(57)【要約】  ９０％積算径（Ｄ９０）が７０μｍ以下である、Ｌａ２（ＣＯ３）３・ｘＨ２Ｏ（式中、ｘは７〜９の間の数字を示す。）で表される炭酸ランタン水和物からなる医薬は、熱および湿気による製品の品質の低下の問題が無く、しかもリン酸塩をより早く確実に除去することができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
９０％積算径（Ｄ９０）が７０μｍ以下である、Ｌａ２（ＣＯ３）３・ｘＨ２Ｏ（式中、ｘは７〜９の間の数字を示す。）で表される炭酸ランタン水和物からなる医薬。
【請求項２】
Ｄ９０が２〜６５μｍである、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
０．７５ｍｉｎ−１以上のリン酸結合速度定数ｋ１を有する、Ｌａ２（ＣＯ３）３・ｘＨ２Ｏ（式中、ｘは７〜９の間の数字を示す。）で表される炭酸ランタン水和物からなる医薬。
【請求項４】
高リン血症を治療するための、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高リン酸血症治療剤として有用な粒度調整された炭酸ランタン水和物からなる医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性腎臓病患者における高リン血症の治療剤として、Ｌａ２（ＣＯ３）３・ｘＨ２Ｏ（ｘ＝主として４）で表される炭酸ランタン水和物を用いた医薬が国内外で販売されている。同医薬品の添付文書には、湿気により製品の品質が影響を受けるので、アルミニウム袋の状態で保存することが、取扱い上の注意として記載されている。
炭酸ランタン水和物を用いる高リン酸塩血症治療剤については、特許３２２４５４４（特許文献１）に記載がなされている。特許文献１には、炭酸ランタンの４．４水和物、４水和物および３．８水和物が、炭酸ランタンの８．８水和物、１．３水和物および２．２水和物よりも、かなり早くリン酸塩に結合することが記載され（第４頁，左欄１〜１２行目）、かかる知見に基づいて、Ｌａ２（ＣＯ３）３・ｘＨ２Ｏ（ｘ＝３〜６）で表される炭酸ランタンを含む高リン酸塩血症の治療のための医薬組成物が請求項１に記載されている。以上の通り、特許文献１から、当業者は、高リン酸塩血症治療剤に用いるのに適した炭酸ランタンは、３〜６水和物であって、８水和物は好ましくないと理解する。また、特許文献１には、用いた炭酸ランタンの粒度については一切記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特許３２２４５４４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、熱および湿気による製品の品質の低下の問題が無く、リン酸塩をより早く除去できる炭酸ランタン水和物を用いる医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、上記課題を解決すべく、鋭意研究を行った結果、炭酸ランタンの４水和物には熱および吸湿に伴う分解等があるのに対して、炭酸ランタンの７〜９水和物は極めて安定であることを見出し、また特許文献１にてリン酸除去能が劣るとされていた炭酸ランタンの７〜９水和物であっても、粒度を細かくすることによって、リン酸をより早く、ほぼ１００％除去できることを見出して、本発明を完成した。即ち、本発明は以下の通りである。
［１］  ９０％積算径（Ｄ９０）が７０μｍ以下である、Ｌａ２（ＣＯ３）３・ｘＨ２Ｏ（式中、ｘは７〜９の間の数字を示す。）で表される炭酸ランタン水和物からなる医薬。
［２］  Ｄ９０が２〜６５μｍである、［１］に記載の医薬。
［３］  ０．７５ｍｉｎ−１以上のリン酸結合速度定数ｋ１を有する、Ｌａ２（ＣＯ３）３・ｘＨ２Ｏ（式中、ｘは７〜９の間の数字を示す。）で表される炭酸ランタン水和物からなる医薬。
［４］  高リン血症を治療するための、［１］〜［３］のいずれかに記載の医薬。【０００６】
［５］  Ｄ９０が７０μｍ以下である、Ｌａ２（ＣＯ３）３・ｘＨ２Ｏ（式中、ｘは７〜９の間の数字を示す。）で表される炭酸ランタン水和物を含有する医薬組成物。
［６］  Ｄ９０が２〜６５μｍである、［５］に記載の医薬組成物。
［７］  ０．７５ｍｉｎ−１以上のリン酸結合速度定数ｋ１を有する、Ｌａ２（ＣＯ３）３・ｘＨ２Ｏ（式中、ｘは７〜９の間の数字を示す。）で表される炭酸ランタン水和物を含有する医薬組成物。
［８］  高リン血症を治療するための、［１］〜［３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［９］  それを必要とする患者に［５］〜［７］のいずれかに記載の医薬組成物を投与することによる、高リン血症を治療する方法。【０００７】
［１０］  高リン血症の治療に用いるための、Ｄ９０が７０μｍ以下である、Ｌａ２（ＣＯ３）３・ｘＨ２Ｏ（式中、ｘは７〜９の間の数字を示す。）で表される炭酸ランタン水和物、またはそれを含有する医薬組成物。
［１１］  Ｄ９０が２〜６５μｍである、［１０］に記載の炭酸ランタン水和物、またはそれを含有する医薬組成物。
［１２］  高リン血症の治療に用いるための、０．７５ｍｉｎ−１以上のリン酸結合速度定数ｋ１を有する、Ｌａ２（ＣＯ３）３・ｘＨ２Ｏ（式中、ｘは７〜９の間の数字を示す。）で表される炭酸ランタン水和物、またはそれを含有する医薬組成物。
［１３］  高リン血症の治療に用いる医薬の製造における、９０％積算径（Ｄ９０）が７０μｍ以下である、Ｌａ２（ＣＯ３）３・ｘＨ２Ｏ（式中、ｘは７〜９の間の数字を示す。）で表される炭酸ランタン水和物の使用。
［１４］  Ｄ９０が２〜６５μｍである、［１３］に記載の使用。
［１５］  高リン血症の治療に用いる医薬の製造における、０．７５ｍｉｎ−１以上のリン酸結合速度定数ｋ１を有する、Ｌａ２（ＣＯ３）３・ｘＨ２Ｏ（式中、ｘは７〜９の間の数字を示す。）で表される炭酸ランタン水和物の使用。
【発明の効果】
【０００８】
炭酸ランタン４水和物は、４０℃７５％ＲＨの保存安定性試験で、特表２００９−５３６３５６に記載のある水酸化炭酸ランタンの多形体（II）型が生成し、８水和物にも変化するが、本発明で用いられるＤ９０が７０μｍ以下の炭酸ランタンの７〜９水和物では、かかる分解・変化は全く観察されない。また、リン酸をより早く、ほぼ１００％除去できる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】実施例１〜３と比較例１の炭酸ランタン７．９水和物における粒度分布によるリン酸除去率の変化を示す図である。
【図２】４０℃７５％ＲＨ密栓で保存した、実施例１の炭酸ランタン７．９水和物の粉末Ｘ線回折チャートの経時変化を示す図である。
【図３】４０℃７５％ＲＨ密栓で保存した、比較例２の炭酸ランタン４．７水和物の粉末Ｘ線回折チャートの経時変化を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
１．炭酸ランタン
本発明で用いられる炭酸ランタン水和物は、７〜９水和物が好ましく用いられる。７〜９水和物としては、８水和物と称される市販のものをそのまま用いることができるが、常法、例えば、特許文献１に記載の方法等に従って製造することもできる。７〜９水和物としては、好ましくは７．５〜８．５水和物が挙げられる。
特許文献１に記載の炭酸ランタンの３〜６水和物に含まれる４．７水和物について、４０℃７５％ＲＨの保存安定性試験を行ったところ、（II）型の水酸化炭酸ランタンが生成し、また８水和物にも変化することが、試験例３に記載の通り、判明した。それに対して、炭酸ランタンの７〜９水和物では、同じ安定性試験を行ったところ、分解物が全く観察されず、極めて安定であることが明らかとなった。従って、原体の保存、および製剤化の工程において、安定に取り扱うことができ、さらには最終医薬品においても有効成分を安定に保つことができる。
【００１１】
本発明で用いられる炭酸ランタンの７〜９水和物は、９０％積算径（Ｄ９０）が７０μｍ以下である。ここで、Ｄ９０をさらに説明すれば、小粒子側から体積積算粒度分布が９０％となる粒子径を言い、例えば、後述の粒度の測定方法によって、測定される。炭酸ランタンのＤ９０としては、好ましくは１〜７０μｍ、より好ましくは２〜６５μｍ、さらに好ましくは５〜６５μｍ、特に好ましくは１５〜６０μｍ、最も好ましくは２５〜５５μｍが挙げられる。
試験例１から分かる通り、炭酸ランタンの７〜９水和物は、Ｄ９０が９９．９μｍ、６４．９μｍおよび２９．８μｍと細かくなるにつれて、リン酸除去速度が格段に向上する。ただし、Ｄ９０が２９．８μｍよりも小さくなってもリン酸除去速度はさらに向上することはなく、ほぼ同程度である。また、試験例２では、実施例１〜３と比較例１について、反応速度定数ｋ１を求めている。特許文献１の８．８水和物と比較例１の炭酸ランタン７．９水和物とは、同じ反応速度定数ｋ１０．２４ｍｉｎ−１を有するため、比較例１の炭酸ランタン７．９水和物は特許文献１の８．８水和物に相当する粒度分布を持つと考えられる。この定数ｋ１によれば、本発明で用いられる炭酸ランタン水和物は、比較例１の水和物に対して３．５倍とはるかに速いリン酸除去速度を持っていることが分かる。従って、特許文献１の８．８水和物に対して、リン酸除去速度が３．５倍程度速いことになる。また、本発明で用いられる炭酸ランタン水和物は、粒度が同程度の炭酸ランタン４水和物に対しても、リン酸除去速度で劣ってはおらず、寧ろリン酸除去速度はより速い。また、炭酸ランタンの７〜９水和物の粒度は細かくなり過ぎると、粉体に流動性がなくなり製剤化が困難となる。そこで、Ｄ９０は１μｍ以上が好ましく、より好ましくは２μｍ以上、さらに好ましくは５μｍ以上が挙げられる。
【００１２】
２．医薬
本発明の医薬は、高リン酸血症治療剤として、さらには慢性腎臓病患者における高リン血症の治療剤として用いることができる。本発明の医薬は、上記の本発明で用いられる炭酸ランタン水和物を有効成分として含む。炭酸ランタン水和物の投与量としては、患者の状態や体重等によって異なるが、成人１日当たり、例えば、約１００ｍｇ〜１０ｇ、好ましくは約５００ｍｇ〜５ｇ、より好ましくは約７５０ｍｇ〜２．２５ｇが挙げられ。これら製剤は、１日１〜数回、好ましくは１日３回に分けて投与することができる。
本発明の医薬は、経口的に投与され、それに適した医薬製剤とすることができる。医薬製剤としては、例えば、口腔内崩壊錠、チュアブル剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等が挙げられる。医薬製剤に製剤化する際に用いる薬学上許容される担体としては、希釈剤、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドン）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ）、崩壊剤（バレイショデンプン）、湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム）およびコーティング剤（白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、エチルセルロース）等を挙げることができる。本医薬製剤は、従来公知の方法に従って、炭酸ランタン水和物、薬学上許容される担体等を混合して製造することができる。
【実施例】
【００１３】
以下、本発明を実施例、比較例、試験例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。
本実施例、比較例、試験例では、以下の装置を用いた。
＜測定装置＞
自動滴定装置は、平沼産業製AUTO TITRATOR COM-1700を用いた。
紫外可視分光光度計は、島津製作所製UV1600または、UV1800を用いた。
粉末Ｘ線回折パターンは、CuKα放射線を利用して、フィリップス製X’ Pert PRO PW3040/60(X’ CELERATOI検出器)で測定を行った。
＜粒度の測定方法＞
粒度分布計は、日機装製エアロトラックLDSA-SPRを用い、湿式条件で水を分散媒として、水 6.5mLにサンプル約5mgを加えて懸濁液として測定を行った。【００１４】
＜リン酸結合能試験方法＞
リン酸結合能試験は、以下の（１）〜（７）の要領で実施した。
（１）無水リン酸水素二ナトリウム4.13g、塩化ナトリウム2.55gを脱イオン水300mLに溶解し、保存溶液を調製した。
（２）保存溶液100mLに濃塩酸を滴下し、pH3に調整した。5mLのサンプルをシリンジによって採取し、0.02μmフィルターを通してろ過し、時刻0サンプルを得た。
（３）保存溶液5mLを加えて再び全量100mLとし、濃塩酸を滴下し、再度pH3に調整した。
（４）リン酸イオンに対してランタンが２当量となるように炭酸ランタン水和物を加えて、室温で攪拌した。反応液を、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、10分の時点でサンプリングした。この間、自動滴定装置を用いて濃度1mol/Lの塩酸を滴下し、pH3を維持した。【００１５】
（５）七モリブデン酸六アンモニウム四水和物0.5mgを2.5N硫酸40mLに溶解し、モリブデン試液を調製した。Fiske - SubbaRow reducer 2gをとり、水12.6mLに溶解し、Fiske-SubbaRow試液を調製した。
（６）各時刻でサンプリングした液を50倍に希釈し、この液1mLにモリブデン試液1mL、Fiske-SubbaRow試液0.25mLを加え、水を加えて正確に25mLとした液について、試液を加えて10分後の700nmにおける吸光度を、紫外可視分光光度計を用いて測定した。結果から、リン酸の除去率を算出した。
（７）（６）の結果から、以下の式に基づいて、1次反応速度定数ｋ１を導出した。
ｄ［ＰＯ４］／ｄｔ＝−ｋ１［ＰＯ４］    （式１）
［式中、［ＰＯ４］は溶液中のリン酸残存率（％）を表す。
ｔは時間（ｍｉｎ）を表す。
ｋ１は１次反応速度定数（ｍｉｎ−１）を表す。］【００１６】
実施例１
炭酸ランタン７．９水和物（Ｄ９０＝６４．９μｍ）
市販の上記の炭酸ランタン７．９水和物を購入して、用いた。
実施例２
炭酸ランタン７．９水和物（Ｄ９０＝２９．８μｍ）
実施例１の炭酸ランタン７．９水和物を薬さじ２杯程度、乳鉢に取り、１０〜１５分間程度、乳棒ですり潰して粉砕して、掲題の炭酸ランタン７．９水和物を得た。
実施例３
炭酸ランタン７．７水和物（Ｄ９０＝５．３９μｍ）
実施例２の炭酸ランタン７．９水和物をジェットミル粉砕機(ＪＥＴＰＨＡＲＭＡ ＳＯＬＵＴＩＯＮＳ ＳＡ製  ＭＣ−ＯＮＥ)を用い、ベンチュリ圧６ＭＰａ、リング圧３ＭＰａ、サンプル投入速度２ｇ／１０分の条件で粉砕し、掲題の炭酸ランタン７．７水和物を得た。
比較例１
炭酸ランタン７．９水和物（Ｄ９０＝９９．９μｍ）
実施例１の炭酸ランタン７．９水和物１３０ｇ〜１７５ｇを３３０メッシュの篩を用いて分級した。篩の上に残った炭酸ランタン７．９水和物４７ｇ〜９４ｇを再度分級し、篩の上に残った炭酸ランタンを回収して、掲題の炭酸ランタン７．９水和物を得た。
比較例２
炭酸ランタン４．７水和物（Ｄ９０＝５２．１μｍ）
実施例１の炭酸ランタン７．９水和物を、常圧下、８０℃で４時間、乾燥することで、掲題のＤ９０が５２．１μｍの炭酸ランタン４．７水和物を得た。【００１７】
実施例１〜３と比較例１および２の炭酸ランタンの粒度分布の測定
実施例１〜３と比較例１および２の炭酸ランタンの粒度分布を測定した結果を、下表に示す。
【表１】
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【００１８】
試験例１
リン酸吸着能試験
実施例１〜３と比較例１の炭酸ランタン水和物についてリン酸吸着能の試験を行った。リン酸吸着能試験によるリン酸除去率（％）の結果を表２に記す。また、それをグラフ化したものとして、図１に示す。
【表２】
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図１から分かる通り、炭酸ランタンの７〜９水和物は、Ｄ９０が９９．９μｍ、６４．９μｍおよび２９．８μｍと細かくなるにつれて、リン酸除去速度が格段に向上した。しかし、Ｄ９０が２９．８μｍから５．３９μｍまで小さくなってもリン酸除去速度はさらに向上することはなく、ほぼ同程度であった。【００１９】
試験例２
反応速度定数測定
これらリン酸吸着能試験の結果を、リン酸残存率（％）＝１００（％）−リン酸除去率（％）として、１次反応の速度式（式１）に代入して解析したところ、反応終点付近（リン酸除去率９８％以上）のデータを除いた回帰直線は、重相関係数0.97以上の直線となった。このとき得られた１次反応速度定数ｋ１を表３に示す。
【表３】
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特許文献１の８．８水和物についてリン酸除去効果の試験結果が記載された表１の数値から反応速度定数測定ｋ１を求めると、０．２４ｍｉｎ−１となり、比較例１の炭酸ランタン７．９水和物のｋ１と完全に一致する。従って、比較例１の炭酸ランタン７．９水和物は、特許文献１に記載の炭酸ランタン８．８水和物と粒度がほぼ近く、同様の性質を示す炭酸ランタンであることが分かる。
比較例１の水和物に対して、実施例１の水和物は３．５倍程度、実施例２および３の水和物は４倍程度、リン酸除去速度が速い。従って、特許文献１の８．８水和物に対して、実施例１〜３の水和物は、同様にリン酸除去速度が速いことになる。【００２０】
試験例３
安定性試験
実施例１の炭酸ランタン７．９水和物および比較例２の炭酸ランタン４．７水和物を褐色のサンプル瓶に取り、密栓した。これを検体とし、４０℃７５％ＲＨの恒温恒湿装置に入庫した。１ヶ月後および３ヶ月後に、上記炭酸ランタンの粉末Ｘ線回折を測定した。その結果を図２および図３に記す。
図２に示す通り、実施例１の炭酸ランタン７．９水和物では、変化はなかった。
図３に示す通り、比較例２の炭酸ランタン４．７水和物では、１ヶ月後に不純物である（II）型の水酸化炭酸ランタンのピーク（▼）が現れ、３ヶ月後にはさらに増加し，炭酸ランタン８水和物のピーク（●）も現れ、不安定であることが分かる。
以上の考察を表４にまとめる。
【表４】
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【産業上の利用可能性】
【００２１】
本発明によって、現在販売されている炭酸ランタン水和物に関する、熱および湿気による製品の品質の低下の問題が無く、しかもリン酸塩をより早く確実に除去することができる炭酸ランタン水和物を用いる医薬を提供することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
2016051609.tif 000010
2016051609.tif 000011
2016051609.tif 000012
2016051609.tif 000013