(57)【要約】  本発明は、抗ノルアドレナリン作用、抗ドパミン作用、抗セロトニン受容体２作用及びセロトニン１Ａ受容体部分アゴニスト作用を併せもつ、侵入的認知的情動を有するうつ病、いわゆる不安うつ病、の治療用の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬に関する。  本発明によれば、侵入的認知的情動を有するうつ病治療用、特に不安・抑うつ発作を抑止することによりうつ病を改善するうつ病治療用のスピロン化合物、特にペロスピロン、又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬を提供することができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ノルアドレナリン作用、抗ドパミン作用、抗セロトニン受容体２作用及びセロトニン１Ａ受容体部分アゴニスト作用を併せもつ、侵入的認知的情動を有するうつ病治療用医薬。
【請求項２】
前記侵入的認知的情動を有するうつ病が、非定型うつ病又は心的外傷後ストレス障害である、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
前記侵入的認知的情動を有するうつ病が、非定型うつ病である、請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
前記侵入的認知的情動を有するうつ病が、パニック障害又は社交不安障害を併発した侵入的認知的情動を有するうつ病である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５】
不安・抑うつ発作を抑止することによりうつ病を改善する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項６】
前記侵入的認知的情動を有するうつ病治療用医薬が、ぺロスピロン及びルラシドンからなる群から選択される少なくともいずれか１つの化合物を有効成分として含有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項７】
前記侵入的認知的情動を有するうつ病治療用医薬が、ぺロスピロンを有効成分として含有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項８】
前記有効成分を１日服用量として４ｍｇ乃至４８ｍｇ服用する、請求項６又は７に記載の医薬。
【請求項９】
前記医薬の副作用であるアカシジアを低減するための追加の薬剤をさらに含む請求項１〜８のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
【請求項１０】
前記追加の薬剤が抗コリン系またはベンゾジアゼピン系の精神疾患用薬である、請求項９に記載の組み合わせ医薬。
【請求項１１】
賦形剤、結合剤、滑沢剤の成分をさらに含有する請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
【請求項１２】
投与形態が錠剤である、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
抗ノルアドレナリン作用、抗ドパミン作用、抗セロトニン受容体２作用及びセロトニン１Ａ受容体部分アゴニスト作用を併せもつ、化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む組成物の侵入的認知的情動を有するうつ病治療用医薬としての使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ノルアドレナリン作用、抗ドパミン作用、抗セロトニン受容体２作用及びセロトニン１Ａ受容体部分アゴニスト作用を併せもつ、侵入的認知的情動を有するうつ病、いわゆる不安うつ病、の治療用医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
非定型うつ病（Atypical Depression：ＡＤ）又は心的外傷後ストレス障害（Posttraumatic
Stress Disorder：ＰＴＳＤ）のような精神疾患を巡り、その成因及び薬物治療について議論がされてきている。しかしながら、その成因については不明なところが多く、またそのことにも起因して、その薬物治療は確立していない。【０００３】
非定型うつ病は新型うつ病とも呼ばれ、「神経症性うつ病」と呼ばれてきたタイプのうつ病である。女性に多く見られるうつ病で、「お天気屋うつ病」とも言われ、どんより沈み込んだ状態が続くものの、よいことや楽しい出来事があると、それまでの不調がウソのように、たちまち元気になる。しかし、長続きはせず、また憂うつな気分に戻っていくのが特徴である。さらには、過食に走って体重が増えたり、いくらでも眠れるなど、従来の「うつ病」とは正反対の特徴を示す疾患のことである。【０００４】
心的外傷後ストレス障害とは、危うく死ぬまたは重症を負うような出来事の後に起こる、心に加えられた衝撃的な傷が原因となる、様々なストレス障害を引き起こす疾患のことである。【０００５】
従来、非定型うつ病の診断基準には、気分反応性、過眠、過食（体重増加）、鉛様まひ、拒絶過敏症が挙げられ、特に拒絶過敏症はＡＤの中核症状、気分反応性は必要条件とされてきた。【０００６】
回避性人格障害及び社交性不安障害（ＳＡＤ）では、拒絶過敏症が現れることが知られている。この拒絶過敏症は、人間関係におけるストレスを介して、恐怖症、パニック障害、自己愛的性格においても現れることが知られる。非定型うつ病は、この拒絶過敏症、特に対人過敏症、が亢進され引金になるとの仮説がある（非特許文献１参照）。【０００７】
心的外傷後ストレス障害では、フラッシュバック、不安・恐怖、抑うつ等の症状が現れることが知られている。心的外傷後ストレス障害の中核症状であるフラッシュバックは非定型うつ病でも出現することから、非定型うつ病は、軽傷の心的外傷後ストレス障害との仮説も存在する（非特許文献１参照）。【０００８】
一方、パニック障害（ＰＤ）や社交性不安障害（ＳＡＤ）を併発したうつ病の観察から、独立した疾患としての不安−抑うつ混合症状（侵入的認知的情動）、すなわち不安・抑うつ発作（Depressive-anxious paroxysmal：ＤＡＰ）、の存在が推定されている（非特許文献１）。この不安・抑うつ発作は、不安障害から気分障害へ発展する重要な標的症状と考えられ、お互いに併発しやすい社交不安障害、パニック障害、非定型うつ病で出現することが知られている。不安・抑うつ発作の臨床的意義は明確にされてきていないが、本発明者は不安・抑うつ発作が以上のような精神疾患において見過ごされてきた重要な症状であると提唱している（非特許文献２参照）。【０００９】
本発明者は、以上の経緯及び臨床経験より、非定型うつ病の発生機序仮説を提出した（非特許文献１）。すなわち、不安障害（恐怖症、パニック障害、社交不安障害）が、人間関係におけるストレスを介して「拒絶過敏性」を獲得し、気分障害としての軽傷「心的外傷性ストレス障害」不全型である「非定型うつ病」が発症し、「不安・抑うつ発作」を含む症状が現れるというものである（図１参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】貝谷久宣、「非定型うつ病−不安障害との併発をめぐって」、精神医学、５２（９）：８４０−８５２，２０１０
【非特許文献２】貝谷久宣、「不安障害から気分障害への架け橋症状−不安・抑うつ発作Ａｎｘｉｏｕｓ−Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ｆｉｔ」、治療学、１８２、２００８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかしながら、非定型うつ病や心的外傷後ストレス障害のような精神疾患の成因については不明なところが未だ多く、またそのことにも起因して、これら疾患を的確に治療する薬物がないという問題があった。【００１２】
本発明者は、以上の経緯及びさらに自らの臨床経験に基づき、非定型うつ病の三大徴候が拒絶過敏性、ＰＴＳＤ症状（フラッシュバック）、及び不安・抑うつ発作であるとの仮説を設定した。さらに本発明者は、この仮説に基づき、非定型うつ病の三大徴候を抑制する化合物、特にペロスピロンが非定型うつ病及びＰＴＳＤ症状に対して効果を示すこと、特に、従来臨床上着目されてこなかった不安・抑うつ発作（侵入的認知的情動）を有する上記疾患に著効を示すことを、自らの臨床経験の中で見いだし、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記の課題を達成するため、本発明に係る医薬は以下の通りである。すなわち、
［１］
抗ノルアドレナリン作用、抗ドパミン作用、抗セロトニン受容体２作用及びセロトニン１Ａ受容体部分アゴニスト作用を併せもつ、侵入的認知的情動を有するうつ病治療用医薬。
［２］
前記侵入的認知的情動を有するうつ病が、非定型うつ病又は心的外傷後ストレス障害のいずれかである、［１］に記載の医薬。
［３］
前記侵入的認知的情動を有するうつ病が、非定型うつ病である、［１］または［２］に記載の医薬。
［４］
前記侵入的認知的情動を有するうつ病が、パニック障害又は社交不安障害を併発した侵入的認知的情動を有するうつ病である、［１］〜［３］のいずれか１項に記載の医薬。
［５］
不安・抑うつ発作を抑止することによりうつ病を改善する、［１］〜［４］のいずれか１項に記載の医薬。
［６］
前記侵入的認知的情動を有するうつ病治療用医薬が、ぺロスピロン及びルラシドンからなる群から選択される少なくともいずれか１つの化合物を有効成分として含有する、［１］〜［５］のいずれか１項に記載の医薬。
［７］
前記侵入的認知的情動を有するうつ病治療用医薬が、ぺロスピロンを有効成分として含有する、［１］〜［６］のいずれか１項に記載の医薬。
［８］
前記有効成分を１日服用量として４ｍｇ乃至４８ｍｇ服用する、［６］または［７］に記載の医薬。
［９］
前記医薬の副作用であるアカシジアを低減するための追加の薬剤をさらに含む［１］〜［８］のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
［１０］
前記追加の薬剤が抗コリン系またはベンゾジアゼピン系の精神疾患用薬である、［９］に記載の組み合わせ医薬。
［１１］
賦形剤、結合剤、滑沢剤の成分をさらに含有する［１］〜［１０］のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
［１２］
投与形態が錠剤である、［１１］に記載の医薬。
［１３］
抗ノルアドレナリン作用、抗ドパミン作用、抗セロトニン受容体２作用及びセロトニン１Ａ受容体部分アゴニスト作用を併せもつ、化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む組成物の侵入的認知的情動を有するうつ病治療用医薬としての使用。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、侵入的認知的情動を有するうつ病治療用の特定の化合物、特にペロスピロン又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本発明で記載される非定型うつ病の発生機序仮説を示す図である。
【図２】本発明にかかる医薬で治療した１例の患者における１０週後の改善状態を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下に、本発明の実施形態を詳細に説明する。
【００１７】
本発明にかかる医薬は、抗ノルアドレナリン作用、抗ドパミン作用、抗セロトニン受容体２作用及びセロトニン１Ａ受容体部分アゴニスト作用を併せもつ、侵入的認知的情動を有するうつ病、いわゆる不安うつ病、治療用の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含むことを特徴とする。
【００１８】
本発明において、「侵入的認知的情動を有するうつ病」とは、臨床的症状としての不安・抑うつ発作を有するうつ病と定義され、不安うつ病ともいう。不安うつ病には、典型的な疾患として非定型うつ病（Atypical
Depression：ＡＤ）（「新型うつ病」ともいう。）及び心的外傷ストレス障害（Posttraumatic Stress
Disorder：ＰＴＳＤ）が含まれる。これらのうつ病は、度々パニック障害又は社交不安障害を併発することが知られている。
【００１９】
本発明者は、上記経緯及び更なる自らの臨床経験に基づき、非定型うつ病の三大徴候が拒絶過敏性、ＰＴＳＤ症状（特にフラッシュバック）、及び不安・抑うつ発作であるとの仮説を提唱している（非特許文献１参照）。本仮説においては、不安障害（恐怖症、パニック障害、社交不安障害）が、人間関係におけるストレスを介して「拒絶過敏性」を獲得し、気分障害としての軽傷「心的外傷性ストレス障害」不全型である「非定型うつ病」が発症し、「不安・抑うつ発作」を含む症状が現れるとされる（図１参照）。
【００２０】
前記非定型うつ病のもつ三大徴候には、それぞれの遮断薬が存在する可能性が示唆されている。拒絶過敏症の遮断剤はドパミン受容体２遮断薬（以下、「Ｄ２遮断薬」ともいう。）であり、ＰＴＳＤ症状の遮断剤はセロトニン受容体遮断薬（以下、「５ＨＴ遮断剤」ともいう。）、ドパミン遮断薬、およびノルアドレナィン遮断薬であり、不安・抑うつ発作の遮断剤はドパミン遮断薬およびノルアドレナリン遮断薬（以下、「ＮＡ遮断薬」ともいう。）であることが、以下のように示唆されている。
【００２１】
Ｄ２遮断薬はドパミン（以下、「ＤＡ」ともいう。）２受容体を遮断する薬剤のことであり、このＤ２受容体にはＤ２ＳとＤ２Ｌの２クラスが存在することが知られている。５ＨＴ遮断剤はセロトニン受容体遮断剤のことであり、５ＨＴ１〜５ＨＴ７とあり１１種類に分類されている。ＮＡ遮断薬はアドレナリン受容体遮断薬のことであり、α及びβタイプの２クラスが知られている。
【００２２】
Ｐｏｎｎｕｓａｍｙら（２００５年）は、Ｄ２遮断剤の全身投与により条件づけ恐怖の消去学習が促進されることを報告した（Ponnusamy R, Nissim HA, Barad M. Systemic blockade of D2-like dopamine receptors facilitates extinction
of conditioned fear in mice. Learn Mem. 2005 Jul-Aug;12(4):399-406.）。非定型うつ病やＰＴＳＤは、トラウマやミニトラウマに対する恐怖条件づけ状態とみることもできるとの考えもある。また、前頭前野のドパミン活性増加は消去学習を促進することが動物で確かめられている。これらの点から、Ｄ２遮断作用又は前頭前野におけるＤＡ増加作用のような抗ドパミン作用により拒絶過敏症が抑制されている可能性がある。
【００２３】
ＰＴＳＤの基本症状をターゲットとした精神疾患薬の使用効果についての報告は非常に限定的なものである。しかし、以下のようにＰＴＳＤの基本症状への効果に触れた報告を参照することができる。
【００２４】
Ｂａｋｅｒら（２００９年）によれば、症例数が少なく、ＰＴＳＤの基本症状がターゲットとなっていないものの、リスペリドンがサプリメンタリーに使用されてわずかに効果があったと報告されている（Baker DG, Nievergelt CM, Risbrough VB.   Post-traumatic stress disorder: emerging
concepts of pharmacotherapy. Expert Opin Emerg Drugs. 2009 Jun;14(2):251-72）。
【００２５】
Ａｈｅａｒｎら（２０１１）によれば、リスペリドンとクエチアピンでは侵入症状と過覚醒症状の評価点数が低下し、ＰＴＳＤに限定的ながら効果があったと報告している（Ahearn EP, Juergens T, Cordes T, Becker T, Krahn D. A review of atypical
antipsychotic medications for posttraumatic stress disorder. Int Clin Psychopharmacol.
2011 Jul;26(4):193-200.）。
【００２６】
また、Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎら（２０１１）によれば、アリピプラゾールの１２週間の治療でレトロスペクティブに検討した研究では、Ｂｅｃｋ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙの点数は３０．４４から２０．６７に減少し、その点数が２０％以上減少したのは、２７人中１０人(３７％)であり、ＰＴＳＤのうつ状態に対する効果があったと報告している（Richardson JD, Fikretoglu D, Liu A, McIntosh D. Aripiprazole
augmentation in the treatment of military-related PTSD with major depression: a
retrospective chart review. BMC Psychiatry. 2011 May 17;11:86）。
【００２７】
限定的ながらＰＴＳＤに効果を示したと報告されているリスペリドン、クエチアピン、及びアリピプラゾールは、程度にばらつきがあるものの、いずれもＤ２受容体および５ＨＴ１Ａ受容体の遮断剤である。したがって、ＰＴＳＤの基本症状の基本症状は、５ＨＴ１Ａ受容体の拮抗剤による、セロトニン受容体１Ａ部分アゴニスト作用により抑制される可能性があるものと考えられた。また、Ｍｅｙｅｒら（２００３年）は、５−ＨＴ２受容体の増加がうつ病で観察されることを報告した（Meyer JH, McMain S, Kennedy SH, Korman L, Brown GM, DaSilva JN, et al. Dysfunctional Attitudes and 5-HT2
Receptors During Depression and Self-Harm. Am J Psychiatry 2003;160:90-99）。５−ＨＴ２受容体が、ＰＴＳＤ及びＡＤなどにおけるうつ症状に関連する可能性がある。
【００２８】
Ｓｕｚｕｋｉら（２０１１年）は、血中ノルアドレナリン値の上昇が診断のきっかけとなった副腎髄質腫瘍に不安・抑うつ発作がみられ、腫瘍摘出により完全に消失したことを報告している（Suzuki M, Konno C, Takahashi S, Uchiyama M. Hidden harm.
Lancet 2011; 377: 874）。この点から、不安・抑うつ発作がＮＡ遮断薬による抗ノルアドレナリン作用で抑制できる可能性がある。
【００２９】
以上の点から、抗ドパミン作用、５−ＨＴ受容体作用（特に抗セロトニン受容体２作用及びセロトニン１Ａ受容体部分アゴニスト作用）、及び抗ノルアドレナリン作用を併せもつ薬物が、前記非定型うつ病のもつ三大徴候を抑制する可能性が考えられた。
【００３０】
幾つかの統合失調症に適応される向精神薬が、これら抗ドパミン作用、５−ＨＴ受容体作用（特に抗セロトニン受容体２作用及びセロトニン１Ａ受容体部分アゴニスト作用）及び抗ノルアドレナリン作用の全ての作用を有する可能性が考えられた。
【００３１】
ペロスピロンは統合失調症の治療薬として従来使用されてきており、Ｄ２受容体に強い親和性を持ち、受容体に直接作用する効果とは別に前頭前野の遊離ドパミン（ＤＡ）を増加させる作用があり、ラットの脳還流実験によりペロスピロンは前頭前野のＤＡを約２倍に増加させたと報告されている（村崎光邦ら、臨床精神薬理、第１１巻、第５号、８４５−８５４頁、２００８年）。
【００３２】
また、ペロスピロンは５ＨＴ２受容体及び５ＨＴ１受容体に強い親和性を持っている。Ｄｒｅｖｅｔｓら（２００８）は、うつ病で５−ＨＴ１受容体の減少がみられることを報告している（Drevets  et
al.; Nucl Med Biol. 2007 Oct;34 (7): 865-77）。また、Ｎａｓｈら（２００８）は、パニック障害で５−ＨＴ１受容体の減少がみられることを報告している。さらに、Ｌａｎｚｅｎｂｅｒｇｅｒら（２００７）は社交不安障害で５−ＨＴ１受容体の減少がみられることを報告している（Lanzenberger RR et al.; Biol Psychiatry. 2007 May 1; 61 (9):
1081-9）。これらの点から、ペロスピロンの５ＨＴ受容体１Ａ部分拮抗作用はこれらの精神疾患に対しての治療効果があると考えられる。
【００３３】
さらに、Ｉｓｈｉｂａｓｈｉ及びＯｈｎｏ（２００４）は、ペロスピロンはリスペリドンほどではないが、α１受容体遮断作用も併せ持つことを報告している（村崎光邦ら、臨床精神薬理、第１１巻、第５号、８４５−８５４頁、２００８年）。
【００３４】
ペロスピロンの、Ｄ２受容体、５ＨＴ２受容体、５ＨＴ１Ａ受容体及びα１受容体に対する結合親和性Ｋｉは、それぞれ０．８７４、０．２５２、２．２１、及び０．１３２ｎＭであることが報告されている（村崎光邦ら、臨床精神薬理、第１１巻、第５号、８４５−８５４頁、２００８年）。これらの結合親和性Ｋｉにより、ペロスピロンは、Ｄ２受容体、５ＨＴ２受容体、５ＨＴ１Ａ受容体及びα１受容体に対する拮抗が、従来の各種精神疾患用薬であるリスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール、オランザピン等に比較して、揃って良好であることが判明した。
【００３５】
ペロスピロンと同様に、前記非定型うつ病のもつ三大徴候を抑制する可能性のある化合物としてルラシドンなどのセロトニン−ドパミン拮抗薬を挙げることができる（Ｉｓｈｉｏｂａｓｈｉら、The Journal of Pharmacology and Experimantal
Therapeutics, Vol. 334, No. 1, 2010）。これらの化合物の一般名は以下の通りである。
【００３６】
ぺロスピロン：シス−Ｎ−［４−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］ブチル］シクロヘキサン−１，２−ジカルボキサミド、及び
ルラシドン：（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イルメチル］シクロヘキシルメチル｝ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン。
【００３７】
また、上記化合物のそれぞれの化学構造を以下に示す。ペロスピロンについては、市販のルーラン（登録商標）錠４ｍｇ等に含有されるペロスピロン塩酸塩・２水和物の化学構造式を示す。ルラシドンについては、ラトゥーダ（Ｌａｔｕｄａ）錠に含まれるルラシドン塩酸塩を示す。
【００３８】
【化１】
2014128882.tif 000003
ペロスピロン塩酸塩・２水和物
【００３９】
【化２】
2014128882.tif 000004
ルラシドン塩酸塩
【００４０】
上記ペロスピロン塩酸塩・２水和物及びルラシドン塩酸塩は、既知の製造方法により製造することができる。また、これらのうち少なくとも１つの化合物を有効成分として含有する錠剤を含む製剤も既知の方法により製造することができる。例えば、ペロスピロンは、大野ら（２００１年）によりその製造方法が開示されている（住友化学２００１−Ｉ、３８頁〜４５頁）。
【００４１】
そこで、上記化合物のうちペロスピロンを、侵入的認知的情動を有するうつ病に適用した。なごやメンタルクリニック（名古屋市中村区椿町１−１６  井門名古屋ビル６Ｆ）と赤坂クリニック（東京都港区赤坂３−９−１８  ＢＩＣ赤坂ビル  ６Ｆ）において、その効果を検討した。
【００４２】
上記検討の対象例３２例（女性：２４例、男性：８例；年齢１７〜６８歳；１日投与量４〜４８ｍｇ）について、下記のＣＧＩ−Ｉ（Clinical global impression-improvement scale）を用いた臨床全般改善度により評価した。
【００４３】
【表１】
2014128882.tif 000005
【００４４】
評価結果は以下の表に示す通り、著名改善５９％、中等度改善３４％、軽度改善６％と全ての患者で改善を示した。したがって、本発明にかかるペロスピロン製剤が、不安・抑うつ発作のある症例に著効を示すことが判明した。
【００４５】
【表２】
2014128882.tif 000006
【００４６】
以上の通り、大部分の患者では不安・抑うつ発作が消失し、それに伴いうつ状態が軽快した。一方、１０年以上不安・抑うつ発作があった患者では不安・抑うつ発作は消失するものの、うつ状態の改善には時間を要した。これらの治療効果は、併用薬剤がなくペロスピロン単独投与例でも確認できることから、併用投与の薬剤の効果ではなくペロスピロンによるものであることは確実である。
【００４７】
上記症例のうち３症例（症例１：患者ＳＣ、５６歳、主婦、症例２、患者ＴＭ、２６歳女性、元接待業及び症例３、患者ＯＳ、３８歳男性、無職）について実施例に詳細に記載する。
【００４８】
以上より、侵入的認知的情動を有するうつ病患者において、ペロスピロンは不安・抑うつ発作を消失させ、不安・抑うつ発作の消失を通してうつ状態を改善することができた。非定型うつ病（新型うつ病や）やＰＴＳＤなどのでは、不安・抑うつ発作を持っている患者は多いため、これらの患者における疾患の治療に役立つ。
【００４９】
ペロスピロンなど上記化合物の副作用のうち、アカシジアは、ムズムズ、ソワソワが出てじっとしておられない不快な副作用であり、夜間に出ると不眠が生じる。
【００５０】
本発明にかかる医薬は、さらに抗コリン系抗パーキンソン剤またはベンゾジアゼピン系マイナートランキライザーなどの精神疾患用薬を含み、またはこれらの精神疾患用薬と併用することができる。これらの精神用薬をさらに含み、または併用することにより、スピロン化合物の副作用であるアカシジアを低減することができる。
【００５１】
前記抗コリン系抗パーキンソン剤としては、タスモリン（登録商標）錠（一般名：ビペリデン塩酸塩）、トレミン（登録商標）錠(一般名；トリヘキシフェニジール塩酸塩)ことができ、中でも作用が協力な点からタスモリン（登録商標）錠（一般名：ビペリデン塩酸塩）が好ましい。前記ベンゾジアゼピン系マイナートランキライザーとしては、ワイパックス（登録商標）錠（一般名：ロラゼパム）、ソラナックス（登録商標）錠（一般名；アルプラゾラム）などを挙げることができ、中でも即効性の点からワイパックス（登録商標）錠（一般名：ロラゼパム）が好ましい。
【００５２】
本発明にかかる医薬は、上記化合物、配合する上記抗コリン系抗パーキンソン剤及び／又はベンゾジアゼピン系マイナートランキライザー等の薬剤に加えて、賦形剤、結合剤、滑沢剤などの成分をさらに含有する医薬組成物とすることができる。
【００５３】
本発明にかかる医薬には、上記化合物を１日服用量として４ｍｇ乃至６０ｍｇ含むことができる。また、上記の通り配合する場合には、ビペリデン塩酸塩を１日量３ｍｇ乃至６ｍｇ、ロラゼパムを１一日量１．５ｍｇ乃至３ｍｇ含むことができる。
【００５４】
このような医薬組成物は、経口剤、経皮投与剤、外用剤な様々な投与経路をとることができる。また、前記医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、注射剤など様々な剤形をとることができるが、患者のＱＯＬの点から錠剤が好ましい。
【００５５】
本発明にかかる医薬としての使用は、上記化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬の侵入的認知的情動を有するうつ病治療のための使用である。
【実施例】
【００５６】
症例１：患者ＳＣ、５６歳、主婦
（主訴）疲労感が強く、家事が全くできない、セルフケアはほとんど不能であり、夫の介助で何とか生活している。
（患者歴）３〜４歳：虫・注射恐怖、手洗い強迫、しかし人懐っこく愛想がよい子であった。小学校入学前後；母に敵意を抱く父方祖母が伯父夫婦に自分の悪口を言っているのを歯をくいしばって耐えて聞いた。この祖母にいじめられる母が子供ながら可哀そうだと思っていた。亭主関白の父から学生時代にしばしば身体的な暴力を受けた。小学校２〜５年生はたびたび悪口・いじめを受けた。１６年前（４０歳）夫と海外旅行中不安・抑うつ発作が初めて発症。自分でも驚くほどの叫び声をあげたという。その後、鉛様麻痺、対人過敏性が顕著で、リストカットは現在までに４回あった。気分が悪くなり満員電車を途中下車することはしばしばあった。１４年前、４２歳ごろから近所への買い物もできないほどの意欲低下と疲労感が出現し、終日椅子に座っている生活が続いた。それ以後、５か所の診療所を回ったが軽快しない。現在もその状態が続き入浴は１か月に２回、家事はすべて夫の仕事となっている。初診１週間まえに激しい不安・抑うつ発作があり、体が硬直した。現在、不安・抑うつ発作は月に４〜５回。その時は幼少時に祖母から悪口を言われている場面がフラッシュバックした。初診時人目を嫌いサングラスをかけ夫とともに来院。
（診断）診断：特定の恐怖症の既往、社交不安障害、広場恐怖、非定型うつ病不全型、不安・抑うつ発作１〜３／月、ＣＧＩ−Ｓ：７であった。
（処方と経過）ルーラン（４ｍｇ）３錠、タスモリン(１ｍｇ）３錠、ワイパックス（０．５ｍｇ）３錠を毎食後に分３で投与した。初診１１日後、不安・抑うつ発作は一回もなかった。サングラスなしで来院。入浴は１週間に３回。洗濯もした、美容院へも行けた。起床時のいやな気分もなかった。それまで処方されていた睡眠導入剤がなくなったので中途覚醒。アカシジアが出現した。ＣＧＩ−Ｓ：５であった。ルーラン（４ｍｇ）３錠→４錠, タスモリン３ｍｇ→６ｍｇ、ワイパックス錠１．５ｍｇ→３ｍｇへ増量した。レボトミン錠１０ｍｇ、ハルシオン錠０．２５ｍｇ、ロヒプノ−ル錠２ｍｇを追加した。初診１８日後、電話再診を行い、めまいによりルーラン４錠→３錠とし、レボトミンを中止した。初診２１日後、不安・抑うつ発作が一回あったがすぐ消失した。副作用により日常機能はやや低下した。ＣＧＩ−Ｓ：６であった。初診６９日後、炊事は半分以上している。まだ気分のすぐれない日はあるが、全般的には良い。不安・抑うつ発作は完全消失した。ＣＧＩ−Ｓ：４であった。
（初診から１０週後の診断）心理検査とＣＧＩ−Ｓにより、症状が非常に改善したことがわかった。ＣＧＩ−Ｓは７から４に改善し、ＣＧＩ−１は非常に改善した。１０週後の心理検査とＣＧＩ−Ｓを図２に示した。【００５７】
症例２、患者ＴＭ、２６歳女性、元接待業
（患者歴）機械工の父、母と兄姉の家族がある。小学生のころより過剰不安障害、小学生２年生から中学２年生のころまで選択性緘黙、高校生になり社交不安障害。小学校では友人に無視されたり、机に悪口を書かれたことが忘れられない。高校の２年生のころは友人の輪に入れなく、時々学校をずる休みしていた。１８歳に医療専門学校を卒業し就職して間もなく（２２歳）、激しいパニック発作が出現し遷延した。その後、不安・抑うつ発作が頻発するようになり、激しいリストカットを繰り返していた。来院の半年前から、不安・抑うつ発作と全身倦怠、意欲低下により仕事はできていない状態であった。郷里の母や姉から無心の電話がかかると激しく反応した。自分が一生懸命働いたお金を取られると思うと無性に腹が立ち、残酷なリストカットをした。傷を処置した医師から自殺の危険があると警察に通報され保護された。心療内科医にリストカットをする患者は見られないと診療拒否され来院した。初診時は大きなマスクで顔を隠して入室。孤立無援の状態を嘆き、自分のリストカットの跡を気持ちが悪いでしょうと言って見せようとする。腕首から左上腕まで無数の大きな瘢痕が見られた。現在パニック発作は著名ではないが、不安・抑うつ発作が毎日数回あり、リストカットの願望が絶えない。自分のリストカットの写真をこの1年間収集している。写真で血を見るとリストカットを我慢できるという。
（診断）心理検査所見では、広場恐怖尺度；６５／１００（高度）、社交不安障害尺度；１３１（最高度）、リーボビッツ社交不安障害尺度；９４（最高度）、東大式エゴグラム；壁の花（依存型）、パニック障害問診票；最近のパニック発作  １５症状、予期不安  中等度。社交不安障害、パニック障害、特定不能のうつ病性障害、回避性および依存性人格障害と診断。
（処方と経過）ルーラン８ｍｇ  １錠を夕食後、タスモリン（１ｍｇ）３錠  分３。１週後不安・抑うつ発作の頻度は変わらないが、内容の激しさはやや低下した。父に病気見舞いの電話をする余裕が出た。ルーラン８ｍｇ  ２錠  分２、タスモリン（１ｍｇ）３錠  分３。２週後、不安・抑うつ発作は減っていないが持続時間が短縮。リスカットの渇望はあるが我慢できた。友人と外出できた。アカシジア出現。ルーラン４ｍｇ  ３錠  分３、ワイパックス（０．５ｍｇ）３錠  分３。３週後、不安・抑うつ発作消失。しかし、漠然とした不安感や悲哀感は残る。夜人目を避け買い物に行った。他人とも話した。ルーラン４ｍｇ  ３錠  分３、ワイパックス（０．５ｍｇ）３錠  分３。４週後、不安・抑うつ発作全くなし。指示通り毎朝散歩１時間後シャワーに入る。リストカットしたい気持ちは全く生じなかった。
（初診時から4週後への心理検査所見の変化）ベックうつ病インベントリー  ５６→３５、自記式うつ病尺度  ６７→５０、不安うつ病尺度  ６１→５１、臨床全般印象尺度重症度  ７（最も重度の病的症状）→４（中等度の病的症状）、（臨床全般印象尺度の改善度  １(著名に改善）【００５８】
症例３、患者ＯＳ、３８歳男性、無職
（主訴）やる気がない、集中力がない、人見知り
（患者歴）両親と妹の４人家族。未婚。大学を卒業後ＳＥと営業の仕事をした。現在は家に引きこもって個人投資家として生計を立てている。幼稚園入園時、分離不安障害があった。選択性緘黙が５歳ごろからあり、小学校の運動会は人目にさらされることが嫌で休んでいた。５か月前から糖尿病治療薬を服用。平成２３年６月から抑うつ気分、自己嫌悪感、焦燥感、腹立ちがあり心療内科に受診していた。まだ焦燥感と腹立ち、気分のむらがあり、過食も出て、元気が出ないので転医してきた。１時間に１回ほど不安抑うつ発作が頻発していた。最近は一日に数回ある。その内容は、父親との軋轢の状況、父親の部下の顔、嫌いな同級生の顔、小学校の担任の教師の顔などである。
（診断）検査所見では、社交不安障害尺度；８７、リーボビッツの社交不安障害尺度；８８、東大式エゴグラム；W型（マイナス思考）。社交不安障害、特定不能のうつ病性障害、回避性人格障害と診断。
（処方と経過）既に来院時服薬内容は、ドグマチール（５０ｍｇ）２錠、デプロメール（２５ｍｇ）２錠、ベザテート(２００ｍｇ)２錠、分２、朝夕食後。初診時に、すでに服薬しているものに以下を追加処方、ルーラン（４ｍｇ）３錠、ワイパックス（０．５mg）３錠、タスモリン（１ｍｇ）３錠、分３、食後３回。２週後、家でのフラッシュバックは消えたが運転中にはまだ出る。その内容は自分が親に不平を言っている場面である。車は１日３０分ほど乗るだけであるのでＡＤＦは激減した。処方はそのままで持続。４週後、フラッシュバックは完全に消えた。しかし非常に眠い。イライラもなくなったが、まだやる気が出ない。
（初診時から4週後の心理検査所見の変化）ベックうつ病インベントリー  １６→６、自記式うつ病尺度  ５３→４５、不安うつ病尺度  ５１→０、臨床全般印象尺度重症度  ５(著明な病的症状)→３(軽度の病的症状）、臨床全般印象尺度
改善度  １(著名に改善）。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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