(57)【要約】【課題】薬剤コーティング部の分解吸収期間、ステント本体を構成するステント基体の拡張保持力が維持される期間、およびステント基体の分解吸収期間の関係が規定された高い治療効果を発揮する生分解性ステントを提供することを目的とする。【解決手段】ステントは、生体内で分解吸収される生分解性ステントであって、生分解性の材料により構成され、生体内で拡径変形されるステント基体と、ステント基体に形成された生分解性の薬剤コーティング部と、を有しており、薬剤コーティング部は、拡径変形したステント基体が管腔の内壁に対して作用させる拡張保持力（ラジアルフォース）が維持される拡張維持期間（Ｔ４）内であって、かつ、生体内に留置された後からステント基体が分解吸収されるまでの分解吸収期間（Ｔ５）の６０％の期間が経過する前に、分解吸収される。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体内で分解吸収される生分解性ステントであって、
生分解性の材料により構成され、生体内で拡径変形されるステント基体と、
前記ステント基体に形成された生分解性の薬剤コーティング部と、を有し、
前記薬剤コーティング部は、
拡径変形した前記ステント基体が管腔の内壁に対して作用させる拡張保持力が維持される拡張維持期間内であって、かつ、生体内に留置された後から前記ステント基体が分解吸収されるまでの分解吸収期間の６０％の期間が経過する前に、分解吸収される、生分解性ステント。
【請求項２】
前記薬剤コーティング部は、前記分解吸収期間の２５％の期間が経過するまでに分解吸収される、請求項１に記載の生分解性ステント。
【請求項３】
前記薬剤コーティング部は、留置開始時に前記ステント基体が前記管腔の内壁に対して作用させる初期拡張保持力が減少し始める前に分解吸収される、請求項１または請求項２に記載の生分解性ステント。
【請求項４】
前記ステント基体は、前記分解吸収期間の５０％の期間が経過するまでに前記拡張保持力を消失する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の生分解性ステント。
【請求項５】
前記ステント基体は、前記分解吸収期間の２５％の期間が経過するまでの間は、留置開始時に前記管腔の内壁に対して作用させる初期拡張保持力の５０％以上の大きさの拡張保持力を維持する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の生分解性ステント。
【請求項６】
前記分解吸収期間は２４ヶ月である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の生分解性ステント。
【請求項７】
前記ステント基体および前記薬剤コーティング部は、それぞれ独立して、脂肪族ポリエステル、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルソエステル、ポリカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリペプチド、多糖、タンパク質、セルロースからなる群から選択される重合体、ならびに前記重合体を構成する一以上の単量体から構成される共重合体からなる群より選択される少なくとも一種の生分解性（共）重合体を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の生分解性ステント。
【請求項８】
前記薬剤コーティング部は、当該ステントを３７℃のリン酸緩衝生理食塩水に浸漬後に前記拡張保持力が０．２Ｎ／ｍｍとなる時点での前記薬剤コーティング部における（共）重合体量が前記浸漬前の薬剤コーティング部の（共）重合体量に対して１０質量％以下であるような生分解速度を有する生分解性（共）重合体を含む、請求項７に記載の生分解性ステント。
【請求項９】
前記薬剤コーティング部は、当該ステントを３７℃のリン酸緩衝生理食塩水に浸漬してから６ヶ月以内に前記薬剤コーティング部における（共）重合体量が前記浸漬前の薬剤コーティング部の（共）重合体量に対して５質量％以下であるような生分解速度を有する生分解性（共）重合体を含む、請求項７または請求項８に記載の生分解性ステント。
【請求項１０】
前記ステント基体および前記薬剤コーティング部は、１０，０００以上の重量平均分子量を有する生分解性（共）重合体を含む、請求項７〜９のいずれか１項に記載の生分解性ステント。
【請求項１１】
前記ステント基体および前記薬剤コーティング部は、同じ構成単位から構成されるが組成の異なる生分解性（共）重合体を含む、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の生分解性ステント。
【請求項１２】
前記薬剤コーティング部は、予め放射線照射された生分解性（共）重合体を含む、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の生分解性ステント。
【請求項１３】
前記薬剤コーティング部に含まれる１０，０００以下の重量平均分子量を有する生分解性（共）重合体の含有量が、前記ステント基体に含まれる１０，０００以下の重量平均分子量を有する生分解性（共）重合体の含有量に対して１質量％以上多い、請求項７〜１２のいずれか１項に記載の生分解性ステント。
【請求項１４】
前記薬剤コーティング部は、免疫抑制剤を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の生分解性ステント。
【請求項１５】
前記免疫抑制剤は、シロリムス、エベロリムス、ピメクロリムス、ゾタロリムス等のシロリムス誘導体、バイオリムス、タクロリムス、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、グスペリムスからなる群より選択される少なくとも一種である、請求項１４に記載の生分解性ステント。
【請求項１６】
前記薬剤コーティング部は、前記ステント基体に形成されたストラットの外表面のみに形成されるか、または前記ストラットの外表面および前記ストラットの側面の少なくとも一部のみに形成される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の生分解性ステント。
【請求項１７】
前記ステント基体とは異なる生分解性の材料により構成され、前記ステント基体と前記薬剤コーティング部との間において前記ステント基体に対する前記薬剤コーティング部の付着性を高める付着性向上部をさらに有し、
前記付着性向上部は、前記ステント基体が分解吸収される前に、分解吸収される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の生分解性ステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療用具である生分解性ステントに関する。
【背景技術】
【０００２】
ステントは、血管等の管腔が狭窄もしくは閉塞することによって生じる様々な疾患を治療するために、狭窄もしくは閉塞部位を拡張し、内腔を確保するために使用される医療用具である。このようなステントとして、薬剤コーティング部を備える生分解性ステントが知られている（下記特許文献１を参照）。【０００３】
非生分解性の金属等により構成されるステントは、生体内に留置した後に自然に分解することがないため、除去作業を行わない限り生体内に留置され続ける。このため、ステントを使用した治療に際して、長期的な留置に対する安全性や生体に与える負担などが懸念される。これに対して、生分解性ステントは、所定の留置期間が経過した後に生体内で自然と分解して吸収されるように構成されているため、長期的な留置における安全性や生体への負荷などの点において、非生分解性のステントよりも有益である。【０００４】
薬剤コーティング部が形成された生分解性ステントにおいては、留置開始後から所定の期間は治療対象となる管腔を押し広げた状態に維持するために、拡張保持力（ラジアルフォース）がある程度の大きさに維持されることが好ましく、一方で、薬剤コーティング部は、炎症反応の惹起や管腔内皮の治癒工程の遅延を抑制する観点より、薬剤を溶出（放出）して所望の薬効を発現させた後、可能な限り早期に分解して消滅することが好ましいとされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平６−２１８０６３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、特許文献１に記載されたような従来の生分解性ステントにおいては、薬剤コーティング部の分解吸収期間（生体内での留置を開始してから生体内で分解して吸収（消滅）するまでの時間）と、ステントがラジアルフォース（拡張保持力）を持続する期間との関係、および、これらの期間とステント本体部を構成するステント基体の分解吸収期間との関係は特に規定されていない。このため、治療効果の向上の面においては未だ改良の余地があると言える。【０００７】
そこで本発明は、薬剤コーティング部の分解吸収期間、ステント本体を構成するステント基体の拡張保持力が維持される期間、およびステント基体の分解吸収期間の関係が規定された高い治療効果を発揮する生分解性ステントを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記目的を達成する本発明に係る生分解性ステントは、生体内で分解吸収される生分解性ステントであって、生分解性の材料により構成され、生体内で拡径変形されるステント基体と、前記ステント基体に形成された生分解性の薬剤コーティング部と、を有し、前記薬剤コーティング部は、拡径変形した前記ステント基体が生体内の管腔の内壁に対して作用させる拡張保持力が維持される拡張維持期間内であって、かつ、生体内に留置された後から前記ステント基体が分解吸収されるまでの分解吸収期間の６０％の期間が経過する前に、分解吸収される、生分解性ステントである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の生分解性ステントは、ステント基体が拡張保持力（ラジアルフォース）を維持する拡張維持期間の間に、薬剤コーティング部による所望の薬効の発現と薬剤コーティング部の分解吸収がなされる。また、薬剤コーティング部は、所望の薬効を発現した後、ステント基体が分解吸収される前に速やかに分解吸収される一方で、ステント基体は、薬剤コーティング部が分解吸収された後においても所定の期間に亘って拡張保持力を維持する。したがって、本発明により、管腔が拡張した状態を所望の期間に亘って好適に維持することができ、かつ、薬効が適切に発現されることにより治療効果が向上された生分解性ステントを提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】実施形態に係るステントを示す図であって、（Ａ）は、ステントの概観斜視図、（Ｂ）は、ステントの展開図である。
【図２】図２は、実施形態に係るステントのストラットの一部を拡大して示す断面図であって、（Ａ）は、ストラットの外表面のみに薬剤コーティング部を形成した構成例を示す断面図、（Ｂ）は、ストラットの外表面および側面に薬剤コーティング部を形成した構成例を示す断面図である。
【図３】図３は、実施形態に係るステントの留置期間と各構成部の残存量および拡張保持力の推移との関係を示す図である。
【図４】図４は、実施形態に係るステントの作用を説明するための図であって、管腔（血管）内にステントを挿入した状態を模式的に示す断面図である。
【図５】図５は、実施形態に係るステントの作用を説明するための図であって、（Ａ）は、管腔内に留置された状態のステントを模式的に示す断面図、（Ｂ）は、図５（Ａ）に示す５Ｂ部分を拡大して示す断面図である。
【図６】図６は、実施形態に係るステントの作用を説明するための図であって、（Ａ）は、管腔内に留置された状態のステントを模式的に示す断面図、（Ｂ）は、図６（Ａ）に示す６Ｂ部分を拡大して示す断面図である。
【図７】図７は、実施形態に係るステントの作用を説明するための図であって、（Ａ）は、管腔内に留置された状態のステントを模式的に示す断面図、（Ｂ）は、図７（Ａ）に示す７Ｂ部分を拡大して示す断面図である。
【図８】図８は、実施形態に係るステントの作用を説明するための図であって、（Ａ）は、管腔内に留置された状態のステントを模式的に示す断面図、（Ｂ）は、図８（Ａ）に示す８Ｂ部分を拡大して示す断面図である。
【図９】図９は、実施形態に係るステントの作用を説明するための図であって、（Ａ）は、管腔内に留置された状態のステントを模式的に示す断面図、（Ｂ）は、図９（Ａ）に示す９Ｂ部分を拡大して示す断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、添付した図面を参照しながら、本発明の実施形態を説明する。なお、以下の説明は特許請求の範囲に記載される技術的範囲や用語の意義を限定するものではない。また、図面の寸法比率は説明の都合上誇張されており、実際の比率とは異なる場合がある。
【００１２】
図１および図２は、実施形態に係るステントの構成の説明に供する図であり、図３は、実施形態に係るステントの留置期間と各構成部の残存量および拡張保持力の推移との関係を示す図であり、図４〜図９は、実施形態に係るステントの作用の説明に供する図である。なお、明細書の説明においては、ステントの長手方向（図１（Ｂ）中の左右方向）を軸線Ｍで示す軸方向と称する。
【００１３】
まず、ステント１０の各部の構成について説明する。なお、図示により説明するステント１０の構成は一例であり、ここで説明する形状や構造（例えば、ストラットの配列やデザイン等）に本発明のステントが限定されることはない。
【００１４】
図１（Ａ）、（Ｂ）に示すように、本実施形態に係るステント１０は、一体的に連なるコイル形状のストラット（線状構成要素）４１が形成されたステント基体（ステント本体部）３０を有しており、全体として軸方向に所定の長さを有する略円筒形の外形形状で形成されている。ステント１０は、生体内の管腔（例えば、血管、胆管、気管、食道、その他消化管、尿道等）内に留置され、管腔の内腔を押し広げることにより、狭窄もしくは閉塞部位の治療を図るために使用される。また、ステント１０は、バルーンカテーテルに備えられるバルーンにより拡径変形されて留置される、いわゆるバルーンエクスパンダブルステント（バルーン拡張型ステント）として構成している。ただし、ステント１０は、留置開始後にステント基体３０が予め形状記憶された所定の拡径形状となるように自己拡張する自己拡張型ステントとして構成されてもよい。
【００１５】
ステント１０は、生体内で分解吸収される生分解性ステントである。ステント１０が有するステント基体３０は、生分解性の材料により構成されており、生体内で拡径変形された状態で留置される（図５を参照）。
【００１６】
図１（Ｂ）に示すように、ストラット４１は、ステント基体３０の軸方向（長手方向）に波状に折り返えされつつ、ステント基体３０の軸方向周り（周方向）に螺旋状に延在する複数の螺旋部４３と、ステント基体３０の軸方向の両端部に配置された無端状の環状部５１、５２と、を有している。
【００１７】
螺旋部４３および各環状部５１、５２は、ステント基体３０の一部を構成するようにステント基体３０に一体的に形成している。隣接する各螺旋部４３同士は、高分子材料等により構成される所定の接続部６０を介して互いに接続している。また、各環状部５１、５２は、リンク部５３を介して隣接する螺旋部４３に接続している。リンク部５３は、螺旋部４３および環状部５１、５２とともにステント基体３０に一体的に形成している。
【００１８】
図１（Ｂ）に示すように、ストラット４１が備える螺旋部４３には、ステント基体３０の軸方向に対して所定の角度で傾斜して延びる一対の直線状部分４５ａ、４５ｂと、一対の直線状部分４５ａ、４５ｂの間に設けられる湾曲部分（折り返し部）４８が形成されている。直線状部分４５ａ、４５ｂと湾曲部分４８が所定の長さに亘って繰り返えすように形成されることで一つの螺旋部４３が構成されており、螺旋部４３がステント基体３０の軸方向に直列的に並んで複数設けられることにより、ステント１０全体が一つの螺旋体を構成している。なお、螺旋部４３の数、湾曲部分４８の数、接続部６０の数等は特に限定されない。
【００１９】
図２（Ａ）、（Ｂ）には、ストラット４１の横断面が示される。
【００２０】
ステント１０は、ストラット４１に形成された生分解性の薬剤コーティング部７０と、ストラット４１と薬剤コーティング部７０との間に形成された付着性向上部（付着性向上層）８０と、を備えている。図２（Ａ）に示すように、薬剤コーティング部７０は、例えば、ストラット４１の内表面４１ａには形成せず、ストラット４１の外表面４１ｂとストラット４１の側面４１ｃの一部に形成することが可能であるし、図２（Ｂ）に示すように、例えば、ストラット４１の外表面４１のみに形成することも可能である。付着性向上部８０は、薬剤コーティング部７０がストラット４１の外表面４１ｂおよび側面４１ｃに形成される場合は、薬剤コーティング部７０と同様に、ストラット４１の外表面４１ｂおよび側面４１ｃに形成され、薬剤コーティング部７０がストラット４１の外表面４１ｂのみに形成される場合は、薬剤コーティング部７０と同様に、ストラット４１の外表面４１ｂのみに形成される。薬剤コーティング部７０をストラット４１の内表面４１ａ（ステント１０の内面側）に形成しないことにより、内表面４１ａでの新生内膜の形成が阻害されるのを防止することができるため、ステント１０の内部に血栓が生じて狭窄および閉塞が生じるのを防止できる。
【００２１】
次に、本実施形態に係るステント１０の各部の構成材料について説明する。
【００２２】
ステント基体３０および薬剤コーティング部７０は、双方とも生分解性（共）重合体を含む。ここで、ステント基体３０および薬剤コーティング部７０に使用できる生分解性（共）重合体は、特に制限されず、特表２０１１−５２８２７５号公報、特表２００８−５１４７１９号公報、国際公報第２００８−１９５２号、特表２００４−５０９２０５号公報等に記載されるものなどの公知の生分解性（共）重合体が使用できる。具体的には、（１）脂肪族ポリエステル、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルソエステル、ポリカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリペプチド、多糖、タンパク質、セルロースからなる群から選択される重合体；（２）上記（１）を構成する一以上の単量体から構成される共重合体などが挙げられる。すなわち、ステント基体３０および薬剤コーティング部７０は、それぞれ独立して、脂肪族ポリエステル、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルソエステル、ポリカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリペプチド、多糖、タンパク質、セルロースからなる群から選択される重合体、ならびに前記重合体を構成する一以上の単量体から構成される共重合体からなる群より選択される少なくとも一種の生分解性（共）重合体を含むことが好ましい。なお、以下では、上記重合体および共重合体を一括して「生分解性（共）重合体」とも称する。
【００２３】
ここで、前記脂肪族ポリエステルとしては、特に限定されるものではなく、例えば、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ−Ｄ−乳酸、ポリ−ＤＬ−乳酸等のポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリヒドロキシペンタン酸、ポリヒドロキシヘキサン酸、ポリヒドロキシヘプタン酸、ポリカプロラクトン、ポリ炭酸トリメチレン、ポリジオキサノン、ポリリンゴ酸、ポリエチレンアジペート、ポリエチレンサクシネート、ポリブチレンアジペート、ポリブチレンサクシネートなどが挙げられる。また、ポリカーボネートとしては、特に限定されるものではなく、例えば、チロシン由来ポリカーボネート（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ−ｐｏｌｙｃａｒｂｏｎａｔｅ）などが挙げられる。
【００２４】
または、ステント基体３０および薬剤コーティング部７０は、前記重合体を構成する単量体が任意に共重合されてなる共重合体を含んでもよい。ここで、共重合体としては、特に限定されるものではない。具体的には、乳酸−カプロラクトン共重合体、カプロラクトン−グリコール酸共重合体、ＰＬＧＡ（ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ（Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド）、ＤＬＰＬＡ−ポリ（ｄｌ−ラクチド）、ＬＰＬＡ‐ポリ（ｌ−ラクチド）、ＰＧＡ−ポリグリコリド、ＰＤＯ‐ポリ（ジオキサノン）、ＰＧＡ−ＴＭＣ‐ポリ（グリコリド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ＰＧＡ−ＬＰＬＡ‐ポリ（ｌ‐ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ＰＧＡ−ＤＬＰＬＡ‐ポリ（ｄｌ‐ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ＬＰＬＡ−ＤＬＰＬＡ‐ポリ（ｌ‐ラクチド−ｃｏ−ｄｌ−ラクチド）、及びＰＤＯ‐ＰＧＡ‐ＴＭＣ‐ポリ（グリコリド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート−ｃｏ−ジオキサノン、ポリマー主鎖中にサリチル酸が化学的に導入されたＰＡＥ（Ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｅｓｔｅｒｓ）−Ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ（例えば、ポリラクチド無水物やポリアジピン酸の両末端にサリチル酸が結合したポリマー）などが挙げられる。
【００２５】
上記重合体および共重合体は、それぞれ、単独で使用されても、または２種以上を組み合わせて使用されても、または１種以上の重合体及び１種以上の共重合体を組み合わせて使用されてもよい。また、上記重合体および共重合体は、それぞれ、合成によって製造されてもまたは市販品を使用してもいずれでもよい。合成法は特に制限されず、公知の方法を同様にしてまたは適宜修飾して適用できる。例えば、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、または乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）は、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸及びグリコール酸の中から必要とする構造のものを選んで原料とし、脱水重縮合することにより得ることができる。好ましくは、乳酸の環状二量体であるラクチド、グリコール酸の環状二量体であるグリコリドから必要とする構造のものを選んで開環重合することにより得ることができる。ラクチドにはＬ−乳酸の環状二量体であるＬ−ラクチド、Ｄ−乳酸の環状二量体であるＤ−ラクチド、Ｄ−乳酸とＬ−乳酸とが環状二量化したメソ−ラクチド及びＤ−ラクチドとＬ−ラクチドとのラセミ混合物であるＤＬ−ラクチドがある。本発明ではいずれのラクチドも用いることができる。
【００２６】
本発明に係る生分解性（共）重合体の重量平均分子量は、適度な生分解速度を発揮できるものであれば特に制限されない。具体的には、上記（共）重合体の重量平均分子量は、１０，０００以上が好ましい。すなわち、ステント基体３０および薬剤コーティング部７０は、１０，０００以上の重量平均分子量を有する生分解性（共）重合体を含むことが好ましい。本発明に係る（共）重合体の重量平均分子量は、より好ましくは１０，０００〜１，０００，０００、さらにより好ましくは２０，０００〜５００，０００である。尚、重量平均分子量の測定方法は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）、光散乱法、粘度測定法、質量分析法（ＴＯＦＭＡＳＳなど）が挙げられる。
【００２７】
上記生分解性（共）重合体のうち、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン、乳酸−カプロラクトン共重合体、カプロラクトン−グリコール酸共重合体、乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、チロシン由来ポリカーボネート（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ−ｐｏｌｙｃａｒｂｏｎａｔｅ）、ＰＡＥ（Ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ  ｅｓｔｅｒｓ）−Ｓａｌｉｃｙｌａｔｅが好ましい。上記（共）重合体は、生体適合性が高く、生体内での分解を制御することが容易だからである。
【００２８】
本発明は、薬剤コーティング部７０がステント基体３０より迅速に生分解されて吸収される（即ち、ステント基体３０の生分解速度＜薬剤コーティング部７０の生分解速度）。ここで、ステント基体３０は、約６〜９ヶ月、約６〜１２ヶ月、約９〜１５ヶ月、約９〜１２ヶ月、約１〜２年、または約３〜４年の期間で生分解（生体吸収）されてもよい。また、薬剤コーティング部７０は、約４５〜１２０日、約４５〜９０日、約６０〜１２０日、約６０〜９０日、または約１２〜１８カ月の期間で生分解（生体吸収）されてもよい。
【００２９】
ここで、ステント基体３０及び薬剤コーティング部７０の生分解速度の大小関係は、上記関係を満たす限り特に制限されない。好ましくは、ステント基体３０は一定期間（例えば、６ヶ月以上）一定の拡張保持力を維持する（拡張開始当初の形状を保持する）一方で、薬剤コーティング部７０はステント１０を所定の部位に留置後一定期間（例えば、３ヶ月程度）で比較的早期に生分解する。具体的には、（ａ）薬剤コーティング部７０は、ステントを３７℃のリン酸緩衝生理食塩水に浸漬後にステント１０の拡張保持力が０．２Ｎ／ｍｍとなる時点での薬剤コーティング部７０における（共）重合体量が前記浸漬前の薬剤コーティング部７０の（共）重合体量に対して１０質量％以下であるような生分解速度を有する生分解性（共）重合体を含む；および／または（ｂ）前記薬剤コーティング部７０は、ステント１０を３７℃のリン酸緩衝生理食塩水に浸漬してから６ヶ月以内に薬剤コーティング部７０における（共）重合体量が前記浸漬前の薬剤コーティング部７０の（共）重合体量に対して５質量％以下であるような生分解速度を有する生分解性（共）重合体を含むことが好ましい。
【００３０】
ステント基体３０および薬剤コーティング部７０に使用される生分解性（共）重合体が上記したような関係を満たす生分解速度を有するための、生分解速度の調節方法は特に制限されないが、例えば、（ｉ）生分解性（共）重合体の分子量を調節する方法、（ｉｉ）生分解性（共）重合体の組成を制御する方法、（ｉｉｉ）生分解性（共）重合体のガラス転移点（Ｔｇ）を制御する方法、（ｉｖ）生分解性（共）重合体の結晶化度を制御する方法などがある。上記方法のうち、（ｉ）及び（ｉｉ）が好ましい。（ｉ）の方法においては、通常、生分解性（共）重合体の分子量（重量平均分子量）が大きくなると、生分解速度が遅くなる。このため、ステント基体３０に使用される生分解性（共）重合体の分子量（重量平均分子量）が薬剤コーティング部７０に使用される生分解性（共）重合体の分子量（重量平均分子量）に対して大きくなるように調節することが好ましい。ここで、ステント基体３０及び薬剤コーティング部７０に使用される生分解性（共）重合体の分子量（重量平均分子量）の大小関係は、特に制限されず、所望の生分解速度の差に応じて適切に制御されうる。または、薬剤コーティング部７０に含まれる低分子量（例えば、１０，０００以下）の生分解性（共）重合体の含有量が、ステント基体３０に含まれる量より多くなる（例えば、１重量％以上、好ましくは１〜５０質量％の割合で多くなる）ように調節してもよい。すなわち、本発明の好ましい形態によると、薬剤コーティング部７０に含まれる１０，０００以下の重量平均分子量を有する生分解性（共）重合体の含有量が、前記ステント基体３０に含まれる１０，０００以下の重量平均分子量を有する生分解性（共）重合体の含有量に対して１質量％以上多い。ここで、上記含有量の差の上限は、特に制限されず、所望の生分解速度の差に応じて適切に制御されうる。
【００３１】
また、上記（ｉｉ）の方法において、例えば、生分解速度の比較的遅い生分解性（共）重合体をステント基体３０に使用し、生分解速度の比較的早い生分解性（共）重合体を薬剤コーティング部７０に使用することがある。ここで、グリコール酸やカプロラクトン由来の構成単位を導入すると、生分解速度が上昇する。このため、例えば、ポリ乳酸、乳酸を全単量体の９０モル％以上含むグリコール酸−乳酸共重合体、乳酸を全単量体の９６モル％以上含むカプロラクトン−グリコール酸共重合体、乳酸を全単量体の９６モル％以上含むカプロラクトン−乳酸共重合体など、乳酸由来の構成単位の組成が多い生分解性（共）重合体をステント基体３０に使用する一方、例えば、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸を全単量体の１０モル％以上含むグリコール酸−乳酸共重合体、ポリカプロラクトンを全単量体の４モル％以上含むカプロラクトン−グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトンを全単量体の４モル％以上含むカプロラクトン−乳酸共重合体など、生分解速度の比較的早い生分解性（共）重合体を薬剤コーティング部７０に使用することが好ましい。上記例示のうち、ステント基体３０および薬剤コーティング部７０は、同じ構成単位から構成されるが組成の異なる生分解性（共）重合体を含むことが好ましい。同じ構成単位から構成される生分解性（共）重合体をステント基体３０および薬剤コーティング部７０で使用することによって、ステント基体３０と薬剤コーティング部７０との付着性（密着性）をより向上することができる（薬剤コーティング部７０の剥離をより有効に抑制・防止できる）。
【００３２】
または、薬剤コーティング部７０は、予め放射線照射（例えば、ガンマ線照射や電子線照射など）された生分解性（共）重合体を含んでもよい。一般的に、（共）重合体に対して放射線照射を行うと、（共）重合体内の結合が切断されやすくなり、生分解速度が上がる。このため、同じ組成の生分解性（共）重合体を使用した場合であっても、薬剤コーティング部７０に使用される生分解性（共）重合体に対して予め放射線照射を行うことによって、生分解速度が上記したような好ましい関係を満たすように調節できる。また、ステント基体３０及び薬剤コーティング部７０が同じ組成の生分解性（共）重合体を使用することによって、付着性（密着性）をより向上できる。
【００３３】
ステント基体３０および薬剤コーティング部７０の厚みは、特に制限されず、病変部への到達性（デリバリー性）や血管壁への刺激性などのステント基体３０の性能を著しく損なわない範囲で、また、薬剤コーティング部７０については薬剤の放出による効果が十分に発揮される範囲で設定される。具体的には、ステント基体３０および薬剤コーティング部７０の平均厚さは、好ましくは１〜７５μｍであり、より好ましくは２〜３０μｍであり、さらに好ましくは３〜１０μｍである。上記厚さであれば、ステント１０を生体管腔に留置した際に、薬剤を徐放する効果に優れており、かつステント１０自体の外径が大きくなりすぎず、ステント１０を病変部へ到達させる際に支障をきたすおそれが少なく、血管壁を刺激せず、再狭窄を抑制・防止することができる。
【００３４】
薬剤コーティング部７０は、生分解性（共）重合体に加えて、薬剤を含む。ここで、薬剤は、ステント１０を病変部に留置した際に起こりうる脈管系の狭窄、閉塞を抑制するものであれば特に限定されず、任意に選択することができる。具体的には、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、脂質改善薬、抗血小板薬、および抗炎症薬などが挙げられる。これらの薬剤は、病変部組織の細胞の挙動を制御して、病変部を治療することができるという点で好ましい。
【００３５】
前記抗癌剤としては、特に制限されないが、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンデシン、イリノテカン、ピラルビシン等が好ましい。
【００３６】
前記免疫抑制剤としては、特に制限されないが、例えば、シロリムス、エベロリムス、ピメクロリムス、ゾタロリムス等のシロリムス誘導体、バイオリムス（例えば、バイオリムスＡ９（登録商標））、タクロリムス、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、グスペリムス等が好ましい。
【００３７】
前記抗生物質としては、特に制限されないが、例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー等が好ましい。
【００３８】
前記抗血栓薬としては、特に制限されないが、例えば、アスピリン、チクロピジン、アルガトロバン等が好ましい。
【００３９】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、特に制限されないが、例えば、セリバスタチン、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン等が好ましい。
【００４０】
前記ＡＣＥ阻害剤としては、特に制限されないが、例えば、キナプリル、トランドラプリル、テモカプリル、デラプリル、マレイン酸エナラプリル、カプトプリル等が好ましい。
【００４１】
前記カルシウム拮抗剤としては、特に制限されないが、例えば、ヒフェジピン、ニルバジピン、ベニジピン、ニソルジピン等が好ましい。
【００４２】
前記抗高脂血症薬としては、特に制限されないが、例えば、プロブコールが好ましい。
【００４３】
前記インテグリン阻害薬としては、特に制限されないが、例えば、ＡＪＭ３００が好ましい。
【００４４】
前記抗アレルギー剤としては、特に制限されないが、例えば、トラニラストが好ましい。
【００４５】
前記抗酸化剤としては、特に制限されないが、例えば、α−トコフェロール、カテキン、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールが好ましい。
【００４６】
前記ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬としては、特に制限されないが、例えば、アブシキシマブが好ましい。
【００４７】
前記レチノイドとしては、特に制限されないが、例えば、オールトランスレチノイン酸が好ましい。
【００４８】
前記脂質改善薬としては、特に制限されないが、例えば、エイコサペンタエン酸が好ましい。
【００４９】
前記抗血小板薬としては、特に制限されないが、例えば、チクロピジン、シロスタゾール、クロピドグレルが好ましい。
【００５０】
前記抗炎症薬としては、特に制限されないが、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイドが好ましい。
【００５１】
薬剤コーティング部７０は、上記例示した薬剤のうち、一種類のみを含んでいてもよく、または二種類以上の異なる薬剤を含んでいてもよい。二種類以上の薬剤を含む場合、その組み合わせは上記例示した薬剤から必要に応じて適宜選択すればよい。本発明に係る薬剤は、免疫抑制剤または抗癌剤が好ましく、免疫抑制剤がより好ましい。すなわち、前記薬剤コーティング部７０は、免疫抑制剤を含むことが好ましい。より好ましくは、シロリムス、エベロリムス、ピメクロリムス、ゾタロリムス等のシロリムス誘導体、バイオリムス（例えば、バイオリムスＡ９（登録商標））、タクロリムス、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、グスペリムス等の免疫抑制剤を含むことが好ましい。
【００５２】
ここで、薬剤コーティング部７０における薬剤の含有量は、所望の薬効を奏する量であれば特に制限されない。具体的には、薬剤コーティング部７０における生分解性（共）重合体と薬剤との組成比（質量比）は、１：９９〜９９：１であることが好ましく、５：９５〜８０：２０であることがより好ましい。当該組成であれば、適切な量の薬剤を所定期間、有効に徐放できる。
【００５３】
薬剤コーティング部７０の形成方法は、特に制限されず、通常のコーティング方法が同様にしてまたは適宜修飾して適用できる。具体的には、生分解性（共）重合体と薬剤と必要であれば適当な溶剤を混合して混合物を調製し、当該混合物を塗布する方法が適用できる。
【００５４】
ステント基体３０と薬剤コーティング部７０との間に設けた、ステント基体３０と薬剤コーティング部７０との付着性（密着性）を向上するための付着性向上部８０は、生分解性（共）重合体を含むが、具体的な例示は上記と同様であるため、ここでは説明を省略する。好ましくは、付着性向上部８０は、薬剤コーティング部７０で使用されるのと同じ生分解性（共）重合体を含むことが好ましい。これによって、付着性向上部８０および薬剤コーティング部７０の付着性をより向上することができる（薬剤コーティング部７０の剥離をより有効に抑制・防止できる）。また、薬剤コーティング部７０が完全に分解吸収される際には付着性向上部８０もほぼ同時期に分解吸収されるため、薬剤コーティング部７０の分解吸収後にステント基体３０の分解吸収が阻害されることはない。付着性向上部８０は、薬剤を実質的に含まない（薬剤の含有量が、固形分換算で、付着性向上部８０に対して５質量％以下である）。
【００５５】
付着性向上部８０をステント基体３０と薬剤コーティング部７０との間に設ける場合の、付着性向上部８０の厚みは、特に制限されず、病変部への到達性（デリバリー性）や血管壁への刺激性などのステント基体３０の性能を著しく損なわない範囲で設定される。具体的には、付着性向上部８０の平均厚さは、好ましくは１〜５０μｍであり、より好ましくは２〜２０μｍであり、さらに好ましくは２．５〜１０μｍである。上記厚さであれば、ステント基体３０と薬剤コーティング部７０との付着性をより向上できる。
【００５６】
また、ステント基体３０の各部の寸法は特に限定されないが、好ましくは外径が２．１〜３０ｍｍ、より好ましくは３．０〜２０ｍｍ以下であり、好ましくは軸方向長さが５〜２５０ｍｍ、より好ましくは８〜２００ｍｍである。
【００５７】
次に、図３を参照して、本実施形態に係るステント１０の各構成部が分解吸収されるまでの好ましい期間の一例、および拡張保持力の時間的な推移の一例を説明する。
【００５８】
図３に示すように、本実施形態に係るステント１０においては、拡径変形したステント基体３０が管腔の内壁に対して作用させる拡張保持力が維持される拡張維持期間（Ｔ４）内であって、かつ、生体内に留置された後からステント基体３０が分解吸収されるまでの分解吸収期間（Ｔ５）の６０％の期間が経過する前に、薬剤コーティング部７０が分解吸収されるように構成している。分解吸収期間（Ｔ５）は、例えば、２４ヶ月（約２年）に設定することができる。
【００５９】
本実施形態において、ステント１０の拡張維持期間は、例えば、ステント１０のラジアルフォースが０．２Ｎ／ｍｍ以上を維持している期間として定義することができる。そして、生体の血管内に留置した状態のステント１０の拡張維持期間は、例えば、次のように確認することができる。３７℃のリン酸緩衝生理食塩水にステント１０を浸漬させ、所定期間経過後にラジアルフォースを測定し、浸漬を開始した時点からラジアルフォースが０．２Ｎ／ｍｍ未満となった時点までの期間（時間）を拡張維持期間とすることができる。
【００６０】
また、ラジアルフォースは、ステント１０を外周側から均一に圧縮し、外力が作用していない状態のステント１０と比較して拡張径が５０％まで圧縮したときに生じる力の最大値を測定することで得ることができる。
【００６１】
また、薬剤コーティング部７０は、好ましくは、分解吸収期間（Ｔ５）の２５％の期間が経過するまでに分解吸収されるように構成することができる。分解吸収期間（Ｔ５）が２４ヶ月である場合、薬剤コーティング部７０は、６ヶ月（約半年）以内に分解吸収されるように構成することができる。
【００６２】
また、薬剤コーティング部７０は、より好ましくは、留置開始時（Ｔ１）にステント基体３０（ステント１０）が管腔の内壁に対して作用させる初期拡張保持力が減少し始める前に分解吸収されるように構成することができる。分解吸収期間（Ｔ５）が２４ヶ月である場合、「初期拡張保持力が減少し始める」時は、留置開始時（Ｔ１）から７〜８ヶ月経過した時（Ｔ３）に設定することができる。なお、初期拡張保持力は、治療対象となる管腔や疾患の状態にもよるが、例えば、０．５〜４．０Ｎ／ｍｍに設定することができる。
【００６３】
また、ステント基体３０は、分解吸収期間（Ｔ５）の５０％の期間が経過するまでに拡張保持力を消失するように構成することができる。分解吸収期間（Ｔ５）が２４ヶ月である場合、「拡張保持力を消失する」時は、留置開始時（Ｔ１）から１２ヶ月経過した時（Ｔ４）に設定することができる。
【００６４】
また、ステント基体３０は、分解吸収期間（Ｔ５）の２５％の期間が経過するまでの間は、留置開始時に管腔の内壁に対して作用させる初期拡張保持力の５０％以上の大きさの拡張保持力を維持するように構成することができる。つまり、分解吸収期間（Ｔ５）が２４ヶ月である場合、留置開始時（Ｔ１）から６ヶ月経過するまでの間は、初期拡張保持力の５０％以上の大きさの拡張保持力を維持するようにステント基体３０を構成することができる。
【００６５】
次に、図４〜図９を参照して、上記のように構成されたステント１０を生体内の管腔（血管１００）に留置した際のステント１０の状態の変化を説明する。
【００６６】
まず、図４に示すように、ステント１０は、バルーンカテーテルに備えられるバルーン（図示省略）にクリンプされた状態で、狭窄部１２０が形成された血管１００の内腔１１０にデリバリーされる。なお、ステント１０を生体内にデリバリーするためのバルーンカテーテルとしては、例えば、ラピッドエクスチェンジ型やオーバーザワイヤ型等の公知のバルーンカテーテルを使用することができる。
【００６７】
次に、図５（Ａ）、（Ｂ）に示すように、ステント１０がマウントされたバルーンを拡張することにより、ステント１０を拡径変形させる。拡径変形したステント１０は、血管１００の内壁１０１に対して拡張保持力を作用した状態で留置される。バルーンは適宜収縮されて、血管１００から抜去される。
【００６８】
図６（Ａ）、（Ｂ）に示すように、ステント１０の留置開始後、所定の期間（図３中のＴ２）が経過すると、薬剤コーティング部７０および付着性向上部８０が分解吸収する。なお、薬剤コーティング部７０からの薬剤の溶出は、薬剤コーティング部７０が分解吸収する前に終了する。
【００６９】
図７（Ａ）、（Ｂ）に示すように、薬剤コーティング部７０が分解吸収した後、所定の期間が経過すると、ステント基体３０の分解の進行に応じて、ステント基体３０の拡張保持力の減少（低下）が開始する（図３中のＴ３時）。
【００７０】
図８（Ａ）、（Ｂ）に示すように、さらに所定の期間が経過して、ステント基体３０の分解が進行すると、ステント基体３０の拡張保持力が消失する（図３中のＴ４時）。なお、「拡張保持力が消失する」とは、ステント基体３０と血管１００の内壁１０１の直接的な接触の有無は問わず、ステント基体３０が血管１００の内腔１１０を押し広げる拡張力を作用させなくなった状態のことを意味する。
【００７１】
その後、さらに所定の期間が経過すると、図９（Ａ）、（Ｂ）に示すように、ステント基体３０（ステント１０）の分解吸収が完了する（図３中のＴ５時）。
【００７２】
以上、本発明に係るステント１０は、ステント基体３０が拡張保持力（ラジアルフォース）を維持する拡張維持期間の間に、薬剤コーティング部７０による所望の薬効の発現と薬剤コーティング部７０の分解吸収がなされる。また、薬剤コーティング部７０は、所望の薬効を発現した後、ステント基体３０が分解吸収される前に速やかに分解吸収される一方で、ステント基体３０は、薬剤コーティング部７０が分解吸収された後においても所定の期間に亘って拡張保持力を維持する。したがって、管腔（血管１００）が拡張した状態を所望の期間に亘って好適に維持することができ、かつ、薬効が適切に発現されることにより治療効果が向上された生分解性ステントを提供することができる。
【００７３】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００７４】
＜実施例１＞
実施例１のステントは、外径２．０ｍｍ、軸方向長さ１８ｍｍの円筒形状で、略菱形の切り欠き部（図１（Ｂ）中の破線部４９で示す部分）を有する線状構成要素（幅０．１ｍｍ）からなるステント基体（材質：ＰＬＬＡ）と、乳酸−カプロラクトン共重合体とシロリムスを重量比１対１の割合で混合した薬剤コーティング部とで構成される。
【００７５】
実施例１のステントの薬剤コーティング部は、加水分解により４ヵ月で全て分解される。実施例１のステントのステント基体は、留置を開始して５カ月経過した後に留置前の７０％以上の重量を維持し、ラジアルフォースが１．５Ｎ／ｍｍとなる。また、実施例１のステントの分解吸収期間は４年となる。
【００７６】
＜実施例２＞
実施例２のステントは、外径２．０ｍｍ、軸方向長さ１８ｍｍの円筒形状で、略菱形の切り欠き部（図１（Ｂ）中の破線部４９で示す部分）を有する線状構成要素（幅０．１ｍｍ）からなるステント基体（材質：ＰＬＬＡ）と、ＰＬＧＡとシロリムスを重量比１対１の割合で混合した薬剤コーティング部とで構成される。
【００７７】
実施例２のステントの薬剤コーティング部は、加水分解により５ヵ月で全て分解される。実施例２のステントのステント基体は、留置を開始して５カ月経過した後に留置前の７０％以上の重量を維持し、ラジアルフォースが１．５Ｎ／ｍｍとなる。また、実施例２のステントの分解吸収期間は４年となる。
【００７８】
以上、実施形態を通じて本発明に係るステントを説明したが、本発明は実施形態において説明した構成のみに限定されることはなく、特許請求の範囲の記載に基づいて適宜変更することが可能である。
【００７９】
本出願は、２０１５年１月１３日に出願された日本国特許出願第２０１５−００４３１２号に基づいており、その開示内容は、参照により全体として引用されている。
【符号の説明】
【００８０】
１０  ステント（生分解性ステント）、
３０  ステント基体、
４１  ストラット、
４１ｂ  ストラットの外表面、
４１ｃ  ストラットの側面、
７０  薬剤コーティング部、
８０  付着性向上部、
１００  血管、
１０１  血管の内壁、
１１０  血管の内腔、
１２０  狭窄部。
【図１】
2016114216.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2016114216.tif 000011
【国際調査報告】
2016114216.tif 000012
2016114216.tif 000013
2016114216.tif 000014
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