(57)【要約】  本発明は、ＳＣＤ（特に、ＳＣＤ１）阻害作用を有するピリダジン化合物を提供する。本発明は、式2015137385.tif 000042［式中、各記号は本明細書中で定義した通りである。］で表される化合物またはその塩を提供する。
2015137385.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2015137385.tif 000041
［式中、
Ｒ１は、Ｒ６、ＣＮまたはＯＲ７を示し；
Ｒ２は、置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し；
Ｒ３およびＲ４は、一方は水素原子を示し、他方は水素原子または置換基を示し；
Ｒ５は、置換されていてもよい芳香族複素環基を示し；
Ｒ６は、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基を示し；
Ｒ７は、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し；
Ｌは、結合手または主鎖の原子数が１ないし３の鎖状リンカーを示し；
ｍ、ｎは、同一または異なって１または２を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ２が、
（１）ハロゲン原子、
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（３）Ｃ２−６アルキニル基、
（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（５）１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいスルファニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４が、ともに水素原子である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ５が、
（１）Ｃ１−６アルキル基、
（２）ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、
（３）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル基、
（４）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル基、
（５）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ７−１６アラルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル基、および
（６）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい含窒素５員芳香族複素環基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｌが、結合手である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
ｍ、ｎが、ともに２である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ１が、ＣＮ、Ｒ６またはＯＲ７であり；
Ｒ２が、
（１）ハロゲン原子、
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（３）Ｃ２−６アルキニル基、
（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（５）１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいスルファニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基であり；
Ｒ３およびＲ４が、水素原子であり、
Ｒ５が、
（１）Ｃ１−６アルキル基、
（２）ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、
（３）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル基、
（４）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル基、
（５）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ７−１６アラルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル基、および
（６）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい含窒素５員芳香族複素環基であり；
Ｒ６が、
（１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
（２）Ｃ２−６アルキニル基であり；
Ｒ７が、Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｌが、結合手または、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１ないし３個の原子から形成された主鎖を有する鎖状リンカーであり；
ｍ、ｎが、同一または異なって１または２である、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
(5-(6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メタノール、またはその塩。
【請求項１０】
(5-(6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メタノール、またはその塩。
【請求項１１】
(5-(6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メタノール、またはその塩。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項１３】
ＳＣＤ１阻害薬である、請求項１２記載の医薬。
【請求項１４】
癌の予防または治療剤である、請求項１２記載の医薬。
【請求項１５】
哺乳動物に対し、請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＳＣＤ１の阻害方法。
【請求項１６】
哺乳動物に対し、請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法。
【請求項１７】
癌の予防・治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
癌の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ（Stearoyl-CoA desaturase；以下、ＳＣＤと略す場合がある）、とりわけＳＣＤのサブタイプであるＳＣＤ１に対する阻害作用を有する新規な化合物またはその塩に関する。さらに本発明は、該化合物またはその塩を含有してなる、癌等を含むＳＣＤ１関連疾患の予防または治療のための医薬に関する。【０００２】
[発明の背景]
小胞体に局在する酵素のひとつであるＳＣＤは一価不飽和脂肪酸合成の律速酵素であり、飽和脂肪酸のΔ９−Δ１０の位置に二重結合を導入する。ＳＣＤはパルミチン酸およびステアリン酸に対する選択性を有し、これらをパルミトレイン酸およびオレイン酸へと変換する。一価不飽和脂肪酸の多彩な機能から、ＳＣＤ活性の変動は細胞の癌化または癌細胞の増殖等に関与する様々な代謝またはシグナル経路に影響を及ぼす可能性が考えられる。
ＳＣＤ遺伝子は、ラットで2種類（ＳＣＤｌ、ＳＣＤ２）（GenBank ACCESSION NO.:NM_139192; GenBank ACCESSION NO.:NM_031841）、マウスで4種類（ＳＣＤｌ、２、３および４）（GenBank ACCESSION NO.:NM_009127; GenBank ACCESSION NO.:NM_009128; GenBank ACCESSION NO.:NM_024450; GenBank ACCESSION NO.:NM_183216）がクローニングされている。
ヒトにおいては2種類（ＳＣＤｌおよびＳＣＤ５）の遺伝子がクローニングされており（GenBank ACCESSION NO.:NM_005063; GenBank ACCESSION NO.:NM_001037582）、ヒトＳＣＤｌとマウスＳＣＤｌとのアミノ酸配列の相同性は８５％と高い。一方、ＳＣＤ５は、脳および膵臓で発現し、神経細胞の増殖および分化の制御に関与することが示唆されている。【０００３】
ヒト膀胱癌細胞におけるノックダウン実験から、ＳＣＤ１のノックダウンにより細胞増殖が阻害され、アポトーシスを誘導することが見出されている。また、ＳＣＤ１ノックダウンによる細胞増殖の阻害は、脂肪酸不飽和化に依存した様式で行われることが見出されている。したがって、ＳＣＤ１阻害薬が癌の治療または予防のために有用となる可能性が示唆されている（特許文献１０）。【０００４】
特許文献９には、ＳＣＤ阻害作用を有する化合物として、ピリダジン化合物が開示されている。【０００５】
特許文献３、４、８、１０および１１ならびに非特許文献１および非特許文献２には、ＳＣＤ１阻害作用を有する化合物として、ピリダジン化合物が開示されている。特許文献３、４および１０には、当該文献で開示された化合物が癌抑制作用を有することが示唆されている。【０００６】
特許文献１、２、５、６および７には、薬理活性を有するピリダジン化合物が開示されている。特許文献１には、当該文献で開示された化合物がＨｅｄｇｅｈｏｇ／Ｓｍｏ（Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ）シグナリングの阻害を通じて癌抑制作用を有することが示唆されている。特許文献５には、当該文献で開示された化合物がサルコイドーシス（ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）を含むサイトカイン介在疾患の抑制作用を有することが示唆されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２０１０／００７１２０号パンフレット
【特許文献２】米国特許ＵＳ５００１１２５号明細書
【特許文献３】国際公開ＷＯ２００８／０６２２７６号パンフレット
【特許文献４】国際公開ＷＯ２００６／０３４３３８号パンフレット
【特許文献５】国際公開ＷＯ０１／４２２４１号パンフレット
【特許文献６】国際公開ＷＯ００／２３４４４号パンフレット
【特許文献７】欧州特許出願公開ＥＰ３２００３２号明細書
【特許文献８】国際公開ＷＯ２００７／００９２３６号パンフレット
【特許文献９】国際公開ＷＯ２００８／０９６７４６号パンフレット
【特許文献１０】国際公開ＷＯ２０１３／０５６１４８号パンフレット
【特許文献１１】国際公開ＷＯ２０１３／１３４５４６号パンフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｌｉｕ  ｅｔ．ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００７，  ５０（１３），  ｐｐ  ３０８６−３１００
【非特許文献２】Ｉｓａｂｅｌ  ｅｔ．ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２１（１），  １  Ｊａｎｕａｒｙ  ２０１１，  Ｐａｇｅｓ  ４７９−４８３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、優れたＳＣＤ１阻害作用を有し、医薬品として十分満足できる化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らが上記背景に鑑み鋭意研究を行ったところ、下記の式で表される化合物が選択的にＳＣＤ１を阻害する活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下のとおりである。【００１１】
［１］  式：
【化１】
2015137385.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｒ６、ＣＮまたはＯＲ７を示し；
Ｒ２は、置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し；
Ｒ３およびＲ４は、一方は水素原子を示し、他方は水素原子または置換基を示し；
Ｒ５は、置換されていてもよい芳香族複素環基を示し；
Ｒ６は、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基を示し；
Ｒ７は、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し；
Ｌは、結合手または主鎖の原子数が１ないし３の鎖状リンカーを示し；
ｍ、ｎは、同一または異なって１または２を示す。］
で表される化合物またはその塩（本明細書中、「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）。
［２］  Ｒ１が、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［３］  Ｒ２が、
（１）ハロゲン原子、
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（３）Ｃ２−６アルキニル基、
（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（５）１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいスルファニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基である、上記［１］または［２］記載の化合物またはその塩。
［４］  Ｒ３およびＲ４が、ともに水素原子である、上記［１］ないし［３］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［５］  Ｒ５が、
（１）Ｃ１−６アルキル基、
（２）ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、
（３）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル基、
（４）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル基、
（５）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ７−１６アラルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル基、および
（６）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい含窒素５員芳香族複素環基である、上記［１］ないし［４］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［６］  Ｌが、結合手である、上記［１］ないし［５］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［７］  ｍ、ｎが、ともに２である、上記［１］ないし［６］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［８］  Ｒ１が、ＣＮ、Ｒ６またはＯＲ７であり；
Ｒ２が、
（１）ハロゲン原子、
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（３）Ｃ２−６アルキニル基、
（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（５）１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいスルファニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基であり；
Ｒ３およびＲ４が、水素原子であり、
Ｒ５が、
（１）Ｃ１−６アルキル基、
（２）ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、
（３）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル基、
（４）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル基、
（５）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ７−１６アラルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル基、および
（６）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい含窒素５員芳香族複素環基であり；
Ｒ６が、
（１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
（２）Ｃ２−６アルキニル基であり；
Ｒ７が、Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｌが、結合手または、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１ないし３個の原子から形成された主鎖を有する鎖状リンカーであり；
ｍ、ｎが、同一または異なって１または２である、
上記［１］に記載の化合物またはその塩。
［９］  (5-(6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メタノール、またはその塩。
［１０］  (5-(6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メタノール、またはその塩。
［１１］  (5-(6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メタノール、またはその塩。
［１２］  上記［１］ないし［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［１３］  ＳＣＤ１阻害薬である、上記［１２］記載の医薬。
［１４］  癌の予防または治療剤である、上記［１２］または［１３］記載の医薬。
［１５］  哺乳動物に対し、上記［１］ないし［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＳＣＤ１の阻害方法。
［１６］  哺乳動物に対し、上記［１］ないし［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法。
［１７］  癌の予防・治療に使用するための、上記［１］ないし［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［１８］  癌の予防・治療剤を製造するための、上記［１］ないし［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の効果】
【００１２】
本発明化合物または医薬は、ＳＣＤ１を高い選択性で特異的に阻害する作用を有する。したがって、本発明化合物または医薬は、ＳＣＤ１阻害剤として使用することができ、ＳＣＤ１により影響される可能性のある疾患、例えば、癌の予防剤または治療剤として有用である。【００１３】
（発明の詳細な説明）
以下、本発明化合物、これらの製造方法および用途について詳細に説明する。【００１４】
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。【００１５】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。【００１６】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。【００１７】
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。【００１８】
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基  、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基  、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。【００１９】
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。【００２０】
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。【００２１】
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。【００２２】
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００２３】
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。【００２４】
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。【００２５】
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。【００２６】
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。【００２７】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。【００２８】
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。【００２９】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。【００３０】
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキレン基」としては、例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−（ＣＨ（ＣＨ３））２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニレン基」としては、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニレン基」としては、例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−が挙げられる。【００３１】
本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。【００３２】
本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。【００３３】
本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。【００３４】
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」の例としては、さらに、下記の置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
（６３）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、メトキシベンジルオキシ）。【００３５】
本明細書中、「リンカー」とは、２個の原子団を連結するために当該２個の原子団の間に介在する原子団を示す。リンカーは、例えば、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される原子から形成された主鎖を有する。主鎖を形成する原子は、互いに単結合、二重結合または三重結合で結合していてもよい。リンカーとしては、例えば、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−および−ＣＨ＝Ｎ−（これらは、さらに１ないし３個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよい）、ならびにこれらの組合せが連結することにより形成された基が挙げられる。【００３６】
本明細書中、「主鎖の原子数が１ないし３の鎖状リンカー」としては、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−もしくは−ＣＨ＝Ｎ−（これらは、さらに１ないし３個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよい）が単独で、またはこれらの組合せが連結することにより形成された鎖状リンカーであって、主鎖の原子数が１ないし３である鎖状リンカーが挙げられる。【００３７】
式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ、ｍおよびｎの好ましい例を以下に示す。
Ｒ１は、ＣＮ、Ｒ６またはＯＲ７である。
Ｒ１は、好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、より好ましくは、ハロゲン化されたＣ１−６アルキル基（特に、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル）である。【００３８】
Ｒ２で表される「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」の「芳香族炭化水素基」としては、Ｃ６−１４アリール基（特に、フェニル、ナフチル（例えば、１−ナフチル、２−ナフチル））が好ましい。
Ｒ２は、好ましくは、
１.（１）ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
（２）１ないし３個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
（３）Ｃ２−６アルキニル基（特に、エチニル）、
（４）１ないし３個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ）、
（５）１ないし５個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよいスルファニル基、
（６）ニトロ基、
（７）アミノ基、
（８）１ないし３個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル）で置換されていてもよいスルホニル基、および
（９）シアノ基
から選ばれる１ないし３個（特に、１ないし２個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（特に、フェニル、ナフチル（例えば、１−ナフチル、２−ナフチル））または、
２．１ないし３個のハロゲン原子（特に、塩素原子）で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（特に、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジン（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル））である。
Ｒ２は、より好ましくは、
（１）ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
（２）１ないし３個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
（３）Ｃ２−６アルキニル基（特に、エチニル）、
（４）１ないし３個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ）、および
（５）１ないし５個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよいスルファニル基
から選ばれる１ないし３個（特に、１ないし２個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（特に、フェニル、１−ナフチル）である。
Ｒ２は、さらに好ましくは、
（１）１ないし３個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル）、および
（２）１ないし５個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよいスルファニル基
から選ばれる１ないし３個（特に、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（特に、フェニル、ナフチル（例えば、１−ナフチル、２−ナフチル））である。【００３９】
Ｒ３およびＲ４は、好ましくは、水素原子である。【００４０】
Ｒ５で表される「置換されていてもよい芳香族複素環基」の「芳香族複素環基」としては、含窒素５員芳香族複素環基（特に、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル）、チアゾリル（例えば、１，３−チアゾリル））が好ましく、なかでも、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル（特に、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（特に、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、またはトリアゾリル（特に、１，２，３−トリアゾリル）がより好ましく、とりわけオキサジアゾリル（特に、１，３，４−オキサジアゾリル、）またはチアジアゾリル（特に、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）が好ましい。
Ｒ５は、好ましくは、
（１）Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）
（２）ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基（特に、ヒドロキシメチル）、
（３）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル−カルボニルオキシ−メチル）、
（４）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル基（特に、フェニル−カルボニルオキシ−メチル）、
（５）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ７−１６アラルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル基（特に、４−メトキシ−ベンジルオキシ−メチル）、および
（６）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基（特に、メトキシメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい含窒素５員芳香族複素環基（特に、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル（好ましくは、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（好ましくは、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、トリアゾリル（好ましくは、１，２，３−トリアゾリル）、チアゾリル（好ましくは、１，３−チアゾリル））である。
Ｒ５は、より好ましくは、
（１）Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）
（２）ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基（特に、ヒドロキシメチル）、および
（３）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル−カルボニルオキシ−メチル）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい含窒素５員芳香族複素環基（特に、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル（好ましくは、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（好ましくは、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、トリアゾリル（好ましくは、１，２，３−トリアゾリル））である。
Ｒ５は、さらに好ましくは、
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基（特に、ヒドロキシメチル）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい含窒素５員芳香族複素環基（特に、オキサジアゾリル（好ましくは、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル））である。
Ｒ５としては、とりわけ、１個のヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基（特に、ヒドロキシメチル）で置換された含窒素５員芳香族複素環基（特に、オキサジアゾリル（好ましくは、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル））が好ましい。【００４１】
Ｒ６は、好ましくは
（１）１ないし３個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル、エチル）、または
（２）Ｃ２−６アルキニル基（特に、エチニル）である。
Ｒ６は、さらに好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル、エチル）である。【００４２】
Ｒ７は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル、エチル）である。【００４３】
Ｌは、好ましくは、結合手または、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１ないし３個の原子から形成された主鎖を有する鎖状リンカー（特に、結合手、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ≡Ｃ−）である。
Ｌは、より好ましくは、結合手、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、さらに好ましくは、結合手である。Ｌが結合手である化合物（Ｉ）は、体内動態が優れ、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて優れた効果を有する。【００４４】
ｍは、好ましくは２である。
ｎは、好ましくは２である。
ｍおよびｎが、ともに２であることが好ましい。【００４５】
化合物（Ｉ）の好適な具体例としては、以下が挙げられる：
化合物（Ａ−１）：
Ｒ１が、Ｒ６、ＣＮまたはＯＲ７であり；
Ｒ２が、
１.（１）ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
（２）１ないし３個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
（３）Ｃ２−６アルキニル基（特に、エチニル）、
（４）１ないし３個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ）、
（５）１ないし５個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよいスルファニル基、
（６）ニトロ基、
（７）アミノ基、
（８）１ないし３個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル）で置換されていてもよいスルホニル基、および
（９）シアノ基
から選ばれる１ないし３個（特に、１ないし２個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（特に、フェニル、ナフチル（例えば、１−ナフチル、２−ナフチル））または、
２．１ないし３個のハロゲン原子（特に、塩素原子）で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（特に、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル））であり；
Ｒ３およびＲ４が、水素原子であり、
Ｒ５が、
（１）Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）
（２）ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基（特に、ヒドロキシメチル）、
（３）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル−カルボニルオキシ−メチル）、
（４）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル基（特に、フェニル−カルボニルオキシ−メチル）、
（５）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ７−１６アラルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル基（特に、４−メトキシ−ベンジルオキシ−メチル）、および
（６）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基（特に、メトキシメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい含窒素５員芳香族複素環基（特に、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル）、チアゾリル（例えば、１，３−チアゾリル））であり；
Ｒ６が、
（１）１ないし３個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル、エチル）、または
（２）Ｃ２−６アルキニル基（特に、エチニル）であり；
Ｒ７が、Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル、エチル）であり；
Ｌが、結合手または、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１ないし３個の原子から形成された主鎖を有する鎖状リンカー（好ましくは、結合手、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ２Ｏ−または−Ｃ≡Ｃ−）であり；
ｍ、ｎが、同一または異なって１または２である化合物（Ｉ）。【００４６】
化合物（Ａ）：
Ｒ１が、ＣＮ、Ｒ６またはＯＲ７であり；
Ｒ２が、
（１）ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
（２）１ないし３個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
（３）Ｃ２−６アルキニル基（特に、エチニル）、
（４）１ないし３個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ）、および
（５）１ないし５個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよいスルファニル基
から選ばれる１ないし３個（特に、１ないし２個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（特に、フェニル、ナフチル（例えば、１−ナフチル、２−ナフチル））であり；
Ｒ３およびＲ４が、水素原子であり、
Ｒ５が、
（１）Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）
（２）ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基（特に、ヒドロキシメチル）、
（３）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル−カルボニルオキシ−メチル）、
（４）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル基（特に、フェニル−カルボニルオキシ−メチル）、
（５）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ７−１６アラルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル基（特に、４−メトキシ−ベンジルオキシ−メチル）、および
（６）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基（特に、メトキシメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい含窒素５員芳香族複素環基（特に、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル）、チアゾリル（例えば、１，３−チアゾリル））であり；
Ｒ６が、
（１）１ないし３個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル、エチル）、または
（２）Ｃ２−６アルキニル基（特に、エチニル）であり；
Ｒ７が、Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル、エチル）であり；
Ｌが、結合手または、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１ないし３個の原子から形成された主鎖を有する鎖状リンカー（好ましくは、結合手、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−または−ＣＨ２Ｏ−）であり；
ｍ、ｎが、同一または異なって１または２である化合物（Ｉ）。【００４７】
化合物（Ｂ）：
Ｒ５が、
（１）Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）
（２）ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基（特に、ヒドロキシメチル）、および
（３）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル−カルボニルオキシ−メチル）
から選ばれる１ないし３個（特に、１個）の置換基で置換されていてもよい含窒素５員芳香族複素環基（特に、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル））であり；
Ｌが、結合手、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり；
ｍ、ｎが、同一または異なって１または２（特に、ｍ、ｎが２）である、化合物（Ａ）。【００４８】
化合物（Ｃ）：
Ｒ２が、
（１）１ないし３個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル）、および
（２）１ないし５個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよいスルファニル基
から選ばれる１ないし３個（特に、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（特に、フェニル）であり；
Ｒ５が、
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基（特に、ヒドロキシメチル）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい含窒素５員芳香族複素環基（特に、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル））であり；
Ｒ６が、１ないし３個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル）であり；
Ｌが、結合手であり；
ｍおよびｎが、２である、化合物（Ａ）。【００４９】
化合物（Ｄ）：
Ｒ１が、ハロゲン化されたＣ１−６アルキル基（特に、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル）であり；
Ｒ２が、
（１）ハロゲン原子（特に、塩素原子）、
（２）１ないし３個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル）、および
（３）１ないし５個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよいスルファニル基
から選ばれる１ないし３個（特に、１ないし２個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（特に、フェニル）であり；
Ｒ３およびＲ４が、水素原子であり、
Ｒ５が、
（１）Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）
（２）ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基（特に、ヒドロキシメチル）、
（３）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル−カルボニルオキシ−メチル）、
（４）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル基（特に、フェニル−カルボニルオキシ−メチル）、および
（５）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ７−１６アラルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル基（特に、４−メトキシ−ベンジルオキシ−メチル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい含窒素５員芳香族複素環基（特に、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル））であり；
Ｌが、結合手、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、
ｍ、ｎのうち、一方が２であり、他方が１または２である化合物（Ｉ）。【００５０】
化合物（Ｉ）における塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられる。【００５１】
本発明化合物の製造方法について以下に説明する。【００５２】
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。【００５３】
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。【００５４】
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。【００５５】
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。【００５６】
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。【００５７】
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。【００５８】
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。【００５９】
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。【００６０】
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。【００６１】
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【００６２】
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。【００６３】
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。【００６４】
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学  改定第２版（Ｌ．  Ｆ．  Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．  Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂  有機人名反応  そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ＳｏｎｓＩｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ  Ｊａｃｋ  Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ  ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。【００６５】
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈＥｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ３ｒｄＥｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔ−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；環状１，３−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；環状１，３−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ−メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。【００６６】
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸などが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。【００６７】
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化ゼレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。【００６８】
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４−４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。【００６９】
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。【００７０】
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。【００７１】
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と、酸クロリドあるいはアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）が挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。【００７２】
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、有機塩基類など）が用いられる。【００７３】
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。【００７４】
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。【００７５】
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。【００７６】
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。【００７７】
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。【００７８】
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。【００７９】
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。【００８０】
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。【００８１】
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類などが挙げられる。【００８２】
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌｏｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。【００８３】
各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。【００８４】
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。【００８５】
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルフォスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。【００８６】
各工程において、スルホンエステル化反応を行う場合、使用されるスルホン化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。【００８７】
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。【００８８】
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。【００８９】
各工程において、アルコール類のアルキル化反応を行う場合、アルキル化剤としては、置換されてもよいハロゲン化アルキル（例：ヨードメタン）または置換されても良いＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基を脱離基として有する置換されてもよいアルキルまたは、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基を有する置換されてもよいアルキル等が挙げられる。また、用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。【００９０】
各工程において、フッ素化反応を行う場合、使用されるフッ素化剤としては、ＤＡＳＴ（ジエチルアミノサルファートリフルオリド）、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド等が挙げられる。【００９１】
各工程において、イミド化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、酸無水物（例、無水酢酸）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。【００９２】
以下に、化合物（Ｉ）の製造方法について、反応式を含め、より具体的に説明する。
以下の反応式中の各記号は、特に記載のない限り、前記と同意義を示す。
また、以下の各種製造方法において用いられる原料化合物は、特に記載のない限り、自体公知の方法により製造することができる。【００９３】
［製造法Ａ−１］
化合物（Ｉ）、および化合物（Ｉ）に含まれる化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）は化合物（ＩＩ）より以下の方法で製造することができる。
【化２】
2015137385.tif 000004
【００９４】
式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＣＲ９、Ｎ、ＯまたはＳを示し（ただし、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも一つ以上はＮである）；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素原子または置換基を示し；
Ｒ１０は、アルコールなどの水酸基の保護基を示す。【００９５】
式中、Ｖ１およびＶ２は脱離基を示し、例えば、水素、アルカリ金属（例、リチウム、ナトリウム）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、置換されていてもよいアシル−オキシ基（例、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシ）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシスルホニルオキシ基（例、メトキシスルホニルオキシ）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル−オキシ基［例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ（トリフラート）］、置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル−オキシ基［例、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ）およびニトロ基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基が挙げられ、具体例としては、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ］が挙げられる。【００９６】
各工程において、カップリング反応を行う場合、配位子を反応系中に加えてもよく、これらの配位子としては、例えば、ホスフィン配位子［例、トリフェニルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン］、アミン配位子（Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン、１，１０−フェナントロリン、４，７−ジメトキシ−１，１０−フェナントロリン、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン等）、ジケトン配位子（２−アセチルシクロヘキサノン、２−イソブチリルヘキサノン、２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン等）、サリチルアルドキシム、プロリンが挙げられる。【００９７】
式中、Ｒ５−Ｕはボロン酸誘導体およびスタニル誘導体を示し、Ｕとしてはボリル基（例、
【化３】
2015137385.tif 000005
）、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスタニル基（例、トリブチルスタニル）、置換されていてもよいＣ２−６アルケニルスタニル基等が挙げられる。【００９８】
［製造法Ａ−２］
化合物（Ｉ）のうち、化合物（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）および（Ｉｇ）は化合物（ＩＩ）より以下の方法で製造することができる。
【化４】
2015137385.tif 000006
【００９９】
式中、Ｒ１１およびＲ１２はカルボキシル基の保護基を示す。【０１００】
式中、Ｖ３は脱離基を示し、該脱離基としてはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）等が挙げられる。【０１０１】
化合物（Ｉ）のうち、化合物（Ｉｄ）は、化合物（ＸＩ）と化合物（Ａｂ）または化合物（Ａｃ）との、チアゾール環構築反応によって製造することができる。本反応は、自体公知の方法［例えば、ＷＯ２０１０／１４２８０１号、ＷＯ２０１１／０６６８０３号、ＷＯ２００７／１１５３１５号、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２２（２０），６３７３−６３７６（２０１２）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５０（４），６８５−６９５（２００７）、ＷＯ２００７／１１５３１５号、ＷＯ  ２００９／１２３３１６号、ＷＯ  ２０１２／１２２３６８号、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７（１２），１５５９−６５（１９８４）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７５（１０），３５０７−３５１０（２０１０）］またはこれらに準ずる方法に従って、適切に行うことができる。【０１０２】
化合物（Ｉ）のうち、化合物（Ｉｆ）は、化合物（ＸＩＩ）のチオカルボニル化剤による環化反応により製造することができる。この際、用いられるチオカルボニル化剤としては、前述のチオカルボニル化剤として例示したものが挙げられる。【０１０３】
［製造法Ａ−３］
化合物（Ｉ）のうち、化合物（Ｉｈ）および（Ｉｉ）は化合物（ＩＩ）より以下の方法で製造することができる。
【化５】
2015137385.tif 000007
【０１０４】
式中、Ｖ４は脱離基を示し、該脱離基としてはハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）等が挙げられる。【０１０５】
化合物（ＸＶ）は、化合物（ＸＩＶ）のアミドキシム化反応により製造することができる。アミドキシム化試薬としてはヒドロキシアルアミン等が挙げられる。この際、塩基等を加えて、該反応を行うこともできる。【０１０６】
化合物（Ｉ）のうち、化合物（Ｉｈ）は、化合物（ＸＶ）とカルボニル化試薬による環化反応により製造することができる。カルボニル化試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。この際、塩基等を加えて、該反応を行うこともできる。【０１０７】
［製造法Ａ−４］
化合物（Ｉ）のうち、化合物（Ｉｊ）は化合物（ＸＶＩ）より以下の方法で製造することができる。
【化６】
2015137385.tif 000008
【０１０８】
化合物（Ｉ）のうち、化合物（Ｉｊ）は、化合物（ＸＶＩＩ）とトリメチルシリルアジドとのトリアゾール環構築反応により、製造することができる。この際、用いられる試薬としてヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物などが挙げられる。また、塩基等を加えて、該反応を行うこともできる。【０１０９】
以下に、化合物（ＩＩ）の製造法を説明する。【０１１０】
［製造法Ｂ−１］
化合物（ＩＩ）のうち、化合物（ＩＩａ）は化合物（ＸＶＩＩＩ）より以下の方法で製造することができる。
【化７】
2015137385.tif 000009
【０１１１】
式中、Ｒ１３はアミン類の保護基を示す。アミン類の保護基としては、例えば、アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基として先に述べられた保護基が挙げられる。【０１１２】
［製造法Ｂ−２］
化合物（ＩＩ）のうち、化合物（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）および（ＩＩｅ）は化合物（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩＩ）より以下の方法で製造することができる。
【化８】
2015137385.tif 000010
【０１１３】
式中、Ｒ１ａはシアノ基またはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基を示す。【０１１４】
化合物（ＸＸＶ）は、塩基存在下、化合物（ＸＸＶＩ）の、セイファース・ギルバート増炭反応により製造することができる。この際、使用される試薬としては、ジアゾメチルホスホン酸ジメチル、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホナート等が挙げられる。【０１１５】
化合物（ＸＸＩＸ）は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）の、水酸基の除去反応により製造することができる。本反応は、自体公知の方法［例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２９（４７），６１２５−６（１９８８）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６６（２２），７５００−７５０４（２００１）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２０（１９），２２０５−２２１０（２００９）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３９（２），８０１−９（１９９４）、Ｓｙｎｌｅｔｔ，（３），４３１−４３４（２００２）］またはこれらに準ずる方法に従って、適切に行うことができる。【０１１６】
［製造法Ｂ−３］
化合物（ＩＩｆ）は化合物（ＸＸＸ）より以下の方法で製造することができる。
【化９】
2015137385.tif 000011
【０１１７】
［製造法Ｂ−４］
化合物（ＩＩ）のうち、化合物（ＩＩｇ）は化合物（ＸＸＸＩＸ）より以下の方法で製造することができる。
【化１０】
2015137385.tif 000012
【０１１８】
式中、Ｂｎはベンジル基を、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。【０１１９】
［製造法Ｂ−５］
化合物（ＩＩ）のうち、化合物（ＩＩｈ）は化合物（ＸＬＩＩＩ）より以下の方法で製造することができる。
【化１１】
2015137385.tif 000013
【０１２０】
化合物（ＸＬＩＶ）は、化合物（ＸＬＩＩＩ）の、Ｂａｒｇｅｌｌｉｎｉ反応により製造することができる。本反応は、自体公知の方法［例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，５０（２１），２４９７−２５００（２００９）、ＷＯ２０１３／０１０４５３号］またはこれらに準ずる方法に従って、適切に行うことができる。【０１２１】
化合物（Ｌ）は、化合物（ＸＬＩＸ）の、シアノ化反応により製造することができる。本反応は、自体公知の方法［例えば、ＷＯ２０１３／０１０４５３号、ＷＯ２００６／００８４８０８号、ＷＯ２０００／０７６５１４号、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４６（２５），５５１２−５５３２（２００３）］またはこれらに準ずる方法に従って、適切に行うことができる。【０１２２】
［製造法Ｂ−６］
化合物（ＩＩ）のうち、化合物（ＩＩｉ）は化合物（ＬＩ）より以下の方法で製造することができる。
【化１２】
2015137385.tif 000014
【０１２３】
［製造法Ｂ−７］
化合物（ＩＩ）のうち、化合物（ＩＩｊ）は化合物（ＬＩＩＩ）より以下の方法で製造することができる。
【化１３】
2015137385.tif 000015
【０１２４】
［製造法Ｂ−８］
化合物（ＩＩ）のうち、化合物（ＩＩｋ）は化合物（ＬＶＩＩ）より以下の方法で製造することができる。
【化１４】
2015137385.tif 000016
【０１２５】
化合物（ＬＶＩＸ）は、化合物（ＬＶＩＩＩ）と２−シアノアセトアミドとの、ピぺリジン−２，６−ジオン環構築反応により製造することができる。この際、使用される試薬としては、有機酸塩類（例、酢酸ナトリウム）が挙げられる。【０１２６】
化合物（ＬＸ）は、化合物（ＬＶＩＸ）の、１，５−ペンタン２酸誘導体の合成反応により製造することができる。本反応は、自体公知の方法［例えば、ＷＯ２０１０／１３０４２４号、ＷＯ２００７／０１２３５９１号、ＷＯ２００８／０９９０１９号、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４７（８），１４４５−５１（１９８２）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  （１９１２−１９７７），３９，４５１−４（１９５０）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１１５（１），７７−８１（１９９３）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，８０，３９１５−２３（１９５８）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５２（２４），５４８０−２（１９８７）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，３９，５４−５（１９５９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，３６，２８−３０（１９５６）］またはこれらに準ずる方法に従って、適切に行うことができる。【０１２７】
化合物（I）に、自体公知の手段を適用してさらに置換基変換、すなわち置換基の導入や官能基変換を行い、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
置換基変換の方法としては公知の一般的方法が用いられるが、例えば、エステルの加水分解によるカルボキシ基への変換、カルボキシ基のアミド化によるカルバモイル基への変換、カルボキシ基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルボニル基の還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニル基の還元的アミノ化、カルボニル基のオキシム化、アミノ基のアシル化、アミノ基のウレア化、アミノ基のスルホニル化、アミノ基のアルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換またはアミノ化、ヒドロキシ基のアルキル化、ヒドロキシ基の置換またはアミノ化が挙げられる。
この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性部位が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性部位に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
例えば、原料化合物や中間体が、置換基としてアミノ基、カルボキシル基または水酸基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。【０１２８】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶）によりそれぞれを単品として得ることができる。【０１２９】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
また、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的性質（例、構造、融点、融解熱、吸湿性、安定性）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であっても、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１1Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography：PET）において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。【０１３０】
化合物（Ｉ）はプロドラッグであってもよい。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。【０１３１】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、例えば、
（１）化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノが、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化、エトキシカルボニル化、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化、アセチル化、シクロプロピルカルボニル化された化合物等）；
（２）化合物（Ｉ）のヒドロキシが、アシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシが、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；
（３）化合物（Ｉ）のカルボキシが、エステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシが、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；
が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。【０１３２】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。【０１３３】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（本明細書中、これらをまとめて「本発明化合物」と略記することがある）は、ＳＣＤ（特に、ＳＣＤ１）阻害活性を有し、癌の予防または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤として有用である。
本発明化合物は、ＳＣＤ１に対する選択的な阻害活性を示し、かつ、本発明化合物は、薬効発現、薬物動態（例、吸収性、分布、代謝、排泄）、溶解性（例、水溶性）、他の医薬品との相互作用（例、薬物代謝酵素阻害作用）、安全性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性、中枢毒性）、安定性（例、化学的安定性、酵素に対する安定性）の点でも優れているので、医薬として有用である。
本発明化合物は、ＳＣＤ１以外のＳＣＤファミリーのサブタイプに対する阻害活性が低いことから、正常細胞への毒性が軽減された、癌の予防・治療剤として有用である。
従って、本発明化合物は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して、過剰（異常）なＳＣＤ１作用を阻害するために用いることができる。
本発明化合物は、ＳＣＤ１により影響される可能性のある疾患（本明細書中、「ＳＣＤ１関連疾患」と略記することがある）、例えば、癌［例、大腸癌（例、結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌、膵内分泌腫瘍）、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌）、十二指腸癌、小腸癌、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、精巣腫瘍、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌、去勢療法抵抗性前立腺癌）、肝臓癌（例、肝細胞癌、原発性肝癌、肝外胆管癌）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌）、腎臓癌（例、腎細胞癌（例、淡明細胞型腎細胞癌）、腎盂と尿管の移行上皮癌）、子宮癌（例、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫）、妊娠性絨毛癌、脳腫瘍（例、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体腺腫）、網膜芽細胞腫、皮膚癌（例、基底細胞腫、悪性黒色腫）、肉腫（例、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫、紡錘細胞肉腫）、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌（例、多発性骨髄腫、白血病、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患）、原発不明癌］の予防剤または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、アポトーシス促進剤、前癌病変（例、骨髄異型性症候群）の治療剤等の医薬として用いられる。【０１３４】
本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、医薬として、哺乳動物（好ましくは、ヒト）に経口的または非経口的に投与することができる。
以下、本発明化合物を含有してなる医薬（「本発明の医薬」と略記する場合がある）について詳述する。本発明の医薬の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）等の経口剤が挙げられる。また、本発明の医薬の剤形としては、例えば、注射剤、点滴剤、経皮剤（例、イオントフォレシス経皮剤）、坐剤、軟膏剤、経鼻剤、経肺剤、点眼剤等の非経口剤も挙げられる。また、本発明の医薬は、速放性製剤、徐放性製剤（徐放性マイクロカプセルを含む）などの放出制御製剤であってもよい。【０１３５】
本発明の医薬は、製剤技術分野で一般的に用いられている公知の製造方法（例、日本薬局方に記載の方法）により製造することができる。また、本発明の医薬には、必要に応じて、製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等の添加剤を適宜、適量含有させることができる。
前記した薬理学的に許容される担体としては、これらの添加剤が挙げられる。【０１３６】
例えば、錠剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を用いて製造することができ、丸剤及び顆粒剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤を用いて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤は賦形剤等を、シロップ剤は甘味剤等を、乳剤または懸濁剤は懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を用いて製造することができる。【０１３７】
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムが挙げられる。
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液またはゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウムが挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトが挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０が挙げられる。【０１３８】
例えば、本発明の医薬が錠剤である場合、該錠剤は、自体公知の方法に従い、本発明化合物に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００）を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより製造することができる。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合体）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン）が用いられる。【０１３９】
前記注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、腹腔内注射剤、点滴注射剤等が含まれる。【０１４０】
かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、本発明化合物を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。水性液としては、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム）等が挙げられる。該水性液は適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例、エタノール）、ポリアルコール（例、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）を含んでいてもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油等が挙げられる。該油性液は適当な溶解補助剤を含んでいてもよい。該溶解補助剤としては、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等が挙げられる。また、該注射剤には緩衝剤（例、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール）、保存剤（例、ベンジルアルコール、フェノール）等を配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。【０１４１】
本発明の医薬中の本発明化合物の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１ないし約１００重量％、好ましくは約２ないし約８５重量％、さらに好ましくは約５ないし約７０重量％である。【０１４２】
本発明の医薬中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約１ないし約９９．９重量％、好ましくは約１０ないし約９０重量％である。【０１４３】
本発明化合物は、安定かつ低毒性で安全に使用することができる。本発明化合物の１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、癌の治療目的で患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は、本発明化合物として約１ないし約１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし約３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし約２００ｍｇであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与することができる。【０１４４】
本発明化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例、注射剤）の形で投与する。本発明化合物の１回投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ないし約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ないし約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ないし約２０ｍｇの本発明化合物を静脈注射により投与することが好ましい。【０１４５】
本発明化合物は、他の薬物と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いることができる。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。【０１４６】
「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、酢酸リュープロレリン）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミド）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド、デュタステリド）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール）、甲状腺ホルモン、およびそれらのＤＤＳ（Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ）製剤が用いられる。【０１４７】
「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤が用いられる。【０１４８】
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられる。【０１４９】
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられる。【０１５０】
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンおよびそれらのＤＤＳ製剤（例、ドキソルビシン内包ＰＥＧリポソーム）が用いられる。【０１５１】
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ビノレルビンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられる。【０１５２】
「免疫療法剤」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体（例、イピリムマブ、トレメリムマブ）、抗ＰＤ-1抗体（例、ニボルマブ、ペムブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が用いられる。【０１５３】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＴＧＦα〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ−１０〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ β）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ヘレグリン、アンジオポエチン〕が用いられる。【０１５４】
「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ヘレグリン受容体（例、ＨＥＲ３）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体−１、ＩＧＦ受容体−２、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２、ＶＥＧＦ受容体、アンジオポエチン受容体（例、Ｔｉｅ２）、ＰＤＧＦ受容体等が用いられる。【０１５５】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、ＥＧＦ阻害剤、ＴＧＦα阻害剤、ハーレギュリン阻害剤、インシュリン阻害剤、ＩＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤、ＫＧＦ阻害剤、ＣＳＦ阻害剤、ＥＰＯ阻害剤、ＩＬ−２阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、インシュリン受容体阻害剤、ＩＧＦ−１受容体阻害剤、ＩＧＦ−２受容体阻害剤、ＦＧＦ受容体−１阻害剤、ＦＧＦ受容体−２阻害剤、ＦＧＦ受容体−３阻害剤、ＦＧＦ受容体−４阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、Ｔｉｅ−２阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、Ｓｍｏ阻害薬、ＡＬＫ阻害薬、ＲＯＲ１阻害薬、Ｔｒｋ阻害剤、Ｒｅｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ａｕｒｏｒａ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＭＥＫ（ＭＥＫ１／２）阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤等が用いられる。より具体的には、抗ＶＥＧＦ抗体（例、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ、Ｒａｍｕｃｕｒｕｍａｂ）、抗ＨＥＲ２抗体（例、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＥＧＦＲ抗体（例、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｍａｔｕｚｕｍａｂ、Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＨＧＦ抗体、Ｉｍａｔｉｎｉｂ、Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ、Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ、Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ、Ｄａｓａｔｉｎｉｂ、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ、Ｖａｔａｌａｎｉｂ、、Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ、Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ、Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ、Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ、Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ、Ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ、Ｃｅｄｉｒａｎｉｂ、Ｔｉｖａｎｔｉｎｉｂ、Ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂ、Ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ、、Ａｘｉｔｉｎｉｂ、Ｍｏｔｅｓａｎｉｂ、Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ、６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−フェニルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＡＥＥ−７８８）、Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ、Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ、Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ、Ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ、Ｔｏｚａｓｅｒｔｉｂ、リン酸  ２−［Ｎ−［３−［４−［５−［Ｎ−（３−フルオロフェニル）カルバモイルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］キナゾリン−７−イルオキシ］プロピル］−Ｎ−エチルアミノ］エチル  エステル（ＡＺＤ−１１５２）、４−［９−クロロ−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イルアミノ］安息香酸、Ｎ−［２−メトキシ−５−［（Ｅ）−２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）ビニルスルホニルメチル］フェニル］グリシン  ナトリウム塩（ＯＮ−１９１０Ｎａ）、Ｖｏｌａｓｅｒｔｉｂ、Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ、Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ、Ｎ−［２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド（ＰＤ−０３２５９０１）、Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ、Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ、Ａｆａｔｉｎｉｂ、Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ、��ｅｒｉｔｉｎｉｂ、Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ等が用いられる。【０１５６】
上記の薬物の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、Ｌ−アルギナーゼ、アルギニンデイミナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン、ｉｎｄｏｔｅｃａｎ、Ｉｎｄｉｍｉｔｅｃａｎ）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例、ソブゾキサン）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類）、他の血管新生阻害薬（例、フマギリン、さめ抽出物、ＣＯＸ−２阻害薬）、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン）、ビスホスホン酸（例、パミドロネート、ゾレドロネート）、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、５アザシチジン、デシタビン、プロテアソーム阻害薬（例、ボルテゾミブ、カルフィゾミブ、イクサゾミブ）、ＮＥＤＤ８阻害薬（例、Ｐｅｖｏｎｅｄｉｓｔａｔ）、ＵＡＥ阻害薬、ＰＡＲＰ阻害薬（例、Ｏｌａｐａｒｉｂ、Ｎｉｒａｐａｒｉｂ、Ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）、抗ＣＤ２０抗体（例、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ、Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＣＣＲ４抗体（例、Ｍｏｇａｍｕｌｉｚｕｍａｂ）等の抗腫瘍性抗体、抗体薬物複合体（例、トラスツマブ  エムタンシン、ブレンキシマブ  ベドチン）等も併用薬物として用いることができる。【０１５７】
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、（３）治療期間を長く設定することができる、（４）治療効果の持続を図ることができる、（５）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。【０１５８】
以下、本発明化合物と併用薬物を併用する場合を「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分ないし３日以内、好ましくは１０分ないし１日以内、より好ましくは１５分ないし１時間以内に本発明化合物を投与すればよい。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分ないし１日以内、好ましくは１０分ないし６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与すればよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。【０１５９】
本発明化合物と併用薬物を併用する場合の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）が挙げられる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１ないし１００重量部用いればよい。【０１６０】
さらに、本発明化合物または本発明の併用剤は、非薬剤療法と併用することができる。具体的には、本発明化合物または本発明の併用剤は、例えば、（１）手術、（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、（７）放射線療法の非薬剤療法と組み合わせることもできる。【０１６１】
例えば、本発明化合物または本発明の併用剤を前記手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Ｄｉｓｅａｓｅ−Ｆｒｅｅ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られる。【０１６２】
また、本発明化合物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔（ｉ）各種感染病の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリン等のβ−ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系）の投与、（ｉｉ）栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、（ｉｉｉ）疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（ｉｖ）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与および（ｖ）癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕を組み合わせることもできる。【０１６３】
本発明は、更に以下の実施例、製剤例および試験例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【実施例】
【０１６４】
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。【０１６５】
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲル、Diolと記載した場合は、3-（2,3-ジヒドロキシプロポキシ）プロピルシラン結合シリカゲル、DiNHと記載した場合は、N-(2-アミノエチル)-3-アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。【０１６６】
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp: 融点
MS :マススペクトル
[M+H]+、[M-H]-：分子イオンピーク
M：モル濃度
N :  規定
CDCl3：重クロロホルム
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
1H NMR：プロトン核磁気共鳴
LC/MS : 液体クロマトグラフ質量分析計
ESI : Electrospray Ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI : Atmospheric Pressure Chemical Ionization、大気圧化学イオン化
THF ：テトラヒドロフラン
DME ：1,2-ジメトキシエタン
DMF ：N,N-ジメチルホルムアミド
DMA ：N,N-ジメチルアセトアミド
HATU ：2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt ：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
CDI ：1,1'-カルボニルジイミダゾール
Py ：ピリジン
IPE ：ジイソプロピルエーテル
DIPEA ：N,N'-ジイソプロピルエチルアミン
IPA ：イソプロパノール
KHMDS ：カリウム  ビス(トリメチルシリル)アミド
DIPA ：ジイソプロピルアミン
NMO ：N-メチルモルホリン N-オキシド
TBAF ：テトラブチル
アンモニウムフルオリド
pTsCl ：塩化パラトルエンスルホニル
TFA ：トリフルオロ酢酸
DIAD ：アゾジカルボン酸
ジイソプロピル
CPME ：シクロペンチルメチルエーテル
EDC ：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド
TLC ：薄層クロマトグラフィー
IBX ：2-ヨードキシ安息香酸
TBAI ：テトラブチルアンモニウムヨージド
DIBAL ：ジイソブチルアルミニウム  ヒドリド
AIBN : 2,2'-(E)-ジアゼン-1,2-ジイルビス(2-メチルプロパンニトリル)【０１６７】
1H NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基  を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度 ([α]D) における試料濃度 (c) の単位はg/100 mLである。
元素分析値 (Anal.) は、計算値(Calcd) と実測値 (Found) を記載した。【０１６８】
実施例1
(5-(6-(4-(2-クロロベンジル)-4-メトキシピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
A) tert-ブチル 4-(2-クロロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート
マグネシウム(2.74 g), ヨウ素(0.955 g) およびジエチルエーテル(50 mL) の混合液に2-クロロベンジル クロリド(14.75 mL) のジエチルエーテル(50 mL) 溶液を室温にて加え、その混合物を40℃で1時間撹拌した。反応液に、tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(15 g) のジエチルエーテル(100 mL) 溶液を加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温にて終夜撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(19.22 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 1.48-1.56 (2H, m), 1.75 (3H, s), 2.97 (2 H, s), 3.01-3.18 (2H, m), 3.77-4.02 (2H, m), 7.09-7.24 (2H, m), 7.26-7.32 (1H, m), 7.34-7.41 (1H, m).【０１６９】
B) tert-ブチル 4-(2-クロロベンジル)-4-メトキシピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(2-クロロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(3.5 g) およびヨードメタン(1.337 mL) のDMA (30 mL) 溶液に60% (w/w) 油性水素化ナトリウム(0.516 g) を室温にて加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温にて3時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させたのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(3.16 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36-1.58 (11H, m), 1.65-1.81 (2H, m), 2.87-3.06 (4H, m), 3.35 (3H, s), 3.71-3.97 (2H, m), 7.08-7.28 (3H, m), 7.31-7.40 (1H, m).【０１７０】
C) 4-(2-クロロベンジル)-4-メトキシピペリジン 塩酸塩
tert-ブチル 4-(2-クロロベンジル)-4-メトキシピペリジン-1-カルボキシラート(3.0 g), 塩化水素(4N 酢酸エチル溶液, 10 mL) および酢酸エチル(20 mL) の混合物を室温にて終夜撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物(2.1 g) を得た。
MS, found: 239.9.【０１７１】
D) (5-(6-(4-(2-クロロベンジル)-4-メトキシピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
4-(2-クロロベンジル)-4-メトキシピペリジン 塩酸塩(218 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(250 mg), DIPEA (0.687 mL) およびIPA (3 mL) の混合物をマイクロ波照射下、180℃で2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(280 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60-1.75 (2H, m), 1.87-2.00 (2H, m), 3.05 (2H, s), 3.26-3.39 (2H, m), 3.44 (3H, s), 4.25-4.46 (2H, m), 5.54 (2H, s), 6.82-6.96 (1H, m), 7.11-7.25 (3H, m), 7.33-7.38 (1H, m), 7.41-7.49 (2H, m), 7.54-7.64 (1H, m), 7.88-7.96 (1H, m), 8.07-8.15 (2H, m).【０１７２】
実施例2
(5-(6-(4-(2-クロロベンジル)-4-メトキシピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メタノール
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-(2-クロロベンジル)-4-メトキシピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(280 mg), 水酸化ナトリウム(2N 水溶液, 2 mL) およびTHF(10 mL) の混合物を室温にて1時間撹拌した。0℃にて反応混合物を酢酸(0.247 mL)/水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(190 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46-1.64 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.00 (2H, s), 3.11-3.27 (2H, m), 3.37 (3H, s), 4.29-4.46 (2H, m), 4.56-4.69 (2H, m), 5.69-5.82 (1H, m), 7.18-7.53 (5H, m), 7.87-8.04 (1H, m).【０１７３】
実施例16
4-(2-クロロベンジル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) tert-ブチル 4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(5.1 g) の脱水THF(200 mL) 溶液にKHMDS (1N THF溶液, 48.5 mL) を0℃にて加えた。その混合物を0℃にて1時間撹拌した。1-(ブロモメチル)-2-クロロベンゼン(5.48 g) を反応液に加えた。窒素雰囲気下、0℃にて2時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(3.5 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.58-1.73 (2H, m), 1.79-1.94 (2H, m), 2.90-3.07 (2H, m), 3.10 (2H, s), 3.96-4.33 (2H, m), 7.19-7.32 (2H, m), 7.36-7.43 (1H, m), 7.45-7.52 (1H, m).【０１７４】
B) 4-(2-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(2.3 g), 塩化水素(4N 酢酸エチル溶液, 1.717 mL) および酢酸エチル(50 mL) の混合物を50℃にて終夜撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物(1.85 g) を得た。
MS, found: 234.9.【０１７５】
C) 4-(2-クロロベンジル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
4-(2-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(193 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(150 mg), DIPEA (0.247 mL) およびDMA(3 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、(5-(6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(69 mg) を得た。
窒素雰囲気下、得られた(5-(6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(60 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 500 μL), メタノール(5 mL) およびTHF (10 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させ、標題化合物(15 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.77-1.92 (2H, m), 1.94-2.07 (2H, m), 3.03-3.24 (4H, m), 4.59-4.77 (4H, m), 5.71-5.83 (1H, m), 7.30-7.43 (2H, m), 7.45-7.57 (3H, m), 7.98-8.09 (1H, m).【０１７６】
実施例17
4-(3-クロロベンジル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) tert-ブチル 4-(3-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート
DIPA(4.17 mL) の脱水THF(100 mL) 溶液にn-ブチルリチウム(1.6 N ヘキサン溶液, 17.83 mL) を0℃で加えた。0℃で30分撹拌したのち、tert-ブチル 4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(5 g) の脱水THF(50 mL) 溶液を反応液に加えた。窒素雰囲気下、混合物を0℃で1時間撹拌した。1-(ブロモメチル)-3-クロロベンゼン(5.37 g) を-78℃にて反応液に加えた。窒素雰囲気下、反応液を室温まで徐々に昇温しながら、終夜撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(7.0 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36-1.57 (11H, m), 1.74-1.93 (2H, m), 2.84 (2H, s), 2.91-3.08 (2H, m), 3.94-4.35 (2H, m), 7.13-7.37 (4H, m).【０１７７】
B) 4-(3-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-(3-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(7.0 g), 塩化水素(4N 酢酸エチル溶液, 20 mL) および酢酸エチル(100 mL) の混合物を50℃にて終夜撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物(5.55 g) を得た。
MS, found: 234.9.【０１７８】
C) (5-(6-(4-(3-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
4-(3-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(193 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(150 mg), DIPEA(0.247 mL) およびDMA(3 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させ標題化合物(190 mg) を得た。【０１７９】
D) 4-(3-クロロベンジル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-(3-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(180 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 1.1 mL), メタノール(5 mL) およびTHF (10 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させ、標題化合物(100 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.83 (2H, m), 1.87-1.97 (2H, m), 3.00 (2H, s), 3.08-3.26 (2H, m), 4.55-4.76 (4H, m), 5.68-5.87 (1H, m), 7.20-7.58 (5H, m), 7.94-8.13 (1H, m).【０１８０】
実施例19
4-(4-クロロベンジル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) (5-(6-(4-(4-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
4-(4-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(141 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(110 mg), DIPEA(500 μL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち析出物を濾取し、標題化合物(150 mg) を得た。【０１８１】
B) 4-(4-クロロベンジル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-(4-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(150 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 1 mL), メタノール(5 mL) およびTHF (10 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させ、標題化合物(15 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.82 (2H, m), 1.86-1.97 (2H, m), 2.98 (2H, s), 3.08-3.22 (2H, m), 4.56-4.75 (4H, m), 5.78 (1H, s), 7.31-7.38 (2H, m), 7.41-7.53 (3H, m), 7.96-8.12 (1H, m).【０１８２】
実施例22
4-(4-フルオロフェニル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(137 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(150 mg), DIPEA(0.412 mL) およびIPA(5 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。析出物をIPAを用いて結晶化し、(5-(6-(4-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(182 mg)を得た。
窒素雰囲気下、得られた(5-(6-(4-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(182 mg), 水酸化ナトリウム(2N 水溶液, 1 mL), メタノール(5 mL) およびTHF (10 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させ、標題化合物(120 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.05-2.20 (2H, m), 2.27-2.39 (2H, m), 3.25-3.42 (2H, m), 4.61-4.69 (2H, m), 4.74-4.91 (2H, m), 5.73-5.82 (1H, m), 7.22-7.37 (2H, m), 7.51-7.57 (1H, m), 7.59-7.72 (2H, m), 8.00-8.13 (1H, m).【０１８３】
実施例23
(5-(6-(3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)-3-メトキシピロリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メタノール
A) tert-ブチル 3-ヒドロキシ-3-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
窒素雰囲気下、tert-ブチル 3-メチレンピロリジン-1-カルボキシラート(4.0 g), NMO(5.11 g), 四酸化オスミウム(7%固定化触媒, 2.378 g), アセトニトリル(25 mL), アセトン(25 mL) および水(25 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。固体を濾過により取り除いたのちその濾液を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、tert-ブチル 3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(4.89 g) を得た。窒素雰囲気下、tert-ブチル 3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(4.74 g), トリイソプロピルシリルクロリド(4.67 mL), イミダゾール(4.46 g) および脱水DMF(50 mL) の混合物を70℃で終夜撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(6.60 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.03-1.11 (21H, m), 1.46 (9H, s), 1.79-1.98 (2H, m), 2.65-2.82 (1H, m), 3.22-3.59 (4H, m), 3.65-3.75 (2H, m).【０１８４】
B) tert-ブチル 3-メトキシ-3-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 3-ヒドロキシ-3-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート (2.25 g)およびヨードメタン（0.750 mL）の脱水DMF(50 mL) 溶液に60% (w/w) 油性水素化ナトリウム(0.361g) を0℃で加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(2.3 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00-1.16 (21H, m), 1.46 (9H, s), 1.87-2.11 (2H, m), 3.28-3.60 (7H, m), 3.68-3.85 (2H, m).【０１８５】
C) tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 3-メトキシ-3-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(2.3 g), TBAF(1N THF溶液, 11.87 mL) および脱水THF(30 mL) の混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(1.289 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.69-2.20 (3H, m), 3.12-3.88 (9H, m).【０１８６】
D) tert-ブチル 3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)-3-メトキシピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシピロリジン-1-カルボキシラート(1.29 g), 2,5-ジクロロフェノール(1.091 g), トリフェニルホスフィン(2.194 g) のトルエン(20 mL) 溶液にビス(2-メトキシエチル) アゾジカルボキシラート(1.959 g) を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(760 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.97-2.26 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.42-3.76 (4H, m), 3.99-4.19 (2H, m), 6.88-6.96 (2H, m), 7.26-7.33 (1H, m).【０１８７】
E) 3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)-3-メトキシピロリジン
窒素雰囲気下、tert-ブチル 3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)-3-メトキシピロリジン-1-カルボキシラート(760 mg), 塩化水素(4N 酢酸エチル溶液, 2 mL) および酢酸エチル(20 mL) の混合物を50℃で終夜撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム(1N 水溶液) に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(320 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 277.8.【０１８８】
F) (5-(6-(3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)-3-メトキシピロリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メタノール
3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)-3-メトキシピロリジン(131 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(150 mg), DIPEA(0.412 mL) およびIPA(5 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。析出物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させ、(5-(6-(3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)-3-メトキシピロリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(175 mg) を得た。
窒素雰囲気下、得られた(5-(6-(3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)-3-メトキシピロリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(175 mg), 水酸化ナトリウム(2N 水溶液, 1 mL), THF (5 mL)  およびメタノール(5 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させ、標題化合物(85 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.11-2.44 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.53-4.14 (4H, m), 4.30-4.50 (2H, m), 4.56-4.73 (2H, m), 5.72-5.83 (1H, m), 6.98-7.14 (2H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.44-7.53 (1H, m), 7.95-8.09 (1H, m).【０１８９】
実施例24
(5-(6-(4-(2-クロロベンジル)-4-(ジフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メタノール
A) tert-ブチル 4-(2-クロロベンジル)-4-(ジフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(8.15 g) の脱水THF(200 mL) 溶液にDIBAL(1.5 N トルエン溶液, 40.6 mL) を-78℃で加えた。混合物を-78℃で1時間撹拌したのち0℃で1時間撹拌した。DIBAL(1.5 M トルエン溶液, 20 mL) を0℃で追加した。窒素雰囲気下、混合物を0℃で終夜撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、tert-ブチル 4-(2-クロロベンジル)-4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシラート(1.20 g) を得た。tert-ブチル 4-(2-クロロベンジル)-4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシラート(340 mg) のトルエン溶液(10 mL) にビス(2-メトキシエチル)アミノサルファー トリフルオリド(0.557 mL) を0℃で加えた。窒素雰囲気下、混合物を80℃で2時間撹拌した。反応液を0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(190 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.35 (2H, m), 1.41-1.46 (9H, m), 1.67-1.88 (2H, m), 3.01 (2H, s), 3.45-3.58 (4H, m), 5.49-6.02 (1H, m), 7.16-7.24 (3H, m), 7.34-7.43 (1H, m).【０１９０】
B) 4-(2-クロロベンジル)-4-(ジフルオロメチル)ピペリジン 塩酸塩
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-(2-クロロベンジル)-4-(ジフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(190 mg), 塩化水素(4N 酢酸エチル溶液, 5 mL) および酢酸エチル(5 mL) の混合物を50℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物(156 mg) を得た。
MS, found: 259.9.【０１９１】
C) (5-(6-(4-(2-クロロベンジル)-4-(ジフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
4-(2-クロロベンジル)-4-(ジフルオロメチル)ピペリジン 塩酸塩 (139 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート (130 mg), DIPEA(0.5 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(65  mg) を得た。
MS: [M+H]+ 540.1.【０１９２】
D) (5-(6-(4-(2-クロロベンジル)-4-(ジフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メタノール
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-(2-クロロベンジル)-4-(ジフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(250 mg), 水酸化ナトリウム(2N 水溶液, 2 mL),メタノール(5 mL)およびTHF (5 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を塩化水素(1N水溶液, 3 mL) で中和した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させ標題化合物(100 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.71 (2H, m), 1.76-1.92 (2H, m), 3.07 (2H, s), 3.72-3.88 (2H, m), 3.90-4.04 (2H, m), 4.60-4.68 (2H, m), 5.76 (1H, s), 6.03-6.50 (1H, m), 7.20-7.49 (5H, m), 7.93-8.02 (1H, m).【０１９３】
実施例25
4-(2-クロロフェニル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) (5-(6-(4-(2-クロロフェニル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
4-(2-クロロフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩 (97 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート (100 mg), DIPEA(0.275 mL) およびIPA(5 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。析出物をIPAから結晶化させ、標題化合物(120 mg) を得た。【０１９４】
B) 4-(2-クロロフェニル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-(2-クロロフェニル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(182 mg), 水酸化ナトリウム(2N 水溶液, 1 mL), メタノール(5 mL) およびTHF (5 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させ、標題化合物(120 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.04-2.25 (2H, m), 2.57-2.75 (2H, m), 3.34-3.50 (2H, m), 4.56-4.69 (2H, m), 4.75-4.90 (2H, m), 5.71-5.88 (1H, m), 7.41-7.67 (5H, m), 8.01-8.14 (1H, m).【０１９５】
実施例26
4-(3-クロロフェニル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) (5-(6-(4-(3-クロロフェニル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
4-(3-クロロフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(97 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート (100 mg), DIPEA(0.275 mL) およびIPA(5 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。析出物をIPAから結晶化させ、標題化合物(140 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.07-2.24 (2H, m), 2.28-2.41 (2H, m), 3.26-3.44 (2H, m), 4.66-4.95 (2H, m), 5.63 (2H, s), 7.37-7.81 (8H, m), 7.98-8.16 (3H, m).【０１９６】
B) 4-(3-クロロフェニル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-(3-クロロフェニル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(182 mg), 水酸化ナトリウム(2N 水溶液, 1 mL), メタノール(5 mL) およびTHF (5 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させ、標題化合物(120 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.09-2.25 (2H, m), 2.28-2.39 (2H, m), 3.27-3.41 (2 H, m), 4.57-4.70 (2H, m), 4.76-4.89 (2H, m), 5.66-5.89 (1H, m), 7.44-7.62 (4H, m), 7.64-7.70 (1H, m), 8.00-8.14 (1H, m).【０１９７】
実施例27
4-(4-クロロフェニル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) (5-(6-(4-(4-クロロフェニル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(97 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート (100 mg), DIPEA(0.275 mL) およびIPA(5 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。析出物をIPAから結晶化させ、標題化合物(145 mg) を得た。【０１９８】
B) 4-(4-クロロフェニル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-(4-クロロフェニル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(182 mg), 水酸化ナトリウム(2N 水溶液, 1 mL), メタノール(5 mL) およびTHF (5 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させ、標題化合物(120 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.05-2.22 (2H, m), 2.25-2.38 (2H, m), 3.22-3.46 (2H, m), 4.59-4.69 (2H, m), 4.74-4.88 (2H, m), 5.71-5.85 (1H, m), 7.48-7.57 (3H, m), 7.58-7.66 (2H, m), 8.00-8.12 (1H, m).【０１９９】
実施例33
(5-(6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート
A) (5-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート
6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボヒドラジド(1.0 g) のPy(20 mL) 溶液に2-アセトキシアセチル クロリド(0.699 mL) を0℃にて加えた。室温にて30分撹拌したのち、反応混合物にpTsCl(1.299 g) を加えた。窒素雰囲気下、混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(230 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 236.9.【０２００】
B) (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート
(5-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート(200 mg) の塩化ホスホリル(3.53 mL) 溶液を1時間還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(180 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 254.8.【０２０１】
C) (5-(6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート
4-(2-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(120 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート (100 mg), DIPEA(300 μL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち析出物を濾取し、標題化合物(135 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.74-1.91 (2H, m), 1.97-2.05 (2H, m), 2.15 (3H, s), 3.06-3.22 (4H, m), 4.58-4.73 (2H, m), 5.42 (2H, s), 7.30-7.43 (2H, m), 7.47-7.55 (3H, m), 7.98-8.08 (1H, m).【０２０２】
実施例34
(5-(6-(4-(2-クロロベンジル)-4-(ジフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート
4-(2-クロロベンジル)-4-(ジフルオロメチル)ピペリジン(120 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート (100 mg), DIPEA(300 μL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち析出物を濾取し、標題化合物(71 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.71 (2H, m), 1.76-1.96 (2H, m), 2.14 (3H, s), 3.06 (2H, s), 3.66-4.02 (4H, m), 5.41 (2H, s), 6.04-6.53 (1H, m), 7.25-7.33 (2H, m), 7.35-7.49 (3H, m), 7.94-8.01 (1H, m).【０２０３】
実施例35
4-(2-クロロベンジル)-1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート(130 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 1 mL), THF(4 mL) およびメタノール (4 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEに懸濁させ、その不溶物を濾取することにより標題化合物(90 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.74-1.92 (2H, m), 1.95-2.08 (2H, m), 3.04-3.20 (4H, m), 4.57-4.68 (2H, m), 4.70-4.79 (2H, m), 5.96-6.05 (1H, m), 7.30-7.43 (2H, m), 7.46-7.55 (3H, m), 8.00-8.07 (1H, m).【０２０４】
実施例36
(5-(6-(4-(2-クロロベンジル)-4-(ジフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メタノール
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-(2-クロロベンジル)-4-(ジフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート (65 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 500 μL), THF(4 mL) およびメタノール (4 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を塩化水素(1N水溶液) に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEに懸濁させ、その不溶物を濾取することにより標題化合物(40 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.52-1.70 (2H, m), 1.75-1.91 (2H, m), 3.06 (2H, s), 3.72-3.84 (2H, m), 3.87-4.02 (2H, m), 4.68-4.78 (2H, m), 5.95-6.03 (1H, m), 6.07-6.49 (1H, m), 7.24-7.33 (2H, m), 7.35-7.50 (3H, m), 7.93-8.01 (1H, m).【０２０５】
実施例37
1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) (5-(6-(4-シアノ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(120 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート (100 mg), DIPEA(300 μL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、析出物を濾取し、標題化合物(130 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 535.1.【０２０６】
B) 1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-シアノ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(130 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 1 mL), メタノール(5 mL) およびTHF (5 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に塩化水素(1N水溶液) を0℃で加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(80 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.15-2.44 (4H, m), 3.28-3.43 (2H, m), 4.65 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.76 - 4.96 (2 H, m), 5.78(1 H, t, J = 6.2 Hz), 7.55 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.66 - 7.83 (2H, m), 7.88 - 8.00 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 9.7 Hz).【０２０７】
実施例38
1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) (5-(6-(4-シアノ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(120 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(100 mg), DIPEA(300 μL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、析出物を濾取し、標題化合物(150 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 535.1.【０２０８】
B) 1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-シアノ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(150 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 1 mL), メタノール(5 mL) およびTHF (5 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に塩化水素(1N水溶液) を0℃で加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(110 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.10-2.43 (4H, m), 3.26-3.47 (2H, m), 4.65 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.77-4.94 (2H, m), 5.79 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.56(1H, d, J = 9.7 Hz), 7.85 (4 H, s), 8.08 (1 H, d, J = 9.7 Hz).【０２０９】
実施例39
3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボニトリル
A) 1-ベンジル-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-カルボニトリル
エチル 1-ベンジル-3-シアノピロリジン-3-カルボキシラート(1.9 g) のメタノール(30 mL) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム(2.78 g) を30分間かけて少量ずつ加えた。加え終わったあと、窒素雰囲気下、混合物を室温で3時間撹拌した。酢酸水を0℃にて加え反応を停止したのち、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(1.39 g) を得た。
MS: [M+H]+ 217.0.【０２１０】
B) 1-ベンジル-3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)ピロリジン-3-カルボニトリル
1-ベンジル-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-カルボニトリル(1.05 g), 2,5-ジクロロフェノール(1.583 g) およびトリフェニルホスフィン(3.82 g) のトルエン(50 mL) 溶液にDIAD(1.9M トルエン溶液, 7.67 mL) を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(1.62 g) を得た。
MS: [M+H]+ 362.9.【０２１１】
C) tert-ブチル 3-シアノ-3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
1-ベンジル-3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)ピロリジン-3-カルボニトリル(1.62 g) のアセトニトリル(25 mL) 溶液にクロロぎ酸 1-クロロエチル(0.732 mL) を室温にて加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物にメタノール(25 mL) を加えた。窒素雰囲気下、混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、目的の反応中間体を得た。窒素雰囲気下、得られた反応中間体, 二炭酸ジ-tert-ブチル(1.957 g), DIPEA(3.91 mL) および脱水DMF(25.00 mL) の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(1.05 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 2.22-2.57 (2H, m), 3.50-3.72 (3H, m), 3.79-3.99 (1H, m), 4.03-4.18 (2H, m), 6.90-6.94 (1H, m), 6.95-7.02 (1H, m), 7.29-7.35 (1H, m).【０２１２】
D) 3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)ピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩
窒素雰囲気下、tert-ブチル 3-シアノ-3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(1.05 g), 塩化水素(4N 酢酸エチル溶液, 4 mL) および酢酸エチル(20 mL) の混合物を50℃で週末撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物(740 mg) を得た。
MS, found: 272.8.【０２１３】
E) (5-(6-(3-シアノ-3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)ピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩(82 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(70 mg), DIPEA(0.192 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取し、標題化合物(50 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 551.1.【０２１４】
F) 3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボニトリル
窒素雰囲気下、(5-(6-(3-シアノ-3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(50 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.091 mL), メタノール(4 mL) およびTHF (4 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に塩化水素(1N水溶液) を0℃で加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.45-2.53 (1H, m), 2.58-2.73 (1H, m), 3.75-3.91 (2H, m), 3.94-4.08 (1H, m), 4.16-4.27 (1H, m), 4.45-4.55 (2H, m), 4.60-4.70 (2H, m), 5.66-5.84 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.09 (1H, d, J = 9.5 Hz).【０２１５】
実施例40
(5-(6-(3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メタノール
A) 1-ベンジル-3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン
(1-ベンジル-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-イル)メタノール(5.0 g), 2,5-ジクロロフェノール(3.77 g) およびトリフェニルホスフィン(5.56 g) のトルエン(50 mL) 溶液にDIAD(1.9N トルエン溶液, 11.17 mL) を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(3.0 g)を得た。
MS: [M+H]+ 405.7.【０２１６】
B) tert-ブチル 3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
1-ベンジル-3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン(3.0 g) のアセトニトリル(25 mL) 溶液にクロロぎ酸 1-クロロエチル(1.211 mL) を室温にて加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物にメタノール(25 mL) を加えた。窒素雰囲気下、混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、目的の反応中間体を得た。窒素雰囲気下、得られた反応中間体, 二炭酸ジ-tert-ブチル(3.24 g), DIPEA(6.46 mL) および脱水DMF(25.00 mL) の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(3.0 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s), 2.06-2.35 (2H, m), 3.42-3.63 (4H, m), 4.22-4.39 (2H, m), 7.08 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.5 Hz).【０２１７】
C) 3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン 塩酸塩
窒素雰囲気下、tert-ブチル 3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(3.0 g), 塩化水素(4N CPME溶液, 20 mL) およびCPME(25 mL) の混合物を50℃で週末撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物(2.1 g) を得た。
MS, found: 315.9.【０２１８】
D) (5-(6-(3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン 塩酸塩(106 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(80 mg), DIPEA(0.220 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取し、標題化合物(130 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 595.9.【０２１９】
E) (5-(6-(3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メタノール
窒素雰囲気下、(5-(6-(3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(130 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.219 mL), メタノール(4 mL) およびTHF (4 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に塩化水素(1N水溶液) を0℃で加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(30 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.35-2.58 (2H, m), 3.69-4.14 (4H, m), 4.44 (2H, s), 4.64 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.77 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 9.5 Hz).【０２２０】
実施例42
4-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) 1-tert-ブチル 4-メチル 4-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート
水酸化ナトリウム(8.87 g), 2-クロロ-5-フルオロフェノール(6.5 g) およびtert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(26.5 g) の脱水THF(296 mL) 溶液にクロロホルム(17.74 mL) を0°Cで加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で週末撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水に室温で空け、ジエチルエーテルで抽出した。水層をジエチルエーテルで洗浄したのち、塩化水素(1N水溶液) に0℃で空け酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)ピペリジン-4-カルボン酸は更なる精製をすることなく次の反応に使用した。
塩化チオニル(6.47 mL) のメタノール(300 mL) 溶液に先ほどの反応で得られた1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)ピペリジン-4-カルボン酸(16.58 g) のメタノール(50 mL) 溶液を0℃で加えた。窒素雰囲気下、混合物を70℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水に0℃で空け、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を水酸化ナトリウム(1N 水溶液) に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮することで目的の中間体を得た。得られた中間体およびDIPEA(38.6 mL) の脱水DMF(300 ｍL)溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル (19.36 g) を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を50℃で2時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(11.5 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.97-2.12 (2H, m), 2.14-2.27 (2H, m), 3.03-3.32 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.85-4.01 (2H, m), 6.34-6.45 (1H, m), 6.62-6.75 (1H, m), 7.30-7.38 (1H, m).【０２２１】
B) 1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)ピペリジン-4-カルボン酸
1-tert-ブチル 4-メチル 4-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート(1.05 g) および水酸化リチウム(4N 水溶液, 2.5 mL) のTHF(10 mL) - メタノール(5 mL) 溶液を2時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物に塩化水素(1N水溶液) を0℃で加え中和したのち酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮することで標題化合物(1.01 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 2.01-2.16 (2H, m), 2.19-2.30 (2H, m), 3.01-3.31 (2H, m), 3.86-4.04 (2H, m), 6.51-6.61 (1H, m), 6.64-6.74 (1H, m), 7.29-7.40 (1H, m), 8.50-9.52 (1H, m).【０２２２】
C) tert-ブチル 4-カルバモイル-4-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート
1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)ピペリジン-4-カルボン酸(1.05 g) およびHOBt(1.822 g)のTHF(10 mL) 溶液にEDC(2.387 mL) を室温で加えた。室温で1時間撹拌したのち、アンモニア水(28重量%, 3 mL) を反応混合物に加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を室温で水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(900 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 2.05-2.24 (4H, m), 2.99-3.19 (2H, m), 3.83-4.06 (2H, m), 5.50-5.75 (1H, m), 6.24-6.43 (1H, m), 6.59-6.82 (2H, m), 7.30-7.43 (1H, m).【０２２３】
D) tert-ブチル 4-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-カルバモイル-4-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(900 mg) およびトリエチルアミン(1.342 mL) のTHF(10 mL) 溶液にトリフルオロ酢酸無水物(1.007 mL) を0℃で加えた。窒素雰囲気下、混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(840 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 2.06-2.29 (4H, m), 3.31-3.49 (2H, m), 3.74-3.96 (2H, m), 6.79-6.91 (1H, m), 7.26-7.32 (1H, m), 7.35-7.44 (1H, m).【０２２４】
E) 4-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩
tert-ブチル 4-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(830 mg) の酢酸エチル(10 mL) 溶液に塩化水素(4N 酢酸エチル溶液, 0.585 mL) を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を50℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、標題化合物(650 mg) を得た。
MS, found: 254.9.【０２２５】
F) 4-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(100 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(110 mg), DIPEA(0.5 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取しIPAで洗浄することで(5-(6-(4-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(150 mg) を得た。
水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.280 mL) を(5-(6-(4-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(150 mg) のメタノール(10 mL) -THF (10 mL) 溶液に加えた。混合物に塩化水素(1N水溶液) を0℃で加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させ、標題化合物(80 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.25-2.38 (2H, m), 2.42-2.56 (2H, m), 3.73-3.89 (2H, m), 4.09-4.26 (2H, m), 4.60-4.72 (2H, m), 5.74-5.84 (1H, m), 7.12-7.23 (1H, m), 7.43-7.59 (2H, m), 7.62-7.73 (1H, m), 8.02-8.13 (1H, m).【０２２６】
実施例43
(5-(6-(4-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート
(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート(100 mg), 4-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(130 mg), DIPEA(0.5 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち析出物を濾取し、IPAで洗浄することにより標題化合物(160 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (3H, s), 2.23-2.37 (2H, m), 2.40-2.48 (2H, m), 3.70-3.87 (2H, m), 4.07-4.24 (2H, m), 5.43 (2H, s), 7.10-7.22 (1H, m), 7.43-7.51 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.60-7.72 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 9.6 Hz).【０２２７】
実施例44
4-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
(5-(6-(4-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート(90 mg) のメタノール(10 mL) -THF (10 mL) 溶液に水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.190 mL) を室温で加えた。混合物に塩化水素(1N水溶液) を室温で加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させ、標題化合物(70 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.21-2.37 (2H, m), 2.41-2.55 (2H, m), 3.65-3.85 (2H, m), 4.07-4.24 (2H, m), 4.71-4.78 (2H, m), 5.97-6.04 (1H, m), 7.11-7.22 (1H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.52-7.57 (1H, m), 7.62-7.70 (1H, m), 8.02-8.12 (1H, m).【０２２８】
実施例 45 
4-(2-クロロベンジル)-1-(6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
4-(2-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩 (200 mg)、3-クロロ-6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリダジン (173 mg)、DIPEA (0.664 mL) の NMP (3 mL) の混合溶液をマイクロ波照射下 150 ℃で 60 分加熱した。反応混合物を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶して標題化合物 (58.1 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.79-1.94 (2H, m), 1.99-2.11 (2H, m), 3.15 (2H, s), 3.23-3.38 (2H, m), 4.38-4.51 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.21-7.34 (3H, m), 7.36-7.44 (2H, m), 7.51 (1H, dd, J = 7.4, 2.0 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 1.4 Hz), 8.25 (1H, s).【０２２９】
実施例46
4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) tert-ブチル 4-シアノ-4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル ビス(2-クロロエチル)カルバマート(5.08 g)と2-(3,4-ジクロロフェニル)アセトニトリル(3.00 g)の無水DMF(50 mL)溶液に60% (w/w) 油性水素化ナトリウム(1.935 g)を0℃で加え、窒素雰囲気下70℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(3.41 g)を得た。
MS, found: 254.9.【０２３０】
B) 4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩
tert-ブチル 4-シアノ-4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(3.41 g)と酢酸エチル(15 mL)の混合物に塩化水素（4N 酢酸エチル溶液, 12 mL)を加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。不溶物を濾取し、酢酸エチルで洗浄し標題化合物(2.75 g)を得た。
MS, found: 254.8.【０２３１】
C) (5-(6-(4-シアノ-4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(110 mg)、(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(100 mg)、DIPEA(0.275 mL)およびIPA(5 mL)の混合物をマイクロ波照射下150℃で1時間撹拌した。反応混合物にIPAを加え、生じた結晶を濾取し、標題化合物(148 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 535.0.【０２３２】
D) 4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
(5-(6-(4-シアノ-4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(148 mg)、THF(1 mL)およびエタノール(1 mL)の混合物に水酸化ナトリウム(2N 水溶液, 0.276 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、アセトン/酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアセトン/ヘキサンから再結晶し、標題化合物(64.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.03-2.35 (5H, m), 3.57 (2H, t, J = 12.3 Hz), 4.74-4.95 (4H, m), 7.06 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.49-7.60 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 9.6 Hz).【０２３３】
実施例49
1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(1-ナフチル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) 4-(1-ナフチル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-シアノ-4-(1-ナフチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.53 g), 塩化水素(4N CPME溶液, 8 mL) および酢酸エチル(30 mL) を50℃で終夜撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物(1.95 g) を得た。
MS, found: 236.9.【０２３４】
B) (5-(6-(4-シアノ-4-(1-ナフチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(100 mg), 4-(1-ナフチル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(110 mg), DIPEA(0.5 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取し、IPAで洗浄し標題化合物(160 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.11-2.34 (2H, m), 2.67-2.91 (2H, m), 3.46-3.66 (2H, m), 4.77-4.96 (2H, m), 5.62 (2H, s), 7.48-7.80 (8H, m), 7.95-8.17 (5H, m), 8.51-8.61 (1H, m).【０２３５】
C) 1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(1-ナフチル)ピペリジン-4-カルボニトリル
(5-(6-(4-シアノ-4-(1-ナフチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(160 mg) のTHF(4 mL)-メタノール(4 mL) 溶液に水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.310 mL) を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で30分撹拌した。混合物に塩化水素(1N水溶液) を0℃で加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(100 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.10-2.36 (2H, m), 2.66-2.90 (2H, m), 3.45-3.66 (2H, m), 4.59-4.71 (2H, m), 4.79-4.94 (2H, m), 5.71-5.88 (1H, m), 7.45-7.78 (5H, m), 7.94-8.18 (3H, m), 8.51-8.61 (1H, m).【０２３６】
実施例52
4-(4-ブロモフェニル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) 4-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩
tert-ブチル 4-(4-ブロモフェニル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(1.98 g) の酢酸エチル(50 mL) 溶液に塩化水素(4N CPME溶液, 8 mL) を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を50℃で終夜撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物(1.30 g) を得た。
MS, found: 264.8.【０２３７】
B) (5-(6-(4-(4-ブロモフェニル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(100 mg), 4-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(120 mg), DIPEA(0.5 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。反応液を室温に冷却したのち、析出物を濾取し、IPAで洗浄し、標題化合物(160 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 546.9.【０２３８】
C) 4-(4-ブロモフェニル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
(5-(6-(4-(4-ブロモフェニル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(160 mg) のTHF(10 mL)-メタノール(10 mL) 溶液に水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.293 mL) を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で30分撹拌した。混合物に塩化水素(1N水溶液) を0℃で加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させ、標題化合物(100 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.06-2.21 (2H, m), 2.24-2.37 (2H, m), 3.23-3.41 (2H, m), 4.65 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.74-4.91 (2H, m), 5.78 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.50-7.60 (3H, m), 7.62-7.71 (2H, m), 8.01-8.12 (1H, m).【０２３９】
実施例53
1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(4-ヨードフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) 4-(4-ヨードフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩
tert-ブチル 4-シアノ-4-(4-ヨードフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.58 g) の酢酸エチル(50 mL) 溶液に塩化水素(4N CPME溶液, 8 mL) を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を50℃で終夜撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物(1.290 g) を得た。
MS, found: 312.8.【０２４０】
B) (5-(6-(4-シアノ-4-(4-ヨードフェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
4-(4-ヨードフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(120 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(100 mg), DIPEA(0.5 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取、IPAで洗浄し、標題化合物ト(180 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 593.1.【０２４１】
C) 1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(4-ヨードフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
(5-(6-(4-シアノ-4-(4-ヨードフェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(180 mg) のTHF(10 mL)-メタノール(10 mL) 溶液に水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.304 mL) を室温で加えた。室温で30分撹拌した。混合物に塩化水素(1N水溶液) を0℃で加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させ、標題化合物(80 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.04-2.21 (2H, m), 2.24-2.36 (2H, m), 3.24-3.42 (2H, m), 4.65 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.74-4.88 (2H, m), 5.78 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.37-7.44 (2H, m), 7.50-7.57 (1H, m), 7.77-7.88 (2H, m), 8.01-8.12 (1H, m).【０２４２】
実施例54
4-(4-エチニルフェニル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) tert-ブチル 4-シアノ-4-(4-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-(4-ブロモフェニル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(1.25 g), トリメチルシリルアセチレン(0.709 mL), ヨウ化銅(I)(0.130 g), ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)(0.240 g), トリエチルアミン(10 mL) の脱水DMF(10 mL) 溶液を70℃で終夜撹拌した。混合物を室温で水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(1.30 g) を得た。実験項修正、ノート修正
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.21-0.28 (9H, m), 1.48 (9H, s), 1.82-1.98 (2H, m), 2.01-2.14 (2H, m), 3.00-3.36 (2H, m), 4.05-4.53 (2H, m), 7.33-7.44 (2H, m), 7.46-7.56 (2H, m).【０２４３】
B) 4-(4-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩
tert-ブチル 4-シアノ-4-(4-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.30 g) の酢酸エチル(50 mL) 溶液に塩化水素(4N CPME溶液, 8 mL) を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を50℃で終夜撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物(1.02 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.23 (9H, s), 2.27-2.49 (4H, m), 2.97-3.21 (2H, m), 3.40-3.59 (2H, m), 7.46-7.65 (4H, m), 9.19-9.74 (2H, m).【０２４４】
C) (5-(6-(4-シアノ-4-(4-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
4-(4-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(120 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(100 mg), DIPEA(0.5 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取、IPAで洗浄し、標題化合物(170 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 563.2.【０２４５】
D) 4-(4-エチニルフェニル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-シアノ-4-(4-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(170 mg, 0.30 mmol), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.302 mL), THF(10 mL) およびメタノール(10 mL) の混合物を室温で30分撹拌した。混合物に塩化水素(1N水溶液) を0℃で加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させ、標題化合物(101 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.07-2.21 (2H, m), 2.26-2.37 (2H, m), 3.27-3.42 (2H, m), 4.26 (1H, s), 4.60-4.70 (2H, m), 4.74-4.88 (2H, m), 5.73-5.81 (1H, m), 7.49-7.66 (5H, m), 8.02-8.11 (1H, m).【０２４６】
実施例55
1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) 4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-シアノ-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.95 g), 塩化水素(4N CPME溶液, 1.991 mL) および酢酸エチル(20 mL) の混合物を50℃で終夜撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物(2.11 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.32-2.47 (4H, m), 2.99-3.19 (2H, m), 3.42-3.59 (2 H, m), 7.46-7.58 (2H, m), 7.63-7.76 (2H, m), 9.28 (2H, brs).【０２４７】
B) (5-(6-(4-シアノ-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(120 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(100 mｇ), DIPEA(0.5 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取、IPAで洗浄し標題化合物(170 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 551.1.【０２４８】
C) 1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-シアノ-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(170 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.309 mL), THF(10 mL) およびメタノール(10 mL) の混合物を室温で30分撹拌した。混合物に塩化水素(1N水溶液) を0℃で加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させ、標題化合物(110 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.08-2.23 (2H, m), 2.29-2.41 (2H, m), 3.26-3.44 (2H, m), 4.60-4.69 (2H, m), 4.76-4.91 (2H, m), 5.72-5.82 (1H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 7.51-7.59 (1H, m), 7.70-7.79 (2H, m), 8.03-8.11 (1H, m).【０２４９】
実施例57
1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) tert-ブチル 4-シアノ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル ビス(2-クロロエチル)カルバマート(1.1 g) および4-(ペンタフルオロチオ)フェニルアセトニトリル(834 mg) の脱水DMF(300 mL) 溶液に60% (w/w) 油性水素化ナトリウム(0.411 g) を0℃で加えた。窒素雰囲気下、混合物を70℃で終夜撹拌した。反応液を室温で飽和塩化アンモニウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(293 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 1.84-2.18 (4H, m), 3.01-3.40 (2H, m), 4.11-4.57 (2H, m), 7.53-7.64 (2H, m), 7.78-7.87 (2H, m).【０２５０】
B) 4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-シアノ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(293 mg), 塩化水素(4N CPME溶液, 0.5 mL) および酢酸エチル(5 mL) の混合物を50℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、析出物を濾取し、標題化合物(220 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.26-2.47 (4H, m), 3.01-3.21 (2H, m), 3.45-3.62 (2H, m), 7.72-7.82 (2H, m), 8.03-8.13 (2H, m), 8.87-9.16 (2H, m).【０２５１】
C) (5-(6-(4-シアノ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(96 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(70 mg), DIPEA(0.3 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取、IPAで洗浄し標題化合物(84 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.11-2.41 (4H, m), 3.23-3.45 (2H, m), 4.74-4.96 (2H, m), 5.62 (2H, s), 7.47-7.64 (3H, m), 7.68-7.76 (1H, m), 7.79-7.89 (2H, m), 7.95-8.15 (5H, m).【０２５２】
D) 1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-シアノ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(84 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.142 mL), THF(10 mL) およびメタノール(10 mL) の混合物を室温で30分撹拌した。混合物に塩化水素(1N水溶液) を0℃で加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させ、標題化合物(62 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.14-2.28 (2H, m), 2.30-2.39 (2H, m), 3.27-3.45 (2H, m), 4.61-4.70 (2H, m), 4.78-4.92 (2H, m), 5.73-5.83 (1H, m), 7.51-7.61 (1H, m), 7.80-7.91 (2H, m), 7.97-8.12 (3H, m).【０２５３】
実施例58
1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) 6-クロロ-N'-(((4-メトキシベンジル)オキシ)アセチル)ピリダジン-3-カルボヒドラジド 
6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸(3.44 g)と塩化チオニル(35 mL)の懸濁液にDMF(0.317 mL)を室温で加え、80℃で1時間撹拌した。攪拌後の反応混合物をトルエンで希釈し、減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF(40 mL)で希釈し、ピリジン(3.30 mL)および2-((4-メトキシベンジル)オキシ)アセトヒドラジド(4.30 g)のTHF(40 mL)溶液を0℃で加え、乾燥雰囲気下で室温にて終夜撹拌した。終夜攪拌後の反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、THF-酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をIPEで洗浄し、標題化合物(4.99 g)を得た。
MS, found: 372.9.【０２５４】
B) 3-クロロ-6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン
6-クロロ-N'-(((4-メトキシベンジル)オキシ)アセチル)ピリダジン-3-カルボヒドラジド(70.0 g)とアセトニトリル(600 mL)の懸濁液にトリメチルアミン塩酸塩(5.72 g)、トリエチルアミン（83.4 mL）および pTsCl(57.0 g)を室温で加え、窒素雰囲気下50℃で1時間撹拌した。攪拌後の反応混合物をTHF(300 mL)で希釈し、不溶物をろ別した。ろ液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(60 g)を得た。
MS: [M+H]+ 333.0.【０２５５】
C) 1-(6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(4.0 g), 3-クロロ-6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン (3.6 g), DIPEA(7.54 mL) およびIPA(10 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(6.23 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.08-2.43 (4H, m), 3.25-3.43 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.58 (2H, s), 4.74-4.88 (4H, m), 6.88-6.97 (2H, m), 7.25-7.35 (2H, m), 7.52-7.62 (1H, m), 7.79-7.90 (2H, m), 7.95-8.11 (3H, m).【０２５６】
D) 1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
窒素雰囲気下、1-(6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル(6.23 g), TFA(30 mL) およびアニソール(3 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEに懸濁させ、不溶物を濾取することにより粗結晶(4.7 g) を得た。
得られた粗結晶(4.5 g) を5%含水エタノール(350 mL)- 水(2000 mL) で2度再結晶したのち、さらに5%含水エタノール(300 mL)- 水(2000 mL) で再結晶を行うことにより標題化合物(3.43 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.12-2.44 (4H, m), 3.16-3.47 (2H, m), 4.62-4.93 (4H, m), 5.91-6.09 (1H, m), 7.48-7.63 (1H, m), 7.80-7.92 (2H, m), 7.95-8.15 (3H, m).【０２５７】
実施例59
1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-シアノ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート(220 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.466 mL), THF(10 mL) およびメタノール(10 mL) の混合物を室温で30分撹拌した。混合物に塩化水素(1N水溶液) を0℃で加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させ、標題化合物(148 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.13-2.26 (2H, m), 2.28-2.39 (2H, m), 3.24-3.45 (2H, m), 4.71-4.90 (4H, m), 5.96-6.06 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.84 (4H, s), 8.06 (1H, d, J = 9.7 Hz).【０２５８】
実施例60
(5-(6-(4-シアノ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート
4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(64 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート(40 mg), DIPEA(0.2 mL) およびIPA(1.5 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取、IPAで洗浄し、標題化合物(30 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (3H, s), 2.17-2.26 (2H, m), 2.29-2.40 (2H, m), 3.25-3.41 (2H, m), 4.70-4.93 (2H, m), 5.43 (2H, s), 7.50-7.62 (1H, m), 7.79-7.90 (2H, m), 7.99 (3H, s).【０２５９】
実施例61
(5-(6-(4-シアノ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート
4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(200 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート(150 mg), DIPEA(0.5 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取、IPAで洗浄し、標題化合物(220 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (3H, s), 2.17-2.27 (2H, m), 2.29-2.40 (2H, m), 3.26-3.44 (2H, m), 4.73-4.88 (2H, m), 5.43 (2H, s), 7.57 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.84 (4H, s), 8.07 (1H, d, J = 9.7 Hz).【０２６０】
実施例 62
4-(2-クロロベンジル)-1-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) 1-(6-ブロモピリダジン-3-イル)-4-(2-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル
4-(2-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩 (1.5 g)の DMA (12 mL) 溶液に、3,6-ジブロモピリダジン (1.49 g)、DIPEA (3.98 mL) を加え、マイクロ波照射下 150 ℃で 60 分加熱した。反応混合物を水に空け、酢酸エチル/THF で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘプタンから再結晶して標題化合物 (1.5243 g) を得た。
MS: [M+H]+ 390.9.【０２６１】
B) 4-(2-クロロベンジル)-1-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
1-(6-ブロモピリダジン-3-イル)-4-(2-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル(200 mg) の DME (5 mL) 溶液に、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (133 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (59 mg)、炭酸ナトリウム (2.0 N水溶液, 0.511 mL) を加え、Ar 雰囲気下、85 ℃で終夜攪拌した。反応混合物を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶して標題化合物 (91 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.77-1.92 (2H, m), 1.96-2.07 (2H, m), 3.13 (2H, s), 3.19-3.33 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.38-4.50 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.21-7.33 (2H, m), 7.36-7.45 (2H, m), 7.51 (1H, dd, J = 7.3, 1.9 Hz), 7.90 (1H, s), 7.95 (1H, s).【０２６２】
実施例 63 
4-(2-クロロベンジル)-1-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
1-(6-ブロモピリダジン-3-イル)-4-(2-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル(200 mg) の DME (5 mL) 溶液に、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (124 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (59 mg)、炭酸ナトリウム(2.0 N 水溶液, 0.766 mL) を加え、Ar 雰囲気下、85 ℃で終夜攪拌した。反応混合物を水の空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶して標題化合物 (27.5 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.78-1.93 (2H, m), 1.96-2.09 (2H, m), 3.14 (2H, s), 3.20-3.35 (2H, m), 4.39-4.53 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.21-7.33 (2H, m), 7.37-7.43 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 7.3, 1.9 Hz), 8.13 (2H, s).【０２６３】
実施例64
4-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) (5-(6-(4-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
DIPEA(0.550 mL)、(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(200 mg)、4-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル塩酸塩(219 mg)およびIPA(4.0 mL)の混合物をマイクロ波照射下150℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、析出物を濾取して標題化合物(273 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 533.1.【０２６４】
B) 4-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
(5-(6-(4-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(273 mg)、THF(3 mL)、メタノール(3 mL)の混合物に水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 1.024 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水酸化ナトリウム（0.1N 水溶液）、塩化水素(0.1N, 水溶液)および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をDMSO/エタノールから再結晶して標題化合物(63.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-2.09 (4H, m), 3.06-3.25 (4H, m), 4.57-4.77 (4H, m), 5.77 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.29 (1H, td, J = 8.4, 2.6 Hz), 7.45-7.60 (3H, m), 8.04 (1H, d, J = 9.6 Hz).【０２６５】
実施例65
4-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) tert-ブチル 4-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート
DIPA(4 mL) の脱水THF(100 mL) 溶液にn-ブチルリチウム(1.6 N ヘキサン溶液, 17 mL) を0℃で加えた。0℃で30分撹拌したのち、tert-ブチル4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(5 g) の脱水THF(30 mL) 溶液を反応液に加えた。アルゴン雰囲気下、混合物を0℃で1時間撹拌した。1-(ブロモメチル)-2-クロロ-4-フルオロベンゼン(5.31 g) を-78℃にて反応液に加えた。混合物を室温まで徐々に昇温し、室温にて終夜撹拌した。TLCにて反応の終了を確認した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(100 mL) に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(7.50 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.55-1.71 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.82-3.15 (4H, m), 3.96-4.42 (2H, m), 6.96-7.07 (1H, m), 7.12-7.21 (1H, m), 7.39-7.51 (1H, m).【０２６６】
B) 4-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(7.5 g), 塩化水素(4N CPME溶液, 15 mL) およびCPME(50 mL) の混合物を50℃にて終夜撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物(6.12 g) を得た。
MS, found: 253.2.【０２６７】
C) 4-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-1-(6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
DIPEA(0.785 mL), 3-クロロ-6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン (300 mg), 4-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(330 mg) およびDMA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(450 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 549.1.【０２６８】
D) 4-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
窒素雰囲気下、4-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-1-(6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル(450 mg), アニソール(0.5 mL) およびTFA (5 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に0℃で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させ、粗結晶(330 mg) を得た。得られた粗結晶を(330 mg) をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル-ヘキサンで再結晶を行い、標題化合物(100 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73-1.91 (2H, m), 1.93-2.06 (2H, m), 3.04-3.22 (4H, m), 4.59-4.70 (2H, m), 4.70-4.79 (2H, m), 5.95-6.05 (1H, m), 7.24-7.35 (1H, m), 7.45-7.62 (3H, m), 7.98-8.07 (1H, m).【０２６９】
実施例 67 
4-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) tert-ブチル 4-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート
DIPA(3.4 mL) の脱水THF(100 mL) 溶液にn-ブチルリチウム(1.6 M ヘキサン溶液, 13.38 mL) を0℃で加えた。0℃で30分撹拌したのち、tert-ブチル4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(4.5 g) の脱水THF(30 mL) 溶液を反応液に加えた。アルゴン雰囲気下、混合物を0℃で1時間撹拌した。1-(ブロモメチル)-2-クロロ-5-フルオロベンゼン(5 g) を-78℃にて反応液に加えた。混合物を室温まで昇温し、室温にて終夜撹拌した。TLCにて反応の終了を確認した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(100 mL) に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(7.50 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.56-1.74 (2H, m), 1.80-1.98 (2H, m), 3.07 (4H, s), 4.00-4.34 (2H, m), 6.93-7.03 (1H, m), 7.18-7.24 (1H, m), 7.33-7.42 (1H, m).【０２７０】
B) 4-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(7.5 g), 塩化水素(4N CPME溶液, 15 mL) およびCPME(50 mL) の混合物を50℃にて終夜撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物(5.8 g) を得た。
MS, found: 252.9.【０２７１】
C) (5-(6-(4-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート
4-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(200 mg)、(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート (211 mg)、DIPEA (0.489 mL) および DMA (5 mL)の混合物をマイクロ波照射下 150 ℃で 60 分加熱した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘプタンから再結晶し、標題化合物 (262 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 471.0.【０２７２】
D) 4-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
(5-(6-(4-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート (250 mg)の THF (5 mL)/メタノール (5 mL) の溶液に、水酸化ナトリウム(2N 水溶液, 1.327 mL) を加え、室温で 30 分攪拌した。反応混合物に塩化水素(2N 水溶液, 1.30 mL)、および飽和塩化アンモニウム水溶液 (50 mL) を室温で加え中和した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘプタンから再結晶し、標題化合物 (192 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.76-1.92 (2H, m), 1.95-2.07 (2H, m), 3.06-3.21 (4H, m), 4.59-4.70 (2H, m, J = 14.1 Hz), 4.75 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.99 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.25 (1H, ddd, J = 8.9, 8.1, 3.1 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 9.6, 3.1 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.9, 5.3 Hz), 8.03 (1H, d, J = 9.7 Hz).【０２７３】
実施例 68 
4-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) (5-(6-(4-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
4-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(200 mg)、(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート (263 mg)、DIPEA (0.489 mL) および DMA (5 mL) の混合物をマイクロ波照射下 150 ℃で 60 分加熱した。反応混合物を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘプタンから再結晶し、標題化合物 (318 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 533.0.【０２７４】
B) 4-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
(5-(6-(4-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(290 mg)の THF (5 mL)/メタノール (5 mL) の溶液に、水酸化ナトリウム(2.0 N 水溶液, 2.72 mL) を加え、室温で 5 時間攪拌した。反応混合物に塩化水素(2.0 N水溶液, 2.50 mL)、および飽和塩化アンモニウム水溶液 (50 mL) を室温で加え、中和した後、反応混合物を酢酸エチル/THF で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘプタンから再結晶し、標題化合物 (199 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.79-1.93 (2H, m), 1.95-2.08 (2H, m), 3.08-3.24 (4H, m), 4.60-4.75 (4H, m), 5.77 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.25 (1H, ddd, J = 8.9, 8.1, 3.1 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 9.5, 3.1 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.9, 5.3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.7 Hz).【０２７５】
実施例 69 
3-(2-クロロベンジル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)アゼチジン-3-カルボニトリル
A) tert-ブチル 3-(2-クロロベンジル)-3-シアノアゼチジン-1-カルボキシラート
DIPA (2.366 mL) の THF (40 mL) 溶液に、n-ブチルリチウム(1.6 M ヘキサン溶液,9.98 mL) を加え、0℃で30 分攪拌した。Ar雰囲気下、反応混合物に tert-ブチル 3-シアノアゼチジン-1-カルボキシラート (2.5 g) の THF (10 mL) 溶液を加え、氷冷 しながら 1 時間攪拌した。反応混合物を-78℃に冷却した後、1-(ブロモメチル)-2-クロロベンゼン(3.07 g) を加え、 Ar 雰囲気下、徐々に室温に昇温させながら終夜攪拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (457 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 3.39 (2H, s), 4.04-4.11 (2H, m), 4.21-4.32 (2H, m), 7.24-7.33 (2H, m), 7.34-7.40 (1H, m), 7.41-7.47 (1H, m).【０２７６】
B) (5-(6-(3-(2-クロロベンジル)-3-シアノアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
tert-ブチル 3-(2-クロロベンジル)-3-シアノアゼチジン-1-カルボキシラート (150 mg) のトルエン (2 mL) 溶液に TFA (2 mL) を加え、Ar 雰囲気下、室温で 3 時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、トルエンで共沸した。残渣と(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(186 mg)、DIPEA (0.346 mL) の DMA (5 mL) の混合物をマイクロ波照射下 150 ℃で 60 分加熱した。反応混合物を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (169 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 487.0.【０２７７】
C) 3-(2-クロロベンジル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)アゼチジン-3-カルボニトリル
(5-(6-(3-(2-クロロベンジル)-3-シアノアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート (165 mg)、の THF (5 mL)/メタノール (5 mL) の溶液に、水酸化ナトリウム(2.0 N 水溶液, 0.847 mL) を加え、室温で 5 時間攪拌した。反応混合物に 塩化水素(2.0 N 水溶液, 0.80 mL)、および飽和塩化アンモニウム水溶液 (50 mL) を室温で加えた後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶して標題化合物 (44.3 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32 (2H, s), 4.51 (2H, d, J = 9.1 Hz), 4.61 (2H, d, J = 9.1 Hz), 4.65 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.78 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.33-7.44 (2H, m), 7.48-7.57 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 9.4 Hz).【０２７８】
実施例70
1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(3-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) Tert-ブチル 4-シアノ-4-(3-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル ビス(2-クロロエチル)カルバマート(4 g) および3-(ペンタフルオロチオ)フェニルアセトニトリル(2.75 g) の脱水DMF(300 mL) 溶液に60% (w/w) 油性水素化ナトリウム(1.357 g) を0℃で加えた。窒素雰囲気下、混合物を70℃で終夜撹拌した。反応液を室温で飽和塩化アンモニウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(910 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 1.88-2.02 (2H, m), 2.07-2.21 (2H, m), 3.07-3.33 (2H, m), 4.19-4.50 (2H, m), 7.50-7.61 (1H, m), 7.65-7.71 (1H, m), 7.74-7.79 (1H, m), 7.80-7.85 (1H, m).【０２７９】
B) 4-(3-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル塩酸塩
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-シアノ-4-(3-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(910 mg), 塩化水素(4N CPME溶液, 0.552 mL) およびCPME(10 mL) の混合物を50℃で終夜撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物(760 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.42-2.63 (4H, m), 3.00-3.22 (2H, m), 3.43-3.63 (2H, m), 7.73-7.84 (1H, m), 7.85-7.92 (1H, m), 7.95-8.05 (2H, m), 9.50 (2H, brs).【０２８０】
C) (5-(6-(4-シアノ-4-(3-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
4-(3-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル塩酸塩(140 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(100 mg), DIPEA(0.3 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取、IPAで洗浄し、標題化合物(160 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.17-2.45 (4H, m), 3.28-3.43 (2H, m), 4.77-4.93 (2H, m), 5.62 (2H, s), 7.48-7.63 (3H, m), 7.67-7.77 (2H, m), 7.91-8.14 (6H, m).【０２８１】
D) 1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(3-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-シアノ-4-(3-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(160 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.270 mL), メタノール(10 mL) およびTHF(10 mL) の混合物を室温で20分撹拌した。塩化水素(1N 水溶液, 3 mL) を0℃で加えpHを2〜3に調整した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(120 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.17-2.44 (4H, m), 3.28-3.43 (2H, m), 4.59-4.69 (2H, m), 4.79-4.93 (2H, m), 5.70-5.85 (1H, m), 7.49-7.61 (1H, m), 7.69-7.80 (1H, m), 7.92-8.00 (2H, m), 8.03-8.11 (2H, m).【０２８２】
実施例71
(5-(6-(4-フェニル-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メタノール
A) (5-(6-(4-フェニル-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
4-フェニル-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン(130 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(100 mg), DIPEA(0.3 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取、IPAで洗浄し、標題化合物(130 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.99-2.19 (2H, m), 2.69-3.00 (4H, m), 4.45-4.65 (2H, m), 5.60 (2H, s), 7.37-7.61 (6H, m), 7.64-7.77 (3H, m), 7.95-8.10 (3H, m).【０２８３】
B) (5-(6-(4-フェニル-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メタノール
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-フェニル-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(117 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.23 mL), メタノール(10 mL) およびTHF(10 mL) の混合物を室温で20分撹拌した。塩化水素(1N水溶液, 3 mL) を0℃で加えpHを2〜3に調整した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(90 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.00-2.17 (2H, m), 2.69-2.81 (2H, m), 2.84-2.99 (2H, m), 4.47-4.58 (2H, m), 4.60-4.68 (2H, m), 5.69-5.83 (1H, m), 7.38-7.56 (4H, m), 7.66-7.73 (2H, m), 7.96-8.06 (1H, m).【０２８４】
実施例72
4-((2-クロロフェニル)(ジフルオロ)メチル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) tert-ブチル 4-((2-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート
DIPA(4 mL) の脱水THF(100 mL) 溶液にn-ブチルリチウム(1.6 M ヘキサン溶液, 17 mL) を0℃で加えた。0℃で30分撹拌したのち、tert-ブチル4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(5 g) の脱水THF (30 mL) 溶液を反応液に加えた。アルゴン雰囲気下、混合物を0℃で1時間撹拌した。2-クロロベンズアルデヒド(3.34 g) を-78℃にて反応液に加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を室温まで徐々に昇温し、終夜撹拌した。反応終了後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(100 mL) に室温で空け、酢酸エチル(100 mL) で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(8.00 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.45 (10H, m), 1.50-1.71 (2H, m), 2.17-2.31 (1H, m), 2.58-3.03 (2H, m), 3.85-4.19 (2H, m), 4.92-5.02 (1H, m), 6.31-6.41 (1H, m), 7.29-7.51 (3H, m), 7.68-7.82 (1H, m).【０２８５】
B) tert-ブチル 4-(2-クロロベンゾイル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-((2-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(8 g), IBX(13.41 g) および酢酸エチル(200 mL) の混合物を終夜加熱還流した。固体を濾過により除去し、その濾液を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(NH, 0% - 30% 酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(7.4 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.90-2.29 (4H, m), 2.86-3.33 (2H, m), 4.04-4.40 (2H, m), 7.32-7.54 (4H, m).【０２８６】
C) tert-ブチル 4-((2-クロロフェニル)(ジフルオロ)メチル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(2-クロロベンゾイル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(1.60 g) のトルエン(30 mL) 溶液にビス(2-メトキシエチル)アミノサルファー トリフルオリド(5 mL) を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を80℃で終夜撹拌した。混合物を水酸化ナトリウム(1N 水溶液) に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(1.39 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.81-2.09 (4H, m), 2.82-3.15 (2H, m), 4.07-4.40 (2H, m), 7.34-7.54 (3H, m), 7.60-7.69 (1H, m).【０２８７】
D) 4-((2-クロロフェニル)(ジフルオロ)メチル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-((2-クロロフェニル)(ジフルオロ)メチル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート (1.00g), 塩化水素(4N CPME溶液, 0.674 mL) および酢酸エチル(20 mL) の混合物を50℃にて終夜撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物(810 mg) を得た。
MS, found: 270.9.【０２８８】
E) (5-(6-(4-((2-クロロフェニル)(ジフルオロ)メチル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
4-((2-クロロフェニル)(ジフルオロ)メチル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩 (140 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート (100 mg), DIPEA(0.5 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(150 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.81-2.01 (2H, m), 2.16-2.30 (2H, m), 3.09-3.24 (2H, m), 4.72-4.89 (2H, m), 5.61 (2H, s), 7.42-7.79 (8H, m), 7.97 -8.13 (3H, m).【０２８９】
F) 4-((2-クロロフェニル)(ジフルオロ)メチル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-((2-クロロフェニル)(ジフルオロ)メチル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(140 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.254 mL), メタノール(10 mL) およびTHF(10 mL) の混合物を室温で20分撹拌した。塩化水素(1N水溶液, 3 mL) を0℃で加えpHを2〜3に調整した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(98 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.81-2.02 (2H, m), 2.16-2.30 (2H, m), 3.07-3.24 (2H, m), 4.60-4.68 (2H, m), 4.73-4.91 (2H, m), 5.70-5.84 (1H, m), 7.39-7.76 (5H, m), 7.98-8.13 (1H, m).【０２９０】
実施例75
4-((2-クロロフェニル)(ジフルオロ)メチル)-1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) 4-((2-クロロフェニル)(ジフルオロ)メチル)-1-(6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
4-((2-クロロフェニル)(ジフルオロ)メチル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(140 mg), 3-クロロ-6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン (100 mg), DIPEA(0.5 mL), およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(150 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.80-2.01 (2H, m), 2.12-2.31 (2H, m), 3.06-3.22 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.52-4.63 (2H, m), 4.67-4.94 (4H, m), 6.84-7.00 (2H, m), 7.24-7.36 (2 H, m), 7.40-7.79 (5H, m), 7.95-8.10 (1H, m).【０２９１】
B) 4-((2-クロロフェニル)(ジフルオロ)メチル)-1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
窒素雰囲気下、4-((2-クロロフェニル)(ジフルオロ)メチル)-1-(6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル(85 mg), TFA (3 mL) およびアニソール(1 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ標題化合物(60 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.80-2.04 (2H, m), 2.13-2.31 (2H, m), 3.07-3.20 (2H, m), 4.65-4.86 (4H, m), 5.92-6.05 (1H, m), 7.47-7.75 (5H, m), 7.99-8.07 (1H, m).【０２９２】
実施例82
(5-(6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メタノール
A) tert-ブチル 4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
窒素雰囲気下、2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン(10 g), シアノ酢酸エチル(4.67 g), 酢酸アンモニウム(1.592 g), 酢酸(4.73 mL) およびトルエン(50 mL) の混合物を130℃で終夜撹拌した。終夜攪拌後の反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、エチル 2-シアノ-4,4,4-トリフルオロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタ-2-エノアート(3.5 g) を得た。
窒素雰囲気下、エチル 2-シアノ-4,4,4-トリフルオロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタ-2-エノアート(3.5 g), 2-シアノアセトアミド(1.527 g), 酢酸ナトリウム(2.98 g) およびエタノールの混合物を室温で週末撹拌した。攪拌後の溶液から減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に水(30 mL) を加え、さらに塩化水素(水溶液)を加えることで中和しpHを3に調整した。得られた溶液を酢酸エチルによる抽出、硫酸マグネシウムによる乾燥および濃縮に付し、粗生成物を得た。得られた粗生成物, 硫酸(13.59 mL), 水(25 mL) および酢酸(25 mL) の混合物を終夜加熱還流した。加熱還流後の反応混合物を0℃に冷却し、水(30 mL) を加えた。得られた析出物を濾取し、粗生成物を得た。得られた粗生成物および水酸化カリウム(20% 水溶液, 40 mL) の混合物を3時間加熱還流した。加熱還流後の反応混合物を0℃に冷却し、硫酸(6 mL)- 水(25 mL) の混合物を滴下した。得られた混合物を2時間加熱還流した。加熱還流後の混合物を水に0℃で空け、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮することで粗生成物を得た。得られた粗生成物を無水酢酸(50 mL) に溶解し2時間加熱還流した。加熱還流後の溶液から過剰の無水酢酸を留去し、尿素(0.447 g) を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で190℃で20分間撹拌し、粗生成物を得た。得られた粗生成物の脱水THF(30 mL) 溶液にボラン-THF錯体(1M THF溶液, 50 mL) を0℃で加えた。得られた混合物を70℃で終夜撹拌したのち、塩化水素(6N水溶液, 50 mL) を反応混合物に加えた。得られた混合物を1時間加熱還流した。加熱還流後の混合物を水酸化ナトリウム(6N 水溶液, 50 mL) に0℃で空け、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮することで中間体を得た。得られた中間体およびDIPEA(1.296 mL) の脱水DMF(100 mL) 溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル(1.624 g) を室温で加えた。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(1.10 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 2.00-2.20 (2H, m), 2.40-2.54 (2H, m), 2.60-2.85 (2H, m), 3.84-4.34 (2H, m), 7.55-7.62 (2H, m), 7.66-7.73 (2H, m).【０２９３】
B) 4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン 塩酸塩
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.10 g), 塩化水素(4N CPME溶液, 0.692 mL) および酢酸エチル(10 mL) の混合物を50℃で終夜撹拌した。得られた析出物を濾取し、標題化合物(890 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.29-2.45 (2H, m), 2.47-2.67 (2H, m), 2.73-2.89 (2H, m), 3.19-3.41 (2H, m), 7.87 (4H, s), 9.29 (2H, brs).【０２９４】
C) (5-(6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン 塩酸塩(140 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(100 mg), DIPEA(0.3 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取、IPAで洗浄し、標題化合物(164 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.03-2.25 (2H, m), 2.74-3.02 (4H, m), 4.45-4.65 (2H, m), 5.60 (2H, s), 7.38-7.46 (1H, m), 7.52-7.62 (2H, m), 7.66-7.76 (1H, m), 7.82-7.90 (2H, m), 7.92-7.99 (2H, m), 8.00-8.08 (3H, m).【０２９５】
D) (5-(6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メタノール
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(164 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.284 mL), メタノール(10 mL) およびTHF(10 mL) の混合物を室温で20分撹拌した。塩化水素(1N水溶液, 3 mL) を0℃で加えpHを2〜3に調整した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(120 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.05-2.25 (2H, m), 2.71-3.01 (4H, m), 4.48-4.60 (2H, m), 4.61-4.66 (2H, m), 5.72-5.81 (1H, m), 7.39-7.49 (1H, m), 7.83-7.90 (2H, m), 7.92-8.07 (3H, m).【０２９６】
実施例83
4-(4-tert-ブチルフェニル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) tert-ブチル 4-(4-tert-ブチルフェニル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル ビス(2-クロロエチル)カルバマート(10 g) および2-(4-(tert-ブチル)フェニル)アセトニトリル(5 g) の脱水DMF(300 mL) 溶液に60% (w/w) 油性水素化ナトリウム(3.46 g) を70℃で加えた。窒素雰囲気下、混合物を70℃で終夜撹拌した。反応液を室温で飽和塩化アンモニウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(3.50 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32 (9H, s), 1.43-1.52 (9H, m), 1.85-2.19 (4H, m), 3.12-3.35 (2H, m), 4.17-4.41 (2H, m), 7.35-7.46 (4H, m).【０２９７】
B) 4-(4-tert-ブチルフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩
窒素雰囲気下、tert-ブチル4-(4-tert-ブチルフェニル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(3.50 g), 塩化水素(4N CPME溶液, 2.55 mL) および酢酸エチル(10 mL) の混合物を50℃で終夜撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物(2.68 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (9H, s), 2.29-2.46 (4H, m), 3.00-3.18 (2H, m), 3.42-3.55 (2H, m), 7.38-7.56 (4H, m), 9.31 (2H, brs).【０２９８】
C) (5-(6-(4-(4-tert-ブチルフェニル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
4-(4-tert-ブチルフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(140 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(100 mg), DIPEA(0.3 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取、IPAで洗浄し、標題化合物(157 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (9H, s), 2.05-2.19 (2H, m), 2.23-2.35 (2H, m), 3.33-3.44 (2H, m), 4.73-4.90 (2H, m), 5.61 (2H, s), 7.39-7.63 (7H, m), 7.67-7.77 (1H, m), 7.97-8.13 (3H, m).【０２９９】
D) 4-(4-tert-ブチルフェニル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-(4-tert-ブチルフェニル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(157 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.30 mL), メタノール(10 mL) およびTHF(10 mL) の混合物を室温で20分撹拌した。塩化水素(1N水溶液, 3 mL) を0℃で加えpHを2〜3に調整した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(110 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (9H, s), 2.06-2.20 (2H, m), 2.24-2.37 (2H, m), 3.25-3.44 (2H, m), 4.60-4.69 (2H, m), 4.74-4.89 (2H, m), 5.72-5.83 (1H, m), 7.41-7.59 (5H, m), 8.01-8.13 (1H, m).【０３００】
実施例84
(5-(6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メタノール
A) 3-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン
4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン 塩酸塩(140 mg), 3-クロロ-6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン (100 mg), DIPEA(0.3 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。攪拌後の溶液を室温に冷却したのち、析出物を濾取、IPAで洗浄し、標題化合物(145 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.02-2.25 (2H, m), 2.72-3.01 (4 H, m), 3.74 (3H, s), 4.45-4.60 (4H, m), 4.81 (2H, s), 6.84-6.98 (2H, m), 7.24-7.35 (2H, m), 7.39 - 7.49 (1H, m), 7.80-8.06 (5H, m).【０３０１】
B) (5-(6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メタノール
窒素雰囲気下、3-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン(145 mg), TFA (3 mL) およびアニソール(1 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。攪拌後の反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。得られた残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(100 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.06-2.28 (2H, m), 2.70-3.04 (4H, m), 4.43-4.59 (2H, m), 4.70-4.81 (2H, m), 5.88-6.10 (1H, m), 7.35-7.52 (1H, m), 7.78-8.10 (5H, m).【０３０２】
実施例85
4-(4-tert-ブチルフェニル)-1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) 4-(4-tert-ブチルフェニル)-1-(6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
4-(4-tert-ブチルフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(140 mg), 3-クロロ-6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン (100 mg), DIPEA(0.3 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取、IPAで洗浄し、標題化合物(143 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (9H, s), 2.01-2.38 (4H, m), 3.21-3.41 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.57 (2H, s), 4.70-4.89 (4H, m), 6.88-6.97 (2H, m), 7.27-7.35 (2H, m), 7.43-7.59 (5H, m), 8.00-8.10 (1H, m).【０３０３】
B) 4-(4-tert-ブチルフェニル)-1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
窒素雰囲気下、4-(4-tert-ブチルフェニル)-1-(6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル(143 mg), TFA (3 mL) およびアニソール(1 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(90 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (9H, s), 2.05-2.20 (2H, m), 2.25-2.36 (2H, m), 3.24-3.40 (2H, m), 4.66-4.86 (4H, m), 5.95-6.05 (1H, m), 7.41-7.61 (5H, m), 7.98-8.09 (1H, m).【０３０４】
実施例90
4-(2-クロロベンジル)-1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) エチル ((4-メトキシベンジル)オキシ)アセタート
60% (w/w) 油性水素化ナトリウム(8.07 g) の脱水THF(200 mL) 懸濁液にエチル 2-ヒドロキシアセタート(20.00 g) を0℃で加えた。30分撹拌したのち、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(26.2 mL) およびTBAI(7.10 g) を0℃で加えた。乾燥雰囲気下、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(34.1 g) を得た。
MS, found: 247.【０３０５】
B) 2-((4-メトキシベンジル)オキシ)アセトヒドラジド
エチル ((4-メトキシベンジル)オキシ)アセタート (34.1 g, 152.06 mmol) のエタノール(200 mL) 溶液にヒドラジン1水和物(37.0 mL) を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を80℃で2時間加熱した。混合物を水に空け、THF- 酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮することで、標題化合物(24.90 g) を得た。
MS, found: 232.9.【０３０６】
C) メチル 6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキシラート
4-(2-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(2.16 g), メチル 6-クロロピリダジン-3-カルボキシラート(1.649 g), 炭酸カリウム(5.53 g), TBAI(0.600 g) のTHF(40 mL) 混合物を80℃で終夜撹拌した。混合物を水(100 mL) に室温で空け、酢酸エチル- THF(200 mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチル- ヘプタンから結晶し、標題化合物(1.929 g, 5.20 mmol) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.74-1.88 (2H, m), 1.93-2.04 (2H, m), 3.05-3.17 (4H, m), 3.88 (3H, s), 4.58-4.71 (2H, m), 7.30-7.41 (3H, m), 7.46-7.54 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 9.6 Hz).【０３０７】
D) 6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボン酸
メチル 6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキシラート(1.89 g) のTHF(15 mL)-メタノール(15 mL) 溶液に水酸化ナトリウム(2N 水溶液, 7.64 mL) を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物に塩化水素(2N水溶液, 7.5 mL) および飽和塩化アンモニウム水溶液(100 mL) を加えて中和した。析出物を濾取したのち酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(1.780 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73-1.89 (2H, m), 1.92-2.07 (2H, m), 3.03-3.20 (4H, m), 4.56-4.72 (2H, m), 7.26-7.59 (5H, m), 7.85 (1H, d, J = 9.6 Hz), 13.11 (1H, brs).【０３０８】
E) 4-(2-クロロベンジル)-1-(6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボン酸(150 mg) およびDMF(3.25 μL) の脱水THF(10 mL) 溶液に塩化オキサリル(0.073 mL) を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮することで6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニル クロリド(158 mg)を得た。
6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニル クロリド(158 mg) のDMA (5 mL)溶液に2-((4-メトキシベンジル)オキシ)アセトヒドラジド(132 mg, 0.63 mmol) のDMA(5 mL)- DIPEA(0.219 mL) 溶液を0℃で加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)-N'-(((4-メトキシベンジル)オキシ)アセチル)ピリダジン-3-カルボヒドラジド(220 mg) を得た。
窒素雰囲気下、6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)-N'-(((4-メトキシベンジル)オキシ)アセチル)ピリダジン-3-カルボヒドラジド(220 mg), ローソン試薬(243 mg) および脱水THF(5 mL) の混合物を55℃で週末撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(150 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.73-1.94 (2H, m), 1.99-2.14 (2H, m), 3.15 (2H, s), 3.26-3.44 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.54-4.71 (4H, m), 4.94 (2H, s), 6.86-6.96 (2H, m), 7.00-7.08 (1H, m), 7.23-7.36 (4H, m), 7.38-7.45 (1H, m), 7.47-7.55 (1H, m), 8.15-8.25 (1H, m).【０３０９】
F) 4-(2-クロロベンジル)-1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
窒素雰囲気下、4-(2-クロロベンジル)-1-(6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル(150 mg), TFA(21.12 μL), アニソール(29.8 μL) の混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEで結晶化させ、標題化合物(88 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-2.14 (4H, m), 2.94-3.25 (4H, m), 4.49-4.70 (2H, m), 4.79-5.01 (2H, m), 6.17-6.42 (1H, m), 7.30-7.42 (2H, m), 7.46-7.58 (3H, m), 8.06-8.19 (1H, m).【０３１０】
実施例92
(5-(6-(4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メタノール
A) tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
1-ブロモ-4-(ペンタフルオロスルファニル)ベンゼン(3.6 g) の脱水THF(30 mL) 溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド-リチウムクロリド錯体(1M THF溶液, 17.34 mL) を-15℃で加えた。室温で30分撹拌したのち、tert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(2.304 g) の脱水THF(20 mL) 溶液を加えた。窒素雰囲気下、0℃で1時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(670 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.66-1.78 (2H, m), 1.87-2.10 (3H, m), 3.02-3.41 (2H, m), 3.96-4.17 (2H, m), 7.51-7.63 (2H, m), 7.67-7.81 (2H, m).【０３１１】
B) tert-ブチル 4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(400 mg) の脱水DMF(3 mL) 溶液に60% (w/w) 油性水素化ナトリウム(59.5 mg) を0℃で加えた。室温で10分撹拌したのち、ヨウ化メチル(123 μL) を混合物に加えた。窒素雰囲気下、室温で30分撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(400 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.72-1.90 (2H, m), 1.93-2.03 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.08-3.26 (2H, m), 3.87-4.13 (2H, m), 7.40-7.54 (2H, m), 7.70-7.82 (2H, m).【０３１２】
C) 4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン  塩酸塩
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(400 mg), 塩化水素(4N CPME溶液, 0.5 mL) および酢酸エチル(3 mL) の混合物を50℃で終夜撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物(300 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.06-2.25 (4H, m), 2.94 (3H, s), 3.00-3.14 (2H, m), 3.17-3.29 (2H, m), 7.54-7.66 (2H, m), 7.89-8.04 (2H, m), 9.10 (2H, brs).【０３１３】
D) (5-(6-(4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン  塩酸塩(110 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート (80 mg), DIPEA(0.2 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取、IPAで洗浄し、標題化合物(138 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.91-2.07 (2H, m), 2.09-2.20 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.33-3.47 (2H, m), 4.43-4.61 (2H, m), 5.61 (2H, s), 7.42-7.50 (1H, m), 7.54-7.61 (2H, m), 7.63-7.76 (3H, m), 7.89-7.95 (2H, m), 7.99-8.07 (3H, m).【０３１４】
E) (5-(6-(4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メタノール
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(138 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.231 mL), メタノール(5 mL) およびTHF(5 mL) の混合物を室温で20分撹拌した。塩化水素(1N水溶液, 3 mL) を0℃で加えpHを2〜3に調整した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(93 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.92-2.07 (2H, m), 2.09-2.22 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.33-3.46 (2H, m), 4.43-4.58 (2H, m), 4.60-4.68 (2H, m), 5.73-5.81 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.66 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 9.8 Hz).【０３１５】
実施例93
(5-(6-(4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メタノール
4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン  塩酸塩(110 mg), 3-クロロ-6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン (80 mg), DIPEA(0.3 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取、IPAで洗浄し3-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-(4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン(131 mg) を得た。
窒素雰囲気下、3-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-(4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン(131 mg), TFA (3 mL) およびアニソール(1 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(48.5 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.89-2.24 (4H, m), 3.02 (3H, s), 3.19-3.50 (2H, m), 4.41-4.60 (2H, m), 4.74 (2H, s), 5.88-6.11 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9.7 Hz).【０３１６】
実施例94
4-(2-クロロベンジル)-1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) 6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボン酸(250 mg) およびDMF(5.42 μL) の脱水THF(10 mL) 溶液に塩化オキサリル(0.122 mL) を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニル クロリド(263 mg) を得た。
アンモニア(26% 水溶液, 0.3 mL) のDMA(3.00 mL) 溶液に6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニル クロリド(263 mg) のDMA(3 mL)溶液を0℃で加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(235 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-2.07 (4H, m), 3.00-3.19 (4H, m), 4.52-4.67 (2H, m), 7.30-7.60 (6H, m), 7.81-7.91 (1H, m), 8.14 (1H, brs).【０３１７】
B) 6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボチオアミド
6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(235 mg) およびローソン試薬(160 mg) の脱水THF(3 mL) 溶液を終夜加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(200 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.77-1.90 (2H, m), 2.03-2.12 (2H, m), 3.15 (2H, s), 3.26-3.44 (2H, m), 4.55-4.68 (2H, m), 6.92-7.02 (1H, m), 7.22-7.36 (2H, m), 7.38-7.57 (3H, m), 8.47-8.60 (1H, m), 9.17-9.37 (1H, m).【０３１８】
C) エチル 2-(6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート
6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボチオアミド(200 mg) およびエチル 2-クロロアセトアセタート(0.090 mL) の脱水THF(3 mL) 溶液を週末加熱還流した。析出物を濾取することにより標題化合物(120 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 482.0.【０３１９】
D) 4-(2-クロロベンジル)-1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
エチル 2-(6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート(120 mg) の脱水THF(30 mL) 溶液に水素化リチウムアルミニウム(20 mg) を0℃で加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で1時間撹拌した。水(50 μL) を加え反応を停止した。析出物を濾過で除去し、その濾液を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(25 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.90 (2H, m), 1.92-2.03 (2H, m), 2.35 (3H, s), 3.00-3.21 (4H, m), 4.50-4.72 (4H, m), 5.49-5.59 (1H, m), 7.31-7.55 (5H, m), 7.93-8.00 (1H, m).【０３２０】
実施例95
4-(2-クロロベンジル)-1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
窒素雰囲気下、(3-(6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル アセタート(221 mg) のメタノール(3 mL) およびTHF(3 mL) 溶液に水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 1 mL) を室温で加えた。混合物を室温で10分撹拌した。塩化水素(1N水溶液) を0℃で加え反応溶液を中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(180 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.77-1.90 (2H, m), 1.94-2.07 (2H, m), 3.02-3.22 (4H, m), 4.55-4.70 (2H, m), 4.76-4.90 (2H, m), 6.00-6.17 (1H, m), 7.31-7.56 (5H, m), 7.85-8.02 (1H, m).【０３２１】
実施例96
(3-(6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル アセタート
A) 6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
窒素雰囲気下、6-クロロピリダジン-3-カルボニトリル(300 mg), 4-(2-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(700 mg), 炭酸カリウム(743 mg), TBAI(39.7 mg) および脱水THF(15 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(420 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-2.10 (4H, m), 3.03-3.22 (4H, m), 4.56-4.72 (2H, m), 7.30-7.57 (5H, m), 7.85-7.93 (1H, m).【０３２２】
B) 6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)-N-ヒドロキシピリダジン-3-カルボキシミドアミド
6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(420 mg), ヒドロキシルアミン(50% 水溶液, 50 μL) のエタノール(20 mL) 溶液を3時間加熱還流した。室温に冷却後、析出物を濾取し、標題化合物(340 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-2.05 (4H, m), 2.96-3.11 (2H, m), 3.15 (2H, s), 4.41-4.58 (2H, m), 5.88 (2H, s), 7.28-7.43 (3H, m), 7.44-7.56 (2H, m), 7.68-7.78 (1H, m), 9.90 (1H, s).【０３２３】
C) (3-(6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル アセタート
6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)-N-ヒドロキシピリダジン-3-カルボキシミドアミド (340 mg) のPy(10 mL) 溶液に2-アセトキシアセチル クロリド(0.119 mL) を室温で加えた。窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌したのち80℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(221 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.92 (2H, m), 1.94-2.07 (2H, m), 2.17 (3H, s), 3.16 (4H, s), 4.54-4.72 (2H, m), 5.48 (2H, s), 7.28-7.58 (5H, m), 7.87-7.99 (1H, m).【０３２４】
実施例97
4-(2-ブロモベンジル)-1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) tert-ブチル 4-(2-ブロモベンジル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート
DIPA(8 mL) の脱水THF(100 mL) 溶液にn-ブチルリチウム(1.6 M ヘキサン溶液, 34.2 mL) を0℃で加えた。0℃で30分撹拌したのち、tert-ブチル4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(10 g) の脱水THF(30 mL) 溶液を反応液に加えた。アルゴン雰囲気下、混合物を0℃で1時間撹拌した。1-ブロモ-2-(ブロモエチル)ベンゼン(13.07 g) を-78℃にて反応液に加えた。混合物を室温まで昇温し、室温にて撹拌した。反応終了後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(100 mL) に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(18.0 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.60-1.76 (2H, m), 1.81-1.93 (2H, m), 2.85-3.07 (2H, m), 3.13 (2H, s), 3.96-4.33 (2H, m), 7.12-7.20 (1H, m), 7.28-7.36 (1H, m), 7.47-7.53 (1H, m), 7.57-7.62 (1H, m).【０３２５】
B) 4-(2-ブロモベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-(2-ブロモベンジル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(18.0 g), 塩化水素(4N CPME溶液, 27 mL) および酢酸エチルの混合物を50℃にて終夜撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物(14.0 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.95-2.18 (4H, m), 2.72-2.98 (2H, m), 3.18 (2H, s), 3.28-3.46 (2H, m), 7.21-7.33 (1H, m), 7.36-7.57 (2H, m), 7.61-7.75 (1H, m), 9.40 (2H, brs).【０３２６】
C) 4-(2-ブロモベンジル)-1-(6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
4-(2-ブロモベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(200 mg), 3-クロロ-6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン (150 mg), DIPEA(0.314 mL) およびIPA(2 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(255 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 577.0.【０３２７】
D) 4-(2-ブロモベンジル)-1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
窒素雰囲気下、4-(2-ブロモベンジル)-1-(6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル(255 mg), TFA (5 mL) およびアニソール(200 mg) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(100 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.77-1.93 (2H, m), 1.95-2.08 (2H, m), 3.01-3.23 (4H, m), 4.58-4.70 (2H, m), 4.71-4.80 (2H, m), 5.94-6.04 (1H, m), 7.21-7.32 (1H, m), 7.36-7.55 (3H, m), 7.63-7.73 (1H, m), 7.98-8.07 (1H, m).【０３２８】
実施例98
1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) 4-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩
DIPA(8 mL) の脱水THF(100 mL) 溶液にn-ブチルリチウム(1.6 M ヘキサン溶液, 34.2 mL) を0℃で加えた。0℃で30分撹拌したのち、tert-ブチル4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(10 g) の脱水THF(30 mL) 溶液を反応液に加えた。アルゴン雰囲気下、混合物を0℃で1時間撹拌した。1-(ブロモメチル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(12.50 g) を-78℃にて反応液に加えた。混合物を室温まで昇温し、室温にて撹拌した。TLCにて反応の終了を確認した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(100 mL) に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、tert-ブチル 4-シアノ-4-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシラート(17.2 g) を得た。
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-シアノ-4-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシラート(17.2 g), 塩化水素(4N CPME溶液, 11.67 mL) および酢酸エチルの混合物を50℃にて終夜撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物(13.5 g) を得た。
MS, found: 268.9.【０３２９】
B) 1-(6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル
4-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(200 mg), 3-クロロ-6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン (150 mg), DIPEA(0.314 mL) およびIPA(2 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(250 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 565.2.【０３３０】
C) 1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル
窒素雰囲気下、1-(6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル(250 mg), TFA (5 mL) およびアニソール(200 mg) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(85 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.92 (2H, m), 1.96-2.11 (2H, m), 3.05-3.23 (4H, m), 4.58-4.70 (2H, m), 4.72-4.77 (2H, m), 5.93-6.05 (1H, m), 7.44-7.61 (2H, m), 7.66-7.84 (3H, m), 8.00-8.08 (1H, m).【０３３１】
実施例99
4-(2-ブロモベンジル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) (5-(6-(4-(2-ブロモベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
4-(2-ブロモベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(250 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(200 mg), DIPEA(0.330 mL) およびIPA(3 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取し、標題化合物(320 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.77-1.93 (2H, m), 1.96-2.10 (2H, m), 3.07-3.25 (4H, m), 4.58-4.79 (2H, m), 5.61 (2H, s), 7.21-7.33 (1H, m), 7.37-7.61 (5H, m), 7.64-7.78 (2H, m), 7.98-8.13 (3H, m).【０３３２】
B) 4-(2-ブロモベンジル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-(2-ブロモベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(320 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.572 mL), メタノール(10 mL) およびTHF(10 mL) の混合物を室温で20分撹拌した。塩化水素(1N水溶液, 3 mL) を0℃で加えpHを2〜3に調整した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(120 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.78-1.94 (2H, m), 1.97-2.09 (2H, m), 3.07-3.24 (4H, m), 4.59-4.76 (4H, m), 5.70-5.83 (1H, m), 7.21-7.33 (1H, m), 7.38-7.57 (3H, m), 7.63-7.73 (1H, m), 7.98-8.11 (1H, m).【０３３３】
実施例100
1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) (5-(6-(4-シアノ-4-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
4-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(250 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(200 mg), DIPEA(0.330 mL) およびIPA(3 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取し、標題化合物(345 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.74-1.92 (2H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 3.08-3.24 (4H, m), 4.61-4.77 (2H, m), 5.61 (2H, s), 7.44-7.62 (4H, m), 7.66-7.82 (4H, m), 8.00-8.11 (3H, m).【０３３４】
B) 1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-シアノ-4-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(345 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.629 mL), メタノール(10 mL) およびTHF(10 mL) の混合物を室温で20分撹拌した。塩化水素(1N水溶液, 3 mL) を0℃で加えpHを2〜3に調整した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(200 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.76-1.93 (2H, m), 1.99-2.10 (2H, m), 3.09-3.24 (4H, m), 4.59-4.78 (4H, m), 5.73-5.82 (1H, m), 7.45-7.62 (2H, m), 7.67-7.83 (3H, m), 8.01-8.10 (1H, m).【０３３５】
実施例101
1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(2-(ペンタフルオロスルファニル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) tert-ブチル 4-シアノ-4-(2-(ペンタフルオロスルファニル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシラート
DIPA(0.467 mL) の脱水THF(100 mL) 溶液にn-ブチルリチウム(1.6 M ヘキサン溶液, 1.783 mL) を0℃で加えた。0℃で30分撹拌したのち、tert-ブチル4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(500 mg) の脱水THF(30 mL) 溶液を反応液に加えた。アルゴン雰囲気下、混合物を0℃で1時間撹拌した。2-(ペンタフルオロサルファー)ベンジル  ブロミド(706 mg) を-78℃にて反応液に加えた。混合物を室温まで昇温し、室温にて撹拌した。TLCにて反応の終了を確認した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(100 mL) に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(350 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41-1.54 (11H, m), 1.76-1.96 (2H, m), 2.92 (4H, s), 3.97-4.39 (2H, m), 7.43-7.52 (2H, m), 7.61-7.66 (1H, m), 7.69-7.76 (1H, m).【０３３６】
B) 4-(2-(ペンタフルオロスルファニル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル  塩酸塩
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-シアノ-4-(2-(ペンタフルオロスルファニル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシラート (350 mg), 塩化水素(4N CPME溶液, 205 μL) および酢酸エチルの混合物を50℃にて終夜撹拌した。反応混合物を濃縮することで、標題化合物(298 mg) を得た。
MS, found: 326.9.【０３３７】
C) 1-(6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(2-(ペンタフルオロスルファニル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル
4-(2-(ペンタフルオロスルファニル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル  塩酸塩(218 mg), 3-クロロ-6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン (200 mg), DIPEA(0.419 mL) およびIPA(2 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(250 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 623.1.【０３３８】
D) 1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(2-(ペンタフルオロスルファニル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル
窒素雰囲気下、1-(6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(2-(ペンタフルオロスルファニル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル(250 mg), TFA (5 mL) およびアニソール(200 mg) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(170 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-2.00 (4H, m), 3.05-3.24 (4H, m), 4.56-4.69 (2H, m), 4.70-4.79 (2H, m), 5.93-6.06 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.58-7.70 (2H, m), 7.79-7.93 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 9.6 Hz).【０３３９】
実施例102
1-(6-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
3-クロロ-6-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピリダジン(150 mg), 4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(271 mg) のDMA(1.0 mL) 溶液にDIPEA(0.370 mL) を加えた。乾燥雰囲気下、混合物を80℃で終夜撹拌した。残留物を水に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化し、標題化合物(270 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.13-2.27 (2H, m), 2.29-2.38 (2H, m), 2.66 (3H, s), 3.25-3.42 (2H, m), 4.70-4.90 (2H, m), 7.52-7.61 (1H, m), 7.80-7.90 (2H, m), 7.96-8.08 (3H, m).【０３４０】
実施例103 
3-(4-エチニル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)-6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン
A) 1-tert-ブチル 4-メチル 4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート
tert-ブチル ビス(2-クロロエチル)カルバマート (32.61 g) とメチル (4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセタート (26.01 g) のDMF (200 mL) 溶液に氷冷下、60% (w/w) 油性水素化ナトリウム (14.30 g) を加えた。反応混合物を70 ℃で終夜撹拌し、冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (15.56 g) を得た。
MS, found: 331.9【０３４１】
B) tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
水素化リチウムアルミニウム (1.862 g) の脱水THF (100 mL) 懸濁液に、氷冷下1-tert-ブチル 4-メチル 4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート (9.05 g) の乾燥THF (50 mL) 溶液を滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で30分攪拌後、水 (2.0 mL) 、水酸化ナトリウム(4N 水溶液, 2.0 mL) および水 (6.0 mL) を加えた。得られた混合物を室温で30分攪拌後、沈殿物をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮して、標題化合物 (8.31 g) を得た。
MS, found: 303.9【０３４２】
C) tert-ブチル 4-ホルミル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(5.67 g) 、トリエチルアミン (21.93 mL) 、三酸化硫黄ピリジン錯体 (7.53 g)およびDMSO (100 mL) の混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (4.61 g) を得た。
MS, found: 301.9【０３４３】
D) tert-ブチル 4-エチニル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-ホルミル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.35 g) とジメチル (1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホナート (0.193 mL) およびメタノール (5 mL) の混合物に炭酸カリウム (0.271 g) を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して、標題化合物 (0.34 g) を得た。
MS, found: 297.【０３４４】
E) 4-エチニル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン 塩酸塩
tert-ブチル 4-エチニル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.34 g) と塩化水素（4N 酢酸エチル溶液, 5 mL) の混合物を室温で終夜攪拌した。生じた析出物を濾取し、減圧下乾燥して、標題化合物 (0.18 g) を得た。
MS, found: 253.9【０３４５】
F) 3-(4-エチニル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)-6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン
3-クロロ-6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン (89.1 mg)、4-エチニル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン 塩酸塩(85.2 mg)、DIPEA (0.2 mL) およびIPA (2 mL) の混合物をマイクロ波照射下150 ℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却後、生じた析出物を濾取し、IPAで洗浄し、標題化合物 (127.0 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 550.1【０３４６】
G) (5-(6-(4-エチニル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メタノール
3-(4-エチニル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)-6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン (127.0 mg)、アニソール (0.126 mL) およびTFA (5 mL) の混合物を室温で30分攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルとIPEから結晶化し、標題化合物(64.7 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.87-2.17 (4H, m), 3.35-3.53 (2H, m), 3.67 (1H, s), 4.54-4.83 (4H, m), 5.99 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.66-7.91 (4H, m), 8.03 (1H, d, J = 9.7 Hz).【０３４７】
実施例104
(5-(6-(4-エチニル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メタノール
A) (5-(6-(4-エチニル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート (84.0 mg)と4-エチニル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン 塩酸塩(85.0 mg) とDIPEA (0.2 mL) とIPA (2 mL) の混合物をマイクロ波照射下150 ℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却後、生じた沈殿物を濾取し、IPAで洗浄し、減圧下乾燥して、標題化合物(132.0 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 534.1【０３４８】
B) (5-(6-(4-エチニル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メタノール
(5-(6-(4-エチニル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(132.0 mg) のメタノール (10 mL) /THF (10 mL) 溶液に水酸化ナトリウム (1N 水溶液, 0.247 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に塩化水素 (1N水溶液, 1 mL) を加えた後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/IPEから結晶化して、標題化合物 (67.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.86-2.20 (4H, m), 3.36-3.54 (2H, m), 3.68 (1H, s), 4.64 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.72 (2H, d, J = 13.7 Hz), 5.77 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.68-7.90 (4H, m), 8.04 (1H, d, J = 9.8 Hz).【０３４９】
実施例105
(5-(6-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メタノール
A) tert-ブチル 4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(((メチルスルファニル)カルボノチオイル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
トリメチル(トリフルオロメチル)シラン (1.66 mL) とtert-ブチル4-ホルミル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.01 g) のTHF (30 mL) 溶液に氷冷下、TBAF(1N THF溶液, 0.560 mL) を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣の脱水THF (10 mL) 溶液に氷冷下60% (w/w) 油性水素化ナトリウム (0.449 g) を加えた。氷冷下で10分攪拌した後、メタンジチオン (0.678 mL) を加えた。さらに氷冷下で10分攪拌した後、ヨードメタン (1.053 mL) を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して、標題化合物 (2.84 g) を得た。
MS, found: 461.9【０３５０】
B) tert-ブチル 4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(((メチルスルファニル)カルボノチオイル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (2.42 g) とトリブチルスタンナン (3.77 mL) のトルエン (50 mL) 溶液にAIBN (0.38 g) を加え、100 ℃で5時間攪拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して、標題化合物 (1.140 g) を得た。
MS, found: 355.9【０３５１】
C) 4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン 塩酸塩
tert-ブチル 4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.14 g) と塩化水素(4N 酢酸エチル溶液, 15 mL) の混合物を室温で終夜攪拌した。生じた沈殿物を濾取し、減圧下乾燥して、標題化合物 (0.86 g) を得た。
MS, found: 311.9【０３５２】
D) 3-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン
3-クロロ-6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン (131.1 mg)と4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン 塩酸塩(150.2 mg) とDIPEA (0.3 mL) とIPA (3 mL) の混合物をマイクロ波照射下150 ℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却後、生じた析出物を濾取し、IPAで洗浄し、標題化合物 (153.0 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 608.1【０３５３】
E) (5-(6-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メタノール
3-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン (153.0 mg) とアニソール (0.137 mL) とTFA (5 mL) の混合物を室温で30分攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルとヘキサンから再結晶して、標題化合物(91.3 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.01-2.19 (2H, m), 2.22-2.41 (2H, m), 2.89 (2H, q, J = 12.0 Hz), 3.36-3.59 (2H, m), 3.95-4.19 (2H, m), 4.73 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.98 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.65-7.87 (4H, m), 7.98 (1H, d, J = 9.7 Hz).【０３５４】
実施例106
(5-(6-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メタノール
A) (5-(6-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート (124.2 mg)と4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン 塩酸塩(150.0 mg) とDIPEA (0.2 mL) とIPA (3 mL) の混合物をマイクロ波照射下150 ℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却後、生じた析出物を濾取し、IPAで洗浄し、標題化合物 (211.6 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 592.1【０３５５】
B) (5-(6-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メタノール
(5-(6-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(211.6 mg) のメタノール (5 mL)/THF (5 mL) の混合溶液に水酸化ナトリウム（1N 水溶液, 0.358 mL)を加え、室温で20分攪拌した。反応混合物に塩化水素 (1N水溶液, 1 mL) を加えた後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、標題化合物(123.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.99-2.20 (2H, m), 2.22-2.42 (2H, m), 2.90 (2H, q, J = 12.0 Hz), 3.38-3.67 (2H, m), 3.94-4.26 (2H, m), 4.63 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.66-5.84 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.63-7.87 (4H, m), 8.00 (1H, d, J = 9.7 Hz).【０３５６】
実施例107
4-(2-クロロベンジル)-1-(6-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) 4-(2-クロロベンジル)-1-(6-ヨードピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
アルゴン雰囲気下、3,6-ジヨードピリダジン(9.3 g), 4-(2-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(8.36 g), 炭酸水素カリウム(8.42 g) および脱水DMF(40 mL) の混合物を90℃で週末撹拌した。混合物を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPE-酢酸エチルから結晶化させ、標題化合物(9.45 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-2.01 (4H, m), 2.92-3.07 (2H, m), 3.13 (2H, s), 4.28-4.53 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.29-7.42 (2H, m), 7.46-7.54 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 9.4 Hz).【０３５７】
B) 4-(2-クロロベンジル)-1-(6-エチニルピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
窒素雰囲気下、4-(2-クロロベンジル)-1-(6-ヨードピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル(1.0 g), トリメチルシリルアセチレン(0.235 g), ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）(0.480 g), ヨウ化銅(Ｉ) (0.130 g), トリエチルアミン(0.951 mL) および脱水DMF(30 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(680 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.86 (2H, m), 1.88-2.03 (2H, m), 2.97-3.11 (2H, m), 3.14 (2H, s), 4.41 (1H, s), 4.47-4.59 (2H, m), 7.25-7.42 (3H, m), 7.46-7.55 (3H, m).【０３５８】
C) 4-(2-クロロベンジル)-1-(6-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
4-(2-クロロベンジル)-1-(6-エチニルピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル(100 mg) およびトリメチルシリルアジド(0.043 mL) の脱水DMF(2 mL)-メタノール(0.2 mL) 溶液にヨウ化銅(Ｉ) (2.83 mg) を室温で加えた。混合物を100℃で時間撹拌した。混合物を塩化水素(1N水溶液) に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(47 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-2.08 (4H, m), 2.95-3.21 (4H, m), 4.36-4.68 (2H, m), 7.26-7.57 (5H, m), 7.84-8.01 (1H, m), 8.36 (1H, s), 14.93-15.76 (1H, m).【０３５９】
実施例108
1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
3-クロロ-6-メチルピリダジン(17.35 g)の塩化チオニル(98 mL)溶液を終夜加熱還流した。混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。残渣をTHF(250 mL)に懸濁した。 混合物に2-アミノ-2-イミノエチル ベンゾアート酢酸塩(32 g)を加え、0℃で撹拌した。混合物に水酸化ナトリウム(50% 水溶液, 60.6 mL)を0℃で滴下し、0℃で1時間撹拌した。混合物に冷水を加え反応を停止したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を濾過し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(3.8 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ5.74 (2H, s), 7.54-7.65 (2H, m), 7.66-7.75 (1H, m), 7.97-8.08 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 8.85 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.85 Hz).【０３６０】
B) (5-(6-(4-シアノ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(300 mg), 4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(346 mg) のDMA(10 mL) 溶液にDIPEA(0.630 mL) を室温で加えた。乾燥雰囲気下、混合物を80℃で終夜撹拌した。残留物を塩化水素(1N水溶液)に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮し、標題化合物(548 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 609.2【０３６１】
C) 1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
(5-(6-(4-シアノ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(548 mg)の THF (5 mL)/メタノール (5 mL) の溶液に、水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 2.70 mL) を加え、窒素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(220 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.08-2.45 (4H, m), 3.25-3.44 (2H, m), 4.63-4.94 (4H, m), 5.60-5.76 (1H, m), 7.53-7.64 (1H, m), 7.79-7.92 (2H, m), 7.95-8.08 (3H, m).【０３６２】
実施例109
1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) メチル 6-(4-シアノ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキシラート
窒素雰囲気下、メチル 6-クロロピリダジン-3-カルボキシラート(1.0 g), 4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(2.223 g), 炭酸カリウム(4.00 g), TBAI(0.428 g) および脱水THF(80 mL) の混合物を80℃で終夜撹拌した。混合物を水に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルとヘキサンから結晶化し、標題化合物(2.59 g) を得た。
MS: [M+H]+ 449.0【０３６３】
B) 6-(4-シアノ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボン酸
メチル 6-(4-シアノ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキシラート(2.59 g)のメタノール(20 mL) およびTHF (20 mL) 溶液に水酸化ナトリウム(2N 水溶液, 10 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を室温で塩化水素(2N水溶液)/飽和塩化アンモニウム水溶液の混合液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(2.25 g) を得た。
MS: [M+H]+ 435.0【０３６４】
C) 6-(4-シアノ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)-N'-(((4-メトキシベンジル)オキシ)アセチル)ピリダジン-3-カルボヒドラジド
6-(4-シアノ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボン酸(350 mg) および塩化オキサリル(0.141 mL)の脱水THF(10 mL) 溶液にDMF(10 μL) を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、6-(4-シアノ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニル クロリド(365 mg) を得た。 
6-(4-シアノ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニル クロリド(365 mg) のDMA(5 mL) 溶液に2-((4-メトキシベンジル)オキシ)アセトヒドラジド(254 mg)およびDIPEA(0.421 mL)のDMA(5 mL)溶液を0℃で加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(505 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 627.2【０３６５】
D) 1-(6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
窒素雰囲気下、6-(4-シアノ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)-N'-(((4-メトキシベンジル)オキシ)アセチル)ピリダジン-3-カルボヒドラジド(505 mg), ローソン試薬(489 mg) および脱水THF(5 mL) の混合物を60℃で週末撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ ヘキサン) で精製したのち、さらにカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(290 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 625.1【０３６６】
E) 1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
1-(6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル(280 mg), アニソール(1 mL) およびTFA (3 mL) の混合物を窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(40 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.10-2.39 (4H, m), 3.21-3.44 (2H, m), 4.70-4.83 (2H, m), 4.85-4.94 (2H, m), 6.21-6.35 (1H, m), 7.52-7.66 (1H, m), 7.79-7.90 (2H, m), 7.95-8.06 (2H, m), 8.10-8.21 (1H, m).【０３６７】
実施例110
(5-(6-(4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メタノール
A) (5-(6-(4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(100 mg), 4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン  塩酸塩(105 mg) のDMA(3 mL)/IPA(3 mL) 溶液にDIPEA(0.2 mL) を加えた。混合物を80℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物を塩化水素(0.1N水溶液)に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、標題化合物(183.2 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 614.1【０３６８】
B) (5-(6-(4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メタノール
(5-(6-(4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(183.2 mg)の THF (5 mL)/メタノール (5 mL) の溶液に、水酸化ナトリウム(2N 水溶液, 0.300 mL) を室温で加え、室温で1時間攪拌した。混合物を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、カラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル) で精製し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルとヘキサンから結晶化し、標題化合物(88 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.76-2.23 (4H, m), 3.02 (3H, s), 3.33-3.47 (2H, m), 4.35-4.59 (2H, m), 4.72 (2H, d, J = 6.2 Hz), 5.56-5.77 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 9.7 Hz).【０３６９】
実施例111
(5-(6-(4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メタノール
A) メチル 6-(4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキシラート
窒素雰囲気下、メチル 6-クロロピリダジン-3-カルボキシラート(900 mg), 4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン 塩酸塩(2.030 g), 炭酸カリウム(3604 mg), TBAI(385 mg) および脱水THF(80 mL) の混合物を80℃で終夜撹拌した。混合物を水に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルとヘキサンから結晶化し、標題化合物(2.25 g) を得た。
MS: [M+H]+ 454.0【０３７０】
B) 6-(4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボン酸
メチル 6-(4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキシラート(2.25 g)の メタノール(30 mL) およびTHF (30 mL) 溶液に水酸化ナトリウム(2N 水溶液, 8 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を室温で塩化水素(2N水溶液)/飽和塩化アンモニウム水溶液の混合液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(2.00 g) を得た。
MS: [M+H]+ 440.0【０３７１】
C) N'-(((4-メトキシベンジル)オキシ)アセチル)-6-(4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボヒドラジド
6-(4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボン酸(420 mg) および塩化オキサリル(167 μL)の脱水THF(10 mL) 溶液にDMF(10 μL) を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣のDMA(5 mL) 溶液に2-((4-メトキシベンジル)オキシ)アセトヒドラジド(303 mg)およびDIPEA(0.502 mL)のDMA(5 mL)溶液を0℃で滴下した。窒素雰囲気下、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(600 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 632.2【０３７２】
D) 3-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-6-(4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン
窒素雰囲気下、N'-(((4-メトキシベンジル)オキシ)アセチル)-6-(4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボヒドラジド(600 mg), ローソン試薬(576 mg) および脱水THF(5 mL) の混合物を60℃で週末撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(280 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 630.3【０３７３】
E) (5-(6-(4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メタノール
3-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-6-(4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン(280 mg), アニソール(1 mL) およびTFA (3 mL) の混合物を窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(150 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.81-2.28 (4H, m), 3.02 (3H, s), 3.29-3.47 (2H, m), 4.35-4.62 (2H, m), 4.79-5.00 (2H, m), 6.19-6.35 (1H, m), 7.46-7.56 (1H, m), 7.60-7.73 (2H, m), 7.86-7.99 (2H, m), 8.03-8.17 (1H, m).【０３７４】
実施例112
(5-(6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メタノール
A) (5-(6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(93 mg), 4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン 塩酸塩(93.5 mg), DMF(5 mL)およびDIPEA(0.245 mL) の混合物を80℃で16時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を塩化水素(0.1N水溶液)に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、標題化合物(172.3 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 594.2【０３７５】
B) (5-(6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メタノール
(5-(6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(172.3 mg)の THF (5 mL)/メタノール (5 mL) の溶液に、水酸化ナトリウム(2N 水溶液, 0.2 mL) を室温で加え、室温で1時間攪拌した。混合物を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ ヘキサン) で精製した。得られた残渣をエタノールと水から結晶化し、標題化合物(51.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.99-2.24 (2H, m), 2.68-3.04 (4H, m), 4.41-4.61 (2H, m), 4.72 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.57-5.72 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.80-8.04 (5H, m).【０３７６】
実施例113
(5-(6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メタノール
A) 6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボン酸
窒素雰囲気下、3-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン (4.05 g), トリフルオロ酢酸(10 mL)およびアニソール(1 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮したのち、室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。得られた残留物のエタノール(100 mL)溶液に塩化水素(4N 水溶液, 30 mL)を80℃で加えた。混合物を週末加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残留物のエタノール(100 mL)溶液に水酸化ナトリウム(2N 水溶液, 20 mL)を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を塩化水素(1N 水溶液)で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、標題化合物(2.46 g)を得た。
MS: [M+H]+ 420.0【０３７７】
B) N'-(((4-メトキシベンジル)オキシ)アセチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボヒドラジド
6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボン酸(200 mg) および塩化オキサリル(83 μL)の脱水THF(10 mL) 溶液にDMF(10 μL) を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣のDMA(5 mL) 溶液に2-((4-メトキシベンジル)オキシ)アセトヒドラジド(151 mg)およびDIPEA(0.251 mL)のDMA(5 mL)溶液を0℃で滴下した。窒素雰囲気下、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(340 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 612.3【０３７８】
C) 3-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン
窒素雰囲気下、N'-(((4-メトキシベンジル)オキシ)アセチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボヒドラジド(340 mg), ローソン試薬(337 mg) および脱水THF(5 mL) の混合物を60℃で週末撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ ヘキサン) で精製したのち、さらにカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(95 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 610.1【０３７９】
D) (5-(6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メタノール
3-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン(95 mg), アニソール(1 mL) およびTFA (3 mL) の混合物を窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(50 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.97-2.24 (2H, m), 2.74-2.96 (4H, m), 4.42-4.56 (2H, m), 4.82-4.94 (2H, m), 6.22-6.33 (1H, m), 7.42-7.51 (1H, m), 7.82-7.90 (2H, m), 7.93-8.00 (2H, m), 8.07-8.14 (1H, m).【０３８０】
実施例114
(5-(6-(3-((3,4-ジクロロフェニル)エチニル)-3-メトキシピロリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メタノール
エチニルトリメチルシラン(6.17 g) および乾燥THF(60 mL)の混合物にn-ブチルリチウム(1.6 M ヘキサン溶液, 39.2 mL) を-78℃で加えた。-78℃で30分撹拌した後、1-ベンジルピロリジン-3-オン(10 g) とTHF(5 mL)の混合物を加えた。窒素雰囲気下、混合物を-40℃で1時間撹拌した。混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、1-ベンジル-3-((トリメチルシリル)エチニル)ピロリジン-3-オール(11.8 g) を得た。1-ベンジル-3-((トリメチルシリル)エチニル)ピロリジン-3-オール(4.45 g) および乾燥DMF(80 mL) の混合物に60% (w/w) 油性水素化ナトリウム(2.20 g) を0℃で加えた。室温で10分撹拌した後、ヨウ化メチル(1.123 mL) を混合物に加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、カラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル) で精製し、1-ベンジル-3-エチニル-3-メトキシピロリジン(1.650 g) を得た。1-ベンジル-3-エチニル-3-メトキシピロリジン(1.65 g) のアセトニトリル(5 mL) 溶液にクロロぎ酸 1-クロロエチル(2.00 mL) を室温にて加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣にメタノール(20 mL) を加えた。混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、3-エチニル-3-メトキシピロリジン 塩酸塩(1.07 g) を得た。(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(1.80 g), 3-エチニル-3-メトキシピロリジン 塩酸塩(0.92 g), DIPEA(2.84 mL) およびDMA(2 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。混合物を水にあけ、酢酸エチル/ THFで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、カラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル) で精製し、(5-(6-(3-エチニル-3-メトキシピロリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(1.84 g) を得た。(5-(6-(3-エチニル-3-メトキシピロリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(1.50 g), 水酸化ナトリウム(2N 水溶液, 3.56 mL), メタノール(10 mL) およびTHF (10 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、カラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル) で精製した。残留物を酢酸エチル-ヘキサンで結晶化し、(5-(6-(3-エチニル-3-メトキシピロリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メタノール(1.06 g) を得た。窒素雰囲気下、(5-(6-(3-エチニル-3-メトキシピロリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メタノール(150 mg), 3,4-ジクロロヨードベンゼン(143.2 mg), ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)(30.4 mg), ヨウ化銅(I)(11.2 mg), トリエチルアミン(0.70 mL) およびDMF(3 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製した。残留物をエタノール-水で結晶化し、標題化合物(160 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.31-2.46 (1H, m), 2.53-2.68 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.50-3.72 (1H, m), 3.73-3.96 (2H, m), 3.98-4.26 (1H, m), 4.72 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.65 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.47-7.57 (1H, m), 7.64-7.71 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.01 (1H, d, J = 9.5 Hz).【０３８１】
実施例115
(5-(6-(4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メタノール
A) tert-ブチル 4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
1-ブロモ-4-(ペンタフルオロスルファニル)ベンゼン(39.5 g) および乾燥THF(400 mL)の混合物にイソプロピルマグネシウムクロリド-リチウムクロリド錯体  (1.3M ヘキサン溶液, 215 mL)  を-15℃にて滴下した。混合物を-15℃にて30分撹拌したのち室温まで昇温した。反応混合物にトリフルオロ酢酸エチル(43.7 g) およびTHF(80 mL) の混合物を-78℃にて加えた。混合物を-78℃にて30分撹拌したのち室温まで昇温した。反応混合物を飽和食塩水にあけ酢酸エチル(200 mL)で3回抽出した。合わせた有機層を乾燥した後、30℃以下を保ち減圧下濃縮した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、25℃にて減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ 石油エーテル)にて精製し、2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)エタノン(35 g) を得た。窒素雰囲気下、2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)エタノン (21 g), シアノ酢酸エチル(8.7 g) およびジクロロメタン(400 mL) の混合物に四塩化チタン (27.8 g) を0℃で滴下した。混合物を0℃にて20分撹拌した後、ピリジン(6 mL) を5℃以下で滴下した。滴下終了後、反応混合物を室温で30分撹拌し、ピリジン(20 mL) を加え室温にて終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(1000 mL)で希釈し、塩酸(2N, 300mL)、水(100 mL) および飽和食塩水(100 mL) で順次洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち25℃で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ 石油エーテル) で精製し、エチル 2-シアノ-4,4,4-トリフルオロ-3-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ブタ-2-エノアート(25 g) を得た。窒素雰囲気下、エチル 2-シアノ-4,4,4-トリフルオロ-3-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ブタ-2-エノアート(23.7 g), 2-シアノアセトアミド(8.8 g), 酢酸ナトリウム(17.2 g) およびエタノール(300 mL) の混合物を30℃で終夜撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に水(300 mL) を加え、さらに塩酸を加えることでpHを3に調整した。混合物を酢酸エチル(200 mL) で3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、2,6-ジオキソ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3,5-ジカルボニトリル(27.0 g) を得た。2,6-ジオキソ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3,5-ジカルボニトリル(27 g), 硫酸(88.2 g), 水(200 mL) および酢酸(200 mL) の混合物を140℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、水(200 mL) を加え、酢酸エチル(200 mL) で3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水による洗浄、硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下濃縮して、9-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-9-(トリフルオロメチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-2,4,6,8-テトラオン(25 g) を得た。9-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-9-(トリフルオロメチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-2,4,6,8-テトラオン(25 g) および水酸化カリウム(20% 水溶液, 130 g) の混合物を4時間加熱還流した。反応混合物を0℃に冷却し、硫酸(52.1 g)と水(200 mL)との混合物を滴下して加えた。得られた混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(200 mL)で3回抽出した。合わせた有機層を減圧下濃縮することで3-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ペンタン二酸(25 g) を得た���3-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ペンタン二酸(25 g) を無水酢酸(131.6 g) に溶解し、3時間加熱還流した。加熱還流後、溶液から過剰の無水酢酸を留去し、尿素(14.4 g) を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を190℃で30分間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物をジクロロメタン(300 mL) に溶解し、不溶物をろ過により除去した。ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/ メタノール) で精製し、4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-2,6-ジオン(11.5 g) を得た。窒素雰囲気下0℃で、4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-2,6-ジオン(15.3 g) にボラン-ジメチルスルフィド錯体(2M ジメチルスルフィド溶液, 100 mL) を滴下した。滴下終了後、混合物を終夜加熱還流したのち、0℃に冷却した。塩化水素(6N水溶液, 70 mL) を反応混合物に加えた。得られた混合物を1時間加熱還流した。加熱還流後の混合物を氷冷し、水酸化ナトリウム(8N 水溶液, 60 mL)を加えて酢酸エチル(150 mL) で3回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下濃縮することで粗精製の4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジンを得た。得られた4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジンを脱水THF(150 mL)に溶解し、DIPEA(6.2 g) および二炭酸ジ-tert-ブチル(9.6 g) を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に空け、酢酸エチル(150 mL) で3回抽出した。合わせた有機層を乾燥したのち減圧下濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ 石油エーテル) で精製し、標題化合物(13.1 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 2.06-2.14 (2H, m), 2.45 (2H, d, J = 13.6 Hz), 2.70 (2H, brs), 4.06 (2H, brs), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.81 (2H, d, J = 9.2 Hz).【０３８２】
B) 4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン 塩酸塩
tert-ブチル 4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(4 g), 塩化水素(4M イソプロパノール溶液, 12 mL) および酢酸エチル(20 mL) の混合物を5時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残留物にジエチルエーテル(100 mL) を加え30分撹拌した。析出物をろ取し、標題化合物(3 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.33-2.39 (2H, m), 2.51-2.58 (2H, m), 2.78-2.80 (2H, m), 3.28-3.36 (2H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 9.13 (1H, brs), 9.36 (1H, brs).【０３８３】
C) (5-(6-(4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メタノール
4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン 塩酸塩(400 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(340 mg), DIPEA(395 mg) およびDMSO(10 mL) の混合物を90℃で終夜撹拌した。混合物を水(60 mL) に空け、酢酸エチル(50 mL) で3回抽出した。合わせた有機層を乾燥したのち減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ 石油エーテル) で精製し、(5-(6-(4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(230 mg) を得た。(5-(6-(4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(520 mg), 水酸化カリウム(4.5M 水溶液, 1 mL) およびアセトニトリル(20 mL) の混合物を1時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をHPLCで精製し、標題化合物(250 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.05-2.23 (2H, m), 2.69-3.01 (4H, m), 4.39-4.60 (2H, m), 4.72 (2H, s), 5.70 (1H, brs), 7.38-7.52 (1H, m), 7.83-8.14 (5H, m).【０３８４】
実施例116
(5-(6-(4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メタノール
窒素雰囲気下、3-クロロ-6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン(50 g), TFA(150 mL) およびアニソール(50 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を飽和重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水による洗浄したのち、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をIPE中で粉砕し、(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メタノール(27.56 g) を得た。4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン 塩酸塩(290 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メタノール(150 mg), DIPEA(0.650 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。析出物をろ過しIPAで洗浄した。得られた固体をエタノール-水で再結晶し、標題化合物(345 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.01-2.28 (2H, m), 2.67-2.99 (4H, m), 4.41-4.60 (2H, m), 4.68-4.84 (2H, m), 5.92-6.08 (1H, m), 7.35-7.53 (1H, m), 7.87-8.14 (5H, m).【０３８５】
実施例117
(5-(6-(4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メタノール
窒素雰囲気下、メチル 6-クロロピリダジン-3-カルボキシラート(40 g), ナトリウムメトキシド(62.5 g) およびメタノール(600 mL) の混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物に塩酸を0℃で加えpHを3に調整した。溶媒を留去したのち、残留物を水(200 mL) に溶解し、酢酸エチル(300 mL) で3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をメチル t-ブチルエーテル／石油エーテル(1:5) で洗浄し、6-メトキシピリダジン-3-カルボン酸(29.0 g) を得た。6-メトキシピリダジン-3-カルボン酸(29.0 g), 硫酸(2 mL) およびメタノール(500 mL) の混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、pHを7に調整した。溶媒を留去したのち、残留物を水(200 mL) に溶解し、酢酸エチル(200 mL) で3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ 石油エーテル) で精製し、メチル 6-メトキシピリダジン-3-カルボキシラート(22.0 g) を得た。メチル 6-メトキシピリダジン-3-カルボキシラート(4.5 g), ヒドラジン水和物(80%, 13.4 g) およびメタノール(50 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水(10 mL) を加え濃縮した。混合物からメタノールを留去し、凍結乾燥した。残渣を石油エーテルで洗浄し、6-メトキシピリダジン-3-カルボヒドラジド(4.2 g) を得た。6-メトキシピリダジン-3-カルボヒドラジド(20 g), ジクロロメタン(250 mL) および水(10 mL) の混合物に2-クロロ-2-オキソエチル アセタート(16.3 g) を0℃で滴下した。混合物を0℃で30分撹拌したのち室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残留物に水(20 mL) を加え凍結乾燥した。残渣を石油エーテルで洗浄し、2-(2-((6-メトキシピリダジン-3-イル)カルボニル)ヒドラジノ)-2-オキソエチル アセタート(25.0 g) を得た。2-(2-((6-メトキシピリダジン-3-イル)カルボニル)ヒドラジノ)-2-オキソエチル アセタート(25.0 g), 五硫化二リン(21.4 g) およびTHF(600 mL) の混合物を50℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重曹水を加え反応を停止した。混合物を酢酸エチル(500 mL)で3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/ メタノール) で精製し、(5-(6-ヒドロキシピリダジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メチル アセタート(7.9 g) を得た。(5-(6-ヒドロキシピリダジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メチル アセタート(7.9 g), 塩化ホスホリル(9.6 g) およびアセトニトリル(200 mL) の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。氷冷下、水で反応を停止し、混合物を酢酸エチル(200 mL) で3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ 石油エーテル) で精製し、(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メチル アセタート(2.9 g) を得た。(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メチル アセタート(1.6 g) とTHF(50 mL) の混合物に水酸化リチウム(1M 水溶液, 14.8 mL) を0℃で加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した後、室温で1時間撹拌した。溶媒を留去したのち、��留物を酢酸エチル(50 mL) で3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン-メタノールで再結晶し、(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メタノール(1.16 g) を得た。4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン 塩酸塩(200 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メタノール(100 mg), DIPEA(0.650 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(120 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.05-2.25 (2H, m), 2.70-2.97 (4H, m), 4.37-4.56 (2H, m), 4.80-4.94 (2H, m), 6.18-6.34 (1H, m), 7.35-7.57 (1H, m), 7.90-8.19 (5H, m).【０３８６】
実施例３〜１５、１８、２０、２１、２８〜３２、４１、４７、４８、５０、５１、５６、６６、７３、７４、７６〜８１、８６〜８９、９１、１１８〜１５７、および１６０〜１６４は上記の方法またはそれらに準じた方法に従って製造した。
実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。
【表１−１】
2015137385.tif 000017
【表１−２】
2015137385.tif 000018
【表１−３】
2015137385.tif 000019
【表１−４】
2015137385.tif 000020
【表１−５】
2015137385.tif 000021
【表１−６】
2015137385.tif 000022
【表１−７】
2015137385.tif 000023
【表１−８】
2015137385.tif 000024
【表１−９】
2015137385.tif 000025
【表１−１０】
2015137385.tif 000026
【表１−１１】
2015137385.tif 000027
【表１−１２】
2015137385.tif 000028
【表１−１３】
2015137385.tif 000029
【表１−１４】
2015137385.tif 000030
【表１−１５】
2015137385.tif 000031
【表１−１６】
2015137385.tif 000032
【表１−１７】
2015137385.tif 000033
【０３８７】
製剤例１
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
【数１】
2015137385.tif 000034
（１）、（２）、（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。【０３８８】
【数２】
2015137385.tif 000035
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。【０３８９】
製剤例２
日局注射用蒸留水５０ｍＬに実施例１で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍＬとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍＬずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。【０３９０】
試験例１（試験方法：ミクロソームを用いたＳＣＤ阻害活性の測定（ＴＬＣ検出系））
ミクロソーム画分は以下のように製造し、保存した。すなわち、まずラットから肝臓を摘出し、PBS を用いて十分に洗浄した上で細かく切断した。切断後の肝臓にミクロソーム調製バッファー（0.25 M sucrose, 10 mM Tris-HCl, pH7.4, protease inhibitor cocktail （Roche））を添加し、氷上にてPOLYTORONホモジナイザーによる細胞の破砕を行った。上記破砕後に得られたホモジネートを10,000×ｇ、4℃で30分間遠心分離し、上清を採取した。得られた上清に対し上記遠心操作を再度繰り返して、再度上清を得た。得られた上清を、40,000×ｇ、4℃で60分間遠心分離し、得られたグリコーゲン層以外の沈殿をミクロソーム画分とした。上記ミクロソーム画分については、BCA Protein Assay Kit（Pierce）を用いてタンパク質濃度を測定し、使用時まで-80℃にて凍結保存した。
試験化合物のＳＣＤ阻害活性は以下のように行った。まず、試験化合物を１０ｍＭになるようにＤＭＳＯで希釈して一次希釈溶液を得た。得られた一次希釈溶液に対し３×バッファー（３００ｍＭ  potassium phosphate, pH 7.4，４５０ｍＭ  ＫＣｌ，３０ｍＭ  ＮａＦ，９ｍＭ  ＭｇＣｌ２，４．５ｍＭ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｆｏｒｍ  （WAKO），０．３％ＢＳＡ ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｆｒｅｅ (ＳＩＧＭＡ）を加えて、３/１０００に希釈し、二次希釈溶液を得た。その二次希釈溶液１０μＬを、ポリプロピレン製の９６−ｄｅｅｐ  ｗｅｌｌブロックに分注した後、ミクロソームバッファー（10 mM Tris-HCl, pH 7.5, 250 mM sucrose）を用いて希釈したミクロソーム画分１０μＬ（1０μｇ蛋白を含む）を添加した。さらに、９ｍM  ＮＡＤＨ（SIGMA）を用いて［１４Ｃ］ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を１０μＣｉ／ｍＬに希釈した酵素反応液を１０μＬ添加した後、30分後に１０μＬの２．５Ｎ  ＮａＯＨを添加した。上記添加後、ｄｅｅｐ  ｗｅｌｌブロックにプレートシールを施した上で、５５℃に設定した乾熱器で一晩静置した。上記静置後の試料からの脂肪酸抽出はＢｌｉｇｈ＆Ｄｙｅｒ法に基づいて行った。具体的には、上記静置後の試料に蟻酸：メタノール：クロロホルム（１：６：３）溶液２００μＬを添加した後、一層状態を保ちながら攪拌し、さらに純水１２０μＬを添加して二層への分離を行った。上記分離後の下層から１０μＬを分取して逆相ＴＬＣプレート（ＲＰ−１８，１１５４２３０００１，Ｍｅｒｃｋ）にスポットし、アセトニトリル：純水：酢酸（９５：４．５：０．５）溶液で展開し、乾燥後のＴＬＣプレートをＩｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ（Ｆｕｊｉ  Ｐｈｏｔｏ  Ｆｉｌｍ）に５時間以上転写させた。検出は、FLA7000（GE Healthcare）を用いて行い、得られたスポット画像はＩｍａｇｅＱｕａｎｔ  ＴＬ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて数値化し、ＳＣＤ活性阻害率（％）を求めた。【０３９１】
試験結果を表２に示す。
【表２】
2015137385.tif 000036
【０３９２】
この結果から、本発明化合物がＳＣＤ活性を強く阻害することが示された。【０３９３】
試験例２ ヒト大腸癌細胞株(HCT116細胞)を用いたSCD阻害活性の測定
96穴プレートに1x105cells/ウェルとなるようにHCT116 (ATCC（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）)を播種し、10% FBS（ウシ胎児血清）(AusGeneX)を含むDMEM（ダルベッコ改変イーグル培地）で一晩培養を行った。上記培養後のウェルをリン酸緩衝生理食塩水(PBS)（200μL）を用いて２回洗浄後、１．５μMの試験化合物を含む反応培地（DMEM、penicillin/streptomycin、0.3% BSA）を40μL添加し、CO2インキュベータ（37℃）で15分間静置した。上記静置後のウェルに、0.1μＣｉの[14C] Stearic acidを含む反応培地20μLを添加し、CO2インキュベータ（37℃）にて3時間静置した。上記静置後のウェルを200μLのPBSで２回洗浄した後、20μLの２．５N  NaOHを添加し、プレートシールを施した上で、５５℃に設定した乾熱器で一晩インキュベーションした。上記静置後のウェルにギ酸：メタノール：クロロホルム（１：１６：４）溶液を200μL添加して攪拌し、さらに２００μLの純水を添加して二層への分離を行った。上記分離後の下層から１０μＬを分取し、逆相ＴＬＣプレート（ＲＰ−１８，１１５４２３０００１，Ｍｅｒｃｋ）にスポットし、アセトニトリル：純水：酢酸（９５：４．５：０．５）溶液で展開し、乾燥後のＴＬＣプレートをＩｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ（Ｆｕｊｉ  Ｐｈｏｔｏ  Ｆｉｌｍ）に５時間以上転写させた。検出は、FLA7000（GE Healthcare）を用いて行い、得られたスポット画像はＩｍａｇｅＱｕａｎｔ  ＴＬ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて数値化し、ＳＣＤ活性阻害率（％）を求めた。
試験結果を表３に示す。
【表３】
2015137385.tif 000037
【０３９４】
この結果から、本発明化合物が大腸癌細胞におけるＳＣＤ活性を強く阻害することが示された。【０３９５】
試験例３(HCT116細胞を用いた増殖阻害活性の測定)
化合物のHCT116細胞 (ATCC)における増殖阻害活性は、以下の方法により評価した。HCT116細胞は900 cells/40μL/ウェルで384ウェル白色プレート (グライナー)に播種し、アッセイ培地（2％ウシ胎児血清、50 Unit/mL ペニシリン、50μg/mLストレプトマイシン（インビトロジェン）を含むRPMI培地（Wako））で維持した。翌日、ジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解した試験化合物をTECAN D300 digital dispenser (TECAN)を用いて分注した後、培地中のDMSO濃度が0.1%になるようにDMSOを加えた。化合物を添加したHCT116細胞は37℃、5％ CO2中でインキュベートした（試験化合物添加群）。
また、試験化合物を添加せずに同様の反応を行った（試験化合物非添加群）。
さらに、HCT116細胞と試験化合物を添加しない条件で同様に反応を行った（対照群）。
3日後、20μLのCellTiter-Glo試薬（Promega）をウェルに添加し、10分間攪拌した。その後、各ウェルの発光値をARVO MX1420（Perkin Elmer）で測定した。
HCT116細胞の増殖阻害率（％）は以下の計算式により求めた。
細胞増殖阻害率＝（１- （試験化合物添加群の発光値- 対照群の発光値）÷（試験化合物非添加群の発光値 - 対照群の発光値））×100
試験結果を表４に示す。【０３９６】
【表４】
2015137385.tif 000038
【０３９７】
この結果から、本発明化合物が大腸癌細胞の増殖を強く阻害することが示された。【０３９８】
試験例４  （５−（６−（１’Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピロリジン］−１’−イル）ピリダジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）［３Ｈ２］メタノールを用いたヒトＳＣＤ１結合活性の測定
本発明化合物のＳＣＤ１結合活性を、（５−（６−（１’Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピロリジン］−１’−イル）ピリダジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）［３Ｈ２］メタノール（国際公開ＷＯ２００８／０９６７４６においてSCD阻害剤として実施例１５７に開示された化合物の放射性ラベル体。本明細書において、化合物Ｚと称することがある）とＳＣＤ１との結合を阻害する活性として測定した。【０３９９】
具体的には、まず、Ｈｕｍａｎ  ｌｉｖｅｒ  ｃＤＮＡ  ｌｉｂｒａｒｙ（タカラバイオ）をテンプレートに、ＫＯＤ−Ｐｌｕｓ−（東洋紡）ＤＮＡ  ポリメラーゼを用いてＰＣＲ  によりクローニングした。プライマーには，５’−ａｇｃｃｔｃａｇｃｃｃｃｃｔｇｇａａａｇｔ−３’および５’−ｇｇａｃｃｃｃａａａｃｔｃａｇｃｃａｃｔｃｔ−３’を用いた。増幅断片は、Ｚｅｒｏ  Ｂｌｕｎｔ  ＰＣＲ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  Ｋｉｔ  （ライフテクノロジーズ）を用いてｐＣＲ  ＢｌｕｎｔＩＩ−ＴＯＰＯベクターに一旦導入し、ｐＣＲ  ＢｌｕｎｔＩＩ−ＴＯＰＯ／ｈＳＣＤ１を得た。このｐＣＲ  ＢｌｕｎｔＩＩ−ＴＯＰＯ／ｈＳＣＤ１からＢａｍＨＩ、ＮｏｔＩで切り出した断片をｐＦａｓｔＢａｃ１（ライフテクノロジーズ）に導入し、ｈＳＣＤ１昆虫細胞発現系組み換えプラスミドｐＦａｓｔＢａｃ１／ｈＳＣＤ１を構築した。
ｐＦａｓｔＢａｃ１／ｈＳＣＤ１プラスミドを用い、Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃバキュロウイルス発現システム（ライフテクノロジーズ）のプロトコルに従ってバキュロウイルスを調製した。
発現時に使用する昆虫細胞はＨｉｇｈ  Ｆｉｖｅ細胞（ライフテクノロジーズ）を５％  ＦＢＳ、１０Ｕ／Ｌ  Ｈｅｐａｒｉｎ（シグマ）、５０μｇ／ｍＬ  Ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎを含むＰＳＦＭ−Ｊ１培地（和光）で継代したものを用いた。
Ｈｉｇｈ  Ｆｉｖｅ細胞を０．８×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬで播種し、翌日まで培養した。２．０×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬになったところでＡｍｍｏｎｉｕｍ  Ｉｒｏｎ（ＩＩＩ）  Ｓｕｌｆａｔｅ  １２−Ｗａｔｅｒ（和光）を終濃度１０μＭになるように添加し、さらにバキュロウイルスを感染させ、３日間培養した。
培養終了後、培養液を遠心分離（４℃、４，０００ｒｐｍ、１０分）し、−８０℃で凍結することでｈＳＣＤ１発現昆虫細胞を得た。次に、凍結ｈＳＣＤ１発現昆虫細胞をバッファーＡ（２５０ｍＭ  Ｓｕｃｒｏｓｅ、ｃＯｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ  Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｒｏｃｈｅ）を含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５））で懸濁し、ポリトロンホモジナイザー（セントラル科学貿易）を用い、細胞を破砕（４℃、２０，０００ｒｐｍ、２０秒を２回）した。
この細胞破砕液を遠心分離（４℃、８５０×ｇ、１０分）し、その上清をさらに超遠心分離（４℃、１８６，０００×ｇ、６０分）した。上清を廃棄し、沈殿にバッファーＡを添加した。これをポリトロン（４℃、１０，０００ｒｐｍ、１０秒を２回）で懸濁し、４０μｍのセルストレイナーに通したものをヒトＳＣＤ１発現膜画分（以下では、ヒトＳＣＤ１と略記することがある）とした。タンパク質濃度は、ＢＳＡをスタンダードとしてＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（サーモフィッシャーサイエンティフィック）を用いて測定した。【０４００】
試験化合物のヒトＳＣＤ１結合活性測定は以下のように行った。まず、試験化合物を１０ｍＭになるようにＤＭＳＯで希釈して一次希釈溶液を得た。得られた一次希釈溶液に対しアッセイバッファー（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．５，１００ｍＭ  ＫＣｌ，１０ｍＭ  ＮａＦ，３ｍＭ  ＭｇＣｌ２，０．００５％  Ｔｗｅｅｎ２０，１ｍＭ  ＧＳＨ）を加えて、２５０倍に希釈し、二次希釈溶液を得た。アッセイバッファーを用いて希釈したヒトＳＣＤ１  １００μＬ（０．２μｇタンパク質を含む）をポリプロピレン製の９６−ｗｅｌｌプレートに分注した後、化合物の二次希釈溶液５０μＬを添加した。さらに、アッセイバッファーで希釈した１２ｎＭ  化合物Ｚ 溶液を５０μＬ添加し、室温で２時間静置した。その後、洗浄バッファーで湿潤させたＵｎｉＦｉｌｔｅｒ−９６  ＧＦ／Ｃ  ＰＥＩ  ｃｏａｔｅｄプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に移し、洗浄バッファー（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．５）で５回洗浄した。フィルタープレートを乾燥後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−Ｏ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を２５μＬ加え、得られた放射活性をＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で測定した。
また、試験化合物を添加せずにＤＭＳＯのみを添加した条件で同様の反応を行った（試験化合物非添加群）。さらに、１０μＭ  ５−（６−（１’Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピロリジン］−１’−イル）ピリダジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタノール（化合物Ｚの非ラベル体）を添加した条件で同様に反応を行った（対照群）。
本発明化合物が化合物ＺとヒトＳＣＤ１との結合を阻害する活性（ＳＣＤ１結合阻害率（％））は以下のように求めた。
結合阻害率（％）＝（１−（試験化合物添加群の放射活性−対照群の放射活性）÷（試験化合物非添加群の放射活性−対照群の放射活性））×１００【０４０１】
試験結果を表５に示す。
【表５】
2015137385.tif 000039
【０４０２】
この結果から、本発明化合物がＳＣＤ１結合活性を有することが示された。
また、試験例１、２および４の結果から、本発明化合物がＳＣＤ１阻害剤として有用であることが示された。【０４０３】
試験例５
本発明化合物のヒト大腸癌細胞株  ＨＣＴ１１６担癌マウスに対する抗腫瘍作用は、以下の方法により評価した。
ヒト大腸癌細胞株  ＨＣＴ１１６（ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）より購入）を、６週齢ＢＡＬＢ／ｃ系雌ヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ  ｎｕ／ｎｕ：  ＣＬＥＡ  ＪＡＰＡＮ）に１．０×１０６個ずつ皮下に注入移植した。移植後から生着した腫瘍を観察して移植後１０〜１４日目に腫瘍径を測定し、以下の式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積＝長径×短径×短径×（１／２）
腫瘍体積が約１５０ｍｍ３までの大きさに生着した個体を選び１群あたり５−８匹を実験に使用した。試験化合物を０．５％メチルセルロース溶液で懸濁して、下記表に示す投与量、投与回数で、１４日間経口投与を行った。最終的に薬物効果測定のため、投与開始前日と投与終了日の腫瘍径から腫瘍体積を算出し、０．５％メチルセルロース溶液のみを投与した対照投与群と比較した試験化合物投与群の腫瘍増殖をＴ／Ｃとし以下の式で算出した。
Ｔ／Ｃ（％）＝（試験化合物投与群の投与終了後の腫瘍体積−試験化合物投与群の投与開始前日の腫瘍体積）／（対照投与群の投与終了後の腫瘍体積−対照投与群の投与開始前日の腫瘍体積）×１００
以下に、試験化合物（具体的には、実施例３８、５８、８４、９３、１１０、１１２、１１３に示した化合物）の各投与群匹数、投与量、投与回数におけるヒト大腸癌細胞株  ＨＣＴ１１６担癌マウスに対する  Ｔ／Ｃ（％）を示す。【０４０４】
試験結果を表６に示す。
【表６】
2015137385.tif 000040
【０４０５】
この結果から、本発明化合物がｉｎ  ｖｉｖｏにおいてヒト大腸癌細胞の増殖を強く阻害することが示された。
【産業上の利用可能性】
【０４０６】
本発明化合物は、ＳＣＤ１に対して高い選択性で特異的に阻害する作用を有する。したがって、本発明化合物は、ＳＣＤ１阻害剤として使用することができ、癌等を含むＳＣＤ１関連疾患の予防または治療剤として有用である。
【国際調査報告】
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