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　平成　６年特許願第５２２２９５号「骨粗しょう症の治療のための方法及び組成物」拒絶査定不服審判事件〔平成　６年１０月１３日国際公開、ＷＯ９４／２２３１２、平成　８年　９月１０日国内公表、特表平　８−５０８５０３〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯
　
　本願は、平成　６年　３月２９日（パリ条約による優先権主張１９９３年　４月　２日、米国）を国際出願日とする出願であって、平成１６年　８月２０日付で拒絶査定がされ、これに対し、同年１１月２９日に拒絶査定不服審判が請求されるとともに、同年１２月２８日付で手続補正がなされたものである。
　
　
２．平成１６年１２月２８日付の手続補正の却下の決定
　
［結論］
　平成１６年１２月２８日付の手続補正を却下する。
　
［理由］
　平成１６年１２月２８日付の手続補正は、請求項１２及び１３を追加する補正を補正事項として含むものである。
　請求項１２及び１３を追加する補正は、特許法第１７条の２第３項各号に掲げる事項を目的とするものではないので、平成１６年１２月２８日付の手続補正は、特許法第１５９条第１項で準用する同法第５３条第１項の規定により却下すべきものである。
　
　
３．本願発明
　
　平成１６年１２月２８日付の手続補正は上述のとおり却下されたので、本願の請求項１に係る発明（本願発明）は、平成１６年　４月　７日付手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１に記載された以下のとおりのものである。
「治療されるヒトにおいて骨粗しょう症を治療するための２つの医薬の組合せ物であって、以下の活性成分：
（ａ）組織液又は尿の酸性を低下させることができる医薬として許容されるアルカリ化カリウム塩であって、炭酸水素カリウム又は重炭酸カリウム、及びインビボにおいてアルカリ化するカルボン酸のカリウム塩から成る群から選ばれるもの；並びに
（ｂ）サイアジド利尿薬、
のシナルジスティックに有効な投与量を含む、前記２つの医薬の組合せ物。」
　
　
４．引用例の主な記載事項
　
　原査定の拒絶の理由で引用された本願優先日前の刊行物であるBJCP, 1991, Vol.45, No.3, p.174-175（以下、「引用例１」という。）、及び特表平４−５０１７２４号公報（以下、「引用例２」という。）の主な記載事項は以下のとおりである。
　
（１）引用例１
１ａ．「サイアジド利尿薬は広く高血圧の治療に使用されている。それらが尿カルシウム排泄を減少させ、カルシウムバランスを改善することは良く認識されている。長期間にわたる小さな負のカルシウムバランスによって有意な骨損失に至るらしいので、サイアジドはそのような骨損失と骨粗しょう症の骨折を防ぐのに潜在的な役割を有するかもしれない。幾つかの研究によって、サイアジド利尿薬が骨格質量を増加させうることが指摘され、そして、長期間のサイアジドの使用（２年以上）が、股関節部骨折のリスク減少と関係していることも示唆されている。」（第１７４頁左欄第１−２０行）
　
１ｂ．「ラ・クロアらは、３つのセンター、東ボストン、アイオワ及びニューヘヴン、の６５歳以上の人々の地域プロスペクティブ研究について報告した。」（第１７４頁左欄第２５−２９行）
　
１ｃ．「総体的に、サイアジド使用者の股関節部骨折のリスクは有意に減少した。その相対的なリスクは０．６３（９５％信頼区間０．４６−０．８６）である。」（第１７４頁左欄第３７−４１行）
　
１ｄ．「さらに最近、フェルソンとその同僚らは、フラミンガム心臓研究というコホート研究における女性メンバーのサイアジド利尿薬使用と股関節部骨折との関係をレビューした。」（第１７４頁中欄下から第２０−１５行）
　
１ｆ．「したがって、この研究は１１６人の股関節部骨折患者と６７２人のコントロールに関する。」（第１７４頁中欄下から第３−１行）
　
１ｇ．「骨折患者は、コントロールよりもこれまでピュアなサイアジドを摂取していた方が低い割合であった（１５．８％対１８．３％；全リスク０．９１、９５％信頼区間０．５６−１．４９）。さらに、ピュアなサイアジドの最近の使用は、骨折を有意に防いだことを示した（全リスク０．３１；９５％信頼区間０．１１−０．８８）。長期使用（…）は、短期使用（…）よりも保護した。」（第１７４頁右欄第１４−２９行）
　
１ｈ．「このように、サイアジド利尿薬が股関節部骨折を防ぎうるという蓄積された証拠がある。」（第１７５頁中欄第４−７行）
　
１ｉ．「サイアジド利尿薬は、相対的に安価であるという強みがあり、そして、骨粗しょう症の男性のための治療上の選択肢のうれしい追加となりうる。」（第１７５頁中欄第１９−２４行）
　
１ｊ．「これまでのデータは、さらなる研究を刺激し促すが、これらの薬剤は、カリウム欠乏症、…を含む潜在的な副作用を有することを覚えておくべきである。」（第１７５頁中欄第３１−３９行）
　
（２）引用例２
２ａ．「治療量の、医薬的に許容されるアルカリ化するカリウム塩の組成物を投与することを特徴とするヒトの骨粗しょう症を治療する方法。」（特許請求の範囲第１項）
　
２ｂ．「本発明の目的は、カルシウム排泄を減少し、それによってカルシウムバランスを改善するのに有用な方法であって、かつ骨の吸収を減じ、正常人及び骨粗しょう症患者の骨塊（ｂｏｎｅ　ｍａｓｓ）を保存し及び／または増加させる方法を提供することである。」（第３頁左上欄第１−４行）
　
２ｃ．「本発明によって得られる有利な結果に関与する機構についての１つの仮定は次の如くである。第１に、重炭酸カリウムの投与は、骨の無機質の連続した異常な溶解速度を引き起こすかもしれない正の酸バランス（すなわち体における連続した酸保持）を通常伴う全身代謝アシドーシスの根源的な状態を矯正するかもしれない。全身代謝アシドーシスの矯正は骨の無機質の異常な溶解速度を阻止し再無機化を起こすかもしれない。」（第３頁右上欄最下行−左下欄第６行）
　
２ｄ．「投与し得るカリウム塩は重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）、及び生体内でアルカリ化するカルボン酸のカリウム塩、例えばグルコン酸カリウム（Ｃ６Ｈ５Ｋ３Ｏ７）及びクエン酸カリウム（Ｃ６Ｈ１１ＫＯ７）よりなる群から選ぶのが適当である。重炭酸カリウムの使用が特に好ましい。」（第４頁左上欄第１−５行）
　
２ｅ．「該組成物は常用の製剤担体または賦形剤を含有することができ、加えて、他の医薬、担体を含有していてもよい。」（第４頁左上欄第２２−２４行）
　
２ｆ．「実施例１
閉経後の女性における尿カルシウム排泄及び骨吸収に対する重炭酸カリウムの影響
　高血圧でなかった６人の閉経後の女性において、ｋｇ体重あたり１日あたり１２０ｍｍｏｌの重炭酸カリウムの１８日間の投与が尿のカルシウム及びリン排泄速度（図１及び２）において及び骨吸収速度の生化学マーカーの尿排泄速度（図３）において有意の持続した減少を引き起こした。
…
　ＫＨＣＯ３投与によって、尿カルシウム及びリン排泄の両方において速やかな及び持続した減少が生じること、…が示された。…結果としてカルシウムバランスは体による正味カルシウム保持の方向に増加した。
　尿排泄速度におけるＫＨＣＯ３誘起減少の同様な現象は尿ヒドロキシプロリン排泄についても観察された（図３）。」（実施例１）
　
２ｇ．「実施例２
　正常な男性の尿カルシウム排泄に対する重炭酸カリウムの効果
　一定の酸生産性食を食した６人の健康な男性中の尿カルシウム排泄に対する、重炭酸カリウム１５０ｍｅｑ／７０ｋｇ／日の経口投与の効果を研究するため厳格に制御した代謝バランス技術を用いた。
…
　尿カルシウム排泄はＫＨＣＯ３処理の開始と共に速やかに減少し、ＫＨＣＯ３投与の期間中より低く維持されることが観察された。減少の大きさ、約２ｍｍｏｌ／日は約８０ｍｇ／日に相当する。結果を図４に示す。」（実施例２）
　
２ｈ．「上記から、本発明がヒト被検者における骨粗しょう症を有効に治療する／予防する方法を提供することが理解されよう。」（第５頁右上欄第１３−１４行）
　
　
５．対比
　
　引用例１の著者は、同引用例において、尿カルシウム排泄を減少させ、カルシウムバランスを改善するサイアジド利尿薬が骨粗しょう症を防ぐ役割を有するかもしれないとし、当該利尿薬の使用と骨格質量増加や股関節部骨折のリスク減少に関する幾つかの研究がある（１ａ）と述べ、さらに、サイアジド利尿薬が人々の股関節部骨折リスクを有意に減少させたとするラ・クロアら及びフェルソンらの最近の研究の結果に対する見解を示している。（１ｂ−１ｇ）
　そして、同著者は、サイアジド利尿薬が股関節部骨折を防ぎうるという証拠があり、当該利尿薬が男性の骨粗しょう症の治療上の選択肢となりうると引用例１で述べている（１ｈ及び１ｉ）が、カリウム欠乏症等のサイアジド利尿薬の副作用を覚えておくべきことも指摘している（１ｊ）。
　このことから、引用例１には、「サイアジド利尿薬は人々の骨粗しょう症を治療するための薬」であるが、カリウム欠乏症等のサイアジド利尿薬の副作用を覚えておくべきことが報告されているといえる。
　
　本願発明と引用例１で報告された薬とを対比すると、両者は、
「治療されるヒトにおいて骨粗しょう症を治療するための医薬であって、以下の活性成分：
（ｂ）サイアジド利尿薬、
を含む、医薬。」
である点で一致し、本願発明が「（ａ）組織液又は尿の酸性を低下させることができる医薬として許容されるアルカリ化カリウム塩であって、炭酸水素カリウム又は重炭酸カリウム、及びインビボにおいてアルカリ化するカルボン酸のカリウム塩から成る群から選ばれるもの」を含み、活性成分（ａ）及び（ｂ）の量が「シナルジスティックに有効な投与量」である「２つの」医薬の「組合せ物」であるのに対し、引用例１にはこのことについて記載のない点で相違する。
　
　
６．判断
　
　相違点について検討する。
　上述のとおり、引用例１には、サイアジド利尿薬によるカリウム欠乏症等の副作用が述べられている（１ｊ）が、「カリウム塩」がこれを防ぐためのカリウムイオン補給に用いられることは当業者の技術常識である。（高木敬次郎、小澤光編著「薬物学（縮刷版）」株式会社南山堂、第２版、１９８７年２月２５日、第３８７頁）
　また、サイアジド利尿薬は弱いながらも炭酸脱水素酵素（ＣＡ）阻害作用を有し、水素イオンの分泌を抑制して重炭酸イオン（ＨＣＯ３−）の排泄を増加させ、「アシドーシス」すなわち「体液の酸塩基平衡が酸側へ片向いた状態」を引き起こす可能性のあることも、当業者が技術常識として知っていたことであって（齋藤秀哉外２名著「新薬理学講義」、株式会社南山堂、第２刷、１９８７年１月２０日、第２１７頁、２１９頁。宮野成二、乙益寛隆編「医薬品化学」、株式会社廣川書店、第４版、昭和６２年４月５日、第２２３−２２４頁。今堀和友、山川民夫監修「生化学辞典（第２版）」、株式会社東京化学同人、１９９０年１１月２２日、第１２頁）、これも、引用例１で報告された薬を使用する際、当業者が考慮する作用の一つであるといえる。
　一方、引用例２の内容も骨粗しょう症治療分野の当業者に公知であり、当該引用例によれば、「カリウム塩」である「医薬的に許容されるアルカリ化するカリウム塩」の組成物がヒトの骨粗しょう症を治療するために用いられる。（２ａ）
　そして、このアルカリ化するカリウム塩は、「重炭酸カリウム、及び生体内でアルカリ化するカルボン酸のカリウム塩、…よりなる群から選」（２ｄ）ばれ、尿カルシウム排泄を減少し、それによってカルシウムバランスを改善して、ヒトの骨粗しょう症を治療するものであり（２ａ、２ｂ、２ｆ−２ｈ）、しかも、これを含む組成物は他の医薬を含有していてもよい。（２ｅ）
　さらに、引用例２では、重炭酸カリウムが「アシドーシスを矯正」して骨の無機質の溶解を阻止するかもしれないとされ（２ｃ）、実際に、重炭酸カリウムが、酸生産食を食した男性の尿カルシウム排泄を減少させることも示されている（２ｇ）。
　してみれば、引用例１で報告された薬の副作用であるカリウム欠乏症を防止するのに併用する「カリウム塩」として、サイアジド利尿薬のように尿カルシウム排泄を減少させ、カルシウムバランスを改善し、ヒトの骨粗しょう症を治療し得るだけでなく、アシドーシスの矯正すなわち「組織液の酸性を低下させること」ができ、そして他の医薬と併用しうる「医薬的に許容されるアルカリ化するカリウム塩であって、重炭酸カリウム、及び生体内でアルカリ化するカルボン酸のカリウム塩からなる群から選ばれるもの」を選択し、併用する両者を「２つの」医薬の「組合せ物」とすることは、当業者が容易に着想することである。
　そして、当該組合せ物を投与した際、両者のそれぞれが尿カルシウム排泄を減少させ、カルシウムバランスを改善する（１ａ、２ｂ、２ｆ及び２ｇ）だけでなく、サイアジド利尿薬によって引き起こされる「骨の無機質を溶解させるかもしれないアシドーシス」（１ｄ）も、アルカリ化カリウム塩によって一緒に矯正できるのであるから、その分、両者の投与量を「シナルジスティックに有効な投与量」として設定しうることも、当業者が直ちに気付くことである。
　また、相違点に基づく本願発明の効果（いずれか単独による治療により得られた結果と比べて予想外に優れた結果が得られる、共同効果を示す、副作用を減少させる、等の効果）も、当業者が予測し得る程度のものである。
　
　
　なお、請求人は、平成１６年　４月　７日付意見書、平成１７年　２月　２日付で補正された審判請求書、平成１８年　９月１４日付回答書で、「ヒドロクロロサイアジドと重炭酸カリウムの組合せ物によるカルシウム排泄の低下量（７２．８ｍｇ／日）は、重炭酸カリウム単独によるカルシウム排泄の低下量（２８．１ｍｇ／日）とヒドロクロロサイアジドと塩化カリウムの組合せ物によるカルシウム排泄の低下量（３２．３ｍｇ／日）から予想される低下量（６０．４ｍｇ／日）よりも１２．４ｍｇ／日低いから、本願発明はシナルジスティックな効果を有し、その進歩性は否定されるべきでない」旨主張する。
　しかしながら、すでに述べたように、サイアジド利尿薬とアルカリ化カリウム塩の組合せ物のシナルジスティックな効果は当業者が予測し得る程度のものである。
　したがって、請求人の主張は採用できない。
　
　また、請求人は平成１８年　９月１４日付回答書に特許請求の範囲の補正案を示し、その「請求項１に記載の発明は、特許されうる状態になると考えます。」と主張する。
　しかしながら、サイアジド利尿薬であるヒドロクロロサイアジドがヒトの尿カルシウム排泄、骨のミネラル量及び骨折に対する防御に影響を与える量は、大凡２５ｍｇ（これが最小普通日用経口投与量である。大阪府病院薬剤師会編「医薬品要覧第４版」株式会社薬業時報社、平成元年１１月２０日、第５０４−５０５頁。宮野成二、乙益寛隆編「医薬品化学」、株式会社廣川書店、第４版、昭和６２年４月５日、第２２３−２２４頁）から５０ｍｇであることは当業者に周知である。（Cardiovascular Drugs and Therapy, January 1993, Vol.7, Suppl 1, p.29-44、The New England Journal of Medicine, 1983, Vol.309, No.6, p.344-347、Obstetrics and Gynecology, 1986, Vol.67, No.4, p.457-462、JAMA, 1991, Vol.265, No.3, p.370-373）
　また、重炭酸カリウムの投与量が４０−４００ｍｍｏｌ／７０ｋｇ／日（これは、４０−４００ｍｅｑ／７０ｋｇ／日に相当する）であることは引用例２に記載されている。
　そして、サイアジド利尿薬とアルカリ化カリウム塩の組合せ物にシナルジスティックな効果も期待できることは上述したとおりである。
　そうすると、サイアジド利尿薬２５ｍｇ（最小普通日用経口投与量）を減少させて、それをアルカリ化カリウム塩の併用で補うとともに、両者のシナルジスティックな投与量を定めることは、当業者には格別困難なことではなく、設定されたサイアジド利尿薬の投与量「最小普通日用経口利尿薬投与量の１０％〜９０％」及びアルカリ化カリウム塩の投与量「３０〜１８０ミリ当量」も特段意義のあるものではない。
　したがって、回答書の特許請求の範囲の補正案にある請求項１に係る発明も、引用例１及び２に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものである。
　よって、請求人の提出した当該補正案を採用する余地はない。
　
　
７．むすび
　
　以上のとおり、本願発明は、当業者が引用例１及び２に記載された発明に基づいて容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　よって、結論のとおり審決する。