(57)【要約】キノリン誘導体の苦味を抑制する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを混合する、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミドの苦味抑制方法。
【請求項２】
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩１重量部当たり、塩基性物質０．０１〜５０重量部を混合する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩１モル当たり、塩基性物質０．１６〜８０モルを混合する、請求項１記載の方法。
【請求項４】
塩基性物質が、塩基性酸化物、塩基性炭酸化合物又は塩基性水酸化物である、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
塩基性物質が、炭酸カルシウム又は酸化マグネシウムである、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
塩基性物質が、炭酸カルシウムである、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
薬剤学的に許容できる塩が、メシル酸塩である、請求項１〜６のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と苦味を抑制するために有効な量の塩基性物質を含む医薬組成物。
【請求項９】
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、苦味を抑制するために塩基性物質を混合する手段を有する医薬組成物。
【請求項１０】
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを含む、苦味が抑制された、医薬組成物。
【請求項１１】
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩１重量部当たり、塩基性物質０．０１〜５０重量部を含有する、請求項８〜１０のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩１モル当たり、塩基性物質０．１６〜８０モルを混合する、請求項８〜１０のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１３】
塩基性物質が、塩基性酸化物、塩基性炭酸化合物又は塩基性水酸化物である、請求項８〜１２のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
塩基性物質が、炭酸カルシウム又は酸化マグネシウムである、請求項８〜１２のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
塩基性物質が、炭酸カルシウムである、請求項８〜１２のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１６】
薬剤学的に許容できる塩が、メシル酸塩である、請求項８〜１５のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１７】
剤形が、口腔内崩壊錠、チュアブル剤、発泡錠、分散錠、溶解錠、シロップ剤、シロップ用剤、トローチ剤又は経口液剤である、請求項８〜１６いずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１８】
服用時に水性溶媒で懸濁させて調製される用時調製可能な製剤である、請求項８〜１６いずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１９】
塩基性物質からなる、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩の苦味抑制剤。
【請求項２０】
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩１重量部当たり、添加される塩基性物質が０．０１〜５０重量部である、請求項１９記載の苦味抑制剤。
【請求項２１】
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩１モル当たり、添加される塩基性物質が０．１６〜８０モルである、請求項１９記載の苦味抑制剤。
【請求項２２】
塩基性物質が、塩基性酸化物、塩基性炭酸化合物又は塩基性水酸化物である、請求項１９〜２１のいずれか一項記載の苦味抑制剤。
【請求項２３】
塩基性物質が、炭酸カルシウム又は酸化マグネシウムである、請求項１９〜２１のいずれか一項記載の苦味抑制剤。
【請求項２４】
塩基性物質が、炭酸カルシウムである、請求項１９〜２１のいずれか一項記載の苦味抑制剤。
【請求項２５】
薬剤学的に許容できる塩が、メシル酸塩である、請求項１９〜２４のいずれか一項記載の苦味抑制剤。
【請求項２６】
下記工程を含む、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを含む懸濁液の投与方法：
１）１〜２４ｍｇの４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを含む医薬組成物を容器中、水性溶媒で懸濁する工程、
２）工程１）で得られた懸濁液を該容器から患者に投与する工程、
３）水性溶媒で該容器を洗浄する工程及び
４）工程３）で得られた洗浄液を該患者に投与する工程。
【請求項２７】
工程１）が、ｉ）前記水性溶媒を容器中に添加する工程、ｉｉ）容器を放置する工程及びｉｉｉ）容器を振とうする工程を含む、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
工程１）において、水性溶媒１〜１０ｍＬで懸濁する、請求項２６又は２７記載の方法。
【請求項２９】
工程１）において、約３ｍＬの水性溶媒で懸濁する、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
工程３）において、水性溶媒１〜１０ｍＬで洗浄する、請求項２６記載の方法。
【請求項３１】
工程３）において、約２ｍＬの水性溶媒で洗浄する、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
１〜２４ｍｇの４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを含む懸濁液を投与してなる、癌の治療方法。
【請求項３３】
下記工程を含む、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを含む懸濁液を投与してなる、癌の治療方法。
１）１〜２４ｍｇの４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを含む医薬組成物を容器中、水性溶媒で懸濁する工程、
２）工程１）で得られた懸濁液を該容器から患者に投与する工程、
３）水性溶媒で該容器を洗浄する工程及び
４）工程３）で得られた洗浄液を該患者に投与する工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬の苦味を抑制する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血管新生阻害作用を有するキノリン誘導体である、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド（以下、化合物１又はレンバチニブともいう）又はその塩が知られている（特許文献１）。
【化１】
2016136745.tif 000002
【０００３】
化合物１又はその塩を含む医薬組成物として、加湿・加温条件下での分解や医薬組成物表面でのゲル化を低減するために、化合物１又はその塩と、（ｉ）５％（ｗ／ｗ）溶液又は懸濁液のｐＨが８以上となる化合物及び／又は（ｉｉ）ケイ酸類を含有する医薬組成物が知られている（特許文献２）。【０００４】
また、化合物１の溶出性に優れ、長期間保存しても安定な医薬組成物として、（１）化合物１又はその塩及び（２）塩基性物質を含む医薬組成物が知られている（特許文献３）。【０００５】
さらに、有機スルホン酸塩である薬理学的に活性な成分、崩壊剤及び２．５％水溶液のｐＨが３−９である水溶性塩を含む組成物が知られている（特許文献４）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国公開出願公報第２００４／００５３９０８号明細書
【特許文献２】米国公開出願公報第２００８／０２１４６０４号明細書
【特許文献３】米国公開出願公報第２０１２／００７７８４２号明細書
【特許文献４】米国公開出願公報第２００８／０２１４５５７号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
一般に医薬組成物を患者に投与する場合、服薬コンプライアンスの観点から、カプセル剤などの医薬組成物を水などで溶解又は懸濁したものを投与することがある。しかしながら、苦味を有する薬物を水などで溶解又は懸濁したものを患者に投与すると、その苦味から患者の服用に支障をきたす恐れがあり、特に患者が小児の場合はその傾向が強くなる。また、小児に医薬組成物を投与する場合、懸濁液など嚥下しやすい投与形態を選択することがあるが、小児の消化管の大きさから、懸濁に用いる溶媒の量には一定の上限がある。一方、原薬の粘ちょう性及び溶解性などの物理的特性から、苦味のみならず懸濁液中の原薬が容器に残存するなど回収率が十分でないこともある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、化合物１又はその薬剤学的に許容できる塩は苦味を有することを見出した。鋭意努力の結果、化合物１又はその薬剤学的に許容できる塩に炭酸カルシウムなどの塩基性物質を混ぜると、化合物１又はその薬剤学的に許容できる塩の苦味を抑制できることを発明者らは見出した。さらに、化合物１又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質を含む懸濁液の投与方法であって、下記各工程、
１）化合物１又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを含む医薬組成物を容器中、水性溶媒で懸濁する工程、
２）工程１）で得られた懸濁液を該容器から患者に投与する工程、
３）水性溶媒で該容器を洗浄する工程及び
４）工程３）で得られた洗浄液を該患者に投与する工程、
を有する投与方法であれば、苦味を感じることなく、小児に投与可能な液量でかつ化合物１の懸濁液を高い回収率で投与することができることを発明者らは見出した。【０００９】
すなわち、本発明は以下の［１］〜［３３］を提供する。
［１］  ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを混合する、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミドの苦味抑制方法。
［２］  ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩１重量部当たり、塩基性物質０．０１〜５０重量部を混合する、［１］記載の方法。
［３］  ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩１モル当たり、塩基性物質０．１６〜８０モルを混合する、［１］記載の方法。
［４］  塩基性物質が、塩基性酸化物、塩基性炭酸化合物又は塩基性水酸化物である、［１］〜［３］のいずれか記載の方法。
［５］  塩基性物質が、炭酸カルシウム又は酸化マグネシウムである、［１］〜［３］のいずれか記載の方法。
［６］  塩基性物質が、炭酸カルシウムである、［１］〜［３］のいずれか記載の方法。
［７］  薬剤学的に許容できる塩が、メシル酸塩である、［１］〜［６］のいずれか記載の方法。
［８］  ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と苦味を抑制するために有効な量の塩基性物質を含む医薬組成物。
［９］  ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、苦味を抑制するために塩基性物質を混合する手段を有する医薬組成物。
［１０］  ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを含む、苦味が抑制された、医薬組成物。
［１１］  ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩１重量部当たり、塩基性物質０．０１〜５０重量部を含有する、［８］〜［１０］のいずれか記載の医薬組成物。
［１２］  ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩１モル当たり、塩基性物質０．１６〜８０モルを混合する、［８］〜［１０］のいずれか記載の医薬組成物。
［１３］  塩基性物質が、塩基性酸化物、塩基性炭酸化合物又は塩基性水酸化物である、［８］〜［１２］のいずれか記載の医薬組成物。
［１４］  塩基性物質が、炭酸カルシウム又は酸化マグネシウムである、［８］〜［１２］のいずれか記載の医薬組成物。
［１５］  塩基性物質が、炭酸カルシウムである、［８］〜［１２］のいずれか記載の医薬組成物。
［１６］  薬剤学的に許容できる塩が、メシル酸塩である、［８］〜［１５］のいずれか記載の医薬組成物。
［１７］  剤形が、口腔内崩壊錠、チュアブル剤、発泡錠、分散錠、溶解錠、シロップ剤、シロップ用剤、トローチ剤又は経口液剤である、［８］〜［１６］いずれか記載の医薬組成物。
［１８］  服用時に水性溶媒で懸濁させて調製される用時調製可能な製剤である、［８］〜［１６］いずれか記載の医薬組成物。
［１９］  塩基性物質からなる、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩の苦味抑制剤。
［２０］  ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩１重量部当たり、添加される塩基性物質が０．０１〜５０重量部である、［１９］記載の苦味抑制剤。
［２１］  ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩１モル当たり、添加される塩基性物質が０．１６〜８０モルである、［１９］記載の苦味抑制剤。
［２２］  塩基性物質が、塩基性酸化物、塩基性炭酸化合物又は塩基性水酸化物である、［１９］〜［２１］のいずれか記載の苦味抑制剤。
［２３］  塩基性物質が、炭酸カルシウム又は酸化マグネシウムである、［１９］〜［２１］のいずれか記載の苦味抑制剤。
［２４］  塩基性物質が、炭酸カルシウムである、［１９］〜［２１］のいずれか記載の苦味抑制剤。
［２５］  薬剤学的に許容できる塩が、メシル酸塩である、［１９］〜［２４］のいずれか記載の苦味抑制剤。
［２６］  下記工程を含む、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを含む懸濁液の投与方法：
１）１〜２４ｍｇの４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを含む医薬組成物を容器中、水性溶媒で懸濁する工程、
２）工程１）で得られた懸濁液を該容器から患者に投与する工程、
３）水性溶媒で該容器を洗浄する工程及び
４）工程３）で得られた洗浄液を該患者に投与する工程。
［２７］  工程１）が、ｉ）前記水性溶媒を容器中に添加する工程、ｉｉ）容器を放置する工程及びｉｉｉ）容器を振とうする工程を含む、［２６］記載の方法。
［２８］  工程１）において、水性溶媒１〜１０ｍＬで懸濁する、［２６］又は［２７］記載の方法。
［２９］  工程１）において、約３ｍＬの水性溶媒で懸濁する、［２８］記載の方法。
［３０］  工程３）において、水性溶媒１〜１０ｍＬで洗浄する、［２６］記載の方法。
［３１］  工程３）において、約２ｍＬの水性溶媒で洗浄する、［３０］記載の方法。
［３２］  １〜２４ｍｇの４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを含む懸濁液を投与してなる、癌の治療方法。
［３３］  下記工程を含む、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを含む懸濁液を投与してなる、癌の治療方法。
１）１〜２４ｍｇの４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド又はその薬剤学的に許容できる塩と塩基性物質とを含む医薬組成物を容器中、水性溶媒で懸濁する工程、
２）工程１）で得られた懸濁液を該容器から患者に投与する工程、
３）水性溶媒で該容器を洗浄する工程及び
４）工程３）で得られた洗浄液を該患者に投与する工程。
【発明の効果】
【００１０】
化合物１又はその薬剤学的に許容できる塩は、甲状腺がんなどの抗がん剤として公知であり、本発明の方法により、投与時の苦味を患者が感じることなく、がんを治療することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】レンバチニブメシル酸塩とキニーネ塩酸塩の苦味を相対比較した図である。
【図２】炭酸カルシウムの苦味抑制効果の濃度依存性を示す図である。
【図３】酸化マグネシウムの苦味抑制効果の濃度依存性を示す図である。
【図４】種々のポリマーの苦味抑制効果を示す図である。
【図５】種々の低分子化合物の苦味抑制効果を示す図である。
【図６】レンバチニブメシル酸塩含有組成物の苦味抑制効果を示す図である。
【図７】レンバチニブメシル酸塩含有組成物中の各成分の苦味抑制効果を示す図である。
【図８】口腔内崩壊錠の溶出試験の結果を示す図である。
【図９】レンバチニブメシル酸塩含有組成物の苦味抑制効果を示す図である。
【図１０】種々の低分子化合物の苦味抑制効果を示す図である。
【図１１】種々の低分子化合物の苦味抑制効果を示す図である。
【図１２】種々のケイ酸化合物の苦味抑制効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書において、塩基性物質とは、塩基性を示す物質であれば低分子化合物でも高分子化合物でもよく、好ましくは、塩基性酸化物、塩基性炭酸化合物、塩基性水酸化物又はカルボキシル基を有する高分子のナトリウム塩などが挙げられ、より好ましくは、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム又はクロスカルメロースナトリウム、さらに好ましくは炭酸カルシウム又は酸化マグネシウム、もっとも好ましくは炭酸カルシウムである。
【００１３】
化合物１の１重量部当たり、塩基性物質を、好ましくは０．０１〜５０重量部、より好ましくは０．０３〜１０重量部、最も好ましくは０．０５〜５重量部混合する。
【００１４】
塩基性物質が低分子化合物である場合、化合物１の１モル当たり、塩基性物質を、好ましくは０．１６〜８０モル、より好ましくは０．３〜６０モル、もっとも好ましくは０．５〜４０モル混合する。
【００１５】
本明細書において、薬剤学的に許容される塩とは、塩酸塩、臭化水素酸塩、トシル酸塩、硫酸塩、メシル酸塩又はエシル酸塩を意味し、好ましくはメシル酸塩である。
【００１６】
本明細書において、化合物１又はその薬剤学的に許容される塩の「苦味」は以下の方法で測定を行う。化合物１又はその薬剤学的に許容できる塩を１０ｍＭ塩化カリウム水溶液に溶解し、化合物１のフリー体の濃度が８ｍｇ／ｍＬである溶液を調製する。その溶液に、必要に応じて添加剤を添加し、３０分間攪拌し、遠心分離して液相成分を得る。苦味測定用味覚センサー（ＡＣ０）を用いて液相成分の苦味を測定し、得られた数値を苦味の指標とする。
【００１７】
本明細書において、化合物１又はその薬剤学的に許容される塩の「苦味を抑制」するとは、上記「苦味」の測定方法において、化合物１又はその薬剤学的に許容される塩を含む対照の測定値に対する、その対照に添加剤を含む検体の測定値との相対比が１００％未満、好ましくは７０％以下であることを意味する。ここで、化合物１又はその薬剤学的に許容される塩を含む対照は、化合物１又はその薬剤学的に許容される塩自体であってもよく、必要に応じて他の成分（例えば、カプセル等）を含む混合物であってもよい。
【００１８】
本発明に係る医薬組成物は、通常の投与方法、あるいは、腸溶性等の特定の機能を損なわない範囲内で、水などに溶解又は縣濁させて投与する方法において、化合物１又はその薬剤学的に許容される塩の苦味を感じる可能性がある製剤であれば特に限定はされない。かかる製剤として、第十六改正日本薬局方の製剤総則に記載されている経口投与する製剤や、口腔内に適用する製剤などが挙げられ、具体的には例えば、錠剤、口腔内崩壊錠、チュアブル剤、発泡錠、分散錠、溶解錠、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、シロップ用剤、トローチ剤、経口液剤（例えば、懸濁剤）及び経口ゼリー剤などである。好ましい態様として挙げられるのは、口腔内での留置時間が比較的長く、患者が苦味を感じる可能性が高い、口腔内崩壊錠、チュアブル剤、発泡錠、分散錠、溶解錠、シロップ剤、シロップ用剤、トローチ剤または経口液剤である。また、カプセル剤などの剤形であっても、水などの溶媒を用いて、経口液剤を用時調製可能な製剤も好ましい態様として含まれる。
【００１９】
本発明に係る医薬組成物は、第十六改正日本薬局方の製剤総則に記載されている方法等、公知の方法により製造することができる。例えば、顆粒剤の場合には、化合物１又はその薬剤学的に許容される塩に、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、溶媒等を加えて、攪拌造粒、押し出し造粒、転動造粒、流動層造粒、噴霧造粒等を行い製造することができる。また、精製白糖球状顆粒、乳糖・結晶セルロース球状顆粒、白糖・デンプン球状顆粒、粒状結晶セルロース等の芯物質に、水または白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の添加剤を含む散布剤をコーティングしてもよい。さらに、必要に応じて整粒、粉砕を行ってもよい。本発明に係る医薬組成物であって、服用時に水など水性溶媒で懸濁して用時調製した医薬組成物を投与する場合、１−２４ｍｇの化合物１又はその薬剤学的に許容される塩と塩基性物質の混合物（例えば、錠剤やカプセル剤などの剤形も含まれる）を、バイアル瓶、シリンジもしくは経鼻胃管チューブ（ＮＧチューブ）付きのシリンジなどの容器中に水性溶媒で懸濁させた懸濁液を投与することができる。懸濁に使用する水性溶媒（患者の嗜好に合わせてりんごジュースなどの甘味性飲料でもよい）の量は、好ましくは１−１０ｍＬで、より好ましくは、２−５ｍＬ、さらに好ましくは約３ｍＬである。懸濁する際は、水性溶媒を加えてからしばらくの間、好ましくは１０分程度放置した後、しばらくの間、好ましくは３分程度振とうすることが好ましい。また、さらに、化合物１又はその薬剤学的に許容される塩の確実投与の観点から、懸濁したものを投与した後、懸濁に用いた容器を好ましくは１−１０ｍＬ、より好ましくは、１−５ｍＬ、さらに好ましくは約２ｍＬの水性溶媒で洗浄した洗浄液をさらに投与してもよい。ここでいう、「約」とは、小数点第1位を四捨五入して該当する数値も含まれ、例えば、「約３」という場合、２．５乃至３．４が該当する範囲である。
【実施例】
【００２０】
参考例、実施例及び比較例の調製及び苦味測定に使用した試薬のリストを表１に示す。【００２１】
【表１】
2016136745.tif 000003
【００２２】
試験例１：レンバチニブメシル酸塩とキニーネ塩酸塩の苦味の相対比較
苦味測定に使用する装置及び溶液を表２に、味認識装置を用いた検体の測定条件を表３に示す。補正用のブランク溶液として、１０ｍＭ塩化カリウム水溶液を測定した。参考例１〜参考例９の測定検体は１０ｍＭ塩化カリウム水溶液に、表４に記載する各成分を溶解することにより調製した。味認識装置による測定は１検体当り４回実施し、２〜４回目の３回の測定結果のみを解析に使用した。参考例７に対する相対苦味は下記の式に従い算出し、表４及び図１には３回の測定値の平均値を記載した。なお、相対苦味は連続する一連の測定で得られたデータのみを用いて算出した。【００２３】
参考例７に対する相対苦味（％）＝（各検体の測定値−１０ｍＭ塩化カリウム水溶液の測定値）÷（参考例７の測定値−１０ｍＭ塩化カリウム水溶液の測定値）×１００％【００２４】
その結果、参考例１及び参考例２の参考例７に対する相対苦味は１００％以上だった。従って、１．２２５ｍｇ／ｍＬ以上のレンバチニブメシル酸塩水溶液は０．１ｍＭのキニーネ塩酸塩水溶液以上の苦味を有していると判断した。【００２５】
【表２】
2016136745.tif 000004
【００２６】
【表３】
2016136745.tif 000005
【００２７】
【表４】
2016136745.tif 000006
【００２８】
レンバチニブメシル酸塩１２．２５ｍｇ／ｍＬは、レンバチニブフリー体１０ｍｇ／ｍＬに相当する。【００２９】
試験例２：炭酸カルシウムの苦味抑制効果の濃度依存性
実施例１〜実施例６及び比較例１の測定検体を下記の手順に従い調製し、試験例１と同様の装置及び方法に従い苦味を測定した。
（１）１０ｍＭ塩化カリウム水溶液に９．８ｍｇ／ｍＬになるようにレンバチニブメシル酸塩を溶解した。
（２）（１）で調製した水溶液に表５の組成になるようにレンバチニブメシル酸塩以外の成分を添加後、スターラーで３０分攪拌した。
（３）遠心分離機を用いて重力加速度２００００ｇ以上の条件で２０分間遠心分離を実施し、上澄み溶液を測定検体として採取した。なお、目視にて上澄み部分の分離が不十分であると判断した場合は、さらに、重力加速度２００００ｇ以上の条件で２０分間遠心分離を実施した後、上澄み溶液を測定検体として採取した。ただし、比較例１は（１）で調製した水溶液に固形成分を添加しないため、遠心分離をせずに（１）をそのまま測定検体として使用した。【００３０】
味認識装置による測定は１検体当り４回実施し、２〜４回目の３回の測定結果のみを解析に使用した。比較例１に対する相対苦味は下記の式に従い算出し、表５及び図２には３回の測定値の平均値を記載した。なお、相対苦味は連続する一連の測定で得られたデータのみを用いて算出した。【００３１】
比較例１に対する相対苦味（％）＝（各検体の測定値−１０ｍＭ塩化カリウム水溶液の測定値）÷（比較例１の測定値−１０ｍＭ塩化カリウム水溶液の測定値）×１００％【００３２】
その結果、比較例１に対する相対苦味は炭酸カルシウムの添加量を増やすに従い減少し、実施例１〜４の相対苦味は７０％以下だった。【００３３】
【表５】
2016136745.tif 000007
【００３４】
レンバチニブメシル酸塩９．８ｍｇ／ｍＬは、レンバチニブフリー体８ｍｇ／ｍＬに相当する。【００３５】
試験例３：酸化マグネシウムの苦味抑制効果の濃度依存性
試験例２と同様に、表６に示す組成を有する実施例７〜１２及び比較例１の測定検体を調製し、各検体の苦味を測定した。
その結果、図３に示すように、比較例１に対する相対苦味は酸化マグネシウムの添加量を増やすに従い減少し、実施例７〜１１の相対苦味は７０％以下だった。【００３６】
【表６】
2016136745.tif 000008
【００３７】
レンバチニブメシル酸塩９．８ｍｇ／ｍＬは、レンバチニブフリー体８ｍｇ／ｍＬに相当する。【００３８】
試験例４：種々のポリマーの苦味抑制効果
試験例２と同様に、表７に示す組成を有する実施例１３〜１４及び比較例１〜比較例６の測定検体を調製し、各検体の苦味を測定した。
その結果、図４に示すように、カルボキシル基を有するポリマーのナトリウム塩を含有する実施例１３及び１４の比較例１に対する相対苦味は７０％以下だった。【００３９】
【表７】
2016136745.tif 000009
【００４０】
レンバチニブメシル酸塩９．８ｍｇ／ｍＬは、レンバチニブフリー体８ｍｇ／ｍＬに相当する。【００４１】
試験例５：種々の低分子化合物の苦味抑制効果
試験例２と同様に、表８に示す組成を有する実施例１５〜１７及び比較例１、比較例７〜比較例１０の測定検体を調製し、各検体の苦味を測定した。
その結果、図５に示すように、塩基性化合物を含有する実施例１５〜１７の比較例１に対する相対苦味は７０％以下だった。【００４２】
【表８】
2016136745.tif 000010
【００４３】
レンバチニブメシル酸塩９．８ｍｇ／ｍＬは、レンバチニブフリー体８ｍｇ／ｍＬに相当する。【００４４】
試験例６：レンバチニブメシル酸塩含有組成物の苦味抑制効果
試験例２と同様に、表９に示す組成を有する実施例１８及び比較例１の測定検体の苦味を測定した。【００４５】
実施例１８の測定検体は、以下の方法により調製した。整粒顆粒の調製に使用した各原料の使用量を表１０に示す。バーチカルグラニュレーターにレンバチニブメシル酸塩と炭酸カルシウムを投入し混合した。上記混合物にマンニトール、結晶セルロース（ＰＨ１０１）及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを加え、バーチカルグラニュレーターで混合した。上記混合物を攪拌しながら、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液及び適量の精製水を徐々にこの順番で投入した。投入終了後、バーチカルグラニュレーターで更に攪拌し造粒顆粒を得た。流入空気温度を７０℃に設定した流動層を用いて上記造粒顆粒を乾燥後、孔径１ｍｍのスクリーンを装着したコーミルを用いて整粒し、整粒顆粒を得た。上記整粒顆粒、結晶セルロース（ＰＨ１０２）及びタルクをタンブラーミキサー内で混合し，表９記載の組成のレンバチニブメシル酸塩含有組成物を得た。上記レンバチニブメシル酸塩含有組成物に１０ｍＭ塩化カリウム水溶液を表９記載の濃度になるように加えた後、スターラーを用いて３０分攪拌した。攪拌後、試験例２の（３）記載の遠心分離操作を実施し、測定用検体として上澄み部分を採取した。
その結果、図６に示すように、実施例１８の比較例１に対する相対苦味は７０％以下だった。【００４６】
【表９】
2016136745.tif 000011
【００４７】
レンバチニブメシル酸塩９．８ｍｇ／ｍＬは、レンバチニブフリー体８ｍｇ／ｍＬに相当する。
ａ）７３．６ｍｇの整粒顆粒に相当する。【００４８】
【表１０】
2016136745.tif 000012
【００４９】
試験例７：レンバチニブメシル酸塩含有組成物中の各成分の苦味抑制効果
表１１及び図７に実施例１９及び比較例１、比較例１１〜比較例１５の測定検体の組成と比較例１に対する相対苦味の測定結果を示す。相対苦味の測定は、試験例２と同様の手順を用いて実施した。この検討では、実施例１８記載のレンバチニブメシル酸塩含有組成物の各成分の苦味抑制効果を評価した。
その結果、図７に示すように、炭酸カルシウムを含有する実施例１９の比較例１に対する相対苦味は７０％以下だった。【００５０】
【表１１】
2016136745.tif 000013
【００５１】
レンバチニブメシル酸塩９．８ｍｇ／ｍＬは、レンバチニブフリー体８ｍｇ／ｍＬに相当する。【００５２】
試験例８：口腔内崩壊錠の溶出試験
表１２に示した試薬を用い、表１３で示された処方に基づき、表１４で示された手順に従い、口腔内崩壊錠を得た。表１４に示された条件での溶出試験を行い、図８に示す結果が得られた。【００５３】
【表１２】
2016136745.tif 000014
【００５４】
【表１３】
2016136745.tif 000015
【００５５】
【表１４】
2016136745.tif 000016
【００５６】
以降の実施例及び比較例の調製及び苦味測定に使用した試薬の内、表１に記載していない試薬のリストを表１５に示す。【００５７】
【表１５】
2016136745.tif 000017
【００５８】
試験例９：レンバチニブメシル酸塩含有組成物の苦味抑制効果
試験例２と同様に、表１６に示す組成を有する実施例２５及び比較例１の測定検体の苦味を測定した。【００５９】
実施例２５の測定検体は以下の方法により調製した。実施例１８で調製したレンバチニブメシル酸塩含有組成物１００ｍｇを４号ヒプロメロースカプセルに充填することにより、表１６記載の組成を有するレンバチニブメシル酸塩を含有するカプセル剤を調製した。上記カプセル剤に１０ｍＭ塩化カリウム水溶液を表１６記載の濃度になるように加えた後、スターラーを用いて３０分攪拌した。攪拌後、試験例２の（３）記載の遠心分離操作を実施し、測定用検体として上澄み部分を採取した。
実施例２５の比較例１に対する相対苦味測定結果を図９に示す。その結果、実施例２５の比較例１に対する相対苦味は７０％以下だった。【００６０】
【表１６】
2016136745.tif 000018
【００６１】
レンバチニブメシル酸塩９．８ｍｇ／ｍＬは、レンバチニブフリー体８ｍｇ／ｍＬに相当する。
ａ）７３．６ｍｇの整粒顆粒に相当する。【００６２】
試験例１０：種々の低分子化合物の苦味抑制効果
試験例２と同様に、表１７及び表１８に示す組成を有する実施例２６〜実施例３９及び比較例１の測定検体を調製し、各検体の苦味を測定した。
実施例２６〜実施例３２の比較例１に対する相対苦味測定結果を図１０に示す。実施例３３〜実施例３９の比較例１に対する相対苦味測定結果を図１１に示す。その結果、実施例２６〜実施例３９の比較例１に対する相対苦味は７０％以下だった。【００６３】
【表１７】
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【００６４】
レンバチニブメシル酸塩９．８ｍｇ／ｍＬは、レンバチニブフリー体８ｍｇ／ｍＬに相当する。
ａ）メーカー発行の試験成績書の質量組成を基に、アンモニウムイオンとレンバチニブメシル酸塩のモル比を算出した。【００６５】
【表１８】
2016136745.tif 000020
【００６６】
レンバチニブメシル酸塩９．８ｍｇ／ｍＬは、レンバチニブフリー体８ｍｇ／ｍＬに相当する。
ａ）メーカー発行の試験成績書の質量組成を基に、金属イオンの合計（アルミニウムイオンとマグネシウムイオンの合計）とレンバチニブメシル酸塩のモル比を算出した。【００６７】
試験例１１：種々のケイ酸化合物の苦味抑制効果
試験例２と同様に、表１９に示す組成を有する実施例４０〜実施例４２及び比較例１の測定検体を調製し、各検体の苦味を測定した。
実施例４０〜実施例４２の比較例１に対する相対苦味測定結果を図１２に示す。その結果、実施例４０〜実施例４２の比較例１に対する相対苦味は７０％以下だった。【００６８】
【表１９】
2016136745.tif 000021
【００６９】
レンバチニブメシル酸塩９．８ｍｇ／ｍＬは、レンバチニブフリー体８ｍｇ／ｍＬに相当する。【００７０】
レンバチニブ又はその塩を含有する懸濁剤及び投与方法
ａ．バイアル瓶による懸濁剤の調製及び投与方法
水又はりんごジュース（ドール社製１００％ジュース）、スクリューキャップ及び２０ｍＬバイアル瓶（日電理科硝子社製）、シリンジ（２０ｍＬ、Ｂａｘａ社製）を用意した。
米国公開出願公報第２０１２／００７７８４２号明細書の実施例１〜３に記載されたカプセルを２０ｍＬバイアル瓶に加えた（１〜５カプセルをバイアルに加えた）。
３ｍＬの水又はりんごジュースを、２０ｍＬシリンジを用いてバイアル瓶に注入した。
スクリューキャップでバイアル瓶の蓋を閉め、約１０分間放置した。
１０分間放置後、約３分間バイアル瓶を振とうして、カプセル殻を溶解させ、顆粒を懸濁させ、バイアル瓶の蓋を開けてバイアル瓶中の懸濁液３ｍＬを患者に投与した。
洗浄工程
３ｍＬの懸濁液をバイアル瓶から投与した後、別の新規な２０ｍＬシリンジを用いて、２ｍＬの水又はりんごジュースをバイアル瓶に注入した。
スクリューキャップでバイアル瓶の蓋を閉めた後、バイアル瓶を１０回振とうし、バイアル瓶の蓋を開けて、バイアル瓶中の２ｍＬの洗浄液を患者に投与した。
１〜５カプセルに対して、投与される懸濁液と洗浄液の全量は５ｍＬであった。【００７１】
ｂ．シリンジによる懸濁剤の調製及び投与方法
水又はりんごジュース（ドール社製１００％ジュース）、蓋及びシリンジ（２０ｍＬ、Ｂａｘａ社製）を用意した。
米国公開出願公報第２０１２／００７７８４２号明細書の実施例１〜３に記載されたカプセルを２０ｍＬシリンジに加えた（１〜５カプセルをシリンジに加えた）。シリンジの先端部を蓋で閉じた。別の新規なシリンジを用いて採取した３ｍＬの水又はりんごジュースを、前記シリンジに注入した。
末端から約２ｃｍピストンをシリンジに押し込んで、シリンジを約１０分間放置した。１０分間放置後、約３分間シリンジを振とうして、カプセル殻を溶解させ、顆粒を懸濁させた。シリンジから蓋を外し、ピストンをスライドさせて、シリンジから空気を抜き、シリンジから３ｍＬの懸濁液を患者に投与した。
洗浄工程
シリンジから３ｍＬの懸濁液を投与した後、さきほどの蓋をシリンジに付けた。
別の新規なシリンジに、２ｍＬの水又はりんごジュースを取り、蓋付きのシリンジに注入した。
末端から約２ｃｍピストンをシリンジに押し込んで、１０回振とうした。
シリンジから蓋を外し、ピストンをスライドさせて、空気を抜いて、２ｍＬの洗浄液を患者に投与した。
１〜５カプセルに対して、投与される懸濁液と洗浄液の全量は５ｍＬであった。【００７２】
ｃ．ＮＧチューブ付きシリンジによる懸濁液の調製及び投与方法
水、ＮＧチューブ（４０ｃｍ、６Ｆｒ、Ｖｙｇｏｎ社製）、蓋及びシリンジ（２０ｍＬ、Ｂａｘａ社製）を用意した。
米国公開出願公報第２０１２／００７７８４２号明細書の実施例１〜３に記載されたカプセルをシリンジに加えた（１〜５カプセルをシリンジに加えた）。シリンジの先端部を蓋で閉じた。別の新規なシリンジを用いて採取した３ｍＬの水を、前記シリンジに注入した。
末端から約２ｃｍピストンをシリンジに押し込んで、シリンジを約１０分間放置した。１０分間放置後、約３分間シリンジを振とうして、カプセル殻を溶解させ、顆粒を懸濁させた。シリンジから蓋を外し、ピストンをスライドさせて、シリンジから空気を抜いた。ＮＧチューブをシリンジに取り付け、ＮＧチューブを介して３ｍＬの懸濁液を患者に投与した。
洗浄工程
懸濁液を投与した後、ＮＧチューブをシリンジから外し、さきほどの蓋をシリンジに取り付けた。
別の新規なシリンジに、２ｍＬの水を取り、蓋付きのシリンジに注入した。
ピストンを約２ｃｍシリンジの末端から押し込んだ後、１０回シリンジを振とうした。シリンジから蓋を外し、ピストンをスライドさせてシリンジから空気を抜いた。シリンジにＮＧチューブを取り付け、２ｍＬの洗浄液をＮＧチューブを介して患者に投与した。
１〜５カプセルに対して、投与される懸濁液と洗浄液の全量は５ｍＬであった。【００７３】
レンバチニブを含有するカプセルの懸濁剤の調製とその安定性
材料：
スクリューキャップ及びバイアル瓶（２０ｍＬ、日電理科硝子製）
蓋及びシリンジ（２０ｍＬ、ＢＡＸＡ社製）
ＮＧチューブ（４０ｃｍ、６Ｆｒ、Ｖｙｇｏｎ社製）
りんごジュース（１００％、ドール社製）【００７４】
サンプル調製
１−１  懸濁液の調製（バイアル瓶）
レンバチニブ１、４、１０ｍｇの各１カプセル又は合計１７ｍｇとなる５カプセル（１ｍｇを３カプセル、４ｍｇ、１０ｍｇを各１カプセル）をバイアル瓶に加えた。３ｍＬの水又はりんごジュースをシリンジによって加えてキャップを閉めた。バイアル瓶を約１０分間放置した後、約３分間振とうし、カプセル殻を溶解させた。懸濁液をバイアル瓶から取り出し、希釈と遠心分離によりサンプル液を調製した。【００７５】
１−２  バイアル瓶の洗浄（洗浄工程１回目）
洗浄工程の効果を確認するため、３ｍＬの懸濁液を取り出した後、２ｍＬの水又はりんごジュースをシリンジによって加え、バイアル瓶のキャップを閉め、少なくとも１０回振とうし、洗浄液をバイアル瓶から取り出し、希釈と遠心分離によりサンプル液を調製した。【００７６】
１−３  洗浄工程２回目
バイアルから２ｍＬの洗浄液を取り出した後、２ｍＬの水又はりんごジュースをシリンジによって加えてキャップを閉めた。少なくとも１０回振とうし、洗浄液をバイアル瓶から取り出し、希釈と遠心分離によりサンプル液を調製した。【００７７】
１−４  懸濁液の調製（シリンジ）
バイアル瓶を用いた調製法と同様に、レンバチニブ１、４、１０ｍｇの各１カプセル又は合計１７ｍｇとなる５カプセル（１ｍｇを３カプセル、４ｍｇ、１０ｍｇを各１カプセル）を２０ｍＬシリンジに加えた。シリンジに蓋をし、３ｍＬの水又はりんごジュースを別の新規なシリンジで加えた後、末端から約２ｃｍピストンをシリンジに押し込んで、シリンジを約１０分間放置した。１０分間放置後、約３分間シリンジを振とうして、カプセル殻を溶解させた。ピストンを押し込んで空気をシリンジから抜き、懸濁液をシリンジから取り出し、希釈と遠心分離によりサンプル液を調製した。【００７８】
１−５  シリンジの洗浄（洗浄工程１回目）
洗浄工程の効果を確認するため、３ｍＬの懸濁液を取り出した後、２ｍＬの水又はりんごジュースを別の新規なシリンジによって加え、シリンジの蓋を取り付け、少なくとも１０回振とうし、洗浄液をシリンジから取り出し、希釈と遠心分離によりサンプル液を調製した。【００７９】
１−６  洗浄工程２回目
シリンジから２ｍＬの洗浄液を取り出した後、２ｍＬの水又はりんごジュースをシリンジによって加えてキャップを閉めた。少なくとも１０回振とうし、洗浄液をバイアル瓶から取り出し、希釈と遠心分離によりサンプル液を調製した。【００８０】
１−７  懸濁液の調製（ＮＧチューブ付きシリンジ）
シリンジを用いた調製法と同様に、レンバチニブ１、４、１０ｍｇの各１カプセル又は合計１７ｍｇとなる５カプセル（１ｍｇを３カプセル、４ｍｇ、１０ｍｇを各１カプセル）を２０ｍＬシリンジに加えた。シリンジに蓋をし、３ｍＬの水を別の新規なシリンジで加えた後、末端から約２ｃｍピストンをシリンジに押し込んで、シリンジを約１０分間放置した。１０分間放置後、約３分間シリンジを振とうして、カプセル殻を溶解させた。ピストンを押し込んで空気をシリンジから抜き、ＮＧチューブを取り付け、懸濁液はＮＧチューブを経由させてシリンジから取り出し、希釈と遠心分離によりサンプル液を調製した。【００８１】
１−８  ＮＧチューブ付きシリンジの洗浄（洗浄工程１回目）
洗浄工程の効果を確認するため、３ｍＬの懸濁液をＮＧチューブを経由させてシリンジから取り出した後、２ｍＬの水を別の新規なシリンジによって加えた。シリンジに蓋を取り付け、少なくとも１０回振とうし、洗浄液をＮＧチューブ経由でシリンジから取り出し、希釈と遠心分離によりサンプル液を調製した。【００８２】
１−９  洗浄工程２回目
ＮＧチューブ経由でシリンジから２ｍＬの洗浄液を取り出した後、２ｍＬの水を別のシリンジによって加えてキャップを閉めた。少なくとも１０回振とうし、洗浄液をＮＧチューブ経由でシリンジから取り出し、希釈と遠心分離によりサンプル液を調製した。【００８３】
１−１０  希釈と遠心分離工程
１ｍｇ、４ｍｇ、１０ｍｇの懸濁液は全量をそれぞれ５０ｍＬメスフラスコに、１７ｍｇ（１ｍｇを３カプセル、４ｍｇ、１０ｍｇを各１カプセル）の懸濁液は全量を２００ｍＬメスフラスコに移し、希釈液（メタノール、水、リン酸二水素ナトリウム２水和物＝８００：２００：１（ｖ／ｖ／ｗ））を加えてメスアップした。攪拌と水浴中での超音波処理によって抽出し、遠心分離を行った。
１ｍｇ、４ｍｇの最終的なレンバチニブ濃度は、それぞれ０．０２ｍｇ／ｍＬ、０．０８ｍｇ／ｍＬであった。
１０ｍｇについては１ｍｇと４ｍｇと同様に遠心分離後、５ｍＬの上澄み液を１０ｍＬフラスコに移し、希釈液で希釈した。１０ｍｇの最終的なレンバチニブ濃度は、０．１０ｍｇ／ｍＬであった。
１７ｍｇについては１０ｍｇと同様に遠心分離後、５ｍＬの上澄み液を２０ｍＬフラスコに移し、希釈液で希釈した。１７ｍｇの最終的なレンバチニブ濃度は、０．０８５ｍｇ／ｍＬであった。
レンバチニブの回収率は、表２０で示されるＨＰＬＣ条件で測定した。
【表２０】
2016136745.tif 000022
【００８４】
レンバチニブの回収結果
バイアル瓶、シリンジ、ＮＧチューブ付きシリンジにおける１，４，１０，１７ｍｇカプセルの懸濁液の回収率を表２１〜２４に示す。
水とりんごジュースで回収率に違いはなかった。洗浄工程がない場合、回収率は低下した。洗浄回数1回と2回の間では違いなく、少なくとも1回洗浄することでいずれも９０％以上の回収率となった。【００８５】
【表２１】
2016136745.tif 000023
【００８６】
【表２２】
2016136745.tif 000024
【００８７】
【表２３】
2016136745.tif 000025
【００８８】
【表２４】
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【００８９】
懸濁液におけるレンバチニブの化学的安定性
１−１の記載に従い、１ｍｇ、４ｍｇ、１０ｍｇのカプセルを、各３ｍＬの水又はりんごジュースを用いてバイアル瓶中で懸濁した。初期及び２４時間経過後の懸濁液全量をそれぞれ５０ｍＬメスフラスコに移し、希釈液（メタノール、水、リン酸二水素ナトリウム２水和物＝８００：２００：１（ｖ／ｖ／ｗ））を加えてメスアップした。攪拌と水浴中での超音波処理によって抽出し、遠心分離を行った。遠心分離後の各上澄み液を表２５で示されるＨＰＬＣ条件で測定し、水又はりんごジュース中でのレンバチニブ懸濁液の初期と２４時間経過後の化学的安定性を、不純物Ｘの検出量により表２６〜２８に示す。
実験結果より不純物Ｘは初期値から２４時間経過しても増加が見られなかったことから、水又はりんごジュース中のレンバチニブ懸濁液は２４時間安定であった。【００９０】
【表２５】
2016136745.tif 000027
【００９１】
【表２６】
2016136745.tif 000028
【００９２】
【表２７】
2016136745.tif 000029
【００９３】
【表２８】
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【００９４】
粘度
１−４の記載に従い、レンバチニブ１、４、１０ｍｇの各１カプセル又は表３０に記載したカプセルの組み合わせを、各３ｍＬの水を用いてシリンジ中で懸濁した。表２９の条件で測定した各懸濁液の粘度（単位：η／ｍＰａｓ）の結果を表３０に示す。防湿包装後のカプセルにおける、５℃保管品と４０℃／７５％ＲＨ（相対湿度）で６箇月間保管したものでは、粘度に違いはなかった。なお，上記条件下でのカプセルの保管は、防湿包装後に実施した。【００９５】
【表２９】
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【００９６】
【表３０】
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【００９７】
ＮＧチューブ通過試験
１−７の記載に従い、レンバチニブ１、４、１０ｍｇの各１カプセル又は表３０に記載したカプセルの組み合わせを、各３ｍＬの水を用いてシリンジ中で懸濁後、ＮＧチューブを接続した。表３１にＮＧチューブ通過性試験の結果を示す。防湿包装後のカプセルにおける、５℃保管品と４０℃／７５％ＲＨで６箇月間保管したものでは、全てチューブを通過し、チューブ通過性に違いはなかった。なお，上記条件下でのカプセルの保管は、防湿包装後に実施した。【００９８】
【表３１】
2016136745.tif 000033
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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