【誤訳訂正書】
【提出日】平成24年9月28日(2012.9.28)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の段階を含む、多発性硬化症の対象を治療する方法：
βインターフェロンによるこれまでの治療に反応しなかった対象に、βインターフェロンによる治療を行わずに治療的有効量のIL-2受容体アンタゴニストを投与することによって、多発性硬化症の兆候または症状を改善し、対象を治療する段階。
【請求項２】
IL-2受容体アンタゴニストが静脈内投与される、請求項1記載の方法。
【請求項３】
IL-2アンタゴニストが、IL-21受容体に特異的に結合する抗体を含む、請求項2記載の方法。
【請求項４】
抗体がヒト化モノクローナル抗体である、請求項3記載の方法。
【請求項５】
抗体がp55に特異的に結合する、請求項4記載の方法。
【請求項６】
抗体がダクリズマブである、請求項1記載の方法。
【請求項７】
抗体が約1〜約3 mg/kgの用量で静脈内投与される、請求項4記載の方法。
【請求項８】
抗体が約1〜約2 mg/kgの用量で静脈内投与される、請求項4記載の方法。
【請求項９】
抗体が2週間に1回投与される、請求項6記載の方法。
【請求項１０】
対象の治療によって、核磁気共鳴画像によって評価した対比増強病変数が減少する、請求項1記載の方法。
【請求項１１】
βインターフェロンによる治療が、インターフェロン-β1aによる治療を含む、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
βインターフェロンによる治療が、インターフェロン-β1bによる治療を含む、請求項1記載の方法。
【請求項１３】
対象が、再発-寛解性の多発性硬化症を有する、請求項1記載の方法。
【請求項１４】
対象が、進行性多発性硬化症を有する、請求項1記載の方法。
【請求項１５】
インターロイキン-2受容体に特異的に結合する治療的有効量のヒト化モノクローナル抗体を対象に静脈内投与する段階を含む、多発性硬化症の対象を治療する方法であって、該ヒト化モノクローナル抗体を少なくとも2ヶ月間少なくとも2週間に1回投与することによって、対象を治療する方法。
【請求項１６】
対象がインターフェロン-βによって治療されない、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
抗体が約1〜約3 mg/kgの用量で投与される、請求項15記載の方法。
【請求項１８】
抗体が約1〜約2 mg/kgの用量で投与される、請求項15記載の方法。
【請求項１９】
ヒト化モノクローナル抗体がp55に特異的に結合する、請求項15記載の方法。
【請求項２０】
対象が再発-寛解性多発性硬化症を有する、請求項15記載の方法。
【請求項２１】
抗体がダクリズマブである、請求項15記載の方法。
【請求項２２】
インターフェロン-βによる治療に反応しなかった多発性硬化症を有する対象を選択することによって、IL-2受容体アンタゴニストによる治療に反応する対象を同定する段階を含む、IL-2受容体アンタゴニストによる治療に反応する対象を同定する方法。
【請求項２３】
対象が再発-寛解性多発性硬化症を有する、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
IL-2受容体アンタゴニストがp55に特異的に結合する抗体を含む、請求項22記載の方法。
【請求項２５】
抗体がモノクローナル抗体である、請求項22記載の方法。
【請求項２６】
モノクローナル抗体がヒト化モノクローナル抗体である、請求項22記載の方法。
【請求項２７】
インターフェロン-βがインターフェロン-β1aを含む、請求項22記載の方法。
【請求項２８】
インターフェロン-βがインターフェロン-β1bを含む、請求項22記載の方法。
【請求項２９】
以下の段階を含む、多発性硬化症の対象を治療する方法：
インターフェロン-βによって治療したがインターフェロン-β治療に反応しなかった対象を選択する段階；
インターフェロン-βによって治療されない対象に、インターロイキン-2受容体に特異的に結合する治療的有効量のヒト化モノクローナル抗体を静脈内投与することによって、対象を治療する段階。
【請求項３０】
ヒト化モノクローナル抗体が少なくとも2ヶ月間少なくとも2週間に1回投与される、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
抗体がダクリズマブである、請求項29記載の方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００３】
背景
多発性硬化症（MS）は、慢性の神経性自己免疫性脱髄性疾患である。MSは、視力障害、単側性の失明（視神経炎）、平衡感覚の喪失、協調運動不良、不明瞭言語、振せん、しびれ、極度の疲労、知的機能（記憶および集中のような）の変化、筋虚弱、知覚異常、および失明を引き起こしうる。多くの対象は慢性の進行性の無能となるが、増悪期間と次の増悪期間のあいだに臨床的に安定した長い期間が存在することもある。神経学的欠損は永続的または一過性である可能性がある。米国において、MS患者は約250,000〜400,000人であり、新規症例約200例が毎週診断されている。世界全体ではMSは、250万人に罹患している可能性がある。本疾患は、米国の医師が新規症例を報告する必要がある接触感染性ではないこと、そして症状の検出が困難となりうることから、疾患の発生率は推定に過ぎず、MS患者の実数はさらに多くなりうるであろう。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００８】
概要
本明細書において、多発性硬化症を有するヒト対象のような対象を治療する方法を開示する。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００９】
一つの態様において、本方法には、βインターフェロンによる治療を行わずに治療的有効量のIL-2受容体（IL-2R）アンタゴニストを対象に投与して、それによって多発性硬化症の症状または複数の症状を改善して、対象を治療することが含まれる。一つの例において、対象は、βインターフェロンによるこれまでの治療に反応することができなかった。もう一つの例において、IL-2Rアンタゴニストは、IL-2受容体のαまたはp55（Tac）鎖に特異的に結合するキメラ、ヒト化、またはヒト抗体のようなモノクローナル抗体である。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１０】
もう一つの態様において、インターロイキン-2受容体に特異的に結合するキメラ、ヒト化、または完全なヒトモノクローナル抗体のような抗体の治療的有効量を投与することを含む、多発性硬化症対象を治療する方法を提供する。モノクローナル抗体は、少なくとも2ヶ月間少なくとも2週間に1回投与される。対象は、モノクローナル抗体の投与期間中、インターフェロン-βによって治療されない。一つの例において、モノクローナル抗体はp55に結合する。もう一つの特定の非制限的な実施例において、対象は、これまでにインターフェロン-βによる治療に反応しなかった。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１３】
【図１】Zenapax（登録商標）単独によって治療した対象における経時的な新規、総数、累積総数およびT2LL病変の数を示すグラフである。対象は、垂直な実線の右側の領域に示されるように、Zenapax（登録商標）とインターフェロン（IFN）βによるこれまでの併用治療に反応しなかった。Zenapax（登録商標）の単剤治療の開始（インターフェロン-βによる治療を行わない）を矢印で示す。Zenapax（登録商標）単剤治療の開始後、新規病変は検出されなかった。
【図２】Zenapax（登録商標）単独によって治療した第二の対象における経時的な新規、総数、累積総数およびT2LL病変の数を示すグラフである。対象は、垂直な破線の右側の領域に示されるように、Zenapax（登録商標）とインターフェロン（IFN）βによるこれまでの併用治療に反応しなかった。Zenapax（登録商標）の単剤治療の開始（インターフェロン-βによる治療を行わない）を矢印で示す。Zenapax（登録商標）単剤治療の開始後、新規病変は検出されなかった。
【図３】ダクリズマブとインターフェロン-βの併用によって治療した対象における核磁気共鳴画像（MRI）スキャンによって測定した新規、総数、および累積総数の対比増強病変の変化を示す一連のグラフであり、対象8人においてインターフェロン-β単剤による3ヶ月の基準値治療期間と併用治療後のあいだに差があることを示している。
【図４】図3に示す同じ対象の基準値期間と併用治療後の、総合障害度（Expanded Disability Status Scale）（EDSS）（図4A）およびスクリプス神経評定度（Scripps Neurologic Rating Scale）（NRS）（図4B）での行為能力によって測定した神経学的行為能力の変化を示すグラフである。
【図５】図3と同じ対象の基準値期間と併用治療後の歩行指数（図5A）および20 m歩行時間（図5B）に関する行為能力によって測定した神経学的行為能力の変化を示すグラフである。
【図６】図1と同じ対象の基準値期間と併用治療後の利き手（図6A）と非利き手（図6B）に関する9-ペグ穴試験によって測定した神経学的行為能力の変化を示すグラフである。
【図７】図3の対象7人の基準値期間と併用治療後のTacエピトープを発現するCD4+/CD25+細胞およびCD8+/CD25+細胞の百分率の変化を示す一連のグラフである。
【図８】図3と同じ対象の基準値期間と併用治療後の細胞100個あたりのCD4 T細胞分裂数および細胞100個あたりのCD8 T細胞分裂数の変化を示すグラフである。
【図９】図3と同じ対象の基準値期間と併用治療後の血液試料の蛍光活性化セルソーティングによって測定した、その表面上に細胞障害性Tリンパ球関連抗原4（CTLA-4）を発現するCD4 T細胞数の変化を示すグラフである。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１７】
有害事象：異常な検査結果の臨床発現、医療従事者によって記された医学診断、または悪化した対象によって報告された症状を含む任意の望ましくない兆候。有害事象には、生命を脅かす事象、入院を延長させる事象、望ましくない転帰を防止するために内科または外科的介入を必要とする事象が含まれるがこれらに限定されない。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２６】
インターフェロンβ1aは、予想分子量が約22,500ダルトンである、アミノ酸166個の糖タンパク質である。Avonex（登録商標）として知られるインターフェロン-β1aは、その中にヒトインターフェロン-β遺伝子が導入されている哺乳類細胞（チャイニーズハムスター卵巣細胞）を利用した組換えDNA技術によって産生される。Avonex（登録商標）のアミノ酸配列は、天然のヒトインターフェロン-βのアミノ酸配列と同一である。2',5'-オリゴアデニレートシンテターゼ、β2-ミクログロブリン、およびネオプテリンを含む、インターフェロン誘導遺伝子産物およびマーカーが、Avonex（登録商標）によって治療した患者から採取した血液の血清および細胞分画において測定されている。Avonex（登録商標）は、1996年に承認され、バイオジェンインク（Biogen, Inc）によって販売されている。Avonex（登録商標）は、薬剤を投与した対象において2年のあいだにガドリニウム（Gd）-増強病変の数を13％まで減少させること、および対象の総合障害度（EDSS）のスコアを約22％改善することが証明されている。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２７】
もう一つのインターフェロン-β1aが2002年に承認されており、Rebif（登録商標）として知られ、セロノインク（Serono, Inc）から販売されている。Rebif（登録商標）として知られるインターフェロン-β1aは、最近、再発-寛解性MSの治療に承認された。Avonex（登録商標）とRebif（登録商標）の主な違いは、承認された投与法であり、前者は筋肉内注射であり、後者は皮下注射である。Samkoff、Hosp. Phys. p21〜7（2002）によれば、Rebif（登録商標）は薬剤を投与した対象において再発率を33％減少させることができる。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２８】
インターフェロン-β1bは、アミノ酸165個を有する高度精製タンパク質であり、おおよその分子量は18,500ダルトンである。Betaseron（登録商標）として知られるインターフェロン-β1bは、1993年にMSの治療として承認され、ベルラックスラボラトリーズインク（Berlax Laboratories, Inc）から販売されている。Betaseron（登録商標）は、ヒトインターフェロン-βの遺伝子を含む遺伝子操作プラスミドを有する大腸菌株の細菌発酵によって製造される。本来の遺伝子をヒト線維芽細胞から得て、17位に認められるシステイン残基の代わりにセリン残基を用いるように改変した。医師用添付文書集（Physician's Desk Reference）（1996）によれば、Betaseron（登録商標）は、薬剤を投与した対象において悪化率を約31％減少させることが示されている。インターフェロン-β1bが多発性硬化症においてその作用を発揮するメカニズムは明確に理解されていない。しかし、インターフェロン-β1bの生体反応修飾特性は、特異的細胞受容体とのその相互作用を通して媒介されることが知られている。これらの受容体にインターフェロン-β1bが結合すると、インターフェロン-β1bの生物作用のメディエータであると考えられる多くのインターフェロン誘導遺伝子産物（例えば、2',5'-オリゴアデニレートシンテターゼ、タンパク質キナーゼ、およびインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ）の発現が誘導される。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４６】
脳のMRIは、多発性硬化症の動的な病態を理解するための重要なツールである。T2強調脳MRIは、多発性硬化症における高感受性の病変を明確にし、疾患の負荷の測定値として用いられる。しかし、T2信号の変化は、浮腫、脱髄、神経膠症、および軸索の喪失を反映しうることから、そのような高感受性は、特異性を犠牲にした場合に得られる。T1強調脳MRI上で示されるガドリニウム（Gd）増強領域は、活動性の血管周囲炎症によるその下の血液-脳関門の破壊を反映すると考えられる。そのような増強領域は一過性であり、典型的に持続は1ヶ月未満である。したがって、疾患の活動度を評価するために、ガドリニウム増強T1強調脳MRIが用いられる。多発性硬化症の対象の中心白質におけるほとんどのT2強調（T2）病変は、T1強調（T1）ガドリニウム（Gd）増強が多様な期間にわたって起こることから始まり、T1 Gd増強およびT2病変は一つの病理工程の段階を表す。T1およびT2 Gd増強病変を評価するための脳MRI技術は標準的である（例えば、Leeら、Brain 122（Pt 7）：1211〜2、1999を参照されたい）。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５４】
薬剤または薬物：対象に適切に投与された場合に所望の治療または予防効果を誘導することができる化学化合物または組成物。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６３】
対象：ヒトまたはヒト以外の動物。一つの態様において、対象は多発性硬化症を有する。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６４】
治療プロトコール（インターフェロン-βの投与のような）が失敗した多発性硬化症の対象は、その病態が治療的有効量の薬物による治療に反応して十分に改善しなかった、変化しなかった、または悪化したように、治療に対して適切に反応しないまたは反応することができない対象である。治療プロトコールが失敗した対象は、所望の効果を得るため薬物の増加量を必要としうる。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６５】
一例において、MS対象がインターフェロン-βのような治療物質に反応できないことは、6ヶ月間の毎月の基準値対比病変の平均値の少なくとも半分に、Gd対比MRI病変が再発したこととして測定することができる。他の例において、インターフェロン-β治療のような治療物質に反応することができないMS対象は、18ヶ月間のインターフェロン-β治療において1回もしくはそれ以上の増悪を経験した、18ヶ月の治療期間においてEDSSに対して1ポイントもしくはそれ以上の増加を示す、またはインターフェロン-β治療の開始前に測定した6ヶ月の基準値期間にわたって確立された毎月の基準値対比増強病変の平均値の少なくとも半分に、脳のMRIスキャン上で対比増強病変が持続または再発した対象であると同定される。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６６】
理論に拘束されたくはないが、対象は、中和抗体の発生によりIFN治療に反応できないことがありうるが、IFN治療に反応しないことはまた、中和抗体が存在しない場合でも検出されうる（一時的無効）。一つの例において、インターフェロン-βによる治療が失敗した対象は、インターフェロン-βに特異的に結合する中和抗体を産生する対象であり、効果を認めるため、またはMSの兆候もしくは症状を変化させるためには、用量の増加が必要である。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６７】
症状および兆候：疾患または対象の病態に関する任意の主観的証拠、すなわち、対象によって認められるような証拠；何らかの身体または精神状態を示す対象の病態における認識可能な変化。「兆候」は、対象の検査または評価によって発見可能な、疾患であることを示す任意の異常である。兆候は一般的に、疾患の客観的指標である。「兆候」には、多発性硬化症対象における免疫状態または病変の存在に関する試験のような任意の測定可能なパラメータが含まれるがこれらに限定されない。
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７０】
Zenapax（登録商標）は、シクロスポリンおよびコルチコステロイドが含まれる免疫抑制剤療法の一部として、腎移植を受けた対象における急性の臓器拒絶を予防するために、米国食品医薬品局（FDA）によって承認されている。Zenapax（登録商標）は、ヒトTリンパ球向性ウイルス1型関連ミエロパシー／局所痙性麻痺（HAM/TSP、Lehkyら、Ann. Neuro. 44：942〜947、1998）の治療において活性であることが示されている。後方ブドウ膜炎を治療するためにZenapax（登録商標）を用いることも同様に記述されている（Nussenblattら、Proc. Natl. Acad. Sci. 96：7462〜7466、1999を参照されたい）。
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７２】
多発性硬化症の対象を治療する方法
本明細書において、多発性硬化症を有する対象の治療法を提供する。一つの態様において、対象は再発-寛解性の多発性硬化症を有する。しかし、本明細書に開示の方法はまた、二次または原発性進行性多発性硬化症のような他の型の多発性硬化症を有する対象の治療にも用いることができる。
【誤訳訂正２０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７３】
特定の態様において、本方法は、インターフェロン-β単剤治療に対して適切に反応できなかった対象を治療するために用いられる。インターフェロン-β単剤治療に反応できないことは、いくつかの例において、18ヶ月間のインターフェロン-β治療期間において1回もしくはそれ以上の増悪を経験した、18ヶ月の治療期間のあいだにEDSSの1ポイントもしくはそれ以上の増加を示した、またはインターフェロン-β治療の開始前に測定した6ヶ月間の基準値期間のあいだに確立された毎月の基準値対比増強病変の平均値の少なくとも半分に、脳MRIスキャン上で対比増強病変が持続もしくは再出現した対象として示される。当業者に既知の疾患の進行または活動度に関する他の指標も同様に用いて、対象がインターフェロン-β治療に反応できなかったか否かを決定することができる。インターフェロン-β治療は、インターフェロン-β1b、インターフェロン-β1a、または双方のタイプのインターフェロン治療となりうる。
【誤訳訂正２１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７４】
特定の態様において、治療的有効量のIL-2受容体（IL-2R）アンタゴニストを、インターフェロン-βの同時投与を行わずに対象に投与する。多発性硬化症の治療に、IL-2Rアンタゴニスト単独を利用することができ、またはIL-2Rアンタゴニストの併用を利用することができる。IL-2Rアンタゴニストは、活性化T-リンパ球上でのIL-2Rに結合して受容体の活性を阻害する任意の物質である。
【誤訳訂正２２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８４】
IL-2Rアンタゴニストは、多発性硬化症対象の治療的治療のために投与することができる。このように、障害の兆候または症状を改善するために十分な量の組成物の治療的有効量を、既にMSを有する対象に投与する。一般的に、Zenapax（登録商標、ダクリズマブ）の適した用量は、約1 mg/kg、約1.5 mg/kg、約2 mg/kg、または約2.5 mg/kgの用量のような約0.5 mg/kg〜約3 mg/kgであり、静脈内または皮下投与される。例えば、50 mg、100 mg、150 mg、もしくは200 mg、または400 mg/用量までの単位投与剤形も同様に可能である。しかし、約0.5〜約8 mg/kgのような他のより高いまたはより低い用量も同様に用いることができる。活性化Tリンパ球の反応を遮断するためにIL-2受容体のTacサブユニットを飽和するためには、5〜10 μg/mlの血清レベルが必要であると示唆されている。当業者は、その範囲内で血清レベルを維持するように投与レジメを作製することができるであろうが、これより高いまたはより低い血清レベルが得られる投与を用いることができる。Simulect（登録商標）の用量は、これより低い可能性があり、例えば0.25 mg/kg〜1 mg/kg、例えば0.5 mg/kg、または10、20、40、50、もしくは100 mgの単位用量である。IL-2R飽和を維持するための一般的な原理も同様に用いて、他のモノクローナル抗体のような他のIL-2Rアンタゴニストの用量レベルの選択の手引きとすることができるであろう。
【誤訳訂正２３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８９】
インターフェロン-βの投与はまた、厳密または調節可能なスケジュールで行うことができる。例えば、インターフェロン-βは、週に1回、1日おきに投与され、または調節可能なスケジュールで、例えば対象における濃度に基づいて投与される。当業者は、特定の投与スケジュールが、対象および用いる用量に依存するであろうことを認識するであろう。投与スケジュールはまた、個々の対象に関して異なりえて、対象の反応に応じて治療の過程において変更することができる。特定の例において、インターフェロン-β1aは、2週間に1回、または毎月投与される。
【誤訳訂正２４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９０】
IL-2Rアンタゴニストとインターフェロン-βの併用投与には、IL-2Rアンタゴニストと連続的に、すなわち一つの物質を最初に投与してから第二の物質による治療、または双方の物質を実質的に同時に、すなわち重なり合って投与を行うことが含まれる。連続投与の場合、他の物質が投与される際に第一の物質の何らかの量が対象に残っている限り（または治療効果を有する限り）、異なる時間で対象に物質を投与する。双方の物質による同時治療は、同じ用量、すなわち物理的に混合して、または異なる用量で同時に投与することができる。
【誤訳訂正２５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９１】
特定の態様において、インターフェロン-β1a（例えば、Avonex（登録商標））は、筋肉内注射によって毎週投与される。治療の1週目では、対象はモノクローナル抗体（例えば、Zenapax（登録商標））の静脈内注入を、インターフェロン-β1a注射と同時に受け、第二のヒト化抗Tacモノクローナル抗体（例えば、Zenapax（登録商標））の注入は、2週間後にインターフェロン-β1a（例えば、Avonex（登録商標））注射と同時に投与される。その後、ヒト化抗Tacモノクローナル抗体（例えば、Zenapax（登録商標））を毎週のインターフェロン-β1a注射と同時に毎月投与する。もう一つの態様において、インターフェロン-β1b（例えば、Betaseron（登録商標））は、皮下注射によって1日おきに投与されるが、ヒト化抗Tacモノクローナル抗体（例えば、Zenapax（登録商標））は、2週間に1回を1ヶ月間投与された後、毎月投与され、ヒト化抗Tacモノクローナル抗体（例えば、Zenapax（登録商標））注入は、必ずしもインターフェロン-β1b（例えば、Betaseron（登録商標））と同じ日である必要はない。
【誤訳訂正２６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９３】
IL-2Rアンタゴニストの単独または他の物質との併用による治療は、ガドリニウム増強MRI病変数（number of gadolinium enhanced MRI lesion）の平均値を少なくとも30％減少させるであろう。一つの態様において、ガドリニウム増強MRI病変は、同じ対象の基準値測定または対照対象（例えば、IL-2Rアンタゴニストを投与されていない対象）の測定値と比較して、少なくとも約50％、または約80％、約90％もしくは95％より大きいような少なくとも約70％減少する。同様に、IL-2Rアンタゴニストによる治療は、単独または他の物質と併用して、所定の期間（例えば、6、12、18、または24ヶ月間）における対象あたりのMS増悪数の平均値を、少なくとも約40％または少なくとも約50％のような、少なくとも約25％減少させるであろう。一つの態様において、MS悪化数は、対照対象と比較して少なくとも約90％のような、少なくとも約80％減少する。対照対象は、無処置対象またはIL-2Rアンタゴニストを投与されていない対象（例えば、他の物質を投与されている対象）となりうる。IL-2Rアンタゴニストの単独または他の物質との併用による治療は、同様に、EDSSスコアによって測定した所定の期間（例えば、6、12、18、または24ヶ月間）における対象の無能スコアの平均増加率を、少なくとも約30％、40％、または50％のような、少なくとも約10％または約20％減少させることができる。一つの態様において、ESSスコアの平均増加率の減少は、無処置対象またはIL-2Rアンタゴニストを投与されていないが、他の物質をおそらく投与されている対象のような対照対象と比較して、少なくとも約60％、少なくとも約75％、もしくは少なくとも約90％であり、または無能スコアの実際の改善に至ることもありうる。これらの恩典は、一つまたはそれ以上の無作為プラセボ対照二重盲検相IIまたはIII臨床試験において証明することができ、統計学的に有意となるであろう（例えば、p＜0.05）。
【誤訳訂正２７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９５】
実施例1
多発性硬化症を治療するためのヒト化IL-2R抗体（Zenapax（登録商標））使用のプロトコール
A．目的
標準的なIFN-β治療が失敗した多発性硬化症対象におけるZenapax（登録商標）治療の有効性を決定するために、治療前の期間のGd-増強病変数の平均値と治療期間の平均値とを比較することによって、試験を行った。本試験はまた、臨床、MRI、および免疫学的測定を用いて多発性硬化症対象におけるZenapax（登録商標）の安全性および認容性を証明した。
【誤訳訂正２８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９６】
標準的なIFN-β治療が失敗した多発性硬化症対象におけるZenapax（登録商標）治療の有効性を決定するために、以下の手段を用いた：
1．MRI測定
T2病変の負荷、
Gd増強病変の容積
T1低信号域の容積（任意）
2．臨床測定、特に
EDSSの変化、SRS（スクリプス神経評定度）の変化
再発率；9穴ペグ試験
3．免疫学的測定、特に
Th1およびTh2 T細胞系列のマーカーと共に様々なT細胞マーカーのFACS分析、
インビトロでのT細胞によるサイトカイン産生
T細胞の増殖。
【誤訳訂正２９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９７】
試験の目的に関して、標準的なIFN-β治療に対する応答の失敗は、IFN治療の開始前6ヶ月間の毎月の基準値Gdコントラスト病変の平均値の少なくとも半分にGdコントラストMRI病変が再発したこと、IFN治療に対する一次無反応性、または最近の12ヶ月間に臨床的再発を認めたこととして定義された。調べる対象は、一次IFN-β無反応者、すなわちIFN-βに対する中和抗体が存在しない対象、または二次非反応者、すなわち中和抗体が存在する対象であった。
【誤訳訂正３０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９８】
B．試験の概要
標準的なIFN-β治療の失敗が報告された場合に、対象は全てのプレスクリーニング（-8週）技法の終了後参加した。参加後、試験薬の初回投与の前にGd増強MRIを対象に4週間間隔で3回行った。3回の治療前MRIスキャンにおいてGd増強病変を少なくとも2個またはそれ以上（1スキャンあたりGd増強病変の平均値が少なくとも0.67個）有する対象を、試験の治療相に進行するために適格とした。治療相において、対象に、1 mg/kg体重の抗インターロイキン-2受容体αサブユニット（IL-2Rα；Zenapax（登録商標））のIV注入を0日目、2週目、6週目、10週目、14週目、18週目、および22週目（全7回）に5.5ヶ月間＝22週間7回投与して、4週間間隔でのGd増強MRI実施を継続した。試験薬の最後の投与後、対象を12週間モニターした。何人かの対象は、試験期間中標準的なIFN-β治療を受け続けたが、IFN-β治療を中止した対象もあった。
【誤訳訂正３１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１００
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１００】
（表１）参加基準
1）年齢18〜65歳まで
2）試験参加前の18ヶ月間に1回より多い再発を経験した再発-寛解性または二次進行性MSを有する対象。治療前の3回のMRIスキャンにおいてGd増強病変少なくとも2個またはそれ以上を有する対象（1スキャンあたりGd増強病変が平均で少なくとも0.67個）。
3）EDSSスコアが1〜6.5まで。
標準的なIFN-β治療が失敗した対象。IFN-β治療の失敗は以下のように規定された：少なくとも6〜12ヶ月間のIFN治療を受け、過去1年間にステロイドの静脈内注射による治療を必要とした悪化を1回より多く経験した対象。Zenapax（登録商標）とIFN-βの双方の投与プロトコールに現在参加している対象は、治療5.5ヶ月後に用量増加相またはZenapax（登録商標）単剤治療相のいずれかを続けるために適格であった。病変の活動度が75％またはそれ以上減少した対象は、Zenapax（登録商標）の単剤投与相に適格であったが、病変活動度の少なくとも75％の減少が得られなかった対象は、用量増加相に適格であった。
【誤訳訂正３２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０２】
（表２）除外基準
疾患の既往
1）発病から障害が徐々に進行して再発がないとして定義される、一次進行性MSの診断。
2）下記の限度のいずれかを超える異常なスクリーニング／治療前血液検査
・アラニントランスアミナーゼ（ALT）、またはアスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）＞正常上限の2倍（すなわち、＞2×ULN）
・総白血球数＜3,000個/mm3
・CD4+細胞数＜320個/mm3
・血小板数＜80,000個/mm3
・クレアチニン＞2.0 mg/dL
3）同時に存在する、臨床的に有意な（治験者が決定した）心臓、免疫、肺、神経、腎臓、および／または他の主要な疾患。
4）モノクローナル抗体治療に対するあらゆる禁忌。
5）HIV+である対象
治療の既往
5）これまでに治療を受けていた場合には、対象は参加前に必要な期間、投薬を受けなかった（挿入表を参照されたい）。
2010132660.tif 000001
6）他の任意の治験薬または技法による、MSに対する事前治療。
7）参加前5年以内のアルコールまたは薬物乱用の既往。
8）適切な避妊を実践していない男女対象。
9）容認される避妊法を用いていない女性対象であって、閉経後でない、または手術による不妊でない女性対象。様々な避妊法の許容性は治験担当者の裁量にゆだねられる。対象が閉経後であるまたは手術により不妊であるという書面での報告書は試験開始前に入手できなければならない。
10）スケジュール通りの追跡調査のための対象の受診に影響を及ぼす可能性がある何らかの条件（物理的、精神的、または社会的）の存在を含む、このプロトコールの必要条件を遵守する意志がないまたは遵守できない場合。
11）本試験への以前の参加。
12）授乳期の対象。
【誤訳訂正３３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０３】
記述のプロトコールに参入した、インターフェロンおよびZenapax（登録商標）によって病変発生率の少なくとも75％の減少を示すことができなかったコホートの対象を、Zenapax（登録商標）の用量を2 mg/kgまで増加して、この用量のZenapax（登録商標）が安全で認容性が良好であるか否かを評価した。
【誤訳訂正３４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０４】
B.2  治療物質と注入
試験に参加した対象に、指定の時点でZenapax（登録商標）を投与した。抗Tac製剤は、5 mg/ml Zenapax（登録商標）と0.2 mg/mlポリソルベート-80とを、pH 6.9に調節した67 mM燐酸緩衝液中に含む。製剤は、フリントガラスバイアルに適当な大きさの5 ml容量で充填した。剤は遮光して2〜8℃で保存した。5 mg/mlの抗体溶液の適当な量を、ミニバッグ中で生理食塩液50 mlによって希釈した。希釈した抗体は投与するまで2〜8℃で24時間保存した。治療は、15分間の静脈内注入としてZenapax（登録商標）1 mg/kgの用量を静脈内投与した。注入終了時、チューブに生理食塩液10 mlを流した。投与時間およびバイタルサインを注入シートに記録した。注入前、注入直後、および注入終了後15分にバイタルサインを得て記録した。試験薬の最高用量は20 mlであり、これは抗体200 mgに相当する。
【誤訳訂正３５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０８】
対象は、予定される受診日の7日以内にその注入を受ける必要があった。対象は、注入開始前毎回の診察時に検査を受けた。対象は全員、容認された避妊法を治療終了後6ヶ月間使用し、女性対象は妊娠しなかった。
【誤訳訂正３６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０９】
各診察時に他の必要な技法を全て行った後、0日目、2週目、6週目、10週目、14週目、18週目、および22週目（全7回投与）に5.5ヶ月間＝22週間、1 mg/kg（理想体重に基づいて）のZenapax（登録商標）を15分間のIV注入として投与した。MRIは、試験薬の投与前7日以内に行った。少数の対象において、6週間の間隔でさらに2回の注入を28週および34週に行った。
【誤訳訂正３７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１０】
C．試験および評価を含む治療スケジュール
本明細書に開示の初回試験の母集団の大きさは、治療対象10人であり、これはMSの自然経過に関する試験、IFNβ1b MRI試験、およびこれらのデータの統計学的評価の際に、十分な経験に従って選択した。
【誤訳訂正３８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１２】
（表３）試験および評価スケジュール
1．-8週（スクリーニング診察）
特に明記していなければ、試験および評価は、対象の適格性を決定するために対象の最初のMRIの前7日以内に行った。
・完全な疾患の既往。
・ワクチン接種状態。
・バイタルサインと体重の測定を含む、完全な身体検査。
・胸部X線検査。
・ECG。
・血液化学。
・血液学：分画血球数および血小板数を含むCBC。
・CD4+数。
・免疫学的測定。
・妊娠可能年齢の女性に関する尿妊娠検査。
・Zenapax（登録商標）に対する抗体の検査（血清は分析まで保存した）。
・EDSS/SRS/9-穴ペグ試験。
・MRI（他の全てのスクリーニング技法の終了後に実施した）。
・多数のリコール抗原による皮膚試験；または-4週目に実施。
・抗IL-2Rα血清レベルを決定するための血清（分析まで保存）。
・HIV-I状態。
2．-4週目
・バイタルサイン。
・免疫学的測定。
・妊娠可能年齢の女性に関する尿妊娠検査。
・EDSS/SRS/9-穴ペグ試験。
・MRI。
・麻疹力価、EBNA力価（標準）。
3．-4週から0週まで
・任意で腰椎穿刺。
・リンパ球除去療法。
4．0週目
・バイタルサイン。
・総リンパ球数（結果は投与前に得られた）。
・血液化学。
・血液学：分画血球数および血小板数を含むCBC。
・CD4+数。
・妊娠可能年齢の女性に関する尿妊娠検査。
・EDSS/SRS/9-穴ペグ試験。
・MRI。
・免疫学的測定。
・Zenapax（登録商標）に対する抗体の検査（血清は分析まで保存した）。
・抗IL-2Rα血清レベルを決定するための血清（分析まで保存）。
対象に試験薬の最初の投与を行った。
5.  2週目
・バイタルサイン。
・総リンパ球数（結果は投与前に得られた）。
・血液化学。
・血液学：分画血球数および血小板数を含むCBC。
・CD4+数。
・免疫学的測定。
・妊娠可能年齢の女性に関する尿妊娠検査。
・EDSS/SRS/9-穴ペグ試験。
・MRI。
・Zenapax（登録商標）の注入。
・Zenapax（登録商標）に対する抗体の検査（血清は分析まで保存した）。
・抗IL-2Rα血清レベルを決定するための血清（分析まで保存）。
6．4週目
・バイタルサイン。
・EDSS。
・MRI。
・Zenapax（登録商標）に対する抗体の検査（血清は分析まで保存した）。
・抗IL-2Rα血清レベルを決定するための血清（分析まで保存）。
7．6週目
・バイタルサイン。
・総リンパ球数（結果は投与前に得られた）。
・血液化学。
・血液学：分画血球数および血小板数を含むCBC。
・CD4+数。
・免疫学的測定。
・妊娠可能年齢の女性に関する尿妊娠検査。
・EDSS/SRS/9-穴ペグ試験。
・MRI。
・Zenapax（登録商標）の注入。
・Zenapax（登録商標）に対する抗体の検査（血清は分析まで保存した）。
・抗IL-2Rα血清レベルを決定するための血清（分析まで保存）。
8．10週目
・バイタルサイン。
・総リンパ球数（結果は投与前に得られた）。
・血液化学。
・血液学：分画血球数および血小板数を含むCBC。
・CD4+数。
・免疫学的測定。
・妊娠可能年齢の女性に関する尿妊娠検査。
・Zenapax（登録商標）に対する抗体の検査。
・EDSS/SRS/9-穴ペグ試験。
・MRI。
・Zenapax（登録商標）の注入。
・Zenapax（登録商標）に対する抗体の検査（血清は分析まで保存する）。
・抗IL-2Rα血清レベルを決定するための血清（分析まで保存）。
9．14週目
・バイタルサイン。
・総リンパ球数（結果が投与前に得られるように採取する）。
・血液化学。
・血液学：分画血球数および血小板数を含むCBC。
・CD4+数。
・免疫学的測定。
・妊娠可能年齢の女性に関する尿妊娠検査。
・EDSS/SRS/9-穴ペグ試験。
・MRI。
・Zenapax（登録商標）の注入。
・Zenapax（登録商標）に対する抗体の検査（血清は分析まで保存した）。
・抗IL-2Rα血清レベルを決定するための血清（分析まで保存）。
10．18週目
・バイタルサイン。
・総リンパ球数（結果は投与前に得られた）。
・血液化学。
・血液学：分画血球数および血小板数を含むCBC。
・CD4+数。
・免疫学的測定。
・妊娠可能年齢の女性に関する尿妊娠検査。
・EDSS/SRS/9-穴ペグ試験。
・MRI。
・Zenapax（登録商標）の注入。
・Zenapax（登録商標）に対する抗体の検査（血清は分析まで保存した）。
・抗IL-2Rα血清レベルを決定するための血清（分析まで保存）。
11．22週目
・バイタルサイン。
・総リンパ球数（結果は投与前に得られた）。
・血液化学。
・血液学：分画血球数および血小板数を含むCBC。
・CD4+数。
・免疫学的測定。
・妊娠可能年齢の女性に関する尿妊娠検査。
・EDSS/SRS/9-穴ペグ試験。
・MRI。
・Zenapax（登録商標）の注入。
・多数の抗原による皮膚試験（別紙Iを参照されたい）。
・Zenapax（登録商標）に対する抗体の検査（血清は分析まで保存した）。
・抗IL-2Rα血清レベルを決定するための血清（分析まで保存）。
12．26週目
・バイタルサイン。
・血液化学。
・血液学：分画血球数および血小板数を含むCBC。
・CD4+数。
・妊娠可能年齢の女性に関する尿妊娠検査。
・EDSS/SRS/9-穴ペグ試験。
・MRI。
・免疫学的測定。
・Zenapax（登録商標）に対する抗体の検査（血清は分析まで保存した）。
・抗IL-2Rα血清レベルを決定するための血清（分析まで保存）。
・任意で腰椎穿刺。
・リンパ球除去療法。
13．30〜34週
・免疫学的測定。
・その他（胸部X線、EKG）
・EDSS/SRS/9-穴ペグ試験。
・MRI。
・麻疹力価／EBNA力価（標準）。
・Zenapax（登録商標）に対する抗体の検査（血清は分析まで保存した）。
・抗IL-2Rα血清レベルを決定するための血清（分析まで保存）。
【誤訳訂正３９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１３】
上記のように、少数の対象に28および34週目にさらに2回のZenapax（登録商標）注入を行い、その後同じ治療後追跡調査を行った（表3、#12および#13を参照されたい）。
【誤訳訂正４０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１７】
安全性評価は以下の通りであった：
1．末梢のCD4+サブセットの分析は、Tリンパ球の十分に定義されたサブセットマーカーによってフローサイトメトリーを用いて行った。
2．Zenapax（登録商標）に対する抗体産生を決定するために全血4 ml（血清2 mlを得るため）を採取する。
3．CNS炎症疾患の活動度に及ぼすZenapax（登録商標）の影響に関する安全性をMRIによって記録し追跡した。MRI活性の予想外で潜在的に危険な増加とは、治療前のGd病変の負荷の平均値が＜病変10個／月である対象において、3倍より大きい増加であると定義された。治療前の平均値のGd病変の負荷が＜病変3個／月である対象では、＞10倍の増加は安全性の懸念を生じた。任意の直径が＞5 cmである単一の新規病変が発生する場合、これは、毒性の兆候であると見なされた。
【誤訳訂正４１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１９】
本明細書に開示の試験は、治療前期間のGd増強病変数の平均値を治療期間の平均値と比較することによって、多発性硬化症対象におけるZenapax（登録商標）治療の有効性を証明した。プライマリー有効性エンドポイントは、Gd増強病変数である。
【誤訳訂正４２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２２】
本試験はまた、以下の手段を用いて多発性硬化症の対象におけるZenapax（登録商標）治療の有効性を証明する：
1．MRI測定
・T2病変の負荷、
・Gd増強病変の容積、
・T1低信号域の容積（任意）；
2．臨床測定、特に、
・EDSS/SRS/9-穴ペグ試験の変化、
・再発率；
3．免疫学的測定、特に
・Th1およびTh2 T細胞系列のマーカーと共に様々なT細胞、B細胞および単球サブセットマーカーのFACS分析。
・インビトロでのT細胞によるサイトカイン産生。
【誤訳訂正４３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３１】
実施例3
転帰の測定：免疫学的パラメータ
1．PBMC細胞表面発現分析
免疫学的パラメータに関する分析は標準的な方法を用いて行った。例えば、Th1/Th2 T細胞発達、MS T細胞のエフェクター機能に関する重要なマーカー、および特にT細胞活性化に焦点を当てた抗Tac抗体の生物活性のマーカーの同時定量的分析（すなわち、IL-2発現の測定、IL-2R/CD25を発現するCD4+およびCD3+ T細胞数の測定；標準的なリコール抗原に対するインビトロ（破傷風トキソイド；Flu-HAペプチド306-318に対する増殖）およびインビボ（皮膚試験）リコール反応）を治療対象において行った。
【誤訳訂正４４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３２】
具体的な試験には以下が含まれた：
1．ダクリズマブによるインビボ治療の際の白血球亜集団（多形核細胞、単球、NK細胞、LAK（リンパ球活性化キラー細胞）、B細胞、T細胞のCD4+およびCD8+サブセット、NK-T細胞、CD4+/CD25+調節T細胞を含むリンパ球）における変化の分析。
2．多数の活性化マーカー、接着分子、共刺激分子、サイトカイン受容体、およびケモカイン受容体等：CD95、CTLA-4、CD25（IL-2Rα鎖）、CD122（IL-2Rβ鎖）、CD132（IL-2Rγ鎖）、CD45RA、CD45RO、CD71、OX-40、CCR5、CXCR4、CD80、MHC-クラスII（HLA-DR、DQ、DP）、TCRα/β、TCRγ/δ、CD2、CD56、CD161の表面発現の変化をフローサイトメトリーによって評価する。
3．異なるポリクローナルおよび抗原特異的刺激（プレート結合抗CD3、プレート結合抗CD3＋抗CD28、IL-2、IL-4、IL-7、IL-15、ミエリン塩基性タンパク質（MBP）、破傷風トキソイド（TT））に対する末梢血単核球（PBMC）の増殖を、5-（および6-）カルボキシフルオレセイン二酢酸、スクシニミジルエステル（5(6)-CFDA、SE）を用いるフローサイトメトリーに基づく増殖アッセイによって評価する。これらの様々な刺激によって刺激したPBMCのサイトカイン産生（すなわち、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IFN-γ、腫瘍壊死因子（TNF）-α、LT-α、トランスフォーミング増殖因子（TGF）-β）はサンドイッチELISAによって評価した。
4．抗体のサブタイプ、ミエリン特異的抗体、補体および補体関連マーカー、酸化的ストレスマーカー、ならびに再髄鞘形成および修復を示すマーカーの変化を調べるために、試験において対象から長期的に血清試料を採取した。
【誤訳訂正４５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３４】
2．cDNAマイクロアレイ発現分析
MS対象における長期のインビボ投与によるダクリズマブ誘導免疫調節を、臨床試験の基準値、治療相および治療後の相からの凍結保存PBMC試料について実施したcDNAマイクロアレイによって評価した。得られたデータは、ダクリズマブ治療によって、サイトカインシグナル伝達抑制物質5（SOCS5）、jun-D-癌原遺伝子、タンパク質チロシンホスファターゼ-受容体型、CD209-抗原様、細胞分裂サイクル14（CDC14）、CDC28-タンパク質キナーゼ調節サブユニット2等を含む対象となるいくつかの遺伝子のアップレギュレーションが起こることを示した。ダクリズマブ治療によってまた、IFN-γおよび線維芽細胞増殖因子12（FGF-12）のような、炎症促進性免疫に密接に関連したいくつかの遺伝子のダウンモジュレーションが起こる。
【誤訳訂正４６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３５】
3．インビトロ機能実験
長期的なプロスペクティブ試料において認められた変化をより詳細に証明するために、臨床試験の対象からの凍結保存PBMC試料の試験を実施し、認められた構造的変化の機能要素も付加した：
a．さらなる刺激に対するPBMCの増殖は、5-（および-6-）カルボキシフルオレセイン二酢酸、スクシニミジルエステル（5(6)-CFDA、SE）を用いてフローサイトメトリーに基づく増殖アッセイによって評価した：
b．強力なT細胞活性化ポリクローナル刺激としてのプレートに結合した抗CD3+抗CD28。
c．ナイーブT細胞プライミングに及ぼすダクリズマブの影響を調べるために、ヒトが通常曝露されていないCD4+ T細胞のための抗原としてのキーホールリンペットヘモシアニン（KLH）。
d．自己反応性T細胞上に及ぼすダクリズマブの影響を調べるために、ミエリン抗原ミエリン塩基性タンパク質（MBP）（146〜170）、PLP（139〜154）、MOG（35〜55）およびCNP（343〜373）の混合物。
e．単球および同様にCD4+/CD25+調節T細胞の強力な活性化剤としてのLPS。さらに、ダクリズマブ治療の急性のインビトロ作用と持続的なインビボ作用との差を証明するために、ダクリズマブを外から加えておよび加えずにPBMCを播種した。次に、これらの様々な刺激によって活性化されたPBMCを、72時間後にIL-2、IL-15、またはIL-4に富む培地に移して、これらの細胞の細胞表面上でCD122およびCD132について認められたアップレギュレーションによって、これらのシグナル伝達分子によってシグナルを伝達するサイトカインに対して機能的反応の増加が起こるか否かを観察した。増殖および細胞の増殖は、6日目に測定し、これらの増殖した細胞の機能的表現型を、10日目での細胞内サイトカイン染色（IL-2、IL-4、IL-6、およびIFN-γの産生を測定する）によって評価した。さらに、IL-1β、IL-6、IL-10、TFN-α、およびNOのような単球産生サイトカインおよびマーカーを評価するために上清を採取した。
f．ダクリズマブ治療時のNK細胞、例えばNK T細胞およびCD4+/CD25+ T調節細胞の免疫調節特性をより詳細に評価した。
g．cDNAマイクロアレイからの遺伝子発現プロフィールは、リアルタイムPCRおよび機能的試験によって確認した。
【誤訳訂正４７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３６】
これらの実験の結果は以下を示す：
・インビトロダクリズマブ投与の「急性の」効果は、インビボ投与の持続的な効果とは異なった。様々な刺激に対するT細胞増殖のより強い阻害は急性に認められた。
・ダクリズマブの標準量（すなわち、1 mg/kg／4週間IV）は、T細胞上でのCD25 Tacエピトープを阻害するために十分であったが、活性化単球上でのCD25を完全に遮断できるほど十分ではなかった。理論に拘束されたくはないが、この用量ではCD25の遮断が不十分であることから、多くの臨床状況（例えば、移植）ではより高用量のダクリズマブが必要であった。したがって、自己免疫疾患の疾患活動度が非常に高い対象においては、より高用量が有用であろう。
・CD25エピトープは、インビトロ投与時にダクリズマブによって遮断されたが、その分子は同じ数で細胞の細胞表面上に存在し続ける。しかし、ダクリズマブの持続的なインビボ投与により、この分子は、CD4+およびCD8+ T細胞の双方の細胞表面からダウンモジュレートされる。
・ダクリズマブの投与は、T細胞のプライミングに影響を及ぼした：KLHのようなナイーブ抗原に反応するCD4+ T細胞は、ダクリズマブ治療後により大量のIL-4およびより少量のIFN-γを産生する。理論に拘束されたくはないが、T細胞プライミングに及ぼす作用が、MSおよび他の自己免疫疾患における炎症促進性対抗炎症性のバランスを制御すると考えられる。
・T細胞の増殖、およびIL-2Rとシグナル伝達鎖を共有する相補性サイトカイン（すなわち、IL-15、IL-4、IL-7等）に対するその機能的反応は、ダクリズマブ治療によって増強された。
・結果はまた、単球が少量のサイトカインを産生し、IL-4に対してより大きい反応を示したことから、単球の活性化がダクリズマブ治療によって調節されることを示している。
・CD4+/CD25+ T調節細胞の増殖は、ダクリズマブ治療によって増強された（Toll-4受容体によってこのT細胞サブタイプを刺激するLPSによって示される）。
【誤訳訂正４８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３７】
実施例4
対象の評価
併用治療での10〜22週（3ヶ月、MRIスキャン4回）のコントラスト増強病変数の平均値を、単剤療法での42〜62週（5ヶ月、MRIスキャン6回）に対して分析した。併用治療を行った10〜22週（3ヶ月、MRIスキャン4回）を、単剤療法での全期間（24〜62週；9ヶ月でMRIスキャン10回）と比較した。
【誤訳訂正４９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３８】
Zenapax（登録商標）単剤療法に対する治療反応は、基準値治療、すなわち対象をIFN-β単独で治療した場合からのコントラスト増強病変の減少が＞60％に達しなかった場合、部分的であると見なされた。基準値からのコントラスト増強病変の減少が＞0であるが、＜60％に達した場合、Zenapax（登録商標）単剤療法は部分的に有効であると見なされた。疾患の活動度が基準値レベルに戻った場合、Zenapax（登録商標）単剤療法は、失敗したと見なされた。しかし、これらの転帰のいずれも検出されなかった。
【誤訳訂正５０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３９】
単剤治療相に参入する対象の病変の活動度を毎月評価した。新規病変数は、毎月の試験後に評価した。5、6、7または8ヶ月にわたるの平均病変数が、単剤治療に参入する前3ヶ月間の50％またはそれ未満である場合、単剤治療で10ヶ月目（62週）まで（さらに1年間）、対象にZenapax（登録商標）治療を継続する努力を行った。
【誤訳訂正５１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４０】
対象2人の結果を図1および2に示す。新規病変数は、これまで同定されていない脳の病変数を1回のスキャンで同定することによって評価した。さらに、病変の総数を評価した。これらの病変には、1〜2ヶ月間持続するコントラスト増強病変が含まれた。さらに、病変の累積総数を評価した。これらには、対象の脳の1回より多いスキャンにおいて出現した病変が含まれ、すなわち多数のMRI断面に一つの病変が出現することによって、病変容積の間接的な測定を提供する（病変の累積総数）。
【誤訳訂正５２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４１】
図1および図2に示されるように、Zenapax（登録商標）単剤による治療（IFN-βの非存在下）によって、病変総数の劇的な減少を認めた。Zenapax（登録商標）単剤療法（IFN-βの非存在下で）によって治療した如何なる対象にも、5.5ヶ月間に新規病変は検出されなかった。
【誤訳訂正５３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４２】
治療の最後の4ヶ月間に得られたデータを、基準値治療の4ヶ月間と比較した。このように、それぞれの対象に関して、Zenapax（登録商標）単剤療法（IFN-βの非存在下で）による治療期間中に得られた結果を、Zenapax（登録商標）およびIFN-βによる治療期間に得られた結果と比較した。新規Gd病変数は85.95％（p＝0.016）減少した。コントラスト増強病変の総数は85.75％（p＝0.004）減少した。Gd病変の容積は、87％減少した（p＝0.014）。Gd増強病変の累積総数は、87.4％（p＝0.008）減少した。9-穴ペグ試験は5.36％（p＝0.004）減少した。年間再発率（1年間の対象1人あたりの再発数）は、88.9％（p＝0.047）減少した。SRSも同様に10.61％（p＝0.035）減少した。他の測定値も全て改善したが、統計学的有意水準に達しなかった。このように、対象をZenapax（登録商標）単剤療法で治療した場合、第一義的転帰は有意に改善された。
【誤訳訂正５４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４３】
実施例5
用量増加試験
IFN-βとZenapax（登録商標）との併用療法を受けている対象の疾患活動度の減少が、IFN-β単剤での基準値と比較して75％未満であった場合、対象のZenapax（登録商標）用量を2 mg/kg（毎月）に増加した。
【誤訳訂正５５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４４】
用量増加試験に入る対象を、用量を増加させた治療の3ヶ月後に評価した。8.5ヶ月間の試験期間において毒性を認めなかった。対象は2週間に1回2 mg/kg Zenapax（登録商標）（上記の用量の4倍）によって治療した。対象は、Zenapax（登録商標）治療に反応して、対比増強病変は＞60％減少した。
【誤訳訂正５６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４５】
実施例6
IFN-βとZenapax（登録商標）の併用投与
本実施例は、再発-寛解性または二次進行性多発性硬化症の対象におけるインターフェロン-βとIL-2Rアンタゴニストの併用投与の影響を示す。プロトコールは全般的に実施例1に示されており、下記に概要する。
【誤訳訂正５７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４６】
参加基準
試験に参加した対象は、再発-寛解性または二次進行性多発性硬化症のいずれかであると診断された；年齢は16〜65歳であった；EDSSスコアは1〜6.5であった；登録前18ヶ月間に1回またはそれ以上の悪化を示したことによって示されるように、インターフェロン-β単剤治療に反応しなかった；18ヶ月間の治療においてEDSSの1ポイントまたはそれ以上の増加を示した；インターフェロン-β治療の開始前に測定した6ヶ月間の基準値期間での毎月の基準値対比増強病変の平均値の少なくとも半分に、脳MRIでの対比増強病変が持続または再出現した；および併用療法前の最初の3回のMRIスキャンにおいてガドリニウム増強病変少なくとも3個を有しなければならなかった。
【誤訳訂正５８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４７】
除外基準
対象は、原発性進行性MSであると診断された場合；治療前血液検査が異常であった場合；同時に臨床的に重要な主要な疾患が存在すると診断された場合；モノクローナル抗体治療に対する禁忌が認められた場合；HIV陽性であることが決定された場合；試験前26週間に酢酸グラチラマーもしくはシクロホスファミドによる治療を受けていた場合、治療前の12週間に免疫グロブリン静脈内投与（IVIg）、アザチオプリン（AZA）、メソトレキセート（MTX）、シクロスポリン、シクロホスファミド（CTC）、クラドリビン、もしくはミトックスによる治療を受けていた場合、治療前の8週間にコルチコステロイドもしくは副腎皮質ホルモン（ACTH）による治療を受けていた場合、または他の任意の治験薬もしくはMS技法による治療を受けていた場合；適切な避妊を行っていない場合；または授乳期である場合、試験から除外した。
【誤訳訂正５９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４８】
治療経過
対象10人（1人追加され、高用量を免除された上記の対象1人が除外された）が併用療法の治験に参加した。各対象に関して、インターフェロン-β（Avonex（登録商標）またはBetaseron（登録商標））による3ヶ月間の基準値治療期間を確立した。Avonex（登録商標）は、製造元の提供した処方情報に示されている通りに、用量30 μgの週1回筋肉内注射によって投与した。Betaseron（登録商標）は、製造元の提供した処方情報に示されている通りに、用量0.25 mgの2日に1回の皮下注射によって投与した。基準値での対比増強病変数を決定するために基準値期間でMRIスキャン4回を行い、1回は、期間の開始時に行い、その後基準値期間の月末毎に行い、4回目は、併用治療の開始直前に行った。対象はまた、EDSS、スクリプス神経評定度（NRS）、ならびに様々な歩行および他の運動能力試験によって評価した。
【誤訳訂正６０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４９】
併用療法は、3ヶ月間の基準値を確立した後に開始した。インターフェロン-β治療を継続して、さらに抗Tac（Zenapax（登録商標））を5.5ヶ月間投与した。併用投与の最初の1ヶ月間、Zenapax（登録商標）を2週間に1回投与して、その後Zenapax（登録商標）を1ヶ月に1回投与した。Zenapax（登録商標）は、製造元の処方情報に記述されているとおりに、1 mg/kg体重の用量で静脈内投与した。対象1人は1 mg/kg用量に対して反応を示さなかったことから、用量2 mg/kgの2週間に1回投与をこの対象に行った。MRIスキャンは、対比増強病変数の変化を決定するために併用治療期間のあいだ実施し、治療の最初の6週間のあいだは2週間毎に1回、その後毎月1回行い、MRIスキャン計8回を行った。同じスケジュールにおいて、対象を、EDSS、スクリプスNRS、ならびに様々な歩行および他の運動能力試験によっても評価した。
【誤訳訂正６１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５０】
結果
インターフェロン-βとZenapax（登録商標）との併用投与によって、対象8人中7人において疾患活動度のほぼ完全な停止および臨床改善が得られた。図3に認められうるように、対象8人中7人は、基準値期間と比較して併用療法の際の新規および総対比増強病変の双方においてより少ない増加を示したか、または少なくとも増加を示さなかった。図4Aに示されるように、対象8人中4人は、基準値期間と比較して併用治療によってEDSSに改善を示した。図4Bに示すように、対象8人中7人は、スクリプスNRSに改善を示した。図4Aを参照すると、対象8人中5人が歩行指数において歩行の改善を示した。図5Bに示すように、対象8人中5人は、20 m歩行時間に改善を示したかまたは変化を示さなかった。図6Aに示すように、対象は全員、ペグ穴試験においてその利き手による時間の改善を示した。図6Bに示されるように、対象8人中5人は、ペグ穴試験において非利き手でも改善を示した。
【誤訳訂正６２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５３】
活性化T細胞の増殖は、カルボキシフルオレセインスクシニミジルエステル（CFSE）蛍光細胞標識によって測定し、CFSE標識細胞における分裂数をフローサイトメトリーによって評価した。図8Aに示すように、対象8人中6人は、CD4 T細胞の増殖の減少を示した。図8Bを参照すると、対象は全員、基準値期間と比較してCD8 T細胞の増殖の減少を示した。
【誤訳訂正６３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５５】
CTLA-4表面発現は、CTLA-4に対する抗体およびフローサイトメトリーを用いて測定した。CTLA-4表面発現に関する各測定に関して、第一にエチレンジアミン四酢酸（EDTA）を含む5 ml試験管に各対象から全血を採取した。次に、1×溶解溶液（4.2 ml 10倍溶解溶液＋37.8 ml H2O）42 mlを、蒸留水1 Lに溶解することによって、10×保存液：NH4Cl 89.9 g、KHCO3 10.0 g、EDTA四ナトリウム370.0 mgから調製して、溶液のpHを7.3に調節した。血液3 mlをピペットによって1×溶解溶液42 ml（50 mlファルコンチューブ）に移した。混合物を室温で3〜5分間放置した。次に、300×gで室温で5分間遠心した。上清を吸引して、沈殿物を冷X-vivo培地30 mlに再懸濁させた。再懸濁させた混合物を300×gで2〜8℃で5分間遠心して、上清を吸引し、沈殿物をタンパク質濃縮燐酸緩衝生理食塩液（PBS）（1×PBS 500 ml中に仔ウシ胎児血清（FCS）10 ml）2.5 mlに再懸濁させた。この細胞懸濁液を、96ウェルマイクロプレートにおいて200 μlの少量に分けた後、300×gで5分間遠心した。上清を捨てた。染色は、調製した抗CTLA-4抗体混合物を10 μl/ウェル加えることによって行った。次に、プレートを暗い容器の中で氷中で30分間インキュベートした。各ウェルを冷洗浄緩衝液200 μlによって洗浄し、軽く混合して、1000 rmで遠心した。上清を除去して、各ウェルを水-緩衝液200 μlによってさらに2回洗浄した。最後の洗浄後、沈殿物を染色緩衝液200 μlに再懸濁させて、蛍光活性化セルソーター（FACS）-キャリバーによって分析した。リンパ球が得られるようにゲートを設定した事象少なくとも10000個および単球が得られるようにゲートを設定した事象5000個を獲得した。
【誤訳訂正６４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５６】
図9に示すように、対象8人中7人は、基準値期間と比較して併用療法時にCTLA-4の有意なアップレギュレーションを示した。