(57)【要約】  ピルフェニドン又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする癌化学予防のための医薬。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピルフェニドン又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする癌化学予防のための医薬。
【請求項２】
５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンを有効成分として含有することを特徴とする癌化学予防のための医薬。
【請求項３】
固形癌の癌化学予防のための医薬であることを特徴とする請求項１又は２に記載の癌化学予防のための医薬。
【請求項４】
前記固形癌が脳腫瘍、脊髄腫瘍、口腔癌・咽頭癌・鼻の癌、喉頭癌、甲状腺癌、肺癌、乳癌、縦隔腫瘍、中皮腫、食道癌、胃癌、十二指腸・小腸癌、大腸癌、GIST、肝癌、胆管癌・胆のう癌、膵癌、腎癌、尿路癌、膀胱癌、副腎腫瘍、前立腺癌、精巣癌、子宮頸癌・子宮体癌及び卵巣癌からなる群から選択される、請求項３に記載の癌化学予防のための医薬。
【請求項５】
前記固形癌が肺癌であることを特徴とする請求項３又は４に記載の癌化学予防のための医薬。
【請求項６】
発癌のハイリスク因子を有する対象のための癌化学予防のための医薬であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の癌化学予防のための医薬。
【請求項７】
前記発癌のハイリスク因子が特発性肺線維症である、請求項６に記載の癌化学予防のための医薬。
【請求項８】
更にその他の有効成分を併用薬として含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の癌化学予防のための医薬。
【請求項９】
前記その他の有効成分が癌予防作用を有する薬物、癌の増殖を間接的に抑制する薬物、及び／又は癌の増殖を直接抑制する薬物である、請求項８に記載の癌化学予防のための医薬。
【請求項１０】
前記その他の有効成分が癌の術後補助療法に用いられる薬剤である、請求項８に記載の癌化学予防のための医薬。
【請求項１１】
製剤学的に許容しうる１種又は２種以上の製剤用添加物とともに、癌化学予防有効量のピルフェニドンを含む経口用又は非経口用医薬組成物。
【請求項１２】
癌化学予防有効量のピルフェニドンをヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を包含する、癌の化学的予防の方法。
【請求項１３】
癌化学予防有効量のピルフェニドンを発癌のハイリスク因子を有する対象に投与する工程を包含する、癌の化学的予防の方法。
【請求項１４】
前記発癌のハイリスク因子が特発性肺線維症である、請求項１３に記載の癌化学予防の方法。
【請求項１５】
更にその他の有効成分と併用して投与される、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記その他の有効成分が癌予防作用を有する薬物、癌の増殖を間接的に抑制する薬物、及び／又は癌の増殖を直接抑制する薬物である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記その他の有効成分が癌の術後補助療法に用いられる薬剤である、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は癌の化学予防に関するものである。更に詳細には、癌の化学予防のための医薬であって、ピルフェニドンを有効成分として含む医薬に関する。また、上記の医薬の製造のための、ピルフェニドンの癌化学予防ための医薬における使用であって、上記のピルフェニドンの癌の癌化学予防有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が本発明により提供される。
【背景技術】
【０００２】
癌はわが国の死因の第1位を占めており、先進国でも死因の上位を占める疾患である。【０００３】
癌の治療としては、手術療法、放射線療法、薬物療法ならびに免疫療法があるが、それらを適宜組み合わせて治療に供せられている。癌治療は日進月歩発展しているが、そのなかでも薬物療法の進歩は著しく、従来の化学療法薬に加えて、新たに分子標的薬が登場し、ある種の癌では治療成績が著しく改善された。しかし、全身転移をした進行癌の治療は、全身暴露が可能な化学療法が唯一の治療手段であるが、多くの癌腫では未だ満足のいく治療法はなく、新薬の開発が活発に行われている。【０００４】
最近になって、癌細胞に直接作用して癌の縮小を行う薬物のほかに、癌の増殖に必要な血管新生を阻害し、間接的に癌の増殖を抑えるような薬物が登場した。また、化学療法薬による副作用を軽減させる制吐薬や顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）等の副作用抑制薬の登場で、化学療法薬の使用機会を広くし、癌疼痛抑制薬は患者の生活の質（ＱＯＬ)を改善し、その結果、癌治療の改善に役立っている。【０００５】
一方、癌の発生そのものを抑えようとする試みも広く行われている。禁煙、野菜の摂取、適度な飲酒、塩分の制限など、生活習慣の改善で癌を予防しようという、「がんを防ぐ12カ条」が日本対がん協会より出され、癌予防の啓もう活動が行われている。また、薬物によって積極的に癌を予防する薬物、いわゆる癌化学予防薬の探索も行われている。しかし、癌化学予防薬としての有効性を証明するには、動物実験のみならず、ヒトにおいても、癌の罹患率が低下するという有効性の検証や、毒性と乖離した最適用量の決定が必要となり、開発は容易でない。【０００６】
これまでの疫学調査を基に、動物実験でも発癌抑制効果の認められた天然物を中心に、喫煙者や大腸ポリープ等の癌になるリスクの高いヒトを対象として臨床試験が実施された。しかし、唯一効果が認められたのは、タモキシフェン、ラロキシフェンによる乳癌予防のみである（非特許文献1）。β−カロテンは動物で肺癌予防効果が認められているが、喫煙者や非喫煙者の肺癌予防効果は認められておらず、かえって肺癌リスクを増加させる結果となっている（非特許文献2〜3）。最近になって、多くの新規合成化防物で化学予防効果が報告されているが、ヒトでの有効性が認められている化合物は未だない（特許文献1〜6）。【０００７】
一方、ピルフェニドン（化学名：５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン）は、線維性疾患の予防および治療に広範囲に有効であり（特許文献７）、特に、線維化病変組織、伝染性疣贅、接触性皮膚炎、ケロイド、肺線維症、前立腺の線維化肥大、腎硬化症などの修復および予防、あるいは熱傷術後、アルツハイマー病などの治療に有用である。日本では本発明者等が世界に先駆けて、2008年、ピレスパ錠(R)200 mgとして製造販売承認を受け、特発性肺線維症の治療に使用されている。また、2010年には欧州でも特発性肺線維症の適応で承認されており、2014年時点で米国でも承認申請段階にある。【０００８】
ピルフェニドンは、ベータ型変異増殖因子（ＴＧＦ−β：Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−β）や上皮間葉転換（ＥＭＴ：Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ−ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）を阻害することから、腫瘍増殖抑制効果が期待される。Ｂｕｒｇｈａｒｄｔ等は、ピルフェニドンが悪性神経膠腫細胞の増殖を抑制することを報告している（非特許文献4）。また、Ｋｏｚｏｎｏ等は、膵臓癌の線維形成抑制作用を報告している（非特許文献5）。【０００９】
突発性肺線維症はしばしば肺癌を合併し、肺癌の高リスク患者と見なすことができる。また、突発性肺線維症合併の肺癌の手術においては、術後に重篤な急逝増悪を引き起こすことが知られている。しかし、術前にピルフェニドンを投与すると、特発性肺線維症の活動性を低下させることで急性増悪が抑えられたとの報告がある（非特許文献6）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開２０１４−５５１９６
【特許文献２】特開２０１４−５０３９０
【特許文献３】特開２０１０−１３８１９２
【特許文献４】特表２０１２−５１０９６５
【特許文献５】特表２００６−５１０６５８
【特許文献６】特表２００２−５１０６６７
【特許文献７】特開平２-２１５７１９
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Advani P, Moreno-Aspitia A. Current strategies for the prevention of breast cancer. Breast Cancer (Dove Med Press). 2014; 6: 59-71.
【非特許文献２】IARC. IARC Handbook of Cancer Prevention Volume 2 "Cartenoids", IARC Press, Lyon (1989).
【非特許文献３】Greenberg AK, Tsay JC, Tchou-Wong KM, Jorgensen A, Rom WN. Chemoprevention of lung cancer: prospects and disappointments in human clinical trials. Cancers (Basel). 2013; 5: 131-48.
【非特許文献４】Burghardt I, Tritschler F, Opitz CA, Frank B, Weller M, Wick W. Pirfenidone inhibits TGF-beta expression in malignant glioma cells. Biochem Biophys Res Commun. 2007; 354: 542-7.
【非特許文献５】Kozono S, Ohuchida K, Eguchi D, Ikenaga N, Fujiwara K, Cui L, Mizumoto K, Tanaka M. Pirfenidone inhibits pancreatic cancer desmoplasia by regulating stellate cells. Cancer Res. 2013; 73: 2345-56.
【非特許文献６】術前にpirfenidoneを投与した突発性肺線維症合併肺癌. 胸部外科. 2013; 66, 890-893.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の課題は、癌の化学予防のための医薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、ピルフェニドンには抗線維化作用のほかにも、組織を正常化する作用、例えば、瘢痕抑制作用等があることから、癌の化学予防作用があるのではないかとの仮説を立てた。そこで、癌発症のリスクが高いと言われている特発性肺線維症患者を対象にして、ピルフェニドンの癌予防効果を検討することにした。特発性肺線維症患者にピルフェニドンを投与する群と、非投与の群とに分けて、１２ヶ月以上の観察を行った。その結果、ピルフェニドンが発癌予防効果を有していることを見出し、本発明を完成させた。なお、この作用は、ピルフェニドンが特発性肺線維症に奏功したという事実のみでは説明できず、ピルフェニドンの新規な作用である。
すなわち、本発明は、下記の通りである。
（１）ピルフェニドン又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする癌化学予防のための医薬。
（２）５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンを有効成分として含有することを特徴とする癌化学予防のための医薬。
（３）固形癌の癌化学予防のための医薬であることを特徴とする（１）又は（２）に記載の癌化学予防のための医薬。
（４）前記固形癌が脳腫瘍、脊髄腫瘍、口腔癌・咽頭癌・鼻の癌、喉頭癌、甲状腺癌、肺癌、乳癌、縦隔腫瘍、中皮腫、食道癌、胃癌、十二指腸・小腸癌、大腸癌、GIST、肝癌、胆管癌・胆のう癌、膵癌、腎癌、尿路癌、膀胱癌、副腎腫瘍、前立腺癌、精巣癌、子宮頸癌・子宮体癌及び卵巣癌からなる群から選択される、（３）に記載の癌化学予防のための医薬。
（５）前記固形癌が肺癌であることを特徴とする（３）又は（４）に記載の癌化学予防のための医薬。
（６）発癌のハイリスク因子を有する対象のための癌化学予防のための医薬であることを特徴とする（１）〜（５）のいずれかに記載の癌化学予防のための医薬。
（７）前記発癌のハイリスク因子が特発性肺線維症である、（６）に記載の癌化学予防のための医薬。
（８）更にその他の有効成分を併用薬として含む、（１）〜（７）のいずれかに記載の癌化学予防のための医薬。
（９）前記その他の有効成分が癌予防作用を有する薬物、癌の増殖を間接的に抑制する薬物、及び／又は癌の増殖を直接抑制する薬物である、（８）に記載の癌化学予防のための医薬。
（１０）前記その他の有効成分が癌の術後補助療法に用いられる薬剤である、（８）に記載の癌化学予防のための医薬。
（１１）製剤学的に許容しうる１種又は２種以上の製剤用添加物とともに、癌化学予防有効量のピルフェニドンを含む経口用又は非経口用医薬組成物。
（１２）癌化学予防有効量のピルフェニドンをヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を包含する、癌の化学的予防の方法。
（１３）癌化学予防有効量のピルフェニドンを発癌のハイリスク因子を有する対象に投与する工程を包含する、癌の化学的予防の方法。
（１４）前記発癌のハイリスク因子が特発性肺線維症である、（１３）に記載の癌化学予防の方法。
（１５）更にその他の有効成分と併用して投与される、（１２）〜（１４）のいずれかに記載の方法。
（１６）前記その他の有効成分が癌予防作用を有する薬物、癌の増殖を間接的に抑制する薬物、及び／又は癌の増殖を直接抑制する薬物である、（１５）に記載の方法。
（１７）前記その他の有効成分が癌の術後補助療法に用いられる薬剤である、（１５）に記載の方法。
【発明の効果】
【００１４】
すなわち、本発明により、癌の化学予防のための医薬であって、ピルフェニドンを有効成分として含む医薬が提供される。
上記発明の好ましい態様によれば、脳腫瘍、脊髄腫瘍、口腔癌・咽頭癌・鼻の癌、喉頭癌、甲状腺癌、肺癌、乳癌、縦隔腫瘍（胸腺癌など）、中皮腫、食道癌、胃癌、十二指腸・小腸癌、大腸癌、GIST、肝癌、胆管癌・胆のう癌、膵癌、腎癌、尿路癌（腎盂癌・尿管癌など）、膀胱癌、副腎腫瘍、前立腺癌、精巣癌、子宮頸癌・子宮体癌及び卵巣癌等の固形癌の化学予防薬として提供される。【００１５】
本発明の別の実施形態では、上記の医薬の製造のための上記ピルフェニドンの癌化学予防ための医薬における使用であって、上記のピルフェニドンの癌の癌化学予防有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が本発明により提供される。【００１６】
本発明の医薬は、癌発症リスクの高い健康者、及び特発性肺線維症、特発性間質性肺炎、ＣＯＰＤ、ピロリ菌陽性の胃潰瘍、ＨＣＶ陽性肝炎、肝硬変等を罹患する患者の発癌を予防する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】特発性肺線維症患者における、ピルフェニドン非投与群、ピルフェニドン投与群の肺癌非罹患割合の時間推移を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の医薬に含有される有効成分は、式（１）
【化１】
2016059815.tif 000003
で示される５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン（ピルフェニドン）、又はその薬学的に許容される塩である。
薬学的に許容される塩としては、例えば、酸付加塩、アルカリとの塩などが挙げられる。酸付加塩としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの酸との酸付加塩が挙げられ、アルカリとの塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などの塩が挙げられる。
【００１９】
本発明の医薬は癌化学予防のために用いることができる。本発明において「癌化学予防」の用語は、癌の罹患を薬物により予防することを示しており、本発明の医薬は、「癌化学予防薬」の範疇と定義される。
本発明における「癌化学予防有効量」とは、標的となる疾患、すなわち癌を予防する又は癌の悪性化を抑制するのに、或いは検出可能な予防的効果を呈するのに必要な治療剤の量のことを指す。
【００２０】
本発明の医薬は、発癌のハイリスク因子を有する対象に対して、癌を化学的に予防するものであり、特に制限するものではないが、より好ましくは、発癌リスクの高い健康者に対して癌予防の目的で使用する。また、癌を罹患した後であっても、癌の薬物療法と併用することにより、その癌治療効果を高める効果が期待できる。
本発明で用いられる「発癌のハイリスク因子を有する対象」の用語は、発癌リスクの高い健康者、又は特発性肺線維症、特発性間質性肺炎、ＣＯＰＤ、ピロリ菌陽性の胃潰瘍、ＨＣＶ陽性肝炎、肝硬変等を罹患する患者を意味する。
【００２１】
発癌のハイリスク因子としては、特に制限するものではないが、喫煙（能動）、喫煙（受動）、肺・気管支・肝等の臓器の過形成や化生、特発性肺線維症等の線維化、大気汚染、クロム、ヒ素、ニッケル、アスベストなどの職業性曝露、飲酒、過体重と肥満、運動不足、野菜不足・果物不足、塩分摂取、ピロリ菌感染、Ｃ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)及びＢ型肝炎ウイルス(ＨＢＶ)感染、ヒト・パピローマ・ウイルス(ＨＰＶ)感染、I型ヒトT細胞白血病ウイルス(ＨＴＬＶ-Ｉ)感染、エプスタイン−バー・ウイルス(EBV)感染、外因性ホルモン使用、ホルモン代替治療(HRT)、経口避妊薬(OC)が挙げられる。喫煙（能動）は、口腔・咽頭癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、肝臓癌、すい臓癌、喉頭癌、肺癌、子宮頸部癌、卵巣癌、膀胱癌、腎臓癌、骨髄性白血病の、喫煙者（受動）や肺線維症は、肺癌（非喫煙者）の、飲酒は、口腔・咽頭癌、食道癌、結腸直腸癌、肝臓癌、女性の乳房癌の、過体重と肥満は、結腸癌、すい臓癌、閉経後乳癌、閉経後乳癌、子宮内膜癌、腎臓癌の、運動不足は、結腸癌、乳房癌、子宮内膜癌の、野菜不足・果物不足は、食道癌、胃癌、肺癌の、塩分摂取は、胃癌の、ピロリ菌感染は、胃（非噴門部）癌の、Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)及びＢ型肝炎ウイルス(HBV)感染は、肝臓癌の、ヒト・パピローマ・ウイルス(HPV)感染は、口腔癌、中咽頭癌、肛門癌、陰茎癌、外陰部癌、膣癌、子宮頸部癌の、I型ヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV-I)感染は、成人Ｔ細胞リンパ腫/白血病(ATL)の、エプスタイン−バー・ウイルス(EBV)感染は、鼻咽頭癌、バーキット・リンパ腫、ホジキン・リンパ腫の、外因性ホルモン使用、ホルモン代替治療(HRT)、経口避妊薬(OC)は、女性の乳房癌のハイリスク要因である。
【００２２】
さらに最近では発癌リスクを知る方法として遺伝子検査が用いられており、特に制限するものではないが、癌の発現遺伝子としては、AFP, BAGE, BCL2, CA-125, CALCA, CD44, CEA, CGA, c-Kit,  c-met, c-myc, COX2, CyclinD1, Cytokeratin-19, Cytokeratin-20, Cytokeratin-7, E2F1, E2F3, EEF1A2, EGFR, EVI-1, FGFR2(K-sam), GAGE, Gli1GPC3, HBV, HCCR, HCGbeta, HCV, Her-2/neu, HIF1α, HnRNPA2/B1, HPV, hTERT, HTLV, L-myc, MAGE-A1, MAGE-A12, MAGE-A3, A6, MAGE-A4, MDM2, MDR-1, MMP-2, MMP-9, Mucin1, Mucin4, Mucin7, NCOA4, N-myc.NSE, ProGRP, PSA, PSMA, RCAS1, SCC, survivin, Thyroglobulin, VEGF-A, VEGF-C.WT-1が、変異遺伝子としては、P53, K-RAS, H-RAS, N-RAS, BRAF, APC, EGF受容体遺伝子が、メチル化遺伝子としては、APC, ATM, BRCA1, DCC, E-Cadherin, H-cadherin, hMLH1, p14, p15, p16, RAR-Beta2, RASSF1A, RB1, TIMP3.VH等が挙げられ、これらの遺伝子が検査されている。本発明医薬の適応対象者を、これら遺伝子診断に基づいて実施することができる。
【００２３】
本発明の医薬は、既に発癌した患者に対しては、ピルフェニドンもしくは薬学的に許容される塩を単独で、又は他の有効成分と合わせて、癌の悪性化を抑制する目的で、又は癌の薬物療法薬の効果を高める目的で使用することができる。
【００２４】
ピルフェニドンと併用できる有効成分は、特に制限するものではないが、好ましくは、癌予防作用を有する薬物、癌の増殖を間接的に抑制する薬物、及び／又は癌の増殖を直接抑制する薬物である。特に、癌の増殖を直接抑制する化学療法薬との併用は、癌の再発や二次発癌を予防する目的で本発明の医薬を用いることになる。より好ましくは、癌の術後補助療法時での本発明の医薬との併用が有効である。
【００２５】
癌予防作用を有する薬物としては、未だ臨床でその効果が証明された薬物はないが、動物で癌予防作用が認められている薬物をあげることができる。特に制限するものではないが、好ましくは、βーカロテン、αーカロテン、リコペン、ルテイン、フコキサンチン等のカロテノイド、レチノイン酸、１３−シスーレチノイン酸、９−シスーレチノイン酸、フェンレチニド、エトチレート、アセトレチン、Ｎ−エチルレチナンアミド、タルグレチン等のレチノイド、トコフェロール、ビタミンＥ，セレン、Ｎ−アセチルシステイン等の抗酸化薬、カテキン等の緑茶成分、アスピリン、スリンダック、ピロキシカム、インドメサシン等の非ステロイド系抗炎症薬がある。
【００２６】
癌の増殖を間接的に抑制する薬物としては、特に制限するものではないが、ベバシズマブ（アバスチン）やサリドマイド（サレド）等の血管新生抑制薬をあげることができる。
【００２７】
癌の増殖を直接抑制する薬物としては、特に制限するものではないが、化学療法薬や分子標的薬を上げることができる。化学療法薬としては、イホスファミド（イホマイド）、シクロホスファミド（エンドキサン）、ダカルバジン（ダカルバジン）、テモゾロミド（テモダール）、ニムスチン（ニドラン）、ブスルファン（ブスルフェクス、マブリン）、プロカルバジン（塩酸プロカルバジン）、メルファラン（アルケラン）、ラニムスチン（サイメリン）等のアルキル化薬、エノシタビン（サンラビン）、カペシタビン（ゼローダ）、カルモフール（ミフロール）、クラドリビン（ロイスタチン）、ゲムシタビン（ジェムザール）、シタラビン（キロサイド）、シタラビンオクホスファート（スタラシド）、テガフール（アチロン、アフトフール、テフシール、フトラフール、ルナシンほか）、テガフール・ウラシル（ユーエフティ）、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（TS-1:ティーエスワン）、ドキシフルリジン（フルツロン）、ネララビン（アラノンジー）、ヒドロキシカルバミド（ハイドレア）、フルオロウラシル（5-FU、カルゾナール、ベンナン、ルナコール、ルナボン）、フルダラビン（フルダラ）、ペメトレキセド（アリムタ）、ペントスタチン（コホリン）、メルカプトプリン（ロイケリン）、メトトレキサート（メソトレキセート）、トリフルリジン・チピラシル塩酸塩（ロンサーフ）等の代謝拮抗薬、アクチノマイシンD（コスメゲン）、アクラルビシン（アクラシノン）、アムルビシン（カルセド）、イダルビシン（イダマイシン）、エピルビシン（エピルビシン塩酸塩、ファモルビシン）、ジノスタチンスチマラマー（スマンクス）、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、ドキソルビシン（アドリアシン）、ピラルビシン（ピノルビン、テラルビシン）、ブレオマイシン（ブレオ）、ペプロマイシン（ペプレオ）、マイトマイシンC（マイトマイシン）、ミトキサントロン（ノバントロン）、リポソーマルドキソルビシン（ドキシル）等の抗癌抗生物質、イリノテカン（カンプト、トポテシン）、エトポシド（ベプシド、ラステッド）、エリブリン（ハラヴェン）、ソブゾキサン（ペラゾリン）、ドセタキセル（タキソテール）、ノギテカン（ハイカムチン）、パクリタキセル（タキソール）、パクリタキセル注射剤（アブラキサン）、ビノレルビン（ナベルビン）、ビンクリスチン（オンコビン）、ビンデシン（フィルデシン）、ビンブラスチン（エクザール）等の植物アルカロイド、オキサリプラチン（エルプラット）、カルボプラチン（カルボプラチン、カルボメルク、パラプラチン）、シスプラチン（アイエーコール、コナブリ、シスプラチンほか）、ネダプラチン（アクプラ）等の白金化防物、アナストロゾール（アリミデックス）、エキセメスタン（アロマシン）、エストラムスチン（エストラサイト、ピアセチル、プロエスタ）、エチニルエストラジオール（プロセキソール）、クロルマジノン（アプタコール、パパコール、プロスタール、プロスタットほか）、ゴセレリン（ゾラデックス）、タモキシフェン（アドバン、エマルック、ノルバデックスほか）、デキサメタゾン（オルガドロン、デキサメゾサゾンエリキシル、メサデルムほか）、トレミフェン（トレミファン、フェア���トン）、ビカルタミド（カソデックス）、フルタミド（オダイン、フルタミド、フルタメルク）、プレドニゾロン（プレドニソロン、ブレドニン、プレドハンほか）、ホスフェストロール（ホンバン）、ミトタン（オペプリム）、メチルテストステロン（エナルモン、エネルファ）、メドロキシプロゲステロン（ヒスロンH、プロゲストン）、メピチオスタン（チオデロン）、リュープロレリン（リュープリン）、レトロゾール（フェマーラ）等ホルモン薬、インターフェロン-α（IFNα、オーアイエフ、スミフェロンほか）、インターフェロン-β（IFNモチダ、フエロン）、インターフェロン-γ（イムノマックス-γ、オーガンマ、ビオガンマ）、インターロイキン（イムネース、セロイク）、ウベニメクス（ベスタチン）、乾燥BCG（イムノブラダー、イムシスト）、レンチナン（レナカット、レンチナン）等の生物学的応答調節薬をあげることができる。分子標的薬としては、イブリツモマブチウキセタン（ゼヴァリン）、イマチニブ（グリベック）、エベロリムス（アフィニトール）、エルロチニブ（タルセバ）、ゲフィチニブ（イレッサ）、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ）、スニチニブ（スーテント）、セツキシマブ（アービタックス）、ソラフェニブ（ネクサバール）、ダサチニブ（スプリセル）、タミバロテン（アムノレイク）、トラスツズマブ（ハーセプチン）、トレチノイン（ベサノイド）、パニツムマブ（ベクチビックス）、ボルテゾミブ（ベルケイド）、ラパチニブ（タイケルブ）、リツキシマブ（リツキサン）をあげることができる。
【００２８】
癌の術後補助療法に用いられる薬剤としては、大腸癌に対しては、ＵＦＴ＋ロイコボリン（ここで「＋」は併用を意味する）、カペシタビン（ゼローダ）、ＦＯＬＦＯＸ療法（５−フルオロウラシル＋ロイコボリン＋オキサリプラチン）、ＸＥＬＯＸ療法（カペシタビン＋キサリプラチン）が、非小細胞肺癌に対しては、シスプラチン又はカルボプラチンとビノレルビン又はパクリタキセルの併用、ＵＦＴが、胃癌に対しては、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（ＴＳ−１）やテガフール・ウラシル（ＵＦＴ）等の経口フッ化ピリミジン化合物、マイトマイシンＣと経口フッ化ピリミジンの併用、５−フルオロウラシル＋ロイコボリンが、乳癌に対しては、ＣＭＦ療法（シクロホスファミド＋メソトレキセート＋フルオロウラシル）、ＡＣ療法（ドキソルビシンやエピルビシン等のアンスラサイクリン系薬物＋シクロホスファミド）、パクリタキセルやドセタキセル等のタキサン系薬物、ＵＦＴ等の経口フッ化ピリミジン、タモキシフェンやトレミフェン等の抗エストロゲン薬、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール等のアロマターゼ阻害薬、ゴセレリン、リュープロレリン等のＬＨ−ＲＨ化合物、トラスツズマブ、ペルツズマブ等の抗ＨＥＲ２ヒト化モノクローナル抗体、ベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体、エベロリムス、ラパチニブ、ソラフェニブ等の低分子の分子標的薬が、肝細胞癌に対しては、インターフェロンαが、食道癌に対しては、シスプラチンと５−フルオロウラシルの併用が、胆道癌に対しては、ゲムシタビンやＴＳ−１、カペシタビンが、膵癌に対しては、体外照射放射線療法に５−フルオロウラシルを併用した化学放射線療法、５−フルオロウラシル＋ロイコボリン、５−フルオロウラシル＋ドキソルビシン＋マイトマイシンＣ、ゲムシタビンが、卵巣癌に対しては、ＴＣ療法（タキサン系薬物＋シクロホスファミド）が、子宮癌に対しては、（放射線照射）が、膀胱癌に対しては、パクリタキセル＋ゲムシタビン＋シスプラチンをあげることができる。
【００２９】
本発明の医薬としては上記の物質それ自体を投与してもよいが、好ましくは、当業者に周知の方法によって製造可能な経口用あるいは非経口用の医薬組成物として投与することができる。
【００３０】
経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、クリーム剤、及び貼付剤等を挙げることができる。本発明の医薬の好ましい形態として経口投与用の医薬組成物を挙げることができる。
【００３１】
上記の医薬組成物は、薬理学的、製剤学的に許容しうる１種又は２種以上の製剤用添加物を加えて製造することができる。製剤用添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を挙げることができるがこれらに限定されることはない。
【００３２】
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの経口投与用医薬組成物の製造には、乳糖や結晶セルロース、デンプン等の賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、力ルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤などを必要に応じて用いることができる。点眼剤の製造には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ホウ酸、モノエタノールアミン等の緩衝化剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル等の防腐剤、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、希塩酸、水酸化ナトリウム等のｐＨ調整剤などを必要に応じて用いることができる。点眼剤のｐＨは特に限定されないが、眼科用製剤に許容される範囲内として例えば４〜８の範囲が好ましい。
【００３３】
本発明の医薬の投与量は特に限定されず、患者の症状、年齢、体重などの条件や投与方法及び有効成分の種類などに応じて適宜選択できる。例えば、経口投与の場合には１日あたり５０〜３，０００ｍｇ、好ましくは１０〜１，０００ｍｇを１日１回又は数回に分けて投与すればよい。もっとも、上記の投与量は例示のためのものであり、適宜増減することができる。
また、予防を目的に単剤で使用する場合と、予防を目的に他の薬物との併用で使用する場合では、用法・用量を変えることができる。特に併用で用いる場合には、併用薬ごとに最適の用法・用量を選択する必要がある。また、本発明の医薬は予防が目的であることから長期間にわたっての投与が必要であり、その観点からも副作用が発現しない、かつ、効果が期待できる最低用量が望ましい。
【実施例】
【００３４】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。【００３５】
肺癌を発症していない特発性肺線維症の患者３１９例を、無作為にピルフェニドン投薬群８７例（特発性肺線維症８３例、非特異性間質性肺炎４例）と非投薬群２３２例（特発性肺線維症２１３例、非特異性間質性肺炎１８例、剥離型間質性肺炎１例）に割り付けし、ピルフェニドン投与群へは、１２〜７５ヶ月（平均２７．９±１４．７ヶ月）ピルフェニドンを投与した。その結果、ピルフェニドン非投与群の癌発生数が４９例であったのに対し、ピルフェニドン投与群は２例であった（ピルフェニドン投与群の観察期間は６５．５±４２．６ヶ月、非投薬群の観察期間は５７．１±３７．５ヶ月）。また、ピルフェニドン非投与群での死亡数は７３例で、その内、肺癌死は１１例であったのに対し、ピルフェニドン投与群での死亡数は２９例で、その内、肺癌死は１例であった。以上の結果より、ピルフェニドンの肺癌予防効果が確認された。
図１及び表１に結果を示す。【００３６】
【表１】
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【００３７】
図１は評価対象を特発性肺線維症患者に限定した場合の、ピルフェニドン非投与群、ピルフェニドン投与群の肺癌非罹患割合の時間推移を示すグラフである。ピルフェニドン非投与群の１年、５年、１０年での累積肺癌発生率は０．９％、１８．３％、２６．８％であり、一方ピルフェニドン投与群の累積肺癌発生率は０％、２．５％、６．４％であった。【００３８】
特発性肺線維症患者での肺癌罹患リスクを、年齢、性別、1日に何箱のタバコを何年間吸い続けたか（パック年）、現在の喫煙状況、肺気腫、特発性肺線維症の病期、肺機能（％ＶＣ、ＦＥＶ１％）、呼吸器機能（一酸化炭素肺拡散能力；％ＤＬＣＯ）、動脈血酸素分圧（ＰＡＯ２）等の患者背景や家庭酸素療法、ピルフェニドン、プレドニゾロン、Ｎ−アセチルシステイン等の薬物使用の有無に関して、単変量ロジスティック回帰分析で解析したところ、喫煙量（パック−年）、現在の喫煙状況及び肺気腫が肺癌罹患リスクを有意に上昇させる因子として見出された。一方、肺癌罹患リスクを有意に下げる因子として、ピルフェニドン、Ｎ−アセチルシステイン、肺機能（ＦＥＶ１％）が見出された。そこで、これら因子の関与を確定する目的で、多変量Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて解析したところ、肺癌との有意な相関性が認められたのは以下の４つの因子であった（結果を表２に示す）。現在の喫煙状況、及びパック−年が肺癌罹患リスクを有意に上げているのに対し、罹患リスクを有意に下げた因子はピルフェニドン投与群のみであり、ピルフェニドンの肺癌予防効果を裏付けていることを確認した。
【表２】
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【００３９】
癌の発生、すなわち、癌の悪性化と増殖には癌微小環境が重要な働きをしており、その中でも癌発生部の間質組織の線維芽細胞や間葉系幹細胞、癌細胞自身からの上皮-間葉転換（Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ−ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ：ＥＭＴ）若しくは骨髄由来間葉系細胞等から由来した、活性化された線維芽細胞（Ｃａｎｃｅｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ：ＣＡＦ）が深くその癌の悪性化と増殖に関与している。ピルフェニドンは、これら癌微小環境の活性化に関与するベータ型変異増殖因子（ＴＧＦ−β：Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−β）を阻害することにより、活性化された線維芽細胞の発生を抑制し、前癌状態で癌の発現を抑制するものと考えられた。この癌の発現抑制作用は、公知の実験手法により確認することができる。
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明により、癌の化学予防のための医薬であって、ピルフェニドンを有効成分として含む医薬が提供される。本発明の別の実施形態では、上記医薬の製造のための上記ピルフェニドンの癌化学予防ための医薬における使用であって、上記のピルフェニドンの癌の予防有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が、本発明により提供される。
【図１】
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【国際調査報告】
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