(57)【要約】  本発明は、中空糸膜を容器に充填した中空糸膜型血液浄化装置であって、該中空糸膜は、疎水性高分子、親水性高分子及び脂溶性物質を含み、該中空糸膜の内表面の脂溶性物質量が１０ｍｇ／ｍ２以上３００ｍｇ／ｍ２以下であり、かつ、該容器の酸素透過係数が１．８×１０−１０ｃｍ３・ｃｍ／（ｃｍ２・ｓ・ｃｍＨｇ）以下である、中空糸膜型血液浄化装置を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
中空糸膜を容器に充填した中空糸膜型血液浄化装置であって、
該中空糸膜は、疎水性高分子、親水性高分子及び脂溶性物質を含み、
該中空糸膜の内表面の脂溶性物質量が１０ｍｇ／ｍ２以上３００ｍｇ／ｍ２以下であり、かつ
該容器の酸素透過係数が１．８×１０−１０ｃｍ３・ｃｍ／（ｃｍ２・ｓ・ｃｍＨｇ）以下である、中空糸膜型血液浄化装置。
【請求項２】
前記容器の胴部に対する波長３５０ｎｍにおける吸光度が０．３５以上２．００以下である、請求項１に記載の中空糸膜型血液浄化装置。
【請求項３】
生理食塩水を通液した場合の初期排出液１００ｍＬ中における過酸化水素濃度が１０ｐｐｍ以下である、請求項１または２に記載の中空糸膜型血液浄化装置。
【請求項４】
酸素透過係数が１．５×１０−１０ｃｍ３・ｃｍ／（ｃｍ２・ｓ・ｃｍＨｇ）以下である滅菌袋内に収容される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の中空糸膜型血液浄化装置。
【請求項５】
前記脂溶性物質が脂溶性ビタミンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の中空糸膜型血液浄化装置。
【請求項６】
前記疎水性高分子の溶解度パラメータδ（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２が１３以下である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の中空糸膜型血液浄化装置。
【請求項７】
前記疎水性高分子がポリスルホン、ポリエーテルスルホン及びセルローストリアセテートからなる群から選択される少なくとも一種である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の中空糸膜型血液浄化装置。
【請求項８】
前記親水性高分子がポリビニルピロリドンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の中空糸膜型血液浄化装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中空糸膜型血液浄化装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
体外循環療法においては、選択的分離膜として中空糸膜を用いた中空糸膜型血液浄化装置が広く使用されている。例えば、慢性腎不全患者に対する維持療法としての血液透析等において、急性及び慢性腎不全患者に対する急性血液浄化療法や維持療法としての血液ろ過及び血液ろ過透析等において、急性腎不全及び敗血症等の重篤な病態の患者に対する急性血液浄化療法としての持続式血液透析、持続式血液ろ過及び持続式血液ろ過透析等において、また、開心手術中の血液への酸素付与及び血漿分離等において、中空糸膜型血液浄化装置が用いられている。【０００３】
近年、機械的強度、化学的安定性及び透過性能の制御性の観点から、ポリスルホン系樹脂又はセルロースアセテート系樹脂からなる選択的分離膜が急速に普及している。ポリスルホン系樹脂及びセルロースアセテート系樹脂は疎水性高分子であるため、ポリスルホン系樹脂又はセルロースアセテート系樹脂のみからなる選択的分離膜は、膜表面の親水性が著しく不足し、血液適合性が悪く、血液成分との相互作用により血液の凝固等も起こりやすくなり、さらには蛋白成分の吸着により透過性能が劣化しやすいという欠点を有する。【０００４】
これらの欠点を補うために、疎水性高分子に加え、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール及びポリエチレングリコール等の親水性高分子を選択的分離膜に含有させることで、血液適合性を選択的分離膜に付与する検討がなされている。例えば、疎水性高分子と親水性高分子をブレンドした製膜紡糸原液を用いて製膜することで、膜の親水性を高め、血液適合性を高める方法や、乾湿式製膜の工程で、親水性高分子を含む中空内液を用いて製膜し、乾燥させることや、製造された膜を、親水性高分子を含む溶液と接触させた後、乾燥させることにより、親水性高分子を被覆させ、血液適合性を付与する方法等が知られている。【０００５】
加えて、近年、長期透析患者において顕在化する酸化ストレスを緩和する目的で抗酸化性能を示す脂溶性物質を付与した透析器が開発されている。例えば、中空糸膜を利用して酸化ストレスの原因物質である過酸化物を消去することや、生体の抗酸化効果を回復させる試みがなされている。
特許文献１及び２には、生体内抗酸化作用、生体膜安定化作用、血小板凝集抑制作用等の種々の生理作用を有するビタミンＥ等の脂溶性ビタミンを導入した血液浄化装置が開示されている。疎水性高分子の中でポリスルホン系樹脂は血液の体外循環に伴って惹起される酸化ストレスを抑制するのに効果的な脂溶性ビタミンとの親和性が高く、中空糸膜表面への脂溶性ビタミンの固定化が容易なことが知られている。【０００６】
また、血液浄化装置は医療機器であるため、滅菌が必要である。滅菌方法としては、γ線や電子線等の放射線滅菌が主流となってきているが、これら放射線で滅菌した中空糸膜型血液浄化装置は、滅菌によって発生した過酸化物質により、脂溶性物質の分解、劣化等が生じ、抗酸化性能や血液適合性が低下することが問題となっている。
中空糸膜の性能低下を防止する方法として、特許文献３及び４には、滅菌時における中空糸膜型血液浄化装置内の滅菌時酸素濃度と中空糸膜の水分率をコントロールすることにより、滅菌による中空糸膜の酸化劣化を防止する方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２０１３−９７６１号公報
【特許文献２】特開２０１３−９４５２５号公報
【特許文献３】国際公開第２００６／０１６５７３号
【特許文献４】国際公開第２００６／０１６５７５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、特許文献３及び４に開示される方法では、滅菌時酸素濃度や中空糸膜の水分率が変化すると、中空糸膜の透水性も変化するため、滅菌時酸素濃度及び中空糸膜の水分率を精密にコントロールしなければならず、生産性が低い。さらに、本発明者らによる検討の結果、中空糸膜に脂溶性物質を含有することによって透水性のコントロール幅はさらに狭くなってしまうことが分かった。【０００９】
したがって、疎水性高分子、親水性高分子に加えて脂溶性物質を含む中空糸膜型血液浄化装置に対して、水分率や透水性を精密にコントロールすることなく、滅菌による抗酸化性能低下を抑制することが可能であり、高い抗酸化性能及び血液適合性を有する中空糸膜型血液浄化装置が待望される。【００１０】
また、脂溶性物質は光によって劣化することが知られている。例えば、蛍光灯下で血液浄化装置を保管する際、経時的に抗酸化性能が低下することが知られている。したがって、蛍光灯下などの光に曝された環境においても、高い抗酸化性能及び血液適合性を有する中空糸膜型血液浄化装置が待望される。【００１１】
本発明が解決しようとする課題は、良好な血液適合性及び安定な抗酸化性能を有する中空糸膜型血液浄化装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らが、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、中空糸膜の内表面の脂溶性物質量及び容器の酸素透過係数を特定の範囲とした中空糸膜型血液浄化装置とすることにより、上記課題を解決することができることを見出し、本発明を完成した。【００１３】
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
［１］
中空糸膜を容器に充填した中空糸膜型血液浄化装置であって、
該中空糸膜は、疎水性高分子、親水性高分子及び脂溶性物質を含み、
該中空糸膜の内表面の脂溶性物質量が１０ｍｇ／ｍ２以上３００ｍｇ／ｍ２以下であり、かつ
該容器の酸素透過係数が１．８×１０−１０ｃｍ３・ｃｍ／（ｃｍ２・ｓ・ｃｍＨｇ）以下である、中空糸膜型血液浄化装置。
［２］
前記容器の胴部に対する波長３５０ｎｍにおける吸光度が０．３５以上２．００以下であることを特徴とする、［１］に記載の中空糸膜型血液浄化装置。
［３］
生理食塩水を通液した場合の初期排出液１００ｍＬ中における過酸化水素濃度が１０ｐｐｍ以下である、［１］または［２］に記載の中空糸膜型血液浄化装置。
［４］
酸素透過係数が１．５×１０−１０ｃｍ３・ｃｍ／（ｃｍ２・ｓ・ｃｍＨｇ）以下である滅菌袋内に収容される、［１］〜［３］のいずれかに記載の中空糸膜型血液浄化装置。
［５］
前記脂溶性物質が脂溶性ビタミンである、［１］〜［４］のいずれかに記載の中空糸膜型血液浄化装置。
［６］
前記疎水性高分子の溶解度パラメータδ（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２が１３以下である、［１］〜［５］のいずれかに記載の中空糸膜型血液浄化装置。
［７］
前記疎水性高分子がポリスルホン、ポリエーテルスルホン及びセルローストリアセテートからなる群から選択される少なくとも一種である、［１］〜［６］のいずれかに記載の中空糸膜型血液浄化装置。
［８］
前記親水性高分子がポリビニルピロリドンである、［１］〜［７］のいずれかに記載の中空糸膜型血液浄化装置。
【発明の効果】
【００１４】
本発明は、良好な血液適合性及び安定な抗酸化性能を有する中空糸膜型血液浄化装置を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】典型的な中空糸膜型血液浄化装置を示す。
【図２】典型的な中空糸膜型血液浄化装置における胴部を示す。
【図３】容器の胴部に対する波長３５０ｎｍにおける吸光度測定する際のａ部、ｂ部及びｃ部を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明を実施するための形態（以下、本実施形態という。）について以下詳細に説明する。なお、本発明は、以下の実施形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。
【００１７】
＜中空糸膜型血液浄化装置＞
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置は、中空糸膜を容器に充填した中空糸膜型血液浄化装置であって、該中空糸膜は、疎水性高分子、親水性高分子及び脂溶性物質を含み、該中空糸膜の内表面の脂溶性物質量が１０ｍｇ／ｍ２以上３００ｍｇ／ｍ２以下であり、かつ、該容器の酸素透過係数が１．８×１０−１０ｃｍ３・ｃｍ／（ｃｍ２・ｓ・ｃｍＨｇ）以下である。
【００１８】
本実施形態の中空糸膜型血液浄化装置は、血液透析器、血液ろ過器及び血液ろ過透析器等において好ましく用いられ、これらの持続的用途である、持続式血液透析器、持続式血液ろ過器及び持続式血液ろ過透析器として用いることがより好適である。
典型的な中空糸膜型血液浄化装置を図１に示すが、本実施形態における目的の範囲内でデザインは適宜変更してもよい。
中空糸膜型血液浄化装置に組み込む中空糸膜には、透過性能の観点からクリンプが付与されていてもよい。
【００１９】
＜中空糸膜＞
本実施形態において、「中空糸膜」は、血液処理用の中空糸膜である。
中空糸膜の内径、膜厚及び長さ等の形態は任意に調整し得るが、例えば、内径は１００μｍ以上３００μｍ以下であってよく、膜厚は１０μｍ以上１００μｍ以下であってよく、長さは１０ｃｍ以上４０ｃｍ以下であってよい。
高い分子量分画性と高透水性を両立するために薄い緻密層（活性分離層）と、中空糸膜強度を担う多孔質層（支持層）を有する、いわゆる非対称膜であることが好ましい。
本実施形態においては、中空糸膜は容器に充填されているが、複数本の中空糸膜が束となった中空糸膜束として充填されている。
本実施形態において、中空糸膜は、疎水性高分子、親水性高分子及び脂溶性物質を含む。
【００２０】
＜疎水性高分子＞
本実施形態において、「疎水性高分子」は、水に溶解しないか、あるいは、水に親和性を示さない合成高分子または天然高分子である。
疎水性高分子としては、例えば、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン及びポリエーテルスルホン−ポリアリレートのポリマーアロイ等のポリスルホン系樹脂；ポリメチルメタクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレート及びそれらの共重合体等のメタクリレート系樹脂；セルローストリアセテート及びセルロースジアセテート等のセルロースアセテート系樹脂；ポリアクリロニトリル；ポリアミド；ポリアリレート；ポリカーボネート；ポリエーテルエーテルケトン；ポリアリルエーテルケトン等が挙げられる。
疎水性高分子として、これらを単独で、または２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２１】
＜溶解度パラメータδ＞
疎水性高分子は、溶解度パラメータ（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２が１３以下であると、脂溶性ビタミン等の脂溶性物質との親和性が良好となり、中空糸膜へ脂溶性物質を保持させることが容易となるため好ましい。疎水性高分子の溶解度パラメータδが９．５０以上１２以下であることが好ましい。
溶解度パラメータδとは、例えば、「高分子データハンドブック基礎編」社団法人高分子学会編、株式会社培風館、昭和６１年１月３０日初版発行、５９１〜５９３頁に記載される指標であり、溶解度パラメータが高い場合には親水性が強く、低い場合には疎水性が強いことを示す。
疎水性高分子の溶解度パラメータδを一例として記載すると、ポリメチルメタクリレート（δ＝９．１０）、ポリスルホン（δ＝９．９０）、ポリヒドロキシエチルメタクリレート（δ＝１０．００）、セルロースジアセテート（δ＝１１．３５）及びポリアクリロニトリル（δ＝１２．３５）である。
【００２２】
疎水性高分子としては、これらの中では、組成の均一性から合成高分子が好ましく、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、セルローストリアセテートは、血液浄化用途での好適な臨床実績が数多くあり、原料としての安定供給性に優れるためより好ましい。
本実施形態において、「ポリスルホン系樹脂」には、ポリスルホンやポリエーテルスルホンにおいて芳香環の一部が化学修飾されたもの等も含まれる。
ポリスルホン系樹脂としては、例えば、繰り返し単位が化学式（１）〜（５）で示される樹脂等が挙げられる。ｎは重合度であり任意の値でよい。
【００２３】
【化１】
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【００２４】
化学式（１）で示されるポリスルホンは、ソルベイ・アドバンスト・ポリマーズ社より、「ユーデル」の商品名で、また、ビー・エー・エス・エフ（ＢＡＳＦ）社より「ウルトラゾーン」の商品名で市販されている。各商品において、重合度によって複数の種類が存在するが、特に限定されない。
【００２５】
化学式（２）のポリエーテルスルホンは、住友化学社より、「スミカエクセルＰＥＳ」の商品名で、また、ビー・エー・エス・エフ（ＢＡＳＦ）社より「ウルトラゾーン」の商品名で市販されている。取扱性や、入手容易であるという観点から、１Ｗ／Ｖ％のポリエーテルスルホンのジメチルホルムアミド溶液で測定した還元粘度が、好ましくは０．３０〜０．６０であり、より好ましくは０．３６〜０．５０である。
【００２６】
＜親水性高分子＞
本実施形態において、「親水性高分子」は、水に溶解するか、あるいは、水に親和性を示す合成高分子または天然高分子である。
親水性高分子としては、例えば、ポリビニルピロリドン（以下、「ＰＶＰ」と記載する場合がある。）、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリプロピレングリコール及びエチレン−ビニルアルコール共重合体等が挙げられる。紡糸の安定性や、ポリスルホン系樹脂との親和性の観点からは、ＰＶＰが好ましく用いられる。
親水性高分子として、これらを単独で、または２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２７】
ＰＶＰは、重合度によって複数の種類が存在し、例えば、ビー・エー・エス・エフ（ＢＡＳＦ）社より、「プラスドン」の商品名で、Ｋ−１５、３０及び９０等の分子量違いのものが存在するが、いずれも用いることができる。
【００２８】
＜脂溶性物質＞
本実施形態において、「脂溶性物質」は、一般に水に溶けにくく、アルコール、石油、動植物油又はその他の有機溶剤に溶ける物質である。
脂溶性物質としては、例えば、コレステロール；ヒマシ油、レモン油及びシアバターなどの植物油；魚油などの動物油；ショ糖脂肪酸エステル及びポリグリセリン脂肪酸エステルなどの脂肪酸エステル；ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ及びユビキノンなどの脂溶性ビタミン；ポリフェノール；イソプレノイド；炭素数の大きな炭化水素等が挙げられる。
脂溶性物質として、これらを単独で、または２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２９】
脂溶性物質としては、抗酸化能力や疎水性高分子や親水性高分子との親和性を調整する目的で、例示した化合物を適宜化学修飾したものでもよい。
これらの中では、血液体外循環に伴う酸化ストレスを低減するために、脂溶性ビタミンやポリフェノール等の脂溶性抗酸化剤が好ましく、過剰摂取をしても障害を誘発しないという観点から、脂溶性ビタミンが好ましい。
【００３０】
脂溶性ビタミンとしては、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ及びユビキノン等が挙げられる。
これらの中では、過剰摂取をしても障害を誘発しないという観点から、ビタミンＥが好ましい。
ビタミンＥとして、α−トコフェロール、α−酢酸トコフェロール、α−ニコチン酸トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール等及びそれらの混合物を用いることができる。
これらの中では、生体内抗酸化作用、生体膜安定化作用及び血小板凝集抑制作用等の種々の生理作用に優れており、酸化ストレスを抑制する効果が高いため、α−トコフェロールが好ましい。
【００３１】
ポリフェノールとしては、例えば、カテキン、アントシアニン、タンニン、ルチン、イソフラボンなどのフラボノイド及びクロロゲン酸などのフェノール酸、エラグ酸、リグナン、クルクミン並びにクマリン等が挙げられる。
【００３２】
＜中空糸膜の内表面の脂溶性物質量＞
本実施形態における中空糸膜は、中空糸膜の内表面の脂溶性物質量が中空糸膜の内表面１ｍ２あたり１０ｍｇ以上３００ｍｇ以下である。
当該脂溶性物質量が、１０ｍｇ／ｍ２以上であることにより、安定な抗酸化性能を有する中空糸膜型血液浄化装置とすることができ、３００ｍｇ／ｍ２以下であることにより、良好な血液適合性を有する中空糸膜型血液浄化装置とすることができ、また製造コストに優れる。
中空糸膜の内表面の脂溶性物質量は、１０ｍｇ／ｍ２以上２５０ｍｇ／ｍ２以下であることが好ましく、１０ｍｇ／ｍ２以上２００ｍｇ／ｍ２以下であることがより好ましい。
中空糸膜全体における脂溶性物質の含有量を１００質量％とした場合、中空糸膜の内表面の脂溶性物質量が４０〜９５質量％であってよい。
【００３３】
本実施形態において、「中空糸膜の内表面の脂溶性物質量」は、中空糸膜の膜面積（１ｍ２）換算で中空糸膜の内表面に付着、吸着または被覆した脂溶性物質の含有量である。
中空糸膜の内表面の脂溶性物質量は、例えば、中空糸膜を破壊または溶解せずに溶媒によって抽出される脂溶性物質の含有量によって測定することができる。
【００３４】
本実施形態において、「中空糸膜の内表面」は、中空糸膜の内腔部側表面である。
本実施形態において、「中空糸膜の膜面積」は、濾過や透析に関与する中空糸膜の実効総表面積のことであり、具体的には中空糸膜の内表面積であって、中空糸膜の平均内径（直径）、円周率、本数及び有効長の積から算出される。
【００３５】
中空糸膜の内表面の脂溶性物質量の測定方法を説明する。まず中空糸膜型血液浄化装置を分解し、中空糸膜を採取し、水洗した後、乾燥処理を施す。続いて精秤した乾燥後の中空糸膜に脂溶性物質を溶解する有機溶剤または界面活性剤の水溶液、例えば７５ｖ／ｖ％のエタノール水溶液またはポリエチレングリコール−ｔ−オクチルフェニルエーテル水溶液を加え撹拌・抽出を行う。次いで、液体クロマトグラフ法により行い、脂溶性物質標準溶液のピーク面積から得た検量線を用いて、抽出液中の脂溶性物質の濃度を算出する。得られた濃度と抽出に用いた中空糸膜の内表面積から抽出効率を１００％として計算して求められる値を中空糸膜の内表面の脂溶性物質量（ｍｇ／ｍ２）とする。
【００３６】
＜容器＞
本実施形態において、「容器」は、中空糸膜を内蔵可能な形状、例えば筒状の形状を有する入れ物である。
容器の材質は、特に限定されないが、例えば、塩化ビニル系樹脂、ポリカーボネート樹脂、ＡＢＳ樹脂、アクリル系樹脂、ポリエステル系樹脂、ポリオレフィン系樹脂、ポリスルホン系樹脂、ポリフェニレンオキサイド系樹脂及びポリアセタール系樹脂等が挙げられ、一般的にポリプロピレン系樹脂が用いられる。
【００３７】
＜容器の酸素透過係数＞
本実施形態において、容器の酸素透過係数が１．８×１０−１０ｃｍ３・ｃｍ／（ｃｍ２・ｓ・ｃｍＨｇ）以下である。
酸素透過係数が１．８×１０−１０ｃｍ３・ｃｍ／（ｃｍ２・ｓ・ｃｍＨｇ）以下であることにより、放射線滅菌した際の中空糸膜の劣化を防止することができる。
酸素透過係数は、１．５×１０−１０ｃｍ３・ｃｍ／（ｃｍ２・ｓ・ｃｍＨｇ）以下であることが好ましく、１．４×１０−１０ｃｍ３・ｃｍ／（ｃｍ２・ｓ・ｃｍＨｇ）以下であることがより好ましく、１．３×１０−１０ｃｍ３・ｃｍ／（ｃｍ２・ｓ・ｃｍＨｇ）以下であることがさらに好ましい。
本実施形態において、容器の酸素透過係数は、「ＪＩＳ−Ｋ７１２６−２」で記載される等圧法によって測定することができる。
【００３８】
＜容器の胴部に対する波長３５０ｎｍにおける吸光度＞
本実施形態において、容器の胴部に対する波長３５０ｎｍにおける吸光度が０．３５以上２．００以下であることが好適である。
当該吸光度が０．３５以上であることにより、蛍光灯などの光によって脂溶性物資が劣化することを防ぐことができる。当該吸光度が２．００以下であることにより、治療中に中空糸膜の状態を視認することができる。
当該吸光度は、０．５０以上１．５０以下であることがより好ましく、０．５０以上１．００以下であることがさらに好ましい。
本実施形態において、胴部とは、図２に示す部分を指す。胴部の長手方向に対して略４等分する直線に対応する３箇所（図３のａ部、ｂ部、ｃ部）を略１ｃｍ四方切り取り、ａ部、ｂ部、ｃ部それぞれの波長３５０ｎｍにおける吸光度（Ａｂｓ）を分光光度計により測定する。３つの値を平均して得られる値を「容器の胴部に対する波長３５０ｎｍにおける吸光度」とする。
容器の周回方向での断面において、容器の厚みが均一ではない場合、容器の厚みが最も大きくなる部分に対して当該部分を通るように長手方向に略４等分するための直線を引く。
【００３９】
＜生理食塩水を通液した場合の初期排出液１００ｍＬ中における過酸化水素濃度＞
本実施形態において、生理食塩水を通液した場合の初期排出液１００ｍＬ中における過酸化水素濃度が１０ｐｐｍ以下であることが好適である。
過酸化水素濃度が高いと、中空糸膜の劣化が引き起こされ、血液処理に使用した際に、溶出物が血中に放出される可能性が高くなり、長期使用時には副作用や合併症に繋がる可能性がある。中空糸膜型血液浄化装置の出荷時のみならず、中空糸膜型血液浄化装置の包装袋が開封され、治療に使用される時点においても初期排出液１００ｍＬ中における過酸化水素濃度を１０ｐｐｍ以下に維持することが好適である。
当該過酸化水素濃度は、９ｐｐｍ以下であることがより好ましく、８ｐｐｍ以下であることがさらに好ましい。
本実施形態において、過酸化水素濃度は、いわゆるプライミング処理（手動、自動を含む）として、中空糸膜型血液浄化装置の血液流路に生理食塩水を通液した場合の最初の排出液を初期排出液として１００ｍＬ採取して、実施例に記載する方法により測定することができる。
過酸化水素濃度を１０ｐｐｍ以下にするためには、中空糸膜の製造に使用する原料（疎水性高分子、親水性高分子及び脂溶性物質、溶媒並びに各溶液等）の過酸化水素濃度を予め測定し、制御しておくことが好ましい。例えばポリビニルピロリドンであれば、原料中の過酸化水素濃度が２５０ｐｐｍ以下であれば、本実施形態において、生理食塩水を通液した場合の初期排出液１００ｍＬ中における過酸化水素濃度を１０ｐｐｍ以下にすることが可能である。
【００４０】
＜滅菌袋＞
本実施形態において、「滅菌袋」は、中空糸膜型血液浄化装置を内蔵し得る形状を有し、かつ内部の無菌状態を保持することのできる袋である。
滅菌袋の材質は、特に限定されないが、例えば、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリビニルアルコール、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリアクリロニトリル、エチレン酢酸ビニル共重合体、エチレン−ビニルアルコール共重合体、エチレン−メタクリル酸共重合体、ナイロン及びセロファンなどのフィルム素材や、アルミ箔；アルミ蒸着フィルム；シリカ及びアルミナなどの無機酸化物蒸着フィルム；またはこれらの複合フィルムである、酸素ガスと水蒸気の両方の不透過性素材等が挙げられる。
シール性を有するフィルム素材と不透過性素材とを複合した構成の複合素材が好適である。中でも、酸素ガスと水蒸気を効率良く遮断できるアルミ箔を構成層とした、外層がポリエステルフィルム、中間層がアルミ箔、内層がポリエチレンフィルムからなる不透過性とヒートシール性との両方の機能を有したラミネートシートを適用するのが好適である。
滅菌袋に容器を収容する際には、ヒートシール法、インパルスシール法、溶断シール法、
フレームシール法、超音波シール法及び高周波シール法等の密封方法により収容することが好ましい。
滅菌方法にもよるが、容器に加え、さらに、酸素ガスと水蒸気の不透過性の包装袋を採用すると、保存期間が比較的長い場合であっても、初期排出液の過酸化水素濃度が１０ｐｐｍ以下になるように中空糸膜型血液浄化装置を保ち易い。
【００４１】
＜滅菌袋の酸素透過係数＞
滅菌袋は、酸素透過係数が１．５×１０−１０ｃｍ３・ｃｍ／（ｃｍ２・ｓ・ｃｍＨｇ）以下であることが好ましく、１．４５×１０−１０ｃｍ３・ｃｍ／（ｃｍ２・ｓ・ｃｍＨｇ）以下であることがより好ましく、１．４×１０−１０ｃｍ３・ｃｍ／（ｃｍ２・ｓ・ｃｍＨｇ）以下であることがさらに好ましい。
酸素透過係数が１．５×１０−１０ｃｍ３・ｃｍ／（ｃｍ２・ｓ・ｃｍＨｇ）以下であることにより、放射線滅菌した際の中空糸膜の劣化を防止することができる。
本実施形態において、滅菌袋の酸素透過係数は、「ＪＩＳ−Ｋ７１２６−２」で記載される等圧法によって測定することができる。
【００４２】
＜中空糸膜の製造方法＞
本実施形態における中空糸膜の製造方法においては、疎水性高分子と親水性高分子を少なくとも含む製膜紡糸原液を用いて、従来公知の製膜工程を行う。
【００４３】
製膜紡糸原液としては、疎水性高分子と親水性高分子を溶媒に溶解することによって調整することができる。
当該溶媒としては、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、スルホラン及びジオキサン等が挙げられる。
溶媒として、これらを単独で、または２種以上を組み合わせた混合溶媒として使用してもよい。
製膜紡糸原液中の疎水性高分子の濃度は、製膜可能で、かつ得られた中空糸膜が透過膜としての性能を有するような濃度の範囲であれば特に限定されないが、５質量％以上５０質量％以下であることが好ましく、１０質量％以上４０質量％以下であることがより好ましい。製膜紡糸原液中の疎水性高分子の濃度は、疎水性高分子の濃度が低い方が高い透水性能を達成することができるので、１０質量％以上３５質量％以下であることがさらに好ましい。
製膜紡糸原液中の親水性高分子濃度は、疎水性高分子に対する親水性高分子の混和比率が、好ましくは３０質量％以下、より好ましくは５質量％以上３０質量％以下、さらに好ましくは１０質量％以上３０質量％以下となるように調整する。
疎水性高分子に対する親水性高分子の混和比率を３０質量％以下とすることにより、親水性高分子の溶出量を抑制することができる。また、好適には、疎水性高分子に対する親水性高分子の混和比率を１０質量％以上とすることにより、分離機能表面の親水性高分子濃度を好適な範囲に制御でき、タンパク質吸着を抑制する効果を高められ、血液適合性に優れる。
【００４４】
通常の製膜工程として、特に限定されるものではないが、第一に、チューブインオリフィス型の紡糸口金を用い、該紡糸口金のオリフィスから製膜紡糸原液を、チューブから該製膜紡糸原液を凝固させるための中空内液と同時に空中に吐出させる。
中空内液は水、または水を主体とした液体が使用でき、一般的には製膜紡糸原液に使った溶剤と水との混合溶液が好適に使用される。
中空内液としては、例えば、２０質量％以上７０質量％以下のジメチルアセトアミド水溶液等が挙げられる。
【００４５】
製膜紡糸原液吐出量と中空内液吐出量を調整することにより中空糸膜の内径と膜厚を所望の値に調整することができる。
中空糸膜の内径は、血液処理用途においては一般に１７０μｍ以上２５０μｍ以下であればよく、１８０μｍ以上２２０μｍ以下であることが好ましい。
中空糸膜の膜厚は、透過膜としての物質移動抵抗による低分子量物の拡散除去の効率の観点から、５０μｍ以下であることが好ましく、強度の観点から、１０μｍ以上であることが好ましい。
【００４６】
紡糸口金から中空内液とともに吐出された製膜紡糸原液は、エアーギャップ部を走行させ、紡糸口金下部に設置した水を主体とする凝固浴中へ導入され、そして、一定時間浸漬されて凝固が完了する。
エアーギャップとは、紡糸口金と凝固浴との間の空間を意味し、製膜紡糸原液は、紡糸口金から同時に吐出された中空内液中の水等の貧溶媒成分によって、内表面側から凝固が開始する。
凝固開始時に、平滑な中空糸膜表面を形成し中空糸膜構造が安定となるため、ドラフトは１以下であることが好ましく、０．９５以下であることがより好ましい。ここで、ドラフトとは、製膜紡糸原液吐出線速度と引取速度の比である。
【００４７】
次いで、熱水等による洗浄によって中空糸膜に残留している溶媒を除去した後、中空糸膜をウェット状態のままで巻き取ったのち、所望の膜面積となるように、長さと本数を調整した束としてポリエチレン等のフィルムに包装し、中空糸膜の束を乾燥室に入れ、乾燥室に加熱水蒸気を導入して乾燥する。
洗浄は、溶媒除去に加え、不要な親水性高分子を除去するため、６０℃以上の熱水にて１２０秒以上実施することが好ましく、７０℃以上の熱水にて１５０秒以上実施することがより好ましい。
加熱水蒸気は、乾燥室が常圧下でも、乾燥室を減圧にして導入してもよい。乾燥時間の短時間化、熱分解抑制の観点から、逆転温度（湿度に関係なく蒸発速度が等しくなる点）以上、２００℃以下の水蒸気を導入することが好ましい。
【００４８】
＜中空糸膜型血液浄化装置の組立工程＞
中空糸膜の製造方法により得られた中空糸膜を用いて、中空糸膜型血液浄化装置を組み立てる。
容器に中空糸膜を充填するが、例えば、側面の両端部付近に２本のノズルを有する筒状容器に中空糸膜を充填し、その両端部をウレタン樹脂で包埋する。次に、硬化したウレタン部分を切断して中空糸膜が開口した端部が形成されるように加工を施す。この両端部に、血液や透析液等の液体導入（導出）用のノズルを有するヘッダーキャップを装填して血液浄化装置の形状に組み立てる。
【００４９】
＜脂溶性物質の固定化工程＞
中空糸膜表面へ脂溶性物質を固定化する方法は、基本的に、公知の方法を用いることができる。
中空糸膜表面への脂溶性物質を固定化する方法としては、例えば、製膜時に製膜紡糸原液に脂溶性物質を添加して、中空糸膜全体に脂溶性物質を含有させる方法（例えば、特開平９−６６２２５号公報）、中空内液に脂溶性物質と、必要に応じて界面活性剤を添加して、中空糸膜表面に脂溶性物質を含有させる方法（例えば、特許第４０３８５８３号公報）、コート法として、脂溶性物質溶液を、中空糸膜の内腔部に流入することにより、脂溶性物質を中空糸膜表面に付着させる方法（例えば、特開２００６−２９６９３１号公報）等が挙げられる。添加方法として、上記した公知の方法以外のいずれの方法を用いてもよい。
中でもコート法は、既存の設備や製品ラインナップを利用して様々な透過性能を有する中空糸膜の生産を実現することができる。
製膜紡糸原液及び中空内液に脂溶性物質を添加する方法においては、中空糸膜を紡糸した段階で脂溶性物質が中空糸膜に固定化される。
コート法においては、脂溶性物質を固定化した中空糸膜を用いて血液浄化装置を組み立ててもよいし、血液浄化装置として組み立てた後または組み立てる途中の段階でコート液を通液することにより、脂溶性物質を固定化してもよい。
【００５０】
本実施形態において、中空糸膜の内表面の脂溶性物質量を１０ｍｇ／ｍ２以上３００ｍｇ／ｍ２以下とするためには、例えば、コート法においては、コート液中の脂溶性物質の濃度を、好ましくは０．１質量％以上３０質量％以下、より好ましくは０．１質量％以上２０質量％以下、さらに好ましくは０．１質量％以上１０質量％以下とする。
【００５１】
＜中空糸膜型血液浄化装置の滅菌処理工程＞
中空糸膜型血液浄化装置は放射線滅菌処理工程を施す。放射線滅菌法には、電子線、γ線、エックス線等を用いることができる。放射線の照射線量は、γ線や電子線の場合は、好ましくは５ｋＧｙ以上５０ｋＧｙ以下であり、より好ましくは２０ｋＧｙ以上４０ｋＧｙ以下である。
【００５２】
＜滅菌時における容器内の酸素濃度＞
中空糸膜型血液浄化装置は、容器内の酸素濃度が１０％以下の状態で放射線滅菌されるのが好ましいく、８％以下が好ましく、５％以下がより好ましい。
放射線滅菌は、医療用具製造上不可欠のプロセスである滅菌処理と、親水性高分子の架橋による不溶化のための処理の両方の役割を有する。酸素濃度を１０％以下とすることにより、膜材質の酸化分解の進行を抑制し、中空糸膜からの溶出物を減少させることができる。
容器内の酸素濃度を１０％以下にして放射線滅菌した場合、保存期間の長さにもよるが、初期排出液の過酸化水素濃度が１０ｐｐｍ以下になるように中空糸膜型血液浄化装置を保ち易い。
容器内の酸素濃度を１０％以下にする方法を以下に述べる。
【００５３】
＜不活性ガスの置換＞
グローブボックス等の密閉空間に不活性ガスを充満させた後、中空糸膜型血液浄化装置を導入して、中空糸膜型血液浄化装置内の空気を不活性ガスに置換させた後、中空糸膜型血液浄化装置を密栓するかまたは酸素透過係数が１．５×１０−１０ｃｍ３・ｃｍ／（ｃｍ２・ｓ・ｃｍＨｇ）以下の滅菌袋内に入れる。不活性ガスとしては反応性に乏しい気体であって、例えば、二酸化炭素、窒素、アルゴン、及びヘリウム等が挙げられる。
【００５４】
＜脱酸素剤の導入＞
中空糸膜型血液浄化装置を脱酸素剤とともに包装袋（滅菌袋であってもよい）内に包装し、一定時間放置して包装体内の酸素を除去する。脱酸素剤によって包装体内の空気から酸素が選択的に除去されるため、中空糸膜型血液浄化装置内は不活性ガス雰囲気となる。
使用する脱酸素剤や包装袋の大きさによっても異なるが、一般には包装袋内に脱酸素剤を入れて密封し、４８時間程度放置することで包装袋内の酸素濃度は０．１％以下となる。
脱酸素剤としては、例えば、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜二チオン酸塩、ヒドロキノン、カテコール、レゾルシン、ピロガロール、没食子酸、ロンガリット、アスコルビン酸及びそれらの塩、ソルボース、グルコース、リグニン、ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソール並びに第一鉄塩及び鉄粉等の金属粉等が挙げられる。
脱酸素剤として、これらを単独で、または２種以上を組み合わせて使用してもよい。
金属粉主剤の脱酸素剤としては、酸化触媒として、必要に応じ、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化アルミニウム、塩化第一鉄、塩化第二鉄、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、臭化鉄、臭化ニッケル、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウム及びヨウ化鉄等の金属ハロゲン化合物を加えてもよい。
酸化触媒として、これらを単独で、または２種以上を組み合わせて使用してもよい。
水分を放出する機能を付与する方法としては、例えば、水分放出型の脱酸素剤（例えば、三菱ガス化学社製エージレス（登録商標）Ｚ−２００ＰＴ）や、水分を含浸させたゼオライト粉末などの多孔質担体を同梱する方法等が挙げられる。
脱酸素剤の形状は、特に限定されないが、例えば、粉状、粒状、塊状及びシート状等が挙げられ、各種の酸素吸収剤組成物を熱可塑性樹脂中に分散させたシート状またはフィルム状脱酸素剤であってもよい。
脱臭剤、消臭剤及びその他の機能性フィラーを加えてもよい。
【００５５】
＜滅菌袋内を減圧にする＞
中空糸膜血液浄化装置を滅菌袋内に配置した後、滅菌袋内部の空気を脱気装置にて脱気した後、滅菌袋をチャックする。脱気により容器内が真空になる必要は無く、酸素濃度が１０％以下の状態になる程度に脱気されればよいが、酸素濃度がより低い濃度まで脱気することが好ましい。
【００５６】
＜中空糸膜の湿潤化または充填液の導入＞
脂溶性物質が固定化された中空糸膜型血液浄化装置は、滅菌前に水系溶液で中空糸膜を湿潤化してもよい。水系溶液で中空糸膜を湿潤することにより中空糸膜が安定し、透水性能、透析性能、濾過性能等の性能の変化を起こすことが少なくなる。水系溶液で中空糸膜を湿潤化する方法は、中空糸膜を充填した容器に水系溶液を充填する方法、容器に水系溶液を充填した後、排液する方法等が挙げられる。
中空糸膜の湿潤化工程は、以下に述べる滅菌保護剤の添加工程を兼ねることもできる。
【００５７】
＜バリヤー材コーティング＞
容器または滅菌袋に、酸素透過率の低いバリヤー材をコーティングする。バリヤー材は噴霧またはディッピングする等の方法によって得ることができる。バリヤー材としては、例えば、ポリ塩化ビニル、ポリエチレンテレフタラート、ナイロン、ポリ塩化ビニリデン、エチレン−ビニルアルコール共重合体、塩化ビニリデン−メチル亜クリレート共重合体、アルミナ、シリカ及びナノコンポジット等が挙げられ、これらの誘導体や複合体も使用することができる。
バリヤー材として、これらを単独で、または２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、バリヤー材を複数層コーティングしてもよい。
【００５８】
＜滅菌保護剤の添加工程＞
滅菌保護剤とは、滅菌処理工程において照射される放射線エネルギーによって、中空糸膜の親水性高分子が著しく変性を受けないように保護するためのものであって、一分子中に複数の水酸基や芳香環を有するラジカル捕捉剤である。
滅菌保護剤としては、例えば、グリセリン及びプロピレングリコール等の（多価）アルコール類、オリゴ糖及び多糖等の水溶性糖類並びに亜硫酸塩等の抗酸化作用を有する無機塩類等が挙げられる。
滅菌保護剤として、これらを単独で、または２種以上を組み合わせて使用してもよい。
滅菌保護剤を中空糸膜に含浸させる方法は、滅菌保護剤を適当な溶媒に溶解して中空糸膜型血液浄化装置に導入する方法、例えば、水または生理的塩溶液に滅菌保護剤を溶解させて中空糸膜型血液浄化装置内部の空間に充填させる、または中空糸膜だけに含浸させる方法等が用いられる。湿潤化工程において、水系溶液として滅菌保護剤を含む水系溶液で湿潤化してもよい。
中空糸膜型血液浄化装置内に滅菌保護剤が存在すると、放射線滅菌処理により中空糸膜型血液浄化装置、特に中空糸膜が変化を受けるのを抑制することができる。
滅菌保護剤を溶液状態にして用いる場合、滅菌保護剤の濃度は、中空糸膜型血液浄化装置の材質、親水性高分子の種類及び滅菌の条件によって最適な濃度を決定すればよいが、好ましくは０．００１質量％以上１質量％以下であり、より好ましくは０．００５質量％以上０．５質量％以下である。
【実施例】
【００５９】
以下、本発明を実施例によって、さらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。本実施例における測定方法は以下のとおりである。【００６０】
＜中空糸膜の内表面の脂溶性物質量の測定方法＞
中空糸膜型血液浄化装置を分解し、中空糸膜を採取し、水洗した後、乾燥処理を行った。
続いて、乾燥後の中空糸膜４ｇを、ガラス瓶に秤取し、７５ｖ／ｖ％エタノール水溶液を８０ｍＬ加え、室温で６０分間、超音波振動を加えながら脂溶性物質の抽出を行った。
定量操作は以下の装置を用いて液体クロマトグラフ法により行い、脂溶性物質標準溶液のピーク面積から得た検量線を用いて、抽出液の脂溶性物質量を求めた。
高速液体クロマトグラフ装置（ポンプ：日本分光ＰＵ−１５８０、検出器：島津ＲＩＤ−６Ａ、オートインジェクター：島津ＳＩＬ−６Ｂ、データ処理：東ソーＧＰＣ−８０２０、カラムオーブン：ＧＬ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ５５６）に、カラム（Ｓｈｏｄｅｘ  Ａｓａｈｉｐａｋ社製ＯＤＰ−５０６Ｅ  ｐａｃｋｅｄ  ｃｏｌｕｍｎ  ｆｏｒ  Ｈ−ＰＬＣ）を取り付け、カラム温度４０℃において、移動相である高速液体クロマトグラフィー用メタノールを、流量１ｍＬ／ｍｉｎで通液し、紫外部の吸収ピークの面積から脂溶性物質濃度を求めた。求めた脂溶性物質濃度から、抽出効率を１００％として、中空糸膜の内表面の脂溶性物質量（ｍｇ／ｍ２）を求めた。【００６１】
＜容器の酸素透過係数の測定方法＞
容器の酸素透過係数は、「ＪＩＳ−Ｋ７１２６−２」で記載される等圧法によって測定した。【００６２】
＜容器の胴部に対する波長３５０ｎｍにおける吸光度の測定方法＞
容器の胴部の長手方向に対して略４等分する線に対応する３箇所（図３のａ部、ｂ部、ｃ部）を略１ｃｍ四方切り取り、ａ部、ｂ部、ｃ部それぞれの波長３５０ｎｍにおける吸光度（Ａｂｓ）を分光光度計（Ｖ−６５０、日本分光社製）により測定し、３カ所の数値の平均値を算出した。【００６３】
＜滅菌袋の酸素透過係数の測定方法＞
滅菌袋の酸素透過係数は、「ＪＩＳ−Ｋ７１２６−２」で記載される等圧法によって測定した。【００６４】
＜容器内及び滅菌袋内の酸素濃度の測定方法＞
施栓によって密閉された中空糸膜型血液浄化装置のゴム材質部分、例えば、栓中央に設けられたゴム部分に、酸素濃度計（ＲＯ−１０３、飯島電子工業株式会社製）のニードルを直接突き刺して測定した。滅菌袋については、中空糸膜型血液浄化装置の滅菌袋内に酸素濃度計（ＲＯ−１０３、飯島電子工業株式会社製）のニードルを直接突き刺して測定した。【００６５】
＜過酸化水素濃度の測定方法＞
中空糸膜型血液浄化装置の血液流路に流速２００ｍＬ／分で生理食塩水を流し、最初の１００ｍＬの排出液をサンプリングした。この液から３ｍＬをサンプリングし、パックテストＷＡＫ−Ｈ２Ｏ２（株式会社共立理化学研究所製）を用いて発色させた。その後、デジタルパックテスト（株式会社共立理化学研究所製）を用いて過酸化水素濃度を測定した。【００６６】
＜乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）活性の測定＞
中空糸膜型血液浄化装置を分解して中空糸膜を採取し、有効長１５ｃｍ、中空糸膜の内表面積が５０ｍｍ２となるように両端をエポキシ接着剤で接着してミニ血液浄化装置を作製した。このミニ血液浄化装置に対し、生理食塩水（大塚製薬、大塚生食注）３ｍＬを流速０．６ｍＬ／ｍｉｎで中空糸膜の内腔部に流し洗浄した。
その後、ヘパリン加人血１５ｍＬを３７℃に温調し、１．２ｍＬ／ｍｉｎでの流速でミニ血液浄化装置内に４ｈｒ循環した。循環後、生理食塩水によりミニ血液浄化装置の内腔部を１０ｍＬ、外側を１０ｍＬでそれぞれ洗浄した。
洗浄したミニ血液浄化装置から中空糸膜を採取後、これを細断してＬＤＨ活性測定用のスピッツ管に入れたものを測定用試料とした。
次に、燐酸緩衝溶液（ＰＢＳ）（和光純薬工業）にＴｒｉｔｏｎＸ−１００（ナカライテスク）を溶解して得た０．５容量％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００／ＰＢＳ溶液をＬＤＨ活性測定用のスピッツ管に０．５ｍＬ添加後、遠心（２７００ｒｐｍ×５ｍｉｎ）して中空糸膜を液中に沈め、振とう抽出を６０分間行って中空糸膜に付着した細胞（主に血小板）を破壊し、細胞中のＬＤＨを抽出した。この抽出液を０．０５ｍＬ分取し、さらに０．６ｍＭのピルビン酸ナトリウム溶液２．７ｍＬ、１．２７７ｍｇ／ｍＬのニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）溶液０．３ｍＬを加えて反応させ、さらに３７℃で１時間反応させた後に、３４０ｎｍの吸光度を測定した。
同様に血液と反応させていない中空糸膜（ブランク）についても吸光度を測定し、下記計算式（１）により吸光度の差を算出した。さらに下記計算式（１）で得られた値を、中空糸膜の内表面積で割った下記計算式（２）で得られた値をＬＤＨ活性として測定した。【００６７】
Δ３４０ｎｍ＝サンプルの６０分後吸光度−ブランクの６０分後吸光度    ・・・（１）
ＬＤＨ活性＝Δ３４０ｎｍ／中空糸膜の内表面積    ・・・（２）【００６８】
上記計算式（２）で得られた値が大きいほど中空糸膜の内表面への血小板の付着量が多いことを意味するものとして評価し、中空糸膜型血液浄化装置のＬＤＨ活性を以下のように評価した。
ＬＤＨ活性が１０（Δａｂｓ／ｈｒ・ｍ２）以下・・・◎
ＬＤＨ活性が１０（Δａｂｓ／ｈｒ・ｍ２）より大きく５０（Δａｂｓ／ｈｒ・ｍ２）以下・・・○
ＬＤＨ活性が５０（Δａｂｓ／ｈｒ・ｍ２）より大きい・・・×【００６９】
＜抗酸化能力測定＞
塩化第二鉄６水和物を純水に溶解し、０．３ｗ／ｖ％（溶液１００ｍＬ中の溶質の量（ｇ））水溶液を調製した。中空糸膜型血液浄化装置を分解して中空糸膜を採取し、水洗した後、４０℃で真空乾燥した。乾燥後の中空糸膜１ｇと塩化第二鉄水溶液２０ｍＬとをガラス瓶に秤取し、６０ｍｍＨｇで１０分間脱泡した後、振とう下で３０℃×４時間インキュベートした（中空糸膜表面に存在する脂溶性ビタミンが鉄（ＩＩＩ）イオンを還元し、鉄（ＩＩ）が生じる。）。インキュベートした水溶液を２．６ｍＬ、エタノール０．７ｍＬ、別途調製した０．５ｗ／ｖ％の２，２’−ビピリジルエタノール水溶液０．７ｍＬを混合し、振とう下で３０℃×３０分間インキュベートする（鉄（ＩＩ）とビピリジルとが錯体を形成し、呈色する）。
分光計を用いて、呈色した液の５２０ｎｍにおける吸光度を測定した。中空糸膜の代わりに、濃度既知の脂溶性ビタミンエタノール溶液を用いて、同様のインキュベーション、呈色反応、吸光度の測定を行って、検量線を作成し、中空糸膜１ｇが発現する抗酸化能力を、脂溶性ビタミンの重量相当値として求めた。
中空糸膜の内表面１ｍ２あたりの脂溶性ビタミンの重量相当値に対する抗酸化能力を以下のように評価した。
抗酸化能力が１５（ｍｇ／ｍ２）より大きい・・・○
抗酸化能力が１５（ｍｇ／ｍ２）以下・・・×【００７０】
＜蛍光灯の光に曝露した際の抗酸化能力測定＞
中空糸膜型血液浄化装置を蛍光灯（４０形ＦＬＲ４０Ｓ−Ｎ／Ｍ−Ｘ．３６、Ｐａｎａｓｏｎｉｃ社製）下で３００時間曝露した。蛍光灯から血液浄化装置表面までの距離は１２０ｃｍであり、照度は５００（ｌｘ）であった（照度計ＬＵＸ  Ｈｉ  ＴＥＳＴＥＲ３４２１、ＨＩＯＫＩ社製）。光に曝露後の中空糸膜を採取し、水洗した後、４０℃で真空乾燥した。乾燥後の中空糸膜１ｇと０．３ｗ／ｖ％の塩化第二鉄水溶液２０ｍＬとをガラス瓶に秤取し、６０ｍｍＨｇで１０分間脱泡した後、振とう下で３０℃×４時間インキュベートした（中空糸膜表面に存在する脂溶性ビタミンが鉄（ＩＩＩ）イオンを還元し、鉄（ＩＩ）が生じる。）。インキュベートした水溶液を２．６ｍＬ、エタノール０．７ｍＬ、別途調製した０．５ｗ／ｖ％の２，２’−ビピリジルエタノール水溶液０．７ｍＬを混合し、振とう下で３０℃×３０分間インキュベートする（鉄（ＩＩ）とビピリジルとが錯体を形成し、呈色する）。
分光計を用いて、呈色した液の５２０ｎｍにおける吸光度を測定した。中空糸膜の代わりに、濃度既知の脂溶性ビタミンエタノール溶液を用いて、同様のインキュベーション、呈色反応、吸光度の測定を行って、検量線を作成し、中空糸膜１ｇが発現する抗酸化能力を、脂溶性ビタミンの重量相当値として求めた。
蛍光灯の光に曝露した際の抗酸化能力に対して、以下のように評価した。
蛍光灯の光に曝露した際の抗酸化能力が１５（ｍｇ／ｍ２）より大きい・・・○
蛍光灯の光に曝露した際の抗酸化能力が１５（ｍｇ／ｍ２）以下・・・×【００７１】
［実施例１］
製膜紡糸原液として、ポリスルホン（ソルベイ・アドバンスト・ポリマーズ  Ｐ−１７００、溶解度パラメータδ  ９．９０）１７．５質量％、ポリビニルピロリドン（ビー・エー・エス・エフ  Ｋ９０）３．５質量％を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド７９．０質量％に溶解して均一な溶液とした。製膜紡糸原液中のポリスルホンに対するポリビニルピロリドンの混和比率は１７質量％であった。得られた製膜紡糸原液を６０℃に保ち、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５８．１質量％と水４１．９質量％との混合溶液からなる中空内液とともに、二重環状紡口から吐出させ、０．９６ｍのエアーギャップを通過させて７５℃の水からなる凝固浴へ浸漬させ、８０ｍ／分にて巻き取った。巻き取った糸束を切断後、糸束の切断面上方から８０℃の熱水シャワーを２時間かけて洗浄することにより膜中の残溶剤を除去し、該膜をさらに乾燥室に入れ、１８０℃の加熱水蒸気を導入し、乾燥することにより含水量が１％未満の乾燥膜を得た。
乾燥膜において、膜厚が３５μｍ、内径が１８５μｍとなるように製膜紡糸原液及び中空内液の吐出量を調整した。
乾燥膜を、血液浄化装置に組み上げたときの有効膜面積が１．５ｍ２になるように束にした中空糸膜束を、ポリエチレン（ＰＥ）フィルムに包装後、液体の導入及び導出用のノズルを有する酸素透過係数が１．３×１０−１０ｃｍ３・ｃｍ／（ｃｍ２・ｓ・ｃｍＨｇ）であるポリプロピレン製筒状容器（厚み２．１ｍｍ）に充填して両端部をウレタン樹脂で包埋後、硬化したウレタン部分を切断して中空糸膜が開口した端部に加工した。この両端部に血液導入（導出）用のノズルを有するヘッダーキャップを装填し、中空糸膜の内表面面積が１．５ｍ２の血液浄化装置の形状に組み上げた。
イソプロパノール５７質量％の水溶液に、α−トコフェロール（和光純薬工業  特級）を０．５４質量％溶解したコート液を、２４℃温度下で血液浄化装置の血液導入ノズルから中空糸膜の内表面側に１分間通液してα−トコフェロールを接触させた。その後、エアフラッシュして内腔部の残液を除去した後、イソプロパノール雰囲気の２４℃の乾燥空気を３０分間通気して溶媒を乾燥除去することにより、α−トコフェロールを固定化した。
窒素置換工程として、窒素を充満させたグローブボックス内において、血液浄化装置内を窒素で置換し、全てのノズルを密栓した。
窒素で置換してから２０日経過後に容器内の酸素濃度を測定したところ、８％であり、その後すぐにこの血液浄化装置に対して、２５ｋＧｙの線量でγ線滅菌を実施した。【００７２】
［実施例２］
酸素透過係数が１．１×１０−１０ｃｍ３・ｃｍ／（ｃｍ２・ｓ・ｃｍＨｇ）であるポリカーボネート製筒状容器（厚み２．０ｍｍ）に中空糸膜束を充填したこと、及びイソプロパノール５７質量％の水溶液にα−トコフェロール（和光純薬工業  特級）を３．２１質量％溶解したコート液を用いたこと以外は、実施例１と同様の方法を実施した。
窒素で置換してから２０日経過後に容器内の酸素濃度を測定したところ、５％であった。【００７３】
［実施例３］
旭化成パックス製の滅菌袋ＮＰ−５（酸素透過係数が１．５×１０−１５ｃｍ３・ｃｍ／（ｃｍ２・ｓ・ｃｍＨｇ）、厚み０．７８μｍ）に内に血液浄化装置を同封したこと以外は、実施例１と同様の方法を実施した。
窒素で置換してから２０日経過後に容器内の酸素濃度を測定したところ、２％であった。【００７４】
［実施例４］
酸素透過係数が１．５×１０−１０ｃｍ３・ｃｍ／（ｃｍ２・ｓ・ｃｍＨｇ）であるポリエチレンテレフタラート製筒状容器（厚み２．１ｍｍ）に中空糸膜束を充填したこと、及びイソプロパノール５７質量％の水溶液にα−トコフェロール（和光純薬工業  特級）を０．１１質量％溶解したコート液を用いたこと以外は、実施例１と同様の方法を実施した。
窒素で置換してから２０日経過後に容器内の酸素濃度を測定したところ、１０％であった。【００７５】
［実施例５］
窒素置換工程の代わりに、湿潤化工程として、滅菌保護剤であるピロ亜硫酸ナトリウムを０．０６質量％含み、さらにｐＨ調整のための炭酸ナトリウムを０．０３質量％含む水溶液を血液浄化装置の血液側流路及び濾液側流路に充填し、全てのノズルを密栓したこと以外は、実施例１と同様の方法を実施した。
湿潤化してから２０日間経過後に容器内の酸素濃度を測定したところ、１％以下であった。【００７６】
［実施例６］
窒素で置換してから１日経過後に容器内の酸素濃度を測定したこと以外は、実施例１と同様の方法を実施した。
窒素で置換してから１日経過後に容器内の酸素濃度を測定したところ、１％であった。【００７７】
［実施例７］
製膜紡糸原液として、ポリエーテルスルホン（住友化学  ４８００Ｐ）１７．５質量％、ポリビニルピロリドン（ビー・エー・エス・エフ  Ｋ９０）３．５質量％、トリエチレングリコール（ＴＥＧ）（三菱化学）３１．２質量％、水１．０質量％を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４６．８質量％に溶解して均一な溶液とした。製膜紡糸原液中のポリエーテルスルホンに対するポリビニルピロリドンの混和比率は２０質量％であった。得られた製膜紡糸原液を４５℃に保ち、中空内液としての水とともに、二重環状紡口から吐出させ、６００ｍｍのエアーギャップを通過させて、７０℃の凝固浴（ＤＭＡｃ：ＴＥＧ：水＝６：４：９０）へ浸漬させ、６０ｍ／分にて巻き取った。巻き取った糸束を切断後、糸束の切断面上方から８０℃の熱水シャワーを２時間かけて洗浄することにより膜中の残溶剤を除去し、該膜をさらに乾燥室に入れ、１８０℃の加熱水蒸気を導入し、乾燥することにより含水量が１％未満の乾燥膜を得た。
乾燥膜において、膜厚が３５μｍ、内径が１８５μｍとなるように製膜紡糸原液及び中空内液の吐出量を調整した。
得られた乾燥膜に対し、実施例１と同様の方法を実施した。
窒素で置換してから２０日経過後に容器内の酸素濃度を測定したところ、９％であった。【００７８】
［実施例８］
製膜紡糸原液として、セルローストリアセテート（ダイセル化学）１６．０質量％、ケン化度９９％のエチレン−ビニルアルコール重合体（クラレ、ＥＶＡＬ  ＥＣ−Ｆ１００Ａ）３質量％、トリエチレングリコール（三井化学社製）２４．３質量％を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（三菱化学）５６．７質量％に１４５℃で溶解して均一な溶液とした。製膜紡糸原液中のセルローストリアセテートに対するエチレン−ビニルアルコール重合体の混和比率は１６％であった。得られた製膜紡糸原液を、１２０℃に保った二重環状紡口から吐出させると共に、空気を供給し、中空形状を形成した。中空糸状の紡糸原液は二重環状紡口から吐出した後、３００ｍｍ空中走行させた後、７０℃の水からなる凝固浴へ浸漬させ、８０ｍ／分にて巻き取った。巻き取った糸束を切断後、糸束の切断面上方から８０℃の熱水シャワーを２時間かけて洗浄することにより膜中の残溶剤を除去し、該膜をさらに乾燥室に入れ、１８０℃の加熱水蒸気を導入し、乾燥することにより含水量が１％未満の乾燥膜を得た。
乾燥膜において、膜厚が３５μｍ、内径が１８５μｍとなるように製膜紡糸原液及び中空内液の吐出量を調整した。
乾燥膜を、血液浄化装置に組み上げたときの中空糸膜の内表面面積が１．５ｍ２になるように束にした中空糸膜束を、ポリエチレン（ＰＥ）フィルムに包装後、液体の導入及び導出用のノズルを有する酸素透過係数が１．３×１０−１０ｃｍ３・ｃｍ／（ｃｍ２・ｓ・ｃｍＨｇ）であるポリプロピレン製筒状容器（厚み２．２ｍｍ）に充填して両端部をウレタン樹脂で包埋後、硬化したウレタン部分を切断して中空糸膜が開口した端部に加工した。この両端部に血液導入（導出）用のノズルを有するヘッダーキャップを装填し、血液浄化装置の形状に組み上げた。
６５質量％のグリセリン、アセトン３４．４５質量％、α−トコフェロール（和光純薬工業  特級）０．５５質量％のコート液を、２４℃温度下で血液浄化装置の血液導入ノズルから中空糸膜の内表面側に１分間通液してα−トコフェロールを接触させた。その後、エアフラッシュして内腔部の残液を除去した後、イソプロパノール雰囲気の２４℃の乾燥空気を３０分間通気して溶媒を乾燥除去することにより、α−トコフェロールを固定化した。
湿潤化工程として、滅菌保護剤であるピロ亜硫酸ナトリウムを０．０６質量％含み、さらにｐＨ調整のための炭酸ナトリウムを０．０３質量％含む水溶液を血液浄化装置の血液側流路及び濾液側流路に充填し、全てのノズルを密栓した。
湿潤化してから２０日間経過後に容器内の酸素濃度を測定したところ、１％以下であり、その後すぐにこの血液浄化装置に対して、２５ｋＧｙの線量でγ線滅菌を実施した。【００７９】
［実施例９］
酸素透過係数が１．８×１０−１０ｃｍ３・ｃｍ／（ｃｍ２・ｓ・ｃｍＨｇ）であるポリプロピレン製筒状容器（厚み１．２ｍｍ）に中空糸膜束を充填したこと以外は、実施例１と同様の方法を実施した。
窒素で置換してから２０日経過後に容器内の酸素濃度を測定したところ、１０％であった。【００８０】
［実施例１０］
酸素透過係数が１．０×１０−１０ｃｍ３・ｃｍ／（ｃｍ２・ｓ・ｃｍＨｇ）であるポリプロピレン製筒状容器（厚み３．３ｍｍ）に中空糸膜束を充填したこと以外は、実施例１と同様の方法を実施した。
窒素で置換してから２０日経過後に容器内の酸素濃度を測定したところ、６％であった。【００８１】
［比較例１］
イソプロパノール５７質量％の水溶液にα−トコフェロール（和光純薬工業  特級）を３．７５質量％溶解したコート液を用いたこと以外は、実施例１と同様の方法を実施した。
窒素で置換してから２０日経過後に容器内の酸素濃度を測定したところ、８％であった。【００８２】
［比較例２］
酸素透過係数が２．１×１０−１０ｃｍ３・ｃｍ／（ｃｍ２・ｓ・ｃｍＨｇ）であるスチレン−ブタジエン製筒状容器（厚み２．２ｍｍ）に中空糸膜束を充填したこと以外は、実施例１と同様の方法を実施した。
窒素で置換してから２０日経過後に容器内の酸素濃度を測定したところ、１５％であった。【００８３】
［比較例３］
酸素透過係数が２．５×１０−１０ｃｍ３・ｃｍ／（ｃｍ２・ｓ・ｃｍＨｇ）であるポリプロピレン製筒状容器（厚み０．６５ｍｍ）に中空糸膜束を充填したこと以外は、実施例１と同様の方法を実施した。
窒素で置換してから２０日経過後に容器内の酸素濃度を測定したところ、１７％であった。【００８４】
【表１】
2016052567.tif 000003
【００８５】
【表２】
2016052567.tif 000004
【００８６】
本出願は、２０１４年９月２９日出願の日本特許出願（特願２０１４−１９９２６６号）に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。
【産業上の利用可能性】
【００８７】
本発明の中空糸膜型血液浄化装置は、血液浄化療法において産業上の利用可能性を有する。
【符号の説明】
【００８８】
１          血液処理用中空糸膜
１ａ        第一の流路
２          筒状容器
２ａ，２ｂ  ポート
３ａ，３ｂ  封止樹脂
６ａ，６ｂ  ノズル
７ａ        ヘッダーキャップ
８          ヘッダー内空間
１０        中空糸膜型血液浄化器
１１        第２の流路
Ｆａ        処理液１（例として透析液）の流れ方向
Ｆｂ        処理液２（例として血液）の流れ方向
【図１】
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【図２】
2016052567.tif 000006
【図３】
2016052567.tif 000007
【国際調査報告】
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2016052567.tif 000009
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