(57)【要約】  １５−ケトプロスタグランジン化合物を含有する、加齢黄斑変性に伴う地図状萎縮を処置するための医薬組成物を提供する。１５−ケトプロスタグランジン化合物、例えばイソプロピルウノプロストンは地図状萎縮の処置に有効であり、地図状萎縮に起因する視力の低下を抑制できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１５−ケトプロスタグランジン化合物を含有する、加齢黄斑変性に伴う地図状萎縮を処置するための医薬組成物。
【請求項２】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、以下一般式（Ｉ）により示される化合物である、請求項１に記載した組成物。
【化１】
2015125933.tif 000008
［式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、またはオキソであり、ここで該５員環は、少なくとも１つの二重結合を有してもよく；
Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体であり；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ１は、非置換、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低または中級の脂肪族炭化水素基であり、脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は所望により酸素、窒素または硫黄により置換されており；そして
Ｒａは、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基によって置換された、飽和または不飽和の低または中級の脂肪族炭化水素基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基である］。
【請求項３】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、請求項１に記載した組成物。
【請求項４】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１５−ケト−２０−低級アルキル−プロスタグランジン化合物である、請求項１に記載した組成物。
【請求項５】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−低級アルキル−プロスタグランジン化合物である、請求項１に記載した組成物。
【請求項６】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１５−ケト−２０−エチル−プロスタグランジンＦ化合物である、請求項１に記載した組成物。
【請求項７】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−プロスタグランジンＦ化合物である、請求項１に記載した組成物。
【請求項８】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−プロスタグランジンＦ２α化合物である、請求項１に記載した組成物。
【請求項９】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−プロスタグランジンＦ２αイソプロピルエステルである、請求項１に記載した組成物。
【請求項１０】
加齢黄斑変性が、滲出型黄斑変性である、請求項１〜９何れかに記載の組成物。
【請求項１１】
滲出型黄斑変性の治療により滲出性病変が消失した対象における地図状萎縮を処置するためのものである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
加齢黄斑変性が、ドライ型黄斑変性である、請求項１〜９何れかに記載の組成物。
【請求項１３】
局所投与のための組成物として製剤される、請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
眼局所投与のための眼科用組成物である、請求項１３に記載した組成物。
【請求項１５】
点眼液として製剤される、請求項１４に記載した組成物。
【請求項１６】
保存剤を含まない滅菌単位用量型点眼液として製剤される、請求項１５に記載した組成物。
【請求項１７】
眼用組成物が、塩化ベンザルコニウムを実質的に含まない、請求項１４または１５に記載した組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は加齢黄斑変性に伴う地図状萎縮の処置のための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
加齢黄斑変性（age related macular degeneration: AMD）は加齢に伴い網膜の中心にある黄斑に障害を生じる疾患である。黄斑は視力に最も関与する部分であり、ＡＭＤは我が国における失明原因の第４位となっている。ＡＭＤにはドライ型と滲出型の２つのタイプがある。滲出型ＡＭＤは黄斑部網膜下に脈絡膜新生血管が生じる病態であり、変視、中心暗点、高度の視力低下をきたす。滲出型ＡＭＤに対しては現在光線力学的療法（ＰＤＴ）、血管内皮増殖因子阻害薬の硝子体内注射による薬物療法（ＩＶＲ）またはその併用療法が行われている。【０００３】
滲出型ＡＭＤ患者に対してこれらの治療を行って滲出性病変が消失した後、黄斑および周囲の網膜機能が低下して、視力低下、中心暗点の拡大が進行する症例が存在する（非特許文献１）。かかる症例においては、黄斑部とその周囲の網膜に地図状萎縮病変(geographic atrophy: GA)が認められる場合が多く、ＧＡがＡＭＤの長期視力予後不良の大きな原因であると考えられる（非特許文献１乃至３）。例えば滲出型ＡＭＤのひとつである網膜血管腫状増殖患者においては、８６％にＧＡが発生した（非特許文献４）、ＡＭＤ患者の３５〜４５％にＧＡが発生した（非特許文献５）との報告がある。【０００４】
ＧＡの診断方法は種々あるが、眼底自発蛍光(Fundus autofluoresence: FAF）画像をRegionFinder（ハイデルベルグ社、ドイツ）を用いて解析することによって、ＧＡの正確な検出ならびに面積値を測定することができる（非特許文献８）。【０００５】
ＧＡの原因は未だ解明されておらず、確立された治療法も無い。種々の治療法が提案されているが、その効果については未だ不明である（非特許文献９）。ＧＡはドライ型ＡＭＤとの関連で議論されることが多いが、滲出型加齢黄斑変性にも関連する症状である。滲出型、ドライ型にかかわらずＧＡを効果的に処置する方法が求められている。【０００６】
プロスタグランジンン類（以後、PG（類）と示す）は、ヒトまたは他の哺乳類の組織または器官に含まれており、広範な生理学的活性を示す有機カルボン酸分類群のメンバーである。天然に存在するPG類（天然PG類）は、一般に、式（Ａ）に示すプロスタン酸骨格を有する：
【化１】
2015125933.tif 000002
。【０００７】
一方、天然PG類の幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持っている。天然PG類は５員環部分の構造によって、PGA類、PGB類、PGC類、PGD類、PGE類、PGF類、PGG類、PGH類、PGI類およびPGJ類に分類され、さらに炭素鎖部分の不飽和結合の数と位置によって、以下の３つのタイプに分類される。
下付１：13,14-不飽和-15-OH
下付２：5,6-および13,14-ジ不飽和-15-OH
下付３：5,6-、13,14-および17,18-トリ不飽和-15-OH。【０００８】
さらに、PGF類は９位のヒドロキシ基の配置によってαタイプ（ヒドロキシ基がα配置である）およびβタイプ（ヒドロキシ基がβ配置である）に分類される。【０００９】
また、幾つかの15-ケト-PG類（すなわち、ヒドロキシ基の代わりに15位にオキソ基を持つPG類）および13,14-ジヒドロ-15-ケト-PG類（すなわち、13と14位との間が単結合である）は、天然のPGのインビボ代謝中に酵素の作用によって自然に生成する物質として知られており、ある治療効果を示す。例えば、15-ケト-プロスタグランジン化合物は、眼の高血圧および緑内障の処置に有用であることが知られている(米国特許番号第5,001,153号および第5,151,444号、これらの引用文献は出典明示により本明細書に組み込まれる)。【００１０】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物であるウノプロストン０．１２％及び０．１５％点眼液は既に緑内障・高眼圧症治療薬として国内外４５か国で承認されており（日本ではレスキュラ（登録商標）０．１２％点眼液が１９９４年に販売）、緑内障に対する眼圧降下剤として過去１５年以上、国内外で広く臨床使用されている。動物モデルにおいて、ウノプロストンが網膜光障害から網膜障害を保護したという報告がある。０．１５％ウノプロストン点眼液による網膜色素変性に対する第２相臨床試験（３群比較）では、用量依存性に網膜中心部の網膜感度の改善が示された。プラセボ群、低用量群は１回１滴点眼、高用量群は１回２滴点眼。安全性面では、一過性の点眼時眼刺激がほぼ半数の症例で認められたが、重篤な副作用は認められなかったと報告されている（非特許文献１０）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第5,001,153号明細書
【特許文献２】米国特許第5,151,444号明細書
【特許文献３】特開2012-524025号公報
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Potter JW, et al. J Am Optom Assoc. 1981, 52, 503-508
【非特許文献２】Sunness JS, et al. Ophthalmology. 1999,106, 1768-1779
【非特許文献３】Schatz H, McDonald HR. Ophthalmology. 1989,96, 1541-1551
【非特許文献４】McBain VA, et al. Retina. 2011,31, 1043-1052
【非特許文献５】Smith W, et al. Ophthalmology. 2001, 108, 697-704
【非特許文献６】Sunness Js, et al. Ophthalmology. 2007,114, 271-277.
【非特許文献７】Holz FG, FAM-Study Group. Am J Ophthalmol. 2007, 143, 463-72
【非特許文献８】Schmitz-Valckenberg S, et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011,52, 7640-7646
【非特許文献９】Juan E. Grunwald et al., Ophthalmol. 2014; 121:150-161
【非特許文献１０】Yamamoto S. et al., Ophthalmol Ther (2012) 1:5
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本願は、ヒトを含むほ乳類における加齢黄斑変性に伴う地図状萎縮の治療方法ならびに当該治療のための医薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、１５−ケトプロスタグランジン化合物を含有する、加齢黄斑変性に伴う地図状萎縮を処置するための医薬組成物を提供する。【００１５】
本発明は、対象に有効量の１５−ケトプロスタグランジン化合物を投与することを含む、加齢黄斑変性に伴う地図状萎縮を処置する方法を提供する。【００１６】
本発明はさらに、１５−ケトプロスタグランジン化合物の加齢黄斑変性に伴う地図状萎縮を処置するための医薬品の製造のための使用を提供する。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の医薬組成物により、ＡＭＤに伴うＧＡを有効に処置することが可能である。また、本発明の医薬組成物により、ＡＭＤに伴うＧＡが原因となる視力の低下の抑制が可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１−Ａ】Ｕ群の一患者の治療開始前の眼底写真
【図１−Ｂ】Ｕ群の一患者の眼底自発蛍光像
【図１−Ｃ】Ｕ群の一患者の光干渉断層計所見
【図２】Ｕ群の一患者の眼底自発蛍光像ならびにＧＡの経時変化
【図３−Ａ】Ｐ群の一患者の治療開始前の眼底写真
【図３−Ｂ】Ｐ群の一患者の眼底自発蛍光像
【図３−Ｃ】Ｐ群の一患者の光干渉断層計所見
【図４】Ｐ群の一患者の眼底自発蛍光像ならびにＧＡの経時変化
【図５】ＧＡ面積の時点ごとの推移を示すグラフ
【図６】ＧＡ面積の拡大率を示すグラフ
【図７】ｌｏｇＭＡＲ視力の推移を示すグラフ
【図８】投与開始５４週目におけるＧＡ面積の変化量と滲出型ＡＭＤの各病型との関係を示すグラフ
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本明細書および請求の範囲において、「15-ケト-プロスタグランジン化合物」(以後、「15-ケト-PG化合物」という)は、５員環の各配置、二重結合の数、置換基の存在または非存在、またはαまたはω鎖中のその他の修飾に関係なく、プロスタン酸骨格の15-位置でヒドロキシ基の代わりにオキソ基を有する化合物の任意の誘導体または類似体(置換誘導体を含む)を包含し得る。
【００２０】
本明細書および請求の範囲において用いる15-ケト-PG化合物の命名は、上記式（A）に示したプロスタン酸の番号付け系に基づく。
【００２１】
式（A）は、C-20炭素原子の基本骨格を示すが、本発明における15-ケト-PG化合物は同じ炭素原子数を持つものに限定されない。式（A）において、PG化合物の基本骨格を構成する炭素原子の番号は、カルボン酸から始まり（1と番号付け）、5員環に向かって2〜7をα鎖上の炭素原子に、8〜12を5員環の炭素原子に、13〜20をω鎖上の炭素原子に付している。炭素原子数がα鎖上で減少する場合、2位から順次番号を抹消し；α鎖上で炭素原子数が増加する場合、2位にカルボキシ基（C-1）に代わる各置換基を有する置換化合物として化合物を命名する。同様に、ω鎖上で炭素原子数が減少する場合、20位から番号を順次抹消し；ω鎖上で炭素原子数が増加する場合、20位を超える炭素原子は置換基として命名する。化合物の立体配置は、特に断りのない限り、上記式（A）と同じである。
【００２２】
一般に、PGD、PGEおよびPGFなる用語はそれぞれ、9位および／または11位にヒドロキシ基を有するPG化合物を表すが、本明細書および特許請求の範囲では、9位および／または11位にヒドロキシ基以外の置換基を有するものも含む。かかる化合物は9-デヒドロキシ-9-置換-PG化合物または11-デヒドロキシ-11-置換-PG化合物と称する。ヒドロキシ基の代わりに水素を有するPG化合物は、単に9-または11-デオキシ-PG化合物と命名する。
【００２３】
上述のように、15-ケト-プロスタグランジン化合物の命名はプロスタン酸骨格に基づいている。しかし、化合物がプロスタグランジンと類似の部分的構造を有する場合には、「PG」の略語を利用することがある。従って、α鎖の炭素原子が2個延長されたPG化合物、すなわち、α鎖の炭素原子数が9であるPG化合物は、2-デカルボキシ-2-(2-カルボキシエチル)-15-ケト-PG化合物と命名する。同様に、α鎖の炭素原子数が11であるPG化合物は、2-デカルボキシ-2-(4-カルボキシブチル)-15-ケト-PG化合物と命名する。また、ω鎖の炭素原子が2個延長されたPG化合物、すなわち、ω鎖の炭素原子数が10であるPG化合物は、15-ケト-20-エチル-PG化合物と命名する。なお、これらの化合物はIUPAC命名法に基づいて命名することも可能である。
【００２４】
本発明において用いる15-ケト-PGは、15位にヒドロキシ基の代わりにオキソ基を有する限り、あらゆるPG誘導体または類似体を包含し得る。従って、例えば、13-14位に二重結合を有する15-ケト-PGタイプ1化合物、13-14および5-6位に2つの二重結合を有する15-ケト-PGタイプ2 化合物、5-6、13-14および17-18位に3つの二重結合を有する15-ケト-PGタイプ3化合物、13-14位の二重結合が単結合である13,14-ジヒドロ-15-ケト-PG化合物が挙げられる。
【００２５】
本発明において用いる化合物の代表的な例には、15-ケト-PGタイプ1、15-ケト-PGタイプ2、15-ケト-PGタイプ3、13,14-ジヒドロ-15-ケト-PGタイプ1、13,14-ジヒドロ-15-ケト-PGタイプ2、13,14-ジヒドロ-15-ケト-PGタイプ3ならびにその誘導体または類似体が挙げられる。
【００２６】
類似体（置換誘導体を含む）または誘導体の例は、α鎖末端のカルボキシ基がエステル化された15-ケト-PG化合物；α鎖が延長された化合物；それらの生理学的に許容される塩；2-3位に二重結合を、または5-6位に三重結合を有する化合物、3、5、6、16、17、18、19および／または20位に置換基を有する化合物；9位および／または11位にヒドロキシ基の代わりに低級アルキルまたはヒドロキシ(低級)アルキル基を有する化合物などである。
【００２７】
本発明によると、3、17、18および／または19位の好ましい置換基には、1-4個の炭素原子を有するアルキル、特にメチルおよびエチルなどがある。16位の好ましい置換基には、低級アルキル、例えばメチルおよびエチル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、例えば塩素およびフッ素、およびアリールオキシ、例えばトリフルオロメチルフェノキシなどがある。17位の好ましい置換基には、低級アルキル、例えばメチルおよびエチル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、例えば塩素およびフッ素、アリールオキシ、例えばトリフルオロメチルフェノキシなどがある。20位の好ましい置換基には、飽和または不飽和の低級アルキル、例えばC1-4アルキル、低級アルコキシ、例えばC1-4アルコキシ、および低級アルコキシアルキル、例えばC1-4アルコキシ-C1-4アルキルなどがある。5位の好ましい置換基には、ハロゲン原子、例えば塩素およびフッ素などがある。6位の好ましい置換基には、カルボニル基を形成するオキソ基などがある。9位および11位にヒドロキシ、低級アルキルまたはヒドロキシ(低級)アルキル置換基を有するPG類の立体配置は、α、βまたはそれらの混合であり得る。
【００２８】
さらに、上記の類似体は、天然のPG類よりもω鎖が短く、そのω鎖末端にアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、フェノキシまたはフェニル基を有する化合物であってもよい。
【００２９】
特に好ましい化合物には、13-14位に単結合を有する13,14-ジヒドロ-15-ケト-PG化合物；ω-鎖が伸張した化合物が挙げられる。
【００３０】
本発明において用いる好ましい化合物は、式(I)により示される:
【化２】
2015125933.tif 000003
［式中、L、MおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、またはオキソであり、ここで該5員環は少なくとも１つの二重結合を有してもよく；
Aは、-CH3、-CH2OH、-COCH2OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり；
Bは、-CH2-CH2-、-CH=CH-または-C≡C-であり；
R1は、非置換、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低または中級の脂肪族炭化水素基であり、脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は所望により酸素、窒素または硫黄により置換されており；そして
Raは、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基によって置換された、飽和または不飽和の低または中級の脂肪族炭化水素基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ(低級)アルキル；シクロ(低級)アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基である］。
【００３１】
上記化合物のうち特に好ましい化合物の群は、式(II)により表される:
【化３】
2015125933.tif 000004
［式中、LおよびMは水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、5員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよく；
Aは、-CH3、-CH2OH、-COCH2OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり；
Bは、-CH2-CH2-、-CH=CH-または-C≡C-であり；
X1およびX2は、水素、低級アルキル、またはハロゲンであり；
R1は、非置換、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低または中級の脂肪族炭化水素基であり、脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は所望により酸素、窒素または硫黄により置換されており；
R2は、単結合または低級アルキレンであり；そして
R3は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基である］。
【００３２】
上式において、R1およびRaについての定義における「不飽和」なる用語は、主鎖および／または側鎖の炭素原子間に孤立して、分離してまたは連続して存在する、少なくとも１つまたはそれ以上の二重結合および／または三重結合を含むことを意図している。通常の命名法に従って、２つの連続した位置の間の不飽和結合は、２つの位置の低い数を表示することによって表され、２つの遠位の間の不飽和結合は、その両方の位置を表示することによって表される。
【００３３】
「低または中級の脂肪族炭化水素」なる用語は、1〜14個の炭素原子（側鎖においては、1〜3個の炭素原子が好ましい）、好ましくは1〜10、特に1〜8個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。
【００３４】
「ハロゲン原子」なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【００３５】
「低級」なる用語は、本明細書を通して、特に断りのない限り、1〜6個の炭素原子を有する基を含むことを意図する。
【００３６】
「低級アルキル」なる用語は、1〜6個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
【００３７】
「低級アルキレン」なる用語は、1〜6個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖の、二価の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、t-ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンを含む。
【００３８】
「低級アルコキシ」なる用語は、低級アルキル-O-の基を意味し、ここで低級アルキルは上記に定義されるとおりである。
【００３９】
「ヒドロキシ(低級)アルキル」なる用語は、少なくとも１つのヒドロキシ基、例えばヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチルおよび1-メチル-1-ヒドロキシエチルにより置換されている、上記に定義される低級アルキルを意味する。
【００４０】
「低級アルカノイルオキシ」なる用語は、式RCO-O-により表される基を意味し、ここでRCO-は、上記に定義される低級アルキル基の酸化により形成されるアシル基、例えばアセチルである。
【００４１】
「シクロ(低級)アルキル」なる用語は、上記に定義されるが、3以上の炭素原子を含有する、低級アルキル基の環化により形成される環状基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【００４２】
「シクロ(低級)アルキルオキシ」なる用語は、シクロ(低級)アルキル-O-の基を意味し、ここでシクロ(低級)アルキルは上記に定義されるとおりである。
【００４３】
「アリール」なる用語は、非置換または置換芳香族炭化水素環（好ましくは単環式の基）、例えば、フェニル、トリル、キシリルを含み得る。置換基の例は、ハロゲン原子およびハロ(低級)アルキルであり、ここでハロゲン原子および低級アルキルは上記に定義される通りである。
【００４４】
「アリールオキシ」なる用語は、式ArO-により表される基を意味し、ここでArは上記に定義されるアリールである。
【００４５】
「複素環基」なる用語は、所望により置換された炭素原子、および、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される1種または2種のヘテロ原子を1〜4、好ましくは1〜3個有する、5〜14、好ましくは5〜10員環の、単環式から三環式の、好ましくは単環式の複素環基を含み得る。複素環基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、２−ピロリニル、ピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、インドリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、プリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンゾチアゾリル、フェノチアジニルを含む。この場合、置換基の例は、ハロゲン、およびハロゲン置換低級アルキル基を含み、ここでハロゲン原子および低級アルキル基は上記の通りである。
【００４６】
「複素環オキシ基」なる用語は、式HcO-により表される基を意味し、ここでHcは上記に記載の複素環基である。
【００４７】
Aの「官能性誘導体」なる用語は、塩（好ましくは医薬上許容される塩）、エーテル、エステルおよびアミドを含む。
【００４８】
好適な「医薬上許容される塩」は、慣用される非毒性塩、例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩等の無機塩基との塩；または、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）、テトラアルキルアンモニウム塩等の有機塩基との塩を含む。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によって、または塩交換によって調製し得る。
【００４９】
エーテルの例には、アルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテルおよび１−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル；およびオクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、およびセチルエーテル等の中または高級アルキルエーテル；オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテル；ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル；エチニルエーテル、プロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル；ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテル等のヒドロキシ(低級)アルキルエーテル；メトキシメチルエーテル、１−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ(低級)アルキルエーテル；フェニルエーテル、トシルエーテル、ｔ−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３，４−ジメトキシフェニルエーテル、ベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテル；およびベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のアリール(低級)アルキルエーテルなどがある。
【００５０】
エステルの例には、脂肪族エステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル；ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル；エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル；ヒドロキシエチルエステル等のヒドロキシ(低級)アルキルエステル；メトキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ(低級)アルキルエステル；および、例えばフェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３，４−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル；およびベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール(低級)アルキルエステルなどがある。
【００５１】
Aのアミドは、式-CONR'R''で表される基を意味し、ここでR'およびR''はそれぞれ水素、低級アルキル、アリール、アルキルもしくはアリールスルホニル、低級アルケニルおよび低級アルキニルであり、例えば、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミドおよびジエチルアミド等の低級アルキルアミド；アニリドおよびトルイジド等のアリールアミド；メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミドおよびトリルスルホニルアミド等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド等を含む。
【００５２】
好ましいLおよびMの例には、双方がヒドロキシである組合せの、PGFタイプと称される5員環構造；Lがヒドロキシであり、Mがオキソである組合せの、PGEタイプと称される5員環構造、ならびにLがオキソであり、Mが水素である組合せの、11-デオキシ-PGタイプと称される5員環構造を有するものである。
【００５３】
好ましいAの例は、-COOH、その医薬上許容される塩、エステルまたはアミドである。
【００５４】
好ましいBの例は、13,14-ジヒドロタイプと称される構造を提供する-CH2-CH2-である。
【００５５】
好ましいX1およびX2の例は、水素またはハロゲンであり、好ましくはそれらの少なくとも１つがハロゲンであり、より好ましくは、両方がハロゲン原子、特にフッ素原子であって、これは16,16-ジフルオロタイプと称される構造を提供する。
【００５６】
好ましいR1は、1〜10個の炭素原子、好ましくは6〜10個の炭素原子を含有する炭化水素である。さらに、脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は、所望により酸素、窒素または硫黄により置換される。
【００５７】
R1の例には、例えば、以下の基が含まれる：
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-、
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-、
-CH2-CH=CH-CH2-O-CH2-、
-CH2-C≡C-CH2-O-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-、
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-、
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、および
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-。
【００５８】
好ましいRaは、1〜10個の炭素原子、より好ましくは1〜8個の炭素原子を含有する炭化水素である。Raは1個の炭素原子を有する1または2の側鎖を有し得る。
【００５９】
上記の式（I）および（II）において環およびαおよび／またはω鎖の立体配置は、天然のPG類の立体配置と同じかまたは異なっていてもよい。しかしながら、本発明は、天然タイプの立体配置を有する化合物および非天然タイプの立体配置の化合物の混合物も含む。
【００６０】
本発明の代表的な化合物の例は、13,14-ジヒドロ-15-ケト-20-エチルPGF化合物、およびその誘導体または類似体である。本発明の最も好ましい化合物の例は、13,14-ジヒドロ-15-ケト-20-エチルF2αイソプロピルエステル(以後、「イソプロピルウノプロストン」とも示す)である。
【００６１】
本発明において、13および14位の間にジヒドロを有し、15位にケト（=O）を有するPG化合物は、11位のヒドロキシと15位のケトの間にヘミアセタールが形成されることにより、ケト-ヘミアセタール平衡の状態にある場合がある。
【００６２】
例えば、X1およびX2の両方がハロゲン原子、特にフッ素原子である場合は、その化合物は互変異性体として二環式化合物を含むことが確認されている。
【００６３】
かかる上記の互変異性体が存在する場合、両互変異性体の比率は分子の残りの構造または存在する置換基の種類により変動する。場合により、一方の異性体が他方と比較して圧倒的に存在することもある。しかし、本発明は両方の異性体を含むと解されたい。
【００６４】
さらに、本発明において用いられる15-ケト-PG化合物は、二環式化合物およびその類似体または誘導体を含む。
【００６５】
二環式化合物は、式（III）により表される：
【化４】
2015125933.tif 000005
［式中、Aは、-CH3、または-CH2OH、-COCH2OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり；
X1'およびX2'は、水素、低級アルキル、またはハロゲンであり；
Yは
【化５】
2015125933.tif 000006
であり、
ここで、R4'およびR5'は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、R4'およびR5'が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく、
R1は、非置換、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低または中級の脂肪族炭化水素基であり、脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は所望により酸素、窒素または硫黄により置換されており；
R2'は、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基により置換された、飽和または不飽和の低または中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ(低級)アルキル；シクロ(低級)アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基であり；
R3'は水素、低級アルキル、シクロ(低級)アルキル、アリールまたは複素環基である］。
【００６６】
さらに、本発明において用いられる化合物は、異性体の存在の有無にかかわらずケト型に基づく式または名称により表し得るが、かかる構造または名称はヘミアセタール型の化合物を除外することを意図するものではないことに留意されたい。
【００６７】
本発明においては、いずれかの異性体、例えば、個々の互変異性体、それらの混合物、または光学異性体、それらの混合物、ラセミ混合物、および他の立体異性体を、同じ目的に用いることが可能である。
【００６８】
本発明において用いられるいくつかの化合物は、米国特許第5,073,569号、第5,166,174、第5,221,763号、第5,212,324号、第5,739,161号および第6,242,485号明細書（これらの引用文献は参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている方法により調製され得る。
【００６９】
本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）に伴う地図状萎縮（ＧＡ）の処置のための医薬組成物ならびにＡＭＤに伴うＧＡを処置する方法を提供する。本発明において対象となるのはヒトを含むほ乳類である。
【００７０】
本明細書において用いる「処置」なる用語は、例えば、予防、治療、症状の軽減、症状の減弱、進行の阻害などのあらゆる疾患または症状の管理手段をいう。
【００７１】
本願明細書ならびに請求の範囲において、ＡＭＤは特に断らない限りドライ型、滲出型を問わずＡＭＤ全般を含む。
【００７２】
「ＡＭＤに伴うＧＡ」とは、ＡＭＤを患っている患者に認められるＧＡ、ならびにＡＭＤの治療後に認められるＧＡを含む。例えば滲出型ＡＭＤの治療により滲出性病変が消失した後に認められるＧＡもＡＭＤに伴うＧＡに含まれる。
【００７３】
本発明の医薬組成物によって処置され得る対象には、ＧＡと診断されている対象およびＧＡの発症が予測される対象が含まれる。ＧＡの発症が予測される対象に対しては、ＡＭＤの通常の治療と並行して本発明の医薬組成物による処置を行ってもよい。例えば、滲出型ＡＭＤの治療においてＧＡ所見の有無を問わずＩＶＲまたはＰＤＴ等の通常の治療と並行して本発明の医薬組成物の投与を行ってよい。あるいは、滲出型ＡＭＤの治療により滲出性病変が消滅した後、ＧＡ所見の有無を問わず本発明の医薬組成物の投与を行ってよい。
【００７４】
本発明において医薬組成物は、全身または局所適用することが出来る。通常、化合物は、経口投与、静脈内注射 (点滴を含む)、眼局所投与(例えば、眼周囲 (例えば、テノン下)、結膜下、眼球内、硝子体内、前房内、網膜下、上脈絡膜下、および眼球後投与)等によって投与することが出来る。
【００７５】
投与量は、動物の系統、年齢、体重、処置すべき症状、所望の治療効果、投与経路、処置期間等に応じて変化し得る。１日に0.00001〜500mg/kg、より好ましくは0.0001〜100mg/kg量を、１日に1〜4回全身投与または連続投与することにより、満足のいく効果が得られうる。
【００７６】
本化合物は、従来法により投与に適した医薬組成物として製剤化するのが好ましい。その組成物は、経口投与、眼局所投与、注射またはかん流に適したもの、ならびに外用薬であり得る。
【００７７】
本発明の組成物は生理学的に許容し得る添加剤をさらに含んでいてもよい。そのような添加剤には本発明の化合物と併用される成分を含み、例えば、賦形剤、希釈剤、増量剤、溶剤、潤滑剤、補助剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、カプセル化剤、軟膏基剤、坐薬用基剤、エアゾール剤、乳化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、保存剤、抗酸化剤、矯味剤、芳香剤、着色剤、機能性物質（例えばシクロデキストリン、生体内分解高分子等）、安定剤等が挙げられる。これらの添加剤は当該技術分野で周知であり、製剤学に関する一般書籍に記載されているものから適宜選択すればよい。
【００７８】
本発明の組成物における上記に規定の化合物の量は、組成物の処方に応じて変化させてよく、一般に0.000001〜10.0％、より好ましくは0.00001〜5.0％、最も好ましくは0.0001-1％であり得る。
【００７９】
経口投与のための固体組成物の例には、錠剤、トローチ剤、舌下錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤等がある。固体組成物は１以上の活性成分と少なくとも１つの不活性希釈剤を混合して調製してもよい。その組成物に、不活性希釈剤以外の添加剤、例えば、潤滑剤、崩壊剤および安定剤をさらに含ませてもよい。錠剤および丸剤は、所望により、腸溶性または胃腸溶性フィルムによって被覆してもよい。
【００８０】
それらは２以上の層によって被覆してもよい。それらは徐放性物質に吸収させても、またはマイクロカプセル化してもよい。さらに、本組成物は、ゼラチン等の易分解性物質を用いてカプセル化してもよい。それらは、脂肪酸またはそのモノ、ジもしくはトリグリセリド等の適切な溶媒にさらに溶解させて軟カプセルとしてもよい。即効性が必要な場合は舌下錠を用いてもよい。
【００８１】
経口投与のための液体組成物の例としては、乳剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤等が挙げられる。そのような組成物は、常套的に用いられる不活性希釈剤、例えば精製水またはエチルアルコールをさらに含んでもよい。この組成物は、不活性希釈剤以外の添加剤、例えば湿潤剤や懸濁剤といった補助剤、甘味剤、香味剤、芳香剤および保存剤等を含んでいてもよい。
【００８２】
本発明の組成物は、１以上の活性成分を含有する噴霧用組成物の形態であってもよく、これは既知の方法にしたがって調製することが出来る。
【００８３】
非経口投与のための本発明の注射用組成物の例としては、滅菌した水性もしくは非水性溶液剤、懸濁剤および乳剤等が挙げられる。
【００８４】
水溶液または懸濁液のための希釈剤としては、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水およびリンゲル液が挙げられる。
【００８５】
溶液剤および懸濁剤のための非水性希釈剤には、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（オリーブ油等）、アルコール（エタノール等）およびポリソルベート等があり得る。この組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等の添加剤をさらに含んでもよい。それらは、例えば細菌保留フィルターを通して濾過することによって、滅菌剤を配合することによって、またはガスもしくは放射性同位体照射滅菌によって滅菌してもよい。
【００８６】
注射用組成物は、使用前に注射用の滅菌溶媒に溶解させる滅菌粉末組成物として提供することもできる。
【００８７】
本化合物は、眼用組成物、例えば、点眼液または眼軟膏として調製されてもよい。剤形は、眼科分野に用いられる眼局所投与のための全ての眼用製剤を含み得る。
【００８８】
点眼液は、活性成分を滅菌水溶液、例えば、生理食塩水および緩衝液に溶解することによって調製されてもよい。点眼液は、使用前に溶解される粉末組成物として、または使用前に溶解される粉末組成物を組合せることにより提供され得る。眼軟膏は、活性成分を基剤に混合することにより調製される。製剤は常套の方法に従って調製される。
【００８９】
浸透圧調節剤には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、ホウ酸、ホウ砂、水酸化ナトリウム、塩酸、マンニトール、イソソルビトール、プロピレングリコール、グルコースおよびグリセリンが挙げられるが、眼科分野において通常用いられる限り、それらに限定するものではない。
【００９０】
さらに、眼科分野において通常用いられる添加剤を、所望により本発明の組成物に添加してもよい。かかる添加剤としては、例えば、緩衝剤(例えば、ホウ酸、リン酸一水素ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウム)、保存剤(例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよびクロロブタノール)、増粘剤(例えば、糖類、例えば、ラクトースおよびマンニトール、マルトース; 例えば、ヒアルロン酸またはその塩、例えば、ヒアルロン酸ナトリウムおよびヒアルロン酸カリウム；例えば、ムコ多糖、例えば、コンドロイチン硫酸；例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマーおよび架橋ポリアクリル酸)が挙げられ、これらはいずれも引用により本明細書に含まれる。
【００９１】
本発明の組成物を眼軟膏として調製する際に、上記添加剤の他に、組成物は通常用いられる眼軟膏基剤を含んでいてもよい。かかる眼軟膏基剤としては、これらに限定されないが、油性基剤、例えば、ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレン、セレン50、プラスチベース、マクロゴールまたはそれらの組合せ;界面活性剤により乳化された油性相と水性相を有する乳濁基剤;および水溶性基剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシプロピルメチルセルロース、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００９２】
本発明に従って、好ましい実施形態は、眼用組成物が、実質的に塩化ベンザルコニウムを含まないことを包含する。本明細書において用いられる「該眼用組成物は、実質的に塩化ベンザルコニウムを含まない」なる語とは、該組成物が塩化ベンザルコニウムを含有しないか、または該組成物が可能な限り少ない塩化ベンザルコニウムを含有することを意味する。本発明における「実質的に塩化ベンザルコニウムを含まない眼用組成物」は、塩化ベンザルコニウムを、0.01%以下、好ましくは0.005%以下、より好ましくは0.003%以下の濃度で含有してもよい。
【００９３】
本発明の点眼液は、保存剤、例えば塩化ベンザルコニウムを含まない滅菌単位用量型(1日型または単回単位用量型)製剤として製剤してもよい。
【００９４】
さらに、眼用組成物には、眼の後部まで持続的に活性化合物を提供するために、徐放性の剤形、例えば、ゲル製剤、リポソーム製剤、脂質マイクロエマルジョン製剤、ミクロスフェア製剤、ナノスフェア製剤およびインプラント製剤が挙げられる。
【００９５】
本発明において使用される点眼液の活性成分の濃度および投与回数は、例えば、使用される化合物、対象の種類(例えば、動物またはヒト)、年令、体重、処置されるべき症状、所望の治療効果、投与方法、投与用量および処置期間等により変化する。従って、好適な濃度および投与回数を所望により選択できる。本発明の一形態であるイソプロピルウノプロストンの例を挙げると、0.01〜1.0%、好ましくは0.05〜0.5%、より好ましくは0.12〜0.36％、例えば0.12%、0.15%、0.18%または0.3%のイソプロピルウノプロストンを含有する製剤を、通常、１回の投与に１〜3滴、成人に1〜10回/日投与することができる。
【００９６】
本発明の医薬組成物は、単一の活性成分または2以上の活性成分の組合せを含むものでもよい。複数の活性成分の組合せにおいて、それぞれの含有量は、その治療効果および安全性を考慮して適宜増減するとよい。
【００９７】
さらに、本発明の製剤は、本発明の目的に反しない限り他の薬理学的に有効な成分を好適に含んでいてもよい。
【００９８】
本発明のさらなる詳細は、実施例を参照してすすめるが、本発明を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００９９】
滲出型ＡＭＤ治療後にＧＡが認められた患者を対象とした臨床試験を行った。【０１００】
概要
滲出型ＡＭＤの治療後６か月以上再発をみとめずＧＡを有する４８眼を対象とした前向き無作為プラセボ対照試験を行った。対象眼に０．１５％イソプロピルウノプロストンを１日３回、1回に２滴点眼し、ＧＡ面積、ＧＡ変化量ならびにＧＡ拡大率、ｌｏｇＭＡＲ視力の変化を治験開始前、４、８、１２、２４、３６、５４週目に測定した。対照群にはプラセボとしてイソプロピルウノプロストン点眼液のビヒクルを１日３回点眼した。【０１０１】
１  被験者
下記２要件を満たす患者を対象とした：
滲出型ＡＭＤに罹患、下記の治療により滲出性病変が消失した後、６か月以上経過しても再発をみとめない。
眼底自発蛍光所見より地図状萎縮が確認される。【０１０２】
１）年齢：５０歳から８５歳（平均７４．７±８．１歳）
２）性別：男性３０眼、女性１８眼
試験は５２眼で開始したが４眼は脱落し、残りの４８眼（各群２４眼）にて検討した。
３）滲出型ＡＭＤの病型
典型ＡＭＤ(ｔ−ＡＭＤ)２９眼
ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）１０眼
網膜血管腫状増殖（ＲＡＰ）９眼
４）治療歴
被験者は滲出型ＡＭＤの治療として下記いずれか、または両方の組み合わせによる治療を受けた。
ラニビズマブ硝子体内注射（ＩＶＲ）：ルセンティス（登録商標）硝子体内注射液２．３ｍｇ／０．２３ｍｌの硝子体内注射
光線力学的療法（ＰＤＴ）
５）被験者への説明ならびに同意
治験施設における治験審査委員会の承認を受けた同意説明文書を患者に渡し、文書および口頭による十分な説明を行った上で、文書による同意を受けた。【０１０３】
２  試験薬
一般名：イソプロピル ウノプロストン（isopropyl unoprostone）
含量：１ｍＬ中に１．５ｍｇ
製造元：株式会社アールテック・ウエノ【０１０４】
３  試験のデザイン
前向き無作為プラセボ対照試験
治験開始前後での比較。試験群とプラセボ群との比較。
群分け：交互法【０１０５】
４  試験薬の用法・用量、投与期間・投与量
試験薬またはプラセボ（ビヒクル）を試験対象眼に１回につき５分間隔で２滴点眼投与
１日３回、朝昼夕、点眼
投与期間：５４週間
以下試験薬群は「Ｕ群」と、プラセボ群は「Ｐ群」とする。【０１０６】
滲出型ＡＭＤが再発した患者に対しては、試験薬またはプラセボ点眼を続行しつつ通常の滲出型ＡＭＤ治療、すなわちＩＶＲを実施し、治験から脱落させなかった。【０１０７】
５  評価
治験開始前、４、８、１２、２４、３６、５４週目に下記を評価した
１）ＧＡ面積
眼底自発蛍光BluePeakTMブルーレーザを用いた共焦点走査型レーザ検眼鏡(cSLO)にて撮影した。自発蛍光が障害されて低蛍光を示す部位をＧＡの範囲と判断した。具体的には撮影したデジタル画像をハイデルベルグエンジニアリング社（ドイツ）のRegionFinderソフトウェア（バージョン２．４）にて補正、解析してＧＡ範囲を特定し、その面積を得た。眼底自発蛍光画像の撮影ならびにその解析方法およびＧＡ面積の決定方法は撮影機器ならびにソフトウエアのマニュアルに従った。
各測定時におけるＧＡ面積、治験開始前と比較した変化量ならびに治験開始前と比較した拡大率を求めた。
２）視力
通常の視力検査を行い、logMar換算してlogMar視力を求めた。
３）その他
細隙灯顕微鏡検査を含む他覚的検査、眼圧測定、眼底検査、ＭＡＩＡ微小視野検査（中心１０−２）、光干渉断層計（ＯＣＴ）検査を併せて行った（結果表示せず）。【０１０８】
代表的な患者の例を示す。
Ｕ群：７４歳男性、左眼、ｔ−ＡＭＤ、治療歴ＰＴＤ３回、ＩＶＲ１０回（図１）
患者の治療開始前の眼底写真（図１−Ａ）、眼底自発蛍光像（図１−Ｂ）ならびに光干渉断層計所見（図１−Ｃ）を示す。図２に治療開始前（baseline）、２４週および５４週の眼底自発蛍光像と、この眼底自発蛍光像のRegionFinderによる処理によりＧＡ部分を確定した画像を示す。ＧＡ部分はべた塗りしている。５４週目におけるＧＡ拡大率は１１８％であった。
Ｐ群：７９歳女性、左眼、ｔ−ＡＭＤ、治療歴ＰＴＤ１回、ＩＶＲ１８回（図３）
患者の治療開始前の眼底写真（図３−Ａ）、眼底自発蛍光像（図３−Ｂ）ならびに光干渉断層計所見（図３−Ｃ）を示す。図４に治療開始前（baseline）、２４週および５４週の眼底自発蛍光像と、この眼底自発蛍光像のRegionFinderによる処理によりＧＡ部分を確定した画像を示す（図４）。ＧＡ部分はべた塗りしている。５４週目におけるＧＡ拡大率は１３８％であった。【０１０９】
結果を表１ならびに図５〜８にまとめた。【０１１０】
【表１】
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【０１１１】
治験開始前、ＧＡ面積はＵ群、Ｐ群ともに平均約２．７ｍｍ２（Ｕ群２．７１±２．０３ｍｍ２、Ｐ群 ２．６５±２．６０ｍｍ２）であった。ＧＡ面積は測定期間を通して両群間に統計学的には有意差が認められなかった。一方、ＧＡ面積の変化量は４週目でｐ＜０．０５、８〜５４週ではｐ＜０．００１（ｔ−ｔｅｓｔ）の危険率で統計学に有意な差が両群間に認められた。５４週目のＧＡ変化量はＵ群、Ｐ群それぞれ平均０．４４±０．３９ｍｍ２、２．０１±１．３４ｍｍ２であった（図５）。ＧＡ拡大率も同様に４週目でｐ＜０．０５、８〜５４週ではｐ＜０．００１（ｔ−ｔｅｓｔ）の危険率で統計学に有意な差が認められた。５４週目のＧＡ拡大率はそれぞれ１．２±０．２倍（１２０．８±１５．０％）、２．１±１．０倍（２１０．８±９５．７％）であった（図６）。
この結果より、イソプロピルウノプロストンの点眼によって、ＧＡの拡大抑制が可能であることがわかった。【０１１２】
ＬｏｇＭＡＲ視力（LogMAR Visual Acuity）の経時変化を図７に示した。治療開始前の視力はＵ群で０．３９±０．３９、Ｐ群で０．４２±０．３６であった。４週目（weeks）はそれぞれ、０．３３±０．３４、０．３８±０．３３（ｐ＝０．６２，ｔ−ｔｅｓｔ）、５４週目０．３７±０．３４、０．４９±０．３９（ｐ＝０．２７，ｔ−ｔｅｓｔ）で、統計学的な有意差はつかないもののＵ群のlogMAR視力は経過とともに改善する傾向が認められた。【０１１３】
滲出型ＡＭＤ治療後にＧＡを認めた患者において、イソプロピルウノプロストンの点眼によりＧＡ変化量の統計学的に有意な抑制が確認された。
【図１−Ａ】
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【図１−Ｂ】
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【図１−Ｃ】
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【図２】
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【図３−Ａ】
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【図３−Ｂ】
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【図３−Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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