(57)【要約】  脂質粒子を形成する、新規カチオン性脂質として、式（Ｉａ）に記載される化合物の提供、該化合物を含む脂質粒子の提供、該脂質粒子を含む核酸脂質粒子、該核酸脂質粒子を有効成分として含有する医薬。【化１】2015005253.tif 000056
2015005253.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉａ）で表されるカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
【化１】
2015005253.tif 000043
式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、又は置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基を示し、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらの結合する窒素原子と一緒になって３員−１０員の複素環を形成し、当該複素環は、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよく、当該複素環の構成原子として、Ｒ１及びＲ２が結合する窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を１若しくは複数個含んでいてもよく；
Ｒ８は、水素原子、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示し；
或いは、Ｒ１とＲ８は、一緒になって基−（ＣＨ２）ｑ−を示してもよく；
置換基群αは、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、スルファニル基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、及びＣ１−Ｃ７アルカノイル基からなる群を示し；
Ｌ１は、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１０−Ｃ２４アルキル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１０−Ｃ２４アルケニル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ３−Ｃ２４アルキニル基、又は、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）−（Ｑ）ｋ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）基を示し；
Ｌ２は、Ｌ１と独立して、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１０−Ｃ２４アルキル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１０−Ｃ２４アルケニル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ３−Ｃ２４アルキニル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）−（Ｑ）ｋ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１０−Ｃ２４アルコキシ）メチル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１０−Ｃ２４アルケニル）オキシメチル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ３−Ｃ２４アルキニル）オキシメチル基、又は、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）−（Ｑ）ｋ−（Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ）メチル基を示し；
置換基群β１は、ハロゲン原子、オキソ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１−Ｃ７アルカノイル基、及びＣ１−Ｃ７アルカノイルオキシ基、Ｃ３−Ｃ７アルコキシオキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボキシル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルバモイル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）カルボキシル基からなる群を示し；
Ｑは、下記の式（ＩＩ）
【化２】
2015005253.tif 000044
で表される基を示し；
Ｌ１及びＬ２が置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有し、置換基群β１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１−Ｃ７アルカノイル基、又はＣ１−Ｃ７アルカノイルオキシ基である場合、Ｌ１が有する置換基群β１から選ばれる置換基と、Ｌ２が有する置換基群β１から選ばれる置換基は、互いに結合して環状構造を形成していてもよく；
ｋは、１、２、３、４、５、６又は７を示し；
ｍは、０又は１を示し；
ｐは、０、１又は２を示し；
ｑは、１、２、３又は４を示し；
ｒは、０、１、２又は３を示し；
但し、ｐ＋ｒが２以上、又は、ｑ＋ｒが２以上である。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、独立して、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル基である、請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が、共にメチル基である、請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が、それらの結合する窒素原子と一緒になって、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ジヒドロピロール、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、ジヒドロオキサゾール、又はジヒドロチアゾールを形成する、請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が、それらの結合する窒素原子と一緒になって、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンを形成する、請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２が、それらの結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、又はモルホリンを形成する、請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１とＲ８が、一緒になって基−（ＣＨ２）ｑ−であり；ｐ＋ｑが２、３又は４であり；Ｒ２が、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基である、請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ３アルキル基である、請求項８に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、メチル基である、請求項８に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
【請求項１１】
Ｌ１が、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１７−Ｃ１９アルキル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１７−Ｃ１９アルケニル基、又は置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｑ）ｋ−（Ｃ４−Ｃ９アルキル）基であり；ｋが、１、２又は３である、請求項１乃至１０から選択されるいずれか１項に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
【請求項１２】
Ｌ１が、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、ノナデセニル基、ヘプタデカジエニル基、オクタデカジエニル基、ノナデカジエニル基、ヘプタデカトリエニル基、オクタデカトリエニル基、又はノナデカトリエニル基である、請求項１乃至１０から選択されるいずれか１項に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
【請求項１３】
Ｌ１が、（Ｒ）−１１−アセチルオキシ−ｃｉｓ−８−ヘプタデセニル基、（Ｒ）−１１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−ｃｉｓ−８−ヘプタデセニル基、ｃｉｓ−９−オクタデセニル基（オレイル基）、ｃｉｓ−８，１１−ヘプタデカジエニル基、ｃｉｓ−９，１２−オクタデカジエニル基（リノレイル基）、ｃｉｓ−１０，１３−ノナデカジエニル基、又はｃｉｓ−６，９，１２−オクタデカトリエニル基（リノレニル基）である、請求項１乃至１０から選択されるいずれか１項に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
【請求項１４】
Ｌ２が、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１０−Ｃ１９アルキル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１０−Ｃ１９アルケニル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｑ）ｋ−（Ｃ４−Ｃ９アルキル）基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１０−Ｃ１９アルコキシ）メチル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１０−Ｃ１９アルケニル）オキシメチル基、又は、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）−（Ｑ）ｋ−（Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ）メチル基であり；ｋが、１、２又は３である、請求項１乃至１３から選択されるいずれか１項に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
【請求項１５】
Ｌ２が、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい、デシル基、デセニル基、ウンデシル基、ウンデセニル基、ドデシル基、ドデセニル基、デカジエニル基、ウンデカジエニル基、ドデカジエニル基、ヘプタデカジエニル基、オクタデカジエニル基、ノナデカジエニル基、ヘプタデカトリエニル基、オクタデカトリエニル基、ノナデカトリエニル基、デシルオキシメチル基、デセニルオキシメチル基、ウンデシルオキシメチル基、ウンデセニルオキシメチル基、ドデシルオキシメチル基、ドデセニルオキシメチル基、デカジエニルオキシメチル基、ウンデカジエニルオキシメチル基、ドデカジエニルオキシメチル基、ヘプタデカジエニルオキシメチル基、オクタデカジエニルオキシメチル基、ノナデカジエニルオキシメチル基、ヘプタデカトリエニルオキシメチル基、オクタデカトリエニルオキシメチル基、又はノナデカトリエニルオキシメチル基である、請求項１乃至１３から選択されるいずれか１項に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
【請求項１６】
Ｌ２が、デシル基、ｃｉｓ−７−デセニル基、（Ｒ）−１１−アセチルオキシ−ｃｉｓ−８−ヘプタデセニル基、（Ｒ）−１１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−ｃｉｓ−８−ヘプタデセニル基、ｃｉｓ−９−オクタデセニル基（オレイル基）、ｃｉｓ−８，１１−ヘプタデカジエニル基、ｃｉｓ−９，１２−オクタデカジエニル基（リノレイル基）、ｃｉｓ−１０，１３−ノナデカジエニル基、ｃｉｓ−６，９，１２−オクタデカトリエニル基（リノレニル基）、デシルオキシメチル基、ｃｉｓ−７−デセニルオキシメチル基、（Ｒ）−１１−アセチルオキシ−ｃｉｓ−８−ヘプタデセニルオキシメチル基、（Ｒ）−１１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−ｃｉｓ−８−ヘプタデセニルオキシメチル基、ｃｉｓ−９−オクタデセニルオキシメチル基（オレイルオキシメチル基）、ｃｉｓ−８，１１−ヘプタデカジエニルオキシメチル基、ｃｉｓ−９，１２−オクタデカジエニルオキシメチル基（リノレイルオキシメチル基）、ｃｉｓ−１０，１３−ノナデカジエニルオキシメチル基、又はｃｉｓ−６，９，１２−オクタデカトリエニルオキシメチル基（リノレニルオキシメチル基）である、請求項１乃至１３から選択されるいずれか１項に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
【請求項１７】
ｍが、０である、請求項１乃至１６から選択されるいずれか１項に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１及びＲ２が共にメチル基であり；Ｒ８が水素原子であり；Ｌ１が、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１７−Ｃ１９アルキル基、又は、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１７−Ｃ１９アルケニル基であり；Ｌ２が、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１０−Ｃ１９アルキル基、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１０−Ｃ１９アルケニル基、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１０−Ｃ１９アルコキシ）メチル基、又は、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１０−Ｃ１９アルケニル）オキシメチル基であり；ｐ＋ｒが２であり；ｍが０である、請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ２がメチル基であり；Ｒ１及びＲ８が一緒になって基−（ＣＨ２）ｑ−であり；Ｌ１が、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１７−Ｃ１９アルキル基、又は、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１７−Ｃ１９アルケニル基であり；Ｌ２が、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１０−Ｃ１９アルキル基、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１０−Ｃ１９アルケニル基、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１０−Ｃ１９アルコキシ）メチル基、又は、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１０−Ｃ１９アルケニル）オキシメチル基であり；ｐが２であり；ｑが２であり；ｒが０であり；ｍが０である、請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ２がメチル基であり；Ｒ１及びＲ８が一緒になって基−（ＣＨ２）ｑ−であり；Ｌ１が、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１７−Ｃ１９アルキル基、又は、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１７−Ｃ１９アルケニル基であり；Ｌ２が、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１０−Ｃ１９アルキル基、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１０−Ｃ１９アルケニル基、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１０−Ｃ１９アルコキシ）メチル基、又は、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１０−Ｃ１９アルケニル）オキシメチル基であり；ｐが１であり；ｑが２又は３であり；ｒが１であり；ｍが０である、請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ２がメチル基であり；Ｒ１及びＲ８が一緒になって基−（ＣＨ２）ｑ−であり；Ｌ１が、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１７−Ｃ１９アルキル基、又は、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１７−Ｃ１９アルケニル基であり；Ｌ２が、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１０−Ｃ１９アルキル基、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１０−Ｃ１９アルケニル基、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１０−Ｃ１９アルコキシ）メチル基、又は、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１０−Ｃ１９アルケニル）オキシメチル基であり；ｐが０であり；ｑが３又は４であり；ｒが２であり；ｍが０である、請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
【請求項２２】
式
【化３】
2015005253.tif 000045
で表される請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
【請求項２３】
式
【化４】
2015005253.tif 000046
で表される請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
【請求項２４】
式
【化５】
2015005253.tif 000047
で表される請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
【請求項２５】
式
【化６】
2015005253.tif 000048
で表される請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
【請求項２６】
式
【化７】
2015005253.tif 000049
で表される請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
【請求項２７】
式
【化８】
2015005253.tif 000050
で表される請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
【請求項２８】
式
【化９】
2015005253.tif 000051
で表される請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
【請求項２９】
式
【化１０】
2015005253.tif 000052
で表される請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
【請求項３０】
式
【化１１】
2015005253.tif 000053
で表される請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
【請求項３１】
式
【化１２】
2015005253.tif 000054
で表される請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
【請求項３２】
式
【化１３】
2015005253.tif 000055
で表される請求項１に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。
【請求項３３】
請求項１乃至３２から選択される少なくともいずれか１項に記載のカチオン性脂質を含有する脂質粒子。
【請求項３４】
脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質を含有することを特徴とする、請求項３３に記載の脂質粒子。
【請求項３５】
脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質がPＥG-脂質である、請求項３４に記載の脂質粒子。
【請求項３６】
ＰＥＧ−脂質が、Ｎ−［メトキシ  ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］−１，２−ジミリスチルオキシプロピル−３−アミン（ＰＥＧ−Ｃ−ＤＭＡ）、又は１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロール  メトキシポリエチレングリコールである、請求項３５に記載の脂質粒子。
【請求項３７】
ＰＥＧ−脂質が、Ｎ−［メトキシ  ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］−１，２−ジミリスチルオキシプロピル−３−アミン（ＰＥＧ−Ｃ−ＤＭＡ）である、請求項３５に記載の脂質粒子。
【請求項３８】
ＰＥＧ−脂質が、Ｎ−［メトキシ  ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］−１，２−ジパルミチルオキシプロピル−３−アミン（ＰＥＧ−Ｃ−ＤＰＡ）、又は１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロール  メトキシポリエチレン  グリコールである、請求項３５に記載の脂質粒子。
【請求項３９】
ＰＥＧ−脂質が、Ｎ−［メトキシ  ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］−１，２−ジパルミチルオキシプロピル−３−アミン（ＰＥＧ−Ｃ−ＤＰＡ）である、請求項３５に記載の脂質粒子。
【請求項４０】
ＰＥＧ−脂質が、Ｎ−［メトキシ  ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］−１，２−ジステアリルオキシプロピル−３−アミン（ＰＥＧ−Ｃ−ＤＳＡ）、又は１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロール  メトキシポリエチレン  グリコールである、請求項３５に記載の脂質粒子。
【請求項４１】
ＰＥＧ−脂質が、Ｎ−［メトキシ  ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］−１，２−ジステアリルオキシプロピル−３−アミン（ＰＥＧ−Ｃ−ＤＳＡ）である、請求項３５に記載の脂質粒子。
【請求項４２】
ＰＥＧの分子量が１，０００乃至５，０００である、請求項３５乃至４１から選択されるいずれか１項に記載の脂質粒子。
【請求項４３】
ＰＥＧの分子量が１，８００乃至２，２００である、請求項３５乃至４１から選択されるいずれか１項に記載の脂質粒子。
【請求項４４】
ステロール類を含有することを特徴とする、請求項３３乃至４３から選択されるいずれか１項に記載の脂質粒子。
【請求項４５】
ステロール類がコレステロールである、請求項４４に記載の脂質粒子。
【請求項４６】
両親媒性脂質を含有することを特徴とする、請求項３３乃至４５から選択されるいずれか１項に記載の脂質粒子。
【請求項４７】
両親媒性脂質が、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジミリストリルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、１−パルミトイル−２−オレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、及びスフィンゴミエリン（ＳＭ）から選択される少なくともいずれか一つである、請求項４６に記載の脂質粒子。
【請求項４８】
両親媒性脂質が、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）又はジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）である、請求項４６に記載の脂質粒子。
【請求項４９】
両親媒性脂質、ステロール類、カチオン性脂質、及び脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質の脂質組成が、モル量にて、両親媒性脂質が２５％以下、ステロール類が１５％以上、カチオン性脂質が２０％〜７０％、脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質が１％〜１０％である、請求項４６乃至４８から選択されるいずれか１項に記載の脂質粒子。
【請求項５０】
両親媒性脂質、ステロール類、カチオン性脂質、及び脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質の脂質組成が、モル量にて、両親媒性脂質が１５％以下、ステロール類が３２％以上、カチオン性脂質が４５％〜６５％、脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質が１．５％〜３％である、請求項４６乃至４８から選択されるいずれか１項に記載の脂質粒子。
【請求項５１】
請求項３３乃至５０から選択されるいずれか１項に記載の脂質粒子と核酸を含むことからなる核酸脂質粒子。
【請求項５２】
核酸が１本鎖ＤＮＡ、１本鎖ＲＮＡ、ＤＮＡとＲＮＡが混合した１本鎖ポリヌクレオチド、２本鎖ＤＮＡ、２本鎖ＲＮＡ、ＤＮＡ−ＲＮＡのハイブリッドポリヌクレオチド及びＤＮＡとＲＮＡが混合した２種のポリヌクレオチドからなる群から選択されるいずれか一つである、請求項５１に記載の核酸脂質粒子。
【請求項５３】
核酸がＲＮＡ干渉作用を有する1本鎖又は２本鎖ポリヌクレオチドである、請求項５１に記載の核酸脂質粒子。
【請求項５４】
核酸が１本鎖ＲＮＡである、請求項５１に記載の核酸脂質粒子。
【請求項５５】
カチオン性脂質の分子数（Ｎ）と核酸由来のリン原子数（Ｐ）の比率（Ｎ／Ｐ）が、２．０〜９．０である、請求項５１〜５４のいずれか１項に記載の核酸脂質粒子。
【請求項５６】
カチオン性脂質の分子数（Ｎ）と核酸由来のリン原子数（Ｐ）の比率（Ｎ／Ｐ）が、３．０〜９．０である、請求項５１〜５４のいずれか１項に記載の核酸脂質粒子。
【請求項５７】
平均粒子径が約３０ｎｍ−約３００ｎｍである、請求項５１乃至５６から選択されるいずれか１項に記載の核酸脂質粒子。
【請求項５８】
平均粒子径が約３０ｎｍ−約２００ｎｍである、請求項５１乃至５６から選択されるいずれか１項に記載の核酸脂質粒子。
【請求項５９】
平均粒子径が約３０ｎｍ−約１００ｎｍである、請求項５１乃至５６から選択されるいずれか１項に記載の核酸脂質粒子。
【請求項６０】
請求項５１乃至５９から選択されるいずれか１項に記載の核酸脂質粒子を有効成分として含有する医薬。
【請求項６１】
標的遺伝子発現に由来する疾患を治療又は予防するための、請求項６０に記載の医薬。
【請求項６２】
標的遺伝子発現に由来する疾患が、癌、肝臓疾患、胆のう疾患、線維症、貧血、又は、遺伝子疾患である、請求項６０に記載の医薬。
【請求項６３】
請求項５１乃至５９から選択されるいずれか１項に記載の核酸脂質粒子を哺乳動物に投与することによる、標的遺伝子の発現抑制方法。
【請求項６４】
請求項５１乃至５９から選択されるいずれか１項に記載の核酸脂質粒子を哺乳動物に投与することによる、標的遺伝子発現に由来する疾患の治療又は予防のための方法。
【請求項６５】
標的遺伝子発現に由来する疾患が癌である、請求項６４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規カチオン性脂質、脂質粒子を形成する新規カチオン性脂質、該カチオン性脂質を含む脂質粒子、該脂質粒子に更に核酸が含まれる核酸脂質粒子、該核酸脂質粒子を有効成分として含有する医薬組成物、該医薬組成物を用いた治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞、組織、あるいは個体内の標的遺伝子の発現を阻害する方法として、当該細胞、組織、あるいは個体内に２本鎖ＲＮＡを導入する手法がある。２本鎖ＲＮＡの導入によって、その配列に相同性を持つｍＲＮＡが分解され、標的遺伝子の発現が阻害される。この効果は「ＲＮＡ干渉」又は「ＲＮＡｉ」と呼ばれている。ＲＮＡ干渉は最初に線虫で報告され（例えば、非特許文献１参照）、その後に植物でも報告されている（例えば、非特許文献２参照）。【０００３】
３’末端に２ヌクレオチドのオーバーハングを有する、センス鎖、アンチセンス鎖それぞれ２１ヌクレオチドからなる２本鎖ＲＮＡ（ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ  ＲＮＡ：ｓｉＲＮＡ）は、脊椎動物の培養細胞において、ＲＮＡ干渉作用を有することが報告されている（例えば、非特許文献３参照）。ｓｉＲＮＡは遺伝子機能の同定、有用物質生産に適した細胞株のスクリーニング、疾患に関与する遺伝子の制御等に有用であるとされているが、ＲＮＡ分解酵素によって容易に分解されるという性質を有する（例えば、非特許文献４参照）。【０００４】
ｓｉＲＮＡ、あるいは、修飾ｓｉＲＮＡのような２本鎖ポリヌクレオチドは、１３,０００程度の分子量を持ち、水溶性を有し、かつ電荷を持つ分子であるので、細胞膜を透過させるために、トランスフェクション試薬のような送達技術を用いるのが一般的である（例えば、非特許文献５参照）。特にリポソームは、プラスミドＤＮＡ等の核酸分子を封入し、核酸脂質粒子を形成し、核酸分子の送達に広く使われている（例えば、非特許文献６参照）。また、カチオン性脂質を含むリポソームは、ｓｉＲＮＡと混合することで核酸脂質粒子を形成し、細胞内への送達ができることが報告されている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、カチオン性脂質は非生体成分であるため、低濃度で使用できるカチオン性脂質が求められている。カチオン性脂質としては、ジメチルアミノ吉草酸誘導体（特許文献１）、ジメチルアミノ酪酸誘導体（特許文献２）、ジメチルアミノエチルカーボネート誘導体（特許文献３）等が知られている。【０００５】
本発明者らは、ｓｉＲＮＡのような２本鎖ポリヌクレオチド、ＤＮＡ，アンチセンスオリゴヌクレオチド等の核酸を封入でき、低濃度で使用できるカチオン性脂質からなる脂質粒子を取得すべく、鋭意研究を行ったところ、新規なカチオン性脂質を見出し、そして、核酸分子を封入でき、低濃度で使用可能であり、高い細胞内送達を可能にする当該新規なカチオン性脂質からなる核酸脂質粒子を見出し、本発明を完成させた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２０１２／１０８３９７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１２／０５４３６５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１０／０５４４０５号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ、１９９８年、第３９１巻、ｐ．８０６−８１１
【非特許文献２】Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９年、第２８６巻、ｐ．９５０−９５２
【非特許文献３】Ｎａｔｕｒｅ、２００１年、第４１１巻、ｐ．４９４−４９８
【非特許文献４】Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００２年、第４８巻、ｐ．１６４７−１６５３
【非特許文献５】Ｊｏｎｕｒａｌｏｆ ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、 ２０１０年、第５７巻、ｐ．７８８７−７９０１
【非特許文献６】ＧｅｎｅＴｈｅｒａｐｙ １９９９年、第6巻、ｐ．２７１−２８１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の一つの課題は、脂質粒子を形成する、新規カチオン性脂質を提供することである。【０００９】
本発明の他の一つの課題は、両親媒性脂質、ステロール類、脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質と組み合わせることで脂質粒子を形成する新規カチオン性脂質を提供することである。【００１０】
本発明の他の一つの課題は該カチオン性脂質を含む脂質粒子を提供することである。【００１１】
本発明の他の一つの課題は、該脂質粒子に更に核酸が含まれる核酸脂質粒子を提供することである。【００１２】
本発明の他の一つの課題は該核酸脂質粒子を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。【００１３】
本発明の他の一つの課題は当該医薬組成物用いた治療方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
すなわち、本発明は、
（１）  一般式（Ｉａ）で表されるカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩。【００１５】
【化１】
2015005253.tif 000003
【００１６】
式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、又は置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基を示し、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらの結合する窒素原子と一緒になって３員−１０員の複素環を形成し、当該複素環は、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよく、当該複素環の構成原子として、Ｒ１及びＲ２が結合する窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を１若しくは複数個含んでいてもよく；
Ｒ８は、水素原子、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示し；
或いは、Ｒ１とＲ８は、一緒になって基−（ＣＨ２）ｑ−を示してもよく；
置換基群αは、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、スルファニル基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、及びＣ１−Ｃ７アルカノイル基からなる群を示し；
Ｌ１は、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１０−Ｃ２４アルキル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１０−Ｃ２４アルケニル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ３−Ｃ２４アルキニル基、又は、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）−（Ｑ）ｋ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）基を示し；
Ｌ２は、Ｌ１と独立して、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１０−Ｃ２４アルキル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１０−Ｃ２４アルケニル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ３−Ｃ２４アルキニル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）−（Ｑ）ｋ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１０−Ｃ２４アルコキシ）メチル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１０−Ｃ２４アルケニル）オキシメチル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ３−Ｃ２４アルキニル）オキシメチル基、又は、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）−（Ｑ）ｋ−（Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ）メチル基を示し；
置換基群β１は、ハロゲン原子、オキソ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１−Ｃ７アルカノイル基、及びＣ１−Ｃ７アルカノイルオキシ基、Ｃ３−Ｃ７アルコキシオキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボキシル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルバモイル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）カルボキシル基からなる群を示し；
Ｑは、下記の式（ＩＩ）【００１７】
【化２】
2015005253.tif 000004
【００１８】
で表される基を示し；
Ｌ１及びＬ２が置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有し、置換基群β１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１−Ｃ７アルカノイル基、又はＣ１−Ｃ７アルカノイルオキシ基である場合、Ｌ１が有する置換基群β１から選ばれる置換基と、Ｌ２が有する置換基群β１から選ばれる置換基は、互いに結合して環状構造を形成していてもよく；
ｋは、１、２、３、４、５、６又は７を示し；
ｍは、０又は１を示し；
ｐは、０、１又は２を示し；
ｑは、１、２、３又は４を示し；
ｒは、０、１、２又は３を示し；
但し、ｐ＋ｒが２以上、又は、ｑ＋ｒが２以上である、
（２）  Ｒ１及びＲ２が、独立して、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である、（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
（３）  Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル基である、（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
（４）  Ｒ１及びＲ２が、共にメチル基である、請求項２（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
（５）  Ｒ１及びＲ２が、それらの結合する窒素原子と一緒になって、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ジヒドロピロール、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、ジヒドロオキサゾール、又はジヒドロチアゾールを形成する、（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
（６）  Ｒ１及びＲ２が、それらの結合する窒素原子と一緒になって、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンを形成する、（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
（７）  Ｒ１及びＲ２が、それらの結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、又はモルホリンを形成する、（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
（８）  Ｒ１とＲ８が、一緒になって基−（ＣＨ２）ｑ−であり；ｐ＋ｑが２、３又は４であり；Ｒ２が、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基である、（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
（９）  Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ３アルキル基である、（８）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
（１０）  Ｒ２が、メチル基である、（８）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
（１１）  Ｌ１が、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１７−Ｃ１９アルキル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１７−Ｃ１９アルケニル基、又は置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｑ）ｋ−（Ｃ４−Ｃ９アルキル）基であり；ｋが、１、２又は３である、（１）〜（１０）から選択されるいずれか１項に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
（１２）  Ｌ１が、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、ノナデセニル基、ヘプタデカジエニル基、オクタデカジエニル基、ノナデカジエニル基、ヘプタデカトリエニル基、オクタデカトリエニル基、又はノナデカトリエニル基である、（１）〜（１０）から選択されるいずれか１項に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
（１３）  Ｌ１が、（Ｒ）−１１−アセチルオキシ−ｃｉｓ−８−ヘプタデセニル基、（Ｒ）−１１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−ｃｉｓ−８−ヘプタデセニル基、ｃｉｓ−９−オクタデセニル基（オレイル基）、ｃｉｓ−８，１１−ヘプタデカジエニル基、ｃｉｓ−９，１２−オクタデカジエニル基（リノレイル基）、ｃｉｓ−１０，１３−ノナデカジエニル基、又はｃｉｓ−６，９，１２−オクタデカトリエニル基（リノレニル基）である、（１）〜（１０）から選択されるいずれか１項に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
（１４）  Ｌ２が、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１０−Ｃ１９アルキル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１０−Ｃ１９アルケニル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｑ）ｋ−（Ｃ４−Ｃ９アルキル）基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１０−Ｃ１９アルコキシ）メチル基、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１０−Ｃ１９アルケニル）オキシメチル基、又は、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）−（Ｑ）ｋ−（Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ）メチル基であり；ｋが、１、２又は３である、（１）〜（１３）から選択されるいずれか１項に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
（１５）  Ｌ２が、置換基群β１から選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい、デシル基、デセニル基、ウンデシル基、ウンデセニル基、ドデシル基、ドデセニル基、デカジエニル基、ウンデカジエニル基、ドデカジエニル基、ヘプタデカジエニル基、オクタデカジエニル基、ノナデカジエニル基、ヘプタデカトリエニル基、オクタデカトリエニル基、ノナデカトリエニル基、デシルオキシメチル基、デセニルオキシメチル基、ウンデシルオキシメチル基、ウンデセニルオキシメチル基、ドデシルオキシメチル基、ドデセニルオキシメチル基、デカジエニルオキシメチル基、ウンデカジエニルオキシメチル基、ドデカジエニルオキシメチル基、ヘプタデカジエニルオキシメチル基、オクタデカジエニルオキシメチル基、ノナデカジエニルオキシメチル基、ヘプタデカトリエニルオキシメチル基、オクタデカトリエニルオキシメチル基、又はノナデカトリエニルオキシメチル基である、（１）〜（１３）から選択されるいずれか１項に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
（１６）  Ｌ２が、デシル基、ｃｉｓ−７−デセニル基、（Ｒ）−１１−アセチルオキシ−ｃｉｓ−８−ヘプタデセニル基、（Ｒ）−１１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−ｃｉｓ−８−ヘプタデセニル基、ｃｉｓ−９−オクタデセニル基（オレイル基）、ｃｉｓ−８，１１−ヘプタデカジエニル基、ｃｉｓ−９，１２−オクタデカジエニル基（リノレイル基）、ｃｉｓ−１０，１３−ノナデカジエニル基、ｃｉｓ−６，９，１２−オクタデカトリエニル基（リノレニル基）、デシルオキシメチル基、ｃｉｓ−７−デセニルオキシメチル基、（Ｒ）−１１−アセチルオキシ−ｃｉｓ−８−ヘプタデセニルオキシメチル基、（Ｒ）−１１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−ｃｉｓ−８−ヘプタデセニルオキシメチル基、ｃｉｓ−９−オクタデセニルオキシメチル基（オレイルオキシメチル基）、ｃｉｓ−８，１１−ヘプタデカジエニルオキシメチル基、ｃｉｓ−９，１２−オクタデカジエニルオキシメチル基（リノレイルオキシメチル基）、ｃｉｓ−１０，１３−ノナデカジエニルオキシメチル基、又はｃｉｓ−６，９，１２−オクタデカトリエニルオキシメチル基（リノレニルオキシメチル基）である、（１）〜（１３）から選択されるいずれか１項に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
（１７）  ｍが、０である、（１）〜（１６）から選択されるいずれか１項に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
（１８）  Ｒ１及びＲ２が共にメチル基であり；Ｒ８が水素原子であり；Ｌ１が、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１７−Ｃ１９アルキル基、又は、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１７−Ｃ１９アルケニル基であり；Ｌ２が、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１０−Ｃ１９アルキル基、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１０−Ｃ１９アルケニル基、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１０−Ｃ１９アルコキシ）メチル基、又は、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１０−Ｃ１９アルケニル）オキシメチル基であり；ｐ＋ｒが２であり；ｍが０である、（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
（１９）  Ｒ２がメチル基であり；Ｒ１及びＲ８が一緒になって基−（ＣＨ２）ｑ−であり；Ｌ１が、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１７−Ｃ１９アルキル基、又は、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１７−Ｃ１９アルケニル基であり；Ｌ２が、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１０−Ｃ１９アルキル基、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１０−Ｃ１９アルケニル基、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１０−Ｃ１９アルコキシ）メチル基、又は、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１０−Ｃ１９アルケニル）オキシメチル基であり；ｐが２であり；ｑが２であり；ｒが０であり；ｍが０である、（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
（２０）  Ｒ２がメチル基であり；Ｒ１及びＲ８が一緒になって基−（ＣＨ２）ｑ−であり；Ｌ１が、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１７−Ｃ１９アルキル基、又は、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１７−Ｃ１９アルケニル基であり；Ｌ２が、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１０−Ｃ１９アルキル基、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１０−Ｃ１９アルケニル基、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１０−Ｃ１９アルコキシ）メチル基、又は、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１０−Ｃ１９アルケニル）オキシメチル基であり；ｐが１であり；ｑが２又は３であり；ｒが１であり；ｍが０である、（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
（２１）  Ｒ２がメチル基であり；Ｒ１及びＲ８が一緒になって基−（ＣＨ２）ｑ−であり；Ｌ１が、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１７−Ｃ１９アルキル基、又は、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１７−Ｃ１９アルケニル基であり；Ｌ２が、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１０−Ｃ１９アルキル基、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよいＣ１０−Ｃ１９アルケニル基、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１０−Ｃ１９アルコキシ）メチル基、又は、１個のアセチルオキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１０−Ｃ１９アルケニル）オキシメチル基であり；ｐが０であり；ｑが３又は４であり；ｒが２であり；ｍが０である、（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
（２２）  式【００１９】
【化３】
2015005253.tif 000005
【００２０】
で表される（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
（２３）  式【００２１】
【化４】
2015005253.tif 000006
【００２２】
で表される（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
（２４）  式【００２３】
【化５】
2015005253.tif 000007
【００２４】
で表される（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
（２５）  式【００２５】
【化６】
2015005253.tif 000008
【００２６】
で表される（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
（２６）  式【００２７】
【化７】
2015005253.tif 000009
【００２８】
で表される（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
（２７）  式【００２９】
【化８】
2015005253.tif 000010
【００３０】
で表される（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
（２８）  式【００３１】
【化９】
2015005253.tif 000011
【００３２】
で表される（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
（２９）  式【００３３】
【化１０】
2015005253.tif 000012
【００３４】
で表される（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
（３０）  式【００３５】
【化１１】
2015005253.tif 000013
【００３６】
で表される（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
（３１）  式【００３７】
【化１２】
2015005253.tif 000014
【００３８】
で表される（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
（３２）  式【００３９】
【化１３】
2015005253.tif 000015
【００４０】
で表される（１）に記載のカチオン性脂質、又はその薬理上許容される塩、
（３３）  （１）〜（３２）から選択される少なくともいずれか１項に記載のカチオン性脂質を含有する脂質粒子、
（３４）  脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質を含有することを特徴とする、（３３）に記載の脂質粒子、
（３５）  脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質がPＥG-脂質である、（３４）に記載の脂質粒子、
（３６）  ＰＥＧ−脂質が、Ｎ−［メトキシ  ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］−１，２−ジミリスチルオキシプロピル−３−アミン（ＰＥＧ−Ｃ−ＤＭＡ）、又は１、２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロール  メトキシポリエチレングリコールである、（３５）に記載の脂質粒子、
（３７）  ＰＥＧ−脂質が、Ｎ−［メトキシ  ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］−１，２−ジミリスチルオキシプロピル−３−アミン（ＰＥＧ−Ｃ−ＤＭＡ）である、（３５）に記載の脂質粒子、
（３８）  ＰＥＧ−脂質が、Ｎ−［メトキシ  ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］−１，２−ジパルミチルオキシプロピル−３−アミン（ＰＥＧ−Ｃ−ＤＰＡ）、又は１、２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロール  メトキシポリエチレン  グリコールである、（３５）に記載の脂質粒子、
（３９）  ＰＥＧ−脂質が、Ｎ−［メトキシ  ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］−１，２−ジパルミチルオキシプロピル−３−アミン（ＰＥＧ−Ｃ−ＤＰＡ）である、（３５）に記載の脂質粒子、
（４０）  ＰＥＧ−脂質が、Ｎ−［メトキシ  ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］−１，２−ジステアリルオキシプロピル−３−アミン（ＰＥＧ−Ｃ−ＤＳＡ）、又は１、２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロール  メトキシポリエチレン  グリコールである、（３５）に記載の脂質粒子、
（４１）  ＰＥＧ−脂質が、Ｎ−［メトキシ  ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］−１，２−ジステアリルオキシプロピル−３−アミン（ＰＥＧ−Ｃ−ＤＳＡ）である、（３５）に記載の脂質粒子、
（４２）  ＰＥＧの分子量が１，０００乃至５，０００である、（３５）〜（４１）から選択されるいずれか１項に記載の脂質粒子、
（４３）  ＰＥＧの分子量が１，８００乃至２，２００である、（３５）〜（４１）から選択されるいずれか１項に記載の脂質粒子、
（４４）  ステロール類を含有することを特徴とする、（３３）〜（４３）から選択されるいずれか１項に記載の脂質粒子、
（４５）  ステロール類がコレステロールである、（４４）に記載の脂質粒子、
（４６）  両親媒性脂質を含有することを特徴とする、（３３）〜（４５）から選択されるいずれか１項に記載の脂質粒子、
（４７）  両親媒性脂質が、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジミリストリルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、１−パルミトイル−２−オレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、及びスフィンゴミエリン（ＳＭ）から選択される少なくともいずれか一つである、（４６）に記載の脂質粒子、
（４８）  両親媒性脂質が、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）又はジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）である、（４６）に記載の脂質粒子、
（４９）  両親媒性脂質、ステロール類、カチオン性脂質、及び脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質の脂質組成が、モル量にて、両親媒性脂質が２５％以下、ステロール類が１５％以上、カチオン性脂質が２０％〜７０％、脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質が１％〜１０％である、（４６）〜（４８）から選択されるいずれか１項に記載の脂質粒子、
（５０）  両親媒性脂質、ステロール類、カチオン性脂質、及び脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質の脂質組成が、モル量にて、両親媒性脂質が１５％以下、ステロール類が３２％以上、カチオン性脂質が４５％〜６５％、脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質が１．５％〜３％である、（４６）〜（４８）から選択されるいずれか１項に記載の脂質粒子、
（５１）  （３３）〜（５０）から選択されるいずれか１項に記載の脂質粒子と核酸を含むことからなる核酸脂質粒子、
（５２）  核酸が１本鎖ＤＮＡ、１本鎖ＲＮＡ、ＤＮＡとＲＮＡが混合した１本鎖ポリヌクレオチド、２本鎖ＤＮＡ、２本鎖ＲＮＡ、ＤＮＡ−ＲＮＡのハイブリッドポリヌクレオチド及びＤＮＡとＲＮＡが混合した２種のポリヌクレオチドからなる群から選択されるいずれか一つである、（５１）に記載の核酸脂質粒子、
（５３）  核酸がＲＮＡ干渉作用を有する1本鎖又は２本鎖ポリヌクレオチドである、（５１）に記載の核酸脂質粒子、
（５４）  核酸が１本鎖ＲＮＡである、（５１）に記載の核酸脂質粒子、
（５５）  カチオン性脂質の分子数（Ｎ）と核酸由来のリン原子数（Ｐ）の比率が、２．０〜９．０である、（５１）〜（５４）のいずれか１項に記載の核酸脂質粒子、
（５６）  カチオン性脂質の分子数（Ｎ）と核酸由来のリン原子数（Ｐ）の比率が、３．０〜９．０である、（５１）〜（５４）のいずれか１項に記載の核酸脂質粒子、
（５７）  平均粒子径が約３０ｎｍ−約３００ｎｍである、（５１）〜（５６）から選択されるいずれか１項に記載の核酸脂質粒子、
（５８）  平均粒子径が約３０ｎｍ−約２００ｎｍである、（５１）〜（５６）から選択されるいずれか１項に記載の核酸脂質粒子、
（５９）  平均粒子径が約３０ｎｍ−約１００ｎｍである、（５１）〜（５６）から選択されるいずれか１項に記載の核酸脂質粒子、
（６０）  （５１）〜（５９）から選択されるいずれか１項に記載の核酸脂質粒子を有効成分として含有する医薬、
（６１）  標的遺伝子発現に由来する疾患を治療又は予防するための、（６０）に記載の医薬、
（６２）  標的遺伝子発現に由来する疾患が、癌、肝臓疾患、胆のう疾患、線維症、貧血、又は遺伝子疾患である、（６０）に記載の医薬、
（６３）  （５１）〜（５９）から選択されるいずれか１項に記載の核酸脂質粒子を哺乳動物に投与することによる、標的遺伝子の発現抑制方法、
（６４）  （５１）〜（５９）から選択されるいずれか１項に記載の核酸脂質粒子を哺乳動物に投与することによる、標的遺伝子発現に由来する疾患の治療又は予防のための方法、
（６５）  標的遺伝子発現に由来する疾患が癌である、（６４）に記載の方法、及び、
（６６）一般式（Ｉ）で表されるカチオン性脂質【００４１】
【化１４】
2015005253.tif 000016
【００４２】
式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、又は置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル基を示し、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらの結合する窒素原子と一緒になって３員−１０員の複素環を形成し、当該複素環は、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよく、当該複素環の構成原子として、Ｒ１及びＲ２が結合する窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を１若しくは複数個含んでいてもよく；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素原子、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、又はＲ３及びＲ４は、それらの結合する炭素原子と一緒になって３員−１０員の炭化水素環を形成し；
或いは、Ｒ１は、Ｒ１の結合する窒素原子、Ｒ３、及びＲ３の結合する炭素原子と一緒になって３員−１０員の複素環を形成し、当該複素環は、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよく、当該複素環の構成原子として、Ｒ１が結合する窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を１若しくは複数個含んでいてもよく；
Ｒ２及びＲ４は、独立して、水素原子、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、又は置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基を示し；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素原子、又はＣ１−Ｃ３アルキル基を示し；
Ｒ７は、水素原子、又は置換基群αから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示し；
置換基群αは、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、スルファニル基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、及びＣ１−Ｃ７アルカノイル基からなる群を示し；
Ｌ１及びＬ２は、独立して、置換基群βから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１０−Ｃ２４アルキル基、置換基群βから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１０−Ｃ２４アルケニル基、置換基群βから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ３−Ｃ２４アルキニル基、置換基群βから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）−（Ｑ）ｋ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）基を示し；
置換基群βは、ハロゲン原子、オキソ基、水酸基、スルファニル基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１−Ｃ７アルカノイル基、及びＣ１−Ｃ７アルカノイルオキシ基、Ｃ３−Ｃ７アルコキシオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボキシル基からなる群を示し；
Ｑは、下記の式（ＩＩ）【００４３】
【化１５】
2015005253.tif 000017
【００４４】
で表される基を示し；
Ｌ１及びＬ２が置換基群βから選ばれる置換基を１若しくは複数個有し、置換基群βがスルファニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１−Ｃ７アルカノイル基、又はＣ１−Ｃ７アルカノイルオキシ基である場合、Ｌ１が有する置換基群βから選ばれる置換基と、Ｌ２が有する置換基群βから選ばれる置換基は、互いに結合して環状構造を形成していてもよく；
ｋは、１乃至７の整数を示し；
ｍは、０乃至１の整数を示し；
ｎは、３乃至６の整数を示す、
からなる。
【発明の効果】
【００４５】
本発明により、脂質粒子を形成する、新規カチオン性脂質を提供することができた。【００４６】
また、本発明により、両親媒性脂質、ステロール類、脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質と組み合わせることで脂質粒子を形成する新規カチオン性脂質を提供することができた。【００４７】
また、本発明により、該カチオン性脂質を含む脂質粒子を提供することができた。【００４８】
また、本発明により、該脂質粒子に更に核酸が含まれる核酸脂質粒子を提供することができた。【００４９】
また、本発明により、該核酸脂質粒子を有効成分として含有する医薬組成物を提供することができた。【００５０】
また、本発明により、該医薬組成物を用いた、疾患の治療方法を提供することができた。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】式（Ｉ）で表されるカチオン性脂質の合成に用いられる中間体（A５）の製法の概要を示す図。
【図２】式（Ｉ）で表されるカチオン性脂質の合成に用いられるＢ法の概要を示す図。
【図３】式（Ｉ）で表されるカチオン性脂質の合成に用いられるC法の概要を示す図。
【図４】核酸脂質粒子を構成する核酸のうち、２本鎖構造を有する核酸の構造を示す図。図中、上がセンス鎖、下がアンチセンス鎖を示す。シンボルのうち、白四角（□）はＲＮＡ，黒丸（●）はＤＮＡ、白丸（○）は２’−Ｏ−メチルＲＮＡを示す。各シンボル間の線は、ヌクレオシド間のリン酸ジエステル結合を示す。図中のｐは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−を示し、ｐが結合している場合、ポリヌクレオチドの末端の水酸基の水素原子は除かれる。ポリヌクレオチドの末端に何も結合していない場合、ＲＮＡ、ＤＮＡ、或いは、２’−Ｏ−メチルＲＮＡの３’末端或いは５’末端はＯＨ基である。Ｘは明細書中で「３−４−２．修飾２本鎖ポリヌクレオチド」の項で記載しているアンチセンス鎖の５’末端を修飾する化合物である。ｌｉｎｋｅｒは、明細書中で「３−４−３．修飾１本鎖ポリヌクレオチド」の項で記載しているポリヌクレオチドのリンカーである。
【図５】試験例１０における、実施例１９、４５、及び、５４の化合物を有する核酸脂質粒子が腫瘍中で示すＰＬＫ−１発現抑制活性の図。
【図６】試験例１１における、実施例８の化合物を含む核酸脂質粒子が、ｍＲＮＡの発現を促進することを示す図。図の上段はＨｏｅｃｈｓｔにより染色された核の画像を、下段はｍＣｈｅｒｒｙの画像を示している。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
【００５３】
１．カチオン性脂質
本明細書において開示するカチオン性脂質は、それ自体単独で用いることもできるし、他の物質と組み合わせて用いることもできる、例えば、脂質粒子を構成する成分として用いることもできるし、核酸脂質粒子を構成する成分として用いることもできる。
【００５４】
１−１．基の定義
本発明において、「カチオン性脂質」とは、生理学的ｐＨなどの選択したｐＨにおいて、その脂質の有するｐＫａに応じて一部の分子が正味の正電荷を有する脂質である。本発明のカチオン性脂質は、イオン化することができる脂質（ｉｏｎｉｚａｂｌｅ  ｌｉｐｉｄ）であり、いかなるｐＨにおいても全部の分子が正味の正電荷を有する脂質である４級アミンを有するカチオン性脂質（例えば、Ｎ，Ｎ−ジオレイル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＤＡＣ））とは異なる。
【００５５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、置換基群α、及び置換基群βの定義における「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖、又は分枝鎖のアルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基等を挙げることができる。Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、好適には、Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、より好適には、Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
【００５６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６の定義における「Ｃ１−Ｃ３アルキル基」とは、炭素数１乃至３個の直鎖、又は分枝鎖のアルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基を挙げることができ、好適には、メチル基である。
【００５７】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４の定義における「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」とは、炭素数２乃至６個の直鎖、又は分枝鎖のアルケニル基を示す。例えば、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−メチル−４−ペンテニル基、５−ヘキセニル基を挙げることができる。
【００５８】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４の定義における「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」とは、炭素数２乃至６個の直鎖、又は分枝鎖のアルキニル基を示す。例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−メチル−２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−メチル−４−ペンチニル基、５−ヘキシニル基を挙げることができる。
【００５９】
Ｒ１、及びＲ２の定義における「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至７個のシクロアルキル基を示す。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基を挙げることができる。
【００６０】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の定義における「３員−１０員の複素環」とは、窒素原子を少なくとも１個含み、更に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１若しくは複数個含んでいてもよい、飽和、若しくは部分不飽和の３乃至１０員の単環、又は２環の複素環基を示す。例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ジヒドロピロール、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、ジヒドロオキサゾール、又はジヒドロチアゾールを挙げることができる。Ｒ１及びＲ２が、それらの結合する窒素原子と一緒になって形成する複素環は、好適には、アゼチジン、ピロリジン、又はモルホリンである。Ｒ１が、Ｒ１の結合する窒素原子、Ｒ３、及びＲ３の結合する炭素原子と一緒になって形成する複素環は、好適には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンである。
【００６１】
Ｒ３及びＲ４の定義における「３員−１０員の炭化水素環」とは、炭素数３乃至１０個の飽和炭化水素環基を示す。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデカニル基を挙げることができる。
【００６２】
置換基群α、及び置換基群βの定義における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子である。
【００６３】
置換基群α、及び置換基群βの定義における「ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、上記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」の１個又は２個の水素原子が、上記「ハロゲン原子」で置換された基を示す。例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、１−フルオロエチル基、１−クロロエチル基、２−フルオロエチル基、１，２−ジフルオロプロピル基を挙げることができる。ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、好適には、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、より好適には、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
【００６４】
置換基群α、及び置換基群βの定義における「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が酸素原子に結合した基を示す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基を挙げることができる。Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基は、好適には、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基であり、より好適には、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基である。
【００６５】
置換基群α、及び置換基群βの定義における「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル基」とは、上記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が硫黄原子に結合した基を示す。例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、ｎ−プロピルスルファニル基、ｎ−ブチルスルファニル基、ｓ−ブチルスルファニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル基、ｎ−ペンチルスルファニル基を挙げることができる。Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル基は、好適には、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルファニル基であり、より好適には、Ｃ１−Ｃ２アルキルスルファニル基である。
【００６６】
置換基群αの定義における「Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基」とは、上記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が窒素原子に結合した基を示す。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジｎ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジｎ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジｓ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジｔｅｒｔ−ブチルアミノ基を挙げることができる。Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基は、好適には、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基であり、より好適には、Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ基である。
【００６７】
置換基群α、及び置換基群βの定義における「Ｃ１−Ｃ７アルカノイル基」とは、炭素数１乃至７個のアルカノイル基を示す。例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ペンタノイル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基を挙げることができる。
【００６８】
置換基群βの定義における「Ｃ１−Ｃ７アルカノイルオキシ基」とは、上記「Ｃ１−Ｃ７アルカノイル基」が酸素原子に結合した基を示す。例えば、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、ピバロイルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、ヘプタノイルオキシ基を挙げることができる。
【００６９】
置換基群βの定義における「Ｃ３−Ｃ７アルコキシオキシ基」とは、炭素数３乃至７の直鎖、分枝鎖、又は環状アルカンの１個又は２個の炭素原子が酸素原子で置換され、さらに酸素原子に結合した基（但し、過酸化物を除く。）を示す。例えば、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、エトキシエトキシ基、２−テトラヒドロフラニルオキシ基、２−テトラヒドロピラニルオキシ基を挙げることができる。
【００７０】
置換基群βの定義における「（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基」とは、上記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を示す。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
【００７１】
置換基群βの定義における「（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボキシル基」とは、上記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」がカルボキシル基に結合した基を示す。例えば、メトキシカルボキシル基、エトキシカルボキシル基、プロポキシカルボキシル基、イソプロポキシカルボキシル基、ブトキシカルボキシル基、イソブトキシカルボキシル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボキシル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシル基、ペンチルオキシカルボキシニル基、ヘキシルオキシカルボキシル基等を挙げることができる。
【００７２】
置換基群βの定義における「（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルバモイル基」とは、上記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」がカルバモイル基に結合した基を示す。例えば、メトキシカルバモイル基、エトキシカルバモイル基、プロポキシカルバモイル基、イソプロポキシカルバモイル基、ブトキシカルバモイル基、イソブトキシカルバモイル基、ｓｅｃ−ブトキシカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル基、ペンチルオキシカルバモイル基、ヘキシルオキシカルバモイル基等を挙げることができる。
【００７３】
置換基群βの定義における「（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）カルボキシル基」とは、上記「Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基」がカルボキシル基に結合した基を示す。例えば、メチルアミノカルボキシル基、エチルアミノカルボキシル基、ｎ−プロピルアミノカルボキシル基、ｎ−ブチルアミノカルボキシル基、ｓ−ブチルアミノカルボキシル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボキシル基、ｎ−ペンチルアミノカルボキシル基、ｎ−ヘキシルアミノカルボキシル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボキシル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボキシル基、Ｎ，Ｎ−ジｎ−プロピルアミノカルボキシル基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボキシル基、Ｎ，Ｎ−ジｎ−ブチルアミノカルボキシル基、Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノカルボキシル基、Ｎ，Ｎ−ジｓ−ブチルアミノカルボキシル基、Ｎ，Ｎ−ジｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボキシル基等を挙げることができる。
【００７４】
Ｌ１、及びＬ２の定義における「Ｃ１０−Ｃ２４アルキル基」とは、炭素数１０乃至２４個の直鎖アルキル基を示す。例えば、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基、ヘンイコシル基、ドコシル基、トリコシル基、テトラコシル基を挙げることができる。Ｌ１における「Ｃ１０−Ｃ２４アルキル基」は、好適には、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基である。Ｌ２における「Ｃ１０−Ｃ２４アルキル基」は、好適には、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基である。
【００７５】
Ｌ１、及びＬ２の定義における「Ｃ１０−Ｃ２４アルケニル基」とは、炭素数１０乃至２４個の直鎖アルケニル基を示す。本願における「Ｃ１０−Ｃ２４アルケニル基」は、Ｃ１０−Ｃ２４アルカジエニル基、Ｃ１０−Ｃ２４アルカトリエニル基、及びＣ１０−Ｃ２４アルカテトラエニル基のいずれをも含む。例えば、デセニル基、ウンセニル基、ドデセニル基、トリデセニル基、テトラデセニル基、ペンタデセニル基、ヘキサデセニル基、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、ノナデセニル基、イコセニル基、ヘンイコセニル基、ドコセニル基、トリコセニル基、テトラコセニル基、デカジエニル基、ウンデカジエニル基、ドデカジエニル基、トリデカジエニル基、テトラデカジエニル基、ペンタデカジエニル基、ヘキサデカジエニル基、ヘプタデカジエニル基、オクタデカジエニル基、ノナデカジエニル基、イコサジエニル基、ヘンイコサジエニル基、ドコサジエニル基、トリコサジエニル基、テトラコサジエニル基、デカトリエニル基、ウンデカトリエニル基、ドデカトリエニル基、トリデカトリエニル基、テトラデカトリエニル基、ペンタデカトリエニル基、ヘキサデカトリエニル基、ヘプタデカトリエニル基、オクタデカトリエニル基、ノナデカトリエニル基、イコサトリエニル基、ヘンイコサトリエニル基、ドコサトリエニル基、トリコサトリエニル基、又はテトラコサトリエニル基、を挙げることができる。Ｌ１における「Ｃ１０−Ｃ２４アルケニル基」は、好適には、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、ノナデセニル基、ヘプタデカジエニル基、オクタデカジエニル基、ノナデカジエニル基、ヘプタデカトリエニル基、オクタデカトリエニル基、又はノナデカトリエニル基である。Ｌ１は、好適には、（Ｒ）−１１−アセチルオキシ−ｃｉｓ−８−ヘプタデセニル基、（Ｒ）−１１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−ｃｉｓ−８−ヘプタデセニル基、ｃｉｓ−９−オクタデセニル基（オレイル基）、ｃｉｓ−８，１１−ヘプタデカジエニル基、ｃｉｓ−９，１２−オクタデカジエニル基（リノレイル基）、ｃｉｓ−１０，１３−ノナデカジエニル基、又はｃｉｓ−６，９，１２−オクタデカトリエニル基（リノレニル基）である。Ｌ２における「Ｃ１０−Ｃ２４アルケニル基」は、好適には、デセニル基、ウンセニル基、ドデセニル基、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、デカジエニル基、ウンデカジエニル基、ドデカジエニル基、ヘプタデカジエニル基、オクタデカジエニル基、ノナデカジエニル基、ヘプタデカトリエニル基、オクタデカトリエニル基、又はノナデカトリエニル基である。Ｌ２は、好適には、ｃｉｓ−７−デセニル基、（Ｒ）−１１−アセチルオキシ−ｃｉｓ−８−ヘプタデセニル基、（Ｒ）−１１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−ｃｉｓ−８−ヘプタデセニル基、ｃｉｓ−９−オクタデセニル基（オレイル基）、ｃｉｓ−８，１１−ヘプタデカジエニル基、ｃｉｓ−９，１２−オクタデカジエニル基（リノレイル基）、ｃｉｓ−１０，１３−ノナデカジエニル基、又はｃｉｓ−６，９，１２−オクタデカトリエニル基（リノレニル基）である。
【００７６】
Ｌ１、及びＬ２の定義における「Ｃ３−Ｃ２４アルキニル基」とは、炭素数３乃至２４個の直鎖アルキニル基を示す。本願における「Ｃ３−Ｃ２４アルキニル基」は、Ｃ３−Ｃ２４アルカジイニル基、Ｃ３−Ｃ２４アルカトリイニル基、及びＣ３−Ｃ２４アルカテトライニル基のいずれをも含む。例えば、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニニル基、デシニル基、ウンデシニル基、ドデシニル基、トリデシニル基、テトラデシニル基、ペンタデシニル基、ヘキサデシニル基、ヘプタデシニル基、オクタデシニル基、ノナデシニル基、イコシニル基、ヘンイコシニル基、ドコシニル基、トリコシニル基、又はテトラコシニル基あり、好適にはデシニル基である。
【００７７】
Ｌ１、及びＬ２の定義における「（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）−（Ｑ）ｋ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）基」とは、例えば、以下の構造式で示される基である。
【００７８】
【化１６】
2015005253.tif 000018
【００７９】
【化１７】
2015005253.tif 000019
【００８０】
Ｌ２の定義における「（Ｃ１０−Ｃ２４アルコキシ）メチル基」とは、前記「Ｃ１０−Ｃ２４アルキル基」が酸素原子に結合し、当該酸素原子結合したメチル基を示す。例えば、デシルオキシメチル基、ウンデシルオキシメチル基、ドデシルオキシメチル基、トリデシルオキシメチル基、テトラデシルオキシメチル基、ペンタデシルオキシメチル基、ヘキサデシルオキシメチル基、ヘプタデシルオキシメチル基、オクタデシルオキシメチル基、ノナデシルオキシメチル基、イコシルオキシメチル基、ヘンイコシルオキシメチル基、ドコシルオキシメチル基、トリコシルオキシメチル基、テトラコシルオキシメチル基を挙げることができる。好適には、デシルオキシメチル基、ウンデシルオキシメチル基、ドデシルオキシメチル基である。
【００８１】
Ｌ２の定義における「（Ｃ１０−Ｃ２４アルケニル）オキシメチル基」とは、前記「Ｃ１０−Ｃ２４アルケニル基」が酸素原子に結合し、当該酸素原子が結合したメチル基を示す。本願における「（Ｃ１０−Ｃ２４アルケニル）オキシメチル基」は、（Ｃ１０−Ｃ２４アルカジエニル）オキシメチル基、（Ｃ１０−Ｃ２４アルカトリエニル）オキシメチル基、及び（Ｃ１０−Ｃ２４アルカテトラエニル）オキシメチル基のいずれをも含む。例えば、デセニルオキシメチル基、ウンセニルオキシメチル基、ドデセニルオキシメチル基、トリデセニルオキシメチル基、テトラデセニルオキシメチル基、ペンタデセニルオキシメチル基、ヘキサデセニルオキシメチル基、ヘプタデセニルオキシメチル基、オクタデセニルオキシメチル基、ノナデセニルオキシメチル基、イコセニルオキシメチル基、ヘンイコセニルオキシメチル基、ドコセニルオキシメチル基、トリコセニルオキシメチル基、テトラコセニルオキシメチル基、デカジエニルオキシメチル基、ウンデカジエニルオキシメチル基、ドデカジエニルオキシメチル基、トリデカジエニルオキシメチル基、テトラデカジエニルオキシメチル基、ペンタデカジエニルオキシメチル基、ヘキサデカジエニルオキシメチル基、ヘプタデカジエニルオキシメチル基、オクタデカジエニルオキシメチル基、ノナデカジエニルオキシメチル基、イコサジエニルオキシメチル基、ヘンイコサジエニルオキシメチル基、ドコサジエニルオキシメチル基、トリコサジエニルオキシメチル基、テトラコサジエニルオキシメチル基、デカトリエニルオキシメチル基、ウンデカトリエニルオキシメチル基、ドデカトリエニルオキシメチル基、トリデカトリエニルオキシメチル基、テトラデカトリエニルオキシメチル基、ペンタデカトリエニルオキシメチル基、ヘキサデカトリエニルオキシメチル基、ヘプタデカトリエニルオキシメチル基、オクタデカトリエニルオキシメチル基、ノナデカトリエニルオキシメチル基、イコサトリエニルオキシメチル基、ヘンイコサトリエニルオキシメチル基、ドコサトリエニルオキシメチル基、トリコサトリエニルオキシメチル基、又はテトラコサトリエニルオキシメチル基、を挙げることができる。好適には、デセニルオキシメチル基、ウンセニルオキシメチル基、ドデセニルオキシメチル基、ヘプタデセニルオキシメチル基、オクタデセニルオキシメチル基、デカジエニルオキシメチル基、ウンデカジエニルオキシメチル基、ドデカジエニルオキシメチル基、ヘプタデカジエニルオキシメチル基、オクタデカジエニルオキシメチル基、ノナデカジエニルオキシメチル基、ヘプタデカトリエニルオキシメチル基、オクタデカトリエニルオキシメチル基、又はノナデカトリエニルオキシメチル基であり、より好適には、ｃｉｓ−７−デセニルオキシメチル基、（Ｒ）−１１−アセチルオキシ−ｃｉｓ−８−ヘプタデセニルオキシメチル基、（Ｒ）−１１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−ｃｉｓ−８−ヘプタデセニルオキシメチル基、ｃｉｓ−９−オクタデセニルオキシメチル基（オレイルオキシメチル基）、ｃｉｓ−８，１１−ヘプタデカジエニルオキシメチル基、ｃｉｓ−９，１２−オクタデカジエニルオキシメチル基（リノレイルオキシメチル基）、ｃｉｓ−１０，１３−ノナデカジエニルオキシメチル基、又はｃｉｓ−６，９，１２−オクタデカトリエニルオキシメチル基（リノレニルオキシメチル基）である。
【００８２】
Ｌ２の定義における「（Ｃ３−Ｃ２４アルキニル）オキシメチル基」とは、前記「Ｃ３−Ｃ２４アルキニル基」が酸素原子に結合し、当該酸素原子が結合したメチル基を示す。本願における「（Ｃ３−Ｃ２４アルキニル）オキシメチル基」は、（Ｃ３−Ｃ２４アルカジイニル）オキシメチル基、（Ｃ３−Ｃ２４アルカトリイニル）オキシメチル基、及び（Ｃ３−Ｃ２４アルカテトライニル）オキシメチル基のいずれをも含む。例えば、プロピニルオキシメチル基、ブチニルオキシメチル基、ペンチニルオキシメチル基、ヘキシニルオキシメチル基、ヘプチニルオキシメチル基、オクチニルオキシメチル基、ノニニルオキシメチル基、デシニルオキシメチル基、ウンデシニルオキシメチル基、ドデシニルオキシメチル基、トリデシニルオキシメチル基、テトラデシニルオキシメチル基、ペンタデシニルオキシメチル基、ヘキサデシニルオキシメチル基、ヘプタデシニルオキシメチル基、オクタデシニルオキシメチル基、ノナデシニルオキシメチル基、イコシニルオキシメチル基、ヘンイコシニルオキシメチル基、ドコシニルオキシメチル基、トリコシニルオキシメチル基、又はテトラコシニルオキシメチル基あり、好適にはデシニルオキシメチル基である。
【００８３】
Ｌ２の定義における「（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）−（Ｑ）ｋ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）オキシメチル基」とは、前記「（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）−（Ｑ）ｋ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）基」が酸素原子に結合し、当該酸素原子が結合したメチル基である。
【００８４】
Ｌ１及びＬ２が置換基群βから選ばれる置換基を１若しくは複数個有し、Ｌ１が有する置換基群βから選ばれる置換基と、Ｌ２が有する置換基群βから選ばれる置換基が、互いに結合して環状構造を形成している場合における置換基群βは、好適には、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ基であり、より好適には、プロピオニルオキシ基である。より具体的には、Ｌ１が有する置換基群βから選ばれる置換基と、Ｌ２が有する置換基群βから選ばれる置換基は、互いに結合して、基−ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−を形成する。
【００８５】
本願における置換基群βは、好適には、ハロゲン原子、オキソ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１−Ｃ７アルカノイル基、及びＣ１−Ｃ７アルカノイルオキシ基、Ｃ３−Ｃ７アルコキシオキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボキシル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルバモイル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）カルボキシル基からなる群（置換基群β１）であり、より好適には、Ｃ２−Ｃ５アルカノイルオキシ基であり、更により好適には、アセチルオキシ基又はプロピオニルオキシ基であり、特に好適にはアセチルオキシ基である。
【００８６】
本発明のカチオン性脂質は、常法により「薬理上許容される塩」にすることができ、そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン原子化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００８７】
本発明のカチオン性脂質は、水和物又は溶媒和物としても存在することができ、本発明は、それらの水和物又は溶媒和物をも包含する。
【００８８】
本発明のカチオン性脂質には、立体異性体、幾何異性体、アトロープ異性体が存在する場合があり、特に明示しない限り、本発明はそれらの異性体及び任意の異性体の任意の割合の混合物をも包含する。
【００８９】
１−２．カチオン性脂質の具体例
本発明のカチオン性脂質の具体例としては、例えば、以下の表１に記載の化合物１−１乃至１−４８１、表２に記載の化合物２−１乃至２−５７０を挙げることができる。表１及び表２中における「Ｃ１７−１」は、ｃｉｓ−８−ヘプタデセニル基を表し、「Ｃ１８−１」は、ｃｉｓ−９−オクタデセニル基（オレイル基）を表し、「Ｃ１７−２」は、ｃｉｓ，ｃｉｓ−８，１１−ヘプタデカジエニル基を表し、「Ｌｉｎ」は、ｃｉｓ，ｃｉｓ−９，１２−オクタデカジエニル基（リノレイル基）を表し、「Ｃ１９−２」は、ｃｉｓ，ｃｉｓ−１０，１３−ノナデカジエニル基を表し、「Ｃ１７−３１」は、ｃｉｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ−５，８，１１−ヘプタデカトリエニル基を表し、「Ｃ１７−３２」は、ｃｉｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ−８，１１，１４−ヘプタデカトリエニル基を表し、「Ｃ１７−３３」は、７−［２−（｛２−［（２−エチルシクロプロピル）メチル］シクロプロピル｝メチル）シクロプロピル］ヘプチル基を表し、「Ｃ１７−Ａ」は、（Ｒ）−１１−アセチルオキシ−ｃｉｓ−８−ヘプタデセニル基を表し、「Ｃ１７−Ｈ」は、（Ｒ）−１１−ヘキセニルオキシ−ｃｉｓ−８−ヘプタデセニル基を表し、「Ｃ１７−ＯＨ」は、（Ｒ）−１１−ヒドロキシ−ｃｉｓ−８−ヘプタデセニル基を表し、「Ｃ１７−Ｔ」は、（Ｒ）−１１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−ｃｉｓ−８−ヘプタデセニル基を表し、「Ｃ１７−Ｔ２」は、（Ｒ）−１１−（テトラヒドロ−２Ｈ−フラン−２−イルオキシ）−ｃｉｓ−８−ヘプタデセニル基を表し、「Ｍｅ」は、メチル基を表し、「Ｅｔ」は、エチル基を表し、「Ｐｒ」は、プロピル基を表し、「Ｃ１０」は、デシル基を表し、「Ｃ１１」は、ウンデシル基を表し、「Ｃ１２」は、ドデシル基を表し、「Ｃ１３」は、トリデシル基を表し、「Ｃ１４」は、テトラデシル基を表し、「Ｃ１５」は、ペンタデシル基を表し、「Ｃ１６」は、ヘキサデシル基を表し、「Ｃ１７」は、ヘプタデシル基を表し、「Ｃ１８」は、オクタデシル基を表し、「Ｃ１９」は、ノナデシル基を表し、「Ｃ２０」は、イコシル基を表し、「Ｃ２１」は、ヘンイコシル基を表し、「Ｃ２２」は、ドコシル基を表し、「Ｃ２３」は、トリコシル基を表し、「Ｃ２４」は、テトラコシル基を表し、「Ｃ１０−１」は、ｃｉｓ−７−デセニル基を表し、「Ｃ１０−２」は、７−デシニル基を表し、「Ｃ１７−Ｏ−Ｓｕ−Ｏ−Ｃ１７」は、（Ｒ）−１１−ヒドロキシ−ｃｉｓ−８−ヘプタデセニル基同士がコハク酸により架橋している基を表し、「―」は、単結合を表す。
【００９０】
（表１）
【００９１】
【化１８】
2015005253.tif 000020
【００９２】
――――――――――――――――――――――――――――――――――
化合物  R1        R2      m     Z               L1        L2        R3
――――――――――――――――――――――――――――――――――
1-1     Me        Me      0   -(CH2)3-          C16       C10       H
1-2     Me        Me      0   -(CH2)3-          C16       C11       H
1-3     Me        Me      0   -(CH2)3-          C16       C12       H
1-4     Me        Me      0   -(CH2)3-          C16       C13       H
1-5     Me        Me      0   -(CH2)3-          C16       C14       H
1-6     Me        Me      0   -(CH2)3-          C16       C15       H
1-7     Me        Me      0   -(CH2)3-          C16       C16       H
1-8     Me        Me      0   -(CH2)3-          C17       C10       H
1-9     Me        Me      0   -(CH2)3-          C17       C11       H
1-10    Me        Me      0   -(CH2)3-          C17       C12       H
1-11    Me        Me      0   -(CH2)3-          C17       C13       H
1-12    Me        Me      0   -(CH2)3-          C17       C14       H
1-13    Me        Me      0   -(CH2)3-          C17       C15       H
1-14    Me        Me      0   -(CH2)3-          C17       C16       H
1-15    Me        Me      0   -(CH2)3-          C17       C17       H
1-16    Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-1     C10       H
1-17    Me        Et      0   -(CH2)3-          C17-1     C10       H
1-18    Me        Pr      0   -(CH2)3-          C17-1     C10       H
1-19    Et        Et      0   -(CH2)3-          C17-1     C10       H
1-20    -(CH2)3-          0   -(CH2)3-          C17-1     C10       H
1-21    -(CH2)4-          0   -(CH2)3-          C17-1     C10       H
1-22    -(CH2)2O(CH2)2-   0   -(CH2)3-          C17-1     C10       H
1-23    Me        Me      0   -CH2CH(CH3)CH2-   C17-1     C10       H
1-24    Me        Me      0   -(CH2)4-          C17-1     C10       H
1-25    Me        Me      0   -(CH2)5-          C17-1     C10       H
1-26    Me        Me      1   -(CH2)3-          C17-1     C10       H
1-27    Me        Me      1   -(CH2)4-          C17-1     C10       H
1-28    Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-1     C10       Me
1-29    Me        Et      0   -(CH2)3-          C17-1     C10       Me
1-30    Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-1     C10       Et
1-31    Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-1     C10-1     H
1-32    Me        Et      0   -(CH2)3-          C17-1     C10-1     H
1-33    Me        Pr      0   -(CH2)3-          C17-1     C10-1     H
1-34    Et        Et      0   -(CH2)3-          C17-1     C10-1     H
1-35    -(CH2)3-          0   -(CH2)3-          C17-1     C10-1     H
1-36    -(CH2)4-          0   -(CH2)3-          C17-1     C10-1     H
1-37    -(CH2)2O(CH2)2-   0   -(CH2)3-          C17-1     C10-1     H
1-38    Me        Me      0   -CH2CH(CH3)CH2-   C17-1     C10-1     H
1-39    Me        Me      0   -(CH2)4-          C17-1     C10-1     H
1-40    Me        Me      0   -(CH2)5-          C17-1     C10-1     H
1-41    Me        Me      1   -(CH2)3-          C17-1     C10-1     H
1-42    Me        Me      1   -(CH2)4-          C17-1     C10-1     H
1-43    Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-1     C11       H
1-44    Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-1     C12       H
1-45    Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-1     C13       H
1-46    Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-1     C14       H
1-47    Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-1     C15       H
1-48    Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-1     C16       H
1-49    Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-1     C17       H
1-50    Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-1     C17-1     H
1-51    Me        Et      0   -(CH2)3-          C17-1     C17-1     H
1-52    Me        Pr      0   -(CH2)3-          C17-1     C17-1     H
1-53    Et        Et      0   -(CH2)3-          C17-1     C17-1     H
1-54    -(CH2)3-          0   -(CH2)3-          C17-1     C17-1     H
1-55    -(CH2)4-          0   -(CH2)3-          C17-1     C17-1     H
1-56    -(CH2)2O(CH2)2-   0   -(CH2)3-          C17-1     C17-1     H
1-57    Me        Me      0   -CH2CH(CH3)CH2-   C17-1     C17-1     H
1-58    Me        Me      0   -(CH2)4-          C17-1     C17-1     H
1-59    Me        Me      0   -(CH2)5-          C17-1     C17-1     H
1-60    Me        Me      1   -(CH2)3-          C17-1     C17-1     H
1-61    Me        Me      1   -(CH2)4-          C17-1     C17-1     H
1-62    Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-1     C17-1     Me
1-63    Me        Et      0   -(CH2)3-          C17-1     C17-1     Me
1-64    Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-1     C17-1     Et
1-65    Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-1     C18       H
1-66    Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-1     C19       H
1-67    Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-1     C20       H
1-68    Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-1     C21       H
1-69    Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-1     C22       H
1-70    Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-1     C23       H
1-71    Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-1     C24       H
1-72    Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-2     C10       H
1-73    Me        Et      0   -(CH2)3-          C17-2     C10       H
1-74    Me        Pr      0   -(CH2)3-          C17-2     C10       H
1-75    Et        Et      0   -(CH2)3-          C17-2     C10       H
1-76    -(CH2)3-          0   -(CH2)3-          C17-2     C10       H
1-77    -(CH2)4-          0   -(CH2)3-          C17-2     C10       H
1-78    -(CH2)2O(CH2)2-   0   -(CH2)3-          C17-2     C10       H
1-79    Me        Me      0   -CH2CH(CH3)CH2-   C17-2     C10       H
1-80    Me        Me      0   -(CH2)4-          C17-2     C10       H
1-81    Me        Me      0   -(CH2)5-          C17-2     C10       H
1-82    Me        Me      1   -(CH2)3-          C17-2     C10       H
1-83    Me        Me      1   -(CH2)4-          C17-2     C10       H
1-84    Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-2     C10       Me
1-85    Me        Et      0   -(CH2)3-          C17-2     C10       Me
1-86    Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-2     C10       Et
1-87    Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-2     C10-1     H
1-88    Me        Et      0   -(CH2)3-          C17-2     C10-1     H
1-89    Me        Pr      0   -(CH2)3-          C17-2     C10-1     H
1-90    Et        Et      0   -(CH2)3-          C17-2     C10-1     H
1-91    -(CH2)3-          0   -(CH2)3-          C17-2     C10-1     H
1-92    -(CH2)4-          0   -(CH2)3-          C17-2     C10-1     H
1-93    -(CH2)2O(CH2)2-   0   -(CH2)3-          C17-2     C10-1     H
1-94    Me        Me      0   -CH2CH(CH3)CH2-   C17-2     C10-1     H
1-95    Me        Me      0   -(CH2)4-          C17-2     C10-1     H
1-96    Me        Me      0   -(CH2)5-          C17-2     C10-1     H
1-97    Me        Me      1   -(CH2)3-          C17-2     C10-1     H
1-98    Me        Me      1   -(CH2)4-          C17-2     C10-1     H
1-99    Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-2     C10-2     H
1-100   Me        Et      0   -(CH2)3-          C17-2     C10-2     H
1-101   Me        Pr      0   -(CH2)3-          C17-2     C10-2     H
1-102   Et        Et      0   -(CH2)3-          C17-2     C10-2     H
1-103   -(CH2)3-          0   -(CH2)3-          C17-2     C10-2     H
1-104   -(CH2)4-          0   -(CH2)3-          C17-2     C10-2     H
1-105   -(CH2)2O(CH2)2-   0   -(CH2)3-          C17-2     C10-2     H
1-106   Me        Me      0   -CH2CH(CH3)CH2-   C17-2     C10-2     H
1-107   Me        Me      0   -(CH2)4-          C17-2     C10-2     H
1-108   Me        Me      0   -(CH2)5-          C17-2     C10-2     H
1-109   Me        Me      1   -(CH2)3-          C17-2     C10-2     H
1-110   Me        Me      1   -(CH2)4-          C17-2     C10-2     H
1-111   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-2     C11       H
1-112   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-2     C12       H
1-113   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-2     C13       H
1-114   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-2     C14       H
1-115   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-2     C15       H
1-116   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-2     C16       H
1-117   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-2     C17       H
1-118   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-2     C17-2     H
1-119   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-2     C17-2     H
1-120   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-2     C17-2     H
1-121   Me        Et      0   -(CH2)3-          C17-2     C17-2     H
1-122   Me        Et      0   -(CH2)3-          C17-2     C17-2     H
1-123   Me        Pr      0   -(CH2)3-          C17-2     C17-2     H
1-124   Et        Et      0   -(CH2)3-          C17-2     C17-2     H
1-125   -(CH2)3-          0   -(CH2)3-          C17-2     C17-2     H
1-126   -(CH2)4-          0   -(CH2)3-          C17-2     C17-2     H
1-127   -(CH2)2O(CH2)2-   0   -(CH2)3-          C17-2     C17-2     H
1-128   Me        Me      0   -CH2CH(CH3)CH2-   C17-2     C17-2     H
1-129   Me        Me      0   -(CH2)4-          C17-2     C17-2     H
1-130   Me        Me      0   -(CH2)5-          C17-2     C17-2     H
1-131   Me        Me      1   -(CH2)3-          C17-2     C17-2     H
1-132   Me        Me      1   -(CH2)4-          C17-2     C17-2     H
1-133   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-2     C18       H
1-134   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-2     C19       H
1-135   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-2     C20       H
1-136   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-2     C21       H
1-137   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-2     C22       H
1-138   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-2     C23       H
1-139   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-2     C24       H
1-140   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-31    C10       H
1-141   Me        Et      0   -(CH2)3-          C17-31    C10       H
1-142   Me        Pr      0   -(CH2)3-          C17-31    C10       H
1-143   Et        Et      0   -(CH2)3-          C17-31    C10       H
1-144   -(CH2)3-          0   -(CH2)3-          C17-31    C10       H
1-145   -(CH2)4-          0   -(CH2)3-          C17-31    C10       H
1-146   -(CH2)2O(CH2)2-   0   -(CH2)3-          C17-31    C10       H
1-147   Me        Me      0   -CH2CH(CH3)CH2-   C17-31    C10       H
1-148   Me        Me      0   -(CH2)4-          C17-31    C10       H
1-149   Me        Me      0   -(CH2)5-          C17-31    C10       H
1-150   Me        Me      1   -(CH2)3-          C17-31    C10       H
1-151   Me        Me      1   -(CH2)4-          C17-31    C10       H
1-152   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-31    C17-31    H
1-153   Me        Et      0   -(CH2)3-          C17-31    C17-31    H
1-154   Me        Pr      0   -(CH2)3-          C17-31    C17-31    H
1-155   Et        Et      0   -(CH2)3-          C17-31    C17-31    H
1-156   -(CH2)3-          0   -(CH2)3-          C17-31    C17-31    H
1-157   -(CH2)4-          0   -(CH2)3-          C17-31    C17-31    H
1-158   -(CH2)2O(CH2)2-   0   -(CH2)3-          C17-31    C17-31    H
1-159   Me        Me      0   -CH2CH(CH3)CH2-   C17-31    C17-31    H
1-160   Me        Me      0   -(CH2)4-          C17-31    C17-31    H
1-161   Me        Me      0   -(CH2)5-          C17-31    C17-31    H
1-162   Me        Me      1   -(CH2)3-          C17-31    C17-31    H
1-163   Me        Me      1   -(CH2)4-          C17-31    C17-31    H
1-164   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-32    C10       H
1-165   Me        Et      0   -(CH2)3-          C17-32    C10       H
1-166   Me        Pr      0   -(CH2)3-          C17-32    C10       H
1-167   Et        Et      0   -(CH2)3-          C17-32    C10       H
1-168   -(CH2)3-          0   -(CH2)3-          C17-32    C10       H
1-169   -(CH2)4-          0   -(CH2)3-          C17-32    C10       H
1-170   -(CH2)2O(CH2)2-   0   -(CH2)3-          C17-32    C10       H
1-171   Me        Me      0   -CH2CH(CH3)CH2-   C17-32    C10       H
1-172   Me        Me      0   -(CH2)4-          C17-32    C10       H
1-173   Me        Me      0   -(CH2)5-          C17-32    C10       H
1-174   Me        Me      1   -(CH2)3-          C17-32    C10       H
1-175   Me        Me      1   -(CH2)4-          C17-32    C10       H
1-176   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-32    C17-32    H
1-177   Me        Et      0   -(CH2)3-          C17-32    C17-32    H
1-178   Me        Pr      0   -(CH2)3-          C17-32    C17-32    H
1-179   Et        Et      0   -(CH2)3-          C17-32    C17-32    H
1-180   -(CH2)3-          0   -(CH2)3-          C17-32    C17-32    H
1-181   -(CH2)4-          0   -(CH2)3-          C17-32    C17-32    H
1-182   -(CH2)2O(CH2)2-   0   -(CH2)3-          C17-32    C17-32    H
1-183   Me        Me      0   -CH2CH(CH3)CH2-   C17-32    C17-32    H
1-184   Me        Me      0   -(CH2)4-          C17-32    C17-32    H
1-185   Me        Me      0   -(CH2)5-          C17-32    C17-32    H
1-186   Me        Me      1   -(CH2)3-          C17-32    C17-32    H
1-187   Me        Me      1   -(CH2)4-          C17-32    C17-32    H
1-188   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-33    C10       H
1-189   Me        Et      0   -(CH2)3-          C17-33    C10       H
1-190   Me        Pr      0   -(CH2)3-          C17-33    C10       H
1-191   Et        Et      0   -(CH2)3-          C17-33    C10       H
1-192   -(CH2)3-          0   -(CH2)3-          C17-33    C10       H
1-193   -(CH2)4-          0   -(CH2)3-          C17-33    C10       H
1-194   -(CH2)2O(CH2)2-   0   -(CH2)3-          C17-33    C10       H
1-195   Me        Me      0   -CH2CH(CH3)CH2-   C17-33    C10       H
1-196   Me        Me      0   -(CH2)4-          C17-33    C10       H
1-197   Me        Me      0   -(CH2)5-          C17-33    C10       H
1-198   Me        Me      1   -(CH2)3-          C17-33    C10       H
1-199   Me        Me      1   -(CH2)4-          C17-33    C10       H
1-200   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-33    C17-33    H
1-201   Me        Et      0   -(CH2)3-          C17-33    C17-33    H
1-202   Me        Pr      0   -(CH2)3-          C17-33    C17-33    H
1-203   Et        Et      0   -(CH2)3-          C17-33    C17-33    H
1-204   -(CH2)3-          0   -(CH2)3-          C17-33    C17-33    H
1-205   -(CH2)4-          0   -(CH2)3-          C17-33    C17-33    H
1-206   -(CH2)2O(CH2)2-   0   -(CH2)3-          C17-33    C17-33    H
1-207   Me        Me      0   -CH2CH(CH3)CH2-   C17-33    C17-33    H
1-208   Me        Me      0   -(CH2)4-          C17-33    C17-33    H
1-209   Me        Me      0   -(CH2)5-          C17-33    C17-33    H
1-210   Me        Me      1   -(CH2)3-          C17-33    C17-33    H
1-211   Me        Me      1   -(CH2)4-          C17-33    C17-33    H
1-212   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-A     C10       H
1-213   Me        Et      0   -(CH2)3-          C17-A     C10       H
1-214   Me        Pr      0   -(CH2)3-          C17-A     C10       H
1-215   Et        Et      0   -(CH2)3-          C17-A     C10       H
1-216   -(CH2)3-          0   -(CH2)3-          C17-A     C10       H
1-217   -(CH2)4-          0   -(CH2)3-          C17-A     C10       H
1-218   -(CH2)2O(CH2)2-   0   -(CH2)3-          C17-A     C10       H
1-219   Me        Me      0   -CH2CH(CH3)CH2-   C17-A     C10       H
1-220   Me        Me      0   -(CH2)4-          C17-A     C10       H
1-221   Me        Me      0   -(CH2)5-          C17-A     C10       H
1-222   Me        Me      1   -(CH2)3-          C17-A     C10       H
1-223   Me        Me      1   -(CH2)4-          C17-A     C10       H
1-224   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-A     C11       H
1-225   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-A     C12       H
1-226   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-A     C13       H
1-227   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-A     C14       H
1-228   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-A     C15       H
1-229   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-A     C16       H
1-230   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-A     C17       H
1-231   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-A     C17-1     H
1-232   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-A     C17-2     H
1-233   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-A     C17-A     H
1-234   Me        Et      0   -(CH2)3-          C17-A     C17-A     H
1-235   Me        Pr      0   -(CH2)3-          C17-A     C17-A     H
1-236   Et        Et      0   -(CH2)3-          C17-A     C17-A     H
1-237   -(CH2)3-          0   -(CH2)3-          C17-A     C17-A     H
1-238   -(CH2)4-          0   -(CH2)3-          C17-A     C17-A     H
1-239   -(CH2)2O(CH2)2-   0   -(CH2)3-          C17-A     C17-A     H
1-240   Me        Me      0   -CH2CH(CH3)CH2-   C17-A     C17-A     H
1-241   Me        Me      0   -(CH2)4-          C17-A     C17-A     H
1-242   Me        Me      0   -(CH2)5-          C17-A     C17-A     H
1-243   Me        Me      1   -(CH2)3-          C17-A     C17-A     H
1-244   Me        Me      1   -(CH2)4-          C17-A     C17-A     H
1-245   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-A     C18       H
1-246   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-A     C18-1     H
1-247   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-A     C19       H
1-248   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-A     C19-2     H
1-249   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-A     C20       H
1-250   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-A     C21       H
1-251   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-A     C22       H
1-252   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-A     C23       H
1-253   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-A     C24       H
1-254   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-A     Lin       H
1-255   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-H     C10       H
1-256   Me        Et      0   -(CH2)3-          C17-H     C10       H
1-257   Me        Pr      0   -(CH2)3-          C17-H     C10       H
1-258   Et        Et      0   -(CH2)3-          C17-H     C10       H
1-259   -(CH2)3-          0   -(CH2)3-          C17-H     C10       H
1-260   -(CH2)4-          0   -(CH2)3-          C17-H     C10       H
1-261   -(CH2)2O(CH2)2-   0   -(CH2)3-          C17-H     C10       H
1-262   Me        Me      0   -CH2CH(CH3)CH2-   C17-H     C10       H
1-263   Me        Me      0   -(CH2)4-          C17-H     C10       H
1-264   Me        Me      0   -(CH2)5-          C17-H     C10       H
1-265   Me        Me      1   -(CH2)3-          C17-H     C10       H
1-266   Me        Me      1   -(CH2)4-          C17-H     C10       H
1-267   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-H     C11       H
1-268   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-H     C12       H
1-269   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-H     C13       H
1-270   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-H     C14       H
1-271   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-H     C15       H
1-272   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-H     C16       H
1-273   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-H     C17       H
1-274   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-H     C17-1     H
1-275   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-H     C17-2     H
1-276   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-H     C17-H     H
1-277   Me        Et      0   -(CH2)3-          C17-H     C17-H     H
1-278   Me        Pr      0   -(CH2)3-          C17-H     C17-H     H
1-279   Et        Et      0   -(CH2)3-          C17-H     C17-H     H
1-280   -(CH2)3-          0   -(CH2)3-          C17-H     C17-H     H
1-281   -(CH2)4-          0   -(CH2)3-          C17-H     C17-H     H
1-282   -(CH2)2O(CH2)2-   0   -(CH2)3-          C17-H     C17-H     H
1-283   Me        Me      0   -CH2CH(CH3)CH2-   C17-H     C17-H     H
1-284   Me        Me      0   -(CH2)4-          C17-H     C17-H     H
1-285   Me        Me      0   -(CH2)5-          C17-H     C17-H     H
1-286   Me        Me      1   -(CH2)3-          C17-H     C17-H     H
1-287   Me        Me      1   -(CH2)4-          C17-H     C17-H     H
1-288   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-H     C18       H
1-289   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-H     C18-1     H
1-290   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-H     C19       H
1-291   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-H     C19-2     H
1-292   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-H     C20       H
1-293   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-H     C21       H
1-294   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-H     C22       H
1-295   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-H     C23       H
1-296   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-H     C24       H
1-297   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-H     Lin       H
1-298   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-OH    C10       H
1-299   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-OH    C11       H
1-300   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-OH    C12       H
1-301   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-OH    C13       H
1-302   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-OH    C14       H
1-303   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-OH    C15       H
1-304   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-OH    C16       H
1-305   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-OH    C17       H
1-306   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-OH    C17-1     H
1-307   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-OH    C17-2     H
1-308   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-OH    C17-OH    H
1-309   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-OH    C18       H
1-310   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-OH    C18-1     H
1-311   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-OH    C19       H
1-312   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-OH    C19-2     H
1-313   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-OH    C20       H
1-314   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-OH    C21       H
1-315   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-OH    C22       H
1-316   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-OH    C23       H
1-317   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-OH    C24       H
1-318   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-OH    Lin       H
1-319   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-O-Su-O-C17      H
1-320   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-O-Su-O-C17      H
1-321   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-O-Su-O-C17      H
1-322   Me        Et      0   -(CH2)3-          C17-O-Su-O-C17      H
1-323   Me        Et      0   -(CH2)3-          C17-O-Su-O-C17      H
1-324   Me        Pr      0   -(CH2)3-          C17-O-Su-O-C17      H
1-325   Et        Et      0   -(CH2)3-          C17-O-Su-O-C17      H
1-326   -(CH2)3-          0   -(CH2)3-          C17-O-Su-O-C17      H
1-327   -(CH2)4-          0   -(CH2)3-          C17-O-Su-O-C17      H
1-328   -(CH2)2O(CH2)2-   0   -(CH2)3-          C17-O-Su-O-C17      H
1-329   Me        Me      0   -CH2CH(CH3)CH2-   C17-O-Su-O-C17      H
1-330   Me        Me      0   -(CH2)4-          C17-O-Su-O-C17      H
1-331   Me        Me      0   -(CH2)5-          C17-O-Su-O-C17      H
1-332   Me        Me      1   -(CH2)3-          C17-O-Su-O-C17      H
1-333   Me        Me      1   -(CH2)4-          C17-O-Su-O-C17      H
1-334   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T     C10       H
1-335   Me        Et      0   -(CH2)3-          C17-T     C10       H
1-336   Me        Pr      0   -(CH2)3-          C17-T     C10       H
1-337   Et        Et      0   -(CH2)3-          C17-T     C10       H
1-338   -(CH2)3-          0   -(CH2)3-          C17-T     C10       H
1-339   -(CH2)4-          0   -(CH2)3-          C17-T     C10       H
1-340   -(CH2)2O(CH2)2-   0   -(CH2)3-          C17-T     C10       H
1-341   Me        Me      0   -CH2CH(CH3)CH2-   C17-T     C10       H
1-342   Me        Me      0   -(CH2)4-          C17-T     C10       H
1-343   Me        Me      0   -(CH2)5-          C17-T     C10       H
1-344   Me        Me      1   -(CH2)3-          C17-T     C10       H
1-345   Me        Me      1   -(CH2)4-          C17-T     C10       H
1-346   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T     C11       H
1-347   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T     C12       H
1-348   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T     C13       H
1-349   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T     C14       H
1-350   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T     C15       H
1-351   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T     C16       H
1-352   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T     C17       H
1-353   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T     C17-1     H
1-354   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T     C17-2     H
1-355   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T     C17-T     H
1-356   Me        Et      0   -(CH2)3-          C17-T     C17-T     H
1-357   Me        Pr      0   -(CH2)3-          C17-T     C17-T     H
1-358   Et        Et      0   -(CH2)3-          C17-T     C17-T     H
1-359   -(CH2)3-          0   -(CH2)3-          C17-T     C17-T     H
1-360   -(CH2)4-          0   -(CH2)3-          C17-T     C17-T     H
1-361   -(CH2)2O(CH2)2-   0   -(CH2)3-          C17-T     C17-T     H
1-362   Me        Me      0   -CH2CH(CH3)CH2-   C17-T     C17-T     H
1-363   Me        Me      0   -(CH2)4-          C17-T     C17-T     H
1-364   Me        Me      0   -(CH2)5-          C17-T     C17-T     H
1-365   Me        Me      1   -(CH2)3-          C17-T     C17-T     H
1-366   Me        Me      1   -(CH2)4-          C17-T     C17-T     H
1-367   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T     C18       H
1-368   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T     C18-1     H
1-369   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T     C19       H
1-370   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T     C19-2     H
1-371   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T     C20       H
1-372   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T     C21       H
1-373   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T     C22       H
1-374   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T     C23       H
1-375   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T     C24       H
1-376   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T     Lin       H
1-377   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T2    C10       H
1-378   Me        Et      0   -(CH2)3-          C17-T2    C10       H
1-379   Me        Pr      0   -(CH2)3-          C17-T2    C10       H
1-380   Et        Et      0   -(CH2)3-          C17-T2    C10       H
1-381   -(CH2)3-          0   -(CH2)3-          C17-T2    C10       H
1-382   -(CH2)4-          0   -(CH2)3-          C17-T2    C10       H
1-383   -(CH2)2O(CH2)2-   0   -(CH2)3-          C17-T2    C10       H
1-384   Me        Me      0   -CH2CH(CH3)CH2-   C17-T2    C10       H
1-385   Me        Me      0   -(CH2)4-          C17-T2    C10       H
1-386   Me        Me      0   -(CH2)5-          C17-T2    C10       H
1-387   Me        Me      1   -(CH2)3-          C17-T2    C10       H
1-388   Me        Me      1   -(CH2)4-          C17-T2    C10       H
1-389   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T2    C11       H
1-390   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T2    C12       H
1-391   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T2    C13       H
1-392   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T2    C14       H
1-393   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T2    C15       H
1-394   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T2    C16       H
1-395   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T2    C17       H
1-396   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T2    C17-1     H
1-397   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T2    C17-2     H
1-398   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T2    C17-T2    H
1-399   Me        Et      0   -(CH2)3-          C17-T2    C17-T2    H
1-400   Me        Pr      0   -(CH2)3-          C17-T2    C17-T2    H
1-401   Et        Et      0   -(CH2)3-          C17-T2    C17-T2    H
1-402   -(CH2)3-          0   -(CH2)3-          C17-T2    C17-T2    H
1-403   -(CH2)4-          0   -(CH2)3-          C17-T2    C17-T2    H
1-404   -(CH2)2O(CH2)2-   0   -(CH2)3-          C17-T2    C17-T2    H
1-405   Me        Me      0   -CH2CH(CH3)CH2-   C17-T2    C17-T2    H
1-406   Me        Me      0   -(CH2)4-          C17-T2    C17-T2    H
1-407   Me        Me      0   -(CH2)5-          C17-T2    C17-T2    H
1-408   Me        Me      1   -(CH2)3-          C17-T2    C17-T2    H
1-409   Me        Me      1   -(CH2)4-          C17-T2    C17-T2    H
1-410   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T2    C18       H
1-411   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T2    C18-1     H
1-412   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T2    C19       H
1-413   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T2    C19-2     H
1-414   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T2    C20       H
1-415   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T2    C21       H
1-416   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T2    C22       H
1-417   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T2    C23       H
1-418   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T2    C24       H
1-419   Me        Me      0   -(CH2)3-          C17-T2    Lin       H
1-420   Me        Me      0   -(CH2)3-          C18       C10       H
1-421   Me        Me      0   -(CH2)3-          C18       C11       H
1-422   Me        Me      0   -(CH2)3-          C18       C12       H
1-423   Me        Me      0   -(CH2)3-          C18       C13       H
1-424   Me        Me      0   -(CH2)3-          C18       C14       H
1-425   Me        Me      0   -(CH2)3-          C18       C15       H
1-426   Me        Me      0   -(CH2)3-          C18       C16       H
1-427   Me        Me      0   -(CH2)3-          C18       C17       H
1-428   Me        Me      0   -(CH2)3-          C18       C18       H
1-429   Me        Me      0   -(CH2)3-          C18-1     C18-1     H
1-430   Me        Et      0   -(CH2)3-          C18-1     C18-1     H
1-431   Me        Pr      0   -(CH2)3-          C18-1     C18-1     H
1-432   Et        Et      0   -(CH2)3-          C18-1     C18-1     H
1-433   -(CH2)3-          0   -(CH2)3-          C18-1     C18-1     H
1-434   -(CH2)4-          0   -(CH2)3-          C18-1     C18-1     H
1-435   -(CH2)2O(CH2)2-   0   -(CH2)3-          C18-1     C18-1     H
1-436   Me        Me      0   -CH2CH(CH3)CH2-   C18-1     C18-1     H
1-437   Me        Me      0   -(CH2)4-          C18-1     C18-1     H
1-438   Me        Me      0   -(CH2)5-          C18-1     C18-1     H
1-439   Me        Me      1   -(CH2)3-          C18-1     C18-1     H
1-440   Me        Me      1   -(CH2)4-          C18-1     C18-1     H
1-441   Me        Me      0   -(CH2)3-          C18-1     C18-1     Me
1-442   Me        Et      0   -(CH2)3-          C18-1     C18-1     Me
1-443   Me        Me      0   -(CH2)3-          C18-1     C18-1     Et
1-444   Me        Me      0   -(CH2)3-          C19-2     C10       H
1-445   Me        Et      0   -(CH2)3-          C19-2     C10       H
1-446   Me        Pr      0   -(CH2)3-          C19-2     C10       H
1-447   Et        Et      0   -(CH2)3-          C19-2     C10       H
1-448   -(CH2)3-          0   -(CH2)3-          C19-2     C10       H
1-449   -(CH2)4-          0   -(CH2)3-          C19-2     C10       H
1-450   -(CH2)2O(CH2)2-   0   -(CH2)3-          C19-2     C10       H
1-451   Me        Me      0   -CH2CH(CH3)CH2-   C19-2     C10       H
1-452   Me        Me      0   -(CH2)4-          C19-2     C10       H
1-453   Me        Me      0   -(CH2)5-          C19-2     C10       H
1-454   Me        Me      1   -(CH2)3-          C19-2     C10       H
1-455   Me        Me      1   -(CH2)4-          C19-2     C10       H
1-456   Me        Me      0   -(CH2)3-          C19-2     C10       Me
1-457   Me        Et      0   -(CH2)3-          C19-2     C10       Me
1-458   Me        Me      0   -(CH2)3-          C19-2     C10       Et
1-459   Me        Me      1   -(CH2)3-          Lin       C10       H
1-460   Me        Et      1   -(CH2)3-          Lin       C10       H
1-461   Me        Pr      1   -(CH2)3-          Lin       C10       H
1-462   Et        Et      1   -(CH2)3-          Lin       C10       H
1-463   -(CH2)3-          1   -(CH2)3-          Lin       C10       H
1-464   -(CH2)4-          1   -(CH2)3-          Lin       C10       H
1-465   -(CH2)2O(CH2)2-   1   -(CH2)3-          Lin       C10       H
1-466   Me        Me      1   -(CH2)4-          Lin       C10       H
1-467   Me        Me      0   -(CH2)3-          Lin       Lin       H
1-468   Me        Et      0   -(CH2)3-          Lin       Lin       H
1-469   Me        Pr      0   -(CH2)3-          Lin       Lin       H
1-470   Et        Et      0   -(CH2)3-          Lin       Lin       H
1-471   -(CH2)3-          0   -(CH2)3-          Lin       Lin       H
1-472   -(CH2)4-          0   -(CH2)3-          Lin       Lin       H
1-473   -(CH2)2O(CH2)2-   0   -(CH2)3-          Lin       Lin       H
1-474   Me        Me      0   -CH2CH(CH3)CH2-   Lin       Lin       H
1-475   Me        Me      0   -(CH2)4-          Lin       Lin       H
1-476   Me        Me      0   -(CH2)5-          Lin       Lin       H
1-477   Me        Me      1   -(CH2)3-          Lin       Lin       H
1-478   Me        Me      1   -(CH2)4-          Lin       Lin       H
1-479   Me        Me      0   -(CH2)3-          Lin       Lin       Me
1-480   Me        Et      0   -(CH2)3-          Lin       Lin       Me
1-481   Me        Me      0   -(CH2)3-          Lin       Lin       Et
―――――――――――――――――――――――――――――――――。
【００９３】
（表２）
【００９４】
【化１９】
2015005253.tif 000021
【００９５】
――――――――――――――――――――――――――――――――――
化合物    R2    p     q     m     Z         L1        L2        R3
――――――――――――――――――――――――――――――――――
2-1       Me    0     2     0     ―        C17-1     C10       H
2-2       Me    0     3     0     ―        C17-1     C10       H
2-3       Me    0     4     0     ―        C17-1     C10       H
2-4       Me    1     2     0     ―        C17-1     C10       H
2-5       Me    1     3     0     ―        C17-1     C10       H
2-6       Me    2     2     0     ―        C17-1     C10       H
2-7       Me    0     2     0     -CH2-     C17-1     C10       H
2-8       Me    0     3     0     -CH2-     C17-1     C10       H
2-9       Me    0     4     0     -CH2-     C17-1     C10       H
2-10      Me    1     1     0     -CH2-     C17-1     C10       H
2-11      Me    1     2     0     -CH2-     C17-1     C10       H
2-12      Me    1     3     0     -CH2-     C17-1     C10       H
2-13      Me    2     2     0     -CH2-     C17-1     C10       H
2-14      Me    0     2     0     -(CH2)2-  C17-1     C10       H
2-15      Me    0     3     0     -(CH2)2-  C17-1     C10       H
2-16      Me    0     4     0     -(CH2)2-  C17-1     C10       H
2-17      Me    1     1     0     -(CH2)2-  C17-1     C10       H
2-18      Me    1     2     0     -(CH2)2-  C17-1     C10       H
2-19      Me    1     3     0     -(CH2)2-  C17-1     C10       H
2-20      Me    2     2     0     -(CH2)2-  C17-1     C10       H
2-21      Me    0     2     0     -(CH2)3-  C17-1     C10       H
2-22      Me    0     3     0     -(CH2)3-  C17-1     C10       H
2-23      Me    0     4     0     -(CH2)3-  C17-1     C10       H
2-24      Me    1     1     0     -(CH2)3-  C17-1     C10       H
2-25      Me    1     2     0     -(CH2)3-  C17-1     C10       H
2-26      Me    1     3     0     -(CH2)3-  C17-1     C10       H
2-27      Me    2     2     0     -(CH2)3-  C17-1     C10       H
2-28      Me    1     3     0     ―        C17-1     C10       Me
2-29      Me    2     2     0     ―        C17-1     C10       Me
2-30      Me    1     3     0     -CH2-     C17-1     C10       Me
2-31      Me    0     2     0     ―        C17-1     C17-1     H
2-32      Me    0     3     0     ―        C17-1     C17-1     H
2-33      Me    0     4     0     ―        C17-1     C17-1     H
2-34      Me    1     2     0     ―        C17-1     C17-1     H
2-35      Me    1     3     0     ―        C17-1     C17-1     H
2-36      Me    2     2     0     ―        C17-1     C17-1     H
2-37      Me    0     2     0     -CH2-     C17-1     C17-1     H
2-38      Me    0     3     0     -CH2-     C17-1     C17-1     H
2-39      Me    0     4     0     -CH2-     C17-1     C17-1     H
2-40      Me    1     1     0     -CH2-     C17-1     C17-1     H
2-41      Me    1     2     0     -CH2-     C17-1     C17-1     H
2-42      Me    1     3     0     -CH2-     C17-1     C17-1     H
2-43      Me    2     2     0     -CH2-     C17-1     C17-1     H
2-44      Me    0     2     0     -(CH2)2-  C17-1     C17-1     H
2-45      Me    0     3     0     -(CH2)2-  C17-1     C17-1     H
2-46      Me    0     4     0     -(CH2)2-  C17-1     C17-1     H
2-47      Me    1     1     0     -(CH2)2-  C17-1     C17-1     H
2-48      Me    1     2     0     -(CH2)2-  C17-1     C17-1     H
2-49      Me    1     3     0     -(CH2)2-  C17-1     C17-1     H
2-50      Me    2     2     0     -(CH2)2-  C17-1     C17-1     H
2-51      Me    0     2     0     -(CH2)3-  C17-1     C17-1     H
2-52      Me    0     3     0     -(CH2)3-  C17-1     C17-1     H
2-53      Me    0     4     0     -(CH2)3-  C17-1     C17-1     H
2-54      Me    1     1     0     -(CH2)3-  17-1     C17-1     H
2-55      Me    1     2     0     -(CH2)3-  C17-1     C17-1     H
2-56      Me    1     3     0     -(CH2)3-  C17-1     C17-1     H
2-57      Me    2     2     0     -(CH2)3-  C17-1     C17-1     H
2-58      Me    1     3     0     ―        C17-1     C17-1     Me
2-59      Me    2     2     0     ―        C17-1     C17-1     Me
2-60      Me    1     3     0     -CH2-     C17-1     C17-1     Me
2-61      Me    0     2     0     ―        C17-2     C10       H
2-62      Me    0     3     0     ―        C17-2     C10       H
2-63      Me    0     4     0     ―        C17-2     C10       H
2-64      Me    1     2     0     ―        C17-2     C10       H
2-65      Me    1     3     0     ―        C17-2     C10       H
2-66      Me    2     2     0     ―        C17-2     C10       H
2-67      Me    0     2     0     -CH2-     C17-2     C10       H
2-68      Me    0     3     0     -CH2-     C17-2     C10       H
2-69      Me    0     4     0     -CH2-     C17-2     C10       H
2-70      Me    1     1     0     -CH2-     C17-2     C10       H
2-71      Me    1     2     0     -CH2-     C17-2     C10       H
2-72      Me    1     3     0     -CH2-     C17-2     C10       H
2-73      Me    2     2     0     -CH2-     C17-2     C10       H
2-74      Me    0     2     0     -(CH2)2-  C17-2     C10       H
2-75      Me    0     3     0     -(CH2)2-  C17-2     C10       H
2-76      Me    0     4     0     -(CH2)2-  C17-2     C10       H
2-77      Me    1     1     0     -(CH2)2-  C17-2     C10       H
2-78      Me    1     2     0     -(CH2)2-  C17-2     C10       H
2-79      Me    1     3     0     -(CH2)2-  C17-2     C10       H
2-80      Me    2     2     0     -(CH2)2-  C17-2     C10       H
2-81      Me    0     2     0     -(CH2)3-  C17-2     C10       H
2-82      Me    0     3     0     -(CH2)3-  C17-2     C10       H
2-83      Me    0     4     0     -(CH2)3-  C17-2     C10       H
2-84      Me    1     1     0     -(CH2)3-  C17-2     C10       H
2-85      Me    1     2     0     -(CH2)3-  C17-2     C10       H
2-86      Me    1     3     0     -(CH2)3-  C17-2     C10       H
2-87      Me    2     2     0     -(CH2)3-  C17-2     C10       H
2-88      Me    1     3     0     ―        C17-2     C10       Me
2-89      Me    2     2     0     ―        C17-2     C10       Me
2-90      Me    1     3     0     -CH2-     C17-2     C10       Me
2-91      Me    0     2     0     ―        C17-2     C17-2     H
2-92      Me    0     3     0     ―        C17-2     C17-2     H
2-93      Me    0     4     0     ―        C17-2     C17-2     H
2-94      Me    1     2     0     ―        C17-2     C17-2     H
2-95      Me    1     3     0     ―        C17-2     C17-2     H
2-96      Me    2     2     0     ―        C17-2     C17-2     H
2-97      Me    0     2     0     -CH2-     C17-2     C17-2     H
2-98      Me    0     3     0     -CH2-     C17-2     C17-2     H
2-99      Me    0     4     0     -CH2-     C17-2     C17-2     H
2-100     Me    1     1     0     -CH2-     C17-2     C17-2     H
2-101     Me    1     2     0     -CH2-     C17-2     C17-2     H
2-102     Me    1     3     0     -CH2-     C17-2     C17-2     H
2-103     Me    2     2     0     -CH2-     C17-2     C17-2     H
2-104     Me    0     2     0     -(CH2)2-  C17-2     C17-2     H
2-105     Me    0     3     0     -(CH2)2-  C17-2     C17-2     H
2-106     Me    0     4     0     -(CH2)2-  C17-2     C17-2     H
2-107     Me    1     1     0     -(CH2)2-  C17-2     C17-2     H
2-108     Me    1     2     0     -(CH2)2-  C17-2     C17-2     H
2-109     Me    1     3     0     -(CH2)2-  C17-2     C17-2     H
2-110     Me    2     2     0     -(CH2)2-  C17-2     C17-2     H
2-111     Me    0     2     0     -(CH2)3-  C17-2     C17-2     H
2-112     Me    0     3     0     -(CH2)3-  C17-2     C17-2     H
2-113     Me    0     4     0     -(CH2)3-  C17-2     C17-2     H
2-114     Me    1     1     0     -(CH2)3-  C17-2     C17-2     H
2-115     Me    1     2     0     -(CH2)3-  C17-2     C17-2     H
2-116     Me    1     3     0     -(CH2)3-  C17-2     C17-2     H
2-117     Me    2     2     0     -(CH2)3-  C17-2     C17-2     H
2-118     Me    1     3     0     ―        C17-2     C17-2     Me
2-119     Me    2     2     0     ―        C17-2     C17-2     Me
2-120     Me    1     3     0     -CH2-     C17-2     C17-2     Me
2-121     Me    0     2     0     ―        C17-A     C10       H
2-122     Me    0     3     0     ―        C17-A     C10       H
2-123     Me    0     4     0     ―        C17-A     C10       H
2-124     Me    1     2     0     ―        C17-A     C10       H
2-125     Me    1     3     0     ―        C17-A     C10       H
2-126     Me    2     2     0     ―        C17-A     C10       H
2-127     Me    0     2     0     -CH2-     C17-A     C10       H
2-128     Me    0     3     0     -CH2-     C17-A     C10       H
2-129     Me    0     4     0     -CH2-     C17-A     C10       H
2-130     Me    1     1     0     -CH2-     C17-A     C10       H
2-131     Me    1     2     0     -CH2-     C17-A     C10       H
2-132     Me    1     3     0     -CH2-     C17-A     C10       H
2-133     Me    2     2     0     -CH2-     C17-A     C10       H
2-134     Me    0     2     0     -(CH2)2-  C17-A     C10       H
2-135     Me    0     3     0     -(CH2)2-  C17-A     C10       H
2-136     Me    0     4     0     -(CH2)2-  C17-A     C10       H
2-137     Me    1     1     0     -(CH2)2-  C17-A     C10       H
2-138     Me    1     2     0     -(CH2)2-  C17-A     C10       H
2-139     Me    1     3     0     -(CH2)2-  C17-A     C10       H
2-140     Me    2     2     0     -(CH2)2-  C17-A     C10       H
2-141     Me    0     2     0     -(CH2)3-  C17-A     C10       H
2-142     Me    0     3     0     -(CH2)3-  C17-A     C10       H
2-143     Me    0     4     0     -(CH2)3-  C17-A     C10       H
2-144     Me    1     1     0     -(CH2)3-  C17-A     C10       H
2-145     Me    1     2     0     -(CH2)3-  C17-A     C10       H
2-146     Me    1     3     0     -(CH2)3-  C17-A     C10       H
2-147     Me    2     2     0     -(CH2)3-  C17-A     C10       H
2-148     Me    1     3     0     ―        C17-A     C10       Me
2-149     Me    2     2     0     ―        C17-A     C10       Me
2-150     Me    1     3     0     -CH2-     C17-A     C10       Me
2-151     Me    0     2     0     ―        C17-A     C17-A     H
2-152     Me    0     3     0     ―        C17-A     C17-A     H
2-153     Me    0     4     0     ―        C17-A     C17-A     H
2-154     Me    1     2     0     ―        C17-A     C17-A     H
2-155     Me    1     3     0     ―        C17-A     C17-A     H
2-156     Me    2     2     0     ―        C17-A     C17-A     H
2-157     Me    0     2     0     -CH2-     C17-A     C17-A     H
2-158     Me    0     3     0     -CH2-     C17-A     C17-A     H
2-159     Me    0     4     0     -CH2-     C17-A     C17-A     H
2-160     Me    1     1     0     -CH2-     C17-A     C17-A     H
2-161     Me    1     2     0     -CH2-     C17-A     C17-A     H
2-162     Me    1     3     0     -CH2-     C17-A     C17-A     H
2-163     Me    2     2     0     -CH2-     C17-A     C17-A     H
2-164     Me    0     2     0     -(CH2)2-  C17-A     C17-A     H
2-165     Me    0     3     0     -(CH2)2-  C17-A     C17-A     H
2-166     Me    0     4     0     -(CH2)2-  C17-A     C17-A     H
2-167     Me    1     1     0     -(CH2)2-  C17-A     C17-A     H
2-168     Me    1     2     0     -(CH2)2-  C17-A     C17-A     H
2-169     Me    1     3     0     -(CH2)2-  C17-A     C17-A     H
2-170     Me    2     2     0     -(CH2)2-  C17-A     C17-A     H
2-171     Me    0     2     0     -(CH2)3-  C17-A     C17-A     H
2-172     Me    0     3     0     -(CH2)3-  C17-A     C17-A     H
2-173     Me    0     4     0     -(CH2)3-  C17-A     C17-A     H
2-174     Me    1     1     0     -(CH2)3-  C17-A     C17-A     H
2-175     Me    1     2     0     -(CH2)3-  C17-A     C17-A     H
2-176     Me    1     3     0     -(CH2)3-  C17-A     C17-A     H
2-177     Me    2     2     0     -(CH2)3-  C17-A     C17-A     H
2-178     Me    1     3     0     ―        C17-A     C17-A     Me
2-179     Me    2     2     0     ―        C17-A     C17-A     Me
2-180     Me    1     3     0     -CH2-     C17-A     C17-A     Me
2-181     Me    0     2     0     ―        C17-H     C10       H
2-182     Me    0     3     0     ―        C17-H     C10       H
2-183     Me    0     4     0     ―        C17-H     C10       H
2-184     Me    1     2     0     ―        C17-H     C10       H
2-185     Me    1     3     0     ―        C17-H     C10       H
2-186     Me    2     2     0     ―        C17-H     C10       H
2-187     Me    0     2     0     -CH2-     C17-H     C10       H
2-188     Me    0     3     0     -CH2-     C17-H     C10       H
2-189     Me    0     4     0     -CH2-     C17-H     C10       H
2-190     Me    1     1     0     -CH2-     C17-H     C10       H
2-191     Me    1     2     0     -CH2-     C17-H     C10       H
2-192     Me    1     3     0     -CH2-     C17-H     C10       H
2-193     Me    2     2     0     -CH2-     C17-H     C10       H
2-194     Me    0     2     0     -(CH2)2-  C17-H     C10       H
2-195     Me    0     3     0     -(CH2)2-  C17-H     C10       H
2-196     Me    0     4     0     -(CH2)2-  C17-H     C10       H
2-197     Me    1     1     0     -(CH2)2-  C17-H     C10       H
2-198     Me    1     2     0     -(CH2)2-  C17-H     C10       H
2-199     Me    1     3     0     -(CH2)2-  C17-H     C10       H
2-200     Me    2     2     0     -(CH2)2-  C17-H     C10       H
2-201     Me    0     2     0     -(CH2)3-  C17-H     C10       H
2-202     Me    0     3     0     -(CH2)3-  C17-H     C10       H
2-203     Me    0     4     0     -(CH2)3-  C17-H     C10       H
2-204     Me    1     1     0     -(CH2)3-  C17-H     C10       H
2-205     Me    1     2     0     -(CH2)3-  C17-H     C10       H
2-206     Me    1     3     0     -(CH2)3-  C17-H     C10       H
2-207     Me    2     2     0     -(CH2)3-  C17-H     C10       H
2-208     Me    1     3     0     ―        C17-H     C10       Me
2-209     Me    2     2     0     ―        C17-H     C10       Me
2-210     Me    1     3     0     -CH2-     C17-H     C10       Me
2-211     Me    0     2     0     ―        C17-H     C17-H     H
2-212     Me    0     3     0     ―        C17-H     C17-H     H
2-213     Me    0     4     0     ―        C17-H     C17-H     H
2-214     Me    1     2     0     ―        C17-H     C17-H     H
2-215     Me    1     3     0     ―        C17-H     C17-H     H
2-216     Me    2     2     0     ―        C17-H     C17-H     H
2-217     Me    0     2     0     -CH2-     C17-H     C17-H     H
2-218     Me    0     3     0     -CH2-     C17-H     C17-H     H
2-219     Me    0     4     0     -CH2-     C17-H     C17-H     H
2-220     Me    1     1     0     -CH2-     C17-H     C17-H     H
2-221     Me    1     2     0     -CH2-     C17-H     C17-H     H
2-222     Me    1     3     0     -CH2-     C17-H     C17-H     H
2-223     Me    2     2     0     -CH2-     C17-H     C17-H     H
2-224     Me    0     2     0     -(CH2)2-  C17-H     C17-H     H
2-225     Me    0     3     0     -(CH2)2-  C17-H     C17-H     H
2-226     Me    0     4     0     -(CH2)2-  C17-H     C17-H     H
2-227     Me    1     1     0     -(CH2)2-  C17-H     C17-H     H
2-228     Me    1     2     0     -(CH2)2-  C17-H     C17-H     H
2-229     Me    1     3     0     -(CH2)2-  C17-H     C17-H     H
2-230     Me    2     2     0     -(CH2)2-  C17-H     C17-H     H
2-231     Me    0     2     0     -(CH2)3-  C17-H     C17-H     H
2-232     Me    0     3     0     -(CH2)3-  C17-H     C17-H     H
2-233     Me    0     4     0     -(CH2)3-  C17-H     C17-H     H
2-234     Me    1     1     0     -(CH2)3-  C17-H     C17-H     H
2-235     Me    1     2     0     -(CH2)3-  C17-H     C17-H     H
2-236     Me    1     3     0     -(CH2)3-  C17-H     C17-H     H
2-237     Me    2     2     0     -(CH2)3-  C17-H     C17-H     H
2-238     Me    1     3     0     ―        C17-H     C17-H     Me
2-239     Me    2     2     0     ―        C17-H     C17-H     Me
2-240     Me    1     3     0     -CH2-     C17-H     C17-H     Me
2-241     Me    0     2     0     ―        C17-T     C10       H
2-242     Me    0     3     0     ―        C17-T     C10       H
2-243     Me    0     4     0     ―        C17-T     C10       H
2-244     Me    1     2     0     ―        C17-T     C10       H
2-245     Me    1     3     0     ―        C17-T     C10       H
2-246     Me    2     2     0     ―        C17-T     C10       H
2-247     Me    0     2     0     -CH2-     C17-T     C10       H
2-248     Me    0     3     0     -CH2-     C17-T     C10       H
2-249     Me    0     4     0     -CH2-     C17-T     C10       H
2-250     Me    1     1     0     -CH2-     C17-T     C10       H
2-251     Me    1     2     0     -CH2-     C17-T     C10       H
2-252     Me    1     3     0     -CH2-     C17-T     C10       H
2-253     Me    2     2     0     -CH2-     C17-T     C10       H
2-254     Me    0     2     0     -(CH2)2-  C17-T     C10       H
2-255     Me    0     3     0     -(CH2)2-  C17-T     C10       H
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2-257     Me    1     1     0     -(CH2)2-  C17-T     C10       H
2-258     Me    1     2     0     -(CH2)2-  C17-T     C10       H
2-259     Me    1     3     0     -(CH2)2-  C17-T     C10       H
2-260     Me    2     2     0     -(CH2)2-  C17-T     C10       H
2-261     Me    0     2     0     -(CH2)3-  C17-T     C10       H
2-262     Me    0     3     0     -(CH2)3-  C17-T     C10       H
2-263     Me    0     4     0     -(CH2)3-  C17-T     C10       H
2-264     Me    1     1     0     -(CH2)3-  C17-T     C10       H
2-265     Me    1     2     0     -(CH2)3-  C17-T     C10       H
2-266     Me    1     3     0     -(CH2)3-  C17-T     C10       H
2-267     Me    2     2     0     -(CH2)3-  C17-T     C10       H
2-268     Me    1     3     0     ―        C17-T     C10       Me
2-269     Me    2     2     0     ―        C17-T     C10       Me
2-270     Me    1     3     0     -CH2-     C17-T     C10       Me
2-271     Me    0     2     0     ―        C17-T     C17-T     H
2-272     Me    0     3     0     ―        C17-T     C17-T     H
2-273     Me    0     4     0     ―        C17-T     C17-T     H
2-274     Me    1     2     0     ―        C17-T     C17-T     H
2-275     Me    1     3     0     ―        C17-T     C17-T     H
2-276     Me    2     2     0     ―        C17-T     C17-T     H
2-277     Me    0     2     0     -CH2-     C17-T     C17-T     H
2-278     Me    0     3     0     -CH2-     C17-T     C17-T     H
2-279     Me    0     4     0     -CH2-     C17-T     C17-T     H
2-280     Me    1     1     0     -CH2-     C17-T     C17-T     H
2-281     Me    1     2     0     -CH2-     C17-T     C17-T     H
2-282     Me    1     3     0     -CH2-     C17-T     C17-T     H
2-283     Me    2     2     0     -CH2-     C17-T     C17-T     H
2-284     Me    0     2     0     -(CH2)2-  C17-T     C17-T     H
2-285     Me    0     3     0     -(CH2)2-  C17-T     C17-T     H
2-286     Me    0     4     0     -(CH2)2-  C17-T     C17-T     H
2-287     Me    1     1     0     -(CH2)2-  C17-T     C17-T     H
2-288     Me    1     2     0     -(CH2)2-  C17-T     C17-T     H
2-289     Me    1     3     0     -(CH2)2-  C17-T     C17-T     H
2-290     Me    2     2     0     -(CH2)2-  C17-T     C17-T     H
2-291     Me    0     2     0     -(CH2)3-  C17-T     C17-T     H
2-292     Me    0     3     0     -(CH2)3-  C17-T     C17-T     H
2-293     Me    0     4     0     -(CH2)3-  C17-T     C17-T     H
2-294     Me    1     1     0     -(CH2)3-  C17-T     C17-T     H
2-295     Me    1     2     0     -(CH2)3-  C17-T     C17-T     H
2-296     Me    1     3     0     -(CH2)3-  C17-T     C17-T     H
2-297     Me    2     2     0     -(CH2)3-  C17-T     C17-T     H
2-298     Me    1     3     0     ―        C17-T     C17-T     Me
2-299     Me    2     2     0     ―        C17-T     C17-T     Me
2-300     Me    1     3     0     -CH2-     C17-T     C17-T     Me
2-301     Me    0     2     0     ―        C17-T2    C10       H
2-302     Me    0     3     0     ―        C17-T2    C10       H
2-303     Me    0     4     0     ―        C17-T2    C10       H
2-304     Me    1     2     0     ―        C17-T2    C10       H
2-305     Me    1     3     0     ―        C17-T2    C10       H
2-306     Me    2     2     0     ―        C17-T2    C10       H
2-307     Me    0     2     0     -CH2-     C17-T2    C10       H
2-308     Me    0     3     0     -CH2-     C17-T2    C10       H
2-309     Me    0     4     0     -CH2-     C17-T2    C10       H
2-310     Me    1     1     0     -CH2-     C17-T2    C10       H
2-311     Me    1     2     0     -CH2-     C17-T2    C10       H
2-312     Me    1     3     0     -CH2-     C17-T2    C10       H
2-313     Me    2     2     0     -CH2-     C17-T2    C10       H
2-314     Me    0     2     0     -(CH2)2-  C17-T2    C10       H
2-315     Me    0     3     0     -(CH2)2-  C17-T2    C10       H
2-316     Me    0     4     0     -(CH2)2-  C17-T2    C10       H
2-317     Me    1     1     0     -(CH2)2-  C17-T2    C10       H
2-318     Me    1     2     0     -(CH2)2-  C17-T2    C10       H
2-319     Me    1     3     0     -(CH2)2-  C17-T2    C10       H
2-320     Me    2     2     0     -(CH2)2-  C17-T2    C10       H
2-321     Me    0     2     0     -(CH2)3-  C17-T2    C10       H
2-322     Me    0     3     0     -(CH2)3-  C17-T2    C10       H
2-323     Me    0     4     0     -(CH2)3-  C17-T2    C10       H
2-324     Me    1     1     0     -(CH2)3-  C17-T2    C10       H
2-325     Me    1     2     0     -(CH2)3-  C17-T2    C10       H
2-326     Me    1     3     0     -(CH2)3-  C17-T2    C10       H
2-327     Me    2     2     0     -(CH2)3-  C17-T2    C10       H
2-328     Me    1     3     0     ―        C17-T2    C10       Me
2-329     Me    2     2     0     ―        C17-T2    C10       Me
2-330     Me    1     3     0     -CH2-     C17-T2    C10       Me
2-331     Me    0     2     0     ―        C17-T2    C17-T2    H
2-332     Me    0     3     0     ―        C17-T2    C17-T2    H
2-333     Me    0     4     0     ―        C17-T2    C17-T2    H
2-334     Me    1     2     0     ―        C17-T2    C17-T2    H
2-335     Me    1     3     0     ―        C17-T2    C17-T2    H
2-336     Me    2     2     0     ―        C17-T2    C17-T2    H
2-337     Me    0     2     0     -CH2-     C17-T2    C17-T2    H
2-338     Me    0     3     0     -CH2-     C17-T2    C17-T2    H
2-339     Me    0     4     0     -CH2-     C17-T2    C17-T2    H
2-340     Me    1     1     0     -CH2-     C17-T2    C17-T2    H
2-341     Me    1     2     0     -CH2-     C17-T2    C17-T2    H
2-342     Me    1     3     0     -CH2-     C17-T2    C17-T2    H
2-343     Me    2     2     0     -CH2-     C17-T2    C17-T2    H
2-344     Me    0     2     0     -(CH2)2-  C17-T2    C17-T2    H
2-345     Me    0     3     0     -(CH2)2-  C17-T2    C17-T2    H
2-346     Me    0     4     0     -(CH2)2-  C17-T2    C17-T2    H
2-347     Me    1     1     0     -(CH2)2-  C17-T2    C17-T2    H
2-348     Me    1     2     0     -(CH2)2-  C17-T2    C17-T2    H
2-349     Me    1     3     0     -(CH2)2-  C17-T2    C17-T2    H
2-350     Me    2     2     0     -(CH2)2-  C17-T2    C17-T2    H
2-351     Me    0     2     0     -(CH2)3-  C17-T2    C17-T2    H
2-352     Me    0     3     0     -(CH2)3-  C17-T2    C17-T2    H
2-353     Me    0     4     0     -(CH2)3-  C17-T2    C17-T2    H
2-354     Me    1     1     0     -(CH2)3-  C17-T2    C17-T2    H
2-355     Me    1     2     0     -(CH2)3-  C17-T2    C17-T2    H
2-356     Me    1     3     0     -(CH2)3-  C17-T2    C17-T2    H
2-357     Me    2     2     0     -(CH2)3-  C17-T2    C17-T2    H
2-358     Me    1     3     0     ―        C17-T2    C17-T2    Me
2-359     Me    2     2     0     ―        C17-T2    C17-T2    Me
2-360     Me    1     3     0     -CH2-     C17-T2    C17-T2    Me
2-361     Me    0     2     0     ―        Lin       Lin       H
2-362     Me    0     3     0     ―        Lin       Lin       H
2-363     Me    0     4     0     ―        Lin       Lin       H
2-364     Me    1     2     0     ―        Lin       Lin       H
2-365     Me    1     3     0     ―        Lin       Lin       H
2-366     Me    2     2     0     ―        Lin       Lin       H
2-367     Me    0     2     0     -CH2-     Lin       Lin       H
2-368     Me    0     3     0     -CH2-     Lin       Lin       H
2-369     Me    0     4     0     -CH2-     Lin       Lin       H
2-370     Me    1     1     0     -CH2-     Lin       Lin       H
2-371     Me    1     2     0     -CH2-     Lin       Lin       H
2-372     Me    1     3     0     -CH2-     Lin       Lin       H
2-373     Me    2     2     0     -CH2-     Lin       Lin       H
2-374     Me    0     2     0     -(CH2)2-  Lin       Lin       H
2-375     Me    0     3     0     -(CH2)2-  Lin       Lin       H
2-376     Me    0     4     0     -(CH2)2-  Lin       Lin       H
2-377     Me    1     1     0     -(CH2)2-  Lin       Lin       H
2-378     Me    1     2     0     -(CH2)2-  Lin       Lin       H
2-379     Me    1     3     0     -(CH2)2-  Lin       Lin       H
2-380     Me    2     2     0     -(CH2)2-  Lin       Lin       H
2-381     Me    0     2     0     -(CH2)3-  Lin       Lin       H
2-382     Me    0     3     0     -(CH2)3-  Lin       Lin       H
2-383     Me    0     4     0     -(CH2)3-  Lin       Lin       H
2-384     Me    1     1     0     -(CH2)3-  Lin       Lin       H
2-385     Me    1     2     0     -(CH2)3-  Lin       Lin       H
2-386     Me    1     3     0     -(CH2)3-  Lin       Lin       H
2-387     Me    2     2     0     -(CH2)3-  Lin       Lin       H
2-388     Me    1     3     0     ―        Lin       Lin       Me
2-389     Me    2     2     0     ―        Lin       Lin       Me
2-390     Me    1     3     0     -CH2-     Lin       Lin       Me
2-391     Me    0     2     0     ―        C16       C10       H
2-392     Me    0     3     0     ―        C16       C10       H
2-393     Me    0     4     0     ―        C16       C10       H
2-394     Me    1     2     0     ―        C16       C10       H
2-395     Me    1     3     0     ―        C16       C10       H
2-396     Me    2     2     0     ―        C16       C10       H
2-397     Me    0     2     0     -CH2-     C16       C10       H
2-398     Me    0     3     0     -CH2-     C16       C10       H
2-399     Me    0     4     0     -CH2-     C16       C10       H
2-400     Me    1     1     0     -CH2-     C16       C10       H
2-401     Me    1     2     0     -CH2-     C16       C10       H
2-402     Me    1     3     0     -CH2-     C16       C10       H
2-403     Me    2     2     0     -CH2-     C16       C10       H
2-404     Me    0     2     0     -(CH2)2-  C16       C10       H
2-405     Me    0     3     0     -(CH2)2-  C16       C10       H
2-406     Me    0     4     0     -(CH2)2-  C16       C10       H
2-407     Me    1     1     0     -(CH2)2-  C16       C10       H
2-408     Me    1     2     0     -(CH2)2-  C16       C10       H
2-409     Me    1     3     0     -(CH2)2-  C16       C10       H
2-410     Me    2     2     0     -(CH2)2-  C16       C10       H
2-411     Me    0     2     0     -(CH2)3-  C16       C10       H
2-412     Me    0     3     0     -(CH2)3-  C16       C10       H
2-413     Me    0     4     0     -(CH2)3-  C16       C10       H
2-414     Me    1     1     0     -(CH2)3-  C16       C10       H
2-415     Me    1     2     0     -(CH2)3-  C16       C10       H
2-416     Me    1     3     0     -(CH2)3-  C16       C10       H
2-417     Me    2     2     0     -(CH2)3-  C16       C10       H
2-418     Me    1     3     0     ―        C16       C10       Me
2-419     Me    2     2     0     ―        C16       C10       Me
2-420     Me    1     3     0     -CH2-     C16       C10       Me
2-421     Me    0     2     0     ―        C16       C16       H
2-422     Me    0     3     0     ―        C16       C16       H
2-423     Me    0     4     0     ―        C16       C16       H
2-424     Me    1     2     0     ―        C16       C16       H
2-425     Me    1     3     0     ―        C16       C16       H
2-426     Me    2     2     0     ―        C16       C16       H
2-427     Me    0     2     0     -CH2-     C16       C16       H
2-428     Me    0     3     0     -CH2-     C16       C16       H
2-429     Me    0     4     0     -CH2-     C16       C16       H
2-430     Me    1     1     0     -CH2-     C16       C16       H
2-431     Me    1     2     0     -CH2-     C16       C16       H
2-432     Me    1     3     0     -CH2-     C16       C16       H
2-433     Me    2     2     0     -CH2-     C16       C16       H
2-434     Me    0     2     0     -(CH2)2-  C16       C16       H
2-435     Me    0     3     0     -(CH2)2-  C16       C16       H
2-436     Me    0     4     0     -(CH2)2-  C16       C16       H
2-437     Me    1     1     0     -(CH2)2-  C16       C16       H
2-438     Me    1     2     0     -(CH2)2-  C16       C16       H
2-439     Me    1     3     0     -(CH2)2-  C16       C16       H
2-440     Me    2     2     0     -(CH2)2-  C16       C16       H
2-441     Me    0     2     0     -(CH2)3-  C16       C16       H
2-442     Me    0     3     0     -(CH2)3-  C16       C16       H
2-443     Me    0     4     0     -(CH2)3-  C16       C16       H
2-444     Me    1     1     0     -(CH2)3-  C16       C16       H
2-445     Me    1     2     0     -(CH2)3-  C16       C16       H
2-446     Me    1     3     0     -(CH2)3-  C16       C16       H
2-447     Me    2     2     0     -(CH2)3-  C16       C16       H
2-448     Me    1     3     0     ―        C16       C16       Me
2-449     Me    2     2     0     ―        C16       C16       Me
2-450     Me    1     3     0     -CH2-     C16       C16       Me
2-451     Me    0     2     0     ―        C17       C10       H
2-452     Me    0     3     0     ―        C17       C10       H
2-453     Me    0     4     0     ―        C17       C10       H
2-454     Me    1     2     0     ―        C17       C10       H
2-455     Me    1     3     0     ―        C17       C10       H
2-456     Me    2     2     0     ―        C17       C10       H
2-457     Me    0     2     0     -CH2-     C17       C10       H
2-458     Me    0     3     0     -CH2-     C17       C10       H
2-459     Me    0     4     0     -CH2-     C17       C10       H
2-460     Me    1     1     0     -CH2-     C17       C10       H
2-461     Me    1     2     0     -CH2-     C17       C10       H
2-462     Me    1     3     0     -CH2-     C17       C10       H
2-463     Me    2     2     0     -CH2-     C17       C10       H
2-464     Me    0     2     0     -(CH2)2-  C17       C10       H
2-465     Me    0     3     0     -(CH2)2-  C17       C10       H
2-466     Me    0     4     0     -(CH2)2-  C17       C10       H
2-467     Me    1     1     0     -(CH2)2-  C17       C10       H
2-468     Me    1     2     0     -(CH2)2-  C17       C10       H
2-469     Me    1     3     0     -(CH2)2-  C17       C10       H
2-470     Me    2     2     0     -(CH2)2-  C17       C10       H
2-471     Me    0     2     0     -(CH2)3-  C17       C10       H
2-472     Me    0     3     0     -(CH2)3-  C17       C10       H
2-473     Me    0     4     0     -(CH2)3-  C17       C10       H
2-474     Me    1     1     0     -(CH2)3-  C17       C10       H
2-475     Me    1     2     0     -(CH2)3-  C17       C10       H
2-476     Me    1     3     0     -(CH2)3-  C17       C10       H
2-477     Me    2     2     0     -(CH2)3-  C17       C10       H
2-478     Me    1     3     0     ―        C17       C10       Me
2-479     Me    2     2     0     ―        C17       C10       Me
2-480     Me    1     3     0     -CH2-     C17       C10       Me
2-481     Me    0     2     0     ―        C17       C17       H
2-482     Me    0     3     0     ―        C17       C17       H
2-483     Me    0     4     0     ―        C17       C17       H
2-484     Me    1     2     0     ―        C17       C17       H
2-485     Me    1     3     0     ―        C17       C17       H
2-486     Me    2     2     0     ―        C17       C17       H
2-487     Me    0     2     0     -CH2-     C17       C17       H
2-488     Me    0     3     0     -CH2-     C17       C17       H
2-489     Me    0     4     0     -CH2-     C17       C17       H
2-490     Me    1     1     0     -CH2-     C17       C17       H
2-491     Me    1     2     0     -CH2-     C17       C17       H
2-492     Me    1     3     0     -CH2-     C17       C17       H
2-493     Me    2     2     0     -CH2-     C17       C17       H
2-494     Me    0     2     0     -(CH2)2-  C17       C17       H
2-495     Me    0     3     0     -(CH2)2-  C17       C17       H
2-496     Me    0     4     0     -(CH2)2-  C17       C17       H
2-497     Me    1     1     0     -(CH2)2-  C17       C17       H
2-498     Me    1     2     0     -(CH2)2-  C17       C17       H
2-499     Me    1     3     0     -(CH2)2-  C17       C17       H
2-500     Me    2     2     0     -(CH2)2-  C17       C17       H
2-501     Me    0     2     0     -(CH2)3-  C17       C17       H
2-502     Me    0     3     0     -(CH2)3-  C17       C17       H
2-503     Me    0     4     0     -(CH2)3-  C17       C17       H
2-504     Me    1     1     0     -(CH2)3-  C17       C17       H
2-505     Me    1     2     0     -(CH2)3-  C17       C17       H
2-506     Me    1     3     0     -(CH2)3-  C17       C17       H
2-507     Me    2     2     0     -(CH2)3-  C17       C17       H
2-508     Me    1     3     0     ―        C17       C17       Me
2-509     Me    2     2     0     ―        C17       C17       Me
2-510     Me    1     3     0     -CH2-     C17       C17       Me
2-511     Me    0     2     0     ―        C18       C10       H
2-512     Me    0     3     0     ―        C18       C10       H
2-513     Me    0     4     0     ―        C18       C10       H
2-514     Me    1     2     0     ―        C18       C10       H
2-515     Me    1     3     0     ―        C18       C10       H
2-516     Me    2     2     0     ―        C18       C10       H
2-517     Me    0     2     0     -CH2-     C18       C10       H
2-518     Me    0     3     0     -CH2-     C18       C10       H
2-519     Me    0     4     0     -CH2-     C18       C10       H
2-520     Me    1     1     0     -CH2-     C18       C10       H
2-521     Me    1     2     0     -CH2-     C18       C10       H
2-522     Me    1     3     0     -CH2-     C18       C10       H
2-523     Me    2     2     0     -CH2-     C18       C10       H
2-524     Me    0     2     0     -(CH2)2-  C18       C10       H
2-525     Me    0     3     0     -(CH2)2-  C18       C10       H
2-526     Me    0     4     0     -(CH2)2-  C18       C10       H
2-527     Me    1     1     0     -(CH2)2-  C18       C10       H
2-528     Me    1     2     0     -(CH2)2-  C18       C10       H
2-529     Me    1     3     0     -(CH2)2-  C18       C10       H
2-530     Me    2     2     0     -(CH2)2-  C18       C10       H
2-531     Me    0     2     0     -(CH2)3-  C18       C10       H
2-532     Me    0     3     0     -(CH2)3-  C18       C10       H
2-533     Me    0     4     0     -(CH2)3-  C18       C10       H
2-534     Me    1     1     0     -(CH2)3-  C18       C10       H
2-535     Me    1     2     0     -(CH2)3-  C18       C10       H
2-536     Me    1     3     0     -(CH2)3-  C18       C10       H
2-537     Me    2     2     0     -(CH2)3-  C18       C10       H
2-538     Me    1     3     0     ―        C18       C10       Me
2-539     Me    2     2     0     ―        C18       C10       Me
2-540     Me    1     3     0     -CH2-     C18       C10       Me
2-541     Me    0     2     0     ―        C18       C18       H
2-542     Me    0     3     0     ―        C18       C18       H
2-543     Me    0     4     0     ―        C18       C18       H
2-544     Me    1     2     0     ―        C18       C18       H
2-545     Me    1     3     0     ―        C18       C18       H
2-546     Me    2     2     0     ―        C18       C18       H
2-547     Me    0     2     0     -CH2-     C18       C18       H
2-548     Me    0     3     0     -CH2-     C18       C18       H
2-549     Me    0     4     0     -CH2-     C18       C18       H
2-550     Me    1     1     0     -CH2-     C18       C18       H
2-551     Me    1     2     0     -CH2-     C18       C18       H
2-552     Me    1     3     0     -CH2-     C18       C18       H
2-553     Me    2     2     0     -CH2-     C18       C18       H
2-554     Me    0     2     0     -(CH2)2-  C18       C18       H
2-555     Me    0     3     0     -(CH2)2-  C18       C18       H
2-556     Me    0     4     0     -(CH2)2-  C18       C18       H
2-557     Me    1     1     0     -(CH2)2-  C18       C18       H
2-558     Me    1     2     0     -(CH2)2-  C18       C18       H
2-559     Me    1     3     0     -(CH2)2-  C18       C18       H
2-560     Me    2     2     0     -(CH2)2-  C18       C18       H
2-561     Me    0     2     0     -(CH2)3-  C18       C18       H
2-562     Me    0     3     0     -(CH2)3-  C18       C18       H
2-563     Me    0     4     0     -(CH2)3-  C18       C18       H
2-564     Me    1     1     0     -(CH2)3-  C18       C18       H
2-565     Me    1     2     0     -(CH2)3-  C18       C18       H
2-566     Me    1     3     0     -(CH2)3-  C18       C18       H
2-567     Me    2     2     0     -(CH2)3-  C18       C18       H
2-568     Me    1     3     0     ―        C18       C18       Me
2-569     Me    2     2     0     ―        C18       C18       Me
2-570     Me    1     3     0     -CH2-     C18       C18       Me
―――――――――――――――――――――――――――――――――。
【００９６】
１−３．カチオン性脂質の製造方法
本発明のカチオン性脂質は、各種の公知の合成法を適応することにより、製造することができる。公知の合成法としては、「Comprehensive Organic Transformations（第２版）」、Wiley-VCH、1999年、「Comprehensive Organic Synthesis」、Pergamon、1991年等に記載されたものなどがある。用いた官能基の種類によっては、原料または中間体の段階において、適切な保護基による保護を行う、あるいは当該官能基に容易に変換可能な官能基に置き換えて反応を行うことが、製造上効果的である場合がある。これらの官能基としては、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、多重結合などがあり、それらの官能基の保護および脱保護、又はそれらの官能基への誘導化については、公知の方法により行うことができる。公知の方法としては、「Protective Groups in Organic Synthesis（第4版）」、Wiley-Interscience、2006年などがある。
【００９７】
図１〜図３に概要を示している、本発明のカチオン性脂質（I）の製造方法について以下に示す。ただし、製造方法は下記の方法に限定されるものではない。
【００９８】
式中において、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は、独立して、水素原子、置換基群βから選ばれる置換基、又は置換基群βに誘導するための合成化学的に許容される保護体若しくは前駆体となりうる置換基を示す。
【００９９】
ｐ１、ｐ２は、独立して、０乃至２１の整数を示す。
【０１００】
Ｇ６、Ｇ７、Ｇ１０、Ｇ１１、およびＧ１２は、独立して、置換基群βから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１０−Ｃ２４アルキル基、置換基群βから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ１０−Ｃ２４アルケニル基、置換基群βから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよいＣ３−Ｃ２４アルキニル基、置換基群βから選ばれる置換基を１若しくは複数個有していてもよい（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）−（Ｑ）ｋ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）基、又はそれらの置換基に誘導するための合成化学的に許容される保護体若しくは前駆体となりうる置換基を示す。
【０１０１】
Ｇ８は、以下の構造式に示される置換基、又はそれらの置換基に誘導するための合成化学的に許容される保護体若しくは前駆体となりうる置換基を示す。
【０１０２】
【化２０】
2015005253.tif 000022
【０１０３】
Ｇ９は、一般的にカルボキシル基の保護基として用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基などが挙げられる。
【０１０４】
１−３−１．Ａ法
Ａ法の概要を図１に示す。
【０１０５】
１−３−１−１．Ａ−１工程
Ａ−１工程は、水酸基を有する末端アルキン化合物（Ａ１）および脱離性置換基を有するアルキル化合物（Ａ２）から水酸基を有する内部アルキン化合物（Ａ３）を製造する工程である。
【０１０６】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されるものではないが、芳香族系、エーテル系、エステル系、アミド系、ニトリル系、スルホキシド系、ハロゲン化炭素系などの溶媒があり、好ましくはアミド系およびスルホキシド系等の非プロトン性極性溶媒であり、より好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
【０１０７】
使用される試薬としては、遷移金属化合物などであり、好ましくは銅化合物であり、より好ましくはヨウ化銅（Ｉ）である。
【０１０８】
使用される添加剤としては、無機塩類、無機塩基類、アルカリ金属アルコキシド類、アルカリ土類金属アルコキシド類、有機塩基類などのうち、複数用いたものであり、好ましくは無機塩類と無機塩基類であり、より好ましくはヨウ化ナトリウムと炭酸カリウムである。
【０１０９】
反応温度は、出発物質、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常０℃―１００℃であり、好ましくは０℃―室温である。
【０１１０】
反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する場合には濾過により除去した後、水とヘキサンや酢酸エチルなどのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウムなどで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーによって更に精製される。
【０１１１】
１−３−１−２．Ａ−２工程
Ａ−２工程は、水酸基を有する内部アルキン化合物（Ａ３）からホルミル基を有する内部アルキン化合物（Ａ４）を製造する工程である。
【０１１２】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されるものではないが、スルホキシド系などの溶媒があり、好ましくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。
【０１１３】
使用される試薬としては、例えば、三酸化硫黄―ピリジン錯体、シュウ酸クロライドなどである。
【０１１４】
使用される添加剤としては、無機塩基類、有機塩基類であり、好ましくは有機塩基類であり、より好ましくはトリエチルアミンである。
【０１１５】
反応温度は、出発物質、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常０℃―１００℃であり、好ましくは０℃―室温である。
【０１１６】
反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する場合には濾過により除去した後、水とヘキサンや酢酸エチルなどのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウムなどで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーによって更に精製される。
【０１１７】
１−３−１−３．Ａ−３工程
Ａ−３工程は、ホルミル基を有する内部アルキン化合物（Ａ４）からカルボキシル基を有する内部アルキン化合物（Ａ５）を製造する工程である。
【０１１８】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されるものではないが、アルコール系、アミン系、水系などの溶媒があり、好ましくはアルコール系溶媒であり、より好ましくはｔｅｒｔ−ブチルアルコールである。
【０１１９】
使用される試薬としては、例えば、無機酸化剤：亜塩素酸ナトリウムなどである。
【０１２０】
使用される添加剤としては、無機塩類、無機塩基類、アルカリ金属アルコキシド類、アルカリ土類金属アルコキシド類であり、好ましくはリン酸塩類であり、より好ましくはリン酸二水素ナトリウム類である。
【０１２１】
さらに使用される添加剤としては、例えば、２−メチルー２−ブテンである。
【０１２２】
反応温度は、出発物質、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常０℃―１００℃であり、好ましくは０℃―室温である。
【０１２３】
反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する場合には濾過により除去した後、水とヘキサンや酢酸エチルなどのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウムなどで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーによって更に精製される。
【０１２４】
１−３−２．Ｂ法
Ｂ法の概要を図２に示す。
【０１２５】
１−３−２−１．Ｂ−１工程
Ｂ−１工程は、カルボン酸類（Ｂ１）からＮ−メトキシカルボン酸アミド類（Ｂ２）を製造する工程である。
【０１２６】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されるものではないが、芳香族系、エーテル系、エステル系、アミド系、ニトリル系、スルホキシド系、ハロゲン化炭素系などの溶媒があり、好ましくはハロゲン化炭素系溶媒であり、より好ましくはジクロロメタンである。
【０１２７】
使用される副原料としては、例えば、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩などである。
【０１２８】
使用される試薬としては、脱水縮合剤：カルボジイミド類などであり、好ましくは１−エチルー３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩である。
【０１２９】
使用される添加剤としては、無機塩基類、アルカリ金属アルコキシド類、アルカリ土類金属アルコキシド類、有機塩基類であり、好ましくは有機塩基類であり、より好ましくはトリエチルアミンである。さらに使用される添加剤としては、脱水縮合活性化剤：Ｎ−ヒドロキシへテロ環状化合物類であり、好ましくは１−ヒドロキシベンズイミダゾール水和物である。
【０１３０】
反応温度は、出発物質、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常−７８℃―１００℃であり、好ましくは０℃―室温である。
【０１３１】
反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する場合には濾過により除去した後、水とヘキサンや酢酸エチルなどのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウムなどで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーによって更に精製される。
【０１３２】
１−３−２−２．Ｂ−２工程
Ｂ−２工程は、Ｎ−メトキシカルボン酸アミド類（Ｂ２）からケトン類（Ｂ３）を製造する工程である。
【０１３３】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されるものではないが、芳香族系、エーテル系、エステル系、アミド系、ニトリル系、スルホキシド系などの溶媒があり、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒である。
【０１３４】
使用される試薬としては、グリニャール試薬、アルキルリチウム試薬、アルキル亜鉛試薬などであり、好ましくはグリニャール試薬、アルキルリチウム試薬である。
【０１３５】
反応温度は、出発物質、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常−７８℃―１００℃であり、好ましくは−３０℃―室温である。
【０１３６】
反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する場合には濾過により除去した後、水とヘキサンや酢酸エチルなどのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウムなどで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーによって更に精製される。
【０１３７】
１−３−２−３．Ｂ−３工程
Ｂ−３工程は、ケトン類（Ｂ３）からアルコール類（Ｂ４）を製造する工程である。
【０１３８】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されるものではないが、エーテル系、エステル系、アミド系、ニトリル系、スルホキシド系、アルコール系、アミン系、水系などの溶媒があり、好ましくはアルコール系、水系などのプロトン性溶媒であり、より好ましくはメタノール又はエタノールの水溶液である。
【０１３９】
使用される試薬としては、一般的に還元剤として用いられるホウ素試薬、アルミニウム試薬などであり、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。
【０１４０】
反応温度は、出発物質、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常０℃―１００℃であり、好ましくは０℃―室温である。
【０１４１】
反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する場合には濾過により除去した後、水とヘキサンや酢酸エチルなどのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウムなどで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーによって更に精製される。
【０１４２】
１−３−２−４．Ｂ−４工程
Ｂ−４工程は、分子内に三重結合を有するアルコール類（Ｂ４）から分子内に二重結合を有するアルコール類（Ｂ４’）を製造する工程である。
【０１４３】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されるものではないが、芳香族系、エーテル系、エステル系、アミド系、アルコール系、アミン系、水系などの溶媒があり、好ましくはアルコール系、水系などのプロトン性溶媒であり、より好ましくはメタノール又はエタノールである。
【０１４４】
使用される副原料としては、例えば、水素ガス又は水素供与体としての還元剤などであり、好ましくは、水素、水素化ホウ素ナトリウムなどであり、これらを単独または複数組み合わせて用いる。
【０１４５】
使用される触媒としては、遷移金属化合物類などであり、好ましくは担持パラジウム金属類、ニッケル化合物類、コバルト化合物類であり、より好ましくはポリエチレンイミン担持パラジウム、酢酸ニッケル（ＩＩ）四水和物である。
【０１４６】
触媒としてニッケル化合物類、コバルト化合物類などを用いた場合に使用される添加剤としては、有機塩基類であり、好ましくはエチレンジアミンである。
【０１４７】
反応温度は、出発物質、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常−７８℃―８０℃であり、好ましくは０℃―室温である。
【０１４８】
反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する場合には濾過により除去した後、水とヘキサンや酢酸エチルなどのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウムなどで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーによって更に精製される。
【０１４９】
１−３−２−５．Ｂ−５工程
Ｂ−５工程は、アルコール類（Ｂ４）から炭酸エステル類（Ｂ５）を製造する工程である。
【０１５０】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されるものではないが、芳香族系、エーテル系、エステル系、アミド系、ニトリル系、スルホキシド系、ハロゲン化炭素系、アミン系などの溶媒があり、好ましくは芳香族系、ハロゲン化炭素系などの低極性溶媒であり、より好ましくはトルエン、ジクロロメタンである。
【０１５１】
使用される副原料としては、例えば、アルコール類およびｐ−ニトロフェニル置換炭酸エステルなどの活性炭酸エステル類などである。
【０１５２】
副原料としてアルコールを用いた場合に使用される試薬としては、ホスゲン等価体などであり、好ましくはジホスゲン、トリホスゲンである。
【０１５３】
反応温度は、出発物質、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常−７８℃―１００℃であり、好ましくは０℃―室温である。
【０１５４】
反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する場合には濾過により除去した後、水とヘキサンや酢酸エチルなどのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウムなどで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーによって更に精製される。
【０１５５】
１−３−２−６．Ｂ−６工程
Ｂ−６工程は、分子内に三重結合を有する炭酸エステル類（Ｂ５）から分子内に二重結合を有する炭酸エステル類（Ｂ５’）を製造する工程である。
【０１５６】
本工程は、Ｂ−４工程と同様の方法で行うことができる。
【０１５７】
１−３−２−７．Ｂ−７工程
Ｂ−７工程は、アルコール類（Ｂ６）からアルデヒド類（Ｂ７）を製造する工程である。
【０１５８】
各種の一般的な酸化反応を用いることが可能であるが、スルホキシドを酸化剤として用いる場合には、使用される溶媒としては、好ましくはジメチルスルホキシドである。
【０１５９】
使用される試薬としては、塩化オキサリル、トリフルオロ酢酸、ジシクロヘキシルカルボジイミド、三酸化硫黄ピリジン錯体などである。
【０１６０】
反応温度は、出発物質、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常−７８℃―８０℃であり、好ましくは０℃―６０℃である。
【０１６１】
反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する場合には濾過により除去した後、水とヘキサンや酢酸エチルなどのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウムなどで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーによって更に精製される。
【０１６２】
１−３−２−８．Ｂ−８工程
Ｂ−８工程は、アルデヒド類（Ｂ７）からアルコール類（Ｂ４）を製造する工程である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されるものではないが、芳香族系、エーテル系、エステル系、アミド系、ニトリル系、スルホキシド系などの溶媒があり、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒である。
【０１６３】
使用される試薬としては、グリニャール試薬、アルキルリチウム試薬、アルキル亜鉛試薬などであり、好ましくはグリニャール試薬、アルキルリチウム試薬である。
【０１６４】
反応温度は、出発物質、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常−７８℃―１００℃であり、好ましくは−３０℃―室温である。
【０１６５】
反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する場合には濾過により除去した後、水とヘキサンや酢酸エチルなどのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウムなどで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーによって更に精製される。
【０１６６】
１−３−３．Ｃ法
Ｃ法の概要を図３に示す。
【０１６７】
１−３−３−１．Ｃ−１工程
Ｃ−１工程は、無置換マロン酸エステル類（Ｃ１）から一置換マロン酸エステル類（Ｃ２）を製造する工程である。
【０１６８】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されるものではないが、芳香族系、エーテル系、エステル系、アミド系、ニトリル系、スルホキシド系、アルコール系などの溶媒があり、好ましくはトルエン、キシレンなどの芳香族系溶媒である。
【０１６９】
使用される副原料としては、例えば、アルキルハライド類、アルキルスルホネート類などである。
【０１７０】
使用される試薬としては、無機塩基類、アルカリ金属アルコキシド類、アルカリ土類金属アルコキシド類、有機塩基類などであり、好ましくは水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドである。
【０１７１】
反応温度は、出発物質、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常０℃―２００℃であり、好ましくは５０℃―１５０℃である。
【０１７２】
反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する場合には濾過により除去した後、水とヘキサンや酢酸エチルなどのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウムなどで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーによって更に精製される。
【０１７３】
１−３−３−２．Ｃ−２工程
Ｃ−２工程は、一置換マロン酸エステル類（Ｃ２）からエステル類（Ｃ３）を製造する工程である。
【０１７４】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されるものではないが、芳香族系、ステル系、アミド系、ニトリル系、スルホキシド系、水系などの溶媒があり、好ましくはアミド系およびスルホキシド系等の非プロトン性極性溶媒であり、より好ましくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。
【０１７５】
使用される試薬としては、無機塩類、無機塩基類などであり、好ましくは塩化リチウム、青酸ナトリウムである。
【０１７６】
使用される添加剤としては、水などである。
【０１７７】
反応温度は、出発物質、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常８０℃―２００℃であり、好ましくは１２０℃―１８０℃である。
【０１７８】
反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する場合には濾過により除去した後、水とヘキサンや酢酸エチルなどのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウムなどで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーによって更に精製される。
【０１７９】
１−３−３−３．Ｃ−３工程
Ｃ−３工程は、エステル類（Ｃ３）からケトエステル類（Ｃ４）を製造する工程である。
【０１８０】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されるものではないが、芳香族系、エーテル系、エステル系、アミド系、ニトリル系、スルホキシド系などの溶媒があり、好ましくは芳香族系溶媒であり、より好ましくはキシレン類である。
【０１８１】
使用される副原料としては、例えば、原料と同じアルコールが縮合した構造の各種有機酸エステルなどである。
【０１８２】
使用される試薬としては、無機塩基類、アルカリ金属アルコキシド類、アルカリ土類金属アルコキシド類、有機塩基類などであり、好ましくは水素化ナトリウムである。
【０１８３】
反応温度は、出発物質、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常５０℃―２００℃であり、好ましくは１２０℃―１８０℃である。
【０１８４】
反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する場合には濾過により除去した後、水とヘキサンや酢酸エチルなどのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウムなどで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーによって更に精製される。
【０１８５】
１−３−３−４．Ｃ−４工程
Ｃ−４工程は、ケトエステル類（Ｃ４）からケトン類（Ｃ５：Ｂ３に相当する化合物）を製造する工程である。
【０１８６】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されるものではないが、エーテル系、エステル系、アミド系、ニトリル系、スルホキシド系、アルコール系、水系などの溶媒があり、好ましくはアルコール系、水系などのプロトン性溶媒であり、より好ましくはメタノール又はエタノールの水溶液である。
【０１８７】
使用される試薬としては、無機塩基類、アルカリ金属アルコキシド類、アルカリ土類金属アルコキシド類などであり、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化リチウムである。
【０１８８】
反応温度は、出発物質、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常０℃―１２０℃であり、好ましくは５０℃―１００℃である。
【０１８９】
反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する場合には濾過により除去した後、水とヘキサンや酢酸エチルなどのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウムなどで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーによって更に精製される。
【０１９０】
１−３−３−５．Ｃ−５工程
Ｃ−５工程は、一置換マロン酸エステル類（Ｃ２）から二置換マロン酸エステル類（Ｃ６）を製造する工程である。
【０１９１】
本工程は、Ｃ−１工程と同様の方法で行うことができる。
【０１９２】
１−３−３−６．Ｃ−６工程
Ｃ−６工程は、二置換マロン酸エステル類（Ｃ６）からエステル類（Ｃ７）を製造する工程である。
【０１９３】
本工程は、Ｃ−２工程と同様の方法で行うことができる。
【０１９４】
１−３−３−７．Ｃ−７工程
Ｃ−７工程は、エステル類（Ｃ７）から２−置換アルコール類（Ｃ８）を製造する工程である。
【０１９５】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されるものではないが、芳香族系、エーテル系などの溶媒があり、好ましくはテトラヒドロフランである。
【０１９６】
使用される試薬としては、一般的な還元剤：リチウムアルミニウムヒドリドなどである。
【０１９７】
反応温度は、出発物質、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常−７８℃―８０℃であり、好ましくは０℃―室温である。
【０１９８】
反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する場合には濾過により除去した後、水とヘキサンや酢酸エチルなどのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウムなどで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーによって更に精製される。
【０１９９】
１−３−３−８．Ｃ−８工程
Ｃ−８工程は、２−置換アルコール類（Ｃ８）から炭酸エステル類（Ｃ９）を製造する工程である。
【０２００】
本工程は、Ｂ−５工程と同様の方法で行うことができる。
【０２０１】
２．脂質粒子
本明細書における脂質粒子には、リポソーム、脂質が凝集している脂質凝集体、及びミセルから選択されるいずれかの構造を有する組成物が含まれるが、脂質を含む組成物である限り脂質粒子の構造はこれらに限定されない。リポソームは脂質二重層構造を有し、内部に水相を持つ。リポソームには脂質の二分子膜が多数層状に重なった多重層リポソーム、膜が１枚の単層リポソームがあり、本発明のリポソームには両方のリポソームが含まれる。
【０２０２】
本発明の「脂質粒子」には、以下の（ａ）乃至（ｃ）から選択されるいずれかの組成物が含まれる。
（ａ）カチオン性脂質、及び脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質を含む組成物、
（ｂ）カチオン性脂質、脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質、及びステロール類を含む組成物、
（ｃ）カチオン性脂質、脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質、ステロール類、及び両親媒性脂質を含む組成物。
【０２０３】
ここで、カチオン性脂質は上記「１．カチオン性脂質」の項に記載されている各種カチオン性脂質の１又は２種以上である。具体例としては、表１又は表２に記載の１又は２種以上の化合物を挙げることができる。
【０２０４】
両親媒性脂質としては、下記の「２−１．両親媒性脂質」の項に記載の１又は２種以上を挙げることができる。
【０２０５】
ステロール類としては、下記の、「２−２．ステロール類」の項に記載の１又は２種以上を挙げることができる。
【０２０６】
脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質としては、下記の「２−３．脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質」の項に記載の１又は２種以上を挙げることができる。
【０２０７】
２−１．両親媒性脂質
本明細書において、「両親媒性脂質」とは、極性、非極性の溶媒に対してともに親和性を持つ脂質をいう。
【０２０８】
両親媒性脂質の例としては、「Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ：  ｆｒｏｍ  ｐｈｙｓｉｃｓ  ｔｏ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」のＣｈａｐｔｅｒ  １．  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｌｉｐｉｄｓ  ａｎｄ  ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ（出版社：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ, 出版年：１９９３年, 著者：Ｄ.Ｄ.Ｌａｓｉｃ）等に記載の脂質を挙げることができる。例えば、リン脂質、糖脂質、アミノ脂質、スフィンゴ脂質、グリコール類、飽和又は不飽和の脂肪酸を含むが、これらに限定されない。具体例を、２−１−１乃至２−１−３に記載する。
【０２０９】
２−１−１．リン脂質
リン脂質は、グリセロリン脂質とスフィンゴリン脂質に大別される。グリセロリン脂質の代表的なものには、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）が挙げられる。一方、スフィンゴリン脂質の代表的なものにはスフィンゴミエリン（ＳＭ）が挙げられる。例えば、以下の（ａ）乃至（ｇ）に記載の脂質を挙げることができる。
【０２１０】
（ａ）ホスファチジルコリン類
ホスファチジルコリン類の具体例としては、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジミリストリルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジラウロイルホスファチジルコリン（ＤＬＰＣ）、ジデカノイルホスファチジルコリン（ＤＤＰＣ）、ジオクタノイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジヘキサノイルホスファチジルコリン（ＤＨＰＣ）、ジブチリルホスファチジルコリン（ＤＢＰＣ）、ジエライドイルホスファチジルコリン、ジリノレオイルホスファチジルコリン、ジアラキドノイルホスファチジルコリン、ジイコセノイルホスファチジルコリン（ＤＥＰＣ）、ジヘプタノイルホスファチジルコリン、ジカプロイルホスファチジルコリン、ジヘプタデカノイルホスファチジルコリン、ジベヘノイルホスファチジルコリン、エレオステアロイルホスファチジルコリン、水素化卵ホスファチジルコリン（ＨＥＰＣ）、水素化大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、１−パルミトイル−２−アラキドノイルホスファチジルコリン、１−パルミトイル−２−オレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、１−パルミトイル−２−リノレオイルホスファチジルコリン、１−パルミトイル−２−ミリストイルホスファチジルコリン、１−パルミトイル−２−ステアロイルホスファチジルコリン、１−ステアロイル−２−パルミトイルホスファチジルコリン、１，２−ジミリストイルアミド−１，２−デオキシホスファチジルコリン、１−ミリストイル−２−パルミトイルホスファチジルコリン、１−ミリストイル−２−ステアロイルホスファチジルコリン、ジ−０−ヘキサデシルホスファチジルコリン、トランスジエライドイルホスファチジルコリン、ジパルミテライドイル−ホスファチジルコリン、ｎ−オクタデシル−２−メチルホスファチジルコリン、ｎ−オクタデシルホスファチジルコリン、１−ラウリルプロパンジオール−３−ホスホコリン、エリスロ−Ｎ−リグノセロイルスフィンゴホスファチジルコリン及びパルミトイル−（９−ｃｉｓ−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスファチジルコリン等を挙げることができ、好ましくは、ＤＳＰＣ、ＤＰＰＣ及びＤＭＰＣを挙げることができる。
【０２１１】
（ｂ）ホスファチジルセリン類
ホスファチジルセリン類の具定例としては、ジステアロイルホスファチジルセリン（ＤＳＰＳ）、ジミリストイルホスファチジルセリン（ＤＭＰＳ）、ジラウロイルホスファチジルセリン（ＤＬＰＳ）、ジパルミトイルホスファチジルセリン（ＤＰＰＳ）、ジオレオイルホスファチジルセリン（ＤＯＰＳ）、リゾホスファチジルセリン、エレオステアロイルホスファチジルセリン、１，２−ジ−（９−ｃｉｓ−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスファチジルセリン等が挙げられる。
【０２１２】
（ｃ）ホスファチジルイノシトール類
ホスファチジルイノシトール類の具体例としては、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール（ＤＰＰＩ）、ジステアロイルホスファチジルイノシトール（ＤＳＰＩ）、ジラウロイルホスファチジルイノシトール（ＤＬＰＩ）等が挙げられる。
【０２１３】
（ｄ）ホスファチジルグリセロール類
ホスファチジルグリセロール類の具体例としては、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジラウロイルホスファチジルグリセロール（ＤＬＰＧ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、リゾホスファチジルグリセロール、水素化大豆ホスファチジルグリセロール（ＨＳＰＧ）、水素化卵ホスファチジルグリセロール（ＨＥＰＧ）、カルジオリピン（ジホスファチジルグリセロール）等が挙げられる。
【０２１４】
（ｅ）ホスファチジルエタノールアミン類
ホスファチジルエタノールアミン類の具体例としては、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、ジラウロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＬＰＥ）、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジデカノイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＤＰＥ）、Ｎ−グルタリルホスファチジルエタノールアミン（ＮＧＰＥ）、リゾホスファチジルエタノールアミン、Ｎ−（７−ニトロ−２，１，３−ベンゾキシジアゾール−４−イル）−１，２−ジオレオイル−ｓｎ−ホスファチジルエタノールアミン、エレオステアロイルホスファチジルエタノールアミン、Ｎ−スクシニルジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、１−ヘキサデシル−２−パルミトイルグリセロホスファチジルエタノールアミン等が挙げられ、好ましくは、ＤＯＰＥを挙げることができる。
【０２１５】
（ｆ）ホスファチジン酸類
ホスファチジン酸類の具体例としては、ジパルミトイルホスファチジン酸（ＤＰＰＡ）、ジステアロイルホスファチジン酸（ＤＳＰＡ）、ジミリストイルホスファチジン酸（ＤＭＰＡ）、ジオレイルホスファチジン酸（ＤＯＰＡ）等が挙げられる。
【０２１６】
（ｇ）スフィンゴリン脂質
スフィンゴリン脂質の具体例としては、スフィンゴミエリン（ＳＭ）、ジパルミトイルスフィンゴミエリン、ジステアロイルスフィンゴミエリン、セラミドシリアチン、セラミドホスホリルエタノールアミン、セラミドホスホリルグリセロール等が挙げられ、好ましくは、ＳＭを挙げることができる。
【０２１７】
２−１−２．糖脂質
糖脂質は、グリセロ糖脂質とスフィンゴ糖脂質に大別される。例えば、以下の（ａ）又は（ｂ）に記載の脂質を挙げることができる。
【０２１８】
（ａ）グリセロ糖脂質
グリセロ糖脂質の具体例としては、ジグリコシルジグリセリド、グリコシルジグリセリド、ジガラクトシルジグリセリド、ガラクトシルジグリセリド、スルホキシリボシルジグリセリド、（１，３）−Ｄ−マンノシル（１，３）ジグリセリド、ジガラクトシルグリセリド、ジガラクトシルジラウロイルグリセリド、ジガラクトシルジミリストイルグリセリド、ジガラクトシルジパルミトイルグリセリド、ジガラクトシルジステアロイルグリセリド、ガラクトシルグリセリド、ガラクトシルジラウロイルグリセリド、ガラクトシルジミリストイルグリセリド、ガラクトシルジパルミトイルグリセリド、ガラクトシルジステアロイルグリセリド、ジガラクトシルジアシルグリセロール等が挙げられる。
【０２１９】
（ｂ）スフィンゴ糖脂質
スフィンゴ糖脂質の具体例としては、セラミド（セレブロシド）、ガラクトシルセラミド、ラクトシルセラミド、ジガラクトシルセラミド、ガングリオシドＧＭ１、ガングリオシドＧＭ２、ガングリオシドＧＭ３、スルファチド、セラミドオリゴヘキソシド及びグロボシド等を挙げることができる。
【０２２０】
２−１−３．飽和又は不飽和脂肪酸
飽和脂肪酸及び不飽和脂肪酸の具体例としては、カプリル酸、ペラルガン酸、カプリン酸、ウンデシレン酸、ラウリン酸、トリデシレン酸、ミリスチン酸、ペンタデシレン酸、パルミチン酸、マーガリン酸、ステアリン酸、ノナデシレン酸、アラキジン酸、ドデセン酸、テトラデセン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレイン酸、アイコセン酸、エルシン酸及びドコサペンタエン酸等の炭素数５〜３０の飽和もしくは不飽和の脂肪酸が用いられる。
【０２２１】
２−２．ステロール類
ステロール類の具体例としては、コレステロール、コレステロールコハク酸、ジヒドロコレステロール、ラノステロール、ジヒドロラノステロール、デスモステロール、スチグマステロール、シトステロール、カンペステロール、ブラシカステロール、チモステロール、エルゴステロール、キャンペステロール、フコステロール、２２−ケトステロール、２０−ヒドロキシステロール、７−ヒドロキシコレステロール、１９−ヒドロキシコレステロール、２２−ヒドロキシコレステロール、２５−ヒドロキシコレステロール、７−デヒドロコレステロール、５α−コレスト−７−エン−３β−オール、エピコレステロール、デヒドロエルゴステロール、硫酸コレステロール、ヘミコハク酸コレステロール、フタル酸コレステロール、リン酸コレステロール、吉草酸コレステロール、コレステロールヘミサクシネート、３βＮ−（Ｎ´，Ｎ´−ジメチルアミノエタン）−カルバモイルコレステロール、コレステロールアセテート、コレステリルオレート、コレステリルリノレート、コレステリルミリステート、コレステリルパルミテート、コレステリルアラキデート、コプロスタノール、コレステロールエステル、コレステリルフォスフォリルコリン、及び３，６，９−トリオキサオクタン−１−オール−コレステリル−３ｅ−オールを挙げることができ、好ましくは、コレステロール及びコレステロールヘミサクシネート、更に好ましくは、コレステロールを挙げることができる。
【０２２２】
２−３．脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質
脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質として、非イオン性水溶性高分子が結合した脂質を用いることができる。
【０２２３】
非イオン性水溶性高分子とは、水や緩衝液等の水性媒体中において末端を除いて解離基を有しない高分子または該高分子の末端をアルコキシとした高分子である。このような非イオン性水溶性高分子の例としては、
（１）ビニルアルコール、メチルビニルエーテル、ビニルピロリドン、ビニルオキサゾリドン、ビニルメチルオキサゾリドン、２−ビニルピリジン、４−ビニルピリジン、Ｎ−ビニルサクシンイミド、Ｎ−ビニルホルムアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−ビニルアセトアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−メチルアセトアミド、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ−ｉｓｏ−プロピルアクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド、メチロールアクリルアミド、アクリロイルモルホリン、アクリロイルピロリジン、アクリロイルピペリジン、スチレン、クロロメチルスチレン、ブロモメチルスチレン、酢酸ビニル、メチルメタクリレート、ブチルアクリレート、メチルシアノアクリレート、エチルシアノアクリレート、ｎ−プロピルシアノアクリレート、ｉｓｏ−プロピルシアノアクリレート、ｎ−ブチルシアノアクリレート、ｉｓｏ−ブチルシアノアクリレート、ｔｅｒｔ−ブチルシアノアクリレート、グリシジルメタクリレート、エチルビニルエーテル、ｎ−プロピルビニルエーテル、ｉｓｏ−プロピルビニルエーテル、ｎ−ブチルビニルエーテル、ｉｓｏ−ブチルビニルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルビニルエーテル、などのモノマー単位を構成成分とする非イオン性のビニル系高分子または該高分子の末端がアルコキシ化された高分子；
（２）グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミンのようなアミノ酸から選択されるいずれかひとつのモノマー単位を構成成分とする非イオン性ポリアミノ酸または該高分子の末端がアルコキシ化された高分子；
（３）グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミンのようなアミノ酸から選択される２種以上のモノマー単位を構成成分とする非イオン性合成ポリペプチドまたは該高分子の末端がアルコキシ化された高分子；
（４）グリコール酸および乳酸から選択されるモノマー単位を構成成分とする非イオン性ポリエステルまたは該高分子の末端がアルコキシ化された高分子；
（５）メチレングリコール、エチレングリコール、ｎ−プロピレングリコール、ｉｓｏ−プロピレングリコール、ヒドロキシプロピレングリコールのようなグリコール類から選択されるモノマー単位を構成成分とする非イオン性ポリエーテルまたは該高分子の末端がアルコキシ化された高分子；
（６）デキストラン、ペクチン、プルランのような糖類などの、非イオン性天然高分子または該高分子の末端がアルコキシ化された高分子；
（７）メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース類などの非イオン性改変天然高分子または該高分子の末端がアルコキシ化された高分子；及び、
（８）上記（１）及至（７）の異なる２種以上の高分子を構成単位とするブロック重合体またはグラフト共重合体または該共重合体の末端がアルコキシ化された共重合体
を挙げることができる。
【０２２４】
これらの非イオン性水溶性高分子のうち、好適には非イオン性ポリエーテル、非イオン性ポリエステル、非イオン性ポリアミノ酸もしくは非イオン性合成ポリペプチドまたはこれらの高分子の末端がアルコキシ化された高分子であり、更に好適には非イオン性ポリエーテルもしくは非イオン性ポリエステルまたはこれらの高分子の末端がアルコキシ化された高分子であり、更により好適には非イオン性ポリエーテルまたは非イオン性モノアルコキシポリエーテルであり、特に好適にはポリエチレングリコールまたはモノメトキシポリエチレングリコールであり、最適にはモノメトキシポリエチレングリコールである。
【０２２５】
また、これらの非イオン性水溶性高分子の平均分子量は、特に限定はないが、好適には１０００及至１２０００であり、より好適には、１０００及至５０００であり、更により好適には、１８００乃至２２００である。
【０２２６】
脂質部分には、「２−１」記載の「両親媒性脂質」、「２−２」記載の「ステロール類」で挙げた脂質等を用いることができる。
【０２２７】
非イオン性水溶性高分子が結合した脂質の具体例としては、例えば、ジアシルグリセロール結合モノメトキシポリエチレングリコール、ホスファチジルエタノールアミン結合モノメトキシポリエチレングリコール、セラミド結合モノメトキシポリエチレングリコール（米国特許５，８８５，６１３号）等を挙げることができるが、これらに限定されない。
【０２２８】
より具体的には、いずれも、分子量約２０００のＰＥＧをもつ式
【０２２９】
【化２１】
2015005253.tif 000023
【０２３０】
で表される、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロール  メトキシポリエチレン  グリコール、
以下の式
【０２３１】
【化２２】
2015005253.tif 000024
【０２３２】
で表される、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロール  メトキシポリエチレン  グリコール、
以下の式
【０２３３】
【化２３】
2015005253.tif 000025
【０２３４】
で表される、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロール  メトキシポリエチレン  グリコール、
以下の式
【０２３５】
【化２４】
2015005253.tif 000026
【０２３６】
で表される、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロール  メトキシポリエチレン  グリコール、
以下の式
【０２３７】
【化２５】
2015005253.tif 000027
【０２３８】
で表される、Ｎ−［メトキシ  ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］−１，２−ジミリスチルオキシプロピル−３−アミン（ＰＥＧ−Ｃ−ＤＭＡ：Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（２００６）１１２、ｐ．２８０−２９０）、
以下の式
【０２３９】
【化２６】
2015005253.tif 000028
【０２４０】
で表される、Ｎ−［メトキシ  ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］−１，２−ジパルミチルオキシプロピル−３−アミン（ＰＥＧ−Ｃ−ＤＰＡ：Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（２００６）１１２、ｐ．２８０−２９０）、
以下の式、
【０２４１】
【化２７】
2015005253.tif 000029
【０２４２】
で表される、Ｎ−［メトキシ  ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］−１，２−ジステアリルオキシプロピル−３−アミン（ＰＥＧ−Ｃ−ＤＳＡ：Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（２００６）１１２、ｐ．２８０−２９０）、
以下の式、
【０２４３】
【化２８】
2015005253.tif 000030
【０２４４】
で表される、ｍＰＥＧ２０００−１，２−ジ−Ｏ−ミリスチル−ｓｎ３−カルボモイルグリセリド（ＰＥＧ−ＤＭＧ：ＷＯ２００９／１３２１３１実施例２１に記載）、
以下の式、
【０２４５】
【化２９】
2015005253.tif 000031
【０２４６】
で表される、ｍＰＥＧ２０００−１，２−ジ−Ｏ−パルミチル−ｓｎ３−カルボモイルグリセリド（ＰＥＧ−ＤＰＧ：ＷＯ２００９／１３２１３１実施例２１に記載）、及び、
以下の式、
【０２４７】
【化３０】
2015005253.tif 000032
【０２４８】
で表される、ｍＰＥＧ２０００−１，２−ジ−Ｏ−ステアリル−ｓｎ３−カルボモイルグリセリド（ＰＥＧ−ＤＳＧ：ＷＯ２００９／１３２１３１実施例２１に記載）、
を挙げることができ、好ましくは、Ｎ−［メトキシ  ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］−１，２−ジミリスチルオキシプロピル−３−アミン（ＰＥＧ−Ｃ−ＤＭＡ）、及び１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロール  メトキシポリエチレン  グリコールを挙げることができ、更に好ましくは、Ｎ−［メトキシ  ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］−１，２−ジミリスチルオキシプロピル−３−アミン（ＰＥＧ−Ｃ−ＤＭＡ）を挙げることができる。
【０２４９】
上記の構造式中のＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−は、非イオン性水溶性高分子を示し、その平均分子量は、特に限定はないが、好適には１０００及至１２０００であり、より好適には、１０００及至５０００であり、更により好適には、１８００乃至２２００である。ｎ’は、非イオン性水溶性高分子の平均分子量から考えられる数値であり、その数は、特に限定はないが、好適には２０及至２８０であり、より好適には、２０及至１２０であり、更により好適には、３５乃至５０である。
【０２５０】
また、脂質粒子の凝集を防ぐことができる限りにおいて、上記ＰＥＧ−脂質の代わりに又は同時に通常のＰＥＧを用いることもできる。脂質粒子の製造後に安定であれば、投与前に透析によってＰＥＧを除去することもできる。
【０２５１】
２−４．その他の脂質粒子の構成成分
本発明の脂質粒子には、脂質粒子の構造を維持する限りにおいて他の物質を含むことができ、そのような脂質粒子の一例としては、ポリアミド・オリゴマー（米国特許ＵＳ６３２００１７号参照。）、ペプチド、タンパク質、界面活性剤から選択される１又は２種以上を含む脂質粒子を挙げることができる。
【０２５２】
本発明の脂質粒子の構成成分に標的分子に対する指向性を有するリガンドを結合させることも可能である。
【０２５３】
リガンドとしては、例えば、（１）デリバリーが所望される細胞によって支配的に発現される特定の細胞受容体と結合している、ホルモン、成長因子、その適切なオリゴペプチドフラグメント又は低分子化合物、又は（２）標的細胞上で支配的に見出される抗原性エピトープと特異的に結合する、ポリクローナル又はモノクローナル抗体、又はその適切なフラグメント（例えば、Ｆａｂ；Ｆ（ａｂ’）２）、を挙げることができる。
【０２５４】
２−５．脂質粒子の組成比率
本発明における脂質粒子中におけるカチオン性脂質は、脂質粒子中に存在する全脂質のうち、モル量にて、約２０％〜約８０％、好ましくは、約２０％〜約７０％、更に好ましくは約４５％〜約６５％含まれる。本発明に用いられるカチオン性脂質のモル量は、脂質粒子中に存在する全脂質のうち、下限は、好ましくは２０％であり、より好ましくは４５％であり、上限は、好ましくは８０％であり、より好ましくは７０％であり、更により好ましくは６５％である。両親媒性脂質は、脂質粒子中に存在する全脂質のうち、モル量にて、約０％〜約３５％、好ましくは、約０％〜約２０％、更に好ましくは約５％〜約１５％含まれる。本発明に用いられる両親媒性脂質のモル量は、脂質粒子中に存在する全脂質のうち、下限は、好ましくは５％であり、上限は、好ましくは３５％であり、より好ましくは２０％であり、更により好ましくは１５％である。ステロール類は、脂質粒子中に存在する全脂質のうち、モル量にて、約０％〜約７０％、好ましくは、約１５％〜約７０％、更に好ましくは約１５％〜約３５％含まれる。本発明に用いられるステロール類のモル量は、脂質粒子中に存在する膳脂質のうち、下限は、好ましくは１５％であり、上限は、好ましくは７０％であり、より好ましくは３５％である。脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質は、脂質粒子中に存在する全脂質のうち、モル量にて、約０．５％〜約１０％、好ましくは約１％〜約１０％、更に好ましくは約１．５％〜約１０％、特に好ましくは約１．５％〜約３％含まれる。本発明の脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質のモル量は、脂質粒子中に存在する全脂質のうち、下限は、好ましくは０．５％であり、より好ましくは１％であり、更により好ましくは１．１％であり、更により好ましくは１．２％であり、更により好ましくは１．３％であり、特に好ましくは１．４％であり、最も好ましくは１．５％であり、上限は、好ましくは１０％であり、より好ましくは５％であり、更により好ましくは３％である。
【０２５５】
本発明の脂質粒子が、両親媒性脂質、ステロール類、カチオン性脂質、及び脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質を用いる場合には、脂質組成は、モル量にて、両親媒性脂質が２０％以下、ステロール類が１５％〜７０％、カチオン性脂質が２０％〜７０％、脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質が１％〜１０％であることが好ましく、両親媒性脂質が５％〜１５％以下、ステロール類が１５％〜４０％以上、カチオン性脂質が４５％〜６５％、脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質が１．５％〜３％であることがさらに好ましい。
【０２５６】
本発明の脂質粒子の好適な例としては、モル比で、両親媒性脂質：ステロール類：カチオン性脂質：脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質が、１０：４８：４０：２、  １０：３８：５０：２、  １０：３３：５５：２、  １０：２８：６０：２、  １５：３３：５０：２、  １０：４８．５：４０：１．５、  １０：４７．５：４０：２．５から選択されるいずれかの割合のものを挙げることができる。更に好適には、モル比で、両親媒性脂質：ステロール類：カチオン性脂質：脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質が、１０：３８：５０：２、  １０：３３：５５：２、  １０：２８：６０：２、  １５：３３：５０：２から選択されるいずれかの割合のものを挙げることができる。
【０２５７】
３．核酸脂質粒子
本発明は、上記「２．脂質粒子」の項に記載の脂質粒子に更に核酸が含まれる、核酸脂質粒子を提供する。「核酸脂質粒子」という用語は、脂質粒子と核酸との複合体を意味する。脂質粒子が核酸と複合体を形成している核酸脂質粒子の一例としては、核酸が脂質の二重膜の中に埋もれている構造を有する核酸脂質粒子を挙げることができる。本発明の核酸脂質粒子の一例としては、核酸、カチオン性脂質、両親媒性脂質、ステロール類及び脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質を含む組成物を挙げることができる。
【０２５８】
本発明の核酸脂質粒子内のカチオン性脂質の分子数（Ｎ）と核酸由来のリン原子数（Ｐ）の比率（Ｎ／Ｐ）は、好ましくは約２．０〜１５．０、より好ましくは約２．０〜１２．０であり、。更により好ましくは、２．０〜９．０であり、更により好ましくは３．０〜９．０である。Ｎ／Ｐ比率の下限は、好ましくは２．０であり、より好ましくは２．５であり、更により好ましくは３．０であり、上限は好ましくは１５．０、より好ましくは１２．０、更により好ましくは９．０である。
【０２５９】
本発明の核酸脂質粒子は、好ましくは約３０ｎｍ〜約３００ｎｍ、より好ましくは約３０ｎｍ〜約２００ｎｍの、更に好ましくは約３０ｎｍ〜約１００ｎｍの平均粒子径を有する。平均粒子径とは、Ｚｅｔａ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ／Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅｒ  ＮＩＣＯＭＰＴＭ  ３８０ＺＬＳ  （ＰＡＲＴＩＣＬＥ  ＳＩＺＩＮＧ  ＳＹＳＴＥＭＳ）等の機器を用い、動的光散乱法等の原理に基づいて測定した体積平均粒子径をいう。
【０２６０】
通常の条件ではヌクレアーゼによって分解される核酸は、本発明の核酸脂質粒子内に存在する場合には、水溶液中でのヌクレアーゼによる分解に対し耐性である。
【０２６１】
核酸脂質粒子及びそれらの調製方法は、米国特許第５，７５３，６１３号；第５，７８５，９９２号；第５，７０５，３８５号；第５，９７６，５６７号；第５，９８１，５０１号；第６，１１０，７４５号；第６，３２０，０１７号；国際公開公報第９６／４０９６４号及び国際公開公報第０７／０１２１９１号に開示されている。
【０２６２】
本明細書において、「核酸」、「オリゴヌクレオチド」又は「ポリヌクレオチド」という用語は、少なくとも二個のデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドを、単鎖、二本鎖又は３重鎖いずれかの形で含有するポリマーを指す。
【０２６３】
特に指示がない限り、具体的核酸配列は、暗黙のうちにその保存的に修飾された変異物（例えば縮重コドン置換物）、対立遺伝子、オルトログ、ＳＮＰ及び相補的配列、ならびに明示的に指示された配列も包含する。
【０２６４】
ＤＮＡは、アンチセンス、プラスミドＤＮＡ、プラスミドＤＮＡの一部、事前濃縮されたＤＮＡ、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）の産物、ベクター（Ｐ１、ＰＡＣ、ＢＡＣ、ＹＡＣ、人工染色体）、発現カセット、キメラ配列、染色体ＤＮＡ又はそれらの群の誘導体の形でもよい。
【０２６５】
本明細書においては、核酸という用語は、遺伝子、プラスミド、ｃＤＮＡ、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、及び干渉ＲＮＡ分子（例えば、合成ｓｉＲＮＡ又はプラスミドから発現したｓｉＲＮＡ）の全てに対して用いられる。
【０２６６】
３−１．核酸脂質粒子を形成する核酸
本発明の核酸脂質粒子を形成する核酸には当業者に知られているいかなる形態をも含み得る。そのような核酸の形態の具体例としては１本鎖ＤＮＡ、１本鎖ＲＮＡ、ＤＮＡとＲＮＡが混合した１本鎖ポリヌクレオチドを挙げることができる。他の形態の核酸の具体例としては、２本鎖ＤＮＡ、２本鎖ＲＮＡ、ＤＮＡ−ＲＮＡのハイブリッドポリヌクレオチド、ＤＮＡとＲＮＡが混合した２種のポリヌクレオチドからなる、２本鎖ポリヌクレオチドを挙げることができる。
【０２６７】
３−２．ヌクレオシド又はヌクレオチド
本発明の核酸脂質粒子に含まれる核酸を構成するヌクレオシド又はヌクレオチドは天然型ものに加え化学修飾された修飾ヌクレオシド又は修飾ヌクレオチドも含まれる。修飾ヌクレオシド／ヌクレオチドとしては、例えば、糖修飾ヌクレオシド／ヌクレオチド、核酸塩基修飾ヌクレオシド／ヌクレオチド、骨格修飾ヌクレオシド／ヌクレオチド、又はそれらの組み合わせが挙げられる（例えば、Nucleic Acid Research, 1997, Vol.25, No.22, 4429-4443参照）。
【０２６８】
本明細書において、「天然型のヌクレオシド」とは、２’−デオキシアデノシン、２’−デオキシグアノシン、２’−デオキシシチジン、２’−デオキシ−５−メチルシチジン、チミジン等の２’−デオキシヌクレオシド、アデノシン、グアノシン、シチジン、５−メチルシチジン、ウリジン等のリボヌクレオシドをいう。また、「オリゴヌクレオチド」とは、ヌクレオシドの糖部分がリン酸とエステルを形成している化合物から構成されるオリゴヌクレオチドのことをいう。本明細書においては、オリゴヌクレオチドとポリヌクレオチドとは同一の意味で用いている。
【０２６９】
本明細書においては２’−デオキシアデノシンをＡｔ、２’−デオキシグアノシンをＧｔ、２’−デオキシシチジンをＣｔ、２’−デオキシ−５−メチルシチジンを５ｍｅＣｔ、チミジンをＴｔ、２’−デオキシウリジンをＵｔ、アデノシンをＡｒｔ、グアノシンをＧｒｔ、シチジンをＣｒｔ、５−メチルシチジンを５ｍｅＣｒｔ、ウリジンをＵｒｔと表すこともある。また、本明細書中においては、２’−デオキシアデノシンヌクレオチドをＡｐ、２’−デオキシグアノシンヌクレオチドをＧｐ、２’−デオキシシチジンヌクレオチドをＣｐ、２’−デオキシ−５−メチルシチジンヌクレオチドを５ｍｅＣｐ、チミジンヌクレオチドをＴｐ、２’−デオキシウリジンヌクレオチドをＵｐ、アデノシンヌクレオチドをＡｒｐ、グアノシンヌクレオチドをＧｒｐ、シチジンヌクレオチドをＣｒｐ、５−メチルシチジンヌクレオチドを５ｍｅＣｒｐ、ウラシルヌクレオチドをＵｒｐと表すこともある。
【０２７０】
本明細書においてはヌクレオチドのリン酸エステルの代わりにホスホロチオエートエステルとなっているホスホロチオエートエステルについて、Ａｐに対応するものとしてＡｓ、Ｇｐに対応するものとしてＧｓ、Ｃｐに対応するものとしてＣｓ、５ｍｅＣｐに対応するものとして５ｍｅＣｓ、Ｔｐに対応するものとしてＴｓ、Ｕｐに対応するものとしてＵｓ、Ａｒｐに対応するものとしてＡｒｓ、Ｇｒｐに対応するものとしてＧｒｓ、Ｃｒｐに対応するものとしてＣｒｓ、５ｍｅＣｒｐに対応するものとして５ｍｅＣｒｓ、Ｕｒｐに対応するものとしてＵｒｓと表すこともある。
【０２７１】
本明細書における、「糖修飾ヌクレオシド」とは、ヌクレオシドの糖部分が修飾されているヌクレオシドをいう。糖修飾ヌクレオシドとしては、例えば、２’−Ｏ−メチルヌクレオシド、２’−Ｏ，４’−Ｃ−エチレンヌクレオシド（ＥＮＡ）、２’−Ｏ，４’−Ｃ−メチレンヌクレオチド（ＢＮＡ／ＬＮＡ）が挙げられる。
【０２７２】
このうち、２’−Ｏ−メチル修飾の例としては、２’−Ｏ−メチルヌクレオシド及び２’−Ｏ−メチルヌクレオチドがあり、Ａｒｔに対応するものとしてＡｍ１ｔ、Ｇｒｔに対応するものとしてＧｍ１ｔ、Ｃｒｔに対応するものとしてＣｍ１ｔ、５ｍｅＣｒｔに対応するものとして５ｍｅＣｍ１ｔ、Ｕｒｔに対応するものとしてＵｍ１ｔ、Ａｒｐに対応するものとしてＡｍ１ｐ、Ｇｒｐに対応するものとしてＧｍ１ｐ、Ｃｒｐに対応するものとしてＣｍ１ｐ、５ｍｅＣｒｐに対応するものとして５ｍｅＣｍ１ｐ、Ｕｒｐに対応するものとしてＵｍ１ｐ、Ａｒｓに対応するものとしてＡｍ１ｓ、Ｇｒｓに対応するものとしてＧｍ１ｓ、Ｃｒｓに対応するものとしてＣｍ１ｓ、５ｍｅＣｓに対応するものとして５ｍｅＣｍ１ｓ、Ｕｒｓに対応するものとしてＵｍ１ｓと表すこともある。
【０２７３】
本明細書に添付する配列表において、各配列の＜２２３＞の項目中で“ｃｍ”は２’−Ｏ−メチルシチジン（２’−Ｏ−Ｍｅｔｈｙｌｃｙｔｉｄｉｎｅ）を示し、“ｕｍ”は２’−Ｏ−メチルウリジン（２’−Ｏ−Ｍｅｔｈｙｌｕｒｉｄｉｎｅ）を示し、“ｇｍ”は２’−Ｏ−メチルグアノシン（２’−Ｏ−Ｍｅｔｈｙｌｇｕａｎｏｓｉｎｅ）を示す。
【０２７４】
本明細書において２’−Ｏ，４’−Ｃ−エチレンヌクレオチド  ユニット及び「ＥＮＡユニット」とは上記の各ヌクレオシド、各ヌクレオチドにおいてＥＮＡを有するものをいい、Ａｔに対応するものとしてＡ２ｔ、Ａｐに対応するものとしてＡｅ２ｐ、Ａｓに対してはＡｅ２ｓ、Ｇｔに対応するものとしてＧ２ｔ、Ｇｐに対応するものとしてＧｅ２ｐ、Ｇｓに対してはＧｅ２ｓ、５ｍｅＣｔに対応するものとしてＣ２ｔ、５ｍｅＣｐに対応するものとしてＣｅ２ｐ、５ｍｅＣｓに対してはＣｅ２ｓ、Ｔｔに対応するものとしてＴ２ｔ、Ｔｐに対応するものとしてＴｅ２ｐ、Ｔｓに対してはＴｅ２ｓというようにＥＮＡユニットを有するヌクレオシド及びヌクレオチドを表わすこともある。
【０２７５】
本明細書において２’−Ｏ，４’−Ｃ−メチレンヌクレオチド  ユニット及び「２’、４’−ＢＮＡ／ＬＮＡユニット」とは上記の各ヌクレオシド、各ヌクレオチドにおいて２’、４’−ＢＮＡ／ＬＮＡを有するものをいい、Ａｔに対応するものとしてＡ１ｔ、Ａｐに対応するものとしてＡｅ１ｐ、Ａｓに対してはＡｅ１ｓ、Ｇｔに対応するものとしてＧ１ｔ、Ｇｐに対応するものとしてＧｅ１ｐ、Ｇｓに対してはＧｅ１ｓ、５ｍｅＣｔに対応するものとしてＣ１ｔ、５ｍｅＣｐに対応するものとしてＣｅ１ｐ、５ｍｅＣｓに対してはＣｅ１ｓ、Ｔｔに対応するものとしてＴ１ｔ、Ｔｐに対応するものとしてＴｅ１ｐ、Ｔｓに対してはＴｅ１ｓというように２’、４’−ＢＮＡ／ＬＮＡユニットを有するヌクレオシド及びヌクレオチドを表わすこともある。
【０２７６】
以下に各ヌクレオチドの構造式を示す。
【０２７７】
【化３１】
2015005253.tif 000033
【０２７８】
【化３２】
2015005253.tif 000034
【０２７９】
【化３３】
2015005253.tif 000035
【０２８０】
【化３４】
2015005253.tif 000036
【０２８１】
【化３５】
2015005253.tif 000037
【０２８２】
【化３６】
2015005253.tif 000038
【０２８３】
３−３．標的遺伝子
本明細書において、「標的遺伝子」とは、これを導入する細胞、組織、あるいは個体（以下これを「被導入体」と称することがある。）においてＲＮＡであれば特に制限されず、タンパク質に翻訳されるｍＲＮＡであってもタンパク質に翻訳されないノンコーディングＲＮＡであってもよい。ノンコーディングＲＮＡとしては、機能性ＲＮＡ、例えば、ｍＲＮＡの非翻訳領域、ｔＲＮＡ、ｒＲＮＡ、ｍＲＮＡ型ｎｃＲＮＡ（ｍＲＮＡ−ｌｉｋｅｎｏｎ−ｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡ）、長鎖ｎｃＲＮＡ（ｌｏｎｇｎｏｎ−ｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡ）、ｓｎＲＮＡ（ｓｍａｌｌｎｕｃｌｅａｒ ＲＮＡ）、ｓｎｏＲＮＡ（ｓｍａｌｌｎｕｃｌｅｏｌａｒ ＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ（ｍｉｃｒｏＲＮＡ）等が挙げられる。具体的には、導入する被導入体に内在性のものでも、遺伝子導入等の手法によって導入される外来性のものでもよい。また、染色体上に存在する遺伝子でも、染色体外のものでもよい。外来性の遺伝子としては、例えば、被導入体に感染可能なウイルス、バクテリア、真菌又は原生動物由来のものが挙げられるがこれらに制限されない。遺伝子の機能については既知のものでも未知のものでもよい。
【０２８４】
そのような標的遺伝子の例としては、特定の疾患を有する患者において特異的に発現が上昇している及び／又は特異的に変異している遺伝子を挙げることができる。疾患としては、例えば、中枢疾患（例えば、アルツハイマー病、痴呆、摂食障害など）、炎症性疾患（例えば、アレルギー、リュウマチ、変形性関節症、エリテマトーデスなど）、循環器疾患（例えば、高血圧症、心肥大、狭心症、動脈硬化症、高コレステロール血症等）、癌（例えば、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、膀胱癌、乳癌、子宮頚部癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、膵臓癌、悪性黒色腫等）、呼吸器疾患（例えば、肺炎、気管支炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症等）、糖尿病、糖尿病網膜症、糖尿病性腎症、貧血（例えば、慢性疾患に伴う貧血、鉄不応性鉄欠乏性貧血等）、加齢性黄斑変性症、免疫系疾患（例えば、クローン病、アトピー性皮膚炎、自己免疫疾患、免疫不全、白血病等）、肝臓・胆のう疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、肝炎、肝不全、胆汁うっ滞症、結石等）、消化管疾患（例えば、潰瘍、腸炎、吸収不良等）、感染症、肥満、線維症（例えば、肺線維症、肝線維症、腎線維症、骨髄線維症等）を挙げることができる。これらの疾患の原因遺伝子としては、例えば、ｋｉｎｅｓｉｎ  ｓｐｉｎｄｌｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ（ＫＳＰ）、ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）、ｔｒａｎｓｔｈｙｒｅｔｉｎ（ＴＴＲ）、ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ  ｓｕｂｔｉｌｉｓｎ／ｋｅｘｉｎ  ｔｙｐｅ  ９（ＰＣＳＫ９）、ｐｏｌｏ−ｌｉｋｅ  ｋｉｎａｓｅ  １（ＰＬＫ−１）、ＡｐｏＢ−１００、ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  Ｍ２  ｓｕｂｕｎｉｔ（ＲＲＭ２）、ｃｌｕｓｔｅｒｉｎ、ｈｅａｔ  ｓｈｏｃｋ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２７（Ｈｓｐ２７）、ｓｕｒｖｉｖｉｎ、ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ−４Ｅ（ｅＩＦ−４Ｅ）、ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  １（ＩＣＡＭ−１）、ａｌｐｈａ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  ４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＩＬ−４Ｒ−ａｌｐｈａ）、Ｆａｃｔｏｒ  ＸＩ、Ｆａｃｔｏｒ  ＶＩＩ、Ｎ−ｒａｓ、Ｈ−ｒａｓ、Ｋ−ｒａｓ、ｂｃｌ−２、ｂｃｌ−ｘＬ、Ｈｅｒ−１、Ｈｅｒ−２、Ｈｅｒ−３、Ｈｅｒ−４、ＭＤＲ−１、ヒトβ−カテニン遺伝子、ＤＤＸ３（ＤＥＡＤ（Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｓｐ）  ｂｏｘ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  ３，Ｘ−ｌｉｎｋｅｄ）、Ｍｙｅｌｏｉｄ  Ｃｅｌｌ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  １（ＭＣＬ１）遺伝子、ＰＫＲ（Ｅｉｆ２ａｋ２）、Ｈｓｐ４７（Ｓｅｒｐｉｎｈ１）、Ｈｅｐｃｉｄｉｎ、活性化プロテインＣ（ＡＰＣ）、ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｄｕｃｅｒ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ(ＳＴＡＴ３)、Ｃｏｌｌａｇｅｎ，ｔｙｐｅ Ｉ，ａｌｐｈａ １（Ｃｏｌ１Ａ１）を挙げることが出来るがこれらに限定されない。
【０２８５】
３−４．２本鎖ポリヌクレオチド
本発明の核酸脂質粒子に含まれる核酸が標的遺伝子に対してＲＮＡ干渉作用を有する核酸である場合には、核酸のＲＮＡ干渉作用を有する限りにおいてその構造及び化学修飾に制限は無いが、例えば、ｓｉＲＮＡ（例えば、ＷＯ２００２/０４４３２１、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ５７０−５７９，参照）、ＲＮＡと２’−ＯＭｅＲＮＡを交互に結合したポリヌクレオチドからなるＡｔｕＲＮＡｉ（例えばＷＯ２００４／０１５１０７参照）、以下の３−４−１の項で説明する、ＤＮＡと２’−ＯＭｅＲＮＡが交互に結合したポリヌクレオチドにおいてセンス鎖とアンチセンス鎖が異なる種類の核酸がワトソンークリック塩基対で２本鎖を形成している２本鎖ポリヌクレオチド（例えば、ＷＯ２０１０／００１９０９参照）、以下の３−４−２の項で説明する、ポリヌクレオチドの末端が修飾された核酸（例えば、ＷＯ２０１０／０５２７１５参照）、及び、以下の３−４−３の項で説明する、アンチセンス鎖ポリヌクレオチドの５’末端とセンス鎖ポリヌクレオチドの３’末端の各々がリンカーを介して結合し１本鎖となり、さらに分子内でワトソンークリック塩基対を形成して２本鎖構造を有する１本鎖ポリヌクレオチド（例えば、ＷＯ２０１２／０７４０３８参照）等を挙げることができる。
【０２８６】
これらのポリヌクレオチドの構造を図４に示す。
【０２８７】
本明細書中において、「標的遺伝子と同一のヌクレオチド配列からなる」とは、標的遺伝子の少なくとも一部のヌクレオチド配列と同一の配列からなることをいうが、完全に同一の配列に加え、標的遺伝子に対するＲＮＡ干渉作用及び／又は遺伝子発現抑制作用を有する限りにおいて、実質的に同一な配列も含む。「標的遺伝子と相補的なヌクレオチド配列からなる」とは、標的遺伝子の少なくとも一部のヌクレオチド配列と相補的な配列からなることをいうが、完全に相補的な配列に加え、標的遺伝子に対するＲＮＡ干渉作用及び／又は遺伝子発現抑制作用を有する限りにおいて、実質的に同一な配列も含む。また、標的遺伝子にＳＮＰｓ等が知られている場合、それらの変異を有する配列も同一のヌクレオチド配列に含まれる。本明細書中において、標的遺伝子と相補的なヌクレオチド配列を含み標的遺伝子に対してＲＮＡ干渉作用及び／又は遺伝子発現抑制作用を有するポリヌクレオチドを標的遺伝子に対するポリヌクレオチドという。
【０２８８】
本発明の核酸粒子に含まれる核酸のヌクレオチド配列は、標的遺伝子に対するＲＮＡ干渉作用及び／又は遺伝子発現抑制作用を有する限りにおいて特に制限されないが、例えば、コンピュータソフトウエア（例えば、ＧＥＮＥＴＹＸ（登録商標）：ＧＥＮＥＴＹＸ  ＣＯＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ製等。）を用いて標的遺伝子に対するＲＮＡ干渉作用を有すると予想された配列に基づいてセンス鎖及びアンチセンス鎖の配列を決定することによって決定することもできるし、更に選択された配列に基づいて作製したポリヌクレオチドのＲＮＡ干渉作用及び／又は遺伝子発現抑制作用を確認することによって決定することもできる。
【０２８９】
ＲＮＡ干渉作用を有する２本鎖ポリヌクレオチドのセンス鎖及びアンチセンス鎖の鎖長は、ＲＮＡ干渉作用及び／又は遺伝子発現抑制作用を有する限り、１０ヌクレオチドから標的遺伝子のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）の全長までのいかなる長さ、好ましくは、１８ヌクレオチドから、標的遺伝子のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）の全長までのいかなる長さ、更に好ましくは１０から１００ヌクレオチドであり、更に好ましくは１５〜３０ヌクレオチドである。
【０２９０】
ＲＮＡ干渉作用を有する２本鎖ポリヌクレオチドとして、ＤＮＡと２’−ＯＭｅＲＮＡが交互に結合したポリヌクレオチドにおいてセンス鎖とアンチセンス鎖が異なる種類の核酸でワトソンークリック結合をしている２本鎖ポリヌクレオチド（ＷＯ２０１０／００１９０９）を用いる場合には、センス鎖としては、１８〜２１の鎖長のものが好ましく、１８〜１９の鎖長のものが更に好ましい。アンチセンス鎖としては、１９〜２１の鎖長のものが好ましく、２１鎖長のものが更に好ましい。またその全体が２本鎖構造である必要はなく５’及び／又は３’末端が一部突出したものも含み、その突出末端は１〜５ヌクレオチド、好ましくは１〜３ヌクレオチド、さらに好ましくは２ヌクレオチドである。また、最も好ましい例としては、アンチセンス鎖のポリヌクレオチドの３’末端が２ヌクレオチド突出している（オーバーハング構造）構造を有し、１８塩基対を形成しているポリヌクレオチドが挙げられる。
【０２９１】
３−４−１．ＤＮＡと２’−ＯＭｅＲＮＡが交互に結合したポリヌクレオチド
本発明の核酸脂質粒子に含まれる核酸の一例としては、ＤＮＡと２’−ＯＭｅＲＮＡが交互に結合したポリヌクレオチドにおいてセンス鎖とアンチセンス鎖が異なる種類の核酸でワトソンークリック結合をしている２本鎖ポリヌクレオチドを挙げることができる。
【０２９２】
そのような２本鎖ポリヌクレオチドの具体例としては、例えば、ＷＯ２０１０／００１９０９の実施例５１に記載のセンス鎖ＣＴ−１６９：
HO-Gp-Cm1p-Ap-Cm1p-Ap-Am1p-Gp-Am1p-Ap-Um1p-Gp-Gm1p-Ap-Um1p-Cp-Am1p-Cp-Am1t-H（配列表の配列番号１）
と実施例４５に記載のアンチセンス鎖ＣＴ−１５７：
HO-P(=O)(OH)-O-Um1p-Tp-Gm1p-Tp-Gm1p-Ap-Um1p-Cp-Cm1p-Ap-Um1p-Tp-Cm1p-Tp-Um1p-Gp-Um1p-Gp-Cm1p-Tp-Um1t-H（配列表の配列番号２）
で構成される２本鎖ポリヌクレオチド；
ＷＯ２０１０／００１９０９の実施例２０に記載のセンス鎖がＣＴ−１０３：
HO-Gp-Cm1p-Ap-Cm1p-Ap-Am1p-Gp-Am1p-Ap-Um1p-Gp-Gm1p-Ap-Um1p-Cp-Am1p-Cp-Am1p-At-H（配列表の配列番号３）
と実施例４５に記載のアンチセンス鎖ＣＴ−１５７：
HO-P(=O)(OH)-O-Um1p-Tp-Gm1p-Tp-Gm1p-Ap-Um1p-Cp-Cm1p-Ap-Um1p-Tp-Cm1p-Tp-Um1p-Gp-Um1p-Gp-Cm1p-Tp-Um1t-H（配列表の配列番号２）
で構成される２本鎖ポリヌクレオチドが挙げられる。
【０２９３】
３−４−２．修飾２本鎖ポリヌクレオチド
核酸脂質粒子に含まれる核酸としてＲＮＡ干渉作用を有する核酸を用いる場合には、ＲＮＡ干渉作用を有する限りにおいて、ポリヌクレオチドの末端が修飾された核酸もその一例として挙げることができる。例えば、ｓｉＲＮＡ、ＡｔｕＲＮＡｉ、ＤＮＡと２’−ＯＭｅＲＮＡが交互に結合したポリヌクレオチドにおいてセンス鎖とアンチセンス鎖が異なる種類の核酸でワトソンークリック結合をしている２本鎖ポリヌクレオチド（例えば、ＷＯ２０１０／００１９０９参照）等のＲＮＡ干渉作用を有する２本鎖ポリヌクレオチドにおいて、アンチセンス鎖の５’末端のリン酸基が５’アリールリン酸修飾されている２本鎖ポリヌクレオチド（例えば、ＷＯ２０１０／０５２７１５参照）を挙げることができる。
【０２９４】
そのような修飾２本鎖ポリヌクレオチドの具体例としては、例えば、ＷＯ２０１０／０５２７１５の実施例１に記載のセンス鎖ＣＴ−１６９：
HO-Gp-Cm1p-Ap-Cm1p-Ap-Am1p-Gp-Am1p-Ap-Um1p-Gp-Gm1p-Ap-Um1p-Cp-Am1p-Cp-Am1t-H（配列表の配列番号１）
と以下の（１）乃至（３）から選択されるいずれか１つの配列を有するアンチセンス鎖：
（１）実施例１７に記載のアンチセンス鎖ＣＴ−２９２：
X-P(=O)(OH)-O-Tp-Gm1p-Tp-Gm1p-Ap-Um1p-Cp-Cm1p-Ap-Um1p-Tp-Cm1p-Tp-Um1p-Gp-Um1p-Gp-Cm1p-Tp-Um1t-H（配列表の配列番号４）
であって、Xが次式
【０２９５】
【化３７】
2015005253.tif 000039
【０２９６】
で表される配列；
（２）実施例２６に記載のアンチセンス鎖ＣＴ−３１５：
X-P(=O)(OH)-O-Um1p-Tp-Gm1p-Tp-Gm1p-Ap-Um1p-Cp-Cm1p-Ap-Um1p-Tp-Cm1p-Tp-Um1p-Gp-Um1p-Gp-Cm1p-Tp-Um1t-H（配列表の配列番号５）
であって、Xが次式
【０２９７】
【化３８】
2015005253.tif 000040
【０２９８】
で表される配列；
（３）実施例８３に記載のアンチセンス鎖ＣＴ−３８７：
X-P(=O)(OH)-O-Um1p-Tp-Gm1p-Tp-Gm1p-Ap-Um1p-Cp-Cm1p-Ap-Um1p-Tp-Cm1p-Tp-Um1p-Gp-Um1p-Gp-Cm1p-Tp-Um1t-H（配列表の配列番号６）
であって、Xが次式
【０２９９】
【化３９】
2015005253.tif 000041
【０３００】
で表される配列；
で構成される修飾２本鎖ポリヌクレオチドが挙げられる。
【０３０１】
３−４−３．修飾１本鎖ポリヌクレオチド
核酸脂質粒子に含まれる核酸としては、RNA干渉作用を有する限りにおいて、標的遺伝子に対するセンス鎖ポリヌクレオチド、及び該センス鎖ポリヌクレオチドに相補的な塩基配列を有するアンチセンス鎖ポリヌクレオチドを有するポリヌクレオチドであって、該アンチセンス鎖ポリヌクレオチドの５’末端と該センス鎖ポリヌクレオチドの３’末端の各々において、リン酸ジエステル構造を形成したリンカーによって結合された１本鎖構造を有するポリヌクレオチドも含まれる（例えば、ＷＯ２０１２／０７４０３８参照）。
【０３０２】
そのような化合物の具体例としては、例えば、ＷＯ２０１２／０７４０３８の実施例１２に記載のポリヌクレオチドＣＴ−４５４：
ＨＯ−Ｇｐ−Ｃｍ１ｐ−Ａｐ−Ｃｍ１ｐ−Ａｐ−Ａｍ１ｐ−Ｇｐ−Ａｍ１ｐ−Ａｐ−Ｕｍ１ｐ−Ｇｐ−Ｇｍ１ｐ−Ａｐ−Ｕｍ１ｐ−Ｃｐ−Ａｍ１ｐ−Ｃｐ−Ａｍ１ｐ−Ｘ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｕｍ１ｐ−Ｔｐ−Ｇｍ１ｐ−Ｔｐ−Ｇｍ１ｐ−Ａｐ−Ｕｍ１ｐ−Ｃｐ−Ｃｍ１ｐ−Ａｐ−Ｕｍ１ｐ−Ｔｐ−Ｃｍ１ｐ−Ｔｐ−Ｕｍ１ｐ−Ｇｐ−Ｕｍ１ｐ−Ｇｐ−Ｃｍ１ｐ−Ｔｐ−Ｕｍ１ｔ−Ｈ（配列表の配列番号７（センス鎖領域）及び配列番号８（アンチセンス鎖領域））；
実施例２８に記載のポリヌクレオチドＨＳ−００５：
ＨＯ−Ｃｐ−Ｇｍ１ｐ−Ａｐ−Ｇｍ１ｐ−Ａｐ−Ｃｍ１ｐ−Ａｐ−Ｃｍ１ｐ−Ａｐ−Ｕｍ１ｐ−Ｇｐ−Ｇｍ１ｐ−Ｇｐ−Ｕｍ１ｐ−Ｇｐ−Ｃｍ１ｐ−Ｔｐ−Ａｍ１ｐ−Ｘ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｕｍ１ｐ−Ｔｐ−Ａｍ１ｐ−Ｇｐ−Ｃｍ１ｐ−Ａｐ−Ｃｍ１ｐ−Ｃｐ−Ｃｍ１ｐ−Ａｐ−Ｕｍ１ｐ−Ｇｐ−Ｕｍ１ｐ−Ｇｐ−Ｕｍ１ｐ−Ｃｐ−Ｕｍ１ｐ−Ｃｐ−Ｇｍ１ｐ−Ｔｐ−Ｕｍ１ｔ−Ｈ（配列表の配列番号９（センス鎖領域）及び配列番号１０（アンチセンス鎖領域））；
実施例２９に記載ポリヌクレオチドＨＳ−００６：
ＨＯ−Ｃｐ−Ａｍ１ｐ−Ｇｐ−Ａｍ１ｐ−Ｃｐ−Ａｍ１ｐ−Ｃｐ−Ａｍ１ｐ−Ｔｐ−Ｇｍ１ｐ−Ｇｐ−Ｇｍ１ｐ−Ｔｐ−Ｇｍ１ｐ−Ｃｐ−Ｕｍ１ｐ−Ａｐ−Ｕｍ１ｐ−Ｘ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｕｍ１ｐ−Ａｐ−Ｕｍ１ｐ−Ａｐ−Ｇｍ１ｐ−Ｃｐ−Ａｍ１ｐ−Ｃｐ−Ｃｍ１ｐ−Ｃｐ−Ａｍ１ｐ−Ｔｐ−Ｇｍ１ｐ−Ｔｐ−Ｇｍ１ｐ−Ｔｐ−Ｃｍ１ｐ−Ｔｐ−Ｇｍ１ｐ−Ｔｐ−Ｕｍ１ｔ−Ｈ（配列表の配列番号１１（センス鎖領域）及び配列番号１２（アンチセンス鎖領域））；
実施例３０に記載ポリヌクレオチドポリヌクレオチドＨＳ−００５ｓ：
ＨＯ−Ｃｐ−Ｇｍ１ｐ−Ａｐ−Ｇｍ１ｐ−Ａｐ−Ｃｍ１ｐ−Ａｐ−Ｃｍ１ｐ−Ａｐ−Ｕｍ１ｐ−Ｇｐ−Ｇｍ１ｐ−Ｇｐ−Ｕｍ１ｐ−Ｇｐ−Ｃｍ１ｐ−Ｔｐ−Ａｍ１ｐ−Ｘ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｕｍ１ｐ−Ｔｐ−Ａｍ１ｐ−Ｇｐ−Ｃｍ１ｐ−Ａｐ−Ｃｍ１ｐ−Ｃｐ−Ｃｍ１ｐ−Ａｐ−Ｕｍ１ｐ−Ｇｐ−Ｕｍ１ｐ−Ｇｐ−Ｕｍ１ｐ−Ｃｐ−Ｕｍ１ｐ−Ｃｐ−Ｇｍ１ｐ−Ｔｐｓ−Ｕｍ１ｔ−Ｈ（配列表の配列番号１３（センス鎖領域）及び配列番号１４（アンチセンス鎖領域））；
実施例３１に記載ポリヌクレオチドポリヌクレオチドＨＳ−００６ｓ：
ＨＯ−Ｃｐ−Ａｍ１ｐ−Ｇｐ−Ａｍ１ｐ−Ｃｐ−Ａｍ１ｐ−Ｃｐ−Ａｍ１ｐ−Ｔｐ−Ｇｍ１ｐ−Ｇｐ−Ｇｍ１ｐ−Ｔｐ−Ｇｍ１ｐ−Ｃｐ−Ｕｍ１ｐ−Ａｐ−Ｕｍ１ｐ−Ｘ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｕｍ１ｐ−Ａｐ−Ｕｍ１ｐ−Ａｐ−Ｇｍ１ｐ−Ｃｐ−Ａｍ１ｐ−Ｃｐ−Ｃｍ１ｐ−Ｃｐ−Ａｍ１ｐ−Ｔｐ−Ｇｍ１ｐ−Ｔｐ−Ｇｍ１ｐ−Ｔｐ−Ｃｍ１ｐ−Ｔｐ−Ｇｍ１ｐ−Ｔｐｓ−Ｕｍ１ｔ−Ｈ
（配列表の配列番号１５（センス鎖領域）及び配列番号１６（アンチセンス鎖領域））；
であって、
Xが次式
【０３０３】
【化４０】
2015005253.tif 000042
【０３０４】
で表される配列を挙げることができる。Xの末端のメチレン基はセンス鎖ポリヌクレオチドの３’末端に結合してリン酸ジエステル結合を形成し、フェニル基に結合している酸素原子はアンチセンス鎖ポリヌクレオチドの５’末端に結合してリン酸ジエステル結合を形成する。
【０３０５】
３−４−３．１本鎖ＲＮＡ
核酸脂質粒子に含まれる核酸として、１本鎖ＲＮＡであれば特に制限されず、タンパク質に翻訳されるｍＲＮＡも含まれる。翻訳効率を向上させるために、５’末端にｍ７ＧｐｐｐＧのようなキャップ構造、内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）、および／または、３’末端にポリＡ尾部も含むことができる。さらに３’および／または、５’非翻訳領域にタンパク質を安定化に貢献する配列、翻訳を促進する配列を含めることができる。
【０３０６】
１本鎖ＲＮＡは、所望の塩基配列を有するＤＮＡからｉｎ ｖｉｔｒｏ転写反応により製造することができる。ｉｎ ｖｉｔｒｏ転写に必要な酵素、緩衝液、及び、ヌクレオシド−５’−トリリン酸混合物（アデノシン−５’−トリリン酸（ＡＴＰ）、グアノシン−５’−トリリン酸（ＧＴＰ）、シチジン−５’−トリリン酸（ＣＴＰ）及びウリジン−５’−トリリン酸（ＵＴＰ））は、市販されている（ＡｍｐｌｉＳｃｒｉｂｅＴ７ Ｈｉｇｈ Ｙｉｅｌｄ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｅｐｉｃｅｎｔｒｅ）、ｍＭＥＳＳＡＧＥ  ｍＭＡＣＨＩＮＥ  Ｔ７  Ｕｌｔｒａ  Ｋｉｔ（Ｌｉｆｅ  ｔｈｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）等）。１本鎖ＲＮＡを製造するために使用されるＤＮＡは、クローン化されたＤＮＡ、例えば、プラスミドＤＮＡまたはＤＮＡ断片が用いられる。
【０３０７】
また、安定性を向上させ、さらに、免疫原生を低下させたｍＲＮＡを得るために、ｉｎｖｉｔｒｏ転写反応において、修飾ヌクレオシド−５’−トリリン酸を未修飾ヌクレオシド−５’−トリリン酸と共に用いることで、ｍＲＮＡの中に修飾ヌクレオチドを導入することもできる（Ｋｏｒｍａｎｎ, Ｍ．（２０１１）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２９，１５４−１５７．）。用いる修飾ウリジン−５’−トリリン酸として、２−チオウリジン−５’−トリリン酸、４−チオウリジン−５’−トリリン酸、４’−チオウリジン−５’−トリリン酸、または、シュウドウリジン−５’−トリリン酸を挙げることができる。用いる修飾シチジン−５’−トリリン酸として、５−メチルシチジン−５’−トリリン酸、または、４−チオシチジン−５’−トリリン酸、を挙げることができる。修飾ヌクレオシド−５’−トリリン酸として、修飾ウリジン−５’−トリリン酸及び修飾シチジン−５’−トリリン酸を同時に用いることもできる。
【０３０８】
未修飾ウリジン−５’−トリリン酸と修飾ウリジン−５’−トリリン酸との割合は、５０〜９５％の未修飾ウリジン−５’−トリリン酸、５〜５０％修飾ウリジン−５’−トリリン酸が好ましい。さらには、７０〜９５％の未修飾ウリジン−５’−トリリン酸、５〜３０％修飾ウリジン−５’−トリリン酸が好ましい。未修飾シチジン−５’−トリリン酸と修飾シチジン−５’−トリリン酸との割合は、５０〜９５％の未修飾シチジン−５’−トリリン酸、５〜５０％修飾シチジン−５’−トリリン酸が好ましい。さらには、７０〜９５％の未修飾シチジン−５’−トリリン酸、５〜３０％修飾シチジン−５’−トリリン酸が好ましい。
【０３０９】
修飾ヌクレオシド−５’−トリリン酸を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ転写反応により得られた修飾ヌクレオチド（或いは修飾ヌクレオシド）を含有した１本鎖ＲＮＡは、ヌクレアーゼにより完全水解し（必要に応じて、ホスファターゼで脱リン酸を行うこともできる）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等を用いて分析することで、修飾ヌクレオチドと未修飾ヌクレオチド（或いは修飾ヌクレオシドと未修飾ヌクレオシド）の含有する割合を求めることができる。
【０３１０】
未修飾のウリジンと修飾ウリジンとの割合は、５０〜９５％の未修飾ウリジン、５〜５０％修飾ウリジンが好ましい。さらには、７０〜９５％の未修飾ウリジン、５〜３０％修飾ウリジンが好ましい。未修飾のシチジンと修飾シチジンとの割合は、５０〜９５％の未修飾シチジン、５〜５０％修飾シチジンが好ましい。さらには、７０〜９５％の未修飾シチジン、５〜３０％修飾シチジンが好ましい。
【０３１１】
１本鎖ＲＮＡは、疾患の治療のため、または、有益なタンパク質の供給のために用いられる。１本鎖ＲＮＡは、本発明の核酸脂質粒子によって、疾患をもたらす臓器に運ばれ、さらに、細胞質内に１本鎖ＲＮＡは運搬される。１本鎖ＲＮＡがタンパク質をコードする場合、細胞質内でタンパク質に翻訳され、そのタンパク質が疾患の治癒をもたらす。
【０３１２】
疾患の治療の対象として、遺伝子の変異によってタンパク質が存在しないか、或いは、供給量が減っている場合がある。また、タンパク質が存在していても、その遺伝子の変異によってタンパク質の変異が生じ、その変異タンパク質の機能が天然型タンパク質に比べ弱い事例もある。これらのようなタンパク質の欠失や欠損に対して、タンパク質をコードする１本鎖ＲＮＡを使用し、疾患の治癒をもたらすことができる。１本鎖ＲＮＡを使用して治癒できる疾患として、遺伝子の欠陥により生じる疾患（遺伝子疾患）、及び、臓器不全のために体内にたんぱく質が存在しないことによる疾患を挙げることができる。
【０３１３】
遺伝子の欠陥により生じる疾患（遺伝子疾患）として（括弧内は遺伝子名を表す）、糖原病Ｉａ（グルコース−６−フォスファターゼ）、糖原病Ｉｂ（グルコース−６−リン酸トランスロカーゼ）、糖原病ＩＩＩ（アミロ−１，６−グルコシダーゼ）、糖原病ＩＶ（アミロ１，４→１，６トランスグルコシラーゼ）、糖原病ＶＩ（肝ホスホリラーゼ）、糖原病ＩＸ、糖原病ＶＩＩＩ（肝ホスホリラーゼキナーゼ）、α１−アンチトリプシン欠損症（α１−アンチトリプシン）、先天性ヘモクロマトーシス、ヘプシジン欠損症（ヘプシジン）、血友病ＡおよびＢ（凝固第ＶＩＩＩ因子、凝固第ＩＸ因子）、先天性凝固阻止因子欠損症（プロテインＣ、ｉｎａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒｓ  Ｖａ  ａｎｄ  ＶＩＩＩａ）、血栓性血小板減少紫斑病（ＡＤＡＭＴＳ１３）、先天性無巨核球性血小板減少症、トロンボポエチン欠損症（トロンボポエチン）などを挙げることができる。臓器不全のために体内にたんぱく質が存在しないことによる疾患として、エリスロポエチン（ＥＰＯ）成長ホルモン（ソマトトロピン、ｈＧＨ）を挙げることができる。
【０３１４】
３−５．核酸脂質粒子の製造方法
本発明の核酸脂質粒子の製造方法は、核酸脂質粒子を製造できる限りにおいて特に制限されないが、例えば、薄膜法、逆相蒸発法、エタノール注入法、エーテル注入法、脱水−再水和法、界面活性剤透析法、水和法、凍結融解法等の方法によって製造することが出来る。より具体的には、下記のエタノール注入法にて製造することができる。
【０３１５】
カチオン性脂質、両親媒性脂質、脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質等の疎水性物質を５０〜９０％エタノールに溶解させる。一方、上記核酸等の親水性物質を、ｐＨ３〜６の緩衝液に溶解させる。
【０３１６】
上記、脂質エタノール溶液と核酸水溶液を１：２０〜１：１の体積比にて混合することにより、脂質粒子の形成、及び、負に荷電した核酸と正に荷電したカチオン性脂質との静電的相互作用による核酸脂質粒子の形成が行われ、核酸脂質粒子の粗分散液が得られる。
【０３１７】
また、別の態様において、脂質エタノール溶液は核酸を含まない緩衝液と混合されることにより、脂質粒子を形成する。その後、核酸水溶液を混合することによって、核酸脂質粒子形成させることも可能である。
【０３１８】
続いて、限外濾過や透析等の方法によって、得られた核酸脂質粒子の粗分散液に含まれるエタノール及び遊離の核酸の除去が行われ、安定な核酸脂質粒子が得られる。
【０３１９】
そのような核酸脂質粒子の例としては例えば以下の（ａ）乃至（ｇ）からなる群から選択されるいずれかのモル比からなる構成成分を含む核酸脂質粒子を挙げることができる。
（ａ）両親媒性脂質：ステロール類：カチオン性脂質：脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質＝１０：４８：４０：２、
（ｂ）両親媒性脂質：ステロール類：カチオン性脂質：脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質＝１０：３８：５０：２、
（ｃ）両親媒性脂質：ステロール類：カチオン性脂質：脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質＝１０：３３：５５：２、
（ｄ）両親媒性脂質：ステロール類：カチオン性脂質：脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質＝１０：２８：６０：２、
（ｅ）両親媒性脂質：ステロール類：カチオン性脂質：脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質＝１５：３３：５０：２、
（ｆ）両親媒性脂質：ステロール類：カチオン性脂質：脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質＝１０：４８．５：４０：１．５、
（ｇ）両親媒性脂質：ステロール類：カチオン性脂質：脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質＝１０：４７．５：４０：２．５。
【０３２０】
核酸脂質粒子における、カチオン性脂質の分子数（Ｎ）と核酸由来のリン原子数（Ｐ）の比率（Ｎ／Ｐ）は、好ましくは約２．０〜１５．０、より好ましくは約２．０〜１２．０であり、。更により好ましくは、２．０〜９．０であり、更により好ましくは３．０〜９．０である。Ｎ／Ｐ比率の下限は、好ましくは２．０であり、より好ましくは２．５であり、更により好ましくは３．０であり、上限は好ましくは１５．０、より好ましくは１２．０、更により好ましくは９．０である。
【０３２１】
４．核酸脂質粒子を含有する医薬
本発明の核酸脂質粒子は、標的遺伝子に対するＲＮＡ干渉作用及び又は遺伝子抑制作用を有する限りにおいて医薬品となり得る。
【０３２２】
医薬品としては、標的遺伝子発現に由来する疾患を治療又は予防するための医薬品であれば特に限定されないが、好適には、中枢疾患（例えば、アルツハイマー病、痴呆、摂食障害など）、炎症性疾患（例えば、アレルギー、リュウマチ、変形性関節症、エリテマトーデスなど）、循環器疾患（例えば、高血圧症、心肥大、狭心症、動脈硬化症、高コレステロール血症等）、癌（例えば、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、膀胱癌、乳癌、子宮頚部癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、膵臓癌、悪性黒色腫等）、呼吸器疾患（例えば、肺炎、気管支炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症等）、糖尿病、糖尿病網膜症、糖尿病性腎症、貧血（例えば、慢性疾患に伴う貧血、鉄不応性鉄欠乏性貧血、癌性貧血等）、加齢性黄斑変性症、免疫系疾患（例えば、クローン病、アトピー性皮膚炎、自己免疫疾患、免疫不全、白血病等）、肝臓・胆のう疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、肝炎、肝不全、胆汁うっ滞症、結石等）、消化管疾患（例えば、潰瘍、腸炎、吸収不良等）、感染症、肥満、線維症（例えば、肺線維症、肝線維症、腎線維症、骨髄線維症等）を治療又は予防するための医薬品が挙げられる。より好適には、癌（例えば、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、膀胱癌、乳癌、子宮頚部癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、膵臓癌、悪性黒色腫等）、呼吸器疾患（例えば、肺炎、気管支炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症など）、肝臓・胆のう疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、肝炎、肝不全、胆汁うっ滞症、結石等）を治療又は予防するための医薬品である。更により好適には、癌（結腸癌、直腸癌、肝臓癌）、貧血（慢性疾患に伴う貧血、鉄不応性鉄欠乏性貧血、癌性貧血）、肝臓疾患（非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、肝炎）、胆のう疾患（胆汁うっ滞症）、線維症（肺線維症、肝線維症、腎線維症）を治療又は予防するための医薬品である。
【０３２３】
本発明の核酸脂質粒子は、１本鎖ＲＮＡを用いて、疾患の治療のために有益なタンパク質の供給のために用いられる限りにおいて医薬品となり得る。３−４−３．に例を示した。
【０３２４】
本発明の核酸脂質粒子は、単独で、又は投与経路及び標準的な医薬的慣行に従って選択された、生理学的に許容される担体との混合物中のいずれかで投与できる。
【０３２５】
一般的には、標準の生理食塩水が薬学的に許容される担体として用いられる。
【０３２６】
その他の好適な担体としては、例えば水、緩衝化水、０．４％食塩水、０．３％グリシン等を含み、かつ安定性を高めるために、アルブミン、リポタンパク質、グロブリンなどの糖タンパク質を含む。
【０３２７】
薬学的担体は、一般的には、粒子形成後に加えられる。従って、粒子が形成された後に、粒子は、標準の生理学的食塩水のような薬学的に許容される担体の中で希釈することができる。
【０３２８】
医薬調合物中の粒子の濃度は極めて広く、即ち重量の約０．０５％未満、通常は約２〜５％か又は少なくとも２〜５％から、１０〜３０％程度までであり、選択された具体的な投与様式に従って、主に液体の容積、粘度等から選択される。例えば、濃度を高くして、治療に伴う液体の負荷を小さくしてもよい。これは、アテローム性動脈硬化症関連鬱血性心不全又は重症高血圧の患者に特に望ましい。又は、刺激性脂質から構成された粒子は、低濃度に希釈し、投与部位の炎症を軽減できる。
【０３２９】
典型的には、核酸脂質粒子内の核酸の濃度は、約１〜２０％、より好ましくは約３〜１０％である。
【０３３０】
本発明の薬学的組成物は、通常の、周知の滅菌技術により滅菌してもよい。水溶液は、使用のために包装するか、又は無菌的条件で濾過して凍結乾燥でき、凍結乾燥製剤は、投与前に無菌水溶液と合わせられる。組成物は、例えば酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム及び塩化カルシウムなどのｐＨ調節及び緩衝化剤、ならびに浸透圧調節剤等、生理学的状態に近づけるのに必要な、薬学的に許容される補助物質を含有できる。
【０３３１】
これに加えて、粒子懸濁液は、貯蔵中のフリーラジカル及び脂質の過酸化損傷から脂質を保護する脂質保護剤を含んでよい。アルファトコフェロールなどの脂肪親和性フリーラジカルクエンチャー、及びフェリオキシアミンのような水溶性イオン特異的キレート化剤が好適である。
【０３３２】
それらの使用の別の例では、核酸脂質粒子は、ゲル、オイル、乳剤等を含むが、それらに限定されない、広範囲の局所投与形態に組み入れることができる。例えば、核酸脂質粒子を含有する懸濁液は、局所用クリーム、ペースト、軟膏、ゲル、ローション等として調合及び投与できる。
【０３３３】
本発明の核酸脂質粒子は、核酸（例えばプラスミドもしくはｓｉＲＮＡ）の細胞内への導入方法も提供する。方法は、まず上記のように粒子を形成すること、次に粒子を細胞と、核酸の細胞内への送達が起こるのに十分な時間接触させることによって、インビトロ又はインビボで実施される。
【０３３４】
本発明の核酸脂質粒子は、それらが混合又は接触させられるほとんどいかなるタイプの細胞にも吸着させることができる。ひとたび吸着すると、粒子は細胞部分によりエンドサイトーシスされるか、脂質と細胞膜を交換するか、又は細胞と融合するかのいずれかを成し得る。
【０３３５】
粒子の核酸部分の移送又は取り込みは、これら経路の任意の一つによって起こる。特に、融合が起こる場合は、粒子膜は細胞膜内に組み入れられ、粒子の内容物は細胞内液と合わさる。
【０３３６】
本発明の核酸脂質粒子は、細胞又は組織における標的遺伝子発現のレベルに関与又は応答する、あらゆる特徴、疾患又は症状を治療又は予防に有用である。治療又は予防の対象となる疾患としては、標的遺伝子発現に由来する疾患であれば特に限定されないが、好適には癌、貧血、肝臓疾患、胆のう疾患、線維症、又は、遺伝子疾患である。本発明の核酸脂質粒子は、その必要のある哺乳動物（好ましくはヒト）に投与することができる。
【０３３７】
本発明は、細胞又は組織における標的遺伝子発現を阻害又はダウンレギュレーションする方法を提供する。また、本発明は、標的遺伝子がタンパク質に翻訳されないノンコーディングＲＮＡである場合は、ノンコーディングＲＮＡの発現を阻害又はダウンレギュレーションし、さらに当該ノンコーディングＲＮＡに関与する遺伝子の発現をアップレギュレーション、或いは、場合によってはダウンレギュレーションする方法を提供する。
【実施例】
【０３３８】
以下、実施例、参考例及び試験例にて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、下記実施例において、遺伝子操作に関する各操作は特に明示がない限り、「モレキュラークローニング（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ）」［Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．，Ｆｒｉｔｓｃｈ，Ｅ．Ｆ．およびＭａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．著、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓより１９８９年に発刊］に記載の方法により行うか、または、市販の試薬やキットを用いる場合には市販品の指示書に従って使用した。【０３３９】
（参考例１）
炭酸４−ニトロフェニル（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル
ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｇ，３．８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１２ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６１ｍＬ）溶液に、ＷＯ２０１００４２８７７  Ｅｘａｍｐｌｅ１およびＥｘａｍｐｌｅ７記載の（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−オール（０．５０ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．３８ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間反応させた。減圧下で揮発分を除去し、酢酸エチルを添加することにより発生した固体をろ過により除去し、得られた溶液の、溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を得た（０．６１ｇ，９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２１−１．４４（３６Ｈ，ｍ），１．５９−１．７３（４Ｈ，ｍ），２．００−２．０９（８Ｈ，ｍ），２．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７７−４．８５（１Ｈ，ｍ），５．２８−５．４２（８Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）。【０３４０】
（参考例２）
炭酸２−（ジメチルアミノ）エチル（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル
参考例１で得られた炭酸４−ニトロフェニル（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル（０．２０ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、２−ジメチルアミノエタノール（０．２６ｇ，２．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．１４ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜反応させた。水処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１００ｍｇ，５４％）。本化合物は、ＷＯ２０１０／０５４４０５のＴａｂｌｅに記載されている化合物である。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２０−１．４０（３６Ｈ，ｍ），１．４５−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．９６−２．０８（８Ｈ，ｍ），２．２８（６Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．６４−４．７１，１Ｈ，ｍ），５．２７−５．４２（８Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６４４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６４４．６０１２（３．０ｍＤａ）。【０３４１】
（実施例１）
炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル（例示化合物１−４６７）
参考例１で得られた炭酸４−ニトロフェニル（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）−ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル（０．２０ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（０．３０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．１４ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜反応させた。水処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１００ｍｇ，５３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２０−１．４０（３６Ｈ，ｍ），１．４５−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．３，７．３Ｈｚ），１．９５−２．１０（８Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．６３−４．７３，１Ｈ，ｍ），５．２７−５．４３（８Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６５８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６５８．６１６４（２．６ｍＤａ）。【０３４２】
（参考例３)
（６Ｚ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ）−ペンタトリアコンタ−６，９，２６，２９−テトラエン−１８−オン
リノール酸メチル（３０．０ｇ，１０１ｍｍｏｌ）のキシレン（５５ｍＬ）溶液に、ヘキサンにて洗浄済みの水素化ナトリウム（５．０５ｇ，６３％，１３２ｍｍｏｌ）のキシレン（１０ｍＬ）懸濁液を１０分間かけて添加した後、１５０℃で５時間反応させた。室温まで冷却後、水により処理し、ヘキサン−酢酸エチル混合溶液により抽出を行った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で留去し、油状物質を得た。この油状物質にテトラヒドロフラン（４１３ｍＬ）および５規定水酸化ナトリウム水溶液（１０２ｍＬ）を加え、１００℃で５．５時間反応させた。室温まで冷却後、水により処理し、ヘキサン−酢酸エチル混合溶液により抽出を行った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（２３．０ｇ，９１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２４−１．４０（２８Ｈ，ｍ），１．５１−１．６０（４Ｈ，ｍ），２．０１−２．０９（８Ｈ，ｍ），２．３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．２９−５．４３（８Ｈ，ｍ）。【０３４３】
（参考例４）
（６Ｚ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ）−ペンタトリアコンタ−６，９，２６，２９−テトラエン−１８−オール
参考例３で得られた（６Ｚ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ）−ペンタトリアコンタ−６，９，２６，２９−テトラエン−１８−オン（２３．０ｇ，４６．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１８７ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１８７ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．７４ｇ，４６．１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で８０分間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、ヘキサン−酢酸エチル混合溶液により抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（２２．２ｇ，９６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２４−１．４８（３６Ｈ，ｍ），２．０１−２．０９（８Ｈ，ｍ），２．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．５５−３．６２（１Ｈ，ｍ），５．２９−５．４３（８Ｈ，ｍ）。【０３４４】
（参考例５）
炭酸４−ニトロフェニル（６Ｚ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ）−ペンタトリアコンタ−６，９，２６，２９−テトラエン−１８−イル
ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｇ，１．５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、参考例４で得られた（６Ｚ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ）−ペンタトリアコンタ−６，９，２６，２９−テトラエン−１８−オール（０．１９ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．１５ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。減圧下で揮発分を除去し、ヘキサンを添加することにより発生した固体をろ過により除去し、得られた溶液の、溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を得た（０．１２ｇ，４７％）。【０３４５】
（実施例２）
炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル（６Ｚ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ）−ペンタトリアコンタ−６，９，２６，２９−テトラエン−１８−イル（例示化合物１−１１８）
参考例５で得られた炭酸４−ニトロフェニル（６Ｚ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ）−ペンタトリアコンタ−６，９，２６，２９−テトラエン−１８−イル（０．０３ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（０．０５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｇ，０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．０２ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４日反応させた。３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（０．１ｇ，１ｍｍｏｌ）を追加し、さらに２日反応させた。水処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１０ｍｇ，３１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２２−１．４２（３４Ｈ，ｍ），１．４８−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），１．９８−２．１０（８Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，６．６Ｈｚ），４．６４−４．７３（１Ｈ，ｍ），５．３７−５．４３（８Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６３０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６３０．５８３９（１．４ｍＤａ）。【０３４６】
（実施例３）
炭酸４−（ジメチルアミノ）ブチル（６Ｚ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ）−ペンタトリアコンタ−６，９，２６，２９−テトラエン−１８−イル（例示化合物１−１２９）
参考例５で得られた炭酸４−ニトロフェニル（６Ｚ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ）−ペンタトリアコンタ−６，９，２６，２９−テトラエン−１８−イル（０．１２ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノ−１−ブタノール（０．２２ｇ，１．８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．０９ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜反応させた。水処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（３０ｍｇ，２６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２１−１．４２（３４Ｈ，ｍ），１．４７−１．６４（６Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），１．９９−２．０９（８Ｈ，ｍ），２．２１（６Ｈ，ｓ），２．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６３−４．７２（１Ｈ，ｍ），５．２８−５．４３（８Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６４４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６４４．６００８（２．６ｍＤａ）。【０３４７】
（参考例６）
（９Ｚ，２６Ｚ）−ペンタトリアコンタ−９，２６−ジエン−１８−オン
オレイン酸メチル（１０．０ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）のキシレン（１８ｍＬ）溶液に、ヘキサンにて洗浄済みの水素化ナトリウム（１．６５ｇ，６３％，４３．４ｍｍｏｌ）のキシレン（３ｍＬ）懸濁液を５分間かけて添加した後、１５０℃で５時間反応させた。室温まで冷却後、水により処理し、ヘキサン−酢酸エチル混合溶液により抽出を行った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で留去し、油状物質を得た。この油状物質にテトラヒドロフラン（１３５ｍＬ）および５規定水酸化ナトリウム水溶液（３３ｍＬ）を加え、１００℃で５．５時間反応させた。室温まで冷却後、水により処理し、ヘキサン−酢酸エチル混合溶液により抽出を行った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した後、アセトン−ヘキサン溶媒で固体を発生させた。ろ過により固体をのぞいた溶液から溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（７．５０ｇ，８９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２１−１．３６（４０Ｈ，ｍ），１．５２−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．９７−２．０４（８Ｈ，ｍ），２．３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ），５．３０−５．３９（４Ｈ，ｍ）。【０３４８】
（参考例７）
（９Ｚ，２６Ｚ）−ペンタトリアコンタ−９，２６−ジエン−１８−オール
参考例６で得られた（９Ｚ，２６Ｚ）−ペンタトリアコンタ−９，２６−ジエン−１８−オン（５．０ｇ，９．９ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３８ｇ，９．９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で８０分間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（４．５ｇ，９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２１−１．３７（４８Ｈ，ｍ），１．３７−１．４９（４Ｈ，ｍ），１．９７−２．０６（８Ｈ，ｍ），３．５５−３．６２（１Ｈ，ｍ），５．３１−５．４０（４Ｈ，ｍ）。【０３４９】
（実施例４）
炭酸３−ジメチルアミノプロピル（９Ｚ，２６Ｚ）−ペンタトリアコンタ−９，２６−ジエン−１８−イル（例示化合物１−５０）
参考例７で得られた（９Ｚ，２６Ｚ）−ペンタトリアコンタ−９，２６−ジエン−１８−オール（０．２５ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２５ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（０．１０ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（０．７４ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。室温で１００分間撹拌した後、３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（０．５４ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（２９６ｍｇ，９４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８６−０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２２−１．３６（４４Ｈ，ｍ），１．５０−１．５９（４Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．８，７．３Ｈｚ），１．９７−２．０４（８Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６５−４．７２（１Ｈ，ｍ），５．３３−５．３７（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６３４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６３４．６１６９（３．１ｍＤａ）。【０３５０】
（参考例８）
（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ，３２Ｚ）−ペンタトリアコンタ−３，６，９，２６，２９，３２−ヘキサエン−１８−オン
α−リノレン酸メチル（１０．０ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）のキシレン（１８ｍＬ）溶液に、ヘキサンにて洗浄済みの水素化ナトリウム（１．６５ｇ，６３％，４３．４ｍｍｏｌ）のキシレン（３ｍＬ）懸濁液を５分間かけて添加した後、１５０℃で５時間反応させた。室温まで冷却後、水により処理し、ヘキサン−酢酸エチル混合溶液により抽出を行った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で留去し、油状物質を得た。この油状物質にテトラヒドロフラン（１３５ｍＬ）および５規定水酸化ナトリウム水溶液（３３ｍＬ）を加え、１００℃で５．５時間反応させた。室温まで冷却後、水により処理し、ヘキサン−酢酸エチル混合溶液により抽出を行った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した後、アセトン−ヘキサン溶媒で固体を発生させた。ろ過により固体をのぞいた溶液から溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（６．１０ｇ，７４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．９８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２２−１．４０（１６Ｈ，ｍ），１．５２−１．６０（４Ｈ，ｍ），２．００−２．１９（８Ｈ，ｍ），２．３９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７４−２．８３（８Ｈ，ｍ），５．２８−５．４３（１２Ｈ，ｍ）。【０３５１】
（参考例９）
（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ，３２Ｚ）−ペンタトリアコンタ−３，６，９，２６，２９，３２−ヘキサエン−１８−オール
参考例８で得られた（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ，３２Ｚ）−ペンタトリアコンタ−３，６，９，２６，２９，３２−ヘキサエン−１８−オン（５．０ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（４１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４１ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で８０分間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（４．０ｇ，７９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：０．９８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２４−１．４８（２４Ｈ，ｍ），２．００−２．２０（８Ｈ，ｍ），２．７５−２．８４（８Ｈ，ｍ），３．５５−３．６１（１Ｈ，ｍ），５．２９−５．４３（１２Ｈ，ｍ）。【０３５２】
（実施例５）
炭酸３−ジメチルアミノプロピル（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ，３２Ｚ）−ペンタトリアコンタ−３，６，９，２６，２９，３２−ヘキサエン−１８−イル（例示化合物１−１７６）
参考例９で得られた（３Ｚ，６Ｚ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ，３２Ｚ）−ペンタトリアコンタ−３，６，９，２６，２９，３２−ヘキサエン−１８−オール（０．２５ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２５ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（０．１０ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（０．７５ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。室温で１００分間撹拌した後、３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（０．５５ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（２７４ｍｇ，８７％，異性体混合物）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．９８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２４−１．３９（２０Ｈ，ｍ），１．４９−１．６２（４Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．６Ｈｚ），２．００−２．１９（８Ｈ，ｍ），２．２２，（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７４−２．８４（８Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６５−４．７１（１Ｈ，ｍ），５．２８−５．４４（１２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６２６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６２６．５５１２（−０．５ｍＤａ）。【０３５３】
（参考例１０）
（６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，２３Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ）−ペンタトリアコンタ−６，９，１２，２３，２６，２９−ヘキサエン−１８−オン
γ−リノレン酸メチル（５．００ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）のキシレン（９ｍＬ）溶液に、ヘキサンにて洗浄済みの水素化ナトリウム（０．８５ｇ，６３％，２２．２ｍｍｏｌ）のキシレン（１．５ｍＬ）懸濁液を５分間かけて添加した後、１５０℃で５時間反応させた。室温まで冷却後、水により処理し、ヘキサン−酢酸エチル混合溶液により抽出を行った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で留去し、油状物質を得た。この油状物質にテトラヒドロフラン（６９ｍＬ）および５規定水酸化ナトリウム水溶液（１７ｍＬ）を加え、１００℃で５．５時間反応させた。室温まで冷却後、水により処理し、ヘキサン−酢酸エチル混合溶液により抽出を行った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した後、アセトン−ヘキサン溶媒で固体を発生させた。ろ過により固体をのぞいた溶液から溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（３．８０ｇ，９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８６−０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２３−１．４２（１６Ｈ，ｍ），１．５５−１．６３（４Ｈ，ｍ），１．９８−２．２０（８Ｈ，ｍ），２．３９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７８−２．８３（８Ｈ，ｍ），５．２５−５．４４（１２Ｈ，ｍ）。【０３５４】
（参考例１１）
（６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，２３Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ）−ペンタトリアコンタ−６，９，１２，２３，２６，２９−ヘキサエン−１８−オール
参考例１０で得られた（６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，２３Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ）−ペンタトリアコンタ−６，９，１２，２３，２６，２９−ヘキサエン−１８−オン（３．０ｇ，６．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２３ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で８０分間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（２．１ｇ，７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８６−０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２４−１．５０（２４Ｈ，ｍ），１．９９−２．２１（８Ｈ，ｍ），２．７８−２．８４（８Ｈ，ｍ），３．５５−３．６２（１Ｈ，ｍ），５．２８−５．４４（１２Ｈ，ｍ）。【０３５５】
（実施例６）
炭酸３−ジメチルアミノプロピル（６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，２３Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ）−ペンタトリアコンタ−６，９，１２，２３，２６，２９−ヘキサエン−１８−イル（例示化合物１−１５２）
参考例１１で得られた（６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，２３Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ）−ペンタトリアコンタ−６，９，１２，２３，２６，２９−ヘキサエン−１８−オール（０．２５ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２５ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（０．１０ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（０．７５ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。室温で１００分間撹拌した後、３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（０．５５ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（２４０ｍｇ，７６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８６−０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２２−１．４２（２０Ｈ，ｍ），１．５１−１．６３（４Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．３Ｈｚ），１．９９−２．１９（８Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７８−２．８３（８Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６５−４．７２（１Ｈ，ｍ），５．３０−５．４５（１２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６２６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６２６．５５１５（０．３ｍＤａ）。【０３５６】
（参考例１２）
ジ−（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルプロパン二酸ジメチル
マロン酸ジメチル（１３．５ｇ，１０２ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液に、ヘキサンにて洗浄済みの水素化ナトリウム（５．１７ｇ，６３％，１３６ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）懸濁液を５分間かけて添加した。８０℃で３０分間撹拌した後、メタンスルホン酸（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル（ＷＯ２００９／１３２１３１記載Ｅｘａｍｐｌｅ１の化合物，２３．４ｇ，６７．９ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で４時間撹拌し、１２０℃で２時間撹拌した。１規定塩酸水溶液処理後、抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（９．７１ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．９０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０７−１．１６（４Ｈ，ｍ），１．２１−１．４０（３２Ｈ，ｍ），１．８２−１．８９（４Ｈ，ｍ），２．０１−２．０８（８Ｈ，ｍ），２．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７１（６Ｈ，ｓ），５．２９−５．４３（８Ｈ，ｍ）。【０３５７】
また、副生物として（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルプロパン二酸ジメチルを無色液体として得た（８．５０ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２１−１．３７（１８Ｈ，ｍ），１．８１−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０５（４Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．７０（６Ｈ，ｓ），５．２５−５．３９（４Ｈ，ｍ）。【０３５８】
（参考例１３）
（１１Ｚ，１４Ｚ）−２−[（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル]イコサ−１１−ジエン酸メチル
参考例１２で得られたジ−（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルプロパン二酸ジメチル（５．００ｇ，７．９５ｍｍｏｌ）および水（２．１５ｇ，１１９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３９．５ｍＬ）溶液に、塩化リチウム（１．０１ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）を加えた。１５０℃で５時間撹拌した後、水（２．１５ｇ，１１９ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（１．０１ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）を加えた。１６０℃で５時間反応させ、室温まで冷却し、水処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（３．００ｇ，６６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２０−１．４７（３８Ｈ，ｍ），１．５５−１．６４（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．０９（８Ｈ，ｍ），２．２８−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），５．２９−５．４６（８Ｈ，ｍ）。【０３５９】
（参考例１４）
（１１Ｚ，１４Ｚ）−２−[（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル]イコサ−１１，１４−ジエン−１−オール
参考例１３で得られた（１１Ｚ，１４Ｚ）−２−[（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル]イコサ−１１−ジエン酸メチル（３．００ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（０．４００ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。水（０．４ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ）、水（１．２ｍＬ）で処理し、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１．００ｇ，３５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２４−１．４４（３８Ｈ，ｍ），１．９７−２．０９（９Ｈ，ｍ），２．７８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．２９−５．４３（８Ｈ，ｍ）。【０３６０】
（実施例７）
炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル（１１Ｚ，１４Ｚ）−２−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル］イコサ−１１，１４−ジエン−１−イル  （例示化合物１−４７７）
参考例１４で得られた（１１Ｚ，１４Ｚ）−２−[（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル]イコサ−１１，１４−ジエン−１−オール（０．１５ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１４ｇ，１．８ｍｍｏｌ）のトルエン（０．６ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．０６ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のトルエン（０．２４ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で２時間撹拌した後、１０℃に昇温し３０分間撹拌し、再度０℃に冷却した。３−ジメチルアミノ１−プロパノール（０．３０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１３０ｍｇ，７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８５−０．９２（６Ｈ，ｍ），１．２１−１．４０（４０Ｈ，ｍ），１．６２−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），２．０１−２．０９（８Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．２９−５．４３（８Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６７２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６７２．６３０９（１．４ｍＤａ）。【０３６１】
（参考例１５）
（９Ｚ，１２Ｚ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルオクタデカ−９，１２−ジエンアミド
リノール酸（１０．０ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）および、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．５６ｇ，７１．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンズイミダゾール水和物（１０．９ｇ，７１．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．２２ｇ，７１．３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３．７ｇ，７１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜反応させた。水処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１１．４ｇ，９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２４−１．４０（１４Ｈ，ｍ），１．６３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．００−２．０９（４Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），５．２９−５．４３（４Ｈ，ｍ）。【０３６２】
（参考例１６）
（１９Ｚ，２２Ｚ）−オクタコサ−１９，２２−ジエン−１１−オン
参考例１５で得られた（９Ｚ，１２Ｚ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルオクタデカ−９，１２−ジエンアミド（１１．４ｇ，３５．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５７ｍＬ）溶液を、水浴にて１５℃に冷却し、１規定臭化ｎ−デシルマグネシウム  テトラヒドロフラン溶液（５２．９ｍＬ，５２．９ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下添加した後、室温にて終夜反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１４．３ｇ，９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２０−１．４０（２８Ｈ，ｍ），１．５０−１．６０（４Ｈ，ｍ），２．００−２．０９（４Ｈ，ｍ），２．３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．２８−５．４２（４Ｈ，ｍ）。【０３６３】
（参考例１７）
（１９Ｚ，２２Ｚ）−オクタコサ−１９，２２−ジエン−１１−オール
参考例１６で得られた（１９Ｚ，２２Ｚ）−オクタコサ−１９，２２−ジエン−１１−オン（１４．３ｇ，３５．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０６ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．３３ｇ，３５．２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で７０分間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１３．５ｇ，９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２３−１．４７（４０Ｈ，ｍ），２．０１−２．０９（４Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５４−３．６２（１Ｈ，ｍ），５．２９−５．４２（４Ｈ，ｍ）。【０３６４】
（実施例８）
炭酸３−ジメチルアミノプロピル（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタコサ−１９，２２−ジエン−１１−イル（例示化合物１−７２）
参考例１７で得られた（１９Ｚ，２２Ｚ）−オクタコサ−１９，２２−ジエン−１１−オール（０．１５ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１８ｇ，２．３ｍｍｏｌ）のトルエン（０．８ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．０７ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（０．３１ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で１時間撹拌した後、１０℃に昇温し２０分間撹拌し、再度０℃に冷却した。３−ジメチルアミノ１−プロパノール（０．４０ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１００ｍｇ，５１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８５−０．９２（６Ｈ，ｍ），１．２２−１．３９（３２Ｈ，ｍ），１．４９−１．６２（４Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．６Ｈｚ），２．０１−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６５−４．７２（１Ｈ，ｍ），５．２９−５．４２（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５３６．５０３８（−０．５ｍＤａ）。【０３６５】
（実施例９）
炭酸（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタコサ−１９，２２−ジエン−１１−イル（例示化合物２−７２）
参考例１７で得られた（１９Ｚ，２２Ｚ）−オクタコサ−１９，２２−ジエン−１１−オール（０．２６ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３２ｇ，４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（７．４ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．１３ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のトルエン（０．９ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で２０分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。（１−メチル−３−ピペリジル）メタノール（０．８７ｇ，６．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（３６０ｍｇ，５５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８５−０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２１−１．３９（３２Ｈ，ｍ），１．４９−１．７６（９Ｈ，ｍ），１．８６−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０７（５Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．２，７．３Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，５．９，１０．７Ｈｚ），４．６５−４．７１（１Ｈ，ｍ），５．２９−５．４２（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５６２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５６２．５１９６（−０．３ｍＤａ）。【０３６６】
（実施例１０）
炭酸１−メチルピペリジン−４−イル（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタコサ−１９，２２−ジエン−１１−イル（例示化合物２−６６）
参考例１７で得られた（１９Ｚ，２２Ｚ）−オクタコサ−１９，２２−ジエン−１１−オール（０．３００ｇ，０．７３８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３６８ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）のトルエン（７．４ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．１５１ｇ，０．５０９ｍｍｏｌ）のトルエン（１．１ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で２０分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン（０．８９２ｇ，７．７５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（２４９ｍｇ，６２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８５−０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２０−１．４０（３２Ｈ，ｍ），１．４９−１．６２（４Ｈ，ｍ），１．７３−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．０１（２Ｈ，  ｍ），２．０１−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．１６−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．６５−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．５７−４．６６（１Ｈ，ｍ），４．６４−４．７３（１Ｈ，ｍ），５．２８−５．４３（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５４８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５４８．５０４２（−０．１ｍＤａ）。【０３６７】
（実施例１１）
炭酸（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタコサ−１９，２２−ジエン−１１−イル（例示化合物２−７１）
参考例１７で得られた（１９Ｚ，２２Ｚ）−オクタコサ−１９，２２−ジエン−１１−オール（０．３００ｇ，０．７３８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３６８ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）のトルエン（７．４ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．１５１ｇ，０．５０９ｍｍｏｌ）のトルエン（１．１ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で２０分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。（１−メチルピロリジン−３−イル）メタノール（０．８９２ｇ，７．７５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（２３４ｍｇ，５８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８５−０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２０−１．４０（３２Ｈ，ｍ），１．４５−１．６４（５Ｈ，ｍ），１．９５−２．０７（５Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．４Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２３−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．０Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，７．８，９．８Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，７．０，１０．６Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５．５，７．０Ｈｚ），５．２９−５．４３（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５４８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５４８．５０５０（０．７ｍＤａ）。【０３６８】
（実施例１２）
炭酸１−メチルピロリジン−３−イル（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタコサ−１９，２２−ジエン−１１−イル（例示化合物２−６４）
参考例１７で得られた（１９Ｚ，２２Ｚ）−オクタコサ−１９，２２−ジエン−１１−オール（０．１５０ｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１８４ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）のトルエン（３．７ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．０７５５ｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５５ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で２０分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。１−メチル−３−ピロリジノール（０．３９２ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（９９．９ｍｇ，５０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２２−１．４０（３２Ｈ，ｍ），１．４７−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝２．７，６．３，７．４，１３．７Ｈｚ），２．０１−２．０９（４Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝６．３，７．４，７．８，１３．７Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．３，７．８，９．０Ｈｚ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．９Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．３，７．４，９．０Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１０．９Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５．５，７．０Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝５．９，７．８，２．７Ｈｚ），５．２８−５．４３（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５３４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５３４．４８９１（０．５ｍＤａ）。【０３６９】
（実施例１３）
炭酸２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタコサ−１９，２２−ジエン−１１−イル（例示化合物２−７５）
参考例１７で得られた（１９Ｚ，２２Ｚ）−オクタコサ−１９，２２−ジエン−１１−オール（０．２００ｇ，０．４９２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２４５ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．１０１ｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）のトルエン（０．７４ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で１５分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。１−メチル−２−ピロリジンメタノール（０．６６７ｇ，５．１６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（９８．５ｍｇ，３６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２２−１．４０（３２Ｈ，ｍ），１．４４−１．８５（８Ｈ，ｍ），１．９２−２．１８（８Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，８．２，８．６Ｈｚ），４．１１−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．６５−４．７２（１Ｈ，ｍ），５．２９−５．４３（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５６２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５６２．５２０３（０．４ｍＤａ）。【０３７０】
（実施例１４）
炭酸（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタコサ−１９，２２−ジエン−１１−イル（例示化合物２−７３）
参考例１７で得られた（１９Ｚ，２２Ｚ）−オクタコサ−１９，２２−ジエン−１１−オール（０．２００ｇ，０．４９２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２４５ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．１０１ｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）のトルエン（０．７４ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で１５分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。４−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジン（０．６６７ｇ，５．１６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（２１．７ｍｇ，８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２３−１．３９（２８Ｈ，ｍ），１．４９−１．６１（６Ｈ，ｍ），１．６３−１．７１（１Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），１．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．００−２．０３（４Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６４−４．７１（１Ｈ，ｍ），５．２９−５．４３（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５６２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５６２．５２０４（０．５ｍＤａ）。【０３７１】
（参考例１８）
（２１Ｚ，２４Ｚ）−トリアコンタ−２１，２４−ジエン−１３−オール
参考例１５で得られた（９Ｚ，１２Ｚ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルオクタコサ−９，１２−ジエンアミド（０．５０ｇ，１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．９ｍＬ）溶液に、１規定臭化ｎ−ドデシルマグネシウム  ジエチルエーテル溶液（４．６ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ）を３分間かけて滴下添加した後、室温にて６時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、想定中間体であるケトン体を含む混合物として得た（０．９３ｇ）。このケトン体混合物のメタノール（４．６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４．６ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去することにより、目的物を無色液体として得た（０．５９ｇ，８９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２２−１．４８（４４Ｈ，ｍ），２．０２−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５５−３．６２（１Ｈ，ｍ），５．３０−５．４２（４Ｈ，ｍ）。【０３７２】
（実施例１５）
炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル（２１Ｚ，２４Ｚ）−トリアコンタ−２１，２４−ジエン−１３−イル（例示化合物１−１１２）
参考例１８で得られた（２１Ｚ，２４Ｚ）−トリアコンタ−２１，２４−ジエン−１３−オール（０．１５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１７ｇ，２．２ｍｍｏｌ）のトルエン（３．４ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．０７ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）溶液を１分間かけて添加した。０℃で２時間撹拌した後、３−ジメチルアミノ１−プロパノール（０．３７ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１７７ｍｇ，９１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８５−０．９２（６Ｈ，ｍ），１．２１−１．４０（３６Ｈ，ｍ），１．４９−１．６３（４Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．６Ｈｚ），２．０１−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６５−４．７２（１Ｈ，ｍ），５．２９−５．４２（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５６４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５６４．５３５９（０．３ｍＤａ）。【０３７３】
（参考例１９）
（１９Ｚ，２２Ｚ）−オクタコサ−１９，２２−ジエン−３−イン−１１−オン
参考例１５で得られた（９Ｚ，１２Ｚ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−オクタコサ−９，１２−ジエンアミド（１．００ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．２ｍＬ）溶液に、０．５規定塩化（デシン−７−イニル）マグネシウム  テトラヒドロフラン溶液（１２．４ｍＬ，６．２０ｍｍｏｌ）を３分間かけて滴下添加した後、室温にて６時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１．０３ｇ，８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２３−１．６１（２４Ｈ，ｍ），２．０１−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．１１−２．１９（４Ｈ，ｍ），２．３６−２．４１（４Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．２９−５．４２（４Ｈ，ｍ）。【０３７４】
（参考例２０）
（１９Ｚ，２２Ｚ）−オクタコサ−１９，２２−ジエン−３−イン−１１−オール
参考例１９で得られた（１９Ｚ，２２Ｚ）−オクタコサ−１９，２２−ジエン−３−イン−１１−オン（１．０ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）のメタノール（７．７ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（７．７ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０９７ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．７８ｇ，７５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２４−１．５２（２８Ｈ，ｍ），２．０２−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．１１−２．１９（４Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５５−３．６２（１Ｈ，ｍ），５．３０−５．４２（４Ｈ，ｍ）。【０３７５】
（実施例１６）
炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル（１９Ｚ，２２Ｚ）−オクタコサ−１９，２２−ジエン−３−イン−１１−イル（例示化合物１−９９）
参考例２０で得られた（１９Ｚ，２２Ｚ）−オクタコサ−１９，２２−ジエン−３−イン−１１−オール（０．１５ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１９ｇ，２．４ｍｍｏｌ）のトルエン（３．７ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．０７６ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）溶液を１分間かけて添加した。０℃で２時間撹拌した後、３−ジメチルアミノ１−プロパノール（０．４０ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１８３ｍｇ，９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２３−１．６４（２８Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．３Ｈｚ），２．０１−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．１９（４Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６４−４．７１（１Ｈ，ｍ），５．２９−５．４２（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５３２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５３２．４７３９（０．９ｍＤａ）。【０３７６】
（参考例２１）
（３Ｚ，１９Ｚ，２２Ｚ）−オクタコサ−３，１９，２２−トリエン−１１−オール
水素ガス雰囲気下、酢酸ニッケル（ＩＩ）四水和物（０．２４ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）にエタノール（１２ｍＬ）を加え、水素化ホウ素ナトリウム（０．０３７ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）溶液を添加した。室温で１５分間撹拌した後エチレンジアミン（０．２３ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１５分間撹拌した。次いで参考例２０で得られた（１９Ｚ，２２Ｚ）−オクタコサ−１９，２２−ジエン−３−イン−１１−オール（０．３９ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）溶液を１分間かけて添加し、室温水素雰囲気下で５．５時間撹拌した。２０％酢酸エチルーヘキサン溶液で希釈し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．３７ｇ，９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２３−１．４８（２８Ｈ，ｍ），１．９９−２．０８（８Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５５−３．６１（１Ｈ，ｍ），５．２９−５．４２（６Ｈ，ｍ）。【０３７７】
（実施例１７）
炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル（３Ｚ，１９Ｚ，２２Ｚ）−オクタコサ−３，１９，２２−トリエン−１１−イル（例示化合物１−８７）
参考例２１で得られた（３Ｚ，１９Ｚ，２２Ｚ）−オクタコサ−３，１９，２２−トリエン−１１−オール（０．１５ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１９ｇ，２．４ｍｍｏｌ）のトルエン（３．７ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．０７５ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）溶液を１分間かけて添加した。０℃で２時間撹拌した後、３−ジメチルアミノ１−プロパノール（０．４０ｇ，  ３．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１３６ｍｇ，６９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２２−１．４０（２４Ｈ，ｍ），１．４９−１．６４（４Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．３Ｈｚ），１．９７−２．０８（８Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６５−４．７１（１Ｈ，ｍ），５．２７−５．４３（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５３４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５３４．４８９１（０．５ｍＤａ）。【０３７８】
（実施例１８）
炭酸４−（ジメチルアミノ）ブチル（１１Ｚ，１４Ｚ）−２−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル］イコサ−１１，１４−ジエン−１−イル（例示化合物１−４７８）
参考例１４で得られた（１１Ｚ，１４Ｚ）−２−[（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル]イコサ−１１，１４−ジエン−１−オール（０．１５ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１４ｇ，１．８ｍｍｏｌ）のトルエン（０．６ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．０６ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のトルエン（０．２４ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で２時間撹拌した後、１０℃に昇温し３０分間撹拌し、再度０℃に冷却した。４−ジメチルアミノ１−ブタノール（０．３５ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（８０ｍｇ，４２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８６−０．９２（６Ｈ，ｍ），１．２０−１．４０（４０Ｈ，ｍ），１．５０−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．７４（３Ｈ，ｍ），２．０１−２．０９（８Ｈ，ｍ），２．２１（６Ｈ，ｓ），２．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．２９−５．４３（８Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６８６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６８６．６４６１（１．０ｍＤａ）。【０３７９】
（参考例２２）
オクタコサン−１１−オール
オクタデカナール（０．６２ｇ）のテトラヒドロフラン（２．３ｍＬ）溶液に、１規定臭化ｎ−デシルマグネシウム  ジエチルエーテル溶液（４．６ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を白色ろう状固体として得た（０．３４ｇ，３６％）。【０３８０】
（実施例１９）
炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピルオクタコサン−１１−イル（例示化合物１−８）
参考例２２得られたオクタコサン−１１−オール（０．１１ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１３ｇ，１．７ｍｍｏｌ）のトルエン（２．７ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．０５５ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（０．４０ｍＬ）溶液を１分間かけて添加した。０℃で１５分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（０．２９ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１１４ｍｇ，７９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８５−０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２２−１．３５（４６Ｈ，ｍ），１．４８−１．６４（４Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６４−４．７２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５４０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５４０．５３４４（−１．２ｍＤａ）。【０３８１】
（参考例２３）
（Ｚ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルオクタデカ−９−エンアミド
オレイン酸（１０．３ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）および、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．０８ｇ，７２．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンズイミダゾール水和物（１１．１ｇ，７２．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．３４ｇ，７２．６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３．９ｇ，７２．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜反応させた。水処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１２．１ｇ，９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２２−１．３７（２０Ｈ，ｍ），１．６３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９７−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），５．３１−５．３８（２Ｈ，ｍ）。【０３８２】
（参考例２４）
（Ｚ）−オクタコサ−１９−エン−１１−オン
参考例２３で得られた（Ｚ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルオクタデカ−９−エンアミド（０．５０ｇ，１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．７ｍＬ）溶液に、１規定臭化ｎ−デシルマグネシウム  テトラヒドロフラン溶液（３．１ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）を添加した後、室温にて１時間、次いで６０℃で３０分間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、減圧下で揮発分を除去し、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．５９ｇ，９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８５−０．９０（６Ｈ，ｍ），１．２０−１．３６（３４Ｈ，ｍ），１．５２−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．９８−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．３２−５．３８（２Ｈ，ｍ）。【０３８３】
（参考例２５）
（Ｚ）−オクタコサ−１９−エン−１１−オール
参考例２４で得られた（Ｚ）−オクタコサ−１９−エン−１１−オン（０．５９ｇ，１．４ｍｍｏｌ）のメタノール（４．３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４．３ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５４ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で６０分間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．４５ｇ，７７％）。【０３８４】
（実施例２０）
炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル（１９Ｚ）−オクタコサ−１９−エン−１１−イル  （例示化合物１−１６）
参考例２５で得られた（Ｚ）−オクタコサ−１９−エン−１１−オール（０．４５ｇ，  １．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５５ｇ，６．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１１ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．２３ｇ，６．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１．７ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で３０分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（１．２ｇ，１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（５３０ｍｇ，８９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２１−１．３７（３８Ｈ，ｍ），１．４９−１．６２（４Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．６Ｈｚ），１．９７−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６５−４．７１（１Ｈ，ｍ），５．３２−５．３７（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５３８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５３８．５１９３（−０．６ｍＤａ）。【０３８５】
（参考例２６)
オクタデカ−９，１２，１５−トリイン−１−オール
９−デシン−１−オール（５．１５ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）および１−ブロモオクタ−２，５−ジイン（既知化合物，６．１８ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６６ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（５．５６ｇ，３７．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．２ｇ，７４．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．０６ｇ，３７．１ｍｍｏｌ）を順に添加し、室温で終夜反応させた。セライトにより不溶物を除去し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒により抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（８．４０，９７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：．１２  （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２４−１．４２（１０Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．１，７．６Ｈｚ），１．５７（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．１Ｈｚ），２．１２−２．２１（４Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。【０３８６】
（参考例２７）
オクタデカ−９，１２，１５−トリイン酸
参考例２６で得られたオクタデカ−９，１２，１５−トリイン−１−オール（８．４０ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６．４ｇ，１６３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（９７ｍＬ）溶液に三酸化硫黄−ピリジン（１２．９ｇ，８１．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間反応させた。水処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し得られた褐色の液体をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１３０ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（１８ｍＬ）に溶解させ、リン酸二水素ナトリウム二水和物（１１．２ｇ，７１．５ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（６．４７ｇ，７１．５ｍｍｏｌ）の水（１３０ｍＬ）溶液を５分間かけて滴下添加した後、室温で５０分間反応させた。水で希釈し、ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒により抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を黄色固体として得た（６．１３ｇ，６９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２７−１．４１（６Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．１，７．３Ｈｚ），１．６４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．１，７．６Ｈｚ），２．１２−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１４（４Ｈ，ｓ）。【０３８７】
（参考例２８）
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルオクタデカ−９，１２，１５−トリインアミド
参考例２７で得られたオクタデカ−９，１２，１５−トリイン酸（５．１３ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）および、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．６７ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３２ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンズイミダゾール水和物（５．７７ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．８１ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７．２２ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜反応させた。水処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（４．００ｇ，６７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２９−１．４１（６Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．１，７．３Ｈｚ），１．６３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１１−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１４（４Ｈ，ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ）。【０３８８】
（参考例２９）
オクタコサ−１９，２２，２５−トリイン−１１−オン
参考例２８で得られたＮ−メトキシ−Ｎ−メチルオクタデカ−９，１２，１５−トリインアミド（１．００ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、１規定臭化ｎ−デシルマグネシウム  テトラヒドロフラン溶液（６．３４ｍＬ，６．３４ｍｍｏｌ）を添加した後、室温にて１時間、次いで６０℃で３０分間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、減圧下で揮発分を除去し、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．４０ｇ，３２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２０−１．３９（２０Ｈ，ｍ），１．４７（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．１，７．３Ｈｚ），１．５１−１．５９（４Ｈ，ｍ），２．１２−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１４（４Ｈ，ｓ）。【０３８９】
（参考例３０）
オクタコサ−１９，２２，２５−トリイン−１１−オール
参考例２９で得られたオクタコサ−１９，２２，２５−トリイン−１１−オン（０．４０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０３８ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で６０分間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．２５ｇ，６２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝７．１Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２１−１．５２（３０Ｈ，ｍ），２．１２−２．２０（４Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｓ），３．５５−３．６０（１Ｈ，ｍ）。【０３９０】
（参考例３１）
炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピルオクタコサ−１９，２２，２５−トリイン−１１−イル
参考例３０で得られたオクタコサ−１９，２２，２５−トリイン−１１−オール（０．２５ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（６．２ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．１３ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のトルエン（０．９ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で２０分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（０．６８ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２．５時間反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．２２ｇ，６６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２０−１．６０（３０Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．６Ｈｚ），２．１１−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１４（４Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６５−４．７１（１Ｈ，ｍ）。【０３９１】
（実施例２１）
炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル（１９Ｚ，２２Ｚ，２５Ｚ）−オクタコサ−１９，２２，２５−トリエン−１１−イル（例示化合物１−１６４）
水素ガス雰囲気下、酢酸ニッケル（ＩＩ）四水和物（０．１０４ｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）にエタノール（５．０ｍＬ）を加え、水素化ホウ素ナトリウム（０．０１５ｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）のエタノール（２．５ｍＬ）溶液を添加した。室温で１５分間撹拌した後エチレンジアミン（０．１００ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１５分間撹拌した。次いで参考例３１で得られた炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピルオクタコサ−１９，２２，２５−トリイン−１１−イル（０．２２０ｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）のエタノール（２．５ｍＬ）溶液を１分間かけて添加し、室温水素雰囲気下で終夜反応した。ヘキサン溶液で希釈し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２０−１．３９（２６Ｈ，ｍ），１．４９−１．６２（４Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．３Ｈｚ），１．９９−２．１１（４Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７８−２．８３（４Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６５−４．７１（１Ｈ，ｍ），５．２８−５．４３（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５３４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５３４．４８８５（−０．１ｍＤａ）。【０３９２】
（参考例３２）
（９Ｚ，１２Ｒ）−１２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝オクタデカ−９−エン酸メチル
リシノール酸メチル（１６．７ｇ，５３．４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（７．２８ｇ，１０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５３．４ｍＬ）溶液に、塩化ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シラン（１２．１ｇ，８０．２ｍｍｏｌ）を２分間かけて添加した後、室温で終夜反応させた。水で処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（２３．２ｇ，９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．０３−０．０６（６Ｈ，ｍ），０．８６−０．９０（１２Ｈ，ｍ），１．２２−１．４５（１８Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．８，７．６Ｈｚ），２．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），５．３３−５．４５（２Ｈ，ｍ）。【０３９３】
(参考例３３)
（５Ｒ，７Ｚ，２４Ｚ，２７Ｒ）−５，２７−ジヘキシル−２，２，３，３，２９，２９，３０，３０−オクタメチル−４，２８−ジオキサ−３，２９−ジシラヘントリアコンタ−７，２４−ジエン−１６−オン
参考例３２で得られた（９Ｚ，１２Ｒ）−１２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝オクタデカ−９−エン酸メチル（１２ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）のキシレン（１５ｍＬ）溶液に、ヘキサンにて洗浄済みの水素化ナトリウム（１．３７ｇ，６４％，３６．６ｍｍｏｌ）のキシレン（５ｍＬ）懸濁液を５分間かけて添加した後、１５０℃で５．５時間反応させた。室温まで冷却後、水により処理し、ヘキサンにより抽出を行った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で留去し、油状物質を得た。この油状物質にテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）および５規定水酸化ナトリウム水溶液（２８ｍＬ）を加え、９０℃で５．５時間反応させた。室温まで冷却後、水により処理し、ヘキサンにより抽出を行った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（７．２４ｇ，６７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．０３−０．０６（１２Ｈ，ｍ），０．８６−０．９０（２４Ｈ，ｍ），１．２１−１．４５（３６Ｈ，ｍ），１．５１−１．５９（４Ｈ，ｍ），２．０１（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．３２−５．４６（４Ｈ，ｍ）。【０３９４】
（参考例３４）
（５Ｒ，７Ｚ，２４Ｚ，２７Ｒ）−５，２７−ジヘキシル−２，２，３，３，２９，２９，３０，３０−オクタメチル−４，２８−ジオキサ−３，２９−ジシラヘントリアコンタ−７，２４−ジエン−１６−オール
参考例３３で得られた（５Ｒ，７Ｚ，２４Ｚ，２７Ｒ）−５，２７−ジヘキシル−２，２，３，３，２９，２９，３０，３０−オクタメチル−４，２８−ジオキサ−３，２９−ジシラヘントリアコンタ−７，２４−ジエン−１６−オン（５．５ｇ，７．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２７ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を２分間かけて添加した後、室温で３時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、減圧下で揮発分を除去し、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（５．０ｇ，９１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．０３−０．０５（１２Ｈ，ｍ），０．８６−０．９０（２４Ｈ，ｍ），１．２２−１．４７（４４Ｈ，ｍ），２．０１（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．５５−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．３４−５．４６（４Ｈ，ｍ）。【０３９５】
（参考例３５）
炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル（５Ｒ，７Ｚ，２４Ｚ，２７Ｒ）−５，２７−ジヘキシル−２，２，３，３，２９，２９，３０，３０−オクタメチル−４，２８−ジオキサ−３，２９−ジシラヘントリアコンタ−７，２４−ジエン−１６−イル
参考例３４で得られた（５Ｒ，７Ｚ，２４Ｚ，２７Ｒ）−５，２７−ジヘキシル−２，２，３，３，２９，２９，３０，３０−オクタメチル−４，２８−ジオキサ−３，２９−ジシラヘントリアコンタ−７，２４−ジエン−１６−オール（１．００ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．６５１ｇ，８．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（１３．１ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（０．２６８ｇ，０．６９０ｍｍｏｌ）のトルエン（１．９６ｍＬ）溶液を１分間かけて添加した。室温で２時間撹拌した後、３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（１．４２ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１．１５ｇ，９８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．０３−０．０５（１２Ｈ，ｍ），０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８９（１８Ｈ，ｓ），１．２１−１．４６（４０Ｈ，ｍ），１．４９−１．６２（４Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．８，７．３Ｈｚ），２．０１（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６５−４．７１（１Ｈ，ｍ），５．３３−５．４６（４Ｈ，ｍ）。【０３９６】
（実施例２２）
炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル（７Ｒ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｒ）−７，２９−ジヒドロキシペンタトリアコンタ−９，２６−ジエン−１８−イル（例示化合物１−３０８）
参考例３５で得られた炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル（５Ｒ，７Ｚ，２４Ｚ，２７Ｒ）−５，２７−ジヘキシル−２，２，３，３，２９，２９，３０，３０−オクタメチル−４，２８−ジオキサ−３，２９−ジシラヘントリアコンタ−７，２４−ジエン−１６−イル（１．１５ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）に、１規定フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム  テトラヒドロフラン溶液（１９．３ｍＬ，１９．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．５６ｇ，６５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２３−１．３８（３６Ｈ，ｍ），１．４０−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．５０−１．６２（４Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．８，７．３Ｈｚ），２．０４（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５７−３．６４（２Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６５−４．７１（１Ｈ，ｍ），５．３７−５．４４（１Ｈ，ｍ），５．５４−５．５８（１Ｈ，ｍ）。【０３９７】
（実施例２３）
二酢酸（７Ｒ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｒ）−１８−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］カルボニル｝オキシ）ペンタトリアコンタ−９，２６−ジエン−７，２９−ジイル（例示化合物１−２３３）
実施例２２で得られた炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル（７Ｒ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｒ）−７，２９−ジヒドロキシペンタトリアコンタ−９，２６−ジエン−１８−イル（０．１５ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３６ｇ，４．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．５ｍＬ）溶液に、酢酸クロリド（０．１８ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１５５ｍｇ，９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８５−０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２２−１．３８（４０Ｈ，ｍ），１．４９−１．６３（８Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．３Ｈｚ），１．９８−２．０５（１０Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．２４−２．３３（４Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６５−４．７１（１Ｈ，ｍ），４．８７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．２９−５．３６（２Ｈ，ｍ），５．４４−５．５０（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ７５０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ７５０．６２４７（−０．１ｍＤａ）。【０３９８】
（実施例２４）
炭酸（７Ｒ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｒ）−７，２９−ジヘキシル−２，５−ジオキソ−１，６−ジオキサシクロノナコサ−９，２６−ジエン−１８−イル３−（ジメチルアミノ）プロピル（例示化合物１−３１９）
実施例２２で得られた炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル（７Ｒ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｒ）−７，２９−ジヒドロキシペンタトリアコンタ−９，２６−ジエン−１８−イル（１．１９ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．１３ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、こはく酸クロリド（０．１８６ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３ｍＬ）溶液を１．５時間かけて滴下添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（２０ｍｇ，１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２１−１．３９（４０Ｈ，ｍ），１．５１−１．６３（８Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．３Ｈｚ），１．９８−２．０７（４Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６０（４Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．８６−４．９２（２Ｈ，ｍ），５．２９−５．３６（２Ｈ，ｍ），５．４３−５．５０（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ７４８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ７４８．６０９１（０．０ｍＤａ）。【０３９９】
（参考例３６）
（１１Ｚ，１４Ｚ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイコサ−１１，１４−ジエンアミド
（１１Ｚ，１４Ｚ）−イコサ−１１，１４−ジエン酸（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８，２，１７５記載、化合物３，４．４５ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）および、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．８７ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７１ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンズイミダゾール水和物（３．９０ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．９５ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．５３ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜反応させた。水処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（５．００ｇ，９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２４−１．４０（１８Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．０２−２．０７（４Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），５．２９−５．４３（４Ｈ，ｍ）。【０４００】
（参考例３７）
（２１Ｚ，２４Ｚ）−トリアコンタ−２１，２４−ジエン−１１−オール
参考例３６で得られた（１１Ｚ，１４Ｚ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイコサ−１１，１４−ジエンアミド（０．５０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．３ｍＬ）溶液に、１規定臭化ｎ−デシルマグネシウム  ジエチルエーテル溶液（４．３ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ）を３分間かけて滴下添加した後、室温にて１．５時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、得られた油状物質をメタノール（５．４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５．４ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３０分間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去することにより、目的物を含む混合物として得た。【０４０１】
（実施例２５）
炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル（２１Ｚ，２４Ｚ）−トリアコンタ−２１，２４−ジエン−１１−イル（例示化合物１−４４４）
参考例３７で得られた（２１Ｚ，２４Ｚ）−トリアコンタ−２１，２４−ジエン−１１−オール（０．１５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１７ｇ，２．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（０．７ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（０．０７ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（０．２９ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。室温で２時間撹拌した後、３−ジメチルアミノ１−プロパノール（０．３７ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１００ｍｇ，５１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８５−０．９２（６Ｈ，ｍ），１．２１−１．４０（３６Ｈ，ｍ），１．４９−１．６１（４Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．６Ｈｚ），２．０１−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６５−４．７２（１Ｈ，ｍ），５．２９−５．４２（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５６４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５６４．５３５２（−０．４ｍＤａ）。【０４０２】
（実施例２６）
炭酸（１９Ｚ，２２Ｚ）−オクタコサ−１９，２２−ジエン−１１−イル  ３−（ピロリジン−１−イル）プロピル（例示化合物１−７７）
参考例１７で得られた（１９Ｚ，２２Ｚ）−オクタコサ−１９，２２−ジエン−１１−オール（０．２００ｇ，０．４９２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２４５ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）のトルエン（４．９ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．１０１ｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）のトルエン（０．７４ｍＬ）溶液を１分間かけて添加した。０℃で１５分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール（０．６６７ｇ，５．１６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１２７ｍｇ，４６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２０−１．４０（３２Ｈ，ｍ），１．４８−１．６４（４Ｈ，ｍ），１．７４−１．８１（４Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．７，７．４Ｈｚ），２．０１−２．０９（４Ｈ，ｍ），２．４５−２．５４（４Ｈ，ｍ），２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５．５，７．０Ｈｚ），５．２８−５．４３（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５６２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５６２．５２０３（０．４ｍＤａ）。【０４０３】
（参考例３８)
（１９Ｚ，２２Ｒ）−２２−｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝オクタコサ−１９−エン−１１−オン
参考例３２で得られた（９Ｚ，１２Ｒ）−１２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝オクタデカ−９−エン酸メチル（２．００ｇ，４．６９ｍｍｏｌ）およびウンデカン酸メチル（２．８２ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）のキシレン（２０ｍＬ）溶液に、ヘキサンにて洗浄済みの水素化ナトリウム（０．８７９ｇ，６４％，２３．４ｍｍｏｌ）のキシレン（８ｍＬ）懸濁液を５分間かけて添加した後、１５０℃で６．５時間反応させた。室温まで冷却後、水により処理し、ヘキサン−酢酸エチルにより抽出を行った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で留去し、油状物質を得た。この油状物質にテトラヒドロフラン（９４ｍＬ）および５規定水酸化ナトリウム水溶液（２３ｍＬ）を加え、９０℃で５時間反応させた。室温まで冷却後、水により処理し、ヘキサンにより抽出を行った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を含む液体を得た（３．４１ｇ，不純物含む）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．０３−０．０５（６Ｈ，ｍ），０．８５−０．９１（１５Ｈ，ｍ），１．２１−１．４４（３６Ｈ，ｍ），１．５０−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．９７−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６１−３．６８（１Ｈ，ｍ），５．３３−５．４６（２Ｈ，ｍ）。【０４０４】
（参考例３９)
（１９Ｚ，２２Ｒ）−２２−｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝オクタコサ−１９−エン−１１−オール
参考例３８で得られた（１９Ｚ，２２Ｒ）−２２−｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝オクタコサ−１９−エン−１１−オンを含む混合物（３．４１ｇ））のメタノール（２４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３０ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を２分間かけて添加した後、室温で１．５時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、減圧下で揮発分を除去し、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を含む液体を得た（３．５４ｇ，不純物含む）。【０４０５】
（参考例４０）
炭酸（１９Ｚ，２２Ｒ）−２２−｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝オクタコサ−１９−エン−１１イル  ３−（ジメチルアミノ）プロピル
参考例３９で得られた（１９Ｚ，２２Ｒ）−２２−｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝オクタコサ−１９−エン−１１−オールを含む混合物（３．５４ｇ）およびピリジン（４．００ｇ，５０．６ｍｍｏｌ）のトルエン（７８．８ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（１．６２ｇ，５．４５ｍｍｏｌ）のトルエン（１１．８ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で３０分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（８．８１ｇ，８５．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を含む液体を得た（２．５８ｇ，不純物含む）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．０３−０．０６（６Ｈ，ｍ），０．８５−０．９１（１５Ｈ，ｍ），１．２３−１．６４（４０Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．７，７．４Ｈｚ），１．９７−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６１−３．６８（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５．５，７．０Ｈｚ），５．３２−５．４６（２Ｈ，ｍ）。【０４０６】
（実施例２７）
炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル（１９Ｚ，２２Ｒ）−２２−ヒドロキシオクタコサ−１９−エン−１１−イル（例示化合物１−２９８）
参考例４０で得られた炭酸（１９Ｚ，２２Ｒ）−２２−｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝オクタコサ−１９−エン−１１イル  ３−（ジメチルアミノ）プロピルを含む混合物（２．５８ｇ，）に、１規定フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム  テトラヒドロフラン溶液（２３．２ｍＬ，２３．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。水処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．５００ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２０−１．３８（２８Ｈ，ｍ），１．４０−１．６２（８Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．７，７．４Ｈｚ），２．０１−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５．３，５．９Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５．５，６．３Ｈｚ），５．３６−５．４５（１Ｈ，ｍ），５．５２−５．６０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５５４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５５４．５１４６（−０．２ｍＤａ）。【０４０７】
（実施例２８）
酢酸（７Ｒ，９Ｚ）−１８−（｛[３−（ジメチルアミノ）プロピルオキシ]カルボニル｝オキシ）オクタコサ−９−エン−７−イル  （例示化合物１−２１２）
実施例２７で得られた炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル（１９Ｚ，２２Ｒ）−２２−ヒドロキシオクタコサ−１９−エン−１１−イル（０．２０ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５７ｇ，７．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．２ｍＬ）溶液に、酢酸クロリド（０．２８ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（４２ｍｇ，２０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２０−１．３７（３２Ｈ，ｍ），１．４８−１．６１（４Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．７，７．４Ｈｚ），１．９７−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，７．０Ｈｚ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５．５，６．３Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄｔｔ，Ｊ＝１１．０，１．６，７．０Ｈｚ），５．４７（ｄｔｔ，Ｊ＝１１．０，１．６，７．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５９６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５９６．５２６９（１．５ｍＤａ）。【０４０８】
（参考例４１）
１，１５−ビス[２−（｛２−[（２−エチルシクロプロピル）メチル]シクロプロピル｝メチル）シクロプロピル]ペンタデカン−８−オン
８−［２−（｛２−［（２−エチルシクロプロピル）メチル］シクロプロピル｝メチル）シクロプロピル］オクタン酸メチル（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００３，１３，１０３７記載、化合物６の中間体，１．５０ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）のキシレン（６．０ｍＬ）溶液に、ヘキサンにて洗浄済みの水素化ナトリウム（０．２１９ｇ，６４％，５．８３ｍｍｏｌ）のキシレン（０．７ｍＬ）懸濁液を２分間かけて添加した後、１５０℃で５時間反応させた。室温まで冷却後、水により処理し、ヘキサンにより抽出を行った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で留去し、油状物質を得た。この油状物質にテトラヒドロフラン（２２．４ｍＬ）および５規定水酸化ナトリウム水溶液（５．４ｍＬ）を加え、９０℃で５時間反応させた。室温まで冷却後、水により処理し、ヘキサン−酢酸エチル混合溶液により抽出を行った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．２９４ｇ，２３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：（−０．３２）−（−０．１７）（６Ｈ，ｍ），０．５７−１．６１（６０Ｈ，ｍ），２．３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。【０４０９】
（参考例４２）
１，１５−ビス[２−（｛２−[（２−エチルシクロプロピル）メチル]シクロプロピル｝メチル）シクロプロピル]ペンタデカン−８−オール
参考例４１で得られた１，１５−ビス[２−（｛２−[（２−エチルシクロプロピル）メチル]シクロプロピル｝メチル）シクロプロピル]ペンタデカン−８−オン（０．２９ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０１９ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で９０分間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．２３ｇ，７８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：（−０．３２）−（−０．１６）（６Ｈ，ｍ），０．５７−１．６０（６４Ｈ，ｍ），３．５４−３．６３（１Ｈ，ｍ）。【０４１０】
（実施例２９）
炭酸１,１５−ビス［２−（｛２−［（２−エチルシクロプロピル）メチル］シクロプロピル｝メチル）シクロプロピル］ペンタデカン−８−イル  ３−ジメチルアミノプロピル（例示化合物１−２００）
参考例４２で得られた１，１５−ビス[２−（｛２−[（２−エチルシクロプロピル）メチル]シクロプロピル｝メチル）シクロプロピル]ペンタデカン−８−オール（０．１３ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１１ｇ，１．４ｍｍｏｌ）のトルエン（２．２ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．０４６ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（０．３４ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した溶液を、０℃で２０分間撹拌した後、室温に昇温し４０分間撹拌し、再度０℃に冷却した。３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（０．２４ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１５０ｍｇ，９４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：（−０．３２）−（−０．１６）（６Ｈ，ｍ），０．５６−１．６６（６４Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．７，７．４Ｈｚ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５．５，７．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ７１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ７１０．６４６３（１．２ｍＤａ）。【０４１１】
（参考例４３）
８−［２−（｛２−［（２−エチルシクロプロピル）メチル］シクロプロピル｝メチル）シクロプロピル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルオクタンアミド
８−［２−（｛２−［（２−エチルシクロプロピル）メチル］シクロプロピル｝メチル）シクロプロピル］オクタン酸メチル（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００３，１３，１０３７記載、化合物６，３．００ｇ，９．３６ｍｍｏｌ）および、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８３ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６５．５ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンズイミダゾール水和物（２．８７ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８９ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３．５９ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜反応させた。水処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（３．０８ｇ，９１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：（−０．３２）−（−０．１７）（３Ｈ，ｍ），０．５７−１．５６（２８Ｈ，ｍ），１．５７−１．６７（２Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ）。【０４１２】
（参考例４４）
１−［２−（｛２−［（２−エチルシクロプロピル）メチル］シクロプロピル｝メチル）シクロプロピル］オクタデカン−８−オン
参考例４３で得られた８−［２−（｛２−［（２−エチルシクロプロピル）メチル］シクロプロピル｝メチル）シクロプロピル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルオクタンアミド（２．００ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２４．５ｍＬ）溶液を、水浴にて１５℃に冷却し、１規定臭化ｎ−デシルマグネシウム  テトラヒドロフラン溶液（８．２５ｍＬ，８．２５ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下添加した後、室温にて終夜反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１．５６ｇ，６４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：（−０．３２）−（−０．１７）（３Ｈ，ｍ），０．５７−１．６２（４９Ｈ，ｍ），２．３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。【０４１３】
（参考例４５）
１−［２−（｛２−［（２−エチルシクロプロピル）メチル］シクロプロピル｝メチル）シクロプロピル］オクタデカン−８−オール
参考例４４で得られた１−［２−（｛２−［（２−エチルシクロプロピル）メチル］シクロプロピル｝メチル）シクロプロピル］オクタデカン−８−オン（１．５６ｇ，３．５１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０．５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１３３ｇ，３．５１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で９０分間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１．５０ｇ，９６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：（−０．３２）−（−０．１７）（３Ｈ，ｍ），０．５７−１．５６（５３Ｈ，ｍ），３．５４−３．６２（１Ｈ，ｍ）。【０４１４】
（実施例３０）
炭酸３−ジメチルアミノプロピル１−［２−（｛２−［（２−エチルシクロプロピル）メチル］シクロプロピル｝メチル）シクロプロピル］オクタデカン−８−イル（例示化合物１−１８８）
参考例４５で得られた１−［２−（｛２−［（２−エチルシクロプロピル）メチル］シクロプロピル｝メチル）シクロプロピル］オクタデカン−８−オール（０．２５ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２８ｇ，３．５ｍｍｏｌ）のトルエン（５．６ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．１２ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のトルエン（０．８４ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した溶液を、０℃で２０分間撹拌した後、室温に昇温し４０分間撹拌し、再度０℃に冷却した。３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（０．６１ｇ，５．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１５５ｍｇ，４８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：（−０．３２）−（−０．１６）（３Ｈ，ｍ），０．５７−１．６５（５３Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．７，７．４Ｈｚ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５．５，７．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５７６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５７６．５３６７（１．１ｍＤａ）。【０４１５】
（実施例３１）  ２本鎖ポリヌクレオチドを封入した核酸脂質粒子の調製
ジステアロイルホスファチジルコリン（１，２−Ｄｉｓｔｅａｒｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ：以下ＤＳＰＣと表記，ＮＯＦ  ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ）、コレステロール（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ：以下Ｃｈｏｌと表記，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．）、実施例１、２、３、又は８に記載の化合物（ＬＰとする）、及びＮ−［メトキシ  ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］−１，２−ジミリスチルオキシプロピル−３−アミン（以下ＰＥＧ−Ｃ−ＤＭＡと表記）を、ＤＳＰＣ：Ｃｈｏｌ：ＬＰ：ＰＥＧ−Ｃ−ＤＭＡ＝２０：４８：３０：２のモル比にて９０％エタノール中、総脂質濃度２５ｍＭになるように脂質溶液を調製した。【０４１６】
国際公開第２０１０／００１９０９号パンフレット実施例４５及び実施例５１に記載の記載のポリヌクレオチドＣＴ−１５７：
ＨＯ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｕｍ１ｐ−Ｔｐ−Ｇｍ１ｐ−Ｔｐ−Ｇｍ１ｐ−Ａｐ−Ｕｍ１ｐ−Ｃｐ−Ｃｍ１ｐ−Ａｐ−Ｕｍ１ｐ−Ｔｐ−Ｃｍ１ｐ−Ｔｐ−Ｕｍ１ｐ−Ｇｐ−Ｕｍ１ｐ−Ｇｐ−Ｃｍ１ｐ−Ｔｐ−Ｕｍ１ｔ−Ｈ（配列表の配列番号２）（ヒトβ−カテニン遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＮＭ＿００１９０４．３）のヌクレオチド番号３１３９−３１５７に相補的な配列を含むポリヌクレオチド）
及び、ポリヌクレオチドＣＴ−１６９：
ＨＯ−Ｇｐ−Ｃｍ１ｐ−Ａｐ−Ｃｍ１ｐ−Ａｐ−Ａｍ１ｐ−Ｇｐ−Ａｍ１ｐ−Ａｐ−Ｕｍ１ｐ−Ｇｐ−Ｇｍ１ｐ−Ａｐ−Ｕｍ１ｐ−Ｃｐ−Ａｍ１ｐ−Ｃｐ−Ａｍ１ｔ−Ｈ（配列表の配列番号１）（ヒトβ−カテニン遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＮＭ＿００１９０４．３）のヌクレオチド番号３１３９−３１５６の配列を含む。）
をＤＮＡ合成機を用いて合成し、３００ｐｍｏｌずつ１つのチューブに入れて、減圧下乾燥し、３０μＬのｓｉＲＮＡ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ｂｕｆｆｅｒ（ＱＩＡＧＥＮ）を加え、６５℃、１分間加温した後、室温に５分間放置し、アニーリングさせ、１０μＭの２本鎖ポリヌクレオチド溶液を得、その後クエン酸緩衝液（２０ｍＭ  Ｃｉｔｒａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ，ｐＨ４．０）にて、１ｍｇ／ｍＬに調製して２本鎖ポリヌクレオチド溶液を得た。上記の脂質溶液と２本鎖ポリヌクレオチド溶液を３７℃に加温し、各１００μＬを混合し、続いて、クエン酸緩衝液（２０ｍＭ  Ｃｉｔｒａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ，３００ｍＭ  ＮａＣｌ，ｐＨ６．０）２００μＬを添加し、３７℃にて３０分間インキュベーションすることにより、核酸脂質粒子の分散液を得た。核酸脂質粒子の分散液を約１００ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）にて１２−１８時間透析（Ｆｌｏａｔ−Ａ−Ｌｙｚｅｒ  Ｇ２，ＭＷＣＯ：１００ｋＤ，Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ）することにより、エタノール除去及び中和による未封入の２本鎖ポリヌクレオチドの除去を行い、ｓｉＲＮＡが封入された実施例１、２、３、又は８に記載の化合物を含む核酸脂質粒子の精製された分散液を得た。対照検体として、参考例２に記載の化合物、及び、ＷＯ２０１２／０５４３６５に記載されている化合物１（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １）を用いた。【０４１７】
（実施例３２）  ２本鎖ポリヌクレオチド封入核酸脂質粒子の特性評価
実施例３１で調製した核酸脂質粒子を含む分散液の特性評価を行った。それぞれの特性評価の方法について説明する。【０４１８】
（１）平均粒子径
リポソームの粒子径は、Ｚｅｔａ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ／Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅｒ  ＮＩＣＯＭＰＴＭ  ３８０ＺＬＳ  （ＰＡＲＴＩＣＬＥ  ＳＩＺＩＮＧ  ＳＹＳＴＥＭＳ）にて測定した。表中の平均粒子径は体積平均粒子径を表し、±以下は、偏差を表す。【０４１９】
（２）２本鎖ポリヌクレオチドの封入率
２本鎖ポリヌクレオチドの封入率は、Ｑｕａｎｔ−ｉＴ  ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ  ＲＮＡ  Ａｓｓａｙ  ｋｉｔ  （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用い、添付文書に準じて測定した。
すなわち、０．０１５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００界面活性剤存在下及び非存在下において、核酸脂質粒子の分散液中の２本鎖ポリヌクレオチドを定量し、次式により封入率を算出した。
｛［界面活性剤存在下における２本鎖ポリヌクレオチド量］−［界面活性剤非存在下における２本鎖ポリヌクレオチド量］｝／［界面活性剤存在下における２本鎖ポリヌクレオチド量］｝ｘ１００（％）
（３）２本鎖ポリヌクレオチドと脂質の比率
核酸脂質粒子の分散液をアセトニトリル、クロロホルムと１：１：１の割合で混合し、１５，０００ｒｐｍにて２分間遠心した後、上層の水層を回収し、２本鎖ポリヌクレオチドを抽出した。試料中の２本鎖ポリヌクレオチド量をイオン交換クロマトグラフィーにて測定した（Ｓｙｓｔｅｍ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００ｓｅｒｉｅｓ，Ｃｏｌｕｍｎ：ＴＳＫｇｅｌ  ＤＥＡＥ−２ＳＷ（２．６×１５０ｍｍ）（東ソー株式会社），Ｂｕｆｆｅｒ  Ａ：２０％アセトニトリル，Ｂｕｆｆｅｒ  Ｂ：２０％アセトニトリル，１．６Ｍギ酸アンモニウム，Ｇｒａｄｉｅｎｔ（Ｂ％）：３０−５５％（０−２０ｍｉｎ），Ｆｌｏｗ  Ｒａｔｅ：１ｍＬ／ｍｉｎ，Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ：４０℃，Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ：２６０ｎｍ）。【０４２０】
核酸脂質粒子の分散液中のリン脂質量をリン脂質Ｃ−テストワコー（和光純薬工業株式会社）を用い、添付文書に準じて測定した。すなわち、１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００界面活性剤存在下において、試料中のリン脂質を定量した。【０４２１】
核酸脂質粒子の分散液中のコレステロール及びＬＰ量を逆相クロマトグラフィーにて測定した（Ｓｙｓｔｅｍ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００ｓｅｒｉｅｓ，Ｃｏｌｕｍｎ：ＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ−１８ｅｎｄｃａｐｐｅｄ １００−３ ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ ＨＰＬＣ−ｃｏｌｕｍｎ（Ｍｅｒｃｋ），Ｂｕｆｆｅｒ  Ａ：０．０１％トリフルオロ酢酸，Ｂｕｆｆｅｒ  Ｂ：０．０１％トリフルオロ酢酸，メタノール，Ｇｒａｄｉｅｎｔ（Ｂ％）：８７−９２％（０−１０ｍｉｎ），Ｆｌｏｗ  Ｒａｔｅ：２ｍＬ／ｍｉｎ，Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ：５０℃，Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ：２０５ｎｍ）。【０４２２】
リン脂質量とリポソームを構成する脂質成分の組成比から、総脂質量を算出し、上述のポリヌクレオチド量及び総脂質量から、次式によりポリヌクレオチドと脂質の比率を算出した。
［２本鎖ポリヌクレオチド濃度］／［総脂質濃度］    （ｗｔ／ｗｔ）
結果を表３に示した。【０４２３】
（表３）
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LP名    ポリヌクレオチド  ポリヌクレオチドと脂質の比  平均粒子径(nm)
封入率(%)      siRNA/lipid(wt/wt)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
参考例２      89.0              0.104                    139±50
実施例１      94.3              0.109                    183±41
実施例２      96.3              0.099                    215±70
実施例３      98.6              0.099                    187±31 
―――――――――――――――――――――――――――――――――。【０４２４】
リン脂質量、コレステロール量、及びＬＰ量とリポソームを構成する脂質成分の組成比から、総脂質量を算出し、上述のポリヌクレオチド量及び総脂質量から、次式によりポリヌクレオチドと脂質の比率を算出した。
［２本鎖ポリヌクレオチド濃度］／［総脂質濃度］    （ｗｔ／ｗｔ）
結果を表４に示した。【０４２５】
（表４）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
LP名    ポリヌクレオチド  ポリヌクレオチドと脂質の比  平均粒子径(nm)
封入率(%)      siRNA/lipid(wt/wt)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
Compound 1    93.0              0.075                    138±24
実施例８      96.4              0.072                    157±46
―――――――――――――――――――――――――――――――――。【０４２６】
以上の結果より、２本鎖ポリヌクレオチドが脂質粒子内に封入されており、それらの核酸脂質粒子は、約１００ｎｍから約３００ｎｍの平均粒子径を有していることが明らかとなった。【０４２７】
（試験例１）
以下のように新規脂質を用いて調製した核酸脂質粒子によるヒトβ−カテニン遺伝子発現抑制活性の強さを比較した。【０４２８】
（１）トランスフェクション
ヒト大腸癌ＳＷ４８０細胞株（ヒト大腸腺癌由来）を、１０％  Ｆｅｔａｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍを含むＲＰＭＩ１６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）（培養培地）中に５０，０００  ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度に調製した。そして、９６穴平底プレート（Ｆａｌｃｏｎ社製）に１００μＬずつ播種し、３７℃、５．０％炭酸ガス下で１日間培養した。実施例３１で調製した核酸脂質粒子の分散液を培地中の最終的な２本鎖ポリヌクレオチド濃度が、３０、３．０、０．３、及び０．０３ｎＭとなるように培養培地にて希釈列を作製後、培養上清を除去した細胞に添加し、さらに３日間培養を継続した。各濃度に対してＮ＝３で行った。【０４２９】
（２）リアルタイムＰＣＲ
トランスフェクションした細胞からリアルタイムＰＣＲ測定用のライセートおよびｃＤＮＡは、ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｆａｓｔ−Ｃｅｌｌｓ−ｔｏ−Ｃｔ  ｋｉｔ（Ａｍｂｉｏｎ社）を用いて、説明書の記載に従って調製した。ライセート調製時は、ＤＮａｓｅ  Ｉを添加したＬｙｓｉｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎを用いた。リアルタイムＰＣＲ用のプローブは、ヒトβ−カテニン遺伝子用はＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ａｓｓａｙｓ（ＣＴＮＮＢ１、ＦＡＭ  ｐｒｏｂｅ）（Ｈｓ００３５５０４５＿ｍ１、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）、内部標準としてヒト−ＧＡＰＤＨ遺伝子プローブを用いた（ＶＩＣ  ｐｒｏｂｅ、Ｈｓ９９９９９９０５＿ｍ１、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）。３８４穴ＰＣＲプレート（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）１ウェルあたり、ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｆａｓｔ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘを５μＬ、ＲＮａｓｅ―Ｆｒｅｅ  Ｗａｔｅｒを２μＬ、各遺伝子プローブを０．５μＬ、調製したｃＤＮＡ溶液を２μＬ添加して総量を１０μＬとし、ＶｉｉＡＴＭ７  Ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  ＰＣＲ  ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ社製）にセットし、以下の条件でＰＣＲを実施した。リアルタイムＰＣＲは、ライセートから調製したｃＤＮＡに対してＮ＝４で実施した。
ＰＣＲ初期活性化  ９５℃、２０秒
ＰＣＲ  ９５℃、１秒
６２℃、２０秒
このＰＣＲサイクルは４０回繰り返した。【０４３０】
（３）リアルタイムＰＣＲ解析
定量解析はΔΔＣｔ法で行った。各トランスフェクタントのヒトβ−カテニンとヒトＧＡＰＤＨのＣｔ値の差（ΔＣｔ）から未処理細胞（＝ＮＣ）のΔＣｔを差し引いた値（ΔΔＣｔ）を求め、ＮＣに対する相対値（ＲＱ）は以下の式で算出した。【０４３１】
ＲＱ＝２−ΔΔＣｔ
ＲＱ＝１を阻害率０％、ＲＱ＝０を理論上の阻害率１００％として、核酸脂質粒子のＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．）を用いて算出した。その結果、表５に示すように、実施例１、２および３の化合物を含む核酸脂質粒子は、対照となる参考例２の脂質を含む核酸脂質粒子と比較して、強いβ−カテニン遺伝子発現の抑制活性を示した。よって、実施例１、２および３の化合物は、強い活性を示す核酸脂質粒子を調製するための有益な新規脂質であることが明らかとなった。【０４３２】
（表５）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
β−カテニン遺伝子発現
抑制活性  IC５０(nM)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
参考例２              >30
実施例１              3.5 
実施例２              6.8 
実施例３              0.44
―――――――――――――――――――――――――――――――――。【０４３３】
（試験例２）
以下のように新規脂質を用いて調製した核酸脂質粒子によるヒトβ−カテニン遺伝子発現抑制活性の強さを比較した。【０４３４】
（１）トランスフェクション
ヒト肝臓癌ＨｅｐＧ２細胞株（ヒト肝臓癌由来）を、１０％  Ｆｅｔａｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍを含むＤＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）（培養培地）中に５００００  ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度に調製した。そして、９６穴平底プレート（Ｆａｌｃｏｎ社製）に１００μＬずつ播種し、３７℃、５．０％炭酸ガス下で１日間培養した。実施例３１で調製した核酸脂質粒子を含む分散液を培地中の最終的な２本鎖ポリヌクレオチド濃度が、３０、３、０．３、及び０．０３ｎＭとなるように培養培地にて希釈列を作製後、培養上清を除去した細胞に添加し、さらに３日間培養を継続した。各濃度に対してＮ＝３で行った。【０４３５】
（２）リアルタイムＰＣＲ
トランスフェクションした細胞からリアルタイムＰＣＲ測定用のライセートおよびｃＤＮＡは、ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｆａｓｔ−Ｃｅｌｌｓ−ｔｏ−Ｃｔ  ｋｉｔ（Ａｍｂｉｏｎ社）を用いて、説明書の記載に従って調製した。ライセート調製時は、ＤＮａｓｅ  Ｉを添加したＬｙｓｉｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎを用いた。リアルタイムＰＣＲ用のプローブは、ヒトβ−カテニン遺伝子用はＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ａｓｓａｙｓ（ＣＴＮＮＢ１、ＦＡＭ  ｐｒｏｂｅ）（Ｈｓ００３５５０４５＿ｍ１、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）、内部標準としてヒト−ＧＡＰＤＨ遺伝子プローブを用いた（ＶＩＣ  ｐｒｏｂｅ、Ｈｓ９９９９９９０５＿ｍ１、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）。３８４穴ＰＣＲプレート（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）１ウェルあたり、ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｆａｓｔ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘを５μＬ、ＲＮａｓｅ―Ｆｒｅｅ  Ｗａｔｅｒを２μＬ、各遺伝子プローブを０．５μＬ、調製したｃＤＮＡ溶液を２μＬ添加して総量を１０μＬとし、ＶｉｉＡＴＭ７  Ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  ＰＣＲ  ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ社製）にセットし、以下の条件でＰＣＲを実施した。リアルタイムＰＣＲは、ライセートから調製したｃＤＮＡに対してＮ＝４で実施した。
ＰＣＲ初期活性化  ９５℃、２０秒
ＰＣＲ  ９５℃、１秒
６２℃、２０秒
このＰＣＲサイクルは４０回繰り返した。【０４３６】
（３）リアルタイムＰＣＲ解析
定量解析はΔΔＣｔ法で行った。各トランスフェクタントのヒトβ−カテニンとヒトＧＡＰＤＨのＣｔ値の差（ΔＣｔ）から未処理細胞（＝ＮＣ）のΔＣｔを差し引いた値（ΔΔＣｔ）を求め、ＮＣに対する相対値（ＲＱ）は以下の式で算出した。【０４３７】
ＲＱ＝２−ΔΔＣｔ
ＲＱ＝１を阻害率０％、ＲＱ＝０を理論上の阻害率１００％として、核酸脂質粒子のＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．）を用いて算出した。その結果、表６に示すように、実施例１、２および３の化合物を含む核酸脂質粒子は、対照となる参考例２の脂質を含む核酸脂質粒子と比較して、強いβ−カテニン遺伝子発現の抑制活性を示した。よって、実施例１、２および３の化合物は、強い活性を示す核酸脂質粒子を調製するための有益な新規脂質であることが明らかとなった。【０４３８】
（表６）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
β−カテニン遺伝子発現
抑制活性  IC５０(nM)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
参考例２              >30
実施例１              0.38
実施例２              0.47
実施例３              0.35
―――――――――――――――――――――――――――――――――。【０４３９】
（試験例３）
以下のように新規脂質を用いて調製した核酸脂質粒子によるヒトβ−カテニン遺伝子発現抑制活性の強さを比較した。【０４４０】
（１）トランスフェクション
ヒト大腸癌ＳＷ４８０細胞株（ヒト大腸腺癌由来）を、１０％  Ｆｅｔａｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍを含むＲＰＭＩ１６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）（培養培地）中に５０，０００  ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度に調製した。そして、９６穴平底プレート（Ｆａｌｃｏｎ社製）に１００μＬずつ播種し、３７℃、５．０％炭酸ガス下で１日間培養した。実施例３１で調製した核酸脂質粒子を含む分散液を培地中の最終的な２本鎖ポリヌクレオチド濃度が、３０、３、０．３、及び０．０３ｎＭとなるように培養培地にて希釈列を作製後、培養上清を除去した細胞に添加し、さらに４時間培養を継続した。各濃度に対してＮ＝３で行った。【０４４１】
（２）リアルタイムＰＣＲ
トランスフェクションした細胞からリアルタイムＰＣＲ測定用のライセートおよびｃＤＮＡは、ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｆａｓｔ−Ｃｅｌｌｓ−ｔｏ−Ｃｔ  ｋｉｔ（Ａｍｂｉｏｎ社）を用いて、説明書の記載に従って調製した。ライセート調製時は、ＤＮａｓｅ  Ｉを添加したＬｙｓｉｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎを用いた。リアルタイムＰＣＲ用のプローブは、ヒトβ−カテニン遺伝子用はＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ａｓｓａｙｓ（ＣＴＮＮＢ１、ＦＡＭ  ｐｒｏｂｅ）（Ｈｓ００３５５０４５＿ｍ１、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）、内部標準としてヒト−ＧＡＰＤＨ遺伝子プローブを用いた（ＶＩＣ  ｐｒｏｂｅ、Ｈｓ９９９９９９０５＿ｍ１、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）。３８４穴ＰＣＲプレート（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）１ウェルあたり、ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｆａｓｔ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘを５μＬ、ＲＮａｓｅ―Ｆｒｅｅ  Ｗａｔｅｒを２μＬ、各遺伝子プローブを０．５μＬ、調製したｃＤＮＡ溶液を２μＬ添加して総量を１０μＬとし、ＶｉｉＡＴＭ７  Ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  ＰＣＲ  ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ社製）にセットし、以下の条件でＰＣＲを実施した。リアルタイムＰＣＲは、ライセートから調製したｃＤＮＡに対してＮ＝４で実施した。
ＰＣＲ初期活性化  ９５℃、２０秒
ＰＣＲ  ９５℃、１秒
６２℃、２０秒
このＰＣＲサイクルは４０回繰り返した。【０４４２】
（３）リアルタイムＰＣＲ解析
定量解析はΔΔＣｔ法で行った。各トランスフェクタントのヒトβ−カテニンとヒトＧＡＰＤＨのＣｔ値の差（ΔＣｔ）から未処理細胞（＝ＮＣ）のΔＣｔを差し引いた値（ΔΔＣｔ）を求め、ＮＣに対する相対値（ＲＱ）は以下の式で算出した。【０４４３】
ＲＱ＝２−ΔΔＣｔ
ＲＱ＝１を阻害率０％、ＲＱ＝０を理論上の阻害率１００％として、核酸脂質粒子のＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．）を用いて算出した。その結果、表７に示すように、実施例８の化合物を含む核酸脂質粒子は、対照となる脂質であるＣｏｍｐｏｕｎｄ  １を含む核酸脂質粒子と比較して、強いβ−カテニン遺伝子発現の抑制活性を示した。よって、実施例８の化合物は、強い活性を示す核酸脂質粒子を調製するための有益な新規脂質であることが明らかとなった。【０４４４】
（表７）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
β−カテニン遺伝子発現
抑制活性  IC５０(nM)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
Compound 1            >30
実施例８              8.3
―――――――――――――――――――――――――――――――――。【０４４５】
（試験例４）
以下のように新規脂質を用いて調製した核酸脂質粒子によるヒトβ−カテニン遺伝子発現抑制活性の強さを比較した。【０４４６】
（１）トランスフェクション
ヒト子宮頸部癌Ｈｅｌａ細胞株（ヒト子宮頸部癌由来）を、１０％  Ｆｅｔａｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍを含むＤＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）（培養培地）中に５００００  ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度に調製した。そして、９６穴平底プレート（Ｆａｌｃｏｎ社製）に１００μＬずつ播種し、３７℃、５．０％炭酸ガス下で１日間培養した。実施例３１で調製した核酸脂質粒子を含む分散液を培地中の最終的な２本鎖ポリヌクレオチド濃度が、３０、３、０．３、及び０．０３ｎＭとなるように培養培地にて希釈列を作製後、培養上清を除去した細胞に添加し、さらに４時間培養を継続した。各濃度に対してＮ＝３で行った。【０４４７】
（２）リアルタイムＰＣＲ
トランスフェクションした細胞からリアルタイムＰＣＲ測定用のライセートおよびｃＤＮＡは、ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｆａｓｔ−Ｃｅｌｌｓ−ｔｏ−Ｃｔ  ｋｉｔ（Ａｍｂｉｏｎ社）を用いて、説明書の記載に従って調製した。ライセート調製時は、ＤＮａｓｅ  Ｉを添加したＬｙｓｉｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎを用いた。リアルタイムＰＣＲ用のプローブは、ヒトβ−カテニン遺伝子用はＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ａｓｓａｙｓ（ＣＴＮＮＢ１、ＦＡＭ  ｐｒｏｂｅ）（Ｈｓ００３５５０４５＿ｍ１、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）、内部標準としてヒト−ＧＡＰＤＨ遺伝子プローブを用いた（ＶＩＣ  ｐｒｏｂｅ、Ｈｓ９９９９９９０５＿ｍ１、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）。３８４穴ＰＣＲプレート（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）１ウェルあたり、ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｆａｓｔ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘを５μＬ、ＲＮａｓｅ―Ｆｒｅｅ  Ｗａｔｅｒを２μＬ、各遺伝子プローブを０．５μＬ、調製したｃＤＮＡ溶液を２μＬ添加して総量を１０μＬとし、ＶｉｉＡＴＭ７  Ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  ＰＣＲ  ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ社製）にセットし、以下の条件でＰＣＲを実施した。リアルタイムＰＣＲは、ライセートから調製したｃＤＮＡに対してＮ＝４で実施した。
ＰＣＲ初期活性化  ９５℃、２０秒
ＰＣＲ  ９５℃、１秒
６２℃、２０秒
このＰＣＲサイクルは４０回繰り返した。【０４４８】
（３）リアルタイムＰＣＲ解析
定量解析はΔΔＣｔ法で行った。各トランスフェクタントのヒトβ−カテニンとヒトＧＡＰＤＨのＣｔ値の差（ΔＣｔ）から未処理細胞（＝ＮＣ）のΔＣｔを差し引いた値（ΔΔＣｔ）を求め、ＮＣに対する相対値（ＲＱ）は以下の式で算出した。【０４４９】
ＲＱ＝２−ΔΔＣｔ
ＲＱ＝１を阻害率０％、ＲＱ＝０を理論上の阻害率１００％として、核酸脂質粒子のＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．）を用いて算出した。その結果、表８に示すように、実施例８の化合物を含む核酸脂質粒子は、対照となる脂質であるＣｏｍｐｏｕｎｄ  １を含む核酸脂質粒子と比較して、強いβ−カテニン遺伝子発現の抑制活性を示した。よって、実施例８の化合物は、強い活性を示す核酸脂質粒子を調製するための有益な新規脂質であることが明らかとなった。【０４５０】
（表８）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
β−カテニン遺伝子発現
抑制活性  IC５０(nM)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
Compound 1            20
実施例８              2.2
―――――――――――――――――――――――――――――――――。【０４５１】
（試験例５）Ｈｅｐ３Ｂ細胞（ヒト肝臓癌細胞）における実施例化合物の細胞増殖阻害活性の測定
培地としてＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）（１０％ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ社製）、１ｍＭ Ｓｏｄｉｕｍ  Ｐｙｒｕｖａｔｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）及び１ｘＮｏｎ−ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）を含有）を用いて、一定の密度でヒト肝臓癌細胞株Ｈｅｐ３Ｂ細胞を９６ウェルプレートに配置（１５０μＬ／ウェル）し、次に３７℃、５％ＣＯ２で２４時間培養する。最終濃度が０．０１、０．０３、０．１、０．３、１および３μＭとなるように実施例３１で調製した核酸脂質粒子を含む分散液を各ウェルに追加し、次に７２時間（３日間）培養する。７２時間（３日間）培養した後、ＭＴＴアッセイを用いて、実施例化合物の細胞増殖阻害活性を測定する。つまり、２０μＬのＭＴＴ溶液（リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）により５ｍｇ／ｍＬ）を各ウェルに追加し、３７℃、５％ＣＯ２で４時間培養する。培養上清を取り除いた後、ＤＭＳＯ（１５０μＬ）を各ウェルに追加し、５分間振動する。プレートの吸光度（５４０ｎｍ）を、プレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘＰｌｕｓ３８４、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）によって測定する。化合物投与群の生存細胞数と未処理細胞群の生存細胞数の相対比率を決定し、その後に細胞の増殖を５０％阻害するＩＣ５０濃度の計算を行う。【０４５２】
（試験例６）実施例化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ抗腫瘍試験
１週間の馴化飼育した後、１×１０７個の培養したヒトＨｅｐ３Ｂ細胞をヌードマウスの側腹部皮下に移植する。腫瘍移植約２週間後に、腫瘍体積を指標に群分けし、実施例３１で調製した核酸脂質粒子を含む分散液（１又は３ｍｇ／ｋｇ等になるように投与）を週２回乃至３回マウス尾静脈内投与する。対照群にはＰＢＳを投与する。腫瘍径の測定を行い、腫瘍体積の推移を観察する。【０４５３】
ｉｎ  ｖｉｖｏノックダウン作用を検証する場合には、投与の翌日、担癌マウスから腫瘍塊を採材し、ＱＩＡｚｏｌ  Ｌｙｓｉｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ（ＱＩＡＧＥＮ社製）及びクロロホルムを用いて核酸を抽出した後、ＲＮｅａｓｙ  ｍｉｎｉ  ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ社製）に添付されたプロトコールに従って全ＲＮＡを精製する。これを用いて標的分子のｍＲＮＡをＴａｑｍａｎＰＣＲにより定量する。【０４５４】
（実施例３３）  ２本鎖ポリヌクレオチドを封入した核酸脂質粒子の調製
ジステアロイルホスファチジルコリン（１，２−Ｄｉｓｔｅａｒｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ：以下ＤＳＰＣと表記，ＮＯＦ  ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ）、コレステロール（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ：以下Ｃｈｏｌと表記，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．）、実施例８に記載の化合物（ＬＰとする）、及びＮ−［メトキシ  ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］−１，２−ジミリスチルオキシプロピル−３−アミン（以下ＰＥＧ−Ｃ−ＤＭＡと表記）を、表９に記載のモル比にてエタノール中、総脂質濃度２６．８ｍＭになるように脂質溶液を調製した。【０４５５】
Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（２００８）２６、５６１−５６９に記載された２本鎖ポリヌクレオチド（ｓｉＦＶＩＩ：マウス  Ｆａｃｔｏｒ  ＶＩＩに対するｓｉＲＮＡ）を、３０％エタノールを含むクエン酸緩衝液（１０ｍＭ  Ｃｉｔｒａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ，ｐＨ４．０）を用いて１ｍｇ／ｍＬに調製して、２本鎖ポリヌクレオチド溶液を得た。【０４５６】
上記の脂質溶液、２本鎖ポリヌクレオチド溶液、及びクエン酸緩衝液（２０ｍＭ  Ｃｉｔｒａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ，ｐＨ４．０）を３７℃に加温した。脂質溶液とクエン酸緩衝液（２０ｍＭ  Ｃｉｔｒａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ，ｐＨ４．０）の体積比が３：７となるように、クエン酸緩衝液に脂質溶液を滴下混合することで、リポソーム粗分散液を得た。続いて、ＬＰ由来の窒素原子（Ｎ）と２本鎖ポリヌクレオチド由来のリン原子（Ｐ）の比率（Ｎ／Ｐ）が３となるように、上記リポソーム粗分散液を２本鎖ポリヌクレオチド溶液に滴下混合し、３７℃にて３０分間インキュベーションすることにより、核酸脂質粒子の分散液を得た。核酸脂質粒子の分散液を約１００ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）にて１２−１８時間透析（Ｆｌｏａｔ−Ａ−Ｌｙｚｅｒ  Ｇ２，ＭＷＣＯ：１００ｋＤ，Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ）することにより、エタノール除去及び中和による未封入の２本鎖ポリヌクレオチドの除去を行い、２本鎖ポリヌクレオチド、表９に記載の脂質から成る核酸脂質粒子の精製された分散液を得た。【０４５７】
（表９）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
ＤＳＰＣ    Ｃｈｏｌ      ＬＰ    ＰＥＧ−Ｃ−ＤＭＡ
――――――――――――――――――――――――――――――――――
粒子１        １０        ６８        ２０            ２
粒子２        １０        ５８        ３０            ２
粒子３        １０        ４８        ４０            ２
粒子４        １０        ４３        ４５            ２
粒子５        １０        ３８        ５０            ２
粒子６        １０        ３３        ５５            ２
粒子７        １０        ２８        ６０            ２
粒子８        １０        １８        ７０            ２
粒子９        ５５        ３３        １０            ２
粒子１０      ４５        ３３        ２０            ２
粒子１１      ３５        ３３        ３０            ２
粒子１２      ２５        ３３        ４０            ２
粒子１３      ２０        ３３        ４５            ２
粒子１４      １５        ３３        ５０            ２
粒子１５      １０        ３３        ５５            ２
粒子１６        ５        ３３        ６０            ２
粒子１７        ０        ３３        ６５            ２
粒子１８      １０        ４９．５    ４０            ０．５
粒子１９      １０        ４９        ４０            １
粒子２０      １０        ４８．５    ４０            １．５
粒子２１      １０        ４８        ４０            ２
粒子２２      １０        ４７．５    ４０            ２．５
粒子２３      １０        ４７        ４０            ３
粒子２４      １０        ４６．５    ４０            ３．５
粒子２５      １０        ４６        ４０            ４
粒子２６      １０        ４５        ４０            ５
粒子２７      １０        ４０        ４０          １０
―――――――――――――――――――――――――――――――――。【０４５８】
（実施例３４）  ２本鎖ポリヌクレオチド封入核酸脂質粒子の特性評価
実施例３３で調製した核酸脂質粒子の分散液の特性評価を行った。実施例３２に記載の方法にて特性評価を行い、実施例３３に記載の核酸脂質粒子のポリヌクレオチド封入率、ポリヌクレオチドと脂質の重量比、及び平均粒子径を表１０、表１１、及び表１２に示した。【０４５９】
（表１０）
―――――――――――――――――――――――――――――――――
脂質組成 *      封入率    siRNA/lipid    粒子径
(%)        (wt/wt) **     (nm)
―――――――――――――――――――――――――――――――――
粒子1     10/68/20/2        96        0.044        133±23
粒子2     10/58/30/2        98        0.061        153±46
粒子3     10/48/40/2        98        0.083        127±20
粒子4     10/43/45/2        98        0.084        143±41
粒子5     10/38/50/2        98        0.094        133±27
粒子6     10/33/55/2        94        0.115        137±10
粒子7     10/28/60/2        81        0.117        184±39
粒子8     10/18/70/2        50        0.127        162±31
―――――――――――――――――――――――――――――――――
*   脂質組成：ＤＳＰＣ／Ｃｈｏｌ／ＬＰ／ＰＥＧ−Ｃ−ＤＭＡ（モル比）
**  ｓｉＲＮＡ／ｌｉｐｉｄ（ｗｔ／ｗｔ）：ポリヌクレオチドと脂質の重量比。【０４６０】
（表１１）
―――――――――――――――――――――――――――――――――
脂質組成 *      封入率    siRNA/lipid    粒子径
(%)        (wt/wt) **     (nm)
―――――――――――――――――――――――――――――――――
粒子9     55/33/10/2        93        0.014        193±42
粒子10    45/33/20/2        93        0.022        206±77
粒子11    35/33/30/2        90        0.055        203±73
粒子12    25/33/40/2        93        0.084        177±59
粒子13    20/33/45/2        92        0.093        109±22
粒子14    15/33/50/2        92        0.073        111±20
粒子15    10/33/55/2        95        0.111        119±13
粒子16     5/33/60/2        95        0.136        135±15
粒子17     0/33/65/2        91        0.160        124±25
――――――――――――――――――――――――――――――――――
*   脂質組成：ＤＳＰＣ／Ｃｈｏｌ／ＬＰ／ＰＥＧ−Ｃ−ＤＭＡ（モル比）
**  ｓｉＲＮＡ／ｌｉｐｉｄ（ｗｔ／ｗｔ）：ポリヌクレオチドと脂質の重量比。【０４６１】
（表１２）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
脂質組成 *      封入率    siRNA/lipid    粒子径
(%)        (wt/wt) **     (nm)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
粒子18    10/49.5/40/0.5    97        0.096        349±222
粒子19    10/49/40/1      96        0.091        206±54
粒子20    10/48.5/40/1.5    97        0.098        140±54
粒子21    10/48/40/2        98        0.091        109±36
粒子22    10/47.5/40/2.5    99        0.090        140±19
粒子23    10/47/40/3        98        0.089        152±27
粒子24    10/46.5/40/3.5    98        0.084        131±52
粒子25    10/46/40/4        98        0.086        156±66
粒子26    10/45/40/5        94        0.083         79±27
粒子27    10/40/40/10       91        0.055         83±47
――――――――――――――――――――――――――――――――――
*   脂質組成：ＤＳＰＣ／Ｃｈｏｌ／ＬＰ／ＰＥＧ−Ｃ−ＤＭＡ（モル比）
**  ｓｉＲＮＡ／ｌｉｐｉｄ（ｗｔ／ｗｔ）：ポリヌクレオチドと脂質の重量比。【０４６２】
以上の結果より、２本鎖ポリヌクレオチドが脂質粒子内に封入されており、それらの核酸脂質粒子は、約８０ｎｍから約３００ｎｍの平均粒子径を有していることが明らかとなった。【０４６３】
（試験例７）Ｆａｃｔｏｒ  ＶＩＩ  （ＦＶＩＩ）タンパク測定
Ｆａｃｔｏｒ  ＶＩＩ  タンパク測定は、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（２０１０）２８，１７２−１７６に記載された方法に従った。Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウス(雄・9週齢)をランダムに群分け(ｎ=４)した。実施例３３で調製した核酸脂質粒子の分散液を０．３ｍｇ/ｋｇになるように尾静脈注射した。投与１日後に尾静脈より約５０μLの採血を行い、血漿を得た。得られた血漿を用いて、Ｂｉｏｐｈｅｎ ＦＶＩＩ  ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ａｎｉａｒａ製）を使用し、添付されたプロトールに従ってＦａｃｔｏｒ  ＶＩＩタンパク量を測定した。【０４６４】
ＰＢＳ投与群の各個体の血漿サンプルを等量ずつ集めたもののＦＶＩＩ量を１００％として、各個体の血漿サンプルのＦＶＩＩ量の相対比率（％）を測定値（Ａ）とした。ＰＢＳ投与群の各個体の測定値からそれらの平均値（Ｂ）を求めた。各個体の測定値（Ａ）の相対比率を  式  Ａ/Ｂｘ１００（％）から求め、各核酸脂質粒子投与群の相対比率の平均値を表１３、表１４、及び、表１５に示した。その結果、表１３、表１４、及び、表１５に示すように、実施例３３で調製した粒子１乃至８、粒子１２乃至１７、粒子２０乃至２４、粒子２６、及び粒子２７である核酸脂質粒子は、強いＦＶＩＩ抑制活性を示した。よって、粒子１乃至８、粒子１２乃至１７、粒子２０乃至２４、粒子２６、及び粒子２７のような脂質組成を有する核酸脂質粒子は、遺伝子発現を抑制しうる核酸脂質粒子として有益であることが明らかとなった。【０４６５】
（表１３）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
相対的 FVII量 (%)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
ＰＢＳ         100
粒子1           36
粒子2          <10
粒子3          <10
粒子4           20
粒子5          <10
粒子6          <10
粒子7          <10
粒子8          <10
―――――――――――――――――――――――――――――――――。【０４６６】
（表１４）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
相対的 FVII量 (%)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
ＰＢＳ         100
粒子10       活性なし
粒子11       活性なし
粒子12          79
粒子13          22
粒子14         <10
粒子15          26
粒子16         <10
粒子17         <10
―――――――――――――――――――――――――――――――――。【０４６７】
（表１５）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
相対的 FVII量 (%)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
ＰＢＳ         100
粒子18       活性なし
粒子19       活性なし
粒子20         <10
粒子21         <10
粒子22         <10
粒子23         <10
粒子24          27
粒子26          28
粒子27          49
―――――――――――――――――――――――――――――――――。【０４６８】
（参考例４６）
炭酸３−ブロモプロピル（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタコサ−１９，２２−ジエン−１１−イル
参考例１７で得られた（１９Ｚ，２２Ｚ）−オクタコサ−１９，２２−ジエン−１１−オール（０．５５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．６７ｇ，８．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１４ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．２８ｇ，  ０．９３ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で１５分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。３−ブロモ−１−プロパノール（２．０ｇ，１４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、酢酸エチル−ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．３２ｇ，４１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８５−０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２１−１．４０（３２Ｈ，ｍ），１．５２−１．６１（４Ｈ，ｍ），２．０１−２．０９（４Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．６６−４．７３（１Ｈ，ｍ），５．２９−５．４４（４Ｈ，ｍ）。【０４６９】
（実施例３５）
炭酸３−（アゼチジン−１−イル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタコサ−１９，２２−ジエン−１１−イル（例示化合物１−７６）
参考例４６で得られた炭酸３−ブロモプロピル（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタコサ−１９，２２−ジエン−１１−イル（０．１６ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）溶液に、アゼチジン（０．４０ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下、１２０℃で５０分間反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、酢酸エチル−ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１１９ｍｇ，７７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８５−０．９２（６Ｈ，ｍ），１．２１−１．４０（３２Ｈ，ｍ），１．４７−１．６１（４Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），２．０１−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６４−４．７１（１Ｈ，ｍ），５．２８−５．４２（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５４８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５４８．５０４４（０．１ｍＤａ）。【０４７０】
（実施例３６）
炭酸（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル（６Ｚ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ）−ペンタトリアコンタ−６，９，２６，２９−テトラエン−１８−イル（例示化合物２−１０２）
参考例４で得られた（６Ｚ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｚ）−ペンタトリアコンタ−６，９，２６，２９−テトラエン−１８−オール（０．２２ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２２ｇ，２．８ｍｍｏｌ）のトルエン（４．４ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．０９０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のトルエン（０．６６ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で１５分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。（１−メチル−３−ピペリジル）メタノール（０．６０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、酢酸エチル−ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（２０１ｍｇ，７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８９（６Ｈ，ｍ），０．９２−１．０４（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．４０（３６Ｈ，ｍ），１．４８−１．７８（８Ｈ，ｍ），１．８５−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．１０（９Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７２−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１０．６Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１０．６Ｈｚ），４．６４−４．７２（１Ｈ，ｍ），５．２８−５．４２（８Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６５６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６５６．５９８１（−０．１ｍＤａ）。【０４７１】
（実施例３７）
炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル（１９Ｚ，２２Ｒ）−２２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタコサ−１９−エン−１１−イル（例示化合物１−３３４）
実施例２７で得られた炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル（１９Ｚ，２２Ｒ）−２２−ヒドロキシオクタコサ−１９−エン−１１−イル（０．２１ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０７９ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．８ｍＬ）溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．１６ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（２１０ｍｇ，８７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８５−０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２２−１．８５（４８Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．７，７．４Ｈｚ），１．９８−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．４４−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６４−４．７５（２Ｈ，ｍ），５．３２−５．５０（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６３８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６３８．５７２３（１．６ｍＤａ）。【０４７２】
（参考例４７）
（１９Ｚ，２２Ｒ）−２２−ヒドロキシオクタコサ−１９−エン−１１−オン
参考例３８で得られた（１９Ｚ，２２Ｒ）−２２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝オクタコサ−１９−エン−１１−オン（２．０ｇ，３．７ｍｍｏｌ）に１Ｍフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム  テトラヒドロフラン溶液を加え、室温で５時間反応させた。水処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を含む液体を得た（０．６６ｇ）。生成物はこれ以上の精製を行わず、そのまま次反応に用いた。【０４７３】
（参考例４８）
酢酸（７Ｒ，９Ｚ）−１８−ヒドロキシオクタコサ−９−エン−７−イル
参考例４７で得られた（１９Ｚ，２２Ｒ）−２２−ヒドロキシオクタコサ−１９−エン−１１−オンを含む混合物（０．３３ｇ）およびピリジン（１．１ｇ，１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．１ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（０．５６ｇ，７．１ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下添加し、室温で１時間反応させた。水処理後抽出を行い、揮発分を減圧下除去することにより液体混合物を得た。この混合物を、テトラヒドロフラン（２．１ｍＬ）およびメタノール（２．１ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５４ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を含む液体を得た（０．３３ｇ）。生成物はこれ以上の精製を行わず、そのまま次反応に用いた。【０４７４】
（実施例３８）
酢酸（７Ｒ，９Ｚ）−１８−（｛［（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ］カルボニル｝オキシ）オクタコサ−９−エン−７−イル（例示化合物２−１３２）
参考例４８で得られた酢酸（７Ｒ，９Ｚ）−１８−ヒドロキシオクタコサ−９−エン−７−イルを含む混合物（０．３３ｇ）およびピリジン（０．３５ｇ，４．５ｍｍｏｌ）のトルエン（７．１ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．１４ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（１．１ｍＬ）溶液を１分間かけて添加した。０℃で１０分間撹拌した後、室温に昇温し３０分間撹拌し、再度０℃に冷却した。（１−メチル−３−ピペリジル）メタノール（０．９６ｇ，７．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で９０分間反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１１０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８６−０．９１（６Ｈ，ｍ），０．９３−１．０５（１Ｈ，ｍ），１．１７−１．３８（３６Ｈ，ｍ），１．４８−１．７８（８Ｈ，ｍ），１．８５−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０７（６Ｈ，ｍ），２．２４−２．３４（５Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，７．４，１０．２Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，５．９，１０．２Ｈｚ），４．６４−４．７１（１Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．２７−５．３７（１Ｈ，ｍ），５．４３−５．５１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６２２．５４３８（２．８ｍＤａ）。【０４７５】
（参考例４９）
カプロン酸（７Ｒ，９Ｚ）−１８−ヒドロキシオクタコサ−９−エン−７−イル
参考例４７で得られた（１９Ｚ，２２Ｒ）−２２−ヒドロキシオクタコサ−１９−エン−１１−オンを含む混合物（０．３０ｇ）およびピリジン（１．１ｇ，１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．１ｍＬ）溶液に、無水カプロン酸（０．７６ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下添加し、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０１ｇ）を加え、室温で９０分間反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後抽出を行い、揮発分を減圧下除去することにより液体混合物を得た。この混合物を、テトラヒドロフラン（２．１ｍＬ）およびメタノール（２．１ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５４ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を含む液体を得た（０．１７ｇ）。生成物はこれ以上の精製を行わず、そのまま次反応に用いた。【０４７６】
（実施例３９）
カプロン酸（７Ｒ，９Ｚ）−１８−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピルオキシ］カルボニル｝オキシ）オクタコサ−９−エン−７−イル（例示化合物１−２５５）
参考例４９で得られたカプロン酸（７Ｒ，９Ｚ）−１８−ヒドロキシオクタコサ−９−エン−７−イルを含む混合物（０．１７ｇ）およびピリジン（０．１６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３．３ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．０６７ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のトルエン（０．４９ｍＬ）溶液を１分間かけて添加した。０℃で１５分間撹拌した後、室温に昇温し４５分間撹拌し、再度０℃に冷却した。３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（０．３５ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１５０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８４−０．９２（９Ｈ，ｍ），１．２０−１．３８（４０Ｈ，ｍ），１．４８−１．６６（８Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），１．９７−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６４−４．７２（１Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．２７−５．３７（１Ｈ，ｍ），５．４２−５．５１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６５２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６５２．５８９２（１．２ｍＤａ）。【０４７７】
（実施例４０）
炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル（１９Ｚ，２２Ｒ）−２２−（テトラヒドロフラン−２−イルオキシ）オクタコサ−１９−エン−１１−イル（例示化合物１−３７７）
実施例２７で得られた炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル（１９Ｚ，２２Ｒ）−２２−ヒドロキシオクタコサ−１９−エン−１１−イル（０．０５５ｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．０２６ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．３ｍＬ）溶液に、２，３−ジヒドロフラン（０．０４４ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（３３ｍｇ，５３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８２−０．８８（６Ｈ，ｍ），１．２０−１．６２（４８Ｈ，ｍ），１．７４−２．０５（８Ｈ，ｍ），２．２１（６Ｈ，ｓ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．５１−４．０５（３Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６２−４．７０（１Ｈ，ｍ），５．２８−５．４６（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６２４．５５７４（０．７ｍＤａ）。【０４７８】
（実施例４１）
二プロピオン酸  （７Ｒ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｒ）−１８−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］カルボニル｝オキシ）ペンタトリアコンタ−９，２６−ジエン−７，２９−ジイル
実施例２２で得られた炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル（７Ｒ，９Ｚ，２６Ｚ，２９Ｒ）−７，２９−ジヒドロキシペンタトリアコンタ−９，２６−ジエン−１８−イル（０．３５ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．８３ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．３ｍＬ）溶液に、プロピオン酸クロリド（０．４９ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（２６０ｍｇ，６４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８４−０．９１（６Ｈ，ｍ），１．１３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２２−１．３９（３６Ｈ，ｍ），１．４８−１．６１（８Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），２．０１（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，７．０Ｈｚ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３０（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．２８−２．３３（４Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６４−４．７２（１Ｈ，ｍ），４．８８（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５．９，６．６Ｈｚ），５．３３（２Ｈ，ｔｔｄ，Ｊ＝１．２，７．０，１０．９Ｈｚ），５．４６（２Ｈ，ｔｔｄ，Ｊ＝１．２，７．０，１０．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ７７８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ７７８．６５５５（−０．６ｍＤａ）。【０４７９】
（参考例５０）
（９Ｚ，１２Ｒ）−オクタデカ−９−エン−１，１２−ジオール
水素化リチウムアルミニウム（３．８７ｇ，１０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２３５ｍＬ）溶液に、（９Ｚ，１２Ｒ）−１２−ヒドロキシオクタデカ−９−エン酸メチル（３１．１ｇ，７８．４ｍｍｏｌ，文献既知化合物（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，２２，７４８７−７４９５））を５０分間かけて滴下添加し、室温で１．５時間反応させた。水（４ｍＬ）で処理後、酢酸エチルを加え、固体成分をろ過することにより除去した。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１７．９ｇ，６２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２１−１．８７（２２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．７１（３Ｈ，ｍ），３．８７−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．６４−４．７４（１Ｈ，ｍ），５．３３−５．４９（２Ｈ，ｍ）。【０４８０】
（参考例５１）
メタンスルホン酸（９Ｚ，１２Ｒ）−１２−ヒドロキシオクタデカ−９−エン−１−イル
参考例５０で得られた（９Ｚ，１２Ｒ）−オクタデカ−９−エン−１，１２−ジオール（１７．９ｇ，４８．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．９０ｇ，５８．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（６．６８ｇ，５８．３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去することにより、目的物を含む黄色液体を得た。【０４８１】
（参考例５２）
（７Ｒ，９Ｚ）−１８−ブロモオクタデカ−９−エン−７−オール
参考例５１で得られたメタンスルホン酸（９Ｚ，１２Ｒ）−１２−ヒドロキシオクタデカ−９−エン−１−イルを含む溶液（２１．６ｇ，４８．４ｍｍｏｌ，理論量）のジエチルエーテル（１４５ｍＬ）溶液に、臭化マグネシウム−ジエチルエーテル錯体（３１．２ｇ，１２１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。氷水で処理後、ジエチルエーテルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、エタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、２規定塩酸水溶液（８０ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。揮発分を減圧下で留去し、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１４．１ｇ，８４％）。【０４８２】
（参考例５３）
２−｛［（７Ｒ，９Ｚ）−１８−ブロモオクタデカ−９−エン−７−イル］オキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
参考例５２で得られた（７Ｒ，９Ｚ）−１８−ブロモオクタデカ−９−エン−７−オール（１４．１ｇ，４０．６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．１５４ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８１．２ｍＬ）溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（６．８３ｇ，８１．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１５．１，８６％）。【０４８３】
（参考例５４）
（７Ｒ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｒ）−７，３１−ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘプタトリアコンタ−９，２８−ジエン−１９−オール
乾燥させたマグネシウム（削り状，０．４２ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に浸し、１，２−ジブロモエタン（３滴）を加え、激しく撹拌した。
溶液が黒灰色に変化した後、参考例５３で得られた２−｛［（７Ｒ，９Ｚ）−１８−ブロモオクタデカ−９−エン−７−イル］オキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．００ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．５ｍＬ）溶液を１時間かけて添加し、室温で３時間撹拌した。この溶液に蟻酸エチル（０．４７ｇ，５．７９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。水処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、エタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、５規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。水により希釈した後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（２．１０ｇ，５０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８５−０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２３−１．６２（５２Ｈ，ｍ），１．６６−１．８９（４Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．４１（４Ｈ，ｍ），３．４５−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．７１（３Ｈ，ｍ），３．８７−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．６４−４．７５（２Ｈ，ｍ），５．３３−５．５０（４Ｈ，ｍ）。【０４８４】
（参考例５５）
（７Ｒ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｒ）−７，３１−ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘプタトリアコンタ−９，２８−ジエン−１９−イル  ３−（ジメチルアミノ）プロピル
参考例５４で得られた（７Ｒ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｒ）−７，３１−ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘプタトリアコンタ−９，２８−ジエン−１９−オール（１．００ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．６８ｇ，８．６ｍｍｏｌ）のトルエン（１３．６ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．２７９ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０５ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で１５分間撹拌した後、室温に昇温し１．５時間撹拌し、再度０℃に冷却した。３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（１．４８ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１．００ｇ，８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８５−０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２２−１．８５（５６Ｈ，ｍ），１．７９−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．３８（１２Ｈ，ｍ），３．４４−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．７１（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．９７（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６４−４．７４（３Ｈ，ｍ），５．３２−５．４９（４Ｈ，ｍ）。【０４８５】
（参考例５６）
炭酸（７Ｒ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｒ）−７，３１−ジヒドロキシヘプタトリアコンタ−９，２８−ジエン−１９−イル  ３−（ジメチルアミノ）プロピル
参考例５５で得られた（７Ｒ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｒ）−７，３１−ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘプタトリアコンタ−９，２８−ジエン−１９−イル  ３−（ジメチルアミノ）プロピル（１．００ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のエタノール（１１．６ｍＬ）溶液に、２規定塩酸水溶液（５．７９ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２．５時間反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．６８ｇ，８４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８５−０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２２−１．６１（４８Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），２．０１−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．１８−２．２４（１０Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６４−４．７２（１Ｈ，ｍ），５．３６−５．４４（２Ｈ，ｍ），５．５２−５．６１（２Ｈ，ｍ）。【０４８６】
（実施例４２）
二酢酸（７Ｒ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｒ）−１９−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］カルボニル｝オキシ）ヘプタトリアコンタ−９，２８−ジエン−７，３１−ジイル
参考例５６で得られた炭酸（７Ｒ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｒ）−７，３１−ジヒドロキシヘプタトリアコンタ−９，２８−ジエン−１９−イル  ３−（ジメチルアミノ）プロピル（０．６８ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．３ｇ，２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９．８ｍＬ）溶液に、酢酸クロリド（１．２ｇ，１５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（５２３ｍｇ，６９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８５−０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２０−１．３８（４０Ｈ，ｍ），１．４８−１．６１（８Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），１．９８−２．０８（１０Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．２９（４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．３，６．６Ｈｚ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６４−４．７２（１Ｈ，ｍ），４．８７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｔｔｄ，Ｊ＝１．２，６．６，１０．９Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｔｔｄ，Ｊ＝１．２，６．６，１０．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ７７８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ７７８．６５５７（−０．４ｍＤａ）。【０４８７】
（参考例５７）
（２１Ｚ，２４Ｒ）−２４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝トリアコンタ−２１−エン−１３−オン
参考例３２で得られた（９Ｚ，１２Ｒ）−１２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルオクタデカ−９−エンアミド（０．８０ｇ，１．８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（８．８ｍＬ）溶液に、１規定臭化ｎ−ドデシルマグネシウム  ジエチルエーテル溶液（２．６ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下添加した後、室温にて終夜反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．５５ｇ，５５％）。【０４８８】
（参考例５８）
（２１Ｚ，２４Ｒ）−２４−ヒドロキシトリアコンタ−２１−エン−１３−オン
参考例５７で得られた（２１Ｚ，２４Ｒ）−２４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝トリアコンタ−２１−エン−１３−オン（０．５５ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）に、１規定フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム  テトラヒドロフラン溶液（４．９ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。水で処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．２３ｇ，５２％）。【０４８９】
（参考例５９）
酢酸（７Ｒ，９Ｚ）−１８−オキソトリアコンタ−９−エン−７−イル
参考例５８で得られた（２１Ｚ，２４Ｒ）−２４−ヒドロキシトリアコンタ−２１−エン−１３−オン（０．２３ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．８１ｇ，１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．１ｍＬ）溶液に、酢酸クロリド（０．４０ｇ，５．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．２１ｇ，８４％）。【０４９０】
（参考例６０）
酢酸（７Ｒ，９Ｚ）−１８−ヒドロキシトリアコンタ−９−エン−７−イル
参考例５９で得られた酢酸（７Ｒ，９Ｚ）−１８−オキソトリアコンタ−９−エン−７−イルを（０．２１ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）およびメタノール（１．３ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去することにより、目的物を含む黄色液体を得た。【０４９１】
（実施例４３）
酢酸（７Ｒ，９Ｚ）−１８−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］カルボニル｝オキシ）トリアコンタ−９−エン−７−イル
参考例６０で得られた酢酸（７Ｒ，９Ｚ）−１８−ヒドロキシトリアコンタ−９−エン−７−イルを含む溶液（０．２１ｇ，０．４２ｍｍｏｌ，理論量）およびピリジン（０．２１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）のトルエン（４．２ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．０８７ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のトルエン（０．６４ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で１５分間撹拌した後、室温に昇温し１．５時間撹拌し、再度０℃に冷却した。３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（０．４６ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１１１ｍｇ，４２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８５−０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２３−１．３５（３６Ｈ，ｍ），１．４８−１．６６（６Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），１．９７−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６４−４．７２（１Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．２８−５．５１（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６２４．５５６６（−０．１ｍＤａ）。【０４９２】
（参考例６１）
酪酸（７Ｒ，９Ｚ）−１８−オキソトリアコンタ−９−エン−７−イル
参考例３９で得られた（１９Ｚ，２２Ｒ）−２２−ヒドロキシオクタコサ−１９−エン−１１−オン（０．３４ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．３ｇ，１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８．０ｍＬ）溶液に、酪酸クロリド（０．８６ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．４０ｇ，１００％）。【０４９３】
（参考例６２）
酪酸（７Ｒ，９Ｚ）−１８−ヒドロキシオクタコサ−９−エン−７−イル
参考例６１で得られた酪酸（７Ｒ，９Ｚ）−１８−オキソトリアコンタ−９−エン−７−イルを（０．４０ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）およびメタノール（２．４ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６１ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去することにより、目的物を含む黄色液体を得た。【０４９４】
（実施例４４）
酪酸（７Ｒ，９Ｚ）−１８−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］カルボニル｝オキシ）オクタコサ−９−エン−７−イル
参考例６２で得られた酪酸（７Ｒ，９Ｚ）−１８−ヒドロキシオクタコサ−９−エン−７−イルを含む溶液（０．４０ｇ，０．８１ｍｍｏｌ，理論量）およびピリジン（０．４０ｇ，５．１ｍｍｏｌ）のトルエン（８．１ｍＬ）溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．１７ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のトルエン（１．２ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で１５分間撹拌した後、室温に昇温し１．５時間撹拌し、再度０℃に冷却した。３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（０．８８ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（９９ｍｇ，２０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８５−０．９０（６Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２１−１．３９（３２Ｈ，ｍ），１．４７−１．６２（６Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），２．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．２３−２．３９（４Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６４−４．７２（１Ｈ，ｍ），４．８９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．２８−５．５０（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６２４．５５９９（３．２ｍＤａ）。【０４９５】
（参考例６３）
トリアコンタン−１１−オール
イコサナール（０．６４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１１ｍＬ）溶液に、１規定臭化ｎ−デシルマグネシウムジエチルエーテル溶液（３．２ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下添加した後、室温にて終夜反応させた。１規定塩酸水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．３７ｇ，３９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．２０−１．３３（５０Ｈ，ｍ），１．３６−１．４８（４Ｈ，ｍ），３．５４−３．６２（１Ｈ，ｂｒ）。【０４９６】
（実施例４５）
炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル  トリアコンタン−１１−イル
参考例６３で得られたトリアコンタン−１１−オール（０．１８ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）のトルエン（４．１ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（０．０８４ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（０．６２ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。室温で１時間撹拌した後、３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（０．４４ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１８５ｍｇ，７９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１６−１．３２（５０Ｈ，ｍ），１．４４−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），２．１９（６Ｈ，ｓ），２．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６１−４．６８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５６８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５６８．５６６３（−０．６ｍＤａ）。【０４９７】
（実施例４６）
炭酸（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル  トリアコンタン−１１−イル
参考例６３で得られたトリアコンタン−１１−オール（０．１８ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）のトルエン（４．１ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（０．０８４ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（０．６２ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。室温で１時間撹拌した後、１−メチル−３−ピペリジンメタノール（０．５６ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１４５ｍｇ，６０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２０−１．３６（５０Ｈ，ｍ），１．４８−１．７７（８Ｈ，ｍ），１．８５−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１０．９Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１０．９Ｈｚ），４．６４−４．７１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５９４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５９４．５８２７（０．２ｍＤａ）。【０４９８】
（参考例６４）
（６Ｚ，９Ｚ）−１８−［２−（エテニルオキシ）エトキシ］オクタデカ−６，９−ジエン
リノレイルアルコール（３．９０ｇ，１４．６ｍｍｏｌ），トシルビニルエチレングリコール（４．７６ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）および硫酸テトラブチルアンモニウム（１．２４ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）のトルエン（２３．４ｍＬ）溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１１．５ｍＬ）を添加し、室温で終夜反応させた。トシルビニルエチレングリコール（２．００ｇ，６．７６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５昼夜反応させた。水により希釈後、ジエチルエーテルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を黄色液体として得た（２．４４，５０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２５−１．４０（１６Ｈ，ｍ），１．５４−１．６３（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６４−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．８１−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．０Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４．１Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１４．１Ｈｚ）。【０４９９】
（参考例６５）
２−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］エタノール
参考例６４で得られた（６Ｚ，９Ｚ）−１８−［２−（エテニルオキシ）エトキシ］オクタデカ−６，９−ジエン（５．７０ｇ，１７ｍｍｏｌ）のエタノール（３４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３４ｍＬ）溶液に、１規定塩酸水溶液（１７ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１．５時間反応させた。水により希釈後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（２．００ｇ，３８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２３−１．４０（１６Ｈ，ｍ），１．５１−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．０１−２．０９（４Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．３，４．３Ｈｚ），５．２９−５．４３（４Ｈ，ｍ）。【０５００】
（参考例６６）
［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］アセトアルデヒド
参考例６５で得られた２−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］エタノール（１．００ｇ，３．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６３ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６．４ｍＬ）溶液に、三酸化硫黄−ピリジン錯体（１．５４ｇ，９．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１．５時間反応させた。水により希釈後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を黄色液体として得た（０．５７ｇ，５７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２５−１．４１（１６Ｈ，ｍ），１．５９−１．６７（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｓ），５．３０−５．４２（４Ｈ，ｍ），９．７４−９．７５（１Ｈ，ｍ）。【０５０１】
（参考例６７）
（１１Ｚ，１４Ｚ）−１−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］イコサ−１１，１４−ジエン−２−オール
参考例６６で得られた［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］アセトアルデヒド（１．２７ｇ，４．１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１２．４ｍＬ）溶液に、０．５規定臭化リノレイルマグネシウム（１４ｍＬ，７．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間、次いで６０℃で３時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液で処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を黄色液体として得た（０．４８ｇ，２１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２３−１．４６（３４Ｈ，ｍ），１．５２−１．６１（４Ｈ，ｍ），２．０１−２．０８（８Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），２．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，９．４Ｈｚ），３．３９−３．５１（３Ｈ，ｍ），３．７２−３．８１（１Ｈ，ｍ），５．２９−５．４３（８Ｈ，ｍ）。【０５０２】
（実施例４７）
炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル  （１１Ｚ，１４Ｚ）−１−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］イコサ−１１，１４−ジエン−２−イル
参考例６７で得られた（１１Ｚ，１４Ｚ）−１−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］イコサ−１１，１４−ジエン−２−オール（０．２７ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２４ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のトルエン（４．８ｍＬ）溶液を氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．０９９ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のトルエン（０．７２ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で３０分間撹拌した後、室温に昇温し１．５時間撹拌し、再度０℃に冷却した。３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（０．５２ｇ，５．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（３３０ｍｇ，２４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８８−０．９４（６Ｈ，ｍ），１．２４−１．４３（３４Ｈ，ｍ），１．５２−１．６７（４Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），１．９６−２．１１（８Ｈ，ｍ），２．２４（６Ｈ，ｓ），２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３８−３．５４（４Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８２−４．８９（１Ｈ，ｍ），５．３１−５．４５（８Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６８８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６８８．６２６９（２．５ｍＤａ）。【０５０３】
（参考例６８）
１０−｛２−［（２−ペンチルシクロプロピル）メチル］シクロプロピル｝−１−［（８−｛２−［（２−ペンチルシクロプロピル）メチル］シクロプロピル｝オクチル）オキシ］デカン−２−オール
０℃に冷却した１．１規定ジエチル亜鉛ヘキサン溶液（７．３ｍＬ，７．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に、クロロヨードメタン（１．７ｇ，９．６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加した後、参考例Ｒ１８で得られた（１１Ｚ，１４Ｚ）−１−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］イコサ−１１，１４−ジエン−２−オール（０．２７ｇ，０．４８ｍｍｏｌ），クロロヨードメタン（１．０ｇ，５．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．０ｍＬ）溶液を４０分間かけて添加し、室温で終夜反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液で処理後、ジクロロメタンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を黄色液体として得た（０．２９ｇ，９８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：（−０．３２）−（−０．２４）（４Ｈ，ｍ），０．５７−０．８４（１２Ｈ，ｍ），０．８５−０．９２（６Ｈ，ｍ），０．９７−１．６２（５０Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，９．４Ｈｚ），３．３９−３．５２（３Ｈ，ｍ），３．７３−３．８０（１Ｈ，ｍ）。【０５０４】
（実施例４８）
炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル  １０−｛２−［（２−ペンチルシクロプロピル）メチル］シクロプロピル｝−１−［（８−｛２−［（２−ペンチルシクロプロピル）メチル］シクロプロピル｝オクチル）オキシ］デカン−２−イル
参考例６８で得られた１０−｛２−［（２−ペンチルシクロプロピル）メチル］シクロプロピル｝−１−［（８−｛２−［（２−ペンチルシクロプロピル）メチル］シクロプロピル｝オクチル）オキシ］デカン−２−オール（０．１７ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１４ｇ，１．７ｍｍｏｌ）のトルエン（２．８ｍＬ）溶液を氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．０５６ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のトルエン（０．４２ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で１時間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（０．３０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１３５ｍｇ，６６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：（−０．３４）−（−０．２３）（４Ｈ，ｍ），０．５７−０．８４（１２Ｈ，ｍ），０．８６−０．９２（６Ｈ，ｍ），０．９７−１．６６（５０Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３５−３．５３（４Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８０−４．８７（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ７４４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ７４４．６８７６（０．６ｍＤａ）。【０５０５】
（参考例６９）
１−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］イコサン−２−オール
参考例６６で得られた［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］アセトアルデヒド（０．２２ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．９ｍＬ）溶液に、０．５規定塩化オクタデシルマグネシウム（３．０ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液で処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を黄色液体として得た（０．１３ｇ，３１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８５−０．９２（６Ｈ，ｍ），１．２０−１．６２（５２Ｈ，ｍ），２．０１−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，９．４Ｈｚ），３．３９−３．５５（３Ｈ，ｍ），３．７３−３．８０（１Ｈ，ｍ），５．２９−５．４２（４Ｈ，ｍ）。【０５０６】
（実施例４９）
炭酸３−（ジメチルアミノプロピル）  １−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］イコサン−２−イル
参考例６９で得られた１−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］イコサン−２−オール（０．１３ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１１ｇ，１．４ｍｍｏｌ）のトルエン（２．２ｍＬ）溶液を氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．０４５ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（０．３３ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で４０分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（０．２４ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（８６ｍｇ，５６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８５−０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２２−１．４１（４８Ｈ，ｍ），１．５０−１．６６（４Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），２．０１−２．０９（４Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３５−３．５３（４Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８０−４．８６（１Ｈ，ｍ），５．２９−５．４２（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６９２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６９２．６５８８（３．１ｍＤａ）。【０５０７】
（参考例７０）
（１１Ｚ，１４Ｚ）−１−（オクタデシルオキシ）イコサ−１１，１４−ジエン−２−オール
オクタデカン−１−イルオキシアセトアルデヒド（０．２５ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）溶液に、０．５規定臭化リノレイルマグネシウム（２．４ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液で処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を黄色液体として得た（０．１７ｇ，３８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８８−０．９４（６Ｈ，ｍ），１．２２−１．７０（５２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１１（４Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，９．４Ｈｚ），３．４２−３．５８（３Ｈ，ｍ），３．７５−３．８３（１Ｈ，ｍ），５．３２−５．４５（４Ｈ，ｍ）。【０５０８】
（実施例５０）
炭酸３−（ジメチルアミノプロピル）  （１１Ｚ，１４Ｚ）−１−（オクタデシルオキシ）イコサ−１１，１４−ジエン−２−イル
参考例７０で得られた（１１Ｚ，１４Ｚ）−１−（オクタデシルオキシ）イコサ−１１，１４−ジエン−２−オール（０．１７ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１５ｇ，１．９ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）溶液を氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．０６２ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のトルエン（０．４５ｍＬ）溶液を１分間かけて添加した。０℃で３０分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（０．３３ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（５３ｍｇ，２５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８５−０．９２（６Ｈ，ｍ），１．２１−１．４０（４８Ｈ，ｍ），１．５０−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），２．０１−２．０９（４Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３５−３．５３（４Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８０−４．８７（１Ｈ，ｍ），５．２９−５．４２（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６９２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６９２．６５７８（２．１ｍＤａ）。【０５０９】
（参考例７１）
（１１Ｚ，１４Ｒ）−１−（オクタデシルオキシ）−１４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）イコサ−１１−エン−２−オール
乾燥させたマグネシウム（削り状，０．４８ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）に浸し、１，２−ジブロモエタン（３滴）を加え、激しく撹拌した。
溶液が黒灰色に変化した後、参考例５３で得られた２−｛［（７Ｒ，９Ｚ）−１８−ブロモオクタデカ−９−エン−７−イル］オキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．７０ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８．５ｍＬ）溶液を４０分間かけて添加し、室温で３時間撹拌した。【０５１０】
得られたＧｒｉｇｎａｒｄ試薬溶液のうち７．５ｍＬを、オクタデカン−１−イルオキシアセトアルデヒド（０．７８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）溶液に添加し、室温で６時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液で処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．６１ｇ，３７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２０−２．４０（６４Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，９．４Ｈｚ），３．３９−３．５６（５Ｈ，ｍ），３．５８−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．８１（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．６４−４．７４（１Ｈ，ｍ），５．３４−５．５０（２Ｈ，ｍ）。【０５１１】
（参考例７２）
炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル  （１１Ｚ，１４Ｒ）−１−（オクタデシルオキシ）−１４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）イコサ−１１−エン−２−イル
参考例７１で得られた（１１Ｚ，１４Ｒ）−１−（オクタデシルオキシ）−１４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）イコサ−１１−エン−２−オール（０．６１ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４６ｇ，５．８ｍｍｏｌ）のトルエン（９．２ｍＬ）溶液を氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．１９ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）のトルエン（１．４ｍＬ）溶液を１分間かけて添加した。０℃で１５分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（０．９９ｇ，９．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．４１ｇ，５６％）。【０５１２】
（参考例７３）
炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル  （１１Ｚ，１４Ｒ）−１４−ヒドロキシ−１−（オクタデシルオキシ）イコサ−１１−エン−２−イル
参考例７２で得られた炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル  （１１Ｚ，１４Ｒ）−１−（オクタデシルオキシ）−１４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）イコサ−１１−エン−２−イル（０．４１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のエタノール（５．２ｍＬ）溶液に、２規定塩酸水溶液（２．６ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．３４ｇ，９２％）。【０５１３】
（実施例５１）
酢酸（７Ｒ，９Ｚ）−１９−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］カルボニル｝オキシ）−２０−（オクタデシルオキシ）イコサ−９−エン−７イル
参考例７３で得られた炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル  （１１Ｚ，１４Ｒ）−１４−ヒドロキシ−１−（オクタデシルオキシ）イコサ−１１−エン−２−イル（０．１１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２５ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．６ｍＬ）溶液に、酢酸クロリド（０．１２ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（７５ｍｇ，６４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８５−０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２１−１．３７（５０Ｈ，ｍ），１．５０−１．６６（６Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），１．９７−２．０６（５Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．２５−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３５−３．５１（４Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７９−４．９１（２Ｈ，ｍ），５．２８−５．３６（１Ｈ，ｍ），５．４３−５．５１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ７５２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ７５２．６７７５（３．４ｍＤａ）。【０５１４】
（参考例７４）
（１１Ｚ，１４Ｒ）−１−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］−１４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）イコサ−１１−エン−２−オール
乾燥させたマグネシウム（削り状，０．２４ｇ，９．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に浸し、１，２−ジブロモエタン（４滴）を加え、激しく撹拌した。溶液が黒灰色に変化した後、参考例５３で得られた２−｛［（７Ｒ，９Ｚ）−１８−ブロモオクタデカ−９−エン−７−イル］オキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．８ｇ，６．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８．５ｍＬ）溶液を４０分間かけて添加し、室温で終夜撹拌した。【０５１５】
得られたＧｒｉｇｎａｒｄ試薬溶液に、参考例６６で得られた［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］アセトアルデヒド（２．０ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で２時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液で処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．２７ｇ，６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８５−０．９２（６Ｈ，ｍ），１．２２−２．４０（５４Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，９．４Ｈｚ），３．３９−３．５６（５Ｈ，ｍ），３．５８−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．８１（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．６４−４．７４（１Ｈ，ｍ），５．２８−５．４９（６Ｈ，ｍ）。【０５１６】
（参考例７５）
炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル  （１１Ｚ，１４Ｒ）−１−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］−１４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）イコサ−１１−エン−２−イル
参考例７４で得られた（１１Ｚ，１４Ｒ）−１−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］−１４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）イコサ−１１−エン−２−オール（０．２７ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）のトルエン（４．１ｍＬ）溶液を氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．０８４ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（０．６１ｍＬ）溶液を２分間かけて添加した。０℃で１５分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（０．４４ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．１６ｇ，４８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８５−０．９２（６Ｈ，ｍ），１．２３−１．８８（５０Ｈ，ｍ），１．９８−２．０９（８Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３５−３．５２（５Ｈ，ｍ），３．５９−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６３−４．７３（１Ｈ，ｍ），４．８０−４．８７（１Ｈ，ｍ），５．２９−５．４９（６Ｈ，ｍ）。【０５１７】
（参考例７６）
炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル  （１１Ｚ，１４Ｒ）−１４−ヒドロキシ−１−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］イコサ−１１−エン−２−イル
参考例７５で得られた炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル  （１１Ｚ，１４Ｒ）−１−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］−１４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）イコサ−１１−エン−２−イル（０．１６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（０．９８ｍＬ）溶液に、２規定塩酸水溶液（０．４９ｍＬ，０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．０８ｇ，６０％）。【０５１８】
（実施例５２）
酢酸（７Ｒ，９Ｚ）−１９−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］カルボニル｝オキシ）−２０−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］イコサ−９−エン−７−イル
参考例７６で得られた炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル  （１１Ｚ，１４Ｒ）−１４−ヒドロキシ−１−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］イコサ−１１−エン−２−イル（０．０８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３７ｇ，４．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．３ｍＬ）溶液に、酢酸クロリド（０．１８ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（５３ｍｇ，６３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８５−０．９２（６Ｈ，ｍ），１．２３−１．４０（３６Ｈ，ｍ），１．５０−１．６４（６Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），１．９７−２．０９（９Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．２５−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３５−３．５２（４Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８０−４．９１（２Ｈ，ｍ），５．２８−５．５１（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ７４８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ７４８．６４８９（３．４ｍＤａ）。【０５１９】
（参考例７７）
２−｛［（９Ｚ，１２Ｒ）−１２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカ−９−エン−１−イル］オキシ｝エタノール
水素化ナトリウム（６４％，２．９７ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液に、エチレングリコール（５．２５ｇ、８４．５ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で４５分間撹拌した。参考例５１で得られたメタンスルホン酸（９Ｚ，１２Ｒ）−１２−ヒドロキシオクタデカ−９−エン−１−イル（１１．８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で２時間反応させた。水により処理した後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（８．３６ｇ，７７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２３−１．６２（２６Ｈ，ｍ），１．６６−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．０７（３Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．２６−２．４１（１Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，５．１Ｈｚ），３．５８−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．６４−４．７４（１Ｈ，ｍ），５．３３−５．４９（２Ｈ，ｍ）。【０５２０】
（参考例７８）
｛［（９Ｚ，１２Ｒ）−１２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカ−９−エン−１−イル］オキシ｝アセトアルデヒド
参考例７７で得られた２−｛［（９Ｚ，１２Ｒ）−１２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカ−９−エン−１−イル］オキシ｝エタノール（５．３６ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．５７ｇ，６５．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２６．０ｍＬ）溶液に、三酸化硫黄−ピリジン錯体（５．１７ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２．５時間反応させた。水により希釈後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を黄色液体として得た（３．９６ｇ，７４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２３−１．６７（２６Ｈ，ｍ），１．６６−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（３Ｈ，ｍ），２．２０−２．４１（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．５４（３Ｈ，ｍ），３．５５−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｓ），４．６４−４．７４（１Ｈ，ｍ），５．３２−５．４９（２Ｈ，ｍ），９．７５（１Ｈ，ｓ）。【０５２１】
（参考例７９）
１−｛［（９Ｚ，１２Ｒ）−１２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカ−９−エン−１−イル］オキシ｝イコサン−２−オール
参考例７８で得られた｛［（９Ｚ，１２Ｒ）−１２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカ−９−エン−１−イル］オキシ｝アセトアルデヒド（０．４０ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．９ｍＬ）溶液に、０．５規定塩化オクタデシルマグネシウム（２．４ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液で処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を黄色液体として得た（０．２４ｇ，３７％）。【０５２２】
（参考例８０）
炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル  １−｛［（９Ｚ，１２Ｒ）−１２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカ−９−エン−１−イル］オキシ｝イコサン−２−イル
参考例７９で得られた１−｛［（９Ｚ，１２Ｒ）−１２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカ−９−エン−１−イル］オキシ｝イコサン−２−オール（０．２４ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１８ｇ，２．３ｍｍｏｌ）のトルエン（３．６ｍＬ）溶液を氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．０７４ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５４ｍＬ）溶液を１分間かけて添加した。０℃で１０分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（０．３９ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．２４ｇ，８４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２１−１．７５（６０Ｈ，ｍ），１．８１−２．４０（８Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），３．３５−３．５３（５Ｈ，ｍ），３．５８−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６４−４．７３（１Ｈ，ｍ），４．８０−４．８７（１Ｈ，ｍ），５．３２−５．４９（２Ｈ，ｍ）。【０５２３】
（参考例８１）
炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル  １−｛［（９Ｚ，１２Ｒ）−１２−ヒドロキシオクタデカ−９−エン−１−イル］オキシ｝イコサン−２−イル
参考例８０で得られた炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル  １−｛［（９Ｚ，１２Ｒ）−１２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカ−９−エン−１−イル］オキシ｝イコサン−２−イル（０．２４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）溶液に、２規定塩酸水溶液（１．５ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．１６ｇ，７６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８５−０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２１−１．６５（５４Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），２．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１８−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３５−３．５２（４Ｈ，ｍ），３．３７−３．６５（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．３５−５．４４（１Ｈ，ｍ），５．５２−５．６１（１Ｈ，ｍ）。【０５２４】
（実施例５３）
酢酸（２０，２３Ｒ）−２−メチル−９−オクタデシル−７−オキソ−６，８，１１−トリオキサ−２−アザノナコサ−２０−エン−２３−イル
参考例８１で得られた炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル  １−｛［（９Ｚ，１２Ｒ）−１２−ヒドロキシオクタデカ−９−エン−１−イル］オキシ｝イコサン−２−イル（０．１６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３６ｇ，４．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．３ｍＬ）溶液に、酢酸クロリド（０．１８ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（１２１ｍｇ，７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８５−０．９１（６Ｈ，ｍ），１．２２−１．３８（５０Ｈ，ｍ），１．４９−１．６５（６Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），１．９７−２．０６（５Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．２５−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３５−３．５３（４Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７９−４．９１（２Ｈ，ｍ），５．２８−５．３６（１Ｈ，ｍ），５．４３−５．５１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ７５２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ７５２．６８０２（３．４ｍＤａ）。【０５２５】
（参考例８２）
（１１Ｚ，１４Ｚ）−１−｛［（９Ｚ，１２Ｒ）−１２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカ−９−エン−１−イル］オキシ｝イコサ−１１，１４−ジエン−２−オール
参考例７８で得られた｛［（９Ｚ，１２Ｒ）−１２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカ−９−エン−１−イル］オキシ｝アセトアルデヒド（０．４０ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．９ｍＬ）溶液に、０．５規定臭化リノレイルマグネシウム（２．９ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液で処理後、酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を黄色液体として得た（０．３７ｇ，５７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８５−０．９２（６Ｈ，ｍ），１．２３−１．８７（４８Ｈ，ｍ），１．９８−２．４０（９Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，９．４Ｈｚ），３．３９−３．５２（４Ｈ，ｍ），３．５８−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．６４−４．７４（１Ｈ，ｍ），５．２９−５．４９（６Ｈ，ｍ）。【０５２６】
（参考例８３）
炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル  （１１Ｚ，１４Ｚ）−１−｛［（９Ｚ，１２Ｒ）−１２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカ−９−エン−１−イル］オキシ｝イコサ−１１，１４−ジエン−２−イル
参考例８２で得られた（１１Ｚ，１４Ｚ）−１−｛［（９Ｚ，１２Ｒ）−１２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカ−９−エン−１−イル］オキシ｝イコサ−１１，１４−ジエン−２−オール（０．３７ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２８ｇ，３．５ｍｍｏｌ）のトルエン（５．６ｍＬ）溶液を氷浴にて０℃に冷却し、トリホスゲン（０．１１ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のトルエン（０．８４ｍＬ）溶液を１分間かけて添加した。０℃で３０分間撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌し、再度０℃に冷却した。３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（０．６１ｇ，５．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．３３ｇ，７５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８５−０．９２（６Ｈ，ｍ），１．２３−１．７５（４８Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），１．９８−２．４０（８Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．３５−３．５３（５Ｈ，ｍ），３．５８−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６４−４．７４（１Ｈ，ｍ），４．８０−４．８７（１Ｈ，ｍ），５．２９−５．４８（６Ｈ，ｍ）。【０５２７】
（参考例８４）
炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル  （１１Ｚ，１４Ｚ）−１−｛［（９Ｚ，１２Ｒ）−１２−ヒドロキシオクタデカ−９−エン−１−イル］オキシ｝イコサ−１１，１４−ジエン−２−イル
参考例８３で得られた炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル  （１１Ｚ，１４Ｚ）−１−｛［（９Ｚ，１２Ｒ）−１２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタデカ−９−エン−１−イル］オキシ｝イコサ−１１，１４−ジエン−２−イル（０．３３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のエタノール（４．２ｍＬ）溶液に、２規定塩酸水溶液（２．１ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサン−酢酸エチルにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．２９ｇ，９８％）。【０５２８】
（実施例５４）
酢酸（２０，２３Ｒ）−２−メチル−９−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル］−７−オキソ−６，８，１１−トリオキサ−２−アザノナコサ−２０−エンー２３−イル
参考例８４で得られた炭酸３−（ジメチルアミノ）プロピル  （１１Ｚ，１４Ｚ）−１−｛［（９Ｚ，１２Ｒ）−１２−ヒドロキシオクタデカ−９−エン−１−イル］オキシ｝イコサ−１１，１４−ジエン−２−イル（０．５１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．１ｇ，１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．２ｍＬ）溶液に、酢酸クロリド（０．５７ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜反応させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液処理後、ヘキサンにより抽出を行い、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、目的物を無色液体として得た（０．４２ｇ，７８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８５−０．９２（６Ｈ，ｍ），１．２３−１．４０（３６Ｈ，ｍ），１．４９−１．６５（６Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．４Ｈｚ），１．９８−２．０８（９Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．２５−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３５−３．５３（４Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８０−４．９１（２Ｈ，ｍ），５．２８−５．５１（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ７４８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ７４８．６４７６（２．１ｍＤａ）。【０５２９】
（実施例５５）  ２本鎖ポリヌクレオチド封入核酸脂質粒子の特性評価
実施例３１と同様の方法にて、参考例２，実施例４１，実施例４２、又は、実施例４３に記載の化合物を含む核酸脂質粒子の分散液を得た。得られた核酸脂質粒子を含む分散液について、以下の方法で特性評価を実施した。【０５３０】
（１）平均粒子径
リポソームの粒子径は、Ｚｅｔａ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ／Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅｒ  ＮＩＣＯＭＰＴＭ  ３８０ＺＬＳ  （ＰＡＲＴＩＣＬＥ  ＳＩＺＩＮＧ  ＳＹＳＴＥＭＳ）にて測定した。表中の平均粒子径は体積平均粒子径を表し、±以下は、偏差を表す。【０５３１】
（２）２本鎖ポリヌクレオチドの封入率
２本鎖ポリヌクレオチドの封入率は、Ｑｕａｎｔ−ｉＴ  ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ  ＲＮＡ  Ａｓｓａｙ  ｋｉｔ  （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用い、添付文書に準じて測定した。
すなわち、０．０１５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００界面活性剤存在下及び非存在下において、核酸脂質粒子の分散液中の２本鎖ポリヌクレオチドを定量し、次式により封入率を算出した。
｛［界面活性剤存在下における２本鎖ポリヌクレオチド量］−［界面活性剤非存在下における２本鎖ポリヌクレオチド量］｝／［界面活性剤存在下における２本鎖ポリヌクレオチド量］｝ｘ１００（％）
（３）２本鎖ポリヌクレオチドと脂質の比率
核酸脂質粒子の分散液を５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００界面活性剤存在下において、試料中の２本鎖ポリヌクレオチド量をイオン交換クロマトグラフィーにて測定した（Ｓｙｓｔｅｍ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００ｓｅｒｉｅｓ，Ｃｏｌｕｍｎ：ＤＮＡＰａｃ  ＰＡ２００（４×２５０ｍｍ）（サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社），Ｂｕｆｆｅｒ  Ａ：１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，２５ｍＭ過塩素酸ナトリウム，２０％エタノール，ｐＨ７．０，Ｂｕｆｆｅｒ  Ｂ：１０ｍＭＴｒｉｓ，２５０ｍＭ過塩素酸ナトリウム，２０％エタノール，ｐＨ７．０，Ｇｒａｄｉｅｎｔ（Ｂ％）：２０−７０％（０−１５ｍｉｎ），Ｆｌｏｗ  Ｒａｔｅ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ，Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ：４０℃，Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ：２６０ｎｍ）。【０５３２】
核酸脂質粒子の分散液中のリン脂質量をリン脂質Ｃ−テストワコー（和光純薬工業株式会社）を用い、添付文書に準じて測定した。すなわち、１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００界面活性剤存在下において、試料中のリン脂質を定量した。【０５３３】
核酸脂質粒子の分散液中のコレステロール及びＬＰ量を逆相クロマトグラフィーにて測定した（Ｓｙｓｔｅｍ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００ｓｅｒｉｅｓ，Ｃｏｌｕｍｎ：ＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ−１８ｅｎｄｃａｐｐｅｄ １００−３ ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ ＨＰＬＣ−ｃｏｌｕｍｎ（Ｍｅｒｃｋ），Ｂｕｆｆｅｒ  Ａ：０．０１％トリフルオロ酢酸，Ｂｕｆｆｅｒ  Ｂ：０．０１％トリフルオロ酢酸，メタノール，Ｇｒａｄｉｅｎｔ（Ｂ％）：８２−９２％（０−１０ｍｉｎ），Ｆｌｏｗ  Ｒａｔｅ：２ｍＬ／ｍｉｎ，Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ：５０℃，Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ：２０５ｎｍ）。【０５３４】
リン脂質量、コレステロール量、及びＬＰ量とリポソームを構成する脂質成分の組成比から、総脂質量を算出し、上述のポリヌクレオチド量及び総脂質量から、次式によりポリヌクレオチドと脂質の比率を算出した。
［２本鎖ポリヌクレオチド濃度］／［総脂質濃度］    （ｗｔ／ｗｔ）
結果を表１６に示した。【０５３５】
（表１６）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
LP名    ポリヌクレオチド  ポリヌクレオチドと脂質の比  平均粒子径(nm)
封入率(%)      siRNA/lipid(wt/wt)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
参考例２        94              0.055                   165±11
実施例４１      97              0.101                   158±40
実施例４２      97              0.077                   188±45
実施例４３      97              0.075                   174±31
―――――――――――――――――――――――――――――――――。【０５３６】
以上の結果より、２本鎖ポリヌクレオチドが脂質粒子内に封入されており、それらの核酸脂質粒子は、約１００ｎｍから約２００ｎｍの平均粒子径を有していることが明らかとなった。【０５３７】
（試験例８）
試験例３と同様の操作で、新規脂質を用いて調製した核酸脂質粒子をＳＷ４８０細胞に５０ｎＭ、５ｎＭ，０．５ｎＭ及び０.０５ｎＭで処理し、ヒトβ−カテニン遺伝子発現抑制活性の強さを比較した。【０５３８】
その結果、表１７に示すように、実施例４１、４２、及び、４３の化合物を含む核酸脂質粒子は、対照となる脂質である参考例２を含む核酸脂質粒子と比較して、強いβ−カテニン遺伝子発現の抑制活性を示した。よって、実施例８の化合物は、強い活性を示す核酸脂質粒子を調製するための有益な新規脂質であることが明らかとなった。【０５３９】
（表１７）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
β−カテニン遺伝子発現
抑制活性  IC５０(nM)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
参考例２              >50
実施例４１              2.6
実施例４２              6.0
実施例４３             24
―――――――――――――――――――――――――――――――――。【０５４０】
（実施例５６）  ２本鎖ポリヌクレオチド封入核酸脂質粒子の特性評価
ジステアロイルホスファチジルコリン（１，２−Ｄｉｓｔｅａｒｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ：以下ＤＳＰＣと表記，ＮＯＦ  ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ）、コレステロール（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ：以下Ｃｈｏｌと表記，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．）、実施例２３又は２８に記載の化合物（ＬＰとする）、及びＮ−［メトキシ  ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］−１，２−ジミリスチルオキシプロピル−３−アミン（以下ＰＥＧ−Ｃ−ＤＭＡと表記）を、ＤＳＰＣ：Ｃｈｏｌ：ＬＰ：ＰＥＧ−Ｃ−ＤＭＡ＝１０：４８：４０：２のモル比にてエタノール中、総脂質濃度２６．８ｍＭになるように脂質溶液を調製した。【０５４１】
Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（２００８）２６、５６１−５６９に記載された２本鎖ポリヌクレオチド（ｓｉＦＶＩＩ：マウス  Ｆａｃｔｏｒ  ＶＩＩに対するｓｉＲＮＡ）を、３０％エタノールを含むクエン酸緩衝液（１０ｍＭ  Ｃｉｔｒａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ，ｐＨ４．０）を用いて１ｍｇ／ｍＬに調製して、２本鎖ポリヌクレオチド溶液を得た。【０５４２】
上記の脂質溶液、２本鎖ポリヌクレオチド溶液、及びクエン酸緩衝液（２０ｍＭ  Ｃｉｔｒａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ，ｐＨ４．０）を３７℃に加温した。脂質溶液とクエン酸緩衝液（２０ｍＭ  Ｃｉｔｒａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ，ｐＨ４．０）の体積比が３：７となるように、クエン酸緩衝液に脂質溶液を滴下混合することで、リポソーム粗分散液を得た。続いて、ＬＰ由来の窒素原子（Ｎ）と２本鎖ポリヌクレオチド由来のリン原子（Ｐ）の比率（Ｎ／Ｐ）が３となるように、上記リポソーム粗分散液を２本鎖ポリヌクレオチド溶液に滴下混合し、３７℃にて３０分間インキュベーションすることにより、核酸脂質粒子の分散液を得た。核酸脂質粒子の分散液を約１００ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）にて１２−１８時間透析（Ｆｌｏａｔ−Ａ−Ｌｙｚｅｒ  Ｇ２，ＭＷＣＯ：１００ｋＤ，Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ）することにより、エタノール除去及び中和による未封入の２本鎖ポリヌクレオチドの除去を行い、２本鎖ポリヌクレオチド、実施例２３又は２８に記載の化合物を含む核酸脂質粒子の精製された分散液を得た。【０５４３】
得られた核酸脂質粒子について、実施例５５に記載の方法にて特性評価を行い、核酸脂質粒子のポリヌクレオチド封入率、ポリヌクレオチドと脂質の重量比、及び平均粒子径を表１８に示した。【０５４４】
（表１８）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
LP名    ポリヌクレオチド  ポリヌクレオチドと脂質の比  平均粒子径(nm)
封入率(%)      siRNA/lipid(wt/wt)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
実施例２３      99              0.076                   219±49
実施例２８      97              0.083                   177±36
―――――――――――――――――――――――――――――――――。【０５４５】
以上の結果より、２本鎖ポリヌクレオチドが脂質粒子内に封入されており、それらの核酸脂質粒子は、約１００ｎｍから約３００ｎｍの平均粒子径を有していることが明らかとなった。【０５４６】
（試験例９）Ｆａｃｔｏｒ ＶＩＩ（ＦＶＩＩ）タンパク測定
試験例７と同様の操作で、新規脂質を用いて調製した核酸脂質粒子によるＦａｃｔｏｒ ＶＩＩタンパク発現抑制活性の強さを比較した。調製した核酸脂質粒子の分散液を０．１ｍｇ／ｋｇになるように尾静脈注射した。投与１日後及び６日後に尾静脈より約５０μＬの採血を行い、血漿を得た。【０５４７】
投与１日後及び６日後の結果、それぞれ表１９に示した。その結果、実施例２３及び２４の化合物を含む核酸脂質粒子は、強いＦＶＩＩ抑制活性を示した。よって、実施例２３及び２８の化合物を含む核酸脂質粒子は、遺伝子発現を抑制しうる核酸脂質粒子として有益であることが明らかとなった。【０５４８】
（表１９）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
相対的 FVII量 (%)
１日後                  ６日後
――――――――――――――――――――――――――――――――――
ＰＢＳ                     100                     100
実施例２３                  21                      32
実施例２８                  45                      57
―――――――――――――――――――――――――――――――――。【０５４９】
（実施例５７）  ２本鎖ポリヌクレオチド封入核酸脂質粒子の特性評価
ジパルミトイルホスファチジルコリン（１，２−Ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ：以下ＤＰＰＣと表記，ＮＯＦ  ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ）、コレステロール（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ：以下Ｃｈｏｌと表記，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．）、実施例１９、４５又は５４に記載の化合物（ＬＰとする）、及びＮ−［メトキシ  ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］−１，２−ジステアロイルオキシプロピル−３−アミン（以下ＰＥＧ−Ｃ−ＤＳＡと表記）を、ＤＰＰＣ：Ｃｈｏｌ：ＬＰ：ＰＥＧ−Ｃ−ＤＳＡ＝７：３３．５：５７：２．５のモル比にてエタノール中、総脂質濃度６．５ｍＭになるように脂質溶液を調製した。【０５５０】
Ｊｏｕｒｎａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ （２００９） １１９、６６１−６７３に記載された２本鎖ポリヌクレオチド（ＰＬＫ１４２４−２／Ａ：マウスＰＬＫ１に対するｓｉＲＮＡ）を、３０％エタノールを含むクエン酸緩衝液（１０ｍＭ  Ｃｉｔｒａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ，ｐＨ４．０）を用いて１ｍｇ／ｍＬに調製して、２本鎖ポリヌクレオチド溶液を得た。【０５５１】
上記の脂質溶液、２本鎖ポリヌクレオチド溶液、及びクエン酸緩衝液（２０ｍＭ  Ｃｉｔｒａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ，ｐＨ４．０）を３７℃に加温した。脂質溶液とクエン酸緩衝液（２０ｍＭ  Ｃｉｔｒａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ，ｐＨ４．０）の体積比が３：７となるように、クエン酸緩衝液に脂質溶液を滴下混合することで、リポソーム粗分散液を得た。続いて、ＬＰ由来の窒素原子（Ｎ）と２本鎖ポリヌクレオチド由来のリン原子（Ｐ）の比率（Ｎ／Ｐ）が３となるように、上記リポソーム粗分散液を２本鎖ポリヌクレオチド溶液に滴下混合し、３７℃にて３０分間インキュベーションすることにより、核酸脂質粒子の分散液を得た。核酸脂質粒子の分散液を約１００ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）にて１２−１８時間透析（Ｆｌｏａｔ−Ａ−Ｌｙｚｅｒ  Ｇ２，ＭＷＣＯ：１００ｋＤ，Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ）することにより、エタノール除去及び中和による未封入の２本鎖ポリヌクレオチドの除去を行い、２本鎖ポリヌクレオチド、実施例１９、４５又は５４に記載の化合物を含む核酸脂質粒子の精製された分散液を得た。【０５５２】
得られた核酸脂質粒子について、実施例５５に記載の方法にて特性評価を行い、核酸脂質粒子のポリヌクレオチド封入率、ポリヌクレオチドと脂質の重量比、及び平均粒子径を表２０に示した。【０５５３】
（表２０）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
LP名    ポリヌクレオチド  ポリヌクレオチドと脂質の比  平均粒子径(nm)
封入率(%)      siRNA/lipid(wt/wt)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
実施例１９      97              0.095                   103±16
実施例４５      96              0.093                   100±27
実施例５４      98              0.078                   127±29
―――――――――――――――――――――――――――――――――。【０５５４】
以上の結果より、２本鎖ポリヌクレオチドが脂質粒子内に封入されており、それらの核酸脂質粒子は、約５０ｎｍから約１５０ｎｍの平均粒子径を有していることが明らかとなった。【０５５５】
（試験例１０）
ヌードマウス（ＣＡｎＮ．Ｃｇ−Ｆｏｘｎ１［ｎｕ］／ＣｒｌＣｒｌｊ［Ｆｏｘｎ１ｎｕ／Ｆｏｘｎ１ｎｕ］）を８日間馴化飼育した後、マウス右側腹部皮下に培養したヒトＨｅｐ３Ｂ細胞を（１×１０７個／マウス）移植した。腫瘍移植１９日後に、腫瘍体積を指標に群分けし、翌日、実施例５７で調製した核酸脂質粒子を含む分散液（１ｍｇ／ｋｇ及び３ｍｇ/ｋｇになるように投与）をマウス尾静脈内投与した。対照群にはＰＢＳを投与した。核酸脂質粒子投与の翌日、担癌マウスから腫瘍塊を採材し、ＱＩＡｚｏｌ  Ｌｙｓｉｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ（ＱＩＡＧＥＮ社製）及びクロロホルムを用いて核酸を抽出した後、ＱＩＡＧＮＥ  ＲＮｅａｓｙ  Ｐｌｕｓ  Ｍｉｎｉ  ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ社製）に添付されたプロトコールに従って全ＲＮＡを精製した。【０５５６】
１６μＬの精製したＲＮＡと４μＬのＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  ＶＩＬＯ  Ｍａｓｔｅｒ  ｍｉｘ（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を混合し、以下の条件でＲＴ反応を行った。
ＲＴ反応  ２５℃  １０ｍｉｎ
４２℃  ６０ｍｉｎ
８５℃  ５ｍｉｎ
リアルタイムＰＣＲ用のプローブとして、ヒトＰＬＫ−１遺伝子プローブはＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ａｓｓａｙｓ（ＰＬＫ−１、ＦＡＭ  ｐｒｏｂｅ、Ｈｓ００１５３４４４＿ｍ１、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）、内部標準としてのヒト−ＧＡＰＤＨ遺伝子プローブはＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ａｓｓａｙｓ（ＶＩＣ  ｐｒｏｂｅ、Ｈｓ９９９９９９０５＿ｍ１、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）を用いた。３８４穴ＰＣＲプレート（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）１ウェルあたり、ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｆａｓｔ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘを５μＬ、ＲＮａｓｅ―Ｆｒｅｅ  Ｗａｔｅｒを２.６６μＬ、各遺伝子プローブを０．１７μＬ、調製したｃＤＮＡ溶液を２μＬ添加して総量を１０μＬとし、ＶｉｉＡＴＭ７  Ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  ＰＣＲ  ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ社製）にセットし、以下の条件でＰＣＲを実施した。リアルタイムＰＣＲは調製したｃＤＮＡに対してＮ＝４で実施した。
ＰＣＲ初期活性化  ９５℃、２０秒
ＰＣＲ  ９５℃、１秒
６２℃、２０秒
このＰＣＲサイクルは４０回繰り返した。【０５５７】
定量解析はΔΔＣｔ法で行った。各核酸脂質粒子投与群のヒトＰＬＫ−１とヒトＧＡＰＤＨのＣｔ値の差（ΔＣｔ）からＰＢＳ投与群のΔＣｔを差し引いた値（ΔΔＣｔ）を求め、ＰＢＳ投与群に対する相対値（ＲＱ）、ＲＱｍａｘ及びＲＱｍｉｎは以下の式で算出した。【０５５８】
ＲＱ＝２−ΔΔＣｔ
ＲＱｍａｘ＝２−９５％ＣＩ  ｏｆ  ΔΔＣｔ  （９５％ＣＩ  ｏｆ  ΔΔＣｔ：ΔΔＣｔの９５％信頼区間の最大値）
ＲＱｍｉｎ＝２−９５％ＣＩ  ｏｆ  ΔΔＣｔ  （９５％ＣＩ  ｏｆ  ΔΔＣｔ：ΔΔＣｔの９５％信頼区間の最小値）
（ＣＩ：ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅ  ｉｎｔｅｒｖａｌ）：信頼区間）
結果を図５に示した。図中のｅｒｒｏｒ  ｂａｒｓは以下の式により算出した。【０５５９】
＋ｅｒｒｏｒ  ｂａｒｓ：ＲＱｍａｘ−ＲＱ、−ｅｒｒｏｒ  ｂａｒｓ：ＲＱ−ＲＱｍｉｎ）
その結果、図５に示すように、実施例１９、４５、及び、５４の化合物を有する核酸脂質粒子は、腫瘍中で強いＰＬＫ−１発現抑制活性を示した。よって、実施例１９、４５、及び、５４の化合物を有する核酸脂質粒子は、遺伝子発現を抑制しうる核酸脂質粒子として有益であることが明らかとなった。【０５６０】
（実施例５８）  ｍＲＮＡを封入した核酸脂質粒子の調製
ジステアロイルホスファチジルコリン（１，２−Ｄｉｓｔｅａｒｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ：以下ＤＳＰＣと表記，ＮＯＦ  ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ）、コレステロール（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ：以下Ｃｈｏｌと表記，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．）、実施例８に記載の化合物（ＬＰとする）、及びＮ−［メトキシ  ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］−１，２−ジミリスチルオキシプロピル−３−アミン（以下ＰＥＧ−Ｃ−ＤＭＡと表記）を、ＤＳＰＣ：Ｃｈｏｌ：ＬＰ：ＰＥＧ−Ｃ−ＤＭＡ＝１０：４８：４０：２のモル比にて、総脂質濃度１０ｍＭになるようにエタノールに溶解した。得られた脂質溶液をクエン酸緩衝液（２０ｍＭ  Ｃｉｔｒａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ，ｐＨ４．０）に、体積比が脂質溶液：クエン酸緩衝液＝３：７となるように滴下混合し、脂質粒子の粗分散液を得た。【０５６１】
一方、ｍＣｈｅｒｒｙ  ｍＲＮＡ(５ｍｅＣ、Ψ)（以下、ｍＣｈｅｒｒｙ  ｍＲＮＡと表記、カタログ番号：Ｌ−６１１３、ＴｒｉＬｉｎｋ  ＢｉｏＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）または、Ｆｉｒｅｆｌｙ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  ｍＲＮＡ(５ｍｅＣ、Ψ)（以下、ＦＬｕｃ  ｍＲＮＡと表記、カタログ番号：Ｌ−６１０７、ＴｒｉＬｉｎｋ  ＢｉｏＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｉｎｃ．）を、３０％エタノールを含むクエン酸緩衝液（２０ｍＭ  Ｃｉｔｒａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ，ｐＨ４．０）にて、０．１ｍｇ／ｍＬに調製した。【０５６２】
続いて、ＬＰの分子数（Ｎ）とｍＲＮＡ由来のリン原子数（Ｐ）の比率（Ｎ／Ｐ）がＮ／Ｐ＝９．０のモル比となるように、上記の脂質粒子の粗分散液７９０μＬとｍＲＮＡ溶液３５０μＬを混合し、３７℃にて３０分間インキュベーションすることにより、核酸脂質粒子の分散液を得た。核酸脂質粒子の分散液を約１００ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）にて１２−１８時間透析（Ｆｌｏａｔ−Ａ−Ｌｙｚｅｒ  Ｇ２，ＭＷＣＯ：１００ｋＤ，Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ）することにより、エタノール除去を行い、ｍＲＮＡが封入された実施例８に記載の化合物を含む核酸脂質粒子の精製された分散液を得た。【０５６３】
（実施例５９）  ｍＲＮＡ封入核酸脂質粒子の特性評価
実施例５８で調製した核酸脂質粒子を含む分散液の特性評価を行った。それぞれの特性評価の方法について説明する。【０５６４】
（１）平均粒子径
リポソームの粒子径は、Ｚｅｔａ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ／Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅｒ  ＮＩＣＯＭＰＴＭ  ３８０ＺＬＳ（ＰＡＲＴＩＣＬＥ  ＳＩＺＩＮＧ  ＳＹＳＴＥＭＳ）にて測定した。表中の平均粒子径は体積平均粒子径を表し、±以下は、偏差を表す。【０５６５】
（２）ｍＲＮＡの封入率
ｍＲＮＡの封入率は、Ｑｕａｎｔ−ｉＴ  ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ  ＲＮＡ  Ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用い、添付文書に準じて測定した。【０５６６】
すなわち、０．０１５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００界面活性剤存在下及び非存在下において、核酸脂質粒子の分散液中のｍＲＮＡを定量し、次式により封入率を算出した。
｛［界面活性剤存在下におけるｍＲＮＡ量］−［界面活性剤非存在下におけるｍＲＮＡ量］｝／［界面活性剤存在下におけるｍＲＮＡ量］｝ｘ１００（％）
（３）ｍＲＮＡと脂質の比率
核酸脂質粒子の分散液中のリン脂質量をリン脂質Ｃ−テストワコー（和光純薬工業株式会社）を用い、添付文書に準じて測定した。すなわち、１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００界面活性剤存在下において、試料中のリン脂質を定量した。【０５６７】
核酸脂質粒子の分散液中のコレステロール及びＬＰ量を逆相クロマトグラフィーにて測定した（Ｓｙｓｔｅｍ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００ｓｅｒｉｅｓ，Ｃｏｌｕｍｎ：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ−１８  ｅｎｄｃａｐｐｅｄ  １００−３  ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ  ＨＰＬＣ−ｃｏｌｕｍｎ（Ｍｅｒｃｋ），Ｂｕｆｆｅｒ  Ａ：０．０１％トリフルオロ酢酸，Ｂｕｆｆｅｒ  Ｂ：０．０１％トリフルオロ酢酸，メタノール，Ｇｒａｄｉｅｎｔ（Ｂ％）：８２−９２％（０−１０ｍｉｎ），Ｆｌｏｗ  Ｒａｔｅ：２ｍＬ／ｍｉｎ，Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ：５０℃，Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ：２０５ｎｍ）。【０５６８】
リン脂質量、コレステロール量、及びＬＰ量とリポソームを構成する脂質成分の組成比から総脂質量を算出し、上述（２）の「界面活性剤存在下におけるｍＲＮＡ量」から、次式によりｍＲＮＡと脂質の比率を算出した。
［界面活性剤存在下におけるｍＲＮＡ濃度］／［総脂質濃度］    （ｗｔ／ｗｔ）
結果を表２１に示した。【０５６９】
（表２１）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
ｍＲＮＡ        ｍＲＮＡ      ｍＲＮＡと脂質の比    平均粒子径(nm)
封入率(%)     mRNA/lipid(wt/wt)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
ｍＣｈｅｒｒｙ    98              0.037               151±71
ＦＬｕｃ          98              0.038               145±56
―――――――――――――――――――――――――――――――――。【０５７０】
以上の結果より、ｍＲＮＡが脂質粒子内に封入されており、それらの核酸脂質粒子は、約１００ｎｍから約２００ｎｍの平均粒子径を有していることが明らかとなった。【０５７１】
（試験例１１）
以下のように、新規脂質を用いて調製した核酸脂質粒子によるｍＣｈｅｒｒｙの発現を測定した。【０５７２】
（１）トランスフェクション
ヒト肝細胞癌ＨｕＨ−７細胞株を、１０％  Ｆｅｔａｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍを含むＤＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）（培養培地）中に１０，０００  ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度に調製した。そして、９６穴平底プレート（Ｆａｌｃｏｎ社製）に１００μＬずつ播種し、３７℃、５．０％炭酸ガス下で１日間培養した。実施例５８で調製した核酸脂質粒子の分散液を培地中の最終的なｍＲＮＡ濃度が、２、０．４、及び０．０８μｇ／ｍＬとなるように培養培地にて希釈列を作製後、培養上清を除去した細胞に添加し、さらに培養を継続した。各濃度に対してＮ＝３で行った。対照群は培養培地のみで培養した。【０５７３】
（２）ｍＣｈｅｒｒｙの蛍光観察
トランスフェクションの１日後に、上記の培養培地を除去し、１０Ｎマイルドホルム（和光純薬工業株式会社）を１００μＬずつ添加し、室温、遮光下で１０分間放置した。ＤＰＢＳ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ＰＢＳ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）にて１０Ｎマイルドホルムを洗い流した後、ＤＰＢＳにて２０μｇ／ｍＬに調製したＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２，ｔｒｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，ｔｒｉｈｙｄｒａｔｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）を５０μＬずつ添加し、室温、遮光下で１時間放置した。ＤＰＢＳに置換後、ＩＮ  Ｃｅｌｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  ６０００（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）にて、蛍光を観察した。測定条件を以下に示す。Ｈｏｅｃｈｓｔ；励起波長：４０５ｎｍ，検出波長：４５５ｎｍ／５０ｎｍ（フィルター中心波長／バンド幅）、ｍＣｈｅｒｒｙ；励起波長：５６１ｎｍ，検出波長：６０５ｎｍ／５２ｎｍ（フィルター中心波長／バンド幅）。【０５７４】
その結果を図６に示す。図の上段はＨｏｅｃｈｓｔにより染色された核の画像を、下段はｍＣｈｅｒｒｙの画像を示している。実施例８を有する核酸脂質粒子は、ｍＣｈｅｒｒｙの発現を促すことが明らかとなった。よって、実施例８の化合物を含む核酸脂質粒子は、ｍＲＮＡの発現を促進しうる核酸脂質粒子として有益であることが明らかとなった。【０５７５】
（３）Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅの発現量測定
トランスフェクションの６時間後に、Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｇｅｎｅ Ａｓｓａｙ, ｈｉｇｈ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ（Ｒｏｃｈｅ社製）を用い、Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅの発現量を、添付文書に準じて測定した。Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｕｎｉｔｓ（ＲＬＵ）のＮ＝３の平均値を表２２に示す。【０５７６】
（表２２）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
ｍＲＮＡ濃度（μｇ／ｍＬ）                ＲＬＵ（１ｘ１０5）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
０                                        ０
０．０８                                  ０．７
０．４                                    ２．７
２．０                                    ３．７
―――――――――――――――――――――――――――――――――。【０５７７】
その結果、実施例８を有する核酸脂質粒子は、ＦＬｕｃの発現を促すことが明らかとなった。よって、実施例８の化合物を含む核酸脂質粒子は、ｍＲＮＡの発現を促進しうる核酸脂質粒子として有益であることが明らかとなった。【０５７８】
（実施例６０）  ２本鎖ポリヌクレオチドを封入した核酸脂質粒子の調製
ジステアロイルホスファチジルコリン（１，２−Ｄｉｓｔｅａｒｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ：以下ＤＳＰＣと表記，ＮＯＦ  ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ）、コレステロール（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ：以下Ｃｈｏｌと表記，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．）、実施例８に記載の化合物（ＬＰとする）、及びＮ−［メトキシ  ポリ（エチレングリコール）２０００］カルバモイル］−１，２−ジミリスチルオキシプロピル−３−アミン（以下ＰＥＧ−Ｃ−ＤＭＡと表記）を、ＤＳＰＣ：Ｃｈｏｌ：ＬＰ：ＰＥＧ−Ｃ−ＤＭＡ＝１０：４８：４０：２のモル比にて、エタノール中、総脂質濃度２６．８ｍＭになるように脂質溶液を調製した。【０５７９】
Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（２００８）２６、５６１−５６９に記載された２本鎖ポリヌクレオチド（ｓｉＦＶＩＩ：マウス  Ｆａｃｔｏｒ  ＶＩＩに対するｓｉＲＮＡ）を、３０％エタノールを含むクエン酸緩衝液（１０ｍＭ  Ｃｉｔｒａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ，ｐＨ４．０）を用いて１ｍｇ／ｍＬに調製して、２本鎖ポリヌクレオチド溶液を得た。【０５８０】
上記の脂質溶液、２本鎖ポリヌクレオチド溶液、及びクエン酸緩衝液（２０ｍＭ  Ｃｉｔｒａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ，ｐＨ４．０）を３７℃に加温した。脂質溶液とクエン酸緩衝液（２０ｍＭ  Ｃｉｔｒａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ，ｐＨ４．０）の体積比が３：７となるように、クエン酸緩衝液に脂質溶液を滴下混合することで、リポソーム粗分散液を得た。続いて、ＬＰの分子数（Ｎ）と２本鎖ポリヌクレオチド由来のリン原子数（Ｐ）の比率（Ｎ／Ｐ）が表２３に記載のモル比となるように、上記リポソーム粗分散液を２本鎖ポリヌクレオチド溶液に滴下混合し、３７℃にて３０分間インキュベーションすることにより、核酸脂質粒子の分散液を得た。核酸脂質粒子の分散液を約１００ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）にて１２−１８時間透析（Ｆｌｏａｔ−Ａ−Ｌｙｚｅｒ  Ｇ２，ＭＷＣＯ：１００ｋＤ，Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ）することにより、エタノール除去及び中和による未封入の２本鎖ポリヌクレオチドの除去を行い、２本鎖ポリヌクレオチド、実施例８に記載の脂質から成る核酸脂質粒子の精製された分散液を得た。【０５８１】
（表２３）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
Ｎ／Ｐ比
――――――――――――――――――――――――――――――――――
粒子２８        ２．０
粒子２９        ２．５
粒子３０        ３．０
粒子３１        ３．５
粒子３２        ４．０
粒子３３        ４．５
粒子３４        ５．０
粒子３５        ６．０
―――――――――――――――――――――――――――――――――。【０５８２】
（実施例６１）  ２本鎖ポリヌクレオチド封入核酸脂質粒子の特性評価
実施例６０で調製した核酸脂質粒子の分散液の特性評価を行った。実施例３２に記載の方法にて特性評価を行い、実施例６０に記載の核酸脂質粒子のポリヌクレオチド封入率、ポリヌクレオチドと脂質の重量比、及び平均粒子径を表２４に示した。【０５８３】
（表２４）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
Ｎ／Ｐ比 *    封入率    siRNA/lipid    粒子径
(%)        (wt/wt) **     (nm)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
粒子28    2.0           96        0.128        126±40
粒子29    2.5           97        0.099        134±9
粒子30    3.0           97        0.085        139±50
粒子31    3.5           98        0.066        147±39
粒子32    4.0           98        0.063        142±43
粒子33    4.5           98        0.057        141±23
粒子34    5.0           99        0.051        137±26
粒子35    6.0           99        0.037        151±38
――――――――――――――――――――――――――――――――――
*   Ｎ／Ｐ比：ＬＰの分子数（Ｎ）と２本鎖ポリヌクレオチド由来のリン原子数（Ｐ）の比率
**  ｓｉＲＮＡ／ｌｉｐｉｄ（ｗｔ／ｗｔ）：ポリヌクレオチドと脂質の重量比。【０５８４】
以上の結果より、２本鎖ポリヌクレオチドが脂質粒子内に封入されており、それらの核酸脂質粒子は、約１００ｎｍから約２００ｎｍの平均粒子径を有していることが明らかとなった。【０５８５】
（試験例１２）Ｆａｃｔｏｒ  ＶＩＩ  （ＦＶＩＩ）タンパク測定
Ｆａｃｔｏｒ  ＶＩＩ  タンパク測定は、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（２０１０）２８，１７２−１７６に記載された方法に従った。Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウス(雄・9週齢)をランダムに群分け(ｎ=４)した。実施例６０で調製した核酸脂質粒子の分散液を０．３ｍｇ/ｋｇになるように尾静脈注射した。投与１日後に尾静脈より約５０μLの採血を行い、血漿を得た。得られた血漿を用いて、Ｂｉｏｐｈｅｎ ＦＶＩＩ  ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ａｎｉａｒａ製）を使用し、添付されたプロトールに従ってＦａｃｔｏｒ  ＶＩＩタンパク量を測定した。【０５８６】
ＰＢＳ投与群の各個体の血漿サンプルを等量ずつ集めたもののＦＶＩＩ量を１００％として、各個体の血漿サンプルのＦＶＩＩ量の相対比率（％）を測定値（Ａ）とした。ＰＢＳ投与群の各個体の測定値からそれらの平均値（Ｂ）を求めた。各個体の測定値（Ａ）の相対比率を  式  Ａ／Ｂｘ１００（％）から求め、各核酸脂質粒子投与群の相対比率の平均値を表２５に示した。その結果、表２５に示すように、実施例６０で調製した粒子２８乃至３５の核酸脂質粒子は、強いＦＶＩＩ抑制活性を示した。よって、粒子２８乃至３５のような脂質組成を有する核酸脂質粒子は、遺伝子発現を抑制しうる核酸脂質粒子として有益であることが明らかとなった。【０５８７】
（表２５）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
相対的FVII量(%)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
ＰＢＳ          100
粒子28           38
粒子29           11
粒子30          <10
粒子31          <10
粒子32           31
粒子33          <10
粒子34          <10
粒子35          <10
―――――――――――――――――――――――――――――――――。
【産業上の利用可能性】
【０５８８】
本発明により、両親媒性脂質、ステロール類、脂質粒子形成の際の凝集を低減する脂質と組み合わせることで脂質粒子を形成する新規カチオン性脂質を提供することができた。【０５８９】
また、本発明により、該カチオン性脂質を含む脂質粒子を提供することができた。【０５９０】
更に、本発明により、該脂質粒子に更に核酸が含まれる核酸脂質粒子を提供することができた。本発明の該核酸脂質粒子は医薬組成物となり得る。
【配列表フリーテキスト】
【０５９１】
配列番号１：ＣＴ−１６９
配列番号２：ＣＴ−１５７
配列番号３：ＣＴ−１０３
配列番号４：ＣＴ−２９２
配列番号５：ＣＴ−３１５
配列番号６：ＣＴ−３８７
配列番号７：ＣＴ−４５４のセンス鎖領域
配列番号８：ＣＴ−４５４のアンチセンス鎖領域
配列番号９：ＨＳ−００５のセンス鎖領域
配列番号１０：ＨＳ−００５のアンチセンス鎖領域
配列番号１１：ＨＳ−００６のセンス鎖領域
配列番号１２：ＨＳ−００６のアンチセンス鎖領域
配列番号１３：ＨＳ−００５ｓのセンス鎖領域
配列番号１４：ＨＳ−００５ｓのアンチセンス鎖領域
配列番号１５：ＨＳ−００６ｓのセンス鎖領域
配列番号１６：ＨＳ−００６ｓのアンチセンス鎖領域
【図１】
2015005253.tif 000057
【図２】
2015005253.tif 000058
【図３】
2015005253.tif 000059
【図４】
2015005253.tif 000060
【図５】
2015005253.tif 000061
【図６】
2015005253.tif 000062
【配列表】
2015005253000001.app
【国際調査報告】
2015005253.tif 000063
2015005253.tif 000064
2015005253.tif 000065
2015005253.tif 000066
2015005253.tif 000067