(57)【要約】  安定性に優れる、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を提供すること。 （Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有し、０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値が８．０以下である、医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有し、０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値が８．０以下である、医薬組成物。
【請求項２】
０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値が、６．５以下である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
経口投与用固形製剤である、請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸  塩酸塩である、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸  塩酸塩が、結晶である、請求項４記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂質異常症等の疾患の予防及び／又は治療に有用なジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物である、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物等に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（１）：【０００３】
【化１】
2016084950.tif 000002
【０００４】
で表される、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（以下、本明細書において、「ピリミジン化合物（１）」と表記する場合がある。）は、コレステロールエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ：Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ）阻害作用、プロタンパク質コンバターゼサブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９：Ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ  ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ／ｋｅｘｉｎ  ９)タンパク量低下作用等を有し、脂質異常症などの疾患の予防や治療に有用であることが知られている（特許文献１、２、３）。【０００５】
ところで、医薬品の有効成分として有用な化合物は通常何らかの医薬組成物として製剤化されて投与されることとなるが、医薬組成物が製造されてから投与されるまでに長期間経過することも珍しいことではない。そのため、期待する薬効の発揮の観点や予期せぬ副作用の回避の観点から、医薬組成物中での有効成分の安定性の確保が極めて重要となる。
しかしながら、有効成分の安定性はその物理的・化学的特性に大きく左右されるところ、当該特性はその化学構造等から予め予測出来ないことが多く、医薬組成物を実際に製造して初めて問題が判明することも少なくない。
そのため、医薬組成物中での有効成分の安定性を確保する技術の確立には多大な試行錯誤を要するのが通常である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００８／１２９９５１号
【特許文献２】国際公開第２０１１／１５２５０８号
【特許文献３】国際公開第２０１２／０４６６８１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物についてはこれまでに具体的に検討されておらず、医薬組成物中での安定性についてはこれまでに全く報告されていない。そこで、本発明は、安定性に優れる、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、安定性に優れるピリミジン化合物（１）含有医薬組成物を提供するため、まずピリミジン化合物（１）の物理的・化学的特性につき鋭意検討した。しかるところ、その安定性がｐＨ環境に大きく影響を受け、高ｐＨ環境では極めて不安定であり速やかに分解される一方で低ｐＨ環境では極めて安定であること、そして、ピリミジン化合物（１）のｐＨ環境が低ｐＨ値となるように製剤化すれば安定性に優れるピリミジン化合物（１）含有医薬組成物が得られることを見出し、本発明を完成した。【０００９】
すなわち、本発明は、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有し、０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値が８．０以下である、医薬組成物を提供するものである。【００１０】
また、本発明は、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値を８．０以下に調整する、医薬組成物中の（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の安定化方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、ピリミジン化合物（１）の、医薬組成物中での安定性を良好なものとすることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】参考例１中、１−３で得られたピリミジン化合物（１）  塩酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２】参考例１中、１−３で得られたピリミジン化合物（１）  塩酸塩の結晶の熱分析測定（ＴＧ−ＤＴＡ測定）データを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書は、これらに何ら限定されるものでは無いが、例えば以下の態様の発明を開示する。
［１］（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有し、０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値が８．０以下（好適には、２．０〜８．０）である、医薬組成物。
［２］０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値が７．５以下（好適には、２．０〜７．５）である、［１］記載の医薬組成物。
［３］０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値が７．０以下（好適には、２．０〜７．０）である、［１］記載の医薬組成物。
［４］０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値が６．５以下（好適には、２．０〜６．５）である、［１］記載の医薬組成物。
［５］０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値が６．０以下（好適には、２．０〜６．０）である、［１］記載の医薬組成物。
［６］０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値が５．８以下（好適には、２．０〜５．８）である、［１］記載の医薬組成物。
［７］０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値が５．０以下（好適には、２．０〜５．０）である、［１］記載の医薬組成物。
［８］経口投与用固形製剤（好適には、錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び散剤よりなる群から選ばれる経口投与用固形製剤）である、［１］〜［７］のいずれかに記載の医薬組成物。
【００１４】
［９］（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、以下の＜Ａ＞〜＜Ｋ＞から選ばれるいずれかである、［１］〜［８］のいずれかに記載の医薬組成物：
＜Ａ＞（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の塩酸塩；
＜Ｂ＞１塩酸塩である、＜Ａ＞記載の塩酸塩；
＜Ｃ＞（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸  塩酸塩の結晶；
＜Ｄ＞１塩酸塩である、＜Ｃ＞記載の結晶；
＜Ｅ＞銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンが、１４．０±０．２°付近、１８．３±０．２°付近、２０．１±０．２°付近、２０．５±０．２°付近、２１．３±０．２°付近、２１．８±０．２°付近、２３．３±０．２°付近及び２４．０±０．２°付近よりなる群から選ばれる１以上の回折角（２θ）にピークを有する、＜Ｃ＞又は＜Ｄ＞記載の結晶；
＜Ｆ＞銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンが、２０．５±０．２°付近の回折角（２θ）にピークを有する、＜Ｃ＞又は＜Ｄ＞記載の結晶；
＜Ｇ＞銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンが、１８．３±０．２°付近及び２０．５±０．２°付近の回折角（２θ）にピークを有する、＜Ｃ＞又は＜Ｄ＞記載の結晶；
＜Ｈ＞銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンが、１４．０±０．２°付近、１８．３±０．２°付近、２０．１±０．２°付近、２０．５±０．２°付近、２１．３±０．２°付近、２１．８±０．２°付近、２３．３±０．２°付近及び２４．０±０．２°付近の回折角（２θ）にピークを有する、＜Ｃ＞又は＜Ｄ＞記載の結晶；
＜Ｉ＞銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンが、図１に示されたものと実質的に同一である、＜Ｃ＞又は＜Ｄ＞記載の結晶；
＜Ｊ＞示差熱分析（ＤＴＡ）において、１６２±５．０℃付近に吸熱ピークを有する、＜Ｃ＞〜＜Ｉ＞のいずれかに記載の結晶；
＜Ｋ＞熱分析測定（示差熱分析（ＤＴＡ）及び熱質量測定（ＴＧ））結果が、図２に示されたものと実質的に同一である、＜Ｃ＞〜＜Ｉ＞のいずれかに記載の結晶。
【００１５】
［１０］（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値を、８．０以下に調整する工程を含む、医薬組成物中の（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の安定化方法。
［１１］０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値が７．５以下（好適には、２．０〜７．５）である、［１０］記載の方法。
［１２］０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値が７．０以下（好適には、２．０〜７．０）である、［１０］記載の方法。
［１３］０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値が６．５以下（好適には、２．０〜６．５）である、［１０］記載の方法。
［１４］０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値が６．０以下（好適には、２．０〜６．０）である、［１０］記載の方法。
［１５］０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値が５．８以下（好適には、２．０〜５．８）である、［１０］記載の方法。
［１６］０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値が５．０以下（好適には、２．０〜５．０）である、［１０］記載の方法。
［１７］医薬組成物が、経口投与用固形製剤（好適には、錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び散剤よりなる群から選ばれる経口投与用固形製剤）である、［１０］〜［１６］のいずれかに記載の方法。
【００１６】
［１８］（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、以下の＜Ａ＞〜＜Ｋ＞から選ばれるいずれかである、［１０］〜［１７］のいずれかに記載の方法：
＜Ａ＞（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の塩酸塩；
＜Ｂ＞１塩酸塩である、＜Ａ＞記載の塩酸塩；
＜Ｃ＞（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸  塩酸塩の結晶；
＜Ｄ＞１塩酸塩である、＜Ｃ＞記載の結晶；
＜Ｅ＞銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンが、１４．０±０．２°付近、１８．３±０．２°付近、２０．１±０．２°付近、２０．５±０．２°付近、２１．３±０．２°付近、２１．８±０．２°付近、２３．３±０．２°付近及び２４．０±０．２°付近よりなる群から選ばれる１以上の回折角（２θ）にピークを有する、＜Ｃ＞又は＜Ｄ＞記載の結晶；
＜Ｆ＞銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンが、２０．５±０．２°付近の回折角（２θ）にピークを有する、＜Ｃ＞又は＜Ｄ＞記載の結晶；
＜Ｇ＞銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンが、１８．３±０．２°付近及び２０．５±０．２°付近の回折角（２θ）にピークを有する、＜Ｃ＞又は＜Ｄ＞記載の結晶；
＜Ｈ＞銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンが、１４．０±０．２°付近、１８．３±０．２°付近、２０．１±０．２°付近、２０．５±０．２°付近、２１．３±０．２°付近、２１．８±０．２°付近、２３．３±０．２°付近及び２４．０±０．２°付近の回折角（２θ）にピークを有する、＜Ｃ＞又は＜Ｄ＞記載の結晶；
＜Ｉ＞銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンが、図１に示されたものと実質的に同一である、＜Ｃ＞又は＜Ｄ＞記載の結晶；
＜Ｊ＞示差熱分析（ＤＴＡ）において、１６２±５．０℃付近に吸熱ピークを有する、＜Ｃ＞〜＜Ｉ＞のいずれかに記載の結晶；
＜Ｋ＞熱分析測定（示差熱分析（ＤＴＡ）及び熱質量測定（ＴＧ））結果が、図２に示されたものと実質的に同一である、＜Ｃ＞〜＜Ｉ＞のいずれかに記載の結晶。
【００１７】
（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（ピリミジン化合物（１））は、前記式（１）で表される公知の化合物であり、例えば、特許文献２、特許文献３に開示の方法により製造することができる。これらの文献の記載は、本明細書において参照により引用する。
【００１８】
本明細書において、「（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、ピリミジン化合物（１）そのもののほか、ピリミジン化合物（１）の薬学上許容される塩、さらにはピリミジン化合物（１）やその薬学上許容される塩と、水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。薬学上許容される塩としては特に限定されないが、例えば酸付加塩や塩基付加塩等が挙げられる。具体的には、酸付加塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような無機酸との酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。また、塩基付加塩としてはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属塩；アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、コリジン、ルチジン等のアミンとの塩；リシン、アルギニン、シンコニン、シンコニジン等の有機塩基との塩基付加塩等が挙げられる。
ピリミジン化合物（１）の塩としては、医薬組成物を０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合のｐＨ値を後述の範囲に調整する観点から酸付加塩が好ましい。
【００１９】
また、別の観点から、ピリミジン化合物（１）の塩としては、塩酸塩（好適には、１塩酸塩）が好ましく、塩酸塩の結晶（好適には、１塩酸塩の結晶）がより好ましい。ピリミジン化合物（１）のフリー体は結晶化が困難であるところ、本出願人は、別途、種々の塩の中でも塩酸塩とした場合に熱安定性に優れた結晶が得られることを見出し、特許出願を行った（２０１４年５月３０日付の国際出願（ＰＣＴ／ＪＰ２０１４／０６４３７２））。なお、本出願明細書の記載は、本明細書において参照により引用する。
従って、ピリミジン化合物（１）の塩として、前記の塩酸塩、特に前記の塩酸塩の結晶を用いる場合には、熱安定性が良好で、品質が良好で、かつ前記脂質異常症予防又は治療効果に優れた医薬組成物を得ることができる。また、塩酸塩の結晶は固体状であるため、医薬組成物、特に固形製剤の製造時において取扱い易いという利点も有する。
以下、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩について詳述する。
【００２０】
ピリミジン化合物（１）の塩酸塩において、塩酸の数は特に限定されず、１塩酸塩、２塩酸塩、３塩酸塩及び４塩酸塩のいずれでもよく、さらにこれらの混合物であってもよいが、安定な酸付加塩として得られる点から１塩酸塩が好ましい。
ピリミジン化合物（１）の塩酸塩としては、下記式（２）：
【００２１】
【化２】
2016084950.tif 000003
【００２２】
で表される、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸  １塩酸塩が好ましい。
【００２３】
ピリミジン化合物（１）  塩酸塩の結晶としては、その具体的な結晶形は特に限定されず、異なる結晶形のいずれでもよく、また、これらの混合物であってもよく、さらに、ピリミジン化合物（１）  塩酸塩の非晶質との混合物であってもよい。
ピリミジン化合物（１）  塩酸塩が結晶であるか否かは、例えばＸ線回折測定（具体的には、粉末Ｘ線回折測定等）、熱分析測定（具体的には、示差熱分析法（ＤＴＡ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）等）、偏光性の確認（具体的には、偏光顕微鏡による観察等）、固体ＮＭＲ測定など、結晶性を判断する公知の方法により確認できる。例えば、ある固体状のピリミジン化合物（１）  塩酸塩について銅Ｋα線の照射による粉末Ｘ線回折測定を行い、明確なピークが観察される場合には、そのピリミジン化合物（１）  塩酸塩は結晶であると確認できる。なお、結晶性を判断する方法（粉末Ｘ線回折測定法、熱分析法など）は、日本薬局方、米国薬局方、欧州薬局方等の記載を参考に実施できる。
また、これらの結晶の確認は他の成分の共存下で行ってもよい。例えば、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩、及び製薬上許容される担体を含有する固形状の医薬組成物（錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤など）においては、固形状の医薬組成物を必要に応じて粉砕し、Ｘ線回折測定を行い、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩由来のピークが観察される場合には、そのピリミジン化合物（１）の塩酸塩は結晶であると確認できる。
【００２４】
ピリミジン化合物（１）  塩酸塩の結晶としては、銅Ｋα線を照射した場合に得られる粉末Ｘ線回折パターンが、少なくとも１４．０±０．２°付近、１８．３±０．２°付近、２０．１±０．２°付近、２０．５±０．２°付近、２１．３±０．２°付近、２１．８±０．２°付近、２３．３±０．２°付近及び２４．０±０．２°付近よりなる群から選ばれる１以上の回折角（２θ）にピークを有する結晶が好ましく、少なくとも２０．５±０．２°付近の回折角（２θ）にピークを有する結晶がより好ましく、少なくとも１８．３±０．２°付近及び２０．５±０．２°付近の回折角（２θ）にピークを有する結晶がさらに好ましく、少なくとも１４．０±０．２°付近、１８．３±０．２°付近、２０．１±０．２°付近、２０．５±０．２°付近、２１．３±０．２°付近、２１．８±０．２°付近、２３．３±０．２°付近及び２４．０±０．２°付近の回折角（２θ）にピークを有する結晶がさらにより好ましく、図１に示されたものと実質的に同一である結晶が特に好ましい。
【００２５】
また、別の観点から、ピリミジン化合物（１）  塩酸塩の結晶としては、示差熱分析（ＤＴＡ）において約１６２±５℃付近に吸熱ピークを有する結晶が好ましく、熱分析測定（示差熱分析（ＤＴＡ）及び熱質量測定（ＴＧ））結果が図２に示されたものと実質的に同一である結晶がより好ましい。
【００２６】
なお、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩やその結晶は、水和物などの溶媒和物であってもよく、無水物などの非溶媒和物であってもよいが、無水物であるのが好ましい。
【００２７】
ピリミジン化合物（１）の塩酸塩及びその結晶は、例えば、それぞれ以下の工程：
（工程１）ピリミジン化合物（１）のフリー体からの、塩酸塩の形成
（工程２）ピリミジン化合物（１）の塩酸塩からの、結晶の形成
により製造することができる。
以下、各工程に分けて詳述するが、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩やその結晶の製造方法は、以下に記載の方法に何ら限定されるものではない。
【００２８】
＜工程１：ピリミジン化合物（１）のフリー体からの、塩酸塩の形成＞
本工程は、溶媒存在下、ピリミジン化合物（１）と塩化水素を共存させて塩酸塩を形成する工程である。具体的には、本工程は、ピリミジン化合物（１）のフリー体を溶媒に溶解し、塩化水素を供給して塩形成を行う工程である。
【００２９】
本工程において、出発原料となるピリミジン化合物（１）のフリー体は、例えば、特許文献２に記載の方法に従って製造することができる。
【００３０】
本工程は、溶媒の存在下で行う。溶媒としては、塩酸塩形成に関与しないものであれば特に制限は無いが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類；アセトン、２−ブタノン、３−ペンタノン等のケトン類；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、ｎ−オクタン、ｎ−デカン等の脂肪族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類が挙げられ、これらを単独で、または２種以上を組み合わせて使用できる。なお、２種以上の溶媒を用いる場合には、これらを混合した後にピリミジン化合物（１）を溶解させてもよいし、１種の溶媒にピリミジン化合物（１）を溶解させた後に、残りの溶媒を加えてもよい。
溶媒としては、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、酢酸エチル及び酢酸イソプロピルから選ばれる１種以上が好ましく、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン及び酢酸イソプロピルから選ばれる１種以上がより好ましく、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル又は酢酸イソプロピルが特に好ましい。
溶媒の量は特に制限は無いが、ピリミジン化合物（１）のフリー体の重量に対する容量比として、１〜２０倍量（Ｖ／Ｗ）、好ましくは５〜１５倍量（Ｖ／Ｗ）を用いればよい。
【００３１】
塩化水素の供給源は特に制限されず、塩化水素ガスを溶液中に直接吹き込むほか、入手容易な濃塩酸、４Ｍ  ＨＣｌ／酢酸エチル溶液、４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液等を利用できる。
塩化水素の量は、特に制限は無いが、ピリミジン化合物（１）のフリー体に対して、１〜５モル当量が好ましく、１〜４モル当量が特に好ましい。
【００３２】
塩形成の温度は、特に制限は無いが、通常−５０〜１５０℃の範囲であり、好ましくは−２０〜８０℃、より好ましくは−１０〜４０℃である。塩形成に要する時間は、特に制限は無いが、通常５分〜４８時間であり、好ましくは３０分〜２４時間、より好ましくは３０分〜３時間である。
【００３３】
生成したピリミジン化合物（１）の塩酸塩は単離できる。この場合においては、固体として析出した塩を、濾過などの当該技術分野で通常用いられる方法により単離し、さらに必要に応じて当該技術分野で通常用いられる方法で乾燥させればよい。乾燥手段は特に限定されず、加熱及び／又は減圧条件下での乾燥等が挙げられる。乾燥温度は５０℃以下が好ましく、４０〜５０℃がより好ましい。乾燥時間は１〜２４時間が好ましく、６〜１２時間がより好ましい。
【００３４】
＜工程２：ピリミジン化合物（１）の塩酸塩からの、結晶の形成＞
本工程は、溶媒存在下、工程１で得られたピリミジン化合物（１）の塩酸塩（例えば、非晶質のもの）を結晶化する工程である。具体的には、本工程は、工程１で得られたピリミジン化合物（１）の塩酸塩を溶媒に添加し、必要に応じて加熱等して溶解し、その後冷却等して結晶化を行う工程である。
【００３５】
本工程は、溶媒の存在下で行う。溶媒としては例えば、２−プロパノールとヘプタンの混液、又はメチルエチルケトンとヘプタンの混液が挙げられ、２−プロパノールとヘプタンの混液が好ましい。溶媒の混合比率は特に限定されないが、２−プロパノール又はメチルエチルケトンの容量に対する容量比として、ヘプタンを０．１〜２倍量（Ｖ／Ｖ）、好ましくは０．２〜１倍量（Ｖ／Ｖ）用いればよい。
ピリミジン化合物（１）の塩酸塩を溶媒に溶解する場合、あらかじめ溶媒を混合した後にピリミジン化合物（１）の塩酸塩を溶解させてもよいが、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩を２−プロパノール又はメチルエチルケトンに溶解させた後、ヘプタンを添加するのが好ましい。
溶媒の量は特に制限は無いが、混合溶媒総量として、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩の重量に対する容量比として、１〜２０倍量（Ｖ／Ｗ）、好ましくは、５〜１０倍量（Ｖ／Ｗ）を用いればよい。
【００３６】
ピリミジン化合物（１）の塩酸塩を溶媒に溶かす際の温度は、特に制限は無いが、通常４０〜１００℃の範囲で行えばよく、好ましくは５０〜８０℃である。
ピリミジン化合物（１）の塩酸塩の結晶化の温度は、特に制限は無いが、通常５〜４０℃の範囲で行えばよく、好ましくは１０〜３５℃、より好ましくは１０〜３０℃、特に好ましくは１５〜２５℃である。なお、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩を溶媒に溶かす際の温度と、結晶化の温度に乖離がある場合は、温度差に応じて、適宜１〜１０時間程度でゆっくりと冷却すればよい。
結晶化に要する時間は、特に制限は無いが、通常１時間以上、好ましくは６〜２４時間、より好ましくは８〜１６時間である。
【００３７】
析出したピリミジン化合物（１）  塩酸塩の結晶は、濾過などの当該技術分野で通常用いられる方法で単離し、さらに必要に応じて当該技術分野で通常用いられる方法で乾燥させればよい。乾燥手段は特に限定されず、加熱及び／又は減圧条件下での乾燥等が挙げられる。乾燥温度は５０℃以下が好ましく、４０〜５０℃がより好ましい。乾燥時間は１〜２４時間が好ましく、６〜１２時間がより好ましい。
【００３８】
なお、工程２は、別途製造したピリミジン化合物（１）  塩酸塩の結晶（種晶）の存在下で行ってもよい。この場合、溶媒としては、前記したものに代えて、酢酸イソプロピルを用いてもよい。種晶の量は特に制限は無いが、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩に対して、０．００００１〜０．０５質量部、好ましくは０．０００１〜０．０１質量部を用いればよい。
種晶は、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩を溶媒に溶解した後に添加するのが好ましい。
【００３９】
さらに、ピリミジン化合物（１）  塩酸塩の結晶を製造する場合には、製造工程の簡略化の観点から、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩を単離せず工程１と工程２とを連続して行い、ピリミジン化合物（１）のフリー体から溶媒存在下で塩酸塩の結晶を製造できる。この場合、溶媒としては、酢酸イソプロピルが好ましい。
また、工程１において塩形成のための時間を省略して工程２を行うことも可能である。すなわち、ピリミジン化合物（１）のフリー体を溶媒に溶解し、塩化水素を供給した後、加熱等し、その後冷却等して結晶化を行うことも可能である。
その他の各工程の操作等は、前記したものと同様である。
【００４０】
本明細書において、医薬組成物を「０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値」とは、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を、ピリミジン化合物（１）のフリー体換算の濃度として０．０８ｍｇ／ｍＬとなるように、０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散し、得られた溶液のｐＨを２５℃で測定して得られる値を意味する。なお、ピリミジン化合物（１）は、水に対する溶解性が低いため、界面活性剤である臭化セチルトリメチルアンモニウムを用いて可溶化することにより、ｐＨ環境による影響をより正確に評価することができる。
【００４１】
０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値としては、ピリミジン化合物（１）の安定性の観点から、８．０以下である必要があるが、７．０以下（より好適には２．０〜７．０）であるのが好ましく、６．５以下（より好適には２．０〜６．５）であるのがより好ましく、６．０以下（より好適には２．０〜６．０）であるのがさらに好ましく、５．８以下（より好適には２．０〜５．８）であるのが特に好ましい。
【００４２】
医薬組成物を、０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値を前記の範囲に調整する具体的手段は特に限定されず、当業者であれば、ｐＨ値を確認しつつ配合成分の種類及び量を調整する等により適宜調整し得るが、具体的には例えば、以下のような手段：
（１）ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物として、前記の酸付加塩（無機酸塩、有機酸塩等）を用いる手段；
（２）酸性〜中性の製剤添加物（具体的には例えば、水に溶解させたときの２５℃でのｐＨ値が８．０以下の値を示すもの。）を医薬組成物に配合する手段；
を用いることができる。ここで、酸性〜中性の製剤添加物としては、具体的には例えば、有機酸、無機酸等の酸類や、カルボキシル基等の酸性官能基を有する成分等が挙げられる。
【００４３】
本明細書において、「医薬組成物」の具体的形状（剤形）は特に限定されるものではなく、固形状、半固形状、液状のいずれの形状であってもよく、その利用目的等に応じて選択することができる。医薬組成物の剤形としては、例えば、第十六改正日本薬局方  製剤総則等に記載の剤形が挙げられる。より具体的には、経口投与用の剤形としては、錠剤（例えば、通常錠、口腔内崩壊型錠剤、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠などを含む。）、カプセル剤、顆粒剤（例えば、発泡顆粒剤などを含む。）、散剤等の経口投与用固形製剤；経口ゼリー剤等の経口投与用半固形状製剤；経口液剤（例えば、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤などを含む。）等の経口投与用液状製剤等が挙げられる。また、非経口投与用の剤形としては、注射剤、吸入剤、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、坐剤、外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤等が挙げられる。
医薬組成物の剤形としては、服用の容易性の観点から、経口投与用固形製剤が好ましく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は散剤が特に好ましい。
【００４４】
医薬組成物は、その剤形に応じ、例えば第十六改正日本薬局方  製剤総則等に記載の公知の方法により製造することができる。この場合において、医薬組成物には、製薬上許容される担体（添加物）を加えてもよい。こうした添加物としては、例えば、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、希釈剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
ピリミジン化合物（１）は、ＣＥＴＰ阻害作用、ＰＣＳＫ９タンパク量低下作用等を有する。従って、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物は、脂質異常症、高ＬＤＬ血症、低ＨＤＬ血症などの疾患の予防及び／又は治療に有用な医薬として利用できる。
ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物の投与方法は、経口投与でも非経口投与でも良いが、服用の容易性の観点から、経口投与が好ましい。
ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、ピリミジン化合物（１）のフリー体に換算して、約０．０１〜１０００ｍｇを１日１〜４回に分けて投与することができる。好ましくは約０．１〜１００ｍｇを１日１〜４回に分けて投与することができる。
【実施例】
【００４６】
以下、実施例、試験例、参考例等により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。以下の実施例、試験例、参考例等において、ピリミジン化合物（１）のフリー体は、特許文献２に記載の方法によって製造することができる。また、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩及びその結晶は、後記  参考例１に記載の方法によって製造することができる。
なお、下記実施例、試験例、参考例等で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：クアルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＤＭＳＯ−ｄ6：重ジメチルスルホキシド
1Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴【００４７】
［試験例１］ピリミジン化合物（１）の各種ｐＨ条件下での安定性の検討
２０１３年版米国薬局方（Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）の緩衝液に関する項の記載に準じ、２５℃で以下のｐＨを示す緩衝液を調製した：ｐＨ２．０（塩酸緩衝液）、３．０、４．０（以上、フタル酸緩衝液）、４．５、５．０、５．８（以上、中和フタル酸緩衝液）、６．０、６．５、７．０、７．５（以上、リン酸緩衝液）、８．０、８．５、９．０（以上、ホウ酸緩衝液）。
得られた緩衝液に０．１ｗ/ｖ％となる量の臭化セチルトリメチルアンモニウムを溶解させた後、０．０８ｍｇ／ｍＬとなる量のピリミジン化合物（１）を溶解・分散させて、各種ｐＨ条件の試験液を得た。【００４８】
得られた各種試験液を２５℃にて３時間保存し、試験開始時及び３時間保存後のピリミジン化合物（１）の残存率を評価した。残存率は、各試験液につき、ＨＰＬＣ装置を用いて、ピリミジン化合物（１）及びその分解物に由来する総ピーク面積に対する面積百分率として測定した。なお、ＨＰＬＣ装置を用いた測定は、カラムとしてＯＤＳカラムを、移動相としてアセトニトリル／水／ＴＦＡ混液を、検出器として紫外吸光光度計（波長：２４２ｎｍ）をそれぞれ用いて行った。
結果を表１及び表２に示す。【００４９】
【表１】
2016084950.tif 000004
【００５０】
【表２】
2016084950.tif 000005
【００５１】
表１及び表２に示される試験結果のとおり、ピリミジン化合物（１）はｐＨ８．０以下の環境では安定であり、ｐＨ５．０にかけてｐＨ値が低くなるに従い残存率が向上する一方、ｐＨ８．０を超えると大きく不安定化し、ｐＨ９．０では３時間保存後において残存率が０％となった。
以上から、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液に溶解又は分散した場合に得られる液のｐＨ値を８．０以下とすることにより、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の安定性に優れる医薬組成物が得られることが明らかとなった。【００５２】
［実施例１］
ピリミジン化合物（１）１塩酸塩の結晶、並びに汎用の添加物（賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤など）を用いて、常法により１錠当たり３１２ｍｇの錠剤を製造した。
得られた錠剤は、１錠当たりにピリミジン化合物（１）１塩酸塩の結晶を１０４．５ｍｇ（ピリミジン化合物（１）のフリー体換算で１００ｍｇ）含有するものであった。【００５３】
＜実施例１の錠剤のｐＨ値＞
実施例１の錠剤をすりつぶし、ピリミジン化合物（１）をフリー体換算で８ｍｇ含有する量の錠剤末（２４．９６ｍｇ）を２５℃にて０．１ｗ／ｖ％臭化セチルトリメチルアンモニウム水溶液１００ｍＬに溶解・分散させたところ、そのｐＨ値は３．９であった。
＜実施例１の錠剤中のピリミジン化合物（１）の安定性＞
実施例１の錠剤を無包装状態で２５℃、６０％相対湿度の条件下で６ヶ月間保存した。
保存後、錠剤中のピリミジン化合物（１）の含量を測定し、保存前後での錠剤中のピリミジン化合物（１）の含量変化（残存率）を評価した。なお、錠剤中のピリミジン化合物（１）の含量は、高速液体クロマトグラフィーを用いて得られるピーク面積を、濃度既知のピリミジン化合物（１）の標準物質のピーク面積と比較する方法により測定した。
残存率は１００％であり、実施例１の錠剤は安定性に優れることが明らかとなった。【００５４】
［参考試験例１］結晶化条件の検討
各種サンプル（ピリミジン化合物（１）のフリー体、及びその塩類（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、Ｄ−（−）−アルギニン塩、シンコニジン塩））について、以下の方法により結晶化条件を検討した。
なお、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩は参考例１中、１−１の工程１記載の方法にて得た。また、他の塩類は、メタノールに溶解したピリミジン化合物（１）のフリー体と、水に溶解した酸又は塩基とを、等モルで混合撹拌した後で溶媒を留去することにより得た。【００５５】
各種サンプルを４〜１００倍量（Ｖ／Ｗ）の溶媒１に溶解した。得られた溶液に、当該溶液が濁り始めるまで溶媒２を添加した後、所定の操作を行った。その後、溶液の状態を目視により観察し、結晶形成の有無を評価した。
結果を、ピリミジン化合物（１）のフリー体について表３に、塩酸塩について表４に、臭化水素酸塩について表５に、硫酸塩について表６に、Ｄ−（−）−アルギニン塩について表７に、シンコニジン塩について表８にそれぞれ示す。【００５６】
【表３】
2016084950.tif 000006
【００５７】
【表４】
2016084950.tif 000007
【００５８】
【表５】
2016084950.tif 000008
【００５９】
【表６】
2016084950.tif 000009
【００６０】
【表７】
2016084950.tif 000010
【００６１】
【表８】
2016084950.tif 000011
【００６２】
以上の検討結果から、ピリミジン化合物（１）は、塩酸塩とした場合に特異的に結晶が析出することが明らかとなった。【００６３】
［参考例１］（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸  塩酸塩の結晶の製造【００６４】
１−１：ピリミジン化合物（１）  塩酸塩の結晶の製造  その１
工程１
（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸のフリー体  １．１ｋｇ（１．３５ｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５．３ｋｇ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、得られた溶液に、１６．７％塩酸／１，４−ジオキサン溶液５０３．９ｇ（塩酸２．３１ｍｏｌ）を０〜１０℃で滴下した後、同温にて１時間攪拌した。析出した固体をろ取した後、冷却したｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．８５ｋｇ）で洗浄し、４０〜５０℃で１２時間減圧乾燥し、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸  塩酸塩の非晶質１．１４ｋｇ（収率１００％）を得た。【００６５】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．７２−０．９２（７Ｈ, ｍ）,１．３０（１Ｈ, ｍ）,１．５０（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ）,１．６２−１．７０（５Ｈ,ｍ）,２．０２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．８Ｈｚ）,２．７１（１Ｈ,ｍ）,２．７５（１Ｈ,ｂｒｓ）,２．９０（３Ｈ,ｂｒｓ）,３．０７（３Ｈ,ｓ）,３．６２（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５．５Ｈｚ）,４．４０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５．７Ｈｚ）,４．６７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１７．６Ｈｚ）,４．８０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１７．８Ｈｚ）,６．２４（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝６．８Ｈｚ）,７．１０（１Ｈ,ｓ）,７．３３（１Ｈ,ｂｒｓ）,７．４７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．３Ｈｚ）,７．８４（２Ｈ,ｓ）,７．９４（１Ｈ,ｓ）,８．３５（２Ｈ，ｓ）．【００６６】
工程２
工程１で得られた（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸  塩酸塩の非晶質（６７６ｍｇ）を２−プロパノール（１．３５ｍＬ）に５０〜５５℃で加熱溶解させた後、ヘプタン（６７６μＬ）を５０℃で加え、５〜１５℃にて１４時間密栓静置した。析出した固体をろ取し、４０℃にて減圧乾燥し、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸  塩酸塩の結晶５７６ｍｇ（収率８５％）を得た。【００６７】
１−２：ピリミジン化合物（１）  塩酸塩の結晶の製造  その２
前記１−１  工程１記載の方法によって得た（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸  塩酸塩の非晶質１．１４ｋｇ（１．３５ｍｏｌ）を酢酸イソプロピル（９．９８ｋｇ）に懸濁し、６５〜７５℃に加熱し溶解させた。得られた溶液に、同温にて前記１−１  工程２記載の方法によって得た（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸  塩酸塩の結晶１１ｇを種晶として加え３時間撹拌した。その後、２時間かけて４５〜５５℃に冷却し、さらに３時間かけて１５〜２５℃に冷却し、同温にてさらに１６時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸イソプロピル（１７２０ｇ）で洗浄した後、３５〜４５℃で１２時間減圧乾燥し、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸  塩酸塩の結晶１．０２ｋｇ（収率８５％）を得た。
なお、元素分析の結果、以下の通り、得られた塩酸塩は、１塩酸塩であることが明らかとなった。【００６８】
元素分析結果：
計算値（１塩酸塩として）：Ｃ  ５０．９１％、Ｈ  ４．９８％、Ｎ  ６．６０％、Ｃｌ  ４．１７％
実測値：Ｃ  ５０．７９％、Ｈ  ４．７０％、Ｎ  ６．４０％、Ｃｌ  ３．９４％【００６９】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．７２−０．９２(７Ｈ,ｍ),１．２９(１Ｈ,ｍ),１．４９(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．８Ｈｚ),１．６２−１．７０(５Ｈ,ｍ),２．０２(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ),２．７１(１Ｈ,ｍ),２．８０−２．９０(３Ｈ,ｍ),３．０７(３Ｈ,ｓ),３．６２(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５．５Ｈｚ),４．４０(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５．７Ｈｚ),４．６５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６．４Ｈｚ),４．７８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１７．１Ｈｚ),６．２３(１Ｈ,ｑ,Ｊ＝６．８Ｈｚ),７．０９(１Ｈ,ｓ),７．２９(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ),７．４５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．８Ｈｚ),７．８３(２Ｈ,ｓ),７．９４(１Ｈ,ｓ),８．３５(２Ｈ,ｓ).【００７０】
１−３：ピリミジン化合物（１）  塩酸塩の結晶の製造  その３
（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸のフリー体１６．１ｋｇ（１９．８ｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、酢酸イソプロピル（１２４ｋｇ）に溶解し、４０〜５０℃に加熱した。次いで、得られた溶液に、６．３％塩酸／酢酸イソプロピル溶液１５．０ｋｇ（塩酸２５．９８ｍｏｌ）を滴下した後、６５〜７５℃に昇温した。得られた溶液に、同温にて前記１−１  工程２記載の方法によって得た（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸  塩酸塩の結晶２５ｇを種晶として加え、さらに６．３％塩酸／酢酸イソプロピル溶液７．０ｋｇ（塩酸１２．０８ｍｏｌ）を滴下し、７時間撹拌した。その後、３時間かけて４５〜５５℃に冷却し、さらに４時間かけて１５〜２５℃に冷却し、同温にてさらに１６時間撹拌した。析出した結晶をろ取した後、酢酸イソプロピル（３２．４ｋｇ）で洗浄し、４０〜５０℃で１２時間減圧乾燥し、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸  塩酸塩の結晶１５．３５ｋｇ（収率９１％）を得た。
なお、元素分析の結果、得られた塩酸塩は、１塩酸塩であることが明らかとなった。【００７１】
元素分析結果：
計算値（１塩酸塩として）：Ｃ  ５０．９１％、Ｈ  ４．９８％、Ｎ  ６．６０％、Ｃｌ  ４．１７％
実測値：Ｃ  ５０．８２％、Ｈ  ４．９８％、Ｎ  ６．５６％、Ｃｌ  ４．１５％【００７２】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．７２−０．９２(７Ｈ,ｍ),１．２９(１Ｈ,ｍ),１．４９(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．８Ｈｚ),１．６２−１．７０(５Ｈ,ｍ),２．０２(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ),２．７１(１Ｈ,ｍ),２．８０−２．９０(３Ｈ,ｍ),３．０７(３Ｈ,ｓ),３．６２(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５．５Ｈｚ),４．４０(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５．７Ｈｚ),４．６５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６．４Ｈｚ),４．７８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１７．１Ｈｚ),６．２３(１Ｈ,ｑ,Ｊ＝６．８Ｈｚ),７．０９(１Ｈ,ｓ),７．２９(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ),７．４５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．８Ｈｚ),７．８３(２Ｈ,ｓ),７．９４(１Ｈ,ｓ),８．３５(２Ｈ,ｓ).【００７３】
１−４：ピリミジン化合物（１）  塩酸塩の結晶の物性評価
前記１−３で得られた結晶について、下記の通り粉末Ｘ線回折測定、及び熱分析測定を行った。【００７４】
＜粉末Ｘ線回折測定＞
前記１−３で得られた結晶について粉末Ｘ線回折の測定を行った。粉末Ｘ線回折の測定は、粉砕した結晶サンプルをＸ線回折用シリコン無反射試料板の試料ホルダー部分に充填し、以下の条件で行った。
粉末Ｘ線回折測定装置：ＲＩＮＴ−ＵｌｔｉｍａＩＶ−Ｐｒｏｔｅｃｔｕｓ（（株）リガク製）
Ｘ線種：銅Ｋα線（λ＝１．５４Å）
回折角２θの走査範囲：３．００°〜４０．００°
サンプリング幅：０．０２°
スキャン速度：２．００°／分【００７５】
得られた回折パターンを図１に示す。なお、図１中、縦軸は回折強度（カウント／秒（ｃｐｓ））を、横軸は回折角２θ（°）を示す。
また、相対強度が３０以上の主要なピークについて、回折角２θ、半価幅、ｄ値、強度及び相対強度を表９に示す。
図１及び表９から、１４．０±０．２°付近、１８．３±０．２°付近、２０．１±０．２°付近、２０．５±０．２°付近、２１．３±０．２°付近、２１．８±０．２°付近、２３．３±０．２°付近及び２４．０±０．２°付近の回折角（２θ）に主要なピークを有することが明らかとなった。
また、１８．３±０．２°付近及び２０．５±０．２°付近の回折角（２θ）、特に２０．５±０．２°付近の回折角（２θ）に強度の強いピークを有することが明らかとなった。【００７６】
【表９】
2016084950.tif 000012
【００７７】
＜熱分析測定＞
参考例１−３で得られた結晶について熱分析測定を行った。熱分析測定は、サンプル約５ｍｇを熱分析用アルミパンに精密に秤量し、基準物質としてＡｌ2Ｏ3を使用して、窒素雰囲気下（１５０ｍＬ／ｍｉｎ）、昇温速度１０℃／分とし、熱分析装置Ｔｈｅｒｍｏ  Ｐｌｕｓ  ２  システム（リガク社製）を用いて、示差熱分析法（ＤＴＡ）及び熱質量測定法（ＴＧ）によって行った。
熱分析測定の結果を図２に示す。なお、図２中、縦軸は、ＤＴＡ曲線に対しては熱電対の熱起電力（μＶ）を、ＴＧ曲線に対しては質量変化（ｍｇ）を示し、横軸は温度（℃）を示す。
図２で見られるように、ピリミジン化合物（１）  塩酸塩の結晶は、示差熱分析（ＤＴＡ）において１６２±５℃付近（詳細には、１６１．６℃）に吸熱ピークを有するものであった。以上の熱分析測定結果から、ピリミジン化合物（１）  塩酸塩の結晶は約１６２±５℃付近に融点を有するものと考えられた。【００７８】
［参考試験例２］熱安定性試験
試験化合物をガラス瓶に入れ、８０℃、１００℃又は１２０℃の温度条件下にて一定期間保存した後の試験化合物中のピリミジン化合物（１）の残存率（％）を測定した。
残存率は、試験化合物に含まれるピリミジン化合物（１）の割合を、高速液体クロマトグラフィーを用いてピーク面積百分率として測定した。なお、高速液体クロマトグラフィーによる測定において、カラムとしてはＯＤＳカラムを使用し、溶媒としては０．１％ＴＦＡ水溶液と０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液の２種類を混合して使用し、検出波長は２４２ｎｍとした。
得られたピリミジン化合物（１）の面積百分率より、以下の計算式にて残存率を算出した。【００７９】
（数１）
残存率（％）＝保存後のピリミジン化合物（１）の面積百分率／保存前のピリミジン化合物（１）の面積百分率×１００【００８０】
なお、試験化合物としては、参考例１−３で得られた結晶（ピリミジン化合物（１）塩酸塩の結晶）及びピリミジン化合物（１）のフリー体を用いた。
結果を表１０に示す。【００８１】
【表１０】
2016084950.tif 000013
【００８２】
表１０記載の試験結果から、ピリミジン化合物（１）  塩酸塩の結晶は熱安定性に優れることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００８３】
本発明によれば、脂質異常症などの疾患の予防及び／又は治療に有用なピリミジン化合物（１）を含有し、安定性の良好な医薬組成物を提供できるため、例えば医薬品産業等において利用できる。
【図１】
2016084950.tif 000014
【図２】
2016084950.tif 000015
【国際調査報告】
2016084950.tif 000016
2016084950.tif 000017
2016084950.tif 000018
2016084950.tif 000019