(57)【要約】本発明が解決しようとする課題は、癌細胞の転移先組織への生着予防又は生着抑制のための医薬を提供することである。本発明の課題は、以下の一般式（Ｉ）［（Ｏ１／２）３Ｇｅ−Ａ−ＣＯＯＨ］ｎ  （Ｉ）（式中、ｎは１００〜１０００の整数を表わし、及びＡは低級アルキレン基を表わす）で示される有機酸重合体を有効成分とする、癌細胞のリンパ行性又は血行性転移先組織への生着予防又は生着抑制のための医薬を提供する。有機酸重合体としては、一般式（Ｉ）において、Ａが炭素数１から３の低級アルキレン基であり、かつ、重合度ｎが２００〜９００であるものが好ましい。本発明の医薬は、癌細胞の転移先組織への生着予防又は生着抑制のための医薬として有効である。【選択図】なし
2015020040.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）
［（Ｏ１／２）３Ｇｅ−Ａ−ＣＯＯＨ］ｎ  （Ｉ）
（式中、ｎは１００〜１０００の整数を表わし、及びＡは低級アルキレン基を表わす）
で示される有機酸重合体を有効成分とする、癌細胞の生着予防又は生着抑制のための医薬。
【請求項２】
前記ｎが２００〜９００の整数である、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
前記Ａが炭素数１から３の低級アルキレン基である、請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
前記有機酸重合体が、３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体である、請求項１に記載の医薬。
【請求項５】
前記有機酸重合体が、以下の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体である、請求項１に記載の医薬。
大きい回折ピーク：６．５°付近
比較的大きい回折ピーク：１１．６°、１３．８°、１８．４°、２１．２°、及び２２．４°の各付近
【請求項６】
前記有機酸重合体が、以下の赤外吸収スペクトルを示す３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体である、請求項１に記載の医薬。
大きい吸収バンド：８００ｃｍ−１、９００ｃｍ−１、及び１７００ｃｍ−１の各付近
比較的大きい吸収バンド：５６０ｃｍ−１、７０５ｃｍ−１、７６０ｃｍ−１、７８０ｃｍ−１、１２５０ｃｍ−１、１３５０ｃｍ−１、及び１４００ｃｍ−１の各付近（但し、１４００ｃｍ−１付近の吸収バンドはダブレットである）
【請求項７】
前記有機酸重合体が、以下のＤＳＣチャートを示す３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体である、請求項１に記載の医薬。
ピーク開始点：２３７℃付近
ピーク頂点  ：２５６℃付近
ピーク終了点：２７６℃付近
熱量ΔＨ＝ほぼ５９ｍｃａｌ／ｍｇ
【請求項８】
前記有機酸重合体が、以下の一般式（ＩＩ）
（Ｃ３Ｈ５ＧｅＯ３．５）ｎ（ＩＩ）
（式中、ｎは５４８±３３７の重量平均重合度を表わす）
で示され、及び、重量平均分子量が９．２９×１０４±５．７２×１０４（平均値±標準誤差）である、３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体である、請求項１に記載の医薬。
【請求項９】
血中のＣＣＬ２濃度が正常人に比べて上昇している癌患者を投与対象患者とする、請求項１に記載の医薬。
【請求項１０】
前記癌患者が、骨髄における癌抑制遺伝子Ｆｂｘｗ７の機能不全を伴う癌患者である、請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
前記有機酸重合体が、分子標的薬、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物アルカロイド、抗癌性抗生物質、プラチナ製剤及びホルモン剤からなる群から選択される１種類以上の他の化学療法剤と組み合わせて投与されるように使用される、請求項１に記載の医薬。
【請求項１２】
前記他の化学療法剤が、１種類以上の代謝拮抗剤である、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
前記他の化学療法剤が、ゲムシタビン、テガフール・ウラシル、及びフルオロウラシルからなる群から選択される１種類以上の代謝拮抗剤である、請求項１１に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１３年８月６日付出願の日本特願２０１３−１６２８７２号の優先権を主張し、その全記載はここに開示として援用される。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、有機酸重合体、特に３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体の医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００３】
癌治療は、早期発見及び早期治療を基本とする。その治療方法として、病巣部位を切除する外科療法；化学物質を投与して癌細胞の分裂又は増殖を抑える化学療法；及びＸ線やγ線を癌細胞に放射して癌細胞の分裂を抑える放射線療法の３種類の治療方法が挙げられる。現在の癌治療は、癌細胞の種類並びに病巣の部位及びステージに合わせて、これら３つの治療方法を組み合わせて実施されている。【０００４】
癌治療の成績に良好な影響を与える要因の一つとして、原発巣から新たな組織への転移の阻止が挙げられる。転移はリンパ行性転移、血行性転移、播種性転移等により起こることが知られている。例えば、癌細胞の血行性転移は、（１）原発巣から近傍正常組織への浸潤、（２）血管への浸潤、（３）転移先血管内皮細胞への生着、（４）転移先組織への浸潤、及び（５）転移先組織での増殖を経て起こる。転移を予防又は抑制することが可能であれば、癌治療を原発巣にのみ集中的に行うことができる。【０００５】
癌細胞の転移の各段階には様々な分子種が関与していることが明らかになりつつある。これらの分子種を標的とした化学療法のための癌細胞の転移阻害剤として、血管新生阻害剤、細胞接着阻害剤、血小板凝集阻害剤、シグナル伝達阻害剤、及び細胞外マトリックス分解酵素阻害剤などが開発されているが、未だ実用化には至っていない。現在の化学療法をはじめとする実用化されている治療方法は、癌細胞の分裂又は増殖を標的としたものである。【０００６】
ところで、有機酸重合体、特に３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体について、多くの医薬用途に関する研究がなされている。例えば、高血圧心臓血管疾患に対する用途（下記特許文献１を参照、該文献の記載はここに開示として援用される）、高血圧に対する用途（下記特許文献２を参照、該文献の記載はここに開示として援用される）、白内障に対する用途（下記特許文献１を参照、該文献の記載はここに開示として援用される）、インターフェロン産生増強作用（下記特許文献３を参照、該文献の記載はここに開示として援用される）、メイラード反応阻害作用（下記特許文献４を参照、該文献の記載はここに開示として援用される）、ＩＬ−１０産生増強作用（下記特許文献５を参照、該文献の記載はここに開示として援用される）、動脈硬化性疾患に対する用途（下記特許文献６を参照、該文献の記載はここに開示として援用される）、ＭＣＰ−１拮抗作用（下記特許文献７を参照、該文献の記載はここに開示として援用される）、ＩＩ型糖尿病性腎症に対する用途（下記特許文献８を参照、該文献の記載はここに開示として援用される）、クローン病に対する用途（下記特許文献９を参照、該文献の記載はここに開示として援用される）等が報告されている。【０００７】
更に、３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体の抗癌作用（下記特許文献１、２、１０を参照、該文献の記載はここに開示として援用される）や脂肪組織のＣＣＬ２  ｍＲＮＡレベルを下げる作用（下記非特許文献１を参照、該文献の記載はここに開示として援用される）についての報告もある。このように、３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体については、多くの医薬用途が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開昭５５−１６７２２２号公報
【特許文献２】特開昭５４−１１５３２４号公報
【特許文献３】特開平２−１３４３１８号公報
【特許文献４】特開平８−５９４８５号公報
【特許文献５】特開平１１−４９６８３号公報
【特許文献６】特開２０００−２２９８５６号公報
【特許文献７】特開２０００−１３６１３９号公報
【特許文献８】特開２００３−８１８４３号公報
【特許文献９】国際公開第２０１１／０９３３０８号パンフレット
【特許文献１０】特開昭５９−１６８２５号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】J. Atheroscler. Thromb., 17(3), 219-228 (2010).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかし、宿主細胞の転移先組織での癌細胞の生着抑制に対して効果を示す治療方法は未だない。また、３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体の癌細胞の転移に対する効果についての報告はない。【００１１】
本発明は、以上のような従来技術の課題を解決するために、新たな癌細胞の転移先組織への生着予防又は生着抑制のための医薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記課題に鑑み、本発明者等が鋭意研究を重ねた結果、これまで癌遺伝子タンパク質を分解する癌抑制遺伝子として知られているＦｂｘｗ７が、癌細胞の転移先組織への生着を制御していることを見出した。即ち、このＦｂｘｗ７の骨髄ノックアウトマウスを作成したところ、ＣＣＬ２の血中濃度上昇と癌細胞の転移が高頻度に見られた。この骨髄ノックアウトマウスに、後述する一般式（Ｉ）で示される有機酸重合体、中でも、３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体を投与したところ、驚くべきことに、ＣＣＬ２血中濃度の上昇が抑制されることを見出し、さらに癌細胞の転移先組織への生着を抑制することに成功した。本発明は係る知見や成功例に基づいて完成された発明である。したがって、本発明の要旨は次のとおりである。【００１３】
（１）以下の一般式（Ｉ）
［（Ｏ１／２）３Ｇｅ−Ａ−ＣＯＯＨ］ｎ  （Ｉ）
（式中、ｎは１００〜１０００の整数を表わし、及びＡは低級アルキレン基を表わす）
で示される有機酸重合体を有効成分とする、癌細胞の生着予防又は生着抑制のための医薬。
（２）前記ｎが２００〜９００の整数である、（１）に記載の医薬。
（３）前記Ａが炭素数１から３の低級アルキレン基である、（１）に記載の医薬。
（４）前記有機酸重合体が、３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体である、（１）に記載の医薬。
（５）前記有機酸重合体が、以下の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体である、（１）に記載の医薬。
大きい回折ピーク：６．５°付近
比較的大きい回折ピーク：１１．６°、１３．８°、１８．４°、２１．２°、及び２２．４°の各付近
（６）前記有機酸重合体が、以下の赤外吸収スペクトルを示す３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体である、（１）に記載の医薬。
大きい吸収バンド：８００ｃｍ−１、９００ｃｍ−１、及び１７００ｃｍ−１の各付近
比較的大きい吸収バンド：５６０ｃｍ−１、７０５ｃｍ−１、７６０ｃｍ−１、７８０ｃｍ−１、１２５０ｃｍ−１、１３５０ｃｍ−１、及び１４００ｃｍ−１の各付近（但し、１４００ｃｍ−１付近の吸収バンドはダブレットである）
（７）前記有機酸重合体が、以下のＤＳＣチャートを示す３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体である、（１）に記載の医薬。
ピーク開始点：２３７℃付近
ピーク頂点  ：２５６℃付近
ピーク終了点：２７６℃付近
熱量ΔＨ＝ほぼ５９ｍｃａｌ／ｍｇ
（８）前記有機酸重合体が、以下の一般式（ＩＩ）
（Ｃ３Ｈ５ＧｅＯ３．５）ｎ（ＩＩ）
（式中、ｎは５４８±３３７の重量平均重合度を表わす）
で示され、及び、重量平均分子量が９．２９×１０４±５．７２×１０４（平均値±標準誤差）である、３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体である、（１）に記載の医薬。
（９）血中のＣＣＬ２濃度が正常人に比べて上昇している癌患者を投与対象患者とする、請求項１に記載の医薬。
（１０）前記癌患者が、骨髄における癌抑制遺伝子Ｆｂｘｗ７の機能不全を伴う癌患者である、（９）に記載の医薬。
（１１）前記有機酸重合体が、分子標的薬、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物アルカロイド、抗癌性抗生物質、プラチナ製剤及びホルモン剤からなる群から選択される１種類以上の他の化学療法剤と組み合わせて投与されるように使用される、（１）に記載の医薬。
（１２）前記他の化学療法剤が、１種類以上の代謝拮抗剤である、（１１）に記載の医薬。
（１３）前記他の化学療法剤が、ゲムシタビン、テガフール・ウラシル、及びフルオロウラシルからなる群から選択される１種類以上の代謝拮抗剤である、（１１）に記載の医薬。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、癌細胞の転移先組織への生着予防又は生着抑制に優れるという効果を示す、人体への安全性の高い医薬を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図２】図２は、３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体の赤外吸収（ＩＲ）スペクトルである。
【図３】図３は、３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体のＤＳＣチャートである。
【図４】図４は、３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体のＣＣＬ２産生抑制効果を示すグラフである。Ｐ＝０．０１１｛多重比較（ターキークラマー法）｝。
【図５】図５は、解剖時の肺へのメラノーマ細胞の生着を示す写真図である。
【図６】図６は、肺組織におけるメラノーマ細胞の占有率を示すグラフである。＊＊＊はＰ＜０．００１｛一元配置分散分析／多重比較（ボンフェローニ法）｝を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の医薬は、後述する一般式（Ｉ）で示される有機酸重合体を有効成分とする、癌細胞の生着予防又は生着抑制のための医薬に関する。
【００１７】
本発明で使用される有機酸重合体は公知の化合物であり、以下の一般式（Ｉ）で示される。
［（Ｏ１／２）３Ｇｅ−Ａ−ＣＯＯＨ］ｎ  （Ｉ）
（式中、ｎは１００〜１０００の整数を表わし、及びＡは低級アルキレン基を表わす）
【００１８】
ここで、Ａの低級アルキレン基としては、炭素数１から３の低級アルキレン基が好ましい。特に、Ａがエチレン基である３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体が好ましい。また、重合度を表わすｎは２００〜９００の整数が好ましい。特に前記３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体においては、重合度ｎが２００〜９００の３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体がよく知られている。その立体構造は、以下式
【化１】
2015020040.tif 000003
［式中、Ｒは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨを表わし、及びｍは３−オキシゲルミルプロピオン酸プロピルエステル重合体の重量平均分子量から換算した重量平均重合度で、１３７±８４（平均値±標準誤差３σ）の整数を表わす］を示し、その最小構成単位は（Ｏ１／２）３ＧｅＣＨ  ２ＣＨ２ＣＯＯＨであり実験式はＣ６Ｈ１０Ｇｅ２Ｏ７にて示される、８員環構造体であろうと推測されている。
【００１９】
３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体については、特許文献８等に記載されている方法により、製造することができる。また、当該文献等に、３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体は、下記表１及び２の物性値を示すものとして記載されている。表１は光散乱法による分子量測定結果を示し、表２は粉末Ｘ線解析により求めた格子定数を示す。
【００２０】
３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体は、図１〜３（特許文献２から引用）から、次のような物性値を示す化合物として特定することができる。すなわち、大きい回折ピークが６．５°付近にあり、比較的大きい回折ピークが、１１．６°、１３．８°、１８．４°、２１．２°、及び２２．４°の各付近にあるという特徴的な粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。赤外吸収（ＩＲ）スペクトルについて、大きい吸収バンドが８００ｃｍ−１、９００ｃｍ−１、及び１７００ｃｍ−１の各付近にあり、比較的大きい吸収バンドが５６０ｃｍ−１、７０５ｃｍ−１、７６０ｃｍ−１、７８０ｃｍ−１、１２５０ｃｍ−１、１３５０ｃｍ−１、及び１４００ｃｍ−１の各付近にある（但し、１４００ｃｍ−１付近の吸収バンドはダブレットである）という特徴的な吸収を示す。ＤＳＣチャートについて、ピーク開始点が２３７℃付近にあり、ピーク頂点が２５６℃付近にあり、ピーク終了点が２７６℃付近にあり、及び、熱量ΔＨがほぼ５９ｍｃａｌ／ｍｇであるという特徴的なチャートを示す。
【００２１】
【表１】
2015020040.tif 000004
【００２２】
【表２】
2015020040.tif 000005
【００２３】
すなわち、３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体の好ましい態様は、以下の一般式（ＩＩ）
（Ｃ３Ｈ５ＧｅＯ３．５）ｎ（ＩＩ）
（式中、ｎは５４８±３３７の重量平均重合度を表わす）
で示され、及び、重量平均分子量が９．２９×１０４±５．７２×１０４（平均値±標準誤差）である、３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体である。
【００２４】
ユビキチン化酵素として知られているＦｂｘｗ７は、癌遺伝子タンパク質を分解することによって、生体内で癌を抑える癌抑制遺伝子として重要な働きを担う。本発明者等は、Ｆｂｘｗ７の新たな機能として、癌細胞の宿主側組織、特に骨髄由来の間葉系幹細胞に作用して、癌細胞の宿主側組織への生着を制御していることを見出した。癌細胞の転移先組織での「生着」とは、原発部位から遊離した癌細胞がリンパ管若しくは血管の内皮細胞又は体腔内の漿膜細胞等に接着し、浸潤して新たな組織で増殖を開始するまでの段階を示す。
【００２５】
Ｆｂｘｗ７のノックアウトマウスは胎生致死であることから、各組織特異的にＦｂｘｗ７をノックアウトしたモデルマウスを作成した。Ｔ細胞、Ｂ細胞、ミエロイド細胞等の骨髄以外を由来とするＦｂｘｗ７をノックアウトしても、外部から導入した癌細胞の宿主側組織への生着亢進は確認されなかった。一方、骨髄特異的にＦｂｘｗ７をノックアウトした場合のみ、外部から導入した癌細胞の宿主側組織への生着亢進を確認することができた。この結果は、骨髄由来のＦｂｘｗ７は、癌細胞の宿主組織への生着を抑制するものであることを示している。
【００２６】
ＣＣＬ２は、癌の転移に関与することが知られている（R.D.Loberg, et.al., Neoplasia 9(7), 556-562 (2007) を参照、該文献の記載はここに開示として援用される）。骨髄特異的にＦｂｘｗ７をノックアウトしたモデルマウスでは、血中のＣＣＬ２濃度が上昇していたことから、本モデルマウスでは、血中のＣＣＬ２濃度が上昇したことに起因して、外部から導入した癌細胞の生着が容易になる可能性がある。従って、前記モデルマウスを使えば、種々の薬物について、血中癌細胞の宿主側転移先組織への生着抑制効果を評価することができる。
【００２７】
前記モデルマウスを使って生着抑制効果を示す化合物をスクリーニングした結果、３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体にメラノーマ細胞の肺への生着抑制効果が確認できた。更に、後述する実施例に記載があるとおり、前記モデルマウスに３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体を投与すると、血中ＣＣＬ２濃度はコントロール群レベルにまで減少していた。３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体は、癌細胞の転移に関係するＣＣＬ２−ＣＣＲ２系の宿主側血中ＣＣＬ２濃度を下げることにより、血中癌細胞が宿主側転移先組織に生着するのを抑制する効果がある可能性がある。
【００２８】
宿主のＣＣＬ２分泌量を低下させる薬剤は、癌種を問わず、ＣＣＬ２分泌亢進による癌細胞の転移に効果を発揮する。すなわち、血中のＣＣＬ２濃度が正常人に比べて上昇している癌患者が、本発明の医薬の好適な投与対象患者である。治療対象となる癌細胞は特に限定されず、転移性を示す癌細胞すべてが対象である。例えば、胃癌、陰茎癌、肝臓癌、甲状腺癌、子宮癌、食道癌、腎癌、腎盂尿管癌、膵臓癌、精巣癌、前立腺癌、大腸癌、胆道癌、頭頸部癌、乳癌、脳腫瘍、肺癌、皮膚癌、副腎癌、膀胱癌、卵巣癌等が挙げられる。特に膵臓癌、乳癌、皮膚癌、前立腺癌で高い効果が期待できる。そのように高い効果が期待できる癌患者としては、骨髄における癌抑制遺伝子Ｆｂｘｗ７の機能不全を伴う癌患者を挙げることができる。
【００２９】
本発明で使用される３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体は、癌細胞の生着を抑制する新しいタイプの薬剤であるため、既存の外科療法、放射線療法、及び／又は化学療法等と組み合わせて投与するように用いられることが可能である。以下に、本発明の医薬と組み合わせて投与するように用いられる可能性がある、化学療法等に用いられる他の抗癌剤を例示する。
【００３０】
他の抗癌剤として使用可能な分子標的薬としては、イブリツモマブチウキセタン、イマチニブ、エベロリムス、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、スニチニブ、セツキシマブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、タミバロテン、トラスツズマブ、トレチノイン、パニツムマブ、ベバシズマブ、ボルテゾミブ、ラパチニブ、リツキシマブ等が挙げられる。
【００３１】
他の抗癌剤として使用可能なアルキル化剤としては、イホスファミド、シクロホスファミド、ダカルバジン、テモゾロミド、ニムスチン、ブスルファン、プロカルバジン、メルファラン、ラニムスチン等が挙げられる。
【００３２】
他の抗癌剤として使用可能な代謝拮抗剤としては、エノシタビン、カペシタビン、カルモフール、クラドリビン、ゲムシタビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、テガフール、テガフール・ウラシル、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム、ドキシフルリジン、ネララビン、ヒドロキシカルバミド、フルオロウラシル、フルダラビン、ペメトレキセド、ペントスタチン、メルカプトプリン、メトトレキサート等が挙げられる。これら代謝拮抗剤の中でも、ゲムシタビン、テガフール・ウラシル又はフルオロウラシルとの併用の場合に癌治療の効果が高い。
【００３３】
他の抗癌剤として使用可能な植物アルカロイドとしては、イリノテカン、エトポシド、エリブリン、ソブゾキサン、ドセタキセル、ノギテカン、パクリタキセル、パクリタキセル注射剤、ビノレルビン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンブラスチン等が挙げられる。
【００３４】
他の抗癌剤として使用可能な抗癌性抗生物質としては、アクチノマイシンＤ、アクラルビシン、アムルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、リポソーマルドキソルビシン等が挙げられる。
【００３５】
他の抗癌剤として使用可能なプラチナ製剤としては、オキサリプラチン、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン等が挙げられる。
【００３６】
他の抗癌剤として使用可能なホルモン剤としては、アナストロゾール、エキセメスタン、エストラムスチン、エチニルエストラジオール、クロルマジノン、ゴセレリン、タモキシフェン、デキサメタゾン、トレミフェン、ビカルタミド、フルタミド、プレドニゾロン、ホスフェストロール、ミトタン、メチルテストステロン、メドロキシプロゲステロン、メピチオスタン、リュープロレリン、レトロゾール等が挙げられる。
【００３７】
本発明の医薬と組み合わせて用いられる外科療法、放射線療法、化学療法などは、本発明の医薬の投与の前若しくは後又は同時に実施することができる。例えば、他の抗癌剤を使用する場合は、本発明の医薬の前若しくは後又は同時に組み合わせて投与するように用いられる。本発明の医薬と他の抗癌剤とを同時に組み合わせて投与するように用いる場合、それらはそれぞれ別個の形態として、又は配合剤などの一体的な形態として用いられ得る。
【００３８】
３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体は、骨髄特異的Ｆｂｘｗ７ノックアウトマウスを用いて評価した結果、その宿主細胞に作用して癌細胞の生着を抑制する効果が確認された。３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体は、癌細胞に依存しない且つ既存の化学療法剤との併用が可能な新規な生着抑制剤である。従って、すでに転移を起こしている癌患者に投与すると、転移先組織での癌細胞の生着を抑制するため、更なる癌細胞の転移を抑制することができる。また、転移を起こしていない癌患者に投与すれば、転移先組織での癌細胞の生着を予防できるため、癌細胞の転移を予防することができる。
【００３９】
本発明の医薬は、実際にヒトに投与する場合は、３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体０．００５質量部〜５質量部に対して賦形剤を０．００５質量部〜５０質量部を含有するように調製された組成物として使用されることが好ましい。賦形剤としては、乳糖、ショ糖、デキストラン類等の糖類；ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系高分子性物質；アルブミン等の天然性高分子物質などが挙げられるが、これらに限定されない。また、当該化合物は、通常は経口製剤として用いられるが、例えば、座剤、鼻腔製剤、注射製剤等としても利用することができる。当該化合物をヒトに投与する場合の投与量は、剤型や患者の年齢等に依存するが、例えば、一日あたり１ｍｇ〜１５００ｍｇの範囲内であり、体重６０ｋｇの成人に対する経口投与では、一日あたり１０ｍｇ〜１２０ｍｇであることが好ましい。また、当該化合物の製剤化は、特許文献８等における製剤例の記載に従って、実施することができる。
【００４０】
本発明は、以下の実施例によって、更に詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【実施例】
【００４１】
製造例：３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体の製造
二酸化ゲルマニウムと５０％（ｗ／ｖ）次亜リン酸（二酸化ゲルマニウムの１．１倍モル、以下同様）とを濃塩酸（５．０倍モル）の存在下、６０〜８０℃で４時間反応させた。得られた反応物に濃塩酸（５．０倍モル）を追加後、アクリル酸（１．１倍モル）を４０℃以下で滴下した。この操作により析出した結晶をろ取し、濃塩酸で洗浄することにより、３−トリクロロゲルミルプロピオン酸を得た（収率９８％）。得られた３−トリクロロゲルミルプロピオン酸をアセトン（１７倍モル）に溶解させ、ろ過した。得られたろ液に、撹拌下、０℃で水（７０倍モル）を滴下した。得られた溶液を６時間撹拌した後、１６時間静置した。この操作により析出した結晶をろ取し、アセトンで洗浄することにより、３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体を得た（収率９２％）。【００４２】
得られた３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体をプロピルエステル体に誘導した。このプロピルエステル体について、光散乱法により分子量を測定し、及び粉末Ｘ線回折法により格子定数を測定した。結果は、それぞれ、上記した表１及び表２並びに図１に示す通りであった。また、該プロピルエステル体の赤外吸収（ＩＲ）スペクトルは図２に示す通りであり、ＤＳＣチャートは図３に示す通りであった。なお、ＤＳＣチャートの測定条件は、下記表３の通りであった。
【表３】
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【００４３】
試験例１：骨髄特異的Ｆｂｘｗ７ノックアウトマウスの作製
骨髄特異的Ｆｂｘｗ７ノックアウト群として、Ｆｂｘｗ７Ｆ／Ｆマウス（Onoyama, I. et al. J. Exp. Med. 204, 2875-2888 (2007) を参照、該文献の記載はここに開示として援用される）とＭｘ１−Ｃｒｅトランスジェニックマウス（Kuhn, R., Schwenk, F., Aguet, M. & Rajewsky, K. Science 269, 1427-1429 (1995) を参照、該文献の記載はここに開示として援用される）とを交配して作製した８週齢のＭｘ１−Ｃｒｅ／Ｆｂｘｗ７Ｆ／Ｆマウス（Matsuoka, S. et al. Genes Dev. 22, 986-991 (2008) を参照、該文献の記載はここに開示として援用される）（ｎ＝１４）を用いた。この骨髄特異的Ｆｂｘｗ７ノックアウト群に体重１ｇ当たり２０μｇのポリイノシン・ポリシチジン酸（ｐＩｐＣ；Ｃａｌ  Ｂｉｏ−Ｃｈｅｍ社）を１日おきに６回投与して、Ｆｂｘｗ７  Ｆｌｏｘ遺伝子座の欠損を誘導した。Ｆｂｘｗ７  Ｆｌｏｘ遺伝子座の欠損は、ゲノムＤＮＡのＰＣＲ解析によって確認した。Ｆｂｘｗ７  Ｆｌｏｘ遺伝子座の欠損を誘導していないコントロール群（８週齢Ｆｂｘｗ７Ｆ／Ｆマウス；ｎ＝５）にも同量のｐＩｐＣを同様に投与した。飼料は、マウス標準飼料ＮＭＦ（オリエンタル酵母社）を用いた。以上のようにして、実験モデルマウスを作製した。【００４４】
試験例２：ＣＣＬ２発現抑制
［試験方法］
前記試験例１で作製した実験モデルマウスについて、ｐＩｐＣ投与終了から４日後に第一回目の採血を行い、０週目とした。被験物投与群には、採血終了後直ちに飼料をマウス標準飼料ＮＭＦ（オリエンタル酵母社）に３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体を０．０１５％（ｗ／ｗ）混合した３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体含有飼料に変更し、投与を開始した。被験物非投与群には、３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体を含有しないマウス標準飼料ＮＭＦ（オリエンタル酵母社）を投与した。投与２週目及び３週目に採血を行い、血中のＣＣＬ２濃度をＥＬＩＳＡにより測定した。測定にはＭｏｕｓｅ  ＣＣＬ２（ＭＣＰ−１）ＥＬＩＳＡ  Ｒｅａｄｙ−ＳＥＴ−Ｇｏ！（登録商標：ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）キットを用い、該キット添付のプロトコールに従って実験を行った。【００４５】
［結果］
０週目での血中ＣＣＬ２濃度は、被験物投与群において、コントロール群と比較して、骨髄特異的Ｆｂｘｗ７ノックアウト群では亢進していることが確認された（図４）。この結果は、骨髄特異的にＦｂｘｗ７を欠損させると、宿主側のＣＣＬ２産生に影響を与えることを示している。【００４６】
３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体を投与した被験物投与群における骨髄特異的Ｆｂｘｗ７ノックアウト群では、被験物非投与群における骨髄特異的Ｆｂｘｗ７ノックアウト群と比較して２週目以降有意に血中ＣＣＬ２量が低下し、コントロール群とほぼ同レベルになった（図４）。この結果は、３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体に宿主側のＣＣＬ２産生抑制作用があることを示している。０週目においてＣＣＬ２の血中濃度が高い傾向にあるが、これはｐＩｐＣ投与によるＩ型インターフェロン誘導が０週目のＣＣＬ２量に影響した可能性がある。【００４７】
試験例３：癌生着解析
［試験方法］
前記試験例１で作製した実験モデルマウスについて、ｐＩｐＣ投与終了から２日後に、被験物投与群には、３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体をマウス標準飼料ＮＭＦ（オリエンタル酵母社）に０．００５％（ｗ／ｗ）混合した３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体含有飼料の投与を開始した。３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体含有飼料の投与開始１日後に、２．０×１０５個のマウス黒色腫細胞Ｂ１６Ｆ１０を経尾静脈移植した。移植１４日後に解剖を行い、肺を摘出するとともに、末梢血を採取した。３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体含有飼料の投与期間中の平均投与量は、体重と摂餌量から１日あたり約５ｍｇ／ｋｇであった。被験物非投与群には、３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体を含有しないマウス標準飼料ＮＭＦ（オリエンタル酵母社）を与えた。メラノーマ細胞の肺占有率は、摘出した肺をブアン液で固定した後、肺表面のメラノーマ細胞の占有率をＩｍａｇｅ  Ｊによる画像処理により算出した（図５及び６）。【００４８】
［結果］
コントロール群において、メラノーマ細胞の肺への転移コロニー数は、３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体の投与及び非投与にかかわらず有意な差は認められなかった（図５）。この結果は、本試験系において、３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体は直接癌細胞に作用して抗癌活性を発現しないことを示している。【００４９】
被験物非投与群において、メラノーマ細胞の肺への生着コロニー数は、コントロール群と比較して骨髄特異的Ｆｂｘｗ７ノックアウト群では約７倍増加した。一方、骨髄特異的Ｆｂｘｗ７ノックアウト群において、被験物投与群では、被験物非投与群と比較して、メラノーマ細胞の肺への生着が顕著に抑制された（図５及び６）。【００５０】
これらの結果は、骨髄特異的Ｆｂｘｗ７が癌細胞の生着抑制作用があることを示すと共に、３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体に癌細胞の組織への生着抑制効果があることを示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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