(57)【要約】  単独で使用しても皮膚乾燥等の副作用が生じにくい、アダパレン含有皮膚用組成物を提供する。  本発明の皮膚用組成物は、（A）アダパレン又はその塩、及び（B）5〜40重量％の、平均分子量4000以下のマクロゴール、グリセリン及び1,3-ブチレングリコールからなる群より選択される少なくとも１種の保湿成分、を含むことを特徴とする。前記保湿成分として、特に平均分子量190〜1600のマクロゴール及び1,3-ブチレングリコールが好ましい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（A）アダパレン又はその塩、及び
（B）5〜40重量％の、平均分子量4000以下のマクロゴール、グリセリン及び1,3-ブチレングリコールからなる群より選択される少なくとも１種の保湿成分、
を含むことを特徴とする皮膚用組成物。
【請求項２】
前記保湿成分（B）が、平均分子量190〜1600のマクロゴール及び1,3-ブチレングリコールから選択される、請求項１に記載の皮膚用組成物。
【請求項３】
前記保湿成分（B）が、平均分子量190〜420のマクロゴールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記保湿成分（B）が、平均分子量190〜210のマクロゴールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記保湿成分（B）の含有率が5〜25重量％である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記保湿成分（B）の含有率が10〜20重量％である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記保湿成分（B）が、平均分子量190〜420のマクロゴール及び1,3-ブチレングリコールから選択され、その含有率が5〜25重量％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記保湿成分（B）が、平均分子量190〜420のマクロゴールであり、その含有率が5〜20重量％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記保湿成分（B）が、平均分子量190〜210のマクロゴールであり、その含有率が10〜20重量％である、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アダパレンを含有する皮膚用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アダパレンは、レチノイド様の作用を有するナフトエ酸誘導体で、尋常性ざ瘡（にきび）の外用治療剤としてゲル剤が販売されている。アダパレンは、使用時に皮膚の乾燥や熱感／ヒリヒリ感を引き起こすことが知られているため、保湿剤と併用して使用されることが多い。しかしながら、2種の製剤を塗布する手間や、アダパレンによる副作用により、アダパレン製剤の使用を中断する患者もいる。【０００３】
下記の特許文献１〜３には、アダパレンを含む皮膚用組成物が開示されているが、アダパレンによる皮膚乾燥等の副作用をより軽減できる組成物が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特表2006-511466号公報
【特許文献２】特表2008-525385号公報
【特許文献３】特表2005-526063号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、本発明は、アダパレンを含有する皮膚用組成物であって、単独で使用しても皮膚乾燥等の副作用が生じにくい組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するために、保湿性に優れるとともに、使用感が良好なアダパレン含有組成物について検討を行った。その結果、特定の保湿成分を特定の量でアダパレンと併用することにより、アダパレンによる皮膚乾燥等の副作用を軽減することに成功し、本発明を完成した。【０００７】
本発明に係る皮膚用組成物は、
（A）アダパレン又はその塩、及び
（B）5〜40重量％の、平均分子量4000以下のマクロゴール、グリセリン及び1,3-ブチレングリコールからなる群より選択される少なくとも１種の保湿成分、
を含むことを特徴とする。【０００８】
本発明に係る皮膚用組成物は、アダパレン（A）とともに、前記特定の保湿成分（B）を5〜40重量％含むことにより、アダパレンの副作用である皮膚乾燥等を抑制することができ、且つ、組成物を皮膚に塗布した際の使用感にも優れている。【０００９】
前記皮膚用組成物において、前記保湿成分（B）は、平均分子量190〜1600のマクロゴール及び1,3-ブチレングリコールから選択されることがより好ましい。【００１０】
また、前記保湿成分（B）は、平均分子量190〜420のマクロゴールであることがより好ましく、平均分子量190〜210のマクロゴールであることが特に好ましい。【００１１】
また、前記保湿成分（B）の含有率は5〜25重量％であることがより好ましく、5〜20重量％であることがさらに好ましく、10〜20重量％であることが特に好ましい。【００１２】
本発明の好ましい皮膚用組成物の一例は、前記保湿成分（B）が、平均分子量190〜420のマクロゴール及び1,3-ブチレングリコールから選択され、その含有率が5〜25重量％である組成物である。また、より好ましい組成物の一例は、前記保湿成分（B）が、平均分子量190〜420のマクロゴールであり、その含有率が5〜20重量％である組成物である。また、特に好ましい組成物の一例は、前記保湿成分（B）が、平均分子量190〜210のマクロゴールであり、その含有率が10〜20重量％である組成物である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、アダパレンによる皮膚乾燥等の副作用が少なく、使用感の良い皮膚用組成物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、保水能評価試験の方法を示す図である。
【図２】図２は、保水能評価試験の結果を示すグラフである。
【図３】図３は、保湿性評価試験の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の組成物は、有効成分としてアダパレンを含む。アダパレンの構造式及び化学名は以下の通りである。
【化１】
2016136925.tif 000002
本発明の組成物で使用されるアダパレンは、上記構造式で示される酸の形態のアダパレンであってもよく、又は、薬学的に許容可能なその塩であってもよい。アダパレンと塩を形成する好ましい塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、リジン、アルギニン、N-メチルグルカミン、ジオクチルアミン、ステアリルアミン等が含まれる。
本発明では、酸の形態のアダパレンを使用することがより好ましい。
【００１６】
本発明の組成物におけるアダパレンの含有率は、0.01〜1重量％が好ましく、0.03〜0.5重量％がより好ましく、0.05〜0.3重量％が特に好ましい。なお、本明細書で使用される重量％とは、特に断りが無い限り、組成物の全量を100重量％としたときの、各成分の重量比率を意味する。
【００１７】
本発明の組成物は、アダパレンの副作用を軽減するための保湿成分（B）として、平均分子量4000以下のマクロゴール（別名ポリエチレングリコール：化学式 OHCH2(CH2OCH2)nCH2OH）、グリセリン及び1,3-ブチレングリコールからなる群より選択される保湿成分を少なくとも1種含む。マクロゴールの平均分子量の下限は、150以上が好ましく、190以上がより好ましい。本発明の組成物は、前記保湿成分を1種含んでも、2種以上含んでもよい。より好ましい組成物は、前記保湿成分を1種含む組成物である。なお、グリセリンは、微生物により栄養源として利用されることがある（資化性を有する）ため、本発明に係る保湿成分（B）は、マクロゴール（特に、平均分子量190〜1600のマクロゴール）及び1,3-ブチレングリコールから選択されることがより好ましい。
【００１８】
本発明で使用できるマクロゴールの例には、「日本薬局方」又は「医薬品添加物規格」に規定される規格のマクロゴール200（平均分子量190〜210）、マクロゴール300（平均分子量285〜315）、マクロゴール400（平均分子量380〜420）、マクロゴール600（平均分子量570〜630）、マクロゴール1000（平均分子量950〜1050）、マクロゴール1500（マクロゴール300とマクロゴール1540の等量混合物）、マクロゴール1540（平均分子量1300〜1600）、マクロゴール4000（平均分子量2600〜3800）が含まれる。
本発明において、より好ましいマクロゴールは、前記マクロゴール200〜1540（平均分子量190〜1600のマクロゴール）であり、特に好ましいマクロゴールは、前記マクロゴール200〜400（平均分子量190〜420のマクロゴール）であり、最も好ましいマクロゴールは、前記マクロゴール200（平均分子量190〜210のマクロゴール）である。
【００１９】
本発明で使用されるマクロゴールの平均分子量は「日本薬局方」又は「医薬品添加物規格」に規定される平均分子量試験に従って確認することができる。前記試験の基本的な手順は以下の通りである。
（平均分子量試験）
無水フタル酸42gをとり、新たに蒸留したピリジン300mLを正確に量って入れた1Lの遮光した共栓瓶に加え、強く振り混ぜて溶かした後、16時間以上放置する。この液25mLを正確に量り、約200mLの耐圧共栓瓶に入れ、これに本品（マクロゴール）約0.8〜12.5gを精密に量って加え、密栓し、これを丈夫な布で包み、あらかじめ98±2℃に加熱した水浴中に入れる。この際、瓶の中の液が水浴の液の中に浸るようにする。98±2℃で30分間保った後、水浴から瓶を取り出し、室温になるまで空気中で放冷する。次に0.5mol/L水酸化ナトリウム液50mLを正確に加え、更にフェノールフタレインのピリジン溶液（1→100）5滴を加え、この液につき、0.5mol/L水酸化ナトリウム液で滴定する。但し、滴定の終点は液が15秒間持続する淡赤色を呈するときとする。同様の方法で空試験を行う。
【数１】
2016136925.tif 000003
【００２０】
なお、前記試験において秤取されるマクロゴールの量は、マクロゴールの分子量が増えるにつれて増加する。「日本薬局方」又は「医薬品添加物規格」では、マクロゴール200の場合は約0.8g、マクロゴール300と400の場合は約1.5g、マクロゴール600の場合は約2.4g、マクロゴール1000の場合は約4.0g、マクロゴール1540の場合は約5.8g、マクロゴール4000の場合は約12.5gと記載されている。また、マクロゴール4000の場合は、マクロゴール（約12.5g）を、あらかじめ前記約200mlの耐圧共栓瓶に入れて、ピリジン約25mLを加え、加温して溶かし、放冷しておき、これに前記無水フタル酸のピリジン溶液25mLを添加する。
【００２１】
本発明の保湿成分（B）はいずれも市場で購入可能である。例えば、マクロゴールは、日油株式会社から「マクロゴール＋平均分子量」の名称で販売されており、1,3-ブチレングリコールは、株式会社ダイセルから「1・3ブチレングリコール」の名称で販売されており、グリセリンは、新日本理化株式会社から「日本薬局方グリセリン」の名称で販売されている。
【００２２】
前記保湿成分（B）の含有率は5〜40重量％である。5重量％を下回ると、保湿効果が十分に得られないため、アダパレンの副作用を十分に抑制できない。他方、40重量％を超えると、官能性（使用感）が悪くなり、皮膚刺激性も増加する。より好ましい保湿成分（B）の含有率は、5〜25重量％であり、10〜20重量％が特に好ましい。
また、前記保湿成分（B）の量は、アダパレンの量に対して50〜400倍であることが好ましく、50〜250倍であることがより好ましく、100〜200倍であることが特に好ましい。
【００２３】
本発明の好ましい皮膚用組成物の一例は、前記保湿成分（B）が、平均分子量190〜420のマクロゴール及び1,3-ブチレングリコールから選択され、その含有率が5〜25重量％である組成物である。また、より好ましい皮膚用組成物の一例は、前記保湿成分（B）が、平均分子量190〜420のマクロゴールであり、その含有率が5〜20重量％である組成物である。さらに好ましい組成物の一例は、前記保湿成分（B）が、平均分子量190〜210のマクロゴールであり、その含有率が5〜20重量％である組成物である。特に好ましい組成物の一例は、前記保湿成分（B）が、平均分子量190〜210のマクロゴールであり、その含有率が10〜20重量％である組成物である。
【００２４】
本発明の組成物の剤形の好ましい例には、ゲル剤、クリーム剤、フォーム剤及びローション剤が含まれる。ゲル剤とクリーム剤がより好ましく、ゲル剤が特に好ましい。
【００２５】
本発明の組成物は、水性基剤、油性基剤、湿潤剤、分散剤、保存剤、安定化剤、増粘剤（ゲル化剤）、pH調節剤、乳化剤（界面活性剤）、起泡剤、噴射剤、溶解剤、乳化助剤、増粘補助剤、香料、酸化防止剤、顔料及び紫外線吸収剤からなる群より選択される1種又は2種以上の物質を適宜組み合わせて調製できる。
【００２６】
前記水性基剤としては、水及び親水性基剤が使用できる。組成物における水性基剤（水及び／又は親水性基剤）の含有率は、30〜94重量％が適切であり、50〜90重量％がより好ましい。
本発明の組成物は、特に、前記水性基剤として水(精製水)を含むことが好ましい。組成物における水の含有率は、一般に30〜94重量％が適切であり、50〜90重量％がより好ましい。剤形ごとに記載すると、本発明の組成物がゲル剤の場合、水の含有率は、50〜93重量％が好ましく、70〜85重量％がより好ましい。本発明の組成物がクリーム剤の場合、水の含有率は、30〜90重量％が好ましく、50〜80重量％がより好ましい。本発明の組成物がフォーム剤の場合、水の含有率は、30〜90重量％が好ましく、50〜85重量％がより好ましい。本発明の組成物がローション剤の場合、水の含有率は、50〜94重量％が好ましく、70〜90重量％がより好ましい。
【００２７】
前記水性基剤として使用できる親水性基剤の好ましい例には、水溶性多価アルコール（エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、オクタンジオール、ヘキサントリオール及びポリグリセリン等）、ソルビトール、キシリトール、マンニット、クロタミトン、サリチル酸エチレングリコール及びエタノール等が含まれる。特に、プロピレングリコール及びエタノールが好ましい。組成物中に含まれる親水性基剤は1種であっても2種以上であってもよく、その含有率は0.01〜40重量％が好ましく、1.0〜25重量％がより好ましく、2.0〜10重量％が特に好ましい。
【００２８】
前記油性基剤（疎水性基剤）としては、炭化水素（軽質流動パラフィン、スクワラン、α-オレフィンオリゴマー及びワセリンなど）、植物油（オリーブ油、ホホバ油及びゴマ油など）、脂肪酸エステル（ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸エチル、セバシン酸ジエチル及びアジピン酸ジイソプロピルなど）、トリグリセリド（トリイソオクタン酸グリセリン及び中鎖脂肪酸トリグリセリドなど）、高級アルコール（オクチルドデカノール及びヘキシルデカノールなど）、脂肪酸（イソステアリン酸など）、及びシリコン油等を使用することができる。特に軽質流動パラフィン、スクワラン、α-オレフィンオリゴマー及び中鎖脂肪酸トリグリセリドが好ましい。組成物中に含まれる油性基剤は1種であっても2種以上であってもよく、その含有率は、0.01〜50重量％が好ましく、0.1〜30重量％がより好ましい。
【００２９】
前記湿潤剤としては、トリアセチン及び炭酸プロピレン等を使用することができる。組成物中に含まれる湿潤剤は1種であっても2種以上であってもよく、その含有率は、0.01〜40重量％が好ましく、1.0〜25重量％がより好ましく、1.0〜5.0重量％が特に好ましい。
【００３０】
前記分散剤は基剤中に有効成分を分散するために使用され、前記乳化剤（界面活性剤）は油性基剤と水性基剤を乳化するために使用され、前記起泡剤は気泡を発生させるために使用されるが、同じ物質を、目的に応じて、分散剤、乳化剤又は起泡剤として使用することができる。例えば、以下の物質は、調製しようとする組成物の剤形に応じて、分散剤として、乳化剤として、又は起泡剤として使用されることができる；
・モノステアリン酸グリセリン等のグリセリン脂肪酸エステル、
・モノステアリン酸POEグリセリンならびにトリイソステアリン酸POEグリセリル等のPOEグリセリン脂肪酸エステル、
・モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタンならびにトリオレイン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル、
・モノステアリン酸POEソルビタン、トリステアリン酸POEソルビタン、イソステアリン酸POEソルビタン、モノオレイン酸POEソルビタンならびにトリオレイン酸POEソルビタン等のPOEソルビタン脂肪酸エステル、
・テトラオレイン酸POEソルビット等のPOEソルビット脂肪酸エステル、
・POEラノリン、POEソルビットミツロウ及びPOE(5-100)硬化ヒマシ油、
・POE(2-25)ラウリルエーテル (ラウレス-21、ラウレス-25)、POE(2-40)セチルエーテル（セテス-2、セテス-6、セテス-7、セテス-10、セテス-15、セテス-20、セテス-23、セテス-25、セテス-30、セテス-40）、POE(2-20)ステアリルエーテル（ステアリス-2、ステアリス-4、ステアリス-20）、POE(2-50)オレイルエーテル（オレス-15、オレス-20、オレス-50）及びPOE(5-30)ベヘニルエーテル（ベヘネス-5、ベヘネス-10、ベヘネス-20、ベヘネス-30）、
・POE(1)POP(1)セチルエーテル、POE(10)POP(4)セチルエーテル、POE(17)POP(23)セチルエーテル、POE(20)POP(4)セチルエーテル、POE(20)POP(8)セチルエーテル、POE(3)POP(17)グリコール、POE(20)POP(20)グリコール、POE(42)POP(67)グリコール、POE(54)POP(39)グリコール、POE(120)POP(40)グリコール、POE(160)POP(30)グリコール、POE(196)POP(67)グリコール及びPOE(200)POP(70)グリコール、
・リン酸ナトリウムPOEラウリルエーテル、POEオレイルエーテルリン酸ナトリウム及びPOEセチルエーテルリン酸ナトリウム、
・モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレン(10-55)グリコール、モノオレイン酸ポリエチレン(6-10)グリコールならびにジステアリン酸ポリエチレングリコール等のポリエチレングリコール脂肪酸エステル、
・ショ糖ラウリン酸エステル(モノエステル80％)等のショ糖脂肪酸エステル等。
なお、POEはポリオキシエチレン、POPはポリオキシプロピレン、PEGはポリエチレングリコールの略である。また、ハイフン後の数字及び丸括弧内の数字は平均付加モル数を示す。
【００３１】
組成物中に含まれる分散剤は1種であっても2種以上であってもよく、その含有率は、0.01〜10重量％が好ましく、0.1〜1.0重量％がより好ましい。特に好ましい分散剤は、POE(20)POP(20)グリコールである。
【００３２】
組成物中に含まれる乳化剤は1種であっても2種以上であってもよく、その含有率は、0.1〜10重量％が好ましく、0.5〜5.0重量％がより好ましく、1.0〜3.0重量％が特に好ましい。特に好ましい乳化剤は、POE(2-40)セチルエーテル（特にセテス-23）である。
【００３３】
組成物中に含まれる起泡剤は1種であっても2種以上であってもよく、その含有率は、0.1〜20重量％が好ましく、0.5〜5重量％がより好ましく、1.0〜3.0重量％が特に好ましい。特に好ましい起泡剤は、モノオレイン酸POEソルビタン（特に、モノオレイン酸POE(20)ソルビタン [ポリソルベート80]）である。
【００３４】
前記保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、安息香酸ナトリウム及びフェノキシエタノール等を使用することができる。組成物中に含まれる保存剤は1種であっても2種以上であってもよく、その含有量は、0.01〜2.0重量%が好ましく、0.1〜1.0重量%がより好ましい。
【００３５】
前記安定化剤としては、エデト酸ナトリウム水和物、ジブチルヒドロキシトルエン、ペンタエリスリチル-テトラキス[3-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)プロピオネート]、チオ硫酸ナトリウム水和物、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、トコフェロール、メタリン酸ナトリウム、ベンゾトリアゾール及び2-メルカプトベンズイミダゾール等を使用することができる。特に、エデト酸ナトリウム水和物が好ましい。組成物中に含まれる安定化剤は1種であっても2種以上であってもよく、その含有率は、0.005〜2.0重量％が好ましく、0.01〜0.5重量％がより好ましい。
【００３６】
前記増粘剤（ゲル化剤）としては、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、水溶性セルロース誘導体（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースならびに疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ペクチン及びキサンタンガム等を使用することができる。特に、カルボキシビニルポリマーが好ましい。組成物中に含まれる増粘剤は1種であっても2種以上であってもよい。本発明の組成物がゲル剤の場合、増粘剤の含有率は、0.5〜3.0重量％が好ましく、0.9〜1.5重量％がより好ましい。本発明の組成物がクリーム剤の場合、増粘剤の含有率は、0.5〜3.0重量％が好ましく、0.7〜1.3重量％がより好ましい。本発明の組成物がフォーム剤又はローション剤の場合、増粘剤の含有率は、0〜2.0重量％が好ましく、0〜1.0重量％がより好ましい。
【００３７】
前記pH調節剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、L-アルギニン及びジイソプロパノールアミン等を使用することができる。特に、水酸化ナトリウムが好ましい。組成物中に含まれるpH調整剤は1種であっても2種以上であってもよい。pH調節剤は、本発明の組成物のpH値を、4〜7（より好ましくは4.5〜6.5）の範囲にするための適量が用いられる。
【００３８】
前記噴射剤としては、炭素数3〜5の炭化水素(プロパン、n-ブタン、i-ブタン等)を主成分とする液化石油ガス(LPG)、炭酸ガス、ジメチルエーテル、フロン類（テトラフルオロメタン及びジフルオロエタン等）、及びこれらの混合物を使用することができる。特に、液化石油ガスが好ましい。噴射剤の含有率は、0.5〜60重量％が好ましく、0.7〜30重量％がより好ましく、1〜10重量%が特に好ましい。
【００３９】
本発明のゲル剤、クリーム剤及びフォーム剤の特に好ましい例及びその調製手順を以下に示す。
【表１】
2016136925.tif 000004
【００４０】
［ゲル剤の調製手順］
精製水にカルボキシビニルポリマーを均一に溶解させた後、保湿成分及びエデト酸ナトリウム水和物を添加し、水相を調製する。別に、プロピレングリコールに、POE(20)POP(20)グリコール及びパラオキシ安息香酸メチルを加え、溶解させた後、アダパレンを加え、分散させて、主薬相（API［active pharmaceutical ingredient］相）を調製する。水相に、主薬相を徐々に添加し、均一化した後、最後に水酸化ナトリウム溶液を添加し、中和する。
【００４１】
【表２】
2016136925.tif 000005
【００４２】
［クリーム剤の調製手順］
プロピレングリコールに、POE(20)POP(20)グリコール、パラオキシ安息香酸メチル及びパラオキシ安息香酸プロピルを加え、溶解させた後、アダパレンを加え、分散させて、主薬相を調製する。精製水にカルボキシビニルポリマーを均一に溶解させた後、保湿成分及びエデト酸ナトリウム水和物を添加して均一化し、その後、前記主薬相を加えることにより、水相を調製する。別に、軽質流動パラフィンにポリオキシエチレンセチルエーテルを加え、油相を調製する。水相及び油相を70℃で加温した後、油相に水相を加えて乳化させ、最後に水酸化ナトリウム溶液を添加して中和する。
【００４３】
【表３】
2016136925.tif 000006
【００４４】
［フォーム剤の調製手順］
プロピレングリコールに、POE(20)POP(20)グリコール、パラオキシ安息香酸メチル及びパラオキシ安息香酸プロピルを加え、溶解させた後、アダパレンを加え、均一に分散させる。その後、精製水、保湿成分、ポリソルベート80、エタノール及び水酸化ナトリウム溶液をそこに加え、均一化した後、液化石油ガスと共に弁を持つ容器に封入する。
【００４５】
本発明の組成物は、尋常性ざ瘡（特に顔面の尋常性ざ瘡）の治療に有効である。本発明の組成物の皮膚への塗布量・塗布頻度は、症状の程度、患部の範囲、有効成分の濃度等に応じて調節することができる。通常、1日1〜2回（好ましくは1日1回就寝前）、患部のみを覆う量を患部に塗布することが好ましい。
【００４６】
なお、先行する段落において、本発明の組成物で使用できる必須成分及び任意成分の好ましい化合物名を記載してきたが、本発明の組成物には、これらを任意に組み合わせて得られる組成物が含まれ、且つ、必須成分及び任意成分について記載した重量％を任意に組み合わせて得られる組成物も含まれる。また、数値範囲が複数記載されている場合、各数値範囲の上限値又は下限値も任意に組み合わせ可能である。
【００４７】
以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではない。
【実施例】
【００４８】
（1）保湿成分の選択（保水能評価）
本発明で使用できる保湿成分の候補として、多価アルコール、NMF（Natural Moisturizing Factor）成分、糖類、高分子化合物及び界面活性剤から32種を選択した。32種のうち、蒸気圧が高いため保水能評価試験が実施できないグリセリン及び1,3-ブチレングリコールを除いた30種の保湿成分を、それぞれ表4のゲル剤に配合し、各ゲル剤の保水能を物理学的に評価した。なお、保湿成分の添加量は、外用剤において安全性が確立されている使用前例を考慮して決定した。表4におけるPOE(20)POP(20)グリコールは、ポリオキシエチレン(20)ポリオキシプロピレン(20)グリコール（商品名：プルロニック L-44／株式会社ADEKA）である。また、カルボキシビニルポリマーとしては、日光ケミカルズ株式会社のカーボポール980を使用した。【００４９】
【表４】
2016136925.tif 000007
【００５０】
［保水能評価試験の手順］
担体膜（Carrier filter）に試料（ゲル剤）を塗布し、精製水を入れた本体にセットした（図１）。これを恒温恒湿条件下に保管し、定常に達した際の試料の質量（定常値）を測定した。このとき、保管前の試料の水分含有量をF0 (g/100g試料、試料の組成から計算した精製水の含有量)、始めに塗布した試料量をX0 (g)、定常値をXｔ(g)とし、定常状態における試料の水分含有量(g/100g試料)を、以下の式を用いて算出した。
【数２】
2016136925.tif 000008
上記水分含有量は、試料の保水能を示す値であり、水分含有量が高いほど、試料の保水能は高くなる。【００５１】
保水能評価試験の結果（水分含有量の平均値と標準偏差）を表5及び図2に示す。なお、表5に記載の添加量は、表4のゲル剤1gに含まれる保湿成分の量（mg）と、表4のゲル剤における保湿成分の含有率（wt.％）である（表6〜12でも同じ）。
【表５】
2016136925.tif 000009
【００５２】
保水能評価試験の結果、マクロゴール200〜4000（「日本薬局方」又は「医薬品添加物規格」に規定される規格のマクロゴール：日油株式会社製）、尿素、L-乳酸ナトリウム液、DL-ピロリドンカルボン酸ナトリウム液、塩化マグネシウム及びD-ソルビトールを配合したゲル剤は、保湿成分を添加しなかったゲル剤（無添加）と比べて、著しく高い保水能を示した。【００５３】
（2）保湿成分の選択（製剤安定性評価）
保水能評価試験で高い保水能を示した前記保湿成分それぞれ、及び、グリセリンと1,3-ブチレングリコールについて、表4に示す組成のゲル剤を調製し、ゲル剤の性状、pH安定性及び主薬（アダパレン）安定性を評価した。評価方法は以下の通りである。
1）性状
試料（ゲル剤）の色調及び形状を目視で評価した。
2）pH測定
pHメーター（型番：F-22、メーカー：堀場製作所）を使用し、ガラス電極を用い、試料のpHを直接測定し、試料のpH値が5.0±0.3の範囲に保たれるかどうか確認した。
3）主薬含量測定
日本薬局方16：一般試験法＜2.01＞液体クロマトグラフィーに従い、試料中の主薬（アダパレン）含量を測定し、試料を40℃で8週間保管した後も、主薬含有率が98％以上に保たれるかどうか確認した。【００５４】
その結果、塩化マグネシウム、L-乳酸ナトリウム液又はDL-ピロリドンカルボン酸ナトリウム液を含む試料は、粘度の低下を示した。尿素を含む試料はpH値が大きく変動した。また、L-乳酸ナトリウム液を含む試料は、不十分な主薬安定性を示した。よって、これらの成分は、高い保水能を持つものの、製剤安定性の点から適切でないことが分かった。他の物質（マクロゴール200〜4000、D-ソルビトール、グリセリン、1,3-ブチレングリコール）は全ての試験をクリアした。【００５５】
【表６】
2016136925.tif 000010
【００５６】
（3）保湿成分の選択（In vivo保湿性評価）
蒸気圧が高いため保水能評価試験を実施できなかったグリセリン及び1,3-ブチレングリコールをそれぞれ配合したゲル剤（ゲル剤の組成は表4の通り）については、へアレスマウスを用いたIn vivo試験にて保湿性を評価した。なお、陽性対象として、マクロゴール200を配合したゲル剤についても、保湿性評価試験を実施した。試験手順は以下の通りである。【００５７】
＜試験手順＞
表4の組成から保湿成分を除いたゲル剤（アダパレン1mg含有ゲル剤）を、ヘアレスマウスの背部皮膚に5日間連続塗布し、乾燥を誘発した。その後、当該背部皮膚に、保湿成分を含む各試料（ゲル剤）を一定量単純塗布した。塗布前及び塗布1, 3, 6, 24時間後に、皮膚水分計（コルネオメーター）を用いて皮膚水分量を経時的に測定した。試料の保湿性（皮膚水分増加量と水分量維持）として、塗布後1時間から6時間までの角層水分量推移の曲線下面積（AUC 1-6hr）を指標とした。結果を表7及び図3に示す。なお、表7における「無塗布」は、保湿成分を含むゲル剤の塗布を行わなかった場合の結果を示す。【００５８】
【表７】
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【００５９】
表から分かるように、グリセリン、1,3-ブチレングリコール又はマクロゴール200を添加したゲル剤は、いずれも、無塗布の場合よりも高い角層水分量を示した。特に、グリセリン又はマクロゴール200を配合したゲル剤は、無塗布の場合と比べて非常に高い角層水分量を示した。【００６０】
（4）保湿成分の選択（官能性評価）
上記各試験の結果を考慮して、マクロゴール200〜4000、D-ソルビトール、グリセリン及び1,3‐ブチレングリコールを、本発明の保湿成分の候補として選択した。各保湿成分を20重量％配合したゲル剤（組成は表4に示す通り）の官能性評価試験を実施した。試験方法は以下の通りである。【００６１】
＜試験方法＞
女性のパネリスト4名に、各試料（ゲル剤）を実際に使用してもらい、塗布時の「のび」、「べとつき」、「てかり」を下記基準により評価した。また、連日使用を想定した際に、使用感が許容できるか否かについて「総合評価」を行った。【００６２】
＜のび＞
◎：4名全員が、のびが良いと回答
○：3名が、のびが良いと回答
△：2名が、のびが良いと回答
×：0〜1名が、のびが良いと回答【００６３】
＜べとつき＞
◎：4名全員が、べとつかないと回答
○：3名が、べとつかないと回答
△：2名が、べとつかないと回答
×：0〜1名が、べとつかないと回答【００６４】
＜てかり＞
◎：4名全員が、てかりが無いと回答
○：3名が、てかりが無いと回答
△：2名が、てかりが無いと回答
×：0〜1名が、てかりが無いと回答【００６５】
＜総合評価＞
A：3名〜4名が、使用感が許容できると回答
B：2名が、使用感が許容できると回答
C：0〜1名が、使用感が許容できると回答【００６６】
官能性評価試験の結果を以下に示す
【表８】
2016136925.tif 000012
【００６７】
官能性試験の結果、マクロゴール200、マクロゴール400、マクロゴール1500及び1,3-ブチレングリコールのいずれかを配合したゲル剤が特に官能性が良かった。マクロゴール4000又はグリセリンを配合したゲル剤も許容できる官能性であった。一方、D-ソルビトールを配合したゲル剤の官能性は許容し難かった。保水能評価試験の結果（表5）及び保湿性評価試験の結果（表7）を考慮すると、官能性試験の評価結果がAの物質の中でも、保水能・保湿性が非常に高い低分子量のマクロゴール（マクロゴール200及び400）が、本発明の保湿成分として特に好ましいと考えられる。【００６８】
以上の試験結果から、マクロゴール200〜4000（平均分子量190〜3800のマクロゴール）、グリセリン及び1,3-ブチレングリコールからなる群より選択される保湿成分を、アダパレン含有組成物に添加することにより、アダパレンの副作用（皮膚乾燥等）を抑制することができ、組成物やアダパレンの安定性を維持することができ、さらに、官能性（使用感）が許容範囲に保たれることが分かった。よって、これらの保湿成分を、本発明の組成物で使用する保湿成分として選択した。また、各試験結果を総合的に評価した場合、それらの中でも、平均分子量190〜1600のマクロゴールと1,3-ブチレングリコールがより優れており、平均分子量190〜420のマクロゴールが特に優れており、平均分子量190〜210のマクロゴールが最も優れていることが分かった。【００６９】
（5）保湿成分の添加量の検討
保湿成分の最適な添加量を検討するために、マクロゴール200の含有率が異なる複数のゲル剤（組成は表4に示す通り）を調製し、保水能評価試験、In vivo保湿性評価試験、官能性評価試験及び皮膚刺激性評価試験を実施した。保水能評価試験及び官能性評価試験の手順は、上述した通りである。In vivo保湿性評価試験は、剃毛したモルモットの背部皮膚に各試料（ゲル剤）を一定量単純塗布し、塗布前及び塗布1, 3, 6, 24時間後に、皮膚水分計（コルネオメーター）を用いて皮膚水分量を経時的に測定した。試料の保湿性（皮膚水分増加量と水分量維持）として、塗布後1時間から6時間までの角層水分量推移の曲線下面積（AUC 1-6hr）を指標とした（表10）。皮膚刺激性評価試験は、以下の手順で行った。【００７０】
［皮膚刺激性評価試験］
雌性ウサギ（Kbl:NZW）4匹の背部皮膚に各試料（ゲル剤）を1日1回約23時間、反復開放投与し、皮膚反応をDraizeの評価基準に従い判定した。各試料について各判定日の合計平均評点を算出し、投与開始5日間の平均評点を算出して下記基準に従って皮膚刺激性を評価した。【００７１】
Draizeの評価基準
紅斑と痂皮形成、浮腫形成についてそれぞれを評点0〜4でスコア化
＜合計平均評点＞
紅斑と痂皮形成の評点＋浮腫形成の評点
＜投与期間の平均評点＞
Σ（各判定日における合計評点）／判定日数
＜皮膚刺激性の評価基準＞
◎： 投与期間の平均評点が0.0〜1.0
○： 投与期間の平均評点が1.0を上回り1.5以下
△：投与期間の平均評点が1.5を上回り2.0以下
×：投与期間の平均評点が2.0を上回る【００７２】
各試験結果を表に示す。
【表９】
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【００７３】
【表１０】
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【００７４】
【表１１】
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【００７５】
【表１２】
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【００７６】
上記試験の結果、保湿成分の配合量の増加に伴い、水分含有量及び角層水分量の増加を認めた。一方で、保湿成分の配合量の増加に伴い、官能性の低下及び皮膚刺激性の増強傾向を認めた。
これらを総合的に考慮すると、本発明の組成物における保湿成分の含有率は、5〜40重量％程度が適切であり、5〜25重量％程度がより好ましく、5〜20重量％であることがさらに好ましく、10〜20重量％程度が特に好ましい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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