution having a pH of between 4.5 and 8.0, said pH being adjusted with the required amount of citric acid.
3.  The solution of claim 2 wherein said pH is adjusted with citric acid to from 6.0 to 7.5.）」（第６欄、請求項２〜３）
　
　（６Ｂ）「本発明は、安定なヘパリン溶液に関するものであり；より詳しくは、ある種のプラスチック容器に貯蔵するために、ヘパリンナトリウム溶液を安定化することに関する。（原文： The present invention is concerned with a stable heparin solution; more particularly it is concerned with stabilizing a solution of sodium heparin for storage in certain types of plastic containers.）」（第１欄第９〜１２行）
　
　（６Ｃ）「しかし、何らかのその他の化学物質が、例えば、この生理的溶液に含まれる他の物質から、又は容器の材料から、このヘパリン溶液に入ったときには、この溶液は、比較的短期間のうちにその活性の一部又は全部を失う。ガラス以外の容器は、しばしば、表面の分解によって、あるいは漏出効果によって、そのような劣化物質を与える。ヘパリンナトリウムをデキストロース、または生理学的に類似の汎用される化合物に混合したときや、ヘパリンナトリウムを、最近開発された、ポリ塩化ビニルのような樹脂からなる、破れにくく、透明なプラスチック容器に貯蔵したときには、この分解は、特に顕著となる。（原文： However, when certain other chemicals have access to the heparin solution, e.g: from other materials included in this physiological solution or from the container material, it loses some or all of its activity within relatively short periods of time. Containers other than glass often provide such deteriorating materials, be it by surface decomposition or by a leaching effect. This decomposition is particularly evident when heparin sodium is combined with dextrose or similar physiologically often used compounds or when heparin sodium is stored in one of the recently developed unbreakable, transparent plastic containers made from resins such as polyvinylchloride.）」（第１欄第２１〜３２行）
　
　（６Ｄ）「したがって、本発明の一つの目的は、生理的溶液の保存に使用される全ての通常の医療用容器中でヘパリン溶液を保存できるようにすることである。本発明のもう一つの目的は、光、温度、そして容器の材料の影響に対して、ヘパリン溶液を安定化することである。一つの特定の目的は、ポリ塩化ビニル製の透明なプラスチック容器中で保存した場合に、ヘパリン溶液の活性を数年間にわたり保持できるようにすることである。もう一つの目的は、他の生理的に望ましい成分の存在下でも、ヘパリン溶液を安定に保つことである。（原文： It is therefore an object of the present invention to provide a heparin solution which permits its storage in all ordinary medical containers used for storage of physiological solutions. It is another object of the present invention to provide a heparin solution stable to the influences of light, temperature, and the container material. A particular object is the provision of a heparin solution retaining its activity for several years when stored in transparent plastic containers made from polyvinylchloride. Another object is the provision of a heparin solution which remains stable in spite of the presence of other physiologically desirable ingredients.）」（第１欄第４３〜５４行）
　
　（６Ｅ）「これらの目的は、０．０ １〜０．５％（重量／容量）のクエン酸ナトリウムと、ｐＨを４．５〜８．０の範囲内に調節する少量のクエン酸とを含む安定な生理的ヘパリン溶液を提供することによって、達成される。（原文： These objects are accomplished by providing a stable physiological heparin solution containing therein 0.01-0.5% (weight per volume) of sodium citrate and such a minor amount of citric acid to adjust the pH to within the range of from 8.0 to 4.5.」（第１欄第５６〜６０行）
　
　（６Ｆ）「全ての実施例において、４０〜６７ＵＳＰ単位／ｍｌのヘパリンを含むヘパリンナトリウム溶液が用いられる。この溶液は、容器への充填の前に濾過され、続いて、オートクレーブ中で、１１２℃で０．５時間、容器ごと熱滅菌される。（原文： In all these examples, sodium heparin solutions are used which contain 40-67 USP units of heparin per milliliter of solution. The solutions are filtered prior to filling them into the containers and are subsequently heat-sterilized in the containers at 112℃ for half an hour in an autoclave.）」（第２欄第２６〜３０行）
　
　（６Ｇ）「実施例１　２０００ＵＳＰヘパリン単位と０．４５ｇの塩化ナトリウムが５０ｃｃ溶液中に含まれる等張ヘパリンナトリウム溶液を、医薬的に許容し得る可塑化ポリ塩化ビニルのバッグ中に保存し、これらのバッグを５℃、２５℃、そして４０℃で、数ヶ月間、保存する・・・・。（原文： EXAMPLE 1　An isotonic heparin solution containing 2000 USP heparin units and 0.45g of sodium chloride in 50cc of solution is stored in medicinally accepted plasticized polyvinylchloride bags, the bags are stored at 5°, 25°, and 40℃, for several months ・・・・.）」（第２欄第３８〜４３行）
　
　（６Ｈ）「実施例４　上記の等張ヘパリンナトリウム溶液を、５０ｃｃの量で、可塑化ポリ塩化ビニル製の５００ｃｃ容のプラスチック容器中に保存する。（ａ）非緩衝コントロール。　（ｂ）緩衝剤：０．１６％クエン酸ナトリウム、０．００２％クエン酸、ｐＨ６．５。　（ｃ）・・・・。
（原文： EXAMPLE 4　The above isotonic sodium heparin solution is stored in amounts of 50 cc. in 500 cc. plastic containers made from plasticized polyvinylchloride. (a) Unbufferd control.　(b)Buffer: 0.16% sodium citrate, 0.002% citric acid, pH 6.5.　(c) ・・・・.）」（第３欄第３２〜３８行）
　
　（６Ｉ）「実施例５　実施例４（ｂ）に記載の溶液を、５０ｃｃの量で、可塑化ポリ塩化ビニル製の５００ｃｃ容量のプラスチック容器中に保存する。当初の活性は１０５％であり、溶液は、それぞれ、２５℃、４０℃、そして６０℃で保存する。以下の活性の結果を判定する。（原文： EXAMPLE 5　The solution described in EXAMPLE 4(b) is stored in a volume of 50cc. in a plasticized polyvinylchloride container of 500cc. capacity. The initial activity is 105% and the solution is stored at 25°, 40°, and 60℃, respectively. The following activity results are determined.）」（第３欄第５４〜７２行）
　そして、表Ｖには、上記溶液を４０℃で２ヶ月間保存した場合、その活性が１００％であることが示されている。
　
　（６Ｊ）「実際的な理由から、上記の実施例では、可塑化ポリ塩化ビニルの容器の使用のみを示している。しかし、酸性成分を生成して分解するその他のポリマーが、同じ仕方でヘパリンナトリウム溶液に影響することは当業者にとって自明であろう。そのようなその他のポリマーは、ポリ（塩化ビニリデン）、非可塑化ポリ塩化ビニル、そしてこれらの材料の共重合体であり、似たようなプラスチック材料も同様である。（原文： For practical reasons, the above examples only demonstrate the use of plasticized polyvinylchloride containers. However, it will be obvious to those skilled in the art that other polymers decomposing with evolution of acidic components will affect the sodium heparin solution in the same fashion. Among those other polymers are poly-(vinylidene chloride), unplasticized polyvinylchloride, and copolymers of these materials as well as similar plastic materials.）」（第５欄第３４〜４２行）
　
　（６Ｋ）「上記の実施例で示したように、クエン酸ナトリウムの添加は、少量のクエン酸を加えるか否かに関わらず、ヘパリン溶液を安定化する。クエン酸の添加は、通常、好ましいかも知れないが、クエン酸の存在は、ヘパリンナトリウム溶液を特定のｐＨに調節するために必要とされるに過ぎない。注射用液にとって最も望ましい範囲はｐＨ８．０〜ｐＨ４．５である。そのような注射用液にとってより好ましいｐＨ範囲は約６．０〜７．５の間である。（原文： As shown in the examples above, the addition of sodium citrate produces a stable heparin solution whether it is mixed with a minor amount of citric acid or not. Although ordinarily the addition of citric acid may be desirable, its presence is only indicated to adjust the sodium heparin solution to a particular pH. The most desirable range for injectable solution is from a pH of 8.0 to a pH of 4.5. A preferred pH range for such an injectable solution lies between about 6.0 and 7.5.）」（第５欄第５５行〜第６欄第７行）
　
１−３．甲第１１号証の記載事項
　
　甲第１１号証（英国製薬工業協会編集医薬品集　製品特徴の概要）は、本件特許出願前に頒布されたことが明らかな刊行物であり、次の事項が記載されている（英文であるため日本語訳で摘示し、原文も併記する）。
　
　（１１Ａ）「ＰＵＭＰ−ＨＥＰ
ヘパリンの持続注射剤
紹介　　英国薬局方ヘパリン（粘液）注射剤１，０００単位／ｍｌ。１ｍｌ当たり１，０００単位のヘパリンナトリウムを含み、防腐剤を含まない、２０ｍｌ、１０ｍｌ又は５ｍｌの単回投与アンプル（即ち、アンプルのそれぞれについて、２０，０００単位、１０，０００単位又は５，０００単位）である。 他の成分： 塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム及び注射用水。
（原文： PUMP-HEP
Heparin for Continuous Infusion
Presentation　　Heparin (Mucous) Injection BP 1,000 units/ml. Single dose ampoules of 20m1, 10m1, or 5ml containing 1,000 units sodium heparin per ml without preservative (i.e. 20,000, 10,000 or 5,000 units per ampoule respectively). Other ingredients: sodium chloride, sodium citrate and water for injections.）」（第５１２頁左欄「PUMP-HEP」の項）
　
２．甲第１号証に記載された発明
　
　甲第１号証に記載された「ヘパリンロックフラッシュ溶液ＵＳＰ」という製品名の製剤は、静脈注射器具の開存性の維持に適用される留置静脈穿刺器具のヘパリン生理食塩液ロック用の製剤であるから（摘示事項（１Ｄ））、医薬品製剤であることは明らかであり、その溶液は、１００ＵＳＰ単位／ｍＬのヘパリンナトリウム、無水エデト酸２ナトリウム、塩化ナトリウム、及び水酸化ナトリウムを含有し、ｐＨは６．１（５．０〜７．５）であり（摘示事項（１Ｂ））、静菌剤及び抗菌剤を含まない使い捨てのシリンジ製剤であり（摘示事項（１Ｃ））、ポリプロピレン製のシリンジに充填されてなるものであり（摘示事項（１Ｅ）〜（１Ｆ））、滅菌されたものである（摘示事項（１Ａ））。また、同製剤は、注射用ヘパリンナトリウム溶液を塩化ナトリウムで等張化したものであるから（摘示事項１Ａ）、注射用水を含むものであることも明らかである。
　
　そうすると、甲第１号証には、次の発明（以下、「甲１発明」という。）が記載されているものと認められる。
　「１００ＵＳＰ単位／ｍＬのヘパリンナトリウム、塩化ナトリウム、無水エデト酸２ナトリウム、水酸化ナトリウム及び注射用水を含むヘパリン溶液を充填してなる、使い捨てのシリンジ製剤であって、ヘパリン溶液のｐＨが６．１（５．０〜７．５）であり、ヘパリン溶液が静菌剤及び抗菌剤を含まない、シリンジがポリプロピレン製である、滅菌された医薬品製剤。」
　
３．対比・判断
　
３−１．本件発明１について
　
　本件発明１と甲１発明とを対比すると、甲１発明の「使い捨てのシリンジ製剤」は、予めヘパリン溶液を充填してなる１回使用のシリンジ製剤であるから、本件発明１の「プレフィルドシリンジ製剤」に相当する。
　また、「静菌剤及び抗菌剤」は「防腐剤」に該当するものであるから、甲１発明の「静菌剤及び抗菌剤を含まない」との構成は、本件発明の「防腐剤を含まない」との構成に相当する。
　
　そうすると、両者は、
　「ヘパリンナトリウム、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび注射用水を含むヘパリン溶液を充填してなるプレフィルドシリンジ製剤において、下記の特徴を有する当該医薬品製剤。
（ｂ）ヘパリン溶液が防腐剤を含まない、および
（ｃ）プレフィルドシリンジを構成するシリンジがポリプロピレン製である」
である点で一致し、次の相違点１〜３で相違している。
　
＜相違点１＞
　ヘパリン溶液におけるヘパリンナトリウムの濃度が、本件発明１では「１〜１００単位／ｍＬ」であるのに対し、甲１発明では「１００ＵＳＰ単位／ｍＬ」である点。
　
＜相違点２＞
　本件発明１のヘパリン溶液は「ｐＨが６〜９」であるのに対し、甲１発明のヘパリン溶液は「ｐＨが６．１（５．０〜７．５）」である点。
　
＜相違点３＞
　本件発明１のヘパリン溶液は「クエン酸ナトリウム」を含むものであるのに対し、甲１発明のヘパリン溶液は「無水エデト酸２ナトリウム」を含むものである点。
　
　そこで、上記相違点１〜３について、以下検討する。
　
（１）相違点１について
　
　ヘパリン製剤におけるヘパリン濃度を規定する単位については、米国ではＵＳＰ単位が用いられるのに対し、日本では国際単位が用いられており、両単位の定義は異なっているところ、両単位の換算式として、「１国際単位≒０．８７７ＵＳＰ単位」があり（例えば、特開２００８−１２０７９８号公報の段落【００１６】を参照）、この換算式が甲第１号証の頒布時及び本件特許の出願時にも適用可能なものであることは、両当事者ともに認めている（第１回口頭審理調書）。
　そこで、甲１発明の製剤おけるヘパリンナトリウムの濃度である「１００ＵＳＰ単位／ｍＬ」に、上記換算式を適用し国際単位に換算すると、１００／０．８７７≒１１４．０であるから、「１１４．０単位／ｍＬ」となり、本件発明１で規定するヘパリンナトリウムの濃度の範囲「１〜１００単位／ｍＬ」の上限値を若干上回ることになる。
　
　ところで、甲第１４号証は、「適応外使用医薬品に関する実態調査−ヘパリン生食液−」と題する、本件特許出願（２００１年１２月）の約２年半前である１９９９年５月に公表された調査報告書であり、同号証には次の記載がある。
　（１４Ａ）「今回の対象薬剤は、高カロリー輸液や末梢輸液間歇投与時のカテーテル血液凝固防止に用いるヘパリン生食液（審決注：せいしょくえき）（ヘパリンナトリウム注射液を生理食塩液で希釈した製剤）とした。ヘパリン生食液としての使用は、現在のヘパリンナトリウム注射液の添付文書の効果・効能以外の適応外使用にあたる。しかし、ヘパリン生食液は全国各施設で多量に調製・使用されているので使用実態調査を実施し、さらに文献的考察も行ったので報告する。」（第２頁左欄第８〜１７行）
　（１４Ｂ）「ヘパリン生食液は、今回調査した病院の内９７％（２４６／２５３病練）で調製されていた。・・・・。調製濃度は、末梢静脈用では、１０単位／ｍｌが、高カロリー輸液用では１０単位／ｍｌと１００単位／ｍｌが多く調製されていた（図３）。」（第２頁右欄第１８〜１９行、第２５〜２７行）
　（１４Ｃ）「また、ヘパリン生食液は全国各施設で多量に使用されているものの、現在、市販されているヘパリンナトリウム注射液をヘパリンロックに用いる場合、医療現場において希釈、分割使用となり、細菌汚染、異物混入（医療用ゴムのコアリング）、便宜性、残液が生じる等多くの問題を含んでいる。・・・・。さらに、ヘパリン生食液を投与するところを希釈消毒液を投与した医療事故が発生しており、これは分割使用の問題点を露呈した結果である。」（第７頁左欄第５〜１１行、右欄第８〜１１行）
　（１４Ｄ）「海外での状況は、米国、英国では薬局方に収載されており、PDR（PHYSICIANS' DESK REFERENCE）によれば Heparin Lock Flush Solution として１０単位／ｍｌと１００単位／ｍｌの１ｍｌ、２ｍｌ、１０ｍｌ、３０ｍｌ Ｖｉａｌおよび１０単位／ｍｌ、１００単位／ｍｌの１ｍｌ、２．５ｍｌのクローズド・システムの特殊注射器入り製剤が市販されている。」（第７頁右欄第１４〜２０行）
　（１４Ｅ）「今回の調査結果より、ヘパリン生食液の製剤化を考えると、調製濃度は、末梢静脈用では１０単位／ｍｌ、高カロリー輸液用では１００単位／ｍｌで、その用量は５〜１０ｍｌ程度で、現在医療現場で看護婦が危惧していることを考慮すると、調製に手間がかからず無菌性、簡便性が保たれ、保険請求漏れがしにくく、医療事故防止にも有用な１回使用分の薬剤が充填されたプレフィルドシリンジ製剤が市販されるのが望ましいと考えられる。」（第８頁左欄第６〜１４行）
　（１４Ｆ）「高カロリー輸液や抹消輸液間歇投与時のカテーテル血液凝固防止に用いるヘパリン生食液は、医療従事者の利益性、安全性、医療経済性、医療事故の面からみても、早急に適応拡大に必要な手続きを取り、市販品として供給されるべきである。また、今後ますます重要になる在宅医療において在宅注射療法を行うにあたり、患者にも容易に扱える製剤剤形の市販化が必要不可欠と思われる。」（第８頁左欄下第７行〜右欄第２行）
　
　上記の甲第１４号証の記載によれば、本件特許出願前、日本では、カテーテル内の血液凝固の防止（所謂「ヘパリンロック」）に用いられるヘパリン生食液は市販されておらず、多くの医療現場でヘパリンナトリウム注射液を希釈して調製されていたところ、希釈調製・分割使用に起因する、細菌汚染や異物混入、煩雑さ、投与ミス等の様々な問題があり、米国等において既に市販されていた「ヘパリンロックフラッシュ溶液」のようなプレフィルドシリンジ製剤の市販が強く望まれる状況にあったと認められ、また、このことは、医薬品分野の当業者ならば当然に認識していたものと認められ、本件特許訂正明細書の段落【０００３】〜【０００６】における従来技術の説明とも整合している（なお、訂正審判請求書に添付された訂正明細書の発明の詳細な説明及び図面は、出願当初及び特許査定時の明細書の発明の詳細な説明及び図面と同じ内容であり、訂正事項はない。）。
　そして、本件特許出願前、日本の医療現場においては、１０単位／ｍｌや１００単位／ｍｌの濃度のヘパリン生食液が多く調製されており（摘示事項１４Ｂ）、これらの濃度のヘパリン溶液のプレフィルドシリンジ製剤が市販されることが望まれていたことも広く知られていたのであるから（摘示事項１４Ｅ）、当業者であれば、日本の医療現場のニーズに合ったプレフィルドシリンジ製剤の開発を検討することは自然なことであったといえる。
　
　そうすると、甲１発明のプレフィルドシリンジ製剤に接した当業者であれば、これを日本の医療現場により適応したものとするために、ヘパリン溶液の濃度を、「１００ＵＳＰ単位／ｍＬ」に代えて、例えば、１０単位／ｍＬや１００単位／ｍＬとし、本件発明１の「１〜１００単位／ｍＬ」の範囲内の製剤とすることは、容易に想到し得たことである。
　
（２）相違点２について
　
　甲１発明の製剤におけるヘパリン溶液のｐＨについて、甲第１号証には、「ｐＨ６．１（５．０〜７．５）」と記載されているが、同号証に記載された製剤における当該ｐＨは、第一義的には、括弧外の「ｐＨ６．１」であることが示されているものと認められる。
　そうすると、この「ｐＨ６．１」の値は、本件発明１で規定するヘパリン溶液のｐＨである「ｐＨ６〜９」の範囲内に含まれるものであるから、上記相違点２は実質的な相違点ではない。
　
　仮に、甲第１号証の上記記載において、括弧内に「５．０〜７．５」との記載が含まれていることをもって、この点を相違点としたとしても、以下の理由により、甲１発明の製剤におけるヘパリン溶液のｐＨを「ｐＨ６〜９」の範囲内のものとすることは、以下に述べるとおり当業者が容易になし得たことである。
　
　日本薬局方解説書（第十四改正）「ヘパリンナトリウム注射液」の項（甲第３号証）には、次の記載がある。
　（３Ａ）「製法　本品は『ヘパリンナトリウム』をとり、『生理食塩液』を加えて溶かし、注射剤の製法により製する。（注１）」（Ｃ−２６３３頁下第１８〜１７行）
　（３Ｂ）「ｐＨ　５．５〜８．０」（Ｃ−２６３３頁下第１５行）
　（３Ｃ）「（注１）　溶液が中性であればかなり安定である。しかし、ｐＨ６以下ではかなり分解し、またブドウ糖注射液などにヘパリンを溶かした液を加熱滅菌すると、滅菌時のブドウ糖の分解により液が酸性となり、力価が低下する。」（Ｃ−２６３４頁第４〜６行）
　
　上記甲第３号証の記載によれば、ヘパリンナトリウム溶液は、ｐＨ６以下の酸性条件下ではかなり分解し、ヘパリンの力価が低下するものと認められ（摘示事項（３Ｃ））、甲第３号証が医薬品に関する品質規格書であることも勘案すれば、このことは当業者ならば当然に把握しているべきことであるといえる。また、甲第３号証には、ヘパリン注射液のｐＨが「５．５〜８．０」とも記載されているが（摘示事項（３Ｂ））、これは医薬品として許容し得る範囲を示しているに過ぎないのであって、このｐＨ範囲内ならばヘパリンの分解が生じないということを意味するものではない。
　なお、甲第２２号証（Journal of Pharmaceutical Sciences, 1996）には、ヘパリンの安定性に関する加速試験について記載されており、リン酸水素二ナトリウムを緩衝剤として用いたｐＨ７．０のヘパリン溶液に対し、１００℃で４０００時間の加熱を行ったところ、加水分解による脱Ｎ−硫酸化によって酸性分解物を生じ、この酸性分解物が溶液のｐＨを低下させる方向に作用し、酸性分解物の増加により溶液の緩衝能力が消失した時点で、ｐＨが急激に低下し、酸性が反応を促進するグリコシド結合の内分解的な加水分解によってヘパリン活性が急激に低下することが記載されている。つまり、甲第２２号証には、ヘパリン溶液は低ｐＨになると自己分解を促進することが示されており、このことは、上記甲第３号証における酸性条件下におけるヘパリンの分解と力価の低下についての記述を、実証的にも理論的にも支持するものである。
　
　そうすると、甲１発明の製剤におけるヘパリン溶液のｐＨ「６．１（５．０〜７．５）」のうち、括弧内の「５．０〜７．５」の部分は、製品として許容し得るｐＨ範囲を示したものと解されるが、前記のとおり、ｐＨ６以下の酸性条件下ではヘパリンが分解し力価が低下することが甲第３号証に記載されていて周知であったのであるから、当業者ならば、ヘパリンが分解して力価が低下するような６以下のｐＨではなく、より安定な製剤とするように製剤を調製するはずであり、甲１発明におけるヘパリン溶液のｐＨを、本件発明１に規定する「ｐＨが６〜９」の範囲内のものとすることは、当業者が容易になし得たことである。
　
　この点について、被請求人は、（ａ）本件発明１の「ｐＨが６〜９」との条件の下限値である「ｐＨ６〜」には、ヘパリン溶液の長期保存安定性という臨界的意義がある、（ｂ）甲第１〜６号証には、ヘパリン溶液をｐＨ６以上に維持すべきことやそのための具体的手段が記載も示唆もされていない、（ｃ）本件特許出願当時の当業者の一般的理解は、ｐＨ４、好ましくはｐＨ５以上であれば、ヘパリン製剤として使用可能というものであり、プレフィルドシリンジ製剤において、ヘパリン溶液をｐＨ６〜９に維持すれば、ヘパリンの分解が防止されるという合理的期待はおろか、課題すら存在しなかった、と主張する。
　しかしながら、上記（ａ）及び（ｂ）の点については、前記のとおり、ｐＨ６以下の酸性条件下では、ヘパリン溶液がかなり分解し力価が低下することが甲第３号証に記載され当業者に周知であったのであるから、ヘパリン溶液を６よりも大きなｐＨとして製剤を製造すれば、製剤の安定性がより向上することは予測可能であるし、甲１発明の製剤においてヘパリン溶液を６よりも大きなｐＨとして調製することは、甲第１号証に「ｐＨ調節のための水酸化ナトリウム」（摘示事項（１Ｂ））と記載されていることからも明らかなように、塩基である水酸化ナトリウムの添加量を調節することによって、容易に実現できることである。
　また、上記（ｃ）の点については、従来技術において、ヘパリン製剤の許容可能なｐＨの範囲の下限値として、６よりも低いｐＨが示されていたとしても、その下限値以上のｐＨであればヘパリンの分解が生じないということを意味するものではなく、前記のとおり、ｐＨが６以下の酸性条件下ではヘパリン溶液がかなり分解しヘパリンの力価が低下することは当業者にとって周知であったのであるから、甲１発明のプレフィルドシリンジ製剤についても、ヘパリン溶液をｐＨが６よりも大きいものとして製造すればヘパリンの分解が防止されるという合理的期待があったというべきである。
　したがって、被請求人の上記主張はいずれも採用できない。
　
（３）相違点３について
　
　甲１発明の製剤は、ヘパリン溶液が「無水エデト酸２ナトリウム」を含むものとされているところ、当該成分について、甲第１号証には「安定化剤として添加される（added as a stabilizer）」（摘示事項（１Ｂ））ものであることが記載されている。
　ここで、上記無水エデト酸２ナトリウムが、甲１発明の製剤中において、どのようにヘパリン溶液を安定化しているのか考察する。
　無水エデト酸２ナトリウムは、強力なキレート作用を有する物質として周知であるが（例えば、乙第２、３、１１号証を参照）、同時にｐＨ緩衝作用を有する物質であることも周知である（例えば、甲第１６号証の第１１５頁及び第１２０頁、甲第１７号証の第３欄を参照）。
　しかし、後述するように、甲１発明の製剤において、無水エデト酸２ナトリウムがキレート作用によってヘパリン溶液を安定化しているものと認めるに足る根拠は見出せない。
　一方、甲第１号証には、「溶液は、静菌剤、抗菌剤又は added 緩衝剤を含んでいない（The solution contains no bacteriostat, antimicrobial agent or added buffer）」（摘示事項（１Ｃ））という記載がある。この記載の原文の「contains no ・・・・ added buffer」の部分は、文理上、明らかに「（さらに）追加された緩衝剤を含まない」ということを意味しており、ヘパリン溶液には既に別の緩衝剤が含まれていることが示されているものと認められる。そして、甲１発明のヘパリン溶液に含まれている成分のうち、緩衝剤に該当するものは、安定化剤として添加された無水エデト酸２ナトリウム以外にはあり得ない。
　さらに、前記「（２）相違点２について」でも指摘したように、ヘパリン溶液がｐＨ６以下の酸性条件下ではかなり分解しヘパリンの力価が低下するという問題があることが周知であったこと、及び無水エデト酸２ナトリウムがｐＨ６強付近で緩衝作用を示すことは当業者が容易に理解できること（例えば、乙第３号証（化学辞典）には、エチレンジアミン四酢酸、即ち、エデト酸のｐＫ３値が６．１６であることが記載されている。）も勘案すると、甲１発明の製剤における無水エデト酸２ナトリウムは、そのｐＨ６強付近での緩衝作用によって、ｐＨを維持しヘパリン溶液を安定化させているものと認められる。
　
　一方、甲第６号証には、クエン酸ナトリウムを含み、ｐＨが６．０〜７．５に調整された、プラスチック容器中での保存に適した、安定な生理的ヘパリン溶液が記載され（摘示事項（６Ａ）、請求項３）、ヘパリン溶液は、ポリ塩化ビニル等のプラスチック容器から漏出する酸性成分によって、分解され活性が損なわれることが記載され（摘示事項（６Ｃ）、（６Ｊ））、実施例として、４０〜６７ＵＳＰ単位／ｍｌのヘパリンと、塩化ナトリウムと、クエン酸ナトリウムを含む、ｐＨ６．５のヘパリンナトリウム溶液を、ポリ塩化ビニル製のバッグに充填して、オートクレーブ（即ち、高圧蒸気滅菌）を施したところ、ヘパリン活性が、当初は１０５％であったものが、４０℃で２ヶ月間保存した後でも１００％であったことが記載されている（摘示事項（６Ｆ）〜（６Ｉ））。
　また、同号証には、「生理的溶液の保存に使用される全ての通常の医療用容器中でヘパリン溶液を保存できるようにすること」及び「光、温度、そして容器の材料の影響に対して、ヘパリン溶液を安定化すること」が、同号証に記載された発明の目的の一つであることも記載されている（摘示事項（６Ｄ））。
　そして、クエン酸ナトリウムについては、ｐＨ調節剤であり緩衝剤であることが周知であり（例えば、乙第５号証の第７８頁を参照）、ｐＨ６強付近で緩衝作用を示すことも当業者が容易に理解できるから（例えば、参考資料２（化学辞典）には、クエン酸のｐＫ３値が６．３９６であることが記載されている。）、甲第６号証の上記記載に接した当業者であれば、クエン酸ナトリウムが、そのｐＨ６強付近での緩衝作用によって、プラスチック容器から漏出した酸性成分がｐＨを低下させることに起因するヘパリン溶液の分解を防止し、同溶液を安定化していると認識するものといえる。
　
　ところで、前記「（１）相違点１について」で指摘したように、本件特許出願前、日本においてヘパリン生食液のプレフィルドシリンジ製剤の市販が強く望まれていたことは、当業者に周知であったと認められる。そして、医薬品製剤においては、安全性や保存安定性に優れたものであることは当然に求められる技術的課題であるから、甲１発明のプレフィルドシリンジ製剤に接した当業者であれば、これらの観点から検討を行って、改良品や代替品を製造することは、通常試みることである。
　また、前記のように、ヘパリン溶液はｐＨ６以下の酸性条件下ではかなり分解しヘパリンの力価が低下する問題があることが周知であったことから、当業者が甲１発明のプレフィルドシリンジ製剤の改良品や代替品を検討する際には、当然、このｐＨの問題を考慮に加えるはずである。
　甲１発明のプレフィルドシリンジ製剤においては、前記のとおり、無水エデト酸２ナトリウムが、そのｐＨ６強付近での緩衝作用によってｐＨを維持しヘパリン溶液を安定化しているものと認められるが、無水エデト酸２ナトリウムについては、その強力なキレート作用に起因する副作用や毒性があることが周知であった（例えば、乙第２号証のＤ−１８２〜Ｄ−１８４頁、乙第１１号証のＤ−１２０頁を参照）。
　そこで、甲１発明の製剤の改良品や代替品を検討していた当業者は、無水エデト酸２ナトリウムと同じくｐＨ６強付近での緩衝作用によってｐＨを維持しヘパリン溶液を安定化し得る、より安全かつ適切な代替成分を探索したはずである。そして、ｐＨ６強付近で緩衝作用を有する化合物の候補としては、周知慣用の緩衝剤である、クエン酸、リン酸、炭酸、乳酸等の酸のアルカリ金属塩等を想定することができる。
　これらの周知慣用の緩衝剤のうち、クエン酸ナトリウムについては、先述したように、そのｐＨ６強付近での緩衝作用によって、ｐＨ低下に起因するヘパリン溶液の分解を防止し、同溶液を長期にわたり安定化するものであることを、甲第６号証の記載から当業者が認識し得たものである。
　また、甲第１１号証の記載によれば、クエン酸ナトリウムを含有するヘパリン注射剤が本件特許出願前から市販されていたことが認められ（摘示事項（１１Ａ））、ヘパリン溶液に添加される成分として、クエン酸ナトリウムは通常のものであったということができる。
　そして、クエン酸については、もともと人体内にも存在する物質であり、特に副作用や毒性は知られておらず、清涼飲料等の食品にも広く添加される比較的安全な物質であることも周知である（例えば、前記参考資料２（化学辞典）を参照）。
　そうすると、甲１発明の製剤において、ｐＨ６強付近での緩衝作用によってｐＨを維持しヘパリン溶液を安定化するための無水エデト酸２ナトリウムの代替成分として、同じくｐＨ６強付近での緩衝作用を有し、甲第６号証に記載されるように、ヘパリン溶液の分解を高圧蒸気滅菌後も長期間にわたって防止できることが知られ、甲１１号証に記載されるように、市販のヘパリン注射剤に添加される通常の成分としても知られていた、比較的安全な物質であるクエン酸ナトリウムを採用することは、当業者ならば容易に想到し得たことである。
　
　なお、被請求人は、甲１号証における前記「contains no ・・・・ added buffer」との記載について、その意味を「添加された緩衝剤を含まない」と解釈すべきであって、甲１発明のヘパリン溶液に緩衝剤は全く含まれておらず、「安定化剤」として添加された無水エデト酸２ナトリウムは、あくまでもキレート剤であって、その強力なキレート作用によりヘパリン溶液を安定化しているものである、と主張する。
　しかしながら、甲１号証の上記記載が、被請求人の主張するように「添加された緩衝剤を含まない」という意味であるとすると、同様にヘパリン溶液に添加されないことが記載されている「静菌剤（bacteriostat）」及び「抗菌剤（antimicrobial agent）」には、「added」という修飾語が付されていないことと整合せず、何故に「緩衝剤（buffer）」にのみ、「added」という修飾語が付されているのか理解が困難となるため、被請求人の上記解釈は極めて不自然なものである（必要ならば、参考資料１（松本和子准教授による見解書）を参照）。
　また、甲第１号証全体の記載をみても、甲１発明の製剤におけるヘパリン溶液には、無水エデト酸２ナトリウムの強力なキレート作用によって捕捉しなければならないような重金属イオン等が添加されているものとは認められない。
　この点について、被請求人は、甲１発明の製剤のヘパリン溶液には、注射用水中に存在する微量な金属イオンや、ヘパリン自体に結合した微量な金属イオン、シリンジの材料のポリプロピレンから溶出する可能性のある非常に微量な金属イオン等が混入し得るため、これらの微量な金属イオンをキレートする目的で、無水エデト酸２ナトリウムが安定化剤として添加されているなどと主張するが、甲１発明の製剤のヘパリン溶液における無水エデト酸２ナトリウムの濃度は約０．２７ｍＭであり、被請求人が混入の恐れがあると主張する微量な金属イオンの想定し得る濃度に対して、遙かに高濃度であるため、被請求人の主張は、妥当性を欠くものである。
　したがって、被請求人の上記主張はいずれも採用できない。
　
（４）本件発明１の効果について
　
　被請求人は、ポリプロピレン製のプレフィルドシリンジ製剤において、クエン酸ナトリウムを用いてヘパリン溶液のｐＨを６〜９とした場合に、他のｐＨ６強付近で緩衝作用を有するｐＨ緩衝剤を用いた場合と比較して、ｐＨ低下の抑制及びヘパリンの分解（力価低下）の防止という点で、格別優れた効果が得られる旨を主張する。
　しかしながら、前記のとおり、甲第６号証には、クエン酸ナトリウムを含むｐＨ６．５のヘパリンナトリウム溶液をポリ塩化ビニル製バッグに充填し高圧蒸気滅菌した場合、４０℃で２ヶ月間保存した後でもヘパリンの活性は殆ど低下しなかったことが記載されており、この効果はクエン酸ナトリウムのｐＨ６強付近での緩衝作用によってヘパリン溶液のｐＨ低下が抑制されたことに基づくものであると理解できるから、容器の材質やヘパリンの濃度が異なっても、同様の効果が得られると予測できるものである。
　そうすると、甲１発明のポリプロピレン製のプレフィルドシリンジ製剤において、ｐＨ６強付近での緩衝作用によってヘパリン溶液を安定化するための成分として、無水エデト酸２ナトリウムに代えて、クエン酸ナトリウムを用いた場合にも、上記甲第６号証の記載から把握し得る、ｐＨ低下の抑制やヘパリン活性の低下防止の効果が奏されることは、当業者が予測可能なものであったというべきである。
　
　なお、被請求人が上記主張の根拠としている、乙第４号証の表１と表２、及び本件特許訂正明細書の実験例２（表２）と実験例３（表３）をみても、ｐＨ緩衝剤としてクエン酸ナトリムを用いた場合と、炭酸水素ナトリウムを用いた場合とを比較すると、ｐＨ変動でもヘパリン力価変動でも、両者の差は僅かであり、格別なものとは認められない。
　しかも、本件特許訂正明細書の実験例２と実験例３は、いずれもガラス製シリンジを用いたものであり、また、保存中のｐＨ変動やヘパリン力価変動を示したものでもないため、被請求人が主張する、ポリプロピレン製の容器を用いたことによる特有の効果や、保存中のｐＨ及び力価の変動が小さいという効果は、明細書の記載に基づいたものではない。
　
　また、請求人が提出した実験成績証明書（甲第１３号証）には、本件特許訂正明細書に記載の実施例１のポリプロピレン製プレフィルドシリンジ製剤において、クエン酸ナトリウムに代えて、無水無水エデト酸２ナトリウムを添加した製剤（甲１発明の製剤に対応するものである）が、高圧蒸気滅菌後に、本件発明に係る上記実施例１の製剤と同等の、４０℃で２ヶ月にわたるヘパリンの力価低下の抑制効果を奏したという実験結果が示されている。
　そうすると、被請求人が主張する、本件発明１によるヘパリンの長期保存安定性という効果は、甲１発明の製剤において既に得られていた程度のものに過ぎないというべきである。
　
（５）小括
　
　したがって、本件発明１は、甲第１号証及び甲第６号証に記載された発明並びに周知技術に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。
　
３−２．本件発明２について
　
　本件発明２は、本件発明１の製剤について、さらに「高圧蒸気滅菌を施してなる」という事項を追加して特定を行ったものであるから、本件発明２と甲１発明とを対比すると、両者は、前記「３−１．」で指摘した相違点１〜３で相違するほか、次の相違点４で相違する。
　
＜相違点４＞
　滅菌手段について、本件発明２の製剤は「高圧蒸気滅菌を施してなる」とするものであるのに対し、甲１発明の製剤は「滅菌された」とするのみで、具体的な滅菌手段が不明である点。　
　
　相違点１〜３については既に検討したので、相違点４について検討する。
　
　高圧蒸気滅菌は最も普遍的な滅菌方法であり、シリンジ、ソフトバッグ、プラスチックボトル等の容器入りの医薬品製剤の滅菌法としても、高圧蒸気滅菌が好適であり、慣用手段とされていることが周知であるから（例えば、甲第７号証を参照）、甲１発明のプレフィルドシリンジ製剤も、高圧蒸気滅菌により滅菌されたものである蓋然性が極めて高い。
　仮にそうでないとしても、前記のとおり、甲第６号証には、クエン酸ナトリウムを含むｐＨ６．５のヘパリン溶液をポリ塩化ビニル製バッグに充填し高圧蒸気滅菌した場合、４０℃で２ヶ月間保存した後でもヘパリンの活性が殆ど低下しなかったことが記載されており、これに接した当業者は、プラスチック容器に充填したヘパリン溶液について、高圧蒸気滅菌を施すことが可能であることを理解するものといえるから、甲１発明のヘパリン溶液を含むプレフィルドシリンジ製剤についても、その滅菌手段として高圧蒸気滅菌を採用することに、何ら困難性は認められない。
　そして、高圧蒸気滅菌後も、長期間にわたりｐＨ低下が抑制されヘパリン分解（力価低下）が抑制されるという本件発明２の効果についても、上記の甲第６号証の記載から、当業者が予測し得る程度のものである。
　
　なお、被請求人は、ヘパリン溶液に高圧蒸気滅菌を施すとｐＨが低下し、ヘパリン活性が著しく低下するため、また、ヘパリンは生物製剤であり高圧蒸気滅菌に適していないため、当業者がヘパリン溶液に高圧蒸気滅菌を施すことは容易に想到し得ないなどと主張する。
　そこで検討するに、例えば、甲第４号証には、「ヘパリンは溶液中で安定化するために緩衝化されなければならない。特に、ヘパリンはヘパリン活性の不当な損失なしで熱滅菌およびパスツールサイクルに耐えるように緩衝化されなければならない。」（第２頁左上欄第１９〜２２行）と記載されており、熱滅菌によりヘパリン溶液の活性が低下するという問題は、既に当業者に知られていたものと認められる。
　そして、前記のとおり、甲第６号証には、クエン酸ナトリウムを含むｐＨ６．５のヘパリンナトリウム溶液が、高圧蒸気滅菌を施した後も、４０℃で２ヶ月間、ヘパリンの活性を保持したことが記載されており、これはクエン酸ナトリウムのｐＨ緩衝作用によってｐＨが維持されヘパリン溶液が安定化されていたためであると当業者が認識するものといえるから、ヘパリン溶液のｐＨ低下に伴う活性低下の問題は、高圧蒸気滅菌後のｐＨ低下に伴うヘパリン活性低下の問題も含めて、上記甲第６号証に記載されたヘパリン溶液において、既に解決されていたものである。
　そうすると、甲１発明の製剤のヘパリン溶液についても、前記のとおり、無水エデト酸２ナトリウムのｐＨ緩衝作用によりヘパリン溶液が安定化されているものと認められるから、ヘパリン溶液に高圧蒸気滅菌を施すとｐＨが低下しヘパリンの活性が低下することが知られていたとしても、甲１発明の製剤の滅菌手段として高圧蒸気滅菌を施すことの容易性の判断は、何ら左右されるものではない。
　
　したがって、本件発明２は、甲第１号証及び甲第６号証に記載された発明並びに周知技術に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。
　
３−３．本件発明３について
　
　本件発明３は、本件発明１又は２の製剤について、さらに「４０℃で２ヶ月間保存可能である」という事項を追加して特定を行ったものであるから、本件発明３と甲１発明とを対比すると、両者は、前記「３−１．」で指摘した相違点１〜３で相違するほか、次の相違点５で相違する。
　
＜相違点５＞
　本件発明３の製剤が「４０℃で２ヶ月間保存可能である」という特定を有するものであるのに対し、甲１発明の製剤はそのような保存性による特定をしていない点。
　
　相違点１〜３については既に検討したので、相違点５について検討する。
　
　前記のとおり、第６号証には、クエン酸ナトリウムを含むｐＨ６．５のヘパリンナトリウム溶液をポリ塩化ビニル製バッグに充填し高圧蒸気滅菌した場合、４０℃で２ヶ月間保存した後もヘパリンの活性は殆ど低下しなかったことが記載されており、この効果はクエン酸ナトリウムのｐＨ６強付近での緩衝作用によってヘパリン溶液のｐＨ低下が抑制されたことに基づくものであると理解できるから、容器の材質やヘパリンの濃度が異なっても、同様の効果が得られると予測できるものである。
　そうすると、甲１発明のポリプロピレン製のプレフィルドシリンジ製剤において、ｐＨ６強付近での緩衝作用によってヘパリン溶液を安定化するための成分として、無水エデト酸２ナトリウムに代えて、クエン酸ナトリウムを用いた場合にも、４０℃で２ヶ月間保存可能な製剤とすることができることは、当業者が容易に想到し得たことである。　
　
　したがって、本件発明３は、甲第１号証及び甲第６号証に記載された発明並びに周知技術に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。
　
３−４．本件発明４について
　
　本件発明４は、本件発明１の医薬品製剤について、塩化ナトリウムの量を「生理的に等張化するのに有効な量の」という機能的な表現で特定し、
（ａ）「１〜１００単位／ｍＬのヘパリンナトリウム、生理的に等張化するのに有効な量の塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含み、かつｐＨ６〜９のヘパリン溶液を調整する工程」
及び
（ｂ）「調整したヘパリン溶液をポリプロピレン製シリンジに充填する工程」
という、２つの工程を含む、
「防腐剤を含まないヘパリン溶液入りプレフィルドシリンジ医薬品製剤の保存方法」
という保存方法の発明としたものと認められ、同保存方法の対象となる「防腐剤を含まないヘパリン溶液入りプレフィルドシリンジ医薬品製剤」自体の構成は、本件発明１のものと同じである。
　
　そこで、本件発明４と甲１発明とを対比すると、本件発明４における「塩化ナトリウム」は、「生理的に等張化するのに有効な量の」という機能的な表現により量が特定されているが、甲１発明の製剤は、「留置静脈穿刺器具のヘパリン生理食塩液ロック用の製剤」であるから（摘示事項（１Ｄ））、同製剤のヘパリン溶液に含まれる「塩化ナトリウム」の量は、生理的に等張化するのに有効な量であることは明らかである。
　そうすると、両者は、医薬品製剤の構成について前記「３−１．」で指摘した相違点１〜３で相違するほか、次の相違点６で相違する。
　
＜相違点６＞
　本件発明４は、（ａ）ヘパリン溶液を調整する工程と、（ｂ）前記（ａ）で調整した溶液をポリプロピレン製シリンジに充填する工程とを含む、プレフィルドシリンジ医薬品製剤の「保存方法」であるのに対し、甲１発明は、そのような特定の工程を有する保存方法ではない点。　
　
　相違点１〜３については既に検討したので、相違点６について検討する。
　
　本件発明４は、「保存方法」の発明とされているものの、上記（ａ）及び（ｂ）の工程は、実質的にはプレフィルドシリンジ製剤の製造工程に関するものである。
　これに対し、甲第１号証には、甲１発明の製剤の製造工程については記載されていないが、甲１発明は、ヘパリン溶液が充填された使い捨てのシリンジ製剤であるところ、その製造工程を、ヘパリン溶液を調整する工程を経てから、該ヘパリン溶液をシリンジに充填する工程とすることに、何ら困難性はない。
　そして、甲第１号証には、甲１発明の製剤を保存することも記載されているから（摘示事項（１Ｆ））、甲１発明の製剤を、上記の工程により製造し保存する方法もまた、当業者が容易に想到し得たものである。
　また、本件発明４が、そのような工程を採用したことにより格別な効果を奏したものとも認められない。
　
　したがって、本件発明４は、甲第１号証及び甲第６号証に記載された発明並びに周知技術に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。
　
３−５．本件発明５について
　
　本件発明５は、本件発明４の保存方法において、
（ａ）「１〜１００単位／ｍＬのヘパリンナトリウム、生理的に等張化するのに有効な量の塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含み、かつｐＨ６〜９のヘパリン溶液を調整する工程」
を、さらに、
（ａ−１）「１〜１００単位／ｍＬのヘパリンナトリウム、および生理的に等張化するのに有効な量の塩化ナトリウムを含有するヘパリン溶液を調整する工程」と、
（ａ−２）「前記ヘパリン溶液をｐＨ６〜９となるようにクエン酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムで調整する工程」
の、２つの工程からなる方法に特定したものであるから、本件発明５と甲１発明とを対比すると、前記「３−４．」で指摘した相違点１〜３、６で相違するほか、次の相違点７で相違する。
　
＜相違点７＞
　本件発明５は、（ａ）ヘパリン溶液を調整する工程が、（ａ−１）ヘパリンナトリウムと塩化ナトリウムを含有するヘパリン溶液を調整する工程と、（ａ−２）前記（ａ−１）の工程で調整した溶液のｐＨを調整する工程とを含むものであるのに対し、甲１発明は、そのような特定を有していない点。
　
　相違点１〜３、６については既に検討したので、相違点７について検討する。
　
　一般的に、液体製剤の分野において、先に有効成分を含む生理的に等張化した溶液を調整してから、当該溶液のｐＨを調整することは、通常行われていることであるから、甲１発明の製剤を製造する際に、上記（ａ−１）及び（ａ−２）に対応する工程を含むものとすることは、当業者であれば容易になし得ることである。
　また、本件発明５が、そのような工程を採用したことにより格別な効果を奏したものとも認められない。
　
　したがって、本件発明５は、甲第１号証及び甲第６号証に記載された発明並びに周知技術に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。
　
３−６．本件発明６について
　
　本件発明６は、本件発明４又は５の保存方法において、「充填工程後に高圧蒸気滅菌を施す工程をさらに含む」ことを付加して限定した方法であるから、本件発明６と甲１発明とを対比すると、前記「３−４．」で指摘した相違点１〜３、６で相違するほか、次の相違点８で相違する。
　
＜相違点８＞
　本件発明６は、「充填工程後に高圧蒸気滅菌を施す工程をさらに含む」とするものであるのに対し、甲１発明は、そのような特定を有していない点。
　
　相違点１〜３、６については既に検討したので、相違点８について検討する。
　
　甲１発明の製剤について、高圧蒸気滅菌を施してなるものとすることは、前記「３−２．」で既に検討したように、何ら困難性はなく、シリンジ製剤を高圧蒸気滅菌する際に、充填工程の後に高圧蒸気滅菌を施すことは、自明である。
　また、本件発明６が、そのような工程を採用したことにより格別な効果を奏したものとも認められない。
　
　したがって、本件発明６は、甲第１号証及び甲第６号証に記載された発明並びに周知技術に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。
　
第５　むすび
　
　以上のとおり、本件請求項１〜６に係る発明は、本件特許出願前に頒布された刊行物である甲第１号証及び甲第６号証に記載された発明並びに周知技術に基づいて、本件特許出願前に当業者が容易に発明をすることができたものであるから、本件請求項１〜６に係る発明についての特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してなされたものであり、特許法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきものである。
　審判に関する費用については、特許法第１６９条第２項の規定で準用する民事訴訟法第６１条の規定により、被請求人が負担すべきものとする。
　
　よって、結論のとおり審決する。