(57)【要約】化学純度および／または光学純度の高い中間体の製造方法、化学純度および／または光学純度の高い中間体の結晶、二つの反応を連続して実質上一工程として行える中間体の製造方法、およびトロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する光学活性な１，３−チアゾール誘導体の製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2015093586.tif 000062
（式中、Ｘ１は、脱離基；Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシまたはハロゲン原子；Ｒ２およびＲ３は、各々独立してＣ１−Ｃ８アルキル）で示される化合物をチオウレアと反応させ、式（ＩＩ）：
【化２】
2015093586.tif 000063
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同義）で示される化合物を得、
得られた上記式（ＩＩ）で示される化合物を結晶化することを特徴とする、式（ＩＩ）で示される化合物の結晶の製造方法。
【請求項２】
非極性溶媒により結晶化することを特徴とする、請求項１記載の結晶の製造方法。
【請求項３】
トルエン、キシレン、ヘプタンおよびヘキサンからなる群から１以上選択される非極性溶媒により結晶化することを特徴とする、請求項１または２記載の結晶の製造方法。
【請求項４】
トルエンまたはキシレンから選択される１または２の溶媒、および、ヘプタンまたはヘキサンから選択される１または２の溶媒の混合溶媒により結晶化することを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の結晶の製造方法。
【請求項５】
トルエンおよびヘプタンの混合溶媒により結晶化することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の結晶の製造方法。
【請求項６】
Ｒ１が、メチルオキシであり；
Ｒ２が、メチルであり；かつ
Ｒ３が、ｎ−ヘキシルである、請求項１〜５のいずれかに記載の式（ＩＩ）で示される化合物の結晶の製造方法。
【請求項７】
結晶化により、式（ＩＩ）で示される化合物の結晶の有機不純物を１．５重量％以下に除去することを特徴とする、請求項６記載の結晶の製造方法。
【請求項８】
式（ＩＩ）で示される化合物の結晶の光学純度が、９７％ｅ．ｅ．以上である、請求項６または７記載の結晶の製造方法。
【請求項９】
塩基の存在下、式（Ｖ）：
【化３】
2015093586.tif 000064
（式中、Ｒ４およびＲ５は、各々独立してハロゲン原子）
で示される化合物と、ホルミル化試薬として、Ｎ−ホルミルモルホリン、Ｎ−ホルミルピペリジンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを反応させる工程、
および、上記工程の生成物に、式（ＶＩ）：
【化４】
2015093586.tif 000065
（式中、Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＣ１−Ｃ３アルキル；Ｒ８は、各々独立してＣ１−Ｃ３アルキル）で示される化合物を反応させる工程を、実質上の一工程として連続的に行うことを特徴とする、式（ＶＩＩ）：
【化５】
2015093586.tif 000066
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記と同義）で示される化合物の製造方法。
【請求項１０】
塩基がＬＤＡ、ＫＨＭＤＳ、ＬＨＭＤＳ、ｎ−ブチルリチウムまたはフェニルリチウムである、請求項９記載の式（ＶＩＩ）で示される化合物の製造方法。
【請求項１１】
Ｒ４およびＲ５が、共に塩素原子であり；
Ｒ６が、メチルであり；かつ
Ｒ７が、エチルである、請求項９または１０記載の式（ＶＩＩ）で示される化合物の製造方法。
【請求項１２】
式（ＩＩ）：
【化６】
2015093586.tif 000067
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシまたはハロゲン原子；Ｒ２およびＲ３は、各々独立してＣ１−Ｃ８アルキル）
で示される化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化７】
2015093586.tif 000068
（式中、Ｒ４およびＲ５は、各々独立してハロゲン原子；Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＣ１−Ｃ３アルキル）
で示される化合物と反応させ、式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2015093586.tif 000069
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記と同義）で示される化合物を得、
得られた上記式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を、結晶化することを特徴とする、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の結晶の製造方法。
【請求項１３】
Ｒ１が、メチルオキシであり；
Ｒ２が、メチルであり；
Ｒ３が、ｎ−ヘキシルであり；
Ｒ４およびＲ５が、共に塩素原子であり；
Ｒ６が、メチルであり；かつ
Ｒ７が、エチルである、請求項１２記載の式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の結晶の製造方法。
【請求項１４】
結晶化により、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の結晶の有機不純物を２．０重量％以下に除去することを特徴とする、請求項１３記載の結晶の製造方法。
【請求項１５】
化合物（ＶＩＩＩ’）：
【化９】
2015093586.tif 000070
またはその付加物の結晶。
【請求項１６】
ジメチルスルホキシド付加物の結晶である、請求項１５記載の結晶。
【請求項１７】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．２°±０．２°、１０．５°±０．２°、１５．８°±０．２°、１９．３°±０．２°、２４．１°±０．２°にピークを有する、請求項１６記載の結晶。
【請求項１８】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．２°±０．２°、７．０°±０．２°、８．７°±０．２°、１０．５°±０．２°、１２．３°±０．２°、１４．０°±０．２°、１５．８°±０．２°、１９．３°±０．２°、２２．５°±０．２°、２４．１°±０．２°にピークを有する、請求項１６記載の結晶。
【請求項１９】
請求項１記載の製造方法により、式（ＩＩ）：
【化１０】
2015093586.tif 000071
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシまたはハロゲン原子；Ｒ２およびＲ３は、各々独立してＣ１−Ｃ８アルキル）で示される化合物の結晶を製造する工程を包含する、式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
2015093586.tif 000072
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記と同義；Ｒ４およびＲ５は、各々独立してハロゲン原子；Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＣ１−Ｃ３アルキル）で示される化合物の結晶の製造方法。
【請求項２０】
請求項９記載の製造方法により、式（ＶＩＩ）：
【化１２】
2015093586.tif 000073
（式中、Ｒ４およびＲ５は、各々独立してハロゲン原子；Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＣ１−Ｃ３アルキル）で示される化合物を製造する工程を包含する、式（ＶＩＩＩ）：
【化１３】
2015093586.tif 000074
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシまたはハロゲン原子；Ｒ２およびＲ３は、各々独立してＣ１−Ｃ８アルキル；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記と同義）で示される化合物の結晶の製造方法。
【請求項２１】
請求項１記載の製造方法により、式（ＩＩ）：
【化１４】
2015093586.tif 000075
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシまたはハロゲン原子；Ｒ２およびＲ３は、各々独立してＣ１−Ｃ８アルキル）で示される化合物の結晶を製造する工程、
および、請求項９記載の製造方法により、式（ＶＩＩ）：
【化１５】
2015093586.tif 000076
（式中、Ｒ４およびＲ５は、各々独立してハロゲン原子；Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＣ１−Ｃ３アルキル）で示される化合物を製造する工程を包含する、式（ＶＩＩＩ）：
【化１６】
2015093586.tif 000077
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記と同義）で示される化合物の結晶の製造方法。
【請求項２２】
請求項１２、１９、２０および２１のいずれかに記載の方法により式（ＶＩＩＩ）：
【化１７】
2015093586.tif 000078
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシまたはハロゲン原子；Ｒ２およびＲ３は、各々独立してＣ１−Ｃ８アルキル；Ｒ４およびＲ５は、各々独立してハロゲン原子；Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＣ１−Ｃ３アルキル）で示される化合物の結晶を得、得られた式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の結晶を加水分解することを特徴とする、式（ＸＩ）：
【化１８】
2015093586.tif 000079
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記と同義）で示される化合物の結晶の製造方法。
【請求項２３】
Ｒ１が、メチルオキシであり；
Ｒ２が、メチルであり；
Ｒ３が、ｎ−ヘキシルであり；
Ｒ４およびＲ５が、共に塩素原子であり；
Ｒ６が、メチルであり；かつ
Ｒ７が、エチルである、請求項２２記載の式（ＸＩ）で示される化合物の結晶の製造方法。
【請求項２４】
式（ＸＩ）で示される化合物の結晶の有機不純物の含有量が１．０重量％以下である、請求項２３記載の結晶の製造方法。
【請求項２５】
式（ＸＩ）で示される化合物の結晶の光学純度が、９５％ｅ．ｅ．以上である、請求項２３または２４記載の結晶の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する光学活性な１，３−チアゾール誘導体の製造方法に関する。より詳しくは、製造中間体として有用な化合物およびその製造中間体化合物の結晶、およびそれらの製造方法等に関する。
【背景技術】
【０００２】
トロンボポエチンは、３３２個のアミノ酸からなるポリペプチドサイトカインであり、受容体を介して巨核球細胞の分化、増殖を刺激することにより血小板産生を亢進することから、血小板減少症等の血小板数の異常を伴う血液疾患の病態に対する薬剤として期待されている。トロンボポエチン受容体をコードする遺伝子の塩基配列は、非特許文献１に記載されている。特許文献１および特許文献２に、トロンボポエチン受容体に親和性を有する低分子ペプチドも知られているが、これらのペプチド誘導体の経口投与は一般的に実用的でない。
トロンボポエチン受容体に親和性を有する低分子化合物としては、特許文献３および特許文献４に１，４−ベンゾチアゼピン誘導体が、特許文献５に１−アゾナフタレン誘導体が、特許文献６〜２２に１，３−チアゾール誘導体が記載されている。特許文献２３に１，３−チアゾール誘導体を含有する医薬組成物およびその結晶が記載されている。
非特許文献１には、ホルミル化反応について記載されており、非特許文献２には、Ｎ−ホルミルモルホリンを用いたホルミル化反応について記載されている。
非特許文献３および４には、ホルミル化反応およびホーナー・ワズワース・エモンズ反応（Horner-Wadsworth-Emmons reaction）を一工程で実施する合成方法が記載されているが、基質および試薬が異なる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開平１０−７２４９２号公報
【特許文献２】国際公開第９６／４０７５０号パンフレット
【特許文献３】特開平１１−１４７７号公報
【特許文献４】特開平１１−１５２２７６号公報
【特許文献５】国際公開第００／３５４４６号パンフレット
【特許文献６】特開平１０−２８７６３４号公報
【特許文献７】国際公開第０１／０７４２３号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０１／５３２６７号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０２／０５９０９９号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０２／０５９１００号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第０２／０５９１００号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第０２／０６２７７５号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００３／０６２２３３号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００４／０２９０４９号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２００５／００７６５１号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第２００５／０１４５６１号パンフレット
【特許文献１７】特開２００５−４７９０５号公報
【特許文献１８】特開２００６−２１９４８０号公報
【特許文献１９】特開２００６−２１９４８１号公報
【特許文献２０】国際公開第２００７／００４０３８号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第２００７／０３６７０９号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第２００７／０５４７８３号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第２００９／０１７０９８号パンフレット
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】プロシーディング オブ ザ ナショナル アカデミィ オブ サイエンス オブ ザ ユナイテッドステイト オブ アメリカ（Proc. Natl. Acad. Sci. USA） １９９２年、第８９巻、p. ５６４０−５６４４
【非特許文献２】ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー(J. Org. Chem.) １９８４年、第４９巻、p. ３８５６−３８５７
【非特許文献３】ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー(J. Org. Chem.) １９９２年、第５７巻、p. ６６６７−６６６９
【非特許文献４】シンレット(Synlett) ２００４年、第６巻、p. １０９２−１０９４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特許文献８、特許文献１６および特許文献２３には、１，３−チアゾール誘導体の製造方法が記載されている。【０００６】
特許文献８には、下式：
【化１】
2015093586.tif 000002
で表される１，３−チアゾール誘導体が、トロンボポエチン受容体に親和性を有する化合物として有用であることが記載されている。１，３−チアゾール誘導体の製造方法としては、例えば、実施例１に以下の式：
【化２】
2015093586.tif 000003
が記載されている。詳しくは、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応（Horner-Wadsworth-Emmons reaction）、次いで、アミド化反応により、１，３−チアゾール誘導体を合成する製造方法が開示されている。【０００７】
特許文献１６には、下式：
【化３】
2015093586.tif 000004
で表される１，３−チアゾール誘導体が、トロンボポエチン受容体に親和性を有する化合物として有用であることが記載されている。１，３−チアゾール誘導体の製造方法としては、例えば、実施例８０に以下の式：
【化４】
2015093586.tif 000005
が記載されている。詳しくは、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応（Horner-Wadsworth-Emmons reaction）、次いで、アミド化反応により、１，３−チアゾール誘導体を合成する製造方法が開示されている。【０００８】
特許文献２３には、下式：
【化５】
2015093586.tif 000006
で表される１，３−チアゾール誘導体が、トロンボポエチン受容体に親和性を示し、その誘導体を有効成分として含有する医薬組成物およびその結晶について記載されている。１，３−チアゾール誘導体の製造方法としては、例えば、実施例４に以下の式：
【化６】
2015093586.tif 000007
が記載されている。詳しくは、１，３−チアゾール環の形成、次いで、アミド化反応により、１，３−チアゾール誘導体を合成する製造方法が開示されている。
上記化合物１３の製造方法は、実施例３の第Ａ工程として、下記式：
【化７】
2015093586.tif 000008
が記載されている。詳しくは、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応（Horner-Wadsworth-Emmons reaction）により、化合物１３は製造されている。
さらに詳しくは、上記化合物２０は、実施例３の第４工程と同様な方法を用いて得られたことが記載されている。実施例３の第４工程において、該当するアミン化合物は、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して得られたことが記載されているため、上記化合物２０も同様にシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して得られたと考えられる。
上記化合物２１は、上記化合物２０と上記化合物１３とのアミド化反応により製造されることが記載されており、上記化合物２１は、結晶として得られたとの記載はない。
これら特許文献に、トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する光学活性な１，３−チアゾール誘導体の製造方法は既に開示されているものの、医薬品として使用または医薬品として工業的に製造するために、より好ましい製造方法の確立が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、化学純度および／または光学純度の高い中間体の製造方法、化学純度および／または光学純度の高い中間体の結晶、二つの反応を連続して実質上一工程として行える中間体の製造方法、およびトロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する光学活性な１，３−チアゾール誘導体の製造方法に関する。
本発明は、以下の項目（１）〜（２５Ｄ）に関する。
（１）式（Ｉ）：
【化８】
2015093586.tif 000009
（式中、Ｘ１は、脱離基；Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシまたはハロゲン原子；Ｒ２およびＲ３は、各々独立してＣ１−Ｃ８アルキル）で示される化合物をチオウレアと反応させ、式（ＩＩ）：
【化９】
2015093586.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同義）で示される化合物を得、
得られた上記式（ＩＩ）で示される化合物を結晶化することを特徴とする、式（ＩＩ）で示される化合物の結晶の製造方法。
（２）非極性溶媒により結晶化することを特徴とする、上記項目（１）記載の結晶の製造方法。
（３）トルエン、キシレン、ヘプタンおよびヘキサンからなる群から１以上選択される非極性溶媒により結晶化することを特徴とする、上記項目（１）または（２）記載の結晶の製造方法。
（４）トルエンまたはキシレンから選択される１または２の溶媒、および、ヘプタンまたはヘキサンから選択される１または２の溶媒の混合溶媒により結晶化することを特徴とする、上記項目（１）〜（３）のいずれかに記載の結晶の製造方法。
（５）トルエンおよびヘプタンの混合溶媒により結晶化することを特徴とする、上記項目（１）〜（４）のいずれかに記載の結晶の製造方法。
（６）Ｒ１が、メチルオキシであり；
Ｒ２が、メチルであり；かつ
Ｒ３が、ｎ−ヘキシルである、上記項目（１）〜（５）のいずれかに記載の式（ＩＩ）で示される化合物の結晶の製造方法。
（７）結晶化により、式（ＸＩ）で示される化合物の結晶の有機不純物を１．５重量％以下に除去することを特徴とする、上記項目（６）記載の結晶の製造方法。
（８）式（ＩＩ）で示される化合物の結晶の光学純度が、９７％ｅ．ｅ．以上である、上記項目（６）または（７）記載の結晶の製造方法。
（８Ａ）光学純度が９７％ｅ．ｅ．以上である、化合物（ＩＩ’）：
【化１０】
2015093586.tif 000011
の結晶。
（８Ｂ）化合物（ＩＩ’’）：
【化１１】
2015093586.tif 000012
（式中、＊は不斉炭素原子を示す。）
で示される光学異性体混合物の結晶において、化合物（ＩＩ’）：
【化１２】
2015093586.tif 000013
の結晶を、９７％ｅ．ｅ．以上の光学純度で包含する結晶。
（８Ｃ）有機不純物の含有量が、１．５重量％以下である、化合物（ＩＩ’）：
【化１３】
2015093586.tif 000014
の結晶。
（８Ｄ）式（ＩＩ）で示される化合物の結晶の光学純度が、９９％ｅ．ｅ．以上である、上記項目（６）または（７）記載の結晶の製造方法。
（８Ｅ）光学純度が９９％ｅ．ｅ．以上である、化合物（ＩＩ’）：
【化１４】
2015093586.tif 000015
の結晶。
（８Ｆ）化合物（ＩＩ’’）：
【化１５】
2015093586.tif 000016
（式中、＊は不斉炭素原子を示す。）
で示される光学異性体混合物の結晶において、化合物（ＩＩ’）：
【化１６】
2015093586.tif 000017
の結晶を、９９％ｅ．ｅ．以上の光学純度で包含する結晶。
（９）塩基の存在下、式（Ｖ）：
【化１７】
2015093586.tif 000018
（式中、Ｒ４およびＲ５は、各々独立してハロゲン原子）
で示される化合物と、ホルミル化試薬として、Ｎ−ホルミルモルホリン、Ｎ−ホルミルピペリジンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを反応させる工程、
および、上記工程の生成物に、式（ＶＩ）：
【化１８】
2015093586.tif 000019
（式中、Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＣ１−Ｃ３アルキル；Ｒ８は、各々独立してＣ１−Ｃ３アルキル）で示される化合物を反応させる工程を、実質上の一工程として連続的に行うことを特徴とする、式（ＶＩＩ）：
【化１９】
2015093586.tif 000020
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記と同義）で示される化合物の製造方法。
（１０）塩基がＬＤＡ、ＫＨＭＤＳ、ＬＨＭＤＳ、ｎ−ブチルリチウムまたはフェニルリチウムである、上記項目（９）記載の式（ＶＩＩ）で示される化合物の製造方法。
（１０Ａ）塩基がＬＤＡ、ＫＨＭＤＳまたはＬＨＭＤＳである、上記項目（９）記載の式（ＶＩＩ）で示される化合物の製造方法。
（１０Ｂ）塩基がＬＤＡである、上記項目（９）記載の式（ＶＩＩ）で示される化合物の製造方法。
（１０Ｃ）ホルミル化試薬が、Ｎ−ホルミルモルホリンまたはＮ−ホルミルピペリジンである、上記項目（９）、（１０）、（１０Ａ）または（１０Ｂ）記載の式（ＶＩＩ）で示される化合物の製造方法。
（１０Ｄ）ホルミル化試薬が、Ｎ−ホルミルモルホリンである、上記項目（９）、（１０）、（１０Ａ）または（１０Ｂ）記載の式（ＶＩＩ）で示される化合物の製造方法。
（１０Ｅ）反応に使用する溶媒が、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、またはメチルｔｅｒｔ-ブチルエーテルである、上記項目（９）、（１０）および（１０Ａ）〜（１０Ｄ）のいずれかに記載の式（ＶＩＩ）で示される化合物の製造方法。
（１０Ｆ）反応に使用する溶媒が、１，２−ジメトキシエタンである、上記項目（９）、（１０）および（１０Ａ）〜（１０Ｄ）のいずれかに記載の式（ＶＩＩ）で示される化合物の製造方法。
（１１）Ｒ４およびＲ５が、共に塩素原子であり；
Ｒ６が、メチルであり；かつ
Ｒ７が、エチルである、上記項目（９）、（１０）および（１０Ａ）〜（１０Ｆ）のいずれかに記載の式（ＶＩＩ）で示される化合物の製造方法。
（１２）式（ＩＩ）：
【化２０】
2015093586.tif 000021
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシまたはハロゲン原子；Ｒ２およびＲ３は、各々独立してＣ１−Ｃ８アルキル）で示される化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化２１】
2015093586.tif 000022
（式中、Ｒ４およびＲ５は、各々独立してハロゲン原子；Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＣ１−Ｃ３アルキル）で示される化合物と反応させ、式（ＶＩＩＩ）：
【化２２】
2015093586.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記と同義）で示される化合物を得、
得られた上記式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を、結晶化することを特徴とする、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の結晶の製造方法。
（１３）Ｒ１が、メチルオキシであり；
Ｒ２が、メチルであり；
Ｒ３が、ｎ−ヘキシルであり；
Ｒ４およびＲ５が、共に塩素原子であり；
Ｒ６が、メチルであり；かつ
Ｒ７が、エチルである、上記項目（１２）記載の式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の結晶の製造方法。
（１４）結晶化により、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の結晶の有機不純物を２．０重量％以下に除去することを特徴とする、上記項目（１３）記載の結晶の製造方法。
（１４Ａ）ジメチルスルホキシドまたはアセトンにより結晶化することを特徴とする、上記項目（１３）または（１４）記載の結晶の製造方法。
（１４Ｂ）ジメチルスルホキシドにより結晶化することを特徴とする、上記項目（１３）、（１４）および（１４Ａ）のいずれかに記載の結晶の製造方法。
（１４Ｃ）酸により結晶化することを特徴とする、上記項目（１３）または（１４）記載の結晶の製造方法。
（１４Ｄ）酸が塩酸、リン酸、硫酸、安息香酸、ゲンチジン酸、ｐ−トルイル酸、３−クロロ安息香酸または３，５−ジクロロ安息香酸である、上記項目（１３）、（１４）および（１４Ｃ）のいずれかに記載の結晶の製造方法。
（１４Ｅ）酸が塩酸、安息香酸またはｐ−トルイル酸である、上記項目（１３）、（１４）、（１４Ｃ）および（１４Ｄ）のいずれかに記載の結晶の製造方法。
（１５）化合物（ＶＩＩＩ’）：
【化２３】
2015093586.tif 000024
またはその付加物の結晶。
（１５Ａ）有機不純物の含有量が、２．０重量％以下である、上記項目（１５）記載の結晶。
（１６）ジメチルスルホキシド付加物の結晶である、上記項目（１５）記載の結晶。
（１７）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．２°±０．２°、１０．５°±０．２°、１５．８°±０．２°、１９．３°±０．２°、２４．１°±０．２°にピークを有する、上記項目（１６）記載の結晶。
（１８）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．２°±０．２°、７．０°±０．２°、８．７°±０．２°、１０．５°±０．２°、１２．３°±０．２°、１４．０°±０．２°、１５．８°±０．２°、１９．３°±０．２°、２２．５°±０．２°、２４．１°±０．２°にピークを有する、上記項目（１６）記載の結晶。
（１８Ａ）安息香酸付加物の結晶である、上記項目（１５）記載の結晶。
（１８Ｂ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：４．７°±０．２°、５．８°±０．２°、６．８°±０．２°、１３．６°±０．２°、２０．２°±０．２°にピークを有する、上記項目（１８Ａ）記載の結晶。
（１８Ｃ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：４．７°±０．２°、５．８°±０．２°、６．８°±０．２°、１１．７°±０．２°、１３．６°±０．２°、１８．３°±０．２°、２０．２°±０．２°、２４．０°±０．２°、２４．３°±０．２°、３０．１°±０．２°にピークを有する、上記項目（１８Ａ）記載の結晶。
（１８Ｄ）ｐ−トルイル酸付加物である、上記項目（１５）記載の結晶。
（１８Ｅ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：４．５°±０．２°、５．９°±０．２°、６．８°±０．２°、１１．８°±０．２°、１３．６°±０．２°にピークを有する、上記項目（１８Ｄ）記載の結晶。
（１８Ｆ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：４．５°±０．２°、５．９°±０．２°、６．８°±０．２°、１１．８°±０．２°、１３．６°±０．２°、１６．３°±０．２°、１８．０°±０．２°、１９．９°±０．２°、２１．５°±０．２°、２３．８°±０．２°にピークを有する、（１８Ｄ）記載の結晶。
（１８Ｇ）塩酸付加物である、上記項目（１５）記載の結晶。
（１８Ｈ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．６°±０．２°、１０．８°±０．２°、２０．５°±０．２°、２３．７°±０．２°、２４．８°±０．２°にピークを有する、上記項目（１８Ｇ）記載の結晶。
（１８Ｉ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．６°±０．２°、１０．８°±０．２°、１４．０°±０．２°、１８．０°±０．２°、１９．７°±０．２°、２０．５°±０．２°、２２．６°±０．２°、２３．７°±０．２°、２４．８°±０．２°、２７．２°±０．２°にピークを有する、上記項目（１８Ｇ）記載の結晶。
（１８Ｊ）アセトン付加物である、上記項目（１５）記載の結晶。
（１８Ｋ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：６．９°±０．２°、１０．４°±０．２°、１５．６°±０．２°、１９．１°±０．２°、２４．３°±０．２°にピークを有する、上記項目（１８Ｊ）記載の結晶。
（１８Ｌ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．２°±０．２°、６．９°±０．２°、１０．４°±０．２°、１２．１°±０．２°、１３．８°±０．２°、１５．６°±０．２°、１７．３°±０．２°、１９．１°±０．２°、２０．８°±０．２°、２４．３°±０．２°にピークを有する、上記項目（１８Ｊ）記載の結晶。
（１９）上記項目（１）記載の製造方法により、式（ＩＩ）：
【化２４】
2015093586.tif 000025
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシまたはハロゲン原子；Ｒ２およびＲ３は、各々独立してＣ１−Ｃ８アルキル）で示される化合物の結晶を製造する工程を包含する、式（ＶＩＩＩ）：
【化２５】
2015093586.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記と同義；Ｒ４およびＲ５は、各々独立してハロゲン原子；Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＣ１−Ｃ３アルキル）で示される化合物の結晶の製造方法。
（２０）上記項目（９）記載の製造方法により、式（ＶＩＩ）：
【化２６】
2015093586.tif 000027
（式中、Ｒ４およびＲ５は、各々独立してハロゲン原子；Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＣ１−Ｃ３アルキル）で示される化合物を製造する工程を包含する、式（ＶＩＩＩ）：
【化２７】
2015093586.tif 000028
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシまたはハロゲン原子；Ｒ２およびＲ３は、各々独立してＣ１−Ｃ８アルキル；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記と同義）で示される化合物の結晶の製造方法。
（２１）上記項目（１）記載の製造方法により、式（ＩＩ）：
【化２８】
2015093586.tif 000029
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシまたはハロゲン原子；Ｒ２およびＲ３は、各々独立してＣ１−Ｃ８アルキル）で示される化合物の結晶を製造する工程、
および、上記項目（９）記載の製造方法により、式（ＶＩＩ）：
【化２９】
2015093586.tif 000030
（式中、Ｒ４およびＲ５は、各々独立してハロゲン原子；Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＣ１−Ｃ３アルキル）で示される化合物を製造する工程を包含する、式（ＶＩＩＩ）：
【化３０】
2015093586.tif 000031
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記と同義）で示される化合物の結晶の製造方法。
（２１Ａ）上記項目（１）記載の製造方法により、式（ＩＩ）：
【化３１】
2015093586.tif 000032
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシまたはハロゲン原子；Ｒ２およびＲ３は、各々独立してＣ１−Ｃ８アルキル）で示される化合物の結晶を製造し、
および、上記項目（９）記載の製造方法により、式（ＶＩＩ）：
【化３２】
2015093586.tif 000033
（式中、Ｒ４およびＲ５は、各々独立してハロゲン原子；Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＣ１−Ｃ３アルキル）で示される化合物を製造し、得られた式（ＩＩ）で示される結晶と式（ＶＩＩ）で示される化合物をアミド化反応に付することを特徴とする上記項目（２１）記載の製造方法。
（２２）上記項目（１２）、（１９）、（２０）、（２１）および（２１Ａ）のいずれかに記載の方法により式（ＶＩＩＩ）：
【化３３】
2015093586.tif 000034
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシまたはハロゲン原子；Ｒ２およびＲ３は、各々独立してＣ１−Ｃ８アルキル；Ｒ４およびＲ５は、各々独立してハロゲン原子；Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＣ１−Ｃ３アルキル）で示される化合物の結晶を得、得られた式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の結晶を加水分解することを特徴とする、式（ＸＩ）：
【化３４】
2015093586.tif 000035
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記と同義）で示される化合物の結晶の製造方法。
（２３）Ｒ１が、メチルオキシであり；
Ｒ２が、メチルであり；
Ｒ３が、ｎ−ヘキシルであり；
Ｒ４およびＲ５が、共に塩素原子であり；
Ｒ６が、メチルであり；かつ
Ｒ７が、エチルである、上記項目（２２）記載の式（ＸＩ）で示される化合物の結晶の製造方法。
（２４）式（ＸＩ）で示される化合物の結晶の有機不純物の含有量が１．０重量％以下である、上記項目（２３）記載の結晶の製造方法。
（２５）式（ＸＩ）で示される化合物の結晶の光学純度が、９５％ｅ．ｅ．以上である、上記項目（２３）または（２４）記載の結晶の製造方法。
（２５Ａ）有機不純物の含有量が１．０重量％以下である、化合物（ＸＩ’）：
【化３５】
2015093586.tif 000036
の結晶。
（２５Ｂ）光学純度が９５％ｅ．ｅ．以上である、化合物（ＸＩ’）：
【化３６】
2015093586.tif 000037
の結晶。
（２５Ｃ）式（ＸＩ）で示される化合物のの結晶の光学純度が、９９％ｅ．ｅ．以上である、上記項目（２３）または（２４）記載の結晶の製造方法。
（２５Ｄ）光学純度が９９％ｅ．ｅ．以上である、化合物（ＸＩ’）：
【化３７】
2015093586.tif 000038
の結晶。【００１０】
以下に各用語の意味を説明する。各用語は本明細書中、統一した意味で使用し、単独で用いられる場合も、又は他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。【００１１】
本明細書中、「付加物」とは、塩、共結晶、水和物、溶媒和物、クラスレート、包接化合物、キレート体、錯体を包含する。また、該付加物は、塩、共結晶、水和物、溶媒和物、クラスレート、包接化合物、キレート体および錯体からなる群から選択される１または２以上の付加物を包含する。例えば、塩および溶媒和物の付加物、共結晶および水和物の付加物等を包含する。【００１２】
「脱離基」とは、ハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルおよびメタンスルホニルを包含する。例えば、ハロゲン原子が挙げられる。【００１３】
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。フッ素原子、塩素原子、および臭素原子が好ましい。【００１４】
本明細書中、「アルキル」とは、炭素原子数１〜８の直鎖又は分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキル」を意味する。【００１５】
本明細書中、「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、２−ヘキシルオキシ、３−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルオキシ」を意味する。【００１６】
本明細書中、「非極性溶媒」とは次のように定義される。ある分子の中の電荷が、その分子が永久双極子モーメントを持たないように分布している時、この分子を非極性分子という。そのような分子からなる液体を溶媒として用いるとき、これを非極性溶媒という。（生化学辞典、第３版参照）例えば、炭化水素、芳香族炭化水素が挙げられ、ヘキサン（例：シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン）、ヘプタン（例：ｎ−ヘプタン）、テトラクロロメタン、トルエン、キシレン、ベンゼン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジオキサン等が挙げられる。例えば、ヘキサン（例：シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン）、ヘプタン、トルエン、キシレンが挙げられる。【００１７】
本明細書中、「結晶化する」とは、反応後の溶液から結晶が析出する場合、および反応後の後処理で得られた粗結晶を適当な溶媒に溶解し、該溶媒から結晶が析出する場合を包含する。【００１８】
本明細書中、「有機不純物」とは、製造工程に由来する不純物を包含する。製造工程で副生する不純物、および製造工程の出発物質に包含されていた不純物を意味する。【００１９】
本明細書中、「連続的に行う」とは、式（Ｖ）で示される化合物と、ホルミル化試薬として、Ｎ−ホルミルモルホリン、Ｎ−ホルミルピペリジンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを反応させる工程で得られる生成物を単離することなく、式（ＶＩ）で示される化合物と反応させることを意味する。【００２０】
本明細書中、「式（ＩＩ）で示される化合物」、「化合物（ＩＩ’）」、「式（ＶＩＩ）で示される化合物」、「化合物（ＶＩＩ’）」、「式（ＶＩＩＩ）で示される化合物」、「化合物（ＶＩＩＩ’）」、「式（ＸＩ）で示される化合物」および「化合物（ＸＩ’）」は、塩を形成していてもよい。例えば、該化合物とアルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。【００２１】
また、前記化合物は溶媒和物を形成していてもよい。例えば、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、該化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。該化合物またはその塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、該化合物またはその塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。【００２２】
式（Ｉ）で示される化合物において、Ｘ１としては、ハロゲン原子が挙げられる。例えば、塩素原子が挙げられる。
Ｒ１としては、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシが挙げられる。例えば、Ｃ１アルキルオキシ（メチルオキシ）が挙げられる。
Ｒ２としては、Ｃ１−Ｃ８アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ１アルキル（メチル）が挙げられる。
Ｒ３としては、Ｃ１−Ｃ８アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ６アルキル（ヘキシル）が挙げられる。【００２３】
式（ＩＩ）で示される化合物において、Ｒ１としては、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシが挙げられる。例えば、Ｃ１アルキルオキシ（メチルオキシ）が挙げられる。
Ｒ２としては、Ｃ１−Ｃ８アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ１アルキル（メチル）が挙げられる。
Ｒ３としては、Ｃ１−Ｃ８アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ６アルキル（ヘキシル）が挙げられる。【００２４】
式（Ｖ）で示される化合物において、Ｒ４としては、ハロゲン原子が挙げられる。例えば、塩素原子が挙げられる。
Ｒ５としては、ハロゲン原子が挙げられる。例えば、塩素原子が挙げられる。【００２５】
式（ＶＩ）で示される化合物において、Ｒ６としては、Ｃ１−Ｃ３アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ１アルキル（メチル）が挙げられる。
Ｒ７としては、Ｃ１−Ｃ３アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ２アルキル（エチル）が挙げられる。
Ｒ８としては、Ｃ１−Ｃ３アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ２アルキル（エチル）が挙げられる。【００２６】
式（ＶＩＩ）で示される化合物において、Ｒ４としては、ハロゲン原子が挙げられる。例えば、塩素原子が挙げられる。
Ｒ５としては、ハロゲン原子が挙げられる。例えば、塩素原子が挙げられる。
Ｒ６としては、Ｃ１−Ｃ３アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ１アルキル（メチル）が挙げられる。
Ｒ７としては、Ｃ１−Ｃ３アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ２アルキル（エチル）が挙げられる。【００２７】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物において、Ｒ１としては、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシが挙げられる。例えば、Ｃ１アルキルオキシ（メチルオキシ）が挙げられる。
Ｒ２としては、Ｃ１−Ｃ８アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ１アルキル（メチル）が挙げられる。
Ｒ３としては、Ｃ１−Ｃ８アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ６アルキル（ヘキシル）が挙げられる。
Ｒ４としては、ハロゲン原子が挙げられる。例えば、塩素原子が挙げられる。
Ｒ５としては、ハロゲン原子が挙げられる。例えば、塩素原子が挙げられる。
Ｒ６としては、Ｃ１−Ｃ３アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ１アルキル（メチル）が挙げられる。
Ｒ７としては、Ｃ１−Ｃ３アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ２アルキル（エチル）が挙げられる。【００２８】
式（ＸＩ）で示される化合物において、Ｒ１としては、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシが挙げられる。例えば、Ｃ１アルキルオキシ（メチルオキシ）が挙げられる。
Ｒ２としては、Ｃ１−Ｃ８アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ１アルキル（メチル）が挙げられる。
Ｒ３としては、Ｃ１−Ｃ８アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ６アルキル（ヘキシル）が挙げられる。
Ｒ４としては、ハロゲン原子が挙げられる。例えば、塩素原子が挙げられる。
Ｒ５としては、ハロゲン原子が挙げられる。例えば、塩素原子が挙げられる。
Ｒ６としては、Ｃ１−Ｃ３アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ１アルキル（メチル）が挙げられる。
【発明の効果】
【００２９】
化学純度および／または光学純度の高い、式（ＩＩ）で示される化合物および式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の結晶を製造することができる。
また、式（Ｖ）で示される化合物のホルミル化反応の工程、および得られた生成物と式（ＶＩ）で示される化合物とのホーナー・ワズワース・エモンズ反応（Horner-Wadsworth-Emmons reaction）の工程を、実質上の一工程として連続的に行うことができる。
さらには、化合物（ＶＩＩＩ’）およびその付加物の結晶を製造することができる。
上記により、化学純度および／または光学純度の高い、式（ＸＩ）で示される化合物または化合物（ＸＩ’）、およびそれらの結晶を製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】化合物（ＶＩＩ’）の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】化合物（ＩＩ’）の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図３】化合物（ＩＩ’）の粗結晶の光学純度を測定したＨＰＬＣを示す。
【図４】エタノール／水系による再結晶後の化合物（ＩＩ’）の結晶の光学純度を測定したＨＰＬＣを示す。
【図５】トルエン／ヘプタン系による再結晶後の化合物（ＩＩ’）の結晶の光学純度を測定したＨＰＬＣを示す。
【図６】化合物（ＩＩ’）の粗結晶のＨＰＬＣを示す。
【図７】エタノール／水系による再結晶後の化合物（ＩＩ’）の結晶のＨＰＬＣを示す。
【図８】トルエン／ヘプタン系による再結晶後の化合物（ＩＩ’）の結晶のＨＰＬＣを示す。
【図９】化合物（ＶＩＩＩ’）のＤＭＳＯ付加物結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図１０】化合物（ＶＩＩＩ’）のＤＭＳＯ付加物結晶のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。
【図１１】化合物（ＶＩＩＩ’）の抽出液のＨＰＬＣチャートを示す。
【図１２】化合物（ＶＩＩＩ’）の抽出液のＨＰＬＣのピークテーブルを示す。
【図１３】化合物（ＶＩＩＩ’）のＤＭＳＯ付加物結晶のＨＰＬＣチャートを示す。
【図１４】化合物（ＶＩＩＩ’）のＤＭＳＯ付加物結晶のＨＰＬＣのピークテーブルを示す。
【図１５】化合物（ＸＩ’）の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図１６】化合物（ＶＩＩＩ’）のアセトン付加物結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図１７】化合物（ＶＩＩＩ’）のアセトン付加物結晶のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。
【図１８】化合物（ＶＩＩＩ’）の塩酸付加物結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図１９】化合物（ＶＩＩＩ’）の塩酸付加物結晶のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。
【図２０】化合物（ＶＩＩＩ’）の安息香酸付加物結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２１】化合物（ＶＩＩＩ’）の安息香酸付加物結晶のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。
【図２２】化合物（ＶＩＩＩ’）のｐ−トルイル酸付加物結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２３】化合物（ＶＩＩＩ’）のｐ−トルイル酸付加物結晶のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。
【図２４】化合物（ＶＩＩＩ’）のアセトン付加物結晶のＨＰＬＣチャートを示す。
【図２５】化合物（ＶＩＩＩ’）のアセトン付加物結晶のＨＰＬＣのピークテーブルを示す。
【図２６】化合物（ＶＩＩＩ’）の塩酸付加物結晶のＨＰＬＣチャートを示す。
【図２７】化合物（ＶＩＩＩ’）の塩酸付加物結晶のＨＰＬＣのピークテーブルを示す。
【図２８】化合物（ＶＩＩＩ’）の安息香酸付加物結晶のＨＰＬＣチャートを示す。
【図２９】化合物（ＶＩＩＩ’）の安息香酸付加物結晶のＨＰＬＣのピークテーブルを示す。
【図３０】化合物（ＶＩＩＩ’）のｐ−トルイル酸付加物結晶のＨＰＬＣチャートを示す。
【図３１】化合物（ＶＩＩＩ’）のｐ−トルイル酸付加物結晶のＨＰＬＣのピークテーブルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化３８】
2015093586.tif 000039
（式中、Ｘ１は、脱離基；Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシまたはハロゲン原子；Ｒ２およびＲ３は、各々独立してＣ１−Ｃ８アルキル）で示される化合物をチオウレアと反応させ、式（ＩＩ）：
【化３９】
2015093586.tif 000040
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同義）で示される化合物を得る工程を包含する。
出発化合物の式（Ｉ）で示される化合物は、特許文献２３の記載の方法に従い製造することができる。
溶媒としては、反応を阻害しない限り特に限定はされないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、キシレン等が挙げられる。例えば、エタノールとトルエンの混合溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常、室温から溶媒が還流する温度の範囲で実施される。例えば、５０℃〜１００℃の範囲で行うことができる。
式（Ｉ）で示される化合物に対して、チオウレアの使用量は、通常、１．０〜５．０当量、例えば、１．５〜３．０当量を使用すればよい。
本発明は、得られた上記式（ＩＩ）で示される化合物を、結晶化する工程を包含する。
結晶化に用いる溶媒としては、非極性溶媒を用いることができる。例えば、トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン等が挙げられる。該溶媒は、単独溶媒および混合溶媒として用いることができる。例えば、トルエンまたはキシレンから選択される１または２の溶媒、および、ヘプタンまたはヘキサンから選択される１または２の溶媒の混合溶媒を用いることができる。例えば、トルエンおよびヘプタンの混合溶媒、トルエンおよびヘキサンの混合溶媒、キシレンおよびヘプタンの混合溶媒、ならびにキシレンおよびヘキサンの混合溶媒を用いることができる。好ましくは、トルエンおよびヘプタンの混合溶媒を用いることができる。
ＡおよびＢの混合溶媒と記載した場合、結晶化に影響を与えない限り、ＡおよびＢ以外の溶媒を少量含んでいてもよい。
結晶化に混合溶媒を用いる場合には、溶媒の添加順序は特に限定されない。例えば、得られた粗結晶を良溶媒に溶解させた後に、貧溶媒を添加して結晶を析出させてもよい。また、例えば、得られた粗結晶を良溶媒と貧溶媒を含む混合溶媒に溶解させた後に、貧溶媒を添加して結晶を析出させてもよい。
結晶化に用いる溶媒量の比率は特に限定されない。トルエンまたはキシレンから選択される１または２の溶媒の体積をｖ（ｍＬ）としたとき、ヘプタンまたはヘキサンから選択される１または２の溶媒量は、例えば約１５ｖ（ｍＬ）〜１ｖ（ｍＬ）、約１１ｖ（ｍＬ）〜４ｖ（ｍＬ）、約９ｖ（ｍＬ）〜４ｖ（ｍＬ）、約７ｖ（ｍＬ）〜５ｖ（ｍＬ）、約６ｖ（ｍＬ）が挙げられる。トルエンおよびヘプタンの混合溶媒、トルエンおよびヘキサンの混合溶媒、キシレンおよびヘプタンの混合溶媒、ならびにキシレンおよびヘキサンの混合溶媒の比率も前記と同様である。
晶析温度は、結晶化を阻害しない限り特に限定はされないが、例えば、０℃〜３０℃の範囲で行うことができる。好ましくは、１５℃〜２５℃の範囲で行うことができ、より好ましくは、２０℃で行うことができる。
また、本発明は、該結晶化工程により、有機不純物を除去することができる。該有機不純物としては、出発原料である式（Ｉ）で示される化合物中に存在する有機不純物が、チオウレアと反応して生成した副生成物を包含する。例えば、有機不純物Ａおよび有機不純物Ｂが挙げられる。
さらに、該結晶化工程により、高い光学純度を有する化合物（ＩＩ’）を製造することができる。例えば、該結晶化工程により、化合物（ＩＩ’）中に存在する有機不純物を１．５重量％以下に除去することができる。また、光学純度が９７％ｅ．ｅ．以上の化合物（ＩＩ’）を製造することができる。例えば、光学純度が９９％ｅ．ｅ．以上の化合物（ＩＩ’）を製造することができる。
次に、本発明は、塩基の存在下、式（Ｖ）：
【化４０】
2015093586.tif 000041
（式中、Ｒ４およびＲ５は、各々独立してハロゲン原子）
で示される化合物と、ホルミル化試薬として、Ｎ−ホルミルモルホリン、Ｎ−ホルミルピペリジンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを反応させる工程を包含する。
出発化合物の式（Ｖ）で示される化合物は、市販品を用いることができる。
溶媒としては、反応を阻害しない限り特に限定はされないが、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ-ブチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、キシレンが挙げられる。例えば、１，２−ジメトキシエタンが挙げられる。
反応温度は、通常、−７８℃〜室温の範囲で実施される。例えば、−７８℃〜５℃の範囲、より望ましくは、−７８℃〜−３０℃の範囲で行うことができる。
塩基としては、ＬＤＡ、ＫＨＭＤＳ、ＬＨＭＤＳ、ｎ−ブチルリチウムまたはフェニルリチウムが挙げられる。例えば、ＬＤＡが挙げられる。式（Ｖ）で示される化合物に対して、塩基は、２．０〜５．０当量、例えば２．５〜３．５当量を使用すればよい。
ホルミル化試薬としては、Ｎ−ホルミルモルホリン、Ｎ−ホルミルピペリジンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。例えば、Ｎ−ホルミルモルホリンまたはＮ−ホルミルピペリジンが挙げられる。例えば、Ｎ−ホルミルモルホリンが挙げられる。
式（Ｖ）で示される化合物に対して、Ｎ−ホルミルモルホリン、Ｎ−ホルミルピペリジンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの使用量は、通常、２．０〜５．０当量、例えば２．５〜３．５当量を使用すればよい。
また、本工程は、上記工程の生成物に、式（ＶＩ）：
【化４１】
2015093586.tif 000042
（式中、Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＣ１−Ｃ３アルキル；Ｒ８は、各々独立してＣ１−Ｃ３アルキル）で示される化合物を反応させる工程を、実質上の一工程として連続的に行うことを特徴とする、式（ＶＩＩ）：
【化４２】
2015093586.tif 000043
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記と同義）で示される化合物の製造方法を包含する。
式（ＶＩ）で示される化合物は、市販品を用いることができる。
反応温度は、通常、−７８℃〜室温の範囲で実施される。例えば、−１０℃〜１０℃の範囲で行うことができる。
式（Ｖ）で示される化合物に対して、式（ＶＩ）で示される化合物は、１．０〜５．０当量、例えば１．２〜２．０当量を使用すればよい。
通常、式（Ｖ）で示される化合物とＮ−ホルミルモルホリンを反応させる工程（ホルミル化反応）は、非特許文献２に記載されているように、後処理で酸を加えてホルミル化合物を製造する。しかしながら、本発明は、ホルミル化反応の後、酸を加えることなく、式（ＶＩ）で示される化合物とのホーナー・ワズワース・エモンズ反応（Horner-Wadsworth-Emmons reaction）を行い、式（ＶＩＩ）で示される化合物を実質上の一工程として連続的に製造することができる。
特許文献２３には、水酸化リチウム・１水和物の存在下、化合物１５とトリエチルホスホノプロピオネートとのホーナー・ワズワース・エモンズ反応（Horner-Wadsworth-Emmons reaction）により、化合物１３が得られたことが記載されている。しかしながら、該反応において、反応系中の水によって化合物１３のカルボン酸エステルが加水分解され、カルボン酸化合物が副生成物として生成することが明らかとなった。
本発明は、水酸化リチウム・１水和物を用いることなくホーナー・ワズワース・エモンズ反応（Horner-Wadsworth-Emmons reaction）が進行し、反応系中に水が存在しないため、副反応のエステル加水分解は起こらないという利点がある。また、通常、ホルミル化およびホーナー・ワズワース・エモンズ反応（Horner-Wadsworth-Emmons reaction）の２段階反応により式（ＶＩＩ）で示される化合物および化合物（ＶＩＩ’）を製造するが、本発明は実質上の一工程として連続的に製造できるため、工業製造法として優れている。
さらに本発明は、式（ＩＩ）：
【化４３】
2015093586.tif 000044
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシまたはハロゲン原子；Ｒ２およびＲ３は、各々独立してＣ１−Ｃ８アルキル）
で示される化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化４４】
2015093586.tif 000045
（式中、Ｒ４およびＲ５は、各々独立してハロゲン原子；Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＣ１−Ｃ３アルキル）
で示される化合物と反応させ、式（ＶＩＩＩ）：
【化４５】
2015093586.tif 000046
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記と同義）で示される化合物を得る工程を包含する。
溶媒としては、反応を阻害しない限り特に限定はされないが、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリジノン等が挙げられる。例えば、酢酸エチルを用いることができる。
反応温度は、通常、室温〜溶媒が還流する温度の範囲で実施される。例えば、２０℃〜７０℃の範囲で行うことができる。
式（ＩＩ）で示される化合物に対して、式（ＶＩＩ）で示される化合物の使用量は、通常、１．０〜３．０当量、例えば、１．０〜１．３当量を使用すればよい。
アミド化の活性化剤（縮合剤）としては、ジフェノキシリン酸クロリド、塩化チオニル，メタンスルホニルクロリド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１-（３-ジメチルアミノプロピル）-３-エチルカルボジイミド塩酸塩等が挙げられる。例えば、ジフェノキシリン酸クロリドが挙げられる。式（ＩＩ）で示される化合物に対して、活性化剤（縮合剤）の使用量は、通常、１．０〜５．０当量、例えば、１．０〜２．０当量を使用すればよい。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、モルホリン、ピリジン等が挙げられる。例えば、トリエチルアミンを用いることができる。式（ＩＩ）で示される化合物に対して、塩基の使用量は、通常、２．０〜６．０当量、例えば、２．０〜３．０当量を使用すればよい。
本発明は、得られた上記式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を、結晶化する工程を包含する。
結晶化に用いる溶媒としては、ジメチルスルホキシド、アセトンが挙げられる。例えば、ジメチルスルホキシドを用いることができる。
また、該結晶化には、塩酸、リン酸、硫酸、安息香酸、ゲンチジン酸、ｐ−トルイル酸、３−クロロ安息香酸、３，５−ジクロロ安息香酸等の酸を使用することができる。例えば、塩酸、安息香酸、ｐ−トルイル酸を用いることができる。
また、本発明は、該結晶化工程により、有機不純物を除去することができる。該有機不純物としては、出発原料である式（ＩＩ）で示される化合物中に存在する有機不純物が、式（ＶＩＩ）で示される化合物と反応して生成した副生成物を包含する。例えば、有機不純物Ｃが挙げられる。さらに、式（ＩＩ）で示される化合物が、式（ＶＩＩ）で示される化合物中に存在する有機不純物と反応して生成した副生成物を包含する。例えば、有機不純物Ｄが挙げられる。
加えて、該結晶化工程により、化合物（ＶＩＩＩ’）の新規な結晶を製造することができる。また、該結晶化工程により、化合物（ＶＩＩＩ’）中に存在する有機不純物を、２．０重量％以下に除去することができる。
【００３２】
以下に本発明の結晶を特定する方法につき説明する。
特に言及がなければ、本明細書中および特許請求の範囲記載の数値は、おおよその値である。数値の変動は、装置キャリブレーション、装置エラー、物質の純度、結晶サイズ、サンプルサイズ、その他の因子に起因する。
【００３３】
本明細書中で用いる「結晶」とは、秩序だった長い範囲の分子構造を有する物質を意味する。結晶形態の結晶化度は、例えば、粉末Ｘ線回折、水分吸着、示差、熱量分析、溶液比色、溶解特性を含めた多くの技術によって測定することができる。
【００３４】
一般に結晶性有機化合物は、３次元空間に周期的に配列された多数の原子よりなる。構造周期性は、通例、ほとんどの分光学的プローブ（例えば、Ｘ線回折、赤外スペクトル、ラマンスペクトルおよび固体ＮＭＲ）によって明確に区別可能な物理的特性を発現する。
中でも粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）は、固体の結晶性を測定するための最も感度の良い分析法のうちの１つである。Ｘ線が結晶に照射されると、結晶格子面で反射し、互いに干渉しあい、ブラッグ則よって予測される条件を満たす方向の回折線のみ強度が増大し、それ以外は打ち消しあって観測されない。一方、非晶質固体については広範囲の秩序だった回折線は認められない。非晶質固体は、通常、反復する結晶格子の広い範囲の秩序が不存在であるため、ハローパターンと呼ばれるブロードなＸＲＰＤパターンを示す。
【００３５】
本出願で開示する化合物（ＩＩ’）の結晶、化合物（ＸＩ’）の結晶、および化合物（ＶＩＩＩ’）またはその付加物の結晶は、粉末Ｘ線回折プロフィールを有する。例えば、化合物（ＶＩＩＩ’）のジメチルスルホキシド付加物の場合、特徴的な回折ピークの存在によって結晶体を特定することができる。本明細書中で用いる特徴的な回折ピークは、観察された回折パターンから選択されるピークである。好ましくは、特徴的なピークは、回折パターンにおける約２０本、より好ましくは約１０本、最も好ましくは約５本から選択される。
【００３６】
一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は±０．２°の範囲内で誤差が生じ得るので、上記の回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。
【００３７】
一般に、後述の表及び図において表示されるピークの相対強度は、多くの因子、例えばＸ線ビームに対する結晶の配向効果、分析される物質の純度又はサンプルの結晶化度によって変動し得ることが知られている。また、ピーク位置についても、サンプル高の変動に基づいてシフトし得る。さらに、異なる波長を使用して測定するとブラッグ式（ｎλ=２ｄｓｉｎθ）に従って異なるシフトが得られるが、このような別の波長の使用により得られる別のＸＲＰＤパターンも、本発明の範囲に含まれる。
【００３８】
上記の製造方法で生成される、化合物（ＩＩ’）の結晶、化合物（ＸＩ’）の結晶、および化合物（ＶＩＩＩ’）またはその付加物の結晶は、安定で、上記の製造工程を行う上でまたは化合物（ＸＩ’）を有効成分として含有する医薬組成物を製造する上で取り扱いやすく、また高純度であることから、医薬組成物を製造するために有用な結晶である。
【００３９】
本発明の結晶体は熱分析の手法によっても特定することができる。
ここでＴＧ／ＤＴＡ（示差熱熱重量同時測定）は、熱分析の主要な測定方法のひとつであって、原子・分子の集合体としての物質の重量および熱的性質を測定する方法である。
ＴＧ／ＤＴＡは医薬活性成分の温度または時間に係る重量および熱量の変化を測定する方法であり、得られたデータを温度または時間に対してプロットすることにより、ＴＧ（熱重量）およびＤＴＡ（示差熱）曲線が得られる。ＴＧ／ＤＴＡ曲線より、医薬活性成分の分解、脱水、酸化、還元、昇華、蒸発に関する重量および熱量変化の情報を得ることができる。
ＴＧ／ＤＴＡにおいて、「融点」とは、オンセット温度をいう。
ＴＧ／ＤＴＡについて、観察される温度、重量変化は、温度変化速度ならびに用いる試料調製技法および特定の装置に依存し得ることが知られている。結晶の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変化し得る。
【００４０】
化合物（ＸＩ’）を含有する医薬組成物は、優れたトロンボポエチン受容体アゴニスト活性を示し、血小板減少症（造血幹細胞移植（骨髄移植等）等後の血小板減少、化学療法後、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、特発性血小板減少性紫斑病等の後天性血小板減少症、トロンボポエチン欠損症等の先天性血小板減少症、ウイルス肺炎（Ｃ型肝炎等）、その他の肝疾患（肝硬変等））等の血小板数の異常を伴う血液疾患の病態に対する薬剤（血小板産生調節剤）、として使用しうる。造血器腫瘍、固形腫瘍等に対する抗癌剤投与による血小板数の異常の治療及び／又は予防に対して使用することができる。心血管系（心臓血管等）等の外科手術時の血小板減少の治療及び／又は予防に対して使用することができる。
本医薬組成物を、上記の疾患の治療を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、又は注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、又は体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．０１〜１００mg／kg／日であり、好ましくは０．０２〜１０mg／kg／日であり、０．０５〜５mg／kg／日が最も好ましい。
【００４１】
本発明を以下の実施例によりさらに詳しく説明する。これらは本発明を限定するものではない。数値（例えば、量、温度など）に関して正確性を保証する努力をしているが、いくらかの誤差および偏差は考慮されるべきである。特に示さなければ、％は成分の重量％および組成物の全重量の重量％である。圧力は大気圧かまたはそれに近い圧力である。
本明細書で使用する他の略語は以下のように定義される：
ｇ：グラム
Ｌ：リットル
ｍｇ：ミリグラム
ｍＬ：ミリリットル
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
【００４２】
（粉末Ｘ線回折パターンの測定）
各実施例で得られた結晶の粉末Ｘ線回折測定は、日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法に従い、以下の測定条件で行った。
粉末Ｘ線回折パターンについては、生データを図として示した。さらに、平滑化、バックグラウンド除去およびＫα除去を行い、解析したデータを表として示した。
（装置）
リガク社製ＲＩＮＴ−ＴＴＲIII
（操作方法）
試料について、以下の条件で測定を行った。
測定法：反射法
光源の種類：Ｃｕ管球
使用波長：ＣｕＫα線
管電流：３００ｍＡ
管電圧：５０Ｋｖ
試料プレート：アルミニウム
Ｘ線の入射角：４°
【００４３】
（ＴＧ／ＤＴＡデータの測定）
各実施例で得られた各結晶約５ｍｇを量り、アルミニウムパンにつめ、開放系にて測定した。測定条件は以下のとおりである。
（測定条件）
装置：日立ハイテクサイエンス社製ＴＧ／ＤＴＡ７２００
測定温度範囲：３０℃−２５０℃
昇温速度：１０℃／分
【００４４】
（ＮＭＲ測定）
ＮＭＲデータを示す場合は、測定した全てのピークを記載していない場合が存在する。
【００４５】
（ＨＰＬＣ測定）
（メソッドＡ）
カラム：CHIRALCEL OJ-H，4.6mm×250mm，5μm（ダイセル化学工業）
流速：1.0mL/分
ＵＶ検出波長：284nm
移動相：HPLC用アセトニトリル／ジエチルアミン混液（1000：1）
（メソッドＢ）
カラム：Unison UK-C18，φ4.6×100 mm，3 μm（Imtakt）
流量：毎分1.0 mL
ＵＶ検出波長：265nm
移動相A：トリフルオロ酢酸試液／液体クロマトグラフィー用アセトニトリル混液（13:7）
移動相B：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
面積測定範囲：試料注入後約50分間
グラジエントプログラムを表１に示す。
【表１】
2015093586.tif 000047
（メソッドＣ）
カラム：Unison UK-C18，φ4.6×100 mm，3 μm（Imtakt）
流量：毎分1.0 mL
ＵＶ検出波長：248nm
移動相A：トリフルオロ酢酸試液
移動相B：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
面積測定範囲：試料注入後約50分間
グラジエントプログラムを表１に示す。
【表２】
2015093586.tif 000048
なお、ＨＰＬＣの保持時間には、多少の誤差を含むものとして理解される必要がある。
【実施例１】
【００４６】
【化４６】
2015093586.tif 000049
（工程１）化合物（ＶＩＩ’）の合成
窒素雰囲気下、化合物１（２．００ｋｇ）を１，２−ジメトキシエタン（２８．０ｋｇ）に溶解した。２５％ＬＤＡテトラヒドロフラン−ヘプタン−エチルベンゼン溶液（１３．２０ｋｇ）を−５５℃で１時間かけて滴下し、３０分間撹拌した。Ｎ−ホルミルモルホリン(３．７４ｋｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３．０ｋｇ）溶液を−５５℃で４０分間かけて滴下し、１時間撹拌した。２−ホスホノプロパン酸トリエチル(３．７４ｋｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３．０ｋｇ）溶液を０℃で４５分間かけて滴下し、２時間撹拌した。反応液に３５％硫酸水溶液（１５．８ｋｇ）を４０分間かけて滴下した。水（１６．０ｋｇ）を加え、抽出した。得られた有機層を水（８．０ｋｇ）で洗浄し、溶媒を減圧留去した。アセトニトリル（１６．０ｋｇ）を加え、２５℃で１時間撹拌し、０℃に冷却して５時間３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、５℃のアセトニトリル（３．２ｋｇ）で洗浄した。得られた結晶を７５℃でアセトニトリル（１６．０ｋｇ）に溶解した。６０℃に冷却し、３０分間撹拌した。１時間かけて３０℃まで冷却し、４５分間撹拌した。４０分間かけて５℃まで冷却し、３時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、５℃のアセトニトリル（３．２ｋｇ）で洗浄した。得られた結晶を７５℃でアセトニトリル（１３．０ｋｇ）に溶解した。６０℃に冷却し、３０分間撹拌した。さらに、１時間かけて３０℃まで冷却し、７０分間撹拌した。３０分間かけて５℃まで冷却し、４時間撹拌した。析出した結晶を濾取した。５℃のアセトニトリル（３．２ｋｇ）で洗浄し、乾燥して化合物（ＶＩＩ’）（１．６３ｋｇ、収率５１．２％）を得た。
NMR（CDCl3）δ ppm: 8.07 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 4.32 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.79 (s, 3H), 1.38 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
粉末Ｘ線回折の結果を図１および表３に示す。
【表３】
2015093586.tif 000050
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．１±０．２°，１６．３±０．２°，１９．２±０．２°，２０．０±０．２°，２４．８±０．２°，および３９．０±０．２°度にピークが認められた。
【実施例２】
【００４７】
（化合物（ＸＩ’）の合成）
2015093586.tif 000051
（工程２）化合物４の合成
窒素雰囲気下、化合物３（３．００ｋｇ）を１ｍｏｌ/Ｌイソプロピルマグネシウムクロリドテトラヒドロフラン溶液（１１．４０ｋｇ）に２５℃で１時間かけて滴下し、２時間撹拌した。１ｍｏｌ/Ｌイソプロピルマグネシウムクロリドテトラヒドロフラン溶液（０．５６ｋｇ）を２５℃で加え、２時間撹拌した。反応液にＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１．４５ｋｇ）を２５℃で４０分間かけて滴下し、８０分間撹拌した。反応液に７％塩酸（９．７ｋｇ）を加え、トルエン（１１．０ｋｇ）で抽出した。得られた有機層を水で２回（各７．５ｋｇ）洗浄し、溶媒を減圧留去し、化合物４（２．６３ｋｇ）を得た。
NMR（CDCl3）δ ppm: 7.69 (dd, 1H, J = 7.7 Hz, J = 1.5 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 7.7 Hz, J = 1.5 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 3.88 (s, 3H), 2.64 (s, 3H)
ppm:
（工程３）化合物５の合成
窒素雰囲気下、化合物４（２．６３ｋｇ）にクロロ[（１Ｓ、２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエタンジアミン]（ｐ−シメン）ルテニウム（II）（２８．６ｇ）、テトラヒドロフラン（１．３ｋｇ）及びトリエチルアミン（８８０．０ｇ）を加えた。ギ酸（５７０．０ｇ）を４０℃で６時間かけて滴下し、１時間撹拌した。反応液に３．５％塩酸（１４．４ｋｇ）を加え、トルエン（１３．０ｋｇ）で抽出した。有機層を３．５％塩酸（１４．４ｋｇ）及び水（７．５ｋｇ）で洗浄し、溶媒を減圧濃縮し、化合物５のトルエン溶液（４．４４ｋｇ）を得た。
（工程４）化合物６の合成
窒素雰囲気下、水酸化カリウム（６．０３ｋｇ）を水（６．０ｋｇ）に溶解した。溶液に、テトラブチルアンモニウムブロマイド（１８２．０ｇ）及び化合物５のトルエン溶液（４．４４ｋｇ）を加えた。１−ブロモヘキサン（２．７９ｋｇ）を６０℃で１時間かけて滴下し、４時間撹拌した。反応液に水（４．４ｋｇ）を加えて抽出した。得られた有機層を粉末セルロースで濾過し、濾液にトルエン（３．０ｋｇ）及び水（７．６ｋｇ）を加えて抽出した。有機層から溶媒を減圧留去した。トルエン（７．８ｋｇ）を加えて溶媒を減圧留去する操作を５回繰り返し、化合物６のトルエン溶液（１０．０ｋｇ）を得た。
（工程５）化合物７の合成
窒素雰囲気下、マグネシウム粉（３０１．０ｇ）、テトラヒドロフラン（１．３ｋｇ）、トルエン（６．４ｋｇ）及び１ｍｏｌ/Ｌイソプロピルマグネシウムクロリドテトラヒドロフラン溶液（４３２．０ｇ）に化合物６のトルエン溶液（０．５０ｋｇ）を３０℃で加え、２時間撹拌した。化合物６のトルエン溶液（９．５０ｋｇ）を５０℃で３時間かけて滴下し、２時間撹拌した。１−ブロモヘキサン（７４６．０ｇ）を５０℃で加えて、１時間撹拌した。２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１．７８ｋｇ）のトルエン（５．３ｋｇ）溶液を５℃で１時間かけて滴下し、１時間撹拌した。反応液に３．７％塩酸（１６．７ｋｇ）を加え、抽出した。得られた有機層を水（１５．０ｋｇ）で洗浄した後、減圧濃縮し、化合物７のトルエン溶液（８．２５ｋｇ）を得た。
（工程６）化合物（ＩＩ’）の合成
窒素雰囲気下、チオウレア（１．０３ｋｇ）、エタノール（１．２ｋｇ）及びトルエン（６．３ｋｇ）に化合物７のトルエン溶液（８．２５ｋｇ）を６５℃で３時間かけて滴下し、２時間撹拌した。反応液に０．７％塩酸（３０．６ｋｇ）を加えて抽出し、水（３０．０ｋｇ）で２回洗浄した。有機層にエタノール（９．５ｋｇ）、ヘプタン（１０．０ｋｇ）及び３．５％塩酸（５．９ｋｇ）を加えて抽出した。得られた水層と４％塩酸（１．５ｋｇ）及びエタノール（３．５ｋｇ）により有機層から抽出した水層を合併し、ヘプタン（１０．０ｋｇ）で洗浄してエタノール（３．１ｋｇ）を加えた。８％水酸化ナトリウム水溶液（６．０ｋｇ）を５℃で３０分間かけて滴下し、２０分間撹拌した。８％水酸化ナトリウム水溶液（５．８ｋｇ）を５℃で１５分間かけて滴下した。析出した結晶を濾取し、４５％エタノール水溶液（１０．９ｋｇ）及び水（１５．０ｋｇ）で洗浄した（化合物（ＩＩ’）の粗結晶）。得られた粗結晶をエタノール（８．１ｋｇ）に５０℃で溶解し、１時間かけて１０℃まで冷却し、３０分間撹拌した。水（１０．０ｋｇ）を２時間かけて滴下し、３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、５０％エタノール水溶液（７．５ｋｇ）及び水（１０．０ｋｇ）で洗浄した（エタノール／水系による再結晶後の化合物（ＩＩ’）の結晶）。得られた結晶をトルエン（１．６ｋｇ）及びヘプタン（１．３ｋｇ）に５５℃で溶解し、１時間かけて２０℃まで冷却し、３０分間撹拌した。ヘプタン（６．３ｋｇ）を３０分間かけて滴下し、１５分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、トルエン（０．３ｋｇ）とヘプタン（２．３ｋｇ）の混合溶媒で洗浄後、乾燥して化合物（ＩＩ’）（１．６７ｋｇ、収率４４．５％）を得た（トルエン／ヘプタン系による再結晶後の化合物（ＩＩ’）の結晶）。
NMR（CDCl3）δ ppm: 0.84 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.2 - 1.3 (6H, m), 1.35 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.48 (2H, m), 3.25 (2H, m), 3.61 (3H, s), 4.78 (1H, q, J = 6.4 Hz), 6.99 (2H, brs), 7.05 (1H, s), 7.16 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.5 Hz, J = 1.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 7.6 Hz, J = 1.9 Hz)
粉末Ｘ線回折の結果を図２および表４に示す。
【表４】
2015093586.tif 000052
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：１２．５±０．２°，１３．０±０．２°，１３．６±０．２°，１６．４±０．２°，２３．０±０．２°，２４．３±０．２°度にピークが認められた。
上記、化合物（ＩＩ’）の粗結晶、エタノール／水系による再結晶後の化合物（ＩＩ’）の結晶およびトルエン／ヘプタン系による再結晶後の化合物（ＩＩ’）の結晶の光学純度の結果を各々、図３、図４および図５ならびに表５に示す。
【表５】
2015093586.tif 000053
（ＨＰＬＣは上記メソッドＡにて測定した。）
上記表の結果に示す通り、エタノール／水系による再結晶と比較して、トルエン／ヘプタン系による再結晶は、高い光学純度を有する化合物（ＩＩ’）の結晶を製造することができる。
次に、上記、化合物（ＩＩ’）の粗結晶、エタノール／水系による再結晶後の化合物（ＩＩ’）の結晶およびトルエン／ヘプタン系による再結晶後の化合物（ＩＩ’）の結晶のＨＰＬＣの結果を各々、図６、図７および図８ならびに表６に示す。
【表６】
2015093586.tif 000054
（単位は、ピーク面積（％）を示す。Ｎ．Ｄ．は、不検出を示す。ＨＰＬＣは上記メソッドＢにて測定した。）
上記表の結果に示す通り、エタノール／水系による再結晶と比較して、トルエン／ヘプタン系による再結晶は、有機不純物Ａおよび有機不純物Ｂを効率的に除去できることがわかる。
（工程７）化合物（ＶＩＩＩ’）のＤＭＳＯ付加物の合成
窒素雰囲気下、化合物（ＩＩ’）（１．５０ｋｇ）及び化合物（ＶＩＩ’）（１．４３ｋｇ）に酢酸エチル（１７．６ｋｇ）及びトリエチルアミン（１．０９ｋｇ）を順次加え、溶解した。ジフェニルホスホロクロリデート（１．４６ｋｇ）を５０℃で１時間かけて滴下し、３時間撹拌した。反応液を２５℃に冷却し、２．６％塩酸（８．１ｋｇ）を加えた後、抽出した。得られた有機層に６．３％水酸化ナトリウム水溶液（３．２ｋｇ）及び１４％炭酸ナトリウム水溶液（５．２ｋｇ）を加え、２０分間撹拌した。８．３％塩酸でｐＨ７．５に調整し、抽出した。有機層を４．８％塩化ナトリウム水溶液（１１．０ｋｇ）で洗浄した。ＤＭＳＯ（１６．５ｋｇ）を加え、減圧濃縮した。ＤＭＳＯ（５．８ｋｇ）を加え、４０℃で３０分間かけて水（０．９ｋｇ）を滴下し、１時間撹拌した。３０分間かけて２５℃に冷却し、３０分間撹拌した。２５℃で３０分間かけて水（１．４ｋｇ）を滴下し、析出した結晶を濾取した。９０％ＤＭＳＯ水溶液（１０．０ｋｇ）及び水（２７．０ｋｇ）で洗浄後、乾燥して化合物（ＶＩＩＩ’）のＤＭＳＯ付加物（２．９８ｋｇ、収率９５．２％）の結晶を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：0.87 (t, J = 6.8Hz, 3H), 1.20-1.34 (m, 6H), 1.37 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.44 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.52-1.59 (m, 2H), 1.77 (d, J = 1.3Hz, 3H), 2.62 (s, 6H), 3.28-3.34 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 4.31 (q, J = 7.1Hz, 2H), 4.83 (q, J = 6.5Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.7Hz, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 7.7, 1.8Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.3Hz, 2H), 10.58 (s, 1H).
粉末Ｘ線回折の結果を図９および表７に示す。
【表７】
2015093586.tif 000055
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．２°±０．２°、７．０°±０．２°、８．７°±０．２°、１０．５°±０．２°、１２．３°±０．２°、１４．０°±０．２°、１５．８°±０．２°、１９．３°±０．２°、２２．５°±０．２°および２４．１°±０．２°にピークが認められた。
ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図１０に示す。
次に、下記参考例１に記載の濃縮乾固物および上記ＤＭＳＯ付加物結晶のＨＰＬＣの結果を各々、図１１および図１２、図１３および図１４、ならびに表８に示す。
【表８】
2015093586.tif 000056
（単位は、ピーク面積（％）を示す。ＨＰＬＣは上記メソッドＣにて測定した。）
上記表の結果に示す通り、抽出液と比較すると、化合物（ＶＩＩＩ’）のＤＭＳＯ付加物の結晶中には、有機不純物Ｄの残存が少なく、約５６％除去できることがわかる。
（工程８）
窒素雰囲気下、化合物（ＶＩＩＩ’）のＤＭＳＯ付加物（２．５０ｋｇ）をエタノール（１５．８ｋｇ）に溶解した。溶液に２４％水酸化ナトリウム水溶液（１．９７ｋｇ）を４５℃で３０分間かけて滴下し、３時間撹拌した。反応液を２５℃に冷却し、水（２０．０ｋｇ）及びエタノール（７．８ｋｇ）を加えた。１８％塩酸（２．６１ｋｇ）を２５℃で３０分間かけて滴下し、特許文献２３に記載の方法に従って製造した種晶を加えた。３時間撹拌した後、一晩静置した。その後、析出した結晶を濾取し、５０％エタノール水溶液（１４．２ｋｇ）で洗浄後、乾燥して化合物（ＸＩ’）（１．９９ｋｇ、収率９３．９％）を得た。
NMR（CDCl3）δ ppm: 0.87 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.2 - 1.4 (6H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.52 - 1.64 (2H, m), 1.86 (3H, d, J = 1.4Hz), 3.35 (2H, t, J = 6.7Hz), 3.55 (3H, s), 4.87 (1H, q, J = 6.3 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.7 Hz) , 7.41 (1H, s), 7.49 (1H, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 7.5 Hz, J = 1.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.33 (2H, s), 13.4 (2H, brs)
粉末Ｘ線回折の結果を図１５に示す。【００４８】
上記実施例２の工程７と同様にして以下に示す化合物（ＶＩＩＩ’）の各種付加物を製造することができる。
（参考例１）
（化合物（ＶＩＩＩ’）のアセトン付加物結晶の合成）
（工程１）
窒素雰囲気下、化合物（ＩＩ’）（１０．０３ｇ）及び化合物（ＶＩＩ’）（９．６０ｇ）にトルエン（４３．３ｇ）及びトリエチルアミン（６．６７ｇ）を順次加え、溶解した。ジフェニルホスホロクロリデート（８．８５ｇ）を４５℃で１時間かけて滴下し、３時間撹拌した。反応液を２５℃に冷却し、トルエン（３４．６ｇ）及び２．４％塩酸（５４．１ｇ）を加え、抽出した。得られた有機層に４．４％水酸化ナトリウム水溶液（２２．３ｇ）及び３．３％炭酸ナトリウム水溶液（３１．６ｇ）を加え、抽出した。得られた有機層を４．８％塩化ナトリウム水溶液（７４．６ｇ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、（化合物（ＶＩＩＩ’）（１９．５３ｇ）の濃縮乾固物を得た。
（工程２）
（化合物（ＶＩＩＩ’）（３００ｍｇ）を室温下、アセトン（２００μＬ）に溶解して５℃で２日間静置した後、析出した結晶を濾別し、氷冷した９０％アセトン水溶液で洗浄し、化合物（ＶＩＩＩ’）のアセトン付加物（１６３．２ｍｇ）の結晶を得た。
粉末Ｘ線回折の結果を図１６および表９に示す。
【表９】
2015093586.tif 000057
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．２°±０．２°、６．９°±０．２°、１０．４°±０．２°、１２．１°±０．２°、１３．８°±０．２°、１５．６°±０．２°、１７．３°±０．２°、１９．１°±０．２°、２０．８°±０．２°および２４．３°±０．２°にピークが認められた。
ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図１７に示す。【００４９】
（参考例２）
（化合物（ＶＩＩＩ’）の塩酸付加物結晶の合成）
上記参考例１の工程１に従って合成した、化合物（ＶＩＩＩ’）（５００ｍｇ）を室温下，１ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−イソプロパノール溶液（０．８９ｍＬ）に溶解して５℃で４日間静置した。析出した結晶を濾別し、氷冷した９０％アセトニトリル水溶液で洗浄し、化合物（ＶＩＩＩ’）の塩酸付加物（３７３．０ｍｇ）の結晶を得た。
粉末Ｘ線回折の結果を図１８および表１０に示す。
【表１０】
2015093586.tif 000058
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．６°±０．２°、１０．８°±０．２°、１４．０°±０．２°、１８．０°±０．２°、１９．７°±０．２°、２０．５°±０．２°、２２．６°±０．２°、２３．７°±０．２°、２４．８°±０．２°および２７．２°±０．２°にピークが認められた。
ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図１９に示す。【００５０】
（参考例３）
（化合物（ＶＩＩＩ’）の安息香酸付加物結晶の合成）
上記参考例１の工程１に従って合成した化合物（ＶＩＩＩ’）（５００ｍｇ）及び安息香酸（２２０．９ｍｇ）を室温下、アセトニトリル（２．５ｍＬ）に溶解して５℃で４日間静置した。析出した結晶を濾別し、氷冷した９０％アセトニトリル水溶液で洗浄し、化合物（ＶＩＩＩ’）の安息香酸付加物（５２１．６ｍｇ）の結晶を得た。
粉末Ｘ線回折の結果を図２０および表１１に示す。
【表１１】
2015093586.tif 000059
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：４．７°±０．２°、５．８°±０．２°、６．８°±０．２°、１１．７°±０．２°、１３．６°±０．２°、１８．３°±０．２°、２０．２°±０．２°、２４．０°±０．２°、２４．３°±０．２°および３０．１°±０．２°にピークが認められた。
ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図２１に示す。【００５１】
（参考例４）
（化合物（ＶＩＩＩ’）のｐ−トルイル酸付加物結晶の合成）
上記参考例１の工程１に従って合成した化合物（ＶＩＩＩ’）（５００ｍｇ）及びｐ−トルイル安息香酸（２４３．６ｍｇ）を室温下、アセトニトリル（５．０ｍＬ）に溶解して４日間静置した。析出した結晶を濾別し、氷冷した９０％アセトニトリル水溶液で洗浄し、化合物（ＶＩＩＩ’）のｐ−トルイル酸付加物（５８８．２ｍｇ）の結晶を得た。
粉末Ｘ線回折の結果を図２２および表１２に示す。
【表１２】
2015093586.tif 000060
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：４．５°±０．２°、５．９°±０．２°、６．８°±０．２°、１１．８°±０．２°、１３．６°±０．２°、１６．３°±０．２°、１８．０°±０．２°、１９．９°±０．２°、２１．５°±０．２°および２３．８°±０．２°にピークが認められた。
ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図２３に示す。
次に、実施例２の工程７記載の抽出液および上記アセトン付加物結晶、塩酸付加物結晶、安息香酸付加物結晶およびｐ−トルイル酸付加物結晶のＨＰＬＣの結果を各々、図１１および図１２、図２４および図２５、図２６および図２７、図２８および図２９、図３０および図３１、ならびに表１３に示す。
【表１３】
2015093586.tif 000061
（単位は、ピーク面積（％）を示す。ＨＰＬＣは上記メソッドＣにて測定した。）
上記表の結果に示す通り、抽出液と比較すると、化合物（ＶＩＩＩ’）のアセトン付加物の結晶中および塩酸付加物の結晶中には、有機不純物Ｄの残存が少なく、各々約５５％、約２７％除去できることがわかる。また、化合物（ＶＩＩＩ’）の安息香酸付加物の結晶中には、有機不純物Ｃおよび有機不純物Ｄの残存が少なく、各々約２６％、約２３％除去できることがわかる。さらに、化合物（ＶＩＩＩ’）のｐ−トルイル酸付加物の結晶中には、有機不純物ＣおよびＤの残存が少なく、各々約１９％、約１２％除去できることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００５２】
本発明の製造方法は、トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する光学活性な１，３−チアゾール誘導体を、医薬品として工業的に製造するために有用である。
【図１】
2015093586.tif 000080
【図２】
2015093586.tif 000081
【図３】
2015093586.tif 000082
【図４】
2015093586.tif 000083
【図５】
2015093586.tif 000084
【図６】
2015093586.tif 000085
【図７】
2015093586.tif 000086
【図８】
2015093586.tif 000087
【図９】
2015093586.tif 000088
【図１０】
2015093586.tif 000089
【図１１】
2015093586.tif 000090
【図１２】
2015093586.tif 000091
【図１３】
2015093586.tif 000092
【図１４】
2015093586.tif 000093
【図１５】
2015093586.tif 000094
【図１６】
2015093586.tif 000095
【図１７】
2015093586.tif 000096
【図１８】
2015093586.tif 000097
【図１９】
2015093586.tif 000098
【図２０】
2015093586.tif 000099
【図２１】
2015093586.tif 000100
【図２２】
2015093586.tif 000101
【図２３】
2015093586.tif 000102
【図２４】
2015093586.tif 000103
【図２５】
2015093586.tif 000104
【図２６】
2015093586.tif 000105
【図２７】
2015093586.tif 000106
【図２８】
2015093586.tif 000107
【図２９】
2015093586.tif 000108
【図３０】
2015093586.tif 000109
【図３１】
2015093586.tif 000110
【国際調査報告】
2015093586.tif 000111
2015093586.tif 000112
2015093586.tif 000113
2015093586.tif 000114
2015093586.tif 000115
2015093586.tif 000116