(57)【要約】  本発明は、次の一般式（Ｉ）2014136305.tif 000087Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール他を表し、  Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって、水素、ヒドロキシ他を表し、  Ｒ４及びＲ５は、水素、Ｃ１−６アルキル他を表し、  Ｒ６は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル他を表し、  ＸはＯ又はＣＨ２を表し、  ＹはＣ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ他を表し、  そして、ｍ及びｎは同一又は異なって、０〜２の整数を表す（ｍ及びｎが同時に０ではない。）  で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、並びにこれを有効成分として含有する鎮痛薬、抗不安薬他に関する。
2014136305.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）、
【化１】
2014136305.tif 000086
（式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、Ｃ２−６アルケニル、アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、ヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、シクロアルキルアルケニル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、Ｃ４−６シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、又はシクロアルケニルアルケニル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）を表し、
Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシを表し、
Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）を表すか、或いは、Ｒ５がＲ４と一緒になって、Ｒ５が結合するＮ原子と共に４〜７員環（環構成原子として、Ｒ５が結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）を形成しても良く、
Ｒ６は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）を表すか、或いは、Ｒ６がＲ５と一緒になって、Ｒ５が結合するＮ原子と共に４〜７員環（環構成原子として、Ｒ５が結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）を形成しても良く、
ＸはＯ又はＣＨ２を表し、
ＹはＣ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７、ＳＯ２又は結合手を表し、ここで、Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）を表すか、又はＲ７が結合しているＮ原子とＲ１が一緒になって４〜７員環（環構成原子として、Ｒ７が結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）を形成しても良く、
そして、ｍ及びｎは同一又は異なって、０〜２の整数を表す（ｍ及びｎが同時に０ではない。）。
但し、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のＣ１−６アルキル、Ｒ５とＲ６で形成される４〜７員環、及びＲ５とＲ４で形成される４〜７員環はヒドロキシ基で置換されていても良く、
そして、  Ｒ１のＣ６−１０アリール、及びアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアリール部分、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）及びヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のヘテロアリール部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、フェノキシ、フェニルアルキル（アルキル部分の炭素原子数は１〜３。）、メチレンジオキシ及びＮＲ８Ｒ９から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、ここでＲ８及びＲ９は各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）を表すか、又はＲ８とＲ９が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４〜７員環を形成しても良い。）
で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、Ｃ２−６アルケニル、アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、ヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、シクロアルキルアルケニル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、Ｃ４−６シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、又はシクロアルケニルアルケニル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）を表し、
Ｒ２及びＲ３が同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシを表し、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が同一又は異なって、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）を表すか、或いは、Ｒ５がＲ４又はＲ６と一緒になって、Ｒ５が結合するＮ原子と共に４〜７員環（環構成原子として、Ｒ５が結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）を形成しても良く、
ＸがＯ又はＣＨ２を表し、
ＹがＣ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７、ＳＯ２又は結合手を表し、ここで、Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）を表すか、又はＲ７が結合しているＮ原子とＲ１が一緒になって４〜７員環（環構成原子として、Ｒ７が結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）を形成しても良く、
そして、ｍ及びｎが同一又は異なって、０〜２の整数を表し（ｍ及びｎが同時に０ではない。）、
但し、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のＣ１−６アルキル、Ｒ５とＲ６で形成される４〜７員環、及びＲ５とＲ４で形成される４〜７員環はヒドロキシ基で置換されていても良く、
そして、  Ｒ１のＣ６−１０アリール、及びアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアリール部分、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）及びヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のヘテロアリール部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、フェノキシ、フェニルアルキル（アルキル部分の炭素原子数は１〜３。）、メチレンジオキシ及びＮＲ８Ｒ９から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、ここでＲ８及びＲ９は各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）を表すか、又はＲ８とＲ９が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４〜７員環を形成しても良い、
請求項１記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
ＸがＣＨ２である請求項１又は２記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が同一又は異なって、水素、Ｃ１−６アルキル又はシクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）である請求項１〜３記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ５がＲ４又はＲ６と一緒になって、Ｒ５が結合するＮ原子と共に４〜７員環（環構成原子として、Ｒ５が結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）を形成する請求項１〜３記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ５がＲ６と一緒になって、Ｒ５が結合するＮ原子と共に４〜７員環（環構成原子として、Ｒ５が結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）を形成する請求項１〜３記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
ｍとｎの合計が１〜３の整数である請求項１〜６記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項８】
ｎが１である請求項１〜６記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ６がヒドロキシ基である請求項１、３、７又は８記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ６がヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキルである請求項１、２、３、７又は８記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
ＹがＣ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７又は結合手である請求項１〜１０記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ１が置換基を有しても良いアリール又はヘテロアリールである請求項１〜１１記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ２が水素で、Ｒ３が水素、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＣ１−６アルカノイルオキシである請求項１〜１２記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ２が水素で、Ｒ３がヒドロキシである請求項１〜１２記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
塩が酸付加塩である請求項１〜１４記載のモルヒナン誘導体の薬学的に許容される塩、その互変異性体、立体異性体、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物からなる医薬。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する鎮痛薬。
【請求項１９】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗不安薬。
【請求項２０】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗うつ薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オピオイドδ受容体アゴニスト作用を有するモルヒナン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイド受容体にはμ、δ、κの３つのタイプが知られており、μ受容体に対して強い親和性を示すモルヒネは古くから鎮痛薬として使用されている。モルヒネの鎮痛作用は強力なものであるが、μ受容体を介して、依存形成、呼吸抑制、便秘等の有害事象を引き起こすことが知られている。
一方、δ受容体も鎮痛作用を有するが、δ受容体アゴニストはモルヒネで見られる有害事象には関与しないことが知られている。
従って、δ受容体に選択的なアゴニストはモルヒネよりも優れた鎮痛薬になる可能性があると考えられ、その創製に関する研究が盛んに行われている。また、δ受容体アゴニストは抗不安薬や抗うつ薬になる可能性があることも報告されている（非特許文献１、非特許文献２，非特許文献３、非特許文献４，非特許文献５）。    
しかしながら、治療又は予防薬としての承認を受けたδ受容体アゴニストは未だ存在しない。
特許文献１には、次式（Ａ）、【０００３】
【化１】
2014136305.tif 000003
【０００４】
で表される化合物がオピオイドδ受容体アゴニスト作用を有する旨の記載がある。
さらに、非特許文献６には、本発明者らによって次式（Ｂ）、【０００５】
【化２】
2014136305.tif 000004
【０００６】
で表わされる化合物に関する報告がなされているが、この化合物はδ受容体よりもμ受容体に対する親和性が高かった。
また、最近、本発明者らは、モルヒナン骨格の４位と６位をメチレンジオキシ構造を介して環化させた次式（Ｃ）、【０００７】
【化３】
2014136305.tif 000005
【０００８】
で表される化合物が、δ作動活性を有することを見いだし特許出願を行った。（特許文献２）
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ  ２００８／００１８５９
【特許文献２】ＷＯ  ２０１２／１０２３６０
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．  ２０１１，３３８，１９５．
【非特許文献２】Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２０１３，３６，１９５．
【非特許文献３】Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１１，２２３，２７１．
【非特許文献４】Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１３，６７，４８５
【非特許文献５】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１２，１０，２３１
【非特許文献６】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０１１，６７，６６８２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
優れたオピオイドδ作動活性、オピオイドδ選択性を有し、副作用が軽減された化合物の提供が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記課題を解決するため、本発明者らは、後記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、並びにこれらを有効成分として含有する鎮痛薬、抗不安薬、抗うつ薬に関する鋭意研究を行った。
ところで、本発明者らは、非特許文献７(第３８回反応と合成の進歩シンポジウム  ２０１２年１１月５〜６日（発表は６日  東京）)及び非特許文献８(第３０回メディシナルケミストリーシンポジウム  ２０１２年１１月２８〜３０日（発表は２８日  東京）)に次の化合物（Ｄ）を発表している。【００１３】
【化４】
2014136305.tif 000006
【００１４】
（式中、Ｒは、メチル、イソブチル、アリル、シクロプロピルメチル）
上記化合物（Ｄ）は後記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物とは構造上に明確な相違がある。すなわち、上記化合物（Ｄ）のＲ部分は無置換のアルキル基、無置換のシクロアルキルアルキル基又は無置換のアルケニル基に限定されているのに対し、後記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物のＲ部分は、環状のアミノ基を含む様々なアミノアルキル基である。また、後記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物のＸは酸素原子、ＣＨ２であるが、上記一般式（Ｄ）で表される化合物では、Ｘに相当する部分は酸素原子である。さらに、後記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物のＹ―Ｒ１に相当する部分（窒素を含む５員環の窒素原子上の置換基）について、上記一般式（Ｄ）で表される化合物ではベンゾイル基に限定されているのに対し、後記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物はベンゾイル基に限定されない。
上記非特許文献７、８の公表後、かつ本願の優先権主張日以降、本発明者らによる上記一般式（Ｄ）で表される化合物を含むモルヒナン誘導体に関する特許出願（特許文献３：ＷＯ  ２０１３／０３５８３３）が公開され、更に本発明者らによる文献発表（非特許文献９：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｎａｒｃｏｔｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ２０１３  要旨集  ２０１３年７月１４日、非特許文献１０：オピオイドペプチドシンポジウム  ２０１３年９月６日）もなされているが、これらにも前記一般式（Ｄ）で表される化合物における置換基Ｒに相当する部分として、後記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物が有するアミノアルキル基の記載はない。【００１５】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、下記の一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物が、優れたオピオイドδ作動活性、オピオイドδ選択性を有することを見いだし本発明を完成した。
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、【００１６】
【化５】
2014136305.tif 000007
【００１７】
（式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、Ｃ２−６アルケニル、アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、ヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、シクロアルキルアルケニル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、Ｃ４−６シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、又はシクロアルケニルアルケニル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）を表し、
Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシを表し、
Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）を表すか、或いは、Ｒ５がＲ４と一緒になって、Ｒ５が結合するＮ原子と共に４〜７員環（環構成原子として、Ｒ５が結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）を形成しても良く、
Ｒ６は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）を表すか、或いは、Ｒ６がＲ５と一緒になって、Ｒ５が結合するＮ原子と共に４〜７員環（環構成原子として、Ｒ５が結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）を形成しても良く、
ＸはＯ又はＣＨ２を表し、
ＹはＣ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７、ＳＯ２又は結合手を表し、ここで、Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）を表すか、又はＲ７が結合しているＮ原子とＲ１が一緒になって４〜７員環（環構成原子として、Ｒ７が結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）を形成しても良く、
そして、ｍ及びｎは同一又は異なって、０〜２の整数を表す（ｍ及びｎが同時に０ではない。）。
但し、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のＣ１−６アルキル、Ｒ５とＲ６で形成される４〜７員環、及びＲ５とＲ４で形成される４〜７員環はヒドロキシ基で置換されていても良く、
そして、  Ｒ１のＣ６−１０アリール、及びアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアリール部分、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）及びヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のヘテロアリール部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、フェノキシ、フェニルアルキル（アルキレン部分の炭素原子数は１〜３。）、メチレンジオキシ及びＮＲ８Ｒ９から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、ここでＲ８及びＲ９は各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）を表すか、又はＲ８とＲ９が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４〜７員環を形成しても良い。）
で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。【００１８】
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物からなる医薬に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する鎮痛薬に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗不安薬に関する。
更にまた、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗うつ薬に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
次に本発明をさらに詳しく説明する。
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物のうち、好ましくは次のものが挙げられる。
（１）
Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、Ｃ２−６アルケニル、アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、ヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、シクロアルキルアルケニル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、Ｃ４−６シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、又はシクロアルケニルアルケニル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）を表し、
Ｒ２及びＲ３が同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシを表し、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が同一又は異なって、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）を表すか、或いは、Ｒ５がＲ４又はＲ６と一緒になって、Ｒ５が結合するＮ原子と共に４〜７員環（環構成原子として、Ｒ５が結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）を形成しても良く、
ＸがＯ又はＣＨ２を表し、
ＹがＣ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７、ＳＯ２又は結合手を表し、ここで、Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）を表すか、又はＲ７が結合しているＮ原子とＲ１が一緒になって４〜７員環（環構成原子として、Ｒ７が結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）を形成しても良く、
そして、ｍ及びｎが同一又は異なって、０〜２の整数を表し（ｍ及びｎが同時に０ではない。）、
但し、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のＣ１−６アルキル、Ｒ５とＲ６で形成される４〜７員環、及びＲ５とＲ４で形成される４〜７員環はヒドロキシ基で置換されていても良く、
そして、  Ｒ１のＣ６−１０アリール、及びアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアリール部分、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）及びヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のヘテロアリール部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、フェノキシ、フェニルアルキル（アルキレン部分の炭素原子数は１〜３。）、メチレンジオキシ及びＮＲ８Ｒ９から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、ここでＲ８及びＲ９は各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）を表すか、又はＲ８とＲ９が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４〜７員環を形成しても良い、
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２）
ＸがＣＨ２である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３）
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が同一又は異なって、水素、Ｃ１−６アルキル又はシクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）又は（２記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４）
Ｒ５がＲ４又はＲ６と一緒になって、Ｒ５が結合するＮ原子と共に４〜７員環（環構成原子として、Ｒ５が結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）を形成する上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）又は（２）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５）
Ｒ５がＲ６と一緒になって、Ｒ５が結合するＮ原子と共に４〜７員環（環構成原子として、Ｒ５が結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）を形成する上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）又は（２記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（６）
ｍとｎの合計が１〜３の整数である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）〜（５）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（７）
ｎが１である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）〜（５）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（８）
Ｒ６がヒドロキシ基である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（２）、（６）、（７）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（９）
Ｒ６がヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキルである上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）、（２）、（６）、（７）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１０）
ＹがＣ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７又は結合手である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）〜（９）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１１）
Ｒ１が置換基を有しても良いアリール又はヘテロアリールである上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）〜（１０）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１２）
Ｒ２が水素で、Ｒ３が水素、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＣ１−６アルカノイルオキシである上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）〜（１１）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１３）
Ｒ２が水素で、Ｒ３がヒドロキシである上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）〜（１１）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１４）
塩が酸付加塩である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）〜（１３）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【００２０】
本件特許において、
Ｃ１−６アルキルとしてはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル若しくはヘキシル等が挙げられる。
１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルとしては、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、２，２−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル又は３，３，３−トリフルオロプロピル等が挙げられる。
Ｃ２−６アルケニルとしては、２−プロペニル又は３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキルで置換されたメチル、エチル等が挙げられる。
アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）としては、ベンジル基又はフェネチル基が挙げられる。
Ｃ３−６シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等が挙げられる。
Ｃ６−１０アリールとしては、フェニル又はナフチル等が挙げられる。
ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）としては、環構成原子数が５〜１０のピリジル、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル又はチアゾリル等の単環式ヘテロアリール、キノリル、インドリル等の２環式ヘテロアリールが挙げられる。
ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）としては、ヘテロアリールの環構成原子数が５〜１０の（ピリジン−２−イル）メチル、（ピリジン−３−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル、２−（ピリジン−２−イル）エチル、（フラン−２−イル）メチル、（フラン−３−イル）メチル、（イミダゾール−２−イル）メチル、（イミダゾール−４−イル）メチル、（イミダゾール−５−イル）メチル、（チアゾール−２−イル）メチル、（チアゾール−４−イル）メチル、（チアゾール−５−イル）メチル、（チオフェン２−イル）メチル又は２−（チオフェン−２−イル）エチル等の単環式ヘテロアリールアルキル、（キノリン−３−イル）メチル、（インドール−３−イル）メチル等の２環式ヘテロアリールアルキルが挙げられる。
アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）としては、フェニル又はナフチル等で置換された２−プロペニル又は３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
ヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）としては
ピリジル、フリル、イミダゾリル又はチアゾリル等で置換された２−プロペニル又は３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
シクロアルキルアルケニル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキルで置換された２−プロペニル又は３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
Ｃ４−６シクロアルケニルとしては、シクロブテニル又はシクロペンテニル等が挙げられる。
シクロアルケニルアルキル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）としては、シクロブテニル又はシクロペンテニル等で置換されたメチル、エチル等が挙げられる。
シクロアルケニルアルケニル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）としては、シクロブテニル又はシクロペンテニル等で置換された２−プロペニル又は３−メチル−２−ブテニルが挙げられる。
Ｃ１−６アルコキシで置換されたＣ２−６アルキルとしては、２−メトキシエチル等が挙げられる。
Ｃ１−６アルカノイルとしては、アセチル又はプロピオニル等が挙げられる。
Ｃ１−６アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ又はプロポキシ等が挙げられる。
Ｃ１−６アルカノイルオキシとしては、アセトキシ等が挙げられる。
アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６）としては、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル等が挙げられる。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素又は臭素等が挙げられる。
１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシとしては、フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ等が挙げられる。
フェニルアルキル（アルキレン部分の炭素原子数は１〜３。）としては、ベンジル等が挙げられる。
Ｃ６−１０アリールオキシとしては、フェノキシ等が挙げられる。
アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）としては、エチルカルバモイル等が挙げられる。
ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）としては、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
そして、Ｒ５がＲ４又はＲ６と一緒になって、Ｒ５が結合するＮ原子と共に形成する４〜７員環（環構成原子として、Ｒ５が結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）、Ｒ７が結合しているＮ原子とＲ１と一緒になって形成する４〜７員環（環構成原子として、Ｒ７が結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）、並びにＲ８とＲ９が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４〜７員環としては、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環又はモルホリン環等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩において、薬学的に許容される塩としては、好ましくは酸付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩等の無機酸との塩、フマル酸、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸との塩が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、立体異性体としてはシス、トランス異性体、ラセミ体や光学活性体等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、溶媒和物としては、本発明の化合物又はその塩の医薬上許容される溶媒和物で、水和物も含む。
【００２１】
次に、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の製造方法を次に示す。
（製造法１）
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体で、Ｒ２が水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ６−１０アリールオキシ、Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＹがＣ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ７、Ｒ４が水素の場合：
【００２２】
【化６】
2014136305.tif 000008
【００２３】
Ｒ２０：水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ
Ｒ３０：水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、シアノ、ＣＯＮＨ２、
Ｙ１：Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７
ＰＧ：ｔ−ブトキシカルボニル基等の保護基
Ｌ：ハロゲン原子、ｐ-トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基
Ｒ６０：ヒドロキシ基を除く前記Ｒ６
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｘ、ｍ、ｎは前記と同じ
第一工程
化合物（ａ）（合成法は後述する）の接触還元等により化合物（ｂ）が得られる。該反応における触媒としてはパラジウム−炭素、水酸化パラジウム等が用いられ、溶媒としてはエタノール、酢酸等が用いられる。
第二工程
ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下に、化合物（ｂ）に化合物（ｃ−１）、（ｃ−２）、（ｃ−３）又は（ｃ−４）のいずれかを反応させることにより、化合物（ｄ）が得られる。化合物（ｄ）のＹ１がＣ（＝Ｏ）の場合には、縮合剤存在下に化合物（ｃ−１）の代わりに対応するカルボン酸を用いても良い。また、Ｙ１がＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１の場合には、化合物（ｃ−４）の代わりにイソシアネート（Ｒ１−ＮＣＯ）を用いても良い。
第三工程
化合物（ｅ）は、下記のいずれかの方法によって化合物（ｄ）から合成される。
方法ａ：
化合物（ｄ）とクロロギ酸エステル類との反応及び続く脱カルバメート化反応からなる公知の脱Ｎ−アルキル化法（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１０，２０，６３０２など）。
方法ｂ：
アゾジカルボン酸ジエチルを用いる方法（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  １９９５，２５，  ８２９など  ）。
第四工程
化合物（ｇ−１）は、下記のいずれかの方法によって化合物（ｅ）から合成される。
方法ｃ：
アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶媒中、炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下に、化合物（ｆ−１）を用いて化合物（ｅ）をアルキル化する方法。
方法ｄ：
化合物（ｅ）と化合物（ｆ−２）との間で還元的アミノ化反応を行う方法。この場合、還元剤としては水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等が用いられ、溶媒は還元剤の種類によって適宜選択される。
第五工程
化合物（ｇ−１）の保護基がｔ−ブトキシカルボニル基の場合は、化合物（ｇ−１）にトリフルオロ酢酸や塩酸等の酸を作用させることにより、発明化合物（ｇ−２）へと導くことができる。
尚、  製造法１の出発原料である化合物（ａ）のうち、化合物（ａ−１）、（ａ−２）及び（ａ−３）は、化合物（ｏ）（ＷＯ２０１２／１０２３６０及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０１１，６７，６６８２に記載）から下記の方法に従って合成される。
【００２４】
【化７】
2014136305.tif 000009
【００２５】
Ｘは前記と同じ
化合物（ａ−１）
化合物（ａ−１）は、ＴＨＦ等の溶媒中、化合物（ｏ）をボラン−ＴＨＦ錯体等で還元することにより合成される。
化合物（ａ−２）
化合物（ａ−２）は、ピリジン等の溶媒中、銅粉等の触媒及び炭酸カリウム等の塩基の存在下に、化合物（ａ−１）にブロモベンゼンを反応させることにより合成される。
化合物（ａ−３）
化合物（ａ−３）は、化合物（ａ−２）のＢｉｒｃｈ還元によって合成される。該反応では、例えば、ＴＨＦ等の溶媒中、ナトリウム  シルカゲル  ステージＩ及びエチレンジアミンが試薬として使用される。
製造法１における上記合成中間体（ｄ）のうち、Ｒ２０が水素で、Ｒ３０が水素、シアノ又はＣＯＮＨ２である化合物は、それぞれ以下の方法によって合成される。
（１）Ｒ３０＝シアノ、ＣＯＮＨ２の場合（化合物（ｄ−３）及び（ｄ−４））
【００２６】
【化８】
2014136305.tif 000010
【００２７】
Ｙ１：Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７
Ｒ１、Ｒ７及びＸは前記と同じ
上記スキームで示されるように、化合物（ｄ−３）は化合物（ｄ−１）（合成法は後述する）から２段階（第一工程：ヒドロキシ基のトリフルオロメタンスルホニル化、第二工程：パラジウム触媒下でのシアノ基の導入）で合成される。また、化合物（ｄ−４）は上記スキームに記載された方法又は化合物（ｄ−３）の通常の加水分解反応によって合成される。
（２）Ｒ３０＝水素の場合（化合物（ｄ−６））  
【００２８】
【化９】
2014136305.tif 000011
【００２９】
Ｙ１：Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７
Ｒ１、Ｒ７及びＸは前記と同じ
化合物（ｄ−６）は、化合物（ｄ−１）から２段階（第一工程：５−クロロ−１フェニル−１Ｈ−テトラゾールを用いるヒドロキシ基のテトラゾリル化、第二工程：化合物（ｄ−５）のパラジウム−炭素を触媒とした接触還元）で合成される。
（製造法２）
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体で、Ｒ２が水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ６−１０アリールオキシ、Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、シアノ又はＣＯＮＨ２、Ｙが結合手、Ｒ４が水素の場合：
【００３０】
【化１０】
2014136305.tif 000012
【００３１】
Ｔｒｏｃ：２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基
Ｒ２０：水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ
Ｒ３０：水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、シアノ又はＣＯＮＨ２
ＰＧ：ｔ−ブトキシカルボニル基等の保護基
Ｌ：ハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基
Ｒ６０：ヒドロキシ基を除く前記Ｒ６
Ｒ１、Ｒ５、Ｘ、ｍ、ｎは前記と同じ
第一工程
ジクロロメタン等の溶媒中、炭酸カリウム等の塩基存在下に化合物（ｂ）（製造法１に記載）にクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチルを反応させることにより、化合物（ｈ）が得られる。
第二及び第三工程
製造法１の第三及び第四工程に記載した方法を用いて、化合物（ｈ）は化合物（ｉ）、続いて化合物（ｊ）へと変換される。
第四工程
エタノール、酢酸等の溶媒中、化合物（ｊ）を亜鉛粉末で処理することにより化合物化合物（ｋ）が得られる。
第五工程
試薬（ｌ）がハロゲン化アルキル又はハロゲン化ヘテロアリールの場合は、アセトニトリル、ＤＭＦ等の溶媒中、炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下に化合物（ｋ）に試薬（ｌ）を反応させることにより、化合物（ｍ−１）が得られる。
また、試薬（ｌ）がハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリールの場合は、パラジウム触媒下での試薬（ｌ）と化合物（ｋ）とのクロスカップリング反応によって化合物（ｍ−１）が得られる。
第六工程
化合物（ｍ−１）の保護基がｔ−ブトキシカルボニル基の場合、製造法１の第五工程で述べた方法により、発明化合物（ｍ−２）へと導くことができる。
（製造法３）
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体で、Ｒ２が水素、Ｒ３がメトキシ又はヒドロキシ、Ｒ４が水素の場合：
上述の化合物は下記の方法Ａ〜Ｅのいずれかの方法によって合成される。
（１）方法Ａ（ＹがＣ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ７）
【００３２】
【化１１】
2014136305.tif 000013
【００３３】
Ｙ１：Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７
ＰＧ：ｔ−ブトキシカルボニル基等の保護基
Ｒ６０：ヒドロキシ基を除く前記Ｒ６
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｘ、ｍ、ｎは前記と同じ
第一工程
化合物（ｄ−７）（製造法１の第一及び第二工程に記載した方法に従って、化合物（ａ−３）から合成される）に対し、製造法１の第三工程で示した方法を適用することにより、化合物（ｅ−１）が得られる。
第二及び第三工程
製造法１の第四及び第五工程に記載した方法を用いて、化合物（ｅ−１）は化合物（ｇ−３）、続いて発明化合物（ｇ−４）へと変換される。
第四工程
一般式（Ｉ）のＲ３がヒドロキシ基である発明化合物（ｇ−５）は、化合物（ｇ−４）にジクロロメタン中で三臭化ホウ素等作用をさせる方法、又は化合物（ｇ−４）にＤＭＦ中でカリウムｔ−ブトキシド等の塩基存在下に１−ドデカンチオール等のアルカンチオールを作用させる方法により、合成される。
（２）方法Ｂ（ＹがＣ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ７）
【００３４】
【化１２】
2014136305.tif 000014
【００３５】
ＴＢＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル基
Ｙ１：Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７
ＰＧ：ｔ−ブトキシカルボニル基等の保護基
Ｒ６０：ヒドロキシ基を除く前記Ｒ６
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｘ、ｍ、ｎは前記と同じ
第一工程
化合物（ｄ−７）対し、方法Ａの第四工程で示した方法を適用することにより、化合物（ｄ−１）が得られる。
第二工程
ＤＭＦ等の溶媒中、イミダゾール等の塩基の存在下にｔ−ブチルジメチルクロロシランを化合物（ｄ−１）に反応させることにより、化合物（ｄ−８）が得られる。
第三及び第四工程
製造法１の第三及び第四工程に記載した方法を用いて、化合物（ｄ−８）は化合物（ｅ−２）、続いて化合物（ｇ−６）へと変換される。
第五工程
ＴＨＦ等の溶媒中、化合物（ｇ−６）をテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドで処理することにより化合物（ｇ−７）が得られる。
第六工程
製造法１の第五工程で述べた方法等を用いて、化合物（ｇ−７）から発明化合物（ｇ−８）が得られる。
（３）方法Ｃ（Ｙが結合手）
【００３６】
【化１３】
2014136305.tif 000015
【００３７】
ＰＧ：ｔ−ブトキシカルボニル基等の保護基
Ｌ：ハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基
Ｒ６０：ヒドロキシ基を除く前記Ｒ６
Ｒ１、Ｒ５、Ｘ、ｍ、ｎは前記と同じ
方法Ｃの各工程は、既に述べた方法を用いて実施される（第一工程：製造法２の第五工程、第二工程：製造法１の第五工程、第三工程：方法Ａの第四工程）。
（４）方法Ｄ（ＹがＣ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ７又は結合手）
【００３８】
【化１４】
2014136305.tif 000016
【００３９】
Ｔｒｏｃ：２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基
ＴＢＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル基
ＰＧ：ｔ−ブトキシカルボニル基等の保護基
Ｒ６０：ヒドロキシ基を除く前記Ｒ６
Ｒ１、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎは前記と同じ
方法Ｄの各工程は、既に述べた方法の組み合わせによって行われる（第一工程：方法Ａの第四工程、第二工程：方法Ｂの第二工程、第三工程：製造法１の第三工程、第四工程：製造法１の第四工程、第五工程：製造法２の第四工程、第六工程：製造法１の第二工程又は製造法２の第五工程、第七工程：方法Ｂの第五工程、第八工程：製造法１の第五工程）。
（５）方法Ｅ（ＹがＣ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ又はＣ（＝ＯＮ）Ｒ７又は結合手）
【００４０】
【化１５】
2014136305.tif 000017
【００４１】
Ｔｒｏｃ：２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル基
Ｒ６０：ヒドロキシ基を除く前記Ｒ６
Ｒ１、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎは前記と同じ
第一工程
ジクロロメタン等の溶媒中トリエチルアミン等の塩基の存在下に、化合物（ｉ−２）（既に述べた合成法の組み合わせによって合成される）に二炭酸ジ−ｔ−ブチルを反応させることにより化合物（ｏ）が得られる。
第二及び第三工程
化合物（ｏ−１）は製造法２の第四工程に記載した方法、化合物（ｐ）は製造法１の第二工程又は製造法２の第五工程に記載した方法によって、それぞれ合成される。
第四工程
化合物（ｐ）にトリフルオロ酢酸や塩酸等の酸を作用させることにより化合物（ｅ−３）が得られる。使用される溶媒は酸の種類によって適宜選択され、トリフルオロ酢酸を試薬兼溶媒として用いても良い。
第五、第六及び第七工程
上記の各工程は、製造法３のＡ法の第四工程、製造法１の第四工程及び第五工程に従ってそれぞれ行われる。
（製造法４）
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体で、Ｒ４が水素を除く前記Ｒ４の場合：
上述の化合物は下記の方法Ｆ〜Ｈのいずれかの方法によって合成される。
（１）方法Ｆ
【００４２】
【化１６】
2014136305.tif 000018
【００４３】
Ｒ４０：水素及びアリールを除く前記Ｒ４ 
Ｒ６０：ヒドロキシ基を除く前記Ｒ６
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎは前記と同じ
化合物（ｎ−４）は、化合物（ｎ−３）とアルデヒド類又はケトン類との還元的アミノ化反応によって合成される。該反応における還元剤としては水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等が用いられ、出発原料である化合物（ｎ−３）は既に述べた合成方法の組み合わせによって合成される。
（２）方法Ｇ
【００４４】
【化１７】
2014136305.tif 000019
【００４５】
Ｒ２１：水素、Ｃ１−６アルコキシ、
Ｒ３１：水素、Ｃ１−６アルコキシ、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
Ｒ６１：水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、Ｃ６−１０アリール
ＯＴＢＳ：ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ  
Ｒ４１：水素を除く前記Ｒ４
Ｒ１、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎは前記と同じ
化合物（ｑ）（既に述べた合成方法の組み合わせによって合成される）のジハロゲン化物（ｆ−３）とのＮ−アルキル化反応、及び生成する化合物（ｒ）のアミン（ｆ−４）との反応により、発明化合物（ｎ−５）が得られる。さらに、Ｒ２１が水素でＲ３１がｔ−ブチルジメチルシリルオキシの場合は、製造法３の方法Ｂの第五工程で示した方法により化合物（ｎ−６）に変換することができる。
（３）方法Ｈ  
【００４６】
【化１８】
2014136305.tif 000020
【００４７】
Ｒ２１：水素、Ｃ１−６アルコキシ、
Ｒ３１：水素、Ｃ１−６アルコキシ、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
Ｒ３２：水素、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ
Ｒ６１：水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、Ｃ６−１０アリール、
Ｈａｌ：ハロゲン原子、
ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド、
Ｒ４１：水素を除く前記Ｒ４
Ｒ１、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎは前記と同じ
第一工程
アセトニトリル等の溶媒中、炭酸カリウム等の塩基の存在下に、化合物（ｑ）とハロアルコール（ｆ−５）との反応によって化合物（ｓ）が得られる。
第二工程
化合物（ｓ）のヒドロキシ基をメタンスルホニル化後、生成物をアミン（ｆ−４）と反応させることによって化合物（ｎ−７）が得られる。本工程において、化合物（ｓ）のＲ３１がｔ−ブチルジメチルシリルオキシの場合には、脱ｔ−ブチルジメチルシリル化が同時に進行し、Ｒ３２がヒドロキシ基に変換された化合物（ｎ−７）が得られる。
（製造法５）  
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体で、Ｒ４が水素、Ｒ６がヒドロキシ、ｎが１の場合：
【００４８】
【化１９】
2014136305.tif 000021
【００４９】
Ｒ２１：水素、Ｃ１−６アルコキシ、
Ｒ３１：水素、Ｃ１−６アルコキシ、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
ＰＧ：ｔ−ブトキシカルボニル基等の保護基
ＯＴＢＳ：ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、
Ｒ１、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、ｍは前記と同じ
第一工程
メタノール等の溶媒中、化合物（ｑ）とエポキシド（ｆ−６）との反応によって化合物（ｎ−８）が得られる。
第二及び第三工程
化合物（ｎ−８）の保護基ＰＧの除去は製造法１の第五工程で示した方法等によって行われ、化合物（ｎ−９）の（ｎ−１０）への変換は製造法３の方法Ｂの第五工程で示した方法によって行われる。
一般式（Ｉ）に含まれるその他の化合物についても、上記合成方法並びに後記実施例に記載の方法の組み合わせ等により製造することができる。
なお、実施例１６には、上記一般式（Ｉ）において、−ＣＨ（Ｒ６）−がシクロプロパン−１，１−ジイルである化合物が記載されており、本願には、上記一般式（Ｉ）において、−ＣＨ（Ｒ６）−がシクロプロパン−１，１−ジイルで、Ｒ１〜Ｒ５，ｍ、ｎ、Ｘ及びＹが前記と同じものも含まれる。  
次に薬理実験結果について述べる。
後記実施例３７の表５に記載したとおり、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、オピオイド受容体機能試験において、優れたδ受容体アゴニスト作用を有することが明らかになった。
また、後記実施例３８の表６に記載したとおり、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、オピオイド受容体結合試験においてオピオイドδ受容体に対して選択的な親和性を有することが明らかになった。
更に、後記実施例３９の表７に記載したとおり、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、ｈＥＲＧ（ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子）カリウムチャネル阻害試験において、弱い阻害作用しか示さなかった。このことから、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、ヒトにおける心室再分極の遅延及びＱＴ間隔の延長のリスクが低いことが示唆された。
加えて、マウス肝ミクロソームを用いた代謝安定性試験において、発明化合物は高い安定性を示すことが明らかとなった。
従って、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、急性痛及び慢性疼痛を伴う疾患における疼痛治療、関節リウマチ、変形性関節炎、骨腫瘍等の強い痛みを伴う癌性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛、内臓の痛み等の予防及び治療薬として用いることができる。
また、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、うつ病やパニック障害、不安障害、ストレス障害（ＰＴＳＤ、急性ストレス障害）等の不安を伴う精神疾患の治療薬（抗うつ薬、抗不安薬等）として、尿失禁、心筋虚血、高血圧、パーキンソン病その他の運動機能障害の予防及び治療薬として用いることができる。
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。また、他の鎮痛薬と併用することも可能である。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。注射剤の調製には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
投与量は、通常成人においては、有効成分である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を、注射剤においては、０．１μｇ〜１ｇ／日、好ましくは０．００１〜２００ｍｇ／日、経口投与においては、１μｇ〜１０ｇ／日、好ましくは０．０１〜２０００ｍｇ／日投与されるが、年齢、症状等により増減することができる。  
次に、参考例、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
次に、参考例、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（参考例１）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−１１−オール（１）の合成
【００５０】
【化２０】
2014136305.tif 000022
【００５１】
アルゴン雰囲気下、（１Ｓ，３ａＳ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＲ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−３ａ，１１−ジヒドロキシ−１０−メトキシ−１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン［ＷＯ２０１２／１０２３６０に記載の化合物４］（１０．１ｇ，２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ボラン−ＴＨＦ錯体／ＴＨＦ溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ，１００ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流した。反応液を減圧濃縮し、６Ｍ塩酸（２００ｍＬ）を加え１時間還流した。室温まで冷却後、反応液を炭酸カリウムでｐＨ１１とし、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物１（８．８４ｇ，９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．０２−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．７０（ｍ，３Ｈ），０．９０−１．０２（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６６−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１２．８，１Ｈ），２．５６−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）４．９１−４．９８（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．３１（ｍ，５Ｈ）．
（参考例２）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−１１−フェノキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール（２）の合成
【００５２】
【化２１】
2014136305.tif 000023
【００５３】
アルゴン雰囲気下、化合物１（８．８４ｇ，１９ｍｍｏｌ）をピリジン（１００ｍＬ）に溶解し、ブロモベンゼン（９８．５ｍＬ，９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．７６ｇ，５６ｍｍｏｌ）及び銅粉末（１．１９ｇ，１９ｍｍｏｌ）を加え、１６時間還流した。反応液にブロモベンゼン（４．９２ｇ，４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．７６ｇ，５６ｍｍｏｌ）及び銅粉末（１．１９ｇ，１９ｍｍｏｌ）を追加し、さらに２４時間還流した。室温まで冷却後、反応液をセライトろ過し、濾液を水にあけ、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黒色油状物として表題化合物２（１０．１ｇ，９８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ０．００−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．７８（ｍ，３Ｈ），０．８６−１．０２（ｍ，１Ｈ），１．０４−１．１４（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．９３（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｄｔ，Ｊ＝３．０，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．８６（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．３２（ｍ，７Ｈ）．
（参考例３）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール（３）の合成
【００５４】
【化２２】
2014136305.tif 000024
【００５５】
アルゴン雰囲気下、化合物２（９１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（３３３μＬ，６．２ｍｍｏｌ）を加え、ナトリウムシリカゲル（ステージＩ）（９００ｍｇ）を１時間ごと５回にわけて加えた。室温で５時間撹拌後、反応液を氷冷下水にあけ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物として表題化合物３（６８ｍｇ，９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ０．００−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．５９（ｍ，３Ｈ），０．８７−１．０３（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６２−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−５．０２（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．８８−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．３４（ｍ，５Ｈ）．
（参考例４）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール（４）の合成
【００５６】
【化２３】
2014136305.tif 000025
【００５７】
化合物３（１．８３ｇ，４．０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（１．１２ｇ）を加え、水素雰囲気下４０℃で１５時間撹拌した。反応液をセライトろ過後、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物として表題化合物４（１．２７ｇ，８６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ０．０２−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．８０−１．１１（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．００−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．９７（ｄｔ，Ｊ＝２．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．０８（ｍ，１Ｈ）．
（参考例５）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１１−オール（５）の合成
【００５８】
【化２４】
2014136305.tif 000026
【００５９】
参考例１に記載した方法に従い、（１Ｓ，３ａＳ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−３ａ，１１−ジヒドロキシ−１０−メトキシ−１，３，３ａ、４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン［ＷＯ２０１２／１０２３６０に記載の化合物３８］を用いて表題化合物５を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．０３−０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．８６（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．８４−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４９−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．００（ｍ，３Ｈ），３．０１−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），５．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．４０（ｍ，５Ｈ）．
（参考例６）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−１１−フェノキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（６）の合成
【００６０】
【化２５】
2014136305.tif 000027
【００６１】
参考例２に記載した方法に従い、化合物５を用いて表題化合物６を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．０３−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．９６−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．９９（ｄｔ，Ｊ＝３．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．９０−３．２４（ｍ，６Ｈ），３．５５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），６．７３−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．３４（ｍ，７Ｈ）．
（参考例７）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（７）の合成
【００６２】
【化２６】
2014136305.tif 000028
【００６３】
参考例３に記載した方法に従い、化合物６を用いて表題化合物７を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．０４−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．７０（ｍ，１Ｈ），０．７５−０．８５（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．９２−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８１−３．０５（ｍ，４Ｈ），３．０６−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３４（ｍ，５Ｈ）．
（参考例８）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（８）の合成
【００６４】
【化２７】
2014136305.tif 000029
【００６５】
参考例４に記載した方法に従い、化合物７から表題化合物８を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．０６−０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．８６（ｍ，１Ｈ），０．９８−１．１０（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３４−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．０６（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７８−３．００（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例１）
［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（２−アミノエチル）−１０−メトキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（１２）の合成
（１）［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン
【００６６】
【化２８】
2014136305.tif 000030
【００６７】
アルゴン雰囲気下、化合物８（３００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、ベンゾイルクロリド（１４３μＬ，１．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３４３μＬ，２．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物９（３８４ｍｇ，１００％）を得た。
（２）［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−メトキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン
【００６８】
【化２９】
2014136305.tif 000031
【００６９】
アルゴン雰囲気下、化合物９（３０．０ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）をベンゼン（２．０ｍＬ）に溶解し、２．２ｍｏｌ／Ｌアゾジカルボン酸ジエチル／トルエン溶液（１１８．０μＬ）を加え、５時間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧濃縮し、エタノール（２．０ｍＬ）及びピリジン塩酸塩（５０．０ｍｇ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、２Ｍ塩酸を加えて酸性化し、ジエチルエーテルで３回洗浄した。水層を６％アンモニア水溶液で塩基性とし、クロロホルムで３回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、褐色アモルファスとして表題化合物１０を（１４．４ｍｇ，５４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．７５−１．０５（ｍ，０．７Ｈ），１．０６−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．５８−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．８０−３．０８（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．２３（ｍ，１．３Ｈ），３．３５−３．６０（ｍ，１．７Ｈ），３．６５−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，０．９Ｈ），３．７８（ｓ，２．１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，０．３Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１２．７Ｈｚ，０．３Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７０−６．７８（ｍ，１．４Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３１−７．４７（ｍ，５Ｈ）．
（３）［２−［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−ベンゾイル−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１４−イル］エチル］カルバミン酸ｔ−ブチル  
【００７０】
【化３０】
2014136305.tif 000032
【００７１】
アルゴン雰囲気下、化合物１０（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、２−（Ｂｏｃ−アミノ）エチルブロミド（４０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（５４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物１１（６７ｍｇ，１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．７５−２．２５（ｍ，７Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ），２．２０−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８５−３．２０（ｍ，６Ｈ），３．２０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４０−４．００（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，０．９Ｈ），３．７９（ｓ，２．１Ｈ），４．１０−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６７−６．７４（ｍ，１．４Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．２０−７．６０（ｍ，５Ｈ）．
（４）［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（２−アミノエチル）−１０−メトキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン
【００７２】
【化３１】
2014136305.tif 000033
【００７３】
アルゴン雰囲気下、化合物１１（６７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を炭酸カリウム水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物１２（４５ｍｇ，８２％）を得た。
化合物１２（フリー塩基）  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．７５−２．００（ｍ，６Ｈ），２．００−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．８０−３．２０（ｍ，６Ｈ），３．２５−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５０−４．００（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｓ，０．９Ｈ），３．７９（ｓ，２．１Ｈ），４．１０−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．９０（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６５−６．８０（ｍ，１．４Ｈ），７．２０−７．５０（ｍ，５Ｈ）．
（実施例２）
［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（２−アミノエチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（１３）の合成
【００７４】
【化３２】
2014136305.tif 000034
【００７５】
アルゴン雰囲気下、化合物１２（４５ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、三臭化ホウ素／ジクロロメタン溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ，０．４９ｍＬ，０．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に氷冷下６％アンモニア水（３ｍＬ）を加え室温で３０分撹拌した。水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、表題化合物１３を得た。得られた化合物１３を２０％塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物１３の塩酸塩（２４ｍｇ，４７％）を得た。
化合物１３（二塩酸塩）  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ０．７５−１．１０（ｍ，１．３Ｈ），１．４５−２．００（ｍ，４．７Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７５−３．００（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．７５（ｍ，１２．３Ｈ），３．９０−４．０５（ｍ，０．７Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，０．７Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，０．３Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，５Ｈ）．
（実施例３）
［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−ヒドロキシ−１４−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メチル］−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（１９）の合成
（１）［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン
【００７６】
【化３３】
2014136305.tif 000035
【００７７】
実施例２に記載した方法に従い、化合物９（１．００ｇ）を用いて、表題化合物１４（９６８ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ０．０５−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．８７−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．８５（ｍ，２．３５Ｈ），１．８７−２．１５（ｍ，２．３５Ｈ），２．２８−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．７７−３．１０（ｍ，３．６５Ｈ），３．１１−３．２２（ｍ，１．３５Ｈ），３．３０−３．３９（ｍ，１．３５Ｈ），３．５３−３．７３（ｍ，１．６５Ｈ），４．１２−４．２３（ｍ，０．６５Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，０．６５Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３５Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．３５Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．６５Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．６５Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３５Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．６５Ｈ），７．３４−７．４５（ｍ，５Ｈ）．
（２）［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１４−（シクロプロピルメチル）−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン
【００７８】
【化３４】
2014136305.tif 000036
【００７９】
アルゴン雰囲気下、化合物１４（２２０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（３２７ｍｇ，４．８０ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（７２３ｍｇ，４．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物１５（２５０ｍｇ，９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  −０．０４（ｓ，１．５Ｈ），０．００（ｓ，１．５Ｈ），０．０５−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．１９（ｓ，１．５Ｈ），０．２１（ｓ，１．５Ｈ），０．４７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．７２−１．３０（ｍ，３Ｈ），０．８９（ｓ，４．５Ｈ），０．９９（ｓ，４．５Ｈ），１．４０−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７０−３．２０（ｍ，６Ｈ），３．２５−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．７５（ｍ，１．５Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１２．７Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．５Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２０−７．５０（ｍ，５Ｈ）．
（３）［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン
【００８０】
【化３５】
2014136305.tif 000037
【００８１】
実施例１（２）に記載した方法に従い、化合物１５（１．２ｇ）を用いて、表題化合物１６（１．０ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  −０．０４（ｓ，１．５Ｈ），０．００（ｓ，１．５Ｈ），０．２０（ｓ，１．５Ｈ），０．２１（ｓ，１．５Ｈ），０．７５−１．４０（ｍ，３Ｈ），０．８９（ｓ，４．５Ｈ），０．９９（ｓ，４．５Ｈ），１．４０−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．６０−３．３０（ｍ，７Ｈ），３．３０−３．７５（ｍ，２．５Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１３．１Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．５Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６０−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１０−７．５０（ｍ，５Ｈ）．
（４）（２Ｓ）−２−［［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−ベンゾイル−１０−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１４−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル  
【００８２】
【化３６】
2014136305.tif 000038
【００８３】
アルゴン雰囲気下、化合物１６（３０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ−Ｌ−プロリナール（３３μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に６％アンモニア水を加え１時間攪拌し、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物１７（３３ｍｇ，８２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  −０．０４（ｓ，１．５Ｈ），０．００（ｓ，１．５Ｈ），０．１９（ｓ，１．５Ｈ），０．２１（ｓ，１．５Ｈ），０．７０−２．４０（ｍ，１１Ｈ），０．８８（ｓ，４．５Ｈ），０．９９（ｓ，４．５Ｈ），１．４３（ｓ，４．５Ｈ），１．４７（ｓ，４．５Ｈ），２．７０−３．１５（ｍ，５Ｈ），３．２０−３．７０（ｍ，５Ｈ），３．７０−４．５０（ｍ，５Ｈ），４．７０−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２０−７．５０（ｍ，５Ｈ）．
（５）（２Ｓ）−２−［［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−ベンゾイル−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１４−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
【００８４】
【化３７】
2014136305.tif 000039
【００８５】
アルゴン雰囲気下、化合物１７（３３ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド／ＴＨＦ溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ，１２０μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物１８（２７ｍｇ，１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．７０−１．２０（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，２．７Ｈ），１．４９（ｓ，６．３Ｈ），１．６０−２．４０（ｍ，７Ｈ），２．７０−３．２０（ｍ，６Ｈ），３．２０−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．５０−４．００（ｍ，４Ｈ），４．１０−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．９０（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．８０−７．００（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．６０（ｍ，５Ｈ）．
（６）［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−ヒドロキシ−１４−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メチル］−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン
【００８６】
【化３８】
2014136305.tif 000040
【００８７】
実施例１（４）に記載した方法に従い、化合物１８（２７ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物１９（１４ｍｇ，５１％）を得た。得られた化合物１９を０．５Ｍメシル酸／酢酸エチル溶液（１１６μＬ，０．０５８ｍｍｏｌ）で処理し、化合物１９のメシル酸塩（２０ｍｇ，５１％）を得た。
化合物１９（二メシル酸塩）  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ０．７５−１．３０（ｍ，１．３Ｈ），１．４５−２．００（ｍ，６．７Ｈ），２．０５−２．４５（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，６Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ、１Ｈ），３．１０−３．８５（ｍ，１０．３Ｈ），３．９０−４．０５（ｍ，０．７Ｈ），４．１０−４．３５（ｍ，１．７Ｈ），４．６５−４．８０（ｍ，０．３Ｈ），６．５８（ｓ，０．３Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７９（ｓ，０．７Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，５Ｈ）．
（実施例４）
［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−ヒドロキシ−１４−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（２０）の合成
【００８８】
【化３９】
2014136305.tif 000041
【００８９】
アルゴン雰囲気下、化合物１９（４８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、３７％ホルムアルデヒド水溶液（３３μＬ，０．４５ｍｍｏｌ），塩化亜鉛（７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及び水素化シアノホウ素ナトリウム（１３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。氷浴下、反応液に６％アンモニア水加え、室温で一時間撹拌後、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、表題化合物２０（１０ｍｇ，１７％）を得た。
化合物２０（二メシル酸塩）  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ０．７５−１．２５（ｍ，１．３Ｈ），１．４０−１．９５（ｍ，４．７Ｈ），１．９５−２．３５（ｍ，４．３Ｈ），２．４５−２．６０（ｍ，０．７Ｈ），２．７３（ｓ，６Ｈ），２．８０−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．１０−４．１０（ｍ，１３Ｈ），４．１５−４．３５（ｍ，０．７Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，０．３Ｈ），６．５８（ｓ，０．３Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７９（ｓ，０．７Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，５Ｈ）．
（実施例５）
［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（アゼチジン−２−イルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（２１）の合成
【００９０】
【化４０】
2014136305.tif 000042
【００９１】
実施例３（４），（５）及び（６）に記載した方法に従い、化合物１６（５０ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）及び１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−アゼチジンカルボキサアルデヒド（５４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物のジアステレオマー混合物を得た。さらに、分取ＴＬＣによりジアステレオマー（２１ａ及び２１ｂ）を分離し、それぞれをメシル酸塩とした。
化合物２１ａ（二メシル酸塩）  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ０．７５−１．２５（ｍ，１．３Ｈ），１．４５−２．００（ｍ，５．７Ｈ），２．１５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．５０−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｓ，６Ｈ），３．１０−４．０５（ｍ，１０．３Ｈ），４．１０−４．３０（ｍ，１．７Ｈ），４．６５−４．８０（ｍ，０．３Ｈ），５．１０−５．２０（ｍ，０．７Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，５Ｈ）．
化合物２１ｂ（二メシル酸塩）  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ０．７５−１．２５（ｍ，１．３Ｈ），１．４０−２．００（ｍ，５．７Ｈ），２．１５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．７０−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｓ，６Ｈ），３．１０−４．１５（ｍ，１１．３Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，０．７Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，０．３Ｈ），４．９０−５．１０（ｍ，０．７Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，５Ｈ）．
（実施例６）
［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−ヒドロキシ−１４−［３−（フェニルアミノ）プロピル］−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（２３）の合成
（１）［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１４−［３−（フェニルアミノ）プロピル］−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン
【００９２】
【化４１】
2014136305.tif 000043
【００９３】
アルゴン雰囲気下、化合物１６（３０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解し、３−クロロヨードプロパン（９μＬ，０．０８７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１６時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーにより原料の消失を確認後、室温で反応液にアニリン（５３μＬ，０．５８ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（４８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で更に１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物２２（１３ｍｇ，３４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  −０．０４（ｓ，１．５Ｈ），０．００（ｓ，１．５Ｈ），０．２０（ｓ，１．５Ｈ），０．２１（ｓ，１．５Ｈ），０．７０−１．１０（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｓ，４．５Ｈ），０．９９（ｓ，４．５Ｈ），１．１０−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．４０−２．１５（ｍ，５Ｈ），２．４０−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．７５−３．１０（ｍ，４．５Ｈ），３．１０−３．３５（ｍ，３．５Ｈ），３．５０−３．７０（ｍ，１．５Ｈ），４．１０−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．８５（ｍ，０．５Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５０−６．７５（ｍ，４．５Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．５０（ｍ，５Ｈ）．
（２）［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−ヒドロキシ−１４−［３−（フェニルアミノ）プロピル］−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン
【００９４】
【化４２】
2014136305.tif 000044
【００９５】
実施例３（５）に記載した方法に従い、化合物２２（１３ｍｇ）を用いて表題化合物２３及びその塩酸塩（７ｍｇ）を得た。
化合物２３（二塩酸塩）  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ０．７５−１．２５（ｍ，１．３Ｈ），１．４５−２．００（ｍ，４．７Ｈ），２．１０−２．４５（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．００−３．８０（ｍ，１１．７Ｈ），３．８５−４．００（ｍ，１．３Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，０．７Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，０．３Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３５−７．７０（ｍ，１０Ｈ）．
（実施例７）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（２−アミノエチル）−１０−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボキサミド（３１）の合成
（１）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチル
【００９６】
【化４３】
2014136305.tif 000045
【００９７】
アルゴン雰囲気下、化合物８（１．０ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷後、炭酸カリウム（７６８ｍｇ，５．４９ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（４０６μＬ，３．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物２４（１．３９ｇ，９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．０５−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．９２（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８６（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６４−６．７２（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ）． 
（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチル
【００９８】
【化４４】
2014136305.tif 000046
【００９９】
実施例２に記載した方法に従って、化合物２４（１．０ｇ）を用いて表題化合物２５（９７３ｍｇ）を得た。
（３）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１４−（シクロプロピルメチル）−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチル
【０１００】
【化４５】
2014136305.tif 000047
【０１０１】
実施例３（２）に記載した方法に従って、化合物２５（９７３ｍｇ）を用いて表題化合物２６（１．０２ｇ）を得た。
（４）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチル
【０１０２】
【化４６】
2014136305.tif 000048
【０１０３】
実施例１（２）に記載した方法に従い、化合物２６（８００ｍｇ）を用いて、表題化合物２７（４７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．１５（ｓ，１．５Ｈ），０．１６（ｓ，１．５Ｈ），０．１７（ｓ，１．５Ｈ），０．１８（ｓ，１．５Ｈ），０．７５−１．００（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｓ，４．５Ｈ），０．９７（ｓ，４．５Ｈ），１．３０−１．８０（ｍ，５Ｈ），２．００−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．７０−３．００（ｍ，１Ｈ），３．００−３．４０（ｍ，５Ｈ），３．４０−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６０−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ）．
（５）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−［２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−１０−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチル
【０１０４】
【化４７】
2014136305.tif 000049
【０１０５】
実施例１（３）に記載した方法に従い、化合物２７（１５０ｍｇ）を用いて、表題化合物２８（８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．１７（ｓ，３Ｈ），０．１８（ｓ，３Ｈ），０．７５−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｓ，４．５Ｈ），０．９７（ｓ，４．５Ｈ），１．１０−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，１Ｈ），２．００−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．８０−３．１０（ｍ，６Ｈ），３．１０−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５０−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），６，９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ）．
（６）［２−［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１４−イル］エチル］カルバミン酸ｔ−ブチル
【０１０６】
【化４８】
2014136305.tif 000050
【０１０７】
アルゴン雰囲気下、化合物２８（８０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、亜鉛粉末（１４４ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液をセライト濾過し、濃縮し、表題化合物２９の粗体（６１ｍｇ）を得た。
（７）［２−［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−（イソプロピルカルバモイル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１４−イル］エチル］カルバミン酸ｔ−ブチル
【０１０８】
【化４９】
2014136305.tif 000051
【０１０９】
アルゴン雰囲気下、上記（６）で得た粗生成物（３０ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２０μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）及びイソプロピルイソシアネート（７μＬ，０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物３０（３０ｍｇ，８５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．１７（ｓ，６Ｈ），０．６０−１．７５（ｍ，５Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．７０−３．１０（ｍ，６Ｈ），３．１０−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８０−４．００（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５５−６．６５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
（８）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（２−アミノエチル）−１０−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボキサミド
【０１１０】
【化５０】
2014136305.tif 000052
【０１１１】
実施例３（５）及び実施例１（４）に記載した方法に従い、化合物３０（３０ｍｇ）を用いて、表題化合物３１（１３ｍｇ）を得た。
化合物３１（二メシル酸塩）  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ０．７５−０．９５（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，６Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．７５（ｍ，１０Ｈ），３．８０−４．００（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例８）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（２−アミノエチル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（３３）の合成
（１）［２−［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１４−イル］エチル］カルバミン酸ｔ−ブチル
【０１１２】
【化５１】
2014136305.tif 000053
【０１１３】
アルゴン雰囲気下、実施例７（６）で得た化合物２９の粗体（３０ｍｇ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン（１０ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物３２（２２ｍｇ，６２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．２０（ｓ，３Ｈ），０．２１（ｓ，３Ｈ），０．７１−０．９１（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），１．１１−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．８６−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），２．４１−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．８１−３．４１（ｍ，９Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（２−アミノエチル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール
【０１１４】
【化５２】
2014136305.tif 000054
【０１１５】
実施例３（５）及び実施例１（４）に記載した方法に従い、化合物３２（２２ｍｇ）を用いて、表題化合物３３（１０ｍｇ）を得た。
化合物３３（三メシル酸塩）  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ０．８０−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．５２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，９Ｈ），２．８０−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．７０（ｍ，９Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００−４．１０（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．８０（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例９）
［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（３−アミノプロピル）−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（３８）の合成
（１）［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−［（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキシ］−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン
【０１１６】
【化５３】
2014136305.tif 000055
【０１１７】
アルゴン雰囲気下、化合物１４（１．３１ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（９９５ｍｇ，７．２０ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（６２２ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物３４（１．５９ｇ，９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．０５−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７５−１．００（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．６５（ｍ，２．３Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，０．７Ｈ），１．８５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．０５（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，０．７Ｈ），３．６５−３．７０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１３．２Ｈｚ，０．３Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．３Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．１０−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．７５−７．８５（ｍ，２Ｈ）． 
（２）［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン
【０１１８】
【化５４】
2014136305.tif 000056
【０１１９】
化合物３４（２７７ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を酢酸（１７ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（４３４ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、８０℃で６時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物３５（１９７ｍｇ，９７％）を得た。
（３）［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン
【０１２０】
【化５５】
2014136305.tif 000057
【０１２１】
実施例１（２）に記載した方法に従い、化合物３５（１８６ｍｇ）を用いて、表題化合物３６（７７ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．７０−１．００（ｍ，１．４Ｈ），１．０５−１．９０（ｍ，５．６Ｈ），２．６０−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．５５（ｍ，８．６Ｈ），４．１０−４．３５（ｍ，０．８Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．６Ｈ），７．００−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．５０（ｍ，５Ｈ）．  
（４）［３−［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−ベンゾイル−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１４−イル］プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
【０１２２】
【化５６】
2014136305.tif 000058
【０１２３】
実施例１（３）に記載した方法に従い、化合物３６（１９ｍｇ）を用いて、表題化合物３７（１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．６５−０．９５（ｍ，１．４Ｈ），１．１０−１．３５（ｍ，２．６Ｈ），１．４０−２．１０（ｍ，１６Ｈ），２．４４−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．９０−３．３５（ｍ，６．４Ｈ），３．５０−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．４Ｈ），４．２２−４．３２（ｍ，０．６Ｈ），４．７４−４．８２（ｍ，０．６Ｈ），５．５０（ｂｒ  ｓ，０．６Ｈ），５．６８（ｂｒ  ｓ，０．４Ｈ），６．９８−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．４７（ｍ，５Ｈ）．
（５）［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（３−アミノプロピル）−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン
【０１２４】
【化５７】
2014136305.tif 000059
【０１２５】
実施例３（５）に記載した方法に従い、化合物３７（１１ｍｇ）を用いて、表題化合物３８（９ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．６５−０．９５（ｍ，１．４Ｈ），１．０５−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．８０（ｍ，５．６Ｈ），１．８３−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，０．６Ｈ），３．５７−３．７０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．４Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，０．４Ｈ），４．７４−４．８２（ｍ，０．６Ｈ），６．９５−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，５Ｈ）． 
（実施例１０〜２８）
表に記載した方法に従って実施例１０〜２８の化合物（フリー塩基及びその塩酸塩，メシル酸塩）を得た。
【０１２６】
【表１】
2014136305.tif 000060
【０１２７】
【表２】
2014136305.tif 000061
【０１２８】
【表３】
2014136305.tif 000062
【０１２９】
【表４】
2014136305.tif 000063
【０１３０】
表１〜４中の合成法
方法ａ：実施例３に記載の方法
方法ｂ：実施例３及び４に記載の方法
方法ｃ：実施例１及び２に記載の方法
方法ｄ：実施例１及び３に記載した合成方法の組み合わせ
方法ｅ：実施例１に記載の方法
方法ｆ：実施例６に記載の方法
（実施例２９）  
［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−ヒドロキシ−１４−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（５９）の合成
（１）［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１４−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン
【０１３１】
【化５８】
2014136305.tif 000064
【０１３２】
アルゴン雰囲気下、化合物１６（７０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、３−ブロモ−１−プロパノール（３５．７μｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５６．４ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１１２．９ｍｇ，０．５６８ｍｍｏｌ）を加え、２０時間還流した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物５８（９３．５ｍｇ，定量的）を得た。
（２）［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−ヒドロキシ−１４−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン
【０１３３】
【化５９】
2014136305.tif 000065
【０１３４】
アルゴン雰囲気下、化合物５８（３６．５ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２６．６μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１０μＬ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ヨウ化カリウム（１０５．８ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）および２Ｍメチルアミン−メタノール溶液（１５ｍＬ）を加え、封管中１００℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび分取ＴＬＣにて精製し、表題化合物５９（１４．３ｍｇ，３８％）を得た。
化合物２３（二塩酸塩）  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ０．８０−１．３０（ｍ，１．４Ｈ），１．４５−２．００（ｍ，４．６Ｈ），２．１０−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．５５（ｍ，１０．４Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，０．６Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，０．６Ｈ），４．７５−４．８０（ｍ，０．４Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．６Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，５Ｈ）．
（実施例３０）  
［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（６０）の合成
【０１３５】
【化６０】
2014136305.tif 000066
【０１３６】
化合物５８（４９．２ｍｇ）を用いて、実施例２９（２）に記載した方法に従って表題化合物６０（２７．７ｍｇ）を得た。
化合物６０（二塩酸塩）  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ０．８０−１．３５（ｍ，１．３Ｈ），１．５０−２．００（ｍ，４．７Ｈ），２．１５−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ），３．１０−３．３０（ｍ，８．３Ｈ），３．３５−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，０．７Ｈ），３．９４−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，０．７Ｈ），４．７０−４．９０（ｍ，０．３Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３７−７．５０（ｍ，５Ｈ）．
（実施例３１）  
［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（６２）の合成
（１）［３−［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−ベンゾイル−１０−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１４−イル］−２−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル  
【０１３７】
【化６１】
2014136305.tif 000067
【０１３８】
アルゴン雰囲気下、化合物１６（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、Ｎ−（２−オキシラニルメチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣにて精製して表題化合物の一方のジアステレアマー（６１ａ：３４ｍｇ，４２％）及びもう一方のジアステレアマー（６１ｂ：２６ｍｇ，３２％）を得た。
（２）［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン
【０１３９】
【化６２】
2014136305.tif 000068
【０１４０】
実施例２（５）及び実施例１（４）に記載の方法に従って化合物６１ａ（３４ｍｇ）及び６１ｂ（２６ｍｇ）の脱シリル化及び脱Ｂｏｃ化を行い、表題化合物６２ａ（１３ｍｇ）及び６２ｂ（１３ｍｇ）をそれぞれ得た。
化合物６２ａ（二塩酸塩）  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ０．７８−１．２２（ｍ，１．３Ｈ），１．４４−１．９８（ｍ，４．７Ｈ），２．１８−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．７８−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．５８（ｍ、９Ｈ），３．５８−３．７０（ｍ，１．３Ｈ），３．７０−３．８１（ｍ，０．７Ｈ），４．０６−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．３１（ｍ，０．７Ｈ），４．３５−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．７５（ｍ，０．３Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３２−７．５１（ｍ，５Ｈ）． 
化合物６２ｂ（二塩酸塩）  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ０．７８−１．３０（ｍ，１．３Ｈ），１．４２−２．００（ｍ，４．７Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０２（ｍ，３Ｈ），３．１１−３．８３（ｍ、１０Ｈ），３．９２−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．４１（ｍ，１．７Ｈ），４．７０−４．７８（ｍ，０．３Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３２−７．５１（ｍ，５Ｈ）． 
（実施例３２）  
［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル］−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（６４）の合成
（１）（４Ｒ）−４−［［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−ベンゾイル−１０−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１４−イル］メチル］−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチル
【０１４１】
【化６３】
2014136305.tif 000069
【０１４２】
アルゴン雰囲気下、化合物１６（３０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−（−）−３−Ｂｏｃ−２，２−ジメチルオキサゾリジン−４−カルボキシアルデヒド（４０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に６％アンモニア水を加えて室温で１時間撹拌後、得られた混合物をクロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物６３（４３ｍｇ，１００％）を得た。
（２）［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル］−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン
【０１４３】
【化６５】
2014136305.tif 000070
【０１４４】
実施例１（４）に記載の方法に従って化合物６３（４３ｍｇ）の脱Ｂｏｃ化を行った。次に、得られた生成物をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、３Ｍ塩酸（１ｍＬ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応液を炭酸カリウム水溶液で塩基性化し、クロロホルムで３回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物を分取ＴＬＣにて精製し、表題化合物６４（３．３ｍｇ）を得た。
化合物６４（二塩酸塩）  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ０．７６−１．２４（ｍ，１．３Ｈ），１．４２−２．１０（ｍ，４．７Ｈ），２．１６−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．８０（ｍ、９．７Ｈ），３．８０−４．１８（ｍ，４．３Ｈ），４．１８−４．３２（ｍ，０．７Ｈ），４．７０−４．７７（ｍ，０．３Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３５−７．４８（ｍ，５Ｈ）． 
（実施例３３）
［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル］−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（６５）の合成
【０１４５】
【化６６】
2014136305.tif 000071
【０１４６】
化合物１６（３０ｍｇ）及び（Ｒ）−（＋）−３−Ｂｏｃ−２，２−ジメチルオキサゾリジン−４−カルボキシアルデヒド（４０ｍｇ）を用い、実施例３２に記載した方法に従って表題化合物６５（１３ｍｇ）を得た。
化合物６５（二塩酸塩）  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ０．７４−１．２２（ｍ，１．３Ｈ），１．４５−１．９８（ｍ，４．７Ｈ），２．１５−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．７６−３．００（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．５８（ｍ、６．３Ｈ），３．５８−４．１５（ｍ，７．７Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，０．７Ｈ），４．６８−４．７８（ｍ，０．３Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３２−７．５０（ｍ，５Ｈ）． 
（実施例３４）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−１４−［２−（メチルアミノ）エチル］−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（７３）の合成
（１）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−メトキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチル
【０１４７】
【化６７】
2014136305.tif 000072
【０１４８】
化合物２４を用い、実施例１（２）に記載した方法に従って表題化合物６６を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．７０−０．９０（ｍ,１Ｈ），１．３０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．００−３．３０（ｍ，５Ｈ），３．５０−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，１．５Ｈ），３．８０（ｓ，１．５Ｈ），４．２５−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６５−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．８５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ）．
（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−ｔ−ブトキシカルボニル−１０−メトキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチル
【０１４９】
【化６８】
2014136305.tif 000073
【０１５０】
アルゴン雰囲気下、化合物６６（６０ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５１μＬ，０．３５ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４２μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物６７（７２ｍｇ，１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．７０−０．９５（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．５０（ｍ，１３Ｈ），１．６０−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，４．５Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，０．５Ｈ），４．２６−４．３７（ｍ，１．５Ｈ），４．５０−４．９０（ｍ，２．５Ｈ），６．６５−６．７６（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，１Ｈ）．
（３）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１４−カルボン酸ｔ−ブチル
【０１５１】
【化６９】
2014136305.tif 000074
【０１５２】
化合物６７（７２ｍｇ）を用い、実施例７（６）に記載した方法に従って表題化合物６８（４９ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ０．８２−０．９８（ｍ，１Ｈ），１．０２−１．１２（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．６０（ｍ，１１Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．８４−３．０４（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．７７（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）．
（４）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１４−カルボン酸ｔ−ブチル
【０１５３】
【化７０】
2014136305.tif 000075
【０１５４】
化合物６８（６０ｍｇ）を用い、実施例８（１）に記載した方法に従って表題化合物６９（７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．７５−０．９５（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．７２（ｍ，１３Ｈ），１．８０−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），２．４８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５６−４．６７（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）． 
（５）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール
【０１５５】
【化７１】
2014136305.tif 000076
【０１５６】
化合物６９（７０ｍｇ）を用い、実施例１（４）に記載の方法に従って表題化合物７０（５６ｍｇ）を得た。
（６）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール
【０１５７】
【化７２】
2014136305.tif 000077
【０１５８】
化合物７０（５６ｍｇ）を用い、実施例２に記載の方法に従って表題化合物７１（５０ｍｇ）を得た。
（７）［２−［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１４−イル］エチル］（メチル）カルバミン酸ｔ−ブチル
【０１５９】
【化７３】
2014136305.tif 000078
【０１６０】
化合物７１（５０ｍｇ）及び２−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアミノ）アセトアルデヒド（６４ｍｇ）を用い、実施例３（４）に記載した方法に従って表題化合物７２（６９ｍｇ）を得た。
（８）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−１４−［２−（メチルアミノ）エチル］−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール
【０１６１】
【化７４】
2014136305.tif 000079
【０１６２】
化合物７２（６９ｍｇ）を用い、実施例１（４）に記載した方法に従って表題化合物７３（２８ｍｇ）を得た。
化合物７３（フリー塩基）  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．７５−０．９２（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），２．３８−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．８０−３．１０（ｍ，６Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例３５）  
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（７４）の合成
【０１６３】
【化７５】
2014136305.tif 000080
【０１６４】
化合物７３（１８ｍｇ）を用い、実施例４に記載した方法に従って表題化合物７４（１３ｍｇ）を得た。
化合物７４（三塩酸塩）  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ０．８０−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．５２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．７６−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），３．３０−３．９３（ｍ，１２Ｈ），３．９３−４．１５（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．８２（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例３６）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（３−アミノプロピル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（７４）の合成
（１）［３−［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１４−イル］プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル
【０１６５】
【化７６】
2014136305.tif 000081
【０１６６】
化合物７０（８４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び３−（Ｂｏｃ−アミノ）プロピルブロミド（１３９．４ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（３）に記載した方法に従って表題化合物７５（３１．３ｍｇ，２７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．７４−０．９０（ｍ，１Ｈ），１.１５−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），２．４５−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，３Ｈ），３．０５−３．３５（ｍ，５Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．６２（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（３−アミノプロピル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール
【０１６７】
【化７７】
2014136305.tif 000082
【０１６８】
実施例１（４）及び実施例２に記載した方法に従って、化合物７６（３３．１ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）の脱Ｂｏｃ化及び脱メチル化を行い、表題化合物７６（１９．８ｍｇ，８９％）を得た
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．８０−０．９５（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９３−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例３７）    
オピオイド受容体機能試験
本発明化合物のμ、δおよびκオピオイド受容体に対する機能活性を調べた。
方法：Ｌａｎｃｅ  Ｕｌｔｒａ  ｃＡＭＰ  ｋｉｔ（パーキンエルマー社）を用い、所定の方法に従って実施した。アゴニスト活性の評価では、各ヒトオピオイド受容体（δ、μおよびκ：アクセッション番号とカタログ番号は下記）発現ＣＨＯ細胞と被験化合物をそれぞれ１０μＭ  フォルスコリン存在下にて、アッセイバッファー（１×ＨＢＳＳ，１Ｍ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，２５０ｍＭ  ＩＢＭＸ（Ｉｓｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ），７．５％  ＢＳＡ）中で３０分間反応させた。続けて、キット中のｃＡＭＰ検出試薬を添加し、１時間後にＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（パーキンエルマー社）を用いて時間分解蛍光測定を行った。被験化合物および各対照薬（δ：ＳＮＣ８０、μ：ＤＡＭＧＯ、κ：Ｕ−６９５９３ ）は１０−１２〜１０−５Ｍの濃度範囲で評価を行い、６６５ｎｍの蛍光値から被験化合物の用量反応曲線を求め、ＥＣ５０値およびＥｍａｘ値を算出した。Ｅｍａｘ値は各対照薬の最大反応を１００％とした時の、被験化合物の最大反応の割合で求めた。
ＳＮＣ８０：
（＋）−４−［（α  Ｒ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−メトキシベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
ＤＡＭＧＯ：
［Ｄ−Ａｌａ２，Ｎ−ＭｅＰｈｅ４，Ｇｌｙ−ｏｌ］ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ
Ｕ−６９５９３：
（＋）−（５α，７α，８β）−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４．５］デシ−８−イル］ベンゼンアセトアミド
アクセッション番号及びカタログ番号
δ：Ｃａｔａｌｏｇ  Ｎｏ．ＣＴ４６０７，ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿０００９１１．２
μ：Ｃａｔａｌｏｇ  Ｎｏ．ＣＴ４６０５，ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿０００９１４
κ：Ｃａｔａｌｏｇ  Ｎｏ．ＣＴ４６０６，ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿０００９１２
（ＣｈａｎＴｅｓｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）
【０１６９】
【表５】
2014136305.tif 000083
【０１７０】
Ｎ．Ｃ．：最高濃度（１０μＭ）において最大反応に達していなかったため、ＥＣ５０値は算出しなかった。
ａ：最高濃度において最大反応に達していなかったため、参考値として最高濃度での反応率を示した。
表５に示すとおり、本発明の化合物は、オピオイドδ受容体に対して強力なアゴニスト活性を有することが確認された。
（実施例３８）  
オピオイド受容体結合試験  
本発明化合物のμ、δおよびκオピオイド受容体に対する結合親和性を調べた。
方法：既報（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１  ２７６：１５４０９―１５４１４．）に準じてマウス大脳およびモルモット小脳膜画分を調製した。各オピオイド受容体に対する放射性リガンドとして［３Ｈ］ＤＡＭＧＯ（μオピオイド受容体）、［３Ｈ］ＤＰＤＰＥ（δオピオイド受容体）、［３Ｈ］Ｕ６９，５９３（κオピオイド受容体）を用いた。μおよびδ受容体のアッセイはマウス大脳膜画分、κ受容体のアッセイはモルモット小脳膜画分を用いた。非特異的結合は、μ：ＤＡＭＧＯ、δ：ＤＰＤＰＥ、κ：Ｕ６９，５９３をそれぞれ１μＭで用いた。各受容体膜画分と放射性リガンド及び各種濃度の検体を所定の時間反応させ、Ｂ／Ｆ分離後、液体シンチレーションカウンターにてフィルター上に残存する放射能量を測定し、被験化合物の結合阻害率（ＩＣ５０値）を算出した。Ｋｉ値は、得られたＩＣ５０値から下式を用いて算出した。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／Ｋｄ）
Ｌ：用いた放射性リガンドの濃度
Ｋｄ：放射性リガンドのＫｄ値
また、オピオイド受容体におけるδ−受容体選択性は、μまたはκに対するＫｉ値とδに対するＫｉ値との比（μ／δまたはκ／δ）を算出して求めた。
ＤＡＭＧＯ：
［Ｄ−Ａｌａ２，Ｎ−ＭｅＰｈｅ４，Ｇｌｙ−Ｏｌ］ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ
ＤＰＤＰＥ：
［Ｄ−Ｐｅｎ２，Ｄ−Ｐｅｎ５］ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ
【０１７１】
【表６】
2014136305.tif 000084
【０１７２】
表６に示すとおり、本発明の化合物は、オピオイドδ受容体に対して選択的な親和性を示した。
（実施例３９）
ｈＥＲＧ（ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子）カリウムチャネル阻害試験
試験は、ｈＥＲＧチャネル安定発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞を用いて、Ｑｐａｔｃｈ１６（Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．）全自動パッチクランプシステムにより行った。被験化合物のｈＥＲＧチャネル阻害作用は、＋２０ｍＶ  ２秒間保持後、−４０ｍＶ  １秒間のテストパルスにより誘導されるテール電流に対する阻害作用により求めた。被験化合物は、細胞外液（１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＫＣｌ、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  Ｄ（＋）−グルコース、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に溶解し、５分間、室温にて還流した。阻害率は、化合物適用前のテール電流値を１００％とした時の化合物適用後のテール電流値の割合から求めた。試験には、テール電流のピーク値１００ｐＡ以上、テール電流のｒｕｎ−ｄｏｗｎが電流初期値の３０％未満、リーク電流がテール電流のピーク値の５０％未満、直列抵抗値が２０ＭΩ未満の細胞を使用した。
【０１７３】
【表７】
2014136305.tif 000085
【０１７４】
表７に示すとおり、心筋の再分極を促進するｈＥＲＧカリウムチャネルに対する本発明化合物の阻害作用は弱いものであった。
【国際調査報告】
2014136305.tif 000088
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