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　平成１０年特許願第５００２３５号「エキセンジン類似体、それらの製造方法およびそれらを含有する製剤」拒絶査定不服審判事件〔平成　９年１２月１１日国際公開、ＷＯ９７／４６５８４、平成１２年１２月１９日国内公表、特表２０００−５１６９１２〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続きの経緯
　本願は平成９年６月５日（パリ条約による優先権主張１９９６年６月５日，１９９６年９月１３日，ドイツ）を国際出願日とする特許出願であって，平成１６年２月３日付で拒絶理由が通知され，平成１７年９月２８日付で拒絶査定がされ，平成１８年１月１０日に拒絶査定不服審判が請求されるとともに，特許請求の範囲について手続補正がなされたものである。
　
２．本願発明
　本願の請求項１に係る発明（以下「本願発明」という。）は，平成１８年１月１０日付手続補正書によって補正された特許請求の範囲に記載された以下のとおりのものであると認める。そして，補正後の請求項１は，補正前の請求項６と実質的に同一であると認める。
「【請求項１】配列番号：５，６８，６９，７１，７８，７９，８０，８１，８２，８４，８５，８６，８７，８８，８９，９０または９１の１つに記載のアミノ酸配列を有するペプチド。」
　
３．引用例
　原査定の拒絶の理由で引用された本願優先日前に頒布された刊行物である，米国特許５４２４２８６号明細書（以下「引用例」という。）には以下の事項が記載されている。
（１）「この発明は，エキセンジン−３，エキセンジン−４又はそれらの断片を含む医薬組成物，及び，糖尿病の治療及び高血糖症の予防のための方法を包含する。」（第１頁，Abstract）
（２）「この発明は，予想外にインスリン分泌薬として有用な新規なポリペプチドを提供する。インスリン分泌薬は，ホルモンインスリンの合成又は発現を刺激するか，その刺激を引き起こすことができる薬剤である。この発明のポリペプチドは，エキセンジン−３及びエキセンジン−４と呼ぶ。これらのペプチドは，初めはそれぞれHeloderma horridum及びHeloderma suspectumの毒液から単離された。発明の一態様において，エキセンジン−３及びエキセンジン−４のアミノ酸配列に対応するポリペプチドは，従来記述されるように固相法により合成される。」（第４欄第６〜１７行）
（３）「発明は，アミノ酸配列：エキセンジン−４（１−３１）[ＳＥＱ　ＩＤ　Ｎｏ：３]ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰ
ｙ３１エキセンジン−４（１−３１）［ＳＥＱ　ＩＤ　Ｎｏ：４］ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＹからなるエキセンジン−４のインスリン分泌性断片をも包含する。」(第４欄第３５〜４１行）
（４）「エキセンジン−３又はエキセンジン−４が，哺乳類において膵臓のインスリン分泌を刺激するかどうかを確証するために試験が行われた。エキセンジン−３及びエキセンジン−４の両ペプチドは，グルカゴン及びＧＬＰ−１（７−３６）（グルカゴン様ペプチド−１）と約５０％の相同性を有し，ＧＬＰ−１（７−３６）はエキセンジン受容体に結合することが知られているので，エキセンジンは，ＧＬＰ−１と同様の様式で，他の受容体に作用する可能性があると考えられた。」（第５欄第４２〜４９行）
（５）エキセンジン−３，エキセンジン−４，ＧＬＰ−１及びグルカゴンのアミノ酸配列（表１）
（６）「実施例１　エキセンジンはインスリノトロピンである。　天然又は合成エキセンジン−３及びエキセンジン−４は，意識のある犬，左心房カテーテルを留置したままの麻酔下の犬，及び細胞培養中のベータＴＣ−３インスリノーマ細胞株（・・・）を含む，いくつかの生物学的システムにおいて試験された。図１は，意識のある犬におけるエキセンジン−３の大量瞬時投与に対して，インスリン濃度において基本レベルの７倍の増加を伴うインスリン分泌反応を示す。同様の結果がエキセンジン−４を用いて得られている。エキセンジン−４はＶＩＰレセプターとは相互作用せず，エキセンジンレセプターにのみ作用するため，それ（エキセンジン−４）は後に続く研究に使用された。」（第６欄第６〜１９行及び図１）
（７）「実施例２　エキセンジン−４インスリン分泌促進物質活性は，グルコース依存性である。　段階的なレベルにグルコース濃度を固定された犬は，エキセンジン−４に対するグルコース依存性のインスリン分泌性応答を示す。５０−７５ｍｇ／ｄＬの絶食時のグルコース濃度（０．１ｎｍｏｌエキセンジン−４を１回大量瞬時投与したようなもの）では，インスリン放出を刺激しないエキセンジン−４の用量は，高血糖状態に固定された犬に与えられると，基底より一倍高いインスリン応答ピークを生じる。
　エキセンジン−４は，ＧＬＰ−１より高いインスリン分泌応答を刺激する。左心房カテーテルを留置したままの犬に対して，大量瞬時投与の用量の変化する注射によって，合成エキセンジン−４はＧＬＰ−１（Peninsula Labs, Belmont, Calif.から購入した）と比較された。ＧＬＰ−１とエキセンジン−４はインスリン分泌応答においてグルコース依存性であるから，ＧＬＰ−１とエキセンジン−４の対になった等モルの用量が，ＧＬＰ−１を第１に投与するように与えられ，その動物におけるグルコースレベルの低下が，エキセンジン−４と比べてＧＬＰ−１に対して減少したインスリン分泌応答の原因となる可能性を回避した。図２ａ及び２ｂにおいて，犬＃１及び＃２は試験の間を通して常に絶食時のグルコース濃度の６０及び８０ｍｇ／ｄＬの間の範囲に維持された。図２ａ，２ｂ及び２ｃは，２０分間隔で，０．１ｎｍｏｌから１０ｎｍｏｌまでにわたって増加する用量で，留置したままの左心房カテーテルを介して麻酔犬に投与された，ＧＬＰ−１及びエキセンジン−４の変化する大量瞬時投与に対するインスリン分泌応答の比較を示す。初めの２頭の犬において示される正常血糖とは対象的に，図３ｃ（「図２ｃ」の誤記と認める。）における３番目の犬は，おそらく感染したカテーテルの結果として，例外的に高血糖である。この試験によっていくつかの点が説明される。・・・第４に，減少するグルコースレベルの環境下で，等モル量のＧＬＰ−１の次にエキセンジン−４を投与しているにも関わらず，曲線の下方の面積によって定義されるインスリン応答は，ＧＬＰ−１に比べてエキセンジン−４は，常に２−３倍大きい。エキセンジン−４に対する，より高い応答は，２匹の正常血糖の動物に同様に当てはまった。インスリン応答の概要は表２に示される。」（第６欄第２１行〜第７欄第１６行，図２ａ，２ｂ，２ｃ及び表２）
（８）「実施例６　我々は，エキセンジン−４のインスリン分泌活性におけるＣＯＯＨ末端切断の効果を比較した。エキセンジン−４（１−３１）アミドのＹ３１変異体は，アミノ末端からの位置３１でＰＲＯをＴＹＲに置換されている。この変異体は犬に注入されると，インスリン分泌活性を持つことが示された。図６はこの結果を示す。この結果は，１残基と３１残基の間に位置するエキセンジン４の配列中のアミノ酸がインスリン分泌活性に重要であることを指し示す。」（第８欄第４９〜５８行，及び図６）
　
　上記記載事項（１）〜（７）によれば，引用例には，エキセンジン−３及びエキセンジン−４のアミノ酸配列が記載され，両者のアミノ酸配列は，３９個の全アミノ酸残基の中で，Ｎ末端から２位及び３位のアミノ酸残基が異なるのみで，非常に相同性が高いものであり，エキセンジン−３とエキセンジン−４とは同様のインスリン分泌活性を有することが記載されている。さらに，エキセンジン−４は，グルコース濃度依存性のインスリン分泌活性を持ち，ＧＬＰ−１よりもインスリン分泌活性が高いこと，エキセンジン−４の１−３１位のアミノ酸残基を有するペプチド断片もインスリン分泌活性を有し，３１位のアミノ酸残基は置換しても活性を有することから，インスリン分泌活性に重要なアミノ酸残基は，１位と３１位のアミノ酸残基の間にあること，そして，エキセンジン−３，エキセンジン−４又はそれらのペプチド断片が糖尿病治療薬として有用であることが引用例に記載されている。
　
４．対比
　本願発明において特定されるペプチドは，本願明細書の実施例３及び９に記載された，本願の請求項１で特定される配列番号の各アミノ酸配列からみて，１−３０位の３０個のアミノ酸残基からなるエキセンジン−３誘導体であり，２位，１４位又は３０位のアミノ酸残基を特定のアミノ酸残基に置換したものである。
　よって，本願発明と，引用例に記載された発明とを対比すると，両者は，エキセンジン−３のペプチド断片に関するものである点で一致するが，以下の点で相違する。
（１）相違点１
　本願発明のペプチドは，１−３０位の３０個のアミノ酸残基からなるのに対して，引用例には，エキセンジン−４については１−３１位の３１個のアミノ酸残基からなるペプチド断片が具体的に記載されているものの，エキセンジン−３のペプチド断片の具体例はなく，エキセンジン−３の断片を，１−３０位のペプチド断片とすることは記載がない点。
（２）相違点２
　本願発明のペプチドは，２位，１４位又は３０位のアミノ酸残基を特定のアミノ酸残基に置換したものであるのに対し，引用例にはこれらの位置のアミノ酸残基を置換することは記載がない点。
　
 ５．判断
　上記相違点について検討する。
（１）相違点１について
　引用例の記載事項（８）によれば，エキセンジン−４において，インスリン分泌活性に重要なアミノ酸残基は，１位と３１位のアミノ酸残基の間に存在し，そして，エキセンジン−４（１−３１）の３１位のアミノ酸残基は，他のアミノ酸残基に置換してもインスリン分泌活性を示すことから，上記３１位のアミノ酸残基はインスリン分泌活性に関して重要ではないことが示唆されている。
　また，引用例の記載事項（５）に記載されているように，エキセンジン−３及びエキセンジン−４は，Ｎ末端側の２位と３位のアミノ酸残基以外は，全て一致したアミノ酸配列を有しており，さらに，エキセンジン−３及びエキセンジン−４と相同性が高く，これらと同様のインスリン分泌活性を有するＧＬＰ−１（７−３６）は，エキセンジン−３及びエキセンジン−４のアミノ酸配列における１−３０位に対応する３０個のアミノ酸残基からなるペプチドである。
　してみると，引用例に記載された発明において，エキセンジン−３のペプチド断片についても，エキセンジン−４と同様に，インスリン分泌活性に重要なアミノ酸残基は１位と３１位の間に存在するアミノ酸残基であり，３１位のアミノ酸残基はインスリン分泌活性には重要ではないこと，そして，３０個のアミノ酸残基からなりインスリン分泌活性を有するＧＬＰ−１（７−３６）のアミノ酸配列に対応する，エキセンジン−３の１−３０位の３０個のアミノ酸残基からなるペプチド断片であっても，エキセンジン−４（１−３１）と同様のインスリン分泌活性を示すであろうことは，当業者が当然予測するものである。
　したがって，引用例に記載された発明において，エキセンジン−３のペプチド断片を，１−３０位の３０個のアミノ酸残基を有するペプチド断片とすることは，当業者が容易に想到し得たものである。
　
（２）相違点２について
　合成ペプチドの活性や代謝安定性を高めるために，一部のアミノ酸残基を，他のアミノ酸やノルロイシンのような非天然型アミノ酸に置換することは周知技術である（必要であれば，特表平５−５０６４２７号公報，Bioorganic  Medicinal Chemistry Letters, 1994, Vol.4, No.19, p.2263-2266を参照。）。
　そして，引用例に記載された発明は，合成ペプチドを使用した糖尿病治療薬に関するものであり，投与された合成ペプチドの活性や代謝安定性を高めて，より効果の高い薬剤を製造するという課題は，当業者にとって自明な課題であるから，エキセンジン−３のペプチド断片を合成する際に，アミノ酸配列中にいくつかの置換を導入して，活性や代謝安定性の高いものを製造しようと試みることは，当業者が容易に想到し得たものである。
　また，アミノ酸配列中で，受容体との結合活性に重要なアミノ酸残基は保存される傾向にあることは技術常識であるから，アミノ酸の置換を行う際に，エキセンジン−３，エキセンジン−４及びＧＬＰ−１のアミノ酸配列の間で，アミノ酸残基が保存されていない２位，１４位，３０位等のアミノ酸残基を選択して置換することは，当業者が適宜なし得る設計的事項であり，置換するアミノ酸の種類についても，適宜選択し得るものに過ぎない。
　
（３）本願発明の効果について
　本願の明細書には，配列番号７８のペプチド（Ala2, Nle14, Arg30の置換を含むもの)については，ＤＤＰ−ＩＶによる分解を受けにくく代謝安定性が高いこと，配列番号８６のペプチド（Lys2, Nle14, Arg30の置換を含むもの)については，刷子縁微少絨毛膜とのインキュベーションによる分解が遅く代謝安定性が高いこと，配列番号８４のペプチド(His2, Nle14, Arg30の置換を含むもの)については，単離島細胞において高いインスリン分泌活性を有すること，配列番号６９のペプチド(Nle14, Tyr30の置換を含むもの)については，受容体との親和性が高いことを示すデータが記載されている。
　
　しかしながら，本願発明で特定される全てのペプチドについては，試験は行っておらず，試験を行ったペプチドについても，それぞれ別々の特性について試験をしているのみで，代謝安定性，インスリン分泌活性及び受容体との親和性の３つの特性全てについて優れているかどうかは不明である。そして，本願発明におけるペプチドは，上記特性について実施例において確認されたペプチドとは異なるアミノ酸残基へ置換したものを含むものであり，アミノ酸配列の同じ位置で異なる改変を加えたペプチドが，必ず同じ特性を示すという技術常識もない。
　さらに，明細書に開示されたデータは，ＧＬＰ−１を比較対象として，代謝安定性，インスリン分泌活性，又は受容体との親和性に優れていることを示すものではあるが，天然のエキセンジン−３やその断片との比較は行っていないから，本願発明で特定されるペプチドが，その改変の対象となった天然のエキセンジン−３やその断片と比較して，優れた特性を有することは確認できない。
　
　請求人は，審判請求書において試験データを追加して，本願発明の有する効果について説明しているが，明細書の記載からこのような効果を当業者が推論できるものとはいえないから，本来，このような追加の試験データを本願発明のペプチドの有する有利な効果として参酌することはできない。
　しかも，この追加の試験データについても，本願発明で特定される全てのペプチドについて，上記３つの特性を試験したデータではなく，また，天然のエキセンジン−３やその断片との比較は行っていない。
　
　よって，本願発明で特定する全てのペプチドが，代謝安定性，インスリン分泌活性，又は受容体との親和性のいずれかの特性においてＧＬＰ−１より優れているとはいえない。
　また，本願発明で特定するペプチドは，何れも天然のエキセンジン−３やその断片と比較して優れた特性を有するものとは認められない。
　
　一方，引用例には，エキセンジン−４が，インスリン分泌活性においてＧＬＰ−１より優れること，エキセンジン−４の３２−３９位のアミノ酸については削除してもインスリン分泌活性において影響がないことが記載され，また，（１）に記載したように，エキセンジン−４（１−３１）の３１位のアミノ酸はインスリン分泌活性に関して重要でないことが示唆されている。
　さらに，引用例の図６では，１ｎｍｏｌのエキセンジン−４（１−３１）の投与によるインスリン分泌活性のみが示され，比較するＧＬＰ−１の投与によるインスリン分泌活性は示されていないが，図２Ａに示される１ｎｍｏｌのエキセンジン−４を投与した時と同等のインスリン分泌活性を示していること，並びに，図２Ａ及び２Ｂに示される１ｎｍｏｌのＧＬＰ−１を投与した時のインスリン分泌活性よりも明らかに高いことから，エキセンジン−４（１−３１）が，エキセンジン−４と同様に，ＧＬＰ−１より高いインスリン分泌活性を有することも示唆されている。
　そして，エキセンジン−３はエキセンジン−４と極めて相同性が高いことから，エキセンジン−３についても，３１−３９位のアミノ酸配列はインスリン分泌活性に重要ではなく，エキセンジン−３の１−３０位のペプチド断片が，エキセンジン−４（１−３１）と同様に，ＧＬＰ−１より高いインスリン分泌活性を示すであろうということは，当業者が予測し得たものといえる。
　したがって，本願発明で特定されるペプチドのうちの一部のものが有する，ＧＬＰ−１と比較して優れたインスリン分泌活性を示すという効果については，当業者が引用例の記載から予測し得たものである。
　
　なお，エキセンジン−３と相同性の高い，エキセンジン−４及びエキセンジン−４（１−３０）ペプチド断片は，ＧＬＰ−１よりも代謝安定性が高いこと，及び，エキセンジン−４がＧＬＰ−１よりも受容体との親和性が高いことについても，本願優先日当時に知られた事実であるから（Diabetes, 1996, 5月２０日, Vol.45, Suppl.2, p.152A, 554, J.Biol.Chem., 1993, Vol.268, No.26, p.19650-19655を参照。），本願発明で特定されるペプチドのうちの一部のものが有する，ＧＬＰ−１と比較して，代謝安定性が高い，又は，受容体との親和性が高いという効果についても，本願優先日当時において当業者が予測し得たものといえる。
　
６．むすび
　したがって，本願の請求項１に係る発明は，引用例に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであり，特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから，他の請求項に係る発明については検討するまでもなく，本願は拒絶すべきものである。
　よって，結論のとおり審決する。