【事件の表示】
　平成　５年特許願第５１７５７５号「臓器および組織の画像化組成物、細胞防御複合体、およびそれを含むキット」拒絶査定不服審判事件〔平成　５年１０月１４日国際公開、ＷＯ９３／１９６６８、平成　７年１０月　５日国内公表、特表平　７−５０８９７４〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続・経緯
　　　　
　本願は、平成５年４月２日（優先権主張１９９２年４月７日、米国）を国際出願日とする出願であって、特許請求の範囲の請求項１に係る発明（以下、本願発明という。）は、平成９年５月２３日付、平成１２年１月６日付及び平成１２年１１月３０日付手続補正書によって補正された明細書の記載からみて、特許請求の範囲に記載された以下のとおりのものと認められる。
　　
「形成不全性細胞若しくは組織、解剖学的に置換された細胞若しくは組織、または異所性細胞若しくは組織により生産されるか、またはそれらに関連するマーカーに特異的に結合する抗体又は抗体フラグメントを含んでなり、さらに、画像化成分として、前記抗体又は抗体フラグメントと複合した、体外から検出可能なシンチグラフィ画像又は増強された磁気共鳴画像を得るのに十分な量のラジオアイソトープまたは磁気共鳴画像増強薬剤を含んでなる画像化組成物であって、
（ａ）前記細胞若しくは組織により生産されるか、またはそれらに関連するマーカーと特異的に結合する前記抗体又は抗体フラグメントを、哺乳動物の被検体に特定部位においてかつ目的の器官にアクセスできる経路によって非経口的に投与するステップと、（ｂ）前記画像化成分を注入して前記画像化成分が前記器官に広く付着して前記マーカーに特異的に結合するのに十分な時間が経過した後、前記器官のポジのシンチグラフィ画像またはポジの増強された磁気共鳴画像を得るステップとを含む、シンチグラフィ画像法または磁気共鳴画像法による、哺乳動物の被検体における形成不全性細胞若しくは組織、解剖学的に置換された細胞若しくは組織、異所性細胞若しくは組織の画像化方法に使用するための画像化組成物。」
　
２．拒絶理由の概要
　　　
　これに対し、当審が通知した拒絶の理由は、本願明細書の発明の詳細な説明には本願発明を当業者が容易に実施をすることができる程度に、その発明の目的、構成、効果が記載されておらず、また、本願特許請求の範囲に記載された発明は発明の詳細な説明に記載したものとはいえないから、本願は特許法第３６条第４項、第５項第１号及び第６項に規定する要件を満たしていないというものである 
　　　
３．判断
　　
３−１　特許法第３６条第４項について
　　　　
　本願発明は、「形成不全性細胞若しくは組織、解剖学的に置換された細胞若しくは組織、または異所性細胞若しくは組織により生産されるか、またはそれらに関連するマーカーに特異的に結合する抗体又は抗体フラグメント」（以下、「組織特異的抗体」という。）を画像化組成物として利用する「用途発明」であるから、本願明細書に当該組成物の必須の成分である組織特異的抗体が、当業者が容易に製造ないし入手可能な程度に開示され、且つそれが画像化の用途に適するものであることが当業者に理解できるように記載されている必要がある。
　そこで以下、本願明細書の記載につき検討する。
　　　　
　ア、マーカーに特異的に結合する抗体又は抗体フラグメントの製法又は入手方法について
　　
　本願明細書には該抗体又は抗体フラグメントに関連する以下の記載がある。
（1) 既存の抗体が不適当と見なされる場合、あるいは別の、あるいはより識別力の高い特異性が必要な場合、臓器または組織に関連する、あるいは特異的な抗体を生産する幾つかの方法が、当業者に知られている。一般に、細胞全体、組織標本および／または細胞または組織の分画、細胞膜、抗原抽出物または精製抗原を使用して、マウス、ウサギ、ハムスター、ヤギ等の適切な動物の免疫機構を誘発し、必要な場合には凝集によって、および／または適切な従来のアジュバントを併用投与することによって、抗原に免疫原性を付与する。従来の手技により超免疫抗血清を分離し、ポリクローナル抗体を調製することができる。あるいは、現在では確立された方法によって、脾臓細胞を、不死の骨髄腫細胞と融合し、モノクローナル抗体を生産するハイブリドーマ細胞を形成することができる。技術例としては、上記に引用された米国特許出願第６０９,６０７号を参照することができる。マウス、またはヒト骨髄腫細胞系等の動物と、動物またはヒトの脾臓またはリンパ球は全て本技術において公知であり、本方法のために作成し、使用することができる。例えば、……を参照することができる。本技術において、現在ではやはり確立された方法となっている上記引用文献中の抗リンパ球クローンをスクリーニングするための方法により、特異的な抗血清またはモノクローナル抗体が、特異性に関してスクリーニングされる。（１３頁２行〜１４頁６行）
(2) 臓器に関連する抗体および臓器に特異的な抗体は、特定の哺乳動物の腫瘍または正常の臓器／組織の抽出物および／または細胞、並びに精製ホルモンレセプターまたは成長因子レセプターを用いて、適切な動物宿主を免疫感作することによって、作成できる。免疫原として腫瘍を使用すると、新生物だけでなく、時にある臓器に限定された性質を示す正常組織成分とも反応する抗体が生じることはよく知られている。身体の種々の組織および臓器間の組織発生と機能に差異があることから、別個の抗原が存在し、識別可能なことが当然示唆される。古典的な免疫感作方法を使用することによって、あるいは特異的な腫瘍によって免疫感作することによって、臓器に特異的な抗原が存在することを主張している多くの科学文献が既に存在している。このことは、Goldenberg らの Cancer Res., 3455(1976) によって概説されており、このような抗原が公知であり、利用可能であることを示している。（明細書１４頁７〜２３行）
(3) 同様の臓器および組織に関連する特異的な抗原は、モノクローナル抗体を生産するハイブリドーマ法によって確認できる。最近の進歩の１つは、特定の臓器に限定された自己免疫疾患、例えば甲状腺炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、筋炎等の患者からのリンパ球またはプラズマ細胞を安定培養することによるヒトハイブリドーマモノクロナール抗体の生産である。公知の方法を用いて、これらの抗体生産細胞は、インビトロ（in vitro）でヒトまたはネズミの骨髄腫細胞と融合され、適切な抗臓器および抗組織抗体を形成するハイブリドーマが生産され、増殖される。特定の腫瘍タイプの患者を、そのようなリンパ球またはプラズマ細胞の供給源として利用したり、あるいは抗臓器および抗組織抗体の生産を刺激するために、このような腫瘍細胞によりこのような患者を更に免疫感作することもできる。それから、本技術において現在では公知の確立された方法により、適切な骨髄腫細胞と融合するために摘出されたリンパ組織が利用される。（１４頁末２行〜１５頁１６行）
(4) 細胞内抗原を得るために、遠心分離、音波破砕等によって細胞膜の分離または細胞破壊等の本技術において公知の多くの方法によって、臓器に関連し、臓器に特異的な抗原を、ヒトより下位の霊長類、齧歯類、ウサギ、ヤギ等の別の種の免疫感作のために分離することができる。このような目的には、表面または細胞外抗原に対して、細胞内抗原を使用するのが望ましい。この方法においては、臓器に関連し、臓器に特異的な抗原が、脳、甲状腺、上皮小体、喉頭、唾液腺、食道、気管、肺、心臓、肝臓、膵臓、胃、腸、腎臓、副腎、卵巣、精巣、子宮、前立腺等の身体の多くの組織および臓器から得ることができる。更に興味深いことは、本技術においては公知のポリクローナルおよび／またはハイブリドーマモノクローナル抗体生産法によって行われているような、腎臓の糸球体部分と尿細管部分、脳の異なる領域と異なる細胞タイプ、膵臓の内分泌部および外分泌部等の１つの臓器中における異なる組織および細胞成分の、特に問題となっている個々の細胞および組織に限定される抗原と抗原決定基同定による区別である。（１５頁１７行〜１６頁１１行）
(5) 生検時に(at autopsy)得られた組織から分離された細胞を用いて、抗体を生産することができる。例えば、臓器または組織に対する特異抗体の誘発に必要な一定期間、このような組織によりマウスを免疫感作することが可能である。これらのマウスの脾臓を切除し、次に標準的方法によりネズミの骨髄腫細胞系と融合させる。本技術においては既に標準的な方法を用いて、モノクローナル抗体を生産するハイブリドーマを選択し、増殖させ、臓器または組織に関連する抗体生産性を有するハイブリドーマを臓器または組織の抗体源としてクローン化し、拡大する。（１６頁１２行〜２２行）
(6) 顆粒球と反応し、骨髄細胞を標的とするモノクロナール抗体の一例は、SharkeyらのCancer Res. 50:2823-283(1990)に明らかにされているＮＰ−２である。……別の顆粒球抗体、ＭＮ３は同様の特性を有する。（１７頁１５〜２０行）
(7) 脾臓を標的とする抗体には、Pawlak-Byczkowska, Cancer Research, 49:4568-4577(1989)において開示されているＬＬ２（ＥＰＢ−２としても知られる）モノクローナル抗体が含まれる。これは、正常および悪性Ｂ細胞を標的とし、免疫疾患、リンパ腫、その他の疾患を有する患者において正常脾臓細胞の治療に使用され得る。（１７頁２２行〜１８頁３行）
(8) 死亡直後にヒト生検標本から得られた内分泌性の膵臓のランゲルハンス細胞に対するハイブリドーマ−モノクローナル抗体をマウスにおいて作成する。膵臓のランゲルハンス細胞に比較的高い特異性を示す抗原決定基に対し、……反応性を示すモノクロナール抗体Ｆ(ａｂ')2 を、Ｉ−123等のガンマ放射アイソトープで標識する。例えば、クロラミン−Ｔを用いてＩ−123 で標識した内分泌性の膵臓抗原に対する０.１５mgのモノクロナール抗体を３.０ｍＣｉの線量で、内分泌性の膵臓に病変を有する３カ月の男児に静注する。体外ガンマカメラによる画像化を、消去法を行わずに静注６、２４、４８時間後に実施する。この特殊な症例において、膵臓内のＩ−123 の放射能が殆ど認められない程度に低下していることから、生後間もなく膵臓ホルモンの欠乏を示す乳児において内分泌性膵臓の病態が存在することが示唆される。（実施例１）
(9)ＭＮ３−Ｆａｂ'(Ｔｃ−９９ｍ)骨髄スキャンは転移性欠損の所見を伴わない良好な骨髄像を示している。患者は現在転移性乳癌の他の部位の治療の候補となっている。（実施例２）
(10)女性は、無月経と不妊を訴え、子宮内膜症が疑われた。患者に、Ｔｃ−９９ｍで標識された抗子宮内膜モノクロナール抗体Ｆａｂ’１ｍｇを静注した。４時間後、全身プラナースキャンによって右胸部下部と後腹膜腔に放射能の異常集積が認められた。これは、その直後の多層縦断断層撮影により確認された。それから、患者を切除治療に移行した。（実施例３）
　　　　　　
　　　
　本願発明における「形成不全性細胞若しくは組織、解剖学的に置換された細胞若しくは組織、または異所性細胞若しくは組織」は、異常な位置にある正常な細胞や、組織の異常な形状を意味する（平成１２年１１月３０日付け意見書の４頁４〜５行）ものである。通常、これらの正常細胞表面には、その特定の組織や細胞に特異的な表面抗原の他、他の組織や細胞とも共通する多種多様の表面抗原が多数存在するし、それらの組織や細胞内抗原も組織や細胞に特異的なもの、そうでないものが含まれる。そして、これらの組織や細胞の表面抗原、細胞内抗原は複数のエピトープを有している。
　「組織特異的抗体」を製造する方法として、本願明細書には（1）、（4）（5）に一般的な抗体の製造方法が記載されているが、このような方法によれば、多くのエピトープに対応して極めて多くの種類の抗体が得られることとなり、この中から他の正常細胞又は悪性細胞とは交差反応を生じず画像化に応用可能な特定の組織特異的抗原をスクリーニングしなければならず、多くの試行錯誤を要することとなる。また、（2）（4）の臓器に特異的な抗原を利用する方法にしても、個々の臓器に特異的な抗原として具体的にどのような物質があり、それをどのようにして製造すべきかについての記載はない。
　
　本願明細書には、画像化組成物となりうる組織特異的抗体の性質について(11) 通常、量的な差異が有意であれば、画像化を目的とした操作の特異性は十分満たされるので、組織特異性が完璧である必要はない。（１６頁２３〜２５行）
(12) 本発明の方法に有用な抗体およびフラグメントには、正常臓器、組織、細胞に関連する、あるいはこれらによって生産される抗原に対するものが含まれ、特定の新生物の組織と交差反応しても、しなくても構わない。
　望ましいのは、標識される前、あるいは結合される前に、標的となる細胞、組織または臓器に対する特異的な免疫反応性を少なくとも６０％は有し、他の抗原に対する交差反応性が３５％以下のものである。（１６頁末行〜１７頁７行）
　との記載もされている。
　　　
　そして、本願明細書（上記（6）（7）（9））には組織特異的抗体としてＮＰ２、ＬＬ２及びＭＮ３がすでに存在するとの記載があるが、ＮＰ−２及びＬＬ２モノクローナル抗体についてはそれらが骨髄細胞（顆粒球）又は脾臓を標的とするモノクロナール抗体であることが記載されているにとどまり、それらと他の組織や細胞との交差反応性についての記載はない。ＬＬ２モノクロナール抗体は正常及び悪性Ｂ細胞を標的にするのである（上記 (７)）から、正常細胞と悪性細胞を区別するための画像化組成物の成分としてはむしろ不適当であることが窺える。
 請求人はＮＰ−２について参考資料１（Cancer res.1990　May 1;50(9):2923-31のAbstract ）を提出しているが、当該資料にはＮＰ−２が腫瘍マーカーの１種である癌胎児性抗原（ＣＥＡ）に対するモノクローナル抗体であること、免疫反応性７０％以上に精製したＮＰ−２はヒトの顆粒球に交差反応することの記載はあるが、その他の正常細胞に対する交差反応性は何ら記載が無く、画像化に使用可能な性質を備えているか否かは依然として不明である。
　　
　実施例１〜３（上記(８)〜(１０)）では、「死亡直後にヒト生検標本から得られた内分泌性の膵臓のランゲルハンス細胞に対するハイブリドーマーモノクローナル抗体」、「ＭＮ３−Ｆａｂ’（Ｔｃ−９９ｍ）」又は「Ｔｃ−９９ｍで標識された抗子宮内膜モノクローナル抗体Ｆａｂ’」を用いているが、これらの組織特異的抗体の交差反応性の程度や、どのようにして製造又は入手するのかの具体的な記載を欠いているため、これらの記載からも当業者が容易に組織特異的抗体を製造乃至入手可能とすることはできない。 
　　
　画像化に利用可能な組織特異的抗体を産生するハイブリドーマそのものが特定されて、公的機関に寄託されるなど、当業者が本願発明の抗体を容易に入手できる手段が本願明細書に記載されているならともかく、本願明細書の一般的な製法の記載や文献の提示のみでは、当業者が本願発明にかかる組織特異的抗体を容易に入手できるということはできない。
　　　
イ、画像化の用途について
　　　　
　本願実施例（上記（８）〜（１０））において、Ｉ−１２３ で標識した内分泌性の膵臓抗原に対するモノクロナール抗体、ＭＮ３−Ｆａｂ'(Ｔｃ−９９ｍ)又はＴｃ−９９ｍで標識された抗子宮内膜モノクロナール抗体Ｆａｂ’を用いた画像化例について各々「膵臓内のＩ−１２３の放射能が殆ど認められない程度に低下している・・」「ＭＮ３−Ｆａｂ'(Ｔｃ−９９ｍ)骨髄スキャンは転移性欠損の所見を伴わない良好な骨髄像を示している」「・・に放射能の異常集積が認められた。これはその後の多層縦断断層撮影により確認された。」との記載はあるものの、どの程度の画像により上記の所見を得たのか、その画像が正しく病像を示していることをそれぞれ他の診断手段を用いて確認したのか否かについての記載はない。
　そうすると、本願明細書の記載からでは、当業者が本願発明の画像化組成物が、シンチグラフィ画像法または磁気共鳴画像法による、哺乳動物の被検体における形成不全性細胞若しくは組織、解剖学的に置換された細胞若しくは組織、異所性細胞若しくは組織の画像化の用途に有用であることを理解できる程度に具体的、客観的に示されていると言うことはできない。
　　　　
　したがって、本願明細書の発明の詳細な説明には、本願発明を当業者が容易に実施できる程度に記載されていないので、本願は、特許法第３６条４項に規定する要件を満たしていない。
 　 
３−２　第３６条第５項第１号及び第６項について
　　　　 
　本願明細書の実施例には、上記したとおり、本願発明の画像化組成物の必須要素である「組織特異的抗体」の入手手段や製造手段が具体的に開示されておらず、また、本願発明の画像化組成物を使用して画像化に成功したことも具体的に確認されていないし、また本願明細書の発明の詳細な説明の項の記載を総合しても、上記の事項についての記載は見当たらない。 
　してみると、発明の詳細な説明には、本願発明の画像化組成物の具体的製法や、該組成物を「哺乳動物の被検体における形成不全性細胞若しくは組織
、解剖学的に置換された細胞若しくは組織、又は異所性細胞若しくは組織」の画像化方法に使用しうることを具体的に確認することができる記載がされていないのであるから、請求項１は、発明の詳細な説明に記載された発明を記載したものということはできない。よって、本願は特許法第３６条第５項第１号及び第６項に規定する要件を満たしていない。 
 　　 
 ５．むすび 
 　以上のとおりであるから、本願は、特許法第３６条第４項、第５項第１号及び第６項に規定する要件を満たしていないので、拒絶すべきものである。 
 　 
 　　よって、結論のとおり審決する。