(57)【要約】【課題】副作用として胃潰瘍を発症する薬物の副作用の発症を抑制。【解決手段】  胃潰瘍の副作用を有する薬物を含有する医薬組成物中に、分子量８０万以上３００万以下の高分子多糖類であって、その０．３％水溶液を人工胃液に滴下するとゲル化物が生成する高分子多糖類を含有せしめることにより、前記薬物による胃潰瘍の発症を抑制する。【選択図】なし
2015076294.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分子量８０万以上３００万以下の高分子多糖類であって、その０．３％（ｗ／ｖ）水溶液を人工胃液に滴下するとゲル化物が生成する高分子多糖類を、
胃潰瘍の副作用を有する薬物と併用することにより、
前記薬物による胃潰瘍の発症を抑制する方法。
【請求項２】
胃潰瘍の副作用を有する薬物を含有する医薬組成物中に、
分子量８０万以上３００万以下の高分子多糖類であって、その０．３％（ｗ／ｖ）水溶液を人工胃液に滴下するとゲル化物が生成する高分子多糖類を含有せしめることにより、
前記薬物による胃潰瘍の発症を抑制する方法。
【請求項３】
前記胃潰瘍の副作用を有する薬物が抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、ホルモン剤、抗がん剤、骨粗鬆症治療剤または抗血小板薬である請求項１または２に記載の胃潰瘍の発症を抑制する方法。
【請求項４】
前記高分子多糖類が、ヒアルロン酸および／またはその塩、またはキサンタンガムである請求項１ないし３のいずれかに記載の胃潰瘍の発症を抑制する方法。
【請求項５】
前記胃潰瘍の副作用を有する薬物の承認された用法および用量を変更させることなく、胃潰瘍の発症を抑制する、請求項１ないし４のいずれかに記載の胃潰瘍の発症を抑制する方法。
【請求項６】
胃潰瘍の副作用を有する薬物と、
分子量８０万以上３００万以下の高分子多糖類であって、その０．３％（ｗ／ｖ）水溶液を人工胃液に滴下するとゲル化物が生成する高分子多糖類、
および薬学的に許容される担体を含有する、
該胃潰瘍の発症が抑制された経口医薬組成物。
【請求項７】
前記胃潰瘍の副作用を有する薬物が抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、ホルモン剤、抗がん剤、骨粗鬆症治療剤または抗血小板薬である請求項６に記載の経口医薬組成物。
【請求項８】
前記高分子多糖類が、ヒアルロン酸および／またはその塩、またはキサンタンガムである請求項６または７に記載の経口医薬組成物。
【請求項９】
胃潰瘍の副作用を有する薬物に、
分子量８０万以上３００万以下の高分子多糖類であって、その０．３％（ｗ／ｖ）水溶液を人工胃液に滴下するとゲル化物が生成する高分子多糖類を予め混合し、
製剤化することを特徴とする、
胃潰瘍の副作用の発症が抑制された薬剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、胃潰瘍の副作用を有する薬物の経口医薬組成物において、薬物による胃潰瘍の発症を抑制する方法、および胃潰瘍の発症が抑制された経口医薬組成物ならびにその製造方法に関する。より詳しくは、胃潰瘍の副作用を有する薬物を含有する医薬組成物中に一定の要件を満たす高分子多糖類を配合することにより胃潰瘍の発症を抑制する方法、および胃潰瘍の発症が抑制された経口医薬組成物ならびにその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
今日汎用されている抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）やホルモン剤、抗がん剤、骨粗鬆症治療剤、抗血小板薬などの中には胃潰瘍の副作用を有するものが多く知られている。そのため、それらの胃潰瘍の副作用を有する薬剤の経口投与に際しては、ムコスタ錠などの胃潰瘍の予防剤を併用投与して胃潰瘍の発症を抑制する必要がある。しかし、患者の服薬コンプライアンスの面からは、薬剤の副作用である胃潰瘍の発症を抑制した製剤として投与できれば、胃潰瘍の予防剤の投与を省くことができ、望ましい。【０００３】
一方、潰瘍を含む消化管疾患の予防と治療に高分子多糖類を適用する報告が多くなされている。例えば、特許文献１にはヒアルロン酸亜鉛を経口投与することにより、胃腸管壁および粘膜を保護し、胃腸潰瘍の予防と治療することが開示されているが、ここではヒアルロン酸亜鉛自体が主薬として使用されている。また、特許文献２にはヒアルロン酸とコンドロイチン硫酸および水酸化アルミニウムの組み合せによる胃炎、十二指腸疾患の治療薬、予防薬について開示され、特許文献３にはヒアルロン酸ビスマスによる胃腸疾患（潰瘍含む）の予防と治療について、さらに特許文献４には低分子ヒアルロン酸と高分子ヒアルロン酸の混合物による消化性潰瘍の治療薬が開示されているが、これらの文献においても高分子多糖類はいずれも主薬の働きをしている。これに対し、特許文献５では非ステロイド性消炎・鎮痛剤の薬剤誘発性の胃腸障害等の副作用を低減するために、消炎・鎮痛剤成分に硫酸化多糖類であるフコイダンを配合した製剤が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第６,６５６,９２１号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１０／１３６８７２号パンフレット
【特許文献３】米国特許第８,０９３,３７４号明細書
【特許文献４】特開２０１１−３７８４９号公報
【特許文献５】特開平１１−２６３７３０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記状況下、本発明者らは副作用として胃潰瘍を発症する薬物の副作用の抑制方法について鋭意研究した結果、副作用として胃潰瘍を発症する薬物に、特定の高分子多糖類を配合して製剤化することにより、胃潰瘍の発症が抑制された経口用医薬組成物が得られることを見出し本発明を完成した。これにより、従来胃潰瘍の予防剤を別途投与して胃潰瘍の発症を抑制する必要があった薬剤について、胃潰瘍予防剤の投与が不要となり、患者の服薬コンプライアンスが改善され、また費用面でも患者負担の軽減が可能となる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
すなわち、本発明は、
（１）分子量８０万以上３００万以下の高分子多糖類であって、その０．３％（ｗ／ｖ）水溶液を人工胃液に滴下するとゲル化物が生成する高分子多糖類を、
胃潰瘍の副作用を有する薬物と併用することにより、
前記薬物による胃潰瘍の発症を抑制する方法、
（２）胃潰瘍の副作用を有する薬物を含有する医薬組成物中に、
分子量８０万以上３００万以下の高分子多糖類であって、その０．３％（ｗ／ｖ）水溶液を人工胃液に滴下するとゲル化物が生成する高分子多糖類を含有せしめることにより、
前記薬物による胃潰瘍の発症を抑制する方法、
（３）前記胃潰瘍の副作用を有する薬物が抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、ホルモン剤、抗がん剤、骨粗鬆症治療剤または抗血小板薬である上記（１）または（２）に記載の胃潰瘍の発症を抑制する方法、
（４）前記高分子多糖類が、ヒアルロン酸および／またはその塩、またはキサンタンガムである上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の胃潰瘍の発症を抑制する方法、
（５）前記胃潰瘍の副作用を有する薬物の承認された用法および用量を変更させることなく、胃潰瘍の発症を抑制する、請求項１ないし４のいずれかに記載の胃潰瘍の発症を抑制する方法、
（６）胃潰瘍の副作用を有する薬物と、
分子量８０万以上３００万以下の高分子多糖類であって、その０．３％（ｗ／ｖ）水溶液を人工胃液に滴下するとゲル化物が生成する高分子多糖類、および
薬学的に許容される担体を含有する、
該胃潰瘍の発症が抑制された経口医薬組成物、
（７）前記胃潰瘍の副作用を有する薬物が抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、ホルモン剤、抗がん剤、骨粗鬆症治療剤または抗血小板薬である上記（６）に記載の経口医薬組成物、
（８）前記高分子多糖類が、ヒアルロン酸および／またはその塩、またはキサンタンガムである上記（６）または（７）に記載の経口医薬組成物、および
（９）胃潰瘍の副作用を有する薬物に、
分子量８０万以上３００万以下の高分子多糖類であって、その０．３％（ｗ／ｖ）水溶液を人工胃液に滴下するとゲル化物が生成する高分子多糖類を予め混合し、
製剤化することを特徴とする、
胃潰瘍の副作用の発症が抑制された薬剤の製造方法、を提供する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、副作用として胃潰瘍を発症する薬物に、特定の高分子多糖類を配合して製剤化することにより、胃潰瘍の発症が抑制された経口用医薬組成物が得られ、従来胃潰瘍の予防剤を別途投与して胃潰瘍の発症を抑制する必要があった薬剤について、胃潰瘍予防剤の投与が不要となり、患者の服薬コンプライアンスが改善され、また費用面でも患者負担の軽減が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】試験例１の各種高分子多糖類と胃潰瘍発症抑制との関係を示したグラフである。
【図２】試験例２のヒアルロン酸の分子量と胃潰瘍発症抑制との関係を示したグラフである。
【図３】試験例３のヒアルロン酸の配合量と胃潰瘍発症抑制との関係を示したグラフである。
【図４】各種高分子多糖類の人工胃液中でのゲル化の様子を示す写真である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、分子量８０万以上３００万以下の高分子多糖類であって、その０．３％（ｗ／ｖ）水溶液を人工胃液に滴下するとゲル化物が生成する高分子多糖類を胃潰瘍の副作用を有する薬物と併用することにより前記薬物による胃潰瘍の発症を抑制する方法、ならびに胃潰瘍の副作用を有する薬物を含有する医薬組成物中に、分子量８０万以上３００万以下の高分子多糖類であって、その０．３％（ｗ／ｖ）水溶液を人工胃液に滴下するとゲル化物が生成する高分子多糖類を含有せしめることにより前記薬物による胃潰瘍の発症を抑制する方法、および胃潰瘍の副作用を有する薬物と、分子量８０万以上３００万以下の高分子多糖類であって、その０．３％（ｗ／ｖ）水溶液を人工胃液に滴下するとゲル化物が生成する高分子多糖類、および薬学的に許容される担体を含有する該胃潰瘍の発症が抑制された経口医薬組成物ならびにその製造方法に関する。即ち、本願発明は、治療上有効な量を単独で経口投与した場合に、胃潰瘍の発症という副作用を有する薬物に、本願のＨＡを含有せしめることによって、薬物の経口投与による該胃潰瘍の発症の抑制に関するものである。
【００１０】
本明細書において「胃潰瘍の副作用を有する薬物」としては、抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、ホルモン剤、抗がん剤、骨粗鬆症治療剤または抗血小板薬が挙げられる。具体的には、抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）としては、ロキソプロフェンナトリウム、ザルトプロフェン、プラノプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェン・アキセチル、オキサプロジン、チアプロフェン酸、ナプロキセン、フェノプロフェンカルシウム、アルミノプロフェン、インドメタシン、インドメタシン・ファルネシル、ジクロフェナクナトリウム、スリンダク、フェンブフェン、アセメタシン、アンフェナクナトリウム、ナブメトン、マレイン酸プログルメタシン、エトドラク、モフェゾラク、アンピロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、メロキシカム、ロルノキシカム、サリチル酸ナトリウム、アセチルサリチル酸、サリチルアミド、フルフェナム酸アルミニウム、メフェナム酸、トルフェナム酸、ブコローム、メロキシカム、ナブメトン、エトドラク、塩酸チアラミド、エピリゾール、エモルファゾンが挙げられ、ホルモン剤としては、アナストロゾール、エキセメスタン、エストラムスチン、エチニルエストラジオール、クロルマジノン、ゴセレリン、タモキシフェン、デキサメタゾン、トレミフェン、ビカルタミド、フルタミド、プレドニゾロン、ホスフェストロール、ミトタン、メチルテストステロン、メドロキシプロゲステロン、メピチオスタン、リュープロレリン、レトロゾールが、抗がん剤としてはイホスファミド、シクロホスファミド、ダカルバジン、テモゾロミド、ニムスチン、ブスルファン、メルファラン、エノシタビン、カペシタビン、カルモフール、ゲムシタビン、シタラビン、テガフール、テガフール・ウラシル、ネララビン、フルオロウラシル、フルダラビン、ペメトレキセド、ペントスタチン、メトトレキサート 、イリノテカン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、ノギテカン、パクリタキセル、ビノレルビン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンブラスチン 、アクチノマイシンD、アクラルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ブレオマイシン、ぺプロマイシン、マイトマイシンC、ミトキサントロン 、オキサリプラチン、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン 、インターフェロン-α、インターフェロン-β、インターフェロン-γ、インターロイキン2、ウベニメクス、乾燥BCG、レンチナンが挙げられ、骨粗鬆症治療剤としては、エチドロン酸、アレンドロン酸、リセドロン酸、ミノドロン酸、イプリフラボン、エストラジオールが挙げられ、抗血小板薬としては、アセチルサリチル酸が挙げられる。
【００１１】
本発明の「高分子多糖類」としては、分子量８０万以上３００万以下の高分子多糖類であって、その０．３％（ｗ／ｖ）水溶液を人工胃液に滴下するとゲル化物が生成する、という特徴を有すれば、特に限定する物ではない。具体的には、ヒアルロン酸および／またはその塩、キサンタンガムなどが挙げられ、中でもヒアルロン酸および／またはその塩が好ましい。
【００１２】
本発明において、「ヒアルロン酸」とは、グルクロン酸とＮ−アセチルグルコサミンとの二糖からなる繰り返し構成単位を１以上有する多糖類をいう。また、「ヒアルロン酸の塩」としては、特に限定されないが、亜鉛、アルミニウム、ビスマス等の抗潰瘍効果が知られている無機物の塩は除く。具体的には、食品または薬学上許容しうる塩であることが好ましく、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられ、ナトリウム塩がより好ましい。
【００１３】
ヒアルロン酸は、基本的にはβ−Ｄ−グルクロン酸の１位とβ−Ｄ−Ｎ−アセチル−グルコサミンの３位とが結合した２糖単位を少なくとも１個含む２糖以上のもので、かつβ−Ｄ−グルクロン酸とβ−Ｄ−Ｎ−アセチル−グルコサミンとから基本的に構成され、２糖単位が複数個結合したものである。該糖は不飽和糖であってもよく、不飽和糖としては、非還元末端糖、通常、グルクロン酸の４，５位炭素間が不飽和のもの等が挙げられる。
【００１４】
ヒアルロン酸および／またはその塩は、動物等の天然物（例えば鶏冠、さい帯、皮膚、関節液などの生体組織など）から抽出されたものでもよく、または、微生物、動物細胞もしくは植物細胞を培養して得られたもの（例えばストレプトコッカス属の細菌等を用いた発酵法）、化学的または酵素的に合成されたものなどを使用することができる。
【００１５】
ヒアルロン酸および／またはその塩としては、当該粗抽出物および精製物のいずれを用いてもよいが、精製物、具体的には、純度が９０％（質量比）以上のヒアルロン酸および／またはその塩を用いることが好ましい。
【００１６】
ヒアルロン酸および／またはその塩の平均分子量は、胃潰瘍の発症を効果的に抑制する観点から、８０万以上３００万以下であることが好ましく、１００万以上２００万以下であることがより好ましい。なお、ヒアルロン酸および／またはその塩の平均分子量は、下記の方法にて測定することができる。
【００１７】
＜ヒアルロン酸の分子量の測定方法＞
即ち、約０．０５ｇのヒアルロン酸および／またはその塩を精密に量り、０．２ｍｏｌ／Ｌ濃度の塩化ナトリウム溶液に溶かし、正確に１００ｍＬとした溶液及びこの溶液８ｍＬ、１２ｍＬ並びに１６ｍＬを正確に量り、それぞれに０．２ｍｏｌ／Ｌ濃度の塩化ナトリウム溶液を加えて正確に２０ｍＬとした溶液を試料溶液とする。この試料溶液および０．２ｍｏｌ／Ｌ濃度の塩化ナトリウム溶液につき、日本薬局方（第十四改正）一般試験法の粘度測定法（第１法毛細管粘度測定法）により３０．０±０．１℃で比粘度を測定し（式（Ａ））、各濃度における還元粘度を算出する（式（Ｂ））。還元粘度を縦軸に、本品の換算した乾燥物に対する濃度（ｇ／１００ｍＬ）を横軸にとってグラフを描き、各点を結ぶ直線と縦軸との交点から極限粘度を求める。ここで求められた極限粘度をＬａｕｒｅｎｔの式（式（Ｃ））に代入し、平均分子量を算出する（Torvard C Laurent,Marion Ryan, and Adolph Pietruszkiewicz,”Fractionation of hyaluronic Acid”, Biochemina et Biophysica Acta.,42,476-485(1960)、四方田千佳子、「ヒアルロン酸ナトリウム製剤のＳＥＣ−ＭＡＬＬＳによる分子量評価」、国立衛研報、第121号，030-033(2003)）。
（式Ａ）
比粘度＝{試料溶液の所要流下秒数)/(０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液の所要流下秒数)}−１
（式Ｂ）
還元粘度（ｄＬ／ｇ）＝比粘度/(本品の換算した乾燥物に対する濃度ｇ／１００ｍＬ))
（式Ｃ）
極限粘度（ｄＬ／ｇ）＝３．６×１０−４Ｍ０．７８
Ｍ：平均分子量
【００１８】
キサンタンガムの平均分子量は、胃潰瘍の発症を効果的に抑制する観点から、８０万以上３００万以下であることが好ましく、１００万以上２５０万以下であることがより好ましい。
【００１９】
本発明の「０．３％（ｗ／ｖ）水溶液を人工胃液に滴下するとゲル化物が生成する」とは、高分子多糖類の０．３％（ｗ／ｖ）水溶液を、人工胃液の液面から１ｃｍ以内の高さから静かに滴下した場合、ゲル化物が生成し、それが目視で確認できることをいう。本発明において、ゲル化物とは、ゲル状に変化したものであれば、粘度、硬さを限定するものではなく、人工胃液中にゲル化物の輪郭が目視で確認できればよい。
【００２０】
ゲル化物は、胃潰瘍の発症を効果的に抑制する観点から、ゲル化の程度が強い方が好ましい。ゲル化物は、ゲル化の程度が強いと略円形の形状になる傾向があるため、ゲル化物の形状は略円形であることが好ましい。略円形とは、滴下した高分子多糖類の水溶液が人工胃液の中で自然に広がりながらゲル化するため、厳密な円形に限定されるものではなく、楕円形や、一部に角や突起を有する形状も含む。
【００２１】
本発明において人工胃液とは、第十六改定日本薬局方規定に準じた方法（崩壊試験第1液）により調製したものである。すなわち、塩化ナトリウム２．０ｇに塩酸７．０ｍＬ及び精製水を加えて溶かし、１０００ｍＬとしたものであり、そのｐＨは略１．２である。
【００２２】
本発明の医薬組成物における高分子多糖類の配合量としては、胃潰瘍の副作用を効果的に軽減できる観点から、薬物1質量部（重量部ともいう）に対し、好ましくは、０．１質量部以上１００質量部以下、より好ましくは、０．３質量部以上５０質量部以下、さらに好ましくは、０．５質量部以上１０質量部以下である。
【００２３】
また、医薬組成物が液剤またはカプセル剤の場合、胃潰瘍の副作用を効果的に軽減できる観点から、多糖類の濃度（ｗ／ｖ）は、好ましくは０．０５％以上８％以下、より好ましくは０．２５％以上６％以下、さらに好ましくは０．４％以上３％以下である。さらに、高分子多糖類の1回の服用量は、胃潰瘍の副作用を効果的に軽減できる観点から、好ましくは1ｇ以下が好ましく、より好ましくは５ｍｇ以上５００ｍｇ以下、さらに好ましくは１０ｍｇ以上２００ｍｇ以下である。
【００２４】
胃潰瘍の副作用を有する薬物による胃潰瘍発症のメカニズムとしては、薬物が胃表面に接触することで発症すると考えられる。即ち、低ｐＨでは薬物が非イオン型になって胃で吸収されやすくなり、胃から吸収された薬物は溶液のｐＨが4以上になるためイオン型になって、その場に留まり、胃潰瘍が発症しやすくなると考えられる。
【００２５】
また、本発明における胃潰瘍の発症を抑制するメカニズムとしては、本発明の医薬組成物中の高分子多糖類が胃液によってゲルを形成し、そのゲルが胃潰瘍の副作用を有する薬物を包み込んで胃を通過し、また薬物がゲルで包み込まれることで胃での吸収が阻害されるためと考えられる。そして、胃を通過した薬物は中性の腸内でゲルが溶解して吸収されると考えられる。
【００２６】
本発明の経口医薬組成物としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられ、上記の剤形に製造する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法（例えば、日本薬局方記載の方法等）を適用することができる。また、上記の剤形に製造する場合には、必要に応じて、その剤形に製する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等を適宜、適量含有させて製造することができる。
【００２７】
例えば、錠剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて製造することができ、丸剤及び顆粒剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤に製する場合には賦形剤等を、シロップ剤に製する場合には甘味剤等を、乳剤又は懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。
【００２８】
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
【００２９】
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液又はゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。
【００３０】
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。
【００３１】
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。
【００３２】
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
【００３３】
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
【００３４】
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
【００３５】
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０等が挙げられる。
【００３６】
更に、上記の剤形に製造する場合には、所望により、製剤分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を適量、適量添加することができる。
【００３７】
本発明において、「承認された用法および用量」とは、公的機関により薬物の治療上の有効性が認められている用法および用量をいう。
【００３８】
本発明は下記の試験例、実施例により、より具体的に記述されるが、本発明はこれらの実施例にいかなる形でも限定されない。
【試験例１】
【００３９】
試験例１では、多糖類の種類と胃潰瘍の副作用軽減効果の関係を確認するため、ラットに胃潰瘍の副作用を有するジクロフェナクと多糖類を配合した製剤の分散液を飲水投与させた。
【００４０】
＜被験製剤の調製＞  １００ｍＬ共栓付三角フラスコにジクロフェナク原末２００ｍｇ、ヒアルロン酸（平均分子量１２０万、白色粉末、キユーピー株式会社製）１２０ｍｇ、注射用水４０ｍＬを混合し、超音波洗浄機（ＵＳ−１Ｒ、アズワン社製）で５０℃で９０分間超音波処理（発振モードＨｉｇｈ）をすることで被験製剤１を調製した。
【００４１】
被験製剤１の調製において、ヒアルロン酸をキサンタンガム２００ｍｇ、アルギン酸１２０ｍｇ、アラビアガム１２０ｍｇに置き換えた以外は、被験製剤１と同様の方法で被験製剤２、被験製剤３および被験製剤４を調製した。さらに被験製剤１で用いるヒアルロン酸を配合から除き、対照被験製剤を調製した。
【００４２】
＜動物実験＞
8週齢の健常雄性Slc:SDラットを購入し、一般固形飼料を与えて7日間馴化飼育した。馴化最終日に、一般状態および体重の増加に異常がみられなかった動物を選抜し、翌朝にかけて約18時間の絶食を行った。その後、被験製剤投与当日の体重を基に体重別層化無作為抽出法にて、群分けした。群分け後、被験製剤をラット体重あたり10mL／kgとなるよう単回強制経口投与した。被験製剤の投与から240分経過後、イソフルラン吸入麻酔下での放血により動物を安楽死させ、胃を摘出した。摘出した胃はホルマリン固定した。
【００４３】
ホルマリン固定した胃サンプルからクリップを取り外し、胃の幽門部から大彎に沿って切開した。切開後，胃内容物を生理食塩液で洗浄した。洗浄後、目盛付接眼レンズを取り付けた実体顕微鏡下で胃損傷部位を観察し、胃損傷（出血部分）の面積を計測し、その平均値を算出した。
【００４４】
結果を表１および図１に示す。
表１
2015076294.tif 000003
表１および図１から明らかなように、ヒアルロン酸とキサンタンガムにジクロフェナクによる胃潰瘍の副作用を軽減する効果が観察されたが、アルギン酸およびアラビアガムでは効果は認められなかった。
【試験例２】
【００４５】
試験例２では、多糖類の分子量と胃潰瘍の副作用軽減効果の関係を確認するため、ラットに胃潰瘍の副作用を有するジクロフェナクとヒアルロン酸を配合した製剤の分散液を飲水投与させた。
【００４６】
＜被験製剤の調製＞
被験製剤１の調製において、ヒアルロン酸をヒアルロン酸（平均分子量３０万、白色粉末、キユーピー株式会社製）、ヒアルロン酸（平均分子量８０００、白色粉末、キユーピー株式会社製）に置き換えた以外は、被験製剤１と同様の方法で被験製剤５および被験製剤６を調製した。
【００４７】
＜動物実験＞
試験例1と同様の方法で動物実験を行った。
【００４８】
結果を表２および図２に示す。分子量１２０万のヒアルロン酸ではジクロフェナクによる胃潰瘍の副作用軽減効果が観察されたが、分子量３０万以下のヒアルロン酸では効果が認められなかった。
表２
2015076294.tif 000004
【試験例３】
【００４９】
試験例３では、多糖類の配合量と胃潰瘍の副作用軽減効果の関係を確認するため、ラットに胃潰瘍の副作用を有するジクロフェナクとヒアルロン酸を配合した製剤の分散液を飲水投与させた。
【００５０】
＜被験製剤の調製＞
被験製剤１の調製において、ヒアルロン酸の含有量１２０ｍｇを４０ｍｇ、２００ｍｇに変更した以外は、被験製剤１と同様の方法で被験製剤７および被験製剤８を調製した。
【００５１】
＜動物実験＞
試験例1と同様の方法で動物実験を行った。
【００５２】
結果を表３および図３に示す。
表３
2015076294.tif 000005
表３の被験製剤７の結果から、ジクロフェナク１重量部に対しヒアルロン酸０．２重量部の配合で胃潰瘍の副作用軽減効果がみられ、さらにヒアルロン酸の配合量が０．６重量部から１重量部と多くなるにしたがって副作用抑制効果の大きな増大が見られた。
【試験例４】
【００５３】
試験例４では、多糖類の種類と胃潰瘍の副作用軽減効果のメカニズムを確認するため、人工胃液中に高分子多糖類水溶液を人工胃液に滴下させゲル化物の生成を確認した。
【００５４】
＜人工胃液の調製＞
１０００ｍＬメスシリンダーに精製水５００ｍL、塩化ナトリウム２．０ｇを入れ混合、溶解し、塩酸７.０ｍＬを入れ混合後、精製水で１０００ｍＬにメスアップすることで人工胃液を調製した。
【００５５】
＜高分子多糖類水溶液の調製＞
５０ｍＬビーカーにヒアルロン酸（平均分子量１２０万、白色粉末、キユーピー株式会社製）９０ｍｇ、注射用水３０ｍＬを混合し、ＤＣスターラー（ＤＣＬ−2Ｓ、東京理化器械社製）で１８０分間撹拌することでヒアルロン酸の０．３％水溶液を調製した。ヒアルロン酸水溶液の調製において、ヒアルロン酸を上記被験製剤２乃至４および６で用いた高分子多糖類、ならびにヒアルロン酸（平均分子量８０万、キユーピー株式会社製）、ヒアルロン酸（平均分子量１６０万、キユーピー株式会社製）、ヒアルロン酸（平均分子量２００万、キユーピー株式会社製）に置き換えた以外は、同様の方法で各種多糖類の０．３％水溶液を調製した。
【００５６】
＜実験方法＞
人工胃液１０ｍＬが入った５０ｍＬビーカーに、人工胃液の液面から１ｃｍ以内の高さから、マイクロピペットを用いて１００Ｌずつ高分子多糖類水溶液を静かに滴下し、ゲル化の有無を目視で判定した。
【００５７】
＜結果＞
結果を図４に示す。分子量８０万、１２０万、１６０万および２００万のヒアルロン酸では略円形のゲル化物の生成が目視で確認され、キサンタンガムでもヒアルロン酸の場合に類似したゲル化物の生成が確認された。一方、アルギン酸、アラビアガム、分子量８０００のヒアルロン酸では略円形のゲルは形成されなかった。
【実施例１】
【００５８】
錠剤
（１）ジクロフェナク原末２５ｍｇ
（２）ヒアルロン酸（平均分子量１２０万）１５mg
（３）ラクトース １７４mg
（４）コーンスターチ ５４mg
（５）微結晶セルロース １０．５mg
（６）ステアリン酸マグネシウム １．５mg
１錠 ２８０mg
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を篩過し混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【実施例２】
【００５９】
錠剤
（１）ロキソプロフェンナトリウム水和物原末６８．１ｍｇ(無水物として６０ｍｇ)
（２）ヒアルロン酸（平均分子量１２０万）１５mg
（３）ラクトース １７４mg
（４）コーンスターチ ５４mg
（５）微結晶セルロース １０．５mg
（６）ステアリン酸マグネシウム １．５mg
１錠 ３２３．１mg
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を篩過し混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【実施例３】
【００６０】
錠剤
（１）アセチルサリチル酸原末１００ｍｇ
（２）ヒアルロン酸（平均分子量１２０万）１５mg
（３）ラクトース １７４mg
（４）コーンスターチ ５４mg
（５）微結晶セルロース １０．５mg
（６）ステアリン酸マグネシウム １．５mg
１錠 ３５５mg
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を篩過し混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【実施例４】
【００６１】
内用液剤組成
（１）アセチルサリチル酸原末  ３３０ｍｇ
（２）ヒアルロン酸（平均分子量１２０万）４５mg
（３）精製白糖  １００ｍｇ
（４）D−ソルビトール  ２０mg
（５）ポリエチレングリコール ２０mg
（６）精製水  適量           
全量  ５mL
（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）を混和し５mLあたりアセチルサリチル酸３３０ｍｇ含有する内用液剤を作製する。
【実施例５】
【００６２】
カプセル剤
カプセル剤薬液組成
（１）インドメタシン原末２５ｍｇ
（２）ヒアルロン酸（平均分子量１２０万）１５mg
（３）D−ソルビトール３００mg
（４）ポリエチレングリコール ６０mg【００６３】
皮膜組成
（５）ゼラチン １００mg
（６）濃グリセリン ３０mg
（７）パラオキシ安息香酸メチル  ０．２ｍｇ
（８）パラオキシ安息香酸プロピル  ０．０５ｍｇ
（９）精製水  適量
（１）、（２）、（３）、（４）の薬液を混和した後、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）の皮膜組成物を用いて作製したゼラチンシートを用いて、ロータリー法に従って、１カプセル当りアセチルサリチル酸１００ｍｇ含有する軟カプセル剤を作製する。なお、１カプセル当たりの薬液量 は４００mgであり、ヒアルロン酸の濃度（ｗ／ｖ）は５．２６%である。
【図１】
2015076294.tif 000006
【図２】
2015076294.tif 000007
【図３】
2015076294.tif 000008
【図４】
2015076294.tif 000009
【国際調査報告】
2015076294.tif 000010
2015076294.tif 000011
2015076294.tif 000012
2015076294.tif 000013
2015076294.tif 000014
2015076294.tif 000015