(57)【要約】  原料であるポリアニオン性多糖類本来の特性が保持されているとともに、化学架橋剤を用いる必要がないため安全性が高く、かつ、適度な強度及び柔軟性を有する医療用材料を製造する方法を提供する。第１の酸無水物を含む処理液で水不溶化処理された第１のポリアニオン性多糖類の粉末又は粒状物を、第２のポリアニオン性多糖類の水溶性塩の水溶液に分散させて分散液を得る工程と、得られた分散液を乾燥させて乾燥膜を得る工程と、得られた乾燥膜を、第２の酸無水物を含む処理液で水不溶化処理して医療用材料を得る工程と、を有する医療用材料の製造方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の酸無水物を含む処理液で水不溶化処理された第１のポリアニオン性多糖類の粉末又は粒状物を、第２のポリアニオン性多糖類の水溶性塩の水溶液に分散させて分散液を得る工程と、
得られた前記分散液を乾燥させて乾燥膜を得る工程と、
得られた前記乾燥膜を、第２の酸無水物を含む処理液で水不溶化処理して医療用材料を得る工程と、を有する医療用材料の製造方法。
【請求項２】
前記第１のポリアニオン性多糖類及び前記第２のポリアニオン性多糖類が、それぞれ、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、及びアルギン酸からなる群より選択される少なくとも一種である請求項１に記載の医療用材料の製造方法。
【請求項３】
前記第１の酸無水物及び前記第２の酸無水物が、それぞれ、無水酢酸及び無水プロピオン酸の少なくともいずれかである請求項１又は２に記載の医療用材料の製造方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法によって製造された医療用材料。
【請求項５】
請求項４に記載の医療用材料に多価アルコール又は多価アルコール水溶液が保持されてなる癒着防止材。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療用材料の製造方法、医療用材料、及び癒着防止材に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒアルロン酸やアルギン酸等のポリアニオン性多糖類は、適度な粘性、粘着性、保湿性、及び生体適合性を示すことが知られている。このため、これらのポリアニオン性多糖類及びその塩は、医療用材料、食品用材料、及び化粧品用材料等の原材料として幅広く用いられている。【０００３】
なかでもヒアルロン酸は、保水性などの特徴的な物性に優れているとともに、安全性及び生体適合性が高いことから、食品、化粧品、及び医薬品等の様々な用途に利用されている。例えば医療分野では、ヒアルロン酸は関節潤滑剤や癒着防止材の原料などに利用されている。但し、原料となるヒアルロン酸ナトリウムは水溶性が高いため、用途によっては何らかの不溶化処理を施す必要がある。【０００４】
これまで、カルボキシ基を利用した架橋反応によりヒアルロン酸ナトリウムを水不溶化させる方法について種々検討されている。例えば、特許文献１には、カルボジイミドを用いた架橋反応により、ヒアルロン酸やカルボキシメチルセルロース等のポリアニオン性多糖類の非水溶性誘導体を製造する方法が記載されている。【０００５】
また、特許文献２及び３には、多価カチオンを用いてイオン結合させることにより、ヒアルロン酸やカルボキシアルキルセルロース等のポリアニオン性多糖類を水不溶化させる方法が記載されている。さらに、特許文献４には、金属塩を用いてカルボキシメチルセルロースをイオン交換し、水不溶化フィルムを得る方法が記載されている。【０００６】
そして、特許文献５には、ヒアルロン酸ナトリウム水溶液を酸性条件下で−２０℃に冷却し、分子内架橋を形成させて水不溶化する方法が記載されている。また、特許文献６には、粉末状ヒアルロン酸と無水酢酸とを濃硫酸の存在下で反応させてアセチル化することが記載されている。さらに、特許文献７には、アルコールを含む酸性の液を用いてヒアルロン酸ゲルを製造する方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特表２００３−５１８１６７号公報
【特許文献２】特開平５−１２４９６８号公報
【特許文献３】特開２００８−１３５１０号公報
【特許文献４】特開平６−１２８３９５号公報
【特許文献５】特開２００３−２５２９０５号公報
【特許文献６】特開平８−５３５０１号公報
【特許文献７】特開平５−５８８８１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、特許文献１に記載の方法では架橋剤を用いるため、医薬品等の人体に付与される用途等の安全性を考慮する場合には適用が困難な場合が多い。また、特許文献２〜４には、得られたフィルム等の水不溶性の程度については一切記載されていない。【０００９】
さらに、特許文献５に記載の方法では、ヒアルロン酸ナトリウム水溶液のｐＨを１．２程度に調整する必要があるとともに、粘度が著しく上昇するため、成形等の取扱いが困難である。また、長期間にわたって凍結乾燥するため、冷却に要する電力コストの面においても課題があった。さらに、ヒアルロン酸ナトリウム水溶液を酸性条件下におくと粘度が急激に上昇するため、成形が困難になり、用途が限定される場合がある。なお、特許文献５においては、分子内の架橋構造を確認しているが、不溶化の程度については言及していない。【００１０】
また、特許文献６には、得られたヒアルロン酸のアセチル化物の水不溶性の程度については一切記載されていない。さらに、特許文献７に記載の方法で得られるヒアルロン酸ゲルは多量の水分を含むため、持ち上げることも難しい。このため、成形体の形状を維持したまま不溶化することは困難である。【００１１】
本発明は、このような従来技術の有する問題点に鑑みてなされたものであり、その課題とするところは、原料であるポリアニオン性多糖類本来の特性が保持されているとともに、化学架橋剤を用いる必要がないため安全性が高く、かつ、適度な強度及び柔軟性を有する医療用材料を製造する方法を提供することにある。また、本発明の課題とするところは、上記の方法によって製造される医療用材料、及び癒着防止材を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
すなわち、本発明によれば、以下に示す医療用材料の製造方法が提供される。
［１］第１の酸無水物を含む処理液で水不溶化処理された第１のポリアニオン性多糖類の粉末又は粒状物を、第２のポリアニオン性多糖類の水溶性塩の水溶液に分散させて分散液を得る工程と、得られた前記分散液を乾燥させて乾燥膜を得る工程と、得られた前記乾燥膜を、第２の酸無水物を含む処理液で水不溶化処理して医療用材料を得る工程と、を有する医療用材料の製造方法。
［２］前記第１のポリアニオン性多糖類及び前記第２のポリアニオン性多糖類が、それぞれ、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、及びアルギン酸からなる群より選択される少なくとも一種である前記［１］に記載の医療用材料の製造方法。
［３］前記第１の酸無水物及び前記第２の酸無水物が、それぞれ、無水酢酸及び無水プロピオン酸の少なくともいずれかである前記［１］又は［２］に記載の医療用材料の製造方法。【００１３】
また、本発明によれば、以下に示す医療用材料が提供される。
［４］前記［１］〜［３］のいずれかに記載の製造方法によって製造された医療用材料。【００１４】
さらに、本発明によれば、以下に示す癒着防止材が提供される。
［５］前記［４］に記載の医療用材料に多価アルコール又は多価アルコール水溶液が保持されてなる癒着防止材。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の医療用材料の製造方法によれば、原料であるポリアニオン性多糖類本来の特性が保持されているとともに、化学架橋剤を用いる必要がないため安全性が高く、かつ、適度な強度及び柔軟性を有する医療用材料を簡便に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明の実施の形態について説明するが、本発明は以下の実施の形態に限定されるものではない。
【００１７】
（医療用材料及びその製造方法）
本発明の医療用材料の製造方法は、第１の酸無水物を含む処理液で水不溶化処理された第１のポリアニオン性多糖類の粉末又は粒状物を、第２のポリアニオン性多糖類の水溶性塩の水溶液に分散させて分散液を得る工程（分散工程）と、得られた分散液を乾燥させて乾燥膜を得る工程（乾燥工程）と、得られた乾燥膜を、第２の酸無水物を含む処理液で水不溶化処理して医療用材料を得る工程（水不溶化処理工程）とを有する。以下、その詳細について説明する。
【００１８】
分散工程で使用する第１のポリアニオン性多糖類の粉末又は粒状物は、例えば、第１のポリアニオン性多糖類の水溶性塩の粉末を、第１の酸無水物を含む処理液で水不溶化処理することで得ることができる。また、第１のポリアニオン性多糖類の水溶性塩を含有する原材料からなるスポンジ状の原料成形体を、第１の酸無水物を含む処理液で水不溶化処理した後、カッターミル等を使用して粉砕等することによっても、第１のポリアニオン性多糖類の粉末又は粒状物を得ることができる。なお、スポンジ状の原料成形体は、例えば、第１のポリアニオン性多糖類の水溶性塩の水溶液を適当な容器に流し入れた後、乾燥又は凍結乾燥することによって製造することができる。
【００１９】
第１のポリアニオン性多糖類は、カルボキシ基やスルホン酸基等の負電荷を帯びた１以上のアニオン性基をその分子構造中に有する多糖類である。また、第１のポリアニオン性多糖類の水溶性塩は、第１のポリアニオン性多糖類中のアニオン性基の少なくとも一部が塩を形成したものである。なお、第１のポリアニオン性多糖類中のアニオン性基は、多糖類の分子中に導入されたものであってもよい。
【００２０】
第１のポリアニオン性多糖類の具体例としては、カルボキシメチルセルロースやカルボキシエチルセルロース等のカルボキシアルキルセルロース、カルボキシメチルでんぷん、カルボキシメチルアミロース、コンドロイチン硫酸（コンドロイチン−４−硫酸及びコンドロイチン−６−硫酸を含む）、ヒアルロン酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、アルギン酸、ペクチン、カラギーナン、デルマタン硫酸、及びデルマタン−６−硫酸等を挙げることができる。これらの第１のポリアニオン性多糖類は、一種単独で又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２１】
第１のポリアニオン性多糖類の水溶性塩としては、無機塩、アンモニウム塩、及び有機アミン塩等を挙げることができる。無機塩の具体例としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩；カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；亜鉛、鉄等の金属塩等を挙げることができる。
【００２２】
第１のポリアニオン性多糖類の水溶性塩の粉末を水不溶化処理するために用いる処理液は、第１の酸無水物を含有する。酸無水物の具体例としては、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水コハク酸、無水酪酸、無水フタル酸、及び無水マレイン酸等を挙げることができる。なかでも、無水酢酸及び無水プロピオン酸が好ましい。これらの酸無水物は、一種単独で又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２３】
処理液は、水及び水溶性有機溶媒の少なくともいずれかの媒体をさらに含むとともに、この媒体中に第１の酸無水物が溶解又は分散していることが好ましい。このような媒体中に第１の酸無水物が溶解又は分散した処理液を使用することで、第１のポリアニオン性多糖類の水溶性塩の粉末を十分かつ速やかに水不溶化させることができる。
【００２４】
水溶性有機溶媒の具体例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、及びテトラヒドロフラン等を挙げることができる。なかでも、メタノール、エタノール、及びジメチルスルホキシドが好ましい。これらの水溶性有機溶媒は、一種単独で又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２５】
処理液中の第１の酸無水物の濃度は、通常、０．１〜５０質量％であり、５〜３０質量％であることが好ましい。第１の酸無水物の濃度が０．１質量％未満であると、水不溶化の程度が不十分になる、或いは水不溶化に長時間を要する傾向にある。一方、第１の酸無水物の濃度が５０質量％を超えると、効果が頭打ちになる傾向にある。
【００２６】
第１のポリアニオン性多糖類の水溶性塩の粉末をより十分かつ速やかに水不溶化させる観点から、処理液が媒体として水を含有することが好ましい。処理液中の水の含有量は、０．０１〜５０質量％であることが好ましく、５〜２０質量％であることがさらに好ましい。処理液中の水の含有量が０．０１質量％未満であると、メタノール以外の溶媒では水不溶化が不十分となる場合がある。また、処理液中の水の含有量が５０質量％超であると、第１のポリアニオン性多糖類の水溶性塩の粉末が溶解しやすくなる場合がある。
【００２７】
第１のポリアニオン性多糖類の粉末又は粒状物と、第２のポリアニオン性多糖類の水溶性塩の水溶液とを混合し、適宜撹拌等すれば、水溶液中に第１のポリアニオン性多糖類の粉末等が分散した分散液を得ることができる。第２のポリアニオン性多糖類としては、前述の第１のポリアニオン性多糖類と同様のものを用いることができる。第１のポリアニオン性多糖類と第２のポリアニオン性多糖類は、同一であっても異なっていてもよい。なお分散液には、さらに、硫酸バリウム等の造影剤をはじめとするＸ線不透過剤を含有させてもよい。
【００２８】
乾燥工程では、得られた分散液を乾燥させて乾燥膜を得る。そして、水不溶化処理工程では、乾燥工程で得た乾燥膜を、第２の酸無水物を含む処理液で水不溶化処理して医療用材料を得る。第２の酸無水物としては、前述の第１の酸無水物と同様のものを用いることができる。第１の酸無水物と第２の酸無水物は、同一であっても異なっていてもよい。
【００２９】
水不溶化処理工程において、第２の酸無水物を含む処理液で乾燥膜を処理することによって、乾燥膜がその形状を維持したまま水不溶化される。乾燥膜を処理液で処理する方法は特に限定されないが、乾燥膜の全体に処理液が接触するとともに、乾燥膜の内部にまで処理液が浸透するように処理することが好ましい。具体的な処理方法としては、乾燥膜を処理液中に浸漬する、乾燥膜に処理液を塗布又は吹き付ける（噴霧する）等の方法を挙げることができる。
【００３０】
水不溶化処理の際の温度は、処理液の沸点を超えない温度であればよく、特に限定されない。ポリアニオン性多糖類の分解変性を抑制する観点、及び媒体や副生成物等の揮散を抑制する観点からは、水不溶化処理の際の温度は０〜８０℃とすることが好ましく、０〜７０℃とすることがさらに好ましく、室温（２５℃）〜６０℃とすることが特に好ましい。但し、水不溶化処理の際に処理液が揮散しない条件、例えば、ヒートプレスや熱ローラー等により処理すれば、分解変性等が生ずることなく、より短時間で医療用材料を得ることができる。例えば、ヒートプレスや熱ローラー等により水不溶化処理する場合、水不溶化処理の際の温度は５０〜９０℃とすることが好ましく、処理時間は３０分以下とすることが好ましい。水不溶化処理後、必要に応じて水や水溶性有機溶媒等を用いて洗浄すること等によって、本発明の医療用材料を得ることができる。
【００３１】
ポリアニオン性多糖類のナトリウム塩を用いて形成した成形体を、無水酢酸のアルコール溶液で処理した場合に想定される反応を以下に示す。なお、想定した反応が水不溶化の一つの要因とはなりうるが、他の水不溶化要因との組み合わせ、あるいは全く別の要因により水不溶化している可能性もある。すなわち、本発明は想定される以下の反応によって何ら限定されるものではない。
【００３２】
2016136885.tif 000002
【００３３】
反応式（１）中、Ｒ1はポリアニオン性多糖類の主鎖を示し、Ｒ2はアルコールの主鎖を示す。無水酢酸はアルコール存在下で開裂する際に、ポリアニオン性多糖類のナトリウムを奪い、カルボキシ基がナトリウム塩型から酸型となる。この点については、Ｎａ含量の測定又はアルカリ溶液による滴定によって確認することができる。
【００３４】
反応系に水が存在する場合には、上記反応式（１）で示される反応の他に、下記式（２）で示される反応が同時に進行し、カルボキシ基がナトリウム塩型から酸型となると予想される。
【００３５】
2016136885.tif 000003
【００３６】
なお、得られる医療用材料においては、分子中のすべてのアニオン性基が酸型となっていなくてもよい。
【００３７】
ポリアニオン性多糖類の水溶性塩を用いて形成した成形体等を塩酸等の無機酸や酢酸等の有機酸に浸漬しても、十分に水不溶化した成形体を得ることは極めて困難である。また、処理液中の酸無水物を、この酸無水物に対応する酸に置き換えても水不溶化した成形体を得ることはできない。このことから、ポリアニオン性多糖類のアニオン基が酸型に変化する以外の要因も加わって水不溶化すると予想される。
【００３８】
本発明の医療用材料は、製造時に化学的架橋剤を用いる必要がないため、分子中に化学的架橋剤に由来する官能基等の構造が取り込まれることがない。このため、本発明の医療用材料は、原料であるポリアニオン性多糖類本来の特性が保持されているとともに、安全性が高い。また、上記のようにして製造される本発明の医療用材料は、適度な強度及び柔軟性を有している。したがって、本発明の医療用材料は癒着防止材等として好適である。なお、本発明の医療用材料を癒着防止材の構成材料として用いる場合、医療用材料の厚さは特に限定されないが、好ましくは２０〜２００μｍであり、さらに好ましくは６０〜１２０μｍである。
【００３９】
本発明の医療用材料を構成するポリアニオン性多糖類の分子は、実質的に架橋していない。さらに、ポリアニオン性多糖類には、新たな共有結合が実質的に形成されていない。但し、ポリアニオン性多糖類の分子間には、水素結合、疎水結合、及びファンデルワールス力などの物理的結合が形成されていると推測される。そのような物理的結合がポリアニオン性多糖類の分子間で形成されている点については、赤外吸収スペクトルを測定することによって確認することができる。
【００４０】
本発明の医療用材料は、酸性からアルカリ性までの広範なｐＨ域において安定して水不溶性なものである。但し、本発明の医療用材料は、例えばｐＨ１２以上の水性媒体に接触又は浸漬等した場合には、分子間同士の物理的結合が解離して容易に溶解しうる。
【００４１】
（癒着防止材）
本発明の癒着防止材は、前述の医療用材料に多価アルコール又は多価アルコール水溶液が保持されてなるものである。多価アルコールの具体例としては、エチレングルコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、メチルグリセロール、ポリオキシエレングリコシド、マルチトール、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、還元水飴、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、バリン、プロピレングリコール、グリセリン（グリセロール）、ポリグリセリン、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。なかでも、グリセリン、キシリトール、ソルビトール、低分子ポリエチレングリコール等、医療分野や食品分野で使用されている多価アルコールが好適に用いられる。これらの好適に用いられる多価アルコールは、市場から入手してそのまま使用できる。グリセリン、ソルビトール等については、日本薬局方に適合したものを用いることが望ましい。グリセリンは、静脈への注射剤としても使用されるほど安全性の高い素材であるために特に好ましい。
【００４２】
医療用材料に多価アルコール又は多価アルコール水溶液を保持させる方法としては、例えば、医療用材料を多価アルコール又は所定濃度の多価アルコール水溶液に浸漬する方法等がある。すなわち、医療用材料を多価アルコール水溶液に浸漬し、医療用材料の内部を多価アルコール水溶液で置換することで、所望とする濃度の多価アルコール水溶液を保持させて、所望とする本発明の癒着防止材を得ることができる。なお、本発明の癒着防止材の厚さは特に限定されないが、好ましくは２０〜２００μｍであり、さらに好ましくは６０〜１２０μｍである。
【実施例】
【００４３】
以下、本発明を実施例に基づいて具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、実施例、比較例中の「部」及び「％」は、特に断らない限り質量基準である。【００４４】
（実施例１）
ヒアルロン酸ナトリウム（分子量８０万Ｄａ）の粉末１．０ｇを８０％エタノール水溶液１００ｍＬに分散させた。撹拌下で５０℃に加熱した後、無酢酢酸２０ｍＬを添加してさらに１時間加熱撹拌した。遠心分離して回収した沈殿をエタノール及び水で洗浄した後、乾燥及び粉砕して、ヒアルロン酸粉末を得た。得られたヒアルロン酸粉末０．５ｇを１％ヒアルロン酸ナトリウム（分子量８０万Ｄａ）水溶液５０ｍＬ中に分散させ、縦１２ｃｍ×横１０ｃｍのステンレストレイに流し込んだ後、２０℃の恒温槽内で乾燥させて乾燥膜を得た。得られた乾燥膜を処理液（２０％無水酢酸／８０％エタノール溶液）に浸漬し、５０℃で１時間放置して水不溶化処理して、厚さ約５０μｍのヒアルロン酸粉末−ヒアルロン酸複合膜を得た。得られたヒアルロン酸粉末−ヒアルロン酸複合膜は、適度な強度及び柔軟性を有していた。【００４５】
（実施例２）
１％ヒアルロン酸ナトリウム（分子量８０万Ｄａ）水溶液５０ｍＬを縦１２ｃｍ×横１０ｃｍのステンレストレイに流し込み、−８０℃冷凍庫内で凍結させた。凍結したものを真空凍結乾燥（真空度−２０Ｐａ、棚温度２５℃）し、ヒアルロン酸ナトリウムからなるスポンジを得た。得られたスポンジを処理液（２０％無水酢酸／８０％エタノール溶液）に浸漬し、５０℃で１時間放置して水不溶化処理して、ヒアルロン酸からなるスポンジを得た。カッターミルを用いて得られたスポンジを粉砕し、ヒアルロン酸の破砕物（粒状物）を得た。得られた破砕物０．５ｇを１％ヒアルロン酸ナトリウム（分子量８０万Ｄａ）水溶液５０ｍＬ中に分散させ、縦１２ｃｍ×横１０ｃｍのステンレストレイに流し込んだ後、２０℃の恒温槽内で乾燥させて乾燥膜を得た。得られた乾燥膜を処理液（２０％無水酢酸／８０％エタノール溶液）に浸漬し、５０℃で１時間放置して水不溶化処理して、厚さ約６０μｍのヒアルロン酸破砕物（粒状物）−ヒアルロン酸複合膜を得た。得られたヒアルロン酸破砕物（粒状物）−ヒアルロン酸複合膜は、適度な強度及び柔軟性を有していた。【００４６】
（評価１：溶解度試験）
各実施例で製造した複合膜を２ｃｍ角に切断し、直径３．５ｃｍ、深さ１．５ｃｍの容器に入れ、ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ６．８）５ｍＬを加えた。この容器を３７℃に調整した振盪機に入れ、１０〜２０ｒｐｍで振盪し、経時的な状態変化を目視観察した。その結果、いずれの複合膜についても、７２時間後であっても膜の原形が保持されており、水不溶化されていることが分かった。また、７２時間後の膨潤率（膨潤膜／乾燥膜（質量比））は２．４であった。【００４７】
（比較例１）
１％ヒアルロン酸ナトリウム（分子量８０万Ｄａ）水溶液５０ｍＬを縦１２ｃｍ×横１０ｃｍのステンレストレイに流し込んだ後、２０℃の恒温槽内で乾燥させて乾燥膜を得た。得られた乾燥膜を処理液（２０％無水酢酸／８０％エタノール溶液）に浸漬し、５０℃で１時間放置して水不溶化処理して、厚さ約５０μｍの水不溶化ヒアルロン酸膜を得た。【００４８】
（評価２：引張試験）
ＪＩＳ  Ｋ  ７３１１（ポリウレタン系熱可塑性エラストマーの試験方法）に準拠した引張試験を実施し、実施例１で製造した複合膜の引張強度を測定した。まず、蒸留水により十分膨潤させた複合膜をダンベルカッターにより打ち抜き、試験片を作製した。次いで、シングルコラム型の材料試験機（商品名「ＳＴＡ−１１５０」、エーアンドディ社製）を使用し、クロスヘッド速度１０ｍｍ／秒で破断強度を測定し、複合膜の引張強度を算出した。実施例１で製造した複合膜の引張強度は、３Ｎ／ｍｍ2であった。また、同様の手順で測定及び算出した、比較例１で製造した水不溶化ヒアルロン酸膜の引張強度は、１．５Ｎ／ｍｍ2であった。【００４９】
（実施例３）
実施例１で製造した複合膜を、１０体積％グリセリン水溶液に浸漬した後、風乾して滅菌用袋に封入した。２５ｋＧｙの放射線を照射して滅菌用袋ごと滅菌して厚さ約５０μｍの癒着防止膜を得た。成犬（ビーグル犬、雌、１．５歳、体重約１０ｋｇ）を全身麻酔処置後に開腹し、腹側壁表皮を３ｃｍ角に剥離した。剥離部分を覆うように癒着防止膜を配置して閉腹した。２週間後、同犬を全身麻酔処置後に開腹したところ、癒着は発生していなかった。また、犬の体内に配置（埋植）した癒着防止膜は、埋植後２週間で消失していた。これは、生体内のナトリウムイオン等によって癒着防止膜を構成するヒアルロン酸のカルボキシ基が徐々に中和され、可溶性のヒアルロン酸塩に変化して溶解し、生体内に吸収されたものと推測される。これに対して、癒着防止膜を配置することなく閉腹した犬については、剥離部分と腸に癒着が生じていることが観察された。
【産業上の利用可能性】
【００５０】
本発明の医療用材料は、癒着防止材を構成するための素材として有用である。
【国際調査報告】
2016136885.tif 000004
2016136885.tif 000005
2016136885.tif 000006
2016136885.tif 000007