(57)【要約】  本発明は、エネルギー消費が大きい焼結によることなく、製品無機化合物をブロック状や顆粒状で製造できる製造方法、及び製品無機化合物を提供することを目的とする。  特に、溶解度が５以下である原料無機化合物として硫酸カルシウムを用いる場合には、硫酸カルシウムが自己硬化性を示すという特徴を有するために形態形成が容易である。
2016035751.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
体積が１０−１３ｍ３以上の原料無機化合物を、電解質水溶液又は電解質懸濁液に浸漬する工程Ａと、
前記原料無機化合物中の陰イオンと前記電解質水溶液又は電解質懸濁液中の陰イオンを交換する工程Ｂ１、
前記原料無機化合物中の陽イオンと前記電解質水溶液又は電解質懸濁液中の陽イオンを交換する工程Ｂ２、
あるいは、前記原料無機化合物中に含まれていない前記電解質水溶液又は電解質懸濁液中の成分（但し、水、水素、酸素を除く。）を、前記原料無機化合物に含ませる工程Ｂ３と、
前記原料無機化合物から体積が１０−１３ｍ３以上の製品無機化合物を得る工程Ｃと、を有し、
前記原料無機化合物の２０℃の蒸留水又は前記電解質水溶液に対する溶解度が、０より大きく５以下であり、
前記原料無機化合物を浸漬する前記電解質水溶液又は電解質懸濁液に、少なくとも前記製品無機化合物に含まれていて、前記原料無機化合物には含まれていない水素及び酸素以外の元素が含まれていることを特徴とする製品無機化合物の製造方法（但し、硫酸カルシウム二水和物、α型リン酸三カルシウム、及び炭酸カルシウムからなる群から選ばれる少なくとも一つから、直径が２０μｍ以上でアスペクト比が２以上の気孔を有しないアパタイトを製造する製造方法、及びアンモニア又はアルカリ金属水酸化物含有水溶液に、硫酸カルシウムを浸漬し、前記水溶液に二酸化炭素を導入して、直径が２０μｍ以上でアスペクト比が２以上の気孔を有しない炭酸カルシウムを製造する製造方法、並びに、製品無機化合物がリン酸水素カルシウムで、直径が２０μｍ以上でアスペクト比が２以上の気孔を有しないものを除く。）。
【請求項２】
前記原料無機化合物の気孔率が、３０％未満である請求項１に記載の製品無機化合物の製造方法。
【請求項３】
前記原料無機化合物が、気孔率３０％以上の多孔体である請求項１に記載の製品無機化合物の製造方法。
【請求項４】
前記原料無機化合物が、連通多孔体である請求項１〜３のいずれか一項に記載の製品無機化合物の製造方法。
【請求項５】
前記工程Ｃにおいて、少なくともアスペクト比が２以上の気孔を有する多孔体である製品無機化合物を得る請求項１〜４のいずれか一項に記載の製品無機化合物の製造方法。
【請求項６】
前記原料無機化合物が、有機物、金属、又は前記原料無機化合物以外の無機化合物の群から選ばれる複合材料組成物を含有する請求項１〜５のいずれか一項に記載の製品無機化合物の製造方法。
【請求項７】
前記原料無機化合物が、アルカリ土類金属を含む請求項１〜６のいずれか一項に記載の製品無機化合物の製造方法。
【請求項８】
前記原料無機化合物が、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カルシウム含有ガラス、及び骨からなる群から選ばれる少なくとも一種を含む請求項１〜７のいずれか一項に記載の製品無機化合物の製造方法。
【請求項９】
前記原料無機化合物が、硫酸カルシウム無水和物を含む請求項１〜８のいずれか一項に記載の製品無機化合物の製造方法。
【請求項１０】
前記原料無機化合物が、人工材料である請求項１〜９のいずれか一項に記載の製品無機化合物の製造方法。
【請求項１１】
前記原料無機化合物が、天然材料又は生体由来材料である請求項１〜９のいずれか一項に記載の製品無機化合物の製造方法。
【請求項１２】
前記原料無機化合物を浸漬する前記電解質水溶液又は電解質懸濁液が、アルカリ土類金属、アルカリ金属、又はアンモニア化合物を含有する請求項１〜１１のいずれか一項に記載の製品無機化合物の製造方法。
【請求項１３】
前記原料無機化合物を浸漬する前記電解質水溶液又は電解質懸濁液が、炭酸イオン、炭酸水素イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、リン酸水素イオン、水酸イオン、及びフッ化物イオンからなる群から選ばれる少なくとも一種を含有する請求項１〜１２のいずれか一項に記載の製品無機化合物の製造方法。
【請求項１４】
前記原料無機化合物を浸漬する前記電解質水溶液又は電解質懸濁液のｐHが７未満である請求項１〜１３のいずれか一項に記載の製品無機化合物の製造方法。
【請求項１５】
前記原料無機化合物を浸漬する前記電解質水溶液又は電解質懸濁液のｐHが７以上である請求項１〜１３のいずれか一項に記載の製品無機化合物の製造方法。
【請求項１６】
前記原料無機化合物を前記電解質水溶液又は電解質懸濁液に浸漬する温度が、１００℃未満である請求項１〜１５のいずれか一項に記載の製品無機化合物の製造方法。
【請求項１７】
前記原料無機化合物を前記電解質水溶液又は電解質懸濁液に浸漬する温度が、１０℃以下である請求項１〜１６のいずれか一項に記載の製品無機化合物の製造方法。
【請求項１８】
前記原料無機化合物を前記電解質水溶液又は電解質懸濁液に浸漬する温度が、１００℃を超える温度である請求項１〜１５のいずれか一項に記載の製品無機化合物の製造方法。
【請求項１９】
前記工程Ｂ１又は工程Ｂ２において、前記電解質水溶液又は電解質懸濁液中に含まれている交換対象のイオン成分のモル数が、前記原料無機化合物中の交換対象のイオン成分のモル数以上である請求項１〜１８のいずれか一項に記載の製品無機化合物の製造方法。
【請求項２０】
前記工程Ｂ１又は工程Ｂ２において、前記電解質水溶液又は電解質懸濁液中に含まれている交換対象のイオン成分のモル数が、前記原料無機化合物中の交換対象のイオン成分のモル数未満である請求項１〜１８のいずれか一項に記載の製品無機化合物の製造方法。
【請求項２１】
前記工程Ａにおいて、前記電解質水溶液又は電解質懸濁液から、前記原料無機化合物に含まれていて前記製品無機化合物には含まれていないイオン成分を除去する工程ａ１を含む請求項１〜２０のいずれか一項に記載の製品無機化合物の製造方法。
【請求項２２】
前記工程ａ１が、前記電解質水溶液又は電解質懸濁液の一部又は全部を新しい電解質水溶液又は電解質懸濁液に交換する方法、イオン交換法、吸着法、電気透析法、拡散透析法、電気分解法からなる群から選ばれる少なくとも一種の方法を用いた工程である請求項２１に記載の製品無機化合物の製造方法。
【請求項２３】
前記工程Ｃにおいて、前記工程Ｂ１〜Ｂ３により形成される析出無機化合物層が、複数の前記原料無機化合物を橋架けする硬化反応により、多孔体を形成する請求項１〜２２のいずれか一項に記載の製品無機化合物の製造方法。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の製造方法で製造された製品無機化合物。
【請求項２５】
少なくとも体積が１０−１３ｍ３以上の製品無機化合物であって、少なくとも焼結性の粒界以外からなる粒界を含み、水に２４時間浸漬しても崩壊せず形態を保ち、表面から内部まで組成が実質的に同一であることを特徴とする製品無機化合物（但し、直径が２０μｍ以上でアスペクト比が２以上の気孔を有しない石膏、リン酸水素カルシウム、リン酸亜鉛、ケイ酸カルシウム、カルサイト、又はアパタイトを前記無機化合物とするものを除く。）。
【請求項２６】
２０μｍ〜３０００μｍの直径、及び前記直径の２倍以上の長さを有する気孔を含む請求項２４又は２５に記載の製品無機化合物。
【請求項２７】
炭酸アパタイト、バテライトを含む炭酸カルシウム、アラゴナイトを含む炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、フッ化カルシウム、水酸化マグネシウム、及びウィットロカイトからなる群から選ばれる少なくとも一つを有する組成からなる請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の製品無機化合物（但し、直径が２０μｍ以上でアスペクト比が２以上の気孔を有しないアパタイトを除く。）。
【請求項２８】
体積が１０−１３ｍ３以上の製品無機化合物であって、
少なくともコア部と前記コア部を被覆する表層部を有し、
前記コア部と前記表層部は組成が異なり、
前記表層部の無機化合物は、少なくとも焼結性の粒界以外からなる粒界を含み、水に２４時間浸漬しても崩壊せず形態を保ち、
前記表層部の無機化合物は、前記コア部の組成に含まれる少なくとも一つの元素を含むことを特徴とする製品無機化合物（但し、人工材料でない炭酸カルシウムからなるコア部と、アパタイトからなる表層部を有する製品無機化合物を除く。）。
【請求項２９】
少なくとも、コア部と前記コア部を被覆する表層部とを有する製品無機化合物であって、
前記製品無機化合物の体積が１０−１３ｍ３以上であって
前記コア部と前記表層部の組成が異なり、
前記コア部は、原料無機化合物と成分が同じであり、前記表層部は、少なくとも焼結性の粒界以外からなる粒界を含み、水に２４時間浸漬しても崩壊せず形態を保ち、
前記無機化合物の陰イオンと電解質水溶液又は電解質懸濁液の陰イオンが交換されたもの、又は前記無機化合物の陽イオンと電解質水溶液又は電解質懸濁液の陽イオンが交換されたもの、あるいは原料無機化合物に含まれていない前記電解質水溶液又は電解質懸濁液由来の成分を含むもの、を含むことを特徴とする製品無機化合物（但し、人工材料でない炭酸カルシウムからなるコア部と、アパタイトからなる表層部を有する製品無機化合物を除く。）。
【請求項３０】
前記コア部に少なくとも含まれる無機化合物が、少なくとも焼結性の粒界以外からなる粒界を含むことを特徴とする請求項２８又は２９に記載の製品無機化合物。
【請求項３１】
前記表層部又は前記コア部のいずれか一方又は両方の無機化合物が、カルシウム化合物である請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の製品無機化合物。
【請求項３２】
前記表層部又は前記コア部のいずれか一方又は両方の無機化合物の蒸留水に対する溶解度が、２０℃で０．０００１以上５以下である請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の製品無機化合物。
【請求項３３】
前記表層部の無機化合物の２０℃の蒸留水に対する溶解度が、前記コア部の無機化合物の２０℃の蒸留水に対する溶解度より大きいことを特徴とする請求項２８〜３２のいずれか一項に記載の製品無機化合物。
【請求項３４】
前記表層部の無機化合物の２０℃の蒸留水に対する溶解度が、前記コア部の無機化合物の２０℃の蒸留水に対する溶解度より小さいことを特徴とする請求項２８〜３２のいずれか一項に記載の製品無機化合物。
【請求項３５】
前記表層部の無機化合物が、バテライトを含む炭酸カルシウム、アラゴナイトを含む炭酸カルシウム、ウィットロカイト、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、水酸化カルシウム、及びアパタイトからなる群から選ばれる少なくとも一種を含有する請求項２８〜３４のいずれか一項に記載の製品無機化合物。
【請求項３６】
前記コア部の無機化合物が、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、アパタイト、カルシウム含有ガラス、珊瑚、及び骨からなる群から選ばれる少なくとも一種を含有する請求項２８〜３５のいずれか一項に記載の製品無機化合物。
【請求項３７】
前記表層部の平均換算厚さが１μｍ以上である請求項２８〜３６のいずれか一項に記載の製品無機化合物。
【請求項３８】
前記コア部と前記表層部の質量比（コア部：表層部）が９７：３〜５０：５０である請求項２８〜３７のいずれか一項に記載の製品無機化合物。
【請求項３９】
前記表層部に少なくとも硫酸カルシウム半水和物を含み、硬化性を有する請求項２８〜３８のいずれか一項に記載の製品無機化合物。
【請求項４０】
前記表層部が少なくとも硫酸カルシウム半水和物を含む顆粒と、少なくともナトリウムイオン、硫酸イオンのいずれか一方を含む水溶液を練和液とし、硬化性を有する求項２８〜３９のいずれか一項に記載の製品無機化合物。
【請求項４１】
前記コア部が多孔体である請求項２８〜４０のいずれか一項に記載の製品無機化合物。
【請求項４２】
前記コア部の内部に支持体を有する請求項２８〜４１のいずれか一項に記載の製品無機化合物。
【請求項４３】
前記支持体が、金属、ポリマー、及びセラミックスからなる群から選ばれる少なくとも一種からなる請求項４２に記載の製品無機化合物。
【請求項４４】
前記金属が、チタン、チタン合金、ステンレススチール、及びコバルトクロム合金からなる群から選ばれる少なくとも一種であり、前記ポリマーが芳香族ポリエーエルケトン、ポリイミド、及びポリスルホンからなる群から選ばれる少なくとも一種であり、前記セラミックスが、アルミナ及びジルコニアのうちいずれか一方又は両方である請求項４３に記載の製品無機化合物。
【請求項４５】
前記支持体が多孔体である請求項４２〜４４のいずれか一項に記載の製品無機化合物。
【請求項４６】
前記コア部が支持体を有しない請求項２８〜４１のいずれか一項に記載の製品無機化合物。
【請求項４７】
体積が１０−１３ｍ３以上の複数の原料無機化合物と
電解質水溶液と、を含む硬化性組成物であって、
前記原料無機化合物と電解質水溶液が反応して、前記無機化合物の陰イオンと電解質水溶液又は電解質懸濁液の陰イオンが交換されたもの、又は前記無機化合物の陽イオンと電解質水溶液又は電解質懸濁液の陽イオンが交換されたもの、あるいは原料無機化合物に含まれていない前記電解質水溶液又は電解質懸濁液由来の成分を含むもの、が前記原料無機化合物表面に形成されるとともに、当該形成物が前記原料無機化合物同士を橋架けすることによって多孔体を形成することを特徴とする硬化性組成物。
【請求項４８】
形成される多孔体が連通多孔体である請求項４７に記載の硬化性組成物。
【請求項４９】
前記原料無機化合物がリン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、水酸化カルシウム、フッ化カルシウム、ケイ酸カルシウム、カルシウム含有ガラス、珊瑚、貝殻、及び骨からなる群から選ばれる少なくとも一つであることを特徴とする請求項４７又は４８に記載の硬化性組成物。
【請求項５０】
前記電解質水溶液がリン酸水素イオン、硫酸イオン、及び炭酸イオンの群から選ばれる少なくとも一つを含む請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の硬化性組成物。
【請求項５１】
前記形成物がリン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウムの群から選ばれる少なくとも一つを含むことを特徴とする請求項４７〜５０のいずれか一項に記載の硬化性組成物。
【請求項５２】
医療用材料である請求項４７〜５１のいずれか一項に記載の硬化性組成物。
【請求項５３】
硬組織再建材である請求項４７〜５２のいずれか一項に記載の硬化性組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製品無機化合物の製造方法及び製品無機化合物に関する。より詳しくは、体積が１０−１３ｍ３以上であり、かつ、蒸留水又は電解質水溶液に対する溶解度が５以下である原料無機化合物から、実質的に原料無機化合物のマクロ形態を変化させることなく、原料無機化合物中の少なくとも一つの組成を含み、かつ、原料無機化合物の組成とは異なる組成からなる製品無機化合物を製造する方法、及び製造された製品無機化合物に関する。
本願は、２０１４年９月１日に、日本に出願された特願２０１４−１７７５６４号、特願２０１４−１７７５６５号、及び特願２０１４−１７７５６６号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
【背景技術】
【０００２】
本発明でいう製品無機化合物の形態は、一定以上の体積を有する、顆粒若しくはブロックである。一定以上の体積を有する顆粒やブロック状の無機化合物は、一般的には焼結又は硬化反応を用いて粉末から製造される。
焼結とは、無機化合物の粉末を加圧成形などによって形状を付与して、圧粉体を融点よりも低い温度で加熱すると、粒子間の粒界を無機化合物の元素が拡散して粉末が固まる性質であり、焼成と呼ばれることもある。焼結の結果、粒子間には焼結性の粒界が形成される。
しかしながら、一部の無機化合物では融点よりもはるかに低い温度で熱分解をするために焼結プロセスが適応できない。また、焼結プロセスは１０００℃近く、又はそれ以上の高温を必要とするエネルギ−大量消費型の製造プロセスであり、環境負荷低減の面から低消費型の製造プロセスが望まれる。さらに焼結の過程において、材料の表面積が低下し、結晶子サイズが増大するなどの理由から、得られる無機化合物焼結体の機能性が低い場合もある。
硬化反応とは、粉末が硬化する反応で、石膏、リン酸亜鉛セメント、アパタイトセメント、リン酸水素カルシウムセメント等において知られている。石膏は、粉末の硫酸カルシウム半水和物を水で練和すると、硬化して組成が硫酸カルシウム二水和物となる。リン酸亜鉛セメントは、酸化亜鉛粉末をリン酸で練和すると硬化してリン酸亜鉛となる。アパタイトセメントは、例えば、リン酸水素カルシウムとリン酸四カルシウムの混合粉末であり、水で練和すると硬化してアパタイトとなる。リン酸水素カルシウムは、例えば、β型リン酸三カルシウムとリン酸二水素カルシウムの混合粉末であり、水やリン酸などで練和すると硬化してリン酸水素カルシウムとなる。【０００３】
無機化合物は、医療においても用いられている。例えば、病的原因や外傷などにより発生した骨欠損部の再建を必要とする症例に遭遇する場合が多い。骨欠損の再建治療においては、組織親和性や骨伝導性に優れるアパタイトやβ型リン酸三カルシウムに代表される人工骨再建材などで骨欠損部を緊密に充填することが好ましい。現在、ブロック状や顆粒状の人工骨再建材が臨床応用されているが、これらの人工骨再建材は一般的に焼結で製造されている。なお骨は硬組織であるため、骨再建材を硬組織再建材と呼んだり、骨欠損部を補填して再建するため、硬組織再建材を骨補填材と呼んだりすることがあるが基本的に同義である。【０００４】
骨再建材としては、アパタイトやβ型リン酸三カルシウム以外に、炭酸カルシウムが用いられることもある。炭酸カルシウムは、無脊椎動物の骨格組織の組成であり、珊瑚、貝殻、大理石などとして産出される。珊瑚は、連通多孔体構造を示すこともあり、骨補填材として臨床応用されている。しかしながら、珊瑚の採取は自然破壊であり、適切な珊瑚を見出すコスト、採取に伴うコスト、洗浄コスト、不純物の問題、均一性の問題など医療材料として用いるには不可避の問題があり、人工的に製造することが好ましい。
炭酸カルシウムは、漆喰に見られるように、水酸化カルシウムを二酸化炭素に暴露することによる硬化による製造も可能であるが、水酸化カルシウムが残留しやすいという問題がある。また、成形のためには型枠を作る必要もある。【０００５】
骨再建材であるアパタイトやリン酸三カルシウムは、アパタイト粉末を焼結して製造されている（特許文献１、特許文献２）。最近、炭酸カルシウムブロックなどのカルシウム化合物をリン酸水溶液に浸漬することによってアパタイトブロックが焼結せずに製造できることが分かっている（特許文献３）。【０００６】
また、石膏ボ−ドのリサイクル法として、水中で水酸化カリウムと硫酸カルシウム二水和物を反応させ、平均粒径が０．５〜５μｍの水酸化カルシウムが製造されることが分かっている（特許文献４）。【０００７】
同様に、石膏ボ−ド等のリサイクル法として、石膏をアンモニア水や水酸化ナトリウム水溶液に浸漬し、炭酸ガスを導入すると炭酸カルシウムが製造されることが知られている（特許文献５、６）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００４−２２２９９２号公報
【特許文献２】特開２００１−２５２３４７号公報
【特許文献３】特許４８５４３００号
【特許文献４】特開２００８−１３７８６３号公報
【特許文献５】特開２００１−９４７号公報
【特許文献６】特開２００３−２９２３２１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ブロック状の、製品無機化合物は、一般に無機化合物の粉末を高温で加熱する焼結プロセスや硬化反応で製造されている。また、顆粒状の、製品無機化合物は、ブロック状の製品無機化合物を粉砕して製造されている。
しかしながら、焼結プロセスは環境負荷が大きい。また、熱分解を受けやすい無機化合物には適応できない場合がある。さらに、焼結プロセスによって無機化合物としての機能性が低下する場合もある。
硬化反応で製造する場合には、環境負荷や熱分解の問題、熱による機能低下の問題が発生しにくいが、硬化反応で製造できる無機化合物ブロックは多くない。【００１０】
そこで、本発明は、エネルギ−消費が大きい焼結によることなく、製品無機化合物をブロック状や顆粒状で製造できる製造方法、及び製品無機化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、種々検討を重ねた結果、上記課題を解決し得る方法を見出し、以下に示す本発明を完成した。【００１２】
（１）体積が１０−１３ｍ３以上の原料無機化合物を、電解質水溶液又は電解質懸濁液に浸漬する工程Ａと、
前記原料無機化合物中の陰イオンと前記電解質水溶液又は電解質懸濁液中の陰イオンを交換する工程Ｂ１、
前記原料無機化合物中の陽イオンと前記電解質水溶液又は電解質懸濁液中の陽イオンを交換する工程Ｂ２、
あるいは、前記原料無機化合物中に含まれていない前記電解質水溶液又は電解質懸濁液中の成分（但し、水、水素、酸素を除く。）を、前記原料無機化合物に含ませる工程Ｂ３と、
前記原料無機化合物から体積が１０−１３ｍ３以上の製品無機化合物を得る工程Ｃと、を有し、
前記原料無機化合物の２０℃の蒸留水又は前記電解質水溶液に対する溶解度が、０より大きく５以下であり、
前記原料無機化合物を浸漬する前記電解質水溶液又は電解質懸濁液に、少なくとも前記製品無機化合物に含まれていて、前記原料無機化合物には含まれていない水素及び酸素以外の元素が含まれていることを特徴とする製品無機化合物の製造方法（但し、硫酸カルシウム二水和物、α型リン酸三カルシウム、及び炭酸カルシウムからなる群から選ばれる少なくとも一つから、直径が２０μｍ以上でアスペクト比が２以上の気孔を有しないアパタイトを製造する製造方法、及びアンモニア又はアルカリ金属水酸化物含有水溶液に、硫酸カルシウムを浸漬し、前記水溶液に二酸化炭素を導入して、直径が２０μｍ以上でアスペクト比が２以上の気孔を有しない炭酸カルシウムを製造する製造方法、並びに、製品無機化合物がリン酸水素カルシウムで、直径が２０μｍ以上でアスペクト比が２以上の気孔を有しないものを除く。）。【００１３】
（２）前記原料無機化合物の気孔率が、３０％未満である（１）に記載の製品無機化合物の製造方法。【００１４】
（３）前記原料無機化合物が、気孔率３０％以上の多孔体である（１）に記載の製品無機化合物の製造方法。【００１５】
（４）前記原料無機化合物が、連通多孔体である（１）〜（３）のいずれか一つに記載の製品無機化合物の製造方法。【００１６】
（５）前記工程Ｃにおいて、少なくともアスペクト比が２以上の気孔を有する多孔体である製品無機化合物を得る（１）〜（４）のいずれか一つに記載の製品無機化合物の製造方法。【００１７】
（６）前記原料無機化合物が、有機物、金属、又は前記原料無機化合物以外の無機化合物の群から選ばれる複合材料組成物を含有する（１）〜（５）のいずれか一つに記載の製品無機化合物の製造方法。【００１８】
（７）前記原料無機化合物が、アルカリ土類金属を含む（１）〜（６）のいずれか一つに記載の製品無機化合物の製造方法。【００１９】
（８）前記原料無機化合物が、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カルシウム含有ガラス、及び骨からなる群から選ばれる少なくとも一種を含む（１）〜（７）のいずれか一つに記載の製品無機化合物の製造方法。【００２０】
（９）前記原料無機化合物が、硫酸カルシウム無水和物を含む（１）〜（８）のいずれか一つに記載の製品無機化合物の製造方法。【００２１】
（１０）前記原料無機化合物が、人工材料である（１）〜（９）のいずれか一つに記載の製品無機化合物の製造方法。【００２２】
（１１）前記原料無機化合物が、天然材料又は生体由来材料である（１）〜（９）のいずれか一つに記載の製品無機化合物の製造方法。【００２３】
（１２）前記原料無機化合物を浸漬する前記電解質水溶液又は電解質懸濁液が、アルカリ土類金属、アルカリ金属、又はアンモニア化合物を含有する（１）〜（１１）のいずれか一つに記載の製品無機化合物の製造方法。【００２４】
（１３）前記原料無機化合物を浸漬する前記電解質水溶液又は電解質懸濁液が、炭酸イオン、炭酸水素イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、リン酸水素イオン、水酸イオン、及びフッ化物イオンからなる群から選ばれる少なくとも一種を含有する（１）〜（１２）のいずれか一つに記載の製品無機化合物の製造方法。【００２５】
（１４）前記原料無機化合物を浸漬する前記電解質水溶液又は電解質懸濁液のｐHが７未満である（１）〜（１３）のいずれか一つに記載の製品無機化合物の製造方法。【００２６】
（１５）前記原料無機化合物を浸漬する前記電解質水溶液又は電解質懸濁液のｐHが７以上である（１）〜（１３）のいずれか一つに記載の製品無機化合物の製造方法。【００２７】
（１６）前記原料無機化合物を前記電解質水溶液又は電解質懸濁液に浸漬する温度が、１００℃未満である（１）〜（１５）のいずれか一つに記載の製品無機化合物の製造方法。【００２８】
（１７）前記原料無機化合物を前記電解質水溶液又は電解質懸濁液に浸漬する温度が、１０℃以下である（１）〜（１６）のいずれか一つに記載の製品無機化合物の製造方法。【００２９】
（１８）前記原料無機化合物を前記電解質水溶液又は電解質懸濁液に浸漬する温度が、１００℃を超える温度である（１）〜（１５）のいずれか一つに記載の製品無機化合物の製造方法。【００３０】
（１９）前記工程Ｂ１又は工程Ｂ２において、前記電解質水溶液又は電解質懸濁液中に含まれている交換対象のイオン成分のモル数が、前記原料無機化合物中の交換対象のイオン成分のモル数以上である（１）〜（１８）のいずれか一つに記載の製品無機化合物の製造方法。【００３１】
（２０）前記工程Ｂ１又は工程Ｂ２において、前記電解質水溶液又は電解質懸濁液中に含まれている交換対象のイオン成分のモル数が、前記原料無機化合物中の交換対象のイオン成分のモル数未満である（１）〜（１８）のいずれか一つに記載の製品無機化合物の製造方法。【００３２】
（２１）前記工程Ａにおいて、前記電解質水溶液又は電解質懸濁液から、前記原料無機化合物に含まれていて前記製品無機化合物には含まれていないイオン成分を除去する工程ａ１を含む（１）〜（２０）のいずれか一つに記載の製品無機化合物の製造方法。【００３３】
（２２）前記工程ａ１が、前記電解質水溶液又は電解質懸濁液の一部又は全部を新しい電解質水溶液又は電解質懸濁液に交換する方法、イオン交換法、吸着法、電気透析法、拡散透析法、電気分解法からなる群から選ばれる少なくとも一種の方法を用いた工程である（２１）に記載の製品無機化合物の製造方法。【００３４】
（２３）前記工程Ｃにおいて、前記工程Ｂ１〜Ｂ３により形成される析出無機化合物層が、複数の前記原料無機化合物を橋架けする硬化反応により、多孔体を形成する（１）〜（２２）のいずれか一つに記載の製品無機化合物の製造方法。【００３５】
（２４）（１）〜（２３）のいずれか一つに記載の製造方法で製造された製品無機化合物。【００３６】
（２５）少なくとも体積が１０−１３ｍ３以上の製品無機化合物であって、少なくとも焼結性の粒界以外からなる粒界を含み、水に２４時間浸漬しても崩壊せず形態を保ち、表面から内部まで組成が実質的に同一であることを特徴とする製品無機化合物（但し、直径が２０μｍ以上でアスペクト比が２以上の気孔を有しない石膏、リン酸水素カルシウム、リン酸亜鉛、ケイ酸カルシウム、カルサイト、又はアパタイトを前記無機化合物とするものを除く。）。【００３７】
（２６）２０μｍ〜３０００μｍの直径、及び前記直径の２倍以上の長さを有する気孔を含む（２４）又は（２５）に記載の製品無機化合物。【００３８】
（２７）炭酸アパタイト、バテライトを含む炭酸カルシウム、アラゴナイトを含む炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、フッ化カルシウム、水酸化マグネシウム、及びウィットロカイトからなる群から選ばれる少なくとも一つを有する組成からなる（２４）〜（２６）のいずれか一つに記載の製品無機化合物（但し、直径が２０μｍ以上でアスペクト比が２以上の気孔を有しないアパタイトを除く。）。【００３９】
（２８）体積が１０−１３ｍ３以上の製品無機化合物であって、
少なくともコア部と前記コア部を被覆する表層部を有し、
前記コア部と前記表層部は組成が異なり、
前記表層部の無機化合物は、少なくとも焼結性の粒界以外からなる粒界を含み、水に２４時間浸漬しても崩壊せず形態を保ち、
前記表層部の無機化合物は、前記コア部の組成に含まれる少なくとも一つの元素を含むことを特徴とする製品無機化合物（但し、人工材料でない炭酸カルシウムからなるコア部と、アパタイトからなる表層部を有する製品無機化合物を除く。）。【００４０】
（２９）少なくとも、コア部と前記コア部を被覆する表層部とを有する製品無機化合物であって、
前記製品無機化合物の体積が１０−１３ｍ３以上であって
前記コア部と前記表層部の組成が異なり、
前記コア部は、原料無機化合物と成分が同じであり、前記表層部は、少なくとも焼結性の粒界以外からなる粒界を含み、水に２４時間浸漬しても崩壊せず形態を保ち、
前記無機化合物の陰イオンと電解質水溶液又は電解質懸濁液の陰イオンが交換されたもの、又は前記無機化合物の陽イオンと電解質水溶液又は電解質懸濁液の陽イオンが交換されたもの、あるいは原料無機化合物に含まれていない前記電解質水溶液又は電解質懸濁液由来の成分を含むもの、を含むことを特徴とする製品無機化合物（但し、人工材料でない炭酸カルシウムからなるコア部と、アパタイトからなる表層部を有する製品無機化合物を除く。）。【００４１】
（３０）前記コア部に少なくとも含まれる無機化合物が、少なくとも焼結性の粒界以外からなる粒界を含むことを特徴とする（２８）又は（２９）に記載の製品無機化合物。【００４２】
（３１）前記表層部又は前記コア部のいずれか一方又は両方の無機化合物が、カルシウム化合物である（２８）〜（３０）のいずれか一つに記載の製品無機化合物。【００４３】
（３２）前記表層部又は前記コア部のいずれか一方又は両方の無機化合物の蒸留水に対する溶解度が、２０℃で０．０００１以上５以下である（２８）〜（３１）のいずれか一つに記載の製品無機化合物。【００４４】
（３３）前記表層部の無機化合物の２０℃の蒸留水に対する溶解度が、前記コア部の無機化合物の２０℃の蒸留水に対する溶解度より大きい（２８）〜（３２）のいずれか一つに記載の製品無機化合物。【００４５】
（３４）前記表層部の無機化合物の２０℃の蒸留水に対する溶解度が、前記コア部の無機化合物の２０℃の蒸留水に対する溶解度より小さい（２８）〜（３２）のいずれか一項に記載の製品無機化合物。【００４６】
（３５）前記表層部の無機化合物が、バテライトを含む炭酸カルシウム、アラゴナイトを含む炭酸カルシウム、ウィットロカイト、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、水酸化カルシウム、及びアパタイトからなる群から選ばれる少なくとも一種を含有する（２８）〜（３４）のいずれか一つに記載の製品無機化合物。【００４７】
（３６）前記コア部の無機化合物が、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、アパタイト、カルシウム含有ガラス、珊瑚、及び骨からなる群から選ばれる少なくとも一種を含有する（２８）〜（３５）のいずれか一つに記載の製品無機化合物。【００４８】
（３７）前記表層部の平均換算厚さが１μｍ以上である（２８）〜（３６）のいずれか一つに記載の製品無機化合物。【００４９】
（３８）前記コア部と前記表層部の質量比（コア部：表層部）が９７：３〜５０：５０である（２８）〜（３７）のいずれか一つに記載の製品無機化合物。【００５０】
（３９）前記表層部に少なくとも硫酸カルシウム半水和物を含み、硬化性を有する（２８）〜（３８）のいずれか一つに記載の製品無機化合物。【００５１】
（４０）前記表層部が少なくとも硫酸カルシウム半水和物を含む顆粒と、少なくともナトリウムイオン、硫酸イオンのいずれか一方を含む水溶液を練和液とし、硬化性を有する（２８）〜（３９）のいずれか一つに記載の製品無機化合物。【００５２】
（４１）前記コア部が多孔体である（２８）〜（４０）のいずれか一つに記載の製品無機化合物。【００５３】
（４２）前記コア部の内部に支持体を有する（２８）〜（４１）のいずれか一つに記載の製品無機化合物。【００５４】
（４３）前記支持体が、金属、ポリマー、及びセラミックスからなる群から選ばれる少なくとも一種からなる（４２）に記載の製品無機化合物。【００５５】
（４４）前記金属が、チタン、チタン合金、ステンレススチール、及びコバルトクロム合金からなる群から選ばれる少なくとも一種であり、前記ポリマーが芳香族ポリエーエルケトン、ポリイミド、及びポリスルホンからなる群から選ばれる少なくとも一種であり、前記セラミックスが、アルミナ及びジルコニアのうちいずれか一方又は両方である（４３）に記載の製品無機化合物。【００５６】
（４５）前記支持体が多孔体である（４２）〜（４４）のいずれか一つに記載の製品無機化合物。【００５７】
（４６）前記コア部が支持体を有しない（２８）〜（４１）のいずれか一つに記載の製品無機化合物。【００５８】
（４７）体積が１０−１３ｍ３以上の複数の原料無機化合物と
電解質水溶液と、を含む硬化性組成物であって、
前記原料無機化合物と電解質水溶液が反応して、前記無機化合物の陰イオンと電解質水溶液又は電解質懸濁液の陰イオンが交換されたもの、又は前記無機化合物の陽イオンと電解質水溶液又は電解質懸濁液の陽イオンが交換されたもの、あるいは原料無機化合物に含まれていない前記電解質水溶液又は電解質懸濁液由来の成分を含むもの、が前記原料無機化合物表面に形成されるとともに、当該形成物が前記原料無機化合物同士を橋架けすることによって多孔体を形成することを特徴とする硬化性組成物。【００５９】
（４８）形成される多孔体が連通多孔体である（４７）に記載の硬化性組成物。【００６０】
（４９）前記原料無機化合物がリン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、水酸化カルシウム、フッ化カルシウム、ケイ酸カルシウム、カルシウム含有ガラス、珊瑚、貝殻、及び骨からなる群から選ばれる少なくとも一つである（４７）又は（４８）に記載の硬化性組成物。【００６１】
（５０）前記電解質水溶液がリン酸水素イオン、硫酸イオン、及び炭酸イオンの群から選ばれる少なくとも一つを含む（４７）〜（４９）のいずれか一つに記載の硬化性組成物。【００６２】
（５１）前記形成物がリン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウムの群から選ばれる少なくとも一つを含む（４７）〜（５０）のいずれか一つに記載の硬化性組成物。【００６３】
（５２）医療用材料である（４７）〜（５１）のいずれか一つに記載の硬化性組成物。【００６４】
（５３）硬組織再建材である（４７）〜（５２）のいずれか一つに記載の硬化性組成物。  【００６５】
（５４）少なくともコア部と、前記コア部を被覆する表層部とを有し、前記コア部と前記表層部との組成が異なり、前記コア部がリン酸水素カルシウム以外のカルシウム成分を含有し、前記表層部がリン酸水素カルシウムを含有することを特徴とする、医療用硬組織再建材。
（５５）前記カルシウム成分が、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、アパタイト、カルシウム含有ガラス、珊瑚及び骨の群から選ばれる少なくとも一つである、（５４）に記載の医療用硬組織再建材。
（５６）前記カルシウム成分が、人工的に製造されたリン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム及びカルシウム含有ガラスの群から選ばれる少なくとも一つである、（５４）又は（５５）に記載の医療用硬組織再建材。
（５７）前記カルシウム成分が、β型リン酸三カルシウム、α型リン酸三カルシウム、水酸アパタイト及び炭酸アパタイトの群から選ばれる少なくとも一つである、（５４）〜（５６）のいずれか一つに記載の医療用硬組織再建材。
（５８）前記コア部が多孔体である、（５４）〜（５７）のいずれか一つに記載の医療用硬組織再建材。
（５９）前記表層部の平均換算厚さが１μｍ以上である、（５４）〜（５８）のいずれか一つに記載の医療用硬組織再建材。【００６６】
（６０）前記コア部の内部に支持体を有する、（５４）〜（５９）のいずれか一つに記載の医療用硬組織再建材。
（６１）前記支持体が、金属、ポリマー及びセラミックスの群から選ばれる少なくとも一つからなる、（６０）に記載の医療用硬組織再建材。
（６２）前記金属がチタン、チタン合金、ステンレススチール及びコバルトクロム合金の群から選ばれる少なくとも一つであり、前記ポリマーが芳香族ポリエーエルケトン、ポリイミド及びポリスルホンの群から選ばれる少なくとも一つであり、前記セラミックスがアルミナ及びジルコニアのうちいずれか一方又は両方である、（６１）に記載の医療用硬組織再建材。
（６３）前記支持体が多孔体である、（６０）〜（６２）のいずれか一つに記載の医療用硬組織再建材。【００６７】
（６４）支持体を有しない、（５４）〜（５９）のいずれか一つに記載の医療用硬組織再建材。
（６５）骨補填材である、（６４）に記載の医療用硬組織再建材。
（６６）平均体積が１０−１３ｍ３以上である、（６４）又は（６５）に記載の医療用硬組織再建材。【００６８】
（６７）酸性水溶液にコア部を接触させて表層部を形成する被覆工程を有し、前記コア部がリン酸水素カルシウム以外のカルシウム成分を含有し、前記酸性水溶液のｐＨが５以下であり、前記酸性水溶液は、前記コア部がリン酸成分を含まない場合にはリン酸成分を含み、前記被覆工程により、リン酸水素カルシウムを含有する表層部が形成される、（５４）〜（６６）のいずれか一つに記載の医療用硬組織再建材の製造方法。
（６８）前記酸性水溶液がリン酸成分とカルシウム成分とを含有する、（６７）に記載の医療用硬組織再建材の製造方法。
（６９）前記酸性水溶液のｐＨが３以下である、（６７）又は（６８）に記載の医療用硬組織再建材の製造方法。
（７０）形成された前記表層部が含有する前記リン酸水素カルシウムの一部を溶媒に溶解させて、前記表層部の厚さ又は形態を調整する、表層部調整工程をさらに有する、（６７）〜（６９）のいずれか一つに記載の医療用硬組織再建材の製造方法。【００６９】
（７１）カルシウム成分（ただし、リン酸二水素カルシウムを除く。）を含有する顆粒を有する硬化性組成物であって、前記顆粒の７０質量％以上が粒径１００μｍ以上１０ｍｍ以下である、リン酸水素カルシウム含有多孔体形成用の硬化性組成物。
(７２)前記顆粒の７０質量％以上が粒径１００μｍ以上３ｍｍ以下である、(７１)に記載の硬化性組成物。
(７３)前記顆粒の９０質量％以上が粒径１００μｍ以上１０ｍｍ以下である、(７１)に記載の硬化性組成物。
(７４)前記カルシウム成分が、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、水酸化カルシウム、フッ化カルシウム、ケイ酸カルシウム、カルシウム含有ガラス、珊瑚、貝殻及び骨からなる群から選ばれる少なくとも一つである、(７１)〜(７３)のいずれか一つに記載の硬化性組成物。
(７５)前記顆粒がリン酸成分としてリン酸二水素カルシウムを含有する、(７１)〜(７４)のいずれか一つに記載の硬化性組成物。【００７０】
(７６)(７１)〜(７５)のいずれか一つに記載の硬化性組成物から製造された、リン酸水素カルシウムを含有する多孔体。
(７７)(７６)に記載の多孔体の製造方法であって、(７１)〜(７５)のいずれか一つに記載の硬化性組成物を水に反応させて、リン酸水素カルシウムを形成させる工程を有し、前記顆粒及び前記水のいずれか一方又は両方がリン酸成分を含む、多孔体の製造方法。
(７８)前記水がｐＨ４以下の水溶液である、(７７)に記載の多孔体の製造方法。
(７９)前記リン酸成分が前記顆粒中に存在している、(７７)又は(７８)に記載の多孔体の製造方法。
(８０)前記リン酸成分が前記顆粒の表面に存在している、(７９)に記載の多孔体の製造方法。
(８１)前記リン酸成分がリン酸二水素カルシウムである、(７９)又は(８０)に記載の多孔体の製造方法。
(８２)前記リン酸成分が、前記顆粒中には存在せず、前記水中に存在する、(７７)〜(７９)のいずれか一つに記載の多孔体の製造方法。
(８３)前記水がカルシウム成分を含む、(７７)〜(８２)のいずれか一つに記載の多孔体の製造方法。【００７１】
(８４)(７６)に記載の多孔体から製造された表面アパタイト化多孔体であって、表面のリン酸水素カルシウムの少なくとも一部がアパタイト化されている表面アパタイト化多孔体。
(８５)前記アパタイト化が炭酸アパタイト化である、(８４)に記載の表面アパタイト化多孔体。
(８６)(８４)に記載の表面アパタイト化多孔体の製造方法であって、(７６)に記載の多孔体をｐＨが８以上の水溶液に浸漬して、前記多孔体の表面に存在するリン酸水素カルシウムの少なくとも一部をアパタイト化する工程を有する、表面アパタイト化多孔体の製造方法。
(８７)前記水溶液が炭酸成分を含む、(８６)に記載の表面アパタイト化多孔体の製造方法。【００７２】
(８８)(７６)に記載の多孔体から製造された焼成多孔体であって、前記多孔体を焼成してなる焼成多孔体。
(８９)(８８)に記載の焼成多孔体の製造方法であって、(７６)に記載の多孔体を７００℃以上で焼成する工程を有する、焼成多孔体の製造方法。
(９０)(８４)に記載の表面アパタイト化多孔体から製造された表面アパタイト化焼成多孔体であって、前記表面アパタイト化多孔体を焼成してなる表面アパタイト化焼成多孔体。
(９１)(９０)に記載の表面アパタイト化焼成多孔体の製造方法であって、(８４)に記載の表面アパタイト化多孔体を７００℃以上で焼成する工程を有する、表面アパタイト化焼成多孔体の製造方法。【００７３】
(９２)コア部と前記コア部を被覆する表層部とを有し、前記表層部がアパタイトを含み、前記コア部がリン酸カルシウム及び炭酸カルシウムのいずれか一方又は両方を含む人工物であり、体積が１０−１３ｍ３以上である、骨補填材。
(９３)前記表層部がアパタイトからなる、(９２)に記載の骨補填材。
(９４)前記アパタイトが炭酸アパタイトである、(９２)又は(９３)に記載の骨補填材。
(９５)前記コア部が、α型リン酸三カルシウム、β型リン酸三カルシウム、前記表層部が含むアパタイトと組成が異なる人工アパタイト、及び炭酸カルシウムからなる群から選ばれる少なくとも１種を含む人工物である、(９２)〜(９４)のいずれか一つに記載の骨補填材。
(９６)前記コア部が、酸化カルシウム、水酸化カルシウム又はこれらの混合物を炭酸処理することにより得られた炭酸カルシウムを含む人工物である、(９２)〜(９５)のいずれか一つに記載の骨補填材。
(９７)前記コア部がリン酸カルシウム及び炭酸カルシウムのいずれか一方又は両方からなる人工物である、(９２)〜(９４)のいずれか一つに記載の骨補填材。
(９８)前記コア部と前記表層部の体積比（コア部：表層部）が９０：１０〜７０：３０である、(９２)〜(９７)のいずれか一つに記載の骨補填材。
(９９)前記表層部がさらにリン酸水素カルシウムを含む、(９２)〜(９８)のいずれか一つに記載の骨補填材。【００７４】
(１００)(９２)〜(９８)のいずれか一つに記載の骨補填材の製造方法であって、リン酸カルシウム及び炭酸カルシウムのいずれか一方又は両方を含み、体積が１０−１３ｍ３以上の人工材料を、ｐＨ７以上の水に浸漬させて表層部にアパタイトを形成させる、アパタイト形成工程を有し、前記人工材料及び前記水のいずれか一方又は両方がリン酸成分を含む、骨補填材の製造方法。
(１０１)前記水が炭酸成分を含む、(１００)に記載の骨補填材の製造方法。
(１０２)(９９)に記載の骨補填材の製造方法であって、リン酸カルシウム及び炭酸カルシウムのいずれか一方又は両方を含み、体積が１０−１３ｍ３以上の人工材料を、ｐＨ５以下の水溶液に接触させて、前記人工材料の表層部の少なくとも一部にリン酸水素カルシウムを形成させた前処理済み人工材料を得る前処理工程と、前記前処理済み人工材料を、ｐＨ７以上の水に浸漬させて前記表層部の少なくとも一部にアパタイトを形成させる、アパタイト形成工程を有し、前記人工材料及び前記水溶液のいずれか一方又は両方がリン酸成分を含む、骨補填材の製造方法。
(１０３)前記水溶液がリン酸成分及びカルシウム成分を含む、(１０２)に記載の骨補填材の製造方法。
【発明の効果】
【００７５】
本発明によれば、エネルギ−消費が大きい焼結によることなく、ブロック状や顆粒状の製品無機化合物を製造できる。また、活性の高いブロック状や顆粒状の製品無機化合物を製造できる。
特に、溶解度が５以下である原料無機化合物として硫酸カルシウムを用いる場合には、硫酸カルシウムが自己硬化性を示すという特徴を有するために形態形成が容易である。また、硫酸カルシウムは融点が１４６０℃であるため、有機物を導入して焼却するなどの方法で多孔体無機物の製造を容易にできる。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】原料無機化合物１〜３及び実施例１〜８で製造された製品無機化合物の粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。
【図２】原料無機化合物１〜２及び実施例２〜５で製造された製品無機化合物の走査型電子顕微鏡像を示す。
【図３】実施例１０、１１、１９、２０で製造された製品無機化合物の粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。
【図４】原料無機化合物４、及び実施例１９、２０、２２で製造された製品無機化合物のフ−リエ変換赤外スペクトルを示す。
【図５】実施例２３〜２８で製造された製品無機化合物の粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。
【図６】実施例２７で行われた粉末Ｘ線回折によるデ−タを示す。
【図７】実施例２７で撮影された走査型電子顕微鏡像を示す。
【図８】実施例２７で行われたエネルギ−分散型Ｘ線分析装置による元素分析によるデ−タを示す。
【図９】実施例２７で行われた埋植試験における所見を示す。
【図１０】実施例２７で行われた骨欠損部への埋植試験におけるビラヌエバ・ゴルドナ−染色結果を示す。
【００７７】
【図１１】比較例３で撮影された走査型電子顕微鏡像（ａ、ｂ）、埋植試験における所見（ｃ、ｄ）を示す。
【図１２】比較例３で行われた粉末Ｘ線回折によるデ−タを示す。
【図１３】比較例４で行われた粉末Ｘ線回折によるデ−タを示す。
【図１４】比較例４で撮影された走査型電子顕微鏡像（ａ、ｂ）、埋植試験における所見（ｃ、ｄ）を示す。
【図１５】比較例５で行われた粉末Ｘ線回折によるデ−タを示す。
【図１６】比較例５で撮影された走査型電子顕微鏡像（ａ、ｂ）、埋植試験における所見（ｃ、ｄ）を示す。
【図１７】実施例２８で撮影された走査型電子顕微鏡像を示す。
【図１８】実施例２８で行われた粉末Ｘ線回折によるデ−タを示す。
【図１９】実施例２８で行われた埋植試験における病理組織像を示す。
【図２０】実施例２９及び３０で行われた粉末Ｘ線回折によるデ−タを示す。
【００７８】
【図２１】実施例２９及び３０で撮影された走査型電子顕微鏡像を示す。
【図２２】実施例３１で行われた粉末Ｘ線回折によるデ−タを示す。
【図２３】実施例３１で撮影された走査型電子顕微鏡像を示す。
【図２４】実施例３２で行われた粉末Ｘ線回折によるデ−タを示す。
【図２５】実施例３２で撮影された走査型電子顕微鏡像を示す。
【図２６】実施例３３で行われた粉末Ｘ線回折によるデ−タを示す。
【図２７】実施例３３で撮影された走査型電子顕微鏡像を示す。
【図２８】実施例３４で原料として用いたβ型リン酸三カルシウム顆粒（上段）、製造されたリン酸水素カルシウム被覆β型リン酸三カルシウム顆粒（下段）の走査型電子顕微鏡写真を示す。
【図２９】実施例３４で製造されたリン酸水素カルシウム被覆β型リン酸三カルシウム顆粒（上段）、原料として用いたβ型リン酸三カルシウム顆粒（下段）のＸ線回折パタ−ンを示す。
【図３０】ラット骨欠損モデルにおける、実施例３４で製造されたリン酸水素カルシウム被覆β型リン酸三カルシウム顆粒埋入４週目（上段）、比較例６の充填なし（中段）、比較例６のβ型リン酸三カルシウム顆粒埋入４週目（下段）の病理組織切片像を示す。
【００７９】
【図３１】実施例３５で原料として用いたα型リン酸三カルシウム多孔体（上段）、製造されたリン酸水素カルシウム被覆α型リン酸三カルシウム多孔体（下段）の走査型電子顕微鏡写真を示す。
【図３２】実施例３５で製造されたリン酸水素カルシウム被覆α型リン酸三カルシウム多孔体（上段）、原料として用いたα型リン酸三カルシウム多孔体（下段）のＸ線回折パタ−ンを示す。
【図３３】実施例３６で原料として用いた水酸アパタイト顆粒（上段）、製造されたリン酸水素カルシウム被覆水酸アパタイト顆粒（下段）の走査型電子顕微鏡写真を示す。
【図３４】実施例３６で製造されたリン酸水素カルシウム被覆水酸アパタイト顆粒（上段）、原料として用いた水酸アパタイト顆粒（下段）のＸ線回折パタ−ンを示す。
【図３５】実施例３７で原料として用いた炭酸アパタイト顆粒（上段）、製造されたリン酸水素カルシウム被覆炭酸アパタイト顆粒（下段）の走査型電子顕微鏡写真を示す。
【図３６】実施例３７で製造されたリン酸水素カルシウム被覆炭酸アパタイト顆粒（上段）、原料として用いた炭酸アパタイト顆粒（下段）のＸ線回折パタ−ンを示す。
【図３７】実施例３８で原料として用いた炭酸カルシウム顆粒（上段）、製造されたリン酸水素カルシウム被覆炭酸カルシウム顆粒（下段）の走査型電子顕微鏡写真を示す。
【図３８】実施例３８で製造されたリン酸水素カルシウム被覆炭酸カルシウム顆粒（上段）、原料として用いた炭酸カルシウム顆粒（下段）のＸ線回折パタ−ンを示す。
【図３９】実施例３９で原料として用いたカルシウム含有ガラス顆粒（上段）、製造されたリン酸水素カルシウム被覆カルシウム含有ガラス顆粒（下段）の走査型電子顕微鏡写真を示す。
【図４０】実施例３９で製造されたリン酸水素カルシウム被覆カルシウム含有ガラス顆粒（上段）、原料として用いたカルシウム含有ガラス顆粒（下段）のＸ線回折パタ−ンを示す。
【００８０】
【図４１】実施例４０で製造されたリン酸水素カルシウム被覆焼成骨（上段）、原料として用いた焼成骨（下段）のＸ線回折パタ−ンを示す。
【図４２】実施例４２において、製造に使用した炭酸アパタイト顆粒の写真（ａ）、製造した硬化体の写真（ｂ）及び走査型電子顕微鏡像（ｃ，ｄ）を示す。
【図４３】実施例４２で製造に使用した炭酸アパタイト顆粒（ａ）及び製造した硬化体（ｂ）、並びにリン酸水素カルシウム（ｃ）の粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。
【図４４】実施例４２におけるラットの骨欠損部に硬化体を形成したＸ線マイクロＣＴ像を示す。
【図４５】実施例４２におけるヘマトキシ−エオジン染色による病理組織像を示す。
【図４６】比較例１５において、製造に使用した炭酸アパタイト粉末の走査型電子顕微鏡像（ａ）、並びに製造した硬化体の写真（ｂ）及び走査型電子顕微鏡像（ｃ）を示す。
【図４７】実施例４３において、製造に使用した水酸アパタイト顆粒の走査型電子顕微鏡像（ａ，ｂ）及び製造した硬化体の走査型電子顕微鏡像（ｃ，ｄ）を示す。
【図４８】実施例４３で製造に使用した水酸アパタイト顆粒（ａ）及び製造した硬化体（ｂ）、並びにリン酸水素カルシウム（ｃ）の粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。
【図４９】比較例１６において、製造に使用した水酸アパタイト粉末の走査型電子顕微鏡像（ａ）、並びに製造した硬化体の写真（ｂ）及び走査型電子顕微鏡像（ｃ）を示す。
【図５０】実施例４４において、製造に使用したβ型リン酸三カルシウム顆粒の写真（ａ）、製造した硬化体の写真（ｂ〜ｄ）を示す。
【００８１】
【図５１】実施例４４で製造に使用したβ型リン酸三カルシウム顆粒（ａ）及び製造した硬化体（ｂ〜ｄ）、並びにリン酸水素カルシウム（ｅ）の粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。
【図５２】実施例４４において、製造に使用したβ型リン酸三カルシウム顆粒の走査型電子顕微鏡像（ａ）及び製造した硬化体の走査型電子顕微鏡像（ｃ〜ｇ）を示す。
【図５３】実施例４４におけるヘマトキシ−エオジン染色による病理組織像を示す。
【図５４】実施例４５において、製造に使用したβ型リン酸三カルシウム顆粒の走査型電子顕微鏡像（ａ）、製造したリン酸二水素カルシウム一水和物（以下、「ＭＣＰＭ」という。： Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ）付着βＴＣＰ顆粒の走査型電子顕微鏡像（ｂ）、及び製造した硬化体の写真（ｃ）を示す。
【図５５】実施例４５で製造に使用したβ型リン酸三カルシウム顆粒（ａ）及び製造した硬化体（ｂ）、並びにリン酸水素カルシウム（ｃ）の粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。
【図５６】実施例４５において、製造した硬化体の走査型電子顕微鏡像（ａ，ｂ）を示す。
【図５７】比較例１９において、製造に使用したβ型リン酸三カルシウム顆粒の走査型電子顕微鏡像（ａ）、並びに製造した硬化体の写真（ｂ）及び走査型電子顕微鏡像（ｃ）を示す。
【図５８】実施例４６において、製造に使用したα型リン酸カルシウムフォ−ム顆粒の写真（ａ）及び走査型電子顕微鏡像（ｂ）、並びに製造した硬化体の写真（ｃ）及び走査型電子顕微鏡像（ｄ）を示す。
【図５９】実施例４６で製造に使用したα型リン酸カルシウムフォ−ム顆粒（ａ）及び製造した硬化体（ｂ）、並びにリン酸水素カルシウム（ｃ）の粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。
【図６０】実施例４７において、製造に使用したα型リン酸三カルシウム球の写真（ａ）、並びに製造した硬化体の写真（ｂ）、マイクロＣＴ像（ｃ）及び断面マイクロＣＴ像（ｄ）を示す。
【００８２】
【図６１】実施例４７で製造に使用したα型リン酸三カルシウム球（ａ）及び製造した硬化体（ｂ）、並びにリン酸水素カルシウム（ｃ）の粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。
【図６２】実施例４７で製造した硬化体α型リン酸三カルシウム球の球間の走査型電子顕微鏡写真を示す。
【図６３】比較例２１において、製造に使用したα型リン酸三カルシウム粉末の走査型電子顕微鏡像（ａ）、並びに製造した硬化体の写真（ｂ）及び走査型電子顕微鏡像（ｃ）を示す。
【図６４】実施例４８において、製造に使用した海面骨顆粒の写真（ａ）及び走査型電子顕微鏡像（ｃ）、並びに製造した硬化体の写真（ｂ）及び走査型電子顕微鏡像（ｄ）を示す。
【図６５】実施例４８で製造に使用した海面骨顆粒（ａ）及び製造した硬化体（ｂ）、並びにリン酸水素カルシウム（ｃ）の粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。
【図６６】実施例４９において、製造に使用したカルシウム含有ガラス顆粒の写真（ａ）、及び製造した硬化体の写真（ｂ）を示す。
【図６７】実施例４９において、製造に使用した海面骨顆粒の走査型電子顕微鏡像（ａ）並びに製造した硬化体の走査型電子顕微鏡像（ｂ，ｃ）を示す。
【図６８】実施例４９で製造に使用したカルシウム含有ガラス顆粒（ａ）及び製造した硬化体（ｂ）、並びにリン酸水素カルシウム（ｃ）の粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。
【図６９】実施例５０において、製造に使用した炭酸カルシウム顆粒の走査型電子顕微鏡像（ａ）、並びに製造した硬化体の表面の走査型電子顕微鏡像（ｂ）及びマイクロＣＴ像（ｃ）を示す。
【図７０】実施例５０で製造に使用した炭酸カルシウム顆粒（ａ）及び製造した硬化体（ｂ）、並びにリン酸水素カルシウム（ｃ）の粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。
【００８３】
【図７１】実施例５１で製造した炭酸水素ナトリウム水溶液浸漬前の硬化体（ａ〜ｃ）及び浸漬後の硬化体（ｄ〜ｆ）の表面の走査型電子顕微鏡像を示す。
【図７２】実施例５１において、製造に使用した炭酸アパタイト顆粒（ａ）、１Ｍカルシウム−リン酸水溶液を用いて製造した炭酸水素ナトリウム水溶液浸漬前の硬化体（ｂ）及び浸漬後の硬化体（ｃ）、並びにリン酸水素カルシウム（ｄ）の粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。
【図７３】実施例５１において、日本白色家兎の骨欠損部に、１Ｍカルシウム−リン酸水溶液を用いて製造した炭酸水素ナトリウム水溶液浸漬前の硬化体の埋入後１ヶ月におけるＸ線マイクロＣＴ像（ａ）及び写真（ｃ）、並びに浸漬後の硬化体の埋入後１ヶ月におけるＸ線マイクロＣＴ像（ｂ）及び写真（ｄ）を示す。
【図７４】実施例５２において、製造に使用したα型リン酸三カルシウム球（ａ，ｂ）、並びに製造した熱処理前の硬化体（ｃ）及び熱処理後の硬化体（ｄ）の走査型電子顕微鏡像を示す。
【図７５】実施例５２において、製造に使用したα型リン酸三カルシウム球（ａ）、製造した熱処理前の硬化体（ｂ）及び熱処理後の硬化体（ｃ）、並びにリン酸水素カルシウム（ｄ）の粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。
【図７６】実施例５３において、製造に使用した水酸アパタイト顆粒（原料無機化合物９）及び硬化により製造された連通多孔体の写真、及び硬化により製造された連通多孔体の走査型電子顕微鏡像。
【図７７】実施例５３〜５８で行った粉末Ｘ線回折のデ−タ。
【図７８】実施例５４において、製造に使用した水酸アパタイト顆粒（原料無機化合物９）及び硬化により製造された連通多孔体の写真、及び硬化により製造された連通多孔体の走査型電子顕微鏡像。
【図７９】実施例５５において、製造に使用したβ型リン酸三カルシウム顆粒（原料無機化合物４）及び硬化により製造された連通多孔体の写真、及び硬化により製造された連通多孔体の走査型電子顕微鏡像。
【図８０】実施例５６において、製造に使用したβ型リン酸三カルシウム顆粒（原料無機化合物４）及び硬化により製造された連通多孔体の写真、及び硬化により製造された連通多孔体の走査型電子顕微鏡像。
【００８４】
【図８１】実施例５７において、製造に使用した炭酸アパタイト顆粒（原料無機化合物８）及び硬化により製造された連通多孔体の写真、及び硬化により製造された連通多孔体の走査型電子顕微鏡像。
【図８２】実施例５８において、製造に使用した炭酸アパタイト顆粒（原料無機化合物８）及び硬化により製造された連通多孔体の写真、及び硬化により製造された連通多孔体の走査型電子顕微鏡像。
【発明を実施するための形態】
【００８５】
以下、本発明の好ましい例を説明するが、本発明はこれらの例に限定されることはない。本発明の趣旨を逸脱しない範囲で、構成の付加、省略、置換、およびその他の変更が可能である。
【００８６】
［原料無機化合物］
本発明において用いられる原料無機化合物は、体積が１０−１３ｍ３以上であり、かつ、水あるいは浸漬する電解質水溶液に対する溶解度が２０℃で５以下である。原料無機化合物は原料無機化合物だけでなる場合と、原料無機化合物が、複合材料化合物及び支持体の少なくとも一つと複合化している場合がある。複合材料化合物は、有機物、金属、又は前記原料無機化合物以外の無機化合物である。
また、本発明において用いられる原料無機化合物は、単一組成のものも含む。
【００８７】
［製品無機化合物］
本発明において製造する製品無機化合物は、原料無機化合物の陽イオン成分又は陰イオン成分の少なくとも一つが同じで、かつ、組成が異なる無機化合物を含む。また、本発明において用いられる製品無機化合物は、単一組成のものも含む。
後述するように本発明の製品無機化合物における、原料無機化合物の陽イオン成分又は陰イオン成分の少なくとも一つが同じで、かつ、組成が異なる無機化合物は原料無機化合物の溶解で生成されたイオン成分および電解質水溶液中のイオン成分から析出した無機化合物であるため、析出無機化合物と言う。
製品無機化合物は析出無機化合物からのみなる場合もあり、原料無機化合物表面に形成された析出無機化合物と、析出無機化合物内部の未反応原料無機化合物からなる場合もある。
製品無機化合物が析出無機化合物からのみなる場合、製品無機化合物は、少なくとも体積が１０−１３ｍ３以上であり、少なくとも焼結性の粒界以外からなる粒界を含み、水に２４時間浸漬しても崩壊せず形態を保ち、表面から内部まで組成が実質的に同一である。
係る製品無機化合物は、炭酸アパタイト、バテライトを含む炭酸カルシウム、アラゴナイトを含む炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、フッ化カルシウム、水酸化マグネシウム、及びウィットロカイトからなる群から選ばれる少なくとも一つを有する組成からなることが好ましい。
製品無機化合物が、原料無機化合物表面に形成された析出無機化合物と、析出無機化合物内部の未反応原料無機化合物からなる場合、未反応原料無機化合物を析出無機化合物が被覆しているため、コア−シェル構造を取る場合もある。この場合、未反応原料無機化合物をコア部、析出無機化合物を表層部と呼ぶ。なお、析出無機化合物は未反応原料無機化合物表面を完全に被覆する必要はない。例えば、板状の原料無機化合物の片面に析出無機化合物が形成されている場合も、未反応原料無機化合物をコア部、析出無機化合物を表層部と呼ぶ。
係る製品無機化合物は、体積が１０−１３ｍ３以上であり、少なくともコア部と前記コア部を被覆する表層部を有し、前記コア部と前記表層部は組成が異なり、前記表層部の無機化合物は、少なくとも焼結性の粒界以外からなる粒界を含み、水に２４時間浸漬しても崩壊せず形態を保ち、前記表層部の無機化合物は、前記コア部の組成に含まれる少なくとも一つの元素を含む。
また、係る製品無機化合物は、少なくとも、コア部と前記コア部を被覆する表層部とを有し、体積が１０−１３ｍ３以上であり、前記コア部と前記表層部の組成が異なり、前記コア部は、原料無機化合物と成分が同じであり、前記表層部は、少なくとも焼結性の粒界以外からなる粒界を含み、水に２４時間浸漬しても崩壊せず形態を保ち、前記無機化合物の陰イオンと電解質水溶液又は電解質懸濁液の陰イオンが交換されたもの、又は前記無機化合物の陽イオンと電解質水溶液又は電解質懸濁液の陽イオンが交換されたもの、あるいは原料無機化合物に含まれていない前記電解質水溶液又は電解質懸濁液由来の成分を含むもの、を含む。
析出無機化合物は、原料無機化合物を電解質水溶液又は電解質懸濁液に浸漬した際に得られる無機化合物であり、前記原料無機化合物中の陰イオン成分と前記電解質水溶液又は電解質懸濁液中の陰イオン成分が交換された無機化合物、又は、前記原料無機化合物中の陽イオン成分と前記電解質水溶液又は電解質懸濁液中の陽イオン成分が交換されて無機化合物、あるいは、前記原料無機化合物中に含まれていない前記電解質水溶液又は電解質懸濁液中の成分（但し、水、水素、酸素を除く。）が含まれている無機化合物である。
【００８８】
［コア部］
本発明において、コア部に少なくとも含まれる無機化合物が、少なくとも焼結性の粒界以外からなる粒界を含むことが好ましい。また、表層部又はコア部のいずれか一方又は両方の無機化合物が、カルシウム化合物であることが好ましく、コア部の無機化合物が、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、アパタイト、カルシウム含有ガラス、珊瑚、及び骨からなる群から選ばれる少なくとも一種を含有することが好ましい。
コア部は、その内部に支持体を有していてもよく、有していなくともよい。
【００８９】
［表層部］
本発明において、表層部の無機化合物が、バテライトを含む炭酸カルシウム、アラゴナイトを含む炭酸カルシウム、ウィットロカイト、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、水酸化カルシウム、及びアパタイトからなる群から選ばれる少なくとも一種を含有することが好ましい。また、表層部に少なくとも硫酸カルシウム半水和物を含み、硬化性を有していてもよい。更に、表層部は、少なくとも硫酸カルシウム半水和物を含む顆粒と、少なくともナトリウムイオン、硫酸イオンのいずれか一方を含む水溶液を練和液とし、硬化性を有していてもよい。
【００９０】
［コア部：表層部］
少なくともコア部と表層部からなる製品無機化合物においては、コア部あるいは表層部からの無機イオンの遊離を期待する場合がある。コア部の溶解度が表層部の溶解度より大きい場合は、比較的長期間に渡るコア部からの無機イオンの遊離を期待する場合が多い。一方、表層部の溶解度がコア部の溶解度より大きい場合は、比較的短期間に表層部からの無機イオンの遊離を期待する。例えば、コア部あるいは表層部から遊離したカルシウムイオンは骨芽細胞などの細胞を活性化する。このような機能を持たせるため、コア部と表層部の質量比（コア部：表層部）は、９７：３〜５０：５０であることが好ましく、９７：５〜５０：４０であることがより好ましく、９７：１０〜５０：３０であることが特に好ましい。
【００９１】
［製造方法］
本発明においては、少なくとも製品無機化合物に含まれる、析出無機化合物の構成成分であって、原料無機化合物の構成成分ではない成分を、陽イオン成分又は陰イオン成分として含む、電解質水溶液又は電解質懸濁液を用いる。
原料無機化合物を当該電解質水溶液又は電解質懸濁液に浸漬することによって、析出無機化合物が製造され、その結果、製品無機化合物が製造される。
【００９２】
本発明の内容を把握するために、本発明の基本となるメカニズムを説明する。なお、製造メカニズムは完全には解明されていない。また、メカニズムによって本発明が制限されることもない。
ここでは、原料無機化合物を硫酸カルシウムとする優位性を示すために、硫酸カルシウム半水和物とポリマ−短繊維から硫酸カルシウム連通多孔体を製造し、当該硫酸カルシウム連通多孔体を原料として、炭酸カルシウム多孔体を製造する場合を例示する。なお、本例では硫酸カルシウムが原料無機化合物である。本例において、原料無機化合物は複合材料化合物および支持体と複合化されていない。
【００９３】
＜原料無機化合物の製造工程：硫酸カルシウム連通多孔体の製造＞
硫酸カルシウム半水和物は、水で練和すると硬化して二水石膏となる。そのため、硫酸カルシウム半水和物にポリマ−短繊維を混合すると、ポリマ−短繊維を含有した硫酸カルシウム二水和物が製造できる。
硫酸カルシウムの特徴の一つは熱的安定性であり、この硫酸カルシウム二水和物を、例えば７００℃で加熱すると、硫酸カルシウム無水和物となるが、熱分解されることはない。
一方、ポリマ−短繊維は焼却される。その結果、硫酸カルシウム無水和物多孔体が製造される。短繊維の含有量を調整すると短繊維同士が接触して、硫酸カルシウム無水和物連通多孔体が製造される。硫酸カルシウム無水和物は２０℃における溶解度が０より大きく５より小さい化合物である。
【００９４】
＜原料無機化合物の電解質水溶液又は電解質懸濁液への浸漬工程＞
原料無機化合物は電解質水溶液又は電解質懸濁液に浸漬される。ここでは炭酸ナトリウム水溶液に浸漬する製造方法を例示する。
硫酸カルシウム無水和物の溶解度は約０．３である。そのため、硫酸カルシウム無水和物を１００ｇの水に浸漬すると、約０．３ｇの硫酸カルシウム二水和物に相当するカルシウムイオンと硫酸イオンが式（１）のように水中に溶解する。
【００９５】
【化１】
2016035751.tif 000003
【００９６】
なお、実際には、溶解度が硫酸カルシウム無水和物より小さい硫酸カルシウム二水和物が存在する。硫酸カルシウム無水和物は、水和して硫酸カルシウム二水和物となる可能性があるが、ここでは簡単のため硫酸カルシウム二水和物の存在は無視してメカニズムを説明する。
【００９７】
硫酸カルシウム無水和物が溶解した段階で、水中に他のイオンが存在しなければ、硫酸カルシウム無水和物は徐々に溶解平衡に達し、何も反応は起こらない。
しかしながら、この水中に炭酸ナトリウムが溶解しているとすると、炭酸ナトリウムは式（２）に示すように電離してナトリウムイオンと炭酸イオンとなっており、カルシウムイオンは炭酸イオンとも平衡反応が成立する。
【００９８】
【化２】
2016035751.tif 000004
【００９９】
炭酸カルシウムの溶解度は０．００２程度であり、硫酸カルシウム無水和物に比較して著しく小さい。そのため、硫酸カルシウム無水和物から溶解したカルシウムイオンは炭酸カルシウムとして式（３）のように析出する。
【０１００】
【化３】
2016035751.tif 000005
【０１０１】
また、カルシウムイオンは、硫酸カルシウム無水和物の表面から溶解されるため、炭酸カルシウムは硫酸カルシウム無水和物の表面に析出する。この溶解反応と析出反応が継続して起こり、溶解度の高い硫酸カルシウム無水和物が、硫酸カルシウム無水和物より溶解度が小さい炭酸カルシウムにマクロ形態を保ったまま組成変換されると考えられる。なお、炭酸カルシウム結晶が析出されるため結晶サイズレベルのミクロ形態は保持されない。
このように、原料無機化合物が電解質水溶液又は電解質懸濁液に一部溶解して、原料無機化合物の成分と電解質の成分から新たな無機化合物が析出されるため、新たに形成される製品無機化合物中の無機化合物を、本発明においては、析出無機化合物という。
【０１０２】
硫酸カルシウムを炭酸ナトリウム水溶液に浸漬した際に、硫酸カルシウムが、マクロ形態を保ったまま炭酸カルシウムに組成変換されるのは、浸漬されている電解質溶液に対する炭酸カルシウムの溶解度が、硫酸カルシウムの溶解度より小さいためであり、反応の進行とともに、電解質水溶液中の硫酸イオン濃度が増大する。その結果、式（４）に示される硫酸カルシウムの形成反応も一部で進行する。炭酸イオンと硫酸イオンの競争反応となるが、電解質から硫酸イオンを除去することによって式（４）に示した反応が除去されるため、原料無機化合物からより純度の高い製品無機化合物を製造できたり、製品無機化合物がより短期間で製造できたりする。
また、式（３）に示した反応によって、電解質水溶液中の炭酸イオン濃度は減少する。その結果、式（３）の析出反応の速度は遅くなる。電解質水溶液に代えて電解質懸濁液を用いると、式（２）の反応で電解質水溶液に炭酸イオンが供給されるため好ましい。
【０１０３】
【化４】
2016035751.tif 000006
【０１０４】
電解質水溶液又は電解質懸濁液から硫酸イオンを除去するには、製造の途中で電解質水溶液又は電解質懸濁液を新しい炭酸ナトリウム水溶液に交換する方法や、イオン交換樹脂を電解質水溶液又は電解質懸濁液に添加する方法、吸着法、電気透析法、拡散透析法、電気分解法等が有効である。
電解質水溶液又は電解質懸濁液の温度は、製品無機化合物の性質に大きな影響を及ぼすため、極めて重要である。詳細は後述するが、一般に電解質水溶液又は電解質懸濁液の温度が高い場合には、安定性が高く、安定性に優れる製品無機化合物が製造される。その一方、電解質水溶液又は電解質懸濁液の温度が低い場合には、反応性が高い製品無機化合物が製造される。
【０１０５】
＜製造される製品無機化合物＞
製品無機化合物は、炭酸カルシウム連通多孔体であり、原料無機化合物である硫酸カルシウムの陰イオン成分である硫酸イオン成分と電解質である炭酸ナトリウムの陰イオン成分が交換されたものである。
【０１０６】
なお、本発明においては、原料無機化合物を電解質水溶液に浸漬する時間を調製することや原料無機化合物と電解質水溶液に含まれる電解質とのモル比を調整することによって、表面組成と内部組成が異なる製品無機化合物も製造できる。
【０１０７】
例えば、炭酸カルシウム顆粒を電解質水溶液であるリン酸水素二ナトリウム水溶液に浸漬すると炭酸カルシウムが溶解し、カルシウムイオンと炭酸イオンが遊離される。その結果、電解質水溶液にはリン酸イオン、ナトリウムイオン、カルシウムイオン、炭酸イオンが共存するが、当該電解質水溶液は炭酸アパタイトに対して過飽和であるため、炭酸カルシウム顆粒表面に炭酸アパタイトが形成される。
充分に電解質成分がある条件で、この反応を継続すれば炭酸アパタイト顆粒を電解質水溶液あるいは電解質懸濁液に浸漬すると炭酸カルシウム顆粒は形態を保ったまま組成が炭酸アパタイトとなるが、反応時間等を制御することによって炭酸カルシウム顆粒を炭酸アパタイトが被覆した製品無機化合物が製造できる。すなわち、炭酸カルシウムをコア部、炭酸アパタイトが表層部となる製品無機化合物が製造できる。また、コア−シェル型の製品無機化合物は、前記電解質水溶液又は電解質懸濁液中に含まれている交換対象のイオン成分のモル数が、前記原料無機化合物中の交換対象のイオン成分のモル数未満である場合にも製造可能である。このような製品無機化合物は組み合わせによって極めて高機能の製品となる。
溶解度が炭酸アパタイトより大きい炭酸カルシウムがコア部となり、溶解度が炭酸カルシウムより小さく、骨伝導性に優れる炭酸アパタイトが表層部となる場合、炭酸アパタイト単独の場合に比較して骨伝導性が著しく向上する。
このメカニズムは解明されていないが、炭酸カルシウムからカルシウムが遊離して骨芽細胞を活性化するためであると推測される。
なお、炭酸アパタイトは吸着性が高いためか、組成が炭酸カルシウムであるあさりなどの天然材料を原料無機化合物として用いた場合は、組織親和性に優れる製品無機化合物を製造できない。したがって、炭酸アパタイトを製造する際には原料として人工材料を用いることが必須である。
【０１０８】
コア部の溶解度が表層部の溶解度より大きい場合に、製品無機化合物を生体にインプラントすると表層部を通してコア部の成分が遊離され、骨芽細胞が活性化される場合がある。一方で、コア部の溶解度が表層部の溶解度より小さい場合にも同様なメカニズムで細胞が活性化される場合がある。
例えば、β型リン酸三カルシウムを電解質水溶液である炭酸水素ナトリウム水溶液に浸漬するとβ型リン酸三カルシウムをコア部、炭酸カルシウムを表層部とする製品無機化合物が製造できる。当該製品無機化合物を骨欠損部にインプラントすると、溶解度の大きい炭酸カルシウムが溶解されカルシウムイオンを遊離する。カルシウムイオンによって骨芽細胞が活性化され、骨伝導性材料であるβ型リン酸三カルシウムに骨が伝導される。この骨伝導速度はβ型リン酸三カルシウム単独の場合に比べて加速される。
【０１０９】
上記した原料無機化合物に係る溶解析出メカニズムと同じメカニズムで連通多孔体も形成される。
例えば、原料無機化合物であるβ型リン酸三カルシウム顆粒を電解質水溶液である酸性リン酸カルシウムに浸漬する。
β型リン酸三カルシウムの溶解度は５以下である。そのため、β型リン酸三カルシウムを酸性リン酸カルシウム水溶液に浸漬するとカルシウムイオンとリン酸イオンが式（５）のように水中に溶解する。
【０１１０】
【化５】
2016035751.tif 000007
【０１１１】
ところが、β型リン酸三カルシウムが溶解した電解質溶液である酸性リン酸カルシウム水溶液はリン酸水素カルシウムに対して過飽和となり、電解質溶液からリン酸水素カルシウムが式（６）のように析出する。
【０１１２】
【化６】
2016035751.tif 000008
【０１１３】
原料無機化合物であるβ型リン酸三カルシウムからカルシウムイオンとリン酸イオンが供給されるため、リン酸水素カルシウムに対する過飽和度はβ型リン酸三カルシウム顆粒表面が最も高くなり、β型リン酸三カルシウム顆粒はリン酸水素カルシウムで被覆される。この際、β型リン酸三カルシウム顆粒が複数あり、β型リン酸三カルシウム同士が近接していると、析出無機化合物であるリン酸水素カルシウムがβ型リン酸三カルシウム顆粒同士を橋架けするように析出される。β型リン酸三カルシウム顆粒を被覆しているリン酸水素カルシウムはβ型リン酸三カルシウム顆粒が形成する空間を完全に占めることはないため、連通多孔体が形成される。
以下、各構成について説明する。
【０１１４】
＜無機化合物＞
無機化合物とは、炭素原子が骨格として組み立てられている有機化合物以外の化合物である。
【０１１５】
＜原料無機化合物の体積＞
本発明においては、体積が１０−１３ｍ３以上である原料無機化合物を用いる。本発明では体積を、原料無機化合物が三次元の空間で占める量と定義する。したがって、多孔体の場合においても多孔体内部の空気などを含むみかけの体積を本発明でいう体積とする。原料無機化合物の体積が１０−１３ｍ３未満の場合も本発明と類似した製造方法で製品無機化合物が製造できるが、体積が小さいと実質的に粉末との差異が小さくなり、有用性が小さい。
また、原料無機化合物の体積が１０−１３ｍ３未満の場合、医用材料用途では炎症反応を惹起するなどして重大な問題が発生する場合がある。
【０１１６】
＜本発明において、好ましい原料無機化合物の体積＞  
本発明において、原料無機化合物の体積は、１０−１３ｍ３以上であり、１０−１２ｍ３以上であることが好ましく、１０−１１ｍ３以上であることがより好ましく、１０−１０ｍ３以上であることがさらに好ましい。硬組織再建材の場合は、操作性の観点から、体積が１０−１２ｍ３以上であることが好ましい。
【０１１７】
＜本発明において、好ましい一定体積以上の原料無機化合物の含有量＞  
本発明においては、体積が１０−１３ｍ３以上の原料無機化合物から、体積が１０−１３ｍ３以上の製品無機化合物を製造することが必須要件であるため、少なくとも１個の体積が１０−１３ｍ３以上の原料無機化合物から、体積が１０−１３ｍ３以上の製品無機化合物が製造できればよく、体積が１０−１３ｍ３未満の無機化合物が製造に混入することを排除するものではない。
しかしながら、製造の効率性や機能性の観点から原料無機化合物における、１０−１３ｍ３以上の無機化合物、又は定めた一定体積以上の無機化合物の含有量は、１０質量パ−セント以上であることが好ましく、５０質量パ−セント以上であることがより好ましく、９０質量パ−セント以上であることが更に好ましい。
【０１１８】
＜原料無機化合物の好ましい形態：多孔体＞
本発明の原料無機化合物の形態は、特に限定されず、立方体状、柱状、球状、不定形状など任意の形態が製品の用途に応じて選択される。
一方、医療用硬組織再建材など、製品無機化合物が多孔体であることが望まれる場合がある。これは細胞が硬組織再建材内部に侵入できるためであり、多孔体であるメリットは極めて大きい。特に、連通多孔体の場合は細胞の硬組織再建材内部への浸入が容易であるため、特に好ましい。医療用硬組織再建材以外にも吸着材として用いる場合などでは多孔体、特に連通多孔体であることが好ましい場合がある。
【０１１９】
＜多孔体＞
多孔体は多孔質材料ともいい、材料の中に多くの気孔があるものを言う。逆に緻密体は材料の中に気孔がない。本発明においては、みかけの気孔率が３０％以上のものを多孔体と定義し、３０％未満のものを緻密体と定義する。みかけの気孔率は、当該材料のみかけの体積と質量から計算する。当該材料のみかけの体積は周囲の長さなどから計算する。すなわち、気孔の部分は当該材料の体積として含まない場合があるが、みかけの体積では当該材料の内部あるいは表面の気孔はみかけの体積に含まれる。みかけの体積と当該材料の密度から当該材料が緻密体であった場合の質量が計算され、当該材料の質量と計算された質量から気孔率を計算する。気孔率はマイクロCTなどからも測定できる。
【０１２０】
＜望ましい気孔＞
製品無機化合物の内部に細胞などが侵入することを期待する場合には気孔率だけでなく、気孔の形状が重要になる場合がある。気孔の形状で重要な要素の一つは気孔径である。細胞の侵入の観点から気孔の直径が２０μｍ以上３０００μｍ以下であることが好ましく、５０μｍ以上１０００μｍ以下であることがより好ましく、１００μｍ以上５００μｍ以下であることがさらに好ましい。
また気孔の形状においてアスペクト比も重要である。アスペクト比は気孔の短軸に対する長軸の長さの比である。アスペクト比は２以上であることが好ましく、５以上であることがより好ましく、１０以上であると更に好ましい。
アスペクト比が大きい気孔を形成するには繊維状の気孔形成材を原料に混入し、気孔形成材を焼却するなどの方法で原料から除くことが好適な方法の一つである。
【０１２１】
＜連通多孔体＞
多孔体の中で、気孔がつながっているものが連通多孔体である。連通気孔は材料の一方から光を導入し、光が気孔壁の乱反射で、反対側で見えるか否かで判断できる。
【０１２２】
＜原料無機化合物の溶解度＞
溶解度とはある温度で、溶媒１００ｇに溶ける溶質の質量数[ｇ]であり無名数とすることが一般的であるが、本発明では２０℃で蒸留水又は電解質水溶液１００ｇに溶ける無機化合物の質量[ｇ]と定義する。以下、単に溶解度と記載した場合は、２０℃の蒸留水に対する溶解度のことである。
本発明で用いる原料無機化合物の溶解度は、０より大きく、好ましくは０．０００１以上５以下である。すなわち、２０℃での蒸留水又は電解質水溶液１００ｇに、５ｇ以下溶解する原料無機化合物が、本発明における原料無機化合物として用いられる。
【０１２３】
＜好ましい原料無機化合物の溶解度＞  
原料無機化合物の溶解度は、０より大きく５以下であり、４以下であることが好ましく、２以下であることがより好ましく、溶解度が１以下であることが更に好ましい。
本発明における溶解度が０より大きく５以下の原料無機化合物としては、硫酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム半水和物、硫酸カルシウム無水和物、リン酸水素カルシウム二水和物、リン酸水素カルシウム無水和物、リン酸三カルシウム等が例示される。
【０１２４】
＜好ましい原料無機化合物：硬化性材料＞
本発明においては実質的に原料無機化合物のマクロ形態を変化させることなく、製品無機化合物が製造できる。そのため、原料無機化合物の形態形成が重要である場合がある。
原料無機化合物の形態形成の観点から、硬化して形成される無機化合物は、本発明における原料無機化合物として極めて優れた原料無機化合物である。
硬化して形成される無機化合物としては、硫酸カルシウムが例示される。硫酸カルシウム半水和物は水と練和すると式（７）に示すように硬化して硫酸カルシウム二水和物となる。
【０１２５】
【化７】
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【０１２６】
リン酸水素カルシウムセメントから形成されるリン酸水素カルシウムも優れた原料無機化合物である。例えば式（８）に示すようにリン酸二水素カルシウムとリン酸三カルシウムの混合物は硬化してリン酸水素カルシウム二水和物となる。
【０１２７】
【化８】
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【０１２８】
＜好ましい原料無機化合物＞
本発明においては、原料無機化合物が、アルカリ土類金属を含むことが好ましく、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カルシウム含有ガラス、及び骨からなる群から選ばれる少なくとも一種を含むことがより好ましく、硫酸カルシウム無水和物を含むことが特に好ましい。
【０１２９】
＜好ましい原料無機化合物：高温安定性＞
本発明においては、実質的に原料無機化合物のマクロ形態を変化させることなく、製品無機化合物を製造できる。そのため、原料無機化合物の形態形成が重要である場合がある。
製品無機化合物において、多孔体、特に連通多孔体などが重要となる場合があり、製品無機化合物として、無機化合物多孔体を製造するには、原料無機化合物多孔体を製造する必要がある。
原料無機化合物多孔体を製造する方法の一つが、気孔形成材の焼却である。具体的には、ポリマ−気孔形成材を原料無機化合物に導入し、得られたポリマ−気孔形成材を含む原料無機化合物を焼成することによって、ポリマ−気孔形成材を焼却する。その結果、多孔体無機化合物が製造できる。
そのため、高温で分解されず安定な原料無機化合物は、優れた原料無機化合物である。原料無機化合物は、ポリマ−気孔形成材が焼却される７００℃以上で安定であることが好ましく、８００℃以上で安定であることがより好ましく、９００℃以上で安定であることが更に好ましい。
高温安定性に優れる原料無機化合物としては、リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、硫酸カルシウムが例示される。
硫酸カルシウムは自己硬化性を示し、かつ、高温安定性を示す無機化合物であるため本発明の原料無機化合物として特に優れている。
【０１３０】
＜本発明で特に好ましい原料無機化合物＞
本発明で特に好ましい原料無機化合物は、硬化性と高温安定性を併せ持つ無機化合物であり、硫酸カルシウムが例示される。
粉末の硫酸カルシウム半水和物を水で練和すると硬化して硫酸カルシウム二水和物となる。硫酸カルシウム硬化体は、熱的に安定で脱水して、硫酸カルシウム半水和物、硫酸カルシウム無水和物となるものの１０００℃でも安定である。
【０１３１】
＜本発明で好ましい原料無機化合物：天然由来材料や生体由来材料＞ 
本発明の原料無機化合物としては、骨や焼成骨、貝殻、珊瑚などの人工材料以外の天然由来材料や生体由来材料を選択することも可能である。例えば骨補填材を製造する場合、骨の形態は理想的であり、骨の形態を保ったまま組成を変換できる意義は大きい。
【０１３２】
＜本発明で好ましい原料無機化合物：人工材料＞     
一方で、生体由来材料や天然材料などの人工材料以外の材料は、不純物を含む場合が多く、製品無機化合物の製造に適さない場合もある。また、有機材料を含む場合も多く、有機材料が原料無機化合物の溶解を阻害する場合には、製品無機化合物が製造しにくい場合がある。係る場合、原料無機化合物としては人工材料であることが好ましい。
【０１３３】
＜複合材料化合物を含む原料無機化合物＞
製品無機化合物の機械的強さ向上などを目的として、無機化合物と、複合材料を複合化する場合がある。複合材料とは有機物、金属、原料無機化合物以外の無機化合物などである。その場合には、あらかじめ、原料無機化合物に、原料無機化合物と、複合材料を複合化しておくことも可能である。
【０１３４】
＜電解質水溶液又は電解質懸濁液＞
本発明においては、原料無機化合物の構成成分ではない成分を、陽イオン又は陰イオンとして含む電解質水溶液又は電解質懸濁液を用いて、原料無機化合物を処理する。本発明では電解質を蒸留水中に溶解した際に、陽イオンと陰イオンに電離する化合物と定義する。
原料無機化合物を浸漬する前記電解質水溶液又は電解質懸濁液が、アルカリ土類金属、アルカリ金属、又はアンモニア化合物を含有することが好ましい。また、前記電解質水溶液又は電解質懸濁液が、炭酸イオン、炭酸水素イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、リン酸水素イオン、水酸イオン、及びフッ化物イオンからなる群から選ばれる少なくとも一種を含有することが好ましい。
特に、本発明でいう電解質には、炭酸化合物、フッ素化合物、塩化物、水酸化合物などを含む化合物で、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化アンモニウムなどが例示される。
【０１３５】
本発明において用いる電解質水溶液又は電解質懸濁液には、少なくとも、製品無機化合物に含まれていて、原料無機化合物には含まれていない水素及び酸素以外の元素が含まれている。
水溶液には水素及び酸素が含まれているため、原料無機化合物に、水素又は酸素が含まれておらず、製品無機化合物に水素又は酸素が含まれていても電解質由来のものか否かは明らかでない。そのため、原料無機化合物に、水素又は酸素が含まれておらず、製品無機化合物に水素又は酸素が含まれており、電解質に水素又は酸素が含まれている場合でも、水素又は酸素の他に、製品無機化合物に含まれていて、原料無機化合物には含まれていない元素が含まれていない場合は、本発明外とする。
【０１３６】
＜電解質水溶液又は電解質懸濁液のｐH＞
本発明において、電解質水溶液又は電解質懸濁液のｐHが７未満であることが好ましい。ｐＨが７未満の場合、一般に原料無機化合物の溶解度が大きい。そのため、製造時間が短縮される場合が多い。特に、製品無機化合物の少なくとも表面にリン酸水素カルシウムを形成させる場合には電解質水溶液のｐHを７未満とさせることは必須である。これはリン酸水素カルシウムがｐHが７未満でのみ安定であるからである。少なくとも表面にリン酸水素カルシウムを含む製品組成物を製造する場合には電解質水溶液のｐHが７未満であることは必須条件であり、ｐHが５以下が好ましく、ｐHが３以下であることがより好ましく、ｐHが２以下であることが特に好ましい。また、製品無機化合物の少なくとも表面に硫酸カルシウムを形成させる場合には電解質水溶液のｐHを７未満とさせることが好ましく、ｐHが５以下がより好ましく、ｐHが２以下であることが特に好ましい。原料無機化合物から製品無機化合物の少なくとも表面に硫酸カルシウムを形成させる製造においてｐHが７未満であることが好ましいメカニズムは十分に解明されていないが、原料無機化合物と硫酸カルシウムの溶解度のｐH依存性に起因すると考えられる。
また、本発明において、電解質水溶液又は電解質懸濁液のｐHが７以上であることも好ましい。ｐＨが７以上の場合、一般に原料無機化合物の溶解度が小さく、製造時間を厳密に制御する必要性が小さいため、厳密な製品無機化合物が製造できるメリットがある。特に、製品無機化合物の少なくとも表面にアパタイトを形成させる場合には電解質水溶液のｐHを７以上とさせることが好ましい。これはアパタイトがｐH７以上で安定であるからである。少なくとも表面を含む製品組成物を製造する場合には電解質水溶液のｐHが７以上であることが好ましく、ｐHが９以上であることがより好ましく、ｐHが１１以上であることが特に好ましい。製品無機化合物の少なくとも表面に炭酸カルシウムを形成させる場合にも同様な理由で電解質水溶液のｐHを７以上とさせることが好ましい。これは炭酸カルシウムがｐH７以上で安定であるからである。少なくとも表面を含む製品組成物を製造する場合には電解質水溶液のｐHが７以上であることが好ましく、ｐHが９以上であることがより好ましく、ｐHが１１以上であることが特に好ましい。
【０１３７】
＜原料無機化合物と電解質のモル比＞。
本発明において、電解質成分の水溶液への供給は、電解質を水溶液に溶解又は懸濁させて行う。
電解質の成分の一部は、製品無機化合物の成分として用いられるため、水溶液に添加される電解質の量は、原料無機化合物とのモル比で制御される。
原料無機化合物の陰イオンと電解質の陰イオンが、完全に交換された製品無機化合物を製造する場合には、電解質水溶液又は電解質懸濁液中に含まれている交換対象の陰イオン成分のモル数が、原料無機化合物中の交換対象の陰イオンのモル数以上であることが好ましい。
一方、製品無機化合物によっては単一組成ではなく、原料無機化合物の一部をコア構造として、その周囲を他の無機化合物で被覆しているものの製造が必要である場合がある。すなわち、未反応無機化合物を析出無機化合物が被覆している製品無機化合物が必要な場合である。
そのような製品無機化合物は、原料無機化合物を電解質水溶液に浸漬する時間を調整することでも製造できるが、原料無機化合物と電解質とのモル比を調整することによっても製造できる。
例えば、原料無機化合物の表面に、原料無機化合物の陰イオンと、電解質の陰イオンが交換されたコアシェル型の製品無機化合物を製造する場合には、電解質水溶液又は電解質懸濁液中に含まれている交換対象のイオンのモル数が、前記原料無機化合物中の交換対象のイオンのモル数未満であることが好ましい。
【０１３８】
＜電解質の濃度＞  
電解質の濃度は、原料無機化合物との反応速度に影響を及ぼし、電解質の濃度が高い方が、反応速度が大きい。これは製品無機化合物の製造には、電解質水溶液中で原料無機化合物から溶出されたイオンと電解質のイオンが反応し、原料無機化合物表面に析出するためである。析出には、製品無機化合物成分のイオン濃度の積が、製品無機化合物の溶解度積以上となる必要があるため、電解質濃度は大きいほうが好ましい。
【０１３９】
＜電解質水溶液の温度＞  
原料無機化合物を電解質水溶液に浸漬した段階で、原料無機化合物が溶解し、その成分がイオンとして水溶液中に提供されるため、基本的には浸漬条件を限定する必要はない。しかしながら、製造コストの観点から、１００℃未満で原料無機化合物を電解質水溶液に浸漬することが好ましい。エネルギ−コストの観点から、電解質水溶液の温度は、９０℃以下がより好ましく、７０℃以下がさらに好ましく、１０℃以下が特に好ましい。
また、製品無機化合物によっては、高い反応性が望まれる場合がある。係る場合、電解質水溶液又は電解質懸濁液に浸漬する温度が、１００℃を超えることが好ましい。
一般的に、高い温度の電解質水溶液に、原料無機化合物を浸漬すると、大きな結晶が析出するため、反応性に乏しく、安定性に優れる製品無機化合物が得られる。逆に、低い温度の電解質水溶液に、原料無機化合物を浸漬すると、小さい結晶が析出するため反応性に富む製品無機化合物が得られる。
特に、製品無機化合物の少なくとも表面に炭酸カルシウムあるいは炭酸アパタイトを形成させる場合には電解質水溶液の温度によって製品無機化合物の機能が著しく異なる。
炭酸カルシウムにはバテライト、アラゴナイト、カルサイトなどの多形を取る。バテライトは最も不安定な多形であり、電解質水溶液の温度が１０℃以下で形成される。したがって、バテライトを含む炭酸カルシウムを含む製品無機化合物を製造する際には電解質温度を１０℃以下とすることは必須である。アラゴナイトはバテライトの次に不安定な多形であり、９０℃以下で形成される。そのため、アラゴナイトを含む炭酸カルシウムを含む製品無機化合物を製造する際には電解質温度を９０℃以下とすることは必須である。カルサイトは炭酸カルシウムの多形の中で最安定相であり安定な製品無機化合物を製造する場合には炭酸カルシウムの多形をカルサイトとすることが好ましい。炭酸カルシウムは電解質水溶液の温度を１０℃以下とした場合にも一般的に形成されるが、結晶性が異なり、より安定な炭酸カルシウムを製造する場合には１００℃を超える電解質水溶液を用いて製造することが必要であり、より反応性の高い炭酸カルシウムを含む製品無機化合物を製造する場合には９０℃以下、より好ましくは１０℃以下の電解質水溶液を用いる必要がある。
製品無機化合物の少なくとも表面に炭酸アパタイトを含む製品無機化合物を製造する場合にも電解質の温度は極めて重要である。これは炭酸アパタイトの反応性が結晶性によって著しくかわり、結晶性は温度によって制御できるためである。活性の高い炭酸アパタイトを製造する場合には９０℃以下の電解質水溶液を用いることが好ましく、５０℃以下の電解質水溶液を用いることがより好ましく、１０℃以下の電解質水溶液を用いることがさらに好ましい。
【０１４０】
＜結晶子サイズ＞
製品無機化合物の安定性や反応性の指標としては結晶子サイズが用いられる。結晶子サイズが大きいと安定な製品無機化合物となり、結晶子サイズが小さいと反応性が高い製品無機化合物となる。
反応性に優れる炭酸カルシウムを含む製品無機化合物の場合、カルサイトの結晶子サイズとしては、１１０ｎｍ未満が好ましく、１０５ｎｍ以下がより好ましく、１００ｎｍ以下がさらに好ましい。安定性に優れる炭酸カルシウムを含む製品無機化合物の場合、カルサイトの結晶子サイズとしては、１１０ｎｍ以上が好ましく、１３０ｎｍ以上がより好ましく、１５０ｎｍ以上がさらに好ましい。
反応性に優れる炭酸アパタイトを含む製品無機化合物の場合、炭酸アパタイトの結晶子サイズとしては、１００ｎｍ未満が好ましく、５０ｎｍ以下がより好ましく、３０ｎｍ以下がさらに好ましい。安定性に優れる炭酸アパタイトを含む製品無機化合物の場合、炭酸アパタイトの結晶子サイズとしては、１１０ｎｍ以上が好ましく、１３０ｎｍ以上がより好ましく、１５０ｎｍ以上がさらに好ましい。
【０１４１】
＜製品無機化合物＞
本発明においては、製品無機化合物の体積が１０−１３ｍ３以上である。
また、製品無機化合物の組成は、原料無機化合物の陰イオン成分と電解質の陰イオン成分が交換されたもの、原料無機化合物の陽イオン成分と電解質の陽イオン成分が交換されたもの、又は原料無機化合物中に含まれていない電解質水溶液又は電解質懸濁液中の成分（但し、水、水素、酸素を除く。）、である必要がある。
製品無機化合物に含まれる、原料無機化合物の陰イオン成分と電解質の陰イオン成分が交換されたもの、原料無機化合物の陽イオン成分と電解質の陽イオン成分が交換されたもの、又は原料無機化合物の組成に含まれていない電解質の成分（水、水素、酸素を除く。）、の量は特に規定されないが、実質的に、原料無機化合物の陰イオン成分と電解質の陰イオン成分が交換されたもの、原料無機化合物の陽イオン成分と電解質の陽イオン成分が交換されたもの、又は原料無機化合物の組成に含まれていない電解質の成分（水、水素、酸素を除く。）が、製品無機化合物に含まれていることが必要である。
実質的に含まれるとは、吸着や付着を除くということである。製品無機化合物が、原料無機化合物の陰イオン成分と電解質の陰イオン成分が交換されたもの、又は原料無機化合物の陽イオン成分と電解質の陽イオン成分が交換されたもの、を含む場合には、原料無機化合物の陰イオン成分と電解質の陰イオン成分が交換されたもの、又は原料無機化合物の陽イオン成分と電解質の陽イオン成分が交換されたもの、の含有量が１重量パ−セント以上であることが好ましく、５重量パ−セント以上であることより好ましく、１０重量パ−セント以上であることがさらに好ましい。
原料無機化合物の組成に含まれていない電解質の成分（水、水素、酸素を除く）、が、製品無機化合物に含まれている場合には、原料無機化合物の組成に含まれていない電解質の成分（水、水素、酸素を除く）、の含有量が０．１重量パ−セント以上であることが好ましく、０．５重量パ−セント以上であることより好ましく、１重量パ−セント以上であることがさらに好ましい。
本発明における化合物は下記の通りである。
【０１４２】
＜アパタイト＞
本発明でいうアパタイトとは、Ca１０(PO4)6(OH)2を基本構造とする化合物であり、その一部が他の元素又は空隙で置換されたアパタイトを含む。
【０１４３】
＜炭酸アパタイト＞
本発明でいう炭酸アパタイトとは、アパタイトのリン酸基又は水酸基の一部又は全部が炭酸基に置換されているアパタイトであり、リン酸基が炭酸基に置換されているアパタイトをＢタイプ炭酸アパタイト、水酸基が炭酸基に置換されているアパタイトをＡタイプ炭酸アパタイトという。なお、リン酸基が炭酸基に置換されるにともない、ＮａやＫなどが結晶構造に含有される場合が多く、炭酸アパタイトの一部が他の元素又は空隙で置換された化合物も炭酸アパタイトと定義する。
【０１４４】
＜水酸化合物＞
本発明でいう水酸化合物とは水酸化物と同義語であり、陰イオンとして水酸化物イオン（OH−）を持つ化合物をいう。なおアンモニア（NH3）は陰イオンして水酸化物イオンを持たないが、水中では水酸化アンモニウム（NH4OH）となるため、水酸化合物と定義する。水酸化合物としては水酸化ナトリウム（NaOH）、水酸化カリウム（KOH）などが例示される。
【０１４５】
＜硫酸カルシウム＞
本発明でいう硫酸カルシウムとは、CaSO4を組成とする化合物であり、無水物、半水和物や二水和物などの水和物を含む。
【０１４６】
＜リン酸水素カルシウム＞
本発明でいうリン酸水素カルシウムとは、CaHPO4を組成とするオルソリン酸カルシウムであり、無水物や二水和物などの水和物を含む。
【０１４７】
＜リン酸三カルシウム＞
本発明でいうリン酸三カルシウムとは、Ca3(PO4)2を代表的組成とするオルソリン酸カルシウムである。α型、β型などの限定はない。また、カルシウムの一部がナトリウムやカリウムなど他の金属イオンで置換された化合物を含む。
【０１４８】
＜ウィットロカイト＞
本発明でいうウィットロカイトとは、β型リン酸三カルシウムと類似した結晶構造を示し、カルシウムの一部がマグネシウム、亜鉛、ナトリウム、カリウムなどと置換されたリン酸カルシウムである。また、PO4の一部がHPO4に置換される場合が多い。本発明において結晶学的にリン酸三カルシウム構造を示し、かつ、HPO4が認められるものはウィトロカイトと定義する。
分析に関しては常法で行う。例えば、カルシウム以外の金属の含有に関しては、原子吸光分析、ICP分光分析、比色分析、蛍光X線分析などで行う。また、リン酸水素の含有に関しては赤外分光スペクトル測定、加熱して形成されるピロリン酸の液体クロマトグラフ分析などで行う。
【０１４９】
＜リン酸四カルシウム＞
本発明でいるリン酸四カルシウムとは、Ca4(PO4)2Oを代表的組成とするオルソリン酸カルシウムである。
【０１５０】
＜炭酸カルシウム＞
本発明でいう炭酸カルシウムとは、CaCO３を代表的組成とする化合物である。また、カルシウムの一部がナトリウムやマグネシウムなど他の金属イオンで置換された化合物を含む。
【０１５１】
＜水酸化カルシウム＞
本発明でいう水酸化カルシウムとは、Ca(OH)2を代表的組成とする化合物である。
【０１５２】
＜フッ化カルシウム＞
本発明でいうフッ化カルシウムとは、CaF2を代表的組成とする化合物である。
【０１５３】
＜炭酸化合物＞
本発明でいう炭酸化合物とは炭酸イオン（CO32-）を含む化合物である。炭酸水素ナトリウム（NaHCO3）、炭酸ナトリウム（Na2CO3）、炭酸水素カリウム（KHCO3）、炭酸カリウム（K2CO3）、炭酸水素アンモニウム（(NH4)HCO3）、炭酸アンモニウム（(NH4)2CO3）、炭酸カルシウム（CaCO３）、炭酸リチウム（Ｌi2CO3）などが例示される。
【０１５４】
＜フッ化物＞
本発明でいうフッ化物とは、陰イオンとしてフッ素イオン（F−）を持つ化合物をいう。フッ化ナトリウム(NaF)、フッ化カリウム(KF)などが例示される。
【０１５５】
本発明において、原料無機化合物の溶解度は５以下である。これは原料無機化合物の溶解と析出無機化合物の析出反応がバランスされる必要があるためである。例えば、塩化カルシウムは無機化合物であるが、２０℃における水への溶解度は７４．５ｇであり、本発明の外の原料無機化合物である。塩化カルシウムを圧粉するなどしてブロックとしても、当該ブロックを例えば炭酸ナトリウム水溶液に浸漬すると、製造できるのは炭酸カルシウム粉末であり、炭酸カルシウムブロックは製造できない。これは塩化カルシウムの溶解度が５を超えるため、水中への溶解速度が速く、炭酸カルシウムの結晶成長が塩化カルシウム圧粉体の表面で起こらないためであると思われる。
【０１５６】
＜実質的なマクロ形態＞
本発明においては、実質的に原料無機化合物のマクロ形態を変化させることなく、製品無機化合物が製造できる。本発明で定義する実質的に原料無機化合物のマクロ形態を変化させないとは、原料無機化合物と製品無機化合物を比較した場合に、両者がマクロ的に一致するかマクロ的に相似の関係にあることをいう。
また、本発明でいうマクロ的に一致とは、原料無機化合物と製品無機化合物を三次元的に最も重ね合わせた場合に、重なり合わない体積が原料無機化合物の体積の３０％以下である場合と定義する。なお、体積および形態の測定は、原料無機化合物を電解質水溶液あるいは電解質懸濁液に静置して製造した製品無機化合物とする。ローリングなどで原料無機化合物の形態が変化する場合には測定の対象外とする。
また、本発明においては、複数の原料無機化合物顆粒を原料無機化合物の表面に形成された析出無機化合物によって橋架けし、連通多孔体を形成することが可能である。この場合にマクロ形態の維持は個々の原料無機化合物と、個々の析出無機化合物および内部の未反応無機化合物からなる製品無機化合物を形成する一つの顆粒に対して成立するが、製造される多孔体に関してはマクロ形態が維持できないことは明らかである。
【０１５７】
＜好ましい原料無機化合物の凝集形態＞  
原料無機化合物は電解質水溶液に浸漬する。そのため、原料無機化合物を電解質水溶液に浸漬しても崩れず形態を保持できることが必須である。無機粉末圧粉体は電解質に浸漬すると崩れるため、一般的には原料無機化合物として用いられない。原料無機化合物としては結晶が絡み合って硬化しているものや、焼結しているものなど、電解質水溶液中での形態安定性に優れるものが好ましい。原料無機化合物として使用できるかどうかは、電解質水溶液中に浸漬し、１０−１３ｍ３以上の体積を保持できるか否かで決定する。
【０１５８】
＜好ましい原料無機化合物と製品無機化合物の組み合わせ＞
本発明においては、溶解度が５以下の原料無機化合物を電解質水溶液に浸漬し、当該電解質水溶液中で、原料無機化合物より当該電解質に対する溶解度が小さい製品無機化合物を製造する。その際に、製品無機化合物が当該電解質水溶液中で原料無機化合物より溶解度が小さい唯一の無機化合物であることが好ましい。
例えば、炭酸カルシウムブロックを製造するにあたり、硫酸カルシウムブロックと炭酸ナトリウムとの組み合わせは、優れた原料無機化合物と電解質水溶液の組み合わせである。
硫酸カルシウムブロックから炭酸カルシウムブロックを製造する際に、炭酸カルシウムブロックに含まれていて、硫酸カルシウムブロックに含まれていない成分は炭酸成分であるため、炭酸成分を含む電解質水溶液、例えば炭酸ナトリウム水溶液に硫酸カルシウムブロックを浸漬する。その結果、上述したように、硫酸カルシウムブロックは実質的なマクロ形態を保ったまま炭酸カルシウムブロックとなる。この反応は、前記式（１）から前記式（３）をまとめて式（９）となる。ここで硫酸ナトリウムは溶解度が大きく、水中に溶解するため、製品無機化合物に含有されることがない。すなわち、製品無機化合物である炭酸カルシウムが炭酸ナトリウム水溶液中で原料無機化合物である硫酸カルシウム二水和物より溶解度が小さい唯一の無機化合物でため、純度の高い炭酸カルシウムブロックが製造できる。
【０１５９】
【化９】
2016035751.tif 000011
【０１６０】
一方、リン酸水素カルシウム二水和物ブロックを原料無機化合物として、炭酸カルシウムブロックを製造する場合、炭酸カルシウムブロックに含まれていてリン酸水素カルシウムブロックに含まれていない成分は、炭酸成分であるため、炭酸成分を含む電解質水溶液、例えば炭酸ナトリウム水溶液にリン酸水素カルシウムブロックを浸漬する。
リン酸水素カルシウムは水溶液に溶解して、下記式（１０）のようにカルシウムイオンとリン酸イオンなどを電解質水溶液に提供する。リン酸水素カルシウム二水和物ブロックから提供されたカルシウムイオンと電解質水溶液中の炭酸イオンが反応して、前記式（３）のように炭酸カルシウムブロックが製造されるが、リン酸水素カルシウムからはリン酸イオンも提供され、下記式（１１）のようにアパタイトも析出する。なお、炭酸イオンが存在する場合には水酸アパタイトではなく炭酸アパタイトが析出するが、簡単のため、水酸アパタイトで説明する。この炭酸カルシウムとアパタイトの形成反応は競争反応となる。そのため、純度の高い炭酸カルシウムブロックを製造することは必ずしも容易ではない。すなわち、製品無機化合物である炭酸カルシウムだけでなく、アパタイトも、炭酸ナトリウム水溶液中で原料無機化合物であるリン酸水素カルシウム二水和物より溶解度が小さい無機化合物であるため、アパタイトも生成され、純度の高い炭酸カルシウムブロックの製造が必ずしも容易でない。
【０１６１】
【化１０】
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【０１６２】
＜好ましい製品無機化合物＞
本発明においては、実質的に原料無機化合物のマクロ形態を変化させることなく、製品無機化合物が製造できるが、その有効性の観点から、炭酸カルシウムブロックなどは特に好ましい製品無機化合物である。
上述したように、炭酸カルシウムは、無脊椎動物の骨格組織の組成であり、骨補填材としても臨床応用されているが、珊瑚などの天然の炭酸カルシウムは採取が自然破壊であることや不純物の問題が不可避である。また、水酸化カルシウムを二酸化炭素に暴露させて硬化して炭酸カルシウムブロックを製造することも可能であるが、この場合は有機物の気孔形成材を導入しにくい。これは炭酸カルシウムが空気中では６２０℃で分解されはじめ、７７０℃で完全に酸化カルシウムに分解されるためである。気孔形成材として用いられるポリウレタンやポリメチルメタクリル酸などは、炭酸カルシウムの分解が始まる６２０℃では焼却されず、焼却が不十分である。そのため気孔を制御した炭酸カルシウムは製造しにくい。
一方、硫酸カルシウムは自己硬化性を示し、かつ、高温安定性も高いため、例えば気孔形成材としてのポリウレタンを硫酸カルシウム半水和物スラリ−の中に導入して硬化させ、１０００℃でポリウレタンを焼却して硫酸カルシウム多孔体を製造できる。この硫酸カルシウム多孔体を炭酸ナトリウム電解質水溶液に浸漬すると、マクロ形態を保持したまま炭酸カルシウム多孔体が製造できる。そのため、本発明において硫酸カルシウムブロックなどのから炭酸カルシウムブロックを製造することは、他の炭酸カルシウム製造方法に比べて特に有用性が高い。
また、水酸カルシウムも製品無機化合物として好ましい。水酸化カルシウムは、本発明の製造方法以外にブロック状などの体積が１０−１３ｍ３以上の水酸化カルシウムを製造することが極めて困難である。
また、フッ化カルシウムも製品無機化合物として好ましい。フッ化カルシウムは天然では蛍石として採取されるが、不純物の混入が不可避であり、人工的なフッ化カルシウムの製造が必須である。フッ化カルシウムの用途の一つに高機能レンズがあり、これは、フッ化カルシウムが有する紫外線から赤外線までの幅広い波長の光を透過する性質を利用したものである。フッ化カルシウムを組成とするレンズは、蛍石レンズと呼ばれるが、高機能性蛍石レンズの製造には、不純物の少ない化学合成したフッ化カルシウムブロックが必要である。フッ化カルシウムに関してもブロック体などを製造することは、他の製造方法では困難であり、本発明においてフッ化カルシウムを製造することは有用性が高い。
【０１６３】
＜硬化性組成物＞
本発明において、硬化性組成物は、体積が１０−１３ｍ３以上の複数の原料無機化合物と電解質水溶液と、を含み、前記原料無機化合物と電解質水溶液が反応して、前記無機化合物の陰イオンと電解質水溶液又は電解質懸濁液の陰イオンが交換されたもの、又は前記無機化合物の陽イオンと電解質水溶液又は電解質懸濁液の陽イオンが交換されたもの、あるいは原料無機化合物に含まれていない前記電解質水溶液又は電解質懸濁液由来の成分を含むもの、が前記原料無機化合物表面に形成されるとともに、当該形成物が前記原料無機化合物同士を橋架けすることによって多孔体を形成する。
形成される多孔体は、連通多孔体であることが好ましく、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウムの群から選ばれる少なくとも一つを含むことが好ましい。また、原料無機化合物がリン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、水酸化カルシウム、フッ化カルシウム、ケイ酸カルシウム、カルシウム含有ガラス、珊瑚、貝殻、及び骨からなる群から選ばれる少なくとも一つであることが好ましく、電解質水溶液がリン酸水素イオン、硫酸イオン、及び炭酸イオンの群から選ばれる少なくとも一つを含むことが好ましい。
本発明において、硬化性組成物は、医療用材料として用いられることが好ましく、中でも、硬組織再建材として用いられることがより好ましい。
【０１６４】
≪医療用硬組織再建材及びその製造方法≫
［医療用硬組織再建材］
本発明の医療用硬組織再建材は、少なくともコア部と、前記コア部を被覆する表層部とを有し、前記コア部と前記表層部との組成が異なり、前記コア部がリン酸水素カルシウム以外のカルシウム成分を含有し、前記表層部がリン酸水素カルシウムを含有する。
医療用硬組織再建材は、例えば、硬組織再建用インプラント材や骨補填材として用い得る。医療用硬組織再建材は、骨補填材として用いられることが好ましい。
以下、各構成について説明する。
【０１６５】
＜（１）少なくともコア部と、前記コア部を被覆する表層部とを有すること＞
本発明の医療用硬組織再建材において、「少なくともコア部と、前記コア部を被覆する表層部とを有すること」は必須要件である。したがって、被覆部を有しない医療用硬組織再建材は本発明に包含されない。
一方、本発明の医療用硬組織再建材は、組織親和性や骨伝導性が主に表層部とコア部を有することにより制御されることから、少なくともコア部と、前記コア部を被覆する表層部とを有していればよく、前記コア部と前記表層部以外に、例えば、コア部の内部に支持体を有していてもよい。支持体については、後に説明する。
また、コア部は、単相でもよく、複数の相からなっていてもよい。
【０１６６】
＜（２）コア部と表層部との組成が異なること＞
本発明の医療用硬組織再建材において、「コア部と表層部との組成が異なること」は必須要件である。表層部はリン酸水素カルシウムを含有するため、コア部はリン酸水素カルシウムを含有しないか又は表層部におけるリン酸水素カルシウムの濃度よりも低い必要がある。すなわち、表層部とコア部に分かれていたとしても組成がいずれも同じ濃度のリン酸水素カルシウムである場合は、本発明に包含されない。
【０１６７】
＜（３）表層部がリン酸水素カルシウムを含有すること＞
本発明において、表層部がリン酸水素カルシウムを含有することは必須であり、本発明の根幹にかかわる用件である。
【０１６８】
本発明でいうリン酸水素カルシウムはＣａＨＰＯ４を基本組成とするオルソリン酸カルシウム化合物であり、無水物と二水和物が挙げられる。ｐＨ４以下の水溶液で形成されるリン酸水素カルシウムはリン酸水素カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）であることが多いが、本発明におけるリン酸水素カルシウムは、リン酸水素カルシウム無水物（ＣａＨＰＯ４）も挙げられる。
リン酸水素カルシウム無水和物はリン酸水素カルシウム二水和物と異なり水和していないため安定性に優れる。そのため、リン酸水素カルシウム二水和物が表層部に形成された医療用硬組織再建材を加熱してリン酸水素カルシウム無水和物としてもよい。
【０１６９】
本発明において、表層部がリン酸水素カルシウムを含有することは、リン酸水素カルシウムが体液に溶解されて医療用硬組織再建材周囲又は骨欠損部のカルシウム濃度とリン酸濃度を増大させるために必須であるが、その機序から表層部が完全にリン酸水素カルシウムである必要はなく、表層部の組成が実質的にリン酸水素カルシウムであればよい。これはコア部が完全にリン酸水素カルシウムに被覆されなくても本発明の医療用硬組織再建材を骨欠損部に埋植した際にリン酸水素カルシウムが体液に溶解されて医療用硬組織再建材周囲又は骨欠損部のカルシウム濃度とリン酸濃度を増大させるためである。
しかしながら、医療用硬組織再建材周囲又は骨欠損部のカルシウム濃度とリン酸濃度を高度に増大させるためにリン酸水素カルシウムがコア部の表面積の５０％以上を被覆していることが好ましく、８０％以上を被覆していることがより好ましく、完全に被覆していることがさらに好ましい。
【０１７０】
本発明においてリン酸水素カルシウムがコア部を被覆する割合が制限されないのと同様の理由で、表層部の厚さは制限されない。
しかしながら、リン酸水素カルシウムが体液に溶解されて医療用硬組織再建材周囲又は骨欠損部のカルシウム濃度とリン酸濃度を増大させるためには表層部の平均換算厚さが１μｍ以上であることが好ましく、５μｍ以上であることがより好ましく、２０μｍ以上であることがさらに好ましい。
本発明において表層部の平均換算厚さとは表層部の組成であるリン酸水素カルシウムの厚さの平均である。たとえばコア部の８０％が１０μｍ厚さのリン酸水素カルシウムで被覆されており、２０％は被覆されていない場合、平均換算厚さは８μｍである。
また、表層部の厚さの上限も特に制限されないが、コア部との接着性や機械的強さの観点から５００μｍ以下であることが好ましく、２００μｍ以下であることがより好ましく、１００μｍ以下であることがさらに好ましい。
【０１７１】
＜（４）コア部がリン酸水素カルシウム以外のカルシウム成分を含有すること＞
本発明の材料において、コア部がリン酸水素カルシウム以外のカルシウム成分を含有することも必須要件である。コア部がリン酸水素カルシウム以外のカルシウム成分を含有することを満足する材料が骨伝導性や組織親和性に優れる機序は必ずしも明らかになっておらず、当該機序が本発明を限定するものではないが、カルシウムが骨の無機組成の構成成分の一つであり、カルシウムが骨形成に重要な役割を担っていることに関係していると推察されている。
【０１７２】
本明細書においてカルシウム成分とは、カルシウムを含有する化合物と定義される。カルシウム成分としては、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、アパタイト、リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、リン酸水素カルシウム、ケイ酸カルシウム、カルシウム含有ガラス、骨などが例示される。中でも、コア部に含有させる必須のカルシウム成分は、リン酸水素カルシウム以外のカルシウム成分である。カルシウム成分は、カルシウム化合物の単体でもよく、複数のカルシウム化合物の混合物でもよい。
カルシウム成分を含むコア部の溶解度は表層部のリン酸水素カルシウムの溶解度より小さいことが好ましい。
カルシウム成分は、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、アパタイト、カルシウム含有ガラス、珊瑚及び骨の群から選ばれる少なくとも一つであることが好ましく、人工的に製造されたリン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム及びカルシウム含有ガラスの群から選ばれる少なくとも一つであることがより好ましく、β型リン酸三カルシウム、α型リン酸三カルシウム、水酸アパタイト及び炭酸アパタイトの群から選ばれる少なくとも一つであることがさらに好ましい。これらのカルシウム成分は既に骨補填材としての有用性が報告されていたり、期待されていたりする材料である。
【０１７３】
本発明でいうリン酸カルシウムとはリン酸とカルシウムの塩であり、オルソリン酸カルシウム、メタリン酸カルシウム、縮合リン酸カルシウムなどが例示される。オルソリン酸カルシウムが比較的優れた骨伝導性と組織親和性を示すことからリン酸カルシウムの中でもオルソリン酸カルシウムが好ましい。
本発明でいうオルソリン酸カルシウムはオルソリン酸とカルシウムの塩である。例えば、リン酸四カルシウム、水酸アパタイト及び炭酸アパタイトを含めたアパタイト、α型リン酸三カルシウム、β型リン酸三カルシウムなどが例示される。
オルソリン酸カルシウムの中でもアパタイト、リン酸三カルシウムは骨伝導性及び組織親和性に優れることが知られておりが特に好ましい。
【０１７４】
本発明でいうアパタイトとは、Ａ１０（ＢＯ４）６Ｃ２を基本構造として有する化合物であり、Ａとしては、Ｃａ２＋、Ｃｄ２＋、Ｓｒ２＋、Ｂａ２＋、Ｐｂ２＋、Ｚｎ２＋、Ｍｇ２＋、Ｍｎ２＋、Ｆｅ２＋、Ｒａ２＋、Ｈ＋、Ｈ３Ｏ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＡＬ３＋、Ｙ３＋、Ｃｅ３＋、Ｎｄ３＋、Ｌａ３＋、Ｃ４＋、空隙などが挙げられ、ＢＯ４としては、ＰＯ４３−、ＣＯ３２−、ＣｒＯ４３−、ＡｓＯ４３−、ＶＯ４３−、ＵＯ４３−、ＳＯ４２−、ＳｉＯ４４−、ＧｅＯ４４−、空隙などが挙げられ、Ｃとしては、ＯＨ−、ＯＤ−、Ｆ−、Ｂｒ−、ＢＯ２−、ＣＯ３２−、Ｏ２−、空隙などが挙げられる。本発明においては、コア部は少なくともカルシウムを含むことが必須要件であるため、Ａの少なくとも一部はカルシウムである必要がある。
【０１７５】
なお、Ａ１０（ＢＯ４）６Ｃ２はアパタイトの構造式であり、Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２はリン酸カルシウム系アパタイトの基本構造式であるが、本発明は当該基本構造式に限定されるものではない。例えばリン酸カルシウム系アパタイトの場合、Ｃａ欠損アパタイトＣａ１０−Ｘ（ＨＰＯ４）Ｘ（ＰＯ４）６−Ｘ（ＯＨ）２−Ｘや炭酸アパタイト、置換アパタイトなど知られており、これらすべてが本発明で定義するアパタイトである。
【０１７６】
本発明でいうアパタイトのうち水酸基を含むアパタイトを水酸アパタイトという。水酸アパタイトの代表構造はリン酸カルシウム系アパタイトの基本構造式として上述したＣａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２である。
【０１７７】
本発明で定義するアパタイトのうち、炭酸基を含むアパタイトを炭酸アパタイトとよぶ。一般的にはリン酸カルシウム系アパタイトのリン酸基又は水酸基の一部又は全部が炭酸基に置換しているアパタイトであり、リン酸基が炭酸基に置換されているアパタイトをＢタイプ炭酸アパタイト、水酸基が炭酸基に置換されているアパタイトをＡタイプ炭酸アパタイトという。なお、炭酸基によるリン酸基の置換に伴い、アパタイトの電荷バランスを取るためにＮａやＫなどが結晶構造に含有される場合が多い。本発明では炭酸アパタイトの一部が他の元素又は空隙で置換された炭酸アパタイトも炭酸アパタイトと定義する。炭酸アパタイトはアパタイトの一種である。炭酸アパタイトには水酸基も含有するアパタイトがあるが、本発明においては水酸アパタイトと炭酸アパタイトを区分するため、アパタイトを水酸アパタイトと炭酸アパタイトに区分する必要がある場合は当該アパタイトにおける水酸基と炭酸基を質量で比較し、当該アパタイトの水酸基の質量が炭酸基の質量よりの大きい場合は水酸アパタイト、当該アパタイトの炭酸基の質量が水酸基と同じか大きい場合には炭酸アパタイトに区分する。
【０１７８】
アパタイトは組織親和性及び骨伝導性に優れる材料として知られており、典型的な骨補填材である。水酸アパタイトも炭酸アパタイトもいずれも組織親和性及び骨伝導性に優れるが、炭酸アパタイトがより骨伝導性に優れることが知られている。また一般的に水酸アパタイトは骨に置換されない又は骨への置換に相当長い時間がかかるが、炭酸アパタイトは骨に置換される。したがって、医療用硬組織再建材の所要性質の一つである「迅速に骨に置換されること」を満足するには、炭酸アパタイトを用いることが好ましい。
水酸アパタイト及び炭酸アパタイト顆粒は公知の方法で製造される。
【０１７９】
本発明の「リン酸三カルシウム」とはＣａ３（ＰＯ４）２を代表的組成とするオルソリン酸カルシウム化合物の一つであり、カルシウムの一部がナトリウムやカリウムなど他の金属イオンで置換されたものを含む。リン酸三カルシウムには高温安定相のα型リン酸三カルシウムと低温安定相のβ型リン酸三カルシウムがある。α’型リン酸三カルシウムも知られているが本発明ではα’型リン酸三カルシウムもα型リン酸三カルシウムと定義する。
α型リン酸三カルシウムとβ型リン酸三カルシウムは組成が同じであるが溶解度が大きくことなり、生体内の挙動が全く異なる。β型リン酸三カルシウムは溶解度が小さく骨置換材として臨床応用されていることから、一般的にはβ型リン酸三カルシウムがα型リン酸三カルシウムに比べて好ましい。
一方、α型リン酸三カルシウムは溶解度が大きく生体活性セメントの成分などとして用いられている。しかしながら骨欠損が大きくない場合や多孔体とした場合にはβ型リン酸三カルシウムよりα型リン酸三カルシウムをコア部として用いた方が好ましい場合がある。
【０１８０】
リン酸三カルシウム顆粒やリン酸三カルシウムブロックなどの製造方法は特に規定されず公知の手法が一般的に用いられる。例えば炭酸水素カルシウム粉末とリン酸水素カルシウム粉末をカルシウムとリンのモル比が３：２となるように混合、圧粉し、α型リン酸三カルシウムの場合はα−β相転移温度である１，１８０℃より高温の１，２００℃で焼成し、β型リン酸三カルシウムの場合はα−β相転移温度である１，１８０℃より低温の１０００℃で焼成する。
【０１８１】
本発明でいう炭酸カルシウムとはＣａＣＯ３を基本組成とするカルシウム成分の一つである。またＣａの一部がＭｇなどの他の元素に置換された化合物も本発明では炭酸カルシウムと定義する。
【０１８２】
炭酸アパタイトとしてはカルサイト、バテライト、アラゴナイトなどの多形が知られているが、本発明においては多形の種類に限定されない。
しかしながら、炭酸アパタイトの生体内挙動は多形によって異なる。バテライトは溶解度及び溶解速度が高いことから生体吸収性に優れる。カルサイトはバテライトに比較して溶解度及び溶解速度が小さくバテライトより緩慢な骨置換を望む場合には有用である。また、アラゴナイトの溶解度及び溶解速度はカルサイトとバテライトの中間であり、両者の中間である骨置換速度を望む場合には有用である。
【０１８３】
炭酸カルシウム顆粒や炭酸カルシウムブロックなどの製造方法は特に規定されず公知の手法が一般的に用いられる。例えば、水酸化カルシウム圧粉体を二酸化炭素に暴露して製造したり、炭酸カルシウムを炭酸ガス雰囲気下で焼結したりして製造する。
【０１８４】
本発明でいる硫酸カルシウムとはＣａＳＯ４を基本組成とするカルシウム成分の一つであり、半水和物及び二水和物も知られている。いずれも公知の方法で製造される。
【０１８５】
本発明でいうカルシウム含有ガラスはカルシウム成分の一つで、カルシウムを含むガラス又はガラスセラミックスである。カルシウムを含むガラス成分を溶融、急冷し公知の方法で製造する。カルシウム含有ガラスを粉砕、焼成し結晶化させたカルシウム含有結晶化ガラスも本発明ではカルシウム含有ガラスと定義する。ＢｉｏｇＬａｓｓ（登録商標）とよばれるＮａ２Ｏ−ＣａＯ−ＳｉＯ２−Ｐ２Ｏ５系ガラス（代表的組成はＮａ２Ｏが２４．５質量％、ＣａＯが２４．５質量％、ＳｉＯ２が４５質量％、Ｐ２Ｏ５が６質量％）、Ｃｅｒａｂｏｎｅ（登録商標）Ａ−Ｗとよばれる結晶化ガラス（代表的組成はＭｇＯが４．６質量％、ＣａＯが４４．７質量％、ＳｉＯ２が３４．０質量％、Ｐ２Ｏ５が１６．２質量％、ＣａＦ２が０．５質量％）などが例示される。これらのカルシウム含有ガラスは公知の方法で製造される。
【０１８６】
珊瑚は炭酸カルシウムを無機主成分とすることが知られており、本発明においては珊瑚及び珊瑚を処理した材料をカルシウム成分の一つと定義する。珊瑚の処理は洗浄や有機物除去などであり、珊瑚を処理してカルシウムが含有されなくなったものは、本発明に包含されない。
【０１８７】
骨はカルシウムを含有しており、本発明においては骨及び処理骨をカルシウム成分の一つと定義する。自身から採取した自家骨、自己以外のヒトから採取した他家骨、ヒト以外の動物から採取した多種骨が例示される。また、抗原抗体反応抑制を目的として焼成工程や凍結乾燥工程を行っている焼成骨や凍結乾燥骨も含む。いずれも無機組成は炭酸アパタイトであり、カルシウムを含む。脱灰凍結乾燥骨と呼称されるものうち完全にカルシウムが除去されているものは骨から無機成分を完全に除去したものであり、本発明でいう骨に該当しない。一方、脱灰凍結乾燥骨と呼称されるものでもカルシウムの除去が一部であり、カルシウムが残存している脱灰凍結乾燥骨は本発明の骨である。
【０１８８】
＜支持体＞
本発明の医療用硬組織再建材は、コア部の内部に支持体を有していてもよい。支持体は一般的に力学的強さ向上のために用いられる。支持体の組成としては金属、ポリマ−、セラミックスが例示される。
【０１８９】
金属は歯科用インプラントなどに一般的に使用されている材料であり、機械的強さが大きいため第一選択となる場合が多い。本発明の材料においては支持体として用いられるため特に材質が限定されることはないが、重度の感染などによって表層部とコア部が溶解され、支持体が生体内に露出する際の安全性確保の観点から、チタン、チタン合金、ステンレススチ−ル、コバルトクロム合金は好ましい。特にチタン又はチタン合金はカルシウム成分とのなじみがよいため、より好ましい材料である。
【０１９０】
ポリマ−は柔軟性に優れるため支持体として好ましい場合がある。支持体としての要求事項は症例によって異なるため、ポリマ−の種類は限定されないが、芳香族ポリエ−エルケトン、ポリイミド、ポリスルホンは力学的機能の観点から好ましい。
芳香族ポリエ−テルケトンとはベンゼン環がエ−テルとケトンにより結合した直鎖状ポリマ−構造を持つポリマ−であり、ポリエ−テルエ−テルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリエ−テルケトン（ＰＥＫ）、ポリエ−テルエ−テルケトンケトン（ＰＥＥＫＫ）やポリエ−テルケトンエステルが例示される。
ポリイミドとは繰り返し単位にイミド結合を含む高分子の総称であり、芳香族化合物が直接イミド結合で連結されたカプトンＨなどの芳香族ポリイミドが力学的性質の観点から好ましい。
ポリスルホンはスルホニル基を繰り返し構造に含む高分子である。力学的性質の観点から芳香族を有するポリマ−が好ましい。
【０１９１】
セラミックスは組織親和性に優れるため支持体として好ましい場合がある。支持体としての要求事項は症例によって異なるため、セラミックスの種類は限定されないがアルミナ及びジルコニアは力学的機能の観点から好ましい。
【０１９２】
＜大きさ＞
医療用硬組織再建材のうち、硬組織再建用インプラント材は当該構造が必須となるため、大きさの制限はない。
【０１９３】
医療用硬組織再建材のうち、骨補填材に関しても顆粒やブロック状で用いられるが、驚くべきことに、サイズが小さい本発明の骨補填材は炎症反応を惹起することがあることが見出された。この機序は充分に明らかにされていないが、骨補填材のサイズが小さい場合、骨補填材の比表面積が大きくなるため、表層のリン酸水素カルシウムの溶解にもとづくカルシウム濃度変化、リン酸濃度変化、ｐＨ変化などが大きすぎる可能性がある。
鋭意検討した結果、体積が１０−１３ｍ３以上であれば炎症反応を惹起しないことがわかった。安全性を高度に担保する観点から、体積は１０−１２ｍ３以上であることがより好ましく、１０−１１ｍ３以上であることがさらに好ましい。
【０１９４】
＜多孔体＞
本発明の材料の形態は特に限定されないが、コア部又は支持体の少なくとも一方が多孔体であることが好ましい場合がある。
特に本発明の骨補填材において骨との置換が望まれる症例に用いる場合はコア部が多孔体であることが好ましく、連通多孔体であることがさらに好ましい。これは細胞が骨補填材内部に侵入するためであると推察される。
【０１９５】
［医療用硬組織再建材の製造方法］
本発明の医療用硬組織再建材の製造方法は、酸性水溶液にコア部を接触させて表層部を形成する被覆工程を有する。前記コア部は、リン酸水素カルシウム以外のカルシウム成分を含有する。前記酸性水溶液のｐＨは、５以下である。前記酸性水溶液は、前記コア部がリン酸成分を含まない場合にはリン酸成分を含む。前記被覆工程により、リン酸水素カルシウムを含有する表層部が形成される。
また、本発明の医療用硬組織再建材の製造方法は、形成された前記表層部が含有する前記リン酸水素カルシウムの一部を溶媒に溶解させて、前記表層部の厚さ又は形態を調整する、表層部調整工程をさらに有することが好ましい。
本発明の医療用硬組織再建材の製造方法は、その作用機序により限定されるものではないが、コア部の組成の一部と酸性水溶液の成分の一部とが溶解−析出型反応することによって、コア部の表面を被覆するようにリン酸水素カルシウムを含有する表層部が形成されるものと考えられる。
【０１９６】
リン酸カルシウムの中でリン酸水素カルシウムはｐＨ５以下の水溶液中で安定であることを要する。また、リン酸水素カルシウムを形成するには、原料として、リン酸成分とカルシウム成分とを要する。
したがって、コア部がカルシウム成分だけでなくリン酸成分も含む場合には、コア部が酸性水溶液に接触すると、リン酸水素カルシウム形成に必要なリン酸成分、カルシウム成分、酸性環境が達成される。そのため、例えば塩酸のようにリン酸成分もカルシウム成分も含まない酸性水溶液に浸漬して本発明の医療用硬組織再建材を製造することが可能である。
一方、コア部がリン酸を含有しない場合はコア部の材料をｐＨが５以下の酸性溶液に接触させてもリン酸水素カルシウム形成に必要なリン酸成分が反応場に供給されない。そのため、リン酸水素カルシウムが形成されるためには、コア部を、リン酸成分を含む酸性水溶液に接触させて製造する必要がある。
【０１９７】
例えば、β型リン酸三カルシウム顆粒をコア部とし、表層部の少なくとも一部の組成がリン酸水酸カルシウムである医療用硬組織再建材顆粒を製造する場合には、β型リン酸三カルシウム顆粒を酸性水溶液に浸漬する。酸性水溶液に浸漬されたβ型リン酸三カルシウムは表面から酸性水溶液に溶解され、酸性水溶液中にカルシウムイオンとリン酸イオンが遊離される。また酸性水溶液からは水素イオンが提供される。コア部がβ型リン酸三カルシウムである場合、コア部の溶解によってリン酸イオンとカルシウムイオンが供給されるため、酸性水溶液がリン酸イオンを含んでいる必要はない。
β型リン酸三カルシウム顆粒が酸性水溶液に溶解される結果、コア部近傍の酸性水溶液はリン酸水酸カルシウムに対して過飽和となり、β型リン酸三カルシウム顆粒表面にリン酸水素カルシウム二水和物が析出し、表層部が形成される。その結果、コア部がβ型リン酸三カルシウムで表層部がリン酸水酸カルシウムである医療用硬組織再建材顆粒が製造される。
【０１９８】
本発明の医療用硬組織再建材は（１）コア部及び酸性水溶液の組成の中にリン酸成分及びカルシウム成分の両者を含む酸性水溶液であること、（２）ｐＨが５以下である酸性水溶液であること、の両者を満たす水溶液にコア部を接触させて製造できるが、リン酸水素カルシウムを表層部に効率的に形成させるにはコア部周囲のリン酸成分とカルシウム成分の濃度を増大させることが好ましい。そのため、（１）コア部及び酸性水溶液の組成の中にリン酸成分及びカルシウム成分の両者を含む酸性水溶液であること、（２）ｐＨが５以下である酸性水溶液であること、の両者を満たす水溶液にコア部を接触させる製造法が好ましい。
【０１９９】
リン酸水素カルシウムはｐＨが５以下である酸性水溶液で安定であるため、コア部に接触させる酸性水溶液のｐＨが５以下であることは必須である。
しかしながらコア部の表層にリン酸水素カルシウムをより効率的に形成させるにはｐＨが４．５以下であることが好ましいく、ｐＨが４以下であることがより好ましく、ｐＨが３以下であることがさらに好ましい。
一方、コア部に接触させる際の酸性水溶液のｐＨが低すぎるとリン酸水素カルシウムではなくリン酸二水素カルシウムが熱力学的安定相となるため、酸性水溶液がコア部に接触する際には酸性水溶液のｐＨがリン酸水素カルシウムの安定領域である１．５以上であることが望ましい。しかしながら、コア部のカルシウム成分はアルカリ性の塩であることが多い。したがって、コア部のカルシウム成分と酸性水溶液が接触するとカルシウム成分が溶解し、酸性水溶液のｐＨは増大する。そのため、本発明において酸性水溶液のｐＨの下限は定めないが、効率的にコア部の表面にリン酸水素カルシウムを形成さえるためにはｐＨが１以上であることが好ましく、ｐＨが１．５以上であることがより好ましく、ｐＨが２以上であることがさらに好ましい。
【０２００】
本発明において酸性水溶液中のリン酸濃度及びカルシウム濃度は上述のようにコア部からの供給されるため特に制限されないが、効率的な製造の観点からは溶液がリン酸水素カルシウムに対して飽和に近いことが望ましい。温度や溶媒などを定めた際に測定されるリン酸水素カルシウムの溶解度をＣ０とし、調製したリン酸カルシウム溶液のリン酸水素カルシウムに対する溶解濃度をＣ１とした際に定義する飽和度σ＝（Ｃ０−Ｃ１）／Ｃ０
が０．５以下であることが好ましく、０．１以下であることがより好ましく、０．０以下であることがさらに好ましい。なお、σが０．０であることは溶液が飽和状態であることを示し、σが負の値であることは過飽和状態であることを示している。
【０２０１】
本発明において水溶液に代えて懸濁液を使用してもコア部が水溶液と反応するため実質的に同じである。そのため、コア部を懸濁液に接触させて製造してもよい。
【０２０２】
また、本発明において酸性水溶液にアルコ−ルなどを加えても実質的に酸性水溶液と同じである。これはアルコ−ルにはカルシウムイオンやリン酸イオンなどがほとんど溶解されず実質的に水が反応を担っているからである。
【０２０３】
［作用効果］
本発明の医療用硬組織再建材が医療用硬組織再建材の上記の医療用硬組織再建材の所要性質を高度に満足させる機序は必ずしも明らかにされておらず、本発明は、本発明の医療用硬組織再建材が骨伝導性に優れる作用機序に限定されるものではない。
しかしながら、本発明の医療用硬組織再建材が医療用硬組織再建材の所要性質である（１）組織親和性に優れること、（２）骨伝導性に優れること、（３）迅速に骨に置換されること、（４）適切な機械的強さを示すこと、（５）安価に製造できること、を高度に満足させる医療用硬組織再建材を示す機序は次のように推察される。
以下、本発明の材料が医療用硬組織再建材の所要性質に優れる推測される機序に関して説明する。
【０２０４】
＜（１）組織親和性に優れること＞
本発明の医療用硬組織再建材は「医療用硬組織再建材であって、（１）少なくとも表層部とコア部から構成されること、（２）表層部とコア部は、組成が異なること、（３）表層部の組成はリン酸水素カルシウムであること、（４）コア部はカルシウム成分を含むこと、のすべての事項を満足する医療用硬組織再建材」であるため、表層部の組成はリン酸水素カルシウムである。医療用硬組織再建材は生体内に埋入されて使用されるが、組織親和性は表層の組成に依存することが知られており、リン酸水素カルシウムは組織親和性に優れることも知られている。
【０２０５】
表層部のリン酸水素カルシウムが吸収又は溶解されると、コア部の材料が生体に接するようになるが、本発明の材料において、コア部はカルシウム成分を含む材料であり、カルシウム成分を含む材料も一般的に組織親和性に優れることが知られている。また、支持体を有する場合も支持体はチタン、チタン合金、ステンレススチ−ル、コバルトクロム合金など組織為害性を示さない材料で製造される。
【０２０６】
表層部とコア部の両者、又は表層部、コア部、支持体の材料がいずれも組織親和性に優れる材料であることから医療用硬組織再建材の所要性質である「（１）組織親和性に優れること」が満足されていると推察される。
【０２０７】
＜（２）骨伝導性に優れること＞
本発明の医療用硬組織再建材が医療用硬組織再建材の重要な所要性質である「（２）骨伝導性に優れること」を高度に満たす理由は、本発明の医療用硬組織再建材の表層部の組成がリン酸水素カルシウムであり、かつ、コア部がアパタイトやリン酸カルシウム、炭酸カルシウムなどのカルシウム成分を含む材料であることに起因すると推察される。
【０２０８】
リン酸水素カルシウムは比較的溶解度の大きいリン酸カルシウムであり、生体内に埋入されると溶解してリン酸イオン及びカルシウムイオンが医療用硬組織再建材表面に提供される。リン酸イオン及びカルシウムイオンのいずれか又はその両方が骨芽細胞を活性化することによって「（２）骨伝導性に優れること」が達成されていると推察される。このメカニズムは水酸アパタイトとβ型リン酸三カルシウムからなる二相性リン酸カルシウムの高い骨伝導性と類似しているが、リン酸水素カルシウムはβ型リン酸三カルシウムと比較して酸性度の高いリン酸カルシウムであるため、複合化によって骨伝導性が向上するとは考えられていなかった。ところが驚くべきことに酸性度の高いリン酸カルシウムであるリン酸水素カルシウムの被覆によっても骨伝導性が向上されることが見いだされた。
また、水酸アパタイトとβ型リン酸三カルシウムからなる二相性リン酸カルシウムにおいては水酸アパタイトとβ型リン酸三カルシウムが同時に体液に接する必要があると考えられていた。これはβ型リン酸三カルシウムの溶解で遊離したリン酸イオン及びカルシウムイオンが骨芽細胞を活性化させると同時に骨芽細胞が骨伝導性に優れる水酸アパタイトに接着する必要があると考えられていたためである。
ところが驚くべきことに生体内で溶解するリン酸水素カルシウムで被覆されている材料も優れた骨伝導性を示すことが見いだされた。
【０２０９】
本発明の医療用硬組織再建材が優れた骨伝導性を示す機序は上述したリン酸水素カルシウムからのリン酸イオン及びカルシウムイオンが骨芽細胞を活性化させる機序以外にもコア部表面に生体成分を含むアパタイトを形成させる効果である可能性もある。すなわち、本発明の医療用硬組織再建材の表層部のリン酸水素カルシウムは生体内で溶解し、カルシウムイオン、リン酸イオンが医療用硬組織再建材の近傍に提供される。体液にはバッファ−効果があり、また炭酸イオンや生理活性物資も含まれている。本発明の医療用硬組織再建材の周囲は炭酸アパタイトに対して過飽和となり、その結果、生理活性物質を含む炭酸アパタイト又は非晶質リン酸カルシウムなどが本発明の医療用硬組織再建材の表面に析出する。炭酸アパタイトは水酸アパタイトより骨伝導性に優れる。また、生理活性物質を含まない材料に比較して生理活性物質を含む炭酸アパタイトや非晶質リン酸カルシウムの骨伝導性は大きい。
これらの機序によって「（２）骨伝導性に優れること」が満たされると考えられる。
【０２１０】
＜（３）迅速に骨に置換されること＞
医療用硬組織再建材の重要な所要性質である「（３）迅速に骨に置換されること」は生体非吸収性の支持体が存在せず、コア部が生体吸収性材料である場合に、表層部のリン酸水素カルシウムも生体吸収性材料であるために達成される。
【０２１１】
＜（４）適切な機械的強さを示すこと＞
医療用硬組織再建材の重要な所要性質である「（４）適切な機械的強さを示すこと」は、骨補填材の場合はコア部の適切な機械的強さ、表層部とコア部の結合、表層部の機械的強さによって達成される。したがってコア部には適切な機械的強さのカルシウムを含む材料を選択する必要がある。リン酸水素カルシウムの機械的強さはそれほど高くはないが表層部として用いるには充分である。コア部とリン酸水素カルシウムが結合していない場合にはコア部から表層部が剥離して医療用硬組織再建材全体としての機械的強さが保証できないが、リン酸水素カルシウムとコア部が結合していれば医療用硬組織再建材としての適切な機械的強さが担保される。
硬組織インプラント材の場合は支持体の力学的性質が重要となる。また支持体とコア部の接合強さも重要な因子の一つである。さらに医療用骨補填材で要求される事項も要求される。
【０２１２】
＜（５）安価に製造できること＞
医療用硬組織再建材の重要な所要性質である「（５）安価に製造できること」は高価なＢＭＰやｂＦＧＦを用いないこと、簡便な製造工程で製造できることによって達成される。
【０２１３】
≪硬化性無機化合物、多孔体及びその製造方法、表面アパタイト化多孔体及びその製造方法、焼成多孔体及びその製造方法、並びに表面アパタイト化焼成多孔体及びその製造方法≫
［リン酸水素カルシウム含有多孔体形成用の硬化性組成物］
本発明のリン酸水素カルシウム含有多孔体形成用の硬化性組成物は、カルシウム成分（ただし、リン酸二水素カルシウムを除く。）を含有する顆粒を有する硬化性組成物であって、前記顆粒の７０質量％以上が粒径１００μｍ以上１０ｍｍ以下である。
以下、各構成について説明する。
【０２１４】
＜顆粒＞
本発明の硬化性組成物は、カルシウム成分（ただし、リン酸二水素カルシウムを除く。
）を含有する顆粒を有する。
一般の硬化性組成物においては顆粒ではなくて粉末が用いられるが、本発明においては顆粒が選択される。
【０２１５】
（粒径）
顆粒とは一般に粉末よりも粒径の大きい粒をいうが、本発明の目的が多孔体形成であることから顆粒の大きさが重要である。そのため、本発明においては粒径が１００μｍ以上のものを顆粒と定義する。一般的には粒径が１００μｍ未満のものも顆粒と称する場合があるが、本発明においては顆粒から除外する。
本発明の硬化性組成物を使用する際、この顆粒を硬化させて顆粒間に気孔を形成させる必要があるが、顆粒を水に接触させて硬化させる。水に接触させる手法としては、例えば、顆粒を骨欠損部に充填してから水を滴下し、顆粒を水に接触させて硬化させる手法、骨欠損部に充填する前に顆粒と水を混和することによって顆粒を水に接触させて硬化させる手法などが挙げられる。すなわち、顆粒を水中に分散させて、カルシウム成分とリン酸成分とを酸性環境下で反応させることによって、リン酸水素カルシウムを形成させ、顆粒同士を硬化させる。そのため、本発明の硬化性組成物としては、例えば、カルシウム成分を含有する顆粒と、リン酸成分を含む水とを組合せた形態が挙げられる。
また、顆粒同士の硬化反応に必要なリン酸成分を顆粒中に存在させ、体液又はその他の水分と接触させることによって顆粒同士を硬化させることも可能である。そのため、本発明の硬化性組成物は、水を有さず、顆粒を有する形態も取り得る。
【０２１６】
本発明の顆粒の粒径は、当該粒径の目開きのふるいを通過するか否かで定義する。
例えば、目開き５００μｍのふるいを通過し目開き１００μｍのふるいを通過しない顆粒の粒径は、１００μｍより大きく５００μｍより小さいと定義する。
粒子の形態は必ずしも球形ではないため、ふるいによって完全に粒径を制御できることはないが、本発明においては上述のようにふるいの通過の有無によって顆粒か粉末か、また顆粒の粒径を定義する。
【０２１７】
硬化反応によって顆粒同士が結合することによって多孔体が形成されるため、硬化性組成物において、顆粒の大きさは重要である。顆粒の粒径が１００μｍ未満である場合は気孔が小さくなり細胞や体液の侵入に不充分な場合がある。一方、顆粒の体積が１０ｍｍより大きい場合には適用できる骨欠損部が限定的となり実用性が低い。
多孔体形成の観点から、顆粒の７０質量％以上が粒径１００μｍ以上１０ｍｍ以下である。顆粒の７０質量％以上が粒径２００μｍ以上３ｍｍ以下であることが好ましく、２５０μｍ以上２．５ｍｍ以下がより好ましく、３００μｍ以上２ｍｍ以下がさらに好ましい。
【０２１８】
効率的に連通多孔体を形成するためには個々の顆粒の粒径が近似していることが好ましい。
顆粒を１００μｍ以上３００μｍ以下の群、３００μｍより大きく６００μｍ以下の群、６００μｍより大きく１ｍｍ以下の群、１ｍｍより大きく２ｍｍ以下の群、２ｍｍより大きく３ｍｍ以下の群、３ｍｍより大きく１０ｍｍ以下の群に区分した際にいずれかの群に含まれる顆粒の質量が全ての顆粒の数の５０％以上であることが好ましく、７０％以上であることがより好ましく、９０％以上であることがさらに好ましい。
【０２１９】
顆粒同士が結合することによって顆粒と顆粒の間隙に気孔が形成されるため、顆粒の大きさは重要であるが、顆粒と顆粒の間隙に形成された気孔が粉末によって充填された場合には気孔の一部又は全部が封鎖されてしまう。そのため、顆粒の７０質量％以上が粒径１００μｍ以上１０ｍｍ以下である。
しかしながら、有効な気孔を形成する観点から、顆粒の８０質量％以上が粒径１００μｍ以上１０ｍｍ以下であることが好ましく、９０質量％以上が粒径１００μｍ以上１０ｍｍ以下であることがより好ましく、９５質量％以上が粒径１００μｍ以上１０ｍｍ以下であることがさらに好ましい。
粒径２００μｍ以上３ｍｍ以下、粒径２５０μｍ以上２．５ｍｍ以下、粒径３００μｍ以上２ｍｍ以下と規定される場合も同様に、８０質量％以上がこれらの範囲であることが好ましく、９０質量％以上がより好ましく、９５質量％以上がさらに好ましい。
【０２２０】
顆粒の形状は特に限定されないが、連通気孔形成の観点から、球形又はテトラポッドのような突起構造物がある形状、フォ−ム顆粒が好ましい。
フォ−ム顆粒とは、例えば、多孔体フォ−ムを砕き顆粒状としたもので、高い気孔率の充填物を作製する場合に有用である。例えば、下記文献の多孔体フォ−ムが例示される。
Satoshi Karashima, Akari Takeuchi, Shigeki Matsuya, Koh−ichi Udoh, Kiyoshi Koyano, Kunio Ishikawa. Fabrication of Ｌow−crystaＬＬinity hydroＸyapatite foam basedon the setting reaＣＴion ofα−tricaＬcium phosphate foam. J Biomed Mater Res. 2009, VoＬ.88A, pp.628−633。
【０２２１】
顆粒が多孔体であることは、本発明の硬化性組成物から得られた多孔体が骨に置換されることを期待する場合などに有効である。顆粒の多孔体形状は連通多孔体であることが好ましいが、独立気孔多孔体であっても有効である。
【０２２２】
本発明において顆粒の体積が必須要件とするのは、顆粒同士の結合によって顆粒間に連通多孔体を形成させることを目的とするためである。
この目的を達成するため、顆粒以外の空間が形成する気孔率は２０％以上であることが好ましく、４０％以上であることがより好ましく、６０％以上であることがさらに好ましい。
【０２２３】
（カルシウム成分）
顆粒は、カルシウム成分（ただし、リン酸二水素カルシウムを除く。）を含有する。
硬化性組成物における顆粒の役割は顆粒同士で結合して顆粒間に気孔を形成させることである。顆粒同士がリン酸水素カルシウムで結合されるためには、顆粒が、ｐＨ４以下の水溶液などと接触して溶解し、反応場に少なくともカルシウムイオンが供給されること必要である。これによって、顆粒表面にリン酸水素カルシウムが形成される。顆粒間ではリン酸水素カルシウムの橋かけによって硬化される。
したがって、硬化性組成物が有する顆粒は、カルシウム成分を含有することは必須要件である。
【０２２４】
カルシウム成分は、カルシウムを含有する化合物（ただし、リン酸二水素カルシウムを除く。）又は該化合物を含む混合物である。カルシウム成分としては、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、水酸化カルシウム、フッ化カルシウム、ケイ酸カルシウム、カルシウム含有ガラス、珊瑚、貝殻及び骨などが挙げられる。
【０２２５】
顆粒がカルシウムを含有することは必須要件であるが、硬化体の組織親和性、機械的性質、後処理による連通多孔体製造の観点からは、リン酸四カルシウム、アパタイト、リン酸三カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、メタリン酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム、カルシウム含有ガラス、骨が好ましい。
中でも、水酸アパタイト、炭酸アパタイト、α型リン酸三カルシウム、β型リン酸三カルシウム、カルシウム含有ガラス、骨がより好ましく、炭酸アパタイト、β型リン酸三カルシウム及び骨はさらに好ましい。
【０２２６】
顆粒のうちβ型リン酸三カルシウム、炭酸アパタイト及び骨（遊離骨）は骨欠損部においてリモデリングなどによって骨に置換され既存骨と一体化することが知られており、硬化体が生体内で骨置換されることを望む場合はβ型リン酸三カルシウム、炭酸アパタイト及び骨であることが好ましい。
【０２２７】
リン酸四カルシウムとは、Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏを基本構造として有する化合物である。例えば、カルシウム化合物である炭酸カルシウムとリン酸化合物である第二リン酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ４）をカルシウムとリン酸のモル比が２．０となるように混合し、１５００℃で焼成すると得られる。
焼成によって一般的にブロック状のリン酸四カルシウムが製造されるため、粉砕する際に粒子径を調製することが可能であり、粉砕条件の調整及び必要に応じたふるい分けで所望の体積を持つリン酸四カルシウムが製造できる。
【０２２８】
アパタイトのうち水酸アパタイトは、Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２を基本構造とするものであり、その一部が他の元素又は空隙で置換されたアパタイトを含む。
炭酸アパタイトとは、水酸アパタイトのリン酸基又は水酸基の一部又は全部が炭酸基に置換しているアパタイトであり、リン酸基が炭酸基に置換されているアパタイトをＢタイプ炭酸アパタイト、水酸基が炭酸基に置換されているアパタイトをＡタイプ炭酸アパタイトという。なお、リン酸基が炭酸基に置換されるにともない、ＮａやＫなどが結晶構造に含有される場合が多く、炭酸アパタイトの一部が他の元素又は空隙で置換された炭酸アパタイトを含む。
炭酸アパタイトも水酸アパタイトの一部が炭酸基で置換されたアパタイトと考えられるが、本発明においては骨に置換される材料を区分するために炭酸基を含むアパタイトは炭酸アパタイトとして定義する。
【０２２９】
アパタイトの中でも、組織親和性及び骨伝導性の観点から、水酸アパタイト又は炭酸アパタイトが好ましく、骨への置換の観点から、炭酸アパタイトがより好ましい。炭酸アパタイトは、骨リモデリングによって骨に置換される。
水酸アパタイト及び炭酸アパタイト顆粒は、公知の方法で製造される。
【０２３０】
リン酸三カルシウムとは、Ｃａ３（ＰＯ４）２を代表的組成としてもつリン酸カルシウム化合物であり、カルシウムの一部がナトリウムなど他の金属イオンで置換されたものを含む。リン酸三カルシウムには高温安定相のα’型リン酸三カルシウム、α型リン酸三カルシウムと低温安定相のβ型リン酸三カルシウムがある。
リン酸三カルシウム顆粒やリン酸三カルシウムブロックなどの製造方法は特に規定されず公知の手法が一般的に用いられる。例えば炭酸水素カルシウム粉末とリン酸水素カルシウム粉末をカルシウムとリンのモル比が３：２となるように混合、圧粉し、α型リン酸三カルシウムの場合は１２００℃で、β型リン酸三カルシウムの場合は１０００℃で焼成する。焼結体を粉砕して顆粒を製造する際に粉砕する際に粒径を調製することが可能であり、所望の体積のリン酸三カルシウムは粉砕条件の調整及び必要に応じたふるい分けで製造できる。
α型リン酸三カルシウム、β型リン酸三カルシウムのいずれを用いても多孔体を形成することが可能であるが、α型リン酸三カルシウムは生体内での溶解度が高く、骨が形成される前に溶解されてしまう場合が多い。一方、β型リン酸三カルシウムはα型リン酸三カルシウムと比較して反応性の劣ることが知られているが、生体内での溶解度が適切であるため骨置換材として臨床応用されている。したがって、本発明において骨に置換される多孔体を製造する場合にはβ型リン酸三カルシウムがより好ましい。
【０２３１】
炭酸カルシウムとは、ＣａＣＯ３を基本組成とする化合物である。カルサイト、バテライト、アラゴナイトなどの多形が知られているが、本発明においては多形の種類に限定されない。また、Ｃａの一部がＭｇなどの他の元素に置換された化合物も本発明では炭酸カルシウムと定義する。
炭酸カルシウム顆粒や炭酸カルシウムブロックなどの製造方法は特に規定されず公知の手法が一般的に用いられる。例えば、水酸化カルシウム圧粉体を二酸化炭素に暴露して製造したり、炭酸カルシウムを炭酸ガス雰囲気下で焼結したりして製造する。
【０２３２】
本発明でいる硫酸カルシウムとはＣａＳＯ４を基本組成とする化合物であり、半水和物及び二水和物も知られている。いずれも公知の方法で製造される。
【０２３３】
メタリン酸カルシウムとは、縮合リン酸であるメタリン酸（ＰＯ３）のカルシウム塩であり、メタリン酸カルシウムなどが例示される。
【０２３４】
ピロリン酸カルシウムとは、縮合リン酸であるピロリン酸のカルシウム塩でありピロリン酸カルシウム（ＣａＰ２Ｏ７）などが例示される。
【０２３５】
カルシウム含有ガラスは、カルシウムを含むガラス又はガラスセラミックスであり、カルシウムを含むガラス成分を溶融、急冷し公知の方法で製造する。カルシウム含有ガラスを粉砕、焼成し結晶化させたカルシウム含有結晶化ガラスも本発明ではカルシウム含有ガラスと定義する。ＢｉｏｇＬａｓｓ（登録商標）と呼ばれるＮａ２Ｏ−ＣａＯ−ＳｉＯ２−Ｐ２Ｏ５系ガラス（代表的組成はＮａ２Ｏが２４．５質量％、ＣａＯが２４．５質量％、ＳｉＯ２が４５質量％、Ｐ２Ｏ５が６質量％）、Ｃｅｒａｂｏｎｅ（登録商標）Ａ−Ｗと呼ばれる結晶化ガラス（代表的組成はＭｇＯが４．６質量％、ＣａＯが４４．７質量％、ＳｉＯ２が３４．０質量％、Ｐ２Ｏ５が１６．２質量％、ＣａＦ２が０．５質量％）などが例示される。これらのカルシウム含有ガラスは公知の方法で製造される。
【０２３６】
骨は、カルシウムを含有する骨と定義する。自身から採取した自家骨、自己以外のヒトから採取した他家骨、ヒト以外の動物から採取した他種骨が例示される。また、抗原抗体反応抑制を目的として焼成工程や凍結乾燥工程を行っている焼成骨や凍結乾燥骨も含む。
いずれも無機組成は炭酸アパタイトであり、カルシウムを含む。脱灰凍結乾燥骨と呼称されるものうち完全にカルシウムが除去されているものは骨から無機成分を完全に除去したものであり、本発明でいう骨に該当しない。一方、脱灰凍結乾燥骨と呼称されるものでもカルシウムの除去が一部であり、カルシウムが残存している脱灰凍結乾燥骨は本発明の骨とである。
【０２３７】
顆粒中にカルシウム成分は、１種のみ含有していてもよく、２種以上が組合せられて含有していてもよい。
【０２３８】
（リン酸二水素カルシウム）
顆粒は、さらにリン酸二水素カルシウムを含有することが好ましい。
リン酸二水素カルシウムは、Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２である。リン酸二水素カルシウム一水和物Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２・Ｈ２Ｏとリン酸二水素カルシウム無水和物Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２が知られているが、本発明ではこれらを区別せずリン酸二水素カルシウムとする。
また、リン酸二水素カルシウムは第一リン酸カルシウムと呼ばれる場合もある。
【０２３９】
本発明の硬化性組成物を用いる際、顆粒がｐＨ４以下の水溶液と接触しなくても、顆粒中にリン酸二水素カルシウムがカルシウム成分と共存していれば、体液や生理食塩水、蒸留水などとの接触で、硬化性組成物は硬化する。これはリン酸二水素カルシウムがリン酸二水素イオン（Ｈ２ＰＯ４−）からなる塩であることからもわかるように易溶性の酸性リン酸カルシウムであることに起因する。
顆粒とリン酸二水素カルシウムが共存する場合、例えば蒸留水に接触するとリン酸二水素カルシウムが溶解し、反応場のｐＨは４以下となる。顆粒の一部溶解によってカルシウムイオンが反応場に供給され、リン酸二水素カルシウムの溶解によって反応場にカルシウムイオンとリン酸水素イオンが供給される。
カルシウムイオンとリン酸水素イオンの濃度積がリン酸水素カルシウムの濃度積を超えると、反応場の溶液はｐＨ４以下の酸性領域で熱力学的に最安定相であるリン酸水素カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）に対して過飽和となり、カルシウムイオンとリン酸イオンは顆粒の表面にリン酸水素カルシウムとして析出する。顆粒同士の接触面にもリン酸二水素カルシウムが析出されるため、顆粒と別の顆粒の間でリン酸水素カルシウムによる橋かけがおこり、顆粒は硬化する。
【０２４０】
［多孔体］
本発明の多孔体は、上述の硬化性組成物から製造された多孔体であって、リン酸水素カルシウムを含有する。
顆粒は硬化して、顆粒表面及び顆粒間にリン酸水素カルシウムが形成された連通多孔体を形成する。骨欠損内部で硬化させて骨欠損を直接再建する治療に有効であるが、再生医学のスキャッフォ−ルドとして生体外で硬化させ使用することも可能である。
【０２４１】
（リン酸水素カルシウム）
リン酸水素カルシウムは、ＣａＨＰＯ４を基本組成とする化合物であり、無水物と二水和物が知られている。ｐＨ４以下の水溶液で形成されるリン酸水素カルシウムはリン酸水素カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）であることが多いが、温度条件によってはリン酸水素カルシウム無水物（ＣａＨＰＯ４）となる。
【０２４２】
（製造方法）
多孔体の製造方法は、上述の硬化性組成物を水中に分散させて、リン酸水素カルシウムを形成させる工程を有し、前記硬化性組成物が含有する顆粒及び前記水のいずれか一方又は両方がリン酸成分を含む。該製造方法の際、顆粒が含有するカルシウム成分と、該リン酸成分とが反応して形成されたリン酸水素カルシウムによって顆粒同士が結合されて、硬化性組成物は硬化する。
ここで硬化性組成物を水中に分散させる方法としては、顆粒を骨欠損部に充填してから水を滴下する方法や、骨欠損部に充填する前に顆粒と水を混和するなどの方法が例示される。
リン酸水素カルシウムが形成されるには、反応場にリン酸水素カルシウムが形成される成分が供給されることと、反応場のｐＨが、リン酸水素カルシウムが形成されるｐＨであることの二つの条件を満たす必要がある。
【０２４３】
反応場にリン酸水素カルシウムが形成される成分が供給されることに関しては、リン酸水素カルシウムの基本的化学式であるＣａＨＰＯ４の成分を反応場に供給する必要がある。すなわち、顆粒と水の成分をあわせた中に、カルシウム成分及びリン酸成分の両者を含むことが必要となる。
本発明では、顆粒がカルシウム成分を含有するため、顆粒及び水のいずれか一方又は両方がリン酸成分を含めば、リン酸水素カルシウムを形成できる。したがって、リン酸成分は、顆粒中には存在せず、水中に存在する場合、顆粒中に存在し、水中に存在しない場合、顆粒中にも水中にも存在する場合がある。
また、リン酸成分はリン酸二水素カルシウムであることが好ましく、さらにリン酸二水素カルシウムが顆粒中に存在していることがより好ましく、さらにリン酸二水素カルシウムが顆粒の表面に存在していることが特に好ましい。
なお、リン酸水素カルシウムにはカルシウム及びリン酸以外にも水素が含有されているが、水素は水から供給されるため、水素に関しては通常考慮する必要がない。また、ｐＨが４以下の場合にはリン酸はリン酸水素イオン（ＨＰＯ４２−）として存在するため、顆粒と水の成分をあわせた中にカルシウム成分及びリン酸成分の両者を含むことは、リン酸水素カルシウムの構成成分を全て含むことと実質的に同じである。
【０２４４】
顆粒と水の反応でリン酸水素カルシウムが形成されるためには反応場がリン酸水素カルシウムに対して過飽和である必要があり、水はカルシウムとリン酸の両者を含むことが好ましく、またカルシウム濃度とリン酸濃度の積が高いことがより好ましい。
すなわち、反応場のカルシウムイオン濃度とリン酸水素イオン濃度がリン酸水素カルシウムの溶解度積を超えると溶液はリン酸水素カルシウムに対して過飽和となり、顆粒表面にリン酸水素カルシウムが析出する。リン酸水素カルシウムは顆粒表面に形成されるため、顆粒の間にも形成され、リン酸水素カルシウムによる顆粒の橋かけによって顆粒が硬化すると推察される。
【０２４５】
リン酸水素カルシウムが形成されるには、反応場のｐＨが２以上４以下であることが好ましい。これはリン酸水素カルシウムが安定相となるｐＨが２以上４以下であるためである。ｐＨが４より大きい場合はアパタイトが安定相となり、ｐＨが２より小さい場合にはリン酸二水素カルシウムが安定相となる。そのため、水のｐＨは４以下であることが好ましい。
【０２４６】
リン酸二水素カルシウムは、Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２である。リン酸二水素カルシウム一水和物Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２・Ｈ２Ｏとリン酸二水素カルシウム無水和物Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２が知られているが、本発明ではこれらを区別せずリン酸二水素カルシウムとする。
また、リン酸二水素カルシウムは第一リン酸カルシウムと呼ばれる場合もある。
リン酸水素カルシウムはｐＨが４以下の場合に形成されるが、臨床的な操作性の観点からは硬化時間が３０分以内であることが好ましい。そのため、リン酸水素カルシウムの形成も迅速に行われなければならない。また、一定量以上のリン酸水素カルシウムが形成されないと顆粒同士の結合が不充分となり、その結果、硬化体の機械的強さが小さくなる。
反応場のｐＨが低いと、顆粒の溶解に基づくカルシウム成分、又はカルシウム成分とリン酸成分の供給が多くなる。その結果、硬化時間の短縮、多量のリン酸水素カルシウムの形成に有利である。
そのため、水のｐＨは３．５以下であることが好ましく、３以下であることがより好ましく、２．５以下であることがさらに好ましい。
【０２４７】
ｐＨが２より小さくなるとリン酸水素カルシウムは不安定相となり、リン酸二水素カルシウム（Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ）が安定相となる。そのため、反応場のｐＨは２以上であることが好ましい。しかしながら、リン酸水素カルシウムはカルシウム成分を含む顆粒表面で形成されるため、反応場のｐＨを測定することはほぼ不可能である。また、水のｐＨが２より小さい場合であってもカルシウムを含有する顆粒を溶解させることに伴いｐＨが上昇するため水のｐＨが２より小さい場合においてもカルシウム成分を含む顆粒との反応によってリン酸水素カルシウムが形成されるため、水のｐＨの下限を設定することは必ずしも適当ではない。
一方、水が組織に接することによる組織為害性を考慮すれば水のｐＨは０．３以上であることが好ましく、０．５以上であることがより好ましく、０．７以上であることがさらに好ましい。
【０２４８】
顆粒がβ型リン酸三カルシウム（Ｃａ３（ＰＯ４）２）のようにカルシウム成分だけでなくリン酸成分も含有している場合、ｐＨ４以下の水溶液と接触するとリン酸三カルシウム顆粒は一部溶解され、反応場にカルシウムイオンとリン酸水素イオンが供給される。カルシウムイオンとリン酸水素イオンの濃度積がリン酸水素カルシウムの溶解度積を超えると、反応場の溶液はｐＨ４以下の酸性領域で熱力学的に最安定相であるリン酸水素カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）に対して過飽和となり、カルシウムイオンとリン酸水素イオンは顆粒の表面にリン酸水素カルシウムとして析出する。顆粒同士の接触面にもリン酸水素カルシウムが析出されるため、顆粒と別の顆粒の間でリン酸水素カルシウムによる橋かけがおこり、顆粒は硬化する。
【０２４９】
顆粒が炭酸カルシウム顆粒のようにリン酸成分を含有していない場合、ｐＨ４以下の水溶液と接触させて硬化させるには、該水溶液中にリン酸成分が含有されていることが必要である。これは上述したように顆粒の硬化反応がリン酸水素カルシウム二水和物の形成によって惹起されているためであり、リン酸水素カルシウム二水和物の形成に必要なリン酸成分を水溶液から供給する必要があるためである。
例えば、リン酸成分を含有しない炭酸カルシウム顆粒がリン酸成分を含むｐＨ４以下の水に接触させた場合、炭酸カルシウム顆粒は一部溶解され、反応場にカルシウムイオンが供給される。一方、リン酸成分を含む水からリン酸水素イオンが供給される。
カルシウムイオンとリン酸水素イオンの濃度積がリン酸水素カルシウムの溶解度積を超えると、反応場の溶液はｐＨ４以下の酸性領域で熱力学的に最安定相であるリン酸水素カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）に対して過飽和となり、カルシウムイオンとリン酸水素イオンは炭酸カルシウム顆粒の表面にリン酸水素カルシウムとして析出する。炭酸カルシウム顆粒同士の接触面にもリン酸水素カルシウムが析出されるため、炭酸カルシウム顆粒と別の炭酸カルシウム顆粒の間でリン酸水素カルシウムによる橋かけがおこり、炭酸カルシウム顆粒は硬化する。
【０２５０】
顆粒はｐＨ４以下の水溶液と接触しなくても、リン酸二水素カルシウムが共存している場合には体液や生理食塩水、蒸留水などとの接触で硬化する。これはリン酸二水素カルシウムがリン酸二水素イオン（Ｈ２ＰＯ４−）からなる塩であることからもわかるように易溶性の酸性リン酸カルシウムであることに起因する。
顆粒とリン酸二水素カルシウムが共存する場合、例えば蒸留水に接触するとリン酸二水素カルシウムが溶解し、反応場のｐＨは４以下となる。顆粒の一部溶解によってカルシウムイオンが反応場に供給され、リン酸二水素カルシウムの溶解によって反応場にカルシウムイオンとリン酸水素イオンが供給される。
カルシウムイオンとリン酸水素イオンの濃度積がリン酸水素カルシウムの濃度積を超えると、反応場の溶液はｐＨ４以下の酸性領域で熱力学的に最安定相であるリン酸水素カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）に対して過飽和となり、カルシウムイオンとリン酸イオンは顆粒の表面にリン酸水素カルシウムとして析出する。顆粒同士の接触面にもリン酸二水素カルシウムが析出されるため、顆粒と別の顆粒の間でリン酸水素カルシウムによる橋かけがおこり、顆粒は硬化する。
【０２５１】
リン酸水素カルシウムは反応場にリン酸成分とカルシウム成分が存在し、ｐＨが２以上４以下の場合に安定相となるが、リン酸水素カルシウムが析出するには当該反応場における水溶液がリン酸水素カルシウムに対して過飽和となっている必要がある。過飽和となるためには当該反応場におけるカルシウムイオン濃度及びリン酸イオン濃度、水素イオン濃度の積がリン酸水素カルシウムの溶解度積より大きい必要がある。カルシウムを含む顆粒がカルシウム成分とリン酸成分を含む場合には、水との反応によってカルシウム成分とリン酸成分の両者が反応場に供給されるが、迅速に反応場がリン酸水素カルシウムに対して過飽和となり、また高い過飽和度を達成するには、水がカルシウム成分を含むことが好ましく、さらにカルシウム成分とリン酸成分の両方を含むことがより好ましい。
【０２５２】
硬化性組成物は、リン酸水素カルシウムが熱力学的最安定相となるｐＨ領域において反応場の溶液がリン酸水素カルシウムに対して過飽和となるようにカルシウムイオンとリン酸水素イオンを供給することによって、顆粒表面にリン酸水素カルシウムを形成させ、リン酸水素カルシウムによる顆粒の橋かけによって顆粒を硬化させるように用いる。したがって、顆粒とｐＨ４以下の水溶液の組み合わせにおいて、反応場にカルシウム成分とリン酸成分が供給されることは必須要件であるが、顆粒にカルシウム成分とリン酸成分が含まれ、さらに水溶液にもカルシウム成分とリン酸成分が含まれていても問題はなく、逆に好ましい。これは反応場にカルシウム成分とリン酸水素成分をより多量に又はより迅速に供給できるためである。その結果、より迅速にカルシウムイオンとリン酸水素イオンの濃度積がリン酸水素カルシウムの溶解度積を超え、反応場の溶液はｐＨ４以下の酸性領域で熱力学的に最安定相であるリン酸水素カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）に対して過飽和となり、カルシウムイオンとリン酸水素イオンは顆粒の表面にリン酸水素カルシウムとして析出する。
【０２５３】
同様の理由で、硬化反応の際に用いる水は、リン酸又はカルシウムの少なくとも一つを含有することが好ましい。水がリン酸成分又はカルシウム成分を含有していない場合でも水が顆粒の一部を溶解させることによって顆粒からカルシウムイオンが反応場に供給され、顆粒がカルシウム成分だけでなくリン酸成分を含有している場合は水が顆粒の一部を溶解させることによって顆粒からカルシウムイオンとリン酸水素イオンが反応場に供給される。反応場のカルシウムイオンとリン酸水素イオンの濃度積がリン酸水素カルシウムの溶解度積を超えれば、反応場の溶液はｐＨ４以下の酸性領域で熱力学的に最安定相であるリン酸水素カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）に対して過飽和となり、カルシウムイオンとリン酸水素イオンは顆粒の表面にリン酸水素カルシウムとして析出する。しかしながら、水がリン酸及びカルシウムのいずれも含有していない場合には反応場として機能する溶液のカルシウムイオンとリン酸水素イオンの濃度積がリン酸水素カルシウムの溶解度積を超えるには時間がかかる。
水が、リン酸又はカルシウムの少なくとも一つを含有する場合には、カルシウムイオンとリン酸水素イオンの濃度積の増大に有利であり、リン酸水素カルシウムの析出が早くなる。したがって、水がリン酸又はカルシウムの少なくとも一つを含有することが好ましい。
【０２５４】
同様の理由で、水は、リン酸及びカルシウムを含んでいることが好ましい。これは反応場としても機能する水溶液が当初からリン酸及びカルシウムを含有することによって反応場のカルシウムイオンとリン酸水素イオンの濃度積がリン酸水素カルシウムの溶解度積を超えやすくなりリン酸水素カルシウムが析出されやすくなるためである。
【０２５５】
リン酸水素カルシウムが熱力学的最安定相となるｐＨ４以下の水溶液にカルシウムとリン酸が存在してもカルシウムイオン濃度とリン酸水素イオン濃度の積がリン酸水素カルシウムの溶解度積を超えるまでは溶液からリン酸水素カルシウムは析出しない。すなわち、反応場のカルシウムイオン濃度とリン酸水素イオン濃度の積がリン酸水素カルシウムの溶解度積より小さい場合、反応場はリン酸水素カルシウムに対して不飽和である。
反応場のカルシウムイオン濃度とリン酸水素イオン濃度の積がリン酸水素カルシウムの溶解度積と等しい場合には反応場はリン酸水素カルシウムに対して飽和である。
反応場のカルシウムイオン濃度とリン酸水素イオン濃度の積がリン酸水素カルシウムの溶解度積より小さい場合、反応場はリン酸水素カルシウムに対して過飽和である。
溶液中の塩に対する飽和度は溶液中の塩の活動度積を塩の溶解度積（塩の溶解平衡定数）で除した値の常用対数、すなわち、塩に対する飽和度＝Ｌｏｇ（溶液中の塩の活動度積÷塩の溶解度積）として表される。
この場合、塩の飽和度の値が正の値である場合には溶液は塩に対して過飽和である。飽和度の値がゼロの場合、溶液は塩に対して飽和している。飽和度の値が負の場合、溶液は塩に対して不飽和である。なお、活量とは塩の活量係数に塩の濃度を乗じたものであり、析出反応に関与する実質的な塩のイオン濃度のことである。
【０２５６】
水がリン酸及びカルシウムを含むことは、リン酸水素カルシウムの析出能力の観点から好ましいが、よりリン酸水素カルシウムを析出させるには水が水酸化カルシウムに対して過飽和又は飽和していること、すなわち、水のリン酸水素カルシウムに対する飽和度が正又はゼロであることが理想的である。
反応場の飽和度の値が−１以上であることが好ましく、飽和度の値が−０．５以上であることがより好ましい。
【０２５７】
本発明の硬化性組成物はリン酸水素カルシウムが熱力学的最安定相となるｐＨ領域において反応場の溶液がリン酸水素カルシウムに対して過飽和となるようにカルシウムイオンとリン酸水素イオンを供給することによって、顆粒表面にリン酸水素カルシウムを形成させ、リン酸水素カルシウムによる顆粒の橋かけによって顆粒を硬化させる。
したがって、ｐＨ４以下の水溶液が存在しない場合でも、顆粒とリン酸二水素カルシウムの組み合わせで本発明の硬化性組成物が構成される。これはリン酸二水素カルシウムが水溶性の酸性リン酸カルシウム塩であることに起因する。すなわち、リン酸二水素カルシウムは体液や生理食塩水、水などと接触すると溶解してｐＨ４以下の水溶液となる。顆粒がリン酸二水素カルシウムの溶解によって形成されたｐＨ４以下の水溶液に溶解され、反応場となる水溶液のカルシウムイオン濃度とリン酸水素イオン濃度の積がリン酸水素カルシウムの溶解度積を超え、リン酸水素カルシウムがカルシウム顆粒表面に析出する。析出したリン酸水素カルシウムによる顆粒の橋かけによって顆粒が硬化する。
硬化性組成物が顆粒とリン酸二水素カルシウムの組み合わせからなる場合、硬化反応には水を必要としない。顆粒とリン酸二水素カルシウムの組み合わせからなる硬化性組成物を骨欠損などに充填すれば、体液などによって硬化するため臨床応用の観点から特に有用である。
【０２５８】
本発明の硬化性組成物がリン酸二水素カルシウムを含有する場合、リン酸二水素カルシウムの存在部位は特に限定されない。粉末として顆粒と混合されている場合、顆粒として顆粒と混合されている場合、顆粒表面に付着されている場合、水に懸濁されている場合が例示される。
【０２５９】
リン酸二水素カルシウム顆粒は圧粉して緩やかに粉砕、ふるい分けするなど公知の顆粒作製法によって製造する。リン酸二水素カルシウム顆粒を用いる場合はリン酸二水素カルシウムを粉末として用いる場合と比較して嵩密度が大きい硬化性組成物が製造でき、操作性に優れるという特徴がある。また、リン酸二水素カルシウム粉末を用いる場合と比較して完全に溶解されるまで時間がかかるため、比較的長期間硬化反応を継続させることが可能となり、操作可能時間が長くなったり、初期硬化してからもリン酸水素カルシウムが形成されるため硬化体の機械的強さが大きくなったりするなどの長所がある。
特に、リン酸二水素カルシウム顆粒の粒径が１００μｍ以上である場合には操作性の向上、操作可能時間の増大や硬化体の機械的強さの増大が顕著であるため好ましい。
【０２６０】
リン酸二水素カルシウムを顆粒に付着させることはリン酸水素カルシウムが迅速に析出し、また顆粒表面にリン酸水素カルシウムが均一に析出するため有用である。リン酸二水素カルシウムを顆粒表面に付着させる製造方法は特に限定されない。例えば、カルシウム成分を含有する顆粒をリン酸二水素カルシウム懸濁液に浸漬し、乾燥する手法や、カルシウム成分を含有する顆粒を溶媒中に浸漬し、リン酸二水素カルシウム粉末をまぶすという製造方法が提示される。
【０２６１】
リン酸二水素カルシウムが水溶性ポリマ−を介して顆粒に付着した硬化性組成物は保存安定性の観点から有用である。顆粒に水溶性ポリマ−を介してリン酸二水素カルシウムを付着させる方法は特に限定されない。
例えば、水溶性ポリマ−の水溶液やアルコ−ル溶液などにリン酸二水素カルシウム粉末を懸濁させ、当該懸濁溶液に顆粒を浸漬する。リン酸二水素カルシウム粉末を懸濁させた溶液から顆粒を取り出し、乾燥させるとリン酸二水素カルシウムが水溶性ポリマ−を介して付着した顆粒が製造できる。
【０２６２】
水溶性ポリマ−は特に限定されない。例えば、デンプン、コンスタ−チ、酸化デンプン、変性デンプンなどのでんぷん、マンナン、ペクチンなどの糖質、寒天、アルギン酸などの海草類、デキストラン、プルランなどの微生物粘質物、にかわ、ゼラチンなどの蛋白質、カルボキシルメチルセルロ−ス、ヒドロキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシエチルセルロ−ス、などのセルロ−ス類、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコ−ル、ポリエチレンイミン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコ−ル、ポリプロピレンオキシド、ポリプロピレングリコ−ル、ポリビニルピロリドンなどが例示される。
【０２６３】
水はリン酸水素カルシウムを形成させる反応場となるため、硬化反応時にｐＨ４以下の水溶液となることが必須であるが、リン酸二水素カルシウムを含む懸濁液を用いて硬化反応時にｐＨ４以下の水溶液となるようにしてもよい。
【０２６４】
また、操作性向上等を目的として、水にアルコ−ルなどの溶媒、ポリマ−などの化合物を添加してもよい。
【０２６５】
本発明の硬化性組成物はカルシウム成分を含む顆粒同士がリン酸水素カルシウムによって橋かけされて硬化する。したがって、顆粒の少なくとも一部にリン酸水素カルシウムが形成されることは必須要件である。
【０２６６】
［表面アパタイト化多孔体］
本発明の表面アパタイト化多孔体は、上述の多孔体から製造された表面アパタイト化多孔体であって、表面のリン酸水素カルシウムの少なくとも一部がアパタイト化されている。
多孔体の表面は、リン酸水素カルシウムのままの多孔体であるよりも、より生体親和性に優れる水酸アパタイトや炭酸アパタイトでアパタイト化された表面アパタイト化多孔体であることが好ましい。該アパタイト化は、骨への置換の観点から、炭酸アパタイト化であることが好ましい。
【０２６７】
表面アパタイト化連通多孔体の製造方法は、上述の多孔体を、ｐＨが８以上の水溶液に浸漬して、前記連通多孔体の表面に存在するリン酸水素カルシウムの少なくとも一部をアパタイト化する工程を有する。
これは、ｐＨが４を超える水溶液ではリン酸水素カルシウムではなくアパタイトが熱力学的安定相となるためにリン酸水素カルシウムが溶解析出型の反応によってアパタイトに組成が変換されるためである。ｐＨが４を超える水溶液ではアパタイトが熱力学的安定相になるため、徐々にリン酸水素カルシウムはアパタイトとなるが、時間がかかるため、ｐＨが８以上の水溶液に浸漬することが実用的であり、好ましい。
【０２６８】
本発明の硬化性組成物で製造した表面がリン酸水素カルシウムで被覆された連通多孔体をｐＨが８以上の水溶液に浸漬して医療用連通多孔体の表面の少なくとも一部をアパタイトにするためには、ｐＨが８以上の水溶液がカルシウム成分及び炭酸成分の少なくとも一つを含有することが好ましい。
これはリン酸水素カルシウムがアパタイトに溶解析出型の反応で組成が変換される際にカルシウム成分がさらに供給されることが好ましく、リン酸水素カルシウムが炭酸アパタイトに溶解析出型の反応で組成が変換される際には炭酸成分がさらに供給されることが必要であるからである。
ｐＨが８以上の水溶液が炭酸成分を含むことにより、リン酸水素カルシウムは炭酸アパタイト化する。炭酸成分としては、特に限定されず、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、二酸化炭素が挙げられる。
【０２６９】
炭酸成分を含有するｐＨが８以上の水溶液は、炭酸ナトリウムなどを溶解することによって容易に調製されるが、ｐＨが８以上の水溶液に溶解されるカルシウムは溶解度の関係から限定的である。したがって、懸濁液としてカルシウムを水溶液に供給し、リン酸水素カルシウムからアパタイトに相変換される際に消費されるカルシウムを懸濁液からの溶解によるカルシウム供給で補うことが好ましい。
【０２７０】
［焼成多孔体及び表面アパタイト化焼成多孔体］
本発明の焼成多孔体は、上述のリン酸水素カルシウムを含む多孔体から製造された焼成多孔体であって、前記多孔体を焼成してなるものである。
また、本発明の表面アパタイト化焼成多孔体は、上述の表面アパタイト化多孔体から製造された表面アパタイト化焼成多孔体であって、前記表面アパタイト化多孔体を焼成してなるものである。
【０２７１】
（製造方法）
いずれの焼成多孔体も、７００℃以上で焼成する工程により得られる。
リン酸水素カルシウムによる橋かけで硬化した顆粒は多孔体を形成しているが、当該多孔体を７００℃以上で焼成するとリン酸水素カルシウムが顆粒と反応して顆粒同士はより強固に結合される。したがって、機械的強さに優れる多孔体を製造する際に有用である。
焼成温度は７００℃以上である必要があり、８００℃以上であることが好ましく、９００℃以上であることがより好ましく、１０００℃以上であることがさらに好ましい。
【０２７２】
［作用効果］
本発明による効果の作用機序が限定して解釈されるものではないが、本発明が「（１）体温で硬化すること、（２）３０分以内に硬化すること、（３）硬化体の圧縮強さが１０ｋＰａ以上であること、（４）１０体積％以上の多孔性を有すること、（５）多孔体の少なくとも一部が連通していること、（６）組織為害性を示さないこと」を高度に満足させる硬化性組成物である作用機序は、次のように推察される。
【０２７３】
本発明の硬化反応は、リン酸水素カルシウムが熱力学的最安定相となるｐＨ領域において、反応場の溶液がリン酸水素カルシウムに対して過飽和となるようにカルシウムイオンとリン酸水素イオンを供給することによって、顆粒表面にリン酸水素カルシウムを形成させ、リン酸水素カルシウムが顆粒間を橋架けすることによって顆粒を硬化させていると推察される。
また、その際に顆粒が所定の大きさ以上であることによって、顆粒間に連通気孔が形成される。
【０２７４】
≪骨補填材及びその製造方法≫
［本発明の要件］
はじめに、本発明が課題とする各要件について簡単に説明する。
【０２７５】
＜（Ａ）優れた組織親和性を示すこと＞
優れた組織親和性を示すことは生体内に埋入される骨補填材として重要である。優れた組織親和性を示さず逆に組織為害性を示す材料は医療用材料として用いにくく、骨補填材として用いることも難しい。一般的には実験動物に骨補填材を埋入して組織学的に解析を行うが、皮下に埋入して炎症反応を惹起する場合は根本的に組織親和性が低い材料であり、骨補填材としての有用性が低い。
【０２７６】
＜（Ｂ）優れた骨伝導性を示すこと＞
骨伝導性とは材料を骨欠損近傍に埋入すると材料表面に骨が形成される性質であり、好ましい条件では線維性結合組織の介在なしに材料と骨が結合する性質である。本発明は骨補填材にかかわるものであることから当該材料が優れた骨伝導性を示すことが重要である。
骨が伝導するのは材料表面に対してであり、骨伝導の有無及び骨伝導の程度に影響を及ぼす大きな因子の一つが材料表面の組成である。アパタイトなどが骨伝導性を示すことが知られているが、なぜアパタイトが骨伝導性を示すかは解明されていない。
【０２７７】
＜（Ｃ）骨に置換されること＞
骨には力学的機能以外にも造血作用など生物学的機能がある。そのため、骨補填材は骨置換されることが望まれる場合が多い。骨補填材が骨に置換されるためには生体内で吸収されるプロセスと骨が形成されるプロセスがバランスよく進行する必要がある。したがって、迅速に骨置換される材料は骨伝導性に優れ、吸収されやすい材料となる。吸収は破骨細胞による吸収と物理化学的溶解に基づく吸収がある。生体内で破骨細胞に吸収又は物理化学的に溶解される材料としては炭酸アパタイト、α型リン酸三カルシウム、β型リン酸三カルシウム、炭酸カルシウムが知られている。
なお、力学的強度の保持が優先される場合もあり、そのような臨床例の場合には骨に置換されることは要求されない。
【０２７８】
＜（Ｄ）生理的環境で溶解されないこと＞
医療用骨置換材は生体内に埋入されると体液と接触する。埋入当初は骨を形成する骨芽細胞、材料を吸収する破骨細胞などが材料表面に遊走されていないため、物理化学的挙動のみが生体内における骨補填材の挙動となる。このような状況で溶解されると骨補填材としての機能を発揮しにくくなるため、生理的環境で溶解されないことが重要である。生理的環境で溶解されない材料としては、水酸アパタイト、炭酸アパタイトが挙げられる。
【０２７９】
＜（Ｅ）安価に製造できること＞
医療用骨置換材も、他の材料と同様に安価に製造できることが望ましい。安価に製造できるためには特殊な処理をしないこと、処理温度が高くないこと、水熱処理などを必要としないこと、処理時間が短いことなどが好ましい。また、骨伝導性向上のために高価な成長因子などの薬剤を用いないことも重要である。
【０２８０】
［骨補填材］
次いで、本発明の骨補填材の構成について説明する。
本発明の骨補填材は、コア部と前記コア部を被覆する表層部とを有し、前記表層部がアパタイトを含み、前記コア部がリン酸カルシウム及び炭酸カルシウムのいずれか一方又は両方を含む人工物であり、体積が１０−１３ｍ３以上である。
骨補填材は、損傷した骨を、再建若しくは再生し、又はこれらを促進するために用いられる。
以下、各構成について説明する。
【０２８１】
＜コア部と前記コア部を被覆する表層部＞
本発明でいう表層部とは骨補填材の表面の部分をいう。また、表層部は、アパタイトを含む。
一方、コア部は表層部に被覆された内部をいう。また、コア部は、リン酸カルシウム及び炭酸カルシウムのいずれか一方又は両方を含む人工物である。コア部は、単一組成でも混合物でもよく、コア部がさらに複数の相に区分されるものでもよい。コア部がさらに複数の相に区分される例としては、ポリマ−等からなる骨梁に、リン酸カルシウム及び炭酸カルシウムのいずれか一方又は両方からなる粉末を付着させたものをコア部とする場合が挙げられる。
【０２８２】
本発明においては、コア部と表層部の組成が異なることにより、両者が区別される。水酸アパタイトと炭酸アパタイトはいずれもアパタイトであるが、組成としては異なっている。例えば、炭酸アパタイトで被覆された水酸アパタイトは、コア部と表層部の組成が異なったものであり、両者が区別できる。
また、コア部の組成の一つと表層部の組成が同じでも、コア部が複数組成から形成されており、コア部の全組成と表層部の全組成が異なれば、両者は区別できる。例えば、コア部を伝導性の向上のために炭酸カルシウムと炭酸アパタイトの混合体とし、表層部を炭酸アパタイトとする場合、コア部の一部と表層部の組成はいずれも炭酸アパタイトであるが、コア部の組成としては炭酸アパタイトと炭酸カルシウムの混合物であるため、両者は区別できる。
また、炭酸アパタイトには炭酸基含有量が異なるなど様々な炭酸アパタイトが知られているが、コア部と表層部が炭酸アパタイトからなっていても、両者における炭酸基含有量が異なっていれば、両者は区別できる。
【０２８３】
表層部の厚さは特に限定されないが、製造コストと機能性のバランスから０．１μｍ以上１００μｍ以下であることが好ましく、０．２μｍ以上５０μｍ以下であることがより好ましく、０．５μｍ以上３０μｍ以下であることがさらに好ましい。
【０２８４】
＜表層部＞
表層部はアパタイトを含む。
表層部がアパタイトを含むことは、（Ａ）優れた組織親和性を示すこと、（Ｂ）優れた骨伝導性を示すこと、（Ｃ）骨に置換されること、（Ｄ）生理的環境で溶解されないことの要件に関与する。これらをより高度に満たす点から、表層部はアパタイトからなることが好ましい。
【０２８５】
（アパタイト）
アパタイトとは、Ａ１０（ＢＯ４）６Ｃ２を基本構造として有する化合物であり、Ａとしては、Ｃａ２＋、Ｃｄ２＋、Ｓｒ２＋、Ｂａ２＋、Ｐｂ２＋、Ｚｎ２＋、Ｍｇ２＋、Ｍｎ２＋、Ｆｅ２＋、Ｒａ２＋、Ｈ＋、Ｈ３Ｏ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＡＬ３＋、Ｙ３＋、Ｃｅ３＋、Ｎｄ３＋、Ｌａ３＋、Ｃ４＋、空隙などが挙げられ、ＢＯ４としては、ＰＯ４３−、ＣＯ３２−、ＣｒＯ４３−、ＡｓＯ４３−、ＶＯ４３−、ＵＯ４３−、ＳＯ４２−、ＳｉＯ４４−、ＧｅＯ４４−、空隙などが挙げられ、Ｃとしては、ＯＨ−、ＯＤ−、Ｆ−、Ｂｒ−、ＢＯ２−、ＣＯ３２−、Ｏ２−、空隙などが挙げられる。本発明においては、コア部は少なくともカルシウムを含むため、Ａの少なくとも一部はカルシウムである必要がある。
本発明でいう、水酸アパタイトの量論組成はＣａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２であり、水酸基を持っていることを特徴とする。Ｃａ１０−Ｘ（ＨＰＯ４）Ｘ（ＰＯ４）６−Ｘ（ＯＨ）２−Ｘを組成とするＣａ欠損アパタイトも水酸アパタイトである。
【０２８６】
炭酸アパタイトとは、水酸アパタイトのリン酸基又は水酸基の一部又は全部が炭酸基に置換しているアパタイトであり、リン酸基が炭酸基に置換しているアパタイトをＢタイプ炭酸アパタイト、水酸基が炭酸基に置換しているアパタイトをＡタイプ炭酸アパタイトという。水酸基と炭酸基の両者を含有するアパタイトは炭酸含有水酸アパタイトと呼称されることもあるが、本発明では便宜上炭酸アパタイトの一種であると定義する。
【０２８７】
アパタイトは優れた組織親和性を示すことが知られており、また材料の表面組成が生体と接触するため、材料の表面組成が組織反応と密接に関わっている。そのため、アパタイトを表層部に含む本発明の骨補填材は、（Ａ）優れた組織親和性を示すことを満たす。
【０２８８】
本発明の骨補填材は、表層部がアパタイトを含むため、骨補填材の骨伝導性が担保される。
アパタイト自体の骨伝導性をさらに向上させるためにケイ素を融合させたアパタイトなどが報告されているが（例えば非特許文献１）、驚いたことに、これまで臨床応用されている水酸アパタイトに比較して炭酸アパタイトの方が骨伝導性に優れることがわかった。
炭酸アパタイトが水酸アパタイトに比較して骨伝導性に優れる理由は必ずしも充分に解明されていないが、生体骨が水酸アパタイトではなく炭酸アパタイトであることから、より生体骨に近いことが一因であると推察される。
炭酸アパタイトの方が水酸アパタイトより骨伝導性に優れるため、本発明の骨補填材において表層を水酸アパタイトとするより、炭酸アパタイトとする方が骨伝導性の観点から好ましい。
【０２８９】
アパタイトは破骨細胞によって吸収されるため、表層部に含まれるアパタイトは生体内で骨に置換される。
アパタイトの中でも炭酸アパタイトは、水酸アパタイトに比較して破骨細胞によって吸収されやすいため、骨置換性の観点から好ましい。この機序は充分には解明されていないが、破骨細胞がハウシップ窩の内部を酸性環境として材料を吸収するため、酸性環境での溶解度が大きい炭酸アパタイトが水酸アパタイトに比較して破骨細胞によって吸収されやすいと推察される。
【０２９０】
体液はアパタイトに対して過飽和であるため、表層部に含まれるアパタイトは、生理的環境で溶解されない。
【０２９１】
（リン酸水素カルシウム）
表層部は、さらにリン酸水素カルシウムを含むことが好ましい。
表層部がリン酸水素カルシウムを含むことにより、骨補填材の骨置換性をより向上させることができる。
また、表層部は、リン酸水素カルシウムを含み、連通気孔多孔体を有することがさらに好ましい。表層部がリン酸水素カルシウムを含んだ上で連通気孔多孔体を有することにより、骨補填材の骨置換性をさらに向上させることができる。
【０２９２】
リン酸水素カルシウムは、ＣａＨＰＯ４を基本組成とする化合物であり、無水物と二水和物が知られている。ｐＨ４以下の水溶液で形成されるリン酸水素カルシウムはリン酸水素カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）であることが多いが、温度条件によってはリン酸水素カルシウム無水物（ＣａＨＰＯ４）となる。
【０２９３】
＜コア部＞
コア部は、リン酸カルシウム及び炭酸カルシウムのいずれか一方又は両方を含む人工物である。このことは、骨補填材が優れた組織親和性を示すために重要である。リン酸カルシウムや炭酸カルシウムが優れた組織親和性を示す作用機序は必ずしも充分に解明されていないが、無脊椎動物が炭酸カルシウムを、脊椎動物がアパタイトを骨格構造として選択していることから、進化論的な観点からリン酸カルシウムや炭酸カルシウムの優位性が見いだせる。
また、組織親和性をより高めるために、コア部は、リン酸カルシウム及び炭酸カルシウムのいずれか一方又は両方を含む人工物からなることが好ましい。
【０２９４】
サンゴ由来材料が骨補填材として臨床応用されており、人工歯、人工骨などの生体インプラント材料に使用されるアパタイトとして、天然の貝殻が提案されているが（例えば特許文献４）、本発明の骨補填材においては、コア部がリン酸カルシウム及び炭酸カルシウムのいずれか一方又は両方を含む「人工物」であることにより、優れた組織親和性が示される。
【０２９５】
（人工物）
本発明の骨補填材のコア部には、石灰岩、燐灰石、珪藻土などの天然で採取される鉱物そのもの又は該鉱物を何ら精製処理せず得られた粉末等は用いられない。例えば、軽質炭酸カルシウムなどのように石灰岩を加熱して酸化カルシウムとし、当該酸化カルシウムを水と反応させることによって得られた炭酸カルシウム粉末は、炭酸カルシウム以外の不純物を含んでいることから、天然物であり、本発明の骨補填材のコア部に用いられない。
天然物には、鉱物以外に生体由来の天然材料もある。生体由来の天然材料とは、生物が形成した天然材料である。自家骨、他家骨、異種骨は、すべて生体由来の天然材料であり、天然物である。貝類が形成する貝殻、サンゴ虫が形成する珊瑚などは生体由来の天然材料であり、天然物である。
【０２９６】
本発明においては、天然物由来であっても精製を行い、実質的に不純物を含有しない材料は化学合成材料から人工的に製造された材料と定義する。人工的に製造された材料とは、実質的に不純物を含まない化学合成材料を原料として、焼結や、化学的方法などで製造された材料をいう。
すなわち、本発明における天然物と人工物との区分けは、実質的に不純物を含むか否かにより定義される。実質的に不純物を含む場合には天然物であり、実質的に不純物を含まない場合には人工物である。
ここで不純物とは、リン酸カルシウム及び炭酸カルシウムのいずれか一方又は両方以外の化合物である。
人工物における不純物の含有割合は、５０質量％以下が好ましく、２５質量％以下がより好ましく、１０質量％以下がさらに好ましく、５質量％以下が特に好ましく、１質量％以下が最も好ましい。前記上限値以下であることにより、骨補填材が生体親和性により優れたものになる。
【０２９７】
（リン酸カルシウム）
リン酸カルシウムは、リン酸とカルシウムの塩であり、オルソリン酸カルシウム、メタリン酸カルシウム、縮合リン酸カルシウムなどが例示される。オルソリン酸カルシウムが比較的優れた骨伝導性と組織親和性を示すことからリン酸カルシウムの中でもオルソリン酸カルシウムが好ましい。
【０２９８】
オルソリン酸カルシウムは、オルソリン酸とカルシウムの塩である。例えば、リン酸四カルシウム、α型リン酸三カルシウム、β型リン酸三カルシウム、水酸アパタイト及び炭酸アパタイトを含めた人工アパタイト（ただし、表層部が含むアパタイトと組成が異なるもの）などが例示される。
オルソリン酸カルシウムの中でもアパタイト、リン酸三カルシウムは骨伝導性及び組織親和性に優れることが知られておりが特に好ましい。
【０２９９】
リン酸三カルシウムは、Ｃａ３（ＰＯ４）２を代表的組成とするオルソリン酸カルシウム化合物の一つであり、カルシウムの一部がナトリウムやカリウムなど他の金属イオンで置換されたものを含む。リン酸三カルシウムには高温安定相のα型リン酸三カルシウムと低温安定相のβ型リン酸三カルシウムがある。α’型リン酸三カルシウムも知られているが本発明においては、α’型リン酸三カルシウムはα型リン酸三カルシウムの１種とする。
【０３００】
α型リン酸三カルシウムは、β型リン酸三カルシウムと比較して溶解度が高く、骨補填材としては臨床応用されておらず骨セメントの成分として用いられている。しかしながら、本発明では、コア部がアパタイトを含む表層部で被覆されるため、生理環境では物理化学的溶解を受けなくなることから、α型リン酸三カルシウムは骨補填材として機能できる。表面のアパタイトの骨伝導性によってアパタイトで被覆された骨で被覆されたα型リン酸三カルシウム表面に骨が形成された後は骨リモデリングによって骨に置換されるが、β型リン酸三カルシウムと比較して溶解度が大きいため、迅速に骨に置換されるという特徴がある。
【０３０１】
一方、β型リン酸三カルシウムは、α型リン酸三カルシウムと比較して生理環境における物理化学的溶解が小さい。特に、Ｍｇなどでβ型リン酸三カルシウムのＣａを置換したものは溶解速度が小さいため、急激な溶解が抑制され、より安全に生体内で骨補填材として機能する。アパタイトに被覆されたβ型リン酸三カルシウムは生理環境において物理化学的溶解を受けないが、破骨細胞によってアパタイト相が吸収された後も、比較的溶解されにくいため、骨形成能が低い部位においても比較的安全に使用できる。
【０３０２】
（炭酸カルシウム）
炭酸カルシウムは、ＣａＣＯ３を組成とする化合物である。カルサイト、バテライト、アラゴナイトなどの多形が知られている。また、非晶質炭酸カルシウムも知られている。
いずれも組織親和性に優れるが、それぞれの生体内挙動は異なる。また、体液はいずれの炭酸カルシウムに対しても不飽和であり、炭酸カルシウムは生理環境で物理化学的に溶解される。
【０３０３】
カルサイトは、炭酸カルシウムの多形の中で最安定相である。したがって、アパタイトで被覆されたカルサイトのアパタイトが破骨細胞に吸収された後の物理化学的溶解はもっとも緩慢である。そのため、骨形成とカルサイトの吸収のバランスがとれやすく、比較的骨欠損が大きい場合などに有効である。
【０３０４】
バテライトは、炭酸カルシウムの多形の中で最も不安定相である。したがって、アパタイトで被覆されたバテライトのアパタイトが破骨細胞に吸収された後の物理化学的溶解はもっとも早い。そのため、比較的骨欠損が小さく骨形成は旺盛である場合に迅速な骨への置換を期待する場合に有効である。
【０３０５】
アラゴナイトは、カルサイトとバテライトの中間の安定性を示す。そのため、生体内においても両者の中間的な挙動を示す。
【０３０６】
非晶質炭酸カルシウムは、バテライトよりさらに溶解度が高い。また、嵩密度が小さいためバテライトと比較して機械的強さが限定的である。バテライトより溶解されやすいため、バテライト以上に早い骨置換が望まれる場合に好適である。
【０３０７】
炭酸カルシウムは、人工物であればよく、酸化カルシウム、水酸化カルシウム又はこれらの混合物を炭酸処理することにより得られた炭酸カルシウムであってもよい。
【０３０８】
＜コア部：表層部＞
コア部と表層部の体積比（コア部：表層部）は、９０：１０〜７０：３０であることが好ましい。
該体積比において、表層部が前記下限値以上であることにより、（Ａ）優れた組織親和性を示すこと、（Ｂ）優れた骨伝導性を示すこと、（Ｃ）骨に置換されること、（Ｄ）生理的環境で溶解されないことの要件をさらに高度に満たすことができるようになる。
一方、コア部が前記下限値以上であることにより、（Ａ）優れた組織親和性を示すことの要件をさらに高度に満たすことができるようになる。
【０３０９】
＜体積＞
組織親和性が優れているか否かは、一般に、含んでいる成分によって決まると考えられている。しかし、本発明の骨補填材では、体積が１０−１３ｍ３以上であるという構造的な特徴が、優れた組織親和性を示すために関わっている。
後述する実施例で示すとおり、体積が１０−１３ｍ３未満の骨補填材をラットに埋入したところ、炎症反応が認められ、充分な組織親和性が認められない。一方、１０−１３ｍ３以上の骨補填材を用いた場合には、優れた組織親和性が認められる。骨補填材の体積が組織親和性に影響を及ぼす作用機序は充分に明らかにはされていないが、本発明では、体積が１０−１３ｍ３以上であることは、優れた組織親和性を示すために重要な構成の一つであることが示された。
【０３１０】
＜形状＞
骨補填材の形状は、特に限定されず、例えば、顆粒、ブロック体、フォ−ム、緻密体、多孔体などが挙げられる。
中でも、多孔体は、緻密体に比べ迅速な骨置換の観点から優れる。この機序は必ずしも充分に解明されていないが、多孔体内部に骨芽細胞が侵入できること、破骨細胞が吸収する材料が少なくなることなどが推察される。
また、多孔体は、独立気孔多孔体と連通気孔多孔体に分類されるが、細胞が内部に遊走できる連通気孔多孔体が好ましい。さらに細胞の内部への遊走の観点から１０μｍ以上５００μｍ以下の連通気孔を持つ連通気孔多孔体が好ましく、１５μｍ以上４００μｍ以下の連通気孔を持つ連通気孔多孔体がより好ましく、２０μｍ以上３００μｍ以下の連通気孔を持つ連通気孔多孔体がさらに好ましい。
【０３１１】
［骨補填材の製造方法］
本発明の骨補填材の製造方法は、リン酸カルシウム及び炭酸カルシウムのいずれか一方又は両方を含み、体積が１０−１３ｍ３以上の人工材料を、ｐＨ７以上の水に浸漬させて表層部にアパタイトを形成させる、アパタイト形成工程を有し、前記人工材料及び前記水のいずれか一方又は両方がリン酸成分を含む。
【０３１２】
＜人工材料＞
人工材料は、リン酸カルシウム及び炭酸カルシウムのいずれか一方又は両方を含み、体積が１０−１３ｍ３以上である。
リン酸カルシウム及び炭酸カルシウムは、上述したものと同様である。
また、体積が１０−１３ｍ３以上の人工材料を用いることにより、体積が１０−１３ｍ３以上の骨補填材を製造することができる。
【０３１３】
＜アパタイト形成工程＞
アパタイト形成工程は、人工材料をｐＨ７以上の水に浸漬させて表層部にアパタイトを形成させる工程である。前記人工材料及び前記水のいずれか一方又は両方がリン酸成分を含む。
【０３１４】
アパタイトは、ｐＨ７以上のリン酸成分を含む溶液中でアパタイト以外のリン酸カルシウム及び炭酸カルシウムと比較して熱力学的により安定な相である。また、ｐＨ７以上のリン酸成分を含み、さらに炭酸基を含む溶液においては、炭酸アパタイトはアパタイトより熱力学的に安定な組成である。したがって、熱力学的に不安定な組成を持つコア部を水溶液に浸漬するとコア部の一部は溶解し、コア部の成分が水溶液中に溶出される。コア部の成分を加えた水溶液がアパタイト又は炭酸アパタイトに対して過飽和となれば水溶液からアパタイト又は炭酸アパタイトがコア部表面に析出してアパタイト又は炭酸アパタイトで被覆されたコア部を有する材料が製造される。
【０３１５】
本発明の骨補填材の製造方法における反応は、基本的にコア部の溶解反応と、溶解されたコア部の成分及び水に含まれる成分からの析出反応である。該析出反応は、コア部が溶解し形成されるコア部近傍の水相においてアパタイトが過飽和となることにより起こる。
したがって、コア部がリン酸成分を含まない場合、コア部近傍の水相においてアパタイトが過飽和となるようにするため、水がリン酸成分を含むことが必要である。
【０３１６】
一方、コア部がリン酸成分を含む場合、コア部の溶解によってリン酸成分がコア部近傍の水相に供給されるため、水はリン酸成分を含む必要はない。しかしながら、コア部の材料がリン酸成分を含む場合であっても水がリン酸成分を含むことは問題なく、むしろ、コア部近傍の水相におけるアパタイトの過飽和度を上げるという観点から好ましい。
【０３１７】
水がリン酸成分を含む場合、水中のリン酸成分の濃度は、０．０１モル濃度以上であることが好ましく、０．１モル濃度以上であることがより好ましく、０．５モル濃度以上であることがさらに好ましい。
【０３１８】
アパタイト形成工程で用いられるリン酸成分は、特に限定されず、例えばリン酸、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三アンモニウム、リン酸水素二アンモニウム、リン酸二水素アンモニウム、リン酸二ナトリウムアンモニウム、リン酸二ナトリウムカリウム、リン酸二カリウムアンモニウム、リン酸二カリウムナトリウム、リン酸二アンモニウムナトリウム、リン酸二アンモニウムカリウム、リン酸水素ナトリウムカリウム、リン酸水素ナトリウムアンモニウム、リン酸水素カリウムアンモニウムなどが例示される。
【０３１９】
なお、リン酸やリン酸二水素ナトリウム水溶液などのｐＨは７未満であり、これらのリン酸成分を用いる場合には水酸化ナトリウムなどでｐＨを７以上として用いる必要がある。
これらのリン酸成分を含むｐＨ７以上の水溶液を用いることによって、アパタイトで低くされたリン酸カルシウム又は炭酸アパタイトが製造されるが、リン酸成分を含む水溶液が陽イオンとしてナトリウムのみを含む溶液、すなわち、リン酸ナトリウム水溶液を用いて製造した骨補填材が、組織親和性により優れることがわかった。
この理由は充分に解明されていないが、ナトリウム、カリウム、アンモニウムなどがアパタイト構造のカルシウムの一部を置換することにあると類推される。
【０３２０】
コア部が炭酸成分を含有せず、表層に炭酸アパタイトを形成させる場合には、水に炭酸成分を含ませる必要がある。
コア部が炭酸成分を含む場合、水に炭酸成分が含まれなくてもコア部の溶解によって炭酸成分が水に供給されるため、骨補填材を製造できる。しかしながら、コア部が炭酸成分を含んでいても水が炭酸成分を含むことは問題なく、むしろ、コア部近傍の水相における炭酸アパタイトの過飽和度を上げるという観点から好ましい。
炭酸成分としては、炭酸水素ナトリウムや炭酸ナトリウムを溶解して生成させた炭酸の他、二酸化炭素を直接水に溶解して得た炭酸等が挙げられる。
【０３２１】
人工材料を水に浸漬させる温度は、特に限定されない。
結晶性が低いアパタイトは、高結晶性のアパタイトより骨伝導性に優れるだけでなく、生体内で破骨細胞に吸収されやすいことがわかった。そして、コア部の人工材料を水に浸漬させる温度が低い方が、形成されるアパタイトの結晶性が低くなる。
そのため、コア部の人工材料を水に浸漬させる温度は、１００℃未満であることが好ましく、８０℃未満であることがより好ましく、６０℃未満であることがさらに好ましい。
【０３２２】
上述のとおり、コア部を被覆するアパタイトの結晶性は、骨伝導性及び骨への置換の観点から低い方が好ましいが、コア部と水溶液を接触させる温度が低い場合にはアパタイトに被覆されたリン酸カルシウム又は炭酸カルシウムの製造に時間がかかる。製造時間短縮のためには、コア部の材料を水溶液に接触させる温度が１００℃以上とすることが有効である。その際、常圧では水溶液が沸騰するため、一気圧より高くすることが必要となる。
この条件は一般的に水熱条件と言われている。
【０３２３】
＜前処理工程＞
本発明の骨補填材の製造方法においては、上述のアパタイト形成工程の前に、リン酸カルシウム及び炭酸カルシウムのいずれか一方又は両方を含み、体積が１０−１３ｍ３以上の人工材料を、ｐＨ５以下の水溶液に接触させて、前記人工材料の表層部の少なくとも一部にリン酸水素カルシウムを形成させた前処理済み人工材料を得る前処理工程を行うことが好ましい場合がある。
該前処理工程を行って人工材料の表層部にリン酸水素カルシウムを形成させることにより、アパタイト形成工程を短時間で行うことができる。また、該前処理工程を低温で行えば、低結晶性のアパタイトを形成できる。
また、表層部のリン酸水素カルシウムを一部残存させた場合には、当該骨補填材を骨欠損部に埋入した際にリン酸水素カルシウムが溶解してカルシウム成分とリン酸成分が体液に供給され骨伝導性が向上される。
【０３２４】
これはリン酸水素カルシウムの溶解度が比較的高いことに起因する。リン酸水素カルシウムはｐＨ７以上の水溶液と接触すると溶解してリン酸成分及びカルシウム成分を水溶液中に供給する。リン酸水素カルシウムの溶解度が高いために、あらかじめリン酸水素カルシウムで被覆されたコア部から短時間でカルシウムおよびリン酸イオンが水に溶解し、ｐＨが７以上ではアパタイトが熱力学的安定相であるためリン酸水素カルシウムから供給されたカルシウム成分とリン酸成分はアパタイトとして析出し、コア部をアパタイトで被覆する。リン酸水素カルシウムの溶解反応が比較的低い温度で起こるために、結晶性の低いアパタイトが形成される。
【０３２５】
ｐＨ５以下の水溶液は、リン酸水素カルシウムを形成しやすくする観点から、リン酸成分とカルシウム成分を含むことが好ましい。
リン酸成分及びカルシウム成分としては、上述のアパタイト形成工程で用いられるリン酸成分と同様のものが挙げられる。
【０３２６】
［作用効果］
本発明によれば、骨補填材として、（Ａ）優れた組織親和性を示すこと、（Ｂ）優れた骨伝導性を示すこと、（Ｃ）骨に置換されること、（Ｄ）生理的環境で溶解されないこと、（Ｅ）安価に製造できることのすべての要件を高度に満足する骨補填材を提供することができる。
【実施例】
【０３２７】
以下、本発明を実施例及び比較例を用いて更に詳細に説明するが、本発明の範囲は実施例に限定されるものではない。【０３２８】
（一般的な条件）
実施例及び比較例に関して、一般的な測定条件や原料無機化合物は下記の通りである。なお、この条件と異なる場合には個別に記載する。【０３２９】
（粉末Ｘ線回折）
粉末Ｘ線回折装置としてはＢＲＵＫＥＲ製Ｄ８  ＡＤＶＡＮＣＥ型を用い、出力は４０ｋＶ、４０ｍＡとした。Ｘ線源としてはＣｕＫα（λ＝０．１５４１８ｎｍ）を用いた。
結晶子サイズは、Ｓｃｈｅｒｒｅｒ式｛Ｌ＝Ｋλ／(βcosθ)｝によって求めた。ここで、Ｌは結晶子サイズ、ＫはＳｃｈｅｒｒｅｒ定数で０．９である。λはＸ線の波長でＣｕＫαの場合は０．１５４１８ｎｍ、βは回折ピ−クの半値幅でラジアン単位の有効線幅である。θは回折ピ−クの回折角である。βは高結晶性材料の半値幅（Ｂ）を用いて、測定される実際の半値幅（ｂ）からβ＝ｂ−Ｂの式で計算される。本発明においてはＸ線回折装置付属の高結晶性アルミナ（Ｋｏｒｕｎｄｏｐｏｒｂｅ  Ａ１３−Ｂ７７）から求めた高結晶性材料の半値幅（B）は０．００６１°であった。
炭酸カルシウムの多形の一種であるカルサイトの結晶子サイズは２θ＝２９．４°のピ−クの半値幅から求めた。
炭酸アパタイトの結晶子サイズは２θ＝２５．９°のピ−クの半値幅から求めた。【０３３０】
（原料無機化合物）
原料無機化合物は公知の製造方法で製造した。
顆粒はふるいによる分粒でサイズ制御を行った。顆粒サイズはふるいの目開きで記載する。すなわち、３ｍｍ目開きのふるいを通過し、１ｍｍ目開きのふるいを通過しなかった顆粒を１〜３ｍｍの顆粒とする。【０３３１】
（気孔率）
気孔率はみかけの体積、材料の密度、重量から求めた。ここで見かけの体積とは製品の縦、横、高さの測定から計算した体積であり、気孔の体積を含む。気孔の体積および材料の密度から当該材料が緻密体であった場合の重量を計算し、測定した重量との比から気孔率を計算した。
連通気孔率はマイクロＣＴ測定から得られた値とした。【０３３２】
（マイクロＣＴ）
製造した製品無機化合物の連通気孔性及び連通気孔率（連通気孔の割合でパ−センテ−ジで示す）は、Ｘ線マイクロＣＴ（マイクロＣＴと言う。μＣＴと表記する場合もある。）から測定した。マイクロＣＴ測定は、Ｓｋｙｓｃａｎ１０７６（Ｂｒｕｋｅｒ ｍｉｃｒｏＣＴ社製）を用いて行い、連通気孔率はＣＴ−ＡｎａＬｙｚｅｒ（Ｂｒｕｋｅｒ ｍｉｃｒｏＣＴ社製）を用いて得た。【０３３３】
（体積）
原料無機化合物および製品無機化合物の体積は、長方形状の物に関しては縦、横、高さを測定し、計算して求めた。それ以外に関してはμＣＴから測定した。なお、実施例中に、特に記載がない場合にも実施例で得られた製品無機化合物の体積は５×１０−１１ｍ３以上であった。【０３３４】
（走査型電子顕微鏡観察）
原料無機化合物および製品無機化合物の形態は、金蒸着の後、加速電圧１５ｋＶの条件で、走査型電子顕微鏡（Ｓ−３４００Ｎ、日立社製）で観察した。
尚、全ての実施例は、溶解析出型組成変換反応による無機化合物を含んでいるため、全ての実施例で焼結性の粒界以外からなる粒界の形成を確認した。【０３３５】
（原料無機化合物１：硫酸カルシウム二水和物ディスク）
硫酸カルシウム二水和物ディスクは  硫酸カルシウム半水和物（株式会社ジ−シ−製  ニュ−フジロック）から製造した。硫酸カルシウム半水和物粉末を蒸留水と混水比０．２で練和し、振動を与えながら分割金型に導入し、金型内で硬化させ、直径６ｍｍ、厚さ３ｍｍのディスク状硬化体を得た。この硬化体を原料無機化合物とした。体積は、約２×１０−７ｍ３であった。粉末Ｘ線回折装置で組成分析を行うと、硬化体の組成は硫酸カルシウム二水和物であった（図１ａ）。走査型電子顕微鏡観察およびマイクロＣＴ観察によって、長さが８０μｍ以上の連通性気孔は観察されなかった。原料無機化合物の圧縮強さは５１．６ＭＰａであった。【０３３６】
（原料無機化合物２：ＣＩＰ硫酸カルシウム多孔体ブロック）
硫酸カルシウム半水和物に、直径が１１３μｍ、長さが約２ｍｍのナイロン６モノフィラメントを、全量に対して１０質量パ−セントとなるように混合し、硫酸カルシウム半水和物に対する混水比が０．２となるように水で練和した。
得られたペ−ストを吸水紙に包み、ゴム容器に入れ、容器内の空気を減圧してから冷間等方圧加圧装置で、５０ＭＰａで１０分間等方圧加した。装置から取り出し、さらに１時間硬化させた。８００℃まで毎分１℃で加熱し、８００℃で５時間過熱し、その後、炉冷した。
低速ダイヤモンドカッタ−で５ｍｍ角の立方体に切り出し、これを製品無機化合物とした。体積は約１.３×１０−７ｍ３であった。
粉末Ｘ線回折装置で組成分析を行うと、硬化体の組成は硫酸カルシウム無水和物であった（図１ｂ）。製品無機化合物の走査型電子顕微鏡像（図２a）およびマイクロＣＴから、直径１００μｍ、長さが少なくとも２ｍｍの気孔が確認された。この気孔のアスペクト比は２０である。すなわち、少なくともアスペクト比が５以上の気孔が確認された。原料無機化合物の圧縮強さは３．３ＭＰａであった。μＣＴ測定の結果、連通気孔率が４７％であることがわかった。【０３３７】
（原料無機化合物３：硫酸カルシウム多孔体顆粒）
硫酸カルシウム半水和物に直径が１１３μｍ、長さが約２ｍｍのナイロン６モノフィラメントを、全量に対して１０質量パ−セントとなるように混合し、硫酸カルシウム半水和物に対する混水比が０．２となるように水で練和した。得られたペ−ストを振動させながら、５ｃｍ角の容器に入れて１時間硬化させた。その後、容器から取り出した硬化体の周囲を約２ｍｍ除去した後に、８００℃まで毎分１℃で加熱し、８００℃で５時間過熱し、その後、炉冷した。
焼成体を粉砕、分粒し、１〜２ｍｍの硫酸カルシウム多孔体顆粒として製造した。顆粒の平均体積は２×１０−９ｍ３であった。
粉末Ｘ線回折装置で組成分析を行うと、硬化体の組成は硫酸カルシウム無水和物であった。製品無機化合物の走査型電子顕微鏡像（図２ｂ）およびマイクロＣＴから直径１１０μｍ、長さが少なくとも１．７ｍｍの気孔が確認された。この気孔のアスペクト比は１５である。すなわち、少なくともアスペクト比が５以上の気孔が確認された。【０３３８】
（原料無機化合物４：β型リン酸三カルシウム顆粒）
太平化学製β型リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ−１００）を３０ＭＰａで圧粉し、１１００℃で６時間焼成してβ型リン酸三カルシウム焼成体を製造した。β型リン酸三カルシウム焼成体を粉砕、ふるいで分粒し、１〜２ｍｍのβ型リン酸三カルシウム顆粒を製造し、原料無機化合物とした。顆粒の平均体積は２×１０−９ｍ３であった。原料無機化合物は粉末Ｘ線回折分析（図１ｃ）からβ型リン酸三カルシウムであることを確認した。また、フ−リエ変換赤外分光光度計で測定したスペクトル（図４ａ）からリン酸水素イオンは存在しないことがわかった。組成分析からカルシウム、リンおよび酸素だけを含むことがわかった。【０３３９】
（原料無機化合物５：α型リン酸三カルシウムディスク）
太平化学製α型リン酸三カルシウムを１００ＭＰａで圧粉し、α型リン酸三カルシウム圧粉体を製造し、１３００℃で６時間焼成し、直径６ｍｍ、高さ３ｍｍのα型リン酸三カルシウム焼成体を原料無機化合物とした。焼結体の体積は２×１０−７ｍ３であった。【０３４０】
（原料無機化合物６：炭酸カルシウムマグネシウムディスク）
水酸化カルシウムと水酸化マグネシウムを、重量比９０：１０で混合し、金型を用いて、５ＭＰａで一軸加圧した。得られた圧粉体を、湿度１００％の二酸化炭素に２０℃で接触させ、炭酸カルシウムマグネシウムディスクを製造した。製造されたディスクは直径６ｍｍΦ、厚さ３ｍｍであった。ディスクの体積は２×１０−７ｍ３であった。硬化体の組成は炭酸カルシウムマグネシウムであった。【０３４１】
（原料無機化合物７：リン酸水素カルシウム二水和物カルシウムディスク）
β型リン酸三カルシウム粉末とリン酸二水素カルシウム粉末を１：１のモル比で混合し、混合粉末を水で練和し、分割金型中で硬化させ、直径６ｍｍ、厚さ３ｍｍのディスク状硬化体を得た。体積は２×１０−７ｍ３であった。粉末Ｘ線回折装置で組成分析を行うと、硬化体の組成はリン酸水素カルシウム二水和物であった。【０３４２】
（原料無機化合物８：炭酸アパタイト顆粒）
まず、炭酸カルシウム顆粒を製造した。炭酸カルシウム顆粒は水酸カルシウム粉末を５ＭＰａで圧粉し、湿度１００％で二酸化炭素に２４時間暴露し、ブロックを粉砕、分粒し、３００〜６００μｍの顆粒を製造した。当該顆粒を湿度１００％で二酸化炭素に５日間さらに暴露し、炭酸カルシウム顆粒を製造した。
次に、炭酸カルシウム顆粒を０．５モル濃度のリン酸水素二ナトリウム水溶液に浸漬して炭酸アパタイト顆粒を製造した。顆粒の平均体積は６×１０−１１ｍ３であった。原料無機化合物は粉末Ｘ線回折分析およびフ−リエ変換赤外分光光度計から炭酸アパタイトであることを確認した。【０３４３】
（原料無機化合物９：水酸アパタイト顆粒）
太平化学製水酸アパタイト（ＨＡＰ−１００）を３０ＭＰａで圧粉し、１１００℃で６時間焼成して、水酸アパタイト焼成体を製造した。水酸アパタイト焼成体を粉砕、ふるいで分粒し、１〜２ｍｍの水酸アパタイト顆粒を製造し、原料無機化合物とした。顆粒の平均体積は２×１０−９ｍ３であった。原料無機化合物は、粉末Ｘ線回折分析から水酸アパタイトであることを確認した。【０３４４】
（実施例１）
硫酸カルシウム二水和物ディスク（原料無機化合物１）を、８０℃の２モル濃度炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＬに７日間浸漬した。見かけの形態に変化はなく、体積は２×１０−７ｍ３であった。粉末Ｘ線回折装置による組成分析から、製品無機化合物の組成は、炭酸カルシウムであることがわかった（図１ｄ）。得られた炭酸カルシウムの圧縮強さは５ＭＰａであった。【０３４５】
（実施例２）
硫酸カルシウム連通多孔体ブロック（原料無機化合物２）を８０℃の２モル濃度炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＬに７日間浸漬した。見かけの形態に変化はなく、体積は１.３×１０−７ｍ３であった。粉末Ｘ線回折装置で組成分析を行うと製品無機化合物の組成は炭酸カルシウムであった（図１ｅ）。製品無機化合物の走査型電子顕微鏡像（図２ｃ）およびマイクロＣＴから直径１１０μｍ、長さが少なくとも２ｍｍの気孔が確認された。この気孔のアスペクト比は１８である。すなわち、少なくともアスペクト比が５以上の気孔が確認された。得られた製品無機化合物の気孔率は４０％、圧縮強さは２．１ＭＰａであった。【０３４６】
（比較例１）
水酸化カルシウムに直径が１１３μｍ、長さが約２ｍｍのナイロン６モノフィラメントを全量に対して１０質量パ−セントとなるように混合し、水酸化カルシウムに対する混水比が０．２となるように水で練和した。
得られたペ−ストを吸水紙に包み、ゴム容器に入れ、容器内の空気を減圧してから冷間等方圧加圧装置で、５０ＭＰａで１０分間等方圧加した。装置から取り出し、さらに１時間乾燥させた。乾燥の段階でひび割れが発生した。
圧粉体を８００℃まで毎分１℃で加熱し、８００℃で５時間加熱し、その後、炉冷した。焼成体には酸化カルシウムが形成されており、焼成体を水に浸漬すると崩れた。
この比較例と、実施例２に用いた原料無機化合物である硫酸カルシウム多孔体ブロックを比較すると、硫酸カルシウム半水和物は、水で練和すると硬化すること、硬化体である硫酸カルシウム二水和物は８００℃で加熱しても熱分解されないことから極めて特異な原料無機化合物であることがわかった。【０３４７】
（実施例３）
実施例２で製造された炭酸カルシウム連通多孔体ブロックを、８０℃の２モル濃度のリン酸水素二ナトリウム水溶液に７日間浸漬した。見かけの形態に変化はなく、体積は１．３×１０−７ｍ３であった。粉末Ｘ線回折装置（図１ｆ）およびフ−リエ変換分光光度計で組成分析を行うと、製品無機化合物の組成は炭酸アパタイトであった。製品無機化合物の走査型電子顕微鏡像（図２ｄ）およびマイクロＣＴから、直径１１０μｍ、長さが少なくとも２ｍｍの気孔が確認された。この気孔のアスペクト比は１８である。すなわち、少なくともアスペクト比が５以上の気孔が確認された。得られた製品無機化合物の気孔率は３８％、圧縮強さは５．２ＭＰａであった。
得られたアスペクト比が５以上の気孔を有する炭酸アパタイト連通多孔体を、家兎の脛骨に埋入した。埋入２週目の段階で気孔内部にまで骨が侵入していることがわかった。【０３４８】
（比較例２）
水酸化カルシウム圧粉体を二酸化炭素に暴露して炭酸カルシウムブロックを製造した。８０℃の２モル濃度のリン酸水素二ナトリウム水溶液に７日間浸漬し、実施例３と同じ形態の炭酸アパタイトブロックを製造した。この炭酸アパタイトブロックには細胞が侵入できる気孔はなく、少なくともアスペクト比が５以上の気孔は認められなかった。埋入２週目の段階でブロック周囲に骨伝導が確認されたが、ブロック内部への骨の侵入は認められなかった。
本比較例と実施例３と比較することによって、実施例３で製造したアスペクト比が５以上の気孔を有するアパタイト多孔体は、骨が内部にまで進入する優れた骨補填材であることが明らかになった。【０３４９】
（実施例４）
硫酸カルシウム多孔体顆粒（原料無機化合物３）を８０℃の２モル濃度水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬに７日間浸漬ロ−リングした。ロ−リングによって周囲が丸くなったが、それ以外に見かけの形態に変化はなく、平均体積は１．８×１０−９ｍ３であった。粉末Ｘ線回折装置による組成分析から、製品無機化合物の組成は水酸化カルシウムであることがわかった（図１ｇ）。製品無機化合物の走査型電子顕微鏡像（図２e）およびマイクロＣＴから直径１１０μｍ、長さが少なくとも２ｍｍの気孔が確認された。この気孔のアスペクト比は１８である。すなわち、少なくともアスペクト比が５以上の気孔が確認された。【０３５０】
（実施例５）
硫酸カルシウム多孔体顆粒（原料無機化合物３）を８０℃の０．５モル濃度フッ化ナトリウム水溶液５０ｍＬに１０日間浸漬ロ−リングした。ロ−リングによって周囲が丸くなったが、それ以外に見かけの形態に変化はなく、平均体積は１．８×１０−９ｍ３であった。粉末Ｘ線回折装置で組成分析を行うと、製品無機化合物の組成はフッ化カルシウムであることがわかった（図１ｈ）。製品無機化合物の走査型電子顕微鏡像（図２ｆ）およびマイクロＣＴから、直径１１０μｍ、長さが少なくとも２ｍｍの気孔が確認された。この気孔のアスペクト比は１８である。すなわち、少なくともアスペクト比が５以上の気孔が確認された。【０３５１】
（実施例６）
実施例４で製造した水酸化カルシウム連通多孔体を原料無機化合物とし、２５℃の２モル濃度炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＬに７日間浸漬した。見かけの形態に変化はなく、体積は１．８×１０−９ｍ３であった。粉末Ｘ線回折装置で組成分析を行うと、製品無機化合物の組成は炭酸カルシウムであった（図１ｉ）。製品無機化合物の走査型電子顕微鏡像およびマイクロＣＴから、直径１１０μｍ、長さが少なくとも１．６ｍｍの気孔が確認された。この気孔のアスペクト比は１４である。すなわち、少なくともアスペクト比が５以上の気孔が確認された。【０３５２】
（実施例７）
実施例４で製造した水酸化カルシウム連通多孔体を原料無機化合物とし、２５℃の２モル濃度塩化マグネシウム水溶液５０ｍＬに７日間浸漬した。
製造された製品無機化合物に見かけの形態に変化はなく、体積は１．８×１０−９ｍ３であった。粉末Ｘ線回折装置で組成分析を行うと、製品無機化合物の組成は水酸化マグネシウムであった（図１ｊ）。製品無機化合物の走査型電子顕微鏡像およびマイクロＣＴから、直径１１０μｍ、長さが少なくとも１．６ｍｍの気孔が確認された。この気孔のアスペクト比は１４である。すなわち、少なくともアスペクト比が５以上の気孔が確認された。【０３５３】
（実施例８）
β型リン酸三カルシウム顆粒（原料無機化合物４）を、２５℃の１モル濃度の硫酸水素ナトリウム水溶液に２０分浸漬した。
製造された製品無機化合物に見かけの形態に変化はなく、平均体積は１．８×１０−９ｍ３であった。粉末Ｘ線回折装置で組成分析を行うと、製品無機化合物の組成は硫酸カルシウム二水和物であった（図１ｋ）。【０３５４】
（実施例９）
硫酸カルシウム連通多孔体顆粒（原料無機化合物３）を、８０℃の２モル濃度炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＬに２４時間浸漬した。
製造された製品無機化合物に見かけの形態に変化はなく、体積は２×１０−９ｍ３であった。粉末Ｘ線回折装置で組成分析を行うと、製品無機化合物の組成は炭酸カルシウムであり、炭酸カルシウムの多形はカルサイトのみでありバテライトは検出されなかった。製品無機化合物の走査型電子顕微鏡像およびマイクロＣＴから直径１１０μｍ、長さが少なくとも２ｍｍの気孔が確認された。この気孔のアスペクト比は１８である。すなわち、少なくともアスペクト比が５以上の気孔が確認された。
炭酸カルシウム結晶の直径は平均１．９μｍであり、粉末Ｘ線回折装置で測定した２θが２９．４°のピ−クの半値幅は０．１３９°であり、結晶子サイズは１０５ｎｍであった。【０３５５】
（実施例１０）
硫酸カルシウム連通多孔体顆粒（原料無機化合物３）を、２０℃の２モル濃度炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＬに２４時間浸漬した。
製造された製品無機化合物に見かけの形態に変化はなく、体積は２×１０−９ｍ３であった。粉末Ｘ線回折装置で組成分析を行うと、製品無機化合物の組成は炭酸カルシウムであり、炭酸カルシウムの多形はカルサイトのみでありバテライトは検出されなかった（図３ａ）。製品無機化合物の走査型電子顕微鏡像およびマイクロＣＴから、直径１１０μｍ、長さが少なくとも２ｍｍの気孔が確認された。この気孔のアスペクト比は１８である。すなわち、少なくともアスペクト比が５以上の気孔が確認された。
炭酸カルシウム結晶の直径は平均１．２μｍであり、粉末Ｘ線回折装置で測定した２θが２９．４°のピ−クの半値幅は０．１４２°であり、結晶子サイズは１０１ｎｍであった。【０３５６】
（実施例１１）
硫酸カルシウム連通多孔体顆粒（原料無機化合物３）を、４℃の２モル濃度炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＬに１４日間浸漬した。
製造された製品無機化合物に見かけの形態に変化はなく、体積は２×１０−９ｍ３であった。粉末Ｘ線回折装置で組成分析を行うと、製品無機化合物の組成は炭酸カルシウムであり、炭酸カルシウムの多形はカルサイトとバテライトであった（図３ｂ）。製品無機化合物の走査型電子顕微鏡像およびマイクロＣＴから、直径１１０μｍ、長さが少なくとも２ｍｍの気孔が確認された。この気孔のアスペクト比は１８である。すなわち、少なくともアスペクト比が５以上の気孔が確認された。
炭酸カルシウム結晶の直径は、平均０．８μｍであり、粉末Ｘ線回折装置で測定した２θが２９．４°のピ−クの半値幅は０．１４７°であり、結晶子サイズは９６ｎｍであった。【０３５７】
（実施例１２）
実施例１１で製造した炭酸カルシウム連通多孔体顆粒（原料無機化合物）を、８０℃の１モル濃度リン酸水素二ナトリウム水溶液５０ｍＬに１４日浸漬した。
製造された製品無機化合物に見かけの形態に変化はなく、体積は２×１０−９ｍ３であった。粉末Ｘ線回折装置およびフ−リエ変換赤外分光光度計で組成分析を行うと、製品無機化合物の組成は炭酸アパタイトであった。製品無機化合物の走査型電子顕微鏡像およびマイクロＣＴから、直径１１０μｍ、長さが少なくとも２ｍｍの気孔が確認された。この気孔のアスペクト比は１８である。すなわち、少なくともアスペクト比が５以上の気孔が確認された。
粉末Ｘ線回折装置で測定した炭酸アパタイトの結晶子サイズは９５ｎｍであった。【０３５８】
（実施例１３）
実施例１１で製造した炭酸カルシウム連通多孔体顆粒（原料無機化合物）を、５０℃の１モル濃度リン酸水素二ナトリウム水溶液５０ｍＬに１４日浸漬した。
製造された製品無機化合物に見かけの形態に変化はなく、体積は２×１０−９ｍ３であった。粉末Ｘ線回折装置およびフ−リエ変換赤外分光光度計で組成分析を行うと、製品無機化合物の組成は炭酸アパタイトであり、少量の炭酸カルシウムも検出された。製品無機化合物の走査型電子顕微鏡像およびマイクロＣＴから、直径１１０μｍ、長さが少なくとも２ｍｍの気孔が、確認された。この気孔のアスペクト比は１８である。すなわち、少なくともアスペクト比が５以上の気孔が確認された。
粉末Ｘ線回折装置で測定した炭酸アパタイトの結晶子サイズは４６ｎｍであった。【０３５９】
（実施例１４）
実施例１１で製造した炭酸カルシウム連通多孔体顆粒（原料無機化合物）を、２０℃の１モル濃度リン酸水素二ナトリウム水溶液５０ｍＬに１４日浸漬した。
製造された製品無機化合物に見かけの形態に変化はなく、体積は２×１０−９ｍ３であった。粉末Ｘ線回折装置およびフ−リエ変換赤外分光光度計で組成分析を行うと、製品無機化合物の組成は炭酸アパタイトと炭酸カルシウムであった。製品無機化合物の走査型電子顕微鏡像およびマイクロＣＴから、直径１１０μｍ、長さが少なくとも２ｍｍの気孔が確認された。この気孔のアスペクト比は１８である。すなわち、少なくともアスペクト比が５以上の気孔が確認された。
粉末Ｘ線回折装置で測定した炭酸アパタイトの結晶子サイズは２４ｎｍであった。
実施例１２、１３、１４の比較から炭酸カルシウムからの炭酸アパタイトの製造においては、炭酸カルシウムを浸漬する電解質の温度が高い方が、製造に関わる時間が短いことがわかった。一方、電解質温度が低い方が、結晶子サイズが小さい炭酸アパタイトが製造できることがわかった。実施例１２、１３、１４の炭酸アパタイトを、ラット頭蓋骨に形成した骨欠損に埋入し、２週目で病理組織学的に検索すると、いずれも優れた組織反応と骨伝導性を示すが、多孔体内部への骨の侵入は、実施例１４で製造した炭酸アパタイトが特に優れ、実施例１３で製造した炭酸アパタイトが次に優れ、実施例１２で製造した炭酸アパタイトが比較的劣っていた。このことから、炭酸アパタイトの結晶性が多孔体内部への骨伝導性に関与し、結晶性が小さい方が骨伝導性に優れることがわかった。【０３６０】
（実施例１５）
硫酸カルシウム連通多孔体顆粒（原料無機化合物）を、４℃の２モル濃度炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＬに７日間浸漬した。
製造された製品無機化合物に見かけの形態に変化はなく、体積は２×１０−９ｍ３であった。粉末Ｘ線回折装置で組成分析を行うと製品無機化合物の組成は主に炭酸カルシウムであり、炭酸カルシウムの多形はカルサイトとバテライトであった。一部硫酸カルシウムの残存が確認された。製品無機化合物の走査型電子顕微鏡像およびマイクロＣＴから、直径１１０μｍ、長さが少なくとも２ｍｍの気孔が確認された。
この気孔のアスペクト比は１８である。すなわち、少なくともアスペクト比が５以上の気孔が確認された。
炭酸カルシウム結晶の直径は、平均０．８μｍであり、粉末Ｘ線回折装置で測定した２θが２９．４°のピ−クの半値幅は０．１４７°であり、結晶子サイズは９６ｎｍであった。【０３６１】
（実施例１６）
硫酸カルシウム連通多孔体顆粒（原料無機化合物３）を、４℃の２モル濃度炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＬに７日間浸漬した。
２モル濃度炭酸ナトリウム水溶液は２４時間毎に交換した。
製造された製品無機化合物に見かけの形態に変化はなく、体積は２×１０−９ｍ３であった。粉末Ｘ線回折装置で組成分析を行うと、製品無機化合物の組成は炭酸カルシウムであり、炭酸カルシウムの多形はカルサイトとバテライトであった。製品無機化合物の走査型電子顕微鏡像およびマイクロＣＴから、直径１１０μｍ、長さが少なくとも２ｍｍの気孔が確認された。この気孔のアスペクト比は１８である。すなわち、少なくともアスペクト比が５以上の気孔が確認された。
炭酸カルシウム結晶の直径は、平均０．８μｍであり、粉末Ｘ線回折装置で測定した２θが２９．４°のピ−クの半値幅は０．１４７°であり、結晶子サイズは９６ｎｍであった。
実施例１１および実施例１５との比較から、製品無機化合物を浸漬する電解質水溶液を、浸漬途中で交換すると原料無機化合物から製品無機化合物への組成変換が早くなることがわかった。【０３６２】
（実施例１７）
硫酸カルシウム連通多孔体顆粒（原料無機化合物３）を、４℃の２モル濃度炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＬに７日間浸漬した。また電解質水溶液には炭酸イオンであらかじめ置換した強塩基性イオン交換樹脂（三菱化学製  ＳＡ１０ＡＯＨ）を２０ｇ添加した。
製造された製品無機化合物に見かけの形態に変化はなく、体積は２×１０−９ｍ３であった。粉末Ｘ線回折装置で組成分析を行うと、製品無機化合物の組成は炭酸カルシウムであり、炭酸カルシウムの多形はカルサイトとバテライトであった。製品無機化合物の走査型電子顕微鏡像およびマイクロＣＴから直径１１０μｍ、長さが少なくとも２ｍｍの気孔が確認された。この気孔のアスペクト比は１８である。すなわち、少なくともアスペクト比が５以上の気孔が確認された。
炭酸カルシウム結晶の直径は、平均０．８μｍであり、粉末Ｘ線回折装置で測定した２θが２９．４°のピ−クの半値幅は０．１４７°であり、結晶子サイズは９６ｎｍであった。
実施例１１および実施例１５との比較から、電解質水溶液にイオン交換樹脂を添加し、原料無機化合物から遊離し、製品無機化合物には含有されない硫酸イオンを除去すると原料無機化合物から製品無機化合物への組成変換が早くなることがわかった。【０３６３】
（実施例１８）
硫酸カルシウム半水和物を混水比０．２５で水と練和してスラリ−を調製した。スラリ−にポリウレタンフォ−ムを浸漬し、過剰の硫酸カルシウムスラリ−を除去した後に、硬化させ、ポリウレタンフォ−ム表面を硫酸カルシウムで被覆した。粉末Ｘ線回折装置による分析からポリウレタンフォ−ム表面には硫酸カルシウム二水和物が形成されていた。
当該、原料無機化合物を４℃の１モル濃度炭酸ナトリウム水溶液に１日間浸漬した。
得られた製品無機化合物の組成を粉末Ｘ線回折装置で分析すると炭酸カルシウムであった。
炭酸カルシウムで被覆されたポリウレタンフォ−ムを原料無機化合物として８０℃の１モル濃度リン酸水素二ナトリウム水溶液に７日間浸漬した。
得られた製品無機化合物を粉末Ｘ線回折装置およびフ−リエ変換赤外分光光度計で組成分析を行うと、製品無機化合物の主組成は炭酸アパタイトであった。内部のポリウレタンフォ−ムには変化が認められなかった。【０３６４】
（実施例１９）
α型リン酸三カルシウムディスク（原料無機化合物５）を、８０℃の０．１モル濃度塩化ナトリウム水溶液４０ｍＬに３日間浸漬した。
浸漬後の製品無機化合物の形態は浸漬前と同じであり、ディスクの体積は２×１０−７ｍ３であった。粉末Ｘ線回折装置で組成分析を行うと、製品無機化合物の組成はウィットロカイトであった（図３ｃ）。また、フ−リエ変換赤外分光スペクトル（図４）から製品無機化合物はリン酸水素基を含有することがわかった。ＩＣＰプラズマ分析の結果、ウィットロカイトは原料無機化合物に含まれていない元素であるＮａを５質量パ−セント含有していることがわかった。【０３６５】
（実施例２０）
α型リン酸三カルシウムディスク（原料無機化合物５）を、８０℃の０．１モル濃度塩化マグネシウム水溶液４０ｍＬに３日間浸漬した。
浸漬後に製造された製品無機化合物の形態は浸漬前と同じであり、ディスクの体積は２×１０−７ｍ３であった。粉末Ｘ線回折装置で組成分析を行うと、製品無機化合物の組成はウィットロカイトであった（図３ｄ）。また、フ−リエ変換赤外分光スペクトル（図４ｂ）から製品無機化合物はリン酸水素基を含有することがわかった。ＩＣＰプラズマ分析の結果、ウィットロカイトは原料無機化合物に含まれていない元素であるマグネシウムを４質量パ−セント含有していることがわかった。【０３６６】
（実施例２１）
炭酸カルシウムマグネシウムディスク（原料無機化合物６）を、１５０℃で１モル濃度リン酸水素二ナトリウム水溶液に７日間浸漬して製品無機化合物を製造した。
浸漬後に製造された製品無機化合物の形態は浸漬前と同じであり、ディスクの体積は２×１０−７ｍ３であった。粉末Ｘ線回折装置で組成分析を行うと、製品無機化合物の組成はウィットロカイトであった。また、フ−リエ変換赤外分光スペクトルから製品無機化合物はリン酸水素基を含有することがわかった。ＩＣＰプラズマ分析の結果、ウィットロカイトは原料無機化合物に含まれていない元素であるマグネシウムを４質量パ−セント含有していることがわかった。【０３６７】
（実施例２２）
リン酸水素カルシウム二水和物カルシウムディスク（原料無機化合物７）を、８０℃で１モル濃度リン酸水素二ナトリウム水溶液に７日間浸漬して製品無機化合物を製造した。
浸漬後に製造された製品無機化合物の形態は浸漬前と同じであったが、粉末Ｘ線回折装置で組成分析を行うと、製品無機化合物の組成はウィットロカイトであった。また、フ−リエ変換赤外分光スペクトル（図４）から製品無機化合物はリン酸水素基を含有することがわかった。ＩＣＰプラズマ分析の結果、ウィットロカイトは原料無機化合物に含まれていない元素であるマグネシウムを４質量パ−セント含有していることがわかった。【０３６８】
（実施例２３） 
β型リン酸三カルシウム顆粒（原料無機化合物４）０．５ｇを、８０℃の２モル濃度の５０ｍＬ炭酸水素ナトリウム水溶液に２４時間浸漬した。
浸漬後に製造された製品無機化合物の形態は浸漬前と同じであり、体積は２×１０−９ｍ３であった。粉末Ｘ線回折装置で組成分析を行うと、製品無機化合物の組成はβ型リン酸三カルシウムと炭酸カルシウムの混合物であった（図５a）。製品無機化合物をレジン包埋、研磨しEDAＸ分析したところ、表層部は炭酸カルシウム、内部がβ型リン酸三カルシウムであることがわかった。表層部の厚さは１８０μｍであり、製品無機化合物における炭酸カルシウムの量は５４質量パ−セントであった。【０３６９】
ラット頭蓋骨に形成した直径４ｍｍの骨欠損を製造された炭酸カルシウム被覆β型リン酸三カルシウム顆粒を用いて再建した。４週目の病理組織像から製品無機化合物である炭酸カルシウム被覆β型リン酸三カルシウム顆粒が優れた組織親和性を示すことがわかった。
また、製造された炭酸カルシウム被覆β型リン酸三カルシウム顆粒表面に骨が伝導していることが確認された。骨形成率は７０％であった。【０３７０】
（実施例２４）
炭酸アパタイト顆粒（原料無機化合物８）0.5ｇを、８０℃の０．１モル濃度の２０ｍＬ硫酸水素ナトリウム水溶液に６時間浸漬した。
浸漬後に製造された製品無機化合物の形態は浸漬前と同じであり、体積は６×１０−１１ｍ３であった。粉末Ｘ線回折装置で組成分析を行うと、製品無機化合物の組成は炭酸アパタイトと硫酸カルシウム二水和物の混合物であった（図５ｂ）。製品無機化合物をレジン包埋、研磨しEDAＸ分析したところ、表層部は硫酸カルシウム、内部が炭酸アパタイトであることがわかった。表層部の厚さは３５μｍであり、製品無機化合物における硫酸カルシウムの量は３６質量パ−セントであった。【０３７１】
ラット頭蓋骨に形成した直径４ｍｍの骨欠損を製造された硫酸カルシウム被覆炭酸アパタイト顆粒を用いて再建した。埋入４週目病理組織像から製品無機化合物である硫酸カルシウム被覆炭酸アパタイト顆粒が優れた組織親和性を示すことがわかった。
また、製造された硫酸カルシウム被覆炭酸アパタイト顆粒表面に骨が伝導していることが確認された。骨形成率は８０％であった。【０３７２】
（実施例２５） 
β型リン酸三カルシウム顆粒（原料無機化合物４）0.5ｇを、８０℃の０．１モル濃度の２０ｍＬ硫酸水素ナトリウム水溶液に３時間浸漬した。
浸漬後に製造された製品無機化合物の形態は浸漬前と同じであり、体積は２×１０−９ｍ３であった。粉末Ｘ線回折装置で組成分析を行うと、製品無機化合物の組成はβ型リン酸三カルシウムと硫酸カルシウム二水和物の混合物であった（図５ｃ）。製品無機化合物をレジン包埋、研磨しEDAＸ分析したところ、表層部は硫酸カルシウム、内部がβ型リン酸三カルシウムであることがわかった。表層部の厚さは２０μｍであり、製品無機化合物における硫酸カルシウムの量は８質量パ−セントであった。【０３７３】
ラット頭蓋骨に形成した直径４ｍｍの骨欠損を製造された硫酸カルシウム被覆β型リン酸三カルシウム顆粒を用いて再建した。病理組織像から製品無機化合物である硫酸カルシウム被覆β型リン酸三カルシウム顆粒が優れた組織親和性を示すことがわかった。
また、製造された硫酸カルシウム被覆β型リン酸三カルシウム顆粒表面に骨が伝導していることが確認された。骨形成率は７５％であった。【０３７４】
（実施例２６） 
水酸アパタイト顆粒（原料無機化合物９）0.5ｇを、８０℃の０．１モル濃度の２０ｍＬ硫酸水素ナトリウム水溶液に６時間浸漬した。
浸漬後に製造された製品無機化合物の形態は同じであり、体積は２×１０−９ｍ３であった。粉末Ｘ線回折装置で組成分析を行うと、製品無機化合物の組成は水酸アパタイトと硫酸カルシウム二水和物の混合物であった（図５ｄ）。製品無機化合物をレジン包埋、研磨しEDAＸ分析したところ、表層部は硫酸カルシウム、内部が水酸アパタイトであることがわかった。表層部の厚さは４０μｍであり、製品無機化合物における硫酸カルシウムの量は１７質量パ−セントであった。【０３７５】
ラット頭蓋骨に形成した直径４ｍｍの骨欠損を製造された硫酸カルシウム被覆水酸アパタイト顆粒を用いて再建した。病理組織像から製品無機化合物である硫酸カルシウム被覆β水酸アパタイト顆粒が優れた組織親和性を示すことがわかった。
また、製造された硫酸カルシウム被覆水酸アパタイト顆粒表面に骨が伝導していることが確認された。骨形成率は７５％であった。【０３７６】
（実施例２７） 
水酸化カルシウム（ナカライテスク製）を２０ＭＰａで圧粉し、２０℃の蒸留水にバブリングした二酸化炭素と２０℃で７日間反応させた。製造された材料の粉末Ｘ線回折から製造物はカルサイト結晶系の炭酸カルシウムであることがわかった。また、コア部は化学合成材料である水酸化カルシウムから人工的に製造されており天然物を含まないことを満たす材料であることがわかる。【０３７７】
次に炭酸カルシウムを粉砕、ふるいを用いて３００μｍ〜６００μｍのサイズとした。
この炭酸カルシウム顆粒を４０℃で１モル濃度のリン酸水素二ナトリウム（ナカライテスク製）水溶液に４時間及び１６時間浸漬した。１モル濃度のリン酸水素二ナトリウム水溶液のｐＨは９．２であった。【０３７８】
図６ａ）に炭酸カルシウム顆粒、図６ｂ）に炭酸カルシウム顆粒を４時間リン酸水素二ナトリウム水溶液で処理した顆粒、図６ｃ）に炭酸カルシウム顆粒を１６時間リン酸水素二ナトリウム水溶液で処理した顆粒、図６ｄ）に炭酸アパタイト標準試料の粉末Ｘ線回折像を示す。
図６ｂ）及びｃ）で示す顆粒には図６ａ）の炭酸カルシウムに由来する回折パタ−ン以外に図６ｄ）に示す炭酸アパタイトが認められることから炭酸カルシウムとリン酸水素二ナトリウム水溶液が反応して炭酸アパタイトが形成されていることがわかった。炭酸アパタイトの形成はフ−リエ変換分光光度計による炭酸アパタイトに特有の吸収ピ−ク位置から確認された。【０３７９】
図７ａ）に炭酸カルシウム顆粒、図７ｂ）に炭酸カルシウム顆粒を４時間リン酸水素二ナトリウム水溶液で処理した顆粒、図２ｃ）に炭酸カルシウム顆粒を１６時間リン酸水素二ナトリウム水溶液で処理した顆粒、図７ｄ）に炭酸アパタイト顆粒の走査型電子顕微鏡像を示す。なお、図７ｄ）炭酸アパタイト顆粒は炭酸カルシウム顆粒を６０℃で１モル濃度のリン酸水素二ナトリウム水溶液で１０日間処理した顆粒であり、粉末Ｘ線回折から炭酸カルシウムが検出されずアパタイト相のみとなることを別途確認したものである。【０３８０】
図７ｂ）及び図７ｃ）の顆粒の表面形態は図７ａ）に示す炭酸カルシウムの表面形態とは異なり、図７ｄ）に示す炭酸アパタイトと同様の形態が認められた。また、炭酸アパタイトに由来するピ−ク面積から図７ｂ）の顆粒は１０質量％が炭酸アパタイト、９０質量％が炭酸カルシウムを組成とし、図７ｃ）の顆粒は３０質量％が炭酸アパタイト、７０質量％が炭酸カルシウムを組成とすることがわかった。【０３８１】
図８は図６ｃ）に示した炭酸カルシウム顆粒を１６時間リン酸水素二ナトリウム水溶液で処理した顆粒をレジン包埋、研磨した顆粒断面の走査型電子顕微鏡像とエネルギ−分散型Ｘ線分析装置による元素分析結果を示したものである。白線部が解析部位であり、ＰＫがリン、ＣａＫがカルシウムを分析した結果である。顆粒表面にはリンが観察されるが内部にはリンが観察されないこと、カルシウムに関しては著明な差が検出できないことがわかる。【０３８２】
理論的にも炭酸カルシウム顆粒とリン酸水素二ナトリウム水溶液の反応においては表面から反応が進むこと、図７に示した表面の走査型電子顕微鏡観察、図８に示したエネルギ−分散型Ｘ線分析装置による元素分析結果、及び割断面の走査型電子顕微鏡観察から表層部が炭酸アパタイトでコア部が炭酸カルシウムである顆粒が製造できていることがわかった。
製造された顆粒の体積は約１０−１１ｍ３であり、１０−１３ｍ３以上であった。【０３８３】
製造された骨補填材の組織親和性を検証するため、ラット皮下に０．１ｇの顆粒を埋入した。図９ａ）に埋入１週間後の所見、図９ｂ）に埋入部を切開した所見を示す。ラット皮下に炭酸アパタイト被覆炭酸カルシウム顆粒を埋入しても腫脹は認められなかった。また、埋入部位を切開すると炭酸アパタイト被覆炭酸カルシウム顆粒が認められ、炎症性浸出液は確認されなかった。これらの結果から炭酸アパタイト被覆炭酸カルシウム顆粒は優れた組織親和性を示すことがわかった。【０３８４】
製造された炭酸アパタイト被覆炭酸カルシウム顆粒の骨補填材としての有用性を更に検討する目的で雄性日本白色家兎の頭蓋骨にトレフィンバ−で直径６ｍｍの骨欠損を調製し、１０質量％炭酸アパタイト被覆炭酸カルシウム顆粒、３０質量％炭酸アパタイト被覆炭酸カルシウム顆粒を埋入し、４週後及び８週後に病理組織学的に検索を行った。図１０に４週後の組織をビラヌエバ・ゴルドナ−染色した結果を示す。本染色において顆粒は脱落しているため白色となり、成熟骨は緑色に染色される。【０３８５】
本発明の炭酸アパタイト被覆炭酸カルシウム顆粒（図１０ｂ）及び図１０５ｃ））は本発明の外の材料である炭酸カルシウム顆粒（図１０ａ））及び炭酸アパタイト顆粒（図１０ｄ））に比較して明確に成熟骨量が多いことがわかる。
術後４週目及び８週目の新生骨面積を表１にまとめる。【０３８６】
【表１】
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【０３８７】
術後４週目の新生骨面積は１０質量％炭酸アパタイト被覆炭酸カルシウム顆粒が２０％、３０質量％炭酸アパタイト被覆炭酸カルシウム顆粒が１９％であるのに対し、本発明の外の材料である炭酸カルシウムが１４％、本発明の外の材料である炭酸アパタイトが１１％であった。【０３８８】
また、術後８週目の新生骨面積は１０質量％炭酸アパタイト被覆炭酸カルシウム顆粒が２７％、３０質量％炭酸アパタイト被覆炭酸カルシウム顆粒が２５％であるのに対し、本発明の外の材料である炭酸カルシウムが４％、本発明の外の材料である炭酸アパタイトが２３％であり、本発明の炭酸アパタイト被覆炭酸カルシウムが骨形成量に優れることがわかった。【０３８９】
（比較例３）
炭酸カルシウム粉末を８０℃で１モル濃度のリン酸水素二ナトリウム水溶液（ｐＨ ９．２）に２４時間浸漬した。製造に用いた炭酸カルシウム及び製造された粉末の走査型電子顕微鏡像を図１１ａ）及び図１１ｂ）に示す。製造された粉末の体積は約４×１０−１５ｍ３であることから１０−１３ｍ３未満であり本発明の外の材料であることがわかる。【０３９０】
図１２ａ）に製造に用いた炭酸カルシウム粉末、図１２ｂ）に炭酸カルシウム粉末をリン酸水素二ナトリウム水溶液と反応させた粉末、図１２ｃ）に炭酸アパタイトの粉末Ｘ線回折像を示す。製造された図１２ｂ）の粉末が炭酸アパタイトに被覆された炭酸カルシウム粉末であることがわかった。【０３９１】
製造された炭酸アパタイト被覆炭酸カルシウム粉末の組織親和性を検証するため、ラット皮下に０．１ｇの粉末を埋入した。図１１ｃ）に埋入１週間後の所見、図１１ｄ）に埋入部を切開した所見を示す。ラット皮下に炭酸アパタイト被覆炭酸カルシウム粉末を埋入すると腫脹が認められることがわかった。また、埋入部位を切開すると、淡黄色透明の炎症性浸出液が確認された。これらの結果から炭酸アパタイト被覆炭酸カルシウム粉末は炎症反応を惹起することがわかった。【０３９２】
実施例２７と比較例３の製造物はいずれも表層部は炭酸アパタイトでコア部が炭酸カルシウムである。また、いずれもコア部は人工的に製造された材料である。両者の相違は体積だけであり、炭酸アパタイト被覆炭酸カルシウムの場合は体積が１０−１３ｍ３未満の場合では炎症反応を惹起する。【０３９３】
（比較例４）
天然物であるコア部と炭酸アパタイトを組成とする表層部からなる材料を製造するために、アサリの貝殻粉砕し、アサリ貝殻粉末を製造した。アサリの貝殻の組成は炭酸カルシウムであり、炭酸カルシウムの多形の一つであるアラゴナイトであることが知られている。
アサリの貝殻粉末を８０℃で１モル濃度のリン酸水素二ナトリウム水溶液に２４時間浸漬した。【０３９４】
図１３ａ）にアサリ貝殻粉末の粉末Ｘ線回折像を示す。アサリの貝殻がアラゴナイト結晶系の炭酸カルシウムであることが確認された。【０３９５】
図１３ｂ）にアサリ貝殻粉末をリン酸水素二ナトリウム水溶液と反応させて製造された製造物のＸ線回折像を示す。アサリ貝殻粉末に由来する回折パタ−ン以外に図１３ｃ）に示す炭酸アパタイトに由来する回折パタ−ンが観察され、製造物は炭酸アパタイトに被覆された貝殻粉末が製造できていることがわかる。【０３９６】
アサリの貝殻粉末及びリン酸水素二ナトリウム水溶液と反応させて製造された炭酸アパタイト被覆アサリ貝殻粉末の走査型電子顕微鏡像を図１４ａ）及び図１４ｂ）に示す。炭酸アパタイト被覆アサリ貝殻粉末の体積は約６×１０−１５ｍ３であることから１０−１３ｍ３未満である。また、製造された炭酸アパタイト被覆アサリ貝殻粉末のコア部は化学合成材料から人工的に製造されていない天然物であるため、体積及びコア部の由来の両者の観点から本発明の外の材料であることがわかる。【０３９７】
製造された炭酸アパタイト被覆アサリ貝殻粉末の組織親和性を検証するため、ラット皮下に０．１ｇの粉末を埋入した。図１４ｃ）に埋入１週間後の所見、図１４ｄ）に埋入部を切開した所見を示す。ラット皮下に炭酸アパタイト被覆アサリ粉末を埋入すると腫脹が認められることがわかった。また、埋入部位を切開すると、淡黄色透明の炎症性浸出液が確認された。これらの結果から炭酸アパタイト被覆アサリ粉末は炎症反応を惹起することがわかった。【０３９８】
（比較例５）
天然物であるコア部と炭酸アパタイト表層部からなる材料を製造するために、アサリの貝殻を顆粒に粉砕し、ふるいを用いて３００μｍ〜６００μｍのサイズとした。アサリ貝殻顆粒の体積は約８×１０−１１ｍ３であり１０−１３ｍ３以上の体積であった。
このアサリの貝殻顆粒を４０℃で１モル濃度のリン酸水素二ナトリウム水溶液に４時間及び１６時間浸漬したが粉末Ｘ線回折像では全く炭酸アパタイトの形成が確認できなかった（図１５ｂ））。このことから天然物であるアサリ顆粒のリン酸水素二ナトリウム水溶液に対する反応性は実施例２７に記載した人工炭酸カルシウムと比較して著しく低いことがわかった。【０３９９】
炭酸アパタイトで被覆されたアサリ貝殻顆粒を製造する目的で反応条件を検討した結果、１５０℃の水熱条件で１モル濃度のリン酸水素二ナトリウム水溶液と１６時間反応させることによりコア部が天然材料であるアサリ貝殻であり、表層部が炭酸アパタイトである顆粒が製造できることを見出した。図１５ｃ）に製造物の粉末Ｘ線回折像を示す。アサリ貝殻の組成であるアラゴナイト（炭酸カルシウム）に由来する回折パタ−ン（図１５ａ））以外に炭酸アパタイトに由来する回折パタ−ン（図１５ｄ））が認められる。【０４００】
図１６ａ）には製造に用いたアサリ貝殻顆粒の走査型電子顕微鏡像、図１６ｂ）には１５０℃の水熱条件で１モル濃度のリン酸水素二ナトリウム水溶液と１６時間反応させた製造物の走査型電子顕微鏡像を示す。アサリ貝殻顆粒表面に炭酸アパタイトに特徴的な結晶が析出していることがわかる。【０４０１】
製造された炭酸アパタイト被覆アサリ貝殻顆粒の組織親和性を検証するため、ラット皮下に０．１ｇの顆粒を埋入した。図１６ｃ）に埋入１週間後の所見、図１６ｄ）に埋入部を切開した所見を示す。ラット皮下に炭酸アパタイト被覆アサリ顆粒を埋入すると炭酸アパタイト被覆アサリ顆粒の表面は炭酸アパタイトであるにも関わらず、腫脹が認められることがわかった。また、埋入部位を切開すると、淡黄色透明の炎症性浸出液が確認された。これらの結果から炭酸アパタイト被覆アサリ粉末は炎症反応を惹起することがわかった。【０４０２】
本比較例と実施例２７との違いはコア部の組成が天然物であるか、化学合成材料から人工的に製造されたものであるかのみであり、両者の比較から、コア部は、人工物であり、天然物を含まないことが重要であることが分かった。【０４０３】
コア部の組成が炭酸カルシウムであり表面部が炭酸アパタイトである実施例２７１及び比較例３〜５のラット皮下組織反応を表２にまとめる。【０４０４】
【表２】
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【０４０５】
コア部が炭酸カルシウムであり表層部が炭酸アパタイトである製造物が炎症反応を惹起しないのは体積が１０−１３ｍ３以上であり、かつ、コア部は化学合成材料から人工的に製造されており天然物を含まないことを満たす場合に限定されることがわかった。【０４０６】
（実施例２８）
ポリウレタンフォ−ム（ブリジストン製ＨＲ−５０）をα型リン酸三カルシウム（太平化学製）懸濁液（粉液比０．８３）に浸漬乾燥させ、ポリウレタンフォ−ムの骨梁にα型リン酸三カルシウム粉末を付着させた。その後１５５０℃で焼成し、ポリウレタンフォ−ムを焼却するとともにα型リン酸三カルシウムを焼結させα型リン酸三カルシウムフォ−ムを製造した。【０４０７】
製造されたα型リン酸三カルシウムフォ−ムの走査型電子顕微鏡像を図１７ａ）〜ｃ）に示す。図１７ａ）はα型リン酸三カルシウムフォ−ムの形態を示す弱拡大であり、 図１２ｂ）はα型リン酸三カルシウムフォ−ムの骨梁表面、図１７ｃ）はα型リン酸三カルシウムフォ−ム骨梁の割断面である。【０４０８】
次にα型リン酸三カルシウムフォ−ムを４モル濃度炭酸アンモニウム（（ＮＨ４）２ＣＯ３）に浸漬し、２００℃の水熱条件で処理した。処理時間は最長で２４時間とした。４モル濃度炭酸アンモニウム（ＮＨ４）２ＣＯ３のｐＨは９．９であった。【０４０９】
粉末Ｘ線回折による分析の結果、経時的にα型リン酸三カルシウムフォ−ムの組成が炭酸アパタイトに変換されることがわかった。【０４１０】
図１８ａ）はα型リン酸三カルシウムフォ−ム、図１８ｂ）は９０分処理後、図１８ｃ）は２４時間処理後の粉末Ｘ線回折像である。粉末Ｘ線回折像からα型リン酸三カルシウムフォ−ムを４モル濃度炭酸アンモニウム（（ＮＨ４）２ＣＯ３）に浸漬し、２００℃で９０分間水熱処理すると３５％が炭酸アパタイトに変換されることがわかった。
製造された炭酸アパタイトフォ−ムは連通多孔体であった。圧縮強さは5kPaであった。本実施例と実施例２を比較すると実施例２で製造した炭酸アパタイト連通多孔体の機械的強さが圧倒的に大きく、機械的強さに優れる炭酸アパタイト連通多孔体の製造には繊維状の気孔形成材を導入し、焼却する方法が優れることがわかった。【０４１１】
次に各種フォ−ムを粉砕し、３ｍｍ目開きのふるいを通過し、１ｍｍ目開きのふるいを通過しないフォ−ム顆粒を製造した。フォ−ム顆粒の体積は約８×１０−９ｍ３であることから１０−１３ｍ３以上である。【０４１２】
図１８ｂ）の顆粒の走査型電子顕微鏡像を図１７ｄ）〜ｆ）に、図１８ｃ）の顆粒の走査型電子顕微鏡像を図１７ｇ）〜ｉ）に示す。図１７ｃ）ｆ）ｉ）に示したフォ−ム顆粒の割断面の走査型電子顕微鏡像及び図１８に示した粉末Ｘ線回折像などから、α型リン酸三カルシウムフォ−ムを炭酸アンモニウム水溶液と反応させるとコア部がα型リン酸三カルシウム、表層部が炭酸アパタイトである炭酸アパタイト被覆α型リン酸三カルシウムフォ−ム顆粒が得られることがわかった。【０４１３】
α型リン酸三カルシウムフォ−ム顆粒表面に形成された結晶が炭酸アパタイトであることは走査型電子顕微鏡による形態観察及び粉末Ｘ線回折像による分析以外にも赤外分光分析において１４００ｃｍ−１付近にＢ型炭酸アパタイトに特徴的な吸収が観察されたことからも確認された。【０４１４】
得られた炭酸アパタイト被覆炭酸カルシウムフォ−ムの気孔率は８７％であった。【０４１５】
製造された骨補填材の組織親和性を検証するため、ラット皮下に０．１ｇのフォ−ム顆粒を埋入した。ラット皮下に炭酸アパタイト被覆α型リン酸三カルシウムフォ−ム顆粒を埋入しても腫脹は認められなかった。また、埋入部位を切開すると炭酸アパタイト被覆α型リン酸三カルシウムフォ−ム顆粒が認められ、炎症性浸出液は確認されなかった。これらの結果から炭酸アパタイト被覆α型リン酸三カルシウムフォ−ム顆粒は優れた組織親和性を示すことがわかった。【０４１６】
製造された炭酸アパタイト被覆α型リン酸三カルシウムフォ−ム顆粒の有用性を更に検討する目的でビ−グル犬を用いて骨欠損部の再建を行った。抜歯３ヶ月後に顎骨部に骨欠損を調製し、当該骨欠損部を炭酸アパタイト被覆α型リン酸三カルシウムフォ−ム顆粒で再建した。比較のためにα型リン酸三カルシウムフォ−ム顆粒及び炭酸アパタイトフォ−ム顆粒でも再建を行った。【０４１７】
図１９に埋入３ヶ月後の病理組織像を示す。図１９中残存顆粒をＧで示す。図１９ａ）はα型リン酸三カルシウムフォ−ム顆粒 、図１９ｂ）は炭酸アパタイト被覆α型リン酸三カルシウムフォ−ム顆粒、図１９ｃ）は炭酸アパタイトフォ−ム顆粒の病理組織である。いずれも優れた組織親和性と骨伝導性を示すことがわかるが、骨再生量は炭酸アパタイト被覆α型リン酸三カルシウムフォ−ム顆粒が最も多く、次に炭酸アパタイトフォ−ム顆粒であり、α型リン酸三カルシウムフォ−ム顆粒周囲への骨形成が最も少ないことがわかる。表３に埋入３ヶ月及び６ヶ月後の骨再生率及び顆粒残存率をまとめた。【０４１８】
【表３】
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【０４１９】
本発明の外の材料であるα型リン酸三カルシウムフォ−ム顆粒は骨再生率が限定的であること、一方で顆粒は吸収が早いことがわかる。本発明の外の材料である炭酸アパタイト顆粒はα型リン酸三カルシウムフォ−ム顆粒に比較して骨再生率に優れるが吸収が遅く顆粒残存率が高いことがわかる。本発明の炭酸アパタイト被覆α型リン酸三カルシウムフォ−ム顆粒は骨再生率で最も優れること、３ヶ月目の顆粒残存率でα型リン酸三カルシウムフォ−ム顆粒に劣るが６ヶ月目ではほぼ同じであり、骨への置換が最も理想的であることがわかる。【０４２０】
（実施例２９）
β型リン酸三カルシウム粉末（太平化学製）を５０ＭＰａで圧粉し、１４００℃で6時間焼成し、α型リン酸三カルシウムブロックを製造した。当該ブロックを粉砕、ふるい分けし、３００μｍ〜６００μｍのα型リン酸三カルシウム顆粒を調製した。製造したα型リン酸三カルシウム顆粒の粉末Ｘ線回折像を図２０ａ）に、顆粒表面の走査型電子顕微鏡像を図２１ａ）に示す。【０４２１】
製造されたα型リン酸三カルシウム顆粒は化学合成材料から人工的に製造されており天然物を含んでいない。【０４２２】
製造されたα型リン酸三カルシウム顆粒を１モル濃度炭酸水素ナトリウム水溶液（ｐＨ９．２）に８０℃で２４時間浸漬した。製造された顆粒の粉末Ｘ線回折像を図２０ｂ）に、顆粒表面の走査型電子顕微鏡像を図２１ｂ）に示す。【０４２３】
図２０ｂ）に示す顆粒には図２０ａ）のα型リン酸三カルシウム顆粒に由来する回折パタ−ン以外に図２０ｄ）に示す炭酸アパタイトに由来する回折パタ−ンが認められることからα型リン酸三カルシウムと炭酸水素ナトリウム水溶液が反応して炭酸アパタイトが形成されていることがわかった。炭酸アパタイトの形成はフ−リエ変換分光光度計による炭酸アパタイトに特有の吸収ピ−ク位置からも確認された。また、走査型電子顕微鏡による割断面観察などから炭酸アパタイト被覆α型リン酸三カルシウム顆粒が製造されたことがわかった。【０４２４】
製造された炭酸アパタイト被覆α型リン酸三カルシウム顆粒の体積は約１０−１１ｍ３であり１０−１３ｍ３以上であった。【０４２５】
製造された炭酸アパタイト被覆α型リン酸三カルシウム顆粒の組織親和性を検証するため、ラット皮下に０．１ｇの顆粒を埋入した。埋入１週間後において腫脹は認められなかった。また、埋入部位を切開すると炭酸アパタイト被覆α型リン酸三カルシウム顆粒が認められ、炎症性浸出液は確認されなかった。これらの結果から炭酸アパタイト被覆α型リン酸三カルシウム顆粒は優れた組織親和性を示すことがわかった。【０４２６】
（実施例３０）
実施例２９で製造したα型リン酸三カルシウム顆粒を８０℃の蒸留水に２４時間浸漬した。製造された顆粒の粉末Ｘ線回折像を図２０ｃ）に、顆粒表面の走査型電子顕微鏡像を図２１ｃ）に示す。【０４２７】
図２０ｃ）に示す顆粒には図２０ａ）のα型リン酸三カルシウム顆粒に由来する回折パタ−ン以外に水酸アパタイトに由来する回折パタ−ンが認められることからα型リン酸三カルシウムと蒸留水が反応して水酸アパタイトが形成されていることがわかった。水酸アパタイトの形成はフ−リエ変換分光光度計による水酸アパタイトに特有の吸収ピ−ク位置からも確認された。また、走査型電子顕微鏡による割断面観察などから水酸アパタイト被覆α型リン酸三カルシウム顆粒が製造されたことがわかった。【０４２８】
製造された水酸アパタイト被覆α型リン酸三カルシウム顆粒の体積は５×１０−１１ｍ３程度であり、１０−１３ｍ３以上であった。【０４２９】
製造された水酸アパタイト被覆α型リン酸三カルシウム顆粒の組織親和性を検証するため、ラット皮下に０．１ｇの顆粒を埋入した。埋入１週間後において腫脹は認められなかった。また、埋入部位を切開すると水酸アパタイト被覆α型リン酸三カルシウム顆粒が認められ、炎症性浸出液は確認されなかった。これらの結果から水酸アパタイト被覆α型リン酸三カルシウム顆粒は優れた組織親和性を示すことがわかった。【０４３０】
（実施例３１）
β型リン酸三カルシウム粉末（太平化学製）を５０ＭＰａで圧粉し、１１００℃で６時間焼成し、β型リン酸三カルシウムブロックを製造した。当該ブロックを粉砕、ふるい分けし、３００μｍ〜６００μｍのβ型リン酸三カルシウム顆粒を調製した。製造したβ型リン酸三カルシウム顆粒の粉末Ｘ線回折像を図２２ａ）に、顆粒表面の走査型電子顕微鏡像を図２３ａ）に示す。【０４３１】
製造されたβ型リン酸三カルシウム顆粒は化学合成されており天然物及び生体由来材料を含んでいない。【０４３２】
製造されたβ型リン酸三カルシウム顆粒を８０℃の１モル濃度炭酸水素ナトリウム水溶液に２４時間浸漬した。粉末Ｘ線回折像及び走査型電子顕微鏡像において全く変化が認められず、この条件では炭酸アパタイト被覆β型リン酸三カルシウム顆粒が製造できないことがわかった。そこで、４モル濃度炭酸ナトリウムに２００℃の水熱条件で１日間及び５日間反応させた。なお、４モル濃度炭酸ナトリウム水溶液のｐＨは１２．０である。【０４３３】
製造された顆粒の粉末Ｘ線回折像を図２２ｂ）ｃ）に、顆粒表面の走査型電子顕微鏡像を図２３ｂ）ｃ）に示す。【０４３４】
図２２ｂ）ｃ）に示す顆粒には図２２ａ）のβ型リン酸三カルシウム顆粒に由来する回折パタ−ン以外に図２２ｄ）に示す炭酸アパタイトに由来する回折パタ−ンが認められることからβ型リン酸三カルシウムと炭酸ナトリウム水溶液が反応して炭酸アパタイトが形成されていることがわかった。炭酸アパタイトの形成量は１日反応させた場合（図２２ｂ））より５日反応させた場合（図２２ｃ））の方が多かった。炭酸アパタイトの形成はフ−リエ変換分光光度計による炭酸アパタイトに特有の吸収ピ−ク位置からも確認された。また、走査型電子顕微鏡による表面観察（図２３）や割断面観察などから炭酸アパタイト被覆β型リン酸三カルシウム顆粒が製造されたことがわかった。【０４３５】
製造された炭酸アパタイト被覆β型リン酸三カルシウム顆粒の体積は５×１０−１１ｍ３程度であり、１０−１３ｍ３以上であった。【０４３６】
製造された炭酸アパタイト被覆β型リン酸三カルシウム顆粒の組織親和性を検証するため、ラット皮下に０．１ｇの顆粒を埋入した。埋入１週間後において腫脹は認められなかった。また、埋入部位を切開すると炭酸アパタイト被覆β型リン酸三カルシウム顆粒が認められ、炎症性浸出液は確認されなかった。これらの結果から炭酸アパタイト被覆β型リン酸三カルシウム顆粒は優れた組織親和性を示すことがわかった。【０４３７】
（実施例３２）
実施例３１で製造されたβ型リン酸三カルシウム顆粒（図２２ａ）、図２３ａ））を０．６モル濃度のリン酸にリン酸水素第一カルシウム一水和物（Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ）が１モル濃度となるように溶解した酸性リン酸カルシウム水溶液に２５℃で１５分間浸漬した。この酸性リン酸カルシウム水溶液はカルシウムを１モル濃度、リン酸を２．６モル濃度含有する酸性水溶液である。この酸性リン酸カルシウム水溶液のｐＨは１．６であった。【０４３８】
製造された顆粒の粉末Ｘ線回折像を図２４ｂ）に、顆粒表面の走査型電子顕微鏡像を図２５ｂ）に示す。図２４ｂ）に示す顆粒には図２４ａ）のβ型リン酸三カルシウム顆粒に由来する回折パタ−ン以外にリン酸水素カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）に由来する回折パタ−ンが認められた。このことからβ型リン酸三カルシウム顆粒を酸性リン酸カルシウム水溶液に浸漬すると表面がリン酸水素カルシウム二水和物で被覆されることがわかった。【０４３９】
次にこの顆粒をＮａＨＣＯ３とＮａ２ＨＰＯ４をそれぞれ０．５モル濃度含む水溶液に２５℃で１日浸漬した。当該水溶液はナトリウムを１．５モル濃度、炭酸を０．５モル濃度、リン酸を０．５モル濃度含む水溶液であり、当該水溶液のｐＨは８．５であった。【０４４０】
この処理で製造された顆粒の粉末Ｘ線回折像を図２４ｃ）に、顆粒表面の走査型電子顕微鏡像を図２４ｃ）に示す。図２４ｃ）に示す顆粒には図２４ａ）のβ型リン酸三カルシウム顆粒に由来する回折パタ−ン以外に炭酸アパタイトに由来する回折パタ−ンが認められた。また、リン酸水素カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）に由来する回折パタ−ンは消失していた。また、走査型電子顕微鏡像（図２０ｃ））からは顆粒表面が炭酸アパタイトに特徴的な結晶で被覆されていることがわかった。【０４４１】
このことからリン酸水素カルシウム二水和物被覆β型リン酸三カルシウム顆粒をＮａＨＣＯ３とＮａ２ＨＰＯ４との混合水溶液に浸漬すると表面のリン酸水素カルシウム二水和物が炭酸アパタイトとなり、炭酸アパタイト被覆β型リン酸三カルシウムが製造されることがわかった。製造された炭酸アパタイト被覆β型リン酸三カルシウム顆粒の体積は５×１０−１１ｍ３程度であり、１０−１３ｍ３以上であった。【０４４２】
本実施例と実施例３１を比較すると反応性に乏しいβ型リン酸三カルシウム顆粒も酸性リン酸カルシウム溶液と反応させることによって、まずリン酸水素カルシウムで被覆し、当該リン酸水素カルシウムを炭酸アパタイトに変換させることで水熱反応などの厳しい製造条件でなくても炭酸アパタイト被覆β型リン酸三カルシウム顆粒が製造できることがわかった。【０４４３】
製造された炭酸アパタイト被覆β型リン酸三カルシウム顆粒の組織親和性を検証するため、ラット皮下に０．１ｇの顆粒を埋入した。埋入１週間後において腫脹は認められなかった。また、埋入部位を切開すると炭酸アパタイト被覆βリン酸三カルシウム顆粒が認められ、炎症性浸出液は確認されなかった。これらの結果から炭酸アパタイト被覆β型リン酸三カルシウム顆粒は優れた組織親和性を示すことがわかった。【０４４４】
（実施例３３）
水酸アパタイト粉末（ＨＡＰ−２００太平化学製）を５０ＭＰａで圧粉し、１１００℃で６時間焼成し、水酸アパタイトブロックを製造した。当該ブロックを粉砕、ふるい分けし、３００μｍ〜６００μｍの水酸アパタイトを調製した。製造に用いた水酸アパタイト粉末の粉末Ｘ線回折像を図２６ａ）に、顆粒表面の走査型電子顕微鏡像を図２７ａ）に示す。【０４４５】
製造された水酸アパタイト顆粒は化学合成材料から人工的に製造されており天然物を含んでいない。【０４４６】
製造された水酸アパタイト顆粒を実施例３２で用いた酸性リン酸カルシウム水溶液に２５℃で１５分間浸漬した。【０４４７】
製造された顆粒の粉末Ｘ線回折像を図２６ｂ）に、顆粒表面の走査型電子顕微鏡像を図２７ｂ）に示す。図２６ｂ）に示す顆粒には図２６ａ）の水酸アパタイト顆粒に由来する回折パタ−ン以外にリン酸水素カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）に由来する回折パタ−ンが認められた。このことから水酸アパタイト顆粒を酸性リン酸カルシウム水溶液に浸漬すると表面がリン酸水素カルシウム二水和物で被覆されることがわかった。【０４４８】
次にこの顆粒をＮａＨＣＯ３とＮａ２ＨＰＯ４をそれぞれ０．５モル濃度含む水溶液に２５℃で１日浸漬した。当該水溶液はナトリウムを１．５モル濃度、炭酸を０．５モル濃度、リン酸を０．５モル濃度含む水溶液であり、当該水溶液のｐＨは８．５であった。【０４４９】
この処理で製造された顆粒の粉末Ｘ線回折像を図２６ｃ）に、顆粒表面の走査型電子顕微鏡像を図２７ｃ）に示す。図２６ｃ）に示す顆粒には図２６ａ）の水酸アパタイト顆粒に由来する回折パタ−ン以外に炭酸アパタイトに由来する回折パタ−ンが認められた。また、リン酸水素カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）に由来する回折パタ−ンは消失していた。また、走査型電子顕微鏡像からは顆粒表面が炭酸アパタイトに特徴的な結晶で被覆されていることがわかった。【０４５０】
このことからリン酸水素カルシウム二水和物被覆水酸アパタイト顆粒をＮａＨＣＯ３とＮａ２ＨＰＯ４との混合水溶液に浸漬すると表面のリン酸水素カルシウム二水和物が炭酸アパタイトとなり、炭酸アパタイト被覆水酸アパタイト顆粒が製造されることがわかった。製造された炭酸アパタイト被覆水酸アパタイト顆粒の体積は５×１０−１１ｍ３程度であり、１０−１３ｍ３以上であった。【０４５１】
製造された炭酸アパタイト被覆水酸アパタイト顆粒の組織親和性を検証するため、ラット皮下に０．１ｇの顆粒を埋入した。埋入１週間後において腫脹は認められなかった。また、埋入部位を切開すると炭酸アパタイト被覆水酸アパタイト顆粒が認められ、炎症性浸出液は確認されなかった。これらの結果から炭酸アパタイト被覆水酸アパタイト顆粒は優れた組織親和性を示すことがわかった。【０４５２】
（材料）
実施例３４〜４１で例示する本発明の医療用硬組織再建材のコア部となるβ型リン酸三カルシウム（以下、「β−ＴＣＰ」ともいう。）顆粒、α型リン酸三カルシウム多孔体、水酸アパタイト顆粒、炭酸アパタイト顆粒、炭酸カルシウム顆粒、カルシウム含有ガラス顆粒、焼成骨、及び水酸アパタイト被覆チタンは、公知の方法で製造した。カルシウム含有ガラスとしてはバイオガラスとして知られている４５Ｓ５ガラスを選択した。当該ガラスはＳｉＯ２、Ｎａ２Ｏ、ＣａＯ、Ｐ２Ｏ５を構成成分とし、モル分率は４６．１３：２４．３５：２６．９１：２．６０である。【０４５３】
（評価方法）
実施例３４〜４１および当該実施例に係る比較例の評価は下記のように行った。すなわち、骨補填材の場合、動物実験には１２週令、Ｗｉｓｔｅｒ系ＳＤ雄性ラットを用いた。埋入４週目に製造物を周囲組織と一塊に摘出し、定法に従って非脱灰病理組織切片を作成した。なお、骨欠損部の最大幅となるように病理組織切片作成を行った。染色はViＬＬanueva GoＬdner stainとした。【０４５４】
骨形成率は形成した骨欠損部の長さ（４ｍｍ）に対して、水平方向で、骨が形成されている部位の長さの和の割合とした。すなわち、病理組織切片において４ｍｍの骨欠損部を規定する。脳側の両骨端を直線で結び、当該直線から垂直方向に骨が形成されている部分を骨形成領域とし、当該直線から垂直方向に骨が形成されていない部分を骨が形成されていない領域とした。骨形成領域の長さを骨欠損部の長さ（４ｍｍ）で除し、％で骨形成率を表現した。この評価法は全骨形成量を評価するには好ましくないが、骨補填材が残存している場合や初期の骨伝導性を評価する場合には好ましい手法である。【０４５５】
硬組織再建インプラント材の場合、動物実験には１２週令、Ｗｉｓｔｅｒ系ＳＤ雄性ラットを用いた。埋入４週目に製造物を周囲組織と一塊に摘出し、定法に従って非脱灰病理組織切片を作成した。なお、骨欠損部の最大幅となるように病理組織切片作成を行った。
染色はViＬＬanueva GoＬdner stainとした。【０４５６】
骨接触率は硬組織再建インプラント材周囲に骨が結合している部位の長さを骨に埋入されている硬組織再建インプラント材の周囲長さで徐した値を計算し、％表示とした。【０４５７】
組成分析は粉末Ｘ線回折装置によって行った。BRUKER製D8 ADVANCE型粉末Ｘ線回折装置を用い、出力は４０ｋＶ、４０ｍＡとした。Ｘ線管球としてＣｕＫα（λ＝０．１５４１８ｎｍ）を用いた。検出されたリン酸水素カルシウム二水和物（DicaＬcium phosphate dihydrate）に関してはＤＣＰＤと表記している。【０４５８】
（実施例３４）
目の開き８００μｍのふるいを通過し、目の開き５００μｍのふるいは通過しなかったβ−ＴＣＰ顆粒を製造した。また、２５ミリモル／Ｌのリン酸に５０ミリモル／Ｌとなるようにリン酸水素第一カルシウムを溶解した酸性溶液を製造した。当該酸性溶液のｐＨは２．２であった。β−ＴＣＰ顆粒を当該酸性溶液に２５℃で４時間浸漬して、リン酸水素カルシウム被覆β−ＴＣＰ顆粒を得た。【０４５９】
図２８上に原料無機化合物として用いたβ−ＴＣＰ顆粒、図２８下に製造されたリン酸水素カルシウム被覆β−ＴＣＰ顆粒の走査型電子顕微鏡写真を示す。該リン酸水素カルシウム被覆β−ＴＣＰ顆粒は、原料のβ−ＴＣＰ顆粒と形態が異なる相が形成されていることがわかった。製造された顆粒の割断面の走査型電子顕微鏡写真からも表層部とコア部から構成される材料であることがわかった。活断面のコア部は緻密であり、表層部は柱状結晶が凝集していた。また、表層部の平均換算厚さは１０μｍであった。表層部の被覆率は１００％であった。ＥＤＡＸ分析の結果、コア部のＣａ／Ｐ比は１．５であり、表層部のＣａ／Ｐ比は１０であることがわかった。コア部と表層部は強固に接着しており、また、製造物は骨補填材としての臨床応用に充分な機械的強さを示していた。【０４６０】
図２９上に製造されたリン酸水素カルシウム被覆β−ＴＣＰ顆粒、図２９下に製造に用いたβ−ＴＣＰ顆粒の粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。製造物にはβ−ＴＣＰに由来するピ−ク以外にリン酸水素カルシウム二水和物に由来するピ−クが検出された。製造物におけるリン酸水素カルシウム二水和物の含有量は２４質量％であった。
これらの結果から、表層部の組成がリン酸水素カルシウムであり、コア部の組成がβ−ＴＣＰである顆粒材料が製造されたことがわかった。【０４６１】
ラット頭蓋骨に形成した直径４ｍｍの骨欠損を製造されたリン酸水素カルシウム被覆β−ＴＣＰ顆粒を用いて再建した。埋入４週目の病理組織切片を図３０ａ）に示す。製造されたリン酸水素カルシウム被覆β−ＴＣＰ顆粒が優れた組織親和性を示すことがわかった。また、製造されたリン酸水素カルシウム被覆β−ＴＣＰ顆粒表面に骨が伝導していることが確認された。骨形成率は９３％であった。【０４６２】
以上の結果から、製造されたリン酸水素カルシウム被覆β−ＴＣＰ顆粒は骨伝導性に優れた医療用硬組織再建材、特に骨補填材であることがわかった。また、コア材料の組成が生体吸収性材料であるβ−ＴＣＰ顆粒であることから、骨置換材となる材料であることがわかった。【０４６３】
（比較例６）
実施例３４のリン酸水素カルシウム被覆β−ＴＣＰ顆粒の優位性を明らかにする目的で、リン酸水素カルシウム被覆β−ＴＣＰ顆粒を用いずに実施例３４と同様な実験を行った。また、リン酸水素カルシウム被覆β−ＴＣＰ顆粒の優位性を明らかにする目的で、本発明に包含されないリン酸水素カルシウムの被覆がないβ−ＴＣＰ顆粒で実施例３４と同様に骨欠損部を再建した。【０４６４】
図３０ｂ）に示すように、本発明の骨補填材を用いない場合、骨欠損部の両端からは骨の新生が認められるが、骨欠損部に骨はほとんど形成されておらず、治療ができていないことがわかった。骨再生率は２１％であった。
図３０ｃ）に示すように、骨欠損部をβ−ＴＣＰ顆粒で再建した場合、骨欠損部の両端から骨の新生が認められるだけでなく、β−ＴＣＰ顆粒周囲への骨伝導が認められた。しかしながら、骨再生率は５７％と、実施例３４よりも低かった。【０４６５】
これらの結果はいずれも実施例３４の製造物と比較して劣っていることから、実施例３４のリン酸水素カルシウム被覆β−ＴＣＰ顆粒が、医療用硬組織再建材として優れていることがわかった。【０４６６】
（実施例３５）
ポリウレタンフォ−ムをα型リン酸三カルシウム懸濁液に浸漬し、１５００℃で焼成することによってα型リン酸三カルシウム多孔体を製造した。
また、１モル／Ｌのリン酸に１モル／Ｌとなるようにリン酸水素第一カルシウムを溶解した酸性溶液を製造した。当該酸性溶液のｐＨは２．０であった。
α型リン酸三カルシウム多孔体を当該酸性溶液に２５℃で１５分間浸漬して、リン酸水素カルシウム被覆α型リン酸三カルシウム多孔体を得た。【０４６７】
図３１上に原料として用いたα型リン酸三カルシウム多孔体、図３１下にリン酸水素カルシウム被覆α型リン酸三カルシウム多孔体の走査型電子顕微鏡写真を示す。これらの走査型電子顕微鏡写真及び製造物の割断面の操作型電子顕微鏡写真から、製造物は表層部とコア部から構成される材料であることがわかった。コア部は基本的に緻密であったが一部気孔が認められた。表層部は板状結晶が凝集していた。また、表層部の平均換算厚さは２０μｍであった。表層部の被覆率は１００％であった。ＥＤＡＸ分析の結果、コア部のＣａ／Ｐ比は１．５であり、表層部のＣａ／Ｐ比は１０であることがわかった。コア部と表層部は強固に接着しており、また、製造物は骨補填材としての臨床応用に充分な機械的強さを示していた。【０４６８】
図３２上に製造されたリン酸水素カルシウム被覆α型リン酸三カルシウム多孔体、図３２下に原料として用いたα型リン酸三カルシウム多孔体の粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。製造された多孔体材料の場合にはα型リン酸三カルシウムに由来するピ−ク以外にリン酸水素カルシウム二水和物に由来するピ−クが検出された。
これらの結果から、表層部の組成がリン酸水素カルシウムであり、コア部の組成がα型リン酸三カルシウムである多孔体材料が製造できたことがわかった。【０４６９】
製造されたリン酸水素カルシウム被覆α型リン酸三カルシウム多孔体を用いてウサギ大腿骨に形成した直径８ｍｍの骨欠損を再建した。埋入４週目の病理組織学的解析から、リン酸水素カルシウム被覆α型リン酸三カルシウム多孔体は優れた組織親和性を示すことがわかった。また、製造されたリン酸水素カルシウム被覆α型リン酸三カルシウム多孔体表面及び内部に骨伝導していることがわかった。【０４７０】
（比較例７）
実施例３４のリン酸水素カルシウム被覆α型リン酸三カルシウム多孔体の優位性を明らかにする目的で、本発明に包含されないα型リン酸三カルシウム多孔体で実施例３４と同様に骨欠損部を再建した。
埋入４週目の病理組織学的解析から、α型リン酸三カルシウム多孔体は優れた組織親和性を示すことがわかった。また、α型リン酸三カルシウム多孔体表面及び内部に骨伝導していることがわかった。しかし、骨侵入の程度は実施例３４と比較して劣っていた。
これらの結果から、実施例３４のリン酸水素カルシウム被覆α型リン酸三カルシウム多孔体が、医療用硬組織再建材として優れていることがわかった。【０４７１】
（実施例３６）
目の開き１５００μｍのふるいを通過し、目の開き８００μｍのふるいは通過しなかった水酸アパタイト顆粒を製造した。
水酸アパタイト顆粒を実施例３４記載の酸性溶液に２５℃で１５分間浸漬して、リン酸水素カルシウム被覆水酸アパタイト顆粒を得た。【０４７２】
図３３上に原料として用いた水酸アパタイト顆粒、図３３下に製造されたリン酸水素カルシウム被覆水酸アパタイト顆粒の走査型電子顕微鏡写真を示す。製造によって形態が異なる相が形成されていることがわかった。製造された顆粒の割断面の走査型電子顕微鏡写真からも表層部とコア部から構成される材料であることがわかった。活断面観察によるとのコア部は緻密であり、表層部は柱状結晶が凝集していた。また、表層部の平均換算厚さは４０μｍであった。表層部の被覆率は１００％であった。ＥＤＡＸ分析の結果、コア部のＣａ／Ｐ比は１．６７であり、表層部のＣａ／Ｐ比は１０であることがわかった。
コア部と表層部は強固に接着しており、また、製造物は骨補填材としての臨床応用に充分な機械的強さを示していた。【０４７３】
図３４上に製造されたリン酸水素カルシウム被覆水酸アパタイト顆粒、図３４下に原料として用いた水酸アパタイト顆粒の粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。製造物には水酸アパタイト顆粒に由来するピ−ク以外にリン酸水素カルシウム二水和物に由来するピ−クが検出された。
これらの結果から、表層部の組成がリン酸水素カルシウムであり、コア部の組成が水酸アパタイト顆粒である顆粒材料が製造されたことがわかった。【０４７４】
製造されたリン酸水素カルシウム被覆水酸アパタイト顆粒を用いてラット頭蓋骨に形成した直径４ｍｍの骨欠損を再建した。埋入４週目の病理組織切片から優れた組織親和性が確認された。また、製造されたリン酸水素カルシウム被覆水酸アパタイト顆粒表面に骨が伝導していることが確認された。骨形成率は９５％であった。
以上の結果から、製造されたリン酸水素カルシウム被覆水酸アパタイト顆粒は骨伝導性に優れた骨補填材であることがわかった。【０４７５】
（比較例８）
実施例３６のリン酸水素カルシウム被覆水酸アパタイト顆粒の優位性を明らかにする目的で、本発明に包含されない水酸アパタイト顆粒で実施例３６と同様に骨欠損部を再建した。
水酸アパタイト顆粒で骨欠損部を再建した場合、骨欠損部の両端から骨の新生が認められるだけでなく、水酸アパタイト顆粒周囲への骨伝導が認められた。しかしながら、骨再生率は６４％であった。
これらの結果から、実施例３６のリン酸水素カルシウム被覆水酸アパタイト顆粒が、医療用硬組織再建材として優れていることがわかった。【０４７６】
（実施例３７）
目の開き１５００μｍのふるいを通過し、目の開き８００μｍのふるいは通過しなかった炭酸アパタイト顆粒を製造した。
炭酸アパタイト顆粒を実施例３４記載の酸性溶液に２５℃で１５分間浸漬して、リン酸水素カルシウム被覆炭酸アパタイト顆粒を得た。【０４７７】
図３５上に原料として用いた炭酸アパタイト顆粒、図３５下に製造されたリン酸水素カルシウム被覆炭酸アパタイト顆粒の走査型電子顕微鏡写真を示す。製造によって形態が異なる相が形成されていることがわかった。製造された顆粒の割断面の走査型電子顕微鏡写真からも表層部とコア部から構成される材料であることがわかった。活断面観察によるとのコア部は緻密であり、表層部は柱状結晶が凝集していた。また、表層部の平均換算厚さは４０μｍであった。表層部の被覆率は１００％であった。ＥＤＡＸ分析の結果、コア部のＣａ／Ｐ比は１．９であり、表層部のＣａ／Ｐ比は１０であることがわかった。
コア部と表層部は強固に接着しており、また、製造物は骨補填材としての臨床応用に充分な機械的強さを示していた。【０４７８】
図３６上に製造されたリン酸水素カルシウム被覆炭酸アパタイト顆粒、図３６下に原料として用いた炭酸アパタイト顆粒の粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。製造物には炭酸アパタイト顆粒に由来するピ−ク以外にリン酸水素カルシウム二水和物に由来するピ−クが検出された。
これらの結果から、表層部の組成がリン酸水素カルシウムであり、コア部の組成が炭酸アパタイト顆粒である顆粒材料が製造されたことがわかった。【０４７９】
ラット頭蓋骨に形成した直径４ｍｍの骨欠損を製造されたリン酸水素カルシウム被覆炭酸アパタイト顆粒を用いて再建した。埋入４週目の病理組織切片から優れた組織親和性が確認された。また、製造されたリン酸水素カルシウム被覆炭酸アパタイト顆粒表面に骨が伝導していることが確認された。骨形成率は１００％であった。
以上の結果から、製造されたリン酸水素カルシウム被覆炭酸アパタイト顆粒は骨伝導性に優れた医療用硬組織再建材、特に骨補填材であることがわかった。また、コア材料の組成が生体吸収性材料である炭酸アパタイト顆粒であることから、骨置換材となる材料であることがわかった。【０４８０】
（比較例９）
実施例３７のリン酸水素カルシウム被覆炭酸アパタイト顆粒の優位性を明らかにする目的で、本発明に包含されない炭酸アパタイト顆粒で実施例３７と同様に骨欠損部を再建した。炭酸アパタイト顆粒で骨欠損部を再建した場合、骨欠損部の両端から骨の新生が認められるだけでなく、炭酸アパタイト顆粒周囲への骨伝導が認められた。しかしながら、骨再生率は６４％であった。
これらの結果から、実施例３７のリン酸水素カルシウム被覆炭酸アパタイト顆粒が、医療用硬組織再建材として優れていることがわかった。【０４８１】
（実施例３８）
目の開き５００μｍのふるいを通過し、目の開き８００μｍのふるいは通過しなかった炭酸カルシウム顆粒を製造した。
炭酸カルシウム顆粒を実施例２記載の酸性溶液に２５℃で１５分間浸漬して、リン酸水素カルシウム被覆炭酸カルシウム顆粒を得た。【０４８２】
図３７上に原料として用いた炭酸カルシウム顆粒、図３７下に製造されたリン酸水素カルシウム被覆炭酸カルシウム顆粒の走査型電子顕微鏡写真を示す。製造によって形態が異なる相が形成されていることがわかった。製造された顆粒の割断面の走査型電子顕微鏡写真からも表層部とコア部から構成される材料であることがわかった。活断面観察によるとコア部は緻密であり、表層部は柱状結晶が凝集していた。また、表層部の平均換算厚さは４０μｍであった。表層部の被覆率は１００％であった。ＥＤＡＸ分析の結果、コア部にはＣａが検出されたが、Ｐは検出されなかった。表層部のＣａ／Ｐ比は１０であることがわかった。
コア部と表層部は強固に接着しており、製造物は骨補填材としての臨床応用に充分な機械的強さを示していた。【０４８３】
図３８上に製造されたリン酸水素カルシウム被覆炭酸カルシウム顆粒、図３８下に原料として用いた炭酸カルシウム顆粒の粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。製造物には炭酸カルシウム顆粒に由来するピ−ク以外にリン酸水素カルシウム二水和物に由来するピ−クが検出された。
これらの結果から、表層部の組成がリン酸水素カルシウムであり、コア部の組成が炭酸カルシウム顆粒である顆粒材料が製造されたことがわかった。【０４８４】
製造されたリン酸水素カルシウム被覆炭酸カルシウム顆粒を用いてラット頭蓋骨に形成した直径４ｍｍの骨欠損を再建した。埋入４週目の病理組織切片から優れた組織親和性が確認された。また、製造されたリン酸水素カルシウム被覆炭酸カルシウム顆粒表面に骨が伝導していることが確認された。骨形成率は８０％であった。
以上の結果から、製造されたリン酸水素カルシウム被覆水酸アパタイト顆粒は骨伝導性に優れた医療用硬組織再建材、特に骨補填材であることがわかった。また、コア材料の組成が生体吸収性材料である炭酸カルシウム顆粒であることから、骨置換材となる材料であることがわかった。【０４８５】
（比較例１０）
実施例３８のリン酸水素カルシウム被覆炭酸カルシウム顆粒の優位性を明らかにする目的で、本発明に包含されない炭酸カルシウム顆粒で実施例３８と同様に骨欠損部を再建した。
炭酸カルシウム顆粒で骨欠損部を再建した場合、骨欠損部の両端から骨の新生が認められるだけでなく、炭酸カルシウム顆粒周囲への骨伝導が認められた。しかしながら、骨再生率は４６％であった。
これらの結果から、実施例３８のリン酸水素カルシウム被覆炭酸カルシウム顆粒が、医療用硬組織再建材として優れていることがわかった。【０４８６】
（実施例３９）
目の開き１５００μｍのふるいを通過し、目の開き８００μｍのふるいは通過しなかったカルシウム含有ガラス顆粒を製造した。
カルシウム含有ガラス顆粒を実施例３４記載の酸性溶液に２５℃で１５分間浸漬して、リン酸水素カルシウム被覆カルシウム含有ガラス顆粒を得た。
図３９上に原料として用いたカルシウム含有ガラス顆粒、図３９下に製造されたリン酸水素カルシウム被覆カルシウム含有ガラス顆粒の走査型電子顕微鏡写真を示す。製造によって形態が異なる相が形成されていることがわかった。製造された顆粒の割断面の走査型電子顕微鏡写真からも表層部とコア部から構成される材料であることがわかった。活断面のコア部は緻密であり、表層部は柱状結晶が凝集していた。また、表層部の厚さは２０μｍであった。表層部の被覆率は光学顕微鏡で観察すると１００％で、操作型電子顕微鏡で観察すると７０％であった。ＥＤＡＸ分析の結果、コア部のＣａ／Ｐモル比は５．２であった。また、表層部のＣａ／Ｐ比は１０であることがわかった。【０４８７】
図４０上に製造されたリン酸水素カルシウム被覆カルシウム含有ガラス顆粒、図４０下に原料として用いたカルシウム含有ガラス顆粒の粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。製造物にはガラスに特徴的なブロ−ドなピ−ク以外にリン酸水素カルシウム二水和物に由来するピ−クが検出された。
これらの結果から、表層部の組成がリン酸水素カルシウムであり、コア部の組成がカルシウム含有ガラスである材料が製造できたことがわかった。
コア部と表層部は接着していたが、電子顕微鏡観察の前処理である金コ−ティングに伴う乾燥工程で一部表層部が剥離したことから、実施例３４〜３８の製造物と比較して表層部とコア部の接着強さが小さいことがわかった。しかし、製造物は骨補填材としての臨床応用に充分な機械的強さを示していた。【０４８８】
製造されたリン酸水素カルシウム被覆カルシウム含有ガラス顆粒を用いてラット頭蓋骨に形成した直径４ｍｍの骨欠損を再建した。埋入４週目の病理組織切片から優れた組織親和性が確認された。また、製造されたリン酸水素カルシウム被覆カルシウム含有ガラス顆粒表面に骨が伝導していることが確認された。骨形成率は９５％であった。
以上の結果から、製造されたリン酸水素カルシウム被覆カルシウム含有ガラス顆粒は骨伝導性に優れた医療用硬組織再建材、特に骨補填材であることがわかった。【０４８９】
（比較例１１）
実施例３９のリン酸水素カルシウム被覆カルシウム含有ガラス顆粒の優位性を明らかにする目的で、実施例３９の材料であるリン酸水素カルシウム被覆カルシウム含有ガラス顆粒の代わりに本発明に包含されないカルシウム含有ガラス顆粒で実施例３９と同様に骨欠損部を再建した。
炭酸カルシウム顆粒で骨欠損部を再建した場合、骨欠損部の両端から骨の新生が認められるだけでなく、カルシウム含有ガラス顆粒周囲への骨伝導が認められた。骨再生率は８５％であった。
これらの結果から、実施例３９のリン酸水素カルシウム被覆カルシウム含有ガラス顆粒が、医療用硬組織再建材として優れていることがわかった。【０４９０】
（実施例４０）
目の開き１５００μｍのふるいを通過し、目の開き８００μｍのふるいは通過しなかった焼成骨顆粒を製造した。
焼成骨顆粒を実施例３４記載の酸性溶液に２５℃で１５分間浸漬して、リン酸水素カルシウム被覆焼成骨を得た。【０４９１】
活断面のコア部は骨特有の多孔体構造であった、表層部は柱状結晶が凝集していた。また、表層部の平均換算厚さは１０μｍであった。表層部の被覆率は１００％であった。ＥＤＡＸ分析の結果、コア部のＣａ／Ｐモル比は１．８であった。また、表層部のＣａ／Ｐ比は１０であることがわかった。【０４９２】
図４１上に製造されたリン酸水素カルシウム被覆焼成骨、図４１下に原料として用いた焼成骨顆粒の粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。製造物には焼成骨に特徴的なピ−ク以外にリン酸水素カルシウム二水和物に由来するピ−クが検出された。
これらの結果から、表層部の組成がリン酸水素カルシウムであり、コア部の組成が焼成骨である材料が製造できたことがわかった。
コア部と表層部は強固に接合にしており、製造物は臨床応用に充分な機械的強さを示していた。【０４９３】
製造されたリン酸水素カルシウム被覆焼成骨を用いてラット頭蓋骨に形成した直径４ｍｍの骨欠損を再建した。埋入４週目の病理組織切片から優れた組織親和性が確認された。また、製造されたリン酸水素カルシウム被覆焼成骨顆粒表面に骨が伝導していることが確認された。骨形成率は９８％であった。
以上の結果から、製造されたリン酸水素カルシウム被覆焼成骨顆粒は骨伝導性に優れた医療用硬組織再建材、特に骨補填材であることがわかった。また、コア材料の組成がある程度の生体吸収性を示す材料である焼成骨顆粒であることから、骨置換材となる材料であることがわかった。【０４９４】
（比較例１２）
実施例４０のリン酸水素カルシウム被覆焼成骨の優位性を明らかにする目的で、本発明に包含されない焼成骨顆粒で実施例４０と同様に骨欠損部を再建した。
焼成骨顆粒で骨欠損部を再建した場合、骨欠損部の両端から骨の新生が認められるだけでなく、焼成骨顆粒周囲への骨伝導が認められた。しかしながら、骨再生率は８０％であった。
これらの結果から、実施例４０のリン酸水素カルシウム被覆焼成骨が、医療用硬組織再建材として優れていることがわかった。【０４９５】
（実施例４１）
チタン棒にプラズマスプレ−で水酸アパタイトをコ−ティングし、水酸アパタイト被覆チタンを製造した。次に水酸アパタイト被覆チタンを実施例３４の酸性溶液に２５℃で１５分間浸漬して、リン酸水素カルシウム被覆リン酸水素カルシウム被覆硬組織再建用インプラント材を得た。【０４９６】
製造によって形態が異なる相が形成されていることがわかった。製造物の割断面の走査型電子顕微鏡写真からもコア部と支持体以外に表層部が認められる材料であることがわかった。活断面観察によるとのコア部及び支持体は緻密であり、表層部は柱状結晶が凝集していた。また、表層部の平均換算厚さは４０μｍであり、被覆率は１００％であった。ＥＤＡＸ分析の結果、コア部のＣａ／Ｐモル比は１．６７、表層部のＣａ／Ｐモル比は１０であることがわかった。
コア部と表層部は強固に接着しており、また、製造物は臨床応用に充分な機械的強さを示していた。【０４９７】
粉末Ｘ線回折パタ−ンの解析結果から製造物にはコア部の水酸アパタイトに由来するピ−ク以外にリン酸水素カルシウム二水和物に由来するピ−クが検出された。
これらの結果から、表層部の組成がリン酸水素カルシウムであり、コア部の組成が水酸アパタイト、支持体の組成がチタンである硬組織再建用インプラント材が製造されたことがわかった。【０４９８】
製造された硬組織再建用インプラント材を用いてラット脛骨に埋入した。
脛骨に形成した直径２ｍｍの骨欠損に製造された硬組織再建用インプラント材を埋入した。埋入４週目の病理組織切片から組織親和性が確認された。また、製造されたリン酸水素カルシウム被覆硬組織再建用インプラント材表面に骨が伝導していることが確認された。骨接触率は９５％であった。
以上の結果から、製造されたリン酸水素カルシウム被覆リン酸水素カルシウム被覆硬組織再建用インプラント材は骨伝導性に優れた医療用硬組織再建材、特に再建用インプラント材であることがわかった。【０４９９】
（比較例１３）
実施例４１のリン酸水素カルシウム被覆リン酸水素カルシウム被覆硬組織再建用インプラント材の優位性を明らかにする目的で、本発明に包含されない水酸アパタイト被覆チタンで実施例４１と同様に骨欠損部を再建した。
埋入４週目の病理組織切片から組織親和性が確認された。また、アパタイト被覆チタンインプラント材表面に骨が伝導していることが確認された。骨接触率は８０％であった。  以上の結果から、製造されたアパタイト被覆チタンインプラント材は骨伝導性有していたが、実施例４１のリン酸水素カルシウム被覆リン酸水素カルシウム被覆硬組織再建用インプラント材の方が、骨接触率が高く優位であることがわかった。【０５００】
（評価方法）実施例４２〜５２および当該実施例に係る比較例の評価は下記のように行った。すなわち、硬化反応は生体内を擬似し、３７℃、相対湿度１００％の条件で行った。従って、実施例及び比較例で硬化が認められたものに関しては硬化性無機化合物の所要条件である「（１）体温で硬化すること」を満たすことを意味する。
３７℃、相対湿度１００％の条件で３０分間硬化させた後に硬化体中の顆粒等の動揺を調べ、動揺しなかった試料に対しては「（２）３０分以内に硬化すること」を満たしたと判断した。逆に顆粒等が動揺した試料に対しては「（２）３０分以内に硬化すること」を満たしていないと判断した。
「（３）硬化体の圧縮強さが１０ｋＰａ以上であること」に関しては試料の圧縮強さを万能試験機（島津製作所社製オ−トグラフＡＧＳ−１０ｋＮ）で測定して達成の有無を判断した。
「（４）１０体積パ−セント以上の連通気孔性を有すること」に関しては硬化体の気孔率を測定することによって達成の有無を判断した。
「（５）組織為害性を示さないこと」に関しては実験動物に骨欠損を調製し、硬化体で骨欠損部を再建し、その後の所見を目視、Ｘ線マイクロＣＴ、病理組織学的探索によって評価した。
硬化体の組成分析は粉末Ｘ線回折装置によって行った。BRUKER製D8 ADVANCE型粉末Ｘ線回折装置を用い、出力は４０ｋＶ、４０ｍＡとした。Ｘ線源としてはＣｕＫα（λ＝０．１５４１８ｎｍ）を用いた。【０５０１】
（実施例４２）
炭酸アパタイトブロックを粉砕し、６００μｍ目開きのふるいを通過し、３００μｍ目開きのふるいを通過しない炭酸アパタイト顆粒を製造した。製造した炭酸アパタイト顆粒の写真を図４２ａ）に示す。
本実施例では、多孔体を製造する際に原料無機化合物である顆粒を分散させる電解質水溶液水を「練和液」と称し、実施例４２〜５２及び当該実施例に係る比較例でも同様に称する。
練和液として、１モル濃度リン酸に、１モル濃度となるようにリン酸二水素カルシウムを２５℃で溶解させた水溶液（以下、本実施例では「カルシウム−リン酸水溶液１」という。）を製造した。該水溶液は１モル濃度のカルシウムと３モル濃度のリン酸を含む。該水溶液のｐＨは１．６であった。【０５０２】
炭酸アパタイト顆粒をスライドガラス上に設置した直径６ｍｍ高さ３ｍｍのプラスチック製円柱型内部に充填した。炭酸アパタイト顆粒にカルシウム−リン酸水溶液１の５００μＬを滴下し、過剰のカルシウム−リン酸水溶液１を除去して反応させた。なお、顆粒に負荷を与えない場合、０．５ＭＰａ、０．９ＭＰａ、１．７ＭＰａで圧力をプラスチック製円柱型に負荷する条件で試料を調製し、３７℃相対湿度１００％の恒温槽で３０分保持した後、顆粒の動揺の有無によって硬化を判定したところ、いずれも顆粒は動揺せず硬化していることがわかった。【０５０３】
図４２ｂ）に０．９ＭＰａの圧力をプラスチック製円柱型に負荷して製造した硬化体の所見、図４２ｃ）に硬化体表面の走査型電子顕微鏡像、図４２ｄ）に硬化体における顆粒間の橋架けを示す走査型電子顕微鏡像の強拡大像を示す。なお、図４２ｄ）の観察部位は図４２ｃ）の破線で示している。
図４２ｂ〜ｄ）に示したように炭酸アパタイト顆粒は硬化しており、多孔体を形成していた。また、連通気孔径は少なくとも３０μｍ以上であることがわかった。ペンライトにて硬化体の下方から光を導入すると、いずれの場合も硬化体上面から反射光が見えること、及び蒸留水を滴下すると容易に硬化体を通過したことから、硬化体は連通多孔体であることが確認された。気孔率は約６８％であった。図４２ｃ）ｄ）に示すように顆粒と顆粒の間は結晶による橋架けで結合されていた。【０５０４】
図４３に粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。図４３ｂ）には０．９ＭＰａの圧力をプラスチック製円柱型に負荷して製造した硬化体の粉末Ｘ線回折パタ−ンを示すが、圧力を負荷しない場合、他の圧力を負荷した場合もほぼ同様の粉末Ｘ線回折パタ−ンであった。硬化体の粉末Ｘ線回折パタ−ンである図４３ｂ）には図４３ａ）に示す炭酸アパタイト顆粒に由来する回折パタ−ン以外にｃ）に示すリン酸水素カルシウム（ＤＣＰＤ）に由来する回折パタ−ンが認められることから炭酸アパタイト顆粒とカルシウム−リン酸水溶液１との反応でリン酸水素カルシウムが形成されていることがわかる。
走査型電子顕微鏡観察及び粉末Ｘ線回折の結果から、炭酸アパタイト顆粒とカルシウム−リン酸水溶液１が反応するとリン酸水素カルシウム二水和物が形成され、当該リン酸水素カルシウム二水和物が炭酸アパタイト顆粒を橋架けして硬化体が形成されることがわかった。
硬化体の圧縮強さは、顆粒に負荷を与えない場合、プラスチック製円柱型に０．５ＭＰａ、０．９ＭＰａ、１．７ＭＰａで圧力を負荷し、顆粒に応力を負荷させた場合でそれぞれ３００ｋＰａ、６００ｋＰａ、８００ｋＰａ、１００ｋＰａであった。【０５０５】
図４４にラット頭蓋骨に直径４ｍｍの骨欠損を形成し、当該骨欠損に炭酸アパタイト顆粒を充填し、カルシウム−リン酸水溶液１を滴下して硬化させ、過剰のカルシウム−リン酸水溶液１をガ−ゼで除去し、欠損部を封鎖した場合の１週間後のＸ線マイクロＣＴ像を示す。
骨欠損における炭酸アパタイト顆粒のカルシウム−リン酸水溶液１による硬化は顆粒が動揺しないことで確認した。また、Ｘ線マイクロＣＴ像から硬化体が連通多孔体であることが確認された。【０５０６】
図４５に埋入２週目のヘマトキシ−エオジン染色による病理組織像を示す。図中、＃と表記されているのが母床骨であり、矢印が骨欠損境界を示す。Ｇと表記されているのが硬化した炭酸アパタイト顆粒硬化体の主要な顆粒である。図中星印は新生骨を示している。炎症反応を惹起していないこと、骨欠損境界から新生骨が形成されていること、新生骨は炭酸アパタイト顆粒硬化体に接触していることから炭酸アパタイト顆粒硬化体は優れた組織親和性と骨伝導性を示すことが明らかになった。【０５０７】
（比較例１４）
実施例４２に記載した硬化性無機化合物の有効性を確認するために、練和液を蒸留水、１モル濃度水酸化ナトリウム水溶液、１モル濃度塩化カルシウム水溶液、０．５モル濃度リン酸水素二ナトリウム水溶液とする以外は実施例１と同様の条件で硬化反応を検討した。これらの水溶液のｐＨはいずれも５より高かった。いずれの水溶液、いずれの応力を負荷した場合にも炭酸アパタイト顆粒は硬化しなかった。【０５０８】
（比較例１５）
実施例４２に記載した硬化性無機化合物の有効性を確認するために、図４６ａ）で示す粒径約２μｍの炭酸アパタイト粉末をカルシウム−リン酸水溶液１で練和した。
練和後、３７℃相対湿度１００％のインキュベ−タ−内で保管し、硬化させた。【０５０９】
図４６ｂ）に硬化体の形態を示す。
ペンライトにて硬化体の下方から光を導入しても硬化体上面からは反射光が見えなかった。また、蒸留水を滴下しても硬化体を通過しないことから、硬化体は連通多孔体でないことが確認された。図４６ｃ）に硬化体の走査型電子顕微鏡像を示す。硬化体に３０μｍ以上である連通気孔は全く観察されなかった。【０５１０】
（実施例４３）
水酸アパタイトブロックを粉砕し、２ｍｍ目開きのふるいを通過し、５００μｍ目開きのふるいを通過しない水酸アパタイト顆粒を製造した。製造した水酸アパタイト顆粒の走査型電子顕微鏡写真を図４７ａ）に、その強拡大を図４７ｂ）に示す。
練和液として、カルシウム−リン酸水溶液１を使用した。
水酸アパタイト顆粒をスライドガラス上に設置した直径６ｍｍ高さ３ｍｍのプラスチック製円柱型内部に充填した。水酸アパタイト顆粒に調製したカルシウム−リン酸水溶液１の５００μＬを滴下し、過剰のカルシウム−リン酸水溶液１を除去して反応させた。なお、顆粒に負荷は与えない条件で反応させた。３７℃相対湿度１００％の恒温槽で３０分保持した後、顆粒の動揺の有無によって硬化を判定したところ、顆粒は動揺せず硬化していることがわかった。【０５１１】
図４７ｃ）に硬化体の走査型電子顕微鏡像、図４７ｄ）に硬化体における顆粒間の橋架けを示す走査型電子顕微鏡像の強拡大像を示す。
図４７ｃ〜ｄ）に示したように水酸アパタイト顆粒は硬化しており、水酸アパタイト顆粒に結晶が析出していること、析出した結晶が水酸アパタイト顆粒を橋架けして硬化していることがわかった。
ペンライトにて硬化体の下方から光を導入すると硬化体上面から反射光が見えること、及び蒸留水を滴下すると容易に硬化体を通過したことから、硬化体は連通多孔体であることが確認された。また、走査型電子顕微鏡観察などから連通気孔径は少なくとも３０μｍ以上であることがわかった。気孔率は約６５％であった。【０５１２】
図４８に粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。硬化体の粉末Ｘ線回折パタ−ンである図４８ｂ）には図４８ｃ）に示す水酸アパタイト顆粒に由来する回折パタ−ン以外にａ）に示すリン酸水素カルシウム（ＤＣＰＤ）に由来する回折パタ−ンが認められることから水酸アパタイト顆粒とカルシウム−リン酸水溶液１との反応でリン酸水素カルシウムが形成されていることがわかる。
走査型電子顕微鏡観察及び粉末Ｘ線回折の結果から、水酸アパタイト顆粒とｐＨが４以下のカルシウム−リン酸水溶液１が反応するとリン酸水素カルシウム二水和物が形成され、当該リン酸水素カルシウム二水和物の橋架けによって硬化体が形成されることがわかった。
硬化体の圧縮強さは、１６０ｋＰａであった。
ラット頭蓋骨に直径４ｍｍの骨欠損を形成し、当該骨欠損に水酸アパタイト顆粒を充填し、カルシウム−リン酸水溶液１を滴下して硬化させ、過剰のカルシウム−リン酸水溶液１をガ−ゼで除去し、水酸アパタイト顆粒が骨欠損内部で硬化していることを確認した後に欠損部を封鎖した。
骨欠損修復術式を施術して２週間後に病理組織学的に検索すると水酸アパタイト顆粒硬化体は優れた組織親和性と骨伝導性を示すことが明らかになった。【０５１３】
（比較例１６）
実施例４３に記載した硬化性無機化合物の有効性を確認するために練和液を蒸留水、１モル濃度水酸化ナトリウム水溶液、１モル濃度塩化カルシウム水溶液、０．５モル濃度リン酸水素二ナトリウム水溶液とする以外は実施例４３と同様の条件で硬化反応を検討した。
いずれの水溶液を用いた場合にも水酸アパタイト顆粒は硬化しなかった。【０５１４】
（比較例１７）
実施例２に記載した硬化性無機化合物の有効性を確認するために、図４９ａ）に示す粒径約３μｍの水酸アパタイト粉末をカルシウム−リン酸水溶液１で練和した。
練和後、３７℃相対湿度１００％のインキュベ−タ−内で保管し、硬化させた。
図４９ｂ）に硬化体の形態示す。
ペンライトにて硬化体の下方から光を導入しても硬化体上面からは反射光が見えなかった。また、蒸留水を滴下しても硬化体を通過しないことから、硬化体は連通多孔体でないことが確認された。図４９ｃ）に硬化体の走査型電子顕微鏡像を示す。硬化体に３０μｍ以上である連通気孔は全く観察されなかった。【０５１５】
（実施例４４）
β型リン酸三カルシウムブロックを粉砕し、６００μｍの目開きのふるいを通過し、３００μｍの目開きのふるいを通過しないβ型リン酸三カルシウム顆粒を調製した。顆粒の写真を図５０ａ）に示す。
練和液としては、カルシウム−リン酸水溶液１、ｐＨが０．１である１モル濃度リン酸、又はｐＨが０．９である３モル濃度塩酸を用いた。
β型リン酸三カルシウム顆粒をスライドガラス上に設置した直径６ｍｍ高さ３ｍｍのステンレス製金型内部に充填した。β型リン酸三カルシウム顆粒にカルシウム−リン酸水溶液１、１モル濃度リン酸、又は３モル濃度塩酸を滴下し、過剰のカルシウム−リン酸水溶液１をガ−ゼで除去した。その後に、３７℃相対湿度１００％の恒温槽で３０分保持した後、顆粒の動揺の有無によって硬化を判定したところ、いずれの場合も、顆粒は動揺せず硬化していることがわかった。【０５１６】
図５０ｂ）ｃ）ｄ）に硬化体の所見を示す。図５０ｂ）はカルシウム−リン酸水溶液１、図５０ｃ）は１モル濃度リン酸、図５０ｄ）は３モル濃度塩酸を用いた場合の硬化体の写真である。いずれの場合もβ型リン酸三カルシウム顆粒は硬化しており、多孔体を形成していた。ペンライトにて多孔体の下方から光を導入すると多孔体上面から反射光が見えること、及び蒸留水を滴下すると容易に硬化体を通過したことから連通多孔体が形成されていることが確認された。気孔率はβ型リン酸三カルシウム顆粒をカルシウム−リン酸水溶液１、１モル濃度リン酸、又は３モル濃度塩酸で硬化させた多孔体においてそれぞれ、６７％、６３％、６３％であった。【０５１７】
図５１に粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。なお、図５１ｂ）はカルシウム−リン酸水溶液１、図５１ｃ）は１モル濃度リン酸、図５１ｄ）は３モル濃度塩酸を用いた場合に得られた硬化体の粉末Ｘ線回折パタ−ンである。
硬化体の粉末Ｘ線回折パタ−ンである図５１ｂ〜ｄ）には図５１ａ）に示すβ型リン酸三カルシウム顆粒に由来する回折パタ−ン以外に図５１ｅ）に示すリン酸水素カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）に由来する回折パタ−ンが認められることからβ型リン酸三カルシウム顆粒と、カルシウム−リン酸水溶液１、１モル濃度リン酸、又は３モル濃度塩酸との反応でリン酸水素カルシウム二水和物が形成されていることがわかる。【０５１８】
図５２に走査型電子顕微鏡像を示す。図５２ａ）はβ型リン酸三カルシウム顆粒であり、図５２ｂ）〜ｇ）は硬化体の走査型電子顕微鏡像である。図５２ｂ）ｃ）はカルシウム−リン酸水溶液１、図５２ｄ）ｅ）は１モル濃度リン酸、図５２f)g)は３モル濃度塩酸を練和液として用いた場合であり、図５２ｂ）ｄ）f)は弱拡大、図５２ｃ）ｅ）g)は強拡大である。硬化体にはいずれもβ型リン酸三カルシウム顆粒には認められない析出物がβ型リン酸三カルシウム顆粒表面及びβ型リン酸三カルシウム顆粒間に認められる。なお、カルシウム−リン酸水溶液１を用いた場合は他の練和液と比較して多くの結晶が認められた。また、いずれの硬化体の場合でも連通気孔径が少なくとも３０μｍ以上であることがわかった。
走査型電子顕微鏡観察及び粉末Ｘ線回折の結果から、β型リン酸三カルシウム顆粒がカルシウム−リン酸水溶液１、１モル濃度リン酸、又は３モル濃度塩酸と反応するとリン酸水素カルシウム二水和物が形成され、当該リン酸水素カルシウム二水和物がβ型リン酸三カルシウム顆粒を橋架けして硬化体が形成されることがわかった。
硬化体の圧縮強さは、カルシウム−リン酸水溶液１、１モル濃度リン酸、又は３モル濃度塩酸を用いた場合にそれぞれ、１８０ｋＰａ、１１０ｋＰａ、７０ｋＰａであった。【０５１９】
図５３にラット頭蓋骨に直径４ｍｍの骨欠損を形成し、当該骨欠損にβ型リン酸三カルシウム顆粒を充填し、カルシウム−リン酸水溶液１を滴下し、β型リン酸三カルシウム顆粒を硬化させた場合の２週目の病理組織像を示す。標本作成時までに材料による炎症反応は認められなかった。また、試料摘出時にβ型リン酸三カルシウム顆粒が硬化した状態を維持していることが確認された。図５３においてＧと記載しているのがβ型リン酸三カルシウム顆粒であり、周囲に炎症性細胞は認められなかった。また、骨欠損部境界からβ型リン酸三カルシウム顆粒硬化体で再建した骨欠損内部に骨が伝導していることがわかった。１モル濃度リン酸、３モル濃度塩酸を用いて硬化させた場合にも同様の所見が得られた。【０５２０】
（実施例４５）
β型リン酸三カルシウムブロックを粉砕し、１０００μｍの目開きのふるいを通過し、６００μｍの目開きのふるいを通過しないβ型リン酸三カルシウム顆粒を調製した。形態を図５４ａ）に示す。
ＭＣＰＭをメタノ−ルに懸濁し、当該懸濁液にβ型リン酸三カルシウム顆粒を浸漬、懸濁液から取出、乾燥することによってＭＣＰＭが付着したβ型リン酸三カルシウム顆粒（以下、ＭＣＰＭ付着βＴＣＰ顆粒という）を製造した。得られたＭＣＰＭ付着βＴＣＰ顆粒の走査型電子顕微鏡写真を図５４ｂ）に示す。
練和液としては蒸留水を使用した。
ＭＣＰＭ付着βＴＣＰ顆粒を蒸留水で練和し、１ｍＬのプラスチック製遠心チュ−ブにいれた。付着しているMCPMは蒸留水と接触して溶解する。そのため、βＴＣＰ顆粒は実質的にｐＨが５以下の酸性リン酸カルシウム水溶液と反応する。
３７℃相対湿度１００％の恒温槽で６時間保持した後、顆粒の動揺の有無によって硬化を判定したところ、図５４ｃ）に示すように、顆粒は動揺せず硬化していることがわかった。【０５２１】
図５５に粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。図５５ａ）には製造したＭＣＰＭ付着βＴＣＰ顆粒の粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。硬化体の場合は図５５ｂ）に示すように、図５５ｃ）に示すリン酸水素カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）に由来する回折パタ−ンが認められたことからβ型リン酸三カルシウムに付着していたＭＣＰＭが蒸留水に溶解し、β型リン酸三カルシウムと反応してリン酸水素カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）を形成したと考えられる。【０５２２】
図５６に硬化体の走査型電子顕微鏡像を示す。図５６ａ）に示すようにβ型リン酸三カルシウム表面に結晶が析出していること、β型リン酸三カルシウム顆粒間を析出した結晶が橋架けして硬化していることがわかる。また、連通気孔径は少なくとも３０μｍ以上であることがわかった。
ペンライトにて硬化体の下方から光を導入すると硬化体上面から反射光が見えること、及び蒸留水を滴下すると容易に硬化体を通過したことから、硬化体は連通多孔体であることが確認された。気孔率は約６８％、圧縮強さは５０ｋＰａであった。【０５２３】
（比較例１８）
実施例４５に記載した硬化性無機化合物の有効性を確認するために、練和液を蒸留水、１モル濃度水酸化ナトリウム水溶液、１モル濃度塩化カルシウム水溶液、０．５モル濃度リン酸水素二ナトリウム水溶液とする以外は実施例２と同様の条件で硬化反応を検討した。これらの水溶液のｐHはいずれも５より高かった。いずれの水溶液を用いた場合にもβ型リン酸三カルシウム顆粒は硬化しなかった。【０５２４】
（比較例１９）
実施例４５に記載した硬化性無機化合物の有効性を確認するために、粒径約３μｍのβ型リン酸三カルシウム粉末をカルシウム−リン酸水溶液１、１モル濃度リン酸、又は３モル濃度塩酸で練和した。
練和後、３７℃相対湿度１００％のインキュベ−タ−内で保管し、硬化させた。【０５２５】
図５７ａ）に、カルシウム−リン酸水溶液１で練和した場合の硬化体の形態を示す。
ペンライトにて硬化体の下方から光を導入しても硬化体上面からは反射光が見えなかった。また、蒸留水を滴下しても硬化体を通過しないことから、硬化体は連通多孔体でないことが確認された。図５７ｂ）に硬化体の走査型電子顕微鏡像を示す。硬化体に３０μｍ以上である連通気孔は全く観察されなかった。
１モル濃度リン酸、３モル濃度塩酸で練和した場合も同様の結果が得られた。【０５２６】
（実施例４６）
ポリウレタンフォ−ムをリン酸三カルシウム懸濁液に浸漬し、１５００℃で焼成することによってα型リン酸カルシウムフォ−ムを製造した。製造したα型リン酸三カルシウムフォ−ムを粉砕、１０ｍｍ目開きふるいを通過し、０．３ｍｍのふるいを通過しないものをα型リン酸カルシウムフォ−ム顆粒として製造した。α型リン酸カルシウムフォ−ム顆粒の形態を図５８ａ）の写真及び図５８ｂ）の走査型電子顕微鏡像で示す。
α型リン酸三カルシウムフォ−ム顆粒をガラス板上に設置したステンレス製割型（直径６ｍｍφ、高さ３ｍｍ試料作成用）に充填した。ステンレス製割型の上側から実施例４２で製造したカルシウム−リン酸水溶液を顆粒の重量と同量添加し、３７℃相対湿度１００％の恒温槽で３０分反応させた後、顆粒の動揺の有無によって硬化を判定したところ、顆粒は動揺せず硬化していることがわかった。図５８ｃ）に硬化体の写真を示す。ペンライトにて多孔体の下方から光を導入すると硬化体上面から反射光が見えること、及び蒸留水を滴下すると蒸留水が容易に通過されることから連通多孔体が形成されていることが確認された。硬化体の気孔率は６０％であり、圧縮強さは２８０ｋＰａであった。【０５２７】
図５８ｂ）に用いたα型リン酸三カルシウムフォ−ム顆粒、図５８ｄ）に硬化体の走査型電子顕微鏡写真を示す。図５８ｂ）のα型リン酸三カルシウムフォ−ム顆粒表面には認められない析出物が図５８ｄ）の硬化体表面に認められた。また、硬化体においては顆粒間で析出物が絡み合っており、析出物の絡み合いによる橋架けによって硬化することがわかった。【０５２８】
（実施例４７）
α型リン酸三カルシウム粉末（太平化学製）を２８ＭＰａで一軸圧粉し、直径３ｍｍ高さ３ｍｍのα型リン酸三カルシウム圧粉体を調製、１０００℃で５時間仮焼したものを研磨し、直径１．４ｍｍの球体を製造した。当該球体を１４００℃で５時間焼成することによって直径１．３ｍｍのα型リン酸三カルシウム球を製造した。
練和液として、０．１モル濃度のリン酸に、０．２モル濃度となるようにリン酸二水素カルシウムを２５℃で溶解させたリン酸二水素カルシウム−リン酸水溶液（以下、本実施例では当該溶液を「カルシウム−リン酸水溶液６」という。）を製造した。該カルシウム−リン酸水溶液６は０．２モル濃度のカルシウムと０．５モル濃度のリン酸を含む。該カルシウム−リン酸水溶液６のｐＨは２であった。【０５２９】
α型リン酸三カルシウム球をガラス板上に設置したステンレス製割型（直径６ｍｍφ、高さ６ｍｍ試料作成用）に充填した。ステンレス製割型の上側からｐＨ２のカルシウム−リン酸水溶液６を０．１８ｍＬ添加し、３７℃相対湿度１００％の恒温槽で３０分反応させた後、顆粒の動揺の有無によって硬化を判定したところ、顆粒は動揺せず硬化していることがわかった。
また、ペンライトにて多孔体の下方から光を導入すると多孔体上面から反射光が見えること、及び蒸留水を滴下すると蒸留水が容易に通過されることから連通多孔体が形成されていることが確認された。【０５３０】
図６０ａ）に用いたα型リン酸三カルシウム球の写真、図６０ｂ）にα型リン酸三カルシウム球硬化体の写真、図６０ｃ）にα型リン酸三カルシウム球硬化体のマイクロＣＴ像、図６０ｄ）にα型リン酸三カルシウム球硬化体の断面マイクロＣＴ像を示す。マイクロＣＴ像からも連通多孔体が形成されていることがわかった。【０５３１】
図６１ｂ）にα型リン酸三カルシウム球硬化体の薄膜粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。図６１ａ）に示したα型リン酸三カルシウム球の薄膜粉末Ｘ線回折パタ−ンには認められない図６１ｃ）に示したリン酸水素カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）に由来するパタ−ンが認められ、α型リン酸三カルシウム球とカルシウム−リン酸水溶液６の反応でリン酸水素カルシウム二水和物が形成されることがわかる。【０５３２】
図６２ａ）にα型リン酸三カルシウム球、図６２ｂ）にα型リン酸三カルシウム球の球間の走査型電子顕微鏡写真を示す。α型リン酸三カルシウム球表面には認められない析出物が硬化体に認められた。また、硬化体においては球間で析出物が絡み合っており、析出物がα型リン酸三カルシウム球を橋架けすることによってα型リン酸三カルシウム球が硬化することがわかった。
硬化体の気孔率は５０％であり、圧縮強さは３０ｋＰａであった。【０５３３】
（比較例２０）
実施例４６及び４７に記載した硬化性無機化合物の有効性を確認するために、練和液を蒸留水、１モル濃度水酸化ナトリウム水溶液、１モル濃度塩化カルシウム水溶液、０．５モル濃度リン酸水素二ナトリウム水溶液とする以外は実施例４６及び４７と同様の条件で硬化反応を検討した。これらの水溶液のｐＨはいずれも５より高かった。
いずれの水溶液を用いた場合にもα型リン酸三カルシウムフォ−ム顆粒及びα型リン酸三カルシウム球は硬化しなかった。【０５３４】
（比較例２１）
実施例４６及び４７に記載した硬化性無機化合物の有効性を確認するために、図６３ａ）に示す粒径約６μｍのα型リン酸三カルシウム粉末をカルシウム−リン酸水溶液１、１モル濃度リン酸、又は３モル濃度塩酸で練和した。
練和後、３７℃相対湿度１００％のインキュベ−タ−内で保管し、硬化させた。
図６３ｂ）にカルシウム−リン酸水溶液１で練和した場合の硬化体の形態を示す。
ペンライトにて硬化体の下方から光を導入しても硬化体上面からは反射光が見えなかった。また、蒸留水を滴下しても硬化体を通過しないことから、硬化体は連通多孔体でないことが確認された。図６３ｃ）に硬化体の走査型電子顕微鏡像を示す。硬化体に３０μｍ以上である連通気孔は全く観察されなかった。
１モル濃度リン酸、３モル濃度塩酸で練和した場合も同様の結果が得られた。【０５３５】
（実施例４８）
ラット大腿骨及び頚骨を１０００℃で５時間焼成した。海面骨の部分を選択し、２ｍｍ目開きのふるいを通過し、５００μｍ目開きのふるいを通過しない海面骨顆粒を製造した。製造した海綿骨顆粒の写真及び走査型電子顕微鏡写真を図６４ａ）及びｃ）に示す。図６４ｃ）に示した走査型電子顕微鏡写真から海綿骨顆粒が連通多孔体であることが確認された。
練和液として、カルシウム−リン酸水溶液１を使用した。
海綿骨アパタイト顆粒５００ｍｇを遠心チュ−ブに充填し、カルシウム−リン酸水溶液１の５００μＬを滴下した。３７℃相対湿度１００％の恒温槽で３０分保持した後、顆粒の動揺の有無によって硬化を判定したところ、顆粒は動揺せず硬化していることがわかった。【０５３６】
図６４ｂ）に硬化体の写真、図６４ｄ）に走査型電子顕微鏡像を示す。
図６４ｄ）に示したように海面骨顆粒は練和液と反応すると結晶が析出し、析出した結晶が海綿骨顆粒を橋架けすることによって硬化体が形成されることがわかった。
ペンライトにて硬化体の下方から光を導入すると硬化体上面から反射光が見えること、及び蒸留水を滴下すると容易に硬化体を通過したことから、硬化体は連通多孔体であることが確認された。また、走査型電子顕微鏡観察などから連通気孔径は少なくとも３０μｍ以上であることがわかった。気孔率は約７５％であった。【０５３７】
図６５に粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。硬化体の粉末Ｘ線回折パタ−ンである図６５ｂ）には図６５ａ）に示す海綿骨に由来する回折パタ−ン以外にｃ）に示すリン酸水素カルシウム（ＤＣＰＤ）に由来する回折パタ−ンが認められることから海面骨顆粒とカルシウム−リン酸水溶液１との反応でリン酸水素カルシウム二水和物が形成されていることがわかる。
硬化体の圧縮強さは、１７０ｋＰａであった。
ラット頭蓋骨に直径４ｍｍの骨欠損を形成し、当該骨欠損に海綿骨顆粒を充填し、カルシウム−リン酸水溶液１を滴下して硬化させ、過剰のカルシウム−リン酸水溶液１をガ−ゼで除去し、海綿骨顆粒が骨欠損内部で硬化していることを確認した後に欠損部を封鎖した。
骨欠損修復術式を施術して２週間後に病理組織学的に検索すると海綿骨顆粒硬化体は優れた組織親和性と骨伝導性を示すことが明らかになった。【０５３８】
（実施例４９）
カルシウム含有ガラスとしてはＳｉＯ２、ＣａＯ、Ｎａ２Ｏ、Ｐ２Ｏ５から製造されるバイオグラス（ｂｉｏｇＬａｓｓ ４５Ｓ５ＴＭ）を用いた。
当該カルシウム含有ガラスブロックを粉砕し、２ｍｍ目開きのふるいを通過し、５００μｍ目開きのふるいを通過しないカルシウム含有ガラス顆粒を製造した。製造したカルシウム含有ガラス顆粒の写真を図６６ａ）に示す。
練和液としては、カルシウム−リン酸水溶液１を用いた。
カルシウム含有ガラス顆粒をスライドガラス上に設置した直径６ｍｍ高さ3ｍｍ試料作成用のステンレス製割型内部に充填した。カルシウム含有ガラス顆粒にカルシウム−リン酸水溶液１を滴下し、過剰のカルシウム−リン酸水溶液１を除去して反応させた。３７℃相対湿度１００％の恒温槽で３０分保持した後、顆粒の動揺の有無によって硬化を判定したところ、いずれも顆粒は動揺せず硬化していることがわかった。【０５３９】
図６６ｂ）に硬化体の写真を示す。図６６ｂ）に示したようにカルシウム含有ガラス顆粒は硬化しており、連通多孔体が形成されていた。また、連通気孔径は少なくとも３０μｍ以上であることがわかった。ペンライトにて硬化体の下方から光を導入すると、いずれの場合も硬化体上面から反射光が見えること、及び蒸留水を滴下すると容易に硬化体を通過したことから、硬化体は連通多孔体であることが確認された。気孔率は約５４％であった。【０５４０】
また、図６７ａ）にカルシウム含有ガラス顆粒の走査型電子顕微鏡像、図６７ｂ）に硬化体の走査型電子顕微鏡像、図６７ｃ）に硬化体の走査型電子顕微鏡像の強拡大像を示す。図６７ｂ）ｃ）に示すように硬化体表面はカルシウム含有ガラス顆粒では認められなかった結晶が析出しており、顆粒と顆粒の間は結晶による橋架けで結合されていた。【０５４１】
図６８に粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。硬化体の粉末Ｘ線回折パタ−ンである図６８ｂ）には図６８ａ）に示すカルシウム含有ガラス顆粒に由来する回折パタ−ン以外に図６８ｃ）に示すリン酸水素カルシウム（ＤＣＰＤ）に由来する回折パタ−ンが認められることからカルシウム含有ガラス顆粒とｐＨ１．２のカルシウム−リン酸水溶液１との反応でリン酸水素カルシウムが形成されていることがわかる。
走査型電子顕微鏡観察及び粉末Ｘ線回折の結果から、カルシウム含有ガラス顆粒とｐＨ１．２のカルシウム−リン酸水溶液１が反応するとリン酸水素カルシウム二水和物が形成され、当該リン酸水素カルシウム二水和物がカルシウム含有ガラス顆粒を橋架けして硬化体が形成されることがわかった。
硬化体の圧縮強さは、１００ｋＰａであった。【０５４２】
（実施例５０）
水酸化カルシウム粉末（ナカライテスク製）を１００ＭＰａで等圧圧粉し、二酸化炭素を毎分１００ｍＬで供給している２５℃、湿度１００％の１０Ｌデシケ−タ−で４８時間炭酸化させて硬化体を調製した。硬化体を粉砕後、ふるい別けを行った。１０００μｍを通過し、６００μｍを通過しなかった顆粒を、同条件でさらに７日間炭酸化し、図６９ａ）の走査型電子顕微鏡像に示す炭酸カルシウム顆粒を製造した。
練和液として、０．６モル濃度のリン酸に、１．２モル濃度となるようにリン酸二水素カルシウムを２５℃で溶解させたカルシウム−リン酸水溶液（以下、本実施例では「カルシウム−リン酸水溶液９」という。）を製造した。該カルシウム−リン酸水溶液９は１．２モル濃度のカルシウムと３モル濃度のリン酸を含む。該カルシウム−リン酸水溶液９のｐＨは１．２であった。【０５４３】
炭酸カルシウム顆粒を内径６ｍｍのアクリルパイプに充填し、アクリルパイプをアクリル板上に固定した。なお、アクリルパイプとアクリル板の間は空気や液体は通過される。アクリルパイプの上側から練和液を０．３４ｍＬ添加し、ステンレス製の押し棒で７．１ＭＰａの圧力がかかるように上面から応力を負荷した。３７℃相対湿度１００％の恒温槽で３０分反応させた後、顆粒の動揺の有無によって硬化を判定したところ、顆粒は動揺せず硬化していることがわかった。【０５４４】
硬化体の表面の走査型電子顕微鏡像を図６９ｂ）に示す。炭酸カルシウム顆粒の表面に析出物が形成されており、形成された析出物が炭酸カルシウム顆粒を橋架けすることによって炭酸カルシウム顆粒が硬化していることがわかった。
ペンライトにて硬化体の下方から光を導入すると多孔体上面から反射光が見えること、及び蒸留水を滴下すると蒸留水が容易に通過されることから連通多孔体が形成されていることが確認された。硬化体のマイクロＣＴ画像を図６９ｃ）に示す。これらの所見から炭酸カルシウム顆粒の硬化によって連通多孔体が形成されていることがわかった。
硬化体の粉末Ｘ線回折パタ−ンを図７０ｂ）に示す。図７０ａ）に示す炭酸カルシウム顆粒に由来する回折パタ−ン以外に図７０ｃ）に示すリン酸水素カルシウム二水和物に由来する回折パタ−ンが検出され、形成された析出物がリン酸水素カルシウム二水和物であることがわかった。
硬化体の気孔率は５２％であり、圧縮強さは１５０００ｋＰａ（１５ＭＰａ）であった。
得られた炭酸カルシウム顆粒硬化体を白色家兎大腿骨欠損に埋入した。２週目の病理組織像から炎症反応を惹起することなく、優れた組織親和性を示すこと、気孔内部にまで骨が侵入していることがわかった。【０５４５】
（実施例５１）
炭酸アパタイトブロックを粉砕し、２００μｍの目開きのふるいを通過し、１００μｍの目開きのふるいを通過しない炭酸アパタイト顆粒を製造した。
練和液として、以下の３つを製造した。
０．２モル濃度リン酸に、０．５モル濃度となるようにリン酸二水素カルシウムを２５℃で溶解させた水溶液（以下、本実施例では「０．５Ｍカルシウム−リン酸水溶液」という。）を製造した。該０．５Ｍカルシウム−リン酸水溶液は０．５モル濃度のカルシウムと１．２モル濃度のリン酸を含む。該０．５Ｍカルシウム−リン酸水溶液のｐＨは２．０であった。
０．４モル濃度リン酸に、０．８モル濃度のリン酸二水素カルシウムを２５℃で溶解させた水溶液（以下、本実施例では「０．８Ｍカルシウム−リン酸水溶液」という。）を製造した。該０．８Ｍカルシウム−リン酸水溶液は０．８モル濃度のカルシウムと２モル濃度のリン酸を含む。該０．８Ｍカルシウム−リン酸水溶液のｐＨは１．８であった。
０．６モル濃度リン酸に、１モル濃度のリン酸二水素カルシウムを２５℃で溶解させた水溶液（以下、本実施例では「１Ｍカルシウム−リン酸水溶液」という。）を製造した。該１Ｍカルシウム−リン酸水溶液は１モル濃度のカルシウムと２．６モル濃度のリン酸を含む。該１Ｍカルシウム−リン酸水溶液のｐＨは１．６であった。【０５４６】
０．１ｇの炭酸アパタイト顆粒を内径６ｍｍφの注射用シリンジに導入し、内部に０．５ｍＬの練和液を導入した。その後、注射器の押し棒を導入し、空気によって過剰の練和液を除去した。押し棒に１．４ＭＰａの応力を負荷し、加圧下で炭酸アパタイト顆粒を３０分間２５℃で硬化させた。【０５４７】
図７１ａ）〜ｆ）にそれぞれ０．５Ｍカルシウム−リン酸水溶液、０．８Ｍカルシウム−リン酸水溶液、１０Ｍカルシウム−リン酸水溶液で硬化させた硬化体の走査型電子顕微鏡像を示す。いずれの場合も炭酸アパタイト顆粒表面及び炭酸アパタイト顆粒間に結晶が析出しており、析出した結晶による炭酸アパタイト顆粒間の橋架けによって炭酸アパタイトが硬化していることがわかった。
硬化体の圧縮強さはそれぞれ１．３ＭＰａ、１．８ＭＰａ、３．２ＭＰａであった。【０５４８】
図７２に粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。実施例１と同様に析出物がリン酸水素カルシウム二水和物であることがわかる。
次に、このリン酸水素カルシウム二水和物による橋架けで硬化した炭酸アパタイト顆粒を６０℃の１モル濃度の炭酸水素ナトリウム水溶液に３時間浸漬した。１モル濃度の炭酸水素ナトリウム水溶液のｐＨは８．４であった。【０５４９】
図７１ｄ）ｅ）ｆ）に、それぞれ０．５Ｍカルシウム−リン酸水溶液、０．８Ｍカルシウム−リン酸水溶液、１０Ｍカルシウム−リン酸水溶液で硬化させた硬化体の走査型電子顕微鏡像を示す。表面の結晶の形態が炭酸水素ナトリウム水溶液処理によって変化しているもののマクロ形態に変化は認められず連通多孔体構造であることが確認された。また、連通気孔径は少なくとも３０μｍ以上であることがわかった。【０５５０】
図７２の粉末Ｘ線回折パタ−ンから炭酸アパタイト顆粒のカルシウム−リン酸水溶液で形成されたリン酸水素カルシウム二水和物が炭酸水素ナトリウム水溶液処理によって炭酸アパタイトに組成変換していることがわかった。
炭酸水素ナトリウム水溶液処理の後に得られた連通多孔体の圧縮強さは０．５Ｍカルシウム−リン酸水溶液、０．８Ｍカルシウム−リン酸水溶液、１０Ｍカルシウム−リン酸水溶液で調製した連通多孔体を炭酸水素ナトリウムで処理した場合、それぞれ０．６ＭＰａ、１．１ＭＰａ、１．４ＭＰａであった。また、気孔率は６８％、６３％、６２％であった。【０５５１】
次に得られた連通多孔体の組織親和性などを検討する目的で体重約３．５ｋｇの日本白色家兎の脛骨に直径６ｍｍの骨欠損を形成し、当該骨欠損を製造した連通多孔体で再建した。
図７３に埋入１ヶ月後のＸ線マイクロＣＴ像を示す図７３ａ）ｂ）において上側が足首側、下側が膝関節側である。
図７３ａ）は炭酸アパタイト顆粒を１０Ｍカルシウム−リン酸水溶液で硬化させた連通多孔体で骨欠損部を再建した場合のＸ線マイクロＣＴ像であり、図７３ｃ）は当該試料を骨軸に対して鉛直方向で観察したものである。また、図７３ｂ）は炭酸アパタイト顆粒を橋架けしているリン酸水素カルシウム二水和物をさらに炭酸水素ナトリウムで炭酸アパタイトとした連通多孔体で骨欠損部を再建した場合のＸ線マイクロＣＴ像であり、図７３ｄ）は当該試料を骨軸に対して鉛直方向で観察したものである。
いずれの場合も炎症反応は認められず、優れた組織親和性を示すことがわかった。また、連通多孔体と骨が結合しており骨伝導性を示すことがわかった。【０５５２】
（実施例５２）
直径約１００μｍのα型リン酸三カルシウム球を顆粒とした。α型リン酸三カルシウム球の走査型電子顕微鏡像を図７４ａ）ｂ）に示す。
練和液として、０．０５モル濃度リン酸に、０．０８モル濃度となるようにリン酸二水素カルシウムを２５℃で溶解させた水溶液（以下、本実施例では「カルシウム−リン酸水溶液１１」という。）を製造した。該カルシウム−リン酸水溶液１１は０．０８モル濃度カルシウムと０．２１モル濃度リン酸を含む溶液である。該カルシウム−リン酸水溶液１１のｐＨは２．０であった。
α型リン酸三カルシウム球を内径６ｍｍφの注射用シリンジに導入し、内部に０．５ｍＬの練和液を導入した。その後、注射器の押し棒を導入し、空気によって過剰の練和液を除去した。押し棒に加重は負荷せず、無圧下でα型リン酸三カルシウム球を３０分間２５℃で硬化させた。【０５５３】
図７４ｃ）にα型リン酸三カルシウム球とカルシウム−リン酸水溶液との反応で硬化した連通多孔体の走査型電子顕微鏡像を示す。α型リン酸三カルシウム球表面及びα型リン酸三カルシウム球間に結晶の析出が認められ、α型リン酸三カルシウム球は析出した結晶の橋架けで硬化することがわかった。
次に製造された連通多孔体を１５００℃で６時間焼成した。図７４ｄ）に焼成後の連通多孔体の走査型電子顕微鏡像を示す。α型リン酸三カルシウム球間が焼結していることがわかる。焼結後の連通多孔体の圧縮強さは７ＭＰａであり、焼結操作によってα型リン酸三カルシウム連通多孔体の機械的強さが飛躍的に向上することがわかった。【０５５４】
図７５ｂ）に焼結前のα型リン酸三カルシウム連通体固体、図７５ｃ）に焼結後のα型リン酸三カルシウム連通多孔体の粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。
焼結前のα型リン酸三カルシウム連通多孔体には図７５ａ）で示すα型リン酸三カルシウム球に由来する回折パタ−ン以外に図７５ｄ）に示すリン酸水素カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）由来の回折パタ−ンが認められ、α型リン酸三カルシウム球とカルシウム−リン酸練和液との反応で形成される結晶がリン酸水素カルシウムであることがわかった。
図７５ｃ）に当該連通多孔体を焼成した後の連通多孔体の粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。焼成操作によってリン酸水素カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）由来の回折パタ−ンが消失することがわかった。このことは焼成操作によって拡散が起こりリン酸水素カルシウムは微量であるためα型リン酸三カルシウム球に拡散された可能性が高いことが理解できる。【０５５５】
次に日本白色家兎の脛骨に直径６ｍｍの骨欠損を形成し、当該骨欠損を製造した連通多孔体で再建した。
焼結前及び焼結後の両者の連通多孔体はいずれも炎症反応を惹起せず、優れた組織親和性を示すことがわかった。また、いずれの場合も連通多孔体と骨が結合しており骨伝導性を示すことがわかった。【０５５６】
（比較例２２）
実施例５２の有用性を検証する目的で実施例５２と同じα型リン酸三カルシウム球を紙容器に充填し、電気炉で１５００℃６時間熱処理を行った。この系はリン酸水素カルシウムが形成されていない。
熱処理してもα型リン酸三カルシウム球は互いに結合しておらずバラバラとなっていた。このことからα型リン酸三カルシウム球を用いてα型リン酸三カルシウム連通多孔体を製造するにはα型リン酸三カルシウム球を固定する必要があることがわかった。【０５５７】
（実施例５３）
水酸アパタイト顆粒（原料無機化合物９）を用いた。製造した水酸アパタイト顆粒の写真を図７６ａ）に示す。
練和液としては、２モル濃度硫酸水素ナトリウム水溶液を用いた。【０５５８】
水酸アパタイト顆粒をスライドガラス上に設置した直径６ｍｍ高さ３ｍｍのプラスチック製円柱型内部に充填した。水酸アパタイト顆粒に５００μＬの２モル濃度硫酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、過剰の硫酸水素ナトリウム水溶液を除去して反応させた。
３７℃相対湿度１００％の恒温槽で３０分保持した後、顆粒の動揺の有無によって硬化を判定したところ、顆粒は動揺せず硬化していることがわかった。【０５５９】
図７６ｂ）に製造された硬化体の所見、図７６ｃ）に硬化体表面の走査型電子顕微鏡像、図７６ｄ）に硬化体における顆粒間の橋架けを示す走査型電子顕微鏡像の強拡大像を示す。
図７６ｂ〜ｄ）に示したように水酸アパタイト顆粒は硬化しており、多孔体を形成していた。また、連通気孔径は少なくとも３０μｍ以上であることがわかった。ペンライトにて硬化体の下方から光を導入すると、いずれの場合も硬化体上面から反射光が見えること、及び蒸留水を滴下すると容易に硬化体を通過したことから、硬化体は連通多孔体であることが確認された。気孔率は約６８％であった。図７６ｃ）ｄ）に示すように顆粒と顆粒の間は結晶による橋架けで結合されていた。【０５６０】
図７７a)〜ｂ)に本実施例に係る粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。図７７ｂ）に硬化体の粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。硬化体の粉末Ｘ線回折パタ−ンである図７７ｂ）には図７７ａ）に示す水酸アパタイト顆粒に由来する回折パタ−ン以外に図７７ｊ）に示す硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）に由来する回折パタ−ンが認められることから水酸アパタイト顆粒と硫酸水素ナトリウム水溶液との反応で硫酸カルシウム二水和物が形成されていることがわかった。
走査型電子顕微鏡観察及び粉末Ｘ線回折の結果から、水酸アパタイト顆粒と硫酸水素ナトリウム水溶液が反応すると硫酸カルシウム二水和物が形成され、当該硫酸カルシウム二水和物が水酸アパタイト顆粒を橋架けして硬化体が形成されることがわかった。
硬化体の圧縮強さは、２．５ＭＰａであった。【０５６１】
（実施例５４）
実施例５３の水酸アパタイト顆粒（原料無機化合物９）を２モル濃度硫酸水素ナトリウム水溶液に攪拌しながら浸漬した。攪拌することによって水酸アパタイト顆粒同士の硬化が抑制され、硫酸カルシウム二水和物被覆水酸アパタイト顆粒が製造できた。この被覆顆粒を１００℃で６時間加熱処理した。得られた顆粒の粉末Ｘ線回折パタ−ンである図７７ｃ）から硫酸カルシウム二水和物が脱水して硫酸カルシウム半水和物となり、その結果、硫酸カルシウム半水和物被覆水酸アパタイト顆粒が形成されていることがわかった。製造された硫酸カルシウム半水和物被覆水酸アパタイト顆粒の走査型電子顕微鏡像を図７８a)に示す。
この顆粒を水で練和して、直径６ｍｍ高さ３ｍｍのプラスチック製円柱型内部に充填した。３７℃相対湿度１００％の恒温槽で６０分保持した後、顆粒の動揺の有無によって硬化を判定したところ、顆粒は動揺せず硬化していることがわかった。硬化体の写真を図７８ｂ）に示す。また、図７８ｃ）に硬化体表面の走査型電子顕微鏡像、図７８ｄ）に硬化体における顆粒間の橋架けを示す走査型電子顕微鏡像の強拡大像を示す。
図７８ｂ〜ｄ）に示したように硫酸カルシウム被覆水酸アパタイト顆粒は硬化しており、多孔体を形成していた。圧縮強さは９５ｋＰａであった。また、連通気孔径は少なくとも５０μｍ以上であることがわかった。ペンライトにて硬化体の下方から光を導入すると、いずれの場合も硬化体上面から反射光が見えること、及び蒸留水を滴下すると容易に硬化体を通過したことから、硬化体は連通多孔体であることが確認された。気孔率は約６８％であった。図７８ｃ）ｄ）に示すように顆粒と顆粒の間は結晶による橋架けで結合されていた。また、練和液を水から０．１モル濃度の塩化ナトリウム水溶液にかえると１０分以内に硬化した。練和液として０．１モル濃度の塩化カルシウム水溶液の場合も１０分以内に硬化することがわかった。【０５６２】
（実施例５５）
β型リン酸三カルシウム顆粒（原料無機化合物４）を用いた。β型リン酸三カルシウム顆粒の写真を図７９ａ）に示す。
練和液としては、２モル濃度硫酸水素ナトリウム水溶液を用いた。【０５６３】
β型リン酸三カルシウム顆粒をスライドガラス上に設置した直径６ｍｍ高さ３ｍｍのプラスチック製円柱型内部に充填した。β型リン酸三カルシウム顆粒に５００μＬの２モル濃度硫酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、過剰の硫酸水素ナトリウム水溶液を除去して反応させた。
３７℃相対湿度１００％の恒温槽で３０分保持した後、顆粒の動揺の有無によって硬化を判定したところ、顆粒は動揺せず硬化していることがわかった。【０５６４】
図７９ｂ）に製造された硬化体の所見、図７９ｃ）に硬化体表面の走査型電子顕微鏡像、図７９ｄ）に硬化体における顆粒間の橋架けを示す走査型電子顕微鏡像の強拡大像を示す。
図７９ｂ〜ｄ）に示したようにβ型リン酸三カルシウム顆粒は硬化しており、多孔体を形成していた。また、連通気孔径は少なくとも３０μｍ以上であることがわかった。ペンライトにて硬化体の下方から光を導入すると、いずれの場合も硬化体上面から反射光が見えること、及び蒸留水を滴下すると容易に硬化体を通過したことから、硬化体は連通多孔体であることが確認された。気孔率は約６８％であった。図７９ｃ）ｄ）に示すように顆粒と顆粒の間は結晶による橋架けで結合されていた。【０５６５】
図７７ｄ)〜ｅ)に本実施例に係る粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。図７７ｅ）に硬化体の粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。硬化体の粉末Ｘ線回折パタ−ンである図７７ｅ）には図７７ｄ）に示すβ型リン酸三カルシウム顆粒に由来する回折パタ−ン以外に図７７ｊ）に示す硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）に由来する回折パタ−ンが認められることからβ型リン酸三カルシウム顆粒と硫酸水素ナトリウム水溶液との反応で硫酸カルシウム二水和物が形成されていることがわかった。
走査型電子顕微鏡観察及び粉末Ｘ線回折の結果から、β型リン酸三カルシウム顆粒と硫酸水素ナトリウム水溶液が反応すると硫酸カルシウム二水和物が形成され、当該硫酸カルシウム二水和物がβ型リン酸三カルシウム顆粒を橋架けして硬化体が形成されることがわかった。
硬化体の圧縮強さは、３．２ＭＰａであった。【０５６６】
（実施例５６）
実施例５５のβ型リン酸三カルシウム顆粒（原料無機化合物４）を２モル濃度硫酸水素ナトリウム水溶液に攪拌しながら浸漬した。攪拌することによってβ型リン酸三カルシウム顆粒同士の硬化が抑制され、硫酸カルシウム二水和物被覆β型リン酸三カルシウム顆粒が製造できた。この被覆顆粒を１００℃で６時間加熱処理した。得られた顆粒の粉末Ｘ線回折パタ−ンである図７７ｆ）から硫酸カルシウム二水和物が脱水して硫酸カルシウム半水和物となり、その結果、硫酸カルシウム半水和物被覆β型リン酸三カルシウム顆粒が形成されていることがわかった。製造された硫酸カルシウム半水和物被覆β型リン酸三カルシウム顆粒の走査型電子顕微鏡像を図８０a)に示す。
この顆粒を水で練和して、直径６ｍｍ高さ３ｍｍのプラスチック製円柱型内部に充填した。３７℃相対湿度１００％の恒温槽で６０分保持した後、顆粒の動揺の有無によって硬化を判定したところ、顆粒は動揺せず硬化していることがわかった。硬化体の圧縮強さは１０５ｋＰａであった。硬化体の写真を図８０ｂ）に示す。また、図８０ｃ）に硬化体表面の走査型電子顕微鏡像、図８０ｄ）に硬化体における顆粒間の橋架けを示す走査型電子顕微鏡像の強拡大像を示す。
図８０ｂ〜ｄ）に示したように硫酸カルシウム被覆β型リン酸三カルシウム顆粒は硬化しており、多孔体を形成していた。また、連通気孔径は少なくとも５０μｍ以上であることがわかった。ペンライトにて硬化体の下方から光を導入すると、いずれの場合も硬化体上面から反射光が見えること、及び蒸留水を滴下すると容易に硬化体を通過したことから、硬化体は連通多孔体であることが確認された。気孔率は約６８％であった。図８０ｃ）ｄ）に示すように顆粒と顆粒の間は結晶による橋架けで結合されていた。また、練和液を水から０．１モル濃度の塩化ナトリウム水溶液にかえると１０分以内に硬化した。練和液として０．１モル濃度の塩化カルシウム水溶液の場合も１０分以内に硬化することがわかった。【０５６７】
（実施例５７）
炭酸アパタイト顆粒（原料無機化合物８）を用いた。製造した炭酸アパタイト顆粒の写真を図８１ａ）に示す。
練和液としては、２モル濃度硫酸水素ナトリウム水溶液を用いた。【０５６８】
炭酸アパタイト顆粒をスライドガラス上に設置した直径６ｍｍ高さ３ｍｍのプラスチック製円柱型内部に充填した。炭酸アパタイト顆粒に５００μＬの２モル濃度硫酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、過剰の硫酸水素ナトリウム水溶液を除去して反応させた。
３７℃相対湿度１００％の恒温槽で３０分保持した後、顆粒の動揺の有無によって硬化を判定したところ、顆粒は動揺せず硬化していることがわかった。【０５６９】
図８１ｂ）に製造された硬化体の所見、図８１ｃ）に硬化体表面の走査型電子顕微鏡像、図８１ｄ）に硬化体における顆粒間の橋架けを示す走査型電子顕微鏡像の強拡大像を示す。
図８１ｂ〜ｄ）に示したように炭酸アパタイト顆粒は硬化しており、多孔体を形成していた。また、連通気孔径は少なくとも３０μｍ以上であることがわかった。ペンライトにて硬化体の下方から光を導入すると、いずれの場合も硬化体上面から反射光が見えること、及び蒸留水を滴下すると容易に硬化体を通過したことから、硬化体は連通多孔体であることが確認された。気孔率は約５２％であった。図８１ｃ）ｄ）に示すように顆粒と顆粒の間は結晶による橋架けで結合されていた。【０５７０】
図７７ｇ)〜ｈ)に本実施例に係る粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。図７７ｈ）に硬化体の粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。硬化体の粉末Ｘ線回折パタ−ンである図７７ｈ）には図７７ｇ）に示す炭酸アパタイト顆粒に由来する回折パタ−ン以外に図７７ｊ）に示す硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）に由来する回折パタ−ンが認められることから水酸アパタイト顆粒と硫酸水素ナトリウム水溶液との反応で硫酸カルシウム二水和物が形成されていることがわかった。
走査型電子顕微鏡観察及び粉末Ｘ線回折の結果から、炭酸アパタイト顆粒と硫酸水素ナトリウム水溶液が反応すると硫酸カルシウム二水和物が形成され、当該硫酸カルシウム二水和物が炭酸アパタイト顆粒を橋架けして硬化体が形成されることがわかった。
硬化体の圧縮強さは、２．５ＭＰａであった。【０５７１】
（実施例５８）
実施例５７の炭酸アパタイト顆粒（原料無機化合物９）を２モル濃度硫酸水素ナトリウム水溶液に攪拌しながら浸漬した。攪拌することによって炭酸アパタイト顆粒同士の硬化が抑制され、硫酸カルシウム二水和物被覆炭酸アパタイト顆粒が製造できた。この被覆顆粒を１００℃で６時間加熱処理した。得られた顆粒の粉末Ｘ線回折パタ−ンである図７７ｉ）から硫酸カルシウム二水和物が脱水して硫酸カルシウム半水和物となり、その結果、硫酸カルシウム半水和物被覆炭酸アパタイト顆粒が形成されていることがわかった。製造された硫酸カルシウム半水和物被覆水酸アパタイト顆粒の走査型電子顕微鏡像を図８２a)に示す。
この顆粒を水で練和して、直径６ｍｍ高さ３ｍｍのプラスチック製円柱型内部に充填した。３７℃相対湿度１００％の恒温槽で６０分保持した後、顆粒の動揺の有無によって硬化を判定したところ、顆粒は動揺せず硬化していることがわかった。圧縮強さは８５ｋＰａであった。硬化体の写真を図８２ｂ）に示す。また、図８２ｃ）に硬化体表面の走査型電子顕微鏡像、図８２ｄ）に硬化体における顆粒間の橋架けを示す走査型電子顕微鏡像の強拡大像を示す。
図８２ｂ〜ｄ）に示したように硫酸カルシウム被覆炭酸アパタイト顆粒は硬化しており、多孔体を形成していた。また、連通気孔径は少なくとも５０μｍ以上であることがわかった。ペンライトにて硬化体の下方から光を導入すると、いずれの場合も硬化体上面から反射光が見えること、及び蒸留水を滴下すると容易に硬化体を通過したことから、硬化体は連通多孔体であることが確認された。気孔率は約５７％であった。図８２ｃ）ｄ）に示すように顆粒と顆粒の間は結晶による橋架けで結合されていた。また、練和液を水から０．１モル濃度の塩化ナトリウム水溶液にかえると１０分以内に硬化した。練和液として０．１モル濃度の塩化カルシウム水溶液の場合も１０分以内に硬化することがわかった。
【産業上の利用可能性】
【０５７２】
本発明によれば、エネルギ−消費が大きい焼結によることなく、製品無機化合物としての無機化合物のブロックや顆粒を製造できる。また、製品無機化合物として、活性の高い無機化合物のブロックや顆粒を製造できる。
特に、溶解度が５以下である原料無機化合物として硫酸カルシウムを用いる場合には、硫酸カルシウムが自己硬化性を示すという特徴を有するために形態形成が容易である。また、硫酸カルシウムは融点が１４６０℃であるため、有機物を導入して焼却するなどの方法で多孔体無機物の製造を容易にできる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６】
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【図７７】
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【図７８】
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【図７９】
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【図８０】
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【図８１】
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【図８２】
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【国際調査報告】
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