(57)【要約】  ＰＡＲ１受容体から始まるシグナル伝達を抑制又は阻害する物質を有効成分として含有する、進行型免疫性脱髄疾患治療剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＡＲ１受容体から始まるシグナル伝達を抑制又は阻害する物質を有効成分として含有する、進行型免疫性脱髄疾患治療剤。
【請求項２】
前記物質が、ＰＡＲ１受容体アンタゴニストを含む、請求項１に記載の進行型免疫性脱髄疾患治療剤。
【請求項３】
前記ＰＡＲ１受容体アンタゴニストが、式（１）：
【化１】
2016114386.tif 000062
［式中、Ｂ環はそれぞれさらに置換基を有していてもよい（１）芳香族炭化水素環または（２）１あるいは２個のＮを含有しても良い芳香族複素環を；Ｒ１０１、Ｒ１０２およびＲ１０３は同一または相異なって（１）水素原子または（２）下記置換基群ｃから選ばれるいずれか１の基を；Ｒ５は（１）水素原子、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子または（４）下記置換基群ａから選ばれるいずれか１の基を；Ｒ６は（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）アシル基、（４）カルバモイル基、（５）水酸基、（６）Ｃ１−６アルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルオキシ基、（８）Ｃ３−８環状アルキル基、（９）アシルオキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシカルボニル基または（１０）それぞれ下記置換基群ｅから選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基もしくは５乃至１４員芳香族複素環式基を；Ｙ１は単結合、−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＲ８−、−ＣＲ８Ｒ９−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＮＲ８−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ８−または−ＳＯ２ＮＲ８−〔式中、ｍは１乃至３の整数を、Ｒ８およびＲ９は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル基またはＣ１−６アルコキシカルボニル基を示す〕を；Ｙ２は単結合、Ｏ、Ｎ、−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＲ８−、ＣＲ８Ｒ９−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ８）−〔式中、ｍ、Ｒ８およびＲ９は前記定義と同意義を示す〕を示し；Ａｒは（ｉ）水素原子、（ｉｉ）式（２）：
【化２】
2016114386.tif 000063
〔式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は同一または相異なって（１）水素原子、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子、（４）ニトロ基または（５）下記置換基群ｂから選ばれるいずれか１の基を示し、さらに、Ｒ１１とＲ１２、または、Ｒ１２とＲ１３は結合してＮ、ＳおよびＯから選ばれる１乃至４個の複素原子を含有していてもよく、かつ下記置換基群ｆから選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよい５乃至８員複素環を形成していてもよい。〕で表わされる基または（３）下記置換基群ｇから選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を示す；
＜前記置換基群ａ＞下記置換基群ａ’から選ばれる少なくとも１の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、アルキリデン基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、Ｃ３−８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群；
＜前記置換基群ａ’＞Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲン原子、Ｃ３−８環状アルキル基、含ヘテロ環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群を示し、更に、前記Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基は、それぞれＣ１−６アルキル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８環状アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲン原子およびＣ３−８環状アルキル基からなる群より選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよい；
＜前記置換基群ｂ＞下記置換基群ｂ’から選ばれる少なくとも１の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アミノアルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、Ｃ３−８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群；
＜前記置換基群ｂ’＞Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、オキソ基、シアノ基、Ｃ１−６シアノアシル基、Ｃ２−７アシル基、Ｃ１−６アルカノイル基、ベンゾイル基、アラルカノイル基、Ｃ１−６アルコキシアルキルカルボニル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ１−６カルボキシルアルキル基、Ｃ１−６カルボキシルアルキルオキシ基、カルバモイル基、カルバモイルアルキルオキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６モノアルキルアミノカルボニル基、Ｃ２−６ジアルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−１０アルコキシアルキル基、Ｃ１−１０アラルキルオキシアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレイレン基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、Ｃ１−６モノアルキルアミノスルホニル基、Ｃ２−６ジアルキルアミノスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基、Ｃ３−８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基、５乃至１４員芳香族複素環式基、含ヘテロ環状アミノカルボニル基、含ヘテロ環状アミノスルホニル基およびイソキサゾリニル基からなる群を示し、更に、前記５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基、５乃至１４員芳香族複素環式基およびイソキサゾリニル基は、独立に、Ｃ１−６アルキル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８環状アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６アミノアルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基、Ｃ３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレイレン基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基およびＣ３−８環状アルキル基からなる群より選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよい；
＜前記置換基群ｃ＞（１）シアノ基、（２）ハロゲン原子ならびに（３）下記置換基群ｃ’から選ばれる少なくとも１の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、Ｃ３−８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群；
＜前記置換基群ｃ’＞Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基、Ｃ３−８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群；
＜前記置換基群ｅ＞Ｃ１−６アルキル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲン原子およびＣ３−８環状アルキル基からなる群；
＜前記置換基群ｆ＞（１）水素原子、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子、（４）オキソ基ならびに（５）それぞれ下記置換基群ｆ’から選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、Ｃ１−６アルカノイル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、イミノ基、Ｃ１−６アミノアルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、Ｃ３−８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群；
＜前記置換基群ｆ’＞Ｃ１−６アルキル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基、Ｃ３−８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群；
＜前記置換基群ｇ＞Ｃ１−６アルキル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基およびＣ３−８環状アルキル基からなる群］で表される化合物またはその塩である、請求項２に記載の進行型免疫性脱髄疾患治療剤。
【請求項４】
前記ＰＡＲ１受容体アンタゴニストが、式（５）：
【化３】
2016114386.tif 000064
［式中、単一の点線は任意の単結合を表し；
【化４】
2016114386.tif 000065
は、任意の二重結合を示し;
ｎは、０〜２であり；
Ｑは、
【化５】
2016114386.tif 000066
である；
Ｒ１は、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，フルオロ−Ｃ１−６アルキル−，ジフルオロ−Ｃ１−６アルキル−，トリフルオロ−Ｃ１−６アルキル−，Ｃ３−６シクロアルキル，Ｃ２−６アルケニル，ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル，およびアミノ−Ｃ１−６アルキルから成る群から独立して選択される；
Ｒ２は、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，フルオロ−Ｃ１−６アルキル，ジフルオロ−Ｃ１−６アルキル−，トリフルオロ−Ｃ１−６−アルキル，−Ｃ３−６シクロアルキル，Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−，およびアミノ−Ｃ１−６アルキル−から成る群から独立して選択される；
Ｒ３は、Ｈ，ヒドロキシ，Ｃ１−６アルコキシ、−ＳＯＲ１６，−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，フルオロ−Ｃ１−６アルキル−，ジフルオロ−Ｃ１−６アルキル−，トリフルオロ−Ｃ１−６アルキル−，Ｃ３−６シクロアルキル，Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール−Ｃ１−６アルキル，アリール−Ｃ２−６アルケニル−，ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル，ヘテロアリール−Ｃ２−６アルケニル−，ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−，−ＮＲ２２Ｒ２３，ＮＲ２２Ｒ２３−Ｃ１−６アルキル，アリール，チオ−Ｃ１−６アルキル−，Ｃ１−６アルキルチオ−Ｃ１−６アルキル−，−Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル，ＮＲ１８Ｒ１９−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−である，
Ｈｅｔは、１〜９個の炭素原子およびＮ，ＯおよびＳから成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０原子の一環または二環のヘテロアリール基であり、ここで環窒素はＮ−オキシドまたはＣ１−４アルキル基を有する四級基を形成し得る。ここでＨｅｔは炭素原子環メンバーによりＢに結合され、Ｈｅｔ基はＷで置換される；
Ｗは、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，フルオロ−Ｃ１−６アルキル、ジフルオロ−Ｃ１−６アルキル−，トリフルオロ−Ｃ１−６アルキル−，Ｃ３−６シクロアルキルヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−，ジヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル，ＮＲ２５Ｒ２６−Ｃ１−６アルキル，チオＣ１−６アルキル−，−ＯＨ，Ｃ１−６アルコキシ，ハロゲン．−ＮＲ４Ｒ５，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６−Ｃ１−６アルキルチオ，Ｒ２１−アリール，Ｒ２１−アリール−Ｃ１−６アルキル，アリールおよびＲ２１−ヘテロアリールから成る群から独立して選択される１個〜４個の置換基であり、ここで隣接ずる炭素はメチレンジオキシ基を含む環を形成する；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，フェニル，ベンジルおよびＣ１−６シクロアルキルから成る群から独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２−ＮＲ７−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ４およびＲ５が結合する窒素と環を形成する；
Ｒ６は、Ｈ，Ｃ１−６アルキルまたはフェニルである；
Ｒ７は、Ｈ，Ｃ１−６アルキル−，−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１６−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７またはＳＯ２Ｒ１７、
Ｒ８，Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１および−ＯＲ１からなる群から独立して選択され、但し、任意の二重結合が存在するとき、Ｒ１０は存在しない；
Ｒ７は、Ｈ，ＯＨまたはＣ１−６アルコキシである；
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ３−、シスもしくはトランス−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５または（ＣＨ２）ｎ４Ｃ＝Ｃ（ＣＨ２）５−である。ここで、ｎ３は０〜５であり、ｎ４およびｎ５は独立して０〜２であり、Ｒ１２およびＲ１２ａはＨ，（Ｃ１−６）アルキルおよびハロゲンから成る群から独立して選択される；
Ｘは、点線が単結合を表すとき、−Ｏ−または−ＮＲ６−であり、または結合が存在しないとき、Ｘは−ＯＨまたは−ＮＨＲ２０である；
Ｙは、点線が単結合のとき、＝Ｏ，＝Ｓ，（Ｈ，Ｈ），（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，Ｃ１−６アルコキシ）であり、または結合が存在しないとき、Ｙは、＝Ｏ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ），（Ｈ，ＳＨ）または（Ｈ，Ｃ１−６アルコキシ）である；
各Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル−，Ｃ３−８シクロアルキル，−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５，−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９，ハロアルキルおよびハロゲンから独立して選択され、ここでｎ６は０〜４である；
各Ｒ１４は、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，−ＯＨ，Ｃ１−６アルコキシ，Ｒ２７−アリール−Ｃ１−６アルキル，ヘテロアリール，ヘテロアリールアルキル，ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ，−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５，−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６，−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５，−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９，ハロゲン，およびハロアルキルから独立して選択され、ここでｎ６は０〜４である；
または、Ｒ１３およびＲ１４は一緒になって、３〜６原子のスピロサイクル環またはヘテロスピロサイクル環を形成する；
ここで、Ｒ１３またはＲ１４の少なくとも１つは、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５，−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９から成る群から選択され、ここでｎ６は０〜４である；
点線が単結合を表すとき、Ｒ１５は存在せず、点線に結合が存在しないとき、Ｒ１５はＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択される；
Ｒ１６ｂは、Ｈ，アルコキシ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−，Ｒ２２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ３−６シクロアルキル，Ｒ２１−アリール，Ｒ２１−アリール−Ｃ１−６アルキル，ハロアルキル，アルケニル，ハロゲン置換されたアルケニル，アルキニル，ハロゲン置換されたアルキニル，Ｒ２１−ヘテロアリール，Ｒ２１−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール，Ｒ２１−Ｃ１−６アルキルヘテロシクロアルキル，Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ１−６アルキル，Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル，Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル，Ｒ２８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２９）−Ｃ１−６アルキル，Ｒ２８−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）−Ｃ１−６アルキル，Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２９）−Ｃ１−６アルキル，Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）−Ｃ１−６アルキル，Ｒ２８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−Ｃ１−６アルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル。ＨＯＳＯ２−Ｃ１−６アルキル，（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル，Ｒ２８Ｓ−Ｃ１−６アルキル，Ｒ２８ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである；
Ｒ１７，Ｒ１８およびＲ１９は、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択される；
Ｒ２０は、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，フェニル，ベンジル，−Ｃ（Ｏ）Ｒ６またはＳＯ２Ｒ６である；
Ｒ２１は、Ｈ，−ＣＮ，−ＣＦ３，−ＯＣＦ３，ハロゲン，−ＮＯ２，−Ｃ１−６アルキル，−ＯＨ，−Ｃ１−６アルコキシ，−Ｃ１−６アルキルアミノ，ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ，ＮＲ２５Ｒ２６−Ｃ１−６アルキル，ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ＮＨＳＯ２Ｒ１６ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６，ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６，−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３およびＳＲ１３から成る群から独立して選択される１〜３個の置換基である；
Ｒ２２は、ＨまたはＣ１−６アルキルである；
Ｒ２３は，Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４，−ＳＯ２Ｒ２４，−ＣＯＮＨＲ２４または−ＳＯ２ＮＨＲ２４である；
Ｒ２４は、Ｃ１−６アルキル，ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルまたはＮＲ２５Ｒ２６−（Ｃ１−６アルキル）−である；
Ｒ２５およびＲ２６は、ＨおよびＣ１−６アルキルから成る群から独立して選択される；
Ｒ２７は、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ３−６シクロアルキル，Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンおよびＯＨから成る群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基である；
Ｒ２８およびＲ２９は、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，Ｒ２７−アリール−Ｃ１−６アルキル，ヘテロアリール，ヘテロアリールアルキル，ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル，ヘテロシクリルアルキルおよびハロアルキルから成る群から独立して選択される；または
Ｒ２８およびＲ２９は、一緒になって、３〜６原子のスピロサイクル環またはヘテロスピロサイクル環を形成する。］で表される化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項２に記載の進行型免疫性脱髄疾患治療剤。
【請求項５】
前記物質が、ＰＡＲ１受容体を活性化する酵素の阻害剤を含む、請求項１に記載の進行型免疫性脱髄疾患治療剤。
【請求項６】
前記ＰＡＲ１受容体を活性化する酵素の阻害剤が、グランザイムＢ特異的ｓｉＲＮＡである、請求項５に記載の進行型免疫性脱髄疾患治療剤。
【請求項７】
前記進行型免疫性脱髄疾患が二次進行型多発性硬化症である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の進行型免疫性脱髄疾患治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、進行型免疫性脱髄疾患治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
多発性硬化症（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＭＳ）とは、自己免疫疾患のひとつで、髄鞘及び神経軸索を標的とする多発性炎症が惹起され、広汎な脱髄に起因する神経伝導障害を引き起こす疾患である。多発性硬化症の病態が進行すると、運動障害や視覚障害などの重篤な神経症状が現れる。【０００３】
多発性硬化症は、急性増悪と寛解を繰り返す再発寛解型ＭＳ（ＲＲ−ＭＳ）と、進行型ＭＳがある。進行型ＭＳには、一次進行型ＭＳ（ＰＰ−ＭＳ）と、ＲＲ−ＭＳ病態が一定期間続いた後に進行性の病態へと移行する二次進行型ＭＳ（ＳＰ−ＭＳ）、及び再発を繰り返しながら進行する進行再発型ＭＳ（ＰＲ−ＭＳ）が知られている（非特許文献１〜３）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２０１２，８，６４７−６５６．
【非特許文献２】Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２０１３，９，４９６−５０３．
【非特許文献３】Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２０１３，１９：  １４２８−１４３６．
【非特許文献４】Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １８０２（２０１０），６６−７９．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＲＲ−ＭＳの疾患修飾性治療薬（ｄｉｓｅａｓｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｙ：ＤＭＴ）として、１型インターフェロン、抗炎症剤、免疫抑制剤等が知られている。一方、進行型ＭＳに対してＲＲ−ＭＳのＤＭＴを適用しても効果がなく、現在のところ進行型ＭＳに対するＤＭＴは知られていない。【０００６】
これまでのところ、進行型ＭＳ病態の形成機序は、ＲＲ−ＭＳ病態の形成機序との異同を含めて明らかではない。一方、非特許文献４には、ＳＰ−ＭＳ患者の中枢神経系（ＣＮＳ）では、複数の細胞又は組織において障害が生じており、またその障害が白質だけでなく灰白質にもおよんでいることが報告されている。また非特許文献４は、多発性硬化症患者の脳内において、ＰＡＲ（Ｐｒｏｔｅａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）受容体ファミリーに属するＰＡＲ２受容体の発現量が変化しており、ＰＡＲ２受容体が神経の炎症症状に関与していることを報告している。【０００７】
本発明は、これらの事情に鑑みてなされたものであり、進行型免疫性脱髄疾患治療剤の提供を主な目的とする。本発明はまた、進行型免疫性脱髄疾患の治療方法の提供も目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、単相型の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を誘導したＮＲ４Ａ２欠損マウスでは、誘導初期に通常の四肢麻痺を伴うＥＡＥ病態が観察されない一方で、誘導後期（誘導後約２８日以降）にＥＡＥ病態（以下、「後期ＥＡＥ病態」ともいう。）が観察されること、及び後期ＥＡＥ病態が進行型ＭＳ病態のモデルになることを見出した。本発明者らは更に、ＰＡＲ１受容体アンタゴニスト等を用いてＰＡＲ１受容体を阻害することにより、ＮＲ４Ａ２欠損マウスの後期ＥＡＥ病態が改善することを見出した。本発明はこれらの新規知見に基づくものである。【０００９】
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（１６）を提供する。
（１）ＰＡＲ１受容体から始まるシグナル伝達を抑制又は阻害する物質を有効成分として含有する、進行型免疫性脱髄疾患治療剤。
（２）上記物質が、ＰＡＲ１受容体アンタゴニストを含む、（１）に記載の進行型免疫性脱髄疾患治療剤。
（３）上記物質が、ＰＡＲ１受容体を活性化する酵素の阻害剤を含む、（１）に記載の進行型免疫性脱髄疾患治療剤。
（４）上記進行型免疫性脱髄疾患が二次進行型多発性硬化症である、（１）〜（３）のいずれかに記載の進行型免疫性脱髄疾患治療剤。
（５）ＰＡＲ１受容体から始まるシグナル伝達を抑制又は阻害する物質を有効成分として含有する医薬組成物を、進行型免疫性脱髄疾患患者に投与することを含む、進行型免疫性脱髄疾患の治療方法。
（６）上記物質が、ＰＡＲ１受容体アンタゴニストを含む、（５）に記載の進行型免疫性脱髄疾患の治療方法。
（７）上記物質が、ＰＡＲ１受容体を活性化する酵素の阻害剤を含む、（５）に記載の進行型免疫性脱髄疾患の治療方法。
（８）上記進行型免疫性脱髄疾患が二次進行型多発性硬化症である、（５）〜（７）のいずれかに記載の方法。
（９）進行型免疫性脱髄疾患治療剤を製造するための、ＰＡＲ１受容体から始まるシグナル伝達を抑制又は阻害する物質の使用。
（１０）上記物質が、ＰＡＲ１受容体アンタゴニストを含む、（９）に記載の使用。
（１１）上記物質が、ＰＡＲ１受容体を活性化する酵素の阻害剤を含む、（９）に記載の使用。
（１２）上記進行型免疫性脱髄疾患が二次進行型多発性硬化症である、（９）〜（１１）のいずれかに記載の使用。
（１３）進行型免疫性脱髄疾患を治療するための、ＰＡＲ１受容体から始まるシグナル伝達を抑制又は阻害する物質の使用。
（１４）上記物質が、ＰＡＲ１受容体アンタゴニストを含む、（１３）に記載の使用。
（１５）上記物質が、ＰＡＲ１受容体を活性化する酵素の阻害剤を含む、（１３）に記載の使用。
（１６）上記進行型免疫性脱髄疾患が二次進行型多発性硬化症である、（１３）〜（１５）のいずれかに記載の使用。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、進行型免疫性脱髄疾患治療剤の提供、および進行型免疫性脱髄疾患の治療方法の提供が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】単相型ＥＡＥを誘導したＮＲ４Ａ２欠損マウス及び対照マウスのＥＡＥスコアを示すグラフである。
【図２】単相型ＥＡＥを誘導したＮＲ４Ａ２欠損マウス及び対照マウスにおけるＣＮＳへ浸潤したＴ細胞数を示すグラフである。
【図３】単相型ＥＡＥを誘導したＮＲ４Ａ２欠損マウス及び対照マウスにおけるＣＮＳへ浸潤したＴ細胞によるＩＬ−１７産生量を示すグラフである。
【図４】単相型ＥＡＥを誘導したＮＲ４Ａ２欠損マウス及び対照マウスにおけるＣＮＳへ浸潤したＣＤ４＋Ｔ細胞のＥｏｍｅｓ発現量を示すグラフである。
【図５】単相型ＥＡＥを誘導したＥｏｍｅｓ欠損マウス及び対照マウスのＥＡＥスコアを示すグラフである。
【図６】単相型ＥＡＥを誘導したＮＲ４Ａ２欠損マウス、ＮＲ４Ａ２／Ｅｏｍｅｓ欠損マウス及び対照マウスのＥＡＥスコアを示すグラフである。
【図７】ＣＮＳへ浸潤したリンパ球のパーフォリン１の発現量を示すグラフである。
【図８】ＣＮＳへ浸潤したリンパ球のグランザイムＢの発現量を示すグラフである。
【図９】ＣＮＳへ浸潤したリンパ球のＣＤ１０７ａの発現量を示すグラフである。
【図１０】健康成人、ＲＲ−ＭＳ患者及びＳＰ−ＭＳ患者由来のＣＤ３＋ＰＢＭＣにおけるＣＤ４及びＥｏｍｅｓ発現を示すサイトグラム、ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＰＢＭＣにおけるＣＤ１１ａ及びＥｏｍｅｓ発現を示すサイトグラム、並びにＣＤ３＋ＣＤ４＋ＰＢＭＣにおけるＣＤ２７及びＥｏｍｅｓ発現を示すサイトグラムである。
【図１１】健康成人、ＲＲ−ＭＳ患者及びＳＰ−ＭＳ患者由来のＣＤ３＋ＣＤ４＋ＰＢＭＣに占めるＥｏｍｅｓ＋細胞の割合を示すプロットである。
【図１２】ＳＰ−ＭＳ患者由来のＣＤ３＋ＣＤ４＋ＰＢＭＣのＣＤ１０７ａ、ＩＦＮ−γ、グランザイムＢ及びパーフォリン１発現を示すサイトグラムである。
【図１３】グランザイムＢ特異的ｓｉＲＮＡの投与によるＥＡＥ病態の変化を示すグラフである。
【図１４】ＰＡＲ１受容体アンタゴニストの投与によるＥＡＥ病態の変化を示すグラフである。
【図１５】ＰＡＲ１受容体アンタゴニストの投与によるＥＡＥ病態の変化を示すグラフである。
【図１６】ＰＡＲ１受容体活性化ペプチドの投与によるＥＡＥ病態の変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
〔定義〕
本明細書において、「進行型免疫性脱髄疾患」とは、免疫反応に起因する髄鞘の障害により生じる疾患であって、寛解することなく持続的に進行する疾患を意味する。進行型免疫性脱髄疾患は、好ましくは中枢神経系の進行型免疫性脱髄疾患である。進行型免疫性脱髄疾患としては、例えば、ＰＰ−ＭＳ、ＳＰ−ＭＳ及びＰＲ−ＭＳ等の進行型多発性硬化症が挙げられる。
【００１３】
ＮＲ４Ａ２遺伝子は、Ｎｕｒｒ１遺伝子、ＮＯＴ遺伝子、又はＲＮＲ１遺伝子とも呼ばれ、オーファン核内受容体の１種である。ＮＲ４Ａ２遺伝子の主な発現部位は、中枢神経系であり、特に中脳腹側、脳幹、脊髄に強く発現している。また、ＮＲ４Ａ２は，プロスタグランジン、増殖因子、炎症性サイトカイン、Ｔ細胞受容体架橋に応答して発現が誘導され、リガンド依存性又はリガンド非依存性にＤＮＡと直接結合して転写を制御する。ヒトＮＲ４Ａ２遺伝子の転写産物のＮＣＢＩ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅのアクセッション番号は、ＮＭ＿００６１８６．３である。
【００１４】
Ｅｏｍｅｓ遺伝子は、Ｅｏｍｅｓｏｄｅｒｍｉｎ又はＴｂｒ２とも呼ばれ、Ｔ−ｂｏｘ転写因子族の一種であり、脊椎動物の発生や分化に係るタンパク質である。Ｅｏｍｅｓ遺伝子は、ＣＤ８＋Ｔ細胞（細胞障害性Ｔ細胞，ＣＴＬ）及びＮＫ細胞で発現していることが知られている。また、Ｅｏｍｅｓ遺伝子は、パーフォリン及びグランザイムＢの発現を直接誘導することが知られている。ヒトＥｏｍｅｓ遺伝子の転写産物のＮＣＢＩ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅのアクセッション番号は、ＮＭ＿００１２７８１８２．１（バリアント１）、ＮＭ＿００５４４２．３（バリアント２）、及びＮＭ＿００１２７８１８３．１（バリアント３）である。
【００１５】
ＰＡＲ１受容体は、７回膜貫通型のＧタンパク共役型受容体であり、ＰＡＲ受容体ファミリーの１つとして知られている。ＰＡＲ１受容体は、当該受容体を構成するアミノ酸配列のうち、細胞外領域に存在する特定のペプチド結合が酵素により切断されることで、活性化する。より具体的には、特定のペプチド結合が切断されて、切断された箇所からＮ末端までのペプチドが除去されることにより、当該アミノ酸配列に新たなＮ末端が生じる。新たなＮ末端周辺のアミノ酸配列は、ＰＡＲ１受容体の活性化リガンド（ｔｅｔｈｅｒｅｄ  ｌｉｇａｎｄ）として作用し、受容体の自己活性化を引き起こす。ＰＡＲ１受容体のペプチド結合を切断する酵素としては、例えば、トロンビン、グランザイム、第Ｘ因子、トリプシン、プラスミン等が挙げられる。また、ＰＡＲ１受容体を活性化する因子として、上記活性化リガンドのアミノ酸配列を模倣した活性化ペプチド（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｐｅｐｔｉｄｅ）が知られている。活性化ペプチドとしては、例えば、ＳＦＬＬＲＮ、ＴＦＬＬＲＮ等のアミノ酸配列を有するペプチドが挙げられる。なお、アミノ酸の表記は、Ｓ：セリン、Ｔ：スレオニン、Ｆ：フェニルアラニン、Ｌ：ロイシン、Ｒ：アルギニン、Ｎ：アスパラギンを意味する。
【００１６】
〔進行型免疫性脱髄疾患治療剤〕
本実施形態に係る進行型免疫性脱髄疾患治療剤は、ＰＡＲ１受容体から始まるシグナル伝達を抑制又は阻害する物質を有効成分として含有する。当該治療剤は、進行型免疫性脱髄疾患の病態の進行抑制剤としても使用することができる。ＰＡＲ１受容体から始まるシグナル伝達を抑制又は阻害する物質は、上述のＰＡＲ１受容体の活性化メカニズムのいずれかを抑制又は阻害することにより、ＰＡＲ１受容体から始まるシグナル伝達を抑制又は阻害する物質である。すなわち、ＰＡＲ１受容体の特定のペプチドを切断する酵素を阻害する物質（ＰＡＲ１受容体を活性化する酵素の阻害剤）であってもよく、ＰＡＲ１受容体の活性化リガンドが作用するサイトに結合する物質（ＰＡＲ１受容体アンタゴニスト）であってもよく、ＰＡＲ１受容体の細胞内領域でシグナル伝達に関わるタンパクを阻害する物質（シグナル伝達の阻害剤）であってもよい。また、ＰＡＲ１受容体のｍＲＮＡレベル又はタンパク質レベルでの発現を阻害する物質（ＰＡＲ１遺伝子発現の阻害剤）であってもよい。
【００１７】
ＰＡＲ１受容体を活性化する酵素の阻害剤は、ＰＡＲ１受容体を活性化する酵素を阻害することができれば、抗体、核酸、ペプチド、糖又は糖タンパクであってもよく、分子量２０００以下の低分子化合物であってもよい。抗体は、モノクローナル抗体であってもよく、ポリクローナル抗体であってもよい。ＰＡＲ１受容体を活性化する酵素としては、例えば、トロンビン、グランザイムＡ、グランザイムＢ、活性化凝固第Ｘ因子（Ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ）、トリプシン、プラスミンが挙げられる。ＰＡＲ１受容体を活性化する酵素の阻害剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００１８】
トロンビン阻害剤としては、例えば、抗トロンビン抗体（例えば、ＡＴＡＰ２、ＳＦ−１４）、トロンビン特異的ｓｉＲＮＡ、トロンビン特異的ｓｈＲＮＡ、トロンビン特異的ｓｈＲＮＡプラスミドが挙げられる。
【００１９】
グランザイムＡ阻害剤としては、例えば、３，４−ジクロロイソクマリン、ナファモスタット  メシル酸塩、抗グランザイムＡ抗体又はその抗原結合性断片、グランザイムＡ特異的ｓｉＲＮＡ、グランザイムＡ特異的ｓｈＲＮＡ、グランザイムＡ特異的ｓｈＲＮＡプラスミドが挙げられる。
【００２０】
グランザイムＢ阻害剤としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル−イソロイシン−グルタミン酸−スレオニン−アスパラギン酸  フルオロメチル  ケトン（Ｚ−ＩＥＴＤＦＭＫ）、アセチル−イソロイシン−グルタミン酸−スレオニン−アスパラギン酸−アルデヒド（Ａｃ−ＩＥＴＤ−ＣＨＯ）、３，４−ジクロロイソクマリン、Ｅｃｏｔｉｎ，Ｅ．ｃｏｌｉ、アセチル−イソロイシン−グルタミン酸−プロリン−アスパラギン酸−アルデヒド（Ａｃ−ＩＥＰＤ−ＣＨＯ）、ベンジルオキシカルボニル−アラニン−アラニン−アスパラギン酸  クロロメチル  ケトン（Ｚ−ＡＡＤ−ＣＭＫ）、プロテアーゼインヒビター９（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１；１６６：３２１８−３２２５）、ＷＯ２０１２／０７６９８５に記載の化合物、抗グランザイムＢ抗体（例えば、ＭＡＢ３０７０）又はその抗原結合性断片、グランザイムＢ特異的ｓｉＲＮＡ、グランザイムＢ特異的ｓｈＲＮＡ、グランザイムＢ特異的ｓｈＲＮＡプラスミドが挙げられる。
【００２１】
ＰＡＲ１受容体アンタゴニストとしては、ＤＲＵＧ  ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ  ＲＥＳＥＡＲＣＨ  ５９：３５５−３６６  （２００３）に記載の化合物（例えば、ＲＷＪ−５３０５２、ＲＷＪ−５６１１０、ＲＷＪ−５８２５９、ＳＣＨ−７９７９７、ＢＭＳ−２００２６１、ＦＲ−１７１１１３、ＳＣＨ−７３７５４、ＲＷＪ−５４３９９）、ＵＳ７３０４０７８に記載の化合物（例えば、ＳＣＨ−５３０３４８（Ｖｏｒａｐａｘａｒ））、ＷＯ２００２／０８５８５５に記載の化合物（例えば、Ｅ５５５５（Ａｔｏｐａｘａｒ））、ＵＳ６０６３８４７に記載の化合物、ＵＳ６６４５９８７に記載の化合物、ＵＳ７０３７９２０に記載の化合物、ＵＳ７３０４０７８に記載の化合物、ＵＳ７４８８７４２に記載の化合物、ＵＳ８１９８２７２に記載の化合物、ＵＳ８４６６１６９に記載の化合物、ＵＳ８７９１１３３に記載の化合物、ＵＳ８８７１７９８に記載の化合物、ＵＳ２００７２０２１４０に記載の化合物、ＵＳ２０１１０３４４５１に記載の化合物、ＷＯ０２０６８４２５に記載の化合物、ＷＯ９９／２６９４３に記載の化合物、ＷＯ２００８／０４２４２２に記載の化合物、ＷＯ２００８／０６０３７２に記載の化合物、ＷＯ２０１４／０４６１２５に記載の化合物、ＵＳ７１８３２５２に記載の化合物、ＵＳ７０４９２９７に記載の化合物、ＵＳ８７９１１３３に記載の化合物、ＵＳ８８７１７９８に記載の化合物、ＵＳ８４６６１６９に記載の化合物、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｈｅｍａｔｏｌ  Ａｇｅｎｔｓ．  ２００３  Ｍａｒ；１（１）：１３−３６に記載の化合物、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８，Ｖｏｌ８，１６４９−１６５４に記載の化合物、抗ＰＡＲ１受容体抗体、ＰＡＲ１受容体特異的ｓｉＲＮＡ、ＰＡＲ１受容体特異的ｓｈＲＮＡ、ＰＡＲ１受容体特異的ｓｈＲＮＡプラスミド等が挙げられる。
【００２２】
ＰＡＲ１受容体アンタゴニストのより具体的な例として、例えば、下記［１］〜［１３］に記載の化合物が挙げられる。
【００２３】
［１］特開２００６−２０６５９５号公報に記載の化合物、すなわち、式（１）：
【化１】
2016114386.tif 000002
［式中、Ｂ環はそれぞれさらに置換基を有していてもよい（１）芳香族炭化水素環または（２）１あるいは２個のＮを含有しても良い芳香族複素環を；Ｒ１０１、Ｒ１０２およびＲ１０３は同一または相異なって（１）水素原子または（２）下記置換基群ｃから選ばれるいずれか１の基を；Ｒ５は（１）水素原子、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子または（４）下記置換基群ａから選ばれるいずれか１の基を；Ｒ６は（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）アシル基、（４）カルバモイル基、（５）水酸基、（６）Ｃ１−６アルコキシ基、（７）Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルオキシ基、（８）Ｃ３−８環状アルキル基、（９）アシルオキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシカルボニル基または（１０）それぞれ下記置換基群ｅから選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基もしくは５乃至１４員芳香族複素環式基を；Ｙ１は単結合、−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＲ８−、−ＣＲ８Ｒ９−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＮＲ８−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ８−または−ＳＯ２ＮＲ８−〔式中、ｍは１乃至３の整数を、Ｒ８およびＲ９は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル基またはＣ１−６アルコキシカルボニル基を示す〕を；Ｙ２は単結合、Ｏ、Ｎ、−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＲ８−、ＣＲ８Ｒ９−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ８）−〔式中、ｍ、Ｒ８およびＲ９は前記定義と同意義を示す〕を；Ａｒは（ｉ）水素原子、（ｉｉ）式（２）：
【化２】
2016114386.tif 000003
〔式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は同一または相異なって（１）水素原子、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子、（４）ニトロ基または（５）下記置換基群ｂから選ばれるいずれか１の基を示し、さらに、Ｒ１１とＲ１２、または、Ｒ１２とＲ１３は結合してＮ、ＳおよびＯから選ばれる１乃至４個の複素原子を含有していてもよく、かつ下記置換基群ｆから選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよい５乃至８員複素環を形成していてもよい。〕で表わされる基または（３）下記置換基群ｇから選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を示す。
＜前記置換基群ａ＞下記置換基群ａ’から選ばれる少なくとも１の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、アルキリデン基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、Ｃ３−８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群；
＜前記置換基群ａ’＞Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲン原子、Ｃ３−８環状アルキル基、含ヘテロ環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群を示し、更に、前記Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基は、それぞれＣ１−６アルキル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８環状アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲン原子およびＣ３−８環状アルキル基からなる群より選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよい；
＜前記置換基群ｂ＞下記置換基群ｂ’から選ばれる少なくとも１の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アミノアルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、Ｃ３−８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群；
＜前記置換基群ｂ’＞Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、オキソ基、シアノ基、Ｃ１−６シアノアシル基、Ｃ２−７アシル基、Ｃ１−６アルカノイル基、ベンゾイル基、アラルカノイル基、Ｃ１−６アルコキシアルキルカルボニル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ１−６カルボキシルアルキル基、Ｃ１−６カルボキシルアルキルオキシ基、カルバモイル基、カルバモイルアルキルオキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６モノアルキルアミノカルボニル基、Ｃ２−６ジアルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−１０アルコキシアルキル基、Ｃ１−１０アラルキルオキシアルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレイレン基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、Ｃ１−６モノアルキルアミノスルホニル基、Ｃ２−６ジアルキルアミノスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基、Ｃ３−８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基、５乃至１４員芳香族複素環式基、含ヘテロ環状アミノカルボニル基、含ヘテロ環状アミノスルホニル基およびイソキサゾリニル基からなる群を示し、更に、前記５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基、５乃至１４員芳香族複素環式基およびイソキサゾリニル基は、独立に、Ｃ１−６アルキル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８環状アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６アミノアルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基、Ｃ３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレイレン基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基およびＣ３−８環状アルキル基からなる群より選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよい；
＜前記置換基群ｃ＞（１）シアノ基、（２）ハロゲン原子ならびに（３）下記置換基群ｃ’から選ばれる少なくとも１の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、Ｃ３−８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群；
＜前記置換基群ｃ’＞Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基、Ｃ３−８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群；
＜前記置換基群ｅ＞Ｃ１−６アルキル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲン原子およびＣ３−８環状アルキル基からなる群；
＜前記置換基群ｆ＞（１）水素原子、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子、（４）オキソ基ならびに（５）それぞれ下記置換基群ｆ’から選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、Ｃ１−６アルカノイル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、イミノ基、Ｃ１−６アミノアルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、Ｃ３−８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群；
＜前記置換基群ｆ’＞Ｃ１−６アルキル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基、Ｃ３−８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群；
＜前記置換基群ｇ＞Ｃ１−６アルキル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基およびＣ３−８環状アルキル基からなる群。］で表わされる化合物またはその塩。
［１］に記載の化合物は、好ましくは、式（１）において、Ｂ環はそれぞれさらに置換基を有していてもよいベンゼン環またはピリジン環を；Ｒ１０１、Ｒ１０２およびＲ１０３は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基およびＣ３−８環状アルキル基からなる群から選ばれるいずれか１の基を；Ｒ５は水素原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基からなる群から選ばれるいずれか１の基を；Ｒ６は水素原子、Ｃ１−６アルキル基およびアシルオキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシカルボニル基からなる群から選ばれるいずれか１の基を；Ｙ１は単結合または−（ＣＨ２）ｍ−〔式中、ｍは１乃至３の整数を示す〕を；Ｙ２は単結合または−ＣＯ−を；Ａｒは水素原子または式（２）：
【化３】
2016114386.tif 000004
〔式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は同一または相異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、５乃至１４員非芳香族複素環式基およびＣ１−６アルキルオキシカルボニルオキシ基からなる群から選ばれるいずれか１の基を示し、さらに、Ｒ１１とＲ１２、または、Ｒ１２とＲ１３は結合して、（ｉ）Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる１乃至４個の複素原子を含有していてもよく、かつ（ｉｉ）シアノ基、オキソ基ならびにそれぞれ下記置換基群ｆ’’：
＜前記置換基群ｆ’’＞Ｃ１−６アルキル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群；から選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、アシル基、Ｃ１−６アルカノイル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、スルホニル基および５乃至１４員非芳香族複素環式基からなる群から選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよい、５乃至８員複素環を形成していてもよい。〕で表わされる基を示す、化合物またはその塩である。
［１］に記載の化合物は、より好ましくは、式（３）：
【化４】
2016114386.tif 000005
［式中、Ｒ１０４およびＲ１０５は同一または相異なって水素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２およびＡｒはそれぞれ前記定義と同意義を示す（ただし、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０４およびＲ１０５がすべて同時に水素原子を示すことはない）。］で表される化合物またはその塩である。
［１］に記載の化合物は、好ましくは、式（４）：
【化５】
2016114386.tif 000006
〔式中、ＵはＮまたはＣＨを示し、ＶはＮまたはＣＲ１０１を示し、ＷはＮまたはＣＲ１０２を示し、ＺはＮまたはＣＲ１０５を示し、Ｕ，Ｖ，Ｗ，Ｚの内１個あるいは２個がＮであり；Ｒ１０１、Ｒ１０２，Ｒ１０５，Ｒ５，Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２およびＡｒはそれぞれ前記定義と同意義を示す（ただし、Ｒ１０１、Ｒ１０２およびＲ１０５がすべて同時に水素原子を示すことはない）。〕で表される化合物またはその塩である。
［１］に記載の化合物は、特に好ましくは、以下の化合物である。
【化６】
2016114386.tif 000007
【００２４】
［２］ＵＳ７３０４０７８に記載の化合物、すなわち、式（５）：
【化７】
2016114386.tif 000008
［式中、単一の点線は任意の単結合を表し；
【化８】
2016114386.tif 000009
は、任意の二重結合を示し;
ｎは、０〜２であり；
Ｑは、
【化９】
2016114386.tif 000010
である；
Ｒ１は、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，フルオロ−Ｃ１−６アルキル−，ジフルオロ−Ｃ１−６アルキル−，トリフルオロ−Ｃ１−６アルキル−，Ｃ３−６シクロアルキル，Ｃ２−６アルケニル，ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル，およびアミノ−Ｃ１−６アルキルから成る群から独立して選択される；
Ｒ２は、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，フルオロ−Ｃ１−６アルキル，ジフルオロ−Ｃ１−６アルキル−，トリフルオロ−Ｃ１−６−アルキル，−Ｃ３−６シクロアルキル，Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−，およびアミノ−Ｃ１−６アルキル−から成る群から独立して選択される；
Ｒ３は、Ｈ，ヒドロキシ，Ｃ１−６アルコキシ、−ＳＯＲ１６，−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，フルオロ−Ｃ１−６アルキル−，ジフルオロ−Ｃ１−６アルキル−，トリフルオロ−Ｃ１−６アルキル−，Ｃ３−６シクロアルキル，Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール−Ｃ１−６アルキル，アリール−Ｃ２−６アルケニル−，ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル，ヘテロアリール−Ｃ２−６アルケニル−，ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−，−ＮＲ２２Ｒ２３，ＮＲ２２Ｒ２３−Ｃ１−６アルキル，アリール，チオ−Ｃ１−６アルキル−，Ｃ１−６アルキルチオ−Ｃ１−６アルキル−，−Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル，ＮＲ１８Ｒ１９−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−である，
Ｈｅｔは、１〜９個の炭素原子およびＮ，ＯおよびＳから成る群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０原子の一環または二環のヘテロアリール基であり、ここで環窒素はＮ−オキシドまたはＣ１−４アルキル基を有する四級基を形成し得る。ここでＨｅｔは炭素原子環メンバーによりＢに結合され、Ｈｅｔ基はＷで置換される；
Ｗは、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，フルオロ−Ｃ１−６アルキル、ジフルオロ−Ｃ１−６アルキル−，トリフルオロ−Ｃ１−６アルキル−，Ｃ３−６シクロアルキルヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−，ジヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル，ＮＲ２５Ｒ２６−Ｃ１−６アルキル，チオＣ１−６アルキル−，−ＯＨ，Ｃ１−６アルコキシ，ハロゲン．−ＮＲ４Ｒ５，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６−Ｃ１−６アルキルチオ，Ｒ２１−アリール，Ｒ２１−アリール−Ｃ１−６アルキル，アリールおよびＲ２１−ヘテロアリールから成る群から独立して選択される１個〜４個の置換基であり、ここで隣接ずる炭素はメチレンジオキシ基を含む環を形成する；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，フェニル，ベンジルおよびＣ１−６シクロアルキルから成る群から独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２−ＮＲ７−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ４およびＲ５が結合する窒素と環を形成する；
Ｒ６は、Ｈ，Ｃ１−６アルキルまたはフェニルである；
Ｒ７は、Ｈ，Ｃ１−６アルキル−，−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１６−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７またはＳＯ２Ｒ１７、
Ｒ８，Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１および−ＯＲ１からなる群から独立して選択され、但し、任意の二重結合が存在するとき、Ｒ１０は存在しない；
Ｒ７は、Ｈ，ＯＨまたはＣ１−６アルコキシである；
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ３−、シスもしくはトランス−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５または（ＣＨ２）ｎ４Ｃ＝Ｃ（ＣＨ２）５−である。ここで、ｎ３は０〜５であり、ｎ４およびｎ５は独立して０〜２であり、Ｒ１２およびＲ１２ａはＨ，Ｃ１−６アルキルおよびハロゲンから成る群から独立して選択される；
Ｘは、点線が単結合を表すとき、−Ｏ−または−ＮＲ６−であり、または結合が存在しないとき、Ｘは−ＯＨまたは−ＮＨＲ２０である；
Ｙは、点線が単結合のとき、＝Ｏ，＝Ｓ，（Ｈ，Ｈ），（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，Ｃ１−６アルコキシ）であり、または結合が存在しないとき、Ｙは、＝Ｏ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ），（Ｈ，ＳＨ）または（Ｈ，Ｃ１−６アルコキシ）である；
各Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル−，Ｃ３−８シクロアルキル，−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５，−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９，ハロアルキルおよびハロゲンから独立して選択され、ここでｎ６は０〜４である；
各Ｒ１４は、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，−ＯＨ，Ｃ１−６アルコキシ，Ｒ２７−アリール−Ｃ１−６アルキル，ヘテロアリール，ヘテロアリールアルキル，ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ，−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５，−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６，−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５，−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９，ハロゲン，およびハロアルキルから独立して選択され、ここでｎ６は０〜４である；
または、Ｒ１３およびＲ１４は一緒になって、３〜６原子のスピロサイクル環またはヘテロスピロサイクル環を形成する；
ここで、Ｒ１３またはＲ１４の少なくとも１つは、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５，−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９から成る群から選択され、ここでｎ６は０〜４である；
点線が単結合を表すとき、Ｒ１５は存在せず、点線に結合が存在しないとき、Ｒ１５はＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択される；
Ｒ１６ｂは、Ｈ，アルコキシ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−，Ｒ２２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ３−６シクロアルキル，Ｒ２１−アリール，Ｒ２１−アリール−Ｃ１−６アルキル，ハロアルキル，アルケニル，ハロゲン置換されたアルケニル，アルキニル，ハロゲン置換されたアルキニル，Ｒ２１−ヘテロアリール，Ｒ２１−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール，Ｒ２１−Ｃ１−６アルキルヘテロシクロアルキル，Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ１−６アルキル，Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル，Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル，Ｒ２８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２９）−Ｃ１−６アルキル，Ｒ２８−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）−Ｃ１−６アルキル，Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２９）−Ｃ１−６アルキル，Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）−Ｃ１−６アルキル，Ｒ２８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−Ｃ１−６アルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル，ＨＯＳＯ２−Ｃ１−６アルキル，（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル，Ｒ２８Ｓ−Ｃ１−６アルキル，Ｒ２８ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである；
Ｒ１７，Ｒ１８およびＲ１９は、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択される；
Ｒ２０は、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，フェニル，ベンジル，−Ｃ（Ｏ）Ｒ６またはＳＯ２Ｒ６である；
Ｒ２１は、Ｈ，−ＣＮ，−ＣＦ３，−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２，−Ｃ１−６アルキル，−ＯＨ，−Ｃ１−６アルコキシ，−Ｃ１−６アルキルアミノ，ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ，ＮＲ２５Ｒ２６−Ｃ１−６アルキル，ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ＮＨＳＯ２Ｒ１６ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６，ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６，−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３およびＳＲ１３から成る群から独立して選択される１〜３個の置換基である；
Ｒ２２は、ＨまたはＣ１−６アルキルである；
Ｒ２３は，Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４，−ＳＯ２Ｒ２４，−ＣＯＮＨＲ２４または−ＳＯ２ＮＨＲ２４である；
Ｒ２４は、Ｃ１−６アルキル，ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルまたはＮＲ２５Ｒ２６−（Ｃ１−６アルキル）−である；
Ｒ２５およびＲ２６は、ＨおよびＣ１−６アルキルから成る群から独立して選択される；
Ｒ２７は、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ３−６シクロアルキル，Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンおよびＯＨから成る群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基である；
Ｒ２８およびＲ２９は、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，Ｒ２７−アリール−Ｃ１−６アルキル，ヘテロアリール，ヘテロアリールアルキル，ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル，ヘテロシクリルアルキルおよびハロアルキルから成る群から独立して選択される；または
Ｒ２８およびＲ２９は、一緒になって、３〜６原子のスピロサイクル環またはヘテロスピロサイクル環を形成する。］で表される化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
［２］に記載の化合物は、好ましくは、式（５）：
【化１０】
2016114386.tif 000011
［式中、単一の点線は任意の単結合を表し；
【化１１】
2016114386.tif 000012
は、任意の二重結合を示し;
ｎは、０〜２であり；
Ｑは、
【化１２】
2016114386.tif 000013
であり、Ｒが−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂであり、Ｒ１６ｂがＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，フルオロ−Ｃ１−６アルキル−，ジフルオロ−Ｃ１−６アルキル−，トリフルオロ−Ｃ１−６アルキル−，Ｃ３−６シクロアルキル，Ｃ２−６アルケニル，ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル，およびアミノ−Ｃ１−６アルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，フルオロ−Ｃ１−６アルキル，ジフルオロ−Ｃ１−６アルキル−，トリフルオロ−Ｃ１−６アルキル，Ｃ３−６シクロアルキル，Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−，およびアミノ−Ｃ１−６アルキル−から成る基から独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ，ヒドロキシ，Ｃ１−６アルコキシ，−ＳＯＲ１６，−ＳＯ２Ｒ１７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９，−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９，−Ｃ１−６アルキル，ハロゲン，フルオロ−Ｃ１−６アルキル−，ジフルオロ−Ｃ１−６アルキル−，トリフルオロ−Ｃ１−６アルキル−，Ｃ３−６シクロアルキル，Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル，Ｃ２−６アルケニル，アリール−Ｃ１−６アルキル−，アリール−Ｃ２−６アルケニル−，ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−，ヘテロアリール−Ｃ２−６アルケニル−，ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−，−ＮＲ２２Ｒ２３，ＮＲ２２Ｒ２３−Ｃ１−６アルキル，アリール，チオＣ１−６アルキル−，Ｃ１−６アルキルチオ−Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−，ＮＲ１８Ｒ１９−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−である，
Ｈｅｔは、Ｗ−ピリジルであり、ＷがＲ２１ｂ−フェニルまたはＲ２１ｂ−ピリジルであり、Ｒ２１ｂが−ＣＮ、−ＣＦ３またはＦであり；
Ｒ８，Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１および−ＯＲ１からなる群から独立して選択され、但し、任意の二重結合が存在するとき、Ｒ１０は存在しない；
Ｒ９は、Ｈ，ＯＨまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｘは、−Ｏ−であり；
Ｙは、＝Ｏであり；
Ｒ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１−６アルキル，フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択され；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択され；
Ｒ２２は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２３は、Ｈ，Ｃ１−６アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｒ２４，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４または−ＳＯ２ＮＨＲ２４であり；
Ｒ２４は、Ｃ１−６アルキル，ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルまたはＮＲ２５Ｒ２６−（Ｃ１−６アルキル）−であり；
Ｒ２５およびＲ２６は、ＨおよびＣ１−６アルキルから成る群から独立して選択される］で表される化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である。
［２］に記載の化合物は、より好ましくは、下記式： 
【化１３】
2016114386.tif 000014
で表される化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である。
【００２５】
［３］ＷＯ２０１４／０４６１２５に記載の化合物、すなわち、式（６）：
【化１４】
2016114386.tif 000015
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立し、同一又は相異なって、水素原子、メトキシ基又はエトキシ基を；Ｘ１は水素原子又はハロゲン原子を；Ａｒ２は、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ｔ−ブチル基、モルホリニル基、又は式（７）で表される置換基から選ばれる１又は２以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基を示し、
【化１５】
2016114386.tif 000016
式（７）中、Ｗは−ＣＨ−又は窒素原子を；Ａ’は−ＣＨ２−又は単結合を；Ｒ３は水素原子又は−ＯＲ５ａを；Ｘ２は−ＣＨ２−、酸素原子、単結合又はカルボニル基を；Ｙは単結合又はＣ１−４アルキレン基を；Ｒ４は水素原子、−ＯＲ６ａ、シアノ基又は−ＣＯＯＲ７を；Ｒ５ａ、Ｒ６ａ及びＲ７は、それぞれ独立し、同一又は相異なって、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示す。］で表される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
［３］に記載の化合物は、好ましくは、下記式：
【化１６】
2016114386.tif 000017
で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である。
【００２６】
［４］ＵＳ２０１１／００３４４５１に記載の化合物、すなわち、式（８）：
【化１７】
2016114386.tif 000018
［式中、Ｑ１は水素原子、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルであり、ここでアルキルおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルにより一、二または三置換され、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
Ｑ２およびＱ３は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−６シクロアルキルであり、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ０−４アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−４アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＦ５、−Ｓｉ［−Ｃ１−４アルキル］３、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ６−１４アリール（ここでアリールは未置換であるか、または独立して−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、−Ｃ３−６シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルにより一、二または三置換される）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ４−１５Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは未置換であるか、または独立して−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルにより一、二または三置換される）、または−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、ここでアルキル、アルキレンおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ６−１４アリール（ここでアリールは未置換であるか、または独立してハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される）、−Ｃ４−１５Ｈｅｔ（ここで、Ｈｅｔは未置換であるか、または独立してハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される）、または−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルにより一、二または三置換され、またはここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または
Ｒ１およびＲ２、またはＲ２およびＲ３は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって５−〜８−員環を形成し、ここで環は炭素原子だけで構成されるか、またはこれらの原子のうち１、２または３個は窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられ、ここで環は未置換であるか、または独立して−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルにより一または二置換され、ここで形成した５−〜８−員環、およびここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して水素原子、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ６−１４アリール（ここでアリールは未置換であるか、または独立して−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ３−６シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルにより一、二または三置換される）、−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ４−Ｃ１５Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは未置換であるか、または独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＨ，−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される）、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３であり、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または
“Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２”および“Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２”フラグメントのＲ１１およびＲ１２は、Ｎ、ＯおよびＳの群からのヘテロ原子をさらに最大２個含有する環状のアミン、イミドまたはラクタムを形成するための窒素原子“Ｎ”または“Ｎ−Ｃ（Ｏ）”基と一緒になって形成される５−〜８−員環を表わし、ここで環は未置換であるか、または独立して−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルにより一または二置換され、形成した５−〜８−員環およびここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２１、ハロゲン、−ＳＦ５、−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１、Ｃ０−４アルキレン−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２、−Ｃ０−４アルキレン−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓｉ［−Ｃ１−４アルキル］３、−Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１４アリール（ここでアリールは未置換であるか、または独立して−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ３−６シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルにより一、二または三置換される）、または−Ｃ４−１５Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは未置換であるか、または独立して−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ３−６シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルにより一、二または三置換される）であり、ここでアルキル、アルキレンおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ６−１４アリール（ここでアリールは未置換であるか、または独立してハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される）、−Ｃ４−１５Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは未置換であるか、または独立してハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される）、または−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルにより一、二または三置換され、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または
Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、Ｒ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ８は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって５−〜８−員環を形成し、ここで環は炭素原子だけで構成されるか、またはこれらの原子のうちし２または３個は窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられ、ここで環は未置換であるか、または独立してＣ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルにより一または二置換され、ここで形成した５−〜８−員環、およびここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して水素原子、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ６−１４アリール（ここでアリールは未置換であるか、または独立して−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ３−６シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルにより一、二または三置換される）、−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ４−１５Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは未置換であるか、または独立してハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される）、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３であり、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または
“Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２”および“Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２”フラグメントのＲ２１およびＲ２２は、Ｎ、ＯおよびＳの群からのヘテロ原子をさらに最大２個含有する環状のアミン、イミドまたはラクタムを形成するための窒素原子“Ｎ”または“Ｎ−Ｃ（Ｏ）”基と一緒になって形成される５−〜８−員環を表わし、ここで環は未置換であるか、または独立して−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルによりーまたは二置換され、ここで形成した５−〜８−員環、およびアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよい］の化合物、および／または式（８）の化合物の任意の立体異性体または互変異性体、および／または任意の比率のこれらの異性体の混合物、および／または式（８）の化合物の生理学的に適合する塩。
［４］に記載の化合物は、好ましくは、式（８）：
【化１８】
2016114386.tif 000019
［式中、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は水素原子、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルであり、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ０−４アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ０−４アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＦ５、−Ｓｉ［−Ｃ１−４アルキル］３、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ６−１４アリール（ここでアリールは未置換であるか、または独立して−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、−Ｃ３−６シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルにより一、二または三置換される）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ４−１５Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは未置換であるか、または独立して−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルにより一、二または三置換される）、または−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、ここでアルキル、アルキレンおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ６−１４アリール（ここでアリールは未置換であるか、または独立してハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される）、−Ｃ４−１５Ｈｅｔ（ここで、Ｈｅｔは未置換であるか、または独立してハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される）、または−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルにより一、二または三置換され、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよいが、但しＲ１、Ｒ２またはＲ３のうち少なくとも１個は水素原子ではなく、または
Ｒ１およびＲ２、またはＲ２およびＲ３は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって５−〜８−員環を形成し、ここで環は炭素原子だけで構成されるか、またはこれらの原子のうち１、２または３個は窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられ、ここで環は未置換であるか、または独立して−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルにより一または二置換され、ここで形成した５−〜８−員環、およびここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して水素原子、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ６−１４アリール（ここでアリールは未置換であるか、または独立して−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ３−６シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルにより一、二または三置換される）、−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ４−１５Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは未置換であるか、または独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＨ，−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される）、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３であり、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または
“Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２”および“Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２”フラグメントのＲ１１およびＲ１２は、Ｎ、ＯおよびＳの群からのヘテロ原子をさらに最大２個含有する環状のアミン、イミドまたはラクタムを形成する窒素原子“Ｎ”または“Ｎ−Ｃ（Ｏ）”基と一緒になって形成される５−〜８−員環を表わし、ここで環は未置換であるか、または独立して−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルにより一または二置換され、形成した５−〜８−員環およびここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２１、ハロゲン、−ＳＦ５、−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１、Ｃ０−４アルキレン−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２、−Ｃ０−４アルキレン−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓｉ［−Ｃ１−４アルキル］３、−Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１４アリール（ここでアリールは未置換であるか、または独立して−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ３−６シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルにより一、二または三置換される）、または−Ｃ４−１５Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは未置換であるか、または独立して−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ３−６シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルにより一、二または三置換される）であり、ここでアルキル、アルキレンおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ６−１４アリール（ここでアリールは未置換であるか、または独立してハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される）、−Ｃ４−１５Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは未置換であるか、または独立してハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される）、または−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルにより一、二または三置換され、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または
Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、Ｒ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ８は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって５−〜８−員環を形成し、ここで環は炭素原子だけで構成されるか、またはこれらの原子のうち１、２または３個は窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられ、ここで環は未置換であるか、または独立してＣ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルにより一または二置換され、ここで形成した５−〜８−員環、およびアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して水素原子、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ６−１４アリール（ここでアリールは未置換であるか、または独立して−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ３−６シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルにより一、二または三置換される）、−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ４−１５Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは未置換であるか、または独立してハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される）、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３であり、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または
“Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２”および“Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２”フラグメントのＲ２１およびＲ２２は、Ｎ、ＯおよびＳの群からのヘテロ原子をさらに最大２個含有する環状のアミン、イミドまたはラクタムを形成する窒素原子“Ｎ”または“Ｎ−Ｃ（Ｏ）”基と一緒になって形成される５−〜８−員環を表わし、ここで環は未置換であるか、または独立して−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルによりーまたは二置換され、ここで形成した５−〜８−員環、およびアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよい］の化合物、および／または式（８）の化合物の任意の立体異性体または互変異性体、および／または任意の比率のこれらの異性体の混合物、および／または式（８）の化合物の生理学的に適合する塩である。
【００２７】
［５］ＵＳ７４８８７４２に記載の化合物、すなわち、式（９）：
【化１９】
2016114386.tif 000020
［式中、Ｚは、Ｒ１０が存在しないとき、−（ＣＨ２）ｎ−；
【化２０】
2016114386.tif 000021
である；またはＲ３が存在しないとき、
【化２１】
2016114386.tif 000022
単一点線は、任意の二重結合を表わす；
二重点線は、任意の単給合を表わす；
ｎは、０〜２である；
Ｒ１およびＲ２は、別個に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フルオロ−Ｃ１−６アルキル、ジフルオロ−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール−Ｃ１−６アルキル、アリ−ル−Ｃ２−６アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、へテロアリール−Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、アリールおよびチオ−Ｃ１−６アルキルからなる鮮から選択される。またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、＝Ｏ基を形成する；
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、フルオロ−Ｃ１−６アルキル、ジフルオロ−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール−Ｃ１−６アルキル、アリール−Ｃ２−６アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、アリール、チオ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルである；
Ｒ３４は、該任意の二重結合が存在しないとき、（Ｈ、Ｒ３）、（Ｈ、Ｒ４３）、＝Ｏまたは＝ＮＯＲ１７である；Ｒ３４は、該任意の二重結合が存在するとき、Ｒ４４である；
Ｈｅｔは、５個〜１４個の原子（これは、１個〜１３個の炭素原子と１個〜４個のヘテロ原子とから構成され、このヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される）の一環式、二環式または三環式の複素環式芳香族基であり、ここで、環窒素は、Ｃ１−４アルキル基と共に、Ｎ−オキシドまたは四級基を形成でき、ここで、Ｈｅｔは、炭素原子環員により、Ｂに結合され、ここで、このＨｅｔ基は、１個〜４個の置換基Ｗで置換されており、この置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ；Ｃ１−６アルキル；フルオロ−Ｃ１−６アルキル；ジフルオロ−Ｃ１−６アルキル；トリフルオロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキルであって、これは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルまたは＝Ｏ；Ｃ２−６アルケニルで置換されている；Ｒ２１−アリール−Ｃ１−６アルキル；Ｒ２１−アリール−Ｃ２−６アルケニル；Ｒ２１−アリールオキシ；Ｒ２１−アリール−ＮＨ−；ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル；ヘテロアリール−Ｃ２−６アルケニル；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリール−ＮＨ−；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル，ジヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル，チオ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ２−６アルケニルオキシ；ハロゲン；ＮＲ４Ｒ５；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＣＯＯＲ１７；−ＣＯＲ１６；−ＯＳＯ２ＣＦ３；−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３；Ｃ１−６アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−ＯＣＨＲ６−フェニル；フェノキシ−Ｃ１−６アルキル；−ＮＨＣＯＲ１６；−ＮＨＳＯ２Ｒ１６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７；−Ｃ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；Ｃ１−６アルコキシ；−Ｃ（＝ＮＯＲ１７）Ｒ１８；置換Ｃ１−６アルコキシであって、これは、Ｃ１−６アルキル、アミノ、−ＯＨ、ＣＯＯＲ１７、−ＮＨＣＯＯＲ１７、ＣＯＮＲ４Ｒ５、アリール、置換アリール（これは、１個〜３個の置換基で置換されており、この置換基は、別個に、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＯＯＲ１７からなる群から選択される）、隣接炭素がメチレンジオキシ基と環を形成するアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５またはヘテロアリールで置換されている；Ｒ２１−アリール；および隣接炭素がメチレンジオキシ基と環を形成するアリール；Ｒ４１−ヘテロアリール；および隣接炭素がＣ３−５アルキレン基またはメチレンジオキシ基と環を形成するヘテロアリール；
Ｒ４およびＲ５は、別個に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２ＮＲ７−（ＣＨ２）２−であり、また、それらが結合する窒素と共に、環を形成する；
Ｒ６は、別個に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルおよびアミノ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される：
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−６アルキルである；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、別個に、Ｒ１および−ＯＲ１からなる群から選択されるが、但し、前記任意の二重結合が存在するなら、Ｒ１０は、存在しない；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンまたはハロ−Ｃ１−６アルキルである；
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ３−、−ＣＨ２−Ｏ−，−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、
【化２２】
2016114386.tif 000023
シスまたはトランス−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５または−（ＣＨ２）ｎ４Ｃ＝Ｃ（ＣＨ２）ｎ５であり、ここで、ｎ３は、０〜５であり、ｎ４およびｎ５は、別個に、０〜２であり、そしてＲ１２およびＲ１２ａは、別個に、Ｈ，Ｃ１−６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される；
Ｘは、二重点線が単結合を表わすとき、−Ｏ−または−ＮＲ６−であり、またはＸは、この結合が存在しないとき、Ｈ、−ＯＨまたは−ＮＨＲ２０である；
Ｙは、二重点線が単結合を表わすとき、＝Ｏ、＝Ｓ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，Ｃ１−６アルコキシ）であり、またはＹは、この結合が存在しないとき、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１７、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，ＳＨ）、（Ｈ，Ｃ１−６アルコキシ）または（Ｈ，−ＮＨＲ４５）である；
Ｒ１５は、二重点線が単結合を表わすとき、存在しない；Ｒ１５は、この結合が存在しないとき、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９または−ＯＲ１７である；または
Ｙは、
【化２３】
2016114386.tif 000024
または
【化２４】
2016114386.tif 000025
であり、そしてＲ１５は、ＨまたはＣ１−６アルキルである；
Ｒ１６は、Ｃ１−６低級アルキル、フェニルまたはベンジルである；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、別個に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジルからなる群から選択される；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−ＳＯ２Ｒ６である，
Ｒ２１は、１個〜３個の置換基であり、これは、別個に、水素、ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３、ヘテロアリールまたはＣ（＝ＮＯＲ１７）Ｒ１８からなる群から選択される：
Ｒ２２およびＲ２３は、別個に、水素、Ｒ２４−Ｃ１−１０アルキル、Ｒ２４−Ｃ２−１０アルケニル、Ｒ２４−Ｃ２−１０アルキニル、Ｒ２７−ヘテロ−シクロアルキル、Ｒ２５−アリール、Ｒ２５−アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｒ２９−Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、Ｒ２９−Ｃ３−７シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２ＮＨＳＯ２Ｒ３０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、Ｒ２４−Ｃ１−１０アルコキシ、Ｒ２４−Ｃ２−１０アルケニルオキシ、Ｒ２４−Ｃ２−１０アルキニルオキシ、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ２９−Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、Ｒ２９−Ｃ３−７シクロアルケニルオキシ、Ｒ２９−Ｃ３−７シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から選択される；
またはＲ２２およびＲ１０は、それらが結合する炭素と一緒になって、またはＲ２３およびＲ１１は、それらが結合する炭素と一緒になって、別個に、３個〜１０個の原子を有するＲ４２−置換炭素環、または４個〜１０個の原子を有するＲ４２−置換複素環を形成し、ここで、１個〜３個の環員は、別個に、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＳＯ０〜２−からなる群から選択されるが、但し、Ｒ２２およびＲ１０が環を形成するとき、任意の二重結合は、存在しない；
Ｒ２４は、１個、２個または３個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｒ３５−アリール、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクロアルキル、Ｒ２６−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｒ２６−Ｃ３−７シクロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、Ｒ２４−Ｃ２−１０アルケニルオキシ、Ｒ２４−Ｃ２−１０アルキニルオキシ、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ２９−Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、Ｒ２９−Ｃ３−７シクロアルケニルオキシ、Ｒ２９−Ｃ３−７シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から選択される；
Ｒ２５は、１個、２個または３個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ３６、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ、−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ−ＯＲ３６、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルおよびＲ４１−ヘテロアリールからなる群から選択される；または隣接環上の２個のＲ２５基は、縮合メチレンジオキシ基を形成する；
Ｒ２６は、１個、２個または３個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される；
Ｒ２７は、１個、２個または３個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、Ｒ２８−Ｃ１−１０アルキル、Ｒ２８−Ｃ２−１０アルケニル、Ｒ２８−Ｃ２−１０アルキニルからなる群から選択される；
Ｒ２８は、水素、−ＯＨまたはＣ１−６アルコキシである；
Ｒ２９は、１個、２個または３個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、別個に、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−１０アルキル、Ｒ２５−アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｒ３３−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｒ３４−Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｒ２５−アリール、へテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシである；
Ｒ３５は、１個〜４個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、トリハロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ＯＣＦ３、ＯＨ−Ｃ１−６アルキル、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルおよびＮ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３６は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ジハロ−Ｃ１−６アルキルまたはトリフルオロ−Ｃ１−６アルキルである；
Ｒ３７およびＲ３８は、別個に、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、フェニルおよびＣ３−１６シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ３７およびＲ３８は、一緒になって、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２−ＮＲ３９−（ＣＨ２）２−であり、それらが結合する窒素と共に、環を形成する；
Ｒ３９およびＲ４０は、別個に、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、フェニルおよびＣ３−１５シクロアルキルからなる群から選択されるか、または−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０基内のＲ３９およびＲ４０は、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、５個〜８個の環員を有する環状ラクタムを形成する；
Ｒ４１は、１個〜４個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ＯＨ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨＯおよびフェニルからなる群から選択される；
Ｒ４２は、１個〜３個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される；
Ｒ４３は、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３０または−ＮＨＣＯＯＲ１７である；
Ｒ４４は、Ｈ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、フルオロ−Ｃ１−６アルキル、ジフルオロ−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール−Ｃ１−６アルキル、アリール−Ｃ２−６アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、アリール、チオ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルである；そして
Ｒ４５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＯＲ１６または−ＳＯ２である。］により表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な異性体、塩、溶媒和物または多形。
［５］に記載の化合物は、好ましくは、下記に示す化合物群から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能なジアステレオマーもしくは回転異性体である。
【化２５】
2016114386.tif 000026
【００２８】
［６］ＷＯ２０１０／１４１５２５に記載の化合物、すなわち、下記式：
【化２６】
2016114386.tif 000027
で表される化合物。
【００２９】
［７］ＷＯ２００８／０４２４２２に記載の化合物、すなわち、式（１０）：
【化２７】
2016114386.tif 000028
［式中、
【化２８】
2016114386.tif 000029
は、原子価要件により許容されるとき、二重結合又は単結合を表すが、但し、Ｒ３が結合する炭素が二重結合の一部である場合には、Ｒ３は存在せず、
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ３−、−（ＣＨ２）−Ｏ−、−（ＣＨ２）Ｓ−、−（ＣＨ２）−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−
【化２９】
2016114386.tif 000030
−（ＣＨ２）ｎ４−ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ−（ＣＨ２）ｎ５−又は−（ＣＨ２）ｎ４−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ３は０〜５であり、ｎ４及びｎ５は、独立に０〜２であり、Ｒ１２及びＲ１２ａは、水素、アルキル及びハロゲンからなる群から独立に選択され、
Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｍ及びＪは、−Ｎ（Ｒ５４）−、−（ＣＲ１Ｒ２）−、−Ｏ−、
【化３０】
2016114386.tif 000031
−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−及び
【化３１】
2016114386.tif 000032
からなる群から独立に選択され、
Ｘは、
【化３２】
2016114386.tif 000033
−ＣＨ−又は−Ｎ−であるが、但し、Ａ、Ｇ、Ｍ及びＸの選択は、酸素又は硫黄原子の隣接した状態をもたらさず、
各ｎは、０、１又は２であり、但し、すべてのｎ変数は０であり得ず、
Ｈｅｔは、１〜１３個の炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１４個の原子の単環式、二環式又は三環式複素芳香族基であるが、但し、複素芳香族基に隣接した酸素又は硫黄原子は存在せず、ここで、環窒素は、Ｎ−オキシド、又はアルキル基と共に第四級基を形成することができ、Ｈｅｔは、Ｈｅｔの炭素原子環厚生員によってＢに結合しており、またＨｅｔ基は、１〜４つの部分Ｗにより置換されており、各Ｗが、水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキル又はアルケニルにより置換されたヘテロシクロアルキル；アルケニル；Ｒ２１−アリール；Ｒ２１−ヘテロアリール；Ｒ２１−アリールアルキル；Ｒ２１−アリール−アルケニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル：ヒドロキシアルキル；ジヒドロキシアルキル；アミノアルキル；アルキルアミノアルキル，ジ−（アルキル）−アミノアルキル；チオアルキル；アルコキシ；アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ４Ｒ５；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７；−ＣＯＲ１６；−ＯＳＯ２ＣＦ３；−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３；アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−ＯＣＨＲ６−フェニル；フェノキシアルキル；−ＮＨＣＯＲ１６；−ＮＨＳＯ２Ｒ１６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７；−ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；アルキル、アミノ又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７により置換されたアルコキシ；アリール：或いは−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、ヒドロキシアルキル、アルキル又は−ＳＯ２−アルキルにより場合によって置換されたアルキルＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５及びヘテロアリールからなる群から独立に選択され、Ｈｅｔ環上の隣接した炭素は、メチレンジオキシ基を有する環を場合によって形成することができ、
Ｒ１及びＲ２は、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール及びチオアルキルからなる群から独立に選択されるか、或いは
Ｒ１及びＲ２は、窒素に結合しているときに、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−及び
【化３３】
2016114386.tif 000034
から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１０個の原子の単環式又は二環式複素環を一緒になって形成しており、但し、Ｓ及びＯ原子は、互いに隣接しておらず、前期複素環は、非置換であるか、又はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ及びアリールアルコキシから選択される１つ若しくは複数の基で置換されており、
Ｒ３は、アラルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、−ＮＲ１８ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８ＮＲ１８Ｒ１９又は−アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９であり、
Ｒ６は、水素、アルキル又はフェニルであり、
Ｒ７は、水素又はアルキルであり、
各Ｒ１３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５及び−（ＣＨ２）Ｒ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９から独立に選択され、
ｎ６は、０〜４であり、
各Ｒ１４は、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５及び−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９からなる群から独立に選択され、ここで、ｎ６は０〜４であり、Ｒ４及びＲ５は、水素、アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって環を形成することができ、Ｒ４及びＲ５により形成された前記環は、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ１若しくは−Ｃ（Ｏ）ＯＨにより場合によって置換されており、或いは
Ｒ１３及びＲ１４は、一緒になって３〜６個の環原子のスピロ環又は複素スピロ環を形成しており、前記複素スピロ環、２〜５個の炭素環原子並びにＯ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は２個のヘテロ環原子を含み、
Ｒ１６は、水素、アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から独立に選択され、
Ｒ１６ａは、水素、アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から独立に選択され、
Ｒ１６ｂは、水素、アルコキシ、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ２２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロ置換アルケニル、アルキニル、ハロ置換アルキニル、Ｒ２１−ヘテロアリール、（Ｒ２１−ヘテロアリール）−アルキル−、（Ｒ２１−へテロシクロアルキル）−アルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−、Ｒ２８ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）アルキル、Ｒ２８ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）アルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）アルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル、Ｒ２８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）アルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−ＳＯ２−アルキル、ＨＯＳＯ２−アルキル、（ＯＨ）２Ｐ（Ｏ）２−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ−アルキル、Ｒ２８−ＳＯ２−アルキル−又はヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１７は、水素、アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から独立に選択され、
Ｒ１８及びＲ１９は、アルキル、アリール、Ｒ２１−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、（ヘテロシクリル）アルキルオキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、−ＳＯ２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ１Ｒ２又はシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ１Ｒ２ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、ＮＲ１ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２から選択される１つ又は２つの部分で置換されたアルキルであるか、或いは
Ｒ１８及びＲ１９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−及び
【化３４】
2016114386.tif 000035
から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有する４〜１０個の原子の単環式又は二環式複素環を形成しており、但し、Ｓ及びＯ原子は、互いに隣接しておらず、環は、非置換であるか、又はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２及び−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１又は−ＣＯＮＲ１Ｒ２で置換されたアルキルから選択される１つ又は複数の基で置換されており、
Ｒ２１は、１〜３つの部分であり、各Ｒ２１は、水素、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルアミノ−、ジ−（アルキル）アミノ、ＮＲ２５Ｒ２６アルキル−、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５及び−ＣＯＮＲ４Ｒ５からなる群から独立に選択されるか、又は２つの隣接したＲ２１部分は、メチレンジオキシ基を形成することができ、
Ｒ２２は、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ１６、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＯＲ２３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、−ＳＯ２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７であり、
Ｒ２３は、
【化３５】
2016114386.tif 000036
であり、ここで、Ｒ３５及びＲ３６は、水素、アルキル及びＲ３７置換アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ３７は、ＨＯ−、ＨＳ−、ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨ２、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニル及びインドリルからなる群から選択され、或いはＲ２３は、アルキル；ハロアルキル；アルケニル；ハロアルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル，アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリ−ルオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１及び−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１〜３つの置換基により置換されたシクロアルキル；アリール；アラルキル；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２及び−ＳＯ３Ｈで置換されたアルキルであり、
Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から独立に選択され、
Ｒ２７は、１〜３つの部分であり、各Ｒ２７は、水素、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ２７は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン及びアルコキシで場合によって置換されており、
Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びハロアルキルからなる群から独立に選択されるか、或いは
Ｒ２８及びＲ２９は、一緒になって３〜６個の環原子を有するスピロ環又は複素スピロ環を形成しており、
Ｒ３２及びＲ３３は、水素、Ｒ３４−アルキル、Ｒ３４−アルケニル、Ｒ３４−アルキニル、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ３８−アリール、Ｒ３８−アラルキル、Ｒ４２−シクロアルキル、Ｒ４２−シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳＯ２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３７−アルコキシ、Ｒ３７−アルケニルオキシ、Ｒ３７−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６及び−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から独立に選択されるか、或いは
Ｒ３２及びＲ３３は、結合して下の環構造Ｑ
【化３６】
2016114386.tif 000037
を形成することができ、
ここで、Ｒ９は、水素、ＯＨ、アルコキシ、ハロゲン又はハロアルキルであり、
Ｑは、縮合Ｒ置換アリール、Ｒ置換ヘテロアリール、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２及びＮＲ２２から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８個の原子のＲ置換複素環であり、但し、ＳとＯは互いに隣接することができず、或いは
Ｑは、
【化３７】
2016114386.tif 000038
であり、
Ｒ１０及びＲ１１は、Ｒ１及び−ＯＲ１からなる群から独立に選択され、但し、環Ｑが芳香族であり、炭素原子を有するＲ１０及びＲ１１が二重結合により結合されているとすれば、Ｒ１０及びＲ１１は存在せず、
Ｒは、１〜５つの部分であり、各Ｒは、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、−ＣＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＮＲ１６ＣＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ１６ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール及びチオアルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ３４は、１〜３つの部分であり、各Ｒ３４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ４７−アリール、アルキルＣ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳＯ２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３４−アルケニルオキシ、Ｒ３４−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６及び−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から独立に選択され、
Ｒ３８は、１〜３つの部分であり、各Ｒ３８は、水素、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４９Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＲ４８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びＲ５２−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、或いは隣接した環炭素上の３つのＲ３８基は縮合メチレンジオキシ基を形成しており、
Ｒ３９は、１〜３つの部分であり、各Ｒ３９は、水素、ハロゲン及びアルコキシからなる群から独立に選択され、
Ｒ４０は、１〜３つの部分であり、各Ｒ４０は、水素、Ｒ４１−アルキル、Ｒ４１−アルケニル及びＲ４１−アルキニルからなる群から独立に選択され、
Ｒ４１は、水素、−ＯＨ又はアルコキシであり、
Ｒ４２は、１〜３つの部分であり、各Ｒ４２は、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ及びハロゲンからなる群から独立に選択され、
Ｒ４３、Ｒ４４及びＲ４５は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ３８−アリールアルキル、Ｒ４６−シクロアルキル、Ｒ５３−シクロアルキルアルキル、Ｒ３８−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ４６は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシであり、
Ｒ４７は、１〜３つの部分であり、各Ｒ４７は、水素、アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、トリハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ジ（アルキル）アミノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル及び−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ４８は、水素、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル又はトリフルオロアルキルであり、
Ｒ４９及びＲ５０は、水素、アルキル、アラルキル、フェニル及びシクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、或いはＲ４９及びＲ５０は、一緒になって−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−又は−（ＣＨ２）２−ＮＲ３９−（ＣＨ２）２−であり、それらが結合している窒素と共に環を形成しており、
Ｒ５１及びＲ５２は、水素、アルキル、アラルキル、フェニル及びシクロアルキルからなる群から独立に選択され、或いは−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０基におけるＲ５１及びＲ５２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜８個の環構成員を有する環状ラクタムを形成しており、
Ｒ５３は、水素、アルコキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、アルキル、ハロゲン、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルキニル、アラルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、チオアルキル、アルコキシアルキル又はアルキルアミノアルキルであり、
Ｒ５４は、水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１及び−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１〜３つの置換基により置換されたシクロアルキル；アルケニル；アルコキシ；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル；ヒドロキシ；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル，アミノアルキル；アリール；ヘテロアリール；チオアルキル、並びに尿素、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸、カルボン酸エステル及びスルホニル尿素からなる群から選択される１〜３つの置換基により置換されたアルキルからなる群から選択される］によって示される化合物又は前記化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
【００３０】
［８］ＷＯ９９／２６９４３に記載の化合物、すなわち、式（１１）：
【化３８】
2016114386.tif 000039
［式中、
一重点線は、必要に応じた二重結合を表す、二重点線は、必要に応じた単結合を表し、
ｎは、０〜２であり、
Ｑは
【化３９】
2016114386.tif 000040
であり、ここで、ｎ１およびｎ２は独立して、０〜２であり；または一重結合が存在しない場合、Ｑはまた、融合Ｒ置換アリールまたはＲ−置換ヘテロアリールであり；Ｒは独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯＲ１６、−ＣＯＯＲ１７、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＮＲ１６ＣＯＲ１６、−ＮＲ１６ＣＯＯＲ１６、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ４Ｒ５、フルオロ−Ｃ１−６アルキル、ジフルオロ−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール−Ｃ１−６アルキル、アリール−Ｃ２−６アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、アリールおよびチオ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フルオロ−Ｃ１−６アルキル、ジフルオロ−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール−Ｃ１−６アルキル、アリール−Ｃ２−６アルケニル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、アリールおよびチオ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択されるか，またはＲ１およびＲ２は共に、＝Ｏ基を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、フルオロ−Ｃ１−６アルキル、ジフルオロ−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール−Ｃ１−６アルキル、アリール−Ｃ２−６アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、アリールまたはチオ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｈｅｔは、１〜１３個の炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子からなる５〜１４個の原子の単環、二環または三環式の複素芳香族基であり、ここで環の窒素はＣ１−６アルキル基を有する４級の基またはＮ−オキシドを形成し得、ここでＨｅｔは炭素原子環メンバーによりＢに結合しており、そしてここでこのＨｅｔ基は、以下からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基、Ｗで置換される：Ｈ；Ｃ１−６アルキル；フルオロ−Ｃ１−６アルキル，ジフルオロ−Ｃ１−６アルキル；トリフルオロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルで置換されたヘテロシクロアルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｒ２１−アリール−Ｃ１−６アルキル；Ｒ２１−アリール−Ｃ２−６アルケニル；ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル；ヘテロアリール−Ｃ２−６アルケニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ジヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル；チオ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ２−６アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ４Ｒ５；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＣＯＯＲ１７；−ＣＯＲ１６；−ＯＳＯ２ＣＦ３；−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３；Ｃ１−６アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６；−ＯＣＨＲ６−フェニル，フェニキシ−Ｃ１−６アルキル；−ＮＨＣＯＲ１６；−ＮＨＳＯ２Ｒ１６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７；−ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；Ｃ１−６アルコキシ；以下で置換されるＣ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキル、アミノ、−ＯＨ、ＣＯＯＲ１７、−ＮＨＣＯＯＲ１７、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、アリール、１〜３個の置換基で置換されるアリール（該置換基は以下からなる群から独立して選択される：ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＯＲ１７）、隣接する炭素がメチレンジオキシ基を有する環を形成するアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５ならびにヘテロアリール；Ｒ２１−アリール；隣接する炭素がメチレンジオキシ基を有する環を形成するアリール；ヘテロアリール１〜４個の置換基で置換されるヘテロアリール（該置換基は以下からなる群から選択される：ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨＯおよびフェニル）；ならびに隣接する炭素原子がＣ３−５アルキレン基またはメチレンジオキシ基を有する環を形成するヘテロアリール；
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ４およびＲ５は共に、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２ＮＲ７−（ＣＨ２）２−でありそしてそれらが結合する窒素と共に環を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルからなる群から選択され；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、Ｒ１および−ＯＲ１からなる群から選択され（但し、必要に応じた二重結合が存在する場合、Ｒ１０は存在せず、そして環Ｑが芳香族である場合、Ｒ１０およびＲ１１は存在しない）；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンまたはハロ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ３−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲ６ＣＯ−、
【化４０】
2016114386.tif 000041
シスまたはトランス−（ＣＨ２）ｎ４−ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ−（ＣＨ２）ｎ５あるいは−（ＣＨ２）ｎ４−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここでｎ３は０〜５であり、ｎ４およびｎ５は独立して、０〜２であり、そしてＲ１２およびＲ１２ａは独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；二重点線が単結合を表す場合、Ｘは−Ｏ−または−ＮＲ６−であり、あるいはこの結合が存在しない場合、Ｘは−ＯＨまたは−ＮＨＲ２０であり；二重点線が単結合を表す場合、Ｙは＝Ｏ、＝Ｓ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，Ｃ１−６アルコキシ）であり、あるいはこの結合が存在しない場合、Ｙは＝Ｏ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，ＳＨ）または（Ｈ，Ｃ１−６アルコキシ）であり；
Ｒ１５は、二重点線が単結合を表す場合、存在せず、そしてこの結合が存在しない場合、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９または−ＯＲ１７であり；またはＹは
【化４１】
2016114386.tif 000042
であり、そしてＲ１５はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１６およびＲ１６ａは独立して、Ｃ１−６低級アルキル、フェニルまたはベンジルからなる群から選択され；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジルからなる群から選択され；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−ＳＯ２Ｒ６であり；
Ｒ２１は、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６および−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＮＲ２２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ１７）−または−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−であり、ここでＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する炭素と共に、３〜６個の炭素のスピロシクロアルキル基、または２〜５個の炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を含む３〜６員のスピロヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ１６または−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９である。］で表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
［８］に記載の化合物は、好ましくは、式（１１）：
【化４２】
2016114386.tif 000043
［式中、
結合
【化４３】
2016114386.tif 000044
は、単結合または二重結合を表し、
結合
【化４４】
2016114386.tif 000045
は、単結合を表すか、または結合が存在しないことを表し、
ｎは、０であり、
Ｑは
【化４５】
2016114386.tif 000046
であり、ここで、ｎ１およびｎ２は独立して、０〜２であり、但し、ｎ１及びｎ２の合計は２であり；または該結合
【化４６】
2016114386.tif 000047
が単結合である場合、Ｑはまた、融合Ｒ−置換フェニルもしくはフリルであり；
Ｒは独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯＲ１６、−ＣＯＯＲ１７、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＮＲ１６ＣＯＲ１６、−ＮＲ１６ＣＯＯＲ１６、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ４Ｒ５、フルオロ−Ｃ１−６アルキル、ジフルオロ−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール−Ｃ１−６アルキル、アリール−Ｃ２−６アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、アリールおよびチオ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フルオロ−Ｃ１−６アルキル、ジフルオロ−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール−Ｃ１−６アルキル、アリール−Ｃ２−６アルケニル、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、アリールおよびチオ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択されるか，またはＲ１およびＲ２は一緒になって、＝Ｏ基を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、フルオロ−Ｃ１−６アルキル、ジフルオロ−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール−Ｃ１−６アルキル、アリール−Ｃ２−６アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、アリールまたはチオ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｈｅｔは、ピリジル、キノリル、ピリミジル、チアゾリル、ピラジニル、インドリル、キノキサニリル、ピリダジニル、ベンゾオキサゾリル、フェナントロリニル、ベンゾキノリニル、ベンズイミダゾリルまたはベンズイソキノリニルであり、ここで環の窒素はＣ１−６アルキル基を有する４級の基またはＮ−オキシドを形成し得、ここでＨｅｔは炭素原子環メンバーによりＢに結合しており、そしてここで該Ｈｅｔ基は、以下からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基、Ｗで置換される：Ｈ；Ｃ１−６アルキル；フルオロ−Ｃ１−６アルキル，ジフルオロ−Ｃ１−６アルキル；トリフルオロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルで置換されたヘテロシクロアルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｒ２１−アリール−Ｃ１−６アルキル；Ｒ２１−アリール−Ｃ２−６アルケニル；ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル；ヘテロアリール−Ｃ２−６アルケニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ジヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル；チオ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ２−６アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ４Ｒ５；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＣＯＯＲ１７；−ＣＯＲ１６；−ＯＳＯ２ＣＦ３；−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３；Ｃ１−６アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６；−ＯＣＨＲ６−フェニル，フェニキシ−Ｃ１−６アルキル；−ＮＨＣＯＲ１６；−ＮＨＳＯ２Ｒ１６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７；−ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；Ｃ１−６アルコキシ；以下で置換されるＣ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキル、アミノ、−ＯＨ、ＣＯＯＲ１７、−ＮＨＣＯＯＲ１７、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、アリール、１〜３個の置換基で置換されるアリール（該置換基は以下からなる群から独立して選択される：ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＯＲ１７）、隣接する炭素がメチレンジオキシ基を有する環を形成するアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５ならびにヘテロアリール；Ｒ２１−アリール；隣接する炭素がメチレンジオキシ基を有する環を形成するアリール；ヘテロアリール；１〜４個の置換基で置換されるヘテロアリール（該置換基は以下からなる群から選択される：ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨＯおよびフェニル）；ならびに隣接する炭素原子がＣ３−５アルキレン基またはメチレンジオキシ基を有する環を形成するヘテロアリール；
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ４およびＲ５は共に、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２ＮＲ７−（ＣＨ２）２−であり、そしてそれらが結合する窒素と共に環を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルからなる群から選択され；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、Ｒ１および−ＯＲ１からなる群から選択され（但し、該結合
【化４７】
2016114386.tif 000048
が二重結合である場合、Ｒ１０は存在せず、そして環Ｑが芳香族である場合、Ｒ１０およびＲ１１は存在しない）；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンまたはハロ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ３−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＲ６−、−ＮＲ６ＣＯ−、シスまたはトランス−（ＣＨ２）ｎ４−ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ−（ＣＨ２）ｎ５−あるいは−（ＣＨ２）ｎ４−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここでｎ３は０〜５であり、ｎ４およびｎ５は独立して、０〜２であり、そしてＲ１２およびＲ１２ａは独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；
該結合
【化４８】
2016114386.tif 000049
が単結合を表す場合、Ｘは−Ｏ−または−ＮＲ６−であり、あるいは該結合が存在しない場合、Ｙは＝Ｏ、＝Ｓ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，Ｃ１−６アルコキシ）であり、あるいはこの結合が存在しない場合、Ｙは＝Ｏ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，ＳＨ）または（Ｈ，Ｃ１−６アルコキシ）であり；
Ｒ１５は、該結合
【化４９】
2016114386.tif 000050
が単結合を表す場合、存在せず、そして該結合が存在しない場合、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９または−ＯＲ１７であり；あるいは、Ｙは
【化５０】
2016114386.tif 000051
であり、そしてＲ１５はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１６およびＲ１６ａは独立して、Ｃ１−６低級アルキル、フェニルまたはベンジルからなる群から選択され；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジルからなる群から選択され；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−ＳＯ２Ｒ６であり；
Ｒ２１は、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ−（Ｃ１−６アルキルヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６および−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ１７）−または−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−であり、ここでＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する炭素と共に、３〜６個の炭素のスピロシクロアルキル基、または２〜５個の炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を含む３〜６員のスピロヘテロシクロアルキル基を形成する。］で表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００３１】
［９］ＷＯ０２／０６８４２５に記載の化合物、すなわち、式（１２）：
【化５１】
2016114386.tif 000052
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテルアリール、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換されるアリール、ヘテロアリールおよびＣ３−８シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびアリール−Ｃ１−８アルキルよりなる群から独立に選択されるか、あるいは、Ｃ１−８アルキルおよびＣ２−８アルケニルより成る群から独立に選択される場合は、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合される窒素と一緒になって、飽和もしくは部分的に飽和の４ないし６員ヘテロシクリル環を形成してもよく；
ｎは、０、１、２もしくは３から選択される整数であり；
Ｘは水素、−ＯＲ４、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４および−ＮＲ４Ｒ５よりなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５はＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびアリール−Ｃ１−８アルキルより成る群から独立に選択され；
Ｙは、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ａ１−ＮＨ２、−Ａ１−ＮＨＲ６、−Ａ１−ＮＲ６Ｒ７、−Ａ１−Ａ２−ＮＨ２、−Ａ１−Ａ２−ＮＨＲ６および−Ａ１−Ａ２−ＮＲ６Ｒ７よりなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７はＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびアリール−Ｃ１−８アルキルよりなる群から独立に選択され；ならびに
Ａ１およびＡ２は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される１ないし３個の置換基場合によっては置換される、アルギニン、ホモアルギニン、２，４−ジアミノ酪酸、リシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、ナフチルアラニン、シクロヘキシルアラニン、トリプトファンおよびチロシンよりなるＬ−アミノ酸残基群から独立に選択される］で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００３２】
［１０］ＵＳ８１９８２７２に記載の化合物、すなわち、式（１３）：
【化５２】
2016114386.tif 000053
［式中、
ＸはＣ−Ｒ１又はＮであり、
Ａは有機又は無機酸のアニオンであり、
Ｑ１は水素原子、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル又は−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルであり、ここでアルキル及びシクロアルキルはそれぞれ非置換であるか又は−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置き換えられていてもよく、
Ｑ２及びＱ３は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ３−６シクロアルキルであり、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置き換えられていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−４アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ０−４アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｃ０−４アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＦ５、−Ｓｉ［−Ｃ１−４アルキル］３、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ６−１４アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ３−６シクロアルキル若しくは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ４−１５Ｈｅｔ、ここでＨｅｔは非置換であるか若しくは−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、ここでアルキル、アルキレン及びシクロアルキルはそれぞれ非置換であるか又は−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ６−１４アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくはハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、−Ｃ４−１５Ｈｅｔ、ここでＨｅｔは非置換であるか若しくはハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルによって独立して、二若しくは三置換されており、ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
Ｒ１及びＲ２、Ｒ２及びＲ３、又はＲ３及びＲ４は、それらがそれぞれ結合している環原子と共に５〜８員環を形成し、ここで環は炭素原子のみからなるか又はそれらの原子の１、２若しくは３個は窒素、酸素若しくは硫黄原子によって置き換えられており、ここで環は非置換であるか又は−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、ここで形成された５〜８員環中、及びアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、
Ｒ１１及びＲ１２（Ｑ１にも適用すべき）はそれぞれ独立して水素原子、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ６−１４アリール、−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ４−１５Ｈｅｔ、−ＳＯ２ＣＨ３又は−ＳＯ２ＣＦ３であり、ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
“Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２”及び“Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２”断片中のＲ１１及びＲ１２は、窒素原子“Ｎ”又は“Ｎ−Ｃ（Ｏ）”基と共に、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの最大で２個のさらなるヘテロ原子を含み得る環式アミン、イミド又はラクタムを形成するよう形成される５〜８員環を表しており、ここで環は非置換であるか又は−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、ここで形成された５〜８員環中、及びアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２１、ハロゲン、−ＳＦ５、−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１、−Ｃ０−４アルキレン−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２、−Ｃ０−４アルキレン−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓｉ［−Ｃ１−４アルキル］３、−Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１４アリール又は−Ｃ４−１５Ｈｅｔであり、ここでアルキル、アルキレン及びシクロアルキルはそれぞれ非置換であるか又は−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ６−１４アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくはハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、−Ｃ４−１５Ｈｅｔ、ここでＨｅｔは非置換であるか若しくはハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、若しくは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
Ｒ５及びＲ６、Ｒ６及びＲ７、Ｒ７及びＲ８、又はＲ８及びＲ９は、それらがそれぞれ結合している環原子と共に５〜８員環を形成し、ここで環は炭素原子のみからなるか又はそれらの原子の１、２若しくは３個は窒素、酸素若しくは硫黄原子によって置き換えられており、ここで環は非置換であるか又は−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルによって独立して、若しくは三置換されており、ここで形成された５〜８員環中、及びアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立して水素原子、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ６−１４アリール、−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ４−１５Ｈｅｔ、−ＳＯ２ＣＨ３又は−ＳＯ２ＣＦ３であり、ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は“Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２”及び“Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２”断片中のＲ２１及びＲ２２は、窒素原子“Ｎ”又は“Ｎ−Ｃ（Ｏ）”基と共に、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの最大で２個のさらなるヘテロ原子を含み得る環式アミン、イミド又はラクタムを形成するよう形成される５〜８員環を表しており、ここで環は非置換であるか又は−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルによって独立してー若しくは二置換されており、ここで形成された５〜８員環中、及びアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置換されていてもよい］の化合物及び／又は式（１３）の化合物の任意の立体異性形態又は互変異性形態及び／又はそれらの形態の任意の比率の混合物、及び／又は式（１３）の化合物の生理学的に適合しうる塩。
［１０］に記載の化合物は、好ましくは、１−｛２−［３−アセチルアミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−アミノ−６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウムトリフルオロ酢酸塩、３−アミノ−１−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−６−トリフルオロメチル−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］−ピリジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−６−トリフルオロメチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−５−メチル−７−トリフルオロメチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−１−イウム、３−アミノ−５−クロロ］−｛２−［３−メチルアミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−１−イウム、３−アミノ−７−エトキシ−６−エトキシカルボニル）−｛２−［３−メチルアミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−７−エトキシ−６−エトキシカルボニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−７−エトキシ−６−メチルカルバモイル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン］−１−イウム、３−アミノ−６−クロロ−１−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−６−イソプロポキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−６−エトキシ−１−［２−（４−メトキシ−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−オキソエチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、１−｛２−［３−アセチルアミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−アミノ−６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−６−シクロペンチルオキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−６−シクロブチルオキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−６−フェノキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−６−ベンジルオキシ）−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ）−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−６−シクロヘキシルオキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−２−オキソエチル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−６−シクロプロピルメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−６−（１−エチルプロポキシ）−１−｛２−［３−メチルアミノ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−６−（１−エチルプロポキシ）−１−｛２−［３−メトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エトキシメチルフェニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジエトキシフェニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ビスシクロプロピルメトキシフェニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−プロポキシメチルフェニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エトキシフェニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−６−（１−エチルプロポキシ）−１−［２−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−オキソエチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シクロプロピルメトキシフェニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シクロブチルメトキシフェニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ベンジルオキシメチル−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−シクロヘキシルメトキシ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−６−ブトキシ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシメチルフェニル）−２−オキソエチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−６−ジエチルアミノ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−６−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−シクロヘキシルメトキシ−５−エトキシフェニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−６−（１−エチルプロポキシ）−１−［２−（３−イソプロピル−５−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−シクロヘキシルメトキシ−５−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−［１．２．４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−｛２−［３−（３．３−ジメチルブトキシ）−５−エトキシフェニル］−２−オキソエチル｝−６−（１−エチルプロポキシ）−［１．２．４］トリアゾロ［４．３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−６−イル）−２−オキソエチル］−６−エトキシ［１．２．４］トリアゾロ［４．３−ａ］ピリジン−１−イウム、３−アミノ−６−ジエチルアミノ−１−｛２−［３−メトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−オキソエチル）−［１．２．４］トリアゾロ［４．３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−６−モルホリン−４−イル−［１．２．４］トリアゾロ［４．３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（５−ブロモ−２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−
［１．２．４］トリアゾロ［４．３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−クロロ−４，５ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル］−６−（１−エチルプロポキシ）−［１．２．４］トリアゾロ［４．３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−オキソエチル）−−６−（１−エチルプロポキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４．３−ｂ］ピリダジン１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシフェニル）−２オキソエチル］−６−（２−メトキシエトキシ）−［１．２．４］トリアゾロ［４．３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシメチルフェニル）−２−オキソエチル］−６−（２−メトキシエトキシ）−［１．２．４］トリアゾロ［４．３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−２−オキソエチル］−６−クロロ−［１．２．４］トリアゾロ［４．３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−６−（１−エチルプロポキシ）−１−｛２−［３−モルホリン−４−イル−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−オキソエチル）−［１．２．４］トリアゾロ［４．３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−６−エチル−１−｛２−［３−メトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−オキソエチル）−［１．２．４］トリアゾロ［４．３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−６−エチル［１．２．４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−１−イウム、３−アミノ−６−クロロ−７−ジエチルカルバモイル−１−｛２−［３−メトキシ−５−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−［１，２．４］トリアゾロ［４．３−ｂ］ピリダジン−１−イウム又は３−アミノ−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリン−４−イルフェニル）−２−オキソエチル］−６−クロロ−７−ジエチルカルバモイル−［１，２，４］トリアゾロ［４．３−ｂ］ピリダジン−１−イウムの群から選ばれる化合物である。
［１１］ＵＳ７１８３２５２に記載の化合物、すなわち、式（１４）：
【化５３】
2016114386.tif 000054
［式中、
Ａ１及びＡ２は、それぞれ独立に、アラニン、β−アラニン、アルギニン、ホモアルギニン、シクロヘキシルアラニン、シトルリン、システイン（任意で、Ｃ１−４アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）、２，４−ジアミノ酪酸（任意で、アシル、Ｃ１−４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、２，３−ジアミノプロピオン酸（任意で、アシル、Ｃ１−４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、グルタミン、グリシン、インダニルグリシン、リシン（任意で、アシル、Ｃ１−４アルキル、アロイルもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、バリン、メチオニン、プロリン、セリン（任意で、Ｃ１−４アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）、ホモセリン（任意で、Ｃ１−４アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）、テトラヒドロイソキノリン−３−ＣＯＯＨ、スレオニン（任意で、Ｃ１−４アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）、オルニチン（任意で、アシル、Ｃ１−４アルキル、アロイルもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）からなる群から選択されるＤ−又はＬ−アミノ酸、ならびに、フェニルアラニン、ヘテロアリールアラニン、ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、チロシン、アリールグリシン、ヘテロアリールグリシン、アリール−β−アラニン及びヘテロアリール−β−アラニンからなる群から選択される無置換又は置換されていてもよい芳香族アミノ酸（ここで、芳香族アミノ酸の置換基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノ、アミジノ、グアニジノ、フッ素化されたＣ１−４アルキル、フッ素化されたＣ１−４アルコキシ，Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、アルキニル又はニトロである）；
Ｒ１は、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリール−Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、ヘテロアルキル−Ｃ１−８アルキルアミノ、ヘテロアルキル−Ｃ１−８アルキル−Ｎ−メチルアミノ、Ｃ１−８ジアルキルアミノ−Ｃ１−８アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルケニル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ３−８シクロアルキル）、ヘテロアルキル又は置換されたヘテロアルキル（ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、オキソ、アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノもしくはＣ１−８ジアルキルアミノから選択される）からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８アルケニル、Ｃ１−８アルキニル、アリール−Ｃ１−８アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、アリール、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル（ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルキルもしくはＣ１−４アルキルカルボニルから選択される、１もしくは２以上の置換基である）、ヘテロアルキル−Ｃ１−８アルキル、インダニル、アセトアミジノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ジアルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、無置換もしくは置換されたヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル（ここで、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル上の置換基は、独立に、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル又はアミノスルホニルから選択される１又は２以上の置換基である）からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びピロリジニルから選択される、無置換又は置換されたヘテロアルキル（ここで、置換基は、独立に、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル又はＣ１−８アルコキシカルボニルから選択される、１又は２以上の置換基である）を形成してもよく；
Ｒ５は、無置換又は置換されたアリール、無置換又は置換されたアリール−Ｃ１−８アルキル、無置換又は置換されたＣ３−８シクロアルキル又は無置換又は置換されたヘテロアリール（ここで、アリール、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル又はヘテロアリール上の置換基は、独立に、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、フッ素化されたＣ１−４アルキル、フッ素化されたＣ１−４アルコキシ又はＣ１−４アルキルスルホニルから選択される１又は２以上の置換基である）から選択され；
Ｒ６は、水素又はＣ１−８アルキルから選択され；
ｎは、１又は２から選択される整数であり；
ｐは、０又は１から選択される整数であり；
Ｘは、酸素又は硫黄であり；
ｍは、０、１、２又は３から選択される整数である］で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［１１］に記載の化合物は、好ましくは、式（１４）：
【化５４】
2016114386.tif 000055
［式中、
Ａ１及びＡ２は、それぞれ独立に、アラニン、β−アラニン、アルギニン、ホモアルギニン、シクロヘキシルアラニン、シトルリン、システイン（任意で、Ｃ１−４アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）、２，４−ジアミノブタン酸（任意で、アシル、Ｃ１−４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、２，３−ジアミノプロピオン酸（任意で、アシル、Ｃ１−４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、グルタミン、グリシン、インダニルグリシン、リシン（任意で、アシル、Ｃ１−４アルキル、アロイルもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、バリン、メチオニン、プロリン、セリン（任意で、Ｃ１−４アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）、ホモセリン（任意で、Ｃ１−４アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）、テトラヒドロイソキノリン−３−ＣＯＯＨ、スレオニン（任意で、Ｃ１−４アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）、オルニチン（任意で、アシル、Ｃ１−４アルキル、アロイルもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）からなる群から選択されるＬ−アミノ酸、ならびに、フェニルアラニン、ヘテロアリールアラニン、ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、チロシン、アリールグリシン、ヘテロアリールグリシン、アリール−β−アラニン及びヘテロアリール−β−アラニンからなる群から選択される無置換又は置換されていてもよい芳香族アミノ酸（ここで、芳香族アミノ酸の置換基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノ、アミジノ、グアニジノ、フッ素化されたＣ１−４アルキル、フッ素化されたＣ１−４アルコキシ，Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、アルキニル又はニトロである）；
Ｒ１は、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリール−Ｃ１−６アルキルアミノ、ヘテロアルキル−Ｃ１−６アルキルアミノ、ヘテロアルキル−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−メチルアミノ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ヘテロアルキル又は置換されたヘテロアルキル（ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、オキソ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノもしくはＣ１−６ジアルキルアミノから選択される）からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン及びフェニルから選択され；
Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、置換されたヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル（ここで、置換基は、Ｃ１−４アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−Ｃ１−６アルキル、インダニル、アセトアミジノ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル、置換されたアリール−Ｃ１−８アルキル（ここで、アリールアルキル上の置換基は、独立に、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル及びアミノスルホニルから選択される１〜５個の置換基である）；
Ｒ３及びＲ４は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニル及びピロリジニルから選択される、無置換又は置換されたヘテロアルキル（ここで、置換基は、独立に、Ｃ１−８アルキルから選択される、１又は２の置換基である）を形成してもよく；
Ｒ５は、無置換又は置換されたアリール、無置換又は置換されたアリール−Ｃ１−６アルキル、無置換又は置換されたＣ３−６シクロアルキル又は無置換又は置換されたヘテロアリール（ここで、アリール、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル又はヘテロアリール上の置換基は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、フッ素化されたＣ１−４アルキル、フッ素化されたＣ１−４アルコキシ又はＣ１−４アルキルスルホニルから選択される１〜３の置換基から選択される）から選択され；
Ｒ６は、水素であり；
ｎは、１又は２から選択される整数であり；
ｐは、１であり；
Ｘは、酸素であり；
ｍは、０、１、２又は３から選択される整数である］で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
［１１］に記載の化合物は、より好ましくは、式（１５）：
【化５５】
2016114386.tif 000056
で表される化合物、すなわち、（αＳ）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−アミノ−１−［［（フェニルメチル）−アミノ］カルボニル］プロピル］−α−［［［［［１−（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−３−（１−ピロリジニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］−３，４−ジフルオロベンゼンプロパンアミド（ＲＷＪ−５８２５９とも呼ばれる。）である。
［１２］ＵＳ７０４９２９７に記載の化合物、例えば、式（１６）：
【化５６】
2016114386.tif 000057
［式中、
Ａ１及びＡ２は、それぞれ独立に、アラニン、β−アラニン、アルギニン、ホモアルギニン、シクロヘキシルアラニン、シトルリン、システイン（任意で、Ｃ１−４アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）、２，４−ジアミノ酪酸（任意で、アシル、Ｃ１−４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、２，３−ジアミノプロピオン酸（任意で、アシル、Ｃ１−４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、グルタミン、グリシン、インダニルグリシン、リシン（任意で、アシル、Ｃ１−４アルキル、アロイルもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、バリン、メチオニン、プロリン、セリン（任意で、Ｃ１−４アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）、ホモセリン（任意で、Ｃ１−４アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）、テトラヒドロイソキノリン−３−ＣＯＯＨ、スレオニン（任意で、Ｃ１−４アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）、オルニチン（任意で、アシル、Ｃ１−４アルキル、アロイルもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）からなる群から選択されるＤ−又はＬ−アミノ酸、ならびに、フェニルアラニン、ヘテロアリールアラニン、ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、チロシン、アリールグリシン、ヘテロアリールグリシン、アリール−β−アラニン及びヘテロアリール−β−アラニンからなる群から選択される無置換又は置換されていてもよい芳香族アミノ酸（ここで、芳香族アミノ酸の置換基は、独立に、１又は２以上の、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノ、アミジノ、グアニジノ、フッ素化されたＣ１−４アルキル、フッ素化されたＣ１−４アルコキシ，Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、アルキニル又はニトロから選択される）；
Ｒ１は、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリール−Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、ヘテロアルキル−Ｃ１−８アルキルアミノ、ヘテロアルキル−Ｃ１−８アルキル−Ｎ−メチルアミノ、Ｃ１−８ジアルキルアミノ−Ｃ１−８アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルケニル）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ３−８シクロアルキル）、ヘテロアルキル又は置換されたヘテロアルキル（ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、オキソ、アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノもしくはＣ１−８ジアルキルアミノから選択される）からなる群から選択され；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、アリール、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル（ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルキルもしくはＣ１−４アルキルカルボニルから選択される、１もしくは２以上の置換基である）、ヘテロアルキル−Ｃ１−８アルキル、インダニル、アセトアミジノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ジアルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、無置換もしくは置換されたヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル（ここで、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル上の置換基は、独立に、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル又はアミノスルホニルから選択される１又は２以上の置換基である）からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びピロリジニルから選択される、無置換又は置換されたヘテロアルキル（ここで、置換基は、独立に、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル又はＣ１−８アルコキシカルボニルから選択される、１又は２以上の置換基である）を形成してもよく；
Ｒ４は、無置換又は置換されたアリール、無置換又は置換されたアリール−Ｃ１−６アルキル、無置換又は置換されたＣ３−８シクロアルキル又は無置換又は置換されたヘテロアリール（ここで、アリール、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル又はヘテロアリール上の置換基は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、フッ素化されたＣ１−４アルキル、フッ素化されたＣ１−４アルコキシ又はＣ１−４アルキルスルホニルから選択される１又は２以上の置換基から選択される）から選択され；
Ｒ５は、水素又はＣ１−８アルキルから選択され（好ましくは、水素であり）；
Ｘは、酸素又は硫黄であり（好ましくは、酸素であり）；
ｎは、１又は２から選択される整数であり；
ｐは、０又は１から選択される整数であり；
ｍは、０、１、２又は３から選択される整数である］で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［１２］に記載の化合物は、好ましくは、式（１６）：
【化５７】
2016114386.tif 000058
［式中、
Ａ１は、アラニン、アルギニン、シクロヘキシルアラニン、グリシン、プロリン、テトラヒドロイソキノリン−３−ＣＯＯＨからなる群から選択されるＬ−アミノ酸、ならびに、フェニルアラニン、ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｏ−メチルチロシンからなる群から選択される無置換又は置換されていてもよい芳香族アミノ酸（ここで、芳香族アミノ酸の置換基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノ、アミジノ、グアニジノ、フッ素化されたＣ１−４アルキル、フッ素化されたＣ１−４アルコキシ，Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、アルキニル及びニトロからなる群から選択される１〜５の置換基（好ましくは、１〜３の置換基）である）；
Ａ２は、それぞれ独立に、アラニン、β−アラニン、アルギニン、シトルリン、システイン（任意で、Ｃ１−４アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）、２，４−ジアミノブタン酸（任意で、アシル、Ｃ１−４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、２，３−ジアミノプロピオン酸（任意で、アシル、Ｃ１−４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、グルタミン、グリシン、リシン（任意で、アシル、Ｃ１−４アルキル、アロイルもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、バリン、メチオニン、プロリン、セリン（任意で、Ｃ１−４アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）、ホモセリン（任意で、Ｃ１−４アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）、スレオニン（任意で、Ｃ１−４アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）、オルニチン（任意で、アシル、Ｃ１−４アルキル、アロイルもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）からなる群から選択されるＬ−アミノ酸、ならびに、フェニルアラニン、ヘテロアリールアラニン及びヒスチジンからなる群から選択される無置換又は置換されていてもよい芳香族アミノ酸（ここで、芳香族アミノ酸の置換基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノ、アミジノ、グアニジノ、フッ素化されたＣ１−４アルキル、フッ素化されたＣ１−４アルコキシ，Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、アルキニル又はニトロからなる群から選択される１〜５の置換基（好ましくは、１〜３の置換基）である）；
Ｒ１は、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリール−Ｃ１−６アルキルアミノ、ヘテロアルキル−Ｃ１−６アルキルアミノ、ヘテロアルキル−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−メチルアミノ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ヘテロアルキル又は置換されたヘテロアルキル（ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、オキソ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノもしくはＣ１−６ジアルキルアミノから選択される）からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素又はＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、置換されたヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル（ここで、置換基は、Ｃ１−４アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−Ｃ１−６アルキル、インダニル、アセトアミジノ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル及び置換されたアリール−Ｃ１−８アルキル（ここで、アリールアルキル上の置換基は、独立に、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル及びアミノスルホニルから選択される１〜５個の置換基である）からなる群から選択され；
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニル及びピロリジニルから選択される、無置換又は置換されたヘテロアルキル（ここで、置換基は、独立に、Ｃ１−６アルキルから選択される、１又は２の置換基である）を形成してもよく；
Ｒ４は、無置換又は置換されたアリール、無置換又は置換されたアリール−Ｃ１−６アルキル、無置換又は置換されたＣ３−６シクロアルキル又は無置換又は置換されたヘテロアリール（ここで、アリール、アリール−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル又はヘテロアリール上の置換基は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、フッ素化されたＣ１−４アルキル、フッ素化されたＣ１−４アルコキシ又はＣ１−４アルキルスルホニルから選択される１又は２以上の置換基から選択される）から選択され；
Ｒ５は、水素又はＣ１−８アルキル（好ましくは、水素）であり、
Ｘは、酸素又は硫黄（好ましくは、酸素）であり；
ｍは、０、１、２又は３から選択される整数であり（好ましくは、１であり）；
ｎは、１又は２の整数であり（好ましくは、１であり）；
ｐは、０又は１の整数である（好ましくは、１である）］で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
［１２］に記載の化合物は、より好ましくは、式（１７）：
【化５８】
2016114386.tif 000059
で表される化合物、すなわち、（αＳ）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−アミノ−１−［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］プロピル］−α−［［［［１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−３−（１−ピロリジニルメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ］カルボニル］アミノ］−３，４−ジフルオロ−ベンゼンプロパンアミド（ＲＷＪ−５６１１０とも呼ばれる。）である。
［１３］Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８，Ｖｏｌ８，１６４９−１６５４に記載の化合物、すなわち、式（１８）：
【化５９】
2016114386.tif 000060
で表される化合物。
【００３３】
ＰＡＲ１受容体アンタゴニストは、１種単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。ＰＡＲ１受容体アンタゴニストは、同位体元素で置換されたものであってもよい。
【００３４】
シグナル伝達の阻害剤は、ＰＡＲ１受容体の細胞内領域でシグナル伝達に関わるタンパクを阻害できれば、抗体、核酸、ペプチド、糖又は糖タンパクであってもよく、分子量２０００以下の低分子化合物であってもよい。抗体は、モノクローナル抗体であってもよく、ポリクローナル抗体であってもよい。ＰＡＲ１受容体の細胞内領域でシグナル伝達に関わるタンパクとしては、例えば、Ｇｉタンパク、Ｇ１２／１３等のＧタンパクを挙げることができる。シグナル伝達の阻害剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３５】
シグナル伝達の阻害剤としては、例えば、ペプデューシン（ｐｅｐｄｕｃｉｎ）が挙げられる。ペプデューシンは、一般的に、ＧタンパクがＰＡＲ１受容体の細胞内領域と相互作用する部位に結合しうるペプチドと脂溶性基とが結合した化学構造を有する。当該ペプチドがＧタンパクと相互作用し、当該脂溶性基は細胞膜を構成するリン脂質と相互作用することによって、ＰＡＲ１受容体からＧタンパクへのシグナル伝達を阻害しうる。ＰＡＲ１受容体に対して有効なペプデューシンとしては、ＷＯ２０１３／１７３６７６に記載の化合物が挙げられ、好ましくは、式（１９）：
【化６０】
2016114386.tif 000061
で表される化合物（パルミテート−ＫＫＳＲＡＬＦ−ＮＨ２又はＰＺ−１２８とも呼ばれる）である。
【００３６】
ＰＡＲ１遺伝子発現の阻害剤は、ＰＡＲ１受容体のｍＲＮＡレベル又はタンパク質レベルでの発現を阻害できれば、抗体、核酸、ペプチド、糖又は糖タンパクであってもよく、分子量２０００以下の低分子化合物であってもよい。抗体は、モノクローナル抗体であってもよく、ポリクローナル抗体であってもよい。
【００３７】
ＰＡＲ１遺伝子発現の阻害剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３８】
本実施形態に係る進行型免疫性脱髄疾患治療剤における上記有効成分（ＰＡＲ１受容体から始まるシグナル伝達を抑制又は阻害する物質）の含有量は、特に制限されるものではなく、例えば、進行型免疫性脱髄疾患治療剤全量を基準として、０．００１〜１００質量％であってよい。
【００３９】
進行型免疫性脱髄疾患治療剤は、上記有効成分のみで構成されていてもよく、また上記有効成分以外に、多発性硬化症治療において使用されうる他の薬剤、製剤技術分野において常用される賦形剤、緩衝剤、安定化剤、抗酸化剤、結合剤、崩壊剤、充填剤、乳化剤及び流動添加調節剤等の添加剤を含有していてもよい。また、上記他の薬剤は、ＰＡＲ１受容体から始まるシグナル伝達の抑制又は阻害とは、異なるメカニズムで治療効果を発揮するものであることが好ましい。
【００４０】
他の薬剤としては、電位依存性ナトリウムチャネル阻害剤（例えば、ラモトリジン（Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ））、カリウムチャネルブロッカー（例えば、ファムプリジン（Ｆａｍｐｒｉｄｉｎｅ））、電位依存性カルシウムチャネル抑制剤（例えば、ガバペンチン（Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ））、ＢＡＦ３１２（Ｓｉｐｏｎｉｍｏｄ）、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤（例えば、シンバスタチン（Ｓｉｍｂａｓｔａｔｉｎ）等のスタチン）、Ｓ１Ｐ受容体アンタゴニスト（例えば、フィンゴリモド（Ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ、ＦＴＹ７２０）、ｃ−ｋｉｔ受容体阻害剤（例えば、マシチニブ（Ｍａｓｉｔｉｎｉｂ））、ＭＩＳ４１６、トエルナ（Ｔｏｅｌｕｎａ）、カリウム保持性利尿薬（例えば、アミロリド（Ａｍｉｌｏｒｉｄｅ））、リルゾール（Ｒｉｌｕｚｏｌｅ）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、イブジラスト（Ｉｂｕｄｉｌａｓｔ、ＭＮ−１６６））、シクロフォスフォアミド、ステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ミトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ））、ＥＬＮＤ００２、ＭＤ１００３、リタリン（Ｒｉｔａｌｉｎ）、フマル酸クエチアピン（Ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ  ｆｕｍａｒａｔｅ）、ＮＭＤＡ受容体阻害剤（例えば、メマンチン（Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ））、タクロリムス（Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、テリフルノミド（Ｔｅｒｉｆｌｕｎｏｍｉｄｅ、ＨＭＲ１７２６）、ＢＨＴ−３００９−０１、サンフェノンＥＧＣＧ（サンフェノンエピガロカテキンガレート）、ＣＳ−０７７７、グラチラマー酢酸塩（Ｃｏｐｏｘｏｎｅ（登録商標））、ＯＮＯ−４６４１、プリン代謝拮抗剤（例えば、クラドリビン（Ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ））、リポ酸、イノシン、カンナビス、ナビキシモルス（Ｎａｂｉｘｉｍｏｌｓ、Ｓａｔｉｖｅｘ（登録商標））、エリスロポイエチン、インターフェロンβ−１ｂ、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、エストリオール、合成ミエリン塩基性タンパク部分ペプチド（例えば、ジルコチド（Ｄｉｒｕｃｏｔｉｄｅ、ＭＢＰ８２９８））、モノクローナル抗ヒトＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ））、ヒト化モノクローナル抗α４インテグリン抗体（例えば、ナタリツマブ（Ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ、ＢＧ００００２））、モノクロ−ナル抗ＣＤ２５抗体（例えば、ダクリツマブ（Ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ））、ヒト化モノクローナル抗ＩＬ−１２抗体、モノクローナル抗ＩＬ−１２／２３抗体（例えば、ＡＢＴ−８７４（Ｂｒｉａｋｉｎｕｍａｂ））、ヒト化モノクローナルＮｏｇｏ−Ａ抗体（例えば、Ｏｚａｎｅｚｕｍａｂ、ＧＳＫ１２２３２４９）等が挙げられる。
【００４１】
本実施形態に係る進行型免疫性脱髄疾患治療剤の剤形は、例えば、散剤、丸剤、顆粒剤、錠剤、シロップ剤、トローチ剤、カプセル剤、注射剤等のいずれの剤形であってもよい。剤形が注射剤である場合には、例えば、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、腹腔内注射のいずれであってもよい。
【００４２】
本実施形態に係る進行型免疫性脱髄疾患治療剤は、経口投与されてもよく、非経口投与されてもよい。具体的な投与量の一例として、例えば、ヒト成人男子（体重６０ｋｇ）に投与する場合、一日当たりの進行型免疫性脱髄疾患治療剤の投与量は、通常、有効成分量換算で、０．０００１μｇ〜１００００ｍｇ／日／人である。
【００４３】
本実施形態は、それを必要とするヒト対象にＰＡＲ１受容体から始まるシグナル伝達を抑制又は阻害する物質を投与するステップを含む、進行型免疫性脱髄疾患の治療方法、又は病態の進行抑制方法ということもできる。
【実施例】
【００４４】
以下、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明する。ただし、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。【００４５】
１．ＮＲ４Ａ２ｃＫＯマウスの後期ＥＡＥ病態
（１）動物
使用したマウスはすべて６〜８週齢で、特定病原体不在条件下で飼育した。ｌｏｘｐ配列でＮＲ４Ａ２遺伝子を挟んだターゲッティングベクターを用いて、ＮＲ４Ａ２ｆｌ／ｆｌマウスを樹立した。すなわち、ｌｏｘｐ配列に挟まれたＮＲ４Ａ２導入遺伝子をＣ５７ＢＬ／６胚性幹細胞にマイクロインジェクションにより導入した。樹立系統をＣ５７ＢＬ／６  ＦＬＰｅマウス（理研バイオリソースセンター）と交雑させてネオマイシンカセットを除去した系統同士を交配して、ホモ接合ＮＲ４Ａ２ｆｌ／ｆｌ  Ｃ５７ＢＬ／６マウスを作製した。得られたマウスをＣ５７ＢＬ／６  ＣＤ４−Ｃｒｅマウス（タコニック社）と交配させることにより、ＣＤ４特異的ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ  Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｃ５７ＢＬ／６  Ｃｒｅ−ＣＤ４／ＮＲ４Ａ２ｆｌ＼ｆｌマウス）を樹立した。また、得られたマウスをＳＪＬ／Ｊマウス（雌、日本チャールズ・リバー株式会社）と１０代に渡って交配させる（戻し交配）ことにより、ＮＲ４Ａ２ｆｌ／ｆｌ  ＳＪＬマウス、及びＣＤ４特異的ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ  ＳＪＬマウス（ＳＪＬ／Ｊ  Ｃｒｅ−ＣＤ４／ＮＲ４Ａ２ｆｌ＼ｆｌマウス）を樹立した。【００４６】
ジャクソン研究所から購入したＥｏｍｅｓｆｌ／ｆｌマウスをＣ５７ＢＬ／６  ＣＤ４−Ｃｒｅマウスと交配させて、Ｃｒｅ−ＣＤ４  Ｅｏｍｅｓｆｌ／ｆｌ  Ｃ５７ＢＬ／６マウスを得た。さらに、Ｅｏｍｅｓｆｌ／ｆｌマウスをＣｒｅ−ＣＤ４／ＮＲ４Ａ２ｆｌ／ｆｌ  Ｃ５７ＢＬ／６マウスと交配させて、Ｃｒｅ−ＣＤ４／ＮＲ４Ａ２ｆｌ／ｆｌＥｏｍｅｓｆｌ／ｆｌ  Ｃ５７ＢＬ／６マウスを得た。【００４７】
（２）ＥＡＥ誘導（単相型ＥＡＥ）
１００μｇのＭＯＧ３５−５５残基に相当するペプチド（東レリサーチセンター，日本，東京にて合成、以下、「ＭＯＧペプチド」ともいう。）と１ｍｇの結核菌Ｈ３７Ｒａ死菌（Ｄｉｆｃｏ，米国，カンザス州）を完全フロイントアジュバントで乳化したものを等量混和し、ホモジナイザーを用いて乳化させ、ＭＯＧエマルジョンを調製した。得られたＭＯＧエマルジョンを、ＣＤ４特異的ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ  Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｃｒｅ−ＣＤ４／ＮＲ４Ａ２ｆｌ／ｆｌ  Ｃ５７ＢＬ／６マウス、ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）及び対照としてＮＲ４Ａ２ｆｌ／ｆｌ  Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ）の背部皮下に１〜２か所注射し、免疫を付与した。さらに、免疫付与後０日目と２日目に、１匹あたり、２００ｎｇの百日咳毒素（Ｌｉｓｔ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，米国）のＰＢＳ溶液２００μＬを、マウスの腹腔内に注射した。注射した後、以下に示すＥＡＥ評価基準にしたがい、マウスのＥＡＥ病態を毎日、評価した。
＜ＥＡＥ評価基準＞
０：臨床徴候なし
１：尾の部分的麻痺
２：弛緩した尾
３：後肢の部分的麻痺
４：全後肢の麻痺
５：後肢及び前肢の麻痺【００４８】
結果を図１に示す。図１に示すように、ＮＲ４Ａ２欠損マウス（ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）では、対照マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ）で観察されたＥＡＥ発症期、ピーク期及び慢性期（ＥＡＥ誘導後約９〜２８日後）におけるＥＡＥ病態が抑制されていた。一方、ＮＲ４Ａ２欠損マウスでは、ＥＡＥ誘導後２８日以降に新たな病態（後期ＥＡＥ病態）が出現した。【００４９】
（３）中枢神経系へのＴ細胞の浸潤
上記１．（２）と同様に単相型ＥＡＥを誘導したＮＲ４Ａ２欠損マウス（ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）及び対照マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ）の脳及び脊髄を採取し、ＣＮＳへ浸潤したＴ細胞の数をフローサイトメーターを用いて測定した。具体的には、組織を小さい破片に切断した後、３７℃で４０分間、１．４ｍｇ／ｍＬのコラゲナーゼＨ及び１００μｇ／ｍＬのＤＮａｓｅＩ（Ｒｏｃｈｅ社製）を含有したＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）において更に分解した。得られた組織のホモジネートを７０μｍ細胞濾過器（ＧＥヘルスケアサイエンス社製）に通し、不連続パーコール密度勾配遠心分離法（３７％／８０％）を用いて、白血球細胞を濃縮した。ＣＮＳへ浸潤したＴ細胞の数をＦＡＣＳ  ＡＲＩＡ  ＩＩ（ＢＤ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）で測定した。その際、Ｔ細胞の検出には抗ＣＤ３抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）を用いた。【００５０】
結果を図２に示す。健常状態のＣＮＳにはＴ細胞は検出されないが、図２に示すように、後期ＥＡＥ病態時では、ＣＮＳへのＴ細胞の浸潤が認められた。【００５１】
（４）後期ＥＡＥ病態とＩＬ−１７産生
上記１．（２）と同様に単相型ＥＡＥを誘導したＮＲ４Ａ２欠損マウス（ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）及び対照マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ）から脳及び脊髄を採取し、フローサイトメーターを用いてＣＤ４＋Ｔ細胞を分離した。具体的には、上記１．（３）と同様に組織から白血球細胞を濃縮した。次いで、ＣＮＳへ浸潤したＣＤ４＋Ｔ細胞をＦＡＣＳ  ＡＲＩＡ  ＩＩ（ＢＤ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）を用いたＦＡＣＳソートで分離した。分離の際に使用した抗体は、抗ＣＤ３抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）、及び抗ＣＤ４抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）である。得られたＴ細胞を、ＭＯＧペプチドで刺激し、培養上清中におけるＩＬ−１７含有量を、ＦｌｏｗＣｙｔｏｍｉｘサイトメトリックビーズアレイ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製）及びＢｉｏ−Ｐｌｅｘサスペンジョンアレイシステム（バイオラッド社）を用いて測定した。得られたＩＬ−１７量をＣＮＳ浸潤Ｔ細胞の数で除し、ＣＮＳ浸潤Ｔ細胞あたりのＩＬ−１７産生量を算出した。【００５２】
結果を図３に示す。ＮＲ４Ａ２が関わるＥＡＥ病態にＩＬ−１７を産生するＴｈ１７細胞の関与が示唆されている。対照マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ）のＤａｙ１８における高いＩＬ−１７産生量はこれを反映していると考えられる。一方、後期ＥＡＥ病態（Ｄａｙ２８）では、ＥＡＥ病態を説明し得るＩＬ−１７産生量は観察されなかった。【００５３】
以上の結果から、ＮＲ４Ａ２欠損マウスではＴｈ１７細胞応答が抑制されていること、ＮＲ４Ａ２欠損マウスの単相型ＥＡＥは、初期病態が抑制される一方で後期に新たな病態（後期ＥＡＥ病態）が出現すること、後期ＥＡＥ病態でも中枢神経系へのＴ細胞の浸潤が認められるが、Ｔｈ１７細胞応答は生じていないこと、単相型ＥＡＥ病態は、ＮＲ４Ａ２依存性が異なる二つの病態（初期病態と後期病態）からなることが明らかとなった。【００５４】
（５）ＣＮＳ浸潤ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＥｏｍｅｓ遺伝子の発現
上記１．（２）と同様にして単相型ＥＡＥを誘導したＮＲ４Ａ２欠損マウス（ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）及び対照マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ）から、誘導１５日後（対照のみ）及び誘導２８日後（後期ＥＡＥ病態に相当）に脳及び脊髄を採取し、上記１．（４）と同様にＣＮＳへ浸潤したＣＤ４＋Ｔ細胞を分離した。ＲＮｅａｓｙミニキット又はＦａｓｔＬａｎｅキット（Ｑｉａｇｅｎ社製）を使用して、得られたＣＤ４＋Ｔ細胞から総ＲＮＡを抽出した。得られた総ＲＮＡから、ファーストストランドｃＤＮＡ合成キット（タカラ社製）を用いて、ｃＤＮＡを合成した。ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ装置で、Ｌｉｇｈｔ  Ｃｙｃｌｅｒ−ＦａｓｔＳｔａｒｔ  ＤＮＡマスターＳＹＢＲグリーンＩキット（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）を用いた条件で、又はＡＢＩ  ７３００リアルタイムＰＣＲ装置で、Ｐｏｗｅｒ  ＳＹＢＲグリーンマスターミックス（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）を用いた条件で、市販のプライマー（ＱｕａｎｔｉＴｅｃｔ  Ｐｒｉｍｅｒ  Ａｓｓａｙ，ＱＴ０１０７４３３２，Ｑｉａｇｅｎ社製）を使用して定量リアルタイムＰＣＲを行った。Ｅｏｍｅｓ遺伝子発現量は、ＧＡＰＤＨハウスキーピング遺伝子の発現量に基づいて補正した。【００５５】
結果を図４に示す。図４に示すように、後期ＥＡＥ病態（Ｄａｙ２８）では、対照マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ）及びＮＲ４Ａ２欠損マウス（ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）ともに、対照マウスのＤａｙ１５と比較して、ＣＮＳへ浸潤したＣＤ４＋Ｔ細胞のＥｏｍｅｓ遺伝子（ｍＲＮＡ）の発現が亢進していた。なお、Ｅｏｍｅｓ＋ＣＤ４＋Ｔ細胞ではＩＬ−１７発現は観察されなかった（データ示さず）。したがって、Ｅｏｍｅｓ＋ＣＤ４＋Ｔ細胞とＴｈ１７細胞は、異なるサブセットであると考えられる。【００５６】
（６）ＮＲ４Ａ２／Ｅｏｍｅｓ欠損マウスのＥＡＥ病態
上記１．（２）と同様にして、Ｅｏｍｅｓｆｌ／ｆｌマウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｅｏｍｅｓｆｌ／ｆｌ）、Ｃｒｅ−ＣＤ４  Ｅｏｍｅｓｆｌ／ｆｌ  Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｃｒｅ−ＣＤ４  ｅｏｍｅｓｆｌ／ｆｌ）、ＮＲ４Ａ２ｆｌ／ｆｌＥｏｍｅｓｆｌ／ｆｌ  Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、ＣＤ４特異的ＮＲ４Ａ２ｃＫＯマウス（ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）及びＣｒｅ−ＣＤ４／ＮＲ４Ａ２ｆｌ／ｆｌＥｏｍｅｓｆｌ／ｆｌ  Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｅｏｍｅｓ／ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）に単相型ＥＡＥを誘導した。その後、上記ＥＡＥ評価基準にしたがい、マウスのＥＡＥ病態を毎日、評価した。【００５７】
結果を図５及び６に示す。図５に示すように、ＣＤ４遺伝子のプロモーター下にｃｒｅ遺伝子を導入し、かつｅｏｍｅｓ遺伝子をｌｏｘＰ遺伝子で挟んだＥｏｍｅｓ欠損マウス（Ｃｒｅ−ＣＤ４  ｅｏｍｅｓｆｌ／ｆｌ）は、ｅｏｍｅｓ遺伝子をｌｏｘＰ遺伝子で挟んだ対照マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｅｏｍｅｓｆｌ／ｆｌ）に比べて、ＥＡＥスコアが若干改善した。また、ＮＲ４Ａ２欠損マウス（ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）では、後期ＥＡＥ病態においてＥＡＥスコアが上昇したのに対し、ＮＲ４Ａ２／Ｅｏｍｅｓ欠損マウス（Ｅｏｍｅｓ／ＮＲ４Ａ２  ｃＫＯ）では後期ＥＡＥスコアが上昇せず、後期ＥＡＥ病態を発症しなかった。【００５８】
（７）Ｅｏｍｅｓ＋ＣＤ４＋Ｔ細胞における細胞障害因子の発現
上記１．（２）と同様に単相型ＥＡＥを誘導し、後期ＥＡＥ病態を発症した対照マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ）及びＮＲ４Ａ２欠損マウス（ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）の中枢神経系から分離した単核球を、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ４抗体、及び抗ＣＤ２７抗体で染色し、ＣＤ４＋ＣＤ２７＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋ＣＤ２７−Ｔ細胞とＣＤ４−Ｔ細胞をＦＡＣＳ  ＡＲＩＡ  ＩＩ（ＢＤ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）を用いたＦＡＣＳソートで分離した。分離の際に使用した抗体は、抗ＣＤ３抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）、抗ＣＤ４抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）、および抗ＣＤ２７抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製）である。得られた細胞からＲＮＡを抽出し、パーフォリン１とグランザイムＢの発現量をＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ装置で、Ｌｉｇｈｔ  Ｃｙｃｌｅｒ−ＦａｓｔＳｔａｒｔ  ＤＮＡマスターＳＹＢＲグリーンＩキット（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）を用いた条件で、又はＡＢＩ  ７３００リアルタイムＰＣＲ装置で、Ｐｏｗｅｒ  ＳＹＢＲグリーンマスターミックス（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）を用いた条件で、市販のプライマー（ＱｕａｎｔｉＴｅｃｔ  Ｐｒｉｍｅｒ  Ａｓｓａｙ，ＱＴ００２８２００２（パーフォリン），ＱＴ００１１４５９０（グランザイムＢ），いずれもＱｉａｇｅｎ社製）を使用して定量リアルタイムＰＣＲを行った。また、Ｅｏｍｅｓ発現ＣＤ４＋Ｔ細胞に抗ＣＤ３抗体で刺激した場合と刺激しなかった場合において、Ｅｏｍｅｓ遺伝子及びＣＤ１０７ａの細胞表面発現をフローサイトメーターを用いて解析した。解析の際に使用した抗体は、抗Ｅｏｍｅｓ抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製）、抗ＣＤ１０７ａ抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）である。【００５９】
結果を図７〜図９に示す。図７及び図８に示すように、ＮＲ４Ａ２欠損マウス由来のＣＤ４＋ＣＤ２７＋Ｔ細胞では、ＣＤ４＋ＣＤ２７−Ｔ細胞と比較して、パーフォリン１の発現量には大きな差を認めなかったが、グランザイムＢの発現量が増加していた。また、図９に示すように、Ｅｏｍｅｓ＋ＣＤ４＋Ｔ細胞を抗ＣＤ３抗体で刺激することにより、ＣＤ１０７ａの発現量が上昇した。すなわち、Ｅｏｍｅｓ＋ＣＤ４＋Ｔ細胞は、抗ＣＤ３抗体による刺激を受けると脱顆粒するものと考えられる。【００６０】
（８）ヒト末梢血中のＥｏｍｅｓ＋ＣＤ４＋Ｔ細胞頻度
健康成人のボランティア（ｎ＝１４）、ＲＲ−ＭＳ患者（ｎ＝１５）及びＳＰ−ＭＳ患者（ｎ＝１２）から、ヘパリン処理済チューブを用いて末梢血を採取し、得られた末梢血をフィコール勾配（ＧＥヘルスケア）に沈殿させ、約９００ｇで３０分間、遠心分離することによってＰＢＭＣを分離した。得られたＰＢＭＣを、製造者の取扱説明にしたがって、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｆｏｘｐ３染色キットを用いて表面染色及び固定／細胞内染色した。ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＰＢＭＣにおけるＥｏｍｅｓ、ＣＤ１１ａ及びＣＤ２７の発現量を、フローサイトメーターを用いて解析した。解析の際に使用した抗体は、抗ＣＤ３抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）、抗ＣＤ４抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）、抗ＣＤ１１ａ抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）、抗ＣＤ２７抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製）、及び抗Ｅｏｍｅｓ抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製）である。【００６１】
結果を図１０及び図１１に示す。図１０は、ＣＤ３＋ＰＢＭＣにおけるＣＤ４及びＥｏｍｅｓ発現を示すサイトグラム、ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＰＢＭＣにおけるＣＤ１１ａ及びＥｏｍｅｓ発現を示すサイトグラム、並びにＣＤ３＋ＣＤ４＋ＰＢＭＣにおけるＣＤ２７及びＥｏｍｅｓ発現を示すサイトグラムである。図１１は、ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＰＢＭＣに占めるＥｏｍｅｓ＋細胞の割合を健康成人ボランティア、ＲＲ−ＭＳ患者及びＳＰ−ＭＳ患者についてプロットしたものである。図１０及び図１１に示すように、ＳＰ−ＭＳ患者において、Ｅｏｍｅｓ＋ＣＤ４＋Ｔ細胞が選択的に亢進していた。【００６２】
（９）ＳＰ−ＭＳ患者由来のＥｏｍｅｓ＋ＣＤ４＋Ｔ細胞の細胞傷害性
上記１．（８）と同様にして得られたＳＰ−ＭＳ患者由来のＣＤ３＋ＣＤ４＋ＰＢＭＣに、抗ＣＤ３抗体で刺激を与えた後、ＣＤ１０７ａ、ＩＦＮ−γ、グランザイムＢ及びパーフォリン１の発現量を、フローサイトメーターを用いて解析した。解析の際に使用した抗体は、抗ＣＤ１０７ａ抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）、抗ＩＦＮ−γ抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）、抗グランザイムＢ抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）、抗パーフォリン１抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）である。なお、ＣＤ１０７ａについては、抗１０７ａ抗体蛍光色素標識抗体の存在下で抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８抗体（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ又はｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅから入手した）で刺激して行った。【００６３】
結果を図１２に示す。図１２に示すように、ＳＰ−ＭＳ患者由来のＣＤ３＋ＣＤ４＋ＰＢＭＣは、細胞傷害因子（ＩＦＮ−γ、パーフォリン１、グランザイムＢ）を高発現しており、抗ＣＤ３抗体で刺激されると、ＣＤ１０７ａの発現量が増加した。したがって、Ｅｏｍｅｓ＋ＣＤ４＋Ｔ細胞は刺激を受けることにより、脱顆粒すると考えられた。【００６４】
以上の結果から、ＮＲ４Ａ２欠損マウスの後期ＥＡＥ病態は、Ｅｏｍｅｓ依存性の病態であること、進行型ＭＳ（特に、ＳＰ−ＭＳ）病態のモデルになることが明らかとなった。【００６５】
２．ＰＡＲ１受容体の阻害による後期ＥＡＥ病態の抑制
（１）グランザイムＢ特異的ｓｉＲＮＡによる後期ＥＡＥ病態の抑制
上記１．（２）と同様に単相型ＥＡＥを誘導したＮＲ４Ａ２欠損マウス（ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）及び対照マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ）に、誘導１６日後に、コラーゲンマトリックスに封入したコントロールｓｉＲＮＡ（Ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ、高研社製）、又はグランザイムＢ特異的ｓｉＲＮＡ−１（配列番号１：ＣＵＣＵＡＧＡＡＵＡＧＡＧＣＡＡＧＡＡＡＵＵ）を静脈内注射した。注射した後、上述のＥＡＥ評価基準にしたがい、マウスのＥＡＥ病態を毎日、評価した。【００６６】
結果を図１３に示す。図１３に示すように、ＮＲ４Ａ２欠損マウス及び対照マウスのいずれにおいても、グランザイムＢ特異的ｓｉＲＮＡの投与により、後期ＥＡＥ病態が有意に改善した。【００６７】
（２）ＰＡＲ１受容体アンタゴニスト（ＦＲ１７１１１３）による後期ＥＡＥ病態の抑制
上記１．（２）と同様に単相型ＥＡＥを誘導したＮＲ４Ａ２欠損マウス（ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）及び対照マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ）に、誘導１６日後から２４日後までの間、ＰＡＲ１受容体アンタゴニスト（ＦＲ１７１１１３）を５ｍｇ／ｋｇ体重、１日１回腹腔内投与した。投与後、上述のＥＡＥ評価基準にしたがい、マウスのＥＡＥ病態を毎日、評価した。【００６８】
結果を図１４に示す。図１４に示すように、ＮＲ４Ａ２欠損マウス及び対照マウスのいずれにおいても、ＦＲ１７１１１３の投与により、後期ＥＡＥ病態が有意に改善した。【００６９】
（３）ＰＡＲ１受容体アンタゴニスト（ＳＣＨ７９７９７）による後期ＥＡＥ病態の抑制
上記１．（２）と同様に単相型ＥＡＥを誘導したＮＲ４Ａ２欠損マウス（ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）及び対照マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ）に、誘導１６日後から２４日後までの間、ＰＡＲ１受容体アンタゴニスト（ＳＣＨ７９７９７）を５ｍｇ／ｋｇ体重、２日１回腹腔内投与した。投与後、上述のＥＡＥ評価基準にしたがい、マウスのＥＡＥ病態を毎日、評価した。【００７０】
結果を図１５に示す。図１５に示すように、ＮＲ４Ａ２欠損マウス及び対照マウスのいずれにおいても、ＳＣＨ７９７９７の投与により、後期ＥＡＥ病態が有意に改善した。【００７１】
３．ＰＡＲ１受容体の活性化による後期ＥＡＥ病態の誘導
上記１．（２）と同様に単相型ＥＡＥを誘導したＮＲ４Ａ２／Ｅｏｍｅｓ欠損マウス（Ｅｏｍｅｓ／ＮＲ４Ａ２  ｃＫＯ）に、誘導１８日後（図１６において、点線で示す時点）において、１）ＰＡＲ１受容体活性化ペプチド（配列番号２：ＳＦＬＬＲＮ）（６０ｎｍｏｌ  ｉｎ  ２００μＬ  ＰＢＳ／マウス（約３μｍｏｌ／ｋｇ体重））、又は２）ＰＢＳのみ（２００μＬ／マウス）を単回静脈内投与した。投与後、上述のＥＡＥ評価基準にしたがい、マウスのＥＡＥ病態を毎日、評価した。【００７２】
結果を図１６に示す。図１６に示すように、ＰＡＲ１受容体活性化ペプチドの投与により、後期ＥＡＥに類似する病態が誘導されることが確認された。
【図１】
2016114386.tif 000067
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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