(57)【要約】  炭酸脱水酵素阻害剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸エステル及びカルボキシメチルエチルセルロースから選ばれる１種以上のセルロース誘導体、及び水、を含有する、眼科用水性組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
炭酸脱水酵素阻害剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸エステル及びカルボキシメチルエチルセルロースから選ばれる１種以上のセルロース誘導体、及び水、を含有する、眼科用水性組成物。
【請求項２】
炭酸脱水酵素阻害剤がブリンゾラミドである、請求項１に記載の眼科用水性組成物。
【請求項３】
セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸エステルである、請求項１又は請求項２に記載の眼科用水性組成物。
【請求項４】
さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の眼科用水性組成物。
【請求項５】
さらに、カルボキシビニルポリマーを含有する、請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の眼科用水性組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼科用水性組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼科用組成物に使用される炭酸脱水酵素阻害剤は、一般に固体であり、眼科用担体として通常使用される水等の水性溶媒に不溶又は難溶である。炭酸脱水酵素阻害剤として有効なブリンゾラミドも水に難溶である。このため、現状では、炭酸脱水酵素阻害剤を含む眼科用組成物は懸濁液の形態として用いられている。しかし、懸濁液の形態で使用する場合、点眼時に懸濁液中の固体粒子が光を遮り、視界を妨げることによって、一時的に目がかすむ現象が生じる懸念がある。
また、眼科用組成物を懸濁液の形態で使用する場合、固体成分の粒径が大きいと、点眼時に眼球に刺激を与える等の懸念もある。このため、懸濁液に含まれる固体粒子は微細であることが求められる。【０００３】
炭酸脱水酵素阻害剤として有効なブリンゾラミド等を含む懸濁液の調製方法として、ブリンゾラミドと界面活性剤とを含有する溶液を湿式粉砕処理し、得られた懸濁液にカルボキシビニルポリマー等の増粘剤を含有させる懸濁液の調製方法が提案されている（例えば、国際公開第２０１２／０５３０１１号パンフレット参照）。
また、特表２０１３−５１２８９４号公報には、炭酸脱水酵素阻害剤及び界面活性剤を含む均一分散スラリーを加圧滅菌し、スラリー中の炭酸脱水酵素阻害剤粒子をマイクロフルイダイザーによって分粒した後、処理物にヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のポリマーと水とを含有する溶液を混合することを含む炭酸脱水酵素阻害剤粒子を含む分散液の調製方法が開示されている。
また、ブリンゾラミドと界面活性剤を含有する分散液に、カルボキシビニルポリマーの水溶液を添加して分散物を調製するブリンゾラミド分散液の製造方法が提案されている（例えば、国際公開第２０１３／１７５２８号パンフレット参照）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
国際公開第２０１２／０５３０１１号パンフレット、特表２０１３−５１２８９４号公報、および国際公開第２０１３／１７５２８号パンフレットに記載の炭酸脱水酵素阻害剤分散物の調製方法では、炭酸脱水酵素阻害剤と界面活性剤とを共存させ、炭酸脱水酵素阻害剤の分散性の向上を図っている。しかしながら、これらの方法では、ブリンゾラミドの懸濁液は得られるものの、界面活性剤を用いても十分に粒子を微細化できず、点眼時の目のかすみを十分に改善することができなかった。【０００５】
本発明の実施形態における課題は、水に不溶又は難溶な炭酸脱水酵素阻害剤の微細粒子の分散性及び安定性が良好な眼科用水性組成物を提供することにある。
なお、以下、本明細書において、「分散性が良好」とは、炭酸脱水酵素阻害剤の粒子が十分に微細化されていることを意味する。「安定性が良好」とは、炭酸脱水酵素阻害剤の微細粒子が保存時に、分散された状態で安定に維持されるか、或いは、微細粒子が沈殿した場合でも、再分散可能な可逆性沈殿の状態に維持されることを意味する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題を解決する手段は、以下の実施形態を含む。
［１］  炭酸脱水酵素阻害剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸エステル及びカルボキシメチルエチルセルロースから選ばれる１種以上のセルロース誘導体、及び水、を含有する、眼科用水性組成物。
［２］  炭酸脱水酵素阻害剤がブリンゾラミドである、［１］に記載の眼科用水性組成物。
［３］  セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸エステルである、［１］又は［２］に記載の眼科用水性組成物。
［４］  さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する、［１］〜［３］のいずれか１つに記載の眼科用水性組成物。
［５］  さらに、カルボキシビニルポリマーを含有する、［１］〜［４］のいずれか１つに記載の眼科用水性組成物。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の一実施形態によれば、水に不溶又は難溶な炭酸脱水酵素阻害剤の微細粒子の分散性及び安定性が良好な眼科用水性組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下、本発明の実施形態について説明する。
本明細書において「工程」との語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であってもその工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
また本明細書において「〜」は、その前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示すものとする。
さらに本明細書において組成物中の各成分の量は、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
【０００９】
本実施形態本発明の眼科用水性組成物は、炭酸脱水酵素阻害剤と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸エステル及びカルボキシメチルエチルセルロースから選ばれる１種以上のセルロース誘導体（以下、特定セルロース誘導体と称することがある）と、水と、を含有する眼科用水性組成物であり、必要に応じて、他の成分をさらに含有してもよい。
【００１０】
本実施形態の眼科用水性組成物は、水に不溶又は難溶の炭酸脱水酵素阻害剤を粒子の形態として含有する水性組成物である。水性組成物がヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸エステル及びカルボキシメチルエチルセルロースから選ばれる１種以上のセルロース誘導体を含むセルロース誘導体を含有することで、眼科用水性組成物中に含まれる粒子状の炭酸脱水酵素阻害剤表面に特定セルロース誘導体が効率よく吸着する。
特定セルロース誘導体は特異的に炭酸脱水酵素阻害剤の微細粒子に安定に吸着し、且つ、特定セルロース誘導体自体は親水性の化合物であるために、眼科用水性組成物中における炭酸脱水酵素阻害剤の微細粒子が安定性に優れたものとなり、微細粒子の凝集が効果的に抑制される。
従って、本実施形態の眼科用水性組成物は、炭酸脱水酵素阻害剤の微細粒子が安定な分散状態で維持され、透明性に優れるともに、その状態が長期間維持される。このため、本実施形態の眼科用水性組成物は保存安定性が良好となるものと考えられる。ただし、眼科用水性組成物における作用は、上記の説明に拘束されない。
【００１１】
［眼科用水性組成物］
以下、本実施形態の眼科用水性組成物に含まれる成分について説明する。
【００１２】
〔炭酸脱水酵素阻害剤〕
本実施形態の眼科用水性組成物は炭酸脱水酵素阻害剤を含有する。
本実施形態の眼科用水性組成物における炭酸脱水酵素阻害剤は、水に不溶又は水に難溶の固体成分である炭酸脱水酵素阻害剤であれば特に制限はない。
水に不溶又は水に難溶の炭酸脱水酵素阻害剤とは、炭酸脱水酵素阻害剤のフリー体を、ｐＨが６．０〜８．０の中性領域において２５℃の水に溶解させた場合、いずれかのｐＨにおける水１ｇ（１ｍＬ）への溶解度が１０ｍｇ以下である炭酸脱水酵素阻害剤を意味する。
本実施形態の眼科用水性組成物に用い得る炭酸脱水酵素阻害剤は、例えば、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド等が挙げられ、これらは塩の形態であってもよい。
ブリンゾラミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、及び、メタゾラミドは、いずれも、ｐＨが６．０〜８．０の中性領域のいずれかのｐＨにおいて、２５℃の水１ｇへの溶解度が１０ｍｇ以下の炭酸脱水酵素阻害剤である。
【００１３】
炭酸脱水酵素阻害剤が塩を形成する場合の塩としては、通常、医薬として使用される塩であれば特に制限はない。たとえば、無機酸との塩、有機酸との塩、四級アンモニウム塩、ハロゲンイオンとの塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、金属塩、アンモニアとの塩、有機アミンとの塩等が挙げられる。
無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。
四級アンモニウム塩としては、臭化メチル、ヨウ化メチル等との塩が挙げられる。
ハロゲンイオンとの塩としては、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオン等との塩が挙げられる。
アルカリ金属との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等との塩が挙げられ、アルカリ土類金属との塩としては、カルシウム、マグネシウム等との塩が挙げられる。
金属塩としては、鉄、亜鉛等との塩が挙げられる。
有機アミンとの塩としては、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等との塩が挙げられる。
【００１４】
本実施形態の眼科用水性組成物における炭酸脱水酵素阻害剤としては、ブリンゾラミド、及びドルゾラミドから選ばれる１種以上が好ましく、ブリンゾラミドがより好ましい。
ブリンゾラミドは、塩の形態で使用することもできるが、塩を形成していないフリー体として使用することが、使用実績もあり、薬理効果が良好であるという観点から好ましい。
【００１５】
眼科用水性組成物には、炭酸脱水酵素阻害剤を１種のみ含有してもよく、２種以上含有してもよい。
なお、以下に示す各成分の含有量は、特に断らない限り、点眼に供する眼科用水性組成物に対する含有量を基準としている。
眼科用水性組成物全量おける炭酸脱水酵素阻害剤の含有量は、十分な薬効を発揮させる観点から、総量で０．１質量％〜１０質量％が好ましく、０．２質量％〜５質量％がより好ましく、０．５質量％〜２質量％がさらに好ましい。なお、炭酸脱水酵素阻害剤の含有量はフリー体換算の量である。
【００１６】
〔特定セルロース誘導体〕
本実施形態の眼科用水性組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸エステル（以下、ＨＰＭＣＡＳと称することがある）及びカルボキシメチルエチルセルロース（以下、ＣＭＥＣと称することがある）から選ばれる１種以上のセルロース誘導体を含有する。
眼科用水性組成物には、特定セルロース誘導体として、ＨＰＭＣＡＳのみを含んでいてもよく、ＣＭＥＣのみを含んでいてもよく、ＨＰＭＣＡＳとＣＭＥＣとを含んでいてもよい。
なかでも、眼科用水性組成物は、ＨＰＭＣＡＳ又はＣＭＥＣの一方のみを含んでいることが好ましく、分散安定性がより良好であるという観点から、ＨＰＭＣＡＳを含むことがより好ましい。
【００１７】
本実施形態の眼科用水性組成物において、炭酸脱水酵素阻害剤に対する特定セルロース誘導体の総含有量の含有比率は、炭酸脱水酵素阻害剤１質量部に対し、特定セルロース誘導体が質量比で０．０５質量部〜５質量部の範囲であることが好ましく、０．１質量部〜３質量部の範囲であることがより好ましく、０．２質量部〜１．５質量部の範囲であることがさらに好ましい。
炭酸脱水酵素阻害剤１質量部に対する特定セルロース誘導体の含有比率が上記範囲において、十分に炭酸脱水酵素阻害剤の粒子を微細化することができ、分散状態の安定性がより改良される。
【００１８】
本実施形態の眼科用水性組成物において、眼科用水性組成物全量に対する特定セルロース誘導体の総含有量は、０．０５質量％〜５質量％が好ましく、０．１質量％〜３質量％がより好ましく、０．２質量％〜１．５質量％がさらに好ましい。
特定セルロース誘導体の眼科用水性組成物全量に対する含有量が上記範囲において、炭酸脱水酵素阻害剤微細粒子の分散性及び安定性がより改良される。
【００１９】
以下、特定セルロース誘導体であるＨＰＭＣＡＳ及びＣＭＥＣについて説明する。
【００２０】
（ＨＰＭＣＡＳ）
ＨＰＭＣＡＳは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートとも称され、ヒドロキシメチルセルロースの酢酸及びモノコハク酸の混合エステルである。
一般的なＨＰＭＣＡＳは、定量を行ったとき、換算した乾燥物に対し、質量基準で、アセチル基（−ＣＯＣＨ３：４３．０４）が２．０％〜１６．０％、スクシニル基（−ＣＯＣ２Ｈ４ＣＯＯＨ：１０１．０８）が４．０％〜２８．０％、メトキシ基（−ＯＣＨ３：３１．０３）が１２．０％〜２８．０％、ヒドロキシプロポキシ基（−ＯＣ３Ｈ６ＯＨ：７５．０９）が４．０％〜２３．０％含まれる成分として知られている。
【００２１】
なかでも、本実施形態の眼科用水性組成物に使用されるＨＰＭＣＡＳは、保存中の炭酸脱水酵素阻害剤の微細粒子の沈殿防止の観点から、ＨＰＭＣＡＳに含まれるアセチル基の割合は、質量基準で、５％〜１４％が好ましく、５％〜１０％がより好ましく、５％〜９％が特に好ましい。
ＨＰＭＣＡＳに含まれるスクシニル基の割合は、質量基準で、４％〜１８％が好ましく、８％〜１８％がより好ましく、１４％〜１８％が特に好ましい。
ＨＰＭＣＡＳに含まれるメトキシ基の割合は、質量基準で、２０％〜２６％が好ましく、２０％〜２５％がより好ましく、２０〜２４％が特に好ましい。
ＨＰＭＣＡＳに含まれるヒドロキシプロポキシ基の割合は、質量基準で、５〜１０％が好ましく、５〜９％がより好ましい。
これらの官能基のＨＰＭＣＡＳにおける含有量は、日本薬局方第１６改正に記載の方法で定量することができる。
【００２２】
本実施形態の眼科用水性組成物において、特定セルロース誘導体としてＨＰＭＣＡＳを含有する場合、炭酸脱水酵素阻害剤１質量部に対するＨＰＭＣＡＳの含有比率が質量比で０．０５〜５の範囲であることが好ましく、０．１〜３の範囲であることがより好ましく、０．２〜１．５の範囲であることがさらに好ましい。
炭酸脱水酵素阻害剤１質量部に対するＨＰＭＣＡＳの含有比率を上記範囲に設定することで、炭酸脱水酵素阻害剤の微細粒子の分散性及び安定性が十分に改良される。
【００２３】
本実施形態の眼科用水性組成物において、特定セルロース誘導体としてＨＰＭＣＡＳを含有する場合、眼科用水性組成物全量に対するＨＰＭＣＡＳの含有量は、０．０５質量％〜５質量％が好ましく、０．１質量％〜３質量％がより好ましく、０．２質量％〜１．５質量％がさらに好ましい。
ＨＰＭＣＡＳの眼科用水性組成物全量に対する含有量が上記範囲において、炭酸脱水酵素阻害剤の微細粒子の分散性及び安定性が十分に改良される。
【００２４】
（ＣＭＥＣ）
ＣＭＥＣは、セルロースを原料として、セルロースを部分的にカルボキシメチル化及びエチル化して得られる混合エーテルであり、医薬品添加物規格に収載されている腸溶性のフィルムコーティング基剤としても知られる化合物である。
【００２５】
本実施形態の眼科用水性組成物において、特定セルロース誘導体としてＣＭＥＣを含有する場合、炭酸脱水酵素阻害剤１質量部に対するＣＭＥＣの含有比率が質量比で０．０５〜５の範囲であることが好ましく、０．１〜３の範囲であることがより好ましく、０．２〜１．５の範囲であることがさらに好ましい。
炭酸脱水酵素阻害剤１質量部に対するＣＭＥＣの含有比率が上記範囲において、炭酸脱水酵素阻害剤の微細粒子の分散性及び安定性が十分に改良される。
【００２６】
本実施形態の眼科用水性組成物において、特定セルロース誘導体としてＣＭＥＣを含有する場合、眼科用水性組成物全量に対するＣＭＥＣの含有量は、０．０５質量％〜５質量％が好ましく、０．１質量％〜３質量％がより好ましく、０．２質量％〜１．５質量％がさらに好ましい。
ＣＭＥＣの眼科用水性組成物全量に対する含有量が上記範囲において、炭酸脱水酵素阻害剤の微細粒子の分散性及び安定性が十分に改良される。
【００２７】
（他のセルロース誘導体）
本実施形態の眼科用水性組成物には、ＨＰＭＣＡＳ及びＣＭＥＣから選ばれる１種以上のセルロース誘導体以外のセルロース誘導体（以下、他のセルロース誘導体と称することがある）をさらに含有してもよい。
ＨＰＭＣＡＳ及びＣＭＥＣ以外の他のセルロース誘導体としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと称することがある）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル等が挙げられる。
眼科用水性組成物には、他のセルロース誘導体を１種のみ含有してもよく、２種以上含有してもよい。
【００２８】
（ＨＰＭＣ）
眼科用水性組成物中の炭酸脱水酵素阻害剤の分散安定性がより向上するという観点から、他のセルロース誘導体としてＨＰＭＣを含むことが好ましい。
ＨＰＭＣの粘度は、１ｍＰａ・ｓ〜６０ｍＰａ・ｓが好ましく、１ｍＰａ・ｓ〜３０ｍＰａ・ｓがより好ましく、１ｍＰａ・ｓ〜７ｍＰａ・ｓがさらに好ましい。
本明細書におけるＨＰＭＣの粘度は、日本薬局方第１６改正に記載の方法で測定される、２０℃における２質量％水溶液の粘度である。
眼科用水性組成物に含有されるＨＰＭＣの粘度が上記範囲であることにより、炭酸脱水酵素阻害剤を含有する分散物を製造する際に、湿式粉砕処理時にＨＰＭＣを用いることで、効率よく分散粒子が形成され、より微細な分散粒子を得ることができる。また、眼科用水性組成物を調製する際に希釈液にＨＰＭＣを用いることで、眼科用水性組成物の粘度を適切な範囲に調整することができる。
【００２９】
本実施形態の眼科用水性組成物が他のセルロース誘導体としてＨＰＭＣを含有する場合、炭酸脱水酵素阻害剤１質量部に対するＨＰＭＣの含有比率が、質量比で０．０５〜５の範囲であることが好ましく、０．１〜３の範囲であることがより好ましく、０．２〜１．５の範囲であることがさらに好ましい。
炭酸脱水酵素阻害剤１質量部に対するＨＰＭＣの含有比率が上記範囲において、炭酸脱水酵素阻害剤微細粒子の分散性及び安定性がより向上する。
【００３０】
本実施形態の眼科用水性組成物が、他のセルロース誘導体としてＨＰＭＣを含有する場合、眼科用水性組成物全量に対するＨＰＭＣの含有量は、０．０５質量％〜５質量％が好ましく、０．１質量％〜３質量％がより好ましく、０．２質量％〜１．５質量％がさらに好ましい。
ＨＰＭＣの眼科用水性組成物全量に対する含有量が上記範囲において、炭酸脱水酵素阻害剤微細粒子の分散性及び安定性がより向上する。
【００３１】
本実施形態の眼科用水性組成物全量におけるセルロース誘導体の総量、即ち、特定セルロース誘導体と所望により含まれる他のセルロース誘導体との総含有量としては、セルロース誘導体の総量で、０．１質量％〜５質量％が好ましく、０．２質量％〜３質量％より好ましく、０．３質量％〜１．５質量％が特に好ましい。
セルロース誘導体の含有量が上記範囲であることで、炭酸脱水酵素阻害剤の微細粒子の分散性及び安定性がより向上する。
【００３２】
本実施形態の眼科用水性組成物における、炭酸脱水酵素阻害剤１質量部に対するセルロース誘導体の総量の含有比率は、質量比で０．１〜５の範囲であることが好ましく、０．２〜３の範囲であることがより好ましく、０．３〜１．５の範囲であることがさらに好ましい。
炭酸脱水酵素阻害剤１質量部に対するセルロース誘導体の総量の含有比率が上記範囲において、炭酸脱水酵素阻害剤の微細粒子の分散性及び安定性が十分に改良される。
【００３３】
以下、本実施形態の眼科用水性組成物が含有することができる、炭酸脱水酵素阻害剤及びセルロース誘導体以外の成分について説明する。
【００３４】
〔眼科用水性組成物における任意成分〕
（ソルビン酸及びその塩）
本実施形態の眼科用水性組成物は、炭酸脱水酵素阻害剤の粒子をより微細化することを目的として、ソルビン酸及びその塩から選ばれる１種以上を含有することができる。
ソルビン酸の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられ、点眼剤としての使用実績の観点から、カリウム塩が好ましい。
なお、ソルビン酸塩、特にソルビン酸カリウムは、保存剤として知られているが、固体状の炭酸脱水素酵素阻害剤とソルビン酸塩との併用が炭酸脱水素酵素阻害剤の微細化に有用であることは、本発明者らが見出した新たな知見である。
ソルビン酸及びその塩から選ばれる１種以上の化合物を用いる場合の含有量は、眼科用水性組成物全量に対し、０．０１質量％〜０．１質量％であることが好ましく、０．０３質量％〜０．０５質量％であることがより好ましい。
【００３５】
（カルボキシビニルポリマー）
眼科用水性組成物には、粘度の調整、安定性向上等を目的として、カルボキシビニルポリマーを含有することができる。
カルボキシビニルポリマーとしては、０．５質量％水溶液の２５℃、ｐＨ７．５における粘度が４０００ｍＰａ・ｓ〜４００００ｍＰａ・ｓであるカルボキシビニルポリマーが好ましい。
粘度が上記範囲であるカルボキシビニルポリマーを、眼科用水性組成物が含有することで、眼科用水性組成物の粘度が適切に維持され、眼科用水性組成物を点眼した時の眼球表面における良好な滞留性を付与することができる。
カルボキシビニルポリマーの０．５質量％水溶液の粘度は、医薬品添加物規格２０１３に記載の方法で測定することができる。
【００３６】
眼科用水性組成物がカルボキシビニルポリマーを含有する際の含有量は、組成物全量に対して、０．１質量％〜１０質量％が好ましく、０．２質量％〜５質量％がより好ましく、０．３質量％〜１質量％がさらに好ましい。
眼科用水性組成物におけるカルボキシビニルポリマーの含有量が上記範囲であることで、眼科用水性組成物の粘度が適切に維持され、眼科用水性組成物を点眼した時の眼球表面における良好な滞留性を付与することができる。
【００３７】
また、カルボキシビニルポリマーの炭酸脱水酵素阻害剤に対する含有比率は、〔カルボキシビニルポリマー／炭酸脱水酵素阻害剤〕が質量比で０．１〜１０であることが好ましく、０．２〜５であることがより好ましく、０．３〜１であることがさらに好ましい。
眼科用水性組成物におけるカルボキシビニルポリマーと炭酸脱水酵素阻害剤との含有比率が上記範囲であることで、眼科用水性組成物の粘度が適切に維持され、眼科用水性組成物を点眼した時の眼球表面における良好な滞留性を付与することができる。
【００３８】
（界面活性剤）
界面活性剤としては、眼科用として適用可能であり、生体適合性が良好であり、刺激性がなく、且つ、固体粒子の分散性及び安定性を向上しうる公知の界面活性剤を特に制限なく使用することができる。
界面活性剤としては、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン性界面活性剤等が挙げられ、非イオン性界面活性剤が好ましい。
非イオン性界面活性剤としては、アルキルアリールポリエーテルアルコールのポリマー、例えば、チロキサポール；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリマー（ポロクサマー）、例えば、プルロニック（商品名、ＢＡＳＦ）、ルトロール（商品名、ＢＡＳＦ）；ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、例えば、トリトンＸ−１００（商品名、ダウケミカル等）；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレンモノステアリン酸エステル（ステアリン酸ポリオキシルとも称する）；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウリン酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチン酸エステル及びポリオキシエチレンソルビタンモノステアリン酸エステル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ソルビタンモノオレイン酸エステル、ソルビタンモノラウリン酸エステル、ソルビタンモノパルミチン酸エステル及びソルビタンモノステアリン酸エステル；ポリオキシエチレンヒマシ油、例えばポリオキシル３５ヒマシ油；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル；及びポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレンモノステアリン酸エステル、ならびにこれらの混合物が挙げられる。
界面活性剤を用いる場合の含有量は、眼科用水性組成物全量に対して、０．００５質量％〜１．０質量％であることが好ましい。
【００３９】
（ポリオキシエチレン脂肪酸エステル）
本実施形態の眼科用水性組成物は、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含有することができる。ポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含有することで、眼科用水性組成物に含まれる炭酸脱水酵素阻害剤の微細粒子の分散性及び安定性がより良好となる。
ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、ポリオキシエチレンモノステアリン酸エステル（ステアリン酸ポリオキシル）、例えば、ステアリン酸ポリオキシル４０、ステアリン酸ポリオキシル５５等が挙げられ、なかでも点眼剤としての使用実績の観点から、ポリオキシエチレンモノステアリン酸エステルが好ましい。
ポリオキシエチレン脂肪酸エステルの含有量は、眼科用水性組成物全量に対し、０．００１質量％〜０．１質量％であることが好ましく、０．０１質量％〜０．０５質量％であることがより好ましい。
【００４０】
（等張化剤）
眼科用水性組成物は等張化剤を含有することができる。
等張化剤としては、点眼剤に慣用的に使用される、塩化ナトリウム、グリセロール、グルコース、マンニトール、ソルビトール等が挙げられる。なかでも、塩化ナトリウムは、製剤化する場合に優れた分散性を有し、凝集体の形成を抑制し、かつ、再分散性に優れた組成物を提供するので、等張化剤として好ましい。等張化剤は、眼科用水性組成物を涙と同等の浸透圧、具体的には、眼科用水性組成物の浸透圧比（生理食塩水に対する浸透圧の比）を、０．９〜１．２の範囲とする量で添加されることが好ましい。
【００４１】
（緩衝剤）
眼科用水性組成物は、緩衝剤を含有することができる。
緩衝剤の例としては、酢酸ナトリウム等の酢酸塩；リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等のリン酸塩；ε−アミノカプロン酸；グルタミン酸ナトリウム等のアミノ酸塩；ホウ酸及びその塩；並びにこれらの混合物等が挙げられる。
【００４２】
（ｐＨ調整剤）
眼科用水性組成物は、ｐＨ調整剤を含有することができる。
ｐＨ調整剤としては、塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、酒石酸、水酸化ナトリウム水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
眼科用水性組成物は、一般に、眼の粘膜への刺激がより少ない範囲であるｐＨ４〜１０に調整されることが好ましく、ｐＨが６〜８の範囲であることがより好ましい。
【００４３】
（キレート化剤）
眼科用水性組成物は、キレート化剤を含有することができる。
キレート化剤の例としては、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、ジエチレンアミン五酢酸、及びこれらの混合物等が挙げられる。なかでも、エデト酸二ナトリウムが好ましい。
キレート化剤の含有量は、眼科用水性組成物全量に対して、０．００１質量％〜０．１質量％であることが好ましい。
【００４４】
（抗酸化剤）
眼科用水性組成物は、抗酸化剤を含有することができる。
抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム等のアスコルビン酸塩；トコフェロール；亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸マグネシウム、亜硫酸カルシウム、重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カリウム、重亜硫酸マグネシウム、重亜硫酸カルシウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カルシウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等の亜硫酸塩；等が挙げられる。
【００４５】
（保存剤）
眼科用水性組成物は、真菌類及び細菌のような微生物による汚染を防止するために保存剤を含むことができる。
保存剤の例としては、抗菌作用及び抗真菌作用を有しており、眼に適用可能な、生体適合性が良好で、刺激性が抑制された化合物を選択して用いればよい。
保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の第四級アンモニウム塩；グルコン酸クロルヘキシジン等のカチオン性化合物；ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチル等のｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル；クロロブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール化合物；デヒドロ酢酸ナトリウム；チオメルサール；及びこれらの混合物等が挙げられる。
保存剤のなかでも、第四級アンモニウム塩は、炭酸脱水酵素阻害剤の微細粒子が凝集体を形成することを抑制し、ｐＨの低下を防止し、かつ、再分散性及び安定性に優れた組成物を提供するので好ましく、第四級アンモニウム塩としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムがより好ましい。
保存剤の含有量は、眼科用水性組成物全量に対して、０．００１質量％〜０．０５質量％の範囲であることが好ましく、０．００２質量％〜０．０１質量％の範囲であることがより好ましい。
【００４６】
（その他の成分）
眼科用水性組成物には、粘度の調整、安定性向上、製造性向上等を目的として、ポリエチレングリコール等を含有することができる。点眼剤としての使用実績の観点から、ポリエチレングリコールが好ましく、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００がより好ましい。
【００４７】
（眼科用水性組成物の製造方法）
本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法には特に制限はなく、公知の懸濁液、分散液の製造方法、例えば、乾式粉砕法、湿式粉砕法、ビルドアップ法等を適用することで製造することができる。
【００４８】
なかでも、炭酸脱水酵素阻害剤の微細化と安定化が効率的に行なわれるという観点からは、湿式粉砕法が好ましい。炭酸脱水酵素阻害剤と、セルロース誘導体と、水と、を含有し、必要に応じてその他の成分をさらに含む混合物を湿式粉砕処理すること（以下、湿式粉砕処理工程と称することがある）を含む製造方法により製造されることが好ましい。
湿式粉砕処理される混合物に含まれるセルロース誘導体は、１種以上の特定セルロース誘導体を含むことが好ましく、特定セルロース誘導体がＨＰＭＣＡＳであることがより好ましく、セルロース誘導体として、ＨＰＭＣＡＳ及びＨＰＭＣを含むことがさらに好ましい。
この方法によれば、湿式粉砕処理されて得られた炭酸脱水酵素阻害剤微細粒子は特定セルロース誘導体をより効率よく吸着するため、分散性及び安定性により優れる。
また、炭酸脱水酵素阻害剤を湿式粉砕処理した後、希釈液に特定セルロース誘導体を含有させる製造方法を行うことができる。
特定セルロース誘導体は炭酸脱水酵素阻害剤微細粒子への吸着性に優れるため、粉砕後の炭酸脱水酵素阻害剤微細粒子を含有する分散液に添加しても本発明の優れた効果は発現される。
【００４９】
以下、本実施形態の眼科用水性組成物の好ましい製造方法について説明する。
まず、特定セルロース誘導体又は他のセルロース誘導体等の水溶性成分と水とをよく撹拌し、特定セルロース誘導体等の水溶性成分を水に溶解させた後、得られた溶液に炭酸脱水酵素阻害剤を添加して混合物を調製し、この混合物を湿式粉砕処理する。
【００５０】
湿式粉砕処理は常法により行なうことができる。湿式粉砕処理は、例えば、ボールミル、ビーズミル、複数のロールを備えるロールミル、コロイドミル、コーンミル等の公知の湿式粉砕処理装置を適用して行なうことができる。また、特表２０１３−５１２８９１号公報に記載されるマイクロフルイダイザー等の高圧分散装置等を適用して分粒を行なうこともできる。
なかでも、湿式粉砕処理後の炭酸脱水酵素阻害剤の粒径が微細であることから、ボールミル、ビーズミル等を用いる方法が好ましく、ビーズミルを用いることがより好ましい。
ビーズミルは、バッチ式装置、循環式装置、及び連続式装置のいずれを用いてもよく、これらの組み合わせであってもよい。バッチ式装置とは、処理される液全量を粉砕用メディアと共にビーズミル用容器内に入れて粉砕を行う装置であり、循環式装置とは、処理される液をタンクとビーズミル用容器との間で循環させて処理を行う装置であり、連続式装置とは処理される液が複数のビーズミル用容器を連続して通過する装置である。
【００５１】
ビーズミルに用いられるビーズの直径は、０．０３ｍｍ〜５ｍｍが好ましく、０．１ｍｍ〜３ｍｍがより好ましく、０．３ｍｍ〜１ｍｍがさらに好ましい。
ビーズ直径が上記範囲であれば、湿式粉砕処理後の分散液とビーズとの分離が容易であり、炭酸脱水酵素阻害剤の粒子を効率よく微細化できる。
ビーズの種類としては、ガラスビーズ、低アルカリガラスビーズ、無アルカリガラスビーズ、ジルコニア・シリカ系セラミックビーズ、イットリア安定化ジルコニアビーズ、窒化ケイ素ビーズ、アルミナビーズ、高純度アルミナビーズ、チタニアビーズ等が挙げられ、医薬品製造への使用実績の観点からは、イットリア安定化ジルコニアビーズであることが好ましい。
なお、イットリア安定化ジルコニアビーズは、単にジルコニアビーズと呼ばれることがある。
【００５２】
湿式粉砕処理を行なう混合物には、炭酸脱水酵素阻害剤、及び水に加え、所望により、特定セルロース誘導体、他のセルロース誘導体、種々の任意成分等を含有させることができる。
また、湿式粉砕処理装置で混合物を処理する前に、湿式粉砕処理に好適な水分量とするために必要な量の水を、混合物に含有させることができる。即ち、混合物を湿式粉砕処理工程に適するスラリー状とするため、例えば、炭酸脱水酵素阻害剤に対して、質量比で５倍量〜１００倍量、好ましくは５倍量〜５０倍量、より好ましくは５倍量〜２５倍量程度の水を混合物に加えることができる。湿式粉砕処理時の炭酸脱水酵素阻害剤の濃度は、湿式粉砕処理される混合物１００質量部に対して、０．５質量部〜２０質量部が好ましく、０．８質量部〜１２質量部がより好ましく、１質量部〜１０質量部が特に好ましい。
【００５３】
ビーズミル装置に撹拌用ディスクを接続し、混合物を入れたビーズミル用容器を装着し、好ましくは−１０℃〜３０℃、より好ましくは２℃〜１５℃の冷媒、好ましくは冷却水で冷却しながら、回転数が好ましくは１００ｒｐｍ〜１００００ｒｐｍ、より好ましくは４００ｒｐｍ〜６０００ｒｐｍの条件でビーズミル分散を行なうことで、固体成分である炭酸脱水酵素阻害剤が微細な粒子状に粉砕される。
既述の如き条件でビーズミル分散を行ない、炭酸脱水酵素阻害剤の微細粒子を含む懸濁液が調製される。
湿式粉砕処理された混合物は、懸濁液の状態となり、懸濁液は必要に応じて希釈され、眼科用製剤として好適な物性に調製される。
【００５４】
〔希釈工程〕
得られた懸濁液の状態の混合物は、必要に応じて、少なくとも水を含有する希釈液を添加して希釈することで、眼科用製剤として好適な物性を有する眼科用水性組成物を製造することができる。
希釈液は、水のみからなる液であってもよく、粘度調整剤、ｐＨ調整剤等の任意の成分を含む液であってもよい。目的に応じて粘度調整剤等を含有する希釈液を用いることで、眼科用水性組成物の物性を眼科用製剤として好適な物性に調整することができる。
希釈液は、水と、必要に応じて含有させる他の成分と共に、好ましくは滅菌処理された後、湿式粉砕処理後の混合物に添加し、混合物を希釈することができる。
【００５５】
〔滅菌処理工程〕
眼科用水性組成物は、点眼時の安全性を考慮して、滅菌処理されることが好ましい。
例えば、眼科用水性組成物の製造に用いられる各成分を滅菌処理し、無菌状態を維持したまま、眼科用水性組成物を調製することができる。滅菌処理は、眼科用水性組成物に含まれる各成分の段階で行われてもよく、製造工程のいずれかで行なわれてもよく、眼科用水性組成物の調製後に行なわれてもよく、既述の処理を組み合わせて複数回の滅菌処理が行なわれてもよい。
以下、本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法における滅菌処理工程について説明する。
本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法に使用される炭酸脱水酵素阻害剤は固体成分であり、安定な化合物である。また、特定セルロース誘導体も熱安定性に優れるため、これらの成分は種々の滅菌処理を行なうことができる。
【００５６】
滅菌処理としては、乾熱処理による滅菌処理、湿熱滅菌処理の一例である蒸気によるオートクレーブ滅菌処理、濾過滅菌処理、プラズマ滅菌処理、滅菌剤等の薬品を用いた滅菌処理、エチレンオキシドガス等の滅菌ガスを用いる滅菌処理、ガンマ線等の放射線を照射する滅菌処理等が挙げられる。滅菌処理に薬品又は滅菌ガスを用いることは、残留成分及び副生成物による影響が懸念される。また、放射線を照射する滅菌処理においても所望されない分解生成物の発生が懸念される。このため、確実性の観点からは、オートクレーブ滅菌処理、乾熱滅菌処理、濾過滅菌処理が好ましく、オートクレーブ滅菌処理することがより好ましい。湿式粉砕処理される混合物は、湿式粉砕処理前にオートクレーブ滅菌処理されることが好ましい。
【００５７】
他方、熱により分解又は変質する熱安定性の低い成分に対しては、オートクレーブ滅菌処理を行なうことは好ましくない。熱安定性の低い成分の滅菌処理は、加熱によらず、例えば、濾過滅菌処理、低温による長時間加温滅菌等により滅菌処理されることが好ましく、濾過滅菌がより好ましい。なお、熱安定性の良い成分であっても、濾過滅菌処理することは差し支えない。
濾過滅菌を行なう場合、フィルターの開孔径が０．２μｍ以下の滅菌用フィルターを使用することが好ましい。滅菌用フィルターとしては、市販品を用いることができる。
【００５８】
（眼科用水性組成物の吸光度）
本実施形態の眼科用水性組成物は、特定セルロース誘導体の機能により炭酸脱水酵素阻害剤粒子の粒径が微細であり、再凝集が抑制された安定な分散液となる。
本実施形態の眼科用水性組成物は、波長６００ｎｍにおける光路長１ｍｍの吸光度が１．１以下であることが好ましく、０．７以下であることがより好ましい。
本実施形態の眼科用水性組成物の吸光度が１．１以下であることで、炭酸脱水酵素阻害剤粒子が十分に微細化され、微細粒子の分散性及び安定性が良好であることから、保存安定性に優れる。また、点眼時の目のかすみが効果的に抑制されるという利点をも有する。
本明細書における吸光度は、既述のように波長６００ｎｍにおける光路長１ｍｍに相当する吸光度であるが、眼科用水性組成物の粘度等の物性により１ｍｍの光路長における測定が困難な場合等には、眼科用水性組成物を水で希釈して吸光度を測定することもできる。水で希釈して測定する場合には、１ｍｍに希釈倍率をかけた光路長で測定した吸光度の値を光路長１ｍｍの値とする。例えば、組成物を１０倍希釈して吸光度を測定した場合には、光路長１０ｍｍの吸光度の値を測定する。なお、組成物の希釈倍率は容量比で１倍量〜１０倍量で行う。光路長の測定は２５℃で行うこととする。
【００５９】
（眼科用水性組成物の粘度）
本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法により得られた眼科用水性組成物の粘度は、２５℃において、１０ｍＰａ・ｓ〜２００ｍＰａ・ｓの範囲にあることが好ましく、２０ｍＰａ・ｓ〜１００ｍＰａ・ｓの範囲にあることがより好ましい。
眼科用水性組成物の粘度が、上記範囲内であれば、点眼したときの点し心地が良く、眼科用水性組成物を点眼した時の眼球表面における良好な滞留性を付与することができる。
なお、眼科用水性組成物の粘度は、日本薬局方第１６改正に記載の方法で測定することができる。
【００６０】
本実施形態の眼科用水性組成物の製造に際しては、既述の湿式粉砕処理工程、希釈工程に加えて、他の工程を実施することができる。
任意の工程としては、例えば、既述の滅菌工程、湿式粉砕処理工程に供する混合物を調製する混合工程、湿式粉砕処理工程に供する混合物を均一にするための粗分散工程、湿式粉砕処理工程及び希釈工程の後に、得られた懸濁液等に含まれる各成分をより均一にするための混合工程、あるいは剪断力を付与する分散処理工程、ｐＨ調整工程、定容工程、水性組成物を任意の容器に充填する充填工程等が挙げられる。
【００６１】
本実施形態の眼科用水性組成物のより詳細な製造方法について説明する。
【００６２】
本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法において、湿式粉砕処理に使用する混合物の調製に際しては、オートクレーブ滅菌が可能な成分、即ち、炭酸脱水酵素阻害剤、特定セルロース誘導体、及び水を含有し、所望によりさらに他のセルロース誘導体等の熱安定性に優れた任意成分を含有する液（以下、Ａ液と称することがある）を調製し、オートクレーブ滅菌処理することが好ましい。
湿式粉砕処理に供する成分として熱安定性が低くオートクレーブ滅菌が好ましくない成分、例えば、ソルビン酸塩等を混合物に含有させる場合には、Ａ液とは別に、熱安定性の低い成分と水とを含有する液（以下、Ｂ液と称することがある）を調製し、濾過滅菌処理等を行なうことができる。Ｂ液は熱安定性に優れた成分を含んでも差し支えなく、また、滅菌された水のみを含む液であってもよい。
その後、滅菌後のＡ液とＢ液とを含む混合物を調製して、この混合物を湿式粉砕処理工程に付することができる。
【００６３】
また、所望により希釈工程を行なう場合には、希釈工程に使用する希釈液（以下、Ｃ液と称することがある）を予め調製し、滅菌処理することが好ましい。
既述のＡ液とＢ液とを含む混合物を湿式粉砕処理した後、粉砕用のメディアを分離した混合物を、Ｃ液を用いて希釈して所望の物性を有する眼科用水性組成物を製造することができる。Ｃ液を用いて希釈を行った後に粉砕用のメディアを分離してもよい。
Ｃ液は、オートクレーブ滅菌処理等の加熱滅菌処理を行なうことができる。
なお、特定セルロース誘導体は、炭酸脱水酵素阻害剤と共存させて湿式粉砕処理に供することが好ましいが、炭酸脱水酵素阻害剤の湿式粉砕処理後に、特定セルロース誘導体をＣ液に含有させて添加し、眼科用水性組成物に含有させることもできる。本実施形態の眼科用水性組成物に用いられる特定セルロース誘導体は、炭酸脱水酵素阻害剤微細粒子の分散性及び安定性の向上に有用であり、Ｃ液に含有させて添加しても本実施形態の効果を奏する。
【実施例】
【００６４】
以下、本発明の一実施形態を実施例にて詳細に説明する。しかしながら、本発明はそれらに何ら限定されるものではない。なお、特に断りのない限り、「％」及び「部」は質量基準である。【００６５】
［実施例１〜実施例１０、比較例１〜比較例６］
以下の方法に従い、眼科用水性組成物を調製した。
（Ａ液の調製）
まず、炭酸脱水酵素阻害剤を含有し、オートクレーブ滅菌処理が可能なＡ液を調製した。
表１は、各実施例、比較例の眼科用水性組成物の製造に使用されたＡ液に含有される成分と量とを記載した表である。
表１に記載のＡ液成分のうち、炭酸脱水酵素阻害剤であるブリンゾラミド以外の原材料をビーカー内で撹拌し、実施例２〜実施例９に用いるＡ液についてはｐＨ調整剤である水酸化ナトリウム又は塩酸を用いて、ｐＨを７．４に調整し、水溶性の成分を溶解させた溶液を得た。
ブリンゾラミドと、上記で調製した溶液と、撹拌用ディスク及びイットリア安定化ジルコニアビーズ（ＹＴＺボール０．５ｍｍ、ニッカトー社）３０６ｇと、をビーズミル用容器に入れ、撹拌し、Ａ液を調製した。
（Ａ液の滅菌処理）
Ａ液が入ったビーズミル用容器に蓋を取り付け、オートクレーブ装置（ＳＰ２００、ヤマト科学社）を用いて１２３℃、４０分の条件で滅菌を行った。【００６６】
【表１】
2016006702.tif 000002
【００６７】
（Ｂ液の調製）
次に、混合物に使用されるＢ液を調製した。
表２は、各実施例、比較例の眼科用水性組成物の製造に使用されるＢ液に含有される成分と量とを記載した表である。表２に明らかなように、Ｂ液は水のみを含む液である場合もある。
表２に記載のＢ液成分をビーカー内で撹拌して溶解し、開孔径０．２μｍの滅菌用フィルタを用いてろ過を行った。なお、Ｂ液中成分が水のみの場合は、水をそのまま用いた。【００６８】
【表２】
2016006702.tif 000003
【００６９】
（混合物の調製）
滅菌後、オートクレーブ装置からＡ液を入れたビーズミル用容器を取り出し、Ａ液を撹拌した。その後、上記で得たＢ液、又は、水を、ビーズミル用容器に投入し、撹拌して、少なくともブリンゾラミドと水とを含有する混合物を得た。実施例２〜実施例９では、特定セルロース誘導体は混合液に含有される。【００７０】
（湿式粉砕処理）
ビーズミル装置（バッチ式レディミル  竪型式ビーズミル「ＲＭＢ」、アイメックス社）に撹拌用ディスクを接続し、混合物を入れたビーズミル用容器を、１０℃の冷却水で冷却しながら、回転数２４００ｒｐｍ、処理時間４．５時間の条件でビーズミル分散を行い、固体成分であるブリンゾラミドの粉砕された微細粒子を含有する分散液を得た。【００７１】
（Ｃ液の調製）
次に、湿式粉砕処理されて得られた炭酸脱水酵素阻害剤微細粒子を含有する混合物を希釈するためのＣ液を調製した。
表３は、各実施例、比較例の眼科用水性組成物の製造に使用されたＣ液に含有される成分と量とを記載した表である。表３に明らかなように、実施例１及び実施例１０では、特定セルロース誘導体はＣ液のみに含有され、実施例２〜実施例７では、湿式粉砕処理に供するＡ液と希釈液であるＣ液の双方に含有される。
表３に記載のＣ液成分をビーカー内で撹拌して溶解し、ｐＨ調整を行い、オートクレーブ装置を用いて１２１℃、２０分の条件で滅菌を行い、ｐＨを７．４に調整した希釈用のＣ液を得た。【００７２】
【表３】
2016006702.tif 000004
【００７３】
（希釈工程）
調製したＣ液７０ｇに、表１〜表２に記載のＡ液、Ｂ液含有量に従って上記で調製したＡ液とＢ液とを含有する湿式粉砕処理後の混合物（分散液）１０ｇを添加して撹拌し、表４〜表７に記載された各成分を表４〜表７に記載された量〔質量％〕で含有する眼科用水性組成物を得た。【００７４】
【表４】
2016006702.tif 000005
【００７５】
【表５】
2016006702.tif 000006
【００７６】
【表６】
2016006702.tif 000007
【００７７】
【表７】
2016006702.tif 000008
【００７８】
なお、表１〜表１２に記載の各材料の詳細は以下に示すとおりである。
ブリンゾラミド（炭酸脱水酵素阻害剤：Ｉｎｄｏｃｏ  Ｒｅｍｅｄｉｅｓ社）
チロキサポール（商品名、界面活性剤、ｓｉｇｍａ  ａｌｄｒｉｃｈ社）
ＨＰＭＣＡＳ  （ＡＳ−ＨＦ）  （ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸エステルＡＳ−ＨＦ、ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ、信越化学工業社：特定セルロース誘導体）
ＨＰＭＣＡＳ  （ＡＳ−ＬＦ）  （ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸エステルＡＳ−ＬＦ、ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＬＦ、信越化学工業社：特定セルロース誘導体）
ＣＭＥＣ（カルボキシメチルエチルセルロース、フロイント産業社：特定セルロース誘導体）
ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業社：他のセルロース誘導体）
ＭＣ  （メチルセルロース、ＳＭ−４、信越化学工業社：他のセルロース誘導体）
ＣＭＣ−Ｎａ  （カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、セロゲンＰＲ−Ｓ、第一工業製薬社：他のセルロース誘導体）
ＨＥＣ  （ヒドロキシエチルセルロース、東京化成工業社：他のセルロース誘導体）
ステアリン酸ポリオキシル４０（ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、和光純薬工業社：ポリオキシエチレン脂肪酸エステル）
クレモホールＥＬＰ（ポリオキシエチレンヒマシ油、ＢＡＳＦ社）
ソルビン酸カリウム（東京化成工業社）
ポリエチレングリコール６０００（和光純薬工業社）
カルボキシビニルポリマー  （カーボポール（登録商標）９７１ＰＮＦ、ルーブリゾール社）
アルギン酸ナトリウム（和光純薬工業社）
エデト酸二ナトリウム（和光純薬工業社）
マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードケミカル社）
水（注射用水、光製薬社）【００７９】
〔眼科用水性組成物の評価〕
眼科用水性組成物における炭酸脱水酵素阻害剤微細粒子の分散性及び安定性、並びに水性組成物の保存安定性の指標として、水性組成物の吸光度、及び吸光度変化率を測定した。
（吸光度測定）
得られた眼科用水性組成物を、分光光度計（ｎａｎｏｄｒｏｐ  １０００、ｔｈｅｒｍｏ  ｆｉｓｈｅｒ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）を用い、光路長１ｍｍのセルに入れ、波長６００ｎｍの吸光度を測定した。測定は２５℃で行った。結果を表４〜表７に併記した。なお、吸光度が１．１以下の場合、ブリンゾラミド粒子が十分に微細化されたと判定した。判定基準は以下の通りである。
Ａ：吸光度が１．１以下（粒子が十分に微細化）
Ｂ：吸光度が１．１を超える（粒子の微細化が不十分）【００８０】
（保存安定性）
（１．吸光度変化率）
得られた眼科用水性組成物を４０℃の温度条件下で、表４〜表７に記載した期間保存し、保存後の眼科用水性組成物の吸光度を上記と同様の条件で測定した。結果を表４〜表５に記載した。
保存後の吸光度、及び、保存前の吸光度と保存後の吸光度から算出した吸光度変化率を、表４〜表７に記載した。さらに、下式を用いて保存期間を７日間に換算した吸光度変化率を算出し、表４〜表７に併記した。
（吸光度変化率７日間換算値）＝１００＋［（変化後吸光度）−（変化前吸光度）］÷（変化前吸光度）×７÷〔４０℃経時期間（日）〕×１００【００８１】
吸光度変化率７日間換算値が１５０％以下を、安定性に優れると評価した。判定基準は以下の通りである。
Ａ：吸光度変化率７日間換算値が１５０％以下（安定性が十分）
Ｂ：吸光度変化率７日間換算値が１５０％を超える（安定性が不十分）【００８２】
（２．可逆性沈殿の有無）
得られた眼科用水性組成物を４０℃の温度条件下で、表４〜表７に記載された期間保存し、保存後の眼科用水性組成物における粒子の沈殿の有無を目視にて観察し、結果を表４〜表７に記載した。
実施例２及び実施例３では、沈殿が認められたが、振動を与えることにより容易に再分散される可逆性沈殿であり、実用上問題のないレベルであった。【００８３】
表４〜表７に示されるように、実施例の眼科用水性組成物は、いずれも炭酸脱水酵素阻害剤の微細粒子の分散性及び安定性が良好であり、保存安定性に優れることがわかる。また、調製後、及び、保存後の眼科用水性組成物の吸光度は、いずれも、点眼時の目のかすみが抑制できる１．１以下であった。
実施例１０の結果より、特定セルロース誘導体を湿式粉砕処理時に加えず、希釈時に添加しても本実施形態の効果を奏することがわかる。また、実施例１と実施例４との対比より、希釈液にＨＰＭＣＡＳを用いた場合、ＣＭＥＣを用いた場合よりも、経時前吸光度、経時後吸光度、及び吸光度変化率がより低く、より優れた微細粒子の分散性及び安定性を示すことがわかる。【００８４】
［実施例１１〜実施例１４］
以下の方法に従い、眼科用水性組成物を調製した。
（Ａ液の調製）
まず、炭酸脱水酵素阻害剤を含有し、オートクレーブ滅菌処理が可能なＡ液を調製した。
表８は、各実施例の眼科用水性組成物の製造に使用されたＡ液に含有される成分と量とを記載した表である。
表８に記載のＡ液成分のうち、炭酸脱水酵素阻害剤であるブリンゾラミド以外の原材料をビーカー内で撹拌し、ｐＨ調整剤として水酸化ナトリウム、又は塩酸を用いてｐＨを７．４に調整し、水溶性の成分を溶解させた溶液を得た。
ブリンゾラミドと、上記で調製した溶液と、撹拌用ディスク及びイットリア安定化ジルコニアビーズ（ＹＴＺボール０．５ｍｍ、ニッカトー社）３０６ｇと、をビーズミル用容器に入れ、撹拌し、Ａ液を調製した。
（Ａ液の湿熱滅菌処理）
Ａ液が入ったビーズミル用容器に蓋を取り付け、オートクレーブ装置（ＳＰ２００、ヤマト科学社）を用いて１２３℃、４０分の条件で湿熱滅菌を行った。【００８５】
【表８】
2016006702.tif 000009
【００８６】
（Ｂ液の調製）
次に、混合物に使用されるＢ液を調製した。
表９は、実施例１１〜実施例１４の眼科用水性組成物の製造に使用されたＢ液に含有される成分と量とを記載した表である。
表９に記載のＢ液成分をビーカー内で撹拌して溶解し、開孔径０．２μｍの滅菌用フィルタを用いてろ過滅菌を行った。【００８７】
【表９】
2016006702.tif 000010
【００８８】
（Ｃ液の調製）
次にＣ液を調製した。
表１０は、各実施例の眼科用水性組成物の製造に使用されるＣ液に含有される成分と量とを記載した表である。なお、実施例１１〜実施例１４では同じＣ液を使用した。但し、後述するように、各実施例ではＣ液の添加順序が異なる。
表１０に記載のＣ液成分をビーカー内で撹拌して溶解し、ｐＨ調整を行い、オートクレーブ装置を用いて１２１℃、２０分の条件で湿熱滅菌を行い、ｐＨを７．４のＣ液を得た。【００８９】
【表１０】
2016006702.tif 000011
【００９０】
（混合物の調製）
滅菌後、オートクレーブ装置からＡ液を入れたビーズミル用容器を取り出し、Ａ液を撹拌した。その後、上記で得たＢ液、及びＣ液から選ばれる液を、以下に示す種類と量でビーズミル用容器に投入した。
実施例１１：Ｂ液１７ｇを投入した。
実施例１２：Ｂ液１２．７５ｇ及びＣ液１２．７５ｇを投入した。
実施例１３：Ｂ液８．５ｇ及びＣ液２５．５ｇを投入した。
実施例１４：Ｂ液６．３７５ｇ及びＣ液３１．８７５ｇを投入した。
上記の液をそれぞれ投入後、さらに撹拌して、実施例１１〜実施例１４において湿式粉砕処理される混合物を得た。各実施例の湿式粉砕処理される混合物の組成を表１１に記載した。【００９１】
【表１１】
2016006702.tif 000012
【００９２】
（湿式粉砕処理）
ビーズミル装置（バッチ式レディミル、竪型式ビーズミル「ＲＭＢ」：商品名、アイメックス社）に撹拌用ディスクを接続し、混合物を入れたビーズミル用容器を、１０℃の冷却水で冷却しながら、回転数８００ｒｐｍの条件でビーズミル分散を行い、３０分毎に分散液１ｇをサンプリングした。【００９３】
（希釈工程）
サンプリングした各分散液１ｇに、表１１に従って調製したＣ液を、実施例１１については各７ｇ、実施例１２については各５ｇ、実施例１３については各３ｇ、実施例１４については各２ｇ添加して撹拌し、表１２に記載された各成分を表１２に記載された量で含有する眼科用水性組成物を得た。【００９４】
【表１２】
2016006702.tif 000013
【００９５】
（吸光度、湿式粉砕処理の所要時間測定）
得られた眼科用水性組成物を、分光光度計（ｎａｎｏｄｒｏｐ  １０００、ｔｈｅｒｍｏ  ｆｉｓｈｅｒ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）を用い、光路長１ｍｍのセルに入れ、波長６００ｎｍの吸光度を測定した。測定は２５℃で行った。吸光度が０．４４以下となるのに所要した時間を湿式粉砕処理の所要時間とし、表９に併記した。【００９６】
表１１に示したとおり、実施例１１に対し、湿式粉砕処理される混合物を、カルボキシビニルポリマーを含有するＣ液で希釈した実施例１２〜実施例１４では、湿式粉砕処理の所要時間が大幅に短縮された。実施例１１と実施例１２〜実施例１４との対比より、湿式粉砕処理される混合物にカルボキシビニルポリマーを含有させることにより、カルボキシビニルポリマーが分散剤として機能し、ブリンゾラミドの分散速度が向上したと考えられる。【００９７】
（保存安定性）
（１．吸光度変化率）
得られた実施例１１〜実施例１４の眼科用水性組成物を４０℃の温度条件下で、表１２に記載した期間保存し、保存後の眼科用水性組成物の吸光度を上記と同様の条件で測定した。結果を表１２に記載した。
保存後の吸光度、及び、保存前の吸光度と保存後の吸光度から算出した吸光度変化率を、表１２に記載した。さらに、保存期間を７日間に換算した吸光度変化率を、実施例１と同様にして算出し、実施例１と同様の判定基準で評価した。結果を表１２に併記した。【００９８】
（２．可逆性沈殿の有無）
得られた眼科用水性組成物を４０℃の温度条件下で、表１２に記載期間保存し、保存後の眼科用水性組成物における粒子の沈殿の有無を目視にて観察した。その結果、いずれも保存後の沈殿は認められなかった。結果を表１２に併記した。
表１２に示す結果より、実施例１１〜実施例１４の眼科用水性組成物は、いずれも炭酸脱水酵素阻害剤の微細粒子の分散性及び安定性が良好であることがわかる。【００９９】
２０１４年７月１１日に出願された日本国特許出願２０１４−１４３６４１及び２０１５年３月１１日に出願された日本国特許出願２０１５−４８７３８の開示は、参照により本明細書に取り込まれる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。
【国際調査報告】
2016006702.tif 000014
2016006702.tif 000015
2016006702.tif 000016
2016006702.tif 000017