(57)【要約】  本発明は、光学純度の高いラコサミドを、高収率で、安価かつ安全に工業的に製造する方法を提供することを目的とする。  特定の中間体を用いることにより、光学純度の高いラコサミドを、高収率で、安価かつ安全に工業的に製造する方法を提供することで上記課題を解決する。また、ラコサミドの製造において有用な中間体を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［I］：
【化１】
2016039393.tif 000074
［式中、Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基又はアリールオキシ基であり、該アリール基はＲ３が結合しているベンゼン環と縮合していてもよく、Ｒ４は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、アルキル基である。）である。］
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
一般式［III］：
【化２】
2016039393.tif 000075
［式中、Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基又はアリールオキシ基であり、該アリール基はＲ３が結合しているベンゼン環と縮合していてもよく、Ｒ４は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、アルキル基である。）である。］
で表される化合物又はその塩をアミド化する工程を含むことを特徴とする、一般式［I］
：
【化３】
2016039393.tif 000076
［式中、Ｒ３及びＲ４は前記と同義である。］
で表される化合物又はその塩の製造方法。
【請求項３】
一般式［III］：
【化４】
2016039393.tif 000077
［式中、Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基又はアリールオキシ基であり、該アリール基はＲ３が結合しているベンゼン環と縮合していてもよく、Ｒ４は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、アルキル基である。）である。］
で表される化合物又はその塩が、一般式［IV］：
【化５】
2016039393.tif 000078
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、アルキル基又はアラルキル基であり、Ｒ１及びＲ２はアルキル鎖で連結されていてもよい。］
で表される化合物を酸と反応させた後、得られた化合物を一般式［V］：
【化６】
2016039393.tif 000079
［式中、Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基又はアリールオキシ基であり、該アリール基はＲ３が結合しているベンゼン環と縮合していてもよく、Ｒ４は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、アルキル基である）である。］
で表される化合物又はその塩と反応させることにより得られたものであることを特徴とする、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
一般式［IV］：
【化７】
2016039393.tif 000080
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、アルキル基又はアラルキル基であり、Ｒ１及びＲ２はアルキル鎖で連結されていてもよい。］
で表される化合物が、一般式［VI］：
【化８】
2016039393.tif 000081
［式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である。］
で表される化合物とナトリウムメトキシドを反応させることにより得られたものであることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
一般式［IV］：
【化９】
2016039393.tif 000082
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、アルキル基又はアラルキル基であり、Ｒ１及びＲ２はアルキル鎖で連結されていてもよい。］
で表される化合物を酸と反応させた後、得られた化合物を一般式［V］：
【化１０】
2016039393.tif 000083
［式中、Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基又はアリールオキシ基であり、該アリール基はＲ３が結合しているベンゼン環と縮合していてもよく、Ｒ４は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、アルキル基である）である。］
で表される化合物又はその塩と反応させる工程を含むことを特徴とする、一般式［III］
：
【化１１】
2016039393.tif 000084
［式中、Ｒ３及びＲ４は、前記と同義である。］
で表される化合物又はその塩の製造方法。
【請求項６】
式［VII］：
【化１２】
2016039393.tif 000085
で表される化合物又はその塩をハロゲン化した後、得られた化合物を一般式［V］：
【化１３】
2016039393.tif 000086
［式中、Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基又はアリールオキシ基であり、該アリール基はＲ３が結合しているベンゼン環と縮合していてもよく、Ｒ４は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、アルキル基である）である。］
で表される化合物又はその塩と反応させる工程を含むことを特徴とする、一般式［I］：
【化１４】
2016039393.tif 000087
［式中、Ｒ３及びＲ４は、前記と同義である。］
で表される化合物又はその塩の製造方法。
【請求項７】
一般式［III］：
【化１５】
2016039393.tif 000088
［式中、Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基又はアリールオキシ基であり、該アリール基はＲ３が結合しているベンゼン環と縮合していてもよく、Ｒ４は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、アルキル基である。）である。］
で表される化合物又はその塩をアミド化して、一般式［I］：
【化１６】
2016039393.tif 000089
［式中、Ｒ３及びＲ４は前記と同義である。］
で表される化合物又はその塩を製造する工程を含むことを特徴とする、式［XII］：
【化１７】
2016039393.tif 000090
で表される化合物又はその塩の製造方法。
【請求項８】
一般式［III］：
【化１８】
2016039393.tif 000091
［式中、Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基又はアリールオキシ基であり、該アリール基はＲ３が結合しているベンゼン環と縮合していてもよく、Ｒ４は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、アルキル基である。）である。］
で表される化合物又はその塩が、一般式［IV］：
【化１９】
2016039393.tif 000092
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、アルキル基又はアラルキル基であり、Ｒ１及びＲ２はアルキル鎖で連結されていてもよい。］
で表される化合物を酸と反応させた後、得られた化合物を一般式［V］：
【化２０】
2016039393.tif 000093
［式中、Ｒ３及びＲ４は、前記と同義である。］
で表される化合物又はその塩と反応させることにより得られたものであることを特徴とする、請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
式［VII］：
【化２１】
2016039393.tif 000094
で表される化合物又はその塩をハロゲン化した後、得られた化合物を一般式［V］：
【化２２】
2016039393.tif 000095
［式中、Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基又はアリールオキシ基であり、該アリール基はＲ３が結合しているベンゼン環と縮合していてもよく、Ｒ４は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、アルキル基である）である。］
で表される化合物又はその塩と反応させて、一般式［I］：
【化２３】
2016039393.tif 000096
［式中、Ｒ３及びＲ４は、前記と同義である。］
で表される化合物又はその塩を製造する工程を含むことを特徴とする、式［XII］：
【化２４】
2016039393.tif 000097
で表される化合物又はその塩の製造方法。
【請求項１０】
一般式［I］：
【化２５】
2016039393.tif 000098
［式中、Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基又はアリールオキシ基であり、該アリール基はＲ３が結合しているベンゼン環と縮合していてもよく、Ｒ４は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、アルキル基である。）である。］
で表される化合物又はその塩を還元して、式［II］：
【化２６】
2016039393.tif 000099
で表される化合物又はその塩を製造する工程を含むことを特徴とする、式［XII］：
【化２７】
2016039393.tif 000100
で表される化合物又はその塩の製造方法。
【請求項１１】
（１）式［II］：
【化２８】
2016039393.tif 000101
で表される化合物又はその塩を加水分解して、式［X］：
【化２９】
2016039393.tif 000102
で表される化合物又はその塩を製造する工程、
（２）式［X］で表される化合物又はその塩をアセチル化剤と反応させて、式［XI］：
【化３０】
2016039393.tif 000103
で表される化合物又はその塩を製造する工程、及び
（３）式［XI］で表される化合物又はその塩をベンジルアミド化する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
（１’）式［II］：
【化３１】
2016039393.tif 000104
で表される化合物又はその塩をアセチル化剤と反応させて、式［XIII］：
【化３２】
2016039393.tif 000105
で表される化合物又はその塩を製造する工程、及び
（２’）式［XIII］で表される化合物又はその塩をベンジルアミド化する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１３】
一般式［I］：
【化３３】
2016039393.tif 000106
［式中、Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基又はアリールオキシ基であり、該アリール基はＲ３が結合しているベンゼン環と縮合していてもよく、Ｒ４は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、アルキル基である。）である。］
で表される化合物又はその塩を加水分解して、一般式［XIV］：
【化３４】
2016039393.tif 000107
［式中、Ｒ３及びＲ４は、前記と同義である。］
で表される化合物又はその塩を製造する工程を含むことを特徴とする、式［XII］：
【化３５】
2016039393.tif 000108
で表される化合物又はその塩の製造方法。
【請求項１４】
一般式［XIV］：
【化３６】
2016039393.tif 000109
［式中、Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基又はアリールオキシ基であり、該アリール基はＲ３が結合しているベンゼン環と縮合していてもよく、Ｒ４は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、アルキル基である。）である。］
で表される化合物又はその塩をベンジルアミド化して、一般式［XV］：
【化３７】
2016039393.tif 000110
［式中、Ｒ３及びＲ４は、前記と同義である。］
で表される化合物又はその塩を製造する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１５】
一般式［XV］：
【化３８】
2016039393.tif 000111
［式中、Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基又はアリールオキシ基であり、該アリール基はＲ３が結合しているベンゼン環と縮合していてもよく、Ｒ４は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、アルキル基である。）である。］
で表される化合物又はその塩を還元して、式［XVI］:
【化３９】
2016039393.tif 000112
で表される化合物又はその塩を製造する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１４に記載の製造方法。
【請求項１６】
請求項７〜１５のいずれか一項に記載の製造方法により得られた式［XII］：
【化４０】
2016039393.tif 000113
で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する医薬製剤。
【請求項１７】
一般式［III］：
【化４１】
2016039393.tif 000114
［式中、Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基又はアリールオキシ基であり、該アリール基はＲ３が結合しているベンゼン環と縮合していてもよく、Ｒ４は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、アルキル基である。）である。］
で表される化合物又はその塩。
【請求項１８】
一般式［XIV］：
【化４２】
2016039393.tif 000115
［式中、Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基又はアリールオキシ基であり、該アリール基はＲ３が結合しているベンゼン環と縮合していてもよく、Ｒ４は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、アルキル基である。）である。］
で表される化合物又はその塩。
【請求項１９】
式［XIII］：
【化４３】
2016039393.tif 000116
で表される化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノ酸誘導体及びその中間体の製造方法に関する。具体的には、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−アセチルアミノ−３−メトキシプロピオン酸アミド（ラコサミド）及びその中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラコサミドは、てんかんや疼痛の治療に有用な薬剤である。
特許文献１、２及び非特許文献１には、Ｏ−メチル化剤としてヨウ化メチル及び酸化銀を使用するラコサミドの製造方法が開示されている。また、特許文献３には、Ｏ−メチル化剤として硫酸ジメチルを使用する方法が開示されている。さらに、特許文献４及び５には、水酸基のメチル化の前にアミノ基を保護する方法が開示されている。
これらの方法は、いずれも出発物質として高価なＤ−セリン及びその誘導体を使用しており、また、高価なＯ−メチル化剤や保護化のための試薬を使用していることや、保護基の導入・脱保護の工程が必要であること等から、工業的により安価に製造できる方法が望まれている。また、特許文献３に記載の方法は、ラコサミドを工業的に大規模に生産する場合には硫酸ジメチルを大量に使用することから、安全上又は環境上問題を生じるおそれがあり、より安全でかつ環境にやさしい製造方法が望まれている。【０００３】
特許文献６、７及び８には、ラセミ体のラコサミド又はその中間体を製造し、これを光学分割する方法や、ＳＭＢ（Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  Ｍｏｖｉｎｇ  Ｂｅｄ）分離装置で光学異性体を分離する方法が開示されている。しかしながら、これらの方法は、収率や光学純度の面で満足できるものではなく、また、特殊な分離装置が必要であること等から、工業的により効率よく安価に製造できる方法が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国再発行特許第RE38551号明細書
【特許文献２】米国特許第6,048,899号明細書
【特許文献３】国際公開第2006/037574号
【特許文献４】米国特許第8,093,426号明細書
【特許文献５】国際公開第2011/039781号
【特許文献６】国際公開第2010/052011号
【特許文献７】国際公開第2012/065891号
【特許文献８】国際公開第2011/092559号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Drugs Future 2004, 29, 992-997
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、光学純度の高いラコサミドを、高収率で、安価かつ安全に工業的に製造する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、鋭意検討した結果、特定の中間体を経る効率的かつ経済的なラコサミドの製造方法を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］一般式［I］：【０００８】
【化１】
2016039393.tif 000002
【０００９】
［式中、Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基又はアリールオキシ基であり、該アリール基はＲ３が結合しているベンゼン環と縮合していてもよく、Ｒ４は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、アルキル基である。）である。］
で表される化合物（以下、化合物［I］ともいう）又はその塩。
［２］一般式［III］：【００１０】
【化２】
2016039393.tif 000003
【００１１】
［式中、Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基又はアリールオキシ基であり、該アリール基はＲ３が結合しているベンゼン環と縮合していてもよく、Ｒ４は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、アルキル基である。）である。］
で表される化合物（以下、化合物［III］ともいう）又はその塩をアミド化する工程を含むことを特徴とする、一般式［I］：【００１２】
【化３】
2016039393.tif 000004
【００１３】
［式中、Ｒ３及びＲ４は前記と同義である。］
で表される化合物又はその塩の製造方法。
［３］一般式［III］：【００１４】
【化４】
2016039393.tif 000005
【００１５】
［式中、Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基又はアリールオキシ基であり、該アリール基はＲ３が結合しているベンゼン環と縮合していてもよく、Ｒ４は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、アルキル基である。）である。］
で表される化合物又はその塩が、一般式［IV］：【００１６】
【化５】
2016039393.tif 000006
【００１７】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、アルキル基又はアラルキル基であり、Ｒ１及びＲ２はアルキル鎖で連結されていてもよい。］
で表される化合物（以下、化合物［IV］ともいう）を酸と反応させた後、得られた化合物を一般式［V］：【００１８】
【化６】
2016039393.tif 000007
【００１９】
［式中、Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基又はアリールオキシ基であり、該アリール基はＲ３が結合しているベンゼン環と縮合していてもよく、Ｒ４は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、アルキル基である）である。］
で表される化合物（以下、化合物［V］ともいう）又はその塩と反応させることにより得られたものであることを特徴とする、［２］に記載の製造方法。
［４］一般式［IV］：【００２０】
【化７】
2016039393.tif 000008
【００２１】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、アルキル基又はアラルキル基であり、Ｒ１及びＲ２はアルキル鎖で連結されていてもよい。］
で表される化合物が、一般式［VI］：【００２２】
【化８】
2016039393.tif 000009
【００２３】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である。］
で表される化合物（以下、化合物［VI］ともいう）とナトリウムメトキシドを反応させることにより得られたものであることを特徴とする、［３］に記載の製造方法。
［５］一般式［IV］：【００２４】
【化９】
2016039393.tif 000010
【００２５】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、アルキル基又はアラルキル基であり、Ｒ１及びＲ２はアルキル鎖で連結されていてもよい。］
で表される化合物を酸と反応させた後、得られた化合物を一般式［V］：【００２６】
【化１０】
2016039393.tif 000011
【００２７】
［式中、Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基又はアリールオキシ基であり、該アリール基はＲ３が結合しているベンゼン環と縮合していてもよく、Ｒ４は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、アルキル基である）である。］
で表される化合物又はその塩と反応させる工程を含むことを特徴とする、一般式［III］：【００２８】
【化１１】
2016039393.tif 000012
【００２９】
［式中、Ｒ３及びＲ４は、前記と同義である。］
で表される化合物又はその塩の製造方法。
［６］式［VII］：【００３０】
【化１２】
2016039393.tif 000013
【００３１】
で表される化合物（以下、化合物［VII］ともいう）又はその塩をハロゲン化した後、得られた化合物を一般式［V］：【００３２】
【化１３】
2016039393.tif 000014
【００３３】
［式中、Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基又はアリールオキシ基であり、該アリール基はＲ３が結合しているベンゼン環と縮合していてもよく、Ｒ４は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、アルキル基である）である。］
で表される化合物又はその塩と反応させる工程を含むことを特徴とする、一般式［I］：【００３４】
【化１４】
2016039393.tif 000015
【００３５】
［式中、Ｒ３及びＲ４は、前記と同義である。］
で表される化合物又はその塩の製造方法。
［７］一般式［III］：【００３６】
【化１５】
2016039393.tif 000016
【００３７】
［式中、Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基又はアリールオキシ基であり、該アリール基はＲ３が結合しているベンゼン環と縮合していてもよく、Ｒ４は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、アルキル基である。）である。］
で表される化合物又はその塩をアミド化して、一般式［I］：【００３８】
【化１６】
2016039393.tif 000017
【００３９】
［式中、Ｒ３及びＲ４は前記と同義である。］
で表される化合物又はその塩を製造する工程を含むことを特徴とする、式［XII］：【００４０】
【化１７】
2016039393.tif 000018
【００４１】
で表される化合物（以下、化合物［XII］ともいう）又はその塩の製造方法。
［８］一般式［III］：【００４２】
【化１８】
2016039393.tif 000019
【００４３】
［式中、Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基又はアリールオキシ基であり、該アリール基はＲ３が結合しているベンゼン環と縮合していてもよく、Ｒ４は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、アルキル基である。）である。］
で表される化合物又はその塩が、一般式［IV］：【００４４】
【化１９】
2016039393.tif 000020
【００４５】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、アルキル基又はアラルキル基であり、Ｒ１及びＲ２はアルキル鎖で連結されていてもよい。］
で表される化合物を酸と反応させた後、得られた化合物を一般式［V］：【００４６】
【化２０】
2016039393.tif 000021
【００４７】
［式中、Ｒ３及びＲ４は、前記と同義である。］
で表される化合物又はその塩と反応させることにより得られたものであることを特徴とする、［７］に記載の製造方法。
［９］式［VII］：【００４８】
【化２１】
2016039393.tif 000022
【００４９】
で表される化合物又はその塩をハロゲン化した後、得られた化合物を一般式［V］：【００５０】
【化２２】
2016039393.tif 000023
【００５１】
［式中、Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基又はアリールオキシ基であり、該アリール基はＲ３が結合しているベンゼン環と縮合していてもよく、Ｒ４は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、アルキル基である）である。］
で表される化合物又はその塩と反応させて、一般式［I］：【００５２】
【化２３】
2016039393.tif 000024
【００５３】
［式中、Ｒ３及びＲ４は、前記と同義である。］
で表される化合物又はその塩を製造する工程を含むことを特徴とする、式［XII］：【００５４】
【化２４】
2016039393.tif 000025
【００５５】
で表される化合物又はその塩の製造方法。
［１０］一般式［I］：【００５６】
【化２５】
2016039393.tif 000026
【００５７】
［式中、Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基又はアリールオキシ基であり、該アリール基はＲ３が結合しているベンゼン環と縮合していてもよく、Ｒ４は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、アルキル基である。）である。］
で表される化合物又はその塩を還元して、式［II］：【００５８】
【化２６】
2016039393.tif 000027
【００５９】
で表される化合物（以下、化合物［II］ともいう）又はその塩を製造する工程を含むことを特徴とする、式［XII］：【００６０】
【化２７】
2016039393.tif 000028
【００６１】
で表される化合物又はその塩の製造方法。
［１１］（１）式［II］：【００６２】
【化２８】
2016039393.tif 000029
【００６３】
で表される化合物又はその塩を加水分解して、式［X］：【００６４】
【化２９】
2016039393.tif 000030
【００６５】
で表される化合物（以下、化合物［X］ともいう）又はその塩を製造する工程、
（２）式［X］で表される化合物又はその塩をアセチル化剤と反応させて、式［XI］：【００６６】
【化３０】
2016039393.tif 000031
【００６７】
で表される化合物（以下、化合物［XI］ともいう）又はその塩を製造する工程、及び
（３）式［XI］で表される化合物又はその塩をベンジルアミド化する工程をさらに含むことを特徴とする、［１０］に記載の製造方法。
［１２］（１’）式［II］：【００６８】
【化３１】
2016039393.tif 000032
【００６９】
で表される化合物又はその塩をアセチル化剤と反応させて、式［XIII］：【００７０】
【化３２】
2016039393.tif 000033
【００７１】
で表される化合物（以下、化合物［XIII］ともいう）又はその塩を製造する工程、及び
（２’）式［XIII］で表される化合物又はその塩をベンジルアミド化する工程をさらに含むことを特徴とする、［１０］に記載の製造方法。
［１３］一般式［I］：【００７２】
【化３３】
2016039393.tif 000034
【００７３】
［式中、Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基又はアリールオキシ基であり、該アリール基はＲ３が結合しているベンゼン環と縮合していてもよく、Ｒ４は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、アルキル基である。）である。］
で表される化合物又はその塩を加水分解して、一般式［XIV］：【００７４】
【化３４】
2016039393.tif 000035
【００７５】
［式中、Ｒ３及びＲ４は、前記と同義である。］
で表される化合物（以下、化合物［XIV］ともいう）又はその塩を製造する工程を含むことを特徴とする、式［XII］：【００７６】
【化３５】
2016039393.tif 000036
【００７７】
で表される化合物又はその塩の製造方法。
［１４］一般式［XIV］：【００７８】
【化３６】
2016039393.tif 000037
【００７９】
［式中、Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基又はアリールオキシ基であり、該アリール基はＲ３が結合しているベンゼン環と縮合していてもよく、Ｒ４は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、アルキル基である。）である。］
で表される化合物又はその塩をベンジルアミド化して、一般式［XV］：【００８０】
【化３７】
2016039393.tif 000038
【００８１】
［式中、Ｒ３及びＲ４は、前記と同義である。］
で表される化合物（以下、化合物［XV］ともいう）又はその塩を製造する工程をさらに含むことを特徴とする、［１３］に記載の製造方法。
［１５］一般式［XV］：【００８２】
【化３８】
2016039393.tif 000039
【００８３】
［式中、Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基又はアリールオキシ基であり、該アリール基はＲ３が結合しているベンゼン環と縮合していてもよく、Ｒ４は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、アルキル基である。）である。］
で表される化合物又はその塩を還元して、式［XVI］:【００８４】
【化３９】
2016039393.tif 000040
【００８５】
で表される化合物（以下、化合物［XVI］ともいう）又はその塩を製造する工程をさらに含むことを特徴とする、［１４］に記載の製造方法。
［１６］［７］〜［１５］のいずれかに記載の製造方法により得られた式［XII］：【００８６】
【化４０】
2016039393.tif 000041
【００８７】
で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する医薬製剤。
［１７］一般式［III］：【００８８】
【化４１】
2016039393.tif 000042
【００８９】
［式中、Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基又はアリールオキシ基であり、該アリール基はＲ３が結合しているベンゼン環と縮合していてもよく、Ｒ４は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、アルキル基である。）である。］
で表される化合物又はその塩。
［１８］一般式［XIV］：【００９０】
【化４２】
2016039393.tif 000043
【００９１】
［式中、Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基又はアリールオキシ基であり、該アリール基はＲ３が結合しているベンゼン環と縮合していてもよく、Ｒ４は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、アルキル基である。）である。］
で表される化合物又はその塩。
［１９］式［XIII］：【００９２】
【化４３】
2016039393.tif 000044
【００９３】
で表される化合物又はその塩。
【発明の効果】
【００９４】
本発明によれば、光学純度の高いラコサミドを、高収率で、安価かつ安全に工業的に製造することができる。また、ラコサミドの製造において有用な中間体を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００９５】
本発明において用いられる記号及び用語の定義について、以下に詳述する。
本明細書中、「PMAD」とは、（１’Ｒ，２Ｒ）−２−（１−メチルベンジル）アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドを意味する。「PMAD」は、一般式［I］で表される化合物の一例である。
本明細書中、「MAD」とは、（Ｒ）−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドを意味する。
本明細書中、「PMAN」とは、（１’Ｒ）−２−（１’−メチルベンジル）アミノ−３−メトキシプロピオニトリルを意味する。「PMAN」は、一般式［III］で表される化合物の一例である。
本明細書中、「MAA」とは、メトキシアセトアルデヒド  ジメチルアセタールを意味する。「MAA」は、一般式［IV］で表される化合物の一例である。
本明細書中、「CAA」とは、クロロアセトアルデヒド  ジメチルアセタールを意味する。「CAA」は、一般式［VI］で表される化合物の一例である。
本明細書中、「AME」とは、アクリル酸メチルを意味する。
本明細書中、「MCA」とは、（Ｒ）−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸を意味する。
本明細書中、「AMCA」とは、（Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−メトキシプロピオン酸を意味する。
本明細書中、「LACO」とは、（Ｒ）−２−アセトアミノ−３−メトキシ−Ｎ−ベンジルプロピオン酸アミド（ラコサミド）を意味する。
本明細書中、「AMAD」とは、（Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−メトキシプロピオンアミドを意味する。
本明細書中、「PMCA」とは、（２Ｒ，１’Ｒ）−２−（１’−メチルベンジル）アミノ−３−メトキシプロピオン酸を意味する。「PMCA」は、一般式［XIV］で表される化合物の一例である。
本明細書中、「PMBA」とは、（２Ｒ，１’Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−（１’−メチルベンジル）アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドを意味する。「PMBA」は、一般式［XV］で表される化合物の一例である。
本明細書中、「HMBA」とは、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドを意味する。
本明細書中、「PEA」とは、α−メチルベンジルアミンを意味する。「PEA」は、一般式［V］で表される化合物の一例である。PEAの絶対配置は、Ｒ体でもＳ体でもよいが、Ｒ体（R-PEA）が好ましい。
本明細書中、「DCM」とは、ジクロロメタンを意味する。
本明細書中、「DMF」とは、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドを意味する。
本明細書中、「DMA」とは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを意味する。
本明細書中、「DMSO」とは、ジメチルスルホキシドを意味する。
本明細書中、「NMP」とは、Ｎ−メチル−２−ピロリドンを意味する。
本明細書中、「THF」とは、テトラヒドロフランを意味する。
本明細書中、「DCC」とは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味する。
本明細書中、「EDC」とは、１，２−ジクロロエタンを意味する。
本明細書中、「CDI」とは、１，１−カルボニルジイミダゾールを意味する。
本明細書中、「Me」とは、メチル基を意味する。
本明細書中、「Et」とは、エチル基を意味する。
本明細書中、「Ac」とは、アセチル基を意味する。
本明細書中、「Bn」とは、ベンジル基を意味する
【００９６】
本明細書中、「アルキル基」としては、特に断りのない限り、炭素数１〜１２の直鎖状又は分岐状のアルキル基が挙げられ、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などが挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６の低級アルキル基であり、特に好ましくはメチル基又はエチル基である。
本明細書中、「アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、炭素数１〜１２の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基が挙げられ、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基などが挙げられる。
本明細書中、「アリール基」としては、特に断りのない限り、炭素数６〜１４のアリール基が挙げられ、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−アンスリル基などが挙げられる。
本明細書中、「アリールオキシ基」としては、特に断りのない限り、炭素数６〜１４のアリールオキシ基が挙げられ、例えば、フェノキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基などが挙げられる。
本明細書中、「アラルキル基」としては、特に断りのない限り、炭素数７〜４０のアラルキル基が挙げられ、例えば、ベンジル基、フェネチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、２−アンスリルメチル基、トリチル基などが挙げられる。
本明細書中、「アルキル鎖」としては、特に断りのない限り、炭素数１〜１２のアルキル鎖が挙げられ、例えば、メチレン基、エチレン基、イソプロピリデン基などが挙げられる。
本明細書中、「アセチル化剤」としては、無水酢酸、塩化アセチル、Ｎ−アセチルイミダゾール、酢酸等が挙げられる。
【００９７】
本明細書中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、アルキル基又はアラルキル基であり、Ｒ１及びＲ２はアルキル鎖で連結されていてもよい。Ｒ１及びＲ２は、好ましくは共にメチル基である。
本明細書中、Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基又はアリールオキシ基であり、該アリール基は、Ｒ３が結合しているベンゼン環と縮合していてもよい。「該アリール基は、Ｒ３が結合しているベンゼン環と縮合していてもよい」場合におけるＲ３としては、例えば、ビフェニレニル基、フルオレニル基などが挙げられる。Ｒ３は、好ましくは水素原子である。
本明細書中、Ｒ４は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、アルキル基である。）。Ｒ４は、好ましくはメチル基である。
【００９８】
次に、本発明の製造方法について説明する。
工程１：化合物［II］又はその塩の製造
【００９９】
【化４４】
2016039393.tif 000045
【０１００】
［式中、各記号は前記と同義である。］
化合物［II］又はその塩は、化合物［I］又はその塩を還元することにより、製造することができる。還元は、貴金属触媒の存在下に行うことが好ましい。
化合物［I］又は［II］の塩としては、酸塩が好ましく、例えば、塩酸塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩を用いることができ、好ましくは塩酸塩である。
貴金属触媒としては、パラジウム炭素、パラジウムブラック、パラジウム硫酸バリウム、パラジウム炭酸カルシウム、白金炭素、ロジウム炭素、ルテニウム炭素等を用いることができ、好ましくはパラジウム炭素である。
貴金属触媒の使用量は、化合物［I］又はその塩１ｍｍｏｌに対して、０．０５ｍｍｏｌ〜１０ｍｍｏｌ、好ましくは０．１ｍｍｏｌ〜０．５ｍｍｏｌである。
化合物［I］又はその塩の還元に使用する還元剤としては、水素、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム等を用いることができ、好ましくは水素である。
水素を還元剤として用いる場合は、例えば、化合物［I］又はその塩を、水素雰囲気下で貴金属触媒存在下に反応させることにより還元することができる。水素圧としては、通常１気圧〜１００気圧であり、好ましくは３気圧〜１５気圧である。
ギ酸、ギ酸アンモニウム又はギ酸トリエチルアンモニウムを還元剤として用いる場合は、化合物［I］又はその塩を、これらの還元剤と貴金属触媒の存在下に反応させることにより還元することができる。
ギ酸、ギ酸アンモニウム又はギ酸トリエチルアンモニウムの使用量は、化合物［I］又はその塩１ｍｍｏｌに対して１ｍｍｏｌ〜１００ｍｍｏｌ、好ましくは１ｍｍｏｌ〜２０ｍｍｏｌである。
還元は、溶媒の存在下に行うことができる。溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、キシレン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等が挙げられ、好ましくは水、メタノール、エタノール又はイソプロパノールである。溶媒は混合して用いてもよい。
溶媒の使用量は、化合物［I］又はその塩１ｍｍｏｌに対して、通常１ｍＬ〜２０ｍＬ、好ましくは３ｍＬ〜１０ｍＬである。
還元時の温度としては、通常５℃〜２００℃、好ましくは４０℃〜１００℃である。
還元時間としては、通常０．５時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間である。
また、還元は、酸の存在下又は非存在下に行うことができる。酸の存在下に還元する場合、酸としては、酢酸、ブタン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸等を使用することができ、これらは混合して使用してもよい。好ましくは塩酸、硫酸又はメタンスルホン酸であり、特に好ましくは塩酸である。
酸の使用量は、化合物［I］又はその塩１ｍｍｏｌに対して０．０５ｍｍｏｌ〜１０ｍｍｏｌ、好ましくは０．１ｍｍｏｌ〜０．５ｍｍｏｌである。
反応時の圧力は、通常、常圧である。
【０１０１】
工程２：化合物［I］又はその塩の製造（その１）
【０１０２】
【化４５】
2016039393.tif 000046
【０１０３】
［式中、各記号は前記と同義である。］
化合物［I］又はその塩は、化合物［III］又はその塩をアミド化することにより製造することができる。具体的には、アルカリ金属炭酸塩の存在下、過酸化水素と反応させることにより製造することができる。
化合物［III］の塩としては、酸塩が好ましく、例えば、塩酸塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩等を用いることができ、好ましくは塩酸塩である。
アルカリ金属炭酸塩としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが好ましく、特に炭酸カリウムが好ましい。
アルカリ金属炭酸塩の使用量は、化合物［III］又はその塩１ｍｍｏｌに対して、０．０１ｍｍｏｌ〜１０ｍｍｏｌ、好ましくは０．１ｍｍｏｌ〜０．５ｍｍｏｌである。
過酸化水素としては、濃度５％〜４５％、好ましくは濃度２０％〜３０％の水溶液を使用することができる。
過酸化水素の使用量は、化合物［III］又はその塩１ｍｍｏｌに対して、１ｍｍｏｌ〜１０ｍｍｏｌ、好ましくは１．５ｍｍｏｌ〜３ｍｍｏｌである。
アミド化は、溶媒の存在下に行うことが好ましい。溶媒は、アミド化が進行する限り特に限定されないが、ＤＭＳＯ、塩化メチレン、トルエン、クロロベンゼン等を用いることができ、特にＤＭＳＯが好ましい。また、ＤＭＳＯと塩化メチレン、トルエン、クロロベンゼン等の溶媒を混合して使用してもよい。
溶媒の使用量は、化合物［III］又はその塩１ｍｍｏｌに対して、通常、０．５ｍＬ〜１００ｍＬ，好ましくは１ｍＬ〜３ｍＬである。
反応温度としては、通常−１０℃〜１００℃、好ましくは５℃〜５０℃である。
反応時間としては、通常０．１時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜３０時間である。
反応時の圧力は、通常、常圧である。
化合物［I］又はその塩は、ラコサミドを製造するための出発原料又は中間体として有用である。
【０１０４】
工程３：化合物［III］又はその塩の製造
【０１０５】
【化４６】
2016039393.tif 000047
【０１０６】
［式中、各記号は前記と同義である。］
化合物［III］又はその塩は、化合物［IV］を酸と反応させた後、得られた化合物を化合物［V］又はその塩と反応させることにより製造することができる（ストレッカー反応）。具体的には、（工程３−１）化合物［IV］を酸と反応させて、メトキシアセトアルデヒドを生成させ、（工程３−２）生成したアルデヒドを無機シアン化合物及び化合物［V］又はその塩と反応させることにより製造することができる。
化合物［V］の塩としては、酸塩が好ましく、例えば、塩酸塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩が好ましい。
【０１０７】
工程３−１
酸としては、酢酸、ブタン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸等を使用することができ、これらは混合して使用してもよい。好ましくは塩酸である。
酸の使用量は、化合物［IV］１ｍｍｏｌに対して、通常０．１ｍｍｏｌ〜１０ｍｍｏｌ、好ましくは１ｍｍｏｌ〜３ｍｍｏｌである。
反応系中の酸の濃度としては、通常０．０１ｍｏｌ／Ｌ〜１６ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．５ｍｏｌ／Ｌ〜６ｍｏｌ／Ｌである。
反応は、溶媒の存在下に行うことができる。溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、水等を用いることができ、特に水が好ましい。また、水と水以外の溶媒を混合して使用してもよい。
溶媒の使用量は、化合物［IV］１ｍｍｏｌに対して、通常１ｍＬ〜１００ｍＬ、好ましくは５ｍＬ〜２０ｍＬである。
反応温度としては、通常０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜４０℃である。
反応時間としては、通常０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜５時間である。
反応時の圧力は、通常、常圧である。
化合物［III］又はその塩は、ラコサミドを製造するための出発原料又は中間体として有用である。
【０１０８】
工程３−２
工程３−１の反応後、さらに無機シアン化合物、及び化合物［V］又はその塩を添加する。これにより、工程３−１で生成したアルデヒドを、無機シアン化合物及び化合物［V］又はその塩と酸の存在下又は非存在下に反応させ、化合物［III］又はその塩を製造することができる。
無機シアン化合物としては、シアン化水素、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等を使用することができ、安全性及び経済性の点から、好ましくはシアン化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムであり、特に好ましくは、シアン化ナトリウムである。
無機シアン化合物の使用量は、化合物［IV］１ｍｍｏｌに対して、１ｍｍｏｌ〜１０ｍｍｏｌ、好ましくは１ｍｍｏｌ〜２ｍｍｏｌである。
化合物［V］又はその塩の使用量は、化合物［IV］１ｍｍｏｌに対して、１ｍｍｏｌ〜１０ｍｍｏｌ、好ましくは１ｍｍｏｌ〜２ｍｍｏｌである。
酸としては、酢酸、ブタン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸等を使用することができ、これらは混合して使用してもよい。好ましくは塩酸である。
酸を用いる場合の使用量は、無機シアン化合物１ｍｍｏｌに対して、１ｍｍｏｌ〜１０ｍｍｏｌ、好ましくは１ｍｍｏｌ〜２ｍｍｏｌである。また、酸は前工程から反応系に存在していてもよい。
反応は、溶媒の存在下に行うことができる。溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、水等を用いることができ、特に水が好ましい。また、水と水以外の溶媒を混合して使用してもよい。
溶媒の使用量は、化合物［V］又はその塩１ｍｍｏｌに対して、通常１ｍＬ〜１００ｍＬ、好ましくは５ｍＬ〜２０ｍＬである。
反応温度は、通常−５０℃〜１２０℃、好ましくは１０℃〜８０℃である。
反応時間は、通常０．１時間〜１６８時間、好ましくは１時間〜４８時間である。
反応時の圧力は、通常、常圧である。
化合物［IV］は市販のものを用いることができるが、下記工程４のように、化合物［VI］をメトキシ化することによって、より安価に製造することもできる。
【０１０９】
工程４：化合物［IV］の製造
【０１１０】
【化４７】
2016039393.tif 000048
【０１１１】
［式中、各記号は前記と同義である。］
具体的には、市販の化合物［VI］、例えばクロロアセトアルデヒド  ジメチルアセタールをナトリウムメトキシドと反応させることにより化合物［IV］を製造することができる。
ナトリウムメトキシドの使用量は、化合物［VI］１ｍｍｏｌに対して、通常１ｍｍｏｌ〜１００ｍｍｏｌ、好ましくは１ｍｍｏｌ〜１０ｍｍｏｌである。
溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、メタノール、ＴＨＦ、トルエン等を用いることができる。溶媒は混合して用いてもよい。好ましくは、メタノール又はＴＨＦであり、特に好ましくはメタノールである。
溶媒の使用量は、化合物［VI］１ｍｍｏｌに対して、通常０．１ｍＬ〜１００ｍＬ、好ましくは０．５ｍＬ〜５ｍＬ、特に好ましくは１ｍＬ〜３ｍＬである。
反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好ましくは１０℃〜１２０℃である。
反応時間は、通常０．１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間である。
反応時の圧力は、通常、常圧である。
【０１１２】
また、化合物［I］又はその塩は、以下の方法（工程５）によっても製造することができる。
工程５：化合物［I］又はその塩の製造（その２）
【０１１３】
【化４８】
2016039393.tif 000049
【０１１４】
［式中、各記号は前記と同義である。］
化合物［VII］又はその塩をハロゲン化した後、化合物［V］又はその塩と反応させることにより、化合物［I］又はその塩を製造することができる。
具体的には、まず、化合物［VII］又はその塩をハロゲンと反応させる。ハロゲンとしては、臭素が特に好ましい。
ハロゲンの使用量は、化合物［VII］又はその塩１ｍｍｏｌに対して、通常１ｍｍｏｌ〜５ｍｍｏｌ、好ましくは１ｍｍｏｌ〜２ｍｍｏｌ、特に好ましくは１ｍｍｏｌ〜１．５ｍｍｏｌである。
反応は、溶媒の存在下に行うことができる。溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、メタノール、ＤＣＭ、クロロホルム、トルエン等が挙げられる。溶媒は混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−１０℃〜１００℃、好ましくは５℃〜４０℃である。
反応時間は、通常０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜５時間である。
反応時の圧力は、通常、常圧である。
次いで、生成したハロゲン化物［VIII］又はその塩を化合物［V］又はその塩と反応させることにより、化合物［I］又はその塩を製造する。反応は、塩基の存在下に、行うことが好ましい。
化合物［V］又はその塩は、化合物［VII］又はその塩１ｍｍｏｌに対して、通常１ｍｍｏｌ〜１０ｍｍｏｌ、好ましくは１ｍｍｏｌ〜５ｍｍｏｌ、特に好ましくは１ｍｍｏｌ〜２ｍｍｏｌである。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物［VII］又はその塩１ｍｍｏｌに対して、通常２ｍｍｏｌ〜１０ｍｍｏｌ、好ましくは２ｍｍｏｌ〜６ｍｍｏｌ、特に好ましくは２ｍｍｏｌ〜４ｍｍｏｌである。
反応は、溶媒の存在下に行うことができる。溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＤＣＭ、クロロホルム、トルエン、ＴＨＦ等が挙げられる。溶媒は混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−１０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜８０℃である。
反応時間は、通常０．１時間〜７２時間、好ましくは１時間〜８時間である。
反応時の圧力は、通常、常圧である。
【０１１５】
本発明においては、以下の方法Ａ（工程６→７→８）、又は方法Ｂ（工程９→１０）により、化合物［II］又はその塩から化合物［XII］（ラコサミド）又はその塩を製造することができる。
＜方法Ａ：工程６→７→８＞
工程６：化合物［X］又はその塩の製造
【０１１６】
【化４９】
2016039393.tif 000050
【０１１７】
化合物［II］又はその塩を加水分解することにより、化合物［X］又はその塩を製造することができる。具体的には、化合物［II］又はその塩を酸と反応させて加水分解する。
酸としては、酢酸、ブタン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸等を使用することができ、これらは混合して使用してもよい。好ましくは塩酸又は硫酸である。使用する酸の濃度は、通常１％〜９８％である。
酸の使用量は、化合物［II］又はその塩１ｍｍｏｌに対して１ｍｍｏｌ〜１０００ｍｍｏｌ、好ましくは２ｍｍｏｌ〜１００ｍｍｏｌ、特に好ましくは３ｍｍｏｌ〜１０ｍｍｏｌである。
反応温度は、通常０℃〜２００℃、好ましくは４０℃〜１２０℃である。
反応時間は、通常０．５時間〜４８時間、好ましくは５時間〜３０時間である。
反応時の圧力は、通常、常圧である。
化合物［X］の塩としては、酸塩が好ましく、例えば、塩酸塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩が好ましい。
得られた化合物［X］又はその塩は、粗体のまま次工程に供することもできるが、精製した後、次工程に供してもよい。精製は、従来公知の方法を採用することができ、Dowex 50X4等のイオン交換樹脂を用いて精製することが好ましい。
【０１１８】
工程７：化合物［XI］又はその塩の製造
【０１１９】
【化５０】
2016039393.tif 000051
【０１２０】
化合物［X］又はその塩をアセチル化することにより、化合物［XI］又はその塩を製造することができる。具体的には、化合物［X］又はその塩を塩基の存在下にアセチル化剤と反応させる。
アセチル化剤としては、無水酢酸、塩化アセチル、Ｎ−アセチルイミダゾール、酢酸等を使用することができ、これらは混合して使用してもよい。特に、無水酢酸又は塩化アセチルが好ましい。
アセチル化剤の使用量は、化合物［X］又はその塩１ｍｍｏｌに対して１ｍｍｏｌ〜１０ｍｍｏｌ、好ましくは１ｍｍｏｌ〜３ｍｍｏｌである。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルイミダゾール、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等を使用することができ、これらは混合して使用してもよい。
塩基の使用量は、化合物［X］又はその塩１ｍｍｏｌに対して１ｍｍｏｌ〜１０ｍｍｏｌ、好ましくは１ｍｍｏｌ〜３ｍｍｏｌである。
反応は溶媒の存在下に行うこともできる。溶媒としては、水、ＴＨＦ、トルエン、酢酸エチル等を使用することができる。溶媒を使用する場合、溶媒の使用量は、化合物［X］又はその塩１ｍｍｏｌに対して、１ｍＬ〜２０ｍＬ好ましくは３ｍＬ〜１０ｍＬである。
反応温度は、通常−１０℃〜８０℃、好ましくは−５℃〜３０℃である。
反応時間は、通常０．５時間〜４８時間、好ましくは３時間〜１０時間である。
反応時の圧力は、通常、常圧である。
化合物［XI］の塩としては、酸塩が好ましく、例えば、塩酸塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩が好ましいが、ジシクロヘキシルアミン等のアミン塩として得ることもできる。
【０１２１】
工程８：化合物［XII］（ラコサミド）又はその塩の製造（その１）
【０１２２】
【化５１】
2016039393.tif 000052
【０１２３】
化合物［XI］又はその塩をベンジルアミド化することにより、化合物［XII］（ラコサミド）又はその塩を製造することができる。具体的には、化合物［XI］又はその塩を、塩基の存在下又は非存在下に活性化剤と反応させた後、ベンジルアミンと反応させて、化合物［XII］（ラコサミド）又はその塩を製造する。
活性化剤としては、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等のクロロ炭酸アルキル、ＣＤＩ、ＤＣＣ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等を使用することができ、これらは混合して使用してもよい。
活性化剤の使用量は、化合物［XI］又はその塩１ｍｍｏｌに対して１ｍｍｏｌ〜１０ｍｍｏｌ、好ましくは１ｍｍｏｌ〜２ｍｍｏｌである。
塩基としては、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルイミダゾール等を使用することができ、これらは混合して使用してもよい。
塩基を使用する場合、塩基の使用量は、化合物［XI］又はその塩１ｍｍｏｌに対して１ｍｍｏｌ〜１０ｍｍｏｌ、好ましくは１ｍｍｏｌ〜２ｍｍｏｌである。
活性化剤と反応させる際の温度は、通常−５０℃〜１００℃、好ましくは−２５℃〜２５℃である。
反応時間は、通常０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜５時間である。
反応時の圧力は、通常、常圧である。
活性化剤と反応させた後、さらにベンジルアミンと反応させる。
ベンジルアミンの使用量は、化合物［XI］又はその塩１ｍｍｏｌに対して１ｍｍｏｌ〜１０ｍｍｏｌ、好ましくは１ｍｍｏｌ〜３ｍｍｏｌである。
ベンジルアミンと反応させる際の温度は、通常−５０℃〜１００℃、好ましくは−２５℃〜４０℃である。
反応時間は、通常０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１０時間である。
反応時の圧力は、通常、常圧である。
【０１２４】
＜方法Ｂ：工程９→１０＞
工程９：化合物[XIII]又はその塩の製造
【０１２５】
【化５２】
2016039393.tif 000053
【０１２６】
化合物［II］又はその塩をアセチル化することにより、化合物[XIII]又はその塩を製造することができる。具体的には、化合物［II］又はその塩を塩基の存在下にアセチル化剤と反応させる。
アセチル化剤としては、無水酢酸、塩化アセチル、Ｎ−アセチルイミダゾール、酢酸等を使用することができ、これらは混合して使用してもよい。
アセチル化剤の使用量は、化合物［II］又はその塩１ｍｍｏｌに対して１ｍｍｏｌ〜１０ｍｍｏｌ、好ましくは１ｍｍｏｌ〜３ｍｍｏｌである。
塩基としては、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等を使用することができ、これらは混合して使用してもよい。
塩基の使用量は、化合物［II］又はその塩１ｍｍｏｌに対して１ｍｍｏｌ〜１０ｍｍｏｌ、好ましくは１ｍｍｏｌ〜３ｍｍｏｌである。
反応は溶媒の存在下に行うこともできる。溶媒としては、水、ＴＨＦ、トルエン、酢酸エチル等を使用することができる。溶媒を使用する場合、溶媒の使用量は、化合物［II］又はその塩１ｍｍｏｌに対して、１ｍＬ〜２０ｍＬ好ましくは３ｍＬ〜１０ｍＬである。
反応温度は、通常−１０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜４０℃である。
反応時間は、通常０．５時間〜４８時間、好ましくは３時間〜３０時間である。
反応時の圧力は、通常、常圧である。
化合物［XIII］の塩としては、酸塩が好ましく、例えば、塩酸塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩が好ましいが、ジシクロヘキシルアミン等のアミン塩として得ることもできる。
【０１２７】
工程１０：化合物［XII］（ラコサミド）又はその塩の製造（その２）
【０１２８】
【化５３】
2016039393.tif 000054
【０１２９】
化合物［XIII］又はその塩をベンジルアミド化することにより、化合物［XII］（ラコサミド）又はその塩を製造することができる。具体的には、化合物［XIII］又はその塩を、触媒の存在下にベンジルアミンと反応させる。
触媒としては、ボロン酸、メチルボロン酸、フェニルボロン酸、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸、２−ヨードフェニルボロン酸等の置換基を有するフェニルボロン酸、酢酸銅（II）等を使用することができ、これらは混合して使用してもよい。
触媒の使用量は、化合物［XIII］又はその塩１ｍｍｏｌに対して、０．０１ｍｍｏｌ〜１ｍｍｏｌ、好ましくは０．０５ｍｍｏｌ〜０．３ｍｍｏｌである。
ベンジルアミンの使用量は、化合物［XIII］又はその塩１ｍｍｏｌに対して１ｍｍｏｌ〜１０ｍｍｏｌ、好ましくは１ｍｍｏｌ〜３ｍｍｏｌである。
反応温度は、通常１０℃〜２００℃、好ましくは２５℃〜１５０℃である。
反応時間は、通常１時間〜４８時間、好ましくは５時間〜３０時間である。
反応時の圧力は、通常、常圧である。
【０１３０】
また、本発明においては、以下の方法Ｃ（工程１１→１２→１３→１４）により、化合物［I］又はその塩から化合物［XII］（ラコサミド）又はその塩を製造することができる。
＜方法Ｃ：工程１１→１２→１３→１４＞
【０１３１】
工程１１：化合物［XIV］又はその塩の製造
【０１３２】
【化５４】
2016039393.tif 000055
【０１３３】
［式中、各記号は前記と同義である。］
化合物［XIV］又はその塩は、化合物［I］又はその塩を酸と反応させることにより、製造することができる。
酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸等を使用することができ、これらは混合して使用してもよい。好ましくは塩酸である。
塩酸の使用量は、化合物［I］又はその塩１ｍｍｏｌに対して、通常１ｍｍｏｌ〜１００ｍｍｏｌ、好ましくは１ｍｍｏｌ〜１０ｍｍｏｌである。
反応は、溶媒の存在下に行うことができる。溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、水、ジオキサン、酢酸等を用いることができ、これらは混合して使用してもよい。好ましくは水である。
溶媒（好ましくは、水）の使用量は、化合物［I］又はその塩１ｍｍｏｌに対して、通常０．１ｍＬ〜３０ｍＬ、好ましくは０．５ｍＬ〜３ｍＬである。
反応温度としては、通常５℃〜２００℃、好ましくは２５℃〜１２０℃である。
反応時間としては、通常０．５時間〜７２時間、好ましくは５時間〜４８時間である。
反応時の圧力は、通常、常圧である。
【０１３４】
工程１２：化合物［XV］又はその塩の製造
【０１３５】
【化５５】
2016039393.tif 000056
【０１３６】
［式中、各記号は前記と同義である。］
化合物［XIV］又はその塩をベンジルアミド化することにより、化合物［XV］又はその塩を製造することができる。具体的には、化合物［XIV］又はその塩を、塩基及び縮合剤の存在下、ベンジルアミンと反応させて、化合物［XV］又はその塩を製造する。
塩基としては、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルイミダゾール等を使用することができ、これらは混合して使用してもよい。好ましくはＮ−メチルモルホリンである。
塩基の使用量は、化合物［XIV］又はその塩１ｍｍｏｌに対して、通常１ｍｍｏｌ〜５ｍｍｏｌ、好ましくは１ｍｍｏｌ〜３ｍｍｏｌである。
縮合剤としては、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等のクロロ炭酸アルキル、ＥＤＣ塩酸塩、ＣＤＩ、ＤＣＣ等を使用することができ、これらは混合して使用してもよい。好ましくはＥＤＣ塩酸塩である。
縮合剤の使用量は、化合物［XIV］又はその塩１ｍｍｏｌに対して、通常１ｍｍｏｌ〜５ｍｍｏｌ、好ましくは１ｍｍｏｌ〜３ｍｍｏｌである。
また、縮合剤と共に、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＨＯＳｕ（Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド）等の添加剤を使用することが好ましい。これらの添加剤は、縮合を促進させ、副反応を抑制することができる。好ましくはＨＯＢｔである。
添加剤の使用量は、化合物［XIV］又はその塩１ｍｍｏｌに対して、通常１ｍｍｏｌ〜５ｍｍｏｌ、好ましくは１ｍｍｏｌ〜３ｍｍｏｌである。
ベンジルアミンの使用量は、化合物［XIV］又はその塩１ｍｍｏｌに対して、通常１ｍｍｏｌ〜５ｍｍｏｌ、好ましくは１ｍｍｏｌ〜３ｍｍｏｌである。
反応は、溶媒の存在下に行うことができる。溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、ＤＣＭ、トルエン、ＴＨＦ、酢酸エチル等を用いることができる。好ましくはＤＣＭである。
溶媒の使用量は、化合物［XIV］又はその塩１ｍｍｏｌに対して、通常０．１ｍＬ〜３０ｍＬ、好ましくは０．５ｍＬ〜３ｍＬである。
反応温度としては、通常−２０℃〜１００℃、好ましくは−１０℃〜４０℃である。
反応時間としては、通常０．５時間〜７２時間、好ましくは５時間〜４８時間である。
反応時の圧力は、通常、常圧である。
【０１３７】
工程１３：化合物［XVI］又はその塩の製造
【０１３８】
【化５６】
2016039393.tif 000057
【０１３９】
［式中、各記号は前記と同義である。］
化合物［XVI］又はその塩は、化合物［XV］又はその塩を、還元又は酸処理することにより、製造することができる。還元は、貴金属触媒の存在下に行うことが好ましい。
貴金属触媒としては、パラジウム炭素、パラジウムブラック、パラジウム硫酸バリウム、パラジウム炭酸カルシウム、白金炭素、ロジウム炭素、ルテニウム炭素等を用いることができ、好ましくはパラジウム炭素である。
貴金属触媒の使用量は、化合物［XV］又はその塩１ｍｍｏｌに対して、０．０００１ｍｍｏｌ〜１ｍｍｏｌ、好ましくは０．０００５ｍｍｏｌ〜０．０５ｍｍｏｌである。
【０１４０】
化合物［XV］又はその塩の還元に使用する還元剤としては、水素、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム等を用いることができる。
水素を還元剤として用いる場合は、例えば、化合物［XV］又はその塩を、水素雰囲気下で貴金属触媒存在下に反応させることにより還元することができる。水素圧としては、通常１気圧〜１００気圧であり、好ましくは１気圧〜２０気圧である。
ギ酸、ギ酸アンモニウム又はギ酸トリエチルアンモニウムを還元剤として用いる場合は、化合物［XV］又はその塩をこれらの還元剤と貴金属触媒の存在下に反応させることにより還元することができる。
ギ酸、ギ酸アンモニウム又はギ酸トリエチルアンモニウムの使用量は、化合物［XV］又はその塩１ｍｍｏｌに対して１ｍｍｏｌ〜１００ｍｍｏｌ、好ましくは１ｍｍｏｌ〜２０ｍｍｏｌである。
還元は、溶媒の存在下に行うことができる。溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、キシレン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等が挙げられ、好ましくは水、メタノール、エタノール又はイソプロパノールである。溶媒は混合して用いてもよい。
溶媒の使用量は、化合物［XV］又はその塩１ｍｍｏｌに対して、通常０ｍＬ〜１００ｍＬ、好ましくは０．１ｍＬ〜５０ｍＬである。
還元時の温度としては、通常−１０℃〜１５０℃、好ましくは２５℃〜１１０℃である。
還元時間としては、通常０．１時間〜９６時間、好ましくは６時間〜３６時間である。
また、還元は、酸の存在下又は非存在下に行うことができる。酸の存在下に還元する場合、酸としては、塩酸、硫酸、リン酸又は酢酸を用いることができる。酸の使用量は、化合物［XV］又はその塩１ｍｍｏｌに対して０．１ｍｍｏｌ〜１００ｍｍｏｌ、好ましくは１ｍｍｏｌ〜１０ｍｍｏｌである。
【０１４１】
化合物［XV］又はその塩の酸処理に使用する酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、好ましくは塩酸又は硫酸である。
酸の使用量は、化合物［XV］又はその塩１ｍｍｏｌに対して、通常０．１ｍｍｏｌ〜１００ｍｍｏｌ、好ましくは１ｍｍｏｌ〜１０ｍｍｏｌである。
酸処理時の温度は、通常−１０℃〜１１０℃、好ましくは０℃〜６０℃である。
酸処理時間は、通常０．１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間である。
酸処理時の圧力は、通常、常圧である。
【０１４２】
工程１４：化合物［XII］（ラコサミド）又はその塩の製造（その３）
【０１４３】
【化５７】
2016039393.tif 000058
【０１４４】
化合物［XVI］又はその塩をアセチル化剤と反応させることにより、化合物［XII］（ラコサミド）又はその塩を製造することができる。例えば、WO2006/037574号、米国特許第6048899号に記載された方法により製造することができる。
アセチル化剤としては、無水酢酸、塩化アセチル、Ｎ−アセチルイミダゾール、酢酸等を用いることができる。
アセチル化剤として、無水酢酸、塩化アセチル又はＮ−アセチルイミダゾールを用いる場合は、塩基の存在下に行うことができる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンが挙げられる。
アセチル化剤として、酢酸を用いる場合は、ＤＣＣ、ＥＤＣ塩酸塩、クロロ炭酸イソブチル等の有機化合物の存在下に行うことができる。
この反応は、溶媒を用いて行うことができる。溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、キシレン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、塩化メチレン等を用いることができる。溶媒は混合して用いてもよい。好ましくは、水、ＴＨＦ、塩化メチレン、水とＴＨＦの混合物、水と塩化メチレンの混合物である。
溶媒の使用量は、化合物［XVI］又はその塩１ｍｍｏｌに対して、通常０ｍＬ〜１００ｍＬ、好ましくは０．１ｍＬ〜５０ｍＬである。
反応温度は、−７５℃〜１２０℃、好ましくは−２５℃〜５０℃である。
反応時間は、０．１時間〜９６時間、好ましくは０．２時間〜２４時間である。
反応時の圧力は、通常、常圧である。
【０１４５】
化合物［XII］又はその塩の純度を向上させるために、反応終了後、得られた化合物［XII］（ラコサミド）又はその塩を再結晶することができる。
再結晶の溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、キシレン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等が挙げられ、好ましくは酢酸エチル又は酢酸ブチルである。
再結晶の溶媒使用量は、化合物［XII］又はその塩１ｍｍｏｌに対して、０．１ｍＬ〜１００ｍＬ、好ましくは３ｍＬ〜１２ｍＬである。
再結晶の温度は、通常−１０℃〜１２０℃、好ましくは−５℃〜５０℃である。
再結晶の時間は、通常０．１時間〜９６時間、好ましくは１時間〜３６時間である。
【０１４６】
上述の各製造方法で得られた化合物は反応混合物のまま、又は粗生成物として得た後に次の製造方法に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１４７】
本発明の化合物［I］、［II］、［III］、［V］、［VII］、［VIII］、［IX］、［X］、［XI］、［XII］、［XIII］、［XIV］、［XV］及び［XVI］の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、マンデル酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
【０１４８】
本発明の化合物［I］、［II］、［III］、[V]、［VII］、［VIII］、［IX］、［X］、［XI］、［XII］、［XIII］、［XIV］、［XV］もしくは［XVI］又はそれらの塩は、溶媒和物を含む。溶媒和物としては、例えば、水和物、アルコール和物（例、メタノール和物、エタノール和物）が挙げられる。
【０１４９】
本発明において、ラコサミドのより好ましい製造方法としては、以下の合成ルート（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）が挙げられる。
【０１５０】
【化５８】
2016039393.tif 000059
【０１５１】
【化５９】
2016039393.tif 000060
【０１５２】
【化６０】
2016039393.tif 000061
【０１５３】
本発明の製造方法で得られたラコサミドは、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、注射剤等の通常の剤形（以下、「本発明の医薬製剤」ともいう）に調製し、経口的又は非経口的に投与することができる。この場合、本発明の医薬製剤は、薬理学的に許容される担体を用い、通常の方法によって調製することができる。
【０１５４】
上記「薬理学的に許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、又は液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。さらに必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
【０１５５】
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α−デンプン、コーンスターチ、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えばα−デンプン、結晶セルロース、白糖、アラビアゴム、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば乳糖、ショ糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、生理食塩水、リンガー液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
着色剤としては、例えば水溶性の食用タール色素（例、食用赤色２号及び３号、食用黄色４号及び５号、食用青色１号及び２号）、水不溶性のレーキ色素（例、上記水溶性の食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロテン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。
甘味剤としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
【０１５６】
本発明の医薬製剤中のラコサミドの含有量は、剤形、ラコサミドの投与量等により異なるが、例えば、医薬製剤全体の約１重量％〜１００重量％、好ましくは約８重量％〜４０重量％である。
【０１５７】
ラコサミドの投与量は、投与対象、投与経路、対象疾患、症状等により異なるが、例えばてんかんの患者に経口投与する場合、通常約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約４ｍｇ／ｋｇ体重であり、これらの服用量を症状に応じて１日約１回〜数回（例、１回〜３回）投与するのが望ましい。
【実施例】
【０１５８】
以下に実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
以下の実施例において、濃度及び含有量における「％」は、特段の記載がない限り「重量％」を示す。混合溶媒において示した比は、特段の記載がない限り「容量比」を示す。【０１５９】
実施例１（PMANの製造）【０１６０】
【化６１】
2016039393.tif 000062
【０１６１】
濃塩酸（106.32g、2.914mol）及び水（3.167L）の混合液を15℃〜20℃に冷却し、市販のMAA（250.0g、2.081mol）を15分間かけて添加した後、25℃で5時間撹拌した。反応液を10℃〜15℃に冷却し、49%水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを7.5に調整した。この反応液に、同温でR-PEA（265g、2.185mol）を15分間かけて添加した後、25℃まで昇温して30分間撹拌した。この反応液にシアン化ナトリウム（102g、2.081mol）及び水（250mL）を加えて、25℃で60時間撹拌した。反応液を塩化メチレンで抽出した（500mL×1回、250mL×4回）。有機層を合わせて水洗した（250mL×2）。有機層を40℃で減圧濃縮して、目的物を褐色液体として得た（396g、収率93.2%、HPLC純度88.54%、ジアステレオマー比（PMAN：ジアステレオマー）＝37.6：57.6）。
1H NMR (CDCl3): δ 7.38-7.24 (m, 5H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.5-3.45 (m, 2H), 3.39-3.28 (m, 4H), 3.07-2.86 (m, 1H), 1.35-1.18 (m, 3H)
Mass [M+H]+: 205 amu;
HRMS: [M+Na] Calculated 227.1160, observed 227.117【０１６２】
HPLC純度及びジアステレオマー比は、以下の条件でのHPLCにより測定した。
カラム：Unisole C18 (150mm×4.6mm, 3μm)
緩衝液：アセトニトリル/水＝90/10
移動相Ａ：0.7708 g NH4OAc in 1000mL H2O
移動相Ｂ：90% aq. CH3CN
グラジエントプログラム：０分（Ａ液／Ｂ液＝９７／３）、２５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、３７分〜１０分（Ａ液／Ｂ液＝９７／３）
流量：0.8mL/分
注入量：5μL
検出波長：215nm
カラム温度：40℃【０１６３】
実施例２（PMANの製造）【０１６４】
【化６２】
2016039393.tif 000063
【０１６５】
CAA→MAA
30%ナトリウムメトキシド  メタノール溶液（237.4mL、1204.2mmol）にCAA（50.0g、401.4mmol）を70℃〜75℃で滴下し15分間撹拌した。反応液を110℃〜115℃まで昇温して、CAAの濃度が0.5%以下になるまで撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧蒸留（温度：30℃〜85℃、圧力：200Torr〜205Torr）及び常圧蒸留（温度：25℃〜110℃）してメタノールを除去し、MAAを無色液体として得た（30.0g、収率55.18％）。【０１６６】
MAA→PMAN
濃塩酸（14.2mL）及び水（126mL）の混合液を15℃〜20℃に冷却し、上記工程で得られたMAA（10.0g、83.23mmol）を10分間かけて滴下した。反応液を25℃で5時間撹拌した。反応液を10℃〜15℃に冷却し、20%水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを7.5に調整し、同温で15分間撹拌した。この反応液にR-PEA（10.6g、87.23mmol）を10分かけて滴下した。ここへシアン化ナトリウム（4.10g、83.23mmol）を加えて10℃〜15℃で15分間撹拌した後、20℃以下に維持しながら濃塩酸（10.12mL）を滴下した。反応液を25℃で48時間撹拌した。反応終了後、反応液を塩化メチレンで抽出した（25mL×4回）。有機層を合わせて水洗し（20mL×2回）、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮してPMANを褐色液体として得た（11.8g、収率69.41%、ジアステレオマー比（PMAN：ジアステレオマー）＝34.9：64.2）。
1H NMR (CDCl3):δ7.38-7.24 (m, 5H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.5-3.45 (m, 2H), 3.39-3.28 (m, 4H), 3.07-2.86 (m, 1H), 1.35-1.18(m, 3H)
Mass [M+H]+: 205 amu
HRMS: [M+Na] Calculated 227.1160, observed 227.117【０１６７】
ジアステレオマー比は、以下の条件でのHPLCにより測定した。
カラム：Unisole C18 (150mm×4.6mm, 3μm)
緩衝液：アセトニトリル/水＝90/10
移動相Ａ：10mmol/L 酢酸アンモニウム
移動相Ｂ：アセトニトリル/水＝90/10
グラジエントプログラム：０分（Ａ液／Ｂ液＝３／０）、５分（Ａ液／Ｂ液＝３／５）、１０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／２５）、１５分（Ａ液／Ｂ液＝９５／３５）、２０分（Ａ液／Ｂ液＝３／３７）、２５分（Ａ液／Ｂ液＝３／４２）
流量：0.8mL/分
注入量：5μL
検出波長：215nm
カラム温度：40℃【０１６８】
実施例３（PMAD塩酸塩の製造）【０１６９】
【化６３】
2016039393.tif 000064
【０１７０】
PMAN→PMAD
PMAN（394g、1.938mol）、炭酸カリウム（37.51g、0.2714mol）及びDMSO（594mL）の混合物に、25%過酸化水素水溶液（538mL、3.876mol）を20℃〜25℃で3時間かけて添加し、同温で2時間撹拌した。TLC（thin-layer chromatography、展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝8/2）で反応終了を確認した後、20℃〜25℃で水（594mL）を60分間かけて滴下し、25℃で2時間撹拌した。反応液に塩化メチレン（594mL）を加えて、水層を塩化メチレンで抽出した（394mL×2回）。有機層を合わせて水洗後（394mL×3回）、減圧濃縮してPMADを白色固体として得た（455.0g、収率105.5%、HPLC純度77.78%、ジアステレオマー比（PMAD：ジアステレオマー）＝57.99：39.06）。
1H NMR (CDCl3) (mixture of diastereomers):δ 7.41-7.21 (m, 7.3H), 5.76(s, 0.7H, exchangable), 3.80-3.70 (m ,1H), 3.56-3.50(m, 1H) , 3.40-3.35 (m, 1.3H), 3.22-3.10 (m, 3.7H), 1.45-1.35 (m, 3H)
Mass [M+H]+: 223【０１７１】
PMAD→PMAD塩酸塩
上記工程で得られたPMADにイソプロパノール（4.55L）を加えて15℃〜20℃に冷却し、これに濃塩酸（364mL）を60分間かけて滴下した後、25℃で30分間撹拌した。TLC（展開溶媒：酢酸エチル）で反応終了を確認した後、反応液を30分間かけて70℃〜75℃まで昇温した後、45分間かけて25℃まで冷却した。反応混合物を1時間かけて0℃〜5℃まで冷却した後、濾過し、イソプロパノール（455mL）で洗浄してPMAD塩酸塩を白色固体として得た（246.5g、収率46.5%、HPLC純度97.83%、ジアステレオマー比（PMAD塩酸塩：ジアステレオマー）＝97.41：2.16）。
融点: 227℃ 
1H NMR (DMSO):δ 9.46 (bs, 1H), 9.20 (bs, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 5H), 4.3 (bs, 1H), 3.61-3.43 (m, 2H), 3.38 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.61 (d, J=8Hz, 3H)
13C NMR (DMSO):δ 166.9, 136.5, 129.0, 128.9, 128.1, 70.0, 58.4, 57.3, 57.0, 20.1
Mass [M+H]+: 223【０１７２】
実施例４（PMAD塩酸塩の製造）【０１７３】
【化６４】
2016039393.tif 000065
【０１７４】
市販のAME（50g、0.58mol）のメタノール（150mL）溶液に、臭素（88.0g、0.55mol）を2時間かけて滴下した。反応液を13時間撹拌した後、R-PEA（66.8g、0.55mol）を5℃で1時間かけて滴下した。さらに、トリエチルアミン（111g、1.1mol）のメタノール（110mL）溶液を5℃で1時間かけて滴下した後、25℃で2時間撹拌した。反応液に水（150mL）を加えて減圧濃縮しメタノールを留去した。得られた混合物をトルエン（550mL）で抽出し、有機層を水洗（100mL）した後、減圧濃縮してアジリジン誘導体を得た。
得られたアジリジン誘導体をメタノール（100mL）に溶解させ、メタンスルホン酸（53.1g、0.55mol）のメタノール溶液（900mL）を2℃で0.5時間かけて滴下した。反応液を0.5時間かけて40℃まで昇温し、同温で6時間撹拌した。反応液を減圧濃縮してメタノールを留去した。得られた混合物にトルエン（500mL）を加えて、5℃で2mol/L水酸化ナトリウム溶液を加えて中和した。水層をトルエン（300mL）で抽出し、トルエン層を水洗した後、減圧濃縮した。残渣に28%アンモニア水（1000g）を加えて25℃で21時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣にトルエンを加えて減圧濃縮し、アンモニアを除去した。残渣に濃塩酸（97.8g）とイソプロパノール（1223mL）を加えて、30分間かけて70℃〜75℃まで昇温して溶解させた後、45分間かけて25℃まで冷却し、さらに1時間かけて0℃〜5℃まで冷却した。析出晶を濾取しイソプロパノール（50mL）で洗浄して、PMAD塩酸塩を得た（56.9g、収率40%）。
融点：227℃ 
1H NMR (DMSO):δ 9.46 (bs, 1H), 9.20 (bs, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 5H), 4.3 (bs, 1H), 3.61-3.43 (m, 2H), 3.38 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.61 (d, J=8Hz, 3H)
13C NMR (DMSO):δ 166.9, 136.5, 129.0, 128.9, 128.1, 70.0, 58.4, 57.3, 57.0, 20.1
Mass [M+H]+: 223. 【０１７５】
実施例５（MAD塩酸塩の製造）【０１７６】
【化６５】
2016039393.tif 000066
【０１７７】
実施例３で得られたPMAD塩酸塩（10.0g、38.64mmol）のメタノール（100.0mL）溶液に10%パラジウム炭素（0.0058g、0.00385mmol）を加えてオートクレーブに仕込み、水素加圧下（10Kg/cm2〜11Kg/cm2）、75℃で30時間撹拌した。反応液を25℃まで冷却し、セライト濾過した。濾過残渣をメタノールで洗浄した（15.0mL×2回）。濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮して白色固体のMAD塩酸塩を得た（5.6g、収率94.6%）。
融点: 200.9℃
IR (KBr): νmax=1695.6cm-1 (C=O of amide)
1H NMR (DMSO):δ 8.31 (s, 3H), 8.08 (d, J=12Hz, 1H), 7.56 (s ,1H), 3.93 (t, J=8Hz, 1H), 3.71 (dd, J=4Hz, 2H), 3.29 (s, 3H)
13C NMR (DMSO):δ 168.0, 70.3, 58.4, 52.1
Mass [M+H]+: 119【０１７８】
実施例６（MCAの製造）【０１７９】
【化６６】
2016039393.tif 000067
【０１８０】
実施例５で得られたMAD塩酸塩（4.0g、25.86mmol）と0.7mol/L塩酸（20mL）をシールドチューブに仕込み、100℃で24時間撹拌した。TLC（展開溶媒：5%メタノール/塩化メチレン）で反応終了を確認した後、反応液を減圧濃縮し、粘着性のある黄色固体としてMCA塩酸塩の粗体（塩化アンモニウムとの混合物）を得た（6.3g）。
1H NMR (CD3OD):δ 3.39 (s, 3H), 3.65-3.84 (m, 3H)
Mass [M - HCl + H]+: 120【０１８１】
上記工程で得られたMCA塩酸塩の粗体（0.5 g）をイオン交換樹脂（Dowex 50X4、strongly acidic）にチャージし、溶出液が中性（pH7）になるまで水を流し、次いで、目的物（MCA）が溶出し終わるまで0.5%アンモニア水を流した。目的物を含むフラクションを集め、濃縮してMCA（0.27 g）を得た。
IR (KBr)： νmax=3434, 1635, 1509, 1100
1H NMR (DMSO-d6):δ7.61-7.48 (bs, 3H), 3.67 (dd, J=10.4, 3.6Hz, 1H), 3.61-3.57 (m, 1H), 3.45 (dd, J=7.2, 3.6Hz, 1H), 3.27 (s, 3H)
Mass [M + H]+= 120【０１８２】
実施例７（AMCAの製造）【０１８３】
【化６７】
2016039393.tif 000068
【０１８４】
実施例６と同様にして得たMCA（15.0g、125.8mmol）、THF（90.0mL）及び水（10.0mL）の混合物を15℃〜20℃に冷却した後、無水酢酸（15.42mL、151.06mmol）を15分間かけて滴下した。反応温度を25℃に昇温して6時間撹拌した。反応液を15℃〜20℃に冷却して無水酢酸（6.42g、62.94mmol）を10分間かけて滴下した後、25℃で16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル（75.0mL）を加えて10分間撹拌した後、生成物を濾取し、酢酸エチル（30.0mL）で洗浄してAMCAを得た（20.3g、収率100%、HPLC純度97.08%、光学純度=99.0%ee）。
1H NMR (DMSO-d6):δ 12.69 (s, 1H, exchangeable), 8.19 (d, J=8.0Hz, 1H, exchangeable), 4.44-4.40 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.86 (s, 3H)
Mass [M+H]+: 162【０１８５】
HPLC純度は、以下の条件でのHPLCにより測定した。
カラム：Unisole C18 (150mm×4.6mm, 3μm)
緩衝液：アセトニトリル/水＝90/10
移動相Ａ：10mmol/L 酢酸アンモニウム
移動相Ｂ：アセトニトリル/水＝90/10
グラジエントプログラム：０分（Ａ液／Ｂ液＝３／０）、５分（Ａ液／Ｂ液＝３／５）、１０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／２５）、１５分（Ａ液／Ｂ液＝９５／３５）、２０分（Ａ液／Ｂ液＝３／３７）、２５分（Ａ液／Ｂ液＝３／４２）
流量：0.8mL/分
注入量：5μL
検出波長：215nm
カラム温度：40℃【０１８６】
光学純度は、以下の条件でのHPLCにより測定した。
カラム：ChiralPak AD-H (250mm×4.6mm, 5μm)
移動相Ａ：ｎ−ヘキサン
移動相Ｂ：エタノール
Ａ：Ｂ＝９０：１０
流量：1.0mL/分
注入量：5μL
検出波長：210nm
カラム温度：40℃【０１８７】
実施例８（LACOの製造）【０１８８】
【化６８】
2016039393.tif 000069
【０１８９】
実施例７で得られたAMCA（12.0g、74.46mmol）をメタノール（240.0mL）に溶解し、−75℃に冷却して、Ｎ−メチルモルホリン（8.61g、9.4mL、81.91mmol）を15分間かけて滴下した。反応液を同温で15分間撹拌した後、クロロギ酸イソブチル（11.19g、10.7mL、81.91mmol）を−75℃を保ちながら30分間かけて滴下し、同温で45分間撹拌した。反応液にベンジルアミン（8.78g、9.0mL、81.91mmol）を45分間かけて滴下し、−75℃で18時間撹拌した。反応液を0℃〜5℃に昇温して1mol/L塩酸（48.0mL）を添加した。水層を酢酸エチルで抽出した（36.0mL×3回）。有機層を合わせて飽和食塩水（48.0mL）で洗浄した後、減圧濃縮して粗体のLACOを得た（16.8g、収率90.32%、HPLC純度96.66%、光学純度98.1%）。[α]D25 +15.05o (c 1.0, MeOH)【０１９０】
HPLC純度は、以下の条件でのHPLCにより測定した。
カラム：Unisole C18 (150mm×4.6mm, 3μm)
緩衝液：アセトニトリル/水＝90/10
移動相Ａ：10mmol/L 酢酸アンモニウム
移動相Ｂ：アセトニトリル/水＝90/10
グラジエントプログラム：０分（Ａ液／Ｂ液＝３／０）、５分（Ａ液／Ｂ液＝３／５）、１０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／２５）、１５分（Ａ液／Ｂ液＝９５／３５）、２０分（Ａ液／Ｂ液＝３／３７）、２５分（Ａ液／Ｂ液＝３／４２）
流量：0.8mL/分
注入量：5μL
検出波長：215nm
カラム温度：40℃【０１９１】
光学純度は、以下の条件でのHPLCにより測定した。
カラム：Chiral cel OD-H (250mm×4.6mm, 5μm)
移動相Ａ：ｎ−ヘキサン
移動相Ｂ：イソプロパノール
Ａ：Ｂ＝７５：２５
流量：0.7mL/分
注入量：5μL
検出波長：210nm
カラム温度：30℃【０１９２】
実施例９（PMCA塩酸塩の製造）【０１９３】
【化６９】
2016039393.tif 000070
【０１９４】
実施例３と同様にして得られたPMAD塩酸塩（30.0g、115.90mmol）と0.7mol/L塩酸（300mL）の混合物を100℃〜105℃で24時間撹拌した。反応液を25℃に冷却した後、pHを5.7に調整し、析出した固体を濾過してPMCA塩酸塩を得た(15.0g、収率57.96%)。
IR (KBr)：νmax=3031, 2986, 2871, 1631, 1574, 1357, 1119, 701 cm-1
1H NMR (MeOH-d4):δ7.45-7.42 (m, 5H), 4.59 (q, J=6.8Hz, 1H), 3.69-3.57 (m, 2H),3.34-3.30 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.70 (d, J=6.8Hz, 3H)
13C-NMR (DMSO-d6):δ 171.6, 142.8, 128.4, 127.4, 127.0, 72.8, 59.0, 58.2, 56.1, 23.5
HRMS: [M+H] calcd for C12H17NO3Na 246.1106, found 246.1101
LC-MS [M+H]+: 224【０１９５】
実施例１０（PMBAの製造）【０１９６】
【化７０】
2016039393.tif 000071
【０１９７】
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.55g、2.89mmol）と塩化メチレン（2.5mL）の混合物を0℃〜5℃に冷却し、この混合物にＮ−メチルモルホリン（0.29g、2.89mmol）を5分間かけて加えた。別の容器に、実施例９で得られたPMCA塩酸塩（0.5g、1.92mmol）、塩化メチレン（10mL）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.39g、2.89mmol）及びベンジルアミン（1.24g、11.55mmol）を加えて０℃に冷却し、この混合物に先に調製した混合物を同温で加えた。反応液を25℃までゆっくり昇温した後、20時間撹拌した。反応液を0〜5℃に冷却して、水（15mL）を加えた。水層を塩化メチレンで抽出した（5mL×2回)。有機層を合わせて水洗した後（10mL×2回）、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（0.1%メタノール／塩化メチレン溶液）で精製して、黄色オイル状のPMBAを得た（0.27g、収率45.0%）。
IR (KBr)：νmax=3327, 2925, 1652, 1518, 1453, 1111, 761, 699 cm-1
1H NMR (DMSO-d6):δ 8.44 (t, J=6.0Hz, 1H exchangeable), 7.35-7.29 (m, 6H), 7.26-7.19 (m, 4H), 4.32 (dd, J=6.0, 2.4Hz, 2H), 3.63 (q, J=6.4Hz, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.33-3.31 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.42 (bs, 1H exchangeable), 1.23 (d, J=6.4Hz, 3H)
13C-NMR (DMSO-d6):δ 172.1, 145.5, 139.6, 128.2, 128.1, 126.9, 126.7, 126.6, 126.5, 73.8, 59.5, 58.1, 55.9, 42.0, 24.9
HRMS: [M+H]+ calcd for C19H24N2O2H 313.1916, found 313.1916
Mass [M+H]+: 313【０１９８】
参考例１（HMBAの製造）【０１９９】
【化７１】
2016039393.tif 000072
【０２００】
PMBA（12.0g、38.4mmol）、メタノール（100mL）及び10%パラジウム炭素（0.41g、0.19mmol）の混合物を、70℃〜75℃において、水素加圧下（10kg/cm2〜11kg/cm2）で22時間撹拌した。反応液を25℃まで冷却した後、セライト濾過した。セライトをメタノール（48mL）で洗浄した。濾液及び洗液を合わせて、100mlまで減圧濃縮後、10%パラジウム炭素（0.41g、0.19mmol）を加えて、70℃〜75℃において、水素加圧下（10 kg/cm2〜11kg/cm2）で10時間撹拌した。反応液を25℃まで冷却した後、セライト濾過した。セライトをメタノール（48mL）で洗浄した。濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮することによりオイル状のHMBAを得た（6.9g、収率86%）。
1H NMR (DMSO-d6):δ 8.44 (t, 1H exchangeable), 7.35-7.29(m, 5H), 4.32(d, 2H), 3.50-3.20(m, 8H)
Mass m/z: 209［M + H］+【０２０１】
参考例２（LACOの製造）【０２０２】
【化７２】
2016039393.tif 000073
【０２０３】
HMBA（1.54g、7.39mmol）、THF（9.3mL）、水（1.54mL）及びトリエチルアミン（0.82g、8.13mmol）の混合物を5分間撹拌し、25℃で無水酢酸（0.83g、8.13mmol）を加えて、同温で24時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣に水（10.0mL）を加え、6mol/Lの塩酸水溶液を加えてpHを1〜2に調整した。この混合物を酢酸エチルで抽出した（10mL×3回）。有機層を合わせて、水（2回×10.0mL）、飽和食塩水（10.0mL）で順次洗浄後、減圧濃縮することにより粗体のLACOを得た（2.2g、定量的）。得られた粗体のLACOを酢酸エチルから再結晶することにより、白色固体のLACOを得た（1.48g、収率80%、光学純度100%ee）。
[α]D25+16.4o(c 1.0, MeOH)
1H NMR (CDCl3):δ7.24-7.40 (m, 5H), 6.78 (br s, 1H), 6.48 (br s, 1H), 4.51-4.60(m, 1H), 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 9.5, 4.2 Hz, 1H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)
Mass: m/z 251 [M + H]+
光学純度は、以下の条件でのHPLCにより測定した。
カラム：Chiralcel OD-H (250mm×4.6mm, 5μm)
移動相Ａ：ｎ−ヘキサン
移動相Ｂ：イソプロパノール
Ａ：Ｂ＝７５：２５
流量：0.7mL/分
注入量：5μL
検出波長：210nm
カラム温度：30℃
【産業上の利用可能性】
【０２０４】
本発明は、光学純度の高いラコサミドを、高収率で、安価かつ安全に工業的に製造することができる。また、ラコサミドの製造において有用な中間体を提供することができる。
本出願は、日本で出願された特願２０１４−１８４５６８（出願日２０１４年９月１０日）を基礎としておりその内容は本明細書に全て包含されるものである。
【国際調査報告】
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