(57)【要約】【課題】  Ｓ１Ｐ１受容体拮抗作用を有する新規な化合物を提供する。【解決手段】  一般式（Ｉ）：【化１】2015129859.tif 000038 〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基等であり、Ｒ４はＣ１−６アルキル基等であり、Ｒ５はＣ１−６アルキル基等であり、Ｒ６はＣ１−６アルキル基等であり、Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基等であり、Ｒ８はハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基等であり、Ｒ９は水素原子又はＣ１−６アルキル基である。〕で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途を提供する。本発明の化合物は優れたＳ１Ｐ１受容体拮抗作用を有するので自己免疫疾患等の治療または予防剤として有用である。
2015129859.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2015129859.tif 000037
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）Ｃ１−６アルキル基、
ｄ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、又は
ｆ）シアノ基であり；
Ｒ４は、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｅ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｆ）ヒドロキシＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ５は、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）水素原子、
ｂ）Ｃ１−６アルキル基、又は
ｃ）ヒドロキシＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ６は、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）水素原子、
ｂ）Ｃ１−６アルキル基、又は
ｃ）シアノ基であるか、或いは
Ｒ５及びＲ６が、結合して−（ＣＨ２）n−を形成し；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）Ｃ１−６アルキル基、
ｄ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、
ｆ）ヒドロキシＣ１−６アルキル基、
ｇ）Ｃ２−６アルケニル基、又は
ｈ）シアノ基であり；
Ｒ９は、水素原子、又はＣ１−６アルキル基であり；
ｎは、２又は３である〕
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ７及びＲ８が、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｇ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）Ｃ１−６アルキル基、
ｄ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、
ｆ）ヒドロキシＣ１−６アルキル基、又は
ｇ）Ｃ２−６アルケニル基である、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｅ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）Ｃ１−６アルキル基、
ｄ）ハロＣ１−６アルキル基、又は
ｅ）シアノ基である、請求項２記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル基又はヒドロキシＣ１−６アルキル基である、請求項３記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ５が、以下のａ）〜ｃ）： 
ａ）水素原子、
ｂ）Ｃ１−６アルキル基、又は
ｃ）ヒドロキシＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ６が、以下のａ）〜ｂ）：
ａ）水素原子、又は
ｂ）Ｃ１−６アルキル基であるか、或いは
Ｒ５及びＲ６が、結合して−（ＣＨ２）n−を形成する、請求項４記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル基である、請求項５記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ７が、水素原子であり、
Ｒ８が、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）Ｃ１−６アルキル基、
ｃ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、
ｅ）ヒドロキシＣ１−６アルキル基、又は
ｆ）Ｃ２−６アルケニル基である、請求項６記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）Ｃ１−６アルキル基、
ｃ）ハロＣ１−６アルキル基、又は
ｄ）シアノ基であり、
Ｒ３が水素原子である、請求項７記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ６が、水素原子であるか、又は
Ｒ５及びＲ６が、結合して−（ＣＨ２）n−を形成する、請求項８記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）Ｃ１−６アルキル基、又は
ｃ）ハロＣ１−６アルキル基である、請求項９記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ８が、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）Ｃ１−６アルキル基、又は
ｃ）ハロＣ１−６アルキル基である、請求項１０記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
以下からなる群：
１−(５−{１−[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}−２−メチルベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸；
１−(５−{１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}−２−メチルベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸；
１−{１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(エチル)アミノ]−５−メチルインダン−４−イルメチル}アゼチジン−３−カルボン酸；
１−{１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(メチル)アミノ]−５−メチルインダン−４−イルメチル}アゼチジン−３−カルボン酸；
１−(５−{１−[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(プロピル)アミノ]エチル}−２−メチルベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸；
１−{１−[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]−５−フルオロインダン−４−イルメチル}アゼチジン−３−カルボン酸；
１−{１−[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]−５−メチルインダン−４−イルメチル}アゼチジン−３−カルボン酸；
１−(５−{１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(メチル)アミノ]エチル}−２−メチルベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸；
１−(５−{１−[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}−２−フルオロベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸；
１−(２−クロロ−５−{１−[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}ベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸；
１−(２−クロロ−５−{１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(メチル)アミノ]エチル}ベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸；
１−(２−クロロ−５−{１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}ベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸；
１−(５−{１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}−２−トリフルオロメチルベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸；
１−(５−{１−[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}−２−トリフルオロメチルベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸；
１−(５−{１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(エチル)アミノ]プロピル}−２−メチルベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸；及び
１−(５−{１−[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]プロピル}−２−メチルベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸
から選択される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
自己免疫疾患、炎症性腸疾患、加齢黄斑変性症、同種若しくは異種の組織又は臓器移植の急性又は慢性拒絶反応、移植片対宿主病又は癌の治療又は予防用である、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する自己免疫疾患、炎症性腸疾患、加齢黄斑変性症、同種若しくは異種の組織又は臓器移植の急性又は慢性拒絶反応、移植片対宿主病又は癌の治療又は予防剤。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有するＳ１Ｐ１受容体アンタゴニスト。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｓ１Ｐ１受容体拮抗作用を有する新規なアニリン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は細胞膜の構成成分であるスフィンゴミエリン由来のスフィンゴシンがスフィンゴシンキナーゼによってリン酸化されて生成する。従来、スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）はスフィンゴ脂質の代謝産物の一つであると考えられてきたが、近年、Ｇタンパク共役型受容体である内皮分化遺伝子（Ｅｄｇ）受容体を介した細胞間情報伝達物質としての役割を担っていることが明らかとなった（例えば、非特許文献１参照）。【０００３】
Ｅｄｇ受容体は現在までにＥｄｇ−１〜８の８つのサブタイプがクローニングされており、サブタイプによってＳ１Ｐリガンドの特異性が異なる。Ｓ１Ｐ受容体にはＥｄｇ−１、Ｅｄｇ−３、Ｅｄｇ−５、Ｅｄｇ−６及びＥｄｇ−８の５つのサブタイプが知られており、それぞれＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ４及びＳ１Ｐ５とも呼ばれている（例えば、非特許文献１参照）。【０００４】
これらのＳ１Ｐ受容体についての様々な研究から、これらの受容体へのアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を示すＳ１Ｐ受容体調節剤が多岐にわたる疾患に対して有用であることが報告されている。【０００５】
これらのＳ１Ｐ受容体の中で、Ｓ１Ｐ１受容体はリンパ球（Ｔ細胞及びＢ細胞）に高発現しており、リンパ球のＳ１Ｐ１を限定的に欠損させたマウスの研究からＳ１Ｐ１受容体はリンパ球がリンパ節などの二次リンパ節組織から移出する過程で重要な役割を果たすと考えられている（例えば、非特許文献２参照）。
Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストであるフィンゴリモド（FTY720）は生体内においてスフィンゴシンキナーゼによって活性型のリン酸化体（FTY720-P）に変換されＳ１Ｐ１受容体に対して強力なアゴニスト作用を示し、Ｓ１Ｐ１受容体の内在化と分解を誘導し機能的アンタゴニストとして働くことが知られている。その結果、Ｓ１Ｐ１受容体を介した二次リンパ組織からのリンパ球の移出が抑制され、リンパ球の体内循環が制御される。フィンゴリモドは自己反応性Ｔ細胞を含む抗原特異的Ｔ細胞に対しても同様の機序に基づいてリンパ節からの移出を抑制することが知られている（例えば、非特許文献３参照）。このようなことからＳ１Ｐ１受容体アゴニストは自己免疫疾患、炎症性腸疾患、同種若しくは異種の組織又は臓器移植の急性又は慢性拒絶反応、移植片対宿主病などの治療剤として有用であると考えられている（例えば、非特許文献４参照）。【０００６】
しかしながら、フィンゴリモドはＳ１Ｐ１受容体アゴニストに特有の副作用と考えられている徐脈作用が認められ問題となっている（例えば、非特許文献５参照）。【０００７】
Ｓ１Ｐ１受容体アンタゴニストは、リンパ球の二次リンパ節組織からの移出過程において生体内のＳ１Ｐと拮抗することで、結果としてＳ１Ｐ１受容体アゴニストと同様な、リンパ節からの移出に対する抑制作用をもつことが明らかにされている（例えば、非特許文献６参照）。従ってＳ１Ｐ１受容体アンタゴニストは自己免疫疾患、炎症性腸疾患、同種若しくは異種の組織又は臓器移植の急性又は慢性拒絶反応、移植片対宿主病などの治療剤として有用であると考えられている。【０００８】
また、Ｓ１Ｐ１受容体アンタゴニストは血管新生を抑制することで加齢黄斑変性症の治療剤として有用であると考えられている（例えば、非特許文献７参照）。【０００９】
また、Ｓ１Ｐ１受容体アンタゴニストは癌の治療剤として有用であると考えられている（例えば、非特許文献８参照）。【００１０】
このようなことから強力なＳ１Ｐ１受容体拮抗作用を有し徐脈作用が改善された、新規なＳ１Ｐ１受容体アンタゴニストが望まれている。【００１１】
特許文献１は、Ｓ１Ｐ１受容体拮抗作用を示す、一般式（Ｖ）：
【化１】
2015129859.tif 000003
で表される化合物を開示している（特許文献１参照）。しかしながら当該化合物（Ｖ）と本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物とは２つの芳香環を結合する部分の化学構造が異なる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２０１１／０９５４５２号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】I.Ishiiら,「Annu.Rev.Biochem.」, 2004年, 73巻, p.321-354
【非特許文献２】S.R.Schwabら,「Nat.Immunol.」, 2007年, 8巻, p.1295-1301
【非特許文献３】V.Brinkmannら,「Nat.Rev.Drug Discov.」, 2010年, 9巻, p.883-897
【非特許文献４】M.Maceykaら,「Trends Cell Biol.」, 2012年, 22巻, p.50-60
【非特許文献５】D.Pelletierら,「N.Engl.J.Med.」, 2012年, 366巻, p.339-347
【非特許文献６】Y.Fujiiら,「Biochim.Biophys.Acta.」, 2012年, 1821巻, p.600-606
【非特許文献７】Y.Fujiiら,「Biochem.Biophys.Res.Commun.」, 2012年, 419巻, p.754-760
【非特許文献８】M.A.Ibrahimら,「J.Med.Chem.」, 2012年, 55巻, p.1368-1381
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的は、強力なＳ１Ｐ１受容体拮抗作用を有し、好ましくは徐脈作用が軽減された、新規な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表される化合物が、驚くべきことにＳ１Ｐ１受容体に対して極めて強力な拮抗作用を有し、さらに徐脈作用を有しないことを見出し、当該知見に基づき本発明を完成するに至った。【００１６】
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化２】
2015129859.tif 000004
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）Ｃ１−６アルキル基、
ｄ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、又は
ｆ）シアノ基であり；
Ｒ４は、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｅ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｆ）ヒドロキシＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ５は、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）水素原子、
ｂ）Ｃ１−６アルキル基、又は
ｃ）ヒドロキシＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ６は、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）水素原子、
ｂ）Ｃ１−６アルキル基、又は
ｃ）シアノ基であるか、或いは
Ｒ５及びＲ６が、結合して−（ＣＨ２）n−を形成し；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）Ｃ１−６アルキル基、
ｄ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、
ｆ）ヒドロキシＣ１−６アルキル基、
ｇ）Ｃ２−６アルケニル基、又は
ｈ）シアノ基であり；
Ｒ９は、水素原子、又はＣ１−６アルキル基であり；
ｎは、２又は３である〕
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。【００１７】
また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物に関する。【００１８】
また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩と少なくとも１つの医薬品添加物とを含有する医薬組成物に関する。【００１９】
また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する自己免疫疾患、炎症性腸疾患、加齢黄斑変性症、同種若しくは異種の組織又は臓器移植の急性又は慢性拒絶反応、移植片対宿主病又は癌の治療又は予防剤に関する。【００２０】
また、本発明は、自己免疫疾患、炎症性腸疾患、加齢黄斑変性症、同種若しくは異種の組織又は臓器移植の急性又は慢性拒絶反応、移植片対宿主病又は癌を治療又は予防するための化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。【００２１】
また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を包含する、自己免疫疾患、炎症性腸疾患、加齢黄斑変性症、同種若しくは異種の組織又は臓器移植の急性又は慢性拒絶反応、移植片対宿主病又は癌の治療又は予防方法に関する。【００２２】
また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有するＳ１Ｐ１受容体アンタゴニストに関する。【００２３】
また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩と、他の免疫抑制剤、炎症性腸疾患治療薬、抗がん剤又は加齢黄斑変性症治療薬とを組み合わせてなる医薬に関する。
【発明の効果】
【００２４】
本発明の化合物はＳ１Ｐ１受容体に対して強力な拮抗作用を有する。また本発明の化合物は徐脈作用が認められず高い安全性を有する。従って本発明の化合物は自己免疫疾患、炎症性腸疾患、加齢黄斑変性症、同種若しくは異種の組織又は臓器移植の急性又は慢性拒絶反応、移植片対宿主病又は癌の治療又は予防剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、試験例３に示す心拍数低下作用確認試験の結果を示す図である。縦軸は心拍数（ｂｐｍ）を表し、横軸は投与後の経過時間(分)を表す。
【図２】図２は、試験例５に示すＥＡＥモデルの試験結果を示す図である。縦軸はＥＡＥスコアの曲線下面積を表し、横軸は被験化合物群を表す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
【００２７】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３においては、フッ素原子又は塩素原子が好適であり、塩素原子がさらに好適である。Ｒ７及びＲ８においては、フッ素原子又は塩素原子が好適である。
【００２８】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９においては、Ｃ１−３アルキル基が好適であり、メチル基がさらに好適である。Ｒ４おいては、Ｃ１−４アルキル基が好適であり、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基がさらに好適であり、メチル基又はエチル基がなおさらに好適である。
【００２９】
「ハロＣ１−６アルキル基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された、炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、２−フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、４，４，４−トリフルオロブチル基などが挙げられる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８においては、ハロＣ１−３アルキル基が好適であり、トリフルオロメチル基がさらに好適である。Ｒ４おいては、ハロＣ１−３アルキル基が好適であり、２，２，２−トリフルオロエチル基がさらに好適である。
【００３０】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられ、好適にはＣ１−３アルコキシ基であり、さらに好適にはメトキシ基である。
【００３１】
「シクロアルキル基」とは、３〜７員の飽和環状炭化水素を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられ、好適にはシクロブチル基である。
【００３２】
「シクロアルキルＣ１−６アルキル基」としては、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基などが挙げられ、好適にはシクロプロピルメチル基である。
【００３３】
「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基」としては、例えば、２−メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、２−エトキシエチル基、３−エトキシプロピル基などが挙げられ、好適にはＣ１−３アルコキシＣ１−３アルキル基であり、さらに好適には２−メトキシエチル基である。
【００３４】
「ヒドロキシＣ１−６アルキル基」とは、ヒドロキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基などが挙げられる。Ｒ４おいては、ヒドロキシＣ１−３アルキル基が好適であり、１−ヒドロキシエチル基がさらに好適である。Ｒ５、Ｒ７及びＲ８においては、ヒドロキシＣ１−３アルキル基が好適であり、ヒドロキシメチル基がさらに好適である。
【００３５】
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分岐鎖状の炭素数２〜６の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、ＣＨ２＝ＣＨ−、ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２−、ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−などが挙げられ、好適にはＣＨ２＝ＣＨ−である。
【００３６】
「カルボニル化合物」とは、ハロゲン原子、シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びヒドロキシ基から選択される基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルデヒドもしくはケトン、又は３〜７員の環状ケトンを意味し、例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、ヒドロキシアセトアルデヒド、メトキシアセトアルデヒド、トリフルオロアセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、シクロプロパンカルバルデヒド、アセトン、シクロブタノンなどが挙げられる。
【００３７】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、ラセミ固溶体、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はその幾何学異性体のいずれも包含する。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物においてアトロプ異性体が存在する場合、本発明はそのアトロプ異性体のいずれも包含する。さらに本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
【００３８】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩；リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
【００３９】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のひとつの実施態様において、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は好ましくは、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｅ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）Ｃ１−６アルキル基、
ｄ）ハロＣ１−６アルキル基、又は
ｅ）シアノ基であり、
さらに好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）Ｃ１−６アルキル基、
ｃ）ハロＣ１−６アルキル基、又は
ｄ）シアノ基であり、
Ｒ３は、水素原子であり、
なおさらに好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）Ｃ１−６アルキル基、又は
ｃ）ハロＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３は、水素原子であり；
Ｒ４は、好ましくはＣ１−６アルキル基又はヒドロキシＣ１−６アルキル基であり、
さらに好ましくは、Ｒ４はＣ１−６アルキル基であり；
好ましくは、Ｒ５は、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）水素原子、
ｂ）Ｃ１−６アルキル基、又は
ｃ）ヒドロキシＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ６は、水素原子、又はＣ１−６アルキル基であるか、或いは
Ｒ５及びＲ６が、結合して−（ＣＨ２）n−を形成し、
さらに好ましくは、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ６は、水素原子又はＣ１−６アルキル基であるか、或いは
Ｒ５及びＲ６が、結合して−（ＣＨ２）n−を形成し；
Ｒ７及びＲ８は、好ましくはそれぞれ独立して、以下のａ）〜ｇ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）Ｃ１−６アルキル基、
ｄ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、
ｆ）ヒドロキシＣ１−６アルキル基、又は
ｇ）Ｃ２−６アルケニル基であり、
さらに好ましくは、Ｒ７は、水素原子であり、
Ｒ８は、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）Ｃ１−６アルキル基、
ｃ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、
ｅ）ヒドロキシＣ１−６アルキル基、又は
ｆ）Ｃ２−６アルケニル基であり、
なおさらに好ましくは、Ｒ７は、水素原子であり、
Ｒ８は、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）Ｃ１−６アルキル基、又は
ｃ）ハロＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ９は、好ましくは水素原子であり、或いは
ｎは、好ましくは２である。
【００４０】
本発明の好ましい実施態様では、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｇ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）Ｃ１−６アルキル基、
ｄ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、
ｆ）ヒドロキシＣ１−６アルキル基、又は
ｇ）Ｃ２−６アルケニル基である。
【００４１】
本発明のさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｅ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）Ｃ１−６アルキル基、
ｄ）ハロＣ１−６アルキル基、又は
ｅ）シアノ基であり、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｇ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）Ｃ１−６アルキル基、
ｄ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、
ｆ）ヒドロキシＣ１−６アルキル基、又は
ｇ）Ｃ２−６アルケニル基である。
【００４２】
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｅ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）Ｃ１−６アルキル基、
ｄ）ハロＣ１−６アルキル基、又は
ｅ）シアノ基であり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基又はヒドロキシＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｇ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）Ｃ１−６アルキル基、
ｄ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、
ｆ）ヒドロキシＣ１−６アルキル基、又は
ｇ）Ｃ２−６アルケニル基である。
【００４３】
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｅ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）Ｃ１−６アルキル基、
ｄ）ハロＣ１−６アルキル基、又は
ｅ）シアノ基であり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基又はヒドロキシＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ５は、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）水素原子、
ｂ）Ｃ１−６アルキル基、又は
ｃ）ヒドロキシＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ６は、以下のａ）〜ｂ）：
ａ）水素原子、又は
ｂ）Ｃ１−６アルキル基であるか、或いは
Ｒ５及びＲ６が、結合して−（ＣＨ２）n−を形成し、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｇ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）Ｃ１−６アルキル基、
ｄ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、
ｆ）ヒドロキシＣ１−６アルキル基、又は
ｇ）Ｃ２−６アルケニル基である。
【００４４】
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｅ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）Ｃ１−６アルキル基、
ｄ）ハロＣ１−６アルキル基、又は
ｅ）シアノ基であり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ５は、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）水素原子、
ｂ）Ｃ１−６アルキル基、又は
ｃ）ヒドロキシＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ６は、以下のａ）〜ｂ）：
ａ）水素原子、又は
ｂ）Ｃ１−６アルキル基であるか、或いは
Ｒ５及びＲ６が、結合して−（ＣＨ２）n−を形成し、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｇ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）Ｃ１−６アルキル基、
ｄ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、
ｆ）ヒドロキシＣ１−６アルキル基、又は
ｇ）Ｃ２−６アルケニル基である。
【００４５】
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｅ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）Ｃ１−６アルキル基、
ｄ）ハロＣ１−６アルキル基、又は
ｅ）シアノ基であり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ５は、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）水素原子、
ｂ）Ｃ１−６アルキル基、又は
ｃ）ヒドロキシＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ６は、以下のａ）〜ｂ）：
ａ）水素原子、又は
ｂ）Ｃ１−６アルキル基であるか、或いは
Ｒ５及びＲ６が、結合して−（ＣＨ２）n−を形成し、
Ｒ７は、水素原子であり、
Ｒ８は、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）Ｃ１−６アルキル基、
ｃ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、
ｅ）ヒドロキシＣ１−６アルキル基、又は
ｆ）Ｃ２−６アルケニル基である。
【００４６】
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）Ｃ１−６アルキル基、
ｃ）ハロＣ１−６アルキル基、又は
ｄ）シアノ基であり、
Ｒ３が水素原子であり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ５は、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）水素原子、
ｂ）Ｃ１−６アルキル基、又は
ｃ）ヒドロキシＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ６は、以下のａ）〜ｂ）：
ａ）水素原子、又は
ｂ）Ｃ１−６アルキル基であるか、或いは
Ｒ５及びＲ６が、結合して−（ＣＨ２）n−を形成し、
Ｒ７は、水素原子であり、
Ｒ８は、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）Ｃ１−６アルキル基、
ｃ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、
ｅ）ヒドロキシＣ１−６アルキル基、又は
ｆ）Ｃ２−６アルケニル基である。
【００４７】
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）Ｃ１−６アルキル基、
ｃ）ハロＣ１−６アルキル基、又は
ｄ）シアノ基であり、
Ｒ３が水素原子であり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ６は、水素原子であるか、又は
Ｒ５及びＲ６が、結合して−（ＣＨ２）n−を形成し、
Ｒ７は、水素原子であり、
Ｒ８は、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）Ｃ１−６アルキル基、
ｃ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、
ｅ）ヒドロキシＣ１−６アルキル基、又は
ｆ）Ｃ２−６アルケニル基である。
【００４８】
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）Ｃ１−６アルキル基、又は
ｃ）ハロＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３が水素原子であり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ６は、水素原子であるか、又は
Ｒ５及びＲ６が、結合して−（ＣＨ２）n−を形成し、
Ｒ７は、水素原子であり、
Ｒ８は、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）Ｃ１−６アルキル基、
ｃ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、
ｅ）ヒドロキシＣ１−６アルキル基、又は
ｆ）Ｃ２−６アルケニル基である。
【００４９】
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）Ｃ１−６アルキル基、又は
ｃ）ハロＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３が水素原子であり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ６は、水素原子であるか、又は
Ｒ５及びＲ６が、結合して−（ＣＨ２）n−を形成し、
Ｒ７は、水素原子であり、
Ｒ８は、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）Ｃ１−６アルキル基、又は
ｃ）ハロＣ１−６アルキル基である。
【００５０】
これらの好ましい実施態様において、R９は好ましくは水素原子である。
【００５１】
これらの好ましい実施態様において、ｎは好ましくは２である。
【００５２】
本発明の好ましい実施態様の具体例は、以下からなる群から選択される化合物又はその薬理学的に許容される塩である：
１−(５−{１−[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}−２−メチルベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸（化合物２−６）；
１−(５−{１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}−２−メチルベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸（化合物２−７）；
１−{１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(エチル)アミノ]−５−メチルインダン−４−イルメチル}アゼチジン−３−カルボン酸（化合物２−８）；
１−{１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(メチル)アミノ]−５−メチルインダン−４−イルメチル}アゼチジン−３−カルボン酸（化合物２−１０）；
１−(５−{１−[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(プロピル)アミノ]エチル}−２−メチルベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸（化合物２−１４）；
１−{１−[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]−５−フルオロインダン−４−イルメチル}アゼチジン−３−カルボン酸（化合物２−１５）；
１−{１−[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]−５−メチルインダン−４−イルメチル}アゼチジン−３−カルボン酸（化合物２−２１）；
１−(５−{１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(メチル)アミノ]エチル}−２−メチルベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸（化合物２−２５）；
１−(５−{１−[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}−２−フルオロベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸（化合物２−３１）；
１−(２−クロロ−５−{１−[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}ベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸（化合物２−３２）；
１−(２−クロロ−５−{１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(メチル)アミノ]エチル}ベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸（化合物２−３３）；
１−(２−クロロ−５−{１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}ベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸（化合物２−３４）；
１−(５−{１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}−２−トリフルオロメチルベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸（化合物２−４１）；
１−(５−{１−[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}−２−トリフルオロメチルベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸（化合物２−４３）；
１−(５−{１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(エチル)アミノ]プロピル}−２−メチルベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸（化合物２−４５）；及び
１−(５−{１−[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]プロピル}−２−メチルベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸（化合物２−４６）。
【００５３】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１〜７に示す方法により製造することができる。
【００５４】
【化３】
2015129859.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は前記と同義であり、Ｒ１０はＣ１−６アルキルを表し、Ｍｓはメタンスルホニルを表す。）
【００５５】
工程１−１
化合物(X)を、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなど）中、還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなど）を用いて還元することにより、化合物(XI)が得られる。その反応温度は、通常、-78℃〜室温であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常10分〜24時間である。
【００５６】
工程１−２
化合物(XI)を、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレンなど）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下で、メシル化剤（例えばメシルクロリド、メタンスルホン酸無水物など）を用いて処理することにより、化合物(XII)が得られる。その反応温度は、通常、-78℃〜室温であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常10分〜24時間である。
【００５７】
工程１−３
化合物(XII)を、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなど）の存在下で、アゼチジンエステル誘導体(XIV)と反応させることにより、化合物(Ia)が得られる。本反応は、必要に応じて、ヨウ化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムヨージドなどを添加して行うことができる。その反応温度は、通常、室温〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常10分〜24時間である。
【００５８】
また、化合物（Ia）は、以下の工程１−４及び１−５に示す反応を行うことによっても製造することができる。
【００５９】
工程１−４
化合物(XI)を、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、ベンゼン、酢酸エチルなど）中、酸化剤（例えばデスマーチン試薬、二酸化マンガンなど）を用いて酸化することにより、化合物(XIII)が得られる。その反応温度は、通常、-78℃〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常10分〜1週間である。
【００６０】
工程１−５
化合物(XIII)を、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノールなど）中、還元剤（例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなど）の存在下で、アゼチジンエステル誘導体(XIV)と縮合させることにより、化合物(Ia)が得られる。その反応温度は、通常、0℃〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常10分〜24時間である。本反応は、必要に応じて、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸などの酸を添加して行うことができる。
【００６１】
工程１−６
化合物(Ia)を、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、１，４−ジオキサン、水など）中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなど）を用いて加水分解することにより、化合物(Ib)が得られる。その反応温度は、通常、0℃〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常10分〜24時間である。
【００６２】
【化４】
2015129859.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は前記と同義であり、Ｒ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂはカルボニル化合物を表す。）
【００６３】
工程２−１
化合物(XV)を、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノールなど）中、還元剤（例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなど）の存在下で、アゼチジンエステル誘導体(XIV)と縮合させることにより、化合物(XVI)が得られる。その反応温度は、通常、0℃〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常10分〜24時間である。本反応は、必要に応じて、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸などの酸を添加して行うことができる。
【００６４】
工程２−２
化合物(XVI)を、適切な溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフランなど）中、還元剤（例えば、デカボラン）の存在下で、アニリン誘導体(XVII)と縮合させることにより、化合物(XVIII)が得られる。その反応温度は、通常、室温〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常1時間〜1週間である。
【００６５】
工程２−３
化合物(XVIII)を、適切な溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフランなど）中、還元剤（例えば、デカボラン）の存在下で、カルボニル誘導体(XX)と縮合させることにより、化合物(Ia)が得られる。その反応温度は、通常、室温〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常1時間〜1週間である。
【００６６】
【化５】
2015129859.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０及びＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂは前記と同義であり、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシなどの脱離基を表す。）
【００６７】
工程３−１
アニリン誘導体(XVII)を、適切な溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフランなど）中、還元剤（例えば、デカボラン）の存在下で、カルボニル誘導体(XXI)と縮合させることにより、化合物(XXII)が得られる。その反応温度は、通常、室温〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常1時間〜1週間である。
【００６８】
工程３−２
化合物(XXII)を、適切な溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフランなど）中、還元剤（例えば、デカボラン）の存在下で、カルボニル誘導体(XX)と縮合させることにより、化合物(X)が得られる。その反応温度は、通常、室温〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常1時間〜1週間である。
また、化合物(X)は、化合物(XXII)を不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）中、塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム）の存在下で、アルキル化剤(XIX)と縮合させることによっても得られる。その反応温度は、通常、-78℃〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常10分〜24時間である。
【００６９】
また、化合物（X）は、以下の工程３−３及び３−４に示す反応を行うことによっても製造することができる。
【００７０】
工程３−３
アニリン誘導体(XVII)を、適切な溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフランなど）中、還元剤（例えば、デカボラン）の存在下で、カルボニル誘導体(XX)と縮合させることにより、化合物(XXIII)が得られる。その反応温度は、通常、室温〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常1時間〜1週間である。
また、化合物(XXIII)は、アニリン誘導体(XVII)を不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）中、塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム）の存在下で、アルキル化剤(XIX)と縮合させることによっても得られる。その反応温度は、通常、-78℃〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常10分〜24時間である。
【００７１】
工程３−４
化合物(XXIII)を、適切な溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフランなど）中、還元剤（例えば、デカボラン）の存在下で、カルボニル誘導体(XXI)と縮合させることにより、化合物(X)が得られる。その反応温度は、通常、室温〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常1時間〜1週間である。
【００７２】
【化６】
2015129859.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｘ及びＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂは前記と同義であり、Ｙは臭素又はヨウ素を表す。）
【００７３】
工程４−１
化合物(XXIV)を、適切な溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフランなど）中、還元剤（例えば、デカボラン）の存在下で、アニリン誘導体(XVII)と縮合させることにより、化合物(XXV)が得られる。その反応温度は、通常、室温〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常1時間〜1週間である。
【００７４】
工程４−２
化合物(XXV)を、適切な溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフランなど）中、還元剤（例えば、デカボラン）の存在下で、カルボニル誘導体(XX)と縮合させることにより、化合物(XXVI)が得られる。その反応温度は、通常、室温〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常1時間〜1週間である。
また、化合物(XXVI)は、化合物(XXV)を不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）中、塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム）の存在下で、アルキル化剤(XIX)と縮合させることによっても得られる。その反応温度は、通常、-78℃〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常10分〜24時間である。
【００７５】
工程４−３
また、化合物(XXVI)は、化合物(XXIV)を適切な溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフランなど）中、還元剤（例えば、デカボラン）の存在下で、化合物(XXIII)と縮合させることによっても得られる。その反応温度は、通常、室温〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常1時間〜1週間である。
【００７６】
工程４−４
化合物(XXVI)を、不活性溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエンなど）中、パラジウム触媒（例えば、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウムなど）、リン配位子（例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリフェニルホスフィンなど）、および塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなど）の存在下で、一酸化炭素雰囲気下にてＣ１−６アルコールと縮合させることにより、化合物(X)が得られる。その反応温度は、通常、室温〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常1時間〜1週間である。
【００７７】
【化７】
2015129859.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０及びＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂは前記と同義であり、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニルを表す。）
【００７８】
工程５−１
化合物(XXVII)を、適切な溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフランなど）中、還元剤（例えば、デカボラン）の存在下で、アニリン誘導体(XVII)と縮合させることにより、化合物(XXVIII)が得られる。その反応温度は、通常、室温〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常1時間〜1週間である。
【００７９】
工程５−２
化合物(XXVIII)を、適切な溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフランなど）中、還元剤（例えば、デカボラン）の存在下で、カルボニル誘導体(XX)と縮合させることにより、化合物(XXIX)が得られる。その反応温度は、通常、室温〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常1時間〜1週間である。
【００８０】
工程５−３
化合物(XXIX)を、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフランなど）中、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミンなど）の存在下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いて処理することにより、化合物(XXX)が得られる。その反応温度は、通常、-78℃〜室温であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常10分〜24時間である。
【００８１】
工程５−４
化合物(XXX)を、不活性溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエンなど）中、パラジウム触媒（例えば、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウムなど）、リン配位子（例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリフェニルホスフィンなど）、および塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなど）の存在下で、一酸化炭素雰囲気下にてＣ１−６アルコールと縮合させることにより、化合物(X)が得られる。その反応温度は、通常、室温〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常1時間〜1週間である。
【００８２】
【化８】
2015129859.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＹは前記と同義であり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表す。）
【００８３】
工程６−１
化合物(XXVI)を、不活性溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエンなど）中、パラジウム触媒（例えば、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウムなど）、およびリン配位子（例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリフェニルホスフィンなど）の存在下で、シアノ化剤(例えば、シアン化亜鉛、シアン化銅など)を用いて処理することにより、化合物(XXXI)が得られる。その反応温度は、通常、室温〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常1時間〜1週間である。
【００８４】
工程６−２
化合物(XXXI)を、適切な溶媒（例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエンなど）中、還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムなど）を用いて還元することにより、化合物(XIII)が得られる。その反応温度は、通常、-78℃〜室温であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常10分〜24時間である。
【００８５】
工程６−３
また、化合物(XIII)は、化合物(XXVI)を不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなど）中、アルキル金属（例えば、ｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム、イソプロピルマグネシウムブロミドなどのグリニャール試薬など）で処理し、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理することによっても得られる。その反応温度は、通常、-78℃〜室温であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常1時間〜24時間である。
【００８６】
【化９】
2015129859.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ及びＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂは前記と同義である。）
【００８７】
工程７−１
化合物(XXXII)を、不活性溶媒(ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエンなど）中、ヨウ化銅、配位子（例えば、プロリン、１，２−シクロヘキサンジアミンなど）、および塩基（例えば、炭酸カリウム、カリウムtert−ブトキシドなど）の存在下で、化合物(XXXIII)と縮合させることにより、化合物(XXXIV)が得られる。その反応温度は、通常、室温〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常1時間〜1週間である。
【００８８】
工程７−２
化合物(XXXIV)を、適切な溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフランなど）中、還元剤（例えば、デカボラン）の存在下で、カルボニル誘導体(XX)と縮合させることにより、化合物(XXXI)が得られる。その反応温度は、通常、室温〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常1時間〜1週間である。
また、化合物(XXXI)は、化合物(XXXIV)を不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）中、塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム）の存在下で、アルキル化剤(XIX)と縮合させることによっても得られる。その反応温度は、通常、-78℃〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常10分〜24時間である。
【００８９】
上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。
【００９０】
また官能基の種類により保護基が必要な場合は、常法に従い、適宜導入及び脱離の操作を組み合わせて実施することもできる。保護基の種類、導入、脱離に関しては、例えば、Peter G. M. Wuts & Theodora W. Greene 著編
Greene's Protective Groups in Organic Synthesis（第４版） Wiley-Interscience, 2006年に記載の方法を挙げることができる。
【００９１】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。
【００９２】
このようにして製造される本発明の化合物は、優れたＳ１Ｐ１受容体拮抗作用を有するのでＳ１Ｐ１受容体が介在する種々の疾患の治療または予防剤として有用である。例えば、本発明の化合物は、自己免疫疾患、炎症性腸疾患、加齢黄斑変性症、同種若しくは異種の組織又は臓器移植の急性又は慢性拒絶反応、移植片対宿主病又は癌等の治療又は予防剤として有用である。
【００９３】
自己免疫疾患としては、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本病、強皮症、多発性筋炎、乾癬、ループス腎炎、重度喘息、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎などが挙げられる。
【００９４】
炎症性腸疾患としては、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病などが挙げられる。
【００９５】
同種若しくは異種の組織又は臓器移植の急性又は慢性拒絶反応としては、例えば、心移植、腎移植、肝移植、皮膚移植、骨髄移植などの拒絶反応が挙げられる。
【００９６】
癌としては、例えば、カポジ肉腫、乳癌、膀胱癌、食道癌、卵管癌、膵臓癌、前立腺癌、子宮頚癌、直腸癌、胃癌、頭頚部癌、ホジキン病、白血病、悪性リンパ腫、骨肉腫、卵巣癌、肺癌、精巣癌などが挙げられる。
【００９７】
また、本発明の化合物は、必要に応じて、自己免疫疾患、炎症性腸疾患、加齢黄斑変性症、同種若しくは異種の組織又は臓器移植の急性又は慢性拒絶反応、移植片対宿主病又は癌の治療又は予防に使用される他の免疫抑制剤、炎症性腸疾患治療薬、抗がん剤又は加齢黄斑変性症治療薬と組み合わせて使用してもよい。
このような免疫抑制剤としては、例えば、フィンゴリモドなどのＳ１Ｐ１受容体アゴニスト；タクロリムス、シクロスポリンなどのカルシニューリン阻害剤；ラパマイシンなどのｍＴＯＲ阻害剤；メトトレキセートなどの葉酸代謝拮抗剤；アザチオプリン、シクロホスファミドなどが挙げられる。
炎症性腸疾患治療薬としては、例えば、メサラジン、スルファサラジンなどの5-ASA製剤；プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロンなどのステロイド剤などが挙げられる。
抗がん剤としては、例えば、カンプトテシン、イリノテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；エトポシド、デクスラゾキサンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；シクロホスファミドなどの古典的アルキル化剤；シスプラチン、オキサリプラチンなどのＤＮＡ損傷／結合剤；ブレオマイシン、アクチノマイシン、マイトマイシンＣなどの抗生物質；ダウノルビシンなどのアントラサイクリン；メトトレキセート、５−フルオロウラシルなどの代謝拮抗剤などが挙げられる。
加齢黄斑変性症治療薬としては、例えば、ペガプタニブ、アフリベルセプト、ラニビズマブなどのＶＥＧＦ阻害剤；トリアムシノロンなどのステロイド剤などが挙げられる。
【００９８】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
【００９９】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物は、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩及び少なくとも１つの医薬品添加物を用いて調製される。これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調製することができる。
【０１００】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合、成人１日当たり、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲、好ましくは約５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲、さらに好ましくは約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲、好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。
【０１０１】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、他の免疫抑制剤、炎症性腸疾患治療薬、加齢黄斑変性症治療薬又は抗がん剤とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、またはこれらの有効成分の各々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。
【０１０２】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、他の免疫抑制剤、炎症性腸疾患治療薬、加齢黄斑変性症治療薬又は抗がん剤とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の配合比は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。
【０１０３】
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
【実施例】
【０１０４】
参考例１−１
１−{３−[(４−クロロ−３−メチルフェニルアミノ)メチル]ベンジル}アゼチジン−３−カルボン酸メチル
第一工程  
アゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩(400mg)、ベンゼン−１，３−ジカルバルデヒド(708mg)、トリエチルアミン(0.37mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.12g)を加え、室温下にて3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：20%-100%酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出)で精製して１−(３−ホルミルベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸メチル(330mg)を得た。
MS(ESI, m/z) : 234(M+H)+
第二工程
１−(３−ホルミルベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸メチル(330mg)、４−クロロ−３−メチルフェニルアミン(243mg)およびメタノール(8mL)の混合物にデカボラン(90mg)を加え、室温下にて2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、アミノプロピルシリカゲル粉末(3g)を加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：20%-50%酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出)で精製して表題化合物(450mg)を得た。この構造式を表１に記した。【０１０５】
【表１】
2015129859.tif 000012
【０１０６】
参考例１−１の物性値を以下に示した。【０１０７】
参考例１−１
MS(ESI, m/z) : 359(M+H)+【０１０８】
参考例２−１
(３−{[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]メチル}フェニル)メタノール
第一工程
３−ホルミル安息香酸メチル(1.25g)、４−クロロ−３−メチルフェニルアミン(1.29g)、テトラヒドロフラン(15mL)およびメタノール(15mL)の混合物にデカボラン(232mg)を加え、室温下にて2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、アミノプロピルシリカゲル粉末(5g)を加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して３−[(４−クロロ−３−メチルフェニルアミノ)メチル]安息香酸メチル(2.13g)を得た。
MS(ESI, m/z) : 290(M+H)+
第二工程
３−[(４−クロロ−３−メチルフェニルアミノ)メチル]安息香酸メチル(415mg)、アセトアルデヒド(5mol/Lテトラヒドロフラン溶液、0.72mL)およびメタノール(6mL)の混合物にデカボラン(53mg)を加え、室温下にて20分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、アミノプロピルシリカゲル粉末(3g)を加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して３−{[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]メチル}安息香酸メチル(421mg)を得た。
MS(ESI, m/z) : 318(M+H)+
第三工程
３−{[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]メチル}安息香酸メチル(421mg)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に水素化アルミニウムリチウム(80mg)を氷冷下にて加え、同温度にて30分間撹拌した。混合物に水を滴下した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下にて濃縮して表題化合物(384mg)を得た。この構造式を表２に記した。【０１０９】
参考例２−２〜参考例２−１０
第一工程にて４−クロロ−３−メチルフェニルアミンの代わりに対応するフェニルアミン誘導体を用い、第二工程にてアセトアルデヒドの代わりに対応するアルデヒド誘導体を用い、参考例２−１と同様の方法により、参考例２−２〜参考例２−１０を合成した。これらの構造式を表２に記した。【０１１０】
参考例２−１１
第一工程にて３−ホルミル安息香酸メチルの代わりに参考例６−９を用い、４−クロロ−３−メチルフェニルアミンの代わりに３，５−ビストリフルオロメチルフェニルアミンを用い、参考例２−１と同様の方法により、参考例２−１１を合成した。この構造式を表２に記した。【０１１１】
参考例２−１２
第一工程にて３−ホルミル安息香酸メチルの代わりに参考例６−１０を用い、４−クロロ−３−メチルフェニルアミンの代わりに４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルアミンを用い、参考例２−１と同様の方法により、参考例２−１２を合成した。この構造式を表２に記した。【０１１２】
参考例２−１３
(３−{[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(イソプロピル)アミノ]メチル}フェニル)メタノール
第一工程
４−クロロ−３−メチルフェニルアミン(300mg)、アセトン(0.19mL)およびメタノール(10mL)の混合物にデカボラン(130mg)を加え、室温下にて6時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、アミノプロピルシリカゲル粉末(3g)を加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して(４−クロロ−３−メチルフェニル)(イソプロピル)アミン(390mg)を得た。
第二工程
(４−クロロ−３−メチルフェニル)(イソプロピル)アミン(390mg)、３−ホルミル安息香酸メチル(452mg)およびメタノール(10mL)の混合物にデカボラン(130mg)を加え、室温下にて18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、アミノプロピルシリカゲル粉末(3g)を加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して３−{[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(イソプロピル)アミノ]メチル}安息香酸メチル(379mg)を得た。
MS(ESI, m/z) : 332(M+H)+
第三工程
３−{[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(イソプロピル)アミノ]メチル}安息香酸メチル(379mg)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に水素化アルミニウムリチウム(69mg)を氷冷下にて加え、同温度にて30分間撹拌した。混合物に水を滴下した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下にて濃縮して表題化合物(345mg)を得た。この構造式を表２に記した。【０１１３】
参考例２−１４
第一工程にてアセトンの代わりにシクロブタノンを用い、参考例２−１３と同様の方法により、参考例２−１４を合成した。この構造式を表2に記した。【０１１４】
参考例２−１５
(３−{[(４−クロロ−３−メチルフェニル)−(２，２，２−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}フェニル)メタノール
第一工程
４−クロロ−３−メチルフェニルアミン(350mg)、炭酸カリウム(1.09g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル(0.57mL)を加え、外温80℃にて20時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：0%-10%酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出)で精製して(４−クロロ−３−メチルフェニル)−(２，２，２−トリフルオロエチル)アミン(209mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 2.31 (3H, s), 3.65-3.90 (3H, m), 6.46 (1H, dd, J=8.5, 2.8Hz), 6.55 (1H, d, J=2.8Hz), 7.15 (1H, d, J=8.5Hz)
第二工程
(４−クロロ−３−メチルフェニル)−(２，２，２−トリフルオロエチル)アミン(209mg)、３−ホルミル安息香酸メチル(184mg)およびメタノール(4mL)の混合物にデカボラン(60mg)を加え、室温下にて20時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、アミノプロピルシリカゲル粉末(3g)を加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して３−{[(４−クロロ−３−メチルフェニル)−(２，２，２−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}安息香酸メチル(350mg)を得た。
第三工程
３−{[(４−クロロ−３−メチルフェニル)−(２，２，２−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}安息香酸メチル(350mg)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に水素化アルミニウムリチウム(71mg)を氷冷下にて加え、同温度にて30分間撹拌した。混合物に水を滴下した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下にて濃縮して表題化合物(340mg)を得た。この構造式を表２に記した。【０１１５】
参考例２−１６
{５−[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル}メタノール
第一工程
５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン(693mg)、４−クロロ−３−メチルフェニルアミン(550mg)およびメタノール(20mL)の混合物にデカボラン(236mg)を加え、室温下にて8時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、アミノプロピルシリカゲル粉末(5g)を加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して５−(４−クロロ−３−メチルフェニルアミノ)−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール(1.1g)を得た。
第二工程
５−(４−クロロ−３−メチルフェニルアミノ)−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール(1.1g)、アセトアルデヒド(5mol/Lテトラヒドロフラン溶液、2.0mL)およびメタノール(20mL)の混合物にデカボラン(236mg)を加え、室温下にて30分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、アミノプロピルシリカゲル粉末(5g)を加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：10%-25%酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出)で精製して５−[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール(840mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 1.12 (3H, t, J=7.0Hz), 1.70-2.20 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.50-2.65 (1H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 3.00-3.20 (2H, m), 4.68 (1H, s), 4.85-5.00 (1H, m), 6.56 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.60-6.70 (2H, m), 6.80-6.85 (1H, m), 6.95-7.05 (1H, m), 7.13 (1H, d, J=8.8Hz)
第三工程
５−[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール(830mg)、ピリジン(0.64mL)および塩化メチレン(15mL)の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.66mL)を氷冷下にて加え、同温度にて20分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下にて濃縮してトリフルオロメタンスルホン酸５−[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル(1.2g)を得た。
MS(ESI, m/z) : 448(M+H)+
第四工程
トリフルオロメタンスルホン酸５−[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル(1.2g)、１−プロパノール(10mL)、トリエチルアミン(1.47mL)、トルエン(10mL)およびＮ−メチルピロリドン(5mL)の混合物に[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム塩化メチレン錯体(215mg)および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン(146mg)を加え、一酸化炭素雰囲気下、外温105℃にて3時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下にて濃縮して５−[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸プロピル(1.0g)を得た。
第五工程
５−[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸プロピル(1.0g)およびテトラヒドロフラン(20mL)の混合物に水素化アルミニウムリチウム(150mg)を氷冷下にて加え、同温度にて30分間撹拌した。混合物に水を滴下した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下にて濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：10%-50%酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出)で精製して表題化合物(723mg)を得た。この構造式を表２に記した。【０１１６】
参考例２−１７
第一工程にて５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンの代わりに２−ホルミル−６−ヒドロキシベンゾニトリルを用い、参考例２−１６と同様の方法により、参考例２−１７を合成した。この構造式を表２に記した。【０１１７】
【表２】
2015129859.tif 000013
表２（続き）
2015129859.tif 000014
【０１１８】
参考例２−１〜参考例２−６、参考例２−１３〜参考例２−１５、参考例２−１７の物性値を以下に示した。【０１１９】
参考例２−１
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 1.18 (3H, t, J=7.0Hz), 1.67 (1H, t, J=5.8Hz), 2.28 (3H, s), 3.43 (2H, q, J=7.0Hz), 4.47 (2H, s), 4.67 (2H, d, J=5.8Hz), 6.44 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.55 (1H, d, J=3.0Hz), 7.05-7.35 (5H, m)【０１２０】
参考例２−２
MS(ESI, m/z) : 304(M+H)+【０１２１】
参考例２−３
MS(ESI, m/z) : 316(M+H)+【０１２２】
参考例２−４
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 1.22 (3H, t, J=7.0Hz), 1.65 (1H, t, J=5.8Hz), 3.50 (2H, q, J=7.0Hz), 4.52 (2H, s), 4.68 (2H, d, J=5.8Hz), 6.67 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.96 (1H, d, J=3.0Hz), 7.10-7.35 (5H, m)【０１２３】
参考例２−５
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 1.22 (3H, t, J=7.0Hz), 1.63 (1H, t, J=5.8Hz), 3.48 (2H, q, J=7.0Hz), 3.77 (3H, s), 4.50 (2H, s), 4.68 (2H, d, J=5.8Hz), 6.20-6.25 (2H, m), 7.05-7.35 (5H, m)【０１２４】
参考例２−６
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 1.18 (3H, t, J=7.0Hz), 2.24 (3H, s), 3.43 (2H, q, J=7.0Hz), 4.47 (2H, s), 4.67 (2H, d, J=6.0Hz), 6.48 (1H, dd, J=8.5, 2.8Hz), 6.70 (1H, d, J=2.8Hz), 6.99 (1H, d, J=8.5Hz), 7.10-7.35 (4H, m)【０１２５】
参考例２−１３
MS(ESI, m/z) : 304(M+H)+【０１２６】
参考例２−１４
MS(ESI, m/z) : 316(M+H)+【０１２７】
参考例２−１５
MS(ESI, m/z) : 344(M+H)+【０１２８】
参考例２−１７
MS(ESI, m/z) : 315(M+H)+【０１２９】
参考例３−１
(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)−(３−ヨード−４−メチルベンジル)アミン
第一工程
３−ヨード−４−メチルベンズアルデヒド(600mg)、４−クロロ−３−メチルフェニルアミン(414mg)、テトラヒドロフラン(2mL)およびメタノール(6mL)の混合物にデカボラン(90mg)を加え、室温下にて1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、アミノプロピルシリカゲル粉末(3g)を加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して(４−クロロ−３−メチルフェニル)−(３−ヨード−４−メチルベンジル)アミン(900mg)を得た。
第二工程
(４−クロロ−３−メチルフェニル)−(３−ヨード−４−メチルベンジル)アミン(900mg)、アセトアルデヒド(5mol/Lテトラヒドロフラン溶液、2.0mL)、テトラヒドロフラン(2mL)およびメタノール(6mL)の混合物にデカボラン(90mg)を加え、室温下にて1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、アミノプロピルシリカゲル粉末(4g)を加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン)で精製して表題化合物(747mg)を得た。この構造式を表３に記した。【０１３０】
参考例３−２〜参考例３−２６及び参考例３−２８〜参考例３−４４
第一工程にて３−ヨード−４−メチルベンズアルデヒドの代わりに対応する市販のベンズアルデヒド誘導体、市販のフェニルケトン誘導体、もしくは参考例６−１〜参考例６−７を用い、４−クロロ−３−メチルフェニルアミンの代わりに対応するフェニルアミン誘導体を用い、第二工程にてアセトアルデヒドの代わりに対応するアルデヒド誘導体を用い、参考例３−１と同様の方法により、参考例３−２〜参考例３−２６、参考例３−２８〜参考例３−４４を合成した。これらの構造式を表３に記した。【０１３１】
参考例３−４５
２−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)−２−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(エチル)アミノ]エタノール
第一工程
酢酸２−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)−２−オキソエチル(1.11g)(参考例６−８)、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルアミン(0.92g)およびメタノール(20mL)の混合物にデカボラン(250mg)を加え、室温下にて90時間撹拌した。混合物に水(5mL)および炭酸カリウム(2.9g)を加え、外温60℃にて2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。混合物を水と酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下にて濃縮して２−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)−２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルアミノ)エタノール(1.68g)を得た。
第二工程
２−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)−２−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルアミノ)エタノール(1.68g)、アセトアルデヒド(5mol/Lテトラヒドロフラン溶液、4.0mL)およびメタノール(20mL)の混合物にデカボラン(150mg)を加え、室温下にて6時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、アミノプロピルシリカゲル粉末(4g)を加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：10%-40%酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出)で精製して表題化合物(1.55g)を得た。この構造式を表３に記した。【０１３２】
参考例３−２７
第一工程にて酢酸２−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)−２−オキソエチル(参考例６−８)の代わりに酢酸２−(３−ブロモフェニル)−２−オキソエチルを用い、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルアミンの代わりに４−クロロ−３−メチルフェニルアミンを用い、参考例３−４５と同様の方法により、参考例３−２７を合成した。この構造式を表３に記した。【０１３３】
参考例３−４６
２−{[１−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)エチル]−(４−クロロ−３−トリフルオロチルフェニル)アミノ}エタノール
第一工程
１−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)エタノン(1.11g)、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルアミン(1.02g)およびメタノール(10mL)の混合物にデカボラン(279mg)を加え、室温下にて12時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、アミノプロピルシリカゲル粉末(5g)を加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して[１−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)エチル]−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)アミン(2.11g)を得た。
第二工程
[１−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)エチル]−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)アミン(531mg)、(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)アセトアルデヒド(589mg)、テトラヒドロフラン(2mL)およびメタノール(3mL)の混合物にデカボラン(104mg)を加え、室温下にて12時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、アミノプロピルシリカゲル粉末(5g)を加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：0%-60%酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出)で精製して表題化合物(580mg)を得た。この構造式を表３に記した。【０１３４】
参考例３−４７〜参考例３−５０
第一工程にて１−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)エタノンの代わりに対応する市販のフェニルケトン、参考例６−１、もしくは参考例６−３を用い、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルアミンの代わりに対応するフェニルアミン誘導体を用い、参考例３−４６と同様の方法により、参考例３−４７〜参考例３−５０を合成した。これらの構造式を表３に記した。【０１３５】
参考例３−５１
[１−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)エチル]−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)−(２−メトキシエチル)アミン
２−{[１−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)エチル]−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)アミノ}エタノール(参考例３−４６)(294mg)、ヨウ化メチル(0.13mL)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(4mL)の混合物に水素化ナトリウム(50%油性、39mg)を氷冷下にて加え、室温下にて1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下にて濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：0%-15%酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出)で精製して表題化合物(280mg)を得た。この構造式を表３に記した。【０１３６】
参考例３−５２および参考例３−５３
参考例３−４６の代わりに参考例３−４９および参考例３−５０を用い、参考例３−５１と同様の方法により、参考例３−５２および参考例３−５３を合成した。これらの構造式を表３に記した。【０１３７】
参考例３−５４
(４−クロロ−３−メチルフェニル)−(３−ヨード−４−メチルベンジル)(イソプロピル)アミン
参考例２−１３の第一工程で得られた(４−クロロ−３−メチルフェニル)(イソプロピル)アミン(520mg)、３−ヨード−４−メチルベンズアルデヒド(700mg)、テトラヒドロフラン(2mL)およびメタノール(8mL)の混合物にデカボラン(173mg)を加え、室温下にて16時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、アミノプロピルシリカゲル粉末(3g)を加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：0%-5%酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出)で精製して表題化合物(368mg)を得た。この構造式を表３に記した。【０１３８】
【表３】
2015129859.tif 000015
表３（続き）                                       
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表３（続き）
2015129859.tif 000017
表３（続き）
2015129859.tif 000018
【０１３９】
参考例３−１〜参考例３−２６、参考例３−２８〜参考例３−３０、参考例３−３７、参考例３−４６〜参考例３−４７、参考例３−５０、参考例３−５３〜参考例３−５４の物性値を以下に示した。【０１４０】
参考例３−１
MS(ESI, m/z) : 400(M+H)+【０１４１】
参考例３−２
MS(ESI, m/z) : 386(M+H)+【０１４２】
参考例３−３
MS(ESI, m/z) : 400(M+H)+【０１４３】
参考例３−４
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 0.82 (3H, t, J=6.8Hz), 1.47 (3H, d, J=6.8Hz), 2.30-2.40 (6H, m), 2.95-3.20 (2H, m), 4.95-5.10 (1H, m), 6.54 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.62 (1H, d, J=3.0Hz), 6.90 (1H, t, J=7.5Hz), 7.17 (1H, d, J=8.8Hz), 7.35 (1H, d, J=7.5Hz), 7.80 (1H, d, J=7.5Hz)【０１４４】
参考例３−５
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 1.05 (3H, t, J=7.0Hz), 1.51 (3H, d, J=7.0Hz), 2.31 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.05-3.20 (2H, m), 4.85-4.95 (1H, m), 6.55 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.66 (1H, d, J=3.0Hz), 7.05-7.20 (3H, m), 7.40-7.50 (1H, m)【０１４５】
参考例３−６
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 0.90-1.05 (6H, m), 1.85-2.10 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.95-3.20 (2H, m), 4.60-4.75 (1H, m), 6.59 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.68 (1H, d, J=3.0Hz), 7.10-7.20 (3H, m), 7.30-7.45 (2H, m)【０１４６】
参考例３−７
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 1.49 (3H, d, J=6.8Hz), 2.33 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.63 (3H, s), 4.90-5.05 (1H, m), 6.59 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.67 (1H, d, J=3.0Hz), 7.05-7.25 (3H, m), 7.40-7.50 (1H, m)【０１４７】
参考例３−８
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 0.81 (3H, t, J=7.3Hz), 1.35-1.55 (5H, m), 2.31 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.90-3.05 (2H, m), 4.80-4.95 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.63 (1H, d, J=3.0Hz), 7.05-7.20 (3H, m), 7.40-7.50 (1H, m)【０１４８】
参考例３−９
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 1.08 (3H, t, J=7.0Hz), 2.00-2.20 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.40-2.55 (1H, m), 2.75-2.95 (1H, m), 3.00-3.20 (3H, m), 5.40 (1H, t, J=8.0Hz), 6.59 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.70 (1H, d, J=3.0Hz), 6.94 (1H, t, J=8.3Hz), 7.00-7.10 (1H, m), 7.15 (1H, d, J=8.8Hz)【０１４９】
参考例３−１０
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 1.11 (3H, t, J=7.0Hz), 2.00-2.20 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.35-2.50 (1H, m), 2.65-3.25 (4H, m), 5.37 (1H, t, J=8.3Hz), 6.58 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.69 (1H, d, J=3.0Hz), 6.75-6.90 (1H, m), 7.10-7.20 (2H, m)【０１５０】
参考例３−１１
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 1.90-2.15 (1H, m), 2.30-2.50 (4H, m), 2.61 (3H, s), 2.75-3.15 (2H, m), 5.52 (1H, t, J=8.0Hz), 6.67 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.75 (1H, d, J=3.0Hz), 7.00-7.15 (2H, m), 7.19 (1H, d, J=8.8Hz), 7.35-7.45 (1H, m)【０１５１】
参考例３−１２
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 1.09 (3H, t, J=7.0Hz), 2.00-2.15 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.35-2.50 (1H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 3.00-3.20 (3H, m), 5.42 (1H, t, J=8.1Hz), 6.60 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.70 (1H, d, J=3.0Hz), 7.00-7.20 (3H, m), 7.35-7.45 (1H, m)【０１５２】
参考例３−１３
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 1.08 (3H, t, J=7.0Hz), 2.00-2.10 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.35-2.50 (1H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 3.00-3.20 (3H, m), 3.90 (3H, s), 5.39 (1H, t, J=7.8Hz), 6.60 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.70 (1H, d, J=3.0Hz), 6.74 (1H, d, J=8.3Hz), 7.05 (1H, d, J=8.3Hz), 7.15 (1H, d, J=8.8Hz)【０１５３】
参考例３−１４
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 0.81 (3H, t, J=7.3Hz), 1.45-1.65 (2H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.35-2.45 (1H, m), 2.80-3.10 (4H, m), 5.39 (1H, t, J=8.3Hz), 6.57 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.68 (1H, d, J=3.0Hz), 7.00-7.20 (3H, m), 7.39 (1H, d, J=7.7Hz)【０１５４】
参考例３−１５
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 1.08 (3H, t, J=7.0Hz), 1.95-2.15 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.35-2.50 (4H, m), 2.75-3.25 (4H, m), 5.41 (1H, t, J=8.0Hz), 6.60 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.70 (1H, d, J=3.0Hz), 7.00 (1H, d, J=7.8Hz), 7.06 (1H, d, J=7.8Hz), 7.15 (1H, d, J=8.8Hz)【０１５５】
参考例３−１６
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 1.90-2.10 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.30-2.45 (4H, m), 2.61 (3H, s), 2.70-3.10 (2H, m), 5.47 (1H, t, J=8.0Hz), 6.67 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.75 (1H, d, J=3.0Hz), 6.90 (1H, s), 7.16 (1H, d, J=8.8Hz), 7.24 (1H, s)【０１５６】
参考例３−１７
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 1.09 (3H, t, J=7.0Hz), 1.95-2.15 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.30-2.50 (4H, m), 2.70-3.25 (4H, m), 5.37 (1H, t, J=8.0Hz), 6.59 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.70 (1H, d, J=3.0Hz), 6.90 (1H, s), 7.15 (1H, d, J=8.8Hz), 7.23 (1H, s)【０１５７】
参考例３−１８
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 1.95-2.10 (1H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.67 (3H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.00-3.15 (1H, m), 5.53 (1H, t, J=8.0Hz), 6.93 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 7.05-7.20 (3H, m), 7.32 (1H, d, J=8.8Hz), 7.40-7.50 (1H, m)【０１５８】
参考例３−１９
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 1.11 (3H, t, J=7.0Hz), 2.00-2.15 (1H, m), 2.40-2.55 (1H, m), 2.80-2.95 (1H, m), 3.00-3.30 (3H, m), 5.43 (1H, t, J=8.1Hz), 6.83 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 7.00-7.15 (3H, m), 7.28 (1H, d, J=8.8Hz), 7.35-7.45 (1H, m)【０１５９】
参考例３−２０
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 1.08 (3H, t, J=7.0Hz), 1.56 (3H, d, J=7.0Hz), 2.38 (3H, s), 3.15-3.30 (2H, m), 4.90-5.00 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 7.03 (1H, d, J=3.0Hz), 7.05-7.10 (1H, m), 7.18 (1H, d, J=7.7Hz), 7.26 (1H, d, J=8.8Hz), 7.40-7.45 (1H, m)【０１６０】
参考例３−２１
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 1.50-1.55 (3H, m), 2.38 (3H, s), 2.70 (3H, s), 4.95-5.05 (1H, m), 6.83 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 7.00-7.15 (2H, m), 7.19 (1H, d, J=7.9Hz), 7.29 (1H, d, J=8.8Hz), 7.40-7.45 (1H, m)【０１６１】
参考例３−２２
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 2.00-2.10 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.40-2.50 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.80-2.95 (1H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 5.50 (1H, t, J=7.8Hz), 6.67 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.75 (1H, d, J=3.0Hz), 6.90-7.10 (2H, m), 7.19 (1H, d, J=8.8H
z)【０１６２】
参考例３−２３
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 1.95-2.05 (1H, m), 2.30-2.50 (4H, m), 2.60 (3H, s), 2.80-2.90 (1H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.90 (3H, s), 5.49 (1H, t, J=7.7Hz), 6.67 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.70-6.80 (2H, m), 7.04 (1H, d, J=8.3Hz), 7.18 (1H, d, J=8.8Hz)【０１６３】
参考例３−２４
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 1.07 (3H, t, J=7.0Hz), 1.50 (3H, d, J=7.0Hz), 2.32 (3H, s), 3.05-3.25 (2H, m), 4.80-4.90 (1H, m), 6.55 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.66 (1H, d, J=3.0Hz), 7.16 (1H, d, J=8.8Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.30-7.45 (2H, m)【０１６４】
参考例３−２５
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 1.03 (3H, t, J=7.0Hz), 1.50 (3H, d, J=6.8Hz), 2.32 (3H, s), 3.05-3.20 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.85-4.95 (1H, m), 6.56 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.66 (1H, d, J=3.0Hz), 6.83 (1H, d, J=8.5Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m)【０１６５】
参考例３−２６
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 1.05 (3H, t, J=7.0Hz), 1.51 (3H, d, J=6.8Hz), 2.32 (3H, s), 3.00-3.25 (2H, m), 4.80-4.95 (1H, m), 6.56 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.66 (1H, d, J=3.0Hz), 7.00-7.25 (3H, m), 7.40-7.55 (1H, m)【０１６６】
参考例３−２８
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 1.06 (3H, t, J=7.0Hz), 1.51 (3H, d, J=6.8Hz), 2.32 (3H, s), 3.05-3.20 (2H, m), 4.80-4.95 (1H, m), 6.55 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.65 (1H, d, J=3.0Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.37 (1H, d, J=8.3Hz), 7.50-7.60 (1H, m)【０１６７】
参考例３−２９
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 1.54 (3H, d, J=7.0Hz), 2.71 (3H, s), 4.95-5.05 (1H, m), 6.83 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 7.06 (1H, d, J=3.0Hz), 7.10-7.20 (1H, m), 7.31 (1H, d, J=8.8Hz), 7.41 (1H, d, J=8.5Hz), 7.50-7.55 (1H, m)【０１６８】
参考例３−３０
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 1.10 (3H, t, J=7.0Hz), 1.57 (3H, d, J=6.8Hz), 3.15-3.30 (2H, m), 4.85-5.00 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 7.04 (1H, d, J=3.0Hz), 7.10-7.20 (1H, m), 7.28 (1H, d, J=8.8Hz), 7.40 (1H, d, J=8.3Hz), 7.50-7.55 (1H, m)【０１６９】
参考例３−３７
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 1.60 (3H, d, J=6.8Hz), 2.39 (3H, s), 2.80 (3H, s), 5.05-5.20 (1H, m), 6.88 (1H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 7.00-7.10 (2H, m), 7.21 (1H, d, J=8.0Hz), 7.35-7.45 (1H, m), 7.60 (1H, d, J=8.8Hz)【０１７０】
参考例３−４６
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 1.43 (1H, t, J=5.4Hz), 1.56 (3H, d, J=6.8Hz), 2.38 (3H, s), 3.20-3.70 (4H, m), 4.85-5.00 (1H, m), 6.85-6.95 (1H, m), 7.05-7.25 (3H, m), 7.30 (1H, d, J=8.8Hz), 7.40-7.50 (1H, m)【０１７１】
参考例３−４７
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 2.10-2.25 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.40-2.55 (1H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 2.95-3.30 (3H, m), 3.55-3.70 (2H, m), 5.30-5.40 (1H, m), 6.71 (1H,  dd, J=8.8, 2.8Hz), 6.81 (1H, d, J=2.8Hz), 6.90-7.00 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J=8.1, 4.7Hz), 7.18 (1H, d, J=8.8Hz)【０１７２】
参考例３−５０
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 1.48 (3H, d, J=6.8Hz), 2.33 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.05-3.30 (2H, m), 3.45-3.60 (2H, m), 4.75-4.90 (1H, m), 6.68 (1H, dd, J=8.5, 3.0Hz), 6.79 (1H, d, J=3.0Hz), 7.05-7.25 (3H, m), 7.40-7.50 (1H, m)【０１７３】
参考例３−５３
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 1.52 (3H, d, J=6.8Hz), 2.31 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.20-3.50 (7H, m), 4.85-4.95 (1H, m), 6.59 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.70 (1H, d, J=3.0Hz), 7.05-7.20 (3H, m), 7.40-7.50 (1H, m)【０１７４】
参考例３−５４
MS(ESI, m/z) : 414(M+H)+【０１７５】
参考例４−１
１−[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]インダン−４−カルボニトリル
(４−ブロモインダン−１−イル)−(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミン(参考例３−１２)(2.46g)、シアン化亜鉛(1.43g) およびＮ−メチルピロリドン(20mL)の混合物にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(779mg)を加え、外温105℃にて18時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：2%-10%酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出)で精製して表題化合物(1.96g)を得た。この構造式を表４に記した。【０１７６】
参考例４−２および参考例４−３
参考例３−１２の代わりに参考例３−２７および参考例３−４５を用い、参考例４−１と同様の方法により、参考例４−２および参考例４−３を合成した。これらの構造式を表４に記した。【０１７７】
【表４】
2015129859.tif 000019
【０１７８】
参考例４−１〜参考例４−３の物性値を以下に示した。【０１７９】
参考例４−１
MS(ESI, m/z) : 311(M+H)+【０１８０】
参考例４−２
MS(ESI, m/z) : 315(M+H)+【０１８１】
参考例４−３
MS(ESI, m/z) : 383(M+H)+【０１８２】
参考例５−１
３−{(Ｒ)−１−[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}ベンゾニトリル
第一工程
３−((Ｒ)−１−アミノエチル)ベンゾニトリル(750mg)、１−クロロ−４−ヨード−２−メチルベンゼン(1.94g)、L−プロリン(177mg)、ヨウ化銅(I)(147mg)およびジメチルスルホキシド(4mL)の混合物に炭酸カリウム(1.42g)を加え、外温110℃にて23時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：5%-35%酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出)で精製して３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチルフェニルアミノ)エチル]ベンゾニトリル(502mg)を得た。
第二工程
３−[(Ｒ)−１−(４−クロロ−３−メチルフェニルアミノ)エチル]ベンゾニトリル(502mg)、アセトアルデヒド(5mol/Lテトラヒドロフラン溶液、1.0mL)およびメタノール(5mL)の混合物にデカボラン(68mg)を加え、室温下にて1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、アミノプロピルシリカゲル粉末(2g)を加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：0%-10%酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出)で精製して表題化合物(493mg)を得た。この構造式を表５に記した。【０１８３】
参考例５−２
第一工程にて３−((Ｒ)−１−アミノエチル)ベンゾニトリルの代わりに３−((Ｓ)−１−アミノエチル)ベンゾニトリルを用い、参考例５−１と同様の方法により、参考例５−２を合成した。この構造式を表５に記した。【０１８４】
【表５】
2015129859.tif 000020
【０１８５】
参考例５−１〜参考例５−２の物性値を以下に示した。【０１８６】
参考例５−１
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 1.06 (3H, t, J=7.0Hz), 1.56 (3H, d, J=6.9Hz), 2.32 (3H, s), 3.10-3.20 (2H, m), 4.93 (1H, q, J=6.9Hz), 6.55 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.66 (1H, d, J=3.0Hz), 7.15 (1H, d, J=8.8Hz), 7.40-7.45 (1H, m), 7.50-7.65 (3H, m)【０１８７】
参考例５−２
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 1.06 (3H, t, J=7.0Hz), 1.56 (3H, d, J=6.9Hz), 2.32 (3H, s), 3.10-3.20 (2H, m), 4.93 (1H, q, J=6.9Hz), 6.55 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.66 (1H, d, J=3.0Hz), 7.15 (1H, d, J=8.8Hz), 7.40-7.45 (1H, m), 7.50-7.65 (3H, m)【０１８８】
参考例６−１
４−ブロモ−５−メチルインダン−１−オン
第一工程
２−ブロモ−３−メチルベンズアルデヒド(3.15g)、２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−４，６−ジオン(2.28g)、トリエチルアミン(3mL)および蟻酸(2mL)の混合物を外温100℃にて2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。混合物を氷水に注ぎ、塩酸(2mol/L)と酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下にて濃縮して３−(２−ブロモ−３−メチルフェニル)プロピオン酸(3.90g)を得た。
第二工程
３−(２−ブロモ−３−メチルフェニル)プロピオン酸(3.85g)、塩化メチレン(15mL)および二塩化オキサリル(4.0g)の混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.05mL)を加え、室温下にて2時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮した。得られた残渣および塩化メチレン(30mL)の混合物に塩化アルミニウム(2.64g)を加え、外温50℃にて12時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。混合物を氷水に注ぎ、塩化メチレンで希釈した。不溶物をセライト濾過で除去し、濾液の塩化メチレン層を分離した。この塩化メチレン層を0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：0%-20%酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出)で精製して表題化合物(2.59g)を得た。この構造式を表６に記した。【０１８９】
参考例６−２〜参考例６−５
第一工程にて２−ブロモ−３−メチルベンズアルデヒドの代わりに対応する市販のベンズアルデヒド誘導体を用い、参考例６−１と同様の方法により、参考例６−２〜参考例６−５を合成した。これらの構造式を表６に記した。【０１９０】
参考例６−６
１−(３−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル)エタノン
第一工程
３−ブロモ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(2g)およびテトラヒドロフラン(36mL)の混合物にヨウ化メチルマグネシウム(2mol/L ジエチルエーテル溶液、4.35mL)を氷冷下にて加え、同温度にて30分間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下にて濃縮して１−(３−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル)エタノールを得た。
第二工程
１−(３−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル)エタノールおよび塩化メチレン(36mL)の混合物にデスマーチンペルヨージナン(3.52g)を加え、室温下にて30分間撹拌した。混合物を1mol/L水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下にて濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：0%-20%酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出)で精製して表題化合物(890mg)を得た。この構造式を表６に記した。【０１９１】
参考例６−７
第一工程にて３−ブロモ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに３−ヨード−４−メチルベンズアルデヒドを用い、ヨウ化メチルマグネシウムの代わりに臭化エチルマグネシウムを用い、参考例６−６と同様の方法により、参考例６−７を合成した。この構造式を表６に記した。【０１９２】
参考例６−８
酢酸２−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)−２−オキソエチル
第一工程
１−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)エタノン(1g)、酢酸(5mL)および濃硫酸(0.1mL)の混合物にＮ−ブロモコハク酸イミド(1.0g)を加え、室温下にて2時間撹拌した。反応液を水で希釈し、析出物を濾取した。得られた固体を水で洗浄し、減圧乾燥させて２−ブロモ−１−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)エタノンを得た。
第二工程
２−ブロモ−１−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)エタノンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(15mL)の混合物に酢酸ナトリウム(1.16g)を加え、外温70℃にて30分間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。混合物を水および酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：10%-20%酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出)で精製して表題化合物(1.11g)を得た。この構造式を表６に記した。【０１９３】
参考例６−９
５−アセチル−２−メチル安息香酸プロピル
１−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)エタノン(2.0g)、１−プロパノール(50mL)、トリエチルアミン(3.90mL)およびＮ−メチルピロリドン(10mL)の混合物に[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム塩化メチレン錯体(307mg)および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン(208mg)を加え、一酸化炭素雰囲気下、外温110℃にて3時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下にて濃縮して表題化合物(2.0g)を得た。この構造式を表６に記した。【０１９４】
参考例６−１０
５−アセチル−２−ビニル安息香酸エチル
第一工程
５−アセチル−２−ヒドロキシ安息香酸エチル(1.0g)、ピリジン(1.3mL)および塩化メチレン(30mL)の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.4mL)を氷冷下にて加え、同温度にて20分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下にて濃縮して５−アセチル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸エチル(953mg)を得た。
第二工程
５−アセチル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸エチル(953mg)、トリブチルビニルすず(1.6mL)およびトルエン(12mL)の混合物に[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム塩化メチレン錯体(229mg)を加え、外温100℃にて12時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下にて濃縮して表題化合物(630mg)を得た。この構造式を表６に記した。【０１９５】
【表６】
2015129859.tif 000021
【０１９６】
参考例６−１〜参考例６−７の物性値を以下に示した。【０１９７】
参考例６−１
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 2.51 (3H, s), 2.65-2.80 (2H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 7.61 (1H, d, J=7.8Hz)【０１９８】
参考例６−２
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 2.40 (3H, s), 2.65-2.80 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 7.51 (1H, s), 7.61 (1H, s)【０１９９】
参考例６−３
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 2.70-2.80 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m)【０２００】
参考例６−４
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 2.75-2.85 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J=7.0, 2.3Hz), 7.54 (1H, dd, J=8.0, 2.3Hz)【０２０１】
参考例６−５
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 2.65-2.75 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 4.00 (3H, s), 6.95 (1H, d, J=8.5Hz), 7.72 (1H, d, J=8.5Hz)【０２０２】
参考例６−６
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 2.64 (3H, s), 7.80 (1H, d, J=8.0Hz), 7.90-8.00 (1H, m), 8.26 (1H, s)【０２０３】
参考例６−７
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 1.21 (3H, t, J=7.3Hz), 2.48 (3H, s), 2.95 (2H, q, J=7.3Hz), 7.31 (1H, d, J=8.0Hz), 7.83 (1H, dd, J=8.0, 1.8Hz), 8.38 (1H, d, J=1.8Hz)【０２０４】
実施例１−１
１−(３−{[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸メチル（化合物１−１）
１−{３−[(４−クロロ−３−メチルフェニルアミノ)メチル]ベンジル}アゼチジン−３−カルボン酸メチル（参考例１−１）(266mg)およびメタノール(5mL)の混合物にホルムアルデヒド水溶液(37%、0.35mL)およびデカボラン(45mg)を加え、室温下にて1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、アミノプロピルシリカゲル粉末(5g)を加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：50%-100%酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出)で精製して表題化合物(162mg)を得た。この構造式を表７に記した。【０２０５】
実施例１−２
１−(３−{[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸（化合物１−２）
１−(３−{[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸メチル（実施例１−１）(137mg)、１，４−ジオキサン(2mL)およびメタノール(2mL)の混合物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.55mL)を加え、室温下にて2時間撹拌した。混合物に2mol/L塩酸(0.55mL)を加えた後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をエタノールで希釈し、不溶物を濾過により除去した。濾液を減圧下にて濃縮して表題化合物(88mg)を得た。この構造式を表７に記した。【０２０６】
【表７】
2015129859.tif 000022
【０２０７】
化合物１−１〜化合物１−２の物性値を以下に示した。【０２０８】
化合物１−１
MS(ESI, m/z) : 373(M+H)+ 【０２０９】
化合物１−２
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 2.22 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.10-3.70 (7H, m), 4.53 (2H, s), 6.54 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.69 (1H, d, J=3.0Hz), 7.00-7.30 (5H, m)【０２１０】
実施例２−１
１−(５−{[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]メチル}−２−メチルベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸（化合物２−１）
第一工程
(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)−(３−ヨード−４−メチルベンジル)アミン(参考例３−１) (747mg)およびテトラヒドロフラン(12mL)の混合物にイソプロピルマグネシウムクロリド(2mol/Lテトラヒドロフラン溶液、1.9mL)を氷冷下にて加え、同温度にて30分間撹拌した。混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.72mL)を加え、室温下にて1時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下にて濃縮して５−{[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]メチル}−２−メチルベンズアルデヒド(400mg)を得た。
第二工程
５−{[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]メチル}−２−メチルベンズアルデヒド(400mg)、アゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩(425mg)、トリエチルアミン(0.39mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.19g)を加え、室温下にて3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：20%-100%酢酸エチル／ヘキサン、グ
ラジエント溶出)で精製して１−(５−{[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]メチル}−２−メチルベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸メチル(267mg)を得た。
MS(ESI, m/z) : 401(M+H)+
第三工程
１−(５−{[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]メチル}−２−メチルベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸メチル(242mg)、１，４−ジオキサン(4mL)およびメタノール(4mL)の混合物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.91mL)を加え、室温下にて2時間撹拌した。混合物に2mol/L塩酸(0.91mL)を加えた後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をエタノールで希釈し、不溶物を濾過により除去した。濾液を減圧下にて濃縮して表題化合物(216mg)を得た。この構造式を表８に記した。【０２１１】
実施例２−２〜実施例２−５（化合物２−２〜化合物２−５）
第一工程にて(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)−(３−ヨード−４−メチルベンジル)アミン(参考例３−１)の代わりに対応するハロベンゼン(参考例３−２〜参考例３−４、参考例３−５４)を用い、実施例２−１と同様の方法により、化合物２−２〜化合物２−５を合成した。これらの構造式を表８に記した。【０２１２】
【表８】
2015129859.tif 000023
【０２１３】
化合物２−１〜化合物２−５の物性値を以下に示した。【０２１４】
化合物２−１
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.09 (3H, t, J=6.9Hz), 2.15-2.25 (6H, m), 3.10-3.55 (9H, m), 4.44 (2H, s), 6.46 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.64 (1H, d, J=3.0Hz), 6.90-7.15 (4H, m)【０２１５】
化合物２−２
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 2.21 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.10-3.70 (7H, m), 4.49 (2H, s), 6.54 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.69 (1H, d, J=3.0Hz), 6.90-7.15 (4H, m)【０２１６】
化合物２−３
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.13 (6H, d, J=6.5Hz), 2.17 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.05-3.65 (7H, m), 4.15-4.30 (1H, m), 4.31 (2H, s), 6.44 (1H, dd, J=9.0, 3.0Hz), 6.66 (1H, d, J=3.0Hz), 6.95-7.15 (4H, m)【０２１７】
化合物２−４
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.10 (3H, t, J=7.0Hz), 2.15-2.25 (6H, m), 3.15-3.70 (9H, m), 4.43 (2H, s), 6.38 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.60 (1H, d, J=3.0Hz), 6.80-7.15 (4H, m)【０２１８】
化合物２−５
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 0.65 (3H, t, J=7.0Hz), 1.40 (3H, d, J=6.5Hz), 2.07 (3H,  s), 2.26 (3H, s), 2.90-3.60 (9H, m), 5.10-5.25 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.75 (1H, d, J=3.0Hz), 7.10-7.25 (3H, m), 7.25-7.35 (1H, m)【０２１９】
実施例２−６
１−(５−{１−[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}−２−メチルベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸（化合物２−６）
第一工程
[１−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)エチル]−(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミン(参考例３−５)(1.04g)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物にｎ−ブチルリチウム(2.69mol/Lテトラヒドロフラン溶液、1.16mL)を-78℃にて加え、同温度にて30分間撹拌した。混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1.1mL)を加え、室温下にて20分間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下にて濃縮して５−{１−[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}−２−メチルベンズアルデヒド(623mg)を得た。
第二工程
５−{１−[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}−２−メチルベンズアルデヒド(623mg)、アゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩(748mg)、トリエチルアミン(0.69mL)およびテトラヒドロフラン(20mL)の混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(2.09g)を加え、室温下にて12時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下にて濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：0%-35%酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出)で精製して１−(５−{１−[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}−２−メチルベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸メチル(654mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ ppm : 1.02 (3H, t, J=7.0Hz), 1.53 (3H, d, J=6.8Hz), 2.28 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.10-3.40 (5H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 3.56 (2H, s), 3.71 (3H, s), 4.90-5.00 (1H, m), 6.55 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.65 (1H, d, J=3.0Hz), 7.00-7.20 (4H, m)
第三工程
１−(５−{１−[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}−２−メチルベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸メチル(654mg)およびメタノール(16mL)の混合物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.2mL)を加え、室温下にて2時間撹拌した。混合物に2mol/L塩酸(1.2mL)を加えた後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をエタノールで希釈し、不溶物を濾過により除去した。濾液を減圧下にて濃縮して表題化合物(610mg)を得た。この構造式を表９に記した。【０２２０】
実施例２−７
１−(５−{１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}−２−メチルベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸（化合物２−７）
第一工程
[１−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)エチル]−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(エチル)アミン(参考例３−２０)(1.19g)およびテトラヒドロフラン(15mL)の混合物にｎ−ブチルリチウム(2.65mol/Lテトラヒドロフラン溶液、1.2mL)を-78℃にて加え、同温度にて30分間撹拌した。混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1.1mL)を加え、室温下にて20分間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下にて濃縮して５−{１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}−２−メチルベンズアルデヒド(652mg)を得た。
第二工程
５−{１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}−２−メチルベンズアルデヒド(652mg)、アゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩(669mg)、トリエチルアミン(0.61mL)およびテトラヒドロフラン(17mL)の混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.87g)を加え、室温下にて12時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下にて濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：0%-35%酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出)で精製して１−(５−{１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}−２−メチルベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸メチル(628mg)を得た。
MS(ESI, m/z) : 469(M+H)+
第三工程
１−(５−{１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}−２−メチルベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸メチル(628mg)およびメタノール(13mL)の混合物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.35mL)を加え、室温下にて2時間撹拌した。混合物に2mol/L塩酸(1.35mL)を加えた後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をエタノールで希釈し、不溶物を濾過により除去した。濾液を減圧下にて濃縮して表題化合物(570mg)を得た。この構造式を表９に記した。【０２２１】
実施例２−８
１−{１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(エチル)アミノ]−５−メチルインダン−４−イルメチル}アゼチジン−３−カルボン酸（化合物２−８）
第一工程
(４−ブロモ−５−メチルインダン−１−イル)−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(エチル)アミン(参考例３−３２)(665mg)およびテトラヒドロフラン(7.5mL)の混合物にｎ−ブチルリチウム(2.65mol/Lテトラヒドロフラン溶液、0.70mL)を-78℃にて加え、同温度にて20分間撹拌した。混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.59mL)を加え、室温下にて20分間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下にて濃縮して１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(エチル)アミノ]−５−メチルインダン−４−カルバルデヒド(440mg)を得た。
第二工程
１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(エチル)アミノ]−５−メチルインダン−４−カルバルデヒド(440mg)、アゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩(437mg)、トリエチルアミン(0.4mL)およびテトラヒドロフラン(12mL)の混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.22g)を加え、室温下にて12時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下にて濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：0%-35%酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出)で精製して１−{１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(エチル)アミノ]−５−メチルインダン−４−イルメチル}アゼチジン−３−カルボン酸メチル(446mg)を得た。
第三工程
１−{１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(エチル)アミノ]−５−メチルインダン−４−イルメチル}アゼチジン−３−カルボン酸メチル(446mg)およびメタノール(9mL)の混合物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.93mL)を加え、室温下にて2時間撹拌した。混合物に2mol/L塩酸(0.93mL)を加えた後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をエタノールで希釈し、不溶物を濾過により除去した。濾液を減圧下にて濃縮して表題化合物(320mg)を得た。この構造式を表９に記した。【０２２２】
実施例２−９〜実施例２−５１（化合物２−９〜化合物２−５１）
第一工程にて(４−ブロモ−５−メチルインダン−１−イル)−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(エチル)アミン(参考例３−３２)の代わりに対応するハロベンゼン(参考例３−６〜参考例３−１１、参考例３−１３〜参考例３−１９、参考例３−２１〜参考例３−２６、参考例３−２８〜参考例３−３１、参考例３−３３〜参考例３−４４、参考例３−４６〜参考例３−５３)を用い、実施例２−８と同様の方法により、化合物２−９〜化合物２−５１を合成した。これらの構造式を表９に記した。【０２２３】
【表９】
2015129859.tif 000024
表９（続き）
2015129859.tif 000025
表９（続き）
2015129859.tif 000026
表９（続き）
2015129859.tif 000027
【０２２４】
化合物２−６〜化合物２−５１の物性値を以下に示した。【０２２５】
化合物２−６
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 0.95 (3H, t, J=7.0Hz), 1.47 (3H, d, J=6.8Hz), 2.21 (3H,  s), 2.23 (3H, s), 3.10-3.55 (9H, m), 5.02 (1H, q, J=6.8Hz), 6.58 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.75 (1H, d, J=3.0Hz), 7.00-7.15 (4H, m)【０２２６】
化合物２−７
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.00 (3H, t, J=7.0Hz), 1.52 (3H, d, J=6.8Hz), 2.21 (3H,  s), 3.10-3.55 (9H, m), 5.11 (1H, q, J=6.8Hz), 6.95-7.20 (5H, m), 7.38 (1H, d, J=9.2Hz)【０２２７】
化合物２−８
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.00 (3H, t, J=7.0Hz), 1.85-2.00 (1H, m), 2.30-2.50 (4H, m), 2.80-2.95 (1H, m), 3.00-3.60 (10H, m), 5.45 (1H, t, J=7.8Hz), 6.88 (1H, d, J=7.8Hz), 6.99 (1H, d, J=7.8Hz), 7.00-7.10 (2H, m), 7.35-7.45 (1H, m)【０２２８】
化合物２−９
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.75-1.90 (1H, m), 2.20-2.55 (10H, m), 2.65-2.80 (1H, m), 2.85-3.00 (1H, m), 3.15-3.55 (7H, m), 5.48 (1H, t, J=7.8Hz), 6.70-6.80 (2H, m), 6.89 (1H, d, J=3.0Hz), 6.95-7.00 (1H, m), 7.17 (1H, d, J=8.8Hz)【０２２９】
化合物２−１０
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.75-1.95 (1H, m), 2.30-2.45 (4H, m), 2.58 (3H, s), 2.80-2.95 (1H, m), 3.00-3.60 (8H, m), 5.58 (1H, t, J=7.8Hz), 6.87 (1H, d, J=7.8Hz), 7.01 (1H, d, J=7.8Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.45 (1H, d, J=9.5Hz) 【０２３０】
化合物２−１１
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.08 (3H, t, J=7.0Hz), 2.20 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.10-3.70 (9H, m), 4.38 (2H, s), 6.38 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.58 (1H, d, J=3.0Hz), 6.74 (1H, d, J=7.8Hz), 6.89 (1H, d, J=7.8Hz), 7.07 (1H, d, J=8.8Hz)【０２３１】
化合物２−１２
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 0.80-1.00 (6H, m), 1.80-2.10 (2H, m), 2.25 (3H, s), 3.00-3.60 (9H, m), 4.80-4.90 (1H, m), 6.66 (1H, dd, J=9.0, 3.0Hz), 6.80 (1H, d, J=3.0Hz), 7.05-7.30 (5H, m)【０２３２】
化合物２−１３
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.44 (3H, d, J=7.0Hz), 2.21 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.05-3.55 (7H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 6.66 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.80 (1H, d, J=3.0Hz), 7.02 (1H, dd, J=7.8, 1.8Hz), 7.05-7.15 (3H, m)【０２３３】
化合物２−１４
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 0.75 (3H, t, J=7.3Hz), 1.25-1.50 (5H, m), 2.21 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.90-3.50 (9H, m), 4.95-5.10 (1H, m), 6.57 (1H, dd, J=9.0, 3.0Hz), 6.73 (1H, d, J=3.0Hz), 6.95-7.15 (4H, m)【０２３４】
化合物２−１５
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 0.98 (3H, t, J=7.0Hz), 1.85-2.05 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.35-2.45 (1H, m), 2.75-2.90 (1H, m), 2.95-3.60 (10H, m), 5.40 (1H, t, J=7.8Hz), 6.65 (1H, dd, J=9.0, 3.0Hz), 6.81 (1H, d, J=3.0Hz), 6.95-7.05 (2H, m), 7.13 (1H, d, J=9.0Hz)【０２３５】
化合物２−１６
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.00 (3H, t, J=7.0Hz), 1.85-2.05 (1H, m), 2.20-2.55 (4H, m), 2.60-2.80 (1H, m), 2.85-3.60 (10H, m), 5.41 (1H, t, J=7.8Hz), 6.60-6.75 (2H, m), 6.81 (1H, d, J=3.0Hz), 6.90-7.00 (1H, m), 7.14 (1H, d, J=8.8Hz)【０２３６】
化合物２−１７
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.75-1.95 (1H, m), 2.25-3.60 (16H, m), 5.53 (1H, t, J=7.8Hz), 6.77 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.85-7.00 (2H, m), 7.10-7.20 (3H, m)【０２３７】
化合物２−１８
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 0.98 (3H, t, J=7.0Hz), 1.80-1.95 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.30-2.45 (1H, m), 2.70-2.90 (1H, m), 2.90-3.60 (10H, m), 3.76 (3H, s), 5.35 (1H, t, J=7.8Hz), 6.64 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.80 (1H, d, J=3.0Hz), 6.83 (1H, d, J=8.3Hz), 6.96 (1H, d, J=8.3Hz), 7.13 (1H, d, J=8.8Hz)【０２３８】
化合物２−１９
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 0.73 (3H, t, J=7.3Hz), 1.30-1.50 (2H, m), 1.85 -2.00 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.30-2.45 (1H, m), 2.65-3.60 (11H, m), 5.40 (1H, t, J=7.8Hz), 6.63 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.79 (1H, d, J=3.0Hz), 6.90-7.00 (1H, m), 7.05-7.20 (3H, m)【０２３９】
化合物２−２０
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.85-2.00 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.30-2.45 (1H, m), 2.65-2.85 (1H, m), 2.90-3.60 (12H, m), 4.50-4.70 (1H, m), 5.42 (1H, t, J=7.8Hz), 6.70 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.85 (1H, d, J=3.0Hz), 6.90-7.00 (1H, m), 7.05-7.20 (3H, m)【０２４０】
化合物２−２１
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 0.97 (3H, t, J=7.0Hz), 1.80-1.95 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.30-2.45 (4H, m), 2.75-2.90 (1H, m), 2.95-3.60 (10H, m), 5.37 (1H, t, J=7.8Hz), 6.64 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.80 (1H, d, J=3.0Hz), 6.88 (1H, d, J=7.8Hz), 6.98 (1H, d, J=7.8Hz), 7.12 (1H, d, J=8.8Hz)【０２４１】
化合物２−２２
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 0.99 (3H, t, J=7.0Hz), 1.80-2.00 (1H, m), 2.20-2.45 (7H, m), 2.60-2.80 (1H, m), 2.85-3.60 (10H, m), 5.37 (1H, t, J=7.8Hz), 6.64 (1H, dd, J=9.0, 3.0Hz), 6.77(1H, s), 6.80 (1H, d, J=3.0Hz), 6.96 (1H, s), 7.13 (1H, d, J=9.0Hz)【０２４２】
化合物２−２３
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.80-1.95 (1H, m), 2.30-2.45 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.70-2.85 (1H, m), 2.90-3.60 (8H, m), 5.63 (1H, t, J=7.8Hz), 6.90-7.00 (1H, m), 7.10-7.25 (4H, m), 7.45 (1H, d, J=8.5Hz) 【０２４３】
化合物２−２４
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.02 (3H, t, J=7.0Hz), 1.85-2.05 (1H, m), 2.35-2.50 (1H, m), 2.70-2.90 (1H, m), 2.95-3.60 (10H, m), 5.50 (1H, t, J=8.0Hz), 6.90-7.20 (5H, m), 7.41 (1H, d, J=9.0Hz)【０２４４】
化合物２−２５
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.49 (3H, d, J=6.8Hz), 2.21 (3H, s), 2.71 (3H, s), 3.05-3.55 (7H, m), 5.10-5.25 (1H, m), 7.00-7.15 (5H, m), 7.41 (1H, d, J=9.8Hz)【０２４５】
化合物２−２６
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.90-2.05 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.30-2.50 (1H, m), 2.75-3.60 (13H, m), 5.40 (1H, t, J=7.8Hz), 6.69 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.85 (1H, d, J=3.0Hz), 6.95-7.05 (2H, m), 7.14 (1H, d, J=8.8Hz)【０２４６】
化合物２−２７
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.80-1.95 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.30-2.45 (1H, m), 2.45-3.60 (12H, m), 5.52 (1H, t, J=7.8Hz), 6.77 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.91 (1H, d, J=3.0Hz), 6.95-7.05 (2H, m), 7.17 (1H, d, J=8.8Hz)【０２４７】
化合物２−２８
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.75-1.90 (1H, m), 2.25-2.40 (4H, m), 2.45-3.60 (12H, m), 3.76 (3H, s), 5.46 (1H, t, J=7.8Hz), 6.75 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.85 (1H, d, J=8.3Hz), 6.89 (1H, d, J=3.0Hz), 6.94 (1H, d, J=8.3Hz), 7.16 (1H, d, J=8.8Hz)【０２４８】
化合物２−２９
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 0.98 (3H, t, J=7.0Hz), 1.49 (3H, d, J=6.8Hz), 2.24 (3H, s), 3.10-3.55 (9H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.59 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.77 (1H, d, J=3.0Hz), 7.10-7.20 (4H, m)【０２４９】
化合物２−３０
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 0.93 (3H, t, J=6.8Hz), 1.46 (3H, d, J=6.8Hz), 2.24 (3H, s), 3.05-3.55 (9H, m), 3.75 (3H, s), 4.95-5.10 (1H, m), 6.59 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.76 (1H, d, J=3.0Hz), 6.89 (1H, d, J=8.3Hz), 7.05-7.15 (3H, m) 【０２５０】
化合物２−３１
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 0.95 (3H, t, J=7.0Hz), 1.48 (3H, d, J=6.8Hz), 2.23 (3H, s), 3.05-3.55 (9H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.60 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.76 (1H, d, J=3.0Hz), 7.05-7.30 (4H, m)【０２５１】
化合物２−３２
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 0.98 (3H, t, J=7.0Hz), 1.49 (3H, d, J=6.8Hz), 2.23 (3H, s), 3.10-3.60 (9H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.59 (1H, dd, J=9.0, 3.0Hz), 6.76 (1H, d, J=3.0Hz), 7.11 (1H, d, J=9.0Hz), 7.15 (1H, dd, J=8.3, 2.0Hz), 7.30 (1H, d, J=2.0Hz), 7.35 (1H, d, J=8.3Hz)【０２５２】
化合物２−３３
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.50 (3H, d, J=6.8Hz), 2.74 (3H, s), 3.10-3.65 (7H, m), 5.15-5.30 (1H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J=8.3, 2.0Hz), 7.29 (1H, d, J=2.0Hz), 7.35-7.50 (2H, m)【０２５３】
化合物２−３４
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.03 (3H, t, J=7.0Hz), 1.54 (3H, d, J=6.8Hz), 3.10-3.65 (9H, m), 5.10-5.25 (1H, m), 6.95-7.05 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J=8.3, 2.0Hz), 7.30 (1H, d, J=2.0Hz), 7.35-7.45 (2H, m)【０２５４】
化合物２−３５
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.47 (3H, d, J=6.8Hz), 2.21 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.05-3.55 (14H, m), 4.95-5.10 (1H, m), 6.60 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.78 (1H, d, J=3.0Hz), 6.95-7.15 (4H, m)【０２５５】
化合物２−３６
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.47 (3H, d, J=6.8Hz), 2.21 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.05-3.60 (11H, m), 4.95-5.10 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.79 (1H, d, J=3.0Hz), 6.95-7.15 (4H, m)【０２５６】
化合物２−３７
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.52 (3H, d, J=6.8Hz), 2.21 (3H, s), 3.00-3.60 (11H, m), 5.00-5.15 (1H, m), 6.95-7.20 (5H, m), 7.30-7.45 (1H, m)【０２５７】
化合物２−３８
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.53 (3H, d, J=6.8Hz), 2.22 (3H, s), 3.00-3.60 (14H, m), 5.00-5.15 (1H, m), 6.95-7.15 (5H, m), 7.37 (1H, d, J=9.0Hz) 【０２５８】
化合物２−３９
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.85-2.05 (1H, m), 2.30-2.55 (4H, m), 2.80-2.95 (1H, m), 3.00-3.70 (12H, m), 4.65-4.80 (1H, m), 5.35-5.50 (1H, m), 6.80-7.25 (4H, m), 7.40 (1H, d, J=8.7Hz)【０２５９】
化合物２−４０
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.90-2.05 (1H, m), 2.30-2.50 (4H, m), 2.80-2.95 (1H, m), 3.05-3.60 (15H, m), 5.42 (1H, t, J=7.8Hz), 6.87 (1H, d, J=7.8Hz), 6.99 (1H, d, J=7.8Hz), 7.06 (1H, dd, J=9.0, 3.0Hz), 7.13 (1H, d, J=3.0Hz), 7.40 (1H, d, J=9.0Hz)【０２６０】
化合物２−４１
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.07 (3H, t, J=7.0Hz), 1.59 (3H, d, J=6.8Hz), 3.10-3.75 (9H, m), 5.15-5.30 (1H, m), 6.95-7.05 (2H, m), 7.25-7.70 (4H, m)【０２６１】
化合物２−４２
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.54 (3H, d, J=6.8Hz), 2.78 (3H, s), 3.10-3.75 (7H, m), 5.25-5.40 (1H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.25-7.70 (4H, m)【０２６２】
化合物２−４３
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.02 (3H, t, J=7.0Hz), 1.53 (3H, d, J=6.8Hz), 2.23 (3H, s), 3.10-3.75 (9H, m), 5.05-5.20 (1H, m), 6.59 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.77 (1H, d, J=3.0Hz), 7.12 (1H, d, J=8.8Hz), 7.32 (1H, d, J=8.3Hz), 7.55 (1H, s), 7.63 (1H, d, J=8.3Hz)【０２６３】
化合物２−４４
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.53 (3H, d, J=6.8Hz), 2.22 (3H, s), 2.81 (3H, s), 3.05-3.55 (7H, m), 5.30-5.45 (1H, m), 7.00-7.20 (5H, m), 7.79 (1H, d, J=8.8Hz)【０２６４】
化合物２−４５
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 0.80-1.00 (6H, m), 1.85-2.15 (2H, m), 2.21 (3H, s), 3.05-3.55 (9H, m), 4.90 (1H, t, J=7.3Hz), 7.00-7.20 (5H, m), 7.39 (1H, d, J=9.0Hz)【０２６５】
化合物２−４６
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 0.80-1.00 (6H, m), 1.80-2.10 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.00-3.60 (9H, m), 4.79 (1H, t, J=7.3Hz), 6.65 (1H, dd, J=9.0, 3.0Hz), 6.79 (1H, d, J=3.0Hz), 7.00-7.15 (4H, m)【０２６６】
化合物２−４７
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 0.97 (3H, t, J=7.0Hz), 1.49 (3H, d, J=6.8Hz), 2.22 (3H, s), 3.00-3.70 (9H, m), 4.95-5.10 (1H, m), 6.70-6.80 (2H, m), 6.95-7.20 (5H, m) 【０２６７】
化合物２−４８
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 0.97 (3H, t, J=7.0Hz), 1.48 (3H, d, J=6.8Hz), 2.21 (3H, s), 3.00-3.60 (9H, m), 4.95-5.10 (1H, m), 6.50-6.65 (1H, m), 6.75 (2H, d, J=8.0Hz), 7.00-7.20 (5H, m)【０２６８】
化合物２−４９
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 0.97 (3H, t, J=7.0Hz), 1.50 (3H, d, J=6.8Hz), 2.21 (3H, s), 3.00-3.70 (9H, m), 4.95-5.15 (1H, m), 6.55-6.75 (3H, m), 6.95-7.20 (4H, m)【０２６９】
化合物２−５０
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 0.97 (3H, t, J=7.0Hz), 1.48 (3H, d, J=6.8Hz), 2.21 (3H, s), 3.05-3.55 (9H, m), 3.66 (3H, s), 4.90-5.10 (1H, m), 6.15-6.30 (2H, m), 6.37 (1H, dd, J=8.3, 2.3Hz), 6.95-7.20 (4H, m)【０２７０】
化合物２−５１
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 0.89 (3H, t, J=7.0Hz), 1.35 (3H, d, J=6.8Hz), 2.21 (3H, s), 2.90-3.55 (9H, m), 3.66 (3H, s), 4.60-4.75 (1H, m), 6.70-6.85 (4H, m), 7.00-7.20 (3H, m)【０２７１】
実施例３−１
１−(３−{[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]メチル}ベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸（化合物３−１）
第一工程
(３−{[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]メチル}フェニル)メタノール(参考例２−１)(384mg)と塩化メチレン(10mL)の混合物にデスマーチンペルヨージナン(562mg)を加え、室温下にて30分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下にて濃縮して３−{[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]メチル}ベンズアルデヒド(347mg)を得た。
第二工程
３−{[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]メチル}ベンズアルデヒド(347mg)、アゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩(457mg)、トリエチルアミン(0.42mL)およびテトラヒドロフラン(8mL)の混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.28g)を加え、室温下にて3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：20%-100%酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出)で精製して１−(３−{[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]メチル}ベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸メチル(407mg)を得た。
MS(ESI, m/z) : 387(M+H)+
第三工程
１−(３−{[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]メチル}ベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸メチル(372mg)、１，４−ジオキサン(3mL)およびメタノール(3mL)の混合物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.72mL)を加え、室温下にて2時間撹拌した。混合物に2mol/L塩酸(0.72mL)を加えた後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をエタノールで希釈し、不溶物を濾過により除去した。濾液を減圧下にて濃縮して表題化合物(344mg)を得た。この構造式を表１０に記した。【０２７２】
実施例３−２〜実施例３−１４（化合物３−２〜化合物３−１４）
第一工程にて(３−{[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]メチル}フェニル)メタノール(参考例２−１)の代わりに対応するベンジルアルコール(参考例２−２〜参考例２−１０、参考例２−１３〜参考例２−１６)を用い、実施例３−１と同様の方法により、化合物３−２〜化合物３−１４を合成した。これらの構造式を表１０に記した。【０２７３】
【表１０】
2015129859.tif 000028
【０２７４】
化合物３−１〜化合物３−１４の物性値を以下に示した。【０２７５】
化合物３−１
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.09 (3H, t, J=6.9Hz), 2.20 (3H, s), 3.10-3.15 (9H, m), 4.48 (2H, s), 6.46 (1H, dd, J=9.0, 3.0Hz), 6.64 (1H, d, J=3.0Hz), 7.00-7.30 (5H, m)【０２７６】
化合物３−２
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 0.87 (3H, t, J=7.3Hz), 1.50-1.55 (2H, m), 2.19 (3H, s), 3.10-3.55 (9H, m), 4.51 (2H, s), 6.45 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 6.62 (1H, d, J=2.5Hz), 7.00-7.30 (5H, m)【０２７７】
化合物３−３
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 0.15-0.25 (2H, m), 0.40-0.50 (2H, m), 1.00-1.15 (1H, m), 2.20 (3H, s), 3.10-3.55 (9H, m), 4.58 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.69 (1H, d, J=3.0Hz), 7.00-7.30 (5H, m)【０２７８】
化合物３−４
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.13 (6H, d, J=6.5Hz), 2.18 (3H, s), 3.10-3.55 (7H, m), 4.15-4.30 (1H, m), 4.35 (2H, m), 6.44 (1H, dd, J=9.0, 3.0Hz), 6.67 (1H, d, J=3.0Hz), 7.00-7.30 (5H, m)【０２７９】
化合物３−５
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 2.19 (3H, s), 3.10-3.60 (7H, m), 4.30-4.45 (2H, m), 4.66 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.83 (1H, d, J=3.0Hz), 7.00-7.30 (5H, m)【０２８０】
化合物３−６
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.55-1.70 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.15-2.30 (5H, m), 3.10-3.60 (7H, m), 4.10-4.25 (1H, m), 4.49 (2H, s), 6.46 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.63 (1H, d, J=3.0Hz), 7.00-7.30 (5H, m)【０２８１】
化合物３−７
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.04 (3H, t, J=7.0Hz), 1.70-2.05 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.55-2.70 (1H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 2.90-3.65 (9H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.59 (1H, dd, J=9.0, 2.8Hz), 6.76 (1H, d, J=2.8Hz), 6.90-7.15 (4H, m) 【０２８２】
化合物３−８
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.14 (3H, t, J=7.0Hz), 3.20-3.75 (9H, m), 4.58 (2H, s), 6.85-7.40 (7H, m)【０２８３】
化合物３−９
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.12 (3H, t, J=7.0Hz), 3.10-3.55 (9H, m), 3.71 (3H, s), 4.51 (2H, s), 6.21 (1H, dd, J=8.7, 2.8Hz), 6.33 (1H, d, J=2.8Hz), 7.00-7.30 (5H, m)【０２８４】
化合物３−１０
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.10 (3H, t, J=7.0Hz), 2.15 (3H, s), 3.15-3.65 (9H, m), 4.47 (2H, s), 6.54 (1H, dd, J=8.6, 2.8Hz), 6.62 (1H, d, J=2.8Hz), 7.00-7.30 (5H, m) 【０２８５】
化合物３−１１
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.07 (3H, t, J=7.0Hz), 2.05 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.05-3.55 (9H, m), 4.42 (2H, s), 6.35-6.55 (2H, m), 6.80-7.30 (5H, m) 【０２８６】
化合物３−１２
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.11 (3H, t, J=7.0Hz), 3.20-3.70 (9H, m), 4.53 (2H, s), 6.62 (1H, dd, J=9.3, 3.0Hz), 6.79 (1H, d, J=3.0Hz), 7.05-7.35 (5H, m) 【０２８７】
化合物３−１３
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.11 (3H, t, J=7.0Hz), 3.00-4.00 (9H, m), 4.57 (2H, s), 6.83 (2H, s), 7.10-7.35 (4H, m) 【０２８８】
化合物３−１４
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.08 (3H, t, J=7.0Hz), 2.20 (6H, s), 3.25-3.55 (9H, m), 4.46 (2H, s), 6.50 (2H, s), 7.00-7.15 (3H, m), 7.20-7.30 (1H, m) 【０２８９】
実施例４−１ 
１−(５−{１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}−２−ビニルベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸（化合物４−１）
第一工程
(５−{１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}−２−ビニルフェニル)メタノール(参考例２−１２)(614mg)、トリエチルアミン(0.40mL)およびテトラヒドロフラン(12mL)の混合物にメタンスルホニルクロリド(0.19mL)を氷冷下にて加え、同温度にて30分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下にて濃縮してメタンスルホン酸５−{１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}−２−ビニルベンジル(760mg)を得た。
第二工程
メタンスルホン酸５−{１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}−２−ビニルベンジル(760mg) 、アゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩(364mg)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(0.98mL)およびアセトニトリル(14mL)の混合物にヨウ化ナトリウム(120mg)を加え、外温50℃にて50分間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：15%-60%酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出)で精製して１−(５−{１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}−２−ビニルベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸メチル(695mg)を得た。
MS(ESI, m/z) : 481(M+H)+
第三工程
１−(５−{１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}−２−ビニルベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸メチル(122mg)、１，４−ジオキサン(2mL)およびメタノール(2mL)の混合物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.25mL)を加え、室温下にて2時間撹拌した。混合物に2mol/L塩酸(0.25mL)を加えた後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をエタノールで希釈し、不溶物を濾過により除去した。濾液を減圧下にて濃縮して表題化合物(115mg)を得た。この構造式を表１１に記した。【０２９０】
実施例４−２〜実施例４−３（化合物４−２〜化合物４−３）
第一工程にて(５−{１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}−２−ビニルフェニル)メタノール(参考例２−１２)の代わりに対応するベンジルアルコール(参考例２−１１、参考例２−１７)を用い、実施例４−１と同様の方法により、化合物４−２〜化合物４−３を合成した。これらの構造式を表１１に記した。【０２９１】
【表１１】
2015129859.tif 000029
【０２９２】
化合物４−１〜化合物４−３の物性値を以下に示した。【０２９３】
化合物４−１
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.02 (3H, t, J=6.9Hz), 1.55 (3H, d, J=7.0Hz), 3.10-3.70 (9H, m), 5.14 (1H, q, J=7.0Hz), 5.25-5.35 (1H, m), 5.65-5.75 (1H, m), 6.95-7.55 (7H, m) 【０２９４】
化合物４−２
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.01 (3H, t, J=7.0Hz), 1.56 (3H, d, J=6.8Hz), 2.23 (3H, s), 3.10-3.60 (9H, m), 5.26 (1H, q, J=6.8Hz), 7.05-7.25 (6H, m) 【０２９５】
化合物４−３
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.11 (3H, t, J=7.0Hz), 2.21 (3H, s), 3.15-3.50 (7H, m), 3.74 (2H, s), 4.66 (2H, s), 6.44 (1H, dd, J=9.0, 3.0Hz), 6.66 (1H, d, J=3.0Hz), 7.05-7.20 (2H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 12.4 (1H, br s) 【０２９６】
実施例５−１ 
１−(５−{１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}−２−ヒドロキシメチルベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸（化合物５−１）
第一工程
実施例４−１の第二工程で得られた１−(５−{１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}−２−ビニルベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸メチル(290mg)、４−メチルモルホリンＮ−オキシド(4.8mol/L水溶液、0.31mL)、水(4mL)およびテトラヒドロフラン(8mL)の混合物に四酸化オスミウム(2.5wt%tert−ブタノール溶液、0.39mL)を加え、室温下にて1時間撹拌した。混合物に過ヨウ素酸ナトリウム(387mg)を加え、室温下にて30分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下にて濃縮して１−(５−{１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}−２−ホルミルベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸メチル(290mg)を得た。
第二工程
１−(５−{１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}−２−ホルミルベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸メチル(290mg)およびメタノール(8mL)の混合物に水素化ホウ素ナトリウム(23mg)を氷冷下にて加え、同温度にて20分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：50%-100%酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出)で精製して１−(５−{１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}−２−ヒドロキシメチルベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸メチル(180mg)を得た。
MS(ESI, m/z) : 485(M+H)+
第三工程
１−(５−{１−[(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)(エチル)アミノ]エチル}−２−ヒドロキシメチルベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸メチル(180mg)、１，４−ジオキサン(3mL)およびメタノール(3mL)の混合物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.37mL)を加え、室温下にて2時間撹拌した。混合物に2mol/L塩酸(0.37mL)を加えた後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をエタノールで希釈し、不溶物を濾過により除去した。濾液を減圧下にて濃縮して表題化合物(170mg)を得た。この構造式を表１２に記した。【０２９７】
【表１２】
2015129859.tif 000030
【０２９８】
化合物５−１の物性値を以下に示した。【０２９９】
化合物５−１
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.00 (3H, t, J=7.0Hz), 1.54 (3H, d, J=6.8Hz), 3.10-3.65 (9H, m), 4.40-4.55 (2H, m), 5.14 (1H, q, J=6.8Hz), 6.95-7.45 (6H, m)【０３００】
実施例６−１
１−(３−{１−[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]−２−ヒドロキシエチル}ベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸（化合物６−１）
第一工程
３−{１−[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]−２−ヒドロキシエチル}ベンゾニトリル(参考例４−２)(257mg)および塩化メチレン(6mL)の混合物に水素化ジイソブチルアルミニウム(1mol/Lヘキサン溶液、2.0mL)を氷冷下にて加え、同温度にて50分間撹拌した。混合物を1mol/L塩酸と酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下にて濃縮して３−{１−[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]−２−ヒドロキシエチル}ベンズアルデヒド(259mg)を得た。
第二工程
３−{１−[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]−２−ヒドロキシエチル}ベンズアルデヒド(259mg)、アゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩(186mg)、トリエチルアミン(0.17mL)およびテトラヒドロフラン(6mL)の混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(519mg)を加え、室温下にて15時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：0%-20%メタノール／酢酸エチル、グラジエント溶出)で精製して１−(３−{１−[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]−２−ヒドロキシエチル}ベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸メチル(267mg)を得た。
MS(ESI, m/z) : 417(M+H)+
第三工程
１−(３−{１−[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]−２−ヒドロキシエチル}ベンジル)アゼチジン−３−カルボン酸メチル(267mg)、１，４−ジオキサン(3mL)およびメタノール(3mL)の混合物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.61mL)を加え、室温下にて2時間撹拌した。混合物に2mol/L塩酸(0.61mL)を加えた後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をエタノールで希釈し、不溶物を濾過により除去した。濾液を減圧下にて濃縮して表題化合物(247mg)を得た。この構造式を表１３に記した。【０３０１】
実施例６−２〜実施例６−５（化合物６−２〜化合物６−５）
第一工程にて３−{１−[(４−クロロ−３−メチルフェニル)(エチル)アミノ]−２−ヒドロキシエチル}ベンゾニトリル(参考例４−２)の代わりに対応するシアノベンゼン(参考例４−１、参考例４−３、参考例５−１〜参考例５−２)を用い、実施例６−１と同様の方法により、化合物６−２〜化合物６−５を合成した。これらの構造式を表１３に記した。【０３０２】
【表１３】
2015129859.tif 000031
【０３０３】
化合物６−１〜化合物６−５の物性値を以下に示した。【０３０４】
化合物６−１
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 0.95 (3H, t, J=6.9Hz), 2.23 (3H, s), 3.10-3.60 (9H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 4.70-5.10 (2H, m), 6.59 (1H, dd, J=9.0, 3.0Hz), 6.75 (1H, d, J=3.0Hz), 7.05-7.30 (5H, m)【０３０５】
化合物６−２
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.00 (3H, t, J=6.9Hz), 2.21 (3H, s), 3.10-3.60 (9H, m), 3.80-4.00 (2H, m), 4.80-5.10 (2H, m), 6.95-7.20 (5H, m), 7.38 (1H, d, J=9.0Hz) 【０３０６】
化合物６−３
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 0.99 (3H, t, J=6.9Hz), 1.80-2.00 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.30-2.45 (1H, m), 2.70-3.60 (11H, m), 5.42 (1H, t, J=7.8Hz), 6.65 (1H, dd, J=9.0, 3.0Hz), 6.81 (1H, d, J=3.0Hz), 6.90-7.00 (1H, m), 7.10-7.20 (3H, m) 【０３０７】
化合物６−４
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 0.95 (3H, t, J=7.0Hz), 1.49 (3H, d, J=6.9Hz), 2.23 (3H, s), 3.10-3.60 (9H, m), 5.06 (1H, q, J=6.9Hz), 6.59 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.76 (1H, d, J=3.0Hz), 7.05-7.30 (5H, m) 【０３０８】
化合物６−５
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 0.95 (3H, t, J=7.0Hz), 1.49 (3H, d, J=6.9Hz), 2.23 (3H, s), 3.10-3.60 (9H, m), 5.06 (1H, q, J=6.9Hz), 6.59 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.76 (1H, d, J=3.0Hz), 7.05-7.30 (5H, m) 【０３０９】
比較例１
１−{５−[１−(４−クロロ−３−メチルフェニルアミノ)エチル]−２−メチルベンジル}アゼチジン−３−カルボン酸
第一工程
１−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)エタノン(1.51g)、４−クロロ−３−メチルフェニルアミン(1.0g)およびメタノール(14mL)の混合物にデカボラン(259mg)を加え、室温下にて12時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、アミノプロピルシリカゲル粉末(5g)を加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して[１−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)エチル]−(４−クロロ−３−メチルフェニル)アミン(1.99g)を得た。
第二工程
[１−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)エチル]−(４−クロロ−３−メチルフェニル)アミン(0.19g)およびテトラヒドロフラン(2.8mL)の混合物にｎ−ブチルリチウム(2.65mol/Lテトラヒドロフラン溶液、0.53mL)を-78℃にて加え、同温度にて30分間撹拌した。混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.22mL)を加え、室温下にて20分間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下にて濃縮して５−[１−(４−クロロ−３−メチルフェニルアミノ)エチル]−２−メチルベンズアルデヒド(106mg)を得た。
第三工程
５−[１−(４−クロロ−３−メチルフェニルアミノ)エチル]−２−メチルベンズアルデヒド(106mg)、アゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩(140mg)、トリエチルアミン(0.13mL)およびテトラヒドロフラン(3.6mL)の混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(390mg)を加え、室温下にて12時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下にて濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：0%-40%酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出)で精製して１−{５−[１−(４−クロロ−３−メチルフェニルアミノ)エチル]−２−メチルベンジル}アゼチジン−３−カルボン酸メチル(95mg)を得た。
第四工程
１−{５−[１−(４−クロロ−３−メチルフェニルアミノ)エチル]−２−メチルベンジル}アゼチジン−３−カルボン酸メチル(95mg)およびメタノール(2.5mL)の混合物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.41mL)を加え、室温下にて2時間撹拌した。混合物に2mol/L塩酸(0.41mL)を加えた後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をエタノールで希釈し、不溶物を濾過により除去した。濾液を減圧下にて濃縮して表題化合物(90mg)を得た。この構造式を表１４に記した。【０３１０】
【表１４】
2015129859.tif 000032
【０３１１】
比較例１の物性値を以下に示した。【０３１２】
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 1.36 (3H, t, J=6.8Hz), 2.10 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.05-3.55 (7H, m), 4.30-4.45 (1H, m), 6.20 (1H, d, J=7.3Hz), 6.29 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 6.46 (1H, d, J=2.5Hz), 6.93 (1H, d, J=8.8Hz), 7.02 (1H, d, J=8.0Hz), 7.09 (1H, dd, J=8.0, 1.8Hz), 7.15-7.25 (1H, m)【０３１３】
試験例１
ヒトＳ１Ｐ１受容体拮抗作用確認試験
ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）を発現させた細胞膜を用い、３５Ｓ−ＧＴＰ（ｇｕａｎｏｓｉｎｅ ５‘−Ｏ−［ｇａｍｍａ−ｔｈｉｏ］ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ、パーキンエルマー）のＧタンパクへの機能的結合活性の減少により評価した。ヒトＳ１Ｐ１をコードするｃＤＮＡ（ＮＭ＿００１４００）を発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１／Ｖ５−Ｈｉｓ−Ｔｏｐｏ（登録商標）（インビトロジェン）に導入し、Ｓ１Ｐ１−ｐｃＤＮＡ３．１／Ｖ５−Ｈｉｓ−Ｔｏｐｏを作成した。次に、リポフェクトアミン２０００（登録商標）（インビトロジェン）により、上記Ｓ１Ｐ１−ｐｃＤＮＡ３．１をＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクションした。このトランスフェクションした細胞を１０％ ＦＢＳ（Ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ）、１００Ｕ/ｍＬ ペニシリン、１００μｇ/ｍＬ ストレプトマイシン、１ｍｇ/ｍＬ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（登録商標）（インビトロジェン）をそれぞれ含むＤ−ＭＥＭ液体培地を用いて、５％ＣＯ２ガス条件のインキュベータ内で３７℃にて培養し、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（登録商標）に耐性なＳ１Ｐ１安定発現細胞株を取得した。取得したＳ１Ｐ１安定発現細胞を１０％ ＦＢＳ、０．５ｍｇ/ｍＬ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（登録商標）をそれぞれ含むＤ−ＭＥＭ液体培地を用いて、５％ＣＯ２ガス条件のインキュベータ内で３７℃にて培養した。コンフルエントに達した細胞を５０ｍＭ トリス、２ｍＭ ＥＤＴＡ（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、１２５ｍＭ 塩化ナトリウムを含む緩衝液にて回収し、４℃、１８８０ｘｇで１０分間遠心分離し、上清を除去した後、細胞沈渣を同緩衝液にて再懸濁した。細胞膜を脆弱化するために、この細胞懸濁液を−８０℃にて凍結させた後、再融解させた。細胞を４℃、１８８０ｘｇで１０分間遠心し、上清を除去し、細胞沈渣を同緩衝液と破砕溶液（１０ｍＭ 炭酸水素ナトリウム、５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．５）を２：１の割合で添加することで懸濁した。細胞懸濁液を超音波処理することで細胞を破砕し、４℃、１８８０ｘｇで１０分間遠心し、上清を４℃、８００００ｘｇで３０分間超遠心することで細胞膜画分を分離した。細胞膜画分沈渣はプロテアーゼインヒビターカクテル（ロシュ）を含む破砕溶液にて懸濁し、使用するまで−８０℃で保存した。細胞膜画分のタンパク濃度は、ＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（ピアス）を用い、添付されたプロトコルに従い決定した。
阻害活性評価は上記操作で得られたＳ１Ｐ１安定発現細胞膜画分を使用し、マルチスクリーン（登録商標）ＨＴＳ９６ウェルプレート（ミリポア）を用いて実施した。測定溶液（５０ｍＭ トリス、１００ｍＭ 塩化ナトリウム、５ｍＭ 塩化マグネシウム、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ（ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）、１０μＭ ＧＤＰ（ｇｕａｎｏｓｉｎｅ  ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、０．５％ ＢＳＡ（ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ
ａｌｂｕｍｉｎ）、ｐＨ７．４）２５μＬ、測定溶液で希釈した被験化合物溶液２５μＬ、膜画分（０．２μｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／μＬ）２５μＬをそれぞれのウェルに加えて、３０分間室温下にて軽く震盪した。その後、３５Ｓ−ＧＴＰ ２５μＬ、及びＳ１Ｐ１受容体選択的作動薬（１−[４−(４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ)ベンジル]アゼチジン−３−カルボン酸、「J.Med.Chem.」, 2004年, 47巻, p.6662-6665, compound 18）５０ｎＭをそれぞれのウェルに２５μＬずつ添加し、６０分間室温下にて反応させた。反応後、各ウェルの反応液を吸引ろ過した。吸引ろ過後、氷冷した洗浄溶液（５０ｍＭ トリス、１００ｍＭ 塩化ナトリウム、５ｍＬ 塩化マグネシウム、１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）を各ウェルに添加し、さらに吸引ろ過することでフィルターを洗浄した。この洗浄を３回実施した。フィルターを含むプレート底部を６０℃で乾燥させた。乾燥後、各ウェルにマイクロシンチ４０（パーキンエルマー）３０μＬを添加し、３０分間室温下にて震盪させた後、トップカウントＮＸＴ（登録商標）（パーキンエルマー）にてフィルターに吸着した放射活性を測定した。
化合物の拮抗作用の評価は、Ｓ１Ｐ１受容体選択的作動薬による放射活性を１００％とし、対照化合物（１−({５'−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−エチルアミノ]−２'−フルオロ−３，５−ジメチル−ビフェニル−４−カルボニル}−アミノ)−シクロプロパンカルボン酸、国際公開第２０１０／０７２７１２号, Example EX26）の最大抑制反応を０％として、被験化合物の抑制効果を抑制率としてパーセント表示した。被験化合物は、最終濃度の１０μＭから、公比１０倍で０．０１ｎＭまで測定溶液にて希釈した。被験化合物の各々の濃度における抑制率を非線形回帰曲線にてプロットし、５０％抑制する濃度をＩＣ５０値（ｎＭ）として算出した。結果を表１５に記載した。【０３１４】
【表１５】
2015129859.tif 000033
【０３１５】
試験例１の結果、本発明の化合物は、Ｒ４が水素原子である比較例１に比べて、極めて強力なヒトＳ１Ｐ１受容体拮抗作用を示すことが明らかとなった。【０３１６】
試験例２
リンパ球低下作用確認試験
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（日本ＳＬＣ、使用時７週齢）を用いて、被験化合物による血中リンパ球数の低下作用を確認した。被験化合物の投与液は５０℃のホットプレート上で調製した。被験化合物を総容量の１／１０量のＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド、和光純薬工業）で溶解させた後、その溶液に総容量の１／１０量のウェルソルブ（セレステ）を加えた。さらに、その溶液に総容量の８／１０量の蒸留水（大塚製薬工場）を加えて被験化合物投与液とした。なお、溶媒（Ｖｅｈｉｃｌｅ）として、ＤＭＳＯ、ウェルソルブ、蒸留水の容量比を被験化合物投与液と同一に調製した溶液を用いた。  ラットに溶媒または被験化合物を１ｍＬ／ｂｏｄｙで経口投与した。溶媒または被験化合物の投与から６、２４、４８時間後に、ラットをイソフルラン（アボットジャパン）の吸入による麻酔下において、貼り付け盤上に仰臥位に固定した。そのラットの頸静脈より、２５Ｇの注射針を付けた１ｍＬシリンジを使用して、２００〜２５０μＬ採血した。採血した血液をＥＤＴＡ−２Ｋ処理マイクロチューブ（日本ベクトンデッキンソン）に移し、緩やかに転倒混和後、室温下にて保存した。この血液サンプルを用いて、多項目自動血球計数装置ＡＤＶＩＡ（登録商標）（バイエル）を使用してリンパ球数を測定した。溶媒投与群(Ｖｅｈｉｃｌｅ群)における平均リンパ球数を１００％とし、各化合物投与群の平均リンパ球数を％ ｏｆ Ｖｅｈｉｃｌｅ値として算出した。比較例２として１−{５−[１−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−プロピルアミノ]−２−メチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸（特許文献１，Example 4）を同様に評価した。結果を表１６に記した。【０３１７】
【表１６】
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【０３１８】
試験例２の結果、比較例２は一過的な血中リンパ球数の低下を示したのに対して、本発明の化合物は、被験化合物の投与から２４、４８時間後においても血中リンパ球数を低下させた。本発明の化合物は、比較例２に比べて持続的なリンパ球低下作用を示すことが明らかとなった。【０３１９】
試験例３
心拍数低下作用確認試験
雄性モルモット（日本ＳＬＣ、使用時５〜８週齢）を用いて、被験化合物及びＳ１Ｐ１受容体アゴニストであるフィンゴリモドの心拍数に対する影響について確認した。モルモットをペントバルビタール（共立製薬）の腹腔内投与による麻酔下において、頸部を正中切開した。右総頸動脈に、５０ｕｎｉｔｓ／ｍＬのヘパリン（持田製薬）を含む生理食塩水（大塚製薬工場）で充填したＰＥ９０のカテーテルを挿入した。絹製縫合糸でカテーテルの挿入部を縛ることにより、カテーテルの固定及び挿入部からの流血防止を実施した。カテーテル内に血流が届いていることを確認した後、動脈挿入側と反対側のカテーテル先端を圧トランスデューサーに接続し、ひずみ圧力用アンプを介して血圧を、また心拍計ユニットを介して心拍数をそれぞれ測定した。
被験化合物またはフィンゴリモドをＤＭＳＯに溶解させて投与した。また、溶媒（Ｖｅｈｉｃｌｅ）としてＤＭＳＯを使用した。
モルモットの血圧及び心拍数が安定していることを確認してから、溶媒、被験化合物またはフィンゴリモドを２７Ｇの注射針を付けた１ｍＬシリンジを使用して０．２５ｍＬ／ｋｇで陰茎静脈内投与した。溶媒、被験化合物またはフィンゴリモドの投与から５分毎の血圧及び心拍数の変動を計測した。心拍数の時間推移の結果を図１に記した。【０３２０】
試験例３の結果、Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストであるフィンゴリモドは、低用量（０．０３ｍｇ／ｋｇ）で顕著な心拍数の低下作用を示した。一方、Ｓ１Ｐ１受容体アンタゴニストである本発明の化合物は、高用量（３０ｍｇ／ｋｇ）においても心拍数低下を示さず、徐脈作用を有しないことが明らかとなった。【０３２１】
試験例４
ナイーブT細胞移入大腸炎モデルにおける薬効評価試験
（１）ＣＤ４５ＲＢ陽性ナイーブT細胞の精製とＳＣＩＤマウスへの移入
雌性ＢＡＬＢ／ｃマウス（日本チャールスリバー、使用時８週齢）を、イソフルランの吸入による麻酔下において、頸静脈より脱血死させた後、脾臓を摘出した。氷冷したＰＢＳ（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ、インビトロジェン）にて脾臓を洗い、その脾臓をＰＢＳの入った５０ｍＬチューブに入れて氷上にて保管した。安全キャビネット内にて、氷上保管した脾臓をスライドガラスの上部を用いてすり潰し、７０μｍセルフィルターを通した後、ろ液を５００ｘｇ、５分間、室温下にて遠心した。上清を除去した後、細胞沈渣にＲＢＣ  ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）１２ｍＬを加えて懸濁し、約３分間静置した。遠心後に上清を除去し、同操作をさらに１回繰り返すことにより溶血操作を実施した。
Ｍｏｕｓｅ  Ｎａｉｖｅ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ＣＤ４＋／ＣＤ６２Ｌ＋／ＣＤ４４ＬｏｗＣｏｌｕｍｎＫｉｔ（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて細胞を精製した。上記ＣｏｌｕｍｎＫｉｔに付随するＣｏｌｕｍｎ  ｂｕｆｆｅｒにて上記溶血操作を実施した細胞を懸濁し、５００ｘｇ、５分間、室温下にて遠心後、７０μｍセルフィルターを通して精製操作を行った。再度、ｃｏｌｕｍｎ  ｂｕｆｆｅｒに懸濁し、上記ＣｏｌｕｍｎＫｉｔに付随するａｎｔｉｂｏｄｙ  ｃｏｃｋｔａｉｌを加えて混和した。その後、上記ＣｏｌｕｍｎＫｉｔに付随するプロトコルに従って、細胞を精製した。
次に、ＭＡＣＳ（登録商標）セパレーター（ミルテニーバイオテク）を用いたＣＤ４５ＲＢ陽性の細胞の精製を実施した。精製した細胞を２ｍＬの０．５％ＢＳＡ含有ＰＢＳに懸濁し、ＦＩＴＣ（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ  ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ）で標識された抗ＣＤ４５ＲＢ抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）を加えて室温下にて１５分間反応させた。０．５％ＢＳＡ含有ＰＢＳにて遠心操作により２回洗浄した後、２ｍＬの０．５％ＢＳＡ含有ＰＢＳに再懸濁し、抗ＦＩＴＣマイクロビーズ（ミルテニーバイオテク）を加えて室温下にて１０分間反応させた。０．５％ＢＳＡ含有ＰＢＳにて遠心操作により１回洗浄後、３ｍＬの０．５％ＢＳＡ含有ＰＢＳに再懸濁し、ＭＡＣＳ（登録商標）セパレータープロトコルに従ってＣＤ４５ＲＢ陽性の細胞画分を精製した。ＭＡＣＳ（登録商標）セパレーターから取り外した後の溶出する過程では、５ｍＬのＰＢＳを用いて細胞を分離した。懸濁液をＰＢＳで遠心操作により１回洗浄し、適量のＰＢＳに再懸濁して細胞数を計測し、移入のためのナイーブＴ細胞懸濁液とした。ＰＢＳで６ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製したナイーブＴ細胞懸濁液を、雌性ＣＢ１７／Ｉｃｒ−ｓｃｉｄ／ｓｃｉｄ  Ｊｃｌ（ＳＣＩＤマウス）（日本チャールスリバー、使用時８週齢）に５００μＬ腹腔内投与（２５０μＬを２回に分けて投与）することで、大腸炎を発症させた。
（２）体重測定と投薬操作
ナイーブT細胞を移入した日を０日目とし、１、８、１５日目に体重を計測した。１５日目に体重推移を基に均等に群分けした。１５日目以降は、週に２回体重測定を実施した。溶媒（Ｖｅｈｉｃｌｅ）及び被験化合物は１５日目夕方から１日２回経口投与した。投与液は以下のようにして調製した。まず、被験化合物に総容量１／１０量の０．５％メチルセルロース（和光純薬工業）を加え、さらに超音波処理を施して懸濁液とした。化合物Ｎｏ.２−７に限り、総容量１／１０量の０．５％メチルセルロースを加えた後、等モルの塩酸を加えることで懸濁液とした。その後、これらの懸濁液に、総容量の９／１０量の蒸留水を数回に分けて加えながら超音波処理を施して被験化合物投与液とした。また、溶媒（Ｖｅｈｉｃｌｅ）として、０．５％メチルセルロース、蒸留水の容量比を被験化合物投与液と同一に調製した溶液を用いた。溶媒または被験化合物の投与液は、５ｍＬ／ｋｇで経口投与した。
（３）大腸組織の採取
３０日目において、体重測定及び肛門周囲の汚れによる便状態（下痢の有無、血便の有無）を確認した。ジエチルエーテル（和光純薬工業）による麻酔下において、腹部大静脈より採血した。放血死後、肛門部から盲腸部まで大腸全体を摘出した。摘出した大腸を目盛付きシートに乗せて、その大腸を写真撮影した。肛門部から７ｃｍまでの大腸を切り出して生理食塩水で洗浄した。その大腸中の糞便を金属ゾンデを用いて洗い流した後、縦方向に切開した。再度生理食塩水で洗った後、キムタオルを用いて水分をふき取り、その重量を測定した。
（４）Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ（ＤＡＩ）による評価
体重減少、大腸重量、便症状・便状態の３項目を点数化し、合計をＤＡＩとした。（最低：０点、最大：１１点）
体重推移：投薬開始時（１５日目）における体重を１００％として、１００％以上：０点、９５−１００％：１点、９０−９５％：２点、８５−９０％：３点、８５％以下：４点とした。
大腸重量：（３）で測定した重量について、２００ｍｇ以下：０点、２００〜２５０ｍｇ：１点、２５０〜３００ｍｇ：２点、３００ｍｇ以上：３点とした。
便症状：（３）で撮影した大腸像から、便症状（正常：０点、やや形状が崩れている：１点、固形便が認められない：２点）を評価した。また、事前に確認した肛門周囲の汚れによる便状態から、下痢有り：１点、血便有り：１点をさらに付加した。各評価項目は、溶媒投与群（Ｖｅｈｉｃｌｅ群）における平均値を１００％とし、各化合物投与群の結果を％ ｏｆ Ｖｅｈｉｃｌｅ値として平均値±標準誤差で示した。結果を表１７に記した。【０３２２】
【表１７】
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【０３２３】
試験例４の結果、本発明の化合物は、体重変化率、ＤＡＩスコア、体重重量の全ての評価項目において有意な改善効果を示した。本発明の化合物は、大腸炎モデルにおいて既存薬を上回る有効性を示すことが明らかとなった。【０３２４】
試験例５
実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルにおける薬効評価試験
ヒト多発性硬化症の病態を反映した動物モデルとして広く使用されているＥＡＥ（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ、以下、ＥＡＥ）モデルを、以下に示すようにＤＡラット（日本ＳＬＣ、使用時８〜９週齢）を用いて作成し被験化合物の効果を確認した。
はじめに、免疫感作のための乳濁液を以下に示す方法により作製した。イソフルラン麻酔下において、ラットを頸動脈より脱血死させた後、２匹分の脊髄及び１匹分の脳を採取した。氷上にて、採取した脊髄及び脳に１０ｍＬのＰＢＳを加え、Ｔｉｓｓｕｅ  ｒｕｐｔｏｒ（キアゲン）を用いて脊髄及び脳を含むホモジネートを作製した。このホモジネートに等量のｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ  ａｄｊｕｖａｎｔ（サーモフィッシャー）を加えた後、ガラスシリンジを用いて混和することにより乳濁液を調製した。調製した乳濁液は２７Ｇの注射針を付けた１ｍＬシリンジに充填し、使用時まで氷上にて保存した。
イソフルラン麻酔下において、小動物用電気バリカン（夏目製作所）を用いて、ラットの尾根部の毛を刈った。上述した乳濁液を尾根部に１００μLずつ２か所に皮内投与することによって免疫感作を行った。
溶媒（Ｖｅｈｉｃｌｅ）及び被験化合物を免疫感作翌日から１日２回経口投与した。溶媒及び被験化合物の投与液は以下のようにして調製した。まず、被験化合物に総容量１／１０量の０．５％メチルセルロース溶液（和光純薬工業）を加え、超音波処理を施した後、等モルの塩酸を加え懸濁液とした。その後、この懸濁液に、総容量の９／１０量の蒸留水を数回に分けて加えながら超音波処理を施して被験化合物投与液とした。溶媒投与液は、被験化合物投与液と同一の容量比の０．５％メチルセルロース溶液及び蒸留水を用いて調製した。これらの投与液を５ｍＬ／ｋｇで経口投与し、免疫感作翌日から１２日目まで投与した。
免疫感作を行った日を０日目とし、１３日目まで連日ＥＡＥスコアを評価した。ＥＡＥスコアは０点から５点までとし、０点：正常、１点：尾を床に垂らすが、四肢は正常で真っ直ぐ歩行できる、２点：四肢のひとつ（特に後肢）が軽度麻痺、歩行できるがふらつく、３点：四肢のふたつ（特に後肢）が麻痺、肢を引きずりながら歩行する、４点：四肢麻痺、横たわり、歩行できない、瀕死、５点：死亡  として評価した。
免疫感作０日目から１３日目までの評価期間における、ＥＡＥスコアの経日変化から曲線下面積を算出し、化合物の効果の指標とした。結果を表１８に記した。【０３２５】
【表１８】
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【０３２６】
試験例５の結果、本発明の化合物は全評価期間のＥＡＥスコアに対する曲線下面積を有意に減少させてＥＡＥモデルの症状を改善し、多発性硬化症の治療または予防剤として有用であることが示唆された。
【産業上の利用可能性】
【０３２７】
本発明の化合物は優れたＳ１Ｐ１受容体拮抗作用を有するので自己免疫疾患等の治療または予防剤として有用である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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