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　平成　４年特許願第５０５５６１号「高親和性擬人化モノクローナル抗体」拒絶査定不服審判事件〔平成　４年　９月１７日国際公開、ＷＯ９２／１５６９９、平成　６年　６月　９日国内公表、特表平　６−５０４９１６〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯・本願発明
　本願は、１９９２年３月４日（パリ条約による優先権主張外国庁受理１９９１年３月４日、英国）を国際出願日とする出願であって、その出願に係る発明は、平成１８年１０月２４日付手続補正書によって補正された明細書の記載からみて、その特許請求の範囲の請求項１〜１０に記載されたとおりのものと認められるところ、そのうちの請求項１に係る発明（以下、「本願発明１」という。）は次のとおりである。
　
「ヒト免疫グロブリンに由来する定常領域と少なくとも1011ｌ／ｍｏｌの親和性を有するヒツジモノクローナル抗体またはウシ由来モノクローナル抗体に由来する可変領域とからなる、キメラモノクローナル抗体。」
　
第２　特許法第２９条第２項について
１．引用例
（１）当審で通知した平成１８年４月２１日付の拒絶の理由に引用された引用例１「Veterinary Immunology and Immunopathology, Vol.23, (1989), p.1-14」には、ラット及びマウス以外の種に由来するモノクローナル抗体の要求が、ヒトの医学のみならず獣医学分野において徐々に認識されつつあることが記載されている（第1頁要約）。（記載事項（ａ１））
　そして、表１（第2〜3頁）には、ヒツジ、ウシなどの哺乳類非齧歯目を免疫して得られた抗体産生細胞とマウスミエローマ細胞とを融合させたヘテロハイブリドーマにより産生された各種モノクローナル抗体が列挙され、そのうちのテストステロン-3CMO-オバルブミンを感作抗原としたヒツジ及びウシモノクローナル抗体が、前者は7.63×10-12 M、後者は2.5×10-11 Mという高い親和性（以下、本願発明１のKa表記にあわせ、それぞれ1.3×1011l/mol及び4.0×1010l/molと表記する。）を呈することが示されている。（記載事項（ａ２））
　このことに関して、「現在までに産生されたモノクローナル抗体」の項(第9頁第19行〜41行)で解説されており、「抗体の親和性が報告されているのが少数の場合に留まったのは、ウイルス、細菌及び赤血球抗体では親和性の測定が難しいためであろう。ステロイドに対するウシ及びヒツジモノクローナル抗体の高い親和性はこれらの種におけるポリクローナル応答がネズミのシステムに比較して優れていることを教示するものであり、非齧歯類システムが齧歯類システム以上のメリットを有することを証拠づけるものである。」と記載されている（第9頁下5〜下1行）。（記載事項（ａ３））
　また、「異種ハイブリドーマは、同定（・・・）及び最終的なＩｇ遺伝子の操作のための材料を提供するだろう。これは、特異性やエフェクター機能を改良した抗体の設計を可能とするだろう。さらに大幅な操作は、２種又はそれ以上の種由来の成分を組み合わせたキメラ抗体の作製を可能とするであろう（Oi et al.,1983;Morrison,1985;Neuberger,1985）。ヒトモノクローナル抗体の治療及び予防の展望は、最近レビューされて（・・・）、これらのすべてのアイデアは、将来は獣医学上の問題に適用できるものである。」ことが記載されている（第10頁12行〜20行）。（記載事項（ａ４））
　
（２）当審で通知した拒絶の理由に引用された引用例２「Science, Vol.229, (1985), p.1202-1207」には、組換えDNA技術を用いて、遺伝子をin vitroで組み換えて、形質転換し、発現させることにより、可変領域が、異なったアイソタイプの定常領域と結合したキメラ分子を製造することができ、これは種内でも、種間でも可能であることが記載されている（第1202頁要約5行〜10行）。
　また、マウス抗体を特定のヒト疾患の治療を目的として試験的研究において用いたところ、継続的な使用は、高い頻度でそれらが機能しなくなる免疫応答を誘導するという問題があったが、キメラ分子は、可変領域だけが非ヒト由来であって、完全な外来分子と比べてより抗原性が少ないから、キメラ分子はこの問題を解決するかもしれないこと、そして、キメラ分子は、抗体による癌の治療及び、特定の自己免疫疾患の治療に有用であることが示唆されている（第1207頁中欄10行〜30行）。
　
（３）当審で通知した拒絶の理由に引用された引用例３「TIBS,(1985), p.347-349」には、ミエローマ細胞に導入する前に、免疫グロブリン遺伝子をin vitroで操作することにより、マウスの抗原結合可変領域がヒト定常領域に連結したキメラ抗体を作製することができること（第348頁左欄4〜10行）、そして、キメラ抗体は、マウス可変領域の遺伝子により決定される抗原特異性を保っているとともに、ヒトエフェクター機能も示すことが記載されている（第348頁中欄9行〜18行）。
　また、キメラ抗体を治療に用いることが期待されていることが記載されている（第348頁右欄13行〜15行）。
　
（４）当審で通知した拒絶の理由に引用された引用例４「Cancer Research, Vol.50, (1990), p.2128-2134」には、マウスモノクローナル抗体T84.66は、in vivoでのヒトの腫瘍の検出と治療に用いることができることが示されたところ、患者が異種の免疫グロブリンに対する免疫応答を起こすことを含む多くの固有の限界があるが、組換えDNA技術は、ヒトにおける免疫原性を低下させるために、キメラヒト／非ヒト遺伝子からモノクローナル抗体を作り出すことができる魅力的な方法を提供するものであることが記載されている（第2128頁右欄16行〜26行）。そして、T84.66抗体の可変領域遺伝子とヒト定常境域遺伝子を用いて、マウス／ヒトキメラIgG1抗体遺伝子を構築し、マウスのミエローマ細胞に形質転換し、T84.66抗体と同じCEAに対する特異性及び親和性を有するキメラ抗体を得たことが記載されている（第2128頁要約9行〜16行）。
　
２．対比
　本願発明１と引用例１に記載されたヒツジモノクローナル抗体を対比すると、両者は、「少なくとも1011ｌ／ｍｏｌの親和性を有するヒツジモノクローナル抗体」に関するものである点で一致するが、本願発明１は、該「ヒツジモノクローナル抗体」に由来する可変領域と、ヒト免疫グロブリンに由来する定常領域とからなるキメラモノクローナル抗体であるのに対し、引用例１には、ヒツジモノクローナル抗体、すなわち、可変領域と定常領域の双方がヒツジ免疫グロブリンに由来するモノクローナル抗体は記載されているものの、それをキメラ化すること、すなわち、定常領域部分をヒト免疫グロブリン由来のものに置き換えることについては、特に明記されていない点で相違する。
　
３．判断
 　上記相違点について検討する。
　引用例１の記載事項（ａ３）には、抗原に対する親和性が1011l/mol以上の哺乳類非齧歯目のモノクローナル抗体、およびその製造方法が記載されているばかりでなく、ヒツジ、ウシなど哺乳類非齧歯目のモノクローナル抗体が、一般的にみて従来の齧歯目モノクローナル抗体よりも「高い親和性」を有するというメリットがあることが記載されている。 
　ところで、モノクローナル抗体が様々な用途に用いられるに際しては、当該抗体が認識する抗原に対して特異的に、かつ、高い親和性で結合するという抗体本来の機能・特性が利用されるわけだから、いずれの用途においても、できるだけ抗原に対する高い親和性が望まれることは当然であり、「高い親和性」の抗体を得ることは、本願優先日前の当該分野の当業者にとって自明の技術的課題であった。
　そうすると、引用例１に接した当業者にとっては、記載されたヒツジ、ウシモノクローナル抗体などの、齧歯目モノクローナル抗体よりも高親和性の非齧歯目モノクローナル抗体を、従来齧歯目モノクローナル抗体が用いられていた種々の用途において、それに代替して用いてみようとすることはきわめて自然な発想であるといえる。　
　そして、モノクローナル抗体の用途として、動物用医薬用途と同様に、ヒトの疾患を治療するための医薬用途は、周知かつ典型的なものであり、引用例１にも両技術分野には密接な技術的関係があることが示されているから（記載事項（ａ１）及び（ａ４））、引用例１に記載された非齧歯目モノクローナル抗体をヒトに投与する医薬として用いることは、当業者が容易に着想することである（例えば、J.Natl.Cancer Inst.,Vol.79,No.2,1987,p.337-342の特に、第337頁左欄下16行〜右欄下1行及び第342頁左欄10行〜21行、並びに、Scand J.Clin.Lab.Invest.Suppl.Vol.205,1991,p.63-69の特に、第63頁左欄1行〜7行を参照）。
　このような着想にしたがって、引用例１に記載されたヒツジ等のモノクローナル抗体を医薬として用いた場合には、該モノクローナル抗体は、ヒト体内ではヒトにとっての異物として認識されるから、医薬としてヒトに投与する場合にヒト体内で望ましくない免疫反応を引き起こすことが危惧されることは、当業者であれば、容易に予測し得ることである。そして、従来医薬として利用されていたマウス等のモノクローナル抗体においては、そのような問題を回避すると共に、ヒトへのエフェクター機能を付与するために、当該非ヒトモノクローナル抗体由来の可変領域を、ヒトの免疫グロブリン由来の定常領域に融合させてキメラ抗体を作成することも、本願優先日前に広く行われていたことである（例えば、引用例２〜４）。また、引用例１の記載事項（ａ４）にも引用例２、３を引用して、異種動物間のキメラ抗体の作製が示唆されており、異種動物抗体の望ましくない免疫反応についての問題が記載されていることがうかがえる。 
　そうしてみると、引用例１に記載されたヒツジ及びウシ等の哺乳類非齧歯目由来モノクローナル抗体をヒトに投与する医薬として用いるために、引用例２〜４に記載された周知技術を適用して、当該抗体の可変領域をヒトの免疫グロブリン由来の定常領域に融合させたキメラ抗体を作成することは、当業者が容易に想到することである。　 
 　そして、本願明細書中に記載されているのは、T3に対する高親和性（2.6×1013L/mol）を有するヒツジモノクローナル抗体17C6を得たところまでで、実際にそれを用いたキメラ抗体を得ているわけではないから、本願発明１のキメラ抗体の効果が、当業者が予期できない顕著なものであるということもできない。
　以上述べたとおりであるから、本願発明１は、引用例１〜４の記載に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 
　
４．請求人の主張
　平成１８年１０月２４日付意見書において、請求人は、特許法第２９条第２項の拒絶理由に関し、下記の(i)及び(ii)の点を主張している（（２）Ｂ．）。
(i)引用例１は獣医学におけるモノクローナル抗体の使用のみを開示し、ヒト由来の定常領域を含むキメラ抗体については示唆がなく、また、ヒツジまたはウシ抗体を擬人化抗体の作成に使用することを動機づけるものは何ら記載されていない点。
　
(ii)引用例２〜４は、マウス／ヒトキメラ抗体について開示しているものであって、非齧歯目キメラ抗体については記載も示唆もなく、当業者が引用例２〜４に記載のキメラ抗体における齧歯目可変領域をヒツジまたはウシに由来する配列により置換することを動機づけるものは記載されていない点。
　
主張(i)について
　前述のように、モノクローナル抗体は、医学分野及び獣医学分野の双方において、治療、診断等に用い得るものであることは周知であり、また、医学と獣医学は、技術的に密接な関連を有する技術分野である。とすれば、引用例１が例え、獣医学の分野の文献であったとしても、それに記載されたモノクローナル抗体を医学分野に適用すること、すなわち、医薬として用いることは、当業者であれば当然に考えることである。
　
主張(ii)について
　引用例２〜４は、抗体をヒトに使用するに際し、非ヒト抗体により誘導される望ましくない免疫反応を軽減するために、非ヒト抗体の可変領域をヒト抗体の定常領域と融合させてキメラ抗体を作成する技術は周知であることを示すために引用したものであって、これらの引用例に、非齧歯目キメラ抗体についての記載がないからといって、引用例１に記載された抗体に、この周知技術を適用することが困難であるということにはならない。
　そして、引用例１に記載されたヒツジ又はウシのモノクローナル抗体について、ヒト抗体とのキメラ抗体を作成しようとすることは、当業者が容易に想到し得ることである。
　
第３　特許法第３６条第４項及び第３６条第５項第１号について
　本願発明１は、キメラ抗体に係る発明であるが、本願明細書中には、「実施例２」として、実施例１として記載されたヒツジモノクローナル抗体17C6を、公知技術で擬人化するという簡単な記載があるのみであって、ヒツジモノクローナル抗体17C6を用いたキメラ抗体を実際に製造した具体例の記載はなく、しかも唯一示されているヒツジモノクローナル抗体17C6についても、それをコードする遺伝子に関する配列情報は全くない。　
　そして、本願優先日前において、非ヒトモノクローナル抗体とヒト抗体とのキメラ抗体を作成するためには、両抗体をコードする遺伝子の配列情報が必須であると考えられる（引用例２〜４参照）。しかし、ヒツジモノクローナル抗体17C6は、引用例１に記載されたヒツジ等の抗体と比較して、親和性が約２ケタ高い抗体であり、原審における平成１３年２月２３日付で通知した拒絶の理由(A)においても指摘したように、本願明細書をみた当業者が容易に製造できず、出願前には、該抗体を生産するハイブリドーマの寄託もされていないから、その抗体をコードする配列自体も得ることが困難である。すなわち、本願発明１の唯一の実施例として記載された実施例２は、当業者が容易に実施することはできないものと認められる。
　
　そして、本願発明１は、それを引用している請求項４の「親和性が少なくとも1013l/Molである、請求項１記載の抗体」を明確に含むものである。そして、請求人が審判請求書において、高い親和性を有する抗体が入手可能であることを示すために提示した引用例１には、1013l/Molというきわめて高い親和性を有する抗体については記載されていない。そして、このような抗体を当業者が容易に入手できないことについては、前述したとおりである。すなわち、親和性が少なくとも1013l/Molというモノクローナル抗体を容易に製造することはできないのであるから、それからキメラ抗体を製造することもできない。
　したがって、本願発明１は明らかに実施できない態様を包含するものである。
　
　したがって、本願発明１のキメラ抗体は、当業者が実施できる程度に本願発明１の目的、構成及び効果が発明の詳細な説明が記載されておらず、また、発明の詳細な説明によって裏付けられてもいない。
　
第４　むすび
  以上のとおり、本願発明１は、引用例１〜４に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであって、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであり、また、本願は、本願発明１について、特許法第３６条第４項及び第３６条第５項第１号に規定する要件を満たしていない。
　よって、その余の本願請求項に係る発明について検討するまでもなく、本特許出願は拒絶すべきものである。
　
　よって、結論のとおり審決する。