(57)【要約】  有機溶媒に難溶で結晶性の高いプラミペキソール塩酸塩を含有する、安定で経皮吸収性の高い非水系テープ剤を提供することである。  本発明は、脂肪酸系イオン液体と２価アルコール、脂肪酸エステルを組み合わせて使用し、プラミペキソールを溶解させることにより、安定で経皮吸収性の高い非水系テープ剤が作製できた。その結果、従来の含水系パップ剤で問題であった製剤の着色とプラミペキソールの安定性が解決でき、パーキンソン病治療用のプラミペキソールを含有する貼付剤（テープ剤）が提供できるようになった。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラミペキソール及び／又はその薬学的に許容される塩と、炭素数１４〜１８の脂肪酸系イオン液体、２価アルコールと脂肪酸エステルを含有することを特徴とする、テープ製剤。
【請求項２】
上記炭素数１４〜１８の脂肪酸系イオン液体の脂肪酸が、イソステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸の中から、一つ以上が選択されることを特徴とする、請求項１に記載のテープ製剤。
【請求項３】
上記炭素数１４〜１８の脂肪酸系イオン液体の脂肪酸が、オレイン酸またはミリスチン酸であることを特徴とする、請求項１又は２に記載のテープ製剤。
【請求項４】
上記炭素数１４〜１８の脂肪酸系イオン液体の脂肪酸が、イソステアリン酸、オレイン酸の２種の混合物であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載のテープ製剤。
【請求項５】
上記脂肪酸系イオン液体のアルカノールアミン化合物が、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トロメタモールの中から一つ以上が選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載のテープ製剤。
【請求項６】
上記脂肪酸系イオン液体のアルカノールアミン化合物が、ジイソプロパノールアミンであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載のテープ製剤。
【請求項７】
上記２価アルコールが、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール又は１，３−ブタンジオールの中から一つ以上が選択されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載のテープ製剤。
【請求項８】
上記２価アルコールが、プロピレングリコールであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載のテープ製剤。
【請求項９】
上記脂肪酸エステルが、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル、炭酸プロピレン、アジピン酸ジイソプロピルの中から一つ以上が選択されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載のテープ製剤。
【請求項１０】
上記脂肪酸エステルが、セバシン酸ジエチル及び／又はミリスチン酸イソプロピルであることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載のテープ製剤。
【請求項１１】
充填剤が添加されていることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載のテープ製剤。
【請求項１２】
充填剤が、有機系充填剤であることを特徴とする、請求項１１に記載のテープ剤。
【請求項１３】
有機系充填剤が、結晶セルロースであることを特徴とする、請求項１１に記載のテープ剤。
【請求項１４】
上記プラミペキソール及び／又はその薬学的に許容される塩が、プラミペキソール２塩酸塩であることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれかに記載のテープ製剤。
【請求項１５】
上記テープ剤が、非水系のテープ剤であることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれかに記載のテープ製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経変性疾患（パーキンソン病、レストレスレッグス症候群等）を治療するために使用される、プラミペキソールを含有する貼付剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
神経変性疾患として、例えばパーキンソン病は、アルツハイマー病とならぶ代表的神経変性疾患の一つである。わが国では人口10万人あたり150人程度の有病率とされる。症状には振戦、無動、筋強剛、姿勢反射障害の４主徴が知られる。運動障害以外にも非運動障害と呼ばれる様々な障害が現れる。すなわち、便秘、頻尿（過活動膀胱）、起立性低血圧（失神）などの自律神経障害、腰痛や下肢痛などの感覚障害、就寝中叫んだり、寝ぼけるなど夢の行動化を呈するREM睡眠行動異常症（RBD）、嗅覚障害、うつ、認知機能障害、幻覚、妄想などが様々な時期に、様々な組み合わせで出現する。
パーキンソン病の運動症状は中脳黒質のドパミンニューロンの変性脱落で生じるが、他にもコリン系、セロトニン系、ノルアドレナリン系など、いくつかの中枢神経系が系統的に変性脱落する。末梢自律神経系などにも変性を生じており、多彩な臨床症状の背景となっている。先ずは末梢に障害が始まり、延髄に及び、橋（RBD）、青斑核（うつの一部）などを巻き込みつつ上行し、中脳の黒質が障害された時点でパーキンソン病特有の運動障害を呈する。更に大脳に障害が及ぶと幻覚、妄想や認知機能障害を呈するようになる。約半数はこのような上行性進展様式をたどる。
一方、レストレスレッグス症候群（ｒｅｓｔ−ｌｅｓｓ  ｌｅｇｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＲＬＳ）は、「むずむず脚症候群」、「下肢静止不能症候群」とも呼ばれる。ＲＬＳはあまり知られておらず、一般診療では見逃されやすい疾患である。日本での有病率は２〜５％、日常生活に支障をきたす患者は約２００〜３００万人といわれている。欧米でも推定患者数は、人口の５〜１５％であるとされている。この病気は、４０代以降に好発し、女性に多い（男性の１．２−１．４倍）と言われている。現在のところ、疾患の認知が進んでいないため、多くの患者が見逃されたり、不眠症や他の病気だと診断されたり、十分な治療を受けられないままになっている。特に、症状は夜間安静時、特に睡眠時間帯に増悪する。年単位で徐々に進行する慢性疾患であり、６０代の睡眠−覚醒障害の３５％がこの疾患であるとされている。このＲＬＳの原因は明らかになっていないが、ドパミンの機能低下、中枢神経における鉄分不足による代謝異常、脊髄や末梢神経の異常、遺伝学的要素などが考えられている。【０００３】
パーキンソン病治療に用いられる基本的薬剤はL-dopaとドパミンアゴニスト（ドパミン受容体刺激薬）である。L-dopaは運動症状改善効果が強く副作用は一般的に少ない。しかし、運動合併症を生じ易い。これに対してドパミンアゴニストは軽症例への改善効果はL-dopaに匹敵するが、進行例ではL-dopaに及ばす、消化器症状や精神症状などの副作用が出やすいとされている。
レストレスレッグス症候群治療に用いられる基本的薬剤は、軽症の症例の場合には、ベンゾジアゼピン系鎮静剤（クロナゼパム等）が主に使われている。中等症や重症の場合には、パーキンソン病治療薬として使われるドパミン受容体刺激薬（プラミペキソールとロピニロ一ル）、ドパミン製剤（レボドパ）などが有効とされている。
しかし、ドパミン受容体刺激薬は有効であるものの、投与初期に、はきけ、嘔吐、めまい、低血圧症、便秘、不眠症を起こすことが知られている。
これらの副作用を軽減させるためには、ドパミン受容体刺激薬の徐放性製剤化が一つの方法と考えられており、外用剤化の試みがなされてきた（特許文献１、２、３）。
現在、ドパミン受容体刺激薬のロチゴチンを経皮吸収剤化した製品が欧米で上市されている。しかしながら、副作用として、貼付部位にかぶれ等の炎症が、使用患者の約４０〜５０％に起こるとされている。このような副作用を回避し、長期投与が可能な貼付剤は未だ見出されていない。そのため、経口投与で効果のあるドパミン受容体刺激薬（プラミペキソール）に関して、経口製剤ではなく、長期投与が可能な貼付剤が求められている状況であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特表２００５−５２８４１３号公報
【特許文献２】特表２００６−５２８１４４号公報
【特許文献３】特表２００８−５１４３７６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本願発明の目的は、神経変性疾患の効果的な治療剤として、プラミペキソールの貼付剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、プラミペキソールの無機酸塩、例えば塩酸塩を用いて貼付剤の作製を検討した。貼付剤としては、皮膚との粘着性を考慮し、テープ剤を作製することを検討した。薬効成分であるプラミペキソール塩酸塩は結晶性が良く、そのために、通常のテープ剤に使用する溶媒ではプラミペキソールの溶解が困難であった。そこで、貼付剤を作製するためには、水を使用して溶解させることが必要であり、その結果、含水系のパップ剤が作製されることが多かった。
テープ剤の基剤（膏体）は脂溶性のものであるため、薬効成分を溶解させるために水を使用すれば膏体に水がなじまないので、時間の経過と共にテープ剤中の水分が膏体から遊離することになってくる。従って、有機溶媒に難溶性のプラミペキソールをどのようにして溶解させるのかが大きな問題となっていた。
本発明者らは、炭素数１４〜１８の脂肪酸のイオン液体を有機溶媒へのプラミペキソールの溶解剤として使用でき、２価アルコールと脂肪酸エステルを組合わせて使用することで、非水系のテープ剤が作製できることを見出した。更に、薬剤の膏体からの放出性を改善するために、充填剤を添加することで、経皮吸収性が顕著に向上することを見出した。
本発明者は、以上の知見に基づいて、本件発明を完成した。【０００７】
本発明の要旨は以下の通りである。
（１）プラミペキソール及び／又はその薬学的に許容される塩と、炭素数１４〜１８の脂肪酸系イオン液体、２価アルコールと脂肪酸エステルを含有することを特徴とする、テープ製剤。
（２）上記炭素数１４〜１８の脂肪酸系イオン液体の脂肪酸が、イソステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸の中から、一つ以上が選択されることを特徴とする、上記（１）記載のテープ製剤。
（３）上記炭素数１４〜１８の脂肪酸系イオン液体の脂肪酸が、オレイン酸またはミリスチン酸であることを特徴とする、上記（１）記載のテープ製剤。
（４）上記炭素数１４〜１８の脂肪酸系イオン液体の脂肪酸が、イソステアリン酸、オレイン酸の２種の混合物であることを特徴とする、上記（１）記載のテープ製剤。
（５）上記脂肪酸系イオン液体のアルカノールアミン化合物が、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トロメタモールの中から一つ以上が選択されることを特徴とする、上記（１）〜（３）のいずれかに記載のテープ製剤。
（６）上記脂肪酸系イオン液体のアルカノールアミン化合物が、ジイソプロパノールアミンであることを特徴とする、上記（１）〜（３）のいずれかに記載のテープ製剤。
（７）上記２価アルコールが、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール又は１，３−ブタンジオールの中から一つ以上が選択されることを特徴とする、上記（１）〜（６）のいずれかに記載のテープ製剤。
（８）上記２価アルコールが、プロピレングリコールであることを特徴とする、上記（１）〜（７）のいずれかに記載のテープ製剤。
（９）上記脂肪酸エステルが、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル、炭酸プロピレン、アジピン酸ジイソプロピルの中から一つ以上が選択されることを特徴とする、上記（１）〜（８）のいずれかに記載のテープ製剤。
（１０）上記脂肪酸エステルが、セバシン酸ジエチル及び／又はミリスチン酸イソプロピルであることを特徴とする、上記（１）〜（８）のいずれかに記載のテープ製剤。
（１１）充填剤が添加されていることを特徴とする、上記（１）〜（１０）のいずれかに記載のテープ製剤。
（１２）充填剤が、有機系充填剤であることを特徴とする、上記（１１）に記載のテープ剤。
（１３）有機系充填剤が、結晶セルロースであることを特徴とする、上記（１１）に記載のテープ剤。
（１４）上記プラミペキソール及び／又はその薬学的に許容される塩が、プラミペキソール２塩酸塩であることを特徴とする、上記（１）〜（１３）のいずれかに記載のテープ製剤。
（１５）上記テープ剤が、非水系のテープ剤であることを特徴とする、上記（１）〜（１４）のいずれかに記載のテープ製剤。【０００８】
（１６）上記脂肪酸系イオン液体の含量が、粘着剤層の４．５〜１５重量％であることを特徴とする、上記（１）〜（１５）に記載のテープ製剤。
（１７）上記脂肪酸系イオン液体の含量が、膏体量を１として、０．２〜０．７重量部であることを特徴とする、上記（１）〜（１５）に記載のテープ製剤。
（１８）膏体量は、粘着剤層の１０〜５０重量％であることを特徴とする、上記（１）〜（１５）に記載のテープ製剤。
（１９）膏体量は、粘着剤層の２０〜４５重量％であることを特徴とする、上記（１）〜（１５）に記載のテープ製剤。
（２０）膏体の組成は、ＳＩＳを１として、粘着付与剤が１/４〜７／２重量部であることを特徴とする、上記（１）〜（１５）に記載のテープ製剤。
（２１）膏体の組成は、ＳＩＳを１として、粘着付与剤が１/３〜５／２重量部であることを特徴とする、上記（１）〜（１５）に記載のテープ製剤。
（２２）上記脂肪酸系イオン液体の含量が、薬効成分のプラミペキソールを１として、３〜２０倍量であることを特徴とする、上記（１）〜（１４）に記載のテープ製剤。
（２３）上記脂肪酸系イオン液体の使用量が、薬効成分のプラミペキソールを１として、４〜１６倍量であることを特徴とする、上記（１）〜（１４）に記載のテープ製剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明のテープ製剤は、結晶性のよいプラミペキソールの塩を含有するテープ製剤に関するものである。一般に、プラミペキソールの塩（例えば塩酸塩）は、有機溶媒に溶解し難く、非水系テープ製剤の基剤中で析出し易いものであり、テープ製剤化が困難なものである。しかし、本願発明のテープ製剤では、炭素数１４〜１８の脂肪酸系イオン液体（アルカノールアミン塩)をプラミペキソールの溶解剤とすることにより、結晶析出を回避し、安定で経皮吸収性に優れたテープ製剤が作製できている。また、プラミペキソールは、通常、塩酸塩となっており、塩酸が外れると黄変の着色が進行する。それ故、含水系のパップ剤では、着色変化が起きやすい。しかし、本願発明の非水系のテープ製剤では、長時間保存を行なっても、プラミペキソールの分解と着色はあまり見られない。
更に、本願発明では、有機系充填剤を添加することにより、膏体内部に薬剤の放出路を形成させることを行なった。その結果、膏体内部から薬剤の放出が良好になり、薬剤の皮膚透過量は大きく改善され、膏体中に残存する薬剤量は減少した。
これらの結果、結晶性のよいプラミペキソール塩酸塩を使用し、テープ剤中での結晶析出を回避した、安定で経皮吸収性の改善されたテープ剤を提供できるようになった。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】試験Ｎｏ．Ｋ３０３Ｕ、Ｋ３０３Ｖ、Ｋ３０４Ｗの３つのサンプルの各時間における皮膚吸収速度の変化を表した図である。貼付後６〜８時間で皮膚透過速度は最大となっている。これは、膏体に含有される薬剤の内、皮膚に接触している膏体部分の薬剤は放出され易いが、そうでない部分の薬剤が放出されるには時間がかかる。その結果、貼付後６時間までは、皮膚吸収性が律速になり、薬剤を含むイオン液体と溶媒組成の経皮吸収効果が反映され易いと考えられる。一方、貼付後８時間以降になると、膏体内部からの薬剤の放出が律速となり、膏体表面（皮膚表面）への薬剤の供給が少なくなる。そのため、見かけ上、皮膚吸収速度が低下するように見える。
【図２】試験Ｎｏ．Ｋ３０３Ｕ、Ｋ３０３Ｖ、Ｋ３０４Ｗの３つのサンプルの各時間における累積皮膚透過量を表した図である。皮膚透過量が多いテープ剤組成のものほど、図１における初期（２〜６時間）の皮膚透過速度が大きくなっている。このことは、皮膚の吸収律速が、２４時間の皮膚透過量を見た場合には、大きな要因（支配要因）になっていると考えられる。
【図３】試験Ｎｏ．Ｋ３１０Ｇ、Ｋ３１０Ｈ、Ｋ３１０Ｉの３つのサンプルの各時間における皮膚吸収速度の変化を表した図である。
【図４】試験Ｎｏ．Ｋ３１０Ｇ、Ｋ３１０Ｈ、Ｋ３１０Ｉの３つのサンプルの各時間における累積皮膚透過量の変化を表した図である。
【図５】実施例３の試験Ｎｏ．Ｋ３００ＲとＫ３０１Ｔのサンプルに基づいて、充填剤の有無により、貼付後０〜２時間と２〜４時間における薬剤の皮膚透過量を表した図である。充填剤の有無により、膏体からの薬剤の放出性が異なっていることを明らかにしている。即ち、充填剤を添加したサンプル（試験Ｎｏ．Ｋ３０１Ｔ）は、薬剤の皮膚上への放出性が高いため、貼付の初期から、充填剤を添加しないサンプル（試験Ｎｏ．Ｋ３００Ｒ）よりも高い皮膚透過量を示している。
【図６】上記試験Ｎｏ．Ｋ３００ＲとＫ３０１Ｔのサンプルに基づいて、充填剤の有無により、貼付後の各時間における薬剤の皮膚透過率を表した図である。薬剤の透過率は、フランツ拡散セルのレセプター液に滲出してくる薬剤の量を、貼付したテープ剤に含有される薬剤量で除して得られた％である。貼付後２４時間目には、テープ剤のプラミペキソールの３０〜４０％がレセプター液に放出されることが示された。充填剤の有無で、約１０％の透過率の差が生じていることが示されている。このように充填剤を添加したテープ剤を作製することにより、膏体内部のプラミペキソールが放出され易くなり、薬剤の皮膚透過率が向上することが示されている。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の「プラミペキソール及び／又はその薬学的に許容される塩」とは、（Ｓ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール又はその薬学的に許容される塩のことをいう。薬学的に許容される塩としては、一般的に塩酸塩が使用され、パーキンソン病治療剤（商品名：ビ・シフロール、ミラペックス）として利用されている。なお、ビ・シフロールおよびミラペックスの化学式は以下の２塩酸塩である。
【００１２】
【化１】
2015129527.tif 000002
【００１３】
本発明の「炭素数１４〜１８の脂肪酸系イオン液体」とは、ミリスチン酸（Ｃ１４）、パルミチン酸（Ｃ１６）、オレイン酸（Ｃ１８）、イソステアリン酸（Ｃ１８）、ステアリン酸（Ｃ１８）の各脂肪酸と、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミンの各アルカノールアミンとの等モル塩のことであり、形状が常温（室温２５℃）で液体状であるものが大半である。また、これらの脂肪酸イオン液体が一種以上含まれるものを言う。好ましい炭素数１４〜１８の脂肪酸としては、ミリスチン酸（Ｃ１４）、パルミチン酸（Ｃ１６）、オレイン酸（Ｃ１８）、イソステアリン酸（Ｃ１８）を挙げることができる。好ましいアルカノールアミンとしては、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミンを挙げることができる。最も好ましいものとしては、ミリスチン酸ジイソプロパノールアミン塩、オレイン酸ジイソプロパノールアミン塩を挙げることができる。本発明においては、複数の種類のイオン液体の組み合わせが好ましく、ミリスチン酸ジイソプロパノールアミン塩、オレイン酸ジイソプロパノールアミン塩を中心に複数のイオン液体を組み合わせることが望ましい。
本願発明の脂肪酸系イオン液体の含量は、薬効成分のプラミペキソールの使用量を1とすると、プラミペキソールの溶解性と経皮吸収性の点で、１．０倍量以上を使用することが好ましく、医薬品添加物事典における使用上限や製剤処方等を勘案すると、２０倍量以下が好ましい。より好ましい脂肪酸系イオン液体の使用量は、薬効成分のプラミペキソールの使用量を1とすると、４倍量以上であり、１６倍量以下である。
【００１４】
また、膏体からの薬剤の放出性を良好にするためには、脂肪酸系イオン液体の含量が、約４．５〜１５重量％が望ましい。膏体量（エラストマーと粘着付与剤の合計）を１重量部とすると、脂肪酸系イオン液体の添加量は、約０．２〜０．７重量部が望ましい。
本発明の「膏体」とは、貼付剤の粘着剤層のことを言い、特に、膏体量として脂肪酸系イオン液体の含量等を対比する場合には、エラストマーと粘着付与剤の合計を表すものである。エラストマーとしては、公知のエラストマーが使用可能であるが、スチレン系熱可塑性エラストマー、特に、スチレン系ブロック共重合体が好ましく用いられる。具体的には、スチレン−ブタジエンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレンブロック共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、スチレン−エチレン／ブチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／ブチレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／プロピレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／プロピレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソブチレンブロック共重合体、スチレン−イソブチレン−スチレンブロック共重合体などが挙げられる。これら、スチレン系ブロック共重合体は、１種のみ用いても、２種以上の組合せとして用いてもよい。より好ましいものとしては，ＳＩＳを挙げることができる。また、粘着付与剤としては、通常貼付剤の分野で汎用される粘着付与剤が使用できる。例えば、ロジン系樹脂、テルペン樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂等が挙げられる。好ましいものとしては、テルペン樹脂を挙げることができる。
なお、膏体（エラストマーと粘着付与剤）の添加量としては、含量が多くなると薬剤の放出性が悪くなり、含量が少ないと皮膚に対する粘着性が悪くなる。それ故、膏体（エラストマーと粘着付与剤）の含量としては、約１０〜５０重量％が好ましい。より好ましくは、約２０〜４５重量％を挙げることができる。
また、薬剤の放出性を良好にするためには、膏体の組成として、エラストマーを１重量部とすると、粘着付与剤が１／４〜７／２重量部が好ましい。より好ましくは、粘着付与剤が１／３〜５／２重量部であることが挙げられる。更にエラストマーの含量としては、８〜２５重量％であることが望ましい。
【００１５】
本発明の「２価アルコール」とは、例えばプロピレングリコール、１，３-ブタンジオール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコールを挙げることができる。好ましい２価アルコールとしては、プロピレングリコール、１，３-ブタンジオール、ポリエチレングリコールを挙げることができる。これらの２価アルコールは、一種でも、また複数組み合わせても、使用することができる。
本発明の「脂肪酸エステル」とは、経皮吸収促進剤として使用される公知の脂肪酸エステルであればよく、例えばセバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、炭酸プロピレンを挙げることができる。好ましいものとしては、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル、炭酸プロピレンを挙げることができる。これらの脂肪酸エステルは、一種でも、また複数組み合わせても、使用することができる。好ましくは、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピルの２種を組み合わせて使用することができる。
本発明の「テープ製剤」とは、水を必須な成分として含有しない、非水系のテープ製剤である。本発明の貼付剤の膏体には、汎用の基剤を使用することができ、例えばアクリル酸樹脂の基剤、あるいはＳＩＳ樹脂と粘着付与剤、軟化剤等を添加した基剤を使用することができる。好ましいものとしては、ＳＩＳ樹脂をエラストマーとする基剤を挙げることができる。
【００１６】
本発明の「充填剤」とは、例えば無水ケイ酸、酸化亜鉛、酸化チタン及び炭酸カルシウム、カオリン等の貼付剤の膏体に使用される無機系の固形粉末状の試剤を挙げることができ、更には、コーンスターチ、結晶セルロース、ステアリン酸等の有機系の固形粉末状の試剤を挙げることができる。本発明の充填剤として好ましいものは、無機系の試剤としては、無水ケイ酸、有機系の試剤としては、コーンスターチ、結晶セルロースを挙げることができる。更に好ましいものとしては、結晶セルロース、無水ケイ酸を挙げることができる。充填剤の添加量としては、１〜１０重量％であり、好ましくは２〜８重量％を挙げることができる。更に充填剤としては、無機系の固形粉末状の試剤と有機系の固形粉末状の試剤を組み合わせて使用することができる。
【００１７】
なお、本発明の貼付剤を調製する方法としては、公知のテープ剤と同様の方法が採用でき、例えば、溶剤塗工法を使用して製造することができる。上記溶剤塗工法としては、プラミペキソールとイオン液体等を含有する膏体組成物を調製し、これを直接支持体上に塗工、乾燥する方法が挙げられる。また、上記膏体組成物を一旦剥離紙上に塗工、乾燥した後、剥離して支持体に転写密着させる方法も使用可能である。
上記剥離紙は粘着剤層の保護を目的として使用され、例えば、ポリエチレンコート上質紙、ポリオレフィンコートグラシン紙、ポリエチレンテレフタレート（以下ＰＥＴという）フィルム、ポリプロピレンフィルムなどの片面をシリコン処理したものが使用可能である。
【００１８】
本発明のテープ製剤においては、本発明の効果を妨げない範囲で、更に、抗酸化剤、界面活性剤、増粘剤、ｐＨ調整剤等の添加物を含んでいても良い。これらの添加剤は、市販の試薬を適宜目的に応じて使用することができる。
抗酸化剤としては、例えばＢＨＴ、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム等の有機系抗酸化剤、例えばチオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等の無機系抗酸化剤を挙げることができる。
ｐＨ調節剤としては、例えばクエン酸、酢酸、酒石酸等の有機酸、例えばリン酸、塩酸等の無機酸を挙げることができる。
更に、カーボポール等の増粘剤、紫外線吸収剤等を添加することができる。
【実施例】
【００１９】
以下、実施例および試験例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれによってなんら限定されるものではない。【００２０】
（実施例１）プラミペキソールの経皮吸収性を向上させるために好適なイオン液体の選択
プラミペキソール２塩酸塩1水和物を有効成分として使用し、以下の組成比（重量％）で各試薬を秤取した。まず、脂肪酸イオン液体と有機溶媒の混合液に、プラミペキソール２塩酸塩１水和物を溶解させる。次に、ＳＩＳや流動パラフィン、粘着付与剤等の膏体基剤をヘキサンに溶解した溶液に、プラミペキソール塩酸塩の溶解液を添加して均一になるよう撹拌する。この均一撹拌された粘稠溶液を塗工機に掛けてテープ剤を作製した。
作製されたテープ剤の経皮吸収性は、フランツセルを用いて8時間後のプラミペキソールの透過量で評価した。その結果を以下の表１に併せて示す。【００２１】
［表１］
2015129527.tif 000003
【００２２】
上記表1と図２から、プラミペキソールに対する脂肪酸系イオン液体の経皮吸収促進効果が明らかになった。まず、プラミペキソールの皮膚透過量で評価すると、オレイン酸系イオン液体（ジイソプロパノールアミン塩）とミリスチン酸系イオン液体（ジイソプロパノールアミン塩）の経皮吸収促進効果が大きいことが分かった。そして、表1の試験Ｎｏ．Ｋ３０３Ｕ、Ｋ３１３Ｕ、Ｋ３１０Ｈに示されるように、混合イオン液体は、相加的な経皮吸収促進効果を示している。
また、使用するイオン液体の量が増えれば、プラミペキソールの皮膚透過量も増大することが分かった。【００２３】
［表２］
2015129527.tif 000004
【００２４】
上記表2に示されるように、経皮吸収促進効果の強いオレイン酸とミリスチン酸を中心に色々な組み合わせの混合イオン液体を使用すると、約３０〜３５μｇ／ｃｍ２の透過量が得られることが分かった。【００２５】
（実施例２）イオン液体におけるアルカノールアミンの経皮吸収促進効果
脂肪酸系イオン液体における脂肪酸の組成を固定し、アルカノールアミンの種類を変化させ、その効果を確認した。以下の表２（重量％）に示されるように試薬を秤取し、実施例１と同様にしてテープ剤を作製した。
作製されたテープ剤の経皮吸収性は、フランツセルを用いて8時間後のプラミペキソールの透過量で評価した。その結果を以下の表３に併せて示す。【００２６】
［表３］
2015129527.tif 000005
【００２７】
表３に示されるように、３級のアルカノールアミンであるトリエタノールアミンよりも、塩基性の強い２級のアルカノールアミンであるジイソプロパノールアミンを使用して脂肪酸系イオン液体を作製すると、溶液内でプラミペキソールとイオン複合体（イオンコンプレックス）を形成しやすく、経皮吸収性が向上することが分かった。
アルカノールアミンとして、トリエタノールアミンとジイソプロパノールアミン（重量比１：１）の混合したものを使用して、上記組成のイオン液体を作製し、経皮吸収促進効果を評価した。その結果、塩基性の強いジイソプロパノールアミン（ｐＨ８．９）が、トリエタノールアミン（ｐＨ７．８）よりも、経皮吸収促進効果に支配的な影響を与えることが分かった。【００２８】
（実施例３）充填剤の効果について
脂肪酸系イオン液体は、有機溶媒と一緒になってプラミペキソールを溶解し、溶解したプラミペキソール溶液を膏体の中に分散させる界面活性剤的な役割を果たしている。即ち、プラミペキソールを含有するイオン液体のミセルになって、膏体中に分散していると考えられる。しかし、膏体中の流動性が悪く、物質移動が抑制されていることから、このミセルも膏体から放出され難い状態であると考えられる。その結果、貼付剤の中に薬剤が残留し易く、経皮吸収性が膏体からの放出律速になる傾向があった。
これまでの研究の結果、膏体内部の物質移動を促進させるため、充填剤（有機溶媒、イオン液体と膏体に不溶な粉末状の固体）を膏体に添加すると、充填剤同士の会合によって、空隙が形成され、この形成された空隙を薬剤の放出チャンネル（放出路）として使えることが分かっている。
そこで、本発明においても、膏体内部に分散しているイオン液体のミセルを充填剤の空隙を伝わって膏体表面に放出され易くすることを試みた。そのために、どのような充填剤が適切であるのかを検討した。即ち、有機系充填剤として結晶セルロース（セオラス）を使用し、無機系充填剤として無水ケイ酸を使用した。以下の表４の組成（重量％）になるように各試薬を秤量し、実施例１と同様にしてテープ剤を作製した。
作製されたテープ剤の経皮吸収性（皮膚透過量）は、フランツセルを用いて8時間後のプラミペキソールの透過量で評価した。その結果を以下の表４に併せて示す。【００２９】
［表４］
2015129527.tif 000006
【００３０】
上記表４で示されるように、無機系充填剤の無水ケイ酸よりも、有機系充填剤の結晶セルロースを使用した場合に、プラミペキソールの皮膚透過量が多かった。充填剤以外の組成は同一であるため、皮膚透過量の差は膏体からの薬剤の放出速度の大小が影響していることになる。即ち、有機系充填剤を使用した方が、プラミペキソールの放出が容易になっていると考えられる。このことは、有機系充填剤を使用すると、プラミペキソールを包含するイオン液体を放出するために適切な空隙（流出路）が形成され易いと考えられる。
このように、有機系充填剤を使用して適切な空隙（流出路）が形成された結果、皮膚透過量は、充填剤無添加の場合と比較して、約１．５倍に増加することが示されている。即ち、有機系充填剤を使用すると、膏体からのプラミペキソールの放出性が、約１．５倍増加することになる。
更に、無機系充填剤である無水ケイ酸を使用した場合には、充填剤無添加の試験Ｎｏ．Ｋ３００Ｒと同様の皮膚透過量しか示していない。このことは、無水ケイ酸の場合には、酸性が高いため、シリカゲルカラムでイオン複合体や塩がトラップされるように、イオン複合体を形成しているプラミペキソールが無水ケイ酸にトラップされやすくなっており、放出が阻害されているためと考えられる。
そこで、結晶セルロースと無水ケイ酸の重量比１：１の組成のテープ剤を作成して、プラミペキソールの皮膚透過量を評価した。その結果、試験Ｎｏ．Ｋ３１２Ｊに示されるように、Ｎｏ．Ｋ３０１ＳとＫ３０１Ｔの平均値に近い皮膚透過量を示した。このことから、充填剤の添加効果は、相加的な効果であることが分かった。【００３１】
（実施例４）テープ剤における膏体（SISとテルペン樹脂）の好適な添加量の範囲
膏体（SISとテルペン樹脂）は流動性が悪いので、膏体中に分散したイオン液体に含有されたプラミペキソールの物質移動は困難である。それ故、膏体の量が増加し、流動パラフィンの含量が減少すると、膏体が硬くなって、更に膏体中の物質移動が低下する。即ち、膏体の量が増えれば、膏体からのプラミペキソールの放出が低下するので、プラミペキソールの皮膚透過量は、減少することになる。そこで、皮膚透過量に対する膏体量の影響を評価するため、以下の表５の組成（重量％）になるように、各試剤を秤取し、実施例１に基づいてテープ剤を作製した。
作製されたテープ剤の経皮吸収性（皮膚透過量）は、フランツセルを用いて8時間後のプラミペキソールの透過量で評価した。その結果を以下の表５に併せて示す。【００３２】
［表５］
2015129527.tif 000007
【００３３】
上記表５に示されるように、ＳＩＳと粘着付与剤（テルペン樹脂）の膏体量が減少し、流動パラフィンの量が増加するに従い、プラミペキソールの皮膚透過量は増大する。即ち、プラミペキソールが膏体から放出され易くなっている。このことは、ＳＩＳと粘着付与剤（テルペン樹脂）の膏体量が減少し、流動パラフィンの量が増えれば、膏体内の物質移動が起り易くなっていることを示している。一方、ＳＩＳと粘着付与剤（テルペン樹脂）の膏体量が減少すれば、皮膚への粘着力が低下することになる。それ故、一定量のＳＩＳと粘着付与剤（テルペン樹脂）の量が必要になる。上記表５からは、ＳＩＳとテルペン樹脂の重量組成（膏体量）が、２０〜３０重量％であれば、プラミペキソールの膏体からの放出性が良好であると共に、粘着性も良好であることが示された。【００３４】
（実施例５）貼付剤における膏体（SISとテルペン樹脂）の好適な組成範囲
薬剤の皮膚透過量（経皮吸収性）は、2つの要因（皮膚の吸収律速と膏体からの放出律速）で決まる。イオン液体や他の経皮吸収促進剤等の影響により、薬剤の皮膚吸収性が高ければ、薬剤の膏体からの放出性が律速になって、薬剤の皮膚透過量が支配される。一方、薬剤の皮膚吸収性が悪ければ、それが律速になって、薬剤の皮膚透過量が支配される。
実施例４で示したように、膏体（SISとテルペン樹脂）の含量が多い場合、膏体中の物質移動は困難であるので、膏体中に分散されているプラミペキソールは、膏体から放出され難くなっている。即ち、膏体量が多くなると、膏体からの放出律速が支配要因となるので、本発明のイオン液体の経皮吸収促進効果を評価できないことになる。
そこで、プラミペキソールに関して、膏体からのプラミペキソールの放出性が膏体の組成（エラストマーと粘着付与剤の組成）にどのような影響を受けるかを評価することを行った。そのため、以下の表６の組成（重量％）になるように、各試剤を秤取し、実施例１に基づいてテープ剤を作製した。
作製されたテープ剤の経皮吸収性（皮膚透過量）は、フランツセルを用いて8時間後のプラミペキソールの透過量で評価した。その結果を以下の表６に併せて示す。【００３５】
［表６］
2015129527.tif 000008
【００３６】
上記表６に示されるように、エラストマーのＳＩＳの量が一定であっても、粘着付与剤のテルペン樹脂が増加し、流動パラフィンが減少すると、次第に膏体中の薬剤の物質移動が抑制される。その結果、膏体からのプラミペキソールの放出が抑制されるため、皮膚透過量は減少して、プラミペキソールの膏体からの放出律速になって行く。従って、プラミペキソールに関して、膏体からの放出律速を避けるためには、上記表６のＫ３０３ＵとＫ３０４Ｙの結果から、膏体組成が、ＳＩＳを１重量部として、テルペン樹脂が１／３〜２／３重量部の範囲であれば良いことが示された。この範囲であれば、プラミペキソールの放出性は良好であり、プラミペキソールの皮膚透過量は、膏体からの放出律速ではないことが明らかになった。
更に、エラストマーであるＳＩＳの妥当な範囲を評価するため、実施例４の結果を参照すると以下の表７として整理することができた。【００３７】
［表７］
2015129527.tif 000009
【００３８】
上記表７に示されるように、膏体中のエラストマー（ＳＩＳ）と粘着付与剤（テルペン樹脂）の合計量が同じ場合、試験Ｎｏ.Ｋ３０４ＹとＫ３０５Ｂ、試験Ｎｏ.Ｋ３０３ＵとＫ３０８Ｆを比較すると、エラストマーの量が少ない方が、良い皮膚透過量を示すことが分かった。即ち、エラストマーの量が少ない方が、薬剤の放出性が良いことが分かった。これまでの経皮吸収性の検討結果から、エラストマーの含有量としては、８〜１５重量％であれば、膏体の放出律速を回避しやすいことが分かった。
そこで、これまでの結果を検証するため、膏体中のエラストマーと粘着付与剤の合計量と皮膚透過量の相関を、以下の表８にまとめた。【００３９】
［表８］
2015129527.tif 000010
【００４０】
上記表８に示されるように、流動パラフィンと膏体の合計量が一定（６９．５重量％）であっても、膏体量（エラストマーと粘着付与剤の合計量）が３０重量％を越えて、膏体組成がＳＩＳを１重量部として、テルペン樹脂２／３重量部を越えて来れば、皮膚透過量が低下し、薬剤の放出律速の寄与が大きくなっている。また、同じエラストマーと粘着付与剤の合計量であっても、エラストマーの量が少ない方が良好な皮膚透過量を与えることが分かった。即ち、エラストマー含量の低い方が、薬剤の放出性が良好であり、放出律速になり難いことを示している。
以上のことから、膏体中のエラストマーと粘着付与剤の合計量は、３０重量％以下が望ましく、エラストマーの含有量としては、８〜１５重量％であり、粘着付与剤の量はエラストマーの１／３〜２／３の範囲であることが、薬剤の放出律速を回避するために望ましいことが示された。【００４１】
（実施例６）テープ剤におけるイオン液体の好適な添加量
実施例５で記載したように、薬剤の皮膚透過量（経皮吸収性）は、2つの要因（皮膚の吸収律速と膏体からの放出律速）で決まる。イオン液体と溶媒の含量が多い場合、膏体が軟化し、プラミペキソールが膏体から放出され易くなる。即ち、溶媒量が一定で、イオン液体量が多くなると、皮膚吸収律速が支配要因となる。逆に、イオン液体の量が少なくなると、プラミペキソールの放出律速が支配要因となる。そこで、イオン液体の添加量とプラミペキソールの皮膚透過量の相関性を評価し、皮膚吸収律速が支配要因になるイオン液体の好適な添加量の範囲を評価することを行った。そこで、以下の表９の組成（重量％）になるように、各試剤を秤取し、実施例１に基づいてテープ剤を作製した。
作製されたテープ剤の経皮吸収性（皮膚透過量）は、フランツセルを用いて8時間後のプラミペキソールの透過量で評価した。その結果を以下の表９に併せて示す。【００４２】
［表９］
2015129527.tif 000011
【００４３】
上記表９の試験Ｎｏ．Ｋ３１４Ｖ〜Ｋ３１５Ｙに示されるように、イオン液体の量が少ないと、皮膚透過量が小さくなり、膏体からの放出律速となっていることが示されている。それ故、テープ剤におけるイオン液体の含量が、約５重量%以上でないと、薬剤の放出が律速になり易いことが分かった。また、イオン液体の含量が約１２重量％を越えると、放出律速の影響は少なくなり、皮膚吸収律速が支配要因になることが分かった。膏体量（ＳＩＳとテルペン樹脂の合計）を１重量部とすると、イオン液体の量は約０．２重量部以上が必要であり、約０．７重量部あれば充分と考えられる。
【００４４】
（実施例７）皮膚吸収律速の評価とそれに基づく製剤処方の検討
上記実施例３〜６では、プラミペキソールの膏体からの放出性を評価し、製剤処方の検討を行った。即ち、貼付剤における放出律速に留意した製剤処方の検討であった。そのため、貼付剤における皮膚吸収律速に留意した製剤処方の検討が充分ではなかった。その背景としては、これまでの評価指標である皮膚透過量を使用していては、皮膚吸収律速であるのか、放出律速であるのかが充分区別できないことが挙げられる。
そこで、本発明者らは、膏体組成を一定にして薬剤の放出性が関与する割合を一定にすると共に、更に、評価指標を変更し、皮膚透過量ではなく、単位時間当たりの皮膚透過速度（貼付後４時間目）を指標とすることを行った。これにより、皮膚での吸収性を的確に評価できるようになった。即ち、皮膚での吸収性を最適化するための製剤処方の検討が適切にできるようになったと考えられる。
そこで、実施例１で得られたデータから、プラミペキソールの皮膚透過速度を算出し、その結果を以下の表１０と表１１に併せて示す。【００４５】
［表１０］
2015129527.tif 000012
【００４６】
［表１１］
2015129527.tif 000013
【００４７】
上記表１０と表１１、図１に示されるように、貼付後４時間目の皮膚透過速度を指標として評価すると、オレイン酸とミリスチン酸の寄与が大きいことが分かる。
また、皮膚透過速度は、皮膚内の拡散速度の影響も受けることから考えると、上記表１０と表１１の結果は、イオン液体の皮膚吸収促進効果と共に、皮膚内の拡散促進効果を反映したものになっていると考えられる。
なお、実施例１の表１の結果と対比すると、概略として以下の表１２になる。【００４８】
［表１２］
2015129527.tif 000014
【００４９】
上記表１２に示されるように、貼付後４時間目の皮膚透過速度と、８時間後の皮膚透過量は相関性が高く、同じ傾向を示す。例えば、図１と図２、図３と４に示されるように、皮膚透過速度と皮膚透過量は正の相関関係を示している。従って、皮膚透過速度と皮膚透過量を指標とすれば、混合イオン液体の場合には、ほぼ相加的な経皮吸収促進効果を示すことが分かる。
しかし、イオン液体の単体使用では、経皮吸収促進効果が高くない、イソステアリン酸とパルミチン酸において、この混合イオン液体の場合には、皮膚透過量と皮膚透過速度が相加的ではなく、相乗的であることが示されている。
また、図１と図３によれば、貼付後4時間目の皮膚透過速度は、最大皮膚透過速度に到達する前のポイントであり、この測定時間は、膏体からの薬剤の放出性の影響が出難い時間帯であると考えられる。即ち、貼付後4時間目の皮膚透過速度が、イオン液体の皮膚吸収効果を主に反映していると考えられる。一方、貼付後８時間後の皮膚透過量は、イオン液体の皮膚吸収効果だけではなく、皮膚内の薬剤の拡散速度と膏体からの薬剤の放出速度も加味されたテープ剤の全体的な経皮吸収性を表わす指標になっていると考えられる。
このように、皮膚透過速度と皮膚透過量を評価指標として併用することにより、脂肪酸系イオン液体の経皮吸収促進効果が皮膚吸収律速を反映しているのか、膏体からの放出律速を反映しているのかを区別して評価できるようになった。その結果、使用目的の薬剤に関して、皮膚を透過させるために、より適切なイオン液体あるいはより適切な混合イオン液体を選択できるようになった。即ち、プラミペキソールについては、オレイン酸系イオン液体とミリスチン酸系イオン液体を基本的な経皮吸収促進剤として使用するか、あるいはこれらのイオン液体とイソステアリン酸系イオン液体等の混合イオン液体を使用することが望ましいことが分かった。【００５０】
（実施例８）皮膚透過速度に対するアルカノールアミンの影響
脂肪酸系イオン液体の経皮吸収促進効果を評価する指標として、実施例７では皮膚透過速度が指標になることを検証した。そこで、皮膚透過速度に対するアルカノールアミンの影響を評価するため、実施例２のデータから皮膚透過速度を算出し、表３の結果と共に、以下の表１３に概要を示す。【００５１】
［表１３］
2015129527.tif 000015
【００５２】
上記表１３に示されるように、皮膚透過速度と皮膚透過量は正の相関関係を示し、同じ挙動を示す。実施例２と同様に、皮膚透過速度においても、トリエタノールアミンよりも塩基性の強いジイソプロパノールアミンを使用すると、プラミペキソールの経皮吸収性がより促進されることが示された。更に、トリエタノールアミンとジイソプロパノールアミンを重量比１：１で使用した場合、ジイソプロパノールアミンの効果が支配的に示され、トリエタノールアミンとの相加効果は示されなかった。
なお、試験Ｎｏ.Ｋ３０４Ｘに対する試験Ｎｏ.Ｋ３０３Ｕの相対比は、皮膚透過速度では２．５倍になるが、皮膚透過量では２．１倍になる。即ち、脂肪酸系イオン液体の経皮吸収促進効果（皮膚の透過律速の場合）を評価するためには、皮膚透過速度で評価する方が、より感度良く、経皮吸収促進効果（皮膚の透過律速の場合）を評価できることが示された。
上記のように、皮膚透過速度と皮膚透過量が同じ倍率にならないことは、貼付後８時間目になれば、膏体の皮膚接触面の近傍部分の薬剤はほぼ放出されてしまっており、更に膏体内部の薬剤が放出されるためのタイムラグ（薬剤の膏体からの放出性）が徐々に影響してきているからであると考えられる。そこで、皮膚透過量についても貼付後４時間目で測定した数値で評価し直すと、以下の表１４のようになる。【００５３】
［表１４］
2015129527.tif 000016
【００５４】
上記表１４で示されるように、貼付後４時間目の皮膚透過量は、皮膚透過速度との相関性がより増していた。このことは、皮膚吸収律速を検討する場合（例えば、液剤組成の経皮吸収性を評価する場合）には、貼付後４時間目の薬剤の皮膚透過量を評価することで、製剤処方の検討が可能であることを示している。貼付後８時間を越える時間での皮膚透過量の評価では、膏体からの薬剤の放出性の影響も無視できないものとなってくる。【００５５】
（実施例８）皮膚透過速度に対する充填剤の効果
実施例３で示したように、充填剤として紛体を膏体に加えることにより、膏体中に分散する薬剤含有のイオン液体溶液の放出路が形成されるため、膏体から薬剤が放出され易くなると考えられる。即ち、薬剤の放出が良好になれば、薬剤の吸収は皮膚吸収律速になるので、イオン液体と溶媒の組成が同じであれば、皮膚透過速度は同一になる筈である。即ち、充填剤の影響を評価するためには、皮膚透過速度で評価する方が適切であろうと考えられた。そこで、実施例３の実験結果から皮膚透過速度を算出し、表３の結果と共に、その概略を以下の表１５に示した。【００５６】
［表１５］
2015129527.tif 000017
【００５７】
上記表１５の試験Ｎｏ.Ｋ３００ＲとＫ３０１Ｓに見られるように、無水ケイ酸を添加して、膏体中に薬剤の放出路を形成させて、薬剤を放出し易くしても、薬剤の放出性は改善されていない。一方、試験Ｎｏ.Ｋ３１２とＫ３０１Ｔに示されるように、結晶セルロース（セオラス）を添加して、膏体中に薬剤の放出路を形成させた場合には、薬剤の放出性が改善されて、皮膚透過量と皮膚透過速度は約１．５倍に増強されている。このように、充填剤の添加効果は、結晶セルロースのような有機系充填剤が好ましいことが示された。また、結晶セルロースのような有機系充填剤と無水ケイ酸のような無機系充填剤の組合せにおいては、相加効果ではなく、結晶セルロースのような有機系充填剤の効果が支配的になることが分かった。【００５８】
（実施例９）皮膚透過速度に対する膏体（ＳＩＳとテルペン樹脂）の効果
実施例４〜５で示したように、膏体の含量と組成によって、膏体から薬剤の放出され易さは異なっている。そこで、薬剤の膏体からの放出性を評価するため、膏体の含量と組成の影響を、皮膚透過速度で評価し直すことを行った。即ち、実施例４〜５の結果から皮膚透過速度を算出し、実施例５の表８の結果と共に、その概略を以下の表１６に示した。【００５９】
［表１６］
2015129527.tif 000018
【００６０】
上記表１６に示されるように、皮膚透過速度で膏体の組成と含量の影響を評価すると、エラストマーであるＳＩＳの含量が少なくなる程、マトリックスの構造が少なくなるので、薬剤が放出され易くなっている。また、ＳＩＳが同じ含量であっても、テルペン含量が多いか、流動パラフィンの含量が多い場合には、薬剤が放出され易くなっている。
以上のことから、実施例５の結論と同様に、膏体中のエラストマー（ＳＩＳ）と粘着付与剤（テルペン樹脂）の合計量は、３０重量％以下が望ましく、エラストマーの含有量としては、８〜１５重量％であり、粘着付与剤の量はエラストマーの１／３〜１の範囲であることが、薬剤の放出性を改善するために望ましいことが示された。また、流動パラフィンの含量は約３０〜５０重量％が望ましく、より好ましくは約４０〜５０重量％であることが示されている。【００６１】
（実施例１０）皮膚透過速度に対するイオン液体の好適な添加量
実施例６では、イオン液体の添加量とプラミペキソールの皮膚透過量の相関性を評価し、薬剤の膏体からの放出性ではなく、薬剤の皮膚吸収性が支配要因になるイオン液体の好適な添加量の範囲を評価した。本実施例では、皮膚透過速度を評価基準とするため、実施例６の結果から皮膚透過速度を算出し、実施例６の表９の結果と併せて、その概要を以下の表１７に示す。【００６２】
［表１７］
2015129527.tif 000019
【００６３】
上記表１７の試験Ｎｏ．Ｋ３１４Ｖ〜Ｋ３１５Ｙに示されるように、イオン液体の組成が同じで添加量が少ないと、皮膚透過速度が一定の小さい値となっている。これは、膏体からの薬物の放出が律速となっていることを表わしている。それ故、上記表１７の結果から、テープ剤において、イオン液体の含量が、約５重量%以上でないと、薬剤の放出が律速になり易いことが分かった。また、イオン液体の含量が約１２重量％を越え、約１５重量％になってくると、薬剤の放出律速の影響は少なくなり、皮膚吸収律速が支配要因になることが分かった。膏体量（ＳＩＳとテルペン樹脂の合計）を１重量部とすると、イオン液体の量は約０．２重量部以上が必要であり、約０．７重量部あれば充分と考えられた。従って、イオン液体の含量としては、膏体量を１として、約０．２〜０．７重量部が好ましいことになる。【００６４】
（実施例１１）薬剤の皮膚透過率に対する充填剤の効果
薬剤の皮膚透過量は、試験例１で示すように、フランツ拡散セルのレセプター液に滲出してくる薬剤の量を、透過量として測定している。従って、フランツ拡散セルに貼付したテープ剤の薬剤含有量のどれだけの量がレセプター液の側に移行しているかを測定し、百分率で薬剤の皮膚透過率を表した。
実施例３の試験Ｎｏ.Ｋ３００ＲとＫ３０１Ｔの貼付後の各時間における皮膚透過率（貼付剤の薬剤のどれだけがレセプター液に透過したかを％で表す）を、以下の表１８と図６に示す。【００６５】
［表１８］
2015129527.tif 000020
【００６６】
上記表１８と図６に示されるように、充填剤（セオラス）の存在しないＫ３００Ｒと、充填剤（セオラス）が存在するＫ３０１Ｔとを比較すると、充填剤が存在するＫ３０１Ｔにおいては、皮膚透過率が約１０％近く増大していた。即ち、充填剤を添加すると、膏体内部のプラミペキソールが放出され易くなり、皮膚上の薬剤濃度が高く維持されることになる。その結果、薬剤の皮膚透過率が高まっている。
充填剤を添加すれば、実施例３に示されているように、膏体からの放出性が約１．５倍増加する。このことは、プラミペキソールの皮膚透過率からもサポートされている。即ち、貼付後４〜１２時間の間では、充填剤が添加されていれば、皮膚透過率が約１．５倍の高くなっている。このことは、充填剤を添加すると膏体から薬剤の放出性が高くなり、皮膚上への薬剤供給が多いことを示している。
上記表１８に示されるように、充填剤を添加することにより、テープ剤に含有された薬剤の４０％近くが、皮膚透過することは、画期的なことであると考えられる。【００６７】
なお、テープ剤の薬剤の物質収支を考えると、レセプター液側に大半の薬物が透過して来るが、部分的に皮膚に残留する薬剤もある。そこで、皮膚に残留する薬剤量を推定するため、上記試験Ｎｏ．Ｋ３００ＲとＫ３０１Ｔの０〜２時間目の皮膚透過量と２〜４時間目の皮膚透過量を比較した。その結果を図５に示す。
図５に示されるように、０〜２時間目の皮膚透過量と２〜４時間目の皮膚透過量が大きく異なる理由として、薬剤の皮膚浸透のタムラグと、皮膚に一定量の薬剤が貯留され、オーバーフローするまで、レセプター液側に薬剤が放出されないことを考えられる。そこで、０〜２時間目の皮膚透過量と２〜４時間目の皮膚透過量の差を、皮膚に貯留した薬剤量であると仮定すると、皮膚の残存薬物量は、約５〜９μｇ／ｃｍ２と推定される。そうであれば、薬剤の約３％近くが皮膚内に残留していることになる。
以上のことから、プラミペキソールの本発明のテープ剤においては、充填剤を含まない試験Ｎｏ．Ｋ３００Ｒにおいては、約３５％の薬剤が皮膚に移行したことになる。また、充填剤を添加したＫ３０１Ｔにおいては、約４５％の薬剤が皮膚に移行したことになると想定される。【００６８】
（試験例１）フランツセルによる経皮吸収性の評価試験
上記実施例１の各サンプルから約３cm２（プラミペキソールとして約２１０μg）を裁断し、試験温度３２℃でフランツ拡散セル（透過面積：１ｃｍ２、レセプター液容量：８ｍＬ）を用いて以下のように経皮吸収性の評価試験を行なった。
（１）ラット皮膚：  ５週齢のウィスターラット（雄）の市販の腹部摘出皮膚を使用。
（２）レセプター溶液：生理食塩水：エタノール（９：１）
（３）透過薬物の濃度測定：ＨＰＬＣ法（２６０〜２６６ｎｍ）
上記ラット腹部皮膚（５週齢のウイスター系ラット）を縦型拡散セル（有効拡散面積：１ｃｍ２）に挟み、角質層側に表１〜８に記載の約３ｃｍ２に裁断したサンプルを貼付し、また、真皮層側に生理的食塩水／エタノール（９：１）溶液を適用した。実験開始後２、４、６、８、１２、２０、２２および２４時間目にレセプター液を１００μＬサンプリングし、皮膚を透過して溶出した薬物濃度をＨＰＬＣにより測定し、各時間における薬物の累積透過量を測定した。また、各時点における薬物の皮膚透過速度については、各時点の薬物透過量と直前の時点の薬物透過量の差を経過時間で割ることで算出した。その結果を表１〜１８と図１〜４に示す。これにより、各製剤サンプル間の経皮吸収性の優劣を評価することが出来た。
【産業上の利用可能性】
【００６９】
本発明のテープ製剤では、有機溶媒に難溶性で結晶性の高いプラミペキソールを含有させるために、脂肪酸系イオン液体、２価アルコールと脂肪酸エステルを配合させ、安定性と経皮吸収性の高い非水系のテープ製剤となっている。従って、従来の含水系のパップ剤の問題点である、製剤の着色や有効成分の安定性が解決されており、プラミペキソール塩酸塩を用いたパーキンソン病の治療用テープ剤として、実用可能なものが提供できるようになった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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