(57)【要約】  形状保持性がより向上した有効成分含有粒子を提供すること。  有効成分を含有する第１画分、界面活性剤を含有する第２画分、並びに多糖類、及び２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体からなる群より選択される少なくとも１種の水溶性ポリマーを含有する、粒子。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分を含有する第１画分、界面活性剤を含有する第２画分、並びに多糖類、及び２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体からなる群より選択される少なくとも１種の水溶性ポリマーを含有する、粒子。
【請求項２】
前記第１画分の表面の一部又は全部が前記第２画分によって直接又は間接的に被覆されている、請求項１に記載の粒子。
【請求項３】
前記第１画分が前記水溶性ポリマーを含有する、請求項１又は２に記載の粒子。
【請求項４】
水分含有率が２０重量％以下である、請求項１〜３のいずれかに記載の粒子。
【請求項５】
前記水溶性ポリマーの分子量が２０００以上である、請求項１〜４のいずれかに記載の粒子。
【請求項６】
前記水溶性ポリマーの分子量が５００００以上である、請求項１〜５のいずれかに記載の粒子。
【請求項７】
前記多糖類がヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１〜６のいずれかに記載の粒子。
【請求項８】
前記２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体が疎水性モノマーとの共重合体である、請求項１〜６のいずれかに記載の粒子。
【請求項９】
前記有効成分と前記水溶性ポリマーとの重量比が１：０．０２〜１：５である、請求項１〜８のいずれかに記載の粒子。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の粒子を含む、製剤。
【請求項１１】
水分含有率が２０重量％以下である、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
有効成分と界面活性剤との重量比が１：３〜１：５０である、請求項１０又は１１に記載の製剤。
【請求項１３】
請求項１０〜１２のいずれかに記載の製剤を含有する、外用薬。
【請求項１４】
請求項１０〜１２のいずれかに記載の製剤を含有する、化粧品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分含有粒子、及びそれを含有する製剤、外用薬及び化粧品に関する。
【背景技術】
【０００２】
有効成分の体内への透過性を向上させるべく、各種技術が提案されている。例えば、特許文献１〜３では、親水性有効成分を含む相と界面活性剤を含む相とが結びついて集合体を形成してなる粒子（有効成分含有粒子）を用いた製剤、いわゆるＳ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ  ｉｎ  Ｏｉｌ）製剤について報告されている。この技術においては、界面活性剤によって、有効成分の体内への透過性を向上させつつ、且つ有効成分の体内動態を制御することが可能である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特許第４３４９６３９号公報
【特許文献２】特許第４８４３４９４号公報
【特許文献３】国際公開第２００５／０９４７８９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ただ、有効成分含有粒子には、製造直後はその形状が保たれてはいるものの、時間の経過と共にその形状が変化してしまい、これにより粒子から有効成分が漏出してしまうという問題がある。有効成分が漏出してしまうと、有効成分が結晶化し、これにより体内への透過性が低下してしまう。また、この問題は、温度がより高い条件下、例えば製剤化過程における加熱処理条件下では、より一層顕著になる。【０００５】
一方、有効成分含有粒子の形状保持性を向上させるために、ＢＳＡ等のタンパク質を安定化剤として粒子に配合することが提案されている（特許文献３等）。しかしながら、タンパク質は熱によって変性してしまうので、上記問題を考慮すると望ましくない。【０００６】
また、本発明者等は、ＢＳＡ等のタンパク質を安定化剤として用いた場合、比較的高い温度下では、早期に粒子の形状が変化してしまうことを見出した。このため、有効成分含有粒子の実用性をより向上させるためには、粒子の形状保持性の更なる向上が望まれる。【０００７】
以上を踏まえ、本発明は、形状保持性がより向上した有効成分含有粒子を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者等は、上記課題を解決するべく鋭意検討を重ね、有効成分を含有する第１画分、界面活性剤を含有する第２画分、並びに多糖類、及び２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体からなる群より選択される少なくとも１種の水溶性ポリマーを含有する粒子であれば、上記課題を解決できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいてさらなる試行錯誤を経て完成されたものであり、以下の態様を含む。
項１．  有効成分を含有する第１画分、界面活性剤を含有する第２画分、並びに多糖類、及び２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体からなる群より選択される少なくとも１種の水溶性ポリマーを含有する、粒子。
項２．  前記第１画分の表面の一部又は全部が前記第２画分によって直接又は間接的に被覆されている、項１に記載の粒子。
項３．  前記第１画分が前記水溶性ポリマーを含有する、項１又は２に記載の粒子。
項４．  水分含有率が２０重量％以下である、項１〜３のいずれかに記載の粒子。
項５．  前記水溶性ポリマーの分子量が２０００以上である、項１〜４のいずれかに記載の粒子。
項６．  前記水溶性ポリマーの分子量が５００００以上である、項１〜５のいずれかに記載の粒子。
項７．  前記多糖類がヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種である、項１〜６のいずれかに記載の粒子。
項８．  前記２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体が疎水性モノマーとの共重合体である、項１〜６のいずれかに記載の粒子。
項９．  前記有効成分と前記水溶性ポリマーとの重量比が１：０．０２〜１：５である、項１〜８のいずれかに記載の粒子。
項１０．  項１〜９のいずれかに記載の粒子を含む、製剤。
項１１．  水分含有率が２０重量％以下である、項１０に記載の製剤。
項１２．  有効成分と界面活性剤との重量比が１：３〜１：５０である、項１０又は１１に記載の製剤。
項１３．  項１０〜１２のいずれかに記載の製剤を含有する、外用薬。
項１４．  項１０〜１２のいずれかに記載の製剤を含有する、化粧品。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、特定の水溶性ポリマーによって形状保持性がより向上した有効成分含有粒子を提供することができる。本発明の粒子は、形状保持性に優れているが故に、製品の保存安定性に優れる。また、特定の水溶性ポリマーに、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を用いた場合には、さらに一層、高い経皮吸収性を発揮することが可能である。【００１０】
また、安定化剤として用いられている水溶性ポリマーは、粒子の製剤化過程等における高温条件下であっても、安定である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、試験例２で使用した薬物皮膚透過試験セルの簡略図である。
【図２】図２は、試験例３の結果を示す観察像である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書中において、「含有」なる表現については、「含む」、「実質的にからなる」という概念を含む。
【００１３】
１．  粒子
本発明は、有効成分を含有する第１画分、界面活性剤を含有する第２画分、並びに多糖類、及び２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体からなる群より選択される少なくとも１種の水溶性ポリマー（本明細書において、「本発明の水溶性ポリマー」と示すこともある）を含有する、粒子（本明細書において、「本発明の粒子」と示すこともある）に関する。以下、これについて説明する。
【００１４】
本発明の粒子は、有効成分を含有する第１画分と界面活性剤を含有する第２画分という少なくとも２つの画分、及び本発明の水溶性ポリマーを含む。
【００１５】
第１画分と第２画分とは、互いに（好ましくは分子間力によって）結び付きあって集合体を形成していればよい。本発明の粒子においては、有効成分の体内への吸収性及び徐放性の観点から、第１画分の表面の一部又は全部（例えば、第１画分の表面の３０％以上、好ましくは５０％以上、より好ましくは７０％以上、さらに好ましくは８５％以上、よりさらに好ましくは９５％以上、特に好ましくは９９％以上）が第２画分によって直接又は間接的に（好ましくは直接）被覆されていることが好ましい。粒子の態様の例として、第１画分がコア部、第２画分がコア部を包摂するシェル部に相当するコアシェル構造体が挙げられる。
【００１６】
本発明の粒子において、本発明の水溶性ポリマーは、第１画分、第２画分、及び第１画分と第２画分とを介在する画分（第３画分）のうちいずれに含まれていてもよい。ただ、限定的な解釈を望むものではないが、通常本発明の粒子は有効成分を含む水相と界面活性剤を含む油相のＷ／Ｏエマルションの乾燥によって得られるところ、本発明の水溶性ポリマーは製造過程においては有効成分と共に水相に存在すると考えられるので、本発明の粒子において、本発明の水溶性ポリマーは、第１画分に存在すると考えられる。この場合、本発明の水溶性ポリマーの第１画分における分布状態としては、特に制限されず、例えば、第１画分の表層部に、内層部の有効成分を被覆するように分布した状態、有効成分と混合された状態等が挙げられる。
【００１７】
本発明の粒子の個数平均粒子径は、特に制限されない。該個数平均粒子径は、例えば１ｎｍ〜８００ｎｍ、好ましくは１ｎｍ〜５００ｎｍ、より好ましくは１ｎｍ〜１００ｎｍである。
【００１８】
粒子の形状は、特に限定されない。該形状としては、例えば球状、ロッド状、回転楕円状等が挙げられる。
【００１９】
なお、本発明において、粒子の個数平均粒子径とは、溶媒（例えば、スクワラン等）分散時の動的光散乱法により、数平均径を算出したものとする。
【００２０】
粒子の水分含有率は、好ましくは２０重量％以下、より好ましくは１０重量％以下、さらに好ましくは５重量％以下、よりさらに好ましくは１重量％以下であり、特に好ましくは実質的に水を含有しない。すなわち、本発明の粒子は、Ｗ／Ｏエマルジョン中の粒子とは異なるものである。
【００２１】
なお、本発明においては、第１画分が固体であることが好ましい。この場合、後述する基剤中での安定性がより一層向上する。そのため、粒子を油相である基剤相中に分散させることで、Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ  ｉｎ  Ｏｉｌ）型の構造を有する製剤を形成することができる。
【００２２】
１．１  水溶性ポリマー
本発明の水溶性ポリマーは、多糖類、及び２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体からなる群より選択される少なくとも１種である。すなわち、本発明の水溶性ポリマーは、多糖類と、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体とのうち少なくとも一方のポリマーである。
【００２３】
限定的に解釈されることを望むものではないが、本発明の水溶性ポリマーが粒子の形状保持性を向上させるメカニズムは次のように考えられる。本発明の水溶性ポリマーは、単独では、通常、溶液中で折りたたまれて粒子状とはならず、フレキシブルな状態で存在することができる。一方、前述したように、本発明の水溶性ポリマーは、本発明の粒子の製造過程においては有効成分と共に水相に存在すると考えられる。そこでは、本発明の水溶性ポリマーは、その上記した性質（フレキシブルな状態で存在できる性質）を有するが故に、有効成分を絡め取るような状態、或いは有効成分を被覆するような状態で存在すると考えられる。このため、最終的に得られた本発明の粒子においても、本発明の水溶性ポリマーは、有効成分を絡め取るような状態、或いは有効成分を含む第１画分を被覆するような状態で存在すると考えられる。これにより、本発明の粒子においては、有効成分がより強固な状態で保持されており、結果としてより高い形状保持性が達成されると考えられる。
【００２４】
多糖類としては、特に制限されるものではないが、例えばヒアルロン酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラト硫酸等のムコ多糖類（特に、酸性ムコ多糖類）、及びこれらの塩が挙げられる。これらの中でも、より確実に本発明の効果が発揮されるという観点から、好ましくはヒアルロン酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸等、及びこれらの塩が挙げられ、より好ましくはヒアルロン酸、コンドロイチン等、及びこれらの塩が挙げられ、さらに好ましくはヒアルロン酸、及びその塩が挙げられる。
【００２５】
多糖類の塩としては、多糖類と塩を形成可能なものであれば特に限定されず、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、並びにカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられ、好ましくはアルカリ金属塩が挙げられ、より好ましくはナトリウム塩が挙げられる。
【００２６】
多糖類は、１種単独で用いることもできるし、任意の２種以上を組み合わせて用いることもできる。
【００２７】
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体は、構成モノマーが２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを有する限り特に限定されない。本明細書においては、これらを総称して、「リン脂質様水溶性ポリマー」と示すこともある。
【００２８】
リン脂質様水溶性ポリマーとしては、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン単独重合体、若しくは２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと疎水性モノマーとの共重合体が好ましい。２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン単独重合体は、構成モノマーが２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンのみである、該モノマーの重合体である限り特に限定されない。
【００２９】
疎水性モノマーは、最終的に得られる共重合体が、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものである限り制限されないが、好適な一例として、一般式（Ａ）：ＣＨ２＝Ｃ（−Ｒ１）−ＣＯＯ−Ｒ２で表されるモノマー（本明細書において、「モノマー（Ａ）」と示すこともある）が挙げられる。
【００３０】
一般式（Ａ）中、Ｒ１は、水素原子又はメチル基、好ましくはメチル基を示す。
【００３１】
また、一般式（Ａ）中、Ｒ１は、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。このようなアルキル基については、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が例示される。Ｒ２として、好ましくは炭素数１〜５のアルキル基、更に好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、特に好ましくは炭素数４のアルキル基（ｎ−ブチル基）が挙げられる。
【００３２】
モノマー（Ａ）の好適な例として、ブチルメタクリレート（ＢＭＡ；Ｒ１がメチル基、Ｒ２がｎ−ブチル基）、メチルメタクリレート（ＭＭＡ；Ｒ１がメチル基、Ｒ２がメチル基）、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ；Ｒ１がメチル基、Ｒ２がヒドロキシエチル基）；より好ましくは、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート；特に好ましくはブチルメタクリレートが例示される。
【００３３】
モノマー（Ａ）が塩の形態をとれる場合（例えば、Ｒ１が水素原子の場合）には、モノマー（Ａ）は塩であってもよい。モノマー（Ａ）の塩の形態としては、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩が例示される。
【００３４】
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと疎水性モノマーとの構成比は、使用するモノマーの構造等によって異なるが、通常、共重合体に対して、疎水性モノマーが５〜５０モル％、好ましくは１０〜４０モル％、更に好ましくは１５〜２５モル％が例示される。
【００３５】
リン脂質様水溶性ポリマーは、公知の合成方法に従って又は準じて製造したものを用いてもよいし、市販品、例えば日油株式会社製のＬｉｐｉｄｕｒｅシリーズを用いてもよい。
【００３６】
リン脂質様水溶性ポリマーは、１種単独で用いることもできるし、任意の２種以上を組み合わせて用いることもできる。
【００３７】
本発明においては、水溶性ポリマーとして、上記のようなリン脂質様水溶性ポリマーを用いることが好ましい。この場合、経皮吸収性をより一層高めつつ、形状保持性をより一層向上させることができる。
【００３８】
本発明の水溶性ポリマーの分子量は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものである限り制限されない。該分子量の下限は、本発明の粒子の形状保持性をより向上させることができるという観点から、より高い方が望ましく、例えば１０００、好ましくは２０００、より好ましくは１００００、さらに好ましくは５００００、よりさらに好ましくは２０００００、よりさらに好ましくは５０００００、よりさらに好ましくは１００００００である。一方、該分子量の上限は、本発明の粒子が形成される限りにおいて特に制限されず、例えば８００００００、好ましくは５００００００である。
【００３９】
１．２  第１画分
第１画分は、少なくとも有効成分を含む。
【００４０】
有効成分は、生理活性を有する成分である限りにおいて特に限定されない。好ましくは、その生理活性の発揮を目的として配合される成分である。この好ましい態様においては、生理活性を有するものの、配合量、配合方法等の観点から、その生理活性の発揮を目的として配合されていないものは、有効成分に包含されない。有効成分としては、例えば医薬品、化粧品等に有効成分として配合される成分が挙げられる。
【００４１】
医薬品に配合される有効成分としては、全身作用が求められるもの、及び局所作用が求められるもののいずれも用いることができる。
【００４２】
医薬品に配合される有効成分の具体例としては、特に限定されないが、例えば、認知症治療薬、抗てんかん薬、抗鬱薬、抗パーキンソン病薬、抗アレルギー薬、抗癌剤、糖尿病治療薬、降圧剤、ＥＤ治療薬、皮膚疾患薬、局所麻酔薬、並びにそれらの薬学上許容される塩等が挙げられる。より具体的には、メマンチン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ニトログリセリン、リドカイン、フェンタニル、男性ホルモン類、女性ホルモン類、ニコチン、クロミプラミン、ジフェンヒドラミン、ナルフラフィン、メトプロロール、フェソテロジン、バルデナフィル、タンドスピロン、ベラプロストナトリウム、タルチレリン、ルラシドン、ネファゾドン、リファキシミン、ベニジピン、ドキサゾシン、ニカルジピン、フォルモテロール、ロメリジン、アムロジピン、バルデナフィル、オクトレオチド、テリパラチド、ブクラデシン、クロモグリク酸、これらの薬学上許容される塩等が挙げられる。
【００４３】
薬学上許容される塩としては、特に制限されるものではなく、酸性塩及び塩基性塩のいずれも採用することができる。例えば酸性塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、塩基性塩の例として、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、並びにカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。上記有効成分の塩としては、例えば、メマンチン塩酸塩、塩酸ドネペジル、酒石酸リバスチグミン、臭化水素酸ガランタミン、クロミプラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ナルフラフィン塩酸塩、メトプロロール酒石酸塩、フェソテロジンフマル酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物、タンドスピロンクエン酸塩、ベラプロストナトリウム、ルラシドン塩酸塩、ネファゾドン塩酸塩、ベニジピン塩酸塩、ドキサゾシンメシル酸塩、ニカルジピン塩酸塩、フォルモテロールフマル酸塩、ロメリジン塩酸塩、アムロジピンベシル酸塩、バルデナフィル塩酸塩、オクトレオチド酢酸塩、テリパラチド酢酸塩、ブクラデシンナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム等が挙げられる。
【００４４】
化粧品に配合される有効成分としては、皮膚透過が求められるものであれば特に限定されず、例えば、ビタミンＣ、ビタミンＥ等のビタミン成分、ヒアルロン酸、セラミド、コラーゲン等の保湿成分、トラネキサム酸、アルブチン等の美白成分、ミノキシジル等の発毛成分、ＦＧＦ（線維芽細胞増殖因子）、ＥＧＦ（表皮細胞増殖因子）等の美容成分、並びにそれらの塩や誘導体等が挙げられる。
【００４５】
有効成分としては、親水性のものが好ましい。
【００４６】
有効成分は、親水性である場合、特に限定されないが、典型的には、以下の特性を有する：分子量が１００００以下であり、かつオクタノール水分配係数が−６〜６である。
【００４７】
上記において、分子量は、好ましくは、１０００以下である。分子量の下限は特に限定されないが、通常、５０以上である。
【００４８】
上記において、オクタノール水分配係数は、好ましくは、−３〜５であり、より好ましくは−１〜４である。
【００４９】
なお、本発明において、オクタノール水分配係数は、オクタノールとｐＨ７の水系緩衝液を入れたフラスコ中に薬物を添加後、振とうし、それぞれの相の薬物濃度から以下の式で算出したものとする。
【００５０】
オクタノール水分配係数＝Ｌｏｇ１０（オクタノール相中濃度／水相中濃度）
本発明の粒子に含まれる有効成分の量は、有効成分の種類にもよるが、例えば、原料仕込み重量として、０．１〜３０重量％（粒子に含まれる全原料の総重量を基準とする）とすることができる。
【００５１】
有効成分は、１種単独で用いることもできるし、任意の２種以上を組み合わせて用いることもできる。
【００５２】
第１画分は、有効成分に加えてさらに他の成分を少なくとも１種さらに含有していてもよい。他の成分としては、特に限定されないが、例えば、吸収促進剤、刺激低減剤及び防腐剤等が挙げられる。
【００５３】
吸収促進剤としては、特に限定されないが、具体的には、高級アルコール、Ｎ−アシルサルコシン及びその塩、高級モノカルボン酸、高級モノカルボン酸エステル、芳香族モノテルペン脂肪酸エステル、炭素数２〜１０の２価カルボン酸及びその塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル及びその塩、乳酸、乳酸エステル、並びにクエン酸等が挙げられる。吸収促進剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。吸収促進剤の第１画分における含有量は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、有効成分と吸収促進剤の重量比が、１：０．０１〜１：５０となるように配合することもできる。
【００５４】
刺激低減剤としては、特に限定されないが、具体的には、ハイドロキノン配糖体、パンテチン、トラネキサム酸、レシチン、酸化チタン、水酸化アルミニウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸水素ナトリウム、大豆レシチン、メチオニン、グリチルレチン酸、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ビタミンＥ及びその誘導体、ビタミンＣ及びその誘導体、ベンゾトリアゾール、没食子酸プロピル、並びにメルカプトベンズイミダゾール等が挙げられる。刺激低減剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。刺激低減剤の第１画分における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．１重量％〜５０重量％となるように配合することもできる。
【００５５】
防腐剤としては、特に限定されないが、具体的には、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、フェノキシエタノール及びチモール等が挙げられる。防腐剤の第１画分における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．０１重量％〜１０重量％となるように配合することもできる。防腐剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。
【００５６】
１．３  第２画分
第２画分は、少なくとも界面活性剤を含む。
【００５７】
界面活性剤は、ＨＬＢ（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ  Ｌｙｐｏｐｈｉｌｅ  Ｂａｌａｎｃｅの略）値の加重平均値が１０以下、好ましくは５以下、より好ましくは３以下のものを用いることができる。
【００５８】
本発明におけるＨＬＢ値は、乳化剤が親水性か親油性かを知る指標となるもので、０〜２０の値をとる。ＨＬＢ値が小さい程、親油性が強いことを示す。本発明においては下記Ｇｒｉｆｆｉｎ式より算出される。
【００５９】
ＨＬＢ値＝２０×｛（親水部分の分子量）／（全分子量）｝
ＨＬＢ値の加重平均値は、以下のようにして算出する。
【００６０】
例えば、ＨＬＢ値Ａ、Ｂ、Ｃの界面活性剤原料があり、それぞれの重量がｘ、ｙ、ｚであったときの加重平均値の算出式は、
（ｘＡ＋ｙＢ＋ｚＣ）÷（ｘ＋ｙ＋ｚ）である。
【００６１】
界面活性剤は、透過性の点で、融点が５０℃以下のものであれば好ましく、４０℃以下のものであればより好ましい。
【００６２】
界面活性剤は、特に限定されず、用途に応じて適宜選択できる。例えば、医薬品や化粧品として使用可能なもののなかから幅広く選択することができる。また、複数種の界面活性剤を併用してもよい。
【００６３】
界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤及び両性界面活性剤のいずれであってもよい。
【００６４】
非イオン性界面活性剤としては、特に限定されないが、脂肪酸エステル、脂肪アルコールエトキシレート、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、アルキルグリコシド及び脂肪酸アルカノールアミド、並びにポリオキシエチレンヒマシ油及び硬化ヒマシ油等が挙げられる。
【００６５】
脂肪酸エステルとしては、特に限定されないが、糖脂肪酸エステルが好ましい。具体的には、エルカ酸、オレイン酸、ラウリン酸、ステアリン酸及びベヘニン酸等の脂肪酸とショ糖とのエステル等が挙げられる。
【００６６】
その他の脂肪酸エステルとしては、特に限定されないが、グリセリン、ポリグリセリン、ポリオキシエチレングリセリン、ソルビタン、及びポリオキシエチレンソルビット等のうち少なくとも一種と脂肪酸とのエステル等が挙げられる。
【００６７】
陰イオン性界面活性剤としては、アルキル硫酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸エステル塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、脂肪酸塩及びリン酸エステル塩等が挙げられる。
【００６８】
陽イオン性界面活性剤としては、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩及びアミン塩類等が挙げられる。
【００６９】
両性界面活性剤としては、アルキルアミノ脂肪酸塩、アルキルベタイン及びアルキルアミンオキシド等が挙げられる。
【００７０】
界面活性剤としては、特に、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油及び硬化ヒマシ油が好ましく用いられる。
【００７１】
界面活性剤は、特に限定されないが、炭化水素鎖（アルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖等）を有するものであってもよい。炭化水素鎖長は、特に限定されないが、主鎖上の炭素原子数が８〜３０の中から幅広く選択でき、特に１０〜２４であれば好ましい。
【００７２】
炭化水素鎖を有する界面活性剤のみを用いる場合、あるいは炭化水素鎖を有する界面活性剤をその他の界面活性剤と組み合わせて用いる場合、有効成分と界面活性剤に含まれる炭化水素鎖の合計の重量比が、１：１〜１：７０であれば、本発明の粒子は、吸収性の持続性が優れている。この点では、同重量比を１：２〜１：７０又は１：２〜１：５０とすることが好ましく、１：３〜１：３０がより好ましく、１：５〜１：２０とすることが更により好ましい。
【００７３】
界面活性剤は、１種単独で用いることもできるし、任意の２種以上を組み合わせて用いることもできる。
【００７４】
第２画分は、界面活性剤に加えてさらに他の成分を少なくとも一種さらに含有していてもよい。他の成分としては、特に限定されないが、例えば、刺激低減剤、鎮痛剤、吸収促進剤、安定化剤及び防腐剤等が挙げられる。
【００７５】
刺激低減剤としては、特に限定されないが、具体的には、ハイドロキノン配糖体、パンテチン、トラネキサム酸、レシチン、酸化チタン、水酸化アルミニウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸水素ナトリウム、大豆レシチン、メチオニン、グリチルレチン酸、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ビタミンＥ及びその誘導体、ビタミンＣ及びその誘導体、ベンゾトリアゾール、没食子酸プロピル、並びにメルカプトベンズイミダゾール等が挙げられる。刺激低減剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。刺激低減剤の第２画分における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．１重量％〜５０重量％となるように配合することもできる。
【００７６】
鎮痛剤としては、特に限定されないが、具体的には、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、ジブカイン及びプリロカイン等の局所麻酔薬及びその塩等が挙げられる。鎮痛剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。鎮痛剤の第２画分における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．１重量％〜３０重量％となるように配合することもできる。
【００７７】
吸収促進剤としては、特に限定されないが、具体的には、高級アルコール、Ｎ−アシルサルコシン及びその塩、高級モノカルボン酸、高級モノカルボン酸エステル、芳香族モノテルペン脂肪酸エステル、炭素数２〜１０の２価カルボン酸及びその塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル及びその塩、乳酸、乳酸エステル、並びにクエン酸等が挙げられる。吸収促進剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。吸収促進剤の第２画分における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．１重量％〜３０重量％となるように配合することもできる。
【００７８】
安定化剤は、コアシェル構造を安定化させる作用を有し、コアシェル構造の意図せぬ早期の崩壊を防止し、有効成分の徐放効果を担保する役割を有する。
【００７９】
安定化剤としては、特に限定されないが、具体的には、脂肪酸及びその塩、メチルパラベン，プロピルパラベン等のパラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ペンジルアルコール，フェニルエチルアルコール等のアルコール類、チメロサール、無水酢酸、ソルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、プチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、酢酸トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール及び多糖類等が挙げられる。安定化剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。安定化剤の第２画分における含有量は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、ショ糖脂肪酸エステルと安定化剤の重量比が、１：０．０１〜１：５０となるように配合することもできる。
【００８０】
防腐剤としては、特に限定されないが、具体的には、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、フェノキシエタノール及びチモール等が挙げられる。防腐剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。防腐剤の第２画分における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、０．０１重量％〜１０重量％となるように配合することもできる。
【００８１】
２．  製剤
本発明の製剤は、少なくとも本発明の粒子を含有する。
【００８２】
本発明の製剤における本発明の粒子の含有割合は、特に制限されないが、好ましくは３５重量％以上、より好ましくは４５重量％以上である。
【００８３】
本発明の製剤における、有効成分と界面活性剤との重量比（有効成分重量：界面活性剤重量）は、本発明の効果が奏される範囲内において適宜設定することができるが、例えば１：２〜１：１００とすることができる。このとき、本発明の製剤は、体内への吸収性が優れている。この点では、該重量比を１：３〜１：５０とすることが好ましく、１：３〜１：３０とすることがより好ましい。
【００８４】
本発明の製剤における、有効成分と本発明の水溶性ポリマーとの重量比（有効成分重量：本発明の水溶性ポリマー重量）は、本発明の効果が奏される範囲内において適宜設定することができる。該重量比は、本発明の粒子の形状保持性をより高めることができるという観点から、例えば１：０．０１〜１：１０、好ましくは１：０．０２〜１：５、より好ましくは１：０．０５〜１：２、さらに好ましくは１：０．０８〜１：１．５である。
【００８５】
本発明の製剤は、有効成分の種類に応じて、外用薬（例えば皮膚外用薬、点眼薬、点鼻薬、座薬、口腔薬等）や化粧品等の幅広い用途に用いることができる。
【００８６】
本発明の製剤は、特に限定されないが、通常、１日〜１週間持続性であり、好ましい態様では１日〜１週間あたり１回適用されるように用いられる。
【００８７】
本発明の製剤が外用薬である場合、対象疾患は、有効成分の種類によって異なる。
【００８８】
本発明の製剤は、特に限定されず、貼付剤（プラスター剤、硬膏剤等のテープ剤（リザーバー型、マトリックス型等）、パップ剤、パッチ剤、マイクロニードル等）、軟膏剤、外用液剤（リニメント剤、ローション剤等）、スプレー剤（外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤等）、クリーム剤、ゲル剤、点眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤、坐剤、直腸用半固形剤、注腸剤等として使用できる。
【００８９】
本発明の製剤は、好ましくは、水分含有率が２０重量％以下であり、より好ましくは実質的に水を含有しない。これにより、本発明の粒子の形状保持性をより高めることが可能であり、該粒子が本来有する形状保持性と相まって、該粒子からの有効成分の漏出、ひいては有効成分の結晶化をさらに抑制することができ、結果としてさらに高い体内への吸収性を発揮することが可能である。この観点から、本発明の製剤は、水分含有率が２０重量％以下に調整される剤（より好ましくは実質的に水を含有しない剤）、例えばテープ剤、パッチ剤、軟膏剤、ゲル剤、点眼剤、眼軟膏剤等として使用されることが好ましい。
【００９０】
２．１  基剤相
本発明の製剤は、さらに基剤を含有する相（基剤相）を含有し、基剤相が本発明の粒子を含有するものであってもよい。このとき、上記粒子は、基剤相中に分散又は溶解している。
【００９１】
基剤は、特に限定されず、医薬品（特に外用薬）や化粧品として使用可能なもののなかから幅広く選択することができる。
【００９２】
上述したように、本発明の粒子は、第１画分が固体であることが好ましい。基剤相が油相である場合、このような粒子を油相である基剤相中に分散させることで、Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ  ｉｎ  Ｏｉｌ）型の製剤を形成することができる。Ｓ／Ｏ型の製剤は、例えば、後述するＷ／Ｏエマルションを乾燥する工程を含む製造方法により得られた粒子を、油相中に分散させることにより得ることができる。
【００９３】
基剤は、粒子を分散又は溶解させるのに適切なものの中から使用目的等に応じて適宜選択することができ、特に限定されない。
【００９４】
また、複数種の基剤を併用してもよい。
【００９５】
基剤としては、特に限定されず、油性基剤、水性基剤等が挙げられる。油性基剤としては、例えばエラストマー、植物油、動物油、中性脂質、合成油脂、ステロール誘導体、ワックス類、炭化水素類、モノアルコールカルボン酸エステル類、オキシ酸エステル類、多価アルコール脂肪酸エステル類、シリコーン類、高級アルコール類、高級脂肪酸類及びフッ素系油剤類等が挙げられる。水性基剤としては、水、（多価）アルコール等が挙げられる。
【００９６】
エラストマーとしては、特に限定されないが、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）、スチレン−エチレン・ブチレン−スチレンブロック共重合体（ＳＥＢＳ）、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）及びイソプレンゴム（ＩＲ）等のゴム系、シリコーンゴム等のシリコーン系、ウレタン系、アクリル系等が挙げられる。
【００９７】
植物油としては、特に限定されないが、例えば、大豆油、ゴマ油、オリーブ油、やし油、バーム油、こめ油、綿実油、ひまわり油、コメヌカ油、カカオ脂、コーン油、べに花油、ヒマシ油及びなたね油等が挙げられる。
【００９８】
動物油としては、特に限定されないが、例えば、ミンク油、タートル油、魚油、牛油、馬油、豚油及び鮫スクワラン等が挙げられる。
【００９９】
中性脂質としては、特に限定されないが、例えば、トリオレイン、トリリノレイン、トリミリスチン、トリステアリン及びトリアラキドニン等が挙げられる。
【０１００】
合成油脂としては、特に限定されないが、例えば、リン脂質及びアゾン等が挙げられる。
【０１０１】
ステロール誘導体としては、としては、特に限定されないが、例えば、ジヒドロコレステロール、ラノステロール、ジヒドロラノステロール、フィトステロール、コール酸及びコレステリルリノレート等が挙げられる。
【０１０２】
ワックス類としては、キャンデリラワックス、カルナウバワックス、ライスワックス、木ろう、みつろう、モンタンワックス、オゾケライト、セレシン、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス、ペトロラタム、フィッシャートロプシュワックス、ポリエチレンワックス及びエチレン・プロピレンコポリマー等が挙げられる。
【０１０３】
炭化水素類としては、流動パラフィン（ミネラルオイル）、重質流動イソパラフィン、軽質流動イソパラフィン、α−オレフィンオリゴマー、ポリイソブテン、水添ポリイソブテン、ポリブテン、スクワラン、オリーブ由来スクワラン、スクワレン、ワセリン及び固形パラフィン等が挙げられる。
【０１０４】
モノアルコールカルボン酸エステル類としては、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ヘキシルデシル、イソステアリン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、パルミチン酸オクチルドデシル、オクタン酸セチル、オクタン酸ヘキシルデシル、イソノナン酸イソトリデシル、イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸オクチル、イソノナン酸イソデシル、ネオペンタン酸イソデシル、ネオペンタン酸イソトリデシル、ネオペンタン酸イソステアリル、ネオデカン酸オクチルドデシル、オレイン酸オレイル、オレイン酸オクチルドデシル、リシノレイン酸オクチルドデシル、ラノリン脂肪酸オクチルドデシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、エルカ酸オクチルドデシル、イソステアリン酸硬化ヒマシ油、オレイン酸エチル、アボカド油脂肪酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、イソステアリン酸イソプロピル、ラノリン脂肪酸イソプロピル、セバチン酸ジエチル、セバチン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジオクチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジブチルオクチル、アジピン酸ジイソブチル、コハク酸ジオクチル及びクエン酸トリエチル等が挙げられる。
【０１０５】
オキシ酸エステル類としては、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル及びモノイソステアリン酸水添ヒマシ油等が挙げられる。
【０１０６】
多価アルコール脂肪酸エステル類としては、トリオクタン酸グリセリル、トリオレイン酸グリセリル、トリイソステアリン酸グリセリル、ジイソステアリン酸グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸／ミリスチン酸／ステアリン酸）グリセリル、水添ロジントリグリセリド（水素添加エステルガム）、ロジントリグリセリド（エステルガム）、ベヘン酸エイコサン二酸グリセリル、トリオクタン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、ジオクタン酸ネオペンチルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジオクタン酸２−ブチル−２−エチル−１，３−プロパンジオール、ジオレイン酸プロピレングリコール、テトラオクタン酸ペンタエリスリチル、水素添加ロジンペンタエリスリチル、トリエチルヘキサン酸ジトリメチロールプロパン、（イソステアリン酸／セバシン酸）ジトリメチロールプロパン、トリエチルヘキサン酸ペンタエリスリチル、（ヒドロキシステアリン酸／ステアリン酸／ロジン酸）ジペンタエリスリチル、ジイソステアリン酸ジグリセリル、テトライソステアリン酸ポリグリセリル、ノナイソステアリン酸ポリグリセリル−１０、デカ（エルカ酸／イソステアリン酸／リシノレイン酸）ポリグリセリル−８、（ヘキシルデカン酸／セバシン酸）ジグリセリルオリゴエステル、ジステアリン酸グリコール（ジステアリン酸エチレングリコール）、ジネオペンタン酸３−メチル−１，５−ペンタンジオール及びジネオペンタン酸２，４−ジエチル−１，５−ペンタンジオール等が挙げられる。
【０１０７】
シリコーン類としては、ジメチコン（ジメチルポリシロキサン）、高重合ジメチコン（高重合ジメチルポリシロキサン）、シクロメチコン（環状ジメチルシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン）、フェニルトリメチコン、ジフェニルジメチコン、フェニルジメチコン、ステアロキシプロピルジメチルアミン、（アミノエチルアミノプロピルメチコン／ジメチコン）コポリマー、ジメチコノール、ジメチコノールクロスポリマー、シリコーン樹脂、シリコーンゴム、アミノプロピルジメチコン又はアモジメチコン等のアミノ変性シリコーン、カチオン変性シリコーン、ジメチコンコポリオール等のポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、糖変性シリコーン、カルボン酸変性シリコーン、リン酸変性シリコーン、硫酸変性シリコーン、アルキル変性シリコーン、脂肪酸変性シリコーン、アルキルエーテル変性シリコーン、アミノ酸変性シリコーン、ペプチド変性シリコーン、フッ素変性シリコーン、カチオン変性又はポリエーテル変性シリコーン、アミノ変性又はポリエーテル変性シリコーン、アルキル変性又はポリエーテル変性シリコーン及びポリシロキサン・オキシアルキレン共重合体等が挙げられる。
【０１０８】
高級アルコール類としては、セタノール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アラキルアルコール、ベヘニルアルコール、ホホバアルコール、キミルアルコール、セラキルアルコール、バチルアルコール、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール、２−オクチルドデカノール及びダイマージオール等が挙げられる。
【０１０９】
高級脂肪酸類としては、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレイン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、イソヘキサデカン酸、アンテイソヘンイコサン酸、長鎖分岐脂肪酸、ダイマー酸及び水素添加ダイマー酸等が挙げられる。
【０１１０】
フッ素系油剤類としては、パーフルオロデカン、パーフルオロオクタン及びパーフルオロポリエーテル等が挙げられる。
【０１１１】
（多価）アルコールとしては、エタノール、イソプロパノール、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【０１１２】
また、その他の基剤としては、特に限定されないが、貼付剤（プラスター剤、硬膏剤等のテープ剤（リザーバー型、マトリックス型等）、パップ剤、パッチ剤、マイクロニードル等）、軟膏剤、外用液剤（リニメント剤、ローション剤等）、スプレー剤（外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤等、クリーム剤、ゲル剤、点眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤、坐剤、直腸用半固形剤、注腸剤等に使用される基剤等が挙げられる。
【０１１３】
２．２  その他の添加成分
本発明の製剤は、その剤形や使用目的等に応じて、その他の添加成分を含有していてもよい。
【０１１４】
添加成分としては、特に限定されないが、賦形剤、着色剤、滑沢剤、結合剤、乳化剤、増粘剤、湿潤剤、安定剤、保存剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、ゲル化剤、粘着剤、酸化防止剤、吸収促進剤、刺激緩和剤、防腐剤、キレート剤及び分散剤等が挙げられる。
【０１１５】
また、本発明の製剤は、上記基剤相を含有しない場合は粒子が、又は上記基剤相を含有する場合は粒子を含有した状態の基剤相が（以下、これらを総称して「粒子含有基本成分」ということがある。）、さらに他の成分に分散されているものであってもよい。この場合、本発明の製剤は、粒子もしくは粒子含有基本成分が完全溶解しない成分に、粒子もしくは粒子含有基本成分を混合分散又はエマルション化等させることにより提供される。剤型により適宜選択することができ、特に限定されないが、例えば、貼付剤（プラスター剤、硬膏剤等のテープ剤（リザーバー型、マトリックス型等）、パップ剤、パッチ剤、マイクロニードル等）、軟膏剤、外用液剤（リニメント剤、ローション剤等）、スプレー剤（外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤等）、クリーム剤、ゲル剤、点眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤、坐剤、直腸用半固形剤、注腸剤等として提供するため、それぞれの剤型に使用される基剤等に、粒子もしくは粒子含有基本成分を混合分散又はエマルション化等させることができる。
特に、本発明の粒子は、６０℃以上の製剤の製造工程においても安定である。そのため、６０℃以上の製剤の製造工程を含む貼付剤等に用いた場合には、６０℃以上の温度における製造時の安定性もより一層高めることができる。
【０１１６】
３．  粒子及び製剤の製造方法
本発明の粒子は、特に限定されないが、例えば水相に有効成分及び本発明の水溶性ポリマーを含有するＷ／Ｏエマルションを乾燥する工程を含む方法によって、製造することができる。
【０１１７】
水相に有効成分及び本発明の水溶性ポリマーを含有するＷ／Ｏエマルションは、例えば有効成分及び水溶性ポリマーを含有する水性溶媒（例えば水、緩衝水溶液等）と、界面活性剤を含有する油性溶媒（例えばシクロヘキサン、ヘキサン、トルエン等）とを混合することによって得ることができる。有効成分を含有する水性溶媒は、有効成分の他に、必要に応じて吸収促進剤、刺激低減剤等の添加成分を含有していてもよい。界面活性剤を含有する油性溶媒は、有効成分の他に、必要に応じて、刺激低減剤、鎮痛剤、吸収促進剤、安定化剤等の添加成分を含有していてもよい。混合の方法としては、Ｗ／Ｏエマルションを形成できる方法である限り特に限定されず、例えばホモジナイザー等による撹拌が挙げられる。ホモジナイザー撹拌時の条件は、例えば、５０００〜５００００ｒｐｍ程度、より好ましくは、１００００〜３００００ｒｐｍ程度である。
【０１１８】
上記Ｗ／Ｏエマルションにおける有効成分と界面活性剤との重量比（有効成分重量：界面活性剤重量）は、例えば１：２〜１：１００、好ましくは１：３〜１：５０、より好ましくは１：３〜１：３０である。
【０１１９】
上記Ｗ／Ｏエマルションにおける有効成分と本発明の水溶性ポリマーとの重量比（有効成分重量：本発明の水溶性ポリマー重量）は、例えば１：０．０１〜１：１０、好ましくは１：０．０２〜１：５、より好ましくは１：０．０５〜１：２、さらに好ましくは１：０．０８〜１：１．５である。
【０１２０】
上記Ｗ／Ｏエマルションの乾燥の方法としては、該エマルション中の溶媒（水性溶媒及び油性溶媒）を除去できる方法である限り特に限定されず、例えば凍結乾燥、減圧乾燥等が、好ましくは凍結乾燥が挙げられる。粒子の生成は、その乾燥後に、必要に応じてミリスチン酸イソプロピル等の基剤に分散させて、粒度測定や光学顕微鏡を用いて確認することができる。
【０１２１】
本発明の粒子はそのまま用いてもよいが、上記基剤等に分散して用いてもよい。
【０１２２】
また、本発明の粒子を用いて、例えば、溶液塗工法より製剤を製造できる。溶液塗工法では、本発明の粒子及び基剤に加えてさらに所望により吸収促進剤、増粘剤及びゲル化剤等の添加成分を所定の割合になるようにヘキサン、トルエン又は酢酸エチル等の溶剤に添加し、攪拌して均一な溶液を調製する。溶液中の固形分濃度は、好ましくは１０〜８０重量％、より好ましくは２０〜６０重量％である。
【０１２３】
次に、各成分を含有する上記溶液を、例えばナイフコーター、コンマコーター又はリバースコーターなどの塗工機を用いて、剥離ライナー（シリコーン処理したポリエステルフィルム等）上に均一に塗布し、乾燥して薬剤含有層を完成させ、該層の上に支持体をラミネートすることにより、製剤を得ることができる。支持体の種類によっては、支持体に上記層を形成した後、上記層の表面に剥離ライナーをラミネートしても良い。
【０１２４】
また、別の方法としては、例えば、本発明の粒子に必要に応じて基剤や吸収促進剤、安定剤、増粘剤及びゲル化剤等の添加成分を加えて混合し、用途に応じて、ガーゼ若しくは脱脂綿等の天然織物部材、ポリエステル若しくはポリエチレン等の合成繊維織物部材、又はこれらを適宜組み合わせて織布若しくは不織布等に加工したもの、又は透過性膜等に積層や含浸等して保持させた状態とし、さらに粘着カバー材等で覆って使用することもできる。
【０１２５】
このようにして得られた製剤は、使用用途に応じて楕円形、円形、正方形、長方形などの形状に適宜裁断する。また、必要に応じて周辺に粘着剤相等を設けてもよい。
【０１２６】
また、別の方法としては、例えば、点眼型製剤を製造できる。点眼液には、汎用されている技術を用い、本発明の粒子に必要に応じて製薬学的に許容される添加剤を添加することができ、有効成分の濃度としては０．０００１〜５重量％であるが、０．０００５〜３重量％が好ましく、０．００１〜１重量％が特に好ましく、製剤液はろ過滅菌またはその他の滅菌処理を行なうことができる。滅菌方法は、得られた製剤液を滅菌できる方法であれば特に限定されないが、好ましくは、ポアサイズ０．１〜０．５μｍのろ過滅菌フィルターを用いてろ過するろ過滅菌である。
【実施例】
【０１２７】
以下に、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。【０１２８】
実施例１（有効成分：ヒアルロン酸Ｎａ：界面活性剤＝１：０．１：３０）
メマンチン塩酸塩（東京化成工業社製）０．１ｇ及びヒアルロン酸Ｎａ（キッコーマンバイオケミファ社製、分子量８００００）０．０１ｇを４０ｇの純水に溶解し、これに、ショ糖ラウリル酸エステル（三菱化学フーズ社製、Ｌ−１９５；ＨＬＢ値１）３．０ｇをシクロヘキサン８０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザー撹拌（１００００ｒｐｍ）した。この後に２日間凍結乾燥し、有効成分、界面活性剤、及びヒアルロン酸Ｎａを含有する粒子を得た。得られた粒子１５０ｍｇを８５０ｍｇのイソノナン酸イソトリデシル（高級アルコール工業社製、ＫＡＫ１３９；ＳＰ値８．２）に分散し、製剤を製造した。【０１２９】
実施例２（有効成分：ヒアルロン酸Ｎａ：界面活性剤＝１：０．１：３０）
ヒアルロン酸Ｎａ（キッコーマンバイオケミファ社製、分子量８００００）に代えてヒアルロン酸Ｎａ（キッコーマンバイオケミファ社製、分子量６０００００）を用いる以外は、実施例１と同様にして製剤を製造した。【０１３０】
実施例３（有効成分：ヒアルロン酸Ｎａ：界面活性剤＝１：０．１：３０）
ヒアルロン酸Ｎａ（キッコーマンバイオケミファ社製、分子量８００００）に代えてヒアルロン酸Ｎａ（和光純薬工業社製、分子量１００００００）を用いる以外は、実施例１と同様にして製剤を製造した。【０１３１】
比較例１（有効成分：界面活性剤＝１：３０）
ヒアルロン酸Ｎａ（キッコーマンバイオケミファ社製、分子量８００００）を加えない以外は、実施例１と同様にして製剤を製造した。【０１３２】
比較例２（有効成分：ＢＳＡ：界面活性剤＝１：０．１：３０）
ヒアルロン酸Ｎａ（キッコーマンバイオケミファ社製、分子量８００００）０．０１ｇに代えてＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製）０．０１ｇを用いる以外は、実施例１と同様にして製剤を製造した。【０１３３】
比較例３（有効成分：ＢＳＡ：界面活性剤＝１：０．２：３０）
ヒアルロン酸Ｎａ（キッコーマンバイオケミファ社製、分子量８００００）０．０１ｇに代えてＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製）０．０２ｇを用いる以外は、実施例１と同様にして製剤を製造した。【０１３４】
比較例４（有効成分：ＢＳＡ：界面活性剤＝１：０．５：３０）
ヒアルロン酸Ｎａ（キッコーマンバイオケミファ社製、分子量８００００）０．０１ｇに代えてＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製）０．０５ｇを用いる以外は、実施例１と同様にして製剤を製造した。【０１３５】
比較例５（有効成分：ＢＳＡ：界面活性剤＝１：０．８：３０）
ヒアルロン酸Ｎａ（キッコーマンバイオケミファ社製、分子量８００００）０．０１ｇに代えてＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製）０．０８ｇを用いる以外は、実施例１と同様にして製剤を製造した。【０１３６】
試験例１：形状安定性試験１
実施例１〜３及び比較例１〜５の製剤を４０℃で保管した。保管開始後、定期的に製剤中の粒子の状態を光学顕微鏡で観察し、該粒子の形状が変化するまでの期間を測定した。該期間が長ければ長い程、粒子の形状安定性が高いことを示す。結果を表１に示す。【０１３７】
【表１】
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【０１３８】
Ｃ成分としてヒアルロン酸Ｎａを加えて得られた粒子（実施例１〜３）は、Ｃ成分を加えない場合（比較例１）に比べて、より長期間に亘って形状が安定であった。また、Ｃ成分としてヒアルロン酸Ｎａを加えて得られた粒子（実施例１〜３）は、Ｃ成分としてＢＳＡを同量加えた場合（比較例２）に比べて、より長期間に亘って形状が安定であった。【０１３９】
試験例２：ヘアレスラット皮膚透過性試験
薬物皮膚透過試験セル（図１）にヘアレスラット皮膚（日本エスエルシー社、ＨＷＹ／Ｓｌｃ  ８週齢より摘出）をセットした。この装置の上部に実施例１〜３及び比較例３〜５の製剤を２ｇ（約７．０７ｃｍ２）適用し、下部のレセプター層においては、蒸留水中にＮａＨ２ＰＯ４を５×１０−４Ｍ、Ｎａ２ＨＰＯ４を２×１０−４Ｍ、ＮａＣｌを１．５×１０−４Ｍ、硫酸ゲンタマイシン（和光純薬社製、Ｇ１６５８）を１０ｐｐｍ含有させた液をＮａＯＨでｐＨ７．２に調整した緩衝液をいれ、試験開始後より３２℃に保たれた恒温槽中に装置を設置した。試験開始後、４８時間後に下部のレセプター層より槽中の液のうち１ｍｌを採取し直後に、同じ組成の液を１ｍｌ補充した。回収した各々のレセプター液試料にメタノールを添加して溶出脂質等を抽出し遠心分離した後に、上清中のメマンチン塩酸塩濃度を、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により定量した（装置：島津製作所社製  ＧＣ−２０１４Ｐｌｕｓ、使用カラム：日本電子社製  ＺＢ−１  ３０ｍ長、内径０．３２ｍｍ）。【０１４０】
算出された４８時間後累積透過量（ｍｇ／ｃｍ２）を、上記表１に示す。実施例１〜３は比較例３〜５に比べて同等以上の透過性を示した。【０１４１】
実施例４
ドネペジル塩酸塩（カネダ社製）０．２ｇ及びリン脂質様水溶性ポリマー（日油社製、薬添Ｌｉｐｉｄｕｒｅ−ＰＭＢ、分子量約６０万）０．２ｇを４０ｇの純水に溶解し、これに、ショ糖オレイン酸エステル（三菱化学フーズ社製、Ｏ−１７０；ＨＬＢ値１）３．０ｇをシクロヘキサン８０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザー撹拌（１００００ｒｐｍ）した。この後に２日間凍結乾燥し、有効成分、界面活性剤、及びリン脂質様水溶性ポリマーを含有する粒子を得た。【０１４２】
得られた粒子３０重量部にスチレン−イソプレン−スチレン・ブロック共重合体（ＳＩＳ、日本ゼオン社製、Ｑｕｉｎｔａｃ  ３５２０）２０重量部、脂環族飽和炭化水素樹脂（荒川化学社製、アルコンＰ１１５）１０重量部、流動パラフィン（和光純薬社製、密度０．８００〜０．８３５ｇ／ｍＬ）４０重量部を配合し、固形分の濃度が３０重量％になるようにシクロヘキサンを加えた後、均一になるまで混合して、粘着層溶液を調整した。【０１４３】
次に、厚さ３８μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムからなる剥離基材の一面にシリコーンが塗布されることにより離型処理が施された剥離シートを用意した。この剥離シートの離型処理面に粘着層溶液を塗布し、６０℃で３０分間乾燥させることにより、剥離シートの離型処理面に粘着層が形成された積層体を作製した。そして、厚さ３８μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムからなる支持体を用意した。この支持体の一面と、上記積層体の粘着層とが対向するように重ね合わせて、積層体の粘着層を支持体に転写させて積層一体化させることによってテープ剤を製造した。【０１４４】
比較例６
リン脂質様水溶性ポリマーを加えない以外は、実施例４と同様にしてテープ剤を製造した。【０１４５】
試験例３：安定性試験２
実施例４及び比較例６のテープ剤を室温で１０日間保管した後、テープ剤の表面を光学顕微鏡で観察した。観察像を図２に示す。【０１４６】
図２に示されるように、粒子にリン脂質様水溶性ポリマーを加えない場合（比較例６）では、結晶析出が観察された。これは、粒子の形状変化により有効成分が漏出して析出したためと考えられる。一方、粒子にリン脂質様水溶性ポリマーを加えた場合（実施例４）は、結晶析出が観察されなかったことから、粒子の形状が安定であることが示唆された。【０１４７】
実施例５（有効成分：リン脂質様水溶性ポリマー：界面活性剤＝１：０．５：１５）
ドネペジル塩酸塩（カネダ社製）０．２ｇ及びリン脂質様水溶性ポリマー（日油社製、薬添Ｌｉｐｉｄｕｒｅ−ＰＭＢ、分子量約６０万）０．１ｇを４０ｇの純水に溶解し、これに、ショ糖エルカ酸エステル（三菱化学フーズ社製、商品名「ＥＲ−２９０」；ＨＬＢ値２）３．０ｇをシクロヘキサン８０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザー撹拌（１００００ｒｐｍ）した。この後に２日間凍結乾燥し、有効成分、界面活性剤、及びリン脂質様水溶性ポリマーを含有する粒子を得た。得られた粒子２２５ｍｇを６７４ｍｇのプラスチベース（大正製薬社製、日本薬局方）と１０１ｍｇのミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ、和光純薬社製）の混合基剤に分散し、製剤を製造した。【０１４８】
実施例６（有効成分：リン脂質様水溶性ポリマー：界面活性剤＝１：０．５：１５）
実施例５で得られた粒子１５０ｍｇを７４８ｍｇのプラスチベース（大正製薬社製、日本薬局方）と１０２ｍｇのミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ、和光純薬社製）の混合基剤に分散したこと以外は、実施例５と同様にして製剤を製造した。【０１４９】
実施例７（有効成分：リン脂質様水溶性ポリマー：界面活性剤＝１：０．５：１５）
実施例５で得られた粒子７５ｍｇを８２３ｍｇのプラスチベース（大正製薬社製、日本薬局方）と１０２ｍｇのミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ、和光純薬社製）の混合基剤に分散したこと以外は、実施例５と同様にして製剤を製造した。【０１５０】
比較例７（有効成分：界面活性剤＝１：１５）
リン脂質様水溶性ポリマーを用いなかったこと以外は、実施例５と同様にして製剤を製造した。【０１５１】
比較例８（有効成分：界面活性剤＝１：１５）
リン脂質様水溶性ポリマーを用いなかったこと以外は、実施例６と同様にして製剤を製造した。【０１５２】
比較例９（有効成分：界面活性剤＝１：１５）
リン脂質様水溶性ポリマーを用いなかったこと以外は、実施例７と同様にして製剤を製造した。【０１５３】
実施例５〜７及び比較例７〜９で得られた製剤について、上記試験例１（形状安定性試験１）及び上記試験例２（ヘアレスラット皮膚透過性試験）に従って、粒子の形状が変化するまでの期間及び４８時間後累積透過量を評価した。結果を下記の表２に示す。【０１５４】
【表２】
2017111059.tif 000004
【０１５５】
表２から明らかなように、リン脂質様水溶性ポリマーを加えて得られた粒子（実施例５〜７）は、リン脂質様水溶性ポリマーを加えない場合（比較例７〜９）に比べて、より長期間に亘って形状が安定であった。【０１５６】
実施例８
ドネペジル塩酸塩（カネダ社製）０．２ｇ及びヒアルロン酸Ｎａ（キッコーマンバイオケミファ社製、分子量６０００００）０．０２ｇを４０ｇの純水に溶解し、これに、ショ糖エルカ酸エステル（三菱化学フーズ社製、商品名「ＥＲ−２９０」；ＨＬＢ値２）３．０ｇをシクロヘキサン８０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザー撹拌（１００００ｒｐｍ）した。この後に２日間凍結乾燥し、有効成分、界面活性剤、及びリン脂質様水溶性ポリマーを含有する粒子を得た。【０１５７】
得られた粒子３０重量部にスチレン−イソプレン−スチレン・ブロック共重合体（ＳＩＳ、日本ゼオン社製、Ｑｕｉｎｔａｃ  ３５２０）３０重量部、脂環族飽和炭化水素樹脂（荒川化学社製、アルコンＰ１００）２０重量部、流動パラフィン（和光純薬社製、密度０．８００〜０．８３５ｇ／ｍＬ）２０重量部を配合し、固形分の濃度が３０重量％になるようにシクロヘキサンを加えた後、均一になるまで混合して、粘着層溶液を調整した。【０１５８】
次に、厚さ３８μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムからなる剥離基材の一面にシリコーンが塗布されることにより離型処理が施された剥離シートを用意した。この剥離シートの離型処理面に粘着層溶液を塗布し、６０℃で３０分間乾燥させることにより、剥離シートの離型処理面に粘着層が形成された積層体を作製した。そして、厚さ３８μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムからなる支持体を用意した。この支持体の一面と、上記積層体の粘着層とが対向するように重ね合わせて、積層体の粘着層を支持体に転写させて積層一体化させることによってテープ剤を製造した。【０１５９】
実施例９
実施例８のヒアルロン酸Ｎａの代わりにヒアルロン酸Ｎａ（和光純薬工業社製、分子量１００００００）を用いたこと以外は、実施例８と同様にしてテープ剤を製造した。【０１６０】
実施例１０
実施例８のヒアルロン酸Ｎａの代わりにリン脂質様水溶性ポリマー（日油社製、薬添Ｌｉｐｉｄｕｒｅ−ＰＭＢ、分子量約６０万）を用いたこと以外は、実施例８と同様にしてテープ剤を製造した。【０１６１】
実施例１１
ドネペジル塩酸塩（カネダ社製）０．２ｇ及びリン脂質様水溶性ポリマー（日油社製、薬添Ｌｉｐｉｄｕｒｅ−ＰＭＢ、分子量約６０万）０．２ｇを４０ｇの純水に溶解し、これに、ショ糖エルカ酸エステル（三菱化学フーズ社製、商品名「ＥＲ−２９０」；ＨＬＢ値２）３．０ｇをシクロヘキサン８０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザー撹拌（１００００ｒｐｍ）した。この後に２日間凍結乾燥し、有効成分、界面活性剤、及びリン脂質様水溶性ポリマーを含有する粒子を得た。【０１６２】
得られた粒子３０重量部にスチレン−イソプレン−スチレン・ブロック共重合体（ＳＩＳ、日本ゼオン社製、Ｑｕｉｎｔａｃ  ３５２０）２５．７重量部、脂環族飽和炭化水素樹脂（荒川化学社製、アルコンＰ１００）１７．１５重量部、流動パラフィン（和光純薬社製、密度０．８００〜０．８３５ｇ／ｍＬ）１７．１５重量部、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ、和光純薬社製）１０重量部を配合し、固形分の濃度が３０重量％になるようにシクロヘキサンを加えた後、均一になるまで混合して、粘着層溶液を調整した。このようにして調整した粘着層溶液を用いたこと以外は、実施例８と同様にしてテープ剤を製造した。【０１６３】
実施例１２
ドネペジル塩酸塩（カネダ社製）０．２ｇ及びリン脂質様水溶性ポリマー（日油社製、薬添Ｌｉｐｉｄｕｒｅ−ＰＭＢ、分子量約６０万）０．０２ｇを４０ｇの純水に溶解し、これに、ショ糖エルカ酸エステル（三菱化学フーズ社製、商品名「ＥＲ−２９０」；ＨＬＢ値２）３．０ｇをシクロヘキサン８０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザー撹拌（１００００ｒｐｍ）した。この後に２日間凍結乾燥し、有効成分、界面活性剤、及びリン脂質様水溶性ポリマーを含有する粒子を得た。このようにして得た粒子を用いたこと以外は、実施例１１と同様にしてテープ剤を製造した。【０１６４】
実施例１３
ショ糖エルカ酸エステルの代わりにショ糖オレイン酸エステル（三菱化学フーズ社製、Ｏ−１７０；ＨＬＢ値１）を用いたこと以外は、実施例１１と同様にしてテープ剤を製造した。【０１６５】
実施例１４
ショ糖エルカ酸エステルの代わりにショ糖オレイン酸エステル（三菱化学フーズ社製、Ｏ−１７０；ＨＬＢ値１）を用いたこと以外は、実施例１２と同様にしてテープ剤を製造した。【０１６６】
実施例１５
流動パラフィン（和光純薬社製、密度０．８００〜０．８３５ｇ／ｍＬ）の代わりに、ヒマシ油（小堺製薬社製）を用いたこと以外は、実施例１１と同様にしてテープ剤を製造した。【０１６７】
実施例１６
流動パラフィン（和光純薬社製、密度０．８００〜０．８３５ｇ／ｍＬ）の代わりに、ヒマシ油（小堺製薬社製）を用いたこと以外は、実施例１２と同様にしてテープ剤を製造した。【０１６８】
実施例１７
流動パラフィン（和光純薬社製、密度０．８００〜０．８３５ｇ／ｍＬ）の代わりに、ヒマシ油（小堺製薬社製）を用いたこと以外は、実施例１３と同様にしてテープ剤を製造した。【０１６９】
実施例１８
流動パラフィン（和光純薬社製、密度０．８００〜０．８３５ｇ／ｍＬ）の代わりに、ヒマシ油（小堺製薬社製）を用いたこと以外は、実施例１４と同様にしてテープ剤を製造した。【０１７０】
実施例１９
ドネペジル塩酸塩（カネダ社製）０．２ｇ及びリン脂質様水溶性ポリマー（日油社製、薬添Ｌｉｐｉｄｕｒｅ−ＰＭＢ、分子量約６０万）０．２ｇを４０ｇの純水に溶解し、これに、ショ糖エルカ酸エステル（三菱化学フーズ社製、商品名「ＥＲ−２９０」；ＨＬＢ値２）２．０ｇをシクロヘキサン８０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザー撹拌（１００００ｒｐｍ）した。この後に２日間凍結乾燥し、有効成分、界面活性剤、及びリン脂質様水溶性ポリマーを含有する粒子を得た。このようにして得た粒子を用いたこと以外は、実施例１３と同様にしてテープ剤を製造した。【０１７１】
実施例２０
リン脂質様水溶性ポリマー（日油社製、薬添Ｌｉｐｉｄｕｒｅ−ＰＭＢ、分子量約６０万）の代わりに、リン脂質様水溶性ポリマー（日油社製、薬添Ｌｉｐｉｄｕｒｅ−ＨＭ、分子量約１０万）を用いたこと以外は、実施例１９と同様にしてテープ剤を製造した。【０１７２】
実施例２１
リン脂質様水溶性ポリマー（日油社製、薬添Ｌｉｐｉｄｕｒｅ−ＰＭＢ、分子量約６０万）の代わりに、リン脂質様水溶性ポリマー（日油社製、薬添Ｌｉｐｉｄｕｒｅ−ＢＬ２０６、分子量約３０万）を用いたこと以外は、実施例１９と同様にしてテープ剤を製造した。【０１７３】
実施例２２
リン脂質様水溶性ポリマー（日油社製、薬添Ｌｉｐｉｄｕｒｅ−ＰＭＢ、分子量約６０万）の代わりに、リン脂質様水溶性ポリマー（日油社製、薬添Ｌｉｐｉｄｕｒｅ−ＢＬ１２０１、分子量約４０万）を用いたこと以外は、実施例１９と同様にしてテープ剤を製造した。【０１７４】
比較例１０
リン脂質様水溶性ポリマーを用いずに粒子を得たこと以外は、実施例１０と同様にしてテープ剤を製造した。【０１７５】
比較例１１
リン脂質様水溶性ポリマーを用いずに粒子を得たこと以外は、実施例１１と同様にしてテープ剤を製造した。【０１７６】
比較例１２
リン脂質様水溶性ポリマーを用いずに粒子を得たこと以外は、実施例１３と同様にしてテープ剤を製造した。【０１７７】
比較例１３
リン脂質様水溶性ポリマーを用いずに粒子を得たこと以外は、実施例１６と同様にしてテープ剤を製造した。【０１７８】
比較例１４
リン脂質様水溶性ポリマーを用いずに粒子を得たこと以外は、実施例１７と同様にしてテープ剤を製造した。【０１７９】
比較例１５
リン脂質様水溶性ポリマーを用いずに粒子を得たこと以外は、実施例１９と同様にしてテープ剤を製造した。【０１８０】
実施例８〜２２及び比較例１０〜１５で得られたテープ剤（製剤）について、上記試験例１（形状安定性試験１）及び上記試験例２（ヘアレスラット皮膚透過性試験）に従って、粒子の形状が変化するまでの期間及び４８時間後累積透過量を評価した。結果を下記の表３に示す。【０１８１】
【表３】
2017111059.tif 000005
【０１８２】
表３から明らかなように、ヒアルロン酸Ｎａやリン脂質様水溶性ポリマーを加えて得られた粒子（実施例８〜２２）は、ヒアルロン酸Ｎａやリン脂質様水溶性ポリマーを加えない場合（比較例１０〜１５）に比べて、より長期間に亘って形状が安定であった。
また、表２及び表３から明らかなように、リン脂質様水溶性ポリマーを加えて得られた粒子を用いた実施例５〜７及び実施例１０〜２２では、有効成分の種類により得られるデータは異なるものの同じ有効成分を用いた場合には、リン脂質様水溶性ポリマーを加えない場合に比べて、さらに一層長期間に亘って形状が安定であった。
【符号の説明】
【０１８３】
１    パラフィルム
２    皮膚
３    製剤
４    レセプター液（ｐＨ＝７．２リン酸緩衝液）
５    撹拌子
【図１】
2017111059.tif 000006
【図２】
2017111059.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成29年5月17日(2017.5.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分を含有する第１画分、界面活性剤を含有する第２画分、並びに２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体からなる水溶性ポリマーを含有する、粒子。
【請求項２】
前記第１画分の表面の一部又は全部が前記第２画分によって直接又は間接的に被覆されている、請求項１に記載の粒子。
【請求項３】
前記第１画分が前記水溶性ポリマーを含有する、請求項１又は２に記載の粒子。
【請求項４】
水分含有率が２０重量％以下である、請求項１〜３のいずれかに記載の粒子。
【請求項５】
前記水溶性ポリマーの分子量が２０００以上である、請求項１〜４のいずれかに記載の粒子。
【請求項６】
前記水溶性ポリマーの分子量が５００００以上である、請求項１〜５のいずれかに記載の粒子。
【請求項７】
前記２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体が疎水性モノマーとの共重合体である、請求項１〜６のいずれかに記載の粒子。
【請求項８】
前記有効成分と前記水溶性ポリマーとの重量比が１：０．０２〜１：５である、請求項１〜７のいずれかに記載の粒子。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の粒子を含む、製剤。
【請求項１０】
水分含有率が２０重量％以下である、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
有効成分と界面活性剤との重量比が１：３〜１：５０である、請求項９又は１０に記載の製剤。
【請求項１２】
請求項９〜１１のいずれかに記載の製剤を含有する、外用薬。
【請求項１３】
請求項９〜１１のいずれかに記載の製剤を含有する、化粧品。
【手続補正書】
【提出日】平成29年8月18日(2017.8.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分を含有する第１画分、界面活性剤を含有する第２画分、並びに２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体からなる水溶性ポリマーを含有し、
前記第１画分が固体であり、
前記第１画分の表面の一部又は全部が前記第２画分によって直接又は間接的に被覆されている、粒子。
【請求項２】
前記第１画分が前記水溶性ポリマーを含有する、請求項１に記載の粒子。
【請求項３】
水分含有率が２０重量％以下である、請求項１又は２に記載の粒子。
【請求項４】
前記水溶性ポリマーの分子量が２０００以上である、請求項１〜３のいずれかに記載の粒子。
【請求項５】
前記水溶性ポリマーの分子量が５００００以上である、請求項１〜４のいずれかに記載の粒子。
【請求項６】
前記２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体が疎水性モノマーとの共重合体である、請求項１〜５のいずれかに記載の粒子。
【請求項７】
前記有効成分と前記水溶性ポリマーとの重量比が１：０．０２〜１：５である、請求項１〜６のいずれかに記載の粒子。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の粒子と、油相である基剤相とを含み、
前記粒子が、前記基材相中に分散されている、Ｓ／Ｏ型の製剤。
【請求項９】
水分含有率が２０重量％以下である、請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
有効成分と界面活性剤との重量比が１：３〜１：５０である、請求項８又は９に記載の製剤。
【請求項１１】
請求項８〜１０のいずれかに記載の製剤を含有する、外用薬。
【請求項１２】
請求項８〜１０のいずれかに記載の製剤を含有する、化粧品。
【手続補正書】
【提出日】平成29年11月7日(2017.11.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分を含有する第１画分、界面活性剤を含有する第２画分、並びに２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体からなる水溶性ポリマーを含有し、
前記第１画分が固体であり、
前記第１画分の表面の一部又は全部が前記第２画分によって直接又は間接的に被覆されており、
前記第１画分が前記水溶性ポリマーを含有する、粒子。
【請求項２】
水分含有率が２０重量％以下である、請求項１に記載の粒子。
【請求項３】
前記水溶性ポリマーの分子量が２０００以上である、請求項１又は２に記載の粒子。
【請求項４】
前記水溶性ポリマーの分子量が５００００以上である、請求項１〜３のいずれかに記載の粒子。
【請求項５】
前記２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体が疎水性モノマーとの共重合体である、請求項１〜４のいずれかに記載の粒子。
【請求項６】
前記有効成分と前記水溶性ポリマーとの重量比が１：０．０２〜１：５である、請求項１〜５のいずれかに記載の粒子。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の粒子と、油相である基剤相とを含み、
前記粒子が、前記基材相中に分散されている、Ｓ／Ｏ型の製剤。
【請求項８】
水分含有率が２０重量％以下である、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
有効成分と界面活性剤との重量比が１：３〜１：５０である、請求項７又は８に記載の製剤。
【請求項１０】
請求項７〜９のいずれかに記載の製剤を含有する、外用薬。
【請求項１１】
請求項７〜９のいずれかに記載の製剤を含有する、化粧品。
【国際調査報告】
2017111059.tif 000008
2017111059.tif 000009
2017111059.tif 000010
2017111059.tif 000011