(57)【要約】  ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬の提供。  スタチンと、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とを組み合わせてなる、ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬。【特許請求の範囲】
【請求項１】
スタチンと、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とを組み合わせてなる、ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬。
【請求項２】
スタチンと（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とを共に含有する配合剤の形態である、請求項１記載の医薬。
【請求項３】
スタチンを含有する製剤と、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する製剤の組み合わせを含むキット製剤の形態である、請求項１記載の医薬。
【請求項４】
ＬＤＬコレステロールの低下を目的としてスタチンと組み合わせて投与される、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する、ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬。
【請求項５】
ＬＤＬコレステロールの低下を目的として（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と組み合わせて投与される、スタチンを含有するＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬。
【請求項６】
スタチンが、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬。
【請求項７】
スタチンが、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬。
【請求項８】
（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸  塩酸塩である、請求項１〜７のいずれか１項記載の医薬。
【請求項９】
（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸  塩酸塩が結晶である、請求項８記載の医薬。
【請求項１０】
脂質異常症の予防及び／又は治療剤である、請求項１〜９のいずれか１項記載の医薬。
【請求項１１】
高コレステロール血症の予防及び／又は治療剤である、請求項１〜９のいずれか１項記載の医薬。
【請求項１２】
ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬の製造のための、スタチンと、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の組み合わせの使用。
【請求項１３】
スタチンと組み合わせて投与されるＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬の製造のための、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１４】
（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と組み合わせて投与されるＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬の製造のための、スタチンの使用。
【請求項１５】
スタチンが、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、請求項１２〜１４のいずれか１項記載の使用。
【請求項１６】
スタチンが、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、請求項１２〜１４のいずれか１項記載の使用。
【請求項１７】
（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸  塩酸塩である、請求項１２〜１６のいずれか１項記載の使用。
【請求項１８】
（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸  塩酸塩が結晶である、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
医薬が、脂質異常症の予防及び／又は治療剤である、請求項１２〜１８のいずれか１項記載の使用。
【請求項２０】
医薬が、高コレステロール血症の予防及び／又は治療剤である、請求項１２〜１８のいずれか１項記載の使用。
【請求項２１】
ＬＤＬコレステロールを低下させるための、スタチンと、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の組み合わせ。
【請求項２２】
ＬＤＬコレステロールの低下を目的としてスタチンと組み合わせて投与するための、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２３】
ＬＤＬコレステロールの低下を目的として（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と組み合わせて投与するための、スタチン。
【請求項２４】
スタチンが、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、請求項２１〜２３のいずれか１項記載の化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２５】
スタチンが、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、請求項２１〜２３のいずれか１項記載の化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２６】
（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸  塩酸塩である、請求項２１〜２５のいずれか１項記載の化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２７】
（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸  塩酸塩が結晶である、請求項２６記載の化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２８】
脂質異常症の予防及び／又は治療を目的とするものである、請求項２１〜２７のいずれか１項記載の化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２９】
高コレステロール血症の予防及び／又は治療を目的とするものである、請求項２１〜２７のいずれか１項記載の化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬等に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、食の欧米化により、いわゆる生活習慣病の範疇とされる高ＬＤＬコレステロール血症等の脂質異常症が増加傾向にある。高ＬＤＬコレステロール血症は、冠動脈疾患（coronary artery disease : ＣＡＤ）や脳血管障害などの危険因子であるとされており、日本動脈硬化学会の「動脈硬化性疾患予防ガイドライン２０１２年版」においても、脂質異常症の管理の重要性が示されている。【０００３】
脂質異常症、特に高ＬＤＬコレステロール血症は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有するスタチンの登場によりかなり医療満足度の高い疾患領域になった。しかし、多くの大規模臨床試験の結果から、血中ＬＤＬコレステロールをより下げることが冠動脈疾患の予防に繋がること（the lower, the better）が判明し、より厳しい脂質コントロールが求められている一方、スタチンだけでは目標の血中ＬＤＬコレステロール値に到達できない患者も多く、多剤併用も求められるようになっている（非特許文献１）。【０００４】
ところで、コレステロールエステル転送蛋白（ＣＥＴＰ）は主として肝臓及び小腸で産生される分子量６８，０００〜７４，０００の疎水性の強い糖蛋白であり、高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）中のコレステロールエステルを超低比重リポ蛋白（ＶＬＤＬ）や低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）に転送する働きを有している。このことから、トルセトラピブ（特許文献１）やアナセトラピブ (特許文献２)に代表されるＣＥＴＰ阻害剤は、ＨＤＬからＬＤＬへのコレステロール転送を抑制し、血中ＬＤＬコレステロール値の減少をもたらすことが知られている。【０００５】
スタチンとＣＥＴＰ阻害剤の併用については既に報告がある（例えば、特許文献３など）。しかしながら、アナセトラピブに関しスタチン類の一種であるアトルバスタチンとの併用によりｎｏｎ‐ＨＤＬコレステロールに対する低下作用が増強されたとする報告（非特許文献２）がある一方で、トルセトラピブに関しアトルバスタチンとの併用ではＶＬＤＬコレステロールやＬＤＬコレステロールに対する低下作用の増強が認められていない報告（非特許文献３）もあり、スタチン類とＣＥＴＰ阻害剤の併用による脂質低下作用の増強に関する評価は一定していない。【０００６】
なお、下記式（１）：【０００７】
【化１】
2016084949.tif 000002
【０００８】
で表される、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（以下、本明細書において、ピリミジン化合物（１）と表記する場合がある。）は、コレステロールエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ：Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ）阻害作用等を有し、脂質異常症などの疾患の予防や治療に有用であることが知られている（特許文献４〜６）。
しかしながら、ピリミジン化合物（１）とスタチン類との併用についてはこれまで具体的に知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第2000/017164号
【特許文献２】国際公開第2006/014357号
【特許文献３】国際公開第2004/110406号
【特許文献４】国際公開第2008/129951号
【特許文献５】国際公開第2011/152508号
【特許文献６】国際公開第2012/046681号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】日薬理誌, 129, 267-270 (2007)
【非特許文献２】Kuhnast S. et al.，Eur. Heart J., 2014 Aug 20 publication ahead of print
【非特許文献３】Circulation, 117, 2515-2522 (2008)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者は、斯かる実情に鑑み鋭意検討した結果、スタチン、特にピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とを併用することにより、優れた血中ＬＤＬコレステロール低下作用が奏されることを見出し、本発明を完成した。【００１３】
すなわち、本発明は、スタチンと、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とを組み合わせてなる、ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬を提供するものである。【００１４】
また、本発明は、ＬＤＬコレステロールの低下を目的としてスタチンと組み合わせて投与される、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する、ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬を提供するものである。【００１５】
さらに、本発明は、ＬＤＬコレステロールの低下を目的として（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と組み合わせて投与される、スタチンを含有するＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬を提供するものである。
【発明の効果】
【００１６】
スタチンとピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の組み合わせは優れた血中ＬＤＬコレステロール低下作用を有し、脂質異常症、特に高ＬＤＬコレステロール血症の予防及び／又は治療に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】参考例１中、１−３で得られたピリミジン化合物（１）  塩酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２】参考例１中、１−３で得られたピリミジン化合物（１）  塩酸塩の結晶の熱分析測定（ＴＧ−ＤＴＡ測定）データを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書は、これらに何ら限定されるものでは無いが、例えば以下の態様の発明を開示する。
［１］スタチンと、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる、ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬。
［２］スタチンと（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とを共に含有する配合剤（combination drug）の形態である、［１］に記載の医薬。
［３］スタチンを含有する製剤と、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する製剤の組み合わせを含むキット製剤の形態である、［１］記載の医薬。
［４］ＬＤＬコレステロールの低下を目的として（好適には、脂質異常症の予防及び／又は治療を目的として；さらに好適には、高コレステロール血症の予防及び／又は治療を目的として）スタチンと組み合わせて投与される、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する、ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬。
［５］ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬品であって、下記の（Ａ）及び（Ｂ）；
（Ａ）（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する、ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬；
（Ｂ）前記医薬を、スタチンと組み合わせて投与することを指示する指示書；
を含む医薬品の形態である、［４］記載の医薬。
［６］ＬＤＬコレステロールの低下を目的として（好適には、脂質異常症の予防及び／又は治療を目的として；さらに好適には、高コレステロール血症の予防及び／又は治療を目的として）（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と組み合わせて投与される、スタチンを含有する、ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬。
［７］ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬品であって、下記の（Ａ）及び（Ｂ）；
（Ａ）スタチンを含有する、ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬；
（Ｂ）前記医薬を、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と組み合わせて投与することを指示する指示書；
を含む医薬品の形態である、［６］記載の医薬。
［８］スタチンが、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、［１］〜［７］のいずれか記載の医薬。
［９］スタチンが、アトルバスタチン、ピタバスタチン若しくはそれらの塩又はそれらの溶媒和物である、［１］〜［７］のいずれか記載の医薬。
［１０］スタチンが、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［１］〜［７］のいずれか記載の医薬。
【００１９】
［１１］（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、以下の＜Ａ＞〜＜Ｋ＞から選ばれるいずれかである、［１］〜［１０］のいずれか記載の医薬。
＜Ａ＞（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の塩酸塩；
＜Ｂ＞１塩酸塩である、＜Ａ＞記載の塩酸塩；
＜Ｃ＞（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸  塩酸塩の結晶；
＜Ｄ＞１塩酸塩である、＜Ｃ＞記載の結晶；
＜Ｅ＞銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンが、１４．０±０．２°付近、１８．３±０．２°付近、２０．１±０．２°付近、２０．５±０．２°付近、２１．３±０．２°付近、２１．８±０．２°付近、２３．３±０．２°付近及び２４．０±０．２°付近よりなる群から選ばれる１以上の回折角（２θ）にピークを有する、＜Ｃ＞又は＜Ｄ＞記載の結晶；
＜Ｆ＞銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンが、２０．５±０．２°付近の回折角（２θ）にピークを有する、＜Ｃ＞又は＜Ｄ＞記載の結晶；
＜Ｇ＞銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンが、１８．３±０．２°付近及び２０．５±０．２°付近の回折角（２θ）にピークを有する、＜Ｃ＞又は＜Ｄ＞記載の結晶；
＜Ｈ＞銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンが、１４．０±０．２°付近、１８．３±０．２°付近、２０．１±０．２°付近、２０．５±０．２°付近、２１．３±０．２°付近、２１．８±０．２°付近、２３．３±０．２°付近及び２４．０±０．２°付近の回折角（２θ）にピークを有する、＜Ｃ＞又は＜Ｄ＞記載の結晶；
＜Ｉ＞銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンが、図１に示されたものと実質的に同一である、＜Ｃ＞又は＜Ｄ＞記載の結晶；
＜Ｊ＞示差熱分析（ＤＴＡ）において、１６２±５．０℃付近に吸熱ピークを有する、＜Ｃ＞〜＜Ｉ＞のいずれかに記載の結晶；
＜Ｋ＞熱分析測定（示差熱分析（ＤＴＡ）及び熱質量測定（ＴＧ））結果が、図２に示されたものと実質的に同一である、＜Ｃ＞〜＜Ｉ＞のいずれかに記載の結晶。
【００２０】
［１２］脂質異常症（好適には、高コレステロール血症）の患者又は脂質異常症（好適には、高コレステロール血症）のおそれのある者に、スタチンと、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与する工程を含む、脂質異常症（好適には、高コレステロール血症）の予防及び／又は治療方法。
［１３］スタチンが、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、［１２］記載の方法。
［１４］スタチンが、アトルバスタチン、ピタバスタチン若しくはそれらの塩又はそれらの溶媒和物である、［１２］記載の方法。
［１５］スタチンが、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［１２］記載の方法。
【００２１】
［１６］（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、上記の＜Ａ＞〜＜Ｋ＞から選ばれるいずれかである、［１２］〜［１５］のいずれか記載の方法。
【００２２】
［１７］ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬（好適には、脂質異常症の予防及び／又は治療剤；さらに好適には、高コレステロール血症の予防及び／又は治療剤）の製造のための、スタチンと、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の組み合わせの使用。
［１８］スタチンと組み合わせて投与されるＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬（好適には、脂質異常症の予防及び／又は治療剤；さらに好適には、高コレステロール血症の予防及び／又は治療剤）の製造のための、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
［１９］（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と組み合わせて投与されるＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬（好適には、脂質異常症の予防及び／又は治療剤；さらに好適には、高コレステロール血症の予防及び／又は治療剤）の製造のための、スタチンの使用。
［２０］スタチンが、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、［１７］〜［１９］のいずれか記載の使用。
［２１］スタチンが、アトルバスタチン、ピタバスタチン若しくはそれらの塩又はそれらの溶媒和物である、［１７］〜［１９］のいずれか記載の使用。
［２２］スタチンが、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［１７］〜［１９］のいずれか記載の使用。
【００２３】
［２３］（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、上記の＜Ａ＞〜＜Ｋ＞から選ばれるいずれかである、［１７］〜［２２］のいずれか記載の使用。
【００２４】
［２４］ＬＤＬコレステロールを低下させるための（好適には、脂質異常症の予防及び／又は治療のための；さらに好適には、高コレステロール血症の予防及び／又は治療のための）、スタチンと、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の組み合わせ。
［２５］ＬＤＬコレステロールの低下を目的として（好適には、脂質異常症の予防及び／又は治療を目的として；さらに好適には、高コレステロール血症の予防及び／又は治療を目的として）スタチンと組み合わせて投与するための、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
［２６］ＬＤＬコレステロールの低下を目的として（好適には、脂質異常症の予防及び／又は治療を目的として；さらに好適には、高コレステロール血症の予防及び／又は治療を目的として）（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と組み合わせて投与するための、スタチン。
［２７］スタチンが、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、［２４］〜［２６］のいずれか記載の化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
［２８］スタチンが、アトルバスタチン、ピタバスタチン若しくはそれらの塩又はそれらの溶媒和物である、［２４］〜［２６］のいずれか記載の化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
［２９］スタチンが、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［２４］〜［２６］のいずれか記載の化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【００２５】
［３０］（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、上記の＜Ａ＞〜＜Ｋ＞から選ばれるいずれかである、［２４］〜［２９］のいずれか記載の化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【００２６】
本明細書において「スタチン」としては、異なる種類のスタチンの１種又は２種以上を用いればよく、具体的には例えば、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン若しくはそれらの塩又はそれらの溶媒和物が挙げられ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２７】
本明細書において「ロバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、ロバスタチンそのもののほか、ロバスタチンの薬学上許容される塩（ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；フェネチルアミン塩等の有機アミン塩；アンモニウム塩等）、さらにはロバスタチンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
ロバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、ロバスタチン（化学名：[1S-[1α(R*),3α,7β,8β(2S*,4S*), 8aβ]]-1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-1-naphthalenyl 2-methylbutanoate）が好ましい。
ロバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知の化合物であり、例えば、米国特許第４２３１９３８号明細書等に記載の方法により製造することができる。
【００２８】
ロバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定することができるが、例えば、１日あたり、ロバスタチンのフリー体換算で１〜１６０ｍｇ、より好適には５〜１２０ｍｇ、特に好適には１０〜８０ｍｇを１回又は２回以上に分けて服用するのが好ましい。
【００２９】
本明細書において「プラバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、プラバスタチンそのもののほか、プラバスタチンの薬学上許容される塩（ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；フェネチルアミン塩等の有機アミン塩；アンモニウム塩等）、さらにはプラバスタチンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
プラバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、プラバスタチンナトリウム（化学名：Monosodium(3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-hydroxy-2-methyl-8[-(2S)-2-methylbutanoyloxy]-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]heptanoate）が好ましい。
プラバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知の化合物であり、例えば、特開昭５７−２２４０号公報、米国特許第４３４６２２７号明細書等に記載の方法により製造することができる。
【００３０】
プラバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定することができるが、例えば、１日あたり、プラバスタチンナトリウム換算で１〜１６０ｍｇ、より好適には２〜１２０ｍｇ、特に好適には５〜８０ｍｇを１回又は２回以上に分けて服用するのが好ましい。
【００３１】
本明細書において「シンバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、シンバスタチンそのもののほか、シンバスタチンの薬学上許容される塩（ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；フェネチルアミン塩等の有機アミン塩；アンモニウム塩等）、さらにはシンバスタチンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
シンバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、シンバスタチン（化学名：(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl 2,2-dimethylbutanoate）が好ましい。
シンバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知の化合物であり、例えば、米国特許第４４４４７８４号明細書等に記載の方法により製造することができる。
【００３２】
シンバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定することができるが、例えば、１日あたり、シンバスタチンのフリー体換算で１〜１６０ｍｇ、より好適には２〜１２０ｍｇ、特に好適には５〜８０ｍｇを１回又は２回以上に分けて服用するのが好ましい。
【００３３】
本明細書において「フルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、フルバスタチンそのもののほか、フルバスタチンの薬学上許容される塩（ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；フェネチルアミン塩等の有機アミン塩；アンモニウム塩等）、さらにはフルバスタチンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
フルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、フルバスタチンナトリウム（化学名：(±)-(3RS,5SR,6E)-sodium-7-[3-(4-fluorophenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate）が好ましい。
フルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知の化合物であり、例えば、特表昭６０−５０００１５号公報、米国特許第５３５４７７２号明細書等に記載の方法により製造することができる。
【００３４】
フルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定することができるが、例えば、１日あたり、フルバスタチンのフリー体換算で１〜１６０ｍｇ、より好適には５〜１２０ｍｇ、特に好適には１０〜８０ｍｇを１回又は２回以上に分けて服用するのが好ましい。
【００３５】
本明細書において「アトルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、アトルバスタチンそのもののほか、アトルバスタチンの薬学上許容される塩（ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；フェネチルアミン塩等の有機アミン塩；アンモニウム塩等）、さらにはアトルバスタチンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
アトルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、アトルバスタチンカルシウム水和物（化学名：(-)-Monocalcium bis[(3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-1H-pyrrol-1-yl)-3,5-dihydroxyheptanoate]trihydrate｝）が好ましい。
アトルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知の化合物であり、例えば、特開平３−５８９６７号公報、米国特許第５２７３９９５号明細書等に記載の方法により製造することができる。
【００３６】
アトルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定することができるが、例えば、１日あたり、アトルバスタチンのフリー体換算で１〜１６０ｍｇ、より好適には２〜１２０ｍｇ、特に好適には５〜８０ｍｇを１回又は２回以上に分けて服用するのが好ましい。
【００３７】
本明細書において「ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、ピタバスタチンそのもののほか、ピタバスタチンの薬学上許容される塩（ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；フェネチルアミン塩等の有機アミン塩；アンモニウム塩等）、さらにはピタバスタチンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、ピタバスタチンのカルシウム塩又はその水和物が好ましく、ピタバスタチンカルシウム（化学名：(+)-monocalcium bis[(3R,5S,6E)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)-3-quinolyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate｝）又はその水和物（特に、５水和物（pentahydrate））が特に好ましい。
ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知の化合物であり、例えば、特開平１−２７９８６６号公報、米国特許第５８５６３３６号明細書等に記載の方法により製造することができる。
【００３８】
ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定することができるが、例えば、１日あたり、ピタバスタチンカルシウム換算で０．１〜１６ｍｇ、より好適には０．５〜８ｍｇ、特に好適には１〜４ｍｇを１回又は２回以上に分けて服用するのが好ましい。
【００３９】
本明細書において「ロスバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、ロスバスタチンそのもののほか、ロスバスタチンの薬学上許容される塩（ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；フェネチルアミン塩等の有機アミン塩；アンモニウム塩等）、さらにはロスバスタチンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
ロスバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、ロスバスタチンカルシウム（化学名：Monocalcium bis ((3R,5S,6E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methanesulfonyl(methyl)amino]pyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate)）が好ましい。
ロスバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知の化合物であり、例えば、特開平５−１７８８４１号公報、米国特許第５２６０４４０号明細書等に記載の方法により製造することができる。
【００４０】
ロスバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定することができるが、例えば、１日あたり、ロスバスタチンのフリー体換算で０．５〜８０ｍｇ、より好適には１〜６０ｍｇ、特に好適には２．５〜４０ｍｇを１回又は２回以上に分けて服用するのが好ましい。
【００４１】
スタチンとしては、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と組み合わせた際に優れた血中ＬＤＬコレステロール低下作用を得る観点から、アトルバスタチン、ピタバスタチン若しくはそれらの塩又はそれらの溶媒和物が好ましく、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が特に好ましい。後記試験例から明らかなとおり、スタチンとしてピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を用いることにより、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物との併用によって血中ＬＤＬコレステロール低下作用の相乗的な増強が認められる。
【００４２】
（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（ピリミジン化合物（１））は、前記式（１）で表される公知の化合物であり、例えば、特許文献５、特許文献６に開示の方法により製造することができる。これらの文献の記載は、本明細書において参照により引用する。
【００４３】
本明細書において「（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、ピリミジン化合物（１）そのもののほか、ピリミジン化合物（１）の薬学上許容される塩、さらにはピリミジン化合物（１）やその薬学上許容される塩と、水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。薬学上許容される塩としては特に限定されないが、例えば酸付加塩や塩基付加塩等が挙げられる。具体的には、酸付加塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような無機酸との酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。また、塩基付加塩としてはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属塩；アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、コリジン、ルチジン等のアミンとの塩；リシン、アルギニン、シンコニン、シンコニジン等の有機塩基との塩基付加塩等が挙げられる。
ピリミジン化合物（１）の塩としては、優れた血中ＬＤＬコレステロール低下作用を得る観点から、塩酸塩が好ましい。
【００４４】
また、別の観点から、ピリミジン化合物（１）の塩としては、塩酸塩（好適には、１塩酸塩）が好ましく、塩酸塩の結晶（好適には、１塩酸塩の結晶）がより好ましい。ピリミジン化合物（１）のフリー体は結晶化が困難であるところ、本出願人は、別途、種々の塩の中でも塩酸塩とした場合に熱安定性に優れた結晶が得られることを見出し、特許出願を行った（２０１４年５月３０日付の国際出願（ＰＣＴ／ＪＰ２０１４／０６４３７２））。なお、本出願明細書の記載は、本明細書において参照により引用する。
従って、ピリミジン化合物（１）の塩として、塩酸塩、特に塩酸塩の結晶を用いる場合には、熱安定性が良好で、品質の良好な医薬を得ることができるという利点、さらには安定して優れた血中ＬＤＬコレステロール低下作用が得られるという利点を有する。また、塩酸塩の結晶は固体状であるため、医薬、特に固形製剤の形態の医薬の製造時において取扱い易いという利点も有する。
以下、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩について詳述する。
【００４５】
ピリミジン化合物（１）の塩酸塩において、塩酸の数は特に限定されず、１塩酸塩、２塩酸塩、３塩酸塩及び４塩酸塩のいずれでもよく、さらにこれらの混合物であってもよいが、安定な酸付加塩として得られる点から１塩酸塩が好ましい。
ピリミジン化合物（１）の塩酸塩としては、下記式（２）：
【００４６】
【化２】
2016084949.tif 000003
【００４７】
で表される、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸  １塩酸塩が好ましい。
【００４８】
ピリミジン化合物（１）  塩酸塩の結晶としては、その具体的な結晶形は特に限定されず、異なる結晶形のいずれでもよく、また、これらの混合物であってもよく、さらに、ピリミジン化合物（１）  塩酸塩の非晶質との混合物であってもよい。
ピリミジン化合物（１）  塩酸塩が結晶であるか否かは、例えばＸ線回折測定（具体的には、粉末Ｘ線回折測定等）、熱分析測定（具体的には、示差熱分析法（ＤＴＡ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）等）、偏光性の確認（具体的には、偏光顕微鏡による観察等）、固体ＮＭＲ測定など、結晶性を判断する公知の方法により確認できる。例えば、ある固体状のピリミジン化合物（１）  塩酸塩について銅Ｋα線の照射による粉末Ｘ線回折測定を行い、明確なピークが観察される場合には、そのピリミジン化合物（１）  塩酸塩は結晶であると確認できる。なお、結晶性を判断する方法（粉末Ｘ線回折測定法、熱分析法など）は、日本薬局方、米国薬局方、欧州薬局方等の記載を参考に実施できる。
また、これらの結晶の確認は他の成分の共存下で行ってもよい。例えば、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩、及び製薬上許容される担体を含有する固形状の医薬組成物（錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤など）においては、固形状の医薬組成物を必要に応じて粉砕し、Ｘ線回折測定を行い、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩由来のピークが観察される場合には、そのピリミジン化合物（１）の塩酸塩は結晶であると確認できる。
【００４９】
ピリミジン化合物（１）  塩酸塩の結晶としては、銅Ｋα線を照射した場合に得られる粉末Ｘ線回折パターンが、少なくとも１４．０±０．２°付近、１８．３±０．２°付近、２０．１±０．２°付近、２０．５±０．２°付近、２１．３±０．２°付近、２１．８±０．２°付近、２３．３±０．２°付近及び２４．０±０．２°付近よりなる群から選ばれる１以上の回折角（２θ）にピークを有する結晶が好ましく、少なくとも２０．５±０．２°付近の回折角（２θ）にピークを有する結晶がより好ましく、少なくとも１８．３±０．２°付近及び２０．５±０．２°付近の回折角（２θ）にピークを有する結晶がさらに好ましく、少なくとも１４．０±０．２°付近、１８．３±０．２°付近、２０．１±０．２°付近、２０．５±０．２°付近、２１．３±０．２°付近、２１．８±０．２°付近、２３．３±０．２°付近及び２４．０±０．２°付近の回折角（２θ）にピークを有する結晶がさらにより好ましく、図１に示されたものと実質的に同一である結晶が特に好ましい。
【００５０】
また、別の観点から、ピリミジン化合物（１）  塩酸塩の結晶としては、示差熱分析（ＤＴＡ）において約１６２±５℃付近に吸熱ピークを有する結晶が好ましく、熱分析測定（示差熱分析（ＤＴＡ）及び熱質量測定（ＴＧ））結果が図２に示されたものと実質的に同一である結晶がより好ましい。
【００５１】
なお、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩やその結晶は、水和物などの溶媒和物であってもよく、無水物などの非溶媒和物であってもよいが、無水物であるのが好ましい。
【００５２】
ピリミジン化合物（１）の塩酸塩及びその結晶は、例えば、それぞれ以下の工程：
（工程１）ピリミジン化合物（１）のフリー体からの、塩酸塩の形成
（工程２）ピリミジン化合物（１）の塩酸塩からの、結晶の形成
により製造することができる。
以下、各工程に分けて詳述するが、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩やその結晶の製造方法は、以下に記載の方法に何ら限定されるものではない。
【００５３】
＜工程１：ピリミジン化合物（１）のフリー体からの、塩酸塩の形成＞
本工程は、溶媒存在下、ピリミジン化合物（１）と塩化水素を共存させて塩酸塩を形成する工程である。具体的には、本工程は、ピリミジン化合物（１）のフリー体を溶媒に溶解し、塩化水素を供給して塩形成を行う工程である。
【００５４】
本工程において、出発原料となるピリミジン化合物（１）のフリー体は、例えば、特許文献５に記載の方法に従って製造することができる。
【００５５】
本工程は、溶媒の存在下で行う。溶媒としては、塩酸塩形成に関与しないものであれば特に制限は無いが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類；アセトン、２−ブタノン、３−ペンタノン等のケトン類；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、ｎ−オクタン、ｎ−デカン等の脂肪族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類が挙げられ、これらを単独で、または２種以上を組み合わせて使用できる。なお、２種以上の溶媒を用いる場合には、これらを混合した後にピリミジン化合物（１）を溶解させてもよいし、１種の溶媒にピリミジン化合物（１）を溶解させた後に、残りの溶媒を加えてもよい。
溶媒としては、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、酢酸エチル及び酢酸イソプロピルから選ばれる１種以上が好ましく、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン及び酢酸イソプロピルから選ばれる１種以上がより好ましく、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル又は酢酸イソプロピルが特に好ましい。
溶媒の量は特に制限は無いが、ピリミジン化合物（１）のフリー体の重量に対する容量比として、１〜２０倍量（Ｖ／Ｗ）、好ましくは５〜１５倍量（Ｖ／Ｗ）を用いればよい。
【００５６】
塩化水素の供給源は特に制限されず、塩化水素ガスを溶液中に直接吹き込むほか、入手容易な濃塩酸、４Ｍ  ＨＣｌ／酢酸エチル溶液、４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液等を利用できる。
塩化水素の量は、特に制限は無いが、ピリミジン化合物（１）のフリー体に対して、１〜５モル当量が好ましく、１〜４モル当量が特に好ましい。
【００５７】
塩形成の温度は、特に制限は無いが、通常−５０〜１５０℃の範囲であり、好ましくは−２０〜８０℃、より好ましくは−１０〜４０℃である。塩形成に要する時間は、特に制限は無いが、通常５分〜４８時間であり、好ましくは３０分〜２４時間、より好ましくは３０分〜３時間である。
【００５８】
生成したピリミジン化合物（１）の塩酸塩は単離できる。この場合においては、固体として析出した塩を、濾過などの当該技術分野で通常用いられる方法により単離し、さらに必要に応じて当該技術分野で通常用いられる方法で乾燥させればよい。乾燥手段は特に限定されず、加熱及び／又は減圧条件下での乾燥等が挙げられる。乾燥温度は５０℃以下が好ましく、４０〜５０℃がより好ましい。乾燥時間は１〜２４時間が好ましく、６〜１２時間がより好ましい。
【００５９】
＜工程２：ピリミジン化合物（１）の塩酸塩からの、結晶の形成＞
本工程は、溶媒存在下、工程１で得られたピリミジン化合物（１）の塩酸塩（例えば、非晶質のもの）を結晶化する工程である。具体的には、本工程は、工程１で得られたピリミジン化合物（１）の塩酸塩を溶媒に添加し、必要に応じて加熱等して溶解し、その後冷却等して結晶化を行う工程である。
【００６０】
本工程は、溶媒の存在下で行う。溶媒としては例えば、２−プロパノールとヘプタンの混液、又はメチルエチルケトンとヘプタンの混液が挙げられ、２−プロパノールとヘプタンの混液が好ましい。溶媒の混合比率は特に限定されないが、２−プロパノール又はメチルエチルケトンの容量に対する容量比として、ヘプタンを０．１〜２倍量（Ｖ／Ｖ）、好ましくは０．２〜１倍量（Ｖ／Ｖ）用いればよい。
ピリミジン化合物（１）の塩酸塩を溶媒に溶解する場合、あらかじめ溶媒を混合した後にピリミジン化合物（１）の塩酸塩を溶解させてもよいが、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩を２−プロパノール又はメチルエチルケトンに溶解させた後、ヘプタンを添加するのが好ましい。
溶媒の量は特に制限は無いが、混合溶媒総量として、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩の重量に対する容量比として、１〜２０倍量（Ｖ／Ｗ）、好ましくは、５〜１０倍量（Ｖ／Ｗ）を用いればよい。
【００６１】
ピリミジン化合物（１）の塩酸塩を溶媒に溶かす際の温度は、特に制限は無いが、通常４０〜１００℃の範囲で行えばよく、好ましくは５０〜８０℃である。
ピリミジン化合物（１）の塩酸塩の結晶化の温度は、特に制限は無いが、通常５〜４０℃の範囲で行えばよく、好ましくは１０〜３５℃、より好ましくは１０〜３０℃、特に好ましくは１５〜２５℃である。なお、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩を溶媒に溶かす際の温度と、結晶化の温度に乖離がある場合は、温度差に応じて、適宜１〜１０時間程度でゆっくりと冷却すればよい。
結晶化に要する時間は、特に制限は無いが、通常１時間以上、好ましくは６〜２４時間、より好ましくは８〜１６時間である。
【００６２】
析出したピリミジン化合物（１）  塩酸塩の結晶は、濾過などの当該技術分野で通常用いられる方法で単離し、さらに必要に応じて当該技術分野で通常用いられる方法で乾燥させればよい。乾燥手段は特に限定されず、加熱及び／又は減圧条件下での乾燥等が挙げられる。乾燥温度は５０℃以下が好ましく、４０〜５０℃がより好ましい。乾燥時間は１〜２４時間が好ましく、６〜１２時間がより好ましい。
【００６３】
なお、工程２は、別途製造したピリミジン化合物（１）  塩酸塩の結晶（種晶）の存在下で行ってもよい。この場合、溶媒としては、前記したものに代えて、酢酸イソプロピルを用いてもよい。種晶の量は特に制限は無いが、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩に対して、０．００００１〜０．０５質量部、好ましくは０．０００１〜０．０１質量部を用いればよい。
種晶は、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩を溶媒に溶解した後に添加するのが好ましい。
【００６４】
さらに、ピリミジン化合物（１）  塩酸塩の結晶を製造する場合には、製造工程の簡略化の観点から、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩を単離せず工程１と工程２とを連続して行い、ピリミジン化合物（１）のフリー体から溶媒存在下で塩酸塩の結晶を製造できる。この場合、溶媒としては、酢酸イソプロピルが好ましい。
また、工程１において塩形成のための時間を省略して工程２を行うことも可能である。すなわち、ピリミジン化合物（１）のフリー体を溶媒に溶解し、塩化水素を供給した後、加熱等し、その後冷却等して結晶化を行うことも可能である。
その他の各工程の操作等は、前記したものと同様である。
【００６５】
ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の投与量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定することができるが、例えば、１日当たり、ピリミジン化合物（１）のフリー体換算で約０．０１〜１０００ｍｇ、好適には０．０５〜５００ｍｇ、特に好適には約０．５〜４００ｍｇを１回又は２回以上に分けて服用するのが好ましい。
【００６６】
スタチンとピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物との組み合わせ比率は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定することができるが、優れた血中ＬＤＬコレステロール低下作用を得る観点から、スタチン１質量部に対し、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体換算で０．０１〜１０００質量部を組み合わせるのが好ましく、０．０５〜５００質量部を組み合わせるのがより好ましく、０．１〜４００質量部を組み合わせるのが特に好ましい。特に、スタチンとしてピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を用いる場合においては、優れた血中ＬＤＬコレステロール低下作用を得る観点から、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体換算で１質量部に対し、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体換算で０．１〜１０００質量部を組み合わせるのが好ましく、１〜６００質量部を組み合わせるのがより好ましく、５〜４００質量部を組み合わせるのが特に好ましい。また、スタチンとしてアトルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を用いる場合においては、優れた血中ＬＤＬコレステロール低下作用を得る観点から、アトルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体換算で１質量部に対し、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体換算で０．０１〜５００質量部を組み合わせるのが好ましく、０．０５〜２００質量部を組み合わせるのがより好ましく、０．１〜１００質量部を組み合わせるのが特に好ましい。
【００６７】
本明細書において「ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬」は、血液中のＬＤＬコレステロール量が上昇している場合（好適には、正常値よりも上昇している場合）や、血液中のＬＤＬコレステロール量の上昇が予測される場合（例えば、医薬の服用等により一時的にＬＤＬコレステロール量が抑制されているものの、医薬の服用等を中止すればＬＤＬコレステロール量の上昇が見込まれる場合）等において、これを低下させるため好適に用いられる。
ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬は、例えば、脂質異常症（例えば原発性高脂血症、続発性高脂血症等）の予防及び／又は治療剤、好適には高コレステロール血症（高ＬＤＬコレステロール血症）（例えば、原発性高コレステロール血症、続発性高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症等）の予防及び／又は治療剤等として使用できる。
【００６８】
スタチンとピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる、ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬は、その成分であるスタチンとピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をそれぞれ別個独立の製剤（例えば、スタチンを含有する製剤と、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する製剤の組み合わせを含む単一のパッケージ（キット製剤）の形態など）とし、それらを同時又は間隔をおいて投与してもよいし、両成分を共に含有する医薬製剤（配合剤(combination drug)）として投与してもよいが、服用の簡便性の観点から、両成分を共に含有する配合剤とするのが好ましい。
【００６９】
スタチンと組み合わせて投与される、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有するＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬は、スタチンと組み合わせて使用することを用法とするものであり、例えば、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬を、スタチンを含有する医薬と同時に又は間隔をおいて投与するのがよい。
当該医薬の具体的態様としては、例えば、ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬品であって、下記の（Ａ）及び（Ｂ）；
（Ａ）ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有するＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬；
（Ｂ）前記医薬を、スタチンと組み合わせて投与することを指示する指示書；
を含む医薬品が挙げられる。当該指示書としては、具体的には例えば、効能・効果や用法・用量などに関する説明事項を記載したいわゆる能書（添付文書）、ラベル（label）などが挙げられる。
【００７０】
また、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と組み合わせて投与される、スタチン類を含有するＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬は、ピリミジン化合物（１）と組み合わせて使用することを用法とするものであり、例えば、スタチン類を含有する製剤を、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する製剤と同時に又は間隔をおいて投与するのがよい。
当該医薬の具体的態様としては、例えば、ＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬品であって、下記の（Ａ）及び（Ｂ）；
（Ａ）スタチンを含有するＬＤＬコレステロールを低下させるための医薬；
（Ｂ）前記医薬を、ピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と組み合わせて投与することを指示する指示書；
を含む医薬品が挙げられる。当該指示書としては、具体的には例えば、効能・効果や用法・用量などに関する説明事項を記載したいわゆる能書（添付文書）、ラベル（label）などが挙げられる。
【００７１】
本明細書において、医薬の具体的形状（剤形）は特に限定されるものではなく、固形状、半固形状、又は液状製剤のいずれの形状であってもよく、その利用目的等に応じて選択することができる。医薬の剤形としては、例えば、第十六改正日本薬局方  製剤総則等に記載の剤形が挙げられる。より具体的には、経口投与用の剤形としては、錠剤（例えば、通常錠、口腔内崩壊型錠剤、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠などを含む。）、カプセル剤、顆粒剤（例えば、発泡顆粒剤などを含む。）、散剤等の固形製剤；経口ゼリー剤等の半固形状製剤；経口液剤（例えば、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤などを含む。）等の液状製剤等が挙げられる。また、非経口投与用の剤形としては、注射剤、吸入剤、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、坐剤、外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤等が挙げられる。
医薬の剤形としては、服用の容易性の観点から、経口投与用の固形製剤が好ましく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は散剤が特に好ましい。
【００７２】
医薬は、その剤形に応じ、例えば第十六改正日本薬局方  製剤総則等に記載の公知の方法により製造することができる。この場合において、医薬には、製薬上許容される担体（添加物）を加えてもよい。こうした添加物としては、例えば、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、希釈剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【実施例】
【００７３】
以下、実施例、試験例、参考例等により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。以下の実施例、試験例、参考例等において、ピリミジン化合物（１）のフリー体は、特許文献５に記載の方法によって製造することができる。また、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩及びその結晶は、後記  参考例１に記載の方法によって製造することができる。
なお、下記実施例、試験例、参考例等で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：クアルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＤＭＳＯ−ｄ6：重ジメチルスルホキシド
1Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴【００７４】
［試験例１］スタチンとＣＥＴＰ阻害剤の併用の評価
試験例１−１：ピタバスタチンとピリミジン化合物（１）の併用の評価
以下の試験により、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の併用による血中ＬＤＬコレステロール低下作用の増強の有無を評価した。【００７５】
１．方法
雄性モルモット（６週齢、Ｓｌｃ：Ｈａｒｔｌｅｙ、日本エスエルシー(株)）を実験に使用した。頸静脈より採血を行い、血漿中総コレステロール及び体重を元に群分けを行った。群分けの２日後から、溶媒投与群（０．５％メチルセルロース水溶液：コントロール群）、ピタバスタチン単独投与群、ピリミジン化合物（１）単独投与群、ピタバスタチンとピリミジン化合物（１）の併用投与群を設定し、２週間、各薬剤又は溶媒を経口投与した。
反復投与終了後にペントバルビタール麻酔下に採血を行い、血漿中のＬＤＬコレステロールの量（ｍｇ／ｄｌ。以下、「血漿中ＬＤＬコレステロール量」と表記する。）をUsuiらの方法（Usui et al., Clin. Chem., 46, 63-72 (2000)）により高速液体クロマトグラフィーを用いて測定した。【００７６】
２．群構成
群構成は以下の４通りとし、各群につき６匹のモルモットを使用した。
（１）コントロール群
（２）ピタバスタチン単独投与群：ピタバスタチンカルシウム５水和物を、１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で経口投与した。
（３）ピリミジン化合物（１）単独投与群：ピリミジン化合物（１）  １塩酸塩を、３０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で経口投与した。
（４）ピタバスタチンとピリミジン化合物（１）併用投与群：ピタバスタチンカルシウム５水和物を１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、ピリミジン化合物（１）  １塩酸塩を３０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、経口投与した。【００７７】
３．統計解析及びデータ処理法
血漿中ＬＤＬコレステロール量を、平均値±標準偏差として得た。得られた試験結果につき、コントロール群と各種薬物投与群との間で、Dunnettの多重比較検定を行い、有意差の有無を判定した（危険率５％未満を有意差有り、とした。）。また、コントロール群とピリミジン化合物（１）単独投与群との間で、ｔ検定を行い、有意差の有無を判定した（危険率５％未満を有意差有り、とした。）。また、ピタバスタチン単独投与群と、ピタバスタチンとピリミジン化合物（１）併用投与群との間で、ｔ検定を行い、有意差の有無を判定した（危険率５％未満を有意差有り、とした。）。
また、コントロール群及び各種薬物投与群の血漿中ＬＤＬコレステロール量の平均値から、以下に示す式に従い、各種薬物投与群における血漿中ＬＤＬコレステロールの低下の割合（「血漿中ＬＤＬコレステロール低下率」）を算出した。【００７８】
（数１）
血漿中ＬＤＬコレステロール低下率（％）＝［（Ｃｃ−Ｃｔ）／Ｃｃ］×１００【００７９】
（式中、Ｃｃはコントロール群の血漿中ＬＤＬコレステロール量の平均値を示し、Ｃｔは各種薬物投与群の血漿中ＬＤＬコレステロール量の平均値を示す。）
さらに、コントロール群の血漿中ＬＤＬコレステロール量の平均値を１とした場合の各種薬物投与群の血漿中ＬＤＬコレステロール量の平均値を相対指数として算出した。【００８０】
４．試験結果
試験結果を表１に示す。【００８１】
【表１】
2016084949.tif 000004
【００８２】
表１中、＊＊及び＊＊＊は、Dunnettの多重比較検定を用いてコントロール群との比較で、それぞれ危険率１％未満及び０．１％未満で有意差があったことを示す。♯は、ｔ検定を用いてピタバスタチン単独投与群との比較で危険率５％未満で有意差があったことを示す。
また、バルジの方法による相乗効果の判定を行った。【００８３】
表１に示される試験結果より、ピタバスタチンとピリミジン化合物（１）併用投与群において、コントロール群及びピタバスタチン単独投与群と比較して血漿中ＬＤＬコレステロール量の顕著な低下が認められた。コントロール群と比較した血漿中ＬＤＬコレステロール量の割合（相対指数）は、ピタバスタチン単独投与群で０．６９、ピリミジン化合物（１）単独投与群で０．８４であり、その積（０．５８）は併用投与群の相対指数０．４９よりも大きく、バルジの方法により相乗効果が確認された。
以上の試験結果から、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を併用投与することにより、血漿中ＬＤＬコレステロール低下作用が相乗的に増強されることが明らかとなった。【００８４】
試験例１−２：ピタバスタチンとアナセトラピブの併用の評価
ピリミジン化合物（１）３０ｍｇ／ｋｇ体重の代わりに、アナセトラピブを３０ｍｇ／ｋｇ体重で投与したほかは試験例１−１と全く同一の方法により試験を実施した。
結果を表２に示す。【００８５】
【表２】
2016084949.tif 000005
【００８６】
表２に示される試験結果より、ＣＥＴＰ阻害剤としてアナセトラピブを用いた場合には、ピリミジン化合物（１）を用いた場合と異なり、ピタバスタチン単独投与群と比較して血漿中ＬＤＬコレステロール量の更なる低下は見られず、併用による血漿中ＬＤＬコレステロール低下作用の増強は認められなかった。【００８７】
以上の試験例１−１及び１−２の結果から、スタチンとピリミジン化合物（１）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物との併用は優れた血漿中ＬＤＬコレステロール低下作用を有し、併用による血漿中ＬＤＬコレステロール低下作用の増強は、スタチンとアナセトラピブとの併用と比較して顕著に強力であることが明らかとなった。【００８８】
［参考試験例１］結晶化条件の検討
各種サンプル（ピリミジン化合物（１）のフリー体、及びその塩類（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、Ｄ−（−）−アルギニン塩、シンコニジン塩））について、以下の方法により結晶化条件を検討した。
なお、ピリミジン化合物（１）の塩酸塩は参考例１中、１−１の工程１記載の方法にて得た。また、他の塩類は、メタノールに溶解したピリミジン化合物（１）のフリー体と、水に溶解した酸又は塩基とを、等モルで混合撹拌した後で溶媒を留去することにより得た。【００８９】
各種サンプルを４〜１００倍量（Ｖ／Ｗ）の溶媒１に溶解した。得られた溶液に、当該溶液が濁り始めるまで溶媒２を添加した後、所定の操作を行った。その後、溶液の状態を目視により観察し、結晶形成の有無を評価した。
結果を、ピリミジン化合物（１）のフリー体について表３に、塩酸塩について表４に、臭化水素酸塩について表５に、硫酸塩について表６に、Ｄ−（−）−アルギニン塩について表７に、シンコニジン塩について表８にそれぞれ示す。【００９０】
【表３】
2016084949.tif 000006
【００９１】
【表４】
2016084949.tif 000007
【００９２】
【表５】
2016084949.tif 000008
【００９３】
【表６】
2016084949.tif 000009
【００９４】
【表７】
2016084949.tif 000010
【００９５】
【表８】
2016084949.tif 000011
【００９６】
以上の検討結果から、ピリミジン化合物（１）は、塩酸塩とした場合に特異的に結晶が析出することが明らかとなった。【００９７】
［参考例１］（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸  塩酸塩の結晶の製造【００９８】
１−１：ピリミジン化合物（１）  塩酸塩の結晶の製造  その１
工程１
（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸のフリー体  １．１ｋｇ（１．３５ｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５．３ｋｇ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、得られた溶液に、１６．７％塩酸／１，４−ジオキサン溶液５０３．９ｇ（塩酸２．３１ｍｏｌ）を０〜１０℃で滴下した後、同温にて１時間攪拌した。析出した固体をろ取した後、冷却したｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．８５ｋｇ）で洗浄し、４０〜５０℃で１２時間減圧乾燥し、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸  塩酸塩の非晶質１．１４ｋｇ（収率１００％）を得た。【００９９】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．７２−０．９２（７Ｈ, ｍ）,１．３０（１Ｈ, ｍ）,１．５０（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ）,１．６２−１．７０（５Ｈ,ｍ）,２．０２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．８Ｈｚ）,２．７１（１Ｈ,ｍ）,２．７５（１Ｈ,ｂｒｓ）,２．９０（３Ｈ,ｂｒｓ）,３．０７（３Ｈ,ｓ）,３．６２（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５．５Ｈｚ）,４．４０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５．７Ｈｚ）,４．６７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１７．６Ｈｚ）,４．８０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１７．８Ｈｚ）,６．２４（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝６．８Ｈｚ）,７．１０（１Ｈ,ｓ）,７．３３（１Ｈ,ｂｒｓ）,７．４７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．３Ｈｚ）,７．８４（２Ｈ,ｓ）,７．９４（１Ｈ,ｓ）,８．３５（２Ｈ，ｓ）．【０１００】
工程２
工程１で得られた（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸  塩酸塩の非晶質（６７６ｍｇ）を２−プロパノール（１．３５ｍＬ）に５０〜５５℃で加熱溶解させた後、ヘプタン（６７６μＬ）を５０℃で加え、５〜１５℃にて１４時間密栓静置した。析出した固体をろ取し、４０℃にて減圧乾燥し、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸  塩酸塩の結晶５７６ｍｇ（収率８５％）を得た。【０１０１】
１−２：ピリミジン化合物（１）  塩酸塩の結晶の製造  その２
前記１−１  工程１記載の方法によって得た（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸  塩酸塩の非晶質１．１４ｋｇ（１．３５ｍｏｌ）を酢酸イソプロピル（９．９８ｋｇ）に懸濁し、６５〜７５℃に加熱し溶解させた。得られた溶液に、同温にて前記１−１  工程２記載の方法によって得た（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸  塩酸塩の結晶１１ｇを種晶として加え３時間撹拌した。その後、２時間かけて４５〜５５℃に冷却し、さらに３時間かけて１５〜２５℃に冷却し、同温にてさらに１６時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸イソプロピル（１７２０ｇ）で洗浄した後、３５〜４５℃で１２時間減圧乾燥し、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸  塩酸塩の結晶１．０２ｋｇ（収率８５％）を得た。
なお、元素分析の結果、以下の通り、得られた塩酸塩は、１塩酸塩であることが明らかとなった。【０１０２】
元素分析結果：
計算値（１塩酸塩として）：Ｃ  ５０．９１％、Ｈ  ４．９８％、Ｎ  ６．６０％、Ｃｌ  ４．１７％
実測値：Ｃ  ５０．７９％、Ｈ  ４．７０％、Ｎ  ６．４０％、Ｃｌ  ３．９４％【０１０３】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．７２−０．９２(７Ｈ,ｍ),１．２９(１Ｈ,ｍ),１．４９(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．８Ｈｚ),１．６２−１．７０(５Ｈ,ｍ),２．０２(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ),２．７１(１Ｈ,ｍ),２．８０−２．９０(３Ｈ,ｍ),３．０７(３Ｈ,ｓ),３．６２(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５．５Ｈｚ),４．４０(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５．７Ｈｚ),４．６５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６．４Ｈｚ),４．７８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１７．１Ｈｚ),６．２３(１Ｈ,ｑ,Ｊ＝６．８Ｈｚ),７．０９(１Ｈ,ｓ),７．２９(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ),７．４５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．８Ｈｚ),７．８３(２Ｈ,ｓ),７．９４(１Ｈ,ｓ),８．３５(２Ｈ,ｓ).【０１０４】
１−３：ピリミジン化合物（１）  塩酸塩の結晶の製造  その３
（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸のフリー体１６．１ｋｇ（１９．８ｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、酢酸イソプロピル（１２４ｋｇ）に溶解し、４０〜５０℃に加熱した。次いで、得られた溶液に、６．３％塩酸／酢酸イソプロピル溶液１５．０ｋｇ（塩酸２５．９８ｍｏｌ）を滴下した後、６５〜７５℃に昇温した。得られた溶液に、同温にて前記１−１  工程２記載の方法によって得た（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸  塩酸塩の結晶２５ｇを種晶として加え、さらに６．３％塩酸／酢酸イソプロピル溶液７．０ｋｇ（塩酸１２．０８ｍｏｌ）を滴下し、７時間撹拌した。その後、３時間かけて４５〜５５℃に冷却し、さらに４時間かけて１５〜２５℃に冷却し、同温にてさらに１６時間撹拌した。析出した結晶をろ取した後、酢酸イソプロピル（３２．４ｋｇ）で洗浄し、４０〜５０℃で１２時間減圧乾燥し、（Ｓ）−トランス−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸  塩酸塩の結晶１５．３５ｋｇ（収率９１％）を得た。
なお、元素分析の結果、得られた塩酸塩は、１塩酸塩であることが明らかとなった。【０１０５】
元素分析結果：
計算値（１塩酸塩として）：Ｃ  ５０．９１％、Ｈ  ４．９８％、Ｎ  ６．６０％、Ｃｌ  ４．１７％
実測値：Ｃ  ５０．８２％、Ｈ  ４．９８％、Ｎ  ６．５６％、Ｃｌ  ４．１５％【０１０６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．７２−０．９２(７Ｈ,ｍ),１．２９(１Ｈ,ｍ),１．４９(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．８Ｈｚ),１．６２−１．７０(５Ｈ,ｍ),２．０２(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ),２．７１(１Ｈ,ｍ),２．８０−２．９０(３Ｈ,ｍ),３．０７(３Ｈ,ｓ),３．６２(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５．５Ｈｚ),４．４０(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５．７Ｈｚ),４．６５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６．４Ｈｚ),４．７８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１７．１Ｈｚ),６．２３(１Ｈ,ｑ,Ｊ＝６．８Ｈｚ),７．０９(１Ｈ,ｓ),７．２９(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ),７．４５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．８Ｈｚ),７．８３(２Ｈ,ｓ),７．９４(１Ｈ,ｓ),８．３５(２Ｈ,ｓ).【０１０７】
１−４：ピリミジン化合物（１）  塩酸塩の結晶の物性評価
前記１−３で得られた結晶について、下記の通り粉末Ｘ線回折測定、及び熱分析測定を行った。【０１０８】
＜粉末Ｘ線回折測定＞
前記１−３で得られた結晶について粉末Ｘ線回折の測定を行った。粉末Ｘ線回折の測定は、粉砕した結晶サンプルをＸ線回折用シリコン無反射試料板の試料ホルダー部分に充填し、以下の条件で行った。
粉末Ｘ線回折測定装置：ＲＩＮＴ−ＵｌｔｉｍａＩＶ−Ｐｒｏｔｅｃｔｕｓ（（株）リガク製）
Ｘ線種：銅Ｋα線（λ＝１．５４Å）
回折角２θの走査範囲：３．００°〜４０．００°
サンプリング幅：０．０２°
スキャン速度：２．００°／分【０１０９】
得られた回折パターンを図１に示す。なお、図１中、縦軸は回折強度（カウント／秒（ｃｐｓ））を、横軸は回折角２θ（°）を示す。
また、相対強度が３０以上の主要なピークについて、回折角２θ、半価幅、ｄ値、強度及び相対強度を表９に示す。
図１及び表９から、１４．０±０．２°付近、１８．３±０．２°付近、２０．１±０．２°付近、２０．５±０．２°付近、２１．３±０．２°付近、２１．８±０．２°付近、２３．３±０．２°付近及び２４．０±０．２°付近の回折角（２θ）に主要なピークを有することが明らかとなった。
また、１８．３±０．２°付近及び２０．５±０．２°付近の回折角（２θ）、特に２０．５±０．２°付近の回折角（２θ）に強度の強いピークを有することが明らかとなった。【０１１０】
【表９】
2016084949.tif 000012
【０１１１】
＜熱分析測定＞
参考例１−３で得られた結晶について熱分析測定を行った。熱分析測定は、サンプル約５ｍｇを熱分析用アルミパンに精密に秤量し、基準物質としてＡｌ2Ｏ3を使用して、窒素雰囲気下（１５０ｍＬ／ｍｉｎ）、昇温速度１０℃／分とし、熱分析装置Ｔｈｅｒｍｏ  Ｐｌｕｓ  ２  システム（リガク社製）を用いて、示差熱分析法（ＤＴＡ）及び熱質量測定法（ＴＧ）によって行った。
熱分析測定の結果を図２に示す。なお、図２中、縦軸は、ＤＴＡ曲線に対しては熱電対の熱起電力（μＶ）を、ＴＧ曲線に対しては質量変化（ｍｇ）を示し、横軸は温度（℃）を示す。
図２で見られるように、ピリミジン化合物（１）  塩酸塩の結晶は、示差熱分析（ＤＴＡ）において１６２±５℃付近（詳細には、１６１．６℃）に吸熱ピークを有するものであった。以上の熱分析測定結果から、ピリミジン化合物（１）  塩酸塩の結晶は約１６２±５℃付近に融点を有するものと考えられた。【０１１２】
［参考試験例２］熱安定性試験
試験化合物をガラス瓶に入れ、８０℃、１００℃又は１２０℃の温度条件下にて一定期間保存した後の試験化合物中のピリミジン化合物（１）の残存率（％）を測定した。
残存率は、試験化合物に含まれるピリミジン化合物（１）の割合を、高速液体クロマトグラフィーを用いてピーク面積百分率として測定した。なお、高速液体クロマトグラフィーによる測定において、カラムとしてはＯＤＳカラムを使用し、溶媒としては０．１％ＴＦＡ水溶液と０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液の２種類を混合して使用し、検出波長は２４２ｎｍとした。
得られたピリミジン化合物（１）の面積百分率より、以下の計算式にて残存率を算出した。【０１１３】
（数２）
残存率（％）＝保存後のピリミジン化合物（１）の面積百分率／保存前のピリミジン化合物（１）の面積百分率×１００【０１１４】
なお、試験化合物としては、参考例１−３で得られた結晶（ピリミジン化合物（１）塩酸塩の結晶）及びピリミジン化合物（１）のフリー体を用いた。
結果を表１０に示す。【０１１５】
【表１０】
2016084949.tif 000013
【０１１６】
表１０記載の試験結果から、ピリミジン化合物（１）  塩酸塩の結晶は熱安定性に優れることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【０１１７】
本発明によれば、優れた血中ＬＤＬコレステロール低下作用を有する医薬を提供できるため、例えば医薬品産業等において利用できる。
【図１】
2016084949.tif 000014
【図２】
2016084949.tif 000015
【国際調査報告】
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2016084949.tif 000018
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