(57)【要約】  生理活性物質、アルギニン及びヒスチジンからなる群から選択される一以上のアミノ酸、並びに、融点が４０℃以上である酸、を含有するマイクロニードルを提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理活性物質、
アルギニン及びヒスチジンからなる群から選択される一以上のアミノ酸、並びに、
融点が４０℃以上である酸、
を含有するマイクロニードル。
【請求項２】
前記酸がクエン酸、乳酸、酒石酸、コハク酸、リン酸及びアスパラギン酸からなる群から選択される一以上の酸である、請求項１に記載のマイクロニードル。
【請求項３】
前記アミノ酸がアルギニンである、請求項１又は２に記載のマイクロニードル。
【請求項４】
前記酸がクエン酸、酒石酸及びアスパラギン酸からなる群から選択される一以上の酸である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のマイクロニードル。
【請求項５】
基板上に、請求項１〜４のいずれか一項に記載のマイクロニードルを備える、マイクロニードルデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロニードルに関する。
【背景技術】
【０００２】
生理活性物質の経皮投与製剤は、経口投与製剤と比較して、使用者が嚥下困難な場合であっても投与することができ、かつ、水を必要としない点で、汎用性のある投与方法である。また、生理活性物質を経皮投与する方法は、注射剤と比較しても、医療従事者が周囲にいない状況でも簡便に投与することができる点で、使用者にとって取り扱いの容易な投与方法である。このような経皮投与製剤には、例えば、貼付剤やマイクロニードルデバイスが挙げられる。【０００３】
従来のマイクロニードルデバイスは、微小突起を備えるマイクロニードルデバイスにおいて、該微小突起を、生理活性物質を含むコーティング溶液でコーティングすることによって製造している（特許文献１）。【０００４】
近年、微小突起を自己溶解型の材質とすることで、皮膚刺激及び廃棄物を低減させる方法が開発されている。自己溶解型のマイクロニードルとしては、マルトースとデキストランの混合物を主成分材質として使用したマイクロニードルや、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの水溶性高分子からなるマイクロニードルが挙げられる（特許文献２、３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００８−５２８５０９号公報
【特許文献２】特開２００５−１５２１８０号公報
【特許文献３】特許４８２９４９７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、特許文献２に記載のマイクロニードルでは、マルトースと生理活性物質とを混合した後に、マルトースの融点以上に加熱してニードルの形状に成型する必要があり、熱安定性に劣る生理活性物質を使用することは困難である。さらに、生理活性物質がタンパク質である場合には、生理活性物質とマルトースとによりメイラード反応が進行し、生理活性物質の保存安定性が低下する。【０００７】
一方、特許文献３に記載のマイクロニードルでは、マイクロニードルの材質である水溶性高分子（カルボキシメチルセルロースナトリウム）が、乾燥工程中に変形し、マイクロニードルを安定的に製造することが困難な場合がある。【０００８】
本発明は、上記事情に鑑み、成型性及び強度に優れる自己溶解型のマイクロニードルを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、鋭意検討した結果、生理活性物質、アルギニン及びヒスチジンからなる群から選択される一以上のアミノ酸、並びに、融点が４０℃以上である酸、を含有するマイクロニードルが、成型性及び強度に優れ、自己溶解性を有することを見出し、本発明を完成させた。【００１０】
上記酸はクエン酸、乳酸、酒石酸、コハク酸、リン酸及びアスパラギン酸からなる群から選択される一以上の酸であることが好ましく、クエン酸、酒石酸及びアスパラギン酸からなる群から選択される一以上の酸であることがより好ましい。上記アミノ酸はアルギニンであることが好ましい。
本発明は、上記マイクロニードルの製造方法も提供する。【００１１】
また、本発明は、基板上に、生理活性物質、アルギニン及びヒスチジンからなる群から選択される一以上のアミノ酸、並びに、融点が４０℃以上である酸、を含有するマイクロニードルを備える、マイクロニードルデバイスを提供する。【００１２】
さらに、本発明は、上記マイクロニードルデバイスを、当該マイクロニードルに含まれる生理活性物質の投与を必要とする対象の皮膚に適用するステップを含む、マイクロニードルデバイスの使用方法も提供する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明のマイクロニードルによれば、成型性及び強度に優れ、自己溶解性を有するだけでなく、生理活性物質の保存安定性にも優れる。また、本発明のマイクロニードルは、自己溶解型のマイクロニードルであるため、マイクロニードル内部に生理活性物質を含有させることができ、従来のマイクロニードルと比較して、生理活性物質の皮膚透過性の点で信頼性が高く、かつ、使用時にマイクロニードルが折れて皮膚に残るような場合であっても、徐々に溶解するため使用者への身体的負担を低減することができる。さらに、本発明のマイクロニードルによれば、皮膚に穿刺後、迅速に溶解することから、従来のマイクロニードルと比較して適用時間を短縮することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明の一実施形態に係るマイクロニードルの成型性を示す写真である。
【図２】本発明の一実施形態に係るマイクロニードルデバイスを示す模式図である。
【図３】皮膚透過性試験の結果を示すグラフである。
【図４】強度試験（２）の結果を示すグラフである。
【図５】生理活性物質の安定性試験の結果を示すグラフである。
【図６】溶出性試験の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の一実施形態に係るマイクロニードルは、生理活性物質、アルギニン及びヒスチジンからなる群から選択される一以上のアミノ酸、並びに、融点が４０℃以上である酸、を含有する。
【００１６】
本明細書中、マイクロニードルを構成する成分のうち、生理活性物質以外の成分をまとめて、「マイクロニードルの材質」という場合がある。
【００１７】
本実施形態に使用可能な生理活性物質としては、例えば、低分子化合物だけでなく、ペプチド、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ等の高分子化合物、ワクチンなどであってもよい。上記生理活性物質としては、例えば、ナルトレキソン、酢酸セトロレリクス、タルチレリン、ナファレリン酢酸塩、プロスタグランジンＡ１、アルプロスタジル、α−インターフェロン、ゾルミトリプタン、β−インターフェロン、エリスロポイエチン、フォリトロピンβ、フォリトロピンα、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ヒト絨毛性腺刺激ホルモン、黄体形成（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ）ホルモン、サケカルシトニン、グルカゴン、ＧＮＲＨアンタゴニスト、インスリン、ヒト成長ホルモン、フィルグラスチン、ヘパリン、低分子ヘパリン、ソマトロピン、インクレチン、ＧＬＰ−１誘導体等が挙げられる。本実施形態に係るマイクロニードルにおいて、上記生理活性物質を単独で使用してもよく、２種以上を混合して使用してもよい。
【００１８】
生理活性物質の含有量は、マイクロニードルの全質量を基準として、０．１質量％以上であってもよく、１質量％以上であってもよく、１０質量％以上であってもよい。また、生理活性物質の含有量は、マイクロニードルの全質量を基準として、９０質量％以下であってもよく、７５質量％以下であってもよく、５０質量％以下であってもよい。
【００１９】
本実施形態に使用可能なアルギニン及びヒスチジンからなる群から選択される一以上のアミノ酸としては、例えば、Ｌ−アルギニン、Ｄ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン及びＤ−ヒスチジンが挙げられる。好ましいアミノ酸は、Ｌ−アルギニン又はＬ−ヒスチジンである。本実施形態に係るマイクロニードルにおいて、上記アミノ酸を単独で使用してもよく、２種以上を混合して使用してもよい。
【００２０】
また、上記アミノ酸は、フリー体のものを使用してもよく、周知の酸付加塩を使用してもよく、塩の状態のものを当業者に周知の方法により脱塩した後に使用してもよい。上記アミノ酸は、市販品を使用してもよく、化学的手法により合成したものを用いてもよい。
【００２１】
本実施形態におけるアルギニン及びヒスチジンからなる群から選択される一以上のアミノ酸の含有量は、マイクロニードルの全質量を基準として、１〜９９質量％とすることができ、５〜９５質量％であることが好ましく、１０〜９０質量％であることがより好ましい。なお、２種以上のアミノ酸を混合して使用した場合、上記含有量は、マイクロニードルに使用したアミノ酸の合計量に相当する。
【００２２】
本実施形態に使用可能な融点が４０℃以上である酸としては、例えば、クエン酸、乳酸、酒石酸、コハク酸、リン酸及びアスパラギン酸からなる群から選択される一以上の酸が挙げられる。これら酸の具体例としては、クエン酸、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、コハク酸、リン酸、Ｌ−アスパラギン酸及びＤ−アスパラギン酸である。本実施形態に係るマイクロニードルにおいて、上記酸を単独で使用してもよく、２種以上を混合して使用してもよい。本実施形態に使用可能な融点が４０℃以上である酸は、融点が５０℃以上である酸であってもよく、融点が１５０℃以上である酸であってもよい。なお、融点の測定は、例えば、第十五改正日本薬局方  一般試験法の融点測定法の記載に準じて行うことができる。融点が４０℃以上である酸を含有することにより、アルギニン又はヒスチジンと混合してマイクロニードルを調製した場合に、マイクロニードルの成型性が優れたものになる。
【００２３】
本実施形態における融点が４０℃以上である酸の含有量は、マイクロニードルの全質量を基準として、１〜９９質量％とすることができ、５〜９５質量％であることが好ましく、１０〜９０質量％であることがより好ましい。なお、２種以上の酸を混合して使用した場合、上記含有量は、マイクロニードルに使用した酸の合計量に相当する。
【００２４】
アミノ酸としてアルギニンを用いたマイクロニードルにおいて、酸の種類により、酸とアルギニンの好ましいモル比は異なる。アミノ酸としてアルギニンを用いる場合には、融点が４０℃以上である酸として、乳酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、リン酸又はアスパラギン酸を用いることが好ましい。このような組み合わせの場合に、成型性がより優れたマイクロニードルを得ることができる。酸が乳酸である場合、酸のモル数に対するアルギニンのモル数が０．５〜４であることが好ましく、０．５〜３であることがより好ましい。酸が酒石酸である場合、酸のモル数に対するアルギニンのモル数が０．５〜６であることが好ましく、０．５〜５であることがより好ましい。酸がクエン酸である場合、酸のモル数に対するアルギニンのモル数が０．５〜９であることが好ましく、０．５〜８であることがより好ましい。酸がコハク酸である場合、酸のモル数に対するアルギニンのモル数が０．５〜６であることが好ましく、１〜５であることがより好ましい。酸がリン酸である場合、０．５〜９であることが好ましく、２〜５であることがより好ましい。酸がアスパラギン酸である場合、酸のモル数に対するアルギニンのモル数が１〜４であることが好ましい。酸のモル数に対するアルギニンのモル数が上記範囲内であると、マイクロニードルの成型性及び強度がより優れる。
【００２５】
本明細書において、優れたマイクロニードルの成型性とは、成型されたマイクロニードルの外観を顕微鏡で観察した場合に、均質な針形状であり、かつ透明な非晶質のマイクロニードルを維持することを意味する。
【００２６】
アミノ酸としてヒスチジンを用いたマイクロニードルにおいて、酸の種類により、酸とヒスチジンの好ましいモル比は異なる。アミノ酸としてヒスチジンを用いる場合には、融点が４０℃以上である酸として、酒石酸、クエン酸又はアスパラギン酸を用いることが好ましい。このような組み合わせの場合に、成型性がより優れたマイクロニードルを得ることができる。酸が酒石酸である場合、酸のモル数に対するヒスチジンのモル数が０．５〜３であることが好ましく、０．５〜２であることがより好ましい。酸がクエン酸である場合、酸のモル数に対するヒスチジンのモル数が０．５〜４であることが好ましく、０．５〜２であることがより好ましい。酸がアスパラギン酸である場合、酸のモル数に対するヒスチジンのモル数が０．５〜１であることが好ましい。酸のモル数に対するヒスチジンのモル数が上記範囲内であると、マイクロニードルの成型性及び強度がより優れる。
【００２７】
本実施形態に係るマイクロニードルの形状としては、例えば、三角錐、四角錐等の多角錐状；三角錐、四角錐等の多角錐台状；円錐状；円錐台状であってもよい。穿刺しやすい点及び適用時の痛みを低減できる点から、円錐状であることが好ましい。また、本実施形態に係るマイクロニードルは、非晶質であることが好ましい。マイクロニードルが非晶質であると、強度が優れる傾向があり、さらに溶解性も高くなる傾向がある。
【００２８】
本実施形態に係るマイクロニードルにおいて、穿刺する方向の長さは１０μｍ〜２ｍｍであることが好ましく、５０μｍ〜１ｍｍであることが好ましい。穿刺する方向の長さが１０μｍ以上であると、穿刺における信頼性がより向上する。また、本実施形態に係るマイクロニードルにおいて、基板と接する面の面積は、１００〜１００００μｍ２であることが好ましく、２００〜５０００μｍ２であることが好ましい。基板と接する面の面積が１００００μｍ２以下であると、痛みをより低減することができる。
【００２９】
＜本実施形態に係るマイクロニードルの製造方法＞
本実施形態のマイクロニードルは、例えば、以下の方法にしたがい、製造することができる。
（１）当業者に周知な方法でマイクロニードルの鋳型を製造する。
（２）生理活性物質、アルギニン及びヒスチジンからなる群から選択される一以上のアミノ酸、並びに、融点が４０℃以上である酸を任意の量の水に溶解させ、上記鋳型に滴下した後、３７℃で終夜乾燥させ、本実施形態のマイクロニードルを作製する。また、上記鋳型は、水に浸漬させ、減圧下脱気した後、取り出した後に使用することにより、鋳型の気泡を除くことが好ましい。
【００３０】
本実施形態のマイクロニードルを作製するにあたり、鋳型は当業者に周知の方法で作製することができる。また、上記鋳型の材質は、例えば、金属であってもよく、非金属であってもよい。非金属の鋳型としては、例えば、シリコーンゴムが挙げられる。
【００３１】
また、本実施形態のマイクロニードルは、生理活性物質、アルギニン及びヒスチジンからなる群から選択される一以上のアミノ酸、並びに、融点が４０℃以上である酸を混合し、適当な温度に加熱し、流動性を確保した液状物を上記鋳型に流し込み、又は、キャスティング成型を行い、徐々に冷却して製造してもよい。
【００３２】
本発明の一実施形態であるマイクロニードルデバイス１は、図２に示すように、複数の上記マイクロニードル３が基板２上に配置されている。マイクロニードル３の本数は、当業者が任意に設定することができる。
【００３３】
本実施形態に係る基板２としては、当業者に周知な材料を使用することができる。上記基板２をマイクロニードル３と一体的に製造してもよく、その場合、上記基板２と上記マイクロニードル３は同一の素材である。
【００３４】
また、本実施形態に係るマイクロニードルデバイスは、さらにアプリケータを備えていてもよい。アプリケータとしては、当業者に周知なものを使用することができる。
【実施例】
【００３５】
実施例、比較例及び参考例のマイクロニードルは、以下の方法にしたがい、製造した。なお、本実施例においては、特記しない限り、クエン酸、乳酸、酒石酸、コハク酸、リン酸、塩酸、氷酢酸及びアスパラギン酸として、それぞれ、無水クエン酸、Ｌ−乳酸、Ｌ−酒石酸、コハク酸、無水リン酸、濃塩酸（３７質量％塩化水素水溶液）、氷酢酸及びＬ−アスパラギン酸を使用した。また、アルギニン及びヒスチジンとして、それぞれ、Ｌ−アルギニン及びＬ−ヒスチジンを使用した。
シリコーンゴム製の鋳型を水に浸漬させ、減圧下脱気を行い、水から取り出した。次に、アミノ酸及び酸の水溶液（添加剤濃度：１５ｗ／ｖ％）を、上記鋳型に滴下し、３７℃で終夜乾燥させることによって、マイクロニードルを得た。得られたマイクロニードルを、以下の試験にて評価した。【００３６】
１．成型性試験（１）
アルギニンとクエン酸の組み合わせ、アルギニンと塩酸の組み合わせ、アルギニンのみ又はクエン酸のみから、マイクロニードルを調製し、得られたマイクロニードルの外観を比較した。【００３７】
アルギニンとクエン酸の組み合わせ、アルギニンと塩酸の組み合わせ、アルギニンのみ又はクエン酸のみから調製されたマイクロニードルの写真を、図１に示した。アルギニンとクエン酸の組み合わせ（図１（ａ））から作製したマイクロニードルは、透明な非晶質様状態になり、成型性が良好であり、円錐形の形状を維持した。一方、アルギニンと塩酸の組み合わせ（図１（ｂ））、アルギニン単独（図１（ｃ））、クエン酸単独（図１（ｄ））から作製したマイクロニードルは、いずれも乾燥後に結晶の析出が確認され、成型性が不良であり、円錐形の形状を維持することができなかった。【００３８】
２．成型性試験（２）
アルギニン及びヒスチジンからなる群から選択される一以上のアミノ酸と、クエン酸、乳酸、酒石酸、コハク酸、リン酸、塩酸、氷酢酸及びアスパラギン酸からなる群から選択される一以上の酸とを用いて上記製造方法により、マイクロニードルを製造した。次に、顕微鏡を用いて、得られたマイクロニードルの状態を観察し、塩の結晶が析出するか否か、マイクロニードルを成型できるか否かについて評価した。【００３９】
アルギニンと、乳酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、リン酸又はアスパラギン酸とを使用した場合に、透明な非晶質のマイクロニードルを製造することができたのに対し、アルギニンと、塩酸又は氷酢酸とを使用した場合には、マイクロニードルが得られなかった。また、ヒスチジンと、酒石酸、クエン酸又はアスパラギン酸とを使用した場合に、透明な非晶質のマイクロニードルを製造することができたのに対し、ヒスチジンと、塩酸又は氷酢酸とを使用した場合には、マイクロニードルが得られなかった。【００４０】
３．皮膚透過性試験
本試験では、表１に示す割合で食用赤色４０号（Ｒ４０又はＡｌｌｕｒａ  Ｒｅｄ  ＡＣともいう）、アルギニン及びクエン酸を混合して調製された１００本のマイクロニードルを備えたマイクロニードルデバイス（参考例１）を使用した。なお、表１の数値は、使用した各成分の質量比を表す。また、食用赤色４０号は、生理活性物質の代わりとして使用した。
【表１】
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【００４１】
皮膚透過性試験は、以下の方法にしたがい、行った。
マイクロニードルデバイス（参考例１）を、ヒト摘出皮膚にアプリケータを用いて適用した。続いて、マイクロニードルデバイスを適用した皮膚を、フランツ型セルに固定し、２４時間後のレセプター液を回収し、ＨＰＬＣにて食用赤色４０号の濃度を測定することによって透過量を測定した。なお、本試験のレセプター液にはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を使用した。【００４２】
アプリケータを使用して、マイクロニードルを皮膚に適用した場合（図３中、「アプリケータ適用」）、適用から２４時間経過後の生理活性物質の累積透過量は約５μｇであった。個々のマイクロニードルが迅速に溶解し、マイクロニードル中に含有される生理活性物質（食用赤色４０号）が放出され、十分な皮膚透過性を示すことが確認された。一方、アプリケータを使用せずに、マイクロニードルを皮膚に単に接触させただけの場合（図３中、「押し付け無し」）では、マイクロニードルが表皮を貫通せず、適用から２４時間経過後の生理活性物質の累積透過量は０μｇであった。【００４３】
４．形状安定性試験
アルギニンとクエン酸の混合物、マルトース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−Ｋ１２）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−Ｋ９０）、プルラン又はゼラチンの１５％水溶液を、４０℃で乾燥した際の形状の変化を観察した。【００４４】
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−Ｋ９０）、プルラン又はゼラチンから調製したマイクロニードルでは、４０℃において終夜乾燥させた場合、マイクロニードルの形状が変化したのに対し、アルギニンとクエン酸の混合物、マルトース又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−Ｋ１２）から調製したマイクロニードルでは、マイクロニードルの形状は変化しなかった。【００４５】
５．強度試験（１）
表２に記載の比率で、アミノ酸と酸を混合し、マイクロニードルを製造した。ウレタンシート（（株）エクシールコーポレーション製、商品名：ハイパーゲルシート硬度５０、ショアＣ硬度：５０）をアルミ箔で被覆し、得られたマイクロニードルを備えたアプリケータを使用して適用し、マイクロニードルがアルミ箔を貫通するかを評価した。【００４６】
結果を表２に示した。参考例２〜１１のマイクロニードルは、全てアルミ箔を貫通する強度を有していた。
【表２】
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【００４７】
６．強度試験（２）
表３に記載にしたがい、参考例１２〜１４のマイクロニードルを製造し、テクスチャーアナライザー（ＴＡ．ＸＴ  ｐｌｕｓ  ｔｅｘｔｕｒｅ  ａｎａｌｙｚｅｒ、Ｓｔａｂｌｅ  Ｍｉｃｒｏ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）を用いて、得られたマイクロニードルが破断した時の最大応力を測定した。【００４８】
結果を表３及び図４に示した。アルギニンとクエン酸の組み合わせから調製されたマイクロニードルの強度は、マルトースから調製されたマイクロニードルに劣るものの、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−Ｋ１２）から調製されたマイクロニードルと同等であり、穿刺に必要な強度を有していることが示された。
【表３】
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【００４９】
７．生理活性物質の安定性試験
表４及び表５の記載にしたがい、実施例１〜６及び比較例１〜６のマイクロニードルを製造した。なお、表４及び表５中に記載の数値は、質量部を意味する。製造直後のマイクロニードルに含有される生理活性物質の質量は、生理活性物質がインスリン又はヒト成長ホルモンである場合には、全自動エンザイムイムノアッセイ装置（ＡＩＡ−３６０、東ソー株式会社製）を使用し、生理活性物質がリキシセナチドである場合には、ＨＰＬＣを使用して算出した。得られた生理活性物質の質量を、製造時に使用した生理活性物質の質量で除した値を、「初期生理活性物質の含有量（％）」として記録した。次に、得られたマイクロニードルを５０℃で、１週間保存した後に、マイクロニードルに含有される生理活性物質の質量を同様にして算出した。得られた生理活性物質の質量を、製造時に使用した生理活性物質の質量で除した値を、「生理活性物質の含有量（％）（５０℃、１週間）」として記録した。
【表４】
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【表５】
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【００５０】
結果を表６及び図５に示した。実施例１のマイクロニードルは、初期インスリン含有量が高く、５０℃で１週間保存した後であってもインスリン含有量の値は低下しなかった。これに対し、比較例１のマイクロニードルは、初期インスリン含有量は高いものの、５０℃で１週間保存後のインスリン含有量は６５％に低下した。また、比較例２のマイクロニードルは、初期インスリン含有量が５０％であり、５０℃で１週間保存後のインスリン含有量は１７％であった。実施例１のマイクロニードルは、５０℃で１週間保存した後であっても、高いインスリン含有量を示したことから、生理活性物質の安定性が高いことが明らかとなった。一方、実施例１〜６のマイクロニードルは、穿刺時に必要な強度を有し、かつ生理活性物質の安定性を高く維持できた。比較例３及び４のマイクロニードルは、５０℃、１週間の保存期間において、生理活性物質の安定性が優れていたが、マイクロニードルの製造時に生理活性物質の含有量が顕著に低下した。
【表６】
2015129807.tif 000008
【００５１】
８．溶出性試験
表７の記載にしたがい、食用赤色４０号（Ｒ４０）の濃度が１質量％、かつマイクロニードルの材質に相当する成分が１５％となる水溶液を調製し、参考例１５〜１７のマイクロニードルを製造した。なお、Ｒ４０は、生理活性物質の代わりとして使用した。得られたマイクロニードルを、以下の方法にしたがい、ＰＢＳ中に浸漬させて、一定時間経過後におけるＲ４０の累積溶出量を測定した。
【表７】
2015129807.tif 000009
【００５２】
結果を図６に示した。参考例１５及び１６のマイクロニードルは、浸漬後３分経過した時点で、定常状態に達し、その値は約１７μｇ／ｍＬであった。一方、参考例１７のマイクロニードルは、浸漬後７分経過した時点で、定常状態に達し、その値は約１５μｇ／ｍＬであった。なお、マイクロニードルから全てのＲ４０が溶出すると、その濃度は１７μｇ／ｍＬとなる。参考例１５及び１６のマイクロニードルは、より迅速に生理活性物質を溶出することができた。【００５３】
９．成型性試験（３）
表８に記載の質量比で、ナルトレキソン、アルギニン、ヒスチジン及びクエン酸を混合し、実施例７及び８のマイクロニードルを調製した。実施例１〜４及び７〜８のマイクロニードルの外観を比較した。
【表８】
2015129807.tif 000010
【００５４】
実施例１〜４及び７〜８のマイクロニードルは、図１（ａ）と同様に、透明な非晶質様状態になり、成型性が良好であり、円錐形の形状を維持した。【００５５】
１０．強度試験（３）
厚みが１２μｍであるアルミ箔で被覆された、厚みが０．５ｍｍであるウレタンシート（（株）エクシールコーポレーション製、商品名：ハイパーゲルシート硬度５０、ショアＣ硬度：５０）を用意した。実施例１〜８のマイクロニードル１００本を備えたマイクロニードルデバイスを、アプリケータ（衝突速度７ｍ／秒）を使用して、上記アルミ箔表面に適用した場合に、マイクロニードルがアルミ箔を貫通するかを評価した。１００本のマイクロニードルのうち、アルミ箔を貫通した本数を計数した。【００５６】
実施例１〜４及び７〜８のマイクロニードルを用いた場合、全てのマイクロニードルがアルミ箔を貫通する強度を示した。
【符号の説明】
【００５７】
１…マイクロニードルデバイス、２…基板、３…マイクロニードル。
【図２】
2015129807.tif 000011
【図３】
2015129807.tif 000012
【図４】
2015129807.tif 000013
【図５】
2015129807.tif 000014
【図６】
2015129807.tif 000015
【図１】
2015129807.tif 000016
【国際調査報告】
2015129807.tif 000017
2015129807.tif 000018