(57)【要約】  固形製剤中のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアおよびその塩の安定性が改善された固形製剤、並びに固形製剤中の該化合物の安定化方法の提供。  該化合物を２５質量％以上含有する錠剤；（１）該化合物、および（２）ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリンおよびクエン酸トリエチルから選択される低融点油脂状物質を含有する固形製剤；該化合物を２５質量％以上配合することを特徴とする、錠剤中の該化合物の安定化方法；該化合物を含有する固形製剤において、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリンおよびクエン酸トリエチルから選択される低融点油脂状物質を配合することを特徴とする、該化合物の安定化方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその塩を２５質量％以上含有する錠剤。
【請求項２】
平均粒径が６０〜５００μｍであるＤ−マンニトール粒を配合することを特徴とする、請求項１記載の錠剤。
【請求項３】
平均粒径が６０〜２５０μｍであるＤ−マンニトール粒を配合することを特徴とする、請求項１記載の錠剤。
【請求項４】
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその塩を２５質量％以上配合することを特徴とする、錠剤中のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその塩の安定化方法。
【請求項５】
さらに、平均粒径が６０〜５００μｍであるＤ−マンニトール粒を配合することを特徴とする、請求項４記載の安定化方法。
【請求項６】
さらに、平均粒径が６０〜２５０μｍであるＤ−マンニトール粒を配合することを特徴とする、請求項４記載の安定化方法。
【請求項７】
（１）Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその塩、および
（２）ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリンおよびクエン酸トリエチルから選択される低融点油脂状物質
を含有する固形製剤。
【請求項８】
低融点油脂状物質がポリエチレングリコールである、請求項７記載の固形製剤。
【請求項９】
低融点油脂状物質が、平均分子量約６０００ないし約１２００００のポリエチレングリコールである、請求項７記載の固形製剤。
【請求項１０】
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその塩を含有する固形製剤において、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリンおよびクエン酸トリエチルから選択される低融点油脂状物質を配合することを特徴とする、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその塩の安定化方法。
【請求項１１】
低融点油脂状物質がポリエチレングリコールである、請求項１０記載の安定化方法。
【請求項１２】
低融点油脂状物質が、平均分子量約６０００ないし約１２００００のポリエチレングリコールである、請求項１０記載の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固形製剤（例えば錠剤）中のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア（本明細書において化合物Ａともいう）およびその塩の安定性が改善された固形製剤、並びに固形製剤中の化合物Ａおよびその塩の安定化方法に関する。【０００２】
（発明の背景）
特許文献１には、化合物Ａおよびその塩を包含する一般式で表される化合物およびその塩が優れた性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有し、例えばホルモン依存性疾患の予防または治療剤として用いることができることが、当該化合物の製造法とともに開示されている。【０００３】
特許文献２には、有機酸を配合することを特徴とする、経口吸収性が改善された、上記一般式で表される化合物およびその塩を含む製剤が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２００４／０６７５３５
【特許文献２】ＷＯ２０１０／０２６９９３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
化合物Ａおよびその塩は単独で固体状態では、温度、湿度等に対して安定であるが、本発明者らは、化合物Ａまたはその塩を、他成分を配合した製剤処方で固形製剤化（例えば錠剤化）した場合には、経日的に化合物Ａまたはその塩の分解物が増加するという問題があることを見出した。
本発明は、かかる新知見である問題の解決を目的とするものであり、すなわち、本発明は、固形製剤（例えば錠剤）中の化合物Ａおよびその塩の安定性が改善された固形製剤、並びに固形製剤中の化合物Ａおよびその塩の安定化方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、錠剤中の化合物Ａまたはその塩の含有量を２５質量％以上にすることで、錠剤中の化合物Ａおよびその塩の経日的な分解が抑制されること、言い換えれば錠剤中の化合物Ａおよびその塩が安定化されることを見出した。
また、本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、固形製剤（例えば錠剤）にポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリンおよびクエン酸トリエチルから選択される低融点油脂状物質を配合することで、固形製剤中の化合物Ａおよびその塩の経日的な分解が抑制されること、言い換えれば固形製剤中の化合物Ａおよびその塩が安定化されることを見出した。
本発明者らは上記知見に基づき、さらに鋭意検討して本発明を完成させた。【０００７】
すなわち、本発明は、下記を提供する。
［１］Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその塩を２５質量％以上含有する錠剤。
［２］平均粒径が６０〜５００μｍであるＤ−マンニトール粒を配合することを特徴とする、上記［１］記載の錠剤。
［３］平均粒径が６０〜２５０μｍであるＤ−マンニトール粒を配合することを特徴とする、上記［１］記載の錠剤。
［４］Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその塩を２５質量％以上配合することを特徴とする、錠剤中のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその塩の安定化方法。
［５］さらに、平均粒径が６０〜５００μｍであるＤ−マンニトール粒を配合することを特徴とする、上記［４］記載の安定化方法。
［６］さらに、平均粒径が６０〜２５０μｍであるＤ−マンニトール粒を配合することを特徴とする、上記［４］記載の安定化方法。
［７］（１）Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその塩、および
（２）ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリンおよびクエン酸トリエチルから選択される低融点油脂状物質
を含有する固形製剤。
［８］低融点油脂状物質がポリエチレングリコールである、上記［７］記載の固形製剤。
［９］低融点油脂状物質が、平均分子量約６０００ないし約１２００００のポリエチレングリコールである、上記［７］記載の固形製剤。
［１０］Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその塩を含有する固形製剤において、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリンおよびクエン酸トリエチルから選択される低融点油脂状物質を配合することを特徴とする、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその塩の安定化方法。
［１１］低融点油脂状物質がポリエチレングリコールである、上記［１０］記載の安定化方法。
［１２］低融点油脂状物質が、平均分子量約６０００ないし約１２００００のポリエチレングリコールである、上記［１０］記載の安定化方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、固形製剤（例えば錠剤）中の化合物Ａおよびその塩の安定性が改善された固形製剤、並びに固形製剤中の化合物Ａおよびその塩の安定化方法を提供することができる。【０００９】
（発明の詳細な説明）
以下に、本発明を詳細に説明する。
化合物Ａの塩としては、生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このような塩としては、例えば無機酸（例、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸）との塩、または有機酸（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸）との塩等が用いられる。【００１０】
１．化合物Ａまたはその塩を高含有量で含有する錠剤
本発明は、一態様として、化合物Ａまたはその塩を高含有量で含有する錠剤、具体的には、化合物Ａまたはその塩を、２５質量％以上（好ましくは３５質量％以上、より好ましくは４０質量％以上）含有する錠剤（以下、本発明の錠剤と略記することがある）に関する。
本発明の錠剤において、化合物Ａまたはその塩の含有量は、例えば８０質量％以下（好ましくは、７５質量％以下）である。【００１１】
本発明の錠剤は、化合物Ａまたはその塩を２５質量％以上（好ましくは３５質量％以上、より好ましくは４０質量％以上）で含有することで、化合物Ａまたはその塩を低含有量（例えば、２５質量％未満）で含有する錠剤に比較して、錠剤中の化合物Ａおよびその塩の安定性を改善することができる。また本発明の錠剤は、化合物Ａまたはその塩を高含有量で含有することで、錠剤の小型化が可能となり、延いては患者の服用コンプライアンスの向上の効果も期待できる。【００１２】
本発明者らは、化合物Ａまたはその塩を含有する錠剤に、賦形剤として、平均粒径が６０〜５００μｍ（より好ましくは６０〜２５０μｍ、さらに好ましくは７０〜２００μｍ、特に好ましくは８０〜１５０μｍ）であるＤ−マンニトール粒を配合することで、化合物Ａまたはその塩を高含有量（例えば、２５質量％以上、好ましくは３０質量％以上、より好ましくは３５質量％以上、さらに好ましくは４０質量％以上）で含有する錠剤が得られることを見出した。本明細書において、平均粒径は一般にメディアン径とよばれるもので、粉体粒子の累積分布（体積分布）の５０％に相当する値のことである。また、平均粒径は、粒子レーザー回折式粒度分布測定装置（HELOS systemとRODOS 分散ユニット、Sympatech社）を用いて分散圧を２．０ｂａｒとして測定することができる。【００１３】
平均粒径が上記範囲であるＤ−マンニトール粒は、自体公知の方法で製造することができ、特に限定されないが、例えばスプレードライ製法で製造することができる。平均粒径が上記範囲であるＤ−マンニトール粒としては、市販品（例えば、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  １００ＳＤ、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ２００ＳＤ、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ３００ＤＣ、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ４００ＤＣ、いずれもロケット社）を用いることもできる。上記Ｄ−マンニトール粒としては、平均粒径が７５〜１５０μｍであるＤ−マンニトール粒（例えば、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  １００ＳＤ）が好ましい。【００１４】
本発明の錠剤において、Ｄ−マンニトール粒の含有量は、好ましくは１０〜７５質量％、より好ましくは１２〜７０質量％、さらに好ましくは１５〜６５質量％、さらにより好ましくは１５〜６０質量％である。【００１５】
本発明の錠剤は、さらに製剤分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。該添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、甘味料、香料、コーティング基剤、コーティング添加剤が挙げられる。これら添加剤は、特に述べない限り、製剤分野において慣用の量が用いられる。【００１６】
賦形剤としては、例えば、マンニトール（例、Ｄ−マンニトール｛例、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ５０Ｃ（商品名）；ロケット社｝）；結晶セルロース；コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、有孔デンプンなどのデンプン類；無水リン酸カルシウム；沈降炭酸カルシウム；ケイ酸カルシウムが挙げられ、Ｄ−マンニトール、結晶セルロースが好ましい。
本発明の錠剤において、賦形剤の含有量は、好ましくは１０〜７５質量％、より好ましくは２０〜６５質量％である。【００１７】
本発明における賦形剤としては、Ｄ−マンニトール粒またはマンニトール（例、Ｄ−マンニトール）が好ましく、Ｄ−マンニトール粒がより好ましい。また、Ｄ−マンニトールおよびＤ−マンニトール粒は単独で用いてもまたは併用してもよい。
本発明において賦形剤として上述のＤ−マンニトール粒を使用する場合は、賦形剤の総量が上記範囲であればよい。
本発明において賦形剤として上述のマンニトールを使用する場合は、賦形剤の総量は、好ましくは１０〜７５質量％、より好ましくは１２〜７０質量％、さらに好ましくは１５〜６５質量％、さらにより好ましくは１５〜６０質量％である。【００１８】
結合剤としては、例えば、結晶セルロース［例、結晶セルロース｛例、セオラスＫＧ−８０２（グレード：ＫＧ−８０２）（商品名）；セオラスＰＨ−３０２（グレード：ＰＨ−３０２）（商品名）；旭化成ケミカルズ（株）｝、結晶セルロース（粒）、結晶セルロース（微粒子）］、ヒドロキシプロピルセルロース［例、グレード：Ｌ、ＳＬ、ＳＳＬ（商品名）；日本曹達（株）］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース［例、ヒプロメロース２９１０、ＴＣ−５（グレード：ＭＷ、Ｅ、ＥＷ、Ｒ、ＲＷ）（商品名）；信越化学（株）］、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、コポリビドンが挙げられ、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
本発明の錠剤において、結合剤の含有量は、好ましくは０．５〜２０質量％、より好ましくは１〜１０質量％である。【００１９】
崩壊剤としては、例えば、コーンスターチ、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム（例、アクジゾル）、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられ、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムが好ましい。
本発明の錠剤において、崩壊剤の含有量は、好ましくは１〜２０質量％、より好ましくは２〜１０質量％である。【００２０】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムが挙げられ、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。
本発明の錠剤において、滑沢剤の含有量は、好ましくは０．１〜５質量％、より好ましくは０．２〜３質量％である。【００２１】
着色剤としては、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄が挙げられる。【００２２】
ｐＨ調整剤としては、例えば、クエン酸またはその塩、リン酸またはその塩、炭酸またはその塩、酒石酸またはその塩、フマル酸またはその塩、酢酸またはその塩、アミノ酸またはその塩が挙げられる。【００２３】
界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールが挙げられる。【００２４】
甘味料としては、例えば、アスパルテーム（商品名）、アセスルファムカリウム、スクラロース、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウムが挙げられる。【００２５】
香料としては、例えば、メントール、ハッカ油、レモン油、バニリンが挙げられる。【００２６】
コーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。【００２７】
糖衣基剤としては、例えば、白糖が挙げられ、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。【００２８】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース［例、グレード：Ｌ、ＳＬ、ＳＬ−Ｔ、ＳＳＬ（商品名）；日本曹達（株）］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース［例、ヒプロメロース２９１０、ＴＣ−５（グレード：ＭＷ、Ｅ、ＥＷ、Ｒ、ＲＷ）（商品名）；信越化学（株）］、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ［オイドラギットＥ（商品名）］、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類が挙げられる。【００２９】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ［オイドラギットＬ（商品名）］、メタアクリル酸コポリマーＬＤ［オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）］、メタアクリル酸コポリマーＳ［オイドラギットＳ（商品名）］などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物が挙げられる。【００３０】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ［オイドラギットＲＳ（商品名）］、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液［オイドラギットＮＥ（商品名）］などのアクリル酸系高分子が挙げられる。【００３１】
コーティング添加剤としては、酸化チタンなどの遮光剤；タルクなどの流動化剤；三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などの着色剤；ポリエチレングリコール（例、マクロゴール６０００）、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類などの可塑剤；クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などの有機酸が挙げられる。
上記添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【００３２】
本発明の錠剤は、服用性、製剤強度などの改善を目的として、フィルムコーティングされていてもよい。フィルムコーティングに用いられる、コーティング基剤およびコーティング添加剤としては、例えば、前記添加剤として例示したものが挙げられる。【００３３】
本発明の錠剤がフィルムコーティングされる場合、フィルムコーティング層は、該錠剤１００質量部に対して、通常、１〜１０質量部、好ましくは２〜６質量部の割合で形成される。
本発明の錠剤がフィルムコーティング錠である場合は、フィルムコーティングを施す前の素錠における、化合物Ａまたはその塩および添加剤の含有量が前記した範囲であることが好ましい。【００３４】
本発明の錠剤は、好ましくは、化合物Ａまたはその塩、賦形剤（例、Ｄ−マンニトール粒、Ｄ−マンニトール、好ましくは、Ｄ−マンニトール粒）、崩壊剤（例、デンプングリコール酸ナトリウム）、結合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム）を含有し、かつ化合物Ａまたはその塩の含有量が２５質量％以上（好ましくは３０質量％以上、より好ましくは３５質量％以上、さらに好ましくは４０質量％以上）である錠剤である。
また本発明の錠剤は、好ましくは、化合物Ａまたはその塩、賦形剤（例、Ｄ−マンニトール粒）、崩壊剤（例、デンプングリコール酸ナトリウム）、結合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム）を含有する錠剤（素錠）が、コーティング基剤（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）およびコーティング添加剤（例、酸化チタン、三二酸化鉄）でコーティングされたフィルムコーティング錠であって、かつ化合物Ａまたはその塩の含有量が素錠に対して２５質量％以上（好ましくは３０質量％以上、より好ましくは３５質量％以上、さらに好ましくは４０質量％以上）である錠剤である。【００３５】
また、本発明の錠剤は、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリンおよびクエン酸トリエチルから選択される低融点油脂状物質をさらに含有することが好ましい。本発明の錠剤に低融点油脂状物質が配合される場合、その含有量等は「２．化合物Ａまたはその塩および低融点油脂状物質を含有する固形製剤」に後述されるものと同様である。【００３６】
本発明の錠剤は、造粒、混合、打錠（圧縮成形）、コーティングなどの操作を適宜組み合わせることにより製造される。
造粒は、例えば、撹拌造粒機、流動造粒機、乾式造粒機などの造粒機を用いて行われる。
混合は、例えば、Ｖ型混合機、タンブラー混合機などの混合機を用いて行われる。
打錠（圧縮成形）は、例えば、単発錠剤機、ロータリー式打錠機を用いて打錠することにより行われる。
また、コーティングは、例えば、フィルムコーティング装置を用いて行われる。ここで、コーティング基剤としては、前記添加剤として例示したものが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、コーティング添加剤を用いてもよい。【００３７】
本発明の錠剤は、例えば、以下の製造工程にしたがって製造することができる。以下の製造工程における各原料は、最終的に得られる錠剤中の含量が前述の量となるように使用される。
１）化合物Ａまたはその塩、賦形剤（例、Ｄ−マンニトール粒、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、好ましくはＤ−マンニトール粒）を、必要に応じて、その他の添加剤（例、崩壊剤（例、デンプングリコール酸ナトリウム））と共に混合し、該混合物に結合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース）を溶媒または分散媒（例、水）に溶解または分散した液を噴霧しながら造粒し、乾燥し、必要により整粒して、造粒末（または整粒末）を得る。
２）得られた造粒末（または整粒末）に、必要に応じて、添加剤（例、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム））を加え、混合して打錠用顆粒とする。
３）この顆粒を打錠して素錠を得る。
４）得られた素錠に、所望によりフィルムコーティング液を噴霧しフィルムコーティング錠を得る。【００３８】
本発明はまた、以下の化合物Ａまたはその塩の安定化方法に関する。
本発明は、一態様として、化合物Ａまたはその塩を２５質量％以上（好ましくは３０質量％以上、より好ましくは４０質量％以上）配合することを特徴とする、錠剤中の化合物Ａまたはその塩の安定化方法（以下、本発明の方法と略記することがある）に関する。
本明細書中、配合と含有とは同意義を示し、例えば、錠剤に化合物Ａまたはその塩を２５質量％以上配合するとは、錠剤に化合物Ａまたはその塩を２５質量％以上含有させることを意味する。
本発明の方法において、さらに（１）平均粒径が６０〜５００μｍ（好ましくは６０〜２５０μｍ、より好ましくは７０〜２００μｍ、特に好ましくは８０〜１５０μｍ）であるＤ−マンニトール粒、または（２）平均粒径が３０〜６０μｍであるＤ−マンニトール（例、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ５０Ｃ（商品名）；ロケット社）を配合することが好ましく、上記Ｄ−マンニトール粒を配合することがより好ましい。Ｄ−マンニトールおよびＤ−マンニトール粒は単独で用いてもまたは併用してもよい。
本発明の方法における錠剤の調製は、上述した本発明の錠剤の調製と同様の態様にて行われる。例えば、Ｄ−マンニトール粒またはＤ−マンニトールの配合量は、本発明の錠剤において述べた量に準じる。
本発明の方法は、安定化効果を確認する工程（例えば、錠剤中の化合物Ａ又はその塩の分解生成物（Ｕ−２）の含有量を測定する工程等）を含んでいてもよい。分解生成物の含有量を測定する工程は、例えば、後述の試験例１に準じて行うことができる。【００３９】
２．化合物Ａまたはその塩および低融点油脂状物質を含有する固形製剤
本発明は、他の態様として、（１）化合物Ａまたはその塩、および（２）ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリンおよびクエン酸トリエチルから選択される低融点油脂状物質を含有する固形製剤（以下、本発明の固形製剤と略記することがある）に関する。【００４０】
本発明の固形製剤において、化合物Ａまたはその塩の含有量は、好ましくは４質量％以上かつ１００質量％未満、より好ましくは４〜８０質量％、さらに好ましくは１８〜５０質量％である。【００４１】
本発明の固形製剤は、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリンおよびクエン酸トリエチルから選択される低融点油脂状物質を含有することで、固形製剤中の化合物Ａおよびその塩の安定性を改善することができる。これらの低融点油脂状物質は単独で用いてもまたは二種以上を併用してもよい。【００４２】
本発明の固形製剤において、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリンおよびクエン酸トリエチルから選択される低融点油脂状物質の含有量は、例えば、０．１〜１０質量％である。
上記含有量の好ましい範囲は、固形製剤に添加される低融点油脂状物質の種類により異なるが、例えば、上記低融点油脂状物質がポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール６０００）である場合には、例えば０．１〜４．０質量%（好ましくは、０．２〜２．０質量％、より好ましくは、０．２〜１．７質量％、さらに好ましくは、０．２〜０．４質量％）である。また、上記低融点油脂状物質がモノステアリン酸グリセリンまたはクエン酸トリエチルである場合には、例えば０．１〜１０質量％（好ましくは、１．０〜４．０質量％）である。【００４３】
本発明において、低融点油脂状物質としては、ポリエチレングリコールが特に好ましい。
ポリエチレングリコールとしては、平均分子量２００〜７００００００（好ましくは、約６０００〜約１２００００、より好ましくは、約８０００〜約１０００００）のポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００（日本薬局方）、ポリエチレングリコール６０００（日本薬局方）、ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ  Ｎ−１０（商品名）、ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ  Ｎ−２０５（商品名）、ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ  Ｎ−１２Ｋ（商品名）、ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ  ３０３（商品名）、好ましくはＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ  Ｎ−１０（商品名）、ポリエチレングリコール６０００、より好ましくはポリエチレングリコール６０００）が好ましい。ここで、ポリエチレングリコールとは、一般式Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ（式中、ｎは自然数を示す。）で示される化合物の総称である（なお、ｎが２０００以上の化合物は、ポリエチレンオキサイドと称されることもある）。
ここで、ポリエチレングリコール６０００は、日本薬局方ではマクロゴール６０００とも称される（その平均分子量は、一般的には、７３００−９３００と言われている）。また、ポリエチレングリコール６０００は、ＮＦ（ＮＡＴＩＯＮＡＬ ＦＯＲＭＵＬＡＲＹ）ではｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ８０００と称される。
本明細書において、ポリエチレングリコールの説明における「平均分子量」は、「数平均分子量」を意味する。【００４４】
これらの低融点油脂状物質は固体状または液状で有効成分（化合物Ａまたはその塩）に添加される。本発明は、成型（造粒、加圧成型など）により製造される固形製剤（顆粒剤、錠剤など、好ましくは錠剤）に、より好都合に適用される。【００４５】
本発明の固形製剤は、通常上記した低融点油脂状物質を有効成分（化合物Ａまたはその塩）に配合した後成型することにより製造される。
配合は、一般に製剤において用いられる配合方法、たとえば混合、練合、篩過、撹拌などにより行なわれる。たとえば低融点油脂状物質を直接有効成分に添加して混合してもよく、さらに溶媒を加えて混合し、常法により練合、造粒、乾燥することもできる。
また低融点油脂状物質を適当な溶媒に溶解した後、有効成分と混合して常法により練合、造粒、乾燥することもできる。さらに低融点油脂状物質含有液および有効成分含有液を別々に賦形剤等の粉末にスプレーしてもよい。
上記した適当な溶媒としては、有効成分に悪影響を及ぼさない溶媒、たとえば水、ジメチルホルムアミド、アセトン、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、メチレンクロライド、トリクロルエタンが用いられる。
配合終了後、公知の加圧成型手段を用いることにより錠剤を製造することができる。但し、加圧成型とは、加圧下に圧縮して所望する形態となすことであり、最も一般的にはたとえば打錠などをいう。【００４６】
本発明の固形製剤は、さらに製剤分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。該添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、甘味料、香料、コーティング基剤、コーティング添加剤などが挙げられる。これら添加剤は、特に述べない限り、製剤分野において慣用の量が用いられる。
これら添加剤は、上述した本発明の錠剤について例示したものと同様のものが例示される。【００４７】
本発明の固形製剤において、賦形剤としては、Ｄ−マンニトール、Ｄ−マンニトール粒、結晶セルロースが好ましく、Ｄ−マンニトール、結晶セルロースがより好ましい。賦形剤の含有量は、好ましくは１０〜７０質量％、より好ましくは１６〜６４質量％である。
本発明の固形製剤において、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。結合剤の含有量は、好ましくは０．５〜２０質量％、より好ましくは１〜１０質量％である。
本発明の固形製剤において、崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウムが好ましい。崩壊剤の含有量は、好ましくは１〜２０質量％、より好ましくは２〜１０質量％である。
本発明の固形製剤において、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。滑沢剤の含有量は、好ましくは０．１〜３質量％、より好ましくは０．２〜２質量％である。【００４８】
本発明の固形製剤は、服用性、製剤強度などの改善を目的として、フィルムコーティングされていてもよい。フィルムコーティングに用いられる、コーティング基剤およびコーティング添加剤としては、例えば、前記添加剤として例示したものが挙げられる。【００４９】
本発明の固形製剤がフィルムコーティングされる場合、フィルムコーティング層は、該固形製剤１００質量部に対して、通常、１〜１０質量部、好ましくは２〜６質量部の割合で形成される。
本発明の固形製剤がフィルムコーティング錠である場合は、フィルムコーティングを施す前の素錠における、化合物Ａまたはその塩、低融点油脂状物質および添加剤の含有量が前記した範囲であることが好ましい。【００５０】
本発明の固形製剤は、好ましくは、化合物Ａまたはその塩；ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリンおよびクエン酸トリエチルから選択される低融点油脂状物質；賦形剤（例、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース）；崩壊剤（例、クロスカルメロースナトリウム）；結合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース）；滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム）を含有する錠剤である。
また本発明の固形製剤は、好ましくは、化合物Ａまたはその塩；ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリンおよびクエン酸トリエチルから選択される低融点油脂状物質；賦形剤（例、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース）；崩壊剤（例、クロスカルメロースナトリウム）；結合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース）；滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム）を含有する錠剤（素錠）が、コーティング基剤（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）およびコーティング添加剤（例、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄）でコーティングされたフィルムコーティング錠である。【００５１】
本発明の固形製剤は、造粒、混合、打錠（圧縮成形）、コーティングなどの操作を適宜組み合わせることにより製造される。造粒、混合、打錠（圧縮成形）、コーティングは、上述した本発明の錠剤について例示した方法、工程に準じて行うことができる。【００５２】
本発明の固形製剤は、例えば、以下の製造工程にしたがって製造することができる。以下の製造工程における各原料は、最終的に得られる固形製剤中の含量が前述の量となるように使用される。
１）化合物Ａまたはその塩、賦形剤（例、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース）を、必要に応じて、その他の添加剤と共に混合し、該混合物に結合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース）、並びにポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリンおよびクエン酸トリエチルから選択される低融点油脂状物質を溶媒または分散媒（例、水）に溶解または分散した液を噴霧しながら造粒し、乾燥し、必要により整粒して、造粒末（または整粒末）を得る。
２）得られた造粒末（または整粒末）に、必要に応じて、添加剤（例、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム）、崩壊剤（例、クロスカルメロースナトリウム））を加え、混合して打錠用顆粒とする。
３）この顆粒を打錠して素錠を得る。
４）得られた素錠に、所望によりフィルムコーティング液を噴霧しフィルムコーティング錠を得る。【００５３】
上述した本発明の錠剤および本発明の固形製剤（以下、これらをまとめて本発明の固形製剤ともいう）は、低毒性で哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒト）に対して、経口的に安全に投与することができる。【００５４】
本発明の固形製剤は、例えば、ホルモン依存性疾患(例えば、前立腺癌)などの予防または治療に有用である。【００５５】
本発明の固形製剤の投与量は、症状の程度；投与対象の年齢、性別、体重、感受性差；投与の時期、間隔等によって異なり、本発明の目的を達成する限り、特に限定されない。例えば、前述のホルモン依存性疾患（例、前立腺癌）の治療に用いる場合には、経口剤として、哺乳動物（例えば、ヒト）１ｋｇ体重あたり、化合物Ａフリー体換算で約０．０１〜３０ ｍｇ、好ましくは約０．０２〜１０ ｍｇ、更に好ましくは０．１〜１０ ｍｇ、最も好ましくは０．５〜１０ ｍｇを、１日１〜４回に分けて投与することができる。【００５６】
本発明の固形製剤は好ましくは錠剤であり、そのサイズは、錠剤の形状（例えば、丸形、キャプレット形、オブロング形等）により異なるが、患者が服用しやすいサイズであればよい。
本発明の固形製剤としては、例えば、化合物Ａまたはその塩を、化合物Ａ（フリー体）として、１錠中４０〜１２０ｍｇ、好ましくは８０ｍｇまたは１２０ｍｇ含有する錠剤が挙げられる。【００５７】
本発明の固形製剤において、化合物Ａまたはその塩は、１以上の別の種類の薬剤と組み合わせて用いることもできる。【００５８】
また、本発明の固形製剤は、賦形剤としてＤ−マンニトール粒を含有することが好ましい。本発明の固形製剤中のＤ−マンニトール粒の含有量等は「１．化合物Ａまたはその塩を高含有量で含有する錠剤」で詳述されたものと同様である。【００５９】
本発明は、他の態様として、化合物Ａまたはその塩を含有する固形製剤において、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリンおよびクエン酸トリエチルから選択される低融点油脂状物質を配合することを特徴とする、化合物Ａまたはその塩の安定化方法に関する。
各成分の配合順序は特に限定されるものではなく、前述のように、例えば、低融点油脂状物質を直接有効成分（化合物Ａまたはその塩）に添加して混合してもよく、さらに溶媒を加えて混合し、常法により練合、造粒、乾燥することもでき；低融点油脂状物質を適当な溶媒に溶解した後、有効成分と均一に混合して常法により練合、造粒、乾燥することもでき；または、低融点油脂状物質含有液および有効成分含有液を別々に賦形剤等の粉末にスプレーしてもよい。配合終了後、公知の加圧成型手段を用いることにより錠剤を製造することができる。
具体的には例えば、固形製剤が錠剤である場合、化合物Ａまたはその塩に低融点油脂状物質を溶媒または分散媒（例、水）に溶解または分散した液を噴霧しながら造粒し、乾燥し、造粒末を得、得られた造粒末を打錠することで、錠剤を得る。
該方法における固形製剤の調製は、上述した本発明の固形製剤の調製と同様の態様にて行われる。例えば、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリンおよびクエン酸トリエチルから選択される低融点油脂状物質の配合量は、本発明の固形製剤において述べた量に準じる。
該方法は、安定化効果を確認する工程（例えば、固形製剤中の化合物Ａ又はその塩の分解生成物（Ｕ−２）の含有量を測定する工程等）を含んでいてもよい。分解生成物の含有量を測定する工程は、例えば、後述の試験例１に準じて行うことができる。
【実施例】
【００６０】
以下、実施例、比較例、参考例、試験例に基づいて、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下の実施例、比較例、参考例、試験例で用いられるＤ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ５０Ｃ（商品名）、ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製）、Ｄ−マンニトール粒（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  １００ＳＤ（商品名）、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ２００ＳＤ（商品名）、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ３００ＤＣ（商品名）またはＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ４００ＤＣ（商品名）、いずれもＲＯＱＵＥＴＴＥ社製）、結晶セルロース（セオラス  ＰＨ−１０１またはＫＧ−８０２（商品名）、旭化成ケミカルズ社製）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ（商品名）、日本曹達社製）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄi−Ｓol（商品名） ＦＭＣ社製）、デンプングリコール酸ナトリウム（プリモジェル（商品名）、ＤＭＶ社製）、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム（商品名）、太平化学産業社製）、ポリソルベート８０（ポリソルベート８０（商品名）、三洋化成工業株式会社製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５（商品名）、信越化学工業株式会社製）（以下、ヒプロメロースと略記することがある）、ポリエチレングリコール６０００（マクロゴール６０００（商品名）、三洋化成工業株式会社製）、酸化チタン（酸化チタン（商品名）、フロイント産業株式会社製）、モノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン社製）（本明細書中、ＧＭＳと称することがある。）は、第十五改正日本薬局方適合品を、三二酸化鉄（三二酸化鉄（商品名）、ＬＣＷ社製）、クエン酸トリエチル（シトロフレックス2(商品名)、CBC株式会社製）は医薬品添加物規格２００３適合品を、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンＦＬ２（商品名）、富士化学工業株式会社製）は日本薬局方外医薬品規格２００２適合品を、ポリエチレングリコール４００（ポリエチレングリコール４００（商品名）、和光純薬社製）は試薬グレード品を、ＰＯＬＹＯＸ（ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ  Ｎ−１０（商品名）、ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ  Ｎ−２０５（商品名）、ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ  Ｎ−１２Ｋ（商品名）、ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ  ３０３（商品名）、いずれもＤｏｗ  ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）はＮａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙグレード品を用いた。【００６１】
［比較例１］
化合物Ａを含有する素錠を表１−１に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、流動層造粒乾燥機（ＬＡＢ−１、（株）パウレック）中で、化合物Ａ、Ｄ−マンニトール、および結晶セルロースを予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を噴霧し、ついで同機で乾燥することにより造粒末を得た。得られた造粒末にクロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを加え袋混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機（小型打錠機、菊水製作所）で、６．０ｍｍφの杵で打錠し、１錠あたり１１０ｍｇの素錠を得た。
素錠をフィルムコーティング機（ＤＲＣ−２００、（株）パウレック）に入れ、表１−２に示す組成比のフィルムコーティング液をスプレーし、１錠あたり約１１４．０ｍｇのフィルムコート錠を得た。得られたフィルムコート錠をガラスビンに入れ、密栓して６０℃条件下で２週間保存した。【００６２】
【表１−１】
2016136849.tif 000002
【００６３】
【表１−２】
2016136849.tif 000003
【００６４】
［比較例２］
化合物Ａを含有する素錠を表２−１に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、（株）パウレック）中で、化合物Ａ、Ｄ−マンニトール、および結晶セルロースを予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を噴霧し、ついで同機で乾燥することにより造粒末を得た。造粒末を整粒機（パワーミルＰ−３、（株）昭和化学機械工作所）を用いて整粒し、整粒末を得た。得られた整粒末にクロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを加え混合機（タンブラー１５Ｌ、（株）昭和化学機械工作所）で混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所）で、１３．０Ｘ７．０ｍｍの杵で打錠し、１錠あたり４４０ｍｇの素錠を得た。
素錠をフィルムコーティング機（ドリアコーターＤＲＣ５００、（株）パウレック）に入れ、表２−２に示す組成比のフィルムコーティング液をスプレーし、１錠あたり約４５６．０ｍｇのフィルムコート錠を得た。得られたフィルムコート錠をガラスビンに入れ、密栓して６０℃条件下で２週間保存した。【００６５】
【表２−１】
2016136849.tif 000004
【００６６】
【表２−２】
2016136849.tif 000005
【００６７】
［参考例１］
化合物Ａを含有する素錠を表３−１に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、（株）パウレック）中で、化合物Ａ、Ｄ−マンニトール、および結晶セルロースを予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を噴霧し、ついで同機で乾燥することにより造粒末を得た。造粒末を整粒機（パワーミルＰ−３、（株）昭和化学機械工作所）を用いて整粒し、整粒末を得た。得られた整粒末に結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを加え混合機（タンブラー１５Ｌ、（株）昭和化学機械工作所）で混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所）で、８．０ｍｍφの杵で打錠し、１錠あたり２２０ｍｇの素錠を得た。
素錠をフィルムコーティング機（ドリアコーターＤＲＣ５００、（株）パウレック）に入れ、表３−２に示す組成比のフィルムコーティング液をスプレーし、１錠あたり約２２８．０ｍｇのフィルムコート錠を得た。【００６８】
【表３−１】
2016136849.tif 000006
【００６９】
【表３−２】
2016136849.tif 000007
【００７０】
［実施例１］
化合物Ａを含有する素錠を表４−１に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、（株）パウレック）中で、化合物Ａ、Ｄ−マンニトール、および結晶セルロースを予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を噴霧し、ついで同機で乾燥することにより造粒末を得た。造粒末を整粒機（パワーミルＰ−３、（株）昭和化学機械工作所）を用いて整粒し、整粒末を得た。得られた整粒末にクロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを加え混合機（タンブラー１５Ｌ、（株）昭和化学機械工作所）で混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所）で、９．０ｍｍφの杵で打錠し、１錠あたり２８０ｍｇの素錠を得た。
素錠をフィルムコーティング機（ドリアコーターＤＲＣ５００、（株）パウレック）に入れ、表４−２に示す組成比のフィルムコーティング液をスプレーし、１錠あたり約２９０．２ｍｇのフィルムコート錠を得た。得られたフィルムコート錠をガラスビンに入れ、密栓して６０℃条件下で２週間保存した。【００７１】
【表４−１】
2016136849.tif 000008
【００７２】
【表４−２】
2016136849.tif 000009
【００７３】
［実施例２］
化合物Ａを含有する素錠を表５−１に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、（株）パウレック）中で、化合物Ａ、Ｄ−マンニトール粒（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  １００ＳＤ、ロケット社）およびデンプングリコール酸ナトリウムを予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を噴霧し、ついで同機で乾燥することにより造粒末を得た。造粒末を整粒機（パワーミルＰ−３、（株）昭和化学機械工作所）を用いて整粒し、整粒末を得た。得られた整粒末にステアリン酸マグネシウムを加え混合機（タンブラー１５Ｌ、（株）昭和化学機械工作所）で混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所）で、８．０ｍｍφの杵で打錠し、１錠あたり２００ｍｇの素錠を得た。
素錠をフィルムコーティング機（ドリアコーターＤＲＣ５００、（株）パウレック）に入れ、表５−２に示す組成比のフィルムコーティング液をスプレーし、１錠あたり約２０８ｍｇのフィルムコート錠を得た。得られたフィルムコート錠をガラスビンに入れ、密栓して６０℃条件下で２週間保存した。【００７４】
【表５−１】
2016136849.tif 000010
【００７５】
【表５−２】
2016136849.tif 000011
【００７６】
［実施例３］
化合物Ａを含有する素錠を表６−１に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、流動層造粒乾燥機（ＬＡＢ−１、（株）パウレック）中で、化合物Ａ、Ｄ−マンニトール粒（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  １００ＳＤ、ロケット社）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムを予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を噴霧し、ついで同機で乾燥することにより造粒末を得た。得られた造粒末に、ステアリン酸マグネシウムを加え袋混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機（小型打錠機、菊水製作所）で、６．０ｍｍφの杵で打錠し、１錠あたり１１０ｍｇの素錠を得た。
素錠をフィルムコーティング機（ドリアコーターＤＲＣ５００、（株）パウレック）に入れ、表６−２に示す組成比のフィルムコーティング液をスプレーし、１錠あたり約１１４．０ｍｇのフィルムコート錠を得た。得られたフィルムコート錠をガラスビンに入れ、密栓して６０℃条件下で２週間保存した。【００７７】
【表６−１】
2016136849.tif 000012
【００７８】
【表６−２】
2016136849.tif 000013
【００７９】
［実施例４］
化合物Ａを含有する素錠を表７−１に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、（株）パウレック）中で、化合物Ａ、Ｄ−マンニトール、および結晶セルロースを予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を噴霧し、ついで同機で乾燥することにより造粒末を得た。得られた造粒末にクロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを加え袋混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機（菊水製作所製、小型打錠機）を用いて、９ｍｍφの杵で打錠し、１錠あたり２８０ｍｇの素錠を得た。
素錠をフィルムコーティング機（フロイント産業、ＨＣ−ＬＡＢＯ−２０）に入れ、表７−２に示す組成比のフィルムコーティング液をスプレーし、１錠あたり約２９０ｍｇのフィルムコート錠を得た。得られたフィルムコート錠をガラスビンに入れ、密栓して６０℃条件下で２週間保存した。【００８０】
【表７−１】
2016136849.tif 000014
【００８１】
【表７−２】
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【００８２】
［実施例５］
化合物Ａを含有する素錠を表８に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、（株）パウレック）中で、化合物Ａ、Ｄ−マンニトール、および結晶セルロースを予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリエチレングリコール６０００を溶解した水溶液を噴霧し、ついで同機で乾燥することにより造粒末を得た。得られた造粒末にクロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを加え、袋混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機（菊水製作所製、小型打錠機）を用いて、９ｍｍφの杵で打錠し、１錠あたり２８０ｍｇの素錠を得た。
素錠をフィルムコーティング機（フロイント産業、ＨＣ−ＬＡＢＯ−２０）に入れ、前記した表７−２に示す組成比のフィルムコーティング液をスプレーし、１錠あたり約２９０ｍｇのフィルムコート錠を得た。得られたフィルムコート錠をガラスビンに入れ、密栓して６０℃条件下で２週間保存した。【００８３】
【表８】
2016136849.tif 000016
【００８４】
［実施例６］
化合物Ａを含有する素錠を表９に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、（株）パウレック）中で、化合物Ａ、Ｄ−マンニトール、および結晶セルロースを予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液にモノステアリン酸グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ）（以下、ＧＭＳという）を分散させた分散液を噴霧し、ついで同機で乾燥することにより造粒末を得た。得られた造粒末にクロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを加え、袋混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機（菊水製作所製、小型打錠機）を用いて、９ｍｍφの杵で打錠し、１錠あたり２８０ｍｇの素錠を得た。
素錠をフィルムコーティング機（フロイント産業、ＨＣ−ＬＡＢＯ−２０）に入れ、前記した表７−２に示す組成比のフィルムコーティング液をスプレーし、１錠あたり約２９０ｍｇのフィルムコート錠を得た。得られたフィルムコート錠をガラスビンに入れ、密栓して６０℃条件下で２週間保存した。【００８５】
【表９】
2016136849.tif 000017
【００８６】
［実施例７］
化合物Ａを含有する素錠を表１０に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、（株）パウレック）中で、化合物Ａ、Ｄ−マンニトール、および結晶セルロースを予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリエチレングリコール４００を溶解した水溶液を噴霧し、ついで同機で乾燥することにより造粒末を得た。得られた造粒末にクロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを加え、袋混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機（菊水製作所製、小型打錠機）を用いて、９ｍｍφの杵で打錠し、１錠あたり２８０ｍｇの素錠を得た。
素錠をフィルムコーティング機（フロイント産業、ＨＣ−ＬＡＢＯ−２０）に入れ、前記した表７−２に示す組成比のフィルムコーティング液をスプレーし、１錠あたり約２９０ｍｇのフィルムコート錠を得た。得られたフィルムコート錠をガラスビンに入れ、密栓して６０℃条件下で２週間保存した。【００８７】
【表１０】
2016136849.tif 000018
【００８８】
［実施例８］
化合物Ａを含有する素錠を表１１に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、（株）パウレック）中で、化合物Ａ、Ｄ−マンニトール、および結晶セルロースを予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロースおよびクエン酸トリエチルを溶解した水溶液を噴霧し、ついで同機で乾燥することにより造粒末を得た。得られた造粒末にクロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを加え袋混合し混合末を得た。混合末をロータリー打錠機（菊水製作所製、小型打錠機）を用いて、９ｍｍφの杵で打錠し、１錠あたり２８０ｍｇの素錠を得た。
素錠をフィルムコーティング機（フロイント産業、ＨＣ−ＬＡＢＯ−２０）に入れ、前記した表７−２に示す組成比のフィルムコーティング液をスプレーし、１錠あたり約２９０ｍｇのフィルムコート錠を得た。得られたフィルムコート錠をガラスビンに入れ、密栓して６０℃条件下で２週間保存した。【００８９】
【表１１】
2016136849.tif 000019
【００９０】
［実施例９］
化合物Ａを含有する素錠を表１２に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、（株）パウレック）中で、化合物Ａ、Ｄ−マンニトール、および結晶セルロースを予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液にＧＭＳを分散させた分散液を噴霧し、ついで同機で乾燥することにより造粒末を得た。得られた造粒末にクロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを加え袋混合により混合末を得た。混合末をロータリー打錠機（菊水製作所製、小型打錠機）を用いて、９ｍｍφの杵で打錠し、１錠あたり２８０ｍｇの素錠を得た。
素錠をフィルムコーティング機（フロイント産業、ＨＣ−ＬＡＢＯ−２０）に入れ、前記した表７−２に示す組成比のフィルムコーティング液をスプレーし、１錠あたり約２９０ｍｇのフィルムコート錠を得た。得られたフィルムコート錠をガラスビンに入れ、密栓して６０℃条件下で２週間保存した。【００９１】
【表１２】
2016136849.tif 000020
【００９２】
［試験例１］
比較例１、２、実施例１〜３、５、７〜９で得られたフィルムコート錠について、化合物Ａの分解生成物（Ｕ−２（６−（４−アミノフェニル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ジメチルアミノメチル−３−（６−メトキシピリダジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）：相対保持時間  約１９分）及び総分解生成物量をそれぞれ調べた。分解生成物の測定は、錠剤を０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ２．０）／アセトニトリル混液（４：１）で抽出しＨＰＬＣ法で行った。ＨＰＬＣの試験条件を次に示した。【００９３】
ＨＰＬＣの試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
カラム：Ｉｎｔｅｒｓｉｌ  ＯＤＳ−４，３μｍ、４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．×１５ｃｍ（ジーエルサイエンス株式会社）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ２．０）／アセトニトリル混液（４：１）
移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ２．０）（３：２）
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を表１３のように制御した。【００９４】
【表１３】
2016136849.tif 000021
【００９５】
試験結果１
比較例１、２、実施例１〜３のフィルムコート錠について、保存前および６０℃、２週間保存後の分解生成物を測定し、総分解生成物およびＵ−２の結果を表１４に示した。【００９６】
【表１４】
2016136849.tif 000022
【００９７】
錠剤における化合物Ａの含有率を増加することで、総分解生成物および分解生成物Ｕ−２の産生が抑制された。【００９８】
試験結果２
実施例５のフィルムコート錠について、保存前および６０℃、２週間保存後の分解生成物を測定し、総分解生成物およびＵ−２の結果を表１５に示した。【００９９】
【表１５】
2016136849.tif 000023
【０１００】
低融点油脂状物質を添加することで、総分解生成物および分解生成物Ｕ−２の産生が抑制された。特に低融点油脂状物質を添加していない場合に顕著に増加する分解生成物Ｕ−２の産生が顕著に抑制された。【０１０１】
試験結果３
実施例７〜９のフィルムコート錠について、保存前および６０℃、２週間保存後の分解生成物を測定し、総分解生成物およびＵ−２の結果を表１６に示した。【０１０２】
【表１６】
2016136849.tif 000024
【０１０３】
異なる低融点油脂状物質を添加することで、総分解生成物および分解生成物Ｕ−２の産生が抑制された。特に低融点油脂状物質を添加していない場合に顕著に増加する分解生成物Ｕ−２の産生が顕著に抑制された。【０１０４】
［実施例１０〜１２］
表１７の処方に従い、化合物Ａ、Ｄ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ５０Ｃ、ロケット社）、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを瓶混合し、打錠用混合粉末を得た。この混合粉末を卓上錠剤成型機（ＨＡＮＤＴＡＢ２００、市橋精機（株））で、９．０ｍｍφの杵で打錠し、１錠あたり３００ｍｇの素錠を得た。得られた素錠をガラスビンに入れ、密栓して６０℃条件下で２週間保存した。【０１０５】
【表１７】
2016136849.tif 000025
【０１０６】
［試験例２］
実施例１０〜１２の素錠について、保存前および６０℃、２週間保存後の分解生成物を試験例１の試験法を用いて測定し、総分解生成物およびＵ−２の結果を表１８に示した。【０１０７】
【表１８】
2016136849.tif 000026
【０１０８】
錠剤における化合物Ａの含有率を２６．７％以上とすることで、総分解生成物および分解生成物Ｕ−２の産生が抑制された。【０１０９】
［参考例２および３］
表１９の処方に従い、化合物Ａ、Ｄ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ５０Ｃ、ロケット社）、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを瓶混合し、打錠用混合粉末を得た。この混合粉末を卓上錠剤成型機（ＨＡＮＤＴＡＢ２００、市橋精機（株））で、９．０ｍｍφの杵で打錠した。【０１１０】
【表１９】
2016136849.tif 000027
【０１１１】
化合物Ａの含有率が各々１．７％および６．７％である参考例２および３では、製剤として充分な硬度を有する錠剤を得ることができなかった。【０１１２】
［比較例３、実施例１３〜１５］
表２０の処方に従い、化合物Ａ、Ｄ−マンニトール粒（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  １００ＳＤ、ロケット社）、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを瓶混合し、打錠用混合粉末を得た。この混合粉末を卓上錠剤成型機（ＨＡＮＤＴＡＢ２００、市橋精機（株））で、９．０ｍｍφの杵で打錠し、１錠あたり３００ｍｇの素錠を得た。得られた素錠をガラスビンに入れ、密栓して６０℃条件下で２週間保存した。【０１１３】
【表２０】
2016136849.tif 000028
【０１１４】
［試験例３］
比較例３、実施例１３〜１５の素錠について、保存前および６０℃、２週間保存後の分解生成物を試験例１の試験法を用いて測定し、総分解生成物およびＵ−２の結果を表２１に示した。【０１１５】
【表２１】
2016136849.tif 000029
【０１１６】
Ｄ−マンニトール粒（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  １００ＳＤ、ロケット社）を使用し、かつ錠剤における化合物Ａの含有率を２６．７％以上とすることで、総分解生成物および分解生成物Ｕ−２の産生が抑制された。【０１１７】
［実施例１６〜１８］
化合物Ａを含有する、実施例１６〜１８の素錠を表２２に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、化合物Ａ、Ｄ−マンニトール粒、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを瓶混合し、打錠用混合粉末を得た。この混合粉末を卓上錠剤成型機（ＨＡＮＤＴＡＢ２００、市橋精機（株））で、９．０ｍｍφの杵で打錠し、１錠あたり３００ｍｇの素錠を得た。得られた素錠をガラスビンに入れ、密栓して６０℃条件下で２週間保存した。【０１１８】
【表２２】
2016136849.tif 000030
【０１１９】
［試験例４］
実施例１６〜１８の素錠について、保存前および６０℃、２週間保存後の分解生成物を試験例１の試験法を用いて測定し、総分解生成物およびＵ−２の結果を表２３に示した。上述した実施例１０および１３の素錠についての経日安定性試験結果を表２３に併せて示す。【０１２０】
【表２３】
2016136849.tif 000031
【０１２１】
種々の平均粒子径を有するマンニトール粒を使用し、かつ錠剤における化合物Ａの含有率を２６．７％とした場合、平均粒子径６０〜２５０μｍのマンニトール粒を用いた場合に総分解生成物および分解生成物Ｕ−２の産生が極めて抑制された。【０１２２】
［実施例１９〜２１］
化合物Ａを含有する、実施例１９〜２１の素錠を表２４に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、化合物Ａ、D-マンニトール粒、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを瓶混合し、打錠用混合粉末を得た。この混合粉末を卓上錠剤成型機（ＨＡＮＤＴＡＢ２００、市橋精機（株））で、９．０ｍｍφの杵で打錠し、１錠あたり３００ｍｇの素錠を得た。得られた素錠をガラスビンに入れ、密栓して６０℃条件下で２週間保存した。【０１２３】
【表２４】
2016136849.tif 000032
【０１２４】
［試験例５］
実施例１９〜２１の素錠について、保存前および６０℃、２週間保存後の分解生成物を測定し、総分解生成物およびＵ−２の結果を表２５に示した。上述した実施例１１および１４の素錠についての経日安定性試験結果を表２５に併せて示す。【０１２５】
【表２５】
2016136849.tif 000033
【０１２６】
種々の径を有するマンニトール粒を使用し、かつ錠剤における化合物Ａの含有率を４０．０％とした場合、平均粒子径６０〜２５０μｍのマンニトール粒を用いた場合に総分解生成物および分解生成物Ｕ−２の産生が極めて抑制された。【０１２７】
［実施例２２］
化合物Ａを含有する素錠を表２６−１に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、（株）パウレック）中で、化合物Ａ、Ｄ−マンニトール粒（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  １００ＳＤ、ロケット社）、およびデンプングリコール酸ナトリウムを予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を噴霧し、ついで同機で乾燥することにより造粒末を得た。造粒末を整粒機（パワーミルＰ−３、（株）昭和化学機械工作所）を用いて整粒し、整粒末を得た。得られた整粒末にステアリン酸マグネシウムを加え混合機（タンブラー１５Ｌ、（株）昭和化学機械工作所）で混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機（小型打錠機、菊水製作所）で、６．０ｍｍφの杵で打錠し、１錠あたり１００ｍｇの素錠を得た。
素錠をフィルムコーティング機（ドリアコーターＤＲＣ２００、（株）パウレック）に入れ、表２６−２に示す組成比のフィルムコーティング液をスプレーし、１錠あたり約１０４．０ｍｇのフィルムコート錠を得た。【０１２８】
【表２６−１】
2016136849.tif 000034
【０１２９】
【表２６−２】
2016136849.tif 000035
【０１３０】
［実施例２３］
化合物Ａを含有する素錠を表２７に示す組成比で次のように製造する。
すなわち、流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、（株）パウレック）中で、化合物Ａ、Ｄ−マンニトール粒（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  １００ＳＤ、ロケット社）、およびデンプングリコール酸ナトリウムを予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を噴霧し、ついで同機で乾燥することにより造粒末を得る。造粒末を整粒機（パワーミルＰ−３、（株）昭和化学機械工作所）を用いて整粒し、整粒末を得る。得られた整粒末にステアリン酸マグネシウムを加え混合機（タンブラー１５Ｌ、（株）昭和化学機械工作所）で混合し、混合末を得る。混合末をロータリー打錠機（小型打錠機、菊水製作所）で、７．０ｍｍφの杵で打錠し、１錠あたり１２５ｍｇの素錠を得る。【０１３１】
【表２７】
2016136849.tif 000036
【０１３２】
［実施例２４〜２９］
化合物Ａを含有する、実施例２４〜２９の素錠を表２８−１および２８−２に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、（株）パウレック）中で、化合物Ａ、Ｄ−マンニトール、および結晶セルロースを予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリエチレングリコール６０００を溶解した水溶液を噴霧し、ついで同機で乾燥することにより造粒末を得た。得られた造粒末にクロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを加え、袋混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機（菊水製作所製、小型打錠機）を用いて、９ｍｍφの杵で打錠し、１錠あたり２８０ｍｇの素錠を得た。
素錠をフィルムコーティング機（フロイント産業、ＨＣ−ＬＡＢＯ−２０）に入れ、前記した表７−２に示す組成比のフィルムコーティング液をスプレーし、１錠あたり約２９０ｍｇの、実施例２４〜２９のフィルムコート錠を得た。得られたフィルムコート錠をガラスビンに入れ、密栓して６０℃条件下で２週間保存した。【０１３３】
【表２８−１】
2016136849.tif 000037
【０１３４】
【表２８−２】
2016136849.tif 000038
【０１３５】
［試験例６］  
実施例２４〜２９のフィルムコート錠について、保存前および６０℃、２週間保存後の分解生成物を試験例１に記載の方法で測定し、総分解生成物およびＵ−２の結果を表２９に示す。また、上述した実施例４のフィルムコート錠について、同様の方法で、保存前および６０℃、２週間保存後の分解生成物を測定し、総分解生成物およびＵ−２の結果を表２９に示す。上述した実施例５のフィルムコーティング錠についての経日安定性試験結果を表２９に併せて示す。【０１３６】
【表２９】
2016136849.tif 000039
【０１３７】
低融点油脂状物質であるＰＥＧ（特に、ＰＥＧ  ６０００）の素錠に対する含有率を０．２〜１．７重量％（好ましくは、０．２〜０．４重量％）とした錠剤においては、総分解生成物および分解生成物Ｕ−２の産生が著しく抑制された。【０１３８】
［参考例４、実施例３０〜３４］
化合物Ａを含有する素錠を表３０−１および３０−２に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、（株）パウレック）中で、化合物Ａ、Ｄ−マンニトール、および結晶セルロースを予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を噴霧し、ついで同機で乾燥することにより造粒末を得た。得られた造粒末にクロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および実施例３０〜３４においては種々の平均分子量を有するポリエチレングリコール（具体的には、ポリエチレングリコール６０００（平均分子量：７３００−９３００）、ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ  Ｎ−１０（平均分子量：１０００００）、ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ  Ｎ−２０５（平均分子量：６０００００）、ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ  Ｎ−１２Ｋ（平均分子量：１００００００）、ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ  ３０３（平均分子量：７００００００））を加え、袋混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機（菊水製作所製、小型打錠機）を用いて、９ｍｍφの杵で打錠し、１錠あたり２８０ｍｇ（参考例４）、２８４．８ｍｇ（実施例３０〜３４）の素錠を得た。
得られた素錠をガラスビンに入れ、密栓して６０℃条件下で２週間保存した。【０１３９】
【表３０−１】
2016136849.tif 000040
【０１４０】
【表３０−２】
2016136849.tif 000041
【０１４１】
［試験例７］
表３０−１および３０−２で得られた素錠について、保存前および６０℃、２週間保存後の分解生成物を測定し、総分解生成物およびＵ−２の結果を表３１に示した。【０１４２】
【表３１】
2016136849.tif 000042
【０１４３】
ＰＥＧを含有する錠剤においては化合物Ａ由来の総分解生成物および分解生成物Ｕ−２の産生が抑制された。とりわけ、平均分子量７３００〜９３００、または１０００００のＰＥＧを含む錠剤においては、総分解生成物および分解生成物Ｕ−２の産生が著しく抑制された。【０１４４】
[実施例３５]
化合物Ａを含有する素錠を表３２−１に示す組成比で次のように製造した。
すなわち、流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、（株）パウレック）中で、化合物Ａ、Ｄ−マンニトール、および結晶セルロースを予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリエチレングリコール６０００を溶解した水溶液を噴霧し、ついで同機で乾燥することにより造粒末を得た。造粒末を整粒機（パワーミルＰ−３、（株）昭和化学機械工作所）を用いて整粒し、整粒末を得た。得られた整粒末にクロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを加え混合機（タンブラー１５Ｌ、（株）昭和化学機械工作所）で混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機（ＡＱＵＡＲＩＵＳ、菊水製作所）で、１２．０×８．４ｍｍφの杵で打錠し、１錠あたり４２０ｍｇの素錠を得た。
素錠をフィルムコーティング機（ドリアコーターＤＲＣ５００、（株）パウレック）に入れ、表３２−２に示す組成比のフィルムコーティング液をスプレーした後、微量のカルナウバロウでコーティングし（１錠あたり０．０１２ｍｇ）、１錠あたり約４３５ｍｇのフィルムコート錠を得た。得られたフィルムコート錠をガラスビンに入れ、密栓して６０℃条件下で２週間保存した。【０１４５】
【表３２−１】
2016136849.tif 000043
【０１４６】
【表３２−２】
2016136849.tif 000044
【０１４７】
［試験例８］
実施例３５のフィルムコート錠について、保存前および６０℃、２週間保存後の分解生成物を測定し、総分解生成物およびＵ−２の結果を表３３に示した。【０１４８】
【表３３】
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【０１４９】
本試験の結果から、素錠総量を４２０ｍｇとした場合でも、低融点油脂状物質（特に、ポリエチレングリコール）を素錠に添加することで、総分解生成物および分解生成物Ｕ−２の産生が抑制されることが明らかとなった。【０１５０】
本出願は、日本で出願された特願２０１５−０３７４６２を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【国際調査報告】
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