(57)【要約】  苦味のある薬物を含む薬物含有核、及び、溶出制御層を含む細粒と、ケイ酸カルシウム及び炭酸カルシウムからなる群より選ばれる少なくとも１種のカルシウム塩と、を含有し、該カルシウム塩が薬物含有核の外側に存在する口腔内崩壊錠。【特許請求の範囲】
【請求項１】
苦味のある薬物を含む薬物含有核、及び、溶出制御層を含む細粒と、
ケイ酸カルシウム及び炭酸カルシウムからなる群より選ばれる少なくとも１種のカルシウム塩と、
を含有し、該カルシウム塩が薬物含有核の外側に存在する口腔内崩壊錠。
【請求項２】
前記カルシウム塩が溶出制御層の外側に含まれる請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項３】
前記カルシウム塩が細粒外に含まれる請求項１又は請求項２に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項４】
前記カルシウム塩の含有量が、口腔内崩壊錠の全質量に対して、０．１質量％〜１０質量％である請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項５】
苦味のある薬物が、クロピドグレル又はその塩である請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内崩壊錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
口腔内崩壊錠は、服用後速やかに、口腔内で溶解又は崩壊する経口製剤である。そのため、口腔内崩壊錠に含有される薬物が苦味のある薬物である場合には、薬物の苦味をマスキングすることが望ましい。【０００３】
口腔内崩壊錠での苦味マスキングの方法としては、ポリマー等で薬物をコーティングする物理的マスキング法が一般的である。
また、口腔内崩壊錠での苦味マスキングの方法としては、コーティング等により、苦味のある薬物を物理的に隔離する方法だけではなく、苦味を抑制する成分を添加する官能的マスキング法が知られている。
特開２００８−９４８３７号公報には、マスキング剤として乳酸カルシウムを利用する方法が記載されている。特開２００９−１８５０８２号公報には、溶解熱が−２０ｃａｌ／ｇ以下の糖アルコールと、炭酸水素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム等のｐＨ調節剤とを、薬物に混合して用いることで、口腔内で不快な味を呈する薬物の溶解時の解離状態を抑制し、薬物の苦味をマスキングする方法が記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
現在普及している口腔内崩壊錠としては、薬物を含有する細粒（以下、単に「細粒」ともいう。）と、薬物含有核外の賦形剤とを含む口腔内崩壊錠がある。この口腔内崩壊錠に含まれる細粒は、薬物を含む薬物含有核及び溶出制御層を含むことが多い。
口腔内崩壊錠は溶出制御層を含有するため、服用後速やかに生じる口腔内での口腔内崩壊錠の溶解又は崩壊から、服用後に口腔内に付着する等して口腔内に残存した細粒からの薬物の放出までの間に一定の時間のずれが生じる。
そのため、特開２００８−９４８３７号公報及び特開２００９−１８５０８２号公報に記載の苦味マスキング方法を、口腔内崩壊錠に適用したとしても、服用後に口腔内に付着する等して口腔内に残存した細粒から放出される薬物に対する苦味マスキングには十分な効果を奏し得るものではない。【０００５】
本発明は、服用後に口腔内に残存した細粒から放出される薬物によって生じる苦味を軽減し得る、苦味のある薬物を含有する口腔内崩壊錠を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
課題を解決するための手段は以下の通りである。
＜１＞  苦味のある薬物を含む薬物含有核、及び、溶出制御層を含む細粒と、
ケイ酸カルシウム及び炭酸カルシウムからなる群より選ばれる少なくとも１種のカルシウム塩と、
を含有し、カルシウム塩が薬物含有核の外側に存在する口腔内崩壊錠。
＜２＞  カルシウム塩が溶出制御層の外側に含まれる＜１＞に記載の口腔内崩壊錠。
＜３＞  カルシウム塩が細粒外に含まれる＜１＞又は＜２＞に記載の口腔内崩壊錠。
＜４＞  カルシウム塩の含有量が、口腔内崩壊錠の全質量に対して、０．１質量％〜１０質量％である＜１＞〜＜３＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
＜５＞  苦味のある薬物が、クロピドグレル又はその塩である＜１＞〜＜４＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、服用後に口腔内に残存した細粒から放出される薬物によって生じる苦味を軽減し得る、苦味のある薬物を含有する口腔内崩壊錠を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下、本発明の口腔内崩壊錠について詳細に説明する。
本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
本明細書において、組成物中の各成分の量は、組成物中の各成分に該当する物質が複数存在する場合には、特に断らない限り、組成物中に存在する複数の物質の合計量を意味する。
本明細書において「（メタ）アクリル酸共重合体」とは、アクリル酸及びメタクリル酸の少なくとも一方を共重合成分として含む共重合体を意味する。
本明細書において「工程」との語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であってもその工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
【０００９】
本発明の口腔内崩壊錠は、苦味のある薬物を含む薬物含有核、及び、溶出制御層を含む細粒と、ケイ酸カルシウム及び炭酸カルシウムからなる群より選ばれる少なくとも１種のカルシウム塩と、を含有し、カルシウム塩が薬物含有核の外側に存在する口腔内崩壊錠である。
本発明の口腔内崩壊錠は、必要に応じて他の成分、又は他の層を含んでいてもよい。
【００１０】
≪細粒≫
細粒とは、薬物含有核及び溶出制御層を含み、さらに細粒同士の付着又は凝集を防ぐオーバーコート層等を含んでいてもよい機能性粒子のことであり、５０μｍ〜１０００μｍ程度の一定の大きさを有する組成物を指す。
細粒は、必要に応じて他の成分、又は他の層を含んでいてもよい。
【００１１】
＜薬物含有核＞
薬物含有核は、薬物を含む造粒物である。
薬物含有核は、苦味のある薬物を含有する。薬物含有核は、必要に応じて他の成分、又は他の層を含んでいてもよい。
【００１２】
苦味のある薬物としては、特に制限されず、抗血小板薬、抗潰瘍剤、抗精神病薬、気管支喘息治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、降圧薬、高コレステロール血症薬、抗うつ薬、抗ヒスタミン剤、抗菌剤、骨粗しょう症薬、糖尿病薬、利尿薬、抗リウマチ薬等が挙げられる。
【００１３】
抗血小板薬としては、クロピドグレル硫酸塩、チクロピジン、プロスグレル塩酸塩、シロスタゾール等が挙げられる。
抗潰瘍剤としては、ラベプラゾールナトリウム、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール等のベンズイミダゾール化合物又はその塩などのプロトンポンプインヒビター、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジン等のヒスタミンＨ２受容体拮抗薬などが挙げられる。
【００１４】
抗精神病薬としては、オランザピン、デュロキセチン、リスペリドン、クエチアピン等が挙げられる。
気管支喘息治療薬又はアレルギー性鼻炎治療薬としては、モンテルカストナトリウム、プランルカスト等が挙げられる。
【００１５】
降圧薬としては、テルミサルタン、オルメサルタンメドキソミル、バルサルタン、アムロジピンベジル酸塩等が挙げられる。
高コレステロール血症薬としては、フルバスタチンナトリウム、コレスチミド等が挙げられる。
【００１６】
抗うつ薬としては、例えば、イミプラミン、塩酸マプロチリン、アンフェタミン等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジル、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン等が挙げられる。
【００１７】
抗菌剤としては、アンピシリン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、バンコマイシン、アモキシシリン、アジスロマイシン等が挙げられる。
骨粗しょう症薬としては、例えば、イプリフラボン等が挙げられる。
【００１８】
糖尿病薬としては、例えば、トルブタミド、ボグリボース、塩酸ピオグリタゾン、グリベンクラミド、トログリタゾン、マレイン酸ロジグリタゾン、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等が挙げられる。
利尿薬としては、例えば、イソソルビド、フロセミド、ＨＣＴＺ（ハイドロクロロサイアザイド）等のチアジド剤などが挙げられる。
抗リウマチ薬としては、メソトレキセート、ブシラミン等が挙げられる。
【００１９】
中でも、不快な苦味を有するために、本発明の効果をより十分に発揮できるという観点から、苦味のある薬物としては、クロピドグレル、フルバスタチン、及びこれらの塩からなる群より選ばれる薬物が好ましく、特に、クロピドグレル及びクロピドグレル硫酸塩からなる群より選ばれる薬物が好ましい。
【００２０】
薬物含有核は、薬物以外にも、本発明の効果を阻害しない範囲で、他の成分を含んでいてもよい。薬物含有核が他の成分を含んでいる場合、薬物と、他の成分とは混合された状態であってもよいし、他の成分の表面が薬物で被覆された構成であってもよいし、薬物の表面が他の成分で被覆された構成であってもよい。
薬物含有核の構成については、薬物の種類、薬物の含有量、薬物の１日投与量、細粒の平均粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。
【００２１】
他の成分としては、成形性の向上及び服用を容易にする賦形剤、成形性の向上に寄与する結合剤、製剤の崩壊を促進する崩壊剤、製造性の向上に寄与する滑沢剤、流動化剤等が挙げられる。
賦形剤としては、例えば、糖、糖アルコール、結晶セルロース、デンプン等が挙げられる。糖としては、乳糖、白糖、マルトース、トレハロース、デキストリン等が挙げられる。糖アルコールとしては、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。デンプンとしては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、トウモロコシデンプンやバレイショデンプン等のデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。
滑沢剤又は流動化剤としては、例えば、タルク、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
薬物含有核に含まれる他の成分の含有量は、薬物の種類等により適宜決定することができる。例えば、薬物含有核に含まれる他の成分の含有量は、薬物の全質量に対して、０質量％〜９９質量％、好ましくは１０質量％〜９０質量％、より好ましくは５０質量％〜８０質量％にすることができる。
【００２２】
（核粒子）
薬物含有核及び細粒は、基剤となる核粒子をコーティングすることで製造することもできる。核粒子としては、コーティングしやすいように表面が平滑な核粒子、及びコーティングされた細粒の粒度分布を均一化するために粒度分布を均一化した核粒子を用いることができる。
核粒子は、薬物及びその他の成分からなる群より選ばれる少なくとも１種の成分を含有していればよい。核粒子は、薬物のみを含有していてもよいし、薬物とその他の成分とを含有していてもよいし、その他の成分のみを含有していてもよい。核粒子としては、原末（薬物の粉末）そのものを用いてもよいし、造粒物を用いてもよいし、市販の基剤を核粒子として用いてもよい。
市販の核粒子としては、フローライト（エーザイフード・ケミカル（株）製）、ノンパレル（フロイント産業（株）製）、セルフィア（旭化成ケミカルズ（株）製）等が挙げられる。中でも、市販の核粒子としては、好ましくはノンパレル（フロイント産業（株）製）、セルフィア（旭化成ケミカルズ（株）製）等が挙げられる。
【００２３】
（中間層）
細粒は、薬物含有核を被覆し、溶出制御層と薬物含有核との接触を防止する中間層を含有していてもよい。
細粒は、中間層を少なくとも１層有することが好ましい。中間層は、２層以上の多層であってもよい。
【００２４】
中間層が薬物含有核を被覆した形態とは、薬物含有核の表面の少なくとも一部に中間層が存在している状態であればよい。中間層が、薬物含有核の表面の１／４以上を被覆していることが好ましく、１／２以上を被覆していることがより好ましく、全体を被覆していることが最も好ましい。
【００２５】
中間層を形成する成分としては、特に制限されることはなく、口腔内崩壊錠において公知の成分を利用することができる。中間層を形成する成分としては、例えば、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、アルカリ性ポリマー等が挙げられる。中間層を形成する他の成分としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤等が挙げられる。
【００２６】
薬物含有核を中間層で被覆する際の中間層の被覆量は、薬物含有核が中間層で被覆された形態になる量であれば特に制限されない。例えば、薬物含有核の被覆に用いる中間層の質量は、薬物含有核の全質量に対して、０．０１倍量〜５０倍量、好ましくは０．１倍量〜５倍量、より好ましくは０．５倍量〜１倍量であることが挙げられる。
中間層の形成に際しては、薬物含有核の全質量に対して、質量基準で、０．０１倍量〜５０倍量、好ましくは０．１倍量〜５倍量、より好ましくは０．５倍量〜１倍量の質量の中間層を形成する成分を、薬理学的に許容される溶媒に溶解又は懸濁して、薬物含有核に噴霧すればよい。
【００２７】
２層以上の中間層を設ける際には、組成等を変えた複数の中間層コーティング液を、それぞれの中間層コーティング液ごとに複数回に分けて、薬物含有核に噴霧すればよい。
【００２８】
＜溶出制御層＞
溶出制御層は、薬物含有核を被覆する層である。
溶出制御層は、製剤に時限放出性又は徐放性を付与する膜を意味する。溶出制御層としては、具体的には、接触する液体のｐＨに応じて溶解性が変化することで目的の部位で薬物を放出する胃溶性膜又は腸溶性膜、ある一定時間で水に溶解するがその間薬物の放出を妨げる水溶性膜、水への溶解度が低い又は水不溶性であるために薬物を膜間から徐々にしか放出しない水不溶性膜、これらの機能を組み合わせた膜等が挙げられる。溶出制御層は、１つ以上の層から形成されていればよく、２層等の多層であってもよい。
溶出制御層を形成する成分としては、特に制限されることはなく、口腔内崩壊錠において公知の成分を利用することができる。
【００２９】
例えば、胃溶性膜としては、酸性水溶液中では溶解し、塩基性水溶液中では溶解しない成分で形成されていれば、特に制限はない。胃溶性膜としては、例えば、胃溶性ポリビニル誘導体、胃溶性アクリル酸共重合体等の成分で形成された膜が挙げられる。
胃溶性ポリビニル誘導体としては、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等が挙げられる。胃溶性アクリル酸共重合体としては、例えば、（メタ）アクリル酸メチル／（メタ）アクリル酸ブチル／（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、メタクリル酸メチル／メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体等が挙げられる。
【００３０】
胃溶性ポリビニル誘導体及び胃溶性アクリル酸共重合体としては、市販品を用いることもできる。胃溶性ポリビニル誘導体の市販品としては、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（商品名：ＡＥＡ、三菱化学フード（株）製）等が挙げられる。胃溶性アクリル酸共重合体の市販品としては、例えば、メタクリル酸メチル／メタクリル酸ブチル／メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体（商品名：オイドラギットＥ１００、オイドラギットＥＰＯ、エボニック社製）、メタクリル酸メチル／メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体（商品名：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄ、ＢＡＳＦ社製）等が挙げられる。
【００３１】
胃溶性膜は、その目的に応じて、いずれかの成分を１種単独で使用して形成してもよく、性質が同様の２種以上又は性質の異なる２種以上の成分を組み合わせて使用して形成してもよい。２種以上の成分を組み合わせて使用し、胃溶性膜を形成する場合には、例えば、２種以上の成分がそれぞれ層を形成した多層構造の形になるように、胃溶性膜を形成することもできる。
胃溶性膜の含有量は、細粒の全質量に対して、５質量％〜７０質量％、好ましくは１０質量％〜６０質量％、より好ましくは１５質量％〜５０質量％等にすることができる。
【００３２】
腸溶性膜としては、塩基性水溶液中では溶解し、酸性水溶液中では溶解しない成分で形成されていれば、特に制限はない。腸溶性膜としては、水系腸溶性高分子を含む腸溶性膜が好ましい。塩基性水溶液中では溶解し、酸性水溶液中では溶解しない成分としては、例えば、腸溶性セルロース誘導体、腸溶性アクリル酸共重合体等の腸溶性高分子が挙げられる。
【００３３】
腸溶性セルロース誘導体としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース等が挙げられる。
腸溶性アクリル酸共重合体としては、メタクリル酸共重合体が挙げられ、具体的には、メタクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体、アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸共重合体等が挙げられる。
中でも、腸溶性膜としては、高濃度でも低粘度で微粒子コーティングが容易であるという観点から、メタクリル酸共重合体が好ましい。
【００３４】
腸溶性セルロース誘導体及び腸溶性アクリル酸共重合体としては、市販品を用いることができる。腸溶性セルロース誘導体の市販品としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：ＨＰＭＣＡＳ、信越化学工業（株）製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：ＨＰＭＣＰ、信越化学工業（株）製）、カルボキシメチルエチルセルロース（商品名：ＣＭＥＣ、フロイント産業（株）製）等が挙げられる。腸溶性アクリル酸共重合体の市販品としては、メタクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体（商品名：オイドラギットＬ１００、オイドラギットＳ、エボニック社製）、メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体（商品名：オイドラギットＬ１００−５５、オイドラギットＬ３０Ｄ５５、エボニック社製）、アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸コポリマー（商品名：オイドラギットＦＳ３０Ｄ、エボニック社製）等が挙げられる。
【００３５】
水系腸溶性高分子は、水溶液又は水分散液として噴霧可能な腸溶性高分子を示す。上記腸溶性高分子のうち、水系腸溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体、及びアクリル酸メチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸コポリマーが挙げられる。
【００３６】
腸溶性膜は、その目的に応じて、いずれかの成分を１種単独で使用して形成してもよく、性質が同様の２種以上又は性質の異なる２種以上の成分を組み合わせて使用して形成してもよい。２種以上の成分を組み合わせて使用し、腸溶性膜を形成する場合には、例えば、２種以上の成分がそれぞれ層を形成した多層構造の形になるように、腸溶性膜を形成することもできる。
腸溶性膜の含有量は、細粒の全質量に対して、５質量％〜７０質量％、好ましくは１０質量％〜６０質量％、より好ましくは１５質量％〜５０質量％等にすることができる。
【００３７】
水溶性膜としては、膜を２０℃の水に浸漬した後、一定時間経過後に水に溶解する水溶性高分子で形成された膜であれば特に制限はない。一定時間とは、水溶性膜に求められる溶解時間に応じて適宜設定することができる。一定時間としては、例えば、０時間〜４８時間、０時間〜２４時間、０時間〜１２時間等が挙げられる。
水溶性高分子としては、具体的には、水溶性セルロース誘導体、水溶性ビニルポリマー誘導体、水溶性アクリル酸共重合体、多価アルコールポリマー、及びこれらの共重合体（以下、「共重合体ポリマー」ともいう。）が挙げられる。中でも、水溶性高分子としては、好ましくは、水溶性セルロース誘導体及び水溶性ビニルポリマー誘導体からなる群より選ばれる水溶性高分子が挙げられ、より好ましくは、水溶性セルロース誘導体が挙げられる。
【００３８】
より具体的には、水溶性セルロース誘導体としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。水溶性ビニルポリマー誘導体としては、ポリビニルアルコール又はポリビニルピロリドン等が挙げられる。水溶性アクリル酸共重合体としては、アクリル酸ポリマー、アクリル酸エステルポリマー、又はメタクリル酸エステルポリマー等が挙げられる。多価アルコールポリマーとしては、マクロゴール又はポリグリセリン等が挙げられる。共重合体ポリマーとしては、ポリビニルアルコール／アクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコールポリビニルアルコールグラフト共重合体、ビニルピロリドン／ビニルアルコール共重合体等が挙げられる。
中でも、水溶性高分子としては、微粒子コーティングに適した粘度及び結着性の観点から、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選ばれる水溶性セルロース誘導体が好ましい。
【００３９】
水溶性高分子は、市販品を用いてもよい。
水溶性セルロース誘導体の市販品の例としては、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：タイプＳＳＬ、日本曹達社製）等が挙げられる。
共重合体ポリマーの市販品の例としては、ポリビニルアルコール／アクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体（商品名：ＰＯＶＡＣＯＡＴ、大同化成工業（株）製）、ポリエチレングリコール／ポリビニルアルコールグラフト共重合体（商品名：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ、ＢＡＳＦ社製）、ビニルピロリドン／ビニルアルコール共重合体（商品名：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＶＡ６４、ＢＡＳＦ社製）等が挙げられる。
【００４０】
水不溶性膜としては、水不溶性セルロースエーテル、水不溶性アクリル酸共重合体等の成分で形成された膜が挙げられる。水不溶性セルロースエーテルとしては、エチルセルロース等が挙げられる。水不溶性アクリル酸共重合体としては、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体等が挙げられる。
水不溶性セルロースエーテル及び水不溶性アクリル酸共重合体としては、市販品を用いることもできる。水不溶性セルロースエーテルの市販品としては、エチルセルロース水分散液（商品名：Ａｑｕａｃｏａｔ  ＥＣＤ、ＦＭＣ社製）等が挙げられる。水不溶性アクリル酸共重合体の市販品としては、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（商品名：オイドラギットＲＳ、エボニック社製）、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ、エボニック社製）等が挙げられる。
【００４１】
水不溶性膜は、その目的に応じて、いずれかの成分を１種単独で使用して形成してもよく、性質が同様の２種以上又は性質の異なる２種以上の成分を組み合わせて使用して形成してもよい。２種以上の成分を組み合わせて使用し、水不溶性膜を形成する場合には、例えば、２種以上の成分がそれぞれ層を形成した多層構造の形になるように、水不溶性膜を形成することもできる。
水不溶性膜の含有量は、細粒の全質量に対して、５質量％〜７０質量％、好ましくは１０質量％〜６０質量％、より好ましくは１５質量％〜５０質量％等にすることができる。
【００４２】
溶出制御層は、その目的に応じて、上記膜成分から性質の異なる２種以上の成分を組み合わせて使用して形成してもよい。２種以上の成分を組み合わせて使用し、溶出制御層を形成する場合には、例えば、２種以上の成分がそれぞれ層を形成した多層構造の形になるように、溶出制御層を形成することもできる。
２層以上の溶出制御層を設ける場合には、組成等を変えた複数の溶出制御層コーティング液を、それぞれの溶出制御層コーティング液ごとに複数回に分けて、薬物、又は薬物と他の成分との複合成分に噴霧すればよい。
【００４３】
溶出制御層は、高分子の他に、本発明の効果を阻害しない範囲で、他の成分を含んでいてもよい。他の成分としては、賦形剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、可塑剤等が挙げられる。
賦形剤、結合剤、滑沢剤、及び流動化剤の具体例としては、上述した各成分と同様の成分が挙げられる。
可塑剤としては、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル等が挙げられる。
【００４４】
溶出制御層が薬物含有核を被覆した形態とは、薬物含有核の表面の少なくとも一部に溶出制御層が存在している状態であればよい。溶出制御層が、薬物含有核の表面の１／４以上を被覆していることが好ましく、１／２以上を被覆していることがより好ましく、全体を被覆していることが最も好ましい。
【００４５】
薬物含有核を溶出制御層で被覆する際の溶出制御層の被覆量は、薬物含有核が溶出制御層で被覆された形態になる量であれば特に制限されない。例えば、薬物含有核の被覆に用いる溶出制御層の質量は、薬物含有核の全質量に対して、０．０１倍量〜１５倍量、好ましくは０．１倍量〜５倍量、より好ましくは０．３倍量〜５倍量であることが挙げられる。
溶出制御層の形成に際しては、薬物含有核の全質量に対して、質量基準で、０．１倍量〜１５倍量、好ましくは１倍量〜５倍量、より好ましくは２倍量〜５倍量の質量の溶出制御層を形成する成分を、薬理学的に許容される溶媒に溶解又は懸濁して、薬物含有核に噴霧すればよい。
【００４６】
細粒は、苦味のある薬物を含む薬物含有核、溶出制御層の他、薬理学的に許容し得る他の製剤用添加物を含有することができる。
他の製剤用添加物としては、結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤等の他、甘味剤、矯味剤、流動化剤、香料、着色料等の医薬品の製造に一般的に用いられる製剤用添加物として公知の成分が挙げられる。
製剤用添加物として公知の成分としては、結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤等として機能し得る成分が挙げられ、１の成分が２以上の機能を担う成分であってもよい。
【００４７】
薬理学的に許容し得る他の製剤用添加物は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
薬理学的に許容し得る他の製剤用添加物の含有量は、薬物の種類、薬物の含有量、薬物の１日投与量、細粒の平均粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。
【００４８】
細粒の平均粒子径は、５０μｍ〜１ｍｍであることが好ましく、１５０μｍ〜７５０μｍであることがより好ましく、２００μｍ〜３００μｍであることが更に好ましい。
本明細書において「平均粒子径」とは、体積平均粒子径を示す。平均粒子径の測定方法としては、レーザー回折式粒度分布測定法が挙げられる。平均粒子径の測定方法の具体例としては、レーザー回折散乱式粒度分布測定装置（製品名：ＬＳ  １３  ３２０、ベックマンコールター社製）を用いる方法が挙げられる。
【００４９】
細粒は、例えば、苦味のある薬物を含む薬物含有核を造粒し、造粒した薬物含有核を中間層で被覆し、被覆された中間層を腸溶性膜で被覆すること等、公知の方法に従い調製することができる。
薬物含有核を造粒する方法、造粒した薬物含有核を中間層で被覆する方法、及び被覆された中間層を腸溶性膜で被覆する方法は、特に制限されず、公知の方法を用いることができる。例えば、流動層造粒法、攪拌造粒法、スプレードライ等が挙げられる。
流動層造粒法に使用し得る造粒機としては、例えば、流動層造粒機（製品名：ＦＤ−ＭＰ−０１、パウレック（株）製）、フローコーター（製品名：ＦＬ−１、フロイント産業（株）製）等が挙げられる。
【００５０】
≪苦味抑制剤≫
本発明の口腔内崩壊錠は、苦味抑制剤として、ケイ酸カルシウム及び炭酸カルシウムからなる群より選ばれる少なくとも１種のカルシウム塩（以下、「本発明におけるカルシウム塩」ともいう。）を含む。
本発明におけるカルシウム塩以外にも苦味抑制効果を示し得るカルシウム塩が存在することが知られているが、本発明におけるカルシウム塩以外のカルシウム塩の奏する苦味抑制効果の持続時間は短い。一方、本発明におけるカルシウム塩は、口腔内崩壊錠に含まれる細粒から放出される薬物のように、口腔内崩壊錠の溶解又は崩壊から一定時間経過後に生じ得る薬物の苦味を軽減し得る。
苦味のある薬物として、苦味に加え特有の酸味を示すクロピドグレル又はその塩を用いた場合にも、本発明におけるカルシウム塩は、他のカルシウム塩にはない、苦味に加え特有の酸味をも抑制し得るという苦味抑制効果を示し得る。
【００５１】
本発明の口腔内崩壊錠では、本発明におけるカルシウム塩が薬物含有核の外側に含まれているため、苦味のある薬物が、細粒から放出される前に口腔に作用することができる。
本発明におけるカルシウム塩は、細粒内の薬物含有核の外側の層に含まれていてもよく、細粒外に含まれていてもよい。本発明におけるカルシウム塩が薬物含有核の外側の層に含まれている場合は、溶出制御層の外側の層に含まれていることが好ましい。本発明におけるカルシウム塩は細粒外に含まれていることが最も好ましい。
カルシウム塩が細粒外に含まれていることにより、細粒が嚥下される前に口腔中に放出されるため、利用効率が高く、少ない添加量で苦味を抑制できる。
本発明におけるカルシウム塩が細粒外に含まれている場合、本発明におけるカルシウム塩は更に細粒内に含まれていてもよい。
「細粒外」とは、細粒の外側を意味する。「溶出制御層の外側の層」とは、溶出制御層の薬物含有核の側とは反対側の層を意味する。
【００５２】
ケイ酸カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｓｉｌｉｃａｔｅ）としては、市販品を用いることができる。ケイ酸カルシウムの市販品としては、フローライトＲＥ（エーザイフード・ケミカル（株）製）、けい酸カルシウム（和光純薬工業製）等を使用することができる。
炭酸カルシウムとしては、市販品を用いることができる。炭酸カルシウムの市販品としては、炭酸カルシウム（和光純薬工業製）、炭酸カルシウム（沈降性、和光純薬工業製）等が挙げられる。
本発明におけるカルシウム塩は、いずれかの種類を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００５３】
本発明におけるカルシウム塩の含有量は、口腔内崩壊錠の全質量に対して、０．１質量％〜１０質量％であることが好ましい。
本発明におけるカルシウム塩の含有量が、口腔内崩壊錠の全質量に対して、０．１質量％以上であると、苦味を充分に抑えることができるため好ましく、１０質量％以下であると、口腔内崩壊錠としての崩壊性及び硬度を維持することができるため好ましい。
本発明のカルシウム塩の含有量は、口腔内崩壊錠の全質量に対して、０．２質量％〜５質量％であることがより好ましく、０．５質量％〜４質量％であることが更に好ましい。
【００５４】
≪賦形剤≫
細粒を含む錠剤を形成するために、細粒と賦形剤とを混合する必要がある。
賦形剤は、賦形剤として機能し得る成分であれば、公知の賦形剤を含むことができる。賦形剤としては、例えば、糖、糖アルコール、結晶セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。賦形剤は、上述した本発明におけるカルシウム塩を含有することが好ましい。
賦形剤として機能し得る成分は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
賦形剤として機能し得る成分の含有量は、薬物の種類、薬物の含有量、薬物の１日投与量、細粒の平均粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。
【００５５】
賦形剤は、上述した薬理学的に許容し得る他の製剤用添加物として、崩壊剤、滑沢剤、結合剤等を含有していてもよい。
薬理学的に許容し得る他の製剤用添加物は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
薬理学的に許容し得る他の製剤用添加物の含有量は、薬物の種類、薬物の含有量、薬物の１日投与量、細粒の平均粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。
【００５６】
口腔内崩壊錠１錠に対する苦味のある薬物の含有量は、薬物の種類に応じて、１日投与量の下限値と上限値とを考慮して適宜決定することができる。例えば、苦味のある薬物として、クロピドグレル硫酸塩を用いる場合には、口腔内崩壊錠１錠に対して、３２．６ｍｇ〜９７．９ｍｇのクロピドグレル硫酸塩を含有することが好ましい。
【００５７】
口腔内崩壊錠の大きさ及び形状は、医薬上許容される大きさ及び形状であれば特に限定されない。円形錠の場合、口腔内崩壊錠の大きさとしては、直径７ｍｍ〜１２ｍｍ、厚さ３．０ｍｍ〜７．０ｍｍ、好ましくは直径８ｍｍ〜１１ｍｍ、厚さ３．５ｍｍ〜６．５ｍｍ等が挙げられる。変形錠の場合、口腔内崩壊錠の大きさとしては、短径４ｍｍ〜８ｍｍ、長径８ｍｍ〜１８ｍｍ、好ましくは短径４ｍｍ〜６．５ｍｍ、長径８ｍｍ〜１５ｍｍ等が挙げられ、厚さ３．０ｍｍ〜７．０ｍｍ、好ましくは厚さ３．５ｍｍ〜６．５ｍｍ等が挙げられる。
【００５８】
口腔内崩壊錠の硬度は、特に制限はない。口腔内崩壊錠の硬度は、崩壊性、輸送安定性、自動分包機の利用性等の観点から、錠剤硬度計による測定で、２０Ｎ以上１００Ｎ以下であることが好ましく、３０Ｎ以上７０Ｎ以下であることがより好ましい。口腔内崩壊錠の硬度は、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ社製の錠剤硬度計Ｍｏｄｅｌ  ８Ｍを用いて測定する。
本明細書においては、口腔内に錠剤を含んだ後に、口腔内において錠剤の一部が崩壊したことを確認できた時間を崩壊時間とする。口腔内崩壊錠の崩壊時間は、３０秒未満であることが好ましく、２０秒未満であることがより好ましい。
【００５９】
口腔内崩壊錠を製造する方法は、特に制限されず、公知の方法を用いることができる。口腔内崩壊錠は、例えば、苦味のある薬物を含む薬物含有核、及び、溶出制御層を含む細粒と、本発明におけるカルシウム塩及び賦形剤とを、混合して、混合物を得て、得られた混合物を打錠機で打錠することにより得ることができる。
細粒と本発明におけるカルシウム塩及び賦形剤とを混合する方法は特に制限されない。細粒と本発明におけるカルシウム塩及び賦形剤とは、例えば、Ｖ型混合機（筒井理化学器械（株）製）、流動層造粒機（パウレック（株）製）等の公知の混合機を用いて混合することができる。
得られた混合物を打錠する方法も特に制限されるものではない。得られた混合物は、例えば、ロータリー型打錠機（製品名ＨＴ−Ｐ１８Ａ、（株）畑鐵工所製）等の公知の打錠機を用いて打錠することができる。
【実施例】
【００６０】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はその主旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。なお、特に断りのない限り、「部」は質量基準である。【００６１】
（実施例１）
薬物含有核の作製
マンニトール（フロイント産業（株）製）の５０μｍ〜１５０μｍの球形球状顆粒３９０ｇ及びクロピドグレル硫酸塩６５ｇを流動層造粒機（商品名ＦＤ−ＭＰ−０１、パウレック（株）製）（以下、「流動層造粒機」と称する。）に仕込み、給気温度約６０℃、排気温度約３５℃、液速１ｇ／ｍｉｎ〜４ｇ／ｍｉｎに調整し、予め調製した下記組成の原薬層スプレー液を流動層造粒機内に噴霧し、且つクロピドグレル硫酸塩の原末を添加しながら造粒を行った。
クロピドグレル硫酸塩の原末は、流動層内の造粒物を２８０号の丸篩（５３μｍ）にかけ、通過した造粒物の割合が５％以下になったのを確認し、送液開始３０分後から４ｇ／ｍｉｎのペースで２００ｇを１０回に分けて添加した後、送液開始約７５分後から８ｇ／ｍｉｎのペースで１６０ｇを４回に分けて添加した。造粒は、クロピドグレル硫酸塩の原末を添加する間の原薬層スプレー液の送液量が２９０．２ｇとなるように行った。
上記で得た造粒物５００ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度６０〜８０℃、排気温度約３５℃、液速２ｇ／ｍｉｎ〜４ｇ／ｍｉｎに調整し、原薬層スプレー液を流動層造粒機内に噴霧し、且つクロピドグレル硫酸塩の原末を添加しながら再度造粒を行った。
クロピドグレル硫酸塩の原末は、流動層内の造粒物を２８０号の丸篩（５３μｍ）にかけ、通過した造粒物の割合が５％以下になったのを確認し、送液開始５分後から４ｇ／ｍｉｎのペースで合計６２０ｇを３１回に分けて添加した。造粒は、クロピドグレル硫酸塩の原末を添加する間の原薬層スプレー液の送液量が５２２．０ｇとなるように行った。
得られた造粒物を１４０メッシュの丸篩（１０６μｍ）にかけ、通過しなかった造粒物を回収し、薬物含有核を得た。【００６２】
［原薬層スプレー液］
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＬ）（日本曹達社製）
２５部
・マンニトール                                        ２５部
・クラウンタルク（松村産業社製）                      ２０部
・精製水                                            ９３０部【００６３】
中間層コーティング粒子の作製
薬物含有核８５０ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度６０℃、排気温度約３５℃、液速１ｇ／ｍｉｎ〜５ｇ／ｍｉｎに調整し、予め調製した下記組成の中間層スプレー液３５０３．７ｇ（規定量）を噴霧コーティングし、中間層コーティング粒子を得た。
［中間層スプレー液］
・乳糖                                                ５０部
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ）        ５０部
・精製水                                            ９００部【００６４】
胃溶細粒の作製
中間層コーティング粒子５５０ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度を室温にし、液速２ｇ／ｍｉｎ〜３ｇ／ｍｉｎに調整し、予め調製した下記組成の溶出制御層スプレー液１３８１．５ｇ（規定量）を流動層造粒機内に噴霧した時点で、造粒を止めて、造粒物を回収した。続いて、回収した造粒物を６８３．４ｇ流動層造粒機に仕込み、予め調製した下記組成のマンニトールスプレー液４９５．５ｇを流動層造粒機内に噴霧し、胃溶細粒を得た。【００６５】
［溶出制御層スプレー液］
・オイドラギットＥＰＯ（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｈｍ  Ｇｍｂｈ社製）
９８．７部
・モノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン社製）    ４．９部
・ポリソルベート８０                                ２．０部
・ラウリル硫酸ナトリウム                            ９．９部
・ステアリン酸                                    １４．８部
・黄色三二酸化鉄                                    ０．２部
・三二酸化鉄                                        ０．３部
・精製水                                        ８６９．２部【００６６】
［マンニトールスプレー液］
・マンニトール                                      １４０部
・精製水                                            ８６０部【００６７】
口腔内崩壊錠の作製
Ｄ−マンニトール／キシリトール／結晶セルロース／クロスポビドン／無水リン酸水素カルシウム混合物（富士化学工業（株）製；エフメルト（登録商標）ＴｙｐｅＣ）２８９質量部と、エチルセルロース５０質量部と、クロスポビドン（日進化成社製；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−Ｆ）３０質量部と、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業（株）製；ノイシリン（登録商標）ＡＦ）２０質量部と、フマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ  ＰＨＡＲＭＡ社製；ＰＲＵＶ）５質量部と、スクラロース５質量部と、香料１質量部と、胃溶細粒６００質量部と、ケイ酸カルシウム４０質量部とをＶ型混合機（筒井理化学器械（株）製）により混合して打錠末を得た。
一錠あたりクロピドグレルが７５ｍｇ含まれるよう、この打錠末（混合末）を打錠機（（株）畑鐵工所製；ＨＴ−Ｐ１８Ａ）を用いて、１１．０ｍｍφ、２段Ｒ面の杵で打錠して口腔内崩壊錠を得た。
打錠は、予圧厚み及び本圧厚みを一定として行った。【００６８】
（実施例２）
ケイ酸カルシウムの代わりに炭酸カルシウムを用い、実施例１と同様の方法により口腔内崩壊錠（錠剤）を作製した。【００６９】
（比較例１）
Ｄ−マンニトール／キシリトール／結晶セルロース／クロスポビドン／無水リン酸水素カルシウム混合物（富士化学工業（株）製；エフメルト（登録商標）ＴｙｐｅＣ）３１７．９質量部と、エチルセルロース５５質量部と、クロスポビドン（日進化成社製；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−Ｆ）３３質量部と、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業（株）製；ノイシリン（登録商標）ＡＦ）２２質量部と、フマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ  ＰＨＡＲＭＡ社製；ＰＲＵＶ）５．５質量部と、スクラロース５．５質量部と、香料１．１質量部と、胃溶細粒６００質量部とを用い、実施例１と同様の方法により口腔内崩壊錠（錠剤）を作製した。【００７０】
（比較例２）
ケイ酸カルシウムの代わりにリン酸水素カルシウムを用い、実施例１と同様の方法により口腔内崩壊錠（錠剤）を作製した。【００７１】
（比較例３）
ケイ酸カルシウムの代わりに塩化カルシウムを用い、実施例１と同様の方法により口腔内崩壊錠（錠剤）を作製した。【００７２】
（比較例４）
ケイ酸カルシウムの代わりに乳酸カルシウムを用い、実施例１と同様の方法により口腔内崩壊錠（錠剤）を作製した。【００７３】
（比較例５）
ケイ酸カルシウムの代わりにクエン酸カルシウムを用い、実施例１と同様の方法により口腔内崩壊錠（錠剤）を作製した。【００７４】
（比較例６）
ケイ酸カルシウムの代わりに酢酸カルシウムを用い、実施例１と同様の方法により口腔内崩壊錠（錠剤）を作製した。【００７５】
（比較例７）
ケイ酸カルシウムの代わりに水酸化マグネシウムを用い、実施例１と同様の方法により口腔内崩壊錠（錠剤）を作製した。【００７６】
（比較例８）
ケイ酸カルシウムの代わりに酸化マグネシウムを用い、実施例１と同様の方法により口腔内崩壊錠（錠剤）を作製した。【００７７】
（比較例９）
ケイ酸カルシウムの代わりにアスコルビン酸ナトリウムを用い、実施例１と同様の方法により口腔内崩壊錠（錠剤）を作製した。【００７８】
（比較例１０）
ケイ酸カルシウムの代わりにグルコン酸ナトリウムを用い、実施例１と同様の方法により口腔内崩壊錠（錠剤）を作製した。【００７９】
（比較例１１）
ケイ酸カルシウムの代わりにステアリン酸カルシウムを用い、実施例１と同様の方法により口腔内崩壊錠（錠剤）を作製した。【００８０】
（苦味マスキング効果の検証）
実施例１〜２及び比較例１〜１１で得られた口腔内崩壊錠を口に含み、崩壊後に吐き出し、口腔内に残った細粒から感じられる苦味から、マスキング効果を評価した。
表１中、Ａは、０〜３０秒未満、３０秒以上〜６０秒未満、又は６０秒以上の各評価時間の間に薬物の苦味が感じられなかったことを示し、Ｂは、薬物の苦味が感じられたことを示し、Ｃは、薬物の不快な苦味が感じられたことを示す。
なお、口腔内崩壊錠の崩壊時間は、いずれも３０秒未満であった。【００８１】
【表１】
2015045604.tif 000002
【００８２】
表１の結果より明らかである通り、ケイ酸カルシウム及び炭酸カルシウムからなる群より選ばれるカルシウム塩を添加した場合には、６０秒以上もの間、薬物の苦味がマスキングされていた。【００８３】
（実施例３）
実施例１で使用されるケイ酸カルシウム４０部を、２０部のケイ酸カルシウム及び２０部のエフメルト（登録商標）ＴｙｐｅＣ（富士化学工業（株）製）に変更し、実施例１と同様の方法により口腔内崩壊錠（錠剤）を作製した。【００８４】
（実施例４）
実施例１で使用されるケイ酸カルシウム４０部を、１０部のケイ酸カルシウム及び３０部のエフメルト（登録商標）ＴｙｐｅＣに変更し、実施例１と同様の方法により口腔内崩壊錠（錠剤）を作製した。【００８５】
（苦味マスキング効果の検証）
実施例１及び実施例３〜４で得られた口腔内崩壊錠を口に含み、崩壊後に吐き出し、口腔内に残った細粒から放出される苦味を感じるまでの時間を計測し、マスキング効果を確認した。表２中、Ａは、０〜３０秒未満、３０秒以上〜６０秒未満、又は６０秒以上の各評価時間の間に薬物の苦味が感じられなかったことを示す。
なお、口腔内崩壊錠の崩壊時間は、いずれも３０秒未満であった。【００８６】
【表２】
2015045604.tif 000003
【００８７】
表２の結果より明らかである通り、賦形剤に添加するケイ酸カルシウムの添加率を低減させても、苦味マスキング効果は維持された。【００８８】
２０１３年９月３０日に出願された日本国特許出願２０１３−２０５１９７号の開示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的に、かつ、個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成28年9月8日(2016.9.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
苦味のある薬物を含む薬物含有核、及び、溶出制御層を含む細粒と、
ケイ酸カルシウム及び炭酸カルシウムからなる群より選ばれる少なくとも１種のカルシウム塩と、
を含有し、
該カルシウム塩が薬物含有核の外側に存在し、
前記カルシウム塩が溶出制御層の外側にのみ含まれ、
前記カルシウム塩の含有量が、口腔内崩壊錠の全質量に対して、０．１質量％〜１０質量％である口腔内崩壊錠。
【請求項２】
前記カルシウム塩がケイ酸カルシウムである請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項３】
前記カルシウム塩の含有量が、口腔内崩壊錠の全質量に対して、０．５質量％〜４質量％である請求項１又は請求項２に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項４】
苦味のある薬物が、クロピドグレル又はその塩である請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
課題を解決するための手段は以下の通りである。
＜１＞  苦味のある薬物を含む薬物含有核、及び、溶出制御層を含む細粒と、
ケイ酸カルシウム及び炭酸カルシウムからなる群より選ばれる少なくとも１種のカルシウム塩と、
を含有し、
カルシウム塩が薬物含有核の外側に存在し、
カルシウム塩が溶出制御層の外側にのみ含まれ、
カルシウム塩の含有量が、口腔内崩壊錠の全質量に対して、０.１質量％〜１０質量％である口腔内崩壊錠。
＜２＞  カルシウム塩がケイ酸カルシウムである＜１＞に記載の口腔内崩壊錠。
＜３＞  カルシウム塩の含有量が、口腔内崩壊錠の全質量に対して、０.５質量％〜４質量％である＜１＞又は＜２＞に記載の口腔内崩壊錠。
＜４＞  苦味のある薬物が、クロピドグレル又はその塩である＜１＞〜＜３＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
【国際調査報告】
2015045604.tif 000004
2015045604.tif 000005
2015045604.tif 000006
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