(57)【要約】【課題】Ｔ型電位依存性カルシウムチャネル阻害活性を有し、特に疼痛、慢性腎臓病および心房細動の治療に有用な、新規な化合物を提供することを課題とする。【解決手段】式（Ｉ）（式中の各置換基は本文中で詳細に定義されるが、Ｒ１は水素原子又はＣ１−６アルキル基など、Ｅは７−１４員非芳香族縮合複素環基、Ｌ３はＣ１−６アルキレン基など、Ｄは置換されてもよいＣ６−１４アリール基又は置換されてもよい５−１０員へテロアリール基などを意味する。）で表される新規トリアジノン化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を提供するものである。【化１】2015050212.tif 000060【選択図】なし
2015050212.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2015050212.tif 000055
［式中、
Ｒ１は、
水素原子、
ハロゲン原子、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ１−６アルキルチオ基、
モノＣ１−６アルキルアミノ基、
ジＣ１−６アルキルアミノ基
（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基及びジＣ１−６アルキルアミノ基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ８より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
又はＣ３−１１シクロアルキル基
（該Ｃ３−１１シクロアルキル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ６より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
を意味し、
Ｅは、
７−１４員非芳香族縮合複素環基
（該７−１４員非芳香族縮合複素環基は、非芳香族環側で上記式（Ｉ）中のトリアジン骨格の炭素原子と結合しており、非芳香族環側は無置換であるか、又は置換基群Ｖ９より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されており、また非芳香族環中のメチレン基の水素原子は、オキソ基、チオキソ基又はヒドロキシイミノ基で置換されていてもよく、芳香族環側は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ６より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている（２つ以上の置換基で置換されている場合、２つの置換基が一緒になって環を形成していてもよい。）。）
を意味し、
Ｌ３は、
Ｃ１−６アルキレン基
（該Ｃ１−６アルキレン基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ８より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されており、かつ該Ｃ１−６アルキレン基中の１つのメチレン基はカルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）又はチオカルボニル基（＞Ｃ＝Ｓ）によって置き換えられていてもよい。）
を意味し、
Ｄは、
Ｃ６−１４アリール基、
５−１０員へテロアリール基
又は７−１４員非芳香族縮合複素環基
（該Ｃ６−１４アリール基、５−１０員へテロアリール基及び７−１４員非芳香族縮合複素環基は無置換であるか、又は置換基群Ｖ６より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
を意味し、
置換基群Ｖ６は、置換基群Ｖ８を構成する各置換基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基及びＣ２−６アルキニル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基及びＣ２−６アルキニル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ１から単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）により構成される置換基群を意味し、
置換基群Ｖ８は、置換基群Ｖａを構成する各置換基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノスルホニル基、ジＣ１−６アルキルアミノスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（該Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノスルホニル基、ジＣ１−６アルキルアミノスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基及びＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ１から単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、モノＣ３−６シクロアルキルアミノ基、ジＣ３−６シクロアルキルアミノ基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニルオキシ基、Ｃ３−６シクロアルキルチオ基、Ｃ３−１１シクロアルキル基、３−１１員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１４アリール基、５−１０員へテロアリール基又は７−１４員非芳香族縮合複素環基（該Ｃ３−６シクロアルコキシ基、モノＣ３−６シクロアルキルアミノ基、ジＣ３−６シクロアルキルアミノ基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニルオキシ基、Ｃ３−６シクロアルキルチオ基、Ｃ３−１１シクロアルキル基、３−１１員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１４アリール基、５−１０員へテロアリール基及び７−１４員非芳香族縮合複素環基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ２から単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）により構成される置換基群を意味し、
置換基群Ｖａは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルマート基及びホルミル基により構成される置換基群を意味し、
置換基群Ｖ１は、置換基群Ｖａを構成する各置換基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−３ハロアルコキシ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ６−１４アリールカルボニル基、Ｃ６−１４アリールカルボニルオキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ６−１４アリールカルボニル基及びＣ６−１４アリールカルボニルオキシ基は、無置換であるか、又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、ホスフィノイル基、スルホ基、スルフィノ基、テトラゾリル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−３ハロアルコキシ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基又はＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されている。）、Ｃ３−１１シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、モノＣ３−６シクロアルキルアミノ基、ジＣ３−６シクロアルキルアミノ基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−６シクロアルキルチオ基、３−１１員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１４アリール基、５−１０員へテロアリール基又は７−１４員非芳香族縮合複素環基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、モノＣ３−６シクロアルキルアミノ基、ジＣ３−６シクロアルキルアミノ基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−６シクロアルキルチオ基、３−１１員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１４アリール基、５−１０員へテロアリール基及び７−１４員非芳香族縮合複素環基は、無置換であるか、又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、ホスフィノイル基、スルホ基、スルフィノ基、テトラゾリル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−３ハロアルコキシ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基又はＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されている。）により構成される置換基群を意味し、
置換基群Ｖ２は、置換基群Ｖ１を構成する各置換基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−３ハロアルキル基により構成される置換基群を意味し、
置換基群Ｖ９は置換基群Ｖａを構成する各置換基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、モノＣ１−６アルキルアミノスルホニル基又はジＣ１−６アルキルアミノスルホニル基を意味する。］
で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化２】
2015050212.tif 000056
［式中、
Ｒ１は、
水素原子、
ハロゲン原子、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ１−６アルキルチオ基、
モノＣ１−６アルキルアミノ基、
ジＣ１−６アルキルアミノ基
（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基及びジＣ１−６アルキルアミノ基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ８より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
又はＣ３−１１シクロアルキル基
（該Ｃ３−１１シクロアルキル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ６より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
を意味し、
Ｅは、
７−１４員非芳香族縮合複素環基
（該７−１４員非芳香族縮合複素環基は、非芳香族環側で上記式（Ｉ）中のトリアジン骨格の炭素原子と結合しており、非芳香族環側は無置換であるか、又は置換基群Ｖ９より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されており、芳香族環側は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ６より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている（２つ以上の置換基で置換されている場合、２つの置換基が一緒になって環を形成していてもよい。）。）
を意味し、
Ｌ３は、
Ｃ１−６アルキレン基
（該Ｃ１−６アルキレン基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ８より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されており、かつ該Ｃ１−６アルキレン基中の１つのメチレン基はカルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）又はチオカルボニル基（＞Ｃ＝Ｓ）によって置き換えられていてもよい。）
を意味し、
Ｄは、
Ｃ６−１４アリール基、
５−１０員へテロアリール基
又は７−１４員非芳香族縮合複素環基
（該Ｃ６−１４アリール基、５−１０員へテロアリール基及び７−１４員非芳香族縮合複素環基は無置換であるか、又は置換基群Ｖ６より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
を意味し、
置換基群Ｖ６は、置換基群Ｖ８を構成する各置換基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基及びＣ２−６アルキニル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基及びＣ２−６アルキニル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ１から単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）により構成される置換基群を意味し、
置換基群Ｖ８は、置換基群Ｖａを構成する各置換基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノスルホニル基、ジＣ１−６アルキルアミノスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（該Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノスルホニル基、ジＣ１−６アルキルアミノスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基及びＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ１から単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、モノＣ３−６シクロアルキルアミノ基、ジＣ３−６シクロアルキルアミノ基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニルオキシ基、Ｃ３−６シクロアルキルチオ基、Ｃ３−１１シクロアルキル基、３−１１員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１４アリール基、５−１０員へテロアリール基又は７−１４員非芳香族縮合複素環基（該Ｃ３−６シクロアルコキシ基、モノＣ３−６シクロアルキルアミノ基、ジＣ３−６シクロアルキルアミノ基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニルオキシ基、Ｃ３−６シクロアルキルチオ基、Ｃ３−１１シクロアルキル基、３−１１員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１４アリール基、５−１０員へテロアリール基及び７−１４員非芳香族縮合複素環基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ２から単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）により構成される置換基群を意味し、
置換基群Ｖａは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルマート基及びホルミル基により構成される置換基群を意味し、
置換基群Ｖ１は、置換基群Ｖａを構成する各置換基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−３ハロアルコキシ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ６−１４アリールカルボニル基、Ｃ６−１４アリールカルボニルオキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ６−１４アリールカルボニル基及びＣ６−１４アリールカルボニルオキシ基は、無置換であるか、又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、ホスフィノイル基、スルホ基、スルフィノ基、テトラゾリル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−３ハロアルコキシ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基又はＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されている。）、Ｃ３−１１シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、モノＣ３−６シクロアルキルアミノ基、ジＣ３−６シクロアルキルアミノ基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−６シクロアルキルチオ基、３−１１員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１４アリール基、５−１０員へテロアリール基又は７−１４員非芳香族縮合複素環基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、モノＣ３−６シクロアルキルアミノ基、ジＣ３−６シクロアルキルアミノ基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−６シクロアルキルチオ基、３−１１員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１４アリール基、５−１０員へテロアリール基及び７−１４員非芳香族縮合複素環基は、無置換であるか、又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、ホスフィノイル基、スルホ基、スルフィノ基、テトラゾリル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−３ハロアルコキシ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基又はＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されている。）により構成される置換基群を意味し、
置換基群Ｖ２は、置換基群Ｖ１を構成する各置換基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−３ハロアルキル基により構成される置換基群を意味し、
置換基群Ｖ９は置換基群Ｖａを構成する各置換基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、モノＣ１−６アルキルアミノスルホニル基又はジＣ１−６アルキルアミノスルホニル基を意味する。］
で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｌ３が、Ｃ１−３アルキレン基である請求項１又は２に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｌ３が、メチレン基である、請求項３に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が水素原子又はＣ１−６アルキル基である、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１が、水素原子又はメチル基である、請求項５に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｅが、下記（ＩＩ）に示す式（ＩＩ）−１から（ＩＩ）−１１
【化３】
2015050212.tif 000057
（式中、
Ｒｂは
水素原子、
ヒドロキシ基、
アミノ基、
ハロゲン原子、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、
オキソ基又は
ヒドロキシイミノ基を意味し、
ｎは１であり、
Ｒａは水素原子、
シアノ基、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ基、
アミノ基、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ３−６シクロアルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ１−６ハロアルキルスルホニルオキシ基、
Ｃ１−６ハロアルキル基、
Ｃ１−６ハロアルコキシ基、
１つのヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基、
１つのアセトアミド基で置換されたＣ１−６アルコキシ基又は
１つのＣ３−６シクロアルキル基で置換されたＣ１−６アルコキシ基を意味し、
ｍは１又は２であり、ｍが２であるときＲａは同一であっても異なっていてもよく、さらにｍが２であり２つのＲａが隣接しているとき２つのＲａがメチレンジオキシ基を形成していてもよい。）
のいずれかである、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｅが、式（ＩＩＩ）
【化４】
2015050212.tif 000058
（式中、
Ｒｂは
水素原子、
ヒドロキシ基、
アミノ基、
ハロゲン原子、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、
オキソ基又は
ヒドロキシイミノ基を意味し、
ｎは１であり、
Ｒａは水素原子、
シアノ基、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ基、
アミノ基、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ３−６シクロアルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ１−６ハロアルキルスルホニルオキシ基、
Ｃ１−６ハロアルキル基、
Ｃ１−６ハロアルコキシ基、
１つのヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基、
１つのアセトアミド基で置換されたＣ１−６アルコキシ基又は
１つのＣ３−６シクロアルキル基で置換されたＣ１−６アルコキシ基を意味し、
ｍは１又は２であり、ｍが２であるときＲａは同一であっても異なっていてもよく、さらにｍが２であり２つのＲａが隣接しているとき２つのＲａがメチレンジオキシ基を形成していてもよい。）
である、請求項７に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｄが、フェニル基又は５−６員へテロアリール基（該フェニル基又は５−６員へテロアリール基は、無置換であるか、又はハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びＣ１−６ハロアルコキシ基は無置換であるか、又はニトロ基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−３ハロアルコキシ基で置換されている。）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基又はＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（該Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基及びＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基は無置換であるか、又はハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−３ハロアルコキシ基で置換されている。）で置換されている。）である、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｄが、５−６員へテロアリール基（該５−６員へテロアリール基は、無置換であるか、又はハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びＣ１−６ハロアルコキシ基は無置換であるか、又はニトロ基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−３ハロアルコキシ基で置換されている。）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基又はＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（該Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基及びＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基は無置換であるか、又はハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−３ハロアルコキシ基で置換されている。）で置換されている。）である、請求項９に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
Ｄが、５員へテロアリール基（該５員へテロアリール基は、無置換であるか、又はＣ１−６アルキル基若しくはＣ１−６ハロアルキル基で置換されている。）である、請求項１０に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ｄが、トリフルオロメチル基で置換されたチエニル基又はトリフルオロメチル基で置換されたチアゾリル基である、請求項１１に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
Ｄが、５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イル基である、請求項１２に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
Ｅが、下記（ＩＶ）に示す式（ＩＶ）−１又は（ＩＶ）−２
【化５】
2015050212.tif 000059
（式中、
Ｒfは
水素原子、
ヒドロキシ基、
アミノ基又は
ハロゲン原子を意味し、
ｋは１であり、
Ｒｅは
水素原子、
Ｃ１−６アルキル基又は
Ｃ１−６ハロアルキル基を意味し、
Ｒｄは
水素原子、
ヒドロキシ基、
ハロゲン原子、
アミノ基、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ１−６ハロアルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ１−６ハロアルコキシ基、
モノＣ１−６アルキルアミノ基、
ジＣ１−６アルキルアミノ基又は
Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基を意味し、
ｌは１又は２であり、ｌが２であるときＲｄは同一であっても異なっていてもよい。）
のいずれかである、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒｄがハロゲン原子であり、ｌが１である、請求項１４に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１６】
Ｄが、５員へテロアリール基（該５員へテロアリール基は、無置換であるか、又はＣ１−６アルキル基若しくはＣ１−６ハロアルキル基で置換されている。）である、請求項１４又は１５に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１７】
Ｄが、トリフルオロメチル基で置換されたチエニル基又はトリフルオロメチル基で置換されたチアゾリル基である、請求項１６に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１８】
Ｄが、５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イル基である、請求項１７に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１９】
請求項１乃至１８のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＴ型カルシウムチャネル阻害剤。
【請求項２０】
請求項１９に記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を有効成分として含有するＴ型カルシウムチャネル阻害作用が有効な疾患の予防、治療及び／又は改善薬。
【請求項２１】
請求項１９に記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を有効成分として含有する神経障害性疼痛治療薬。
【請求項２２】
請求項１乃至１８のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｔ型電位依存性カルシウムチャネル阻害作用をもつ新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
電位依存性カルシウムチャネルは、細胞外から細胞内へのカルシウムイオンの流入を制御する膜貫通マルチサブユニットタンパク質である。この電位依存性カルシウムチャネルは、哺乳類細胞においてさらに多数のタイプに分類されている。その主要なタイプとしては、Ｌ型、Ｔ型、Ｎ型、Ｐ／Ｑ型及びＲ型が知られており、骨格筋、心筋、肺、平滑筋及び脳を含めた種々の組織においてそれぞれの役割を果たしている。これらのタイプのうち、「Ｔ型」（又は「低閾値活性化型」）カルシウムチャネルは、これらがＬ型カルシウムチャネルのより長い（Ｌ＝長持ちする（ｌｏｎｇ−ｌａｓｔｉｎｇ））開口時間と比べて、より短時間（Ｔ＝一時的な（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ））に開口する特性を持つためこう名付けられている。［非特許文献１］。【０００３】
Ｔ型カルシウムチャネルはそのチャネル特性より、Ｌ型カルシウムチャネルの開口や、ナトリウムチャネルの活動電位変動の要因となっていることが知られている。ここで、ナトリウムチャネルの活動電位変動の異常（異常発火）による神経の過剰な興奮は、神経障害性疼痛の発生機序と考えられており、その異常発火にＴ型カルシウムチャネルが関与し、Ｔ型カルシウムチャネルを阻害することにより異常発火自体を抑え疼痛を抑制すると考えられている［非特許文献２］。
より詳細に説明すると、ヒトを含めた種々の哺乳動物から特定されているＴ型カルシウムチャネルには、α１Ｇ（Ｃａｖ３．１）、α１Ｈ（Ｃａｖ３．２）、およびα１Ｉ（Ｃａｖ３．３）と呼ばれる３つのサブタイプがある。Ｔ型カルシウムチャネルの３つのサブタイプのうちα１Ｈは、疼痛の伝達に関与する後根神経節（ＤＲＧ）や脊髄後角に発現している［非特許文献２、非特許文献１２］。α１Ｈを欠損させたノックアウトマウスにおいて急性疼痛モデル（テイルクリップ，テイルフリップ，ホットプレート試験）、炎症性疼痛モデル（カプサイシン，ホルマリン誘発試験）、内臓痛モデル（酢酸，硫酸マグネシウム誘発）での鎮痛作用が報告されている。また、その際に一般行動に異常は認められていない［非特許文献３］。
さらに、α１Ｈのアンチセンスを投与し脊髄にて発現を抑制することにより、神経障害性疼痛モデルラット（ＣＣＤ）にて鎮痛作用が確認されている［非特許文献４］。また、ＤＲＧでの発現抑制を行った場合においても、神経障害性疼痛モデルラット（ＣＣＩ）にて鎮痛作用が報告されている［非特許文献５］。
糖尿病性神経障害を伴う疼痛に対する作用として、ストレプトゾトシンを投与することにより作成した糖尿病性神経障害を伴う疼痛モデルラットのＤＲＧにおいて、α１Ｈの遺伝子発現が上昇しているという報告［非特許文献６］やＴ型カルシウムチャネル電流が増強しているという報告があり［非特許文献７］、これにα１Ｈのアンチセンスを髄腔内投与した場合においても、疼痛抑制作用が確認されている［非特許文献８］。またα１Ｈのノックアウトマウスに対してストレプトゾトシンを投与した場合には疼痛発症が完全に抑えられ、糖尿病性モデルマウスであるｏｂ／ｏｂマウスにおいて、ＤＲＧでのα１Ｈの発現が上昇し、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤によって、鎮痛作用が得られていることが報告されている［非特許文献９］。以上の事実より、Ｔ型カルシウムチャネルの阻害作用を有する化合物は、疼痛治療薬としての利用が考えられる。【０００４】
また、Ｔ型カルシウムチャネルは、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛などの疼痛のほか、てんかん、本態性振戦、統合失調症、パーキンソン病、うつ病、不安、睡眠障害（ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、睡眠障害（ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）、精神病、統合失調症、心不整脈、高血圧症、癌、糖尿病、過活動性膀胱、慢性腎臓病、不妊および性的不全を含めた種々の疾患および障害に関連する病理に関係があるとされている［非特許文献２、非特許文献３、非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１３、非特許文献１４、非特許文献１５、非特許文献１６］。【０００５】
このような疾患の治療法には多数の問題があり、新規な医薬品の開発が望まれている。Ｔ型カルシウムチャネル阻害作用を有する化合物についても、すでにいくつかの報告がなされているが（例えば特許文献１乃至３参照）、さらなる薬剤の開発が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００９／１４６５４０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１１／１１５８１３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１１／０３５１５９号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】ニューロンの生理学 京都大学学術出版会  2009
【非特許文献２】ブリティシュ  ジャーナル  オブ  ファーマコロジー  １６３巻、４８４−４９５頁（２０１１年）
【非特許文献３】ジーンズ  ブレイン  アンド  ビヘービア  ６巻、４２５−４３１頁（２００７年）
【非特許文献４】アクタ  ファーマコロジカ  シニカ２７巻（１２号）  １５４７−１５５２頁（２００６年）
【非特許文献５】ジ  エンボ  ジャーナル  ２４巻  ３１５−３２４頁（２００５年）
【非特許文献６】ジャーナル  オブ  ニューロケミストリー  １１９巻（３号）  ５９４−６０３頁（２０１１年）
【非特許文献７】ジャーナル  オブ  ニューロサインエス  ２８巻（１２号）  ３３０５−３３１６頁（２００７年）
【非特許文献８】ペイン  １４５巻（１−２号）１８４−１９５頁（２００９年）
【非特許文献９】ダイアベーテス  ５８巻  ２６５６−２６６５頁（２００９年）
【非特許文献１０】ザ  ジャーナル  オブ  ファーマコロジー  アンド  エクスペリメンタルセラピューティクス  ３３５巻  ２号  ４０９−４１７頁（２０１０年）
【非特許文献１１】ジャーナル  オブ  アシステッド  リプロダクション  アンド  ジェネティクス  ２８巻  １号  ２３−３０頁（２０１１年）
【非特許文献１２】ファーマコロジカルレビュー  ８３巻、１１７−１６１頁（２００３年）
【非特許文献１３】ニューロロジー  アンド  ユーロダイナミクス  ２６巻  ８７０−８７８頁  （２００７年）
【非特許文献１４】ビージェーユー  インターナショナル  ９９巻（２号）  ４３６−４４１頁  （２００７年）
【非特許文献１５】ジャーナル  オブ  ハイパーテンション  ３０巻  ８号  １６２０−１６３１頁  （２０１２年）
【非特許文献１６】バイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ  ２３巻  １号  １１９−１２４頁  （２０１３年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、Ｔ型電位依存性カルシウムチャネル阻害剤である新規な化合物を提供する。さらに本発明は、本発明の化合物を含有する医薬組成物も提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らはＴ型電位依存性カルシウムチャネルの阻害薬を見出すべく、鋭意検討したところ本発明化合物が、高いＴ型電位依存性カルシウムチャネルの阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は以下を特徴とするものである。【００１０】
（１）
式（Ｉ）：
【化１】
2015050212.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、
水素原子、
ハロゲン原子、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ１−６アルキルチオ基、
モノＣ１−６アルキルアミノ基、
ジＣ１−６アルキルアミノ基
（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基及びジＣ１−６アルキルアミノ基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ８より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
又はＣ３−１１シクロアルキル基
（該Ｃ３−１１シクロアルキル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ６より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
を意味し、
Ｅは、
７−１４員非芳香族縮合複素環基
（該７−１４員非芳香族縮合複素環基は、非芳香族環側で上記式（Ｉ）中のトリアジン骨格の炭素原子と結合しており、非芳香族環側は無置換であるか、又は置換基群Ｖ９より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されており、また非芳香族環中のメチレン基の水素原子は、オキソ基、チオキソ基又はヒドロキシイミノ基で置換されていてもよく、芳香族環側は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ６より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている（２つ以上の置換基で置換されている場合、２つの置換基が一緒になって環を形成していてもよい。）。）
を意味し、
Ｌ３は、
Ｃ１−６アルキレン基
（該Ｃ１−６アルキレン基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ８より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されており、かつ該Ｃ１−６アルキレン基中の１つのメチレン基はカルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）又はチオカルボニル基（＞Ｃ＝Ｓ）によって置き換えられていてもよい。）
を意味し、
Ｄは、
Ｃ６−１４アリール基、
５−１０員へテロアリール基
又は７−１４員非芳香族縮合複素環基
（該Ｃ６−１４アリール基、５−１０員へテロアリール基及び７−１４員非芳香族縮合複素環基は無置換であるか、又は置換基群Ｖ６より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
を意味し、
置換基群Ｖ６は、置換基群Ｖ８を構成する各置換基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基及びＣ２−６アルキニル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基及びＣ２−６アルキニル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ１から単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）により構成される置換基群を意味し、
置換基群Ｖ８は、置換基群Ｖａを構成する各置換基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノスルホニル基、ジＣ１−６アルキルアミノスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（該Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノスルホニル基、ジＣ１−６アルキルアミノスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基及びＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ１から単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、モノＣ３−６シクロアルキルアミノ基、ジＣ３−６シクロアルキルアミノ基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニルオキシ基、Ｃ３−６シクロアルキルチオ基、Ｃ３−１１シクロアルキル基、３−１１員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１４アリール基、５−１０員へテロアリール基又は７−１４員非芳香族縮合複素環基（該Ｃ３−６シクロアルコキシ基、モノＣ３−６シクロアルキルアミノ基、ジＣ３−６シクロアルキルアミノ基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニルオキシ基、Ｃ３−６シクロアルキルチオ基、Ｃ３−１１シクロアルキル基、３−１１員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１４アリール基、５−１０員へテロアリール基及び７−１４員非芳香族縮合複素環基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ２から単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）により構成される置換基群を意味し、
置換基群Ｖａは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルマート基及びホルミル基により構成される置換基群を意味し、
置換基群Ｖ１は、置換基群Ｖａを構成する各置換基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−３ハロアルコキシ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ６−１４アリールカルボニル基、Ｃ６−１４アリールカルボニルオキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ６−１４アリールカルボニル基及びＣ６−１４アリールカルボニルオキシ基は、無置換であるか、又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、ホスフィノイル基、スルホ基、スルフィノ基、テトラゾリル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−３ハロアルコキシ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基又はＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されている。）、Ｃ３−１１シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、モノＣ３−６シクロアルキルアミノ基、ジＣ３−６シクロアルキルアミノ基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−６シクロアルキルチオ基、３−１１員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１４アリール基、５−１０員へテロアリール基又は７−１４員非芳香族縮合複素環基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、モノＣ３−６シクロアルキルアミノ基、ジＣ３−６シクロアルキルアミノ基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−６シクロアルキルチオ基、３−１１員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１４アリール基、５−１０員へテロアリール基及び７−１４員非芳香族縮合複素環基は、無置換であるか、又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、ホスフィノイル基、スルホ基、スルフィノ基、テトラゾリル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−３ハロアルコキシ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基又はＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されている。）により構成される置換基群を意味し、
置換基群Ｖ２は、置換基群Ｖ１を構成する各置換基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−３ハロアルキル基により構成される置換基群を意味し、
置換基群Ｖ９は置換基群Ｖａを構成する各置換基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、モノＣ１−６アルキルアミノスルホニル基又はジＣ１−６アルキルアミノスルホニル基を意味する。］
で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２）
式（Ｉ）：
【化２】
2015050212.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、
水素原子、
ハロゲン原子、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ１−６アルキルチオ基、
モノＣ１−６アルキルアミノ基、
ジＣ１−６アルキルアミノ基
（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基及びジＣ１−６アルキルアミノ基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ８より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
又はＣ３−１１シクロアルキル基
（該Ｃ３−１１シクロアルキル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ６より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
を意味し、
Ｅは、
７−１４員非芳香族縮合複素環基
（該７−１４員非芳香族縮合複素環基は、非芳香族環側で上記式（Ｉ）中のトリアジン骨格の炭素原子と結合しており、非芳香族環側は無置換であるか、又は置換基群Ｖ９より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されており、芳香族環側は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ６より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている（２つ以上の置換基で置換されている場合、２つの置換基が一緒になって環を形成していてもよい。）。）
を意味し、
Ｌ３は、
Ｃ１−６アルキレン基
（該Ｃ１−６アルキレン基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ８より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されており、かつ該Ｃ１−６アルキレン基中の１つのメチレン基はカルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）又はチオカルボニル基（＞Ｃ＝Ｓ）によって置き換えられていてもよい。）
を意味し、
Ｄは、
Ｃ６−１４アリール基、
５−１０員へテロアリール基
又は７−１４員非芳香族縮合複素環基
（該Ｃ６−１４アリール基、５−１０員へテロアリール基及び７−１４員非芳香族縮合複素環基は無置換であるか、又は置換基群Ｖ６より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
を意味し、
置換基群Ｖ６は、置換基群Ｖ８を構成する各置換基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基及びＣ２−６アルキニル基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基及びＣ２−６アルキニル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ１から単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）により構成される置換基群を意味し、
置換基群Ｖ８は、置換基群Ｖａを構成する各置換基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノスルホニル基、ジＣ１−６アルキルアミノスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（該Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノスルホニル基、ジＣ１−６アルキルアミノスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基及びＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ１から単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、モノＣ３−６シクロアルキルアミノ基、ジＣ３−６シクロアルキルアミノ基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニルオキシ基、Ｃ３−６シクロアルキルチオ基、Ｃ３−１１シクロアルキル基、３−１１員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１４アリール基、５−１０員へテロアリール基又は７−１４員非芳香族縮合複素環基（該Ｃ３−６シクロアルコキシ基、モノＣ３−６シクロアルキルアミノ基、ジＣ３−６シクロアルキルアミノ基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニルオキシ基、Ｃ３−６シクロアルキルチオ基、Ｃ３−１１シクロアルキル基、３−１１員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１４アリール基、５−１０員へテロアリール基及び７−１４員非芳香族縮合複素環基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ２から単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）により構成される置換基群を意味し、
置換基群Ｖａは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルマート基及びホルミル基により構成される置換基群を意味し、
置換基群Ｖ１は、置換基群Ｖａを構成する各置換基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−３ハロアルコキシ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ６−１４アリールカルボニル基、Ｃ６−１４アリールカルボニルオキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ６−１４アリールカルボニル基及びＣ６−１４アリールカルボニルオキシ基は、無置換であるか、又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、ホスフィノイル基、スルホ基、スルフィノ基、テトラゾリル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−３ハロアルコキシ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基又はＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されている。）、Ｃ３−１１シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、モノＣ３−６シクロアルキルアミノ基、ジＣ３−６シクロアルキルアミノ基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−６シクロアルキルチオ基、３−１１員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１４アリール基、５−１０員へテロアリール基又は７−１４員非芳香族縮合複素環基（該Ｃ３−１１シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、モノＣ３−６シクロアルキルアミノ基、ジＣ３−６シクロアルキルアミノ基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−６シクロアルキルチオ基、３−１１員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１４アリール基、５−１０員へテロアリール基及び７−１４員非芳香族縮合複素環基は、無置換であるか、又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、ホスフィノイル基、スルホ基、スルフィノ基、テトラゾリル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−３ハロアルコキシ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基又はＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されている。）により構成される置換基群を意味し、
置換基群Ｖ２は、置換基群Ｖ１を構成する各置換基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−３ハロアルキル基により構成される置換基群を意味し、
置換基群Ｖ９は置換基群Ｖａを構成する各置換基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、モノＣ１−６アルキルアミノスルホニル基又はジＣ１−６アルキルアミノスルホニル基を意味する。］
で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（３）
Ｌ３が、Ｃ１−３アルキレン基である、（１）又は（２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（４）
Ｌ３が、メチレン基である、（３）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（５）
Ｒ１が水素原子又はＣ１−６アルキル基である、（１）乃至（４）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（６）
Ｒ１が、水素原子又はメチル基である、（５）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（７）
Ｅが、下記（ＩＩ）に示す式（ＩＩ）−１から（ＩＩ）−１１
【化３】
2015050212.tif 000005
（式中、
Ｒｂは
水素原子、
ヒドロキシ基、
アミノ基、
ハロゲン原子、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、
オキソ基又は
ヒドロキシイミノ基を意味し、
ｎは１であり、
Ｒａは水素原子、
シアノ基、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ基、
アミノ基、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ３−６シクロアルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ１−６ハロアルキルスルホニルオキシ基、
Ｃ１−６ハロアルキル基、
Ｃ１−６ハロアルコキシ基、
１つのヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基、
１つのアセトアミド基で置換されたＣ１−６アルコキシ基又は
１つのＣ３−６シクロアルキル基で置換されたＣ１−６アルコキシ基を意味し、
ｍは１又は２であり、ｍが２であるときＲａは同一であっても異なっていてもよく、さらにｍが２であり２つのＲａが隣接しているとき２つのＲａがメチレンジオキシ基を形成していてもよい。）
のいずれかである、（１）乃至（６）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（８）
Ｅが、式（ＩＩＩ）
【化４】
2015050212.tif 000006
（式中、
Ｒｂは
水素原子、
ヒドロキシ基、
アミノ基、
ハロゲン原子、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、
オキソ基又は
ヒドロキシイミノ基を意味し、
ｎは１であり、
Ｒａは水素原子、
シアノ基、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ基、
アミノ基、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ３−６シクロアルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ１−６ハロアルキルスルホニルオキシ基、
Ｃ１−６ハロアルキル基、
Ｃ１−６ハロアルコキシ基、
１つのヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基、
１つのアセトアミド基で置換されたＣ１−６アルコキシ基又は
１つのＣ３−６シクロアルキル基で置換されたＣ１−６アルコキシ基を意味し、
ｍは１又は２であり、ｍが２であるときＲａは同一であっても異なっていてもよく、さらにｍが２であり２つのＲａが隣接しているとき２つのＲａがメチレンジオキシ基を形成していてもよい。）
である、（７）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（９）
Ｄが、フェニル基又は５−６員へテロアリール基（該フェニル基又は５−６員へテロアリール基は、無置換であるか、又はハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びＣ１−６ハロアルコキシ基は無置換であるか、又はニトロ基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−３ハロアルコキシ基で置換されている。）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基又はＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（該Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基及びＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基は無置換であるか、又はハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−３ハロアルコキシ基で置換されている。）で置換されている。）である、（１）乃至（８）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１０）
Ｄが、５−６員へテロアリール基（該５−６員へテロアリール基は、無置換であるか、又はハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びＣ１−６ハロアルコキシ基は無置換であるか、又はニトロ基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−３ハロアルコキシ基で置換されている。）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基又はＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（該Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基及びＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基は無置換であるか、又はハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−３ハロアルコキシ基で置換されている。）で置換されている。）である、（９）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１１）
Ｄが、５員へテロアリール基（該５員へテロアリール基は、無置換であるか、又はＣ１−６アルキル基若しくはＣ１−６ハロアルキル基で置換されている。）である、（１０）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１２）
Ｄが、トリフルオロメチル基で置換されたチエニル基又はトリフルオロメチル基で置換されたチアゾリル基である、（１１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１３）
Ｄが、５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イル基である、（１２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１４）
Ｅが、下記（ＩＶ）に示す式（ＩＶ）−１又は（ＩＶ）−２
【化５】
2015050212.tif 000007
（式中、
Ｒfは
水素原子、
ヒドロキシ基、
アミノ基又は
ハロゲン原子を意味し、
ｋは１であり、
Ｒｅは
水素原子、
Ｃ１−６アルキル基又は
Ｃ１−６ハロアルキル基を意味し、
Ｒｄは
水素原子、
ヒドロキシ基、
ハロゲン原子、
アミノ基、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ１−６ハロアルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ１−６ハロアルコキシ基、
モノＣ１−６アルキルアミノ基、
ジＣ１−６アルキルアミノ基又は
Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基を意味し、
ｌは１又は２であり、ｌが２であるときＲｄは同一であっても異なっていてもよい。）
のいずれかである、（１）乃至（６）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１５）
Ｒｄがハロゲン原子であり、ｌが１である、（１４）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１６）
Ｄが、５員へテロアリール基（該５員へテロアリール基は、無置換であるか、又はＣ１−６アルキル基若しくはＣ１−６ハロアルキル基で置換されている。）である、（１４）又は（１５）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１７）
Ｄが、トリフルオロメチル基で置換されたチエニル基又はトリフルオロメチル基で置換されたチアゾリル基である、（１６）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１８）
Ｄが、５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イル基である、（１７）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１９）
（１）乃至（１８）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＴ型カルシウムチャネル阻害剤。
（２０）
（１９）に記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を有効成分として含有するＴ型カルシウムチャネル阻害作用が有効な疾患の予防、治療及び／又は改善薬。
（２１）
（１９）に記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を有効成分として含有する神経障害性疼痛治療薬。
（２２）
（１）乃至（１８）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、優れたＴ型カルシウムチャネル阻害作用を有し、特に神経障害性疼痛の予防又は治療に有用な、新規なトリアジノン化合物を提供することができた。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、さらに詳細に本発明を説明する。
尚、本発明中「ｎ−」はノルマル、「ｉ−」はイソ、「ｓ−」及び「ｓｅｃ−」はセカンダリー、「ｔ−」及び「ｔｅｒｔ−」はターシャリー、「ｏ−」はオルト、「ｍ−」はメタ、「ｐ−」はパラ、「（Ｅ）−」はＥ体、「（Ｚ）−」はＺ体、「（Ｒ）−」及び「（Ｓ）−」は光学異性体を示すＲ体及びＳ体、「Ｐｈ」はフェニル、「Ｍｅ」はメチル、「Ｂｕ」はブチル、「Ｂｏｃ」はターシャリーブトキシカルボニル、「Ｃｂｚ」はベンジルオキシカルボニル、「Ｔｓ」はｐ−トルエンスルホニル、「Ｂｎ」はベンジルを意味する。
【００１３】
まず、本明細書における化学構造の記載に用いる用語を説明する。
【００１４】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。
【００１５】
「Ｃ１−３アルキル基」（炭素原子数１乃至３のアルキル基）とは、メチル基、エチル基、プロピル基及びイソプロピル基を意味する。
【００１６】
「Ｃ１−６アルキル基」（炭素原子数１乃至６のアルキル基）とは、炭素原子数が１乃至６個である直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、n−ヘキシル基などが挙げられる。
【００１７】
「Ｃ１−３アルキレン基」（炭素原子数１乃至３のアルキレン基）とは、メチレン基、エチレン基、エタン−１，１−ジイル基、プロパン−１，３−ジイル基、プロパン−１，２−ジイル基、プロパン−１，１−ジイル基及びプロパン−２，２−ジイル基を意味する。
【００１８】
「Ｃ１−６アルキレン基」（炭素原子数１乃至６のアルキレン基）とは、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」から任意の位置の水素原子を１個取り除いた２価の置換基を意味し、具体例としては、メチレン基、エチレン基、エタン−１，１−ジイル基、プロパン−１，３−ジイル基、プロパン−１，２−ジイル基、プロパン−１，１−ジイル基、プロパン−２，２−ジイル基、２，２−ジメチル−プロパン−１，３−ジイル基、ヘキサン−１，６−ジイル基、３−メチルブタン−１，２−ジイル基等が挙げられる。
【００１９】
「Ｃ１−３ハロアルキル基」（炭素原子数１乃至３のハロアルキル基）とは、前記定義「Ｃ１−３アルキル基」の任意の位置の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子に置き換えられた置換基を意味し、具体例としては、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、３−クロロ−ｎ−プロピル基等が挙げられる。
【００２０】
「Ｃ１−６ハロアルキル基」（炭素原子数１乃至６のハロアルキル基）とは、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」の任意の位置の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子に置き換えられた置換基を意味し、具体例としては、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル基、３−クロロ−ｎ−プロピル基、４−クロロ−ｎ−ブチル基等が挙げられる。
【００２１】
「Ｃ３−１１シクロアルカン」（炭素原子数３乃至１１のシクロアルカン）とは、環を構成する炭素原子数が３乃至１１個である、単環系、縮合環系、橋架け環系又はスピロ環系の脂肪族炭化水素環を意味し、具体例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、アダマンタン、ビシクロ［３．１．０］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、スピロ［５．５］ウンデカン等が挙げられる。
【００２２】
「Ｃ３−１１シクロアルキル基」（炭素原子数３乃至１１のシクロアルキル基）とは、前記定義「Ｃ３−１１シクロアルカン」から任意の位置の水素原子を１個取り除いた１価の置換基を意味する。
【００２３】
「Ｃ３−１１シクロアルキレン基」（炭素原子数３乃至１１のシクロアルキレン基）とは、前記定義「Ｃ３−１１シクロアルカン」から異なった炭素原子上の任意の位置の水素原子を２個取り除いた２価の置換基を意味する。
【００２４】
「Ｃ３−６シクロアルカン」（炭素原子数３乃至６のシクロアルカン）とは、前記定義「Ｃ３−１１シクロアルカン」のうち、環を構成する炭素原子数が３乃至６個であるものを意味し、具体例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等が挙げられる。
【００２５】
「Ｃ３−６シクロアルキル基」（炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基）とは、前記定義「Ｃ３−６シクロアルカン」から任意の位置の水素原子を１個取り除いた１価の置換基を意味する。
【００２６】
「Ｃ３−６シクロアルキレン基」（炭素原子数３乃至６のシクロアルキレン基）とは、前記定義「Ｃ３−６シクロアルカン」から異なった炭素原子上の任意の位置の水素原子を２個取り除いた２価の置換基を意味する。
【００２７】
「Ｃ３−７シクロアルカン」（炭素原子数３乃至７のシクロアルカン）とは、前記定義「Ｃ３−１１シクロアルカン」のうち、環を構成する炭素原子数が３乃至７個であるものを意味し、具体例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等が挙げられる。
【００２８】
「１，１−Ｃ３−７シクロアルキレン基」（１，１−炭素原子数３乃至７のシクロアルキレン基）とは、前記定義「Ｃ３−７シクロアルカン」から同一の炭素原子上の水素原子を２個取り除いた２価の置換基を意味する。その具体例としては、以下の図で示される構造などが挙げられる。
【化６】
2015050212.tif 000008
【００２９】
「Ｃ４−７シクロアルカン」（炭素原子数４乃至７のシクロアルカン）とは、前記定義「Ｃ３−１１シクロアルカン」のうち、環を構成する炭素原子数が４乃至７個であるものを意味し、具体例としては、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等が挙げられる。
【００３０】
「Ｃ４−７シクロアルキレン基」（炭素原子数４乃至７のシクロアルキレン基）とは、前記定義「Ｃ４−７シクロアルカン」から異なった炭素原子上の任意の位置の水素原子を２個取り除いた２価の置換基を意味する。
【００３１】
「Ｃ３−１１シクロアルケン」（炭素原子数３乃至１１のシクロアルケン）とは、前記定義「Ｃ３−１１シクロアルカン」の任意の結合のうち、１個以上の結合が二重結合である非芳香族性の環を意味し、具体例としては、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサ−１，３−ジエン、シクロヘキサ−１，４−ジエン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン、スピロ［２．５］オクト−４−エン、１，２，５，６−テトラヒドロナフタレン等が挙げられる。
【００３２】
「Ｃ３−１１シクロアルケニル基」（炭素原子数３乃至１１のシクロアルケニル基）とは、前記定義「Ｃ３−１１シクロアルケン」から任意の位置の水素原子を１個取り除いた１価の置換基を意味する。
【００３３】
「Ｃ３−１１シクロアルケニレン基」（炭素原子数３乃至１１のシクロアルケニレン基）とは、前記定義「Ｃ３−１１シクロアルケン」から異なった炭素原子上の任意の位置の水素原子を２個取り除いた２価の置換基を意味する。
【００３４】
「Ｃ４−７シクロアルケン」（炭素原子数４乃至７のシクロアルケン）とは、前記定義「Ｃ３−１１シクロアルケン」のうち、環を構成する炭素原子数が４乃至７個であるものを意味する。
【００３５】
「Ｃ４−７シクロアルケニレン基」（炭素原子数４乃至７のシクロアルケニレン基）とは、前記定義「Ｃ４−７シクロアルケン」から異なった炭素原子上の任意の位置の水素原子を２個取り除いた２価の置換基を意味する。
【００３６】
「Ｃ３−６シクロアルケン」（炭素原子数３乃至６のシクロアルケン）とは、前記定義「Ｃ３−１１シクロアルケン」のうち、環を構成する炭素原子数が３乃至６個であるものを意味し、具体例としては、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン等が挙げられる。
【００３７】
「Ｃ３−６シクロアルケニレン基」（炭素原子数３乃至６のシクロアルケニレン基）とは、前記定義「Ｃ３−６シクロアルケン」から異なった炭素原子上の任意の位置の水素原子を２個取り除いた２価の置換基を意味する。
【００３８】
「Ｃ２−６アルケニル基」（炭素原子数２乃至６のアルケニル基）とは、少なくとも１個の二重結合を有し、炭素原子数が２乃至６個である直鎖又は分岐鎖状のアルケニル基を意味し、具体例としては、エテニル（ビニル）基、１−プロペニル基、２−プロペニル（アリル）基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル（ホモアリル）基、４−ペンテニル基、５−ヘキセニル基等が挙げられる。
【００３９】
「Ｃ２−６アルケニレン基」（炭素原子数２乃至６のアルケニレン基）とは、前記定義「Ｃ２−６アルケニル基」から任意の位置の水素原子を１個取り除いた２価の置換基を意味し、具体例としては、エテン−１，１−ジイル基、エテン−１，２−ジイル基、プロペン−１，１−ジイル基、プロペン−１，２−ジイル基、プロペン−１，３−ジイル基、ブタ−１−エン−１，４−ジイル基、ブタ−１−エン−１，３−ジイル基、ブタ−２−エン−１，４−ジイル基、ブタ−１，３−ジエン−１，４−ジイル基、ペンタ−２−エン−１，５−ジイル基、ヘキサ−３−エン−１，６−ジイル基、ヘキサ−２，４−ジエン−１，６−ジイル基などが挙げられる。
【００４０】
「Ｃ２−６ハロアルケニル基」（炭素原子数２乃至６のハロアルケニル基）とは、前記定義「Ｃ２−６アルケニル基」の任意の位置の水素原子がフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子に置き換えられた置換基を意味する。
【００４１】
「Ｃ２−６アルキニル基」と（炭素原子数２乃至６のアルキニル基）は、少なくとも１個の三重結合を有し、炭素原子数が２乃至６個である直鎖又は分岐鎖状のアルキニル基を意味し、具体例としては、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、４−ペンチニル基、５−ヘキシニル基等が挙げられる。
【００４２】
「Ｃ２−６アルキニレン基」（炭素原子数２乃至６のアルキニレン基）とは、前記定義「Ｃ２−６アルキニル基」から任意の位置の水素原子を１個取り除いた２価の置換基を意味する。具体例としては、エチン−１，２−ジイル基、プロピン−１，３−ジイル基、ブタ−１−イン−１，４−ジイル基、ブタ−１−イン−１，３−ジイル基、ブタ−２−イン−１，４−ジイル基、ペンタ−２−イン−１，５−ジイル基、ペンタ−２−イン−１，４−ジイル基、ヘキサ−３−イン−１，６−ジイル基等が挙げられる。
【００４３】
「Ｃ１−６アルコキシ基」（炭素原子数１乃至６のアルコキシ基）とは、炭素原子数が１乃至６個である直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００４４】
「Ｃ１−１０アルコキシ基」（炭素原子数１乃至１０のアルコキシ基）とは、炭素原子数が１乃至１０個である直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、ｎ−ノニルオキシ基、ｎ−デシルオキシ基等が挙げられる。
【００４５】
「Ｃ３−６シクロアルコキシ基」（炭素原子数３乃至６のシクロアルコキシ基）とは、１個の前記「Ｃ３−６シクロアルキル基」が−Ｏ−に結合した基を意味し、具体例としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００４６】
「Ｃ１−３アルコキシ基」（炭素原子数１乃至３のアルコキシ基）とは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基を意味する。
【００４７】
「Ｃ１−６ハロアルコキシ基」（炭素原子数１乃至６のハロアルコキシ基）とは、前記定義「Ｃ１−６アルコキシ基」の任意の位置の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子に置き換えられた置換基を意味し、トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ基、３−クロロ−ｎ−プロピルオキシ基、４−クロロ−ｎ−ブトキシ基等が挙げられる。
【００４８】
「Ｃ１−３ハロアルコキシ基」（炭素原子数１乃至３のハロアルコキシ基）とは、前記定義「Ｃ１−３アルコキシ基」の任意の位置の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子に置き換えられた置換基を意味し、具体例としてはトリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、３−クロロ−ｎ−プロピルオキシ基等が挙げられる。
【００４９】
「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」（炭素原子数６乃至１４の芳香族炭化水素環）とは、環を構成する原子が全て炭素原子であり、炭素原子数が６乃至１４個であり、単環式又は多環式の芳香族炭化水素環を意味し、単環式の芳香族炭化水素環と、単環式のシクロアルカン又はシクロアルケンからなる二環式縮合環も含まれる。具体例としては、ベンゼン、ペンタレン、ナフタレン、アズレン、アントラセン、フェナントレン、インデン、インダン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン等が挙げられる。
【００５０】
「Ｃ６−１４アリール基」（炭素原子数６乃至１４のアリール基）とは、前記定義「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」から芳香環上の任意の位置の水素原子を１個取り除いた１価の置換基を意味する。
【００５１】
「Ｃ６−１４アリーレン基」（炭素原子数６乃至１４のアリーレン基）とは、前記定義「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」から芳香環上の任意の位置の水素原子を２個取り除いた２価の置換基を意味する。
【００５２】
「５−１０員芳香族複素環」とは、環を構成する原子の数が５乃至１０個であり、環を構成する原子中に１乃至５個のヘテロ原子（該へテロ原子は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を意味する。）を含有する単環系又は縮合環系の芳香族複素環を意味し、具体例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、キノキサリン、シンノリン、キナゾリン、フタラジン、イミダゾピリジン、イミダゾチアゾール、イミダゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、イソインドール、インダゾール、ピロロピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ピリドピリミジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、チエノフラン等が挙げられる。
【００５３】
また、この「５−１０員芳香族複素環」が−Ｃ＝Ｎ−二重結合を有する場合はそのＮ−オキシド体も含む。
【００５４】
「ＮＨを含む５−１０員芳香族複素環」とは前述定義「５−１０員芳香族複素環」のうち−ＮＨ−を有するものを意味し、具体例としては、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、プリン、ベンゾイミダゾール、ピロロピリジン等が挙げられる。
【００５５】
「５−１０員へテロアリール基」とは、前記定義「５−１０員芳香族複素環」から任意の位置の水素原子を１個取り除いた１価の置換基を意味する。
【００５６】
「ＮＨを含む５−１０員へテロアリール基」とは、前記定義「５−１０員へテロアリール基」のうち−ＮＨ−を有するものを意味する。
【００５７】
「５−１０員ヘテロアリーレン基」とは、前記定義「５−１０員芳香族複素環」から任意の位置の水素原子を２個取り除いた２価の置換基を意味する。
【００５８】
「ＮＨを含む５−１０員ヘテロアリーレン基」とは、前記定義「５−１０員ヘテロアリーレン基」のうち−ＮＨ−を有するものを意味する。
【００５９】
「５−６員芳香族複素環」とは、前記定義「５−１０員芳香族複素環」のうち、環を構成する原子数が５乃至６個であり、単環式であるものを意味し、具体例としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール等が挙げられる。
【００６０】
「５−６員へテロアリール基」とは、前記定義「５−６員芳香族複素環」から任意の位置の水素原子を１個取り除いた１価の置換基を意味する。
【００６１】
「５員芳香族複素環」とは、前記定義「５−６員芳香族複素環」のうち、環を構成する原子数が５個であり、単環式であるものを意味し、具体例としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール等が挙げられる。
【００６２】
「５員へテロアリール基」とは、前記定義「５員芳香族複素環」から任意の位置の水素原子を１個取り除いた１価の置換基を意味する。
【００６３】
「３−１１員非芳香族複素環」とは、
１）環を構成する原子数が３乃至１１個であり、
２）環を構成する原子中に１乃至５個のヘテロ原子（該へテロ原子は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を意味する。）を含有し、
３）環中のメチレン基の水素原子はオキソ基、チオキソ基又はヒドロキシイミノ基で置換されていてもよく、
４）環中に二重結合又は三重結合を含んでいてもよく、
５）環を構成する原子中に硫黄原子が含まれる場合、その硫黄原子はスルフィニル基又はスルホニル基に置き換えられていてもよく、
６）単環系、縮合環系（該縮合環系では、非芳香族環が非芳香族環に縮合し、２環性の縮合環を形成している。）、橋架け環系又はスピロ環系の非芳香族性の複素環を意味し、
具体例としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、チアゾリジン、１，４−ジオキサン、イミダゾリン、チアゾリン等が挙げられる。
【００６４】
「ＮＨを含む３−１１員非芳香族複素環」とは、前記定義「３−１１員非芳香族複素環」のうちＮＨを有するものを意味し、具体例としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、イミダゾリン、チアゾリン等が挙げられる。
【００６５】
「３−１１員ヘテロシクリル基」とは、前記定義「３−１１員非芳香族複素環」から任意の位置の水素原子を１個取り除いた１価の置換基を意味する。
【００６６】
「ＮＨを含む３−１１員ヘテロシクリル基」とは、前記定義「３−１１員ヘテロシクリル基」のうち−ＮＨ−を有するものを意味する。
【００６７】
「３−１１員ヘテロシクリレン基」とは、前記定義「３−１１員非芳香族複素環」から同一原子上でない任意の位置の水素原子を２個取り除いた２価の置換基を意味する。
【００６８】
「ＮＨを含む３−１１員ヘテロシクリレン基」とは、前記定義「３−１１員ヘテロシクリレン基」のうち−ＮＨ−を有するものを意味する。
【００６９】
「４−７員非芳香族複素環」とは、
１）環を構成する原子数が４乃至７個であり、
２）環を構成する原子中に１乃至３個のヘテロ原子（該へテロ原子は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を意味する。）を含有し、
３）環中のメチレン基の水素原子はオキソ基で置換されていてもよく、
４）環中に二重結合又は三重結合を含んでいてもよく、
５）環を構成する原子中に硫黄原子が含まれる場合、その硫黄原子はスルフィニル基又はスルホニル基に置き換えられていてもよい、
単環の非芳香族性の複素環を意味し、具体例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピロリジノン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、モルホリン、チオモルホリン、オキセタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、オキセパン、ホモモルホリン等が挙げられる。
【００７０】
「４−７員ヘテロシクリル基」とは、前記定義「４−７員非芳香族複素環」から任意の位置の水素原子を１個取り除いた１価の置換基を意味する。
【００７１】
「４−７員ヘテロシクリレン基」とは、前記定義「４−７員非芳香族複素環」から同一原子上でない任意の位置の水素原子を２個取り除いた２価の置換基を意味する。
【００７２】
「７−１４員非芳香族縮合複素環」とは、
１）環を構成する原子数が７乃至１４個であり、
２）非芳香族環と芳香族環から構成される縮合環であり、
３）環を構成する原子中に１個以上のヘテロ原子（該へテロ原子は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を意味する。）を含有し、
４）環中のメチレン基の水素原子はオキソ基、チオキソ基又はヒドロキシイミノ基で置換されていてもよく、
５）環中に二重結合又は三重結合を含んでいてもよく、
６）環を構成する原子中に硫黄原子が含まれる場合、その硫黄原子はスルフィニル基又はスルホニル基に置き換えられていてもよい
複素環を意味し、具体例としては、１，２−ベンゾピラン、イソクロマン、クロマン、インドリン、イソインドリン、インダゾリン、アザインダン、アザテトラヒドロナフタレン、アザクロマン、テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾチオフェン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、インダン−１−オン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピラジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン、２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オン、１−Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−チオン、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］アゾシン等が挙げられる。
【００７３】
「ＮＨを含む７−１４員非芳香族縮合複素環」とは、前記定義「７−１４員非芳香族縮合複素環」のうち非芳香族環側に−ＮＨ−を有するものを意味し、具体例としては、インドリン、イソインドリン、インダゾリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、１−Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−チオン等が挙げられる。
【００７４】
「７−１４員非芳香族縮合複素環基」とは、前記定義「７−１４員非芳香族縮合複素環」から任意の位置の水素原子を１個取り除いた１価の置換基を意味する。
【００７５】
「ＮＨを含む７−１４員非芳香族縮合複素環基」とは、前記定義「ＮＨを含む７−１４員非芳香族縮合複素環」から任意の位置の水素原子を１個取り除いた１価の置換基を意味する。
【００７６】
「９−１１員非芳香族縮合複素環」とは、
１）環を構成する原子数が９乃至１１個であり、
２）非芳香族環と芳香族環から構成される縮合環であり、
３）環を構成する原子中に１個以上のヘテロ原子（該へテロ原子は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を意味する。）を含有し、
４）環中のメチレン基の水素原子はオキソ基、チオキソ基又はヒドロキシイミノ基で置換されていてもよく、
５）環中に二重結合又は三重結合を含んでいてもよく、
６）環を構成する原子中に硫黄原子が含まれる場合、その硫黄原子はスルフィニル基又はスルホニル基に置き換えられていてもよい
縮合された複素環を意味し、具体例としては、１，２−ベンゾピラン、イソクロマン、クロマン、インドリン、イソインドリン、インダゾリン、アザインダン、アザテトラヒドロナフタレン、アザクロマン、テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾチオフェン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、インダン−１−オン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピラジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン、２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オン、１−Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−チオン、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン等が挙げられる。
【００７７】
「ＮＨを含む９−１１員非芳香族縮合複素環」とは、前記定義「９−１１員非芳香族縮合複素環」のうち非芳香族環側に−ＮＨ−を有するものを意味し、具体例としては、インドリン、イソインドリン、インダゾリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、１−Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−チオン等が挙げられる。
【００７８】
「９−１１員非芳香族縮合複素環基」とは、前記定義「９−１１員非芳香族縮合複素環」から任意の位置の水素原子を１個取り除いた１価の置換基を意味する。
【００７９】
「ＮＨを含む９−１１員非芳香族縮合複素環基」とは、前記定義「ＮＨを含む９−１１員非芳香族縮合複素環」から任意の位置の水素原子を１個取り除いた１価の置換基を意味する。
【００８０】
「２つの置換基が一緒になって環を形成する」とは、隣接する置換基同士が結合し、５又は６員環を形成することを意味する。形成する環の具体例としては、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン等が挙げられる。
【００８１】
「Ｃ１−６アルキルチオ基」（炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基）とは、１個の前記「Ｃ１−６アルキル基」が−Ｓ−に結合した基を意味し、具体例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基等が挙げられる。
【００８２】
「Ｃ３−６シクロアルキルチオ基」（炭素原子数３乃至６のシクロアルキルチオ基）とは、１個の前記「Ｃ３−６シクロアルキル基」が−Ｓ−に結合した基を意味し、具体例としては、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基等が挙げられる。
【００８３】
「Ｃ１−６ハロアルキルチオ基」（炭素原子数１乃至６のハロアルキルチオ基）とは、前記定義「Ｃ１−６アルキルチオ基」の任意の位置の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子に置き換えられた置換基を意味する。
【００８４】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」（炭素原子数１乃至６のアルキルスルホニル基）とは、１個の前記「Ｃ１−６アルキル基」がスルホニル基に結合した基を意味し、具体例としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
【００８５】
「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基」（炭素原子数１乃至６のアルキルスルホニルアミノ基）とは、１個の前記「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」が−ＮＨ−に結合した基を意味し、具体例としては、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ｎ−ブチルスルホニルアミノ基、イソブチルスルホニルアミノ基、ｔ−ブチルスルホニルアミノ基、ｎ−ペンチルスルホニルアミノ基、ｎ−ヘキシルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
【００８６】
「Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基」（炭素原子数１乃至６のアルキルスルホニルオキシ基）とは、１個の前記「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」が−Ｏ−に結合した基を意味し、具体例としては、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、ｎ−プロピルスルホニルオキシ基、イソプロピルスルホニルオキシ基、ｎ−ブチルスルホニルオキシ基、イソブチルスルホニルオキシ基、ｔ−ブチルスルホニルオキシ基、ｎ−ペンチルスルホニルオキシ基、ｎ−ヘキシルスルホニルオキシ基等が挙げられる。
【００８７】
「Ｃ１−６ハロアルキルスルホニルオキシ基」（炭素原子数１乃至６のハロアルキルスルホニルオキシ基）とは、前記「Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基」の任意の位置の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子に置き換えられた置換基を意味し、具体例としては、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、トリクロロメチルスルホニルオキシ基、等が挙げられる。
【００８８】
「Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル基」（炭素原子数３乃至６のシクロアルキルスルホニル基）とは、１個の前記「Ｃ３−６シクロアルキル基」がスルホニル基に結合した基を意味し、具体例としては、シクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
【００８９】
「Ｃ３−６シクロアルキルスルホニルアミノ基」（炭素原子数３乃至６のシクロアルキルスルホニルアミノ基）とは、１個の前記「Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル基」が−ＮＨ−に結合した基を意味し、具体例としては、シクロプロピルスルホニルアミノ基、シクロブチルスルホニルアミノ基、シクロペンチルスルホニルアミノ基、シクロヘキシルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
【００９０】
「Ｃ３−６シクロアルキルスルホニルオキシ基」（炭素原子数３乃至６のシクロアルキルスルホニルオキシ基）とは、１個の前記「Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル基」が−Ｏ−に結合した基を意味し、具体例としては、シクロプロピルスルホニルオキシ基、シクロブチルスルホニルオキシ基、シクロペンチルスルホニルオキシ基、シクロヘキシルスルホニルオキシ基等が挙げられる。
【００９１】
「Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル基」（炭素原子数１乃至６のハロアルキルスルホニル基）とは、前記定義「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」の任意の位置の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子に置き換えられた置換基を意味する。
【００９２】
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」（炭素原子数１乃至６のアルコキシカルボニル基）とは、１個の前記「Ｃ１−６アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味し、具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００９３】
「モノＣ１−６アルキルアミノ基」（モノ−炭素原子数１乃至６のアルキル−アミノ基）とは、１個の前記「Ｃ１−６アルキル基」が−ＮＨ−に結合した基を意味し、具体例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基等が挙げられる。
【００９４】
「ジＣ１−６アルキルアミノ基」（ジ−炭素原子数１乃至６のアルキル−アミノ基）とは、同一又は異なる２個の前記「Ｃ１−６アルキル基」が−Ｎ−に結合した基を意味し、具体例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ−ｎ−ブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ−ｔ−ブチルアミノ基、ジ−ｎ−ペンチルアミノ基、ジ−ｎ−ヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソブチルアミノ基、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ヘキシルアミノ基等が挙げられる。
【００９５】
「モノＣ３−６シクロアルキルアミノ基」（モノ−炭素原子数３乃至６のシクロアルキル−アミノ基）とは、１個の前記「Ｃ３−６シクロアルキル基」が−ＮＨ−に結合した基を意味し、具体例としては、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基等が挙げられる。
【００９６】
「ジＣ３−６シクロアルキルアミノ基」（ジ−炭素原子数３乃至６のシクロアルキル−アミノ基）とは、同一又は異なる２個の前記「Ｃ３−６シクロアルキル基」が−Ｎ−に結合した基を意味し、具体例としては、ジシクロプロピルアミノ基、ジシクロブチルアミノ基、ジシクロペンチルアミノ基、ジシクロヘキシルアミノ基等が挙げられる。
【００９７】
「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」（炭素原子数１乃至６のアルキルカルボニル基）とは、１個の前記「Ｃ１−６アルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味し、具体例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ペンタノイル基、３−メチルブタノイル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基が挙げられる。
【００９８】
「Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基」（炭素原子数３乃至６のシクロアルキルカルボニル基）とは、１個の前記「Ｃ３−６シクロアルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味し、具体例としては、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基、シクロヘプチルカルボニル基が挙げられる。
【００９９】
「Ｃ１−６ハロアルキルカルボニル基」（炭素原子数１乃至６のハロアルキルカルボニル基）とは、前記定義「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」の任意の位置の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子に置き換えられた置換基を意味する。
【０１００】
「モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基」（モノ−炭素原子数１乃至６のアルキル−アミノ−カルボニル基）とは、１個の前記「モノＣ１−６アルキルアミノ基」がカルボニル基に結合した基を意味し、具体例としては、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ｎ−プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、ｎ−ブチルアミノカルボニル基、イソブチルアミノカルボニル基、ｔ−ブチルアミノカルボニル基、ｎ−ペンチルアミノカルボニル基、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル基等が挙げられる。
【０１０１】
「ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基」（ジ−炭素原子数１乃至６のアルキル−アミノ−カルボニル基）とは、１個の前記「ジＣ１−６アルキルアミノ基」がカルボニル基に結合した基を意味し、具体例としては、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル基、ジイソプロピルアミノカルボニル基、ジ−ｎ−ブチルアミノカルボニル基、ジイソブチルアミノカルボニル基、ジ−ｔ−ブチルアミノカルボニル基、ジ−ｎ−ペンチルアミノカルボニル基、ジ−ｎ−ヘキシルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニル基、Ｎ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソブチルアミノカルボニル基、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ヘキシルアミノカルボニル基等が挙げられる。
【０１０２】
「Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基」（炭素原子数１乃至６のアルキルカルボニルアミノ基）とは、１個の前記「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」が−ＮＨ−に結合した基を意味し、具体例としては、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、ｎ−プロピルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基、ｎ−ブチルカルボニルアミノ基、イソブチルカルボニルアミノ基、ｔ−ブチルカルボニルアミノ基、ｎ−ペンチルカルボニルアミノ基、ｎ−ヘキシルカルボニルアミノ基等が挙げられる。
【０１０３】
「Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基」（炭素原子数１乃至６のアルキルカルボニルオキシ基）とは、１個の前記「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」が−Ｏ−に結合した基を意味し、具体例としては、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｎ−プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基、ｎ−ブチルカルボニルオキシ基、イソブチルカルボニルオキシ基、ｔ−ブチルカルボニルオキシ基、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ基、ｎ−ヘキシルカルボニルオキシ基等が挙げられる。
【０１０４】
「モノＣ１−６アルキルアミノスルホニル基」（モノ−炭素原子数１乃至６のアルキル−アミノ−スルホニル基）とは、１個の前記「モノＣ１−６アルキルアミノ基」がスルホニル基に結合した基を意味し、具体例としては、メチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、ｎ−プロピルアミノスルホニル基、イソプロピルアミノスルホニル基、ｎ−ブチルアミノスルホニル基、イソブチルアミノスルホニル基、ｔ−ブチルアミノスルホニル基、ｎ−ペンチルアミノスルホニル基、ｎ−ヘキシルアミノスルホニル基等が挙げられる。
【０１０５】
「ジＣ１−６アルキルアミノスルホニル基」（ジ−炭素原子数１乃至６のアルキル−アミノ−スルホニル基）とは、１個の前記「ジＣ１−６アルキルアミノ基」がスルホニル基に結合した基を意味し、具体例としては、ジメチルアミノスルホニル基、ジエチルアミノスルホニル基、ジ−ｎ−プロピルアミノスルホニル基、ジイソプロピルアミノスルホニル基、ジ−ｎ−ブチルアミノスルホニル基、ジイソブチルアミノスルホニル基、ジ−ｔ−ブチルアミノスルホニル基、ジ−ｎ−ペンチルアミノスルホニル基、ジ−ｎ−ヘキシルアミノスルホニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノスルホニル基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル基、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル基、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノスルホニル基、Ｎ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノスルホニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノスルホニル基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノスルホニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソブチルアミノスルホニル基、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノスルホニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノスルホニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ヘキシルアミノスルホニル基等が挙げられる。
【０１０６】
「Ｃ６−１４アリールカルボニル基」（炭素原子数６乃至１４のアリールカルボニル基）とは、１個の前記「Ｃ６−１４アリール基」がカルボニル基に結合した基を意味し、具体例としては、フェニルカルボニル基、１−ナフチルカルボニル基、２−ナフチルカルボニル基等が挙げられる。
【０１０７】
「Ｃ６−１４アリールカルボニルオキシ基」（炭素原子数６乃至１４のアリールカルボニルオキシ基）とは、１個の前記「Ｃ６−１４アリールカルボニル基」がオキシ基に結合した基を意味し、具体例としては、フェニルカルボニルオキシ基、１−ナフチルカルボニルオキシ基、２−ナフチルカルボニルオキシ基等が挙げられる。
【０１０８】
「Ｃ６−１４アリールオキシ基」（炭素原子数６乃至１４のアリールオキシ基）とは１個の前記「Ｃ６−１４アリール基」が−Ｏ−に結合した基を意味し、具体例としては、フェノキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基等が挙げられる。
【０１０９】
次に本発明における各置換基の好ましい構造を挙げる。
【０１１０】
置換基Ｒ１は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基又はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルコキシ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基及びＣ１−６アルキル基は無置換であるか、又は置換基群Ｖ７より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）である。
置換基群Ｖ７は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（該Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基及びＣ１−６アルコキシカルボニル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ１から単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、モノＣ３−６シクロアルキルアミノ基、ジＣ３−６シクロアルキルアミノ基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−６シクロアルキルチオ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、４−７員ヘテロシクリル基、フェニル基及び５−６員へテロアリール基（該Ｃ３−６シクロアルコキシ基、モノＣ３−６シクロアルキルアミノ基、ジＣ３−６シクロアルキルアミノ基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−６シクロアルキルチオ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、４−７員ヘテロシクリル基、フェニル基及び５−６員へテロアリール基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ２から単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）により構成される置換基群を意味する
置換基Ｒ１は、より好ましくは水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基は無置換であるか、又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）である。
置換基Ｒ１は、さらにより好ましくは水素原子又はメチル基である。
【０１１１】
Ｅは、７−１４員非芳香族縮合複素環基（該７−１４員非芳香族縮合複素環基は、前記式（Ｉ）中のトリアジン骨格の炭素原子と非芳香族環側で結合しており、非芳香族環側は無置換であるか、又は置換基群Ｖ９より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されており、また非芳香族環中のメチレン基の水素原子は、オキソ基、チオキソ基又はヒドロキシイミノ基で置換されていてもよく、芳香族環側は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ６より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている（２つ以上の置換基で置換されている場合、２つの置換基が一緒になって環を形成していてもよい。）。）
である。
Ｅは、より好ましくは９−１１員非芳香族縮合複素環基（該９−１１員非芳香族縮合複素環基は、前記式（Ｉ）中のトリアジン骨格の炭素原子と非芳香族環側で結合しており、非芳香族環側は無置換であるか、又は置換基群Ｖ９より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されており、また非芳香族環中のメチレン基の水素原子は、オキソ基、チオキソ基又はヒドロキシイミノ基で置換されていてもよく、芳香族環側は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ６より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている（２つ以上の置換基で置換されている場合、２つの置換基が一緒になって環を形成していてもよい。）。）である。
Ｅは、更により好ましくは下記（ＩＩ）に示す式（ＩＩ）−１から（ＩＩ）−１１
【化７】
2015050212.tif 000009
（式中、
Ｒｂは
水素原子、
ヒドロキシ基、
アミノ基、
ハロゲン原子、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、
オキソ基又は
ヒドロキシイミノ基を意味し、
ｎは１であり、
Ｒａは水素原子、
シアノ基、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ基、
アミノ基、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ３−６シクロアルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ１−６ハロアルキルスルホニルオキシ基、
Ｃ１−６ハロアルキル基、
Ｃ１−６ハロアルコキシ基、
１つのヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基、
１つのアセトアミド基で置換されたＣ１−６アルコキシ基又は
１つのＣ３−６シクロアルキル基で置換されたＣ１−６アルコキシ基を意味し、
ｍは１又は２であり、ｍが２であるときＲａは同一であっても異なっていてもよく、さらにｍが２であり２つのＲａが隣接しているとき２つのＲａがメチレンジオキシ基を形成していてもよい。）のいずれかである。
Ｅは、特に好ましくは式（ＩＩＩ）
【化８】
2015050212.tif 000010
（式中、
Ｒｂは
水素原子、
ヒドロキシ基、
アミノ基、
ハロゲン原子、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、
オキソ基又は
ヒドロキシイミノ基を意味し、
ｎは１であり、
Ｒａは水素原子、
シアノ基、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ基、
アミノ基、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ３−６シクロアルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ１−６ハロアルキルスルホニルオキシ基、
Ｃ１−６ハロアルキル基、
Ｃ１−６ハロアルコキシ基、
１つのヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基、
１つのアセトアミド基で置換されたＣ１−６アルコキシ基又は
１つのＣ３−６シクロアルキル基で置換されたＣ１−６アルコキシ基を意味し、
ｍは１又は２であり、ｍが２であるときＲａは同一であっても異なっていてもよく、さらにｍが２であり２つのＲａが隣接しているとき２つのＲａがメチレンジオキシ基であってもよい。）である。
【０１１２】
他の好ましい構造としては、Ｅは、より好ましくは、下記（ＩＶ）に示す式（ＩＶ）−１又は（ＩＶ）−２
【化９】
2015050212.tif 000011
（式中、
Ｒfは
水素原子、
ヒドロキシ基、
アミノ基又は
ハロゲン原子を意味し、
ｋは１であり、
Ｒｅは
水素原子、
Ｃ１−６アルキル基又は
Ｃ１−６ハロアルキル基を意味し、
Ｒｄは
水素原子、
ヒドロキシ基、
ハロゲン原子、
アミノ基、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ１−６ハロアルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ１−６ハロアルコキシ基、
モノＣ１−６アルキルアミノ基、
ジＣ１−６アルキルアミノ基又は
Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基を意味し、
ｌは１又は２であり、ｌが２であるときＲｄは同一であっても異なっていてもよい。）
のいずれかである。
Ｅは、特に好ましくは、下記（Ｖ）に示す式（Ｖ）−１又は（Ｖ）−２
【化１０】
2015050212.tif 000012
のいずれかである。
【０１１３】
Ｌ３は、好ましくはＣ１−３アルキレン基（該Ｃ１−３アルキレン基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ３より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）である。
置換基群Ｖ３は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びＣ１−６ハロアルコキシ基により構成される置換基群である。
Ｌ３は、より好ましくはメチレン基である。
【０１１４】
Ｄは、好ましくはＣ６−１４アリール基、５−１０員へテロアリール基又は７−１４員非芳香族縮合複素環基（該Ｃ６−１４アリール基、５−１０員へテロアリール基及び７−１４員非芳香族縮合複素環基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ４より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）である。
Ｄは、より好ましくはフェニル基、５−１０員へテロアリール基又は９−１１員非芳香族縮合複素環基（該フェニル基、５−１０員へテロアリール基及び９−１１員非芳香族縮合複素環基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ４より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）である。
置換基群Ｖ４は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、モノＣ３−６シクロアルキルアミノ基、ジＣ３−６シクロアルキルアミノ基及びＣ３−６シクロアルキルチオ基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、モノＣ３−６シクロアルキルアミノ基、ジＣ３−６シクロアルキルアミノ基及びＣ３−６シクロアルキルチオ基は、無置換であるか、又はヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、３−１１員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１４アリール基又は５−１０員へテロアリール基（該３−１１員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１４アリール基及び５−１０員へテロアリール基は、無置換であるか、又はカルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−３ハロアルコキシ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基又はＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されている。）で置換されている。）により構成される置換基群である。
Ｄは、更により好ましくはフェニル基又は５−６員へテロアリール基（該フェニル基及び５−６員へテロアリール基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ４より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）である。
Ｄは、特に好ましくは下記（ＶＩ）に示す式（ＶＩ）−１から式（ＶＩ）−４
【化１１】
2015050212.tif 000013
（式中、ｎは０乃至３であり、Ｒｃは置換基群Ｖ４より選ばれる置換基を意味し、ｎが２又は３のとき、Ｒｃは同一であっても異なっていてもよい。）のいずれかである。
Ｄは、最も好ましくは下記（ＶＩＩ）に示す式（ＶＩＩ）−１又は（ＶＩＩ）−２
【化１２】
2015050212.tif 000014
（式中、ｎは１であり、ＲｃはＣ１−６アルキル基若しくはＣ１−６ハロアルキル基である。）のいずれかである。
【０１１５】
本発明の、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤、Ｔ型カルシウムチャネル阻害作用が有効な疾患の予防、治療又は／及び改善薬に用いる好ましい化合物としては以下に示すものが挙げられる。
【０１１６】
１）
式（Ｉ）：
【化１３】
2015050212.tif 000015
［式中、
Ｒ１は、
水素原子、
ハロゲン原子、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ１−６アルキルチオ基、
モノＣ１−６アルキルアミノ基、
ジＣ１−６アルキルアミノ基
（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基及びジＣ１−６アルキルアミノ基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ８より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
又はＣ３−１１シクロアルキル基
（該Ｃ３−１１シクロアルキル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ６より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）
を意味し、
Ｅは、
７−１４員非芳香族縮合複素環基
（該７−１４員非芳香族縮合複素環基は、非芳香族環側で結合しており、上記式（Ｉ）中のトリアジン骨格の炭素原子と非芳香族環側は無置換であるか、又は置換基群Ｖ９より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されており、また非芳香族環中のメチレン基の水素原子は、オキソ基、チオキソ基又はヒドロキシイミノ基で置換されていてもよく、芳香族環側は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ６より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている（２つ以上の置換基で置換されている場合、２つの置換基が一緒になって環を形成していてもよい。）。）
を意味し、
Ｌ３は、
Ｃ１−６アルキレン基
（該Ｃ１−６アルキレン基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ８より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されており、かつ該Ｃ１−６アルキレン基中の１つのメチレン基はカルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）又はチオカルボニル基（＞Ｃ＝Ｓ）によって置き換えられていてもよい。）
を意味し、
Ｄは、
Ｃ６−１４アリール基、
５−１０員へテロアリール基
又は７−１４員非芳香族縮合複素環基
（該Ｃ６−１４アリール基、５−１０員へテロアリール基及び７−１４員非芳香族縮合複素環基は無置換であるか、又は置換基群Ｖ６より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）］
で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１１７】
２）Ｌ３がＣ１−３アルキレン基（該Ｃ１−３アルキレン基は無置換であるか、又は置換基群Ｖ７より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）である上記１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１１８】
３）Ｌ３がメチレン基である上記２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１１９】
４）Ｅが９−１１員非芳香族縮合複素環基（９−１１員非芳香族縮合複素環基は、上記式（Ｉ）中のトリアジン骨格の炭素原子と非芳香族環側で結合しており、非芳香族環側は無置換であるか、又は置換基群Ｖ９より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されており、また非芳香族環中のメチレン基の水素原子は、オキソ基、チオキソ基又はヒドロキシイミノ基で置換されていてもよく、芳香族環側は、無置換であるか、又は置換基群Ｖ６より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている（２つ以上の置換基で置換されている場合、２つの置換基が一緒になって環を形成していてもよい。）。）
である上記１）乃至３）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１２０】
５）Ｅが、下記（ＩＩ）に示す式（ＩＩ）−１から（ＩＩ）−１１
【化１４】
2015050212.tif 000016
（式中、
Ｒｂは
水素原子、
ヒドロキシ基、
アミノ基、
ハロゲン原子、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、
オキソ基又は
ヒドロキシイミノ基を意味し、
ｎは１であり、
Ｒａは水素原子、
シアノ基、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ基、
アミノ基、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ３−６シクロアルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ１−６ハロアルキルスルホニルオキシ基、
Ｃ１−６ハロアルキル基、
Ｃ１−６ハロアルコキシ基、
１つのヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基、
１つのアセトアミド基で置換されたＣ１−６アルコキシ基又は
１つのＣ３−６シクロアルキル基で置換されたＣ１−６アルコキシ基を意味し、
ｍは１又は２であり、ｍが２であるときＲａは同一であっても異なっていてもよく、さらにｍが２であり２つのＲａが隣接しているとき２つのＲａがメチレンジオキシ基を形成していてもよい。）のいずれかである（１）乃至（４）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１２１】
６）Ｅが、式（ＩＩＩ）
【化１５】
2015050212.tif 000017
（式中、
Ｒｂは
水素原子、
ヒドロキシ基、
アミノ基、
ハロゲン原子、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、
オキソ基又は
ヒドロキシイミノ基を意味し、
ｎは１であり、
Ｒａは水素原子、
シアノ基、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ基、
アミノ基、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ３−６シクロアルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ１−６ハロアルキルスルホニルオキシ基、
Ｃ１−６ハロアルキル基、
Ｃ１−６ハロアルコキシ基、
１つのヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基、
１つのアセトアミド基で置換されたＣ１−６アルコキシ基又は
１つのＣ３−６シクロアルキル基で置換されたＣ１−６アルコキシ基を意味し、
ｍは１又は２であり、ｍが２であるときＲａは同一であっても異なっていてもよく、さらにｍが２であり２つのＲａが隣接しているとき２つのＲａがメチレンジオキシ基を形成していてもよい。）である上記５）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１２２】
７）Ｄが、Ｃ６−１４アリール基、５−１０員へテロアリール基又は７−１４員非芳香族縮合複素環基（該Ｃ６−１４アリール基、５−１０員へテロアリール基及び７−１４員非芳香族縮合複素環基は、無置換であるか、又は、置換基群Ｖ４より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）である上記１）乃至６）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１２３】
８）Ｄが、フェニル基、５−１０員へテロアリール基又は９−１１員非芳香族縮合複素環基（該フェニル基、５−１０員へテロアリール基及び９−１１員非芳香族縮合複素環基は、無置換であるか、又は、置換基群Ｖ４より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）である上記７）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１２４】
９）Ｄがフェニル基又は５−６員へテロアリール基（該フェニル基及び５−６員へテロアリール基は置換基群Ｖ４より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）である上記８）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１２５】
１０）Ｄがフェニル基（該フェニル基は置換基群Ｖ４より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）である上記９）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１２６】
１１）Ｄが、５−６員へテロアリール基（該５−６員へテロアリール基は、無置換であるか、又はハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びＣ１−６ハロアルコキシ基は無置換であるか、又はニトロ基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−３ハロアルコキシ基で置換されている。）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基又はＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（該Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基及びＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基は無置換であるか、又はハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−３ハロアルコキシ基で置換されている。）で置換されている。）である上記９）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１２７】
１２）Ｄが、５員へテロアリール基（該５員へテロアリール基は、無置換であるか、又はＣ１−６アルキル基若しくはＣ１−６ハロアルキル基で置換されている。）である上記１１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１２８】
１３）Ｄが、トリフルオロメチル基で置換されたチエニル基又はトリフルオロメチル基で置換されたチアゾリル基である上記１２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１２９】
１４）Ｄが、５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イル基である上記１３）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１３０】
１５）Ｅが、下記（ＩＶ）に示す式（ＩＶ）−１又は（ＩＶ）−２
【化１６】
2015050212.tif 000018
（式中、
Ｒfは
水素原子、
ヒドロキシ基、
アミノ基又は
ハロゲン原子を意味し、
ｋは１であり、
Ｒｅは
水素原子、
Ｃ１−６アルキル基又は
Ｃ１−６ハロアルキル基を意味し、
Ｒｄは
水素原子、
ヒドロキシ基、
ハロゲン原子、
アミノ基、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ１−６ハロアルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ１−６ハロアルコキシ基、
モノＣ１−６アルキルアミノ基、
ジＣ１−６アルキルアミノ基又は
Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基を意味し、
ｌは１又は２であり、ｌが２であるときＲｄは同一であっても異なっていてもよい。）
のいずれかである上記１）乃至３）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１３１】
１６）Ｒｄがハロゲン原子であり、ｌが１である上記１５）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
１７）Ｅが、下記（Ｖ）に示す式（Ｖ）−１又は（Ｖ）−２
【化１７】
2015050212.tif 000019
のいずれかである上記１６）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１３２】
１８）Ｄが、５員へテロアリール基（該５員へテロアリール基は、無置換であるか、又はＣ１−６アルキル基若しくはＣ１−６ハロアルキル基で置換されている。）である上記１５）乃至１７）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１３３】
１９）Ｄが、トリフルオロメチル基で置換されたチエニル基又はトリフルオロメチル基で置換されたチアゾリル基である上記１８）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１３４】
２０）Ｄが、５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イル基である上記１９）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１３５】
２１）式（Ｉ）
【化１８】
2015050212.tif 000020
で表され、
Ｒ１が水素原子であり、Ｌ３がメチレン基であり、Ｄ及びＥが以下に示す（表１）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
なお（表１）における記号は以下［Ｄ−Ｅ−１］に示す置換基を表す。
【０１３６】
【化１９】
2015050212.tif 000021
【０１３７】
【表１】
2015050212.tif 000022
【０１３８】
２２）Ｒ１が水素原子であり、Ｌ３がメチレン基であり、
Ｅ及びＤが上記の（表１）に記載（但し、２２）の場合、表中のＤ１〜Ｄ１６及びＥ１〜１６は下記［Ｄ−Ｅ−２］に示す置換基を表す。）の組み合わせからなる式（Ｉ）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【化２０】
2015050212.tif 000023
【０１３９】
２３）Ｒ１が水素原子であり、Ｌ３がメチレン基であり、
Ｅ及びＤが上記の（表１）に記載（但し、２３）の場合、表中のＤ１〜Ｄ１６及びＥ１〜１６は下記［Ｄ−Ｅ−３］に示す置換基を表す。）の組み合わせからなる式（Ｉ）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１４０】
【化２１】
2015050212.tif 000024
【０１４１】
２４）Ｒ１が水素原子であり、Ｌ３がメチレン基であり、
Ｅ及びＤが上記の（表１）に記載（但し、２４）の場合、表中のＤ１〜Ｄ１６及びＥ１〜Ｅ１６は下記［Ｄ−Ｅー４］に示す置換基を表す。）の組み合わせからなる式（Ｉ）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【化２２】
2015050212.tif 000025
【０１４２】
２５）Ｒ１が水素原子であり、Ｌ３がメチレン基であり、
Ｅ及びＤが上記の（表１）に記載（但し、２５）の場合、表中のＤ１〜Ｄ１６及びＥ１〜Ｅ１６は下記［Ｄ−Ｅ−５］に示す置換基を表す。）の組み合わせからなる式（Ｉ）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【化２３】
2015050212.tif 000026
【０１４３】
２６）Ｒ１が水素原子であり、Ｌ３がメチレン基であり、
Ｅ及びＤが上記の（表１）に記載（但し、２６）の場合、表中のＤ１〜Ｄ１６及びＥ１〜Ｅ１６は下記［Ｄ−Ｅ−６］に示す置換基を表す。）の組み合わせからなる式（Ｉ）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【化２４】
2015050212.tif 000027
【０１４４】
２７）Ｒ１が水素原子であり、Ｌ３がメチレン基であり、
Ｅ及びＤが上記の（表１）に記載（但し、２７）の場合、表中のＤ１〜Ｄ１６及びＥ１〜Ｅ１６は下記［Ｄ−Ｅ−７］に示す置換基を表す。）の組み合わせからなる式（Ｉ）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【化２５】
2015050212.tif 000028
【０１４５】
２８）Ｒ１が水素原子であり、Ｌ３がメチレン基であり、Ｅ及びＤが下記の（表２）に記載（但し、２８）の場合、表中のＤ１〜Ｄ８及びＥ１〜Ｅ８は下記［Ｄ−Ｅ−８］に示す置換基を表す。）の組み合わせからなる式（Ｉ）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【化２６】
2015050212.tif 000029
【表２】
2015050212.tif 000030
【０１４６】
２９）Ｒ１が水素原子であり、Ｌ３がメチレン基であり、Ｅ及びＤが上記の（表２）（但し、２９）の場合、表中のＤ１〜Ｄ８及びＥ１〜Ｅ８は下記［Ｄ−Ｅ−９］に示す置換基を表す。）に記載の組み合わせからなる式（Ｉ）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【化２７】
2015050212.tif 000031
【０１４７】
３０）Ｒ１が水素原子の代わりにメトキシ基である上記２１）乃至２９）のいずれか一項に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１４８】
３１）Ｒ１が水素原子の代わりにｎ−ブトキシ基である上記２１）乃至２９）のいずれか一項に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１４９】
３２）Ｒ１が水素原子の代わりにトリフルオロメトキシ基である上記２１）乃至２９）のいずれか一項に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１５０】
３３）Ｒ１が水素原子の代わりにトリフルオロメチル基である上記２１）乃至２９）のいずれか一項に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１５１】
３４）Ｒ１が水素原子の代わりにメチル基である上記２１）乃至２９）のいずれか一項に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１５２】
３５）Ｌ３がメチレン基の代わりにエチレン基である上記２１）乃至３４）のいずれか一項に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１５３】
３６）Ｌ３がメチレン基の代わりにプロパン−１，３−ジイル基である上記２１）乃至３４）のいずれか一項に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１５４】
３７）
１）乃至３６）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＴ型カルシウムチャネル阻害剤。
３８）
３７）に記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を有効成分として含有するＴ型カルシウムチャネル阻害作用が有効な疾患の予防、治療及び／又は改善薬。
３９）
３７）に記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を有効成分として含有する神経障害性疼痛治療薬。
４０）
１）乃至３６）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
【０１５５】
本発明には、本発明の式（Ｉ）で示される化合物が、例えば環内、環外を問わずそれらの互変異性、幾何異性を経由して存在することに加えて、その混合物或いはそれぞれの異性体の混合物として存在することも含む。又、不斉中心が存在する場合、或いは異性化の結果、不斉中心が生じる場合はそれぞれの光学異性体及び任意の比率の混合物として存在することも含む。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明の化合物は、これらすべての型を、任意の割合で含んだものも含む。例えば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、例えば分別結晶法やカラムクロマトグラフィー等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。
【０１５６】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬上許容される塩は、製造条件により任意の結晶形として存在することができ、任意の水和物として存在することができるが、これら結晶形や水和物及びそれらの混合物も本発明の範囲に含有される。またアセトン、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなどの有機溶媒を含む溶媒和物として存在することもあるが、これらの形態はいずれも本発明の範囲に含有される。
【０１５７】
本発明には、本発明の式（Ｉ）の医薬的に許容され得る塩も含む。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、必要に応じて医薬的に許容され得る塩に変換することも、又は生成した塩から遊離させることもできる。本発明の医薬的に許容され得る塩としては、例えば、
アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、
アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウムなど）、
アンモニウム、
有機塩基、
アミノ酸、
無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸など）又は
有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との塩が挙げられる。
【０１５８】
本発明には、本発明の式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグも含む。
プロドラッグとは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する医薬品化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理的条件下のインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）において分解され薬理学的に活性な医薬品化合物へと誘導される化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法及び製造する方法は、例えば デザイン  オブ  プロドラッグス（エルゼビア、アムステルダム  １９８５）(Design of Prodrugs (Elsevier, Amsterdam 1985)）に記載されている。
本発明の場合、当該化合物がヒドロキシ基を有する場合は、その化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物又は適当なハロゲン化アルキルオキシカルボニル化合物とを反応させることによって製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。この場合のプロドラッグとして特に好ましい構造としては−Ｏ−ＣＯＣ２Ｈ５、−Ｏ−ＣＯ（ｔ−Ｂｕ）、−Ｏ−ＣＯＣ１５Ｈ３１、−Ｏ−ＣＯ（ｍ−ＣＯ２Ｎａ−Ｐｈ）、−Ｏ−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｎａ、−ＯＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−Ｏ−ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２又は−Ｏ−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３などがあげられる。
本発明を形成する化合物がアミノ基を有する場合は、アミノ基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物、適当な混合酸無水物又は適当なハロゲン化アルキルオキシカルボニル化合物とを反応させることにより製造されるプロドラッグが例示される。この場合のプロドラッグとして特に好ましい構造としては、−Ｎ−ＣＯ（ＣＨ２）２０ＯＣＨ３、−Ｎ−ＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−Ｎ−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３等があげられる。
【０１５９】
本発明のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を有効成分として含有するＴ型カルシウムチャネル阻害作用が有効な疾患の予防・治療・改善薬は、通常錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤などの経口投与剤、直腸投与剤、経皮吸収剤又は注射剤として投与できる。本剤は１個の治療剤として、又は他の治療剤との混合物として投与できる。それらは単体で投与してもよいが、一般的には医薬組成物の形態で投与する。それらの製剤は、薬理的、製剤学的に許容しうる添加物を加え、常法により製造することができる。すなわち、経口剤には通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、可塑剤、コーティング剤などの添加物を使用することができる。経口用液剤は、水性若しくは油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシルなどの形態であってもよく、又は使用前に水若しくは他の適当な溶媒で調製するドライシロップとして供されてもよい。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤或いは乳化剤のような通常の添加剤を含むことができる。直腸内投与する場合は坐剤として投与することができる。坐剤はカカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテップゾール、ステアリン酸ナトリウム又はそれらの混合物など、適当な物質を基剤として、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤などを加えることができる。注射剤は、水性若しくは用時溶解型剤形を構成しうる注射用蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ糖溶液、プロピレングリコールなどの溶解剤又は溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、安定化剤などの製剤成分が使用される。
【０１６０】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての本発明の化合物（又は薬学的に許容されるこれらの塩）、薬学的に許容される担体、及び場合によって１種又は複数のさらなる治療薬又はアジュバントを含む。このようなさらなる治療薬は、例えば、ｉ）カンナビノイド受容体作動薬又は拮抗薬、ｉｉ）麻薬性鎮痛薬（オピオイド系鎮痛薬）、ｉｉｉ）セロトニン（５−ＨＴ）受容体作動薬又は拮抗薬、ｉｖ）ナトリウムチャネル遮断薬、ｖ）ＮＭＤＡ受容体作動薬又は拮抗薬、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬、ｖｉｉ）ＮＫ１拮抗薬、ｖｉｉｉ）非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（「ＳＳＲＩ」）及び／又は選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害薬（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘ）三環系抗うつ薬、ｘｉ）ＧＡＢＡ受容体作動薬、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロ酸塩、ｘｉｖ）ニューロンチン（ガバペンチン）、ｘｖ）プレガバリン、ｘｖｉ）アドレナリン受容体作動薬又は拮抗薬、ｘｖｉｉ）ノイロトロピン、ｘｖｉｉｉ）カプサイシン（ＴＲＰＶ１）受容体作動薬又は拮抗薬、ｘｉｘ）ＣＧＲＰ受容体拮抗薬、ｘｘ）ステロイド、ｘｘｉ）ビスホスホン酸塩及びｘｘｉｉ）ヒスタミン受容体拮抗薬を含むことができる。当該組成物には、経口、直腸、局所、及び非経口（皮下、筋内、及び静脈内を含めて）投与に好適な組成物が含まれるが、任意の所与の場合で最も好適な経路は、特定の宿主、及びそれに対して活性成分が投与される状態の性質及び重篤性によって決まる。医薬組成物は、単位剤形で好都合に与えることができ、薬剤学の技術分野でよく知られた方法のいずれかによって調製することができる。
【０１６１】
本発明の薬剤をヒトに投与する場合は、その投与量を患者の年齢、状態により決定する。例えば、通常、成人の場合、経口剤又は直腸内投与では０．１〜１０００ｍｇ/ヒト/日程度、注射剤で０．０５ｍｇ〜５００ｍｇ/ヒト/日程度である。これらの数値はあくまでも例示であり、投与量は患者の症状にあわせて決定される。
【０１６２】
本発明の化合物又は医薬組成物を使用する対象疾患としては、Ｔ型カルシウムチャネルが関与する疾患全般が考えられる。対象疾患としては、疼痛が挙げられる。
疼痛に関してより限定した対象疾患としては、慢性疼痛が挙げられ、さらに限定した対象疾患としては、神経障害性疼痛が挙げられる。
【０１６３】
より詳細に説明すると、疼痛は神経障害性、炎症性、癌性及び内臓痛を含めた慢性及び急性疼痛などに分類され、その原因疾患としては、糖尿病性神経障害、外傷性神経障害、神経圧迫、絞扼、脊髄損傷、脳卒中、線維筋痛症、手根管症候群、変形性関節症、関節リウマチ及び多発性硬化症、帯状疱疹、単純ヘルペス、梅毒、癌化学療法、ＨＩＶ及びＨＩＶ治療により誘発される神経障害、慢性関節痛、帯状疱疹後神経痛、神経腫疼痛、三叉神経痛、幻肢痛、術後痛、断端痛、歯痛、神経叢ニューロパチー、舌咽神経痛、喉頭神経痛、片頭痛、癌性ニューロパチー、多発性ニューロパチー、カウザルギー、腰背部痛、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）並びに視床痛が挙げられる。
しかし、ここに挙げた原因以外に由来する疼痛も本願発明の対象疾患に含まれる。
【０１６４】
また、疼痛以外の疾患としては、中枢神経系（ＣＮＳ）の障害に伴う疾患、膀胱機能の障害に伴う疾患、脳卒中、そう痒、アトピー性皮膚炎、高血圧症、高アルドステロン血症、浮腫、虚血性心疾患、加齢黄斑変性症、癌、糖尿病、不妊及び性的不全が挙げられ、中枢神経系（ＣＮＳ）の障害に伴う疾患としてはてんかん、本態性振戦、統合失調症、パーキンソン病、躁うつ病、双極性障害、うつ病、不安、認知症、薬物依存、ハンチントン病及び睡眠障害等が挙げられ、膀胱機能の障害に伴う疾患としては過活動性膀胱等が挙げられる。
【０１６５】
当該化合物は、てんかん、ならびに部分及び全身性強直発作の治療のための臨床用途も有する。これらは、脳卒中又は神経外傷により引き起こされた虚血性状態下の神経保護にも有用であり、多発性硬化症を治療するためにも有用である。本化合物は、頻脈性不整脈の治療に有用である。さらに、当該化合物は、うつ病又はより詳しくは抑うつ障害、例えば、突発性又は再発性大うつ病性障害及び気分変調性障害又は双極性障害、例えば、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害及び気分循環性障害などの気分障害；広場恐怖を伴う又はこれを伴わないパニック障害、パニック障害の病歴を有さない広場恐怖、特定恐怖症、例えば、特定動物恐怖、対人恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含めたストレス障害、及び全般性不安障害などの不安障害を含む精神神経障害の治療に有用である。
【０１６６】
ヒトなどの霊長類に加えて、様々な他の哺乳類を本発明の方法により治療することができる。例えば、それだけに限らないが、齧歯類（例えば、マウスなど）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、又はネコなどを含めた哺乳類の種を治療することができる。また、本方法は、鳥類（例えば、ニワトリ）などの他の種においても実行することができる。
【０１６７】
特にうつ病又は不安の治療に用いる場合、本発明の化合物は、ノルエピネフリン再摂取阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）、モノアミン酸化酵素の可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、α−アドレナリン受容体拮抗薬、非定型抗うつ薬、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａ作動薬又は拮抗薬、特に５−ＨＴ１Ａ部分的作動薬、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、及び薬学的に許容されるこれらの塩などの他の抗うつ薬又は抗不安薬と併せて使用することができる。
【０１６８】
さらに、本発明の化合物は、上記に引用された状態及び障害を予防、ならびにカルシウムチャネル活性に関連する他の状態及び障害を予防するために、予防的に有効な用量レベルで投与することができる。
【０１６９】
当該化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、又は懸濁液は、局所使用に用いることができる。洗口剤及び含嗽剤は、本発明の目的のための局所使用の範囲内に含まれる。
【０１７０】
本発明化合物は、以下に示す方法によって合成することができるが、下記製造法は一般的製造法例を示すものであり、製造法を限定するものではない。
【０１７１】
本発明化合物の一般的な製造方法においては、反応を円滑に進行させる上で、酸又は塩基の存在下で反応を行うことが有効な場合があり、また、マイクロウェーブ照射下で反応を行うことが有効な場合がある。
以下に示す一般的製造方法のうち、スキーム（１）乃至（４）、（７）、（９）、（１０）、（１２）においては、反応を円滑に進行させる上で、特に炭酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基の存在下で反応を行うことが有効な場合がある。
以下に示す一般的製造方法のうち、スキーム（６）、（１０）においては、反応を円滑に進行させる上で、特に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基の存在下で反応を行うことが有効な場合がある。
以下に示す一般的製造方法のうち、スキーム（５）においては、反応を円滑に進行させる上で、特に酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸等のブレンステッド酸触媒や、チタンテトラクロライド、トリフルオロホウ素ジエチルエーテル錯体又はスカンジウムトリフレート等のルイス酸を用いて反応を行うことが有効な場合がある。
【０１７２】
以下に示す一般的製造方法において、各試薬および各原料化合物は、原料化合物のうちの一つの化合物を基準として、等モル量又は過剰モル量を適宜用いることができる。
【０１７３】
以下に示す本発明化合物の一般的製造法の中では、各工程における中間体及び最終生成物の一般式が示されるが、それらの中間体及び最終生成物の一般式の概念には、保護基で保護された誘導体も含まれる。ここにおいて保護基で保護された誘導体とは、必要に応じて、加水分解、還元、酸化、脱水、ハロゲン化、アルキル化などを行うことにより目的物に誘導可能な化合物のことを意味し、例えば化合物を有機合成化学上許容な保護基で保護したものが含まれる。
保護及び脱保護は、一般的に知られている保護基を用いて、保護・脱保護反応（例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第４版（Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition）、グリーン（T.W.Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.)（2006年）など参照）を行うことにより実施することができる。
加水分解、還元、酸化、脱水、ハロゲン化は、一般的に知られている官能基変換法（例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第2版（Comprehensive Organic Transformations, Second Edition）、ラロック（R.C.Larock）著、ワイリー−ブイシーエイチ（Wiley-VCH)（1999年）など参照）を行うことにより実施することができる。
【０１７４】
（一般的製造方法における記号について）
以下に示す一般的製造方法においては、特に断りが無い場合、図中の各記号は以下の意味を示す。
式中のＲ１、Ｌ３、Ｄ及びＥは、特に断りがない場合、前述の一般式（Ｉ）と同じ意味を示す。
ＲＬは、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、メタンチオール基又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を示す。
Ｘはハロゲン原子を示す。
ＲＰＲは水素原子又はＢｏｃ基やＣｂｚ基等の保護基を示す。
【０１７５】
式（Ｉ）で示される化合物のうち化合物（１）−３は、例えば以下のスキーム（１）の製造法により製造することができる。
【化２８】
2015050212.tif 000032
化合物（１）−３は、化合物（１）−１と化合物（１）−２を用い、適切な溶媒中、又は無溶媒下、０度から加熱還流下で合成することができる。
【０１７６】
式（Ｉ）で示される化合物のうち化合物（２）−３は、例えば以下のスキーム（２）の製造法により製造することができる。（但し、本スキーム中、ＤはＮＨを含む３−１１員非芳香族複素環（化合物）又はＮＨを含む５−１０員芳香族複素環（化合物）を示す。）
【化２９】
2015050212.tif 000033
化合物（２）−３は化合物（２）−１と化合物（２）−２を用いて、適切な溶媒中、又は無溶媒下、０度から加熱還流下で合成することができる。
【０１７７】
式（Ｉ）で示される化合物のうち化合物（３）−３は、例えば以下のスキーム（３）の製造法により製造することができる。（但し、本スキーム中、ＥはＮＨを含む７−１４員非芳香族縮合複素環（化合物）を示す。）
【化３０】
2015050212.tif 000034
化合物（３）−３は化合物（３）−１と化合物（３）−２を用いて、適切な溶媒中、又は無溶媒下、０度から加熱還流下で合成することができる。
【０１７８】
式（Ｉ）で示される化合物のうち化合物（４）−３は、例えば以下のスキーム（４）の製造法により製造することができる。（但し、本スキーム中、Ｒ１はＣ１−６アルコキシ基を示し、その他の記号は前記一般式（Ｉ）の定義に同じである。）
【化３１】
2015050212.tif 000035
化合物（４）−３は化合物（４）−１に対し、アルキルハライド（４）−２を用いて、適切な溶媒中、又は無溶媒下、０度から加熱還流下で合成することができる。
【０１７９】
原料合成１
化合物（５）−２は、例えば以下のスキーム（５）の製造法により製造することができる。（スキーム中、Ｘはハロゲン原子を示す。）
【化３２】
2015050212.tif 000036
化合物（５）−２は化合物（５）−１を、適切な溶媒中、又は無溶媒下、０度から加熱還流下でパラジウムなどを用いた接触水素添加反応することで合成することができる。
【０１８０】
原料合成２
化合物（６）−２は、例えば以下のスキーム（６）の製造法により製造することができる。（スキーム中、Ｘはハロゲン原子を示す。）
【化３３】
2015050212.tif 000037
化合物（６）−２は化合物（６）−１を適切な溶媒中、又は無溶媒下、０度から加熱還流下で、水酸化ナトリウムなどの塩基を用いて加水分解反応することで合成することができる。
【０１８１】
原料合成３
化合物（７）−３は、例えば以下のスキーム（７）の製造法により製造することができる。（但し、本スキーム中、ＥはＮＨを含む７−１４員非芳香族縮合複素環（化合物）を示す。）
【化３４】
2015050212.tif 000038
化合物（７）−３は化合物（７）−１と化合物（７）−２を、適切な溶媒中、又は無溶媒下、０度から加熱還流下で合成することができる。
【０１８２】
原料合成４
化合物（８）−３は、例えば以下のスキーム（８）の製造法により製造することができる。（但し、本スキーム中、Ｌ３は−ＣＨ２−を示す。）
【化３５】
2015050212.tif 000039
化合物（８）−２は化合物（８）−１と、ホルムアルデヒド又はパラホルムアルデヒドを適切な溶媒中、又は無溶媒下、０度から加熱還流下で反応させることで得ることができる。
化合物（８）−３は、化合物（８）−２を塩化チオニルなどでハロゲン化するか、又はｐ−トルエンスルホン酸クロリドやメタンスルホン酸クロリドなどでスルホン酸エステル化することで合成することができる。
【０１８３】
原料合成５
化合物（９）−４は、例えば以下のスキーム（９）の製造法により製造することができる。
【化３６】
2015050212.tif 000040
化合物（９）−３は、化合物（９）−１と化合物（９）−２を適切な溶媒中、又は無溶媒下、０度から加熱還流下で反応を行うことで合成することができる。
化合物（９）−４は化合物（９）−３を等量もしくは過剰量のオキシ塩化リンと適切な溶媒中、又は無溶媒下、０度から加熱還流下で反応を行うことで合成することができる。
【０１８４】
原料合成６
化合物（１０）−４は、例えば以下のスキーム（１０）の製造法により製造することができる。
【化３７】
2015050212.tif 000041
化合物（１０）−４は、化合物（１０）−１の加水分解反応と、それに続く化合物（１０）−３との反応により得ることができる。
化合物（１０）−２は、化合物（１０）−１を適切な溶媒中、又は無溶媒下、０度から加熱還流下で水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の塩基を用いて加水分解反応を行うことで合成することができる。
化合物（１０）−４は、化合物（１０）−２と化合物（１０）−３を適切な溶媒中、又は無溶媒下、０度から加熱還流下で反応を行うことで合成することができる。
【０１８５】
原料合成７
化合物（１１）−６は例えば以下のスキーム（１１）の製造法により製造することができる。
【化３８】
2015050212.tif 000042
化合物（１１）−２は化合物（１１）−１と等量若しくは過剰量のカルボジイミダゾールを、適切な溶媒中、又は無溶媒下、０度から加熱還流下で合成することができる。
化合物（１１）−４は化合物（１１）−２と等量若しくは過剰量の化合物（１１）−３を、適切な溶媒中、又は無溶媒下、０度から加熱還流下で合成することができる。
化合物（１１）−６は化合物（１１）−４と等量若しくは過剰量の化合物（１１）−５を、適切な溶媒中、又は無溶媒下、０度から加熱還流下で合成することができる。
【０１８６】
原料合成８
化合物（１２）−３は例えば以下のスキーム（１２）の製造法により製造することができる（スキーム中、ＧはＣ１−６アルコキシカルボニル基、又はカルボキシ基を示す。）。
【化３９】
2015050212.tif 000043
化合物（１２）−２は化合物（１２）−１と等量もしくは過剰量のボラン−ＴＨＦ錯体、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を用い、適切な溶媒中、又は無溶媒下、０度から加熱還流下で合成することができる。
化合物（１２）−３は化合物（１２）−２を等量もしくは過剰量の塩化チオニルなどの塩素化剤を用い、適切な溶媒中、又は無溶媒下、０度から加熱還流下で合成するか、又は、ｐ−トルエンスルホン酸クロリドやメタンスルホン酸クロリドなどのスルホン酸クロリドを用い、適切な溶媒中、又は無溶媒下、０度から加熱還流下で合成することができる。
【０１８７】
式（Ｉ）で示される化合物は上記方法に限らず、トリアジン化合物の一般合成法を用いて合成することができる。トリアジン化合物の一般的合成法としては以下の文献が知られている。新編  ヘテロ環化合物  応用編（講談社  2004年）１６７〜１９５ページ。
【０１８８】
Ｅで示される部分構造は、非芳香族縮合複素環の一般合成法を用いて合成することができる。非芳香族縮合複素環の一般的合成法としては以下の文献が知られている。新編  ヘテロ環化合物  基礎編（講談社  2004年）、同  応用編（講談社  2004年）
【０１８９】
Ｅで示される部分構造のうち、テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン環は、以下に示す一般合成法を用いて合成することができる。ブレティン・デュ・ラ・ソシエテ・キミク・デュ・フランス（Bulletin de la Societe Chimique de France）１９９１年、ｐ２５５−２５９
【０１９０】
合成の方法：
本発明の化合物は、上述したスキーム及び下記の実施例に提供する手順に従って調製することができる。置換基は、別に定義される、又は当業者に別に明らかである場合を除いて上述の式におけるものと同一である。
【０１９１】
本発明の新規な化合物は、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｍａｒｃｈ、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、２００１年；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｃａｒｅｙ及びＳｕｎｄｂｅｒｇ、Ａ巻及びＢ巻、第３版、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９０年；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎ及びＷｕｔｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９１年；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｌａｒｏｃｋ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９８８年
；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ及びＰｏｚｈａｒｓｋｉｉ、第２版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、２０００年及びこれらに引用された参考文献に記載されたものなどの当業者に知られた技術を用いて容易に合成することができる。本発明における新規な化合物の合成に使用される他の参考文献には、Ｂｕｃｋｗａｌｄら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００４年、６０巻、７３９７−７４０３頁；Ｌｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２００４年、４５巻、４２５７−４２６０頁；Ｊｅａｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００４年、６９巻、８８９３−８９０２頁が含まれる。本化合物のための出発原料は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）；Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）；Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ、Ｎ．Ｈ．）；Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ、Ｓ．Ｃ．）；Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、ＵＫ）；Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ、Ｓ．Ｃ．）；Ａｒｃｏｓ、（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）及びＴｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）を含めた商業的供給源から容易に調達できる化学前駆物質の標準の合成変換を用いて調製することができる。
【０１９２】
化合物を合成するための本明細書に記載される手順には、官能基の保護、脱保護の操作及び（再結晶化、蒸留、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、中圧カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、円形クロマトグラフィー及び高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などの）精製の１つ又は複数のステップが含まれ得る。生成物は、プロトン及び炭素１３核磁気共鳴（１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲ）、赤外及び紫外分光法（ＩＲ及びＵＶ）、Ｘ線結晶構造解析、元素分析ならびにＨＰＬＣ及び質量分析法（ＨＰＬＣ−ＭＳ）を含めた化学分野で周知の種々の技術を用いて特徴付けることができる。官能基の保護、脱保護の操作、精製、構造同定及び定量化の方法は、化学合成の当業者に周知である。
【０１９３】
本反応の化合物の合成に用いる好適な溶媒は、反応物の１つ又は全てを少なくとも部分的に溶解し、反応物又は生成物のいずれかと不利に反応しないものである。好適な溶媒の具体例は、芳香族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン）、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジグリム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アニソール）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）、ケトン（例えば、２−ブタノン、ジエチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルケトン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及び水である。２種以上の溶媒の混合物も使用することができる。
【０１９４】
本発明の化合物の合成に用いる好適な塩基は、一般的に、
アルカリ金属水素化物及びアルカリ土類金属水素化物（例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化カルシウムなど）、
アルカリ金属アミド（例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムアミド、ナトリウムアミド及びカリウムアミドなど）、アルカリ金属炭酸塩及びアルカリ土類金属炭酸塩（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、及び炭酸水素セシウムなど）、
アルカリ金属アルコキシド及びアルカリ土類金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びマグネシウムエトキシドなど）、
アルカリ金属アルキル（メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウムなど）、アルキルマグネシウムハロゲン化物、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、コリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジンなど）、
及び二環式アミン（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）など）である。
【０１９５】
以下のスキームに記載された化合物に存在する官能基は、適切な場合、当業者にとって利用可能な標準の官能基変換技術を用いてさらに操作して、本発明に記載された所望の化合物を得ることができる。
【０１９６】
他の変形又は改変は、当業者には明らかであるが、本発明の範囲及び教示に含まれる。本発明は、以下の特許請求の範囲に記載されたもの以外に限定されるものではない。
【実施例】
【０１９７】
以下に参考合成例、合成例、試験例、製剤例を示し本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
なお、実施例中、NMRは核磁気共鳴スペクトルを、LC/MSは液体クロマトグラフィー／質量分析を、（ｖ／ｖ）は（体積／体積）を、図中のRfとの記載は参考合成例を、Exとの記載は合成例を意味する。
Morphologyは形状を意味する。
1H-NMRデータが記載してある場合には、300MHzで測定し、テトラメチルシランを内部標準としたシグナルの化学シフトδ（単位：ｐｐｍ）（分裂パターン、積分値）を表す。「s」はシングレット、「d」はダブレット、「t」はトリプレット、「q」はカルテット、「quint」はクインテット、「sextet」はセクステット、「septet」はセプテット、「dd」はダブルダブレット、「ddd」はダブルダブルダブレット、「m」はマルチプレット、「br」はブロード、「brs」はブロードシングレット、「J」はカップリング定数、「CDCl3」は重クロロホルム、「DMSO-d6」は重ジメチルスルホキシドを意味する。
マイクロウェーブ反応装置はバイオタージ製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ｓｉｘｔｙを用いた。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製は、特に記述がない場合は、（株）山善製Ｈｉ−Ｆｌａｓｈカラム、メルク製シリカゲル６０又は富士シリシア化学（株）製ＰＳＱ６０Ｂのいずれかを用いた。
シリカゲル（アミノ系）カラムクロマトグラフィーでの精製は、特に記述がない場合は、（株）山善製Ｈｉ−Ｆｌａｓｈアミノカラム又は富士シリシア化学（株）製ＤＭ１０２０を用いた。
シリカゲル薄層クロマトグラフィーでの精製は、特に記述がない場合は、メルク社製ＰＬＣプレートを用いた。
アミノ系薄層クロマトグラフィーでの精製は、特に記述がない場合は、富士シリシア化学（株）製ＰＬＣＰ５  Ｐｌａｔｅｓ  ＮＨを用いた。
分取高速液体クロマトグラフィーでの精製は、特に記載がない場合は、（株）島津製作所製  島津６Ａ分取高速液体クロマトグラフィーシステムを用いた。
LC/MSは以下の条件で、ESI（エレクトロスプレーイオン化）法を用いて測定し、「ESI+」はESI正イオンモード、「ESI-」はESI負イオンモード、「LC/MS:cond.」はLC/MSの分析条件、「RT」は保持時間を意味する。【０１９８】
ＬＣ／ＭＳ  条件１：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８（３．５μｍ、４．６×２０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
使用した溶媒
Ａ液：0.1%ギ酸水溶液
Ｂ液：0.1%ギ酸−アセトニトリル溶液
使用した溶離条件：
流速0.4 mL/min、Ａ液とＢ液の混合比を90/10（ｖ／ｖ）で測定開始し、3分間でＡ液とＢ液の混合比を15/85（ｖ／ｖ）に直線的に変えた。
その後2分間Ａ液とＢ液の混合比を15/85（ｖ／ｖ）に固定し、その後0.5分間でＡ液とＢ液の混合比を90/10（ｖ／ｖ）、流速0.5 mL/minに直線的に変え、その後2.5分間固定した。【０１９９】
ＬＣ／ＭＳ  条件２
装置：Ｔｈｅｒｍｏ  ＬＴＱ  ＸＬ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
使用した溶媒
Ａ液：0.1%ギ酸水溶液
Ｂ液：0.1%ギ酸−アセトニトリル溶液
使用した溶離条件：
流速0.6 mL/min、Ａ液とＢ液の混合比を90/10（ｖ／ｖ）に固定して測定開始し、0.5分後に2.5分間でＡ液とＢ液の混合比を10/90（ｖ／ｖ）に直線的に変えた。
その後0.7分間Ａ液とＢ液の混合比を10/90（ｖ／ｖ）に固定し、その後0.1分間でＡ液とＢ液の混合比を90/10（ｖ／ｖ）、流速0.8 mL/minに直線的に変え、その後1分間固定した。
その後0.1分間でＡ液とＢ液の混合比を90/10（ｖ／ｖ）、流速0.6 mL/minに直線的に変えた。【０２００】
ＬＣ／ＭＳ  条件３
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８（３．５μｍ、２．１×２０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
使用した溶媒
Ａ液： アセトニトリル溶液
Ｂ液： 0.1%ギ酸水溶液
使用した溶離条件：
流速0.4 mL/min、Ａ液とＢ液の混合比を15/85（ｖ／ｖ）に固定して測定開始し、3分間でＡ液とＢ液の混合比を85/15（ｖ／ｖ）に直線的に変えた。
その後2分間Ａ液とＢ液の混合比を15/85（ｖ／ｖ）に固定し、その後0.5分間でＡ液とＢ液の混合比を95/5（ｖ／ｖ）に直線的に変え、その後1.5分間固定した。【０２０１】
参考合成例１
４，６−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
３−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）フェノール  塩酸塩（2.00 g, 10.5 mmol）の水溶液（5.0 mL）に30%ホルマリン水溶液（10 mL）及び１M塩酸（5.0 mL）を加えて100℃で3.5時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣にテトラヒドロフラン（3.0 mL）、水（1.0  mL）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（2.30 g, 10.5 mmol）、水酸化ナトリウム（1.20 g, 30.0 mmol）を加えて室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝1/1）にて精製することによって表題化合物（Ｒｆ１）（2.17 g, 78%収率）を黄色油状物として得た。【０２０２】
参考合成例２
４−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
参考合成例１で合成した４，６−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（2.17 g, 8.18 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（5.0 mL）にヨウ化メチル（5.80 g, 40.9 mmol）及び炭酸カリウム（5.70 g, 41.2 mmol）を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝1/1）にて精製することによって無色油状物として表題化合物（Ｒｆ２）（876 mg, 38%収率）を得た。【０２０３】
参考合成例３
２−メトキシ−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
２−ブロモ−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（114 mg, 0.357 mmol）のメタノール溶液（2.0 mL）にナトリウムメトキシド（28.9 mg, 0.588 mmol）のメタノール溶液（1.0 mL）を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝4/1）で精製することによって無色油状物として表題化合物（Ｒｆ３）（54.0 mg, 56%収率）を得た。【０２０４】
参考合成例４
２−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩
参考合成例３で合成した２−メトキシ−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（54.0 mg, 0.200 mmol）にトリフルオロ酢酸（1.0 mL）を加え、室温で5分間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮することによって表題化合物（Ｒｆ４）の粗生成物を得て、そのまま次工程へ用いた。【０２０５】
参考合成例５
４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
参考合成例１で合成した４，６−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（100 mg, 0.377 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（2.0 mL）に２−ブロモプロパン（38.9 μL, 0.414 mmol）、炭酸カリウム（62.5 mg, 0.452 mmol）、ヨウ化ナトリウム（触媒量）を加え、70℃で一晩攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えてトルエンで抽出し、有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製することによって無色油状物として表題化合物（Ｒｆ５）（19.4 mg, 17%収率）を得た。【０２０６】
参考合成例６
６−イソプロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オール  塩酸塩
参考合成例５で合成した４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（19.4 mg, 0.0631 mmol）の１，４−ジオキサン溶液（120 μL）に４M塩化水素／１，４−ジオキサン（120 μL）を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮することによって淡黄色固体として表題化合物（Ｒｆ６）の粗生成物を得て、そのまま次工程へ用いた。【０２０７】
参考合成例７
４−ヒドロキシ−６−イソブトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
２−ブロモプロパンの代わりに１−ブロモ−２−メチルプロパン（45.1 μL, 0.414 mmol）を用いて、参考合成例５と同様の方法で合成することによって無色油状物として表題化合物（Ｒｆ７）（14.1 mg, 12%収率）を得た。【０２０８】
参考合成例８
６−イソブトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オール  塩酸塩
Ｒｆ５化合物の代わりに参考合成例７で合成した４−ヒドロキシ−６−イソブトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（14.9 mg, 46.4 μmol）を用いて、参考合成例６と同様の方法で合成することによって淡黄色固体として表題化合物（Ｒｆ８）の粗生成物を得て、そのまま次工程へ用いた。【０２０９】
参考合成例９
６−（シアノメトキシ）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
２−ブロモプロパンの代わりに２−ブロモアセトニトリル（28.9 μL, 0.377 mmol）を用いて、参考合成例５と同様の方法で合成することによって淡黄色油状物として表題化合物（Ｒｆ９）（19.3 mg, 16%収率）を得た。【０２１０】
参考合成例１０
２−［（４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ］アセトニトリル  塩酸塩
Ｒｆ５化合物の代わりに参考合成例９で合成した６−（シアノメトキシ）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（19.3 mg, 63.4 μmol）を用いて、参考合成例６と同様の方法で合成することによって淡黄色固体として表題化合物（Ｒｆ１０）の粗生成物を得て、そのまま次工程へ用いた。【０２１１】
参考合成例１１
５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イソインドリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
５−ヒドロキシイソインドリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（20.0 mg, 0.0850 mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸  ２，２，２−トリフルオロエチル（14.7 μL, 0.102 mmol）を用いて、参考合成例２と同様の方法で合成することによって淡褐色油状物として表題化合物（Ｒｆ１１）の粗生成物を得て、そのまま次工程に用いた。【０２１２】
参考合成例１２
５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イソインドリン  塩酸塩
Ｒｆ５化合物の代わりに参考合成例１１で合成した５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イソインドリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物を用いて、参考合成例６と同様の方法で合成することによって淡褐色油状物として表題化合物（Ｒｆ１２）の粗生成物を得た。【０２１３】
参考合成例１３
６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（249 mg, 1.00 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（2.0 mL）にクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（152 mg, 1.00 mmol）及び炭酸セシウム（652 mg, 2.00 mmol）を加え、80℃で5時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝8/1）にて精製することによって無色油状物として表題化合物（Ｒｆ１３）（92.5 mg, 31%収率）を得た。【０２１４】
参考合成例１４
６−（ジフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン  塩酸塩
参考合成例１３で合成した６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（92.5 mg, 0.309 mmol）に４M塩化水素／１，４−ジオキサン（2.0 mL）を加え、室温で2時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取することによって無色固体として表題化合物（Ｒｆ１４）（57.9 mg, 80%収率）を得た。【０２１５】
参考合成例１５
６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（249 mg, 1.00 mmol）のジクロロメタン溶液（5.0 mL）に0℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸（337 μL, 2.00 mmol）及びトリエチルアミン（558 μL, 4.00 mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液に飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝8/1）にて精製することによって無色油状物として表題化合物（Ｒｆ１５）（214 mg, 56%収率）を得た。【０２１６】
参考合成例１６
トリフルオロメタンスルホン酸  １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル  塩酸塩
Ｒｆ１３化合物の代わりに参考合成例１５で合成した６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（214 mg, 0.561 mmol）を用いて、参考合成例１４と同様の方法で合成することによって無色固体として表題化合物（Ｒｆ１６）（148 mg, 83%収率）を得た。【０２１７】
参考合成例１７
６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（249 mg, 1.00 mmol）のアセトニトリル溶液（3.0 mL）にトリフルオロメタンスルホン酸  ２，２，２−トリフルオロエチル（232 mg, 1.00 mmol）及び炭酸カリウム（276 mg, 2.00 mmol）を加え、室温で16時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝8/1）にて精製することによって無色固体として表題化合物（Ｒｆ１７）（256 mg, 77%収率）を得た。【０２１８】
参考合成例１８
６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン  塩酸塩
Ｒｆ１３化合物の代わりに参考合成例１７で合成した６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（256 mg, 0.773 mmol）を用いて、参考合成例１４と同様の方法で合成することによって無色固体として表題化合物（Ｒｆ１８）（149 mg, 72%収率）を得た。【０２１９】
参考合成例１９
４−ヒドロキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
参考合成例１で合成した４，６−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（300 mg, 1.13  mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸  ２，２，２−トリフルオロエチル（163 μL, 1.13 mmol）を用いて、参考合成例２と同様の方法で合成することによって無色固体として表題化合物（Ｒｆ１９）（133 mg, 34%収率）得た。【０２２０】
参考合成例２０
６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オール  塩酸塩
Ｒｆ５化合物の代わりに参考合成例１９で合成した４−ヒドロキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（10.0 mg, 0.0288 mmol）を用いて、参考合成例６と同様の方法で合成することによって無色固体として表題化合物（Ｒｆ２０）の粗生成物を得て、そのまま次工程へ用いた。【０２２１】
参考合成例２１
４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
参考合成例２で合成した４−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（87.7 mg, 0.314 mmol）のジクロロメタン（1.0 mL）、アセトニトリル（1.0mL）の混合溶液にトリフェニルホスフィン（98.9 mg, 0.377 mmol）、フタルイミド（55.5 mg, 0.377 mmol）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（1.9Mトルエン溶液）（198 μL, 0.377 mmol）を滴下し、室温で5時間攪拌した。反応終了後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝4/1）で精製することによって無色アモルファスとして表題化合物（Ｒｆ２１）（21.4 mg, 17%収率）を得た。【０２２２】
参考合成例２２
２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオン  塩酸塩
参考合成例２１で合成した４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（21.4 mg, 0.0524 mmol）に４M塩化水素／１，４−ジオキサン（1.0 mL）を加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後、反応液にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取することによって無色固体として表題化合物（Ｒｆ２２）（14.7 mg, 82%収率）を得た。【０２２３】
参考合成例２３
６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−アミン
参考合成例２２で合成した２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオン  塩酸塩（14.7 mg, 0.0426 mmol）のエタノール溶液（2.0 mL）にヒドラジン一水和物（12.0 μL, 0.245 mmol）を加え、90℃で5.5時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えて減圧濃縮し、得られた固体をクロロホルムに懸濁させてろ過した。ろ液を減圧濃縮することによって無色アモルファスとして表題化合物（Ｒｆ２３）（8.60 mg, 定量的）を得た。【０２２４】
参考合成例２４
６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
後述する参考合成例３４で合成した６−メチル−４−（メチルチオ）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（161 mg, 0.500 mmol）のジクロロメタン溶液（4.0 mL）に0℃で３−クロロ過安息香酸（65w%）（266 mg, 1.00 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/酢酸エチル=1/0→0/1）にて精製することによって無色固体として表題化合物（Ｒｆ２４）（134 mg, 92%収率）を得た。【０２２５】
参考合成例２５
４−クロロ−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
参考合成例２４で合成した６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（120 mg, 0.412 mmol）のトルエン溶液（6.0 mL）にオキシ塩化リン（70.6 μL, 0.824 mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（140 μL, 0.824 mmol）を加え、70℃で2時間攪拌した。反応終了後、反応液にトルエンを加えて濃縮し、得られた残渣にクロロホルム（412 μL）を加えることで（Ｒｆ２５）表題化合物の０．１Mクロロホルム溶液を得た。【０２２６】
参考合成例２６
Ｎ−（｛［（４−フルオロベンゼン−１−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）−カルバムイミドチオ酸  メチル
後述する参考合成例３１で合成した１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニルカルバムイミドチオ酸メチル（1.00 g, 5.43 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（15 mL）を還流し、４−フルオロベンジルアミン（412 μL, 3.62 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（15 mL）を滴下して、加熱還流下30分間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/酢酸エチル＝4/1→2/3）で精製することによって無色油状物として表題化合物（Ｒｆ２６）（891 mg, 定量的）を得た。【０２２７】
参考合成例２７
１−（４−フルオロベンジル）−６−メチル−４−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
参考合成例２６で合成したＮ−（｛［（４−フルオロベンゼン−１−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）−カルバムイミドチオ酸  メチル（891 mg, 3.62 mmol）にオルト酢酸トリエチル（4.0 mL）を加え、160℃で1時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/酢酸エチル＝9/1→3/2）で精製することによって淡黄色固体として表題化合物（Ｒｆ２７）（832 mg, 87%収率）を得た。【０２２８】
参考合成例２８
６−（シクロプロピルメトキシ）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
ヨウ化メチルの代わりに（ブロモメチル）シクロプロパン（40.2 μL, 0.414 mmol）を用いて、参考合成例２と同様の方法で合成することによって無色油状物として表題化合物（Ｒｆ２８）（14.0 mg, 12%収率）を得た。【０２２９】
参考合成例２９
６−（シクロプロピルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オール  塩酸塩
Ｒｆ５化合物の代わりに参考合成例２８で合成した６−（シクロプロピルメトキシ）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（14.0 mg, 48.3 μmol）を用いて、参考合成例６と同様の方法で合成することによって淡黄色固体として表題化合物（Ｒｆ２９）の粗生成物を得て、そのまま次工程へ用いた。【０２３０】
参考合成例３０
５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オール  塩酸塩
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，２−ジメトキシエタンアミン（158 mg, 0.619mmol）に１M塩酸を加えて1日攪拌した。反応終了後、反応液を0℃に冷却し、1M水酸化ナトリウム水溶液をpH10になるまで加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮することによって黄色油状物として表題化合物（Ｒｆ３０）の粗生成物を得た。【０２３１】
参考合成例３１
１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニルカルバムイミドチオ酸メチル
Ｓ−メチルイソチオ尿素  スルファート（8.35 g, 30.0 mmol）に１M水酸化ナトリウム水溶液（60 mL）を加え0℃で攪拌しながら１，１’−カルボニルジイミダゾール（9.73 g, 60.0 mmol）をゆっくりと加え、30分間攪拌した。反応終了後、析出した固体をろ取し、氷水で洗浄することによって無色固体として表題化合物（Ｒｆ３２）（7.89 g, 72%収率）を得た。【０２３２】
参考合成例３２
Ｎ−［（｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−カルバムイミドチオ酸  メチル  エステル
参考合成例３１で合成した１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニルカルバムイミドチオ酸メチル（5.70 g, 31.0 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（30 mL）を加熱還流下で攪拌し、［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メタンアミン（2.81 g, 15.5 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（26 mL）を滴下して30分間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝1/1）で精製することによって無色固体として表題化合物（Ｒｆ３２）（3.28 g, 71%収率）を得た。【０２３３】
参考合成例３３
４−（メチルチオ）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
参考合成例３２で合成したＮ−［（｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−カルバムイミドチオ酸  メチル  エステル（2.68 g, 9.03 mmol）にオルトギ酸トリエチル（10 mL）を加え、150℃で1時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却した後にエタノール（20 mL）を加え0℃まで冷却した。析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄することによって無色固体として表題化合物（Ｒｆ３３）（1.69 g, 61%収率）を得た。【０２３４】
参考合成例３４
６−メチル−４−（メチルチオ）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
参考合成例３２で合成したＮ−［（｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−カルバムイミドチオ酸  メチル  エステル（59.5 mg, 0.200 mmol）にオルト酢酸トリエチル（0.60 mL）を加え、150℃で1時間攪拌した。反応終了後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝3/2）で精製することによって黄色固体として表題化合物（Ｒｆ３４）（45.8 mg, 71%収率）を得た。【０２３５】
参考合成例３５
Ｎ−［（｛［２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−カルバムイミドチオ酸  メチル  エステル
［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メタンアミンの代わりに［２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル］メタンアミン（370 mg, 2.03 mmol）を用い、参考合成例３２と同様の方法で合成することによって黄色油状物として表題化合物（Ｒｆ３５）（607 mg, 定量的）を得た。【０２３６】
参考合成例３６
６−メチル−４−（メチルチオ）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
Ｒｆ３２化合物の代わりに参考合成例３５で合成したＮ−［（｛［２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−カルバムイミドチオ酸  メチル  エステル（607 mg, 2.03 mmol）を用い、参考合成例３４と同様の方法で合成することによって、橙色油状物として表題化合物（Ｒｆ３６）（630 mg, 97%収率）を得た。【０２３７】
参考合成例３７
トリフルオロメタンスルホン酸  ５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル
水素化アルミニウムリチウム（19.0 mg, 0.450 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（2.0 mL）に６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ニコチン酸エチル（112 mg, 0.375 mmol）を加え、0℃で5分間攪拌した。反応終了後、反応液に１M水酸化ナトリウム水溶液、セライト、酢酸エチルを加え攪拌した後にろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮することによって黄色油状物として表題化合物（Ｒｆ３７）を粗生成物（62.9 mg）として得た。【０２３８】
参考合成例３８
トリフルオロメタンスルホン酸  ５−（クロロメチル）ピリジン−２−イル
参考合成例３７で合成したトリフルオロメタンスルホン酸  ５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル（62.9 mg, 0.245 mmol）のジクロロメタン溶液（1.2 mL）に0℃で塩化チオニル（1.2 mL）を加え、室温で2時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮することによって褐色油状物として表題化合物（Ｒｆ３８）の粗生成物（64.4 mg）を得た。【０２３９】
参考合成例３９
トリフルオロメタンスルホン酸  ５−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］ピリジン−２−イル
トリフルオロメタンスルホン酸  ５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル（1.68 g, 6.55 mmol）、トリフェニルホスフィン（1.89 g, 7.20 mmol）、フタルイミド（1.01 g, 6.88 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（16 mL）に50℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（1.43 mL, 7.20 mmol）を滴下し、室温で1日間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製することによって無色固体として表題化合物（Ｒｆ３９）の粗生成物（3.39 g）を得た。【０２４０】
参考合成例４０
トリフルオロメタンスルホン酸  ５−（アミノメチル）ピリジン−２−イル
参考合成例３９で合成したトリフルオロメタンスルホン酸  ５−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］ピリジン−２−イル（3.39 g, 6.55 mmol）のエタノール（50 mL）溶液にヒドラジン一水和物（635 μL, 13.1 mmol）を加えて、加熱還流下で3時間攪拌した。反応終了後、反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣にクロロホルムを加えて再びろ過、減圧濃縮することによって無色アモルファスとして表題化合物（Ｒｆ４０）の粗生成物（2.84 g）を得た。【０２４１】
参考合成例４１
トリフルオロメタンスルホン酸  ５−（｛３−［イミノ（メチルチオ）メチル］ウレイド｝メチル）ピリジン−２−イル
［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メタンアミンの代わりに参考合成例４０で合成したトリフルオロメタンスルホン酸  ５−（アミノメチル）ピリジン−２−イル（1.81 g, 9.83 mmol）を用い、参考合成例３２と同様の方法で合成することによって黄色油状物として表題化合物（Ｒｆ４１）（2.55 g, 定量的）を得た。【０２４２】
参考合成例４２
トリフルオロメタンスルホン酸  ５−｛［４−（メチルチオ）−２−オキソ−１，３，５−トリアジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ピリジン−２−イル
Ｒｆ３２化合物の代わりに参考合成例４１で合成したトリフルオロメタンスルホン酸  ５−（｛３−［アミノ（メチルチオ）メチレン］ウレイド｝メチル）ピリジン−２−イル（1.00 g, 2.69 mmol）を用い、参考合成例３３と同様の方法で合成することによって無色固体として表題化合物（Ｒｆ４２）（431 mg, 42%収率）を得た。【０２４３】
参考合成例４３
トリフルオロメタンスルホン酸  ５−｛［６−メチル−４−（メチルチオ）−２−オキソ−１，３，５−トリアジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ピリジン−２−イル
Ｒｆ３２化合物の代わりに参考合成例４１で合成したトリフルオロメタンスルホン酸  ５−（｛３−［アミノ（メチルチオ）メチレン］ウレイド｝メチル）ピリジン−２−イル（1.00 g, 2.69 mmol）を用い、参考合成例３４と同様の方法で合成することによって無色油状物として表題化合物（Ｒｆ４３）（568 mg, 53%収率）を得た。【０２４４】
参考合成例４４
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
４−（メチルチオ）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（161 mg, 0.500 mmol）の１，４−ジオキサン溶液（500 μL）に４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン  二塩酸塩（118 mg, 0.600 mmol）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（261 μL, 1.50 mmol）を加え、加熱還流下で一晩攪拌した。反応終了後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール=1/0→8/1）にて精製することによって無色固体として表題化合物（Ｒｆ４４）（152 mg, 77%収率）を得た。【０２４５】
合成例１
４−［６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
参考合成例３３で合成した４−（メチルチオ）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（30.7 mg, 0.100 mmol）の１，４−ジオキサン溶液（300 μL）に６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン  塩酸塩（35.6 mg, 0.150 mmol）とトリエチルアミン（27.9 μＬ, 0.200 mmol）を加え、加熱還流下で4時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲル（アミノ系）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=1/1）にて精製することによって無色固体として表題化合物（Ｅｘ１）（28.1 mg, 61%収率）を得た。【０２４６】
合成例２
４−［６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン  塩酸塩の代わりに６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン  塩酸塩（34.5 mg, 0.150 mmol）を用いて合成例１と同様に合成し、無色固体として表題化合物（Ｅｘ２）（62%収率）を得た。【０２４７】
合成例３
４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル｝メチル］−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン  塩酸塩の代わりに６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オール  塩酸塩（100 mg, 0.464 mmol）を用いて合成例１と同様に合成し、褐色油状物として表題化合物（Ｅｘ３）（21%収率）を得た。【０２４８】
合成例４
４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
参考合成例３４で合成した６−メチル−４−（メチルチオ）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（50.0 mg, 0.156 mmol）と６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オール  塩酸塩を用いて、合成例１と同様に合成することによって白色固体として表題化合物（Ｅｘ４）（35.0 mg, 50%収率）を得た。【０２４９】
合成例５
６−メチル−４−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−１−｛［２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
参考合成例３６で合成した６−メチル−４−（メチルチオ）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（25.0 mg, 0.0780 mmol）と参考合成例１８で合成した６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン  塩酸塩（23.0 mg, 0.0858 mmol）を用いて、合成例１と同様に合成することによって無色固体として表題化合物（Ｅｘ５）（20.0 mg, 51%収率）を得た。【０２５０】
合成例６
２−（４−オキソ−５−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル
参考合成例３３で合成した４−（メチルチオ）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（30.7 mg, 0.100 mmol）の１，４−ジオキサン溶液（300 μL）に１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル（23.7 mg, 0.150 mmol）を加え、加熱還流下で6時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲル（アミノ系）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=1/2）にて精製することによって無色固体として表題化合物（Ｅｘ６）（13.4 mg, 39%収率）を得た。【０２５１】
合成例７
４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリルの代わりに１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（18.8 μＬ, 0.150 mmol）を用いて合成例６と同様に合成することによって無色固体として表題化合物（Ｅｘ７）（27.4 mg, 70%収率）を得た。【０２５２】
合成例８ａ
４−（４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
合成例８ｂ
４−（４−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
参考合成例３４で合成した６−メチル−４−（メチルチオ）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（76.0 mg, 0.237 mmol）の１，４−ジオキサン溶液（1.0 mL）に５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オール及び７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オールの混合物（85.0 mg, 0.474 mmol）を加え、加熱還流下で8時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル/クロロホルム）で精製することによって表題化合物である合成例８ａ（Ｅｘ８ａ）（無色アモルファス，5.70 mg, 5%収率）及び合成例８ｂ（Ｅｘ８ｂ）（無色アモルファス，9.90 mg, 9%収率）を得た。【０２５３】
合成例９ａ
（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
合成例９ｂ
（Ｓ）−４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
合成例４で合成した４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（15.0 mg, 0.0332 mmol）を分取高速液体クロマトグラフィー（グラジエント：ヘキサン/エタノール＝20/80→50/50、流速12  mL/min、カラム：CHIRALPAK１シリーズ  5 μm  Φ20×250 mm）にて精製し、保持時間32.55分で溶出した単一光学活性体を含む画分を濃縮することにより無色アモルファスとして表題化合物である合成例９ａ（Ｅｘ９ａ）（2.54 mg, 17%収率）を得て、保持時間36.60分で溶出した単一光学活性体を含む画分を濃縮することにより無色アモルファスとして表題化合物である合成例９ｂ（Ｅｘ９ｂ）（2.33 mg, 16%収率）を得た。【０２５４】
合成例１０
トリフルオロメタンスルホン酸    ５−｛［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−メチル−２−オキソ−１，３，５−トリアジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ピリジン−２−イル
参考合成例４３で合成したトリフルオロメタンスルホン酸  ５−｛［６−メチル−４−（メチルチオ）−２−オキソ−１，３，５−トリアジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ピリジン−２−イル（50.0 mg, 0.126 mmol）の１，４−ジオキサン溶液（2.0 mL）に６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オール（77.2 mg, 0.358 mmol）及びトリエチルアミン（0.250 mL, 1.79 mmol）を加え、加熱還流下で20時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル→酢酸エチル→アセトン）にて精製した。得られた粗生成物に２−プロパノールを加えて析出した固体をろ取、洗浄することによって黄色固体として表題化合物（Ｅｘ１０）（2.50 mg, 3%収率）を得た。【０２５５】
合成例１１
４−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
参考合成例３３で合成した４−（メチルチオ）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（30.7 mg, 0.100 mmol）の１，４−ジオキサン溶液（300 μL）に参考合成例１４で合成した６−（ジフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン  塩酸塩（28.3 mg, 0.120 mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（35.6 μL, 0.200 mmol）を加え、加熱還流下で10時間攪拌した。反応終了後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=1/1→1/2）にて精製することによって無色固体として表題化合物（Ｅｘ１１）（34.2 mg, 75%収率）を得た。【０２５６】
合成例１２
トリフルオロメタンスルホン酸  ２−（４−オキソ−５−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル
Ｒｆ１４化合物の代わりに参考合成例１６で合成したトリフルオロメタンスルホン酸  １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル  塩酸塩（38.1 mg, 0.120 mmol）を用いて合成例１１と同様に合成し、無色固体として表題化合物（Ｅｘ１２）（93%収率）を得た。【０２５７】
合成例１３
４−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
Ｒｆ１４化合物の代わりに参考合成例１８で合成した６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン  塩酸塩（32.1 mg, 0.120 mmol）を用いて合成例１１と同様に合成し、無色固体として表題化合物（Ｅｘ１３）（81%収率）を得た。【０２５８】
合成例１４
４−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
参考合成例３４で合成した６−メチル−４−（メチルチオ）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（16.5 mg, 50.0 μmol）と参考合成例１４で合成した６−（ジフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン  塩酸塩（21.2 mg, 90.0 μmol）を用いて合成例１１と同様に合成することによって無色アモルファスとして表題化合物（Ｅｘ１４）（14.5 mg, 61%収率）を得た。【０２５９】
合成例１５
４−［４−ヒドロキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
Ｒｆ１４化合物の代わりに参考合成例２０で合成した６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オール  塩酸塩の粗生成物を用いて合成例１４と同様に合成し、淡黄色アモルファスとして表題化合物（Ｅｘ１５）（62%収率）を得た。【０２６０】
合成例１６
４−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
Ｒｆ１４化合物の代わりに６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン  塩酸塩（24.5 mg, 0.120 mmol）を用いて合成例１４と同様に合成し、無色固体として表題化合物（Ｅｘ１６）（50%収率）を得た。【０２６１】
合成例１７
４−（２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
Ｒｆ１４化合物の代わりに２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（24.5 mg, 0.120 mmol）を用いて合成例１４と同様に合成し、淡黄色固体として表題化合物（Ｅｘ１７）（50%収率）を得た。【０２６２】
合成例１８
４−（６−エトキシ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
Ｒｆ１４化合物の代わりに６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オール  塩酸塩（4.50 mg, 19.6 μmol）を用いて合成例１４と同様に合成し、黄色アモルファスとして表題化合物（Ｅｘ１８）（70%収率）を得た。【０２６３】
合成例１９
６−メチル−４−（２−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
Ｒｆ１４化合物の代わりに２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩（72.2 mg, 0.270 mmol）を用いて合成例１４と同様に合成し、無色固体として表題化合物（Ｅｘ１９）（定量的）を得た。【０２６４】
合成例２０
４−［２−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
Ｒｆ１４化合物の代わりに（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール  トリフルオロ酢酸塩（51.0 mg, 0.180 mmol）を用いて合成例１４と同様に合成し、無色固体として表題化合物（Ｅｘ２０）（定量的）を得た。【０２６５】
合成例２１
４−（２−メトキシ−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
Ｒｆ１４化合物の代わりに参考合成例４で合成した２−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩の粗生成物を用いて合成例１４と同様に合成し、無色固体として表題化合物（Ｅｘ２１）（2段階27%収率）を得た。【０２６６】
合成例２２
４−（２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
Ｒｆ１４化合物の代わりに２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（19.7 mg, 0.120 mmol）を用いて合成例１４と同様に合成し、無色固体として表題化合物（Ｅｘ２２）（81%収率）を得た。【０２６７】
合成例２３
４−（４−ヒドロキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−メチル−１−｛［２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
参考合成例３６で合成した６−メチル−４−（メチルチオ）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（35.0 mg, 0.101 mmol）及び参考合成例２０で合成した６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オール  塩酸塩の粗生成物を用いて、合成例１１と同様に合成することによって無色固体として表題化合物（Ｅｘ２３）（20.6mg, 55%収率）を得た。【０２６８】
合成例２４
４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−メチル−１−｛［２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
Ｒｆ２０化合物の代わりに６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン  塩酸塩（40.0 mg, 0.200 mmol）を用いて合成例２３と同様に合成することによって無色アモルファスとして表題化合物（Ｅｘ２４）（24.6 mg, 56%収率）を得た。【０２６９】
合成例２５
４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−メチル−１−｛［２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
参考合成例３６で合成した６−メチル−４−（メチルチオ）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（50.0 mg, 0.155 mmol）及び６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オール  塩酸塩（43.5 mg, 0.202 mmol）を用いて合成例２３と同様に合成した。得られた粗生成物にアセトニトリルを加えて析出した固体をろ取、酢酸エチルで洗浄することによって無色固体として表題化合物（Ｅｘ２５）（32.8 mg, 47%収率）を得た。【０２７０】
合成例２６
１−（４−フルオロベンジル）−４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
参考合成例２７で合成した１−（４−フルオロベンジル）−６−メチル−４−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（50.0 mg, 0.188 mmol）及び６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オール  塩酸塩（61.0 mg, 0.283 mmol）を用いて合成例１１と同様に合成し、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝1/10）で精製することによって無色アモルファスとして表題化合物（Ｅｘ２６）（19.2 mg, 25%収率）を得た。【０２７１】
合成例２７
２−（６−メチル−４−オキソ−５−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸  エチル
参考合成例３４で合成した６−メチル−４−（メチルチオ）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（32.1 mg, 0.100 mmol）及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（31.4 mg, 0.130 mmol）を用いて、合成例１１と同様に合成して得られた粗生成物を分取用逆相高速液体クロマトグラフィー（グラジエント：アセトニトリル/水（0.1％ギ酸）＝30/70→90/10、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ18 5 μm  Φ19×100 mm）にて精製することによって淡黄色アモルファスとして表題化合物（Ｅｘ２７）（16.0 mg, 33%収率）を得た。【０２７２】
合成例２８
４−（５，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
参考合成例３４で合成した６−メチル−４−（メチルチオ）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（32.1 mg, 0.100 mmol）及び５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン  塩酸塩（35.8 mg, 0.150 mmol）を用いて合成例１１と同様に合成して得られた粗生成物にジエチルエーテルを加えて析出した固体をろ取、洗浄することによって無色固体として表題化合物（Ｅｘ２８）（28.7 mg, 60%収率）を得た。【０２７３】
合成例２９
４−（７−メトキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン  塩酸塩の代わりに７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン  塩酸塩（25.6 mg, 0.120 mmol）を用いて、合成例２８と同様に合成することによって淡黄色固体として表題化合物（Ｅｘ２９）（9.50 mg, 21%収率）を得た。【０２７４】
合成例３０
６−メチル−４−（２−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
参考合成例３４で合成した６−メチル−４−（メチルチオ）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（32.1 mg, 0.100 mmol）の１，４−ジオキサン溶液（320 μL）に２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（22.2 mg, 0.120 mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（34.0 μL, 0.200 mmol）を加え、加熱還流下で9時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲル（アミノ系）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=41/59→0/100）にて精製することによって淡褐色固体として表題化合物（Ｅｘ３０）（20.3 mg, 48%収率）を得た。【０２７５】
合成例３１
４−（２−シクロプロピル−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩の代わりに２−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  トリフルオロ酢酸塩（13.5 mg, 0.0499 mmol）を用いて、合成例３０と同様に合成することによって無色固体として表題化合物（Ｅｘ３１）（15.9 mg, 85%収率）を得た。【０２７６】
合成例３２
４−（４−アミノ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
参考合成例３４で合成した６−メチル−４−（メチルチオ）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（15.0 mg, 0.0467 mmol）の１，４−ジオキサン溶液（600 μL）に参考合成例２３で合成した６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−アミン（8.60 mg, 0.0483 mmol）を加え、加熱還流下で13.5時間攪拌した。反応終了後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=1/1→メタノール）にて精製することによって無色固体として表題化合物（Ｅｘ３２）（1.11mg, 37%収率）を得た。【０２７７】
合成例３３
６−メチル−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル］−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン、及び、
６−メチル−４−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル］−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
参考合成例４４で合成した４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（39.6 mg, 0.100 mmol）のアセトニトリル溶液（1.0 mL）に炭酸カリウム（27.6 mg, 0.200 mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸  ２，２，２−トリフルオロエチル（28.8 μL, 0.200 mmol）を加え、80℃で6時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することによって無色固体として表題化合物（Ｅｘ３３）の約１:１混合物（13.1 mg, 27%収率）を得た。【０２７８】
合成例３４
４−（インドリン−１−イル）−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
参考合成例２５で合成した４−クロロ−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（31.0 mg, 0.100 mmol）のクロロホルム溶液（1.0 mL）にインドリン（22.0 μL, 0.200 mmol）を加えて室温で1時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝1/1）で精製することによって桃色固体として表題化合物（Ｅｘ３４）（10.0 mg, 25%収率）を得た。【０２７９】
合成例３５
４−（４−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
合成例４で合成した４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（55.0 mg, 0.122 mmol）のジクロロメタン溶液（1.1 mL）に0℃で三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（33.1 μL, 0.243 mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することによって白色固体として表題化合物（Ｅｘ３５）（26.8 mg, 49%収率）を得た。【０２８０】
合成例３６
６−メトキシ−２−（６−メチル−４−オキソ−５−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，３−ジヒドロイソキノリン−４（１Ｈ）−オン
合成例４で合成した４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（10.0 mg, 22.1 μmol）のジクロロメタン溶液（2.0 mL）に１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（14.1 mg, 33.2 μmol）を加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝1/5→0/1）で精製することによって淡黄色アモルファスとして表題化合物（Ｅｘ３６）（5.10 mg, 51%収率）を得た。【０２８１】
合成例３７
４−［４−（ヒドロキシイミノ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
合成例３６で合成した６−メトキシ−２−（６−メチル−４−オキソ−５−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，３−ジヒドロイソキノリン−４（１Ｈ）−オン（2.00 mg, 4.44 μmol）のメタノール溶液（1.0 mL）に硫酸ヒドロキシルアンモニウム（10.0 mg, 60.9 μmmol）を加え、70℃で1時間攪拌した。反応終了後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することによって無色固体として表題化合物（Ｅｘ３７）（1.21 mg, 61%収率）を得た。【０２８２】
合成例３８
４−（４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
参考合成例３４で合成した６−メチル−４−（メチルチオ）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（16.9 mg, 0.0526 mmol）の１，４−ジオキサン溶液（1.0 mL）に参考合成例６で合成した６−イソプロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オール  塩酸塩の粗生成物、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（11.6 μＬ, 0.116 mmol）、ヨウ化ナトリウム（7.90 mg, 0.00526 mmol）を加え、加熱還流下で一晩攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝1/5）にて精製することによって淡黄色固体として表題化合物（Ｅｘ３８）（11.0 mg, 44%収率）を得た。【０２８３】
合成例３９
４−（４−ヒドロキシ−６−イソブトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−メチル−１−｛｛５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
Ｒｆ６化合物の代わりに参考合成例８で合成した６−イソブトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オール  塩酸塩の粗生成物を用いて、合成例３８と同様の方法で合成し、淡黄色固体として表題化合物（Ｅｘ３９）（25%収率）を得た。【０２８４】
合成例４０
６−メチル−４−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
Ｒｆ６化合物の代わりに参考合成例１８で合成した６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン  塩酸塩（34.0 mg, 0.120 mmol）を用いて、合成例３８と同様の方法で合成し、淡黄色固体として表題化合物（Ｅｘ４０）（76%収率）を得た。【０２８５】
合成例４１
トリフルオロメタンスルホン酸    ２−（６−メチル−４−オキソ−５−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル
Ｒｆ６化合物の代わりに参考合成例１６で合成したトリフルオロメタンスルホン酸  １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル  塩酸塩（40.0 mg, 0.120 mmol）を用いて、合成例３８と同様の方法で合成し、無色固体として表題化合物（Ｅｘ４１）（76%収率）を得た。【０２８６】
合成例４２
４−［４，６−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
Ｒｆ６化合物の代わりに１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４，６−ジオール  塩酸塩（98.8 mg, 0.490 mmol）を用いて、合成例３８と同様の方法で合成し、淡黄色固体として表題化合物（Ｅｘ４２）（7%収率）を得た。【０２８７】
合成例４３
６−メチル−４−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
Ｒｆ６化合物の代わりに７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン  塩酸塩（30.1 mg, 0.120 mmol）を用いて合成例３８と同様の方法で合成し、淡黄色固体として表題化合物（Ｅｘ４３）（66%収率）を得た。【０２８８】
合成例４４
４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
Ｒｆ６化合物の代わりに１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（16.0 μL, 0.120 mmol）を用いて、合成例３８と同様の方法で合成し、淡黄色固体として表題化合物（Ｅｘ４４）（68%収率）を得た。【０２８９】
合成例４５
２−｛［４−ヒドロキシ−２−（６−メチル−４−オキソ−５−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド
Ｒｆ６化合物の代わりに参考合成例１０で合成した２−［（４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ］アセトニトリル  塩酸塩の粗生成物を用いて、合成例３８と同様の方法で合成し、淡黄色固体として表題化合物（Ｅｘ４５）（10%収率）を得た。【０２９０】
合成例４６
６−メチル−４−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イソインドリン−２−イル］−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
Ｒｆ６化合物の代わりに参考合成例１２で合成した５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イソインドリン  塩酸塩の粗生成物を用いて、合成例３８と同様の方法で合成し、淡黄色固体として表題化合物（Ｅｘ４６）（26%収率）を得た。【０２９１】
合成例４７
４−［６−（シクロプロピルメトキシ）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
Ｒｆ６化合物の代わりに参考合成例２９で合成した６−（シクロプロピルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オール  塩酸塩の粗生成物を用いて、合成例３８と同様の方法で合成し、無色固体として表題化合物（Ｅｘ４７）（24%収率）を得た。【０２９２】
合成例４８
４−（５−メトキシイソインドリン−２−イル）−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
Ｒｆ６化合物の代わりに５−メトキシイソインドリン  塩酸塩（22.2 mg, 0.120 mmol）を用いて、合成例３８と同様の方法で合成して得られた粗生成物にメタノールを加え、析出した固体をろ取することによって無色固体として表題化合物（Ｅｘ４８）（3.98 mg, 9%収率）を得た。【０２９３】
合成例４９
４−（７−メトキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
参考合成例３４で合成した６−メチル−４−（メチルチオ）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（35.0 mg, 0.109 mmol）の１，４−ジオキサン溶液（1.0 mL）に７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン  塩酸塩（28.0 mg, 0.131 mmol）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（49.0 μＬ, 0.328 mmol）を加え、加熱還流下で4時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/クロロホルム=1/1）にて精製した。得られた粗生成物に酢酸エチルとヘキサンを加え、析出した固体をろ取することによって桃色固体として表題化合物（Ｅｘ４９）（24.0 mg, 47%収率）を得た。【０２９４】
合成例５０
４−（４−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン  塩酸塩の代わりに参考合成例３０で合成した５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−オール  塩酸塩の粗生成物（23.0 mgl）を用いて、合成例４９と同様に合成することによって桃色固体として表題化合物（Ｅｘ５０）（15.0 mg, 28%収率）を得た。【０２９５】
合成例５１
５−（６−メチル−４−オキソ−５−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸  エチル
参考合成例３４で合成した６−メチル−４−（メチルチオ）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（36.0 mg, 0.112 mmol）の１，４−ジオキサン溶液（1.0 mL）に４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル塩酸塩（33.0 mg, 0.133 mmol）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（49.0 μＬ, 0.328 mmol）を加え、加熱還流下で一晩攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール=1/10）にて精製することによって黄色油状物として表題化合物（Ｅｘ５１）（48.0 mg, 91%収率）を得た。【０２９６】
合成例５２
４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
参考合成例３４で合成した６−メチル−４−（メチルチオ）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（42.0 mg, 0.131 mmol）の１，４−ジオキサン溶液（1.0 mL）に６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン  塩酸塩（29.0 mg, 0.155 mmol）とトリエチルアミン（54.0 μＬ, 0.387 mmol）を加え、加熱還流下で14時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=1/1）にて精製することによって黄色アモルファスとして表題化合物（Ｅｘ５２）（14.0 mg, 26%収率）を得た。【０２９７】
合成例５３
４−［６−（ジフルオロメトキシ）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
合成例４２で合成した４−［４，６−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（5.00 mg, 11.4 μmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（1.0 mL）にクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（2.10 mg, 13.7 μmol）及び炭酸カリウム（3.20 mg, 22.8 μmol）を加え、100℃で1時間攪拌した。反応終了後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝1/1→0/1）にて精製することによって淡黄色アモルファスとして表題化合物（Ｅｘ５３）（0.810 mg, 15%収率）を得た。【０２９８】
合成例５４
４−（８−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン−６（５Ｈ）−イル）−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン  塩酸塩の代わりに５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン−８−オール（38.6 mg, 0.200 mmol）を用いて合成例５２と同様の方法で合成することによって無色固体として表題化合物（Ｅｘ５４）（26.0 mg, 28%収率）を得た。【０２９９】
合成例５５
４−（２−エチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン、及び、
４−（１−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
トリフルオロメタンスルホン酸  ２，２，２−トリフルオロエチルの代わりにヨードエタン（78.0 mg, 0.500 mmol）を用いて合成例３３と同様の方法で合成することによって黄色固体として表題化合物（Ｅｘ５５）の約２:１混合物（２−エチル−ジヒドロピラゾロピリジン体：１−エチル−ジヒドロピラゾロピリジン体）（7.80 mg, 18%収率）を得た。【０３００】
合成例５６
トリフルオロメタンスルホン酸    ５−｛［４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソ−１，３，５−トリアジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ピリジン−２−イル
Ｒｆ４３化合物の代わりに参考合成例４２で合成したトリフルオロメタンスルホン酸  ５−｛［４−（メチルチオ）−２−オキソ−１，３，５−トリアジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ピリジン−２−イル（50.0 mg, 0.131 mmol）を用いて、合成例１０と同様の方法で合成することによって白色固体として表題化合物（Ｅｘ５６）（2.40 mg, 3%収率）を得た。【０３０１】
合成例５７
４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
参考合成例３４で合成した６−メチル−４−（メチルチオ）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（8.45 mg, 0.0263 mmol）と７−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（5.00 mg, 0.0263 mmol）を用いて、合成例６と同様の方法で合成することによって無色固体として表題化合物（Ｅｘ５７）（1.90 mg, 16%収率）を得た。【０３０２】
合成例５８
４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−イル）−６−メチル−１−｛［２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
参考合成例３６で合成した６−メチル−４−（メチルチオ）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（10.0 mg, 0.0311 mmol）と７−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（6.50 mg, 0.0342 mmol）を用いて、合成例６と同様の方法で合成することによって無色固体として表題化合物（Ｅｘ５８）（1.60 mg, 11%収率）を得た。【０３０３】
合成例５９
４−（８−フルオロ―３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−メチル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン
参考合成例３４で合成した６−メチル−４−（メチルチオ）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］メチル｝−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（16.9 mg, 0.0530 mmol）と８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（15.3 mg, 0.0800 mmol）を用いて、合成例６と同様の方法で合成することによって無色固体として表題化合物（Ｅｘ５９）（3.12 mg, 13%収率）を得た。【０３０４】
以下に各参考合成例又は各合成例で合成した化合物の化学構造式を示す。また、以下の表３及び４に各参考合成例で合成した化合物の物性データを、表５乃至７に各合成例で合成した化合物の物性データを示す。なお、先にも言及したが、図中のRfとの記載は参考合成例を、Exとの記載は合成例を意味する
【化４０】
2015050212.tif 000044
【化４１】
2015050212.tif 000045
【化４２】
2015050212.tif 000046
【化４３】
2015050212.tif 000047
【化４４】
2015050212.tif 000048
【表３】
2015050212.tif 000049
【表４】
2015050212.tif 000050
【表５】
2015050212.tif 000051
【表６】
2015050212.tif 000052
【表７】
2015050212.tif 000053
【０３０５】
薬理学的解析
以下に、本発明化合物の薬理学的解析について記載する。
１．カルシウム流入阻害アッセイ
ヒトＴ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ３．２）発現ＨＥＫ２９３細胞は、米国バージニア大学エドワードペレッツレイ教授から導入した。カルシウム感受性蛍光色素は、ＦＬＩＰＲ Ｃａｌｃｉｕｍ 4 Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（モレキュラーデバイス社）を使用した。
Ｉ型コラーゲンをコーティングした黒色・底部透明９６ウェルプレートに、ヒトＴ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ３．２）発現ＨＥＫ２９３細胞を播種し、一晩培養後、培地を除去し、カルシウム感受性蛍光色素溶液を添加し、３７℃、５％二酸化炭素下で３０分間インキュベーションした。これに化合物希釈溶液を添加後、さらに３７℃、５％二酸化炭素下で３０分間インキュベーションした。フレックスステーション３（モレキュラーデバイス社）により底部より蛍光を連続的に測定しながら、カルシウム溶液を添加し、その刺激により生じたカルシウム流入による蛍光上昇を７０秒間測定した。ベースラインからの蛍光上昇値から阻害百分率を算出し、さらに化合物濃度の対数値と阻害活性をプロットすることでＩＣ５０値（５０％阻害濃度）を算出した。
合成例化合物のＩＣ５０値はすべて10μＭ以下を示した。
（表８）に、合成例化合物のＴ型カルシウムチャネル阻害濃度の結果を示す。
【表８】
2015050212.tif 000054
【０３０６】
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分  式（Ｉ）で表される化合物                １０ｍｇ
乳糖                                  ７００ｍｇ
コーンスターチ                        ２７４ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ                              １６ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計                                  １０００ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒  孔径０．５〜１ｍｍ）した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し顆粒剤を得る。【０３０７】
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤及びカプセル剤を製造する。
成分  式（Ｉ）で表される化合物                １０ｍｇ
乳糖                                    ７９ｍｇ
コーンスターチ                          １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  １ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計                                    １００ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合し、１０倍散を得る。得られた１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填し、カプゼル剤を得る。【０３０８】
製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤及びカプセル剤を製造する。
成分  式（Ｉ）で表される化合物                １５ｍｇ
乳糖                                    ９０ｍｇ
コーンスターチ                          ４２ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ                                ３ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計                                    １５０ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合した。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し整粒し、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤を得る。【０３０９】
製剤例４
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分  式（Ｉ）で表される化合物              １０ｍｇ
乳糖                                  ９０ｍｇ
微結晶セルロース                      ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ５ｍｇ
ＣＭＣ−Ｎａ                          １５ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計                                  １５０ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロース  ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し、１５０ｍｇの錠剤を得る。【０３１０】
製剤例５
静脈用製剤を次の配合量にて製造する。
式（Ｉ）で表される化合物            １００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                １０００ｍＬ
上記成分の溶液は、通常、１分間に１ｍＬの速度で患者に静脈内投与する。
【産業上の利用可能性】
【０３１１】
本発明化合物は、優れたＴ型カルシウムチャネル阻害活性を有し、特に神経障害性、炎症性、癌性、及び内臓痛を含めた慢性及び急性疼痛の原因疾患である糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、術後痛、断端痛、外傷性神経障害、手根管症候群、神経叢ニューロパチー、舌咽神経痛、喉頭神経痛、片頭痛、線維筋痛症、関節リウマチ、多発性硬化症、ＨＩＶ、単純ヘルペス、梅毒、癌性ニューロパチー、多発性ニューロパチー、カウザルギー、腰背部痛、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、視床痛、変形性関節症、脊髄損傷及び脳卒中での疼痛の予防又は治療に有用な化合物を提供することができる。
【国際調査報告】
2015050212.tif 000061
2015050212.tif 000062
2015050212.tif 000063
2015050212.tif 000064
2015050212.tif 000065
2015050212.tif 000066