(57)【要約】  本発明は、ＲＯＲγアンタゴニスト活性を有する新規な化合物を提供すること、及び、ＲＯＲγアンタゴニスト活性によるＲＯＲγの機能抑制作用に基づいて薬効を発揮する自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤を提供することを目的としている。本発明は、下記に代表される環状アミン誘導体を提供する。2015129853.tif 000035
2015129853.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体。
【化１】
2015129853.tif 000033
［式中、Ａは、下記の一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で示される基を表し、Ｒ５は、１又は２個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数３〜５のシクロアルキル基を表し、実線と点線との二重線は、単結合又は二重結合を表す。
【化２】
2015129853.tif 000034
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、１又は２個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒ３は、１又は２個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３〜６の単環系炭化水素基を表し、Ｒ４は、１又は２個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数３〜６の単環系炭化水素基を表す。）]
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、１又は２個の水素原子が塩素原子で置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ３は、炭素数３〜６の単環系炭化水素基であり、Ｒ４は、炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数３〜６の単環系炭化水素基であり、Ｒ５は、炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数３〜５のシクロアルキル基である、請求項１記載の環状アミン誘導体。
【請求項３】
Ａは、一般式（ＩＩａ）で示される基であり、Ｒ１は、３−クロロフェニル基である、請求項１又は２記載の環状アミン誘導体。
【請求項４】
Ａは、一般式（ＩＩａ）で示される基であり、Ｒ２は、２−クロロフェニル基である、請求項１又は２記載の環状アミン誘導体。
【請求項５】
Ａは、一般式（ＩＩｂ）で示される基であり、Ｒ３は、フェニル基である、請求項１又は２記載の環状アミン誘導体。
【請求項６】
Ａは、一般式（ＩＩｂ）で示される基であり、Ｒ４は、メチル基又はフェニル基である、請求項１又は２記載の環状アミン誘導体。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項記載の環状アミン誘導体を有効成分として含有する、医薬。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項記載の環状アミン誘導体を有効成分として含有する、レチノイド関連オーファン受容体γアンタゴニスト。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか一項記載の環状アミン誘導体を有効成分として含有する、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか一項記載の環状アミン誘導体を有効成分として含有する、アレルギー性疾患の治療剤又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環状アミン誘導体及びその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
自己免疫疾患は、自己の成分に対する免疫学的寛容が破綻した結果引き起こされる疾患である。この疾患の原因には様々な機序が提唱されているが、そのうちの一つとして、ヘルパーＴ細胞のサブセットの一つであるＴｈ１７細胞及びそれが産生する炎症性サイトカインであるＩＬ−１７の関与が知られている（非特許文献１）。【０００３】
ＩＬ−１７は、繊維芽細胞や上皮細胞、血管内皮細胞、マクロファージ等の種々の細胞に作用し、炎症性サイトカイン、ケモカイン、メタロプロテアーゼ及びその他の炎症性メディエーターの誘導や好中球の遊走に関わっている。このため、ＩＬ−１７の産生又は機能を抑制することができれば強い抗炎症作用が発揮されると考えられており、種々の自己免疫疾患を適応症とした抗ＩＬ−１７抗体の臨床試験が実施されている。【０００４】
近年、核内受容体であるレチノイド関連オーファン受容体γ（以下、ＲＯＲγ）が、Ｔｈ１７細胞の分化増殖及びＩＬ−１７の発現に必須な転写因子として機能していることが明らかとなり（非特許文献２）、ＲＯＲγの産生又は機能を抑制することによって、Ｔｈ１７細胞の分化及び活性化並びにＩＬ−１７の産生が抑制されることが示された（非特許文献３）。【０００５】
ＲＯＲγのノックアウトマウスでは、多発性硬化症の動物モデルであるマウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルの病態が抑制されることや、大腸炎等の自己免疫疾患の症状が抑制されることが報告され（非特許文献２及び４）、ヒトの自己免疫疾患患者（多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等）の末梢血単核球におけるＲＯＲγ発現量についても、健常人と比較して有意に高い値を示すことが報告されている（非特許文献５）。【０００６】
また、ＲＯＲγのノックアウトマウスの卵白アルブミン誘発アレルギー性喘息モデルでは、好酸球性肺炎症の減弱、ＣＤ４陽性リンパ球の減少及びＴｈ２細胞やケモカインの減少が認められ、アレルギー反応が抑制されていることが報告されている（非特許文献６）。【０００７】
さらに、ＲＯＲγがＩＬ−１７の産生量を上昇させる作用には、ＲＯＲγとコアクチベーターとの結合が必要であることが示唆されている（非特許文献７）。このため、ＲＯＲγとコアクチベーターとの結合を阻害する化合物であるＲＯＲγアンタゴニストは、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤として有用であると期待されている。【０００８】
一方、ＲＯＲγアンタゴニストとしては、これまでにＮ−（５−（Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）スルファモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド（非特許文献８）及び６−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（４−シクロプロピル−５−（３−ネオペンチルシクロブチル）イソオキサゾール−３−イル）−５−オキソヘキサン酸をはじめとする置換アゾール誘導体（特許文献１）や、Ｎ−（５−（２−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド等のスルホニルベンゼン誘導体（特許文献２）が報告されているが、２−（１−（アルキルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミドや２−（１−（アルキルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド等の環状アミン構造を有するものは開示されていない。【０００９】
また、２−（１−（アルキルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド等の環状アミン構造を有する化合物としては、アンドロゲン受容体モジュレータとして、Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド等（特許文献３）が報告され、ニューロペプチドＹ５リガンドとして、Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド等（特許文献４）が報告されているが、これらの化合物がＲＯＲγに対する作用を有することや、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患に対する薬効を示すことについては、開示も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開２０１２−２３６８２２号公報
【特許文献２】国際公開第２０１２／０２７９６５号
【特許文献３】国際公開第２００８／１２４０００号
【特許文献４】特表２０１２−５０８２３８号公報
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】佐藤、羊土社、実験医学増刊、２０１１年、第２９巻、１７号、ｐ.１７６−１８１
【非特許文献２】Ｉｖａｎｏｖら、Ｃｅｌｌ、２００６年、第１２６巻、ｐ．１１２１−１１３３
【非特許文献３】Ｊｅｔｔｅｎ  Ａ．  Ｍ．、Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、２００９年、第７巻，ｅ００３
【非特許文献４】Ｌｅｐｐｋｅｓら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００９年、第１３６巻、ｐ．２５７−２６７
【非特許文献５】Ｈａｍｚａｏｕｉら、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｏｎｉｔｏｒ、２０１１年、第１７巻、ｐ．ＣＲ２２７−２３４
【非特許文献６】Ｊｅｔｔｅｎら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００７年、第１７８巻、ｐ．３２０８−３２１８
【非特許文献７】Ｌｉら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２０１０年、第２４巻，ｐ．９２３−９２９
【非特許文献８】Ｂｕｒｒｉｓら、Ｎａｔｕｒｅ、２０１１年、第４７２巻、ｐ．４９１−４９４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかしながら、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の実際の治療には、主にステロイド剤又は免疫抑制剤が内服薬として用いられており、ステロイド剤や免疫抑制剤を用いた治療では、副作用の懸念から十分な薬効が認められる前に投与を中止せざるを得ないケースが臨床的に多数存在しているのが現状である。このため、明確な作用メカニズムに基づいて治療効果を発揮する新たな医薬の開発が切望されている。【００１３】
そこで本発明は、ＲＯＲγアンタゴニスト活性を有する新規な化合物を提供することを目的とする。また本発明は、ＲＯＲγアンタゴニスト活性によるＲＯＲγの機能抑制作用に基づいて薬効を発揮する自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ＲＯＲγアンタゴニスト活性を有する新規な環状アミン誘導体を見出し、本発明を完成するに至った。【００１５】
すなわち、本発明は、下記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体を提供する。
【化１】
2015129853.tif 000003
［式中、Ａは、下記の一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で示される基を表し、Ｒ５は、１又は２個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数３〜５のシクロアルキル基を表し、実線と点線との二重線は、単結合又は二重結合を表す。
【化２】
2015129853.tif 000004
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、１又は２個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒ３は、１又は２個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３〜６の単環系炭化水素基を表し、Ｒ４は、１又は２個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数３〜６の単環系炭化水素基を表す。）]【００１６】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、１又は２個の水素原子が塩素原子で置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ３は、炭素数３〜６の単環系炭化水素基であり、Ｒ４は、炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数３〜６の単環系炭化水素基であり、Ｒ５は、炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数３〜５のシクロアルキル基であることが好ましい。【００１７】
この場合には、より高いＲＯＲγアンタゴニスト活性が期待できる。【００１８】
また、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体において、Ｒ１は、３−クロロフェニル基であること、また、Ｒ２は、２−クロロフェニル基であること、Ｒ３は、フェニル基であること、Ｒ４は、メチル基又はフェニル基であること、がより好ましい。【００１９】
この場合には、より高いＲＯＲγアンタゴニスト活性が期待でき、さらに多発性硬化症及び乾癬におけるより優れた治療効果又は予防効果が期待できる。【００２０】
また本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体を有効成分として含有する、医薬及びＲＯＲγアンタゴニストを提供する。【００２１】
上記の医薬は、自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤であることが好ましく、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤であることがより好ましく、上記の自己免疫疾患の治療剤又は予防剤としては、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎又はリウマチ性多発性筋痛症の治療剤又は予防剤であることがさらに好ましい。
【発明の効果】
【００２２】
本発明の環状アミン誘導体は、ＲＯＲγアンタゴニスト活性を有するためＲＯＲγの機能を効果的に抑制でき、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤として利用できる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明の環状アミン誘導体は、下記の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
【化３】
2015129853.tif 000005
［式中、Ａは、下記の一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で示される基を表し、Ｒ５は、１又は２個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数３〜５のシクロアルキル基を表し、実線と点線との二重線は、単結合又は二重結合を表す。
【化４】
2015129853.tif 000006
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、１又は２個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒ３は、１又は２個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３〜６の単環系炭化水素基を表し、Ｒ４は、１又は２個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数３〜６の単環系炭化水素基を表す。）]
【００２４】
本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義のとおりである。
【００２５】
「炭素数１〜３のアルキル基」は、メチル基、エチル基、１−プロピル基又は２−プロピル基を意味する。
【００２６】
「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００２７】
「炭素数３〜５のシクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基又はシクロペンチル基を意味する。
【００２８】
「１又は２個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基」とは、フェニル基の１又は２個の水素原子が、それぞれ独立して、上記のハロゲン原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、フェニル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、クロロフルオロフェニル基、ブロモフェニル基、ジブロモフェニル基、ヨードフェニル基又はジヨードフェニル基が挙げられる。
【００２９】
「１又は２個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基」とは、上記の炭素数１〜３のアルキル基の１又は２個の水素原子が、それぞれ独立して、上記のハロゲン原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、トリクロロメチル基又はトリクロロエチル基が挙げられる。
【００３０】
「１又は２個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３〜５のシクロアルキル基」とは、上記の炭素数３〜５のシクロアルキル基の１又は２個の水素原子が、それぞれ独立して、上記のハロゲン原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、２，２−ジフルオロシクロプロピル基、２，２−ジフルオロシクロブチル基、３，３−ジフルオロシクロブチル基、２，２−ジフルオロシクロペンチル基、３，３−ジフルオロシクロペンチル基又は４，４−ジフルオロシクロペンチル基が挙げられる。
【００３１】
「炭素数３〜６の単環系炭化水素基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はフェニル基を意味する。
【００３２】
「１又は２個の水素原子がそれぞれ独立にハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３〜６の単環系炭化水素基」とは、上記の炭素数３〜６の単環系炭化水素基の１又は２個の水素原子が、それぞれ独立して、上記のハロゲン原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、２，２−ジフルオロシクロプロピル基、２，２−ジフルオロシクロブチル基、３，３−ジフルオロシクロブチル基、２，２−ジフルオロシクロペンチル基、３，３−ジフルオロシクロペンチル基、４，４−ジフルオロシクロペンチル基、２，２−ジフルオロシクロヘキシル基、３，３−ジフルオロシクロヘキシル基、４，４−ジフルオロシクロヘキシル基、フェニル基、フルオロフェニル基又はクロロフェニル基が挙げられる。
【００３３】
上記の環状アミン誘導体は、一般式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、１又は２個の水素原子が塩素原子で置換されていてもよいフェニル基であることが好ましい。Ｒ１は、３−クロロフェニル基であることがより好ましく、Ｒ２は、２−クロロフェニル基であることがより好ましい。
【００３４】
Ｒ３は、炭素数３〜６の単環系炭化水素基であることが好ましく、フェニル基であることがより好ましい。
【００３５】
Ｒ４は、炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数３〜６の単環系炭化水素基であることが好ましく、メチル基又はフェニル基であることがより好ましい。
【００３６】
Ｒ５は、炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数３〜５のシクロアルキル基であることが好ましい。
【００３７】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体は、光学異性体やジアステレオマーが存在する場合があるが、単一異性体のみならず、ラセミ体及びジアステレオマー混合物も包含する。
【００３８】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体は、無水物であってもよいし、水和物等の溶媒和物を形成していても構わない。ここで溶媒和物としては、薬理学的に許容される溶媒和物が好ましい。薬理学的に許容される溶媒和物は、水和物又は非水和物のいずれであっても構わないが、水和物が好ましい。溶媒和物を構成する溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはｎ−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）又は水が挙げられる。
【００３９】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体（以下、環状アミン誘導体（Ｉ））は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。なお、これらの化合物の製造に使用する出発物質と試薬は、一般に購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
【００４０】
環状アミン誘導体（Ｉ）並びにその製造に使用する中間体及び出発物質は、公知の手段によって単離精製することができる。単離精製のための公知の手段としては、例えば、溶媒抽出、再結晶又はクロマトグラフィーが挙げられる。
【００４１】
環状アミン誘導体（Ｉ）が、光学異性体又は立体異性体を含有する場合には、公知の方法により、それぞれの異性体を単一化合物として得ることができる。公知の方法としては、例えば、結晶化、酵素分割又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
【００４２】
環状アミン誘導体（Ｉ）は、例えば、スキーム１に示すように、縮合剤及び塩基存在下、ヘテロアリールアミン（ＩＩＩ）とカルボン酸誘導体（ＩＶ）との縮合反応（第１工程）、続いて、酸存在下、第１工程で得られたカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体（Ｖ）の脱保護反応（第２工程）、続いて、塩基存在下、第２工程で得られたピペリジン誘導体（ＶＩ）と塩化スルホン酸誘導体（ＶＩＩ）との縮合反応、により得ることができる。
【化５】
2015129853.tif 000007
［式中、Ａ、Ｒ５及び実線と点線との二重線は、上記定義に同じである。］
【００４３】
（第１工程）
縮合反応に用いるカルボン酸誘導体（ＩＶ）の量は、ヘテロアリールアミン（ＩＩＩ）に対して１．０〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【００４４】
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ´−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ´−カルボジイミダゾール、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（以下、ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（以下、ＨＢＴＵ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（以下、ＰｙＢＯＰ）又は（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（以下、ＣＯＭＵ）が挙げられるが、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＰ又はＣＯＭＵが好ましい。
【００４５】
縮合反応に用いる縮合剤の量は、ヘテロアリールアミン（ＩＩＩ）に対して１〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【００４６】
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド、又は、それらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
【００４７】
縮合反応に用いる塩基の量は、ヘテロアリールアミン（ＩＩＩ）に対して１〜１００当量が好ましく、２〜３０当量がより好ましい。
【００４８】
縮合反応に用いるヘテロアリールアミン（ＩＩＩ）は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。
【００４９】
縮合反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒又はＤＭＦが好ましい。
【００５０】
縮合反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
【００５１】
縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、５〜１００時間が好ましい。
【００５２】
縮合反応に用いるヘテロアリールアミン（ＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００５３】
縮合反応に用いるカルボン酸誘導体（ＩＶ）は、購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
【００５４】
（第２工程）
脱保護反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸又はフッ化水素酸が挙げられるが、塩酸又はトリフルオロ酢酸が好ましい。
【００５５】
脱保護反応に用いる酸の量は、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体（Ｖ）に対して０．５〜１００当量が好ましく、１〜３０当量がより好ましい。
【００５６】
、
脱保護反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒又はＤＭＦが好ましい。
【００５７】
脱保護反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１００℃がより好ましい。
【００５８】
脱保護反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜５０時間が好ましい。
【００５９】
脱保護反応に用いるカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体（Ｖ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００６０】
（第３工程）
縮合反応に用いる塩化スルホン酸誘導体（ＶＩＩ）の量は、ピペリジン誘導体（ＶＩ）に対して１〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【００６１】
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
【００６２】
縮合反応に用いる塩基の量は、ピペリジン誘導体（ＶＩ）に対して１〜１００当量が好ましく、２〜３０当量がより好ましい。
【００６３】
縮合反応に用いるピペリジン誘導体（ＶＩ）は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。
【００６４】
縮合反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒又はＤＭＦが好ましい。
【００６５】
縮合反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
【００６６】
縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、６〜４８時間が好ましい。
【００６７】
縮合反応に用いるピペリジン誘導体（ＶＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００６８】
縮合反応に用いる塩化スルホン酸誘導体（ＶＩＩ）は、購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
【００６９】
また、環状アミン誘導体（Ｉ）は、例えば、スキーム２に示すように、塩基存在下、エステル誘導体（ＶＩＩＩ）と塩化スルホン酸誘導体（ＶＩＩ）との縮合反応（第１工程）、続いて、塩基存在下、第１工程で得られたスルホンアミド誘導体（ＩＸ）の加水分解反応（第２工程）、続いて、縮合剤存在下、第２工程で得られたカルボン酸誘導体（Ｘ）とヘテロアリールアミン（ＩＩＩ）との縮合反応、により得ることもできる。
【化６】
2015129853.tif 000008
［式中、Ａ、Ｒ５及び実線と点線との二重線は、上記定義に同じである。］
【００７０】
（第１工程）
縮合反応に用いる塩化スルホン酸誘導体（ＶＩＩ）の量は、エステル誘導体（ＶＩＩＩ）に対して１〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【００７１】
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
【００７２】
縮合反応に用いる塩基の量は、エステル誘導体（ＶＩＩＩ）に対して１〜１００当量が好ましく、２〜３０当量がより好ましい。
【００７３】
縮合反応に用いるエステル誘導体（ＶＩＩＩ）は、フリー体であってもよい。
【００７４】
縮合反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒又はＤＭＦが好ましい。
【００７５】
縮合反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
【００７６】
縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、６〜８０時間が好ましい。
【００７７】
縮合反応に用いるエステル誘導体（ＶＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００７８】
縮合反応に用いるエステル誘導体（ＶＩＩＩ）及び塩化スルホン酸誘導体（ＶＩＩ）は、購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
【００７９】
（第２工程）
加水分解反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又はｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウムが挙げられるが、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムが好ましい。
【００８０】
加水分解反応に用いる塩基の量は、スルホンアミド誘導体（ＩＸ）に対して０．５〜１００当量が好ましく、１〜３０当量がより好ましい。
【００８１】
加水分解反応に用いる反応溶媒は、用いる塩基の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール、エタノール又は２−プロパノールが好ましい。
【００８２】
加水分解反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１００℃がより好ましい。
【００８３】
加水分解反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【００８４】
加水分解反応に用いるスルホンアミド誘導体（ＩＸ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００８５】
（第３工程）
縮合反応に用いるヘテロアリールアミン（ＩＩＩ）の量は、カルボン酸誘導体（Ｘ）に対して０．１〜１０当量が好ましく、０．３〜３当量がより好ましい。
【００８６】
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＰ又はＣＯＭＵが挙げられるが、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＰ又はＣＯＭＵが好ましい。
【００８７】
縮合反応に用いる縮合剤の量は、カルボン酸誘導体（Ｘ）に対して１〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【００８８】
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
【００８９】
縮合反応に用いる塩基の量は、カルボン酸誘導体（Ｘ）に対して１〜１００当量が好ましく、２〜３０当量がより好ましい。
【００９０】
縮合反応に用いるカルボン酸誘導体（Ｘ）は、フリー体であってもよいし、ナトリウム塩等の塩であっても構わない。
【００９１】
縮合反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒又はＤＭＦが好ましい。
【００９２】
縮合反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
【００９３】
縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、５〜１００時間が好ましい。
【００９４】
縮合反応に用いるヘテロアリールアミン（ＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００９５】
スキーム１に示したヘテロアリールアミン（ＩＩＩ）のうち、Ａが一般式（ＩＩａ）で示される基であるチアゾールアミン（ＸＶＩ）は、例えば、スキーム３に示すように、還元剤存在下、ｐ−アニスアルデヒドに対する４−メトキシベンジルアミンによる還元的アミノ化反応（第１工程）、続いて、チオシアン酸塩存在下、第１工程で得られたビス（４−メトキシベンジル）アミン（ＸＩ）とカルボン酸塩化物（ＸＩＩ）とのチオウレア化反応（第２工程）、続いて、第２工程で得られたチオウレア誘導体（ＸＩＩＩ）とα−ブロモケトン誘導体（ＸＩＶ）との環化反応（第３工程）、続いて、酸存在下、第３工程で得られたチアゾール誘導体（ＸＶ）の脱保護反応、により得ることができる。
【化７】
2015129853.tif 000009
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記定義に同じであり、ＰＭＢは、４−メトキシベンジル基を表す。］
【００９６】
（第１工程）
還元的アミノ化反応に用いるｐ−アニスアルデヒドの量は、４−メトキシベンジルアミンに対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【００９７】
還元的アミノ化反応に用いる還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが挙げられるが、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
【００９８】
還元的アミノ化反応に用いる還元剤の量は、４−メトキシベンジルアミンに対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【００９９】
還元的アミノ化反応に用いる反応溶媒としては、用いる還元剤の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール又はエタノール等のアルコール系溶媒が好ましい。
【０１００】
還元的アミノ化反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
【０１０１】
還元的アミノ化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１０２】
還元的アミノ化反応に用いる４−メトキシベンジルアミンの反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１０３】
還元的アミノ化反応に用いる４−メトキシベンジルアミンは、購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
【０１０４】
（第２工程）
チオウレア化反応に用いるカルボン酸塩化物（ＸＩＩ）の量は、ビス（４−メトキシベンジル）アミン（ＸＩ）に対して０．１〜１０当量が好ましく、０．３〜２当量がより好ましい。
【０１０５】
チオウレア化反応に用いるチオシアン酸塩としては、例えば、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム又はチオシアン酸アンモニウムが挙げられるが、チオシアン酸アンモニウムが好ましい。
【０１０６】
チオウレア化反応に用いるチオシアン酸塩の量は、ビス（４−メトキシベンジル）アミン（ＸＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１０７】
チオウレア化反応に用いる反応溶媒としては、用いるカルボン酸塩化物（ＸＩＩ）又はチオシアン酸塩の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、アセトン又はメチルエチルケトン等のケトン系溶媒が好ましい。
【０１０８】
チオウレア化反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、−５０℃〜５０℃がより好ましい。
【０１０９】
チオウレア化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１１０】
チオウレア化反応に用いるビス（４−メトキシベンジル）アミン（ＸＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１１１】
チオウレア化反応に用いるカルボン酸塩化物（ＸＩＩ）は、購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
【０１１２】
（第３工程）
環化反応に用いるα−ブロモケトン誘導体（ＸＩＶ）の量は、チオウレア誘導体（ＸＩＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１１３】
環化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が挙げられるが、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
【０１１４】
環化反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、４０〜１５０℃がより好ましい。
【０１１５】
環化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１１６】
環化反応に用いるチオウレア誘導体（ＸＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１１７】
化反応に用いるα−ブロモケトン誘導体（ＸＩＶ）は、購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
【０１１８】
（第４工程）
脱保護反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸又はフッ化水素酸が挙げられるが、塩酸又はトリフルオロ酢酸が好ましい。
【０１１９】
脱保護反応に用いる酸の量は、チアゾール誘導体（ＸＶ）に対して０．５〜１００当量が好ましく、１〜３０当量がより好ましい。
【０１２０】
脱保護反応用いる反応溶媒は、試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が挙げられるが、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
【０１２１】
脱保護反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、４０〜１５０℃がより好ましい。
【０１２２】
脱保護反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１２３】
脱保護反応に用いるチアゾール誘導体（ＸＶ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１２４】
スキーム１に示したヘテロアリールアミン（ＩＩＩ）のうち、Ａが一般式（ＩＩｂ）で示される基であるフランアミン（ＸＩＸ）は、例えば、スキーム４に示すように、ぎ酸塩存在下、α−ブロモケトン誘導体（ＸＶＩＩ）のヒドロキシル化反応（第１工程）、続いて、塩基存在下、第１工程で得られたα−ヒドロキシケトン誘導体（ＸＶＩＩＩ）とマロノニトリルとの環化反応、により得ることもできる。
【化８】
2015129853.tif 000010
［式中、Ｒ３及びＲ４は、上記定義に同じである。］
【０１２５】
（第１工程）
ヒドロキシル化反応に用いるぎ酸塩としては、例えば、ぎ酸ナトリウム、ぎ酸カリウム又はぎ酸アンモニウムが挙げられるが、ぎ酸ナトリウムが好ましい。
【０１２６】
ヒドロキシル化反応に用いるぎ酸塩の量は、α−ブロモケトン誘導体（ＸＶＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜５当量がより好ましい。
【０１２７】
ヒドロキシル化反応に用いる反応溶媒としては、用いるα−ブロモケトン誘導体（ＸＶＩＩ）又はぎ酸塩の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール、エタノール又は２−プロパノール等のアルコール系溶媒が好ましい。
【０１２８】
ヒドロキシル化反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、３０〜１００℃がより好ましい。
【０１２９】
ヒドロキシル化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１３０】
ヒドロキシル反応に用いるα−ブロモケトン誘導体（ＸＶＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１３１】
ヒドロキシル化反応に用いるα−ブロモケトン誘導体（ＸＶＩＩ）は、購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
【０１３２】
（第２工程）
環化反応に用いるマロノニトリルの量は、α−ヒドロキシケトン誘導体（ＸＶＩＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
環化反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン若しくはジエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はジエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
【０１３３】
環化反応に用いる塩基の量は、α−ヒドロキシケトン誘導体（ＸＶＩＩＩ）に対して１〜１００当量が好ましく、２〜３０当量がより好ましい。
【０１３４】
環化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が挙げられるが、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
【０１３５】
環化反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、−５０℃〜５０℃がより好ましい。
【０１３６】
環化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１３７】
環化反応に用いるα−ヒドロキシケトン誘導体（ＸＶＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１３８】
環化反応に用いるマロノニトリルは、購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
【０１３９】
本発明の医薬、ＲＯＲγアンタゴニスト、並びに、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤は、環状アミン誘導体（Ｉ）を有効成分として含有することを特徴としている。
【０１４０】
「ＲＯＲγアンタゴニスト」とは、ＲＯＲγの機能を抑制して、その活性を消失又は減弱する作用を有する化合物を意味する。
【０１４１】
免疫系に異常を来す代表的な疾患として、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患が挙げられる。「自己免疫疾患」とは、免疫系が自身の正常な細胞や組織に対してまで過剰に反応し攻撃を加えてしまうことで症状を来す疾患の総称であり、具体的には、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎又はリウマチ性多発性筋痛症が挙げられる。
【０１４２】
「アレルギー性疾患」とは、免疫反応が特定の抗原に対して過剰に起こることに由来する疾患であり、具体的には、例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎（花粉症）、アレルギー性結膜炎、アレルギー性胃腸炎、気管支喘息、小児喘息又は食物アレルギーが挙げられる。
【０１４３】
環状アミン誘導体（Ｉ）は、ＲＯＲγとコアクチベーターとの結合を阻害することにより、ＲＯＲγの機能を抑制することを特徴としている。ＲＯＲγは様々な疾患に関与し、また、その機能の抑制によって病態の改善又は症状の寛解が期待できることが知られていることから、環状アミン誘導体（Ｉ）は、ＲＯＲγの機能を抑制することによって病態の改善又は症状の寛解が期待できる疾患に対する医薬、特に、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤として用いることができる。
【０１４４】
環状アミン誘導体（Ｉ）がＲＯＲγとコアクチベーターとの結合を阻害するＲＯＲγアンタゴニスト活性を有することは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験を用いて評価できる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験としては、例えば、ＲＯＲγとアゴニスト（例えば、コレステロール）との結合を評価する方法（国際公開第２０１２／１５８７８４号、国際公開第２０１３／０１８６９５号）や、ＲＯＲγのリガンド結合ドメインとコアクチベーターとの結合を評価する方法が挙げられる（国際公開第２０１２／０６４７４４号、国際公開第２０１３／０１８６９５号）。また、ＲＯＲγの転写活性阻害作用は、各種レポータージーンアッセイを用いて評価することができる（国際公開第２０１２／１５８７８４号、国際公開第２０１２／０６４７４４号、国際公開第２０１３／０１８６９５号）。
【０１４５】
環状アミン誘導体（Ｉ）がＲＯＲγの機能を抑制することは、脾臓又は末梢血等の各種臓器由来のリンパ球細胞を用いて、ＩＬ−１７の産生又はＴｈ１７細胞分化を指標に評価することができる。ＩＬ−１７産生を指標にした方法としては、例えば、マウス脾細胞を用いて、ＩＬ−２３刺激によるＩＬ−１７産生を測定する方法が挙げられる（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第２７８巻、第３号、ｐ．１９１０−１９１４）。Ｔｈ１７細胞分化を指標にした方法としては、例えば、マウス脾細胞又はヒトＰＢＭＣ由来のＣＤ４陽性ｎａｉｖｅ  Ｔ細胞を用いて、各種サイトカイン（例えば、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−２３及び／又はＴＧＦ−β）と各種抗体（例えば、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＦＮ−γ抗体及び／又は抗ＩＬ−２抗体）で刺激してＴｈ１７に分化させ、ＩＬ−１７産生量又はＩＬ−１７陽性細胞割合等を測定する方法が挙げられる（国際公開第２０１２／１５８７８４号、国際公開第２０１３／０１８６９５号）。
【０１４６】
環状アミン誘導体（Ｉ）が自己免疫疾患の治療又は予防に有効であることは、病態モデルを用いて評価できる。病態モデルとしては、例えば、実験的自己免疫性脳脊髄炎モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００６年、第８４巻、ｐ．１２２５−１２３４）、コラーゲン関節炎モデル（Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１９８４年、第２巻、ｐ．１９９−２１８）、イミキモド誘発乾癬モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００９年、第１８２巻、ｐ．５８３６−５８４５）、デキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎モデル（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、１９９３年、第６９巻、ｐ．２３８−２４９）、全身性エリテマトーデスの自然発症モデル（Ｎａｔｕｒｅ、２０００年、第４０４巻、ｐ．９９５−９９９）、強直性脊椎炎モデル（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｙ、２０１２年、第１４巻、ｐ．２５３−２６５）、又は、実験的自己免疫性ぶどう膜炎モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００６年、第３６巻、ｐ．３０７１−３０８１）が挙げられる。実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルは、多発性硬化症のモデルとして一般的である。また、イミキモド誘発乾癬モデルは、乾癬の病態モデルとして一般的である。
【０１４７】
また、環状アミン誘導体（Ｉ）がアレルギー性疾患の治療又は予防に有効であることは、病態モデルを用いて評価できる。病態モデルとしては、例えば、Ｉ型アレルギー性皮膚炎モデル（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９８年、第４７巻、ｐ．５０６−５１１）、卵白アルブミン誘発アレルギー性鼻炎モデル（Ｊｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１０年、第８１巻、ｐ．６９９−７０５）、ＩｇＥ誘発アレルギー性結膜炎モデル（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、２０１２年、第９６巻、ｐ．１３３２−１３３６）、アレルギー性胃腸炎モデル（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１９９７年、第１１３巻、ｐ．１５６０−１５６９）、卵白アルブミン誘発喘息モデル（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９７年、第１５６巻、ｐ．７６６−７７５）、又は、卵白アルブミン誘発食物アレルギーモデル（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ＆  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｌｌｅｒｇｙ、２００５年、第３５巻、ｐ．４６１−４６６）が挙げられる。
【０１４８】
環状アミン誘導体（Ｉ）の自己免疫疾患の治療又は予防に対する有効性は、上記のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験を用いて、例えば、ＲＯＲγのリガンド結合ドメインとコアクチベーターとの結合量の低下、又は、ＲＯＲγの機能の指標であるＩＬ−１７産生量の低下を指標に評価することができる。また、多発性硬化症の治療又は予防に対する有効性は、上記の実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルを用いて、例えば、多発性硬化症の特徴的指標である神経症状スコアの低下を指標に評価することができる。また、乾癬の治療又は予防に対する有効性は、上記のイミキモド誘発乾癬モデルを用いて、例えば、乾癬モデルの症状進行に伴って増加する皮膚の厚みの低下を指標に評価することができる。
【０１４９】
環状アミン誘導体（Ｉ）は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト）、特にヒトに対して投与した場合に、有用な医薬（特に、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤）として用いることができる。環状アミン誘導体（Ｉ）を医薬として臨床で使用する際には、環状アミン誘導体（Ｉ）をそのまま用いてもよいし、賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤又は等張化剤等の添加剤が適宜混合されていてもよい。また、上記の医薬は、これらの薬剤用担体を適宜用いて、通常の方法によって製造することができる。上記の医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口剤、吸入剤、注射剤、座剤若しくは液剤等による非経口剤又は局所投与をするための軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤等が挙げられる。また、公知の持続型製剤としても構わない。
【０１５０】
上記の医薬は、環状アミン誘導体（Ｉ）を０．００００１〜９０重量％含有することが好ましく、０．０１〜７０重量％含有することがより好ましい。用量は、患者の症状、年齢及び体重、並びに投与方法に応じて適宜選択されるが、成人に対する有効成分量として、注射剤の場合１日０．１μｇ〜１ｇ、経口剤の場合１μｇ〜１０ｇ、貼付剤の場合１μｇ〜１０ｇが好ましく、それぞれ１回又は数回に分けて投与することができる。
【０１５１】
上記の医薬の薬理学的に許容される担体又は希釈剤としては、例えば、結合剤（シロップ、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、ポリビニルクロリド又はトラガント等）、賦形剤（砂糖、乳糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン等）又は滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、タルク又はシリカ等）が挙げられる。
【０１５２】
上記の医薬は、その治療若しくは予防効果の補完又は増強あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用して使用しても構わない。
【０１５３】
以下の参考例及び実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、これらによって限定されるものではない。
【実施例】
【０１５４】
参考例及び実施例の化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、４００  ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ−ＡＬ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｓｅｐｔ（七重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｄｑ（二重四重線）、ｔｄ（三重二重線）、ｔｔ（三重三重線）で表した。ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ６１３０Ａ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製）を用いて測定した。アミンシリカゲルは富士シリシア化学製アミンシリカゲルＤＭ１０２０を用い、クロマトグラフィーはＹＦＬＣ  Ｗ−ｐｒｅｐ２ＸＹ（山善社）を用いた。【０１５５】
（参考例１）粗ビス（４−メトキシベンジル）アミンの合成：
【化９】
2015129853.tif 000011
４−メトキシベンジルアミン（６．００ｇ、４３．７４ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ）溶液に、ｐ−アニスアルデヒド（６．０７ｇ、４４．５８ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃に昇温後３時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２．１５ｇ、５６．８３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温後１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、ビス（４−メトキシベンジル）アミンの粗生成物（以下、参考例１の化合物）（１１．６ｇ）を薄い黄色油状物として得た。【０１５６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：２５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．【０１５７】
（参考例２）Ｎ−（ビス（４−メトキシベンジル）カルバモチオイル）−３−クロロベンズアミドの合成：
【化１０】
2015129853.tif 000012
３−クロロベンゾイルクロリド（５．１４ｇ、２９．３７ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液に、アンモニウムチオシアネート（４．４５ｇ、５８．４６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度で１時間撹拌した。参考例１の化合物（９．００ｇ）を０℃で加え、同温度で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、有機層を蒸留水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜６０／４０）で精製し、Ｎ−（ビス（４−メトキシベンジル）カルバモチオイル）−３−クロロベンズアミド（以下、参考例２の化合物）（１２．８ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、８２．６％）を薄い茶色アモルファスとして得た。【０１５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４３（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．６７−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３２−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．０１−６．８５（６Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｂｒ），４．６０（２Ｈ，ｂｒ），３．８２（６Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．【０１５９】
（参考例３）粗（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）（２−クロロフェニル）メタノンの合成：
【化１１】
2015129853.tif 000013
参考例２の化合物（１０．５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、２−ブロモ−２’−クロロアセトフェノン（４．０４ｍＬ、２７．７１ｍｍｏｌ）を室温で加え、８５℃に昇温後１．５時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルとトルエンの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）（２−クロロフェニル）メタノンの粗生成物（以下、参考例３の化合物）を黄色油状物として得た。本粗生成物は、そのまま次の反応に使用した。【０１６０】
（参考例４）（２−アミノ−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）（２−クロロフェニル）メタノンの合成：
【化１２】
2015129853.tif 000014
参考例３の化合物のＴＦＡ（１００ｍＬ）溶液を、８０℃で２２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、０℃に冷却して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えて固体を析出させ、析出した固体を濾取し、（２−アミノ−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）（２−クロロフェニル）メタノン（以下、参考例４の化合物）（５．８０ｇ、１６．６１ｍｍｏｌ、７２．０％）を薄い黄色固体として得た。【０１６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１９−７．０７（６Ｈ，ｍ），７．０３−６．９８（２Ｈ，ｍ），５．８０（２Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．【０１６２】
（参考例５）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（（５−（２−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：
【化１３】
2015129853.tif 000015
参考例４の化合物（５．００ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジン酢酸（４．５３ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７．０８ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３．７５ｍＬ、２１．４８ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃に昇温後６６時間撹拌した。反応液を０℃に冷却して、蒸留水及び０．１Ｎ塩酸を加え、トルエンで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜５０／５０、及び、アミンシリカゲル、クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９６／４）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（（５−（２−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（以下、参考例５の化合物）（６．０２ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ、７３．２％）を薄い黄色アモルファスとして得た。【０１６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．１５（１Ｈ，ｂｒ），７．３３−７．１０（８Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｂｒ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），２．０７−２．０１（３Ｈ，ｍ），１．６４−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．０８−０．９８（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：５７２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．【０１６４】
（参考例６）Ｎ−（５−（２−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）アセトアミドの合成：
【化１４】
2015129853.tif 000016
参考例５の化合物（６．０２ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５．４７ｍＬ、７１．０４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温後２１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、０℃に冷却して飽和炭酸カリウム水溶液を加え中和した。蒸留水、ジエチルエーテル及びジクロロメタンを加えて固体を析出させ、析出した固体を濾取し、Ｎ−（５−（２−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド（以下、参考例６の化合物）（４．３６ｇ、９．１９ｍｍｏｌ、８７．７％）を薄い黄色固体として得た。【０１６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３０−７．２０（５Ｈ，ｍ），７．１７−７．０８（３Ｈ，ｍ），３．１７−３．１２（２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．７，１２．５Ｈｚ），２．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１２−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．２８（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．【０１６６】
（実施例１）Ｎ−（５−（２−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミドの合成：
【化１５】
2015129853.tif 000017
参考例６の化合物（０．０４００ｇ、０．０８４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．００７８３ｍＬ、０．１０１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０１７５ｍＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で２４時間撹拌した。反応液にメタノールを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、Ｎ−（５−（２−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（以下、実施例１の化合物）（０．０２８２ｇ、０．０５１０ｍｍｏｌ、６０．５％）を白色固体として得た。【０１６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．０２（１Ｈ，ｂｒ），７．３２−７．２４（６Ｈ，ｍ），７．２１−７．１８（２Ｈ，ｍ），３．８１−３．７８（２Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．３，１２．０Ｈｚ），２．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０４−１．９６（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．３１−１．２０（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：５５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．【０１６８】
（実施例２）Ｎ−（５−（２−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミドの合成：
【化１６】
2015129853.tif 000018
メタンスルホニルクロリドの代わりにシクロプロパンスルホニルクロリドを用いて、それ以外は実施例１と同様の手順により、Ｎ−（５−（２−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（以下、実施例２の化合物）（０．０４６７ｇ、０．０８０７ｍｍｏｌ、９５．７％）を白色固体として得た。【０１６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．００（１Ｈ，ｂｒ），７．３２−７．１８（６Ｈ，ｍ），７．１４−７．０９（２Ｈ，ｍ），３．８１−３．７８（２Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．８，１２．０Ｈｚ），２．２８−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０６−１．９６（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．１８−１．１４（２Ｈ，ｍ），１．００−０．９５（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：５７８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．【０１７０】
（実施例３）Ｎ−（５−（２−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミドの合成：
【化１７】
2015129853.tif 000019
メタンスルホニルクロリドの代わりにエタンスルホニルクロリドを用いて、それ以外は実施例１と同様の手順により、Ｎ−（５−（２−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（以下、実施例３の化合物）（０．０３７１ｇ、０．０６５５ｍｍｏｌ、５１．８％）を白色アモルファスとして得た。【０１７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．６１（１Ｈ，ｂｒ），７．３２−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．１７（３Ｈ，ｍ），７．１３−７．０９（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．８１（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．３，１２．５Ｈｚ），２．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１２−２．０１（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３６−１．２６（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：５６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．【０１７２】
（参考例７）２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）酢酸メチルの合成：
【化１８】
2015129853.tif 000020
４−ピペリジル酢酸メチル塩酸塩（１．００ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．４８０ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．７９ｍＬ、１２．９１ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で６９時間撹拌した。反応液を０℃に冷却して蒸留水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５５／４５〜３０／７０）で精製し、２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）酢酸メチル（以下、参考例７の化合物）（１．１９ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、９７．６％）を白色固体として得た。【０１７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８２−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ），２．６７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．３，１２．１Ｈｚ），２．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９７−１．８２（３Ｈ，ｍ），１．４３−１．３２（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２３６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．【０１７４】
（参考例８）２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）酢酸の合成：
【化１９】
2015129853.tif 000021
参考例７の化合物（１．１９ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及びメタノール（７ｍＬ）混合溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０．２ｍＬ、２０．２０ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、０℃に冷却して１Ｎ塩酸を加え中和後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）酢酸（以下、参考例８の化合物）（１．０９ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、９７．８％）を白色固体として得た。【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８４−３．７９（２Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．３，１２．０Ｈｚ），２．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９７−１．８６（３Ｈ，ｍ），１．４６−１．３５（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２２０（［Ｍ−Ｈ］＋）．【０１７６】
（参考例９）（２−アミノ−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）（フェニル）メタノンの合成：
【化２０】
2015129853.tif 000022
２−ブロモ−２’−クロロアセトフェノンの代わりに２−ブロモアセトフェノンを用いて、それ以外は参考例３及び参考例４と同様の手順により、（２−アミノ−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）（フェニル）メタノン（以下、参考例９の化合物）（１．１５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、７６．６％）を白色固体として得た。【０１７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５０−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．５５（２Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．【０１７８】
（実施例４）Ｎ−（５−ベンゾイル−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミドの合成：
【化２１】
2015129853.tif 000023
参考例９の化合物（０．１００ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、参考例８の化合物（０．０８４０ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１５７ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０８３０ｍＬ、０．４７７ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃に昇温後８５時間撹拌した。反応液に０．１Ｎ塩酸を加え、トルエンで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜３０／７０、及び、アミンシリカゲル、クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、Ｎ−（５−ベンゾイル−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（以下、実施例４の化合物）（０．０７２６ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、４４．１％）を白色固体として得た。【０１７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．９１（１Ｈ，ｂｒ），７．６５−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．８２−３．７９（２Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．３，１２．２Ｈｚ），２．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０６−１．９８（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．３４−１．２４（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．【０１８０】
（実施例５）Ｎ−（３−シアノ−４，５−ジフェニルフラン−２−イル）−２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミドの合成：
【化２２】
2015129853.tif 000024
２−アミノ−４，５−ジフェニルフラン−３−カルボニトリル（６．５０ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、参考例８の化合物（６．６３ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１９．５ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（８．７２ｍＬ，４９．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０℃に昇温後２２時間攪拌した。反応液に０．１Ｍ塩酸水溶液を加え、トルエン／酢酸エチル＝１／２の混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテル／酢酸エチル＝１／３の混合溶媒を加え濾過し、濾取した固体をメタノール／ジエチルエーテル＝１／３の混合溶媒で洗浄後に乾燥し、Ｎ−（３−シアノ−４，５−ジフェニルフラン−２−イル）−２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（以下、実施例５の化合物）（６．５２ｇ，１４．１ｍｍｏｌ，５６．４％）を白色固体として得た。【０１８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１９（１Ｈ，ｂｒ），７．４４−７．３８（７Ｈ，ｍ），７．２９−７．２６（３Ｈ，ｍ），３．８７−３．８２（２Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．３，１２．１Ｈｚ），２．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１８−２．０８（１Ｈ，ｍ），１．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．４４（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝４．１，１２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．【０１８２】
（参考例１０）４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化２３】
2015129853.tif 000025
水素化ナトリウム（０．０４５８ｇ，１．０５ｍｍｏｌ，５５％）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル（０．２２１ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間撹拌した後、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．２００ｇ，１．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液を０℃で加え、同温度で１０分間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（以下、参考例１０の化合物）（０．２６３ｇ，０．９７６ｍｍｏｌ，９７．４％）を白色固体として得た。【０１８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．７１（１Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５２−３．４６（４Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９２（［Ｍ＋Ｎａ］＋）．【０１８４】
（参考例１１）２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）酢酸エチルの合成：
【化２４】
2015129853.tif 000026
参考例１０の化合物（０．２６３ｇ，０．９７６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２．４ｍＬ）溶液に、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，２．４４ｍＬ，９．７６ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン（３．３ｍＬ）に溶解した後、トリエチルアミン（０．３４０ｍＬ，２．４４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０９１０ｍＬ，１．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温後２時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜４０／６０）で精製し、２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）酢酸エチル（以下、参考例１１の化合物）（０．１８０ｇ，０．７２８ｍｍｏｌ，７４．５％）を白色固体として得た。【０１８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．７５（１Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３７−３．３１（４Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．８０（３Ｈ，ｓ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．【０１８６】
（実施例６）Ｎ−（３−シアノ−４，５−ジフェニルフラン−２−イル）−２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミドの合成：
【化２５】
2015129853.tif 000027
参考例１１の化合物（０．１８０ｇ，０．７２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、エタノール（０．８ｍＬ）及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．４６ｍＬ，１．４６ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で７時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加え中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を０．０４５０ｇ量り取り、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、２−アミノ−４，５−ジフェニルフラン−３−カルボニトリル（０．０４４５ｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０．１３４ｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０５９７ｍＬ，０．３４２ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０℃に昇温後２４時間攪拌した。反応液に０．１Ｍ塩酸水溶液を加え、トルエンで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、酢酸エチルのみ〜酢酸エチル／メタノール＝９０／１０）で精製後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜２５／７５）で精製し、Ｎ−（３−シアノ−４，５−ジフェニルフラン−２−イル）−２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトアミド（以下、実施例６の化合物）（０．０４０３ｇ，０．０８７３ｍｍｏｌ，４８．０％）を白色固体として得た。【０１８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９４（１Ｈ，ｂｒ），７．４４−７．３９（８Ｈ，ｍ），７．２９−７．２６（２Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｂｒ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｂｒ），２．８７（３Ｈ，ｓ），２．３８（２Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．【０１８８】
（参考例１２）２−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−１−オンの合成：
【化２６】
2015129853.tif 000028
２−ブロモプロピオフェノン（１．５０ｇ，７．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（７．０ｍＬ）溶液に、ぎ酸ナトリウム（１．９２ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１３時間還流した。反応液を減圧濃縮し、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜７５／２５）で精製し、２−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−１−オン（以下、参考例１２の化合物）（０．８３９ｇ，５．５９ｍｍｏｌ，７９．３％）を無色油状物として得た。【０１８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９５−７．９２（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．４９（２Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．３，６．８Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．【０１９０】
（参考例１３）２−アミノ−５−メチル−４−フェニルフラン−３−カルボニトリルの合成：
【化２７】
2015129853.tif 000029
参考例１２の化合物（０．８３９ｇ，５．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、マロノニトリル（０．４６１ｇ，６．９８ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（２．３２ｍＬ，２２．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温後１３時間攪拌した。反応液に蒸留水を０℃で加え、トルエンで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜６０／４０）で精製後、カラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜３０／７０）で精製し、２−アミノ−５−メチル−４−フェニルフラン−３−カルボニトリル（以下、参考例１３の化合物）（０．４５３ｇ，２．２９ｍｍｏｌ，４０．９％）を薄い茶色固体として得た。【０１９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４５−７．３９（４Ｈ，ｍ），７．３５−７．３０（１Ｈ，ｍ），４．６６（２Ｈ，ｂｒ），２．２８（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：１９９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．【０１９２】
（実施例７）Ｎ−（３−シアノ−５−メチル−４−フェニルフラン−２−イル）−２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミドの合成：
【化２８】
2015129853.tif 000030
参考例１３の化合物（０．１００ｇ，０．５０４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．０ｍＬ）溶液に、参考例８の化合物（０．１３４ｇ，０．６０５ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（０．３２４ｇ，０．７５７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１７６ｍＬ，１．０１ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃に昇温後１２時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜２０／８０）で精製後、カラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、Ｎ−（３−シアノ−５−メチル−４−フェニルフラン−２−イル）−２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（以下、実施例７の化合物）（０．００６６０ｇ，０．０１６４ｍｍｏｌ，３．２６％）を薄い茶色固体として得た。【０１９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６０（１Ｈ，ｂｒ），７．４８−７．３６（５Ｈ，ｍ），３．８７−３．８１（２Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．６９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．５，１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．１４−２．０６（１Ｈ，ｍ），１．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．４２（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．９，１２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．【０１９４】
（実施例８）ＲＯＲγ−コアクチベーター結合阻害：
ＲＯＲγのリガンド結合ドメイン（以下、ＲＯＲγ−ＬＢＤ）とコアクチベーターとの結合に対する、実施例１〜７の化合物の作用を、時間分解蛍光エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）を利用したｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社のＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎＴＭ  ＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｒｅｔｉｎｏｉｄ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｏｒｐｈａｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  （ＲＯＲ）  ｇａｍｍａ  Ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ  Ａｓｓａｙキットを用いて評価した。【０１９５】
被験化合物はＤＭＳＯに溶解した後、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＤＴＴ／ＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｄ（ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ社）でＤＭＳＯ最終濃度が１％となるように希釈して使用した。３８４ウェル黒色プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社）の各ウェルに、上記バッファーで希釈した４ｎｍｏｌ／ＬのＧＳＴ融合ＲＯＲγ−ＬＢＤ（ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ社）及び最終濃度０．１〜１００μｍｏｌ／Ｌの被験化合物を添加した。なお、被験化合物及びＧＳＴ融合ＲＯＲγ−ＬＢＤを添加する代わりに、上記バッファーを添加したウェルをバックグラウンドウェルとして設けた。次に、上記バッファーで希釈した１５０ｎｍｏｌ／ＬのＦｌｕｒｅｓｃｅｉｎ標識ＴＲＡＰ２２０／ＤＲＩＰ−２（ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ社）と、３２ｎｍｏｌ／Ｌのテルビウム標識抗ＧＳＴ抗体（ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ社）を各ウェルに添加した。プレートを室温で１６〜２４時間インキュベーションした後、各ウェルについて３２０ｎｍで励起したときの４９５ｎｍ及び５２０ｎｍの蛍光を測定し、Ｒａｔｉｏ（５２０ｎｍの蛍光値／４９５ｎｍの蛍光値）を算出した。【０１９６】
被験化合物を添加した各ウェルのＲａｔｉｏを、バックグラウンドウェルのＲａｔｉｏで除したＦｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅを算出した後、シグモイド曲線（可変勾配）に回帰して、ＲＯＲγ−ＬＢＤとコアクチベーターとの結合阻害のＩＣ５０値を算出した。その結果を表１に示す。【０１９７】
【表１】
2015129853.tif 000031
【０１９８】
この結果から、実施例１〜７の化合物は、ＲＯＲγ−ＬＢＤとコアクチベーターとの結合を著しく阻害することが明らかとなった。【０１９９】
（実施例９）マウス脾細胞におけるＩＬ−１７産生抑制作用：
マウス脾細胞を用いて、ＩＬ−２３刺激によるＩＬ−１７産生に対する実施例１〜７の化合物の抑制作用を、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第２７８巻、３号、ｐ．１９１０−１９１４に記載の方法を一部改変して評価した。【０２００】
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（雄、６〜１６週齢）（日本チャールス・リバー株式会社）の脾臓から単一細胞浮遊液を調製し、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ−１０８３（Ｓｉｇｍａ社）を用いて脾細胞を調製した。培養培地はＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ社）に１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ社）、５０Ｕ／ｍＬペニシリン／５０μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ社）、５０μｍｏｌ／Ｌ  ２−メルカプトエタノール（Ｇｉｂｃｏ社）及び１００Ｕ／ｍＬ  ヒトＩＬ−２（（株）細胞科学研究所）を添加して使用した。被験化合物はＤＭＳＯに溶解した後、培養培地でＤＭＳＯの最終濃度が０．１％となるように希釈して使用した。９６ウェル平底プレート（コーニング社）のウェルに、培養培地で調製した脾細胞（３×１０５個／ウェル）を播種し、被験化合物及び１０ｎｇ／ｍＬのヒトＩＬ−２３（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ社）を加えて、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で３日間培養した。なお、ヒトＩＬ−２３非添加かつ被験化合物非添加、及び、ヒトＩＬ−２３添加かつ被験化合物非添加のウェルを設けた。培養終了後、培養上清を採取して上清中のＩＬ−１７産生量をＥＬＩＳＡ法（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ社）により定量した。【０２０１】
ＩＬ−１７産生抑制率（％）は下式から算出した。
ＩＬ−１７産生抑制率（％）＝（１−（（ＩＬ−２３添加かつ被験化合物添加時のＩＬ−１７産生量）−（ＩＬ−２３非添加かつ被験化合物非添加時のＩＬ−１７産生量））／（（ＩＬ−２３添加かつ被験化合物非添加時のＩＬ−１７産生量）−（ＩＬ−２３非添加かつ被験化合物非添加時のＩＬ−１７産生量）））×１００
【０２０２】
被験化合物５μｍｏｌ／ＬでのＩＬ−１７産生抑制率（％）を表２に示す。【０２０３】
【表２】
2015129853.tif 000032
【０２０４】
この結果から、実施例１〜７の化合物は、ＩＬ−１７産生を抑制することが明らかとなった。【０２０５】
（実施例１０）  マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルに対する抑制効果：
マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルの神経症状スコアの上昇に対する、実施例１の化合物及び実施例５の化合物の作用を評価した。マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルは、Ｈｉｎｄｉｎｇｅｒらの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００６年、第８４巻、ｐ．１２２５−１２３４）を一部改変して作製した。【０２０６】
４ｍｇ／ｍＬの濃度に調製したミエリンオリゴデンドロサイト糖蛋白質の部分合成ペプチド（ＭＯＧ３５−５５；ＣＳ  Ｂｉｏ社）を含むＰＢＳ溶液とＦｒｅｕｎｄの完全アジュバントとを等量混合したＭＯＧ３５−５５投与液を、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ系マウス（雄、８週齢又は９週齢）（日本チャールス・リバー株式会社）の側腹部両側の皮内に計０．１ｍＬ（片側０．０５ｍＬ）接種した。さらに、ＭＯＧ３５−５５投与液の接種当日及び２日後に、１μｇ／ｍＬの濃度に調製した百日咳毒素（Ｓｉｇｍａ社）をマウス腹腔内に２００μＬ投与した。【０２０７】
ＭＯＧ３５−５５投与液の接種２日後から連日、マウスに実施例１の化合物を１００ｍｇ／ｋｇの用量で１日２回腹腔内投与、又は実施例５の化合物を３０ｍｇ／ｋｇの用量で１日２回腹腔内投与した。なお、実施例１の化合物及び実施例５の化合物は、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ社）に溶解して用いた。マウスに実施例１の化合物を投与した群を、実施例１の化合物投与群、実施例５の化合物を投与した群を、実施例５の化合物投与群とした。溶媒投与群には、ＤＭＳＯを同様に投与した。【０２０８】
ＭＯＧ３５−５５投与液の接種１４〜１９日後のいずれかの日に、被験化合物を投与した群とそれに対応する溶媒投与群の神経症状スコアをスコアリング（０：正常、１：尻尾弛緩又は後肢衰弱、２：尻尾弛緩及び後肢衰弱、３：後肢部分麻痺、４：後肢完全麻痺、５：瀕死状態）した。スコアリング方法は、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ、２０００年、ｐ．１５．１．１−１５．１．２０）に記載された方法を用いた。【０２０９】
ＭＯＧ３５−５５投与液の接種により、実施例１の化合物投与群に対応する溶媒投与群の神経症状スコアは１４日後に１．３、１６日後に２．４となり、１９日後には３．１まで上昇した。これに対し、実施例１の化合物投与群の神経症状スコアは著しく低下した。実施例１の化合物による神経症状悪化の抑制率は、ＭＯＧ３５−５５投与液の接種１４日後で８４．６％、１６日後で８３．３％、１９日後で６７．７％であった。【０２１０】
ＭＯＧ３５−５５投与液の接種により、実施例５の化合物投与群に対応する溶媒投与群の神経症状スコアは１５日後に１．９まで上昇した。これに対し、実施例５の化合物投与群の神経症状スコアは著しく低下した。実施例５の化合物による神経症状悪化の抑制率は、ＭＯＧ３５−５５投与液の接種１５日後で７３．７％であった。【０２１１】
この結果から、実施例１及び実施例５の化合物は、多発性硬化症に対して著しい神経症状抑制効果を示すことが明らかとなった。【０２１２】
（実施例１１）イミキモド誘発マウス乾癬モデルに対する抑制効果：
イミキモド誘発マウス乾癬モデルの症状進行に伴って増加する皮膚の厚みを指標として、皮膚の厚みの増加に対する、実施例１の化合物の作用を評価した。イミキモド誘発マウス乾癬モデルは、Ｓｃｈａｐｅｒらの方法（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１３年、第７１巻、第１号、ｐ．２９−３６）に準じて作製した。【０２１３】
ＢＡＬＢ／ｃ系マウス（雄、７週齢）（日本チャールス・リバー株式会社）を、予備飼育の後、８週齢で使用した。イミキモド初回投与日（以下、誘発日）の４日前に、イソフルラン麻酔下でマウスの背部を電気バリカンで毛刈りをした後、誘発日の３日前に除毛剤（エピラット；カネボウ社）を用いて除毛した。乾癬モデル誘発の為、７０ｍｇのベセルナクリーム５％（イミキモド投与量３．５ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙ）を、誘発日から誘発後２日目までの３日間、１日１回、除毛したマウス背部に塗布した。【０２１４】
誘発日から誘発後２日目までの３日間、マウスに実施例１の化合物を１００ｍｇ／ｋｇの用量で１日２回腹腔内投与した。なお、実施例１の化合物は、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ社）に溶解して用いた。マウスに実施例１の化合物を投与した群を、実施例１の化合物投与群とした。溶媒投与群には、ＤＭＳＯを同様に投与した。【０２１５】
誘発日のイミキモド投与前（誘発前）の背部皮膚の厚みと、誘発後３日目の背部皮膚の厚みを、デジタルマイクロメーター（ミツトヨ社）を用いて測定し、その変化（誘発後３日目の背部皮膚の厚み−誘発前の背部皮膚の厚み）を薬効評価の指標とした。【０２１６】
イミキモドの投与により、溶媒投与群の誘発後３日目の背部皮膚の厚みは、誘発前の背部皮膚の厚みに対して０．３４ｍｍ増加した。これに対し、実施例１の化合物投与群の皮膚の厚みの変化は著しく低下した。実施例１の化合物による皮膚の厚みの増加に対する抑制率は、４１．２％であった。【０２１７】
この結果から、実施例１の化合物は、乾癬に対して著しい症状抑制効果を示すことが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【０２１８】
本発明の環状アミン誘導体は、優れたＲＯＲγアンタゴニスト活性を有するため、ＲＯＲγの機能を抑制することによって病態の改善又は症状の寛解が期待できる疾患に対する医薬として利用することができる。特に、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤として利用できる。
【国際調査報告】
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