(57)【要約】【課題】様々なフッ化アリール化合物から、一段階の反応工程によってアリールボロン酸エステル化合物を製造する方法を提供することを解決すべき課題としている。【解決手段】フッ化アリール化合物と、ジボロンピナコールエステル又はピナコールボランとを、０価のニッケル錯体と、ホスフィンリガンドと、１価又は２価の銅化合物（好ましくは１価）と、塩基の存在下、非プロトン性溶媒中でクロスカップリングさせる。フッ化アリール化合物としてはフルオロベンゼンやその誘導体、フルオロビフェニルやその誘導体等を用いることができる。０価のニッケル錯体としては、Ni(cod)2等を用いることができる。ホスフィンリガンドとしては、トリアルキルホスフィンやトリアリールホスフィンやジアリールジホスフィンを用いることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
フッ化アリール化合物と、ジボロンピナコールエステル又はピナコールボランとを、０価のニッケル錯体と、ホスフィンリガンドと、１価又は２価の銅化合物と、塩基の存在下、非プロトン性溶媒中でクロスカップリングさせることを特徴とするアリールボロン酸エステル化合物の製造方法。
【請求項２】
前記フッ化アリール化合物は、フルオロベンゼン若しくはその誘導体、又は、フルオロビフェニル若しくはその誘導体である請求項１に記載のアリールボロン酸エステル化合物の製造方法。
【請求項３】
フッ化アリール化合物と、ジボロンピナコールエステル又はピナコールボランとを、２価のニッケル錯体と、該２価のニッケル錯体を還元可能な還元剤と、ホスフィンリガンドと、１価又は２価の銅化合物と、塩基の存在下、非プロトン性溶媒中でクロスカップリングさせることを特徴とするアリールボロン酸エステル化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はフッ化アリール化合物から一段階の反応工程によってアリールボロン酸エステル化合物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品に用いられる化合物において、フッ素置換基の導入が効能や代謝を劇的に改善することがよくある。このため、フッ素置換基を導入した数多くの医薬品が開発されており、市販医薬品の３０％はフッ素を含む化合物と言われている。
一方、開発された医薬品を基に、更に優れた医薬品を開発するためには、既存医薬品をリード化合物とし、その化学構造の一部を新たな化学構造に代えた誘導体を数多く合成し、これらの誘導体について薬効等を調べるということが行われている。しかしながら、新たな誘導体を合成するには多大な労力を要するため、このことが、新薬開発を困難なものにしている。【０００３】
このため、既に開発された数多くのフッ化アリール化合物からなる医薬品のフッ素置換基を、他の置換基に容易に替えることができれば、新規医薬品を開発するために、極めて有用なツールとなりうる。【０００４】
ところが、炭素−フッ素結合は極めて安定であるため、フッ化アリール化合物のフッ素置換基を他の置換基に変換するには、強い電子求引性基が結合した特殊なフッ化アリール化合物について求核剤と反応させ、フッ素置換基と求核置換させる以外に良い方法がなく（例えば非特許文献１、２）、様々なフッ化アリール化合物に適用できるような、汎用的な方法は見出されていなかった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Acc.Chem.Res.2011,44,333.
【非特許文献２】J.Am.Chem.Soc.2006,128,15964.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記従来の実情に鑑みてなされたものであり、様々なフッ化アリール化合物から一段階の反応工程によってアリールボロン酸エステル化合物を製造することができる方法を提供することを解決すべき課題としている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記課題を解決するため、フッ化アリール化合物とホウ素化試薬とをクロスカップリングさせて、アリールボロン酸エステル化合物を得ることを試みた。従来、このようなクロスカップリング反応は知られていないが、特定の反応条件を設定することにより、このカップリング反応が可能となることを見出し、本発明の製造方法を完成した。【０００８】
すなわち、本発明のアリールボロン酸エステル化合物の製造方法は、フッ化アリール化合物と、ジボロンピナコールエステル又はピナコールボランとを、０価のニッケル錯体と、ホスフィンリガンドと、１価又は２価の銅化合物と、塩基の存在下、非プロトン性溶媒中でクロスカップリングさせることを特徴とする。【０００９】
本発明のアリールボロン酸エステル化合物の製造方法によれば、特に強い電子求引性基が結合していないフッ化アリール化合物を基質として用いても、ジボロンピナコールエステルやピナコールボランとのクロスカップリング反応が進行するため、アリールボロン酸エステル化合物の汎用的な製造方法として用いることができる。【００１０】
フッ化アリール化合物としては、ベンゼン環にフッ素が直接結合した化合物であって、本発明の製造方法におけるカップリング反応を妨害する官能基を有しない化合物であれば用いることができる。例えば、フルオロベンゼンやその誘導体、フルオロビフェニルやその誘導体、フルオロナフタレンやその誘導体等を用いることができる。本発明者らは、フッ化アリール化合物中にエーテル部位やエステル部位やアミノ基が存在していても、アリールボロン酸エステル化合物を得ることができることを確認している。【００１１】
また、ジボロンピナコールエステルとしては (Bpin)2、(Bcat)2等を用いることができる。また、ピナコールボランとしてはHBpinを用いることができる。
【化１】
2015137175.tif 000002
【００１２】
さらに、０価のニッケル錯体としては、ビス(シクロオクタジエン)ニッケル（略称Ni(cod)2）等を用いることができる。【００１３】
また、ホスフィンリガンドとしては、少なくともひとつのアルキル基を有するホスフィン類を用いることが好ましい。例えば、トリアルキルホスフィンやトリアリールホスフィンやジアリールジホスフィンを用いることができる。トリアルキルホスフィンとして、具体的にはP(c-C6H11)3、P(c-C5H9)3等が挙げられる。また、トリアリールホスフィンとして具体的にはP(Ph)3、P(p-MeO C6H4)3等が挙げられる。また、ジアリールジホスフィンとして、具体的には1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)メタン (DPPM)、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン (DPPE)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン (DPPP)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (DPPF)等を用いることができる。その他、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（XPhos）を用いることもできる。【００１４】
さらに、銅化合物としては１価又は２価の銅化合物を用いることができ、好ましいのは１価の銅化合物である。１価の銅化合物として具体的にはCuI、CuBr、CuCl、CuOAc、CuBF4(MeCN)4、CuPF4(MeCN)4等が挙げられる。また、２価の銅化合物として具体的にはCuCl2、CuBr2、CuF2、Cu（OAc）2等が挙げられる。【００１５】
また、塩基としては、CsFやKOtBu、NaOtBu等のアルカリ金属アルコキシド等を用いることができる。【００１６】
さらに、非プロトン性溶媒としては、トルエン、キシレン、ヘキサン、ｔBuOMe、c-C5H9OMe、THF、ジメトキシエチレン、DMF等を用いることができる。特に好ましいのは、トルエンやキシレンなどの極性が低い非プロトン性溶媒である。【００１７】
本発明のアリールボロン酸エステル化合物の製造方法として、０価のニッケル錯体の替りに２価のニッケル錯体を用いることもできるが、この場合には２価のニッケル錯体を０価のニッケル錯体に還元することのできる還元剤が必要となる。すなわち、フッ化アリール化合物と、ジボロンピナコールエステル又はピナコールボランとを、２価のニッケル錯体と、該２価のニッケル錯体を還元可能な還元剤と、ホスフィンリガンドと、１価又は２価の銅化合物と、塩基の存在下、非プロトン性溶媒中でクロスカップリングさせることを特徴とするアリールボロン酸エステル化合物の製造方法である。【００１８】
２価のニッケル錯体としては、NiCl2(dme)やNi(acac)2、等を用いることができる。
また、２価のニッケル錯体を還元可能な還元剤としては、DIBAL等のアルキルアルミニウム等を始めとする典型金属水素化物や、Ni(cod)2等の0価のニッケル錯体を用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明のアリールボロン酸エステル化合物の製造方法では、原料としてフッ化アリール化合物を用いる。フッ化アリール化合物からなる医薬品は多数開発されており（例えば、血中コレステロール低下剤のAtorvastatinや抗鬱薬のIloperodon等）、それらの化合物からアリールボロン酸エステル化合物を得ることができることになる。アリールボロン酸エステル化合物は、鈴木-宮浦カップリング反応の試薬として用いることができるため、化合物合成における便利な中間原料となる。例えば、以下のような利用が考えられる。
【００２０】
（１）各種PET用プローブの合成
PET（陽電子放射断層画像撮）法とは、18Fや11C などのポジトロンを放出する短寿命放射核で標識されたトレーサーを生体内に投与し、その体内分布をコンピューターにより画像化する方法である。PET法は生体内での物質の移動を経時的、非侵襲的かつ定量的に追跡することができるため、生物学、医薬品開発、医療などの各分野において有用な測定技術として活用されている。
・[18F]標識PET用プローブの合成
生理活性を有する[19F]フッ化アリール化合物をアリールボロン酸エステル化合物とした後、PETプローブとして使用可能な[18F]フッ化アリール化合物に変換する。アリールボロン酸エステル化合物から[18F]フッ化アリール化合物の変換については、鈴木正昭らが開発した特許文献WO2011/068181の方法やTobias Ritterらが開発した非特許文献（Science, 2011, 334, 639.）により行うことができる。
・[11C]標識PET用プローブの合成
生理活性を有する[19F]フッ化アリール化合物をアリールボロン酸エステル化合物とした後、PETプローブとして使用可能な[11C]フッ化アリール化合物に変換する。アリールボロン酸エステル化合物から[11C]フッ化アリール化合物の変換については、鈴木正昭らが開発した特許文献WO2008/023780の方法により行うことができる。
【００２１】
（２）創薬等のための中間原料としての利用
本発明の方法で製造したアリールボロン酸エステル化合物は、遷移金属触媒を用いるカップリング反応によってＣ−Ｃ結合を導入したり、酸化して水酸基に変換したり、アミノ化、ヨウ素化、臭素化、塩素化、アジド化等を行ったり、Chan-Evans-Lamカップリング反応を利用してエーテル化したり、一酸化炭素との反応によりカルボニル基を導入するなど、様々な化合物に変換することができる。
【００２２】
＜実施例＞
以下、本発明を具体化した実施例について述べる。
（実施例１）
実施例１では、基質となるフッ化アリール化合物として4-フルオロビフェニル（1）、ジボロンピナコールエステルとしてB2（pin）2を用い、相当するボロン酸エステル（3）を製造した。
すなわち、アルゴンで置換されたグローブボックス中において、5 mLバイアルにビス（シクロオクタジエン）ニッケル(0) （以下「Ni(COD)2」と略すことがある）（5.1 mg, 0.02 mmol, 10 mol %）、トリシクロヘキシルホスフィン（以下「PCy3」と略すことがある）（28.0 mg, 0.1 mmol, 50 mol %）を入れ、セプタム付きのふたで密閉し、グローブボックスから取り出す。このバイアルにトルエン（0.5 mL）を加え、室温にて10分間撹拌し、ニッケルホスフィン錯体トルエン溶液（0.5 mL）を調製した。
別の5 mLバイアルに、アルゴンで置換されたグローブボックス内において4-フルオロビフェニル（1, 34.0 mg, 0.2 mmol, 1 equiv.）、ビス（ピナコラート）ジボロン（101.6 mg, 0.4 mmol, 2.0 equiv.）、ヨウ化銅（7.6 mg, 0.04 mmol, 20 mol %）、フッ化セシウム（91.0 mg, 0.6 mmol, 3.0 equiv.）を入れ、セプタム付きのふたで密閉し、グローブボックスから取り出した。トルエン（0.5 mL）を加え、室温で5分撹拌した。次いで先に調製したニッケルホスフィン錯体トルエン溶液全量（0.5 mL）を加え、室温で5分撹拌した後、ヒートブロックを用いて80℃で24時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（2 mL）、ジエチルエーテル（2 mL）を加え室温で15分撹拌した。分液漏斗を用いて反応混合物をジエチルエーテルで抽出（5 mL × 3）した後、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（5 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ロータリーエバポレーターで濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル担持、展開溶媒はヘキサン: 酢酸エチル: 酢酸 = 20: 1: 0.1の混合溶媒を使用）にて精製することにより、2-(4-ビフェニリル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（3, 55.8 mg, 0.20 mmol）を収率99%以上で得た。
【化２】
2015137175.tif 000003
【００２３】
（実施例２〜１１）
実施例２〜１１では、実施例１におけ４-フルオロビフェニルの替りに、以下に示すフッ化ビフェニル化合物を用いた。式中の「Bn」はベンジル基を示す。その他の条件については実施例１と同様(ただし、実施例１１についてはNi(COD)2を30mol%、CsFを9当量、トリシクロヘキシルホスフィンを150mol%、CuIを60mol%それぞれ使用場合についても行った。)であり、詳細を省略する。
【化３】
2015137175.tif 000004
【００２４】
（実施例１２）
実施例１２では、基質となるフッ化アリール化合物として4-フルオロアニソール（4）、ジボロンピナコールエステルとしてB2（pin）2を用い、相当するボロン酸エステル（5）を製造した。
すなわち、アルゴンで置換されたグローブボックス中において、5 mLバイアルにビス（シクロオクタジエン）ニッケル(0)（15.4 mg, 0.06 mmol, 30 mol %）とトリシクロヘキシルホスフィン（84.1 mg, 0.3 mmol, 150 mol %）を入れ、セプタム付きのふたで密閉し、グローブボックスから取り出す。このバイアルにトルエン（0.6 mL）を加え、室温にて10分間撹拌し、ニッケルホスフィン錯体トルエン溶液（0.6 mL）を調製した。
別の5 mLバイアルに、アルゴンで置換されたグローブボックス内においてビス（ピナコラート）ジボロン（101.6 mg, 0.4 mmol, 2.0 equiv.）、ヨウ化銅（22.8 mg, 0.12 mmol, 60 mol %）、フッ化セシウム（272.9 mg, 1.8 mmol, 9.0 equiv.）を入れ、セプタム付きのふたで密閉し、グローブボックスから取り出す。4-フルオロアニソール（4, 22.6 μL, 0.2 mmol, 1 equiv.）、トルエン（0.4 mL）を加え、室温で5分撹拌した。次いで先に調製したニッケルホスフィン錯体トルエン溶液全量（0.6 mL）を加え、室温で5分撹拌した後、ヒートブロックを用いて80℃で24時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（2 mL）、ジエチルエーテル（2 mL）を加え室温で15分撹拌した。分液漏斗を用いて反応混合物をジエチルエーテルで抽出（5 mL × 3）した後、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（5 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ロータリーエバポレーターで濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル担持、展開溶媒はベンゼン: 酢酸エチル: 酢酸 = 20: 1: 0.2の混合溶媒を使用）にて精製することにより、2-(4-メトキシフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（5, 30.1 mg, 0.128 mmol）を収率64%で得た。
【化４】
2015137175.tif 000005
【００２５】
（実施例１３〜２４）
実施例１３〜２４では、実施例１における4-フルオロビフェニル（1）の替りに、以下に示すフッ化アリール化合物を用いた。その他の条件については実施例１と同様であり、詳細を省略する。なお、式中の「TBS」はtert-ブチルジメチルシリル基を、「TIPS」トリイソプロピルシリル基を、「Boc」はtert-ブトキシカルボニル基を示す。
【化５】
2015137175.tif 000006
【００２６】
＜結果＞
実施例１〜２４において得られた、該当するボロン酸エステルの収率を表1に示す。この表から、フルオロベンゼンやその誘導体、フルオロビフェニルやその誘導体、フルオロナフタレンやその誘導体等について、相当するボロン酸エステルを合成できることが分かった。また、フッ化アリール化合物中にエーテル基やエステル基やアミノ基が存在していても、アリールボロン酸エステル化合物を得ることができることが分かった。
【表１】
2015137175.tif 000007
【００２７】
（２５〜３４）
実施例２５〜３４では、基質となるフッ化アリール化合物として4-フルオロビフェニル（1）、ジボロンピナコールエステルとしてB2（pin）2を用い、銅化合物に様々なもの（表２参照）を用い、その他の条件は下記のように固定して、相当するボロン酸エステル（3）を製造した。実験の手順については実施例１と同様であり、説明を省略する。
【化６】
2015137175.tif 000008
【００２８】
（比較例１〜４）
比較例１〜４では、銅化合物の代わり様々な銀化合物を（表２参照）を用い、その他の条件は実施例２５〜３４と同様にして、相当するボロン酸エステル（3）を製造した。実験の手順については実施例１と同様であり、説明を省略する。
【００２９】
結果を表２に示す。この表から、銅化合物を用いるとボロン酸エステル（3）が得られるが、収率の点でＣｕＩが極めて優れていることが分かった。これに対して銀化合物を用いた場合には、いずれもボロン酸エステル（3）は得られなかった。
【表２】
2015137175.tif 000009
【００３０】
（実施例３５〜３７）
実施例３５〜３７では、基質となるフッ化アリール化合物として4-フルオロビフェニル（1）、ジボロンピナコールエステルとしてB2（pin）2を用い、塩基に様々なもの（表３参照）を用い、その他の条件は下記のように固定して、相当するボロン酸エステル（3）を製造した。実験の手順については実施例１と同様であり、説明を省略する。
【化７】
2015137175.tif 000010
【００３１】
結果を表３に示す。この表から、塩基としては、CsFを用いることにより、高い収率でボロン酸エステル（3）が得られることが分かった。また、KOtBu、NaOtBu等のアルカリ金属アルコラート等を用いても、収率は悪いものの、ボロン酸エステル（3）が得られることが分かった。
【表３】
2015137175.tif 000011
【００３２】
（実施例３８〜４１）
実施例３８〜４１では、トリシクロヘキシルホスフィン(PCy3)以外のホスフィンリガンド（表４参照）を用い、下記条件によってボロン酸エステル（3）を製造した。
【化８】
2015137175.tif 000012
【００３３】
結果を表４に示す。この表から、ホスフィンリガンドとしては、トリアルキルホスフィンやトリアリールホスフィンやジアリールジホスフィンも用いることができることが分かった。
【表４】
2015137175.tif 000013
【００３４】
（実施例４２〜４９）
実施例４２〜４９では、トルエン以外の非極性溶媒（表５参照）を用い、下記条件によってボロン酸エステル（3）を製造した。
【化９】
2015137175.tif 000014
【００３５】
結果を表５に示す。この表から、溶媒としては非プロトン性溶媒を用いることができ、その中でも極性が低い非プロトン性溶媒が好ましいことが分かった。
【表５】
2015137175.tif 000015
【００３６】
（比較例５〜９）
比較例５〜９では、実施例１における銅化合物の代わりに、鈴木−宮浦反応における様々な活性化剤（表６参照）を添加した。その他の条件及び手順は実施例１と同様であり、説明を省略する。
【００３７】
その結果、表６に示すように、銅化合物以外のいずれの活性化剤を用いても、ボロン酸エステル（3）は得られなかった。
【表６】
2015137175.tif 000016
【００３８】
（実施例５０〜５２）
実施例５０〜５２では、実施例１で用いたニッケル錯体であるNi（cod）2の代わりに２価のニッケル錯体を用い(あるいは０価のニッケル錯体と２価のニッケル錯体を併用し)、更に還元剤としてジイソブチルアルミニウムDIBALを添加した（表７参照）。その他の条件及び手順は実施例１と同様であり、説明を省略する。
【００３９】
その結果、表７に示すように、実施例１と比較して収率は低いものの、ボロン酸エステル（3）が得られた。
【表７】
2015137175.tif 000017
【００４０】
（実施例５３）
実施例５３では、実施例１で用いたジボロンピナコールエステルである(Bpin)2の代わりに、ピナコールボランであるHBpinを用い、その他の条件及び手順は実施例１と同様にして反応を行った。
【化１０】
2015137175.tif 000018
【００４１】
その結果、実施例１と比較して収率は１％以下と低いものの、ボロン酸エステル（3）が得られた。
【００４２】
＜本発明のアリールボロン酸エステル化合物の製造方法を利用した[18F]標識化合物の合成＞
本発明の製造方法で得たアリールボロン酸エステル化合物を中間原料とし、 [18F]標識化合物を合成した。すなわち、下記合成経路に従い、ジヒドロフルバスタチン保護体6のフッ素置換基をボロン酸エステル7に変換し（実施例５４）、さらに、ボロン酸エステル部分をTredwell, M. らの方法により （A general copper-mediated nucleophilic 18F fluorination of arenes. Angew. Chem. Int. Ed. 53, 7751-7755 (2014)）[18F]に変換した。反応における仕込み比はFluoroarene (1 equiv.), (Bpin)2 (2 equiv.), Ni(COD)2 (30 mol %), CuI (60 mol %), P(c-C6H11)3 (150 mol %), CsF (9 equiv.)とした。その結果、収率４４％（２回行った反応の平均値）でボロン酸エステル７を得た。
このように、本発明のアリールボロン酸エステル化合物の製造方法を利用すれば、通常の非放射性同位元素である19Ｆからなるフッ素置換基を、放射性同位元素である18Fからなるフッ素置換基に変換することができる。このため、PET用プローブの合成の原料や創薬のための中間原料として利用できる。
【化１１】
2015137175.tif 000019
【００４３】
この発明は上記発明の実施の態様及び実施例の説明に何ら限定されるものではない。特許請求の範囲を逸脱せず、当業者が容易に想到できる範囲で種々の変形態様もこの発明に含まれる。
【産業上の利用可能性】
【００４４】
本発明の製造方法によれば、様々なフッ化アリール化合物から一段階の反応工程によってアリールボロン酸エステル化合物を製造することができる。アリールボロン酸エステル化合物は、鈴木-宮浦カップリング反応の基質となり、PET用プローブの合成の原料や創薬のための中間原料としての利用できる。
【国際調査報告】
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