(57)【要約】  本発明は、基板と、基板上に配置されたマイクロニードルと、マイクロニードル上に形成されたコーティング層と、を備えるマイクロニードルデバイスであって、コーティング層は、生理活性物質、アルギニン及びグリセリンを含有する、マイクロニードルデバイスを提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
基板と、基板上に配置されたマイクロニードルと、マイクロニードル上に形成されたコーティング層と、を備えるマイクロニードルデバイスであって、
コーティング層は、生理活性物質、アルギニン及びグリセリンを含有する、マイクロニードルデバイス。
【請求項２】
コーティング層において、
アルギニンの質量が、生理活性物質の質量に対して０．０６〜０．８５倍であり、
グリセリンの質量が、コーティング層全体の質量に対して４０％以下である、請求項１に記載のマイクロニードルデバイス。
【請求項３】
コーティング層は、クエン酸、リン酸、ホウ酸、酒石酸及び乳酸からなる群から選択される酸をさらに含有する、請求項１又は２に記載のマイクロニードルデバイス。
【請求項４】
基板及びマイクロニードルを有するマイクロニードルアレイを準備する工程と、
生理活性物質、アルギニン及びグリセリンを混合してコーティング組成物を得る工程と、
マイクロニードルにコーティング組成物を塗布する工程と、
コーティング組成物を乾燥させてマイクロニードル上にコーティング層を形成する工程と、
を備える、マイクロニードルデバイスの製造方法。
【請求項５】
コーティング組成物は、クエン酸、リン酸、ホウ酸、酒石酸及び乳酸からなる群から選択される酸をさらに含有する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
コーティング層において、
アルギニンの質量が、生理活性物質の質量に対して０．０６〜０．８５倍となり、かつグリセリンの質量が、コーティング層全体の質量に対して４０％以下となるまで乾燥を行う、請求項４又は５に記載の方法。
【請求項７】
請求項４〜６のいずれか一項に記載の方法により製造されるマイクロニードルデバイス。
【請求項８】
生理活性物質、アルギニン及びグリセリンを含有する、マイクロニードル用コーティング剤。
【請求項９】
クエン酸、リン酸、ホウ酸、酒石酸及び乳酸からなる群から選択される酸をさらに含有する、請求項８に記載のコーティング剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロニードルデバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
生理活性物質を経皮投与する手段の一つとして、マイクロニードルデバイスが知られている。マイクロニードルデバイスは、その主要面上に複数のマイクロニードルを有しており、その具体的な態様としては、例えば、マイクロニードル上に生理活性物質を含有するコーティング層を形成させたものや、生理活性物質を内包する自己溶解型マイクロニードルがある（例えば、特許文献１〜４）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２０１１／１０５４９６号
【特許文献２】国際公開第２０１２／１１５２０７号
【特許文献３】国際公開第２０１２／１１５２０８号
【特許文献４】特表２０１４−５０７４７３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
マイクロニードル上に生理活性物質を含有するコーティング層を形成させたマイクロニードルデバイスでは、生理活性物質を各マイクロニードルのコーティング層に、含量が均一となるように、再現性よく塗布することは困難である。【０００５】
また、コーティング剤の組成によって、コーティング剤を塗布した後、コーティング層を形成させるときに、コーティング層がひび割れてしまい、皮膚に適用するために充分な強度を得ることが困難な場合がある。【０００６】
したがって、本発明の目的は、コーティング層を有するマイクロニードルデバイスであって、コーティング層中の生理活性物質が均一に分散するように塗布することができ、かつ、コーティング層を形成した際に、コーティング層がひび割れることを抑制することができるマイクロニードルデバイスを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、基板と、基板上に配置されたマイクロニードルと、マイクロニードル上に形成されたコーティング層と、を備えるマイクロニードルデバイスであって、コーティング層は、生理活性物質、アルギニン及びグリセリンを含有する、マイクロニードルデバイスを提供する。【０００８】
上記コーティング層がグリセリンを含有することにより、マイクロニードルに再現性よく、同一量の生理活性物質を塗布することができる。【０００９】
上記コーティング層において、アルギニンの質量が、生理活性物質の質量に対して０．０６〜０．８５倍であり、グリセリンの質量が、コーティング層全体の質量に対して４０％以下であることが好ましい。上記コーティング層は、クエン酸、リン酸、ホウ酸、酒石酸及び乳酸からなる群から選択される酸をさらに含有することが好ましい。【００１０】
また、本発明は、基板及びマイクロニードルを有するマイクロニードルアレイを準備する工程と、生理活性物質、アルギニン及びグリセリンを混合してコーティング組成物を得る工程と、マイクロニードルにコーティング組成物を塗布する工程と、コーティング組成物を乾燥させてマイクロニードル上にコーティング層を形成する工程と、を備える、マイクロニードルデバイスの製造方法を提供する。【００１１】
上記コーティング組成物は、クエン酸、リン酸、ホウ酸、酒石酸及び乳酸からなる群から選択される酸をさらに含有することが好ましい。【００１２】
上記コーティング層において、アルギニンの質量が、生理活性物質の質量に対して０．０６〜０．８５倍となり、かつグリセリンの質量が、コーティング層全体の質量に対して４０％以下となるまで乾燥を行うことが好ましい。【００１３】
さらに、本発明は、生理活性物質、アルギニン及びグリセリンを含有する、マイクロニードル用コーティング剤を提供する。上記コーティング剤は、クエン酸、リン酸、ホウ酸、酒石酸及び乳酸からなる群から選択される酸をさらに含有することが好ましい。【００１４】
本発明はまた、生理活性物質、アルギニン及びグリセリンを含有するコーティング組成物をマイクロニードルに塗布し、コーティング層を形成する工程を含む、マイクロニードルのコーティング層のひび割れを抑制する方法を提供する。上記コーティング組成物は、クエン酸、リン酸、ホウ酸、酒石酸及び乳酸からなる群から選択される酸をさらに含有することが好ましい。【００１５】
本発明はまた、生理活性物質、アルギニン及びグリセリンを含有するコーティング組成物をマイクロニードルに塗布し、コーティング層を形成する工程を含む、マイクロニードル１本あたりのコーティング層中に含まれる各成分の含量を均一に分散する方法を提供する。上記コーティング組成物は、クエン酸、リン酸、ホウ酸、酒石酸及び乳酸からなる群から選択される酸をさらに含有することが好ましい。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、マイクロニードルに再現性よく、同一量の生理活性物質を塗布することができる。また、本発明によれば、コーティング層を形成した際に、コーティング層がひび割れることを抑制することができ、マイクロニードルデバイスの生産性がより向上する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】マイクロニードルデバイスの一実施形態を示す斜視図である。
【図２】図１のＩＩ−ＩＩ線に沿った側面断面図である。
【図３】（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、マイクロニードルデバイスの製造方法の一実施形態を示す模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、図面を参照しながら、好適な実施形態を説明する。なお、図面の説明において同一要素には同一符号を付し、重複する説明を省略する。また、図面は理解を容易にするため一部を誇張して描いており、寸法比率は説明のものとは必ずしも一致しない。
【００１９】
本発明の一実施形態は、基板と、基板上に配置されたマイクロニードルと、マイクロニードル上に形成されたコーティング層と、を備えるマイクロニードルデバイスであって、コーティング層は、生理活性物質、アルギニン及びグリセリンを含有する、マイクロニードルデバイスである。
【００２０】
図１は、マイクロニードルデバイスの一実施形態を示す斜視図である。図１に示すマイクロニードルデバイス１は、基板２と、基板２上に二次元状に配置された複数のマイクロニードル３と、マイクロニードル３上に形成されたコーティング層５とを備えている。コーティング層５は、生理活性物質、アルギニン及びグリセリンを含有するものである。
【００２１】
基板２は、マイクロニードル３を支持するための土台である。基板２の面積は、０．５〜１０ｃｍ２であることが好ましく、より好ましくは１〜５ｃｍ２、さらに好ましくは１〜３ｃｍ２である。この基板２を複数個つなげることで所望の大きさの基板を構成するようにしてもよい。
【００２２】
マイクロニードル３は微小構造であり、その高さ（長さ）は、好ましくは５０〜６００μｍである。ここで、マイクロニードル３の長さを５０μｍ以上とすることにより、コーティング層に含まれる生理活性物質の投与が確実になる。また、マイクロニードル３の長さを６００μｍ以下とすることにより、マイクロニードルが神経に接触するのを回避して、痛みを生じる可能性を減少させるとともに、出血の可能性を回避することができるようになる。また、マイクロニードル３の長さが５００μｍ以下であると、皮内に入るべき量の生理活性物質を効率良く投与することができ、基底膜を穿孔させずに投与することも可能である。マイクロニードル３の長さは、３００〜５００μｍであることが特に好ましい。
【００２３】
ここで、マイクロニードル３とは、凸状構造物であって、広い意味での針形状、又は針形状を含む構造物を意味する。もっとも、マイクロニードルは、鋭い先端を有する針形状のものに限定されるものではなく、先の尖っていない形状のものであってもよい。マイクロニードル３が円錐状構造である場合には、その基底における直径は５０〜２００μｍ程度であることが好ましい。本実施形態ではマイクロニードル３は円錐形であるが、四角錐形などの多角錐形や、別の形状のマイクロニードルであってもよい。
【００２４】
マイクロニードル３は、典型的には、針の横列について１ミリメートル（ｍｍ）当たり約１〜１０本の密度となるように間隔を空けて設けられる。一般に、隣接する横列は横列内の針の空間に対して実質的に等しい距離だけ互いに離れており、１ｃｍ２当たり１００〜１００００本の針密度を有する。１００本以上の針密度があると、効率良く皮膚を穿孔することができる。一方、１００００本を超える針密度では、マイクロニードル３の強度を保つことが難しくなる。マイクロニードル３の密度は、好ましくは２００〜５０００本、より好ましくは３００〜２０００本、さらに好ましくは４００〜８５０本である。
【００２５】
基板２又はマイクロニードル３の材質としては、シリコン、二酸化ケイ素、セラミック、金属（ステンレス、チタン、ニッケル、モリブテン、クロム、コバルト等）及び合成又は天然の樹脂素材等が挙げられるが、マイクロニードルの抗原性及び材質の単価を考慮すると、ポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリ乳酸−ｃｏ−ポリグリコリド、プルラン、カプロノラクトン、ポリウレタン、ポリ無水物等の生分解性ポリマーや、非分解性ポリマーであるポリカーボネート、ポリメタクリル酸、エチレンビニルアセテート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリオキシメチレン等の合成又は天然の樹脂素材が特に好ましい。また、多糖類であるヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、プルラン、デキストラン、デキストリン又はコンドロイチン硫酸等も好適である。
【００２６】
基板２又はマイクロニードル３の製造方法としては、シリコン基板を用いたウエットエッチング加工又はドライエッチング加工、金属若しくは樹脂を用いた精密機械加工（放電加工、レーザー加工、ダイシング加工、ホットエンボス加工、射出成型加工等）、機械切削加工等が挙げられる。これらの加工法により、基板２とマイクロニードル３は一体に成型される。マイクロニードル３を中空にする方法としては、マイクロニードル３を作製後、レーザー等で２次加工する方法が挙げられる。
【００２７】
マイクロニードルデバイス１は、マイクロニードル３上にコーティング層５を備えているが、コーティング層５は、コーティング組成物を塗布することにより形成されることが好ましい。塗布方法としては、噴霧コーティング及び浸漬コーティング等が挙げられ、浸漬コーティングが好ましい。なお、図１では、全てのマイクロニードル３にコーティング層５が形成されているが、コーティング層５は複数存在するマイクロニードル３の一部のみに形成されていてもよい。図１ではまた、コーティング層５はマイクロニードル３の先端部分だけに形成されているが、マイクロニードル３の全体を覆うように形成されていてもよい。さらには、コーティング層５は基板２の上に形成されていてもよい。
【００２８】
図２は、図１のＩＩ−ＩＩ線に沿った側面断面図である。図２に示すように、マイクロニードルデバイス１は、基板２と、基板２上に設けられたマイクロニードル３と、マイクロニードル３上に形成されたコーティング層５と、を備えている。マイクロニードル上に形成されているコーティング層５は、生理活性物質、アルギニン及びグリセリンを含有する。
【００２９】
コーティング層に含有されるアルギニンの質量が、生理活性物質の質量に対して０．０６〜０．８５倍であることが好ましく、０．１〜０．６５倍であることがより好ましく、０．１〜０．５倍であることがさらに好ましい。アルギニンの質量が、生理活性物質の質量に対して、０．０６倍以上であると、コーティング層を形成した際に、コーティング層がひび割れることをより抑制することができ、マイクロニードルデバイスの生産性がより向上する。
【００３０】
また、コーティング層に含有されるアルギニンの質量が、コーティング層全体の質量に対して０．１〜４０％であることが好ましく、３〜３３％であることがより好ましく、７〜２５％であることがさらに好ましい。
【００３１】
コーティング層に含有されるグリセリンの質量が、コーティング層全体の質量に対して４０％以下であり、実用性の観点から１０％以上である。また、グリセリンの質量は、１０〜４０％であることが好ましく、１５〜４０％であることがより好ましく、１５〜３５％であることがさらに好ましい。
【００３２】
また、コーティング層に含有されるグリセリンの質量が生理活性物質の質量に対して２倍以下であることが好ましく、１．５倍以下であることがより好ましく、１倍以下であることがさらに好ましい。
【００３３】
コーティング層に含有される各成分の質量は、例えば、ガスクロマトグラフ法によりグリセリン含有量を測定し、その値に基づいて他の成分の含有量を算出することができる。
【００３４】
コーティング層は、例えば、生理活性物質、アルギニン及びグリセリンを含有するコーティング組成物を用いて形成することができる。
【００３５】
生理活性物質としては、投与される対象に対して、治療又は予防効果を発揮する物質であれば、特に制限はない。生理活性物質としては、例えば、ペプチド、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、糖、核酸、糖タンパク等が挙げられる。特に、生理活性物質が糖タンパクである場合には、より効率的にコーティング層を形成することができる。
【００３６】
生理活性物質の具体例としては、インターフェロンα、多発性硬化症のためのインターフェロンβ、エリスロポイエチン、フォリトロピンβ、フォリトロピンα、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ヒト絨毛性腺刺激ホルモン、黄体形成（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ）ホルモン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、サケカルシトニン、グルカゴン、ＧＮＲＨアンタゴニスト、インスリン、ＬＨＲＨ（黄体ホルモン放出ホルモン）、ヒト成長ホルモン、副甲状腺ホルモン、フィルグラスチン、ヘパリン、低分子ヘパリン、ソマトロピン、インクレチン、ＧＬＰ−１アナログ（例えば、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、及びタスポグルチド）、蛇毒ペプチドアナログ、γグロブリン、日本脳炎ワクチン、ロタウィルスワクチン、アルツハイマー病ワクチン、動脈硬化ワクチン、癌ワクチン、ニコチンワクチン、ジフテリアワクチン、破傷風ワクチン、百日咳ワクチン、ライム病ワクチン、狂犬病ワクチン、肺炎双球菌ワクチン、黄熱病ワクチン、コレラワクチン、種痘疹ワクチン、結核ワクチン、風疹ワクチン、麻疹ワクチン、インフルエンザワクチン、おたふくかぜワクチン、ボツリヌスワクチン、ヘルペスウイルスワクチン、他のＤＮＡワクチン、Ｂ型肝炎ワクチンが挙げられる。
【００３７】
コーティング組成物において、生理活性物質の含有量は、コーティング組成物全体の質量を基準として、２０〜７０質量％であることが好ましく、２５〜５０質量％であることがより好ましく、２０〜４５質量％であることがさらに好ましい。生理活性物質の含有量が２０質量％以上であると、生理活性物質の薬理作用が充分に発揮され、所望の治療効果を奏しやすい。
【００３８】
コーティング組成物において、アルギニンの含有量は、コーティング組成物に含まれる生理活性物質の質量を基準として、０．０５〜２倍であることが好ましく、０．０５〜１倍であることがより好ましく、０．１〜０．５倍であることがさらに好ましい。アルギニンの含有量が、生理活性物質の質量を基準として０．０５倍以上であると、コーティング層中にひび割れが生じにくくなる。また、アルギニンの含有量が２倍以下であると、生理活性物質のコーティング組成物に対する溶解性がより向上する。
【００３９】
コーティング組成物がグリセリンを含有することにより、塗布条件（例えば、室温）におけるコーティング組成物中の生理活性物質の含量均一性が改善する。ここで、「含量均一性がない」とは、マイクロニードルにコーティング組成物を塗布する際に、溶媒の揮発に起因するコーティング組成物の著しい物性の変化（例えば、濃度勾配を生じる、乾燥してマイクロニードルに塗布できない等の現象）に伴い、コーティング組成物中の生理活性物質の含有量が不均一となることを意味する。生理活性物質の含量均一性が改善することにより、当該マイクロニードルデバイスの使用時に、コーティング層から生理活性物質が安定的に放出され、所望の治療効果を持続的に発揮できる。また、粘性の高いグリセリンを含有することにより、コーティング層がマイクロニードルの先端に保持されやすくなる。なお、グリセリンは、減圧乾燥を行うと揮発する成分であり、それ自体は固化しない。
【００４０】
コーティング組成物において、グリセリンの含有量は、コーティング組成物に含まれる生理活性物質の質量を基準として、０．８〜２倍であることが好ましく、１〜２倍であることがより好ましく、１〜１．５倍であることがさらに好ましい。グリセリンの含有量が、生理活性物質の質量を基準として０．８倍以上であると、コーティング層における生理活性物質の含量均一性及び溶解性がさらに優れ、マイクロニードルに塗布した際に液ダレが生じにくい点からより好ましい。
【００４１】
さらに、コーティング組成物は、クエン酸、リン酸、ホウ酸、酒石酸及び乳酸からなる群から選択される酸を含有することが好ましい。特に、コーティング組成物は、クエン酸を含有することがより好ましい。コーティング組成物が特定の酸を含有することにより、アルギニンの塩基性を中和することができ、組成物のｐＨを所望の範囲に調整することができる。
【００４２】
酸の含有量は、コーティング組成物全体の質量を基準として、０．１〜２０質量％であることが好ましく、０．５〜１０質量％であることがより好ましく、１〜７質量％であることがさらに好ましい。
【００４３】
また、酸の含有量は、コーティング組成物に含まれるアルギニンの質量に対して、０．０１〜１倍であることが好ましく、０．０５〜０．８倍であることがより好ましく、０．１〜０．５倍であることがさらに好ましい。
【００４４】
コーティング組成物は、必要に応じて、溶剤、高分子担体（粘度付与剤）、溶解補助剤、吸収促進剤、安定化剤、抗酸化剤、乳化剤、界面活性剤、塩類等の化合物をさらに含有してもよい。溶剤としては、例えば、精製水、蒸留水等の水、メタノール、エタノール等のアルコールが挙げられる。コーティング組成物が溶剤を含有することにより、マイクロニードルに塗布する際の取り扱い性を向上することができ、乾燥工程によって溶剤を容易に除去することができる。
【００４５】
コーティング組成物が溶剤を含有する場合には、乾燥工程において溶剤が除去されるため、コーティング組成物中の成分の組成比がコーティング層に反映されるわけではない。
【００４６】
すなわち、マイクロニードルデバイスを製造する際に、マイクロニードル上に塗布されたコーティング組成物を乾燥させることで、コーティング層を形成させる。乾燥工程において、コーティング組成物中に含まれる溶剤が除去されるとともに、グリセリンの含有量も低下しうる。また、減圧乾燥によりコーティング層を形成することにより、グリセリンの含有量が低下し、コーティング層に含まれる生理活性物質の濃度が高まる傾向にある。
【００４７】
適用されたコーティング組成物を乾燥する時間は、グリセリンの質量が、コーティング層全体の質量に対して４０％以下となるまで乾燥を行うことが好ましい。具体的には、グリセリンの質量が、マイクロニードルに塗布された組成物に含有されるグリセリンの質量から、２５％以上減少していることが好ましく、３３％以上減少していることがより好ましく、５０％以上減少していることがさらに好ましい。また、乾燥時間は、１時間以上であることが好ましく、３時間以上乾燥を行うことがより好ましく、５時間以上乾燥を行うことがさらに好ましく、１０時間以上乾燥することが特に好ましく、１５時間以上乾燥することが極めて好ましい。
【００４８】
高分子担体としては、ポリエチレンオキサイド、ポリヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリメチルセルロース、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プルラン、カルメロースナトリウム、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、デキストラン、アラビアゴム等が挙げられる。なお、高分子担体として用いられるポリエチレングリコールの重量平均分子量は、６００を超え、５０００００以下であることが好ましい。高分子担体としては、生理活性物質と相溶性（均一に交わる性質）の高い担体が好ましく、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、プルランなどが特に好ましい。
【００４９】
コーティング組成物１０の高分子担体の含有量は、コーティング組成物１０の全質量を基準として、０．００５〜３０質量％であり、好ましくは０．０１〜２０質量％であり、より好ましくは０．０５〜１０質量％である。また、この高分子担体は、液ダレすることのないようある程度の粘性が必要である場合があり、粘度として室温（２５℃）で１００〜１０００００ｍＰａ・ｓであることが好ましい。より好ましい粘度は、５００〜６００００ｍＰａ・ｓである。
【００５０】
上記の他、コーティング組成物１０には、必要に応じて溶解補助剤又は吸収促進剤として、炭酸プロピレン、クロタミトン、Ｌ−メントール、ハッカ油、リモネン、ジイソプロピルアジペート等や、薬効補助剤として、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、Ｌ−メントール、チモール、ハッカ油、ノニル酸ワニリルアミド、トウガラシエキス等が添加されていてもよい。
【００５１】
界面活性剤としては、非イオン界面活性剤、イオン界面活性剤（カチオン、アニオン、両性）のいずれでもよいが、安全性の面から通常医薬品基剤に用いられる非イオン界面活性剤が望ましい。これらの化合物としては、例えば、ショ糖脂肪酸エステルなどの糖アルコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
【００５２】
マイクロニードルデバイスの製造方法は、基板及びマイクロニードルを有するマイクロニードルアレイを準備する工程と、生理活性物質、アルギニン及びグリセリンを混合してコーティング組成物を得る工程と、マイクロニードルにコーティング組成物を塗布する工程と、コーティング組成物を乾燥させてマイクロニードル上にコーティング層を形成する工程と、を備える。
【００５３】
次に、図３を用いて、マイクロニードルデバイスの製造方法を説明する。なお、本明細書において、図３に示す製造方法を「マスク版を用いた浸漬法」ともいう。
【００５４】
図３（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、マイクロニードルデバイス１の製造方法の一実施形態を示す模式図である。この方法では、まず、図３（ａ）に示すように、コーティング組成物１０をマスク版１１上でヘラ１２により矢印Ａ方向に掃引する。これにより、開口部１３にコーティング組成物１０が充填される。続いて、図３（ｂ）に示すように、マスク版１１の開口部１３にマイクロニードル３を挿入する。その後、図３（ｃ）に示すように、マスク版１１の開口部１３からマイクロニードル３を引き出す。これにより、マイクロニードル３上にコーティング組成物１０を付着させる。なお、コーティング組成物１０は基板２上に付着させてもよい。その後、風乾、減圧乾燥（真空乾燥）、又はそれらの組み合わせ等の方法により、マイクロニードル３上のコーティング組成物１０の揮発成分を除去する。これにより、マイクロニードル３上にコーティング層５が強固に付着し、典型的にはガラス質又は固形状になり、マイクロニードルデバイス１が製造される。コーティング層５の水分含有量は通常、コーティング層５の全量基準で５５質量％以下、好ましくは３０質量％以下、より好ましくは１０質量％以下である。上記方法により、塗布されたコーティング組成物１０の液ダレが防止されるが、液ダレとは、針先からコーティング組成物が垂れてくることを指し、図３（ｃ）ではＨ部分が長くなることを意味する。
【００５５】
マイクロニードル３上に形成されているコーティング層５の高さＨは、図３（ｂ）に示すクリアランス（ギャップ）Ｃで調整される。このクリアランスＣは、マイクロニードル３の基底からマスク版１１表面までの距離（基板２の厚みは関与しない）で定義され、マスク版１１のテンションとマイクロニードル３の長さに応じて設定される。クリアランスＣの距離の範囲は、好ましくは、０〜５００μｍである。すなわち、クリアランスＣの距離が０の場合には、コーティング組成物１０がマイクロニードル３の全体に対して塗布されることを意味する。マイクロニードル３上に形成されているコーティング組成物１０の高さＨはマイクロニードル３の高さによって変動しうるが、通常１０〜５００μｍであり、好ましくは３０〜３００μｍであり、より好ましくは４０〜２５０μｍである。コーティング組成物１０中の生理活性物質を有効に皮内に投与するためには、マイクロニードルの一部分、すなわちニードルの先端部分に集中的に存在させた方が好ましい。また、皮膚に対する刺激及び生理活性物質の皮膚への移行効率の観点からも、マイクロニードル３の先端から２００μｍまでに存在させることが好ましい。コーティング組成物１０が、高い粘度を有すると、マイクロニードルの一部分にコーティング層５を形成しやすくなる。このような方法によりマイクロニードル３上に付着されたコーティング組成物１０は、揮発成分が除去された後、マイクロニードル３の先端部分で、好ましくは略球状又は涙滴状のコーティング層５を形成することができ、マイクロニードル３を皮膚へ穿刺させたときに同時に皮内へ挿入される。
【００５６】
コーティング層５の乾燥後の厚さは５０μｍ未満であることが好ましく、４０μｍ未満であることがより好ましく、１〜３０μｍであることがさらに好ましい。一般に、コーティング層５の厚さは、乾燥後にマイクロニードル３の表面にわたって測定される平均の厚さである。コーティング層５の厚さは、コーティング組成物１０の複数の被膜を適用することにより増大させること、すなわち、コーティング組成物１０を塗布する工程を繰り返すことで任意に増大させることができる。
【００５７】
コーティング組成物１０をマイクロニードル３に塗布する際には、装置の設置環境の温湿度は、一定に制御されることが好ましい。また、コーティング組成物１０が水を含有する場合は、必要に応じて、水を充満させることもできる。これにより、コーティング組成物１０中の水の蒸散を極力防ぐことができる。
【実施例】
【００５８】
以下に、実施例を用いて、本発明をより詳細に説明する。【００５９】
（１）含量均一性試験
表１の記載にしたがって調製した参考例１〜４のコーティング組成物を、マスク版を用いた浸漬法により、マイクロニードル２０枚にそれぞれ塗布した。なお、生理活性物質としては、参考例１、３についてはデキストラン４０、参考例２についてはγグロブリン、参考例４についてはウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）をそれぞれ使用し、各参考例にはＨＰＬＣで測定するために安息香酸をトレーサーとして含有させた。また、表１中の数字は、コーティング組成物全体に対する質量％を意味する。
次に、マイクロニードルに塗布されたコーティング組成物をそれぞれ回収し、各コーティング組成物における安息香酸の含有量を測定し、生理活性物質の含有量を算出した。得られた生理活性物質の含有量の平均値、標準偏差ＳＤ、変動係数ＣＶを算出した。なお、変動係数ＣＶとは、標準偏差を平均値で除した値である。【００６０】
【表１】
2016039418.tif 000003
【００６１】
結果を表２に示す。グリセリンを含有する参考例２〜４のコーティング組成物を用いた場合、参考例１のコーティング組成物を用いた場合と比較して、標準偏差及び変動係数がともに低下していた。したがって、コーティング組成物がグリセリンを含有することにより、コーティング層における生理活性物質の含量均一性が向上していると考えられた。【００６２】
【表２】
2016039418.tif 000004
【００６３】
（２）アルギニン含有量の影響
表３の記載にしたがって、ＢＳＡ、Ｌ−アルギニン、クエン酸、グリセリン、水を混合し、実施例１〜９及び比較例１のコーティング組成物を調製した。なお、生理活性物質として、ＢＳＡを使用した。表３中の数字は、「質量％」を意味する。得られたコーティング組成物を、マスク版を用いた浸漬法により、マイクロニードルの先端部に塗布した。次に、減圧乾燥することで、塗布されたコーティング組成物を乾燥させ、コーティング層を形成させた。コーティング層中のグリセリン含有量をガスクロマトグラフ（ＧＣ）法により、定量した。さらに、デジタルマイクロスコープ（キーエンス社）を使用して、コーティング層の性状（ひび割れの状態）を観察し、以下の評価基準にしたがい、評価した。
＜評価基準＞
○：ひび割れなし
△：表面にひび割れがある
×：表面にひび割れがあり、一部脱落している【００６４】
【表３】
2016039418.tif 000005
【００６５】
結果を表４に示す。Ｌ−アルギニンを含有する実施例１〜９のコーティング組成物では、コーティング層形成時のひび割れの発生が抑制された。特に、Ｌ−アルギニンの含有量が７．３質量％以上である実施例２〜９のコーティング組成物では、ひび割れの発生がより顕著に抑制された。また、実施例１〜７のコーティング組成物では、その調製時に、グリセリンと水の混合溶媒（容積比４：１）に対するＢＳＡ、Ｌ−アルギニンおよびクエン酸の溶解性がより優れていた。【００６６】
【表４】
2016039418.tif 000006
【００６７】
（３）ひび割れ抑制効果
表５の記載にしたがって、生理活性物質、Ｌ−アルギニン、クエン酸、含水グリセリンを混合し、実施例１０〜１３及び比較例２〜５のコーティング組成物を調製した。なお、生理活性物質として、それぞれヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、リキシセナチド、黄体ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）又はγグロブリンを使用した。また、含水グリセリンは、水とグリセリンの重量比が２０：８０のものを使用した。表５中の数字は、「質量％」を意味する。得られたコーティング組成物を、マスク版を用いた浸漬法により、マイクロニードルの先端部に塗布した。次に、減圧乾燥することで、塗布されたコーティング組成物を乾燥させ、コーティング層を形成させた。コーティング層中のグリセリン含有量をガスクロマトグラフ（ＧＣ）法により、定量した。さらに、デジタルマイクロスコープ（キーエンス社）を使用して、コーティング層の性状（ひび割れの状態）を観察し、上記評価基準にしたがい、評価した。【００６８】
【表５】
2016039418.tif 000007
【００６９】
結果を表６に示す。表６に示すように、生理活性物質としてＨＳＡ、リキシセナチド、ＬＨＲＨ又はγグロブリンを使用した場合、Ｌ−アルギニン及びクエン酸を含有する実施例１０〜１３のコーティング組成物では、コーティング層形成時にひび割れを生じなかった。一方、Ｌ−アルギニン及びクエン酸を含有しない比較例２〜５のコーティング組成物では、コーティング層形成時にひび割れが発生した。【００７０】
【表６】
2016039418.tif 000008
【００７１】
表７の記載にしたがい、実施例１４〜２０のコーティング組成物を調製した。
【表７】
2016039418.tif 000009
【００７２】
（４）含量均一性試験
表８の記載にしたがって調製した実施例２１のコーティング組成物を、マスク版を用いた浸漬法により、マイクロニードル２０枚にそれぞれ塗布した。なお、生理活性物質としては、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を使用し、蛍光プレートリーダーで測定するためにフルオレセインナトリウムをトレーサーとして含有させた。また、表８中の数字は、コーティング組成物全体に対する質量％を意味する。
次に、マイクロニードルに塗布されたコーティング組成物をそれぞれ回収し、各コーティング組成物におけるフルオレセインナトリウムの含有量を測定し、生理活性物質の含有量を算出した。得られた生理活性物質の含有量の平均値、標準偏差ＳＤ、変動係数ＣＶを算出した。なお、変動係数ＣＶとは、標準偏差を平均値で除した値である。
【表８】
2016039418.tif 000010
【００７３】
結果を表９に示す。実施例２１のコーティング組成物を用いてコーティング層を形成すると、コーティング層における生理活性物質の含量均一性が向上していた。
【表９】
2016039418.tif 000011
【００７４】
（５）ひび割れ抑制効果
表１０及び１１の記載にしたがって、生理活性物質、Ｌ−アルギニン、酸、含水グリセリンを混合し、実施例２５〜３２のコーティング組成物を調製した。なお、生理活性物質として、それぞれヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、リキシセナチド、黄体ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）又はγグロブリンを使用し、酸として、リン酸または酒石酸を使用した。また、含水グリセリンは、水とグリセリンの重量比が２０：８０のものを使用した。表１０及び１１中の数字は、「質量％」を意味する。得られたコーティング組成物を、マスク版を用いた浸漬法により、マイクロニードルの先端部に塗布した。次に、減圧乾燥することで、塗布されたコーティング組成物を乾燥させ、コーティング層を形成させた。コーティング層中のグリセリン含有量をガスクロマトグラフ（ＧＣ）法により、定量した。さらに、デジタルマイクロスコープ（キーエンス社）を使用して、コーティング層の性状（ひび割れの状態）を観察し、上記評価基準にしたがい、評価した。
【表１０】
2016039418.tif 000012
【表１１】
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【００７５】
結果を表１２に示す。実施例２５〜３２のコーティング組成物から調製されたコーティング層は、いずれもひび割れを生じなかった。
【表１２】
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【符号の説明】
【００７６】
１…マイクロニードルデバイス、２…基板、３…マイクロニードル、５…コーティング層、１０…コーティング組成物、１１…マスク版、１２…ヘラ、１３…開口部。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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