(57)【要約】  糖尿病治療薬として有用な化合物(VI)の製造方法、その製造中間体、及び結晶の提供。(d)化合物(II)を酸ハロゲン化剤と反応させ、酸ハライドに変換する工程、(e)酸ハライドを塩基存在下、化合物(IV)と反応させ、反応系中から化合物(V)又はその塩を晶析する工程、(f)化合物(V)を金属触媒存在下、還元的脱保護反応を行った後、反応系中から化合物(VI)又はその塩を晶析する工程を含む、化合物(VI)又はその塩の製造方法（式中、R5は置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアラルキルオキシメチル基、又は置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基を表す）。2015137407.tif 000058
2015137407.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程(d)から(f)を含む、式(VI)で表されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体、又はその塩の製造方法：
【化１】
2015137407.tif 000039
（式中、R1及びR2は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を表し、
R3及びR4は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を表すか（ただし、R3及びR4がエチル基の場合を除く）、又はR3及びR4は、それらが結合する炭素原子とともにＣ３−８シクロアルカン環を形成し、
R6、R7、R8及びR9は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を表す。）
(d) 式(II)で表される化合物を酸ハロゲン化剤と反応させ、式(III)で表される酸ハライドに変換する工程
【化２】
2015137407.tif 000040
【化３】
2015137407.tif 000041
（式中、R5は、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアラルキルオキシメチル基、又は置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基を表し、
Xは、ハロゲン原子を表し、
その他の記号は前記で定義したとおりである。）、
(e) 式(III)で表される酸ハライドを塩基存在下、式(IV)で表される化合物と反応させ、
反応系中から式(V)で表される化合物又はその塩を晶析する工程
【化４】
2015137407.tif 000042
【化５】
2015137407.tif 000043
（式中、各記号は前記で定義したとおりである。）、
(f) 式(V)で表される化合物を金属触媒存在下、還元的脱保護反応を行った後、反応系中から式(VI)で表されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体又はその塩を晶析する工程。
【請求項２】
以下の工程(g)から(i)を含む、式(VI)で表されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体、又はその塩の製造方法：
【化６】
2015137407.tif 000044
（式中、R1及びR2は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を表し、
R3及びR4は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい
低級アルキル基を表すか（ただし、R3及びR4がエチル基の場合を除く）、又はR3及びR4は、それらが結合する炭素原子とともにＣ３−８シクロアルカン環を形成し、
R6、R7、R8及びR9は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を表す。）
(g) 式(II)で表される化合物を塩化チオニル又は塩化オキサリルと反応させ、式(IX)で表される酸クロライドに変換する工程
【化７】
2015137407.tif 000045
【化８】
2015137407.tif 000046
（式中、R5は、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアラルキルオキシメチル基、又は置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基を表し、
その他の記号は前記で定義したとおりである。）、
(h) 式(IX)で表される酸クロライドを有機塩基存在下、式(IV)で表される化合物と反応させ、反応系中から式(V)で表される化合物又はその塩を晶析する工程
【化９】
2015137407.tif 000047
【化１０】
2015137407.tif 000048
（式中、各記号は前記で定義したとおりである。）、
(i) 式(V)で表される化合物をパラジウム触媒存在下、加水素分解し、反応系中から式(VI)で表されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体又はその塩を晶析する工程。
【請求項３】
R5が、置換基を有してもよいアラルキル基を表す、
請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
R1及びR2が、水素原子を表し、
R5が、置換基を有してもよいアラルキル基を表す、
請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項５】
R3及びR4が、メチル基を表し、
R5が、置換基を有してもよいアラルキル基を表す、
請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項６】
R1及びR2が、水素原子を表し、
R3及びR4が、メチル基を表し、
R5が、置換基を有してもよいアラルキル基を表す、
請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項７】
R1及びR2が、水素原子を表し、
R3及びR4が、メチル基を表し、
R5が、ベンジル基を表し、
R8が、フッ素原子を表し、
R6、R7及びR9が、水素原子を表す、
請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項８】
以下の工程(j)から(l)を含む、式(X)で表されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体、又はその塩の製造方法：
【化１１】
2015137407.tif 000049
(j) 式(VII)で表される化合物を塩化チオニルと反応させ、式(XI)で表される酸クロライドに変換する工程、
【化１２】
2015137407.tif 000050
【化１３】
2015137407.tif 000051
(k) 式(XI)で表される酸クロライドをピリジン存在下、式(XII)で表される化合物と反応させ、反応系中から式(VIII)で表される化合物又はその塩を晶析する工程、
【化１４】
2015137407.tif 000052
【化１５】
2015137407.tif 000053
(l) 式(VIII)で表される化合物を水酸化パラジウム触媒存在下、加水素分解し、反応系中から式(X)で表されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体又はその塩を晶析する工程。
【請求項９】
下記式(II)で表される化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
【化１６】
2015137407.tif 000054
（式中、R1及びR2は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を表し、
R3及びR4は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を表すか（ただし、R3及びR4がエチル基の場合を除く）、又はR3及びR4は、それらが結合する炭素原子とともにＣ３−８シクロアルカン環を形成し、
R5は、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアラルキルオキシメチル基、又は置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基を表す。）
【請求項１０】
式(II)中、R1及びR2が、水素原子を表し、
R3及びR4が、同一又は異なって、それぞれ独立して、メチル基、エチル基又はプロピル基を表すか（ただし、R3及びR4がエチル基の場合を除く）、又はR3及びR4が、それらが結合する炭素原子とともにシクロプロパン環、シクロブタン環又はシクロペンタン環を形成する、
請求項９記載の化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
式(II)中、R3及びR4が、メチル基を表す、
請求項９又は１０記載の化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
下記式(VII)で表される化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
【化１７】
2015137407.tif 000055
【請求項１３】
下記式(V)で表される化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
【化１８】
2015137407.tif 000056
（式中、R1及びR2は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を表し、
R3及びR4は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を表すか（ただし、R3及びR4がエチル基の場合を除く）、又はR3及びR4は、それらが結合する炭素原子とともにＣ３−８シクロアルカン環を形成し、
R5は、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアラルキルオキシメチル基、又は置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基を表し、
R6、R7、R8及びR9は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を表す。）
【請求項１４】
式(V)中、R1及びR2が、水素原子を表し、
R3及びR4が、同一又は異なって、それぞれ独立して、メチル基、エチル基又はプロピル基を表すか（ただし、R3及びR4がエチル基の場合を除く）、又はR3及びR4が、それらが結合する炭素原子とともにシクロプロパン環、シクロブタン環又はシクロペンタン環を形成する、
請求項１３記載の化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
式(V)中、R3及びR4が、メチル基を表す、
請求項１３又は１４記載の化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
【請求項１６】
下記式(VIII)で表される化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
【化１９】
2015137407.tif 000057
【請求項１７】
粉末Ｘ線回折パターン図のピークに少なくとも１９．６°、２３．１°、２４．０°及び２４．２°（２θ）を含むことを特徴とする3-[5-(4-カルバムイミドイル-2-フルオロフェノキシ)カルボニル-2-チエニル]-2,2-ジメチルプロパン酸 塩酸塩の結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体の新規な製造法、その製造中間体及び結晶に関する。さらに詳しくは、本発明は、糖尿病治療薬又はその製造中間体としてのヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体の効率的な製造法、及びそのような製造法に有用な製造中間体に関する。本発明はまた、糖尿病治療薬として有用なヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体の結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、糖尿病治療薬として、インスリン分泌促進薬（スルホニルウレア剤）、ブドウ糖吸収阻害薬（α−グルコシダーゼ阻害剤）、インスリン抵抗性改善薬（ビグアナイド剤、チアゾリジン誘導体）などが臨床で用いられている。しかし、いずれも低血糖、下痢、乳酸アシドーシス、浮腫などの副作用を伴うことや、効果が十分でないなどの課題を依然として有している。このような臨床ニーズを満たす、新たな糖尿病治療及び予防薬として、特許文献１や特許文献２では下記式(I)に含まれるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体が開示されており、その代表的化合物が糖尿病動物モデルにおいて優れた血糖上昇抑制効果を示すと報告されている。【０００３】
【化１】
2015137407.tif 000003
【０００４】
特許文献１では、一般式(I)に含まれるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体の一般的合成法として下記スキームに示す方法が示されている（式中の記号は、特許文献１を参照のこと。）。【０００５】
一般式(I)においてＸが低級アルキレン基又は低級アルケニレン基であり、Ａが−ＯＲ５であり、Ｒ５が低級アルキル基であるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体（Ｆ）は次のようにして製造することができる。【０００６】
【化２】
2015137407.tif 000004
【０００７】
カルボン酸誘導体（Ｄ）とアミジノフェノール誘導体（Ｅ）とをエステル化することで、目的とするＸが低級アルケニレン基を示すヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体（Ｆ）を製造することができ、また製造工程のいずれかの段階で、例えばメタノール、エタノール又は酢酸エチル等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、水素雰囲気下で、例えば１０％パラジウム／炭素のような触媒で処理する工程を行うことでＸが低級アルキレン基を示すヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体（Ｆ）を製造することができる。【０００８】
エステル化反応は公知の方法を適用することが可能であり、例えば（１）酸ハライドを用いる方法、（２）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。【０００９】
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えばジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中又は無溶媒で、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のような触媒の存在下又は非存在下で、例えば塩化チオニルや塩化オキサリル等と反応させて得られた酸塩化物を、例えばジクロロメタン又はテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばピリジンやトリエチルアミンのような塩基の存在下でアルコールと反応させることにより行われる。【００１０】
（２）縮合剤を用いる方法は、例えばカルボン酸とアルコールを例えばテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばピリジンやトリエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下で、例えば１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）又は１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用いて反応させることにより行われる。【００１１】
一般式(I)においてＡが−ＯＲ５であり、Ｒ５が水素原子であるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体（ｉ）は、ウィッティヒ試薬（Ｂ）の代わりにウィッティヒ試薬（Ｇ）（式中Ｅ２はメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基又はベンジル基等の保護基を示す）を用いることで得られるエステル誘導体（Ｈ）を、例えば水酸化ナトリウム等の塩基による加水分解、例えば塩酸又はトリフルオロ酢酸等の酸による加水分解又は水素雰囲気下で例えば１０％パラジウム／炭素等で処理する等の脱保護を行うことで製造することができる。【００１２】
【化３】
2015137407.tif 000005
【００１３】
特許文献２においても、一般式(I)に含まれるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体の一般的合成法として同様の記載がある。【００１４】
しかしながら、特許文献１や特許文献２の実施例では、エステル誘導体（Ｆ）や（ｉ）の単離操作にカラムクロマトグラフィーを用いており、またその収率も工業的プロセスとするには相応しいものではなかった。したがって、一般式(I)に含まれるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体は、有用な糖尿病治療薬として期待できるものの、従来の製造方法では経済性、生産性が悪く、工業的に効率良く製造し得る新しい方法が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第２０１１／０７１０４８号
【特許文献２】国際公開第２０１３／１８７５３３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
従来方法よりも収率、品質良く式(I)に含まれるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体を製造する工業的製法が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
上記課題を解決するため、鋭意検討を重ねた結果、以下に示すヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体を製造する工業的製法、およびそれに用いられる新規な中間体を見出し、本発明を完成するに至った。【００１８】
即ち、本発明は、下記式(VI)で表されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体の工業化に適した製造法とその製造に有用な中間体を提供する。【００１９】
また、特許文献２には、3-[5-(4-カルバムイミドイル-2-フルオロフェノキシ)カルボニル-2-チエニル]-2,2-ジメチルプロパン酸 トリフルオロ酢酸塩が記載されている。このトリフルオロ酢酸塩は、反応混合物から得た残渣を高速液体クロマトグラフィーに付して精製することによって製造される。本発明者らは、3-[5-(4-カルバムイミドイル-2-フルオロフェノキシ)カルボニル-2-チエニル]-2,2-ジメチルプロパン酸 塩酸塩の結晶を製造することに成功し、この結晶が保存安定性に優れていることを見出した。【００２０】
本発明は、以下に関する。
［１］  以下の工程(d)から(f)を含む、式(VI)で表されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体、又はその塩の製造方法：【００２１】
【化４】
2015137407.tif 000006
【００２２】
（式中、R1及びR2は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を表し、
R3及びR4は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を表すか（ただし、R3及びR4がエチル基の場合を除く）、又はR3及びR4は、それらが結合する炭素原子とともにＣ３−８シクロアルカン環を形成し、
R6、R7、R8及びR9は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を表す。）
(d) 式(II)で表される化合物を酸ハロゲン化剤と反応させ、式(III)で表される酸ハライドに変換する工程【００２３】
【化５】
2015137407.tif 000007
【００２４】
【化６】
2015137407.tif 000008
【００２５】
（式中、R5は、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアラルキルオキシメチル基、又は置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基を表し、
Xは、ハロゲン原子を表し、
その他の記号は前記で定義したとおりである。）、
(e) 式(III)で表される酸ハライドを塩基存在下、式(IV)で表される化合物と反応させ、
反応系中から式(V)で表される化合物又はその塩を晶析する工程【００２６】
【化７】
2015137407.tif 000009
【００２７】
【化８】
2015137407.tif 000010
【００２８】
（式中、各記号は前記で定義したとおりである。）、
(f) 式(V)で表される化合物を金属触媒存在下、還元的脱保護反応を行った後、反応系中から式(VI)で表されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体又はその塩を晶析する工程。
［２］  以下の工程(g)から(i)を含む、式(VI)で表されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体、又はその塩の製造方法：【００２９】
【化９】
2015137407.tif 000011
【００３０】
（式中、R1及びR2は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を表し、
R3及びR4は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を表すか（ただし、R3及びR4がエチル基の場合を除く）、又はR3及びR4は、それらが結合する炭素原子とともにＣ３−８シクロアルカン環を形成し、
R6、R7、R8及びR9は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を表す。）
(g) 式(II)で表される化合物を塩化チオニル又は塩化オキサリルと反応させ、式(IX)で表される酸クロライドに変換する工程【００３１】
【化１０】
2015137407.tif 000012
【００３２】
【化１１】
2015137407.tif 000013
【００３３】
（式中、R5は、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアラルキルオキシメチル基、又は置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基を表し、
その他の記号は前記で定義したとおりである。）、
(h) 式(IX)で表される酸クロライドを有機塩基存在下、式(IV)で表される化合物と反応させ、反応系中から式(V)で表される化合物又はその塩を晶析する工程【００３４】
【化１２】
2015137407.tif 000014
【００３５】
【化１３】
2015137407.tif 000015
【００３６】
（式中、各記号は前記で定義したとおりである。）、
(i) 式(V)で表される化合物をパラジウム触媒存在下、加水素分解し、反応系中から式(VI)で表されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体又はその塩を晶析する工程。
［３］  R5が、置換基を有してもよいアラルキル基を表す、
前記［１］又は［２］に記載の製造方法。
［４］  R1及びR2が、水素原子を表し、
R5が、置換基を有してもよいアラルキル基を表す、
前記［１］又は［２］に記載の製造方法。
［５］  R3及びR4が、メチル基を表し、
R5が、置換基を有してもよいアラルキル基を表す、
前記［１］又は［２］に記載の製造方法。
［６］  R1及びR2が、水素原子を表し、
R3及びR4が、メチル基を表し、
R5が、置換基を有してもよいアラルキル基を表す、
前記［１］又は［２］に記載の製造方法。
［７］  R1及びR2が、水素原子を表し、
R3及びR4が、メチル基を表し、
R5が、ベンジル基を表し、
R8が、フッ素原子を表し、
R6、R7及びR9が、水素原子を表す、
前記［１］又は［２］に記載の製造方法。【００３７】
［８］  以下の工程(j)から(l)を含む、式(X)で表されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体、又はその塩の製造方法：【００３８】
【化１４】
2015137407.tif 000016
【００３９】
(j) 式(VII)で表される化合物を塩化チオニルと反応させ、式(XI)で表される酸クロライドに変換する工程、【００４０】
【化１５】
2015137407.tif 000017
【００４１】
【化１６】
2015137407.tif 000018
【００４２】
(k) 式(XI)で表される酸クロライドをピリジン存在下、式(XII)で表される化合物と反応させ、反応系中から式(VIII)で表される化合物又はその塩を晶析する工程、【００４３】
【化１７】
2015137407.tif 000019
【００４４】
【化１８】
2015137407.tif 000020
【００４５】
(l) 式(VIII)で表される化合物を水酸化パラジウム触媒存在下、加水素分解し、反応系中から式(X)で表されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体又はその塩を晶析する工程。
［９］  下記式(II)で表される化合物、又はその化学的に許容しうる塩。【００４６】
【化１９】
2015137407.tif 000021
【００４７】
（式中、R1及びR2は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を表し、
R3及びR4は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を表すか（ただし、R3及びR4がエチル基の場合を除く）、又はR3及びR4は、それらが結合する炭素原子とともにＣ３−８シクロアルカン環を形成し、
R5は、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアラルキルオキシメチル基、又は置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基を表す。）
［１０］  式(II)中、R1及びR2が、水素原子を表し、
R3及びR4が、同一又は異なって、それぞれ独立して、メチル基、エチル基又はプロピル基を表すか（ただし、R3及びR4がエチル基の場合を除く）、又はR3及びR4が、それらが結合する炭素原子とともにシクロプロパン環、シクロブタン環又はシクロペンタン環を形成する、
前記［９］記載の化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
［１１］  式(II)中、R3及びR4が、メチル基を表す、
前記［９］又は［１０］記載の化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
［１２］  下記式(VII)で表される化合物、又はその化学的に許容しうる塩。【００４８】
【化２０】
2015137407.tif 000022
【００４９】
［１３］  下記式(V)で表される化合物、又はその化学的に許容しうる塩。【００５０】
【化２１】
2015137407.tif 000023
【００５１】
（式中、R1及びR2は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を表し、
R3及びR4は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を表すか（ただし、R3及びR4がエチル基の場合を除く）、又はR3及びR4は、それらが結合する炭素原子とともにＣ３−８シクロアルカン環を形成し、
R5は、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアラルキルオキシメチル基、又は置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基を表し、
R6、R7、R8及びR9は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を表す。）
［１４］  式(V)中、R1及びR2が、水素原子を表し、
R3及びR4が、同一又は異なって、それぞれ独立して、メチル基、エチル基又はプロピル基を表すか（ただし、R3及びR4がエチル基の場合を除く）、又はR3及びR4が、それらが結合する炭素原子とともにシクロプロパン環、シクロブタン環又はシクロペンタン環を形成する、
前記［１３］記載の化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
［１５］  式(V)中、R3及びR4が、メチル基を表す、
前記［１３］又は［１４］記載の化合物、又はその化学的に許容しうる塩。
［１６］  下記式(VIII)で表される化合物、又はその化学的に許容しうる塩。【００５２】
【化２２】
2015137407.tif 000024
【００５３】
［１７］  粉末Ｘ線回折パターン図のピークに少なくとも１９．６°、２３．１°、２４．０°及び２４．２°（２θ）を含むことを特徴とする3-[5-(4-カルバムイミドイル-2-フルオロフェノキシ)カルボニル-2-チエニル]-2,2-ジメチルプロパン酸 塩酸塩の結晶。
【発明の効果】
【００５４】
本発明はヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体の大量合成に適した製造方法および新規な中間体を提供する。本発明の製造方法においては、R5が置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアラルキルオキシメチル基、又は置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基である式(II)の化合物を使用することにより、式(V)の化合物及び式(VI)の化合物を反応系中から晶析することが可能であり、ろ過分離により生成物を簡便に単離精製することができる。本発明の製造方法を用いることにより、収率よく高純度で目的化合物であるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体を製造することができる。【００５５】
本発明の3-[5-(4-カルバムイミドイル-2-フルオロフェノキシ)カルボニル-2-チエニル]-2,2-ジメチルプロパン酸 塩酸塩の結晶は、液体クロマトグラフィーによる精製の代わりに、結晶化により精製することができる。また、本発明の結晶は、保存安定性に優れた性質を有するため、医薬品原薬の結晶形として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】実施例３の方法で得られた本発明の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
本明細書において、「置換基を有してもよい」とは、「置換または無置換である」ことを意味する。特に断りのない限り置換基の位置および数は任意であって、特に限定されるものではない。置換基の数は、好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個である。２個以上の置換基で置換されている場合、それらの置換基は同一であっても異なっていても良い。置換基としては、例えば、オキソ基、ハロゲン原子、シアノ基、ホルミル基、フェニル基、低級アシル基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基及びスルファモイル基等が挙げられる。
【００５８】
「低級アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖または環状のアルキル基を示す。例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基及びシクロペンチル基等が挙げられる。
【００５９】
「アリール基」とは、炭素数６〜１４の単環〜三環性のアリール基を意味し、具体的には、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、ビフェニル基等が挙げられる。
【００６０】
「アラルキル基」とは、前述の低級アルキル基にアリール基が置換したものであって、低級アルキル基とアリール基は一緒になって環を形成してもよく、具体的には、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、ビフェニルメチル基、ナフチルメチル基等が挙げられ、また、環を形成する場合しては、ベンゾシクロブテニル基、インダニル基等が挙げられる。
【００６１】
「アラルキル基」は、好ましくは、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基であり、より好ましくは、フェニル−Ｃ１−６アルキル基であり、更に好ましくは、ベンジル基である。
【００６２】
「ヘテロアリール基」とは、環原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜１４員の単環〜３環式へテロ環基を示す。なお、環原子である任意の炭素原子がオキソ基で置換されていてもよく、硫黄原子または窒素原子が酸化されオキシドを形成してもよい。また、ベンゼン環と縮環していてもよい。例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾイル基、テトラゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンズオキサゾリル基（＝ベンゾオキサゾリル基）、ベンゾチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基（＝ベンゾイミダゾリル基）、インダゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンゾフラザニル基、ベンゾチアジアゾリル基、プリニル基、キノリニル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、プテリジニル基、イミダゾオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾイミダゾリル基、ジベンゾフラニル基、ジベンゾチエニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、ピロリニル基、ピラゾリニル基、イミダゾリニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、チアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、キヌクリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ジオキソラニル基、ホモピペリジニル基、ホモピペラジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、テトラヒドロナフチリジニル基、アザインドリル基等が挙げられ、好ましくは、ピリジル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基及びチアゾリジニル基等が挙げられる。
【００６３】
「ヘテロアリールアルキル基」とは、前述の低級アルキル基に前述のヘテロアリール基が置換したもので、例えばピコリル基（ピリジルメチル基）が挙げられる。
【００６４】
「アラルキルオキシメチル基」とは、前述の「アラルキル基」の低級アルキル基部分に酸素原子が結合し、更に酸素原子にメチレン基が結合した基を示す。例えばベンジルオキシメチル基が挙げられる。
【００６５】
「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子等が挙げられる。
【００６６】
「Ｃ３−８シクロアルカン環」とは、炭素数３〜８のシクロアルカン環を示す。例えば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環が挙げられる。
【００６７】
「低級アシル基」とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖または環状のアルキル基またはアルケニル基を有するアシル基を示す。例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、シクロプロパノイル基、シクロブタノイル基、シクロペンタノイル基及びシクロヘキサノイル基等が挙げられる。
【００６８】
「低級アルコキシル基」とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルコキシル基を示す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基及びシクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
【００６９】
「低級アルキルチオ基」とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状または環状のアルキル基を有するアルキルチオ基を示す。例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基及びシクロブチルチオ基等が挙げられる。
【００７０】
「低級アシルオキシ基」とは、前述の「低級アシル基」のカルボニル部分の炭素に酸素原子が結合した基を示す。例えば、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、アクリロイルオキシ基、メタクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基及びイソクロトノイルオキシ基等が挙げられる。
【００７１】
「低級アシルアミノ基」とは、前述の「低級アシル基」のカルボニル部分の炭素に窒素原子が結合した基を示す。例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基、アクリロイルアミノ基、メタクリロイルアミノ基、クロトノイルアミノ基及びイソクロトノイルアミノ基等が挙げられる。
【００７２】
「低級アルコキシカルボニル基」とは、前述の「低級アルコキシル基」を有するカルボニル基を示す。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００７３】
「低級アルキルカルバモイル基」とは、「低級アルキルアミノ基」または「環状アミノ基」の窒素原子とカルボニル基の炭素原子が結合した基を示す。例えば、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、１−ピロリジニルカルボニル基、１−ピペリジニルカルボニル基及び４−モルホリニルカルボニル基等が挙げられる。
【００７４】
「低級アルキルアミノ基」とは、前述の「低級アルキル基」で一置換もしくは二置換されたアミノ基を示す。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基及びエチルメチルアミノ基等が挙げられる。
【００７５】
「環状アミノ基」とは、炭素数２〜７の飽和又は不飽和の環状アミノ基を示し、当該環内にさらに１つ又はそれ以上の酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を含んでいてもよい。例えば、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基及び４−モルホリニル基等が挙げられる。
【００７６】
「低級アルキルスルホニルアミノ基」とは、前述の「低級アルキル基」が硫黄原子に結合したスルホニル基に窒素原子が結合した基を示す。例えば、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ｎ−ブチルスルホニルアミノ基及びイソブチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
【００７７】
前記式において、好ましい態様は以下のとおりである。
R1及びR2は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を表す。好ましくは、R1及びR2は、水素原子を表す。
R3及びR4は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を表すか（ただし、R3及びR4がエチル基の場合を除く）、又はR3及びR4は、それらが結合する炭素原子とともにＣ３−８シクロアルカン環を形成する。好ましくは、R3及びR4は、同一又は異なって、それぞれ独立して、メチル基、エチル基又はプロピル基を表すか（ただし、R3及びR4がエチル基の場合を除く）、又はR3及びR4は、それらが結合する炭素原子とともにシクロプロパン環、シクロブタン環又はシクロペンタン環を形成する。更に好ましくは、R3及びR4は、メチル基を表す。
R5は、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアラルキルオキシメチル基、又は置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基を表す。好ましくは、R5はベンジル基又はベンジルオキシメチル基を表す。更に好ましくは、R5はベンジル基を表す。
R6、R7、R8及びR9は、同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を表す。好ましくは、R8はフッ素原子を表し、R6、R7及びR9は水素原子を表す。
Xは、ハロゲン原子を表す。好ましくは、Xは塩素原子を表す。
【００７８】
本発明の化合物が塩の形態を成し得る場合、医薬的に許容しうる塩が好ましい。このような医薬的に許容しうる塩としては、例えば、カルボキシル基等の酸性基を有する化合物に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム等のアルカリ土類金属との塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジシクロへキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩を挙げることができる。塩基性基を有する化合物に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸等の無機酸との塩、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩を挙げることができる。
【００７９】
本発明で用いられる塩としては、上記の医薬的に許容しうる塩に挙げたもののほかに、化学的に許容しうる塩が挙げられ、化学的に許容しうる酸との塩と化学的に許容しうる塩基との塩が含まれる。
【００８０】
本発明に用いられる化学的に許容しうる酸との塩としては、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸、等）、有機カルボン酸（例えば、炭酸、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸、タンニン酸、酪酸、デカン酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等）、有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等）との塩などが挙げられる。
【００８１】
化学的に許容しうる塩基との塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、バリウム塩等）、金属塩（例えば、マグネシウム塩、アルミニウム塩等）などが挙げられる。
【００８２】
本発明の化合物には、その溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含まれる。アルコール付加物としては、メタノール溶媒和物、エタノール溶媒和物、イソプロピルアルコール溶媒和物などが挙げられる。
【００８３】
一般式(VI)で表されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体の製造方法を以下に示す。
【００８４】
本発明は、式(VI)で示される化合物又はその塩を製造する方法であって、以下の工程(a)から(c)を含むことを特徴とする製造方法である。
【００８５】
(a) 式(II)で表される化合物を酸ハロゲン化剤と反応させ、式(III)で表される酸ハライドに変換する工程
【００８６】
【化２３】
2015137407.tif 000025
【００８７】
【化２４】
2015137407.tif 000026
【００８８】
(b) 式(III)で表される化合物を、式(IV)で表される化合物と反応させ、式(V)で表される化合物又はその塩へ変換する工程
【００８９】
【化２５】
2015137407.tif 000027
【００９０】
【化２６】
2015137407.tif 000028
【００９１】
(c) 式(V)で表される化合物を金属触媒存在下、還元的脱保護反応により、式(VI)で表されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体又はその塩へと変換する工程
【００９２】
【化２７】
2015137407.tif 000029
【００９３】
以下、好ましい実施形態について更に詳細に記載する。
工程(a)
酸ハロゲン化の反応溶媒としては、ジクロロメタン、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリルなどが挙げられ、アセトニトリルが好ましい。
酸ハロゲン化剤としては、塩化チオニル又は塩化オキサリルが好ましい。
反応溶媒の使用量は特に制限されないが、式(II)の化合物１ｇに対して、約３ｍｌから約５ｍｌが好ましい。
酸ハロゲン化剤の使用量は、式(II)の化合物１モルに対して、通常、約１モルから約１．５モル、好ましくは約１．３モルである。
反応温度は０℃から４５℃までの間であり、１０℃から３０℃が好ましい。反応時間は、通常、約３から約４時間である。
【００９４】
工程(b)
工程(a)で得られた酸ハライド(III)を、好ましくは塩基存在下、アミジノフェノール誘導体(IV)と反応させることで、式(V)で表されるジエステル誘導体が得られる。
原料及び試薬の投入順序については特に限定はしないが、式(III)の酸ハライドを、式(IV)のアミジノフェノール誘導体と塩基の混合液に投入する方が、操作性の観点から好ましい。
工程(a)で得られた酸ハライド(III)は単離することなく、工程(a)で得られた反応混合物を、式(IV)のアミジノフェノール誘導体と塩基の混合液に投入することが好ましい。
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ルチジンなどの有機塩基が挙げられる。塩基としては、ピリジンが好ましい。塩基の使用量は、酸ハライド(III)１モルに対して、通常、約２モルから約６モル、好ましくは約３モルである。
アミジノフェノール誘導体(IV)の使用量は、酸ハライド(III)１モルに対して、通常、約１モルから約１．５モル、好ましくは約１．１モルである。
反応温度は−６０℃から３０℃までの間であり、−２５℃から０℃が好ましい。反応時間は、通常、約１時間である。
反応混合液に、トリフルオロ酢酸（TFA）水溶液を滴下することで、反応系中からジエステル誘導体(V)をTFA塩として結晶化（晶析）することが可能であり、ろ過分離により単離精製することができる。TFAの使用量は、酸ハライド(III)１モルに対して、通常、約２モルから約６モル、好ましくは約３モルである。
滴下及び晶析の温度は０℃から２０℃までの間であり、１０℃以下が好ましい。晶析の時間は通常、約１時間である。
析出したジエステル誘導体(V)又はその塩は、ろ過分離により簡便に単離精製することができる。
【００９５】
工程(c)
工程(b)で得られたジエステル誘導体(V)を、好ましくは金属触媒存在下、還元的脱保護反応（加水素分解）を行うことで、式(VI)で表されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体が得られる。
金属触媒としては、パラジウム触媒（例、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、酸化パラジウム）、白金触媒（例、白金炭素、酸化白金）、ロジウム触媒（例、ロジウム炭素）、ルテニウム触媒（例、ルテニウム炭素）などが挙げられる。金属触媒としては、パラジウム触媒が好ましく、水酸化パラジウム触媒（例、水酸化パラジウム炭素）がより好ましい。
金属触媒の使用量は、ジエステル誘導体(V)１モルに対して、通常、約０．２モルから約０．５モル、好ましくは約０．３モルから約０．３５モルである。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコールと水の混合溶媒が挙げられ、イソプロピルアルコールと水の混合溶媒が好ましい。イソプロピルアルコールと水の比率は、好ましくは体積比で、イソプロピルアルコール：水＝１：１〜６：１、更に好ましくは４：１である。反応溶媒の使用量は特に制限されないが、ジエステル誘導体(V)１ｇに対して、約５ｍｌから約２０ｍｌが好ましく、約９ｍｌから約１１ｍｌが特に好ましい。
反応温度は、室温から７０℃までの間であり、１５℃から３５℃が好ましい。
触媒をろ別し、得られたろ液を水酸化ナトリウム等のアルカリ水溶液でpH調整することにより、反応系中からヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体(VI)又はその塩を結晶化（晶析）することが可能であり、ろ過分離により単離精製することができる。ろ液のpHは、６から９、好ましくは７から７．５に調整する。
晶析の温度は０℃から２０℃までの間であり、１０℃が好ましい。晶析の時間は通常、約１から約１６時間である。
【００９６】
「反応系」とは、反応を行った反応混合物、又は反応混合物から不溶物（例えば、触媒など）をろ別した反応液を意味する。
【００９７】
式(II)で表される化合物は、式(XIII)で表される化合物から、次の方法で製造することができる。
【００９８】
【化２８】
2015137407.tif 000030
【００９９】
（式中、X1は、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子を表し、その他の記号は前記で定義したとおりである。）
【０１００】
工程(m)
式(XIII)で表される化合物を、水酸化ナトリウム等の塩基による脱保護反応に付すことにより、式(XIV)で表される化合物を製造することができる。
塩基の使用量は、化合物(XIII)１モルに対して、通常、約１モルから約２モル、好ましくは約１．６モルである。
反応溶媒としては、イソプロピルアルコールと水の混合溶媒が好ましい。
反応温度は１０℃から４０℃までの間であり、２５℃が好ましい。反応時間は、通常、約１６時間である。
【０１０１】
工程(n)
式(XIV)で表される化合物を、炭酸カリウム等の塩基存在下、式(XV)で表される化合物と反応させることにより、式(XVI)で表される化合物を製造することができる。
化合物(XV)の使用量は、化合物(XIV)１モルに対して、通常、約１モルから約２モル、好ましくは約１．１モルである。
塩基の使用量は、化合物(XIV)１モルに対して、通常、約１モルから約２モル、好ましくは約１．１モルである。
反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
反応温度は５０℃から７０℃までの間であり、６０℃が好ましい。反応時間は、通常、約２時間である。
【０１０２】
工程(o)
式(XVI)で表される化合物を、メタンスルホン酸等の酸による脱保護反応に付すことにより、式(II)で表される化合物を製造することができる。
酸の使用量は、化合物(XVI)１モルに対して、通常、約１モルから約３モル、好ましくは約２モルである。
反応溶媒としては、酢酸エチルが好ましい。
反応温度は５０℃から７０℃までの間であり、６０℃が好ましい。反応時間は、通常、約１時間である。
【０１０３】
式(XIII)で表される化合物は、WO2013/187533に記載の方法により製造することができる。
【０１０４】
本発明の3-[5-(4-カルバムイミドイル-2-フルオロフェノキシ)カルボニル-2-チエニル]-2,2-ジメチルプロパン酸 塩酸塩の結晶は、粉末Ｘ線回折パターン図のピークに少なくとも１９．６°、２３．１°、２４．０°及び２４．２°（２θ）を含み、好ましくは、少なくとも１５．６°、１９．６°、２３．１°、２４．０°、２４．２°、２４．７°及び２６．２°（２θ）を含む。
【０１０５】
本発明の結晶は、以下に記載する方法により製造することができる。
3-[5-(4-カルバムイミドイル-2-フルオロフェノキシ)カルボニル-2-チエニル]-2,2-ジメチルプロパン酸は、下記式(X)で表される化合物（以下、化合物(X)ともいう）である。
【０１０６】
【化２９】
2015137407.tif 000031
【０１０７】
本発明の結晶は、化合物(X)の塩酸塩を溶媒中で結晶化することにより製造することができる。
化合物(X)の遊離体又は化合物(X)の塩酸塩以外の塩を使用する場合は、塩酸塩に変換してから結晶化を行う。
【０１０８】
化合物(X)又はその塩は、本発明の式(VI)の化合物の製造方法に従って製造することができる。
化合物(X)又はその塩には、その溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含まれる。アルコール付加物としては、メタノール溶媒和物、エタノール溶媒和物、イソプロピルアルコール溶媒和物などが挙げられる。
【０１０９】
化合物(X)の塩としては、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸、等）、有機カルボン酸（例えば、炭酸、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸、タンニン酸、酪酸、デカン酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等）、有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等）との塩などが挙げられる。
【０１１０】
化合物(X)又は化合物(X)のアルコール付加物を、溶媒に溶解又は懸濁し、この溶液又は懸濁液を塩酸又は塩化水素の溶液と混合して、化合物(X)の塩酸塩に変換する。
溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコールと水の混合溶媒が挙げられ、イソプロピルアルコールと水の混合溶媒が好ましい。イソプロピルアルコールと水の比率は、好ましくは体積比で、イソプロピルアルコール：水＝１：１〜１：１０、更に好ましくは１：５〜１：９である。溶媒の使用量は、化合物(X)又はその塩１ｇに対して、約４ｍｌから約３０ｍｌが好ましく、約１２ｍｌから約２１ｍｌが特に好ましい。
塩酸又は塩化水素の使用量は、化合物(X)又はその塩１モルに対して、通常、約１モルから約１０モル、好ましくは約１モルから約６モルである。
塩酸塩に変換する工程は、好ましくは、温度０℃〜６０℃で行う。
【０１１１】
本発明の結晶は、化合物(X)の塩酸塩を溶媒中で結晶化することにより製造することができる。
結晶化溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコールと、酢酸エチルや水などの溶媒との混合溶媒が挙げられ、メタノールと酢酸エチルとの混合溶媒が好ましい。メタノールと酢酸エチルとの比率は、好ましくは体積比で、メタノール：酢酸エチル＝１：０．１〜１：５、更に好ましくは１：０．５〜１：２である。結晶化溶媒の使用量は、化合物(X)の塩酸塩１ｇに対して、約５ｍｌから約２５ｍｌが好ましく、約１０ｍｌから約２０ｍｌが特に好ましい。化合物(X)の塩酸塩を溶解させるためには、微量の水、メタノールを追加するのが好ましい。
上記の化合物(X)の塩酸塩が溶解した液の濃縮操作を行いながら、化合物(X)の塩酸塩の溶解度が低い溶媒を加えることで、かかる溶媒の比率を高め、化合物(X)の塩酸塩を結晶化することができる。かかる溶媒の好ましい例として酢酸エチルが挙げられる。かかる溶媒の使用量は、化合物(X)の塩酸塩１ｇに対して、約１５ｍｌから約３５ｍｌが好ましく、約２０ｍｌから約３０ｍｌが特に好ましい。
【０１１２】
得られた混合物の温度を室温、もしくは、０℃〜室温以下に冷却することで、化合物(X)の塩酸塩を結晶化することができる。
以上によって析出した結晶を単離することにより、本発明の化合物(X)の塩酸塩の結晶を得ることができる。
なお、上記結晶化は、塩酸塩に変換する工程と同じ反応液中で行うこともできる。
【実施例】
【０１１３】
以下、実施例によって本発明の詳細を述べるが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。【０１１４】
（分析条件）
以下の実施例における分析は、下記の測定装置を用いて、常法に従って行った。
（１）１Ｈ−ＮＭＲ
装置：AvanceIII 400, Burker社製
（２）高速液体クロマトグラフィー(HPLC)
カラム：ジーエルサイエンス製 InertSustaine 4.6mmI.D.×150mm, 3μm
カラム温度： 40℃
流速： 1.0 mL/min（実施例１から３）、1.5 mL/min（実施例４から６）
検出法： UV 254 nm
サンプル注入量： 10 μL
分析時間： 30.0min（実施例１から３）、18.0min（実施例４から６）
溶離液組成 A: 0.1% TFA-水
B: 0.1% TFA-MeCN
グラジェント： Bconc.% 0-4min, 5%, 4-26min, 5→90%, 26-34min 90%（実施例１から３）
グラジェント： Bconc.% 0min, 20%, 0-13min, 20→90%, 13-15min 90%（実施例４から６）
なお、合成の各工程において、取得した目的物の含量値（％）はHPLCのエリア面積を標品のものと比較することによって得た。【０１１５】
（実施例１）
(4-カルバムイミドイル-2-フルオロフェニル) 5-(3-ベンジルオキシ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)チオフェン-2-カルボキシラート トリフルオロ酢酸塩の合成【０１１６】
【化３０】
2015137407.tif 000032
【０１１７】
5-(3-ベンジルオキシ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)チオフェン-2-カルボン酸（35.0 g）のアセトニトリル（AN, 130 mL）懸濁液に、撹拌下、20℃で塩化チオニル（10.4 mL, 1.3 eq）を滴下し、滴下終了後、ロートをAN（10.5 mL）で洗浄した。３時間半後、この反応液を、3-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアミジンのアンモニア・塩化水素混合物（25.1 g, 1.1eq）及びピリジン（26.7 mL, 3.0 eq）のAN（94.5 mL）懸濁液に、撹拌下、0℃以下で滴下し、滴下終了後、ロートをAN（10.5 mL）で洗浄した。1時間後、水（245 mL）を0℃以下で滴下し、トリフルオロ酢酸（TFA, 25.4 mL, 3.0 eq）-水（123 mL）を10℃以下で滴下し、10℃で一晩撹拌した。析出した結晶をろ取し、AN（112 mL）-水（168 mL）で洗浄後、50℃で減圧乾燥を行い、表題化合物（59.4 g）を取得した（含量97.6wt％、収率96.8％）。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (6H, s), 3.20 (2H, s), 5.15 (2H, s), 7.02 (1H, d, J=3.6Hz), 7.32-7.40 (5H, m), 7.76-7.77 (2H, m), 7.93 (1H, d, J=3.6Hz), 7.94-7.97 (1H, d, J=1.6, 10.8Hz), 9.45 (2H, bs), 9.53 (2H, bs).【０１１８】
（実施例２）
3-[5-(4-カルバムイミドイル-2-フルオロフェノキシ)カルボニル-2-チエニル]-2,2-ジメチルプロパン酸 イソプロピルアルコール溶媒和物の合成【０１１９】
【化３１】
2015137407.tif 000033
【０１２０】
(4-カルバムイミドイル-2-フルオロフェニル) 5-(3-ベンジルオキシ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)チオフェン-2-カルボキシラート トリフルオロ酢酸塩（49.0 g）のイソプロピルアルコール（IPA, 353 mL）-ミリQ水（88 mL）懸濁液に、20％水酸化パラジウム/炭素（約50％水湿潤品, 分割投入で計約0.35 eq）を加え、水素雰囲気下、25℃で、HPLC Area%（原料/目的物）が1.0%以下になるまで撹拌した。活性炭をろ別し、IPA（78 mL）-水（20 mL）で洗浄後、得られたろ液を冷却し、10℃以下で1M水酸化ナトリウム（約82 mL）を滴下し、液性をpH 7.4に調整して、10℃で一晩撹拌した。析出した結晶をろ取し、IPA（78 mL）-水（20 mL）で洗浄後、50℃で減圧乾燥を行い、表題化合物（34.5 g）を取得した（含量99.1wt％、収率93.3％）。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, TFA) δ 1.04 (6H, d, J=6.0Hz), 1.16 (6H, s), 3.14 (2H, s), 3.79 (1H, m), 4.35 (1H, bs), 7.09 (1H, d, J=4.0Hz), 7.70-7.98 (4H, m), 9.43 (2H, bs), 9.74 (2H, bs), 12.57 (1H, bs).【０１２１】
（実施例３）
3-[5-(4-カルバムイミドイル-2-フルオロフェノキシ)カルボニル-2-チエニル]-2,2-ジメチルプロパン酸 塩酸塩の合成【０１２２】
【化３２】
2015137407.tif 000034
【０１２３】
3-[5-(4-カルバムイミドイル-2-フルオロフェノキシ)カルボニル-2-チエニル]-2,2-ジメチルプロパン酸 イソプロピルアルコール溶媒和物（27.8 g）の水（61 mL）-IPA（58 mL）懸濁液に、撹拌下、20℃で6M塩酸（12.0 mL, 1.1 eq）を滴下し、滴下終了後、ロートを水（6.7 mL）で洗浄した。その後、45℃まで昇温して溶解させた。2時間後、水（445 mL）を滴下、滴下終了後、16時間掛けて5℃まで冷却した。析出した結晶をろ取し、IPA（11 mL）-水（100 mL）で洗浄後、50℃で減圧乾燥を行い、表題化合物（25.1 g）を取得した（含量99.9wt％、収率95.5％）。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (6H, s), 3.14 (2H, s), 7.09 (1H, d, J=4.0Hz), 7.74-7.83 (2H, m), 7.97 (1H, d, J=3.6Hz), 8.01 (1H, dd, J=2.0Hz, J=10.8Hz), 9.49 (2H, bs), 9.59 (2H, bs), 12.57 (1H, bs).【０１２４】
（実施例４）
3-(5-tert-ブトキシカルボニル-2-チエニル)-2,2-ジメチルプロパン酸の合成【０１２５】
【化３３】
2015137407.tif 000035
【０１２６】
tert-ブチル 5-(3-メトキシ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)チオフェン-2-カルボキシラートのIPA溶液（gross 54.2 g, net 16.0 g）に、水（20.4 mL）及び6M水酸化ナトリウム（11.6 mL）を滴下し、25℃で18時間撹拌した。この反応液に、15℃以下で6M塩酸（11.6 mL）を滴下し、減圧濃縮した。酢酸エチル（80 mL）及び水（48 mL）を加え、分液操作を行った後、有機層を水（48 mL）で洗浄した。得られた有機層をある程度濃縮し、種晶を添加後、ヘプタンで溶媒置換し、10℃で一晩熟成した。得られた懸濁液をろ過し、ろ取した固体をヘプタン（32 mL）で洗浄した後、40℃で減圧乾燥することにより、表題化合物の粗生成物（13.6 g）を取得した（含量84.2wt％、収率75.1％）。【０１２７】
この粗生成物（13.6 g）を40℃でIPA（29 mL）に溶解させた後、38℃以上で水（17.5 mL）を加え、種晶を添加し、40℃で1時間撹拌した。40℃で更に水（40 mL）を加え、3時間半撹拌した。この懸濁液を3時間掛けて10℃に冷却し、一晩熟成した。得られた結晶をろ取し、水（18 mL）で洗浄した後、60℃で減圧乾燥することにより、表題化合物（12.1 g）を取得した（含量96.9wt％、収率103％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.27 (6H, s), 1.56 (9H, s), 3.08 (2H, d, J=0.8 Hz), 6.79 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=3.6 Hz).【０１２８】
（実施例５）
tert-ブチル 5-(3-ベンジルオキシ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)チオフェン-2-カルボキシラートの合成【０１２９】
【化３４】
2015137407.tif 000036
【０１３０】
実施例４で得られた3-(5-tert-ブトキシカルボニル-2-チエニル)-2,2-ジメチルプロパン酸（11.8 g）、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF, 23 mL）及び炭酸カリウム（5.56 g）の懸濁液に、塩化ベンジル（5.10 mL）を滴下し、60℃で2時間半撹拌した。この反応液をセライトろ過し、固形物を酢酸エチル（23 mL）で洗浄した後、ろ液に酢酸エチル（23 mL）、水（58 mL）及び塩化ナトリウム（2.88 g）を加え、分液操作を行った。有機層に酢酸エチル（12 mL）を加え、水（35 ml）で洗浄後、水（23 mL）で再び洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮することで、表題化合物の粗生成物（47.7 g）を取得した（含量30.4
wt％、収率96.2％）。【０１３１】
（実施例６）
5-(3-ベンジルオキシ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)チオフェン-2-カルボン酸の合成【０１３２】
【化３５】
2015137407.tif 000037
【０１３３】
実施例５で得られたtert-ブチル 5-(3-ベンジルオキシ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)チオフェン-2-カルボキシラート（47.7 g）に室温で、メタンスルホン酸（5.0 mL）を滴下し、60℃で30分以上撹拌した。この反応液を一時減圧しながら、60℃で1時間撹拌した後、酢酸エチル（58 mL）及び水（29 mL）を加え、分液操作を行った。得られた有機層を水（29 mL）で2回洗浄し、減圧濃縮した（63 g）。種晶を添加した後、ヘプタンで溶媒置換し、10℃で一晩熟成した。得られた結晶をろ取し、ヘプタン（21 mL）で洗浄した後、40℃で減圧乾燥することにより、表題化合物（12.0 g）を取得した（含量100wt％、収率97.8％）。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (6H, s), 3.09 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=3.6Hz), 7.33-7.39 (5H, m), 7.53 (1H, d, J=3.6Hz), 12.94 (1H, s).【０１３４】
（実施例７）
実施例３の方法で得られた3-[5-(4-カルバムイミドイル-2-フルオロフェノキシ)カルボニル-2-チエニル]-2,2-ジメチルプロパン酸 塩酸塩の結晶について、粉末X線回折パターンを測定した。
粉末X線回折パターンの測定条件は下記のとおりである。
粉末X線回折装置：X'Pert（パナリティカル社製）
Target：Cu 全自動モノクロメータ
Voltage：40 kV
Current：30 mA（安定性評価では、55 mAで実施）
Slit：発散1/2 °
散乱 1/2 °
受光 0.15 mm
Scan Speed：2°/min、2θ range：3〜40°
粉末X線回折パターン図を図１に示す。【０１３５】
（実施例８）
実施例３の方法で得られた3-[5-(4-カルバムイミドイル-2-フルオロフェノキシ)カルボニル-2-チエニル]-2,2-ジメチルプロパン酸 塩酸塩の結晶を40℃／75％RH条件下で6箇月間保存した。その結果、水分及び含量（脱水物換算）に経時的変化は認められず、40℃／75％RHで6箇月間安定であった。このため、本結晶形は、医薬品原薬の結晶形として有用である。【０１３６】
【表１】
2015137407.tif 000038
【０１３７】
なお、水分測定はカールフィッシャー法で行い、含量測定は液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したカラムを用いてHPLC法にて行った。
【産業上の利用可能性】
【０１３８】
本発明の製造方法を用いることにより、収率よく高純度で目的化合物であるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体を製造することができる。式(II)の化合物、式(VII)の化合物、式(V)の化合物及び式(VIII)の化合物は、ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体(VI)を製造するための中間体として有用である。さらに、糖尿病治療薬として有用なヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体の結晶は、保存安定性に優れた性質を有するため、医薬品原薬の結晶形として有用である。【０１３９】
本出願は、日本で出願された特願２０１４−４８０１９を基礎としており、その内容は参照により本明細書にすべて包含されるものである。
【図１】
2015137407.tif 000059
【国際調査報告】
2015137407.tif 000060
2015137407.tif 000061
2015137407.tif 000062
2015137407.tif 000063
2015137407.tif 000064
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2015137407.tif 000066
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