(57)【要約】  画像取得部（２０２０）は解析画像を取得する。解析画像には、対象人物の病変の細胞核が複数撮像されている。特徴量算出部（２０４０）は、解析画像から、細胞核に関する特徴量を算出する。評価関数取得部（２０６０）は、評価関数格納部（１０）から評価関数を取得する。評価関数は、特徴量に基づいて予測情報を算出する関数である。予測情報生成部（２０８０）は、解析画像から算出された特徴量と、評価関数取得部（２０６０）によって取得された評価関数とに基づき、対象人物に関する予測情報を生成する。予測情報は、対象人物の疾患の予後の予測、又は対象人物の疾患の悪性度の予測を示す情報である。
2015040990.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象人物の病変の細胞核が複数撮像されている画像である解析画像を取得する画像取得手段と、
前記解析画像から、細胞核に関する特徴量を算出する特徴量算出手段と、
疾患の予後に関する予測又は疾患の悪性度に関する予測を示す予測情報を前記特徴量に基づいて算出する評価関数を格納している評価関数格納手段から、前記評価関数を取得する評価関数取得手段と、
前記解析画像から算出された前記特徴量と前記評価関数とに基づき、前記対象人物に関する前記予測情報を生成する予測情報生成手段と、
を有する疾患分析装置。
【請求項２】
前記特徴量算出手段は、前記解析画像に含まれる複数の対象領域ごとに、その対象領域に含まれる細胞核の前記特徴量を算出し、
前記予測情報生成手段は、複数の前記対象領域ごとに、その対象領域について算出された前記特徴量と前記評価関数とに基づいて前記予測情報を生成し、
複数の前記対象領域ごとに生成された前記予測情報を統計処理して予測統計情報を生成する予測統計情報生成手段を有する、
請求項１に記載の疾患分析装置。
【請求項３】
複数の前記対象領域を特定する領域情報を取得する領域情報取得手段を有する請求項２に記載の疾患分析装置。
【請求項４】
前記解析画像の中から複数の対象領域を決定する対象領域決定手段を有する請求項２に記載の疾患分析装置。
【請求項５】
前記評価関数取得手段は、前記評価関数格納手段から複数の前記評価関数を取得し、
前記予測情報生成手段は、前記特徴量と複数の前記評価関数とに基づいて前記予測情報を生成する、
請求項１乃至４何れか一項に記載の疾患分析装置。
【請求項６】
前記評価関数格納手段は、複数の前記評価関数を格納しており、
前記解析画像を撮像してからの経過時間又は前記疾患の種類を示す情報である補助情報を取得する補助情報取得手段を有し、
前記予測情報生成手段は、前記補助情報に基づいて、前記評価関数格納手段に格納されている複数の前記評価関数の中から前記評価関数を選択し、選択した前記評価関数を用いて前記予測情報を生成する、
請求項１乃至５何れか一項に記載の疾患分析装置。
【請求項７】
細胞核に関する前記特徴量は、細胞核の面積、周囲長、長径、短径、円形度、面積、長径と短径から構成される長方形の面積と細胞核の面積との比率、輪郭線の複雑度、細胞核の密集度、又は細胞核内の染色状態のいずれか１つ以上である請求項１乃至６何れか一項に記載の疾患分析装置。
【請求項８】
コンピュータによって実行される制御方法であって、
対象人物の病変の細胞核が複数撮像されている画像である解析画像を取得する画像取得ステップと、
前記解析画像から、細胞核に関する特徴量を算出する特徴量算出ステップと、
疾患の予後に関する予測又は疾患の悪性度に関する予測を示す予測情報を前記特徴量に基づいて算出する評価関数を格納している評価関数格納手段から、前記評価関数を取得する評価関数取得ステップと、
前記解析画像から算出された前記特徴量と前記評価関数とに基づき、前記対象人物に関する前記予測情報を生成する予測情報生成ステップと、
を有する制御方法。
【請求項９】
前記特徴量算出ステップは、前記解析画像に含まれる複数の対象領域ごとに、その対象領域に含まれる細胞核の前記特徴量を算出し、
前記予測情報生成ステップは、複数の前記対象領域ごとに、その対象領域について算出された前記特徴量と前記評価関数とに基づいて前記予測情報を生成し、
複数の前記対象領域ごとに生成された前記予測情報を統計処理して予測統計情報を生成する予測統計情報生成ステップを有する、
請求項８に記載の制御方法。
【請求項１０】
複数の前記対象領域を特定する領域情報を取得する領域情報取得ステップを有する請求項９に記載の制御方法。
【請求項１１】
前記解析画像の中から複数の対象領域を決定する対象領域決定ステップを有する請求項９に記載の制御方法。
【請求項１２】
前記評価関数取得ステップは、前記評価関数格納ステップから複数の前記評価関数を取得し、
前記予測情報生成ステップは、前記特徴量と複数の前記評価関数とに基づいて前記予測情報を生成する、
請求項８乃至１１何れか一項に記載の制御方法。
【請求項１３】
前記評価関数格納手段は、複数の前記評価関数を格納しており、
前記解析画像を撮像してからの経過時間又は前記疾患の種類を示す情報である補助情報を取得する補助情報取得ステップを有し、
前記予測情報生成ステップは、前記補助情報に基づいて、前記評価関数格納手段に格納されている複数の前記評価関数の中から前記評価関数を選択し、選択した前記評価関数を用いて前記予測情報を生成する、
請求項８乃至１２何れか一項に記載の制御方法。
【請求項１４】
細胞核に関する前記特徴量は、細胞核の周囲長、長径、短径、円形度、面積、長径と短径から構成される長方形の面積と細胞核の面積との比率、輪郭線の複雑度、細胞核の密集度、又は細胞核内の染色状態のいずれか１つ以上である請求項８乃至１３何れか一項に記載の制御方法。
【請求項１５】
コンピュータに、疾患分析装置として動作する機能を持たせるプログラムであって、前記コンピュータに、
対象人物の病変の細胞核が複数撮像されている画像である解析画像を取得する画像取得機能と、
前記解析画像から、細胞核に関する特徴量を算出する特徴量算出機能と、
疾患の予後に関する予測又は疾患の悪性度に関する予測を示す予測情報を前記特徴量に基づいて算出する評価関数を格納している評価関数格納手段から、前記評価関数を取得する評価関数取得機能と、
前記解析画像から算出された前記特徴量と前記評価関数とに基づき、前記対象人物に関する前記予測情報を生成する予測情報生成機能と、
を持たせるプログラム。
【請求項１６】
前記特徴量算出機能は、前記解析画像に含まれる複数の対象領域ごとに、その対象領域に含まれる細胞核の前記特徴量を算出し、
前記予測情報生成機能は、複数の前記対象領域ごとに、その対象領域について算出された前記特徴量と前記評価関数とに基づいて前記予測情報を生成し、
前記コンピュータに、複数の前記対象領域ごとに生成された前記予測情報を統計処理して予測統計情報を生成する予測統計情報生成機能を持たせる、
請求項１５に記載のプログラム。
【請求項１７】
前記コンピュータに、複数の前記対象領域を特定する領域情報を取得する領域情報取得機能を持たせる請求項１６に記載のプログラム。
【請求項１８】
前記コンピュータに、前記解析画像の中から複数の対象領域を決定する対象領域決定機能を持たせる請求項１６に記載のプログラム。
【請求項１９】
前記評価関数取得機能は、前記評価関数格納手段から複数の前記評価関数を取得し、
前記予測情報生成機能は、前記特徴量と複数の前記評価関数とに基づいて前記予測情報を生成する、
請求項１５乃至１８何れか一項に記載のプログラム。
【請求項２０】
前記評価関数格納手段は、複数の前記評価関数を格納しており、
前記コンピュータに、前記解析画像を撮像してからの経過時間又は前記疾患の種類を示す情報である補助情報を取得する補助情報取得機能を持たせ、
前記予測情報生成機能は、前記補助情報に基づいて、前記評価関数格納手段に格納されている複数の前記評価関数の中から前記評価関数を選択し、選択した前記評価関数を用いて前記予測情報を生成する、
請求項１５乃至１９何れか一項に記載のプログラム。
【請求項２１】
細胞核に関する前記特徴量は、細胞核の周囲長、長径、短径、円形度、面積、長径と短径から構成される長方形の面積と細胞核の面積との比率、輪郭線の複雑度、細胞核の密集度、又は細胞核内の染色状態のいずれか１つ以上である請求項１５乃至２０何れか一項に記載のプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疾患分析装置、制御方法、及びプログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
病理標本の組織構造や細胞核の形状などを顕微鏡によって観察することで病理診断を行う方法がある。一般に、病理標本を利用した病理診断は、医師の経験に基づく定性的な方法で行われている。また、病理標本を用いた病理診断は、その時点における疾患の有無の判定には用いられるものの、疾患の予後予測に用いられることが少ない。【０００３】
定量的な情報に基づいて疾患の予後予測を行うシステムとして、特許文献１がある。特許文献１は、患者の臨床的フィーチャ、分子的フィーチャ、又は形態計測的フィーチャを予測モデルに入力することで、疾患の再発や適した療法の予測を行うシステムを開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特表２０１０−５２３９７９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者は、定量的な情報を用いる新たな方法で対象人物の疾患の予後を予測する方法を検討した。【０００６】
本発明は、このような事情に鑑みてなされたものである。本発明の目的は、定量的な情報を用いる新たな方法で対象人物の疾患の予後を予測する技術を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明が提供する疾患分析装置は、対象人物の病変の細胞核が複数撮像されている画像である解析画像を取得する画像取得手段と、前記解析画像から、細胞核に関する特徴量を算出する特徴量算出手段と、疾患の予後に関する予測又は疾患の悪性度に関する予測を示す予測情報を前記特徴量に基づいて算出する評価関数を格納している評価関数格納手段から、前記評価関数を取得する評価関数取得手段と、前記解析画像から算出された前記特徴量と前記評価関数とに基づき、前記対象人物に関する前記予測情報を生成する予測情報生成手段と、を有する。【０００８】
本発明が提供する制御方法は、コンピュータによって実行される。この制御方法は、対象人物の病変の細胞核が複数撮像されている画像である解析画像を取得する画像取得ステップと、前記解析画像から、細胞核に関する特徴量を算出する特徴量算出ステップと、疾患の予後に関する予測又は疾患の悪性度に関する予測を示す予測情報を前記特徴量に基づいて算出する評価関数を格納している評価関数格納手段から、前記評価関数を取得する評価関数取得ステップと、前記解析画像から算出された前記特徴量と前記評価関数とに基づき、前記対象人物に関する前記予測情報を生成する予測情報生成ステップと、を有する。【０００９】
本発明が提供するプログラムは、コンピュータに、本発明が提供する疾患分析装置として動作する機能を持たせる。このプログラムは、このコンピュータに、本発明が提供する疾患分析装置が備える各機能構成部の機能を持たせる。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、定量的な情報を用いる新たな方法で対象人物の疾患の予後を予測する技術が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
上述した目的、およびその他の目的、特徴および利点は、以下に述べる好適な実施の形態、およびそれに付随する以下の図面によってさらに明らかになる。【００１２】
【図１】実施形態１に係る疾患分析装置を例示するブロック図である。
【図２】実施形態１に係る疾患分析装置のハードウエア構成を例示するブロック図である。
【図３】実施形態１の疾患分析装置によって実行される処理の流れを例示するフローチャートである。
【図４】輪郭線の複雑度をグラフで示す図である。
【図５】予測情報生成部によって生成される予測情報をテーブル形式で例示する図である。
【図６】実施形態２に係る疾患分析装置を例示するブロック図である。
【図７】解析画像に含まれる対象領域を例示する図である。
【図８】実施形態２の疾患分析装置によって実行される処理の流れを例示するフローチャートである。
【図９】特定方法１を用いる場合における実施形態２の疾患分析装置を示すブロック図である。
【図１０】特定方法２を用いる場合における実施形態２の疾患分析装置を示すブロック図である。
【図１１】実施形態３に係る疾患分析装置を例示するブロック図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明の実施の形態について、図面を用いて説明する。尚、すべての図面において、同様な構成要素には同様の符号を付し、適宜説明を省略する。
【００１４】
[実施形態１]
図１は、実施形態１に係る疾患分析装置２０００を例示するブロック図である。図１において、矢印は情報の流れを表している。さらに、図１において、各ブロックは、ハードウエア単位の構成ではなく、機能単位の構成を表している。
【００１５】
疾患分析装置２０００は、対象人物（例：患者など）の疾患の予後に関する予測、又は対象人物の疾患の悪性度に関する予測を示す情報を生成する。そのために、疾患分析装置２０００は、画像取得部２０２０、特徴量算出部２０４０、評価関数取得部２０６０、及び予測情報生成部２０８０を有する。以下、これら機能構成部について説明する。
【００１６】
＜画像取得部２０２０＞
画像取得部２０２０は解析画像を取得する。解析画像には、対象人物の病変の細胞核が複数撮像されている。例えば解析画像には、3000 - 5000 個の細胞核が含まれている。例えば解析画像は病理標本を撮像した画像である。病理標本は、対象人物から採取した組織をヘマトキシリン・エオシン染色（HE 染色）することで作成される。
【００１７】
＜特徴量算出部２０４０＞
特徴量算出部２０４０は、解析画像から、細胞核に関する特徴量を算出する。
【００１８】
＜評価関数取得部２０６０＞
評価関数取得部２０６０は、評価関数格納部１０から評価関数を取得する。評価関数格納部１０は、評価関数を格納する格納部である。評価関数は、特徴量に基づいて予測情報を算出する関数である。
【００１９】
＜予測情報生成部２０８０＞
予測情報生成部２０８０は、解析画像から算出された特徴量と、評価関数取得部２０６０によって取得された評価関数とに基づき、対象人物に関する予測情報を生成する。予測情報は、対象人物の疾患の予後の予測、又は対象人物の疾患の悪性度の予測を示す情報である。
【００２０】
疾患の予後の予測とは、例えば疾患が再発するか否かの予測や、疾患が再発する時期の予測である。疾患の悪性度は、疾患の治療の難しさ、疾患の進行の早さの度合い、又は疾患が患者に与える影響の大きさなどを表す。例えば疾患の悪性度は、段階分けした指標値などで表される。例えば癌の悪性度を表す段階分けした指標値は、グレードなどである。ただし、疾患の悪性度の表し方は、段階分けした指標値を用いる方法に限定されない。なお、疾患の予後予測は、再発した場合における疾患の悪性度予測であってもよい。
【００２１】
＜作用・効果＞
以上の構成により、本実施形態の疾患分析装置２０００によれば、細胞核の形態学的特徴を定量的に表した情報（特徴量）に基づき、対象人物について、疾患の予後又は悪性度に関する予測情報が生成される。したがって、細胞核の特徴量という定量的な情報を用いる新たな方法で、対象人物の疾患の予後又は悪性度を予測できる。
【００２２】
疾患の予後予測には、遺伝子発現や分子マーカなどが用いられる。これら遺伝子や分子マーカの発現は、主に核内分子によって制御されており、これら分子状態の変化は、当然、核の形態学的特徴へと反映される。また一般に、病理診断における悪性度などの判断基準には、「細胞核の形態が正常な場合からどの程度逸脱しているか」ということが含まれる。一般に、細胞核の形態学的特徴の変化は、細胞が構築する組織構造の変化よりも検出が難しい。以上のことから、細胞核の特徴に基づいて疾患の予後又は疾患の悪性度を予測することで、細胞核の特徴を用いない場合と比較し、より精細に疾患の予後又は疾患の悪性度を予測することができる。
【００２３】
一般に、ある特定の染色方法を用いて病理標本を作製し、病理標本に含まれる細胞が染色によって染まったか否かで、疾患の予後や悪性度を予測する方法がある。例えば、サイトケラチン１９を染めるための染色方法を利用することで、サイトケラチン１９が発現しているか否かを調べる方法がある。
【００２４】
しかし、この方法によって、「染色を施すことで染まった細胞は特定の分子を発現している」ということが示されても、必ずしもその細胞核が異常であるわけではない。逆に、ある細胞が染色によって染まらなかったからといって、その細胞核が正常であるとは限らない。
【００２５】
細胞核の形態と疾患の状態（予後や悪性度）との間に関連があることは、経験則として知られている。本実施形態の疾患分析装置２０００は、細胞核の特徴量に基づいて疾患の予後や疾患の悪性度を予測するため、「遺伝子や分子マーカによっては判別できない異常な細胞」についても、細胞核の形態学的異常で判別できる。したがって、本実施形態の疾患分析装置２０００によれば、疾患が再発する可能性や疾患の悪性度を、遺伝子や分子マーカ発現と独立して、より高い精度で予測できる。
【００２６】
＜ハードウエア構成＞
疾患分析装置２０００は、種々の計算機である。例えば疾患分析装置２０００は、デスクトップ PC（Personal Computer）やサーバ計算機などである。また、疾患分析装置２０００は、携帯電話やタブレット PCなどの携帯端末であってもよい。
【００２７】
疾患分析装置２０００が有する各機能構成部は、例えば、個々に又は複数組み合わせられた状態で、少なくとも１つのハードウエア構成要素として実現される。その他にも例えば、各機能構成部は、少なくとも１つのソフトウエア構成要素として実現される。その他にも例えば、各機能構成部は、ハードウエア構成要素とソフトウエア構成要素の組み合わせにより実現される。
【００２８】
図２は、実施形態１に係る疾患分析装置２０００のハードウエア構成を例示するブロック図である。図２において、疾患分析装置２０００は、バス１０２０、プロセッサ１０４０、メモリ１０６０、及びストレージ１０８０を有する。
【００２９】
バス１０２０は、プロセッサ１０４０、メモリ１０６０、及びストレージ１０８０が相互にデータを送受信するためのデータ伝送路である。プロセッサ１０４０は、例えば CPU (Central Processing Unit) や GPU (Graphics Processing Unit) などの演算処理装置である。メモリ１０６０は、例えば RAM (Random Access Memory) や ROM (Read Only Memory) などのメモリである。ストレージ１０８０は、例えばハードディスク、SSD (Solid State Drive)、メモリカードなどの記憶装置である。また、ストレージ１０８０は、RAM や ROM 等のメモリであってもよい。
【００３０】
画像取得モジュール１２２０は、疾患分析装置２０００に、画像取得部２０２０の機能を持たせるためのプログラムである。プロセッサ１０４０は、画像取得モジュール１２２０を実行することで、画像取得部２０２０の機能を実現する。
【００３１】
特徴量算出モジュール１２４０は、疾患分析装置２０００に、特徴量算出部２０４０の機能を持たせるためのプログラムである。プロセッサ１０４０は、特徴量算出モジュール１２４０を実行することで、特徴量算出部２０４０の機能を実現する。
【００３２】
評価関数取得モジュール１２６０は、疾患分析装置２０００に、評価関数取得部２０６０の機能を持たせるためのプログラムである。プロセッサ１０４０は、評価関数取得モジュール１２６０を実行することで、評価関数取得部２０６０の機能を実現する。
【００３３】
予測情報生成モジュール１２８０は、疾患分析装置２０００に、予測情報生成部２０８０の機能を持たせるためのプログラムである。プロセッサ１０４０は、予測情報生成モジュール１２８０を実行することで、予測情報生成部２０８０の機能を実現する。
【００３４】
例えばプロセッサ１０４０は、上記各モジュールをメモリ１０６０上に読み出して実行する。ただし、プロセッサ１０４０は、上記各モジュールを、メモリ１０６０上に読み出さずに実行してもよい。
【００３５】
ストレージ１０８０は、上記各モジュールを格納する。また、評価関数格納部１０が疾患分析装置２０００の内部に設けられている場合、メモリ１０６０又はストレージ１０８０は、評価関数を格納する。
【００３６】
疾患分析装置２０００のハードウエア構成は、図２に示した構成に限定されない。例えば、上記各モジュールは、メモリ１０６０に格納されてもよい。この場合、疾患分析装置２０００は、ストレージ１０８０を備えていなくてもよい。
【００３７】
＜処理の流れ＞
図３は、実施形態１の疾患分析装置２０００によって実行される処理の流れを例示するフローチャートである。ステップＳ１０２において、画像取得部２０２０は、解析画像を取得する。ステップＳ１０４において、評価関数取得部２０６０は、評価関数を取得する。ステップＳ１０６において、特徴量算出部２０４０は、解析画像から、細胞核に関する特徴量を算出する。ステップＳ１０８において、予測情報生成部２０８０は、特徴量と評価関数とに基づき、対象人物に関する予測情報を生成する。
【００３８】
以下、本実施形態の疾患分析装置２０００について、さらに詳細に説明する。
【００３９】
＜評価関数格納部１０の詳細＞
評価関数格納部１０は、疾患分析装置２０００の外部に設けられてもよいし、疾患分析装置２０００の内部に設けられてもよい。図１の場合、評価関数格納部１０は、疾患分析装置２０００の外部に設けられている。
【００４０】
疾患の予後を予測する評価関数は、例えば、予後が既知である患者（過去の患者）に関する情報を用いて作成される。具体的には、この評価関数は、複数の患者それぞれについて、過去のある時点における患者の解析画像に含まる細胞核の特徴量と、その患者の疾患の経過（再発の有無や再発の時期）とを対応付けた情報が格納されているデータベースを利用して作成される。
【００４１】
例えば評価関数は、次のように作成される。まず、患者の解析画像に含まれる細胞核の特徴量とその患者の疾患の経過とを対応付けた複数の情報に対して、判別分析の変数選択法を適用する。これにより、疾患の経過に関する説明能力が高い、１種類以上の特徴量が選択される。そして、選択された特徴量を用いて判別関数を作成し、この判別関数を評価関数とする。なお、判別分析の変数選択法には、ステップワイズ法など、様々な既知の手法がある。また、選択された変数を用いて判別関数を作成する方法も、既知の手法である。これら既知の手法については、説明を省略する。
【００４２】
ただし、疾患の予後を予測する評価関数は、上記以外の方法で作成されてもよい。例えば疾患の予後を予測する評価関数は、医師の知識や医学的な通説などに基づいて作成されてもよい。また、上述した方法で作成された判別関数に対し、医師の知識や医学的な通説などに基づいて特徴量の追加や削除を行うことで、評価関数を作成してもよい。
【００４３】
疾患の悪性度を予測する評価関数は、例えば、過去に医師が行った診断結果に基づいて作成される。具体的には、この評価関数は、複数の患者それぞれについて、過去のある時点における患者の解析画像に含まる細胞核の特徴量と、その解析画像に基づいて医師が判断した疾患の悪性度とを対応付けた情報が格納されているデータベースを用いて作成される。例えば疾患の悪性度を予測する評価関数は、前述した予後を予測する評価関数と同様の方法で作成される判別関数である。
【００４４】
ただし、疾患の悪性度を予測する評価関数は、上記以外の方法で作成されてもよい。例えば疾患の悪性度を予測する評価関数は、医師の知識や医学的な通説などに基づいて作成されてもよい。また、上述した方法で作成された判別関数に対し、医師の知識や医学的な通説などに基づいて特徴量の追加や削除を行うことで、評価関数を作成してもよい。
【００４５】
評価関数は、疾患の種類に応じて作成されることが好ましい。ただし、類似する疾患に関する予測情報の生成については、同じ評価関数が用いられてもよい。
【００４６】
＜画像取得部２０２０の詳細＞
画像取得部２０２０が解析画像を取得する方法は様々である。例えば画像取得部２０２０は、外部の装置から入力される解析画像を取得する。その他にも例えば、画像取得部２０２０は、手動で入力される解析画像を取得する。さらに画像取得部２０２０は、外部の装置にアクセスして、解析画像を取得してもよい。
【００４７】
＜特徴量算出部２０４０の詳細＞
特徴量算出部２０４０は、細胞核に関する特徴量を算出するために、解析画像の中から、細胞核を特定する。例えば特徴量算出部２０４０は、細胞核の色と、細胞核の周囲の色との違いを用いて、解析画像の中から細胞核を特定する。例えば解析画像が、患者の組織を HE 染色した病理標本を撮像したものである場合、細胞核の色は、その周囲の色と異なる。そこで、特徴量算出部２０４０は、この色の違いを利用して、解析画像の中から細胞核を特定する。ただし、特徴量算出部２０４０が解析画像の中から細胞核を特定する方法は、この方法に限定されない。画像の中から目的のオブジェクトを特定する技術は既知の技術であるため、これ以上の説明は省略する。
【００４８】
例えば特徴量算出部２０４０が算出する細胞核に関する特徴量は、細胞核の周囲長、長径、短径、円形度、面積、長径と短径から構成される長方形の面積と細胞核の面積との比率、輪郭線の複雑度、細胞核の密集度、又は細胞核内の染色状態のいずれか１つ以上に関する特徴量である。ここで、細胞核の長径と短径は、細胞核を楕円形に近似した場合における長径と短径である。
【００４９】
細胞核の円形度とは、細胞核が正円に近い程度を表す量である。例えば細胞核の円形度は、細胞核の面積及び周囲長に基づいて算出される。また例えば、細胞核の円形度は、細胞核の長径及び短径に基づいて算出される。
【００５０】
輪郭線の複雑度は、例えば次のように算出される。まず、特徴量算出部２０４０は、細胞核の内部の各画像ピクセルについて、色の濃さを算出する。そして、特徴量算出部２０４０は、細胞核内部の画像ピクセルのうち、色の濃さが閾値以上である画像ピクセルの固まりを、細胞核内構造物として抽出する。次に、特徴量算出部２０４０は、抽出した細胞核内構造物の周囲長の合計値を算出する。
【００５１】
特徴量算出部２０４０は、複数種類の濃さの閾値それぞれについて、上述した細胞核内構造物の周囲長の合計値を算出する。そして、これら複数の合計値の中から、細胞核の周囲長以上の合計値のみを選択する。そして、選択した合計値の総和を、輪郭線の複雑度とする。
【００５２】
図４は、輪郭線の複雑度をグラフで示す図である。Ｘ軸は濃さの閾値を表す。実線のグラフは、細胞核内構造物の周囲長の合計値を示す。点線のグラフは、細胞核の周囲長を示す。そして、斜線部分の面積は、輪郭線の複雑度を表す。
【００５３】
細胞核の密集度は、その細胞核の近傍にある細胞の個数によって表される。例えば、特徴量算出部２０４０は、ある細胞核について、その細胞核を中心とする領域であり、かつその細胞核の数倍（例：５〜６倍）の大きさである領域に含まれる細胞核の個数を算出する。そして、特徴量算出部２０４０は、この個数を細胞核の密集度とする。
【００５４】
細胞核内の染色状態は、例えば細胞核内の斑によって定義される。HE 染色を行っても、細胞核内のクロマチンの配置によって、細胞核内には斑ができる。また、細胞核内には、核小体と呼ばれる構造物がつくられ、この核小体によっても細胞核内に斑ができる。そして一般に、病理医は、細胞核内における斑をクロマチンパターンと称し、診断の根拠にしている。そこで、疾患分析装置２０００は、このような細胞核内の斑を定量化した値を、特徴量として算出する。
【００５５】
例えば、特徴量算出部２０４０は、以下の２通りの方法で、細胞核内の染色状態を表す特徴量を算出する。第１の方法は、次の通りである。まず、特徴量算出部２０４０は、解析画像を用いて、１つの細胞核について GLCM（Gray Level Co-occurrence Matrix：同時生起行列)を算出する。そして、特徴量算出部２０４０は、算出した GLCM を用いて、エントロピー、角二次モーメント、コントラスト、又は一様性などを算出する。そして、特徴量算出部２０４０は、GLCM を用いて算出したこれらの値のいずれか１つ以上、又はこれらの値のいずれか１つ以上から算出した統計値を、上記細胞核内の染色状態を表す特徴量とする。
【００５６】
第２の方法は、次の通りである。まず、特徴量算出部２０４０は、１つの細胞核内部に含まれる各画像ピクセルの輝度を算出する。次に、特徴量算出部２０４０は、この細胞核内部の画像ピクセルから、輝度が所定範囲に含まれる画像ピクセルのみを抽出する。そして、特徴量算出部２０４０は、抽出した画像ピクセルを用いて、細胞核内の染色状態に関する特徴量を算出する。
【００５７】
例えば特徴量算出部２０４０が算出する特徴量は、抽出した画像ピクセルのみで表される領域の面積やフラクタル次元である。また例えば、特徴量算出部２０４０は、抽出した画像ピクセルのうち、隣接する複数の画像ピクセルで表される１つの領域を１つの細胞核内構造物とみなす。そして、特徴量算出部２０４０は、細胞核に含まれる細胞核内構造物の数を、特徴量として算出する。なお、抽出した画像ピクセルのみで表される領域の面積は、この細胞核内構造物の面積の総和に相当する。
【００５８】
また例えば、特徴量算出部２０４０が算出する特徴量は、抽出した画像ピクセルのみで表される領域の面積と、細胞核の面積の比率である。
【００５９】
なお、特徴量算出部２０４０は、上記抽出した画像ピクセルの数を底面積とし、画像ピクセルの輝度を高さとする立体を用いて、細胞核の染色状態を表す特徴量を算出してもよい。例えばこの特徴量は、上記立体の体積やフラクタル次元である。また例えば、この特徴量は、上記立体の体積と、細胞核全体が底面であり、かつ上記所定範囲の大きさが高さである立体の体積との比率である。
【００６０】
さらに、第２の方法において、特徴量算出部２０４０は、輝度に関する上記所定範囲を複数種類用い、各所定範囲について上述した特徴量を算出してもよい。例えば特徴量算出部２０４０は、輝度の全範囲を６つの範囲に分割する。ただし、分割数は６に限定されない。また、所定範囲が複数ある場合、特徴量算出部２０４０は、隣接する所定範囲について算出した上記特徴量の差異を、細胞核内の染色状態を表す特徴量としてもよい。
【００６１】
特徴量算出部２０４０は、上述した複数種類の特徴量のうち、１つの特徴量を算出してもよいし、複数種類の特徴量を算出してもよい。複数種類の特徴量を算出する場合、例えば特徴量算出部２０４０は、算出した複数種類の特徴量を統計処理することで１つの統計値を算出し、この統計値を細胞核の特徴量とする。この統計値は、例えば複数種類の特徴量の平均値、重み付き平均値、中央値、最大値、最小値、最頻値、又は X パーセンタイル値（X は正の整数）などである。特徴量の X パーセンタイル値とは、複数算出された特徴量を値の大きさで並べたときに、全体の X パーセントに当たる順位に位置する値である。例えば特徴量が１００個ある場合における１０パーセンタイル値は、１００個の特徴量を大きさの順に並べた場合に、１０番目に位置する特徴量の値となる。
【００６２】
特徴量算出部２０４０は、解析画像に含まれる一部又は全ての細胞核について、形状に関する特徴量を算出する。例えば特徴量算出部２０４０は、複数の細胞核に関して算出した特徴量を統計処理して１つの統計値を算出し、この統計値を解析画像に含まれる細胞核に関する特徴量とする。この統計値は、例えば複数個の細胞核に関する形状の平均値、重み付き平均値、中央値、最大値、最小値、最頻値、又は X パーセンタイル値などである。
【００６３】
また、疾患分析装置２０００は、解析画像から細胞核以外の特徴量も算出し、細胞核の特徴量と併せて利用してもよい。この場合、例えば疾患分析装置２０００は、細胞の配列パターンである索状構造の厚さなどを特徴量として算出する。またこの場合、評価関数取得部２０６０が取得する評価関数は、細胞核の特徴量に加えて索状構造の厚さなどの特徴量も入力として受け付け、これらの特徴量から予測情報を生成する。
【００６４】
＜予測情報の具体例＞
図５は、予測情報生成部２０８０によって生成される予測情報をテーブル形式で例示する図である。図５に示されるテーブルを、予測情報テーブル１００と表記する。予測情報テーブル１００は、再発の有無１０２、再発時期１０４、及び悪性度１０６という３の行を有する。図５の予測情報テーブル１００は、「疾患の再発が１年以内にある」という予後予測、及び「グレード 2、脈管浸潤無し、転移無し」という悪性度を示している。
【００６５】
[実施形態２]
図６は、実施形態２に係る疾患分析装置２０００を例示するブロック図である。図６において、矢印は情報の流れを表している。さらに、図６において、各ブロックは、ハードウエア単位の構成ではなく、機能単位の構成を表している。
【００６６】
実施形態２の疾患分析装置２０００は、解析画像に含まれる複数の対象領域ごとに予測情報を生成し、それら複数の予測情報を統計処理する。例えば対象領域は、解析画像のうち、特に着目すべき領域を表す。一般にこの領域は、Region of Interest（ROI）と呼ばれる。ただし、対象領域は、ROI に限定されない。例えば対象領域は、解析画像からランダムに選ばれた領域であってもよい。
【００６７】
図７は、解析画像に含まれる対象領域を例示する図である。図７において、解析画像２０の中には、５つの対象領域４０が含まれている。
【００６８】
以下、本実施形態の疾患分析装置２０００が有する機能について説明する。
【００６９】
＜特徴量算出部２０４０＞
実施形態２の特徴量算出部２０４０は、解析画像に含まれる複数の対象領域ごとに、その対象領域に含まれる細胞核の特徴量を算出する。特徴量算出部２０４０は、対象領域に含まれる一部又は全ての細胞核について、形状に関する特徴量を算出する。例えば特徴量算出部２０４０は、対象領域に含まれる複数の細胞核に関して算出した特徴量を統計処理して１つの統計値を算出し、この統計値を解析画像に含まれる細胞核に関する特徴量とする。
【００７０】
＜予測情報生成部２０８０＞
実施形態２の予測情報生成部２０８０は、複数の対象領域ごとに予測情報を生成する。予測情報生成部２０８０は、１つの対象領域について算出された特徴量と評価関数とに基づき、その対象領域について、対象人物に関する予測情報を生成する。
【００７１】
＜予測統計情報生成部２１００＞
実施形態２の疾患分析装置２０００は、予測統計情報生成部２１００を有する。予測統計情報生成部２１００は、複数の対象領域ごとに生成された予測情報を統計処理し、予測統計情報を生成する。
【００７２】
予測統計情報生成部２１００は、複数の対象領域それぞれに関する予測情報が示す疾患再発の有無に基づいて、予測統計情報が示す疾患の有無を決定する。例えば予測統計情報生成部２１００は、所定数以上の対象領域に関する予測情報が、疾患が再発することを示している場合に、疾患が再発することを示す予測統計情報を生成する。
【００７３】
予測統計情報生成部２１００は、複数の対象領域それぞれに関する予測情報が示す疾患の再発時期に基づいて、予測統計情報が示す疾患の再発時期を決定する。例えば予測統計情報生成部２１００は、予測統計情報が示す疾患の再発時期を、対象領域それぞれが示す疾患の再発時期の統計値にする。この統計値は、各予測情報が示す疾患の再発時期の平均値、重み付き平均値、中央値、最大値、最小値、最頻値、又は X パーセンタイル値などである。
【００７４】
予測統計情報生成部２１００は、複数の対象領域それぞれに関する予測情報が示す疾患の悪性度に基づいて、予測統計情報が示す疾患の悪性度を決定する。例えば予測統計情報生成部２１００は、予測統計情報が示す疾患の悪性度を、対象領域それぞれが示す疾患の悪性度の統計値にする。この統計値は、各予測情報が示す疾患の悪性度の平均値、重み付き平均値、中央値、最大値、最小値、最頻値、又は X パーセンタイル値などである。
【００７５】
＜処理の流れ＞
図８は、実施形態２の疾患分析装置２０００によって実行される処理の流れを例示するフローチャートである。ステップＳ１０２及びＳ１０４で行われる処理は、実施形態１で説明した図３のステップＳ１０２及びＳ１０４で行われる処理と同じである。そのため、これらのステップについては説明を省略する。
【００７６】
ステップＳ２０２からステップＳ２０８は、各対象領域について行われるループ処理Ａである。ステップＳ２０２において、疾患分析装置２０００は、全ての対象領域をループ処理Ａの対象としたか否かを判定する。既に全ての対象領域をループ処理Ａの対象にした場合、図８の処理は、ステップＳ２１０に進む。
【００７７】
一方、まだループ処理Ａの対象にしていない対象領域がある場合、疾患分析装置２０００は、まだループ処理Ａの対象にしていない対象領域の中から１つを選択する。ステップＳ２０２で選択された対象領域を、対象領域ｉと表記する。そして、図８の処理は、ステップＳ２０４に進む。
【００７８】
ステップＳ２０４において、特徴量算出部２０４０は、対象領域ｉに含まれる細胞核に関する特徴量を算出する。ステップＳ２０６において、予測情報生成部２０８０は、対象領域ｉについて算出した特徴量と評価関数とに基づいて、対象領域ｉに関する予測情報を生成する。
【００７９】
ステップＳ２０８はループ処理Ａの終端である。ステップＳ２０８において、図８の処理はステップＳ２０２に進む。
【００８０】
ステップＳ２１０において、予測統計情報生成部２１００は、各対象領域について生成した予測情報を統計処理して予測統計情報を生成する。
【００８１】
以下、本実施形態について、さらに詳細に説明する。
【００８２】
＜対象領域の特定方法＞
疾患分析装置２０００が、上記複数の対象領域を特定する方法は様々である。例えば、以下に示す特定方法１や特定方法２がある。
【００８３】
＜＜特定方法１＞＞
疾患分析装置２０００は、複数の対象領域それぞれを特定する情報を取得する。この情報を、領域情報と表記する。図９は、特定方法１を用いる場合における実施形態２の疾患分析装置２０００を示すブロック図である。疾患分析装置２０００は、領域情報取得部２１２０を有する。領域情報取得部２１２０は領域情報を取得する。なお、図９において、矢印は情報の流れを表している。さらに、図９において、各ブロックは、ハードウエア単位の構成ではなく、機能単位の構成を表している。
【００８４】
特徴量算出部２０４０は、領域情報によって特定される複数の対象領域それぞれについて、細胞核の特徴量を算出する。予測情報生成部２０８０は、領域情報によって特定される複数の対象領域それぞれについて算出された特徴量と、評価関数とに基づき、対象領域ごとに予測情報を生成する。
【００８５】
領域情報取得部２１２０が領域情報を取得する方法は様々である。例えば領域情報取得部２１２０は、外部の装置から入力される領域情報を取得する。その他にも例えば、領域情報取得部２１２０は、手動で入力される領域情報を取得する。さらに領域情報取得部２１２０は、外部の装置にアクセスして、領域情報を取得してもよい。
【００８６】
＜＜特定方法２＞＞
疾患分析装置２０００は、疾患分析装置２０００の内部で、複数の対象領域を決定する。そのために、疾患分析装置２０００は、対象領域決定部２１４０を有する。対象領域決定部２１４０は、解析画像の中から複数の対象領域を決定する。図１０は、特定方法２を用いる場合における実施形態２の疾患分析装置２０００を示すブロック図である。図１０において、疾患分析装置２０００は、対象領域決定部２１４０を有する。なお、図１０において、矢印は情報の流れを表している。さらに、図１０において、各ブロックは、ハードウエア単位の構成ではなく、機能単位の構成を表している。
【００８７】
特徴量算出部２０４０は、対象領域決定部２１４０によって決定された複数の対象領域それぞれについて、細胞核に関する特徴量を算出する。予測情報生成部２０８０は、対象領域決定部２１４０によって決定された複数の対象領域それぞれについて算出された特徴量と、評価関数とに基づき、対象領域ごとに予測情報を生成する。
【００８８】
例えば対象領域決定部２１４０は、次のような流れで対象領域を決定する。まず、特徴量算出部２０４０は、解析画像に含まれる細胞核の中から、ランダムに細胞核を抽出する。そして、対象領域決定部２１４０は、特徴量算出部２０４０に、抽出された各細胞核の特徴量を算出させる。そして、対象領域決定部２１４０は、算出された特徴量に基づいて、対象領域を決定する。
【００８９】
例えば対象領域決定部２１４０は、ランダムに抽出した細胞核の特徴量を用いて、予測情報生成部２０８０に、予測情報を生成させる。そして、対象領域決定部２１４０は、生成された予測情報が「疾患の再発有り」や「疾患の悪性度が高い」という悪い結果を示す細胞核を特定する。そして、対象領域決定部２１４０は、その細胞核を含む領域を、対象領域とする。例えば、対象領域の形状が定められている場合、対象領域決定部２１４０は、特定された細胞核を頂点の１つや中心とする定められた形状を、対象領域とする。例えば対象領域の形状が 1mm x 1mm の正方形と定められている場合、対象領域決定部２１４０は、特定された細胞核を頂点や中心とする 1mm x 1mm の正方形の領域を、対象領域とする。
【００９０】
また、対象領域決定部２１４０は、定められた形状で表される領域が、悪い結果を示す予測情報が生成された特徴量を持つ細胞核を所定の数以上含む場合のみ、その領域を対象領域としてもよい。こうすることで、対象領域の数を減らすことができる。
【００９１】
＜作用・効果＞
以上の構成により、本実施形態の疾患分析装置２０００によれば、解析画像のうち、複数の対象領域それぞれに含まれる細胞核に関する特徴量に基づいて予測情報が生成される。ここで一般に、解析画像は解像度が高い画像であることが多いため、解析画像に含まれる全ての細胞核について特徴量を算出すると、処理時間が長くなる。本実施形態によれば、解析画像に含まれる全ての細胞核について特徴量を算出する場合と比較し、算出対象の細胞核の個数が少なくなるため、予測情報の生成にかかる処理時間が短くなる。
【００９２】
また、本実施形態によれば、各対象領域について算出された予測情報を統計処理することにより、予測統計情報が生成される。解析画像に含まれる１つの領域について分析するよりも、複数の領域について分析を行うことで総合的な判断をした方が、疾患の予後の予測や疾患の悪性度の予測の精度が高くなると考えられる。本実施形態によれば、予測統計情報を生成されるため、疾患の予後や疾患の悪性度をより高い精度で予測される。
【００９３】
また、解析画像に含まれる細胞核それぞれの重要度は、同等でない場合がある。例えば、解析画像に含まれる細胞核のうち、一部の領域に含まれる細胞核についてのみ、異常な形状を示している場合がある。このような場合、異常な形状を示している細胞核が含まれる領域について重点的に解析を行うことが好ましいこともある。本実施形態の疾患分析装置２０００によれば、上述した特定方法１を用いることで、このような領域を対象領域として示す領域情報を取得することで、このような領域に重点を置いて予測情報を生成することができる。その結果、疾患分析装置２０００による予測の精度が向上する。
【００９４】
また、どの領域を重点的に調べた方がよいかを人目で判断することが困難な場合もある。本実施形態の疾患分析装置２０００によれば、上述した特定方法２を用いることで、対象領域が決定される。そのため、重点的に調べた方がよい範囲を人目で判断することが困難な場合であっても、重点的に調べた方がよい範囲を決定することができる。その結果、疾患分析装置２０００による予測の精度が向上する。
【００９５】
[実施形態３]
実施形態３の疾患分析装置２０００は、実施形態１又は２と同様の構成を有する。そのため、実施形態３の疾患分析装置２０００の図示は省略する。
【００９６】
実施形態３において、評価関数格納部１０は、複数の評価関数を格納している。実施形態３の評価関数取得部２０６０は、評価関数格納部１０から複数の評価関数を取得する。そして、実施形態３の予測情報生成部２０８０は、特徴量と複数の評価関数とに基づいて、予測情報を生成する。
【００９７】
複数の評価関数は、それぞれ異なる方法で予測情報を生成する。例えば各評価関数は、予測情報の生成に用いる特徴量が異なる。また例えば、各評価関数が、特徴量に重み付けを行う場合、特徴量に付ける重みが評価関数ごとに異なる。
【００９８】
実施形態３の予測情報生成部２０８０は、各評価関数によって生成される予測情報を統計処理し、その統計処理の結果を、最終的な予測情報とする。複数の予測情報を統計処理する方法は、実施形態２で説明した予測統計情報の生成方法と同様であるため、説明を省略する。
【００９９】
＜作用・効果＞
以上の構成により、本実施形態によれば、複数の評価関数を用いて予測情報が生成される。これにより、疾患の予後や疾患の悪性度を、より高い精度で予測することができる。
【０１００】
[実施形態４]
図１１は、実施形態４に係る疾患分析装置２０００を例示するブロック図である。図１１において、矢印は情報の流れを表している。さらに、図１１において、各ブロックは、ハードウエア単位の構成ではなく、機能単位の構成を表している。
【０１０１】
実施形態４の疾患分析装置２０００は、補助情報に基づいて、複数の評価関数の中から、予測情報の生成に用いる評価関数を選択する。補助情報は、解析画像を撮像してからの経過時間又は疾患の種類を示す情報である。
【０１０２】
＜補助情報取得部２１６０＞
実施形態４の疾患分析装置２０００は、補助情報取得部２１６０を有する。補助情報取得部２１６０は、補助情報を取得する。補助情報取得部２１６０が補助情報を取得する方法は様々である。例えば補助情報取得部２１６０は、外部の装置から入力される補助情報を取得する。その他にも例えば、補助情報取得部２１６０は、手動で入力される補助情報を取得する。さらに補助情報取得部２１６０は、外部の装置にアクセスして、補助情報を取得してもよい。
【０１０３】
実施形態４の評価関数格納部１０は、複数の評価関数を格納している。実施形態４の予測情報生成部２０８０は、補助情報に基づいて、評価関数格納手段に格納されている複数の評価関数の中から、予測情報の生成に用いる評価関数を選択する。そして、予測情報生成部２０８０は、選択した評価関数と、特徴量算出部２０４０によって算出された特徴量とに基づいて、予測情報を生成する。
【０１０４】
例えば実施形態４の評価関数格納部１０は、疾患の種類や解析画像を撮像してからの経過期間に対応付けて、評価関数を格納している。そして、予測情報生成部２０８０は、補助情報取得部２１６０から取得した補助情報が示す疾患の種類や解析画像を撮像してからの経過期間を用いて、評価関数格納部１０に格納されている評価関数を検索することで、利用する評価関数を取得する。
【０１０５】
＜作用・効果＞
本実施形態によれば、解析画像を撮像してからの経過時間又は疾患の種類を示す情報に基づいて、利用する評価関数が選択される。したがって、解析画像を撮像してからの経過時間又は疾患の種類に応じ、適切な評価関数を用いて疾患の予後の予測又は疾患の悪性度の予測を行うことができる。
【０１０６】
以上、図面を参照して本発明の実施形態について述べたが、これらは本発明の例示であり、上記実施形態の組み合わせ、及び上記実施形態以外の様々な構成を採用することもできる。
【０１０７】
なお、本発明は、疾患の予後又は悪性度の予測に、組織構造の情報や細胞質の情報などを利用することを否定するものではない。本発明が行う細胞核の特徴を用いた予測は、組織構造の情報や細胞質の情報などを利用した予測と組み合わせたり、併用したりすることができる。こうすることで、疾患の予後又は悪性度の予測が、より高い精度で行えるようになる。また本発明は、遺伝子診断と組み合わせることで、さらに予測精度を高めることもできる。
【０１０８】
この出願は、２０１３年９月１９日に出願された日本出願特願２０１３−１９３８５９号を基礎とする優先権を主張し、その開示の全てをここに取り込む。
【図１】
2015040990.tif 000003
【図２】
2015040990.tif 000004
【図３】
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【図４】
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【図５】
2015040990.tif 000007
【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2015040990.tif 000011
【図１０】
2015040990.tif 000012
【図１１】
2015040990.tif 000013
【国際調査報告】
2015040990.tif 000014
2015040990.tif 000015
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