(57)【要約】  反応混合物中のスズ化合物の簡便、かつ効率的な処理方法を提供する。  反応式（１）に従って、化合物Ａを原料にして、塩化第一スズを用いて反応させ、化合物Ｂを製造する方法において、上記反応させた反応液を、ベンゼン環を含む化合物と水酸化カリウム水溶液との混合液に接触させて分液し、得られる有機層から化合物Ｂを得る精製工程を含むことを特徴とする化合物Ｂを製造する方法。［化１］2016114312.tif 000031（化合物Ａは単一化合物でも、複数の化合物の混合物でもよい。）
2016114312.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の反応式（１）に従って、化合物Ａを原料にして、塩化第一スズを用いて反応させ、化合物Ｂを製造する方法において、上記反応させた反応液を、ベンゼン環を含む化合物と水酸化カリウム水溶液との混合液に接触させて分液し、得られる有機層から化合物Ｂを得る精製工程を含むことを特徴とする化合物Ｂを製造する方法。
【化１】
2016114312.tif 000026
（化合物Ａは単一化合物でも、複数の化合物の混合物でもよい。）
【請求項２】
前記反応液を、ベンゼン環を含む化合物と水酸化カリウム水溶液との混合液に接触させる方法が、反応液をベンゼン環を含む化合物と水酸化カリウム水溶液との混合液中に添加する方法である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
上記反応式（１）で表される反応が、塩化第一スズを用いる還元反応、又はラクトン環生成反応である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
化合物Ａが式１で表される芳香族ジニトロ化合物であり、化合物Ｂが式２で表される芳香族ジアミン化合物である請求項３に記載の方法。
【化２】
2016114312.tif 000027
（式中、Ａｒ２は芳香族基を表す。）
【請求項５】
式１で表される化合物が式３で表される芳香族ジニトロ化合物である請求項４に記載の方法。
【化３】
2016114312.tif 000028
【請求項６】
化合物Ａが式４で表されるアセタール化合物と式５で表されるエステル化合物の混合物であり、化合物Ｂがα−メチレン−γ−ブチロラクトン化合物である請求項３に記載の方法。
【化４】
2016114312.tif 000029
（式中、Ｘ１は有機基を表し、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立に、炭素数１乃至４のアルキル基を表すか、Ｘ２とＸ３とが一緒になってＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を形成してもよい。Ｘ４は炭素数１乃至４のアルキル基を表す。Ｙ１はＣｌ又はＢｒである。）
【請求項７】
式４で表される化合物が式７で表されるアセタール化合物である請求項６に記載の方法。
【化５】
2016114312.tif 000030
（式中、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立に、炭素数１乃至４のアルキル基を表すか、Ｘ２とＸ３とが一緒になってＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２を形成してもよい。Ｘ５及びＸ６は、それぞれ独立に、エーテル結合又は単結合を介してベンゼン環に結合した炭素数１乃至１０のアルキレンを表す。Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基及びハロアルコキシ基から選ばれる置換基を表し、ｍ及びｎは、それぞれ独立に、０乃至４の整数を表し、ｍとｎの少なくとも一方が２以上である場合は、２個以上となるＺ１及び／又はＺ２は、互いに同一でも異なっていてもよい。）
【請求項８】
水酸化カリウム水溶液の濃度が１〜５０質量％である請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
水酸化カリウムの量が、スズ原子１モルに対して、３モル倍量以上である請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
分液する温度が１０〜８０℃である請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
水酸化カリウム水溶液とベンゼン環を含む化合物の使用量比が、質量比で５０：１〜１：５０である請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ベンゼン環を含む化合物が沸点８０〜１７０℃を有する請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ベンゼン環を含む化合物がトルエンである請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
更に、反応溶媒を用いる請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
反応溶媒がテトラヒドロフランである請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
反応溶媒が水である請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、反応混合物中のスズ化合物の簡便、かつ効率的な処理方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
芳香族ニトロ化合物を原料にして、ＳｎＣｌ２（塩化第一スズ）を用いて還元し、芳香族アミン化合物を製造する際に、触媒として用いたＳｎ化合物の残渣の除去方法として、以下の方法が既に知られている。【０００３】
特許文献１及び非特許文献１には、反応後の反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、Ｓｎ由来の析出物をろ過する方法が記載されている。
特許文献２では、反応後に溶媒を留去し、残渣に水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを約１２〜１４にした後、酢酸エチルで生成物を抽出する方法が記載されている。
特許文献３では、反応液に水酸化ナトリウムを強塩基性になるまで加えた後、ジエチルエーテルで生成物を抽出する方法が記載されている。
特許文献４では、酢酸エチル溶液である反応液に、水酸化カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで生成物を抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する方法が記載されている。【０００４】
また、アセタールとα−ブロモエステルとを反応させるレホマトスキー反応において、ＳｎＣｌ２を反応剤として用いる方法が知られている。【０００５】
反応後の精製方法として、特許文献５では、反応後の溶液から有機溶媒により目的物を抽出し、再結晶を行う方法が記載されているが、この方法では結晶中に大量のＳｎが残存することが、著者の検討により明らかとなった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２０１３/０９９８０４号パンフレット
【特許文献２】日本特表２０１２−５２６０６１
【特許文献３】日本特表２０１０−５３０４０５
【特許文献４】日本特表２００８−５２６９１０
【特許文献５】国際公開ＷＯ２０１２/００２５１３号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５年、Ｖｏｌ.７０、６３−７８頁．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、ＳｎＣｌ２（塩化第一スズ）を用いた反応において、反応液中のＳｎ化合物を簡便、かつ、効率的に除去する新規な方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意検討を重ねた結果、下記する本発明を完成するに至った。
１．下記の反応式（１）に従って、化合物Ａを原料にして、塩化第一スズを用いて反応させ、化合物Ｂを製造する方法において、上記反応させた反応液を、ベンゼン環を含む化合物と水酸化カリウム水溶液との混合液に接触させて分液し、得られる有機層から化合物Ｂを得る精製工程を含むことを特徴とする化合物Ｂを製造する方法。
【化１】
2016114312.tif 000003
（化合物Ａは単一化合物でも、複数の化合物の混合物でもよい。）
２．前記反応液を、ベンゼン環を含む化合物と水酸化カリウム水溶液との混合液に接触させる方法が、反応液をベンゼン環を含む化合物と水酸化カリウム水溶液との混合液中に添加する方法である上記１に記載の方法。
３．上記反応式（１）で表される反応が、塩化第一スズを用いる還元反応、又はラクトン環生成反応である上記１に記載の方法。
４．化合物Ａが式１で表される芳香族ジニトロ化合物であり、化合物Ｂが式２で表される芳香族ジアミン化合物である上記３に記載の方法。
【化２】
2016114312.tif 000004
（式中、Ａｒ２は芳香族基を表す。）【００１０】
５．式１で表される化合物が式３で表される芳香族ジニトロ化合物である上記４に記載の方法。
【化３】
2016114312.tif 000005
６．化合物Ａが式４で表されるアセタール化合物と式５で表されるエステル化合物の混合物であり、化合物Ｂが式６で表されるα−メチレン−γ−ブチロラクトン化合物である上記３に記載の方法。
【化４】
2016114312.tif 000006
（式中、Ｘ１は有機基を表し、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立に、炭素数１乃至４のアルキル基を表すか、Ｘ２とＸ３とが一緒になってＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を形成してもよい。Ｘ４は炭素数１乃至４のアルキル基を表す。Ｙ１はＣｌ又はＢｒである。）【００１１】
７．式４で表される化合物が式７で表されるアセタール化合物である上記６に記載の方法。
【化５】
2016114312.tif 000007
（式中、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立に、炭素数１乃至４のアルキル基を表すか、Ｘ２とＸ３とが一緒になってＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２を形成してもよい。Ｘ５及びＸ６は、それぞれ独立に、エーテル結合又は単結合を介してベンゼン環に結合した炭素数１乃至１０のアルキレンを表す。Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基及びハロアルコキシ基から選ばれる置換基を表し、ｍ及びｎは、それぞれ独立に、０乃至４の整数を表し、ｍとｎの少なくとも一方が２以上である場合は、２個以上となるＺ１及び／又はＺ２は、互いに同一でも異なっていてもよい。）【００１２】
８．水酸化カリウム水溶液の濃度が１〜５０質量％である上記１〜７のいずれかに記載の方法。
９．水酸化カリウムの量が、スズ原子１モルに対して、３モル倍量以上である上記１〜８のいずれかに記載の方法。
１０．分液する温度が１０〜８０℃である上記１〜９のいずれかに記載の方法。
１１．水酸化カリウム水溶液とベンゼン環を含む化合物の使用量比が、質量比で５０：１〜１：５０である上記１〜１０のいずれかに記載の方法。
１２．ベンゼン環を含む化合物が沸点８０〜１７０℃を有する上記１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
１３．ベンゼン環を含む化合物がトルエンである上記１〜１２のいずれかに記載の方法
１４．更に、反応溶媒を用いる上記１〜１３のいずれかに記載の方法。
１５．反応溶媒がテトラヒドロフランである上記１４に記載の方法。
１６．反応溶媒が水である上記１４に記載の方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、ＳｎＣｌ２（塩化第一スズ）を用いた反応において、反応液中のスズ化合物を簡便、かつ、効率的に除去する新規な方法が提供され、高純度な目的物を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、下記の反応式（１）に従う。すなわち、化合物Ａを原料にして、塩化第一スズを用いて反応させ、化合物Ｂを製造する方法において、上記反応させた反応液を、ベンゼン環を含む化合物と水酸化カリウム水溶液との混合液に接触させて分液する精製工程を含む、化合物Ｂを製造する方法である。
【化６】
2016114312.tif 000008
【００１５】
ここで、化合物Ａは単一化合物でも、複数の化合物の混合物であってもよい。
【００１６】
化合物Ａが芳香族ニトロ化合物、又は芳香族ジニトロ化合物である場合、下記の反応式（４）又は（２）に従って、式８で表わされる芳香族ニトロ化合物又は式１で表される芳香族ジニトロ化合物（Ａｒ、Ａｒ２は芳香族基である。）が、塩化第一スズの存在下で還元され、式９で表わされる芳香族アミン化合物又は式２で表される芳香族ジアミン化合物が生成する。
【化７】
2016114312.tif 000009
【００１７】
【化８】
2016114312.tif 000010
上記ジニトロ化合物の２つのＮＯ２基は、オルト位、メタ位又はパラ位に存在していてもよいが、メタ位が好ましい。
【００１８】
本発明において、式１又は式８で表される芳香族ニトロ化合物又は芳香族ジニトロ化合物の例としては、下記式１−１から１−５３が挙げられる。
【化９】
2016114312.tif 000011
【００１９】
【化１０】
2016114312.tif 000012
【００２０】
【化１１】
2016114312.tif 000013
【００２１】
【化１２】
2016114312.tif 000014
【００２２】
【化１３】
2016114312.tif 000015
【００２３】
【化１４】
2016114312.tif 000016
【００２４】
【化１５】
2016114312.tif 000017
【００２５】
【化１６】
2016114312.tif 000018
【００２６】
また、本発明において、式１又は式８で表される芳香族ニトロ化合物又は芳香族ジニトロ化合物の他の例としては、国際特許出願公開WO2007-071091のP81に記載のジニトロ化合物、国際特許出願公開WO2007-071091のP82からP88に記載の化合物（但し、ジアミノはジニトロに読み替えるものとする）、国際特許出願公開WO2007-071091のP88に記載のジニトロ化合物、国際特許出願公開WO2007-071091のP89からP92に記載の化合物（但し、ジアミノはジニトロに読み替えるものとする）、国際特許出願公開WO2007-071091のP93に記載のジニトロ化合物、国際特許出願公開WO2007-071091のP94からP99に記載の化合物（但し、ジアミノはジニトロに読み替えるものとする）、国際特許出願公開WO2007-071091のP101に記載のジニトロ化合物、国際特許出願公開WO2007-071091のP102からP104に記載の化合物（但し、アミノはニトロに読み替えるものとする）、国際特許出願公開WO2007-071091のP104に記載のジニトロ化合物、国際特許出願公開WO2007-071091のP107に記載のジニトロ化合物国際特許出願公開WO2007-071091のP109からP110に記載の化合物（但し、ジアミノはジニトロに読み替えるものとする）、国際特許出願公開WO2007-071091のP111に記載のジニトロ化合物、国際特許出願公開WO2007-071091のP112からP115に記載の化合物（但し、ジアミノはジニトロに読み替えるものとする）、国際特許出願公開WO2008-145225のP87に及びP88に記載のジニトロ化合物、国際特許出願公開WO2008-145225のP89からP93に記載の化合物（但し、ジアミノはジニトロに読み替えるものとする）、国際特許出願公開WO2008-145225のP93に記載のジニトロ化合物、国際特許出願公開WO2008-145225のP95からP106に記載の化合物（但し、ジアミノはジニトロに読み替えるものとする）、国際特許出願公開WO2008-145225のP106に記載のジニトロ化合物、国際特許出願公開WO2008-145225のP108からP135に記載の化合物（但し、ジアミノはジニトロに読み替えるものとする）、国際特許出願公開WO2008-145225のP137に記載のジニトロ化合物、国際特許出願公開WO2008-145225のP139からP141に記載の化合物（但し、アミノはニトロに読み替えるものとする）、国際特許出願公開WO2008-145225のP143に記載のジニトロ化合物、国際特許出願公開WO2008-145225のP145に記載のジニトロ化合物、国際特許出願公開WO2008-145225のP146からP153に記載の化合物（但し、アミノはニトロに読み替えるものとする）、及び国際特許出願公開WO2013099804公報のP51、P55、P58、P60、P63、P65、P68、P71及びP74記載のジニトロ化合物が挙げられる。
【００２７】
なかでも、式１で表される化合物としては、好ましくは下記式３で表されるジニトロ化合物が挙げられる。
【化１７】
2016114312.tif 000019
【００２８】
上記還元反応は、反応溶媒を用いても、用いなくても実施することが可能であるが、反応溶媒を用いて行うことが好ましい。反応溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に限定はない。
例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；四塩化炭素、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のカルボン酸エステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の含窒素非プロトン性極性溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等の含硫黄非プロトン性極性溶媒；ピリジン、ピコリン等のピリジン類等；水；等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらのうちの２種類以上を混合して用いてもよい。好ましくはテトラヒドロフラン及び１，４−ジオキサンから選ばれる溶媒と水との混合溶媒であり、更に好ましくはテトラヒドロフランと水との混合溶媒である。
水と有機溶媒の混合溶媒を使用する場合、有機溶媒と水との混合比率は、質量比で１：５０〜５０：１、好ましくは１：１０〜１０：１である。
【００２９】
反応溶媒の使用量（反応濃度）は特に限定されないが、芳香族ニトロ化合物又は芳香族ジニトロ化合物1質量部に対し、１〜１００質量倍の反応溶媒を用いることができる。好ましくは１．５〜５０質量倍であり、更に好ましくは２．５〜１０質量倍である。
反応温度は特に限定されないが、例えば、−９０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃で、更に好ましくは１０〜１２０℃である。反応時間は、通常、０．０５〜２００時間、好ましくは０．５〜１００時間である。
【００３０】
上記の還元反応における塩化第一スズの使用量は特に制限はないが、式８で表される芳香族ニトロ化合物のニトロ基１モルに対して、好ましくは１〜１０モル倍量であり、更に好ましくは２〜５倍モル量である。また、式１で表される芳香族ジニトロ化合物のように、２つのニトロ基がある場合には、芳香族ジニトロ化合物１モルに対して、好ましくは２〜２０モル倍量であり、更に好ましくは４〜１０モル倍量である。
【００３１】
具体的な還元反応は、好ましくは下記のようにして実施される。すなわち、反応器中に、出発原料である芳香族ニトロ化合物、塩化第一スズ、及び反応溶媒、例えば、テトラヒドロフランを仕込み、好ましくは１０〜１２０℃にて、好ましくは１〜２０時間撹拌する。
出発原料の仕込み順は、反応中間体の副反応を避けるため、塩化第一スズ、及び反応溶媒の混合物中に、芳香族ニトロ化合物を分割添加、又は、反応溶媒に芳香族ニトロ化合物を溶かして添加する方法が好ましい。反応の終点は、薄層クロマトグラフィーや高速液体クロマトグラフィーなどによっても確認できる。
【００３２】
上記のようにして、式８で表される芳香族ニトロ化合物又は式１で表される芳香族ジニトロ化合物は還元され、式９で表される芳香族アミン化合物又は式２で表される芳香族ジアミン化合物が生成し、芳香族アミン、未反応の原料、及びＳｎ化合物を含む反応液が得られる。
【００３３】
次に、化合物Ｂが式６で表されるα−メチレン−γ−ブチロラクトン化合物である場合について述べる（ラクトン環生成反応）。
下記に示すように、化合物Ａの式４で表されるアセタール又はケタール化合物と、式５で表されるハロゲン化アクリル酸エステルとの混合物は、塩化第一スズ存在下で反応させることにより、化合物Ｂの一種である式６で表されるα−メチレン−γ−ブチロラクトン化合物を生成する。
【００３４】
【化１８】
2016114312.tif 000020
（式中、Ｘ１は有機基を表し、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立に、炭素数１乃至４のアルキル基を表すか、Ｘ２とＸ３とが一緒になってＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を形成してもよい。Ｘ４は炭素数１乃至４のアルキル基を表す。Ｙ１はＣｌ又はＢｒである。）
【００３５】
上記ラクトン環生成に用いられる式４で表される化合物としては、例えば、式７で表される化合物が挙げられる。
【化１９】
2016114312.tif 000021
（式中、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立に、炭素数１乃至４のアルキル基を表すか、Ｘ２とＸ３とが一緒になってＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２を形成してもよい。Ｘ５及びＸ６は、それぞれ独立に、エーテル結合又は単結合を介してベンゼン環に結合した炭素数１乃至１０のアルキレンを表す。Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基及びハロアルコキシ基から選ばれる置換基を表し、ｍ及びｎは、それぞれ独立に、０乃至４の整数を表し、ｍとｎの少なくとも一方が２以上である場合は、２個以上となるＺ１及び／又はＺ２は、互いに同一でも異なっていてもよい。）
【００３６】
上記ラクトン環生成反応で用いられる式５で表されるアクリル酸誘導体としては、２-(クロロメチル)アクリル酸、２-(クロロメチル)アクリル酸メチル、２-(クロロメチル)アクリル酸エチル、２-(ブロモメチル)アクリル酸、２-(ブロモメチル)アクリル酸メチル、２-(ブロモメチル)アクリル酸エチルなどを使用することができる。
【００３７】
式５で表されるアクリル酸誘導体の使用量は特に限定されないが、式４で表される化合物のアセタール基１モルに対して、１．０〜１．５モル倍量使用することが好ましく、より好ましくは１．０〜１．２モル倍量である。
例えば、式４で表される化合物に２つのアセタール基がある場合には、式４で表されるアセタール化合物１モルに対して、２．０〜３．０モル倍量使用することが好ましく、より好ましくは２．０〜２．５モル倍量である。
上記ラクトン環生成反応に用いられるスズ系化合物としては、塩化第一スズが一般的であるが、他のスズ化合物として、錫粉末、無水塩化錫、塩化錫二水和物、塩化錫五水和物などの錫系化合物などが使用できる。
【００３８】
反応を行う際には、酸を添加してもよい。酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、塩化アンモニウムなどの無機酸又はその塩、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ １５などの酸性樹脂、p-トルエンスルホン酸、酢酸、蟻酸などの有機酸又はその塩等が使用できる。
【００３９】
上記ラクトン環生成反応は、反応溶媒を用いても、用いなくても実施することが可能であるが、反応溶媒を用いて行うことが好ましい。反応溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に限定はない。例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；四塩化炭素、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のカルボン酸エステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の含窒素非プロトン性極性溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等の含硫黄非プロトン性極性溶媒；ピリジン、ピコリン等のピリジン類等、及び水が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらのうちの２種類以上を混合して用いても良い。好ましくはテトラヒドロフラン及び１，４−ジオキサンから選ばれる溶媒と水との混合溶媒であり、更に好ましくはテトラヒドロフランと水との混合溶媒である。水と有機溶媒の混合溶媒を使用する場合、有機溶媒と水との混合比率は、質量比で１：５０〜５０：１、好ましくは１：１０〜１０：１である。
【００４０】
反応溶媒の使用量（反応濃度）は特に限定されないが、式４で表されるアセタール又はケタール化合物1質量部に対し、１〜１００質量倍の反応溶媒を用いることができる。好ましくは１．５〜５０質量倍であり、更に好ましくは２．５〜５０質量倍である。
【００４１】
反応温度は、特に限定されないが、通常、−９０〜２００℃、好ましくは２０〜１００℃である。反応時間は、通常、０．０５〜２００時間、好ましくは０．５〜６０時間である。
【００４２】
上記のようにして、式４で表されるアセタール又はケタール化合物と、式５で表されるハロゲン化アクリル酸エステルとの反応混合物から、式６で表されるα−メチレン−γ−ブチロラクトン化合物が生成し、α−メチレン−γ−ブチロラクトン化合物、未反応の原料、及びＳｎ化合物を含む反応液が得られる。
本発明は、化合物Ａを、塩化第一スズを用いて反応させて得られる反応液を、トルエンと水酸化カリウム水溶液の混合溶液に接触させて分液させ、反応液中に生成したスズ化合物を効率よく分離し、有機層から化合物Ｂを高純度、高収率で得る方法である。
【００４３】
次に、得られた化合物Ｂを含む反応液を、ベンゼン環を含む化合物と水酸化カリウム水溶液の混合溶液に接触させて分液する精製工程に供する。ベンゼン環を含む化合物は、分液後に濃縮が容易であるため、沸点が好ましくは８０〜１７０℃、より好ましくは８０〜１５０℃を有する。かかるベンゼン環を含む化合物としては、ベンゼン、トルエン、ｍ−キシレン、ｏ−キシレン、ｐ−キシレン、メシチレン、アニソール、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなどが挙げられるが、比較的毒性が低く、留去及び乾燥がしやすいことから、トルエンが特に好ましい。
【００４４】
本発明において、化合物Ｂを含む反応液からＳｎ化合物を分離し、目的物である化合物Ｂを得る精製工程は、ベンゼン環を含む化合物が例えばトルエンである場合には、以下の４方法が挙げられる。
反応液に水酸化カリウム水溶液を添加した後にトルエンを加えて分液し、有機層から目的物を得る方法（方法１）、反応液にトルエンを添加し、水酸化カリウム水溶液で洗浄し、分液して、有機層から目的物を得る方法（方法２）、トルエンと水酸化カリウム水溶液の入った容器に反応液を添加して分液し、有機層から目的物を得る方法（方法３）、及び、反応液にトルエンと水酸化カリウム水溶液を一度に加え、分液して有機層から目的物を回収する方法（方法４）である。
【００４５】
本発明では、これらの方法のいずれも使用できるが、水酸化カリウム水溶液と混合する際に、温度を一定に制御でき、且つ、混合中に目的物やSn化合物の析出による撹拌不良が起こらず、且つ、混合後にSn化合物の析出がおこらず、２層の界面が判別しやすいという点で、上記の（方法３）が特に好ましい。
【００４６】
分液で使用される水酸化カリウム水溶液の中の水酸化カリウムの量は、反応液中のＳｎ化合物を、水溶性の高いヘキサヒドロスズ酸カリウムにするための量が好ましく、スズ原子１モルに対して３モル倍以上が好ましく、より好ましくは３〜１０モル倍、特に好ましくは３〜６モル倍である。
【００４７】
使用される水酸化カリウム水溶液の濃度には、特に制限はない。ただし、目的物が分解しなければ、濃度が濃いほど、少ない使用量の水酸化カリウム水溶液で、処理を行えるという点で好ましい。目的物が分解する場合には、水酸化カリウムの濃度を低くすることで、実施できる。そのため、水酸化カリウム水溶液の濃度は１〜５０質量％であることが好ましく、１０〜５０質量％がより好ましい。
ベンゼン環を含む化合物と水酸化カリウム水溶液の使用量の比率は、分液時の界面が分離しやすく、且つ、容積効率をよくするという点から、質量比で好ましくは１００：１〜１：１００、より好ましくは７５：１〜１：７５、特に好ましくは５０：１〜１：５０である。
分液する温度は、目的物が分解せず、溶解する温度であれば特に制限はなく、１０〜８０℃が好ましく、温度制御が容易であるという点で、１０〜６０℃が好ましい。
分液に要する時間は、目的物が分解せず、界面が分離する時間であれば特に制限はないが、作業時間を短縮するという点から、０．０１〜４時間、好ましくは０．０２〜１時間である。
【００４８】
上記の分液により得られるトルエン層には、塩化第一スズを用いて得られた目的物が含まれるが、この有機層はそのまま濃縮して、目的物を分離回収してもよい。また、当該有機層に、目的物を晶析するために貧溶媒を添加し、晶析により目的物を回収することもできる。この場合の貧溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素、エタノール、メタノール、ｉ−プロピルアルコール等のアルコールなどが好ましく使用される。また、目的物の純度をより高めるために、再結晶等の精製処理を行ってもよい。
一方、上記の分液による水層には、還元反応などに用いられた塩化第一スズから生じる溶性の高いヘキサヒドロスズ酸カリウム等が含有されるが、かかる水層はそのまま廃棄してもよいが、必要に応じ、これらのスズ化合物は回収することもできる。
【実施例】
【００４９】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、これらの実施例によって本発明の解釈が限定されるものではない。【００５０】
実施例１
【化２０】
2016114312.tif 000022
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（４５．０ｇ）、及び水（７５．０ｇ）の混合溶媒に、塩化第一スズ（４３．２ｇ、２２８ｍｍｏｌ）を溶解し、（Ｅ）−４−（６―（メタクリロイルオキシ）ヘキシルオキシ）桂皮酸（２−（２，４−ジニトロフェニル）エチル）エステル（１５．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２７．０ｇ）に溶解した溶液を、１８〜２５℃で１時間かけて滴下した。その後、２５時間撹拌して、（Ｅ）−４−（６―（メタクリロイルオキシ）ヘキシルオキシ）桂皮酸（２−（２，４−ジアミノフェニル）エチル）エステルを含む反応混合物を得た。
次に、トルエン（７５．０ｇ）と４０質量％水酸化カリウム水溶液（１０５ｇ）の混合溶液に、上記反応混合物を滴下した。この際、滴下中に析出物はなく、良好に撹拌できた。その後、１０分間撹拌し、水層を廃棄し、得られた有機層を６質量％水酸化カリウム水溶液（７５ｇ）に加え、１０分撹拌後、水層を廃棄した。その後、水（７５ｇ）を加えて１０分撹拌し、水層を廃棄する、という操作を５回繰り返した。次いで、有機層を濃縮し、全量が９０．６ｇとなるようにトルエンを加え、５０℃で析出物を溶解した。その後、０℃に冷却して、析出した固体をろ過した。得られた固体を乾燥(４０℃)し、（Ｅ）−４−（６―（メタクリロイルオキシ）ヘキシルオキシ）桂皮酸（２−（２，４−ジニトロフェニル）エチル）エステルを得た（薄茶色固体、収量：１１．０ｇ、収率：８３％、Ｓｎ含量：７０ｐｐｍ）。
更に、得られた化合物（１．００ｇ）をトルエン（７．００ｇ）に５０℃で溶解し、活性炭０．１ｇ（特製白鷺）日本エンバイロケミカル社製）を加えて、３０分間撹拌した。その後、活性炭をろ過で除き、ろ液を濃縮した結果、目的物中のＳｎ含量は１ｐｐｍ未満となった。【００５１】
得られた目的物のＨＰＬＣ分析は、下記の分析装置及び分析条件で行った。
装置：ＬＣ−２０Ａシステム（島津製作所社製）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３（４．６ｍｍΦ×２５０ｍｍ、ジーエルサイエンス社製）
検出器：ＵＶ検出（波長２５４ｎｍ）
溶離液：アセトニトリル／０．１質量％酢酸水溶液（７０／３０、ｖ／ｖ）。【００５２】
比較例１
実施例１の（Ｅ）−４−（６―（メタクリロイルオキシ）ヘキシルオキシ）桂皮酸（２−（２，４−ジニトロフェニル）エチル）エステルの量を１．０ｇとし、その他の原料を実施例１と同様の比率にして調製した、（Ｅ）−４−（６―（メタクリロイルオキシ）ヘキシルオキシ）桂皮酸（２−（２，４−ジアミノフェニル）エチル）エステルを含む反応混合物に、酢酸エチル５ｇを加えた後、炭酸水素ナトリウム（２．４ｇ）を加えた結果、白色の析出物が大量に生成し、撹拌不能となった。【００５３】
比較例２
比較例１と同様にして調製した（Ｅ）−４−（６―（メタクリロイルオキシ）ヘキシルオキシ）桂皮酸（２−（２，４−ジアミノフェニル）エチル）エステルを含む反応混合物の３分の１の量である７．２ｇを採取し、酢酸エチル３．３ｇを加え、４０質量％水酸化ナトリウム水溶液を滴下したところ、１．３ｇを滴下したところで、白色の析出物が大量に生成し、撹拌不能となった。更に、１．９ｇの４０質量％水酸化ナトリウム水溶液を滴下したところ、析出物は溶解したが、その後３日静置したところ、析出物が発生した。【００５４】
比較例３
比較例１と同様にして調製した（Ｅ）−４−（６―（メタクリロイルオキシ）ヘキシルオキシ）桂皮酸（２−（２，４−ジアミノフェニル）エチル）エステルを含む反応混合物に、酢酸エチル５．０ｇを加え、４０質量％水酸化カリウム水溶液（７．０ｇ）を滴下した。滴下中、白色の析出物が生成し、撹拌性が悪化したが、全量滴下終了後に、析出物は溶解した。その後、数日静置したところ、析出物が発生した。【００５５】
実施例２
【化２１】
2016114312.tif 000023
ＴＨＦ（７００．０ｇ）、４，４‘−ビス（４−（１、３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）１，１’−ビフェニル（７０．０ｇ、１５８ｍｍｏｌ）及びブロモメタクリル酸エチルエステル（６７．１８ｇ、３４８ｍｍｏｌ）の混合溶液に、塩化第一スズ二水和物（７８．５２ｇ、３４８ｍｍｏｌ）を溶解し、０．１Ｎ塩酸水溶液（２４９．９ｇ）を、６４℃で３０分かけて滴下した。その後、２４時間撹拌して、４，４‘−ビス（４−（３−メチレンテトラヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン−５−イル）ブトキシ）ビフェニルを含む反応混合物を得た。
次に、トルエン（８７５．０ｇ）とＴＨＦ（１７５．０ｇ）混合溶液を反応混合物に加え、５０℃にて攪拌した後、塩酸層を廃棄した。次いで、得られた有機層を１２．９ｗｔ％水酸化カリウム水溶液（５２５．０ｇ）へ、５０℃で３０分かけて滴下した。その後、さらに、トルエン（７０．０ｇ）を加え、５０℃にて１０分間撹拌した後、水層を廃棄した。得られた有機層へ、さらに５．２ｗｔ％水酸化カリウム水溶液（５２５．０ｇ）を加え、５０℃にて１０分撹拌した後、水層を廃棄した。次いで、水（５２５．０ｇ）を加えて、５０℃にて１０分撹拌し、水層を廃棄する、という操作を３回繰り返し、有機層を得た。
さらに、得られた有機層に活性炭（７ｇ）（特製白鷺；日本エンバイロケミカル社製）を加えて、５０℃にて３０分間撹拌した後、活性炭をろ過で除いた。その後、ろ液を５℃まで冷却して結晶を析出させ、ろ過した。得られた結晶を乾燥(４０℃)し、４，４‘−ビス（４−（３−メチレンテトラヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン−５−イル）ブトキシ）ビフェニルを得た（白色固体、収量：６４．５９ｇ、収率：８３％）。Ｓｎ含量は１ｐｐｍ未満であった。【００５６】
得られた目的物のＨＰＬＣ分析は、下記の分析装置及び分析条件で行った。
装置：ＬＣ−２０１０システム（島津製作所社製）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３（４．６ｍｍΦ×２５０ｍｍ、ジーエルサイエンス社製）
検出器：ＵＶ検出（波長２６５ｎｍ）
溶離液：アセトニトリル／０．２質量％酢酸アンモニウム水溶液（７０／３０（０−５ｍｉｎ）→８５／１５（１０−３０ｍｉｎ））［ｖ／ｖ］【００５７】
実施例３
【化２２】
2016114312.tif 000024
ＴＨＦ（５００．０ｇ）、４，４‘−ビス（４,４−ジメトキシブトキシ）−３−フルオロ−１，１’−ビフェニル（１００．０ｇ、２２９ｍｍｏｌ）、ブロモメタクリル酸エチルエステル（９７．２９ｇ、５０４ｍｍｏｌ）及びジブチルヒドロキシトルエン（０．５６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合溶液に塩化第一スズ二水和物（１２４ｇ、５５０ｍｍｏｌ）を溶解し、０．１Ｎ塩酸水溶液（１７５．０ｇ）を、６４℃で３０分かけて滴下した。その後、２４時間撹拌して、４，４‘−ビス（３−（３−メチレンテトラヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン−５−イル）プロパノキシ）−３−フルオロビフェニルを含む反応混合物を得た。
次に、トルエン（７５０．０ｇ）を反応混合物に加え、５０℃にて攪拌した後、塩酸層を廃棄した。次いで、得られた有機層を、１２．９質量％水酸化カリウム水溶液（７５０．０ｇ）に、５０℃で３０分かけて滴下した。その後、５０℃にて１０分間撹拌し、水層を廃棄した。さらに、有機層に５．２ｗｔ％水酸化カリウム水溶液（７５０．０ｇ）を加え、５０℃にて１０分撹拌した後、水層を廃棄した。その後、水（７５０．０ｇ）を加え、５０℃にて１０分撹拌し、水層を廃棄する、という操作を３回繰り返し、有機層を得た。【００５８】
さらに、得られた有機層に活性炭（１０ｇ）（特製白鷺；日本エンバイロケミカル社製）を加えて５０℃にて３０分間撹拌した後、活性炭をろ過で除いた。次いで、ろ液にヘプタン（１００．０ｇ）を、５０℃で３０分かけて滴下した。その後、５℃まで冷却して結晶を析出させ、ろ過した。得られた結晶を乾燥(４０℃)し、４，４‘−ビス（３−（３−メチレンテトラヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン−５−イル）プロパノキシ）−３−フルオロビフェニルを得た（白色固体、収量：８７．３６ｇ、収率：７９％）。Ｓｎ含量は１ｐｐｍ未満であった。
得られた目的物のＨＰＬＣ分析は、溶離液を、アセトニトリル／０．２質量％酢酸アンモニウム水溶液（７０／３０）［ｖ／ｖ］に換えた以外は、実施例２と同様の条件で行った。【００５９】
実施例４
【化２３】
2016114312.tif 000025
ＴＨＦ（６００．０ｇ）、４，４‘−ビス（４−（１、３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）−３−フルオロ−１，１’−ビフェニル（１２０．０ｇ、２６０ｍｍｏｌ）及びブロモメタクリル酸エチルエステル（１１０．７ｇ、５７３ｍｍｏｌ）の混合溶液に、塩化第一スズ二水和物（１２９．３５ｇ、５７３ｍｍｏｌ）を溶解し、０．１Ｎ塩酸水溶液（４２８．４ｇ）を、６４℃で３０分かけて滴下した。その後、２４時間撹拌して、４，４‘−ビス（４−（３−メチレンテトラヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン−５−イル）ブトキシ）−３−フルオロ−ビフェニルを含む反応混合物を得た。
更に、５０℃にて、１０分攪拌した後、塩酸層を廃棄した。次いで、得られた有機層をトルエン（６００．０ｇ）と１２．９質量％水酸化カリウム水溶液（９００．０ｇ）の混合溶液中に、５０℃で３０分かけて滴下した。その後、更に、５０℃にて１０分間撹拌し、水層を廃棄した。次いで、有機層に５．２質量％水酸化カリウム水溶液（９００．０ｇ）を加え、５０℃にて１０分撹拌した後、水層を廃棄し、有機層を得た。【００６０】
更に、得られた有機層に活性炭（１２ｇ）（特製白鷺；日本エンバイロケミカル社製）を加えて、５０℃にて３０分間撹拌した後、活性炭をろ過で除いた。次いで、ろ液にヘプタン（３６０．０ｇ）を５０℃で３０分かけて滴下した。その後、５℃まで冷却して結晶を析出させ、ろ過した。得られた結晶を乾燥(４０℃)し、４，４‘−ビス（４−（３−メチレンテトラヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン−５−イル）ブトキシ）−３−フルオロ−ビフェニルを得た（白色固体、収量：１０６．１１ｇ、収率：８０％）。Ｓｎ含量は１ｐｐｍ未満であった。
得られた目的物のＨＰＬＣ分析は、下記の分析装置及び分析条件で行った。
装置：ＬＣ−２０１０システム（島津製作所社製）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３（４．６ｍｍΦ×２５０ｍｍ、ジーエルサイエンス社製）
検出器：ＵＶ検出（波長２６５ｎｍ）
溶離液：アセトニトリル／０．２質量％酢酸アンモニウム水溶液（７０／３０（０−５ｍｉｎ）→８５／１５（１０−３０ｍｉｎ））［ｖ／ｖ］（５ｍｉｎ〜１０ｍｉｎは一定な組成変化を示す。）
【産業上の利用可能性】
【００６１】
本発明の方法は、ＳｎＣｌ２（塩化第一スズ）を用いた反応において、Ｓｎ化合物を簡便、かつ、効率的に除去が可能であり、目的とする化合物を高純度で得ることができ、工業的に有用である。
なお、２０１５年１月１３日に出願された日本特許出願２０１５−００４３６７号の明細書、特許請求の範囲、及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。
【国際調査報告】
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