(57)【要約】【課題】光学活性４−［（２−フルオロ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジンを得ることを可能とする。【解決手段】下記一般式（１）で表される（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メチル  ２−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートに対して、キラルな配位子および遷移金属触媒の存在下で、分子内脱炭酸を伴うアリル化反応させて、下記一般式（２）で表される光学活性２−［（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メチル］−２−フルオロ−２，３−ジヒドロインデン−１−オンを製造する。製造された一般式（２）の化合物を還元することで、光学活性４−［（２−フルオロ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジンを得ることができる。2014196557.tif 000012【選択図】なし
2014196557.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メチル  ２−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートに対して、キラルな配位子および遷移金属触媒の存在下で、分子内脱炭酸を伴うアリル化反応させて製造する下記一般式（２）で表される光学活性２−［（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メチル］−２−フルオロ−２，３−ジヒドロインデン−１−オンの製造方法。
2014196557.tif 000011
（一般式（１）、（２）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一又は相異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトリル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アシル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノカルボニルオキシ基、置換されていてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルオキシ基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミド基、メルカプト基又は置換されていてもよいＣ１−６チオアルコキシ基を示し、さらにＲ１とＲ２又はＲ２とＲ３又はＲ３とＲ４で脂肪環、芳香環、複素環又はアルキレンジオキシ環を形成してもよい。Ｒ５は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、２，２−（アルキレンジオキシ）エチル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいアラルキルオキシ基を示す。）
【請求項２】
前記配位子として、ホスフィン配位子を用いる請求項１に記載の光学活性２−［（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メチル］−２−フルオロ−２，３−ジヒドロインデン−１−オンの製造方法。
【請求項３】
前記遷移金属触媒として、Ｐｄ化合物を用いる請求項１または２に記載の光学活性２−［（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メチル］−２−フルオロ−２，３−ジヒドロインデン−１−オンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性２−［（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メチル］−２−フルオロ−２，３−ジヒドロインデン−１−オンの製造方法に関するものであり、４−［（２−フルオロ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジンの光学活性体の合成に有用なものである。
【背景技術】
【０００２】
老年人口が急激に増大する中で、アルツハイマー型老年痴呆などの老年痴呆や脳血管性痴呆、注意欠陥多動障害の治療法を確立することが渇望されている。これらの疾患の治療薬の開発は種々の方法から研究されているが、有力な方向として、これらの疾患は脳のコリン作動性機能低下を伴うことから、アセチルコリン前駆物質、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の方向から開発することが提案され、実際に臨床でも応用されている。代表的なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としては、塩酸ドネペジル〔Donepezil Hydrochloride、１−ベンジル−４−［（５,６-ジメトキシ-１-インダノン）−２−イル］メチルピペリジン・塩酸塩〕、リバスティグミン〔Rivastigmine、N−エチル−N−メチルカルバミン酸  ３−［１−（メチルアミノ）エチル］フェニル〕、メトリフォネート〔Metrifonate、（２，２，２−トリクロロ−１−ヒドロキシエチル）リン酸ジメチル〕、塩酸タクリン〔Tacrine Hydrochloride、１，２，３，４−テトラヒドロ−９−アクリジナミン〕、臭化水素酸ガランタミン〔Galanthamine Hydrobromide〕、ネオスティグミン〔Neostigmine〕、フィゾスチグミン〔Physostigmine〕などがある。【０００３】
しかし、これらの薬剤の中で、実際に臨床で使用されて疾患に対する薬理効果が確認され、しかも副作用や投与回数の観点からも十分な有用性が認められるのは塩酸ドネペジルのみであり、他のものは効果が十分でない、好ましくない副作用がある、１日の投与回数が多い、注射剤のみで経口投与不可など、何らかの欠点を有しており、塩酸ドネペジル以外には、ほとんど選択肢がないのが現状である。上述のように塩酸ドネペジルは優れた薬剤であるが、さらに優れた効果を有するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤として開発されたのが１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−フルオロ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジンである（例えば、特許文献１、２参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平１１−２６３７７４号公報
【特許文献２】特開２０００−３１９２５７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、上述の１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−フルオロ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジンはラセミ体の合成しか達成されておらず、この光学活性体を得る方法が存在しないという問題がある。【０００６】
この問題は、この化合物に限らず、この化合物に代表される４−［（２−フルオロ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジンにおいても同様に言えることである。【０００７】
本発明は上記点に鑑みて、光学活性４−［（２−フルオロ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジンを得ることを可能とすることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
請求項１に記載の本発明は、下記一般式（１）で表される（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メチル  ２−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートに対して、キラルな配位子および遷移金属触媒の存在下で、分子内脱炭酸を伴うアリル化反応させて製造する下記一般式（２）で表される光学活性２−［（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メチル］−２−フルオロ−２，３−ジヒドロインデン−１−オンの製造方法。【０００９】
このようにして製造された化合物に対して還元反応（水素付加反応）させることにより、優れた薬剤として期待される光学活性４−［（２−フルオロ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジンを得ることが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
下記一般式（１）で表される（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メチル  ２−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートに対して、キラルな配位子および遷移金属触媒の存在下で、分子内脱炭酸を伴うアリル化反応させることにより、下記一般式（２）で表される光学活性２−［（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メチル］−２−フルオロ−２，３−ジヒドロインデン−１−オンを製造できる。
2014196557.tif 000003
【００１１】
ここで、一般式（１）、（２）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一又は相異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトリル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アシル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノカルボニルオキシ基、置換されていてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルオキシ基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミド基、メルカプト基又は置換されていてもよいＣ１−６チオアルコキシ基を示し、さらにＲ１とＲ２又はＲ２とＲ３又はＲ３とＲ４で脂肪環、芳香環、複素環又はアルキレンジオキシ環を形成してもよい。Ｒ５は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、２，２−（アルキレンジオキシ）エチル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいアラルキルオキシ基を示す。
【００１２】
一般式（１）、（２）における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等の原子をいい、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
【００１３】
一般式（１）、（２）における「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１−６のアルキル基を意味し、好ましい基としてはメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、i-ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、１−メチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基等の直鎖又は分岐状アルキル基があげられる。
【００１４】
一般式（１）、（２）における「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは炭素数３−８の環状アルキル基を意味し、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等である。
【００１５】
一般式（１）、（２）における「Ｃ１−６アルコキシ基」における好ましい基としては、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、t-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の直鎖または分岐状アルコキシ基があげられる。また、「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」における当該「置換基」における好ましい基としては水酸基、ハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基等があげられる。
【００１６】
一般式（１）、（２）における「Ｃ３−８シクロアルコキシ基」における好ましい基としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基である。
【００１７】
一般式（１）、（２）における「Ｃ１−６アシル基」とは、炭素数１−６の脂肪酸から誘導される直鎖又は分岐状アシル基を意味し、好ましい基としてはホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等があげられる。
【００１８】
一般式（１）、（２）における「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」における好ましい基としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロポキシカルボニル基、i-プロポキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、i-ブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等があげられる。
【００１９】
一般式（１）、（２）における「Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシ基」おおび「ジ（Ｃ１−６アルキル）−アミノカルボニルオキシ基」におおける好ましい基としては、メチルアミノカルボニルオキシ基、エチルアミノカルボニルオキシ基、n-プロピルアミノカルボニルオキシ基、i-プロピルアミノカルボニルオキシ基、n-ブチルアミノカルボニルオキシ基、i-ブチルアミノカルボニルオキシ基、tert-ブチルアミノカルボニルオキシ基、n-ペンチルアミノカルボニルオキシ基、i-ペンチルアミノカルボニルオキシ基、ネオペンチルアミノカルボニルオキシ基、ヘキシルアミノカルボニルオキシ基、１−メチルブチルアミノカルボニルオキシ基、２−メチルブチルアミノカルボニルオキシ基、ジメチルアミノカルボニルオキシ基、ジエチルアミノカルボニルオキシ基、ジ−（n-プロピル）−アミノカルボニルオキシ基、ジ−（i-プロピル）−アミノカルボニルオキシ基、ジ−（n-ブチル）−アミノカルボニルオキシ基、ジ−（i-ブチル）−アミノカルボニルオキシ基、ジ−（tert-ブチル）−アミノカルボニルオキシ基、ジ−（n-ペンチル）−アミノカルボニルオキシ基、ジ−（i-ペンチル）−アミノカルボニルオキシ基、ジ−（ネオペンチル）−アミノカルボニルオキシ基、ジ−（n-ヘキシル）−アミノカルボニルオキシ基、ジ−（１−メチルプロピル）−アミノカルボニルオキシ基、ジ−（１−メチルブチル）−アミノカルボニルオキシ基、ジ−（２−メチルブチル）−アミノカルボニルオキシ基等があげられる。
【００２０】
一般式（１）、（２）における「置換されていてもよいアミノ基」とは、窒素原子がＣ１−６アルキル基、スルホン酸残基等の基で置換されていてもよいアミノ基を意味し、さらに、当該アミノ基には環状アミノ基も含まれる。当該「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えばアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ピロリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、アセタミド基、プロピオンアミド基、メタンスルホニルアミド基、エタンスルホニルアミド基、トルエンスルホニルアミド基、Ｎ−メチルアセタミド基等があげられる。
【００２１】
一般式（１）、（２）における「置換されていてもよいアミド基」とは、窒素原子がＣ１−６アルキル基等の基で置換されていてもよいアミド基を意味し、さらに当該アミド基には環状アミンのアミド基も含まれる。当該「置換されていてもよいアミド基」としては、例えばアミド基、Ｎ−メチルアミド基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド基、Ｎ−エチルアミド基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミド基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミド基、ピロリジニルカルボニル基、ピラゾリニルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基等があげられる。
【００２２】
一般式（１）、（２）における「Ｃ１−６チオアルコキシ基」とは、前記定義におけるＣ１−６アルキル基に同意義の基が硫黄原子に結合した基を意味し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基等があげられる。
【００２３】
一般式（１）、（２）における「脂肪環」とは、特に限定されないが、好ましくは、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環等があげられ、「芳香環」における好ましい例としては、フラン環、チオフェン環、ピロール環、イミダゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、テトラヒドロフラン環、ジオキサン環、ジオキソラン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環等があげられる。また、さらに「Ｒ１とＲ２又はＲ２とＲ３又はＲ３とＲ４でアルキレンジオキシ環を形成」した場合における好ましい例としては、メチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基等があげられる。
【００２４】
一般式（１）、（２）における「複素環」とは、窒素原子、硫黄原子、酸素原子等のヘテロ原子を１−４個含む環を意味し、「５−１４員芳香族複素環」および「５−１０員非芳香族複素環」が含まれる。当該「複素環」における好ましい環としては、ピロール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キソキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナシン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、チアゾール、イソチアゾール、ベンズチアゾール、ベンズチアジアゾール、フェノチアジン、イソキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾロオキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドオキサジン環等の芳香族複素環や、ピロリジン、ピロリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、モルフォリン、テトラヒドロピラン、アジリジン、オキシラン、オキサチオラン、フタルイミド、スクシンイミド環等の非芳香族複素環等があげられる。
【００２５】
一般式（１）、（２）における「Ｃ２−６アルケニル基」とは炭素数が２−６個のアルケニル基をいい、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテン−１−イル基、１−ブテン−２−イル基、１−ブテン−３−イル基、２−ブテン−１−イル基、２−ブテン−２−イル基等の直鎖又は分岐状のＣ２−６アルケニル基があげられる。
【００２６】
一般式（１）、（２）における「Ｃ２−６アルキニル基」とは、炭素数が２−６個のアルキニル基をいい、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等の直鎖又は分岐状のＣ２−６アルキニル基等があげられる。
【００２７】
一般式（１）、（２）における「２，２−（アルキレンジオキシ）エチル基」とは、エチル基の末端炭素原子が環状アルキレンジオキシ基で置換された基（アセタール基）を意味し、好ましい基としては、２，２−（プロピレンジオキシ）エチル基、２，２−（アルキレンジオキシ）エチル基、２，２−（ブチレンジオキシ）エチル基等があげられる。
【００２８】
一般式（１）、（２）における「アリール基」とは、芳香環を構成した炭化水素環基及び前記「複素環」を意味し、例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、アンスニル基、フェナントレニル基等の単環式、二環式又は三環式のアリール基があげられる。
【００２９】
一般式（１）、（２）における「アリールオキシ基」とは、前記アリール基に同意義の基が酸素原子と結合した基を意味し、好ましくはフェノキシ基、ナフチルオキシ基等があげられる。
【００３０】
一般式（１）、（２）において「アラルキル基」とは、前記アリール基に同意義の基がＣ１−６アルキル基と結合した基を意味し、好ましくはベンジル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。
【００３１】
また、一般式（１）、（２）における「アラルキルオキシ基」とは前記アリール基に同意義の基が酸素原子と結合した基を意味し、好ましくはベンジルオキシ基、フェニルエトキシ基、フェニルプロポキシ基、ナフチルメトキシ基等である。
【００３２】
本願明細書における「置換されていてもよい」で示される当該「置換基」としては、例えばハロゲン原子、水酸基、ニトリル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシアルキル基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、シアノＣ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ基、シアノＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アシル基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミド基、メルカプト基、Ｃ１−６チオアルコキシ基等が挙げられ、好ましくはハロゲン原子である。
【００３３】
一般式（２）において、Ｒ１、Ｒ４がどちらも水素原子であり、Ｒ２、Ｒ３がどちらもメトキシ基であり、Ｒ５がベンジル基である化合物は、２−［（ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メチル］−２−フルオロ−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシインデン−１−オンである（実施例１参照）。また、Ｒ１、Ｒ４がどちらも水素原子であり、Ｒ２、Ｒ３がメトキシ基であり、Ｒ５が２，５−ジフルオロベンジル基である化合物は、２−［{（２，５−ジフルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル}メチル］−２−フルオロ−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシインデン−１−オンである（実施例２参照）。また、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４がいずれも水素原子であり、Ｒ２がメチル基である化合物は、２−［（ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メチル］−２−フルオロ−２，３−ジヒドロ−６−メチルインデン−１−オンである（実施例３参照）。
【００３４】
この反応に用いる溶媒の種類は特に限定されないが，ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，ｎ−ブチルメチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；n−ヘプタン、n−ヘキサン、シクロペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；クロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレン、ジクロロエタン、トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、シメン、メシチレン、ジイソプロピルベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン等の芳香族系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、i-プロピルアルコール、アミノエタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール等のアルコール系溶媒；水、超臨界二酸化炭素、イオン性液体が挙げられるが、シクロペンチルメチルエーテルが最も好ましい。これらは単独で使用し得るのみならず、２種類以上を混合して用いることも可能である。
【００３５】
遷移金属触媒としては、特に限定されないが、Ｐｄ化合物を用いることが好ましい。Ｐｄ化合物としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム錯体、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム錯体、酢酸パラジウム、アリルパラジウムクロリドダイマー等が挙げられ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム錯体を用いることがより好ましい。
【００３６】
キラルな配位子としては、特に限定されないが、ホスフィン配位子を用いることが好ましく、フェロセニル基を有するホスフィン配位子を用いることがより好ましい。ホスフィン配位子としては、（RP，R'P）−１，１'−ビス［（S）−α−（ジメチルアミノ）ベンジル］−２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、（RP，R'P）−１，１'−ビス{ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ}−２，２'−ビス［（S−α−（ジメチルアミノ）ベンジル］フェロセン等のMandyphos配位子；（RP）−１−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−［（R−α−（ジメチルアミノ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ベンジル］フェロセン、（RP）−１−［（R−α−（ジメチルアミノ）−２−（ジフェニルホスフィノ）ベンジル］−２−ジフェニルホスフィノフェロセン等のTaniaphos配位子；（R）−１−{（RP）−２−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］フェロセニル}エチルジフェニルホスフィン、（R）−１−［（SP）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン等のJosiphos配位子；（R）−（−）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−（２，２）−パラシクロファン等が挙げられる。
【００３７】
なお、一般式（１）で表される（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メチル  ２−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートについては、J. Med. Chem. 1987, 30, 104-108.、Tetrahedron Letters., 2008, 49, 106-109、等に記載の合成方法によって合成可能である。
【００３８】
そして、下記一般式（２）で表される光学活性２−［（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メチル］−２−フルオロ−２，３−ジヒドロインデン−１−オンに対して水素付加反応、すなわち、還元反応させることにより、下記一般式（３）で表される光学活性４−［（２−フルオロ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジンを得ることが可能となる。
2014196557.tif 000004
【００３９】
式（２）、（３）中、一般式（１）、（２）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一又は相異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトリル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アシル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノカルボニルオキシ基、置換されていてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルオキシ基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミド基、メルカプト基又は置換されていてもよいＣ１−６チオアルコキシ基を示し、さらにＲ１とＲ２又はＲ２とＲ３又はＲ３とＲ４で脂肪環、芳香環、複素環又はアルキレンジオキシ環を形成してもよい。Ｒ５は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、２，２−（アルキレンジオキシ）エチル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいアラルキルオキシ基を示す。
【実施例】
【００４０】
続いて、本発明をさらに具体的に説明するため、以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されないことは言うまでもない。【００４１】
（実施例１）
〈下記式（４）で表される（１−ベンジル１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メチル２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートの合成〉
2014196557.tif 000005
【００４２】
５，６−ジメトキシ−２−エトキシカルボニル−１−インダノン264 mg（1.0 mmol）、（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メタノール305 mg（1.5 mmol）、ホウ酸6.2 mg（0.1 mmol）をトルエン5 mlに溶解させ、120℃で12時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し溶媒を減圧下留去し、カラムクロマトグラフィー（Et2O/塩化メチレン/ジエチルアミン = 2/3/0.05）にて精製し、目的物を329.2 mg（収率78%）で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 2.18 (s, 2H), 2.61 (t, J = 5.7, 2H), 3.00 (s, 2H), 3.27 (dd, J = 7.9, 17.2, 1H), 3.45 (dd, J = 3.6, 17.2, 1H), 3.72 (dd, J = 3.6, 7.9, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.60 (q, J= 12.3, 2H), 5.74 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 5H)
〈下記式（５）で表される（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メチル  ２−フルオロ−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレートの合成〉
2014196557.tif 000006
【００４３】
95%水素化ナトリウム141 mgをTHF40 mlに溶解し0℃に冷却した。そこへTHF12 mlに溶解させた式（４）で表される（１−ベンジル１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メチル  ２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート1.36 g（3.22 mmol）をゆっくり滴下した。45分間撹拌した後、N-フルオロベンゼンスルホンイミド1.22 g（3.86 mmol）を滴下した。2時間撹拌後、水を加え反応を停止させ、酢酸エチル100 mlで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、カラムクロマトグラフィー（Et2O/塩化メチレン/ジエチルアミン = 2/1/0.05）にて精製し、目的物を1.04 g（収率73%）で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 2.06 (s, 2H), 2.58 (t, J = 5.7), 2.99 (s, 2H), 3.33(dd, J = 17.7, 22.2, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.69 (dd, J = 10.5, 17.7, 1H), 3.92 (s,3H), 4.00 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 5.65 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.24-7.33 (m, 5H)
19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ= -164.1 (dd, J = 10.5, 22.2, 1F)
〈下記式（６）で表される（-）−２−［（ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メチル］−２−フルオロ−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシインデン−１−オンの合成〉
2014196557.tif 000007
【００４４】
アルゴン置換した試験管にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム錯体2.3 mg（0.0025 mmol）、（RP）−１−［（R−α−（ジメチルアミノ）−2−（ジフェニルホスフィノ）ベンジル］−2−ジフェニルホスフィノフェロセン4.3 mg（0.00625 mmol）、式（５）で表される（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メチル  ２−フルオロ−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート22 mg（0.05 mmol）をシクロペンチルメチルエーテル1.0 mlに溶解させた後、40℃まで加熱し、12時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去しカラムクロマトグラフィー（Et2O/塩化メチレン/ジエチルアミン = 2/1/0.05）にて精製し、目的物を12 mg（収率61%、不斉収率42% ee）で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 2.04-2.48 (m, 3H), 2.45-2.59 (m, 2H), 2.77 (t, 1H J= 14.1), 2.96 (s, 1H), 3.12-3.46 (m, 4H), 3.55 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.21-7.35 (m, 5H)
19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ= -154.1 (m, 1F)
〈下記式（７）で表される（-）−１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−フルオロ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジンの合成〉
2014196557.tif 000008
【００４５】
式（６）で表される(-)−２−［（ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メチル］−２−フルオロ−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシインデン−１−オン47.7 mg（0.121 mmol）をメタノール1.5 mlに溶解し、減圧下十分に脱気をした。酸化白金（IV）2.7 mg（0.0121 mmol）を加えた後、水素置換し、常圧・室温にて時間撹拌した。反応終了後、セライト濾過により酸化白金を除去し、溶媒を減圧下留去した。カラムクロマトグラフィー（Et2O/塩化メチレン= 7/3）にて精製し、目的物を25.6 mg（収率53%）で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 1.39-1.43 (m, 1H), 1.59-1.75 (m, 5H), 1.91-2.09 (m,3H), 2.82 (d, 2H J = 11.1), 3.25 (d, 1H, J = 5.1), 3.47 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.83 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.24-7.35 (m, 5H)
19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ= -155.0 (m, 1F)
（実施例２）
〈下記式（９）で表される光学活性２−［{（２，５−ジフルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル}メチル］−２−フルオロ−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシインデン−１−オンの合成〉
2014196557.tif 000009
【００４６】
アルゴン置換した試験管にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム錯体2.3 mg（0.0025 mmol）、（RP）−１−［（R−α−（ジメチルアミノ）−2−（ジフェニルホスフィノ）ベンジル］−2−ジフェニルホスフィノフェロセン4.3 mg（0.00625 mmol）、式（８）で表される［１−（２，５−ジフルオロベンジ）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］メチル  ２−フルオロ−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート23.7 mg（0.05 mmol）をシクロペンチルメチルエーテル1.0 mlに溶解させた後、40℃まで加熱し、10時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去しカラムクロマトグラフィー（Et2O/塩化メチレン/ジエチルアミン =2/1/0.05）にて精製し、目的物を16.4 mg（収率76%、不斉収率38% ee）で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 7.20 (s, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 6.99-6.89 (m, 2H),6.84 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.41 (dd,1H, J = 11.1, 16.8), 3.20 (dd, 1H, J= 16.8, 21.9), 3.04 (s, 2H), 2.78 (t, 1H, J= 14.1), 2.59 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.14 (s, 1H)
19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ=-119.77 (s, 1F), -124.58 (s, 1F), -154.26 (m, 1F)
（実施例３）
〈下記式（１１）で表される光学活性２−［（ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メチル］−２−フルオロ−２，３−ジヒドロ−６−メチルインデン−１−オンの合成〉
2014196557.tif 000010
【００４７】
アルゴン置換した試験管にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム錯体2.3 mg（0.0025 mmol）、（RP）−１−［（R−α−（ジメチルアミノ）−2−（ジフェニルホスフィノ）ベンジル］−2−ジフェニルホスフィノフェロセン4.3 mg（0.00625 mmol）、式（１０）で表される［１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］メチル  ２−フルオロ−２，３−ジヒドロ−６−メチル−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート23.6 mg（0.06 mmol）をシクロペンチルメチルエーテル1.0 mlに溶解させた後、40℃まで加熱し、11時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去しカラムクロマトグラフィー（Et2O/塩化メチレン/ジエチルアミン = 2/1/0.05）にて精製し、目的物式（１１）を16.7 mg（収率80%、不斉収率13% ee）で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 7.34-7.22 (m, 8H), 5.48 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.55(s, 2H), 3.42 (dd, 1H, J = 11.0, 17.1), 3.20 (dd, 1H, J = 17.1, 22.2), 2.96 (s,2H), 2.75 (t, 1H, J = 14.4), 2.62-2.44 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.10 (s, 1H)
19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ= -155.17 (m, 1F)
【国際調査報告】
2014196557.tif 000013
2014196557.tif 000014
2014196557.tif 000015
2014196557.tif 000016