(57)【要約】  中間水を含有可能であることにより、生体内組織および／または血液に接触した際に凝固系、補体系、または血小板系の活性化の抑制が期待できる高分子化合物の提供、およびそれを使用した組成物および機器を提供する。  一般式（Ａ）で表される繰返し単位を含み、生体内組織および／または血液に接して使用される高分子化合物であって、所定の含水率で含水させた前記高分子化合物を−１００℃まで冷却した後に昇温速度５．０℃／分で加熱する過程において、−８０℃以上で−２５℃以下の範囲に発熱を生じる温度域が存在すると共に、−２５℃以上で０℃未満の範囲に吸熱を生じる温度域が存在することを特徴とする高分子化合物により、本課題が解決された。【化５】2015146897.tif 000007（ 式中、Ｒは炭素数１〜２０の炭化水素基を表す。）
2015146897.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ａ）で表される繰返し単位を含み、生体内組織および／または血液に接して使用される高分子化合物であって、所定の含水率で含水させた前記高分子化合物を−１００℃まで冷却した後に昇温速度５．０℃／分で加熱する過程において、−８０℃以上で−２５℃以下の範囲に発熱を生じる温度域が存在すると共に、−２５℃以上で０℃未満の範囲に吸熱を生じる温度域が存在することを特徴とする高分子化合物。
【化４】
2015146897.tif 000006
（ 式中、Ｒは炭素数１〜２０の炭化水素基を表す。）
【請求項２】
一般式（Ａ）で表される繰返し単位において、Ｒが炭素数１〜３のアルキル基であることを特徴とする請求項１に記載の高分子化合物。
【請求項３】
請求項１または請求項２のいずれか一項に記載の高分子化合物を含むことを特徴とする組成物。
【請求項４】
請求項３に記載の組成物を表面の少なくとも一部に有することを特徴とする医療機器。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体内組織や血液に接して使用される医療用の用途に適した高分子化合物、及びそれを用いた組成物、医療用機器に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
一般に、医療用材料表面等に血液等の生体成分が接触すると、材料表面が異物として認識され、材料表面への生体組織中のタンパク質等の非特異吸着、多層吸着等が生起し得る。また、吸着された生体成分が変性し得る。この結果として凝固系、補体系、血小板系等の活性化が起こる。このため、生体との接触界面である医療用材料表面が異物として認識されることを防止するために、医療用材料に生体適合性を付与することが望まれる。具体的には、人工肺装置、透析装置、血液保存バッグ、血小板保存バッグ、血液回路、人工心臓、留置針、カテーテル、ガイドワイヤー、ステント、人工血管、内視鏡などの医療用具では、血液等の生体物質に接触する部位が優れた生体適合性を有することが望まれる。【０００３】
医療用材料表面における問題の例として、輸血分野に用いられる血液フィルターでは、血液の濾過時に凝固系や補体系の活性化に基づくと考えられる副作用の生じることが問題になっている。このような凝固系および補体系の活性化の代表例であるブラジキニンの産生は、血液フィルター表面への血漿タンパク質である凝固第ＸＩＩ因子の吸着、および変性等の接触活性が引き金になって生じることが知られている。これに対し、血液フィルター表面に対して、血液濾過時に血液フィルター表面への血漿タンパク質の吸着等の血液成分へ与えるダメージを抑制できる生体適合性を付与できれば、血液の活性化（凝固系、補体系、血小板系）を抑制し、輸血時の副作用も低減できると考えられる。【０００４】
従来より、血液との接触時に血液成分の粘着が少ない医療用材料として、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）やポリビニルアルコールを主成分とする医療用材料が知られており（非特許文献１，２）、ソフトコンタクトレンズのほか、人工硝子体、ドラッグデリバリーシステムの担体として利用されている。また、アクリルアミドを主成分とする高分子材料を表面に有する医療用具が知られている。更に、最近では、ポリ（２-メトキシエチルアクリレート，ＰＭＥＡ）（特許文献１，２）に代表されるような、血液との接触した際の血液の活性化の程度が極めて低い材料が知られつつある。また、水溶性のポリエチレングリコール（ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ），ＰＥＧ）（非特許文献３，４）が高い生体適合性を有することに着目して、医療用材料の表面をＰＥＧ鎖で修飾するなどの処理が行われている。【０００５】
一方、従来は、どのような構造等を有する物質が生体適合性を示すのかは明らかになっておらず、血液等の生体成分と接触して使用される医療用材料の探索は、個別の材料について実際に血液等と接触させた際の状態を観察して行う以外の方法が確立されていなかった。これに対して、最近の研究により、生体適合性を示す材料中においては「中間水」と呼ばれる特有の挙動を示す水分子が存在することが明らかになってきつつある。【０００６】
図１に、上記ＰＭＥＡに９ｗｔ％の水を含水した試料を−１００℃まで冷却した後、毎分２．５℃の割合で昇温した際に観察される吸発熱量を示差走査熱量計（DSC）により測定した結果を示す。図１に示すように、充分な量の水を含水したＰＭＥＡを低温に冷却した後に加熱した場合、０℃以下の特定の温度域（図１では、−４０℃近辺）において所定の発熱を生じると共に、−１０℃近辺から０℃までの広い温度範囲において吸熱が観察される。さまざまな検討により、−４０℃近辺での発熱はＰＭＥＡに含まれる水分子の一部が規則化したことに伴うものであり、−１０℃近辺から０℃での吸熱は、その水分子が再び不規則化したことに伴うものであることが明らかになっている。このように、含水したＰＭＥＡ中には水単体では生じない挙動を示す水分子が存在し、このような挙動を示す水が「中間水」と呼ばれている。【０００７】
このような「中間水」は、生体由来のヒアルロン酸、へパリンなどの多糖類やゼラチン、アルブミンなどのタンパク質等やＤＮＡやＲＮＡなどの核酸、人工的に合成された生体適合性材料である上記ＰＥＧにも含まれるなど、生体適合性に優れる物質に含有されることが明らかになってきつつある。このように、「中間水」は物質における生体適合性の発現と密接に関連していると考えられている。
物質内に「中間水」が生成される理由は明らかでないが、物質内の高い分子運動性を有する高分子鎖と、水分子とが特定の分子間力で相互作用を生じる結果として生じるものであると考えられている。そして、生体適合性材料においては、材料表面と生体成分の水和殻の間に中間水が存在することで両者が直接触れることが阻害され、生体の異物反応が抑制されると考えられている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】石原一彦， 塙 隆夫， 前田瑞夫 編，『 バイオマテリアルの基礎』， 日本医学館（ 2011）．
【非特許文献２】Ｔ ｓ ｕ ｒ ｕ ｔ ａ ， Ｔ ． ， Ｃ ｏ ｎ ｔ ｅ ｍ ｐ ｏ ｒ ａ ｒ ｙ   ｔ ｏ ｐ ｉ ｃ ｓ   ｉ ｎ   ｐ ｏ ｌ ｙ ｍ ｅｒ ｉ ｃ   ｍ ａ ｔ ｅ ｒ ｉ ａ ｌ ｓ   ｆ ｏ ｒ   ｂ ｉ ｏ ｍ ｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ   ａ ｐ ｐ ｌ ｉ ｃ ａ  ｔ ｉ ｏ ｓ， “ Ａ Ｄ Ｖ Ａ Ｎ Ｃ Ｅ Ｄ   Ｐ Ｏ Ｌ Ｙ Ｍ Ｅ Ｒ   Ｓ Ｃ Ｉ Ｅ Ｎ Ｃ Ｅ ” ， １ ９ ９ ６ ， １ ２ ６ ， ｐ ． １− ５ １
【非特許文献３】Ｍ ｏ ｒ ｉ ， Ｙ ． ； Ｎ ａ ｇ ａ ｏ ｋ ａ ， Ｓ ． ； Ｔ ａ ｋ ｉ ｇ ｕ ｃ ｈ ｉ ， Ｔ ． ； Ｋ ｉ ｋ ｕ ｃ ｈ ｉ ，Ｔ ． ； Ｎ ｏ ｇ ｕ ｃ ｈ ｉ ， Ｎ ． ； Ｔ ａ ｎ ｚ ａ ｗ ａ ， Ｈ ． ； Ｎ ｏ ｉ ｓ ｈ ｉ ｋ ｉ ，  Ｙ ． ， Ａ   ｎｅ ｗ   ａ ｎ ｔ ｉ ｔ ｈ ｒ ｏ ｍ ｂ ｏ ｇ ｅ ｎ ｉ ｃ   ｍ ａ  ｔ ｅ ｒ ｉ ａ ｌ   ｗ ｉ ｔ ｈ   ｌ ｏ ｎ ｇ   ｐｏ ｌ ｙ ｅ ｔ ｈ ｙ ｌ ｅ ｎ  ｅ   ｏ ｘ ｉ ｄ ｅ   ｃ ｈ ａ ｉ ｎ ｓ ， “ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ   ｏ ｆ   Ａ  ｍ ｅｒ ｉ ｃ ａ ｎ   Ｓ ｏ ｃ ｉ ｅ ｔ ｙ   ｏ ｆ   Ａ ｒ ｔ ｉ ｆ ｉ ｃ ｉ ａ  ｌ   Ｏ ｒ ｇ ａ ｎ ｓ ” ， １ ９ ８ ２， ２ ８ ， ｐ ． ４ ５ ９ − ４ ６ ３
【非特許文献４】Ｈ ａ ｒ ｒ ｉ ｓ   Ｊ Ｍ ， ｅ ｄ ， Ｐ ｏ ｌ ｙ （ ｅ ｔ ｈ ｙ ｌ ｅ ｎ ｅ   ｇ ｌ ｙ ｃ ｏ ｌ ） ｃ ｈ ｅ ｍ ｉ ｓｔ ｒ ｙ ， Ｂ ｉ ｏ ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ   ａ ｎ ｄ   Ｂ ｉ ｏ ｍ ｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ   Ａ ｐ ｐ  ｌ ｉ ｃ ａ ｔｉ ｏ ｎ ， （ Ｕ ． Ｓ ． Ａ ． ） ， Ｐ ｌ ｅ ｎ ｕ ｍ   Ｐ ｌ ｅ ｓ ｓ ， １ ９ ９ ２
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開２００２−１０５１３６号公報
【特許文献２】特開２００４−１６１９５４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
上記のとおり、各種物質内に存在する中間水が当該物質の生体適合性に深く関連することが明らかになりつつある一方で、中間水を含有可能な具体的な物質の構造は明らかとされておらず、この結果として、中間水を含有可能な新たな物質を見出すことは依然として困難である。
本発明の解決しようとする課題は、中間水を含有可能であることにより、生体内組織および／または血液に接触した際に凝固系、補体系、または血小板系の活性化の抑制が期待できる高分子化合物の提供、およびそれを使用した組成物および機器を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記課題を解決する本発明は、具体的には以下の通りである。
（１）一般式（Ａ）で表される繰返し単位を含み、生体内組織および／または血液に接して使用される高分子化合物であって、所定の含水率で含水させた前記高分子化合物を−１００℃まで冷却した後に昇温速度５．０℃／分で加熱する過程において、−８０℃以上、−２５℃以下の範囲に発熱を生じる温度域が存在すると共に、−２５℃以上、０℃未満の範囲に吸熱を生じる温度域が存在することを特徴とする高分子化合物。
【化１】
2015146897.tif 000003
（ 式中、Ｒは炭素数１〜２０の炭化水素基を表す。）
（２）上記一般式（Ａ）で表される繰返し単位において、Ｒが炭素数１〜３のアルキル基である上記（１）に記載の高分子化合物。
（３）上記（１）または（２）のいずれかに記載の高分子化合物を含む組成物。
（４）上記（３）に記載の組成物を表面の少なくとも一部に有する医療機器。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の高分子化合物は、中間水を含有可能であり、生体内組織および／または血液に接触した際に凝固系、補体系、または血小板系等の活性化等を抑制することが期待される。本発明に係る高分子化合物によれば、人工腎臓用膜、血漿分離膜、カテーテル、人工肺用膜、内視鏡、生体内組織やタンパク質の抽出用フィルター、人工血管、人工臓器などの生体内組織および／または血液に接して使用される医療用の機器に使用される組成物として極めて有用な組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】含水したポリ（２−メトキシエチルアクリレート（ＰＭＥＡ））におけるDSC測定の結果を示すグラフである。
【図２】含水量を変化したポリ（α−アセトアミドアクリル酸）のDSC測定の結果を示すグラフである。
【図３】ポリ（α−アセトアミドアクリル酸）の第１の試料を用いて測定したDSC昇温カーブを示す図である。
【図４】ポリ（α−アセトアミドアクリル酸）の第２の試料を用いて測定したDSC昇温カーブを示す図である。
【図５】実施例の試料に含まれる中間水等の量を示したグラフである。
【図６】実施例の試料に含まれる中間水等の割合を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明に係る高分子化合物について詳細に説明する。
本発明に係る高分子化合物は、一般式（Ａ）で表され、式（Ａ）中のＲを主に炭素数１〜２０のアルキル基とする繰返し単位を含む高分子化合物であって、いわゆるα−アルキルアミドアクリル酸ポリマーと呼ばれるもの、およびその類似体である。当該一群のポリマーは、同一炭素上に電子吸引性基と電子供与性基を有していることを特長とし、従来より吸水性や感熱性を有することを利用してヘアケア製品やトイレタリー製品の用途に使用されているものである。
【化２】
2015146897.tif 000004
本発明は、当該電子吸引性基と電子供与性基を有する炭素間の結合が主鎖を成す一群のポリマーに含水させた際に、以下の実施例に示すように、意外にも含水したポリマー内に中間水が生成することを見出したことに基づくものであって、本発明により当該一群のポリマーを生体内組織および／または血液に接して使用する用途を提供するものである。
【００１５】
なお、本発明でいう医療機器の表面とは、当該医療機器が使用される際に血液等が接触する医療機器を構成する材料の表面ならびに材料内の孔等の表面部分をいう。また、本明細書において、「生体内組織および／または血液に接して使用される」とは、生体内部および生体の外表面組織である皮膚（ 表皮， 真皮までを含む）や目（角膜）と接して使用される形態等も含む意味である。例えば、「生体内組織および／または血液に接して使用される」とは、生体内に入れられた状態、生体内組織が露出した状態で当該組織および／または血液と接して使用される形態、および体外循環医用材料において体外に取り出した生体内成分である血液と接して使用される形態などを当然に含むものとする。
【００１６】
本発明に係る一般式（Ａ）で示される繰返し単位を主構成成分とする高分子化合物において、Ｒは、分枝状または直鎖の炭化水素基、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリル基等であり、ハロゲン、窒素、リン、イオウ等で置換されていても良い。また、Ｒの炭素数は１〜２０であるが、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜４、特に１〜３である。また、これらの中でＲをアルキル基とするα−アルキルアミドアクリル酸モノマーの１種または２種以上を含む重合体とすることが好ましい。
【００１７】
α−アルキルアミドアクリル酸モノマーとしては、Ｒの構造により、例えば、α−アセトアミドアクリル酸、α−プロピルアミドアクリル酸、α−ブチルアミドアクリル酸、α−イソブチリルアミドアクリル酸、α−ピバロイルアミドアクリル酸、α−オクチルアミドアクリル酸、α−デカノイルアミドアクリル酸、α−ラウリルアミドアクリル酸、α−ステアリルアミドアクリル酸等が挙げられる。上述の具体例のうち、経済性、操作性、親水性の点からα−アセトアミドアクリル酸、α−プロピルアミドアクリル酸、α−ブチルアミドアクリル酸、α−イソブチリルアミドアクリル酸が好ましい。さらに、α−アセトアミドアクリル酸、α−プロピルアミドアクリル酸がより好ましい。
【００１８】
また、本発明における高分子化合物は、上述のα−アルキルアミドアクリル酸モノマーと他のモノマーとの共重合体として得ることもできる。例えば、α−アルキルアミドアクリル酸モノマーと共重合しうる他のモノマーとしては、アクリルアミド、ｔ − ブチルアクリルアミド、ｎ − ブチルアクリルアミド、ｉ − ブチルアクリルアミド、ヘキシルアクリルアミド、ヘプチルアクリルアミドなどのアルキルアクリルアミド； Ｎ ， Ｎ − ジメチルアクリルアミド、Ｎ ， Ｎ − ジエチルアクリルアミドなどのジアルキルアクリルアミド； アミノメチルアクリレート、アミノエチルアクリレート、アミノイソプロピルアクリレートなどのアミノアルキルアクリレート； ジアミノメチルアクリレート、ジアミノエチルアクリレート、ジアミノブチルアクリレートなどのジアミノアルキルアクリレート； メタクリルアミド； Ｎ ， Ｎ − ジメチルメタクリルアミド、Ｎ ， Ｎ − ジエチルメタクリルアミドなどのＮ ， Ｎ − ジアルキルメタクリルアミド； アミノメチルメタクリレート、アミノエチルメタクリレートなどのアミノアルキルメタクリレート；  ジアミノメチルメタクリレート、ジアミノエチルメタクリレートなどのジアミノアルキルメタクリレート； メチルアクリレート、エチルアクリレート、イソプロピルアクリレート、ブチルアクリレート、ヘキシルアクリレート、２ − エチルヘキシルアクリレートなどのアルキルアクリレート； メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、ヘキシルメタクリレート、メトキシエチルアクリレートなどのアルキルメタクリレート等が挙げられる。
これらの他のモノマーは、得られる高分子化合物の中間水の含有性能が損なわれない程度の組成比で使用される。その共重合体中の全モノマーの重量に対して、一般式（Ａ）で示される繰返し単位を与えるモノマーは約３０重量％以上であることが好ましく、５０重量％以上であることがさらに好ましい。本発明に係る高分子化合物を共重合体として得る場合には、ランダム共重合体、ブロック共重合体、グラフト共重合体のいずれの形態であっても良い。
【００１９】
本発明に係る高分子化合物を医療機器の表面処理剤として用いる場合、本発明の高分子化合物のみを使用してもよく、また、高分子化合物の中間水の含有性能が損なわれない程度の組成比で他の高分子化合物等を混合して組成物として使用することもできる。
本発明に係る高分子化合物の数平均分子量は、好ましくは１０，０００〜５００，０００、さらに好ましくは３０，０００〜１００，０００ とすることができる。
【００２０】
また、本発明に係る高分子化合物を生体内組織および／または血液と接して使用する医療機器に適用する場合は、当該医療機器を本発明に係る高分子化合物で構成してもよく、本発明に係る高分子化合物で生体内組織および／または血液と接触する医療機器の表面部分のみを構成してもよい。これは材料の表面構造が生体適合性と密接な関係があるからである。
【００２１】
本発明に係る高分子化合物により被覆される基材の材質や形状は、特に制限されることなく、例えば、多孔質体、繊維、不織布、粒子、フィルム、シート、チューブ、中空糸や粉末等いずれでも良い。その材質としては木錦、麻等の天然高分子、ナイロン、ポリエステル、ポリアクリロニトリル、ポリオレフィン、ハロゲン化ポリオレフィン、ポリウレタン、ポリアミド、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリ（ メタ） アクリレート、エチレンービニルアルコール共重合体、ブタジエン− アクリロニトリル共重合体等の合成高分子、あるいはこれらの混合物が挙げられる。また、金属、セラミクスおよびそれらの複合材料等が例示でき、複数の基材より構成されていても構わない。
【００２２】
本発明に係る高分子化合物を含む組成物は、生体内組織および／または血液と接して使用される医療機器に用いることができる。具体的には、本発明に係る高分子化合物を含む組成物は、体内埋め込み型の人工器官や治療器具、体外循環型の人工臓器類、さらにカテーテル類（ 血管造影用カテーテル、ガイドワイヤー、ＰＴＣＡ用カテーテル等の循環器用カテーテル、胃管カテーテル、胃腸カテーテル、食道チューブ等の消化器用カテーテル、チューブ、尿道カテーテル、尿菅カテーテル等の泌尿器科用カテーテル）等の医療機器の生体内組織および／または血液と接する表面の少なくとも一部の表面において使用され、好ましくは、生体内組織や血液と接する表面のほぼ全領域に使用される。
【００２３】
これらの医療機器においては、血管や組織への挿入を容易にして組織を損傷しないためさらに表面潤滑性を付与してもよい。表面潤滑性を付与する方法としては、水溶性高分子を不溶化して材料表面に吸水性のゲル層を形成させる方法が優れている。この方法によれば、生体適合性と表面潤滑性を併せ持つ材料表面を提供できる。
【００２４】
本発明に係る高分子化合物を主成分とする組成物は、止血剤、生体組織の粘着材、組織再生用の補修材、薬物徐放システムの担体、人工すい臓や人工肝臓等のハイブリッド人工臓器、人工血管、塞栓材、細胞培養用の足場のためのマトリックス材料等に用いても良い。
【００２５】
本発明の高分子化合物はそれ自体、血液適合性に優れた材料であるが、様々な生理活性物質をさらに担持させることもできる。このため、本発明の高分子化合物は、血液フィルターのみならず、血液保存容器、血液回路、留置針、カテーテル、ガイドワイヤー、ステント、人口肺装置、透析装置、内視鏡などの様々な医療機器に用いることができる。
【００２６】
具体的には、本発明の高分子化合物を、血液フィルターを構成する基材表面の少なくとも一部にコーティングした血液フィルターの例がある。また、血液バッグと前記血液バッグに連通するチューブの血液と接する表面の少なくとも一部に前記高分子をコーティングした血液バッグの例がある。また、チューブ、動脈フィルター、遠心ポンプ、ヘモコンセントレーター、カーディオプレギア等からなる器械側血液回路部、チューブ、カテーテル、サッカー等からなる術野側血液回路部から構成される体外循環血液回路の血液と接する表面の少なくとも一部が、前記高分子でコーティングされた体外循環血液回路の例がある。
【００２７】
また、血液と接する表面の少なくとも一部が本発明の高分子化合物でコーティングされた留置針組立体の例がある。このような留置針組立体は、先端に鋭利な針先を有する内針と、前記内針の基端側に設置された内針ハブと、前記内針が挿入可能な中空の外針と、前記外針の基端側に設置された外針ハブと、前記内針に装着され、かつ前記内針の軸方向に移動可能なプロテクタと、前記外針ハブと前記プロテクタとを連結する連結手段とを備えている。また、長尺チューブとその基端（手元側） に接続させたアダプターから構成されるカテーテルの血液と接触する表面の少なくとも一部が、本発明の高分子化合物でコーティングされたカテーテルの例がある。
【００２８】
また、ガイドワイヤーの血液と接触する表面の少なくとも一部が本発明の高分子化合物でコーティングされたガイドワイヤーの例がある。また、金属材料や高分子材料よりなる中空管状体の側面に細孔を設けたもの、金属材料のワイヤ、または高分子材料の繊維などを編み上げて円筒形に成形したもの等、様々な形状のステントの血液と接触する表面の少なくとも一部が、本発明の高分子化合物でコーティングされたステントの例がある。
【００２９】
また、本発明の高分子化合物が被覆されている人工肺の例がある。このような人工肺においては、例えば、多数のガス交換用多孔質中空糸膜をハウジングに収納し、中空糸膜の外面側に血液が流れ、中空糸膜の内部に酸素含有ガスが流れるタイプの中空糸膜外部血液灌流型人工肺の、中空糸膜の外面もしくは外面層に、本発明の高分子化合物が被覆されている。
【００３０】
また、血液と接する表面の少なくとも一部が本発明の高分子化合物でコーティングされた透析装置の例がある。このような透析装置は、例えば、透析液が充填された少なくとも一つの透析液容器と、透析液を回収する少なくとも一つの排液容器とを含む透析液回路と、前記透析液容器を起点とし、または、前記排液容器を終点として、透析液を送液する送液手段とを有するため、血液と接する表面を含む。
【００３１】
本発明の高分子化合物を製造するための重合反応それ自体には特別の制限はなく、ラジカル重合やイオン重合や光重合、マクロマーを利用した重合等の公知の方法で重合される。なお、マクロマーとは、末端に重合性官能基、特に二重結合を有するオリゴマーを指す。
【００３２】
本発明の高分子化合物を医療機器表面に保持させる方法としては、コーティング法、放射線、電子線および紫外線によるグラフト重合、基材の官能基との化学反応を利用して導入する方法等の公知の方法が挙げられる。この中でも特に、コーティング法は製造操作が容易であるため、実用上好ましい。さらにコーティング方法についても、塗布法、スプレー法、ディップ法等があるが、特に制限なくいずれも適用できる。その膜厚は、好ましくは、０．１μｍ 〜１ｍｍ である。例えば、本発明の高分子化合物の塗布法によるコーティング処理は、適当な溶媒に本発明の高分子化合物を溶解したコーティング溶液に、濾材を浸漬した後、余分な溶液を除き、ついで風乾させるなどの簡単な操作で実施できる。また、濾材にコーティング層をより強固に固定化させるために、コーティング後のフィルター濾材に熱を加えて接着性を更に高めることもできる。また、表面を架橋することで固定化しても良い。架橋する方法として、コモノマー成分として架橋性モノマーを導入しても良い。また、電子線、γ 線、光照射によってモノマーを架橋しても良い。
【００３３】
架橋性モノマーとしては、例えば、メチレンビスアクリルアミド、トリメチロールプロパンジ（メタ）アクリレート、トリアリルイソシアヌレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、ペンタエリスリトールテトラ（メタ）アクリレート等のビニル基またはアリル基を１分子中に複数個有する化合物のほかに、ポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレートがあげられる。このうち、ポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレートを用いて、種々の官能基を導入することが好ましい。この場合、官能基を有する化合物の導入率が高く、更に、ポリエチレングリコール鎖を導入して親水性化できることにより、上記のように目的以外の細胞やタンパク質等の非特異的吸着が抑制される。この場合のポリエチレングリコール鎖の分子量は、好ましくは１００〜１００００ 、さらに好ましくは５００ 〜 ６０００である。
以上のように、中間水を含有可能である本発明の高分子化合物、又は、その組成物を、医療用具の血液と接触する表面の少なくとも一部に導入することにより、凝固系、補体系、血小板系の活性化を抑制することが可能であり、優れた生体親和性を発現することが期待される。
【００３４】
一般に、高分子化合物等が中間水を含有可能であるかは、高分子化合物等に所定の割合で含水させたものを比較的速やかに十分な低温に冷却した後、室温程度以上に加熱する過程における高分子化合物等の発熱や吸熱の状況を測定することにより確認することができる。すなわち、中間水を含有可能であるか否かの検証を行う試料に対して各種の含水量で含水させたものを、一般的には−１００℃程度まで１〜１０℃／min程度の冷却速度で冷却し、ついで好ましくは１０分間程度の保持をした後、通常は５．０℃／分程度の昇温速度で５０℃程度まで加熱する過程で、約−８０℃〜−２５℃の範囲内、特に約−７０℃〜−４０℃の範囲内で発熱を生じる温度域が認められ、また、約−２５℃〜０℃未満の範囲内、特に、約−２０℃〜−５℃の範囲内で吸熱を生じる温度域が確認される試料においては中間水が存在するものと考えられている。つまり、これまでの様々な検証により、−８０℃〜−２５℃付近での発熱は水分子の規則化に起因するものであり、−２５℃〜０℃付近での吸熱は水分子の不規則化に起因するものであると考えられている。このような低温で特異な挙動をする水分子は、周辺の分子に拘束されて水分子としての挙動ができない「不凍水」や、周辺の分子からの拘束の無い（又は、拘束が非常に弱い）「自由水」と区別して、「中間水」と称されている。
中間水を含有可能な高分子化合物等においても、一般には「不凍水」や「自由水」が含有可能である。つまり、乾燥した高分子化合物等に微量の水を含水させた場合には、当該水は周辺の分子に拘束されて「不凍水」となり、冷却や加熱の過程において水分子に起因する発熱や吸熱を生じない。これに対して、中間水を含有可能な高分子化合物等において、「不凍水」となり得る割合以上の水を含水させた場合に中間水としての水分子が高分子化合物等の内部に生じると考えられ、上記のように特異な温度履歴を生じるものと考えられている。また、更に過剰の割合で水を含水させた場合には、周辺の分子からの拘束を受けず、０℃においてのみ発熱（冷却時）や吸熱（加熱時）を生じる「自由水」を生じるものと考えられる。
一般的に、高分子化合物等の種類に応じて含有可能な「不凍水」、「中間水」、「自由水」の量が決定されるが、特に過剰な「自由水」が存在することで「中間水」の割合が減少するなどの現象も観察される。本発明においては、「中間水」が存在する含水率が存在する高分子化合物であれば、その他の含水率において「中間水」が存在しない場合のある高分子化合物であっても良好に使用することができる。
詳細を後述するように、本発明の高分子化合物の含水率は、３２ｗｔ％よりも高いことが好ましく、４０ｗｔ％以上であることがより好ましく、４０〜６０ｗｔ％であることが特に好ましい。
【００３５】
なお、上述の試料の吸発熱量は、一般に示差走査熱量計により測定される。
【実施例】
【００３６】
以下、実施例により本発明をさらに説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
１．α−アセトアミドアクリル酸の合成
攪拌装置、温度計、ジムロート冷却管、検水管を取り付けた四つ口フラスコに、ピルビン酸（キシダ化学（株）製）１９８．２ｇ、アセトアミド（キシダ化学（株）製）６６．５ｇ、トルエン１．５Ｌを仕込み、加熱還流させた。６時間還流後、室温まで冷却した。析出した固体をろ集し、トルエンで３回洗浄し、下記式（Ｂ）のα−アセトアミドアクリル酸の淡黄色固体を１１０．９ｇ得た（収率６７％）。
【化３】
2015146897.tif 000005
【００３７】
２．ポリ（α−アセトアミドアクリル酸）の合成
攪拌装置、温度計、ジムロート冷却管、窒素導入管を取り付けた四つ口フラスコに、上記で合成したα−アセトアミドアクリル酸３０．０ｇ、２,２−アゾビスイソブチロニトリル１．９ｇ、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１３０ｍＬを仕込み、６０℃まで加熱した。６０℃で２０時間攪拌後、室温まで冷却した。得られたポリ（α−アセトアミドアクリル酸）のＤＭＦ溶液を、アセトン１Ｌに再沈殿させ、アセトンにて３回洗浄し、ポリ（α−アセトアミドアクリル酸）の白色固体を２８．５ｇ得た（収率９５％）。
得られたポリ（α−アセトアミドアクリル酸）の構造を、１Ｈ−ＮＭＲ（分光計：JEOL製AL−４００、測定周波数：４００MHz、測定溶媒：DMSO-d6、内部標準：テトラメチルシラン（δ＝0ｐｐｍ））で確認したところ、δ＝２．７９ｐｐｍ，２H（CH2），１．８５ｐｐｍ，３H（CH3CO）の結果を得た。また、ＩＲ（（株）島津製作所製IR-Prestige-２１、ATR法）により、２９１６，１６５０，１５１０，１３８６ｃｍ−１の各波数に吸収が見られた。さらに、ＧＰＣ（測定装置：HLC-８２２０GPC、検出器：示差屈折率、カラム：shodex OHpak SB−803 HQ、溶離液：0.1M NaCl水溶液）による分子量分析から、重量平均分子量が３９,０００のポリ（α−アセトアミドアクリル酸）を得たことを確認した。【００３８】
３．ポリ（α−アセトアミドアクリル酸）についての示差熱分析
上記で作製したポリ（α−アセトアミドアクリル酸）の複数の試料について、それぞれ水中へ浸漬することによりそれぞれ異なる量の水を含水させた。含水後の各試料の所定量を取り、あらかじめ重量を測定したアルミパンの底に薄く広げた。示差走査熱量計(DSC-7000, セイコー社製) を用いて、室温から−１００℃まで冷却速度５．０℃／min.で冷却し、ついで１０分間保持した後、昇温速度５．０℃／min.の速度で−１００℃から５０℃まで加熱し、その過程でのDSC昇温カーブを取得し、吸発熱量の測定を行った。
また、各試料について、DSC測定後にアルミパンにピンホールをあけて真空乾燥させ、乾燥前後の重量を測定して含水量を求めた。また、各試料の含水率（WC）は、以下の式（I）で求めた。WC =（（W1−W0）/ W1）×100（I）WC ：含水率（wt％）、W0：試料の乾燥重量（g）、W1：試料の含水重量（g））【００３９】
４．ポリ（α−アセトアミドアクリル酸）における含水状態
図２に、各含水率で含水させたポリ（α−アセトアミドアクリル酸）のDSC昇温カーブを示す。また、図３，４には、それぞれ含水率が４４．８重量％、４５．６重量％である場合のDSC昇温カーブを示す。図２から明らかなように、含水率が３２ｗｔ％以下の試料においては、−１００℃から５０℃まで加熱する過程で、顕著な吸発熱は観察されなかった。これは、この含水率の範囲では、含水された水分子の全てがポリ（α−アセトアミドアクリル酸）分子との相互作用により自由度を失い、いわゆる「不凍水」と呼ばれる状態になっており、凝固や融解といった現象を生じないためと考えられる。
一方、含水率が４０〜６０ｗｔ％程度の試料においては、−７０℃〜−４０℃の付近に明らかな発熱が見られると共に、−２０℃〜０℃の付近で吸熱を生じることが観察された。この−７０℃〜−４０℃の付近での発熱と−２０℃〜０℃の付近での吸熱は、従来知られる中間水を含有するポリマーにおいても観察されるものであり、含水された水分子の一部がそれぞれの温度域において規則化および不規則化を生じる際の潜熱の移動であると考えられる。つまり、このような挙動を示す水分子は、ポリ（α−アセトアミドアクリル酸）に含水されつつも不凍水とはならず、その一方でポリ（α−アセトアミドアクリル酸）分子から何らかの影響を受けることで自由水として挙動しない水分子であって、その両者と区別して中間水と称されるものであると考えられる。
また、図２に示すように、含水率が６０ｗｔ％程度以上である試料においては、ポリ（α−アセトアミドアクリル酸）分子の拘束を受けない自由水による０℃付近での融解に起因する吸熱が顕著になり、相対的に−７０℃〜−４０℃の間での発熱が観察されにくくなるが、−２０℃〜０℃の間での吸熱が観察されるなど、依然として中間水が存在するものと推察される。
以上より、本発明の高分子化合物の含水率は、好ましくは３２ｗｔ％よりも高く、より好ましくは４０ｗｔ％以上であり、特に好ましくは４０〜６０ｗｔ％である。【００４０】
このように、３２ｗｔ％以上、特に４０ｗｔ％程度以上の水を含水したポリ（α−アセトアミドアクリル酸）の内部においては、含水された水分子の一部が０℃以下の温度域において規則化および不規則化を生じることに起因する潜熱の出入りが観察されることから、ポリ（α−アセトアミドアクリル酸）が中間水を含有可能であることが示された。【００４１】
図２〜４に示した各種の含水率で含水したポリ（α−アセトアミドアクリル酸）の試料において観察されるDSC昇温カーブから、各含水率における不凍水、自由水、および中間水の量を算出し、その結果を図５に示す。すなわち、各含水率におけるDSC昇温カーブにおける−２０℃〜０℃付近の吸熱量から各試料に含まれる中間水と自由水の合計量を求めた。そして、上記で測定した試料の乾燥重量と含水重量の差（W1−W0）である含水量から、求めた中間水と自由水の合計量を差し引いた値を不凍水の量とした。さらに、それぞれの不凍水の量を試料の乾燥重量（W0）で除することにより、それぞれの試料におけるポリマー単位重量当たりの不凍水の含有量、すなわち中間水・自由水の合計の含有量とし、上記式（I）により求められる含水率を横軸としてそれぞれ示した。なお、含水率が６５wt%未満の試料においては、０℃における吸熱が観察されず自由水が含まれないと考えられるため、図５の含水率が６５wt%未満の領域においては、中間水と自由水の合計量を中間水の量として示した。また、図６には、図５に示したポリ（α−アセトアミドアクリル酸）試料内に含まれる不凍水、自由水、および中間水の合計量に占める各水の割合を示す。
図５，６に示されるように、ポリ（α−アセトアミドアクリル酸）においては、含水率が３０wt%程度以下の範囲では含水された水のほぼ全量が不凍水になる一方で、それ以上の含水を行った場合にも不凍水として含水される量はほぼ一定の状態で中間水として含水される量が増加し（〜６０wt%程度）、更に含水を行った場合には自由水としての含水が生じると考えられる。
以上のように、α−アルキルアミドアクリル酸ポリマーであるポリ（α−アセトアミドアクリル酸）においては、所定の割合以上の含水を行うことにより、含水された水分子の一部が中間水となることが明らかにされた。このように、中間水を含有可能であるポリ（α−アセトアミドアクリル酸）等の本発明の高分子化合物、又は、その組成物を医療用具の表面の少なくとも一部に導入することにより、医療用具の表面と生体成分の水和殻との間に中間水が存在するため、両者の接触を防止できる。このため、本発明の高分子化合物等については、生体の異物反応が抑制可能であり、生体適合性を示すことが期待される。 
【図１】
2015146897.tif 000008
【図２】
2015146897.tif 000009
【図３】
2015146897.tif 000010
【図４】
2015146897.tif 000011
【図５】
2015146897.tif 000012
【図６】
2015146897.tif 000013
【国際調査報告】
2015146897.tif 000014
2015146897.tif 000015
2015146897.tif 000016
2015146897.tif 000017