(57)【要約】  本発明は、粒径が１０ｎｍ〜９９０ｎｍであり、ＰＤＩが０．０１〜０．５である、球形の水分散性非晶質粒子であって、分子量５０〜１５００の有機化合物を含む、前記非晶質粒子、及びその調製方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒径が１０ｎｍ〜９９０ｎｍであり、ＰＤＩが０．０１〜０．５である、球形の水分散性非晶質粒子であって、分子量５０〜１５００の有機化合物を含む、前記非晶質粒子。
【請求項２】
前記有機化合物のｌｏｇＰが２．０以上である、請求項１に記載の非晶質粒子。
【請求項３】
前記有機化合物の水に対する溶解度が２５℃において０．３ｍｇ／ｍＬ以下である、請求項１又は２に記載の非晶質粒子。
【請求項４】
前記有機化合物が、ホルモテロール、ランソプラゾール、コレステロール、シンバスタチン及びテルミサルタン、並びに薬学的に許容されるそれらの塩、並びにそれらの溶媒和物からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の非晶質粒子。
【請求項５】
乾燥体である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の非晶質粒子。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか1項に記載の非晶質粒子の調製方法であって、以下のステップ：
（１）水混和性有機溶媒に有機化合物を溶解して有機溶液を調製し；
（２）前記有機溶液及び水のうち一方の液を他方の液に導入して前記有機溶液と水とを混合し、前記非晶質粒子の分散液を調製すること
を含む、前記調製方法。
【請求項７】
前記（１）で調製された有機溶液中の有機化合物の濃度が０．１μＭ〜１０００ｍＭである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記（２）における有機溶液と水との混合が、前記有機溶液を水中に、水を撹拌しながら注入することによって行われる、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
前記有機溶液の注入速度が、Ｘ ｍＬの水に対して０．０１Ｘ ｍＬ／分〜１０Ｘ ｍＬ／分である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記（２）における有機溶液と水との混合が、水を前記有機溶液中に、前記有機溶液を撹拌しながら注入することによって行われる、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項１１】
水の注入速度が、Ｙ ｍＬの有機溶液に対して０．０１Ｙ ｍＬ／分〜１０Ｙ ｍＬ／分である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記（２）における有機溶液と水との混合が、前記有機溶液および水を流動させながら、両者をそれらの界面で接触させることによって行われる、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項１３】
前記（２）における有機溶液と水との混合がマイクロリアクターを用いて行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記（２）で調製された非晶質粒子の分散液を１〜６０℃で撹拌し、それにより前記非晶質粒子の粒径を増大させることをさらに含む、請求項６〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記（２）で調製された非晶質粒子の分散液中の有機溶媒を蒸発留去して、前記非晶質粒子の水分散液を調製することをさらに含む、請求項６〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
非晶質粒子の分散液から前記非晶質粒子の乾燥体を調製することをさらに含む、請求項６〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水分散性非晶質粒子及びその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
サブマイクロメートルサイズの粒子は、医薬品製造分野、印刷技術分野及び有機電子デバイス分野などにおいて、幅広い応用可能性を有する。【０００３】
サブマイクロメートルサイズの無機粒子、半導体粒子及びポリマー粒子は容易に調製することができ、広く研究されてきた（非特許文献１〜３）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Xu, L. G. et al., Chem Soc. Rev. 2013, 42, 3114
【非特許文献２】Sakaino, H. et al., J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 15684
【非特許文献３】Kuehne, A. J. C. et al., Nat. Commun. 2012, 3, 1088
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、低分子有機化合物を構成成分として含むサブマイクロメートルサイズの球形非晶質粒子の調製について実際に報告された例はない。【０００６】
したがって本発明は、低分子有機化合物を含むサブマイクロメートルサイズの球形非晶質粒子、およびその調製方法の提供を課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記課題に鑑み、鋭意検討した結果、有機化合物を溶解した有機溶液及び水のうち一方の液を他方の液に導入して有機溶液と水とを混合することで、有機化合物を含むサブマイクロメートルサイズの球形非晶質粒子を再現性良く調製できることを見出し、本発明に至った。【０００８】
すなわち本発明は、以下の態様を有する。
［１］
粒径が１０ｎｍ〜９９０ｎｍであり、ＰＤＩが０．０１〜０．５である、球形の水分散性非晶質粒子であって、分子量５０〜１５００の有機化合物を含む、前記非晶質粒子。
［２］
前記有機化合物のｌｏｇＰが２．０以上である、［１］に記載の非晶質粒子。
［３］
前記有機化合物の水に対する溶解度が２５℃において０．３ｍｇ／ｍＬ以下である、［１］又は［２］に記載の非晶質粒子。
［４］
前記有機化合物が、ホルモテロール、ランソプラゾール、コレステロール、シンバスタチン及びテルミサルタン、並びに薬学的に許容されるそれらの塩、並びにそれらの溶媒和物からなる群から選択される、［１］〜［３］のいずれか１つに記載の非晶質粒子。
［５］
乾燥体である、［１］〜［４］のいずれか１つに記載の非晶質粒子。
［６］
［１］〜［５］のいずれか１つに記載の非晶質粒子の調製方法であって、以下のステップ：
（１）水混和性有機溶媒に有機化合物を溶解して有機溶液を調製し；
（２）前記有機溶液及び水のうち一方の液を他方の液に導入して前記有機溶液と水とを混合し、前記非晶質粒子の分散液を調製すること
を含む、前記調製方法。
［７］
前記（１）で調製された有機溶液中の有機化合物の濃度が０．１μＭ〜１０００ｍＭである、［６］に記載の方法。
［８］
前記（２）における有機溶液と水との混合が、前記有機溶液を水中に、水を撹拌しながら注入することによって行われる、［６］又は［７］に記載の方法。
［９］
前記有機溶液の注入速度が、Ｘ ｍＬの水に対して０．０１Ｘ ｍＬ／分〜１０Ｘ ｍＬ／分である、［８］に記載の方法。
［１０］
前記（２）における有機溶液と水との混合が、水を前記有機溶液中に、前記有機溶液を撹拌しながら注入することによって行われる、［６］又は［７］に記載の方法。
［１１］
水の注入速度が、Ｙ ｍＬの有機溶液に対して０．０１Ｙ ｍＬ／分〜１０Ｙ ｍＬ／分である、［１０］に記載の方法。
［１２］
前記（２）における有機溶液と水との混合が、前記有機溶液および水を流動させながら、両者を接触させることによって行われる、［６］又は［７］に記載の方法。
［１３］
前記（２）における有機溶液と水との混合がマイクロリアクターを用いて行われる、［１２］に記載の方法。
［１４］
前記（２）で調製された非晶質粒子の分散液を１〜６０℃で撹拌し、それにより前記非晶質粒子の粒径を増大させることをさらに含む、［６］〜［１３］のいずれか１つに記載の方法。
［１５］
前記（２）で調製された非晶質粒子の分散液中の有機溶媒を蒸発留去して、前記非晶質粒子の水分散液を調製することをさらに含む、［６］〜［１４］のいずれか１つに記載の方法。
［１６］
非晶質粒子の分散液から前記非晶質粒子の乾燥体を調製することをさらに含む、［６］〜［１５］のいずれか１つに記載の方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の方法によれば、低分子有機化合物を含むサブマイクロメートルサイズの球形非晶質粒子を簡便にかつ再現性良く調製することが可能である。得られた粒子は医薬品製造分野、印刷分野及び有機電子デバイス分野などにおいて幅広い応用可能性を有する。【００１０】
特に医薬分野において、本発明の非晶質粒子は以下の点で優れた効果を発揮し得る。
（１）溶解性の向上効果
近年医薬品の活性成分は活性の向上を目指して構造が複雑化して脂溶性が高まる傾向にあり、その結果として水への溶解性が課題となる場合が多い。本発明の粒子は非晶質粒子であるため、同一化合物の結晶粒子よりも溶解性を向上させることが可能である。【００１１】
（２）サブマイクロメートルサイズであることに起因する効果
本発明の非晶質粒子は粒子径が小さいため、活性成分の溶解性の改善に寄与し得る。また、本発明の非晶質粒子は吸入製剤としての使用に効果的である。具体例を挙げれば、気管支喘息治療薬などに用いられる投与形態であるドライパウダー吸入製剤への応用が考えられる。当該製剤の薬効を発揮するためには、活性成分を肺深部まで到達できる程度に小さくする必要がある。活性成分を微細化する方法としてはハンマーミルやジェットミルなどによる粉砕が汎用されているが、この方法による微細化には限界がある。本発明の非晶質粒子は、理想的な吸入製剤となり得る。【００１２】
（３）球形粒子であることに起因する効果
製造工程での操作性の観点から、活性成分の粒子形は均質な球形が望ましいが、そのような粒子を得ることは困難であった。また、活性成分の苦味への対応としての苦味マスキング技術や、胃ではなく腸で溶解・吸収させる腸溶性コーティング技術などの技術が製剤化において汎用されている。この際にコーティングする粒子の粒子形としては、針状や板状でなくできるだけ均質な球形が望ましい。均質な球形粒子は、針状粒子や板状粒子と比べて比表面積が小さく、少ないマスキング基材で均質にコーティングできることから、製剤自体の品質と生産性の両面を向上させることができる。さらに打錠障害対策の観点からも、活性成分を球形とすることで比表面積を小さくして打錠時の杵表面への付着を抑えることで、打錠障害のリスクを抑制することができる。本発明の非晶質粒子は球形であることから、上記のような効果が期待できる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】実施例１で得られた非晶質粒子の水分散液を酸化インジウムスズ（ＩＴＯ）上にスピンコートしたものの走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す。
【図２】実施例２で得られた非晶質粒子の水分散液を酸化インジウムスズ（ＩＴＯ）上にスピンコートしたもののＳＥＭ画像を示す。
【図３】ＴＨＦ溶液濃度の変化に伴う非晶質粒子の粒径の変化を示す。
【図４】ＰｈＨのＴＨＦ溶液を水中に注入するときの注入速度の変化に依存する、非晶質粒子の粒径の変化を示す。
【図５】分散液中における非晶質粒子の粒径の経時変化を示す。
【図６】実施例９で得られた非晶質粒子の水分散液の動的光散乱（ＤＬＳ）法による分析結果を示す。
【図７】実施例９で得られた非晶質粒子の凍結乾燥体のＳＥＭ画像を示す。
【図８】実施例９で得られた非晶質粒子の凍結乾燥体の粉末Ｘ線回折結果を示す。
【図９】実施例１０で得られた非晶質粒子の水分散液を酸化インジウムスズ（ＩＴＯ）上にスピンコートしたもののＳＥＭ画像を示す。
【図１０】実施例１０で得られた非晶質粒子の凍結乾燥体のＳＥＭ画像を示す。
【図１１】実施例１０で得られた非晶質粒子の凍結乾燥体の粉末Ｘ線回折結果を示す。
【図１２】実施例１１で得られた非晶質粒子の分散液のＤＬＳ法による分析結果を示す。
【図１３】実施例１１で得られた非晶質粒子の凍結乾燥体のＳＥＭ画像を示す。
【図１４】実施例１２で得られた非晶質粒子の分散液のＤＬＳ法による分析結果を示す。
【図１５】実施例１２で得られた非晶質粒子の凍結乾燥体のＳＥＭ画像を示す。
【図１６】実施例１２で得られた非晶質粒子の凍結乾燥体の粉末Ｘ線回折結果を示す。
【図１７】実施例１３で得られた非晶質粒子の分散液のＤＬＳ法による分析結果を示す。
【図１８】実施例１３で得られた非晶質粒子の凍結乾燥体のＳＥＭ画像を示す。
【図１９】実施例１３で得られた非晶質粒子の凍結乾燥体の粉末Ｘ線回折結果を示す。
【図２０】実施例１の反応の模式図である。
【図２１】実施例１１の反応装置の模式図である。２個の液体供給路と、その２個の液体供給路が合流する合流路とを備えたＹ字型マイクロリアクターを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の一態様は、粒径が１０ｎｍ〜９９０ｎｍであり、ＰＤＩが０．０１〜０．５である、球形の水分散性非晶質粒子であって、分子量５０〜１５００の有機化合物を含む、非晶質粒子である。当該非晶質粒子を、以下で「本発明の非晶質粒子」とも呼ぶ。
【００１５】
本明細書において「サブマイクロメートル」とは、１ｎｍ以上であり、かつ１μｍ未満であることを意味する。本明細書において、サブマイクロメートルサイズの粒径を有する粒子を「サブマイクロメートル粒子（Submicron Particles）」又は「ＳＭＰｓ」とも呼ぶ。また、本発明の非晶質粒子を、以下で「本発明のＳＭＰｓ」とも呼ぶ。
【００１６】
本明細書において「非晶質粒子」は、結晶状態にない無定形の粒子のことである。非晶質粒子であるか否かは、特に限定されないが、例えば粉末Ｘ線回折において回折ピークを示さないことで、又は、走査電子顕微鏡観察によって、又は透過電子顕微鏡を用いた制限視野電子回折によって決定される。
【００１７】
本明細書において「粒径」は平均粒径であり、動的光散乱（Dynamic Light Scattering: DLS）法を使用して測定された粒径（ｚ平均）として定義される。これにより測定された粒径は、流体力学直径とも呼ばれる。
【００１８】
本発明の非晶質粒子の粒径は、１０ｎｍ〜９９０ｎｍであり、好ましくは３０ｎｍ〜５００ｎｍである。
【００１９】
本明細書において「多分散指数（Polydispersity Index：ＰＤＩ）」とは、粒径分布の幅を評価するための指数であり、０から１の範囲である。０の値は、径の分布がない理想的な懸濁液を表す。０．１以下のＰＤＩ値を有する分布は単分散と呼ばれ、一方、０．１から０．３の間の値を有する分散体は、狭い径分布を有すると考えられる。０．５より大きいＰＤＩを有する分散体は、多分散性であると考えられる。多分散指数は、動的光散乱（Dynamic Light Scattering: DLS）法を使用して得られた値から計算される。
【００２０】
本発明の非晶質粒子の多分散指数（Polydispersity Index：ＰＤＩ）は、０．０１〜０．５であり、好ましくは０．０１〜０．２である。
【００２１】
本発明の非晶質粒子は、分子量５０〜１５００の、好ましくは分子量２００〜８００の有機化合物を含むか、又は、実質的に当該有機化合物からなるか、又は、当該有機化合物からなる。なお、当該有機化合物からなる場合には、例えば本発明の非晶質粒子の調製時に混入し得る不純物が、当該非晶質粒子中に含まれても良い。
【００２２】
本発明の非晶質粒子の構成成分である有機化合物は、遊離体（すなわち、それ以外の化合物と複合体を形成していない形態）、その塩（遊離体化合物が生体機能物質や医薬である場合には、好ましくは薬学的に許容されるその塩）、又はそれらの溶媒和物のいずれの形態であってもよく、あるいはそれらの混合物であってもよい。
【００２３】
本明細書において「塩」とは、特に限定されないが、例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸などの無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン−２−スルホン酸などの有機酸との塩、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオンなどの１種または複数の金属イオンとの塩、アンモニア、アルギニン、リシン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、２−アミノエタノール、ベンザチンなどのアミンとの塩が挙げられる。本明細書において「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、かつ所望の薬理学的活性を有する、遊離体化合物の塩である。そのような条件を満たす限り、薬学的に許容される塩は例えば上記のいずれの塩であってもよい。
【００２４】
本明細書において「溶媒和物」とは、遊離体化合物又は塩化合物と１又は複数の溶媒分子との分子複合体のことである。溶媒和物としては特に限定されないが、例えば水和物、アルコール溶媒和物（例えば、メタノール溶媒和物、エタノール溶媒和物、プロパノール溶媒和物、イソプロパノール溶媒和物）などが挙げられる。
【００２５】
本発明の非晶質粒子は球形である。本明細書において「球形」とは、平均球形度が通常０．８０以上、好ましくは０．８５以上、より好ましくは０．９０以上、特に好ましくは０．９５以上であることを示す。ここで「球形度」とは、粒子の球形の度合いを示す指標の１つであり、真球のときを１．０とし、球形度が１．０に近いほど粒子の形状は真球に類似する。具体的な計測方法としては、粒子の二次元画像を撮影し、画像解析処理を行い粒子の周囲長Ｌと面積Ｓを算出した後、φ＝４πΣＳ／Ｌ2で表されるφを球形度として算出する。例えば、電子顕微鏡を用いて粒子画像を撮影した後、画像解析ソフト（例えばＷｉｎＲＯＯＦ（三谷商事株式会社））を用いて画像解析処理を行うことによって、球形度を算出することができる。本明細書における「平均球形度」は、試料から無作為に選んだ１００個の粒子について球形度を求め、その平均値を平均球形度とした。
【００２６】
本発明の非晶質粒子は水分散性である。本明細書において「水分散性」とは、化合物が常温の水中でエマルジョン、ミクロエマルジョンまたは懸濁液を形成することを意味する。
【００２７】
本明細書中、分配係数「ｌｏｇＰ」とは、目的物質を１−オクタノールと水との混合溶液に添加し、平衡に達した時の１−オクタノール層と水層とにおける当該目的物質の濃度比を常用対数で表示したものであり、物質の疎水性を示すパラメータとして一般的である。ｌｏｇＰの値が高い化合物は、より高い疎水性を示す。一方、ｌｏｇＰの値が低い化合物は、より高い親水性を示す。なお、本明細書における有機化合物のｌｏｇＰは公知文献に記載された実測値であるが、フラーレン誘導体及び多環芳香族炭化水素については、ACD/ChemSketch version 14.01 (Advanced Chemistry Development, Inc.) を用いて計算された計算値である。
【００２８】
本発明の非晶質粒子において使用される有機化合物は特に限定されないが、好ましくはある程度の疎水性を有する有機化合物である。例えば、ｌｏｇＰが２．０以上であることが好ましく、４．０以上であることがより好ましい。
【００２９】
本発明の非晶質粒子において使用される有機化合物の水に対する溶解度は、好ましくは２５℃において０．３ｍｇ／ｍＬ以下である。
【００３０】
本発明において使用される有機化合物は、特に限定されないが、例えば、以下の化合物である。
（１）以下に示すＣ８Ｈ、ＤＰＰＦ、ＰＣ61ＢＭ、ＰＣ71ＢＭ、ＰＣＢＮＢ、ＰｈＨ、ＳＩＭＥＦ２、Ｆ１Ｈなどのフラーレン誘導体。
【化１】
2015137289.tif 000002
【００３１】
（２）ペンタセン、ピレン、ピレンカルボン酸（ＰｙＣＯＯＨ）などの多環芳香族炭化水素。
【化２】
2015137289.tif 000003
【００３２】
（３）ホルモテロール、ランソプラゾール、コレステロール、シンバスタチン、テルミサルタンなどの化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩（例えばホルモテロールフマル酸塩）、又はそれらの溶媒和物（例えば水和物又はアルコール溶媒和物）。
【化３】
2015137289.tif 000004
【００３３】
本発明の非晶質粒子は、水と有機溶媒との混合液中の分散体として存在してもよいし、または水分散体として存在してもよい。あるいは乾燥体（例えば凍結乾燥体）として存在してもよい。
【００３４】
本発明の一態様は、本発明の非晶質粒子の調製方法であって、以下のステップ：
（１）水混和性有機溶媒に有機化合物を溶解して有機溶液を調製し；
（２）前記有機溶液及び水のうち一方の液を他方の液に導入して前記有機溶液と水とを混合し、前記非晶質粒子の分散液を調製すること
を含む、前記調製方法に関する。ここで当該調製方法を、以下で「本発明の方法」とも呼ぶ。
【００３５】
本発明の方法の第一ステップにおいて、水混和性有機溶媒に有機化合物を溶解して有機化合物の有機溶液を調製する。当該有機溶媒は水混和性であれば特に限定されないが、例えば低級アルコール類（直鎖または分岐鎖の炭素原子数１〜６個の１価、２価又は３価アルコールであり、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル）、テトラヒドロフラン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒である。好ましくはその沸点が水より低いものであり、より好ましくはメタノールおよびテトラヒドロフランである。有機溶液中の有機化合物濃度は特に限定されないが、０．１μＭ〜１００ｍＭが好ましく、０．１ｍＭ〜１００ｍＭがより好ましく、１ｍＭ〜１０ｍＭが特に好ましい。本ステップで使用される有機化合物は、本発明の方法で調製される非晶質粒子を構成する有機化合物の溶媒和物（例えば水和物又はアルコール溶媒和物）であってもよい。
【００３６】
本発明の方法の第二ステップにおいて、有機化合物の有機溶液と水とを混合して、非晶質粒子の分散液を調製する。混合工程は、前記有機溶液及び水のうち一方の液を他方の液に導入することにより行う。
【００３７】
上記混合工程における「導入」は、最終的に有機溶液と水との混合がなされる、混合工程の開始段階である。本明細書において、有機溶液及び水のうち一方の液を他方の液中に導入する場合を、特に「注入」と呼ぶ。「導入」には、有機溶液と水を混合するために、一方の液と他方の液とをそれらの界面で接触させる場合も含まれる。なお「導入」には、有機溶液及び水のうち一方の液を他方の液の液面上に滴下することは含まれない。
【００３８】
有機溶液及び水のうち一方の液を他方の液に導入する場合、他方の液を流動させながら行うことが好ましい。あるいは、両方の液を流動させながら行うことも好ましい。ここで「流動」は、例えば反応容器中で液を撹拌することによって流動させてもよく、又は反応管中に液を送液することによって流動させてもよい。
【００３９】
本発明の方法において使用される水のｐＨは、基質である有機化合物の安定性が損なわれない限り、酸性、中性およびアルカリ性のいずれであってもよい。
【００４０】
本発明の方法において使用される有機溶液と水との体積比（有機溶液：水）は、特に限定されないが、１：１〜１：１００が好ましく、１：２〜１：１０がより好ましい。
【００４１】
上記混合工程における混合温度は、用いる溶媒の凝固点から沸点の範囲で任意に定めることができるが、好ましくは１〜４０℃であり、好ましくは１５〜３０℃である。
【００４２】
上記混合工程の一実施形態は、有機溶液を水中に、水を撹拌しながら注入することによって行われる。注入方法は特に限定されないが、例えばシリンジを用いて、シリンジ針の先端を溶液中に設置して行われる。有機溶液の注入速度は、好ましくは一定に保たれる。より好ましくは、有機溶液は一定の注入速度で一度に注入される。有機溶液の注入速度は、Ｘ ｍＬの水に対して０．０１Ｘ〜１０Ｘ ｍＬ／分が好ましく、０．１Ｘ〜５Ｘ ｍＬ／分がより好ましい。ここでＸの範囲は特に限定されないが、１．０≦Ｘ≦４．０×１０6であることが好ましい。撹拌速度は１００ｒｐｍ〜１０００ｒｐｍが好ましく、３００ｒｐｍ〜５００ｒｐｍがより好ましい。
【００４３】
上記混合工程の別の実施形態は、水を有機溶液中に、有機溶液を撹拌しながら注入することによって行われる。注入方法は特に限定されないが、例えばシリンジを用いて、シリンジ針の先端を有機溶液中に設置して注入する。水の注入速度は、好ましくは一定に保たれる。より好ましくは、水は一定の注入速度で一度に注入される。水の注入速度は、Ｙ ｍＬの有機溶液に対して０．０１Ｙ 〜１０Ｙ ｍＬ／分が好ましく、０．１Ｙ〜５Ｙ ｍＬ／分がより好ましい。ここでＹの範囲は特に限定されないが、１．０≦Ｙ≦１．０×１０6であることが好ましい。撹拌速度は１００ｒｐｍ〜１０００ｒｐｍが好ましく、３００ｒｐｍ〜５００ｒｐｍがより好ましい。
【００４４】
上記混合工程の別の実施形態は、有機溶液および水を流動させながら、両者をそれらの界面で接触させることによって行われる。このとき、有機溶液および水は、好ましくは層流を形成している。ここで層流とは、レイノルズ数が一般に２３００以下である層状の流れのことである。本実施形態は、好ましくはマイクロリアクターを用いて行われる。
【００４５】
ここで、マイクロリアクター（マイクロフローリアクター）とは、通常数ｍｍ以下、好ましくは１０００μｍより小さな等価直径の微小流路（マイクロチャンネル）を有し、その微小流路内で反応を行う装置として定義される。等価直径とは流路断面を円形に換算した場合の直径である。微小流路がマイクロスケールであるマイクロリアクターの世界においては、寸法及び流速の何れも小さく、層流支配の流れとなる。反応を行う流体同士は流路内を層流状態となって流れながら、分子の自発的挙動だけで拡散しながら反応を行う。
【００４６】
マイクロリアクターには、特段の混合機構を有さずに分子の自発的挙動による拡散のみによって混合されるものだけでなく、小型流動反応器、または静的マイクロミキサー（スタティックマイクロミキサー）を使用して定常状態で反応を実施できるものもある。ここで、静的マイクロミキサーとは、例えばＷＯ９６／３０１１３号に記載されているような、混合のための微細な流路を有しているミキサーに代表される装置であり、また「“マイクロリアクターズ”第３章、Ｗ．Ｅｈｒｆｅｌｄ、Ｖ．Ｈｅｓｓｅｌ、Ｈ．Ｌｏｗｅ著、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ社刊」に記載されている混合機（ミキサー）である。
【００４７】
本発明で用いるマイクロリアクター自体は、既知のものや市販品、目的とする反応のために新規に設計し試作されたものから選択して使用することができる。市販されているマイクロリアクターとしては、例えばインターディジタルチャンネル構造体を備えるマイクロリアクター、インスティチュート・フュール・マイクロテクニック・マインツ（ＩＭＭ）社製シングルミキサーおよびキャタピラーミキサー；ミクログラス社製ミクログラスリアクター；ＣＰＣシステムス社製サイトス；ワイエムシィ社製ＫｅｙＣｈｅｍミキサー；山武社製ＹＭ−１、ＹＭ−２型ミキサー；島津ＧＬＣ社製ミキシングティーおよびティー（Ｔ字型コネクタ、Ｙ字型コネクタ）；マイクロ化学技研社製ＩＭＴチップリアクター；東レエンジニアリング開発品マイクロ・ハイ・ミキサー；中心衝突型ミキサー（Ｋ−Ｍ型）等が挙げられ、いずれも本発明に使用することができる。
【００４８】
上記混合工程を、Ｙ字型のマイクロリアクターを用いて行った一例を図２１に示す。液体供給路１ａおよび１ｂから混合されるべき液を通液する。合流路２にて両液の層流がそれらの界面で接触して合流し、分子拡散により最終的に混合がなされる。
【００４９】
上記混合工程をマイクロリアクターを用いて行う場合、有機溶液および水の送液速度は、用いる実験装置の性能を超えない限り任意に定めることができる。また、それぞれ同一であっても異なっても良い。有機溶液および水の送液速度は、それぞれ同一又は異なる速度であって、０．０１〜５０ｍＬ／分であることが好ましい。
【００５０】
本発明の方法において、調製された非晶質粒子の有機溶媒・水分散液を１〜６０℃で撹拌し、時間経過と共に非晶質粒子の粒径を増大させることができる。これは、残留している有機溶媒が良溶媒として粒子からのモノマー解離を誘起することで、オストワルド熟成が進行するためと考えられる。有機溶媒は、場合により追加されても良い。分散液に含まれる有機溶媒の体積量は、分散液全体の体積量に対して、好ましくは１０％〜４０％である。この非晶質粒子の粒径の増大は、有機溶媒を蒸発除去することにより停止することができる。このようにして、非晶質粒子の粒径を容易に調節することが可能である。
【００５１】
本発明の方法で調製された非晶質粒子の分散液中の有機溶媒を蒸発留去して、非晶質粒子の水分散液を調製してもよい。有機溶媒の蒸発除去は、例えば減圧下、ロータリーエバポレーターを使用することによって行われる。
【００５２】
本発明の方法によって調製された非晶質粒子の分散液から、必要に応じて当該非晶質粒子の乾燥体を調製することができる。その方法としては、当該非晶質粒子がその非晶質形態及び球形状を維持できる限り特に制限はなく、常圧あるいは減圧による溶媒留去、減圧乾燥、凍結乾燥、スピンコート法、ドロップキャスト法など、一般的に用いられる方法を使用することができる。好ましくは凍結乾燥である。本発明の方法により調製された非晶質粒子の乾燥体は本発明の一態様であり、その乾燥法は例えば上記のものである。
【００５３】
本発明の方法で調製される非晶質粒子は極めて安定である、例えば、水中で少なくとも数か月間、それらの分散状態及びそれらの球形状を維持することができる。
【００５４】
また、本発明の方法を適用することで、結晶性の高い有機化合物（例えばペンタセン）からであっても、非晶質形態の有機粒子を調製することが可能である。
【実施例】
【００５５】
以下に示す実施例及び比較例を参照して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明の範囲は、これらの実施例によって限定されるものでないことは言うまでもない。【００５６】
実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。フラーレン誘導体であるＰｈＨ、Ｃ８Ｈ、ＤＰＰＦ、ＳＩＭＥＦ２及びＦ１Ｈは、文献（M. Sawamura, et al. J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 12850-12851; H. Isobe, et al. Org. Lett., 2005, 7, 5633-5635; T. Homma, et al. J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 6364-6370; H. Tanaka, et al. Adv. Mater. 2012, 24, 3521-3525）に従って調製された。【００５７】
ＤＬＳ法を用いた測定は、レーザー光散乱装置（Malvern社製ゼータサイザーナノＺＳ）を用いて行った。走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像は、FEI社製Magellan 400Lを用いて得た。粉末Ｘ線回折は、リガク社製SmartLabを用いて行った。凍結乾燥機は、EYELA社製FDU-1200を用いた。【００５８】
［実施例１］
ＰｈＨ（フェニルペンタアダクトフラーレン（Ｐｈ5Ｃ60Ｈ））を構成成分として含む水分散性非晶質粒子の製造
ＰｈＨ２８ｍｇを室温下において５０ｍＬのＴＨＦに溶解してＰｈＨの５００μＭ溶液を調製した。ガラス製平底バイアルに５ｍＬの超純水および磁気撹拌子を入れ、４００ｒｐｍの速度で撹拌した。ガスタイトシリンジに５ｍＬのＴＨＦ溶液をとり、シリンジポンプに装着し、シリンジ針の先端が溶液の中央にくるように設置した。撹拌を続けながら１．２ｍＬのＰｈＨのＴＨＦ溶液を１分間かけて注入した。撹拌を止めたのち、得られた溶液をナス型フラスコに移し、速やかにロータリーエバポレーター（減圧度：７０Ｔｏｒｒ）を用いてＴＨＦを留去することで非晶質粒子の水分散液を得た。なお、当該実施例の模式図を図２０に示す。【００５９】
得られた水分散液は水を加え５ｍＬ定量とし、レーザー光散乱装置を用いて測定された粒径（流体力学直径）は４４ｎｍであった。ＰＤＩは０．０９であった。分散液を酸化インジウムスズ（ＩＴＯ）上にスピンコートしＳＥＭ観察して、図１に示す球形非晶質粒子の画像を得た。分散液をナスフラスコに移したのち凍結し、凍結乾燥機にて凍結乾燥（減圧度：１０Ｐａ）を行うことにより０．６７ｍｇの赤色固体を得た。得られた固体は粉末Ｘ線回折を行うことにより非晶質性を示すことを確認した。【００６０】
［実施例２］
実施例１において、超純水に対してＰｈＨのＴＨＦ溶液を注入する操作をＰｈＨのＴＨＦ溶液に対して超純水を注入する操作に変更した以外は、実施例１と同様に行った。すなわち、ガラス製平底バイアルに１．２ｍＬのＰｈＨのＴＨＦ溶液および磁気撹拌子を入れ、４００ｒｐｍの速度で撹拌した。ガスタイトシリンジに１０ｍＬの超純水をとり、シリンジポンプに装着し、シリンジ針の先端が溶液の中央にくるように設置した。撹拌を続けながら５ｍＬの超純水を１分間かけて注入した。【００６１】
実施例１と同様に、得られた非晶質粒子の粒径（流体力学直径）を測定し、９６ｎｍであった。ＰＤＩは０．０４であった。また、得られた水分散液を酸化インジウムスズ（ＩＴＯ）上にスピンコートしＳＥＭ観察して、図２に示す球形非晶質粒子の画像を得た。また、水分散液を凍結乾燥することにより、固体を得た。得られた固体は粉末Ｘ線回折を行うことにより非晶質性を示すことを確認した。【００６２】
［実施例３］
実施例１におけるＰｈＨのＴＨＦ溶液の濃度を１００μＭ、２０μＭ、４μＭ、０．８μＭとした以外は実施例１と同様に行った。ＴＨＦ溶液濃度の変化に伴う非晶質粒子の粒径の変化を図３に示す。ＴＨＦ溶液濃度が増大すると共に、非晶質粒子の粒径の増大が確認された。【００６３】
［実施例４］
実施例２におけるＰｈＨのＴＨＦ溶液の濃度を１００μＭ、２０μＭ、４μＭ、０．８μＭとした以外は実施例２と同様に行った。ＴＨＦ溶液濃度の変化に伴う非晶質粒子の粒径の変化を図３に示す。ＴＨＦ溶液濃度が増大すると共に、非晶質粒子の粒径の増大が確認された。【００６４】
［実施例５］
実施例１におけるＴＨＦ溶液の注入速度を、０．５ｍＬ／分、１ｍＬ／分、２．５ｍＬ／分、４ｍＬ／分、５ｍＬ／分、１０ｍＬ／分とした以外は実施例１と同様に行った。注入速度の変化に伴う非晶質粒子の粒径の変化を図４に示す。ＴＨＦ溶液の注入速度が増大すると共に、非晶質粒子の粒径の縮小が確認された。【００６５】
［実施例６］
実施例１におけるＰｈＨの代わりに以下の表１に列記した化合物を使用し、当該化合物のＴＨＦ溶液の濃度を１００μＭとした以外は実施例１と同様に行った。いずれの場合も良好に水分散性の球形非晶質粒子を調製することができた。得られた非晶質粒子の粒径及びＰＤＩの値を表１に示す。
【表１】
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【００６６】
［実施例７］
実施例２におけるＰｈＨの代わりに、以下の表２に列記した化合物を使用し、当該化合物のＴＨＦ溶液の濃度を１００μＭとした以外は実施例２と同様に行った。いずれの場合も良好に水分散性非晶質粒子を調製することができた。得られた非晶質粒子の粒径及びＰＤＩの値を表２に示す。
【表２】
2015137289.tif 000006
【００６７】
興味深いことに、容易に結晶化する化合物であることが知られていたペンタセンを使用した場合であっても、本願発明の方法を適用することによって非晶質粒子を得ることができた。【００６８】
［実施例８］
ＴＨＦの追加による、水分散性非晶質粒子の粒径調節
実施例１で調製された、ＰｈＨを構成成分として含む非晶質粒子の水分散液中に、水に対して３０％の体積量のＴＨＦを注入した。ＴＨＦの注入後、時間経過と共に非晶質粒子の粒径が増大した（図５）。【００６９】
［実施例９］
ホルモテロールフマル酸塩を構成成分として含む非晶質粒子の調製
ホルモテロールフマル酸塩水和物（分子量８４０．９、ｌｏｇＰ＝２．０、水に対する溶解度：２５℃において０．１７ｍｇ／ｍＬ）をＴＨＦに溶解して１ｍＭの溶液を調製し、この溶液１０ｍＬを容量５０ｍＬのガラス瓶に入れた。ガラス瓶中の溶液をマグネチックスターラーで激しく撹拌（４００ｒｐｍ）しながら、室温で精製水４０ｍＬを１分間かけて当該ガラス瓶中に連続的に注入した。撹拌を停止し、混合液をロータリーエバポレーターで減圧濃縮して得た液をＤＬＳ法で分析したところ、図６の粒子径分布を得た。この濃縮液を凍結乾燥して、白色粉体としてホルモテロールフマル酸塩を構成成分として含む非晶質粒子を得た。得られた粉体の一部を、カーボン製両面テープを用いてアルミ製ピンスタブに固定したサンプルを調製し、ＳＥＭで観察して、図７に示す球状粒子の画像を得た。さらにこの粉体の粉末Ｘ線回折を測定したところ、図８に示す回折パターンによって非晶質であることが示された。【００７０】
［実施例１０］
ランソプラゾールを構成成分として含む非晶質粒子の調製
ランソプラゾール（分子量３６９．３、ｌｏｇＰ＝２．５８、水に対する溶解度：２５℃において０．１ｍｇ／ｍＬ未満）をＴＨＦに溶解して１ｍＭの溶液を調製し、この溶液１．２５ｍＬを容量１０ｍＬのガラス瓶に入れた。ガラス瓶中の溶液をマグネチックスターラーで激しく撹拌（４００ｒｐｍ）しながら、室温で精製水１０ｍＬを１分間かけて連続的に当該ガラス瓶中に注入した。撹拌を停止し、混合液をロータリーエバポレーターで減圧濃縮して得た液をＤＬＳ法で分析した。また、この濃縮液を酸化インジウムスズ（ＩＴＯ）上にスピンコートしＳＥＭ観察して、図９に示す球形非晶質粒子の画像を得た。この液を凍結乾燥して、白色粉体としてランソプラゾールを構成成分として含む非晶質粒子を得た。この粉体の一部を、カーボン製両面テープを用いてアルミ製ピンスタブに固定したサンプルを調製し、ＳＥＭで観察して、図１０に示す球状粒子の画像を得た。さらにこの粉体の粉末Ｘ線回折を測定したところ、図１１に示す回折パターンによって非晶質であることが示された。【００７１】
実施例９および実施例１０で得た非晶質粒子粉体のＤＬＳ法による分析結果を、表３に示す。
【表３】
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【００７２】
［実施例１１］
マイクロリアクターを用いた、ホルモテロールフマル酸塩を構成成分として含む非晶質粒子の調製
ホルモテロールフマル酸塩水和物をＴＨＦに溶解し、０．５ｍＭの溶液を調製した（Ａ液）。一方、精製水を用意し、これをＢ液とした。２台のシリンジポンプを用いて、Ａ液を流速０．０１ｍＬ／分で、Ｂ液を流速０．０４ｍＬ／分で、チャネル径が０．５ｍｍ（幅）ｘ０．１ｍｍ（深さ）、ミキシング部の容量が１．４μＬのステンレス製マイクロミキサー（Ｙ字型）（ワイエムシィ社製ＫｅｙＣｈｅｍミキサー  ＫＣ−Ｍ−Ｙ−ＳＵＳ型）に室温で１分間通液して混合した。なお、本実施例における反応装置の模式図を図２１に示す。液体供給路１ａからＡ液を通液し、液体供給路１ｂからＢ液を通液し、合流路２にて両液の層流が界面接触して合流し、分子拡散により最終的に混合された。この混合液をＤＬＳ法で分析したところ、図１２の粒度分布を得た（粒径１４１ｎｍ、ＰＤＩ０．１２４）。続いてロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、濃縮液を凍結乾燥して白色粉体としてホルモテロールフマル酸塩を構成成分として含む非晶質粒子を得た。この粉体の一部を、カーボン製両面テープを用いてアルミ製ピンスタブに固定したサンプルを調製し、ＳＥＭで観察して、図１３に示す球状粒子の画像を得た。【００７３】
［実施例１２］
ホルモテロールフマル酸塩を構成成分として含む非晶質粒子の調製
ホルモテロールフマル酸塩水和物を、ＴＨＦ−メタノール９：１（ｖ／ｖ）に溶解して２．５ｍＭの溶液を調製し、この溶液１０ｍＬを容量５０ｍＬのガラス瓶に入れた。ガラス瓶中の溶液をマグネチックスターラーで激しく撹拌（４００ｒｐｍ）しながら、室温で精製水４０ｍＬを１分間かけて連続的に注入して混合した。撹拌を停止し、ＤＬＳ法で分析したところ、図１４の粒子径分布（粒径１４５ｎｍ、ＰＤＩ０．０５２）を得た。この液をロータリーエバポレーターで減圧濃縮して得た濃縮液を凍結乾燥して、白色粉体としてホルモテロールフマル酸塩を構成成分として含む非晶質粒子を得た。この粉体の一部を、カーボン製両面テープを用いてアルミ製ピンスタブに固定したサンプルを調製し、ＳＥＭで観察して、図１５に示す球状粒子の画像を得た。さらにこの粉体の粉末Ｘ線回折を測定したところ、図１６に示す回折パターンによって非晶質であることが示された。【００７４】
［実施例１３］
ホルモテロールフマル酸塩を構成成分として含む非晶質粒子の調製
ホルモテロールフマル酸塩を、メタノールに溶解し５ｍＭの溶液を調製して、この液１ｍＬを容量５ｍＬのガラス瓶に入れた。ここにマグネチックスターラーで激しく撹拌（４００ｒｐｍ）しながら、室温で精製水４ｍＬを１０分間かけて連続的に当該ガラス瓶中に注入した。撹拌を停止し、ＤＬＳ法で分析したところ、図１７の粒子径分布（粒径１２０ｎｍ、ＰＤＩ０．１８３）を得た。この液をロータリーエバポレーターで減圧濃縮して得た濃縮液を凍結乾燥して、白色粉体としてホルモテロールフマル酸塩を構成成分として含む非晶質粒子を得た。この粉体の一部を、カーボン製両面テープを用いてアルミ製ピンスタブに固定したサンプルを調製し、ＳＥＭで観察して、図１８に示す球状粒子の画像を得た。さらにこの粉体の粉末Ｘ線回折を測定したところ、図１９に示す回折パターンによって非晶質であることが示された。【００７５】
［比較例１］
有機化合物のＴＨＦ溶液の水ヘの注入方法の変更による効果
実施例１において、ＰｈＨのＴＨＦ溶液を水表面上に滴下すると、ＰｈＨの結晶粒子が形成された。結晶であるか否かは、粉末Ｘ線回折を行うことにより決定した。
【産業上の利用可能性】
【００７６】
本発明によれば、低分子有機化合物を含むサブマイクロメートルサイズの球形非晶質粒子を簡便にかつ再現性良く調製することが可能である。得られた粒子は、医薬品製造分野、印刷分野及び有機電子デバイス分野などにおいて様々な応用可能性を有する。
【符号の説明】
【００７７】
１ａ    液体供給路
１ｂ    液体供給路
２    合流路
３    マイクロリアクター
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図８】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１４】
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【図１６】
2015137289.tif 000016
【図１７】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図１】
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【図２】
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【図７】
2015137289.tif 000023
【図９】
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【図１０】
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【図１３】
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【図１５】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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