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　特願２００１−５２７８２６「併用療法のためのエンドセリンシグナル伝達経路のインヒビターおよびαｖβ３受容体アンタゴニスト」拒絶査定不服審判事件〔平成１３年　４月１２日国際公開、ＷＯ０１／２４８２７、平成１５年　３月２５日国内公表、特表２００３−５１１３５５〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯・本願発明 
 　本願は、２０００年１０月２日（パリ条約による優先権主張１９９９年１０月６日、独国）を国際出願日とする出願であって、拒絶理由通知に応答して平成１８年５月２５日付けで手続補正がなされたが、平成１８年９月１５日付けで拒絶査定がなされ、これに対し、平成１８年１２月２１日に拒絶査定不服審判が請求されたものであって、本願の請求項１〜１０に係る発明は、平成１８年５月２５日付けの手続補正書の特許請求の範囲の請求項１〜１０に記載されたとおりのものであり、そのうち請求項１に係る発明は、次のとおりである。 
 　 
 「疾病を治療または予防するための医薬品の製造のための、ＥＴＡ受容体ブロッカーおよびαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストを組み合わせての使用。」（以下、「本願発明」という。） 
 　 
２．引用例　 
　原査定の拒絶の理由に引用された本願優先日前に頒布された刊行物である、国際公開第９９／１１６２６号（以下、「引用例Ａ」という。）及び国際公開第９７／２１４４５号（以下、「引用例Ｂ」という。）には、以下の技術事項が記載されている（なお、引用例Ａ及びＢは英文であるため翻訳文で示す。また、下線は当審が付したものである。 ）。 　 
　
　引用例Ａ：
(A-1)「骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症、癌または血管形成後に起こる再狭窄の治療のための医薬の製造における請求項１に記載した式（Ｉ）の化合物の使用。」（請求項１８）
　
(A-2)「本発明はまた、病状がインテグリンレセプター、とりわけビトロネクチンまたはフィブリノーゲンレセプターに結合することで修飾され得る疾患の治療方法を包含する。ある特定の態様において、本発明の化合物は、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄症、癌および血小板凝集を阻害することが望ましい症状、例えば卒中、一過性貧血発作、心筋梗塞および血栓溶解治療後の血栓症の再発の治療に有効である。」（３頁１１〜１６行）
　
(A-3)「式（Ｉ）の化合物は、ビトロネクチンおよび他のＲＧＤ−含有ペプチドがビトロネクチン（αｖβ３）レセプターに結合することを阻害する。」（８頁１３〜１４行）
　
引用例Ｂ：
 (B-1)「１．疼痛／炎症抑制剤、けいれん抑制剤および再狭窄抑制剤からなる群から選ばれた複数種の薬剤を液状担体中に含む溶液を血管処置中に動脈送達することからなり、該薬剤が複数種の異なる分子標的に作用するように選択されたものであり、
該溶液が少なくとも一種の再狭窄抑制剤を含み、
該溶液は手術血管部位に局所的におよび手術時に適用されるものであることを特徴とする血管処置において先制的に再狭窄を抑制し、選択的、先制的に疼痛、炎症およびけいれんを抑制する
・・・
　５．適用する溶液が少なくとも一種の
けいれん抑制剤を含有する
・・・
　１５．単一または複数種の疼痛/炎症抑制剤、けいれん抑制剤および再狭窄抑制剤を選択する場合、以下の薬剤からなる群より選択することを特徴とする請求項１の方法：
　・・・ 
  
けいれん抑制剤
エンドセリンレセプター拮抗薬
　
再狭窄抑制剤
インテグリン阻害剤
　
(B-2)「
本発明溶液を心臓血管系および全身血管処置に使用する際の特に好ましい態様は抗再狭窄剤を含み、この場合、最も好ましくは抗けいれん剤との組み合わせで用いる。適切な抗再狭窄剤とは
インテグリン阻害剤
　
(B-3)「図５は成長因子レセプターシグナル伝達経路を図解するが、ここではＧ−タンパク結合レセプターシグナル伝達経路との「混信」に関わるシグナル伝達タンパクが関与している。本発明の好ましい心臓血管系および全身血管系溶液中のある種の特定分子作用点が同定される。」（１１頁１〜５行、図５）
　
(B-4)「 Ｉ．抗けいれん薬
・・・ 
　　　　　　３．エンドセリンレセプター拮抗薬
  エンドセリンは、既知の最も強力な血管収縮薬の一つであって、アミノ酸２１個のペプチドである。ＥＴＡおよびＥＴＢと称される少なくとも２種のレセプターサブタイプを通して生理学的作用を伝達するＥＴ−１、ＥＴ−２およびＥＴ−３と称される３種の異なるヒトエンドセリンペプチドが報告されている。
心臓および血管平滑筋は優越的にＥＴ
Ａ
レセプターを含み、このサブタイプはこれらの組織における収縮をつかさどる。
ＥＴ
Ａ
レセプター拮抗薬は、ヒト冠動脈の収縮に対する強力な拮抗薬であることが見出されている。すなわち、ＥＴ
Ａ
レセプター拮抗薬は、冠血管けいれんの術中抑制において治療的に有利であると思われ
　
(B-5)「 　　　　　　　　J.  
抗再狭窄剤
　心臓血管系および全身血管系処置に利用する本発明溶液は、要すれば、特に、血管形成術、回転粥腫切除術および他の介在血管用途抗再狭窄剤を含んでいてもよい。以下の医薬は、再狭窄の制限を処方する際に、前記の心臓血管系および全身血管系灌注用溶液に含有させるのに適している。
下記の抗再狭窄剤は、好ましくは抗けいれん剤と併用してもよい
　　　　　　　　　　　２．細胞粘着分子の阻害剤
　　　　　　　　　　　　a．セレクチン阻害剤
・・・
　　　　　　　　　　　　b．
インテグリン阻害剤
  幾つかの型の薬物がこの種GPIIb/IIIaインテグリン拮抗薬に適合する。
・・・
  更に、二種のペプチド模倣物、MK-383（メルク）およびR04483（ホフマン-ラロッシュ）が第II相臨床試験で研究されている。これらは両方とも小分子なので、半減期が短く、高い効力を有する。しかし、これらは特異性が低く、他の密接関連インテグリンと相互作用する。これらペプチド模倣物も本発明の使用に適していることが理論づけられる。」（４２頁８行〜４７頁２９行）
　
(B-6)「６．心臓血管系および全身血管系用溶液において使用される
　　　抗再狭窄剤および他の薬剤の治療併用から導かれる相乗相互作用
  
PTCAまたは他の心臓血管系または全身血管系治療処置後の再狭窄に関連する疾患過程の複雑さ並びに関係する分子標的の多様性を考慮すれば、単一の分子標的を閉塞または阻害しても血管けいれんおよび再狭窄を防止するのに適切な効能が得られるようには思えない（図２参照）。
従って、異なる分子標的に作用し、局所的に送達される医薬の治療上の組み合わせは、血管けいれんと再狭窄の治療的追究において、臨床効果上必要と思われる。
　　　　　a．  主要シグナル伝達経路における「混信」と収束
  細胞シグナル伝達を担う分子スイッチは伝統的に二つの主要な異なるシグナル伝達経路に分けられている；それぞれは細胞外刺激の特別なセットに対しての変換器として作用する異なったタンパクファミリーのセットからなり、異なった細胞応答を仲介する。そのような一方の経路では神経伝達物質とホルモンからのシグナルをGタンパク結合レセプター（GPCR）を介して変換し、三量体GタンパクおよびCa2+の細胞内標的を使用して収縮応答を生じる（図２参照）。これらの刺激およびそれぞれのレセプターは平滑筋の収縮を仲介し、PTCAまたは他の心臓血管系もしくは全身血管系治療もしくは診断的処置との関係において血管けいれんを誘発することとなる。
GPCR経路を経てけいれんを仲介する際に関与するシグナル伝達分子の例は５−HTおよびエンドセリンであり、これに対しての拮抗薬がそれぞれのG−タンパク結合レセプターを介しての作用に関与している。
今や、
リガンド非依存性「混信」はGPCRの刺激に応答してチロシンキナーゼレセプター経路をトランス活性化し得ることが認められる。
血管系平滑筋細胞の増殖に至らしめる共通のシグナル伝達経路のトランス活性化をブロックする選択的阻害剤の組み合わせが相乗的に作用し、PTCAまたは他の心臓血管系もしくは全身血管系処置後のけいれんおよび再狭窄を防止することになるだろう。
　
　　　b．PKC阻害剤とカルシウムチャンネル拮抗薬との相乗相互作用
・・・
　
　　　c．PKC阻害剤、５−HT2拮抗薬および
ＥＴ
Ａ
拮抗薬の相乗効果
　５−HT2レセプターファミリーは三種のもの、すなわち、５−HT2A、５−HT2Bおよび５−HT2cを包含し、その総てがホスホチジルイノシトール代謝回転と細胞内カルシウム増加につながる共通の性質を分け持っている(ホイヤーら、1988;ハーティッピら、1989)。これらレセプターの分布は血管平滑筋と血小板を含み、その局在化のために、これらの５−HTレセプター類はけいれん、血栓および再狭窄を仲介するものとして重要である。ＥＴＡレセプター活性化により誘発される平滑筋細胞の細胞内カルシウム上昇の持続段階では細胞外カルシウムが必要となり、少なくとも部分的にニカルジピンによりブロックされることが分かっている。５−HT2レセプターと
ＥＴ
Ａ
レセプターの両方の活性化がカルシウムを介して仲介されるので、PKC阻害剤の関与は、外科用溶液に組み合わされるとき、これらレセプターの両方に対する拮抗薬作用を相乗的に上昇せしめると期待される
　
　　d．プロテインチロシンキナーゼ阻害剤とカルシウムチャンネル
　　　　　　　　　　　　　拮抗薬の相乗効果
　PDGF（または塩基性線維芽細胞成長因子またはインシュリン様成長因子−１）の有系分裂促進効果は、内因性プロテインチロシンキナーゼ活性を有するレセプターを介して仲介される。PDGFリン酸化に対する基質は多く、ミトゲン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）の活性化と最終的には増殖につながる（図５参照）。
エンドセリン、５−HTおよびトロンビンレセプター、これらはGタンパク結合スーパーファミリーに属するが、細胞内カルシウム増加に関係するシグナル変換経路の引き金を引き、血漿膜上のカルシウムチャンネルを活性化させる。かくして、カルシウムチャンネル拮抗薬はこれらGPCRに採用された共通のメカニズムを阻害する。最近示された事実によると、エンドセリンおよびブラジキニンを含むある種GPCRを活性化すると、多くの細胞内タンパクのチロシンリン酸化が急速に増大するに至る。リン酸化されたタンパクのあるものは有系分裂促進刺激に必要な既知のものと同類である。
二つの独立した経路、GPCRおよびチロシンリン酸化経路が血管平滑筋細胞を増殖状態にすることができるので、独立したシグナル伝達手段の双方をブロックする必要がある。
カルシウムチャンネル拮抗薬とプロテインチロシンキナーゼ阻害剤との組み合わせは、いずれか一方の分類の医薬単独よりもより効果的にけいれんと再狭窄を抑制できると期待される。
　
　　e．プロテインチロシンキナーゼ阻害剤とトロンビンレセプター
　　　　　　　　　　　　拮抗薬の相乗作用
  
トロンビンはもう一つGPCRスーパーファミリーのメンバーであるトロンビンレセプターを介してその作用を仲介する。レセプターへの結合は血小板凝集、平滑筋細胞の収縮および有糸分裂誘発を刺激する。
トロンビンレセプター拮抗薬の組み合わせは、血小板凝集、けいれんおよび再狭窄を防止するのに、いずれかに分類した薬物を単独で採用するよりもより有効であると期待される。
　
（B-7)「図１は、分子標的類と収縮、分泌および／または増殖をもたらすシグナル伝達情報の流れを示す一般的な血管細胞の概観を図式的に示したものである。外部からのシグナルをレセプター、イオンチャンネルおよび他の膜タンパクを介して蓄積するのは血小板、好中球および平滑筋細胞に共通である。分子標的の代表例は分子の主要群に包含されているもので、本発明の溶液が含有する薬剤の治療上の標的である。」（１０頁４〜１０行、図１）
　
（B-8)「図２はシグナル伝達経路の詳細な図解を示し、血管平滑筋細胞のＧ−タンパク結合レセプター（GPCR）経路とレセプターチロシンキナーゼ（RTK）経路との間の「混信」(crosstalk)を説明する。情報の流れを単純化するために各経路の代表的タンパクのみを示してある。GPCRを活性化すると細胞内のカルシウムと増加したプロテインキナーゼＣ（PKC)活性が増大し、次いで平滑筋の収縮またはけいれんが起こる。さらに、RTKシグナル伝達経路との「混信」が、PYK2（新に発見されたプロテインチロシンキナーゼ）とPTK-X（未同定プロテインチロシンキナーゼ）の活性化を介して起こり、増殖の引き金を引く。逆に言うと、RTKの活性化が直接増殖を誘い、GPCR経路との「混信」がPKC活性のレベルとカルシウムレベルで生じる。LGRはリガンド関門レセプターを意味し、MAPKは分裂促進因子活性化プロテインキナーゼを意味する。これらの相互作用はけいれんおよび再狭窄を仲介する分子標的間の相乗的相互作用の根拠を規定する。」（１０頁１１〜２４行、図２）
 　 
３．当審の判断　 
（１）対比　 
　引用例Ａの請求項１８に記載された式（Ｉ）の化合物は、摘記(A-2)及び(A-3)の記載より、インテグリンレセプターの一種であるビトロネクチン（αｖβ３）レセプターのアンタゴニスト（拮抗剤）であるといえるから、引用例Ａの請求項１８には、「骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症、癌または血管形成後に起こる再狭窄の治療のための医薬の製造におけるαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストの使用。」の発明（以下、「引用発明」という。）が記載されているものと認められる。　
 　 
　そこで、本願発明と引用発明とを対比すると、両者は、「疾病を治療または予防するための医薬品の製造のための、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストの使用」である点で一致し、前者が、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストに組み合わせて、ＥＴＡ受容体ブロッカーを使用するのに対し、後者は、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストに他の化合物を組み合わせて使用するものではない点で相違する。
 　 
（２）判断　 
　引用発明のうち、治療の対象となっている疾患が、血管形成後に起こる再狭窄の場合について検討する。
　引用例Ｂには、血管処置における再狭窄の抑制において、再狭窄抑制剤と抗けいれん剤を組み合わせて使用することが記載されており（摘記(B-1)（B-2)（B-5))、再狭窄抑制剤として、インテグリン阻害剤が記載され（摘記（B-1)(B-2)(B-4)(B-5))、抗けいれん剤として、ＥＴＡレセプター拮抗剤（ＥＴＡ受容体ブロッカーに同じ）が記載されている（摘記（B-5)(B-6))。
　そして、引用例Ｂには、再狭窄抑制剤と抗けいれん剤を組み合わせて使用する意義に関して、「PTCAまたは他の心臓血管系または全身血管系治療処置後の再狭窄に関連する疾患過程の複雑さ並びに関係する分子標的の多様性を考慮すれば、単一の分子標的を閉塞または阻害しても血管けいれんおよび再狭窄を防止するのに適切な効能が得られるようには思えない」ことから、「異なる分子標的に作用し、局所的に送達される医薬の治療上の組み合わせは、血管けいれんと再狭窄の治療的追究において、臨床効果上必要と思われる」（摘記(B-6)）と記載されている。この記載に基づき、引用例Ｂの他の記載内容を参酌して、再狭窄抑制剤と抗けいれん剤を組み合わせて使用する意義を解釈すると、まず、「再狭窄に関連する疾患過程の複雑さ及び関係する分子標的の多様性」とは、上記(B-6)のa.では、図２に基づいて、Ｇ−タンパク結合レセプター（GPCR）経路とレセプターチロシンキナーゼ（RTK）経路との間の「混信」を例として説明されているように、血管平滑筋細胞における、平滑筋細胞増殖（これにより再狭窄が生じる）に到る経路と平滑筋収縮（これにより、けいれんが引き起こされる）に到る経路は、多数の分子標的を介在して複雑に交錯し、両経路に相互作用を及ぼす分子標的が存在している（摘記（B-7)(B-8)参照）ことを指すものと認められる。このため、再狭窄を抑制するために、ある１つの分子を標的とする再狭窄抑制剤を用いたとしても、（他の経路を経由した再狭窄が生じるため）再狭窄を適切に防止することはできない場合が生じ、それを解決するために、再狭窄抑制剤単独ではなく、他の分子を標的とする薬剤を併用すれば、再狭窄抑制がより効果的に達成できると考えられること、及び、その場合に併用可能な薬剤が「抗けいれん剤」であることが、引用例Ｂに述べられているものと認められる。そして、摘記(B-6)には、再狭窄抑制剤と抗けいれん剤の組み合わせの具体例がb．〜e．に記載されているが、このうちc．では、抗けいれん剤としてＥＴＡレセプター拮抗剤が用いられていることから、ＥＴＡレセプター拮抗剤が、上記目的のために使用し得る抗けいれん剤であることは明らかである。また、引用例Ｂで用いられる再狭窄抑制剤には、インテグリン阻害剤も含まれていることから、引用例Ｂには、インテグリン阻害剤を再狭窄抑制剤として用いる場合に、ＥＴＡレセプター拮抗剤を併用して、再狭窄抑制効果の向上を図ることが示唆されているものと認められる。
　
　そうすると、血管形成後に起こる再狭窄の治療のための医薬の製造におけるαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストの使用に関する引用発明において、インテグリン抑制剤の一種であるαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストの、血管形成後に起こる再狭窄抑制効果をより高めるために、ＥＴＡレセプター拮抗剤を併用することは、引用例Ｂの記載に基づいて、当業者が容易に想到し得るものである。
　また、ＥＴＡレセプター拮抗剤を併用したことによって、本願発明が、引用例Ａ、Ｂの記載から予期し得るものに比べて、予想外の効果を奏したものとは認められない。
　なお、この点に関し、請求人は、平成１９年８月１３日提出の上申書において、「本願明細書中［００７９］において、エンドセリンブロッカーとαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストとの併用により、単独で行う場合によりも、明らかに再狭窄の減少が達成されたことが明記されており、これら２種の化合物を一緒に投与することにより達成される優れた相乗効果については、本願当初明細書中の当該記載から明らかであります。」と述べているが、これら二者の併用により、再狭窄抑制効果の向上することは、引用例Ｂの記載から予期し得る範囲内のものであり、上記段落の記載によっても、本願発明が、予想外の効果を奏したものとは認められない。
　
　したがって、本願発明は、引用例Ａ及び引用例Ｂに記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明できたものである。
　
　なお、請求人は、審判請求書（平成１９年４月１３日付け手続補正書参照）において、本願請求項１を
「（請求項１）疾病を治療または予防するための医薬品の製造のための、
（Ｓ）−２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニル−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−３−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ）−３，３−ジフェニルプロピオン酸、
（Ｓ）−２−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニル−プロピオン酸または
（Ｓ）−２−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−３，３−ジフェニルブタン酸から選択されたＥＴＡ受容体ブロッカーおよびαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストを組み合わせての使用。」と補正することを含む補正案を提示し、特許請求の範囲を補正することを希望している。　
　しかし、特許法では審判請求に際して補正できる期間を定めているところ、それにもかかわらずその期間内に手続補正書を提出しなかったのであるから、それ以上の補正の機会を与えることは、法律の想定するところではない。しかも、仮に、その補正案の内容の補正が、補正できる期間内になされていたとしても、補正案の請求項１に記載された（Ｓ）−２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニル−プロピオン酸は、Cardiovasc. Res.,1998,Vol.39,No.3,p.550-555（拒絶理由通知における引用例９）のp.553に記載されたLU135252と同一化合物であり、本願優先日において公知のＥＴＡ受容体ブロッカーであることから、引用発明に対して、ＥＴＡ受容体ブロッカーを併用する場合に、この化合物を選択することは、当業者にとって格別な技術的創意を要するとはいえないし、また、この化合物を用いたことによる効果の顕著性を認めることもできないから、その補正案の内容の補正によっても、上記容易性の判断の結果は左右されない。
　よって、請求人の前記要請は受け入れられない。
　
４．むすび 
 　以上のとおり、本願請求項１に係る発明は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから、他の請求項について論及するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。　 
 　よって、結論のとおり審決する。