【手続補正書】
【提出日】平成24年9月25日(2012.9.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリスルホン系中空糸膜が内蔵されたモジュールであって、ポリスルホン系中空糸膜の長手方向における端面近傍および中央部付近の機能層表面での、１７３０ｃｍ−１ 付近のエステル基Ｃ＝Ｏ由来の赤外吸収ピーク強度（ＡＣＯ）の１５８０ｃｍ−１付近のポリスルホン系ポリマーのベンゼン環Ｃ＝Ｃ由来の赤外吸収ピーク強度（ＡＣＣ）に対する比（ＡＣＯ）／（ＡＣＣ）が、平均値０．００５以上０．５以下、かつ０．００１以下の測定点の割合が１０％以下であることを特徴とするポリスルホン系中空糸膜モジュール。
【請求項２】
前記エステル基Ｃ＝Ｏが、ポリマー由来であることを特徴とする請求項１に記載のポリスルホン系中空糸膜モジュール。
【請求項３】
前記エステル基Ｃ＝Ｏの由来となるポリマーが、カルボン酸ビニルエステル、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルから選ばれる少なくともひとつのユニットを有することを特徴とする請求項２に記載のポリスルホン系中空糸膜モジュール。
【請求項４】
前記エステル基Ｃ＝Ｏの由来となるポリマーにおけるエステル基含有ユニットの比が０．３以上であることを特徴とする請求項２または３に記載のポリスルホン系中空糸膜モジュール。
【請求項５】
前記エステル基が、ポリ酢酸ビニルおよび／または酢酸ビニルとビニルピロリドン共重合体に由来することを特徴とする請求項２〜４のいずれかに記載のポリスルホン系中空糸膜モジュール。
【請求項６】
前記機能層表面での、１６６０ｃｍ−１ 付近のビニルピロリドン基由来の赤外吸収ピーク強度（ＡＮＣＯ）の１５８０ｃｍ−１付近のポリスルホンのベンゼン環Ｃ＝Ｃ由来の赤外吸収ピーク強度（ＡＣＣ）に対する比（ＡＮＣＯ）／（ＡＣＣ）が、平均値０．４以上、かつ０．２５以下の測定点の割合が１０％以下であることを特徴とする請求項１〜５に記載のポリスルホン系中空糸膜モジュール。
【請求項７】
前記ポリスルホン系中空糸膜を構成する全元素に対する窒素原子の濃度が０．０１重量％以上、０．１重量％以下であることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載のポリスルホン系中空糸膜モジュール。
【請求項８】
血液浄化用であることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載のポリスルホン系中空糸膜モジュール。
【請求項９】
ポリスルホン系中空糸膜モジュールに内蔵された中空糸膜を、中空糸膜の乾燥重量に対して０．２重量倍以上、６重量倍以下のビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体水溶液に湿潤した状態として放射線照射を行うことを特徴とするポリスルホン系中空糸膜モジュールの製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
該中空糸膜モジュールについて、親水性ポリマーの溶出量を測定したところ、２．５ｍｇ／ｍ２であった。さらに、残血性の評価を行った結果、残血糸は３０本と多かった。その他の各種試験を行った結果を表１に示した。酸素が存在することで、酢酸ビニルユニットの分解が進行したことが原因と推察される。
（比較例３）
ビニルピロリドン／酢酸ビニル（６／４）共重合体（ＢＡＳＦ社製、ＶＡ６４）０．０００３重量％とエタノール０．１重量％の混合水溶液を用いた以外は、実施例２と同様の操作を行った。モジュール内の酸素濃度は０．９％であった。結果は表１の通りであった。
（比較例４）
ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製）Ｋ９０  ０．１重量％とエタノール０．１重量％の混合水溶液を用いた以外は、実施例２と同様の操作を行った。モジュール内の酸素濃度は０．９％であった。該モジュールについて、残血性の評価を行った結果、残血糸は３７本と多かった。その他の結果は表１の通りであった。すなわち、中空糸膜内表面の親水性ホモポリマー量を上げただけでは、血小板付着を抑制できなかった。
（比較例５，６）
それぞれポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）０．０１重量％水溶液、ポリビニルアルコール（ケン化度９８％、分子量１万）０．００１重量％水溶液を用いた以外は、実施例２と同様の操作を行った。モジュール内の酸素濃度は０．９％であった。結果は表１の通りであった。
（比較例７）
ビニルピロリドン／スチレン（９／１）共重合体（ＩＳＰ社）０．０１重量％水溶液を用いた以外は、実施例２と同様の操作を行った。モジュール内の酸素濃度は０．９％であった。結果は表１の通りであった。すなわち、親水性のビニルピロリドンと疎水性のスチレンの共重合体を用いただけでは血小板付着を抑制できず、エステル基が重要であることがわかった。
下記実施例９、１０および比較例８においては中空糸膜モジュール２を用いた。
（実施例９）
ビニルピロリドン／酢酸ビニル（６／４）共重合体（ＢＡＳＦ社製、ＶＡ６４）０．０１重量％水溶液を中空糸膜モジュール２の血液側入口（Ｂｉ）から血液側出口（Ｂｏ）に５００ｍＬ／ｍｉｎで１分間通液した。次に血液側入口（Ｂｉ）から透析液側入口（Ｄｉ）に５００ｍＬ／ｍｉｎで１分間通液することで、中空糸膜の内表面にＶＡ６４を集積させた。この時の中空糸膜内部に入り込んだＶＡ６４を、内表面により集積させるために、１００ｋＰａの圧縮空気で透析液側から血液側へ充填液を押しだした。この後、血液側の充填液をブローし、中空糸膜のみに水溶液が保持された状態にした。さらに窒素で透析液側、血液側それぞれを各１分間ブローし、モジュール内を窒素で置換した後、該モジュールに２５ｋＧｙのγ線を照射した。モジュール内の酸素濃度は０．８％であった。該モジュールの中空糸を切り出し、血小板付着試験を行った。結果は表２の通りであった。また、後述の比較例８に比べて透水性が向上しているのは、ポリスルホンのみからなる疎水性の強い膜だったものに対して、ＶＡ６４により親水性が付与されたためと考えられる。
（実施例１０）
ビニルピロリドン／酢酸ビニル（６／４）共重合体（ＢＡＳＦ社製、ＶＡ６４）０．００１重量％水溶液とエタノール０．１重量％の混合水溶液を用いた以外は、実施例９と同様の操作を行った。モジュール内の酸素濃度は０．９％であった。結果は表２の通りであった。
（比較例８）
水を用いた以外は、実施例９と同様の操作を行った。モジュール内の酸素濃度は０．８％であった。結果は表２の通りであった。
下記実施例１１および比較例９，１０においては中空糸膜モジュール３を用いた。
（実施例１１）
ビニルピロリドン／酢酸ビニル（５／５）共重合体（ＢＡＳＦ社製、ＶＡ５５）０．００１重量％水溶液を用いた以外は、実施例２と同様の操作を行った。モジュール内の酸素濃度は０．９％であった。結果は表３の通りであった。
（比較例９）
ポリエチレングリコール（分子量５万）０．０１重量％水溶液を用いた以外は、実施例２と同様の操作を行った。モジュール内の酸素濃度は０．９％であった。結果は表３の通りであった。
（比較例１０）
水を用いた以外は、実施例２と同様の操作を行った。モジュール内の酸素濃度は０．８％であった。結果は表３の通りであった。
下記の実施例１２および比較例１１については、注入液へのエステル基含有ポリマーの添加の比較（中空糸膜４，５）を行った。
（実施例１２）
プラスチック管に中空糸膜４を３６本通し、両端を接着剤で固定した有効長１００ｍｍのプラスチック管ミニモジュールを作製し、純水で十分に洗浄した。中空糸膜の内部および外側の水を圧空ブローにて抜き出した後、２５ｋＧｙのγ線を照射した。γ線照射後、純水にて十分に洗浄した後、各種試験を行った。なお、中空糸膜の性能としては、以下の方法で、β２−ミクログロブリンのクリアランスを測定した。すなわち、濃度が５ｍｇ／Ｌになるように、β２−ミクログロブリンを３７℃の牛血清に加えた。これを前記ミニモジュールの血液側に１ｍＬ／ｍｉｎで流し、透析液側に３７℃の生理食塩液を２０ｍＬ／ｍｉｎで流した。２時間循環させた後、血液側の牛血清と、透析液側の生理食塩液を全量回収してエスアールエル（株）に分析を依頼し、β２−ミクログロブリンの濃度を測定した。測定結果から１．８ｍ２に換算したクリアランスを算出した。ミニモジュールでのβ２−ミクログロブリンのクリアランス測定は、実験毎の数値のばらつきがあるため、実験数を３回とし、平均値を採用した。数値は小数点第１位を四捨五入して計算した。その他の結果は表４の通りであった。
（比較例１１）
プラスチック管に中空糸膜５を３６本通し、実施例１２と同様の操作を行い、得られた中空糸膜についても、同様の評価を行った。結果は表４の通りであった。すなわち、血小板がよく付着する表面であり、β２−ミクログロブリン除去性能も実施例１２よりも低かった。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
下記の実施例１３および比較例１２は、クロロアセトアミドメチル化ポリスルホン（ＣＡＭＰＳ）含有中空糸膜（中空糸膜６）を用いた。
（実施例１３）
アリルアミン塩酸塩４７ｇをメタノール１１０ｇに溶解させ、酢酸ビニル１０３ｇを添加した。さらに、重合開始剤として、アゾビスイソブチロニトリル４１ｇを添加した後、６０℃に加熱し、２４時間反応させた後、アゾビスイソブチロニトリル４１ｇを追添し、さらに６０℃で２４時間反応させた。重合反応終了時、残存モノマーと単独重合体を除去し、アリルアミン塩酸塩−酢酸ビニル共重合体を得た。元素分析により、共重合体中のアリルアミン含有量は２８モル％と計算された。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】
中空糸膜の性能としては、実施例１２と同様にしてβ２−ミクログロブリンのクリアランスを測定した。結果は表５の通りであった。  
（比較例１２）
プラスチック管にＣＡＭＰＳ含有中空糸膜（中空糸膜６）を３６本通し、両端を接着剤で固定した有効長１００ｍｍのプラスチック管モジュールを作製し、純水で十分に洗浄した。次に、６０重量％イソプロパノール水溶液（ｐＨ９．０に調整）を、中空糸膜モジュールの内側だけに通液し、室温で１時間静置させた。その後、純水で洗浄、置換した。該中空糸膜について、各種試験を行った。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
下記の実施例１４においては中空糸膜７を、比較例１３においては中空糸膜８を用いた。
（実施例１４）
プラスチック管に中空糸膜７を３６本通し、両端を接着剤で固定した有効長１００ｍｍのプラスチック管ミニモジュールを作製し、純水で十分に洗浄し、グリセリンを除去した。中空糸膜の内部および外側の水を圧空ブローにて抜き出した後、２５ｋＧｙのγ線を照射した。γ線照射後、純水にて十分に洗浄した後、各種試験を行った。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
中空糸膜の性能としては、実施例１１と同様にしてβ２−ミクログロブリンのクリアランスを測定した。結果は表６の通りであった。
（比較例１３）
プラスチック管に中空糸膜８を３６本通し、実施例１３と同様の操作を行い、得られた中空糸膜についても、同様の評価を行った。結果は表６の通りであった。すなわち、血小板がよく付着する表面であり、β２−ミクログロブリン除去性能は実施例１６におけるより低かった。これは、膜内表面のＶＡ６４存在分布にばらつきがあり、効果的に血小板の付着を抑制できない一方で、膜厚部分に対しては、多量のＶＡ６４が存在し、透水性が低くなってしまったためと考えられる。なお、該中空糸膜について、γ線を照射しなかった場合のＡＣＯ／ＡＣＣは０．０１、ＡＣＯ／ＡＣＣが０．００１以下の割合は１５％であった。血小板付着数は６０（個／４．３×１０３μｍ）であり、血小板の付着を十分に抑制できていなかった。