(57)【要約】  計算機を用いた、標的分子及び薬候補分子の相互作用エネルギーの算出方法であって、分子力学法により計算される前記標的分子及び前記薬候補分子の分子力学的相互作用エネルギーに基づいて、前記標的分子及び前記薬候補分子の分子動力学シミュレーションの全時間に渡る軌跡をグループに分ける工程を含む相互作用エネルギーの算出方法である。
2016051587.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
計算機を用いた、標的分子及び薬候補分子の相互作用エネルギーの算出方法であって、
分子力学法により計算される前記標的分子及び前記薬候補分子の分子力学的相互作用エネルギーに基づいて、前記標的分子及び前記薬候補分子の分子動力学シミュレーションの全時間に渡る軌跡をグループに分ける工程を含むことを特徴とする相互作用エネルギーの算出方法。
【請求項２】
前記グループに分ける工程が、
前記標的分子及び前記薬候補分子の前記分子動力学シミュレーションの全時間に渡り計算され、分子力学法により計算される、前記標的分子を部分構造に分割して得られるフラグメント、及び前記薬候補分子の分子力学的相互作用エネルギーの、前記全時間内の所定の時間単位毎の平均値（ＥＭ）を、各々の前記フラグメントについて、前記全時間に渡って得る処理と、
前記平均値（ＥＭ）と、所定のしきい値Ａとを用いて、各々の前記フラグメントの中から、前記薬候補分子との相互作用が大きいフラグメントを抽出する処理と、
抽出された各々の前記フラグメントの前記平均値（ＥＭ）の前記分子動力学シミュレーションの際の変動幅と、所定のしきい値Ｂとを用いて、前記標的分子及び前記薬候補分子の前記分子動力学シミュレーションの全時間に渡る軌跡を前記グループに分ける処理と、
を含む請求項１に記載の相互作用エネルギーの算出方法。
【請求項３】
各々の前記グループについて、前記標的分子及び前記薬候補分子の代表構造を決定し、更に決定された各々の前記代表構造について、量子力学に基づく電子状態の相互作用エネルギー（ＥＱ）を計算し、計算された各々の前記グループにおける前記代表構造の前記相互作用エネルギー（ＥＱ）と、各々の前記グループの持続時間とから、相互作用エネルギーの期待値（Ｅ）を計算する工程を更に含む、請求項２に記載の相互作用エネルギーの算出方法。
【請求項４】
前記所定のしきい値Ｂを変動させて、前記期待値（Ｅ）の変動値が所定の値に収束するまで、前記期待値（Ｅ）の計算を繰り返す請求項３に記載の相互作用エネルギーの算出方法。
【請求項５】
コンピュータに、
分子力学法により計算される標的分子及び薬候補分子の分子力学的相互作用エネルギーに基づいて、前記標的分子及び前記薬候補分子の分子動力学シミュレーションの全時間に渡る軌跡をグループに分ける工程を実行させることを特徴とするプログラム。
【請求項６】
前記グループに分ける工程が、
前記標的分子及び前記薬候補分子の前記分子動力学シミュレーションの全時間に渡り計算され、分子力学法により計算される、前記標的分子を部分構造に分割して得られるフラグメント、及び前記薬候補分子の分子力学的相互作用エネルギーの、前記全時間内の所定の時間単位毎の平均値（ＥＭ）を、各々の前記フラグメントについて、前記全時間に渡って得る処理と、
前記平均値（ＥＭ）と、所定のしきい値Ａとを用いて、各々の前記フラグメントの中から、前記薬候補分子との相互作用が大きいフラグメントを抽出する処理と、
抽出された各々の前記フラグメントの前記平均値（ＥＭ）の前記分子動力学シミュレーションの際の変動幅と、所定のしきい値Ｂとを用いて、前記標的分子及び前記薬候補分子の前記分子動力学シミュレーションの全時間に渡る軌跡を前記グループに分ける処理と、
を含む請求項５に記載のプログラム。
【請求項７】
各々の前記グループについて、前記標的分子及び前記薬候補分子の代表構造を決定し、更に決定された各々の前記代表構造について、量子力学に基づく電子状態の相互作用エネルギー（ＥＱ）を計算し、計算された各々の前記グループにおける前記代表構造の前記相互作用エネルギー（ＥＱ）と、各々の前記グループの持続時間とから、相互作用エネルギーの期待値（Ｅ）を計算する工程を更に含む、請求項６に記載のプログラム。
【請求項８】
前記所定のしきい値Ｂを変動させて、前記期待値（Ｅ）の変動値が所定の値に収束するまで、前記期待値（Ｅ）の計算を繰り返す請求項７に記載のプログラム。
【請求項９】
請求項５から８のいずれかに記載のプログラムを記録したことを特徴とするコンピュータが読み取り可能な記録媒体。
【請求項１０】
請求項９に記載のコンピュータが読み取り可能な記録媒体を備えることを特徴とする相互作用エネルギーの算出装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本件は、標的分子と、薬候補分子との相互作用エネルギーの算出方法、及び算出装置、前記算出方法を実行するプログラム、並びに前記プログラムを備えた記録媒体に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、薬候補分子を実験的に計算するのに要する膨大な費用と労力とを削減するため、計算機による各種のシミュレーションが行われている。薬候補分子の計算とは、標的疾患（ターゲットとする疾患）に関与する標的分子に対して強く相互作用する分子（リガンド）を薬候補として計算することである。そこで、計算機による標的分子立体構造に基づく化合物のスクリーニングが活発に行われている。【０００３】
標的分子であるタンパク質と、薬候補分子であるリガンドとの結合が安定かどうかの判定には、例えば、相互に作用するエネルギーを量子力学（ＱＭ）に基づく手法で高精度に求めることが行われている（例えば、非特許文献１参照）。その際によく用いられるタンパク質及びリガンドの複合体の構造は、実験で得られた結晶の構造である。しかし、結晶の構造は、室温かつ水分子に覆われた生体内での構造とは異なるという問題がある。【０００４】
タンパク質及びリガンドの複合体の生体内における構造を得たい場合、分子動力学（ＭＤ）による生体シミュレーションを用いることが考えられる。ただし、ＭＤシミュレーションでは、各原子に働く力及び速度を各時間で計算し、次の時間における各原子の位置が決定されるため、時間ごとに異なる構造になる。そのため、ある１つの時間の前記複合体の構造で相互作用エネルギーを計算しても、実際の相互作用エネルギーを適切に得ることはできない。適切な相互作用エネルギーを得るためには、複数の時間における前記複合体の構造の相互作用エネルギーを計算し、統計処理を行う必要がある。【０００５】
複数の時間における複合体の構造の相互作用エネルギーを計算する際に、統計的に優位な結果を得るには、大量の構造を選択する必要がある。しかし、選択した全構造について、量子力学に基づく方法で計算を行うことは、計算時間が膨大になるため、困難である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｔｈｅ  Ｆｒａｇｍｅｎｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｏｒｂｉｔａｌ  Ｍｅｔｈｏｄ：  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｔｏ  Ｌａｒｇｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  （２００９）  ＩＳＢＮ／ＩＳＳＮ：１４２００７８４８８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本件は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本件は、標的分子及び薬候補分子の適切な相互作用エネルギーを効率的に算出することができる相互作用エネルギーの算出方法、及び算出装置、前記算出方法を実行するプログラム、並びに前記プログラムを備えた記録媒体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
開示の相互作用エネルギーの算出方法は、計算機を用いた、標的分子及び薬候補分子の相互作用エネルギーの算出方法であって、
分子力学法により計算される前記標的分子及び前記薬候補分子の分子力学的相互作用エネルギーに基づいて、前記標的分子及び前記薬候補分子の分子動力学シミュレーションの全時間に渡る軌跡をグループに分ける工程を含む。【０００９】
開示のプログラムは、コンピュータに、分子力学法により計算される標的分子及び薬候補分子の分子力学的相互作用エネルギーに基づいて、前記標的分子及び前記薬候補分子の分子動力学シミュレーションの全時間に渡る軌跡をグループに分ける工程を実行させる。【００１０】
開示のコンピュータが読み取り可能な記録媒体は、開示の前記プログラムを記録してなる。【００１１】
開示の算出装置は、開示の前記コンピュータが読み取り可能な記録媒体を備える。
【発明の効果】
【００１２】
開示の相互作用エネルギーの算出方法によると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、標的分子及び薬候補分子の適切な相互作用エネルギーを効率的に算出することができる。
開示のプログラムによると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、標的分子及び薬候補分子の適切な相互作用エネルギーを効率的に算出することができる。
開示のコンピュータが読み取り可能な記録媒体によると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、標的分子及び薬候補分子の適切な相互作用エネルギーを効率的に算出することができる。
開示の算出装置によると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、標的分子及び薬候補分子の適切な相互作用エネルギーを効率的に算出することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、ＲＭＳＤを用いた、ＭＤシミュレーションの結果構造のグループ化の一例を表すグラフである。
【図２Ａ】図２Ａは、グループに分ける工程を説明するための概略図である（その１）。
【図２Ｂ】図２Ｂは、グループに分ける工程を説明するための概略図である（その２）。
【図２Ｃ】図２Ｃは、グループに分ける工程を説明するための概略図である（その３）。
【図２Ｄ】図２Ｄは、グループに分ける工程を説明するためのグラフである。
【図３】図３は、開示の相互作用エネルギーの算出方法の一例のフローチャートである。
【図４】図４は、開示の装置のハードウエア構成例である。
【図５】図５は、記憶部のデータ構造例である。
【図６】図６は、実施例１のグループ化の結果を示すグラフである。
【図７】図７は、比較例１のグループ化の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（相互作用エネルギーの算出方法）
開示の相互作用エネルギーの算出方法は、計算機を用いた、標的分子及び薬候補分子の相互作用エネルギーの算出方法である。
前記相互作用エネルギーの算出方法は、グループに分ける工程を少なくとも含み、好ましくは、相互作用エネルギーの期待値（Ｅ）を計算する工程を含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
前記相互作用エネルギーの算出方法は、計算機を用いて行われる。前記相互作用エネルギーの算出方法に使用される前記計算機は、１つであってもよいし、複数であってもよい。例えば、複数の計算機に前記相互作用エネルギーの算出方法を分散させて実行させてもよい。
【００１５】
前記グループに分ける工程では、分子力学法により計算される前記標的分子及び前記薬候補分子の分子力学的相互作用エネルギーに基づいて、前記標的分子及び前記薬候補分子の分子動力学シミュレーションの全時間に渡る軌跡をグループに分ける。
なお、請求の範囲、及び本明細書においては、量子力学に基づく電子状態の相互作用エネルギーとの違いを明確にするために、分子力学法により計算される相互作用エネルギーを、「分子力学的相互作用エネルギー」と称することがある。
【００１６】
分子動力学（ＭＤ）シミュレーションの軌跡（又はトラジェクトリ）をグループに分ける一般的な方法は、結果構造のずれを表す指標である根平均二乗変位（ＲＭＳＤ、ｒｏｏｔ−ｍｅａｎ−ｓｑｕａｒｅ  ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）を用いる方法である。
【００１７】
ここで、構造Ａに対する構造ＢのＲＭＳＤの値は、下記数式で表すことができる。
【数１】
2016051587.tif 000003
ただし、ａｉは、構造Ａのｉ番目の座標を表し、ｂｉは、構造Ｂのｉ番目の座標を表し、Ｎは、座標の総数を表す。
【００１８】
ＲＭＳＤを用いた、ＭＤシミュレーションの軌跡のグループ化の一例を図１に示す。図１に示すように、ＭＤシミュレーションにおけるＲＭＳＤを計算し、ＭＤ時間とＲＭＳＤとの関係を得る。そして、ＲＭＳＤによって、結果構造を１、２、及び３のグループに分ける。
【００１９】
しかし、タンパク質とリガンドのような大規模構造を考えた場合、ほんの僅かなＲＭＳＤの違いが大きな相互作用エネルギーの違いに繋がるため、上記の方法では、適切なグループに分けることは困難である。
【００２０】
そこで、本発明者らは、構造に関する指標（例えば、ＲＭＳＤなど）に基づくのではなく、分子力学法（ＭＭ）による相互作用エネルギーに基づいて、ＭＤシミュレーションの軌跡をグループに分類することを見出した。そうすることで、ＭＤシミュレーションの各時間において得られる標的分子と薬候補分子との複合体のうち、似た相互作用を有する複合体を同じグループに分類することが可能となる。ＭＭによる相互作用エネルギーは、量子力学に基づく相互作用エネルギーに比べ、絶対値の精度は劣る可能性があるが、相対値の精度は高いため、ＭＭ相互作用エネルギーの変動のみに着目することで、精度の問題を克服できる。
【００２１】
前記標的分子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、タンパク質、ＲＮＡ（リボ核酸、ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）、ＤＮＡ（デオキシリボ核酸、ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）などが挙げられる。
【００２２】
＜グループ分け＞
前記グループ分けでは、分子力学法により計算される前記標的分子及び前記薬候補分子の分子力学的相互作用エネルギーに基づいて、前記標的分子及び前記薬候補分子の分子動力学シミュレーションの全時間に渡る軌跡をグループに分ける。
【００２３】
前記分子力学（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｃｈａｎｉｃｈｓ：ＭＭ）法（分子力場法）では、古典力学を用いて相互作用エネルギー（前記分子力学的相互作用エネルギー）を計算する。前記相互作用エネルギーを計算する際には、分子力場が用いられる。前記分子力場とは、分子のポテンシャルエネルギーを与える関数である。
前記分子力学法により前記相互作用エネルギーを計算する際の、前記分子力場としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ＡＭＢＥＲ分子力場、ＣＨＡＲＭｍ分子力場、ＧＲＯＭＯＳ分子力場などが挙げられる。例えば、これらの分子力場の非結合項を用いて前記相互作用エネルギーを計算する。前記非結合項としては、例えば、静電エネルギー、ファンデルワールス・エネルギーなどが挙げられる。
【００２４】
前記分子動力学シミュレーションを行う分子動力学計算は、古典力学に基づいている。
【００２５】
前記分子動力学シミュレーションは、分子動力学計算プログラムを用いて行うことができる。前記分子動力学計算プログラムとしては、例えば、ＡＭＢＥＲ、ＣＨＡＲＭｍ、ＧＲＯＭＡＣＳ、ＧＲＯＭＯＳ、ＮＡＭＤ、ｍｙＰｒｅｓｔｏなどが挙げられる。
【００２６】
前記軌跡とは、前記分子動力学シミュレーションにおける構造変化の時系列を意味し、トラジェクトリ（ｔｒａｊｅｃｔｏｒｙ）とも呼ばれることがある。
【００２７】
前記グループ分けにおいては、以下の３つの処理〔平均値（ＥＭ）を得る処理、フラグメントを抽出する処理、及びグループに分ける処理〕をこの順で行うことが好ましい。
【００２８】
前記標的分子を前記フラグメントに分割し、これらの３つの処理を行うことで、計算の精度を低下させずに、計算量を更に低減できる。
【００２９】
＜＜平均値（ＥＭ）を得る処理＞＞
前記平均値（ＥＭ）を得る処理は、前記標的分子及び前記薬候補分子の前記分子動力学シミュレーションの全時間に渡り計算され、分子力学法により計算される、前記標的分子を部分構造に分割して得られるフラグメント、及び前記薬候補分子の分子力学的相互作用エネルギーの、前記全時間内の所定の時間単位毎の平均値（ＥＭ）を、各々の前記フラグメントについて、前記全時間に渡って得る処理である。
【００３０】
前記平均値（ＥＭ）を得る処理における前記分子力学的相互作用エネルギーは、分子力学法により計算される。
前記分子力学的相互作用エネルギーは、前記標的分子及び前記薬候補分子の前記分子動力学シミュレーションの全時間に渡り計算される相互作用エネルギーである。
前記分子力学的相互作用エネルギーは、前記標的分子を部分構造に分割して得られるフラグメント、及び前記薬候補分子の相互作用エネルギーである。
【００３１】
前記フラグメントは、前記標的分子を部分構造に分割して得られる。前記標的分子を前記部分構造に分割する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アミノ酸残基単位で部分構造に分割する方法などが挙げられる。
前記標的分子の前記フラグメントへの分割は、計算機の自動設定によって行ってもよいし、計算機へ各種条件をマニュアルで入力して行ってもよい。
【００３２】
前記分子力学的相互作用エネルギーの前記平均値（ＥＭ）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、移動平均値などが挙げられる。前記移動平均値を求める際の移動平均としては、例えば、単純移動平均、加重移動平均、指数移動平均などが挙げられる。
【００３３】
前記分子動力学シミュレーションの全時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、１００ｎｓ〜１，０００ｎｓなどが挙げられる。
前記所定の時間単位としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、１ｐｓ〜１００ｐｓなどが挙げられる。前記所定の時間単位は、前記分子動力学シミュレーションにおける、あるスナップショットと次のスナップショットとの時間間隔（時間刻み、ｔｉｍｅ  ｓｔｅｐ）と同じであってもよいし、異なっていてもよい。前記所定の時間単位は、例えば、あるスナップショットと数個後のスナップショットとの時間間隔であってもよい。
【００３４】
前記平均値（ＥＭ）は、各々の前記フラグメントについて得る。
前記平均値（ＥＭ）は、前記全時間に渡って得る。
各々の前記フラグメントにおける前記平均値（ＥＭ）の数は、前記全時間を前記所定の時間単位で割った数である。
【００３５】
＜＜フラグメントを抽出する処理＞＞
前記フラグメントを抽出する処理は、前記平均値（ＥＭ）と、所定のしきい値Ａとを用いて、各々の前記フラグメントの中から、前記薬候補分子との相互作用が大きいフラグメントを抽出する処理である。
【００３６】
前記フラグメントを抽出する処理においては、前記しきい値Ａを用いてフラグメントを選択することで、前記薬候補分子との相互作用が大きいフラグメントを抽出できる。前記相互作用の大きさとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００３７】
前記フラグメントを抽出する処理を行う際に設定される前記しきい値Ａは、通常１つである。
前記しきい値Ａの大きさとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、各々の前記フラグメントについて得られた前記平均値（ＥＭ）の大きさに応じて、適宜設定すればよい。
前記しきい値Ａは、計算機において自動設定されてもよいし、計算機へマニュアルで入力してもよい。
【００３８】
前記フラグメントを抽出する処理としては、例えば、各フラグメントについて、前記各フラグメントにおける全ての前記平均値（ＥＭ）を代表する代表平均値（ＥＲＭ）を決定し、前記代表平均値（ＥＲＭ）が、前記しきい値Ａ以上の場合に、そのフラグメントを抽出する処理などが挙げられる。
前記代表平均値（ＥＲＭ）としては、例えば、全ての前記平均値（ＥＭ）における最大値、全ての前記平均値（ＥＭ）の算術平均値などが挙げられる。
【００３９】
＜＜グループに分ける処理＞＞
前記グループに分ける処理は、抽出された各々の前記フラグメントの前記平均値（ＥＭ）の前記分子動力学シミュレーションの際の変動幅と、所定のしきい値Ｂとを用いて、前記標的分子及び前記薬候補分子の前記分子動力学シミュレーションの全時間に渡る軌跡を前記グループに分ける処理である。
【００４０】
前記グループに分ける処理を行う際に設定される前記しきい値Ｂは、通常１つである。
前記しきい値Ｂとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記変動幅の大きさに応じて、適宜設定すればよい。
前記しきい値Ｂは、計算機において自動設定されてもよいし、計算機へマニュアルで入力してもよい。
【００４１】
前記変動幅とは、ある平均値（ＥＭ）ｉと、その平均値（ＥＭ）ｉを算出する時間単位ｉの次の時間単位ｉ＋１で算出される平均値（ＥＭ）ｉ＋１との値の差を意味する。
【００４２】
前記グループに分ける処理としては、例えば、抽出された各々の前記フラグメントの前記平均値（ＥＭ）の前記変動幅と、前記所定のしきい値Ｂとを対比して、全ての前記フラグメントの前記変動幅が、前記所定のしきい値Ｂ以下の時間範囲を、１つのグループとするグループ分けが挙げられる。
【００４３】
ここで、前記グループ分けの一例を、図２Ａ〜図２Ｄを用いて説明する。
−平均値（ＥＭ）を得る処理−
まず、タンパク質Ｐを部分構造に分割し、複数のフラグメントＰＦを得る（図２Ｂ）。フラグメントＰＦは、例えば、１アミノ酸残基である。
次に、分子動力学シミュレーションの全時間に渡り計算される相互作用エネルギーである、分子力学法により計算される、フラグメントＰＦ、及び薬候補分子Ｌの分子力学的相互作用エネルギーを求める。そして、その相互作用エネルギーについての前記全時間内の所定の時間単位毎の平均値（ＥＭ）を、各々のフラグメントＰＦについて、前記全時間に渡って得る。
前記所定の時間単位は、例えば、分子動力学シミュレーションにおける時間刻みと同じとする。
【００４４】
−フラグメントを抽出する処理−
次に、前記平均値（ＥＭ）と、しきい値Ａとを用いて、各々のフラグメントＰＦの中から、薬候補分子Ｌとの相互作用が大きいフラグメントを抽出する。例えば、図２Ｃに示すように、薬候補分子Ｌに近い位置にあるフラグメントＰＦ１、ＰＦ２、ＰＦ３が抽出される。
【００４５】
−グループに分ける処理−
次に、抽出されたフラグメントＰＦ１、ＰＦ２、ＰＦ３の前記平均値（ＥＭ）の分子動力学シミュレーションの際の変動幅と、所定のしきい値Ｂとを用いて、標的分子Ｐ及び薬候補分子Ｌの前記分子動力学シミュレーションの全時間に渡る軌跡をグループに分ける。
図２Ｄにおいては、フラグメントＰＦ１及び薬候補分子Ｌの分子力学的相互作用エネルギーの平均値（ＥＭ）の変動線Ｆ１と、フラグメントＰＦ２及び薬候補分子Ｌの分子力学的相互作用エネルギーの平均値（ＥＭ）の変動線Ｆ２と、フラグメントＰＦ３及び薬候補分子Ｌの分子力学的相互作用エネルギーの平均値（ＥＭ）の変動線Ｆ３とをグラフ化している。そして、変動線Ｆ１、Ｆ２、及びＦ３におけるそれぞれの変動幅が、しきい値Ｂ以下の時間範囲において、グループＧ１〜Ｇ３を構成している。例えば、グループＧ１は、ＭＤシミュレーション初期（ｔ０）から時間（ｔ１）までをグループ化して得られるグループである。時間（ｔ１）においては、変動線Ｆ２の変動幅がしきい値Ｂを超えている。そのため、ＭＤ初期（ｔ０）から時間（ｔ１）までがグループ化される。時間（ｔ１）から時間（ｔ２）までは、変動線Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３はほとんど変動がないが、時間（ｔ２）において変動線Ｆ１の変動幅が大きく、しきい値Ｂを超えている。そのため、時間（ｔ１）から時間（ｔ２）までがグループ化される（グループＧ２）。時間（ｔ２）からＭＤシミュレーション終了までは、変動線Ｆ２に少し変動があるが、その変動はしきい値Ｂを超える変動幅ではなく、また変動線Ｆ１及びＦ３にはほとんど変動がない。そのため、時間（ｔ２）からＭＤシミュレーション終了までがグループ化される（グループＧ３）。
【００４６】
＜期待値（Ｅ）の計算＞
前記期待値（Ｅ）の計算では、各々の前記グループについて、前記標的分子及び前記薬候補分子の代表構造を決定し、更に決定された各々の前記代表構造について、量子力学に基づく電子状態の相互作用エネルギー（ＥＱ）を計算し、計算された各々の前記グループにおける前記代表構造の前記相互作用エネルギー（ＥＱ）と、各々の前記グループの持続時間とから、相互作用エネルギーの期待値（Ｅ）を計算する。
【００４７】
前記代表構造は、前記標的分子及び前記薬候補分子の複合体の構造であって、各々の前記グループを代表する構造である。
各々の前記グループについて、前記代表構造を決定する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記グループにおける前記複合体を構成する各原子の座標の平均値を求め、得られた平均座標を代表構造とする方法、前記グループの前記平均値（ＥＭ）の平均値を持つ又は前記平均値（ＥＭ）に近似する結果構造を代表構造とする方法などが挙げられる。
【００４８】
前記相互作用エネルギー（ＥＱ）は、分子軌道法による分子軌道計算により求められる。前記分子軌道計算としては、例えば、非経験的分子軌道計算（ａｂ  ｉｎｉｔｉｏ分子軌道計算）、半経験的分子軌道計算などが挙げられる。
前記非経験的分子軌道計算の方法論としては、例えば、ハートリー−フォック法、電子相関法などが挙げられる。
前記半経験的分子軌道計算の方法論としては、例えば、ＣＮＤＯ、ＩＮＤＯ、ＡＭ１、ＰＭ３などが挙げられる。
前記非経験的分子軌道計算のプログラムとしては、例えば、Ｇａｕｓｓｉａｎ０３、ＧＡＭＥＳＳ、ＡＢＩＮＩＴ−ＭＰ、Ｐｒｏｔｅｉｎ  ＤＦなどが挙げられる。
前記半経験的分子軌道計算のプログラムとしては、例えば、ＭＯＰＡＣなどが挙げられる。
【００４９】
前記期待値（Ｅ）を計算する方法としては、例えば、下記数式で求める方法などが挙げられる。
【数２】
2016051587.tif 000004
ここで、ｔＧｉは、ｉ番目の持続時間（ｔＧ）を表し、ＥＱｉは、ｉ番目の相互作用エネルギー（ＥＱ）を表す。
【００５０】
ここで、期待値（Ｅ）の計算方法の具体例を、図２Ｄを用いて説明する。
グループＧ１における持続時間は、ｔＧ１であり、グループＧ１の代表構造における相互作用エネルギーは、ＥＱ１である。
グループＧ２における持続時間は、ｔＧ２であり、グループＧ２の代表構造における相互作用エネルギーは、ＥＱ２である。
グループＧ３における持続時間は、ｔＧ３であり、グループＧ３の代表構造における相互作用エネルギーは、ＥＱ３である。
これらから、上記数式により、期待値は、Ｅ＝〔（ｔＧ１×ＥＱ１）＋（ｔＧ２×ＥＱ２）＋（ｔＧ３×ＥＱ３）〕／（ｔＧ１＋ｔＧ２＋ｔＧ３）と求められる。
【００５１】
前記相互作用エネルギーの算出方法においては、前記所定のしきい値Ｂを変動させて、前記期待値（Ｅ）の変動が所定の値に収束するまで、前記期待値（Ｅ）の計算を繰り返すことが好ましい。そうすることにより、前記期待値（Ｅ）の精度を向上させることができる。
繰り返しの計算を終了させる、収束を確認する際の前記値は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。前記値は、計算機において自動設定されてもよいし、計算機へマニュアルで入力してもよい。
【００５２】
前記相互作用エネルギーの算出方法は、例えば、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ハードディスク、各種周辺機器等を備えた通常のコンピュータシステム（例えば、各種ネットワークサーバ、ワークステーション、パーソナルコンピュータ等）を用いることによって実現することができる。
【００５３】
（プログラム）
開示のプログラムは、コンピュータに、開示の前記相互作用エネルギーの算出方法を実行させるプログラムである。
前記相互作用エネルギーの算出方法の実行における好適な態様は、前記相互作用エネルギーの算出方法における好適な態様と同じである。
【００５４】
前記プログラムは、使用するコンピュータシステムの構成及びオペレーティングシステムの種類・バージョンなどに応じて、公知の各種のプログラム言語を用いて作成することができる。
【００５５】
前記プログラムは、内蔵ハードディスク、外付けハードディスクなどの記録媒体に記録しておいてもよいし、ＣＤ−ＲＯＭ（Ｃｏｍｐａｃｔ  Ｄｉｓｃ  Ｒｅａｄ  Ｏｎｌｙ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ＤＶＤ−ＲＯＭ（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  Ｄｉｓｋ  Ｒｅａｄ  Ｏｎｌｙ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ＭＯディスク（Ｍａｇｎｅｔｏ−Ｏｐｔｉｃａｌ  ｄｉｓｋ）、ＵＳＢメモリ〔ＵＳＢ（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｓｅｒｉａｌ  Ｂｕｓ）  ｆｌａｓｈ  ｄｒｉｖｅ〕などの記録媒体に記録しておいてもよい。前記プログラムをＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどの記録媒体に記録する場合には、必要に応じて随時、コンピュータシステムが有する記録媒体読取装置を通じて、これを直接、又はハードディスクにインストールして使用することができる。また、コンピュータシステムから情報通信ネットワークを通じてアクセス可能な外部記憶領域（他のコンピュータ等）に前記プログラムを記録しておき、必要に応じて随時、前記外部記憶領域から情報通信ネットワークを通じてこれを直接、又はハードディスクにインストールして使用することもできる。
前記プログラムは、複数の記録媒体に、任意の処理毎に分割されて記録されていてもよい。
【００５６】
（コンピュータが読み取り可能な記録媒体）
開示のコンピュータが読み取り可能な記録媒体は、開示の前記プログラムを記録してなる。
前記コンピュータが読み取り可能な記録媒体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、内蔵ハードディスク、外付けハードディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどが挙げられる。
前記記録媒体は、前記プログラムが任意の処理毎に分割されて記録された複数の記録媒体であってもよい。
【００５７】
（相互作用エネルギーの算出装置）
開示の相互作用エネルギーの算出装置は、開示の前記コンピュータが読み取り可能な記録媒体を備える。
前記算出装置は、前記プログラムが任意の処理毎に分割されて記録された複数の記録媒体をそれぞれに備える複数の算出装置であってもよい。
【００５８】
図３のフローチャートに沿って、前記相互作用エネルギーの算出方法の一例を説明する。
ここでは、標的分子としてタンパク質を用いる。薬候補分子はリガンドと称する。
（１）タンパク質のフラグメント化を行う。更に、しきい値Ａ及びＢの設定を行う。その際、繰り返し数として、ｎ＝０を設定する。
（２）次に、タンパク質及びリガンドの分子動力学（ＭＤ）シミュレーションを行う。更に、タンパク質の各フラグメント及びリガンド間の分子力学的（ＭＭ）相互作用エネルギーの計算を行う。
（３）次に、計算したＭＭ相互作用エネルギーから、ＭＤシミュレーションの全時間内の所定の時間単位毎の平均値（ＥＭ）を計算する。
（４）次に、平均値（ＥＭ）と、しきい値Ａとを用いて、フラグメントの抽出を行う。
（５）次に、ｎの判定を行う。ここでは、ｎの値は０であるため、しきい値Ｂは変更せずに、次の処理に進む。
（６）次に、ＭＤシミュレーションの結果構造のグループ化を行う。
（７）次に、各グループの代表構造を決定する。
（８）次に、決定された代表構造毎に、量子力学（ＱＭ）に基づく相互作用エネルギー（ＥＱ）を計算する。
（９）次に、各グループの代表構造の相互作用エネルギー（ＥＱ）及び各グループの持続時間から、期待値（Ｅ）を計算する。
（１０）次に、ｎの判定を行う。
（１１）ｎの値は０であるため、繰り返し数ｎに１を足し、上記（５）のｎの判定を行う。
（１２）ｎの判定において、ｎは１であるため、しきい値Ｂの変更を行う。ここでは、しきい値Ｂに１未満の数を掛け、しきい値Ｂを小さくする。
（１３）次に、上記（６）〜（９）と同じ処理を行う。
（１４）次に、ｎの判定を行う。
（１５）ｎは１であり、０ではないため、期待値（Ｅ）の収束を確認する。期待値（Ｅ）の収束が確認できれば、終了となる。一方、期待値（Ｅ）が収束していなければ、繰り返し数ｎに１を足し、上記（１１）のｎの判定に戻る。
【００５９】
図４に、開示の装置のハードウエア構成例を示す。
装置１０は、例えば、ＣＰＵ１１、メモリ１２、記憶部１３、表示部１４、入力部１５、出力部１６、Ｉ／Ｏインターフェース部１７等がシステムバス１８を介して接続されて構成される。
【００６０】
ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）１１は、演算（四則演算、比較演算等）、ハードウエア及びソフトウエアの動作制御などを行う。
【００６１】
メモリ１２は、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ  Ｏｎｌｙ  Ｍｅｍｏｒｙ）などのメモリである。前記ＲＡＭは、前記ＲＯＭ及び記憶部１３から読み出されたＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）及びアプリケーションプログラムなどを記憶し、ＣＰＵ１１の主メモリ及びワークエリアとして機能する。
【００６２】
記憶部１３は、各種プログラム及びデータを記憶する装置であり、例えば、ハードディスクである。記憶部１３には、ＣＰＵ１１が実行するプログラム、プログラム実行に必要なデータ、ＯＳなどが格納される。
前記プログラムは、記憶部１３に格納され、メモリ１２のＲＡＭ（主メモリ）にロードされ、ＣＰＵ１１により実行される。
【００６３】
表示部１４は、表示装置であり、例えば、ＣＲＴモニタ、液晶パネル等のディスプレイ装置である。
入力部１５は、各種データの入力装置であり、例えば、キーボード、ポインティングデバイス（例えば、マウス等）などである。
出力部１６は、各種データの出力装置であり、例えば、プリンタである。
Ｉ／Ｏインターフェース部１７は、各種の外部装置を接続するためのインターフェースである。例えば、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどのデータの入出力を可能にする。
【００６４】
図５に、記憶部のデータ構造例を示す。
開示の相互作用エネルギーの算出方法の一例においては、記憶部に、図５に示すデータ構造を生成する。このデータ構造を用い、例えば、図３に示すフローが実行される。
図５に示すデータ構造は、例えば、以下のように生成される。
タンパク質をフラグメントＮ個に分割する。そして、時間ｔにおけるフラグメントｊの構成原子数をＭ［ｔ］→Ｆ［ｊ］→ＮＡに、構成する原子の識別番号ｋをＭ［ｔ］→Ｆ［ｊ］→Ｄ［ｋ］に、各フラグメントの抽出判定フラグをＭ［ｔ］→Ｆ［ｊ］→Ｐに、それぞれ設定する。ただし、これらのデータは、ここでは時間ｔについて別々のデータを有している設定になっているが、時間に関係ないデータ構造にすることも可能である。
ＭＤシミュレーションを実施し、ＭＤ用データ構造を設定する。ＭＤの各時間について、タンパク質の各フラグメントとリガンドとのＭＭ相互作用エネルギーをＭ［ｔ］→Ｆ［ｊ］→ＥＭに設定する。
ＥＭについては、ある時間間隔Ｆに渡る移動平均値を算出し、ＥＭデータとして更新する。ここで、全時間に渡ってＥＭが、しきい値Ａ以上の値を有しているフラグメントを抽出する。
抽出した全てのフラグメントのＥＭが、しきい値Ｂ以下の値の変動のみを有する時間間隔を、グループ持続時間としてグループ化する。ここでグループ分割数をＮＧ、Ｉグループの持続時間をＧ［Ｉ］→ＴＧ、Ｉグループの代表構造における原子ｍの座標をＧ［Ｉ］→Ｃ［ｍ］に、それぞれ設定する。
Ｉグループの代表構造において、ＱＭ相互作用エネルギーを算出し、Ｇ［Ｉ］→ＥＱに設定する。
〔Ｇ［Ｉ］→ＥＱ〕＊〔Ｇ［Ｉ］→ＴＧ〕の値について、全てのＩに対する和を求め、ＭＤの全時間で割ることにより、ＱＭ相互作用エネルギーの期待値（Ｅ）を得る。
【実施例】
【００６５】
以下、開示の技術について説明するが、開示の技術は下記実施例に何ら限定されるものではない。【００６６】
（実施例１）
開示の技術を用いて、タンパク質と、リガンドとの、分子動力学シミュレーションの結果構造のグループ分けを行った。
タンパク質、及びリガンドは、プロテインデータバンク（ＰＤＢ）の３ＭＹ０を用いた。
グループ分けは、タンパク質のフラグメントと、リガンドとの相互作用エネルギーを用いて行った。
タンパク質のフラグメント化は、１アミノ酸残基を単位として行った。
フラグメントを抽出する際のしきい値Ａは、全結果構造の１／５以上で２０ｋｃａｌ／ｍｏｌを設定した。
ＭＤシミュレーションは、ＧＲＯＭＡＣＳを用いて行った。
ＭＤの軌跡をグループ化する際のしきい値Ｂは、６ｋｃａｌ／ｍｏｌを設定した。【００６７】
ＭＤシミュレーション及びグループ分けを行った結果、抽出されたフラグメントは３つ（Ｆｒａｇ１、Ｆｒａｇ２、Ｆｒａｇ３）であった。ＭＤシミュレーションの軌跡は１５のグループに分けられた。
結果を図６に示した。【００６８】
（比較例１）
タンパク質と、リガンドとの、分子動力学シミュレーションの結果構造のグループ分けを、従来手法に従って、行った。
タンパク質、及びリガンドは、プロテインデータバンク（ＰＤＢ）の３ＭＹ０を用いた。
グループ分けは、ＭＤシミュレーションにおける、タンパク質と、リガンドとの複合体のＲＭＳＤに基づいて行った。
ＭＤシミュレーションは、実施例１と同じ方法で行った。
ＲＭＳＤのしきい値を、２．５ｎｍとし、ＲＭＳＤがしきい値を超えるところを、グループの境界とした。【００６９】
ＭＤシミュレーション、及び実施例１と同じ３つのフラグメントについてのグループ分けを行った結果、ＭＤシミュレーションの軌跡は４３のグループに分けられた。
結果を図７に示した。【００７０】
実施例１と比較例１とを対比すると、実施例１のほうが、グループ数が少ない。そのため実施例１の方が、量子力学に基づく相互作用エネルギーの計算量が少なくなる。また、実施例１では、グループ分けを、分子力学法により計算される相互作用エネルギーに基づいて行っているため、適切なグループ分けができており、結果、ＭＤシミュレーション結果についての量子力学に基づく相互作用エネルギーの計算結果の信頼性が高くなる。
【符号の説明】
【００７１】
１０    装置
１１    ＣＰＵ
１２    メモリ
１３    記憶部
１４    表示部
１５    入力部
１６    出力部
１７    Ｉ／Ｏインターフェース部
１８    システムバス
Ｌ      薬候補分子
Ｐ      タンパク質
ＰＦ    フラグメント
ＰＦ１、ＰＦ２、ＰＦ３  抽出されたフラグメント
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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