(57)【要約】  苦味を有する薬剤、例えば、極めて苦味の強い薬剤であるシロドシンを、異物感なく、水なしでも服用でき、かつ前立腺肥大症に伴う排尿障害等の治療に有効な血中濃度を再現できる溶出性を備えた、新規な経口投与製剤（特には、口腔内速崩壊製剤）を提供する。本発明は、苦味を有する薬剤（例えば、シロドシン）を含有する薬物粒子を、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体を含有するコーティング剤で造粒又は被覆して得られるマスキング粒子であって、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体含量が、苦味を有する薬剤（例えば、シロドシン）１００質量部に対して８０質量部〜４００質量部である、マスキング粒子及び該マスキング粒子を含有する新規な経口投与製剤等に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
苦味を有する薬剤を含有する薬物粒子を、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体を含有するコーティング剤で造粒又は被覆して得られるマスキング粒子であって、該共重合体含量が、苦味を有する薬剤１００質量部に対して８０質量部〜４００質量部である、マスキング粒子。
【請求項２】
苦味を有する薬剤がシロドシンである、請求項１記載のマスキング粒子。
【請求項３】
該マスキング粒子を含有する経口投与製剤のｐＨ６．８における１５分後の溶出率が、８５％以上である、請求項２記載のマスキング粒子。
【請求項４】
該マスキング粒子を含有する経口投与製剤のヒト苦味官能試験における苦味を感じ始める時間が、３０秒以上である、請求項１〜３のいずれかに記載のマスキング粒子。
【請求項５】
苦味を有する薬剤を含有する薬物粒子が、シロドシンと添加剤との混合物である、請求項１記載のマスキング粒子。
【請求項６】
苦味を有する薬剤を含有する薬物粒子が、シロドシンと添加剤との造粒物である、請求項５記載のマスキング粒子。
【請求項７】
添加剤が、糖又は糖アルコール及びデンプン類から選択される少なくとも１つの添加剤である、請求項５又は６記載のマスキング粒子。
【請求項８】
該共重合体含量が、苦味を有する薬剤１００質量部に対して１００質量部〜２００質量部である、請求項１〜７のいずれかに記載のマスキング粒子。
【請求項９】
該マスキング粒子中の苦味を有する薬剤含量が、５〜２５質量％である、請求項１〜８のいずれかに記載のマスキング粒子。
【請求項１０】
該マスキング粒子中のメタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体含量が、１０〜３０質量％である、請求項１〜９のいずれかに記載のマスキング粒子。
【請求項１１】
メタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体含量が、薬物粒子１００質量部に対して２０質量部〜４０質量部である、請求項１〜１０のいずれかに記載のマスキング粒子。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載のマスキング粒子を含有する経口投与製剤。
【請求項１３】
該マスキング粒子以外の成分として、さらに賦形剤、崩壊剤及び滑沢剤を含有してなる、請求項１２に記載の経口投与製剤。
【請求項１４】
該賦形剤及び崩壊剤が、少なくともこれらを含有する顆粒状であることを特徴とする、請求項１３に記載の経口投与製剤。
【請求項１５】
経口投与製剤が口腔内速崩壊製剤である、請求項１２〜１４のいずれかに記載の経口投与製剤。
【請求項１６】
口腔内速崩壊製剤が錠剤である、請求項１５記載の経口投与製剤。
【請求項１７】
口腔内崩壊時間が４０秒以内である、請求項１６記載の経口投与製剤。
【請求項１８】
苦味を感じ始めるまでの時間が口腔内崩壊時間より長いことを特徴とする、請求項１７記載の経口投与製剤。
【請求項１９】
ｐH６．８における１５分後の溶出率が８５％以上である、請求項１２〜１８のいずれかに記載の経口投与製剤。
【請求項２０】
（ａ）苦味を有する薬剤と添加剤を混合又は造粒して薬物粒子を調製する工程、及び（ｂ）工程（ａ）で得られた薬物粒子にメタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体を含有するコーティング剤で造粒又は被覆して、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体含量が、苦味を有する薬剤１００質量部に対して８０質量部〜４００質量部である、マスキング粒子を調製する工程を包含することを特徴とする、マスキング粒子を製造する方法。
【請求項２１】
苦味を有する薬剤がシロドシンである、請求項２０記載のマスキング粒子を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、苦味を有する薬物、例えば、極めて苦味の強い薬剤であるシロドシンを、異物感なく水なしでも服用でき、かつ前立腺肥大症に伴う排尿障害等の治療に有効な血中濃度を再現できる溶出性を備えた、新規な経口投与製剤（特には口腔内速崩壊製剤）に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
苦味を有する薬剤、例えば、シロドシンは、選択的な尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、強力な血圧低下作用を惹起することのない排尿障害治療薬であり（例えば、特許文献１参照）、前立腺肥大症に伴う排尿障害の治療剤として、広く用いられている。シロドシンを含有する医薬品製剤としては、カプセル剤及び錠剤（例えば、特許文献２及び３参照）が使用されているが、これらの製剤は、水と共に服用することが必要である。近年、高齢者などの嚥下困難な患者等でも服用し易い製剤として、水なしでも簡便に服用できる製剤（特には口腔内速崩壊製剤）の開発が求められている。【０００３】
薬物が苦味を有する場合、その苦味を抑制する方法としては、薬物自体の化学修飾や包接化といった化学的マスキング手法（例えば、特許文献４参照）、甘味剤、香料などを添加することによる官能的マスキング手法（例えば、特許文献５及び非特許文献１参照）、胃溶性高分子又は腸溶性高分子等のコーティング剤により薬物をコーティングする物理的マスキング手法（例えば、特許文献６〜９参照）等が知られている（例えば、非特許文献２参照）。【０００４】
しかしながら、苦味の強い薬剤の場合、官能的マスキング手法では苦味を十分抑制できない場合があり、物理的マスキング手法ではコーティング剤の被覆量を多くしなければならず、それにより、消化管内での薬物の溶出性が低下するという問題が生じるなど、苦味の抑制と種々の液性における溶出性との両立が困難であった。【０００５】
さらに、極めて苦味の強い薬剤を口腔内速崩壊製剤とするためには、上記に加えて、苦味を感じ始めるまでの時間を口腔内崩壊時間よりも長くする必要があり、かかる苦味抑制時間と溶出性との両立が困難であった。【０００６】
特開２００８−２３１０２９（特許文献６）には、部分アルファー化デンプンにレバミピド及びメチルセルロースを噴霧して造粒物とし、胃溶性高分子であるポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートでコーティングしたレバミピドの苦味マスキング顆粒が開示されている。【０００７】
特表２００５−５１３００８（特許文献７）には、フェキソフェナジン及び沈降シリカの混合物を、オイドラギット（登録商標）Ｅ１００を用いて顆粒化した後、更に沈降シリカを含有するオイドラギット（登録商標）Ｅ１００のポリマー分散物で被覆して得られる、フェキソフェナジンの被覆された顆粒が開示されている。【０００８】
ＷＯ２００８／０１８３７１（特許文献８）には、ミチグリニド及び結晶セルロースの混合物にアミノアルキルメタクリレートコポリマーEを噴霧して得られる造粒物が開示されている。【０００９】
特開２００７−６３２６３（特許文献９）には、ベシル酸アムロジピンと軽質無水ケイ酸の混合物に、アミノアルキルメタクリレートコポリマーEを含有するコーティング液を噴霧して得られるアムロジピン含有粒子が開示されている。【００１０】
しかしながら、いずれの文献にも、シロドシンの苦味抑制と、種々の液性における溶出性を両立した水なしでも服用できる製剤は記載されておらず、新たな製剤開発が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特開平６−２２００１５号公報
【特許文献２】国際公開第２００４／０５４５７４号
【特許文献３】特開２００８−４４９６０号公報
【特許文献４】特開２００８−４４８７０号公報
【特許文献５】特開２００８−９４８３７号公報
【特許文献６】特開２００８−２３１０２９号公報
【特許文献７】特表２００５−５１３００８号公報
【特許文献８】国際公開第２００８／０１８３７１号
【特許文献９】特開２００７−６３２６３号公報
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】ＰＨＡＲＭ ＴＥＣＨ ＪＡＰＡＮ Ｖｏｌ.２３, ｐ１４１３−１４１７, ２００７年
【非特許文献２】ＰＨＡＲＭ ＴＥＣＨ ＪＡＰＡＮ Ｖｏｌ.２８, Ｎｏ.２, ２０１２年臨時増刊号「すべてがわかる口腔内崩壊錠ハンドブック」  ＰＬＣＭ（耕薬）研究会  編集
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、苦味を有する薬剤、例えば、極めて苦味の強い薬剤であるシロドシンを、異物感なく水なしでも服用でき、かつ前立腺肥大症に伴う排尿障害等の治療に有効な血中濃度を再現できる溶出性を備えた、新規な経口投与製剤（特には口腔内速崩壊製剤）を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の経口投与製剤を作製する上において、苦味を有する薬剤の中でも、特にシロドシンは極めて強い苦味を有する上、針状結晶性の物質であるため、苦味を抑制するために多くのコーティング剤を必要とし、それにより溶出性が低下したり、水なしで服用した際に異物感が残るなどの問題がある。また、シロドシンは、医薬品添加物として汎用される賦形剤等により分解しやすい化学的性質を有しており、シロドシンの特性上、様々な克服すべき点があった。更に、前立腺肥大症に伴う排尿障害の治療剤として、既に使用されているシロドシン製剤が有効性を発揮する血中濃度を、適切に再現できる製剤でなければならない。【００１５】
本発明者らは、これらの点を克服しつつ上記課題を解決すべく、鋭意検討を行った。例えば、ココアパウダーや乳酸カルシウムなどによる官能的マスキング手法、カラギーナンなどによる化学的マスキング手法では、シロドシンの強烈な苦味をマスキングすることができなかった。また、一般に物理的マスキング手法に用いられる腸溶性基剤（腸溶性高分子）は、シロドシンと配合変化を起こし、使用できないことが判明した。更に種々検討を行った結果、本発明のマスキング粒子を用いることにより、驚くべきことに、強い苦味を感じることなく水なしでも服用でき、所望の溶出特性によりヒトでの有効な血中濃度を実現し得ること等、極めて望ましい性能を発揮する経口投与製剤が得られることを見出し、本発明を完成した。さらに、本発明のマスキング粒子を用いた口腔内速崩壊製剤が、強い苦味を感じることなく、水なしでも口腔内で速やかに崩壊し、所望の溶出特性を有することを見出し、本発明を完成した。【００１６】
即ち、本発明は、
〔１〕苦味を有する薬剤を含有する薬物粒子を、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体を含有するコーティング剤で造粒又は被覆して得られるマスキング粒子であって、該共重合体含量が、苦味を有する薬剤１００質量部に対して８０質量部〜４００質量部である、マスキング粒子；
〔２〕苦味を有する薬剤がシロドシンである、前記〔１〕記載のマスキング粒子；
〔３〕該マスキング粒子を含有する経口投与製剤のｐＨ６．８における１５分後の溶出率が、８５％以上である、前記〔２〕記載のマスキング粒子；
〔４〕該マスキング粒子を含有する経口投与製剤のヒト苦味官能試験における苦味を感じ始める時間が、３０秒以上である、前記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載のマスキング粒子；
〔５〕苦味を有する薬剤を含有する薬物粒子が、シロドシンと添加剤との混合物である、前記〔１〕記載のマスキング粒子；
〔６〕苦味を有する薬剤を含有する薬物粒子が、シロドシンと添加剤との造粒物である、前記〔５〕記載のマスキング粒子；
〔７〕添加剤が、糖又は糖アルコール及びデンプン類から選択される少なくとも１つの添加剤である、前記〔５〕又は〔６〕記載のマスキング粒子；
〔８〕該共重合体含量が、苦味を有する薬剤１００質量部に対して１００質量部〜２００質量部である、前記〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載のマスキング粒子；
〔９〕該マスキング粒子中の苦味を有する薬剤含量が、５〜２５質量％である、前記〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載のマスキング粒子；
〔１０〕該マスキング粒子中のメタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体含量が、１０〜３０質量％である、前記〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載のマスキング粒子；
〔１１〕メタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体含量が、薬物粒子１００質量部に対して２０質量部〜４０質量部である、前記〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載のマスキング粒子；
〔１２〕前記〔１〕〜〔１１〕のいずれかに記載のマスキング粒子を含有する経口投与製剤；
〔１３〕該マスキング粒子以外の成分として、さらに賦形剤、崩壊剤及び滑沢剤を含有してなる、前記〔１２〕記載の経口投与製剤；
〔１４〕該賦形剤及び崩壊剤が、少なくともこれらを含有する顆粒状で含有されることを特徴とする、前記〔１３〕記載の経口投与製剤；
〔１５〕賦形剤が、乳糖、果糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルトース、Ｄ−ソルビトール、マルチトール、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、結晶セルロース及び無水リン酸カルシウムから選択される1つ又は2つ以上である、前記〔１３〕記載の経口投与製剤；
〔１６〕崩壊剤が、部分アルファー化デンプン、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム及びカルメロースナトリウムから選択される1つ又は2つ以上である、前記〔１３〕記載の経口投与製剤；
〔１７〕滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、蔗糖脂肪酸エステル、タルク及び軽質無水ケイ酸から選択される1つ又は2つ以上である、前記〔１３〕記載の経口投与製剤；
〔１８〕経口投与製剤が口腔内速崩壊製剤である、前記〔１２〕〜〔１７〕のいずれかに記載の経口投与製剤；
〔１９〕口腔内速崩壊製剤が錠剤である、前記〔１８〕記載の経口投与製剤；
〔２０〕口腔内崩壊時間が４０秒以内である、前記〔１９〕記載の経口投与製剤；
〔２１〕苦味を感じ始めるまでの時間が口腔内崩壊時間より長いことを特徴とする、前記〔２０〕記載の経口投与製剤；
〔２２〕ｐＨ６．８における１５分後の溶出率が８５％以上である、前記〔１２〕〜〔２１〕のいずれかに記載の経口投与製剤；
〔２３〕（ａ）苦味を有する薬剤と添加剤を混合又は造粒して薬物粒子を調製する工程、及び（ｂ）工程（ａ）で得られた薬物粒子にメタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体を含有するコーティング剤で造粒又は被覆して、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体含量が、苦味を有する薬剤１００質量部に対して８０質量部〜４００質量部である、マスキング粒子を調製する工程を包含することを特徴とする、マスキング粒子を製造する方法；
〔２４〕苦味を有する薬剤がシロドシンである、前記〔２３〕記載のマスキング粒子を製造する方法；等に関するものである。【００１７】
本発明において、「メタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体」としては、例えば、コリコート（登録商標）スマートシール３０Ｄ等が挙げられる。【００１８】
本発明に用いられるメタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体は、必要に応じて、非腸溶性高分子と組み合わせて使用してもよい。【００１９】
「非腸溶性高分子」とは、腸溶性高分子以外の水に不溶な高分子をいい、例えば、胃溶性高分子又は水不溶性高分子が挙げられる。【００２０】
胃溶性高分子としては、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（例えば、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ、オイドラギット（登録商標）Ｅ１００）等のメタクリル酸メチル−メタクリル酸ブチル−メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（例えば、ＡＥＡ（登録商標））等の胃溶性ポリビニル誘導体等が挙げられる。【００２１】
水不溶性高分子としては、例えば、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマー分散液（例えば、オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ）等のアクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（例えば、オイドラギット（登録商標）ＲＳ１００、オイドラギット（登録商標）ＲＳＰＯ、オイドラギット（登録商標）ＲＬ、オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯ）、及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ水分散液（例えば、オイドラギット（登録商標）ＲＳ３０Ｄ、オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄ））等のアクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体等の水不溶性アクリル酸系共重合体、エチルセルロース（例えば、エトセル（登録商標））、エチルセルロース水分散液（例えば、アクアコート（登録商標））等の水不溶性セルロースエーテル、酢酸ビニル樹脂（例えば、コリコート（登録商標）ＳＲ、コリコート（登録商標）ＳＲ３０Ｄ）等が挙げられる。【００２２】
本発明に用いられるメタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体を含有するコーティング剤は、上記非腸溶性高分子のほか、必要に応じて、添加剤、水溶性高分子等を含んでいてもよい。水溶性高分子を用いる場合、非腸溶性高分子及び水溶性高分子の合計質量に対する水溶性高分子の質量の割合は２０％以下が好ましい。添加剤としては、例えば、可塑剤、滑沢剤、界面活性剤、酸化防止剤等が挙げられる。可塑剤としては、例えば、ステアリン酸、トリアセチン、クエン酸トリエチル、マクロゴール、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ヒマシ油、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が挙げられる。界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート等が挙げられる。水溶性高分子としては、例えば、ヒプロメロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、カルメロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。酸化防止剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ビタミンE（トコフェロール）等が挙げられる。これらの添加剤及び水溶性高分子は、２つ以上を組み合わせて使用することもできる。【００２３】
本発明において、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体の含量は、例えば、苦味を有する薬剤（例えば、シロドシン）１００質量部に対して、例えば、８０〜４００質量部、８０〜３００質量部、８０〜２００質量部、１００〜４００質量部、１００〜３００質量部、１００〜２００質量部等を挙げることができ、より好ましくは１００〜２００質量部である。【００２４】
本発明のマスキング粒子中のメタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体の含量は、好ましくは、１０〜３０質量％であり、より好ましくは１５〜２５質量％である。【００２５】
本発明において、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体の含量は、例えば、薬物粒子１００質量部に対して、概ね２０〜５０質量部であり、好ましくは２０〜４０質量部であり、より好ましくは３０〜４０質量部である。【００２６】
また、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体と非腸溶性高分子を組み合わせて使用する場合、これらの総含量は、前記と同じである。【００２７】
本発明において、「平均粒子径」とは、５０％粒子径（質量基準メジアン径）を意味する。この５０％粒子径は、篩式粒度分布測定装置（例えば、ギルソニックオートシーバーＧＡ−６、Ｇｉｌｓｏｎ社製）により測定することができる。【００２８】
本発明のマスキング粒子の平均粒子径は、例えば、概ね３００μｍ以下であり、好ましくは、約１００〜２５０μｍである。【００２９】
本発明において、「苦味を有する薬剤」は、活性成分として疾患の治療又は予防に用いられるもので、苦味等の不快な味を有するものであればよく、例えば、シロドシン、ミチグリニド、アセトアミノフェン、アミノフィリン、エカバピド、エチオナミド、エピリゾール、カフェイン、クロラムフェニコール、ジフェンヒドラミン、シメチジン、スルピリン、テオフィリン、ニザチジン、ピラジナミド、ファモチジン、フェニルブタゾン、フェノバルビタール、メトクロプラミド及びそれらの薬理学的に許容される塩等が挙げられ、シロドシンが好ましい。【００３０】
なお、苦味を有する薬剤は、これに限定されるものではない。【００３１】
例えば、シロドシンは、市販のものを使用することもでき、又は文献記載の方法（例えば、特許文献１参照）もしくはそれに準じた方法により製造することもできる。【００３２】
本発明に用いられる「シロドシン」は、凝集した塊がない程度の粒子であればよく、必要に応じて、解砕、粉砕等してもよい。シロドシンの平均粒子径は、５０μｍ程度以下のものが好ましく、１〜３０μｍ程度のものがより好ましい。【００３３】
本発明に用いられる「苦味を有する薬剤を含有する薬物粒子」は、苦味を有する薬剤、例えば、シロドシンの場合、シロドシンのほかに、適当な添加剤を使用するのが望ましく、シロドシンと適当な添加剤との混合物、シロドシンと適当な添加剤との造粒物及び適当な添加剤をシロドシンで被覆したもの等が挙げられる。【００３４】
薬物粒子に用いられる添加剤としては、苦味を有する薬剤（例えば、シロドシン）と配合変化を起こさない種々の添加剤が用いることができ、例えば、崩壊剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料、着色剤等を適宜用いることができる。崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、クロスポビドン、結晶セルロース等が挙げられる。賦形剤としては、例えば、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、トレハロース、結晶セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、乳酸カルシウム、乳糖、果糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルトース、Ｄ−ソルビトール、マルチトール等が挙げられる。結合剤としては、例えば、デンプン類、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、デキストリン、ゼラチン、プルラン、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、軽質無水ケイ酸、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。甘味料としては、例えば、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウム、ステビア、ソーマチン、アセスルファムカリウム、スクラロース等が挙げられる。酸味剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸等が挙げられる。発泡剤としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム等が挙げられる。矯味剤としては、例えば、Ｌ−アスパラギン酸、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。香料としては、例えば、ストロベリー、ヨーグルト、バナナ、パイナップル、オレンジ、レモン、メントール、ピーチ、アップル、チョコレート、ココア、バニラ、紅茶、抹茶等が挙げられる。着色剤としては、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号等の食用色素、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、カラメル色素、酸化チタン等が挙げられる。【００３５】
本発明において薬物粒子に用いられる添加剤としては、賦形剤又は崩壊剤として、例えば、糖又は糖アルコール及びデンプン類等が好ましく、デンプン類がより好ましい。糖又は糖アルコールとしては、例えば、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルトース、Ｄ−ソルビトール、マルチトール等が挙げられ、Ｄ−マンニトールがより好ましい。デンプン類としては、例えば、トウモロコシデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン等が挙げられ、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプンがより好ましい。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が好ましく、タルクがより好ましい。結合剤としては、例えば、デンプン類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、デキストリン、ゼラチン、プルラン、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール等が好ましく、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースがより好ましい。これらの添加剤は、必要に応じて、２つ以上を組み合わせて使用してもよい。【００３６】
本発明のマスキング粒子中の苦味を有する薬剤（例えば、シロドシン）の含量は、３０質量％以下が好ましく、５〜２５質量％がより好ましく、５〜１６質量％が更に好ましい。【００３７】
本発明に用いられる薬物粒子中の苦味を有する薬剤（例えば、シロドシン）の含量は、５０質量％以下が好ましく、例えば、１０〜４０質量％、１０〜３０質量％、２０〜２７質量％等である。【００３８】
（マスキング粒子の製造方法）
以下、マスキング粒子の製造方法をシロドシンを例に説明するが、苦味を有する薬剤はこれに限定されるものではない。【００３９】
本発明のマスキング粒子は、核顆粒コーティング法、造粒マトリックス法、造粒コーティング法等のマスキング粒子を製造する際に一般的に用いられる方法により、製造することができる。例えば、シロドシンと添加剤を混合又は造粒して得られる薬物粒子を、非腸溶性高分子を含有するコーティング剤で造粒又は被覆することにより製造することもできる。これら一連の製造において、造粒又は被覆する方法として、高速混合撹拌造粒法、転動流動層造粒法、流動層造粒法等が挙げられ、流動層造粒法が好ましい。【００４０】
具体的には、例えば、核顆粒コーティング法では、市販又は造粒した結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、白糖等の核粒子を、シロドシンを含有する分散液及び非腸溶性高分子を含有するコーティング剤の溶液又は分散液で順次被覆、又はこれらの混合液で被覆して、マスキング粒子を製造することもできる。【００４１】
また、例えば、造粒マトリックス法では、シロドシンと添加剤（例えば、Ｄ−マンニトール、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、軽質無水ケイ酸等）との混合物を、非腸溶性高分子を含有するコーティング剤の溶液又は分散液を噴霧しながら造粒又は被覆することにより、マスキング粒子を製造することもできる。【００４２】
また、例えば、造粒コーティング法では、シロドシンと添加剤（例えば、Ｄ−マンニトール、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、軽質無水ケイ酸等）との混合物を、水溶性結合剤の溶液を噴霧しながら造粒した後、得られた造粒物を、非腸溶性高分子を含有するコーティング剤の溶液又は分散液を噴霧しながら被覆することにより、マスキング粒子を製造することもできる。水溶性結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースが好ましい。【００４３】
上記の方法において、造粒マトリックス法又は造粒コーティング法が好ましく、造粒コーティング法がより好ましい。【００４４】
非腸溶性高分子を溶解又は分散させるために用いられる溶媒は、特に限定されず、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、アセトン、トルエン、メチルエチルケトン及び水、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、エタノール及び水が好ましく、水がより好ましい。アミノアルキルメタクリレートコポリマーEは水に不溶であるが、酸性（ｐＨ５以下）の水に溶解した水溶液として用いるか、アミノアルキルメタクリレートコポリマーEにラウリル硫酸ナトリウムとステアリン酸、セバシン酸ジエチル及びセバシン酸ジブチルから選択される少なくとも１つの可塑剤を任意の割合で混合した水分散液として用いることもできる。【００４５】
本発明のマスキング粒子は、製造時の凝集を防ぐため、さらに適当な添加剤でオーバーコートしてから用いてもよく、本発明のマスキング粒子にはオーバーコートしたものも含まれる。ただし、本明細書において、マスキング粒子の質量には、オーバーコートに用いられる添加剤の質量は含まない。オーバーコートに用いられる添加剤としては、例えば、乳糖、グルコース、蔗糖、果糖等の糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルトース、Ｄ−ソルビトール、マルチトール等の糖アルコールが挙げられ、好ましくは、Ｄ−マンニトールである。【００４６】
オーバーコートする方法は、特に限定されないが、例えば、本発明のマスキング粒子に添加剤（例えば、糖又は糖アルコール）の水溶液を噴霧しながら被覆することにより製造することもできる。オーバーコートに用いられる添加剤の含量は、マスキング粒子100質量部に対して、通常１〜２０質量部、好ましくは２〜１５質量部であり、さらに好ましくは５〜１０質量部である。【００４７】
（経口投与製剤）
本発明のマスキング粒子を用いて種々の剤形の経口投与製剤を製造することができる。本発明の経口投与製剤の剤形としては、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤等が挙げられる。【００４８】
本発明の経口投与製剤としては、例えば、口腔内速崩壊顆粒、口腔内速崩壊散、口腔内速崩壊錠剤等の口腔内速崩壊製剤が好ましく、口腔内速崩壊錠剤がより好ましい。【００４９】
本発明の経口投与製剤は、本発明のマスキング粒子と口腔内速崩壊製剤に一般的に使用される医薬品添加物を用いて、製剤分野において慣用の方法により製造することができる。【００５０】
例えば、錠剤の場合には、本発明のマスキング粒子を、口腔内速崩壊製剤に一般的に使用される医薬品添加物と共に、直接粉末圧縮法（直打法）、造粒法等の公知の方法又はそれに準じた方法で錠剤化することにより、経口投与製剤を製造することもできる。【００５１】
具体的には、例えば、直打法では、本発明のマスキング粒子と、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の医薬品添加物を含有する混合物を造粒せずに、混合機を用いて混合した後、打錠して経口投与製剤を製造することもできる。【００５２】
また、例えば、造粒法では、賦形剤、崩壊剤等の混合物を、水、水とエタノールの混合液又は結合剤もしくは崩壊剤の溶液もしくは懸濁液等を用いて造粒し、顆粒とした後、本発明のマスキング粒子、滑沢剤等と混合機を用いて混合した後、打錠してもよいし、本発明のマスキング粒子と賦形剤、崩壊剤等の混合物を、水、水とエタノールの混合液又は結合剤もしくは崩壊剤の溶液もしくは懸濁液等を用いて造粒後、さらに滑沢剤を添加して混合機を用いて混合した後、打錠して経口投与製剤を製造することもできる。【００５３】
また、顆粒剤においても、錠剤の造粒方法に準じて流動層造粒を行うか、撹拌造粒を行うことにより製造することもできる。散剤等も錠剤の直打法に準じて医薬品添加物を混合することにより製造することもできる。【００５４】
口腔内速崩壊製剤に一般的に使用される医薬品添加物としては、前記薬物粒子に用いられる添加剤を用いることができるが、崩壊剤としては、部分アルファー化デンプン、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン等が好ましく、クロスポビドンがさらに好ましい。賦形剤としては、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルトース、Ｄ−ソルビトール、マルチトール等の糖アルコール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース等が好ましい。滑沢剤としては、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸等が好ましく、フマル酸ステアリルナトリウムがさらに好ましい。これらの医薬品添加物は、必要に応じて、２つ以上を組み合わせて使用してもよい。【００５５】
（経口投与製剤の製造例）
以下、本発明の経口投与製剤の製造方法を例示するが、これに限られるものではない。【００５６】
〔製造例１〕
例えば、本発明のマスキング粒子と乳糖、果糖等の糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール等の糖アルコール、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン等のデンプン類、結晶セルロース及びクロスポビドンから選択される少なくとも１つの医薬品添加物とを、混合機を用いて混合することにより、散剤を製造することもできる。前記混合工程において、必要に応じて、さらに賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、発泡剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、香料、着色剤等を１つ又は２つ以上組み合せて添加してもよい。【００５７】
〔製造例２〕
例えば、本発明のマスキング粒子と乳糖、果糖等の糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール等の糖アルコール、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン等のデンプン類、結晶セルロース、クロスポビドン、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、タルク及び軽質無水ケイ酸から選択される少なくとも１つの医薬品添加物とを、混合機を用いて混合した後、その混合物を打錠することにより、錠剤を製造することもできる。前記混合工程において、必要に応じて、さらに賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、発泡剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、香料、着色剤等を１つ又は２つ以上組み合せて添加してもよい。【００５８】
〔製造例３〕
例えば、乳糖、果糖等の糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルトース、Ｄ−ソルビトール、マルチトール等の糖アルコール、トウモロコシデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン等のデンプン類及び結晶セルロースから選択される少なくとも１つの医薬品添加物を混合し、部分アルファー化デンプン又はクロスポビドンの溶液又は分散液を噴霧しながら造粒することにより、顆粒（１）を製造することもできる。前記混合、造粒工程は、高速混合撹拌造粒法、転動流動層造粒法、流動層造粒法等を用いることができ、好適には流動層造粒法である。次いで、本発明のマスキング粒子、前記顆粒（１）、さらにフマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、タルク及び軽質無水ケイ酸から選択される少なくとも１つの滑沢剤を、混合機を用いて混合した後、打錠することにより、錠剤を製造することもできる。前記混合工程において、必要に応じて、さらに賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、発泡剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、香料、着色剤等を１つ又は２つ以上組み合せて添加してもよい。【００５９】
〔製造例４〕
例えば、乳糖、果糖等の糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルトース、Ｄ−ソルビトール、マルチトール等の糖アルコール、トウモロコシデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン等のデンプン類及び結晶セルロースから選択される少なくとも１つの医薬品添加物を混合し、水又は水とエタノールの混合液を噴霧しながら造粒することにより、顆粒（２）を製造することもできる。前記混合、造粒工程は、高速混合撹拌造粒法、転動流動層造粒法、流動層造粒法等を用いることができ、好適には流動層造粒法である。次いで、本発明のマスキング粒子、前記顆粒（２）、さらにフマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、タルク及び軽質無水ケイ酸から選択される少なくとも１つの滑沢剤を、混合機を用いて混合した後、打錠することにより錠剤を製造することもできる。前記混合工程において、必要に応じて、さらに賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、発泡剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、香料、着色剤等を１つ又は２つ以上組み合せて添加してもよい。【００６０】
〔製造例５〕
例えば、本発明のマスキング粒子及び前記顆粒（１）又は前記顆粒（２）を、混合機を用いて混合し、顆粒剤を製造することもできる。前記混合工程において、必要に応じて、さらに賦形剤、滑沢剤、発泡剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、香料、着色剤等を１つ又は２つ以上組み合せて添加してもよい。【００６１】
〔製造例６〕
例えば、Ｄ−マンニトール及び結晶セルロースの混合物を、流動層造粒乾燥機を用いて混合し、これにクロスポビドンの水分散液を噴霧しながら造粒を行った後に、整粒機を用いて整粒し、顆粒（３）を製造することもできる。次いで、本発明のマスキング粒子、前記顆粒（３）及びフマル酸ステアリルナトリウムを、混合機を用いて混合した後、打錠することにより錠剤を製造することもできる。前記混合工程において、必要に応じて、さらに賦形剤、滑沢剤、発泡剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、香料、着色剤等を１つ又は２つ以上組み合せて添加してもよい。【００６２】
〔製造例７〕
例えば、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース及びクロスポビドンの混合物を、流動層造粒乾燥機を用いて混合し、これに水を噴霧しながら造粒を行った後に、整粒機を用いて整粒し、顆粒（４）を製造することもできる。次いで、本発明のマスキング粒子、前記顆粒（４）及びフマル酸ステアリルナトリウムを、混合機を用いて混合した後、打錠することにより錠剤を製造することもできる。前記混合工程において、必要に応じて、さらに賦形剤、滑沢剤、発泡剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、香料、着色剤等を１つ又は２つ以上組み合せて添加してもよい。【００６３】
〔製造例８〕
上記製造例６又は７において、結晶セルロースの代わりにトウモロコシデンプン、クロスポビドンの代わりに部分アルファー化デンプンを用いて、製造例６又は７と同様の方法により、錠剤を製造することもできる。【００６４】
本発明のマスキング粒子又は経口投与製剤を製造する工程において、「造粒」、「被覆」、「混合」、「打錠」は、製剤技術分野における慣用の方法を用いて行えばよい。「造粒」及び「被覆」には、例えば、流動層造粒機、転動流動層造粒法、高速混合攪拌造粒機等を用いることもできる。「混合」には、例えば、Ｖ型混合機、ボーレコンテナ等を用いることもできる。「打錠」は、例えば、単発打錠機、ロータリー打錠機等を用いることもできる。打錠圧は、例えば、１〜２０ｋＮであり、好適には２〜１５ｋＮである。【００６５】
本発明のマスキング粒子及びこれを含有する経口投与製剤は、良好な苦味マスキング効果を示す。苦味マスキング効果は、後述する苦味官能試験により定量的に評価することができる。苦味スコアの平均点が２以下であるものが好ましく、１以下であるものがより好ましい。また、苦味を感じ始めるまでの時間は、３０秒以上が好ましく、４０秒以上、又は６０秒以上のように、より長いほうが好ましい。【００６６】
本発明の経口投与製剤は、消化管内のｐＨに依存せずに速やかな溶出性を示す。即ち、本発明の経口投与製剤は、日本薬局方溶出試験第１液（ｐＨ約１．２）及び第２液（ｐＨ約６．８）において、１５分後の溶出率が８０％以上を示し、好ましくは、日本薬局方溶出試験第１液（ｐＨ約１．２）において、１５分後の溶出率が８５％以上であり、より好ましくは、日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ約６．８）においても、１５分後の溶出率が８５％以上である。溶出性は、後述する溶出試験により定量的に評価することができる。【００６７】
本発明の経口投与製剤は、水なしで服用するために、口腔内において短時間で崩壊するものが好ましい。例えば、後述する口腔内崩壊試験において、平均口腔内崩壊時間が、苦味を感じ始めるまでの時間よりも短くなるように調整すればよく、通常、６０秒以内、好ましくは４０秒以内、さらに好ましくは３０秒以内となるように調整すればよい。【００６８】
本発明の経口投与製剤は、錠剤の場合、製造や輸送の利便性等から、適度な硬度を有するものが好ましい。例えば、後述する硬度試験において、通常、２０Ｎ以上、好ましくは３０Ｎ以上、さらに好ましくは４０Ｎ以上となるように調整すればよい。【００６９】
口腔内崩壊時間や硬度は、適宜、医薬品添加物の種類や量、製造方法（例えば、造粒方法等）、製造条件（例えば、打錠圧等）等を選択することにより調整することもできる。【００７０】
本発明の経口投与製剤において、苦味を有する薬剤がシロドシンの場合、単位製剤当たりのシロドシン含量は、通常、２〜８ｍｇであり、好ましくは、２ｍｇ、４ｍｇ又は８ｍｇである。【００７１】
本発明の経口投与製剤は、例えば、錠剤の場合、1錠当たりの質量として５０〜５００ｍｇ、５０〜３００ｍｇ、１００〜２５０ｍｇ、１００〜２００ｍｇ等を挙げることができ、その際のシロドシン含量としては、０．４〜１６％を挙げることができる。顆粒剤、散剤等の場合、１回投与量当たりの質量として、２００〜３０００ｍｇ、５００〜２０００ｍｇ、５００〜１０００ｍｇ等を挙げることができ、その際のシロドシン含量としては、０．０６〜４％を挙げることができる。【００７２】
本発明の経口投与製剤を実際の治療に使用する場合、活性成分の投与量は、患者の性別、年齢、体重、疾患の程度等によって適宜決定されるが、苦味を有する薬剤がシロドシンの場合、概ね成人１日あたり、１〜１６ｍｇの範囲で投薬することができる。好ましくは、成人１日あたり、２〜８ｍｇを１日１回又は２回に分けて経口投与する。
【発明の効果】
【００７３】
本発明のマスキング粒子は、製剤学的に安定であり、薬剤（例えばシロドシン）の極めて強烈な苦味を抑制し、市販の錠剤（例えば、ユリーフ（登録商標）錠）と同様の速やかな溶出性を有するので、水なしでも、異物感がなく服用できる経口投与製剤に用いることができる。また本発明の経口投与製剤は、シロドシン特有の苦味を抑制し、市販のシロドシンの錠剤（ユリーフ（登録商標）錠）と同様の速やかな溶出性を有することから、水なしでも異物感がなく服用できるシロドシン含有製剤として有用である。本発明のマスキング粒子は、上記に加え、苦味を感じ始めるまでの時間が長いことから、口腔内崩壊錠の技術を用いることにより、優れた口腔内速崩壊製剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００７４】
本発明の内容を以下の試験例及び実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明の内容はこれに限定されるものではない。
【実施例】
【００７５】
〔試験例１〕
苦味官能試験
健常人男性１〜３名において、実施例１〜３で調製した錠剤１錠をそれぞれ口腔内に含み、苦味を感じた時の苦味を表１に従い点数を付け、平均を求めた。また、錠剤については、錠剤を口腔内に含み、舌で軽く転がしながら錠剤を崩壊させ、苦味を感じ始めるまでの時間も評価した。【００７６】
【表１】
2016051782.tif 000002
【００７７】
〔試験例２〕
口腔内崩壊試験
健常人男性１〜３名において、実施例１〜３で調製した錠剤１錠をそれぞれ口腔内に含み、舌で軽く転がしながら錠剤を崩壊させ、口腔内で錠剤が崩壊した時間を測定し、平均を求めた。【００７８】
〔試験例３〕
硬度試験
実施例１〜３で調製した錠剤の硬度を、全自動錠剤測定装置（ＷＨＴ、ＰＨＡＲＭＡ ＴＥＳＴ社製）を用いて測定した。【００７９】
〔試験例４〕
溶出試験方法
実施例１〜３で調製した錠剤について、第16改正日本薬局方記載の溶出試験法パドル法に従い、パドル回転数５０ｒｐｍ、試験液として日本薬局方溶出試験第２液を用いて溶出試験を行い、サンプリング液中のシロドシンを高速液体クロマトグラフ法で定量して溶出率を求めた。なお、溶出率は、各製剤について、無作為に2〜3個抽出して試験を行い、その平均値を求めた。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２７０ｎｍ）【００８０】
〔試験例５〕
粒度分布測定
篩式粒度分布測定装置（ギルソニックオートシーバーＧＡ−６、Ｇｉｌｓｏｎ社製）を用いて、ふるい分けにより粒度分布を測定し、５０％粒子径（質量基準メジアン径）を求めた。【００８１】
〔実施例１〕
シロドシン４４００ｇ、部分アルファー化デンプン（日本カラコン社製）１６１９２ｇ及びタルク（松村産業製）１１００ｇを、流動層造粒乾燥機（ＮＦＬＯ−３０ＳＪＣ、フロイント産業社製）を用いて混合し、ここへヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）３０８ｇを精製水に添加した溶液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。得られた造粒物を、整粒機（ミルマイスト、フロイント産業社製）を用いて、スクリーンサイズΦ１．０ｍｍにて整粒し、薬物粒子を得た。【００８２】
一方、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体（ＢＡＳＦ社製）９８５．０ｇ（固形分として２９５．５ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（花王社製）５３．１８ｇ、クエン酸トリエチル（森村商事社製）４４．６３ｇ及びタルク（松村産業社製）２３６．４ｇを精製水に添加し、コーティング液を得た（ｃ−１）。【００８３】
得られた薬物粒子１０００ｇを流動層造粒乾燥機（ＦＬＯ−５Ｍ、フロイント産業社製）に入れ、コーティング液（ｃ−１）をスプレーし、シロドシン１００質量部に対して、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体として９８．５質量部を被膜し、マスキング粒子を得た（ａ−１）。【００８４】
Ｄ−マンニトール（フロイント産業社製）１９３２６ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ社製）４０８０ｇ及びクロスポビドン（ＩＳＰ社製）１７００ｇを用いて、常法に従い造粒物を得た（ｂ−１）。【００８５】
マスキング粒子（ａ−１）１１３．６ｇ、造粒物（ｂ−１）６１４．４ｇ、トウモロコシデンプン（日本食品化工社製）５６ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（丸善油化商事社製）１６ｇを、Ｖ形混合機（Ｓ−３−Ｓ、筒井理化学器械社製）を用いて混合し、打錠用混合物を得た。この打錠用混合末を、ロータリー打錠機（ＶＥＬＡ−５、菊水製作所社製）を用い、杵臼８ｍｍ、打錠圧約６ｋＮの条件で打錠し、１錠当たり、シロドシン４ｍｇ含有する質量２００ｍｇの錠剤を得た。【００８６】
〔実施例２〕
シロドシン２００００ｇ、部分アルファー化デンプン（日本カラコン社製）７３６００ｇ及びタルク（松村産業製）５０００ｇを、流動層造粒乾燥機（ＦＬ−１２０Ｕ、フロイント産業社製）を用いて混合し、ここへヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）１４００ｇを精製水に添加した溶液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。得られた造粒物を、整粒機（ミルマイスト、フロイント産業社製）を用いて、スクリーンサイズΦ１．０ｍｍにて整粒し、薬物粒子を得た。【００８７】
一方、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体（ＢＡＳＦ社製）８０６．６ｇ（固形分として２４２．０ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（花王社製）８７．１２ｇ、クエン酸トリエチル（森村商事社製）３６．５４ｇ及びタルク（松村産業社製）１９３．６ｇを精製水に添加し、コーティング液を得た（ｃ−２）。【００８８】
得られた薬物粒子１０００ｇを流動層造粒乾燥機（ＦＬＯ−５Ｍ、フロイント産業社製）に入れ、コーティング液（ｃ−２）をスプレーし、シロドシン１００質量部に対して、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体として１０６質量部を被膜し、マスキング粒子を得た（ａ−２）。【００８９】
Ｄ−マンニトール（フロイント産業社製）１９３２６ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ社製）４０８０ｇ及びクロスポビドン（ＩＳＰ社製）１７００ｇを用いて、常法に従い造粒物を得た（ｂ−２）。【００９０】
マスキング粒子（ａ−２）１１９ｇ、造粒物（ｂ−２）６０９ｇ、トウモロコシデンプン（日本食品化工社製）５６ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（丸善油化商事社製）１６ｇを、V形混合機（Ｓ−３−Ｓ、筒井理化学器械社製）を用いて混合し、打錠用混合物を得た。この打錠用混合末を、ロータリー打錠機（ＶＥＬＡ−５、菊水製作所社製）を用い、杵臼８ｍｍ、打錠圧約６ｋＮの条件で打錠し、１錠当たり、シロドシン４ｍｇ含有する質量２００ｍｇの錠剤を得た。【００９１】
〔実施例３〕
シロドシン２００００ｇ、部分アルファー化デンプン（日本カラコン社製）７３６００ｇ及びタルク（松村産業製）５０００ｇを、流動層造粒乾燥機（ＦＬ−１２０Ｕ、フロイント産業社製）を用いて混合し、ここへヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）１４００ｇを精製水に添加した溶液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。得られた造粒物を、整粒機（ミルマイスト、フロイント産業社製）を用いて、スクリーンサイズΦ１．０ｍｍにて整粒し、薬物粒子を得た。【００９２】
一方、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体（ＢＡＳＦ社製）９８２．６ｇ（固形分として２９４．８ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（花王社製）５３．０７ｇ、クエン酸トリエチル（森村商事社製）４４．５２ｇ、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（和光純薬工業社製）７．３７ｇ及びタルク（松村産業社製）２３５．９ｇを精製水に添加し、コーティング液を得た（ｃ−３）。【００９３】
得られた薬物粒子１０００ｇを流動層造粒乾燥機（ＦＬＯ−５Ｍ、フロイント産業社製）に入れ、コーティング液（ｃ−３）をスプレーし、シロドシン１００質量部に対して、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体として１５３質量部を被膜し、マスキング粒子を得た（ａ−３）。【００９４】
Ｄ−マンニトール（フロイント産業社製）１９３２６ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ社製）４０８０ｇ及びクロスポビドン（ＩＳＰ社製）１７００ｇを用いて、常法に従い造粒物を得た（ｂ−３）。【００９５】
マスキング粒子（ａ−３）１３２．６ｇ、造粒物（ｂ−３）５９５．４ｇ、トウモロコシデンプン（日本食品化工社製）５６ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（丸善油化商事社製）１６ｇを、Ｖ形混合機（Ｓ−３−Ｓ、筒井理化学器械社製）を用いて混合し、打錠用混合物を得た。この打錠用混合末を、ロータリー打錠機（ＶＥＬＡ−２、菊水製作所社製）を用い、杵臼８ｍｍ、打錠圧約６ｋＮの条件で打錠し、１錠当たり、シロドシン４ｍｇ含有する質量２００ｍｇの錠剤を得た。【００９６】
試験例１〜５で測定したマスキング粒子の平均粒子径及びマスキング粒子を含有する錠剤の苦味、苦味を感じ始めるまでの時間、口腔内崩壊時間、硬度及び溶出率の結果を表２に示す。【００９７】
【表２】
2016051782.tif 000003
【００９８】
単位製剤中に含まれるシロドシン、薬物粒子、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体及びマスキング粒子の各質量及び単位製剤当たりの総質量を表３に示す。【００９９】
【表３】
2016051782.tif 000004
【０１００】
以上の通り、実施例１〜３の製剤はいずれも強い苦味が抑制され、かつ苦味を感じ始めるまでの時間が口腔内崩壊時間よりも長かった。更に、日本薬局方（第１６改正）溶出試験液第２液において１５分後の溶出率が８５%以上であった。【０１０１】
以上から、本発明のマスキング粒子を含有する経口投与製剤は、強い苦味を感じることなく速やかに崩壊して水なしで服用でき、治療に有効な血中濃度を再現できる溶出性を備えた、口腔内速崩壊製剤として有用であることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【０１０２】
本発明により、苦味を有する薬剤、例えば、極めて苦味の強い薬剤であるシロドシンを、異物感なく、水なしでも服用でき、かつ前立腺肥大症に伴う排尿障害等の治療に有効な血中濃度を再現できる溶出性を備えた、新規な経口投与製剤（特には、口腔内速崩壊製剤）を提供することができる。
【国際調査報告】
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