(57)【要約】  本発明は、腫瘍細胞において高発現するＬＡＴ−１に対して選択的な阻害活性を有する化合物を提供することを課題とする。本発明は、式（Ｉ）：2014112646.tif 000042［式中、各記号は本明細書中で定義した通りである。］で表される化合物またはその塩、およびそれを含有するＬＡＴ−１阻害剤である。
2014112646.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014112646.tif 000038
［式中、
環Ａは、置換されていてもよい環状基を表し、
環Ｂは、置換されていてもよい環状基を表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいシクロアルキル基を表すか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよい環を形成し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ３（Ｒ３は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を表す。）を表し、
−（ＣＨ２）ｎ−中のＣＨ２は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ４（Ｒ４は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を表す。）に置き換わっていてもよく、ｎは、４〜６の整数を表す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
環Ａが、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１４アリール基、芳香族複素環基または非芳香族複素環基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
環Ａが、置換されていてもよいフェニルである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
環Ｂが、置換されていてもよい芳香族基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
環Ｂが、それぞれ置換されていてもよい、フェニルまたはチエニルである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と共に、５または６員の含窒素非芳香族複素環を形成する、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−３アルキル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
ｎが４または５である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
ｎが４である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｘが、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＨである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｘが、Ｏである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
−（ＣＨ２）ｎ−中のＣＨ２が、ＯまたはＳに置き換わっていてもよい、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
−（ＣＨ２）ｎ−中のＣＨ２が置き換わっていない、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその塩、並びに医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有するＬＡＴ−１阻害剤。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有する抗癌剤。
【請求項１７】
癌が、膵臓癌または肺癌である、請求項１６に記載の抗癌剤。
【請求項１８】
式（５）：
【化２】
2014112646.tif 000039
（式中、環Ｂは、置換されていてもよい環状基を表し、ｎは、４〜６の整数を表す。）
で表される化合物またはその塩。
【請求項１９】
式（７）：
【化３】
2014112646.tif 000040
（式中、
環Ａは、置換されていてもよい環状基を表し、
環Ｂは、置換されていてもよい環状基を表し、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ３（Ｒ３は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を表す。）を表し、
ｎは、４〜６の整数を表す。）
で表される化合物またはその塩。
【請求項２０】
式（１２）：
【化４】
2014112646.tif 000041
（式中、
環Ａは、置換されていてもよい環状基を表し、
環Ｂは、置換されていてもよい環状基を表し、
Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいシクロアルキル基を表し、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ３（Ｒ３は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を表す。）を表し、
ｎは、４〜６の整数を表す。）
で表される化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腫瘍細胞において高発現するＬＡＴ−１（Ｌ−タイプ  アミノ酸トランスポーター１）に対して選択的な阻害活性を有する新規なフェノキシアルキルアミン化合物、および抗癌剤として有用なＬＡＴ−１選択的阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍細胞では、その急速な増殖、上昇した細胞内代謝を保障するために糖やアミノ酸の細胞への取り込みが亢進している。これは、それらの栄養素の細胞への取り込みを担当するトランスポーターの機能活性及び発現量の上昇により実現される。腫瘍細胞に必須アミノ酸を供給するアミノ酸トランスポーターは、腫瘍細胞増殖の律速段階の一つとなると考えられ、その機能抑制により腫瘍の増殖を制御できる可能性がある。
アミノ酸トランスポーターは、古典的にはアミノ酸輸送システムとして記載され、アミノ酸分子の多様性を反映して多くの輸送システムが同定されている。腫瘍細胞においては、中性アミノ酸に属する必須アミノ酸の多くは、システムＬと呼ばれる輸送システムを介して細胞へ供給される。システムＬは、分枝アミノ酸や芳香族アミノ酸等の大型側鎖を持つ中性アミノ酸を選択的に輸送する輸送システムであり、１９６０年代にアミノ酸取り込み抑制薬ＢＣＨ（２−ａｍｉｎｏｂｉｃｙｃｌｏ〔２．２．１〕ｈｅｐｔａｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）感受性の輸送システムとして記載された（非特許文献１）。
その後の研究により、システムＬは、ＳＬＣ７ファミリーの１２回膜貫通型蛋白質ＬＡＴ−１として同定された（非特許文献２）。また、同時にＬＡＴ−１の活性維持には１回膜貫通型タンパク質４Ｆ２ｈｃ（４Ｆ２  ｈｅａｖｙ  ｃｈａｉｎ；４Ｆ２抗原重鎖；ＣＤ９８；ＳＬＣ３Ａ２）が必須であることが明らかにされた。ジスルフィド結合を介して形成されたＬＡＴ−１と４Ｆ２ｈｃの複合体は、ロイシン、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、ヒスチジン等の大型の側鎖を持つ中性アミノ酸をＮａ＋非依存的に輸送し、前述のシステムＬ特異的抑制薬であるＢＣＨによって抑制され、古典的システムＬの特性を示すトランスポーターとして機能する（非特許文献２および３）。
ＬＡＴ−１は、正常組織における発現は脳、胎盤、骨髄、精巣等に限られ、胎児肝において強発現するが、成体肝においては発現レベルは低く、癌・胎児性抗原であることが示唆される（非特許文献２および３）。ＬＡＴ−１の部分配列は、機能未同定の癌関連配列ＴＡ１（Ｔｕｍｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｇｅｎｅ１）としてすでに報告されていた（非特許文献４）。大腸癌、胃癌、乳癌、膵癌、腎癌、前立腺癌、喉頭癌、食道癌、肺癌、脳腫瘍、頭頚部癌、生殖器癌、軟部組織肉腫等、多くのヒト悪性腫瘍組織の原発巣及び転移巣で４Ｆ２ｈｃとともに発現が亢進し特徴的な分布を示すことが明らかにされている（非特許文献５〜１０）。さらに、悪性腫瘍において、ＬＡＴ−１の発現と患者予後に相関があり、ＬＡＴ−１の高発現群では予後不良であることが示されている（非特許文献６〜９）。ＬＡＴ−１の選択的基質である１２３Ｉ−ＩＭＴ（３−１２３Ｉ−ｉｏｄｏ−ａ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｌ−ｔｙｒｏｓｉｎｅ）は悪性腫瘍のＳＰＥＣＴ（Ｓｉｎｇｌｅ  ｐｈｏｔｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｃｏｍｐｕｔｅｄ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）診断に用いられており、同様にＬＡＴ−１の選択的基質である１８Ｆ−ＦＡＭＴ（Ｌ−［３−１８Ｆ］−ａ−ｍｅｔｈｙｌｔｙｒｏｓｉｎｅ）は悪性腫瘍のＰＥＴ（ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）診断に用いられている（非特許文献１１および１２）。１８Ｆ−ＦＡＭＴを用いたＰＥＴでは、１８Ｆ−ＦＡＭＴの集積強度とＬＡＴ−１タンパク質の発現量との相関が示されている（非特許文献１２および１３）。ＦＡＭＴは、悪性腫瘍選択的な集積が見られ、良性病変や正常組織への集積が低く、ＬＡＴ−１が悪性腫瘍選択的に発現することが最終的に立証された（非特許文献１２）。
前述のＢＣＨが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて腫瘍細胞増殖抑制効果を示し、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて腫瘍増大抑制と担癌マウスの延命効果を示すことが明らかにされている（非特許文献９および１４）。また、アミノ酸誘導体であるＬＡＴ−１競合阻害剤ＫＹＴ−０３５３のｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける腫瘍細胞増殖抑制効果、及びｉｎ  ｖｉｖｏにおける腫瘍増大抑制効果が開示されている（非特許文献１５および特許文献１）。このように、ＬＡＴ−１を抑制することにより抗腫瘍効果が得られることは、既に明らかにされている。
ＬＡＴ−１の抑制薬には、前述のシステムＬ特異的抑制薬であるＢＣＨが１９６０年代に合成されたが、これは、低親和性であり、ＬＡＴ−１に対する選択性はない。近年、ＬＡＴ−１選択的で高親和性の抑制薬として前述のＫＹＴ−０３５３が創製された（非特許文献１５および特許文献１）。しかし、ＢＣＨ、ＫＹＴ−０３５３ともに競合阻害薬であり、アミノ酸濃度の高い生体内では、その作用が減弱し、十分な効果が得るには高用量を要することが予想される。【０００３】
本発明のフェノキシアルキルアミン化合物と類似の構造を有する化合物としては、例えば、特許文献２にフェノキシ基を有するアルキルアミン化合物が報告されている。【０００４】
【化１】
2014112646.tif 000003
【０００５】
（式中、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３等を表し、
ｍおよびｐは、それぞれ独立して、０、または２を表し、
Ｚは、ＨまたはＦを表し、
Ｖは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮＲ３を表し、
Ｗは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−４シクロアルキル、４ないし８員飽和複素環基等（これらはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロゲン等で置換されていてもよい。）を表すか、あるいはフェニルまたは５または６員芳香族複素環基（これらはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ等で置換されていてもよい。）を表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルを表すか、あるいは一緒になって４ないし８員飽和含窒素複素環基を形成し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−４アルキルを表す。）
また、特許文献３にフェノキシ基を有するアルキルアミン化合物が報告されている。【０００６】
【化２】
2014112646.tif 000004
【０００７】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシまたはＯＨを表し、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルを表す。）
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ２００８／０８１５３７
【特許文献２】ＷＯ０１／６２７１３
【特許文献３】ＷＯ２００７／０９５７５６
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Physiol. Rev., 70, 43-77 (1990)
【非特許文献２】J. Biol. Chem., 273, 23629-23632 (1998)
【非特許文献３】Biochim. Biophys. Acta, 1514, 291-302 (2001)
【非特許文献４】Cancer Res., 55, 1152-1159 (1995)
【非特許文献５】Cancer Sci. 99, 2380-2386 (2008)
【非特許文献６】Br. J. Cancer 98, 742-748 (2008)
【非特許文献７】Pathol. Int. 59, 7-18, (2009)
【非特許文献８】Pathol. Int. 61, 281-289, (2011)
【非特許文献９】Int. J. Cancer 119, 484-492 (2006)
【非特許文献１０】Cancer Sci. in press
【非特許文献１１】J Nucl Med. 44, 244-246 (2003)
【非特許文献１２】Clin Cancer Res. 13, 6369-6378 (2007)
【非特許文献１３】Int. J. Cancer 124, 1152-1160 (2009)
【非特許文献１４】Cancer Lett. 276, 95-101 (2009)
【非特許文献１５】Cancer Sci. 101, 173-179 (2010)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、ＬＡＴ−１選択的阻害作用を有する抗癌剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式で示される化合物が、ＬＡＴ−１に対して選択的な阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］  式（Ｉ）：【００１２】
【化３】
2014112646.tif 000005
【００１３】
［式中、
環Ａは、置換されていてもよい環状基を表し、
環Ｂは、置換されていてもよい環状基を表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいシクロアルキル基を表すか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよい環を形成し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ３（Ｒ３は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を表す。）を表し、
−（ＣＨ２）ｎ−中のＣＨ２は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ４（Ｒ４は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を表す。）に置き換わっていてもよく、ｎは、４〜６の整数を表す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と称す場合もある）。
［２］  環Ａが、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１４アリール基、芳香族複素環基または非芳香族複素環基である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［３］  環Ａが、置換されていてもよいフェニルである、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［４］  環Ｂが、置換されていてもよい芳香族基である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［５］  環Ｂが、それぞれ置換されていてもよい、フェニルまたはチエニルである、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［６］  Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と共に、５または６員の含窒素非芳香族複素環を形成する、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［７］  Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−３アルキル基である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［８］  ｎが４または５である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［９］  ｎが４である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［１０］  Ｘが、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＨである、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［１１］  Ｘが、Ｏである、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［１２］  −（ＣＨ２）ｎ−中のＣＨ２が、ＯまたはＳに置き換わっていてもよい、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［１３］  −（ＣＨ２）ｎ−中のＣＨ２が置き換わっていない、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［１４］  上記［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物またはその塩、並びに医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
［１５］  上記［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有するＬＡＴ−１阻害剤。
［１６］  上記［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有する抗癌剤。
［１７］  癌が、膵臓癌または肺癌である、上記［１６］に記載の抗癌剤。
［１８］  式（５）：【００１４】
【化４】
2014112646.tif 000006
【００１５】
（式中、環Ｂは、置換されていてもよい環状基を表し、ｎは、４〜６の整数を表す。）
で表される化合物またはその塩。
［１９］  式（７）：【００１６】
【化５】
2014112646.tif 000007
【００１７】
（式中、
環Ａは、置換されていてもよい環状基を表し、
環Ｂは、置換されていてもよい環状基を表し、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ３（Ｒ３は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を表す。）を表し、
ｎは、４〜６の整数を表す。）
で表される化合物またはその塩。
［２０］  式（１２）：【００１８】
【化６】
2014112646.tif 000008
【００１９】
（式中、
環Ａは、置換されていてもよい環状基を表し、
環Ｂは、置換されていてもよい環状基を表し、
Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいシクロアルキル基を表し、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ３（Ｒ３は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を表す。）を表し、
ｎは、４〜６の整数を表す。）
で表される化合物またはその塩。
【発明の効果】
【００２０】
化合物（Ｉ）は、腫瘍細胞において高発現するＬＡＴ−１に対して選択的な阻害活性を有するので、抗癌剤として有用である。【００２１】
［発明の詳細な説明］【００２２】
以下、式中の各記号の定義について詳述する。
本明細書中の「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。【００２３】
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル（基）」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。【００２４】
本明細書中の「Ｃ１−１０アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。【００２５】
本明細書中の「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。【００２６】
本明細書中の「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等が挙げられる。【００２７】
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ（基）」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。【００２８】
本明細書中の「Ｃ３−８シクロアルキル（基）」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。【００２９】
本明細書中の「Ｃ３−８シクロアルケニル（基）」としては、例えば、シクロプロペニル（例、２−シクロプロペン−１−イル）、シクロブテニル（例、２−シクロブテン−１−イル）、シクロペンテニル（例、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）が挙げられる。【００３０】
本明細書中の「Ｃ４−８シクロアルカジエニル（基）」としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。【００３１】
本明細書中の「Ｃ６−１４アリール（基）」としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。また、「Ｃ６−１４アリール（基）」は他の環と縮合していてもよく、例えば、フルオレニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル等が挙げられる。中でも、Ｃ６−１０アリール基が好ましく、フェニルが特に好ましい。【００３２】
本明細書中の「Ｃ７−１３アラルキル（基）」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。中でも、Ｃ７−１０アラルキル基が好ましく、ベンジル基が特に好ましい。【００３３】
本明細書中の「複素環（基）」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中の「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個が縮合した環から誘導される基等が挙げられる。【００３４】
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル等の単環式芳香族複素環基；
キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、カルバゾリル、ピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、イミダゾピラジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロチエニル、ピラゾロトリアジニル、ピリドピリジニル、チエノピリジル等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。【００３５】
本明細書中の「非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個の環が縮合した環から誘導される基、ならびに該基の部分飽和により得られる基等が挙げられる。【００３６】
非芳香族複素環基の好適な例としては、
アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロトリアゾリル、テトラヒドロトリアゾリル等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロベンゾフラニル、クロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロフタラジニル等の縮合非芳香族複素環基；等が挙げられる。【００３７】
以下、式（Ｉ）の各置換基について説明する。【００３８】
式（Ｉ）における環Ａは、置換されていてもよい環状基を表す。
環Ａで表される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」としては、例えば、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、Ｃ４−８シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、複素環基等が挙げられる。【００３９】
環Ａで表される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」は、好ましくは、Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル、ナフチル）、芳香族複素環基（好ましくはピリジル、キノリル）または非芳香族複素環基（好ましくはテトラヒドロキノリル）であり、より好ましくは、芳香族基［Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル、ナフチル）または芳香族複素環基（好ましくはピリジル、キノリル）］であり、さらにより好ましくはＣ６−１４アリール基（好ましくはフェニル、ナフチル）であり、特に好ましくは、フェニルである。【００４０】
環Ａで表される「置換されていてもよい環状基」の置換基としては、
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、Ｃ４−８シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ６−１４アリール−Ｃ２−６アルケニル基、複素環基；
ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ基、Ｃ４−８シクロアルカジエニルオキシ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基、Ｃ７−１３アラルキルオキシ基、複素環オキシ基；
ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基、Ｃ２−６アルキニル−カルボニル基、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基、Ｃ３−８シクロアルケニル−カルボニル基、Ｃ４−８シクロアルカジエニル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル基、複素環カルボニル基；
カルボキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニルオキシ−カルボニル基、Ｃ２−６アルキニルオキシ−カルボニル基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル基、Ｃ４−８シクロアルカジエニルオキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ７−１３アラルキルオキシ−カルボニル基、複素環オキシカルボニル基；
Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニル−カルボニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルケニル−カルボニルオキシ基、Ｃ４−８シクロアルカジエニル−カルボニルオキシ基、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ７−１３アラルキル−カルボニルオキシ基、複素環カルボニルオキシ基；
スルファニル基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基、Ｃ２−６アルケニルスルファニル基、Ｃ２−６アルキニルスルファニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルファニル基、Ｃ３−８シクロアルケニルスルファニル基、Ｃ４−８シクロアルカジエニルスルファニル基、Ｃ６−１４アリールスルファニル基、Ｃ７−１３アラルキルスルファニル基、複素環スルファニル基；
スルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ２−６アルケニルスルフィニル基、Ｃ２−６アルキニルスルフィニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、Ｃ３−８シクロアルケニルスルフィニル基、Ｃ４−８シクロアルカジエニルスルフィニル基、Ｃ６−１４アリールスルフィニル基、Ｃ７−１３アラルキルスルフィニル基、複素環スルフィニル基；
スルホニル基（スルホ基）、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ２−６アルケニルスルホニル基、Ｃ２−６アルキニルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルケニルスルホニル基、Ｃ４−８シクロアルカジエニルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、Ｃ７−１３アラルキルスルホニル基、複素環スルホニル基；
Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ２−６アルケニルスルホニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルスルホニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルケニルスルホニルオキシ基、Ｃ４−８シクロアルカジエニルスルホニルオキシ基、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基、Ｃ７−１３アラルキルスルホニルオキシ基、複素環スルホニルオキシ基；アミノ基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ３−８シクロアルキルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ３−８シクロアルケニルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ４−８シクロアルカジエニルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基、モノまたはジ−Ｃ７−１３アラルキルアミノ基、モノまたはジ−複素環アミノ基；
カルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ２−６アルキニル−カルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ３−８シクロアルキル−カルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ３−８シクロアルケニル−カルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ４−８シクロアルカジエニル−カルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ７−１３アラルキル−カルバモイル基、モノまたはジ−複素環カルバモイル基；
チオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ２−６アルキニル−チオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ３−８シクロアルキル−チオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ３−８シクロアルケニル−チオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ４−８シクロアルカジエニル−チオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ７−１３アラルキル−チオカルバモイル基、モノまたはジ−複素環チオカルバモイル基；
ハロゲン原子；
シアノ基；
ニトロ基；
オキソ基；
チオキソ基；
等が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１乃至５個、より好ましくは１乃至３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００４１】
上記置換基は、さらに上記置換基で置換されていてもよい。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１乃至５個、より好ましくは１乃至３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。当該置換基はまたさらにＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、Ｃ４−８シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、複素環基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基等で置換されていてもよい。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１乃至５個、より好ましくは１乃至３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００４２】
環Ａで表される「置換されていてもよい環状基」の置換基は、好ましくは、
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、
(2)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(b)Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）、および
(c)シアノ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル）、
(3)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、および
(b)Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
(4)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルファニル基（好ましくはメチルスルファニル）、
(5)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（好ましくはメチルスルホニル）、
(6)Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル）、
(8)シアノ基、
(9)ニトロ基、
(10)オキソ基
等から選択される。【００４３】
より好ましい置換基は、
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(2)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル、sec-ブチル）、
(3)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ）
等から選択される。【００４４】
さらにより好ましい置換基は、
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(2)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル、sec-ブチル）、
(3)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されたＣ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ）
等から選択される。【００４５】
特に好ましい置換基は、
(1)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されたＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル）（具体的にはトリフルオロメチル）
等から選択される。【００４６】
別の実施態様では、より好ましい置換基は、
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(2)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル）、
(3)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ）
等から選択される。【００４７】
さらにより好ましい置換基は、
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(2)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されたＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル）、
(3)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されたＣ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ）
等から選択される。【００４８】
特に好ましい置換基は、
(1)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されたＣ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ）（具体的にはトリフルオロメトキシ）
等から選択される。【００４９】
環Ａは、
好ましくは、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル、ナフチル）、芳香族複素環基（好ましくはピリジル、キノリル）または非芳香族複素環基（好ましくはテトラヒドロキノリル）であり、
より好ましくは、置換されていてもよい芳香族基［Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル、ナフチル）または芳香族複素環基（好ましくはピリジル、キノリル）］であり、
さらにより好ましくは、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくはフェニル、ナフチル）であり、
特に好ましくは、置換されていてもよいフェニルである。【００５０】
環Ａの好適な具体例は、
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、
(2)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(b)Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）、および
(c)シアノ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル）、
(3)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、および
(b)Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
(4)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルファニル基（好ましくはメチルスルファニル）、
(5)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（好ましくはメチルスルホニル）、
(6)Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル）、
(8)シアノ基、
(9)ニトロ基、および
(10)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル、ナフチル）、芳香族複素環基（好ましくはピリジル、キノリル）または非芳香族複素環基（好ましくはテトラヒドロキノリル）［好ましくは芳香族基［Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル、ナフチル）または芳香族複素環基（好ましくはピリジル、キノリル）］であり、さらにより好ましくは、Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル、ナフチル）であり、特に好ましくはフェニルである］である。【００５１】
環Ａのより好適な具体例は、
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、
(2)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(b)Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）、および
(c)シアノ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル）、
(3)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、および
(b)Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
(4)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルファニル基（好ましくはメチルスルファニル）、
(5)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（好ましくはメチルスルホニル）、
(6)Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル）、
(8)シアノ基、および
(9)ニトロ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族基［Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル、ナフチル）または芳香族複素環基（好ましくはピリジル、キノリル）］［好ましくは、Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル、ナフチル）であり、特に好ましくはフェニルである］である。【００５２】
環Ａのさらにより好適な具体例は、
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、
(2)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(b)Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）、および
(c)シアノ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル）、
(3)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、および
(b)Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
(4)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルファニル基（好ましくはメチルスルファニル）、
(5)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（好ましくはメチルスルホニル）、
(6)Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル）、
(8)シアノ基、および
(9)ニトロ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくはフェニル、ナフチル）［好ましくはフェニルである］である。【００５３】
環Ａのさらにより好適な具体例は、
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、
(2)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(b)Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）、および
(c)シアノ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル）、
(3)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、および
(b)Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
(4)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルファニル基（好ましくはメチルスルファニル）、
(5)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（好ましくはメチルスルホニル）、
(6)Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル）、
(8)シアノ基、および
(9)ニトロ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。【００５４】
環Ａのさらにより好適な具体例は、
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(2)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル、sec-ブチル）、および
(3)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ）
から選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルである。【００５５】
環Ａのさらにより好適な具体例は、
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(2)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル、sec-ブチル）、および
(3)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されたＣ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ）
から選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルである。【００５６】
環Ａの特に好適な具体例は、
(1)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されたＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル）（具体的にはトリフルオロメチル）
から選択される１個の置換基で置換されたフェニル（特に４−トリフルオロメチルフェニル）である。【００５７】
別の実施態様では、
環Ａのさらにより好適な具体例は、
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(2)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル）、および
(3)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ）
から選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルである。【００５８】
環Ａのさらにより好適な具体例は、
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(2)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されたＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル）、および
(3)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されたＣ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ）
から選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルである。【００５９】
環Ａの特に好適な具体例は、
(1)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されたＣ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ）（具体的にはトリフルオロメトキシ）
から選択される１個の置換基で置換されたフェニル（特に４−トリフルオロメトキシフェニル）である。【００６０】
式（Ｉ）における環Ｂは、置換されていてもよい環状基を表す。【００６１】
環Ｂで表される「置換されていてもよい環状基」は、環Ａで表される「置換されていてもよい環状基」と同様のものが挙げられる。【００６２】
環Ｂで表される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」は、好ましくは、芳香族基［Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）または芳香族複素環基（好ましくはチエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル）］であり、より好ましくは、フェニルまたはチアゾリルであり、さらに好ましくは、フェニルである。【００６３】
環Ｂで表される「置換されていてもよい環状基」の置換基は、好ましくは、
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(2)Ｃ１−６アルキル基（好ましくはメチル）、
(3)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ）
等から選択される。【００６４】
より好ましい置換基は、
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）
等から選択される。【００６５】
環Ｂは、好ましくは、置換されていてもよい芳香族基［Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）または芳香族複素環基（好ましくはチエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル）（好ましくはフェニルまたはチアゾリル、より好ましくはフェニル）］であり、より好ましくは、それぞれ置換されていてもよい、フェニルまたはチアゾリルであり、さらに好ましくは、置換されていてもよいフェニルである。【００６６】
環Ｂの好適な具体例は、
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(2)Ｃ１−６アルキル基（好ましくはメチル）、および
(3)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族基［Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）または芳香族複素環基（好ましくはチエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル）（好ましくはフェニルまたはチアゾリル、より好ましくはフェニル）］である。【００６７】
環Ｂのより好適な具体例は、
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(2)Ｃ１−６アルキル基（好ましくはメチル）、および
(3)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニルまたはチアゾリル（好ましくはフェニル）である。【００６８】
環Ｂのさらにより好適な具体例は、
(a)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいフェニル、または
(b)チアゾリル
である。【００６９】
環Ｂのさらにより好適な具体例は、
(a)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいフェニル
である。【００７０】
環Ｂの特に好適な具体例は、無置換のフェニルである。【００７１】
式（Ｉ）におけるＲ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、または置換されていてもよいシクロアルキル基を表すか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよい環を形成する。【００７２】
Ｒ１およびＲ２で表される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」は、好ましくはＣ１−１０アルキル基であり、より好ましくはＣ１−６アルキル基であり、さらにより好ましくはＣ１−３アルキル基であり、特に好ましくはメチルである。【００７３】
Ｒ１およびＲ２で表される「置換されていてもよいアルキル基」の置換基としては、
Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、Ｃ４−８シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、複素環基；
ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ基、Ｃ４−８シクロアルカジエニルオキシ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基、Ｃ７−１３アラルキルオキシ基、複素環オキシ基；
ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基、Ｃ２−６アルキニル−カルボニル基、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基、Ｃ３−８シクロアルケニル−カルボニル基、Ｃ４−８シクロアルカジエニル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル基、複素環カルボニル基；
カルボキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニルオキシ−カルボニル基、Ｃ２−６アルキニルオキシ−カルボニル基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル基、Ｃ４−８シクロアルカジエニルオキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ７−１３アラルキルオキシ−カルボニル基、複素環オキシカルボニル基；
Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニル−カルボニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルケニル−カルボニルオキシ基、Ｃ４−８シクロアルカジエニル−カルボニルオキシ基、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ７−１３アラルキル−カルボニルオキシ基、複素環カルボニルオキシ基；
スルファニル基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基、Ｃ２−６アルケニルスルファニル基、Ｃ２−６アルキニルスルファニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルファニル基、Ｃ３−８シクロアルケニルスルファニル基、Ｃ４−８シクロアルカジエニルスルファニル基、Ｃ６−１４アリールスルファニル基、Ｃ７−１３アラルキルスルファニル基、複素環スルファニル基；
スルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ２−６アルケニルスルフィニル基、Ｃ２−６アルキニルスルフィニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、Ｃ３−８シクロアルケニルスルフィニル基、Ｃ４−８シクロアルカジエニルスルフィニル基、Ｃ６−１４アリールスルフィニル基、Ｃ７−１３アラルキルスルフィニル基、複素環スルフィニル基；
スルホニル基（スルホ基）、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ２−６アルケニルスルホニル基、Ｃ２−６アルキニルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルケニルスルホニル基、Ｃ４−８シクロアルカジエニルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、Ｃ７−１３アラルキルスルホニル基、複素環スルホニル基；
Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ２−６アルケニルスルホニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルスルホニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルケニルスルホニルオキシ基、Ｃ４−８シクロアルカジエニルスルホニルオキシ基、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基、Ｃ７−１３アラルキルスルホニルオキシ基、複素環スルホニルオキシ基；
アミノ基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ３−８シクロアルキルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ３−８シクロアルケニルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ４−８シクロアルカジエニルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基、モノまたはジ−Ｃ７−１３アラルキルアミノ基、モノまたはジ−複素環アミノ基；
カルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ２−６アルキニル−カルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ３−８シクロアルキル−カルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ３−８シクロアルケニル−カルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ４−８シクロアルカジエニル−カルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ７−１３アラルキル−カルバモイル基、モノまたはジ−複素環カルバモイル基；
チオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ２−６アルキニル−チオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ３−８シクロアルキル−チオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ３−８シクロアルケニル−チオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ４−８シクロアルカジエニル−チオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ７−１３アラルキル−チオカルバモイル基、モノまたはジ−複素環チオカルバモイル基；
ハロゲン原子；
シアノ基；
ニトロ基；
オキソ基；
チオキソ基；
等が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１乃至５個、より好ましくは１乃至３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００７４】
上記置換基は、さらに上記置換基で置換されていてもよい。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１乃至５個、より好ましくは１乃至３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。当該置換基はまたさらにＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、Ｃ４−８シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、複素環基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基等で置換されていてもよい。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１乃至５個、より好ましくは１乃至３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００７５】
Ｒ１およびＲ２で表される「置換されていてもよいアルキル基」は、好ましくはＣ１−１０アルキル基であり、より好ましくはＣ１−６アルキル基であり、さらにより好ましくはＣ１−３アルキル基であり、特に好ましくはメチルである。【００７６】
Ｒ１およびＲ２で表される「置換されていてもよいシクロアルキル基」の「シクロアルキル基」は、好ましくはＣ３−８シクロアルキル基である。【００７７】
Ｒ１およびＲ２で表される「置換されていてもよいシクロアルキル基」の置換基としては、環Ａで表される「置換されていてもよい環状基」の置換基と同様のものが挙げられる。【００７８】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と共に形成する「置換されていてもよい環」の「環」としては、３〜８員の含窒素非芳香族複素環が挙げられ、その具体例としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、オキサゼパン、チオアゼパン、アゾカン等が挙げられる。好ましくは、５または６員の含窒素非芳香族複素環であり、より好ましくは、ピロリジンまたはピペリジンである。【００７９】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と共に形成する「置換されていてもよい環」の置換基としては、環Ａで表される「置換されていてもよい環状基」の置換基と同様のものが挙げられる。【００８０】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と共に形成する「置換されていてもよい環」は、好ましくは、無置換の３〜８員の含窒素非芳香族複素環であり、より好ましくは、無置換の５または６員の含窒素非芳香族複素環であり、より好ましくは、無置換のピロリジンまたは無置換のピペリジンである。【００８１】
Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいアルキル基［好ましくはＣ１−１０アルキル基であり、より好ましくはＣ１−６アルキル基であり、さらにより好ましくはＣ１−３アルキル基であり、特に好ましくはメチルである］であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよい３〜８員の含窒素非芳香族複素環を形成する。【００８２】
Ｒ１およびＲ２は、より好ましくは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−３アルキル基であり、より好ましくはメチルである）であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と共に、無置換の５または６員の含窒素非芳香族複素環（好ましくはピロリジン、ピペリジン）を形成する。【００８３】
Ｒ１およびＲ２は、さらに好ましくは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−３アルキル基（好ましくはメチル）である。
Ｒ１およびＲ２は、さらにより好ましくは、それぞれ独立して、水素原子またはメチルである。
Ｒ１およびＲ２は、特に好ましくは、水素原子である。【００８４】
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ３（Ｒ３は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を表す。）を表す。【００８５】
Ｒ３で表される「置換されていてもよいアルキル基」は、Ｒ１およびＲ２で表される「置換されていてもよいアルキル基」と同様のものが挙げられる。【００８６】
Ｘは、好ましくは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＨであり、より好ましくは、Ｏである。【００８７】
−（ＣＨ２）ｎ−中のＣＨ２は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ４（Ｒ４は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を表す。）に置き換わっていてもよい。【００８８】
Ｒ４で表される「置換されていてもよいアルキル基」は、Ｒ１およびＲ２で表される「置換されていてもよいアルキル基」と同様のものが挙げられる。【００８９】
ＣＨ２がＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ４（Ｒ４は前記と同義である。）に置き換わった−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは前記と同義である。）としては、
−Ｏ−（ＣＨ２）３−、
−Ｓ−（ＣＨ２）３−、
−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、
−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）３−、
−ＮＲ４−（ＣＨ２）３−（Ｒ４は前記と同義である。）、
−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、
−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−、
−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−、
−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）２−、
−ＣＨ２−ＮＲ４−（ＣＨ２）２−（Ｒ４は前記と同義である。）、
−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−、
−（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＨ２−、
−（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−、
−（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、
−（ＣＨ２）２−ＮＲ４−ＣＨ２−（Ｒ４は前記と同義である。）、
−（ＣＨ２）３−Ｏ−、
−（ＣＨ２）３−Ｓ−、
−（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）−、
−（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−、
−（ＣＨ２）３−ＮＲ４−（Ｒ４は前記と同義である。）、
−Ｏ−（ＣＨ２）４−、
−Ｓ−（ＣＨ２）４−、
−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）４−、
−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）４−、
−ＮＲ４−（ＣＨ２）４−（Ｒ４は前記と同義である。）、
−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−、
−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）３−、
−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、
−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）３−、
−ＣＨ２−ＮＲ４−（ＣＨ２）３−（Ｒ４は前記と同義である。）、
−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、
−（ＣＨ２）２−Ｓ−（ＣＨ２）２−、
−（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−、
−（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）２−、
−（ＣＨ２）２−ＮＲ４−（ＣＨ２）２−（Ｒ４は前記と同義である。）、
−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２−、
−（ＣＨ２）３−Ｓ−ＣＨ２−、
−（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−、
−（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、
−（ＣＨ２）３−ＮＲ４−ＣＨ２−（Ｒ４は前記と同義である。）、
−（ＣＨ２）４−Ｏ−、
−（ＣＨ２）４−Ｓ−、
−（ＣＨ２）４−Ｓ（Ｏ）−、
−（ＣＨ２）４−Ｓ（Ｏ）２−、
−（ＣＨ２）４−ＮＲ４−（Ｒ４は前記と同義である。）、
−Ｏ−（ＣＨ２）５−、
−Ｓ−（ＣＨ２）５−、
−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）５−、
−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）５−、
−ＮＲ４−（ＣＨ２）５−（Ｒ４は前記と同義である。）、
−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）４−、
−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）４−、
−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）４−、
−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）４−、
−ＣＨ２−ＮＲ４−（ＣＨ２）４−（Ｒ４は前記と同義である。）、
−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）３−、
−（ＣＨ２）２−Ｓ−（ＣＨ２）３−、
−（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、
−（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）３−、
−（ＣＨ２）２−ＮＲ４−（ＣＨ２）３−（Ｒ４は前記と同義である。）、
−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）２−、
−（ＣＨ２）３−Ｓ−（ＣＨ２）２−、
−（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−、
−（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）２−、
−（ＣＨ２）３−ＮＲ４−（ＣＨ２）２−（Ｒ４は前記と同義である。）、
−（ＣＨ２）４−Ｏ−ＣＨ２−、
−（ＣＨ２）４−Ｓ−ＣＨ２−、
−（ＣＨ２）４−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−、
−（ＣＨ２）４−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、
−（ＣＨ２）４−ＮＲ４−ＣＨ２−（Ｒ４は前記と同義である。）、
−（ＣＨ２）５−Ｏ−、
−（ＣＨ２）５−Ｓ−、
−（ＣＨ２）５−Ｓ（Ｏ）−、
−（ＣＨ２）５−Ｓ（Ｏ）２−、
−（ＣＨ２）５−ＮＲ４−（Ｒ４は前記と同義である。）
等が挙げられる。【００９０】
−（ＣＨ２）ｎ−のＣＨ２は、ＯまたはＳに置き換わっている（好ましくは−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−）か、あるいは置き換わっていないことが好ましく、置き換わっていないことがより好ましい。【００９１】
式（Ｉ）におけるｎは、４〜６の整数を表す。
ｎは、好ましくは、４または５であり、より好ましくは４である。【００９２】
以下に、好適な化合物（Ｉ）を示す。【００９３】
［化合物Ａ］
環Ａが、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル、ナフチル）、芳香族複素環基（好ましくはピリジル、キノリル）または非芳香族複素環基（好ましくはテトラヒドロキノリル）であり；
環Ｂが、置換されていてもよい芳香族基［Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）または芳香族複素環基（好ましくはチエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル）（好ましくはフェニルまたはチアゾリル、より好ましくはフェニル）］であり；
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいアルキル基［好ましくはＣ１−１０アルキル基であり、より好ましくはＣ１−６アルキル基であり、さらにより好ましくはＣ１−３アルキル基であり、特に好ましくはメチルである］であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよい３〜８員の含窒素非芳香族複素環を形成し；
Ｘが、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ３（Ｒ３は前記と同義である。）であり；
−（ＣＨ２）ｎ−中のＣＨ２は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ４（Ｒ４は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を表す。）に置き換わっていてもよく；かつ
ｎが、４〜６の整数である、化合物（Ｉ）。【００９４】
［化合物Ｂ］
環Ａが、
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、
(2)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(b)Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）、および
(c)シアノ基
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル）、
(3)(a)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、および
(b)Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
(4)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルファニル基（好ましくはメチルスルファニル）、
(5)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（好ましくはメチルスルホニル）、
(6)Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル）、
(8)シアノ基、
(9)ニトロ基、および
(10)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル、ナフチル）、芳香族複素環基（好ましくはピリジル、キノリル）または非芳香族複素環基（好ましくはテトラヒドロキノリル）［好ましくは芳香族基［Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル、ナフチル）または芳香族複素環基（好ましくはピリジル、キノリル）］であり、さらにより好ましくは、Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル、ナフチル）であり、特に好ましくはフェニルである］であり；
環Ｂが、
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(2)Ｃ１−６アルキル基（好ましくはメチル）、および
(3)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族基［Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）または芳香族複素環基（好ましくはチエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル）（好ましくはフェニルまたはチアゾリル、より好ましくは、フェニル）］であり；
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基（好ましくはＣ１−３アルキル基であり、より好ましくはメチルである）であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と共に、無置換の５または６員の含窒素非芳香族複素環（好ましくはピロリジン、ピぺリジン）を形成し；
Ｘが、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＨであり；
−（ＣＨ２）ｎ−のＣＨ２は、ＯまたはＳに置き換わっている（好ましくは−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−）か、あるいは置き換わっておらず；かつ
ｎが、４または５である、化合物（Ｉ）。【００９５】
［化合物Ｃ］
環Ａが、
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(2)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル、sec-ブチル）、および
(3)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ）
から選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルであり；
環Ｂが、
(a)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいフェニル、または
(b)チアゾリル
であり；
Ｒ１およびＲ２が、水素原子であり；
Ｘが、Ｏであり；
−（ＣＨ２）ｎ−のＣＨ２は、置き換わっておらず；かつ
ｎが、４である、化合物（Ｉ）。【００９６】
［化合物Ｄ］
環Ａが、
(1)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されたＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル）（具体的にはトリフルオロメチル）
から選択される１個の置換基で置換されたフェニル（特に４−トリフルオロメチルフェニル）
であり；
環Ｂが、無置換のフェニルであり；
Ｒ１およびＲ２が、水素原子であり；
Ｘが、Ｏであり；
−（ＣＨ２）ｎ−のＣＨ２は、置き換わっておらず；かつ
ｎが、４である、化合物（Ｉ）。【００９７】
［化合物Ｅ−１］
環Ａが、
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(2)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル）、および
(3)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ）
から選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルであり；
環Ｂが、無置換のフェニルであり；
Ｒ１およびＲ２が、水素原子であり；
Ｘが、Ｏであり；
−（ＣＨ２）ｎ−のＣＨ２は、置き換わっておらず；かつ
ｎが、４である、化合物（Ｉ）。【００９８】
［化合物Ｅ−２］
環Ａが、
(1)ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、
(2)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されたＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル）、および
(3)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されたＣ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ）
から選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルであり；
環Ｂが、無置換のフェニルであり；
Ｒ１およびＲ２が、水素原子であり；
Ｘが、Ｏであり；
−（ＣＨ２）ｎ−のＣＨ２は、置き換わっておらず；かつ
ｎが、４である、化合物（Ｉ）。【００９９】
［化合物Ｅ−３］
環Ａが、
(1)１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されたＣ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ）（具体的にはトリフルオロメトキシ）
から選択される１個の置換基で置換されたフェニル（特に４−トリフルオロメトキシフェニル）
であり；
環Ｂが、無置換のフェニルであり；
Ｒ１およびＲ２が、水素原子であり；
Ｘが、Ｏであり；
−（ＣＨ２）ｎ−のＣＨ２は、置き換わっておらず；かつ
ｎが、４である、化合物（Ｉ）。【０１００】
［化合物Ｅ−４］
５−フェニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン−１−アミンまたはその塩。
５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−５−フェニルペンタン−１−アミンまたはその塩。
５−フェニル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ペンタン−１−アミンまたはその塩。【０１０１】
［化合物Ｅ−５］
（Ｒ）−５−フェニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン−１−アミンまたはその塩（好ましくはフマル酸塩）。
（Ｓ）−５−フェニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン−１−アミンまたはその塩（好ましくはフマル酸塩）。
（Ｒ）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−５−フェニルペンタン−１−アミンまたはその塩（好ましくはフマル酸塩）。
（Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−５−フェニルペンタン−１−アミンまたはその塩（好ましくはフマル酸塩）。
（Ｒ）−５−フェニル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ペンタン−１−アミンまたはその塩（好ましくはフマル酸塩）。
（Ｓ）−５−フェニル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ペンタン−１−アミンまたはその塩（好ましくはフマル酸塩）。【０１０２】
化合物（Ｉ）が塩である場合、そのような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。【０１０３】
以下、本発明化合物の製造法について説明する。
化合物（Ｉ）の製造法の例として、代表的な製造法を以下に述べるが、製造法はこれらに限定されない。
化合物（Ｉ）は下記の反応式１〜６で示される方法またはそれに準じた方法等により製造することもできる。【０１０４】
各原料化合物は反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、化合物（Ｉ）の塩と同様のものが挙げられる。
原料化合物は具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手して用いることができるか、または自体公知の方法、またはそれに準ずる方法に従って製造することもできる。【０１０５】
化合物（Ｉ）において、Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮＲ３（Ｒ３は前記と同義である。）であり、かつＲ１およびＲ２が共に水素原子である化合物（Ｉａ）、およびＸがＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、かつＲ１およびＲ２が共に水素原子である化合物（Ｉａ’）は、反応式１により製造することができる。【０１０６】
【化７】
2014112646.tif 000009
【０１０７】
［式中、Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲ３（Ｒ３は前記と同義である。）を示し、Ｘ２は、ＯまたはＳを示し、Ｘ３は、ＮＲ３（Ｒ３は前記と同義である。）を示し、Ｘ４は、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２を示し、Ｙはハロゲン原子を示し、その他の記号は前記と同義である。］【０１０８】
化合物（２）は、不活性溶媒中、塩基存在下で、化合物（１）をエチル１，３−ジオキソイソインドール−２−カルボキシレートと反応させることにより製造できる。
エチル１，３−ジオキソイソインドール−２−カルボキシレートの使用量は、化合物（１）に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（１）に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。
反応温度は、通常０℃ないし１００℃、好ましくは０℃ないし２５℃である。
反応時間は、通常３０分間ないし２４時間、好ましくは３０分間ないし２時間である。【０１０９】
化合物（３）は、化合物（２）を酸化することにより製造できる。
酸化反応は、不活性溶媒中、化合物（２）を活性化剤および３級アミンの存在下、ジメチルスルホキシドで酸化することにより行われる。
ジメチルスルホキシドの使用量は、化合物（２）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし２当量である。
活性化剤としては、例えば、ピリジン−三酸化硫黄錯体、塩化オキザリル、トリフルオロ酢酸無水物、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等が挙げられる。活性化剤の使用量は、ジメチルスルホキシドに対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
３級アミンとしては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、ピリジン、２，６−ルチジン等が挙げられる。３級アミンの使用量は、化合物（２）に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。
反応温度は、通常０℃ないし５０℃、好ましくは０℃ないし２５℃である。
反応時間は、通常３０分間ないし２４時間、好ましくは３０分間ないし２時間である。【０１１０】
化合物（５）は、不活性溶媒中、化合物（３）を化合物（４ａ）、化合物（４ｂ）または化合物（４ｃ）と反応させることにより製造できる。
化合物（４ａ）、化合物（４ｂ）または化合物（４ｃ）の使用量は、化合物（３）に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜２当量である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。
反応温度は、通常０℃ないし１００℃、好ましくは０℃ないし２５℃である。
反応時間は、通常３０分間ないし２４時間、好ましくは３０分間ないし２時間である。【０１１１】
Ｘ１がＯまたはＳである化合物（７）は、不活性溶媒中、アゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィンの存在下、化合物（５）を化合物（６ａ）と反応させることにより製造できる。
化合物（６ａ）の使用量は、化合物（５）に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
アゾジカルボン酸ジエステルとしては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等が挙げられる。アゾジカルボン酸ジエステルの使用量は、化合物（５）に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
トリフェニルホスフィンの使用量は、化合物（５）に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。
反応温度は、通常０℃ないし５０℃、好ましくは０℃ないし２５℃である。
反応時間は、通常３０分間ないし２４時間、好ましくは３０分間ないし２時間である。【０１１２】
Ｘ１がＮＲ３（Ｒ３は前記と同義である。）である化合物（７）は、化合物（５）をハロゲン化して化合物（８）に変換した後、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（６ｂ）と反応させることにより製造できる。
化合物（５）のハロゲン化反応は、不活性溶媒中、トリフェニルホスフィンの存在下、ハロゲン化剤を用いることにより行われる。
ハロゲン化剤としては、例えば、テトラブロモメタン、テトラクロロメタン等が挙げられる。ハロゲン化剤の使用量は、化合物（５）に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
トリフェニルホスフィンの使用量は、化合物（５）に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。
反応温度は、通常０℃ないし５０℃、好ましくは０℃ないし２５℃である。
反応時間は、通常３０分間ないし２４時間、好ましくは３０分間ないし２時間である。
化合物（８）と化合物（６ｂ）との反応において、化合物（６ｂ）の使用量は、化合物（８）に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、ピリジン、２，６−ルチジン等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（８）に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
反応温度は、通常０℃ないし５０℃、好ましくは０℃ないし２５℃である。
反応時間は、通常３０分間ないし２４時間、好ましくは３０分間ないし２時間である。【０１１３】
化合物（Ｉａ）は、不活性溶媒中、化合物（７）をヒドラジンと反応させることにより製造できる。
ヒドラジンは、通常水和物の形態で使用される。ヒドラジンの使用量は、化合物（７）に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜３当量である。
不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系；水等が挙げられる。
反応温度は、通常０℃ないし１００℃、好ましくは５０℃ないし９０℃である。
反応時間は、通常３０分間ないし２４時間、好ましくは３０分間ないし４時間である。【０１１４】
化合物（Ｉａ’）は、Ｘ１がＳである化合物（Ｉａ）を酸化することにより製造できる。
酸化反応は、不活性溶媒中、酸化剤を用いることにより行われる。
酸化剤としては、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウム等が挙げられる。酸化剤の使用量は、化合物（Ｉａ）に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。
反応温度は、通常０℃ないし１００℃、好ましくは５０℃ないし９０℃である。
反応時間は、通常３０分間ないし２４時間、好ましくは３０分間ないし４時間である。【０１１５】
化合物（Ｉ）において、ＸがＯ、ＳまたはＮＲ３（Ｒ３は前記と同義である。）であり、かつＲ２が水素原子である化合物（Ｉｂ）、およびＸがＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、かつＲ２が水素原子である化合物（Ｉｂ’）は、反応式２により製造することができる。
化合物（Ｉ）において、ＸがＯ、ＳまたはＮＲ３（Ｒ３は前記と同義である。）であり、かつＲ２が、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいシクロアルキル基である化合物（Ｉｃ）、およびＸがＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、かつＲ２が、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいシクロアルキル基である化合物（Ｉｃ’）は、反応式２により製造することができる。【０１１６】
【化８】
2014112646.tif 000010
【０１１７】
［式中、Ｒ２ａは、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいシクロアルキル基を表し、その他の記号は前記と同義である。］【０１１８】
化合物（１０）は、化合物（９）を酸化することにより製造できる。当該反応は、反応式１における、化合物（２）から化合物（３）を製造する方法と同様に行うことができる。【０１１９】
化合物（１１）は、不活性溶媒中、化合物（１０）を化合物（４ａ）、化合物（４ｂ）または化合物（４ｃ）と反応させることにより製造できる。反応式１における、化合物（３）と化合物（４ａ）、化合物（４ｂ）または化合物（４ｃ）から化合物（５）を製造する方法と同様に行うことができる。【０１２０】
Ｘ１がＯまたはＳである化合物（１２）は、不活性溶媒中、アゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィンの存在下、化合物（１１）を化合物（６ａ）と反応させることにより製造できる。反応式１における、化合物（５）と化合物（６ａ）から化合物（７）を製造する方法と同様に行うことができる。
Ｘ１がＮＲ３（Ｒ３は前記と同義である。）である化合物（１２）は、化合物（１１）をハロゲン化して化合物（１３）に変換した後、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（６ｂ）と反応させることにより製造できる。反応式１における、化合物（５）から化合物（８）への変換と、続く化合物（６ｂ）との反応により化合物（７）を製造する方法と同様に行うことができる。【０１２１】
化合物（Ｉｂ）は、化合物（１２）を脱保護することにより製造できる。
脱保護反応は、化合物（１２）を酸で処理することにより行われる。
酸としては、塩酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物（１２）に対して、通常１〜１００当量、好ましくは１〜１０当量である。
反応は、無溶媒であるいは不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。
反応温度は、通常０℃ないし５０℃、好ましくは０℃ないし２５℃である。
反応時間は、通常３０分間ないし２４時間、好ましくは３０分間ないし３時間である。【０１２２】
化合物（Ｉｃ）は、不活性溶媒中、化合物（Ｉｂ）をアルキル化（シクロアルキル化も含む）することにより製造できる。
アルキル化は、不活性溶媒中、還元剤存在下、化合物（Ｉｂ）をＲ２ａに対応するアルデヒドまたはケトンとの還元的アミノ化により行われる。必要により、酸存在下で行われる。
Ｒ２ａに対応するアルデヒドまたはケトンの使用量は、化合物（Ｉｂ）に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜２当量である。
還元剤としては、ギ酸や、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素試薬等が挙げられる。還元剤の使用量は、化合物（Ｉｂ）に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜２当量である。
酸としては、ギ酸、酢酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物（Ｉｂ）に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜２当量である。
不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；水等が挙げられる。
反応温度は、通常０℃ないし５０℃、好ましくは０℃ないし２５℃である。
反応時間は、通常３０分間ないし２４時間、好ましくは３０分間ないし２時間である。【０１２３】
アルキル化は、塩基存在下、化合物（Ｉｂ）をＲ２ａに対応するハライドと反応させることにより行うこともできる。
Ｒ２ａに対応するハライドの使用量は、化合物（Ｉｂ）に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜２当量である。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基類；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）、ピリジン、２，６−ルチジン等の有機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（Ｉｂ）に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜２当量である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。
反応温度は、通常０℃ないし５０℃、好ましくは０℃ないし２５℃である。
反応時間は、通常３０分間ないし２４時間、好ましくは３０分間ないし２時間である。【０１２４】
化合物（Ｉｂ’）は、Ｘ１がＳである化合物（Ｉｂ）を酸化することにより製造できる。反応式１における、化合物（Ｉａ）から化合物（Ｉａ’）を製造する方法と同様に行うことができる。【０１２５】
化合物（Ｉｃ’）は、Ｘ１がＳである化合物（Ｉｃ）を酸化することにより製造できる。反応式１における、化合物（Ｉａ）から化合物（Ｉａ’）を製造する方法と同様に行うことができる。【０１２６】
化合物（Ｉ）において、ＸがＯ、ＳまたはＮＲ３（Ｒ３は前記と同義である。）であり、Ｒ１が、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいシクロアルキル基であり、かつＲ２が水素原子である化合物（Ｉｂ’’）、およびＸがＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、Ｒ１が、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいシクロアルキル基であり、かつＲ２が水素原子である化合物（Ｉｂ’’’）は、反応式３により製造することができる。
化合物（Ｉ）において、ＸがＯ、ＳまたはＮＲ３（Ｒ３は前記と同義である。）であり、かつＲ１およびＲ２が、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいシクロアルキル基である化合物（Ｉｃ’’）、およびＸがＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、かつＲ１およびＲ２が、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいシクロアルキル基である化合物（Ｉｃ’’’）は、反応式３により製造することができる。【０１２７】
【化９】
2014112646.tif 000011
【０１２８】
［式中、Ｒ１ａは、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいシクロアルキル基を表し、その他の記号は前記と同義である。］【０１２９】
化合物（Ｉａ）は、化合物（１２ａ）を脱保護することにより製造できる。反応式２における、化合物（１２）から化合物（Ｉｂ）を製造する方法と同様に行うことができる。【０１３０】
化合物（Ｉｃ’’）は、化合物（Ｉａ）のアルキル化により製造できる。反応式２における、化合物（Ｉｂ）から化合物（Ｉｃ）を製造する方法と同様に行うことができる。【０１３１】
化合物（１２ｂ）は、化合物（１２ａ）のアルキル化により製造できる。反応式２における、化合物（Ｉｂ）から化合物（Ｉｃ）を製造する方法のうち、ハライドを用いる方法と同様に行うことができる。【０１３２】
化合物（Ｉｂ’’）は、化合物（１２ｂ）を脱保護することにより製造できる。反応式２における、化合物（１２）から化合物（Ｉｂ）を製造する方法と同様に行うことができる。【０１３３】
化合物（Ｉｂ’’’）は、Ｘ１がＳである化合物（Ｉｂ’’）を酸化することにより製造できる。反応式１における、化合物（Ｉａ）から化合物（Ｉａ’）を製造する方法と同様に行うことができる。【０１３４】
化合物（Ｉｃ’’’）は、Ｘ１がＳである化合物（Ｉｃ’’）を酸化することにより製造できる。反応式１における、化合物（Ｉａ）から化合物（Ｉａ’）を製造する方法と同様に行うことができる。【０１３５】
化合物（Ｉ）において、ＸがＯ、ＳまたはＮＲ３（Ｒ３は前記と同義である。）であり、かつＲ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と共に、３〜８員の含窒素非芳香族複素環を形成する化合物（Ｉｄ）、およびＸがＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、かつＲ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と共に、３〜８員の含窒素非芳香族複素環を形成する化合物（Ｉｄ’）は、反応式４により製造することができる。【０１３６】
【化１０】
2014112646.tif 000012
【０１３７】
［式中、Ｙ１は、ハロゲン原子を表し、ｍは、２〜７の整数を表し、その他の記号は前記と同義である。］【０１３８】
化合物（Ｉｄ）は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（Ｉａ）を化合物（１４）と反応させることにより製造できる。
化合物（１４）の使用量は、化合物（Ｉａ）に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜２当量である。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基類；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）、ピリジン、２，６−ルチジン等の有機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（Ｉａ）に対して、通常２〜２０当量、好ましくは２〜４当量である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられる。
反応温度は、通常０℃ないし５０℃、好ましくは０℃ないし２５℃である。
反応時間は、通常３０分間ないし２４時間、好ましくは３０分間ないし２時間である。【０１３９】
化合物（Ｉｄ’）は、Ｘ１がＳである化合物（Ｉｄ）を酸化することにより製造できる。反応式１における、化合物（Ｉａ）から化合物（Ｉａ’）を製造する方法と同様に行うことができる。【０１４０】
化合物（Ｉ）において、ＸがＯ、ＳまたはＮＲ３（Ｒ３は前記と同義である。）であり、かつ−（ＣＨ２）ｎ−中のＣＨ２が、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ４（Ｒ４は前記と同義である。）に置き換わっている化合物（Ｉｅ）、およびＸがＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、かつ−（ＣＨ２）ｎ−中のＣＨ２が、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ４（Ｒ４は前記と同義である。）に置き換わっている化合物（Ｉｅ’）は、反応式５により製造することができる。【０１４１】
【化１１】
2014112646.tif 000013
【０１４２】
［式中、Ｘ５は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ４（Ｒ４は前記と同義である。）を示し、ｋは、１〜３の整数を示し、その他の記号は前記と同義である。］【０１４３】
化合物（２’）は、不活性溶媒中、塩基存在下で、化合物（１’）をエチル１，３−ジオキソイソインドール−２−カルボキシレートと反応させることにより製造できる。反応式１における、化合物（１）とエチル１，３−ジオキソイソインドール−２−カルボキシレートから化合物（２）を製造する方法と同様に行うことができる。【０１４４】
化合物（３’）は、化合物（２’）を酸化することにより製造できる。反応式１における、化合物（２）から化合物（３）を製造する方法と同様に行うことができる。【０１４５】
化合物（５’）は、不活性溶媒中、化合物（３’）を化合物（４ａ）、化合物（４ｂ）または化合物（４ｃ）と反応させることにより製造できる。反応式１における、化合物（３）と化合物（４ａ）、化合物（４ｂ）または化合物（４ｃ）から化合物（５）を製造する方法と同様に行うことができる。【０１４６】
Ｘ１がＯまたはＳである化合物（７’）は、不活性溶媒中、アゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィンの存在下、化合物（５’）を化合物（６ａ）と反応させることにより製造できる。反応式１における、化合物（５）と化合物（６ａ）から化合物（７）を製造する方法と同様に行うことができる。【０１４７】
Ｘ１がＮＲ３（Ｒ３は前記と同義である。）である化合物（７’）は、化合物（５’）をハロゲン化して化合物（８’）に変換した後、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（６ｂ）と反応させることにより製造できる。反応式１における、化合物（５）から化合物（８）への変換と、続く化合物（６ｂ）との反応により化合物（７）を製造する方法と同様に行うことができる。【０１４８】
化合物（Ｉｅ）は、不活性溶媒中、化合物（７’）をヒドラジンと反応させることにより製造できる。反応式１における、化合物（７）とヒドラジンから化合物（Ｉａ）を製造する方法と同様に行うことができる。【０１４９】
化合物（Ｉｅ’）は、Ｘ１がＳである化合物（Ｉｅ）を酸化することにより製造できる。反応式１における、化合物（Ｉａ）から化合物（Ｉａ’）を製造する方法と同様に行うことができる。
Ｘ５がＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である化合物（Ｉｅ’）は、Ｘ１およびＸ５がＳである化合物（Ｉｅ）を酸化することによっても製造できる。反応式１における、化合物（Ｉａ）から化合物（Ｉａ’）を製造する方法と同様に行うことができる。【０１５０】
原料化合物である化合物（１）、化合物（１’）、化合物（４ａ）、化合物（４ｂ）、化合物（４ｃ）、化合物（６ａ）、化合物（６ｂ）、化合物（９）および化合物（１４）は市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法により製造することができる。【０１５１】
化合物（Ｉ）において、ＸがＯまたはＳであり、かつＲ１およびＲ２が共に水素原子であり、光学活性である化合物（Ｉｆ）および（Ｉｆ’）、並びにＸがＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、かつＲ１およびＲ２が共に水素原子であり、光学活性である化合物（Ｉｆ’’）および（Ｉｆ’’’）は、反応式６により製造することができる。【０１５２】
【化１２】
2014112646.tif 000014
【０１５３】
［式中、各記号は前記と同義である。］【０１５４】
化合物（５ａ）または化合物（５ｂ）は、それぞれ、化合物（１５）を不斉還元反応に付すことにより製造することができる。
不斉還元反応は、公知の方法に基づき、不活性溶媒中、不斉還元剤で還元するか、あるいは不斉触媒および水素化剤で還元することにより行われる。
化合物（５ａ）を得るための不斉還元剤としては、例えば、（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン（（−）−ＩＰＣ２ＢＣｌ）が挙げられる。
化合物（５ｂ）を得るための不斉還元剤としては、例えば、（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン（（＋）−ＩＰＣ２ＢＣｌ）が挙げられる。
不斉還元剤の使用量は、化合物（１５）に対して、通常２〜５当量、好ましくは２〜３当量である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒等またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応温度は、通常０℃ないし室温、好ましくは０℃ないし１０℃である。
反応時間は、通常６０分間ないし２４時間、好ましくは６０分間ないし３時間である。【０１５５】
化合物（７ａ）または化合物（７ｂ）は、それぞれ、不活性溶媒中、アゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィンの存在下、化合物（５ａ）または化合物（５ｂ）を、化合物（６ａ）と反応させることにより製造できる。反応式１における、化合物（５）から化合物（７）を製造する方法と同様に行うことができる。【０１５６】
化合物（Ｉｆ）または化合物（Ｉｆ’）は、それぞれ、不活性溶媒中、化合物（７ａ）または化合物（７ｂ）をヒドラジンと反応させることにより製造できる。反応式１における、化合物（７）から化合物（Ｉａ）を製造する方法と同様に行うことができる。【０１５７】
化合物（Ｉｆ’’）または化合物（Ｉｆ’’’）は、それぞれ、Ｘ２がＳである化合物（Ｉｆ）または化合物（Ｉｆ’）を酸化することにより製造できる。反応式１における、化合物（Ｉａ）から化合物（Ｉａ’）を製造する方法と同様に行うことができる。【０１５８】
原料化合物である化合物（１５）は市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法により製造することができる。【０１５９】
また、化合物（５ａ）および化合物（５ｂ）は、反応式７によっても製造することができる。【０１６０】
【化１３】
2014112646.tif 000015
【０１６１】
［式中、Ｒ５は、アシル供与体由来のアルカノイル基を示し、その他の記号は前記と同義である。］【０１６２】
化合物（５ａ）および化合物（５ｂ’）は、不活性溶媒中、適切なリパーゼ（例、リパーゼＰＳ「アマノ」（天野エンザイム（株）製）等）存在下、化合物（５）を、アシル供与体（例、ビニルアセテート等）と反応させることにより得ることができる。
アシル供与体の使用量は、化合物（５）に対して、通常２〜１０当量、好ましくは５〜８当量である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。
反応温度は、通常２０℃ないし５０℃、好ましくは３０℃ないし４０℃である。
反応時間は、通常３６時間ないし１２０時間、好ましくは７２時間ないし９６時間である。【０１６３】
化合物（５ｂ）は、不活性溶媒中、塩基存在下で化合物（５ｂ’）を脱アシル化することにより製造することができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基類が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（５ｂ’）に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜３当量である。
不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；水等が挙げられる。
反応温度は、通常０℃ないし５０℃、好ましくは０℃ないし３０℃である。
反応時間は、通常３０分間ないし２４時間、好ましくは６０分間ないし５時間である。【０１６４】
目的化合物および原料合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に使用されるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。【０１６５】
このような保護基としては、例えば、Wiley-Interscience社１９９９年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載されているものが挙げられる。【０１６６】
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（アセチル、プロピオニル基など）、フェニルカルボニル基、Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル基（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基など）、アリールオキシカルボニル基（フェニルオキシカルボニル基など）、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（ベンジルオキシカルボニル基など）、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フタロイル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子など）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル基など）、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は１〜３個程度である。【０１６７】
カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基など）、フェニル基、トリチル基、シリル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子など）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル基など）、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は１〜３個程度である。【０１６８】
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基など）、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基（ベンジル基など）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（アセチル、プロピオニル基など）、アリールオキシカルボニル基（フェニルオキシカルボニル基など）、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（ベンジルオキシカルボニル基など）、ピラニル基、フラニル基、シリル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子など）、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は１〜４個程度である。【０１６９】
保護基の除去は、公知またはWiley-Interscience社１９９９年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）などに記載されている方法、あるいはそれに準じる方法により行うことができる。例えば、酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が利用できる。【０１７０】
上記の方法において化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られる場合、常法に従って、例えば、無機酸（塩酸、硫酸、臭化水素酸など）、有機酸（メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸など）、無機塩基（ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、アルミニウムまたはアンモニウムなど）または有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミンまたはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなど）などとの塩を生成させることもでき、化合物（Ｉ）が塩の形態で得られる場合は、常法に従って、遊離の化合物または他の塩に変換することもできる。【０１７１】
また、前記の各反応において、原料化合物が塩を形成し得る場合、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩として例示したものが使用される。【０１７２】
このような方法により生成した本発明の化合物（Ｉ）は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の分離手段により単離、精製することができる。【０１７３】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。【０１７４】
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。【０１７５】
化合物（Ｉ）は結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物（Ｉ）は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれであってもよい。【０１７６】
本発明化合物は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。【０１７７】
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。【０１７８】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。【０１７９】
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。【０１８０】
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。【０１８１】
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。【０１８２】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。【０１８３】
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。【０１８４】
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。【０１８５】
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。【０１８６】
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。【０１８７】
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。【０１８８】
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。【０１８９】
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。【０１９０】
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム）等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。
これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与できる。【０１９１】
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。【０１９２】
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。【０１９３】
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。【０１９４】
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。【０１９５】
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。【０１９６】
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。【０１９７】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。【０１９８】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。【０１９９】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。【０２００】
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。【０２０１】
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。【０２０２】
本発明化合物は、優れたＬＡＴ−１阻害活性を有しており、腫瘍細胞においてＬＡＴ−１が発現する癌、例えば、膵臓癌、肺癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、脳腫瘍、胃癌、食道癌、肝臓癌、皮膚癌、絨毛癌、腎癌、頭頚部癌、舌癌、転移性癌、浸潤癌、特に、膵臓癌、肺癌の予防または治療剤として有用である。【０２０３】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の骨疾患患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
【実施例】
【０２０４】
以下に、参考例、実施例、製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。【０２０５】
実施例１：５−フェニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン−１−アミンの合成
（１）２−（５−ヒドロキシペンチル）イソインドール−１，３−ジオンの合成
５−アミノペンタン−１−オール１．８ｇをテトラヒドロフラン１７ｍｌに溶解し、氷冷下、炭酸カリウム１．１ｇおよびエチル１，３−ジオキソイソインドール−２−カルボキシレート３．９ｇを添加し、室温で１０分間撹拌した。反応液に水を添加し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を濾過後、減圧濃縮することにより、無色液体の標題化合物５．０ｇを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:7.82-7.87(m, 2H), 7.69-7.73(m, 2H), 3.71(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.65(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.59-1.66(m, 2H), 1.42-1.47(m, 2H).【０２０６】
（２）５−（１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）ペンタナールの合成
２−（５−ヒドロキシペンチル）イソインドール−１，３−ジオン５．０ｇを塩化メチレン１７ｍｌに溶解し、氷冷下、ジメチルスルホキシド２．６ｇ、トリエチルアミン３．４ｇおよびピリジン−三酸化硫黄錯体４．２ｇを添加し、同温にて５０分間撹拌した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過後、減圧濃縮することにより、薄橙色液体の標題化合物４．１ｇを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:9.77(s, 1H), 7.82-7.86(m, 2H), 7.70-7.73(m, 2H), 3.72(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.49-2.53(m, 2H), 1.68-1.73(m, 4H), 1.42-1.47(m, 2H).【０２０７】
（３）２−（５−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）イソインドール−１，３−ジオンの合成
５−（１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）ペンタナール４．１ｇをテトラヒドロフラン３５ｍｌに溶解し、氷冷下、２．０Ｍフェニルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液８．５ｍｌを滴下し、同温にて１０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製することにより、無色液体の標題化合物１．８ｇ（三段階収率：３４．１％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:7.81-7.84(m, 2H), 7.69-7.73(m, 2H), 7.31-7.34(m, 4H), 7.24-7.27(m, 1H), 4.65-4.69(m, 1H), 3.67(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.69-1.83(m, 4H), 1.45-1.56(m, 1H), 1.32-1.42(m, 1H).【０２０８】
（４）２−（５−フェニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチル）イソインドール−１，３−ジオンの合成
２−（５−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）イソインドール−１，３−ジオン１８４ｍｇをテトラヒドロフラン６ｍｌに溶解し、氷冷下、４−（トリフルオロメチル）フェノール１７６ｍｇ、トリフェニルホスフィン２９０ｍｇ及び、２．２Ｍジエチルアザジカルボン酸−トルエン溶液５１０μｌを添加し、同温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製することにより、無色液体の標題化合物１９３ｍｇ（収率：７１．６％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:7.82-7.84(m, 2H), 7.70-7.73(m, 2H), 7.40(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28-7.33(m, 4H), 7.23-7.27(m, 1H), 6.86(d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.12(dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 3.68(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.02-2.11(m, 1H), 1.85-1.95(m, 1H), 1.70-1.76(m, 2H), 1.56-1.63(m, 1H), 1.43-1.51(m, 1H).【０２０９】
（５）５−フェニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン−１−アミンの合成
２−（５−フェニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチル）イソインドール−１，３−ジオン１９３ｍｇをエタノール４ｍｌに溶解し、ヒドラジン１水和物２９μｌを添加し、９０℃にて２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、固形物を濾去し、得られた残渣を分取クロマトグラフィー（アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）：水（０．０５％ＴＦＡ）＝１：９〜９：１）にて精製した。主分画を集め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルにより抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を濾過後、減圧下濃縮、乾燥することにより、薄黄色液体の標題化合物７６ｍｇ（収率：５５．５％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:7.42(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29-7.35(m, 4H), 7.24-7.28(m, 1H), 6.88(d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.13(dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 2.72(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98-2.06(m, 1H), 1.82-1.88(m, 1H), 1.52-1.59(m, 3H), 1.41-1.48(m, 1H). 
MS(ESI) m/z : 324.4[MH+], C18H20F3NO requires 323.35.【０２１０】
実施例２：５−フェニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン−１−アミン  フマル酸塩の合成
５−フェニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン−１−アミン３０ｍｇを酢酸エチル４ｍｌに溶解し、フマル酸１１ｍｇのエタノール溶液１ｍｌを添加した。室温にて３０分間撹拌し、生じた結晶を濾取後、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥することにより、白色固体の標題化合物２３ｍｇ（収率：５４．９％）を得た。
１H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ:7.55(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39-7.42(m, 2H), 7.33-7.36(m, 2H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.06(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.42(s, 2H), 5.43(dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1H), 2.75(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.92-1.97(m, 1H), 1.77-1.83(m, 1H), 1.56-1.63(m, 2H), 1.47-1.53(m, 1H), 1.35-1.41(m, 1H). 【０２１１】
実施例３：５−フェニル−５−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン−１−アミンの合成
（１）２−（５−フェニル−５−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチル）イソインドール−１，３−ジオンの合成
２−（５−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）イソインドール−１,３−ジオン１７７ｍｇ、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール２２４ｍｇ、トリフェニルホスフィン３０１ｍｇおよび２．２Mジエチルアザジカルボン酸−トルエン溶液５２５μｌを用いて、実施例1の工程（４）と同様の方法により、無色液体の標題化合物２２７mｇ（収率：８１．１％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:7.82-7.84(m, 2H), 7.70-7.73(m, 2H), 7.55(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29-7.35(m, 4H), 7.24-7.28(m, 1H), 6.74(d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.18(dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 3.69(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10-2.20(m, 1H), 1.89-1.98(m, 1H), 1.72-1.77(m, 2H), 1.47-1.69(m, 2H).【０２１２】
（２）５−フェニル−５−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン−１−アミンの合成
２−（５−フェニル−５−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチル）イソインドール−１，３−ジオン２２７ｍgおよびヒドラジン１水和物３１．８μｌを用いて、実施例1の工程（５）と同様の方法により、黄色液体の標題化合物１５ｍｇ（収率：８．７％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:7.60(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33-7.36(m, 4H), 7.26-7.29(m, 2H), 6.75(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.19(dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 2.74(t, J = 6.8 Hz,2H), 2.07-2.13(m, 1H), 1.87-1.94(m, 1H), 1.50-1.64(m, 4H). 
MS(ESI) m/z : 358.3[MH+], C18H19ClF3NO requires 357.11.【０２１３】
実施例４：Ｎ−メチル−５−フェニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン−１−アミンの合成
（１）ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−メチル−Ｎ−（５−オキソペンチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−メチル−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）カルバメート２９４．９ｍｇ、ジメチルスルホキシド３０８ｍｇ、トリエチルアミン３９９ｍｇおよびピリジン−三酸化硫黄錯体６２５ｍｇを用いて、実施例１の工程（２）と同様の方法により、黄色液体の標題化合物３１０ｍｇを得た。【０２１４】
（２）ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニル−５−ヒドロキシペンチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−メチル−Ｎ−（５−オキソペンチル）カルバメート３１０ｍｇおよび２．０Ｍフェニルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液６．８ｍｌを用いて、実施例１の工程（３）と同様の方法により、黄色液体の標題化合物１７１ｍｇ（二段階収率：４２．８％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:7.33-7.35(m, 4H), 7.26-7.29(m, 1H), 4.65-4.69(m, 1H), 3.12-3.28(m, 2H), 2.81(s, 3H), 1.80-1.85(m, 2H), 1.48-1.56(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.35-1.48(m, 2H).【０２１５】
（３）ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニル−５−ヒドロキシペンチル）カルバメート１７１ｍｇ、４−（トリフルオロメチル）フェノール３００ｍｇ、トリフェニルホスフィン４７３ｍｇおよび２．２Ｍジエチルアザジカルボン酸−トルエン溶液８４２μｌを用いて、実施例１の工程（４）と同様の方法により、薄黄色液体の標題化合物２１０ｍｇ（収率：８２．８％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:7.42(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32-7.35(m, 4H), 7.26-7.29(m, 1H), 6.88(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.12(dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 3.10-3.18(m, 2H), 2.81(s, 3H), 2.00-2.10(m, 1H), 1.82-1.88(m, 1H), 1.43(s, 9H), 1.35-1.58(m, 4H).【０２１６】
（４）Ｎ−メチル−５−フェニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン−１−アミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチル）カルバメート２１０ｍｇを氷冷し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液４．８ｍｌを添加し、同温にて２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取クロマトグラフィー（アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）：水（０．０５％ＴＦＡ）＝１：９〜９：１）にて精製した。主分画を集め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルにより抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を濾過後、減圧下濃縮、乾燥することにより、薄茶色液体の標題化合物４５ｍｇ（収率：２７．９％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:7.42(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30-7.35(m, 4H), 7.24-7.28(m, 1H), 6.88(d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.13(dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 2.60(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.43(s, 3H), 2.02-2.05(m, 1H), 1.84-1.88(m, 1H), 1.43-1.58(m, 4H).
MS(ESI) m/z : 338.3[MH+], C19H22F3NO requires 337.17.【０２１７】
実施例５：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−フェニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン−１−アミンの合成
Ｎ−メチル−５−フェニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン−１−アミン２３ｍｇに、３７％ホルムアルデヒド水溶液１ｍｌおよび蟻酸４９９ｍｇを添加し、７０℃にて２日間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を濾過後、減圧下濃縮、乾燥することにより、黄色液体の標題化合物１３ｍｇ（収率：５１．９％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:7.42(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31-7.34(m, 4H), 7.24-7.28(m, 1H), 6.88(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.12(dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 2.23(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20(s, 6H), 1.99-2.06(m, 1H), 1.82-1.88(m, 1H), 1.36-1.55(m, 4H).
MS(ESI) m/z : 352.3[MH+], C20H24F3NO requires 351.18.【０２１８】
実施例６：６−フェニル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ヘキサン−１−アミンの合成
（１）ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（６−オキソヘキシル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）カルバメート３．２ｇ、ジメチルスルホキシド３．４ｇ、トリエチルアミン４．４ｇおよびピリジン−三酸化硫黄錯体７．０ｇを用いて、実施例１の工程（２）と同様の方法により、黄色液体の標題化合物４．７ｇを得た。【０２１９】
（２）ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（６−フェニル−６−ヒドロキシヘキシル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（６−オキソヘキシル）カルバメート４．７ｇおよび２．０Ｍフェニルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液７３ｍｌを用いて、実施例１の工程（３）と同様の方法により、黄色液体の標題化合物１．９ｇ（二段階収率：４５．１％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:7.34-7.35(m, 4H), 7.26-7.29(m, 1H), 4.62-4.69(m, 1H), 4.49(s, 1H), 3.08-3.15(m, 2H), 1.78-1.83(m, 1H),1.67-1.76(m, 1H), 1.45-1.50(m, 4H), 1.44(s, 9H), 1.33-1.35(m, 2H).【０２２０】
（３）ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（６−フェニル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ヘキシル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（６−フェニル−６−ヒドロキシヘキシル）カルバメート２７３ｍｇ、４−（トリフルオロメチル）フェノール２５０ｍｇ、トリフェニルホスフィン４０７ｍｇおよび２．２Ｍジエチルアザジカルボン酸−トルエン溶液７１９μｌを用いて、実施例１の工程（４）と同様の方法により、薄黄色液体の標題化合物３１３ｍｇ（収率：７６．９％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:7.42(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29-7.35(m, 4H), 7.26-7.29(m, 1H), 6.88(d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.11(dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 4.49(s, 1H), 3.04-3.18(m, 2H), 1.96-2.06(m, 1H), 1.38-1.88(m, 1H), 1.43(s, 9H), 1.38-1.61(m, 6H).【０２２１】
（４）６−フェニル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ヘキサン−１−アミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（６−フェニル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ヘキシル）カルバメート２１０ｍｇおよび４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液４．８ｍｌを用いて、実施例４の工程（４）と同様の方法により、薄黄色液体の標題化合物６９ｍｇ（収率：４０．７％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:7.42(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33-7.35(m, 4H), 7.24-7.32(m, 1H), 6.88(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.12(dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1H), 2.67(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.97-2.05(m, 1H), 1.81-1.87(m, 1H), 1.34-1.51(m, 6H).
MS(ESI) m/z : 338.3[MH+], C19H22F3NO requires 337.17.【０２２２】
実施例７：６−フェニル−６−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ヘキサン−１−アミンの合成
（１）ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（６−フェニル−６−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ヘキシル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（６−フェニル−６−ヒドロキシヘキシル）カルバメート５１０ｍｇ、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール６６０ｍｇ、トリフェニルホスフィン８６０ｍｇおよび２．２Ｍジエチルアザジカルボン酸−トルエン溶液１．５ｍｌを用いて、実施例１の工程（４）と同様の方法により、薄黄色液体の標題化合物６０６ｍｇ（収率：７３．９％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:7.60(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31-7.36(m, 4H), 7.25-7.29(m, 2H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.18(dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1H), 4.49(s, 1H), 3.08-3.12(m, 2H), 2.04-2.16(m, 1H), 1.85-1.92(m, 1H), 1.44(s, 9H), 1.33-1.61(m, 6H).【０２２３】
（２）６−フェニル−６−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ヘキサン−１−アミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（６−フェニル−６−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ヘキシル）カルバメート３００ｍｇおよび４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液３．２ｍｌを用いて、実施例４の工程（４）と同様の方法により、薄黄色液体の標題化合物８７ｍｇ（収率：３７．０％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:7.60(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.31-7.37(m, 4H), 7.25-7.29(m, 2H), 6.76(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.18(dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1H), 2.69(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.07-2.71(m, 1H), 1.87-1.93(m, 1H), 1.36-1.63(m, 6H).
MS(ESI) m/z : 372.3[MH+], C19H21ClF3NO requires 371.13.【０２２４】
実施例８：Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ヘキサン−１−アミンの合成
６−フェニル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ヘキサン−１−アミン４０ｍｇ、３７％ホルムアルデヒド水溶液２ｍｌおよび蟻酸１１００ｍｇを用いて、実施例５と同様の方法により、薄黄色液体の標題化合物８ｍｇ（収率：１７．７％）を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:7.42(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30-7.35(m, 4H), 7.24-7.28(m, 1H), 6.88(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.12(dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 2.24(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.21(s, 6H), 1.99-2.03(m, 1H), 1.81-1.87(m, 1H), 1.23-1.51(m, 6H).
MS(ESI) m/z : 366.3[MH+], C21H26F3NO requires 365.2.【０２２５】
実施例９：Ｎ−メチル−６−フェニル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ヘキサン−１−アミンの合成
（１）ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−メチル−Ｎ−（６−フェニル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ヘキシル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（６−フェニル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ヘキシル）カルバメート１０４ｍｇをテトラヒドロフラン４．７ｍｌに溶解し、氷冷下、６０％水素化ナトリウム２７ｍｇを添加し、室温にて３０分間撹拌した。氷冷下、ヨウ化メチル１６８ｍｇを添加し、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を濾過後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製することにより、無色液体の標題化合物６４ｍｇ（収率：５９．８％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:7.42(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30-7.35(m, 4H), 7.24-7.28(m, 1H), 6.88(d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.11(dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 3.15-3.23(m, 2H), 2.81(s, 3H), 1.99-2.03(m, 1H), 1.79-1.88(m, 1H),1.44(s, 9H), 1.33-1.54(m, 6H).【０２２６】
（２）Ｎ−メチル−６−フェニル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ヘキサン−１−アミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−メチル−Ｎ−（６−フェニル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ヘキシル）カルバメート６４ｍｇおよび４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液１．４ｍｌを用いて、実施例４の工程（４）と同様の方法により、薄黄色液体の標題化合物１９ｍｇ（収率：３８．５％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:7.43(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30-7.35(m, 4H), 7.24-7.28(m, 1H), 6.88(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.12(dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 2.57(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.43(s, 3H), 1.99-2.03(m, 1H), 1.81-1.87(m, 1H), 1.33-1.54(m, 6H).
MS(ESI) m/z : 352.3[MH+], C20H24F3NO requires 351.18.【０２２７】
実施例１０〜４７
実施例１と同様の方法により、実施例１０〜４７の化合物を得た。【０２２８】
実施例４８：５−（チオフェン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン−１−アミンの合成
（１）２−［５−ヒドロキシ−５−（チオフェン−２−イル）ペンチル］−イソインドール−１，３−ジオンの合成
実施例１の工程（２）で合成した５−（１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）ペンタナール３．７ｇをテトラヒドロフラン１６０ｍｌに溶解し、氷冷下、１．０Ｍの２−チエニルリチウム−テトラヒドロフラン溶液１４ｍｌを滴下し、同温にて１０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製することにより、標題化合物０．９ｇを得た。【０２２９】
（２）５−（チオフェン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン−１−アミンの合成
２−［５−ヒドロキシ−５−（チオフェン−２−イル）ペンチル］−イソインドール−１，３−ジオン１８５ｍｇから、実施例１の工程（４）および（５）と同様の方法により、標題化合物７０ｍｇを得た。【０２３０】
実施例４９〜５４
実施例４８と同様の方法により、実施例４９〜５４の化合物を得た。【０２３１】
実施例５５：５−（フラン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン−１−アミンの合成
（１）２−［５−ヒドロキシ−５−（フラン−２−イル）ペンチル］−イソインドール−１，３−ジオンの合成
フラン４２０ｍｇをテトラヒドロフラン４ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却した。そこに１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液２．６ｍｌを滴下し、同温にて３０分間撹拌した。反応液に、実施例１の工程（２）で合成した５−（１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）ペンタナール１．１ｇのテトラヒドロフラン溶液８ｍｌを滴下し、５分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製することにより、標題化合物１３５ｍｇを得た。【０２３２】
（２）５−（フラン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン−１−アミンの合成
２−［５−ヒドロキシ−５−（フラン−２−イル）ペンチル］−イソインドール−１，３−ジオン１３５ｍｇから、実施例１の工程（４）および（５）と同様の方法により、標題化合物２２ｍｇを得た。【０２３３】
実施例５６：５−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン−１−アミンの合成
（１）２−［５−ヒドロキシ−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ペンチル］−イソインドール−１，３−ジオンの合成
２−ブロモチアゾール２１３ｍｇをテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解し、氷冷下、１．３Ｍのイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体−テトラヒドロフラン溶液２ｍｌを加え１０分間撹拌した。そこに、実施例１の工程（２）で合成した５−（１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）ペンタナール３３０ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を滴下し、同温にて１．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製することにより、標題化合物１９６ｍｇを得た。【０２３４】
（２）５−（１，３−チアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン−１−アミンの合成
２−［５−ヒドロキシ−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ペンチル］−イソインドール−１，３−ジオン１９６ｍｇから、実施例１の工程（４）および（５）と同様の方法により、標題化合物１３ｍｇを得た。【０２３５】
実施例５７：５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン−１−アミンの合成
実施例５６と同様の方法により、実施例５７の化合物を得た。【０２３６】
実施例５８：５−フェニル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝ペンタン−１−アミンの合成
（１）２−（５−フェニル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝ペンチル）イソインドール−１，３−ジオンの合成
実施例１の工程（３）で合成した２−（５−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）イソインドール−１，３−ジオン１．１ｇをテトラヒドロフラン３５ｍｌに溶解し、氷冷下、４−（トリフルオロメチル）チオフェノール１．１ｇ、トリフェニルホスフィン１．５ｇおよび２．２Ｍジエチルアザジカルボン酸−トルエン溶液２．７ｍｌを添加し、同温にて１時間、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製することにより、標題化合物６３６ｍｇを得た。【０２３７】
（２）５−フェニル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝ペンタン−１−アミンの合成
２−（５−フェニル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝ペンチル）イソインドール−１，３−ジオン２２８ｍｇから、実施例１の工程（５）と同様の方法により、標題化合物４１ｍｇを得た。【０２３８】
実施例５９：５−フェニル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ペンタン−１−アミンの合成
５−フェニル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝ペンタン−１−アミン８４ｍｇをジクロロメタン２．５ｍｌに溶解し、氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸１９３ｍｇを加え、同温にて１時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を分取クロマトグラフィー（アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）：水（０．０５％ＴＦＡ）＝１：９〜９：１）にて精製した。主分画を集め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルにより抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を濾過後、減圧下濃縮、乾燥することにより、標題化合物２４ｍｇを得た。【０２３９】
実施例６０：５−フェニル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルフィニル｝ペンタン−１−アミンの合成
５−フェニル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝ペンタン−１−アミン）８５ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、氷冷下、過ヨウ素酸ナトリウム３２０ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を分取クロマトグラフィー（アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）：水（０．０５％ＴＦＡ）＝１：９〜９：１）にて精製した。主分画を集め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルにより抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を濾過後、減圧下濃縮、乾燥することにより、標題化合物２０ｍｇを得た。【０２４０】
実施例６１：５−フェニル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ペンタン−１−アミンの合成
（１）２−（５−ブロモ−５−フェニルペンチル）イソインドール−１，３−ジオンの合成
実施例１の工程（３）で合成した２−（５−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）イソインドール−１，３−ジオン２．２ｇをテトラヒドロフラン７０ｍｌに溶解し、四臭化炭素５．１ｇ、トリフェニルホスフィン４．１ｇを添加し、室温にて２０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製することにより、標題化合物２．２ｇを得た。【０２４１】
（２）２−（５−フェニル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ペンチル）イソインドール−１，３−ジオンの合成
２−（５−ブロモ−５−フェニルペンチル）イソインドール−１，３−ジオン１．２ｇを１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン３０ｍｌに溶解し、４−（トリフルオロメチル）アニリン１．１ｇを添加し、１００℃にて３時間撹拌した。反応液を放冷し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製することにより、標題化合物３９７ｍｇを得た。
（３）５−フェニル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ペンタン−１−アミンの合成
２−（５−フェニル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ペンチル）イソインドール−１，３−ジオン３９７ｍｇから、実施例１の工程（５）と同様の方法により、標題化合物１８ｍｇを得た。【０２４２】
実施例６２：２−（｛２−フェニル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝スルファニル）エタンアミンの合成
（１）２−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］エチル｝イソインドール−１，３−ジオンの合成
２−［（２−アミノエチル）スルファニル］エタノール５．３ｇ、炭酸カリウム３．０ｇおよびエチル１，３−ジオキソイソインドール−２−カルボキシレート９．６ｇから、実施例１の工程（１）と同様の方法により、黄色液体の標題化合物１３．９ｇを得た。【０２４３】
（２）｛［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エチル］スルファニル｝アセトアルデヒドの合成
２−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］エチル｝イソインドール−１，３−ジオン１３．９ｇ、ジメチルスルホキシド６．８ｇ、トリエチルアミン８．８ｇおよびピリジン−三酸化硫黄錯体１０．４ｇから、実施例１の工程（２）と同様の方法により、白色固体の標題化合物７．５ｇを得た。【０２４４】
（３）２−｛２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）スルファニル］エチル｝イソインドール−１，３−ジオンの合成
｛［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エチル］スルファニル｝アセトアルデヒド９７４ｍｇおよび２．０Ｍフェニルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液２．０ｍｌから、実施例１の工程（３）と同様の方法により、薄黄色液体の標題化合物４０５ｍｇを得た。【０２４５】
（４）２−［２−（｛２−フェニル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝スルファニル）エチル］イソインドール−１，３−ジオンの合成
２−｛２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）スルファニル］エチル｝イソインドール−１，３−ジオン４０５ｍｇ、４−（トリフルオロメチル）フェノール３０５ｍｇ、トリフェニルホスフィン４６２ｍｇおよび２．２Ｍジエチルアザジカルボン酸−トルエン溶液８４４μｌから、実施例１の工程（４）と同様の方法により、薄黄色液体の標題化合物１９９ｍｇを得た。【０２４６】
（５）２−（｛２−フェニル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝スルファニル）エタンアミンの合成
２−［２−（｛２−フェニル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝スルファニル）エチル］イソインドール−１，３−ジオン１９９ｍｇおよびヒドラジン−１水和物２６μｌから、実施例１の工程（５）と同様の方法により、無色液体の標題化合物２１ｍｇを得た。【０２４７】
実施例６３：２−｛２−フェニル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エトキシ｝エタンアミンの合成
（１）２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］イソインドール−１，３−ジオンの合成
２−（２−アミノエトキシ）エタノール５．０ｇ、炭酸カリウム３．３ｇおよびエチル１，３−ジオキソイソインドール−２−カルボキシレート１０．４ｇから、実施例１の工程（１）と同様にして、標題化合物８．０ｇを得た。【０２４８】
（２）［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エトキシ］アセトアルデヒドの合成
２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］イソインドール−１，３−ジオン３．０ｇ、ジメチルスルホキシド２．０ｇ、トリエチルアミン２．５ｇおよびピリジン−三酸化硫黄錯体３．３ｇから、実施例１の工程（２）と同様にして、標題化合物１．８ｇを得た。【０２４９】
（３）２−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ）エチル］イソインドール−１，３−ジオンの合成
［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エトキシ］アセトアルデヒド１．８ｇ、２．０Ｍフェニルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液３．９ｍｌから、実施例１の工程（３）と同様にして、標題化合物６９４ｍｇを得た。【０２５０】
（４）２−（２−｛２−フェニル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エトキシ｝エチル）イソインドール−１，３−ジオンの合成
２−［２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ）エチル］イソインドール−１，３−ジオン２６７ｍｇ、４−（トリフルオロメチル）フェノール２５３ｍｇ、トリフェニルホスフィン３６９ｍｇ及び、２．２Ｍジエチルアザジカルボン酸−トルエン溶液６７５μｌから、実施例１の工程（４）と同様にして、標題化合物２８４ｍｇを得た。【０２５１】
（５）２−｛２−フェニル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エトキシ｝エタンアミンの合成
２−（２−｛２−フェニル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エトキシ｝エチル）イソインドール−１，３−ジオン２７９ｍｇ、ヒドラジン−１水和物５６μｌから、実施例１の工程（５）と同様にして、標題化合物１４４ｍｇを得た。【０２５２】
実施例６４：１−｛５−フェニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチル｝ピペリジンの合成
実施例１で合成した５−フェニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン−１−アミン３４９ｍｇをアセトニトリル２２ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン２９２ｍｇおよび１，５−ジブロモペンタン１７３ｍｇを添加し、７０℃で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製することにより、標題化合物１３８ｍｇを得た。【０２５３】
実施例６５：１−｛５−フェニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチル｝ピロリジンの合成
実施例１で合成した５−フェニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン−１−アミン２９５ｍｇをアセトニトリル２０ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン２４８ｍｇおよび１，４−ジブロモブタン１３８ｍｇを添加し、７０℃で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製することにより、標題化合物６８ｍｇを得た。【０２５４】
実施例６６：（Ｒ）−５−フェニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン−１−アミン  フマル酸塩
（１）（Ｓ）−２−（５−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）イソインドール−１，３−ジオンおよび（Ｒ）−２−（５−アセトキシ−５−フェニルペンチル）イソインドール−１，３−ジオン合成
実施例１の工程（３）で得られた２−（５−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）イソインドール−１,３−ジオン（２．２ｇ）をジイソプロピルエーテル（７０ｍｌ）に溶解し、ビニルアセテート（３．９５ｍｌ）およびリパーゼＰＳ−ＩＭ（アマノ、２．２ｇ）を加え、室温で２日間、３５℃にて３日間撹拌した。反応液を濾過し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）にて精製することにより、白色固体の（Ｓ）−２−（５−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）イソインドール−１，３−ジオン（０．９ｇ）および無色液体の（Ｒ）−２−（５−アセトキシ−５−フェニルペンチル）イソインドール−１，３−ジオン（１．５ｇ）をそれぞれ得た。
（光学純度測定）
光学純度は、下記の分析条件にてキラルカラムで分析することにより確認した。なお、（Ｓ）−２−（５−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）イソインドール−１，３−ジオンは、ピリジン中で無水酢酸を反応させることにより得た（Ｓ）−２−（５−アセトキシ−５−フェニルペンチル）イソインドール−１，３−ジオンで光学純度を確認した。
＜分析結果＞
（Ｒ）−２−（５−アセトキシ−５−フェニルペンチル）イソインドール−１，３−ジオン
光学純度：９３％ｅｅ、保持時間：１２．０分
（Ｓ）−２−（５−アセトキシ−５−フェニルペンチル）イソインドール−１，３−ジオン
光学純度：９３％ｅｅ、保持時間：１５．２分
＜キラルカラム分析条件＞
・カラム：Chiralcel(登録商標) OJ-H（(株)ダイセル，４．６×１５０ｍｍ)
・測定波長：２３０ｎｍ
・流速：１．０ｍｌ／分
・温度：４０℃
・移動相：ｎ−ヘキサン／ＩＰＡ＝８／２【０２５５】
（２）（Ｒ）−２−（５−フェニル−５−[４−（トリフルオロメチル）フェノキシ]ペンチル）イソインドール−１,３−ジオンの合成
（Ｓ）−２−（５−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）イソインドール−１，３−ジオン（４８０．５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、４−（トリフルオロメチル）フェノール（３９２．２ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（６１８．８ｍｇ）を加え撹拌した。２．２Ｍアゾジカルボン酸ジエチル−トルエン溶液（１．１ｍｌ）を滴下し、室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）にて精製することにより、無色液体の標題化合物（５７３．０ｍｇ）を得た。
１H NMR(400MHz, CDCl3): δ: 7.83-7.84(m, 2H), 7.70-7.72(m, 2H), 7.40(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23-7.33(m, 5H), 6.86(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.12(dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 3.68(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.01-2.10(m, 1H), 1.85-1.94(m, 1H), 1.70-1.76(m, 2H), 1.43-1.66(m, 2H).【０２５６】
（３）（Ｒ）−５−フェニル−５−[４−（トリフルオロメチル）フェノキシ]ペンタン−１−アミンの合成
（Ｒ）−２−（５−フェニル−５−[４−（トリフルオロメチル）フェノキシ]ペンチル）イソインドール−１,３−ジオン（５６３．０ｍｇ）をエタノール（１２ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン−１水和物（１５４．０μｌ）を添加し、９０℃にて３．５時間撹拌した。固形物を濾去し、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝３：１：０．１）にて精製することにより、無色液体の標題化合物（３５４．７ｍｇ）を得た。
１H NMR(400MHz, CDCl3): δ: 7.42(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26-7.35(m, 5H), 6.88(d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.12(dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 2.76(t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.99-2.07(m, 1H), 1.82-1.89(m, 1H), 1.54-1.60(m, 3H), 1.42-1.50(m, 1H).
MS(ESI) m/z : 324.1[MH+], C18H20F3NO requires 323.35.【０２５７】
（４）（Ｒ）−５−フェニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン−１−アミン  フマル酸塩の合成
（Ｒ）−５−フェニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン−１−アミン（３５４．７ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、フマル酸（１１５．８ｍｇ）を添加し、室温にて１５分間撹拌した。反応液を濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。固体を濾取し、酢酸エチルにて洗浄し、減圧下乾燥することにより、白色固体の標題化合物（２７３．３ｍｇ）を得た。
１H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ: 7.55(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33-7.41(m, 4H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.06(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.42(s, 2H), 5.43(dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1H), 2.75(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.91-1.96(m, 1H), 1.76-1.85(m, 1H), 1.56-1.63(m, 2H), 1.46-1.53(m, 1H), 1.34-1.42(m, 1H).
MS(ESI) m/z : 324.4[MH+], C18H20F3NO requires 323.35.【０２５８】
実施例６７：（Ｓ）−５−フェニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン−１−アミン  フマル酸塩の合成
（１）（Ｒ）−２−（５−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）イソインドール−１，３−ジオン合成
実施例６６の工程（１）で得られた（Ｒ）−２−（５−アセトキシ−５−フェニルペンチル）イソインドール−１，３−ジオン（１．５ｇ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム（１．２ｇ）を添加後、室温にて４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を濾過後、減圧濃縮することにより、白色固体の標題化合物（１．２ｇ）を得た。
１H NMR(400MHz, CDCl3): δ: 7.83-7.84(m, 2H), 7.70-7.71(m, 2H), 7.26-7.33(m, 5H), 4.66-4.69(m, 1H), 3.67(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.68-1.84(m, 4H), 1.45-1.53(m, 1H), 1.32-1.45(m, 1H). 【０２５９】
（２）（Ｓ）−２−（５−フェニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチル）イソインドール−１，３−ジオンの合成
（Ｒ）−２−（５−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）イソインドール−１，３−ジオン（３００．１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、４−（トリフルオロメチル）フェノール（２４０．５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３８５．９ｍｇ）を加え撹拌した。２．２Ｍアゾジカルボン酸ジエチル−トルエン溶液（６８２μｌ）を滴下し、室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）にて精製することにより、無色液体の標題化合物（３９６．５ｍｇ）を得た。
１H NMR(400MHz, CDCl3): δ: 7.81-7.84(m, 2H), 7.69-7.73(m, 2H), 7.40(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23-7.31(m, 5H), 6.86(d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.12(dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 3.68(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.03-2.09(m, 1H), 1.85-1.94(m, 1H), 1.70-1.76(m, 2H), 1.54-1.63(m, 1H), 1.43-1.53(m, 1H).【０２６０】
（３）（Ｓ）−５−フェニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン−１−アミンの合成
（Ｓ）−２−（５−フェニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンチル）イソインドール−１，３−ジオン（３８２．７ｍｇ）をエタノール（８．５ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン−１水和物（１０４．８μｌ）を添加し、９０℃にて２．５時間撹拌した。固形物を濾去し、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝３：１：０．１）にて精製することにより、無色液体の標題化合物（２３７．１ｍｇ）を得た。
１H NMR(400MHz, CDCl3): δ: 7.42(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24-7.35(m, 5H), 6.88(d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.12(dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 2.74(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.99-2.06(m, 1H), 1.82-1.89(m, 1H), 1.53-1.56(m, 3H), 1.45-1.50(m, 1H).
MS(ESI) m/z : 324.1[MH+], C18H20F3NO requires 323.35.【０２６１】
（４）（Ｓ）−５−フェニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン−１−アミン  フマル酸塩の合成
（Ｓ）−５−フェニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ペンタン−１−アミン（２３７．１ｍｇ）をエタノール（７ｍｌ）に溶解し、フマル酸（７９．８ｍｇ）を添加し、室温にて１５分間撹拌した。反応液を濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル（５ｍｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。固体を濾取し、酢酸エチルにて洗浄し、減圧下乾燥することにより、白色固体の標題化合物（１６３．５ｍｇ）を得た。
１H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ: 7.55(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33-7.41(m, 4H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.06(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.39(s, 2H), 5.43(dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 2.75(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.91-1.96(m, 1H), 1.78-1.85(m, 1H), 1.46-1.62(m, 3H), 1.34-1.42(m, 1H).
MS(ESI) m/z : 324.1[MH+], C18H20F3NO requires 323.35.【０２６２】
実施例６８：（Ｒ）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−５−フェニルペンタン−１−アミン  フマル酸塩の合成
実施例６６の工程（１）で得られた（Ｓ）−２−（５−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）イソインドール−１，３−ジオンを用い、４−（トリフルオロメチル）フェノールの代わりに３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノールを用いて実施例６６の工程（２）と同様の方法を行い、その後、実施例６６の工程（３）および(４)と同様の方法を行って、実施例６８の化合物を得た。【０２６３】
実施例６９：（Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−５−フェニルペンタン−１−アミン  フマル酸塩の合成
実施例６７の工程（１）で得られた（Ｒ）−２−（５−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）イソインドール−１，３−ジオンを用い、４−（トリフルオロメチル）フェノールの代わりに３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノールを用いて実施例６７の工程（２）と同様の方法を行い、その後、実施例６７の工程（３）および(４)と同様の方法を行って、実施例６９の化合物を得た。【０２６４】
実施例７０：（Ｒ）−５−フェニル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ペンタン−１−アミン  フマル酸塩の合成
（１）５−クロロ−１−フェニルペンタン−１−オンの合成
塩化アルミニウム（１４１．９ｇ）を塩化メチレン（４８０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、５−クロロペンタノイルクロリド（１５０．２ｇ）を滴下し、１０分間撹拌した。そこにベンゼン（８３．１ｇ）のジクロロメタン溶液（１２０ｍｌ）を滴下し、室温にて４時間撹拌した。反応液を３６％塩酸（９０ｇ）、氷（２００ｇ）中に滴下し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過後、減圧濃縮することにより、薄黄色固体の標題化合物（１８４．０ｇ）を得た。
１H NMR(400MHz, CDCl3): δ: 7.95-7.97(m, 2H), 7.55-7.59(m, 1H), 7.45-7.49(m, 2H), 3.59(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.02(t, J = 6.8 Hz, 2H) 1.85-1.96(m, 4H).【０２６５】
（２）２−（５−オキソ−５−フェニルペンチル）イソインドール−１,３−ジオンの合成
５−クロロ−１−フェニルペンタン−１−オン（１８４．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９２０ｍｌ）に溶解し、フタルイミド（１５１．４ｇ）および炭酸カリウム（２５８．６ｇ）を加え、８０℃にて４時間撹拌した。反応液を放冷し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過後、減圧濃縮した。得られた粗体（２８４ｇ）にジイソプロピルエーテル（２８４０ｍｌ）を加え、室温にて４時間撹拌後、固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄し、減圧下乾燥することにより、薄黄色固体の標題化合物（１９３．０ｇ）を得た。
１H NMR(400MHz, CDCl3): δ: 7.94-7.96(m, 2H), 7.83-7.86(m, 2H), 7.70-7.73(m, 2H), 7.53-7.57(m, 1H), 7.43-7.47(m, 2H), 3.75-3.77(m, 2H), 3.04-3.07(m, 2H) 1.79-1.82(m, 4H).【０２６６】
（３）（Ｓ）−２−（５−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）イソインドール−１，３−ジオンの合成
２−（５−オキソ−５−フェニルペンチル）イソインドール−１，３−ジオン（５０．２ｇ）をテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）に溶解し、氷冷下、（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン（１．７Ｍヘプタン溶液）（２００ｍｌ）を４０分かけて滴下し、室温にて９０分間撹拌した。反応液を氷冷し、メタノール（１００ｍｌ）を加え、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）にて精製した。得られた目的物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、ヘキサン（３００ｍｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル：ヘキサン（１：３）にて洗浄し、減圧下乾燥することにより、白色固体の標題化合物（２８．２ｇ）を得た。
１H NMR(400MHz, CDCl3): δ: 7.82-7.85(m, 2H), 7.70-7.73(m, 2H), 7.25-7.34(m, 5H), 4.65-4.70(m, 1H), 3.67(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.68-1.90(m, 4H), 1.48-1.58(m, 1H), 1.36-1.44(m, 1H). 
[α]25D  -16.3°(c 0.86, CHCl3)
（光学純度測定）
標題化合物の光学純度は、ピリジン中無水酢酸を反応させることにより、（Ｓ）−２−（５−アセトキシ−５−フェニルペンチル）イソインドール−１，３−ジオンへ誘導化し、実施例６６の工程（１）と同様の条件でキラルカラム分析することにより９８％ｅｅであることを確認した。【０２６７】
（４）（Ｒ）−２−（５−フェニル−５−[４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ]ペンチル）イソインドール−１,３−ジオンの合成
（Ｓ）−２−（５−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）イソインドール−１，３−ジオン（２７．３ｇ）をトルエン（８８０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（２２．４ｇ）、トリフェニルホスフィン（３４．９ｇ）を加え撹拌した。１．９Ｍアゾジカルボン酸ジイソプロピル−トルエン溶液（７１ｍｌ）を滴下し、室温にて４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製することにより、無色液体の標題化合物（３４．１ｇ）を得た。
１H NMR(400MHz, CDCl3): δ: 7.81-7.84(m, 2H), 7.69-7.73(m, 2H), 7.23-7.39(m, 5H), 7.00(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77-6.80(m, 2H), 5.02(dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 3.66(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98-2.07(m, 1H), 1.83-1.91(m, 1H), 1.71-1.75(m, 2H), 1.43-1.69(m, 2H). 【０２６８】
（５）（Ｒ）−５−フェニル−５−[４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ]ペンタン−１−アミンの合成
（Ｒ）−２−（５−フェニル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ペンチル）イソインドール−１，３−ジオン（３４．１ｇ）をエタノール（６００ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン−１水和物（６．８ｍｌ）を添加し、８５℃にて４時間撹拌した。固形物を濾去し、減圧濃縮後、酢酸エチル（５００ｍｌ）及びヘキサン（５００ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、０．００５Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝３：１：０．１）にて精製することにより、無色液体の標題化合物（２２．４ｇ）を得た。
１H NMR(400MHz, CDCl3): δ: 7.24-7.36(m, 5H), 7.02(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79-6.82(m, 2H), 5.03(dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 2.69(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.97-2.03(m, 1H), 1.81-1.86(m, 1H), 1.48-1.51(m, 4H). 
MS(ESI) m/z : 340.1[MH+], C18H20F3NO2 requires 339.14.【０２６９】
（６）（Ｒ）−５−フェニル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ペンタン−１−アミン  フマル酸塩の合成
（Ｒ）−５−フェニル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ペンタン−１−アミン（１９．３ｇ）をエタノール（１１５０ｍｌ）に溶解し、フマル酸（６．０ｇ）を添加し、室温にて３０分間撹拌した。反応液を濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル：ヘキサン＝１：１（５００ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。固体を濾取し、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）にて洗浄し、減圧下乾燥することにより、白色固体の標題化合物（２１．３ｇ）を得た。
１H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ: 7.32-7.41(m, 4H), 7.24-7.27(m, 1H), 7.18(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94-6.98(m, 2H), 6.43(s, 2H), 5.31(dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1H), 2.75(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.88-1.93(m, 1H), 1.74-1.80(m, 1H), 1.56-1.63(m, 2H), 1.47-1.56(m, 1H), 1.33-1.42(m, 1H). 
MS(ESI) m/z : 340.1[MH+], C18H20F3NO2 requires 339.14.【０２７０】
実施例７１：（Ｓ）−５−フェニル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ペンタン−１−アミン  フマル酸塩の合成
実施例６７の工程（１）で得られた（Ｒ）−２−（５−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）イソインドール−１，３−ジオンを用い、４−（トリフルオロメチル）フェノールの代わりに４−（トリフルオロメトキシ）フェノールを用いて実施例６７の工程（２）と同様の方法を行い、その後、実施例６７の工程（３）および(４)と同様の方法を行って、実施例７１の化合物を得た。【０２７１】
実施例７２および７３
実施例１と同様の方法により、実施例７２および７３の化合物を得た。【０２７２】
実施例化合物の構造式とＮＭＲおよびＭＳデータを表１〜１８に示す。【０２７３】
【表１】
2014112646.tif 000016
【０２７４】
【表２】
2014112646.tif 000017
【０２７５】
【表３】
2014112646.tif 000018
【０２７６】
【表４】
2014112646.tif 000019
【０２７７】
【表５】
2014112646.tif 000020
【０２７８】
【表６】
2014112646.tif 000021
【０２７９】
【表７】
2014112646.tif 000022
【０２８０】
【表８】
2014112646.tif 000023
【０２８１】
【表９】
2014112646.tif 000024
【０２８２】
【表１０】
2014112646.tif 000025
【０２８３】
【表１１】
2014112646.tif 000026
【０２８４】
【表１２】
2014112646.tif 000027
【０２８５】
【表１３】
2014112646.tif 000028
【０２８６】
【表１４】
2014112646.tif 000029
【０２８７】
【表１５】
2014112646.tif 000030
【０２８８】
【表１６】
2014112646.tif 000031
【表１７】
2014112646.tif 000032
【０２８９】
【表１８】
2014112646.tif 000033
【０２９０】
実験例１．Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性評価試験
１）ＬＡＴ−１阻害活性およびＬＡＴ−２阻害活性
ヒトＬＡＴ−１安定発現細胞株およびＬＡＴ−２安定発現細胞株のアミノ酸取込みに対する抑制効果
ヒト胎児腎細胞由来培養細胞株ＨＥＫ２９３細胞に、リポフェクトアミン２０００（インビトロジェン社）を用いて、それぞれの遺伝子を発現する発現ベクターを導入した。Ｇ４１８を用いて耐性株を選択し、その中からヒトＬＡＴ−１もしくはＬＡＴ−２特異的なアミノ酸の取り込みを示したものをそれぞれの安定発現株として樹立した。
上記安定発現細胞を２４穴コラーゲンプレートに１．２ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで播き、４８時間後に細胞を、３７℃で保温した取り込みバッファー（Ｎａ２＋−ｆｒｅｅ  Ｈａｎｋ’ｓ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）ｐＨ７．４）で三度洗浄した。各試験化合物（０．１，１，３，１０，３０，１００，３００及び１０００μＭ）を添加し、３分間３７℃で保温した後、［１４Ｃ］Ｌ−ロイシンもしくはアラニン（１μＭ）を加え、１分間［１４Ｃ］Ｌ−ロイシンもしくはアラニン（１μＭ）の取込みを行い、冷やした取り込みバッファーで三回洗浄した。その後、細胞を５００μＬの０．１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で溶解し、２０μＬを用いてタンパク質濃度を測定し、残りを用いて取り込まれた放射活性を測定した。測定結果をタンパク質濃度で補正した。細胞アミノ酸取り込み活性の５０％を阻害する濃度に相応する阻害能５０％、即ち、ＩＣ５０として表した。本発明の代表実施例化合物のＩＣ５０（μＭ）値を下記表１９に示す。【０２９１】
【表１９】
2014112646.tif 000034
【０２９２】
また上記ヒトＬＡＴ−１安定発現細胞を２４穴コラーゲンプレートに１．２ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで播き、４８時間後に細胞を、３７度で保温した新たな培養液（ＭＥＭ培地（非必須アミノ酸含有））で三度洗浄した。各試験化合物（０．１，１，３，１０および３０μＭ）を添加し、３分間３７度で保温した後、［１４Ｃ］Ｌ−ロイシンを加え、１２０分間［１４Ｃ］Ｌ−ロイシンの取込みを培養液中で行い、冷やしたバッファー（Ｎａ２＋−ｆｒｅｅ  Ｈａｎｋ’ｓ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）ｐＨ７．４）で三回洗浄した。その後、細胞を５００μＬの０．１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で溶解し、２０μＬを用いてタンパク質濃度を測定し、残りを用いて取り込まれた放射活性を測定した。測定結果をタンパク質濃度で補正した。細胞アミノ酸取り込み活性の５０％を阻害する濃度に相応する阻害能５０％、即ち、ＩＣ５０として表した。本発明の代表実施例化合物のＩＣ５０（μＭ）値を下記表２０に示す。【０２９３】
【表２０】
2014112646.tif 000035
【０２９４】
２）ヒト膵癌由来培養細胞株ＭＩＡＰａＣａ−２細胞に対する増殖抑制効果
ＭＩＡＰａＣａ−２細胞を１２穴プレートに２，０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで播き、４８時間試験化合物を添加せずに培養した。培養開始４８時間後、各種試験化合物（０．０３，０．１，０．３，１，３，６，１０，３０，１００μＭ）を０．２％  ＤＭＳＯ存在下で添加し、その後経時間的に五日間にわたって２４時間ごとに細胞数を計測し、ＭＩＡＰａＣａ−２細胞の増殖に対する抑制効果をＴｒｙｐａｎ−Ｂｌｕｅ法で観察した。結果は、細胞増殖抑制活性の５０％を阻害する濃度に相応する阻害能５０％、即ち、ＩＣ５０として表した。本発明の代表実施例化合物のＩＣ５０（μＭ）値を表２１に示す。【０２９５】
【表２１】
2014112646.tif 000036
【０２９６】
実験例２．生物学的活性評価試験
ヒト膵癌由来培養細胞株ＭＩＡＰａＣａ−２細胞のヌードマウス皮下腫瘍に対する増大抑制効果【０２９７】
６週齢の雌ヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃ１−ｎｕ）の皮下にすでに異なった個体ヌードマウスに形成させた０．１ｇのＭＩＡＰａＣａ−２細胞由来の腫瘍組織を移植した。移植２日後より生理食塩水、各種試験化合物（１ｍｇ／ｋｇ）を５％ＭＣ懸濁液として１日１回、週７日経口投与した。腫瘍容積は経時間的変化を計測し、腫瘍容積（重量）は、Ｓａｗａ，Ｊｕｎ  Ｗｕ，Ｔａｋａａｋｉ  Ａｋａｉｋｅ，ａｎｄ  Ｈｉｒｏｓｈｉ  Ｍａｅｄａ（２０００）Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６０，６６６−６７１．）に記載の方法に従い、（長径×短径×短径）／２として算出した。
１５日から２１日間投与後の腫瘍体積をコントロール群と化合物投与群で比較し、腫瘍増殖抑制率として算出することで化合物の抗腫瘍作用を評価した。本化合物１ｍｇ／ｋｇを経口投与した場合の腫瘍増殖抑制率を下記表２２に示す。【０２９８】
【表２２】
2014112646.tif 000037
【０２９９】
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物                                    ３０  ｍｇ
２）微粉末セルロース                                    １０  ｍｇ
３）乳糖                                                １９  ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム                              １  ｍｇ
計  ６０  ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。【０３００】
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物                                    ３０  ｇ
２）乳糖                                                ５０  ｇ
３）トウモロコシデンプン                                １５  ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム                ４４  ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム                              １  ｇ
１０００錠    計  １４０  ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０３０１】
本発明化合物は、腫瘍細胞において高発現するＬＡＴ−１に対して選択的な阻害活性を有するので、抗癌剤として有用である。【０３０２】
本出願は、日本国で２０１３年１月２１日に出願された特願２０１３−００８７８５を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【国際調査報告】
2014112646.tif 000043
2014112646.tif 000044
2014112646.tif 000045
2014112646.tif 000046
2014112646.tif 000047
2014112646.tif 000048