(57)【要約】式（Ｉ）：[化１]2016035846.tif 000049で示される化合物またはその製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物の安定な医薬組成物に関する。１）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、２）アルカリ金属塩化物、アルカリ土類金属塩化物、遷移金属塩化物および塩化マグネシウムからなる群から選択される１以上、ならびに、３）糖および／または糖アルコールを含有することによって、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物の安定な医薬組成物を製造することができる。
2016035846.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも以下の成分：
１）式（I）：
【化１】
2016035846.tif 000042
で示される化合物またはその製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、
２）アルカリ金属塩化物、アルカリ土類金属塩化物、遷移金属塩化物および塩化マグネシウムからなる群から選択される１または２以上、ならびに、
３）糖および／または糖アルコール、
を含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２】
成分１）が、
式（II)：
【化２】
2016035846.tif 000043
で示されるナトリウム塩である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
該成分１）がアモルファスである、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
さらに有機酸または無機酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、遷移金属塩またはマグネシウム塩またはその水和物を含有する請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
該酸がｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸、塩酸および臭化水素酸からなる群から選択される１または２以上である請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
該酸がｐ−トルエンスルホン酸および／または硫酸である請求項４記載の医薬組成物。
【請求項７】
該塩がナトリウム塩である請求項４〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
アルカリ金属塩化物を含有し、該アルカリ金属塩化物が塩化ナトリウムまたは塩化カリウムである請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
アルカリ金属塩化物を含有し、該アルカリ金属塩化物が塩化ナトリウムである請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
アルカリ土類金属塩化物を含有し、該アルカリ土類金属塩化物が塩化カルシウムである請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
遷移金属塩化物を含有し、該遷移金属塩化物が塩化亜鉛である請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
糖または糖アルコールが、単糖類、二糖類および多糖類からなる群から選択される１または２以上である請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
糖または糖アルコールが、グルコース、フルクトース、スクロース、マンニトールおよびトレハロースからなる群から選択される１または２以上である請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
糖または糖アルコールを含有し、該糖または糖アルコールがスクロースである請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１５】
アルカリ金属塩化物および糖または糖アルコールを含有し、該アルカリ金属塩化物が塩化ナトリウムであり、該糖または糖アルコールがスクロースである請求項１〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
該成分１）に対し、アルカリ金属塩化物として塩化ナトリウムを０．７〜５．０モル当量、糖または糖アルコールとしてスクロースを０．３〜４．０モル当量を含有する請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
該成分１）に対し、さらに０．２５〜２．５モル当量のｐ−トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩および０．０５〜２．０モル当量の硫酸のアルカリ金属塩を含有する請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
該成分１）のナトリウム塩に対し、アルカリ金属塩化物として塩化ナトリウムを０．７〜５．０モル当量、糖または糖アルコールとしてスクロースを０．３〜４．０モル当量を含有する請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１９】
該成分１）のナトリウム塩に対し、さらに０．２５〜２．５モル当量のｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムおよび０．０５〜２．０モル当量の硫酸ナトリウムを含有する請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
４０℃、２週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式（ＩＩＩ）:
【化３】
2016035846.tif 000044
で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．４％未満である、請求項１６〜１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
２５℃、２週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．０５％未満である、請求項１６〜１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２２】
２５℃、２週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式（ＩV）:
【化４】
2016035846.tif 000045
で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．０５％未満である、請求項１６〜１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
２５℃、２週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．０５％未満であり、式（ＩV）で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．０５％未満である、請求項１６〜１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２４】
さらに、グルコン酸ナトリウムを含有する請求項１〜２３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２５】
成分１）を含有する医薬組成物であって、４０℃、２週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式（ＩＩＩ）：
【化５】
2016035846.tif 000046
で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．４％未満である医薬組成物（ただし、成分１）は請求項１と同意義である。）。
【請求項２６】
成分１）を含有する医薬組成物であって、２５℃、２週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．０５％未満である医薬組成物（ただし、成分１）は請求項１と同意義である。）。
【請求項２７】
成分１）を含有する医薬組成物であって、２５℃、２週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式（ＩＶ）：
【化６】
2016035846.tif 000047
で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．０５％未満である医薬組成物（ただし、成分１）は請求項１と同意義である。）。
【請求項２８】
成分１）を含有する医薬組成物であって、２５℃、２週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．０５％未満であり、当該医薬組成物中の式（ＩＶ）で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．０５％未満である医薬組成物（ただし、成分１）は請求項１と同意義である。）。
【請求項２９】
凍結乾燥物である請求項１〜２８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３０】
注射剤である請求項１〜２９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３１】
少なくとも以下の工程：
ａ）式（I）：
【化７】
2016035846.tif 000048
で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物含有液を、アルカリ性物質でｐH５〜６に調整する工程、
ｂ）該ａ）の工程で製造した液、該成分２）および該成分３）を混合する工程、ならびに
ｃ）該ｂ）の工程で製造した混合物を凍結乾燥する工程、
を含有する、製剤製造法（ただし、成分２）及び３）は請求項１と同意義である。）。
【請求項３２】
少なくとも以下の工程：
ａ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物の懸濁液を水酸化ナトリウムでｐH５〜６に調整する工程、
ｂ）該ａ）の工程で製造した液、該成分２）および該成分３）を混合する工程、ならびに
ｃ）該ｂ）の工程で製造した混合物を凍結乾燥する工程、
を含有する、請求項３１記載の製剤製造法。
【請求項３３】
請求項３１または３２の製剤製造法によって製造した医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明製剤は、広範な抗菌スペクトルを有し、特にβ−ラクタマーゼ産生グラム陰性
菌に対し強い抗菌活性を示すセフェム化合物を含有する安定性に優れた製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
これまで、様々なβ−ラクタム薬の開発がなされており、β−ラクタム薬は臨床上非常に重要な抗菌薬となっている。しかし、β−ラクタム薬を分解するβ−ラクタマーゼを産生することによりβ−ラクタム薬に対して耐性を獲得した菌種が増加している。この問題を解決し、グラム陰性菌および／またはグラム陽性菌を含む種々の細菌に対して、強力な抗菌スペクトルを示す、以下の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物が見出された（特許文献１）。
式（Ｉ）：
【化１】
2016035846.tif 000003
【０００３】
しかし、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物について、経時安定性試験をおこなうと、類縁体を生じ、残存率が低下することが明らかとなった。【０００４】
セフェム系化合物のような抗生物質を安定化する製剤の例としては、添加物としてラクトースおよび塩化ナトリウムを含有する製剤（特許文献２）、乳糖、塩化ナトリウムおよびクエン酸を含有する製剤（特許文献３）、グルコースを含有する製剤（特許文献４、５）、グルコース、フルクトース、マルトースのいずれかの糖、およびアルカリ金属塩を含有する製剤（特許文献６）、ハロゲン化物イオンを含有する製剤（特許文献７）、マルトースおよび塩化ナトリウムを含有する製剤（特許文献８）、陽イオンがナトリウム、カルシウム、マグネシウム、陰イオンがクロリド、ブロミド、ヨージドから選択される塩を含有する製剤（特許文献９）、塩化ナトリウムまたはスクロースを含有する製剤（非特許文献１）が開示されているが、上記式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物にとっては、いずれも満足できる安定性を有しない。【０００５】
安定化した注射剤の例としては、抗菌物質としてアラトロフロキサシン、塩化ナトリウム、スクロース等を含有する製剤（特許文献１０）、有効成分として塩酸ニカルジピン、グルコン酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを含有する製剤（特許文献１１）が開示されている。しかし、アラトロフロキサシンおよび塩酸ニカルジピンは、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物とは、化学構造が大きく異なり、安定性に寄与するとは限らない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開パンフレットＷＯ２０１０／０５０４６８
【特許文献２】特開昭６３−１７８２７
【特許文献３】特開平３−１７３８２２
【特許文献４】特開昭５８−１１３１２５
【特許文献５】特開平７−８２１４９
【特許文献６】特開昭６０−４５５１４
【特許文献７】特開２００４−２６９４０１
【特許文献８】特開２００９−２８６７３８
【特許文献９】特開昭６３−２０８５２２
【特許文献１０】特開２０００−２１９６２８
【特許文献１１】特開２００１−３１６２６６
【非特許文献１】薬学雑誌  １１０巻  ３号  191‐201頁（1990）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含有する安定な製剤が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、鋭意検討した結果、１）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、好ましくは式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、２）アルカリ金属塩化物、アルカリ土類金属塩化物、遷移金属塩化物および塩化マグネシウムからなる群から選択される１または２以上、ならびに、３）糖および／または糖アルコールを含有することによって、経時安定性が向上した式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含有した製剤（以下、「本発明製剤」という。）を製造できることを見出した。【０００９】
すなわち、本発明は、
（１）少なくとも以下の成分：
１）式（I）：
【化２】
2016035846.tif 000004
で示される化合物またはその製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、
２）アルカリ金属塩化物、アルカリ土類金属塩化物、遷移金属塩化物および塩化マグネシウムからなる群から選択される１または２以上、ならびに、
３）糖および／または糖アルコール、
を含有することを特徴とする、医薬組成物、
（２）成分１）が、
式（II)：
【化３】
2016035846.tif 000005
で示されるナトリウム塩である、上記（１）記載の医薬組成物、
（３）該成分１）がアモルファスである、上記（１）または（２）記載の医薬組成物、
（４）さらに有機酸または無機酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、遷移金属塩またはマグネシウム塩、またはその水和物を含有する上記（１）から（３）のいずれかに記載の医薬組成物、
（５）該酸がｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸、塩酸および臭化水素酸からなる群から選択される１または２以上である上記（４）記載の医薬組成物、
（６）該酸がｐ−トルエンスルホン酸および／または硫酸である上記（４）記載の医薬組成物、
（７）該塩がナトリウム塩である上記（４）から（６）のいずれかに記載の医薬組成物、
（８）アルカリ金属塩化物を含有し、該アルカリ金属塩化物が塩化ナトリウムまたは塩化カリウムである上記（１）から（７）のいずれかに記載の医薬組成物、
（９）アルカリ金属塩化物を含有し、該アルカリ金属塩化物が塩化ナトリウムである上記（８）記載の医薬組成物、
（１０）アルカリ土類金属塩化物を含有し、該アルカリ土類金属塩化物が塩化カルシウムである上記（１）から（７）のいずれかに記載の医薬組成物、
（１１）遷移金属塩化物を含有し、該遷移金属塩化物が塩化亜鉛である上記（１）から（７）のいずれかに記載の医薬組成物、
（１２）糖または糖アルコールが、単糖類、二糖類および多糖類からなる群から選択される１または２以上である上記（１）から（１１）のいずれかに記載の医薬組成物、
（１３）糖または糖アルコールが、グルコース、フルクトース、スクロース、マンニトールおよびトレハロースからなる群から選択される１または２以上である上記（１２）記載の医薬組成物、
（１４）糖または糖アルコールを含有し、該糖または糖アルコールがスクロースである上記（１２）記載の医薬組成物、
（１５）アルカリ金属塩化物および糖または糖アルコールを含有し、該アルカリ金属塩化物が塩化ナトリウムであり、該糖または糖アルコールがスクロースである上記（１）から（１４）のいずれかに記載の医薬組成物、
（１６）該成分１）に対し、アルカリ金属塩化物として塩化ナトリウムを０．７〜５．０モル当量、糖または糖アルコールとしてスクロースを０．３〜４．０モル当量を含有する上記（１５）記載の医薬組成物、
（１７）該成分１）に対し、さらに０．２５〜２．５モル当量のｐ−トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩および０．０５〜２．０モル当量の硫酸のアルカリ金属塩を含有する上記（１６）記載の医薬組成物、
（１８）該成分１）のナトリウム塩に対し、アルカリ金属塩化物として塩化ナトリウムを０．７〜５．０モル当量、糖または糖アルコールとしてスクロースを０．３〜４．０モル当量を含有する上記（１５）記載の医薬組成物、
（１９）該成分１）のナトリウム塩に対し、さらに０．２５〜２．５モル当量のｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムおよび０．０５〜２．０モル当量の硫酸ナトリウムを含有する上記（１８）記載の医薬組成物、
（２０）４０℃、２週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式（ＩＩＩ）:
【化４】
2016035846.tif 000006
で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．４％未満である、上記（１６）〜（１９）のいずれかに記載の医薬組成物、
（２１）２５℃、２週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．０５％未満である、上記（１６）〜（１９）のいずれかに記載の医薬組成物、
（２２）２５℃、２週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式（ＩV）:
【化５】
2016035846.tif 000007
で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．０５％未満である、上記（１６）〜（１９）のいずれかに記載の医薬組成物、
（２３）２５℃、２週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．０５％未満であり、式（ＩV）で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．０５％未満である、上記（１６）〜（１９）のいずれかに記載の医薬組成物、
（２４）さらに、グルコン酸ナトリウムを含有する上記（１）から（２３）のいずれかに記載の医薬組成物、
（２５）成分１）を含有する医薬組成物であって、４０℃、２週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式（ＩＩＩ）：
【化６】
2016035846.tif 000008
で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．４％未満である医薬組成物（ただし、成分１）は上記（１）と同意義である。）、
（２６）成分１）を含有する医薬組成物であって、２５℃、２週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．０５％未満である医薬組成物（ただし、成分１）は上記（１）と同意義である。）、
（２７）成分１）を含有する医薬組成物であって、２５℃、２週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式（ＩＶ）：
【化７】
2016035846.tif 000009
で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．０５％未満である医薬組成物（ただし、成分１）は上記（１）と同意義である。）、
（２８）成分１）を含有する医薬組成物であって、２５℃、２週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．０５％未満であり、当該医薬組成物中の式（ＩＶ）で示される化合物の増加量が、保存開始時から０．０５％未満である医薬組成物（ただし、成分１）は上記（１）と同意義である。）、
（２９）凍結乾燥物である上記（１）から（２８）のいずれかに記載の医薬組成物、
（３０）注射剤である上記（１）から（２９）のいずれかに記載の医薬組成物、
（３１）少なくとも以下の工程：
ａ）式（I）：
【化８】
2016035846.tif 000010
で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物含有液を、アルカリ性物質でｐH５〜６に調整する工程、
ｂ）該ａ）の工程で製造した液、該成分２）および該成分３）を混合する工程、ならびに
ｃ）該ｂ）の工程で製造した混合物を凍結乾燥する工程、
を含有する、製剤製造法（ただし、成分２）及び３）は上記（１）と同意義である。）、
（３２）少なくとも以下の工程：
ａ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物の懸濁液を水酸化ナトリウムでｐH５〜６に調整する工程、
ｂ）該ａ）の工程で製造した液、該成分２）および該成分３）を混合する工程、ならびに
ｃ）該ｂ）の工程で製造した混合物を凍結乾燥する工程、
を含有する、上記（３１）記載の製剤製造法、
（３３）上記（３１）または（３２）の製剤製造法によって製造した医薬組成物、
、
に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明製剤は、経時安定性試験を行った結果、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、および式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩の安定性を向上することができた。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明製剤の有効成分は、本明細書中、式（Ｉ）：
【化９】
2016035846.tif 000011
で示されるが、実質的に式（Ｉ’）：
【化１０】
2016035846.tif 000012
の状態も取り得るため、両方の構造を包含する。式（Ｉ）で示される化合物のナトリウム塩は、
【化１１】
2016035846.tif 000013
および
【化１２】
2016035846.tif 000014
を包含する。【００１２】
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、および式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩は、アモルファス（非晶質）であってもよい。また、式（Ｉ）で示される化合物の分子量は、７５２．２１、式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩の分子量は、７７４．２０である。【００１３】
本発明製剤は、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、および式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩を安定化するために、アルカリ金属塩化物、アルカリ土類金属塩化物、遷移金属塩化物および塩化マグネシウムからなる群から選択される１以上、ならびに、糖および／または糖アルコールを含有する。【００１４】
アルカリ金属塩化物として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、および式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩を安定化し、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されているものを使用することができる。具体的には塩化ナトリウム、塩化リチウム、塩化カリウム等であり、好ましくは塩化ナトリウムである。【００１５】
アルカリ土類金属塩化物として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、および式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩を安定化し、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されているものを使用することができる。具体的には塩化ベリウム、塩化カルシウム等であり、好ましくは塩化カルシウムである。【００１６】
遷移金属塩化物として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、および式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩を安定化し、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されているものを使用することができる。具体的には塩化クロム、塩化亜鉛等であり、好ましくは塩化亜鉛である。【００１７】
また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、および式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩を安定化するために、塩化マグネシウムを含有することができる。塩化マグネシウムとしては、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されているものを使用することができる。【００１８】
糖および／または糖アルコールとして、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、および式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩を安定化し、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されているものを使用することができる。具体的には、単糖類、二糖類、多糖類であり、好ましくは、グルコース、フルクトース、スクロース、マンニトール、トレハロース等であり、より好ましくはスクロースである。【００１９】
さらに、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、および式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩を安定化するために、有機酸または無機酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、遷移金属塩またはマグネシウム塩またはその水和物を含有してもよい。【００２０】
前記の有機酸または無機酸として具体的には、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸であり、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸、硫酸である。【００２１】
前記の有機酸または無機酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、遷移金属塩またはマグネシウム塩またはその水和物として具体的には、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩等、マグネシウム塩が挙げられるが、好ましくはナトリウム塩、マグネシウム塩であり、より好ましくはナトリウム塩である。具体的により好ましい塩としては、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム、ｐ−トルエンスルホン酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウムである。具体的に特に好ましい塩としては、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウムである。【００２２】
前記の添加物の他、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、および式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩を安定化し、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されており、注射剤に使用できる抗酸化剤、緩衝剤、無痛化剤および保存剤等を添加することができる。具体的には、抗酸化剤として、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等がある。緩衝剤として、クエン酸塩、酢酸塩、リン酸塩等がある。無痛化剤として、プロカイン塩酸塩、リドカイン塩酸塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール等がある。保存剤として、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、フェノール、クレゾール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、クロロクレゾール等がある。【００２３】
アルカリ金属塩化物、アルカリ土類金属塩化物、遷移金属塩化物および塩化マグネシウムからなる群から選択される１または２以上、ならびに、糖および／または糖アルコールの組み合わせとして、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、および式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩を安定化できるものを使用することができる。
具体的な組み合わせとしては、
ａ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化ナトリウム、スクロース、
ｂ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化ナトリウム、スクロース、
ｃ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれら溶媒和物、塩化マグネシウム、スクロース、
ｄ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化マグネシウム、スクロースである。
好ましくはａ）、ｂ）、より好ましくはｂ）である。【００２４】
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物に対し、アルカリ金属塩化物として塩化ナトリウム、糖または糖アルコールとしてスクロースを含有する場合、その含有量は、塩化ナトリウムが０．７〜５．０モル当量、スクロースが０．３〜４．０モル当量、好ましくは塩化ナトリウムが１．２５〜４．５モル当量、スクロースが０．７５〜３．５モル当量、より好ましくは塩化ナトリウムが１．５〜４．０モル当量、スクロースが１．０〜３．０モル当量である。【００２５】
式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩に対し、アルカリ金属塩化物として塩化ナトリウム、糖または糖アルコールとしてスクロースを含有する場合、その含有量は、塩化ナトリウムが０．７〜５．０モル当量、スクロースが０．３〜４．０モル当量、好ましくは塩化ナトリウムが１．２５〜３．５モル当量、スクロースが０．７５〜３．５モル当量、より好ましくは塩化ナトリウムが１．５〜４．０モル当量、スクロースが１．０〜３．０モル当量である。【００２６】
アルカリ金属塩化物、アルカリ土類金属塩化物、遷移金属塩化物および塩化マグネシウムからなる群から選択される１または２以上、糖および／または糖アルコール、ならびに有機酸または無機酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、遷移金属塩またはマグネシウム塩またはその水和物の組み合わせとして、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、および式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩を安定化できるものを使用することができる。
具体的な組み合わせとしては、
ａ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化ナトリウム、スクロース、ｐ−トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩、
ｂ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化ナトリウム、スクロース、硫酸のアルカリ金属塩、
ｃ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化ナトリウム、スクロース、ｐ−トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩、硫酸のアルカリ金属塩、
ｄ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化ナトリウム、スクロース、ｐ−トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩、
ｅ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化ナトリウム、スクロース、硫酸のアルカリ金属塩、
ｆ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化ナトリウム、スクロース、ｐ−トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩、硫酸のアルカリ金属塩、
ｇ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化マグネシウム、スクロース、ｐ−トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩、
ｈ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化マグネシウム、スクロース、硫酸のアルカリ金属塩、
ｉ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化マグネシウム、スクロース、ｐ−トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩、硫酸ナトリウム、
ｊ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化マグネシウム、スクロース、ｐ−トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩、
ｋ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化マグネシウム、スクロース、硫酸のアルカリ金属塩、
ｌ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化マグネシウム、スクロース、ｐ−トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩、硫酸のアルカリ金属塩である。
好ましくはｃ）、ｆ）、より好ましくはｆ）である。【００２７】
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物に対し、アルカリ金属塩化物として塩化ナトリウム、糖または糖アルコールとしてスクロース、ｐ−トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩、硫酸のアルカリ金属塩を含有する場合、その含有量は、塩化ナトリウムが０．７〜５．０モル当量、スクロースが０．３〜４．０モル当量、ｐ−トルエンスルホン酸塩のアルカリ金属塩が０．２５〜２．５モル当量、硫酸のアルカリ金属塩が０．０５〜２．０モル当量、好ましくは塩化ナトリウムが１．２５〜４．５モル当量、スクロースが０．５〜４モル当量、ｐ−トルエンスルホン酸塩のアルカリ金属塩が０．５〜２．２５モル当量、硫酸のアルカリ金属塩が０．０７５〜１．５モル当量、より好ましくは塩化ナトリウムが１．５〜４．０モル当量、スクロースが１．０〜３．０モル当量、ｐ−トルエンスルホン酸塩のアルカリ金属塩が０．７５〜２．０モル当量、硫酸のアルカリ金属塩が０．１〜１．０モル当量である。【００２８】
式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩に対し、アルカリ金属塩化物として塩化ナトリウム、糖または糖アルコールとしてスクロース、ｐ−トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩、硫酸のアルカリ金属塩を含有する場合、その含有量は、塩化ナトリウムが０．７〜５．０モル当量、スクロースが０．３〜４．０モル当量、ｐ−トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩が０．２５〜２．５モル当量、硫酸のアルカリ金属塩が０．０５〜２．０モル当量、好ましくは塩化ナトリウムが１．２５〜４．５モル当量、スクロースが０．５〜４．０モル当量、ｐ−トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩が０．５〜２．２５モル当量、硫酸のアルカリ金属塩が０．０７５〜１．５モル当量、より好ましくは塩化ナトリウムが１．５〜４．０モル当量、スクロースが１．０〜３．０モル当量、ｐ−トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩が０．７５〜２．０モル当量、硫酸のアルカリ金属塩が０．１〜１．０モル当量である。【００２９】
アルカリ金属塩化物、アルカリ土類金属塩化物、遷移金属塩化物および塩化マグネシウムからなる群から選択される１または２以上、糖および／または糖アルコール、ならびに有機酸または無機酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、遷移金属塩またはマグネシウム塩またはその水和物の組み合わせとして、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩を安定化できるものを使用することができる。
具体的な組み合わせとしては、
ａ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化ナトリウム、スクロース、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム、
ｂ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化ナトリウム、スクロース、硫酸ナトリウム、
ｃ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化ナトリウム、スクロース、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、
ｄ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化ナトリウム、スクロース、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム、
ｅ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化ナトリウム、スクロース、硫酸ナトリウム、
ｆ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化ナトリウム、スクロース、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、
ｇ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化マグネシウム、スクロース、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム、
ｈ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化マグネシウム、スクロース、硫酸ナトリウム、
ｉ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化マグネシウム、スクロース、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、
ｊ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化マグネシウム、スクロース、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム、
ｋ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化マグネシウム、スクロース、硫酸ナトリウム、
ｌ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化マグネシウム、スクロース、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウムである。
好ましくはｃ）、ｆ）、より好ましくはｆ）である。【００３０】
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物に対し、アルカリ金属塩化物として塩化ナトリウム、糖または糖アルコールとしてスクロース、ｐ−トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩としてｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸のアルカリ金属塩として硫酸ナトリウムを含有する場合、その含有量は、塩化ナトリウムが０．７〜５．０モル当量、スクロースが０．３〜４．０モル当量、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムが０．２５〜２．５モル当量、硫酸ナトリウムが０．０５〜２．０モル当量、好ましくは塩化ナトリウムが１．２５〜４．５モル当量、スクロースが０．５〜４．０モル当量、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムが０．５〜２．２５モル当量、硫酸ナトリウムが０．０７５〜１．５モル当量、より好ましくは塩化ナトリウムが１．５〜４．０モル当量、スクロースが１．０〜３．０モル当量、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムが０．７５〜２．０モル当量、硫酸ナトリウムが０．１〜１．０モル当量である。【００３１】
式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩に対し、アルカリ金属塩化物として塩化ナトリウム、糖または糖アルコールとしてスクロース、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウムを含有する場合、その含有量は、塩化ナトリウムが０．７〜５．０モル当量、スクロースが０．３〜４．０モル当量、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムが０．２５〜２．５モル当量、硫酸ナトリウムが０．０５〜２．０モル当量、好ましくは塩化ナトリウムが１．２５〜４．５モル当量、スクロースが０．５〜４．０モル当量、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムが０．５〜２．２５モル当量、硫酸ナトリウムが０．０７５〜１．５モル当量、より好ましくは塩化ナトリウムが１．５〜４．０モル当量、スクロースが１．０〜３．０モル当量、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムが０．７５〜２．０モル当量、硫酸ナトリウムが０．１〜１．０モル当量である。【００３２】
さらに、添加物としてグルコン酸ナトリウムを含有してもよい。【００３３】
アルカリ金属塩化物、アルカリ土類金属塩化物、遷移金属塩化物および塩化マグネシウムからなる群から選択される１または２以上、糖および／または糖アルコール、有機酸または無機酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、遷移金属塩またはマグネシウム塩またはその水和物、ならびにグルコン酸ナトリウムの組み合わせとして、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、および式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩を安定化できるものを使用することができる。具体的な組み合わせとしては、
ａ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化ナトリウム、スクロース、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、
ｂ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化ナトリウム、スクロース、硫酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、
ｃ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化ナトリウム、スクロース、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、
ｄ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化ナトリウム、スクロース、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、
ｅ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化ナトリウム、スクロース、硫酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、
ｆ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化ナトリウム、スクロース、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、
ｇ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化マグネシウム、スクロース、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、
ｈ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化マグネシウム、スクロース、硫酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、
ｉ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、塩化マグネシウム、スクロース、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、
ｊ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化マグネシウム、スクロース、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、
ｋ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化マグネシウム、スクロース、硫酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、
ｌ）式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、塩化マグネシウム、スクロース、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウムである。
好ましくはｃ）、ｆ）、より好ましくはｆ）である。【００３４】
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物に対し、アルカリ金属塩化物として塩化ナトリウム、糖または糖アルコールとしてスクロース、ｐ−トルエンスルホン酸のアルカリ金属塩としてｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸のアルカリ金属塩として硫酸ナトリウムを含有する場合、その含有量は、塩化ナトリウムが０．７〜５．０モル当量、スクロースが０．３〜４．０モル当量、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムが０．２５〜２．５モル当量、硫酸ナトリウムが０．０５〜２．０モル当量、グルコン酸ナトリウムが０．０５〜１．０モル当量、好ましくは塩化ナトリウムが１．２５〜４．５モル当量、スクロースが０．５〜４．０モル当量、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムが０．５〜２．２５モル当量、硫酸ナトリウムが０．０７５〜１．５モル当量、グルコン酸ナトリウムが０．０７５〜０．７５モル当量、より好ましくは塩化ナトリウムが１．５〜４．０モル当量、スクロースが１．０〜３．０モル当量、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムが０．７５〜２．０モル当量、硫酸ナトリウムが０．１〜１．０モル当量、グルコン酸ナトリウムが０．１〜０．５モル当量である。【００３５】
式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩に対し、アルカリ金属塩化物として塩化ナトリウム、糖または糖アルコールとしてスクロース、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウムを含有する場合、その含有量は、塩化ナトリウムが０．７〜５．０モル当量、スクロースが０．３〜４．０モル当量、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムが０．２５〜２．５モル当量、硫酸ナトリウムが０．０５〜２．０モル当量、グルコン酸ナトリウムが０．０５〜１．０モル当量、好ましくは塩化ナトリウムが１．２５〜４．５モル当量、スクロースが０．５〜４．０モル当量、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムが０．５〜２．２５モル当量、硫酸ナトリウムが０．０７５〜１．５モル当量、グルコン酸ナトリウムが０．０７５〜０．７５モル当量、より好ましくは塩化ナトリウムが１．５〜４．０モル当量、スクロースが１．０〜３．０モル当量、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムが０．７５〜２．０モル当量、硫酸ナトリウムが０．１〜１．０モル当量、グルコン酸ナトリウムが０．１〜０．５モル当量である。【００３６】
本発明製剤は、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、または式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、および添加物を水に溶解または懸濁し、乾燥したものであるが、この乾燥法としては、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、または式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩が安定である乾燥法であればよい。具体的には、エバポレーターによる吸引乾燥法、噴霧乾燥法、凍結乾燥法等があるが、好ましくは凍結乾燥法であり、本発明製剤は凍結乾燥物が望ましい。【００３７】
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、または式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩を含有する本発明製剤は、注射剤として投与される。【００３８】
本発明製剤の工程は、少なくとも以下の工程、
ａ）式（Ｉ）：
【化１３】
2016035846.tif 000015
で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物含有液を、アルカリ性物質でｐH５〜６に調整する工程、
ｂ）該ａ）の工程で製造した液、該成分２）および該成分３）を混合する工程、ならびに
ｃ）該ｂ）の工程で製造した混合物を凍結乾燥する工程、
を含む（ただし、成分２）及び３）は請求項１と同意義である。）。上記工程によって、得られた医薬組成物を本発明製剤とすることができる。【００３９】
さらに好ましくは、少なくとも以下の工程、
ａ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物含有液を、アルカリ性物質でｐH５．５〜６に調整する工程、
ｂ）該ａ）の工程で製造した液、該成分２）および該成分３）を混合する工程、ならびに
ｃ）該ｂ）の工程で製造した混合物を凍結乾燥する工程、
を含む（ただし、成分２）及び３）は請求項１と同意義である。）。上記工程によって、得られた医薬組成物を本発明製剤とすることができる。【００４０】
より好ましくは、少なくとも以下の工程：
ａ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物の懸濁液を水酸化ナトリウムでｐH５〜６に調整する工程、
ｂ）該ａ）の工程で製造した液、該成分２）および該成分３）を混合する工程、ならびに
ｃ）該ｂ）の工程で製造した混合物を凍結乾燥する工程、
を含む（ただし、成分２）及び３）は請求項１と同意義である。）。上記工程によって、得られた医薬組成物を本発明製剤とすることができる。【００４１】
さらに好ましくは、少なくとも以下の工程：
ａ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物の懸濁液を水酸化ナトリウムでｐH５．５〜６に調整する工程、
ｂ）該ａ）の工程で製造した液、該成分２）および該成分３）を混合する工程、ならびに
ｃ）該ｂ）の工程で製造した混合物を凍結乾燥する工程、
を含む（ただし、成分２）及び３）は請求項１と同意義である。）。上記工程によって、得られた医薬組成物を本発明製剤とすることができる。【００４２】
より好ましくは、少なくとも以下の工程：
ａ）式（Ｉ）で示される化合物のトルエンスルホン酸塩、硫酸塩の懸濁液を水酸化ナトリウムでｐH５．５〜６に調整する工程、
ｂ）該ａ）の工程で製造した液、該成分２）および該成分３）を混合する工程、ならびに
ｃ）該ｂ）の工程で製造した混合物を凍結乾燥する工程、
を含む（ただし、成分２）及び３）は請求項１と同意義である。）。上記工程によって、得られた医薬組成物を本発明製剤とすることができる。【００４３】
具体的な本発明製剤の製造方法としては、１）注射用水に式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、好ましくは式（Ｉ）で示される化合物のトルエンスルホン酸塩、硫酸塩を投入し、酸性のスラリー液を調製する、２）前記１）のスラリー液に水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ５．５〜６に調整し、上記安定化するための添加剤を添加する、３）注射用水を追加添加して５ｗ／ｗ％に濃度調整、無菌ろ過し、製剤液とする、４）前記３）の製剤液の一定量をバイアルまたはアンプル等に分注し、凍結乾燥して製造される。本発明製剤の製造は、密封条件下で行うのが好ましい。【００４４】
凍結乾燥機としては、真空凍結乾燥機を用いることができる。【００４５】
凍結乾燥を行う条件としては、凍結の条件として、−５０〜−３℃で０．５〜５時間、好ましくは、−４０〜−５℃で１〜４時間、一次乾燥の条件として、−５０〜−１０℃で０．１〜１５０時間、真空圧が５〜２０Ｐａ、好ましくは−４０〜−２０℃で０．５〜１３０時間、真空圧が７．５〜１５Ｐａ、二次乾燥の条件として、１５〜７０℃で１〜７時間、真空圧が５〜２０Ｐａ、好ましくは２０〜６５℃で１．５〜６．５時間、真空圧が５〜２０Ｐａである。【００４６】
凍結乾燥後の本発明製剤は、用時に注射用蒸留水、生理食塩液またはブドウ糖液などの溶解液を加えて、溶解し、投与する。本発明製剤は、グラム陽性菌、陰性菌に対して強い抗菌スペクトラムを示し、特にβ−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示すとともに、既存のセフェム薬やカルバペネム薬と交叉耐性を示さない。【００４７】
上記式（Ｉ）で示される化合物を含有する組成物中に、類縁体が生じる場合があるが、経時保存した場合、さらに類縁体の量が増加する。類縁体として、主に、式（ＩＩＩ）：
【化１４】
2016035846.tif 000016
で示される化合物が生じる。式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加量は、毒性を考慮し、低いことが好ましい。本発明の組成物であれば、４０℃、２週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の試験開始時からの増加量は、０．４５％未満、好ましくは０．４２５％未満、より好ましくは０．４％未満である。また、本発明の組成物であれば、２５℃、２週間で保存した時に、当該医薬組成物中の式（ＩＩＩ）で示される化合物の試験開始時からの増加量は、０．０６％未満、好ましくは０．０５５％未満、より好ましくは０．０５％未満、特に好ましくは０．０４％未満である。
上記式（Ｉ）で示される化合物を含有する組成物中に、式（Ｉ）化合物の二量体が生じるが、経時保存した場合、さらに当該二量体の量が増加する。二量体として、主に、式（ＩV）：
【化１５】
2016035846.tif 000017
で示される化合物が生じる。式（ＩV）で示される化合物の増加量は、毒性を考慮し、低いことが好ましい。本発明の組成物であれば、２５℃、２週間で保存した時に、式（ＩV）で示される化合物の試験開始時からの増加量は、０．０６％未満、好ましくは０．０５５％未満、より好ましくは０．０５％未満、特に好ましくは０．０４％未満である。
【実施例】
【００４８】
以下、実施例および比較例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらによって制限されるものではない。
１．式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物（１．３トシル酸塩・０．４硫酸塩）の製造方法
＜式（Ｉ）で示される化合物の２モル当量のｐ−トルエンスルホン酸塩の種晶Ａの合成＞
式（Ｉ）(１００ｍｇ)を１．０ｍｏｌ／Ｌのｐ−トルエンスルホン酸水溶液（２ｍＬ）に室温で超音波を用いて溶解し、４℃で４日間静置した。析出物をろ過して種晶Ａ（７３ｍｇ）を得た。顕微鏡により、針状結晶であることを確認した。
＜式（Ｉ）で示される化合物の１．３モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および０．３５モル当量の硫酸の混合酸塩の水和物結晶（以下、「Ｉ型結晶」という。）の合成＞
工程１：種晶Ｃの合成
種晶Ａ（５０ｍｇ）を室温で６ｍｏｌ／Ｌ  Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）に超音波浴上で溶解させ、４℃で２日間静置する。析出した結晶性固体をろ過後、氷冷水で洗浄して種晶Ｃ(２３ｍｇ)を得た。
工程２：化合物５の合成
【化１６】
2016035846.tif 000018
窒素雰囲気下、化合物１（１８．０ｋｇ、２２．６ｍｏｌ）をＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド（４１Ｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨウ化ナトリウム（６．８ｋｇ、４５．２ｍｏｌ）、化合物２（１３．１ｋｇ、２４．９ｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド（４Ｌ）を加え、０℃で６時間撹拌した。７℃に昇温し、１６時間撹拌した。０℃に冷却し、ヨウ化ナトリウム（５．１ｋｇ、３３．９ｍｏｌ）を加えた後、塩化アセチル（８．９ｋｇ、１１３．０ｍｏｌ）を０℃で９０分かけて滴下し、０℃で５時間撹拌した。
反応液にアニソール（３６Ｌ）を加え、この液をメチルエチルケトンおよび亜硫酸水素ナトリウム水溶液の混合液に加え、抽出した。有機層を硫酸と食塩水の混合液で２回洗浄した。アニソール（９０Ｌ）を加え、１５℃に冷却し７５％硫酸（３６．０ｋｇ）を加え、２８℃で２時間撹拌した。水（９０Ｌ）と酢酸エチル（３６Ｌ）を加え、抽出した。得られた水層を酢酸エチルで２回洗浄した後、クロマト分離用小粒径合成吸着剤（ダイヤイオンTMＨＰ２０ＳＳ）を用いた逆層カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル−硫酸水溶液）により精製した。得られた溶出液に７５％硫酸（３３．４ｋｇ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１６．７ｋｇ）の水溶液を加えた後、種晶Ｃを適量加え、固体を析出させた。５℃に冷却し、５℃で１０時間撹拌し、析出した結晶性固体をろ過した。その結晶性固体を５℃に冷やした水で洗浄し、その後減圧乾燥することにより化合物５のＩ型結晶、すなわち、式（Ｉ）で示される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩（（１．３トシル酸塩・０．３５硫酸塩）（１２．７ｋｇ、含量換算収率４９％）を得た。【００４９】
Ｉ型結晶中のｐ−トルエンスルホン酸および硫酸の含有量は以下の方法により定量した。
（ｐ−トルエンスルホン酸含有量測定方法）
工程１：試料溶液の調製
試料約４０ｍｇを精密に量り、試料希釈溶媒に溶かし、正確に２５ ｍＬとした．この液２ｍＬを正確に量り、試料希釈溶媒を加えて正確に２０ ｍＬとした。
工程２：標準溶液の調製
２５℃/６０％ＲＨの環境で恒湿化したｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム標準品約２５ｍｇを精密に量り、試料希釈溶媒に溶かし、正確に１００ ｍＬとした．この液５ｍＬを正確に量り、試料希釈溶媒を加えて正確に５０ ｍＬとした。
上記の試料希釈溶媒は５ｍｍｏｌ/Ｌリン酸塩緩衝液／液体クロマトグラフィー用アセトニトリル混液 (９：１)を用いた。ここでリン酸塩緩衝液は 水：０.０５ ｍｏｌ/Ｌリン酸二水素ナトリウム試液：０．０５ ｍｏｌ/Ｌリン酸水素二ナトリウム試液混液 ＝１８：１：１ (ｐＨが約７．１)を用いた。
工程３：測定および定量
上記試料溶液および標準溶液を下記試験条件で液体クロマトグラフィーにより測定を行い、p-トルエンスルホン酸のピーク面積を自動積分法により測定した。
（試験条件）
カラム：Unison UK-C18, φ4.6 × 150 mm, ３μｍ、Imtakt製
カラム温度：３５ ℃付近の一定温度
流量：毎分１．０ｍＬ (p-トルエンスルホン酸の保持時間 約７分)
検出器：紫外吸光光度計 (測定波長：２１８ ｎｍ)
移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸溶液 
移動相Ｂ：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
【表１】
2016035846.tif 000019
以下の計算式を用いて、試料中のp-トルエンスルホン酸の含有量を求めた。
p-トルエンスルホン酸の量 (%)
2016035846.tif 000020
MS：ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム標準品の秤取量 (mg)
MT：試料の秤取量 (mg)
P：ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム標準品の純度 (%)
WT：試料の水分 (%)
AT：試料溶液から得られるp-トルエンスルホン酸のピーク面積
AS：標準溶液から得られるp-トルエンスルホン酸のピーク面積
172.20：p-トルエンスルホン酸の分子量
194.18：p-トルエンスルホン酸ナトリウムの分子量
2016035846.tif 000021
【００５０】
（硫酸含有量測定方法）
工程１：標準溶液の調製
無水硫酸ナトリウム 約５０ｍｇを精密に量り、移動相に溶かし正確に２５ｍＬとする。この液２ｍＬを正確に量り、移動相を加えて正確に５０ｍＬとする。さらにこの液２ｍＬを正確に量り、移動相を加えて正確に２０ｍＬとする。
工程２：試料溶液の調製
試料 約３０ｍｇを精密に量り、移動相に溶かし正確に２５ｍＬとする。この液２ｍＬを正確に量り、移動相を加えて正確に２０ｍＬとする。
工程３：測定および定量
上記試料溶液および標準溶液を下記試験条件で液体クロマトグラフィー（イオンクロマトグラフィー）により測定を行い、硫酸イオンのピーク面積を自動積分法により測定した。（試験条件）
カラム：Shim-pack IC-A3，φ4.6×150 mm，5 μm，島津製作所
カラム温度：４０℃付近の一定温度
流量：毎分１．２ｍＬ (硫酸イオンの保持時間 約１５分)
検出器：電気伝導度検出器 (ノンサプレッサ方式)
移動相：Bis-Tris 約0.67 g，ホウ酸 約3.09 g，及び粉砕したp-ヒドロキシ安息香酸約1.11 gを精密に量り，水に溶かし正確に１０００ｍＬとした溶液
以下の計算式を用いて、試料中の硫酸の含有量を求めた。
硫酸の量 (%) = MS / MT × 100 / (100-WT) × AT / AS × 98.08 / 142.04 × 1 / 25 × 100
MS：無水硫酸ナトリウムの秤取量 (mg)
MT：試料の秤取量 (mg)
WT：試料の水分 (%)
AS：標準溶液から得られる硫酸イオンのピーク面積
AT：試料溶液から得られる硫酸イオンのピーク面積
98.08：硫酸の分子量
142.04：無水硫酸ナトリウムの分子量
1 / 25：希釈倍率
（結果）
ｐ−トルエンスルホン酸：２２．２％±０．２％（脱水物換算）
硫酸：４．３％±０．１％（脱水物換算）【００５１】
元素分析：（C30H34N7ClO10S2・1.32C7H8O3S・0.45H2SO4・9.0H2Oとして計算）
計算値：C 39.75(%), H 5.39(%),N 8.27(%), C1 2.99(%), S 10.19(%), H2O 13.67(%)
実測値：C 39.73(%), H 5.33(%),N 8.53(%), C1 3.08(%), S 10.11(%), H2O(KF法) 13.69(%)
以上により、得られた結晶は、式（Ｉ）で示される化合物の１．３モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および０．３５モル当量の硫酸の混合酸塩の水和物結晶であるＩ型結晶に約０．０２モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および約０．１モル当量の硫酸が残留した結晶である。このようにＩ型結晶にさらにｐ−トルエンスルホン酸および／または硫酸が残留した結晶であっても、Ｉ型結晶の特徴的な粉末Ｘ線回折パターンに変化は生じず、実質的にＩ型結晶と同一の結晶として安定に存在することができる。Ｉ型結晶は、約０．０１〜０．１モル当量のｐ−トルエンスルホン酸および／または約０．０１〜０．１モル当量の硫酸が残留した形で含有される場合もある。該残留酸は、結晶に付着または結晶内に取り込まれる形であってもよい。
Ｉ型結晶の好ましいｐ−トルエンスルホン酸含量は約２０．２±０．２〜２３．２±０．２％（脱水物換算）であり、好ましい硫酸含量は約３．５±０．１〜５．０±０．１％（脱水物換算）である。Ｉ型結晶のより好ましいｐ−トルエンスルホン酸含量は約２１．５±０．２〜２２．３±０．２％（脱水物換算）であり、より好ましい硫酸含量は約４．２±０．１〜４．９±０．１％（脱水物換算）である。Ｉ型結晶のさらに好ましいｐ−トルエンスルホン酸含量は約２１．５〜２２．３％（脱水物換算）であり、さらに好ましい硫酸含量は約４．２〜４．９％（脱水物換算）である。【００５２】
２．式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウムの製造方法
式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩（以下、「式（ＩＩ）のＮａ塩」と略すこともある。）、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム（以下、「トシル酸Ｎａ」と略すこともある。）、硫酸ナトリウム（以下、「硫酸Ｎａ」と略すこともある。）は、以下の方法で製造した。すなわち、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩もしくはそれらの溶媒和物、好ましくは、Ｉ型結晶を式（Ｉ）の化合物換算で５００ｍｇ量りとり、約６ｍＬの注射用蒸留水に懸濁した。その液を２Ｎ水酸化ナトリウムによってｐＨ５．５〜６に調整し、式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩として溶解させた。上記安定化するための添加剤を添加し、注射用水を追加添加して５ｗ／ｗ％に濃度調整、無菌ろ過し、製剤液とする。この製剤液の一定量をバイアルまたはアンプル等に分注し、凍結乾燥して製造される。この方法によって、式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩を式（Ｉ）の化合物換算で５００ｍｇ、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムを１２９．１ｍｇ、および硫酸ナトリウムを４７．２ｍｇ含有する液を製造した。以下実施例の有効成分は式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩で存在するが、表中では式（Ｉ）で示される化合物として換算される。【００５３】
３．本発明製剤のアルカリ金属塩化物の含有量の検討
アルカリ金属塩化物である塩化ナトリウムの含有量を検討するために、表２の製剤を製造後、４０℃、２週間放置し、類縁体（式（ＩＩＩ）化合物）の増加量を測定した。
表２の製剤は、以下の通り製造した。Ｉ型結晶を、式（Ｉ）で示される化合物換算で５００ｍｇ測定し、これを約６ｍＬの注射用蒸留水に懸濁した。この懸濁液を、２Ｎ水酸化ナトリウムによってｐＨ５．５〜６に調整し、式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩として溶解させた。この式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩を式（Ｉ）の化合物換算で５００ｍｇ、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム１２９．１ｍｇ、硫酸ナトリウム４７．２ｍｇを含有する液に、所定量のスクロース（和光純薬工業株式会社製）、塩化ナトリウム（Merck社製）およびグルコン酸ナトリウム（ROQUETTE社製、以下「グルコン酸Ｎａ」と略すこともある。）を混合、溶解した。この溶液を０．２μｍ孔径のＰＶＤＦ膜で滅菌ろ過した。得られたろ液をガラス瓶にいれ、凍結乾燥を行った（実施例１、参考例１、比較例１〜３）。
凍結乾燥の条件としては、１）５℃冷却、２）−５℃で１時間冷却、３）−４０℃で４時間凍結、４）−２２℃で１２９時間、１０Ｐａ真空圧で一次乾燥、５）６０℃で６時間、１０Ｐａ真空圧で二次乾燥を行い、凍結乾燥物を製造した（実施例１、２、比較例１〜４）。
【表２】
2016035846.tif 000022
【００５４】
（類縁体である式（ＩＩＩ）で示される化合物の測定法）
（１）試料溶液の調製
本品１バイアルに試料希釈溶媒 約８ｍＬを加えて溶かし、ピペットで５０ｍＬのメスフラスコに移す。この操作を４回繰り返し行い、バイアル中の内容物を残らず洗い込み、試料希釈溶媒を加えて正確に５０ｍＬとする。この液２ｍＬを正確に量り、試料希釈溶媒を加えて正確に２０ｍＬとし、試料溶液とする。
（２）測定方法
下記の測定条件で液体クロマトグラフィーによって、式（Ｉ）で示される化合物のピーク面積を自動積分法により測定した。
（液体クロマトグラフィーの測定条件）
検出器：紫外吸光光度計 (測定波長：２６１ｎｍ)
サンプリングレート：２０ポイント/秒
カラム：YMC-UltraHT Pro C18、φ2.0 ×100 mm、2 μｍ、ＹＭＣ
カラム温度：３５℃付近の一定温度
移動相Ａ：トリフルオロ酢酸試液 
移動相Ｂ：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
【表３】
2016035846.tif 000023
流量：毎分０．５ｍＬ (式（Ｉ）で示される化合物の保持時間 約５分)
面積測定範囲：試料注入後１５分間
注入量：２ μＬ
サンプルループ：１０ μＬ、パーシャルループ (ニードルオーバーフィル)
弱溶媒：水、６００ μＬ
強溶媒：水、２００ μＬ
サンプルクーラー温度：５℃付近の一定温度
オートインジェクター洗浄液：水
（４）計算式
2016035846.tif 000024
Ai：p-トルエンスルホン酸を除く式（ＩＩＩ）で示される化合物のピーク面積
AT：システムピーク及びp-トルエンスルホン酸を除くピーク面積の合計
上記計算式で、試験開始時および４０℃、２週間、製剤保存後の製剤中における式（III）で示される化合物の量（％）をそれぞれ計算した。４０℃、２週間  製剤保存後における式（III）で示される化合物の量（％）から試験開始時の式（III）で示される化合物の量（％）を差し引き、この差を「式（III）で示される化合物の増加量（％）」とした。
（ガラス転移点の測定方法）
第１５改正日本薬局方収載の一般試験法  熱分析法の第一法である示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によってガラス転移点を測定した。
【００５５】
類縁体である式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加量を表４に示す。その結果、実施例１および２の式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加量が最も低く、安定であった。なお、実施例１は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、塩化ナトリウムが２．８モル当量、スクロースが２．０モル当量、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムが１．０モル当量、硫酸ナトリウムが０．５モル当量、グルコン酸ナトリウムが０．２モル当量である。また、実施例２は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、塩化ナトリウムが３．９モル当量、スクロースが２．０モル当量、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムが１．０モル当量、硫酸ナトリウムが０．５モル当量、グルコン酸ナトリウムが０．２モル当量である。比較例４は、式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加量は低かったものの、ガラス転移点が−４０℃よりも低く、安定なガラス状態を保持できないと考えられた。
【表４】
2016035846.tif 000025
【００５６】
５．本発明製剤の糖または糖アルコールの種類の検討
糖または糖アルコールの種類を検討するために、表５の製剤を製造後、４０℃、２週間放置し、類縁体である式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加量を測定した（実施例１、比較例５、６）。製剤の製造法および類縁体の測定法は、実施例１と同様である。
【表５】
2016035846.tif 000026
類縁体である式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加量の測定結果を表６に示す。その結果、スクロースを含有した実施例１の類縁体増加量が最も少なく、安定であった。
【表６】
2016035846.tif 000027
【００５７】
６．本発明製剤のスクロースの量の検討
スクロースの量を検討するために、表７の製剤を製造後、４０℃、２週間放置し、類縁体である式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加量を測定した（実施例１、３、４、比較例７、８）。製剤の製造法および類縁体の測定法は、実施例１と同様である。
【表７】
2016035846.tif 000028
類縁体である式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加量の測定結果を表８に示す。その結果、実施例１、３、４の類縁体増加量が最も低く、安定であった。なお、実施例３は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、塩化ナトリウムが２．８モル当量、スクロースが１．５モル当量、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムが１．０モル当量、硫酸ナトリウムが０．５モル当量、グルコン酸ナトリウムが０．２モル当量である。また、実施例４は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、塩化ナトリウムが２．８モル当量、スクロースが２．５モル当量、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムが１．０モル当量、硫酸ナトリウムが０．５モル当量、グルコン酸ナトリウムが０．２モル当量である。
【表８】
2016035846.tif 000029
【００５８】
７．本発明製剤におけるスクロースおよび塩化ナトリウムの影響
スクロースおよび塩化ナトリウムの影響を検討するために、表９の製剤を製造後、４０℃、２週間放置し、式（Ｉ）で示される化合物の残存率を測定した（実施例５、６）。製剤の製造法は、実施例１と同様である。
【表９】
2016035846.tif 000030
【００５９】
（式（Ｉ）で示される化合物の残存率測定方法）
（１）試料溶液の調製
本品１バイアルに試料希釈溶媒 約８ｍＬを加えて溶かし，ピペットで５０ｍＬのメスフラスコに移す。この操作を４回繰り返し行い、バイアル中の内容物を残らず洗い込み、試料希釈溶媒を加えて正確に５０ｍＬとする。この液２ｍＬを正確に量り、試料希釈溶媒を加えて正確に２０ ｍＬとし、試料溶液とする。
（２）標準溶液の調製 
Ｉ型結晶の標準品 約４０ｍｇを精密に量り、試料希釈溶媒に溶かし、正確に２５ｍＬとし、標準溶液とする。
（３）測定方法
下記の測定条件で液体クロマトグラフィーによって、式（Ｉ）で示される化合物のピーク面積を自動積分法により測定した。
（液体クロマトグラフィーの測定条件）
検出器：紫外吸光光度計 (測定波長：２６１ｎｍ)
サンプリングレート：２０ポイント/秒
カラム：YMC-UltraHT Pro C18，φ2.0 × 100 mm，2 μm，YMC
カラム温度：３５℃付近の一定温度
移動相Ａ：トリフルオロ酢酸試液 
移動相Ｂ：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
グラジエントプログラム
【表１０】
2016035846.tif 000031
流量：毎分０．５ｍＬmL (式（Ｉ）で示される化合物の保持時間 約５分)
注入量：２ μＬ
サンプルループ：１０ μＬ、パーシャルループ (ニードルオーバーフィル)
弱溶媒：水、６００ μＬ
強溶媒：水、２００ μＬ
サンプルクーラー温度：５℃付近の一定温度
オートインジェクター洗浄液：水
（４）計算式
2016035846.tif 000032
MS：式（Ｉ）で示される化合物の標準品の秤取量 (mg)
X：本品1バイアル当たりの表示量 (mg)
C：式（Ｉ）で示される化合物の標準品の含量 (μg / mg)
AS：標準溶液から得られる式（Ｉ）で示される化合物のピーク面積
AT：試料溶液から得られる式（Ｉ）で示される化合物のピーク面積
20：希釈倍率
【００６０】
式（Ｉ）で示される化合物の残存率を表１１に示す。その結果、スクロースおよび塩化ナトリウムを含有した実施例５は、それらを含有しない実施例６と比べ、式（Ｉ）で示される化合物の残存率が高く、安定であった。なお、実施例５は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、塩化ナトリウムが２．８モル当量、スクロースが２．０モル当量、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムが１．０モル当量、硫酸ナトリウムが０．５モル当量である。また、実施例６は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムが１．０モル当量、硫酸ナトリウムが０．５モル当量である。
【表１１】
2016035846.tif 000033
【００６１】
８．本発明製剤におけるｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウムの影響
ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウムの影響を検討するために、表１２の製剤を製造後、４０℃、２週間放置し、式（Ｉ）で示される化合物の残存率を測定した（実施例６、７、８、比較例９）。式（Ｉ）で示される化合物の残存率測定法は、実施例５と同様である。
なお、実施例６は、以下の通り製造した。すなわち、Ｉ型結晶を、式（Ｉ）で示される化合物換算で５００ｍｇ測定し、これを約６ｍＬの注射用蒸留水に懸濁した。この懸濁液を、２Ｎ水酸化ナトリウムによってｐＨ５．５〜６に調整し、式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩として溶解させた。この式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩含有液を凍結乾燥し、実施例６を製造した。比較例９は、当該式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩含有液を凍結乾燥したものである。実施例７は、当該式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩含有液に、ｐ−トルエンスルホン酸を添加し、凍結乾燥したものである。実施例８は、当該式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩含有液に、硫酸を添加し、凍結乾燥したものである。
【表１２】
2016035846.tif 000034
式（Ｉ）で示される化合物の残存率を表１３に示す。その結果、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム、硫酸ナトリウムを含有した実施例６〜８は、それらを含有しない比較例９と比べ、式（Ｉ）で示される化合物の残存率が高く、安定であった。なお、実施例７は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムが１．０モル当量である。また、実施例８は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、硫酸ナトリウムが０．５モル当量である。
【表１３】
2016035846.tif 000035
【００６２】
９．効率化された製剤の製造
製剤の製造を効率化のために、１）１バイアルにおける化合物量を増やし、２）添加物量を低減した、製剤の製造をおこなった。実施例９の製剤は、上記実施例５の製剤の活性成分や添加剤を倍量に添加した製剤、比較例１０の製剤は、実施例９の製剤のうち、塩化ナトリウム、スクロースの量を低減した製剤である。表１４の製剤の調製直後における式（Ｉ）で示される化合物の含量、および当該製剤を２５℃、２週間放置し、製剤中における式（Ｉ）で示される化合物の類縁体である式（III）で示される化合物の増加量、式（Ｉ）で示される化合物の二量体である式（IV）で示される化合物の増加量を測定した。なお、対象として、実施例５についても、２５℃、２週間放置し、式（III）で示される化合物、式（IV）で示される化合物の増加量をそれぞれ測定した。
【表１４】
2016035846.tif 000036
（実施例９製剤の製造法）
Ｉ型結晶を、式（Ｉ）で示される化合物換算で１０００ｍｇ量りとって、バイアル瓶に入れ、注射用蒸留水に懸濁し、３Ｎの水酸化ナトリウムによってｐＨ５．５〜６に調整し、式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩として溶解させた。この液に、スクロース（Merck社製）９００ｍｇ、塩化ナトリウム（Merck社製）２１６ｍｇを添加し、撹拌溶解後、注射用蒸留水を添加し、式（Ｉ）で示される化合物濃度として、１０ｗ／ｗ％に濃度を調整、無菌ろ過し、製剤液とした。この製剤液の一定量をバイアルまたはアンプル等に分注し、凍結乾燥した。凍結乾燥の条件としては、１）５℃冷却、２）−５℃で２時間冷却、３）−４７．５℃で４時間凍結、４）−２５℃で２時間凍結、５）−４０℃で１時間凍結、５）−２０℃で１３０時間以上、１０Ｐａ真空圧で一次乾燥、６）６０℃で６時間以上、１０Ｐａ真空圧で二次乾燥を行い、凍結乾燥物を製造した。
（比較例１０製剤の製造法）
Ｉ型結晶を、式（Ｉ）で示される化合物換算で１０００ｍｇ量りとって、バイアル瓶に入れ、注射用蒸留水に懸濁し、３Ｎの水酸化ナトリウムによってｐＨ５．５〜６に調整し、式（ＩＩ）で示されるナトリウム塩として溶解させた。この液に、スクロース（和光純薬工業株式会社製）１５０ｍｇ、塩化ナトリウム（Merck社製）６０ｍｇを添加し、撹拌溶解後、注射用蒸留水を添加し、式（Ｉ）で示される化合物濃度として、１７ｗ／ｗ％に濃度調整、無菌ろ過し、製剤液とした。この製剤液の一定量をバイアルまたはアンプル等に分注し、凍結乾燥して製造した。凍結乾燥の条件としては、１）５℃冷却、２）−５℃で１時間冷却、３）−４０℃で１２時間凍結、４）−１０℃で２時間凍結、５）−４０℃で２時間凍結、５）−５℃で５０時間以上、１０Ｐａ真空圧で一次乾燥、６）６０℃で３時間以上、１０Ｐａ真空圧で二次乾燥を行い、凍結乾燥物を製造した。【００６３】
（製剤調製直後における実施例９製剤および比較例１０製剤中の式（Ｉ）で示される化合物の含量測定方法）
（１）試料溶液の調製
製剤調製直後に、本品１バイアルに試料希釈溶媒 約１０ｍLを加えて溶かし、ピペットで１００ｍLのメスフラスコに移した。この操作を４回繰り返し行い、バイアル中の内容物を残らず洗い込み、試料希釈溶媒を加えて正確に１００ｍLとした。この液２ｍLを正確に量り、試料希釈溶媒を加えて正確に２０ｍLとした。さらにこの液２ｍLを正確に量り、試料希釈溶媒を加えて正確に２０ｍLとし、試料溶液とした。
（２）標準溶液の調製
Ｉ型結晶を約４０ｍｇ精密に量り、試料希釈溶媒に溶かし、正確に２５ｍLとした。この液２ｍLを正確に量り、試料希釈溶媒を加えて正確に２０ｍLとし、標準溶液とした。
（３）測定方法
下記の測定条件で液体クロマトグラフィーによって、式（Ｉ）のピーク面積を自動積分法により測定した。
（液体クロマトグラフィーの測定条件）
検出器：紫外吸光光度計 (測定波長：２６１ｎｍ)
カラム：Unison UK-C18，φ4.6  × 100 mm，3 μm，Imtakt
カラム温度：３５℃付近の一定温度
移動相：トリフルオロ酢酸試液／アセトニトリル混液 (４３：７)
流量：毎分１．０ ｍL  (式（Ｉ）で示される化合物の保持時間 約６分)
注入量：１０ μL
サンプルクーラー温度：５℃付近の一定温度
オートインジェクター洗浄液：水／アセトニトリル混液 (１：１)
（４）計算式
2016035846.tif 000037
MS：式（Ｉ）で示される化合物のトルエンスルホン酸塩、硫酸塩（１．３トシル
酸塩・０．４硫酸塩）の標準品の秤取量 (mg)
1000：本品1バイアル当たりの表示量 (mg)
C：式（Ｉ）で示される化合物のトルエンスルホン酸塩、硫酸塩（１．３トシル酸
塩・０．４硫酸塩）の標準品の含量 (μg/mg)
AS：標準溶液から得られる式（Ｉ）で示される化合物のピーク面積
AT：試料溶液から得られる式（Ｉ）で示される化合物のピーク面積
40：希釈倍率【００６４】
製剤調製直後の実施例９および比較例１０における式（Ｉ）で示される化合物の含量を表１５に示す。その結果、実施例９の製剤における式（Ｉ）で示される化合物の含量は、ほぼ１００％であった。一方、実施例９よりも、塩化ナトリウムやスクロースの量を低減した比較例９の製剤における式（Ｉ）で示される化合物の含量は、約９７％であり、１００％に達しなかった。なお、実施例９は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、塩化ナトリウムが２．８モル当量、スクロースが２．０モル当量、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムが１．０モル当量、硫酸ナトリウムが０．５モル当量である。
【表１５】
2016035846.tif 000038
【００６５】
（実施例９製剤および比較例１０製剤中の式（ＩＩＩ）で示される化合物及び式（ＩＶ）で示される化合物の測定方法）
（１）試料溶液の調製
本品 約４０ｍｇを精密に量り，試料希釈溶媒に溶かし，正確に２５ｍＬとする。
（２）測定方法
下記の測定条件で液体クロマトグラフィーによって、式（ＩＩＩ）で示される化合物および式（ＩＶ）で示される化合物のピーク面積を自動積分法により測定した。
（液体クロマトグラフィーの測定条件）
検出器：紫外吸光光度計 (測定波長：２６１ｎｍ)
サンプリングレート：２０ポイント/秒
カラム：CORTECSTMUPLC C18，φ2.1 × 150 mm，1.6 μm (Waters)
カラム温度：３５℃付近の一定温度
移動相A：薄めたトリフルオロ酢酸 (１→５００) /液体クロマトグラフィー用アセトニトリル混液
（９７：３)
移動相B：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
【表１６】
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流量：毎分０．３ｍL
サンプルクーラー温度：５ ℃付近の一定温度
注入量：２μL
面積測定範囲：試料注入後約３０分間
パージ溶媒：水/アセトニトリル混液 (９：１)
ニードル洗浄液：水/アセトニトリル混液 (９： １)
（３）計算式
2016035846.tif 000040
Ai：p-トルエンスルホン酸を除く式（ＩＩＩ）で示される化合物または式（ＩＶ）で示される化合物のピーク面積
AT：システムピーク及びp-トルエンスルホン酸を除くピーク面積の合計
上記計算式で、試験開始時および２５℃、２週間、製剤保存後の製剤中における式（ＩＩＩ）で示される化合物の量（％）、式（ＩＶ）で示される化合物の量（％）をそれぞれ計算した。２５℃、２週間  製剤保存後における式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）で示される化合物の量（％）から試験開始時の式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）で示される化合物の量（％）を差し引き、この差を「式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加量（％）」、「式（ＩＶ）で示される化合物の増加量（％）」とした。【００６６】
実施例９、比較例１０および実施例５製剤を２５℃、１４日間保存後、式（ＩＩＩ）で示される化合物および式（ＩＶ）で示される化合物の製剤中における増加量を表１６に示す。その結果、実施例９の製剤は、塩化ナトリウムやスクロースの量を低減した比較例１０の製剤と比べ、式（ＩＩＩ）で示される化合物の増加量、式（ＩＶ）で示される化合物の増加量が少なく、実施例５における、式（ＩＩＩ）で示される化合物、式（ＩＶ）で示される化合物の増加量とほぼ同量であり、安定であった。
【表１７】
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【産業上の利用可能性】
【００６７】
本発明製剤は、広範な抗菌スペクトラムを有し、β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対して高い安定性を有する抗菌薬の注射剤として有用である。
【国際調査報告】
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