(57)【要約】  生物試料を担持する試料担持体を生物試料の培養環境で収容する収容空間、および収容空間を外部から観察可能とする第１透明部を有する培養容器と、第１透明部を介して収容空間内の生物試料を撮像する撮像手段とを備えている。
2015136794.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物試料を担持する試料担持体を前記生物試料の培養環境で収容する収容空間、および前記収容空間を外部から観察可能とする第１透明部を有する培養容器と、
前記第１透明部を介して前記収容空間内の生物試料を撮像する撮像手段と
を備えることを特徴とする撮像装置。
【請求項２】
請求項１に記載の撮像装置であって、
結露防止手段をさらに備え、
前記第１透明部は前記収容空間に収容された前記試料担持体の上方に配置され、
前記結露防止手段は、前記第１透明部に設けられる複数の結露防止用透明電極の各々への給電を、前記生物試料が培養される培養領域に応じて制御する撮像装置。
【請求項３】
請求項１に記載の撮像装置であって、
結露防止手段をさらに備え、
前記培養容器は、前記収容空間に収容された前記試料担持体の上方に配置されて前記培養容器の外部から前記収容空間に光を導光して前記生物試料を照明する第２透明部を有し、
前記結露防止手段は、前記第２透明部に設けられる複数の結露防止用透明電極の各々への給電を、前記生物試料が培養される培養領域に応じて制御する撮像装置。
【請求項４】
請求項２または３に記載の撮像装置であって、
前記培養領域に関連する培養領域情報を記憶する記憶部をさらに備え、
前記結露防止手段は前記記憶部に記憶された前記培養領域情報に基づいて各結露防止用透明電極への給電を制御する撮像装置。
【請求項５】
請求項２または３に記載の撮像装置であって、
前記撮像手段は、前記生物試料の培養前に、前記収容空間に収容された前記試料担持体を撮像し、
前記結露防止手段は前記撮像手段により撮像された画像に含まれる前記培養領域に関連する培養領域情報に基づいて各結露防止用透明電極への給電を制御する撮像装置。
【請求項６】
請求項１に記載の撮像装置であって、
前記収容空間内の温度を前記培養環境に調整する温度調整手段を備える撮像装置。
【請求項７】
請求項６に記載の撮像装置であって、
前記温度調整手段は、前記第１透明部に設けられる第１透明電極を有し、前記第１透明電極に給電して前記第１透明電極を発熱させて前記収容空間内の温度を調整する撮像装置。
【請求項８】
請求項６または７に記載の撮像装置であって、
前記培養容器は前記培養容器の外部から前記収容空間に光を導光して前記生物試料を照明する第２透明部を有し、
前記温度調整手段は、前記第２透明部に設けられる第２透明電極を有し、前記第２透明電極に給電して前記第２透明電極を発熱させて前記収容空間内の温度を調整する撮像装置。
【請求項９】
請求項８に記載の撮像装置であって、
前記培養容器は、前記試料担持体を下方から支持する下ケース部と、前記下ケース部に支持される前記試料担持体の上方に配置される上ケース部とを有し、前記下ケース部および前記上ケース部を一体化することで前記収容空間を形成し、
前記下ケース部および前記上ケース部のうち、一方に前記第１透明部および前記第１透明電極が設けられるとともに他方に前記第２透明部および前記第２透明電極が設けられる撮像装置。
【請求項１０】
請求項９に記載の撮像装置であって、
前記温度調整手段は、前記第１透明電極に与える電力値と、前記第２透明電極に与える電力値とをそれぞれ独立して制御する撮像装置。
【請求項１１】
請求項９または１０に記載の撮像装置であって、
前記温度調整手段は前記下ケース部および前記上ケース部の間に設けられて前記収容空間の温度を調整する補助温調部を有する撮像装置。
【請求項１２】
請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の撮像装置であって、
前記収容空間内の湿度を前記培養環境に調整する湿度調整手段を備える撮像装置。
【請求項１３】
請求項１２に記載の撮像装置であって、
前記湿度調整手段は水を貯留する水貯留部を有し、
前記水貯留部は貯留した水を前記収容空間に曝した状態で前記培養容器内に配置される撮像装置。
【請求項１４】
請求項１２に記載の撮像装置であって、
前記湿度調整手段は前記収容空間に水蒸気を供給する水蒸気供給部を有する撮像装置。
【請求項１５】
請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の撮像装置であって、
前記収容空間内の炭素ガス濃度を前記培養環境に調整するガス濃度調整手段を備える撮像装置。
【請求項１６】
請求項１５に記載の撮像装置であって、
前記ガス濃度調整手段は、炭素ガスを発生させて炭素ガス濃度を調整するガス濃度調整剤を前記収容空間に曝した状態で位置決めする位置決め部を有する撮像装置。
【請求項１７】
請求項１５に記載の撮像装置であって、
前記ガス濃度調整手段は前記収容空間に炭素ガスを供給するガス供給部を有する撮像装置。
【請求項１８】
生物試料を担持する試料担持体を前記生物試料の培養環境で収容する収容空間および前記収容空間を外部から観察可能とする第１透明部を有する、複数の培養容器と、
生物試料を撮像する撮像手段と、
前記複数の培養容器に対して前記撮像手段を相対的に移動させて前記撮像手段に対向する培養容器を切り替える駆動手段とを備え、
前記撮像手段は、前記撮像手段に対向する培養容器の切替毎に、前記撮像手段に対向する前記培養容器の前記第１透明部を介して前記収容空間内の生物試料を撮像する
ことを特徴とする撮像システム。
【請求項１９】
請求項１８に記載の撮像システムであって、
結露防止手段をさらに備え、
各培養容器において、前記第１透明部は前記収容空間に収容された前記試料担持体の上方に配置され、
前記結露防止手段は、前記培養容器毎に、前記第１透明部に設けられる複数の結露防止用透明電極の各々への給電を、前記生物試料が培養される培養領域に応じて制御する撮像システム。
【請求項２０】
請求項１８に記載の撮像システムであって、
結露防止手段をさらに備え、
各培養容器は、前記収容空間に収容された前記試料担持体の上方に配置されて前記培養容器の外部から前記収容空間に光を導光して前記生物試料を照明する第２透明部を有し、
前記結露防止手段は、前記培養容器毎に、前記第２透明部に設けられる複数の結露防止用透明電極の各々への給電を、前記生物試料が培養される培養領域に応じて制御する撮像システム。
【請求項２１】
請求項１８ないし２０のいずれか一項に記載の撮像システムであって、
前記複数の培養容器は固定配置される一方、前記駆動手段は前記撮像手段を移動させて前記培養容器の切替を行う撮像システム。
【請求項２２】
試料担持体に担持される生物試料を培養した状態で撮像装置の撮像手段による前記生物試料の撮像を行うためのインキュベーターであって、
前記試料担持体を収容する収容空間を有する培養容器と、
前記収容空間内を前記生物試料の培養環境に調整する環境調整手段とを備え、
前記培養容器は、前記撮像手段から分離して設けられるとともに、前記収容空間を前記培養容器の外部から観察可能とする第１透明部を有することを特徴とするインキュベーター。
【請求項２３】
請求項２２に記載のインキュベーターであって、
前記第１透明部は前記収容空間に収容された前記試料担持体の上方に配置され、
前記第１透明部に設けられる複数の結露防止用透明電極の各々への給電が、前記生物試料が培養される培養領域に応じて制御されるインキュベーター。
【請求項２４】
請求項２３に記載のインキュベーターであって、
前記培養容器は、前記収容空間に収容された前記試料担持体の上方に配置されて前記培養容器の外部から前記収容空間に光を導光して前記生物試料を照明する第２透明部を有し、
前記第２透明部に設けられる複数の結露防止用透明電極の各々への給電が、前記生物試料が培養される培養領域に応じて制御されるインキュベーター。
【請求項２５】
請求項２２に記載のインキュベーターであって、
前記環境調整手段は、前記第１透明部に設けられる第１透明電極を有し、前記第１透明電極に給電して前記第１透明電極を発熱させて前記収容空間の温度を前記培養環境に調整するインキュベーター。
【請求項２６】
請求項２２または２５に記載のインキュベーターであって
前記培養容器は前記培養容器の外部から前記収容空間に光を導光して前記生物試料を照明する第２透明部を有し、
前記環境調整手段は、前記第２透明部に設けられる第２透明電極を有し、前記第２透明電極に給電して前記第２透明電極を発熱させて前記収容空間の温度を前記培養環境に調整するインキュベーター。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、試料容器に担持された生物試料を培養環境下で撮像する撮像装置および撮像システム、ならびにこれらに適したインキュベーターに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
医療や生物科学の実験においては、例えばウェルとも称される窪部を多数配列して設けたプレート状の器具（例えばマイクロプレート、マイクロタイタープレート等と呼ばれる）の各ウェルに液体やゲル状の流動体（例えば培養液、培地等）を注入し、インキュベーター内で細胞等の生物試料を培養する。そして、例えば細胞の播種後に７日間の経過観察を行う場合、毎日、インキュベーターからマイクロプレートを取り出して撮像装置で生物試料を観察、計測した後でインキュベーターに戻すという作業を繰り返す。この場合、マイクロプレートをインキュベーターから取り出すことによって培養環境が中断される。したがって、観察結果は信頼性に欠けるものとなる。そこで、例えば特許文献１では、撮像装置そのものをインキュベーターの恒温室内に設置したインキュベーターが提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特許第５２９３７３３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、インキュベーターの恒温室の内部は生物試料の培養に適した培養環境に維持されており、撮像装置の設置環境としては厳しいものがある。例えば一般的な培養環境は３７゜Ｃでかつ多湿である。したがって、このような培養環境に耐え得る構造を撮像装置に採用する必要があり、撮像装置のコスト増大は不可避となる。【０００５】
また、撮像装置をインキュベーターの恒温室に内蔵させることはインキュベーターの大容量化を招き、ランニングコストの増大ならびにインキュベーターの恒温室を大気開放した状態から所望の培養環境に到達させるために要する時間、つまり立ち上がり時間を大幅に増大させ、生産性の低下を招く主要因のひとつとなる。【０００６】
この発明は上記課題に鑑みなされたものであり、優れた生産性および低コストで、培養環境のまま生物試料を撮像することができる技術を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この発明の第１の態様は、撮像装置であって、生物試料を担持する試料担持体を生物試料の培養環境で収容する収容空間、および収容空間を外部から観察可能とする第１透明部を有する培養容器と、第１透明部を介して収容空間内の生物試料を撮像する撮像手段とを備えることを特徴としている。【０００８】
また、この発明の第２の態様は、撮像システムであって、生物試料を担持する試料担持体を生物試料の培養環境で収容する収容空間および収容空間を外部から観察可能とする第１透明部を有する、複数の培養容器と、生物試料を撮像する撮像手段と、複数の培養容器に対して撮像手段を相対的に移動させて撮像手段に対向する培養容器を切り替える駆動手段とを備え、撮像手段は、撮像手段に対向する培養容器の切替毎に、撮像手段に対向する培養容器の第１透明部を介して収容空間内の生物試料を撮像することを特徴としている。【０００９】
さらに、この発明の第３の態様は、試料担持体に担持される生物試料を培養した状態で撮像装置の撮像手段による生物試料の撮像を行うためのインキュベーターであって、試料担持体を収容する収容空間を有する培養容器と、収容空間内を生物試料の培養環境に調整する環境調整手段とを備え、培養容器は、撮像手段から分離独立して設けられるとともに、収容空間を培養容器の外部から観察可能とする第１透明部を有することを特徴としている。【００１０】
このように構成された発明では、培養容器の収容空間は培養環境となっており、当該収容空間内に生物試料を担持する試料担持体が収容される。また、培養容器には第１透明部が設けられており、収容空間に収容された試料担持体に担持される生物試料が第１透明部を介して撮像手段により撮像される。つまり、撮像手段は、培養容器から分離して設けられ、第１透明部を介して培養容器内の生物試料を撮像する。したがって、撮像手段を培養環境内に配置することなく、培養環境下におかれた生物試料を撮像することが可能となる。また、培養容器への撮像手段の内蔵が不要であるため、培養容器については試料担持体に適合した容量に設定することができ、特許文献１に記載の装置に比べて低容量化を図ることができる。
【発明の効果】
【００１１】
この発明によれば、培養環境に整えられた収容空間内に生物試料を収容し、培養容器の第１透明部を介して当該生物試料を撮像するように構成しているため、培養環境のまま生物試料を撮像することができる。また、撮像手段を培養容器の外部に設けているため、培養容器の容量を試料担持体に適合したものに設定することができ、優れた生産性および低コストで生物試料の撮像を行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本発明にかかる撮像装置の第１実施形態の構成を模式的に示す図である。
【図２】インキュベーターの主要構成を示す図である。
【図３Ａ】図２のインキュベーターによる細胞培養試験の結果と、ＣＯ２インキュベーターによる細胞培養試験の結果を示す図である。
【図３Ｂ】図２のインキュベーターによる細胞培養試験の結果と、ＣＯ２インキュベーターによる細胞培養試験の結果を示す図である。
【図４】本発明にかかる撮像装置の第２実施形態で使用するインキュベーターの構成を模式的に示す図である。
【図５】本発明にかかる撮像装置の第３実施形態の構成を模式的に示す図である。
【図６】図５の撮像装置によるタイムラプス動作を示すフローチャートである。
【図７】本発明にかかる撮像装置の第４実施形態の構成を模式的に示す図である。
【図８】本発明にかかる撮像システムの一実施形態を示す模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
図１は本発明にかかる撮像装置の第１実施形態の構成を模式的に示す図である。この撮像装置１００は、インキュベーター１０を装備し、当該インキュベーター１０の培養容器１１内で培養された生物試料を撮像する装置であり、インキュベーター１０以外に、光学走査部２０と、制御部３０と、ホルダ４０と、ホストコンピュータ５０とを備えている。なお、図１および後で説明する各図では、装置各部の配置関係を明確にするために、Ｚ軸方向を鉛直方向とするＸＹＺ直交座標軸を適宜示すこととする。また、必要に応じて、各座標軸の図中矢印側を正側または（＋側）と称するとともに各座標軸の図中矢印の反対側を負側または（−側）と称することとする。
【００１４】
図２はインキュベーターの主要構成を示す図である。同図では、インキュベーターの構造を示す断面図が（ａ）欄に図示されるとともに、当該断面図中の２Ｂ−２Ｂ線矢視平面図および２Ｃ−２Ｃ線矢視平面図がそれぞれ（ｂ）欄および（ｃ）欄に示されている。インキュベーター１０は、培養容器１１と、温度調整部１２とを備えている。この培養容器１１では、下ケース部１１１に対して上ケース部１１２が開閉自在に設けられており、図１に示すように上ケース部１１２で下ケース部１１１を閉じて一体化させることで培養容器１１の内部にウェルプレートＷＰ、ガス濃度調整剤ＧＣおよび水入れ容器ＷＣを収容可能な収容空間ＳＰが形成される。一方、上ケース部１１２を開くことで、下ケース部１１１に対するウェルプレートＷＰの着脱、ガス濃度調整剤ＧＣの装着および水入れ容器ＷＣの交換などが可能となる。
【００１５】
下ケース部１１１は、ポリフェニレンサルファイド樹脂（Poly Phenylene Sulfide Resin）などの樹脂材料で形成されたケース本体１１３と、下面透明プレート１１４とを有している。すなわち、ケース本体１１３は中央部を開口した額縁形状を有している。そして、当該開口を鉛直下方（−Ｚ）側から塞ぐように下面透明プレート１１４が装着されている。このように、下面透明プレート１１４が下ケース部１１１の底蓋として機能し、ケース本体１１３と下面透明プレート１１４とで収容空間ＳＰの下部空間領域を形成している。
【００１６】
この下面透明プレート１１４の下面全体に対して下面ガラスヒーター１３が密着されている。この下面ガラスヒーター１３は、温度調整部１２と電気的に接続されており、制御部３０からの温度指令に応じた電力を温度調整部１２から受けて発熱し、下面透明プレート１１４を介してウェルプレートＷＰおよび収容空間ＳＰを加熱する。なお、収容空間ＳＰを室温程度から培養環境の温度にまで昇温させ、さらに培養処理中においても当該温度に維持するためには、下面ガラスヒーター１３を下ケース部１１１の下面を８０［％］以上カバーするように設けるのが望ましい。
【００１７】
この下面透明プレート１１４の上面上には、内部固定プレート１４が載置されている。この内部固定プレート１４は、図２中の（ｃ）欄に示すように、鉛直上方からの平面視で略Ｃ字形状を有しており、中央部にウェルプレートＷＰの平面形状より若干広い相似形状の貫通孔１４１が設けられている。そして、当該中央貫通孔１４１を介してウェルプレートＷＰを下面透明プレート１１４の上面に載置すると、内部固定プレート１４の中央貫通孔１４１がウェルプレートＷＰの水平方向の移動を規制する。このため、培養容器１１内で生物試料を培養している間にウェルプレートＷＰが移動するのを効果的に防止して安定した培養処理を行うことができる。
【００１８】
また、互いにＸ方向に離間した端部１４２、１４３の距離はガス濃度調整剤ＧＣのＸ方向幅と同程度に設定されている。そして、ガス濃度調整剤ＧＣを端部１４２、１４３の間に位置決めしながら下面透明プレート１１４の上面に載置すると、端部１４２、１４３がガス濃度調整剤ＧＣをＸ方向側から挟み込んで位置決めするとともにガス濃度調整剤ＧＣの移動を規制する。このガス濃度調整剤ＧＣとしては、例えば炭酸ガス濃度調整剤カルチャーパル（登録商標、三菱ガス化学株式会社製）などを用いることができ、ガス濃度調整剤ＧＣを収容空間ＳＰに曝した状態で培養容器１１内に配置される。このため、ガス濃度調整剤ＧＣから発生する炭素ガスによって収容空間ＳＰ内の炭素ガス濃度が生物試料の培養に適した値に調整される。
【００１９】
さらに、内部固定プレート１４の端部１４２には、円筒コップ形状を有する水入れ容器ＷＣより若干広い円形の貫通孔１４４が設けられている。そして、当該円形貫通孔１４４を介して水入れ容器ＷＣを下面透明プレート１１４の上面に載置すると、内部固定プレート１４の円形貫通孔１４４が水入れ容器ＷＣの水平方向の移動を規制する。この水入れ容器ＷＣは、水を貯留しており、当該水を収容空間ＳＰに曝した状態で培養容器１１内に配置される。このため、水入れ容器ＷＣに貯留された水の自然蒸発により収容空間ＳＰ内の湿度が生物試料の培養に適した値に保たれる。なお、水入れ容器ＷＣの形状は円筒コップ形状に限定されるものではなく任意であり、その形状に応じた形状で貫通孔１４４を設ければよい。
【００２０】
このように、本実施形態では、上記構成の内部固定プレート１４を用いることで、ウェルプレートＷＰ、ガス濃度調整剤ＧＣおよび水入れ容器ＷＣを所望位置に位置決めしながら下面透明プレート１１４上に保持可能となっている。
【００２１】
また、Ｘ方向における内部固定プレート１４の各端面には、フィルムヒーター１５が取り付けられている。フィルムヒーター１５としては、カプトン（例えばポリイミド素材）シートで絶縁したカプトンヒーターを用いることができ、下面ガラスヒーター１３と同様に、温度調整部１２と電気的に接続されており、制御部３０からの温度指令に応じた電力を温度調整部１２から受けて発熱し、内部固定プレート１４を介してウェルプレートＷＰおよび収容空間ＳＰを加熱する。
【００２２】
図２中の（ａ）欄および（ｃ）欄に示すように、下ケース部１１１では、ケース本体１１３の上面に対してケース本体１１３の中央開口を取り囲むように環状溝１１５が設けられている。そして、当該環状溝１１５内にＯリング１１６が圧入され、上ケース部１１２で下ケース部１１１を閉じた際の収容空間ＳＰの気密性を保つ。
【００２３】
この上ケース部１１２も、下ケース部１１１と同様に、額縁状のケース本体１１７と、上面透明プレート１１８とを有している。そして、ケース本体１１７の中央開口を鉛直上方（＋Ｚ）側から塞ぐように上面透明プレート１１８が上蓋として装着され、ケース本体１１７と上面透明プレート１１８とで収容空間ＳＰの上部空間領域を形成している。なお、上面透明プレート１１８に対しても、下面透明プレート１１４と同様に、上面透明プレート１１８の上面全体に対して上面ガラスヒーター１６が密着されており、制御部３０からの温度指令に応じた電力を温度調整部１２から受けると、発熱して上面透明プレート１１８を介してウェルプレートＷＰおよび収容空間ＳＰを加熱する。なお、本実施形態では、発熱体として３種類のヒーター、つまり下面ガラスヒーター１３、フィルムヒーター１５および上面ガラスヒーター１６を設け、各ヒーターに対して温度調整部１２が給電するが、各ヒーターに給電する電力値は独立して制御可能となっている。これによって、収容空間ＳＰ内の温度を生物試料に適した温度、例えば３７゜Ｃに調整する。また、培養容器１１内にガス濃度調整剤ＧＣおよび水入れ容器ＷＣが設けられ、収容空間ＳＰの炭酸ガス濃度および湿度がウェルプレートＷＰに担持される生物試料の培養に適した値に調整される。
【００２４】
上記のように構成された培養容器１１では、図示を省略する開閉機構によって収容空間ＳＰを開閉自在となっている。生物試料を培養しながら観察する際には、所望の生物試料を担持するウェルプレートＷＰを収容空間ＳＰ内に収容する。ウェルプレートＷＰは、断面が略円形で、それぞれに例えば液体状または固体状の培地を担持可能な複数の、例えば９６個（１２×８のマトリクス配列）のウェルを有している。各ウェルの直径および深さは代表的には数［ｍｍ］程度である。なお、この撮像装置１００が対象とするウェルプレートのサイズやウェルの数はこれらに限定されるものではなく任意であり、例えば３８４穴のものであってもよい。
【００２５】
そして、ウェルプレートＷＰを収容した培養容器１１を撮像装置１００のホルダ４０にセットする。すると、光源２９から上面ガラスヒーター１６および上面透明プレート１１８を介してウェルプレートＷＰに光（例えば白色光）が照射される。光源２９は例えばＬＥＤランプにより構成され、ホルダ４０に保持される培養容器１１に対して上方に配置される。
【００２６】
光学走査部２０は撮像対象物からの透過光を受光することで撮像対象物を光学的に撮像する撮像手段として設けられる。光学走査部２０は、ホルダ４０に保持された培養容器１１の下方に、受光素子であるＣＣＤ素子２２および透過光による光学像の倍率を調整する収束光学系２３を有する撮像部２１と、収束光学系２３のフォーカス調整を行うフォーカス調整機構２４と、例えばベルトドライブによって撮像部２１を所定の方向（図１においては左右方向）に駆動する走査駆動機構２５とを備えている。
【００２７】
光源２９からウェルプレートＷＰに向けて照射された光のうち、ウェルの底面から下方へ透過してくる光が収束光学系２３により収束されてＣＣＤ素子２２に受光され、光学像が電気信号に変換される。フォーカス調整機構２４は制御部３０からの制御指令に応じて収束光学系２３を駆動することで、ＣＣＤ素子２２に結像する光学像のフォーカス位置を調整する。また、走査駆動機構２５は、光源２９と撮像部２１とを一体的に水平面内で移動させる。したがって、光源２９と撮像部２１との間の位置関係は固定されている。
【００２８】
ウェルプレートＷＰに対してラインセンサであるＣＣＤ素子２２をその素子配列方向と直交する方向に相対移動させることで、ウェルプレートＷＰに対するＣＣＤ素子２２の走査移動が実現され、これによりウェルの内容物である生物試料の二次元画像が撮像される。なお、光学走査部２０は制御部３０により制御される。
【００２９】
制御部３０は、ウェル内の試料からの透過光の受光量に応じてＣＣＤ素子２２から出力される電気信号を輝度値（色濃度値）に変換するＡ／Ｄコンバータ３１と、試料から取得された各画素ごとの輝度値の集合を画像データとして保持したり、各種の設定データを記憶するメモリ３２と、装置各部を制御する制御手段として機能するＣＰＵ３３と、ＣＰＵ３３からの制御指令に応じてフォーカス調整機構２４および走査駆動機構２５を駆動するドライバ３４とを備えている。なお、メモリ３２は、ＲＯＭやＲＡＭあるいは不揮発性メモリなどにより構成されるものであり、Ａ／Ｄコンバータ３１から出力される輝度値データを一時的に保持するバッファメモリ３２ａ、輝度値データに基づき作成される多階調画像データを保持する画像メモリ３２ｂを備えるほか、階調補正処理を実行する際に参照される参照テーブル（ＬＵＴ）３２ｃなどの種々の参照データが予め記憶されている。
【００３０】
このように構成された制御部３０は、インターフェース部（Ｉ／Ｆ）３５を介して、撮像装置１００全体の動作を司るホストコンピュータ５０と通信可能となっている。具体的には、ホストコンピュータ５０は、一般的なパーソナルコンピュータと同様の構成を有するものであり、各種の演算処理を実行するＣＰＵ５１、ＣＰＵ５１の動作によって発生する制御データを一時的に記憶するメモリ５２、ＣＰＵ５１が実行すべき制御プログラムを記憶保存するストレージ５３、および制御部３０とのデータのやり取りを行うためのインターフェース部（Ｉ／Ｆ）５４を備えている。
【００３１】
また、ホストコンピュータ５０は、ユーザからの各種操作入力を受け付けたり、ユーザに対して種々の情報を提示するためのユーザインターフェース（ＵＩ）部５５を備えている。より具体的には、ＵＩ部５５は、ユーザからの操作入力を受け付ける受付手段として、操作ボタン、キーボード、マウス、タッチパネル等の入力デバイスを少なくとも１種類備えている。また、ユーザに情報を提示するための出力手段として、例えば取得した画像やメッセージ等を画面表示するディスプレイを備えている。
【００３２】
撮像装置１００を動作させるためのユーザからの各種の操作入力の受付や、動作の結果として得られた画像をユーザに提示する機能は、ホストコンピュータ５０に集約されている。したがって、制御部３０は、光学走査部２０に所定の動作をさせるための最小限の構成のみを有している。このように、本装置に特有のハードウェアを動作させるために必要な最小限の制御機能を有する制御部３０を設ける一方、より一般的な処理については汎用性を有するホストコンピュータ５０により処理する構成とすることで、システムコストを低く抑えることができる。
【００３３】
なお、この撮像装置１００は、上記のようにインキュベーター１０、光学走査部２０、制御部３０およびホルダ４０を一体的に構成した撮像装置１００と、これを制御する汎用のホストコンピュータ５０とで構成されている。これに代えて、撮像に必要な全ての構成が一体のものとして組み込まれてもよい。撮像ユニット（＝光源２９＋光学走査部２０）とホストコンピュータとで撮像装置を構成する場合、画像データを保存したり各種の解析処理を実行するためのハードウェアおよびソフトウェア資源をホストコンピュータに集約させることができる。このようにすると、撮像ユニット側では撮像のために必要最小限のハードウェアおよびソフトウェアのみを備えればよいので、システムコストを抑えることができる。
【００３４】
次に、上記のように構成された撮像装置１００によるタイムラプス（経過観察）動作について説明する。ユーザは、ウェルの内部に生体組織や細胞等を含む培地を注入したウェルプレートＷＰを準備した後、培養容器１１の上ケース部１１２を開いた状態で、水を貯留した水入れ容器ＷＣ、ガス濃度調整剤ＧＣならびに上記ウェルプレートＷＰを図２中の（ａ）欄および（ｃ）欄に示すように内部固定プレート１４で固定しながら下面透明プレート１１４の上面に載置する。そして、上ケース部１１２を閉じて収容空間ＳＰの気密化を図った後で当該培養容器１１を撮像装置１００のホルダ４０にセットする。
【００３５】
そして、培養容器１１のセット完了後に、ユーザがタイムラプスを開始する旨の指令を与えると、制御部３０は予め与えられているプログラムにしたがって装置各部を制御して、インキュベーター１０による培養処理と光学走査部２０による試料の撮像処理を実行する。すなわち、制御部３０は開始指令を受けて温度調整部１２に対して温度指令を送る。すると、温度調整部１２は各ヒーター１３、１５、１６に電力を供給して収容空間ＳＰ内の温度調整を開始する。ここで、本実施形態では、ウェルプレートＷＰのほか、培養環境を確立するために必要最小限の要素、つまり水入れ容器ＷＣおよびガス濃度調整剤ＧＣのみを収容するように培養容器１１を構成している。このようにインキュベーター１０において培養環境を形成すべき空間である収容空間ＳＰの容積は、特許文献１に記載のインキュベーターや一般的なＣＯ２インキュベーターの恒温室に比べ、大幅に小さくなる。その結果、ヒーター１３、１５，１６および温度調整部１２による温調開始から所望の培養環境温度、例えば３７゜Ｃに達するために要する時間を短縮することができ、生産性を向上させることができる。また、こうして収容空間ＳＰでは、温度が一定に保たれるのみならず、水入れ容器ＷＣに貯留された水やガス濃度調整剤ＧＣから発生する炭酸ガスによって生物試料の培養に適した培養環境が整えられる。
【００３６】
本実施形態では、培養容器１１をホルダ４０で保持したままヒーター１３、１５，１６による温度調整を実行しつつ上記培養処理を継続させる。そして、制御部３０は、ウェルへの培地の注入（つまり生体組織や細胞の播種）後の経過時間をカウントしながら一定時間、例えば２４時間経過するごとに、当該培養容器１１内の生物試料の読み取り動作を行う。すなわち、２４時間経過毎に、撮像装置１００は読み取り動作を実行して培養された生物試料を撮像する。読み取りにより撮像部２１のＣＣＤ素子２２で生成された画像信号は制御部３０のＡ／Ｄコンバータ３１により多値の原画像データに変換される。このときの原画像データには撮像系の非線形な感度特性の影響が含まれるため、この撮像装置１００では、原画像データに対し階調補正処理を行って、このような非線形性を排除した多階調の画像データを生成する。
【００３７】
以上のように、インキュベーター１０の一構成要素たる培養容器１１では、培養に適した培養環境の収容空間ＳＰにウェルプレートＷＰを収容して培養処理を行う。また、培養容器１１には、ウェルプレートＷＰを載置する部材が下面透明プレート１１４で構成されており、ウェルプレートＷＰで培養された生物試料から射出される光は下面透明プレート１１４を介して培養容器１１の外部に導光され、さらに下面ガラスヒーター１３を透過して光学走査部２０に入射する。つまり、本実施形態では、生物試料を培養するための培養容器１１と、生物試料を撮像する光学走査部２０とを分離して配置しているものの、収容空間ＳＰ内で生物試料を培養しながら培養容器１１内の生物試料を下面透明プレート１１４および下面ガラスヒーター１３を介して光学走査部２０によって撮像可能となっている。そのため、培養環境のまま生物試料を撮像することができる。また、培養容器１１をホルダ４０にセットした後、培養容器１１を移動させることなく生物試料を撮像することができるため、経過観察を効率的かつ高い信頼性で行うことができる。
【００３８】
また、本実施形態は撮像装置１００にインキュベーター１０を組み込んだものであり、特許文献１に記載の装置、つまりインキュベーター内に撮像装置を組み込んだものに対して次のような作用効果を有している。すなわち、本実施形態においては培養容器１１への光学走査部２０の内蔵は不要であり、培養容器１１の低容量化が可能となる。その結果、ウェルプレートＷＰを収容する収容空間ＳＰ内を培養環境に整えるまでに要する時間を大幅に短縮することができ、生産性を向上させることができる。また、培養容器１１の低容量化によって収容空間ＳＰの温度調整に要する電力量、ならびに収容空間ＳＰにおける炭酸ガスの発生量を抑制することができ、ランニングコストを軽減することができる。
【００３９】
また、上記実施形態では、上面ガラスヒーター１６および上面透明プレート１１８を介してウェルプレートＷＰに照明光を照射しているため、生物試料を良好に撮像することができる。
【００４０】
また、本実施形態では、３種類のヒーター１３、１５、１６を用いて収容空間ＳＰ内の温度を調整しているため、当該温度を培養環境に適した温度に短時間で調整することができる。しかも、温度調整部１２は、各ヒーター１３、１５、１６に供給する電力を独立して制御するように構成しているため、各ヒーターを機能的に制御することができる。つまり、これらのヒーターのうち下面ガラスヒーター１３は下面透明プレート１１４を介してウェルプレートＷＰを直接加熱し、ウェルプレートＷＰの温度を培養に適した温度に高精度に調整することができる。また、上面ガラスヒーター１６はウェルプレートＷＰの上方位置に配置されて上面透明プレート１１８および収容空間ＳＰを介してウェルプレートＷＰの上面を加熱し、ウェルプレートＷＰの上部や上面透明プレート１１８で結露が発生するのを効果的に防止して経過観察の精度向上に大きく寄与する。さらに、収容空間ＳＰを（＋Ｚ）方向側および（−Ｚ）方向側からのみならず、フィルムヒーター１５を設けたことで収容空間ＳＰを水平方向側からも補助的に加熱して収容空間ＳＰの温度を培養環境の温度に精度良く近づけることが可能となっており、培養環境の安定化に寄与している。
【００４１】
ところで、上記実施形態では、撮像装置１００において光学走査部２０と分離した形で培養環境を構築するために、従来より一般的に知られているＣＯ２インキュベーターと異なる簡易型のインキュベーター１０を採用している。そこで、インキュベーター１０により生物試料を適切に培養することができるか否かを検証するために、本願発明者はＣＯ２インキュベーターと簡易型インキュベーター１０で培養した細胞数の相関関係を調べた。その検証結果について図３Ａおよび図３Ｂを参照しつつ説明する。
【００４２】
図３Ａおよび図３Ｂは、図２のインキュベーターによる細胞培養試験の結果と、ＣＯ２インキュベーターによる細胞培養試験の結果を示す図であり、ＨＥＫ２９３細胞およびＨＥＫ２９３Ｔ細胞について以下の細胞培養試験を２回行った。そのうち第１回目の試験結果が図３Ａに示され、第２回目の試験結果が図３Ｂに示されている。
【００４３】
第１回目の試験では、２つの９６ウェルプレートを用意した。その一方のウェルプレートにおいて、ｎ（本実施形態では、ｎ＝７）個のウェルに対して１ウェル当たり２５００個のＨＥＫ２９３細胞を播種し、他の７個のウェルに対して１ウェル当たり５０００個のＨＥＫ２９３細胞を播種し、別の７個のウェルに対して１ウェル当たり２５００個のＨＥＫ２９３Ｔ細胞を播種し、さらに別の７個のウェルに対して１ウェル当たり５０００個のＨＥＫ２９３Ｔ細胞を播種した。また、他方のウェルプレートに対しても上記と同様に細胞播種を行った。なお、各ウェルに加える細胞懸濁液を１００［μｌ］に設定している。
【００４４】
そして、２つのウェルプレートのうちの一方をＣＯ２インキュベーター（３７゜Ｃの加湿した５％ＣＯ２雰囲気）にて３日間インキュベートし、他方を図２のインキュベーター１０にて３日間インキュベートした。こうして培養が完了した後で、各細胞の増殖をＭＴＴアッセイにより確認した。つまり、各ウェルにＭＴＴ（3-(4,5-di-methylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide, yellow tetrazole）試薬を加えて反応させた後、分光光度計で２波長（７５０［ｎｍ］、５７０［ｎｍ］）の吸光量で確認した。これら２波長のうち５７０［ｎｍ］はＭＴＴ試薬の作用に関与する波長であり、当該波長のＯＤ（Optical Density：光学的濃度）はＭＴＴ試薬の作用による当該波長の吸光量を示す。だたし、バックグランドの吸光量も含まれる。一方、７５０［ｎｍ］はＭＴＴ試薬の作用に関与しない波長域であり、当該波長のＯＤはバックグランドの吸光量を示す。そこで、ＯＤ（５７０［ｎｍ］）からＯＤ（７５０［ｎｍ］）を差し引いた値ＯＤ（５７０ｎｍ−７５０ｎｍ）をＭＴＴ試薬の作用による吸光量として求め、これによってインキュベーションによる細胞増殖を定量評価した。その結果をまとめたものが表１である。
【表１】
2015136794.tif 000003
【００４５】
なお、上記試験では、同一試験条件（細胞種、インキュベーション方式）について７個の計測が行われている。そして、表１および後で説明する表２において、「平均値」とは、同一試験条件での７個のウェルについて計測されたＯＤ（５７０ｎｍ−７５０ｎｍ）の平均を意味し、「相関比」とは同一細胞でかつ同一細胞数について、ＣＯ２インキュベーターで培養した場合のＯＤ（５７０ｎｍ−７５０ｎｍ）の比を意味し、「標準偏差」とはＯＤ（５７０ｎｍ−７５０ｎｍ）の標準偏差を意味している。
【００４６】
また、第２回目の試験では、各細胞数を１２５０個および２５００個に変更し、その他の試験条件については第１回目と一致させて細胞培養試験を行った。その結果をまとめたものが表２である。
【表２】
2015136794.tif 000004
【００４７】
これらの表からわかるように、簡易型インキュベーター１０で培養した細胞の数は、ＣＯ２インキュベーターで培養した細胞の数の７８％〜１００％となっており、両者の相関性が保たれている。これは、ＣＯ２インキュベーターを用いる代わりに、簡易型インキュベーター１０を用いても従来と同様に細胞培養を良好に行うことができ、当該簡易型インキュベーター１０を装備した撮像装置１００によって経過観察を良好に行うことができることを示している。
【００４８】
図４は本発明にかかる撮像装置の第２実施形態で使用するインキュベーターの構成を模式的に示す図である。この第２実施形態が第１実施形態と大きく相違する点は、撮像装置１００に装備するインキュベーター１０の構成である。すなわち、第１実施形態では培養容器１１の収容空間ＳＰの湿度および炭酸ガス濃度については、水入れ容器ＷＣおよびガス濃度調整剤ＧＣを配置して簡易的に制御しているのに対し、第２実施形態では湿度および炭酸ガス濃度をモニターしながら湿度および炭酸ガス濃度を高度に制御する。以下、相違点を中心に説明し、同一構成については同一符号を付して説明を省略する。
【００４９】
この第２実施形態では、収容空間ＳＰ内の湿度を培養環境に調整する湿度調整手段として、湿度調整機構６０が設けられている。この湿度調整機構６０は、湿度センサ６１、湿度調整部６２および水蒸気供給部６３を有している。つまり、水入れ容器ＷＣに代えて、湿度センサ６１および水蒸気供給部６３が収容空間ＳＰ内に配置されている。湿度センサ６１は収容空間ＳＰ内の湿度を計測し、その湿度情報を湿度調整部６２に出力する。湿度調整部６２は、与えられた湿度情報をＣＰＵ３３から指令される湿度指令値と比較し、計測した湿度値が湿度指令値を下回っている場合には、内蔵する水蒸気発生機構（図示省略）で発生させた水蒸気を水蒸気供給部６３に送り込んで収容空間ＳＰに供給する。このように、本実施形態では、収容空間ＳＰの湿度を監視しながら必要に応じて加湿しているため、収容空間ＳＰをより精度良く培養環境の湿度に保つことができ、制御部３０のＣＰＵ３３から指令される湿度で安定して培養を行うことができる。
【００５０】
また、第２実施形態では、収容空間ＳＰ内の炭酸ガス濃度を培養環境に調整するガス濃度調整手段として、ガス濃度調整機構７０が設けられている。このガス濃度調整機構７０は、炭酸ガス濃度センサ７１、炭酸ガス濃度調整部７２、炭酸ガスボンベ７３およびガス供給部７４を有している。つまり、ガス濃度調整剤ＧＣに代えて、炭酸ガス濃度センサ７１およびガス供給部７４が収容空間ＳＰ内に配置されている。炭酸ガス濃度センサ７１は収容空間ＳＰ内の炭酸ガス濃度を計測し、その炭酸ガス濃度情報を炭酸ガス濃度調整部７２に出力する。炭酸ガス濃度調整部７２は、与えられた炭酸ガス濃度情報をＣＰＵ３３から指令される炭酸ガス濃度指令値と比較し、計測した炭酸ガス濃度値が炭酸ガス濃度指令値を下回っている場合には、炭酸ガスボンベ７３から供給される炭酸ガスをガス供給部７４に送り込んで収容空間ＳＰに供給する。このように、本実施形態では、収容空間ＳＰの炭酸ガス濃度を監視しながら必要に応じて炭酸ガスを補給しているため、収容空間ＳＰをより精度良く培養環境の炭酸ガス濃度に保つことができ、制御部３０のＣＰＵ３３から指令される炭酸ガス濃度で安定して培養を行うことができる。なお、本実施形態では、炭酸ガスボンベ７３を撮像装置１００に装備させているが、撮像装置１００を設置する工場や研究所などの建屋に炭酸ガスの供給源が設けられている場合には、当該供給源から供給される炭酸ガスを収容空間ＳＰに供給するように構成してもよい。
【００５１】
図５は本発明にかかる撮像装置の第３実施形態の構成を模式的に示す図である。同図では、第３実施形態で使用するインキュベーターの構造を示す断面図が（ａ）欄に図示されるとともに、当該断面図中の５Ｂ−５Ｂ線矢視平面図および５Ｃ−５Ｃ線矢視平面図がそれぞれ（ｂ）欄および（ｃ）欄に示されている。第３実施形態が第１実施形態と大きく相違する点は、上面ガラスヒーター１６を複数個（第３実施形態では４個）の上面ガラスヒーターに分割して用いている点と、このように分割された上面ガラスヒーター毎の作動／停止が個別に制御される点とであり、その他の構成は基本的に第１実施形態と同様である。したがって、以下においては相違点を中心に説明し、同一構成および動作については同一符号を付して説明を省略する。
【００５２】
第３実施形態では、上面透明プレート１１８の上面には、平面視で短冊形状の凹部１１８Ａ〜１１８Ｄが設けられている。そして、凹部１１８Ａ〜１１８Ｄに対して上面ガラスヒーター１６Ａ〜１６Ｄがそれぞれ嵌め込まれ、上面透明プレート１１８と密着している。また、上面ガラスヒーター１６Ａ〜１６Ｄはそれぞれ独立して温度調整部１２と電気的に接続されており、制御部３０からの温度指令に応じた電力を温度調整部１２から受けると、個別に発熱して上面透明プレート１１８を介してウェルプレートＷＰおよび収容空間ＳＰを部分的に加熱する。したがって、上面ガラスヒーター１６Ａ〜１６Ｄへの給電および給電停止を個別に切り替えることで上面ガラスヒーター１６Ａ〜１６Ｄの発熱状態を制御することができる。例えば図５に示すように、２４個のウェルＷのうち右側半分の１２個のウェルＷで生物試料が培養されているとき、試料観察の際にウェルプレートＷＰの上部や上面透明プレート１１８への結露が問題となるのは、右側半分である。よって、生物試料が入っている１２個のウェルＷの上方に位置する上面ガラスヒーター１６Ｃ、１６Ｄのみを発熱させることで、消費電力の低減を図りつつ高い経過観察精度を維持することが可能となる。
【００５３】
そこで、第３実施形態では、生物試料が入ったウェルＷ、つまり生物試料が培養される培養領域に関連する培養領域情報の入力を経過観察前にＵＩ部５５を介してユーザに行ってもらい、その培養領域情報をストレージ５３に記憶している。そして、撮像装置はストレージ５３に予め記憶されている経過観察プログラムにしたがってタイムラプス（経過観察）を行う。
【００５４】
図６は図５の撮像装置によるタイムラプス動作を示すフローチャートである。第３実施形態にかかる撮像装置では、ステップＳ１でタイムラプスの開始指令が与えられると、ＣＰＵ５１はストレージ５３から培養領域情報を読み出し（ステップＳ２）、培養領域情報とともに開始指令を制御部３０に与える。
【００５５】
制御部３０は、培養領域情報に基づき生物試料が入っているウェルＷを判別する。そして、生物試料が入っているウェルＷの鉛直上方、つまり（＋Ｚ）方向側に位置する上面ガラスヒーターを決定する（ステップＳ３）。これにより、上面ガラスヒーター１６Ａ〜１６Ｄは、結露防止のために給電が必要となるものと、給電が不要であるものとに選別される。例えば図５に示す場合、右側半分の１２個のウェルＷに生物試料が入っているという情報が上記培養領域情報に相当し、それを受けて上面ガラスヒーター１６Ｃ、１６Ｄへの給電が必要であると判断される。なお、以下において、このように給電を受けて結露防止機能を発揮する上面ガラスヒーターを「結露防止ヒーター」と称する。
【００５６】
制御部３０は、給電不要と判断された上面ガラスヒーターを除き、各種ヒーターへの給電を行う旨の温度指令を温度調整部１２に送る（ステップＳ４）。すると、温度調整部１２は下面ガラスヒーター１３、フィルムヒーター１５に電力を供給するとともに結露防止ヒーター（図５では上面ガラスヒーター１６Ｃ、１６Ｄが相当）に電力を供給して収容空間ＳＰ内の温度調整と結露防止を開始する。
【００５７】
そして、温度調整および結露防止を実行しつつ培養処理を継続させる。そして、制御部３０は、ウェルＷへの培地の注入後の経過時間をカウントしながら一定時間、例えば２４時間経過するごとに、ウェルＷ内の生物試料の読み取り動作を行う（ステップＳ５〜Ｓ７）。すなわち、観察終了時間に達するまでの間、２４時間経過毎に、撮像装置は読み取り動作を実行して培養された生物試料を撮像する。
【００５８】
以上のように、第３実施形態によれば、生物試料が入れられたウェルＷに対応する結露防止ヒーターに電力を供給して結露を防止しているため、結露の影響を受けることなく、優れた精度で経過観察を行うことができる。また、生物試料が入れられていないウェルＷに対応する上面ガラスヒーター（図５では上面ガラスヒーター１６Ａ、１６Ｂが相当）への電力供給は停止されているため、省電力を図ることができる。このように、第３実施形態では、温度調整部１２と上面ガラスヒーター１６Ａ〜１６Ｄで本発明の「結露防止手段」が構成されている。また、上記実施形態では、温度調整部１２と上面ガラスヒーター１６Ａ〜１６Ｄで本発明の「結露防止手段」が構成されている。また、ストレージ５３が本発明の「記憶部」の一例に相当している。
【００５９】
なお、第３実施形態では、ユーザにより入力される培養領域に関連する情報を培養領域情報としてストレージ５３から読み出しているが、これに代えて、培養容器１１のセット完了後にプレスキャン動作を行って培養領域情報を取得するように構成してもよい。すなわち、培養容器１１が撮像装置のホルダ４０にセットされると、光源２９と撮像部２１とが一体的に水平面内で移動してウェルプレートＷＰの全面を撮像する。こうして取得された画像には、生物試料の像が含まれるため、撮像された画像に基づいて生物試料が入っているウェルＷの領域、つまり生物試料が培養される培養領域を培養領域情報として求めることができる。なお、プレスキャンの主たる目的は各ウェルＷに生物試料が入っているか否かの判定であるため、プレスキャンでの解像度は経過観察時の解像度よりも低い解像度、例えば８０[ｄｐｉ]に設定してもよい。このように、プレスキャン動作を行うことで培養領域情報の入力手間や入力ミスなどを回避することができ、ユーザフレンドリーでかつ高い信頼性を有する撮像装置が得られる。
【００６０】
また、上記第３実施形態では、図５に示すように２４個のウェルＷを４×６のマトリックス状に配置したウェルプレートＷＰを試料担持体として用いて経過観察を行っているが、ウェルＷの個数や配置などはこれに限定されるものではなく任意である。また、例えば図７に示すように、シャーレーやペトリ皿などの透明ガラス製の平皿ＰＤを試料担持体として収容空間ＳＰ内にセットして経過観察を行う場合（第４実施形態）にも、第３実施形態と同様に構成することができる。
【００６１】
図７は本発明にかかる撮像装置の第４実施形態の構成を模式的に示す図である。同図では、第４実施形態で使用するインキュベーターの構造を示す断面図が（ａ）欄に図示されるとともに、当該断面図中の７Ｂ−７Ｂ線矢視平面図および７Ｃ−７Ｃ線矢視平面図がそれぞれ（ｂ）欄および（ｃ）欄に示されている。第４実施形態が第３実施形態と大きく相違する点は、試料担持体として平皿ＰＤを用いている点であり、その他の構成は同一である。この第４実施形態では、平皿ＰＤはウェルプレートＷＰよりも小さく、同図に示すように、上面ガラスヒーター１６Ａ〜１６Ｄによりカバーされる平面領域に比べて平皿ＰＤの水平面サイズは小さい。そして、平皿ＰＤが収容空間ＳＰの例えば中央部にセットされると、中央領域が生物試料を培養する培養領域に相当し、平皿ＰＤの鉛直上方に上面ガラスヒーター１６Ｂ、１６Ｃが位置する。この場合、上面ガラスヒーター１６Ｂ、１６Ｃを結露防止ヒーターとして決定することで、省電力でありながらも、結露の影響を受けることなく優れた精度で経過観察を行うことができる。
【００６２】
また、上記第３実施形態および第４実施形態では、４つの短冊形状の分割ガラスヒーター（上面ガラスヒーター１６Ａ〜１６Ｄ）を用いているが、分割数や分割形状などはこれに限定されるものではなく、任意である。
【００６３】
ところで、上記第１実施形態ないし第４実施形態では撮像装置１００に１つの培養容器１１を装備させ、当該培養容器１１の収容空間ＳＰの培養環境で培養される生物試料を撮像しているが、複数の培養容器１１と撮像装置１００とを組み合わせた撮像システムでは多様な撮像が可能となる。以下、図８を参照しつつ本発明にかかる撮像システムの一実施形態について説明する。
【００６４】
図８は本発明にかかる撮像システムの一実施形態を示す模式図である。この撮像システムは、４つの培養容器１１ａ〜１１ｄを有しており、ウェルプレートＷＰ１〜ＷＰ４をそれぞれ培養容器１１ａ〜１１ｄに収容して培養可能となっている。これらの培養容器１１ａ〜１１ｄは第１実施形態の培養容器１１と同一の構成を有しており、所定の高さ位置で上面ガラスヒーター１６を上方に向けた状態で２×２のマトリックス配列で配置されている。また、上面ガラスヒーター１６はその他のヒーターとともに温度調整部１２と電気的に接続され、電力供給を受けて各収容空間ＳＰを培養環境の温度に調整する。このように、本実施形態では、４つの培養容器１１ａ〜１１ｄと温度調整部１２とでインキュベーター１０が構成されており、最大で互いに異なる４種類の培養環境で生物試料を並行して培養することができる。
【００６５】
また、撮像システム１では、４つの培養容器１１ａ〜１１ｄに対し、１つの撮像ユニット８０が本発明の「撮像手段」として設けられている。図８への図示を省略しているが、撮像ユニット８０は、撮像装置１００の光源２９（図２）と同一構成の光源、および光学走査部２０（図２）と同一の構成の光学走査部を有している。これらのうち光源は培養容器１１ａ〜１１ｄの上方空間に配置されるとともに光学走査部は培養容器１１ａ〜１１ｄの下方空間に配置されており、第１実施形態と同様に、光学走査部の撮像部が光源の鉛直下向に位置した状態で一体的に水平面内を移動自在となっている。なお、撮像ユニット８０は撮像部に設けられる収束光学系のフォーカス調整を行うフォーカス調整機構を有しており、ＣＣＤ素子に結像する光学像のフォーカス位置を調整可能となっている。
【００６６】
このように構成される撮像ユニット８０は駆動機構部９０と接続されている。この駆動機構部９０は、図示を省略するが、撮像ユニット８０をＸ方向に走査駆動するＸ駆動機構と、撮像ユニット８０をＹ方向に走査駆動するＹ駆動機構とを有しており、制御部３０からの移動指令に応じて撮像ユニット８０を水平面内で二次元的に移動させる。
【００６７】
このように構成された撮像システム１では、制御部３０は予め与えられているプログラムにしたがって装置各部を制御して、培養容器１１ａ〜１１ｄでの培養処理と撮像ユニット８０による試料の撮像処理を実行する。すなわち、制御部３０は開始指令を受けて温度調整部１２に対して培養容器１１ａ〜１１ｄ毎の温度指令を送る。すると、温度調整部１２は、培養容器１１ａ〜１１ｄごとに培養環境に対応する電力を供給して収容空間ＳＰ内の温度調整を開始する。これによって、例えば培養容器１１ａ〜１１ｄごとに供給電力を相違させることで、培養容器１１ａ〜１１ｄの間で収容空間ＳＰの温度を相違させることが可能となり、４種類の培養環境が得られる。
【００６８】
そして、培養容器１１ａ〜１１ｄをホルダ（図示省略）で保持したままヒーターによる温度調整を実行しつつ培養処理を継続させる。そして、制御部３０は、ウェルへの培地の注入（つまり生体組織や細胞の播種）後の経過時間をカウントしながら一定時間、例えば２４時間経過するごとに、駆動機構部９０に駆動指令を与えて撮像ユニット８０を例えば図８中の１点鎖線で示すように移動させる。このため、撮像ユニット８０は、光源および光学走査部がそれぞれ培養容器１１ａの上面および下面に対向しながら移動する間に、培養容器１１ａで培養されている生物試料を撮像する。また、撮像ユニット８０の移動先が他の培養容器に切り替わると、その切り替わった先の培養容器で培養されている生物試料を撮像する。なお、本実施形態では、撮像ユニット８０のＣＣＤ素子の撮像サイズがウェルプレートＷＰのサイズよりも小さいことから各培養容器１１ａ〜１１ｄに対して複数回走査させているが、走査回数は上記撮像サイズとプレートサイズとの比に応じて変更すればよい。
【００６９】
以上のように、撮像システム１によれば、第１実施形態と同様に、優れた生産性および低コストで、培養環境のまま生物試料を撮像することができるだけでなく、次のような作用効果も得られる。すなわち、撮像システム１では、複数の培養環境で生物試料を培養しながら１台の撮像ユニット８０で各生物試料を撮像することが可能となり、多様な使用方法が可能となり、高い汎用性が得られる。
【００７０】
このように上記した実施形態では、ウェルプレートＷＰが本発明の「試料担持体」の一例に相当している。また、下ケース部１１１および上ケース部１１２がそれぞれ本発明の「ベース部」および「天井部」の一例に相当している。また、下面透明プレート１１４および上面透明プレート１１８がそれぞれ本発明の「第１透明部」および「第２透明部」の一例に相当している。また、下面ガラスヒーター１３および上面ガラスヒーター１６がそれぞれ本発明の「第１透明電極」および「第２透明電極」の一例に相当し、フィルムヒーター１５が本発明の「補助温調部」の一例に相当し、これらと温度調整部１２とが本発明の「温度調整手段」や「環境調整手段」として機能している。また、上面ガラスヒーター１６Ａ〜１６Ｄが本発明の「結露防止用透明電極」に相当し、温度調整部１２と協働して本発明の「結露防止手段」として機能する。また、水入れ容器ＷＣは本発明の「水貯留部」の一例に相当し、水入れ容器ＷＣおよび湿度調整機構６０が本発明の「湿度調整手段」や「環境調整手段」として機能している。また、ガス濃度調整機構７０が本発明の「ガス濃度調整手段」や「環境調整手段」として機能している。また、内部固定プレート１４が本発明の「位置決め部」の一例に相当している。さらに、駆動機構部９０が本発明の「駆動手段」の一例に相当している。
【００７１】
なお、本発明は上記した実施形態に限定されるものではなく、その趣旨を逸脱しない限りにおいて上述したもの以外に種々の変更を行うことが可能である。例えば、上記実施形態では、培養容器１１に対して３種類のヒーター１３、１５、１６を用いて収容空間ＳＰ内の温度を調整しているが、３種類全部を用いることが本発明の必須構成ではなく、３種類のうち少なくとも１種類を設けるのが望ましい。
【００７２】
また、上記実施形態では収容空間内を生物試料の培養環境に調整する環境調整手段として、温度調整手段、湿度調整手段およびガス濃度調整手段を設けているが、少なくとも１つ以上を環境調整手段として設けてもよい。
【００７３】
また、上記実施形態では、下面ガラスヒーター１３を下面透明プレート１１４の下面側に配置するとともに上面ガラスヒーター１６を上面透明プレート１１８の上面側に設けているが、下面ガラスヒーター１３と下面透明プレート１１４との位置関係および上面ガラスヒーター１６と上面透明プレート１１８との位置関係のうち少なくとも一方を逆転させてもよい。
【００７４】
また、図８に示す撮像システム１では、４つの培養容器１１ａ〜１１ｄを２×２マトリックス配列で設けているが、培養容器の個数は「４」に限定されるものではなく、２以上の培養容器を装備するのが好適である。また、複数の培養容器の配列についても、任意である。また、撮像システム１では、撮像装置１００と組み合わせるべきインキュベーターとして、図２に示す簡易型のものを用いているが、図４に示す高度制御型のものを用いてもよいことは言うまでもない。
【００７５】
また、上記第１実施形態ないし第４実施形態では、ウェルプレートＷＰを収容する培養容器１１を固定し、光源２９と撮像部２１とを一体的に培養容器１１に対して移動させることにより実現している。しかしながら、光源２９と撮像部２１とを固定して培養容器１１を移動させる構成によっても同様の走査移動を実現することが可能であり、そのような構成の装置に対しても、本発明を適用することが可能である。
【００７６】
また、図８に示す撮像システム１では、４つの培養容器１１ａ〜１１ｄを固定し、撮像ユニット８０を培養容器１１ａ〜１１ｄに対して移動させることにより実現している。しかしながら、撮像ユニット８０（＝光源＋光学走査部）を固定して培養容器１１ａ〜１１ｄを移動させる構成によっても同様の走査移動を実現することが可能であり、そのような構成の装置に対しても、本発明を適用することが可能である。
【００７７】
また上記実施形態では、培養容器１１、１１ａ〜１１ｄの上方側に光源を配置するとともに下方側に光学走査部を配置してウェルを透過する光によって生物試料を撮像する構成であるが、光源と光学走査部の位置関係はこれに限定されるものではない。例えば光源と光学走査部の位置関係を逆転させてもよい。また、ウェルからの反射光によって生物試料を撮像してもよい。例えば光源および光学走査部を上方側に配置してもよく、この場合、上面ガラスヒーター１６および上面透明プレート１１８がそれぞれ本発明の「第１透明電極」および「第１透明部」として機能する。また、光源および光学走査部を下方側に配置してもよく、この場合、下面ガラスヒーター１３および下面透明プレート１１４がそれぞれ本発明の「第１透明電極」および「第１透明部」として機能する。
【００７８】
また、上記実施形態では、下ケース部１１１では透明プレート１１４を配置しているが、下ケース部１１１全体を透明材料で構成し、本願発明の「第1透明部」として機能させてもよい。上ケース部１１２についても、下ケース部１１１と同様に、上ケース部１１４全体を透明材料で構成し、本願発明の「第２透明部」として機能させてもよい。
【００７９】
さらに、上記実施形態では、ウェルプレートＷＰ、ＷＰ１〜ＷＰ４、平皿ＰＤを試料担持体として用いているが、これ以外に種々のものを本発明の「試料担持体」として使用可能である。
【産業上の利用可能性】
【００８０】
この発明は、例えば医療・生物科学分野で用いられるウェルプレート上のウェルのような、例えば生物試料の撮像を必要とする分野に特に好適に適用することができるが、その応用分野は医療・生物科学分野に限定されない。
【符号の説明】
【００８１】
１…撮像システム
１０…インキュベーター
１１、１１ａ〜１１ｄ…培養容器
１２…温度調整部（結露防止手段）
１３…下面ガラスヒーター
１４…内部固定プレート
１５…フィルムヒーター
１６…上面ガラスヒーター
１６Ａ〜１６Ｄ…上面ガラスヒーター（結露防止用透明電極、結露防止手段）
２０…光学走査部
２１…撮像部
２２…ＣＣＤ素子
２９…光源
３０…制御部
６０…湿度調整機構
６１…湿度センサ
６２…湿度調整部
６３…水蒸気供給部
７０…ガス濃度調整機構
７１…炭酸ガス濃度センサ
７２…炭酸ガス濃度調整部
７３…炭酸ガスボンベ
７４…ガス供給部
８０…撮像ユニット
９０…駆動機構部（駆動手段）
１００…撮像装置
１１１…下ケース部
１１２…上ケース部
１１４…下面透明プレート
１１８…上面透明プレート
ＧＣ…ガス濃度調整剤
ＰＤ…平皿（試料担持体）
Ｗ…ウェル
ＷＣ…水入れ容器
ＳＰ…収容空間
ＷＰ、ＷＰａ〜ＷＰｄ…ウェルプレート（試料担持体）
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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