(57)【要約】本発明の目的は、主として、ヒト患者に１日１回投与することにより、化膿性炎症を伴うざ瘡や表在性皮膚感染症等の皮膚科領域感染症に対する治療及び／又は予防効果を発揮する外用剤を提供することにある。本発明としては、例えば、１−シクロプロピル−８−メチル−７−［５−メチル−６−（メチルアミノ）−３−ピリジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸及び／又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有し、ヒト患者に１日１回投与することにより皮膚科領域感染症に対する治療及び／又は予防効果を発揮することを特徴とする外用剤を挙げることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−シクロプロピル−８−メチル−７−［５−メチル−６−（メチルアミノ）−３−ピリジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸及び／又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有し、ヒト患者に１日１回投与することにより皮膚科領域感染症に対する治療及び／又は予防効果を発揮することを特徴とする外用剤。
【請求項２】
皮膚科領域感染症が、単純性皮膚軟部組織感染症、複雑性皮膚軟部組織感染症又は化膿性炎症を伴うざ瘡である、請求項１に記載の外用剤。
【請求項３】
単純性皮膚軟部組織感染症が表在性皮膚感染症又は深在性皮膚感染症である、請求項２に記載の外用剤。
【請求項４】
表在性皮膚感染症が、毛包炎、毛瘡、化膿性汗孔周囲炎又は伝染性膿痂疹である、請求項３に記載の外用剤。
【請求項５】
化膿性炎症を伴うざ瘡が、尋常性ざ瘡、新生児ざ瘡又は集簇性ざ瘡である、請求項２に記載の外用剤。
【請求項６】
剤型が軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、乳剤、粘着テープ剤又はローション剤である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の外用剤。
【請求項７】
剤型がローション剤である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の外用剤。
【請求項８】
低級アルコール、水溶性高分子及び多価アルコールを含有し、ｐＨが９〜１２の範囲内である、請求項７に記載の外用剤。
【請求項９】
低級アルコールが、エタノール又はイソプロパノールである、請求項８に記載の外用剤。
【請求項１０】
水溶性高分子が水溶性セルロース誘導体である、請求項８に記載の外用剤。
【請求項１１】
水溶性セルロース誘導体がヒドロキシエチルセルロースである、請求項１０に記載の外用剤。
【請求項１２】
多価アルコールが、１，３−ブチレングリコールである、請求項８に記載の外用剤。
【請求項１３】
低級アルコールがエタノールであって、水溶性高分子が水溶性セルロース誘導体であって、多価アルコールが１，３−ブチレングリコールである、請求項８に記載の外用剤。
【請求項１４】
エタノールの含有量が１〜２０重量％の範囲内である、請求項１３に記載の外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリドンカルボン酸系誘導体である、１−シクロプロピル−８−メチル−７−［５−メチル−６−（メチルアミノ）−３−ピリジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸及び／又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有し、ヒト患者に１日１回投与することにより、化膿性炎症を伴うざ瘡や表在性皮膚感染症等の皮膚科領域感染症に対する治療及び／又は予防効果を発揮する外用剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
化膿性炎症を伴うざ瘡や表在性皮膚感染症等の皮膚科領域感染症は、複数の要因により発症するが、グラム陽性嫌気性細菌の一種であるアクネ菌やブドウ球菌等が毛包脂腺管内で増殖することが最大の要因である。
従来、化膿性炎症を伴うざ瘡や表在性皮膚感染症の主な治療法としては、軽度から中等度ではナジフロキサシン等の外用抗菌剤、中等度から重度ではミノサイクリン、ロキシスロマイシン等の経口抗菌剤が繁用されている。
外用抗菌剤に関して、新たな医薬品として、１−シクロプロピル−８−メチル−７−［５−メチル−６−（メチルアミノ）−３−ピリジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸を有効成分として含有する製剤の開発も行われている（例えば、特許文献１、特許文献２を参照）。【０００３】
ところで、昨今、より高い治療効果を発揮させるために、患者の服薬コンプライアンスの向上が話題となっている。高い効果が期待される医薬品であったとしても、患者が決められた通りに服薬しなければ、効果が発揮されず、逆に副作用のみが発現することがある。
服薬コンプライアンスを向上させるための方法として、薬剤師による服薬指導等も挙げられるが、徐放性製剤にする等、服薬回数を減らす方法も積極的に研究されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ９９／５１５８８
【特許文献２】ＷＯ２００７／０１５４５３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、主として、ヒト患者に１日１回投与することにより、化膿性炎症を伴うざ瘡や表在性皮膚感染症等の皮膚科領域感染症に対する治療及び／又は予防効果を発揮する外用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、鋭意検討した結果、１−シクロプロピル−８−メチル−７−［５−メチル−６−（メチルアミノ）−３−ピリジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸を有効成分として用いることにより、上記の課題が解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。【０００７】
本発明としては、例えば、以下のものを挙げることができる。
（１）１−シクロプロピル−８−メチル−７−［５−メチル−６−（メチルアミノ）−３−ピリジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸（以下、「本発明に係る化合物Ａ」という）及び／又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有し、ヒト患者に１日１回投与することにより皮膚科領域感染症に対する治療及び／又は予防効果を発揮することを特徴とする外用剤（以下、「本発明外用剤」という）。
（２）皮膚科領域感染症が、単純性皮膚軟部組織感染症、複雑性皮膚軟部組織感染症又は化膿性炎症を伴うざ瘡である、上記（１）に記載の外用剤。
（３）単純性皮膚軟部組織感染症が表在性皮膚感染症又は深在性皮膚感染症である、上記（２）に記載の外用剤。
（４）表在性皮膚感染症が、毛包炎、毛瘡、化膿性汗孔周囲炎又は伝染性膿痂疹である、上記（３）に記載の外用剤。
（５）化膿性炎症を伴うざ瘡が、尋常性ざ瘡、新生児ざ瘡又は集簇性ざ瘡である、上記（２）に記載の外用剤。
（６）剤型が軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、乳剤、粘着テープ剤又はローション剤である、上記（１）に記載の外用剤。
（７）剤型がローション剤である、上記（１）に記載の外用剤。
（８）低級アルコール、水溶性高分子及び多価アルコールを含有し、ｐＨが９〜１２の範囲内である、上記（７）に記載の外用剤。
（９）低級アルコールが、エタノール又はイソプロパノールである、上記（８）に記載の外用剤。
（１０）水溶性高分子が水溶性セルロース誘導体である、上記（８）に記載の外用剤。
（１１）水溶性セルロース誘導体がヒドロキシエチルセルロースである、上記（１０）に記載の外用剤。
（１２）多価アルコールが、１，３−ブチレングリコールである、上記（８）に記載の外用剤。
（１３）低級アルコールがエタノールであって、水溶性高分子が水溶性セルロース誘導体であって、多価アルコールが１，３−ブチレングリコールである、上記（８）に記載の外用剤。
（１４）エタノールの含有量が１〜２０重量％の範囲内である、上記（１３）に記載の外用剤。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、化膿性炎症を伴うざ瘡の炎症性皮疹数の継時変化を表す。縦軸は炎症性皮疹数の減少率（％）を、横軸は評価時点を表す。●は被験薬を１日２回投与した群を、▲は被験薬を１日１回投与した群を、□は対照薬を投与した群を、それぞれ表す。
【０００９】
【図２】図２は、化膿性炎症を伴うざ瘡の炎症性皮疹数の継時変化を表す。縦軸は炎症性皮疹数の減少率（％）を、横軸は評価時点を表す。●は被験薬を１日１回投与した群を、▲は比較薬を１日２回投与した群を、□は対照薬を投与した群を、それぞれ表す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明に係る化合物Ａは、キノロン系合成抗菌化合物に分類され、細菌のＤＮＡ複製に関与するＤＮＡジャイレース及びトポイソメラーゼＩＶを阻害して抗菌作用を発揮する。
また、本発明に係る化合物Ａは、グラム陽性菌、グラム陰性菌、嫌気性菌、クラミジア及び薬剤耐性グラム陽性菌に対して幅広い抗菌スペクトルと強い抗菌活性を有している。
【００１１】
本発明に係る化合物Ａは、ＷＯ９９／５１５８８に記載の方法により合成することができる。
【００１２】
本発明に係る化合物Ａの医薬上許容される塩としては、通常知られているアミノ基等の塩基性基又はヒドロキシル基若しくはカルボキシル基等の酸性基における塩を挙げることができる。
【００１３】
塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸等の有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸及びナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を挙げることができる。
【００１４】
酸性基における塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにリジン、アルギニン、オルニチン等のアミノ酸、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン並びにＮ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等の含窒素有機塩基との塩を挙げることができる。
【００１５】
本発明外用剤は、有効成分である、本発明に係る化合物Ａの抗菌作用に起因して、幅広く皮膚科領域感染症の治療及び／又は予防を目的として使用することができる。
【００１６】
本発明外用剤に係る皮膚科領域感染症としては、細菌感染が病因の一つとなる疾患であれば特に限定されないが、例えば、単純性皮膚軟部組織感染症、複雑性皮膚軟部組織感染症、化膿性炎症を伴うざ瘡を挙げることができる。
【００１７】
単純性皮膚軟部組織感染症としては、例えば、表在性皮膚感染症、深在性皮膚感染症を挙げることができる。それらの中で、特に表在性皮膚感染症が好ましい。
【００１８】
表在性皮膚感染症は、附属器関連感染症と非附属器関連感染症に分けることができる。
附属器関連感染症としては、例えば、毛包炎、毛瘡、化膿性汗孔周囲炎を挙げることができる。
非附属器関連感染症としては、例えば、伝染性膿痂疹を挙げることができる。
【００１９】
複雑性皮膚軟部組織感染症も、附属器関連感染症と非附属器関連感染症に分けることができる。
附属器関連感染症としては、例えば、せつ、せつ腫症、ようを挙げることができる。
非附属器関連感染症としては、例えば、蜂巣炎、丹毒、リンパ管炎、リンパ節炎を挙げることができる。
【００２０】
複雑性皮膚軟部組織感染症は、慢性膿皮症と皮膚二次感染症に分けることができる。
慢性膿皮症としては、例えば、感染性粉瘤、化膿性汗腺炎を挙げることができる。
皮膚二次感染症としては、例えば、皮膚潰瘍等の二次感染を挙げることができる。
【００２１】
化膿性炎症を伴うざ瘡としては、例えば、尋常性ざ瘡、新生児ざ瘡、集簇性ざ瘡を挙げることができる。それらの中で、特に尋常性ざ瘡が好ましい。
【００２２】
本発明外用剤は、当業者に自明な方法により、構成成分を適宜混合し調製することができる。
【００２３】
本発明外用剤の剤型は、特に限定されないが、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、乳剤、粘着テープ剤、ローション剤を挙げることができる。それらの中で、ローション剤が好ましい。
【００２４】
本発明外用剤における、本発明に係る化合物Ａ及び／又はその医薬上許容される塩の含有量は、治療効果を発揮する量であれば特に限定されないが、例えば、製剤中に０．０１〜２０重量％の範囲内が適当であり、０．１〜５重量％の範囲内が好ましい。
【００２５】
本発明外用剤は、ヒト患者に対して、１日１回投与することにより皮膚科領域感染症に対する治療及び／又は予防効果を発揮するものである。
【００２６】
本発明外用剤の投与量は、患者の年齢、体重及び症状に応じて適宜選択されるが、通常、薬効を発揮し得る量として、１日３０〜２０００ｍｇを経皮投与すればよい。
【００２７】
本発明外用剤の剤型がローション剤の場合、構成成分は特に限定されないが、例えば、低級アルコール、水溶性高分子、多価アルコール及びｐＨ調整剤を含む製剤を挙げることができる。
【００２８】
本発明に係るローション剤で用いることができる低級アルコールは、Ｃ１〜３のアルコールであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールを挙げることができる。それらの中で、エタノール、イソプロパノールが好ましく、特にエタノールが好ましい。
配合量は本発明に係るローション剤全量に対し、１〜２０重量％の範囲内が適当であり、５〜１０重量％の範囲内が好ましい。
【００２９】
本発明に係るローション剤で用いることができる水溶性高分子は、一般に外用製剤、化粧品に用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール２００００、ポリエチレングリコール４０００００、ポリエチレングリコール６０００００、ポリエチレングリコール４００００００等のポリオキシエチレン系高分子、及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体共重合系高分子、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチルアクリレート、ポリアクリルアミド等のアクリル系高分子、メチルセルロース、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体を挙げることができる。それらの中で、セルロース誘導体が好ましく、ヒドロキシエチルセルロースがより好ましい。
これらを１種又は２種以上の組み合わせで用いることができ、その配合量は本発明に係るローション剤全量に対し、０．１〜５重量％の範囲内が適当であり、０．７〜２重量％の範囲内が好ましい。
【００３０】
本発明に係るローション剤で用いることができる多価アルコールは、分子内に水酸基を２個以上有するものであり、一般に外用製剤、化粧品に用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、１、３−ブチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、ソルビトール、キシリトール、マンニットを挙げることができる。それらの中で、１、３−ブチレングリコールが好ましい。
これらを１種又は２種以上の組み合わせで用いることができ、その配合量は本発明に係るローション剤全量に対し、１〜３０重量％の範囲内が適当である。
【００３１】
本発明に係るローション剤で用いることができるｐＨ調整剤は、ｐＨを９〜１２の範囲内に調整することができ、更に緩衝能を有している化合物であれば特に限定されないが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物；モノエタノールアミン、モノイソプロパノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール等のヒドロキシ低級アルキルアミン；炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、酒石酸ナトリウム等の弱酸の金属塩を挙げることができる。それらの中で、金属水酸化物及び弱酸の金属塩が好ましく、水酸化カリウム及び炭酸水素ナトリウムがより好ましい。
これらを１種又は２種以上の組み合わせで用いることができ、その配合量は本発明に係るローション剤全量に対し、０．０１〜２０重量％の範囲内が適当であり、０．１〜２重量％の範囲内が好ましい。
【００３２】
本発明に係るローション剤において、更に安定化剤等を配合することができる。
かかる安定化剤としては、特に限定されないが、例えば、アスコルビン酸、エデト酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、感光素２０１号等を挙げることができる。
また、本発明に係るローション剤は、防腐剤を配合しなくても保存効果を有するが、必要に応じて防腐剤を添加することもできる。
【実施例】
【００３３】
以下に、製剤例、試験例を掲げて、本発明を更に詳しく説明するが、本発明は実施例に示される範囲に限定されるものではない。【００３４】
[製剤例１]  下記の処方に基づき、ＷＯ２００７／０１５４５３に記載の方法により本発明外用剤のローション剤を調製した。【００３５】
【表１】
2016129657.tif 000002
【００３６】
[製剤例２]  下記の処方に基づき、ＷＯ２００７／０１５４５３に記載の方法により本発明外用剤のローション剤を調製した。【００３７】
【表２】
2016129657.tif 000003
【００３８】
[製剤例３]  下記の処方に基づき、ＷＯ２００７／０１５４５３に記載の方法により本発明外用剤のローション剤を調製した。【００３９】
【表３】
2016129657.tif 000004
【００４０】
[製剤例４]  下記の処方に基づき、ＷＯ２００７／０１５４５３に記載の方法により本発明外用剤のローション剤を調製した。【００４１】
【表４】
2016129657.tif 000005
【００４２】
[試験例１]  尋常性ざ瘡患者を対象に、本発明外用剤の尋常性ざ瘡の治療効果を評価するために、ランダム化並行群間比較試験を実施した。
（１）対象患者
全顔に１０個以上３０個未満の炎症性皮疹を伴う患者であって、年齢が１３歳以上の患者を対象患者とした。
上記の条件を満たす患者であっても、下記のいずれかに該当する患者は対象患者から除外した。
１）尋常性ざ瘡以外のざ瘡（集簇性ざ瘡、ステロイドざ瘡、壊死性ざ瘡、職業性ざ瘡等）を顔面に伴う患者
２）試験薬の評価に影響を及ぼすと考えられる合併症（湿疹、アトピー性皮膚炎、酒さ等）を顔面に有する患者
３）月経周期に伴い、明らかにざ瘡の症状に変動が認められる患者
４）治療開始前２週間以内に、顔面に局所投与医薬品（一般用医薬品を含む）を使用した患者
５）治療開始前４週間以内に、以下の全身投与医薬品（内服及び注射等全身作用を目的としたもの）を使用した患者
・ざ瘡治療薬（一般用医薬品を含む。但し、ビタミンＢ２及びＢ６は使用可とする）
・ステロイド
・抗菌剤
・その他、海外で使用されているざ瘡治療薬等、試験薬の有効性評価に影響を及ぼすと考えられる薬剤
６）治療開始前４週間以内に、顔面へ以下の療法を受けた患者
・ケミカルピーリング
・レーザー治療・光線療法
７）治療開始前２週間以内に、スクラブ入り洗顔料を使用した患者
８）キノロン系合成抗菌剤に対し、過敏症の既往のある患者
９）外用剤に対し、皮膚過敏症の既往のある患者
１０）問診にて重篤な合併症が疑われる患者
１１）妊娠中又は治療期間中に妊娠を希望する患者及び授乳中の患者
１２）治療開始前６カ月（１８０日）以内に、他の試験に参加していた患者
１３）その他、試験に従事する医師が不適切と判断した患者
（２）試験方法
対象患者を被験薬投与群（１日１回投与群、１日２回投与群）、比較薬投与群と対照薬投与群に分けた。その後、被験薬、比較薬又は対照薬を朝と夜に、４週間投与した。
被験薬は製剤例３で調製した製剤を用い、比較薬は１％ナジフロキサシンローション（市販品、１日２回）を用い、対照薬は化合物Ａを含まないローション剤をそれぞれ用いた。
被験薬１日１回投与群は、朝は対照薬を投与し、夜は被験薬を投与した。
治療開始後、１週間毎に顔面を観察し、炎症性皮疹数を計測した。
炎症性皮疹とは、紅色丘疹（直径１ｃｍまでの紅色の隆起性の毛孔一致性丘疹）や膿疱（紅色丘疹の頂点に黄色の膿を有するものから、全体が黄白色を呈するものまでみられ、時に圧痛を伴うもの）を伴うものを意味する。
（３）評価方法
最終評価時の炎症性皮疹数の減少率に対して、投与群別に要約統計量及び９５％信頼区間を算出した。
（４）評価結果
表５に示す通り、最終評価時の炎症性皮疹数の減少率（平均±標準偏差）は、対照薬投与群と比べて、全ての群で高くなっていた。【００４３】
【表５】
2016129657.tif 000006
【００４４】
[試験例２]  尋常性ざ瘡患者を対象に、本発明外用剤の尋常性ざ瘡の治療効果を評価するために、ランダム化並行群間比較試験を実施した。
（１）対象患者
顔面に１１個以上４０個以下の炎症性皮疹を伴う患者であって、年齢が１３歳以上５０歳未満の患者を対象患者とした。
上記の条件を満たす患者であっても、下記のいずれかに該当する患者は対象患者から除外した。
１）試験薬の評価に影響を及ぼすと考えられる合併症（尋常性ざ瘡以外のざ瘡及び酒さ等）を顔面に伴う患者
２）試験期間中に顔面に皮疹が生じる可能性のある皮膚疾患（アトピー性皮膚炎等）を合併する患者
３）月経周期に伴い有効性評価に影響を及ぼす程のざ瘡の症状の変動が認められる患者
４）治療開始日前１２週間以内に、レチノイド又はレチノイド様作用を有する薬剤を内服又は顔面へ外用した患者
５）治療開始日１２週間前から治療開始日４週間前までに、抗菌剤の全身投与医薬品を合計１４日以上使用した患者
６）治療開始日前４週間以内に、以下の治療を受けた患者
・ざ瘡治療薬（ビタミンＢ２及びＢ６を除く）、ステロイド、抗菌剤及びその他試験薬の有効性評価に影響を及ぼすと考えられる全身投与医薬品
・顔面にケミカルピーリング、レーザー治療・光線療法、面皰吸引・圧出、その他、ざ瘡の治療を目的とした療法
７）治療開始日前２週間以内に、以下の治療・施術を受けた患者
・顔面への局所投与医薬品の使用、顔面へのエステティック施術
・顔面へのざ瘡のケアを目的とした医薬部外品及び化粧品（スクラブ入り洗顔料等）の使用
８）治療開始日前４カ月（１２０日）以内に、他の試験に参加していた患者
９）本試験の観察期間に組み入れられたことがある患者
１０）キノロン系合成抗菌剤に対する過敏症、外用剤に対する皮膚過敏症、光線過敏症の既往がある患者
１１）問診にて重篤な合併症が疑われる患者
１２）妊娠中又は試験期間中に妊娠を希望する患者及び授乳中の患者
１３）観察期間に併用禁止薬又は併用禁止療法を併用した患者
１４）観察期間の朝又は夜いずれかの試験薬の投与遵守率が７０％未満の患者
１５）観察期間の炎症性皮疹数の減少率が３０％以上の患者
１６）その他、試験に従事する医師が不適切と判断した患者
（２）試験方法
観察期間として、対照薬を朝と夜に、２週間投与した。観察期間終了後、対象患者を被験薬投与群（１日１回投与群、１日２回投与群）と対照薬投与群に分けた。その後、治療期間として、被験薬又は対照薬を朝と夜に、１２週間投与した。
被験薬は製剤例４で調製した製剤を用い、対照薬は化合物Ａを含まないローション剤を用いた。
被験薬１日１回投与群は、朝は対照薬を投与し、夜は被験薬を投与した。
治療開始後、２週間毎に顔面を観察し、炎症性皮疹数を計測した。
炎症性皮疹とは、紅色丘疹（直径１ｃｍまでの紅色の隆起性の毛孔一致性丘疹）や膿疱（紅色丘疹の頂点に黄色の膿を有するものから、全体が黄白色を呈するものまでみられ、時に圧痛を伴うもの）を伴うものを意味する。
（３）評価方法
１）主要評価項目
最終評価時の炎症性皮疹数の減少率に対して、以下の解析を行った。
投与群別に要約統計量及び９５％信頼区間を算出した。対照薬投与群と被験薬１日２回投与群及び被験薬１日１回投与群間の対比較を行った。盲検下レビューで、最終評価時の炎症性皮疹数の減少率に外れ値が認められたため、Ｓｅｐａｒａｔｅ−ｒａｎｋｉｎｇ型のＳｔｅｅｌ検定を用いた。
また、事後的に対照薬投与群と被験薬１日２回投与群及び被験薬１日１回投与群の中央値の差のホッジス・レーマン推定値とその９５％信頼区間を算出した。
２）副次評価項目
治療期間中の炎症性皮疹数の継時変化を、中央値のデータから算出した。
（４）評価結果
表６に示す通り、最終評価時の炎症性皮疹数の減少率は、被験薬１日２回投与群及び被験薬１日１回投与群は対照薬投与群との間で統計学的に有意な差を認めた（Ｓｅｐａｒａｔｅ−ｒａｎｋｉｎｇ型のＳｔｅｅｌ検定、被験薬１日２回投与群：ｐ＝０．０００３、被験薬１日１回投与群：ｐ＝０．０００４）。
更に、図１に示す通り、炎症性皮疹数は、全ての投与群で２週後から１２週後まで経時的に減少した。４週以降の被験薬１日２回投与群及び被験薬１日１回投与群の炎症性皮疹数は、対照薬投与群に比べて少なかった。【００４５】
【表６】
2016129657.tif 000007
【００４６】
[試験例３]  尋常性ざ瘡患者を対象に、本発明外用剤の尋常性ざ瘡の治療効果を評価するために、ランダム化並行群間比較試験を実施した。
（１）対象患者
顔面に１１個以上４０個以下の炎症性皮疹を伴う患者であって、年齢が１３歳以上５０歳未満の患者を対象患者とした。
上記の条件を満たす患者であっても、下記のいずれかに該当する患者は対象患者から除外した。
１）試験薬の評価に影響を及ぼすと考えられる合併症（尋常性ざ瘡以外のざ瘡及び酒さ等）を顔面に伴う患者
２）細菌学的検査（炎症性皮疹の内容物採取）の実施が困難な患者
３）試験期間中に顔面に皮疹が生じる可能性のある皮膚疾患（アトピー性皮膚炎等）を合併する患者
４）月経周期に伴い有効性評価に影響を及ぼす程のざ瘡の症状の変動が認められる患者
５）治療開始日前１２週間以内に、レチノイド又はレチノイド様作用を有する薬剤を内服又は顔面へ外用した患者
６）治療開始日１２週間前から治療開始日４週間前までに、抗菌剤の全身投与医薬品を合計１４日以上使用した患者
７）治療開始日前４週間以内に、以下の治療を受けた患者
・ざ瘡治療薬（ビタミンＢ２及びＢ６を除く）、ステロイド、抗菌剤、その他、試験薬の有効性評価に影響を及ぼすと考えられる全身投与医薬品
・顔面にケミカルピーリング、レーザー治療・光線療法、面皰吸引・圧出、その他、ざ瘡の治療を目的とした療法
８）治療開始日前２週間以内に、以下の治療・施術を受けた患者
・顔面にざ瘡治療薬、ステロイド、抗菌剤、その他試験薬の有効性評価に影響を及ぼすと考えられる局所投与医薬品
・顔面へのエステティック施術
・顔面へのざ瘡ケアを目的とした医薬部外品及び化粧品（アゼライン酸、過酸化ベンゾイル、スクラブ入り洗顔料等）
９）治療開始日前４カ月（１２０日）以内に、他の試験に参加していた患者
１０）化合物Ａを含有する外用剤を用いた試験に参加したことがある患者
１１）本試験に参加したことがある患者
１２）キノロン系合成抗菌剤に対する過敏症、外用剤に対する皮膚過敏症、光線過敏症の既往がある患者
１３）本試験への参加が適切ではない重篤な合併症（全身疾患を含む）が疑われる患者
１４）妊娠中又は試験期間中に妊娠を希望する患者及び授乳中の患者
１５）観察期間に併用禁止薬又は併用禁止療法を併用した患者
１６）観察期間の朝又は夜いずれかの投与遵守率が７０％未満の患者
１７）観察期間の炎症性皮疹数の減少率が３０％以上の患者
１８）その他、試験に従事する医師が不適切と判断した患者
（２）試験方法
観察期間として、対照薬を朝と夜に、２週間投与した。観察期間終了後、対象患者を被験薬投与群、比較薬投与群と対照薬投与群に分けた。その後、治療期間として、被験薬、比較薬又は対照薬を朝と夜に、１２週間投与した。
被験薬は製剤例４で調製した製剤を用い、比較薬は１％ナジフロキサシンローション（市販品、１日２回）を用い、対照薬は化合物Ａを含まないローション剤をそれぞれ用いた。
被験薬投与群は、朝は対照薬を投与し、夜は被験薬を投与した。
治療開始後、２週間毎に顔面を観察し、炎症性皮疹数を計測した。
炎症性皮疹とは、紅色丘疹（直径１ｃｍまでの紅色の隆起性の毛孔一致性丘疹）や膿疱（紅色丘疹の頂点に黄色の膿を有するものから、全体が黄白色を呈するものまでみられ、時に圧痛を伴うもの）を伴うものを意味する。
（３）評価方法
１）主要評価項目
最終評価時の炎症性皮疹数の減少率に対して、以下の解析を行った。
投与群別に要約統計量を算出した。被験薬投与群と対照薬投与群を２標本Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定で対比較（有意水準両側５％）し、優越性を検証した。優越性が検証できた場合は、被験薬投与群と比較薬投与群の中央値の差に対するホッジス・レーマン推定値の９５％信頼区間下限が非劣性限界値−１０．１％上回っていることにより非劣性を検証した。
非劣性限界値は、試験例１の結果より、比較薬投与群と対照薬投与群の最終評価時の炎症性皮疹数の減少率（中央値、それぞれ５０．００％と２９．７１％）の差２０．２９％の約１／２の１０．１％と設定した。
２）副次評価項目
治療期間中の炎症性皮疹数の継時変化を、中央値のデータから算出した。
（４）評価結果
表７に示す通り、最終評価時の炎症性皮疹数の減少率（中央値）は、被験薬投与群が５４．７７％、比較薬投与群が５３．５９％、対照薬投与群が４１．６７％であった。
被験薬投与群と対照薬投与群を対比較した結果、有意な差が認められ（ｐ＜０．００１、２標本Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定）、被験薬投与群の対照薬投与群に対する優越性が検証できた。
被験薬投与群と比較薬投与群の減少率の中央値の差に対するホッジス・レーマンの推定値（９５％信頼区間）は０．００％（−７．１４％〜６．３５％）で、９５％信頼区間下限が非劣性限界値−１０．１％を上回り、被験薬投与群の比較薬投与群に対する非劣性が検証できた。
更に、図２に示す通り、各評価時期での被験薬投与群と比較薬投与群の炎症性皮疹数の減少率は、ともに治療開始２週後以降１２週後まで経時的に大きくなり、同様の推移を示した。
対照薬投与群との比較では、被験薬投与群と対照薬投与群の炎症性皮疹数の減少率の中央値の差の推定値（９５％信頼区間）から、治療開始２週後以降で対照薬投与群との有意な差がみられた。【００４７】
【表７】
2016129657.tif 000008
【００４８】
[試験例４]  表在性皮膚感染症の代表的な疾患である毛包炎又は毛瘡患者を対象に、本発明外用剤の表在性皮膚感染症の治療効果を評価するために、非盲検下で試験を実施した。
（１）対象患者
年齢が１３歳以上であって、発赤（新鮮なもので暗紅色の残存紅斑を除く）、腫脹（急性炎症時のもので炎症後の線維化を除く）及び紅色丘疹・膿疱の症状が、全て中等度以上の毛包炎又は毛瘡を伴い、かつ評価部位に複数の皮疹を有する患者を対象患者とした。
上記の条件を満たす患者であっても、下記のいずれかに該当する患者は対象患者から除外した。
１）細菌学的検査（紅色丘疹又は膿疱の内容物採取）の実施が困難な患者
２）試験薬の評価に影響を及ぼすと考えられる他の皮膚疾患及び全身疾患を有する患者
３）治療開始日前４週間以内に、抗菌剤の全身投与医薬品を使用した患者
４）治療開始日前２週間以内に有効性評価部位の皮疹へ抗菌剤の局所投与医薬品を使用した患者
５）キノロン系合成抗菌剤に対する過敏症、外用剤に対する皮膚過敏症、光線過敏症の既往がある患者
６）問診にて重篤な合併症が疑われる患者
７）妊娠中及び授乳中の患者又は試験期間中に避妊する意思のない患者
８）治療開始日前４カ月（１２０日）以内に試験に参加していた患者
９）これまでに化合物Ａを含有する外用剤の試験に参加したことのある患者
１０）本試験に参加したことがある患者
１１）その他、試験に従事する医師が不適切と判断した患者
（２）試験方法
治療開始日に、発赤、腫脹及び紅色丘疹・膿疱が、全て中等度以上の部位の中から評価部位を１カ所特定した。
製剤例４で調製した製剤を１日１回（夜）、７日間、全ての皮疹（評価部位以外の皮疹を含む）に清潔な指先で適量塗布した。
治療開始後、３日、７日に評価部位を観察し、皮膚所見（発赤、腫脹、紅色丘疹、膿疱）を項目毎にスコア化し、有効性を判定した。
なお、皮膚所見のスコアは表８に示す基準を、有効性の判定は表９に示す基準に従った。
（３）評価方法
最終評価時の評価部位の皮膚所見のスコアから有効率とその９５％信頼区間を算出した。
（４）評価結果
表１０に示す通り、有効率は７０．０％であった。【００４９】
【表８】
2016129657.tif 000009
【００５０】
【表９】
2016129657.tif 000010
【００５１】
【表１０】
2016129657.tif 000011
【図１】
2016129657.tif 000012
【図２】
2016129657.tif 000013
【国際調査報告】
2016129657.tif 000014
2016129657.tif 000015
2016129657.tif 000016
2016129657.tif 000017
2016129657.tif 000018