【事件の表示】
　平成６年特許願第５１２７５６号「染色体異常に関する出生前スクリーニング」拒絶査定不服審判事件〔平成６年６月９日国際公開、ＷＯ９４／１２８８４、平成７年４月１３日国内公表、特表平７−５０３５４９〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．本願発明
　本願は、平成５年１１月２４日（パリ条約による優先権主張外国庁受理　平成４（１９９２）年１１月２８日、英国）を国際出願日とする出願であって、その請求項１ないし１１に係る発明は、平成１６年２月２６日付の手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１ないし１１に記載されたとおりのものと認められ、その請求項１および２に係る発明は次のとおりである。（以下、請求項２に係る発明を「本願発明」という。）
　
「１．（ａ）スクリーニングを受ける、異常のある胎児を身ごもった妊娠女性及び（ｂ）正常な胎児を身ごもった女性において、妊娠女性からの母親血液を遊離β−hCG 及び少なくとも１種の第２の血清マーカー並びに／又はこれらのマーカーの前駆体及び代謝産物のレベルに関して測定し、そしてこれらのマーカーの測定されたレベルを妊娠女性の在胎齢と共に、遊離β−hCG 及び第２の血清マーカーのレベルの種々の在胎齢における対照値と比較し、その比較がスクリーニングを受ける、異常のある胎児を身ごもった妊娠女性の危険率を示す染色体異常の出生前スクリーニング方法であって、第２の血清マーカーが妊娠関連血漿タンパク質Ａ（PAPPA）であり且つスクリーニングを妊娠期間の第１３完了週の終わりまでに実施することを特徴とする方法。
２．スクリーニングされる染色体異常がダウン症候群であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。」
　 
２．引用刊行物の記載
　原査定の拒絶の理由に引用された刊行物は次のものである。
刊行物１：特表平３−５０５１２８号公報
刊行物２：BRITISH MEDICAL JOURNAL, vol.305, no.6844, p.28, 1992/07/04
　
（１）刊行物１
　上記刊行物１には、「ダウン症候群スクリーニング法」に係る発明について、次の事項が記載されている。
（１ａ）請求の範囲（１頁）
「１．妊婦がダウン症候群に罹患した胎児をもつ有意な危険率にあるか否かを決定する方法であって、
　ヒト絨毛膜ゴナドトロピンの遊離β−サブユニットの妊婦母体血清濃度を測定し、該ヒト絨毛膜ゴナドトロピンの遊離β−サブユニット濃度の測定値および該妊婦の妊婦年令とを確率密度関数に導入し、該遊離β−サブユニットの妊婦母体濃度および該妊婦の妊娠年令を一連の基準データと比較して、該妊婦のダウン症候群に罹患した胎児をもつ危険率を決定することを特徴とする上記方法。
２．妊婦がダウン症候群に罹患した胎児をもつ有意な危険率にあるか否かを決定する方法であって、ヒト絨毛膜ゴナドトロピンの遊離β−サブユニットについて妊婦血液の検定を行い、該検定の結果が胎児ダウン症候群の高い危険率を表すことを特徴とする上記方法。
３．更に、α−フェトプロテインにつき妊婦血液を検定し、該ヒト絨毛膜ゴナドトロピンの遊離β−サブユニットに関する検定結果および該α−フェトプロテインに関する検定結果が胎児ダウン症候群の高い危険率を表す請求の範囲第２項記載の方法。
４．妊婦がダウン症候群に罹患した胎児をもつ有意な危険率にあるか否かを決定する方法であって、ヒト絨毛膜ゴナドトロピンの遊離β−サブユニットの該妊婦の母体血中濃度を測定し、ヒト絨毛膜ゴナドトロピンの遊離β−サブユニット濃度の該測定値を一連の基準データと比較して、該妊婦のダウン症候群に罹患した胎児をもつ危険率を決定することを特徴とする上記方法。
５．妊婦がダウン症候群に罹患した胎児をもつ有意な危険率をもつか否か決定する方法であって、ヒト絨毛膜ゴナドトロピンの遊離β−サブユニットに関する検定法を用いて、被分析体の妊婦母体血中濃度を測定し、該被分析体の測定値を一連の基準データと比較して、該妊婦のダウン症候群に罹患した胎児をもつ危険率を決定することを特徴とする上記方法。
６．更に、α−フェトプロテインの該妊婦母体血中濃度を測定し、該α−フェトプロテインの測定値および該妊婦の妊娠年令を一連の基準データと比較することを含む請求の範囲第４または５項に記載の方法。
７．上記比較工程が、該測定値を、線形識別解析法により該一連の基準データから得た確率密度関数に組込むことを含む請求の範囲第４、５または６項に記載の方法。
８．該比較工程が該測定値の対数と該一連の基準データとを比較することを含む請求の範囲第４、５、６または７項に記載の方法。」
　
（１ｂ）ダウン症候群と妊婦の年令（２頁左下欄下から９行〜右下欄５行）
「ダウン症候群の発生は母体の年令が高い程大幅に増大する。歴史的には、ダウン症候群の胎児期研究が３５才またはそれ以上の妊婦に集中していた。というのは、この年令で、ダウン症候群の危険率と胎児ダウン症候群の検出に利用される診断法の危険率とが一致するからである。従って、胎児期スクリーニングの標準的方法は妊婦の年令を基に羊水穿刺診断法が適当か否かにつき妊婦を選別することを含む。しかし、年令は、最も危険度の高い、即ち３５才以上の妊婦の５％につき羊水穿刺および核型分析を行って、全ダウン症候群妊娠の僅かに約２０％が検出され得るにすぎという点で、十分なスクリーニング基準とはいえない。また、現実の臨床上の実務において、３５才以上の婦人の約半数のみが羊水穿刺および核型分析にかけられているにすぎないので、ダウン症候群罹患妊娠の１０％未満が胎児期に検出されているにすぎない。」
　
（１ｃ）発明の概要、マーカー濃度、基準データとの比較（３頁右下欄５行〜４頁左上欄９行）
「本発明によれば、上記の並びに他の目的を達成するために、妊婦（以下患者という）の母体血清中の遊離β−hCG濃度が、公知の免疫学的法で測定される。この方法は上記論文で言及している技術および当分野で公知の他の方法などの免疫−検定法を含むことができる。次いで、遊離β−hCGの濃度を一連の基準データと比較して、該患者がダウン症候群にかかった胎児をもつ可能性を決定する。検出効率の改良のために、遊離β−hCG濃度の妊娠年令とを一連の基準データと比較することができる。検出効率を更に改善するために、遊離β−hCGおよびAFP（以下“マーカー”という）の患者母体血中濃度を、当分野で公知の検定法、例えば上記文献中で論及されている方法を含む公知の免疫学的法で測定する。次いで、各マーカーの濃度を一連の基準データと比較して患者のダウン症候群にかかっている胎児をもつ可能性を決定する。該マーカーの濃度を一連の基準データと比較するために、多変量識別分析法を利用する。より詳しくいえば、次いで患者固有の危険率を、バイス（Bayes）の規則、該患者の先験的危険率およびこの疾病に罹患した妊婦と非罹患妊婦との相対的頻度（これは各マーカーの患者における定量的濃度の対数を、多変量識別解析を利用して得た基準データに対する確率密度関数に挿入することにより決定される）を利用して計算する。患者のダウン症候群にかかっている胎児をもつ可能性が与えられた危険率遮断レベル（risk cat−off level）よりも大きい場合には、患者に更に診断テストを受けてダウン症候群の有無を確認するよう助言すべきである。遊離β−hCGおよびAFPの母体血中濃度に加えて、マーカーとして妊娠年令を用いることにより更に検出効率を改善できる。多数のサンプルの遊離β−hCGおよびAFPの母体血中濃度が対数−ガウス分布曲線に従って分布する傾向にあるので、最大の検出効率が、患者における各マーカーの定量的濃度の対数および妊娠年令を、多変量識別解析法を用いて得た基準データに対する確率密度関数に導入することにより達成できる。
　本発明の方法の利点は、他の公知の方法よりも低い正の誤差率で、胎児ダウン症候群を正確に高比率で予測できる点にある。」
　
（１ｄ）妊婦からの血清サンプル（９頁右下欄３〜７行、１０頁左上欄下から６〜２行参照）
　「実施例　３」には、一工程および二工程遊離β−hCG検定時の妊婦からの血清サンプルとして第２の３ヶ月期の妊婦からの血清サンプルを用いることが記載されている。
　
（２）刊行物２
　「ダウン症候群における妊娠関連血漿タンパク質Aおよび胎盤タンパク質１４の第一の３ヶ月期の濃度」と題する学術論文である刊行物２には、
「Brambariらは、妊娠関連血漿タンパク質A（PAPP−A)の第一の３ヶ月期の物質濃度が、胎児の異数性に関連している妊娠において低いことを報告した。ダウン症候群に関連する１３の妊娠例のうち、７例が、百分位数が５よりも低いか又はそれと同等の値を有するものとして報告された。さらにこの問題を調査し、第一の３ヶ月期におけるダウン症候群のスクリーニングにPAPP−Aが有効であるかどうか研究するために、我々は、その濃度を、第一の３ヶ月期におけるαフェトプロテイン、非結合エストリオール及びヒト絨毛ゴナドトロピンの濃度測定に既に使用された血清において測定した。同時に、我々は、胎盤タンパク質１４（PP14）として知られている子宮内膜タンパク質を、可能性のある追加的第一の３ヶ月期マーカーとして研究した。
　
実験材料、方法、結果
　血清試料は、ダウン症候群妊娠が予め研究されている２２人の女性の内の１９人と、１０８人のオリジナルコントロールのうちの１０１人からのものを使用した。試料は、在胎９〜１２週の間に集められ、血清バンクで凍結保存された（英国で３例；イスラエルで４例；ドイツで５例；イタリアで７例）試料は、英国において出生前の患者から常法に従い採取され、他の国では胎盤性ウイルスサンプリング前に直ちに採取された。症例及びコントロールは、在胎齢および血清資料の保存期間に関しては同等であり、出身国に関してもバランスがとれていた。胎盤性タンパク質１４の分析には、大量の血清が必要であったので、ダウン症候群の１１例とコントロール６４例に対してだけ十分な材料が使用された。PAPP−Aは、特異的抗体（Dako、・・）およびOdense大学、デンマークで調製された精製PAPP−Aを用いて王立ロンドン病院でラジオイムノアッセイにより測定された。胎盤性タンパク質１４は、Ｈ　Bohn博士により提供された抗体を用いてラジオイムノアッセイにより測定された。
　濃度と在胎齢との間に意味のある関係がないので、在胎に対して補正することなしに障害のない妊娠全てに対する全体的平均濃度を用いて、多数のコントロールグループ平均（MoM)におけるPAPP−Aについての結果を示した。PAPP−Aの濃度は、コントロールにおいてよりもダウン症候群妊娠をしている女性における方が、相当に低かった（ｐ＜０．００１，Wilcoxon　signed　rank　test）（図）。平均MoMは、ダウン症のケースでは０．２３（９５％、信頼範囲０．１７〜０．４６）で、ダウン症妊娠の１９人の女性の内１２人（６３％）が、コントロールに対して百分位数１０未満の値であった。
　胎盤性タンパク質１４は、在胎齢について各妊娠満了週に対する平均濃度の重み付けされたログ−線形回帰から計算されたMoMsで表現された。障害のある妊娠をした女性における濃度は、障害のない妊娠をした女性におけるものと、ほぼ全体的に同等であった。（平均値０．９３MoM）
　
コメント
　我々の結果は、PAPP−Aがダウン症候群に対する有用な第一の３ヶ月期血清マーカーであることを示している。血清PAPP−Aの濃度と共に他のマーカーを測定すること、および母胎年齢を使用することは、効果的なダウン症候群の第一の３ヶ月期スクリーニングの基礎を形成し得るものである。」
と記載されているとともに、
　図として、「ダウン症候群妊娠および障害のない妊娠における妊娠関連血漿タンパクＡの第一の３ヶ月期の物質濃度。平均値は、ダウン症候群妊娠では０．２３を、そして障害のない妊娠では百分位数１０〜９０を示している」と付記されて、障害のない妊娠をした女性についての多数の中間値のログスケールでのPAPP−Aのレベルとダウン症候群妊娠をした女性についてのレベルが対照できるように記載されている図が図示されている。
　
３．対比・判断
（１）本願発明と刊行物１記載の発明との対比
　前記記載（１ａ）（１ｃ）からみて、刊行物１には、「妊婦がダウン症候群に罹患した胎児をもつ有意な危険率にあるか否かを決定する方法であって、遊離β−hCG（ヒト絨毛膜ゴナドトロピンの遊離β−サブユニット）及びα−フェトプロテイン（AFP）の該妊婦の母体血中濃度を測定し、該遊離β−hCG濃度の測定値及び該α−フェトプロテイン濃度の測定値、ならびに該妊婦の妊娠年令を一連の基準データと比較して、該妊婦のダウン症候群に罹患した胎児をもつ危険率を決定することを特徴とする方法」に係る発明が記載されているものと認められる（以下、「刊行物１記載の発明」という）。
　ここで、刊行物１記載の発明における「妊婦の妊娠年令」は、本願発明における「妊娠女性の在胎齢」に相当するものであり（第３頁右上欄１７〜１８行の「妊娠年令とは妊婦胎児の年令をいう。」との記載参照）、そして、刊行物１に記載された発明における「一連の基準データ」は、正常な胎児を身ごもった女性の血液からの血清マーカーの測定値に基づくものであって、比較すべき実験データについては出来るだけ同一実験条件で得られたデータを使用するという実験常識からして、在胎齢による影響を受けないように種々の在胎齢における対照値であると認められる（前記記載（１ｃ）参照）。
　そこで、本願発明と刊行物１に記載された発明とを対比すると、両者の一致点及び相違点は下記のとおりである。
　
（一致点）
「（ａ）スクリーニングを受ける、異常のある胎児を身ごもった妊娠女性及び（ｂ）正常な胎児を身ごもった女性において、妊娠女性からの母親血液を遊離β−hCG 及び少なくとも１種の第２の血清マーカーのレベルに関して測定し、そしてこれらのマーカーの測定されたレベルを妊娠女性の在胎齢と共に、遊離β−hCG 及び第２の血清マーカーのレベルの種々の在胎齢における対照値と比較し、その比較がスクリーニングを受ける、異常のある胎児を身ごもった妊娠女性の危険率を示す染色体異常の出生前スクリーニング方法であって、スクリーニングされる染色体異常がダウン症候群である方法。」
　
（相違点１）
　第２の血清マーカーが、本願発明においては「妊娠関連血漿タンパク質Ａ（PAPPA）」であるのに対し、刊行物１記載の発明においては「α−フェトプロテイン」であって、PAPPAを第２の血清マーカーとすることは記載されていない点。
　
（相違点２）
　本願発明においては、スクリーニングを「妊娠期間の第１３完了週の終わりまでに実施する」のに対して、刊行物１記載の発明においては、スクリーニングを妊娠期間のどの時期に実施するかは特定されていない点。
　
（２）相違点についての検討
　スクリーニングにおいて、複数のスクリーニング用検出マーカーやその他のスクリーニング項目を用いてスクリーニングの検出効率を高めようとすることは、一般に行われていることにすぎない（前記記載（１ｃ）、及び刊行物２の「コメント」の項を参照）。
　また、妊娠した胎児がダウン症候群であるか否かのスクリーニングにおいて、その後の更なる診断テストや処置の関係から、妊婦の負担が比較的少ない早期にスクリーニングできる方が望ましいことは当業者に自明であるところ、刊行物２には、PAPPAが、第一の３ヶ月期、すなわち妊娠期間の第１３完了週の終わりまでの期間のダウン症候群に対する有用な血清マーカーであることが記載されている。そして、刊行物１には、実施例においてサンプル採取を第２の３ヶ月期に行った旨の記載がある（前記記載（１ｄ）参照）ものの、特に血清マーカーの遊離β−hCGが第１の３ヶ月期すなわち妊娠期間の第１３完了週の終わりまでの期間ではダウン症候群に対する血清マーカーにはなり得ないと考えるべき理由はない。
　したがって、刊行物１記載の発明において、第２の血清マーカーとして「α−フェトプロテイン」に代えて刊行物２に記載された「PAPPA」を採用し、該「PAPPA」が特に妊娠期間の第１３完了週の終わりまでの血液において特に有用である血清マーカーであることを考慮して、妊娠期間の第１３完了週の終わりまでにスクリーニングを実施するようにスクリーニング方法を変更してみる程度のことは、刊行物２にもPAPPAと他のマーカーとの併用が第１の３ヶ月期スクリーニングに効果的であることを示唆する記載がある（「コメント」の項を参照）ことからみて、当業者であれば容易に想到し得ることである。
　また、そのことによる効果も、スクリーニング項目の複数化や早期のスクリーニング時期から予測される範囲内のものにすぎない。
　
４．むすび
　したがって、本願発明は、本願優先権主張日前国内および外国において頒布された上記刊行物１、２に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるので、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　よって、結論のとおり審決する。