(57)【要約】  アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害作用を有する二環性化合物を提供すること。式：2016084816.tif 000064［式中の各記号は、明細書に記載の通りである。］で表される化合物またはその塩は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害作用を有し、癌、炎症性疾患等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有する。
2016084816.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2016084816.tif 000061
［式中、
環Ｐは、さらに置換されていてもよく、架橋していてもよい４ないし８員環を示し；
環Ｑは、さらに置換されていてもよい５または６員環を示し；
環Ｒは、さらに置換されていてもよい５または６員環を示し；
環Ｓは、さらに置換されていてもよい４ないし７員環を示し；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−または−Ｎ（Ｒ５）−を示し；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し；
Ｒ２は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を示し；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水素原子または置換基を示し；
ｍおよびｎは、同一または異なって１または２を示し、かつ、ｍ＋ｎは２または３である。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
環Ｐが、
（１）シクロブタン環、
（２）シクロヘキサン環、
（３）ハロゲン原子、シアノ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
（４）Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
（５）ピロリジン環、
（６）ピペリジン環、
（７）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール環、
（８）Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾール環、
（９）Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、
（１０）ピリダジン環、または
（１１）ピラジン環
であり、
環Ｑが、
（１）ベンゼン環、
（２）ジヒドロフラン環、
（３）フラン環、
（４）チオフェン環、
（５）ピラゾール環、
（６）Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基でさらに置換されていてもよいイミダゾール環、
（７）オキサゾール環、
（８）チアゾール環、または
（９）ピリミジン環
であり；
環Ｒが、
（１）シクロヘキセン環、
（２）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
（３）フラン環、または
（４）ピリジン環
であり；
環Ｓが、
（１）（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１〜４個の置換基でさらに置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉ）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい４ないし７員非芳香族複素環基、および
（ｅ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、および
（ｉｖ）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基
から選ばれる１〜４個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
（２）（ｉ）Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｉｉ）オキソ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１〜４個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環
であり；
Ｘが、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−または−Ｏ−であり；
Ｒ１が、
（１）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、または
（３）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基であり；
ｍおよびｎが、同一または異なって１または２であり、かつ、ｍ＋ｎが２または３である；
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
環Ｑおよび環Ｒで構成される縮合環、すなわち、部分構造：
【化２】
2016084816.tif 000062
が
【化３】
2016084816.tif 000063
である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
N-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド、またはその塩。
【請求項５】
1-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)尿素、またはその塩。
【請求項６】
N-(1-(2-(6-((6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド、またはその塩。
【請求項７】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項８】
ＡＣＣ１阻害薬である、請求項７記載の医薬。
【請求項９】
癌の予防または治療剤である、請求項７記載の医薬。
【請求項１０】
非アルコール性脂肪性肝炎の予防または治療剤である、請求項７記載の医薬。
【請求項１１】
哺乳動物に対し、請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＡＣＣ１の阻害方法。
【請求項１２】
哺乳動物に対し、請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法。
【請求項１３】
哺乳動物に対し、請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における非アルコール性脂肪性肝炎の予防または治療方法。
【請求項１４】
癌の予防・治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
非アルコール性脂肪性肝炎の予防・治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
癌の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１７】
非アルコール性脂肪性肝炎の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（本明細書中、ＡＣＣと略記することがある）阻害作用を有し、癌、炎症性疾患等の予防・治療に有用な二環性化合物に関する。【０００２】
［発明の背景］
ＡＣＣは、脂肪酸合成における律速段階であるアセチル−ＣｏＡからマロニル−ＣｏＡへのＡＴＰ依存性カルボキシル化に関与する。この反応は、２つの半反応、すなわち、ビオチンカルボキシラーゼ反応およびカルボキシルトランスフェラーゼ反応で進んでいく。マロニル−ＣｏＡは、長鎖脂肪酸の合成および伸長反応における炭素ドナーであり、また、長鎖脂肪酸のミトコンドリア酸化作用に関与するパルミトイルＣｏＡカルニチンシャトルシステムの調整剤でもある。【０００３】
ＡＣＣは、２つのアイソザイム、すなわち、肝臓および脂肪のような脂肪生成組織中に存在するＡＣＣ１、および肝臓、心臓、骨格筋のような酸化組織中に存在するＡＣＣ２として存在する。ＡＣＣ１およびＡＣＣ２は異なる遺伝子によってコードされる。【０００４】
ＡＣＣ１は細胞質に多く存在し、脂肪酸のデノボ（ｄｅ  ｎｏｖｏ）合成を制御する。その産物であるマロニル−ＣｏＡは、脂肪酸合成酵素（Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄ  Ｓｙｎｔｈａｓｅ：ＦＡＳＮ）の基質として働き、長鎖脂肪酸、リン脂質、トリグリセリド（ＴＧ）などの生合成に用いられる。一方、ＡＣＣ２はミトコンドリア外膜に多く存在し、脂肪酸酸化を制御する。その産物であるマロニル−ＣｏＡは、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−１（ＣＰＴ−１）のフィードバック阻害により、脂肪酸のミトコンドリア内への取り込みを抑制し、ミトコンドリアの脂肪酸酸化を阻害する。【０００５】
多くの癌細胞では、正常細胞と比べて、外来脂肪酸の多寡にかかわらず、ｄｅ  ｎｏｖｏの脂肪酸合成が盛んである。ＦＡＳＮをはじめ、幾つかの脂質代謝酵素が癌の発生や悪性化を促進することがすでに知られており、これらが癌治療の新たな標的分子となる可能性が期待されている。また、ＡＣＣ１は幅広い種類の癌細胞で高発現している事が知られている。従って、ＡＣＣ１の阻害によって癌細胞における脂肪酸の生合成を抑制することは、癌の予防および治療に極めて有用である。実際に、ＡＣＣ１阻害活性を有し、かつ、癌細胞増殖阻害活性を有する化合物として、特許文献１記載の化合物が知られている。【０００６】
【化１】
2016084816.tif 000003
【０００７】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］【０００８】
一方で、ＡＣＣ１は肝臓および脂肪のような脂肪生成組織中に存在し、脂肪酸合成を制御している。そのため、ＡＣＣ１の阻害は脂肪酸合成を低減し、メタボリックシンドローム、肥満症、高血圧症、糖尿病、脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（本明細書中、ＮＡＳＨと略記することがある）、アテローム性動脈硬化と関連する心臓血管系疾患等の代謝症候群などの予防および治療にもきわめて有用である。【０００９】
特許文献２には、ＧＰＲ１１９調節作用を有し、糖尿病等の予防・治療に有用な、下記化合物が開示されている。【００１０】
【化２】
2016084816.tif 000004
【００１１】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］【００１２】
特許文献３には、ＳＭＯ拮抗作用を有し、癌等の予防・治療に有用な、下記化合物が開示されている。【００１３】
【化３】
2016084816.tif 000005
【００１４】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］【００１５】
特許文献４には、ＡＣＣ２阻害作用を有し、肥満症、肝炎（ＮＡＳＨを含む）、癌等の予防・治療に有用な、下記化合物が開示されている。【００１６】
【化４】
2016084816.tif 000006
【００１７】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］【００１８】
特許文献５には、ＰＩ３Ｋ阻害作用を有し、呼吸器疾患、癌等の予防・治療に有用な、下記化合物が開示されている。【００１９】
【化５】
2016084816.tif 000007
【００２０】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］【００２１】
特許文献６には、ＡＣＣ阻害作用を有し、癌、ＮＡＳＨ等の予防・治療に有用な、下記化合物が開示されている。【００２２】
【化６】
2016084816.tif 000008
【００２３】
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】ＷＯ２０１３／０１７６００
【特許文献２】ＷＯ２０１２／０６９９１７
【特許文献３】ＷＯ２０１０／０８２０４４
【特許文献４】ＷＯ２０１３／０６１９６２
【特許文献５】ＷＯ２０１２／１４６６６６
【特許文献６】ＷＯ２０１４／１８２９４５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
ＡＣＣ阻害作用を有し、癌、炎症性疾患等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有する化合物の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本発明者らは、下式（Ｉ）で表される化合物またはその塩［以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある］が、優れたＡＣＣ阻害作用を有し、癌、炎症性疾患等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有することを初めて見いだした。この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。【００２７】
即ち、本発明は、
［１］式：【００２８】
【化７】
2016084816.tif 000009
【００２９】
［式中、
環Ｐは、さらに置換されていてもよく、架橋していてもよい４ないし８員環を示し；
環Ｑは、さらに置換されていてもよい５または６員環を示し；
環Ｒは、さらに置換されていてもよい５または６員環を示し；
環Ｓは、さらに置換されていてもよい４ないし７員環を示し；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−または−Ｎ（Ｒ５）−を示し；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し；
Ｒ２は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を示し；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水素原子または置換基を示し；
ｍおよびｎは、同一または異なって１または２を示し、かつ、ｍ＋ｎは２または３である。］
で表される化合物またはその塩；
［２］環Ｐが、
（１）シクロブタン環、
（２）シクロヘキサン環、
（３）ハロゲン原子、シアノ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
（４）Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
（５）ピロリジン環、
（６）ピペリジン環、
（７）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール環、
（８）Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾール環、
（９）Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、
（１０）ピリダジン環、または
（１１）ピラジン環
であり、
環Ｑが、
（１）ベンゼン環、
（２）ジヒドロフラン環、
（３）フラン環、
（４）チオフェン環、
（５）ピラゾール環、
（６）Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基でさらに置換されていてもよいイミダゾール環、
（７）オキサゾール環、
（８）チアゾール環、または
（９）ピリミジン環
であり；
環Ｒが、
（１）シクロヘキセン環、
（２）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
（３）フラン環、または
（４）ピリジン環
であり；
環Ｓが、
（１）（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１〜４個の置換基でさらに置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉ）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい４ないし７員非芳香族複素環基、および
（ｅ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、および
（ｉｖ）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基
から選ばれる１〜４個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
（２）（ｉ）Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｉｉ）オキソ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１〜４個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環
であり；
Ｘが、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−または−Ｏ−であり；
Ｒ１が、
（１）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、または
（３）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基であり；
ｍおよびｎが、同一または異なって１または２であり、かつ、ｍ＋ｎが２または３である；
［１］記載の化合物またはその塩；
［３］環Ｑおよび環Ｒで構成される縮合環、すなわち、部分構造：【００３０】
【化８】
2016084816.tif 000010
【００３１】
が【００３２】
【化９】
2016084816.tif 000011
【００３３】
である、上記［１］または［２］記載の化合物またはその塩；
［４］N-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド、またはその塩；
［５］1-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)尿素、またはその塩；
［６］N-(1-(2-(6-((6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド、またはその塩；
［７］上記［１］ないし［６］のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬；
［８］ＡＣＣ１阻害薬である、上記［７］記載の医薬；
［９］癌の予防または治療剤である、上記［７］または［８］記載の医薬；
［１０］非アルコール性脂肪性肝炎の予防または治療剤である、上記［７］または［８］記載の医薬；
［１１］哺乳動物に対し、上記［１］ないし［６］のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＡＣＣ１の阻害方法；
［１２］哺乳動物に対し、上記［１］ないし［６］のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法；
［１３］哺乳動物に対し、上記［１］ないし［６］のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における非アルコール性脂肪性肝炎の予防または治療方法；
［１４］癌の予防・治療に使用するための、上記［１］ないし［６］のいずれかに記載の化合物またはその塩；
［１５］非アルコール性脂肪性肝炎の予防・治療に使用するための、上記［１］ないし［６］のいずれかに記載の化合物またはその塩；
［１６］癌の予防・治療剤を製造するための、上記［１］ないし［６］のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用；
［１７］非アルコール性脂肪性肝炎の予防・治療剤を製造するための、上記［１］ないし［６］のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用；
等に関する。
【発明の効果】
【００３４】
化合物（Ｉ）は、ＡＣＣ阻害作用を有し、癌、炎症性疾患等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有する。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】非アルコール性脂肪性肝炎に起因する肝臓線維化に対する本願化合物の効果（非アルコール性脂肪性肝炎モデルの肝臓中コラーゲンI遺伝子発現量）を示す図である。
【００３６】
［発明の詳細な説明］【００３７】
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。【００３８】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。【００３９】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。【００４０】
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。【００４１】
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。【００４２】
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。【００４３】
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。【００４４】
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。【００４５】
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００４６】
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。【００４７】
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。【００４８】
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。【００４９】
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。【００５０】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。【００５１】
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。【００５２】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。【００５３】
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。【００５４】
本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。【００５５】
本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。【００５６】
本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。【００５７】
本明細書中、「Ｃ３−６シクロアルキル基」としては、上記「Ｃ３−１０シクロアルキル基」のうち炭素数が３〜６個のものが挙げられる。【００５８】
本明細書中、「さらに置換されていてもよく、架橋していてもよい４ないし８員環」の「４ないし８員環」としては、上記「炭化水素環」および「複素環」のうち、４ないし８員のものが挙げられ、その置換基としては、上記「置換基」が挙げられる。
本明細書中、「さらに置換されていてもよく、架橋していてもよい４ないし８員環」の「４ないし８員環」は、架橋して架橋環式環を形成してもよい。このような架橋環式環としては、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンおよびアザビシクロ［３．２．１］オクタン等が挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環」としては、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール環等が挙げられる。【００５９】
本明細書中、「さらに置換されていてもよい５または６員環」の「５または６員環」としては、上記「炭化水素環」および「複素環」のうち、５または６員のものが挙げられ、その置換基としては、上記「置換基」が挙げられる。【００６０】
本明細書中、「さらに置換されていてもよい４ないし７員環」の「４ないし７員環」としては、上記「炭化水素環」および「複素環」のうち、４ないし７員のものが挙げられ、その置換基としては、上記「置換基」が挙げられる。【００６１】
以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
環Ｐは、さらに置換されていてもよく、架橋していてもよい４ないし８員環を示す。
環Ｐで示される「さらに置換されていてもよく、架橋していてもよい４ないし８員環」の「４ないし８員環」としては、４ないし８員非芳香族炭化水素環（例、シクロブタン環、シクロヘキサン環）、４ないし８員芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、４ないし８員非芳香族複素環（例、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール環）、４ないし８員芳香族複素環（例、ピラゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピラジン環）などが挙げられる。【００６２】
環Ｐで示される「さらに置換されていてもよく、架橋していてもよい４ないし８員環」の「４ないし８員環」は、置換可能な位置において、環Ｓ−Ｘ−基およびＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ２）−環Ｒ環Ｑ−基以外の１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい。このような置換基としては、例えば、上記「置換基」が挙げられ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素）、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）などが好ましい。【００６３】
環Ｐで示される「さらに置換されていてもよく、架橋していてもよい４ないし８員環」の「４ないし８員環」は、架橋して架橋環式環を形成してもよい。このような架橋環式環としては、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンおよびアザビシクロ［３．２．１］オクタンなどが挙げられる。【００６４】
環Ｐは、好ましくは、それぞれさらに置換されていてもよい、シクロブタン環、シクロヘキサン環、ベンゼン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール環、ピラゾール環、ピリジン環、ピリダジン環またはピラジン環である。【００６５】
環Ｐとしては、より好ましくは、
（１）シクロブタン環、
（２）シクロヘキサン環、
（３）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素）、シアノ基およびＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
（４）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
（５）ピロリジン環、
（６）ピペリジン環、
（７）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール環、
（８）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾール環、
（９）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、
（１０）ピリダジン環、または
（１１）ピラジン環
である。【００６６】
環Ｐは、さらに好ましくは、
（１）ベンゼン環、
（２）アゼチジン環、
（３）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、
（４）ピリダジン環、または
（５）ピラジン環
である。【００６７】
環Ｐは、さらにより好ましくは、ピリジン環である。【００６８】
環Ｑは、さらに置換されていてもよい５または６員環を示す。
環Ｑで示される「さらに置換されていてもよい５または６員環」の「５または６員環」としては、５または６員非芳香族炭化水素環（例、シクロヘキセン環）、５または６員芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、５または６員非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環）、５または６員芳香族複素環（例、フラン環、ピリジン環、チオフェン環、ピラゾール環、イミダゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、ピリミジン環）などが挙げられる。上記「５または６員環」として、好ましくは、５または６員芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、５または６員非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環）、５または６員芳香族複素環（例、フラン環、チオフェン環、ピラゾール環、イミダゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、ピリミジン環）が挙げられる。【００６９】
環Ｑで示される「さらに置換されていてもよい５または６員環」の「５または６員環」は、置換可能な位置において、環Ｓ−Ｘ−環Ｐ−基以外の１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい。このような置換基としては、例えば、上記「置換基」が挙げられ、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）などが好ましい。【００７０】
環Ｑは、好ましくは、それぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、ジヒドロフラン環、フラン環、チオフェン環、ピラゾール環、イミダゾール環、オキサゾール環、チアゾール環またはピリミジン環である。【００７１】
環Ｑは、より好ましくは、
（１）ベンゼン環、
（２）ジヒドロフラン環、
（３）フラン環、
（４）チオフェン環、
（５）ピラゾール環、
（６）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいイミダゾール環、
（７）オキサゾール環、
（８）チアゾール環、または
（９）ピリミジン環
である。【００７２】
環Ｑは、さらに好ましくは、
（１）ベンゼン環、
（２）ジヒドロフラン環、
（３）フラン環、
（４）チオフェン環、
（５）ピラゾール環、
（６）オキサゾール環、または
（７）チアゾール環
である。【００７３】
環Ｑは、さらにより好ましくは、オキサゾール環である。【００７４】
環Ｒは、さらに置換されていてもよい５または６員環を示す。
環Ｒで示される「さらに置換されていてもよい５または６員環」の「５または６員環」としては、５または６員非芳香族炭化水素環（例、シクロヘキセン環）、５または６員芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、５または６員非芳香族複素環（例、ジヒドロフラン環）、５または６員芳香族複素環（例、フラン環、ピリジン環、チオフェン環、ピラゾール環、イミダゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、ピリミジン環）などが挙げられる。上記「５または６員環」として、好ましくは、５または６員非芳香族炭化水素環（例、シクロヘキセン環）、５または６員芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、５または６員芳香族複素環（例、フラン環、ピリジン環）が挙げられる。【００７５】
環Ｒで示される「さらに置換されていてもよい５または６員環」の「５または６員環」は、置換可能な位置において、Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ２）−基以外の１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい。このような置換基としては、例えば、上記「置換基」が挙げられ、ハロゲン原子（例、フッ素）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）などが好ましい。【００７６】
環Ｒは、好ましくは、それぞれさらに置換されていてもよい、シクロヘキセン環、ベンゼン環、フラン環またはピリジン環である。【００７７】
環Ｒは、より好ましくは、
（１）シクロヘキセン環、
（２）ハロゲン原子（例、フッ素）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
（３）フラン環、または
（４）ピリジン環
である。【００７８】
環Ｒは、さらに好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素）から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり、特に好ましくはベンゼン環である。【００７９】
本発明の別の実施態様において、環Ｑおよび環Ｒで構成される縮合環、すなわち、部分構造：【００８０】
【化１０】
2016084816.tif 000012
【００８１】
としては、テトラヒドロベンゾオキサゾール環（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール環）、ベンゾオキサゾール環（例、１，３−ベンゾオキサゾール環）、ジヒドロベンゾフラン環（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン環）、ベンゾフラン環（例、１−ベンゾフラン環）、ベンゾチオフェン環（例、１−ベンゾチオフェン環）、ベンゾイミダゾール環（例、１Ｈ−ベンゾイミダゾール環）、ベンゾチアゾール環（例、１，３−ベンゾチアゾール環）、インダゾール環（例、２Ｈ−インダゾール環）、イミダゾピリジン環（例、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環）、ピラゾロピリジン環（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン環）、オキサゾロピリジン環（例、［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン環）またはキナゾリン環が好ましく、テトラヒドロベンゾオキサゾール環（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール環）、ベンゾオキサゾール環（例、１，３−ベンゾオキサゾール環）、ジヒドロベンゾフラン環（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン環）、ベンゾフラン環（例、１−ベンゾフラン環）、ベンゾチオフェン環（例、１−ベンゾチオフェン環）、ベンゾチアゾール環（例、１，３−ベンゾチアゾール環）、インダゾール環（例、２Ｈ−インダゾール環）、オキサゾロピリジン環（例、［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン環）またはピラゾロピリジン環（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン環）がより好ましく、ベンゾオキサゾール環（例、１，３−ベンゾオキサゾール環）が特に好ましい。【００８２】
本発明の特に好ましい実施態様では、環Ｑおよび環Ｒで構成される縮合環、すなわち、部分構造：【００８３】
【化１１】
2016084816.tif 000013
【００８４】
は【００８５】
【化１２】
2016084816.tif 000014
【００８６】
である。【００８７】
環Ｓは、さらに置換されていてもよい４ないし７員環を示す。
環Ｓで示される「さらに置換されていてもよい４ないし７員環」の「４ないし７員環」としては、４ないし７員芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）、４ないし７員芳香族複素環（例、ピリジン環）などが挙げられる。
環Ｓで示される「さらに置換されていてもよい４ないし７員環」の「４ないし７員環」としては、５または６員環が好ましい。【００８８】
環Ｓで示される「さらに置換されていてもよい４ないし７員環」の「４ないし７員環」は、置換可能な位置において、Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ２）−環Ｒ環Ｑ−環Ｐ−Ｘ−基以外の１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい。このような置換基としては、例えば、上記「置換基」が挙げられ、オキソ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、プロピル、ブチル、ペンチル）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、ネオペントキシ）、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基（例、シクロブチルオキシ）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）などが好ましい。【００８９】
環Ｓは、好ましくは、それぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環である。【００９０】
環Ｓは、より好ましくは、
（１）（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）およびハロゲン原子（例、フッ素）から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、プロピル、ペンチル）、
（ｉｉ）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素）、
（ｂ）ハロゲン原子（例、フッ素）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい４ないし７員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル）、および
（ｅ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個、さらに好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ネオペントキシ）、
（ｉｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基（例、シクロブチルオキシ）、および
（ｉｖ）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）
から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
（２）（ｉ）Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
（ｉｉ）オキソ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、プロピル、ブチル）
から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環
である。【００９１】
環Ｓは、さらに好ましくは、
（１）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素）および１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個、さらに好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、ペンチル）
から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
（２）Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、オキソ基、およびＣ１−６アルキル基（例、プロピル、ブチル）から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環
である。【００９２】
環Ｓは、さらにより好ましくは、
（１）Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されたＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されたベンゼン環、または
（２）オキソ基およびＣ１−６アルキル基（例、プロピル）から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されたピリジン環
である。【００９３】
Ｘは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ５）−または−Ｏ−を示し、ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水素原子または置換基を示す。
Ｒ３、Ｒ４またはＲ５で示される「置換基」としては、上記「置換基」が挙げられ、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）が好ましい。
Ｘとしては、好ましくは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−（Ｒ３およびＲ４は水素原子である）、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｒ５は水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である）または−Ｏ−であり、より好ましくは、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−または−Ｏ−であり、さらに好ましくは、−Ｏ−である。【００９４】
Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基を示す。
Ｒ１で示される「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」としては、好ましくは、メチル、エチルである。
Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基」の「Ｃ３−６シクロアルキル基」としては、好ましくは、シクロプロピルである。Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基」の「置換基」としては、上記「置換基」が挙げられる。
Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」の「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、好ましくは、メトキシである。Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」の「置換基」としては、上記「置換基」が挙げられる。
Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基」の「Ｃ１−６アルキル基」としては、好ましくは、メチルである。該「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「置換基」としては、上記「置換基」が挙げられる。【００９５】
Ｒ１としては、好ましくは、
（１）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、または
（３）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
であり、より好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり、特に好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）またはアミノ基である。
Ｒ１としては、とりわけアミノ基が好ましい。【００９６】
Ｒ２は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を示す。
Ｒ２で示される「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」としては、好ましくは、メチル、エチルである。
Ｒ２で示される「置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基」の「Ｃ３−６シクロアルキル基」としては、好ましくは、シクロプロピルである。Ｒ２で示される「置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基」の「置換基」としては、上記「置換基」が挙げられる。【００９７】
Ｒ２は、好ましくは、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）であり、より好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり、特に好ましくは、メチルである。【００９８】
ｍおよびｎは、同一または異なって１または２を示し、かつ、ｍ＋ｎは、２または３を示す。ｍ、ｎの組み合わせ（ｍ、ｎ）としては、好ましくは、（１、１）、（２、１）および（１、２）であり、より好ましくは、（１、１）である。【００９９】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
環Ｐが、それぞれさらに置換されていてもよい、シクロブタン環、シクロヘキサン環、ベンゼン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール環、ピラゾール環、ピリジン環、ピリダジン環またはピラジン環であり；
環Ｑが、それぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、ジヒドロフラン環、フラン環、チオフェン環、ピラゾール環、イミダゾール環、オキサゾール環、チアゾール環またはピリミジン環であり；
環Ｒが、それぞれさらに置換されていてもよい、シクロヘキセン環、ベンゼン環、フラン環またはピリジン環であり；
環Ｓが、それぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Ｘが、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−（Ｒ３およびＲ４は水素原子である）、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｒ５は水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である）または−Ｏ−であり；
Ｒ１が、
（１）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、または
（３）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｒ２が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）であり；
ｍおよびｎが、同一または異なって１または２であり、かつ、ｍ＋ｎが２または３である；
化合物（Ｉ）。【０１００】
［化合物Ｂ］
環Ｐが、
（１）シクロブタン環、
（２）シクロヘキサン環、
（３）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素）、シアノ基およびＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
（４）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
（５）ピロリジン環、
（６）ピペリジン環、
（７）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール環、
（８）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾール環、
（９）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、
（１０）ピリダジン環、または
（１１）ピラジン環
であり、
環Ｑが、
（１）ベンゼン環、
（２）ジヒドロフラン環、
（３）フラン環、
（４）チオフェン環、
（５）ピラゾール環、
（６）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいイミダゾール環、
（７）オキサゾール環、
（８）チアゾール環、または
（９）ピリミジン環
であり；
環Ｒが、
（１）シクロヘキセン環、
（２）ハロゲン原子（例、フッ素）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
（３）フラン環、または
（４）ピリジン環
であり；
環Ｓが、
（１）（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）およびハロゲン原子（例、フッ素）から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、プロピル、ペンチル）、
（ｉｉ）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素）、
（ｂ）ハロゲン原子（例、フッ素）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい４ないし７員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル）、および
（ｅ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個、さらに好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ネオペントキシ）、
（ｉｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基（例、シクロブチルオキシ）、および
（ｉｖ）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）
から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
（２）（ｉ）Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
（ｉｉ）オキソ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、プロピル、ブチル）
から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環
であり；
Ｘが、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−または−Ｏ−であり；
Ｒ１が、
（１）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、または
（３）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）であり；
ｍおよびｎが、同一または異なって１または２であり、かつ、ｍ＋ｎが２または３である；
化合物（Ｉ）。【０１０１】
［化合物Ｃ］
環Ｐが、
（１）ベンゼン環、
（２）アゼチジン環、
（３）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、
（４）ピリダジン環、または
（５）ピラジン環
であり、
環Ｑが、
（１）ベンゼン環、
（２）ジヒドロフラン環、
（３）フラン環、
（４）チオフェン環、
（５）ピラゾール環、
（６）オキサゾール環、または
（７）チアゾール環
であり；
環Ｒが、
（１）シクロヘキセン環、
（２）ハロゲン原子（例、フッ素）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
（３）フラン環、または
（４）ピリジン環
であり；
環Ｓが、
（１）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素）および１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）のハロゲン原子（例、フッ素）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個、さらに好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、ペンチル）
から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
（２）（ｉ）Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
（ｉｉ）オキソ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、プロピル、ブチル）
から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環
であり；
Ｘが、−Ｏ−であり；
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
ｍおよびｎが、同一または異なって１または２であり、かつ、ｍ＋ｎが２または３である；
化合物（Ｉ）。【０１０２】
［化合物Ｄ］
環Ｐが、ピリジン環であり；
環Ｑが、オキサゾール環であり；
環Ｒが、ベンゼン環であり；
環Ｓが、
（１）Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されたＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されたベンゼン環、または
（２）オキソ基およびＣ１−６アルキル基（例、プロピル）から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されたピリジン環
であり；
Ｘが、−Ｏ−であり；
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）またはアミノ基であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
ｍおよびｎが、いずれも１である；
化合物（Ｉ）。【０１０３】
［化合物Ｄ（１）］
環Ｓが、
（１）Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されたＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されたベンゼン環である；
化合物Ｄ。【０１０４】
［化合物Ｄ（２）］
環Ｓが、
（２）オキソ基およびＣ１−６アルキル基（例、プロピル）から選ばれる１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されたピリジン環である；
化合物Ｄ。【０１０５】
化合物（Ｉ）の具体例としては、例えば、後述の実施例１〜１１０の化合物が挙げられ、好ましくは、
N-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド（実施例３７）；
1-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)尿素（実施例９８）；および
N-(1-(2-(6-((6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド（実施例１０２）
である。【０１０６】
本願発明はまた、式：【０１０７】
【化１３】
2016084816.tif 000015
【０１０８】
［式中、
Ｘ’は、−Ｓ−を示し；
その他の記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩に関する。【０１０９】
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。【０１１０】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩が挙げられる。【０１１１】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。【０１１２】
無機酸との塩の好適な例としては、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸、リン酸との塩が挙げられる。【０１１３】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。【０１１４】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンとの塩が挙げられる。【０１１５】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられる。【０１１６】
化合物（Ｉ）は、プロドラッグとして用いてもよい。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。【０１１７】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、
化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。【０１１８】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。【０１１９】
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ）等で標識されていてもよい。
同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography：PET）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
さらに、化合物（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物であっても、溶媒和物であってもよい。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
さらに、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。【０１２０】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物（本明細書中、「本発明の医薬」と略記することがある）とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。【０１２１】
薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機または無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。【０１２２】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。【０１２３】
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。【０１２４】
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。【０１２５】
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。【０１２６】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。【０１２７】
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。【０１２８】
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。【０１２９】
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。【０１３０】
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。【０１３１】
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩が挙げられる。【０１３２】
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。【０１３３】
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。【０１３４】
本発明の医薬の剤形としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤が挙げられ、これらは経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に投与される。【０１３５】
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。【０１３６】
本発明の医薬は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法により製造することができる。【０１３７】
なお、本発明の医薬中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。【０１３８】
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性または持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。【０１３９】
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。【０１４０】
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。【０１４１】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドンの合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。【０１４２】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラックの天然物が挙げられる。【０１４３】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕のアクリル酸系高分子が挙げられる。【０１４４】
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄のような遮光剤を用いてもよい。【０１４５】
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、肺毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。【０１４６】
本発明化合物は、ＡＣＣ（特に、ＡＣＣ１）阻害活性を有し、癌の予防または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤などとして用いることができる。また、本発明化合物は、ＡＣＣ（特に、ＡＣＣ１）依存性疾患の予防または治療剤として用いることができる。
本発明化合物（特に、前記した化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｄ（１）および化合物Ｄ（２））は、ＡＣＣ１の選択的な阻害薬として有用である。【０１４７】
本発明化合物は、ＡＣＣ（特に、ＡＣＣ１）関連疾患（例えば、増殖性疾患、炎症性疾患、具体的には癌［例えば、大腸癌（例、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌）、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌）、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌）、肝臓癌（例、原発性肝癌、肝外胆管癌）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌）、腎臓癌（例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌）、子宮癌、脳腫瘍（例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫）、黒色腫（メラノーマ）、肉腫、膀胱癌、結腸癌、多発性骨髄腫を含む血液癌]、血管新生、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、心不全、カポジ肉腫、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、嚢胞性線維症、痛み、喘息、子宮内膜症、嚢胞腎、腎炎、肝炎、皮膚炎、変形性関節症等の炎症、高血圧などの予防または治療剤；癌の増殖阻害剤；癌の転移抑制剤；アポトーシス促進剤；等の医薬として用いられる。
なかでも、本発明化合物は、大腸癌、肺癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、脳腫瘍、黒色腫（メラノーマ）、膀胱癌、血液癌に対して有効であり、特に、本発明化合物は、黒色腫（メラノーマ）、甲状腺癌、肺癌、大腸癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸癌に対して有効である。【０１４８】
また、本発明化合物は、肥満症、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）、高血圧症、心不全、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、メタボリックシンドローム（高トリグリセライド（ＴＧ）血症、低ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）血症、高血圧症、腹部肥満および耐糖能不全から選ばれる３つ以上を保有する病態）、または筋肉減少症等の予防・治療剤としても用いることができる。【０１４９】
また、本発明化合物は、哺乳動物に対し体重増加抑制剤や代謝症候群（メタボリックシンドローム）の予防・治療剤として使用することもできる。
さらに、本発明化合物は、例えば、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、アルツハイマー病、パーキンソン病、不安症、痴呆症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、腸炎、炎症性腸疾患（炎症性大腸疾患を含む）、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む））、小腸粘膜損傷、吸収不良、精巣機能障害、内臓肥満症候群、筋肉減少症、脂肪性肝疾患（例、非アルコール性脂肪性肝疾患、単純性脂肪肝）、および非アルコール性脂肪性肝炎の進行による肝硬変又は肝癌の予防・治療剤としても用いることもできる。特に、本発明化合物は、非アルコール性脂肪性肝炎に対して有効である。【０１５０】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の癌患者に本発明化合物を経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。【０１５１】
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、他の薬物と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いることができる。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を「併用薬物」と略記する。【０１５２】
「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、酢酸リュープロレリン）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール）が用いられる。【０１５３】
「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤が用いられる。【０１５４】
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン、およびそれらのＤＤＳ製剤が用いられる。【０１５５】
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチン、およびそれらのＤＤＳ製剤が用いられる。【０１５６】
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン、およびそれらのＤＤＳ製剤が用いられる。【０１５７】
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビン、およびそれらのＤＤＳ製剤が用いられる。【０１５８】
「免疫療法剤」としては、生物反応修飾物質（例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体）が用いられる。【０１５９】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、
(1) ＥＧＦ（epidermal growth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質（例、ＴＧＦα）；
(2) インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質（例、インシュリン、ＩＧＦ(insulin-like growth factor)−１、ＩＧＦ−２）；
(3) ＦＧＦ（fibroblast growth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質（例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（keratinocyte growth factor）、ＦＧＦ−１０）；
(4) その他の細胞増殖因子（例、ＣＳＦ（colony stimulating factor）、ＥＰＯ（erythropoietin）、ＩＬ−２（interleukin-2）、ＮＧＦ（nerve growth factor）、ＰＤＧＦ（platelet-derived growth factor）、ＴＧＦβ（transforming growth factor β）、ＨＧＦ（hepatocyte growth factor）、ＶＥＧＦ（vascular endothelial growth factor）、ヘレグリン、アンジオポエチン）；
等が用いられる。【０１６０】
「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ヘレグリン受容体（例、ＨＥＲ３）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体−１、ＩＧＦ受容体−２、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２、ＶＥＧＦ受容体、アンジオポエチン受容体（例、Ｔｉｅ２）、ＰＤＧＦ受容体等が用いられる。【０１６１】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、例えば、ＥＧＦ阻害剤、ＴＧＦα阻害剤、ハーレギュリン阻害剤、インシュリン阻害剤、ＩＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤、ＫＧＦ阻害剤、ＣＳＦ阻害剤、ＥＰＯ阻害剤、ＩＬ−２阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、インシュリン受容体阻害剤、ＩＧＦ−１受容体阻害剤、ＩＧＦ−２受容体阻害剤、ＦＧＦ受容体−１阻害剤、ＦＧＦ受容体−２阻害剤、ＦＧＦ受容体−３阻害剤、ＦＧＦ受容体−４阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、Ｔｉｅ−２阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、Ｔｒｋ阻害剤、Ｒｅｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ａｕｒｏｒａ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＭＥＫ（ＭＥＫ１／２）阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤が用いられる。このような薬剤としては、より具体的には、抗ＶＥＧＦ抗体（例、Bevacizumab）、抗ＨＥＲ２抗体（例、Trastuzumab、Pertuzumab）、抗ＥＧＦＲ抗体（例、Cetuximab、Panitumumab、Matuzumab、Nimotuzumab）、抗ＶＥＧＦＲ抗体、Imatinib、Erlotinib、Gefitinib、Sorafenib、Sunitinib、Dasatinib、Lapatinib、Vatalanib、4-(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]キナゾリン（AZD-2171）、Lestaurtinib、Pazopanib、Canertinib、Tandutinib、3-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-5-[3-[4-(1-ピロリジニル)ブチル]ウレイド]イソチアゾール-4-カルボキサミド（CP-547632）、Axitinib、N-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-(ピリジン-4-イルメチルアミノ)ピリジン-3-カルボキサミド（AMG-706）、Nilotinib、6-[4-(4-エチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]-N-[1(R)-フェニルエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（AEE-788）、Vandetanib、Temsirolimus、Everolimus、Enzastaurin、N-[4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルスルファニル]フェニル]シクロプロパンカルボキサミド（VX-680）、リン酸  2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-フルオロフェニル)カルバモイルメチル]-1H-ピラゾール-3-イルアミノ]キナゾリン-7-イルオキシ]プロピル]-N-エチルアミノ]エチル  エステル（AZD-1152）、4-[9-クロロ-7-(2,6-ジフルオロフェニル)-5H-ピリミド[5,4-d][2]ベンズアゼピン-2-イルアミノ]安息香酸（MLN-8054）、N-[2-メトキシ-5-[(E)-2-(2,4,6-トリメトキシフェニル)ビニルスルホニルメチル]フェニル]グリシン  ナトリウム塩（ON-1910Na）、4-[8-シクロペンチル-7(R)-エチル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イルアミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド（BI-2536）、5-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-4-フルオロ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボヒドロキサム酸  2-ヒドロキシエチルエステル（AZD-6244）、N-[2(R),3-ジヒドロキシプロポキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ベンズアミド（PD-0325901）等が用いられる。【０１６２】
上記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例、ソブゾキサン）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類）、他の血管新生阻害薬（例、フマギリン、さめ抽出物、ＣＯＸ−２阻害薬）、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン）、ビスホスホン酸（例、パミドロネート、ゾレドロネート）、サリドマイド、５−アザシチジン、デシタビン、ボルテゾミブ、抗腫瘍性抗体（例、抗ＣＤ２０抗体）、毒素標識抗体等も用いることができる。【０１６３】
また、本発明化合物は、ＮＡＦＬＤの治療・予防剤、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤、肝臓病治療剤等の薬剤と組み合わせて用いることもできる。【０１６４】
ＮＡＦＬＤの治療・予防剤としては、オベチコール酸、Oltipraz、GFT-505、Cenicriviroc、Aramchol、Tipelukast、GR-MD-02、Px-102、Simtuzumab、GS-4997、ZYH-1、Liraglutide、Remogliflozin、MB12066、Emricasan、Cysteamine、ND-L02-s0201、GWP-42003、RO-5093151、TM-38837、F-652、NDI-010976、Testosterone undecanoate等が用いられる。【０１６５】
「糖尿病治療剤」としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、メタグリダセン（Metaglidasen）、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、トレラグリプチン（trelagliptin）またはその塩（好ましくは、コハク酸塩）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、β３アゴニスト（例、N-5984）、GPR40アゴニスト（例、ファシグリファム（fasiglifam）、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物）、GLP-1受容体アゴニスト（例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬）、SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、デパグリフロジン(Depagliflozin)、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、レモグリフロジン(Remogliflozin)、ASP1941）、SGLT1阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498、INCB-13739）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、ピラグリアチン(Piragliatin)、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物）、GIP（Glucose-dependent insulinotropic peptide）、GPR119アゴニスト（例、PSN821、MBX-2982、APD597）、FGF21、FGFアナログ等が用いられる。【０１６６】
「糖尿病性合併症治療剤」としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール）、WO2004/039365記載の化合物）、PKC阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート（ruboxistaurin mesylate））、AGE阻害剤（例、ALT946、N-フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ALT766）、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ASK-1）阻害薬等が用いられる。【０１６７】
「高脂血症治療剤」としては、HMG-CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224号パンフレットに記載の化合物、例えば、N-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2，3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol）、ナイアスパン（niaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol））、コレステロール吸収阻害剤(例、ゼチア)、CETP阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω-3脂肪酸製剤（例、ω−３−脂肪酸エチルエステル９０(ω-3-acid ethyl esters 90)）等が用いられる。【０１６８】
「降圧剤」としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン  カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン  メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン  メドキソミルなど）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、アムロジピン、シルニジピンなど）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、クロニジン等が挙げられる。【０１６９】
「抗肥満剤」としては、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン2C受容体作動薬(例、ロルカセリン)、セロトニン6受容体拮抗薬、ヒスタミンH3受容体調節薬、GABA調節薬（例、トピラメイト）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β3アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1（DGAT1）阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害薬、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、ＪNJ-28431754、レモグリフロジン）、NFκ阻害薬（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin））、GPR119作動薬（例、PSN821、MBX-2982、APD597）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）、ニューロペプチドYアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。【０１７０】
「利尿剤」としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなど）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ５チアジド、メチクロチアジドなど）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレンなど）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミドなど）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。【０１７１】
「抗血栓剤」としては、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)、ダビガトラン(dabigatran)）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン(rivaroxaban)、アピキサバン(apixaban)、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。【０１７２】
「肝臓病治療剤」としては、ウイルス性肝炎薬（例、インターフェロン製剤（例、インターフェロンアルファ−２ａ、ＰＥＧ化インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファコン−１、天然型インターフェロン、インターフェロンベータ−１ａ、オメガインターフェロン）、リバビリン、テラプレビル、ソホスブビル、レジパスビル、エンテカビルなど）、抗酸化剤（ビタミンＥ製剤など）、肝庇護剤（ウルソデオキシコール酸、グリチルリチン、グルクロン酸など）、肝臓がん治療薬（ソラフェニブなど）、免疫抑制薬（プレドニゾロンなどのステロイド、アザチオプリンなど）、肝硬変の非代償期の治療薬（スピノロラクトン、フロセミド、アミノ酸製剤、ビタミンK製剤など）等が挙げられる。【０１７３】
前記した併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物、併用薬物の順序での投与、または逆の順序での投与）等が挙げられる。
本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
また、本発明化合物は、非薬剤療法と併用することもできる。ここで、非薬剤療法の具体例としては、（１）手術；（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法；（３）遺伝子療法；（４）温熱療法；（５）凍結療法；（６）レーザー焼灼法；（７）放射線療法；が挙げられる。【０１７４】
本発明化合物の製造法について以下に説明する。
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。【０１７５】
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。【０１７６】
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。【０１７７】
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。【０１７８】
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。【０１７９】
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。【０１８０】
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。【０１８１】
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。【０１８２】
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。【０１８３】
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。【０１８４】
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなど；
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。【０１８５】
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。【０１８６】
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学  改訂第２版（Ｌ．  Ｆ．  Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．  Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂  有機人名反応  そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ  Ｊａｃｋ  Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ  ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。【０１８７】
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔ−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；環状１，３−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；環状１，３−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ−メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。【０１８８】
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸；トリエチルシランなどが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。【０１８９】
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。【０１９０】
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４−４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。【０１９１】
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。【０１９２】
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類とアルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基との組み合わせが挙げられる。【０１９３】
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドとの組み合わせ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）との組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。【０１９４】
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、塩基性塩類、有機塩基類など）が用いられる。【０１９５】
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。【０１９６】
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。【０１９７】
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。【０１９８】
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。【０１９９】
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。【０２００】
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。【０２０１】
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。【０２０２】
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。【０２０３】
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。【０２０４】
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。【０２０５】
各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。【０２０６】
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。【０２０７】
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルホスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。【０２０８】
各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。【０２０９】
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。【０２１０】
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。【０２１１】
各工程の反応に用いられる溶媒の具体例として以下も挙げられる。
「芳香族アミン類」：ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジンなど；
「第３級アミン類」：トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，１，３，３，−テトラメチルグアニジンなど；
「エーテル類」：１，４−ジオキサンなど；
「アミド類」：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど。
前記「有機塩基類」には、１，１，３，３−テトラメチルグアニジンも含まれる。
各工程において、還元反応を行う場合に使用される還元剤としては、トリフェニルホスフィンも挙げられる。また、還元剤として例示されたボラン類にはボランピリジン錯体も含まれる。
各工程において、光延反応を行う場合に使用される試薬としては、ヘキサクロロエタンも挙げられる。
各工程において、カップリング反応を行う場合、当該反応に有機塩基を加えて行うこともできる。
前記スルホン化剤としては、トリフルオロメタンスルホン酸無水物およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）も挙げられる。【０２１２】
以下に、化合物（Ｉ）の製造法を説明する。
以下の反応式中の各記号は、特に記載のない限り、前記と同意義を示す。原料化合物は、その具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手できるか、あるいは、自体公知の方法またはそれに準ずる方法により製造することができる。【０２１３】
＜反応式１＞【０２１４】
【化１４】
2016084816.tif 000016
【０２１５】
（式中、各記号は前記と同意義を示し、Ｙはハロゲン原子またはスルホナート基、Ｍは水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、互いに結合して環を形成していてもよい。）
化合物（１）は、例えば、後述する反応式４に記載の方法または自体公知の方法あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（Ｉ）は、化合物（１）のアシル化反応によって製造することができる。
上記「アシル化反応」には、例えば、以下に詳述する（Ａ）アミド誘導体を製造する反応、（Ｂ）カルバマート誘導体を製造する反応または（Ｃ）ウレア誘導体を製造する反応が含まれる。【０２１６】
上記「（Ａ）アミド誘導体を製造する反応」は、例えば、以下に示す「脱水縮合剤を用いる方法」または「カルボン酸の反応性誘導体を用いる方法」によって行われる。
ｉ）脱水縮合剤を用いる方法
本方法は、化合物（１）とカルボン酸を脱水縮合剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本方法は、例えば、触媒量ないし５当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または触媒量ないし５当量の塩基の存在下に行うことができる。
上記「カルボン酸」の使用量は化合物（１）に対して、通常０．５ないし１０当量、好ましくは０．８ないし５当量である。
上記「脱水縮合剤」としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）が挙げられる。なかでもＷＳＣＤまたはＨＡＴＵが好ましい。「脱水縮合剤」の使用量は化合物（１）に対して、通常０．５ないし１０当量、好ましくは０．８ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素系類」、「エーテル類」が挙げられ、これらを適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、「アミド類」が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」が挙げられる。
反応温度は、通常−７０℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし４８時間である。【０２１７】
ｉｉ）カルボン酸の反応性誘導体を用いる方法
本方法は、化合物（１）と０．５ないし１０当量、好ましくは０．８ないし５当量のカルボン酸の反応性誘導体を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本方法は、０．５ないし１０当量、好ましくは０．８ないし５当量の塩基の存在下に行うこともできる。
上記「カルボン酸の反応性誘導体」としては、例えば、酸無水物、酸ハライド(例、酸クロリド、酸ブロミド)、混合酸無水物(例、Ｃ１−６アルキル−カルボン酸、Ｃ６−１０アリール−カルボン酸、Ｃ１−６アルキル炭酸との酸無水物)、活性エステル(例、置換基を有していてもよいフェノール、ＨＯＢｔ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドとのエステル)、活性アミド（例、イミダゾール、またはトリアゾールにおけるアミド）が挙げられる。
上記「置換基を有していてもよいフェノール」としては、例えば、フェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、p−ニトロフェノールが挙げられる。
上記「カルボン酸の反応性誘導体」は、好ましくは酸無水物である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「エーテル類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「芳香族炭化水素類」、「飽和飽和炭化水素類類」、「ニトリル類」、「アミド類」、「スルホキシド類」が挙げられる。また、これらの不活性溶媒を適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、ピリジン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジクロロメタン、クロロホルムが好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」が挙げられる。
反応温度は、通常−２０℃ないし２００℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし１８時間である。【０２１８】
前記「（Ｂ）カルバマート誘導体を製造する方法」は、化合物（１）と０．５ないし１０当量、好ましくは０．８ないし５当量の二炭酸エステルまたはクロロギ酸エステルを不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、触媒量ないし５当量の塩基の存在下に行うことができる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「エーテル類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「ニトリル類」、「アミド類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、ピリジン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタン、クロロホルムが好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」が挙げられる。
反応温度は、通常−２０℃ないし２００℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし１８時間である。【０２１９】
前記「（Ｃ）ウレア誘導体を製造する方法」は、化合物（１）と０．５ないし１０当量、好ましくは０．８ないし５当量のイソシアン酸エステルまたはカルバモイルクロリド誘導体を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、触媒量ないし５当量の塩基の存在下に行うことができる。また、本方法は、上記「（Ｂ）カルバマート誘導体を製造する方法」で製造されたカルバマート誘導体を、不活性溶媒中でアミン誘導体と反応させることによっても行われる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「エーテル類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「ニトリル類」、「アミド類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、ピリジン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタン、クロロホルムが好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」が挙げられる。
反応温度は、通常−２０℃ないし２００℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし１８時間である。【０２２０】
反応式１に示すように、化合物（Ｉ）は、化合物（２）のＲｉｔｔｅｒ反応によっても製造することができる。
化合物（２）は、例えば、後述する反応式４に記載の方法または自体公知の方法あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
本反応は、例えば、化合物（２）と酸およびニトリル化合物を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、ニトリル化合物を溶媒として用いてもよい。
上記「酸」としては、例えば、「無機酸類」、「ルイス酸」が挙げられる。「酸」の使用量は化合物（２）に対して、通常０．０１ないし２０当量、好ましくは０．１ないし１０当量である。
上記「ニトリル化合物」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルが挙げられる。「ニトリル化合物」の使用量は化合物（２）に対して、通常０．１当量ないし溶媒量、好ましくは１当量ないし溶媒量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル類」、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「スルホキシド類」、「エステル類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．５時間ないし４８時間である。【０２２１】
反応式１に示すように、化合物（Ｉ）は、化合物（３）と化合物（４）のカップリング反応によっても製造することができる。
化合物（３）は、例えば、後述する反応式１４に記載の方法または自体公知の方法あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記「カップリング反応」は、化合物（３）と化合物（４）を金属触媒存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。また本反応は、不活性ガス雰囲気下において行われるのが好ましい。さらに本反応は、配位子および塩基の存在下に反応を行ってもよく、マイクロ波照射下で行ってもよい。
上記「金属触媒」としては、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、[１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）  ジクロロメタン付加体が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（３）に対して、通常０．００１ないし１０当量、好ましくは０．０１ないし２当量である。
上記「配位子」としては、例えば、トリ（ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）テトラフルオロボレート、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィンが挙げられる。「配位子」の使用量は化合物（３）に対して、通常０．００１ないし５０当量、好ましくは０．０１ないし１０当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」が挙げられる。上記「塩基」としては、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシドが好ましい。「塩基」の使用量は化合物（３）に対して、通常１ないし５０当量、好ましくは１ないし２０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「エーテル類」、「芳香族炭化水素類」、「スルホキシド類」および「エステル類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としてはＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，２−ジメトキシエタンおよびトルエンが好ましい。
上記「不活性ガス」としては、例えば、アルゴンガス、窒素ガスが挙げられる。
反応温度は、通常−７８℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．５時間ないし４８時間である。【０２２２】
反応式１に示すように、化合物（Ｉ）は、化合物（６）と化合物（７）のカップリング反応によっても製造することができる。
上記「カップリング反応」は、不活性溶媒中において、化合物（６）と化合物（７）を金属触媒存在下に反応させることにより行うことができる。また本反応は、不活性ガス雰囲気下において行うことが好ましい。本反応は、配位子、塩基および添加剤の存在下に行ってもよく、さらにマイクロ波照射下で行ってもよい。化合物（７）の使用量は化合物（６）に対して、通常０．５ないし１０当量、好ましくは０．８ないし５当量である。
上記「金属触媒」としては、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、[１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）  ジクロロメタン付加体が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（６）に対して、０．００１ないし１０当量、好ましくは０．０１ないし２当量である。
上記「配位子」としては、例えば、トリ（ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）テトラフルオロボレート、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィンが挙げられる。「配位子」の使用量は化合物（６）に対して、通常０．００１ないし２０当量、好ましくは０．０１ないし１０当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」が挙げられ、なかでも、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムが好ましい。「塩基」の使用量は化合物（６）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、水、「ニトリル類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「エーテル類」、「芳香族炭化水素類」、「スルホキシド類」および「エステル類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、水、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，２−ジメトキシエタンおよびトルエンが好ましい。
上記「不活性ガス」としては、例えば、アルゴンガス、窒素ガスが挙げられる。
反応温度は、通常−７８℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．５時間ないし４８時間である。【０２２３】
化合物（６）におけるＹがスルホナート基の場合、当該化合物は、例えば、化合物（５）をトリフルオロメタンスルホニル化反応に付すことによって製造することができる。
本反応は、不活性溶媒中において、化合物（５）とトリフルオロメタンスルホニル化剤を塩基存在下に反応させることにより行うことができる。
上記「トリフルオロメタンスルホニル化剤」としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）が挙げられる。「トリフルオロメタンスルホニル化剤」の使用量は化合物（５）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」、「第３級アミン類」、「芳香族アミン類」が挙げられ、なかでも、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンが好ましい。「塩基」の使用量は化合物（５）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル類」、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「エステル類」、「アミド類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ピリジンが好ましい。
反応温度は、通常−７０℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４８時間である。【０２２４】
反応式１に示すように、化合物（Ｉ）は、化合物（９）と化合物（１０）を用いた「金属触媒を用いるカップリング反応」もしくは「置換反応」によっても製造することができる。
上記「金属触媒を用いるカップリング反応」は、不活性溶媒中において、化合物（９）と化合物（１０）を金属触媒存在下に反応させることにより行うことができる。本反応は、不活性ガス雰囲気下に行うことが好ましい。本反応は、配位子、塩基および添加剤の存在下に行ってもよく、マイクロ波照射下で行ってもよい。化合物（１０）の使用量は化合物（９）に対して、通常０．８ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「金属触媒」としては、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、[１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）  ジクロロメタン付加体が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（９）に対して、通常０．００１ないし２０当量、好ましくは０．０１ないし１０当量である。
上記「配位子」としては、例えば、トリ（ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）テトラフルオロボレート、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィンが挙げられる。「配位子」の使用量は化合物（９）に対して、通常０．００１ないし５０当量、好ましくは０．０１ないし２０当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」が挙げられる。なかでも、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムが好ましい。「塩基」の使用量は化合物（９）に対して、通常０．５ないし５０当量、好ましくは０．８ないし２０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、水、「ニトリル類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「エーテル類」、「芳香族炭化水素類」、「スルホキシド類」および「エステル類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、水、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，２−ジメトキシエタンおよびトルエンが好ましい。
上記「不活性ガス」としては、例えば、アルゴンガス、窒素ガスが挙げられる。
反応温度は、通常−７８℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．５時間ないし４８時間である。【０２２５】
上記「置換反応」は、不活性溶媒中において、化合物（９）と化合物（１０）を塩基存在下に反応させることによって行うことができる。本反応は、必要に応じて、マイクロ波照射下で行うこともできる。
上記「塩基」としては、「塩基性塩類」、「第３級アミン類」が挙げられる。上記「塩基」としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。「塩基」の使用量は化合物（９）に対して、通常０．５ないし５０当量、好ましくは０．８ないし２０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「エーテル類」、「芳香族炭化水素類」、「スルホキシド類」および「エステル類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，２−ジメトキシエタンおよびトルエンが好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし３００℃、好ましくは０℃ないし２００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．５時間ないし４８時間である。【０２２６】
反応式１における化合物（９）は、例えば、後述する反応式２６に記載する方法または自体公知の方法あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（９）はまた、化合物（８）のスルホニル化反応によって製造することもできる。
化合物（８）は、例えば、後述する反応式２０および反応式２２に記載の方法または自体公知の方法あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記スルホニル化反応は、例えば、化合物（８）とスルホニル化剤を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「スルホニル化剤」としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）が挙げられる。「スルホニル化剤」の使用量は化合物（８）に対して、通常０．５ないし１０当量、好ましくは０．８ないし５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」が挙げられる。上記「塩基」としては、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。「塩基」の使用量は化合物（８）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「エステル類」、「アミド類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ピリジンが好ましい。
反応温度は、通常−７０℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４８時間である。【０２２７】
反応式１に示すように、化合物（Ｉ）は、例えば、化合物（８）と化合物（１１）の置換反応によっても製造することができる。
本反応は式１の化合物（９）と化合物（１０）から化合物（Ｉ）を製造する方法と同様にして行われる。【０２２８】
＜反応式２＞
以下に、化合物（Ｉ）に含まれる、化合物（Ｉ−１)の製造方法について説明する。【０２２９】
【化１５】
2016084816.tif 000017
【０２３０】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（１２）は、例えば、反応式２３に記載の方法または自体公知の方法あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（１４）は、例えば、化合物（１２）と化合物（１３）のアミド化反応によって製造することができる。【０２３１】
上記「アミド化反応」には、下記の「脱水縮合剤を用いる方法」および「カルボン酸の反応性誘導体を用いる方法」が含まれる。【０２３２】
ｉ）脱水縮合剤を用いる方法
上記「アミド化反応」は、例えば、化合物（１２）と化合物（１３）を脱水縮合剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。上記「アミド化反応」は、必要に応じ、触媒量ないし５当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、触媒量ないし５当量の塩基等の存在下に行うことができる。上記化合物（１３）の使用量は化合物（１２）に対して、通常０．５ないし１０当量、好ましくは０．８ないし５当量である。
上記「脱水縮合剤」としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）が挙げられる。上記「脱水縮合剤」としては、ＷＳＣＤ、ＨＡＴＵが好ましい。「脱水縮合剤」の使用量は化合物（１２）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「エーテル類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリルが好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（１２）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
反応温度は、通常−７０℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし４８時間である。【０２３３】
ｉｉ）カルボン酸の反応性誘導体を用いる方法
上記「アミド化反応」は、例えば、化合物（１３）の反応性誘導体と化合物（１２）を不活性溶媒中で反応させることで行うことができる。上記「アミド化反応」は、１当量ないし溶媒量、好ましくは１ないし３当量の塩基の存在下に行うこともできる。
上記「化合物（１３）の反応性誘導体」としては、例えば、酸ハライド(例、酸クロリド、酸ブロミド)、混合酸無水物(例、Ｃ１−６アルキル−カルボン酸、Ｃ６−１０アリール−カルボン酸、Ｃ１−６アルキル炭酸等との酸無水物)、活性エステル(例、置換基を有していてもよいフェノール、ＨＯＢｔ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等とのエステル)が挙げられる。
上記「置換基を有していてもよいフェノール」としては、例えば、フェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、p−ニトロフェノールが挙げられる。
「化合物（１３）の反応性誘導体」は、好ましくは酸ハライドである。
「化合物（１３）の反応性誘導体」の使用量は化合物（１２）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「エーテル類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「芳香族炭化水素類」、「ニトリル類」、「アミド類」、「ケトン系溶媒」、「スルホキシド類」、水が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、アセトニトリル、ＴＨＦ、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルムが好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（１２）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
反応温度は、通常−２０ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし４０時間、好ましくは０．５時間ないし２４時間である。【０２３４】
化合物（Ｉ−１）は、例えば、化合物（１４）の閉環反応によって製造することができる。
上記「閉環反応」としては、例えば、「光延反応」による方法と「酸を用いる方法」が挙げられる。【０２３５】
上記「光延反応」による方法は、化合物（１４）を活性化剤の存在下に、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、塩基または添加剤存在下に行うこともできる。
上記「活性化剤」としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、アゾジカルボン酸ジイソプロピルとトリフェニルホスフィン、ヘキサクロロエタンとトリフェニルホスフィンが挙げられる。「活性化剤」の使用量は化合物（１４）に対して、通常０．０１ないし１０当量、好ましくは０．１ないし８当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「エステル類」、「アミド類」、「ニトリル類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（１４）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「添加剤」としては、五酸化二リンが挙げられる。「添加剤」の使用量は化合物（１４）に対して、通常０．５ないし１０当量、好ましくは０．８ないし５当量である。
反応温度は、通常−７０℃ないし２００℃、好ましくは−２０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４０時間である。【０２３６】
前記「酸を用いる方法」は、化合物（１４）を酸の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本方法はマイクロ波照射下に行うこともできる。
上記「酸」としては、例えば、「無機酸」、「有機酸」が挙げられる。なかでもトリフルオロ酢酸が好ましい。「酸」の使用量は化合物（１４）に対して、通常０．５当量ないし溶媒量、好ましくは０．８当量ないし溶媒量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「有機酸類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、酢酸が好ましい。
反応温度は、通常−７０℃ないし３００℃、好ましくは−２０℃ないし２００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４０時間である。【０２３７】
＜反応式３＞
以下に、化合物（Ｉ）に含まれる、化合物（Ｉ−２）の製造方法について説明する。【０２３８】
【化１６】
2016084816.tif 000018
【０２３９】
（式中、ｋは１または２を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。）
上記化合物（１５）は、例えば、反応式２３に記載の方法および自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（１６）は、例えば、化合物（１５）のクロロ化反応によって製造することができる。
本反応は、例えば、化合物（１５）をクロロ化剤存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「クロロ化剤」としては、塩化チオニル、オキザリルクロリド、オキシ塩化リン、五塩化リンが挙げられる。「クロロ化剤」の使用量は化合物（１５）に対して、通常０．１当量ないし溶媒量、好ましくは０．８当量ないし溶媒量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「エステル類」、「アミド類」、「ニトリル類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０℃ないし２００℃、好ましくは−２０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４０時間である。【０２４０】
化合物（Ｉ−２）は、例えば、化合物（１６）と化合物（１７）を置換反応に付すことによって製造することができる。
本反応は、例えば、化合物（１６）と化合物（１７）を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、マイクロ波照射下に行うこともできる。化合物（１７）の使用量は化合物（１６）に対して、通常０．５ないし１０当量、好ましくは０．８ないし５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（１６）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アルコール類」、「ニトリル類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「エーテル類」、「芳香族炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエンが好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし３００℃、好ましくは０℃ないし２５０℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし６０時間、好ましくは０．５時間ないし２４時間である。【０２４１】
反応式３に示すように、化合物（Ｉ−２）は、例えば、化合物（１５）と化合物（１７）のカップリング反応によっても製造することができる。
本反応は、例えば、化合物（１５）と化合物（１７）を活性化剤および塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、マイクロ波照射下に行うこともできる。
上記「活性化剤」としては、例えば、（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリド、ＤＭＦとオキシ塩化リン、ＤＭＦと塩化チオニルが挙げられる。「活性化剤」の使用量は化合物（１５）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「塩基」としては、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（１５）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「エステル類」、「アミド類」、「ニトリル類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０℃ないし３００℃、好ましくは−２０℃ないし２００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４０時間である。【０２４２】
化合物（１８）は、例えば、化合物（１５）のメチル化反応によって製造することができる。
本反応は、例えば、化合物（１５）をメチル化剤および塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「メチル化剤」としては、例えば、ヨードメタン、ジメチル硫酸、炭酸ジメチルが挙げられる。「メチル化剤」の使用量は化合物（１５）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（１５）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「エステル類」、「アミド類」、「ニトリル類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルが好ましい。
反応温度は、通常−７０℃ないし２００℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４０時間である。【０２４３】
化合物（１９）は、例えば、化合物（１８）の酸化反応によって製造することができる。
本反応は、例えば、化合物（１８）を酸化剤存在下、不活性溶媒中で行われる。本反応は、塩基存在下に行うこともできる。
上記「酸化剤」としては、例えば、酸素、過酸化水素、有機過酸化物（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸）、無機過酸化物（例えば、過ホウ素酸ナトリウム）が挙げられる。「酸化剤」の使用量は化合物（１８）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（１８）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、水、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「ケトン系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素類」等が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０℃ないし２００℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４０時間である。【０２４４】
反応式３に示すように、化合物（Ｉ−２）は、化合物（１９）と化合物（１７）のカップリング反応によっても製造することができる。
本反応は、例えば、化合物（１９）と化合物（１７）を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、マイクロ波照射下に行うこともできる。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（１９）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「エステル類」、「アミド類」、「ニトリル類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルが好ましい。
反応温度は、通常−７０℃ないし２００℃、好ましくは−２０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４０時間である。【０２４５】
＜反応式４＞
以下に化合物（１）の製造方法について説明する。【０２４６】
【化１７】
2016084816.tif 000019
【０２４７】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
上記化合物（２０）は、例えば、後述する反応式５、反応式７、反応式１５および反応式１６に記載の方法および自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。【０２４８】
化合物（１）は、例えば、化合物（２０）の還元的アミノ化反応によって製造することができる。
上記「還元的アミノ化反応」は、例えば、化合物（２０）をアンモニア源および還元剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。上記「還元的アミノ化反応」は、触媒量ないし溶媒量の有機酸または１当量ないし５０当量の塩化水素の存在下に行うこともできる。
上記「アンモニア源」としては、例えば、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム、炭酸アンモニウム、アンモニア水が挙げられる。「アンモニア源」の使用量は化合物（２０）に対して、通常０．１ないし１００当量、好ましくは０．８ないし５０当量である。
上記「還元剤」としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムが挙げられる。
上記「有機酸」としては、例えば、酢酸が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アルコール類」、「ニトリル類」、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「アミド類」および「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、水と適宜の割合で混合して用いてもよい。また、これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、メタノールおよびエタノールが好ましい。
反応温度は、通常−７０℃ないし２００℃、好ましくは−２０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．５時間ないし４０時間である。【０２４９】
化合物（２１）は、例えば、化合物（２０）のオキシム化反応によって製造することができる。
本反応は、例えば、化合物（２０）およびヒドロキシルアミン塩酸塩を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「ヒドロキシルアミン塩酸塩」の使用量は化合物（２０）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」が挙げられる。上記「塩基」の使用量は化合物（２０）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アルコール類」、「ニトリル類」、「芳香族炭化水素類」、「エーテル類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素類」および「エステル類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、メタノール、エタノール、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエンが好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．５時間ないし４８時間である。【０２５０】
化合物（１）は、別法として、例えば、化合物（２１）の還元反応によっても製造することができる。
上記「還元反応」は、例えば、化合物（２１）を金属触媒および水素源の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。上記「還元反応」は、触媒量ないし溶媒量の有機酸または１当量ないし５０当量の塩化水素の存在下に行うこともできる。
上記「金属触媒」としては、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、水酸化パラジウム、ロジウム−炭素、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルトが挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（２１）に対して、通常０．００１ないし１００当量、好ましくは０．０１ないし５０当量である。
上記「水素源」としては、例えば、水素ガス、蟻酸が挙げられる。
上記「有機酸」としては、例えば、酢酸が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アルコール類」、「ニトリル類」、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「アミド類」および「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、水と適宜の割合で混合して用いるのが好ましい。また、これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、ＴＨＦ、メタノールおよびエタノールが好ましい。
反応温度は、通常−７０℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．５時間ないし４０時間である。【０２５１】
また上記「還元反応」は、例えば、化合物（２１）と還元剤を不活性溶媒中で反応させることによっても行われる。
上記「還元剤」としては、例えば、ボランテトラヒドロフラン錯体、水素化ジイソブチルアルミニウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムが挙げられる。「還元剤」の使用量は化合物（２１）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、ＴＨＦ、トルエンが好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし４８時間、好ましくは０．５時間ないし２４時間である。【０２５２】
化合物（２）は、例えば、化合物（２２）への求核付加反応によって製造することもできる。
上記化合物（２２）は、例えば、反応式５に記載の方法および自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
本反応は、化合物（２２）と有機金属試薬を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「有機金属試薬」としては、例えば、有機グリニャール試薬（例えば、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムクロリド）、有機リチウム試薬（例えば、メチルリチウム）が挙げられる。「有機金属試薬」の使用量は化合物（２２）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、ＴＨＦが好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。【０２５３】
化合物（２）は、別法として、例えば、化合物（２０）の還元反応によって製造することもできる。
本反応は、化合物（２０）と還元剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「還元剤」としては、例えば、金属水素化合物（例、水素化ジイソブチルアルミニウム）、金属水素錯化合物（例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム）が挙げられる。「還元剤」の使用量は化合物（２０）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アルコール類」、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、ＴＨＦ、エタノール、メタノールが好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。【０２５４】
化合物（２３）は、例えば、化合物（２）のスルホニル化反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（２）とスルホニル化剤を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「スルホニル化剤」としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドが挙げられる。「スルホニル化剤」の使用量は化合物（２）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（２）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「エステル類」、「アミド類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４８時間である。【０２５５】
化合物（２３）は、例えば、化合物（２）のハロゲン化反応によっても製造することができる。
本反応は、化合物（２）とハロゲン化剤を、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、塩基存在下に行うこともできる。
上記「ハロゲン化剤」としては、例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、三塩化リン、三臭化リンが挙げられる。「ハロゲン化剤」の使用量は化合物（２）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（２）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「エステル類」、「アミド類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４８時間である。【０２５６】
化合物（２４）は、例えば、化合物（２３）のアジド化反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（２３）とアジド化剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「アジド化剤」としては、例えば、アジ化ナトリウム、アジ化リチウム、アジ化トリメチルシリルが挙げられる。「アジド化剤」の使用量は化合物（２３）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「エーテル類」、「アミド類」、「スルホキシド類」が挙げられる。上記「不活性溶媒」としては、ＤＭＦが好ましい。
反応温度は、通常−７０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４８時間である。【０２５７】
化合物（２４）は、例えば、化合物（２）のアジド化反応によっても製造することができる。
本反応は、化合物（２）とアジド化剤を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「アジド化剤」としては、例えば、ジフェニルホスホリルアジドが挙げられる。「アジド化剤」の使用量は化合物（２）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」が挙げられる。上記「塩基」としては、ＤＢＵが好ましい。「塩基」の使用量は化合物（２）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「エーテル類」、「アミド類」、「スルホキシド類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、ＴＨＦ、トルエンが好ましい。
反応温度は、通常−７０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４８時間である。【０２５８】
反応式４に示すように、化合物（１）は、例えば、化合物（２４）の還元反応によっても製造することができる。
本反応は、化合物（２４）を金属触媒および水素源の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「金属触媒」としては、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、水酸化パラジウム、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル、ラネーコバルトが挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（２４）に対して、通常０．００１ないし１０当量、好ましくは０．０１ないし５当量である。
上記「水素源」としては、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジンが挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アルコール類」、「エステル類」、「エーテル類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、水と適宜の割合で混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、「アルコール類」、「エーテル類」が好ましい。
反応温度は、通常−７０ないし１５０℃、好ましくは−２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４８時間である。
また、本反応は、化合物（２４）とトリフェニルホスフィンおよび水を不活性溶媒中で反応させることによっても行うことができる。
上記「トリフェニルホスフィン」の使用量は化合物（２４）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「アミド類」、「スルホキシド類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。上記「不活性溶媒」としては、「エーテル類」が好ましい。
反応温度は、通常−７０ないし１５０℃、好ましくは−２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４０時間である。【０２５９】
＜反応式５＞
以下に、化合物（２０）および化合物（２２）の製造方法について説明する。【０２６０】
【化１８】
2016084816.tif 000020
【０２６１】
（式中、各記号は前記と同意義を示し、Ｒ６は置換基を示す。）
化合物（２５）は、例えば、後述する反応式８、反応式９、反応式１０、反応式１１、反応式１２、反応式１３、反応式１９および反応式２４に記載の方法または自体公知の方法あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（２６）は、例えば、化合物（２５）の加水分解反応によって製造することができる。
本反応は、例えば、化合物（２５）と塩基を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（２５）に対して、通常０．５ないし１００当量、好ましくは０．８ないし５０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アルコール類」、「芳香族炭化水素類」、「エーテル類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、水と適宜の割合で混合して用いるのが好ましく、なかでも含水の「アルコール類」が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．５時間ないし６０時間である。【０２６２】
化合物（２７）は、例えば、化合物（２６）のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンのアミド化反応によって製造することができる。
本反応は、例えば、化合物（２６）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を脱水縮合剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、触媒量ないし５当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、触媒量ないし５当量の塩基の存在下に行うこともできる。
上記「Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩」の使用量は化合物（２６）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「脱水縮合剤」としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）が挙げられる。なかでもＷＳＣＤ、ＨＡＴＵが好ましい。「脱水縮合剤」の使用量は化合物（２６）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「エーテル類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、「アミド類」が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」が挙げられる。
反応温度は、通常−７０℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし４８時間である。【０２６３】
化合物（２０）は、例えば、化合物（２７）の置換反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４の化合物（２２）から化合物（２）を製造する方法と同様にして行われる。【０２６４】
化合物（２０）は、例えば、化合物（２９）のビニルエーテル化反応とそれに続く加水分解反応によっても製造することができる。
化合物（２９）は、例えば、後述する反応式６、反応式１７、反応式１８に記載の方法または自体公知の方法あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記「ビニルエーテル化反応」は、化合物（２９）とビニルエーテル化剤を金属触媒存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。また本反応は、不活性ガス雰囲気下において行われるのが好ましい。本反応は、配位子および塩基の存在下に行うこともでき、またマイクロ波照射下に行うこともできる。
上記「ビニルエーテル化剤」としては、例えば、（１−エトキシビニル）トリブチルスズ、エトキシビニルエーテル、ブチルビニルエーテルが挙げられる。「ビニルエーテル化剤」の使用量は化合物（２９）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「金属触媒」としては、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、[１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）  ジクロロメタン付加体が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（２９）に対して、通常０．００１ないし１０当量、好ましくは０．０１ないし５当量である。
上記「配位子」としては、例えば、トリ（ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）テトラフルオロボレート、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィンが挙げられる。「配位子」の使用量は化合物（２９）に対して、通常０．０１ないし２０当量、好ましくは０．１ないし１０当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」が挙げられる。なかでも、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウムが好ましい。「塩基」の使用量は化合物（２９）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「エーテル類」、「芳香族炭化水素類」、「スルホキシド類」、「エステル類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、トルエンが好ましい。
上記「不活性ガス」としては、例えば、アルゴンガス、窒素ガスが挙げられる。
反応温度は、通常−７８℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．５時間ないし４８時間である。
上記「加水分解反応」は、前述の「ビニルエーテル化反応」で得られた生成物と酸を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「酸」としては、例えば、「無機酸類」が挙げられる。「酸」の使用量は化合物（２９）に対して、通常０．５ないし過剰量、好ましくは０．８ないし１００当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アルコール類」、「ニトリル類」、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、水と適宜の割合で混合して用いるのが好ましい。上記「不活性溶媒」としては、含水の「アルコール類」が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．５時間ないし６０時間である。【０２６５】
化合物（２８）は、例えば、化合物（２５）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４の化合物（２０）から化合物（２）を製造する方法と同様にして行われる。【０２６６】
化合物（２２）は、例えば、化合物（２８）の酸化反応によって製造することができる。
本反応は、例えば、化合物（２８）と酸化剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、再酸化剤の存在下に反応を行ってもよい。
上記「酸化剤」としては、例えば、三酸化硫黄ピリジン錯体、二酸化マンガン、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート、三酸化クロム、デス−マーチンペルヨージナンが挙げられる。「酸化剤」の使用量は化合物（２８）に対して、通常０．０１ないし２０当量、好ましくは０．０５ないし１０当量である。
上記「再酸化剤」としては、例えば、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド、過ヨウ素酸ナトリウムが挙げられる。「再酸化剤」の使用量は化合物（２８）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし２０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル類」、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「スルホキシド類」、「エステル類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタンが好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．５時間ないし４８時間である。【０２６７】
化合物（３０）は、例えば、化合物（２９）のビニル化反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（２９）とビニル化剤を金属触媒存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。また本反応は、不活性ガス雰囲気下において行われるのが好ましい。本反応は、配位子および塩基の存在下に行うこともでき、またマイクロ波照射下に行うこともできる。
上記「ビニル化剤」としては、例えば、ビニルトリブチルスズ、ビニルマグネシウムブロミド、ビニルホウ酸が挙げられる。「ビニル化剤」の使用量は化合物（２９）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「金属触媒」としては、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、[１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）  ジクロロメタン付加体が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（２９）に対して、通常０．００１ないし１０当量、好ましくは０．０１ないし５当量である。
上記「配位子」としては、例えば、トリ（ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）テトラフルオロボレート、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィンが挙げられる。「配位子」の使用量は化合物（２９）に対して、通常０．００１ないし２０当量、好ましくは０．０１ないし１０当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」が挙げられる。上記「塩基」としては、、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウムが好ましい。「塩基」の使用量は化合物（２９）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「エーテル類」、「芳香族炭化水素類」、「スルホキシド類」、「エステル類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、トルエンが好ましい。
上記「不活性ガス」としては、例えば、アルゴンガス、窒素ガスが挙げられる。
反応温度は、通常−７８℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．５時間ないし４８時間である。【０２６８】
反応式５に示すように、化合物（２２）は、例えば、化合物（３０）の酸化反応によっても製造することができる。
本反応は、例えば、化合物（３０）と酸化剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、再酸化剤の存在下に行うこともできる。
上記「酸化剤」としては、例えば、オスミウム酸（ＩＶ）、オスミウム酸（ＩＶ）カリウム  二水和物が挙げられる。「酸化剤」の使用量は化合物（３０）に対して、通常０．０１ないし２０当量、好ましくは０．０５ないし１０当量である。
上記「再酸化剤」としては、例えば、過ヨウ素酸ナトリウムが挙げられる。「再酸化剤」の使用量は化合物（３０）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、水、「ニトリル類」、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素類」、「スルホキシド類」、「エステル類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、例えば、水、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタンが好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．５時間ないし４８時間である。【０２６９】
＜反応式６＞
以下に、化合物（２９）に含まれる、化合物（２９−１）の製造方法について説明する。【０２７０】
【化１９】
2016084816.tif 000021
【０２７１】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（３２）は、例えば、化合物（３１）と化合物（１３）のアミド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２の化合物（１４）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（２９−１）は、例えば、化合物（３２）の閉環反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２の化合物（Ｉ−１）を製造する方法と同様にして行われる。【０２７２】
化合物（３４）は、例えば、化合物（３１）と化合物（３３）のアミド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２の化合物（１４）を製造する方法と同様にして行われる。【０２７３】
化合物（３５）は、例えば、化合物（３４）の閉環反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２の化合物（Ｉ−１）を製造する方法と同様にして行われる。【０２７４】
化合物（２９−１）は、別法として、例えば、化合物（３５）と化合物（１０）の置換反応によっても製造することもできる。
本反応は、反応式１の化合物（９）から化合物（Ｉ）を製造する方法と同様にして行われる。【０２７５】
＜反応式７＞
以下に、化合物（２０）に含まれる、化合物（２０−１）の製造方法について説明する。【０２７６】
【化２０】
2016084816.tif 000022
【０２７７】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（３７）は、例えば、化合物（３６）と化合物（１３）のアミド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２の化合物（１４）を製造する方法と同様にして行われる。【０２７８】
化合物（２０−１）は、例えば、化合物（３７）の閉環反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２の化合物（Ｉ−１）を製造する方法と同様にして行われる。【０２７９】
化合物（３８）は、例えば、化合物（３６）と化合物（３３）のアミド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２の化合物（１４）を製造する方法と同様にして行われる。【０２８０】
化合物（３９）は、例えば、化合物（３８）の閉環反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２の化合物（Ｉ−１）を製造する方法と同様にして行われる。【０２８１】
反応式７に示すように、化合物（２０−１）は、例えば、化合物（３９）と化合物（１０）の置換反応によっても製造することもできる。
本反応は、反応式１の化合物（９）から化合物（Ｉ）を製造する方法と同様にして行われる。【０２８２】
以下に、化合物（２５）に含まれる、化合物（２５−１）の製造方法について説明する。
＜反応式８＞【０２８３】
【化２１】
2016084816.tif 000023
【０２８４】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（４１）は、例えば、化合物（４０）と化合物（１３）のアミド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２の化合物（１４）を製造する方法と同様にして行われる。【０２８５】
化合物（２５−１）は、例えば、化合物（４１）の閉環反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２の化合物（Ｉ−１）を製造する方法と同様にして行われる。【０２８６】
化合物（４２）は、例えば、化合物（４０）と化合物（３３）のアミド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２の化合物（１４）を製造する方法と同様にして行われる。【０２８７】
化合物（４３）は、例えば、化合物（４２）の閉環反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２の化合物（Ｉ−１）を製造する方法と同様にして行われる。【０２８８】
反応式８に示すように、化合物（２５−１）は、例えば、化合物（４３）と化合物（１０）の置換反応によっても製造することもできる。
本反応は、反応式１の化合物（９）から化合物（Ｉ）を製造する方法と同様にして行われる。【０２８９】
＜反応式９＞
以下に、化合物（２５）に含まれる、化合物（２５−２）の製造方法について説明する。【０２９０】
【化２２】
2016084816.tif 000024
【０２９１】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（４５）は、例えば、化合物（４４）のクロロ化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式３の化合物（１６）を製造する方法と同様にして行われる。【０２９２】
化合物（２５−２）は、例えば、化合物（４５）と化合物（１７）の置換反応によって製造することができる。
本反応は、反応式３の化合物（１６）から化合物（Ｉ−２）を製造する方法と同様にして行われる。【０２９３】
化合物（４７）は、例えば、化合物（４５）と化合物（４６）の置換反応によって製造することができる。
本反応は、反応式３の化合物（１６）から化合物（Ｉ−２）を製造する方法と同様にして行われる。【０２９４】
化合物（４８）は、例えば、化合物（４７）のスルホニル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１の化合物（８）から化合物（９）を製造する方法と同様にして行われる。【０２９５】
反応式９に示すように、化合物（２５−２）は、例えば、化合物（４８）と化合物（１０）の置換反応によっても製造することができる。
本反応は、反応式１の化合物（９）から化合物（Ｉ）を製造する方法と同様にして行われる。【０２９６】
＜反応式１０＞
以下に、化合物（２５）に含まれる、化合物（２５−３）の製造方法について説明する。【０２９７】
【化２３】
2016084816.tif 000025
【０２９８】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（２５−３）は、例えば、化合物（４９）と化合物（５０）の薗頭カップリング反応によって製造することができる。
上記「薗頭カップリング反応」は、化合物（４９）および化合物（５０）を金属触媒および塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、不活性ガス雰囲気下において行われるのが好ましい。化合物（５０）の使用量は化合物（４９）に対して、通常０．５ないし１０当量、好ましくは０．８ないし５当量である。
上記「金属触媒」としては、例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリドとヨウ化銅（Ｉ）の組み合わせが挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（４９）に対して、通常０．００１ないし１０当量、好ましくは０．０１ないし５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」が挙げられる。上記「塩基」としては、１，１，３，３−テトラメチルグアニジンが好ましい。「塩基」の使用量は化合物（４９）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アミド類」、「芳香族炭化水素類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。
上記「不活性ガス」としては、例えば、アルゴンガス、窒素ガスが挙げられる。
反応温度は、通常−２０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．５時間ないし４８時間である。【０２９９】
＜反応式１１＞
以下に、化合物（２５）に含まれる、化合物（２５−４）の製造方法について説明する。【０３００】
【化２４】
2016084816.tif 000026
【０３０１】
（式中、各記号は前記と同意義を示し、Ｒ７は置換基を示す。）
化合物（２５−４）は、例えば、化合物（５１）と化合物（５２）の閉環反応によって製造することができる。
本反応は、例えば、化合物（５１）および化合物（５２）を金属アルコキシド類および酸存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。化合物（５２）の使用量は化合物（５１）に対して、通常０．５ないし５当量、好ましくは０．８ないし２当量である。
上記「金属アルコキシド類」としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドが挙げられる。「金属アルコキシド類」の使用量は化合物（５１）に対して、通常０．０１ないし１０当量、好ましくは０．１ないし５当量である。
上記「酸」としては、「無機酸類」が挙げられる。「酸」の使用量は化合物（５１）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アルコール類」、「エーテル類」、「アミド類」、「芳香族炭化水素類」が挙げられる。中でも「アルコール類」が好ましい。
反応温度は、通常−２０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．５時間ないし４８時間である。【０３０２】
＜反応式１２＞
以下に、化合物（２５）に含まれる、化合物（２５−５）の製造方法について説明する。【０３０３】
【化２５】
2016084816.tif 000027
【０３０４】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（２５−５）は、例えば、化合物（５３）と化合物（５４）の閉環反応によって製造することができる。
本反応は、例えば、化合物（５３）および化合物（５４）を含フッ素４級アンモニウム塩および塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。化合物（５４）の使用量は化合物（５３）に対して、通常０．５ないし１０当量、好ましくは０．８ないし５当量である。
上記「含フッ素４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリドが挙げられる。「含フッ素４級アンモニウム塩」の使用量は化合物（５３）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「塩基」としては、「第３級アミン類」が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（５３）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アルコール類」、「エーテル類」、「アミド類」、「芳香族炭化水素類」が挙げられる。
反応温度は、通常−２０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．５時間ないし４８時間である。【０３０５】
＜反応式１３＞
以下に、化合物（２５）に含まれる、化合物（２５−６）の製造方法について説明する。【０３０６】
【化２６】
2016084816.tif 000028
【０３０７】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（２５−６）は、例えば、化合物（５５）と化合物（５６）のカップリング反応によって製造することができる。
本反応は、例えば、化合物（５５）と化合物（５６）を金属触媒および塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、配位子存在下に行うことができ、さらにマイクロ波照射下に行うこともできる。本反応は、不活性ガス雰囲気下において行われるのが好ましい。化合物（５６）の使用量は化合物（５５）に対して、通常０．５ないし１０当量、好ましくは０．８ないし５当量である。
上記「金属触媒」としては、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（５５）に対して、通常０．００１ないし２０当量、好ましくは０．０１ないし１０当量である。
上記「塩基」としては、「塩基性塩基類」、「芳香族塩基類」、「第３級アミン類」が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（５５）に対して、通常０．５ないし５０当量、好ましくは０．８ないし２０当量である。
上記「配位子」としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンが挙げられる。「配位子」の使用量は化合物（５５）に対して、通常０．００１ないし２０当量、好ましくは０．０１ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル類」、「エーテル類」、「アミド類」、「芳香族炭化水素類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。
上記「不活性ガス」としては、例えば、窒素ガス、アルゴンガスが挙げられる。
反応温度は、通常−２０℃ないし３００℃、好ましくは０℃ないし２００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．５時間ないし４８時間である。【０３０８】
＜反応式１４＞
以下に、化合物（３）の製造方法について説明する。【０３０９】
【化２７】
2016084816.tif 000029
【０３１０】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（５８）は、例えば、化合物（５７）のビニルエーテル化反応とそれに続く加水分解反応によって製造することができる。
本反応は、反応式５の化合物（２９）から化合物（２０）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（５９）は、例えば、化合物（５８）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４の化合物（２０）から化合物（２）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（３）は、例えば、化合物（５９）のＲｉｔｔｅｒ反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１の化合物（２）から化合物（Ｉ）を製造する方法と同様にして行われる。【０３１１】
＜反応式１５＞
以下に、化合物（２０）に含まれる、化合物（２０−２）の製造方法について説明する。【０３１２】
【化２８】
2016084816.tif 000030
【０３１３】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（６１）は、例えば、化合物（６０）と２−エチルヘキシル  ３−スルファニルプロパノアートとのカップリング反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（６０）と２−エチルヘキシル  ３−スルファニルプロパノアートを塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。２−エチルヘキシル  ３−スルファニルプロパノアートの使用量は化合物（６０）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」が挙げられる。塩基の使用量は化合物（６０）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アミド類」、「エーテル類」、「アルコール類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。
反応温度は、通常−２０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし４０時間、好ましくは０．５時間ないし２４時間である。【０３１４】
化合物（６２）は、例えば、化合物（６１）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（６１）を金属存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、酸もしくは無機塩存在下に行うこともできる。
上記「金属」としては、例えば、還元鉄、硫酸鉄が挙げられる。金属の使用量は化合物（６１）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「酸または無機塩」としては、例えば、塩酸、塩化アンモニウムが挙げられる。「酸または無機塩」の使用量は化合物（６１）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、水、「アミド類」、「エーテル類」、「アルコール類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、含水の「アルコール類」が好ましい。
反応温度は、通常−２０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．５時間ないし５０時間である。【０３１５】
化合物（６３）は、例えば、化合物（６２）と化合物（１３）のアミド化反応で製造することができる。
本反応は、反応式２の化合物（１４）を製造する方法と同様にして行われる。【０３１６】
化合物（２０−２）は、例えば、化合物（６３）の閉環反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（６３）を不活性溶媒中金属アルコキシド類および酸と反応させることによって行われる。
上記「金属アルコキシド類」としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドが挙げられる。「金属アルコキシド類」の使用量は化合物（６３）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「酸」としては、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸が挙げられる。「酸」の使用量は化合物（６３）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、「アルコール類」、「エーテル類」、「芳香族炭化水素類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−２０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．５時間ないし５０時間である。【０３１７】
以下に、化合物（２０）に含まれる、化合物（２０−３）の製造方法について説明する。
＜反応式１６＞【０３１８】
【化２９】
2016084816.tif 000031
【０３１９】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（６５）は、例えば、化合物（６４）と化合物（１７）のチオウレア化反応で製造することができる。
本反応は、化合物（６４）と化合物（１７）をチオウレア化剤存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。化合物（１７）の使用量は化合物（６４）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「チオウレア化剤」としては、例えば、ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンチオン、チオホスゲンが挙げられる。「チオウレア化剤」の使用量は化合物（６４）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル類」、「アミド類」、「芳香族炭化水素類」、「エーテル類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−２０℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．５時間ないし５０時間である。【０３２０】
化合物（２０−３）は、例えば、化合物（６５）の閉環反応で製造することができる。
本反応は、化合物（６５）を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」が挙げられる。中でも、炭酸セシウム、炭酸カリウムが好ましい。「塩基」の使用量は化合物（６５）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、「ニトリル類」、「アミド類」、「エーテル類」、「芳香族炭化水素類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、アセトニトリル、ＤＭＦが好ましい。
反応温度は、通常−２０℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．５時間ないし５０時間である。【０３２１】
化合物（６７）は、例えば、化合物（６６）の閉環反応によって製造する事ができる。
本反応は、化合物（６６）を臭素およびチオシアン酸カリウム存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「臭素」の使用量は化合物（６６）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「チオシアン酸カリウム」の使用量は化合物（６６）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「有機酸類」が挙げられる。上記「不活性溶媒」としては、酢酸が好ましい。
反応温度は、通常−２０℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．５時間ないし５０時間である。【０３２２】
化合物（６８）は、例えば、化合物（６７）の臭素化反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（６７）を亜硝酸エステルおよび臭素化剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「亜硝酸エステル」としては、例えば、亜硝酸１−ペンチルが挙げられる。「亜硝酸エステル」の使用量は化合物（６７）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「臭素化剤」としては、例えば、臭化銅（ＩＩ）、臭素が挙げられる。「臭素化剤」の使用量は化合物（６７）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、「ニトリル類」、「アミド類」、「エーテル類」、「芳香族炭化水素類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、アセトニトリルが好ましい。
反応温度は、通常−２０℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．５時間ないし５０時間である。【０３２３】
化合物（６９）は、例えば、化合物（６８）と化合物（４６）の置換反応によって製造する事ができる。
本反応は、反応式３の化合物（１６）から化合物（Ｉ−２）を製造する方法と同様にして行われる。【０３２４】
化合物（７０）は、例えば、化合物（６９）のスルホニル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１の化合物（８）から化合物（９）を製造する方法と同様にして行われる。【０３２５】
反応式１６に示すように、化合物（２０−３）は、例えば、化合物（７０）と化合物（１０）の置換反応によっても製造することができる。
本反応は、反応式１の化合物（９）から化合物（Ｉ）を製造する方法と同様にして行われる。【０３２６】
以下に、化合物（２９）に含まれる、化合物（２９−２）の製造方法について説明する。
＜反応式１７＞【０３２７】
【化３０】
2016084816.tif 000032
【０３２８】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（２９−２）は、例えば、化合物（７１）と化合物（１７）の置換反応によって製造することができる。
本反応は、反応式３の化合物（１６）から化合物（Ｉ−２）を製造する方法と同様にして行われる。【０３２９】
＜反応式１８＞
以下に、化合物（２９）に含まれる、化合物（２９−３）の製造方法について説明する。【０３３０】
【化３１】
2016084816.tif 000033
【０３３１】
（式中、Ｒ８は置換基を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（７４）は、例えば、化合物（７２）と化合物（７３）の置換反応によって製造することができる。
本反応は、例えば、化合物（７２）と化合物（７３）を有機金属試薬の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。化合物（７３）の使用量は化合物（７２）に対して、通常０．５ないし１０当量、好ましくは０．８ないし５当量である。
上記「有機金属試薬」としては、例えば、「有機マグネシウム類」（例えば、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムクロリド）、「有機リチウム類」（例えば、メチルリチウム）、「金属アミド類」（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドが挙げられる。「有機金属試薬」の使用量は化合物（７２）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、ＴＨＦが好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし４８時間、好ましくは０．５時間ないし２４時間である。【０３３２】
化合物（７５）は、例えば、化合物（７４）のオキシム化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４の化合物（２１）を製造する方法と同様にして行われる。【０３３３】
化合物（２９−３）は、例えば、化合物（７５）の閉環反応によって製造することができる。
本反応は、例えば、化合物（７５）を酸無水物および塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、金属の存在下に行うこともできる。
上記「酸無水物」としては、例えば、トリフルオロ酢酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物が挙げられる。「酸無水物」の使用量は化合物（７５）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「塩基」としては、「第３級アミン類」が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（７５）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「金属」としては、例えば、塩化鉄（ＩＩ）、臭化鉄（ＩＩ）が挙げられる。「金属」の使用量は化合物（７５）に対して、通常０．００１ないし１０当量、好ましくは０．０１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし４８時間、好ましくは０．５時間ないし２４時間である。【０３３４】
＜反応式１９＞
以下に、化合物（２５）に含まれる、化合物（２５−７）の製造方法について説明する。【０３３５】
【化３２】
2016084816.tif 000034
【０３３６】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（７７）は、例えば、化合物（７６）のハロゲン化反応によって製造する事ができる。
本反応は、例えば、化合物（７６）をハロゲン化剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「ハロゲン化剤」としては、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭素、テトラブチルアンモニウムトリブロミドが挙げられる。「ハロゲン化剤」の使用量は化合物（７６）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「ニトリル類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし４８時間、好ましくは０．５時間ないし２４時間である。【０３３７】
化合物（２５−７）は、例えば、化合物（７７）と化合物（７８）の環化反応によって製造する事ができる。
本反応は、例えば、化合物（７７）および化合物（７８）を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。化合物（７８）の使用量は化合物（７７）に対して、通常０．５ないし１０当量、好ましくは０．８ないし５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「第３級アミン類」が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（７７）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「ニトリル類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし４８時間、好ましくは０．５時間ないし２４時間である。【０３３８】
以下に、化合物（８）に含まれる、化合物（８−１）の製造方法について説明する。
＜反応式２０＞【０３３９】
【化３３】
2016084816.tif 000035
【０３４０】
（式中、各記号は前記と同意義を示し、Ｒ９は水酸基の保護基を示す。）
化合物（８０）は、例えば、化合物（１２）と化合物（７９）のアミド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２の化合物（１４）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（８１）は、例えば、化合物（８０）の閉環反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２の化合物（Ｉ−１）を製造する方法と同様にして行われる。【０３４１】
化合物（８−１）は、例えば、化合物（８１）の脱保護反応によって製造することができる。
本反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法に準じて行うことができる。【０３４２】
＜反応式２１＞
以下に、化合物（２８）に含まれる、化合物（２８−１）の製造方法について説明する。【０３４３】
【化３４】
2016084816.tif 000036
【０３４４】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（８４）は、例えば、化合物（８２）と化合物（８３）のアミド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２の化合物（１４）を製造する方法と同様にして行われる。【０３４５】
化合物（８５）は、例えば、化合物（８４）の閉環反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２の化合物（Ｉ−１）を製造する方法と同様にして行われる。【０３４６】
化合物（８６）は、例えば、化合物（８５）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４の化合物（２０）から化合物（２）を製造する方法と同様にして行われる。【０３４７】
化合物（８７）は、例えば、化合物（８６）と化合物（１１）の置換反応によって製造することもできる。
本反応は、反応式１の化合物（９）から化合物（Ｉ）を製造する方法と同様にして行われる。【０３４８】
化合物（２８−１）は、例えば、化合物（８７）の脱保護反応によって製造することができる。
本反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。【０３４９】
＜反応式２２＞
以下に、化合物（８）に含まれる、化合物（８−２）の製造方法について説明する。【０３５０】
【化３５】
2016084816.tif 000037
【０３５１】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（８８）は、例えば、化合物（４７）の保護反応によって製造することもできる。
本反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。【０３５２】
化合物（８９）は、例えば、化合物（８８）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、反応式５の化合物（２８）を製造する方法と同様にして行われる。【０３５３】
化合物（９０）は、例えば、化合物（８９）の酸化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式５の化合物（２８）から化合物（２２）を製造する方法と同様にして行われる。【０３５４】
化合物（９１）は、例えば、化合物（９０）の置換反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４の化合物（２２）から化合物（２）を製造する方法と同様にして行われる。【０３５５】
化合物（９２）は、例えば、化合物（９１）のアジド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４の化合物（２）から化合物（２４）を製造する方法と同様にして行われる。【０３５６】
化合物（９３）は、例えば、化合物（９２）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４の化合物（２４）から化合物（１）を製造する方法と同様にして行われる。【０３５７】
化合物（９４）は、例えば、化合物（９３）のアミド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１の化合物（１）から化合物（Ｉ）を製造する方法と同様にして行われる。【０３５８】
化合物（８−２）は、例えば、化合物（９４）の脱保護反応によって製造することもできる。
本反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。【０３５９】
＜反応式２３＞
以下に、化合物（１５）の製造方法について説明する。【０３６０】
【化３６】
2016084816.tif 000038
【０３６１】
（式中、Ｒ１０はアミンの保護基を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（９６）は、例えば、化合物（９５）のオキシム化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４の化合物（２１）を製造する方法と同様にして行われる。【０３６２】
化合物（９７）は、例えば、化合物（９６）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４の化合物（２１）から化合物（１）を製造する方法と同様にして行われる。【０３６３】
化合物（９８）は、例えば、化合物（９７）のアミド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１の化合物（１）から化合物（Ｉ）を製造する方法と同様にして行われる。【０３６４】
化合物（１２）は、例えば、化合物（９８）の脱保護反応によって製造することもできる。
本反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。【０３６５】
化合物（１５）は、例えば、化合物（１２）の閉環反応によって製造する事ができる。
本反応は、例えば、化合物（１２）をカリウム  Ｏ−エチル  カルボノジチオアートおよび塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。上記「カリウム  Ｏ−エチル  カルボノジチオアート」の使用量は化合物（１２）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」が挙げられる。上記「塩基」としては、ピリジンが好ましい。「塩基」の使用量は化合物（１２）に対して、通常０．５当量ないし溶媒量、好ましくは０．８当量ないし溶媒量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「ニトリル類」、「アミド類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。上記「不活性溶媒」としては、ピリジンが好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし２００℃、好ましくは−２０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし４８時間、好ましくは０．５時間ないし２４時間である。【０３６６】
＜反応式２４＞
以下に、化合物２５に含まれる、化合物（２５−８）の製造方法について説明する。【０３６７】
【化３７】
2016084816.tif 000039
【０３６８】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（２５−８）は、例えば、化合物（９９）と化合物（１００）の環化反応によって製造することができる。
本反応は、例えば、化合物（９９）と化合物（１００）を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、塩基の存在下に行うことができ、またマイクロ波照射下に行うこともできる。化合物（１００）の使用量は化合物（９９）に対して、通常０．５ないし１０当量、好ましくは０．８ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル類」、「アミド類」、「芳香族炭化水素類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」が挙げられる。上記「塩基」の使用量は化合物（９９）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
反応温度は、通常−７８℃ないし３００℃、好ましくは−２０℃ないし２００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし４８時間、好ましくは０．５時間ないし２４時間である。【０３６９】
＜反応式２５＞
以下に、化合物２に含まれる、化合物（２−１）の製造方法について説明する。【０３７０】
【化３８】
2016084816.tif 000040
【０３７１】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（１０２）は、例えば、化合物（１０１）と化合物（３３）のアミド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２の化合物（１４）を製造する方法と同様にして行われる。【０３７２】
化合物（１０３）は、例えば、化合物（１０２）の閉環反応によって製造することができる。
本反応は、例えば、化合物（１０２）を脱水剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、添加剤存在下に行うこともできる。
上記「脱水剤」としては、例えば、オキシ塩化リン、五酸化二リン、リン酸、ポリリン酸、濃硫酸が挙げられる。「脱水剤」の使用量は化合物（１０２）に対して、通常０．０１ないし１０当量、好ましくは０．１ないし８当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「エステル類」、「アミド類」、「ニトリル類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」を、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。
上記「添加剤」としては、トリメチルシラノール、ヘキサメチルシリルエーテル、酢酸銅（ＩＩ）と酸化銅（ＩＩ）が挙げられる。「添加剤」の使用量は化合物（１０２）に対して、通常０．５ないし１０当量、好ましくは０．８ないし５当量である。
反応温度は、通常−７０℃ないし３００℃、好ましくは−２０℃ないし２００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４０時間である。【０３７３】
化合物（１０４）は、例えば、化合物（１０３）のハロゲン化反応によって製造することができる。
本反応は、例えば、化合物（１０３）をハロゲン化剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「ハロゲン化剤」としては、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭素、テトラブチルアンモニウムトリブロミドが挙げられる。「ハロゲン化剤」の使用量は化合物（１０３）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「ニトリル類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし４８時間、好ましくは０．５時間ないし２４時間である。【０３７４】
化合物（１０５）は、例えば、化合物（１０４）の加水分解反応によって製造することができる。
本反応は、例えば、化合物（１０４）を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」が挙げられる。上記「塩基」の使用量は化合物（１０４）に対して、通常０．５ないし２０当量、好ましくは０．８ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、水、「芳香族炭化水素類」、「飽和炭化水素類」、「エーテル類」、「エステル類」、「アミド類」、「ニトリル類」、「ハロゲン化炭化水素類」が挙げられる。これらの「不活性溶媒」は、適宜の割合で二種以上混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０℃ないし２００℃、好ましくは−２０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４０時間である。【０３７５】
化合物（１０６）は、例えば、化合物（１０５）の置換反応によって製造することもできる。
本反応は、反応式４の化合物（２）を製造する方法と同様にして行われる。【０３７６】
化合物（２−１）は、例えば、化合物（１０６）と化合物（１０）の置換反応によっても製造することもできる。
本反応は、反応式１の化合物（９）から化合物（Ｉ）を製造する方法と同様にして行われる。【０３７７】
＜反応式２６＞
以下に、化合物９に含まれる、化合物（９−１）の製造方法について説明する。【０３７８】
【化３９】
2016084816.tif 000041
【０３７９】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（１０７）は、例えば、化合物（１２）と化合物（３３）のアミド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２の化合物（１４）を製造する方法と同様にして行われる。【０３８０】
化合物（９−１）は、例えば、化合物（１０７）の閉環反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２の化合物（Ｉ−１）を製造する方法と同様にして行われる。【０３８１】
また、式（Ｉ’）で表される化合物は、上記で説明した化合物（Ｉ）の製造方法と同様にして製造することができる。【０３８２】
このようにして得られた化合物（Ｉ）において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。ここで、化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、アシル化反応、ウレア化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応等が挙げられる。【０３８３】
上記製造法により得られた化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、溶液のｐＨ変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーによって単離精製することができる。【０３８４】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。【０３８５】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
【実施例】
【０３８６】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。【０３８７】
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。【０３８８】
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC(高速液体クロマトグラフィー)において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。【０３８９】
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
THF:   テトラヒドロフラン
DMF：  Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
WSCD:  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
HATU:   O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート
1H NMR(プロトン核磁気共鳴スペクトル)はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager(商品名)などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ：  シングレット(singlet)
d ：  ダブレット(doublet)
t ：  トリプレット(triplet)
q ：  クァルテット(quartet)
m ：  マルチプレット(multiplet)
br ：  ブロード(broad)
J ：  カップリング定数(coupling constant)
Hz ：  ヘルツ(Hertz)
CDCl3：  重クロロホルム
DMSO-d6:  d6-ジメチルスルホキシド
1H NMR ：  プロトン核磁気共鳴
TFA ：  トリフルオロ酢酸
MS(マススペクトル)は、LC/MS(液体クロマトグラフ質量分析計)により測定した。イオン化法としては、ESI(ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化)法、または、APCI(Atmospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化)法を用いた。イオン化モードは、ポジティブモード(ESI+)とネガティブモード(ESI-)の両方、あるいは一方を用い、いずれかのデータを記載した。データは実測値(found)を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基(-Boc)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、化合物によっては、フラグメントイオンとして、分子イオンピークにナトリウムイオン(+Na)が付加したピークが観測されることもある。また、水酸基(-OH)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。【０３９０】
実施例1
N-(1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) エチル 2-スルファニル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート
カリウム O-エチル カルボノジチオアート(6.64 g)、エチル 4-アミノ-3-ヒドロキシベンゾアート(5.0 g) およびピリジン(50 ml)の混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、3N塩酸で酸性にした。混合物を室温で1時間撹拌後、得られた固体をろ取し、エタノール/水で洗浄して標題化合物(5.62 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.33 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.80-8.05 (2H, m), 13.87-14.50 (1H, m).【０３９１】
B) エチル 2-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート
エチル 2-スルファニル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート (5.62 g)、DMF(1.17 ml)および塩化チオニル(18.37 ml)の混合物を80℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣に氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(5.24 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (4H, t, J = 7.2 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.82-7.92 (1H, m), 7.98-8.11 (1H, m), 8.29 (1H, d, J = 1.5 Hz).【０３９２】
C) 3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール
レソルシノール(60 g)、(ブロモメチル)シクロプロパン(35.9 ml)、炭酸カリウム(154 g)およびDMF(500 ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(42.4 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.22-0.34 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.16-1.24 (1H, m), 3.72 (2H, d, J = 6.9 Hz), 6.24-6.38 (3H, m), 7.02 (1H, t, J = 8.1 Hz), 9.32 (1H, s).【０３９３】
D) 3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-1-(ジフェニルメチル)アゼチジン
3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(40.9 g)、1-(ジフェニルメチル)アゼチジン-3-イル メタンスルホナート(52.7 g)、炭酸セシウム(108 g)およびDMF(400 ml)の混合物を100℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(64.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.23-0.33 (2H, m), 0.48-0.58 (2H, m), 1.12-1.17 (1H, m), 2.91-3.00 (2H, m), 3.55-3.66 (2H, m), 3.75 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.51 (1H, s), 4.76-4.87 (1H, m), 6.30-6.41 (2H, m), 6.44-6.51 (1H, m), 7.15-7.24 (3H, m), 7.24-7.32 (4H, m), 7.38-7.48 (4H, m).【０３９４】
E) エチル 2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート
3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-1-(ジフェニルメチル)アゼチジン(10.5 g)、20%水酸化パラジウム(50%含水、1.9 g)、濃塩酸(2.7 ml)、THF(100 ml)およびメタノール(100 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で5時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧下濃縮した。得られた残渣にDMF(70 ml)、エチル 2-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(6.15 g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(14.3 ml)を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(11.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.24-0.37 (2H, m), 0.49-0.63 (2H, m), 1.10-1.24 (1H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.74-3.86 (2H, m), 4.18-4.25 (2H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.66-4.77 (2H, m), 5.10-5.28 (1H, m), 6.38-6.49 (2H, m), 6.52-6.62 (1H, m), 7.12-7.25 (1H, m), 7.32-7.43 (1H, m), 7.82-7.89 (1H, m), 7.91-7.94 (1H, m).【０３９５】
F) 1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノール
水素化リチウムアルミニウム(1.0 g)およびTHF(70 ml)の混合物に、氷冷下エチル 2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(11.0 g)およびTHF(70 ml)の混合物を滴下した。反応混合物を氷冷下で30分間撹拌後、水(1.0 ml)、1N水酸化ナトリウム水溶液(1.0 ml)および水(3.0 ml)を順次加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌後、セライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣およびアセトニトリル(100 ml)の混合物にテトラプロピルアンモニウムペルルテナート(0.47 g)、4-メチルモルホリン 4-オキシド(4.7 g)およびモレキュラーシーブス4A(15 g)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのショートカラム（ヘキサン/酢酸エチル）に通じ、減圧下濃縮した。得られた残渣およびTHF(100 ml)の混合物に、氷冷下でメチルマグネシウムブロミド(1.0M THF溶液、53.9 ml)を滴下した。反応混合物を氷冷下で30分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(4.57 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.35 (2H, m), 0.52-0.61 (2H, m), 1.12-1.26 (1H, m), 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.80 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.15 (2H, dd, J = 9.5, 4.0 Hz), 4.66 (2H, dd, J = 9.1, 6.7 Hz), 4.71-4.82 (1H, m), 5.15 (1H, d, J = 4.1 Hz), 5.17-5.25 (1H, m), 6.37-6.47 (2H, m), 6.52-6.61 (1H, m), 7.11-7.28 (3H, m), 7.38 (1H, s).【０３９６】
G) 6-(1-アジドエチル)-2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノール(4.57 g)、ジフェニルホスホリルアジド(6.6 g)、DBU(5.43 ml)およびトルエン(50 ml)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、トルエンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(4.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.35 (2H, m), 0.52-0.62 (2H, m), 1.20-1.27 (1H, m), 1.47 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.17 (2H, dd, J = 9.5, 4.0 Hz), 4.68 (2H, dd, J = 9.3, 6.5 Hz), 4.88 (1H, q, J = 6.8 Hz), 5.15-5.26 (1H, m), 6.39-6.47 (2H, m), 6.57 (1H, dd, J = 9.0, 1.7 Hz), 7.14-7.25 (2H, m), 7.30-7.36 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 1.5 Hz).【０３９７】
H) N-(1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
6-(1-アジドエチル)-2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(4.0 g)、10%パラジウム炭素(50%含水、0.5 g)およびTHF(100 ml)の混合物を水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧下濃縮した。得られた残渣にピリジン(20 ml)および無水酢酸(5.0 ml)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(2.6 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.62 (2H, m), 1.14-1.28 (1H, m), 1.34 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.83 (3H, s), 3.79 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.09-4.19 (2H, m), 4.61-4.71 (2H, m), 4.87-5.01 (1H, m), 5.15-5.27 (1H, m), 6.38-6.47 (2H, m), 6.53-6.60 (1H, m), 7.09-7.14 (1H, 
m), 7.16-7.28 (2H, m), 7.33-7.38 (1H, m), 8.26 (1H, d, J = 8.1 Hz).【０３９８】
実施例1a
N-(1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド（光学異性体）
N-(1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミドのラセミ体(198 mg)をHPLC（カラム：CHIRALPAK AD（商品名）、50 mmID×500 mL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール = 500/500（v/v））にて分取し、保持時間が小さい化合物を標題化合物(95.6 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.35 (2H, m), 0.51-0.61 (2H, m), 1.14-1.27 (1H, m), 1.34 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.82 (3H, s), 3.79 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.07-4.20 (2H, m), 4.60-4.70 (2H, m), 4.87-5.01 (1H, m), 5.15-5.26 (1H, m), 6.38-6.47 (2H, m), 6.53-6.61 (1H, m), 7.07-7.29 (3H, m), 7.35 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.0 Hz).
保持時間（AD） 12.934分【０３９９】
実施例1b
N-(1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド（光学異性体）
N-(1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミドのラセミ体(198 mg)をHPLC（カラム：CHIRALPAK AD（商品名）、50 mmID×500 mL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール = 500/500（v/v））にて分取し、保持時間が大きい化合物を標題化合物(92.3 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.37 (2H, m), 0.50-0.64 (2H, m), 1.13-1.26 (1H, m), 1.34 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.83 (3H, s), 3.79 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.08-4.21 (2H, m), 4.56-4.73 (2H, m), 4.84-5.03 (1H, m), 5.14-5.26 (1H, m), 6.38-6.47 (2H, m), 6.51-6.61 (1H, m), 7.06-7.29 (3H, m), 7.32-7.41 (1H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.1 Hz).
保持時間（AD） 15.684分【０４００】
実施例2
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) tert-ブチル4-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート
3-(ベンジルオキシ)フェノール(2.0 g)、tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(2.2 g)、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(5.8 ml)、トリフェニルホスフィン(3.14 g)とTHF(30 ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(2.98 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s), 1.44-1.55 (2H, m), 1.76-1.94 (2H, m), 3.01-3.26 (2H, m), 3.57-3.75 (2H, m), 4.43-4.62 (1H, m), 5.07 (2H, s), 6.49-6.65 (3H, m), 7.10-7.23 (1H, m), 7.25-7.49 (5H, m).【０４０１】
B) tert-ブチル4-(3-ヒドロキシフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.98 g)、10%パラジウム炭素(50%含水、0.83 g)およびメタノール(100 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(1.02 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s), 1.44-1.58 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.07-3.24 (2H, m), 3.54-3.74 (2H, m), 4.36-4.56 (1H, m), 6.26-6.50 (3H, m), 6.94-7.12 (1H, m), 9.34 (1H, s).【０４０２】
C) tert-ブチル 4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(3-ヒドロキシフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.0 g)、(ブロモメチル)シクロプロパン(0.5 ml)、炭酸カリウム(0.94 g)およびDMF(10 ml)の混合物を60℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(1.08 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.22-0.36 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.18-1.25 (1H, m), 1.40 (9H, s), 1.43-1.59 (2H, m), 1.79-1.94 (2H, m), 3.07-3.26 (2H, m), 3.56-3.71 (2H, m), 3.77 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.40-4.63 (1H, m), 6.39-6.59 (3H, m), 7.04-7.22 (1H, m).【０４０３】
D) 4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピペリジン  塩酸塩
tert-ブチル 4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.08 g)、4M塩化水素-酢酸エチル溶液(7.77 ml)および酢酸エチル(8 ml)の混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(0.66 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.18-0.37 (2H, m), 0.49-0.64 (2H, m), 1.07-1.30 (1H, m), 1.69-1.90 (2H, m), 1.97-2.17 (2H, m), 2.95-3.13 (2H, m), 3.13-3.26 (2H, m), 3.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.46-4.69 (1H, m), 6.40-6.64 (3H, m), 7.16 (1H, t, J = 8.5 Hz), 8.75 (2H, brs).【０４０４】
E) エチル 2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート
4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピペリジン  塩酸塩(755 mg)、2-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(400 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.93 ml)およびDMF (4 ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(277 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.35 (2H, m), 0.51-0.62 (2H, m), 1.20-1.26 (1H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.62-1.82 (2H, m), 2.00-2.13 (2H, m), 3.54-3.70 (2H, m), 3.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.87-3.99 (2H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.61-4.76 (1H, m), 6.47-6.62 (3H, m), 7.17 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.89 (1H, d, J = 1.5 Hz).【０４０５】
F) 2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド
水素化リチウムアルミニウム(24 mg)およびTHF(3 ml)の混合物に、氷冷下エチル 2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(277 mg)およびTHF(3 ml)の混合物を滴下した。反応混合物を氷冷下で30分間撹拌後、水(0.025 ml)、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.025 ml)および水(0.075 ml)を順次加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌後、セライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣およびアセトニトリル(3 ml)の混合物にテトラプロピルアンモニウムペルルテナート(22 mg)、4-メチルモルホリン 4-オキシド(112 mg)およびモレキュラーシーブス4A(750 mg)を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌後ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(185 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.61 (2H, m), 1.20-1.28 (1H, m), 1.65-1.84 (2H, m), 2.01-2.14 (2H, m), 3.57-3.72 (2H, m), 3.78 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.89-4.01 (2H, m), 4.63-4.76 (1H, m), 6.46-6.62 (3H, m), 7.11-7.22 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74-7.81 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 1.1 Hz), 9.91 (1H, s).【０４０６】
G) 6-(1-アジドエチル)-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド(185 mg)およびTHF(3 ml)の混合物に、氷冷下メチルマグネシウムブロミド(1.0M THF溶液、0.94 ml)を滴下した。反応混合物を氷冷下で30分間撹拌後、1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣およびトルエン(3 ml)の混合物にジフェニルホスホリルアジド(259 mg)およびDBU(0.21 ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、トルエンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(125 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.62 (2H, m), 1.20-1.27 (1H, m), 1.47 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.63-1.80 (2H, m), 2.00-2.12 (2H, m), 3.48-3.63 (2H, m), 3.78 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.84-3.97 (2H, m), 4.61-4.74 (1H, m), 4.87 (1H, q, J = 6.9 Hz), 6.44-6.61 (3H, m), 7.11-7.23 (2H, m), 7.25-7.32 (1H, m), 7.47 (1H, s).【０４０７】
H) N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
6-(1-アジドエチル)-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(125 mg)、10%パラジウム炭素(50%含水、30.7 mg)およびTHF(3 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣に、ピリジン(3 ml)および無水酢酸(0.274 ml)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、ヘキサン/酢酸エチルで結晶化して標題化合物(51.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.24-0.35 (2H, m), 0.49-0.61 (2H, m), 1.17-1.27 (1H, m), 1.34 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.62-1.76 (2H, m), 1.82 (3H, s), 1.96-2.10 (2H, m), 3.45-3.61 (2H, m), 3.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.82-3.97 (2H, m), 4.57-4.77 (1H, m), 4.84-5.02 (1H, m), 6.40-6.61 (3H, m), 7.02-7.26 (3H, m), 7.29-7.37 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.3 Hz).【０４０８】
実施例3
N-(1-(2-(3-(3-ブトキシフェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) 3-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)-1-(ジフェニルメチル)アゼチジン
1-(ジフェニルメチル)アゼチジン-3-オール(5.0 g)およびトルエン(100 ml)の混合物に室温で3-(ベンジルオキシ)フェノール(4.6 g)、トリフェニルホスフィン(6.58 g)およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート(4.87 ml)を加えた。反応混合物を100℃で17時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(7.65 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.07-3.11 (2H, m), 3.67-3.71 (2H, m), 4.42 (1H, s), 4.72-4.81 (1H, m), 5.00 (2H, s), 6.33-6.38 (2H, m), 6.55 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 7.10-7.42 (16H, m).【０４０９】
B) 3-(アゼチジン-3-イルオキシ)フェノール 塩酸塩
3-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)-1-(ジフェニルメチル)アゼチジン(7.5 g)および酢酸エチル(60 ml)の混合物に酢酸(60 ml)および5%パラジウム炭素(50%含水、1.89 g)を加えた。反応混合物を10気圧水素雰囲気下室温で14時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、4M塩化水素-ジオキサン溶液(5.34 ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。得られた固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄して標題化合物(3.01 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.89-3.97 (2H, m), 4.33-4.41 (2H, m), 4.97-5.03 (1H, m), 6.24-6.27 (2H, m), 6.44 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.07 (1H, t, J = 8.0 Hz), 9.44-9.65 (3H, m).【０４１０】
C) エチル 2-(3-(3-ヒドロキシフェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート
3-(アゼチジン-3-イルオキシ)フェノール 塩酸塩(3.2 g)およびDMF(40 ml)の混合物に、2-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(2.86 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(7.43 ml)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(4.4 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.22 (2H, dd, J = 9.6, 4.4 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.70 (2H, dd, J = 9.6, 6.4 Hz), 5.14-5.21 (1H, m), 6.25-6.31 (2H, m), 6.42 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.09 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.53 (1H, s).【０４１１】
D) エチル 2-(3-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート
エチル 2-(3-(3-ヒドロキシフェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(2.8 g)およびDMF(40 ml)の混合物に、ベンジルクロリド(1.01 ml)および炭酸カリウム(1.64 g)を加え、80℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(3.4 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.34-4.40 (4H, m), 4.66 (2H, dd, J = 10.0, 6.4 Hz), 5.05 (2H, s), 5.09-5.13 (1H, m), 6.37 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.42 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.31-7.45 (6H, m), 7.95-7.97 (2H, m).【０４１２】
E) (2-(3-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)メタノール
エチル 2-(3-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(565 mg)およびTHF(7 ml)の混合物に、-78℃で水素化リチウムアルミニウム (145 mg)を加えた。反応混合物を-78℃で30分間撹拌後、室温で30分間撹拌した。反応混合物に水(0.5 ml)、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.5 ml)および水(1 ml)を順次加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(417 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.76 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.33 (2H, dd, J = 10.0, 4.4 Hz), 4.62 (2H, dd, J = 9.8, 6.2 Hz), 4.72 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.05 (2H, s), 5.06-5.11 (1H, m), 6.37 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 6.42 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.32-7.45 (7H, m).【０４１３】
F) 2-(3-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド
(2-(3-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)メタノール(3.6 g)およびアセトニトリル(56 ml)の混合物にテトラプロピルアンモニウムペルルテナート(157 mg)および4-メチルモルホリン 4-オキシド(1.57 g)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌後、セライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(3.3 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.41 (2H, dd, J = 10.2, 4.2 Hz), 4.69 (2H, dd, J = 10.4, 6.4 Hz), 5.05 (2H, s), 5.11-5.15 (1H, m), 6.37 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 6.42 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 8.2, 2,2 Hz), 7.22 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.33-7.46 (6H, m), 7.74 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.95 (1H, s).【０４１４】
G) 1-(2-(3-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノール
2-(3-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド(3.3 g)およびTHF(40 ml)の混合物に、氷冷下メチルマグネシウムブロミド(3.0M ジエチルエーテル溶液、2.75 ml)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌後、1N塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(3.3 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (1H, brs), 1.51 (3H, d, J = 6.4 Hz), 4.33 (2H, dd, J = 9.6, 4.4 Hz), 4.62 (2H, dd, J = 9.6, 6.4 Hz), 4.91-4.99 (1H, m), 5.05 (2H, s), 5.07-5.11 (1H, m), 6.37 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.42 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.16-7.23 (2H, m), 7.31-7.45 (7H, m).【０４１５】
H) 6-(1-アジドエチル)-2-(3-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
1-(2-(3-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノール(3.3 g)およびトルエン(40 ml)の混合物に、ジフェニルホスホリルアジド(3.4 ml)およびDBU(3.58 ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(2.1 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54 (3H, d, J = 6.8 Hz), 4.34 (2H, dd, J = 9.8, 4.2 Hz), 4.60-4.69 (3H, m), 5.05 (2H, s), 5.08-5.11 (1H, m), 6.37 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 6.42 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.33-7.44 (6H, m).【０４１６】
I) 1-(2-(3-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタンアミン
6-(1-アジドエチル)-2-(3-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(700 mg)および酢酸エチル(30 ml)の混合物に10%パラジウム炭素(50%含水、169 mg)を加えた。反応混合物を5気圧水素雰囲気下室温で14時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、減圧下濃縮して標題化合物(620 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.67 (2H, brs), 4.11-4.19 (1H, m), 4.33 (2H, dd, J = 9.8, 4.2 Hz), 4.61 (2H, dd, J = 9.8, 6.6 Hz), 5.05 (2H, s), 5.07-5.11 (1H, m), 6.37 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 6.42 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.31-7.45 (7H, m).【０４１７】
J) N-(1-(2-(3-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
1-(2-(3-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタンアミン(620 mg)およびジクロロメタン(15 ml)の混合物に、氷冷下でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.52 ml)と無水酢酸(0.16 ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(560 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.51 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.98 (3H, s), 4.33 (2H, dd, J = 10.0, 4.4 Hz), 4.61 (2H, dd, J = 10.0, 6.4 Hz), 5.05 (2H, s), 5.07-5.11 (1H, m), 5.17 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.64 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.37 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.42 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.25-7.45 (7H, m).【０４１８】
K) N-(1-(2-(3-(3-ヒドロキシフェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
N-(1-(2-(3-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(560 mg)および酢酸エチル(20 ml)の混合物に10%パラジウム炭素(50%含水、130 mg)を加えた。反応混合物を5気圧水素雰囲気下室温で14時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、減圧下濃縮して標題化合物(422 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.51 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.99 (3H, s), 4.30 (2H, dd, J = 9.6, 4.0 Hz), 4.55-4.61 (2H, m), 5.02-5.21 (2H, m), 5.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.98 (1H, br), 6.26 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.32 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 7.8, 2.2 Hz), 7.11-7.17 (2H, m), 7.22-7.27 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０４１９】
L) N-(1-(2-(3-(3-ブトキシフェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
N-(1-(2-(3-(3-ヒドロキシフェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(80 mg)およびDMF(1 ml)の混合物に、1-ブロモブタン(36 mg)と炭酸カリウム(60 mg)を加えた。反応混合物を80℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(52 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.97 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.45-1.53 (5H, m), 1.74-1.78 (2H, m), 1.98 (3H, s), 3.94 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.33 (2H, dd, J = 9.6, 4.4 Hz), 4.63 (2H, dd, J = 9.6, 6.4 Hz), 5.07-5.18 (2H, m), 5.68 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.32-6.35 (2H, m), 6.55-6.57 (1H, m), 7.14-7.21 (2H, m), 7.28-7.29 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０４２０】
実施例8
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) エチル 4-((4-フルオロベンゾイル)アミノ)-3-ヒドロキシベンゾアート
4-フルオロ安息香酸(1 g)、WSCD(2.05 g)、HOBt(1.63 g)、トリエチルアミン(1.99 ml)、エチル 4-アミノ-3-ヒドロキシベンゾアート(1.29 g)およびDMF(40 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水(100 ml)を加え、室温で30分間撹拌した。得られた固体をろ取して標題化合物(2.08 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.78-7.82 (2H, m), 8.23-8.26 (2H, m).
* NHおよびOHのピークは観測されなかった。【０４２１】
B) エチル 2-(4-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート
エチル 4-((4-フルオロベンゾイル)アミノ)-3-ヒドロキシベンゾアート(1.0 g)、酢酸(3 ml)およびTFA(3 ml)の混合物を、マイクロウェーブ照射下200℃で20分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を水および酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(640 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.23 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.27-8.31 (3H, m).【０４２２】
C) エチル 2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート
エチル 2-(4-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(174 mg)、3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(100 mg)、炭酸カリウム(126 mg)およびDMF(5 ml)の混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(260 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.35 (2H, dd, J = 3.0, 7.4 Hz), 0.62-0.67 (2H, m), 1.25-1.28 (1 H, m), 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.65 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.67-6.70 (1H, m), 6.74-6.77 (1H, m), 7.12-7.14 (2H, m), 7.29 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.22-8.25 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 1.6 Hz).【０４２３】
D) (2-(4-(3-(シクロプロピルメチル)オキシフェノキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)メタノール
エチル 2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(260 mg)およびTHF(10 ml)の混合物に-78℃で水素化リチウムアルミニウム(68.9 mg)を加えた。反応混合物を-78℃で20分間撹拌後、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水(1 ml)および6N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を順次加えた。混合物をセライトろ過し、減圧下濃縮して標題化合物(225 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.36 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.24-1.28 (1 H, m), 1.77-1.82 (1H, m), 3.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.84 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.64 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.66-6.69 (1H, m), 6.73-6.76 (1H, m), 7.11-7.13 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.4, 1.4 Hz), 7.61 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.20-8.22 (2H, m).【０４２４】
E) 2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド
(2-(4-(3-(シクロプロピルメチル)オキシフェノキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)メタノール(220 mg)およびアセトニトリル(10 ml)の混合物に、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート(9.98 mg)および4-メチルモルホリン 4-オキシド(100 mg)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。混合物をセライトろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(185 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.33-0.37 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.24-1.30 (1H, m), 3.79 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.65-6.70 (2H, m), 6.76 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 8.09 (1H, s), 8.25 (2H, d, J = 8.8 Hz), 10.09 (1H, s).【０４２５】
F) 1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノール
2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド(180 mg)およびTHF(5 ml)の混合物に、氷冷下でメチルマグネシウムブロミド(3.0M ジエチルエーテル溶液, 0.156 ml)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(187 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.33-0.37 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.24-1.27 (1H, m), 2.05 (3H, s), 3.78 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.06 (1H, q, J = 6.4 Hz), 6.64 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.10-7.13 (2H, m), 7.29 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 1.2, 8.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.19-8.22 (2H, m).
* OHのピークは観測されなかった。【０４２６】
G) 6-(1-アジドエチル)-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール
1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノール(185 mg)およびトルエン(5 ml)の混合物に、ジフェニルホスホリルアジド(254 mg)およびDBU(0.208 ml)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(110 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.33-0.37 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.24-1.28 (1 H, m), 1.60 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.78 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.30 (1H, q, J = 6.4 Hz), 6.64 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 1.6, 8.0 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.11-7.13 (2H, m), 7.26-7.33 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.19-8.22 (2H, m).【０４２７】
H) N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
6-(1-アジドエチル)-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール(110 mg)、5%パラジウム炭素(50%含水、54.9 mg)と酢酸エチル(5 ml)の混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧下濃縮した。得られた残渣、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.007 ml)およびジクロロメタン(5 ml)の混合物に、無水酢酸(0.021 ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(70 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.36 (2H, m), 0.62-0.66 (2H, m), 1.24-1.28 (1H, m), 1.55 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.01 (3H, s), 3.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.22-5.29 (1H, m), 5.85 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.64-6.68 (2H, m), 6.74 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.09 (2H, d, J = 2.0 Hz), 7.26-7.33 (2H, m),7.53 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.18 (2H, d, J = 2.8 Hz).【０４２８】
実施例9
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) 5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-カルボニトリル
3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(12 g)、5-ブロモピリジン-2-カルボニトリル(14.7 g)、炭酸セシウム(35.7 g)およびDMF(120 ml)の混合物を100℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(19.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.52-0.62 (2H, m), 1.19-1.27 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.70-6.81 (2H, m), 6.86 (1H, ddd, J = 8.3, 2.4, 0.8 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.6, 2.9 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 8.7, 0.6 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 2.9, 0.5 Hz).【０４２９】
B) 5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-カルボン酸
5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-カルボニトリル(10 g)、2N水酸化ナトリウム水溶液(94 ml)とエタノール(100 ml)の混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、2N塩酸で酸性にした。得られた固体をろ取して標題化合物(8.58 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.22-0.37 (2H, m), 0.48-0.65 (2H, m), 1.10-1.30 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 7.1 Hz), 6.65-6.78 (2H, m), 6.79-6.87 (1H, m), 7.35 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 2.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.5 Hz), 12.70-13.29 (1H, m).【０４３０】
C) N-(4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-カルボキサミド
5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-カルボン酸(6 g)、DMF(0.08 ml)およびTHF(50 ml)の混合物に、氷冷下オギザリルクロリド(3.68 ml)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(50 ml)、4-アミノ-3-ヒドロキシフェニルエタノン(3.18 g)およびトリエチルアミン(8.79 ml)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にエタノールを加え、得られた固体をろ取して標題化合物(7.76 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.36 (2H, m), 0.50-0.61 (2H, m), 1.16-1.28 (1H, m), 2.51 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.70-6.80 (2H, m), 6.81-6.90 (1H, m), 7.36 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.45-7.51 (1H, m), 7.52-7.61 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.48-8.56 (2H, m), 10.52 (1H, s), 10.76-10.97 (1H, m).【０４３１】
D) 1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン
N-(4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-カルボキサミド(7.76 g)、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(11.7 ml)、トリフェニルホスフィン(6.32 g)およびTHF(50 ml)の混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣にエタノールを加え、得られた固体をろ取して標題化合物(3.74 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.35 (2H, m), 0.52-0.61 (2H, m), 1.19-1.28 (1H, m), 2.69 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.74-6.79 (1H, m), 6.81 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.83-6.89 (1H, m), 7.38 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.54-7.58 (1H, m), 7.92-7.98 (1H, m), 8.03-8.10 (1H, m), 8.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.43 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.5 Hz).【０４３２】
E) N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(3.74 g)、酢酸アンモニウム(7.2 g)、水素化シアノホウ素ナトリウム(2.93 g)およびメタノール(50 ml)の混合物を60℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下半量まで濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣に、ピリジン(15 ml)と無水酢酸(4.41 ml)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(2.2 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.35 (2H, m), 0.51-0.61 (2H, m), 1.13-1.29 (1H, m), 1.41 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.86 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.06 (1H, quin, J = 7.2 Hz), 6.70-6.81 (2H, m), 6.84 (1H, dt, J = 8.3, 1.2 Hz), 7.32-7.43 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.73 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.32 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.5 Hz).【０４３３】
実施例9a
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド（光学異性体）
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミドのラセミ体(1 g)をHPLC（カラム：CHIRALPAK IA（商品名）、50 mmID×500 mL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール = 400/600（v/v））にて分取し、保持時間がより小さい化合物をヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(434 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.34 (2H, m), 0.52-0.60 (2H, m), 1.14-1.27 (1H, m), 1.40 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.86 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.99-5.11 (1H, m), 6.72-6.77 (1H, m), 6.77-6.81 (1H, m), 6.81-6.87 (1H, m), 7.33-7.42 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.71-7.74 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.6 Hz).
保持時間（AD） 12.936分【０４３４】
実施例9b
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド（光学異性体）
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミドのラセミ体(1 g)をHPLC（カラム：CHIRALPAK IA（商品名）、50 mmID×500 mL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール = 400/600（v/v））にて分取し、保持時間が大きい化合物をヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(416 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.35 (2H, m), 0.49-0.61 (2H, m), 1.12-1.28 (1H, m), 1.40 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.86 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.99-5.11 (1H, m), 6.72-6.77 (1H, m), 6.77-6.80 (1H, m), 6.82-6.87 (1H, m), 7.32-7.42 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.71-7.74 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.41 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.5 Hz).
保持時間（AD） 17.177分【０４３５】
実施例10
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロヘキシル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) エチル 4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロヘキシルカルボキシラート
3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(800 mg)、エチル4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート(0.864 ml)、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.14 ml)、トリフェニルホスフィン(1.53 g)およびトルエン(20 ml)の混合物を、80℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(860 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.36 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.26 (4H, t, J = 7.2 Hz), 1.41-1.75 (4H, m), 1.95-2.21 (4H, m), 2.30-2.39 (1H, m), 3.77 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.11-4.49 (3H, m), 6.47-6.51 (3H, m), 7.15 (1H, t, J = 8.2 Hz).【０４３６】
B) 4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸
エチル 4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロヘキシルカルボキシラート(860 mg)、THF(15 ml)、メタノール(7 ml)および水(4 ml)の混合物に、水酸化ナトリウム(432 mg)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌後、水(15 ml)を加え6N塩酸で酸性にした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(780 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.36 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.23-1.31 (1H, m), 1.43-1.82 (4H, m), 1.94-2.24 (4H, m), 2.36-2.49 (1H, m), 3.77 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.15-4.50 (1H, m), 6.47-6.51 (3H, m), 7.15 (1H, t, J = 8.0 Hz).【０４３７】
C) エチル 4-(((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロヘキシル)カルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシベンゾアート
4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸(820 mg)、WSCD(596 mg)、HOBt(476 mg)、トリエチルアミン(2.75 ml)、エチル 4-アミノ-3-ヒドロキシベンゾアート(563 mg)およびジクロロメタン(30 ml)の混合物を、室温で12時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(705 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.28-0.33 (2H, m), 0.53-0.58 (2H, m), 1.15-1.42 (6H, m), 1.52-1.69 (2H, m), 1.89-1.93 (2H, m), 2.10-2.14 (2H, m), 2.60-2.67 (1H, m), 3.78 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.23-4.33 (3H, m), 6.45-6.52 (3H, m), 7.12 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.8), 9.17 (1H, s), 10.23 (1H, brs).【０４３８】
D) エチル 2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロヘキシル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート
エチル 4-(((4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロヘキシル)カルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシベンゾアート(700 mg)、ピリジニウム p-トルエンスルホナート(966 mg)およびアセトニトリル(12 ml)の混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(180 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.33-0.37 (2H, m), 0.62-0.68 (2H, m), 1.24-1.31 (1H, m), 1.43 (3H, t, J =7.2 Hz), 1.59-1.92 (3H, m), 2.00-2.06 (1H, m), 2.13-2.38 (4H, m), 3.01-3.13 (1H, m), 3.78 (2H, dd, J = 7.0, 2.2 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.26-4.58 (1H, m), 6.48-6.54 (3H, m), 7.14-7.19 (1H, m), 7.71 (1H, dd, J = 8.2, 3.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.19 (1H, s).【０４３９】
E) 1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロヘキシル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)メタノール
水素化リチウムアルミニウム(45.2 mg)およびTHF(7 ml)の混合物に、氷冷下でエチル 2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロヘキシル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(173 mg)およびTHF(2 ml)の混合物を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、水(5 ml)および1N水酸化ナトリウム水溶液(1 ml)を順次加えた。混合物を氷冷下で30分間撹拌後、水(5 ml)を加えた。混合物を室温で撹拌した後に、セライトを用いてろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(120 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.37 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.24-1.31 (1H, m), 1.61-1.99 (4H, m), 2.00-2.38 (4H, m), 2.98-3.10 (1H, m), 3.78 (2H, dd, J = 6.8, 2.4 Hz), 4.25-4.57 (1H, m), 4.82 (2H, d, J = 4.4 Hz), 6.48-6.54 (3H, m), 7.13-7.19 (1H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J = 8.0, 2.8 Hz).
* OHのピークは観測されなかった。【０４４０】
F) 2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロヘキシル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド
(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロヘキシル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)メタノール(120 mg)およびアセトニトリル(6.1 ml)の混合物に、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート(5.36 mg)および4-メチルモルホリン 4-オキシド(53.6 mg)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物をろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(100 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.37 (2H, m), 0.62-0.68 (2H, m), 1.22-1.32 (1H, m), 1.60-2.20 (4H, m), 2.21-2.41 (4H, m), 3.04-3.16 (1H, m), 3.78 (2H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 4.26-4.59 (1H, m), 6.48-6.55 (3H, m), 7.14-7.27 (1H, m), 7.81-7.90 (2H, m), 8.03 (1H, s), 10.09 (1H, s).【０４４１】
G) 1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロヘキシル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノール
2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロヘキシル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド(100 mg)およびTHF(2.5 ml)の混合物に、氷冷下でメチルマグネシウムブロミド(3.0M ジエチルエーテル溶液, 0.128 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(90 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.37 (2H, m), 0.61-0.67 (2H, m), 1.23-1.32 (1H, m), 1.54-1.90 (6H, m), 1.98-2.05 (1H, m), 2.11-2.40 (4H, m), 2.97-3.10 (1H, m), 3.78 (2H, dd, J = 6.8, 2.4 Hz), 4.24-4.58 (1H, m), 5.00-5.08 (1H, m), 6.47-6.54 (3H, m), 7.12-7.18 (1H, m), 7.29-7.33 (1H, m), 7.52-7.56 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J = 7.8, 3.4 Hz).
* OHのピークは観測されなかった。【０４４２】
H) 6-(1-アジドエチル)-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)シクロヘキシル)シクロヘキシル)-1,3-ベンゾオキサゾール
1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロヘキシル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノール(88 mg)およびトルエン(1 ml)の混合物に、ジフェニルホスホリルアジド(0.093 ml)およびDBU(0.098 ml)を加え、60℃で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(72 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.37 (2H, m), 0.62-0.68 (2H, m), 1.24-1.32 (1H, m), 1.56-1.87 (6H, m), 1.89-2.06 (1H, m), 2.10-2.37 (4H, m), 2.99-3.10 (1H, m), 3.78 (2H, dd, J = 7.2, 2.4 Hz), 4.25-4.57 (1H, m), 4.75 (1H, q, J = 6.8 Hz), 6.47-6.55 (3H, m), 7.13-7.21 (1H, m), 7.26-7.35 (1H, m), 7.49-7.52 (1H, m), 7.68 (1H, dd, J = 8.2, 2.6 Hz).【０４４３】
I) N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロヘキシル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
エチル 2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロヘキシル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(72 mg)、5%パラジウム炭素(7.1 mg)および酢酸エチル(5 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で5時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、残渣をメタノールで洗浄して、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に無水酢酸(0.017 ml)およびジクロロメタン(5 ml)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(48 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.36 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.24-1.29 (1H, m), 1.54 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.59-1.90 (3H, m), 1.96-2.38 (8H, m), 2.97-3.11 (1H, m), 3.78 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 4.25-4.56 (1H, m), 5.19-5.30 (1H, m), 5.68-5.71 (1H, m), 6.48-6.54 (3H, m), 7.13-7.19 (1H, m), 7.26-7.29 (1H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J = 8.2, 3.0 Hz).【０４４４】
実施例11
N-(1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロブチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) 5-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェノール
3-ヒドロキシ-4-ニトロ安息香酸(5 g)およびジクロロメタン(54.6 ml)の混合物に、氷冷下ホウ酸トリメチル(5.18 ml)および三フッ化ホウ素 ジエチルエーテル錯体(5.88 ml)を加えた。反応混合物に氷冷下ボラン ピリジン錯体(4.41 ml)を滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、氷冷下メタノール(15 ml)を加えた。得られた混合物を減圧下濃縮し、トルエン(200 ml)を加えた。得られた混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液(100 ml)で3回抽出し、合わせた水層を6N塩酸で酸性にした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(4.3 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.48 (2H, s), 6.85 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.05-7.06 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.87 (1H, brs).
* -CH2OHのOHのピークは観測されなかった。【０４４５】
B) 5-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2-ニトロフェノール
5-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェノール(5.4 g)およびジクロロメタン(106 ml)の混合物に、イミダゾール(10.9 g)およびtert-ブチルクロロジメチルシラン(5.29 g)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(7.05 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.10 (6H, s), 0.92 (9H, s), 4.73 (2H, s), 6.86-6.90 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.11 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.96 (1H, s).【０４４６】
C) 2-アミノ-5-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)フェノール
5-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2-ニトロフェノール(7.05 g)、5%パラジウム炭素(50%含水、1.06 g)および酢酸エチル(100 ml)の混合物を、10気圧水素雰囲気下50℃で2時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(4.40 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.04 (6H, s), 0.87 (9H, s), 4.40-4.46 (4H, m), 6.45-6.52 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.94 (1H, brs).【０４４７】
D) N-(4-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2-ヒドロキシフェニル)-3-オキソシクロブタンカルボキサミド
2-アミノ-5-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)フェノール(3.17 g)、3-オキソシクロブタンカルボン酸(1.5 g)、WSCD(2.64 g)、HOBt(2.11 g)、トリエチルアミン(12.2 ml)およびジクロロメタン(250 ml)の混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(1.62 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.10 (6H, s), 0.94 (9H, s), 3.28-3.38 (3H, m), 3.58-3.64 (2H, m), 4.68 (2H, s), 6.86 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 6.98 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, brs), 8.21 (1H, brs).【０４４８】
E) 3-(6-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)シクロブタノン
N-(4-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2-ヒドロキシフェニル)-3-オキソシクロブタンカルボキサミド(1.62 g)、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.08 ml)、トリフェニルホスフィン(1.46 g)およびTHF(77 ml)の混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(880 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.12 (6H, s), 0.96 (9H, s), 3.55-3.73 (4H, s), 3.88-3.95 (1H, m), 4.86 (2H, s), 7.24-7.28 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０４４９】
F) 3-(6-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)シクロブタノール
3-(6-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)シクロブタノン(880 mg)およびエタノール(10 ml)の混合物に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(121 mg)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(860 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.12 (6H, s), 0.96 (9H, s), 2.12-2.15 (1H, m), 2.40-2.49 (2H, m), 2.83-2.91 (2H, m), 3.21-3.30 (1H, m), 4.34-4.40 (1H, m), 4.85 (2H, s), 7.21-7.27 (1H, m), 7.51 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０４５０】
G) 6-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロブチル)-1,3-ベンゾオキサゾール
3-(6-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)シクロブタノール(740 mg)、3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(401 mg)、トリフェニルホスフィン(698 mg)、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.518 ml)およびトルエン(14 ml)の混合物を、80℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(650 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.14 (6H, s), 0.32-0.36 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 0.97 (9H, s), 1.24-1.29 (1H, m), 2.69-2.78 (2H, m), 2.94-3.01 (2H, m), 3.76-3.89 (3H, m), 4.86 (2H, s), 5.02-5.09 (1H, m), 6.40-6.52 (3H, m), 7.14-7.18 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０４５１】
H) (2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロブチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)メタノール
6-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロブチル)-1,3-ベンゾオキサゾール(650 mg)およびTHF(11 ml)の混合物に、氷冷下テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0M THF溶液、2.71 ml)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(460 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.33-0.36 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.24-1.30 (1H, m), 1.79-1.80 (1H, m), 2.71-2.78 (2H, m), 2.95-3.01 (2H, m), 3.77-3.89 (3H, m), 4.83-4.84 (2H, m), 5.04-5.07 (1H, m), 6.41-6.52 (3H, m), 7.17 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.33 (1H, d, J =8.0 Hz), 7.56 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０４５２】
I) 2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロブチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド
(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロブチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)メタノール(460 mg)、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート(22.1 mg)、4-メチルモルホリン4-オキシド(221 mg) およびアセトニトリル(11 ml)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をろ過後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(298 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.37 (2H, m), 0.62-0.68 (2H, m), 1.24-1.29 (1H, m), 2.74-2.82 (2H, m), 2.97-3.04 (2H, m), 3.77-3.94 (3H, m), 5.05-5.09 (1H, m), 6.41-6.53 (3H, m), 7.17 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.82-7.92 (2H, m), 8.05 (1H, s), 10.10 (1H, s).【０４５３】
J) 1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロブチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノール
2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロブチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド(290 mg)およびTHF(10 ml)の混合物に、氷冷下でメチルマグネシウムブロミド(3.0M ジエチルエーテル溶液, 0.798 ml)を加え、0℃で2時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(280 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.36 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.24-1.29 (1H, m), 1.56 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.83-1.85 (1H, m), 2.70-2.77 (2H, m), 2.94-3.00 (2H, m), 3.76-3.89 (3H, m), 5.03-5.08 (2H, m), 6.40-6.52 (3H, m), 7.16 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０４５４】
K) 6-(1-アジドエチル)-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)シクロブチル)シクロヘキシル)-1,3-ベンゾオキサゾール
1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロブチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノール(274 mg)およびトルエン(11 ml)の混合物に、ジフェニルホスホリルアジド(0.311 ml)およびDBU(0.327 ml)を加えた。反応混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、トルエンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(180 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.36 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.23-1.30 (1H, m), 1.59 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.70-2.78 (2H, m), 2.94-3.01 (2H, m), 3.76-3.90 (3H, m), 4.76 (1H, q, J = 6.8 Hz), 5.02-5.09 (1H, m), 6.40-6.52 (3H, m), 7.16 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.4 Hz).【０４５５】
L) N-(1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)シクロブチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
6-(1-アジドエチル)-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)シクロブチル)シクロヘキシル)-1,3-ベンゾオキサゾール(180 mg)、5%パラジウム炭素(19 mg)および酢酸エチル(7 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、残渣をメタノールで洗浄して、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に無水酢酸(0.12 ml)およびジクロロメタン(5.5 ml)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(145 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.36 (2H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.24-1.29 (1H, m), 1.55 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.01 (3H, s), 2.69-2.77 (2H, m), 2.92-2.99 (2H, m), 3.76-3.88 (3H, m), 5.00-5.08 (1H, m), 5.20-5.31 (1H, m), 5.74 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.40-6.52 (3H, m), 7.16 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０４５６】
実施例12
N-(1-(2-(5-(3-プロポキシフェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) 5-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-2-カルボニトリル
3-(ベンジルオキシ)フェノール(15 g)、5-クロロピリジン-2-カルボニトリル(10.35 g)、カリウム tert-ブトキシド(10.08 g)およびDMF(50 ml)の混合物を、80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(14 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.06 (2H, s), 6.66 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23 (1H, d, J = 11.2 Hz), 7.32-7.40 (6H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.44 (1H, s).【０４５７】
B) 5-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-2-カルボン酸
5-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-2-カルボニトリル(14 g)、3N水酸化ナトリウム水溶液(140 ml)およびエタノール(200 ml)の混合物を、加熱還流下終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた固体を水およびジエチルエーテルで洗浄した。得られた残渣に水を加え、6N塩酸で酸性にした。得られた固体をろ取し、標題化合物(12 g)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+322.2.【０４５８】
C) エチル 4-(((5-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシベンゾアート
5-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-2-カルボン酸(10 g)およびジクロロメタン(80 ml)の混合物に、氷冷下オギザリルクロリド(7.8 g)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン(50 ml)を加え、エチル 4-アミノ-3-ヒドロキシベンゾアート(5.61 g)、トリエチルアミン(7.84 g)およびジクロロメタン(30 ml)の混合物に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水で洗浄した。得られた有機層を乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物(13 g)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+485.2.【０４５９】
D) エチル 2-(5-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート
エチル 4-(((5-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシベンゾアート(5 g)、トリフェニルホスフィン(4.06 g)およびTHF(100 ml)の混合物に、加熱還流下ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(3.13 g)を加えた。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(6 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (3H, t, J = 6.8 Hz), 4.41 (2H, q, J = 6.8 Hz), 5.07 (2H, s), 6.71-6.74 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.32-7.43 (7H, m), 7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.31 (2H, d, J = 10.0 Hz), 8.61 (1H, s).【０４６０】
E) 2-(5-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸
エチル 2-(5-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(6 g)およびTHF(40 ml)の混合物に、水酸化リチウム(2.7 g)と水(20 ml)の混合物を加えた。反応混合物にメタノール(20 ml)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた固体をろ取して、水およびジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体に水を加え、酸性にした。得られた固体をろ取して標題化合物(3.5 g)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+439.2.【０４６１】
F) 1-(2-(5-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン
2-(5-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸(3.5 g)およびジクロロメタン(20 ml)の混合物に、トリエチルアミン(3.3 g)、HATU(3 g)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩(1.55 g)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌後、水で洗浄した。得られた有機層を乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(20 ml)を加え、30℃でメチルマグネシウムブロミド(3.0M ジエチルエーテル溶液、4.2 ml)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧下濃縮した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出して、有機層を水で洗浄した。得られた有機層を乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(1.44 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.70 (3H, s), 5.07 (2H, s), 6.71-6.74 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32-7.43 (7H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.25 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.61 (1H, s).【０４６２】
G) 1-(2-(5-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタンアミン
1-(2-(5-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(1.4 g)およびメタノール(10 ml)の混合物に、酢酸アンモニウム(2.47 g)および水素化シアノホウ素ナトリウム(0.3 g)を加えた。反応混合物を加熱還流下終夜攪拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣にジクロロメタンを加え、水で洗浄した。得られた有機層を乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物(1.2 g)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+438.2.【０４６３】
H) N-(1-(2-(5-(3-ヒドロキシフェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
1-(2-(5-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタンアミン(1.2 g)、トリエチルアミン(0.82 g)およびジクロロメタン(8 ml)の混合物に、氷冷下アセチルクロリド(0.43 g)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌して、水で洗浄した。得られた有機層を乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノール(10 ml)、酢酸(5滴)およびパラジウム炭素(50%含水、0.15 g)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。触媒を除去し、得られた混合物を減圧下濃縮して標題化合物(1 g)を得た。
MS(ESI+): [M+H]+390.0.【０４６４】
I) N-(1-(2-(5-(3-プロポキシフェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
N-(1-(2-(5-(3-ヒドロキシフェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(150 mg)、炭酸カリウム(160 mg)、ヨウ化ナトリウム(174 mg)およびアセトニトリル(5 ml)の混合物に、1-ブロモプロパン(142 mg)を加えた。反応混合物を加熱還流下終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をHPLC(アセトニトリル/水、1%炭酸アンモニウム添加)により精製して標題化合物(60.4 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.02-1.40 (3H, m), 1.53-1.60 (3H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.02 (3H, s), 3.85-3.95 (2H, m), 5.25-5.35 (1H, m), 5.80-5.90 (1H, m),6.60-6.70 (2H, m), 6.75-6.80 (1H, m), 7.30-7.45 (3H, m), 7.60 (1H, s), 7.70-7.75 (1H, m), 8.30-8.35 (1H, m), 8.53-8.55 (1H, m).【０４６５】
実施例13
N-(1-(2-(5-(3-ブトキシフェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) N-(1-(2-(5-(3-ブトキシフェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
N-(1-(2-(5-(3-ヒドロキシフェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(150 mg)、炭酸カリウム(160 mg)、ヨウ化ナトリウム(174 mg)およびアセトニトリル(5 ml)の混合物に、1-ブロモブタン(158 mg)を加えた。反応混合物を加熱還流下終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をHPLC(アセトニトリル/水、1%炭酸アンモニウム添加)により精製して標題化合物(71.3 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.95-1.00 (3H, m), 1.45-1.57 (5H, m), 1.75-1.79 (2H, m), 2.04 (3H, s), 3.92-3.98 (2H, m), 5.24-5.29 (1H, m), 6.03-6.06 (1H, m),6.65-6.70 (2H, m), 6.77-6.79 (1H, m), 7.27-7.40 (3H, m), 7.58 (1H, s), 7.73-7.76 (1H, m), 8.26-8.29 (1H, m), 8.58-8.60 (1H, m).【０４６６】
実施例18
N-(1-(2-(5-(3-(2,2-ジメチルプロポキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) N-(1-(2-(5-(3-(2,2-ジメチルプロポキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
N-(1-(2-(5-(3-ヒドロキシフェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(150 mg)、炭酸カリウム(266 mg)、ヨウ化ナトリウム(174 mg)およびDMF(2 ml)の混合物に、1-ブロモ-2,2-ジメチルプロパン(175 mg)を加えた。反応混合物をマイクロウェーブ照射下180℃で1時間撹拌した。反応混合物をHPLC(アセトニトリル/水、1%炭酸アンモニウム添加)により精製して標題化合物(71.3 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.03 (9H, s), 1.55-1.63 (3H, m), 2.02 (3H, s), 3.58 (2H, s), 5.20-5.30 (1H, m), 5.70-5.80 (1H, m), 6.65-6.70 (2H, m), 6.78-6.80 (1H, m), 7.27-7.43 (3H, m), 7.60 (1H, s), 7.75-7.77 (1H, m), 8.27-8.30 (1H, m), 8.59 (1H, s).【０４６７】
実施例19
N-(1-(2-(5-(3-(2-シクロプロピルエトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) N-(1-(2-(5-(3-(2-シクロプロピルエトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
N-(1-(2-(5-(3-ヒドロキシフェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(150 mg)、2-シクロプロピルエタノール(100 mg)、トリフェニルホスフィン(202 mg)およびTHF(5 ml)の混合物に、加熱還流下ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(140 mg)を加えた。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をHPLC(アセトニトリル/水、1%炭酸アンモニウム添加)により精製して標題化合物(71.3 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11-0.13 (2H, m), 0.47-0.51 (2H, m), 0.82-0.88 (1H, m), 1.54-1.60 (3H, m), 1.65-1.71 (2H, m), 2.02 (3H, s), 4.00-4.05 (2H, m), 5.24-5.29 (1H, m), 5.85-5.90 (1H, m), 6.66-6.69 (2H, m), 6.78-6.81 (1H, m), 7.26-7.42 (3H, m), 7.59 (1H, s), 7.73-7.77 (1H, m), 8.26-8.29 (1H, m), 8.58 (1H, s).【０４６８】
実施例26
N-(1-(2-(4-((3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)アミノ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) tert-ブチル (3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)カルバマート
tert-ブチル (3-ヒドロキシフェニル)カルバマート(5 g)、(クロロメチル)シクロプロパン(3.28 ml)、炭酸セシウム(14 g)およびDMF(150 ml)の混合物を、100℃で18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(6.24 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.37 (2H, m), 0.46-0.64 (2H, m), 1.09-1.30 (1H, m), 1.49 (9H, brs), 3.65-3.85 (2H, m), 6.67-6.86 (1H, m), 6.88-7.03 (1H, m), 7.01-7.19 (2H, m), 9.28 (1H, s).【０４６９】
B) 3-(シクロプロピルメトキシ)アニリン 塩酸塩
tert-ブチル (3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)カルバマート(1.26 g)および4M塩化水素-酢酸エチル溶液(25 ml)の混合物を室温で18時間撹拌した。得られた固体をろ取して標題化合物(800 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.23-0.41 (2H, m), 0.46-0.65 (2H, m), 1.10-1.31 (1H, m), 3.71-3.89 (2H, m), 6.69-6.90 (3H, m), 7.18-7.38 (1H, m), 8.81-10.19 (3H, m).【０４７０】
C) メチル 4-((3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンゾアート
3-(シクロプロピルメトキシ)アニリン 塩酸塩(800 mg)、酢酸パラジウム(37.5 mg)、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(208 mg)、炭酸セシウム(3.26 g)およびトルエン(16 ml)の混合物を、マイクロウェーブ照射下130℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(450 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 298.3.【０４７１】
D) 4-((3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)アミノ)安息香酸
メチル4-((3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンゾアート(450 mg)、1N水酸化ナトリウム水溶液(4.54 ml)およびエタノール(50 ml)の混合物に、8N水酸化ナトリウム水溶液(8 ml)を加えた。反応混合物を65℃で18時間撹拌した。反応混合物に6N塩酸を加えて酸性にし、得られた固体をろ取して標題化合物(330 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 284.2.【０４７２】
E) tert-ブチル (4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)カルバマート
1-(4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル)エタノン(10.24 g)、トリエチルアミン(14.16 ml)、ジ-tert-ブチル ジカルボナート(17.74 ml)、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(828 mg)およびTHF(400 ml)の混合物を、0℃で60分間撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、セライトろ過をした。得られた混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(16 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+252.2.【０４７３】
F) tert-ブチル (4-(1-アセトアミドエチル)-2-ヒドロキシフェニル)カルバマート
tert-ブチル (4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)カルバマート(8 g)、酢酸ナトリウム(7.84 g)、ヒドロキシアミン 塩酸塩(6.64 g)、水(30 ml)およびエタノール(150 ml)の混合物を、65℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノール(200 ml)および20%水酸化パラジウム(50%含水、800 mg)を加え、水素雰囲気下室温で18時間撹拌した。同様の反応を再度行い、反応混合物を混合した。触媒をろ過で除去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(250 ml)および無水酢酸(7.2 ml)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、ジイソプロピルエーテル/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(9 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.52 (9H, s), 1.98 (3H, s), 4.93-5.12 (1H, m), 5.98 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 6.87 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.97 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.18 (1H, s).【０４７４】
G) N-(4-(1-アセトアミドエチル)-2-ヒドロキシフェニル)-4-((3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンズアミド
tert-ブチル (4-(1-アセトアミドエチル)-2-ヒドロキシフェニル)カルバマート(366 mg)、4M塩化水素-酢酸エチル溶液(10 ml)およびメタノール(5 ml)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にDMF(10 ml)を加え、半量(5 ml)の混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.541 ml)、HATU(283 mg)、4-((3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)アミノ)安息香酸(176 mg)を加えた。反応混合物を50℃で3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、ジイソプロピルエーテル/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(165 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+460.3.【０４７５】
H) N-(1-(2-(4-((3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)アミノ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
N-(4-(1-アセトアミドエチル)-2-ヒドロキシフェニル)-4-((3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)アミノ)ベンズアミド(60 mg)、五酸化二リン(27.8 mg)、p-トルエンスルホン酸一水和物(37.3 mg)およびDMF(8 ml)の混合物を、120℃で18時間撹拌した。反応混合物に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(3.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.31-0.40 (2H, m), 0.61-0.70 (2H, m), 1.20-1.34 (1H ,m), 1.51-1.62 (3H, m), 2.02 (3H, s), 3.80 (2H, d, J=6.9 Hz), 5.26 (1H, t, J = 7.3 Hz), 5.71 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.02 (1H, s), 6.57-6.64 (1H, m), 6.72-6.79 (2H, m), 7.08-7.16 (2H, m), 7.26 (2H, s), 7.48-7.54 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.05-8.15 (2H, m).【０４７６】
実施例28
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) tert-ブチル 5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシラート
5-オキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(250 mg)およびメタノール(5 ml)の混合物に、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(63 mg)を加え、0℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(230 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42-1.56 (11H, m), 2.09-2.25 (2H, m), 2.52-2.70 (2H, m), 3.30-3.39 (2H, m), 3.45-3.56 (2H, m), 4.30 (1H, quin, J = 6.4 Hz).【０４７７】
B) tert-ブチル 5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシラート
tert-ブチル 5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシラート(150 mg)、3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(119 mg)、トリフェニルホスフィン(208 mg)、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.417 ml)およびトルエン(5 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物に0℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(46 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.23-0.40 (2H, m), 0.58-0.71 (2H, m), 1.23-1.30 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.72-1.89 (2H, m), 2.09-2.25 (2H, m), 2.74-2.94 (2H, m), 3.12-3.27 (2H, m), 3.45-3.62 (2H, m), 3.77 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.82-4.92 (1H, m), 6.38-6.52 (3H, m), 7.09-7.18 (1H, m).【０４７８】
C) 5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール 塩酸塩
tert-ブチル 5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシラート(46 mg)およびTHF(1 ml)の混合物に、0℃で4M塩化水素-シクロプロピルメチルエーテル溶液(5 ml)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下濃縮して標題化合物(40 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 274.4.【０４７９】
D) N-(1-(2-スルファニル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
カリウム O-エチル カルボノジチオアート(245 mg)、N-(1-(4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル)エチル)アセトアミド  塩酸塩(235 mg)およびピリジン(2 ml)の混合物を、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、3N塩酸を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、水および酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(135 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 236.9.【０４８０】
E) N-(1-(2-(メチルスルファニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
N-(1-(2-スルファニル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(80 mg)、ヨウ化メチル(0.023 ml)、炭酸カリウム(46.8 mg)およびDMF(1.6 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(73 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.98 (3H, s), 2.74 (3H, s), 5.13-5.26 (1H, m), 5.98 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.1 Hz).【０４８１】
F) N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
N-(1-(2-(メチルスルファニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(60 mg)およびTHF(1 ml)の混合物に、氷冷下3-クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(83 mg)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣、トリエチルアミン(0.09 ml)およびDMF(1 ml)の混合物に、氷冷下5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール 塩酸塩(40 mg)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC（アセトニトリル/水、0.1%TFA添加）で精製して標題化合物(5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.23-0.38 (2H, m), 0.54-0.68 (2H, m), 1.17-1.26 (1H, m), 1.45 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.78-2.09 (5H, m), 2.18-2.33 (2H, m), 3.03-3.14 (2H, m), 3.51-3.58 (2H, m), 3.72-3.94 (4H, m), 5.04-5.11 (2H, m), 6.35-6.55 (3H, m), 7.03-7.26 (3H, m), 7.28-7.36 (1H, m).【０４８２】
実施例29
N-(1-(2-(3-(3-ペンチルフェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) エチル 2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート
エチル 2-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(17.5 g)、アゼチジン-3-オール 塩酸塩(9.35 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(33.9 ml)およびDMF(175 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、室温で30分間撹拌した。得られた固体をろ取して標題化合物(19.26 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.92-4.05 (2H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.39-4.49 (2H, m), 4.58-4.73 (1H, m), 5.92 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.28-7.38 (1H, m), 7.79-7.86 (1H, m), 7.86-7.93 (1H, m).【０４８３】
B) エチル 2-(3-((メチルスルホニル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート
エチル 2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(1 g)、メタンスルホニルクロリド(0.354 ml)、トリエチルアミン(0.797 ml)およびTHF(10 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(0.8 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 340.9.【０４８４】
C) エチル 2-(3-(3-ペンチルフェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート
エチル 2-(3-((メチルスルホニル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(692 mg)、3-ペンチルフェノール(334 mg)、炭酸セシウム(994 mg)およびDMF(5 ml)の混合物を、100℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(700 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.21-1.40 (7H, m), 1.49-1.64 (2H, m), 2.52-2.60 (2H, m), 4.18-4.36 (4H, m), 4.73 (2H, dd, J = 9.4, 6.6 Hz), 5.14-5.29 (1H, m), 6.69 (2H, s), 6.79-6.89 (1H, m), 7.22 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 1.1 Hz).【０４８５】
D) (2-(3-(3-ペンチルフェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)メタノール
水素化リチウムアルミニウム(65 mg)およびTHF(7 ml)の混合物に、氷冷下エチル 2-(3-(3-ペンチルフェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(700 mg)およびTHF(7 ml)の混合物を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌後、水(0.07 ml)、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.07 ml)および水(0.21 ml)を順次加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌後、セライトろ過をして減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(157 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.80-0.93 (3H, m, J = 13.8 Hz), 1.21-1.40 (4H, m), 1.47-1.63 (2H, m), 2.51-2.59 (2H, m), 4.16 (2H, dd, J = 9.8, 4.1 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.67 (2H, dd, J = 9.8, 6.4 Hz), 5.13-5.26 (2H, m), 6.68 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.17-7.29 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 0.8 Hz).【０４８６】
E) N-(1-(2-(3-(3-ペンチルフェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
(2-(3-(3-ペンチルフェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)メタノール(157 mg)、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート(15 mg)、4-メチルモルホリン4-オキシド(75 mg)、モレキュラーシーブス4A(200 mg)およびアセトニトリル(5 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのショートカラム(酢酸エチル)に通じ、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(5 ml)を加え、氷冷下メチルマグネシウムブロミド(1.0M THF溶液、0.86 ml)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル(3 ml)を加え、氷冷下濃硫酸(0.046 ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(110 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.22-1.31 (4H, m), 1.34 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.48-1.64 (2H, m), 1.83 (3H, s), 2.52-2.59 (2H, m), 4.15 (2H, dd, J = 9.4, 4.0 Hz), 4.66 (2H, dd, J = 9.1, 6.5 Hz), 4.85-5.03 (1H, m), 5.11-5.26 (1H, m), 6.63-6.75 (2H, m), 6.78-6.89 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.17-7.30 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.1 Hz).【０４８７】
実施例30
N-(1-(2-(3-(3-(3-メトキシプロピル)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) ベンジル 3-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)プロパノアート
3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパン酸(2 g)、ベンジルブロミド(2.86 ml)、炭酸カリウム(2.16 g)およびDMF (30 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(3.68 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.64-2.76 (2H, m), 2.79-2.91 (2H, m), 5.05 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.75-6.86 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.12-7.22 (1H, m), 7.26-7.48 (10H, m).【０４８８】
B) 3-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン-1-オール
水素化リチウムアルミニウム(403 mg)およびTHF(30 ml)の混合物に、氷冷下でベンジル 3-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)プロパノアート(3.68 g)およびTHF(30 ml)の混合物を滴下した。反応混合物を0℃で30分間撹拌後、水(0.5 ml)および1N水酸化ナトリウム水溶液(0.5 ml)を順次加えた。混合物に水(1.2 ml)を加え、室温で30分間撹拌した。混合物をセライトを用いてろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(2.47 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.78 (2H, m), 2.53-2.62 (2H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 4.44 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.07 (2H, s), 6.69-6.89 (3H, m), 7.18 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.28-7.50 (5H, m).【０４８９】
C) 1-(ベンジルオキシ)-3-(3-メトキシプロピル)ベンゼン
水素化ナトリウム(50%油状、0.489 g)およびDMF(25 ml)の混合物に、氷冷下3-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン-1-オール(2.47 g)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌後、ヨウ化メチル(0.96 ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(1.28 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.84 (2H, m), 2.53-2.61 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.31 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.08 (2H, s), 6.74-6.87 (3H, m), 7.14-7.22 (1H, m), 7.27-7.48 (5H, m).【０４９０】
D) 3-(3-メトキシプロピル)フェノール
1-(ベンジルオキシ)-3-(3-メトキシプロピル)ベンゼン(1.28 g)、10%パラジウム炭素(50%含水、0.266 g)およびメタノール(25 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(0.88 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.84 (2H, m), 2.51-2.55 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.26-3.31 (2H, m), 6.49-6.66 (3H, m), 6.97-7.11 (1H, m), 9.22 (1H, s).【０４９１】
E) エチル 2-(3-(ベンジルオキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート
水素化ナトリウム(60%油状、2.99 g)およびDMF(150 ml)の混合物に、エチル 2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(16.34 g)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、(ブロモメチル)ベンゼン(8.89 ml)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、酢酸エチルおよび水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(20.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.07-4.15 (2H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.37-4.48 (2H, m), 4.52 (2H, s), 4.55-4.65 (1H, m), 7.25-7.42 (6H, m), 7.83 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 1.1 Hz).【０４９２】
F) (2-(3-(ベンジルオキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)メタノール
ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム (70% トルエン溶液、40 ml)およびTHF(100 ml)の混合物に、氷冷下エチル 2-(3-(ベンジルオキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(20.3 g)およびTHF(100 ml)の混合物を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌後、1N塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(10 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.02-4.08 (2H, m), 4.31-4.42 (2H, m), 4.47-4.53 (4H, m), 4.54-4.62 (1H, m), 5.16 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.07-7.15 (1H, m), 7.18-7.26 (1H, m), 7.28-7.43 (6H, m).【０４９３】
G) N-(1-(2-(3-(ベンジルオキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
(2-(3-(ベンジルオキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)メタノール(10 g)、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート(226 mg)、4-メチルモルホリン4-オキシド(5.66 g)、モレキュラーシーブス4A(15 g)およびアセトニトリル(100 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのショートカラム(ヘキサン/酢酸エチル)に通じ、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(50 ml)を加え、氷冷下メチルマグネシウムブロミド(1.0M THF溶液、48.3 ml)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル(50 ml)を加え、氷冷下濃硫酸(3.43 ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(7.29 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.82 (3H, s), 3.97-4.10 (2H, m), 4.30-4.42 (2H, m), 4.51 (2H, s), 4.52-4.64 (1H, m), 4.83-5.03 (1H, m), 7.06-7.14 (1H, m), 7.18-7.25 (1H, m), 7.28-7.43 (6H, m), 8.24 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０４９４】
H) 1-(6-(1-アセトアミドエチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)アゼチジン-3-イル メタンスルホナート
N-(1-(2-(3-(ベンジルオキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(7.29 g)、10%パラジウム炭素(50%含水、1.06 g)および酢酸(50 ml)の混合物を、5気圧水素雰囲気下室温で5日間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣に、THF(100 ml)、トリエチルアミン(8.34 ml)およびメタンスルホニルクロリド(3.09 ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(4.8 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.83 (3H, s), 3.30 (3H, s), 4.25-4.34 (2H, m), 4.53-4.64 (2H, m), 4.87-5.01 (1H, m), 5.40-5.52 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J = 8.1, 1.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.34-7.39 (1H, m), 8.26 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０４９５】
I) N-(1-(2-(3-(3-(3-メトキシプロピル)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
1-(6-(1-アセトアミドエチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)アゼチジン-3-イル メタンスルホナート(100 mg)、3-(3-メトキシプロピル)フェノール(51.7 mg)、炭酸セシウム(184 mg)およびDMF(2 ml)の混合物を、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(100 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.73-1.81 (2H, m), 1.83 (3H, s), 2.54-2.65 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.28-3.31 (2H, m), 4.10-4.21 (2H, m), 4.61-4.71 (2H, m), 4.86-5.01 (1H, m), 5.15-5.25 (1H, m), 6.64-6.75 (2H, m), 6.80-6.88 (1H, m), 7.08-7.16 (1H, m), 7.18-7.29 (2H, m), 7.31-7.40 (1H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０４９６】
実施例31
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1-ベンゾフラン-5-イル)エチル)アセトアミド
A) 5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-カルバルデヒド
5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-カルボニトリル(1 g)およびTHF(10 ml)の混合物に、氷冷下水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5M トルエン溶液、5 ml)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、1N塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(0.5 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.34 (2H, m), 0.52-0.61 (2H, m), 1.19-1.27 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 8.0, 0.8 Hz), 6.78 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.82-6.90 (1H, m), 7.37 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.49 (1H, ddd, J = 8.6, 2.8, 0.7 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.6, 0.5 Hz), 8.57 (1H, dd, J = 2.7, 0.5 Hz), 9.93 (1H, d, J = 0.7 Hz).【０４９７】
B) 5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2-エチニルピリジン
5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-カルバルデヒド(0.5 g)、炭酸カリウム(0.5 g)、ジメチル (1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホナート(0.4 ml)およびメタノール(5 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(0.35 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.35 (2H, m), 0.51-0.60 (2H, m), 1.18-1.26 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.27 (1H, s), 6.60-6.72 (2H, m), 6.79 (1H, ddd, J = 8.3, 2.4, 0.8 Hz), 7.26-7.42 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J = 8.6, 0.6 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 2.9, 0.6 Hz).【０４９８】
C) メチル 2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート
5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2-エチニルピリジン(349 mg)、メチル 4-ヒドロキシ-3-ヨードベンゾアート(402 mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム (46 mg)、ヨウ化銅(I)(15 mg)、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(0.5 ml)およびDMF(5 ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下100℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(341 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.22-0.40 (2H, m), 0.48-0.61 (2H, m), 1.08-1.30 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.89 (3H, s), 6.62-6.75 (2H, m), 6.77-6.87 (1H, m), 7.28-7.39 (1H, m), 7.50-7.58 (1H, m), 7.62 (1H, s), 7.73-7.84 (1H, m), 7.96-8.03 (2H, m), 8.38 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.47-8.57 (1H, m).【０４９９】
D) N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1-ベンゾフラン-5-イル)エチル)アセトアミド
水素化リチウムアルミニウム(31 mg)およびTHF(3 ml)の混合物に、氷冷下メチル 2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート(341 mg)およびTHF(3 ml)の混合物を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌後、水(0.03 ml)、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.03 ml)および水(0.09 ml)を順次加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌後、セライトろ過をして減圧下濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル(3 ml)を加え、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート(14 mg)、4-メチルモルホリン 4-オキシド(144 mg)およびモレキュラーシーブス4A(0.5 g)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、セライトろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのショートカラム(酢酸エチル)に通じ、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(5 ml)を加え、氷冷下メチルマグネシウムブロミド(1.0M THF溶液、1.6 ml)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル(5 ml)を加え、氷冷下濃硫酸(0.09 ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(250 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.24-0.35 (2H, m), 0.50-0.61 (2H, m), 1.10-1.27 (1H, m), 1.39 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.85 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.93-5.08 (1H, m), 6.63-6.74 (2H, m), 6.75-6.83 (1H, m), 7.27-7.38 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.49-7.65 (3H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０５００】
実施例32
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) メチル 2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシラート
5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-カルボニトリル(1 g)およびメタノール(10 ml)の混合物に、ナトリウムメトキシド(28% メタノール溶液、72 mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌後、メチル 3,4-ジアミノベンゾアート(624 mg)および酢酸(0.43 ml)を加えた。反応混合物を60℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(1.4 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.36 (2H, m), 0.51-0.62 (2H, m), 1.17-1.27 (1H, m), 3.83 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.88 (3H, s), 6.68-6.79 (2H, m), 6.79-6.86 (1H, m), 7.36 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 7.63-7.75 (1H, m), 7.81-7.91 (1H, m), 8.17-8.26 (1H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.4 Hz), 13.42 (1H, brs).【０５０１】
B) (2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)メタノール
水素化リチウムアルミニウム(129 mg)およびTHF(10 ml)の混合物に、氷冷下でメチル 2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシラート(1.41 g)およびTHF(10 ml)の混合物を滴下した。反応混合物を0℃で30分間撹拌後、水(0.13 ml)および1N水酸化ナトリウム水溶液(0.13 ml)を順次加えた。混合物に水(0.39 ml)を加え、室温で30分間撹拌した。混合物をセライトを用いてろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(330 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.32 (2H, brs), 0.48-0.66 (2H, m), 1.18-1.27 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.59 (2H, brs), 5.06-5.25 (1H, m), 6.63-6.87 (3H, m), 7.05-7.25 (1H, m), 7.28-7.41 (1H, m), 7.43-7.68 (3H, m), 8.20-8.37 (1H, m), 8.45-8.56 (1H, m), 12.89-13.06 (1H, m).【０５０２】
C) N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)メタノール(330 mg)、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート(14.97 mg)、4-メチルモルホリン 4-オキシド(150 mg)、モレキュラーシーブス4A(0.5 g)およびアセトニトリル(20 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルのショートカラム(ヘキサン/酢酸エチル)に通じ、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(10 ml)を加え、氷冷下メチルマグネシウムブロミド(1.0M THF溶液、2.55 ml)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル(10 ml)を加え、氷冷下濃硫酸(0.091 ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、さらにHPLC(アセトニトリル/水、0.1%TFA添加)で精製して標題化合物(3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.29-0.40 (2H, m), 0.56-0.71 (2H, m), 1.27-1.34 (1H, m), 1.57 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.00 (3H, d, J = 1.1 Hz), 3.79 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.19-5.34 (1H, m), 5.67-5.87 (1H, m), 6.61-6.70 (2H, m), 6.72-6.79 (1H, m), 7.26-7.33 (2H, m), 7.38-7.49 (2H, m), 7.73-7.81 (1H, m), 8.35 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.38 (1H, d, J = 9.5 Hz).【０５０３】
実施例35
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1-ベンゾフラン-6-イル)エチル)アセトアミド
A) エチル2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1-ベンゾフラン-6-カルボキシラート
5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-2-エチニルピリジン(0.99 g)、エチル 3-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾアート(1.09 g)、ビス(トリフェニルホスフィン) ジクロロパラジウム(131 mg)、ヨウ化銅(I)(43 mg)、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(1.4 ml)およびDMF(10 ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(1.25 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.35 (2H, m), 0.51-0.60 (2H, m), 1.18-1.27 (1H, m), 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.66-6.75 (2H, m), 6.77-6.86 (1H, m), 7.34 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.53-7.62 (2H, m), 7.79-7.86 (1H, m), 7.88-7.95 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.19 (1H, s), 8.52 (1H, dd, J = 2.8, 0.5 Hz).【０５０４】
B) N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1-ベンゾフラン-6-イル)エチル)アセトアミド
水素化リチウムアルミニウム(110 mg)およびTHF(10 ml)の混合物に、氷冷下エチル 2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1-ベンゾフラン-6-カルボキシラート(1.25 g)およびTHF(10 ml)の混合物を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌後、水(0.11 ml)、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.11 ml)および水(0.33 ml)を順次加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌後、セライトろ過をして減圧下濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル(15 ml)を加え、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート(51 mg)、4-メチルモルホリン 4-オキシド(511 mg)およびモレキュラーシーブス4A(1.7 g)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、セライトろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのショートカラム(酢酸エチル)に通じ、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(10 ml)を加え、氷冷下メチルマグネシウムブロミド(1.0M THF溶液、5.8 ml)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル(10 ml)を加え、氷冷下濃硫酸(0.31 ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(460 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.61 (2H, m), 1.13-1.28 (1H, m), 1.35-1.44 (3H, m), 1.86 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.94-5.10 (1H, m), 6.64-6.73 (2H, m), 6.76-6.83 (1H, m), 7.22-7.27 (1H, m), 7.33 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.42-7.46 (1H, m), 7.50-7.59 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０５０５】
実施例36
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)エチル)アセトアミド
A) メチル2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート
5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-カルバルデヒド(1 g)およびメチル 3-メチル-4-ニトロベンゾアート(725 mg)およびTHF(10 ml)の混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0M THF溶液、5.57 ml)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.3 ml)を加えた。反応混合物を、60℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(370 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.49-0.60 (2H, m), 1.19-1.26 (1H, m), 3.42-3.54 (1H, m), 3.62-3.75 (1H, m), 3.76-3.85 (5H, m), 5.95-6.05 (1H, m), 6.54-6.67 (2H, m), 6.71-6.80 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.42-7.56 (2H, m), 7.76-7.88 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 2.7, 0.6 Hz).【０５０６】
B) N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)エチル)アセトアミド
水素化リチウムアルミニウム(33.7 mg)およびTHF(5 ml)の混合物に、氷冷下メチル 2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート(370 mg)およびTHF(5 ml)の混合物を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌後、水(0.035 ml)、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.035 ml)および水(0.105 ml)を順次加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌後、セライトろ過をして減圧下濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル(5 ml)を加え、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート(15.6 mg)、4-メチルモルホリン4-オキシド(156 mg)、モレキュラーシーブス4A(600 mg)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌後、セライトろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのショートカラム(酢酸エチル)に通じ、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(5 ml)を加え、氷冷下メチルマグネシウムブロミド(1.0M THF溶液、1.78 ml)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル(5 ml)を加え、氷冷下濃硫酸(0.095 ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(160 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.33 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.19-1.21 (1H, m), 1.30 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.81 (3H, d, J = 0.9 Hz), 3.33-3.44 (1H, m), 3.56-3.69 (1H, m), 3.79 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.77-4.91 (1H, m), 5.84 (1H, dd, J = 9.7, 6.7 Hz), 6.55-6.61 (1H, m), 6.61-6.65 (1H, m), 6.71-6.80 (2H, m), 7.01-7.09 (1H, m), 7.13-7.19 (1H, m), 7.28 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.40-7.52 (2H, m), 8.12-8.21 (1H, m), 8.37 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０５０７】
実施例36a
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)エチル)アセトアミド（光学異性体）
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)エチル)アセトアミドのラセミ体(160 mg)をHPLC（カラム：CHIRALPAK AD（商品名）、50 mmID×500 mL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール = 700/300（v/v））にて分取し、保持時間が最も小さい化合物を標題化合物(31.5 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.22-0.37 (2H, m), 0.48-0.61 (2H, m), 1.12-1.25 (1H, m), 1.28-1.34 (3H, m), 1.80 (3H, s), 3.37-3.44 (1H, m), 3.55-3.69 (1H, m), 3.74-3.84 (2H, m), 4.77-4.91 (1H, m), 5.77-5.93 (1H, m), 6.52-6.67 (2H, m), 6.70-6.81 (2H, m), 7.00-7.09 (1H, m), 7.12-7.20 (1H, m), 7.23-7.33 (1H, m), 7.39-7.54 (2H, m), 8.10-8.23 (1H, m), 8.32-8.42 (1H, m).
保持時間（AD） 5.760分【０５０８】
実施例36b
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)エチル)アセトアミド（光学異性体）
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)エチル)アセトアミドのラセミ体(160 mg)をHPLC（カラム：CHIRALPAK AD（商品名）、50 mmID×500 mL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール = 700/300（v/v））にて分取し、保持時間が2番目に小さい化合物および3番目に小さい化合物の混合物を、さらにHPLC（カラム：CHIRALPAK IC（商品名）、50 mmID×500 mL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール = 800/200（v/v））にて分取し、保持時間が小さい化合物を標題化合物(23 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.34 (2H, m), 0.47-0.61 (2H, m), 1.09-1.22 (1H, m), 1.25-1.33 (3H, m), 1.78-1.85 (3H, m), 3.36-3.46 (1H, m), 3.55-3.70 (1H, m), 3.75-3.84 (2H, m), 4.75-4.93 (1H, m), 5.75-5.90 (1H, m), 6.53-6.66 (2H, m), 6.71-6.81 (2H, m), 7.01-7.09 (1H, m), 7.13-7.20 (1H, m), 7.23-7.33 (1H, m), 7.39-7.55 (2H, m), 8.10-8.22 (1H, m), 8.32-8.41 (1H, m).
保持時間（AD） 7.255分
保持時間（IC） 9.798分【０５０９】
実施例36c
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)エチル)アセトアミド（光学異性体）
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)エチル)アセトアミドのラセミ体(160 mg)をHPLC（カラム：CHIRALPAK AD（商品名）、50 mmID×500 mL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール = 700/300（v/v））にて分取し、保持時間が2番目に小さい化合物および3番目に小さい化合物の混合物を、さらにHPLC（カラム：CHIRALPAK IC（商品名）、50 mmID×500 mL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール = 800/200（v/v））にて分取し、保持時間が大きい化合物を標題化合物(36.8 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.20-0.35 (2H, m), 0.45-0.63 (2H, m), 1.10-1.24 (1H, m), 1.30 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.81 (3H, s), 3.35-3.45 (1H, m), 3.54-3.70 (1H, m), 3.79 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.76-4.91 (1H, m), 5.77-5.91 (1H, m), 6.56-6.66 (2H, m), 6.68-6.82 (2H, m), 6.98-7.09 (1H, m), 7.12-7.21 (1H, m), 7.22-7.34 (1H, m), 7.40-7.54 (2H, m), 8.13-8.24 (1H, m), 8.30-8.42 (1H, m).
保持時間（AD） 7.762分
保持時間（IC） 12.275分【０５１０】
実施例36d
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)エチル)アセトアミド（光学異性体）
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)エチル)アセトアミドのラセミ体(160 mg)をHPLC（カラム：CHIRALPAK AD（商品名）、50 mmID×500 mL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール = 700/300（v/v））にて分取し、保持時間が最も大きい化合物を標題化合物(36.6 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.24-0.35 (2H, m), 0.49-0.62 (2H, m), 1.09-1.24 (1H, m), 1.30 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.80 (3H, s), 3.34-3.45 (1H, m), 3.56-3.72 (1H, m), 3.79 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.75-4.90 (1H, m), 5.78-5.89 (1H, m), 6.52-6.66 (2H, m), 6.71-6.80 (2H, m), 6.99-7.10 (1H, m), 7.12-7.21 (1H, m), 7.24-7.34 (1H, m), 7.37-7.54 (2H, m), 8.11-8.21 (1H, m), 8.31-8.41 (1H, m).
保持時間（AD） 13.005分【０５１１】
実施例37
N-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) メチル 4-(((6-クロロピリジン-3-イル)カルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシベンゾアート
メチル 4-アミノ-3-ヒドロキシベンゾアート(18.13 g)、6-クロロニコチノイル クロリド(19.09 g)、トリエチルアミン(37.8 ml)およびDMF(200 ml)の混合物を、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、得られた固体をろ取して標題化合物(10.25 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 307.1.【０５１２】
B) メチル 2-(6-クロロピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート
メチル 4-(((6-クロロピリジン-3-イル)カルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシベンゾアート(6.57 g)、トリフェニルホスフィン(8.43 g)およびTHF(180 ml)の混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.9M トルエン溶液、16.91 ml)を加えた。得られた混合物を60℃で18時間攪拌後、減圧下濃縮した。得られた固体をエタノールで洗浄して標題化合物(5.47 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.98 (3H, s), 7.54 (1H, dd, J = 8.4, 0.7 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.4, 0.4 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 8.30-8.33 (1H, m), 8.49 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 9.28 (1H, dd, J = 2.4, 0.7 Hz).【０５１３】
C) メチル 2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート
メチル 2-(6-クロロピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(838 mg)、3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(506 mg)、炭酸カリウム(802 mg)およびDMF(25 ml)の混合物を、115℃で4時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、得られた固体をヘキサン/ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(508 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.28-0.35 (2H, m), 0.51-0.62 (2H, m), 1.10-1.30 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.91 (3H, s), 6.70-6.93 (3H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.02-8.08 (1H, m), 8.32 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.99 (1H, d, J = 2.2 Hz).【０５１４】
D) (2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)メタノール
水素化リチウムアルミニウム(114 mg)およびTHF(50 ml)の混合物に、氷冷下メチル 2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(500 mg)を加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌後、水を加えた。得られた混合物に酢酸エチルと1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、セライトろ過した。有機層を分離後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物(466 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 389.2.【０５１５】
E) 2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド
(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)メタノール(466 mg)、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート(21 mg)、4-メチルモルホリン 4-オキシド(211 mg)、モレキュラーシーブス4A(250 mg)およびアセトニトリル(35 ml)の混合物を、室温で4時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(400 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.31-0.39 (2H, m), 0.61-0.69 (2H, m), 1.20-1.35 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 6.9 Hz), 6.73-6.86 (3H, m), 7.07 (1H, dd, J = 8.7, 0.6 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.84-7.97 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 0.6 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 9.10 (1H, dd, J = 2.4, 0.6 Hz), 10.10 (1H, s).【０５１６】
F) 6-(1-アジドエチル)-2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド(400 mg)のTHF(35 ml)溶液に、氷冷下メチルマグネシウムブロミド(1.0M THF溶液、3.11 ml)を加えた。得られた混合物を0℃で3時間攪拌後、1N塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にトルエン(35 ml)を加え、ジフェニルホスホリルアジド(0.448 ml)およびDBU(0.47 ml)を加えた。得られた混合物を室温で2時間、65℃で1時間撹拌し、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(304 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+428.2.【０５１７】
G) N-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
6-(1-アジドエチル)-2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(304 mg)、パラジウム炭素(50%含水、80 mg)および酢酸エチル(30 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣に、THF(35 ml)を加え、トリエチルアミン(0.495 ml)および無水酢酸(0.2 ml)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、ヘキサン/酢酸エチル/メタノールを用いて結晶化して標題化合物(150 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.37 (2H, m), 0.51-0.62 (2H, m), 1.13-1.29 (1H, m), 1.40 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.86 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.97-5.12 (1H, m), 6.72-6.90 (3H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.30-7.43 (2H, m), 7.66-7.79 (2H, m), 8.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.54 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 8.94 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０５１８】
実施例40
N-(1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) 1-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)エタノン
1-(4-アミノフェニル)エタノン(3 g)、チオシアン酸カリウム(8.87 g)および酢酸(35 ml)の混合物に、室温で臭素(1.14 ml)および酢酸(15 ml)の混合物をゆっくり滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌後、水を加えて、28%アンモニア水で塩基性にした。得られた固体をろ取して、加熱したアセトンに加えた。不溶物をろ過で除いた。ろ液を減圧下濃縮して標題化合物(3.17 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (3H, s), 7.37 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.91 (2H, s), 8.32 (1H, d, J = 1.6 Hz).【０５１９】
B) 1-(2-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)エタノン
亜硝酸1-ペンチル (0.199 ml)、臭化銅(II)(268 mg)およびアセトニトリル(5 ml)の混合物に、氷冷下1-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)エタノン(192 mg)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。さらに、亜硝酸1-ペンチル (3.01 ml)、臭化銅(II)(4.04 g)およびアセトニトリル(75 ml)の混合物に、氷冷下1-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)エタノン(2.9 g)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。上記２つの反応混合物を混合し、水および酢酸エチルを加え、不溶物をセライトろ過で除いた。ろ液を分割して、水層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのショートカラム(酢酸エチル)に通じ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製した。減圧下濃縮して得られた固体をろ取し、ヘキサンで洗浄して標題化合物(2.4 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 (3H, s), 8.06-8.11 (2H, m), 8.81 (1H, t, J = 1.2 Hz).【０５２０】
C) 1-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)エタノン
1-(2-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)エタノン(700 mg)およびDMF(5 ml)の混合物に、3-ヒドロキシアゼチジン  塩酸塩(359 mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.432 ml)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた固体をろ取し、水および酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで順次洗浄して標題化合物(621 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.56 (3H, s), 3.94 (2H, dd, J = 9.8, 4.5 Hz), 4.32-4.44 (2H, m), 4.63-4.76 (1H, m), 5.95 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 8.44 (1H, d, J = 1.7 Hz).【０５２１】
D) 1-(2-(3-((メチルスルホニル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)エタノン
1-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)エタノン(570mg)、トリエチルアミン(0.96 ml)およびTHF(20 ml)の混合物に、0℃でメタンスルホニルクロリド(0.267 ml)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(782 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (3H, s), 3.32 (3H, s), 4.33 (2H, ddd, J = 10.0, 3.8, 1.2 Hz), 4.60 (2H, ddd, J = 10.0, 6.6, 1.2 Hz), 5.48-5.58 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.7 Hz).【０５２２】
E) 1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)エタノン
1-(2-(3-((メチルスルホニル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)エタノン(782 mg)、3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(452 mg)、炭酸セシウム(1.122 g)およびDMF(10 ml)の混合物を60℃で14時間撹拌した。反応混合物に3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(302 mg)および炭酸セシウム(1.122 g)を加え、100℃で3時間撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(515 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.36 (2H, m), 0.53-0.61 (2H, m), 1.13-1.29 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.12-4.22 (2H, m), 4.67 (2H, ddd, J = 9.5, 6.5, 0.6 Hz), 5.22-5.31 (1H, m), 6.41-6.49 (2H, m), 6.54-6.61 (1H, m), 7.15-7.26 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.48 (1H, d, J = 1.6 Hz).【０５２３】
F) 1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-N-ヒドロキシエタンイミン
1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)エタノン(500 mg)、ヒドロキシルアミン 塩酸塩(264 mg)、酢酸ナトリウム(312 mg)、水(10 ml)およびエタノール(50 ml)の混合物を、60℃で1時間、室温で3日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(548 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.36 (2H, m), 0.52-0.61 (2H, m), 1.13-1.29 (1H, m), 2.17 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.11 (2H, dd, J = 9.5, 3.7 Hz), 4.62 (2H, dd, J = 9.3, 6.5 Hz), 5.20-5.31 (1H, m), 6.41-6.48 (2H, m), 6.54-6.60 (1H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 1.6 Hz), 11.07 (1H, s).【０５２４】
G) 1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)エタンアミン
1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-N-ヒドロキシエタンイミン(150 mg)および酢酸(5 ml)の混合物に、亜鉛粉末(120 mg)を加えた。反応混合物を室温で14時間、60℃で6時間撹拌した。不溶物をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(78 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+396.0.【０５２５】
H)N-(1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)エタンアミン(78 mg)、トリエチルアミン(0.055 ml)およびTHF(3 ml)の混合物に、無水酢酸(0.037 ml)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、ジイソプロピルエーテル/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(41 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.35 (2H, m), 0.52-0.61 (2H, m), 1.12-1.28 (1H, m), 1.35 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.83 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.08 (2H, dd, J = 9.3, 3.8 Hz), 4.59 (2H, dd, J = 8.9, 6.7 Hz), 4.87-5.00 (1H, m), 5.19-5.29 (1H, m), 6.40-6.48 (2H, m), 6.53-6.60 (1H, m), 7.14-7.28 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０５２６】
実施例43
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) メチル 4-(3-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)ベンゾアート
メチル 4-(ブロモメチル)ベンゾアート(500 mg)、(3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)ボロン酸(629 mg)、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル(65 mg)、酢酸パラジウム(24.5 mg)、炭酸カリウム(905 mg)およびDMF(8 ml)の混合物を、マイクロウェーブ照射下140℃で50分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、セライトろ過した。得られた混合物を分割して、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(320 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.17-0.41 (2H, m), 0.51-0.71 (2H, m), 1.21-1.36 (1H, m), 3.75 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.90 (3H, s), 3.98 (2H, s), 6.65-6.83 (3H, m), 7.12-7.30 (2H, m), 7.12-7.21 (1H, m), 7.76-8.05 (2H, m).【０５２７】
B) 4-(3-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)安息香酸
メチル 4-(3-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)ベンゾアート(320 mg)、8N水酸化ナトリウム水溶液(5 ml)およびメタノール(25 ml)の混合物を、60℃で18時間撹拌した。反応混合物に6N塩酸を加えて酸性とし、減圧下濃縮した。得られた固体をろ取して標題化合物(260 mg)を得た。
MS (ESI Negative): [M-H]-281.2.【０５２８】
C) N-(4-(1-アセトアミドエチル)-2-ヒドロキシフェニル)-4-(3-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)ベンズアミド
tert-ブチル (4-(1-アセトアミドエチル)-2-ヒドロキシフェニル)カルバマート(1 g)およびメタノール(20 ml)の混合物に4M塩化水素-酢酸エチル溶液(40 ml)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にDMF(3 ml)を加えた。得られたDMF溶液(1 ml)にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.822 ml)、HATU(430 mg)、4-(3-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)安息香酸(240 mg)およびDMF(15 ml)を加えた。反応混合物を65℃で18時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノール(15 ml)に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(10 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物に6N塩酸を加え酸性にし、飽和食塩水と酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(120 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+459.2.【０５２９】
D) N-(1-(2-(4-(3-ヒドロキシベンジル)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
N-(4-(1-アセトアミドエチル)-2-ヒドロキシフェニル)-4-(3-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)ベンズアミド(53 mg)、TFA(2 ml)および酢酸(2 ml)の混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で40分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(35 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+387.2.【０５３０】
E) N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
炭酸カリウム(37.6 mg)、N-(1-(2-(4-(3-ヒドロキシベンジル)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(35 mg)、(ブロモメチル)シクロプロパン(0.018 ml)およびDMF(5 ml)の混合物を、65℃で18時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(12 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.27-0.37 (2H, m), 0.51-0.69 (2H, m), 1.19-1.32 (1H, m), 1.56 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.02 (3H, s), 3.77 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.02 (2H, s), 5.18-5.38 (1H, m), 5.78 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.58-6.84 (3H, m), 7.12-7.41 (4H, m), 7.54 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.14 (2H, d, J = 8.1 Hz).【０５３１】
実施例44
N-(1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)エチル)アセトアミド
A) 3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン
3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-1-(ジフェニルメチル)アゼチジン(2.0 g)、20%水酸化パラジウム(50%含水、0.4 g)、エタノール(30 ml)、THF(3 ml)および6N塩酸(1.1 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で3日間撹拌した。触媒をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に1N塩酸(25 ml)を加え、ヘキサンで洗浄した。得られた水層を8N水酸化ナトリウム水溶液(3 ml)および10%炭酸ナトリウム水溶液(10 ml)で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(1.17 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.34 (2H, m), 0.51-0.61 (2H, m), 0.90 (1H, s), 1.11-1.26 (1H, m), 3.10-3.81 (4H, m), 3.77 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.62-5.06 (1H, m), 6.25-6.43 (2H, m), 6.49 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.13 (1H, t, J = 8.1 Hz).【０５３２】
B) 1-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)エタノン
1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)エタノン(5.06 g)、10%パラジウム炭素(50%含水、500 mg)およびエタノール(50 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。触媒をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(690 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.48 (3H, s), 5.40 (2H, s), 7.05-7.21 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J = 8.9, 2.2 Hz).【０５３３】
C) N-(5-アセチル-2-フルオロフェニル)-3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-カルボチオアミド
ジ-1H-イミダゾール-1-イルメタンチオン(349 mg)およびアセトニトリル(10 ml)の混合物に、氷冷下1-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)エタノン(300 mg)およびアセトニトリル(2 ml)の混合物を加えた。反応混合物を室温で8時間攪拌後、3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン(430 mg)およびアセトニトリル(2 ml)の混合物を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(508 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.35 (2H, m), 0.52-0.62 (2H, m), 1.13-1.29 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.04 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.46-4.71 (2H, m), 5.02-5.13 (1H, m), 6.41-6.49 (2H, m), 6.53-6.60 (1H, m), 7.16-7.25 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J = 9.8, 8.7 Hz), 7.90 (1H, ddd, J = 8.6, 4.7, 2.3 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 7.5, 2.3 Hz), 9.35 (1H, s).【０５３４】
D) 1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)エタノン
N-(5-アセチル-2-フルオロフェニル)-3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-カルボチオアミド(490 mg)、炭酸セシウム(462 mg)およびDMF(5 ml)の混合物を、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(458 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.28-0.35 (2H, m), 0.53-0.62 (2H, m), 1.13-1.29 (1H, m), 2.61 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.14 (2H, dd, J = 9.9, 3.9 Hz), 4.59-4.69 (2H, m), 5.26 (1H, tt, J = 6.4, 3.8 Hz), 6.41-6.49 (2H, m), 6.54-6.61 (1H, m), 7.16-7.25 (1H, m), 7.69 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.4 Hz).【０５３５】
E) 1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)エタノール
1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)エタノン(450 mg)、メタノール(10 ml)およびTHF(5 ml)の混合物に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(43.2 mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(472 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.35 (2H, m), 0.52-0.61 (2H, m), 1.13-1.29 (1H, m), 1.33 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.08 (2H, dd, J = 9.4, 3.8 Hz), 4.59 (2H, dd, J = 9.1, 6.5 Hz), 4.70-4.82 (1H, m), 5.15 (1H, d, J = 4.2 Hz), 5.19-5.29 (1H, m), 6.40-6.48 (2H, m), 6.53-6.60 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 8.2, 1.5 Hz), 7.15-7.25 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.2 Hz).【０５３６】
F) 5-(1-アジドエチル)-2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール
1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)エタノール(452 mg)、ジフェニルホスホリルアジド(0.491 ml)、DBU(0.515 ml)およびトルエン(10 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物にトルエン(10 ml)およびTHF(20 ml)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(369 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.28-0.35 (2H, m), 0.53-0.61 (2H, m), 1.13-1.29 (1H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.10 (2H, dd, J = 9.8, 3.8 Hz), 4.61 (2H, dd, J = 9.1, 6.8 Hz), 4.87 (1H, q, J = 6.7 Hz), 5.25 (1H, tt, J = 6.3, 3.8 Hz), 6.40-6.49 (2H, m), 6.53-6.61 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J = 8.2, 1.7 Hz), 7.16-7.25 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.2 Hz).【０５３７】
G) 1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)エタンアミン
5-(1-アジドエチル)-2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール(340 mg)、トリフェニルホスフィン(423 mg)、水(0.5 ml)およびTHF(5 ml)の混合物を、室温で3日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(332 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.36 (2H, m), 0.52-0.62 (2H, m), 1.13-1.29 (4H, m), 1.87 (2H, brs), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.97-4.13 (3H, m), 4.53-4.63 (2H, m), 5.19-5.30 (1H, m), 6.39-6.49 (2H, m), 6.53-6.62 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.15-7.25 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.1 Hz).【０５３８】
H) N-(1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)エチル)アセトアミド
1-(2-(3-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)エタンアミン(330 mg)、無水酢酸(0.107 ml)、トリエチルアミン(0.211 ml)およびTHF(5 ml)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製し、得られた固体をヘキサン/アセトンで洗浄して標題化合物(300 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.36 (2H, m), 0.52-0.61 (2H, m), 1.13-1.28 (1H, m), 1.35 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.84 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.08 (2H, dd, J = 9.3, 3.8 Hz), 4.59 (2H, dd, J = 9.2, 6.4 Hz), 4.87-5.01 (1H, m), 5.24 (1H, tt, J = 6.3, 3.8 Hz), 6.40-6.48 (2H, m), 6.54-6.60 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 8.2, 1.7 Hz), 7.16-7.24 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.2 Hz).【０５３９】
実施例47
N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-3-メチルピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) N-(4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-カルボキサミド
1-(4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル)エタノン(1.68 g)、5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-カルボン酸(2 g)、HATU(4.22 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.04 ml)およびDMF(25 ml)の混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(680 mg)を得た。
MS (ESI Negative): [M-H]-347.0, 349.1.【０５４０】
B) 1-(2-(5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン
N-(4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-カルボキサミド(680 mg)、TFA(6 ml)および酢酸(6 ml)の混合物を、マイクロウェーブ照射下140℃で50分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(430 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.69 (3H, s), 2.80 (3H, s), 7.97-8.11 (2H, m), 8.30 (1H, dd, J = 2.3, 0.8 Hz), 8.44 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.81 (1H, d, J = 2.3 Hz).【０５４１】
C) 1-(2-(5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノール
1-(2-(5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(400 mg)、水素化ホウ素ナトリウム(57.7 mg)、メタノール(8 ml)およびTHF(8 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(300 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.52-1.65 (3H, m), 1.88-2.07 (1H, m), 2.86 (3H, s), 5.00-5.13 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.71 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.88 (1H, s), 8.72 (1H, s).【０５４２】
D) 1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-3-メチルピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノール
1-(2-(5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノール(172 mg)、3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(85 mg)、N,N-ジメチルグリシン 塩酸塩(8.66 mg)、ヨウ化銅(I)(9.84 mg)、炭酸セシウム(505 mg)およびDMF(4 ml)の混合物を、120℃で18時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、セライトろ過した。有機層を分割し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(119 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.18-0.46 (2H, m), 0.55-0.75 (2H, m), 1.03-1.35 (1H, m), 1.56 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.91-2.13 (1H, m), 2.82 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.06 (1H, q, J = 6.4 Hz), 6.61-6.71 (2H, m), 6.77 (1H, ddd, J = 8.4, 2.3, 0.8 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 2.7, 0.6 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.4, 1.3 Hz), 7.67-7.70 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.3 Hz).【０５４３】
E) 6-(1-アジドエチル)-2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-3-メチルピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-3-メチルピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノール(119 mg)、ジフェニルホスホリルアジド(0.123 ml)、DBU(0.129 ml)およびトルエン(15 ml)の混合物を、60℃で45分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(64.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.31-0.39 (2H, m), 0.61-0.70 (2H, m), 1.18-1.35 (1H, m), 1.60 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.82 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.78 (1H, q, J = 6.8 Hz), 6.62-6.70 (2H, m), 6.77 (1H, ddd, J = 8.3, 2.6, 0.8 Hz), 7.16-7.40 (3H, m), 7.64 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.6 Hz).【０５４４】
F) N-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-3-メチルピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
6-(1-アジドエチル)-2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-3-メチルピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(64.3 mg)、10%パラジウム炭素(50%含水、30 mg)および酢酸エチル(8 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で1.5時間撹拌した。ろ過により触媒を除き、ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣に、THF(8 ml)および無水酢酸(0.028 ml)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(31.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.30-0.40 (2H, m), 0.59-0.70 (2H, m), 1.17-1.34 (1H, m), 1.56 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.02 (3H, s), 2.81 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.27 (1H, t, J = 7.0 Hz), 5.78 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.60-6.71 (2H, m), 6.77  (1H, ddd, J = 8.4, 2.3, 0.8 Hz), 7.18-7.39 (3H, m), 7.61 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.6 Hz).【０５４５】
実施例52
N-(1-(5-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1-ベンゾフラン-2-イル)エチル)アセトアミド
A) 1-(5-ブロモ-1-ベンゾフラン-2-イル)エタノン
水酸化カリウム(5.6 g)およびメタノール(200 ml)の混合物に、加熱還流下5-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(20 g)を加えた。反応混合物を冷却後、氷冷下で1-クロロアセトン(11 g)を加えた。反応混合物を加熱還流下で16時間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣に石油エーテル/酢酸エチル(10/1)を加え、室温で0.5時間撹拌した。得られた固体をろ取し、石油エーテルで洗浄して標題化合物(13.2 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (3H, s), 7.65-7.74 (2H, m), 7.84 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 1.6 Hz).【０５４６】
B) N-(1-(5-ブロモ-1-ベンゾフラン-2-イル)エチル)アセトアミド
1-(5-ブロモ-1-ベンゾフラン-2-イル)エタノン(4 g)、酢酸アンモニウム(25.9 g)およびメタノール(40 ml)の混合物を、70℃で3時間撹拌した。反応混合物に水素化シアノホウ素ナトリウム(2.11 g)を加え、加熱還流下で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(50 ml)および無水酢酸(5.14 g)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(1.39 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.87 (3H, s), 5.07-5.20 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.40 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０５４７】
C) 1-(4-ブロモフェノキシ)-3-(シクロプロピルメトキシ)ベンゼン
3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(10 g)、1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(17.2 g)およびDMSO(120 ml)の混合物に、ヨウ化銅(I)(1.16 g)、ピコリン酸(1.5 g)およびリン酸カリウム(25.8 g)を加え、80℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(12.6 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.42 (2H, m), 0.62-0.71 (2H, m), 1.21-1.35 (1H, m), 3.79 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.55-6.69 (2H, m), 6.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.88-6.96 (2H, m).【０５４８】
D) 2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
1-(4-ブロモフェノキシ)-3-(シクロプロピルメトキシ)ベンゼン(2 g)および1,4-ジオキサン(30 ml)の混合物に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(2.39 g)、酢酸カリウム(923 mg)および(ビス(1,1’-ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(233 mg)を加え、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(1.85 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.40 (2H, m), 0.62-0.71 (2H, m), 1.32-1.50 (13H, m), 3.77 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.55-6.66 (2H, m), 6.68-6.73 (1H, m), 6.98-7.06 (2H, m), 7.24 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.4 Hz).【０５４９】
E) N-(1-(5-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1-ベンゾフラン-2-イル)エチル)アセトアミド
2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(200 mg)、N-(1-(5-ブロモ-1-ベンゾフラン-2-イル)エチル)アセトアミド(230 mg)、1,4-ジオキサン(6 ml)および水(2 ml)の混合物に、炭酸カリウム(113 mg)および(ビス(1,1’-ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム  ジクロロメタン付加体(22 mg)を加え、80℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC（アセトニトリル/水、0.1％アンモニア水添加）で精製して標題化合物(58 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.28-0.37 (2H, m), 0.53-0.61 (2H, m), 1.15-1.23 (1H, m), 1.47 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.88 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.10-5.21 (1H, m), 6.56-6.63 (2H, m), 6.70-6.76 (2H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.51-7.56 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０５５０】
実施例56
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-2H-インダゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) メチル 2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-2H-インダゾール-6-カルボキシラート
1-(4-ブロモフェノキシ)-3-(シクロプロピルメトキシ)ベンゼン(272 mg)、メチル 1H-インダゾール-6-カルボキシラート(150 mg)、ヨウ化銅(I)(81 mg)、(+/-)-trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(121 mg)、リン酸三カリウム(542 mg)およびトルエン(10 ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下およびマイクロウェーブ照射下200℃で4時間撹拌した。さらに、1-(4-ブロモフェノキシ)-3-(シクロプロピルメトキシ)ベンゼン(308 mg)、メチル 1H-インダゾール-6-カルボキシラート(170 mg)、ヨウ化銅(I)(92 mg)、(+/-)-trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(137 mg)、リン酸三カリウム(614 mg)およびトルエン(12 ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下およびマイクロウェーブ照射下200℃で4時間撹拌した。上記２つの反応混合物を混合し、酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液をシリカゲルのショートカラム(酢酸エチル）に通じ、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(48 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.35 (2H, m), 0.51-0.60 (2H, m), 1.12-1.28 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.90 (3H, s), 6.61-6.69 (2H, m), 6.77 (1H, ddd, J = 8.3, 2.1, 1.0 Hz), 7.19-7.26 (2H, m), 7.28-7.36 (1H, m), 7.63 (1H, dd, J = 8.8, 1.3 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.9, 0.8 Hz), 8.08-8.16 (2H, m), 8.37-8.40 (1H, m), 9.18 (1H, d, J = 0.9 Hz).【０５５１】
B) (2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-2H-インダゾール-6-イル)メタノール
水素化リチウムアルミニウム(25.6 mg)およびTHF(5 ml)の混合物に、窒素雰囲気下および氷冷下メチル 2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-2H-インダゾール-6-カルボキシラート(140 mg)およびTHF(1 ml)の混合物を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下0℃で30分間撹拌し、水(0.1 m)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.1 ml)および水(0.3 ml)を順次加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物(139 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.35 (2H, m), 0.52-0.60 (2H, m), 1.12-1.28 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.59 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.26 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.59-6.67 (2H, m), 6.72-6.79 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.26-7.35 (1H, m), 7.56-7.61 (1H, m), 7.70 (1H, dd, J = 8.6, 0.6 Hz), 8.03-8.12 (2H, m), 8.99 (1H, d, J = 0.8 Hz).【０５５２】
C) 2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-2H-インダゾール-6-カルバルデヒド
(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-2H-インダゾール-6-イル)メタノール(139 mg)、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート(5.94 mg)、4-メチルモルホリン4-オキシド(59.4 mg)、モレキュラーシーブス4A(150 mg)およびアセトニトリル(5 ml)の混合物を、室温で3日間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(113 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.35 (2H, m), 0.52-0.60 (2H, m), 1.12-1.28 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.62-6.69 (2H, m), 6.74-6.81 (1H, m), 7.20-7.28 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.7, 1.1 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.09-8.18 (2H, m), 8.42-8.49 (1H, m), 9.21 (1H, d, J = 0.6 Hz), 10.10 (1H, s).【０５５３】
D) 1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-2H-インダゾール-6-イル)エタノール
2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-2H-インダゾール-6-カルバルデヒド(110 mg)およびTHF(5 ml)の混合物に、窒素雰囲気下および氷冷下メチルマグネシウムブロミド(1.0M THF溶液、0.57 ml)を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下0℃で30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(120 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.35 (2H, m), 0.51-0.60 (2H, m), 1.12-1.28 (1H, m), 1.38 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.81 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.75-4.86 (1H, m), 5.23 (1H, d, J = 4.1 Hz), 6.59-6.69 (2H, m), 6.71-6.80 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 8.8, 1.2 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.26-7.36 (1H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 7.70 (1H, dd, J = 8.8, 0.5 Hz), 8.04-8.11 (2H, m), 8.98 (1H, d, J = 0.8 Hz).【０５５４】
E) 6-(1-アジドエチル)-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-2H-インダゾール
1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-2H-インダゾール-6-イル)エタノール(120 mg)、ジフェニルホスホリルアジド(0.092 ml)、DBU(0.086 ml)およびトルエン(5 ml)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。反応混合物にジフェニルホスホリルアジド(118 mg)およびDBU(0.086 ml)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、不純物を含む標題化合物(317 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+426.0.【０５５５】
F) N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-2H-インダゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
不純物を含む6-(1-アジドエチル)-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-2H-インダゾール(317 mg)、10%パラジウム炭素(50%含水、20 mg)および酢酸エチル(10 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。触媒をろ過で除き、得られたろ過物を酢酸エチル(5 ml)で洗浄した。混合したろ液に無水酢酸(0.081 ml)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にトルエンを加え、不溶物をろ過で除いた。ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(67 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.36 (2H, m), 0.51-0.61 (2H, m), 1.13-1.28 (1H, m), 1.40 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.87 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.92-5.06 (1H, m), 6.58-6.68 (2H, m), 6.71-6.81 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 8.7, 0.9 Hz), 7.16-7.23 (2H, m), 7.31 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.55 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.02-8.13 (2H, m), 8.34 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.99 (1H, s).【０５５６】
実施例60
N-(1-(2-(2-シアノ-4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) 2-(6-アセチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ベンゾニトリル
1-(2-(2-ブロモ-4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(350 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(85 mg)、シアン化亜鉛(172 mg)およびDMF(5 ml)の混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(211 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.17-0.40 (2H, m), 0.45-0.71 (2H, m), 1.02-1.43 (1H, m), 2.69 (3H, s), 3.84 (2H, d, J = 7.1 Hz), 6.70-6.83 (2H, m), 6.83-6.95 (1H, m), 7.33-7.43 (1H, m), 7.47 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.88-8.11 (2H, m), 8.27-8.45 (2H, m).【０５５７】
B) N-(1-(2-(2-シアノ-4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
2-(6-アセチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ベンゾニトリル(100 mg)、酢酸アンモニウム(182 mg)およびメタノール(5 ml)の混合物に、水素化シアノホウ素ナトリウム(50 mg)を加え、60℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣、THF(5 ml)およびトリエチルアミン(0.065 ml)の混合物に、無水酢酸(0.033 ml)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(49.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.22-0.38 (2H, m), 0.43-0.66 (2H, m), 1.05-1.28 (1H, m), 1.40 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.86 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.87-5.20 (1H, m), 6.68-6.81 (2H, m), 6.82-6.93 (1H, m), 7.30-7.51 (3H, m), 7.62-7.76 (2H, m), 7.76-7.87 (1H, m), 8.24-8.50 (2H, m).【０５５８】
実施例65
N-(1-(2-(3-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) tert-ブチル 3-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アゼチジン-1-カルボキシラート
3-(トリフルオロメチル)フェノール(2 g)、tert-ブチル 3-ヨードアゼチジン-1-カルボキシラート(3.48 g)、炭酸セシウム(6.03 g)およびDMF(15 ml)の混合物を、80℃で20時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(3.1 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s), 3.65-3.90 (2H, m), 4.20-4.45 (2H, m), 5.00-5.20 (1H, m), 7.10-7.21 (2H, m), 7.28-7.40 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０５５９】
B) 3-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アゼチジン トリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル 3-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アゼチジン-1-カルボキシラート(1.5 g)およびジクロロメタン(4 ml)の混合物にTFA(2 ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、減圧下濃縮して標題化合物(1.48 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.95-4.13 (2H, m), 4.40-4.60 (2H, m), 5.14-5.30 (1H, m), 7.12-7.25 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz), 9.03 (1H, brs), 9.20 (1H, brs).【０５６０】
C) N-(1-(2-(3-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
N-(1-(2-スルファニル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(300 mg)およびジクロロメタン(5 ml)の混合物に、氷冷下(クロロメチレン)ジメチルイミニウム クロリド(163 mg)とDMF(0.5 ml)を加えた。反応混合物を0℃で5分間攪拌後、トリエチルアミン(641 mg)と3-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アゼチジン トリフルオロ酢酸塩(597 mg)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、水を加えジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC（水/アセトニトリル、0.1%アンモニア水添加）で精製して標題化合物(40 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.51 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.98 (3H, s), 4.30-4.40 (2H, m), 4.59-4.71 (2H, m), 5.09-5.25 (2H, m), 5.66 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.01 (1H, s), 7.11-7.20 (1H, m), 7.21-7.32 (2H, m), 7.34 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.0 Hz).【０５６１】
実施例66
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エチル)アセトアミド
A) 1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)エタノン
3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(10 g)、1-(4-フルオロフェニル)エタノン(8.41g)、炭酸セシウム(23.8 g)およびDMF(60 ml)の混合物を、80℃で24時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(14.1 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.28-0.33 (2H, m), 0.52-0.59 (2H, m), 1.12-1.23 (1H, m), 2.54 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.62-6.68 (2H, m), 6.80 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.8 Hz).【０５６２】
B) 2-ブロモ-1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)エタノン
1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)エタノン(7 g)およびアセトニトリル(50 ml)の混合物に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド(12 g)を加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(2.91 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.51-0.60 (2H, m), 1.12-1.23 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.85-5.12 (2H, m), 6.62-6.72 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.8 Hz).【０５６３】
C) メチル 2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキシラート
2-ブロモ-1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)エタノン(2.9 g)、メチル 2-アミノイソニコチナート(1.22 g)、トリエチルアミン(244 mg)およびエタノール(20 ml)の混合物を、加熱還流下5時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(1.44 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.12-1.23 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.90 (3H, s), 6.58-6.63 (2H, m), 6.74 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.40 (2H, m), 8.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.15 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 6.8 Hz).【０５６４】
D) (2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノール
水素化リチウムアルミニウム(340 mg)およびTHF(20 ml)の混合物に、メチル 2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキシラート(1.24 g)を加えた。反応混合物を20℃で1時間撹拌した。混合物に水(0.34 ml)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.34 ml)および水(1.02 ml)を順次加えた。混合物をろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(920 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.32 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.12-1.23 (1H, m), 3.79 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.41 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.56-6.60 (2H, m), 6.70-6.74 (1H, m), 6.83 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.43 (1H, s), 7.96 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.29 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 6.8 Hz).【０５６５】
E) 2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルバルデヒド
(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノール(920 mg)、二酸化マンガン(1.04 g)およびジクロロメタン(10 ml)の混合物を、加熱還流下20時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(770 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.33 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.12-1.23 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.58-6.63 (2H, m), 6.71-6.75 (1H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.23-7.32 (2H, m), 8.03 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.30 (1H, s), 8.60-8.65 (2H, m), 10.00 (1H, s).【０５６６】
F) 1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エタノール
2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルバルデヒド(770 mg)およびTHF(15 ml)の混合物に、メチルマグネシウムブロミド(3.0M THF溶液、1.33 ml)を加え、20℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、得られた混合物を水に加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(710 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.30-0.48 (2H, m), 0.53-0.70 (2H, m), 1.20-1.30 (1H, m), 1.43 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.86 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.70-4.95 (1H, m), 5.43 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.59-6.71 (2H, m), 6.74-6.85 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.50 (1H, s), 8.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.35 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 6.8 Hz).【０５６７】
G) 1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エタノン
1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エタノール(610 mg)、二酸化マンガン(661 mg)およびジクロロメタン(10 ml)の混合物を、加熱還流下24時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(500 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.33 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.12-1.23 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.58-6.63 (2H, m), 6.71-6.75 (1H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.32 (2H, m), 8.02 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.34 (1H, s), 8.53-8.60 (2H, m).【０５６８】
H) N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エチル)アセトアミド
1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エタノン(80 mg)およびメタノール(5 ml)の混合物に、酢酸アンモニウム(155 mg)および水素化シアノホウ素ナトリウム(25 mg)を加え、19-25℃で20時間撹拌し、さらに加熱還流下24時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(5 ml)を加え、0℃で無水酢酸(41 mg)を加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC（水/アセトニトリル、0.1%炭酸アンモニウム添加）で精製して標題化合物(24 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.29-0.33 (2H, m), 0.52-0.60 (2H, m), 1.14-1.23 (1H, m), 1.39 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.89 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.90-5.00 (1H, m), 6.58-6.61 (2H, m), 6.71-6.75 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.42 (1H, s), 7.95 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.32 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.49 (1H, d, J = 6.8 Hz).【０５６９】
実施例67
N-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1-ベンゾフラン-6-イル)エチル)アセトアミド
A) 6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ニコチンアルデヒド
3-(ベンジルオキシ)フェノール(5.34 g)、6-クロロニコチンアルデヒド(3.78 g)、炭酸カリウム(7.37 g)およびDMF(50 ml)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(6.72 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.11 (2H, s), 6.74-6.83 (1H, m), 6.86-6.99 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.38-7.48 (6H, m), 8.26 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.71 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.00 (1H, s).【０５７０】
B) 2-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)-5-エチニルピリジン
6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ニコチンアルデヒド(6.72 g)、炭酸カリウム(6.08 g)、ジメチル (1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホナート(4.95 ml)およびメタノール(50 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(3.55 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.32 (1H, s), 5.09 (2H, s), 6.73 (1H, dd, J = 8.1, 0.8 Hz), 6.83 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.3, 0.8 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.5, 0.7 Hz), 7.28-7.48 (6H, m), 7.94 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 2.3, 0.5 Hz).【０５７１】
C) エチル 2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1-ベンゾフラン-6-カルボキシラート
2-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)-5-エチニルピリジン(3.55 g)、エチル 3-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾアート(3.44 g)、ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム (413 mg)、ヨウ化銅(I)(135 mg)、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(4.43 ml)およびDMF(40 ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(5.17 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.12 (2H, s), 6.74-6.81 (1H, m), 6.83-6.96 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.29-7.50 (6H, m), 7.58 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.74-7.83 (1H, m), 7.86-7.93 (1H, m), 8.16 (1H, s), 8.39 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 8.78 (1H, d, J = 2.1 Hz).【０５７２】
D) 5-(6-(1-アジドエチル)-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン
水素化リチウムアルミニウム(843 mg)およびTHF(40 ml)の混合物に、氷冷下でエチル 2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1-ベンゾフラン-6-カルボキシラート(5.17 g)およびTHF(40 ml)の混合物を滴下した。反応混合物を氷冷下で30分間撹拌後、水(0.9 ml)、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.9 ml)および水(2.7 ml)を順次加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌後、セライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣およびアセトニトリル(100 ml)の混合物に、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート(195 mg)、4-メチルモルホリン 4-オキシド(1.95 g)およびモレキュラーシーブス4A(7 g)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌後、ろ過し減圧下濃縮した。得られた残渣およびTHF(50 ml)の混合物に、氷冷下でメチルマグネシウムブロミド(1.0M THF溶液、22.2 ml)を滴下した。反応混合物を氷冷下で30分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣およびトルエン(50 ml)の混合物にジフェニルホスホリルアジド(6.11 g)およびDBU(5.02 ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、トルエンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (3H, d, J = 6.8 Hz), 4.97 (1H, q, J = 6.8 Hz), 5.12 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 7.6, 1.8 Hz), 6.84-6.95 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.24-7.44 (8H, m), 7.64-7.74 (2H, m), 8.34 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 8.73 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０５７３】
E) N-(1-(2-(6-(3-ヒドロキシフェノキシ)ピリジン-3-イル)-1-ベンゾフラン-6-イル)エチル)アセトアミド
5-(6-(1-アジドエチル)-1-ベンゾフラン-2-イル)-2-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン(4.0 g)、10%パラジウム炭素(50%含水、345 mg)およびTHF(60 ml)の混合物を水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧下濃縮した。得られた残渣にピリジン(10 ml)および無水酢酸(3.0 ml)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(20 ml)および2N水酸化ナトリウム水溶液(20 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に2N塩酸を加え酸性にし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(1.8 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.85 (3H, s), 4.95-5.09 (1H, m), 6.51-6.61 (2H, m), 6.61-6.68 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.18-7.26 (2H, m), 7.42 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.26-8.39 (2H, m), 8.72 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.65-9.78 (1H, m).【０５７４】
F) N-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1-ベンゾフラン-6-イル)エチル)アセトアミド
N-(1-(2-(6-(3-ヒドロキシフェノキシ)ピリジン-3-イル)-1-ベンゾフラン-6-イル)エチル)アセトアミド(200 mg)、(ブロモメチル)シクロプロパン(139 mg)、炭酸カリウム(213 mg)およびDMF(3 ml)の混合物を、80℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(138 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.36 (2H, m), 0.52-0.61 (2H, m), 1.16-1.28 (1H, m), 1.39 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.85 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.95-5.10 (1H, m), 6.69-6.77 (2H, m), 6.77-6.85 (1H, m), 7.11-7.18 (1H, m), 7.19-7.26 (1H, m), 7.27-7.36 (1H, m), 7.39-7.44 (1H, m), 7.52-7.63 (2H, m), 8.28-8.38 (2H, m), 8.68-8.74 (1H, m).【０５７５】
実施例68
N-(1-(2-(6-(3-(((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1-ベンゾフラン-6-イル)エチル)アセトアミド
N-(1-(2-(6-(3-ヒドロキシフェノキシ)ピリジン-3-イル)-1-ベンゾフラン-6-イル)エチル)アセトアミド(200 mg)、((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル 4-ニトロベンゼンスルホナート(302 mg)、炭酸カリウム(213 mg)およびDMF(3 ml)の混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(115 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.42-1.54 (1H, m), 1.65-1.80 (1H, m), 1.85 (3H, s), 2.14-2.31 (1H, m), 3.92-4.03 (1H, m), 4.11-4.21 (1H, m), 4.95-5.09 (1H, m), 6.73-6.90 (3H, m), 7.12-7.19 (1H, m), 7.19-7.26 (1H, m), 7.30-7.38 (1H, m), 7.40-7.44 (1H, m), 7.52-7.63 (2H, m), 8.28-8.38 (2H, m), 8.68-8.74 (1H, m).【０５７６】
実施例69
N-(1-(2-(3-((3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)アミノ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) tert-ブチル 3-((3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)アミノ)アゼチジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 3-アミノアゼチジン-1-カルボキシラート(3.42 g)、1-ブロモ-3-(シクロプロピルメトキシ)ベンゼン(2.6 g)、(ジベンジリデン)アセトン-パラジウム(0)(3:2) (690 mg)、ビス(2,2’-ジフェニルホスホニル)-1,1’-ビナフチル(496 mg)、炭酸セシウム(7.4 g)およびトルエン(50 ml)の混合物を、110℃で15時間撹拌した。反応混合物をろ過し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製した後、HPLC（アセトニトリル/水、0.1%炭酸アンモニウム添加）で精製して標題化合物(835 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.20-0.35 (2H, m), 0.46-0.60 (2H, m), 1.06-1.25 (1H, m), 1.38 (9H, s), 3.50-3.65 (2H, m), 3.71 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.02-4.21 (3H, m), 5.95-6.04 (1H, m), 6.07 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 6.15 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.21 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.96 (1H, t, J = 8.0 Hz).【０５７７】
B) N-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)アゼチジン-3-アミン トリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル 3-((3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)アミノ)アゼチジン-1-カルボキシラート(835 mg)およびジクロロメタン(4 ml)の混合物に、20℃でTFA(2 ml)を加えた。反応混合物を19-24℃で24時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して標題化合物(1.08 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.20-0.40 (2H, m), 0.41-0.64 (2H, m), 1.10-1.30 (1H, m), 3.65-3.90 (4H, m), 4.15-4.40 (3H, m), 6.00-6.90 (3H, m), 7.00 (1H, t, J= 8.0 Hz), 8.82 (2H, brs).【０５７８】
C) N-(1-(2-(3-((3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)アミノ)アゼチジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
N-(1-(2-スルファニル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(300 mg)およびジクロロメタン(5 ml)の混合物に、氷冷下(クロロメチレン)ジメチルイミニウム クロリド(163 mg)およびDMF(0.5 ml)を加えた。反応混合物を0℃で5分間撹拌し、氷冷下トリエチルアミン(641 mg)およびN-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)アゼチジン-3-アミン トリフルオロ酢酸塩(536 mg)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC（アセトニトリル/水、0.1%アンモニア水添加）で精製して標題化合物(88 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.40 (2H, m), 0.55-0.70 (2H, m), 1.15-1.35 (1H, m), 1.51 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.98 (3H, s), 3.77 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.00-4.20 (3H, m), 4.36-4.55 (1H, m), 4.56-4.70 (2H, m), 5.10-5.25 (1H, m), 5.66 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.06-6.14 (1H, m), 6.15-6.24 (1H, m), 6.30-6.40 (1H, m), 7.00-7.20 (2H, m), 7.21-7.31 (1H, m), 7.33 (1H, d, J= 8.0 Hz).【０５７９】
実施例71
N-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)エチル)アセトアミド
A) N-(5-アセチル-2-フルオロフェニル)-6-クロロニコチンアミド
1-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)エタノン(1.914 g)、トリエチルアミン(3.48 ml)およびTHF(15 ml)の混合物に、6-クロロニコチン酸クロリド(2.2 g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(2 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.59 (3H, s), 7.38-7.58 (1H, m), 7.66-7.78 (1H, m), 7.82-8.04 (1H, m), 8.26 (1H, dd, J = 7.5, 2.3 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 2.5 Hz), 8.97 (1H, dd, J = 2.5, 0.6 Hz), 10.58 (1H, s).【０５８０】
B) 1-(2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)エタノン
N-(5-アセチル-2-フルオロフェニル)-6-クロロニコチンアミド(400 mg)、3-(ベンジルオキシ)フェノール(287 mg)およびDMF(5 ml)の混合物に、炭酸カリウム(378 mg)を加え、80℃で2時間、130℃で1時間撹拌した。反応混合物を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(440 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+437.0.【０５８１】
C) 1-(2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)エタンアミン
1-(2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)エタノン(435 mg)、酢酸アンモニウム(2.3 g)、メタノール(10 ml)およびTHF(5 ml)の混合物に、室温でボラン 2−メチルピリジン錯体(107 mg)を加えた。反応混合物を加熱還流下3時間撹拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム(130 mg)を加え、得られた混合物を加熱還流下3時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、水に加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(430 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+438.0.【０５８２】
D) N-(1-(2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)エチル)アセトアミド
1-(2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)エタンアミン(430 mg)、トリエチルアミン(0.411 ml)およびTHF(10 ml)の混合物に、無水酢酸(0.185 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(291 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.86 (3H, s), 4.95-5.08 (1H, m), 5.12 (2H, s), 6.71-6.86 (1H, m), 6.87-7.01 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28-7.52 (7H, m), 7.65-7.81 (2H, m), 8.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.94 (1H, dd, J = 2.4, 0.5 Hz).【０５８３】
E) N-(1-(2-(6-(3-ヒドロキシフェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)エチル)アセトアミド
N-(1-(2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)エチル)アセトアミド(280 mg)、10%パラジウム炭素(50%含水、20 mg)、THF(10 ml)および酢酸エチル(10 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物に20%水酸化パラジウム(50%含水、25 mg)を加え、水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。触媒をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物(221 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+390.0.【０５８４】
F) N-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)エチル)アセトアミド
N-(1-(2-(6-(3-ヒドロキシフェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)エチル)アセトアミド(120 mg)、(ブロモメチル)シクロプロパン(0.059 ml)、炭酸カリウム(128 mg)およびDMF(3 ml)の混合物を、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(68.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.24-0.38 (2H, m), 0.48-0.66 (2H, m), 1.09-1.29 (1H, m), 1.40 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.86 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.94-5.13 (1H, m), 6.71-6.92 (3H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.28-7.45 (2H, m), 7.66-7.79 (2H, m), 8.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 8.94 (1H, d, J = 2.5 Hz).【０５８５】
実施例73
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1-ベンゾチオフェン-5-イル)エチル)アセトアミド
A) 1-(1-ベンゾチオフェン-5-イル)エタノン
5-ブロモ-1-ベンゾチオフェン(2 g)、酢酸パラジウム(105 mg)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(387 mg)およびエチレングリコール(20 ml)の混合物を、窒素雰囲気下140℃で5分間撹拌した。反応混合物に、ブチルビニルエーテル(3.64 ml)およびトリエチルアミン(3.27 ml)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下140℃で10分間、120℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、1N塩酸(20 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ過で除いた。ろ液の有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた混合物をシリカゲルのショートカラム(ヘキサン/酢酸エチル)に通じ、減圧下濃縮した。得られた残渣にトルエンを加え、不溶物をろ過で除いた。ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(1.49 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 (3H, s), 7.62 (1H, dd, J = 5.5, 0.6 Hz), 7.87-7.94 (2H, m), 8.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.4 Hz).【０５８６】
B) 1-(1-ベンゾチオフェン-5-イル)エタノール
1-(1-ベンゾチオフェン-5-イル)エタノン(530 mg)およびメタノール(10 ml)の混合物に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(114 mg)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して、標題化合物(541 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (3H, d, J = 6.4 Hz), 4.79-4.91 (1H, m), 5.22 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 5.5, 0.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.81-7.86 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.5 Hz).【０５８７】
C) N-(1-(1-ベンゾチオフェン-5-イル)エチル)アセトアミド
1-(1-ベンゾチオフェン-5-イル)エタノール(500 mg)およびアセトニトリル(10 ml)の混合物に、濃硫酸(0.299 ml)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(493 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.84 (3H, s), 4.95-5.08 (1H, m), 7.32 (1H, dd, J = 8.4, 1.7 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 5.4, 0.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.77-7.80 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.34 (1H, d, J = 7.8 Hz).【０５８８】
D) N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-1-ベンゾチオフェン-5-イル)エチル)アセトアミド
N-(1-(1-ベンゾチオフェン-5-イル)エチル)アセトアミド(200 mg)、1-(4-ブロモフェノキシ)-3-(シクロプロピルメトキシ)ベンゼン(582 mg)、酢酸パラジウム(102 mg)、トリ(tert-ブチルホスホニウム)テトラフルオロボラート(265 mg)、リチウム tert-ブトキシド(365 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(10 ml)の混合物を、窒素雰囲気下120℃で終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、セライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）およびHPLC(アセトニトリル/水、0.1%TFA添加)で順次精製し、ジイソプロピルエーテルを用いて結晶化して標題化合物(36 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.35 (2H, m), 0.51-0.60 (2H, m), 1.12-1.28 (1H, m), 1.40 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.85 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.94-5.07 (1H, m), 6.58-6.66 (2H, m), 6.75 (1H, ddd, J = 8.3, 2.2, 0.8 Hz), 7.07-7.14 (2H, m), 7.26-7.34 (2H, m), 7.70-7.75 (1H, m), 7.75-7.82 (3H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.36 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０５８９】
実施例74
N-(1-(2-(6-(3-(((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) メチル 6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ニコチナート
3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(2.451 g)、メチル 6-クロロニコチナート(2 g)およびDMF(50 ml)の混合物に、炭酸カリウム(3.22 g)を加え、100℃で5時間撹拌した。反応混合物を冷却後、水および酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で順次精製して標題化合物(2.78 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.86 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.70-6.81 (1H, m), 6.82-6.99 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20-7.59 (6H, m), 8.30 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.59-8.80 (1H, m).【０５９０】
B) 6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ニコチン酸
メチル 6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ニコチナート(2 g)、THF(20 ml)およびメタノール(20 ml)の混合物に、2M水酸化ナトリウム水溶液(5.96 ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に2N塩酸を加え酸性にした。得られた固体をろ取し、水で洗浄して標題化合物(1.9 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.10 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 6.82-6.98 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.26-7.55 (6H, m), 8.28 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.1 Hz), 13.21 (1H, brs).【０５９１】
C) 2-エチルヘキシル 3-((4-アセチル-2-ニトロフェニル)スルファニル)プロパノアート
1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)エタノン(2.5 g)、2-エチルヘキシル 3-スルファニルプロパノアート(3.09 ml)、炭酸カリウム(2.83 g)およびDMF(30 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(5.2 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.69-0.91 (6H, m), 1.07-1.36 (8H, m), 1.39-1.67 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.37 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.97 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.0 Hz).【０５９２】
D) 2-エチルヘキシル 3-((4-アセチル-2-アミノフェニル)スルファニル)プロパノアート
2-エチルヘキシル 3-((4-アセチル-2-ニトロフェニル)スルファニル)プロパノアート(1 g)、鉄(586 mg)およびエタノール(25 ml)の混合物に、100℃で塩化アンモニウム(1.542 g)および水(25 ml)の混合物を加えた。反応混合物を加熱還流下30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトろ過して、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(920 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+352.0.【０５９３】
E) 2-エチルヘキシル 3-((4-アセチル-2-(((6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)カルボニル)アミノ)フェニル)スルファニル)プロパノアート
6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ニコチン酸(900 mg)、塩化チオニル(0.955 ml)およびTHF(10 ml)の混合物に、DMFを3滴加えた。反応混合物を60℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF(10 ml)に溶解し、2-エチルヘキシル 3-((4-アセチル-2-アミノフェニル)スルファニル)プロパノアート(0.92 g)およびトリエチルアミン(0.73 ml)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(1.42 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.56-0.94 (6H, m), 1.06-1.30 (8H, m), 1.36-1.64 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.62-2.72 (2H, m), 3.23 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.92 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.11 (2H, s), 6.69-6.81 (1H, m), 6.83-6.89 (1H, m), 6.89-6.98 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.25-7.50 (6H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.80-7.97 (2H, m), 8.21-8.49 (1H, m), 8.75 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.17 (1H, s).【０５９４】
F) 1-(2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)エタノン
2-エチルヘキシル 3-((4-アセチル-2-(((6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)カルボニル)アミノ)フェニル)スルファニル)プロパノアート(1.15 g)およびTHF(15 ml)の混合物に、ナトリウムメトキシド(28% メタノール溶液、0.753 ml)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌後、氷冷下でTFA(2.03 ml)を加えた。反応混合物を60℃で20分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、シリカゲルのショートカラム(ヘキサン/酢酸エチル)に通じた。減圧下濃縮して得られた残渣に、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンの混合物を加え、得られた固体をろ取して標題化合物(680 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.71 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.76-6.85 (1H, m), 6.87-7.00 (2H, m), 7.14-7.26 (1H, m), 7.29-7.56 (6H, m), 8.01 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.65 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.80-9.00 (1H, m).【０５９５】
G) 1-(2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)エタンアミン
1-(2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)エタノン(600 mg)、酢酸アンモニウム(3.066 g)、メタノール(10 ml)およびTHF(10 ml)の混合物に、水素化シアノホウ素ナトリウム(170 mg)を加え、加熱還流下3時間撹拌した。反応混合物を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(603 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 454.0.【０５９６】
H) N-(1-(2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)エチル)アセトアミド
1-(2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)エタンアミン(600 mg)、トリエチルアミン(0.553 ml)およびTHF(10 ml)の混合物に、無水酢酸(0.25 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(425 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.87 (3H, s), 4.97-5.09 (1H, m), 5.12 (2H, s), 6.73-6.85 (1H, m), 6.86-6.99 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.29-7.53 (7H, m), 7.98 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.33-8.45 (1H, m), 8.49 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.86 (1H, d, J = 2.0 Hz).【０５９７】
I) N-(1-(2-(6-(3-(((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)エチル)アセトアミド
N-(1-(2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)エチル)アセトアミド(91 mg)、メトキシベンゼン(0.06 ml)およびTFA(2 ml)の混合物を、55℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣に((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル 4-ニトロベンゼンスルホナート(144 mg)、炭酸カリウム(152 mg)およびDMF(3 ml)を加えた。反応混合物を50℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(28.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.30-1.57 (4H, m), 1.59-1.81 (1H, m), 1.87 (3H, s), 2.06-2.37 (1H, m), 3.84-4.06 (1H, m), 4.07-4.30 (1H, m), 4.91-5.19 (1H, m), 6.75-6.98 (3H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.31-7.49 (2H, m), 7.91-8.01 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 8.86 (1H, d, J = 2.5 Hz).【０５９８】
実施例75
N-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)エチル)アセトアミド
N-(1-(2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)エチル)アセトアミド(100 mg)、(メチルスルファニル)ベンゼン(0.237 ml)およびTFA(2 ml)の混合物を、55℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣に(ブロモメチル)シクロプロパン(0.039 ml)、炭酸カリウム(152 mg)およびDMF(3 ml)を加えた。反応混合物を50℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(38.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.21-0.40 (2H, m), 0.46-0.67 (2H, m), 1.07-1.32 (1H, m), 1.41 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.87 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.87-5.19 (1H, m), 6.70-6.93 (3H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.98 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.86 (1H, d, J = 2.5 Hz).【０５９９】
実施例76
N-(1-(2-(5-(3-(((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
N-(1-(2-(5-(3-ヒドロキシフェノキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(100 mg)、((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル 4-ニトロベンゼンスルホナート(377 mg)、炭酸カリウム(177 mg)およびDMF(1 ml)の混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(30 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.44-1.53 (1H, m), 1.64-1.78 (1H, m), 1.86 (3H, s), 2.12-2.32 (1H, m), 3.93-4.05 (1H, m), 4.12-4.24 (1H, m), 4.99-5.12 (1H, m), 6.76-6.82 (1H, m), 6.83-6.92 (2H, m), 7.33-7.44 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.70-7.81 (2H, m), 8.33 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０６００】
実施例79
N-(1-(2-(4-((6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) N-(1-(4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル)エチル)アセトアミド 塩酸塩
tert-ブチル (4-(1-アセトアミドエチル)-2-ヒドロキシフェニル)カルバマート(2 g)およびジオキサン(100 ml)の混合物に、氷冷下で飽和塩化水素-ジオキサン溶液(50 ml)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して標題化合物(1.4 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.83 (3H, s), 4.79 (1H, m), 6.81 (1H, dd, J = 1.3, 6.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.80 (2H, brs), 10.63 (1H, s).【０６０１】
B) N-(4-(1-アセトアミドエチル)-2-ヒドロキシフェニル)-4-(ベンジルオキシ)ベンズアミド
N-(1-(4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル)エチル)アセトアミド 塩酸塩(500 mg)、4-(ベンジルオキシ)安息香酸(588 mg)およびジクロロエタン(10 ml)の混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.24 ml)を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌後、HATU(1 g)を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製して標題化合物(400 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 405.4.【０６０２】
C) N-(1-(2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
N-(4-(1-アセトアミドエチル)-2-ヒドロキシフェニル)-4-(ベンジルオキシ)ベンズアミド(120 mg)、ヘキサクロロエタン(175.7 mg)、トリフェニルホスフィン(195 mg)およびアセトニトリル(2 ml)の混合物に、トリエチルアミン(0.124 ml)を加えた。反応混合物を加熱還流下4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製して標題化合物(80 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+387.0.【０６０３】
D) N-(1-(2-(4-ヒドロキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
N-(1-(2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(80 mg)およびメタノール(10 ml)の混合物に、10%パラジウム炭素(8 mg)を加え、水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、減圧下濃縮して標題化合物(25 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 297.2.【０６０４】
E) N-(1-(2-(4-((6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
N-(1-(2-(4-ヒドロキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(60 mg)、2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン(93.3 mg)およびDMF(2 ml)の混合物に、炭酸セシウム(132 mg)を加え、110℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、ろ過により不溶物を除いた。得られた有機層を減圧下濃縮した。同様の反応を再度行い、混合した残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.1%TFA添加)で精製して標題化合物(15 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.03-0.22 (2H, m), 0.43-0.49 (2H, m), 1.15-1.27 (1H, m), 1.50 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.94 (1H, s), 1.97 (3H, s), 3.90 (2H, d, J = 7.1 Hz), 5.10-5.19 (1H, m), 6.53(2H, dd, J = 7.7, 10.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 1.2, 8.2 Hz), 7.63-7.72 (3H, m), 8.24 (2H, d, J = 8.7 Hz).【０６０５】
実施例80
N-(1-(2-(6-(3-(((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) メチル 2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート
メチル 2-(6-クロロピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(650 mg)、3-(ベンジルオキシ)フェノール(496 mg)、炭酸カリウム(622 mg)およびDMF(35 ml)の混合物を、115℃で18時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのショートカラム（NH、ヘキサン/酢酸エチル）に通じ、減圧下濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、得られた固体をろ取して標題化合物(560 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.97 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.76-6.85 (2H, m), 6.90 (1H, ddd, J = 8.4, 2.4, 0.8 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.7, 0.6 Hz), 7.29-7.48 (6H, m), 7.78 (1H, dd, J = 8.4, 0.6 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 8.22-8.33 (1H, m), 8.51 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 9.08 (1H, dd, J = 2.5, 0.6 Hz).【０６０６】
B) (2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)メタノール
水素化リチウムアルミニウム(33.6 mg)およびTHF(20 ml)の混合物に、氷冷下メチル 2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(200 mg)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌後、水、酢酸エチルおよび1N水酸化ナトリウム水溶液を順次加えた。得られた混合物をセライトろ過し、有機層を分割した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し標題化合物(125 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.83 (1H, brs), 4.85 (2H, brs), 5.07 (2H, s), 6.74-6.94 (3H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.29-7.50 (7H, m), 7.64 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 8.6, 1.9 Hz), 9.05 (1H, d, J = 1.9 Hz).【０６０７】
C) 2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド
(2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)メタノール(245 mg)、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート(10 mg)、4-メチルモルホリン4-オキシド(101 mg)、モレキュラーシーブス4A(125 mg)およびアセトニトリル(35 ml)の混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(210 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.08 (2H, s), 6.77-6.86 (2H, m), 6.87-6.95 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.30-7.51 (6H, m), 7.83-7.98 (2H, m), 8.12 (1H, s), 8.53 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 9.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.11 (1H, s).【０６０８】
D) 6-(1-アジドエチル)-2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド(210 mg)およびTHF(35 ml)の混合物に、氷冷下メチルマグネシウムブロミド(1.0M THF溶液、1.49 ml)を加えた。反応混合物を0℃で3時間攪拌後、1N塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣に、トルエン(35 ml)、ジフェニルホスホリルアジド(0.216 ml)およびDBU(0.226 ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間、65℃で1時間撹拌後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(228 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+464.2.【０６０９】
E) N-(1-(2-(6-(3-ヒドロキシフェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
6-(1-アジドエチル)-2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(228 mg)、10%パラジウム炭素(50%含水、80 mg)および酢酸エチル(30 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で18時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮して、得られた残渣にTHF(35 ml)、トリエチルアミン(0.341 ml)および無水酢酸(0.139 ml)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(162.7 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+390.2.【０６１０】
F) N-(1-(2-(6-(3-(((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
N-(1-(2-(6-(3-ヒドロキシフェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(162 mg)、((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル 4-ニトロベンゼンスルホナート(244 mg)、炭酸カリウム(172 mg)およびDMF(35 ml)の混合物を、115℃で2時間撹拌した。反応混合物にさらに((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル 4-ニトロベンゼンスルホナート(400 mg)、炭酸カリウム(288 mg)を加え、115℃で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、ジイソプロピルエーテル/THFを用いて結晶化して標題化合物(32 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29-1.56 (4H, m), 1.63-1.81 (1H, m), 1.86 (3H, s), 2.13-2.31 (1H, m), 3.92-4.05 (1H, m), 4.11-4.23 (1H, m), 4.98-5.12 (1H, m), 6.78-6.92 (3H, m), 7.24 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.32-7.42 (2H, m), 7.67-7.78 (2H, m), 8.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.94 (1H, d, J = 2.1 Hz).【０６１１】
実施例82
N-(1-(2-(4-((4-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
N-(1-(2-(4-ヒドロキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(80 mg)、2-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン(123.8 mg)、炭酸セシウム(220 mg)およびDMF(2 ml)の混合物を、110℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後ろ過し、減圧下濃縮した。同様の反応を再度行い、混合した残渣をHPLC(アセトニトリル/水、0.05%TFA添加)で精製して標題化合物(10 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.36-0.38 (2H, m), 0.61-0.64 (2H, m), 1.25-1.27 (1H, m), 1.50 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.97 (3H, s), 3.92 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.12-5.14 (1H, m), 6.56(1H, d, J = 2.1 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 2.1, 5.9 Hz), 7.25-7.28 (2H, m), 7.34-7.39 (1H, m), 7.62-7.67 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.00-8.06 (1H, m), 8.25 (2H, d, J = 8.7 Hz).【０６１２】
実施例84
N-(1-(2-(5-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) メチル 5-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)フェノキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート
メチル 5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート(2.68 g)、(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)フェニル)ボロン酸(4.33 g)、酢酸銅(II)(4.69 g)、トリエチルアミン(3.90 ml)、モレキュラーシーブス4A(5.5 g)およびジクロロメタン(60 ml)の混合物を、室温で15時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(600 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.20 (6H, s), 0.99 (9H, s), 3.83 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.03 (1H, s), 6.75-6.86 (2H, m), 6.95-7.05 (2H, m).【０６１３】
B) 5-(4-ヒドロキシフェノキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
メチル 5-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)フェノキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート(600 mg)およびTHF(15 ml)の混合物に、水酸化ナトリウム(480 mg)および水(30 ml)の混合物を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を1N塩酸を用いてpH = 4-5に調整後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(388 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 (3H, s), 5.85 (1H, s), 6.79 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.8 Hz), 9.49 (1H, brs), 12.66 (1H, brs).【０６１４】
C) N-(4-(1-アセトアミドエチル)-2-ヒドロキシフェニル)-5-(4-ヒドロキシフェノキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
5-(4-ヒドロキシフェノキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(388 mg)、N-(1-(4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル)エチル)アセトアミド 塩酸塩(459 mg)、WSCD(640 mg)およびピリジン(10 ml)の混合物を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製して標題化合物(370 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.82 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.70-4.85 (1H, m), 5.93 (1H, s), 6.69-6.85 (4H, m), 7.00-7.13 (2H, m), 8.07 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 7.6 Hz), 9.20 (1H, brs), 9.53 (1H, brs), 10.14 (1H, brs).【０６１５】
D) N-(1-(2-(5-(4-ヒドロキシフェノキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
N-(4-(1-アセトアミドエチル)-2-ヒドロキシフェニル)-5-(4-ヒドロキシフェノキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(320 mg)およびTFA(2 ml)の混合物に、酢酸(2 ml)を加え、マイクロウェーブ照射下100℃で45分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して標題化合物(180 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+392.9.【０６１６】
E) N-(1-(2-(5-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
N-(1-(2-(5-(4-ヒドロキシフェノキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(180 mg)、(ブロモメチル)シクロプロパン(60 mg)、炭酸セシウム(120 mg)およびDMF(2 ml)の混合物を、室温で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC（アセトニトリル/水、0.1%TFA添加）で精製して標題化合物(50 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.24-0.36 (2H, m), 0.50-0.63 (2H, m), 1.12-1.30 (1H, m), 1.38 (3H, d, J= 7.2 Hz), 1.85 (3H, s), 3.75-3.85 (5H, m), 4.91-5.08 (1H, m), 6.18 (1H, s), 6.94-7.06 (2H, m), 7.15-7.27 (2H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.60-7.72 (2H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０６１７】
実施例86
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)エチル)アセトアミド
A) 2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-N-ヒドロキシエタンイミン
エチル 4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ベンゾアート(3.34 g)、5-ブロモ-2-メチルピリジン(1.84 g)およびTHF(40 ml)の混合物に、窒素雰囲気下および氷冷下リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M THF溶液、21.4 ml)を0.5時間かけて加えた。反応混合物を30℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、メチルtert-ブチルエーテルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノール(40 ml)、ヒドロキシルアミン 塩酸塩(2.36 g)および10%水酸化ナトリウム水溶液(13.6 ml)を加えた。反応混合物を加熱還流下16時間撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(1.4 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.36 (2H, m), 0.51-0.62 (2H, m), 1.15-1.30 (1H, m), 3.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.23 (2H, s), 6.51-6.58 (2H, m), 6.72 (1H, dd, J = 8.4 , 2.4 Hz ), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21-7.32 (2H, m), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.46 (1H, brs).【０６１８】
B) 6-ブロモ-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-N-ヒドロキシエタンイミン(1.2 g)および1,2-ジメトキシエタン(12 ml)の混合物に、氷冷下トリフルオロ酢酸無水物(1.11 g)を加えた。反応混合物を室温で7時間撹拌した。反応混合物に氷冷下トリエチルアミン(535 mg)を加え、室温で10分間撹拌し、塩化鉄(II)(34 mg)を加え、70℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(210 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.37 (2H, m), 0.52-0.61 (2H, m), 1.14-1.27 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.55-6.64 (2H, m), 6.71-6.80 (1H, m), 7.05-7.15 (3H, m), 7.27-7.42 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 9.08 (1H, s).【０６１９】
C) 1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)エタノン
6-ブロモ-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(210 mg)、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ(192 mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(7 mg)およびDMF(5 ml)の混合物を、窒素雰囲気下70℃で16時間撹拌した。反応混合物に2Nフッ化カリウム水溶液(10 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(120 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.41 (2H, m), 0.62-0.71 (2H, m), 1.22-1.33 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 6.8 Hz ), 6.62-6.74 (3H, m), 6.84 (1H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz ), 7.23-7.31 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 9.2, 1.6 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 9.14 (1H, s).【０６２０】
D) 1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)エタノール
1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)エタノン(130 mg)、メタノール(4 ml)およびTHF(4 ml)の混合物に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(19 mg)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を1N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(125 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.49-0.61 (2H, m), 1.21-1.28 (1H, m), 1.40 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.80 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.70-4.86 (1H, m), 5.37 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.55-6.67 (2H, m), 6.69-6.78 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22-7.37 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.54 (1H, s).【０６２１】
E) N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)エチル)アセトアミド
1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)エタノール(125 mg)、トリエチルアミン(95 mg)およびジクロロメタン(8 ml)の混合物に、氷冷下メタンスルホニルクロリド(71 mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣に、DMF(8 ml)およびアジ化ナトリウム(101 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にトリフェニルホスフィン(164 mg)、水(2 ml)およびTHF(8 ml)を加え、加熱還流下24時間撹拌した。反応混合物に氷冷下無水酢酸(64 mg)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC（アセトニトリル/水、0.1%炭酸アンモニウム添加）で精製して標題化合物(50 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.51-0.60 (2H, m), 1.15-1.25 (1H, m), 1.40 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.86 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.84-4.97 (1H, m), 6.58-6.65 (2H, m), 6.70-6.78 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 9.2, 1.2 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.52 (1H, s).【０６２２】
実施例90
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) 7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
6-アミノ-2-フルオロフェノール(16.1 g)およびTHF(100 ml)の混合物に、カルボニルジイミダゾール(41.1 g)およびトリエチルアミン(25.7 g)を加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(16.9 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.90-7.00 (1H, m), 7.01-7.05 (1H, m), 7.09-7.18 (1H, m), 11.96 (1H, brs).【０６２３】
B) 6-ブロモ-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン(4.26 g)、N-ブロモスクシンイミド(4.95 g)およびDMF(50 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。得られた混合物を、1N塩酸を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(3.58 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.4, 6.4 Hz), 12.13 (1H, brs).【０６２４】
C) 6-アミノ-3-ブロモ-2-フルオロフェノール
6-ブロモ-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン(3.58 g)、水酸化ナトリウム(9.24 g)および水(80 ml)の混合物を、100℃で6時間撹拌した。反応混合物を6N塩酸で中和し、得られた固体をろ取して標題化合物(2.63 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.03 (2H, brs), 6.39 (1H, dd, J = 8.8, 1.6 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 8.4, 7.2 Hz), 9.38 (1H, brs).【０６２５】
D) N-(4-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-4-フルオロベンズアミド
6-アミノ-3-ブロモ-2-フルオロフェノール(2.63 g)、4-フルオロ安息香酸(2.17 g)、WSCD(2.97 g)およびピリジン(30 ml)の混合物を、室温で7時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣に炭酸カリウム(5.31 g)およびメタノール(100 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(1.79 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (1H, dd, J = 8.8, 7.2 Hz), 7.32-7.43 (3H, m), 8.06 (2H, dd, J = 9.2, 5.6 Hz), 9.87 (1H, brs), 10.35 (1H, brs).【０６２６】
E) 6-ブロモ-7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール
N-(4-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-4-フルオロベンズアミド(1.79 g)、TFA(6 ml)および酢酸(6 ml)の混合物を、マイクロウェーブ照射下135℃で40分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(1.42 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40-7.58 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.69-7.75 (1H, m), 8.29 (2H, dd, J = 8.8, 5.2 Hz).【０６２７】
F) 6-ブロモ-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール
6-ブロモ-7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール(1.42 g)、3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(751 mg)、炭酸カリウム(950 mg)およびDMF(15 ml)の混合物を、マイクロウェーブ照射下135℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC（アセトニトリル/水、0.1%炭酸アンモニウム添加）で精製して標題化合物(750 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.15-1.25 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.66-6.74 (2H, m), 6.80-6.85 (1H, m), 7.18 (2H, dd, J = 7.2, 2.4 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.4, 6.0 Hz), 8.20 (2H, d, J = 8.8 Hz).【０６２８】
G) 1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン
6-ブロモ-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール(750 mg)、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ(715 mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(23 mg)およびDMF(10 ml)の混合物を、窒素雰囲気下70℃で15時間撹拌した。反応混合物に2Nフッ化カリウム水溶液(50 ml)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣に1N塩酸およびアセトンを加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、6N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(620 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.20-0.35 (2H, m), 0.45-0.60 (2H, m), 1.15-1.25 (1H, m), 2.64 (3H, d, J = 4.0 Hz), 3.79 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.64-6.72 (2H, m), 6.79-6.83 (1H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.80-7.90 (1H, m), 8.22 (2H, d, J = 8.8 Hz).【０６２９】
H) N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(300 mg)、酢酸アンモニウム(554 mg)、水素化シアノホウ素ナトリウム(90 mg)およびメタノール(10 ml)の混合物を、加熱還流下24時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(10 ml)を加え、氷冷下無水酢酸(147 mg)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC（アセトニトリル/水、0.1%炭酸アンモニウム添加）で精製して標題化合物(127 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.52-0.62 (2H, m), 1.15-1.25 (1H, m), 1.41 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.85 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.72-5.82 (1H, m), 6.68-6.73 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32-7.45 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.49 (1H, d, J = 7.6 Hz).【０６３０】
実施例93
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-7-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) 6-ブロモ-7-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
7-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン(7.56 g)、N-ブロモスクシンイミド(8.97 g)およびTHF(90 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、得られた固体をろ取した。得られた固体を石油エーテルで洗浄して標題化合物(7 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.31 (3H, s), 6.89 (1H, dd, J = 8.0, 0.4 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 11.74 (1H, brs).【０６３１】
B) 6-アミノ-3-ブロモ-2-メチルフェノール
6-ブロモ-7-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン(9.9 g)、水酸化ナトリウム(8.68 g)および水(100 ml)の混合物を、加熱還流下27時間撹拌した。さらに加熱還流下で15時間撹拌した。反応混合物を2N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(6.64 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.18 (3H, s), 4.80 (2H, brs), 6.43 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.4 Hz).
*1プロトン分のピークが観測されなかった。【０６３２】
C) N-(4-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-4-フルオロベンズアミド
6-アミノ-3-ブロモ-2-メチルフェノール(530 mg)、4-フルオロ安息香酸(433 mg)、WSCD(985 mg)およびピリジン(10 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣に炭酸カリウム(500 mg)およびメタノール(10 ml)を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(460 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.30-7.43 (2H, m), 8.08 (2H, dd, J = 8.8, 5.2 Hz), 9.43 (1H, brs), 9.99 (1H, brs).【０６３３】
D) 6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-7-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール
N-(4-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-4-フルオロベンズアミド(460 mg)、TFA(2 ml)および酢酸(2 ml)の混合物を、マイクロウェーブ照射下135℃で40分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(434 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.62 (3H, s), 7.15-7.28 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8.4, 0.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.15-8.30 (2H, m).【０６３４】
E) 6-ブロモ-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-7-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール
6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-7-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール(434 mg)、3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(279 mg)、炭酸カリウム(294 mg)およびDMF(5 ml)の混合物を、マイクロウェーブ照射下135℃で11時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(550 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.22-0.38 (2H, m), 0.48-0.62 (2H, m), 1.10-1.28 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.61-6.73 (2H, m), 6.75-6.89 (1H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.50-7.65 (2H, m), 8.21 (2H, d, J = 8.8 Hz).【０６３５】
F) 1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-7-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン
6-ブロモ-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-7-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール(550 mg)、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ(485 mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(17 mg)およびDMF(5 ml)の混合物を、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和フッ化カリウム水溶液(20 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にアセトン(10 ml)および1N塩酸(15 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(430 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.25-0.40 (2H, m), 0.57-0.70 (2H, m), 1.20-1.32 (1H, m), 2.67 (3H, s), 2.80 (3H, s), 3.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.60-6.71 (2H, m), 6.75 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.20-7.33 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.24 (2H, d, J = 8.8 Hz).【０６３６】
G) N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-7-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-7-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(430 mg)、酢酸アンモニウム(1.15 g)およびメタノール(15 ml)の混合物を、加熱還流下0.5時間撹拌した。反応混合物に水素化シアノホウ素ナトリウム(131 mg)を加え、加熱還流下12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(20 ml)および無水酢酸(204 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC（アセトニトリル/水、0.1%炭酸アンモニウム添加）で精製して標題化合物(52 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.23-0.35 (2H, m), 0.49-0.61 (2H, m), 1.11-1.29 (1H, m), 1.36 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.82 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.10-5.25 (1H, m), 6.63-6.73 (2H, m), 6.81 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31-7.43 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.42 (1H, d, J = 7.6 Hz).【０６３７】
実施例95
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) エチル 3-ブロモ-4-オキソシクロヘキサンカルボキシラート
エチル 4-オキソシクロヘキサンカルボキシラート(10 g)、N-ブロモスクシンイミド(10.5 g)、4-メチルベンゼンスルホン酸(1.01 g)およびトルエン(100 ml)の混合物を、加熱還流下2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(14.9 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.32 (3H, m), 1.90-2.01 (1H, m), 2.27-2.33 (1H, m), 2.43-2.51 (3H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 4.15-4.24 (2H, m), 4.43-4.52 (1H, m).【０６３８】
B) 4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ベンズアミド
エチル 4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ベンゾアート(2 g)およびアンモニア(8.0M メタノール溶液、20 ml)の混合物を、封管反応装置を用いて80℃で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(390 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.36 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.15-1.25 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.57-6.67 (2H, m), 6.77 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.27-7.37 (2H, m), 7.85-7.99 (3H, m).【０６３９】
C) エチル 2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート
4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ベンズアミド(800 mg)、エチル 3-ブロモ-4-オキソシクロヘキサンカルボキシラート(2.11 g)および1,2-ジクロロエタン(15 ml)の混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(1.1 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 434.1.【０６４０】
D) (2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)メタノール
エチル 2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシラート(1.1 g)およびTHF(20 ml)の混合物に、氷冷下水素化リチウムアルミニウム(289 mg)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、水(5 ml)および10％水酸化ナトリウム水溶液(50 ml)を加えた。不溶物をろ過で除き、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(670 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.18-1.25 (1H, m), 1.40-1.55 (1H, m), 1.85-1.97 (2H, m), 2.33-2.45 (1H, m), 2.46-2.52 (2H, m), 2.70-2.81 (1H, m), 3.43 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.80 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.71 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.60-6.70 (2H, m), 6.78 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.8 Hz).【０６４１】
E) 2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド
(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)メタノール(670 mg)、デスマーチン  ペルヨージナン(1.09 g)およびジクロロメタン(20 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(402 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.26-0.39 (2H, m), 0.60-0.70 (2H, m), 1.20-1.30 (1H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.23-2.36 (1H, m), 2.65-2.75 (2H, m), 2.80-2.93 (2H, m), 2.95-3.10 (1H, m), 3.77 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.55-6.65 (2H, m), 6.70 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.95 (2H, d, J = 8.4 Hz), 9.80 (1H, s).【０６４２】
F) 1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノール
2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド(402 mg)およびTHF(10 ml)の混合物に、氷冷下メチルマグネシウムブロミド(3.0M ジエチルエーテル溶液、0.7 ml)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(290 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.12-1.25 (4H, m), 1.30-1.60 (1H, m), 1.68-1.82 (1H, m), 1.83-2.18 (1H, m), 2.40-2.52 (3H, m), 2.65-2.80 (1H, m), 3.52-3.65 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.55-4.65 (1H, m), 6.55-6.70 (2H, m), 6.72-6.82 (1H, m), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.8 Hz).【０６４３】
G) 6-(1-アジドエチル)-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール
1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノール(190 mg)、トリエチルアミン(143 mg)およびジクロロメタン(10 ml)の混合物に、メタンスルホニルクロリド(107 mg)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣に、アジ化ナトリウム(153 mg)およびDMF(10 ml)を加え、80℃で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(160 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.27-0.38 (2H, m), 0.58-0.68 (2H, m), 1.18-1.32 (1H, m), 1.35-1.45 (3H, m), 1.50-1.75 (1H, m), 1.98-2.18 (2H, m), 2.45-2.90 (4H, m), 3.50-3.65 (1H, m), 3.77 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.55-6.66 (2H, m), 6.67-6.75 (1H, m), 7.04 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.94 (2H, d, J = 8.8 Hz).【０６４４】
H) N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
6-(1-アジドエチル)-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール(122 mg)、トリフェニルホスフィン(79 mg)、水(1 ml)およびTHF(10 ml)の混合物を、加熱還流下12時間撹拌した。反応混合物に室温で無水酢酸(38 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。さらに、6-(1-アジドエチル)-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール(160 mg)、トリフェニルホスフィン(117 mg)、水(1 ml)およびTHF(10 ml)の混合物を、加熱還流下12時間撹拌した。反応混合物に室温で無水酢酸(57 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。上記２つの残渣を混合し、HPLC（アセトニトリル/水、0.1%炭酸アンモニウム添加）で精製して標題化合物(116 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.51-0.62 (2H, m), 1.02-1.12 (3H, m), 1.15-1.27 (1H, m), 1.35-1.50 (1H, m), 1.83 (3H, s), 1.86-2.00 (2H, m), 2.35-2.49 (3H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.81-3.95 (1H, m), 6.60-6.68 (2H, m), 6.78 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.8 Hz).【０６４５】
実施例95a
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド（光学異性体）
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミドのラセミ体(70 mg)をHPLC（カラム：CHIRALCEL OD（商品名）、50 mmID×500 mL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール = 800/200（v/v））にて分取し、保持時間が最も小さい化合物を標題化合物(8.7 mg)として得た。
保持時間（AD） 5.202分【０６４６】
実施例95b
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド（光学異性体）
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミドのラセミ体(70 mg)をHPLC（カラム：CHIRALCEL OD（商品名）、50 mmID×500 mL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール = 800/200（v/v））にて分取し、保持時間が2番目に小さい化合物を標題化合物(9.0 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.23-0.37 (2H, m), 0.49-0.61 (2H, m), 1.09 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.15-1.21 (1H, m), 1.47 (2H, d, J = 7.9 Hz), 1.82 (3H, s), 1.86-1.99 (2H, m), 2.37-2.49 (2H, m), 2.67-2.80 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.84-3.97 (1H, m), 6.55-6.69 (2H, m), 6.72-6.82 (1H, m), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.8 Hz).
保持時間（AD） 8.524分【０６４７】
実施例95c
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド（光学異性体）
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミドのラセミ体(70 mg)をHPLC（カラム：CHIRALCEL OD（商品名）、50 mmID×500 mL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール = 800/200（v/v））にて分取し、保持時間が3番目に小さい化合物を標題化合物(15.3 mg)として得た。
保持時間（AD） 12.291分【０６４８】
実施例95d
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド（光学異性体）
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミドのラセミ体(70 mg)をHPLC（カラム：CHIRALCEL OD（商品名）、50 mmID×500 mL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール = 800/200（v/v））にて分取し、保持時間が最も大きい化合物を標題化合物(15.3 mg)として得た。
保持時間（AD） 17.264分【０６４９】
実施例96
N-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) 6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリダジン-3-カルボン酸
3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(328 mg)とDMF(6 ml)の混合物に、6-クロロピリダジン-3-カルボン酸(317 mg)および炭酸セシウム(1.30 g)を加え、80℃で48時間撹拌した。さらに、3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(985 mg)とDMF(15 ml)の混合物に、6-クロロピリダジン-3-カルボン酸(951 mg)および炭酸セシウム(3.91 g)を加え、80℃で15時間撹拌した。上記２つの混合物をそれぞれ室温まで冷却後混合し、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた水層を1N塩酸を用いて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(1.6 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.47-0.62 (2H, m), 1.13-1.30 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.76-6.94 (3H, m), 7.36 (1H, t, J= 8.4 Hz), 7.50 (1H, d, J= 9.2 Hz), 8.21 (1H, d, J= 9.2 Hz).【０６５０】
B) N-(4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリダジン-3-カルボン酸(400 mg)およびピリジン(10 ml)の混合物に、1-(4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル)エタノン(197 mg)およびWSCD(374 mg)を加え、15℃で1時間撹拌した。さらに、6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリダジン-3-カルボン酸(1.2 g)およびピリジン(30 ml)の混合物に、1-(4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル)エタノン(591 mg)およびWSCD(1.12 g)を加え、15℃で1時間撹拌した。上記２つの混合物を混合し、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノール(30 ml)および炭酸カリウム(2.4 g)を加え、15℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(950 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.39 (2H, m), 0.50-0.65 (2H, m), 1.10-1.30 (1H, m), 2.50 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.80-6.95 (3H, m), 7.38 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.41-7.57 (1H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.49 (1H, brs), 10.92 (1H, brs).【０６５１】
C) 1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン
N-(4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリダジン-3-カルボキサミド(200 mg)およびTHF(10 ml)の混合物に、トリフェニルホスフィン(187 mg)およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート(114 mg)を加え、窒素雰囲気下で加熱還流下2時間撹拌した。さらに、N-(4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリダジン-3-カルボキサミド(750 mg)およびTHF(20 ml)の混合物に、トリフェニルホスフィン(701 mg)およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート(540 mg)を加え、窒素雰囲気下で加熱還流下2時間撹拌した。上記２つの混合物をそれぞれ室温まで冷却後混合して、減圧下濃縮した。得られた残渣にエタノール(20 ml)を加え15℃で5分間撹拌してろ過した。得られた固体を石油エーテルで洗浄して標題化合物(520 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.23-0.45 (2H, m), 0.49-0.65 (2H, m), 1.12-1.30 (1H, m), 2.70 (3H, s), 3.84 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.81-6.96 (3H, m), 7.40 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 8.8, 1.6 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.57 (1H, d, J = 9.2 Hz).【０６５２】
D) N-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(300 mg)およびメタノール(20 ml)の混合物に、酢酸アンモニウム(576 mg)および水素化シアノホウ素ナトリウム(140 mg)を加え、加熱還流下2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、無水酢酸(152 mg)を加えて15℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。さらに、HPLC（アセトニトリル/水、0.1%炭酸アンモニウム添加）で精製して標題化合物(62 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.62 (2H, m), 1.15-1.30 (1H, m), 1.41 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.86 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.98-5.14 (1H, m), 6.80-6.95 (3H, m), 7.33-7.46 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.80 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.52 (1H, d, J = 9.2 Hz).【０６５３】
実施例97
N-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) N-(4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-クロロ-4-メチルピリジン-5-カルボキサミド
1-(4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル)エタノン(529 mg)、6-クロロ-4-メチルニコチン酸(600 mg)、HATU(1.60 g)、トリエチルアミン(1.42 g)およびDMF(10 ml)の混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(600 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.42 (3H, s), 2.63 (3H, s), 6.16 (2H, brs), 6.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.62-7.71 (3H, m), 9.08 (1H, s).【０６５４】
B) 1-(2-(6-クロロ-4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン
N-(4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-クロロ-4-メチルピリジン-5-カルボキサミド(600 mg)、トリフェニルホスフィン(876 mg)、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(675 mg)およびTHF(15 ml)の混合物を、窒素雰囲気下で加熱還流下3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(320 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.72 (3H, s), 2.87 (3H, s), 7.38 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.26 (1H, s), 9.08 (1H, s).【０６５５】
C) 1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン
1-(2-(6-クロロ-4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(345 mg)、3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(197 mg)、炭酸セシウム(782 mg)およびDMF(10 ml)の混合物を、80℃で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(120 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.30-0.38 (2H, m), 0.62-0.69 (2H, m), 1.25-1.32 (1H, m), 2.71 (3H, s), 2.84 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.70-6.80 (2H, m), 6.80-6.85 (1H, m), 6.88 (1H, s), 7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.00-8.05 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.03 (1H, s).【０６５６】
D) N-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)-4-メチルピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(120 mg)、酢酸アンモニウム(224 mg)、水素化シアノホウ素ナトリウム(36 mg)およびメタノール(10 ml)の混合物を、加熱還流下15時間撹拌した。反応混合物に無水酢酸(59 mg)を加えて14℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC（アセトニトリル/水、0.1%炭酸アンモニウム添加）で精製して標題化合物(52 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.35 (2H, m), 0.51-0.59 (2H, m), 1.15-1.25 (1H, m), 1.39 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.86 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.00-5.10 (1H, m), 6.70-6.78 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.12 (1H, s), 7.30-7.39 (2H, m), 7.70 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.83 (1H, s).【０６５７】
実施例98
1-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)尿素
A) N-(4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-6-クロロニコチンアミド
1-(4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル)エタノン(2.9 g)、トリエチルアミン(4 ml)およびTHF(40 ml)の混合物に、氷冷下で6-クロロニコチノイル クロリド(3.38 g)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水と酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にエタノールを加え、得られた固体をろ取して標題化合物(3.5 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.53 (3H, s), 7.43-7.55 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 8.4, 0.5 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 8.3, 2.5 Hz), 8.94 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.92-10.33 (2H, m).【０６５８】
B) 1-(2-(6-クロロピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン
N-(4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-6-クロロニコチンアミド(3.5 g)、トリフェニルホスフィン(4.74 g)、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(40% トルエン溶液, 8.8 ml)およびTHF(40 ml)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣にエタノールを加え、得られた固体をろ取して標題化合物(1.68 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.69 (3H, s), 7.78-7.87 (1H, m), 7.99 (1H, s), 8.03-8.13 (1H, m), 8.40-8.45 (1H, m), 8.61 (1H, dd, J = 8.4, 2.5 Hz), 9.14-9.31 (1H, m).【０６５９】
C) 1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン
1-(2-(6-クロロピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(25 g)、3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(16.63 g)、炭酸セシウム(45 g)およびDMF(200 ml)の混合物を、100℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にエタノールを加え、得られた固体をろ取して標題化合物(28.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.36 (2H, m), 0.51-0.62 (2H, m), 1.14-1.28 (1H, m), 2.68 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.71-6.90 (3H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.00-8.08 (1H, m), 8.40 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 9.00 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０６６０】
D) 1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノール
1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(28.3 g)、THF(200 ml)およびエタノール(200 ml)の混合物に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(2.67 g)を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、0℃で1N塩酸(100 ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムのショートカラム（ヘキサン/酢酸エチル）に通じて標題化合物(28 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.37 (2H, m), 0.49-0.61 (2H, m), 1.20-1.29 (1H, m), 1.38 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.81-4.95 (1H, m), 5.35 (1H, d, J = 4.2 Hz), 6.72-6.91 (3H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.7, 0.7 Hz), 7.29-7.45 (2H, m), 7.67-7.78 (2H, m), 8.55 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.94 (1H, dd, J = 2.5, 0.7 Hz).【０６６１】
E) 6-(1-アジドエチル)-2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノール(28 g)、ジフェニルホスホリルアジド(25 g)、DBU(20 ml)およびトルエン(200 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物をトルエンと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(21.06 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.35 (2H, m), 0.53-0.62 (2H, m), 1.20-1.29 (1H, m), 1.54 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.82 (2H, d, J = 7.1 Hz), 5.03 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.73-6.89 (3H, m), 7.31-7.40 (1H, m), 7.42-7.51 (2H, m), 7.81-7.89 (2H, m), 8.56 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.95 (1H, dd, J = 2.5, 0.7 Hz).【０６６２】
F) tert-ブチル (1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)カルバマート
6-(1-アジドエチル)-2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(21 g)、10%パラジウム炭素(50%含水、2.7 g)およびTHF(300 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF(200 ml)に溶解した。得られた混合物に、ジ-tert-ブチル ジカルボナート(15 ml)およびトリエチルアミン(14 ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化して標題化合物(10.81 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.35 (2H, m), 0.51-0.61 (2H, m), 1.18-1.23 (1H, m), 1.26-1.42 (12H, m), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.67-4.84 (1H, m), 6.70-6.89 (3H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.7, 0.7 Hz), 7.30-7.42 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.69 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.94 (1H, dd, J = 2.5, 0.7 Hz).【０６６３】
G) 1-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)尿素
tert-ブチル (1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)カルバマート(27 g)および4N塩化水素-酢酸エチル溶液(150 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。得られた固体をろ取し、THF(200 ml)に懸濁した。得られた混合物に、0℃でトリエチルアミン(25 ml)および4-ニトロフェニル カルボノクロリダート(15 g)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、28%アンモニア水(50 ml)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をNHシリカゲルのショートカラム（酢酸エチル）に通じ、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル/ヘキサンを加え、得られた固体をエタノール/水で結晶化して標題化合物(13.94 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.38 (2H, m), 0.50-0.62 (2H, m), 1.13-1.29 (1H, m), 1.37 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.85 (1H, quin, J = 7.2 Hz), 5.46 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.72-6.87 (3H, m), 7.22 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.29-7.40 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.54 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 8.89-8.98 (1H, m).【０６６４】
実施例98a
1-((1R)-1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)尿素
A) tert-ブチル ((1R)-1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)カルバマート
tert-ブチル (1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)カルバマートのラセミ体(2.2 g)をHPLC（カラム：CHIRALPAK IA（商品名）、50 mmID×500 mL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール = 50/50（v/v））にて分取し、保持時間が小さい化合物を標題化合物(925.2 mg)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+502.3.
保持時間（IA） 13.864分【０６６５】
B) 1-((1R)-1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)尿素
tert-ブチル ((1R)-1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)カルバマート(1 g)および4N塩化水素-酢酸エチル溶液(5 ml)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣およびTHF(5 ml)の混合物に、氷冷下で4-ニトロフェニル カルボノクロリダート(0.5 g)およびトリエチルアミン(1 ml)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、28%アンモニア水溶液(5 ml)を加えた。反応混合物を室温で30分撹拌し、酢酸エチルおよび水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して、標題化合物(315 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.37 (2H, m), 0.50-0.62 (2H, m), 1.20-1.28 (1H, m), 1.37 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.78-4.92 (1H, m), 5.47 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.72-6.89 (3H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.7, 0.7 Hz), 7.29-7.40 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.94 (1H, dd, J = 2.5, 0.7 Hz).【０６６６】
実施例98b
1-((1S)-1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)尿素
A) tert-ブチル ((1S)-1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)カルバマート
tert-ブチル (1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)カルバマートのラセミ体(2.2 g)をHPLC（カラム：CHIRALPAK IA（商品名）、50 mmID×500 mL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール = 50/50（v/v））にて分取し、保持時間が大きい化合物を標題化合物(910.2 mg)として得た。
MS (ESI+): [M+H]+502.3.
保持時間（IA） 20.494分【０６６７】
B) 1-((1S)-1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)尿素
tert-ブチル ((1S)-1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)カルバマート(1 g)および4N塩化水素-酢酸エチル溶液(5 ml)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣およびTHF(5 ml)の混合物に、氷冷下で4-ニトロフェニル カルボノクロリダート(0.5 g)およびトリエチルアミン(1 ml)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、28%アンモニア水溶液(5 ml)を加えた。反応混合物を室温で30分撹拌し、酢酸エチルおよび水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して、標題化合物(345 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.35 (2H, m), 0.51-0.61 (2H, m), 1.21-1.24 (1H, m), 1.37 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.82 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.85 (1H, t, J = 7.4 Hz), 5.47 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.73-6.88 (3H, m), 7.18-7.26 (1H, m), 7.30-7.39 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.94 (1H, dd, J = 2.5, 0.7 Hz).【０６６８】
実施例98bの化合物は、以下の方法によっても製造できる。【０６６９】
C) N-(S)-((1E)-1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン（7.86 g）、チタン(IV) テトラエタノラート（6.9 g）およびTHF（150 ml）の混合物に、(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（2.3 g）を加え、加熱還流下15時間撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(7.8 g)を得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.28-0.38 (2H, m), 0.52-0.63 (2H, m), 1.20-1.30 (10H, m), 2.81 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.75-6.82 (2H, m), 6.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.32 (1H, s), 8.58 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.98 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０６７０】
D) N-(S)-((1S)-1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
N-(S)-((1E)-1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（3.8 g)およびTHF（50 ml）の混合物に、-78℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（1Mトルエン溶液、22.6 ml）を加え、-78℃で2時間撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(3.4 g)を得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.38 (2H, m), 0.53-0.61 (2H, m), 1.13 (9H, s), 1.20-1.28 (1H, m), 1.46 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.82 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.49-4.59 (1H, m), 5.79 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.75-6.82 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.83 (1H, s), 8.55 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 8.94 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０６７１】
E) (1S)-1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタンアミン
N-((1S)-1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（3.4 g)、メタノール（30 ml）および1,4-ジオキサン（30 ml）の混合物に、塩化水素（4M 1,4-ジオキサン溶液、6 ml）を加え、室温で0.5時間撹拌した。混合物を水に加え、2N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC（水/アセトニトリル、0.1%アンモニア水添加）で精製し、凍結乾燥をして標題化合物(1.39 g)を得た。【０６７２】
F) 1-((1S)-1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)尿素
4-ニトロフェニル カルボノクロリダート(0.6 g)およびTHF（10 ml）の混合物に、氷冷下で(1S)-1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタンアミン（1 g)、トリエチルアミン（0.5 ml）およびTHF（10 ml）の混合物を加えた。混合物を0℃で30分撹拌し、28％アンモニア水溶液（2 ml）を加えた。4-ニトロフェニル カルボノクロリダート(1.3 g)およびTHF（15 ml）の混合物に、氷冷下で(1S)-1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタンアミン（2.15 g)、トリエチルアミン（1.2 ml）およびTHF（15 ml）の混合物を加えた。混合物を室温で30分撹拌し、28％アンモニア水溶液（5 ml）を加えた。上記2つの反応混合物を混合し、酢酸エチルと水で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/メタノール）で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(2.4 g)を得た。【０６７３】
実施例99
メチル (1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)カルバマート
A) 1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタンアミン
6-(1-アジドエチル)-2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(20 g)、パラジウム炭素(1.4 g)、メタノール(100 ml)および酢酸エチル(300 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(7.5 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 402.2.【０６７４】
B) メチル (1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)カルバマート
1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタンアミン(430 mg)、トリエチルアミン(0.597 ml)、クロロギ酸メチル(153 mg)およびTHF(35 ml)の混合物を、室温で3日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、ジイソプロピルエーテル/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(353 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.36 (2H, m), 0.49-0.62 (2H, m), 1.13-1.29 (1H, m), 1.40 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.51 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.73-4.89 (1H, m), 6.71-6.89 (3H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.27-7.45 (2H, m), 7.65-7.86 (3H, m), 8.54 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.94 (1H, d, J = 2.1 Hz).【０６７５】
実施例100
1-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)-3-メチル尿素
1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタンアミン(811 mg)およびTHF(45 ml)の混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.058 ml)およびカルボニルジイミダゾール(345 mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌後、メチルアミン(2.0M THF溶液, 2.02 ml)を加え、室温で3.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製し、ヘキサン/酢酸エチル/メタノールを用いて結晶化して標題化合物(228 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.28-0.36 (2H, m), 0.52-0.61 (2H, m), 1.14-1.29 (1H, m), 1.37 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.53 (3H, d, J = 4.7 Hz), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.80-4.96 (1H, m), 5.70 (1H, q, J = 4.5 Hz), 6.47 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.72-6.89 (3H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28-7.40 (2H, m), 7.67 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.54 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.94 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０６７６】
実施例101
1-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)-3,3-ジメチル尿素
1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチルアミン(950 mg)およびTHF(45 ml)の混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.24 ml)およびカルボニルジイミダゾール(404 mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌後、ジメチルアミン(2.0M メタノール溶液, 2.366 ml)を加え、室温で3.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製し、ヘキサン/酢酸エチルを用いて結晶化して標題化合物(170 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.38 (2H, m), 0.49-0.62 (2H, m), 1.13-1.29 (1H, m), 1.43 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.81 (6H, s), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.95 (1H, quin, J = 7.3 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.72-6.90 (3H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.29-7.43 (2H, m), 7.65-7.76 (2H, m), 8.54 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 8.94 (1H, d, J = 2.2 Hz).【０６７７】
実施例102
N-(1-(2-(6-((6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) N-(4-(1-アセトアミドエチル)-2-ヒドロキシフェニル)-6-クロロニコチンアミド
N-(1-(4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル)エチル)アセトアミド(13.2 g)のピリジン(150 ml)溶液に、6-クロロニコチン酸(13.5 g)およびWSCD(21.9 g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノール(120 ml)および炭酸カリウム(15 g)を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。混合物をろ過し、得られた固体を石油エーテルで洗浄して標題化合物(11.8 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.83 (3H, s), 4.70-4.90 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.78 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.20 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.32 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.92 (1H, s).【０６７８】
B) N-(1-(2-(6-クロロピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
N-(4-(1-アセトアミドエチル)-2-ヒドロキシフェニル)-6-クロロニコチンアミド(1.8 g)のTHF(20 ml) 懸濁液に、トリフェニルホスフィン(2.12 g)およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.64 g)を加え、窒素雰囲気下で加熱還流下2時間撹拌した。さらに、N-(4-(1-アセトアミドエチル)-2-ヒドロキシフェニル)-6-クロロピリジン-3-イルアミド(10 g)のTHF(100 ml)懸濁液に、トリフェニルホスフィン(11.8 g)およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート(9.1 g)を加え、窒素雰囲気下で加熱還流下2時間撹拌した。上記2つの混合物をそれぞれ室温まで冷却後混合し、減圧下濃縮した。得られた残渣にエタノール(80 ml)を加えて、室温で5分間撹拌した。得られた固体をろ取し、石油エーテルで洗浄して標題化合物(7.77 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.86 (3H, s), 4.96-5.15 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.73 (1H, s), 7.78 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.54 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 9.16 (1H, d, J = 2.0 Hz).【０６７９】
C) 5-ブロモ-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン
5-ブロモピリジン-2(1H)-オン(2.92 g)、1-ブロモプロパン(1.82 ml)、炭酸カリウム(3.48 g)およびDMF(85 ml)の混合物を、60℃で18時間撹拌した。得られた混合物に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(1.98 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.84 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.63 (2H, sxt, J = 7.4 Hz), 3.81 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.36 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 9.6, 2.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.8 Hz).【０６８０】
D) 1-プロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン
5-ブロモ-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン(514 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(725 mg)、(ビス(1,1’-ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム ジクロロメタン付加体(97 mg)、酢酸カリウム(700 mg)およびアセトニトリル(12 ml)の混合物を、マイクロウエーブ照射下125℃で45分間撹拌した。さらに、5-ブロモ-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン(586 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(826 mg)、(ビス(1,1’-ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム ジクロロメタン付加体(111 mg)、酢酸カリウム(798 mg)およびアセトニトリル(12 ml)の混合物を、マイクロウエーブ照射下125℃で45分間撹拌した。上記２つの混合物を混合し、水および酢酸エチルを加えた。混合物をセライトを用いてろ過し、有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(1.38 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 264.2.【０６８１】
E) 5-ヒドロキシ-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン
1-プロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(1.38 g)のTHF(20 ml)溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液(5.24 ml)および30%過酸化水素水(1.07 ml)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、1N塩酸を加えて、水および酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル/メタノール）で精製して標題化合物(210 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 154.1.【０６８２】
F) N-(1-(2-(6-((6-オキソ-1-プロピル-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
N-(1-(2-(6-クロロピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(216 mg)、炭酸カリウム(237 mg)およびDMF(20 ml)の混合物に、120℃で5-ヒドロキシ-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン(210 mg)のDMF(5 ml)溶液を加え、120℃で30分間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル/メタノール）で精製し、ヘキサン/ジイソプロピルエーテル/酢酸エチルで結晶化して標題化合物(64 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.59-1.75 (2H, m), 1.86 (3H, s), 3.83 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.97-5.11 (1H, m), 6.45 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 9.8, 3.1 Hz), 7.65-7.78 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.94 (1H, d, J = 1.9 Hz).【０６８３】
実施例103
N-(1-(5-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピラジン-2-イル)-1-ベンゾフラン-2-イル)エチル)アセトアミド
A) 1-(5-ブロモ-1-ベンゾフラン-2-イル)エタノン
水酸化カリウム(11.2 g)およびメタノール(400 ml)の混合物に、加熱還流下5-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(40 g)を加えた。反応混合物を0℃まで冷却後、1-クロロアセトン(22 g)を加えた。反応混合物を加熱還流下16時間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣に石油エーテル/酢酸エチル(10/1)を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応混合物をろ過し、得られた固体を石油エーテルで洗浄した。ろ液を濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製し、先に得られた固体と合わせて標題化合物(36 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.62 (3H, s), 7.44 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.0 Hz).【０６８４】
B) N-(1-(5-ブロモ-1-ベンゾフラン-2-イル)エチル)アセトアミド
1-(5-ブロモ-1-ベンゾフラン-2-イル)エタノン(20 g)およびメタノール(200 ml)の混合物に、アンモニアガスを0℃で1時間吹き込んだ。反応混合物を室温で3時間撹拌し、水素化シアノホウ素ナトリウム(10.5 g)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF(200 ml)および無水酢酸(26 g)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(5.26 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.56 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.03 (3H, s), 5.30-5.85 (1H, m), 5.82 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.51 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.6 Hz).【０６８５】
C) N-(1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-ベンゾフラン-2-イル)エチル)アセトアミド
N-(1-(5-ブロモ-1-ベンゾフラン-2-イル)エチル)アセトアミド(2 g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(2.16 g)、(ビス(1,1’-ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(520 mg)、酢酸カリウム(1.4 g)および1,4-ジオキサン(20 ml)の混合物を、窒素雰囲気下90℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(1.8 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (12H, s), 1.56 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.02 (3H, s), 5.30-5.840 (1H, m), 5.84 (1H, d, J = 8.4 Hz, brs), 6.55 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.0 (1H, s).【０６８６】
D) 2-ブロモ-5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピラジン
3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(500 mg)、2,5-ジブロモピラジン(719 mg)、ヨウ化銅(I)(577 mg)、ピコリン酸(74 mg)およびDMSO(15 ml)の混合物に、リン酸三カリウム(1.28 g)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下80℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(500 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.60 (2H, m), 1.15-1.25 (1H, m), 3.79 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.65-6.85 (3H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 8.38 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.42 (1H, d, J = 1.2 Hz).【０６８７】
E) N-(1-(5-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピラジン-2-イル)-1-ベンゾフラン-2-イル)エチル)アセトアミド
2-ブロモ-5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピラジン(300 mg)、N-(1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-ベンゾフラン-2-イル)エチル)アセトアミド(340 mg)、炭酸カリウム(200 mg)、(ビス(1,1’-ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム (70 mg)、1,4-ジオキサン/水(5/1)(10 ml)の混合物を、窒素雰囲気下90℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製し、得られた固体をヘキサン/酢酸エチルで洗浄して標題化合物(200 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.30-0.40 (2H, m), 0.60-0.70 (2H, m), 1.20-1.35 (1H, m), 1.60 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.04 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.35-5.45 (1H, m), 5.85 (1H, d, J = 8.4 Hz, brs), 6.64 (1H, s), 6.75-6.85 (3H, m), 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.52 (1H, d, J =8.4 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.07 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.55 (1H, s).【０６８８】
実施例104
N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド
A) N-(2-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)-4-フルオロベンズアミド
2-クロロ-6-メチルピリジン-3-アミン(10 g)、4-フルオロベンゾイル クロリド(11 g)およびTHF(100 ml)の混合物に、トリエチルアミン(21.3 g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(16.3 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.51 (3H, s), 7.34-7.46 (3H, m), 7.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.08 (2H, dd, J = 8.8, 5.6 Hz), 10.19 (1H, brs).【０６８９】
B) 2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン
五酸化二リン(4.71 g)、ヘキサメチルジシロキサン(21.1 g)およびジクロロベンゼン(8 ml)の混合物を、180℃で1時間撹拌した。反応混合物にN-(2-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)-4-フルオロベンズアミド(8 g)を加え、180℃で20時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(3.4 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.68 (3H, s), 7.20-7.28 (3H, s), 7.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.26 (2H, dd, J = 9.2, 5.6 Hz).【０６９０】
C) 5-(ジブロモメチル)-2-(4-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン
2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン(3.2 g)および四塩化炭素(100 ml)の混合物に、N-ブロモスクシンイミド(12.5 g)およびベンゾイルペルオキシド(1.69 g)を加え、加熱還流下16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(4.45 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+386.8.【０６９１】
D) 2-(4-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-カルバルデヒド
5-(ジブロモメチル)-2-(4-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン(4.45 g)、エタノール(30 ml)および水(20 ml)の混合物に、硝酸銀(3.92 g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(620 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.23-7.32 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.35 (2H, dd, J = 9.2, 5.2 Hz), 10.11 (1H, s).【０６９２】
E) 1-(2-(4-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)エタノール
2-(4-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(470 mg)およびTHF(8 ml)の混合物に、0℃でメチルマグネシウムブロミド(3.0M ジエチルエーテル溶液、0.97 ml)を加え、0℃で1時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(424 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (3H, d, J = 6.4 Hz), 4.77-4.83 (1H, m), 5.55 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.46-7.50 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.21-8.28 (3H, m).【０６９３】
F) 1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)エタノール
1-(2-(4-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)エタノール(424 mg)、3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(404 mg)およびDMF(10 ml)の混合物に炭酸セシウム(1.07 g)を加え、80-85℃で40時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(530 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+403.0.【０６９４】
G) 1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)エチル メタンスルホナート
1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)エタノール(530 mg)、トリエチルアミン(400 mg)およびジクロロメタン(6 ml)の混合物に、メタンスルホニルクロリド(302 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(530 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+480.9.【０６９５】
H) 5-(1-アジドエチル)-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン
1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)エチル メタンスルホナート(480 mg)およびDMF(5 ml)の混合物に、アジ化ナトリウム(428 mg)を加え、60℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(111 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.39 (2H, m), 0.63-0.70 (2H, m), 1.20-1.26 (1H, m), 1.69 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.79 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.73-4.82 (1H, m), 6.62-6.69 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.8 Hz).【０６９６】
I) N-(1-(2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド
5-(1-アジドエチル)-2-(4-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン(111 mg)、トリフェニルホスフィン(83 mg)、THF(3 ml)および水(2 ml)の混合物を、加熱還流下3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、無水酢酸(80 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC（アセトニトリル/水、0.1%アンモニア水添加）で精製して標題化合物(60 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.28-0.33 (2H, m), 0.53-0.60 (2H, m), 1.16-1.25 (1H, m), 1.42 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.87 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.02-5.11 (1H, m), 6.67-6.75 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.14-8.27 (3H, m), 8.46 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０６９７】
実施例105
N-(1-(2-(6-((1-ブチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
A) 5-ブロモ-1-ブチルピリジン-2(1H)-オン
5-ブロモピリジン-2(1H)-オン(5 g)およびDMF (50 ml)の混合物に、1-ブロモブタン(4.14 g)および炭酸カリウム(7.93 g)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル）で精製して標題化合物(3.9 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.95 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.30-1.45 (2H, m), 1.61-1.76 (2H, m), 3.89 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.47 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.6, 2.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０６９８】
B) 1-ブチル-5-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン
5-ブロモ-1-ブチルピリジン-2(1H)-オン(2 g)および1,4-ジオキサン(20 ml)の混合物に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(3.48 g)、(ビス(1,1’-ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(252 mg)および酢酸カリウム(1.34 g)を加え、80℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水酸化ナトリウム(400 mg)、エタノール(10 ml)および30%過酸化水素水(1 g)を加え、10℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで昇温し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製して標題化合物(350 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.25-1.40 (2H, m), 1.50-1.80 (2H, m), 3.89 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.48 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.20-7.35 (1H, m), 8.86 (1H, brs).【０６９９】
C) N-(1-(2-(6-((1-ブチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド
1-ブチル-5-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン(200 mg)およびDMF(5 ml)の混合物に、N-(1-(2-(6-クロロピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)アセトアミド(127 mg)および炭酸セシウム(414 mg)を加え、60℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC（アセトニトリル/水、0.1%アンモニア水添加）で精製して標題化合物(48 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.20-1.37 (2H, m), 1.39 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.55-1.70 (2H, m), 1.86 (3H, s), 3.87 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.95-5.10 (1H, m), 6.45 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 9.6, 1.6 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 9.6, 3.2 Hz), 7.70 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.94 (1H, d, J = 2.0 Hz).【０７００】
実施例106
1-(1-(2-(6-((5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)尿素
A) 3-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン
5-ブロモピリジン-3-オール(15 g)、(ブロモメチル)シクロプロパン(10.87 ml)、炭酸カリウム(17.87 g)およびDMF(200 ml)の混合物を、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(14.31 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.39 (2H, m), 0.49-0.69 (2H, m), 1.09-1.31 (1H, m), 3.93 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.68 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.5 Hz).【０７０１】
B) 5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-オール
3-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン(14.31 g)およびトルエン(200 ml)の混合物に、-78℃でn-ブチルリチウム(1.6 Mヘキサン溶液、47.1 ml)を滴下した。-78℃で1時間撹拌後、トリメチルボレート(10.69 ml)を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、8N水酸化ナトリウム水溶液(54.9 ml)および35%過酸化水素水(19.23 ml)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、6N塩酸で中和して、トルエンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(5.53 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.39 (2H, m), 0.48-0.64 (2H, m), 1.07-1.32 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.70 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.74 (2H, dd, J = 5.5, 2.4 Hz), 9.93 (1H, brs).【０７０２】
C) 1-(2-(6-((5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン
5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-オール(1.212 g)、1-(2-(6-クロロピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(2 g)、炭酸セシウム(4.78 g)およびDMF(20 ml)の混合物を、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にエタノールを加え、得られた固体をろ取して標題化合物(0.9 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.30-0.38 (2H, m), 0.53-0.65 (2H, m), 1.17-1.31 (1H, m), 2.68 (3H, s), 3.92 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.34-7.42 (2H, m),7.89-7.97 (1H, m), 8.01-8.09 (1H, m, J = 1.5 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.40 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.63 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.99 (1H, d, J = 1.9 Hz).【０７０３】
D) 1-(2-(6-((5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタンアミン
1-(2-(6-((5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(0.9 g)、シアノホウ酸水素ナトリウム(423 mg)、酢酸アンモニウム(864 mg)、メタノール(50 ml)およびTHF(50 ml)の混合物を、60℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(256 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.29-0.37 (2H, m), 0.53-0.63 (2H, m), 1.21-1.27 (1H, m), 1.30 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.92 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.10-4.20 (1H, m), 7.32-7.39 (2H, m), 7.40-7.46 (1H, m), 7.67-7.75 (1H, m), 7.77-7.82 (1H, m), 8.10-8.15 (1H, m), 8.20-8.24 (1H, m), 8.55-8.62 (1H, m), 8.90-8.94 (1H, m).
* NH2のピークは観測されなかった。【０７０４】
E) 1-(1-(2-(6-((5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)尿素
1-(2-(6-((5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタンアミン(256 mg)、トリメチルシリル イソシアナート(0.215 ml)、トリエチルアミン(0.266 ml)およびTHF(5 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/メタノール）で精製し、エタノール/ヘキサンで結晶化して標題化合物(100 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.29-0.38 (2H, m), 0.54-0.63 (2H, m), 1.18-1.31 (1H, m), 1.37 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.92 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.77-4.92 (1H, m), 5.47 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.32-7.41 (3H, m), 7.68 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.93 (1H, d, J = 1.9 Hz).【０７０５】
実施例107
1-(1-(2-(6-(3-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)尿素
A) 1-(2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン
1-(2-(6-クロロピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(5 g)、3-(ベンジルオキシ)フェノール(4.41 g)、炭酸セシウム(11.95 g)およびDMF(50 ml)の混合物を、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にエタノールを加え、得られた固体をろ取して標題化合物(6 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.68 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.77-6.85 (1H, m), 6.90-6.99 (2H, m), 7.22-7.29 (1H, m), 7.32-7.50 (6H, m), 7.88-7.96 (1H, m), 8.01-8.09 (1H, m), 8.37-8.42 (1H, m), 8.53-8.63 (1H, m), 8.95-9.02 (1H, m).【０７０６】
B) 6-(1-アジドエチル)-2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
1-(2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(6 g)、エタノール(50 ml)およびTHF(50 ml)の混合物に、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(0.6 g)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、酢酸エチルと1N塩酸で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にトルエン(50 ml)、ジフェニルホスホリルアジド(7.5 g)およびDBU(4 ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(4.68 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 (3H, d, J = 6.8 Hz), 4.96-5.08 (1H, m), 5.12 (2H, s), 6.78-6.86 (1H, m), 6.89-6.99 (2H, m), 7.22-7.26 (1H, m), 7.31-7.46 (7H, m), 7.79-7.90 (2H, m), 8.56 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 8.95 (1H, dd, J = 2.5, 0.7 Hz).【０７０７】
C) 1-(2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタンアミン
6-(1-アジドエチル)-2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(4.68 g)、トリフェニルホスフィン(5.3 g)、THF(40 ml)および水(20 ml)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(3.69 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.95 (2H, s), 4.14 (1H, d, J = 6.6 Hz), 5.12 (2H, s), 6.77-6.84 (1H, m), 6.88-6.98 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.6, 0.7 Hz), 7.31-7.49 (7H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.77-7.82 (1H, m), 8.54 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.93 (1H, dd, J = 2.4, 0.7 Hz).【０７０８】
D) tert-ブチル (1-(2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)カルバマート
1-(2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタンアミン(3.69 g)、ジ-tert-ブチル ジカルボナート(2.94 ml)、トリエチルアミン(2.351 ml)およびTHF(30 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(3.25 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (12H, brs), 4.68-4.83 (1H, m), 5.05-5.14 (2H, m), 6.76-6.85 (1H, m), 6.88-6.98 (2H, m), 7.18-7.27 (1H, m), 7.30-7.56 (8H, m), 7.65-7.77 (2H, m), 8.49-8.59 (1H, m), 8.90-8.97 (1H, m).【０７０９】
E) tert-ブチル (1-(2-(6-(3-(2-オキソプロポキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)カルバマート
tert-ブチル (1-(2-(6-(3-(ベンジルオキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)カルバマート(3.25 g)、10%Pd/C (50%含水、650 mg)、THF (100 ml)およびメタノール(50 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣に、DMF (30 ml)、炭酸カリウム(2 g)および1-ブロモアセトン(1 ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(2.19 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.45 (12H, m), 2.15 (3H, s), 4.70-4.82 (1H, m), 4.85 (2H, s), 6.77-6.85 (3H, m), 7.19-7.26 (1H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.46-7.55 (1H, m), 7.66-7.70 (1H, m), 7.71-7.78 (1H, m), 8.50-8.59 (1H, m), 8.91-8.97 (1H, m).【０７１０】
F) tert-ブチル (1-(2-(6-(3-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)カルバマート
tert-ブチル (1-(2-(6-(3-(2-オキソプロポキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)カルバマート(2.19 g)およびトルエン(150 ml)の混合物に、3フッ化［ビス（2−メトキシエチル）アミノ］イオウ(2.4 ml)を加え室温で終夜撹拌した。さらに3フッ化［ビス（2−メトキシエチル）アミノ］イオウ(1.5 ml)を加え、40℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、トルエンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(1.98 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29-1.43 (12H, m), 1.73 (3H, t, J = 19.3 Hz), 4.24-4.37 (2H, m), 4.70-4.83 (1H, m), 6.78-6.89 (1H, m), 6.90-6.99 (2H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.33-7.44 (2H, m), 7.47-7.55 (1H, m), 7.65-7.70 (1H, m), 7.71-7.77 (1H, m), 8.52-8.60 (1H, m), 8.91-8.97 (1H, m).【０７１１】
G) 1-(2-(6-(3-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタンアミン  塩酸塩
tert-ブチル (1-(2-(6-(3-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)カルバマート(1.98 g)および4N塩化水素-酢酸エチル溶液(20 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。析出した固体をろ取して標題化合物(1.7 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.59 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.74 (3H, t, J = 19.3 Hz), 4.32 (2H, t, J = 12.7 Hz), 4.53-4.65 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.91-7.00 (2H, m), 7.27 (1H, dd, J = 8.7, 0.6 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.03 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.66 (3H, brs), 8.98 (1H, dd, J = 2.5, 0.7 Hz).【０７１２】
H) 1-(1-(2-(6-(3-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)尿素
1-(2-(6-(3-(2,2-ジフルオロプロポキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタンアミン  塩酸塩(0.85 g)、4-ニトロフェニル カルボノクロリダート(0.5 g)、トリエチルアミン(0.8 ml)およびTHF(10 ml)の混合物を、0℃で30分間撹拌した。反応混合物に28%アンモニア水(0.6 ml)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、アセトン/水で結晶化して標題化合物(385 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.74 (3H, t, J = 19.3 Hz), 4.31 (2H, t, J = 12.7 Hz), 4.77-4.92 (1H, m), 5.47 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.81-6.89 (1H, m), 6.91-6.99 (2H, m), 7.25 (1H, dd, J = 8.7, 0.6 Hz), 7.31-7.44 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.56 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.95 (1H, dd, J = 2.5, 0.7 Hz).【０７１３】
実施例108
1-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)尿素
A) N-(4-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-クロロニコチンアミド
6-アミノ-3-ブロモ-2-フルオロフェノール(500 mg)、6-クロロニコチノイル クロリド(470 mg)、トリエチルアミン(0.507 ml)およびTHF(35 ml)の混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、得られた固体をろ取して標題化合物(512 mg)を得た。
MS (ESI+): [M-H]+ 403.0.【０７１４】
B) 6-ブロモ-2-(6-クロロピリジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール
N-(4-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-6-クロロニコチンアミド(578 mg)、トリフェニルホスフィン(288 mg)、アゾジイソプロピルアゾジカルボキシレート(578 mg)およびTHF(25 ml)の混合物を、加熱還流下4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にエタノールを加え、得られた固体をろ取して標題化合物(136.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.65-7.84 (3H, m), 8.60 (1H, dd, J = 8.4, 2.5 Hz), 9.21 (1H, dd, J = 2.5, 0.7 Hz).【０７１５】
C) 6-ブロモ-2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール
6-ブロモ-2-(6-クロロピリジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール(136 mg)、3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(82 mg)、炭酸セシウム(271 mg)およびDMF(20 ml)の混合物を、110℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(115.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.36 (2H, m), 0.49-0.62 (2H, m), 1.13-1.30 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 7.1 Hz), 6.72-6.91 (3H, m), 7.23 (1H, dd, J = 8.7, 0.7 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.59-7.77 (2H, m), 8.58 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.97 (1H, dd, J = 2.5, 0.6 Hz).【０７１６】
D) 1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン
6-ブロモ-2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール(115 mg)、(ビス(1,1’-ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(8.86 mg)、(1-エトキシビニル)トリブチルスズ(0.115 ml)およびDMF(12 ml)の混合物を、120℃で18時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸(5 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(65 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 419.2.【０７１７】
E) 1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノール
1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(65 mg)、水素化ホウ素ナトリウム(23 mg)、THF(10 ml)およびエタノール(10 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(55.5 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 421.1.【０７１８】
F) 6-(1-アジドエチル)-2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール
1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノール(55.5 mg)、DBU(0.109 ml)、ジフェニルホスホリルアジド(0.114 ml)およびトルエン(20 ml)の混合物を、65℃で18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(130 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 446.2.【０７１９】
G) 1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタンアミン
6-(1-アジドエチル)-2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール(57.9 mg)、10%Pd/C (50%含水、35 mg)、メタノール(5 ml)および酢酸エチル(5 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下濃縮して標題化合物(28 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 420.2.【０７２０】
H) 1-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)尿素
1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタンアミン(14 mg)、4-ニトロフェニル カルボノクロリダート(9.42 mg)、トリエチルアミン(9.3 μl)およびTHF(35 ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物に28%アンモニア水(0.023 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化して標題化合物(1.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.30-0.39 (2H, m), 0.60-0.70 (2H, m), 1.20-1.35 (1H, m), 1.51-1.62 (3H, m), 3.81 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.33 (2H, brs), 4.98 (1H, brs), 5.20 (1H, quin, J = 7.2 Hz), 6.72-6.86 (3H, m), 7.04 (1H, dd, J = 8.6, 0.7 Hz), 7.28-7.38 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 9.05 (1H, d, J = 2.5 Hz).【０７２１】
実施例109
1-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピラジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)尿素
A) メチル 5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピラジン-2-カルボキシラート
メチル 5-クロロピラジン-2-カルボキシラート(5 g)、3-(シクロプロピルメトキシ)フェノール(5.23 g)、炭酸セシウム(18.88 g)およびDMF(50 ml)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(8.7 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.61 (2H, m), 1.20-1.28 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.89 (3H, s), 6.77-6.90 (3H, m), 7.29-7.40 (1H, m), 8.62 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.78 (1H, d, J = 1.3 Hz).【０７２２】
B) 5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピラジン-2-カルボン酸
メチル 5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピラジン-2-カルボキシラート(8.7 g)、2N水酸化ナトリウム水溶液(72.4 ml)、THF(50 ml)およびメタノール(50 ml)の混合物を、室温で4時間撹拌した。反応混合物を2N塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(4.8 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.35 (2H, m), 0.50-0.61 (2H, m), 1.19-1.27 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.76-6.90 (3H, m), 7.35 (1H, t, J = 8.5 Hz), 8.59 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.76 (1H, d, J = 1.3 Hz), 13.42 (1H, brs).【０７２３】
C) N-(4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド
5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピラジン-2-カルボン酸(4.8 g)、DMF(0.065 ml)およびTHF(50 ml)の混合物に、氷冷下オキザリル クロリド(2.2 ml)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF(50 ml)に溶解させ、氷冷下で1-(4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル)エタノン(2.53 g)およびトリエチルアミン(3.51 ml)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取して標題化合物(3.27 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.31 (2H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz), 0.57 (2H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 1.16-1.29 (1H, m), 2.52 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 7.1 Hz), 6.78-6.91 (3H, m), 7.30-7.41 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.56 (1H, s), 8.48-8.52 (1H, m), 8.66 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.89 (1H, d, J = 1.3 Hz), 10.23 (1H, s), 10.82-10.88 (1H, m).【０７２４】
D) 1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピラジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン
N-(4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピラジン-2-カルボキサミド(3.27 g)、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.9 Mトルエン溶液、5.33 ml)、トリフェニルホスフィン(2.66 g)およびTHF(50 ml)の混合物を、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣にエタノールを加え、得られた固体をろ取して標題化合物(2.52 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.36 (2H, m), 0.50-0.62 (2H, m), 1.13-1.31 (1H, m), 2.69 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.81-6.94 (3H, m), 7.38 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.09 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.43 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.3 Hz), 9.11 (1H, d, J = 1.3 Hz).【０７２５】
E) 1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピラジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノール
1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピラジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(2.52 g)、THF(50 ml)およびエタノール(25 ml)の混合物に、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(238 mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、1N塩酸を加えた。得られた混合物を、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(1.84 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.24-0.38 (2H, m), 0.48-0.62 (2H, m), 1.21-1.28 (1H, m), 1.39 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.83 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.81-4.96 (1H, m), 5.37 (1H, d, J = 4.2 Hz), 6.75-6.95 (3H, m), 7.29-7.50 (2H, m), 7.73-7.86 (2H, m), 8.71 (1H, d, J = 1.3 Hz), 9.05 (1H, d, J = 1.3 Hz).【０７２６】
F) 6-(1-アジドエチル)-2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピラジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピラジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノール(1.84 g)、DBU(2.062 ml)、ジフェニルホスホリルアジド(2.51 g)およびトルエン(20 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を、トルエンと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(1.17 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.36 (2H, m), 0.52-0.61 (2H, m), 1.20-1.29 (1H, m), 1.55 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.83 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.00-5.11 (1H, m), 6.81-6.94 (3H, m), 7.37 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.47-7.54 (1H, m), 7.84-7.95 (2H, m), 8.73 (1H, d, J = 1.3 Hz), 9.07 (1H, d, J = 1.3 Hz).【０７２７】
G) 1-(1-(2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピラジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)尿素
6-(1-アジドエチル)-2-(5-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピラジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(1.17 g)、10%パラジウム炭素(50%含水、291 mg)およびTHF(20 ml)の混合物を、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣に、THF(10 ml)、トリエチルアミン(0.761 ml)およびトリメチルシリル イソシアナート(0.555 ml)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を、THFと飽和食塩水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/メタノール）で精製し、アセトン/水で結晶化して標題化合物(456 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.35 (2H, m), 0.51-0.61 (2H, m), 1.14-1.29 (1H, m), 1.38 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.79-4.94 (1H, m), 5.47 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.80-6.92 (3H, m), 7.32-7.44 (2H, m), 7.73 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.71 (1H, d, J = 1.3 Hz), 9.05 (1H, d, J = 1.3 Hz).【０７２８】
実施例110
1-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)尿素
A) N-(4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-6-クロロピリダジン-3-カルボキサミド
6-クロロピリダジン-3-カルボン酸(5 g)、DMF(0.122 ml)およびTHF(70 ml)の混合物に、氷冷下でオギザリル クロリド(4.14 ml)を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣に、THF(70 ml)、1-(4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル)エタノン(4.77 g)およびトリエチルアミン(13.19 ml)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、得られた固体をろ取して標題化合物(2.47 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.53 (3H, s), 7.51 (1H, s), 7.55-7.63 (1H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.43 (2H, dd, J = 14.8, 8.6 Hz), 10.54 (1H, brs), 10.80-11.07 (1H, m).【０７２９】
B) 1-(2-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン
N-(4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)-6-クロロピリダジン-3-カルボキサミド(2.47 g)、トリフェニルホスフィン(2.89 g)、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(40%トルエン溶液、5.35 ml)およびTHF(30 ml)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣にエタノールを加え、得られた固体をろ取して標題化合物(1.79 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.71 (3H, s), 8.01-8.15 (2H, m), 8.19-8.26 (1H, m), 8.54 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 9.1 Hz).【０７３０】
C) 1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン
1-(2-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(1.79 g)、(3-シクロプロピルメトキシ)フェノール(1.289 g)、炭酸セシウム(4.26 g)およびDMF(20 ml)の混合物を、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、得られた固体をろ取して標題化合物(1.74 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.28-0.35 (2H, m), 0.53-0.61 (2H, m), 1.17-1.30 (1H, m), 2.70 (3H, s), 3.84 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.83-6.94 (3H, m), 7.35-7.43 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.00-8.05 (1H, m), 8.06-8.12 (1H, m), 8.52 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.58 (1H, d, J = 9.2 Hz).【０７３１】
D) 1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタンアミン
1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタノン(1.74 g)、酢酸アンモニウム(2.67 g)、シアノホウ酸水素ナトリウム(1.09 g)およびメタノール(20 ml)の混合物を、60℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、約半量まで減圧下で濃縮した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(900 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.28-0.36 (2H, m), 0.52-0.61 (2H, m), 1.20-1.27 (1H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-2.05 (2H, m), 3.84 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.17 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.81-6.94 (3H, m), 7.34-7.43 (1H, m), 7.45-7.53 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.88 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 9.3 Hz).【０７３２】
E) 1-(1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エチル)尿素
1-(2-(6-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェノキシ)ピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタンアミン(900 mg)、トリメチルシリル イソシアナート(0.757 ml)、トリエチルアミン(0.935 ml)およびTHF(10 ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、エタノール/水で結晶化して標題化合物(675 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.36 (2H, m), 0.50-0.63 (2H, m), 1.15-1.30 (1H, m), 1.38 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.84 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.79-4.96 (1H, m), 5.48 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.79-6.97 (3H, m), 7.33-7.48 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.77 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 9.3 Hz).【０７３３】
実施例４〜７、１４〜１７、２０〜２５、２７、３３、３４、３８、３９、４１、４２、４５、４６、４８〜５１、５３〜５５、５７〜５９、６１〜６４、７０、７２、７７、７８、８１、８３、８５、８７〜８９、９１、９２および９４は上記の実施例に示した方法またはそれらに準じた方法に従って製造した。
以下の表１−１ないし表１−１４に、実施例化合物の化合物名、構造式およびＭＳの実測値を示す。【０７３４】
【表１−１】
2016084816.tif 000042
【０７３５】
【表１−２】
2016084816.tif 000043
【０７３６】
【表１−３】
2016084816.tif 000044
【０７３７】
【表１−４】
2016084816.tif 000045
【０７３８】
【表１−５】
2016084816.tif 000046
【０７３９】
【表１−６】
2016084816.tif 000047
【０７４０】
【表１−７】
2016084816.tif 000048
【０７４１】
【表１−８】
2016084816.tif 000049
【０７４２】
【表１−９】
2016084816.tif 000050
【０７４３】
【表１−１０】
2016084816.tif 000051
【０７４４】
【表１−１１】
2016084816.tif 000052
【０７４５】
【表１−１２】
2016084816.tif 000053
【０７４６】
【表１−１３】
2016084816.tif 000054
【０７４７】
【表１−１４】
2016084816.tif 000055
【０７４８】
試験例１
以下の方法により、本発明化合物のACC1阻害作用を評価した。
（１）ヒトACC1遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトACC1遺伝子は、ヒト肝cDNAライブラリー（Clontech社）を鋳型とし、以下に示すPrimer 1およびPrimer 2を用いたPCRによりクローニングした。Primer 1およびPrimer 2は、ヒトACC1遺伝子の塩基配列（Genbank Accession U19822）情報より、SalI、NotI制限酵素認識配列を加えて作製した。
Primer 1: 5’- AAAAGTCGACCCACCATGGATGAACCTTCTCCCTTGGCCC -3’（配列番号：１）
Primer 2: 5’- AAAAGCGGCCGCCTACGTAGAAGGGGAGTCCATAGTG -3’（配列番号：２）
PCRはPyrobest DNA polymerase（タカラバイオ株式会社）を用いて実施した。得られたPCR産物をpT7 Blue vector(Novagen社)にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素SalI、XbaIで消化した。得られたDNA断片を、制限酵素SalI、XbaIで消化したpFAST-BacHTc(インビトロジェン社)へ挿入し、発現プラスミドACC1/pFAST-BacHTcを作製した。
該発現プラスミドACC1/pFAST-BacHTcおよびBAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (インビトロジェン社)を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックBAC-ACC1を調製した。【０７４９】
（２）ACC1タンパク質の調製
SF-9細胞（インビトロジェン社）を昆虫細胞用培地（5％ウシ胎児血清（トレース社）、50 mg/L Gentamicin（和光純薬）、0.1% Pluronic F-68（インビトロジェン社）を含むSf-900IISFM培地（インビトロジェン社））10 Lに1.0×106cells/mLとなるように播種し、Waveバイオリアクター（GEヘルスケア社）を用いて27℃、20 rpm、揺動角度10度、酸素濃度30%で振盪培養した。
培養2日目に組換えバキュロウイルスBAC-ACC1を添加し、3日間の培養を行った。培養液を4000×gで10分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。該細胞をリン酸生理緩衝液（インビトロジェン社）で洗浄して同条件で遠心分離後、得られた細胞を-80℃で凍結保存した。
凍結保存した細胞を氷中で融解後、Complete Protease Inhibitor（ロシュ社）を添加した10% Glycerol、0.3 M NaCl、1 mM EDTA、25 mM Sodium β−Glycerophosphate、1 mM Sodium Orthovanadate を含む25 mM HEPES緩衝液 (pH 7.5)800 mLに懸濁した。得られた懸濁液をポリトロンホモジナイザー（キネマティカ社）を用いて20,000 rpm, 20秒の条件で2回ホモジナイズした。得られた細胞破砕液を186,000×g, 60分間の遠心分離により清澄化を行った。Ni-NTA Superflow Cartridges (5 mL) (キアゲン社)に上清を通した。更に20 mM Imidazole、0.3 M NaClを含む25 mM HEPES緩衝液 (pH 7.5)で洗浄した後、250 mM Imidazol、0.3 M NaClを含む25 mM HEPES緩衝液 (pH 7.5)で溶出した。溶出液を分画分子量50Kのアミコンウルトラ15（ミリポア社）で濃縮した。得られた濃縮液を10 mM MgCl2、2 mM Dithiothreitol、10 mM Tripotassium Citrate、0.3 M NaClを含む50 mM HEPES緩衝液(pH 7.5)でHiLoad 26/60 Superdex200 prep gradeゲルろ過カラム(GEヘルスケア社)を用い、ゲルろ過することでACC1を得た。得られたACC1は-80℃で凍結保存した。【０７５０】
（３）ACC1阻害活性の測定
上記（２）で得られたACC1を酵素反応用緩衝液（50 mM HEPES(pH 7.5), 10 mM MgCl2, 10 mM Tripottasium Citrate, 2 mM Dithiothreitol, 0.001% Fatty acid free BSA）で0.2 μg/mLの濃度に希釈後、384 well assay plateの各ウェルに10μLずつ添加した。ついで、各ウェルに、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物を酵素反応用緩衝液で希釈した溶液5 μLずつを添加し、室温で60分間インキュベーションした。ついで、各ウェルに、基質溶液（50 mM KHCO3, 200 μM ATP, 200 μM Acetyl-CoA）5 μLずつを添加し、室温で30分間反応させた。得られた反応液に反応停止液（1.3% ギ酸、0.2 μM Malonyl-13C3-CoA）60 μLずつを添加し攪拌することにより反応を停止させた（試験化合物添加群）。
また、試験化合物を添加しないことを除いて、上記と同様の反応を行った（試験化合物非添加群）。
さらに、試験化合物を添加しないおよびACC1を反応停止液添加後に添加することを除いて、上記と同様の反応を行った（コントロール群）。
Malonyl-CoAの生成量はRapidFire-マススペクトロメトリーにより測定し、Malonyl-13C3-CoAの量で補正することにより求めた。
ハイスループットオンライン固相抽出はRapidFire300TMシステム（Agilent Technologies社）を用いて行った。サンプルは1.5 mL/分の流速で、超純水中5 mM dibutyl ammonium acetateで、SPE C4カートリッジ（Agilent Technologies社）にロードおよび脱塩し、アセトニトリル/超純水（90/10, v/v）に溶解した5 mM dibutyl ammonium acetateを用いて、1.0 mL/分の流速で溶出し、質量分析部に導入した。インジェクションニードルは、キャリーオーバーを最小限に抑えるために超純水（500ミリ秒）とアセトニトリル（500ミリ秒）で洗浄した。吸引時間（インジェクションループ5 μL）、ロード/洗浄時間、溶出時間、および再平衡化時間はそれぞれ350、3000、4500、および500ミリ秒、合計サイクル時間を約10.0秒に調整した。RapidFire300システムは、RapidFire UIソフトウェアバージョン3.6（Agilent Technologies社）によって制御した。
生成物の質量分析は、エレクトロスプレーイオンソース（TurboIon SprayTM）を装備したAPI4000TMトリプル四重極質量分析計（AB SCIEX社）を用いてpositive selected reaction monitoring（SRM）モードで行った。SRMの条件を以下に示す。機器のパラメータは以下のように最適化した：キャピラリー温度650℃、イオンスプレー電圧5.5 kV、コリジョンガス10、カーテンガス15 psi、イオンソースガス1 60 psi、イオンソースガス2 60 psi。質量分析計はAnalystTMソフトウェアバージョン1.5.1（AB SCIEX社）で制御した。ピーク面積積分の解析はRapidFire integratorソフトウェアバージョン3.6（Agilent Technologies社）を用いて行った。【０７５１】
【表２】
2016084816.tif 000056
【０７５２】
ACC1阻害率（％）は以下の計算式に従って求めた。
(1−(試験化合物添加群のMalonyl-CoA生成量−コントロール群のMalonyl-CoA生成量)÷（試験化合物非添加群のMalonyl-CoA生成量−コントロール群のMalonyl-CoA生成量）)×100
以下に、試験化合物10μＭにおけるＡＣＣ１に対する阻害率（％）を示す。【０７５３】
【表３−１】
2016084816.tif 000057
【０７５４】
【表３−２】
2016084816.tif 000058
【０７５５】
表３に示されるように、本発明化合物は優れたACC1阻害活性を有する。【０７５６】
試験例２
化合物のHCT116細胞における増殖阻害活性を、以下の方法により評価した。
HCT116細胞は900 cells/30 μL/ウェルで384ウェル黒色プレートに播種し、アッセイ培地（2％ウシ胎児血清、50 Unit/mL ペニシリン、50 μg/mLストレプトマイシン（インビトロジェン社）を含むRPMI培地（Wako社））で維持した。翌日、ジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解した試験化合物をアッセイ培地で希釈し、得られた化合物溶液を10 μLずつHCT116細胞を含むプレートの各ウェルに添加し、37℃、5％ CO2中でインキュベートした（試験化合物添加群）。
また、試験化合物を添加せずに同様の反応を行った（試験化合物非添加群）。
さらに、HCT116細胞と試験化合物を添加しない条件で同様に反応を行った（対照群）。
３日後、20 μLのCellTiter-Glo試薬（Promega社）をウェルに添加し、10分間攪拌した。その後、各ウェルの発光値をEnVisionTMマルチラベルカウンター（パーキンエルマー社）で測定した。
試験化合物のHCT116細胞増殖阻害率（％）は以下の計算式により求めた。
（1 - （試験化合物添加群の発光 - 対照群の発光）÷（試験化合物非添加群の発光 - 対照群の発光））×100
下に、試験化合物1μＭのHCT116細胞増殖阻害率（％）を示す。【０７５７】
【表４】
2016084816.tif 000059
【０７５８】
表４に示されるように、本発明化合物は、大腸癌細胞に対して優れた細胞増殖阻害活性を有する。【０７５９】
試験例３
本発明化合物のヒト腎臓癌細胞株 786-O担癌マウスに対する抗腫瘍作用は、以下の方法により評価した。
ヒト腎臓癌細胞株786-O(ATCC(American Type Culture Collection)より購入)を、6週齢 BALB/c 系雌ヌードマウス(Shanghai SINO-British SIPPR/BK Lab Animal Ltd) に 3.0 × 106 個ずつ皮下に注入移植した。移植後から生着した腫瘍を観察して移植後10日目に腫瘍径を測定し、以下の式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積 = 長径×短径×短径×(1/2)
腫瘍体積が 150 mm3 までの大きさに生着した個体を選び 1 群あたり 8 匹を実験に使用した。試験化合物を0.5 ％ メチルセルロース溶液で懸濁して、下記表に示す投与量、投与回数で、28日間経口投与を行った。最終的に薬物効果測定のため、投与開始前日と投与終了日の腫瘍径から腫瘍体積を算出し、対照投与群と比較した試験化合物投与群の腫瘍増殖を T/C とし以下の式で算出した。
T/C (％) = (試験化合物投与群の投与終了後の腫瘍体積−試験化合物投与群の投与開始前日の腫瘍体積)/(対照投与群の投与終了後の腫瘍体積−対照投与群の投与開始前日の腫瘍体積))×100
以下に、試験化合物（具体的には、実施例９８に示した化合物）の各投与量、投与回数におけるヒト腎臓癌細胞株 786-O担癌マウスに対する T/C (％) を示す。【０７６０】
【表５】
2016084816.tif 000060
【０７６１】
表５に示されるように、本発明化合物は、腎臓癌細胞に対して優れた抗腫瘍作用を有する。【０７６２】
試験例４
下記の方法で、非アルコール性脂肪性肝炎に起因する肝臓線維化に対する本願化合物の効果を検証した。
抗線維化作用の薬効評価には、9週齢、雄性、ホモ低比重リポタンパク質受容体欠損マウスを用いた。低比重リポタンパク質受容体欠損マウスはジャクソン研究所より購入し（Bar Harbor, ME, USA）、武田薬品工業で繁殖させた。非アルコール性脂肪肝炎を惹起させるため、コリン欠乏アミノ酸規定食（A08111307, Research Diets, New Brunswick, NJ, USA）を給餌した。
試験化合物（具体的には、実施例９８に示した化合物）の投与前にコリン欠乏アミノ酸規定食を1週間給餌した後、薬物投与を開始した。薬物は0.5%メチルセルロース溶液に懸濁し、胃ゾンデを用いて一日一回、3週間強制経口投与した（n=8）。対照群には0.5%メチルセルロース溶液を投与した（通常食群n=4、コリン欠乏アミノ酸規定食群n=8）。薬物投与期間中も、引き続きコリン欠乏アミノ酸規定食を給餌した。
3週間投与後、非絶食下、イソフルラン麻酔下で安楽致死させ肝臓を摘出した。摘出した肝臓の一部をRNAlater（Ambion, Austin, Texas, USA）中で保存した。RNeasy Mini Kit（Qiagen, Valencia, CA, USA）を用いてtotal RNAを精製後、High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit（PN4368814, Applied Biosystems, Foster City, CA, USA）でcDNAを調製し、定量的PCR法（TaqMan Gene Expression Master Mix, PN4369016, Applied Biosystems）によりコラーゲンI発現を定量した（collagen type I alpha 1, Part Number 4351370, Applied Biosystems）。
コラーゲンI発現量はGAPDHで補正し、コリン欠乏アミノ酸規定食対照群との統計学的解析はWilliams検定を行った（#P<0.05 vs. control value by two-tailed Williams' test）。得られた結果を図１に示す。
図１に示されるように、実施例98に示した化合物は非アルコール性脂肪性肝炎モデルの肝臓中コラーゲンI遺伝子発現量を有意に抑制した。【０７６３】
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物                                    ３０  ｍｇ
２）微粉末セルロース                                    １０  ｍｇ
３）乳糖                                                １９  ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム                              １  ｍｇ
計  ６０  ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。【０７６４】
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物                                    ３０  ｇ
２）乳糖                                                ５０  ｇ
３）トウモロコシデンプン                                １５  ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム                ４４  ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム                              １  ｇ
１０００錠    計  １４０  ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０７６５】
本発明化合物は、ＡＣＣ（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ）阻害作用を有し、癌、ＮＡＳＨ等の予防・治療に有用である。【０７６６】
本出願は、日本で出願された特願２０１４−２３９３７６を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【図１】
2016084816.tif 000065
【配列表】
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【国際調査報告】
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