(57)【要約】【課題】ミトコンドリアComplex Iが関与する各種がん、特に大腸癌、白血病及び／又は悪性リンパ腫の治療用医薬組成物を提供する。【解決手段】本発明者は、各種がんの治療用医薬組成物の創製を目的に、鋭意検討した結果、特定の二環式含窒素芳香族ヘテロ環アミド化合物がミトコンドリアComplex I阻害及びAMPK活性化作用を有し、これらの化合物を有効成分として含有する医薬組成物がミトコンドリアComplex Iが関与する各種がん、特に大腸癌、白血病及び／又は悪性リンパ腫に対する治療効果を有することを確認し、本発明を完成した。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(5-{1-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル){4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}メタノン、(5-{1-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル){4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}メタノン、4-({4-[(6-{1-[(5-エトキシピラジン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}メチル)ベンゾニトリル及び4-({4-[(5-{1-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}メチル)ベンゾニトリルから選択される化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する大腸癌、白血病、及び悪性リンパ腫から選択されるがんの治療用医薬組成物。
【請求項２】
大腸癌、白血病、及び悪性リンパ腫から選択されるがんが大腸癌である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
大腸癌、白血病、及び悪性リンパ腫から選択されるがんが白血病である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項４】
大腸癌、白血病、及び悪性リンパ腫から選択されるがんが悪性リンパ腫である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項５】
大腸癌がPIK3CA変異陽性大腸癌である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
大腸癌がPIK3CA変異陽性かつBRAF変異陽性大腸癌である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
白血病が急性骨髄性白血病である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項８】
白血病が、PI3K/Akt/mTOR経路が亢進した急性骨髄性白血病である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項９】
悪性リンパ腫が、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
(5-{1-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル){4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}メタノン又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、請求項５、６、７、８又は９のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
(5-{1-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル){4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}メタノン又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、請求項５、６、７、８又は９のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
4-({4-[(6-{1-[(5-エトキシピラジン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}メチル)ベンゾニトリル又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、請求項５、６、７、８又は９のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
4-({4-[(5-{1-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}メチル)ベンゾニトリル又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、請求項５、６、７、８又は９のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
(5-{1-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル){4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}メタノン  二トシル酸塩を有効成分として含有する、請求項５、６、７、８又は９のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
(5-{1-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル){4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}メタノン  二トシル酸塩を有効成分として含有する、請求項５、６、７、８又は９のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
4-({4-[(6-{1-[(5-エトキシピラジン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}メチル)ベンゾニトリル  二トシル酸塩を有効成分として含有する、請求項５、６、７、８又は９のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
4-({4-[(5-{1-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}メチル)ベンゾニトリル  二トシル酸塩を有効成分として含有する、請求項５、６、７、８又は９のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、二環式含窒素芳香族ヘテロ環アミド化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするミトコンドリアComplex Iが関与する各種がん、特に大腸癌、白血病及び／又は悪性リンパ腫の治療用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
大腸癌は、世界的に罹患率および致死率の高い癌であり、日本でも罹患率が年々増加している。その原因として、食生活の欧米化に伴う肥満、喫煙、運動不足などが挙げられる（Jpn. J. Clin. Oncol. 2013, 43: 685-694）。大腸癌の治療で最も有効な手段は外科的手術であるが、近年の化学療法や放射線療法などの進歩も著しい。欧米を中心に大規模な臨床試験が行われた結果、大腸癌には多種類の抗癌剤を組み合わせた化学併用療法が有効であり、腫瘍退縮や予後延長に寄与することが明らかとなってきた（J. Clin. Oncol. 2004, 22: 229-237）。さらに化学療法に加え、抗vascular endothelial growth factor（VEGF）抗体や抗epidermal growth factor receptor（EGFR）抗体のような分子標的薬も、第一選択薬として化学療法との併用に使用されており、今後も分子標的薬の開発が期待されている。
大腸癌は、発生以降複数の癌関連遺伝子の変異が認められることが知られており、その約40%においてはphosphatidylinositol 3-kinase（PI3K）経路に関与する分子に遺伝子変異が起こっており、例えばPI3Kのp110α触媒ユニットであるPIK3CAに変異が起っていることが報告されている（Nature. 2005, 436: 792）。PI3Kが活性化すると、Aktというセリン・スレオニンキナーゼがリン酸化を受けて活性化する。Aktの下流に存在するmammalian target of rapamycin（mTOR）はラパマイシンの標的として同定されたセリン・スレオニンキナーゼで、細胞増殖や生存などの調節に中心的な役割を担っている。PI3K/Akt/mTOR経路の異常なシグナル亢進は、癌細胞の増殖や生存に重要な役割を担っている（Oncologist. 2011, 16: 404-414）。また、大腸癌の約10%はv-raf murine sarcoma viral oncogene homolog b1（BRAF）遺伝子に変異を有することが報告されている（Nature. 2002, 417: 949-954）。この変異はmitogen-activated protein kinase（MAPK）経路を活性化し、MAPK標的分子の異常な発現亢進を誘導する。これらPI3K/mTOR経路とRAF/MAPK経路はクロストークしていることも知られている（Cell. 2005, 121: 179-193）。【０００３】
日本において白血病と診断される患者の90%以上は20歳以上の成人であり、2008年における罹患者数は年間約11,000例である（公益財団法人 がん研究振興財団：がんの統計2013）。このうち、急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia; AML）と診断された患者は年間約3,800例に上ると推定される（CancerMPact（登録商標）,Japan February 2010, v1.1）。AMLの若年患者では60%から80%が標準療法で完全寛解（complete remission; CR）に至るが、5年無病生存率はわずか30%から40%である（Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2005, 143）。60歳以上の患者では治療成績が悪く、CR率は40%から55%で、長期生存率も低い。寛解率と全生存率は年齢のほかにも、細胞遺伝学的要因、骨髄障害（骨髄異形成症候群など）の既往、併存症など多くの要因に依存する。
日本では、未治療の成人AML患者に対する標準寛解導入療法として、シタラビンとアントラサイクリン（ダウノルビシン又はイダルビシン）との併用治療が行われている（白血病治療マニュアル改訂第3版, 南江堂, 2009, 27）。この治療により約80%の患者で完全寛解が得られているが、その約70%は再発し，寛解を維持し長期に生存する患者は30%前後に過ぎない。また、初回の寛解導入療法抵抗性を示す患者も約15%存在する。このように、AMLの治療において、現在の治療法は依然として十分とはいえず、AML患者の予後改善を目指して、新しい薬剤を開発することの意義は高い。
急性白血病ではPI3K/Akt/mTOR経路が恒常的かつ異常に活性化していることが報告されている（Cancer Lett. 2014, 346: 188-196）。さらに最近になって、AML細胞ではミトコンドリア呼吸鎖の活性が低下しており、そのことにより呼吸鎖阻害剤に対して感受性が高いことが示された（Blood. 2015, 125: 2120-2130）。【０００４】
悪性リンパ腫（malignant lymphoma）は、血液のがんでリンパ系組織から発生する悪性腫瘍である。ホジキンリンパ腫（Hodgkin's lymphoma、HL又はHodgkin's disease、HD）と非ホジキンリンパ腫 (non Hodgkin's lymphoma、NHL) に大別され、更に、非ホジキンリンパ腫は、Ｂ細胞ががん化したリンパ腫（Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫）とＴ細胞若しくはＮＫ細胞ががん化したリンパ腫（Ｔ／ＮＫ細胞性非ホジキンリンパ腫）に分類される。Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫としては、例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（diffuse large B cell lymphoma、DLBCL）、マントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma、MCL）、バーキットリンパ腫（Burkitt's lymphoma）、濾胞性リンパ腫（follicular center lymphoma、FCL）、MALTリンパ腫（MALT lymphoma、HL）、慢性リンパ性白血病/小細胞性リンパ腫（chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic lymphoma CLL/SLL)などが、Ｔ／ＮＫ細胞性非ホジキンリンパ腫としては、例えば、成人Ｔ細胞リンパ腫（adult T-cell lymphoma、ATL)、末梢性Ｔ細胞リンパ腫やリンパ芽球性リンパ腫などがあることが知られている。また、非ホジキンリンパ腫は、その進行の速さから、低悪性度群（１年単位でゆっくり進行する、濾胞性リンパ腫などに多い）、中悪性度群（１ヶ月単位で進行する、DLBCLなどに多い）、及び高悪性度群（１週間単位で急激に進行する、バーキットリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫などに多い）に分類されている。
リンパ系組織は全身を巡っているため、他の癌とは異なり、外科手術による切除ではなく、主に放射線療法および化学療法が適用される。治療により腫瘍を検出できなくなった時点で「完全寛解」したと判断されるが、再発するケースも多く、リンパ腫の臨床においては、完全寛解率の向上と無増悪生存期間の延長が課題となっている。
DLBCLは、非ホジキンリンパ腫患者の約30%から40%を占め，最も割合が多いタイプのリンパ腫である（Blood. 1997, 89: 3909-3918）。分子生物学的な解析から、DLBCLの遺伝子異常には3つの異なる小集団（clusters）の存在が知られ、それぞれ 酸化的リン酸化（OXPHOS）型、B cell receptor（BCR）/proliferation型、host response（HR）型と称される。このうちOXPHOS型の腫瘍では、ミトコンドリアの電子伝達系におけるATP生成反応であるOXPHOSに関与する遺伝子、ミトコンドリア機能に関与する遺伝子、および電子伝達鎖に関与する遺伝子が高発現することが知られている。具体的には、ミトコンドリアComplex Iを含むNADH脱水素酵素複合体、チトクロムc-チトクロム酸化酵素複合体、ATP合成酵素等が高発現している（Blood. 2005, 105: 1851-1861）。【０００５】
2型糖尿病治療薬の第一選択薬として知られるメトホルミンは、adenosine monophosphate（AMP）-activated protein kinase（AMPK）を活性化することで、乳癌細胞や大腸癌細胞、あるいはAML細胞の増殖を阻害することが近年報告されている（Cancer Res. 2006, 66: 10269-10273、Cancer Res. 2007, 15: 6745-6752、Blood 2010, 116: 4262-4273）。AMPKは高度に保存されたセリン・スレオニンキナーゼで、種々の細胞においてエネルギー代謝を制御しており、細胞内でAMP/ATP比の変動をモニターして応答する（Annu. Rev. Biochem. 1998, 67: 821-855）。メトホルミンによるAMPK活性化は、ミトコンドリアComplex I阻害作用に基づくことが分かっている（Diabetes Metab. 2003, 29(4 Pt 2): 6S88-94）。ミトコンドリアComplex Iとは、ミトコンドリアの内膜に位置するNADH脱水素酵素であり、ミトコンドリアにおける酸化的リン酸化の「入り口酵素」として知られている。ミトコンドリアComplex Iを阻害することでミトコンドリアの電子伝達系におけるATP生成反応である酸化的リン酸化が阻害され、細胞内ATPレベルが低下するとAMP/ATP比が上昇し、AMPがAMPKにアロステリックに結合することによりAMPKが活性化する。活性化したAMPKは、PI3K/Akt 経路の下流にあるtuberous sclerosis complex 2（TSC2）のリン酸化を介してmTORのシグナルを阻害する（Genes Cells. 2003, 8: 65-79）。このことは、メトホルミンが癌細胞の増殖を阻害する理由の一つと考えられている（Cancer Res. 2007, 67: 10804-10812）。さらに、AMPKの活性化はRAF/MAPK経路を阻害することによりBRAF変異を有する癌細胞の増殖を阻害することも報告されている（Molecular Cell. 2009, 33: 237-247）。【０００６】
ミトコンドリアComplex I阻害作用を有する化合物としては、ロテノン(rotenone)、ピリダベン(pyridaben)、ブラタシン(bullatacin)、ピエリシジンA(piericidin A)、カプサイシン(capsaicin)、フェナザキン(fenazaquin)等、天然・非天然を問わず、多数の化合物が知られている。また、例えば、下記式（Ａ）の化合物がミトコンドリアComplex I阻害作用を有し、各種がん細胞の増殖を阻害することが報告されている（特許文献１）。【０００７】
【化１】
2016093255.tif 000002
（式中の記号の意味は当該公報参照。）【０００８】
また、AMPK活性化作用を有する化合物としては、例えば、下記式（Ｂ）及び（Ｃ）の化合物がAMPK活性化作用を有し、2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患等の代謝性疾患の治療等に有用であることが報告されている（それぞれ特許文献２及び特許文献３）。しかし、当該文献には癌の治療等への有用性を示唆する具体的記載はない。【０００９】
【化２】
2016093255.tif 000003
（式中の記号の意味は当該公報参照。）
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第02/20008号
【特許文献２】国際公開第2009/132136号
【特許文献３】国際公開第2012/016217号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
ミトコンドリアComplex Iが関与する各種がん、特に大腸癌、白血病及び／又は悪性リンパ腫の治療用医薬組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者は、各種がんの治療用医薬組成物の創製を目的に、鋭意検討した結果、特定の二環式含窒素芳香族ヘテロ環アミド化合物又はその製薬学的に許容される塩に優れたミトコンドリアComplex I阻害作用及びAMPK活性化作用があり、本願の優先日後に公開された国際公開第2014/199933号に開示のこれらの化合物を有効成分とする医薬組成物が大腸癌、白血病及び悪性リンパ腫から選択されるがんの治療用医薬組成物、ある態様としてはPIK3CA変異陽性大腸癌治療用医薬組成物、AML治療用医薬組成物及びDLBCLから選択されるがんの治療用医薬組成物としての使用が期待されることを知見して本発明を完成させた。
即ち、本発明は、(5-{1-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル){4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}メタノン（以下、「化合物Ａ」と言うことがある。）、
(5-{1-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル){4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}メタノン（以下、「化合物Ｂ」と言うことがある。）、
4-({4-[(6-{1-[(5-エトキシピラジン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}メチル)ベンゾニトリル（以下、「化合物Ｃ」と言うことがある。）、及び
4-({4-[(5-{1-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}メチル)ベンゾニトリル（以下、「化合物Ｄ」と言うことがある。）から選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する大腸癌、白血病及び悪性リンパ腫から選択されるがんの治療用医薬組成物に関する。【００１３】
また、本発明は、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する大腸癌、白血病及び悪性リンパ腫から選択されるがんの治療剤を包含する。【００１４】
また、本発明は、大腸癌、白血病及び悪性リンパ腫から選択されるがんの治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用；大腸癌、白血病及び悪性リンパ腫から選択されるがんの治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用；大腸癌、白血病及び／又は悪性リンパ腫の治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩；及び、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することからなる大腸癌、白血病及び悪性リンパ腫から選択されるがんの治療方法に関する。なお、「対象」とは、その治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その治療を必要とするヒトである。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の医薬組成物の有効成分である化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩は、ミトコンドリアComplex I阻害及びAMPK活性化作用を有し、大腸癌、AML及びDLBCLから選択されるがんの治療用医薬組成物、ある態様としてPIK3CA変異陽性大腸癌、AML及びDLBCLから選択されるがんの治療用医薬組成物、別の態様としてPIK3CA変異陽性かつBRAF変異陽性大腸癌、AML及びDLBCLから選択されるがんの治療用医薬組成物の有効成分として使用できる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１７】
ミトコンドリアComplex Iが関与する大腸癌とは、ミトコンドリアの電子伝達系が活性化することで酸化的リン酸化が亢進している大腸癌、ある態様としては、PIK3CA変異陽性大腸癌、別の態様としてはPIK3CA変異陽性かつBRAF変異陽性大腸癌を挙げることができる。
【００１８】
ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病とは、ミトコンドリアの電子伝達系が活性化することで酸化的リン酸化が亢進している白血病、ある態様としてはAML、別の態様としては、PI3K/Akt/mTOR経路が亢進したAMLを挙げることができる。
【００１９】
ミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫とは、ミトコンドリアの電子伝達系が活性化することで酸化的リン酸化が亢進している悪性リンパ腫、ある態様としてはDLBCL、別の態様としては酸化的リン酸化型DLBCLを挙げることができる。
【００２０】
本明細書において、「化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の製薬学的に許容される塩」とは、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ若しくは化合物Ｄの酸付加塩を意味し、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸（メシル酸）、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸（トシル酸）、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。
なお、「化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物」には、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ若しくは化合物Ｄの各種溶媒和物、具体的には、水和物やエタノール和物が含まれる。さらに、「製薬学的に許容される塩」にはこれらの溶媒和物の酸付加塩も含まれる。
また、「化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩」のある態様としては、塩を形成していないフリーベース、即ち、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ若しくは化合物Ｄが挙げられ、別の態様としては、化合物Ａであり、さらに別の態様としては、化合物Ｂであり、さらに別の態様としては、化合物Ｃであり、またさらに別の態様としては、化合物Ｄである。また、別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ若しくは化合物Ｄのトシル酸塩であり、さらに別の態様としては、化合物Ａ 二トシル酸塩であり、さらに別の態様としては、化合物Ｂ 二トシル酸塩であり、さらに別の態様としては、化合物Ｃ 二トシル酸塩であり、またさらに別の態様としては、化合物Ｄ 二トシル酸塩である。
【００２１】
本発明のある態様を以下に示す。
（１−１）化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する大腸癌、ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病、及びミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫から選択されるがんの治療用医薬組成物。別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する大腸癌、AML、及びDLBCLから選択されるがんの治療用医薬組成物。別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩を有効成分として含有する大腸癌、ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病、及びミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫から選択されるがんの治療用医薬組成物。別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩を有効成分として含有する大腸癌、AML、及びDLBCLから選択されるがんの治療用医薬組成物。
（１−２）大腸癌、ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病、及びミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫から選択されるがんの治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。別の態様としては、大腸癌、AML、及びDLBCLから選択されるがんの治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。さらに別の態様としては、大腸癌、ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病、及びミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫から選択されるがんの治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。さらに別の態様としては、大腸癌、AML、及びDLBCLから選択されるがんの治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。
（１−３）大腸癌、ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病、及びミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫から選択されるがんの治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。別の態様としては、大腸癌、AML、及びDLBCLから選択されるがんの治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。さらに別の態様としては、大腸癌、ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病、及びミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫から選択されるがんの治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。さらに別の態様としては、大腸癌、AML、及びDLBCLから選択される癌の治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。
（１−４）大腸癌、ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病、及びミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫から選択されるがんの治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。別の態様としては、大腸癌、AML、及びDLBCLから選択されるがんの治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。別の態様としては、大腸癌、ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病、及びミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫から選択されるがんの治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩。別の態様としては、大腸癌、AML、及びDLBCLから選択されるがんの治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩。
（１−５）化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することからなる、大腸癌、ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病、及びミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫から選択されるがんの治療方法。別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することからなる、大腸癌、AML、及びDLBCLから選択されるがんの治療方法。さらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の有効量を対象に投与することからなる、大腸癌、ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病、及びミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫から選択されるがんの治療方法。さらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の有効量を対象に投与することからなる、大腸癌、AML、及びDLBCLから選択されるがんの治療方法。
【００２２】
（２−１）化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する大腸癌の治療用医薬組成物。別の態様として、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するPIK3CA変異陽性大腸癌治療用医薬組成物。さらに別の態様として、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するPIK3CA変異陽性かつBRAF変異陽性大腸癌治療用医薬組成物。さらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩を有効成分として含有する大腸癌の治療用医薬組成物。さらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩を有効成分として含有するPIK3CA変異陽性大腸癌治療用医薬組成物。またさらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩を有効成分として含有するPIK3CA変異陽性かつBRAF変異陽性大腸癌治療用医薬組成物。
（２−２）大腸癌の治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。別の態様として、PIK3CA変異陽性大腸癌治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。別の態様として、PIK3CA変異陽性かつBRAF変異陽性大腸癌治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。さらに別の態様としては、大腸癌の治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。さらに別の態様としては、PIK3CA変異陽性大腸癌治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。またさらに別の態様としては、PIK3CA変異陽性かつBRAF変異陽性大腸癌治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。
（２−３）大腸癌の治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。別の態様として、PIK3CA変異陽性大腸癌の治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。さらに別の態様として、PIK3CA変異陽性かつBRAF変異陽性大腸癌の治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。さらに別の態様としては、大腸癌の治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。さらに別の態様としては、PIK3CA変異陽性大腸癌の治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。またさらに別の態様としては、PIK3CA変異陽性かつBRAF変異陽性大腸癌の治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。
（２−４）大腸癌の治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。別の態様として、PIK3CA変異陽性大腸癌の治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。さらに別の態様として、PIK3CA変異陽性かつBRAF変異陽性大腸癌の治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。さらに別の態様としては、大腸癌の治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩。さらに別の態様としては、PIK3CA変異陽性大腸癌の治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩。またさらに別の態様としては、PIK3CA変異陽性かつBRAF変異陽性大腸癌の治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩。
（２−５）化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することからなる、大腸癌の治療方法。別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することからなる、PIK3CA変異陽性大腸癌の治療方法。さらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することからなる、PIK3CA変異陽性かつBRAF変異陽性大腸癌の治療方法。さらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の有効量を対象に投与することからなる、大腸癌の治療方法。さらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の有効量を対象に投与することからなる、PIK3CA変異陽性大腸癌の治療方法。またさらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の有効量を対象に投与することからなる、PIK3CA変異陽性かつBRAF変異陽性大腸癌の治療方法。
【００２３】
（３−１）化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するミトコンドリアComplex Iが関与する白血病の治療用医薬組成物。別の態様として、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するAML治療用医薬組成物。さらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するPI3K/Akt/mTOR経路が亢進したAML治療用医薬組成物。さらに別の態様として、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩を有効成分として含有するミトコンドリアComplex Iが関与する白血病の治療用医薬組成物。さらに別の態様として、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩を有効成分として含有するAML治療用医薬組成物。またさらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩を有効成分として含有するPI3K/Akt/mTOR経路が亢進したAMLの治療用医薬組成物。
（３−２）ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病の治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。別の態様として、AML治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。さらに別の態様として、PI3K/Akt/mTOR経路が亢進したAML治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。さらに別の態様として、ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病の治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。さらに別の態様として、AML治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。またさらに別の態様として、PI3K/Akt/mTOR経路が亢進したAML治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。
（３−３）ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病の治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。別の態様として、AMLの治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。さらに別の態様としては、PI3K/Akt/mTOR経路が亢進したAMLの治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。さらに別の態様として、ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病の治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。さらに別の態様として、AMLの治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。またさらに別の態様として、PI3K/Akt/mTOR経路が亢進したAMLの治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。
（３−４）ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病の治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。別の態様として、AMLの治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。さらに別の態様としては、PI3K/Akt/mTOR経路が亢進したAMLの治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。さらに別の態様として、ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病の治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩。さらに別の態様として、AMLの治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩。またさらに別の態様として、PI3K/Akt/mTOR経路が亢進したAMLの治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩。
（３−５）化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することからなる、ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病の治療方法。別の態様として、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することからなる、AMLの治療方法。さらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することからなる、PI3K/Akt/mTOR経路が亢進したAMLの治療方法。さらに別の態様として、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の有効量を対象に投与することからなる、ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病の治療方法。さらに別の態様として、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の有効量を対象に投与することからなる、AMLの治療方法。またさらに別の態様として、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の有効量を対象に投与することからなる、PI3K/Akt/mTOR経路が亢進したAMLの治療方法。
【００２４】
（４−１）化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫の治療用医薬組成物。別の態様として、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するDLBCL治療用医薬組成物。さらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するOXPHOS型DLBCL治療用医薬組成物。さらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩を有効成分として含有するミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫の治療用医薬組成物。またさらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩を有効成分として含有するDLBCLの治療用医薬組成物。さらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩を有効成分として含有するOXPHOS型DLBCL治療用医薬組成物。
（４−２）ミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫の治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。別の態様として、DLBCL治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。さらに別の態様として、OXPHOS型DLBCL治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。さらに別の態様としては、ミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫の治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。さらに別の態様としては、DLBCL治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。またさらに別の態様としては、OXPHOS型DLBCL治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。
（４−３）ミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫の治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。別の態様として、DLBCLの治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。さらに別の態様としては、OXPHOS型DLBCLの治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。さらに別の態様としては、ミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫の治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。さらに別の態様としては、DLBCLの治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。またさらに別の態様としては、OXPHOS型DLBCLの治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。
（４−４）ミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫の治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。別の態様として、DLBCLの治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。さらに別の態様としては、OXPHOS型DLBCL治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。さらに別の態様としては、ミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫の治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩。さらに別の態様としては、DLBCLの治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩。またさらに別の態様としては、OXPHOS型DLBCLの治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩。
（４−５）化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することからなる、ミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫の治療方法。別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することからなる、DLBCLの治療方法。さらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することからなる、OXPHOS型DLBCLの治療方法。さらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の有効量を対象に投与することからなる、ミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫の治療方法。さらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の有効量を対象に投与することからなる、DLBCLの治療方法。またさらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の有効量を対象に投与することからなる、OXPHOS型DLBCLの治療方法。
【００２５】
本発明の医薬組成物の薬理的効果は、以下の試験例により確認した。以下の試験例では化合物Ａ 二トシル酸塩（以下、化合物Ａ１と言うことがある。後記表１５に記載の実施例番号１（Ex.１））、化合物Ｂ 二トシル酸塩（以下、化合物Ｂ１と言うことがある。後記表１５に記載の実施例番号２（Ex.２））、化合物Ｃ 二トシル酸塩（以下、化合物Ｃ１と言うことがある。後記表１５に記載の実施例番号３（Ex.３））、及び、化合物Ｄ 二トシル酸塩（以下、化合物Ｄ１と言うことがある。後記表１５に記載の実施例番号４（Ex.４））を被験化合物として使用した。なお、それぞれの試験例において、化合物Ａ１、Ｂ１、Ｃ１、及び、Ｄ１の濃度は、各々のフリーベースの濃度に換算して記載した。
【００２６】
試験例１  ヒトミトコンドリアComplex I阻害作用の評価
ヒトPIK3CA変異陽性乳癌であるMDA-MB-453腫瘍よりミトコンドリアを抽出し、化合物Ａ１、Ｂ１、Ｃ１、及び、Ｄ１のComplex I阻害活性を評価した。
なお、PIK3CA変異陽性乳癌とは、phosphatidylinositol 3-kinase（PI3K）経路の遺伝子変異の内、PI3Kの触媒ユニットであるp110αの遺伝子名であるPIK3CAに変異を有する乳癌をいう。
また、本試験例及び次の試験例２で使用するMDA-MB-453細胞はAmerican Type Culture Collection (以下、ATCCと記載する場合がある)から入手した。
4週齡の雄性ヌードマウス(日本チャールス・リバー社)の皮下にヒトPIK3CA変異陽性乳癌由来のMDA-MB-453細胞を担癌させ、一定の大きさになった後にMDA-MB-453腫瘍を摘出して、ミトコンドリア抽出用液(0.275M Sucrose, 2.2mM EDTA, 11mM Tris/HCl pH7.5, Complete-EDTA-free (Roche Diagnostics社))を腫瘍重量の9倍量加え、破砕した。600xg, 4℃で10分間遠心して上清を得た後に14000xg, 4℃で10分間遠心してペレットを得た。ペレットを、摘出した腫瘍重量の5倍量の10mM Tris/HCl pH7.5に懸濁して、ヒトミトコンドリア懸濁液を得た。
次に、Complex I活性測定用液(25mM potassium phosphate pH7.6, 0.35% Bovine Serum Albumin(BSA), 60μM 2,6-dichlorophenol-indophenol, 70μM decylubiquinone, 1μM antimycin) 1mlあたりヒトミトコンドリア懸濁液を25若しくは50μl加えた。96若しくは384ウェルプレートに分取した後に、被験化合物を終濃度10000nMから終濃度0.3nMまでの任意の範囲で添加した。陰性対照として被験化合物の溶媒であるジメチルスルホキシド（DMSO）を終濃度1%となるように、陽性対照としてComplex I阻害剤であるrotenoneを終濃度1μMとなるように、それぞれ添加した。さらにNADHを終濃度0.2若しくは0.5mMとなるように各ウェルに加え、予め37℃に設定したSpectraMax（Molecular Device社）にて波長600nmにおける吸光度の変化を測定した。DMSO処理でのシグナル値をtop、rotenone 1μM処理でのシグナル値をbottomとし、反応が線形である範囲内でシグナルの変動を算出し、50%阻害値(IC50)をSigmoid-Emaxモデル非線形回帰分析法にて算出した。被験化合物Ａ１、Ｂ１、Ｃ１、及び、Ｄ１の結果を表１に示す。なお、化合物Ａ１〜Ｄ１は後記の実施例１〜４において製造される（以下同様）。
【００２７】
【表１】
2016093255.tif 000004
【００２８】
試験例２  AMPK活性化作用の評価
AMPKの基質であるAcetyl-CoA Carboxylase (ACC)の79番目のセリン（Ser79）のリン酸化をCell ELISAにより測定することで化合物Ａ１、Ｂ１、Ｃ１、及び、Ｄ１によるAMPK活性化作用を評価した。
MDA-MB-453細胞を1ウェルあたり15000細胞となるように10% 牛胎児血清を含むLeibovitz's L-15培地（Life technologies社）で36μlずつ384ウェルプレートに播種し、CO2非存在下37℃で一晩培養した。翌日、被験化合物Ａ１、Ｂ１、Ｃ１、Ｄ１、及び陰性対照として被験化合物の溶媒であるDMSOを終濃度の10倍濃度となるように新鮮な培地で希釈し、各ウェルに4μlずつ添加した（被験化合物は終濃度10000nMから終濃度0.3nMまでの10段階、DMSOは終濃度0.1%）。その後CO2非存在下37℃で2時間培養した。培養後、各ウェルに40%グリオキサール溶液（ナカライテスク社）を20μl添加し、30分間室温で静置することで細胞を固定した。その後、プレートを遠心（Ecospin；C.A.N.社，800rpm, 8秒間, 以下特記しない限り遠心は同条件で行った）することで上清を除き、0.1% Triton X-100含有Phosphate-Buffered Saline(PBS)を20μlずつ各ウェルに添加し、10分間室温で静置した。遠心により0.1% Triton X-100含有PBSを除き、ブロッキング溶液（Odyssey Blocking Buffer；LI-COR Biosciences社）を20μlずつ各ウェルに添加して1時間室温で静置した。遠心によりブロッキング溶液を除き、1次抗体としてACC Ser79のリン酸化抗体（Cell Signaling社）を原液に対して1/500量含有したブロッキング溶液を10μlずつ各ウェルに添加して4℃にて一晩静置した。その翌日、プレートを遠心して反応液を除き、0.05% Tween-20含有Tris-Buffered Saline(TBS）（Thermo Scientific社；20x TBS Tween-20をイオン交換水で希釈し1xで使用）を25μlずつ各ウェルに添加し、遠心により除去することで各ウェルを洗浄した。洗浄は計3回行った。洗浄後、2次抗体としてIRDye（登録商標） 800CW Goat anti-Rabbit IgG（LI-COR Biosciences社）を原液に対して1/1000量含有したブロッキング溶液を10μlずつ各ウェルに添加して1時間室温で静置した。プレートを遠心して反応液を除き、0.05% Tween-20含有TBSで1次抗体反応後と同様にして各ウェルを3回洗浄した。洗浄液を除いた後にそのままプレートを室温で3時間以上風乾させ、Aerius（LI-COR Biosciences社）にてシグナルを測定した。DMSO処理でのシグナル値をbottom、プラトーに達した時のシグナル値をtopとし、50%活性化値（EC50）をSigmoid-Emaxモデル非線形回帰分析法にて算出した。被験化合物Ａ１、Ｂ１、Ｃ１、及び、Ｄ１の結果を表２に示す。
【００２９】
【表２】
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【００３０】
試験例３  ヒト大腸癌由来細胞担癌マウスにおける抗腫瘍試験１
PBS溶液、又はPBSとMatrigel（登録商標）とを1:1に混合した溶液に懸濁したヒト大腸癌由来の、PIK3CA変異陽性かつBRAF変異陽性のRKO細胞1.5×106個、またはPIK3CA変異陽性のColo201細胞3×106個を、5-6週齡の雄性Balb/cヌードマウス（日本チャールス・リバー社）の背部皮下に注射して植えつけた。腫瘍体積が100〜300 mm3になったところで群分けを行い、被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒群及び化合物投与群各5匹で行い、溶媒群には6%シクロデキストリン水溶液を、化合物投与群には6%シクロデキストリン水溶液に被験化合物を8 mg/kgになるよう混合し、経口投与した。投与は10日間（RKO）または14日間（Colo201）、1日1回行い、体重及び腫瘍径を１週間に２度測定した。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
[腫瘍体積（mm3）]=[腫瘍の長径（mm）]×[腫瘍の短径（mm）]2×0.5
腫瘍体積の平均値から，下記の式に従い腫瘍増殖阻害率を算出した。
腫瘍増殖阻害率(%) = (1−各群の平均腫瘍体積増加 ÷ 溶媒群の平均腫瘍体積増加) × 100
化合物Ａ１の測定最終日の抗腫瘍効果を表３に示す。
なお、ヒト大腸癌細胞由来のRKO細胞及びColo201細胞は、例えばATCC等から購入できる。
【００３１】
【表３】
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【００３２】
試験例４  ヒト大腸癌由来細胞担癌マウスにおける抗腫瘍試験２
PBSとMatrigel（登録商標）とを1:1に混合した溶液に懸濁したヒト大腸癌由来の、PIK3CA変異陽性かつBRAF変異陽性のRKO細胞、またはPIK3CA変異陽性のColo201細胞、各3×106個を、4-5週齡の雄性Balb/cヌードマウス（日本チャールス・リバー社）の背部皮下に注射して植えつけた。腫瘍体積が100〜250 mm3になったところで群分けを行い、被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒群及び化合物投与群各5匹で行い、溶媒群には6%シクロデキストリン水溶液を、化合物投与群には6%シクロデキストリン水溶液に被験化合物を表４の用量になるよう混合し、経口投与した。投与は11日間（RKO）または21日間（Colo201）、1日1回行い、体重及び腫瘍径を１週間に２度測定した。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
[腫瘍体積（mm3）]=[腫瘍の長径（mm）]×[腫瘍の短径（mm）]2×0.5
腫瘍体積の平均値から，下記の式に従い腫瘍増殖阻害率を算出した。
腫瘍増殖阻害率 (%) = (1−各群の平均腫瘍体積増加 ÷ 溶媒群の平均腫瘍体積増加) × 100
被験化合物Ａ１、Ｂ１、Ｃ１、及び、Ｄ１の測定最終日の抗腫瘍効果を表４に示す。
なお、RKO細胞及びColo201細胞はATCCから入手した。
【００３３】
【表４】
2016093255.tif 000007
【００３４】
試験例５  ヒトAML由来KG-1細胞を移植した担癌マウスにおける抗腫瘍試験１
PBSとMatrigel（登録商標）とを1:1に混合した溶液に懸濁したKG-1細胞3×106個を、4週齡の雄性Balb/cヌードマウス（日本チャールス・リバー社）の背部皮下に注射して植えつけた。植付け16日後に被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒群（6%シクロデキストリン水溶液）及び被験化合物投与群（溶媒群に被験化合物Ａ１を混合し、2、4又は8 mg/kgの用量とした）各5匹で行った。投与は14日間1日1回経口投与で行い、体重及び腫瘍径を1週間に2度測定した。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
[腫瘍体積（mm3）]=[腫瘍の長径（mm）]×[腫瘍の短径（mm）]2×0.5
腫瘍体積の平均値から、下記の式に従い腫瘍増殖阻害率および腫瘍退縮率を算出した。腫瘍退縮率は、腫瘍増殖阻害率＞100%の群に関して算出した。
腫瘍増殖阻害率 (%) = (1−各群の平均腫瘍体積増加÷溶媒群の平均腫瘍体積増加)×100
腫瘍退縮率 (%) = (1−各群の測定日における平均腫瘍体積÷各群の群分け時における平均腫瘍体積)× 100
被験化合物Ａ１の測定最終日の抗腫瘍効果を表５に示す。
なお、ヒトAML由来KG-1細胞は、例えばATCC等から購入できる。
【００３５】
【表５】
2016093255.tif 000008
【００３６】
試験例６  ヒトAML由来KG-1細胞を移植した担癌マウスにおける抗腫瘍試験２
PBSとMatrigel（登録商標）とを1:1に混合した溶液に懸濁したKG-1細胞3×106個を、4-5週齡の雄性Balb/cヌードマウス（日本チャールス・リバー社）の背部皮下に注射して植えつけた。腫瘍体積が100〜200 mm3になったところで群分けを行い、被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒群及び化合物投与群各5匹で行い、溶媒群には6%シクロデキストリン水溶液を、化合物投与群には6%シクロデキストリン水溶液に被験化合物を表６の用量になるよう混合し、経口投与した。投与は21日間、1日1回行い、体重及び腫瘍径を１週間に２度測定した。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
[腫瘍体積（mm3）]=[腫瘍の長径（mm）]×[腫瘍の短径（mm）]2×0.5
腫瘍体積の平均値から、下記の式に従い腫瘍増殖阻害率および腫瘍退縮率を算出した。腫瘍退縮率は、腫瘍増殖阻害率＞100%の群に関して算出した。
腫瘍増殖阻害率 (%) = (1−各群の平均腫瘍体積増加÷溶媒群の平均腫瘍体積増加)×100
腫瘍退縮率 (%) = (1−各群の測定日における平均腫瘍体積÷各群の群分け時における平均腫瘍体積)× 100
被験化合物Ａ１、Ｂ１、Ｃ１、及び、Ｄ１の測定最終日の抗腫瘍効果を表６に示す。
なお、KG-1細胞はATCCから入手した。
【００３７】
【表６】
2016093255.tif 000009
【００３８】
試験例７  ヒトAML由来MV-4-11細胞を移植した担癌マウスにおける抗腫瘍試験１
PBSとMatrigel（登録商標）とを1:1に混合した溶液に懸濁したMV-4-11細胞  5×106個を、4-5週齡の雄性NOD/SCIDマウス（日本チャールス・リバー社）の背部皮下に注射して植えつけた。植付け7日後に被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒群（6%シクロデキストリン水溶液）及び被験化合物投与群（溶媒群に被験化合物Ａ１を混合し、8 mg/kgの用量とした）各5匹で行った。投与は19日間1日1回経口投与で行い、体重及び腫瘍径を1週間に2度測定した。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
[腫瘍体積（mm3）]=[腫瘍の長径（mm）]×[腫瘍の短径（mm）]2×0.5
腫瘍体積の平均値から、下記の式に従い腫瘍増殖阻害率を算出した。
腫瘍増殖阻害率 (%) = (1−各群の平均腫瘍体積増加÷溶媒群の平均腫瘍体積増加)×100
被験化合物Ａ１の測定最終日の抗腫瘍効果を表７に示す。
なお、ヒトAML由来MV-4-11細胞はATCCから入手した。
【００３９】
【表７】
2016093255.tif 000010
【００４０】
試験例８  ヒトAML由来MV-4-11細胞を移植した担癌マウスにおける抗腫瘍試験２
PBSとMatrigel（登録商標）とを1:1に混合した溶液に懸濁したMV-4-11細胞  5×106個を、4-5週齡の雄性NOD/SCIDマウス（日本チャールス・リバー社）の背部皮下に注射して植えつけた。腫瘍体積が100〜250 mm3になったところで被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒群及び化合物投与群各5匹で行い、溶媒群には6%シクロデキストリン水溶液を、化合物投与群には6%シクロデキストリン水溶液に被験化合物を表８の用量になるよう混合し、経口投与した。投与は1日1回経口投与で行い、体重及び腫瘍径を1週間に2度測定した。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
[腫瘍体積（mm3）]=[腫瘍の長径（mm）]×[腫瘍の短径（mm）]2×0.5
腫瘍体積の平均値から、下記の式に従い腫瘍増殖阻害率および腫瘍退縮率を算出した。腫瘍退縮率は、腫瘍増殖阻害率＞100%の群に関して算出した。
腫瘍増殖阻害率 (%) = (1−各群の平均腫瘍体積増加÷溶媒群の平均腫瘍体積増加)×100
腫瘍退縮率 (%) = (1−各群の測定日における平均腫瘍体積÷各群の群分け時における平均腫瘍体積)× 100
被験化合物Ａ１、Ｂ１、Ｃ１、及び、Ｄ１の測定最終日（投与開始から14日後）の抗腫瘍効果を表８に示す。
なお、ヒトAML由来MV-4-11細胞はATCCから入手した。
【００４１】
【表８】
2016093255.tif 000011
【００４２】
試験例９  DLBCL由来細胞担癌マウスにおける抗腫瘍試験１
PBSとMatrigel（登録商標）とを1:1に混合した溶液に懸濁したDLBCL由来の、DB細胞又はWSU-DLCL-2細胞、各3×106個を、4-5週齡の雄性Balb/cヌードマウス(日本チャールス・リバー社)の背部皮下に注射して植えつけた。平均腫瘍体積が400〜500 mm3になったところで群分けを行い、被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒群（6%シクロデキストリン水溶液）及び化合物投与群（溶媒に被験化合物Ａ１を混合し、8mg/kgの用量とした）各5匹で行った。投与は16日間（DB）, 17日間（WSU-DLCL-2）、1日1回経口投与で行い、体重及び腫瘍径を１週間に２度測定した。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
[腫瘍体積（mm3）]=[腫瘍の長径（mm）]×[腫瘍の短径（mm）]2×0.5
腫瘍体積の平均値から，下記の式に従い腫瘍退縮率を算出した。
腫瘍退縮率 (%) = (1 - 各群の測定日における平均腫瘍体積 ÷ 各群の群分け時における平均腫瘍体積) × 100
化合物Ａ１の測定最終日の抗腫瘍効果を表９に示す。
なお、DLBCL由来のDB細胞及びWSU-DLCL-2細胞は、ATCC、German Collection of Microorganisms and Culturesなどから購入できる。
【００４３】
【表９】
2016093255.tif 000012
【００４４】
試験例１０  DLBCL由来細胞担癌マウスにおける抗腫瘍試験２
PBSとMatrigel（登録商標）とを1:1に混合した溶液に懸濁したDLBCL由来の、DB細胞又はSU-DHL-4細胞、各3×106個を、4-5週齡の雄性Balb/cヌードマウス(日本チャールス・リバー社)の背部皮下に注射して植えつけた。腫瘍体積が100〜250 mm3になったところで群分けを行い、被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒群及び化合物投与群各5匹で行い、溶媒群には6%シクロデキストリン水溶液を、化合物投与群には6%シクロデキストリン水溶液に被験化合物を表１０の用量になるよう混合し、経口投与した。投与は21日間、1日1回経口投与で行い、体重及び腫瘍径を１週間に２度測定した。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
[腫瘍体積（mm3）]=[腫瘍の長径（mm）]×[腫瘍の短径（mm）]2×0.5
腫瘍体積の平均値から、下記の式に従い腫瘍増殖阻害率および腫瘍退縮率を算出した。腫瘍退縮率は、腫瘍増殖阻害率＞100%の群に関して算出した。
腫瘍増殖阻害率 (%) = (1−各群の平均腫瘍体積増加÷溶媒群の平均腫瘍体積増加)×100
腫瘍退縮率 (%) = (1−各群の測定日における平均腫瘍体積÷各群の群分け時における平均腫瘍体積)× 100
被験化合物Ａ１、Ｂ１、Ｃ１、及び、Ｄ１の測定最終日の抗腫瘍効果を表１０に示す。
なお、DLBCL由来のDB細胞およびSU-DHL-4はATCCから入手した。
【００４５】
【表１０】
2016093255.tif 000013
【００４６】
以上の結果から、本発明の医薬組成物の有効成分である、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物ＤがComplex Iを阻害すること、更にAMPK活性化作用も有することが確認された。また、大腸癌細胞を移植した担癌マウス、DLBCL由来細胞を移植した担癌マウス、及びAML由来の細胞を移植した担癌マウスに対して抗腫瘍作用を有することが確認された。
【００４７】
従って、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩は、大腸癌、特にPIK3CA変異陽性大腸癌、さらにはPIK3CA変異陽性かつBRAF変異陽性大腸癌の治療、ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病、特に、AMLの治療、及びミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫、特にDLBCLの治療に使用できる。
【００４８】
化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、任意の添加剤として賦形剤を含んでいても良く、また当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００４９】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【００５０】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
【００５１】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。
【００５２】
経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
【００５３】
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100mg/kg、好ましくは0.1〜30mg/kg、更に好ましくは0.1〜10mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回〜4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10mg/kgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100mg/kgを1日1回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００５４】
投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は0.01〜100重量%、ある態様としては0.01〜50重量%の有効成分である化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する。
【００５５】
本発明の医薬組成物は、大腸癌、白血病、又は悪性リンパ腫に有効性を示すと考えられる種々の治療剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、あるいは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与の場合には、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【実施例】
【００５６】
以下、実施例に基づき、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄの製造法を詳細に説明する。また、それらの原料化合物の製法を製造例に示す。また、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄの製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、これらの製造法の別の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。【００５７】
本明細書において、化合物の命名にACD/Name（登録商標、Advanced Chemistry Development, Inc.）等の命名ソフトを使用している場合がある。【００５８】
また、便宜上、濃度mol/lをMとして表す。例えば、1M水酸化ナトリウム水溶液は1mol/lの水酸化ナトリウム水溶液であることを意味する。【００５９】
粉末X線回折は、RINT-TTRII(RIGAKU社)を用い、管球：Cu、管電流：300mA、管電圧：50kV、サンプリング幅：0.020°、走査速度：4°/min、波長：1.54056Å、測定回折角範囲（2θ）：2.5〜40°の条件で測定し、データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った。
各結晶はそれぞれ粉末X線回折パターンで特徴付けられるが、粉末X線回折はデータの性質上、結晶の同一性認定においては、結晶格子間隔や全体的なパターンが重要であり、回折角及び回折強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わりうるものであるから、厳密に解されるべきではない。粉末X線回折における回折角（2θ（°））は、当該測定方法において通常許容される誤差範囲を考慮して解釈され、ある態様としては、±0.2°の誤差範囲を取り得る。【００６０】
製造例１
5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボン酸(1.0g)、1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン（1.0g）、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール（840mg）及びN,N-ジメチルホルムアミド（10ml：以下、DMFと略記する）の混合物にN-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩(1.2g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で1時間撹拌し、生じた固体を濾取後、減圧下乾燥した。得られた固体をクロロホルム（100ml）及びエタノール(1ml)の混合物に加熱還流下溶解した。混合物を室温まで冷却後、ヘキサン（100ml）を加えた。生じた固体を濾取後、減圧下乾燥し、(5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル){4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}メタノン（1.4g）を固体として得た。【００６１】
製造例２
(5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル){4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}メタノン（1.2g）、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル（1.6g）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(590mg)、炭酸ナトリウム(2.2g)、ジオキサン（40ml）及び水（10ml）の混合物をアルゴン雰囲気下、95℃で24時間撹拌後、室温まで放冷した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）により精製し、4-[2-({4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(1.2g)を油状物として得た。【００６２】
製造例３
4-[2-({4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル（1.4g）のエタノール(40ml)溶液に10%パラジウム-活性炭（約50%含水品、500mg）を加え、水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。不溶物を除去後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣のエタノール(40ml)溶液に10%パラジウム-活性炭（約50%含水品、500mg）を加え、3.0kgf/cm2の水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。不溶物を除去後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣のメタノール(41ml)溶液に20%水酸化パラジウム-活性炭（約50%含水品、800mg）を加え、3.0kgf/cm2の水素雰囲気下、室温で24時間撹拌した。不溶物を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）により精製し、4-[2-({4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.1g)を油状物として得た。【００６３】
製造例４
4-[2-({4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.1g)の酢酸エチル（30ml）溶液に4M塩化水素/酢酸エチル溶液(5ml)を加え、室温で6時間撹拌し、終夜静置した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチル及びヘキサンを加えた。生じた固体を濾取後、減圧下乾燥し、[5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]{4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}メタノンの塩酸塩(740mg：但し、塩化水素とのモル比は未決定)を固体として得た。【００６４】
製造例５
4-[2-({4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（270mg）のジクロロメタン（2ml）溶液にトリフルオロ酢酸（1ml）を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）により精製し、[5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]{4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}メタノン（150mg）をアモルファスとして得た。【００６５】
製造例６
6-ブロモ-1H-インドール-2-カルボン酸（1.0g）、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩（1.1g）、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール（770mg）及びジクロロメタン（15ml）の混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物に4-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾニトリル 二塩酸塩（1.2g）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（1.6ml）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、クロロホルム-メタノールで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）により精製し、4-({4-[(6-ブロモ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}メチル)ベンゾニトリル（1.1g）を固体として得た。【００６６】
製造例７
4-({4-[(6-ブロモ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}メチル)ベンゾニトリル（1.1g）、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル（1.6g）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（480mg）、炭酸ナトリウム（790mg）、ジオキサン（18ml）及び水（1.8ml）の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で終夜撹拌後、室温まで放冷した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール、次いでヘキサン-酢酸エチル）により精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルを用いて洗浄して、4-(2-{[4-(4-シアノベンジル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1H-インドール-6-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル（470mg）を固体として得た。【００６７】
製造例８
4-(2-{[4-(4-シアノベンジル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1H-インドール-6-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル（470mg）、テトラヒドロフラン（以下、THFと略記する）（14ml）及びエタノール（3ml）の混合物に10%パラジウム-活性炭（約50%含水品、230mg）を加え、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。不溶物を除去後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣、THF（14ml）及びエタノール（3ml）の混合物に10%パラジウム-活性炭（約50%含水品、230mg）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。不溶物を除去後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣、THF（14ml）及びエタノール（3ml）の混合物に20%水酸化パラジウム-活性炭（約50%含水品、230mg）を加え、3.0kgf/cm2の水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した後、3日間静置した。不溶物を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）により精製し、4-[2-(ピペラジン-1-イルカルボニル)-1H-インドール-6-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（360mg）を油状物として得た。【００６８】
製造例９
4-[2-(ピペラジン-1-イルカルボニル)-1H-インドール-6-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（350mg）、4-ホルミルベンゾニトリル（140mg）及びジクロロメタン（3ml）の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（360mg）を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びメタノールを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）により精製し、4-(2-{[4-(4-シアノベンジル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（450mg）を油状物として得た。【００６９】
製造例１０
4-(2-{[4-(4-シアノベンジル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（450mg）のDMF（4ml）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(流動パラフィン約45%含有、40mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に室温にてヨウ化メチル（58μl）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）により精製し、4-(2-{[4-(4-シアノベンジル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1-メチル-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200mg）を油状物として得た。【００７０】
製造例１１
4-(2-{[4-(4-シアノベンジル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1-メチル-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200mg）のジクロロメタン（1ml）溶液に室温にてトリフルオロ酢酸（500μl）を加え、室温で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）により精製し、4-[(4-{[1-メチル-6-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾニトリル（120mg）を固体として得た。【００７１】
製造例１２
5-エトキシピラジン-2-カルボン酸エチル（4.5g）のメタノール（100ml）溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（2.6g）を数回に分けて加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物に1M塩酸を加えてpH4とした後、室温で15分間撹拌した。混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH9とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）により精製し、(5-エトキシピラジン-2-イル)メタノール（2.6g）を油状物として得た。【００７２】
製造例１３
(5-エトキシピラジン-2-イル)メタノール（150mg）のジクロロメタン（3ml）溶液に氷冷下、塩化チオニル（200μl）を加え、室温で30分間撹拌した。減圧下濃縮し、2-(クロロメチル)-5-エトキシピラジン（160mg）を油状物として得た。【００７３】
製造例１４
5-ブロモ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル（5.2g）、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル（13g）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（5.3g）、2M炭酸ナトリウム水溶液（28ml）及びジオキサン（110ml）の混合物をアルゴン雰囲気下、95℃で17時間撹拌後、室温まで放冷した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル、次いでクロロホルム-メタノール）及びアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）により精製し、得られた固体（6.5g）にヘキサン-ジイソプロピルエーテルを加え、粉末化した。固体を濾取後、減圧下乾燥して、5-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル（5.0g）を固体として得た。【００７４】
製造例１５
5-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル（5.0g）、エタノール（55ml）及びTHF（55ml）の混合物に20%水酸化パラジウム-活性炭（約50%含水品、1.0g）を加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。不溶物を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）により精製し、5-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル（4.8g）を固体として得た。【００７５】
製造例１６
5-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル（4.8g）、炭酸セシウム（7.0g）及びアセトニトリル（70ml）の混合物に硫酸ジメチル（1.8ml）を加え、75℃で2時間撹拌後、室温まで放冷した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去し、5-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸エチル（5.7g）を油状物として得た。【００７６】
製造例１７
5-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸エチル（5.7g）、ジオキサン（23ml）及びエタノール（23ml）の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液(23ml)を加え、60℃で終夜撹拌後、室温まで放冷した。反応混合物に氷冷下、1M塩酸（23ml）を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去し、5-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸（4.8g）をアモルファスとして得た。【００７７】
製造例１８
5-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸（4.8g）、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール（1.9g）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（6.8ml）及びジクロロメタン（55ml）の混合物に4-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾニトリル 二塩酸塩（4.0g）及びN-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩（3.1g）を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）により精製し、4-(2-{[4-(4-シアノベンジル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（6.8g）をアモルファスとして得た。【００７８】
製造例１９
4-(2-{[4-(4-シアノベンジル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（6.8g）のジクロロメタン（10ml）溶液に室温にてトリフルオロ酢酸（5ml）を加え、室温で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去し、4-[(4-{[1-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾニトリル（7.1g）をアモルファスとして得た。【００７９】
実施例１
[5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]{4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピぺラジン-1-イル}メタノンの塩酸塩（200mg）、6-メトキシニコチンアルデヒド（100mg）、トリエチルアミン（140μl）、酢酸（100μｌ）及びジクロロメタン（4ml）の混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（580mg）を室温にて加え、室温で2時間撹拌した後、室温で終夜静置した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）により精製し、得られた油状物（化合物Ａ；110mg）のアセトン溶液にトシル酸一水和物（69mg）を加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にエタノール（3ml）及びジイソプロピルエーテル（20ml）を加え、室温で撹拌した。生じた固体を濾取後、減圧下乾燥して、(5-{1-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル){4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピぺラジン-1-イル}メタノン（化合物Ａ）の二トシル酸塩（180mg）をアモルファスとして得た。また、上記と同様にして製造した化合物Ａ（200mg）とアセトニトリル（10ml）の混合物を95℃で30分間撹拌した後、トシル酸一水和物（130mg）を加えた。混合物を室温まで撹拌下放冷後、室温で7日間撹拌した。生じた固体を濾取後、減圧下乾燥して、(5-{1-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル){4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}メタノン（化合物Ａ）の二トシル酸塩（300mg）を結晶として得た。この結晶の粉末X線回折データを後記表１６に示す。【００８０】
実施例２
[5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]{4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}メタノン（47mg）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(68μl)、アセトニトリル（1ml）及びDMF(1ml)の混合物に2-(クロロメチル)-5-メトキシピラジン（16mg）を加え、室温で5日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）により精製し、得られた油状物（化合物Ｂ；38mg）のアセトン（2ml）溶液にトシル酸一水和物（24mg）及び酢酸エチル（3ml）を加え、室温で終夜撹拌した。生じた固体を濾取後、減圧下乾燥して、(5-{1-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル){4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}メタノン（化合物Ｂ）の二トシル酸塩（53mg）を固体として得た。また、上記と同様にして製造した化合物Ｂ（200mg）、アセトン（18ml）及びアセトニトリル（3ml）の混合物を80℃で撹拌した後、トシル酸一水和物（130mg）を加えた。混合物を室温まで撹拌下放冷後、室温で72時間撹拌した。生じた固体を濾取後、減圧下乾燥して、(5-{1-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル){4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}メタノン（化合物Ｂ）の二トシル酸塩（300mg）を結晶として得た。この結晶の粉末X線回折データを後記表１６に示す。【００８１】
実施例３
4-[(4-{[1-メチル-6-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾニトリル（120mg）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（160μl）、アセトニトリル（1ml）の混合物に2-(クロロメチル)-5-エトキシピラジン（53mg）のアセトニトリル（500μl）溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）及びDIOLシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）により精製した。得られた固体（110mg）とアセトン（3ml）の混合物を80℃にて撹拌した後、トシル酸一水和物（68mg）を加えた。混合物を室温まで撹拌下放冷後、室温で終夜撹拌した。生じた固体を濾取後、減圧下乾燥して、4-({4-[(6-{1-[(5-エトキシピラジン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}メチル)ベンゾニトリル（化合物Ｃ）の二トシル酸塩（130mg）を結晶として得た。この結晶の粉末X線回折データを後記表１６に示す。【００８２】
実施例４
4-[(4-{[1-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾニトリル（2.0g）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（2.7ml）、アセトニトリル（10ml）の混合物に2-(クロロメチル)-5-メトキシピラジン（760mg）のジクロロメタン（5ml）溶液を加え、室温で5日間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）およびアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル、次いでクロロホルム-メタノール）により精製し、アモルファス（1.4g）を得た。得られたアモルファス（1.2g）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-酢酸エチル）により精製し、得られた固体（760mg）とアセトン（100ml）の混合物を80℃で30分間加熱撹拌した後、トシル酸一水和物（510mg）を加えた。混合物を室温まで撹拌下放冷後、室温で4時間撹拌した。生じた固体を濾取後、減圧下乾燥して、4-({4-[(5-{1-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}メチル)ベンゾニトリル（化合物Ｄ）の二トシル酸塩（1.1g）を結晶として得た。この結晶の粉末X線回折データを後記表１６に示す。【００８３】
製造例化合物及び実施例化合物の構造、及び物理化学的データを後記表１１〜表１６に示す。【００８４】
なお、後記表１１〜表１６中において、以下の略号を用いることがある。
Pre：製造例番号、Ex：実施例番号、Str：化学構造式、Dat：物理化学的データ、ESI+:質量分析におけるm/z値（イオン化法ESI、断りのない場合[M+H]+）、ESI-:質量分析におけるm/z値（イオン化法ESI、断りのない場合[M-H]-）、APCI/ESI：APCI/ESI-MS (大気圧化学イオン化法APCI、APCI/ESIはAPCIとESIの同時測定を意味し、APCI/ESI+は[M+H]+）、NMR1：CD3OD中の1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)、NMR2：DMSO-d6中の1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)、Me：メチル、Et：エチル、Boc：tert-ブトキシカルボニル、及び2θ (°)：粉末X線回析における回析角。【００８５】
さらに、化学構造式中のxHClはその化合物が塩酸塩であるものの塩化水素とのモル比が未決定であること、2TsOHはその化合物が二トシル酸塩であることをそれぞれ示す。【００８６】
【表１１】
2016093255.tif 000014
【００８７】
【表１２】
2016093255.tif 000015
【００８８】
【表１３】
2016093255.tif 000016
【００８９】
【表１４】
2016093255.tif 000017
【００９０】
【表１５】
2016093255.tif 000018
【００９１】
【表１６】
2016093255.tif 000019
【産業上の利用可能性】
【００９２】
本発明の医薬組成物の有効成分である、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩は、ミトコンドリアComplex I阻害作用及びAMPK活性化作用を有し、大腸癌、特にPIK3CA変異陽性大腸癌、さらにはPIK3CA変異陽性かつBRAF変異陽性大腸癌、白血病、特にAML、及び／又は悪性リンパ腫、特に、DLBCLの治療用医薬組成物の有効成分としての使用が期待される。
【国際調査報告】
2016093255.tif 000020
2016093255.tif 000021