(57)【要約】  易吸収性薬物を主薬とする持続性全身作用型外用剤を提供することを課題とする。  コア部が易吸収性薬物を、かつシェル部が界面活性剤をそれぞれ含有するコアシェル構造体を含有する持続性全身作用型外用剤を、その解決手段とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
コア部が易吸収性薬物を、かつ
シェル部が界面活性剤を
それぞれ含有するコアシェル構造体
を含有する、持続性全身作用型外用剤。
【請求項２】
さらに基剤相を含有し、
前記基剤相が前記コアシェル構造体を含有する、
請求項１に記載の持続性全身作用型外用剤。
【請求項３】
前記易吸収性薬物と前記界面活性剤の重量比が、１：３〜１：１００である、請求項１又は２に記載の持続性全身作用型外用剤。
【請求項４】
前記界面活性剤がアルキル鎖を含有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の持続性全身作用型外用剤。
【請求項５】
前記易吸収性薬物と前記アルキル鎖の重量比が、１：１〜１：７０である、請求項４に記載の持続性全身作用型外用剤。
【請求項６】
前記易吸収性薬物が以下の特性を有する薬物である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の持続性全身作用型外用剤：
分子量が４００未満であり、かつ
オクタノール水分配係数が−６〜６である。
【請求項７】
基剤相を含有しない場合はコアシェル構造体の粘度が、又は
基剤相を含有する場合はコアシェル構造体を含有した状態の基剤相の粘度が、
５００ｍＰａ・ｓ以上である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の持続性全身作用型外用剤。
【請求項８】
前記基剤相自体の粘度が、１０００ｍＰａ・ｓ以上である、請求項２〜７のいずれか一項に記載の持続性全身作用型外用剤。
【請求項９】
１日〜１週間持続性である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の持続性全身作用型外用剤。
【請求項１０】
前記易吸収性薬物が、メマンチン及び／又はその塩である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の持続性全身作用型外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、持続性全身作用型外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚から吸収された薬物が体循環に移行することで全身作用を示す外用剤（全身作用型外用剤）が用いられている。【０００３】
薬物の経皮吸収過程では、皮膚バリア機能や代謝等の影響を受ける。これらの影響は薬物によって異なる。【０００４】
比較的に経皮吸収されやすい薬物（易吸収性薬物）を製剤化して用いる場合、投薬開始直後まもなく高い薬効が得られる反面、早期に吸収される結果、製剤中の主薬が枯渇し、薬効が持続しないという問題がある。また、血中濃度が薬効の発現するレベルを超えて副作用の発現するレベルにまで到達してしまうという問題もある。【０００５】
このため、易吸収性薬物を主薬とする、持続性の全身作用型外用剤の開発が求められていた。しかしながら、そのような従来の全身作用型外用剤は、効果等の面で改善すべき点があった（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６／０１４２３９８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、易吸収性薬物を主薬とする持続性全身作用型外用剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するべく鋭意検討を重ね、コア部が易吸収性薬物を、かつシェル部が界面活性剤をそれぞれ含有するコアシェル構造体を利用することにより、上記課題を解決できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいてさらなる試行錯誤を経て完成されたものであり、以下の態様を含む。
項１．
コア部が易吸収性薬物を、かつ
シェル部が界面活性剤を
それぞれ含有するコアシェル構造体
を含有する、持続性全身作用型外用剤。
項２．
さらに基剤相を含有し、
前記基剤相が前記コアシェル構造体を含有する、
項１に記載の持続性全身作用型外用剤。
項３．
前記易吸収性薬物と前記界面活性剤の重量比が、１：３〜１：１００である、項１又は２に記載の持続性全身作用型外用剤。
項４．
前記界面活性剤がアルキル鎖を含有する、項１〜３のいずれか一項に記載の持続性全身作用型外用剤。
項５．
前記易吸収性薬物と前記アルキル鎖の重量比が、１：１〜１：７０である、項４に記載の持続性全身作用型外用剤。
項６．
前記易吸収性薬物が以下の特性を有する薬物である、項１〜５のいずれか一項に記載の持続性全身作用型外用剤：
分子量が４００未満であり、かつ
オクタノール水分配係数が-６〜６である。
項７．
基剤相を含有しない場合はコアシェル構造体の粘度が、又は
基剤相を含有する場合はコアシェル構造体を含有した状態の基剤相の粘度が、
５００ｍＰａ・ｓ以上である、項１〜６のいずれか一項に記載の持続性全身作用型外用剤。
項８．
前記基剤相自体の粘度が、１０００ｍＰａ・ｓ以上である、項２〜７のいずれか一項に記載の持続性全身作用型外用剤。
項９．
１日〜１週間持続性である、項１〜８のいずれか一項に記載の持続性全身作用型外用剤。
項１０．
前記易吸収性薬物が、メマンチン及び／又はその塩である、項１〜９のいずれか一項に記載の持続性全身作用型外用剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、易吸収性薬物を主薬とする、持続性かつ副作用が低減された全身作用型外用剤を提供できる。特に好ましい態様においては、投与開始から２４時間後〜４８時間後の間の、最小血中薬物濃度に対する最大血中薬物濃度の比が２以下である。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】実施例１〜７及び比較例１及び２の結果を示すグラフである。
【図２】実施例８〜１４及び比較例１及び２の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
１．  持続性全身作用型外用剤の構成
本発明の持続性全身作用型外用剤は、少なくとも下記のコアシェル構造体を含有する。
１．１  コアシェル構造体
コアシェル構造体は、コア部が易吸収性薬物を、かつシェル部が界面活性剤をそれぞれ含有する。
【００１２】
コアシェル構造体は、易吸収性薬物を含有するコア部を、シェル部の界面活性剤が一部もしくは全面を被覆しているコアシェル構造を有する。なお、コア部とシェル部とは、互いに結びつきあって集合体を形成していればよく、コア部の全表面がシェル部で覆われている必要はない。コアシェル構造体がこのような構成を有していることにより、皮膚に適用した場合、本発明の持続性全身作用型外用剤は、コア部の易吸収性薬物を長時間に渡り、副作用を発現しない程度の放出量で徐放させることができる。
【００１３】
コアシェル構造体の形状やサイズは、特に限定されないが、平均サイズが通常、１〜１００００ｎｍであり、適度な経皮吸収性を得やすい点では、好ましくは２〜５０００ｎｍ、より好ましくは、３〜７００ｎｍ、さらに好ましくは、５〜３００ｎｍである。
【００１４】
なお、本発明において、コアシェル構造体の平均サイズとは、溶媒（例えば、スクワラン等）分散時の動的光散乱法により、数平均径を算出したものとする。
【００１５】
１．１．１  コア部
易吸収性薬物は、比較的経皮吸収されやすい薬物であれば特に限定されないが、典型的には、以下の特性を有する薬物である：
分子量が４００未満であり、かつ
オクタノール水分配係数が−６〜６である。
【００１６】
上記において、分子量は、好ましくは、３５０以下であり、より好ましくは３００以下であり、さらに好ましくは２５０以下である。分子量の下限は特に限定されないが、通常、５０以上である。
【００１７】
上記において、オクタノール水分配係数は、好ましくは、−２〜５又は−３〜５であり、より好ましくは−２〜４、さらにより好ましくは−１〜４である。
【００１８】
なお、本発明において、オクタノール水分配係数は、オクタノールとｐＨ７の水系緩衝液を入れたフラスコ中に薬物を添加後、振とうし、それぞれの相の薬物濃度から式：オクタノール水分配係数＝Ｌｏｇ１０（オクタノール相中濃度／水相中濃度）により算出して求める。
【００１９】
易吸収性薬物としては、全身作用が求められるものが用いられる。
【００２０】
易吸収性薬物の具体例としては、特に限定されないが、メマンチン、ニトログリセリン、リドカイン、男性ホルモン類、女性ホルモン、ニコチン、スコポラミン、硝酸イソソルビド、クロニジン、ツロブテロール及びオキシブチニン塩酸塩等が挙げられる。なお、易吸収性薬物として、上記の薬理学的に許容される塩や中和物又は水和物等も用いることができる。
【００２１】
コアシェル構造体に含まれる易吸収性薬物の量は、易吸収性薬物の種類にもよるが、例えば、原料仕込み重量として、０．１〜３０重量％（コアシェル構造体に含まれる全原料の総重量を基準とする）とすることができる。
【００２２】
コア部は、必要に応じて、二種以上の易吸収性薬物を含有していてもよい。この場合、本発明の持続性全身作用型外用剤は、配合剤として使用できる。
【００２３】
コア部は、易吸収性薬物に加えてさらに他の成分を少なくとも一種さらに含有していてもよい。他の成分としては、特に限定されないが、例えば、安定化剤、経皮吸収促進剤、皮膚刺激低減剤及び防腐剤等が挙げられる。
【００２４】
安定化剤は、コアシェル構造を安定化させる作用を有し、コアシェル構造の意図せぬ早期の崩壊を防止し、易吸収性薬物の徐放効果を担保する役割を有する。
【００２５】
安定化剤としては、特に限定されないが、具体的には、多糖類、タンパク質、及び親水性高分子材料等が挙げられる。安定化剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。安定化剤のコア部における含有量は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、易吸収性薬物と安定化剤の重量比が、１：０．１〜１：１０となるように配合することもできる。
【００２６】
経皮吸収促進剤としては、特に限定されないが、具体的には、高級アルコール、Ｎ−アシルサルコシン及びその塩、高級モノカルボン酸、高級モノカルボン酸エステル、芳香族モノテルペン脂肪酸エステル、炭素数２〜１０の２価カルボン酸及びその塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル及びその塩、乳酸、乳酸エステル、並びにクエン酸等が挙げられる。経皮吸収促進剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。経皮吸収促進剤のコア部における含有量は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、易吸収性薬物と経皮吸収促進剤の重量比が、１：０．０１〜１：５０となるように配合することもできる。
【００２７】
皮膚刺激低減剤としては、特に限定されないが、具体的には、ハイドロキノン配糖体、パンテチン、トラネキサム酸、レシチン、酸化チタン、水酸化アルミニウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸水素ナトリウム、大豆レシチン、メチオニン、グリチルレチン酸、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ビタミンＥ及びその誘導体、ビタミンＣ及びその誘導体、ベンゾトリアゾール、没食子酸プロピル、並びにメルカプトベンズイミダゾール等が挙げられる。皮膚刺激低減剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。皮膚刺激低減剤のコア部における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．１重量％〜５０重量％となるように配合することもできる。
【００２８】
防腐剤としては、特に限定されないが、具体的には、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、フェノキシエタノール及びチモール等が挙げられる。防腐剤のコア部における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．０１重量％〜１０重量％となるように配合することもできる。防腐剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。
【００２９】
１．１．２  シェル部
界面活性剤は、コアシェル構造のシェル部を形成できるものであればよく、特に限定されない。
【００３０】
また、複数種の界面活性剤を併用してもよい。
【００３１】
界面活性剤は、ＨＬＢ値が７以下、好ましくは５以下のものを用いることができる。
本発明におけるＨＬＢ（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ  Ｌｙｐｏｐｈｉｌｅ  Ｂａｌａｎｃｅの略）値は、乳化剤が親水性か親油性かを知る指標となるもので、０〜２０の値をとる。ＨＬＢ値が小さい程、親油性が強いことを示す。本発明においては下記Ｇｒｉｆｆｉｎ式より算出される。
【００３２】
ＨＬＢ値＝２０×｛（親水部分の分子量）／（全分子量）｝
界面活性剤は、特に限定されず、外用剤として使用可能なもののなかから幅広く選択することができる。
【００３３】
界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤及び両性界面活性剤のいずれであってもよい。
【００３４】
非イオン性界面活性剤としては、特に限定されないが、脂肪酸エステル、脂肪アルコールエトキシレート、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、アルキルグリコシド及び脂肪酸アルカノールアミド等が挙げられる。
【００３５】
脂肪酸エステルとしては、特に限定されないが、糖脂肪酸エステルが好ましい。具体的には、エルカ酸、オレイン酸、ラウリン酸、ステアリン酸及びベヘニン酸等の脂肪酸とショ糖とのエステル等が挙げられる。
【００３６】
その他の脂肪酸エステルとしては、特に限定されないが、グリセリン、ポリグリセリン、ポリオキシエチレングリセリン、ソルビタン、及びポリオキシエチレンソルビット等のうち少なくとも一種と脂肪酸とのエステル等が挙げられる。
【００３７】
陰イオン性界面活性剤としては、アルキル硫酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸エステル塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、脂肪酸塩及びリン酸エステル塩等が挙げられる。
【００３８】
陽イオン性界面活性剤としては、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩及びアミン塩類等が挙げられる。
【００３９】
両性界面活性剤としては、アルキルアミノ脂肪酸塩、アルキルベタイン及びアルキルアミンオキシド等が挙げられる。
【００４０】
界面活性剤の配合量は、本発明の効果が奏される範囲内において適宜設定することができるが、例えば、易吸収性薬物との重量比を１：３〜１：１００とすることができる。このとき、本発明の持続性全身作用型外用剤は、経皮吸収性の持続性が優れている。この点では、易吸収性薬物との重量比を１：５〜１：１００とすることが好ましく、１：１０〜１：５０又は１：１５〜１：５０とすることがより好ましい。
【００４１】
界面活性剤は、特に限定されないが、アルキル鎖を有するものであってもよい。アルキル鎖長は、特に限定されないが、８〜３０の中から幅広く選択でき、特に１０〜２４であれば好ましい。
【００４２】
アルキル鎖を有する界面活性剤のみを用いる場合、あるいはアルキル鎖を有する界面活性剤をその他の界面活性剤と組み合わせて用いる場合、易吸収性薬物と界面活性剤に含まれるアルキル鎖の合計の重量比が、１：１〜１：７０であれば、本発明の持続性全身作用型外用剤は、経皮吸収性の持続性が優れている。この点では、同重量比を１：２〜１：７０又は１：２〜１：５０とすることが好ましく、１：３〜１：３０がより好ましく、１：５〜１：２０とすることが更により好ましい。
【００４３】
シェル部は、界面活性剤に加えてさらに他の成分を少なくとも一種さらに含有していてもよい。他の成分としては、特に限定されないが、例えば、皮膚刺激低減剤、鎮痛剤、経皮吸収促進剤、安定化剤及び防腐剤等が挙げられる。
【００４４】
皮膚刺激低減剤としては、特に限定されないが、具体的には、ハイドロキノン配糖体、パンテチン、トラネキサム酸、レシチン、酸化チタン、水酸化アルミニウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸水素ナトリウム、大豆レシチン、メチオニン、グリチルレチン酸、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ビタミンＥ及びその誘導体、ビタミンＣ及びその誘導体、ベンゾトリアゾール、没食子酸プロピル、並びにメルカプトベンズイミダゾール等が挙げられる。皮膚刺激低減剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。皮膚刺激低減剤のシェル部における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．１重量％〜５０重量％となるように配合することもできる。
【００４５】
鎮痛剤としては、特に限定されないが、具体的には、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、ジブカイン及びプリロカイン等の局所麻酔薬及びその塩等が挙げられる。鎮痛剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。鎮痛剤のシェル部における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．１重量％〜３０重量％となるように配合することもできる。
【００４６】
経皮吸収促進剤としては、特に限定されないが、具体的には、高級アルコール、Ｎ−アシルサルコシン及びその塩、高級モノカルボン酸、高級モノカルボン酸エステル、芳香族モノテルペン脂肪酸エステル、炭素数２〜１０の２価カルボン酸及びその塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル及びその塩、乳酸、乳酸エステル、並びにクエン酸等が挙げられる。経皮吸収促進剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。経皮吸収促進剤のシェル部における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．１重量％〜３０重量％となるように配合することもできる。
【００４７】
安定化剤は、コアシェル構造を安定化させる作用を有し、コアシェル構造の意図せぬ早期の崩壊を防止し、易吸収性薬物の徐放効果を担保する役割を有する。
【００４８】
安定化剤としては、特に限定されないが、具体的には、脂肪酸及びその塩、メチルパラベン，プロピルパラペン等のパラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ペンジルアルコール，フェニルエチルアルコール等のアルコール類、チメロサール、無水酢酸、ソルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、プチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、酢酸トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール、タンパク質及び多糖類等が挙げられる。安定化剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。安定化剤のシェル部における含有量は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、界面活性剤と安定化剤の重量比が、１：０．０１〜１：５０となるように配合することもできる。
【００４９】
防腐剤としては、特に限定されないが、具体的には、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、フェノキシエタノール及びチモール等が挙げられる。防腐剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。防腐剤のシェル部における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．０１重量％〜１０重量％となるように配合することもできる。
【００５０】
１．１．３  基剤相
本発明の持続性全身作用型外用剤は、さらに基剤を含有する相（基剤相）を含有し、前記基剤相が前記コアシェル構造体を含有するものであってもよい。このとき、前記コアシェル構造体は、前記基剤相中に分散（一部が溶解していてもよい）している。
【００５１】
基剤は、特に限定されず、外用剤として使用可能なもののなかから幅広く選択することができる。
【００５２】
基剤は、コアシェル構造体を分散させるのに適切なものの中から使用目的等に応じて適宜選択することができ、特に限定されない。
【００５３】
また、複数種の基剤を併用してもよい。
【００５４】
基剤としては、特に限定されないが、例えば、植物油、動物油、中性脂質、合成油脂、ステロール誘導体、ワックス類、炭化水素類、モノアルコールカルボン酸エステル類、オキシ酸エステル類、多価アルコール脂肪酸エステル類、シリコーン類、高級（多価）アルコール類、高級脂肪酸類及びフッ素系油剤類等が挙げられる。
【００５５】
植物油としては、特に限定されないが、例えば、大豆油、ゴマ油、オリーブ油、やし油、バーム油、こめ油、綿実油、ひまわり油、コメヌカ油、カカオ脂、コーン油、べに花油及びなたね油等が挙げられる。
【００５６】
動物油としては、特に限定されないが、例えば、ミンク油、タートル油、魚油、牛油、馬油、豚油及び鮫スクワラン等が挙げられる。
【００５７】
中性脂質としては、特に限定されないが、例えば、トリオレイン、トリリノレイン、トリミリスチン、トリステアリン及びトリアラキドニン等が挙げられる。
【００５８】
合成油脂としては、特に限定されないが、例えば、リン脂質及びアゾン等が挙げられる。
【００５９】
ステロール誘導体としては、としては、特に限定されないが、例えば、ジヒドロコレステロール、ラノステロール、ジヒドロラノステロール、フィトステロール、コール酸及びコレステリルリノレート等が挙げられる。
【００６０】
ワックス類としては、キャンデリラワックス、カルナウバワックス、ライスワックス、木ろう、みつろう、モンタンワックス、オゾケライト、セレシン、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス、ペトロラタム、フィッシャートロプシュワックス、ポリエチレンワックス及びエチレン・プロピレンコポリマー等が挙げられる。
【００６１】
炭化水素類としては、流動パラフィン（ミネラルオイル）、重質流動イソパラフィン、軽質流動イソパラフィン、α−オレフィンオリゴマー、ポリイソブテン、水添ポリイソブテン、ポリブテン、スクワラン、オリーブ由来スクワラン、スクワレン、ワセリン及び固形パラフィン等が挙げられる。
【００６２】
モノアルコールカルボン酸エステル類としては、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ヘキシルデシル、イソステアリン酸オクチルドデシル、パリミチン酸セチル、パルミチン酸オクチルドデシル、オクタン酸セチル、オクタン酸ヘキシルデシル、イソノナン酸イソトリデシル、イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸オクチル、イソノナン酸イソトリデシル、ネオペンタン酸イソデシル、ネオペンタン酸イソトリデシル、ネオペンタン酸イソステアリル、ネオデカン酸オクチルドデシル、オレイン酸オレイル、オレイン酸オクチルドデシル、リシノレイン酸オクチルドデシル、ラノリン脂肪酸オクチルドデシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、エルカ酸オクチルドデシル、イソステアリン酸硬化ヒマシ油、オレイン酸エチル、アボカド油脂肪酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、イソステアリン酸イソプロピル、ラノリン脂肪酸イソプロピル、セバチン酸ジエチル、セバチン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジオクチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジブチルオクチル、アジピン酸ジイソブチル、コハク酸ジオクチル及びクエン酸トリエチル等が挙げられる。
【００６３】
オキシ酸エステル類としては、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル及びモノイソステアリン酸水添ヒマシ油等が挙げられる。
【００６４】
多価アルコール脂肪酸エステル類としては、トリオクタン酸グリセリル、トリオレイン酸グリセリル、トリイソステアリン酸グリセリル、ジイソステアリン酸グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸／ミリスチン酸／ステアリン酸）グリセリル、水添ロジントリグリセリド（水素添加エステルガム）、ロジントリグリセリド（エステルガム）、ベヘン酸エイコサン二酸グリセリル、トリオクタン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、ジオクタン酸ネオペンチルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジオクタン酸２−ブチル−２−エチル−１，３−プロパンジオール、ジオレイン酸プロピレングリコール、テトラオクタン酸ペンタエリスリチル、水素添加ロジンペンタエリスリチル、トリエチルヘキサン酸ジトリメチロールプロパン、（イソステアリン酸／セバシン酸）ジトリメチロールプロパン、トリエチルヘキサン酸ペンタエリスリチル、（ヒドロキシステアリン酸／ステアリン酸／ロジン酸）ジペンタエリスリチル、ジイソステアリン酸ジグリセリル、テトライソステアリン酸ポリグリセリル、ノナイソステアリン酸ポリグリセリル−１０、デカ（エルカ酸／イソステアリン酸／リシノレイン酸）ポリグリセリル−８、（ヘキシルデカン酸／セバシン酸）ジグリセリルオリゴエステル、ジステアリン酸グリコール（ジステアリン酸エチレングリコール）、ジネオペンタン酸３−メチル−１，５−ペンタンジオール及びジネオペンタン酸２，４−ジエチル−１，５−ペンタンジオール等が挙げられる。
【００６５】
シリコーン類としては、ジメチコン（ジメチルポリシロキサン）、高重合ジメチコン（高重合ジメチルポリシロキサン）、シクロメチコン（環状ジメチルシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン）、フェニルトリメチコン、ジフェニルジメチコン、フェニルジメチコン、ステアロキシプロピルジメチルアミン、（アミノエチルアミノプロピルメチコン／ジメチコン）コポリマー、ジメチコノール、ジメチコノールクロスポリマー、シリコーン樹脂、シリコーンゴム、アミノプロピルジメチコン又はアモジメチコン等のアミノ変性シリコーン、カチオン変性シリコーン、ジメチコンコポリオール等のポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、糖変性シリコーン、カルボン酸変性シリコーン、リン酸変性シリコーン、硫酸変性シリコーン、アルキル変性シリコーン、脂肪酸変性シリコーン、アルキルエーテル変性シリコーン、アミノ酸変性シリコーン、ペプチド変性シリコーン、フッ素変性シリコーン、カチオン変性又はポリエーテル変性シリコーン、アミノ変性又はポリエーテル変性シリコーン、アルキル変性又はポリエーテル変性シリコーン及びポリシロキサン・オキシアルキレン共重合体等が挙げられる。
【００６６】
高級（多価）アルコール類としては、セタノール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アラキルアルコール、ベヘニルアルコール、ホホバアルコール、キミルアルコール、セラキルアルコール、バチルアルコール、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール、２−オクチルドデカノール及びダイマージオール等が挙げられる。
【００６７】
高級脂肪酸類としては、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレイン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、イソヘキサデカン酸、アンテイソヘンイコサン酸、長鎖分岐脂肪酸、ダイマー酸及び水素添加ダイマー酸等が挙げられる。
【００６８】
フッ素系油剤類としては、パーフルオロデカン、パーフルオロオクタン及びパーフルオロポリエーテル等が挙げられる。
【００６９】
１．１．４  その他の添加成分
本発明の持続性全身作用型外用剤は、その剤形や使用目的等に応じて、その他の添加成分を含有していてもよい。
【００７０】
添加成分としては、特に限定されないが、賦形剤、着色剤、滑沢剤、結合剤、乳化剤、増粘剤、湿潤剤、安定剤、保存剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、ゲル化剤、粘着剤、酸化防止剤、経皮吸収促進剤、刺激緩和剤、防腐剤、キレート剤及び分散剤等が挙げられる。
【００７１】
また、本発明の持続性全身作用型外用剤は、基剤相を含有しない場合はコアシェル構造体が、又は基剤相を含有する場合はコアシェル構造体を含有した状態の基剤相が（以下、これらを総称して「コアシェル構造体含有基本成分」ということがある。）、さらに他の成分に分散されているものであってもよい。この場合、本発明の持続性全身作用型外用剤は、コアシェル構造体含有基本成分が完全溶解しない成分に、コアシェル構造体含有基本成分を混合分散又はエマルション化等させることにより提供される。剤型により適宜選択することができ、特に限定されないが、例えば、軟膏剤、クリーム剤、エアゾール剤、テープ剤（リザーバ型又はマトリックス型等）、パッチ剤、パップ剤、ゲル剤又はマイクロニードル等として提供するため、それぞれの剤型に使用される基剤等に、コアシェル構造体含有基本成分を混合分散又はエマルション化等させることができる。
【００７２】
２．  持続性全身作用型外用剤の特性
本発明の持続性全身作用型外用剤は、特に限定されないが、コアシェル構造体含有基本成分の粘度が５００ｍＰａ・ｓ以上であれば、投与後の血中濃度を高く維持できるという点で好ましい。この点で、コアシェル構造体含有基本成分の粘度は、１０００ｍＰａ・ｓ以上であればより好ましく、２０００ｍＰａ・ｓ以上であればさらに好ましい。なお、コアシェル構造体含有基本成分は、取扱性の観点から、粘度は通常１００００００ｍＰａ・ｓ以下である。
【００７３】
なお、本発明において、粘度は、１０００ｍＰａ・ｓ以上の場合は規格ＪＩＳ Ｚ ８８０３：２０１１「液体の粘度測定方法」に準拠し、円すい−平板形（コーンプレート形）回転粘度計にて２５℃，２０ｒｐｍで測定した値を意味し、１０００ｍＰａ・ｓ未満の場合は球回転式粘度計により２５℃、１０００ｒｐｍで測定した値を意味する。
【００７４】
特に限定されないが、上記のように比較的高い粘度を持続性全身作用型外用剤に付与するために、それ自体の粘度が比較的高い基剤相を用いることができる。なお、本発明において、「基剤相自体の粘度」とは、コアシェル構造体を除いた基剤相の粘度（基剤相が基剤のみからなる場合は基剤が示す粘度）をいう。本発明の効果が得られるように比較的高い粘度を持続性全身作用型外用剤に付与するためには、基剤相自体の粘度は、１０００ｍＰａ・ｓ以上であればよく、２０００ｍＰａ・ｓ以上であれば好ましく、５０００ｍＰａ・ｓ以上であればさらに好ましい。外用剤として使用可能であれば特に上限はないが、基剤相の粘度は、製剤のしやすさの観点から、典型例として１００００００ｍＰａ・ｓ以下である。
【００７５】
上のような特定範囲の粘度を有する基剤相は、特に限定されないが、上記に例示したものに加えて、適宜他の成分を含有するものを用いて得られるものであってもよい。特に、本発明の持続性全身作用型外用剤の粘度を所定範囲内とすることができるように、ゲル化作用を有する添加剤（ゲル化剤）等をさらに含有するものであってもよい。
【００７６】
そのような添加剤としては、特に限定されないが、例えば、樹脂及びシリコーン等の炭化水素、アミノ酸、環状ペプチド、エポキシ、ロジン、メラミン、及び多糖類、界面活性剤等のペクチン、アルギン酸、カラギーナン、ローカストビーンガム、グアーガム、キサンタンガム、デキストリン脂肪酸エステル、イヌリン脂肪酸エステル及びグリセリン脂肪酸エステルからなる群より選択される少なくとも一種等を使用できる。樹脂としては、特に限定されないが、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリスチレン及びポリウレタンからなる群より選択される少なくとも一種等が挙げられる。
【００７７】
このような樹脂を含有する基剤として、特に限定されないが、例えば、これらの添加剤を０．１〜５０％、好ましくは１〜３０％含む基剤を使用できる。このような基剤としては、特に限定されないが、例えば、流動パラフィン、シクロヘキサン、ｎ−オクタン、トルエン及びキシレン等の炭化水素系基剤；並びにミリスチン酸イソプロピル、イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸イソトリデシル及びトリエチルヘキサノイン等のエステル系基剤等が好ましく用いられる。特に限定されないが、このような基剤の具体例として、例えば、流動パラフィン９５％、ゲル化剤としてポリエチレン樹脂５％を含む、プラスチベース（Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ）（登録商標）(Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）等の炭化水素ゲル軟膏基剤等を使用できる。
【００７８】
３．  持続性全身作用型外用剤の製造方法
本発明の持続性全身作用型外用剤は、特に限定されないが、例えば以下のようにして製造することができる。
【００７９】
まず、特に限定されないが、本発明のコアシェル構造体を、例えば以下のようにして製造することができる。薬物並びに所望により安定化剤、経皮吸収促進剤及び皮膚刺激低減剤等の添加成分を純水又はリン酸緩衝液等の溶媒に溶解する。これに、界面活性剤並びに所望により皮膚刺激低減剤、鎮痛剤、経皮吸収促進剤及び安定化剤等の添加成分を、シクロヘキサン、ヘキサン又はトルエン等の溶剤に溶解した溶液を加え、ホモジナイザー撹拌する。その後に凍結乾燥することによって本発明のコアシェル構造体を調製できる。
【００８０】
コアシェル構造体を用いて、例えば、溶液塗工法より持続性全身作用型外用剤を製造できる。溶液塗工法では、本発明のコアシェル構造体及び基剤に加えてさらに所望により経皮吸収促進剤、増粘剤及びゲル化剤等の添加成分を所定の割合になるようにヘキサン、トルエン又は酢酸エチル等の溶剤に添加し、攪拌して均一な溶液を調製する。溶液中の固形分濃度は、好ましくは１０〜８０重量％、より好ましくは２０〜６０重量％である。
【００８１】
次に、各成分を含有する上記溶液を、例えばナイフコーター、コンマコーター又はリバースコーターなどの塗工機を用いて、剥離ライナー（シリコーン処理したポリエステルフィルム等）上に均一に塗布し、乾燥して薬剤含有層を完成させ、該層の上に支持体をラミネートすることにより、経皮吸収型製剤を得ることができる。支持体の種類によっては、支持体に上記層を形成した後、上記層の表面に剥離ライナーをラミネートしても良い。
【００８２】
また、別の方法としては、例えば、コアシェル構造体に必要に応じて基剤や経皮吸収促進剤、安定剤、増粘剤及びゲル化剤等の添加成分を加えて混合し、用途に応じて、ガーゼ若しくは脱脂綿等の天然織物部材、ポリエステル若しくはポリエチレン等の合成繊維織物部材、又はこれらを適宜組み合わせて織布若しくは不織布等に加工したもの、又は透過性膜等に積層や含浸等して保持させた状態とし、さらに粘着カバー材等で覆って使用することもできる。
【００８３】
このようにして得られた経皮吸収型製剤は、使用用途に応じて楕円形、円形、正方形、長方形などの形状に適宜裁断する。また、必要に応じて周辺に粘着剤相等を設けてもよい。
【００８４】
４．  持続性全身作用型外用剤の用途
本発明の持続性全身作用型外用剤は、特に限定されないが、通常、１日〜１週間持続性であり、好ましい態様では１日〜１週間あたり１回適用されるように用いられる。
【００８５】
対象疾患は、易吸収性薬物の種類によって異なる。
【００８６】
本発明の持続性全身作用型外用剤は、特に限定されないが、テープ剤（リザーバ型又はマトリックス型等）、軟膏剤、ローション剤、エアゾール剤、硬膏剤、水性バップ剤、クリーム剤、ゲル剤、エアゾール剤、パッチ剤及びマイクロニードル等として使用できる。
【実施例】
【００８７】
以下、本発明を実施例及び試験例を例に挙げて詳しく説明するが、本発明がこれらの例に限定されるものではない。【００８８】
なお、以下において示す薬物とアルキル鎖重量比は、シェル部に用いる界面活性剤が複数成分の混合物であり成分の完全な特定が困難であることに鑑みた概算値である。【００８９】
実施例１
塩酸メマンチン０．１ｇを４０ｇの純水に溶解し、これに、ショ糖ラウリン酸エステル（三菱化学フーズ社製、Ｌ−１９５、主成分はジエステル及びトリエステル）５ｇをシクロヘキサン８０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザー撹拌（１０，０００ｒｐｍ）した。この後に２日間凍結乾燥することによって、コアシェル構造体を調製した（薬物：アルキル鎖重量比＝1：２５）。当該生成物２．８５ｇを１１．４ｇのミリスチン酸イソプロピルに加え、スターラー撹拌して分散した。回収物０．４ｇを４ｃｍ２にカットした医療用ガーゼ（スズラン株式会社製）に浸して外用剤を製造した。【００９０】
実施例２
ショ糖ラウリン酸エステルの代わりに、ショ糖エルカ酸エステル（三菱化学フーズ社製、ＥＲ−２９０、主成分はジエステル及びトリエステル、）を用いたこと以外は実施例１と同様にして外用剤を製造した（薬物：アルキル鎖重量比＝1：３０）。【００９１】
実施例３
ショ糖エルカ酸エステルの量を３ｇにしたこと以外は実施例２と同様にして外用剤を製造した（薬物：アルキル鎖重量比＝1：２０）。【００９２】
実施例４
回収物０．８ｇを８ｃｍ２にカットした医療用ガーゼ（スズラン株式会社製）に浸したこと以外は実施例１と同様にして外用剤を製造した。【００９３】
実施例５
ミリスチン酸イソプロピルの代わりに、流動パラフィン（和光純薬工業株式会社製、１２８−０４３７５）を用いたこと以外は実施例３と同様にして外用剤を製造した（薬物：アルキル鎖重量比＝1：２０）。【００９４】
実施例６
ミリスチン酸イソプロピルの代わりに、流動パラフィンとプラスチベース（大正製薬社製、日本薬局方）を重量比で２：８の割合で混合したものを用いたことと、医療用ガーゼのかわりにポリエチレンテレフタレートフィルム（３Ｍ社製）を用いたこと以外は実施例３と同様にして外用剤を製造した（薬物：アルキル鎖重量比＝1：２０）。【００９５】
実施例７
ミリスチン酸イソプロピルの代わりに、プラスチベースを用いたことと、医療用ガーゼのかわりにポリエチレンテレフタレートフィルム（３Ｍ社製）を用いたこと以外は実施例３と同様にして外用剤を製造した（薬物：アルキル鎖重量比＝1：２０）。【００９６】
実施例８
ショ糖エルカ酸エステルの量を１ｇにしたこと以外は実施例７と同様にして外用剤を製造した（薬物：アルキル鎖重量比＝1：６）。【００９７】
実施例９
ショ糖エルカ酸エステルの量を０．５ｇにしたこと以外は実施例７と同様にして外用剤を製造した（薬物：アルキル鎖重量比＝1：３）。【００９８】
実施例１０
ショ糖エルカ酸エステルの代わりに、ショ糖ラウリン酸エステルを用いたこと以外は実施例７と同様にして外用剤を製造した（薬物：アルキル鎖重量比＝1：１５）。【００９９】
実施例１１
ショ糖ラウリン酸エステルの量を１ｇにしたこと以外は実施例１０と同様にして外用剤を製造した（薬物：アルキル鎖重量比＝1：５）。【０１００】
実施例１２
ミリスチン酸イソプロピルの代わりに、白色ワセリン（健栄製薬社製、日本薬局方）を用いたことと、医療用ガーゼのかわりにポリエチレンテレフタレートフィルム（３Ｍ社製）を用いたこと以外は実施例３と同様にして外用剤を製造した（薬物：アルキル鎖重量比＝1：２０）。【０１０１】
実施例１３
ミリスチン酸イソプロピルの代わりに、オリーブ油（和光純薬工業社製）を用いたこと以外は実施例３と同様にして外用剤を製造した（薬物：アルキル鎖重量比＝1：２０）。【０１０２】
実施例１４
ミリスチン酸イソプロピルにパルミチン酸デキストリン（千葉製粉社製、レオパールＫＬ２）を２５重量％加え、１２０℃で溶解させた後、室温で一晩静置させて得られたゲルを、ミリスチン酸イソプロピルの代わりに用いたことと、医療用ガーゼのかわりにポリエチレンテレフタレートフィルム（３Ｍ社製）を用いたこと以外は実施例３と同様にして外用剤を製造した（薬物：アルキル鎖重量比＝1：２０）。【０１０３】
比較例１
塩酸メマンチン０．０６ｇ及びショ糖ラウリン酸エステル２．７９ｇをミリスチン酸イソプロピル１１．４ｇに加え、スターラー撹拌して分散した。回収物０．４ｇを４ｃｍ２にカットした医療用ガーゼ（スズラン株式会社製）に浸して比較用外用剤を製造した。【０１０４】
比較例２
メマンチン８．３部とアクリル粘着剤（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２５１０）９１．７部に、不揮発分が３０％になるように酢酸エチルを加え、均一になるまで混合し膏体液を調製した。離型紙上に、得られた膏体液を均一に展開し、８０℃で乾燥後、ポリエチレンテレフタレートフィルムからなる支持体を積層し、３ｃｍ２に打ち抜いて比較用外用剤を得た。【０１０５】
（粘度測定）
コーンローター式粘度計（東機産業社製、ＴＶ−２２型）を用いて、２０℃、２０ｒｐｍの条件で実施例７〜１２及び実施例１４で得られた外用剤及び実施例６〜１２及び実施例１４に用いた基剤の粘度を測定した。また、球回転式粘度計（京都電子工業社製、ＥＭＳ−１０００）により２５℃、１０００ｒｐｍの条件で実施例１〜６、１３及び比較例１で得られた外用剤及び実施例１〜５、１３及び比較例１に用いた基剤の粘度を測定した。
表１にその結果を示した。【０１０６】
【表１】
2016006630.tif 000002
【０１０７】
試験例１  ヘアレスラット経皮吸収性試験
実施例1〜１４及び比較例１〜２で製造した各種外用剤を、ヘアレスラット(ＨＷＹ/Ｓlc、約２５０ｇ)の背部に貼付した。比較例２については、離形紙を剥離した後に背部に貼付した。この後に粘着性包帯（シルキーテックス、ＡＬＣＡＲ社製）を用いて投与部位を保護した。この後、尾静脈から、３、６、２４及び４８時間目に約０．７ｍＬ採血し、遠心分離して血漿を得た。この血漿に内部標準物質を添加し、ＯａｓｉｓＭＣＸ（Ｗａｔｅｒｓ社製）で固層抽出した後、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（使用カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＰＦＰ  ２．６μｍ、３．０×５０ｍｍ）によりメマンチンの血漿中濃度を定量した。【０１０８】
図１〜２にその結果を示した。材料を混合しただけの比較例１では、実施例に比べて経皮吸収性が著しく低いことが示された。また、比較例２では一過的な血中濃度の急上昇が発生した。【０１０９】
これらに対して実施例の外用剤では、一過的な血中濃度の急上昇が発生することなく、持続的に血中濃度を維持できることが判った。
【図１】
2016006630.tif 000003
【図２】
2016006630.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】平成28年7月12日(2016.7.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
基剤相と、
易吸収性薬物を含有するコア部と、界面活性剤を含有するシェル部とを有する、コアシェル構造体と、
を備え、
前記基剤相中に、前記コアシェル構造体が分散されており、
前記コアシェル構造体に接している前記基剤相の粘度が、１０００ｍＰａ・ｓ以上である、持続性全身作用型外用剤。
【請求項２】
前記易吸収性薬物と前記界面活性剤の重量比が、１：３〜１：１００である、請求項１に記載の持続性全身作用型外用剤。
【請求項３】
前記界面活性剤がアルキル鎖を含有する、請求項１又は２に記載の持続性全身作用型外用剤。
【請求項４】
前記易吸収性薬物と前記アルキル鎖の重量比が、１：１〜１：７０である、請求項３に記載の持続性全身作用型外用剤。
【請求項５】
前記易吸収性薬物が以下の特性を有する薬物である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の持続性全身作用型外用剤：
分子量が４００未満であり、かつ
オクタノール水分配係数が−６〜６である。
【請求項６】
前記持続性全身作用型外用剤の粘度が、５００ｍＰａ・ｓ以上である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の持続性全身作用型外用剤。
【請求項７】
１日〜１週間持続性である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の持続性全身作用型外用剤。
【請求項８】
前記易吸収性薬物が、メマンチン及び／又はその塩である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の持続性全身作用型外用剤。
【請求項９】
前記基剤相が、植物油、動物油、中性脂質、合成油脂、ステロール誘導体、ワックス類、炭化水素類、モノアルコールカルボン酸エステル類、オキシ酸エステル類、多価アルコール脂肪酸エステル類、シリコーン類、高級（多価）アルコール類、高級脂肪酸類及びフッ素系油剤類からなる群から選択された少なくとも１種を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の持続性全身作用型外用剤。
【請求項１０】
前記基剤相が、ゲル化剤をさらに含む、請求項９に記載の持続性全身作用型外用剤。
【国際調査報告】
2016006630.tif 000005
2016006630.tif 000006
2016006630.tif 000007