(57)【要約】  本発明は、優れたＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性の阻害作用により、腫瘍の治療に有用である化合物又はその薬理上許容される塩を提供するものである。【解決手段】  一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物、その薬理上許容される塩、またはかかる化合物を含む医薬組成物。【化１】2015125786.tif 000200（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｗは本明細書に定義される通りである。）
2015125786.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2015125786.tif 000193
［式中、
Ｒ１は、水素原子、下記Ａ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ａ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基、または下記Ａ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、または−ＣＲ２１Ｒ２２−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｍ−（ＣＲ２５Ｒ２６）ｎ−（ＣＲ２７Ｒ２８）ｑ−Ｒ２９を示し、
ｍ、ｎ、およびｑは、それぞれ独立に、０もしくは１の整数を示し、
（ここで、ｍが０を示す場合には、ｎおよびｑは０を示し、ｎが０を示す場合には、ｑは０を示す）
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示すか、または、
Ｒ２１とＲ２２、Ｒ２３とＲ２４、Ｒ２５とＲ２６、およびＲ２７とＲ２８は、それぞれ独立に、オキソ基を形成してもよく、
Ｒ２９は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、−ＮＲ２９１Ｒ２９２、−ＯＲ２９３、−ＣＯＲ２９４、または−ＳＯ２Ｒ２９４を示し、
Ｒ２９１、およびＲ２９２は、それぞれ独立に、水素原子、１乃至３個のハロゲン原子によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、または下記Ｂ群から独立に選択される置換基をベンゼン環上に１乃至３個有していてもよいフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ２９３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の芳香族複素環基、または窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の脂肪族複素環基を示し、
該５員もしくは６員の芳香族複素環基、および該５員もしくは６員の脂肪族複素環基は、１乃至３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ２９４は、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいフェニル基、−ＮＲ２９６Ｒ２９７、または−ＯＲ２９３を示し、
Ｒ２９６およびＲ２９７は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、または下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すか、または、
Ｒ２９６およびＲ２９７は、Ｒ２９６とＲ２９７が一緒になって、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい３員乃至６員の脂肪族複素環を形成してもよく、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、またはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ基を示すか、または、
Ｒ４およびＲ５は、Ｒ４とＲ５が一緒になって、３員乃至６員のシクロアルキル環、または、
窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の脂肪族複素環を形成してもよく、
Ｗは、下記Ｗ１乃至Ｗ３
【化２】
2015125786.tif 000194
のいずれかを示し（＊はＲ７に結合する）、
Ｒ６は、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至５個有していてもよいフェニル基、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基、または窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の芳香族複素環基を示し、
該５員もしくは６員の芳香族複素環は、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至４個有していてもよく、
Ｒ７は、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至５個有していてもよいフェニル基、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至７個有していてもよいナフチル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の芳香族複素環基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい８員乃至１０員の二環性の芳香族複素環基、または窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい８員乃至１０員の二環性の環の一部が不飽和である脂肪族複素環基を示し、
該５員もしくは６員の芳香族複素環基、該８員乃至１０員の二環性の芳香族複素環基、および該二環性の環の一部が不飽和である脂肪族複素環基は、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至４個有していてもよい。］
で表される化合物またはその薬理上許容される塩。
Ａ群：水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の脂肪族複素環基
Ｂ群：ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基
Ｃ群：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい３員乃至６員の脂肪族複素環基と結合しているオキシ基
Ｄ群：ハロゲン原子、１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基
【請求項２】
前記式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素原子、水酸基およびジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基からなる群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す、請求項１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項３】
前記式（Ｉ）において、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、または−ＣＲ２１ａＲ２２ａ−（ＣＲ２３ａＲ２４ａ）ｍａ−（ＣＲ２５ａＲ２６ａ）ｎａ−（ＣＲ２７ａＲ２８ａ）ｑａ−Ｒ２９ａを示し、
ｍａ、ｎａ、およびｑａは、それぞれ独立に、０もしくは１の整数を示し、
（ここで、ｍａが０を示す場合には、ｎａおよびｑａは０を示し、ｎａが０を示す場合には、ｑａは０を示す）
Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、Ｒ２４ａ、Ｒ２５ａ、Ｒ２６ａ、Ｒ２７ａ、およびＲ２８ａは、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｒ２９ａが、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、または−ＮＲ２９１ａＲ２９２ａ、−ＣＯＲ２９４ａを示し、
Ｒ２９１ａおよびＲ２９２ａは、それぞれ独立に、ハロゲン原子および水酸基からなる群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、または水素原子を示し、
Ｒ２９４ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、または−ＮＲ２９６ａＲ２９７ａを示し、
Ｒ２９６ａおよびＲ２９７ａは、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すか、または、
Ｒ２９６ａおよびＲ２９７ａは、Ｒ２９６ａとＲ２９７ａが一緒になって、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい３員乃至６員の脂肪族複素環を形成してもよい、
請求項１もしくは２に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項４】
前記式（Ｉ）において、
Ｗが、下記Ｗ１もしくはＷ２
【化３】
2015125786.tif 000195
のいずれかを示す（＊はＲ７に結合する）
請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項５】
前記式（Ｉ）において、
Ｒ６が、フェニル基、またはピリジル基を示す、
請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
該フェニル基および該ピリジル基は、下記Ｅ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよい
Ｅ群：ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基
【請求項６】
前記式（Ｉ）において、
Ｒ７が、下記式（ＩＩ）
【化４】
2015125786.tif 000196
（式中、
Ｒ７１は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ７２は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ７３は、１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基を示し、
Ｖは、窒素原子、またはＣＲ７４を示し、
Ｒ７４は、水素原子を示すか、または、
Ｒ７３とＲ７４が一緒になって、ピリジン環、モルホリン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、ジオキサン環、オキサゾール環、またはフラン環を形成してもよく、
該ピリジン環、該モルホリン環、該テトラヒドロフラン環、該テトラヒドロピラン環、該ジオキサン環、該オキサゾール環、および該フラン環は、下記Ｆ群から独立に選択される置換基を環状に１もしくは２個有していてもよい。）
で表される請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理許容される塩。
Ｆ群：Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基
【請求項７】
一般式（ＩＩＩ）
【化５】
2015125786.tif 000197
［式中、
Ｒ８は、水素原子、またはメチル基を示し、
Ｕは、ＣＨ、または窒素原子を示し、
Ｒ９は、下記式（ＶＩＩ）乃至（ＩＸ）
【化６】
2015125786.tif 000198
のいずれかを示し、
（式中、
Ｒ９１は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ９２は、水素原子、またはハロゲン原子を示し、
Ｒ９３は、メトキシ基、エトキシ基、または２−メトキシエトキシ基を示し、
Ｒ９４は、メトキシ基、またはエトキシ基を示す）
Ｒ１０は、メチル基、または下記式（ＩＶ）乃至（ＶＩ）
【化７】
2015125786.tif 000199
のいずれかを示し、
（式中、
Ｒ１０１およびＲ１０２は、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、またはメトキシ基を示し、
Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８、Ｒ１０９、Ｒ１１０、Ｒ１１１、およびＲ１１２は、それぞれ独立に、水素原子、またはメチル基を示す）］
で表される化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項８】
下記群から選ばれるいずれか１の化合物またはその薬理上許容される塩。
（＋）−５−クロロ−Ｎ−［２，２−ジメチル−４−（｛１−メチル−５−［１−（メチルアミノ）エチル］−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−４−オキソブチル］−２−エトキシピリジン−３−カルボキシアミド、
（−）−５−クロロ−Ｎ−［２，２−ジメチル−４−（｛１−メチル−５−［１−（メチルアミノ）エチル］−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−４−オキソブチル］−２−エトキシピリジン−３−カルボキシアミド、
５−クロロ−Ｎ−［４−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−［４−（｛５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−［４−（｛５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−エトキシピリジン−３−カルボキシアミド、
５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−Ｎ−（４−｛［５−（メトキシメチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）ベンズアミド、
５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−Ｎ−（４−｛［５−（（１Ｓ）−１−メトキシエチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）ベンズアミド、
５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−Ｎ−（４−｛［５−（（１Ｒ）−１−メトキシエチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）ベンズアミド
【請求項９】
請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とするＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性阻害剤。
【請求項１１】
請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
【請求項１２】
腫瘍が、膀胱癌、乳癌、脳腫瘍、大腸癌、卵巣癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、または骨軟部腫瘍である、請求項１１の抗腫瘍剤。
【請求項１３】
請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体の発現量の亢進がみられる腫瘍の治療剤。
【請求項１４】
請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性を阻害することにより治療することができる腫瘍の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性の阻害作用を有する特定の化学構造を有する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＴＩＰ４８  （ＣＧＩ−４６、ＥＣＰ５１、ＩＮＯ８０Ｊ、ＲＥＰＴＩＮ、ＲＵＶＢＬ２、ＲＵＶＢ−ＬＩＫＥ２、ＲＶＢ２、ＴＩＨ２、またはＴＩＰ４９Ｂと呼ばれる。）およびＴＩＰ４９  （ＥＣＰ５４、ＩＮＯ８０Ｈ、ＮＭＰ２３８、ＰＯＮＴＩＮ、Ｐｏｎｔｉｎ５２、ＲＵＶＢＬ１、ＲＵＶＢ−ＬＩＫＥ１、ＲＶＢ１、ＴＩＨ１、またはＴＩＰ４９Ａと呼ばれる。）は、ＡＡＡ＋  （ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｄｉｖｅｒｓｅ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）  ＡＴＰａｓｅファミリーに分類されるＷａｌｋｅｒ型スーパーファミリーＡＴＰａｓｅであり、リング状の多量体を形成して種々のクロマチンリモデリングに関与する蛋白質群、テロメレースまたはチューブリン等と複合体を形成し、転写因子による遺伝子発現の調節、ＤＮＡ損傷修復、テロメレース活性など様々な細胞内分子機構の制御に関与している（非特許文献１および非特許文献２）。【０００３】
例えば、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体と相互作用する因子として細胞の癌化を促進するがん遺伝子であるｃ−Ｍｙｃが知られている。ｃ−Ｍｙｃは細胞周期や細胞のアポトーシスに関与する遺伝子の発現を、様々なストレスに応答して誘導する転写因子である。ｃ−Ｍｙｃは、自身の転写調節機能の異常により細胞の癌化を促進すると考えられており、実際ヒトのリンパ腫ではｃ−Ｍｙｃ遺伝子の転座または変異が観察されている。これらｃ−Ｍｙｃの癌化促進能に関与している要因の１つとして、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性が存在する。ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性の阻害によりｃ−Ｍｙｃの癌化促進能を抑制されることが報告されている（非特許文献３）。また、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体と相互作用する細胞の癌化に関わる転写因子群としてβ−ｃａｔｅｎｉｎ、ＡＴＦ−２、Ｅ２Ｆファミリーなどが報告されている（非特許文献２）。
ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９は肝臓癌、大腸癌、リンパ腫などの腫瘍組織部で正常組織と比較し、発現が亢進していることが報告されており、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９の癌化との関連が示唆されている（非特許文献４〜６）。【０００４】
このようなＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体の機能に着目し、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する物質が抗腫瘍剤の候補であると考えられてきた。例えば、ＴＩＰ４９のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する４種類の低分子化合物が報告されている（非特許文献７）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓｃｉ．  Ｓｉｇｎａｌ．，  ２０１３，  １２，  ｍｒ１
【非特許文献２】Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ．  ２０１１，  １８１５，  １４７−１５７
【非特許文献３】Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ，  ２０００，  ５，  ３２１−３３０
【非特許文献４】Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，  ２００９，  ５０，  １８７１−１８８３．
【非特許文献５】Ｏｎｃｏｌ．  Ｒｅｐ．，  ２０１２，  ２８，  １６１９−１６２４
【非特許文献６】Ｊｐｎ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００２，  ９３，  ８９４−９０１
【非特許文献７】Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．，  ２０１２，  ４４３，  ５４９−５５９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、強力なＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性の阻害作用を有し、抗腫瘍効果を示す、新規な低分子化合物を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、次の（１）〜（１４）に関する。
（１）一般式（Ｉ）【０００８】
【化１】
2015125786.tif 000003
【０００９】
［式中、
Ｒ１は、水素原子、下記Ａ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ａ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基、または下記Ａ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、または−ＣＲ２１Ｒ２２−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｍ−（ＣＲ２５Ｒ２６）ｎ−（ＣＲ２７Ｒ２８）ｑ−Ｒ２９を示し、
ｍ、ｎ、およびｑは、それぞれ独立に、０もしくは１の整数を示し、
（ここで、ｍが０を示す場合には、ｎおよびｑは０を示し、ｎが０を示す場合には、ｑは０を示す）
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示すか、または、
Ｒ２１とＲ２２、Ｒ２３とＲ２４、Ｒ２５とＲ２６、およびＲ２７とＲ２８は、それぞれ独立に、オキソ基を形成してもよく、
Ｒ２９は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、−ＮＲ２９１Ｒ２９２、−ＯＲ２９３、−ＣＯＲ２９４、または−ＳＯ２Ｒ２９４を示し、
Ｒ２９１、およびＲ２９２は、それぞれ独立に、水素原子、１乃至３個のハロゲン原子によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、または下記Ｂ群から独立に選択される置換基をベンゼン環上に１乃至３個有していてもよいフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ２９３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の芳香族複素環基、または窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の脂肪族複素環基を示し、
該５員もしくは６員の芳香族複素環基、および該５員もしくは６員の脂肪族複素環基は、１乃至３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ２９４は、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいフェニル基、−ＮＲ２９６Ｒ２９７、または−ＯＲ２９３を示し、
Ｒ２９６およびＲ２９７は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、または下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すか、または、
Ｒ２９６およびＲ２９７は、Ｒ２９６とＲ２９７が一緒になって、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい３員乃至６員の脂肪族複素環を形成してもよく、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、またはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ基を示すか、または、
Ｒ４およびＲ５は、Ｒ４とＲ５が一緒になって、３員乃至６員のシクロアルキル環、または、
窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の脂肪族複素環を形成してもよく、
Ｗは、下記Ｗ１乃至Ｗ３【００１０】
【化２】
2015125786.tif 000004
【００１１】
のいずれかを示し（＊はＲ７に結合する）、
Ｒ６は、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至５個有していてもよいフェニル基、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基、または窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の芳香族複素環基を示し、
該５員もしくは６員の芳香族複素環は、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至４個有していてもよく、
Ｒ７は、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至５個有していてもよいフェニル基、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至７個有していてもよいナフチル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の芳香族複素環基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい８員乃至１０員の二環性の芳香族複素環基、または窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい８員乃至１０員の二環性の環の一部が不飽和である脂肪族複素環基を示し、
該５員もしくは６員の芳香族複素環基、該８員乃至１０員の二環性の芳香族複素環基、および該二環性の環の一部が不飽和である脂肪族複素環基は、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至４個有していてもよい。］
で表される化合物またはその薬理上許容される塩。
Ａ群：水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の脂肪族複素環基
Ｂ群：ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基
Ｃ群：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい３員乃至６員の脂肪族複素環基と結合しているオキシ基
Ｄ群：ハロゲン原子、１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基
（２）前記式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素原子、水酸基およびジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基からなる群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す、（１）に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
（３）前記式（Ｉ）において、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、または−ＣＲ２１ａＲ２２ａ−（ＣＲ２３ａＲ２４ａ）ｍａ−（ＣＲ２５ａＲ２６ａ）ｎａ−（ＣＲ２７ａＲ２８ａ）ｑａ−Ｒ２９ａを示し、
ｍａ、ｎａ、およびｑａは、それぞれ独立に、０もしくは１の整数を示し、
（ここで、ｍａが０を示す場合には、ｎａおよびｑａは０を示し、ｎａが０を示す場合には、ｑａは０を示す）
Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、Ｒ２４ａ、Ｒ２５ａ、Ｒ２６ａ、Ｒ２７ａ、およびＲ２８ａは、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｒ２９ａが、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、または−ＮＲ２９１ａＲ２９２ａ、−ＣＯＲ２９４ａを示し、
Ｒ２９１ａおよびＲ２９２ａは、それぞれ独立に、ハロゲン原子および水酸基からなる群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、または水素原子を示し、
Ｒ２９４ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、または−ＮＲ２９６ａＲ２９７ａを示し、
Ｒ２９６ａおよびＲ２９７ａは、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すか、または、
Ｒ２９６ａおよびＲ２９７ａは、Ｒ２９６ａとＲ２９７ａが一緒になって、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい３員乃至６員の脂肪族複素環を形成してもよい、
（１）もしくは（２）に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
（４）前記式（Ｉ）において、
Ｗが、下記Ｗ１もしくはＷ２【００１２】
【化３】
2015125786.tif 000005
【００１３】
のいずれかを示す（＊はＲ７に結合する）
（１）乃至（３）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
（５）前記式（Ｉ）において、
Ｒ６が、フェニル基、またはピリジル基を示す、
（１）乃至（４）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩。【００１４】
該フェニル基および該ピリジル基は、下記Ｅ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよい
Ｅ群：ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基
（６）前記式（Ｉ）において、
Ｒ７が、下記式（ＩＩ）【００１５】
【化４】
2015125786.tif 000006
【００１６】
（式中、
Ｒ７１は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ７２は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ７３は、１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基を示し、
Ｖは、窒素原子、またはＣＲ７４を示し、
Ｒ７４は、水素原子を示すか、または、
Ｒ７３とＲ７４が一緒になって、ピリジン環、モルホリン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、ジオキサン環、オキサゾール環、またはフラン環を形成してもよく、
該ピリジン環、該モルホリン環、該テトラヒドロフラン環、該テトラヒドロピラン環、該ジオキサン環、該オキサゾール環、および該フラン環は、下記Ｆ群から独立に選択される置換基を環状に１もしくは２個有していてもよい。）
で表される（１）乃至（５）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理許容される塩。
Ｆ群：Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基
（７）一般式（ＩＩＩ）【００１７】
【化５】
2015125786.tif 000007
【００１８】
［式中、
Ｒ８は、水素原子、またはメチル基を示し、
Ｕは、ＣＨ、または窒素原子を示し、
Ｒ９は、下記式（ＶＩＩ）乃至（ＩＸ）【００１９】
【化６】
2015125786.tif 000008
【００２０】
のいずれかを示し、
（式中、
Ｒ９１は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ９２は、水素原子、またはハロゲン原子を示し、
Ｒ９３は、メトキシ基、エトキシ基、または２−メトキシエトキシ基を示し、
Ｒ９４は、メトキシ基、またはエトキシ基を示す）
Ｒ１０は、メチル基、または下記式（ＩＶ）乃至（ＶＩ）【００２１】
【化７】
2015125786.tif 000009
【００２２】
のいずれかを示し、
（式中、
Ｒ１０１およびＲ１０２は、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、またはメトキシ基を示し、
Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８、Ｒ１０９、Ｒ１１０、Ｒ１１１、およびＲ１１２は、それぞれ独立に、水素原子、またはメチル基を示す）］
で表される化合物またはその薬理上許容される塩。
（８）下記群から選ばれるいずれか１の化合物またはその薬理上許容される塩。
（＋）−５−クロロ−Ｎ−［２，２−ジメチル−４−（｛１−メチル−５−［１−（メチルアミノ）エチル］−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−４−オキソブチル］−２−エトキシピリジン−３−カルボキシアミド、
（−）−５−クロロ−Ｎ−［２，２−ジメチル−４−（｛１−メチル−５−［１−（メチルアミノ）エチル］−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−４−オキソブチル］−２−エトキシピリジン−３−カルボキシアミド、
５−クロロ−Ｎ−［４−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−［４−（｛５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−［４−（｛５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−エトキシピリジン−３−カルボキシアミド、
５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−Ｎ−（４−｛［５−（メトキシメチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）ベンズアミド、
５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−Ｎ−（４−｛［５−（（１Ｓ）−１−メトキシエチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）ベンズアミド、
５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−Ｎ−（４−｛［５−（（１Ｒ）−１−メトキシエチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）ベンズアミド
（９）（１）乃至（８）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（１０）（１）乃至（８）いずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とするＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性阻害剤。
（１１）（１）乃至（８）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
（１２）腫瘍が、膀胱癌、乳癌、脳腫瘍、大腸癌、卵巣癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、または骨軟部腫瘍である、（１１）の抗腫瘍剤。
（１３）（１）乃至（８）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体の発現量の亢進がみられる腫瘍の治療剤。
（１４）（１）乃至（８）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性を阻害することにより治療することができる腫瘍の治療剤。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子である。
【００２４】
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、または４−メチルペンチル基である。
【００２５】
本発明において、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、またはシクロヘキシル基である。
【００２６】
本発明において、「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、またはシクロヘプチル基である。
【００２７】
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」は、上記のＣ１〜Ｃ６アルキル基から形成されるＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を意味する。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、２‐メチルブトキシ基、ヘキシルオキシ、またはイソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００２８】
本発明において、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基」は、上記のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基から形成されるＣ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基を意味する。例えば、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基またはシクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
【００２９】
本発明において、「フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基」は、１個のフェニル基が置換した上記のＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味する。例えば、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−メチル−２−フェニルエチル基、２−フェニルプロピル基、または３−フェニルプロピル基等が挙げられる。
【００３０】
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基」は、１個の上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がアミノ基に置換した基を意味する。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、２‐メチルブチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、１‐エチルプロピルアミノ基、ヘキシルアミノ基、またはイソヘキシルアミノ基等が挙げられる。
【００３１】
本発明において、「ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基」は、同一または異なる２個の上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がアミノ基に置換した基を意味する。例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジネオペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ‐エチル-Ｎ-メチルアミノ基、Ｎ‐メチル-Ｎ-プロピルアミノ基、Ｎ-イソプロピル-Ｎ-メチルアミノ基、Ｎ-ブチル-Ｎ-メチルアミノ基、Ｎ-イソブチル-Ｎ-メチルアミノ基、Ｎ-エチル-Ｎ-プロピルアミノ基、Ｎ-エチル-Ｎ-イソプロピルアミノ基、Ｎ-ブチル-Ｎ-エチルアミノ基、またはＮ-エチル-Ｎ-イソペンチルアミノ基等が挙げられる。
【００３２】
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基」は、１個の上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がカルボニル基に置換した基を意味する。例えば、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、またはイソプロピルカルボニル基等が挙げられる。
【００３３】
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基」は、１個の上記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基がカルボニル基に置換した基を意味する。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基イソプロポキシカルボニル基、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３４】
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ基」は、１個の上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基がオキシ基に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、プロピルカルボニルオキシ基、またはイソプロピルカルボニルオキシ基等が挙げられる。
【００３５】
本発明において、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基」は、炭素数２乃至６個の直鎖または分枝鎖アルケニル基を意味する。例えば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１，３−ヘキサジエニル基、または１，５−ヘキサジエニル基等が挙げられる。
【００３６】
本発明において、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基」は、炭素数２乃至６個の直鎖または分枝鎖アルキニル基を意味する。例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−エチニル−２−プロピニル基、１−メチル−２−プロピニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１，３−ヘキサジインイル基、または１，５−ヘキサジインイル基等が挙げられる。
【００３７】
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基」は、１個の上記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基が上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基に置換した基を意味する。例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、またはイソプロポキシエチル基等が挙げられる。
【００３８】
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基」は、１個の上記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基が上記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基に置換した基を意味する。例えば、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、プロポキシメトキシ基、イソプロポキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、プロポキシエトキシ基、またはイソプロポキシエトキシ基等が挙げられる。
【００３９】
本発明において、「芳香族複素環基」は、環の構成原子にヘテロ原子を含む単環の芳香族化合物から導かれる基を意味する。例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾイル基、イソオキサゾイル基、チアゾイル基、イソチアゾイル基、イミダゾイル基、オキサジアゾイル基、チアジアゾイル基、トリアジニル基、ピラゾイル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、またはピリダジニル基等が挙げられる。
【００４０】
本発明において、「脂肪族複素環基」は、環の構成原子にヘテロ原子を含む単環の脂肪族環状化合物から導かれる基を意味する。例えば、オキシラニル基、アジリジニル基、チラニル基、オキセタニル基、アゼチジル基、チエタニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリノ基、モルホリニル基、またはピペリジニル基等が挙げられる。
【００４１】
本発明において、「二環性の芳香族複素環基」は、環の構成原子にヘテロ原子を含む縮合芳香族環状化合物から導かれる基を意味する。例えば、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾ［ｂ］ピリジル基、イミダゾピリジル基、またはベンゾ［ｃ］ピリジル基等が挙げられる。
【００４２】
本発明において、「二環性の環の一部が不飽和である脂肪族複素環基」は、環の一部に不飽和結合を有し、環の構成原子にヘテロ原子を含む縮合脂肪族環状化合物から導かれる基を意味する。例えば、インドリル基、２，３−ジヒドロベンゾフリル基、２，３−ジヒドロベンゾチエニル基、１，３−ベンゾジオキソリル基、ベンゾピラニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、３，４−ジヒドロー２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジル基、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ基、または４Ｈ−１，４−ベンゾキサジル基等が挙げられる。
【００４３】
本発明において、「腫瘍」は、悪性腫瘍に限られずあらゆる種類の腫瘍を含み、例えば、カルシノーマ、肉腫、良性腫瘍などを含む。特に、悪性腫瘍については「癌」と表現する場合もある。
【００４４】
本発明において、「ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体の発現の亢進」とは、ＴＩＰ４８遺伝子またはＴＩＰ４９遺伝子のｍＲＮＡ発現量および蛋白質の発現量が、遺伝子転写活性の亢進や翻訳促進、蛋白質の分解抑制、蛋白質の安定化の向上などにより増加していることを言う。
【００４５】
本発明において、「ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性」とは、ＴＩＰ４８蛋白質およびＴＩＰ４９蛋白質の共存在下で示すＡＴＰの加水分解を触媒する酵素活性のことを言う。
【００４６】
次に、一般式（Ｉ）の好適な各置換基について説明する。
【００４７】
Ｒ１は、好適には、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、モルホリノＣ１〜Ｃ６アルキル基、アゼチジノＣ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ２〜Ｃ６アルケニル基である。より好適には、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、２−ヒドロキシエチル基、２−アゼチジノエチル基、２−ジメチルアミノエチル基、または２−モルホリノエチル基である。さらに好適には、メチル基である。
【００４８】
Ｒ２は、好適には、下記Ｒ２Ａ乃至Ｒ２ＡＩのいずれかである。
【００４９】
【化８−１】
2015125786.tif 000010
【００５０】
【化８−２】
2015125786.tif 000011
【００５１】
【化８−３】
2015125786.tif 000012
【００５２】
より好適には、下記Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｍ、Ｒ２Ｐ、Ｒ２Ｖ、Ｒ２ＡＫ、Ｒ２ＡＬ、またはＲ２ＡＭのいずれかである。
【００５３】
【化９】
2015125786.tif 000013
【００５４】
Ｒ３は、好適には、水素原子、フッ素原子、水酸基、またはメチル基である。より好適には、水素原子である。
【００５５】
Ｒ４およびＲ５は、好適には、それぞれ独立に、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基である。より好適には、Ｒ４およびＲ５のいずれもがメチル基である。
【００５６】
Ｗは、好適には、下記Ｗ１またはＷ２のいずれかである。＊はＲ７に結合する。
【００５７】
【化１０】
2015125786.tif 000014
【００５８】
より好適には、Ｗ１である。
【００５９】
Ｒ６は、好適には、フェニル基、２−ピリジル基、２−フルオロフェニル基、６−クロロ−２−ピリジル基、３−メチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−トリフルオロフェニル基、６−メチル−２−ピリジル基、または４−メトキシ−２−ピリジル基である。より好適には、フェニル基または６−メチル−２−ピリジル基である。さらに好適には、フェニル基である。
【００６０】
Ｒ７は、好適には、下記Ｒ７Ａ乃至Ｒ７Ｔのいずれかである。
【００６１】
【化１１】
2015125786.tif 000015
【００６２】
より好適には、Ｒ７Ｄ、Ｒ７Ｅ、Ｒ７Ｆ、Ｒ７Ｈ、またはＲ７Ｍのいずれかである。さらに好適には、Ｒ７Ｄ、Ｒ７Ｅ、またはＲ７Ｆのいずれかである。
【００６３】
一般式（Ｉ）の好適な各置換基の組み合わせとしては、
Ｒ１が、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、モルホリノＣ１〜Ｃ６アルキル基、アゼチジノＣ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ２〜Ｃ６アルケニル基である。より好適には、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、２−ヒドロキシエチル基、２−アゼチジノエチル基、２−ジメチルアミノエチル基、または２−モルホリノエチル基であり、
Ｒ２が、Ｒ２Ａ乃至Ｒ２ＡＩのいずれかであり、
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子、水酸基、またはメチル基であり、
Ｒ４およびＲ５が、いずれもメチル基であり、
Ｒ６が、フェニル基、２−ピリジル基、２−フルオロフェニル基、６−クロロ−２−ピリジル基、２−メチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、２−トリフルオロフェニル基、６−メチル−２−ピリジル基、または４−メトキシ−２−ピリジル基であり、
Ｒ７が、Ｒ７Ａ乃至Ｒ７Ｔのいずれかである。
【００６４】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、所望により医薬的に許容される塩とすることができる。医薬的に許容される塩とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより塩にすることができる。
【００６５】
塩基性基に基づく塩としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、アジピン酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００６６】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、大気中に放置したり、または、再結晶したりすることにより、水分子を取り込んで、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
【００６７】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、溶媒中に放置されたり、または、再結晶したりすることにより、ある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。
【００６８】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理上許容される塩は、全ての異性体（ジアステレオ異性体、光学異性体、幾何異性体、回転異性体等）が包含される。
【００６９】
本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
【００７０】
本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−125（１２５Ｉ）又は炭素−14（１４Ｃ）などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−125（１２５Ｉ）又は炭素−14（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療または予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
【００７１】
ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性は、下記の試験例１および２に記載されるＡＴＰａｓｅアッセイを用いて測定することが可能である。例えば、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性は、下記の試験例に記載されるように、試験化合物の存在下または非存在下で、組換えヒトＴＩＰ４８およびＴＩＰ４９タンパク質（以下、ｒＴＩＰ４８およびｒＴＩＰ４９と称する）およびＡＴＰを用い、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性にて加水分解されて生成したＡＤＰ量をＡＤＰ−Ｇｌｏにより測定することで検出することができる。あるいは、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性は、例えばＪ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３６６，１７２−１７９（２００７）に記載されている方法を実施すればよい。
【００７２】
本発明の化合物の細胞の増殖阻害活性は、当業者に通常用いられる増殖阻害試験法を用いて調べることができる。細胞の増殖阻害活性は、例えば、下記の試験例３に記載されるように、試験化合物の存在下または非存在下における細胞の増殖の程度を比較することによって実施することができる。増殖の程度は、例えば、生細胞を測定する試験系を用いて調べることができる。生細胞の測定方法としては、例えば、［３Ｈ］−チミジンの取り込み試験、ＢｒｄＵ法またはＭＴＴアッセイ等が挙げられる。
【００７３】
また、ｉｎ  ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性は、当業者に通常用いられる抗腫瘍試験法を用いて調べることができる。例えば、マウス、ラット等に各種腫瘍細胞を移植し、移植細胞の生着が確認された後に、本発明の化合物を経口投与、静脈内投与等し、数日〜数週間後に、薬剤無投与群における腫瘍増殖と化合物投与群における腫瘍増殖とを比較することにより本発明のｉｎ  ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性を確認することができる。
【００７４】
本発明の化合物は、腫瘍、例えば、膀胱癌、乳癌、脳腫瘍、大腸癌、卵巣癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、または骨軟部腫瘍の治療に使用することである。
【００７５】
ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体は、癌の増殖、生存等に関与していることが示唆されていることから、本発明の化合物は、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９の発現が亢進している腫瘍に対して用いることが好ましい。ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９の発現が亢進している腫瘍としては、肝臓癌、大腸癌、リンパ腫等が知られている。
ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９の発現が亢進しているかは、患者の披検組織（例えば、採血、生検等により採取）の中のＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９をサザンブロット、ノーザンブロット、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、ＤＮＡチップ、ＦＩＳＨアッセイ、組織免疫染色、その他公知の遺伝子解析法{例えば、ＰＣＲ，ＬＣＲ（Ｌｉｇａｓｅ  ｃｈａｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）、ＳＤＡ（Ｓｔｒａｎｄ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ａｎ  ｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ＮＡＳＢＡ（Ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ＩＣＡＮ（Ｉｓｏｔｈｅｒｍａｌ  ａｎｄ  ｃｈｉｎｅｒｉｃ  ｐｒｉｍｅｒ−ｉｎｉｔｉａｔｅｄ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ＬＡＭＰ法（Ｌｏｏｐ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｉｓｏｔｈｅｒｎａｌ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）等}等を用いた解析、病理学的手法等公知の方法を用いて確認することができる。
本発明の化合物は他の抗腫瘍剤と併用して用いてもよい。例えば、抗腫瘍抗生物質、抗腫瘍性植物成分、ＢＲＭ（生物学的応答性制御物質）、ホルモン、ビタミン、抗腫瘍性抗体、分子標的薬、その他の抗腫瘍剤等が挙げられる。
【００７６】
より具体的に、アルキル化剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、ナイトロジェンマスタードＮ − オキシドもしくはクロラムブチル等のアルキル化剤、カルボコンもしくはチオテパ等のアジリジン系アルキル化剤、ディブロモマンニトールもしくはディブロモダルシトール等のエポキシド系アルキル化剤、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ニムスチンハイドロクロライド、ストレプトゾシン、クロロゾトシンもしくはラニムスチン等のニトロソウレア系アルキル化剤、ブスルファン、トシル酸インプロスルファンまたはダカルバジン等が挙げられる。
【００７７】
各種代謝拮抗剤としては、例えば、６−メルカプトプリン、６−チオグアニンもしくはチオイノシン等のプリン代謝拮抗剤、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、ブロクスウリジン、シタラビン若しくはエノシタビン等のピリミジン代謝拮抗剤、メトトレキサートもしくはトリメトレキサート等の葉酸代謝拮抗剤等が挙げられる。
【００７８】
抗腫瘍性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ＴＨＰ−アドリアマイシン、４ ’−エピドキソルビシンもしくはエピルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質抗腫瘍剤、クロモマイシンＡ 3 またはアクチノマイシンＤ 等が挙げられる。
【００７９】
抗腫瘍性植物成分としては、例えば、ビンデシン、ビンクリスチン若しくはビンブラスチン等のビンカアルカロイド類、パクリタキセル、ドセタキセル等のタキサン類、またはエトポシドもしくはテニポシド等のエピポドフィロトキシン類が挙げられる。
【００８０】
ＢＲＭとしては、例えば、腫瘍壊死因子またはインドメタシン等が挙げられる。
【００８１】
ホルモンとしては、例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プラステロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、オキシメトロン、ナンドロロン、メテノロン、ホスフェストロール、エチニルエストラジオール、クロルマジノンまたはメドロキシプロゲステロン等が挙げられる。
【００８２】
ビタミンとしては、例えば、ビタミンＣまたはビタミンＡ等が挙げられる。
【００８３】
抗腫瘍性抗体、分子標的薬としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、デノスマブ、ベバシズマブ、インフリキシマブ、メシル酸イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ等が挙げられる。
【００８４】
その他の抗腫瘍剤としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、タモキシフェン、カンプトテシン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセクラトン、シゾフィラン、ピシバニール、プロカルバジン、ピポブロマン、ネオカルチノスタチン、ヒドロキシウレア、ウベニメクスまたはクレスチン等が挙げられる。
【００８５】
次に、一般式（）で表される化合物の代表的な製造法について説明する。本発明の化合物は種々の製造法により製造することができ、以下に示す製造法は一例であり、本発明はこれらに限定して解釈されるべきではない。一般式（Ｉ）で表される化合物及びその製造中間体は、以下に述べる種々の公知の反応を利用して製造することができる。その際、原料又は中間体の段階で官能基を適当な保護基で保護する場合がある。このような官能基としては、例えば水酸基、カルボキシ基、アミノ基等を挙げることができ、保護基の種類、並びにそれらの保護基の導入と除去の条件は、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００６）に記載のものを参考にすることができる。
製造法
一般式（Ｉ）で表される化合物の代表的な製造法について説明する。本発明の化合物は種々の製造法により製造することができ、以下に示す製造法は一例であり、本発明はこれらに限定して解釈されるべきではない。なお、反応に際しては、必要に応じて置換基を適当な保護基で保護して行うことができ、保護基の種類は特に限定されない。
一般式（Ｉ）
【００８６】
【化１２】
2015125786.tif 000016
【００８７】
一般式（Ｉ）中、Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基ではない場合、一般式（２）で表わすことができる。Ｘは−ＣＲ２１Ｒ２２−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｍ−（ＣＲ２５Ｒ２６）ｎ−（ＣＲ２７Ｒ２８）ｑ−を表し、ｍ、ｎ、ｑ、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８は、前述と同義である。
一般式（２）
【００８８】
【化１３】
2015125786.tif 000017
【００８９】
主な合成手順としては、一般式（Ｉ）に示される部位（Ｂ）と部位（Ｃ）の間でＷを構築し、その複合体と部位（Ａ）を結合させる方法、または部位（Ａ）と部位（Ｂ）を初めにアミド結合し、次に部位（Ｃ）との間にＷを構築する方法等、が挙げられるが、特に限定されない。
一般式（Ｉ）中の部分構造Ｗ（３）（＊はＲ７に結合する）
【００９０】
【化１４】
2015125786.tif 000018
【００９１】
即ち、一般式（Ｉ）は一般式（４）のように表すことができる。
一般式（４）
【００９２】
【化１５】
2015125786.tif 000019
【００９３】
［製造法１］
まず、部位（Ａ）を構成するアミノピラゾロン誘導体（１２）の合成について説明する。
【００９４】
【化１６】
2015125786.tif 000020
【００９５】
【化１７】
2015125786.tif 000021
【００９６】
【化１８】
2015125786.tif 000022
【００９７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は前述と同義である。Ｒ３０はカルボキシ基の保護基であり、この場合メチルやエチルなどの低級アルキル基が好ましい。］
化合物（６）の合成
化合物（６）に相当する市販品が存在する場合、利用することができる。化合物（６）に相当する市販品は、例えば、東京化成工業株式会社等より購入することができる。市販品が存在しない場合、市販のカルボン酸または適宜合成したカルボン酸（５）を活性化し、マロン酸モノエステルと塩化マグネシウム存在下、反応させることで得ることができる。カルボン酸の活性化の方法としては、１，１‘−カルボニルジイミダゾールを用いる方法や、酸クロリドを経由する方法を挙げることができる。反応は必要に応じて塩基を添加することができ、塩基としては、例えばトリエチルアミン等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（５）のＲ２に無保護のアミノ基が存在する場合、アミノ基に対して、保護基を導入してから、上記条件に付することで、化合物（６）を得ることができる。保護基導入の条件は保護基によって異なるが、たとえば保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはトリフルオロアセチル基等である場合、対応する酸無水物と塩基存在または非存在下アミノ基と反応させて導入することができる。塩基を用いる場合は、トリエチルアミン、ピリジン等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。保護基がベンゾイル基やトシル基等の場合、塩基存在下対応する酸クロリドとアミノ基とを反応させて導入するすることができる。塩基を用いる場合は、トリエチルアミン、ピリジン等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
化合物（７）の合成
化合物（６）と適切なヒドラジン誘導体とを塩基存在下または非存在下反応させることで得ることができる。適切なヒドラジン誘導体は、例えば、東京化成工業株式会社等より購入することができる。反応に用いられる溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。塩基を用いる場合、用いられる塩基としては炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等、を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃から１８０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１５０℃までの範囲である。
化合物（８）の合成
化合物（７）とハロゲン化アルキルまたはジアルキル硫酸、アルキルトリフルオロメタンスルホネート等を反応させることで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１８０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１５０℃までの範囲である。
【００９８】
また、化合物（８）は化合物（７）をホスフィンおよびアゾジカルボン酸エステルまたはアゾジカルボン酸アミド存在下、対応するアルコールと反応させることで得ることができる。用いられるホスフィンとしては、トリフェニルホスフィンやトリ−ｎ−ブチルホスフィン等、を挙げることができる。用いられるアゾジカルボン酸エステルまたはアゾジカルボン酸アミドとしては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１‘−（アゾジカルボニル）ジピペリジン等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
【００９９】
化合物（８）は化合物（９）から銅触媒およびリガンド、塩基存在下、適切なハロゲン化アリールと反応させることで得ることもできる。化合物（９）は、例えば、ＷＯ２００７／１００１５に示される方法等により合成するか、Ｅｎａｍｉｎｅ社等より購入することできる。用いられる銅触媒としては、ヨウ化銅等を挙げることができる。リガンドとしては、トランス−Ｎ，Ｎ‘−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン等を、塩基としては炭酸カリウムや炭酸ナトリウム等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は通常室温付近から２００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１８０℃までの範囲である。
化合物（１０）の合成
化合物（８）を硝酸または硝石等のニトロ化剤と反応させることで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。また、硝酸を用いる場合は、硝酸を溶媒の代わりにすることも可能である。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、−２０℃から１００℃までの範囲である。Ｒ２に酸性条件に不安定な保護基が存在する場合、この時点でまず酸性条件に安定な保護基に付け替え、前述の方法でニトロ化を行うこともできる。
化合物（１０）からの化合物（１２）の合成
化合物（１０）を溶媒に溶解または懸濁した状態で、パラジウム炭素等の還元触媒を加え、水素雰囲気下反応させることにより、還元することで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（１２）が不斉炭素を有するラセミ化合物の場合、この時点で適当な条件下、液体クロマトグラフィーでキラルカラムを使用して光学分割することも可能であり、または、これ以降の段階で分割することも可能である。
化合物（１１）の合成
化合物（８）を酸性条件下亜硝酸ナトリウムと反応させるか、有機溶媒中亜硝酸アルキルと反応させることで得ることができる。用いられる亜硝酸アルキルとしては、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルまたは亜硝酸イソアミル等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、亜硝酸ナトリウムを使用する場合、塩酸、酢酸、硫酸等、またはこれらと水、アルコール等の混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。亜硝酸アルキルを使用する場合は、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、−２０℃から１００℃までの範囲である。Ｒ２に酸性条件に不安定な保護基が存在する場合、この時点でまず酸性条件に安定な保護基に付け替え、前述の方法でニトロソ化を行うこともできる。
化合物（１１）からの化合物（１２）の合成
化合物（１１）を酸性条件下、金属と共存させることにより、得ることができる。用いられる金属としては、錫または亜鉛等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、塩酸、エタノールおよび水の混合溶媒、または酢酸等、が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
【０１００】
化合物（１２）は、化合物（１１）を溶媒に溶解または懸濁した状態で、パラジウム炭素等の還元触媒を加え、水素雰囲気下反応させることにより、還元することで得ることもできる。反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（１２）が不斉炭素を有するラセミ化合物の場合、この時点で適当な条件下、液体クロマトグラフィーでキラルカラムを使用して光学分割することも可能であり、または、これ以降の段階で分割することも可能である。
化合物（１３）の合成
化合物（７）を水酸化カルシウム存在下、クロロギ酸ベンジルと反応させることで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１５０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
化合物（１４）の合成
化合物（１４）は化合物（１３）に、上記化合物（７）から化合物（８）への製造法に記載した反応条件を、適宜選択して用いることにより得ることができる。
化合物（１５）の合成
化合物（１４）を溶媒に溶解または懸濁した状態で、パラジウム炭素等の還元触媒を加え、水素雰囲気下反応させることにより、脱保護することで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（１５）からの化合物（１２）の合成
化合物（１５）を塩基性条件下、ジフェニルリン酸アジドと反応させることで得ることができる。用いられる塩基はトリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１５０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１５０℃までの範囲である。
化合物（１２）が不斉炭素を有するラセミ化合物の場合、この時点で適当な条件下、液体クロマトグラフィーでキラルカラムを使用して光学分割することも可能であり、または、これ以降の段階で分割することも可能である。
【０１０１】
［製造法２］
化合物（８）で、Ｒ２が一般式（２）で表され、Ｒ２９が保護基Ｒ３１によりモノ置換されたアミノ基である場合（８ｈ）、以下のような方法でそのアミノ基に低級アルキル基を導入することが可能である。
【０１０２】
【化１９】
2015125786.tif 000023
【０１０３】
［式中、Ｒ３１はアミノ基の保護基を、Ｒ３２は低級アルキル基を意味する。Ｘ、Ｒ１およびＲ６は前述と同義である。］
アミノ基の保護基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基に代表されるカルバメート基、アセチル基やトリフルオロアセチル基に代表されるアルカノイル基、ベンジル基に代表されるアラルキル基、ベンゾイル基に代表されるアリールカルボニル基、トシル基に代表されるスルフォニル基などが挙げられる。
化合物（８ａ）の合成
化合物（８ｈ）を塩基存在下、適当なハロゲン化アルキルと反応させることで得ることができる。用いる塩基としては、炭酸カリウム等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
【０１０４】
［製造法３］
化合物（１２）で、Ｒ２が一般式（２）で表され、Ｒ２９が保護基Ｒ３１によりモノ置換されたアミノ基である場合（１２ｈ）、以下のような方法でそのアミノ基に低級アルキル基を導入することが可能である。
【０１０５】
【化２０】
2015125786.tif 000024
【０１０６】
［式中、Ｒ３１はアミノ基の保護基を、Ｒ３２は低級アルキル基を意味し、前述と同義である。Ｘ、Ｒ１およびＲ６は前記と同義である。］
化合物（１６）の合成
化合物（１２ｈ）を酸触媒存在下、アセトニルアセトンと反応させることで得ることができる。酸触媒としては、トシル酸等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、ベンゼン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（１７）の合成
化合物（１６）を塩基存在下、ハロゲン化アルキルと反応させることで得ることができる。塩基としては水素化ナトリウム等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
化合物（１２ａ）の合成
化合物（１７）を塩基存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることで得ることができる。塩基としてはトリエチルアミン等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、エタノール、水等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常−７８℃から１５０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温から１５０℃までの範囲である。
【０１０７】
［製造法４］
化合物（１２）で、Ｒ２が一般式（２）で表され、Ｒ２９が−ＣＯ２Ｒ３３である場合（１２ｂ）、以下のような方法で化合物（１２ｃ）や化合物（１２ｄ）に変換が可能である。
【０１０８】
【化２１】
2015125786.tif 000025
【０１０９】
［式中、Ｚはベンジルオキシカルボニル基を表す。Ｘ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ２９６、Ｒ２９７、は前述と同義である。］
Ｒ３３はカルボキシル基の保護基であり、この場合、メチルまたはエチル等の低級アルキルが好ましい。
化合物（１８ｂ）の合成
化合物（１２ｂ）をベンジルオキシカルボニルクロリドと塩基存在下反応させることで得ることができる。用いられる塩基としては、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン等、を挙げることができる。用いられる反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
化合物（１８ｃ）の合成
化合物（１８ｂ）を還元剤で還元することで得ることができる。用いられる還元剤としては、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、−７８℃から室温付近までの範囲である。
【０１１０】
化合物（１８ｃ）は化合物（１８ｂ）のエステル基を加水分解してカルボキシル基にした後、酸クロリドに変換後、還元剤で還元することで得ることもできる。エステルの加水分解条件はＲ６によって異なるが、Ｒ６が、メチル基、エチル基等の場合、化合物（１８ｂ）を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、または、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基、あるいは塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸等と処理することにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。カルボキシル基から酸クロリドへの変換試薬としては、塩化チオニルまたは塩化オキサリル等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。酸クロリドからアルコールへの還元剤としては、水素化ホウ素リチウム等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、−７８℃から５０℃までの範囲である。
化合物（１２ｃ）の合成
化合物（１２ｃ）は化合物（１８ｃ）に対し、上記化合物（１５）の製造法に記載した反応条件を、適宜選択して用いることにより得ることができる。
化合物（１８ｄ）の合成
化合物（１８ｂ）のエステル基を加水分解してカルボン酸とした後、縮合剤存在下、適当なアミンと反応させることで得ることができる。エステルの加水分解の条件は上記化合物（１８ｃ）の製造法内に示したとおりである。用いる縮合剤としては、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン（ＤＭＴ−ＭＭ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）等を挙げることができ、溶媒としては、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
【０１１１】
また、化合物（１８ｄ）はカルボキシ基を酸クロリドに変換した後、アミンと塩基存在下反応させることによっても得ることができる。酸クロリドは上記化合物（１８ｃ）の製造法に記載した反応条件から適宜選択して用いることにより得ることができる。用いる塩基としては、トリエチルアミンまたはピリジン等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
化合物（１２ｄ）の合成
化合物（１２ｄ）は化合物（１８ｄ）に対し、上記化合物（１５）の製造法に記載した反応条件を、適宜選択して用いることにより得ることができる。
【０１１２】
［製造法５］
化合物（１０）で、Ｒ２に適当な脱離基が含まれるまたは導入された場合（１０ｅ）、以下のような方法で化合物（１０ａ）や化合物（１０ｂ）に変換が可能である。
【０１１３】
【化２２】
2015125786.tif 000026
【０１１４】
［式中、Ｒ３４はフルオロ基以外のハロゲン原子またはメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を示す。Ｘ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ２９１、Ｒ２９２およびＲ２９３は前述と同義である。］
化合物（１０ａ）および化合物（１０ｂ）の合成
化合物（１０ｅ）と適当なアミンまたはアルコールを塩基存在下反応させることで得ることができる。用いられる塩基としては、水素化ナトリウムまたはトリエチルアミン、炭酸カリウム等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
【０１１５】
次に、カルボン酸誘導体（２４）の合成について説明する。
【０１１６】
【化２３】
2015125786.tif 000027
【０１１７】
［製造法６］
まず、一般式（２４）において、Ｗが前述のＷ１で表される化合物（２４ａ）の製造法について説明する。
【０１１８】
【化２４】
2015125786.tif 000028
【０１１９】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は前述と同義である。Ｒ３５は、カルボキシ基の保護基を意味する。］
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基等が挙げられる。
化合物（２０）の合成
化合物（１９）およびニトロメタンを塩基存在下反応させることにより得ることができる。化合物（１９）は、例えば、東京化成工業社より購入するか、適宜市販の化合物から合成したものを用いることができる。用いられる塩基としては１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）−７−ウンデセン等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１５０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（２１）の合成
化合物（２０）を鉄粉存在下、塩化アンモニウムと共存させることにより得ることができる。反応に用いられる溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸、水等、またはこれらの混合溶媒が挙げられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常−７８℃から１５０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
【０１２０】
また、化合物（２１）は化合物（２０）を溶媒に溶解または懸濁した状態で、パラジウム炭素等の還元触媒を加え、水素雰囲気下圧をかけて反応させることにより、還元することで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
【０１２１】
化合物（２１）で精製が必要な場合、たとえば、アミノ基を任意の保護基で保護し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、脱保護をする方法が挙げられる。
化合物（２３）の合成
化合物（２１）および化合物（２２）を縮合剤存在下反応させることにより得ることができる。化合物（２２）は、例えば、東京化成工業社より購入するか、適宜市販の化合物から合成したものを用いることができる。用いる縮合剤としては、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン（ＤＭＴ−ＭＭ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）等を挙げることができ、溶媒としては、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
【０１２２】
また、化合物（２３）は化合物（２１）と、化合物（２２）のカルボキシル基を酸クロリドに変換した化合物とを塩基存在下反応させることによっても得ることができる。反応条件は上記化合物（１８ｃ）および（１８ｄ）の製造法内に記載した同種反応の反応条件から適宜選択して用いることができる。
化合物（２４ａ）の合成
保護基Ｒ３５の脱離工程である。
【０１２３】
Ｒ３５の種類によって脱保護の反応条件は異なるが、加水分解すればよく、Ｒ３５が、メチル基、エチル基、ベンジル基等の場合、化合物（２３）を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、または、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基、あるいは塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸等と処理することにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
【０１２４】
Ｒ３５がｔｅｒｔ−ブチル基等の場合、化合物（２３）を、トリフルオロ酢酸または塩酸等と処理することが望ましい。ここで反応に用いられる溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−２０℃から１００℃付近までの範囲である。
Ｒ３５がベンジル基等の場合、化合物（２３）に対し、上記化合物（１５）の製造法に記載した反応条件を、適宜選択して用いることにより得ることができる。
【０１２５】
［製造法７］
次に、一般式（２４）において、Ｗが前述のＷ２で表される化合物（２４ｂ）の製造法について説明する。
【０１２６】
【化２５】
2015125786.tif 000029
【０１２７】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は前述と同義である。Ｒ３５は、カルボキシル基の保護基を意味する。］
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基等が挙げられる。
化合物（２７）の合成
化合物（２７）は、化合物（２５）と化合物（２６）とを縮合剤存在下反応させることによって、または、化合物（２６）と化合物（２５）のカルボキシル基を酸クロリドに変換した化合物とを塩基存在下反応させることによって得ることができる。化合物（２５）は、ＥＮＡＭＩＮＥ社等から購入するか、適宜合成したものを用いることができる。化合物（２６）は、東京化成工業株式会社等から購入するか、適宜合成したものを用いることができる。反応条件は上記化合物（２３）および（１８ｃ）、（１８ｄ）の製造法内に記載した同種反応の反応条件から適宜選択して用いることができる。
化合物（２７）からの化合物（２４ｂ）の合成
保護基Ｒ３５の脱離工程である。
【０１２８】
化合物（２４ｂ）は化合物（２７）に対し、上記化合物（２４ａ）の製造法に記載した反応条件を、適宜選択して用いることにより得ることができる。
化合物（２８）からの化合物（２４ｂ）の合成
化合物（２４ｂ）は、化合物（２８）のような市販品のまたは適宜合成した酸無水物と化合物（２６）とを塩基存在下、反応させることでも得ることができる。用いる塩基としては、トリエチルアミン等、を挙げることができる。ここで反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは室温付近から１００℃までの範囲である。
【０１２９】
［製造法８］
次に、一般式（２４）において、Ｗが前述のＷ３で表される化合物（２４ｃ）の製造法について説明する。
【０１３０】
【化２６】
2015125786.tif 000030
【０１３１】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は前述と同義である。Ｒ３５は、カルボキシル基の保護基を意味する。］
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基等が挙げられる。
化合物（３０）の合成
化合物（２１）にイソシアネート（２９）を反応させることで得ることができる。化合物（２９）はシグマアルドリッチ社等から購入するか、適宜市販の化合物から合成したものを用いることができる。合成したここで反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（２４ｃ）の合成
保護基Ｒ３５の脱離工程である。
化合物（２４ｃ）は化合物（３０）に対し、上記化合物（２４ａ）の製造法に記載した反応条件を、適宜選択して用いることにより得ることができる。
【０１３２】
［製造法９］
次に、化合物（１２）および化合物（２４）を用いた一般式（Ｉ）で表される化合物の合成について説明する。
【０１３３】
【化２７】
2015125786.tif 000031
【０１３４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＷは前述と同義である。］
化合物（Ｉ）の合成
化合物（１２）および化合物（２４）とを、縮合剤存在下反応させることにより得ることができる。用いる縮合剤としては、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン（ＤＭＴ−ＭＭ）等を挙げることができ、溶媒としては、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
一般式（Ｉ）の化合物は、化合物（１２）および部位（Ｂ）とを上記条件で縮合させた後、製造法６〜８からの適当な条件を適宜選択して部位（Ｃ）と縮合することでも得ることができる。
【０１３５】
［製造法１０］
一般式（Ｉ）のＲ２が一般式（２）で表され、且つＲ２９が保護基Ｒ３１により置換されたアミノ基である場合（４ａ）、その保護基を脱保護することが可能であり、さらに脱保護されたアミノ基をアルキル基等で修飾して、（４ｂ）または（４ｃ）とすることが可能である。
【０１３６】
【化２８】
2015125786.tif 000032
【０１３７】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２９１、Ｒ２９２、ＷおよびＸは前述と同義である。Ｒ３１はアミノ基の保護基を意味し、前述と同義である。Ｒ３６は水素原子、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基または「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」から独立に選択される置換基をベンゼン環上に１乃至３個有していてもよいフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。］
化合物（４ｂ）の合成
化合物（４ａ）の保護基Ｒ３１の脱保護の過程である。保護基Ｒ３１の種類によって脱保護の反応条件は異なるが、Ｒ３１がたとえばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であった場合、塩酸またはトリフルオロ酢酸で処理することによって脱保護できる。ここで用いられる溶媒は、ジオキサン、酢酸エチル、塩化メチレン等、または、これらの混合溶媒があげられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。また、Ｒ３１がたとえばトリフルオロアセチル基であった場合、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基と処理することによって脱保護できる。ここで用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒があげられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。Ｒ３１がベンジル基等のアラルキル基であった場合、パラジウム触媒存在下、接触水素還元反応によって脱保護するか、トリフルオロ酢酸等の強酸で処理することにより脱保護することができる。接触水素還元反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール等、を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。強酸処理の場合用いられる溶媒としては、塩化メチレンまたは無溶媒等、を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（４ｃ）の合成
化合物（４ｂ）を還元剤存在下、アルデヒドまたはケトンと反応させることで得ることができる。用いる還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等、を挙げることができる。用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、酢酸等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
【０１３８】
また、化合物（４ｃ）は化合物（４ｂ）をハロゲン化アルキルまたはアルキルトリフルオロメタンスルホネート等とのアルキル化剤と塩基存在下反応させることで得ることもできる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等、を挙げることができる。用いる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
【０１３９】
化合物（４ｂ）においてＲ３６が水素原子ではない場合、化合物（４ｃ）のＲ２９１またはＲ２９２のどちらか一方はＲ３６である。
【０１４０】
［製造法１１］
一般式（４）のＲ２が一般式（２）で表され、且つＲ２９が水酸基である場合（４ｄ）、その水酸基をアルキル基等で修飾して（４ｅ）とすることが可能である。
【０１４１】
【化２９】
2015125786.tif 000033
【０１４２】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２９３、ＷおよびＸは前述と同義である。］
化合物（４ｅ）の合成
化合物（４ｄ）を塩基存在下、アルキル化剤と反応させることで得ることができる。アルキル化剤としては、アルキルハライドまたはアルキルトリフルオロメタンスルホネート等、を挙げることができる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等、を挙げることができる。用いる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
また、化合物（４ｅ）は化合物（４ｄ）と水酸基に置換されたＲ２９３とを、ホスフィンおよびアゾジカルボン酸エステルまたはアゾジカルボン酸アミド存在下反応させることで得ることができる。用いられるホスフィンとしては、トリフェニルホスフィンやトリ−ｎ−ブチルホスフィン等、を挙げることができる。用いられるアゾジカルボン酸エステルまたはアゾジカルボン酸アミドとしては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１‘−（アゾジカルボニル）ジピペリジン等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
【０１４３】
［製造法１２］
一般式（４）のＲ２が一般式（２）で表され、且つＲ２９がＲ３５により保護されたオキシカルボニル基である場合（４ｆ）、脱保護し、（４ｇ）とすることが可能である。
【０１４４】
【化３０】
2015125786.tif 000034
【０１４５】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ３５、ＷおよびＸは前述と同義である。］
化合物（４ｇ）の合成
化合物（４ｇ）は化合物（４ｆ）に対し、上記化合物（２４ａ）の製造法に記載した反応条件を、適宜選択して用いることにより得ることができる。
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物の立体異性体は、光学活性な原料化合物を用いるか、又は不斉合成、不斉誘導の手法を用いて本発明に係る化合物を合成するか、或いは合成した本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法または分離法を用いて単離することにより得ることができる。
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物は、原子同位体や放射性同位体で標識されたものも包含するが、例えば本発明の製造方法における原料の代わりに同位体で標識された原料を用いることにより、製造できる。
【０１４６】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより塩にすることができる。
【０１４７】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、大気中に放置したり、または、再結晶したりすることにより、水分子を取り込んで、水和物とすることができる場合がある。
【０１４８】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、溶媒中に放置したり、または、溶媒中で再結晶したりすることにより、ある種の溶媒を吸収し、溶媒和物とすることができる場合がある。
【０１４９】
本発明の化合物またはその薬理上許容される塩は、種々の形態で投与することができる。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤、丸剤、散剤、シロップ剤（液剤）等による経口投与、または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内投与）、点滴剤、坐剤（直腸投与）等による非経口投与を挙げることができる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の医薬の製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を用いて製剤化することができる。
【０１５０】
錠剤として使用する場合、担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等を使用することができる。また、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【０１５１】
丸剤として使用する場合、担体として、例えば、グルコース、乳糖、カカオバター、デンプン、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、寒天等の崩壊剤等を使用することができる。
【０１５２】
坐剤として使用する場合、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド等を挙げることができる。
【０１５３】
注射剤として使用する場合、液剤、乳剤または懸濁剤として使用することができる。これらの液剤、乳剤または懸濁剤は、滅菌され、血液と等張であることが好ましい。これら液剤、乳剤または懸濁剤の製造に用いる溶媒は、医療用の希釈剤として使用できるものであれば特に限定はなく、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコースまたはグリセリンを製剤中に含んでいてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を含んでいてもよい。
【０１５４】
また、上記の製剤には、必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等を含めることもでき、更に、他の医薬品を含めることもできる。
【０１５５】
上記製剤に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常、全組成物中０．５乃至７０重量％、好ましくは１乃至３０重量％含む。
【０１５６】
その使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１日あたり、上限として２０００ｍｇ（好ましくは１００ｍｇ）であり、下限として０．１ｍｇ（好ましくは１ｍｇ、さらに好ましくは１０ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
【実施例】
【０１５７】
以下、参考例、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。【０１５８】
参考例および実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製のシリカゲル６０Ｆ２５４またはシリカゲル６０ＮＨ２Ｆ２５４Ｓまたは富士シリシア化学製ＮＨＴＬＣプレートを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲルＳＫ−８５（２３０〜４００メッシュ）、もしくは富士シリシア化学Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨ（２００  −  ３５０メッシュ）を用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、昭光サイエンス社の自動精製機（Ｐｕｒｉｆ−α２、もしくはＰｕｒｉｆ−ｅｓｐｏｉｒ２）、山善社の自動精製装置（ＹＦＬＣ−５４０４−ＦＣ）もしくはバイオタージ社の自動精製装置（ＨＯＲＩＺＯＮ、ＳＰ１もしくはＩｓｏｌｅｒａ）を適宜使用した。溶出溶媒は各参考例および実施例で指定した溶媒を用いた。クロマトグラフィーによる分離精製の箇所に記載の溶出溶媒の割合は、特に記載のない場合は体積比を示す。尚、参考例および実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
ｍｇ  ：  ミリグラム，ｇ  ：  グラム，μＬ：マイクロリットル，ｍＬ：  ミリリットル，Ｌ：リットル，ＭＨｚ  ：  メガヘルツ。【０１５９】
以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、１Ｈ−ＮＭＲ：４００ＭＨｚもしくは５００ＭＨｚ）スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値（ｐｐｍ）にて記載した。括弧内は測定溶媒を示す。分裂パターンは一重線をｓ、二重線をｄ、三重線をｔ、四重線をｑ、多重線をｍ、ブロードをｂｒで示した。「ＭＳ」の記号は、「質量分析」を意味する。括弧内はイオン化法を示す。
（中間体１ａ）４−［（５−クロロ−２−エトキシベンゾイル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸【０１６０】
【化３１】
2015125786.tif 000035
【０１６１】
（工程１）３，３−ジメチル−４−ニトロブタン酸エチル
３，３−ジメチルアクリル酸エチル２４５ｍＬ（２２６ｇ、１．７６ｍｏｌ）をアセトニトリル１．８Ｌに溶解し、ニトロメタン６４５ｍＬ（９０３ｇ、１４．８ｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）−７−ウンデセン３９４ｍＬ（４０２ｇ、２．６４ｍｏｌ）を加え、６０℃で５日間攪拌した。反応液を室温にし、減圧下溶媒を留去後、２Ｎ塩酸を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７０／３０）を用いて精製し、標記化合物２８０ｇ（収率８４．１％）を油状物質として得た。【０１６２】
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.54 (2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.45 (2H, s), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.17 (6H, s).
（工程２）３，３−ジメチル−４−アミノブタン酸エチル塩酸塩
工程１で合成した３，３−ジメチル−４−ニトロブタン酸エチル１７８ｇ（０．９４１ｍｍｏｌ）をエタノール７１２ｍＬに溶解し、５％パラジウム炭素触媒（Ｍ型）８３．０ｇ、酢酸７１２ｍＬを加え、０．５ＭＰａ水素雰囲気下、７０℃にて５時間攪拌した。反応液を室温にし、濾過後、濾液を濃縮した。同様の反応をさらに２ロット行い、得られたアミノ体粗生成物をトルエン４．１０Ｌに溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート９２６ｇ（４．２４ｍｏｌ）を加え、室温にて２０時間攪拌した。反応液を水／酢酸エチルの混合液にあけ、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られたＢｏｃ体粗生成物を酢酸エチル２．８２Ｌに溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル２．８２Ｌを加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をジイソプロピルエーテルをに懸濁した後、濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、標記化合物２９０ｇ（収率５２．７％）を固体として得た。【０１６３】
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.16 (3H, s), 4.07 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.79 (2H, s), 2.37 (2H, s), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.02 (6H, s).
（工程３）５−クロロ−２−エトキシ安息香酸エチル
５−クロロサリチル酸５０．０ｇ（２９０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム１２０ｇ（８６９ｍｍｏｌ）およびヨウ化エタン６９．９ｍＬ（１３６ｇ、８６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルを加え抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７０／３０）を用いて精製し、標記化合物５８．６ｇ（収率８８．３％）を固体として得た。【０１６４】
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.73 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz).
（工程４）５−クロロ−２−エトキシ安息香酸
工程３で合成した５−クロロ−２−エトキシ安息香酸エチル５８．６ｇ（２５６ｍｍｏｌ）をエタノール３００ｍＬに溶解し、水５０ｍＬおよび５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬを加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を減圧下留去してエタノールを除去した後、氷冷下５Ｎ塩酸を加えて中和後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮後、標記化合物５１．４ｇ（収率１００％）を固体として得た。【０１６５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.88 (1H, s), 8.17 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.58 (3H, t, J = 7.0 Hz).
（工程５）４−［（５−クロロ−２−エトキシベンゾイル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸エチル
工程４で合成した５−クロロ−２−エトキシ安息香酸２１．８ｇ（１０９ｍｍｏｌ）および工程２で合成した３，３−ジメチル−４−アミノブタン酸エチル塩酸塩２１．５ｇ（１１０ｍｍｏｌ）をエタノール３００ｍＬおよびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１９．２ｍＬ（１４．２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）に溶解し、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドｎ水和物（ＤＭＴ−ＭＭ）３８．６ｇ（１３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮後得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）を用いて精製し、標記化合物３６．７ｇ（収率９８．５％）を固体として得た。【０１６６】
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.19 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.16-8.14 (1H, br m), 7.36 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.20 (2H, q, J= 7.1 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.43 (2H, d, J = 6.3 Hz), 2.28 (2H, s), 1.56 (2H, s), 1.52 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.08 (6H, s).
（工程６）４−［（５−クロロ−２−エトキシベンゾイル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸（中間体１ａ）
工程５で合成した４−［（５−クロロ−２−エトキシベンゾイル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸エチル３６．７ｇ（１０７ｍｍｏｌ）をエタノール３００ｍＬに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５０ｍＬを加え、室温で２４時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残渣に２Ｎ塩酸を加えて中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮して標記化合物（中間体１ａ）３２．５ｇ（収率９６．９％）を固体として得た。【０１６７】
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.56-8.54 (1H, br m), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.42 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.28 (2H, s), 1.53 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.11 (6H, s).
同様にして対応する出発原料から表１の中間体を合成した。【０１６８】
【表１】
2015125786.tif 000036
【０１６９】
（中間体１ｌ）４−｛［５−クロロ−２−（シクロプロピル）ベンゾイル］アミノ｝−３，３−ジメチルブタン酸【０１７０】
【化３２】
2015125786.tif 000037
【０１７１】
（工程１）４−｛［５−クロロ−２−（シクロプロピル）ベンゾイル］アミノ｝−３，３−ジメチルブタン酸エチル
ＷＯ２００９／６７６１３記載の方法に従い合成した５−クロロ−２−（シクロプロピル）安息香酸０．１０６ｇ（０．５００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍＬ溶液に、塩化オキサリル０．０８７ｍＬ（０．１２７ｇ，１．００ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを触媒量加え、室温で２時間半撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に塩化メチレン１０ｍＬ、中間体１ａの工程２で得られた３，３−ジメチル−４−アミノブタン酸エチル塩酸塩０．１２７ｇ（０．５５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２０９ｍＬ（０．１５２ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７４／２６〜６３／３７）を用いて精製することで標記化合物０．１６８ｇ（収率９５．０％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.16 (1H, d, J= 2.9 Hz), 7.93 (1H, s), 7.39 (1H, dd, J= 8.6, 2.9 Hz), 7.32 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.88-3.84 (1H, m), 3.39 (2H, d, J= 6.3 Hz), 2.26 (2H, s), 1.27 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.06 (6H, s), 0.91-0.90 (4H, m).
MS (API) m/z : 354 [(M+H)+].
（工程２）４−｛［５−クロロ−２−（シクロプロピル）ベンゾイル］アミノ｝−３，３−ジメチルブタン酸
工程１で合成した４−｛［５−クロロ−２−（シクロプロピル）ベンゾイル］アミノ｝−３，３−ジメチルブタン酸エチル０．１６５ｇ（０．４６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５．０ｍＬ溶液に、メタノール１．４ｍＬと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．４０ｍＬ（１．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮することで標記化合物０．１５１ｇ（収率９９．４％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.22 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 2.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.92-3.89 (1H, m), 3.40 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.26 (2H, s), 1.09 (6H, s), 0.98-0.91 (2H, m), 0.90-0.85 (2H, m).
MS (API) m/z : 326 [(M+H)+].
（中間体１ｍ）４−［（５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシベンゾイル）アミノ］−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸【０１７２】
【化３３】
2015125786.tif 000038
【０１７３】
（工程１）５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
ＵＳ２００６／６９０９３記載の方法に従い合成した５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸４．９８ｇ（２６．１ｍｍｏｌ）のメタノール５０ｍＬ溶液に、濃硫酸２．０ｍＬを加え、加熱還流下で終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷後、減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；ヘキサン／クロロホルム＝９９／１〜８０／２０）を用いて精製することで標記化合物４．６３ｇ（収率８６．６％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.90 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.90 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.78 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.96 (3H, s).
（工程２）５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシ安息香酸メチル
工程１で合成した５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル２．３０ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）に炭酸カリウム４．６６ｇ（３３．７ｍｍｏｌ）、アセトン５０ｍＬ、ヨウ化イソプロピル５．５９ｍＬ（９．５５ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下で終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷し、濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８２／１８）を用いて精製することで標記化合物３．０２ｇを油状物質として定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.87 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.77 (1H, d, J= 10.9 Hz), 4.55-4.48 (1H, m), 3.87 (3H, s), 1.39 (6H, d, J = 6.3 Hz).
MS (API) m/z : 247 [(M+H)+].
（工程３）５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシ安息香酸
工程２で合成した５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシ安息香酸メチル２．７７ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン７０ｍＬ溶液に、メタノール３３ｍＬと１Ｎ塩酸３３．７ｍＬ（３３．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間半撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に１Ｎ塩酸を加え、析出した固体を水に懸濁、濾取、乾燥することで標記化合物２．５８ｇ（収率９８．６％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.13 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.01-3.97 (1H, m), 1.01-0.94 (4H, m).
MS (API) m/z : 233 [(M+H)+].
（工程４）４−［（５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシベンゾイル）アミノ］−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸
中間体１ｌの合成の工程１の５−クロロ−２−（シクロプロピル）安息香酸の代わりに工程３で合成した５−クロロ−４−フルオロ−２−イソプロポキシ安息香酸を、３，３−ジメチル−４−アミノブタン酸エチル塩酸塩の代わりにＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，３６２７−３６３１に記載の方法に従い合成した４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸エチル塩酸塩を用いて、以降中間体１ｌの合成の工程２までと同様に反応を行い、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.41 (1H, br t, J = 5.4 Hz), 8.28 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.78 (1H, d, J = 10.9 Hz), 4.71-4.63 (1H, m), 4.28 (1H, s), 4.21-4.14 (2H, m), 3.57 (1H, dd, J = 13.7, 6.3 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 13.7, 5.2 Hz), 2.61 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.49 (1H, d, J = 16.0 Hz), 1.45 (6H, d, J = 5.7 Hz), 1.30 (3H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz).
MS (ESI) m/z : 376 [(M+H)+].
（中間体１ｎ）４−［（５−クロロ−２−エトキシベンゾイル）アミノ］−２−フルオロ−３，３−ジメチルブタン酸【０１７４】
【化３４】
2015125786.tif 000039
【０１７５】
（工程１）３−フルオロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２０１０，２１，２１２４−２１３５に記載の方法で合成した３−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン５００ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）およびピリジン０．４８０ｍｌ（４７５ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍｌ溶液を氷冷し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物０．４００ｍｌ（６８８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を滴下、同温で３０分撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈、飽和重曹水溶液、飽和硫酸銅水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた残渣をテトラヒドロフラン１６ｍｌに溶解し氷冷、１Ｎフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液４ｍｌを加え室温に戻し１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水（２回）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）を用いて精製し、標記化合物４３５ｍｇ（収率８６．５％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.64 (1H, d, J = 53 Hz), 4.47 (1H, d, J = 4.5 Hz), 4.33 (1H, d, J = 4.5 Hz), 3.80 (3H, s), 2.96 (1H, dd, J = 10, 1.8 Hz), 2.90 (1H, d, J = 10 Hz), 1.15 (3H, s), 1.04 (3H,s).
（工程２）３−フルオロ−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン
工程１で合成した３−フルオロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン１．２０ｇ（４．７７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液２４ｍｌを氷冷し、ヘキサニトラトセリウム（ＩＶ）酸アンモニウム５．２３ｇ（９．５４ｍｍｏｌ）の水溶液５ｍｌを滴下、室温に戻し３時間撹拌した。反応液に、炭酸カリウム２．５ｇを加え１０分撹拌した後、不溶物をセライト濾過した。得られた濾液を濃縮後、数回エタノール共沸しクロロホルムに溶解、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３４／６６）を用いて精製し、標記化合物３９５ｍｇ（収率６３．１％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.14 (1H, br), 4.61 (1H, d, J = 52 Hz), 3.10-3.17 (2H, m), 3.14 (3H, s), 3.12 (3H, s).
（工程３）４−アミノ−２−フルオロ−３，３−ジメチルブタン酸エチル塩酸塩
工程２で合成した３−フルオロ−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン３５０ｍｇ（２．６７ｍｍｏｌ）の６Ｎ塩酸１０ｍｌを１６時間加熱還流した。濃縮後、数回エタノール共沸して得られた残渣をエタノール１０ｍｌに溶解し、室温にてアセチルクロライド（０．６５ｍｌ、９．１１ｍｍｏｌ）を加え２時間加熱還流した。反応液を室温に戻し濃縮することにより、標記化合物５７０ｍｇを固体として定量的に得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.23 (3H, brs), 5.10 (1H, dd, J = 48, 1.8 Hz), 4.28-4.19 (2H, m), 2.83 (2H, q, J = 13 Hz), 1.26-1.22 (3H, m), 1.04 (3H, s), 1.01 (3H, s).
（工程４）４−［（５−クロロ−２−エトキシベンゾイル）アミノ］−２−フルオロ−３，３−ジメチルブタン酸
中間体１ａの合成の工程５の３，３−ジメチル−４−アミノブタン酸エチルの代わりに、工程３で合成した４−アミノ−２−フルオロ−３，３−ジメチルブタン酸エチル塩酸塩を用いて、以降中間体１ａの合成の工程５および工程６と同様の反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.72 (1H, t, J = 5.8 Hz), 8.19 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 6.95 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.67 (1H, d, J = 48.0 Hz), 4.24 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 14.6, 7.3 Hz), 3.26 (1H, ddd, J = 15.0, 6.2, 4.1 Hz), 1.55 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.17 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.14 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 332 [(M+H)+].
（中間体２ａ）５−［（５−クロロ−２−エトキシ−３−ピリジル）アミノ］−３，３−ジメチル−５−オキソペンタン酸【０１７６】
【化３５】
2015125786.tif 000040
【０１７７】
（工程１）２，５−ジクロロ−３−ニトロピリジン
５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン１０．０ｇ（５７．６ｍｍｏｌ）を濃塩酸１００ｍＬに溶解し、−１０℃で攪拌した。ここに、亜硝酸ナトリウム９．９４ｇ（１４４ｍｍｏｌ）を水２０ｍＬ溶解させた液体を３０分かけて滴下してゆき、添加後、０℃で１時間攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９とし、酢酸エチルで抽出した。不溶物を濾過して除去し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を減圧下留去して、標記化合物６．５０ｇ（収率５８．５％）を固体として得た。【０１７８】
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.60 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.6 Hz).
（工程２）５−クロロ−２−エトキシ−３−ニトロピリジン
工程１で合成した２，５−ジクロロ−３−ニトロピリジン６．００ｇ（３１．１ｍｍｏｌ）をエタノール３０ｍＬに溶解し、２１％ナトリウムエトキシドエタノール溶液２０ｍＬを加え、７０℃で５時間攪拌した。室温に戻した後、反応液を減圧下留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８５／１５）で精製し、標記化合物３．３９ｇ（５３．８％）を固体として得た。【０１７９】
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.33 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.55 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz).
（工程３）５−クロロ−２−エトキシピリジン−３−アミン
工程２で合成した５−クロロ−２−エトキシ−３−ニトロピリジン３．３９ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）をエタノール３０ｍＬに溶解し、５％硫化プラチナカーボン０．４０ｇを加え、水素雰囲気下室温で５時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮後得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７５／２５）で精製し、標記化合物２．６６ｇ（収率９２．３％）を固体として得た。【０１８０】
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.87 (2H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz).
（工程４）５−［（５−クロロ−２−エトキシ−３−ピリジル）アミノ］−３，３−ジメチル−５−オキソペンタン酸メチル
５−メトキシ−３，３−ジメチル−５−オキソペンタン酸１．９２ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを触媒量加えて室温で攪拌した。ここに塩化オキサリル１．８６ｍＬ（２．７９ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を滴下してゆき、添加後室温で３０分攪拌した。溶媒を減圧下留去し、乾燥した後、塩化メチレン１５ｍＬに溶解した。ここに工程３で合成した５−クロロ−２−エトキシピリジン−３−アミン１．７３ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５．５８ｍＬ（４．０５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１５ｍＬに溶解したものを加え、室温で４時間攪拌した。水を加えて、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜６５／３５）で精製し、標記化合物３．１８ｇ（収率９６．７％）を固体として得た。【０１８１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.75 (1H, s), 8.68 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.73 (3H, s), 2.51 (2H, s), 2.42 (2H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.13 (6H, s).
（工程５）５−［（５−クロロ−２−エトキシ−３−ピリジル）アミノ］−３，３−ジメチル−５−オキソペンタン酸（中間体２ａ）
工程４で合成した５−［（５−クロロ−２−エトキシ−３−ピリジル）アミノ］−３，３−ジメチル−５−オキソペンタン酸メチル３．１８ｇ（９．６７ｍｍｏｌ）をエタノール４０ｍＬに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、室温で３日間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残渣に１Ｎ塩酸を加えて中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮して標記化合物（中間体２ａ）２．８５ｇ（収率９３．４％）を固体として得た。【０１８２】
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.25 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.53 (2H, s), 2.49 (2H, s), 1.40 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.19 (6H, s).
同様にして対応する出発原料から表２の中間体を合成した。【０１８３】
【表２】
2015125786.tif 000041
【０１８４】
（中間体２ｈ）２−｛１−［２−（５−クロロ−２−エトキシアニリノ）−２−オキソエチル］シクロペンチル｝酢酸【０１８５】
【化３６】
2015125786.tif 000042
【０１８６】
（工程１）２−｛１−［２−（５−クロロ−２−エトキシアニリノ）−２−オキソエチル］シクロペンチル｝酢酸
１，１−シクロペンタン二酢酸無水物２．５０ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−エトキシアニリン３．０６ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン４．９４ｍＬ（３．６１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で４時間攪拌した。室温にし、５Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して、標記化合物（中間体２ｈ）４．７９ｇ（収率９４．８％）を固体として得た。【０１８７】
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.20 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.09 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.58 (2H, s), 2.54 (2H, s), 1.76-1.74 (4H, m), 1.68-1.64 (4H, m), 1.44 (3H, t, J = 6.8 Hz).
同様にして対応する出発原料から中間体２ｉ〜２ｊを合成したものを表３に示す。【０１８８】
【表３】
2015125786.tif 000043
【０１８９】
（中間体２ｋ）２−｛１−［２−（５−クロロ−２−メトキシアニリノ）−２−オキソエチル］シクロブチル｝酢酸【０１９０】
【化３７】
2015125786.tif 000044
【０１９１】
（工程１）［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メタノール
水素化リチウムアルミニウム２．０６ｇ（４９．４ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル２００ｍＬに懸濁させ、シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチル５．００ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル２０ｍＬ溶液を０℃にてゆっくりと加えた。添加後、室温にて３０分間攪拌した後、２時間加熱還流した。反応混合物を０℃に冷却した後、飽和硫酸ナトリウム水溶液２．０ｍＬを加え，１５分間激しく攪拌した。生じた固体を濾過し、この固体を１Ｎ塩酸で洗浄し、洗浄液を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下にて濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製することにより、標記化合物１．０７ｇ（収率３６．９％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.75 (4H, s), 2.50 (2H, br s), 1.98-1.91 (2H, m), 1.80 (4H, t, J = 7.7 Hz).
（工程２）［１−（ｐ−トリルスルホニルオキシメチル）シクロブチル］メチル−４−メチルベンゼンスルホネート
工程１で合成した［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メタノール１．０７ｇ（９．２１ｍｍｏｌ）をピリジン２０ｍＬに溶解し、０℃にてｐ−トルエンスルホニルクロリド３．０７ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）を加え、４５分間攪拌した後、室温にてさらに２１．５時間攪拌した。ここにｐ−トルエンスルホニルクロリド１．００ｇ（５．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温にてさらに１．５時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、濃塩酸を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜５０／５０）で精製することにより標記化合物２．５９ｇ（収率６６．２％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (4H, d, J= 8.0 Hz), 7.35 (4H, d, J = 8.0 Hz), 3.95 (4H, s), 2.46 (6H, s), 1.88-1.82 (2H, m), 1.80-1.77 (4H, m).
（工程３）２−［１−（シアノメチル）シクロブチル］アセトニトリル
工程２で合成した［１−（ｐ−トリルスルホニルオキシメチル）シクロブチル］メチル−４−メチルベンゼンスルホネート２．５９ｇ（６．１０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド２０ｍＬに溶解し、シアン化カリウム１．１９ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃にて３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することで標記化合物０．７８９ｇ（収率９７．５％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.66 (4H, s), 2.13-2.10 (4H, m), 2.07-2.02 (2H, m).
（工程４）２−［１−（カルボキシメチル）シクロブチル］酢酸
工程３で合成した２−［１−（シアノメチル）シクロブチル］アセトニトリル０．７９８ｇ（０．５９５ｍｍｏｌ）を水２０ｍＬに懸濁させ、水酸化カリウム１．９６ｇ（２９．７ｍｍｏｌ）を加え１１０℃にて１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃塩酸を加えることで生じた固体を濾過して集め、乾燥することで標記化合物０．４５４ｍｇ（収率４４．３％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.01 (2H, br s), 2.54 (4H, s), 1.93-1.90 (4H, m), 1.87-1.82 (2H, m).
（工程５）７−オキサスピロ［３．５］ノナン−６，８−ジオン
工程４で合成した２−［１−（カルボキシメチル）シクロブチル］酢酸０．４５４ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍＬに溶解し，無水トリフルオロ酢酸２．５０ｍＬ（３．７３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５．５時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、溶媒を減圧下にて濃縮した後、残渣にトルエンを加え、残存する酸を共沸した。得られた残渣をさらに減圧下にて乾燥させることで標記化合物０．３８１ｇ（収率９４．７％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.83 (4H, s), 2.00-1.98 (6H, m).
（工程６）２−｛１−［２−（５−クロロ−２−メトキシアニリノ）−２−オキソ−エチル］シクロブチル｝酢酸
封管中、工程５で合成した７−オキサスピロ［３．５］ノナン−６，８−ジオン５０．０ｍｇ（０．３２４ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−メトキシアニリン５６．２ｍｇ（０．３５６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン０．４９７ｍＬ（３６．０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン１．９８ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて１８時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。これを１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜０／１００）で精製することにより標記化合物７４．０ｍｇ（収率７２．７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.41 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.13 (1H, br s), 7.02 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.86 (3H, s), 2.76 (2H, s), 2.75 (2H, s), 2.11-1.99 (6H, m).
同様にして対応する出発原料から以下の中間体２ｌを合成したものを表４に示す。【０１９２】
【表４】
2015125786.tif 000045
【０１９３】
（中間体２ｍ、中間体２ｎ）３−アセトキシ−５−（５−クロロ−２−エトキシアニリノ）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（中間体２ｍ）および５−（５−クロロ−２−エトキシアニリノ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソペンタン酸（中間体２ｎ）【０１９４】
【化３８】
2015125786.tif 000046
【０１９５】
（工程１）３−アセトキシ−５−（５−クロロ−２−エトキシアニリノ）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（中間体２ｍ）および５−（５−クロロ−２−エトキシアニリノ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソペンタン酸（中間体２ｎ）
３−ヒドロキシ−３−メチルペンタン二酸５０７ｍｇ（３．１３ｍｍｏｌ）に無水酢酸０．４５０ｍＬ（４８７ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を加えて１００℃にて１００分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣に塩化メチレンを加えて、５％重曹水にて１回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮して固体２４１ｍｇを得た。この固体１２２ｍｇの塩化メチレン３．０ｍＬ溶液に５−クロロ−２−エトキシアニリン２３６ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン８．３０ｍｇ（０．０６７９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１８０ｍＬ（１３４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を順次加えて５０℃にて１４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧下濃縮して得た残渣を逆相ＨＰＬＣ（ギルソン社、水（０．１０％ギ酸）／アセトニトリル（０．１０％ギ酸））にて精製し、標記化合物（化合物２ｍ）６２．５ｍｇ（収率１１．０％）を油状物質として得た。
MS (ESI) m/z: 358 [(M+H)+].
また、標記化合物（化合物２ｎ）２１．６ｍｇ（収率４．３０％）を油状物質として得た。
MS (ESI) m/z: 316 [(M+H)+].
（中間体２ｏ）５−（５−クロロ−２−メトキシアニリノ）−３−メトキシ−３−メチル−５−オキソペンタン酸【０１９６】
【化３９】
2015125786.tif 000047
【０１９７】
（工程１）３−ヒドロキシ−３−メチルペンタン二酸ジメチル
３−ヒドロキシ−３−メチルペンタン二酸１．０３ｇ（６．３５ｍｍｏｌ）のメタノール５１ｍＬ溶液を０℃に冷却し、塩化チオニル１．１０ｍＬ（１．８２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を３分間かけて滴下して８０分間攪拌した。室温に昇温して、反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣に水３０ｍＬを加えて、塩化メチレンにて３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮して、標記化合物１．０７ｇ（収率８８．７％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.07 (1H, br s), 3.71 (6H, s), 2.71 (2H, d, J = 15.5 Hz), 2.63 (2H, d, J = 15.5 Hz), 1.36 (3H, s).
（工程２）３−メトキシ−３−メチルペンタン二酸ジメチル
工程１で合成した３−ヒドロキシ−３−メチルペンタン二酸ジメチル１．０７ｇ（５．６３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３２ｍＬ溶液に酸化銀（Ｉ）５．２５ｇ（２２．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メタン１０．５ｍＬ（２３．９ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃にて１７時間攪拌した。室温に冷却し、反応混合物を吸引濾過して酢酸エチルおよびメタノールにて洗浄した。母液から揮発性物質を減圧下留去して得られた残渣に水８０ｍＬを加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水にて２回、飽和食塩水にて１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９２／８〜３４／６６）にて精製して、標記化合物０．１８１ｇ（収率１５．７％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.69 (6H, s), 3.26 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 14.3 Hz), 2.74 (2H, d, J = 14.3 Hz), 1.40 (3H, s).
（工程３）３，５−ジメトキシ−３−メチル−５−オキソペンタン酸
工程２で合成した３−メトキシ−３−メチルペンタン二酸ジメチル１７９ｍｇ（０．８７７ｍｍｏｌ）のメタノール１．８ｍＬ溶液を０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．８９０ｍＬ（０．８９０ｍｍｏｌ）を加えて１０分間攪拌し、室温に昇温して１５時間攪拌した。反応混合物からメタノールを減圧下留去して得られた残渣に水８．０ｍＬを加えて、ジエチルエーテルにて１回洗浄した。水層に１Ｎ塩酸水溶液０．８９０ｍＬ（０．８９０ｍｍｏｌ）を加えることによりｐＨを約３に調整し、塩化メチレンにて３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮して、標記化合物１１０ｍｇ（収率６５．９％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.71 (3H, s), 3.33 (3H, s), 2.86 (1H, d, J = 14.9 Hz), 2.77 (1H, d, J = 11.5 Hz), 2.74 (1H, d, J = 12.0 Hz), 2.67 (1H, d, J = 14.3 Hz), 1.42 (3H, s).
（工程４）５−（５−クロロ−２−メトキシアニリノ）−３−メトキシ−３−メチル−５−オキソペンタン酸メチル
工程３で合成した３，５−ジメトキシ−３−メチル−５−オキソペンタン酸１０８ｍｇ（０．５６８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．７ｍＬ溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）２８７ｍｇ（０．７５５ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて１０分間攪拌した。次いで、５−クロロ−２−メトキシアニリン１１５ｍｇ（０．７３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１６０ｍＬ（１１９ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃にて５．５時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物に飽和重曹水７．０ｍＬ／水１０ｍＬを加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水／水（１：２）にて２回、飽和食塩水にて１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜２０／８０）にて精製し、標記化合物１３５ｍｇ（収率７２．０％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.17 (1H, br s), 8.44 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.86 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.87 (1H, d, J= 14.3 Hz), 2.73 (1H, d, J = 14.3 Hz), 2.69 (1H, d, J = 14.3 Hz), 2.60 (1H, d, J = 14.3 Hz), 1.41 (3H, s).
（工程５）５−（５−クロロ−２−メトキシアニリノ）−３−メトキシ−３−メチル−５−オキソペンタン酸
工程４で合成した５−（５−クロロ−２−メトキシアニリノ）−３−メトキシ−３−メチル−５−オキソペンタン酸メチル１３４ｍｇ（０．４０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２．０ｍＬ／メタノール２．０ｍＬ溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０３ｍＬ（１．０３ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて６３時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸水溶液１．１３ｍＬ（１．１３ｍｍｏｌ）および水１０ｍＬを加えてｐＨを約２に調整し、酢酸エチルにて３回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ、溶出溶媒；社酢酸エチル／メタノール→クロロホルム／メタノール＝１００／０〜７５／２５→１００／０〜８５／１５）にて精製し、標記化合物３９．３ｍｇ（収率３０．５％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.80 (1H, br s), 8.40-8.35 (1H, m), 7.03-6.97 (1H, m), 6.79-6.75 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.33 (3H, s), 2.89-2.82 (1H, m), 2.76-2.68 (3H, m), 1.41 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 316 [(M+H)+].
（中間体３ａ）４−［（５−クロロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸【０１９８】
【化４０】
2015125786.tif 000048
【０１９９】
（工程１）２−アリルオキシ−５−クロロ安息香酸メチル
５−クロロサリチル酸メチル１１．２ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム８．２９ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）およびアリルブロミド５．０８ｍＬ（７．２６ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７０／３０）で精製し、標記化合物１２．９ｇ（収率９４．６％）を固体として得た。【０２００】
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 9.2, 2.9 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.07-6.02 (1H, m), 5.50 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.31 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.61-4.61 (2H, m), 3.90 (3H, s).
（工程２）３−アリル−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
工程１で合成した２−アリルオキシ−５−クロロ安息香酸メチル１２．９ｇ（５６．８ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリドン２５ｍＬに溶解し、２００℃で７時間攪拌した。室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７０／３０）で精製し、標記化合物１１．０ｇ（収率８５．３％）を油状物質として得た。【０２０１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.98 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.9 Hz), 5.99-5.96 (1H, m), 5.13-5.09 (2H, m), 3.95 (3H, s), 3.41-3.40 (2H, m).
（工程３）５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
工程２で合成した３−アリル−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル１１．０ｇ（４８．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１００ｍＬに溶解し、０℃で攪拌した。ここにジルコニウムテトラクロリド１３．５ｇ（５８．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えてゆき、添加終了後、室温で１８時間攪拌した。反応液に氷冷下水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮してえられた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７０／３０）で精製し、標記化合物５．８０ｇ（収率５２．９％）を固体として得た。【０２０２】
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.69-7.68 (1H, m), 7.26-7.26 (1H, m), 5.11-5.09 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.35-3.30 (1H, m), 2.83-2.80 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 5.9 Hz).
（工程４）５−クロロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
工程３で合成した５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸メチル５．２２ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）を四塩化炭素５０ｍＬに溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド４．３１ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）および２，２‘−アゾビス（イソブチロニトリル）１．１３ｇ（６．９０ｍｍｏｌ）を加え、６時間加熱還流した。室温に戻し、析出物を濾過して除去した。濾液を塩化メチレンで抽出し、水、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７５／２５）で精製し、標記化合物３．８２ｇ（収率７３．９％）を固体として得た。【０２０３】
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.82 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.39 (1H, d, J = 1.0 Hz), 4.00 (3H, s), 2.53 (3H, d, J = 1.0 Hz).
（工程５）５−クロロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸
工程４で合成した５−クロロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル３．８２ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）をメタノール９０ｍＬに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、室温で５時間攪拌した。反応液を減圧下留去してメタノールを除去した後、氷冷下２Ｎ塩酸を加えて中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮後、標記化合物３．５７ｇ（収率９９．７％）を固体として得た。【０２０４】
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.43 (1H, s), 2.55 (3H, s).
（工程６）４−［（５−クロロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸エチル
工程５で合成した５−クロロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸３．８５ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１００ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを触媒量加えて室温で攪拌した。ここに塩化オキサリル２．３２ｍＬ（３．４８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を滴下してゆき、添加後室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、乾燥した後、塩化メチレン１００ｍＬに溶解した。ここに中間体１ａの合成の工程２で合成した３，３−ジメチル−４−アミノブタン酸エチル塩酸塩３．５８ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）およびピリジン５．５１ｍＬ（５．３９ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間攪拌した。水を加えて、塩化メチレンで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜４０／６０）で精製し、標記化合物５．１２ｇ（収率７９．５％）を固体として得た。【０２０５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.84 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.44 (1H, d, J = 1.0 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.50 (2H, d, J = 6.3 Hz), 2.52 (3H, d, J = 1.0 Hz), 2.35 (2H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.12 (6H, s).
（工程７）４−［（５−クロロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸（中間体３ａ）
工程６で合成した４−［（５−クロロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸エチル５．１２ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍＬに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧下留去し、残渣に２Ｎ塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して標記化合物（中間体３ａ）４．５６ｇ（収率９６．８％）を固体として得た。【０２０６】
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.98 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.88 (1H, br s), 7.59 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.46 (1H, d, J = 1.0 Hz), 3.53 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.52 (3H, d, J = 1.0 Hz), 2.35 (2H, s), 1.16 (6H, s).
工程３で合成した５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを用いて工程５以降の反応を同様に行い、以下の中間体３ｂを合成したものを表５に示す。【０２０７】
【表５】
2015125786.tif 000049
【０２０８】
（中間体３ｃ）４−［（５−クロロ−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−７−カルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸【０２０９】
【化４１】
2015125786.tif 000050
【０２１０】
（工程１）５−クロロ−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−７−カルボン酸
２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−７−カルボン酸１．００ｇ（５．２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解し、Ｎ−クロロコハク酸イミド０．８４６ｇ（６．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、標記化合物１．１８ｇを固体として定量的に得た。【０２１１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.80-7.80 (1H, m), 7.32-7.31 (1H, m), 3.09-3.08 (2H, m), 1.59 (6H, s).
以降、中間体３ａの合成の工程６および工程７と同様に反応を行い、各々対応するカルボン酸から以下の中間体３ｃ〜中間体３ｅを合成したものを表６に示す。【０２１２】
【表６】
2015125786.tif 000051
【０２１３】
（中間体３ｆ）４−［（６−クロロ−２−メチルキノリン−８−カルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸【０２１４】
【化４２】
2015125786.tif 000052
【０２１５】
（工程１）６−クロロ−２−メチルキノリン−８−カルボン酸
５−クロロアントラニル酸３．４３ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸４０ｍＬに懸濁し、加熱還流した。ここに、クロトンアルデヒド１．９９ｍＬ（１．６８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下して行き、添加後３時間加熱還流した。反応液を氷冷し、アンモニア水を加え、ｐＨ３とした後に、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して、標記化合物４．３５ｇ（収率９８．０％）を固体として得た。【０２１６】
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.8 Hz), 2.84 (3H, s).
（工程２）４−［（６−クロロ−２−メチルキノリン−８−カルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸エチル
工程１で合成した６−クロロ−２−メチルキノリン−８−カルボン酸２．２２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍＬに溶解し、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）５．７０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５．２３ｍＬ（３．８８ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）、さらに中間体１ａの工程２で合成した３，３−ジメチル−４−アミノブタン酸エチル塩酸塩１．９６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）およびアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）で精製し、標記化合物１．２１ｇ（収率３３．３％）を固体として得た。【０２１７】
1H-NMR (CDCl3) δ: 11.55 (1H, br s), 8.78-8.77 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.88-7.88 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.58 (2H, d, J = 5.9 Hz), 2.78 (3H, s), 2.39 (2H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.18 (6H, s).
（工程３）４−［（６−クロロ−２−メチルキノリン−８−カルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸
工程２で合成した４−［（６−クロロ−２−メチルキノリン−８−カルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸エチル１．２０ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）をエタノール１２ｍＬに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．０ｍＬを加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を減圧下留去し、残渣に２Ｎ塩酸４．０ｍＬを加えた後、酢酸エチルを加え、不溶物を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥し、標記化合物を得た。また、濾液の有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を濃縮し、先に濾取した固体と合わせて、標記化合物２．７５ｇ（収率９９．２％）を固体として得た。【０２１８】
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.16 (1H, s), 11.23 (1H, t, J= 6.3 Hz), 8.44-8.43 (2H, m), 8.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.64 (1H, d, J= 8.8 Hz), 3.46 (2H, d, J = 6.3 Hz), 2.75 (3H, s), 2.27 (2H, s), 1.09 (6H, s).
（中間体３ｇ）４−｛［５−クロロ−２−（メトキシメチル）ベンゾフラン−７−カルボニル］アミノ｝−３，３−ジメチルブタン酸【０２１９】
【化４３】
2015125786.tif 000053
【０２２０】
（工程１）２−（ブロモメチル）−５−クロロベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
中間体３ａの合成の工程４で合成した２−メチル−５−クロロベンゾフラン−７−カルボン酸メチル２．２５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を四塩化炭素２５ｍＬに溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド１．８７ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）および２，２‘−アゾビス（イソブチロニトリル）０．４１１ｇ（２．５０ｍｍｏｌ）を加え、９時間加熱還流した。室温に戻し、７２時間攪拌した。析出物を濾過して除去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、標記化合物３．５６ｇを固体として定量的に得た。【０２２１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.94 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.78 (1H, s), 4.62 (2H, s), 4.02 (3H, s).
（工程２）５−クロロ−２−（メトキシメチル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
工程１で合成した２−（ブロモメチル）−５−クロロベンゾフラン−７−カルボン酸メチル３．５６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、０℃で攪拌した。ここに、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液２．２３ｍＬ（２．１２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を滴下してゆき、添加終了後室温で１０分攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７５／２５）で精製し、標記化合物１．７３ｇ（収率６７．９％）を固体として得た。【０２２２】
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.71 (1H, s), 4.62 (2H, s), 4.00 (3H, s), 3.48 (3H, s).
以降中間体３ａの工程５以降と同様に反応を行い、以下の中間体３ｇを合成したものを表７に示す。【０２２３】
【表７】
2015125786.tif 000054
【０２２４】
（実施例１）５−クロロ−Ｎ−［２，２−ジメチル−４−（｛１−メチル−５−［１−（メチルアミノ）エチル］−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド【０２２５】
【化４４】
2015125786.tif 000055
【０２２６】
（工程１）Ｎ−メチル−Ｎ−トリフルオロアセチルアラニン
Ｎ−メチルアラニン５．００ｇ（４８．５ｍｍｏｌ）のメタノール５０ｍＬ溶液に、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン８．５０ｍＬ（７．８２ｇ，６７．９ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸エチル７．５３ｍＬ（８．９６ｇ，６３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に水を加え、濃塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮することで標記化合物７．７６ｇ（収率８０．４％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.66 (1H, br s), 5.06 (1H, q, J = 7.3 Hz), 3.14 (3H, s), 1.54 (3H, d, J = 7.3 Hz).
（工程２）Ｎ−［１−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例１２２の工程１の２−メトキシプロパン酸の代わりに、工程１で合成したＮ−メチル−Ｎ−トリフルオロアセチルアラニンを用いて、以降実施例１２２の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.46-7.44 (4H, m), 7.30-7.25 (1H, m), 5.77 (1H, q, J = 7.3 Hz), 3.40 (2H, s), 3.08 (3H, s), 2.78 (3H, s), 1.72 (3H, d, J= 7.3 Hz).
MS (APCI) m/z : 343 [(M+H)+].
以降、実施例６６の工程７〜工程８と同様にして、以下の実施例１〜実施例２を合成した。表８に示す。【０２２７】
【表８】
2015125786.tif 000056
【０２２８】
（実施例３）５−クロロ−Ｎ−｛４−［（５−｛［（２，４−ジメトキシフェニルメチル）−メチルアミノ］メチル｝−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝−２−メトキシベンズアミド【０２２９】
【化４５】
2015125786.tif 000057
【０２３０】
（工程１）４−ニトロアンチピリン
アンチピリン２．００ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）に７０％硝酸１０ｍＬを加え、７０℃で１時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に氷水を加え、析出した固体を濾取、固体を少量のクロロホルムで洗浄後、乾燥することで標記化合物１．６３ｇ（６５．８％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.60-7.51 (3H, m), 7.42-7.39 (2H, m), 3.69 (3H, s), 2.70 (3H, s).
MS (API) m/z : 234 [(M+H)+].
（工程２）５−（ブロモメチル）−１−メチル−４−ニトロ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オン
工程１で合成した４−ニトロアンチピリン１．１１ｇ（４．７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２５ｍＬ懸濁液に、１，１‘−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）０．０１７４ｇ（０．０７１４ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ−ブロモコハク酸イミド０．８５０ｍｇ（４．７６ｍｍｏｌ）を１時間かけて加えた。室温で１６時間撹拌後、塩化メチレン２５ｍＬを追加し、反応系を均一とした後、室温で２４時間攪拌した。Ｎ−ブロモコハク酸イミド０.４２０ｇ（２．３８ｍｍｏｌ）を追加し、室温で２４時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；メタノール／酢酸エチル＝１／９９〜５／９５）を用いて精製することで標記化合物１．２０ｇ（収率８０．８％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.63-7.56 (3H, m), 7.48-7.45 (2H, m), 5.08 (2H, s), 3.48 (3H, s).
MS (API) m/z : 312 [(M+H)+].
（工程３）５−｛［（２，４−ジメトキシフェニル）メチルアミノ］メチル｝−１−メチル−４−ニトロ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オン
工程２で合成した５−（ブロモメチル）−１−メチル−４−ニトロ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オン４６８ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍＬ溶液にトリエチルアミン０．３１４ｍＬ（２２８ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を加えた後、（２，４−ジメトキシベンジル）メチルアミン３２６ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５ｍＬ溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；酢酸エチル）を用いて精製することで標記化合物６３７ｍｇを固体として定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.53-7.45 (3H, m), 7.27-7.25 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.45-6.41 (2H, m), 4.08 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.60 (2H, s), 3.38 (3H, s), 2.37 (3H, s).
MS (API) m/z : 413 [(M+H)+].
（工程４）４−アミノ−５−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）メチルアミノ］メチル｝−１−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オン
工程３で合成した５−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）メチルアミノ］メチル｝−１−メチル−４−ニトロ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オン６１９ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）のメタノール２０ｍＬ溶液に、５％硫化プラチナカーボン１５０ｍｇを加え、水素雰囲気下、４時間攪拌した。窒素置換後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；メタノール／クロロホルム＝１／９９〜５／９５）を用いて精製し、標記化合物３８１ｍｇ（収率６６．４％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.40 (4H, m), 7.24-7.16 (2H, m), 6.48-6.44 (2H, m), 3.81 (6H, s), 3.62 (2H, s), 3.56 (2H, s), 3.45 (2H, s), 2.80 (3H, s), 2.26 (3H, s).
MS (API) m/z : 383 [(M+H)+].
（工程５）５−クロロ−Ｎ−｛４−［（５−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）メチルアミノ］メチル｝−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝−２−メトキシベンズアミド
工程４で合成した４−アミノ−５−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）メチルアミノ］メチル｝−１−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オン３７５ｍｇ（０．９８０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬ溶液に、中間体１ｂ２９３ｍｇ（０．９８０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）４４７ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２５０ｍＬ（１９０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；メタノール／クロロホルム＝１／９９〜９／９１）を用いて精製し、さらに高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ  Ｄｅｖｅｌｏｐｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ，アセトニトリル／水、０．１％ギ酸溶液）にて精製することで標記化合物４１０ｍｇ（収率６３．０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, s), 8.33 (1H, t, J = 6.6 Hz), 8.17 (1H, d, J= 2.9 Hz), 7.47-7.37 (5H, m), 7.29-7.25 (1H, m), 7.19-7.17 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.46-6.44 (2H, m), 3.96 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.55-3.53 (6H, m), 3.18 (3H, s), 2.27 (5H, m), 1.12 (6H, s).
MS (API) m/z : 664 [(M+H)+].
（実施例４）５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−５−（メチルアミノメチル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−メトキシベンズアミド【０２３１】
【化４６】
2015125786.tif 000058
【０２３２】
（工程１）５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−５−（メチルアミノメチル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−メトキシベンズアミド
実施例３の工程５で合成した５−クロロ−Ｎ−｛４−［（５−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）メチルアミノ］メチル｝−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝−２−メトキシベンズアミド２３３ｍｇ（０．３５１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２．０ｍＬ溶液に、トリフルオロ酢酸４．０ｍＬと水１滴を加え、６０℃で１６時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；メタノール／クロロホルム＝１／９９〜５／９５）を用いて精製した。減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加えて固化し、酢酸エチルを減圧留去後、固体をジエチルエーテルに懸濁、濾取、乾燥することで標記化合物１３６ｍｇ（収率７５．３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.95 (1H, s), 8.30 (1H, t, J = 6.3 Hz), 8.19 (1H, d, J= 2.9 Hz), 7.47-7.38 (5H, m), 7.30-7.28 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.96 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.56 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.21 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.29 (2H, s), 1.11 (6H, s).
MS (API) m/z : 514[(M+H)+].
実施例３の工程３の（２，４−ジメトキシベンジル）メチルアミンの代わりに対応するアミンを用い、以降同様に反応させることによって、以下の実施例５〜実施例９を合成した。表９に示す。【０２３３】
【表９】
2015125786.tif 000059
【０２３４】
（実施例１０）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［４（｛４−［（５−クロロ−２−エトキシベンゾイル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル｝アミノ）−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル｝カルバメート【０２３５】
【化４７】
2015125786.tif 000060
【０２３６】
（工程１）５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソペンタン酸エチル
マロン酸モノエチルカリウム９．９０ｇ（５８．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２００ｍＬに懸濁させ、塩化マグネシウム５．５４ｇ（５８．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８．１０ｍＬ（５．８８ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。ここに、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸１０．０ｇ（５２．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２００ｍＬに溶解し、１，１‘−カルボニルジイミダゾール９．４３ｇ（５８．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌することで調製した活性エステル溶液を加え、添加後４時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物に１Ｎ塩酸を加えることで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜５０／５０）で精製することで、標記化合物１３．７ｇ（収率９９．０％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.99 (1H, br s), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.38 (2H, q, J= 5.6 Hz), 2.78 (2H, t, J = 5.6 Hz), 1.43 (9H, s), 1.29 (3H, t, J= 7.0 Hz).
MS (APCI) m/z : 160 [(M-Boc+H)+].
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（３−オキソ−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル］カルバメート
工程１で合成した５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソペンタン酸エチル１３．７ｇ（５２．９ｍｍｏｌ）をトルエン２００ｍＬに溶解し、フェニルヒドラジン５．９１ｍＬ（６．４９ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）を加え、７．２時間加熱還流した。室温に冷却し、終夜放置後、再び５．８時間加熱還流した。室温に冷却し、減圧下にて溶媒を留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜２５／７５）で精製した。得られた固体をジエチルエーテルに懸濁させ、濾取し、さらに減圧下にて乾燥することで標記化合物１４．１ｇ（収率８７．７％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.51 (1H, br s), 7.72-7.70 (2H, m), 7.43-7.40 (2H, m), 7.23-7.20 (1H, m), 6.88 (1H, t, J= 5.4 Hz), 5.41 (1H, s), 3.19-3.15 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.38 (9H, s).
MS (APCI) m/z : 304 [(M+H)+].
（工程３）５−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−３−オキソ−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ベンジル
工程２で合成したｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（３−オキソ−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル］カルバメート１０．６ｇ（３５．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン３６０ｍＬに溶解し、水酸化カルシウム５．７２ｇ（７７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃にて０．８時間攪拌した後、氷冷下にて、クロロギ酸ベンジル５．２６ｍＬ（６．２８ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃にて３時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物に水および５Ｎ塩酸を加えることで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５７／４３〜０／１００）で精製することにより、標記化合物１４．５ｇ（収率９４．６％）を油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.75-7.70 (2H, m), 7.47-7.44 (4H, m), 7.40-7.36 (2H, m), 7.34-7.28 (3H, m), 6.81 (1H, t, J= 5.2 Hz), 5.28 (2H, s), 3.27-3.22 (4H, m), 2.84 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.35 (9H, s).
MS (APCI) m/z : 438 [(M+H)+].
（工程４）５−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ベンジル
工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（３−オキソ−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル］カルバメート５．００ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン６０ｍＬに溶解し、酢酸カリウム１．６８ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸メチル１．６８ｍＬ（２．４４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５７／４３〜０／１００）で精製することにより、標記化合物２．９５ｇ（収率５７．２％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52-7.47 (4H, m), 7.42-7.38 (1H, m), 7.35-7.25 (5H, br m), 5.34 (2H, s), 4.98 (1H, t, J= 6.5 Hz), 3.46 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.39 (3H, s), 3.26 (2H, t, J= 6.5 Hz), 1.41 (9H, s).
MS (APCI) m/z : 452 [(M+H)+].
（工程５）５−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
工程４で合成した５−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ベンジル３．２１ｇ（７．１１ｍｍｏｌ）をエタノール７０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（Ｍ型）２．０ｇを懸濁させ、水素雰囲気下、室温にて１時間攪拌した。反応系内を窒素で置換し、濾過した後、濾液を減圧下にて濃縮することで、標記化合物２．４８ｇ（収率９６．５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.58-7.50 (3H, m), 7.37-7.35 (2H, m), 5.09 (1H, br s), 3.55-3.50 (2H, m), 3.47 (3H, br s), 3.33 (2H, t, J = 5.8 Hz), 1.40 (9H, s).
MS (APCI) m/z : 362 [(M+H)+].
（工程６）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］カルバメート
工程５で得られた５−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸２．４８ｇ（６．８６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン１．２４ｍＬ（０．９０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）およびジフェニルリン酸アジド１．６３ｍＬ（２．０８ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を加え室温にて１．８時間攪拌した。反応混合物を１００℃に加熱したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（３５ｍＬ／３５ｍＬ）混合溶媒中に１．５時間かけて加え、同温にてさらに１時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、減圧下にて濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することで得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝８５／１５〜０／１００→１００／０〜９０／１０）で精製することにより標記化合物１．１７ｇ（収率５１．３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.42 (4H, m), 7.26-7.23 (1H, m), 5.15 (1H, br s), 3.42-3.38 (2H, m), 3.09 (2H, br s), 2.85 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.45 (9H, s).
MS (APCI) m/z : 333 [(M+H)+].
（工程７）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［４（｛４−［（５−クロロ−２−エトキシベンゾイル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル｝アミノ）−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル｝カルバメート
工程６で合成したｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］カルバメート０．３２０ｇ（０．９６０ｍｍｏｌ）をエタノール５．０ｍＬに溶解し、中間体１ａ０．３６２ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）および４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドｎ水和物（ＤＭＴ−ＭＭ）０．３４６ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５．５時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去することで得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することで得られた残渣に酢酸エチルを加えることで懸濁させ、固体を濾趣し、乾燥することで標記化合物０．４０１ｇ（収率６６．０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.24 (1H, s), 8.39 (1H, t, J = 6.7 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.44-7.43 (4H, m), 7.39 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.29-7.25 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.77 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.21 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.61 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.54-3.49 (2H, m), 3.14 (3H, s), 2.90 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.27 (2H, s), 1.53 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.43 (9H, s), 1.12 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 628 [(M+H)+].
（実施例１１）５−クロロ−Ｎ−［４−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド【０２３７】
【化４９】
2015125786.tif 000061
【０２３８】
（工程１）Ｎ−（４−｛［５−（２−アミノエチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−５−クロロ−２−エトキシベンズアミド
実施例１０で合成したｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［４（｛４−［（５−クロロ−２−エトキシベンゾイル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル｝アミノ）−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル｝カルバメート１．０４ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）をに４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン溶液２０ｍＬおよびエタノール４ｍＬに溶解し、室温にて１時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して、標記化合物０．９３０ｇを定量的に固体として得た。【０２３９】
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.25 (1H, s), 8.39 (1H, t, J = 6.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.45-7.43 (4H, m), 7.39 (1H, dd, J= 8.6, 2.7 Hz), 7.28-7.26 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.20 (2H, q, J= 7.0 Hz), 3.60 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.11 (3H, s), 3.09 (2H, t, J= 6.8 Hz), 2.84 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.27 (2H, s), 1.53 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.13 (6H, s).
（工程２）５−クロロ−Ｎ−［４−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド
工程１で合成したＮ−（４−｛［５−（２−アミノエチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−５−クロロ−２−エトキシベンズアミド１．３８ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）をメタノール２５ｍＬに溶解し、ここに３７％ホルムアルデヒド水溶液０．９８０ｍＬ（１３．１ｍｍｏｌ）、酢酸０．１８０ｍＬ（３．１３ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．８６０ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；塩化メチレン／メタノール＝１００／０〜８８／１２）で精製した。減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え不溶物を濾取し、減圧下にて乾燥することで標記化合物１．００ｇ（収率６８．９％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.14 (1H, s), 8.38 (1H, t, J = 6.4 Hz), 8.21 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.44-7.43 (4H, m), 7.38 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.0Hz), 3.59 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.10 (3H, s), 2.84 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.69 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.33 (6H, s), 2.27 (2H, s), 1.69 (2H, br s), 1.52 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.13 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 556 [(M+H)+].
同様にして以下の実施例１２〜実施例２５を合成した。表１０に示す。【０２４０】
【表１０−１】
2015125786.tif 000062
【０２４１】
【表１０−２】
2015125786.tif 000063
【０２４２】
【表１０−３】
2015125786.tif 000064
【０２４３】
（実施例２６）５−クロロ−Ｎ−［２，２−ジメチル−４−（｛１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル］ピラゾール−４−イル｝アミノ）−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド【０２４４】
【化５０】
2015125786.tif 000065
【０２４５】
（工程１）５−クロロ−Ｎ−［２，２−ジメチル−４−（｛１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル］ピラゾール−４−イル｝アミノ）−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド
実施例１１の工程１で合成したＮ−（４−｛［５−（２−アミノエチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−５−クロロ−２−エトキシベンズアミド３６０ｍｇ（０．６８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１９７ｍＬ（１５０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル０．１４７ｍＬ（２３７ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間半撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１９７ｍＬ（１５０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル０．１４７ｍＬ（２３７ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を追加し、室温で１６時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；メタノール／酢酸エチル＝１／９９〜１０／９０）を用いて精製した。減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルとジエチルエーテルを加えて固化、有機溶媒を減圧濃縮後、固体をジエチルエーテルに懸濁、濾取、乾燥することで標記化合物３４７ｍｇ（収率８３．４％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.27 (1H, s), 8.38 (1H, t, J = 6.7 Hz), 8.19 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.47-7.37 (5H, m), 7.30-7.25 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.60 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.24 (2H, q, J = 9.4 Hz), 3.13-3.06 (5H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.27 (2H, s), 1.78 (1H, s), 1.52 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.12 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 610 [(M+H)+].
同様にして以下の実施例２７を合成したものを表１１に示す。【０２４６】
【表１１】
2015125786.tif 000066
【０２４７】
（実施例２８）５−クロロ−Ｎ−［４−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−（メトキシメトキシ）ベンズアミド【０２４８】
【化５０】
2015125786.tif 000067
【０２４９】
（工程１）３−オキソ−５−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］ペンタン酸エチル
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔａｒｎｓａｃｔｉｏｎｓ１，１９８５，１３５５−１３６２．記載の方法に従い合成したＮ−トリフルオロアセチル−β−アラニン１０．０ｇ（５４．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２５０ｍＬ溶液に、氷冷下、１，１‘−カルボニルジイミダゾール９．６４ｇ（５９．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。別の反応容器にマロン酸モノエチルカリウム１０．１ｇ（５９．４ｍｍｏｌ）と塩化マグネシウム６．１７ｇ（６４．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２５０ｍＬに懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン９．０４ｍＬ（６．５６ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌後、上記反応液を１時間かけて滴下した。反応液を室温で６２時間撹拌後、氷冷し、水を加えた後、濃塩酸で酸性とした。酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮することで標記化合物１２．２ｇ（収率８８．１％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.99 (1H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.63 (2H, q, J= 5.7 Hz), 3.48 (2H, s), 2.89 (2H, t, J= 5.7 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz).
MS (APCI) m/z : 256[(M+H)+].
（工程２）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（５−オキソ−１−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］アセトアミド
工程１で合成した３−オキソ−５−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］ペンタン酸エチル１２．１ｇ（４７．４ｍｍｏｌ）のトルエン２５０ｍＬ溶液に、フェニルヒドラジン４．７６ｍＬ（５．２３ｇ，４８．４ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、発生する水を除去しながら２時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を氷冷し、析出した固体を濾取、乾燥することで標記化合物９．９４ｇ（収率７０．１％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.57 (1H, s), 9.53 (1H, s), 7.70 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.3 Hz), 5.42 (1H, s), 3.45 (2H, q, J = 6.7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.3 Hz).
MS (APCI) m/z : 300[(M+H)+].
（工程３）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］アセトアミド
工程２で合成した２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（５−オキソ−１−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］アセトアミド２．００ｇ（６．６８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ溶液に、ヨウ化メタン２．０８ｍＬ（４．７４ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）を加え、封管中、１００℃で５時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水と飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣に酢酸エチルを加え固化し、固体を濾取、乾燥することで標記化合物１．４１ｇ（収率６７．３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.85 (1H, s), 7.43-7.48 (2H, m), 7.35-7.31 (3H, m), 5.31 (1H, s), 3.47 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.04 (3H, s), 2.79 (2H, t, J= 6.1 Hz).
MS (APCI) m/z : 314[(M+H)+].
（工程４）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（２−メチル−４−ニトロ−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］アセトアミド
工程３で合成した２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］アセトアミド１．７２ｇ（５．４９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸１７ｍＬ溶液に、濃硝酸１．０６ｍＬ（１．４８ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．７５時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた固体をジエチルエーテルに懸濁、固体を濾取、乾燥することで標記化合物１．７０ｇ（収率８６．４％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.35 (1H, t, J= 6.1 Hz), 7.64-7.55 (3H, m), 7.48-7.46 (2H, m), 3.83 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.48 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.35 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 359[(M+H)+].
（工程５）Ｎ−［２−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
工程４で合成した２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（２−メチル−４−ニトロ−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］アセトアミド１．６０ｇ（４．４７ｍｍｏｌ）のエタノール２２ｍＬ懸濁液に、１０％パラジウム炭素触媒０．５００ｇを加え、水素雰囲気下、５０℃で４時間攪拌した。室温まで放冷後、窒素置換し、反応液を濾過、減圧濃縮することで標記化合物１．４６ｇ（収率９９．６％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.11 (1H, s), 7.47-7.42 (4H, m), 7.30-7.26 (1H, m), 3.65 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.03 (2H, s), 2.87-2.82 (5H, m).
MS (APCI) m/z : 329[(M+H)+].
（工程６）５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−［（１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−｛２−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］エチル｝ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝−２−（メトキシメトキシ）ベンズアミド
工程５で合成したＮ−［２−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド３２８ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍＬ溶液に、中間体１ｅ３４６ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）と４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドｎ水和物（ＤＭＴ−ＭＭ）４９４ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；メタノール／酢酸エチル＝１／９９〜１０／９０）を用いて精製し、標記化合物６３３ｍｇ（収率９８．９％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.65 (1H, s), 9.28 (1H, s), 8.19-8.16 (2H, m), 7.48-7.38 (5H, m), 7.31-7.28 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.33 (2H, s), 3.74 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.64 (2H, d, J= 6.7 Hz), 3.51 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.29 (2H, s), 1.08 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 640[(M+H)+].
（工程７）Ｎ−（４−｛［５−（２−アミノエチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−５−クロロ−２−（メトキシメトキシ）ベンズアミド
工程６で合成した５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−［（１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−｛２−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］エチル｝ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝−２−（メトキシメトキシ）ベンズアミド６２５ｍｇ（０．９７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン６．０ｍＬ溶液に、メタノール３．０ｍＬと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．９３ｍＬ（２．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間半撹拌した。減圧濃縮後、残渣に水を加え、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた固体をジエチルエーテルに懸濁、濾取、乾燥することで標記化合物４３０ｍｇ（収率８０．９％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.81 (1H, s), 8.29 (1H, t, J = 6.4 Hz), 8.15 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.47-7.35 (5H, m), 7.30-7.26 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.33 (2H, s), 3.58 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.57 (2H, s), 3.51 (3H, s), 3.11-3.06 (5H, m), 2.83 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.28 (2H, s), 1.13 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 544[(M+H)+].
（工程８）５−クロロ−Ｎ−［４−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−（メトキシメトキシ）ベンズアミド
工程７で合成したＮ−（４−｛［５−（２−アミノエチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−５−クロロ−２−（メトキシメトキシ）ベンズアミド４２５ｍｇ（０．７８１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍＬ溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液０．３５２ｍＬ（３８０ｍｇ，４．６９ｍｍｏｌ）を加え室温で２０分間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム９９３ｍｇ（４．６９ｍｍｍｏｌ）と酢酸０．２６８ｍＬ（２８１ｍｇ，４．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；メタノール／酢酸エチル＝１／９９〜１５／８５）を用いて精製した。減圧濃縮後、残渣にジエチルエーテルを加えて固化し、固体を濾取、乾燥することで標記化合物４０８ｍｇ（収率９１．３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.69 (1H, s), 8.33 (1H, t, J = 6.7 Hz), 8.16 (1H, d, J= 3.1 Hz), 7.47-7.35 (5H, m), 7.30-7.26 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.33 (2H, s), 3.57 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.51 (3H, s), 3.10 (3H, s), 2.86-2.82 (2H, m), 2.68-2.64 (2H, m), 2.31 (6H, s), 2.28 (2H, s), 1.12 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 572[(M+H)+].
同様にして以下の実施例２９〜実施例３１を合成した。表１２に示す。【０２５０】
【表１２】
2015125786.tif 000068
【０２５１】
（実施例３３）５−クロロ−Ｎ−［２，２−ジメチル−４−（｛１−メチル−５−［２−（メチルアミノ）エチル］−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド【０２５２】
【化５１】
2015125786.tif 000069
【０２５３】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［４−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル｝カルバメート
実施例１０の工程６で合成したｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−アミノー２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］カルバメート０．８００ｇ（２．４１ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍｌに懸濁し、ヘキサン−２，５−ジオン０．３３０ｇ（２．８９ｍｍｏｌ）、トシル酸一水和物０．０１３７ｇ（０．０７２２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、飽和重曹水を加え分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝２０／８０〜１００／０）にて精製し、標記化合物１．０９ｇを固体として定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.42 (4H, m), 7.32-7.28 (1H, m), 5.85 (2H, s), 4.62 (1H, br s), 3.26-3.21 (5H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.05 (6H, s), 1.40 (9H, s).
MS (APCI) m/z : 411 [(M+H)+].
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［４−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル｝−Ｎ−メチルカルバメート
工程１で合成したｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［４−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル｝カルバメート１．００ｇ（２．４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（６０％油性）０．１２７ｇ（３．１７ｍｍｏｌ）を水冷下で加え、３０分攪拌した。反応液にヨウ化メタン０．５９１ｍｌ（１．３５ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）を加え６０℃で８時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；酢酸エチル／塩化メチレン＝０／１００〜２０／８０）にて精製し、標記化合物０．４５３ｇ（収率４４．０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.43 (4H, m), 7.30 (1H, br s), 5.85 (2H, s), 3.42-3.14 (5H, m), 2.83-2.62 (5H, m), 2.05 (6H, s), 1.41 (9H, s).
MS (APCI) m/z : 425 [(M+H)+].
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−Ｎ−メチルカルバメート
工程２で合成したｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［４−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル｝−Ｎ−メチルカルバメート０．４５０ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）をエタノール８．０ｍｌに溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン１．４７ｇ（２１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．４７ｍＬ（１．０７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、水２．０ｍｌを順次加え、スチール封管中、１００℃で１０時間、加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち減圧下濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；メタノール／塩化メチレン＝０／１００〜１０／９０）にて精製し、標記化合物０．２５６ｇ（収率７０.０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.46-7.38 (4H, m), 7.23-7.20 (1H, m), 3.45 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.05-2.66 (8H, m), 1.45 (9H, s).
MS (APCI) m/z : 347 [(M+H)+].
以降、実施例１０の工程７および実施例１１の工程１〜工程２と同様にして、以下の実施例３３〜実施例３５を合成した。表１３に示す。【０２５４】
【表１３】
2015125786.tif 000070
【０２５５】
（実施例３６）５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−｛４−［（５−｛２−［２−フルオロエチル（メチル）アミノ］エチル｝−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝ベンズアミド【０２５６】
【化５２】
2015125786.tif 000071
【０２５７】
（工程１）５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−｛４−［（５−｛２−［２−フルオロエチル（メチル）アミノ］エチル｝−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝ベンズアミド
実施例３３で合成した５−クロロ−Ｎ−［２，２−ジメチル−４−（｛１−メチル−５−［２−（メチルアミノ）エチル］−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド１００ｍｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）にイソプロパノール１．０ｍＬ、１，４−ジオキサン１．０ｍＬ、１−フルオロ−２−ヨードエタン４８．１ｍｇ（０．２７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３８．３ｍｇ（０．２７７ｍｍｏｌ）を加え、封管中、１００℃で１２時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を濾過、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；メタノール／酢酸エチル＝１／９９〜１２／８８）を用いて精製した。減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルとジエチルエーテルを加えて固化し、有機溶媒を減圧留去後、固体をジエチルエーテルに懸濁、濾取、乾燥することで標記化合物２６．０ｍｇ（収率２４．０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.09 (1H, s), 8.37 (1H, t, J = 6.7 Hz), 8.21 (1H, d, J= 3.1 Hz), 7.46-7.37 (5H, m), 7.30-7.22 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.62 (1H, t, J = 4.9 Hz), 4.50 (1H, t, J = 4.9 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.59 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.10 (3H, s), 2.89-2.76 (6H, m), 2.42 (3H, s), 2.27 (2H, s), 1.52 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.13 (6H, s).
MS (APCI) m/z :588[(M+H)+].
同様にして以下の実施例３７を合成した。表１４に示す。【０２５８】
【表１４】
2015125786.tif 000072
【０２５９】
実施例２７と同様にして、以下の実施例３８〜実施例３９を合成した。表１５に示す。【０２６０】
【表１５】
2015125786.tif 000073
【０２６１】
（実施例４０）５−クロロ−Ｎ−［４−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−エチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド【０２６２】
【化５８】
2015125786.tif 000074
【０２６３】
（工程１）Ｎ−［２−（４−アミノ−２−エチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
実施例２８の工程３のヨウ化メタンの代わりにヨウ化エタンを用いて、以降実施例２８の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。【０２６４】
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.26 (1H, s), 7.48-7.41 (4H, m), 7.31-7.28 (1H, m), 3.63-3.62 (2H, m), 3.44 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.05 (2H, br s), 2.79 (2H, t, J = 6.7 Hz), 0.71 (3H, t, J = 7.0 Hz).
以降、実施例２８の工程６〜工程８と同様にして、以下の実施例４０〜実施例４２を合成した。表１６に示す。【０２６５】
【表１６】
2015125786.tif 000075
【０２６６】
（実施例４３）５−クロロ−Ｎ−［４−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−オキソ−１−フェニル−２−（トリデューテリオメチル）ピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド【０２６７】
【化５９】
2015125786.tif 000076
【０２６８】
（工程１）Ｎ−｛２−［４−アミノ−５−オキソ−１−フェニル−２−（トリデューテリオメチル）ピラゾール−３−イル］エチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
実施例２８の工程３のヨウ化メタンの代わりにヨウ化メタン−ｄ３を用いて、以降実施例２８の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.10 (1H, br s), 7.49-7.41 (4H, m), 7.31-7.27 (1H, m), 3.66 (2H, q, J= 6.3 Hz), 3.02 (2H, br s), 2.84 (2H, t, J = 6.4 Hz).
MS m/z: 332 [(M+H)+].
以降、実施例６６の工程７〜工程９と同様にして、以下の実施例４３〜実施例４４を合成した。表１７に示す。【０２６９】
【表１７】
2015125786.tif 000077
【０２７０】
（実施例４５）５−クロロ−Ｎ−［４−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−５−オキソピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド【０２７１】
【化６０】
2015125786.tif 000078
【０２７２】
（工程１）Ｎ−｛２−［４−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−５−オキソピラゾール−３−イル］エチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
実施例２８の工程２のフェニルヒドラジンの代わりに塩酸２−フルオロフェニルヒドラジンを用いて、以降実施例２８の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.53 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.47-7.43 (1H, m), 7.40-7.37 (1H, m), 7.33-7.29 (2H, m), 3.91 (2H, s), 3.43 (2H, dt, J = 5.1, 6.8 Hz), 3.32 (3H, s), 2.78 (2H, t, J = 6.8 Hz).
以降、実施例２８の工程６〜工程８と同様にして、以下の実施例４５〜実施例４６を合成した。表１８に示す。【０２７３】
【表１８】
2015125786.tif 000079
【０２７４】
（実施例４７）５−クロロ−Ｎ−（４−｛［１−（６−クロロ−２−ピリジル）−３−（２−ジメチルアミノ）エチル］−２−メチル−５−オキソピラゾール−４−イル｝アミノ−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド【０２７５】
【化６２】
2015125786.tif 000080
【０２７６】
（工程１）Ｎ−｛２−［４−アミノ−１−（６−クロロ−２−ピリジル）−２−メチル−５−オキソピラゾール−３−イル］エチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
実施例２８の工程２のフェニルヒドラジンの代わりに（６−クロロ−２−ピリジル）ヒドラジンを用いて、以降実施例２８の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.12 (1H, br s), 8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.75 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.67 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.11 (3H, s), 2.99 (2H, br s), 2.86 (2H, t, J = 6.1 Hz).
以降、実施例６６の工程７〜工程９と同様にして、以下の実施例４７を合成した。表１９に示す。【０２７７】
【表１９】
2015125786.tif 000081
【０２７８】
（実施例４８）５−クロロ−Ｎ−［４−（｛５−［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド【０２７９】
【化６３】
2015125786.tif 000082
【０２８０】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ）−２−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチルエチル］カルバメート
実施例１０の工程１の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸の代わりに（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸を用いて、以降実施例１０の工程６までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.42 (4H, m), 7.27-7.23 (1H, m), 4.74 (1H, s), 4.00-3.93 (1H, m), 3.11 (2H, s), 2.89-2.82 (4H, m), 2.63 (1H, dd, J = 14.6, 7.3 Hz), 1.45 (9H, s), 1.23 (3H, d, J = 6.7 Hz).
MS (APCI) m/z :347[(M+H)+].
以降、実施例１０の工程７および実施例１１の工程１〜工程２と同様にして、以下の実施例４８〜実施例５０を合成した。表２０に示す。【０２８１】
【表２０】
2015125786.tif 000083
【０２８２】
（実施例５１）５−クロロ−Ｎ−［４−（｛５−［（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド【０２８３】
【化６４】
2015125786.tif 000084
【０２８４】
（工程１）（５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソヘキサン酸エチル
（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸２５．０ｇ（１１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５７５ｍＬに溶解し、１，１‘−カルボニルジイミダゾール２０．５ｇ（１２７ｍｍｏｌ）、マロン酸モノエチルカリウム２１．５ｇ（１２７ｍｍｏｌ）および塩化マグネシウム１２．１ｇ（１２７ｍｍｏｌ）を加えて室温で１６時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えて酢酸エチルにて抽出したのち、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し標記化合物３２．５ｇ（収率９８．０％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.23-4.16 (2H, m), 4.07-4.00 (1H, m), 3.50-3.41 (2H, m), 2.84-2.68 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.31-1.25 (3H, m), 1.23-1.20 (3H, m).
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（５−オキソ−１−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］カルバメート
工程１で合成した（５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソヘキサン酸エチル１３．１ｇ（４８．０ｍｍｏｌ）のトルエン２５０ｍＬ溶液に、フェニルヒドラジン４．７２ｍＬ（５．１９ｇ，４８．０ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、発生する水を除去しながら３時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；酢酸エチル／塩化メチレン＝９／９１〜３０／７０）を用いて精製した。減圧濃縮後、残渣にジエチルエーテルとジイソプロピルエーテルを加えて固化し、固体を濾取、乾燥することで標記化合物１０．７ｇ（収率７０．３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.84 (2H, d, J= 7.9 Hz), 7.39 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.54-4.52 (1H, m), 4.04 (1H, s), 3.73 (1H, d, J = 23.1 Hz), 3.39 (1H, d, J = 23.1 Hz), 2.68-2.56 (2H, m), 1.35 (9H, s), 1.28 (3H, d, J = 6.7 Hz).
MS (APCI) m/z :318 [(M+H)+].
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］カルバメート
工程２で合成したｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（５−オキソ−１−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］カルバメート１０．７ｇ（３３．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１６０ｍＬ溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８．６０ｍＬ（６．５４ｇ，５０．６ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸メチル５．３４ｍＬ（７．７５ｇ，４７．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；メタノール／酢酸エチル＝０／１００〜１２／８８）を用いて精製した。減圧濃縮後、残渣にジエチルエーテルを加えて固化し、有機溶媒を減圧留去後、固体をジイソプロピルエーテルに懸濁、濾取、乾燥することで標記化合物７．００ｇ（収率６２．７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.44 (2H, m), 7.39-7.36 (2H, m), 7.31-7.27 (1H, m), 5.44 (1H, s), 4.57-4.56 (1H, m), 3.98-3.92 (1H, m), 3.15 (3H, s), 2.89-2.84 (1H, m), 2.65-2.59 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz).
MS (APCI) m/z :332 [(M+H)+].
（工程４）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］アセトアミド
工程３で合成したｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］カルバメート６．００ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）に氷冷下、エタノール６．０ｍＬと４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン６０ｍＬを加え、室温で１時間撹拌後、減圧濃縮した。残渣に塩化メチレン９０ｍＬを加え、氷冷下、トリエチルアミン１２．６ｍＬ（９．１７ｇ，９０．５ｍｍｏｌ）を加えた後、無水トリフルオロ酢酸５．０４ｍＬ（７．６０ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下４時間半攪拌した。反応液に、トリエチルアミン７．５８ｍＬ（５．５０ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）と無水トリフルオロ酢酸５．０４ｍＬ（７．６０ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）を追加し、氷冷下１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；メタノール／酢酸エチル＝１／９９〜１５／８５）を用いて精製した。減圧濃縮後、得られた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁、濾取、乾燥することで標記化合物５．２５ｇ（収率８８．６％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.87 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.49-7.45 (2H, m), 7.36-7.30 (3H, m), 5.30 (1H, s), 4.24-4.13 (1H, m), 3.12 (3H, s), 2.85 (1H, dd, J = 14.9, 7.0 Hz), 2.68 (1H, dd, J= 15.2, 6.7 Hz), 1.33 (3H, d, J= 7.3 Hz).
MS (APCI) m/z :328 [(M+H)+].
（工程５）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（２−メチル−４−ニトロ−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］アセトアミド
工程４で合成した２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］アセトアミド５．２５ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸８０ｍＬ溶液に、濃硝酸３．０９ｍＬ（４．３３ｇ，４８．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に氷水を加え、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣に酢酸エチル、ジエチルエーテルを加えて固化し、固体を濾取、乾燥することで標記化合物４．００ｇ（収率６７．０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.02 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.56-7.50 (3H, m), 7.30-7.27 (2H, m), 4.42-4.35 (1H, m), 3.48-3.36 (5H, m), 1.36 (3H, d, J = 6.7 Hz).
MS (APCI) m/z :373 [(M+H)+].
（工程６）Ｎ−［（１Ｓ）−２−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチルエチル］２，２，２−トリフルオロアセトアミド
工程５で合成した２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（２−メチル−４−ニトロ−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］アセトアミド４．００ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）のメタノール１００ｍＬ溶液に、１０％パラジウム炭素触媒１．５０ｇを加え、水素雰囲気下、室温で３．７５時間撹拌した。窒素置換後、反応液を濾過、減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル、ジエチルエーテルを加えて固化、固体を濾取、乾燥することで標記化合物３．３３ｇ（収率９０．５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.68 (1H, d, J= 6.1 Hz), 7.50-7.41 (4H, m), 7.31-7.27 (1H, m), 4.39-4.29 (1H, m), 3.09 (2H, s), 2.89-2.74 (5H, m), 1.33 (3H, d, J= 6.7 Hz).
MS (APCI) m/z :343 [(M+H)+].
以降、実施例２８の工程６〜工程８と同様にして、以下の実施例５１〜実施例５４を合成した。表２１に示す。【０２８５】
【表２１】
2015125786.tif 000085
【０２８６】
（実施例５５）Ｎ−（４−｛［５−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−５−クロロ−２−エトキシベンズアミド【０２８７】
【化６５】
2015125786.tif 000086
【０２８８】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，１−ジメチルエチル］カルバメート
実施例１０の工程１の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸の代わりに実施例５９の工程１で合成した３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸エチルを用いて、以降実施例１０の工程６までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.44 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.26-7.22 (1H, m), 4.66 (1H, s), 3.22 (2H, s), 2.97 (2H, s), 2.80 (3H, s), 1.45 (9H, s), 1.43 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 361 [(M+H)+].
以降、実施例１０の工程７および実施例１１の工程１〜工程２と同様にして、以下の実施例５５〜実施例５８を合成した。表２２に示す。【０２８９】
【表２２】
2015125786.tif 000087
【０２９０】
（実施例５９）５−クロロ−Ｎ−［２，２−ジメチル−４−（｛１−メチル−５−［２−メチル−２−（メチルアミノ）プロピル］−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド【０２９１】
【化６６】
2015125786.tif 000088
【０２９２】
（工程１）３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸エチル
３−アミノ−３−メチルブタン酸エチル塩酸塩１０．５ｇ（５７．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン８．１９ｍＬ（５．９５ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）および二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル９．４１ｇ（４３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて７１．７時間攪拌した。反応混合物に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜５０／５０）で精製することにより、標記化合物１０．４ｇ（収率７３．７％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.91 (1H, br s), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.67 (2H, s), 1.43 (9H, s), 1.38 (6H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz).
（工程２）３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸
工程１で合成した３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸エチル１０．４ｇ（４２．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２００ｍＬに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬを加え、室温にて１６時間攪拌した。ここにメタノール５０ｍＬを加え、さらに３時間攪拌した。有機溶媒を減圧下にて留去することで得られた水溶液に１Ｎ塩酸１２０ｍＬを加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することで標記化合物１０．２ｇ（収率９９．０％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.97 (1H, br s), 2.73 (2H, br s), 1.45 (9H, s), 1.40 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 216 [(M-H)-].
（工程３）Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］２，２，２−トリフルオロアセトアミド
実施例５１の工程１の（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の代わりに工程２で合成した３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸を用いて、以降実施例５１の工程４までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47-7.43 (2H, m), 7.33-7.28 (3H, m), 7.01 (1H, br s), 5.41 (1H, s), 3.06 (2H, s), 3.04 (3H, s), 1.48 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 342 [(M+H)+].
（工程４）Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（２−メチル‐５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド
工程３で合成したＮ−［１，１−ジメチル−２−（２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］２，２，２−トリフルオロアセトアミド４．２４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１２０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム２．５８ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム０．４０ｇ（１．２４ｍｍｏｌ）、およびヨウ化メタン７．７３ｍＬ（１７．６ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて１８時間攪拌した。室温に冷却した後、ヨウ化メタン３．８７ｍＬ（８．８２ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）を追加し、再び８０℃にて８時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／１０％メタノール−酢酸エチル＝５０／５０〜４０／６０）で精製することにより、標記化合物２．５６ｇ（収率５８．０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.44 (2H, m), 7.35-7.28 (3H, m), 5.50 (1H, s), 3.25 (2H, s), 3.05 (3H, s), 3.02 (3H, br s), 1.60 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 356 [(M+H)+].
（工程５）Ｎ−［２−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，１−ジメチルエチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例６６の工程４の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル］アセトアミドの代わりに工程４で合成したＮ−［１，１−ジメチル−２−（２−メチル‐５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミドを用いて、以降、実施例６６の工程５までと同様の反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.42 (4H, m), 7.27-7.23 (1H, m), 3.19 (4H, br s), 3.00 (3H, s), 2.77 (3H, s), 1.61 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 371 [(M+H)+].
以降、実施例２８の工程６〜工程７と同様にして、以下の実施例５９〜実施例６１を合成した。表２３に示す。【０２９３】
【表２３】
2015125786.tif 000089
【０２９４】
（実施例６２）５−クロロ−Ｎ−［４−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾロ−４−イル｝アミノ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド【０２９５】
【化６７】
2015125786.tif 000090
【０２９６】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２，２−ビス（フルオロメチル）−４−［（１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−｛２−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］エチル｝ピラゾロ−４−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝カルバメート
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，７０３０−７０５４記載の方法により調製した３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−４−フルオロ−３−（フルオロメチル）ブタン酸エチル０．２９５ｇ（１．００ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン８．０ｍＬに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍＬを加え、１２時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸２．０ｍＬを加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗カルボン酸をアセトニトリル５．０ｍＬに溶解し、実施例２８の工程５で合成したＮ−［２−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾロ−３−イル）エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド０.３２８ｇ（１．００ｍｍｏｌ）および４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリンｎ水和物（ＤＭＴ−ＭＭ）０．６５１ｇ（２．００ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸２ｍＬを加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜１０／９０）を用いて精製し、標記化合物０.５２９ｇ（収率９２．０％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.74 (1H, br s), 8.48 (1H, br s), 7.52-7.46 (2H, m), 7.39-7.31 (3H, m), 5.02 (1H, br s), 4.55-4.49 (2H, m), 4.43-4.37 (2H, m), 3.75-3.69 (2H, m), 3.47-3.43 (2H, m), 3.12 (3H, s), 3.01-2.95 (2H, m), 2.42 (2H, s), 1.44 (9H, s).
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾロ−４−イル｝アミノ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−４−オキソブチル］カルバメート
工程１で合成したｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２，２−ビス（フルオロメチル）−４−［（１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−｛２−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］エチル｝ピラゾロ−４−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝カルバメート０.５２９ｇ（０．９１０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン１０ｍＬに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．０ｍＬを加え、１２時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸４．０ｍＬを加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗アミン体をメタノール６．０ｍＬに溶解し、３７％ホルムアルデヒド０．３８８ｍＬ（４．５５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０.９６０ｇ（４．５５ｍｍｏｌ）を加えて、３時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；メタノール／酢酸エチル＝１０／９０〜３０／７０）を用いて精製し、標記化合物０.２５５ｇ（収率５５．０％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.18 (1H, br s), 7.48-7.39 (4H, m), 7.32-7.27 (1H, m), 5.31-5.26 (1H, m), 4.59-4.52 (2H, m), 4.47-4.42 (2H, m), 3.43-3.37 (2H, m), 3.11 (3H, s), 2.83-2.78 (2H, m), 2.67-2.62 (2H, m), 2.41 (2H, s), 2.32 (6H, s), 1.44 (9H, s).
（工程３）５−クロロ−Ｎ−［４−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾロ−４−イル｝アミノ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド
工程２で合成したｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾロ−４−イル｝アミノ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−４−オキソブチル］カルバメート０.２５０ｇ（０．４９０ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン溶液５．０ｍＬに溶解させ室温にて３０分間攪拌した。反応溶液を濃縮して得られた粗アミン体を、塩化メチレン５．０ｍＬに懸濁させ、トリエチルアミン０．３４２ｍＬ（０．２９８ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−エトキシベンゾイルクロリド０.１３９ｇ（０．６４０ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した、反応溶液に水を加えた後、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；メタノール／酢酸エチル＝１／９９〜１０／９０）を用いて精製し、標記化合物０.１７４ｇ（収率６０．０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.04 (1H, s), 8.45-8.40 (1H, m), 8.18 (1H, s), 7.48-7.37 (5H, m), 6.91 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.67-4.57 (2H, m), 4.54-4.46 (2H, m), 4.23-4.16 (2H, m), 3.87-3.83 (2H, m), 3.11 (3H, s), 2.85-2.80 (2H, m), 2.70-2.64 (2H, m), 2.39 (2H, s), 2.33 (6H, s), 1.52 (4H, t, J = 6.8 Hz).
MS (ESI) m/z : 592 [(M+H)+].
（実施例６３）５−クロロ−Ｎ−［４−（｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド【０２９７】
【化６８】
2015125786.tif 000091
【０２９８】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル］カルバメート
実施例１０の工程１の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸の代わりに４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸を用いて、以降実施例１０の工程６までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.41 (4H, m), 7.27-7.21 (1H, m), 4.93 (1H, br s), 3.25-3.17 (2H, m), 3.07 (2H, br s), 2.83 (3H, s), 2.59 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.89-1.80 (2H, m), 1.45 (9H, s).
以降、実施例１０の工程７および実施例１１の工程１〜工程２と同様にして、以下の実施例６３〜実施例６５を合成した。表２４に示す。【０２９９】
【表２４】
2015125786.tif 000092
【０３００】
（実施例６６）５−クロロ−Ｎ−［４−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド【０３０１】
【化６９】
2015125786.tif 000093
【０３０２】
（工程１）４−メチル−３−オキソ−５−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］ペンタン酸エチル
Ｅｕｒｏｐｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１２，２９，５７７４−５７８８．記載の方法に従い合成したＮ−トリフルオロアセチル−β−アミノイソブタン酸５．００ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１２５ｍＬ溶液に、氷冷下、１，１‘−カルボニルジイミダゾール４．４８ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。別の反応容器にマロン酸モノエチルカリウム４．７０ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）と塩化マグネシウム２．８７ｇ（３０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１２５ｍＬに懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン４．２０ｍＬ（３．０５ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）を加え室温で４５分間撹拌後、上記反応液を１時間かけて滴下した。反応液を室温で１６時間撹拌後、水を加え、濃塩酸で酸性とした。酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝１７／８３〜３８／６２）を用いて精製することで標記化合物３．９４ｇ（収率５８．３％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.99 (1H, s), 4.24-4.18 (2H, m), 3.60-3.44 (4H, m), 3.07-2.98 (1H, m), 1.30-1.18 (6H, m).
MS (APCI) m/z :270 [(M+H)+].
（工程２）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（５−オキソ−１−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル］アセトアミド
工程１で合成した４−メチル−３−オキソ−５−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］ペンタン酸エチル３．９４ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）のトルエン７０ｍＬ溶液に、フェニルヒドラジン１．４４ｍＬ（１．５８ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、発生する水を除去しながら４時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；酢酸エチル／塩化メチレン＝９／９１〜３０／７０）を用いて精製した。減圧濃縮後、残渣にジエチルエーテルを加えて固化し、有機溶媒を減圧留去後、固体をジイソプロピルエーテルに懸濁、濾取、乾燥することで標記化合物３．０４ｇ（収率６６．３％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.55 (1H, s), 9.48 (1H, s), 7.72-7.69 (2H, m), 7.45-7.41 (2H, m), 7.24-7.21 (1H, m), 5.43 (1H, s), 3.48-3.27 (2H, m, +H2O), 3.00-2.91 (1H, m), 1.17 (3H, d, J= 6.7 Hz).
MS (APCI) m/z : 314 [(M+H)+].
（工程３）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル］アセトアミド
工程２で合成した２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（５−オキソ−１−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル］アセトアミド３．０４ｇ（９．７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．０ｍＬ溶液に、ヨウ化メタン３．０２ｍＬ（６．８９ｇ，４８．５ｍｍｏｌ）を加え、封管中、１００℃で３．５時間攪拌した。室温まで放冷後、ヨウ化メタン１．８１ｍＬ（４．１３ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）を追加し、さらに封管中、１００℃で３．７５時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水と飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；メタノール／酢酸エチル＝１／９９〜１０／９０）を用いて精製した。減圧濃縮後、得られた固体をジエチルエーテルに懸濁、濾取、乾燥することで標記化合物２．６３ｇ（収率８２．８％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.99 (1H, s), 7.50-7.46 (2H, m), 7.36-7.33 (3H, m), 5.11 (1H, s), 3.56-3.49 (1H, m), 3.16-3.07 (1H, m), 3.02 (3H, s), 2.69-2.62 (1H, m), 1.14 (3H, d, J = 6.7 Hz).
MS (APCI) m/z : 328 [(M+H)+].
（工程４）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（２−メチル−４−ニトロ−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル］アセトアミド
工程３で合成した２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル］アセトアミド２．６３ｇ（８．０４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸４０ｍＬ溶液に、濃硝酸１．５５ｍＬ（２．１７ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に氷水を加え、析出した固体を濾取、乾燥することで標記化合物２．５５ｇ（収率８５．２％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.77 (1H, t, J= 5.5 Hz), 7.63-7.53 (3H, m), 7.38-7.35 (2H, m), 3.88-3.82 (2H, m), 3.68-3.62 (1H, m), 3.41 (3H, s), 1.43 (3H, d, J= 6.7 Hz).
MS (APCI) m/z :373 [(M+H)+].
（工程５）Ｎ−［２−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（中間体６６ａ）
工程４で合成した２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（２−メチル−４−ニトロ−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル］アセトアミド２．５５ｇ（６．８５ｍｍｏｌ）のメタノール３００ｍＬ懸濁液を５０℃に加温して均一とした後、１０％パラジウム炭素触媒１．００ｇを加え、水素雰囲気下、５０℃で５時間攪拌した。室温まで放冷後、窒素置換し、反応液を濾過、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルとジエチルエーテルを用いて固化させ、固体を濾取、乾燥することで標記化合物（中間体６６ａ）１．８５ｇ（収率７８．９％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.47 (1H, s), 7.48-7.41 (4H, m), 7.31-7.27 (1H, m), 3.74-3.58 (2H, m), 3.15-3.06 (1H, m), 2.96 (2H, s), 2.87 (3H, s), 1.37 (3H, d, J = 7.3 Hz).
MS (APCI) m/z : 343 [(M+H)+].
（工程６）Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（中間体６６ｂ）およびＮ−［（２Ｒ）−２−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（中間体６６ｃ）
工程５で合成したＮ−［２−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（中間体６６ａ）５．２６ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）をキラルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ，エタノール／ヘキサン＝１／１）で分割し、Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（中間体６６ｂ）２．４８ｇ（収率４７．１％，＞９９％ｅｅ）を固体として、Ｎ−［（２Ｒ）−２−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−ピラゾール−３−イル）プロピル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（中間体６６ｃ）２．５８ｇ（収率４９．０％，＞９９％ｅｅ）を固体としてそれぞれ得た。
中間体６６ｂ
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.35 (1H, s), 7.48-7.41 (4H, m), 7.30-7.26 (1H, m), 3.75-3.64 (2H, m), 3.14-3.01 (3H, m), 2.87 (3H, s), 1.38 (3H, d, J = 7.3 Hz).
MS (APCI) m/z :343 [(M+H)+].
[α]D20 +94.9 (c = 1.01, MeOH).
（２Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパン酸を用いて、実施例５１の工程１〜工程６と同様に合成を行い、中間体６６ｂが（Ｓ）体であることを確認した。
中間体６６ｃ
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.35 (1H, s), 7.47-7.41 (4H, m), 7.30-7.26 (1H, m), 3.75-3.63 (2H, m), 3.14-3.01 (3H, m), 2.87 (3H, s), 1.38 (3H, d, J = 7.3 Hz).
MS (APCI) m/z :343 [(M+H)+].
[α]D20 -95.0 (c = 1.00, MeOH).
（２Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパン酸を用いて、実施例５１の工程１〜工程６と同様に合成を行い、中間体６６ｃが（Ｒ）体であることを確認した。【０３０３】
【化７０】
2015125786.tif 000094
【０３０４】
（工程７）５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−［（１−メチル−５−｛１−メチル−２−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］エチル｝−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝−２−エトキシベンズアミド
中間体１ａ１．９１ｇ（６．１０ｍｍｏｌ）ををＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍＬに溶解し、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）２．７４ｇ（７．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．２５ｍＬ（０．９３ｇ，７．２０ｍｍｏｌ）を加え室温で攪拌した。ここに、工程５で合成したＮ−［２−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（中間体６６ａ）２．０５ｇ（６．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をアミノシリカ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝３０／７０〜０／１００→１００／０〜８０／２０）で精製し、標記化合物３．０２ｇ（収率７８．９％）を固体として得た。【０３０５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.89 (1H, s), 8.98-8.96 (1H, br m), 8.44 (1H, t, J = 6.8 Hz), 8.16 (1H, d, J= 2.9 Hz), 7.47-7.37 (5H, m), 7.29-7.28 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.96-3.93 (1H, m), 3.76-3.71 (1H, m), 3.55-3.40 (3H, m), 3.07 (3H, s), 2.33 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2.21 (1H, d, J = 12.7 Hz), 1.53 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.42 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.17 (3H, s), 1.11 (3H, s).
（工程８）Ｎ−（４−｛［５−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−５−クロロ−２−エトキシベンズアミド
工程７で合成した５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−［（１−メチル−５−｛１−メチル−２−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］エチル｝−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝−２−エトキシベンズアミド３．０２ｇ（４．７３ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍＬに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して標記化合物２．４４ｇ（収率９５．２％）を固体として得た。【０３０６】
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.33 (1H, s), 8.40 (1H, t, J = 6.7 Hz), 8.16 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.43-7.40 (5H, m), 7.26-7.23 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.20 (2H, q, J= 6.9 Hz), 3.76 (1H, dd, J = 14.0, 6.7 Hz), 3.50 (1H, dd, J= 14.0, 6.7 Hz), 3.21-3.15 (1H, m), 3.15 (3H, s), 2.98-2.94 (2H, m), 2.28 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.21 (1H, d, J = 12.8 Hz), 1.52 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.41 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.17 (3H, s), 1.14 (3H, s).
（工程９）５−クロロ−Ｎ−［４−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド
工程８で合成したＮ−（４−｛［５−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−５−クロロ−２−エトキシベンズアミド２．４４ｇ（４．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１５ｍＬおよびメタノール１５ｍＬに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３．８２ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。ここに、３７％ホルムアルデヒド水溶液５．０ｍＬを加えて行き、添加後室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣に飽和重曹水を加えて中和後、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝３０／７０〜０／１００→１００／０〜８０／２０）で精製した。溶媒を濃縮後、残渣に酢酸エチル／ジエチルエーテルを加えて固化し、濾取してジエチルエーテルで洗浄後、乾燥して標記化合物２．０２ｇ（収率７８．７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.14 (1H, s), 8.39 (1H, t, J = 6.7 Hz), 8.18 (1H, d, J= 3.1 Hz), 7.45-7.37 (5H, m), 7.27-7.22 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 14.0, 6.7 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 14.0, 6.7 Hz), 3.14 (3H, s), 3.09-3.00 (1H, m), 2.75 (1H, dd, J= 12.2, 7.0 Hz), 2.58 (1H, dd, J= 12.2, 7.9 Hz), 2.30 (6H, s), 2.24 (2H, d, J = 3.1 Hz), 1.52 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.42 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.17 (3H, s), 1.15 (3H, s).
MS (APCI) m/z :570 [(M+H)+].
同様にして、以下の実施例６７〜実施例７５を合成した。表２５に示す。【０３０７】
【表２５−１】
2015125786.tif 000095
【０３０８】
【表２５−２】
2015125786.tif 000096
【０３０９】
（実施例７６）５−クロロ−Ｎ−［２，２−ジメチル−４−（｛１−メチル−５−［１−メチル−２−（メチルアミノ）エチル］−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド【０３１０】
【化７１】
2015125786.tif 000097
【０３１１】
（工程１）Ｎ−［２−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル］２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例５９の工程４のＮ−［１，１−ジメチル−２−（２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］２，２，２−トリフルオロアセトアミドの代わりに実施例６６の工程３で合成した２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル］アセトアミドを用いて、以降、実施例５９の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47-7.42 (4H, m), 7.29-7.22 (1H, m), 3.82 (1H, dd, J = 13.4, 6.7 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 13.4, 9.2 Hz), 3.35-3.26 (1H, m), 3.16-3.10 (5H, m), 2.83 (3H, s), 1.38 (3H, d, J = 7.3 Hz).
MS (APCI) m/z :373 [(M+H)+].
以降、実施例６６の工程７〜工程８と同様にして、以下の実施例７６〜実施例７８を合成した。表２６に示す。【０３１２】
【表２６】
2015125786.tif 000098
【０３１３】
（実施例７９）５−クロロ−Ｎ−［４−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）−１−メトキシエチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド【０３１４】
【化７２】
2015125786.tif 000099
【０３１５】
（工程１）Ｎ−［２−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシエチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（中間体７９ａ）
実施例５１の工程１の（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の代わりに、ＵＳ２００７／７２９３４Ａ１記載の方法により調製した３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メトキシプロパン酸用いて、以下、実施例５１の工程６までと同様に合成を行い、標記化合物（中間体７９ａ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51-7.43 (4H, m), 7.31-7.22 (2H, m), 4.36 (1H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 3.92-3.86 (1H, m), 3.60-3.46 (6H, m), 2.84 (3H, s).
MS (APCI) m/z :359 [(M+H)+].
（工程２）（−）−Ｎ−［２−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシエチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（中間体７９ｂ）および（＋）−Ｎ−［２−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシエチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（中間体７９ｃ）
工程１で合成したＮ−［２−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシエチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（中間体７９ａ）３．０８ｇ（８．８６ｍｍｏｌ）をキラルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ，エタノール／ヘキサン＝１／１）で分割し、（−）−Ｎ−［２−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシエチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（中間体７９ｂ）１．５１ｇ（収率４９．０％）および（＋）−Ｎ−［２−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシエチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（中間体７９ｃ）１．４９ｇ（収率４８．４％）をそれぞれ固体として得た。
中間体７９ｂ
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.43 (4H, m), 7.31-7.22 (2H, m), 4.36 (1H, dd, J = 7.9, 3.6 Hz), 3.94-3.88 (1H, m), 3.59-3.51 (3H, m), 3.47 (3H, s), 2.85 (3H, s).
MS (ESI) m/z :359 [(M+H)+].
[α]D20 -37.4 (c = 1.00, MeOH).
中間体７９ｃ
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.43 (4H, m), 7.30-7.23 (2H, m), 4.36 (1H, dd, J = 7.9, 3.6 Hz), 3.94-3.87 (1H, m), 3.59-3.52 (3H, m), 3.47 (3H, s), 2.84 (3H, s).
MS (ESI) m/z :359 [(M+H)+].
[α]D20 +37.7 (c = 1.01, MeOH).
以降、実施例６６の工程７〜工程９と同様にして、以下の実施例７９〜実施例８３を合成した。表２７に示す。【０３１６】
【表２７−１】
2015125786.tif 000100
【０３１７】
【表２７−２】
2015125786.tif 000101
【０３１８】
（実施例８４）５−クロロ−Ｎ−［４−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメチルエチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミ
ノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド【０３１９】
【化７３】
2015125786.tif 000102
【０３２０】
（工程１）２−シアノ−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
シアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１２．５ｇ（８８．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４００ｍＬ溶液に、氷冷下、炭酸カリウム４２．８ｇ（３１０ｍｍｏｌ）とヨウ化メタン１９．３ｍＬ（４４．０ｇ，３１０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で１時間撹拌後、室温で４時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液に水を加えた後、ジエチルエーテルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００〜１７／８３）を用いて精製することで標記化合物１３．６ｇ（収率９０．４％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57 (6H, s), 1.51 (9H, s).
（工程２）３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程１で合成した２−シアノ−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル１３．６ｇ（８０．１ｍｍｏｌ）のエタノール１５０ｍＬ溶液に、４％アンモニア−メタノール溶液５０ｍＬと５％ロジウム／アルミナ４．５０ｇを加え、水素雰囲気下、１５時間攪拌した後、５％ロジウム／アルミナ４．５０ｇを追加し、水素雰囲気下、１０時間攪拌した。窒素置換後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；メタノール／酢酸エチル＝１／９９〜１０／９０）を用いて精製することで標記化合物１４．８ｇを油状物質として定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.70 (2H, s), 1.45 (9H, s), 1.12 (6H, s).
（工程３）２，２−ジメチル−３−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程２で合成した３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル１３．９ｇ（８０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン４００ｍＬ溶液に、氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２７．２ｍＬ（２０．７ｇ，１６０ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸無水物１３．４ｍＬ（２０．２ｇ，９６．１ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６．８１ｍＬ（５．１７ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸無水物５．５７ｍＬ（８．４１ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を追加し、同温度で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００〜１８／８２）を用いて精製することで標記化合物１７．５ｇ（収率８０．９％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.13 (1H, br s), 3.40 (2H, d, J = 6.1 Hz), 1.46 (9H, s), 1.18 (6H, s).
（工程４）２，２−ジメチル−３−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］プロパン酸
工程３で合成した２，２−ジメチル−３−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル１７．５ｇ（６４．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２００ｍＬ溶液に、氷冷下、水０．１ｍＬとトリフルオロ酢酸１００ｍＬを加え、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、水で３回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮することで標記化合物１４．３ｇを油状物質として定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78 (1H, br s), 6.97 (1H, br s), 3.50 (2H, d, J = 6.1 Hz), 1.30 (6H, s).
（工程５）Ｎ−［２−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−ピラゾール−３−イル）−２−メチル−プロピル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
実施例２８の工程１のＮ−とるフルオロアセチル−β−アラニンの代わりに、工程４で合成した２，２−ジメチル−３−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］プロパン酸を用いて、以降、実施例２８の工程１〜工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.14 (1H, s), 7.51-7.44 (4H, m), 7.30-7.26 (1H, m), 3.68 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.24 (2H, s), 2.95 (3H, s), 1.43 (6H, s).
MS (APCI) m/z :357 [(M+H)+].
以降、実施例６６の工程７〜工程９と同様にして、以下の実施例８４を合成した。表２８に示す。【０３２１】
【表２８】
2015125786.tif 000103
【０３２２】
（実施例８５）（＋）−／（−）−５−クロロ−Ｎ−［２，２−ジメチル−４−（｛１−メチル−５−［１−（メチルアミノ）エチル］−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−４−オキソブチル］−２−エトキシピリジン−３−カルボキシアミド【０３２３】
【化７４】
2015125786.tif 000104
【０３２４】
（工程１）（＋）−Ｎ−［１−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド（中間体８５ａ）および（−）−Ｎ−［１−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド（中間体８５ｂ）
実施例１の工程２で合成したＮ−［１−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド５．８１ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）をキラルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ，エタノール／ヘキサン＝１／１）で分割し、（＋）−Ｎ−［１−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド（中間体８５ａ）２．９４ｇ（収率５０．６％）および（−）−Ｎ−［１−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド（中間体８５ｂ）２．７１ｇ（収率４６．６％）をそれぞれ固体として得た。
中間体８５ａ
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.44 (4H, m), 7.30-7.26 (1H, m), 5.77 (1H, q, J = 7.1 Hz), 3.42 (2H, br s), 3.08 (3H, s), 2.78 (3H, s), 1.72 (3H, d, J = 7.1 Hz).
MS (APCI) m/z :343 [(M+H)+].
[α]D20 +211.4 (c = 1.02, MeOH).
中間体８５ｂ
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.43 (4H, m), 7.31-7.26 (1H, m), 5.77 (1H, q, J = 7.1 Hz), 3.32 (2H, br s), 3.08 (3H, s), 2.78 (3H, s), 1.72 (3H, d, J= 7.1 Hz).
MS (APCI) m/z :343 [(M+H)+].
[α]D20 -203.1 (c = 1.04, MeOH).
以降、実施例６６の工程７〜工程８と同様にして、以下の実施例８５〜実施例８６を合成した。表２９に示す。【０３２５】
【表２９】
2015125786.tif 000105
【０３２６】
（実施例８７）５−クロロ−Ｎ−［４−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）−１，２−ジメチルプロピル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド【０３２７】
【化７５】
2015125786.tif 000106
【０３２８】
（工程１）３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，３−ジメチルブタン酸メチル
３−アミノ−２，３−ジメチルブタン酸メチル塩酸塩５．００ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン７５ｍＬ懸濁液に、水７５ｍＬ、炭酸ナトリウム５．８３ｇ（５５．１ｍｍｏｌ）、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル７．２１ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。有機溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（山善社，酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００〜２０／８０）を用いて精製することで標記化合物５．１６ｇ（収率７６．４％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.86 (1H, s), 3.68 (3H, s), 3.09 (1H, q, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 1.35 (3H, s), 1.32 (3H, s),, 1.14 (3H, d, J= 7.3 Hz).
（工程２）３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，３−ジメチルブタン酸
工程１で合成した３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，３−ジメチルブタン酸メチル５．１６ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１３０ｍＬ溶液に、メタノール６３ｍＬ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６３．１ｍＬ（６３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で８８時間攪拌した。有機溶媒を減圧留去後、水を加え、ジエチルエーテルで２回洗浄した。水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮することで標記化合物４．０３ｇ（収率８２．８％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.17 (1H, q, J= 7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.37 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.15 (3H, d, J = 7.3 Hz).
（工程３）Ｎ−［２−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，１−ジメチルプロピル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
工程２で合成した３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，３−ジメチルブタン酸を用いて、実施例５１と同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.01 (1H, s), 7.49-7.40 (4H, m), 7.32-7.27 (1H, m), 2.99-2.83 (6H, m), 1.64 (3H, s), 1.53-1.50 (6H, m).
MS (APCI) m/z :371 [(M+H)+].
以降、実施例６６の工程７〜工程９と同様にして、以下の実施例８７を合成した。表３０に示す。【０３２９】
【表３０】
2015125786.tif 000107
【０３３０】
（実施例８８）５−クロロ−Ｎ−［４−（｛５−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド【０３３１】
【化７６】
2015125786.tif 000108
【０３３２】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブチル］カルバメート
実施例１０の工程１の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸の代わりに５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタン酸を用いて、以下、実施例１０の工程６までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.40 (4H, m), 7.28-7.21 (1H, m), 4.62 (1H, br s), 3.26-3.16 (2H, m), 3.07 (2H, br s), 2.83 (3H, s), 2.57 (2H, t, J = 6.7 Hz), 1.74-1.55 (4H, m), 1.45 (9H, s).
以降、実施例１０の工程７および実施例１１の工程１〜工程２と同様にして、以下の実施例８８〜実施例９０を合成した。表３１に示す。【０３３３】
【表３１】
2015125786.tif 000109
【０３３４】
（実施例９１）５−クロロ−Ｎ−［４−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−３−フルオロ−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド【０３３５】
【化７７】
2015125786.tif 000110
【０３３６】
実施例２８の工程６の中間体１ｅのかわりに中間体１ｎを用いて、以降実施例２８の工程８までと同様に反応を行い、標記化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.49 (1H, br d, J= 3.6 Hz), 8.28 (1H, br t, J = 6.4 Hz), 8.17 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.49-7.34 (5H, m), 7.32-7.27 (1H, m), 6.89 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.84 (1H, d, J= 48.0 Hz), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.79-3.71 (1H, m), 3.50 (1H, dd, J = 14.0, 6.1 Hz), 3.11 (3H, s), 2.82 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.31 (6H, s), 1.51 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.20 (3H, s), 1.17 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 574 [(M+H)+].
（実施例９２）５−クロロ−Ｎ−｛４−［（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝−２−エトキシ−４−フルオロベンズアミド【０３３７】
【化７８】
2015125786.tif 000111
【０３３８】
（工程１）５−クロロ−Ｎ−｛４−［（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝−２−エトキシ−４−フルオロベンズアミド
４−アミノアンチピリン０．２０３ｇ（１．００ｍｍｏｌ）および中間体１ｃ０．３３２ｇ（１．００ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬに溶解し、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドｎ水和物（ＤＭＴ−ＭＭ）０．３５４ｇ（１．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液液を減圧下留去し、残渣に水および飽和重曹水を加えた後、塩化メチレンで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をアミノシリカ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝３０／７０〜０／１００→１００／０〜８０／２０）で精製して、標記化合物０．２２０ｇ（収率４２．６％）を固体として得た。【０３３９】
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.80 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.22 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.46-7.41 (4H, m), 7.28-7.27 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.18 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.58 (2H, d, J= 6.6 Hz), 3.09 (3H, s), 2.27 (5H, s), 1.54 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.12 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 517 [(M+H)+].
（実施例９３）５−クロロ−Ｎ−｛４−［（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド【０３４０】
【化７９】
2015125786.tif 000112
【０３４１】
（工程１）５−クロロ−Ｎ−｛４−［（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝−２−エトキシベンズアミド
４−アミノアンチピリン０．１４２ｇ（０．７０１ｍｍｏｌ）および中間体１ａ０．２００ｇ（０．６３７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．０ｍＬに溶解し、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）０．３１５ｇ（０．８２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１６７ｍＬ（０．１２３ｇ，０．９５９ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間攪拌した。反応溶液に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた残渣をアミノシリカ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；塩化メチレン／メタノール＝９９／１〜９０／１０）で精製することにより、標記化合物０．２７２ｇ（収率８５．６％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.01 (1H, br s), 8.39 (1H, t, J = 6.7 Hz), 8.23 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.48-7.43 (4H, m), 7.39 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.30-7.26 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.22 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.61 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.11 (3H, s), 2.30 (2H, s), 2.29 (3H, s), 1.54 (3H, t, J= 6.9 Hz), 1.14 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 499 [(M+H)+].
実施例９２または実施例９３と同様にして、以下の実施例９４〜実施例１０７を合成した。表３２に示す。【０３４２】
【表３２−１】
2015125786.tif 000113
【０３４３】
【表３２−２】
2015125786.tif 000114
【０３４４】
【表３２−３】
2015125786.tif 000115
【０３４５】
（実施例１０８）５−クロロ−Ｎ−｛４−［（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ベンズアミド【０３４６】
【化８０】
2015125786.tif 000116
【０３４７】
（工程１）５−クロロ−２−（２−トリメチルシリルエトキシメトキシ）安息香酸メチル
５−クロロサリチル酸メチル０．９３３ｇ（５．００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン８．０ｍＬに溶解し、２−（クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン１．７７ｍＬ（１．６７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で攪拌した。ここにＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．８３ｍＬ（２．０２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を徐々に添加していき、添加後、室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８５／１５）で精製し、標記化合物０．７４７ｇ（収率４７．２％）を油状物質として得た。【０３４８】
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.75 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.28 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.79 (2H, t, J= 8.3 Hz), 0.95 (2H, t, J = 8.3 Hz), 0.00 (9H, s).
（工程２）４−｛［５−クロロ−２−（２−トリメチルシリルエトキシメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−３，３−ジメチルブタン酸
工程１で合成した５−クロロ−２−（２−トリメチルシリルエトキシメトキシ）安息香酸メチルを用いて、以降、中間体１ａの合成の工程４〜工程６と同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。【０３４９】
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.39 (1H, t, J = 6.8 Hz), 8.19-8.19 (1H, m), 7.43-7.41 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.39 (2H, s), 3.77 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.43 (2H, d, J= 6.8 Hz), 2.28 (2H, s), 1.11 (6H, s), 0.97 (2H, t, J = 8.3 Hz), 0.00 (9H, s).
（工程３）５−クロロ−Ｎ−｛４−［（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝−２−（２−トリメチルシリルエトキシメトキシ）ベンズアミド
実施例２の工程１の４−［（５−クロロ−２−エトキシベンゾイル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸の代わりに、工程２で合成した４−｛［５−クロロ−２−（２−トリメチルシリルエトキシメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−３，３−ジメチルブタン酸を用いて同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。【０３５０】
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.60 (1H, s), 8.32 (1H, t, J = 6.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.47-7.42 (4H, m), 7.38 (1H, dd, J= 8.8, 2.0 Hz), 7.30-7.28 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.39 (2H, s), 3.78 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.58 (2H, d, J= 6.6 Hz), 3.10 (3H, s), 2.29 (2H, s), 2.28 (3H, s), 1.13 (6H, s), 0.96 (2H, t, J = 8.1 Hz), 0.01 (9H, s).
（工程４）５−クロロ−Ｎ−｛４−［（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝−２−ヒドロキシベンズアミド
工程３で合成した５−クロロ−Ｎ−｛４−［（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝−２−（２−トリメチルシリルエトキシメトキシ）ベンズアミド１．２６ｇ（２．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、テトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）６．０ｍＬを加え、室温で３時間攪拌した後、６０℃で３時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下留去して得られた残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル／塩化メチレン→酢酸エチル／メタノール／塩化メチレン＝６７／２８／５〜０／９５／５→９５／０／５〜７６／１９／５）で精製し、標記化合物０．７２８ｇ（収率７３．３％）を得た。【０３５１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.75 (1H, s), 9.01 (1H, br s), 8.64 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.38 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.12 (3H, s), 2.42 (2H, s), 2.25 (3H, s), 1.05 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 471 [(M+H)+].
（工程５）５−クロロ−Ｎ−｛４−［（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ベンズアミド
工程４で合成した５−クロロ−Ｎ−｛４−［（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝−２−ヒドロキシベンズアミド０．１３１ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４．０ｍＬに溶解し、炭酸セシウム０．１３２ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）および３−トシルオキシオキセタン０．１２４ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃で６時間反応させた。３−トシルオキシオキセタン０．１００ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を追加して、８０℃で２０時間反応させた。室温に戻し、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル／塩化メチレン→酢酸エチル／メタノール／塩化メチレン＝６７／２８／５〜０／９５／５→９５／０／５〜８１／１４／５）で精製し、濃縮して得られた固体を酢酸エチルに懸濁後濾取・乾燥することによって、標記化合物０．０９６ｇ（収率６７．４％）を固体として得た。【０３５２】
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.44 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.17 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.46-7.42 (4H, m), 7.35-7.33 (1H, m), 7.29-7.28 (1H, m), 6.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.35-5.30 (1H, m), 5.02-5.01 (2H, m), 4.85-4.83 (2H, m), 3.58 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.09 (3H, s), 2.30 (2H, s), 2.27 (3H, s), 1.13 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 527 [(M+H)+].
（実施例１０９）６−クロロ−Ｎ−｛４−［１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキシアミド【０３５３】
【化８１】
2015125786.tif 000117
【０３５４】
（工程１）Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチルＯ８−メチル６−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−４，８−ジカルボキシレート
Ｃｈｅｍ．＆Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，１９９６，４４，１１，２０５１−２０６０記載の方法に従い合成した６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸メチル０．４８５ｇ（２．０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液に二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル０．５２６ｇ（２．４１ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン０．０２４５ｇ（０．２０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７４／２６）で精製することで標記化合物０．４２１ｇ（収率６１．４％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.97 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.39-4.32 (1H, m), 4.11 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.88 (3H, s), 3.27 (1H, dd, J = 13.4, 7.9 Hz), 1.54 (9H, s), 1.41 (3H, d, J = 6.1 Hz).
MS (ESI) m/z : 342 [(M+H)+].
（工程２）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸
工程１で合成したＯ４−ｔｅｒｔ−ブチルＯ８−メチル６−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−４，８−ジカルボキシレート０．４１５ｇ（１．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン８ｍＬ溶液に、メタノール３．７ｍＬと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３．６４ｍＬ（３．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮することで標記化合物０．３９７ｇ（収率９５．７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.05 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.59-4.51 (1H, m), 4.26 (1H, dd, J = 13.7, 2.4 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 13.7, 8.2 Hz), 1.56 (9H, s), 1.53 (3H, d, J = 6.1 Hz).
MS (ESI) m/z : 328 [(M+H)+].
（工程３）６−クロロ−８−［（４−エトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）カルバモイル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３ｆの合成の工程２の６−クロロ−２−メチルキノリン−８−カルボン酸の代わりに、工程２で合成した４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸を用いて同様に反応を行い、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.98 (1H, t, J= 6.1 Hz), 7.89-7.86 (2H, m), 4.48-4.40 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J = 13.4, 2.4 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.47-3.34 (2H, m), 3.24 (1H, dd, J = 13.4, 8.5 Hz), 2.27 (2H, s), 1.55 (9H, s), 1.47 (3H, d, J= 6.1 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.07 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 469 [(M+H)+].
（工程４）４−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸
工程３で合成した６−クロロ−８−［（４−エトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）カルバモイル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．４４０ｍｇ（０．９３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン６．０ｍＬ溶液に、メタノール３．０ｍＬと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．８１ｍＬ（２．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮することで標記化合物０．４２０ｇを固体として定量的に得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.10 (1H, s), 8.17 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.86 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.42-4.35 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J = 13.4, 2.4 Hz), 3.30-3.16 (3H, m), 2.18 (2H, s), 1.49 (9H, s), 1.34 (3H, d, J= 6.1 Hz), 0.99 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 441 [(M+H)+].
（工程５）６−クロロ−８−（｛４−［（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝カルバモイル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例９３の工程１の４−［（５−クロロ−２−エトキシベンゾイル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸の代わりに、工程４で合成した４−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸を用いて、同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.80 (1H, s), 8.15 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.89 (2H, d, J= 3.1 Hz), 7.44-7.40 (4H, m), 7.29-7.25 (1H, m), 4.47-4.39 (1H, m), 4.24 (1H, dd, J = 13.4, 2.4 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 14.0, 6.7 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 14.0, 6.7 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 14.0, 8.5 Hz), 3.09 (3H, s), 2.30-2.23 (5H, m), 1.54 (9H, s), 1.46 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.10 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 626 [(M+H)+].
（工程６）６−クロロ−Ｎ−｛４−［１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキシアミド
工程５で合成した６−クロロ−８−（｛４−［（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝カルバモイル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．５８９ｇ（０．９４１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５．０ｍＬ溶液に、触媒量の水とトリフルオロ酢酸５．０ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８９／１１）で精製した。減圧濃縮後、得られた残渣を酢酸エチルで固化、固体を濾取、乾燥することで標記化合物０．４２９ｇ（収率８６．６％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.21 (1H, s), 8.27 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.46-7.40 (5H, m), 7.28-7.24 (1H, m), 6.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.36-4.29 (2H, m), 3.56 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.38-3.33 (1H, m), 3.16-3.11 (1H, m), 3.08 (3H, s), 2.26 (5H, s), 1.43 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.10 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 526 [(M+H)+].
（実施例１１０）６−クロロ−Ｎ−｛４−［（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝−２，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキシアミド【０３５５】
【化８２】
2015125786.tif 000118
【０３５６】
（工程１）６−クロロ−Ｎ−｛４−［（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝−２，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキシアミド
Ｃｈｅｍ．＆Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，１９９６，４４，１１，２０５１−２０６０記載の方法に従い合成した６−クロロ−２，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸を用い、以降、実施例１０９の工程３から工程５までと同様の方法で合成を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.05 (1H, s), 8.24 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.49-7.38 (5H, m), 7.30-7.22 (1H, m), 6.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.47-4.40 (1H, m), 3.62-3.50 (2H, m), 3.25 (1H, dd, J= 11.9, 2.7 Hz), 3.13-3.08 (4H, m), 2.90 (3H, s), 2.27-2.26 (5H, m), 1.44 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.10 (6H, d, J = 1.8 Hz).
MS (ESI) m/z : 540 [(M+H)+].
（実施例１１１）６−クロロ−Ｎ−｛４−［（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝−２−エチル−１，３−ベンズオキサゾール−４−カルボキシアミド【０３５７】
【化８３】
2015125786.tif 000119
【０３５８】
（工程１）４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸エチル
中間体１ａの合成の工程２で合成した４−アミノ−３，３−ジメチルブタン酸エチル塩酸塩２．５０ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２．６５ｍｌ（１．９３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４．１７ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２／９８−１５／８５）により精製し、標記化合物２．３０ｇ（収率６９．３％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.90 (1H, br s), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.04 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.21 (2H, s), 1.44 (9H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.99 (6H, s).
（工程２）４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸
工程１で合成した４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸エチル２．３０ｇ（８．８７ｍｍｏｌ）をエタノール８０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２６．６ｍｌ（２６．６ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に１Ｎ塩酸２８．０ｍｌ（２８．０ｍｍｏｌ）を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し標記化合物２．２０ｇを油状物質として定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.97 (1H, br s), 3.07 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.25 (2H, s), 1.46 (9H, s), 1.02 (6H, s).
MS (EI) m/z : 231 (M+).
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝カルバメート
実施例９３の工程１の４−［（５−クロロ−２−エトキシベンゾイル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸の代わりに、工程２で合成した４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸を用いて同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.19 (1H, br s), 7.48-7.38 (4H, m), 7.31-7.27 (1H, m), 5.21 (1H, t, J = 6.4 Hz), 3.13 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.08 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.22 (2H, s), 1.44 (9H, s), 1.02 (6H, s).
（工程４）４−アミノ−Ｎ−（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド塩酸塩
工程３で合成したｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝カルバメート９．１０ｇ（１９．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン５０ｍＬに溶解し、４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン５０ｍＬを加えて室温で８８時間攪拌した。生じた固体を濾取して、１，４−ジオキサンおよびエーテルで順次洗浄後、乾燥することで標記化合物６．８１ｇを固体として定量的に得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.34 (1H, s), 8.03 (3H, br s), 7.54-7.48 (2H, m), 7.38-7.30 (3H, m), 3.06 (3H, s), 2.84 (2H, q, J = 5.5 Hz), 2.37 (2H, s), 2.14 (3H, s), 1.05 (6H, s).
（工程５）２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸エチル
２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸２．９５ｇ（１９．３ｍｍｏｌ）をエタノール６０ｍＬに懸濁させ、ここに氷冷下、濃硫酸３．０ｍＬを加えた。反応混合物を合計３０時間加熱還流し、室温に戻した後、減圧下にて濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることで中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜５０／５０）することにより、標記化合物２．３６ｇ（収率６７．６％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.51 (1H, t, J = 7.9 Hz), 5.87 (2H, br s), 4.92 (1H, br s), 4.34 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J= 7.3 Hz).
MS (APCI) m/z : 182 [(M+H)+].
（工程６）２−アミノ−５−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸エチル
工程５で合成した２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸エチル２．３６ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４５ｍＬに溶解し、Ｎ−クロロコハク酸イミド１．７４ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて１時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜５０／５０）することにより標記化合物２．６８ｇ（収率９５．４％）を固体として得た。
MS (APCI) m/z : 216 [(M+H)+].
（工程７）６−クロロ−２−エチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸エチル
工程６で合成した２−アミノ−５−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸エチルをトリメチルプロピオン酸オルトエステル４．７５ｍＬ（４．２３ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）に懸濁させ、ここに濃硫酸を１滴加えた。反応混合物を１１０℃にて４．４時間攪拌し、室温に冷却した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることで中和した後、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）することにより、標記化合物１．７１ｇ（収率９６．５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.94 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.04 (2H, q, J = 7.7 Hz), 1.48-1.43 (6H, m).
MS (APCI) m/z : 254 [(M+H)+].
（工程８）６−クロロ−２−エチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸
工程７で合成した６−クロロ−２−エチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸エチル１．７１ｇ（６．７４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬおよびエタノール１０ｍＬに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を１０．０ｍＬ（１０．０ｍｍｏｌ）加えた。反応混合物を２３時間攪拌した後、有機溶媒を減圧下にて留去し、１Ｎ塩酸を加えることで中和し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を濃縮することで標記化合物１．５１ｇ（収率９９．３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.07 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.74 (1H, d, J= 1.8 Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.50 (3H, t, J = 7.6 Hz).
MS (APCI) m/z : 226 [(M+H)+].
（工程９）６−クロロ−Ｎ−｛４−［（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝−２−エチル−１，３−ベンズオキサゾール−４−カルボキシアミド
工程４で合成した４−アミノ−Ｎ−（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド塩酸塩０．２５８ｇ（０．７３１ｍｍｏｌ）および、工程８で合成した６−クロロ−２−エチル−１，３−ベンズオキサゾール−４−カルボン酸０．１５０ｇ（０．６６４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０ｍＬに溶解し、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）０．３２８ｇ（０．８６５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３４７ｍＬ（０．２５８ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加え室温にて５．８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮することで得られた残渣をアミノシリカ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／１０％メタノール−酢酸エチル＝７０／３０〜０／１００）で精製することにより標記化合物０．１９７ｇ（収率５６．５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.29 (1H, t, J= 6.1 Hz), 8.93 (1H, br s), 8.15 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.43-7.42 (4H, m), 7.27-7.25 (3H, m), 3.68 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.09 (3H, s), 3.01 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.31 (2H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.18 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 524 [(M+H)+].
（実施例１１２）５−クロロ−Ｎ−［４−（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−メトキシベンズアミド【０３５９】
【化８４】
2015125786.tif 000120
【０３６０】
（工程１）４−［（５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン酸エチル
Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，２０１１，６６，５８５９−５８６５記載の方法で合成した３−ベンジルオキシ−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン２８０ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）の６Ｎ塩酸１０ｍｌを１５時間加熱還流した。濃縮後、数回エタノール共沸して得られた残渣をエタノール１０ｍｌに溶解し、室温にて塩化アセチル０．３２０ｍｌ（３４９ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を加え２時間加熱還流した。反応液を室温に戻し濃縮、得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８．０ｍｌに溶解し、室温にて５−クロロ−２−メトキシ安息香酸２８４ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．３５ｍｌ（２５７ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）３５ｍｇ（２０ｍｏｌ％）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）２９２ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）を加え同温にて１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ塩酸、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた残渣にジエチルエーテルを加え析出物を濾取、乾燥することにより標記化合物２５５ｍｇ（収率５８．４％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.26 (1H, br), 8.17 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.30-4.23 (2H, m), 3.97 (3H, s), 3.69-3.74 (2H, m), 3.18 (1H, dd, J = 13.8, 5.5 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.08 (3H, s), 0.99 (3H, s).
（工程２）５−クロロ−Ｎ−［４−（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−メトキシベンズアミド
工程１で合成した４−［（５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン酸エチル２５０ｍｇ（０．７２７ｍｍｏｌ）をエタノール５．０ｍｌに溶解し、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌを加え１．５時間撹拌した。反応液を氷冷し、１Ｎ塩酸４．０ｍｌを加え、析出物を酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０ｍｌに溶解し、室温にて４−アミノアンチピリン２２９ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２５５ｍｌ（１９４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）４２８ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）を加え室温にて１９時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；メタノール／クロロホルム＝２／９８）を用いて精製し、標記化合物２３５ｍｇ（収率６４．５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.52 (1H, s), 8.32 (1H, br), 8.16 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.48-7.39 (5H, m), 7.29-7.29 7 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.40 (1H, d, J = 4.5 Hz), 3.98 (3H, s), 3.94 (1H, d, J = 4.5 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 14.2, 8.2 Hz), 3.09 (3H, s), 3.05 (1H, dd, J = 14.2, 5.9 Hz), 2.25 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.10 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 501 [(M+H)+].
（実施例１１３）５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−Ｎ−（４−｛［５−（メトキシメチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）ベンズアミド【０３６１】
【化８５】
2015125786.tif 000121
【０３６２】
（工程１）５−（メトキシメチル）−２−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−３−オン
４−メトキシ−３−オキソブタン酸エチル０．４８１ｇ（３．００ｍｍｏｌ）の酢酸４．０ｍＬ溶液に、フェニルヒドラジン０．２９５ｍＬ（０．３２４ｇ，３．００ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１１０℃で５時間攪拌した。室温まで放冷後、減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；クロロホルム／酢酸エチル＝９０／１０〜６９／３１）で精製することで標記化合物０．２３１ｇ（収率３７．７％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.62 (1H, s), 7.72-7.70 (2H, m), 7.46-7.42 (2H, m), 7.26-7.24 (1H, m), 5.53 (1H, s), 4.26 (2H, s), 3.27 (3H, s).
MS (API) m/z : 205[(M+H)+].
（工程２）４−アミノ−５−（メトキシメチル）−１−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オン
実施例６６の工程３の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（５−オキソ−１−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル］アセトアミドの代わりに工程１で合成した５−（メトキシメチル）−２−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−３−オンを用いて、以下実施例６６の工程５までと同様に反応させ、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51-7.42 (4H, m), 7.27-7.24 (1H, m), 4.41 (2H, s), 3.46 (3H, s), 3.33 (2H, s), 2.85 (3H, s).
MS (API) m/z : 234[(M+H)+].
以降、実施例９２または実施例９３と同様にして、以下の実施例１１３〜実施例１２１を合成した。表３３に示す。【０３６３】
【表３３−１】
2015125786.tif 000122
【０３６４】
【表３３−２】
2015125786.tif 000123
【０３６５】
（実施例１２２）５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−Ｎ−（４−｛［５−（１−メトキシエチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）ベンズアミド【０３６６】
【化８６】
2015125786.tif 000124
【０３６７】
（工程１）４−メトキシ−３−オキソペンタン酸エチル
２−メトキシプロパン酸２５．０ｇ（２４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４００ｍＬに溶かし、１，１’−カルボニルジイミダゾール４６．７ｇ（２８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に塩化マグネシウム２２．９ｇ（２４０ｍｍｏｌ）およびマロン酸モノエチルカリウム塩６１．３ｇ（３６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液を減圧下留去し、残渣に酢酸エチル、水を加え０℃で攪拌した。ここに２Ｎ塩酸２００ｍＬを加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜６５／３５）で精製し、標記化合物３７．１ｇ（収率８８．８％）を油状物質として得た。【０３６８】
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.83 (1H, q, J = 6.8 Hz), 3.60 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.54 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.39 (3H, s), 1.33 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz).
（工程２）５−（１−メトキシエチル）−２−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−３−オン
工程１で合成した４−メトキシ−３−オキソペンタン酸エチル３７．１ｇ（２１３ｍｍｏｌ）を無水トルエン２５０ｍＬに溶かし、フェニルヒドラジン２２．０ｍＬ（２４．２ｇ、２２４ｍｍｏｌ）を加え、１８時間発生する水を取り除きつつ加熱還流した。溶媒を室温にし、減圧下留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；塩化メチレン／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製し、標記化合物４２．８ｇ（収率９２．０％）を固体として得た。【０３６９】
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.87-7.85 (2H, m), 7.42-7.39 (2H, m), 7.21-7.19 (1H, m), 4.21 (1H, q, J = 6.8 Hz), 3.50 (2H, s), 3.37 (3H, s), 1.45 (3H, d, J = 6.8 Hz).
（工程３）５−（１−メトキシエチル）−１−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オン
工程２で合成した５−（１−メトキシエチル）−２−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−３−オン２１．８ｇ（１００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬに溶かし、ヨウ化メタン４６．７ｍＬ（１０７ｇ、７５０ｍｍｏｌ）を加え、９時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜２０／８０）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝１０／９０〜０／１００→１００／０〜９０／１０）で精製し、標記化合物１０．６ｇ（収率４５．５％）を固体として得た。【０３７０】
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.47 (2H, m), 7.39-7.38 (2H, m), 7.33-7.30 (1H, m), 5.55 (1H, s), 4.39 (1H, q, J = 6.3 Hz), 3.39 (3H, s), 3.17 (3H, s), 1.54 (3H, d, J= 6.3 Hz).
（工程４）５−（１−メトキシエチル）−１−メチル−４−ニトロ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オン
工程３で合成した５−（１−メトキシエチル）−１−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オン１０．６ｇ（４５．５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸７５ｍＬに溶かし、水冷下攪拌した。ここに、濃硝酸７．９１ｍＬを徐々に添加しつつ攪拌した。添加終了後、室温で２時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出し、飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を減圧下濃縮して標記化合物１１．２ｇ（収率８９．２％）を固体として得た。【０３７１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.57-7.51 (3H, m), 7.33-7.31 (2H, m), 5.67 (1H, q, J = 6.8 Hz), 3.62 (3H, s), 3.46 (3H, s), 1.64 (3H, d, J = 6.8 Hz).
（工程５）４−アミノ−５−（１−メトキシエチル）−１−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オン（中間体１２２ａ）
工程４で合成した５−（１−メトキシエチル）−１−メチル−４−ニトロ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オン１１．２ｇ（４０．５ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍＬに溶かし、１０％パラジウム炭素触媒（ＡＤ）３．１３ｇを加え、５０℃で水素雰囲気下１２時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、濾過し、濾液を濃縮して得られた粗生成物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０−０／１００）で精製し、得られた固体を酢酸エチルに懸濁後濾取し、酢酸エチルで洗い、乾燥することによって標記化合物（中間体１２２ａ）５．００ｇ（収率４９．９％）を固体として得た。【０３７２】
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51-7.49 (2H, m), 7.45-7.43 (2H, m), 7.25-7.24 (1H, m), 4.33 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.42 (2H, br s), 3.41 (3H, s), 2.83 (3H, s), 1.54 (3H, d, J= 6.5 Hz).
（工程６）（−）−４−アミノ−５−（（１Ｓ）−１−メトキシエチル）−１−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オン（中間体１２２ｂ）および（＋）−４−アミノ−５−（（１Ｒ）−１−メトキシエチル）−１−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オン（中間体１２２ｃ）
工程５で合成した４−アミノ−５−（１−メトキシエチル）−１−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オン（中間体１２２ａ）２．４８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）をキラルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ、ヘキサン／２−プロパノール＝８０／２０）で分割し、４−アミノ−５−（（１Ｓ）−１−メトキシエチル）−１−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オン（中間体１２２ｂ）１．２０ｇ（収率４８．４％、＞９９％ｅｅ）を固体として、４−アミノ−５−（（１Ｒ）−１−メトキシエチル）−１−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オン（中間体１２２ｃ）０．６０４ｇ（収率２４．４％、＞９９％ｅｅ）を固体としてそれぞれ得た。
中間体１２２ｂ
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52-7.47 (2H, m), 7.47-7.41 (2H, m), 7.27-7.22 (1H, m), 4.33 (1H, q, J = 6.8 Hz), 3.45-3.36 (5H, m), 2.83 (3H, s), 1.53 (3H, d, J = 6.8 Hz).
[α]D20 -94.2 (c = 1.00, MeOH).
工程１の２−メトキシプロパン酸の代わりに（２Ｓ）−２−メトキシプロパン酸を用いて、以下工程５までと同様に反応させ、中間体５３ｂが（Ｓ）体であることを確認した。
中間体１２２ｃ
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52-7.47 (2H, m), 7.47-7.41 (2H, m), 7.27-7.22 (1H, m), 4.33 (1H, q, J = 6.8 Hz), 3.45-3.36 (5H, m), 2.82 (3H, s), 1.53 (3H, d, J = 6.8 Hz).
[α]D20 +110.2 (c = 1.00, MeOH).
以降、実施例９３と同様にして、以下の実施例１２２〜実施例１２６を合成した。表３４に示す。【０３７３】
【表３４−１】
2015125786.tif 000125
【０３７４】
【表３４−２】
2015125786.tif 000126
【０３７５】
（実施例１２７）５−クロロ−Ｎ−｛４−［（５−エチル−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝−２−（メトキシメトキシ）ベンズアミド【０３７６】
【化８７】
2015125786.tif 000127
【０３７７】
（工程１）４−アミノ−５−エチル−１−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オン
実施例１１３の４−メトキシ−３−オキソペンタン酸エチルの代わりに３−オキソペンタン酸エチルを用いて、以降実施例１１３の工程２までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。【０３７８】
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.47 (2H, m), 7.45-7.42 (2H, m), 7.25-7.22 (1H, m), 2.94 (2H, br s), 2.84 (3H, s), 2.56 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.4 Hz).
以降、実施例９３と同様にして、以下の実施例１２７を合成した。表３５に示す。【０３７９】
【表３５】
2015125786.tif 000128
【０３８０】
（実施例１２８）Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（５−イソプロピル−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，３−ジメチルペンタンジアミド【０３８１】
【化８８】
2015125786.tif 000129
【０３８２】
（工程１）４−アミノ−５−イソプロピル−１−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オン
実施例１１３の工程１の４−メトキシ−３−オキソペンタン酸エチルの代わりに４−メチル−３−オキソペンタン酸エチルを用いて、以降実施例１１３の工程２までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.41 (4H, m), 7.25-7.21 (1H, m), 3.02 (2H, s), 2.93-2.84 (4H, m), 1.38 (6H, d, J= 6.9 Hz).
MS (API) m/z : 232 [(M+H)+].
以降、実施例９３と同様にして、以下の実施例１２８を合成した。表３６に示す。【０３８３】
【表３６】
2015125786.tif 000130
【０３８４】
（実施例１２９）５−クロロ−Ｎ−［４−（｛５−［４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド【０３８５】
【化８９】
2015125786.tif 000131
【０３８６】
（工程１）４−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸エチル
実施例１２２の工程２の４−メトキシ−３−オキソペンタン酸エチルの代わりに３−オキソピメリン酸ジエチルを用いて、以下実施例１２２の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.42 (4H, m) 7.25-7.22 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.07 (2H, br s), 2.85 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.43 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.01-1.94 (2H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz).
MS (APCI) m/z: 304 [(M+H)+].
（工程２）４−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ブタン酸エチル
工程１で合成した４−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸エチル０．２９８ｇ（０．９８０ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３４２ｍＬ（０．２５３ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍＬに溶解し、ベンジルオキシカルボニルクロリド０．２１０ｍＬ（０．２５１ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜５０／５０→１００／０〜９５／５）にて精製し、標記化合物０．３４１ｇ（収率７９．５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.28 (10H, m), 6.18 (1H, br s), 5.17 (2H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.09 (3H, s), 2.80-2.71 (2H, m), 2.45-2.38 (2H, m), 2.04-1.95 (2H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz).
MS (APCI) m/z: 438 [(M+H)+].
（工程３）４−［４−（ベンジルカルボニルアミノ）−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ブタン酸
工程２で合成した４−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ブタン酸エチル０．３４１ｇ（０．７７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３．０ｍＬおよびメタノール３．０ｍＬに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．２４ｍＬを加えて室温にて２時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸２．２４ｍＬを加えた後、減圧下に溶媒を留去し、４−［４−（ベンジルカルボニルアミノ）−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ブタン酸０．３１９ｇを油状物質として定量的に得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.17 (1H, s), 8.51 (1H, s), 7.54-7.46 (2H, m), 7.39-7.30 (8H, m), 5.08 (2H, s),3.06 (3H, s) , 2.57 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.33 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.85-1.76 (2H, m).
MS (APCI) m/z: 410 [(M+H)+]
（工程４）ベンジルＮ−｛５−［４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝カルバメート
工程３で合成した４−［４−（ベンジルカルボニルアミノ）−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ブタン酸０．３１５ｇ（０．７６８ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン （９．５Ｍ水溶液）０．１１８ｍＬ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）０．３２３ｇ（１．６９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ）０．１７２ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．４７０ｍＬ（０．１１３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解し、室温にて５時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜５０／５０→１００／０〜９２／８）で精製し、標記化合物 ０．２５８ｇ（収率７６．８％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.27 (10H, m), 6.21 (1H, br s), 5.16 (2H, s), 3.16 (3H, s), 2.99 (3H, s), 2.96 (3H, s), 2.74 (2H, br s), 2.40 (2H, br s), 2.01 (2H, br s).
MS (APCI) m/z: 437 [(M+H)+].
（工程５）４−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド
工程４で合成したベンジルＮ−｛５−［４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝カルバメート０．２５８ｇ（０．５９０ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素触媒０．１５０ｇを加え、水素雰囲気下４時間室温にて攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下留去して標記化合物０．１５５ｇ（収率８６．９％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.41 (4H, m), 7.25-7.21 (1H, m), 3.21 (2H, br s), 3.01 (3H, s), 2.97 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.41 (2H, t, J= 6.7 Hz), 2.01-1.94 (2H, m).
MS (APCI) m/z: 303 [(M+H)+].
以降、実施例９３と同様にして、以下の実施例１２９を合成した。表３７に示す。【０３８７】
【表３７】
2015125786.tif 000132
【０３８８】
（実施例１３０）５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−（４−｛［５−（４−ヒドロキシブチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）ベンズアミド【０３８９】
【化９０】
2015125786.tif 000133
【０３９０】
（工程１）ベンジルＮ−［５−（ヒドロキシブチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバメート
実施例１２９の工程３で合成した.４−［４−（ベンジルカルボニルアミノ）−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ブタン酸０．６１２ｇ（１．４９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｍＬに懸濁し、室温にて塩化オキサリル０．２６０ｍＬ（０．３７９ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、０℃にて水素化ホウ素リチウム０．０６５０ｇ（２．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２０ｍＬの懸濁得に滴下し、０℃にて３時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して、標記化合物０．５８３ｇ（収率９８．９％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47-7.28 (11H, m), 6.39 (1H, br s), 5.16 (2H, s), 3.70-3.63 (2H, m), 3.06 (3H, s), 2.73-2.65 (2H, m), 1.79-1.65 (4H, m).
MS (APCI) m/z: 396 [(M+H)+].
（工程２）４−アミノ−５−（４−ヒドロキシブチル）−１−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オン
工程１で合成したベンジルＮ−［５−（ヒドロキシブチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバメート０．５８３ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素触媒０．３００ｇを加えて、水素雰囲気下室温で２時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下留去して、標記化合物０．３６３ｇ（収率９４．５％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.41 (4H, m), 7.25-7.23 (1H, m), 3.71 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.84 (3H, s), 2.59 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.53 (2H, br s), 1.80-1.73 (2H, m), 1.70-1.63 (2H, m).
MS (APCI) m/z: 262 [(M+H)+].
以降、実施例９３と同様にして、以下の実施例１３０を合成した。表３８に示す。【０３９１】
【表３８】
2015125786.tif 000134
【０３９２】
（実施例１３１）２−［４−（｛４−［（５−クロロ−２−エトキシベンゾイル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル｝アミノ）−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］酢酸メチル【０３９３】
【化９１】
2015125786.tif 000135
【０３９４】
（工程１）２−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸メチル
実施例１２９の工程１の３−オキソピメリン酸ジエチルの代わりに３−オキソグルタル酸ジメチルを用いて、以降実施例１２９の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.42 (4H, m), 7.28-7.23 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.29 (2H, s), 2.85 (3H, s).
MS (API) m/z: 262 [(M+H)+].
以降、実施例９３と同様にして、以下の実施例１３１を合成した。表３９に示す。【０３９５】
【表３９】
2015125786.tif 000136
【０３９６】
（実施例１３２）Ｎ−（４−｛［５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−５−クロロ−２−エトキシベンズアミド【０３９７】
【化９２】
2015125786.tif 000137
【０３９８】
（工程１）２−［４−（ベンジルオキシカルバモイルアミノ）−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］酢酸
実施例１２９の工程２の４−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸エチルの代わりに実施例１３１の工程１で合成した２−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸メチルを用いて、以下実施例１２９の工程３までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.63-7.57 (3H, m), 7.44-7.43 (2H, m), 4.37 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.48 (3H, s).
MS (APCI) m/z: 382[ (M+H)+].
（工程２）ベンジルＮ−［５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバメート
工程１で合成した２−［４−（ベンジルオキシカルバモイルアミノ）−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］酢酸１．５６ｇ（４．０９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶解し、塩化アンモニウム０．４４０ｇ（８．１８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）１．１８ｇ（４．０９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ）０．５５０ｇ（４．０９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．８５ｍＬ（２．１１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５日間攪拌した。反応混合物に水および飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／１０％メタノール−酢酸エチル＝７０／３０〜０／１００）で精製することにより標記化合物１．４５ｇ（収率９３．２％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83 (1H, br s), 7.48-7.44 (2H, m), 7.39-7.31 (8H, m), 7.26 (1H, br s), 5.47 (1H, br s), 5.16 (2H, s), 3.57 (2H, s), 3.18 (3H, s).
MS (APCI) m/z: 381[ (M+H)+].
（工程３）２−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド
工程２で合成したベンジルＮ−［５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバメート０．８２４ｇ（２．１６ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（Ｍ型）０．３００ｇを加え、水素雰囲気下で５時間攪拌した。反応液をセライト濾過して触媒を除いた後、減圧下に溶媒を留去して、標記化合物 ０．４８４ｇ（収率９０．７％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.45-7.49 (3H, m), 7.40-7.42 (2H, m), 7.24-7.26 (1H, m), 7.11 (1H, br s), 3.98-4.00 (2H, m), 3.41 (2H, s), 2.76 (3H, s).
MS (APCI) m/z: 247[ (M+H)+].
以降、実施例９３と同様にして、以下の実施例１３２を合成した。表４０に示す。【０３９９】
【表４０】
2015125786.tif 000138
【０４００】
（実施例１３３）５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−３−オキソ−５−（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イルプロピル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド【０４０１】
【化９３】
2015125786.tif 000139
【０４０２】
（工程１）３−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］プロパン酸
実施例１２９の工程１の３−オキソピメリン酸ジエチルの代わりに３−オキソアジピン酸ジメチルを用いて、以降実施例１２９の工程３までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.45-7.41 (2H, m), 7.36-7.26 (8H, m), 5.13 (2H, s), 3.05 (3H, br s), 2.88 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.64 (2H, t, J = 6.4 Hz).
（工程２）ベンジルＮ−［１−メチル−３−オキソ−５−（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イルプロピル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバメート
工程１で合成した３−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］プロパン酸０．１６４ｇ（０．４１０ｍｍｏｌ）およびピロリジン０．０３５ｍＬ（０．０２９ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）０．１１９ｇ（０．６２０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ）０．０６４ｇ（０．４１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１７３ｍＬ（０．１２５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解し、室温６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮してえら得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜５０／５０→１００／０〜９０／１０）で精製し、標記化合物０．１５５ｇ（収率８４．３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47-7.29 (10H, m), 6.41 (1H, br s), 5.16 (2H, s), 3.47 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.36 (2H, br s), 3.12 (3H, s), 3.02 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.67 (2H, br s), 1.97-1.83 (4H, m).
MS (APCI) m/z: 449 [(M+H)+].
（工程３）４−アミノ−１−メチル−５−（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イルプロピル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オン
工程２で合成したベンジルＮ−［１−メチル−３−オキソ−５−（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イルプロピル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバメート０．１５５ｇ（０．３５０ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（ＡＤ型）０．１５０ｇを加え、水素雰囲気下室温で４時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下留去して、標記化合物０．１０６ｇ（収率９６．３％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.38 (4H, m), 7.32-7.27 (1H, m), 4.11 (2H, br s), 3.49-3.43 (4H, m), 3.20-3.13 (1H, m), 3.08-2.99 (4H, m), 2.74-2.65 (2H, m), 2.00-1.93 (2H, m), 1.89-1.82 (2H, m).
MS (APCI) m/z: 315 [(M+H)+].
以降、実施例９３と同様にして、以下の実施例１３３を合成した。表４１に示す。【０４０３】
【表４１】
2015125786.tif 000140
【０４０４】
（実施例１３４）５−クロロ−Ｎ−［２，２−ジメチル−４−（｛１−メチル−５−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシメチル］−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−４−オキソブチル−２−メトキシベンズアミド【０４０５】
【化９４】
2015125786.tif 000141
【０４０６】
（工程１）３−（４−エトキシ−２，４−ジオキソブトキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．８６６ｇ（５．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２５．０ｍＬ溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム０．４８０ｍｇ（１１．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３０分撹拌後、再度、氷冷し、４−クロロ−３−オキソブタン酸エチル０．６８０ｍＬ（０．８２３ｇ，５，００ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６８／３２〜４７／５３）で精製することで標記化合物１．１５ｇ（収率７６．３％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.30-4.07 (7H, m), 3.90-3.85 (2H, m), 3.52 (2H, s), 1.44 (9H, s), 1.33-1.24 (3H, m).
（工程２）３−［（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１０の工程２の５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソペンタン酸エチルの代わりに工程１で合成した３−（４−エトキシ−２，４−ジオキソブトキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、以降実施例１０の工程２から工程６までと同様の方法で合成を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.41 (4H, m), 7.31-7.25 (1H, m), 4.41-4.35 (3H, m), 4.16-4.10 (2H, m), 3.92 (2H, dd, J= 9.8, 4.3 Hz), 3.30 (2H, s), 2.85 (3H, s), 1.45 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 375 [(M+H)+].
以降、実施例１０の工程７および実施例１１の工程１〜工程２と同様に反応を行い、以下の実施例１３４を合成した。表４２に示す。【０４０７】
【表４２】
2015125786.tif 000142
【０４０８】
（実施例１３５）５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−（３−ピリジルオキシメチル）ピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド【０４０９】
【化９５】
2015125786.tif 000143
【０４１０】
（工程１）１−メチル−４−ニトロ−２−フェニル−５−（３−ピリジルオキシメチル）ピラゾール−３−オン
水素化ナトリウム０．０９６ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン２０ｍＬ懸濁液に、氷冷下、３−ヒドロキシピリジン０．２２８ｇ（２．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分撹拌後、実施例２の工程２で合成した５−（ブロモメチル）−１−メチル−４−ニトロ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オン０．６２４ｇ（２．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝９９／１〜６８／３２）とアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝９９／１〜８８／１２）で精製することで標記化合物０．０８４０ｇ（収率１２．９％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.44 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.37-8.35 (1H, m), 7.58-7.52 (3H, m), 7.43-7.40 (1H, m), 7.33-7.30 (3H, m), 5.77 (2H, s), 3.60 (3H, s).
MS (APCI) m/z: 327 [(M+H)+].
（工程２）４−アミノ−１−メチル−２−フェニル−５−（３−ピリジルオキシメチル）ピラゾール−３−オン
工程１で合成した１−メチル−４−ニトロ−２−フェニル−５−（３−ピリジルオキシメチル）ピラゾール−３−オン０．０８００ｇ（０．２４５ｍｍｏｌ）のエタノール５．０ｍＬ溶液に、１０％パラジウム炭素触媒（含水）０．０８０ｇを加え、水素雰囲気下、室温で５時間半撹拌した。反応液を窒素置換後、濾過、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；塩化メチレン／メタノール＝９９／１〜８８／１２）で精製することで標記化合物０．０５５ｇ（収率７５．７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.43 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.50-7.28 (7H, m), 5.04 (2H, s), 3.38 (2H, s), 2.93 (3H, s).
MS (API) m/z: 297 [(M+H)+].
以降、実施例９２と同様にして、以下の実施例１３５を合成した。表４３に示す。【０４１１】
【表４３】
2015125786.tif 000144
【０４１２】
（実施例１３６）Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−Ｎ‘−（１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ペンタンジアミド【０４１３】
【化９６】
2015125786.tif 000145
【０４１４】
（工程１）ベンジルＮ−（１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバメート
Ｊ．   Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２００６，４３，１２０５−１２１５記載の方法で合成したＮ−（３−オキソ−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバメート３０９ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．０ｍｌ溶液へ、室温にてヨウ化メタン０．１９０ｍｌ（４２６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、封管８０℃にて３時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３４／６６）を用いて精製し、標記化合物１１０ｍｇ（収率３４．０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, s), 7.48-7.30 (10H, m), 6.86 (1H, brs), 5.21 (2H, s), 2.99 (3H, s).
（工程２）４−アミノ−１−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オン
工程１で合成したベンジルＮ−（１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバメート１００ｍｇ（０．３０９ｍｍｏｌ）のエタノール５．０ｍｌ溶液へ、シクロヘキセン０．２５ｍｌおよび５％パラジウム炭素５０ｍｇを加え３０分加熱還流した。放冷後、不溶物をセライト濾過、濾液を濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチルのみ）を用いて精製し、標記化合物５０．０ｍｇ（収率８５．５％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.49-7.41 (4H, m), 7.28-7.24 (1H, m), 6.92 (1H, s), 4.11 (2H, brs), 2.75 (3H, s).
（工程３）Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−Ｎ‘−（１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ペンタンジアミド
工程２で合成した４−アミノ−１−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オン５０．０ｍｇ（０．２６４ｍｍｏｌ）および中間体２ｅ８０．０ｍｇ（０．２６７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．０ｍｌに溶解し、室温にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０９２３ｍｌ（６８．５ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）１００ｍｇ（０．２６４ｍｍｏｌ）を加え室温にて１６時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；メタノール／クロロホルム＝２／９８）を用いて精製し、標記化合物５８．０ｍｇ（収率４６．１％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.83 (1H, s), 9.61 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.54-7.51 (2H, m), 7.42-7.40 (2H, m), 7.37-7.33 (1H, m), 7.11-7.03 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.03 (3H, s), 2.51-2.47 (4H, m), 1.06 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 471 [(M+H)+].
（実施例１３７）５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−｛４−［（１−エチル−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝ベンズアミド【０４１５】
【化９７】
2015125786.tif 000146
【０４１６】
（工程１）１−エチル−５−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オン
５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オン５５４ｍｇ（３．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．２ｍＬ溶液にヨウ化エタン０．６４５ｍＬ（１．２５ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を加えて、封管中１００℃にて６時間加熱攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧下濃縮して得た残渣に飽和重曹水１５ｍＬを加えて、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８２／１８）にて精製し、標記化合物３２３ｍｇ（収率５０．３％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.43 (2H, m), 7.41-7.38 (2H, m), 7.31-7.26 (1H, m), 5.44 (1H, s), 3.57 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.24 (3H, s), 0.88 (3H, t, J= 6.9 Hz).
MS (ESI) m/z: 203 [(M+H)+]
（工程２）４−アミノ−１−エチル−５−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オン
実施例１２２の工程４の５−（１−メトキシエチル）−１−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オンの代わりに工程１で合成した１−エチル−５−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オンを用いて、以下実施例１２２の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.41 (4H, m), 7.26-7.22 (1H, m), 3.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.91 (2H, br s), 2.14 (3H, s), 0.73 (3H, t, J = 6.9 Hz).
MS (ESI) m/z: 218 [(M+H)+].
以降、実施例９３と同様にして、以下の実施例１３７を合成した。表４４に示す。【０４１７】
【表４４】
2015125786.tif 000147
【０４１８】
（実施例１３８）Ｎ−（５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−Ｎ’−（３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２−プロピルピラゾール−４−イル）ペンタンジアミド【０４１９】
【化９８】
2015125786.tif 000148
【０４２０】
（工程１）４−アミノ−５−メチル−２−フェニル−１−プロピルピラゾール−３−オン
実施例１３７の工程１のヨウ化エタンの代わりにヨウ化プロパンを用いて、以降、実施例１３７の工程２までと同様に反応を行い、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.46-7.41 (4H, m), 7.27-7.23 (1H, m), 3.34-3.29 (2H, m), 2.87 (2H, br s), 2.15 (3H, s), 1.24-1.16 (2H, m), 0.72 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS (ESI) m/z : 232 [(M+H)+].
以降、実施例９３と同様にして、以下の実施例１３８を合成した。表４５に示す。【０４２１】
【表４５】
2015125786.tif 000149
【０４２２】
（実施例１３９）５−クロロ−Ｎ−（４−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−７−カルボキシアミド【０４２３】
【化９９】
2015125786.tif 000150
【０４２４】
（工程１）２−（５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル
５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オン８．０２ｇ（４６．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム１．５２ｇ（９．１６ｍｍｏｌ）の混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１７ｍＬおよび２−ブロモ酢酸エチル１０．３ｍＬ（１５．５ｇ、９２．８ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃にて２時間攪拌した。室温に冷却し、反応混合物に水３０ｍＬを加えて、酢酸エチルにて１回、塩化メチレン／メタノール（９：１）にて１回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８８／１２）にて精製し、標記化合物８．１７ｇ（収率６８．２％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.42 (2H, m), 7.35-7.29 (3H, m), 5.48 (1H, s), 4.20 (2H, s), 4.13 (2H, q, J= 7.2 Hz), 2.25 (3H, s), 1.21 (3H, t, J= 7.0 Hz).
MS (ESI) m/z : 261 [(M+H)+].
（工程２）１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オン
工程１で合成した２−（５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル８．１７ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）のメタノール２００ｍＬ溶液に、水素化ホウ素ナトリウム１２．５ｇ（３３０ｍｍｏｌ）を６回に分け４５分間かけて分割添加し、室温にて３０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、５Ｎ塩酸水溶液１１０ｍＬ（５５０ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌し、次いで５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５０．０ｍＬ（２５０ｍｍｏｌ）を加えることでｐＨを７〜８に調整した。反応混合物からメタノールを減圧下留去して得られた残渣より塩化メチレン／メタノール（１９：１）にて２回抽出を行い、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８０／２０）にて精製し、標記化合物５．４１ｇ（収率７８．９％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.43 (2H, m), 7.40-7.35 (2H, m), 7.34-7.28 (1H, m), 5.30 (1H, s), 3.73 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.60-3.53 (2H, m), 3.23 (1H, br s), 2.38 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 219 [(M+H)+].
（工程３）４−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オン
実施例１２２の工程４の５−（１−メトキシエチル）−１−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オンの代わりに工程２で合成した１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オンを用いて、以降、実施例１２２の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
アミノアンチピリン体NMR
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.40 (4H, m), 7.31-7.26 (1H, m), 3.60 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.50 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.86 (2H, br s), 2.44 (1H, br s), 2.25 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 234 [(M+H)+].
以降、実施例９３と同様にして、以下の実施例１３９を合成した。表４６に示す。【０４２５】
【表４６】
2015125786.tif 000151
【０４２６】
（実施例１４０）Ｎ−［４−（｛１−［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−５−クロロ−２−エトキシピリジン−３−カルボキシアミド【０４２７】
【化１００】
2015125786.tif 000152
【０４２８】
（工程１）５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−（４−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）ピリジン−３−カルボキシアミド
実施例１３９の工程３で合成した４−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オンおよび中間体１ｈを用いて、実施例９３と同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.92 (1H, br s), 8.48 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.43 (1H, t, J= 6.7 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.49-7.41 (4H, m), 7.31-7.27 (1H, m), 4.54 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.76-3.72 (2H, m), 3.60-3.52 (4H, m), 3.39 (1H, t, J = 5.5 Hz), 2.35 (3H, s), 2.26 (2H, s), 1.47 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.11 (6H, s).
MS (ESI) m/z: 530 [(M+H)+].
（工程２）２−［４−（｛４−［（５−クロロ−２−エトキシピリジン−３−カルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル｝アミノ）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルメタンスルホネート
工程１で合成した５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−（４−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）ピリジン−３−カルボキシアミド４０７ｍｇ（０．７６８ｍｍｏｌ）のピリジン７．０ｍＬ溶液にメタンスルホニルクロリド０．２４０ｍＬ（３５５ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８６／１４）にて精製し、標記化合物４４７ｍｇ（収率９５．８％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.93 (1H, br s), 8.49 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.41 (1H, t, J= 6.7 Hz), 8.19 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.50-7.40 (4H, m), 7.33-7.27 (1H, m), 4.55 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.10 (2H, t, J= 4.9 Hz), 3.95 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.57 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.08 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.25 (2H, s), 1.48 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.12 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 608 [(M+H)+].
（工程３）Ｎ−［４−（｛１−［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−５−クロロ−２−エトキシピリジン−３−カルボキシアミド
工程２で合成した２−［４−（｛４−［（５−クロロ−２−エトキシピリジン−３−カルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル｝アミノ）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルメタンスルホネート２４８ｍｇ（０．４０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２９７ｍｇ（２．１５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム７１．２ｍｇ（０．４２９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６．３ｍＬおよびアゼチジン０．５６０ｍＬ（４７４ｍｇ、８．３１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて８時間攪拌した。室温に冷却し、反応混合物に水１０ｍＬを加え、酢酸エチルにて１回抽出を行い、有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８６／１４）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；塩化メチレン／メタノール＝１００／０〜８２／１８）の順で精製を行い、標記化合物１６３ｍｇ（収率７０．１％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.63 (1H, br s), 8.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.42 (1H, t, J= 6.1 Hz), 8.19 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.49-7.37 (4H, m), 7.31-7.25 (1H, m), 4.54 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.56 (2H, d, J= 6.7 Hz), 3.49 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.03 (4H, t, J = 7.0 Hz), 2.33 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.28 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.02-1.94 (2H, m), 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.11 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 569 [(M+H)+].
アゼチジンの代わりに対応するアミンを用いて同様に反応を行い、以下の実施例１４１〜実施例１４２を合成した。表４７に示す。【０４２９】
【表４７】
2015125786.tif 000153
【０４３０】
（実施例１４３）Ｎ−（５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−Ｎ'−（３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２−ビニルピラゾール−４−イル）ペンタンジアミド【０４３１】
【化１０１】
2015125786.tif 000154
【０４３２】
（工程１）２−（４−｛［５−（５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシアニリノ）−３，３−ジメチル−５−オキソペンタノイル］アミノ｝−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルメタンスルホネート
実施例１４０の工程１の中間体１ｈの代わりに中間体２ｄを用いて、以降、実施例１４０の工程２までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.43 (1H, br s), 8.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.25 (1H, br s), 7.49-7.44 (2H, m), 7.41-7.37 (2H, m), 7.33-7.28 (1H, m), 6.69 (1H, d, J= 10.3 Hz), 4.10 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.95 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.84 (3H, s), 3.08 (3H, s), 2.64 (2H, s), 2.48 (2H, s), 2.34 (3H, s), 1.17 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 611 [(M+H)+].
（工程２）Ｎ−（５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−Ｎ'−（３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２−ビニルピラゾール−４−イル）ペンタンジアミド
工程１で合成した２−（４−｛［５−（５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシアニリノ）−３，３−ジメチル−５−オキソペンタノイル］アミノ｝−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルメタンスルホネート１４２ｍｇ（０．２３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１６７ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム４２．４ｍｇ（０．２５５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４．５ｍＬおよびトリエチルアミン０．３３０ｍＬ（２４１ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えて８０℃にて１０時間攪拌した。次いで、トリエチルアミン０．６５０ｍＬ（４７４ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を追加して８０℃にて１１時間攪拌し、さらにトリエチルアミン０．６５０ｍＬ（４７４ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を追加して同温で９時間攪拌した。室温に冷却し、反応混合物に水１５ｍＬを加えて酢酸エチルにて抽出を行い、有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９２／８）、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９５／５）の順で精製を行い、標記化合物５６．３ｍｇ（収率４７．０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.52 (1H, br s), 8.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.33 (1H, br s), 7.43-7.34 (4H, m), 7.26-7.22 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 10.3 Hz), 6.43 (1H, dd, J = 15.2, 8.9 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 8.9, 1.4 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 15.2, 1.4 Hz), 3.83 (3H, s), 2.64 (2H, s), 2.49 (2H, s), 2.35 (3H, s), 1.16 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 515 [(M+H)+].
（実施例１４４）Ｎ−（５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−Ｎ'−（５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ペンタンジアミド【０４３３】
【化１０２】
2015125786.tif 000155
【０４３４】
（工程１）Ｎ−（５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−Ｎ'−（５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ペンタンジアミド
実施例１４３の工程２で合成したＮ−（５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−Ｎ'−（３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２−ビニルピラゾール−４−イル）ペンタンジアミド３７．７ｍｇ（０．０７３２ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン１．２５ｍＬ（５．００ｍｍｏｌ）および水１．３ｍＬを加えて、室温にて５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜０／１００）にて精製し、標記化合物２５．５ｍｇ（収率７１．３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 11.91 (1H, br s), 9.89 (1H, br s), 8.45 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.86 (1H, br s), 7.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.43-7.38 (2H, m), 7.25-7.20 (1H, m), 6.75 (1H, d, J= 9.7 Hz), 3.90 (3H, s), 2.52 (2H, s), 2.46 (2H, s), 2.26 (3H, s), 1.19 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 489 [(M+H)+].
（実施例１４５）５−クロロ−Ｎ−（４−｛［１，５−ジメチル−２−（ｍ−トルイル）−３−オキソピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−２−メトキシベンズアミド【０４３５】
【化１０３】
2015125786.tif 000156
【０４３６】
（工程１）実施例９３の４−アミノアンチピリンの代わりに４−アミノ−１，５−ジメチル−２−（ｍ−トルイル）ピラゾール−３−オンを、中間体１ａの代わりに中間体１ｂを用いて、同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.65 (1H, br s), 8.31 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.18 (1H, d, J= 2.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.97 (3H, s), 3.08 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.28 (2H, s), 2.26 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 499 [(M+H)+].
（実施例１４６）Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−［１−（３−メトキシフェニル）−２，３−ジメチル−５−オキソピラゾール−４−イル］−３，３−ジメチルペンタンジアミド【０４３７】
【化１０４】
2015125786.tif 000157
【０４３８】
（工程１）（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−オキソブタン酸メチル
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸メチル１０．０ｇ（３７．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン４００ｍｌに溶解し、デスマーチン試薬２０．６ｇ（４８．６ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５〜５０／５０）により精製し、標記化合物１１．４ｇを油状物質として定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.43-7.32 (5H, m), 6.04-5.93 (1H, m), 5.13 (3H, s), 3.83 (3H, s), 2.42-2.10 (3H, m).
（工程２）ベンジルＮ−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−３−オキソピラゾール−4−イル］カルバメート
工程１で合成した（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−オキソブタン酸メチル２．０５ｇ（７．７４ｍｍｏｌ）を酢酸１５ｍｌに溶解し、３−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩１．２４ｇ（７．１０ｍｍｏｌ）を加え4時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し減圧下濃縮した。残渣に飽和重曹水を加え中和したのち、塩化メチレンで抽出した。有機層をナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝２／９８〜１０／９０）により精製し、標記化合物０．２３０ｇ（収率９．１７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.44-7.26 (8H, m), 6.80-6.76 (1H, m), 6.30 (1H, br s), 5.21 (2H, s), 3.83 (3H, s), 2.18 (3H, s).
MS (APCI) m/z: 354 [(M+H)+].
（工程３）メチルＮ−［２−（３−メトキシフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソピラゾール−4−イル］カルバメート
工程２で合成したベンジルＮ−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−３−オキソピラゾール−4−イル］カルバメート２２５ｍｇ（０．６３７ｍｍｏｌ）をメタノール５．０ｍｌに溶解し、酸化カルシウム７１．０ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）、ジメチル硫酸０．１２０ｍｌ（１．３０ｍｍｏｌ）を加え、1時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ去したのち、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝１／９９−１０／９０）により精製し、標記化合物１３５ｍｇ（収率７２．７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35 (1H, t, J = 8.5 Hz), 6.98-6.95 (2H, m), 6.86-6.83 (1H, m), 6.18 (1H, br s), 3.83 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.08 (3H, s), 2.27 (3H, s).
MS (APCI) m/z: 292 [(M+H)+].
（工程４）４−アミノ−２−（３−メトキシフェニル）−１，５−ジメチルピラゾール−３−オン
工程３で合成したメチルＮ−［２−（３−メトキシフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソピラゾール−４−イル］カルバメート１３０ｍｇ（０．４４７ｍｍｏｌ）をメタノール１．０ｍｌに溶解し、1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．３４ｍｌ（１．３４ｍｍｏｌ）を加え、２日間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、１Ｎ塩酸１．３４ｍｌ（１．３４ｍｍｏｌ）を加え減圧下濃縮した。得られた残渣を（バイオタージ社、溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝１／９９−１５／８５）により精製し、標記化合物６４．０ｍｇ（収率６１．４％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.33 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.07-7.03 (2H, m), 6.81-6.77 (1H, m), 3.84 (3H, s), 2.86 (3H, s), 2.15 (3H, s).
MS (APCI) m/z: 234 [(M+H)+].
以降、実施例９３と同様にして、以下の実施例１４６を合成した。表４８に示す。【０４３９】
【表４８】
2015125786.tif 000158
【０４４０】
（実施例１４７）Ｎ−（５−クロロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−Ｎ'−［１，５−ジメチル−３−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−４−イル］−３，３−ジメチルペンタンジアミド【０４４１】
【化１０５】
2015125786.tif 000159
【０４４２】
（工程１）４−アミノ−１，５−ジメチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−３−オン
実施例２８の工程２の３−オキソ−５−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］ペンタン酸エチルの代わりに３−オキソブタン酸メチルを、フェニルヒドラジンの代わりに［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジンを用いて、以降実施例２８の工程５まで同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.76 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, s), 7.56 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.4 Hz), 2.85 (3H, s), 2.17 (3H, s).
MS (API) m/z: 272 [(M+H)+].
（工程２）Ｎ−（５−クロロ−２−イソプロポキシフェニル）−Ｎ'−［１，５−ジメチル−３−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−４−イル］−３，３−ジメチルペンタンジアミド
中間体２ｆ２５．２ｍｇ（０．０７６９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）２５．１ｍｇ（０．１３１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）１４．７ｍｇ（０．１０９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１．３ｍＬ溶液を室温にて１時間攪拌した。次いで、工程１で合成した４−アミノ−１，５−ジメチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−３−オン２６．０ｍｇ（０．０９５９ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０２１０ｍＬ（１５．６ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて２１０時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（水（０．１０％ギ酸）／アセトニトリル（０．１０％ギ酸）、ギルソン社）にて精製し、標記化合物５．７５ｍｇ（収率１２．９％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.74 (1H, br s), 8.39 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.21 (1H, br s), 7.68-7.64 (2H, m), 7.59-7.54 (1H, m), 7.53-7.49 (1H, m), 6.98 (1H, dd, J= 8.6, 2.3 Hz), 6.78 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.58-4.53 (1H, m), 3.09 (3H, s), 2.67 (2H, s), 2.49 (2H, s), 2.29 (3H, s), 1.34 (6H, d, J = 5.7 Hz), 1.17 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 581 [(M+H)+].
（実施例１４８）Ｎ−（２，２−ビス（フルオロメチル）−４−｛［５−（メトキシメチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−５−クロロ−２−エトキシベンズアミド【０４４３】
【化１０６】
2015125786.tif 000160
【０４４４】
実施例６２の工程１のＮ−［２−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−ピラゾロ−３−イル）エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの代わりに、実施例１１３の工程２で合成した４−アミノ−５−（メトキシメチル）−１−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オンを用いて、以降実施例６２の工程１および工程３と同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.07 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.50-7.36 (4H, m), 7.34-7.28 (1H, m), 6.91 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.30 (1H, s), 4.64-4.56 (2H, m), 4.54-4.43 (4H, m), 4.23-4.15 (2H, m), 3.87-3.81 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.20 (3H, s), 2.41 (2H, s), 1.52 (3H, t, J = 6.8 Hz).
（実施例１４９）５−クロロ−Ｎ−（４−｛［１，５−ジメチル−３−オキソ−２−（２−ピリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド【０４４５】
【化１０７】
2015125786.tif 000161
【０４４６】
（工程１）２−（６−クロロ−２−ピリジル）−５−メチル−４Ｈ−ピラゾール−３−オン
（６−クロロ−２−ピリジル）ヒドラジン１０．０ｇ（６９．７ｍｍｏｌ）をエタノール２００ｍｌに溶解し、アセト酢酸エチル９．２４ｍｌ（７３．１ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し油状物質を得た。これをエタノール１４０ｍｌに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド９．３９ｇ（８３．６ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間攪拌した。反応液に水を加えジエチルエーテルで洗浄した。水層に５Ｎ塩酸１８ｍｌを加え生じた沈殿をろ取し、乾燥することで標記化合物１３．６ｇ（収率９３．１％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 11.27 (1H, s), 7.78-7.72 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.42 (1H, s), 2.22 (3H, s).
MS (APCI) m/z: 210 [(M+H)+].
（工程２）２−（６−クロロ−２−ピリジル）−１，５−ジメチル−４Ｈ−ピラゾール−３−オン
工程１で合成した２−（６−クロロ−２−ピリジル）−５−メチル−４Ｈ−ピラゾール−３−オン ０．２００ｇ（０．９５４ｍｍｏｌ）、メタノール０．３８６ｍｌ（０．３０６ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン０．４８０ｍｌ（０．３８６ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１２ｍｌに溶解し、１，１−（アゾジカルボニル）ジピペリジン０．２８９ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にジエチルエーテルを加え不溶物を除去した後、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝５／１００〜１００／０）により精製し標記化合物０．１４４ｇ（収率６７．５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.73 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.32 (1H, s), 3.33 (3H, s), 2.23 (3H, s).
MS (APCI) m/z: 224 [(M+H)+].
（工程３）４−アミノ−１，５−ジメチル−２−（２−ピリジル）ピラゾール−３−オン塩酸塩
実施例１２２の工程４の５−（１−メトキシエチル）−１−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オンの代わりに、工程２で合成した２−（６−クロロ−２−ピリジル）−１，５−ジメチル−４Ｈ−ピラゾール−３−オンを用いて、以降実施例１２２の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.77 (2H, s), 8.51 (1H, dq, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.00-7.96 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.37-7.33 (1H, m), 3.29 (3H, s), 2.37 (3H, s).
MS (APCI) m/z: 205 [(M+H)+].
以降、実施例９３と同様にして、以下の実施例１４９〜実施例１５１を合成した。表４９に示す。【０４４７】
【表４９】
2015125786.tif 000162
【０４４８】
（実施例１５２）５−クロロ−Ｎ−（４−｛［１，５−ジメチル−２−（６−メチル−２−ピリジル）−３−オキソピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド【０４４９】
【化１０８】
2015125786.tif 000163
【０４５０】
（工程１）１，５−ジメチル−２−（６−メチル−２−ピリジル）ピラゾール−３−オン
実施例１４９の工程２で合成した２−（６−クロロ−２−ピリジル）−１，５−ジメチルピラゾール−３−オン０．４４７ｇ（２．００ｍｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン（５０％テトラヒドロフラン溶液）０．７５３ｇ（３．００ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン１２ｍＬに溶解し、水１．２ｍＬ、炭酸カリウム０．８２９ｇ（６．００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．２３１ｇ（０．２００ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で３時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝１０／９０〜０／１００→１００／０〜８０／２０）で精製し、標記化合物０．３３７ｇ（収率８２．９％）を固体として得た。【０４５１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74-7.68 (2H, m), 7.01 (1H, d, J= 7.3 Hz), 5.36 (1H, d, J = 1.0 Hz), 3.33 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.25 (3H, s).
（工程２）４−アミノ−１，５−ジメチル−２−（６−メチル−２−ピリジル）ピラゾール−３−オン
実施例１２２の工程４の５−（１−メトキシエチル）−１−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オンの代わりに、工程１で合成した１，５−ジメチル−２−（６−メチル−２−ピリジル）ピラゾール−３−オンを用いて、以降実施例１２２の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。【０４５２】
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.68 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.10 (3H, s), 2.88 (2H, s), 2.57 (3H, s), 2.18 (3H, s).
以降、実施例９３と同様にして、以下の実施例１５２〜実施例１５５を合成した。表５０に示す。【０４５３】
【表５０】
2015125786.tif 000164
【０４５４】
（実施例１５６）５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−（４−｛［１−イソプロピル−５−メチル−３−オキソ−２−（２−ピリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）ベンズアミド【０４５５】
【化１０９】
2015125786.tif 000165
【０４５６】
（工程１）１−イソプロピル−５−メチル−２−（２−ピリジル）ピラゾール−３−オン
ＷＯ２００７／１００１５に記載の方法に従い合成した２−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−オン１．２６ｇ（８．９９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）０．１７６ｇ（０．９２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２．５５ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬ、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン０．２９５ｍＬ（２６６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリジン０．９８０ｍＬ（１．６０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えて、１５０℃にて１時間マイクロウェーブ照射を行った。反応混合物に水３０ｍＬを加えて、塩化メチレン／メタノール（９：１）にて２回抽出を行った。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝９０／１０〜０／１００→１００／０〜８５／１５）にて精製し、標記化合物０．０９９０ｇ（収率５．０７％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.53-8.47 (1H, m), 7.85-7.78 (1H, m), 7.75-7.71 (1H, m), 7.20-7.15 (1H, m), 5.39 (1H, s), 4.16-4.05 (1H, m), 2.32 (3H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.7 Hz).
MS (ESI) m/z : 218 [(M+H)+].
（工程２）４−アミノ−１−イソプロピル−５−メチル−２−（２−ピリジル）ピラゾール−３−オン
実施例１２２の工程４の５−（１−メトキシエチル）−１−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オンの代わりに、工程１で合成した１−イソプロピル−５−メチル−２−（２−ピリジル）ピラゾール−３−オンを用いて、以下実施例１４９の工程４までと同様に反応を行い、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.53-8.47 (1H, m), 7.84-7.75 (2H, m), 7.18-7.12 (1H, m), 3.99-3.88 (1H, m), 2.88 (2H, br s), 2.22 (3H, s), 1.12 (6H, d, J = 6.7 Hz).
MS (ESI) m/z : 233 [(M+H)+].
以降、実施例９３と同様にして、以下の実施例１５６を合成した。表５１に示す。【０４５７】
【表５１】
2015125786.tif 000166
【０４５８】
（実施例１５７）５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−（４−｛［１−（４−メトキシ−２−ピリジル）−２，３−ジメチル−５−オキソピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）ベンズアミド【０４５９】
【化１１０】
2015125786.tif 000167
【０４６０】
（工程１）２−（４−メトキシ−２−ピリジル）−１，５−ジメチルピラゾール−３−オン
２，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−オン０．５００ｇ（４．４６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−メトキシピリジン１．０１ｇ（５．３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（）０．０８４９ｇ（０．４４６ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン０．１４１ｍＬ（０．１２７ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム０．９４５ｇ（８．９２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン９．０ｍＬに懸濁し、１１０℃で４時間及び１３０℃で８時間攪拌した。放冷後Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９．０ｍＬを反応液に加え、１５０℃で６時間及び１４０℃で４時間攪拌した。放冷後反応液より析出物をセライト濾過で取り除き、酢酸エチルで洗浄した。濾液及び洗液より減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にトルエンを加えて再度減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝５０／５０〜０／１００→１００／０〜９５／５）で精製し、標記化合物０．２７２ｇ（収率２７．９％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.32-8.20 (1H, m), 7.56-7.45 (1H, m), 6.75-6.64 (1H, m), 5.41-5.30 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.33 (3H, s), 2.26 (3H, s).
（工程２）４−アミノ−２−（４−メトキシ−２−ピリジル）−１，５−ジメチルピラゾール−３−オン
実施例１２２の工程４の５−（１−メトキシエチル）−１−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オンの代わりに、実施例１５７の工程１で合成した２−（４−メトキシ−２−ピリジル）−１，５−ジメチルピラゾール−３−オンを使用して、以下、実施例１２２の工程５までと同様の反応を行い標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.29 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 3.94 (3H, s), 3.13 (3H, s), 2.92 (2H, br s), 2.20 (3H, s).
以降、実施例９３と同様にして、以下の実施例１５７を合成した。表５２に示す。【０４６１】
【表５２】
2015125786.tif 000168
【０４６２】
（実施例１５８）５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド【０４６３】
【化１１１】
2015125786.tif 000169
【０４６４】
（工程１）４−アミノ−１−メチル−２−フェニル−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピラゾール−３−オン
実施例１２２の工程１の２−メトキシプロパン酸の代わりに４，４，４−トリフルオロブタン酸を用いて、以降、実施例１２２の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。【０４６５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47-7.45 (4H, m), 7.28-7.25 (1H, m), 3.03 (2H, br s), 2.84 (3H, s), 2.81-2.78 (2H, m), 2.52-2.43 (2H, m).
以降、実施例９２と同様にして、以下の実施例１５８を合成した。表５３に示す。【０４６６】
【表５３】
2015125786.tif 000170
【０４６７】
（実施例１５９）５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−Ｎ−（４−｛［５−（メトキシメチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２，３−トリメチル−４−オキソブチル）ベンズアミド【０４６８】
【化１１２】
2015125786.tif 000171
【０４６９】
（工程１）３−シアノ−２，３−ジメチル−ブタン酸エチル
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１  １９８９，２６５−２７８に記載の方法に従い合成した３−シアノ−３−メチルブタン酸エチル３．５１ｇ（２２．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン８０ｍＬ溶液を−７８℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン３．８０ｍＬ（２．７４ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３２ｍＬ溶液を０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．６５Ｍヘキサン溶液）１５．０ｍＬ（２４．８ｍｍｏｌ）を加えて６０分間攪拌したもの）を３分間かけて加えて１．５時間攪拌した。次いで、ヨウ化メタン４．２０ｍＬ（９．５８ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルリン酸トリアミド７．９０ｍＬ（８．１３ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）の混合物のテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液を１分間かけて加えて２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニア水溶液１２０ｍＬ／水３０ｍＬを加えて室温に昇温した。ジエチルエーテルにて２回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜７０／３０）にて精製し、標記化合物３．２４ｇ（収率８４．７％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.20 (2H, q, J= 7.1 Hz), 2.53 (1H, q, J = 7.3 Hz), 1.42 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.35 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J= 7.0 Hz).
（工程２）４−アミノ−２，３，３−トリメチルブタン酸エチル塩酸塩
工程１で合成した３−シアノ−２，３−ジメチルブタン酸エチル３．２４ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）０．８８５ｇ（３．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、エタノール７５ｍＬおよび濃塩酸１．５０ｍＬ（１７．０ｍｍｏｌ）を加えて、水素雰囲気下室温にて５時間攪拌した。次いで、酸化白金（ＩＶ）０．８６５ｇ（３．８１ｍｍｏｌ）および濃塩酸１．５０ｍＬ（１７．０ｍｍｏｌ）を追加して、水素雰囲気下室温にて３時間攪拌した。反応混合物を濾過してエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。得られた残渣を１，４−ジオキサン３０ｍＬに溶解し、４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン溶液３０．０ｍＬ（１２０ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た固体をジエチルエーテルで濾過・洗浄し、標記化合物３．７０ｇ（収率９２．１％）を固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 4.21-4.12 (2H, m), 3.02 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.87 (1H, d, J = 13.4 Hz), 2.53 (1H, q, J = 7.3 Hz), 1.27 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.17 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.08 (3H, s), 1.04 (3H, s).
（工程３）４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，３，３−トリメチルブタン酸
実施例１１１の工程１の４−アミノ−３，３−ジメチルブタン酸エチル塩酸塩の代わりに、工程２で合成した４−アミノ−２，３，３−トリメチルブタン酸エチル塩酸塩を用いて、以降、実施例１１１の工程２までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.95 (1H, br t, J= 6.4 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 14.6, 6.7 Hz), 2.98 (1H, dd, J= 14.3, 7.0 Hz), 2.43 (1H, q, J= 6.9 Hz), 1.46 (9H, s), 1.13 (3H, d, J= 7.3 Hz), 0.96 (3H, s), 0.92 (3H, s).
（工程４）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−｛［５−（メトキシメチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２，３−トリメチル−４−オキソブチル）カルバメート
工程３で合成した４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，３，３−トリメチルブタン酸２４４ｍｇ（０．９９５ｍｍｏｌ）、実施例１１３の工程２で合成した４−アミノ−５−（メトキシメチル）−１−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−オン２８２ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）４９３ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７．２ｍＬ溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２６０ｍＬ（１９３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えて６０℃にて９時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却して飽和重曹水８．０ｍＬ／水１６ｍＬを加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水／水（１：２）にて１回、水にて１回、飽和食塩水にて１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝７０／３０〜０／１００→１００／０〜９２／８）にて精製し、標記化合物８３．０ｍｇ（収率１８．１％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.96 (1H, br s), 7.49-7.40 (4H, m), 7.34-7.29 (1H, m), 5.24 (1H, br s), 4.54 (2H, s), 3.44 (3H, s), 3.32-3.23 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.06-2.97 (1H, m), 2.41 (1H, q, J= 6.9 Hz), 1.44 (9H, s), 1.17 (3H, d, J= 6.7 Hz), 0.99 (3H, s), 0.97 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 461 [(M+H)+].
（工程５）４−アミノ−Ｎ−［５−（メトキシメチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，３，３−トリメチルブタンアミド塩酸塩
実施例１１１の工程４のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝カルバメートの代わりに、工程４で合成したｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−｛［５−（メトキシメチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２，３−トリメチル−４−オキソブチル）カルバメートを用いて、同様に反応を行い、標記化合物を油状物質として得た。
MS (APCI) m/z : 361 [(M+H)+].
（工程６）５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−Ｎ−（４−｛［５−（メトキシメチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２，３−トリメチル−４−オキソブチル）ベンズアミド
中間体１ｍの合成の工程２のヨウ化イソプロピルの代わりにヨウ化エタンを使用して合成した５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ安息香酸および工程５で合成した４−アミノ−Ｎ−［５−（メトキシメチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，３，３−トリメチルブタンアミド塩酸塩を用いて、実施例９３と同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.94 (1H, br s), 8.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.19 (1H, br t, J = 6.4 Hz), 7.48-7.42 (4H, m), 7.32-7.26 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.56 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.51 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 14.0, 7.9 Hz), 3.44 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.12 (1H, dd, J = 14.0, 6.1 Hz), 2.50 (1H, q, J = 6.9 Hz), 1.55 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.05 (3H, s), 1.02 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 561 [(M+H)+].
（実施例１６０）Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（１−シクロヘキシル−２，３−ジメチル−５−オキソピラゾール−４−イル）−３，３−ジメチルペンタンジアミド【０４７０】
【化１１３】
2015125786.tif 000172
【０４７１】
（工程１）４−アミノ−２−シクロヘキシル−１，５−ジメチルピラゾール−３−オン
実施例２８の工程２の３−オキソ−５−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］ペンタン酸エチルの代わりに３−オキソブタン酸メチルを、フェニルヒドラジンの代わりにシクロヘキシルヒドラジンを用いて、以下、実施例２８の工程５まで同様に反応を行い、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 4.22-4.16 (1H, m), 3.68 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.30-2.22 (2H, m), 1.89-1.81 (3H, m), 1.78-1.74 (1H, m), 1.71-1.67 (1H, m), 1.45-1.34 (2H, m), 1.29-1.20 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 210 [(M+H)+].
以降、実施例９３と同様にして、以下の実施例１６０を合成した。表５４に示す。【０４７２】
【表５４】
2015125786.tif 000173
【０４７３】
以下に製造した実施例の化合物名を記載する。【０４７４】
【表５５−１】
2015125786.tif 000174
【０４７５】
【表５５−２】
2015125786.tif 000175
【０４７６】
【表５５−３】
2015125786.tif 000176
【０４７７】
【表５５−４】
2015125786.tif 000177
【０４７８】
【表５５−５】
2015125786.tif 000178
【０４７９】
【表５５−６】
2015125786.tif 000179
【０４８０】
【表５５−７】
2015125786.tif 000180
【０４８１】
【表５５−８】
2015125786.tif 000181
【０４８２】
【表５５−９】
2015125786.tif 000182
【０４８３】
【表５５−１０】
2015125786.tif 000183
【表５５−１１】
2015125786.tif 000184
【表５５−１２】
2015125786.tif 000185
【０４８４】
［試験例１］
ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅアッセイ
ｒＴＩＰ４８およびｒＴＩＰ４９を用いてＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅアッセイを行った。ヒトＴＩＰ４８およびＴＩＰ４９のＤＮＡはＯｐｅｎ  ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社から購入した。購入したＤＮＡを用い、ＰＣＲ法にてクローニングしたヒトＴＩＰ４８、およびＴＩＰ４９  ｃＤＮＡを、大腸菌発現用プラスミドに組込み、大腸菌内でそれぞれ発現させることにより、ｒＴＩＰ４８、およびｒＴＩＰ４９を得た。【０４８５】
試験化合物をＤＭＳＯを用いて１０ｍＭになるように溶解した。溶解した溶液を、１０ｍＭから４倍希釈で１０段階の濃度にＤＭＳＯを用いて希釈した。【０４８６】
２ｘアッセイバッファー（１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、４０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、２０μＭ  ＡＴＰ、０．２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ）を３８４ウェルのアッセイプレートの各ウェルに２４．５μＬずつ分注した。【０４８７】
試験化合物溶液を各ウェルに１μＬずつ分注し、次いで、各ウェルの溶液をプレートミキサーを用いて混和した。【０４８８】
ｒＴＩＰ４８およびｒＴＩＰ４９を滅菌水を用いて５０μｇ／ｍＬの濃度に希釈した。希釈した溶液を３８４ウェルのアッセイプレートの各ウェルに２４．５μＬずつ分注し、次いで、各ウェルの溶液をプレートミキサーを用いて混和した（終濃度２４．５μｇ／ｍＬ）（各試験化合物溶液の濃度：２００μＭ、５０μＭ、１２．５μＭ、３．１２μＭ、０．７８μＭ、０．２０μＭ、０．０４９μＭ、０．０１２μＭ、０．００３μＭ、０．０００７μＭ。ＤＭＳＯ濃度  ２％）。【０４８９】
プレートミキサーを用いて混和した後、アッセイプレートを室温で１．５時間静置した。【０４９０】
各ウェルの溶液５μＬを白色のアッセイプレートに移し、ＡＤＰ−Ｇｌｏ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａｓｓａｙ（ＰＲＯＭＥＧＡ、カタログ番号Ｖ９１０１）よりＡＤＰ−Ｇｌｏ  Ｒｅａｇｅｎｔを各ウェルに５μＬずつ分注し、反応を停止させた後に、室温で４０分間静置した。更に、Ｋｉｎａｓｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔを各ウェルに５μＬずつ分注し、室温で３０分間静置した後、プレートリーダーで発光量を計測した。
ＡＴＰａｓｅ阻害活性は次式で算出した。【０４９１】
試験化合物およびＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体を添加したウェルの発光量をＡとし、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のみを添加したウェルの発光量をＢとし、試験化合物およびＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のいずれも添加していないウェルの発行量をＣとし、以下の計算式により試験化合物添加群と試験化合物非添加群との比（Ｔ／Ｃ値）を求めた。【０４９２】
Ｔ／Ｃ＝１００×［（Ａ−Ｃ）／（Ｂ−Ｃ）］
系列希釈された被験化合物の各濃度とその濃度におけるＡＴＰａｓｅ阻害活性（％）を用いて、最適な曲線をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４で計算し、ＡＴＰａｓｅ活性が５０％阻害される濃度（ＩＣ５０値）を算出し、表５６に示した。【０４９３】
［試験例２］
ＲＡＭＯＳ細胞を用いた細胞増殖抑制試験
細胞増殖抑制試験は、  ヒトリンパ腫細胞株ＲＡＭＯＳ細胞を被験化合物で一定期間処理した後、ＭＴＴアッセイまたはＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製、以下ATPアッセイ）によって生細胞数を測定することで実施した。【０４９４】
ＭＴＴアッセイ
ＲＡＭＯＳ細胞を培地（１０％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地）に懸濁し、９６ウェルのマルチウェルプレートに５０００細胞／１５０μＬ／ウェルで播種した。被験化合物をＤＭＳＯに溶解し、これを培地で希釈して検体溶液とした（ＤＭＳＯ濃度  １％以下）。次いで、被験化合物を添加していない培地または検体溶液を、各ウェルに５０μＬずつ添加した。ＭＴＴアッセイを、検体溶液またはＤＭＳＯ希釈液を細胞に添加した当日と、検体溶液または培地を細胞に添加し、３７℃、５％  ＣＯ２で3日間培養した後に実施した。ＭＴＴアッセイは以下のように実施した。【０４９５】
リン酸緩衝液（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｓａｌｉｎｅｓ）を用いて５ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド，Ｓｉｇｍａ，Ｍ−２１２８）溶液を作製し、このＭＴＴ溶液を２０μＬずつ各ウェルに添加した。その後、プレートを３７℃、５％  ＣＯ２下で４時間培養した。プレートを１２００ｒｐｍで５分間遠心処理した後、培養上清をディスペンサーにて吸引除去した。ＤＭＳＯを各ウェルに１５０μＬずつ添加し、生成されたフォルマザンを溶解した。プレートミキサーを用いてプレートを撹拌することにより、各ウェルの発色を均一にした。各ウェルの吸光度をＯＤ  ５４０ｎｍ、ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ６６０ｎｍの条件下、プレートリーダーを用いて測定した。
生細胞数と吸光度  （以下、ＯＤ値とする）が相関することが確認されているため、下式で細胞増殖率を算出した。被験化合物添加ウェルの細胞増殖率（Ｔ／Ｃ％）＝１００×［（Ｂ−Ｃ）／（Ａ−Ｃ）］Ａ：被験化合物を含まないウェルのＯＤ値（培養最終日）Ｂ：被験化合物を含むウェルのＯＤ値（培養最終日）Ｃ：被験化合物と細胞接触開始時点のウェルのＯＤ値（細胞播種当日）
被験化合物の各濃度におけるＴ／Ｃ％を求め、５０％を挟む２点の増殖率と濃度から５０％の増殖率を与える被験化合物の濃度を５０％増殖抑制濃度（ＧＩ５０）値として算出し、表５６に示した。
ＡＴＰアッセイ
予め所定の濃度に調製した化合物を入れた３８４ウェルプレートにＲＡＭＯＳ細胞を３８４ウェルプレートの１ウェルあたり４０００細胞／４０μＬ／ウェルとなるように播種した。細胞播種後、３７℃、５％ＣＯ２下で３日間培養した。細胞播種当日および培養最終日に、細胞生存率を測定するため、培養液の１／４量にあたるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を添加し、室温で２分間攪拌した後、プレートリーダーで発光量を計測した。細胞生存率は次式で算出した。【０４９６】
生細胞数と発光量が相関することが確認されているため、下式で細胞増殖率を算出した。被験化合物添加ウェルの細胞増殖率（Ｔ／Ｃ％）＝１００×［（Ｂ−Ｃ）／（Ａ−Ｃ）］Ａ：被験化合物を含まないウェルの発光量（培養最終日）Ｂ：被験化合物を含むウェルの発光量（培養最終日）Ｃ：被験化合物と細胞接触開始時点のウェルの発光量（細胞播種当日）
被験化合物の各濃度におけるＴ／Ｃ％を求め、５０％を挟む２点の増殖率と濃度から５０％の増殖率を与える被験化合物の濃度をＧＩ５０値として算出し、表５６に示した。【０４９７】
【表５６−１】
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【０４９８】
【表５６−２】
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【０４９９】
【表５６−３】
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【０５００】
【表５６−４】
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【０５０１】
［試験例３］
細胞増殖抑制試験
細胞増殖抑制試験は、培養癌細胞株を試験化合物で一定期間処理した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）によって生細胞数を測定することで実施した。【０５０２】
予め所定の濃度に調製した化合物を入れた３８４ウエルプレートに以下の細胞を播種した。【０５０３】
ヒト膀胱癌細胞株Ｔ２４、ヒト乳癌細胞株ＭＤＡ‐ＭＢ‐４６８、ＭＣＦ７、ＨＣＣ１９５４、ＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１、ＣＡＬ‐５１、ＳＫ‐ＢＲ‐３、ＢＴ‐２０およびＢＴ‐４７４、ヒト脳腫瘍およびCNS（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）細胞株Ｄ２８３ Ｍｅｄ、Ａ‐１７２、Ｕ２５１およびＵ‐１３８  ＭＧ、ヒト大腸癌細胞株ＨＣＴ  １１６、ＲＫＯ、ＣＯＬＯ  ２０５、ＳＷ６２０、ＨＴ‐２９、ＨＣＴ‐１５およびＳＷ９４８、ヒト卵巣癌細胞株ＯＶＣＡＲ‐５、ＲＬ９５２、ＥＳ‐２、ＳＫ‐ＯＶ‐３およびＡＮ３ＣＡ、ヒト胃癌細胞株ＳＮＵ‐１、ＮＣＩ‐Ｎ８７およびＭＫＮ４５、ヒト頭頸部癌細胞株ＦａＤｕ、ヒト腎臓癌細胞株７８６‐Ｏ、Ａ‐４９８およびＡＣＨＮ、ヒト白血病細胞株ＭＯＬＴ‐３、Ｋａｓｕｍｉ‐１、ＭＯＬＴ‐４、ＮＡＬＭ‐６、ＭＶ‐４‐１１、ＣＣＲＦ‐ＣＥＭおよびＫ‐５６２、ヒト多発性骨髄腫細胞株ＲＰＭＩ  ８２２６およびＵ２６６Ｂ１,ヒトリンパ腫細胞株ＲＡＭＯＳ、ＯＣＩ‐ＬＹ７、ＫＡＲＰＡＳ  ４２２およびＤＯＨＨ‐２、ヒト肝臓癌細胞株Ｈｅｐ Ｇ２およびＨＵＨ‐７、ヒト肺癌細胞株ＣＯＲ‐Ｌ２３、ＮＣＩ‐Ｈ４６０、ＣＡＬＵ‐６、ＮＣＩ‐Ｈ１９７５、ＤＭＳ  ２７３、Ａ５４９およびＮＣＩ‐Ｈ１４６、ヒト膵臓癌細胞株ＢｘＰＣ‐３、ＣＡＰＡＮ‐２およびＰＡＮＣ‐１、ヒト前立腺癌細胞株ＤＵ １４５およびＰＣ‐３、ヒト皮膚癌細胞株A‐４３１、ＣＯＬＯ ８２９、Ａ３７５およびＳＫ‐ＭＥＬ‐２８、ヒト骨軟部腫瘍細胞株HT‐１０８０、Ｕ２ ＯＳおよびＳＪＳＡ‐１を３８４ウェルプレートの１ウェルあたり各々２００から４０００個となるように播種した。
細胞播種後、３７℃、５％ＣＯ２下での培養を３日間した。細胞播種当日および培養最終日に、細胞生存率を測定するため、培養液の１／４量にあたるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を添加し、室温で２分間攪拌した後、プレートリーダーで発光量を計測した。
細胞生存率は次式で算出した。【０５０４】
生細胞数と発光量が相関することが確認されているため、下式で細胞増殖率を算出した。被験化合物添加ウエルの細胞増殖率（Ｔ／Ｃ％）＝１００×［（Ｂ−Ｃ）／（Ａ−Ｃ）］Ａ：被験化合物を含まないウェルの発光量（培養最終日）Ｂ：被験化合物を含むウェルの発光量（培養最終日）Ｃ：被験化合物と細胞接触開始時点のウェルの発光量（細胞播種当日）
さらに、系列希釈された被験化合物の各濃度におけるＴ／Ｃ％を求め、５０％を挟む２点の増殖率と濃度から５０％の増殖率を与える被験化合物の濃度をＧＩ５０値として算出し、表５７に示した。【０５０５】
【表５７−１】
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【０５０６】
【表５７−２】
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【０５０７】
［試験例４］
被験化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ試験：マウス皮下移植モデルを用いた抗腫瘍試験
リンパ腫株ＲＡＭＯＳ細胞を培養フラスコ内で懸濁後、遠心し、上清を除去した。細胞をＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｓａｌｉｎｅ、ライフテクノロジーズ社）で２回洗浄したあと、ＰＢＳに懸濁し、６週齢のＳＣＩＤマウス（ＦＯＸ ＣＨＡＳＥ ＳＣＩＤ Ｃ．Ｂ．１７／Ｉｃｒ−ｓｃｉｄ／ｓｃｉｄＪｃｌ、日本クレア株式会社）に１×１０７細胞／マウスで右腋窩部皮下に移植した。推定腫瘍体積（長径×短径×短径／２）が２００−３５０ｍｍ３となる担癌マウスを用いて、推定腫瘍体積の平均値について陰性対照群と有意差が無いように担癌マウスを分配して試験を行った。実施例１１３の化合物を溶媒 (ＥｔＯＨ/ＤＭＡ/Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ−１５/ＰＥＧ４００/５％ ＨＭＰＣ)にて懸濁し、２５、５０、１００、２００  ｍｇ／ｋｇで一日二回（ＢＩＤ）、４日間連続経口投与した翌日に腫瘍径を測定した。
肝臓癌株ＨＵＨ‐７細胞をトリプシン処理して培養フラスコより剥がした後、１０％ ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁後遠心し、上清を除去した。細胞をＰＢＳで２回洗浄したあとＢＤマトリゲル基底膜マトリックス（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）に懸濁し、６週齢のヌードマウス（ＣＡｎＮ．Ｃｇ−Ｆｏｘｎ１［ｎｕ］／ＣｒｌＣｒｌｊ［Ｆｏｘｎ１ｎｕ／Ｆｏｘｎ１ｎｕ］、日本チャールス・リバー株式会社）に５×１０６細胞／マウスで右腋窩部皮下に移植した。推定腫瘍体積（長径×短径×短径／２）が７０−１８０ｍｍ３となる担癌マウスを用いて、推定腫瘍体積の平均値について陰性対照群と有意差が無いように担癌マウスを分配して試験を行った。実施例１１３の化合物を溶媒 (ＥｔＯＨ/ＤＭＡ/Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ−１５/ＰＥＧ４００/５％ ＨＭＰＣ)にて懸濁し、７５、１５０  ｍｇ／ｋｇで一日二回（ＢＩＤ）、４日間連続経口投与した。最終投与日から３日後に腫瘍径を測定した。
肺癌株ＣＯＲ−Ｌ２３細胞をトリプシン処理して培養フラスコより剥がした後、１０％ ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁後遠心し、上清を除去した。細胞を同培地で２回洗浄したあと、ＰＢＳに懸濁し、６週齢のヌードマウス（ＢＡＬＢ/ｃＡＪｃ１−ｎｕ/ｎｕ、日本クレア株式会社）に５×１０６細胞／マウスで右腋窩部皮下に移植した。推定腫瘍体積（長径×短径×短径／２）が１００−１５０ｍｍ３となる担癌マウスを用いて、推定腫瘍体積の平均値について陰性対照群と有意差が無いように担癌マウスを分配して試験を行った。実施例１１３の化合物を溶媒 (ＥｔＯＨ/ＤＭＡ/Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ−１５/ＰＥＧ４００/５％ ＨＭＰＣ)にて懸濁し、７５、１５０、３００  ｍｇ／ｋｇで一日一回（ＱＤ）、４日間連続経口投与した翌日に腫瘍径を測定した。
皮膚癌株Ａ３７５細胞をトリプシン処理して培養フラスコより剥がした後、１０％ ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地（ライフテクノロジーズ社）に懸濁後遠心し、上清を除去した。細胞を同培地で２回洗浄したあと、ＰＢＳに懸濁し、６週齢のヌードマウス（ＢＡＬＢ/ｃＡＪｃ１−ｎｕ/ｎｕ、日本クレア株式会社）に３×１０６細胞／マウスで右腋窩部皮下に移植した。推定腫瘍体積（長径×短径×短径／２）が７５−１５０ｍｍ３となる担癌マウスを用いて、推定腫瘍体積の平均値について陰性対照群と有意差が無いように担癌マウスを分配して試験を行った。実施例１１３の化合物を溶媒 (ＥｔＯＨ/ＤＭＡ/Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ−１５/ＰＥＧ４００/５％ ＨＭＰＣ)にて懸濁し、５０、１００、２００  ｍｇ／ｋｇで一日二回（ＢＩＤ）、４日間連続経口投与した翌日に腫瘍径を測定した。【０５０８】
上記試験においても腫瘍増殖阻害率は次式により算出し、表に示した。【０５０９】
腫瘍増殖阻害率（％）（＝１００−（試験化合物投与群の腫瘍体積の平均値）／（溶媒投与群の腫瘍体積の平均値）×１００）結果を表５８に示す。【０５１０】
【表５８】
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【産業上の利用可能性】
【０５１１】
本発明の一般式（I）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性の阻害作用を有するため、腫瘍に対する治療薬として有用である。
【国際調査報告】
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