(57)【要約】  工業的な生産に用いうる、２，４−ジ置換ピリミジン−５−オール、特に２，４−ジメチルピリミジン−５−オールの製造方法およびその中間体を提供する。本発明に係る製造方法は、２，４−ジ置換−５−（４−（ニトロフェニル）オキシ）ピリミジン化合物の加水分解反応により、２，４−ジ置換ピリミジン−５−オールを製造する工程を含み、安価で入手容易な出発原料を用いることができ、置換基の位置選択性の制御及び不純物のコントロールが容易であり、健康に対する有害性、危険性等を有する試薬や中間体を用いることなく２，４−ジ置換ピリミジン−５−オールを製造することができるため、工業的生産に適する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｖ）の化合物
【化１】
2016021539.tif 000038
［式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なってＣ１−６アルキル基である。］
又はその塩を加水分解する工程を含む、
式（Ｉ）の化合物
【化２】
2016021539.tif 000039
［式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なってＣ１−６アルキル基である。］
又はその塩の製造方法。
【請求項２】
式（ＩＶ）の化合物
【化３】
2016021539.tif 000040
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基である。］
又はその塩と、式（ＶＩ）の化合物
【化４】
2016021539.tif 000041
［式中、Ｒ２はＣ１−６アルキル基である。］
又はその塩とを反応させて、式（Ｖ）の化合物
【化５】
2016021539.tif 000042
［式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なってＣ１−６アルキル基である。］
又はその塩を製造する工程、及び、
式（Ｖ）の化合物又はその塩を加水分解する工程を含む、
請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）の化合物
【化６】
2016021539.tif 000043
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基である。］
と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを反応させて、式（ＩＶ）の化合物
【化７】
2016021539.tif 000044
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基である。］
又はその塩を製造する工程、
式（ＩＶ）の化合物又はその塩と、式（ＶＩ）の化合物
【化８】
2016021539.tif 000045
［式中、Ｒ２はＣ１−６アルキル基である。］
又はその塩とを反応させて、式（Ｖ）の化合物
【化９】
2016021539.tif 000046
［式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なってＣ１−６アルキル基である。］
又はその塩を製造する工程、及び、
式（Ｖ）の化合物又はその塩を加水分解する工程を含む、
請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
４−ニトロフェノールと、式（ＶＩＩ）の化合物
【化１０】
2016021539.tif 000047
［式中、Ｘはクロロ又はブロモであり、Ｒ１はＣ１−６アルキル基である。］
とを反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物
【化１１】
2016021539.tif 000048
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基である。］
を製造する工程、
式（ＩＩＩ）の化合物と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを反応させて、式（ＩＶ）の化合物
【化１２】
2016021539.tif 000049
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基である。］
又はその塩を製造する工程、
式（ＩＶ）の化合物又はその塩と、式（ＶＩ）の化合物
【化１３】
2016021539.tif 000050
［式中、Ｒ２はＣ１−６アルキル基である。］
又はその塩とを反応させて、式（Ｖ）の化合物
【化１４】
2016021539.tif 000051
［式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なってＣ１−６アルキル基である。］
又はその塩を製造する工程、及び、
式（Ｖ）の化合物又はその塩を加水分解する工程を含む、
請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２がいずれもメチル基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の製造方法；
【請求項６】
式（Ｖ）で表される化合物
【化１５】
2016021539.tif 000052
［式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なってＣ１−６アルキル基である。］
又はその塩。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２がいずれもメチル基である、請求項６の化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オレキシン受容体拮抗作用を有する、不眠症治療剤として有用な化合物を製造するための重要中間体である、２，４−ジ置換ピリミジン−５−オールの製造方法及びその製造中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
脳視床下部に局在するニューロンで発現している２種の脳内神経ペプチド、オレキシン−Ａ（ＯＸ−Ａ、３３個のアミノ酸からなるペプチド）及びオレキシン−Ｂ（ＯＸ−Ｂ、２８個のアミノ酸からなるペプチド）は、主として脳内に存在するＧタンパク質共役型受容体、即ちオレキシン受容体（特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４）の内在性リガンドとして発見された（特許文献５、非特許文献１）。オレキシン受容体には、２種のサブタイプ、１型サブタイプであるＯＸ１受容体（ＯＸ１）及び２型サブタイプであるＯＸ２受容体（ＯＸ２）が存在することが知られている。ＯＸ１はＯＸ−ＢよりＯＸ−Ａに選択的に結合し、ＯＸ２はＯＸ−Ｂと同様にＯＸ−Ａにも結合する。オレキシンは、ラットの食物消費を刺激することが見出されており、摂食行動を調節する中枢フィードバック機構における、これらペプチドのメディエーターとしての生理学的役割が示唆されている（非特許文献１）。一方、また、オレキシンが睡眠覚醒状態を調節することが観察され、従って、オレキシンは不眠症や他の睡眠障害と同様に、ナルコレプシーのための新たな治療法につながると考えられている（非特許文献２）。さらに、麻薬依存症及びニコチン依存症に関連している、神経可塑性における腹側被蓋領域でのオレキシンシグナルが、生体内で重要な役割を果たしていることが示唆されている（非特許文献３、非特許文献４）。また、ラットを用いた実験において、ＯＸ２を選択的に阻害するとエタノール依存症を軽減することが報告されている（非特許文献５）。さらに、ラットにおいて鬱病と不安症に関係のある副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）がオレキシン誘発性行動に関与しており、オレキシンはストレス反応において重要な役割を果たしている可能性があることが報告されている（非特許文献６）。【０００３】
ＯＸ１及びＯＸ２に対するデュアルなオレキシン拮抗作用を有する、５−クロロ−２−｛（５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール（ＭＫ−４３０５；ｓｕｖｏｒｅｘａｎｔ、特許文献６）が不眠症治療薬として近年上市された。さらに、Ｅ２００６（Ｌｅｍｂｏｒｅｘａｎｔ）が臨床開発されている。【０００４】
特許文献７には下記式で示される化合物又はその薬学的に許容される塩がオレキシン受容体拮抗作用を有する不眠症治療に効果が期待できる化合物として多数記載されている。
【化１】
2016021539.tif 000002
［式中、Ｑは−ＣＨ−又は窒素原子であり、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立してＣ１−６アルキル基などであり、Ｒ１ｃは水素原子などであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子などであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子などであり、Ｒ３ｄは、水素原子などである。］【０００５】
中でも下記式（Ａ）で表される化合物が、以下の方法で製造できることが特許文献８に報告されている。
【化２】
2016021539.tif 000003
［式中、Ａｃはアセチル基である。］
上記製造方法において製造される（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ］メチル｝−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロピルメタノール（Ａ−５）は、下記工程に示したとおり、化合物（Ａ−３）から製造した｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−［（トシルオキシ）メチル］シクロプロピル｝メチル  アセテートと２，４−ジメチルピリミジン−５−オールとを反応させ（（ｇ）工程）、続いて加水分解させる（（ｄ）工程）ことで製造することができる。
【化３】
2016021539.tif 000004
［式中、Ａｃはアセチル基、Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基である。］
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第１９９６／３４８７７号パンフレット
【特許文献２】特開平１０−３２７８８８号公報
【特許文献３】特開平１０−３２７８８９号公報
【特許文献４】特開平１１−１７８５８８号公報
【特許文献５】特開平１０−２２９８８７号公報
【特許文献６】国際公開第２００８／０６９９９７号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２０１２／０３９３７１号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２０１３／１２３２４０号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５
【非特許文献２】Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  Ｒ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９９，９８，４３７−４５１
【非特許文献３】Ｓ．Ｌ．Ｂｏｒｇｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２００６，４９，５８９−６０１
【非特許文献４】Ｃ．Ｊ．Ｗｉｎｒｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１０，５８，１８５−１９４
【非特許文献５】Ｊ．Ｒ．Ｓｈｏｂｌｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１０，２１５：１９１−２０３
【非特許文献６】Ｔ．Ｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０００，２７０，３１８−３２３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
特許文献７の製造例４に、２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジンを出発物質とする２，４−ジメチルピリミジン−５−オールの製造方法が記載されている。
【化４】
2016021539.tif 000005
この製造法においては、出発物質である２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジンが高価であること、中間体として得られる２，４−ジメチル−５−メトキシピリミジンに揮発性があること、試薬として用いるトリメチルアルミニウムが皮膚腐食性、刺激性等の健康に対する有害性及び自然発火する危険性を有していること、ボロントリブロミドにも皮膚腐食性、刺激性等の健康に対する有害性があり、取り扱いに注意を要すること等から、上記製造方法を工業的な生産に用いるには課題が残されている。【０００９】
特許文献８の６６−６９ページに、２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジンを出発物質とする２，４−ジメチルピリミジン−５−オールの製造方法が記載されている。
【化５】
2016021539.tif 000006
この製造方法においても、高価な２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジンを出発物質として使用していること、中間体として得られる２，４−ジメチル−５−メトキシピリミジン塩酸塩が吸湿性を有する等の課題がある。さらに、メチルマグネシウムクロリドを用いたピリミジン２位、４位のメチル化において２位または４位が水素化された不純物のコントロールが困難であるため、上記製造方法を工業的な生産に用いるには課題が残されている。【００１０】
従って、本発明は、工業的な生産に用いうる、２，４−ジ置換ピリミジン−５−オール、特に２，４−ジメチルピリミジン−５−オールの製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は以下の態様を有する。【００１２】
［１］式（Ｖ）の化合物
【化６】
2016021539.tif 000007
［式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なってＣ１−６アルキル基である。］
又はその塩を加水分解する工程を含む、
式（Ｉ）の化合物
【化７】
2016021539.tif 000008
［式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なってＣ１−６アルキル基である。］
又はその塩の製造方法。【００１３】
［２］式（ＩＶ）の化合物
【化８】
2016021539.tif 000009
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基である。］
又はその塩と、式（ＶＩ）の化合物
【化９】
2016021539.tif 000010
［式中、Ｒ２はＣ１−６アルキル基である。］
又はその塩とを反応させて、式（Ｖ）の化合物
【化１０】
2016021539.tif 000011
［式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なってＣ１−６アルキル基である。］
又はその塩を製造する工程、及び、
式（Ｖ）の化合物又はその塩を加水分解する工程を含む、
［１］に記載の製造方法。【００１４】
［３］式（ＩＩＩ）の化合物
【化１１】
2016021539.tif 000012
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基である。］
と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを反応させて、式（ＩＶ）の化合物
【化１２】
2016021539.tif 000013
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基である。］
又はその塩を製造する工程、
式（ＩＶ）の化合物又はその塩と、式（ＶＩ）の化合物
【化１３】
2016021539.tif 000014
［式中、Ｒ２はＣ１−６アルキル基である。］
又はその塩とを反応させて、式（Ｖ）の化合物
【化１４】
2016021539.tif 000015
［式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なってＣ１−６アルキル基である。］
又はその塩を製造する工程、及び、
式（Ｖ）の化合物又はその塩を加水分解する工程を含む、
［１］に記載の製造方法。【００１５】
［４］４−ニトロフェノールと、式（ＶＩＩ）の化合物
【化１５】
2016021539.tif 000016
［式中、Ｘはクロロ又はブロモであり、Ｒ１はＣ１−６アルキル基である。］
とを反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物
【化１６】
2016021539.tif 000017
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基である。］
を製造する工程、
式（ＩＩＩ）の化合物と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを反応させて、式（ＩＶ）の化合物
【化１７】
2016021539.tif 000018
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基である。］
又はその塩を製造する工程、
式（ＩＶ）の化合物又はその塩と、式（ＶＩ）の化合物
【化１８】
2016021539.tif 000019
［式中、Ｒ２はＣ１−６アルキル基である。］
又はその塩とを反応させて、式（Ｖ）の化合物
【化１９】
2016021539.tif 000020
［式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なってＣ１−６アルキル基である。］
又はその塩を製造する工程、及び、
式（Ｖ）の化合物又はその塩を加水分解する工程を含む、
［１］に記載の製造方法。【００１６】
［５］Ｒ１及びＲ２がいずれもメチル基である、［１］から［４］のいずれか一項に記載の製造方法；【００１７】
［６］式（Ｖ）で表される化合物
【化２０】
2016021539.tif 000021
［式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なってＣ１−６アルキル基である。］
又はその塩。【００１８】
［７］Ｒ１及びＲ２がいずれもメチル基である、［６］の化合物又はその塩。
【発明の効果】
【００１９】
本発明は、オレキシン受容体拮抗作用を有する、不眠症治療剤として有用な化合物を製造するための中間体である、２，４−ジ置換ピリミジン−５−オールの製造方法およびその中間体を提供する。本発明の製造方法は、安価で入手容易な出発原料を用いることができ、置換基の位置選択性の制御及び不純物のコントロールが容易であり、健康に対する有害性、危険性等を有する試薬や中間体を用いることなく２，４−ジ置換ピリミジン−５−オールを製造することができるため、工業的生産に適した製造方法である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
【００２１】
本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上の式の記載に限定されるものではなく、塩を形成していてもよい。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一結晶形又はそれらの混合物であってもよく、無水物以外に水和物や溶媒和物であってもよく、いずれも本発明に包含される。
【００２２】
本願明細書中において、塩としては、特にことわりが無い限り、具体的には、例えば、ハロゲン化水素酸塩（例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など）、無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩など）などが挙げられる。
【００２３】
本発明には、明細書に記載の化合物の同位体標識された化合物及びそれを用いた製造方法も含まれる。同位体標識された化合物は１つ又はそれ以上の原子が自然界に通常見出される原子質量か質量数と異なった原子質量か質量数を有する原子で置き換えられていること以外、明細書に記載の化合物と同一である。本発明に係る化合物に組み入れることができる同位元素は、化合物を構成する、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素の同位元素であり、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ等が含まれる。
【００２４】
Ｒ１及びＲ２における「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基等の直鎖又は分枝状アルキル基が挙げられ、別の態様として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基が挙げられ、さらに別の態様としてメチル基が挙げられる。
【００２５】
本発明に係る２，４−ジ置換ピリミジン−５−オール又はその塩の製造方法は、化合物（Ｖ）又はその塩を加水分解する工程（第四工程；ｓｔｅｐ  ４）を含む。また、本発明に係る２，４−ジ置換ピリミジン−５−オールの製造方法は、別の態様として、化合物（ＩＶ）又はその塩とアミジン誘導体（ＶＩ）又はその塩を塩基の存在下に反応させて、化合物（Ｖ）又はその塩を製造する工程（第三工程；ｓｔｅｐ  ３）、及び第四工程を含む。また、本発明に係る２，４−ジ置換ピリミジン−５−オール又はその塩の製造方法は、さらに別の態様として、化合物（ＩＩＩ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを縮合させて化合物（ＩＶ）又はその塩を製造する工程（第二工程；ｓｔｅｐ  ２）、第三工程、及び第四工程を含む。また、本発明に係る２，４−ジ置換ピリミジン−５−オール又はその塩の製造方法は、さらに別の態様として、ハロメチルケトン化合物（ＶＩＩ）と４−ニトロフェノール（ＩＩ）とを反応させて４−ニトロフェニルオキシメチルケトン化合物（ＩＩＩ）を製造する工程（第一工程；ｓｔｅｐ  １）、第二工程、第三工程、及び第四工程を含む。
【化２１】
2016021539.tif 000022
［式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なってＣ１−６アルキル基である。］
【００２６】
以下、それぞれの工程について詳細に説明する。
【００２７】
（第一工程）
本工程は、ハロメチルケトン化合物（ＶＩＩ）と４−ニトロフェノール（ＩＩ）のフェノール性水酸基のアルキル化反応により、４−ニトロフェニルオキシメチルケトン化合物（ＩＩＩ）を製造する工程である。
フェノール性水酸基のアルキル化反応は、当業者によく知られた手法を用いることができ、例えば、化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＩＩ）とを当量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは加熱下において、通常０．１時間〜５日間撹拌して行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒類、及びこれらの混合物が挙げられる。また、ここで用いられる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を挙げることができる。
【００２８】
（第二工程）
本工程は、４−ニトロフェニルオキシメチルケトン化合物（ＩＩＩ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの縮合反応により、化合物（ＩＶ）又はその塩を製造する工程である。
縮合反応は、当業者によく知られた手法を用いることができ、例えば、化合物（ＩＩＩ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを当量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは加熱下において、通常０．１時間〜５日間撹拌して行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、芳香族炭化水素類、エーテル類、及びこれらの混合物が挙げられる。なお、反応を円滑に進行させる上で、触媒量の酸を添加してもよい。
【００２９】
（第三工程）
本工程は、化合物（ＩＶ）又はその塩とアミジン誘導体（ＶＩ）又はその塩とのピリミジン環構築反応により、本発明化合物である、２，４−ジ置換−５−（４−（ニトロフェニル）オキシ）ピリミジン化合物（Ｖ）又はその塩を製造する工程である。
ピリミジン環構築反応は、当業者によく知られた手法を用いることができ、例えば、化合物（ＩＶ）又はその塩と化合物（ＶＩ）又はその塩とを当量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは加熱下において、通常０．１時間〜５日間撹拌して行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ケトン類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、非プロトン性極性溶媒類、ニトリル類、及びこれらの混合物が挙げられる。なお、アミジン誘導体としては、酸付加塩を用いることができる。ここで用いられる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を挙げることができる。
【００３０】
（第四工程）
本工程は、本発明化合物である、２，４−ジ置換−５−（４−（ニトロフェニル）オキシ）ピリミジン化合物（Ｖ）又はその塩の加水分解反応により、２，４−ジ置換ピリミジン−５−オール又はその塩を製造する工程である。
加水分解反応は、当業者によく知られた手法を用いることができ、例えば、化合物（Ｖ）又はその塩と、当量若しくは過剰量の塩基とを用い、これらの混合物を反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは加熱下において、通常０．１時間〜５日間撹拌して行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、芳香族炭化水素類、エーテル類、非プロトン性極性溶媒類、ニトリル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール類、水、及びこれらの混合物が挙げられる。ここで用いられる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を挙げることができる。
【００３１】
本発明に係る製造方法は、以下の特徴を有する。
（１）特許文献７及び特許文献８に記載された方法では、出発物質として高価な２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジンを使用するところ、本発明に係る製造方法においては、安価で入手容易な４−ニトロフェノールを出発原料として使用して、２，４−ジ置換ピリミジン−５−オールを製造できる。
（２）特許文献７及び特許文献８に記載された方法では、ジクロロピリミジンに対して、トリメチルアルミニウム若しくはメチルマグネシウムクロリドを使用してメチル基を導入するため、位置選択性の制御が困難であるところ、本発明に係る製造方法においては、化合物（ＶＩ）あるいは化合物（ＶＩＩ）として用いる試薬を適宜選択することにより、任意のＲ１およびＲ２を導入できるため位置選択性の制御が容易であり、不純物のコントロールも容易となる。
（３）特許文献７及び特許文献８に記載された方法で用いられる、皮膚腐食性、刺激性等の健康に対する有害性、自然発火する危険性、揮発性、吸湿性を有する試薬、若しくは中間体を用いることなく２，４−ジ置換ピリミジン−５−オールを製造できる。
また、４−ニトロフェニル基は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと化合物（ＩＩＩ）との縮合に際して、位置選択的な縮合を補助して化合物（ＩＶ）を与え、加えて、第四工程では比較的温和な条件で除去可能な保護基としての役割を果たす。
【実施例】
【００３２】
以下、本発明を実施例により詳細に説明する。しかし、本発明はこれらに限定されることはない。また、以下において使用される略語は当業者に周知の慣用的な略語であり、いくつかの略語は以下に示す。
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルの化学シフトは、テトラメチルシランに対するδ単位（ｐｐｍ）で記録、カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で記録されている。パターンは、ｓ；シングレット、ｄ；ダブレット、ｂｒ；ブロード、ｍ；マルチプレットを意味する。
１Ｈ−ＮＭＲは、日本電子株式会社  ＪＮＭ−ＡＬ４００型  核磁気共鳴装置（４００ＭＨｚ）を使用して測定した。
以下の実施例中、「室温」は通常約１０℃から約３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを示す。【００３３】
実施例１  ２，４−ジメチルピリミジン−５−オールの製造
【化２２】
2016021539.tif 000023
【００３４】
（１）１−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オンの製造
【化２３】
2016021539.tif 000024
【００３５】
４−ニトロフェノール（１０．０ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．４ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）とアセトン（７０ｍｌ）の混合物を６５℃（外温）で３０分間攪拌した。反応混合物に６５℃（外温）でクロロアセトン（純度９６％、６．３ｍｌ、７５．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を６５℃（外温）で９時間撹拌した。反応混合物を氷浴にて冷却後、反応混合物に同温度で水（１２０ｍｌ）を滴下して加えた。反応混合物を同温度で１時間撹拌後、析出した固体を濾取した。得られた固体を水（１００ｍｌ）で洗浄後、減圧下乾燥し、標記化合物（１０．９ｇ、７７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ（ｐｐｍ）：２．３１（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）【００３６】
（２）（Ｚ）−４−（ジメチルアミノ）−３−（４−ニトロフェノキシ）ブト−３−エン−２−オンの製造
【化２４】
2016021539.tif 000025
【００３７】
１−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オン（４．２０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、トルエン（１２．６ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．１７ｍｌ、２３．７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃（外温）で２１時間撹拌した。同温度で反応混合物にトルエン（８．４ｍｌ）を加え、室温で撹拌した。さらに氷浴にて冷却しながら１時間撹拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体をトルエン（４．２ｍｌ）で洗浄後、減圧下乾燥し、標記化合物（２．９５ｇ、５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ（ｐｐｍ）：２．００（３Ｈ，ｂｒｓ），３．０１（６Ｈ，ｓ），６．９０−７．１６（２Ｈ，ｂｒｍ），７．１６−７．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）【００３８】
（３）２，４−ジメチル−５−（４−ニトロフェノキシ）ピリミジンの製造
【化２５】
2016021539.tif 000026
【００３９】
（Ｚ）−４−（ジメチルアミノ）−３−（４−ニトロフェノキシ）ブト−３−エン−２−オン（３．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、アセトアミジン塩酸塩（純度９６％、１．４２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．００ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（３０ｍｌ）の混合物を８０℃（外温）で１８時間撹拌した後、反応混合物にアセトアミジン塩酸塩（純度９６％、１．４２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．００ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加え８０℃（外温）で２３時間撹拌した。反応混合物を氷浴にて冷却後、水（１５ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で撹拌後、有機層を分離し、１０％食塩水（６ｍｌ）で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘプタン（４．５ｍｌ−９ｍｌ）を用いて固化させ、濾取した。得られた固体を酢酸エチル−ヘプタン（１ｍｌ−２ｍｌ）で洗浄後、減圧下乾燥し、標記化合物（２．５１ｇ、８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ（ｐｐｍ）：２．４０（３Ｈ，ｓ），２．７５（３Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ）【００４０】
（４）２，４−ジメチルピリミジン−５−オールの製造
【化２６】
2016021539.tif 000027
【００４１】
２，４−ジメチル−５−（４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（２．５０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、メタノール（１２．５ｍｌ）と４８％水酸化ナトリウム水溶液（２．５５ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃（外温）で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、トルエン（２５ｍｌ）と水（１０ｍｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で撹拌後、水層を分離し、水層を減圧下で内容量１２．５ｍｌに濃縮した。得られた濃縮液にトルエン（６．２５ｍｌ）、濃塩酸（５．３１ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）と酢酸エチル（６．２５ｍｌ）を氷浴下で加えた。得られた反応混合物を室温で撹拌した後、水層を分離し、トルエン−酢酸エチル（６．２５ｍｌ−６．２５ｍｌ）で洗浄した。得られた水層に２−メチルテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）を加えた後、氷浴下で５ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を反応混合物のｐＨが６から７になるまで加えた。得られた反応混合物を室温で撹拌後、有機層を分離し、水層を２−メチルテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）で再抽出した。得られた有機層を合わせた後、水（２．５ｍｌ）で洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にトルエン（６．２５ｍｌ）を加えて、５０℃（外温）で懸濁撹拌した。混合物を氷浴下で１．５時間撹拌後、ろ過した。得られた固体をトルエン（１．２５ｍｌ）で洗浄後、減圧下乾燥し、標記化合物（１．１６ｇ、９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ（ｐｐｍ）：２．５１（３Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），９．８７（１Ｈ，ｂｒｓ）【００４２】
実施例２  ２，４−ジメチルピリミジン−５−オールの製造
【化２７】
2016021539.tif 000028
【００４３】
（１）１−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オンの製造
【化２８】
2016021539.tif 000029
【００４４】
４−ニトロフェノール（１００ｇ、７１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０４ｇ、７５５ｍｍｏｌ）とアセトン（７００ｍｌ）の混合物を４５℃（外温）で４５分間攪拌した。反応混合物に４５℃（外温）でクロロアセトン（純度９６．３％、７２．５ｇ、７５５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を６０℃（外温）で１５時間撹拌した。反応混合物を氷浴にて冷却後、水（８００ｍｌ）、酢酸エチル（１０００ｍｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で撹拌後、有機層を分離し、０．５ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）、食塩（５０ｇ）を加えた。得られた反応混合物を室温で撹拌後、有機層を分離し、１０％食塩水（５００ｍｌ）で洗浄した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をトルエン（５００ｍｌ）に６０℃（外温）で溶解後、５℃（外温）に冷却し、析出した固体を濾取した。得られた固体をトルエン（５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下４０℃で乾燥後、標記化合物（１０９ｇ、７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ（ｐｐｍ）：２．３１（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）【００４５】
（２）（Ｚ）−４−（ジメチルアミノ）−３−（４−ニトロフェノキシ）ブト−３−エン−２−オンの製造
【化２９】
2016021539.tif 000030
【００４６】
１−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オン（１０９ｇ、５５７ｍｍｏｌ）、トルエン（３２６ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（純度９８．３％、８２．９ｍｌ、６１３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃（外温）で２１時間撹拌した。同温度で反応混合物にトルエン（２１７ｍｌ）を加え、室温で撹拌した。さらに、氷浴にて冷却しながら１．５時間撹拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体をトルエン（１０９ｍｌ）で洗浄後、減圧下乾燥し、標記化合物（５７．０ｇ、４１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ（ｐｐｍ）：２．００（３Ｈ，ｂｒｓ），３．０１（６Ｈ，ｓ），６．９０−７．１６（２Ｈ，ｂｒｍ），７．１６−７．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）【００４７】
（３）２，４−ジメチル−５−（４−ニトロフェノキシ）ピリミジンの製造
【化３０】
2016021539.tif 000031
【００４８】
（Ｚ）−４−（ジメチルアミノ）−３−（４−ニトロフェノキシ）ブト−３−エン−２−オン（５６．８ｇ、２２７ｍｍｏｌ）、アセトアミジン塩酸塩（純度９６．７％、５３．３ｇ、５４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（純度９９．５％、７５．７ｇ、５４５ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（５６８ｍｌ）の混合物を８０℃（外温）で２０時間撹拌した後、反応混合物にアセトアミジン塩酸塩（純度９６．７％、２．２２ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（純度９９．５％、３．１５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を加え８０℃（外温）で１６時間撹拌した。反応混合物を氷浴にて冷却後、水（５６８ｍｌ）と酢酸エチル（５６８ｍｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で撹拌後、有機層を分離し、１０％食塩水（２８４ｍｌ）で洗浄した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチル（８５．２ｍｌ）に６０℃（外温）で溶解後、室温に冷却し、ヘプタン（１７０ｍｌ）を滴下した。混合物を氷浴にて冷却後、析出した固体を濾取した。得られた固体を酢酸エチル−ヘプタン（１８．９ｍｌ−３７．９ｍｌ）で洗浄し、減圧下５０℃で乾燥し、標記化合物（４５．５ｇ、８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ（ｐｐｍ）：２．４０（３Ｈ，ｓ），  ２．７５（３Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ）【００４９】
（４）２，４−ジメチルピリミジン−５−オールの製造
【化３１】
2016021539.tif 000032
【００５０】
２，４−ジメチル−５−（４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（３９．８ｇ、１６２ｍｍｏｌ）、メタノール（１９９ｍｌ）と４８％水酸化ナトリウム水溶液（４０．６ｇ、４８７ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃（外温）で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、トルエン（３９８ｍｌ）と水（１５９ｍｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で撹拌後、水層を分離し、水層を減圧下で内容量１９９ｍｌに濃縮した。得られた濃縮液にトルエン（９９．５ｍｌ）、濃塩酸（８４．５ｇ、８１１ｍｍｏｌ）と酢酸エチル（９９．５ｍｌ）を氷浴下で加えた。得られた反応混合物を室温で撹拌した後、水層を分離し、トルエン−酢酸エチル（９９．５ｍｌ−９９．５ｍｌ）で洗浄した。得られた水層に２−メチルテトラヒドロフラン（３９８ｍｌ）を加えた後、氷浴下で５ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を反応混合物のｐＨが６から７になるまで加えた。得られた反応混合物を室温で撹拌後、有機層を分離し、水層を２−メチルテトラヒドロフラン（３９８ｍｌ）で再抽出した。得られた有機層を合わせた後、水（３９．８ｍｌ）で洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にトルエン（９９．５ｍｌ）を加えて、５０℃（外温）で懸濁撹拌した。混合物を氷浴下で１．５時間撹拌後、ろ過した。得られた固体をトルエン（１９．９ｍｌ）で洗浄後、減圧下乾燥し、標記化合物（１８．８ｇ、９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ（ｐｐｍ）：２．５１（３Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），１０．１（１Ｈ，ｂｒｓ）【００５１】
実施例３  ２，４−ジメチルピリミジン−５−オールの製造
【化３２】
2016021539.tif 000033
【００５２】
（１）１−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オンの製造
【化３３】
2016021539.tif 000034
【００５３】
４−ニトロフェノール（１０．０ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．４ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（７０ｍｌ）の混合物を６０℃（外温）で３０分間攪拌した。反応混合物に６０℃（外温）でクロロアセトン（純度９６．３％、６．２９ｍｌ、７５．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を６０℃（外温）で１３．５時間撹拌した。反応混合物を氷浴にて冷却後、反応混合物に同温度で水（６０ｍｌ）、トルエン（７０ｍｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で撹拌後、有機層を分離し、１０％食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をトルエン（５０ｍｌ）に６０℃（外温）で溶解後、氷浴にて冷却し、析出した固体を濾取した。得られた固体をトルエン（５ｍｌ）で洗浄し、減圧下５０℃で乾燥後、標記化合物（１２．１ｇ、８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ（ｐｐｍ）：２．３１（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）【００５４】
（２）（Ｚ）−４−（ジメチルアミノ）−３−（４−ニトロフェノキシ）ブト−３−エン−２−オンの製造
【化３４】
2016021539.tif 000035
【００５５】
１−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オン（１２．１ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）、トルエン（３６．３ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（純度９８．３％、９．２２ｍｌ、６８．１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃（外温）で２１時間撹拌した。同温度で反応混合物にトルエン（２４．２ｍｌ）を加え室温まで冷却した。さらに氷浴にて冷却しながら２時間撹拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体をトルエン（１２．１ｍｌ）で洗浄後、減圧下室温で乾燥し、標記化合物の粗体（７．７６ｇ、５０％）を得た。この粗体（７．７６ｇ）にトルエン−メタノール（２３．３ｍｌ−３．８８ｍｌ）を加えて、８０℃（外温）で懸濁撹拌し、同温度でトルエン（１５．５ｍｌ）を加え室温まで冷却した。さらに氷浴にて冷却しながら２時間撹拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体をトルエン（７．７６ｍｌ）で洗浄後、減圧下室温で乾燥し、標記化合物（５．９０ｇ、３８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ（ｐｐｍ）：２．００（３Ｈ，ｂｒｓ），３．０１（６Ｈ，ｓ），６．９０−７．１６（２Ｈ，ｂｒｍ），７．１６−７．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）【００５６】
（３）２，４−ジメチル−５−（４−ニトロフェノキシ）ピリミジンの製造
【化３５】
2016021539.tif 000036
【００５７】
（Ｚ）−４−（ジメチルアミノ）−３−（４−ニトロフェノキシ）ブト−３−エン−２−オン（３．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、アセトアミジン塩酸塩（純度９６％、２．８３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（純度９８％、６．２３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（２１．０ｍｌ）の混合物を８０℃（外温）で２２時間撹拌した。反応混合物を氷浴にて冷却後、水（１８．０ｍｌ）と酢酸エチル（２１．０ｍｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で撹拌後、有機層を分離し、１０％食塩水（１５ｍｌ）で洗浄した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール（１５．０ｍｌ）に５０℃（外温）で溶解後、氷浴にて冷却し、水（４５．０ｍｌ）を滴下した。混合物を氷浴下で２時間撹拌後、析出した固体を濾取した。得られた固体を水（６．００ｍｌ）で洗浄後、減圧下室温で乾燥し、標記化合物（２．７８ｇ、９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ（ｐｐｍ）：２．４０（３Ｈ，ｓ），２．７５（３Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ）【００５８】
（４）２，４−ジメチルピリミジン−５−オールの製造
【化３６】
2016021539.tif 000037
【００５９】
２，４−ジメチル−５−（４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（３．５８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、メタノール（１７．９ｍｌ）と４８％水酸化ナトリウム水溶液（３．６５ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃（外温）で１９時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、トルエン（３５．８ｍｌ）と水（１４．３ｍｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で撹拌後、水層を分離し、水層を減圧下で内容量１７．９ｍｌに濃縮した。得られた濃縮液にトルエン（８．９５ｍｌ）、濃塩酸（７．６０ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）と酢酸エチル（８．９５ｍｌ）を氷浴下で加えた。得られた反応混合物を室温で撹拌した後、水層を分離し、トルエン−酢酸エチル（８．９５ｍｌ−８．９５ｍｌ）で洗浄した。得られた水層に酢酸エチル（３５．８ｍｌ）を加えた後、氷浴下で５ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を反応混合物のｐＨが６から７になるまで加えた。得られた反応混合物を室温で撹拌後、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３５．８ｍｌ）で再抽出した。得られた有機層を合わせた後、水（１．０７ｍｌ）で洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にトルエン（８．９５ｍｌ）を加えて、５０℃（外温）で懸濁撹拌した。混合物を氷浴下で２時間撹拌後、ろ過した。得られた固体をトルエン（１．７９ｍｌ）で洗浄後、減圧下５０℃で乾燥し、標記化合物（１．６７ｇ、９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ（ｐｐｍ）：２．５１（３Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），１０．０１（１Ｈ，ｂｒｓ）
【産業上の利用可能性】
【００６０】
本発明は、オレキシン受容体拮抗作用を有する、不眠症治療剤として有用な化合物を製造するための中間体である、２，４−ジ置換ピリミジン−５−オールの製造方法およびその中間体を提供する。本発明の製造方法は、安価で入手容易な出発原料を用いることができ、置換基の位置選択性の制御及び不純物のコントロールが容易であり、健康に対する有害性、危険性等を有する試薬や中間体を用いることなく２，４−ジ置換ピリミジン−５−オールを製造することができるため、工業的生産に適した製造方法である。
【国際調査報告】
2016021539.tif 000053
2016021539.tif 000054
2016021539.tif 000055
2016021539.tif 000056