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　平成　６年特許願第５１２４６６号「心筋及び血管平滑筋へのアデノウィルス介在遺伝子移入」拒絶査定不服審判事件〔平成　６年　５月２６日国際公開、ＷＯ９４／１１５０６、平成　８年　７月　２日国内公表、特表平　８−５０６００８〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．本件発明
　　　
　本願は、平成５年１１月１６日（優先権主張１９９２年１１月１８日、米国）を国際出願日とする出願であって、平成１４年９月１９日付け及び平成１５年１１月１９日付け手続補正書により補正された明細書の記載からみて、特許請求の範囲の請求項１〜５７に係る発明は特許請求の範囲に記載されたとおりのものであり、そのうち請求項１に係る発明（以下、本願発明という。）は以下のとおりのものである。
　　　　
「心筋細胞への導入が所望される遺伝子産物の発現を誘導させるための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、該遺伝子産物をコードするコード配列を含むアデノウイルスベクター構築物を含む、薬学的組成物であって、ここで、該薬学的組成物が、該心筋細胞を灌流する冠状動脈または冠状静脈洞の血流へ注入され、該心筋細胞において該遺伝子産物を発現するための組成物である、薬学的組成物。」
　　　　　
２．引用例の記載事項
　　　
　これに対し、原査定の拒絶の理由に引用されたSTRATFORD-PERRICAUDET, L. D., et al. Widespread Long-term Gene Transfer to Mouse Skeletal Muscles and Heart, J. Clin. Invest. 90(2)，pp.626-630 (1992)（以下、引用例という。）には、次の事項が記載されている。
　　　　
(1) 最近、動物の肝細胞及び気管支上皮でアデノウイルスにより形質導入された遺伝子が効率的に長期間発現したことが報告された。これは、アデノウイルスベクターは非分裂性又は緩徐増殖性細胞へ遺伝子を移入できることを示すものである。組換えアデノウイルスベクターの有望な他の標的を研究するために、我々は核内を標的としてレポーター酵素を発現する組換えアデノウイルス（Ad. RSVβgal）を構築した。インサイチュ核内標的β−ガラクトシダーゼの迅速な検出はアデノウイルス媒介遺伝子移入の明確で正確な評価を与える。（６２６頁、Introduction、第２段落）
(2) 組換えアデノウイルスは２９３細胞中でプラスミドpAd.RSVβgalとAd d1327ゲノムＤＮＡ間でインビボ相同組換えで構築された。………ウイルスストックの力価は２９３細胞を用いたプラークアッセイによって決定された。（６２６頁、Methods、第２段落）
(3) ２〜５日齢及び成体（２月齢）のマウス（C57BL6× DBA）に対し静脈内(iv)又は筋肉内(im)（四頭筋）に２０−４０μｌの高純度組換えアデノウイルス、Ad.RSVβgal（１０11pfu/ml）を注射した。（６２６頁、Methods、第３段落）
(4) Ad.RSVβgal は感染細胞の核を標的としてβ−ガラクトシダーゼを継続的に発現する組換えアデノウイルスである。（６２７頁、Results、第１段落、1〜３行）
(5) 新生仔マウスに対し組換えウイルス Ad.RSVβgalを静脈注射し、種々の組織におけるβ−ガラクトシダーゼ活性を組織染色することによって遺伝子移入を分析した。青の染色範囲はさまざまの組織内で感染した細胞の実質的なパーセンテージを示している。陽性の核周囲染色はiv注射後１５日で殺された４匹に個々のマウスのそれぞれの肺、肝臓、腸、心臓及び骨格筋のような多くの組織（Fig.２，Ａ−Ｆ）で体系的に観察された。
　筋肉細胞内への十分な遺伝子の移入という刺激的な結果は、特にこれらの細胞への形質導入が起こったと見なされる。実験動物の骨格筋と並んで心臓の試験すべてが組換えアデノウイルスの１回だけの注射後の遺伝子移入のめざましい能力を示している（Fig.２，Ｃ，Ｄ及びＦ）。静脈内経路であったので、ウイルスベクターは筋肉組織の一つエリアに集中せず、むしろ分散している。筋肉の至る所に青の大きなパッチの組織染色が認められる。心筋細胞の約０．２％が１０9pfuのウイルスのiv注射後に遺伝子移入された。（６２７頁、Results、第２〜３段落）
(6) １２ヶ月間の実験中、毎月殺される注射された動物は心筋及び骨格筋でβ−ガラクトシダーゼ活性を示したので、心筋及び骨格筋双方に移入された遺伝子の発現は著しく安定であることが分かった。これら筋肉組織中、青の細胞の割合は注射後１０ヶ月で減少しているよう見えるけれども、持続して遺伝子は発現していることは重要である。（６２７頁、Results、第４段落）
（7）さらに、デイシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）の治療は骨格筋の治療のみならず、心筋の治療も要求する。（６２９頁左欄第８〜１０行）
（8）マウス筋細胞へインビボでアデノウイルスに直接媒介される遺伝子移入の可能性を示したこの報告は、心臓病を含む筋肉疾患の治療に対し重大な影響を有する。移入された遺伝子を発現する骨格筋と心筋の割合は疾病状態の回復に対し要求される割合以上を維持している。移入細胞のパーセンテージは動物の体重当たりの注入ウイルス量の関数であると予想される。高力価のアデノウイルスを得ることが可能であれば、より大きい動物へのウイルス導入が増加すると考えられる。ベクターが染色体に付属した状態であるにもかかわらず、（少なくとも１２月）観察された発現の安定性は、安全な治療的価値があることを示している。（６２９頁右欄下から６行−６３０頁左欄７行）
(9) 推定される治療的ＤＮＡの分布はＤＭＤのような筋肉疾患の治療に対して必須である。組換えアデノウイルスを静脈内投与すると、ベクターの分散が動物全体に生じるので、明らかに治療可能である。反対に、組換えアデノウイルスの直接筋肉内注射は遺伝子移入を局在化させる。遺伝子移入は新生仔だけでなく、成体でも成功していることは注目に値する（たとえ、より小さな範囲であっても）。これは、生涯の遅い時期に、臨床的に診断される疾患の遺伝子治療へのルートを開くものである。（６３０頁左欄８行〜１７行）
（10）更に重要なことには、アデノウイルスは組織特異的なプロモーターを伝達することができ、その結果、実際に外来遺伝子が発現する部位が限定される。さらに、アデノウイルスベクターの有力なクローニング能力によりジストロフィン遺伝子を有する組み換えアデノウイルスの構築が現実のものとなる。ジストロフィン欠損の影響を修正することができるジストロフィンの発現を示す最近の報告により、適用可能なベクターに対する緊急性が強まっている。全体として考えれば、証明された能力を有するアデノウイルスは潜在的可能性があるので、このウイルスは重要なヒトの遺伝病であるＤＭＤの治療における最も興味深い伝達システムである。ジストロフィンｃ−ＤＮＡを有するアデノウイルスの構築が今研究室で進行中である。（６３０頁左欄１８行〜右欄４行）
　                         　
３．対比・判断
　　　
　引用例には、遺伝子産物であるβ−ガラクトシダーゼをコードするコード配列を含む組換えアデノウイルス（Ad. RSVβgal）を構築し（上記(1)、(2)、(4)）、該アデノウイルスを含む注射液を新生仔マウスに静脈内注射して肺、肝臓、腸、心臓及び骨格筋等で発現し、心筋細胞では０．２％β−ｇａｌを発現したこと（上記(3)、(5)）、遺伝子の発現は持続的に安定であること（上記 (6)）が記載されている。
　　　　
　本願発明と引用例に記載された組換えアデノウイルスを含む注射液とを対比すると、両者は、
「遺伝子産物の発現を誘導させるための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、該遺伝子産物をコードするコード配列を含むアデノウイルスベクター構築物を含み、血流へ注入される薬学的組成物」
である点で一致し、以下の点で相違する。
　　　　
　「前者が心筋細胞への導入が所望される遺伝子産物の発現の誘導のための薬学的組成物であって、該薬学的組成物を注入する部位が、該心筋細胞を灌流する冠状動脈または冠状静脈洞の血流と限定されているのに対し、後者は遺伝子産物がβ−ガラクトシダーゼであって、注入は静脈の血流に対して行われている点。」
　　　　
　そこで、この相違点を検討する。
　　　
　引用例においては遺伝子産物としてβ−ガラクトシダーゼ（βgal）が採用され実験が行われているが、これはβ−ガラクトシダーゼの発現が染色により容易に確認可能であることを利用して、アデノウイルスベクターが遺伝子を細胞に移入するベクターとして使用可能か否かを評価したものであり、いわば遺伝子治療を行うための前段階の試験に相当するものである。
　引用例には最終的に目指す遺伝子治療の対象となる疾病の一つとしてジストロフィンの欠損を原因とする遺伝病であるデシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）が挙げられ、アデノウイルスベクターによりβ−ガラクトシダーゼの発現が各種組織で確認されたことを受け、ジストロフィンｃ−DNAを有するアデノウイルスの構築が進行中との記載もなされている（上記（10））。
　ところで、上記ＤＭＤは骨格筋のみならず心筋の治療も要求される疾病である（上記（7））から、ジストロフィンは骨格筋のみならず心筋細胞への導入が所望される遺伝子産物ということができる。
　そうすると、β−ガラクトシダーゼに代えて、ジストロフィンすなわち心筋細胞への導入が所望される遺伝子産物を採用し、これをコードするコード配列を含むアデノウイルスベクター構築物とすることは当業者が容易に想到しうることである。 
　　　　
　また、心疾患、特に虚血後の心筋機能の異常に対しては、通常、疾患部位である心臓に薬物を送達する手段として静脈注射と並んで、カテーテルなどによる冠状動脈や冠状静脈洞への薬剤注入があることは本願優先日前に周知である（たとえば、特開平４−１２４１４３号公報、特開平２−２４３６３４号公報、特開平２−８３３１９号公報など）から、患者の多くが心筋の低下を示すＤＭＤの遺伝子治療にあたり、ジストロフィンすなわち心筋細胞への導入が所望される遺伝子産物の発現を誘導する薬剤（ジストロフィンをコードするコード配列を含むアデノウイルスベクター構築物を含む薬剤）の注入部位として、より心筋に近い冠状動脈又は冠状静脈洞を採用することにしても当業者が容易に想到することといわざるをえない。
　そして、本願明細書に記載の本願発明の効果も、引用例の記載及び当業界に於ける技術常識から、当業者が容易に予測し得たものである。
　
　なお、請求人は、特許請求の範囲の補正案（平成１８年９月６日付け回答書）を提出しているが、以下の理由で採用できない。
　　　
　補正案の請求項１に係る発明は次のとおりのものである。
「心臓または心筋細胞における副行血管形成を刺激することによって心臓疾患を処置するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、該血管形成因子をコードするコード配列を含むアデノウイルスベクター構築物を含む、薬学的組成物であって、ここで、該薬学的組成物が、該心臓、または該心筋細胞を灌流する冠状動脈もしくは冠状静脈洞への注入に適切である薬学的組
成物。」
　
　しかしながら、本願明細書には、実施例１にアデノウイルベクター構築物であるAdCMV β-galの作成方法、実施例２に成体の兎の左冠動脈又は冠状静脈洞にカテーテルでアデノウイルベクターAdCMV β-galを注入しβ-galを発現させたこと、実施例３にデュシェンヌ型筋ジストロフィーの臨床試験の可能性が記載されているのみであって、具体的に副行血管形成因子をコードするコード配列を含むアデノウイルスベクター構築物を移入し、心臓疾患の治療が可能である程度の血管形成因子の発現や血管の形成を具体的に裏付けるに足りる記載はなく、本願明細書は「心臓疾患を処置するための薬学的組成物」としての開示を欠いている。そうすると、補正案に係る発明は発明の詳細な説明に記載された発明でないから、この補正案を採用する余地はない。
　　　
　以上のとおり、本願発明は、本願出願の優先日前に頒布されたことが明らかな刊行物である引用例に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものと認められるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　
　よって、結論のとおり審決する