(57)【要約】  臨床において実用化可能なアルツハイマー病（ＡＤ）の根本療法に用いる薬剤、さらに、ＡＤ根本治療における作用メカニズムを応用し、神経細胞の軸索の機能不全が関与するＡＤ以外の神経疾患の治療剤をも提供する。この薬剤又は治療剤は、ジオスゲニン、ジオスゲニン誘導体、及びこれらの薬学的に許容される塩から選ばれる１種以上の化合物が食用油に懸濁していることを特徴とする経口投与剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジオスゲニン、ジオスゲニン誘導体、及びこれらの薬学的に許容される塩から選ばれる１種以上の化合物が油脂に懸濁又は溶解していることを特徴とする経口投与剤。
【請求項２】
少なくともジオスゲニンを含有する請求項１に記載の剤。
【請求項３】
ジオスゲニン誘導体が、下記式（Ｉ−１）
【化１】
2015163318.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって水素原子又は置換基を示す。ただし、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であるとき、Ｒ１はヒドロキシル基でない。）
で表される化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択された少なくとも１種である請求項１又は２に記載の剤。
【請求項４】
式（Ｉ−１）において、置換基が、炭化水素基、ヒドロキシル基、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ３Ｈ、基−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒｂ）−ＣＯＯＨ、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＨ−ＡＤ（式中、ＡＤはアダマンチル基を示す）、基−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ３Ｈ、基−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ、基−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−Ｏ−ＣＯ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−Ｏ−ＳＵ（式中、ＳＵは、糖鎖を示す）、基−Ｏ−ＳＯ２−ＯＨ、基−Ｏ−ＰＯ２−ＯＨ、基−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、基−（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、カルボキシル基、基−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、基−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−ＳＯ３Ｈ、基−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−ＳＯ２−Ｐｈ（式中、Ｐｈはフェニル基を示す。）、基−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒｂ）−ＣＯＯＨ、基−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３Ｈ、アミノ基、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、基−ＮＨ−ＣＨ（Ｒｂ）−ＣＯＯＨ、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ３Ｈ、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２Ｈ、基−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＡＤ（式中、ＡＤはアダマンチル基を示す）、基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒｂ）−ＣＯＯＨ、基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ３Ｈ、基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ、メルカプト基、基−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ、基−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨ、基−Ｓ−ＣＯ−ＮＨ−ＡＤ（式中、ＡＤはアダマンチル基を示す）、基−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨ、基−ＳＯ３Ｈ、基−ＰＯ３Ｈ、アミノ酸基、又はハロゲン原子（上記式中、ｍは１以上の整数、ｎは０以上の整数、Ｒｂは水素原子又は炭化水素基を示す。）である請求項３記載の剤。
【請求項５】
ジオスゲニン誘導体が、（３β，２５Ｒ）−３−（２−アミノエタノイロキシ）−スピロスト−５−エン、（３β，２５Ｒ）−３−フルオロスピロスト−５−エン、（３β，２５Ｒ）−３−（２−アミノエチルスルホニルオキシ）−スピロスト−５−エン、（３β，２５Ｒ）−３−（２−アミノプロピルスルホニルオキシ）−スピロスト−５−エン、（３β，２５Ｒ）−３−[Ｎ−（２，６−ジメチルアダマンタン−１−イル）カルバモイルオキシ]−スピロスト−５−エン、（３β，２５Ｒ）−３−｛［Ｎ−（２，６−ジメチルアダマンタン−１−イル）カルバモイル］アミノ｝−スピロスト−５−エン、（３β，２５Ｒ）−３−［Ｎ−（２，６−ジメチルアダマンタン−１−イル）カルバモイルチオ］−スピロスト−５−エン、（３β，２５Ｒ）−３−｛［Ｎ−（アダマンタン−１−イル）カルバモイル］アミノ｝−スピロスト−５−エン、（３β，２５Ｒ）−３−［Ｎ−（アダマンタン−１−イル）カルバモイルチオ］−スピロスト−５−エン、（３β，２５Ｒ）−３−［Ｎ−（アダマンタン−１−イル）カルバモイルオキシ］−スピロスト−５−エン、及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる１種以上である、請求項１〜４のいずれかに１項に記載の剤。
【請求項６】
神経細胞の軸索の機能不全が関与する疾患の予防剤又は治療剤である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の剤。
【請求項７】
神経細胞の軸索が機能不全となっていることが要因の疾患が、アルツハイマー病である、請求項６に記載の剤。
【請求項８】
神経細胞の軸索が機能不全となっていることが要因の疾患が、脊髄損傷である、請求項６に記載の剤。
【請求項９】
神経細胞の軸索の伸展剤である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の剤。
【請求項１０】
変性した神経細胞の軸索の修復剤である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の剤。
【請求項１１】
記憶増進剤又は記憶力低下の抑制剤である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の剤。
【請求項１２】
軸索の機能不全が関与する疾患の治療又は予防に有用であることが知られている１以上の化合物、又はその薬学的に許容されている塩が併用される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の剤。
【請求項１３】
剤形が、液剤、懸濁剤、カプセル剤、ソフトカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、ゼリー剤、口腔内崩壊錠、及びチュワブル錠からなる群から選ばれる１種以上である請求項１〜１２に記載の剤。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の剤を含有する健康機能食品。
【請求項１５】
下記式（ＩＩＩ）
【化２】
2015163318.tif 000011
で表される（３β，２５Ｒ）−３−フルオロスピロスト−エン。
【請求項１６】
ジオスゲニン誘導体及びその薬学的に許容される塩から選択された少なくとも１種の化合物を含む、神経細胞の軸索の機能不全が関与する疾患の予防剤又は治療剤。
【請求項１７】
疾患が脊髄損傷である請求項１６記載の剤。
【請求項１８】
ジオスゲニン誘導体及びその薬学的に許容される塩から選択された少なくとも１種の化合物を含む、神経細胞の軸索の伸展剤。
【請求項１９】
ジオスゲニン誘導体及びその薬学的に許容される塩から選択された少なくとも１種の化合物を含む、変性した神経細胞の軸索の修復剤。
【請求項２０】
ジオスゲニン誘導体及びその薬学的に許容される塩から選択された少なくとも１種の化合物を含む、記憶増進剤又は記憶力低下の抑制剤。
【請求項２１】
ジオスゲニン誘導体及びその薬学的に許容される塩から選択された少なくとも１種の化合物、又は請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の剤を含む健康機能食品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経細胞の軸索（以下、単に「軸索」ともいう。）の機能不全が関与する疾患の、臨床において実用化可能な予防剤又は治療剤に関する。より具体的には、臨床において実用化可能なアルツハイマー病の予防剤又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（以下、ＡＤともいう。）は、進行性の認知機能低下及び通常の加齢とは一致しない機能障害の状態として定義され、その診断は、米国精神医学会が発表しているDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,第４版（DSM-IV）に記載されている。【０００３】
現在、ＡＤの治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤による対症療法に限られており、病気の進行を抑制、治療する根本療法剤は開発されていない。ＡＤの根本療法剤の創出には、病態の発症原因メカニズムの解明や発症原因を制御する新しい方法の開発が必要である。ＡＤの原因メカニズムとしては、コリン作動性仮説、Ａβ仮説、及びタウ仮説等が提唱されており、ＡＤの原因メカニズムを特定するために、膨大な数の研究がなされている。【０００４】
学習と記憶におけるアセチルコリンの役割が議論される中、大脳基底部におけるコリン作動性ニューロンの変性、ならびにそれに関連した大脳皮質及びその他の領域におけるコリン作動性神経伝達の欠損が、ＡＤ患者に見られる認知機能の低下に大きく関わっているとする「アルツハイマー病のコリン仮説」が議論されてきた（非特許文献１）。この作用メカニズムに基づき、脳のシナプスにおけるアセチルコリンの分解を抑制するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤がＡＤの治療薬として市販されている。例えばドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン等のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が例として挙げられる。【０００５】
また、アミロイド前駆体タンパク（以下、ＡＰＰともいう。）の代謝産物であるＡβタンパクは、神経細胞の変性及び脱落、さらには認知障害の発現に大きく関わると考えられている（非特許文献２、３）。Ａβタンパクの形成には、ベータセクレターゼ及びガンマセクレターゼが関与し、タンパク質分解の部位の違いにより、アミノ酸３８個からなるＡβ（１−３８）、Ｃ末端にアミノ酸が２つ増えたＡβ（１−４０）、及びＣ末端にアミノ酸が４つ増えたＡβ（１−４２）等が生じる。これらのＡβは、凝集性が高く（非特許文献４）、老人斑の主要構成成分となっている（非特許文献４、５、６、７）。すなわち、これらの凝集体は最終的にはＡＤの病理学的特徴である不溶性の沈着物及び高濃度の神経突起斑プラークに変化する（非特許文献８）。さらに、家族性ＡＤで見られるＡＰＰ及びプレセニリン遺伝子の変異は、これらのＡβタンパクを増加させることが知られている（非特許文献９、１０、１１）。したがって、Ａβの産生を低下させる化合物は、ＡＤの進行抑制剤又は予防薬として期待されている。このことから、例えば、Ａβ産生低下を目的として、Ａβ抗体やセクレターゼ阻害剤等の薬物の創出が試みられている。この仮説に基づくＡＤ治療薬の候補品のいくつかは現在臨床試験中であり、ＡＤ患者に対するある程度の有効性が報告されている（非特許文献１２、非特許文献１３）。【０００６】
以上述べたように、現在、ＡＤ患者に臨床で使用されている薬剤では、ＡＤの発症もしくは進行を予防もしくは遅らすことはできても、認知機能の改善には至らない。すなわち、現在のＡＤの治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤による対症療法に限られており、病気自体を改善する根本療法剤は開発されていない。ＡＤの根本療法剤の創出には、神経機能不全の要因を制御する方法の開発が必要である。さらにはその新しいメカニズムに適合する化合物の提供が真に求められている。【０００７】
非特許文献１５及び非特許文献１６には、ジオスゲニンをマウスに腹腔内投与することにより、正常マウス又はＡＤモデルマウスにおいて記憶力の亢進が観察されたことが報告されている。また、非特許文献１５及び非特許文献１６には、記憶力の亢進は、軸索の進展によるものであることも報告されている。この文献から、ジオスゲニンはＡＤの根本療法に有効であることが期待される。しかしながら、この文献においては、ジオスゲニンの効果を確認するための試験は全て腹腔内投与で行っているが、腹腔内投与は、例えばヒトを対象とした場合、臨床において実用的な投与方法ではない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Francis, P et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 66; pp137-147, 1999.
【非特許文献２】Klein, WL et al., Proceeding of the National Academy of Science USA, Sep, 2;100(18), pp.10417-10422, 2003.
【非特許文献３】Nitsch, RM et al., Neuron, May 22, 38, pp.547-554, 2003.
【非特許文献４】Jarrett, JT et al., Biochemistry, 32(18), pp.4693-4697, 1993.
【非特許文献５】Glenner, GG et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, May 16, 120(3), pp.885-890, 1984.
【非特許文献６】Masters, CLら, Proceeding of the National Academy of Science USA, Jun, 82(12), pp.4245-4249, 1985.
【非特許文献７】Gong, Y et al., PNAS 100; pp.10417-10422, 2003.
【非特許文献８】Hardy, J et al., Science 297; pp.353-356, 2002.
【非特許文献９】Gouras, GK et al., American Journal of Pathology, Jan, 156(1), p.15-20, 2000.
【非特許文献１０】Scheuner,D et al., Nature Medicine, 1996, Aug, 2(8), pp.864-870.
【非特許文献１１】Forman, MS et al., Journal of Biological Chemistry, Dec, 19, 272(51), pp.32247-32253, 1997.
【非特許文献１２】Mount, C et al., Nature Medicine 12; pp-780-784, 2006.
【非特許文献１３】Siemers, ER et al., Clinical Neuropharmacology, 30; pp.317-325, 2007.
【非特許文献１４】Cho, S et al., Experimental Neurology, 203; pp.274-278, 2007.
【非特許文献１５】SCIENTIFIC REPORTS, Volume 2, Number 535, pp1-11.
【非特許文献１６】Tohda C, Lee YA, Goto Y, Nemere I.  Sci Rep. 2013 Dec 2;3:3395. pp1-8.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上記の状況に鑑み、本発明は、臨床において実用化可能なＡＤの根本療法に用いる薬剤を創出することを主な課題とする。また、本発明は、ＡＤ根本治療における作用メカニズムを応用し、軸索の機能不全が関与するＡＤ以外の神経疾患の治療剤の提供についても重要課題とする。さらに、これ以外の課題については、本明細書本文中から明らかとなる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記課題を解決するために、本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、予想外にも、ジオスゲニンを水系溶媒（有機溶媒と水の混合液）に溶解させた溶液を経口投与する方法では、ジオスゲニンの記憶亢進効果が得られない一方、ジオスゲニンを油脂に懸濁させた懸濁液を経口投与することで、有効に記憶亢進効果が得られる（特に、腹腔内投与に比べて、低用量で有効に記憶亢進効果が得られる）という、本発明に特有の顕著にして有用な新知見を得た。さらに検討を進め、ジオスゲニンだけでなく、ジオスゲニン誘導体化合物についても同様に、油脂に懸濁させて経口投与することで、顕著な記憶亢進効果が得られるという本願に特有の有用な新知見を得て、さらに試験を重ね、本発明を完成させるに至った。【００１１】
すなわち、本発明は以下に関する。
［１］  ジオスゲニン、ジオスゲニン誘導体[ジオスゲニンのＣ３位の水酸基が置換された化合物（例えば、アミノ酸誘導体、アミノスルホン酸誘導体、カーバメイト誘導体、ハロゲン化誘導体など）]、及びこれらの薬学的に許容される塩から選ばれる１種以上の化合物が油脂に懸濁又は溶解していることを特徴とする経口投与剤。
［２］  少なくともジオスゲニンを含有する［１］に記載の剤。
［３］  ジオスゲニン誘導体が、下記式（Ｉ−１）
【化１】
2015163318.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって水素原子又は置換基を示す。ただし、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であるとき、Ｒ１はヒドロキシル基でない。）
で表される化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択された少なくとも１種である[１]又は[２]に記載の剤。
[４]式（Ｉ−１）において、置換基が、炭化水素基、ヒドロキシル基、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ３Ｈ、基−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒｂ）−ＣＯＯＨ、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＨ−ＡＤ（式中、ＡＤはアダマンチル基を示す）、基−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ３Ｈ、基−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ、基−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−Ｏ−ＣＯ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−Ｏ−ＳＵ（式中、ＳＵは、糖鎖を示す）、基−Ｏ−ＳＯ２−ＯＨ、基−Ｏ−ＰＯ２−ＯＨ、基−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、基−（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、カルボキシル基、基−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、基−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−ＳＯ３Ｈ、基−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−ＳＯ２−Ｐｈ（式中、Ｐｈはフェニル基を示す。）、基−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒｂ）−ＣＯＯＨ、基−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３Ｈ、アミノ基、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、基−ＮＨ−ＣＨ（Ｒｂ）−ＣＯＯＨ、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ３Ｈ、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２Ｈ、基−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＡＤ（式中、ＡＤはアダマンチル基を示す）、基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒｂ）−ＣＯＯＨ、基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ３Ｈ、基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ、メルカプト基、基−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ、基−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨ、基−Ｓ−ＣＯ−ＮＨ−ＡＤ（式中、ＡＤはアダマンチル基を示す）、基−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨ、基−ＳＯ３Ｈ、基−ＰＯ３Ｈ、アミノ酸基、又はハロゲン原子（上記式中、ｍは１以上の整数、ｎは０以上の整数、Ｒｂは水素原子又は炭化水素基を示す。）である[３]記載の剤。
［５］  ジオスゲニン誘導体が、（３β，２５Ｒ）−３−（２−アミノエタノイロキシ）−スピロスト−５−エン、（３β，２５Ｒ）−３−フルオロスピロスト−５−エン、（３β，２５Ｒ）−３−（２−アミノエチルスルホニルオキシ）−スピロスト−５−エン、（３β，２５Ｒ）−３−（２−アミノプロピルスルホニルオキシ）−スピロスト−５−エン、（３β，２５Ｒ）−３−[Ｎ−（２，６−ジメチルアダマンタン−１−イル）カルバモイルオキシ]−スピロスト−５−エン、（３β，２５Ｒ）−３−｛［Ｎ−（２，６−ジメチルアダマンタン−１−イル）カルバモイル］アミノ｝−スピロスト−５−エン、（３β，２５Ｒ）−３−［Ｎ−（２，６−ジメチルアダマンタン−１−イル）カルバモイルチオ］−スピロスト−５−エン、（３β，２５Ｒ）−３−｛［Ｎ−（アダマンタン−１−イル）カルバモイル］アミノ｝−スピロスト−５−エン、（３β，２５Ｒ）−３−［Ｎ−（アダマンタン−１−イル）カルバモイルチオ］−スピロスト−５−エン、（３β，２５Ｒ）−３−［Ｎ−（アダマンタン−１−イル）カルバモイルオキシ］−スピロスト−５−エン、及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる１種以上である、[１]〜[４]のいずれかに１項に記載の剤。
［６］  神経細胞の軸索の機能不全が関与する疾患の予防剤又は治療剤である、［１］〜［５］のいずれか１項に記載の剤。
［７］  神経細胞の軸索が機能不全となっていることが要因の疾患が、アルツハイマー病である、［６］に記載の剤。
［８］  神経細胞の軸索が機能不全となっていることが要因の疾患が、脊髄損傷である、［６］に記載の剤。
［９］  神経細胞の軸索の伸展剤である、［１］〜［５］に記載の剤。
［１０］  変性した神経細胞の軸索の修復剤である、［１］〜［５］に記載の剤。
［１１］  記憶増進剤（記憶亢進剤）又は記憶力低下（例えば、加齢に伴う記憶力の低下）の抑制剤（又は予防剤）である、［１］〜［５］に記載の剤。
［１２］  軸索の機能不全が関与する疾患の治療又は予防に有用であることが知られている１以上の化合物、又はその薬学的に許容されている塩が併用される、[１]〜[１１]のいずれかに１項に記載の剤。
［１３］  剤形が、液剤、懸濁剤、カプセル剤、ソフトカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、ゼリー剤、口腔内崩壊錠、及びチュワブル錠からなる群から選ばれる１種以上である［１］〜［１２］に記載の剤。
［１４］  ［１］〜［１３］のいずれか１項に記載の剤を含有する健康機能食品。
［１５］  下記式（ＩＩＩ）
【化２】
2015163318.tif 000003
で表される（３β，２５Ｒ）−３−フルオロスピロスト−エン。【００１２】
また、本発明には、前記経口投与剤を、ヒトを含む動物に投与する、（１）神経細胞の軸索の機能不全が関与する疾患の予防及び／又は治療方法、（２）神経細胞の軸索の伸展方法、（３）変性した神経細胞の軸索の修復方法、又は（４）記憶の増進方法（又は亢進方法）又は記憶力低下（例えば、加齢に伴う記憶力の低下）の抑制方法（又は予防方法）も含む。【００１３】
本発明には、新規なジオスゲニン誘導体（例えば、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物）が含まれる。
また、本発明には、ジオスゲニン誘導体（例えば、後述の式（Ｉ−１）で表される化合物）及びその薬学的に許容される塩から選択された少なくとも１種の化合物を含む、神経細胞の軸索の機能不全が関与する疾患の予防剤又は治療剤も含まれる。前記疾患は、アルツハイマー病又は脊髄損傷、特に、脊髄損傷であってもよい。
さらに、本発明には、ジオスゲニン誘導体及びその薬学的に許容される塩から選択された少なくとも１種の化合物を含む、神経細胞の軸索の伸展剤、変性した神経細胞の軸索の修復剤、記憶増進剤（記憶亢進剤）又は記憶力低下（例えば、加齢に伴う記憶力の低下）の抑制剤（又は予防剤）も含まれる。
さらにまた、本発明には、ジオスゲニン誘導体及びその薬学的に許容される塩から選択された少なくとも１種の化合物を含む医薬（又は医薬組成物）も含まれる。
また、本発明には、ジオスゲニン誘導体及びその薬学的に許容される塩から選択された少なくとも１種の化合物を含有する健康機能食品も含まれる。
さらに、本発明には、ジオスゲニン誘導体及びその薬学的に許容される塩から選択された少なくとも１種の化合物（ジオスゲニン誘導体及びその薬学的に許容される塩から選択された少なくとも１種の化合物を含む前記剤、ジオスゲニン誘導体及びその薬学的に許容される塩から選択された少なくとも１種の化合物を含む医薬、又はジオスゲニン誘導体及びその薬学的に許容される塩から選択された少なくとも１種の化合物を含む健康機能食品）を、ヒトを含む動物に投与する、（１）神経細胞の軸索の機能不全が関与する疾患の予防及び／又は治療方法、（２）神経細胞の軸索の伸展方法、（３）変性した神経細胞の軸索の修復方法、又は（４）記憶の増進方法（又は亢進方法）又は記憶力低下（例えば、加齢に伴う記憶力の低下）の抑制方法（又は予防方法）も含む。【００１４】
また、本発明者らは、ジオスゲニン誘導体が、1,25D3-MARRSの刺激活性を有すること、そして、このような1,25D3-MARRSの刺激活性を有する物質は、神経疾患（アルツハイマー病、脊髄損傷などの前記例示の神経細胞の軸索の機能不全が関与する疾患など）の予防及び／又は治療に有効であることを見出した。
そのため、本発明には、次の発明も含まれる。
[Ａ]神経疾患の予防及び／又は治療のための、ジオスゲニン誘導体。
[Ｂ]前記神経疾患が、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、脊髄損傷又は脳挫傷である、前記［Ａ］に記載のジオスゲニン誘導体。
[Ｃ]  神経疾患を予防及び／又は治療するための薬剤の製造における、前記［Ａ］又は[Ｂ]に記載のジオスゲニン誘導体。
[Ｄ]  前記神経疾患が、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、脊髄損傷又は脳挫傷である、前記［Ｃ］に記載の使用。
[Ｅ]  神経疾患の予防及び／又は治療における使用のための前記［Ａ］に記載のジオスゲニン誘導体。
[Ｆ]  前記神経疾患が、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、脊髄損傷又は脳挫傷である、前記［Ｅ］に記載のジオスゲニン誘導体。
[Ｇ]  前記［Ａ］に記載のジオスゲニン誘導体の治療有効量を含む、神経疾患治療のための医薬組成物。
[Ｈ]  前記神経疾患が、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、脊髄損傷又は脳挫傷である、前記［Ｆ］に記載の医薬組成物。
[Ｉ]  疾患の治療もしくは予防に有用であることが知られているひとつ以上の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量をさらに含む、前記［Ｇ］又は［Ｈ］に記載の医薬組成物。
[Ｊ]  疾患の治療もしくは予防に有用であることが知られているひとつ以上の化合物、又は薬学的に許容されるその塩が、神経疾患の治療もしくは予防に有用であることが知られているひとつ以上の化合物、又は薬学的に許容されるその塩である、前記［Ｉ］に記載の医薬組成物。
[Ｋ]  前記［Ｈ］〜［Ｊ］のいずれかひとつに記載の医薬組成物であって、少なくとも１つの担体を混合することを特徴とする、医薬組成物の調製方法。
[Ｌ]  前記［Ａ］に記載のジオスゲニン誘導体を、ヒトを含む動物に投与することを特徴とする、神経疾患の予防及び／又は治療方法。
[Ｍ]  前記［Ａ］に記載のジオスゲニン誘導体と、神経疾患の治療もしくは予防に有用であることが知られているひとつ以上の化合物、又は薬学的に許容されるその塩とを併用することを特徴とする、前記［Ｌ］に記載の方法。
[Ｎ]  前記神経疾患が、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、脊髄損傷又は脳挫傷である、前記［Ｌ］又は［Ｍ］に記載の方法。
[Ｏ]  前記[Ａ]に記載のジオスゲニン誘導体を含む、神経疾患の予防及び／又は治療に使用されるキット。
[Ｐ]  前記［Ａ］に記載のジオスゲニン誘導体、及び容器を含む、前記[Ｏ]に記載のキット。
[Ｑ]  ジオスゲニン誘導体を投与することを特徴とする1,25D3-MARRSを活性化させる方法。
[Ｒ]  ジオスゲニン誘導体を投与することを特徴とするアルツハイマー病を予防又は治療する方法。
[Ｓ]  ジオスゲニン誘導体を人などの哺乳動物に投与することを特徴とする、アミロイド斑、タウ沈殿、タウ析出物、PHF-タウ、又は神経原線維変化を減少させる方法。
[Ｔ]  ジオスゲニン誘導体を人などの哺乳動物に投与することを特徴とする、Ａβ（1-42）に誘導された軸索の委縮を抑える方法。
[Ｕ]  ジオスゲニン誘導体を人などの哺乳動物に投与することを特徴とする、1,25D3-MARRSを刺激してシグナル伝達経路を活性化する方法。
[Ｖ]  ジオスゲニン誘導体を含有する健康食品、機能性食品、又は特定保健用食品。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、臨床において実用化可能な、ＡＤの根本療法に用いる剤を提供することができる。加えて、本発明によれば、ＡＤ以外の軸索の機能不全が関与する疾患の予防剤又は治療剤を提供することができる。さらに、本発明によれば、軸索の伸展剤、変性した軸索の修復剤をも提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、物体認知記憶試験（実施例１〜４及び比較例１）の結果を示す。
【図２】図２は、物体認知記憶試験（実施例５、６及び比較例２）の結果を示す。
【図３】図３は、物体認知記憶試験（実施例７、８及び比較例３）の結果を示す。
【図４】図４は、脊髄損傷モデルマウスを用いた後肢運動機能評価試験（実施例１０及び比較例５）の結果を示す。図４Ａは、バッソマウススケール（ＢＭＳ）による評価結果、図４Ｂは、トヤママウススケール（ＴＭＳ）による評価結果である。
【図５】図５Ａは、参考試験１の自発運動量の測定結果を、図５Ｂは、参考試験１の体重測定の結果を示す。
【図６】図６は、参考試験２の結果を示す。図６Ａは参考例１の結果を、図６Ｂは参考例２の結果を示す。
【図７】図７は、参考試験３の結果を示す。
【図８】図８は、物体認知記憶試験（実施例１１及び比較例６）の結果を示す。
【図９】図９は、物体認知記憶試験（比較例７及び比較例８）の結果を示す。
【図１０】図１０は、物体認知記憶試験（実施例１２及び比較例９）の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明について詳しく説明する。
【００１８】
本発明のひとつの態様は、ジオスゲニン、ジオスゲニン誘導体及びこれらの薬学的に許容される塩から選ばれる１種以上の化合物を含有する経口投与剤に関する。
なお、本明細書において、「ジオスゲニン、ジオスゲニン誘導体及びこれらの薬学的に許容される塩から選ばれる１種以上の化合物」を「ジオスゲニン等」とも略称する。
【００１９】
ジオスゲニンは、下記化学式（Ｉ）
【化３】
2015163318.tif 000004
で表わされるステロイドサポゲニンであり、サンヤク（Dioscorea rhizome）、及びトリゴネラ属（Trigonella spp.）、アマドコロ属（Polygonatum spp.）、シオデ属（Smilax spp.）のようなハーブ薬等いくつかの種の植物に含まれていることが知られている。ジオスゲニンは、抗がん（Yan,L.Lら, Exp Oncol, 31, pp.27-32, 2009.）、抗食物アレルギー（Huang,C.H.ら, Planta Med, 75, pp.1300-1305, 2009.）、ガラクトース投与による酸化ストレス誘発性の記憶障害の抑制効果（Chiu,C.S.ら, Am J Chin Med, 39, pp.551-563, 2011.）及び抗糖尿病性神経障害（Kang,T.H.ら, Biol Pharm Bull, 34, pp.1493-1498, 2011.）等が報告されている。さらには、肌の美白効果（特表２０１０−５３５７５８号明細書）、シワとり等皮膚改善（特表２００９−５０１２０９号明細書、特開２００７−０１６０１３号明細書）、発毛効果（特開２００６−２７３７５４号明細書）等の効果が知られている。
【００２０】
本発明に用いることができるジオスゲニンは、本発明の効果を失しない限り特に限定されず、市販されているものであってもよく、又は、公知方法、自体公知方法又はそれらに準ずる方法に従って製造したものであってもよく、天然物からの抽出物であってもよい。
【００２１】
本発明において、ジオスゲニン誘導体とは、ジオスゲニンの等価物であり得る化合物をいう。ジオスゲニン誘導体は、市販されているものを用いてもよく、又は、公知方法、自体公知方法又はそれらに準ずる方法に従って製造したものを用いてもよく、天然物からの抽出物を用いてもよい。例えば、ジオスゲニン誘導体は、ジオスゲニンに置換基を導入したり、置換基を変換したりする化学修飾によって達成できる等価物であってもよく、天然物から抽出したジオスゲニン配糖体（ジオシンなど）であってもよい。
【００２２】
ジオスゲニン誘導体としては、特に限定されないが、例えば、ジオスゲニンのＣ３位の水酸基が置換された化合物、Ｃ２位に置換基を有する化合物（又はＣ２位の水素原子が置換された化合物）、Ｃ４位に置換基を有する化合物（又はＣ４位の水素原子が置換された化合物）、Ｃ６位に置換基を有する化合物（又はＣ６位の水素原子が置換された化合物）、又はそれらの塩等が具体例として挙げられ、例えば、Ｃ３位の水酸基のエステル誘導体（例えば、アミノ酸誘導体、アミノスルホン酸誘導体、カーバメイト誘導体）、又はＣ３位の水酸基のハロゲン化誘導体等が挙げられる。
【００２３】
ジオスゲニン誘導体（及びその塩）としては、例えば、下記式（Ｉ−１）で表される化合物及びその塩（薬学的に許容可能な塩）などが挙げられる。
【化４】
2015163318.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって水素原子又は置換基を示す。ただし、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であるとき、Ｒ１はヒドロキシル基でない。）
【００２４】
Ｒ１において、置換基としては、炭化水素基｛例えば、アルキル基[例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基などの直鎖又は分岐鎖アルキル基（例えば、Ｃ１−１２アルキル基、好ましくはＣ１−８アルキル基）]、シクロアルキル基（例えば、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などのＣ４−１０シクロアルキル基、好ましくはＣ５−８シクロアルキル基）、アラルキル基（例えば、ベンジル基、フェネチル基などのＣ６−１０アリールＣ１−４アルキル基）、多環式脂肪族炭化水素基（例えば、デカリニル基、ノルボルニル基、アダマンチル基、ジメチルアダマンチル基など）などの飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基；アリール基（例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基などのＣ６−１０アリール基）などの芳香族炭化水素基｝、ヘテロ原子（窒素原子、酸素原子、硫黄原子、リン原子など）含有基｛例えば、酸素原子含有基[例えば、ヒドロキシル基、オキソ基（＝Ｏ）、基−ＯＲａ、基−Ｏ−ＣＯ−Ｒａ、基−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｂ）２、基−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒａ、基−Ｏ−ＣＯ−Ｓ−Ｒａ、基−ＯＲｃ、基−Ｏ−ＳＯ２−ＯＨ、基−Ｏ−ＰＯ２−ＯＨ、基−（ＯＲｄ）ｋ−Ｒｅ、カルボキシル基、基−ＣＯ−Ｏ−Ｒａ、基−ＣＯ−Ｎ（Ｒｂ）２など]、窒素原子含有基[例えば、アミノ基、基−ＮＲａＲｂ、基−ＮＲｂ−ＣＯ−Ｏ−Ｒａ、基−ＮＲｂ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｂ）２、窒素含有環基（例えば、ピリジン、ピロリン、ピロール、インドールなどに対応する基）など]、硫黄原子含有基[例えば、メルカプト基、基−ＳＲａ、基−Ｓ−Ｓ−Ｒａ、スルホ基（−ＳＯ３Ｈ）、基−ＳＯ２−Ｒｂ、基−Ｓ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｂ）２など]、リン原子含有基[例えば、リン酸基（Ｈ２ＰＯ４−）、基−ＰＯ３Ｈなど]、アミノ酸基[又はアミノ酸の残基、例えば、ジオスゲニンを構成する３位（上記式においてＲ１の置換位置に対応）のヒドロキシル基と、アミノ酸（グリシン、アラニンなど）のカルボキシル基とのエステル結合により形成された基]など｝、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）などが挙げられる。
なお、上記式において、Ｒａは炭化水素基（例えば、アルキル基などの前記例示の炭化水素基など）、Ｒｂは水素原子又は炭化水素基（例えば、アルキル基などの前記例示の炭化水素基）、Ｒｃは糖（又は糖鎖又は糖の残基）、Ｒｄはアルキレン基（例えば、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基などのＣ２−４アルキレン基）、Ｒｅは水素原子、ヒドロキシル基又は炭化水素基（例えば、アルキル基（メチル基など）などの前記例示の炭化水素基）、ｋは２以上の整数（例えば、２〜１０）を、それぞれ示し、Ｒａ及びＲｂは同一又は異なる基であってもよく、Ｒｂが複数であるとき、同一又は異なっていてもよい。
【００２５】
Ｒａ及びＲｂにおいて、炭化水素基（アルキル基など）は、さらに、置換基を有していてもよい。置換基としては、特に限定されないが、前記例示の置換基、例えば、酸素原子含有基（例えば、ヒドロキシル基、カルボキシル基、基−ＯＲａ、基−Ｏ−ＣＯ−Ｒａなど）、窒素原子含有基（例えば、アミノ基、基−ＮＲａＲｂ）、硫黄原子含有基（例えば、メルカプト基、基−ＳＲａ、スルホ基、基−ＳＯ２−Ｒｂなど）が挙げられる。
炭化水素基は、これらの置換基を単独で又は２種以上組み合わせて有していてもよい。
炭化水素基が置換基を有する場合、置換基の数は、１以上であればよく、例えば、１〜１０（例えば、１〜８）、好ましくは１〜６（例えば、１〜４）、さらに好ましくは１〜３程度であってもよい。
【００２６】
Ｒ１が置換基である場合、代表的なＲ１には、例えば、炭化水素基[例えば、アルキル基（例えば、基−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３）、シクロアルキル基、アラルキル基など]、ヘテロ原子含有基｛例えば、酸素原子含有基[例えば、ヒドロキシル基、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ３Ｈ、基−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒｂ）−ＣＯＯＨ、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＨ−ＡＤ（式中、ＡＤはアダマンチル基（１−アダマンチル基、２，６−ジメチルアダマンタン−１−イル基など）を示す）、基−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ３Ｈ、基−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ、基−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−Ｏ−ＣＯ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−Ｏ−ＳＵ（式中、ＳＵは、糖鎖を示す）、基−Ｏ−ＳＯ２−ＯＨ、基−Ｏ−ＰＯ２−ＯＨ、基−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、基−（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、カルボキシル基、基−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、基−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−ＳＯ３Ｈ、基−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−ＳＯ２−Ｐｈ（式中、Ｐｈはフェニル基を示す。）、基−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒｂ）−ＣＯＯＨ、基−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３Ｈなど]、窒素原子含有基[例えば、アミノ基、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、基−ＮＨ−ＣＨ（Ｒｂ）−ＣＯＯＨ、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ３Ｈ、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２Ｈ、基−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＡＤ（式中、ＡＤはアダマンチル基（１−アダマンチル基、２，６−ジメチルアダマンタン−１−イル基など）を示す）、基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒｂ）−ＣＯＯＨ、基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ３Ｈ、基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨなど]、硫黄原子含有基[例えば、メルカプト基、基−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ、基−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨ、基−Ｓ−ＣＯ−ＮＨ−ＡＤ（式中、ＡＤはアダマンチル基（１−アダマンチル基、２，６−ジメチルアダマンタン−１−イル基など）を示す）、基−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨ、基−ＳＯ３Ｈなど]、リン原子含有基[例えば、基−ＰＯ３Ｈなど]、アミノ酸基（例えば、基−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ２など）など｝、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）などが挙げられる。
なお、上記式において、ｍは１以上の整数（例えば、１〜１０、好ましくは１〜４、さらに好ましくは１又は２）、ｎは０以上の整数（例えば、０〜１０、好ましくは０〜７）を示し、Ｒｂは前記と同じ[すなわち、水素原子又は炭化水素基（例えば、アルキル基など）]である。
【００２７】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４において、置換基としては、Ｒ１の項で例示の置換基と同様の置換基を挙げることができる。
Ｒ２及び／又はＲ４が置換基である場合、代表的な置換基としては、酸素原子含有基、窒素原子含有基、硫黄原子含有基、アミノ酸基、ハロゲン原子などが挙げられる。
また、Ｒ３が置換基である場合、代表的な置換基としては、ハロゲン原子などが挙げられる。
【００２８】
式（Ｉ−１）において、Ｒ１〜Ｒ４の組み合わせは、限定されず、すべての組み合わせが含まれる。代表的なＲ１〜Ｒ４の組み合わせには、例えば、以下の組み合わせなどが挙げられる。
（１）Ｒ１がヒドロキシル基以外の置換基、Ｒ２〜Ｒ４が水素原子である組み合わせ
（２）Ｒ１がヒドロキシル基以外の置換基、Ｒ２が置換基、Ｒ３及びＲ４が水素原子である組み合わせ
（３）Ｒ１がヒドロキシル基以外の置換基、Ｒ３が置換基、Ｒ２及びＲ４が水素原子である組み合わせ
（４）Ｒ１がヒドロキシル基以外の置換基、Ｒ２及びＲ３が置換基、Ｒ４が水素原子である組み合わせ
（５）Ｒ１がヒドロキシル基以外の置換基、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が置換基である組み合わせ
（６）Ｒ１がヒドロキシル基以外の置換基、Ｒ２及びＲ３が水素原子、Ｒ４が置換基である組み合わせ
（７）Ｒ１がヒドロキシル基以外の置換基、Ｒ３が水素原子、Ｒ２及びＲ４が置換基である組み合わせ
（８）Ｒ１がヒドロキシル基以外の置換基、Ｒ２が水素原子、Ｒ３及びＲ４が置換基である組み合わせ
（９）Ｒ１がヒドロキシル基、Ｒ２が置換基、Ｒ３及びＲ４が水素原子である組み合わせ
（１０）Ｒ１がヒドロキシル基、Ｒ３が置換基、Ｒ２及びＲ４が水素原子である組み合わせ
（１１）Ｒ１がヒドロキシル基、Ｒ２及びＲ３が置換基、Ｒ４が水素原子である組み合わせ
（１２）Ｒ１がヒドロキシル基、Ｒ２〜Ｒ４が置換基である組み合わせ
（１３）Ｒ１がヒドロキシル基、Ｒ２及びＲ３が水素原子、Ｒ４が置換基である組み合わせ
（１４）Ｒ１がヒドロキシル基、Ｒ２が水素原子、Ｒ３及びＲ４が置換基である組み合わせ
（１５）Ｒ１がヒドロキシル基、Ｒ３が水素原子、Ｒ２及びＲ４が置換基である組み合わせ
【００２９】
ジオスゲニン誘導体としては、特に限定されないが、具体的には例えば、下記式（ＩＩ）
【化５】
2015163318.tif 000006
で表わされる（３β，２５Ｒ）−３−（２−アミノエタノイロキシ）−スピロスト−５−エン｛(3β, 25R)-3-(2-Aminoethanoyloxy)-spirost-5-ene｝、及びその薬学的に許容される塩、又は下記化学式（ＩＩＩ）
【化６】
2015163318.tif 000007
で表わされる（３β，２５Ｒ）−３−フルオロスピロスト−エン｛(3β, 25R)-3-Fluorospirost-5-ene｝、並びに、（３β，２５Ｒ）−３−（２−アミノエチルスルホニルオキシ）−スピロスト−５−エン｛(3β, 25R)-3-(2-Aminoethylsulfonyl-oxy)-spirost-5-ene｝、（３β，２５Ｒ）−３−（２−アミノプロピルスルホニルオキシ）−スピロスト−５−エン、（３β，２５Ｒ）−３−[Ｎ−（２，６−ジメチルアダマンタン−１−イル）カルバモイルオキシ]−スピロスト−５−エン、（３β，２５Ｒ）−３−｛［Ｎ−（２，６−ジメチルアダマンタン−１−イル）カルバモイル］アミノ｝−スピロスト−５−エン、（３β，２５Ｒ）−３−［Ｎ−（２，６−ジメチルアダマンタン−１−イル）カルバモイルチオ］−スピロスト−５−エン、（３β，２５Ｒ）−３−｛［Ｎ−（アダマンタン−１−イル）カルバモイル］アミノ｝−スピロスト−５−エン、（３β，２５Ｒ）−３−［Ｎ−（アダマンタン−１−イル）カルバモイルチオ］−スピロスト−５−エン、及び（３β，２５Ｒ）−３−［Ｎ−（アダマンタン−１−イル）カルバモイルオキシ］−スピロスト−５−エン[又は（３β，２５Ｒ）−３−（１−アダマンチル−アミノカルボニルオキシ）−スピロスト−５−エン｛(3β, 25R)-3-(1-adamantyl-aminocarbonyloxy)-spirost-5-ene｝]等が挙げられる。
【００３０】
なお、ジオスゲニン誘導体（又はその塩）は、市販品を用いてもよく、公知の方法により合成したものを用いてもよい。例えば、Ｒ１に置換基を導入する場合、ジオスゲニンが本来有するヒドロキシル基（３位のヒドロキシル基）を介して種々の置換基を導入できる。また、Ｒ２やＲ３にハロゲン原子を導入する場合、Ｒ１をオキソ基に置換（酸化）し、生じたケトンの隣接する炭素をハロゲン化して、Ｒ２やＲ３をハロゲンとする（さらに必要に応じて、オキソ基をヒドロキシル基に戻す（還元する））方法などを採用できる。さらに、Ｒ４としてハロゲン原子を導入する場合、不飽和結合に対する求電子的ハロゲン化等を経由することで導入可能である。さらに、ヘテロ原子（酸素原子、窒素原子、硫黄原子など）を含む求核剤を用いることで、種々の置換基を導入することも可能である。
【００３１】
本発明において、「薬学的に許容される塩」（又は「塩」）とは、ジオスゲニン等と薬学的に許容される塩を形成するものを含み、特に限定されない。具体的には、例えばハロゲン化水素酸塩（例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等）、無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等）、有機カルボン酸塩（例えば酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等）、アミノ酸塩（例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）、有機アミン塩（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、アルギニン及びリジンなどの有機塩基との塩）、四級アミン塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩、カルシウム塩等）等が挙げられる。
【００３２】
本発明の経口投与剤中のジオスゲニン、ジオスゲニン誘導体及びこれらの薬学的に許容される塩から選ばれる１種以上の化合物（以降、ジオスゲニン等とも略称する。）は、油脂に懸濁されていることが好ましい。ジオスゲニン等を油脂に懸濁させることで、予想外にも、経口投与によって投与したジオスゲニン等の顕著に高い薬効が得られることを、本発明者らは本発明の検討中に発見した。
なお、本発明において「油脂」は、経口投与される際に液体の状態である必要はなく、液体、半固体、又は固体等の状態であってよい。また、本発明における油脂は、食用油、及び医薬品において溶剤、賦形剤、乳化剤等で用いられる油脂、並びに油状の医薬品を包含する。
また、本発明において、ジオスゲニン等を油脂に溶解させた溶液を用いてもよい。
【００３３】
本発明に用いることができる食用油としては、本発明の効果を失しない限り、特に限定されないが、例えば、大豆油、菜種油（ナタネ油、カノラ油）、高オレイン酸菜種油、コーン油、ゴマ油、ゴマサラダ油、太白ゴマ油、シソ油、亜麻仁油（アマニ油）、落花生油、紅花油（サフラワー油）、高オレイン酸紅花油、ひまわり油、高オレイン酸ひまわり油、綿実油、ブドウ種子油、マカデミアナッツ油、ヘーゼルナッツ油、ピーナッツ油、アーモンド油、ナッツ油、クルミ油、カボチャ種子油、クルミ油、レモン油、椿油、茶実油、エゴマ油、ボラージ油、オリーブ油、米油、米糠油、小麦胚芽油、パーム油、パームオレイン、パームステアリン、パーム核油、ヤシ油、カカオ脂等の植物油；牛脂、豚脂（ラード）、鶏脂、乳脂、魚油（例えば、鰯油、鯖油、鱈油、鯨油、肝油等）等の動物油、脂肪酸類（ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）等）、脂溶性ビタミン類（ビタミンＡ、ビタミンＥ等）等が挙げられ、医薬品において用いられる油脂としては、上記食用油に加えて、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ヨード化ケシ脂肪酸エステル等が挙げられる。これらを単独で、または２種以上を組み合わせて用いもよい。
【００３４】
本発明において、ジオスゲニン等と油脂とを懸濁させる方法は特に限定されず、化合物（水溶性化合物又は脂溶性化合物）を油脂に懸濁させる際に用いられる公知方法、自体公知の方法又はそれらに準じる方法によって懸濁させてもよい。具体的には、例えば、ジオスゲニン等に油脂を加えて、ホモジナイザー等によって撹拌させることにより懸濁させてもよい。
【００３５】
本発明のひとつの態様において、ジオスゲニン等を油脂に懸濁させた懸濁液中の、ジオスゲニン等及び油脂の含有比率は、本発明の効果が得られれば、特に限定されない。油脂の単位容量（ｍＬ）に対するジオスゲニン等のモル量で表わしたときに、例えば、通常、約１nmol/mL〜約１０００nmol/mLであってよく、ジオスゲニン等のバイオアベイラビリティを向上させる観点等から、好ましくは約１０nmol/mL〜約１００nmol/mLである。また、ジオスゲニン等を油脂に溶解させた溶液中のジオスゲニン等及び油脂の含有比率も同様の値としてよい。
【００３６】
本発明の前記経口投与剤は、ジオスゲニン等が油脂に懸濁されていれば、その剤形は特に限定されず、例えば、液剤、懸濁剤、カプセル剤、ソフトカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、ゼリー剤、口腔内崩壊錠、チュワブル錠等が挙げられ、これらは慣用される方法により製造することができる。
【００３７】
本発明の前記経口投与剤は、ジオスゲニン等及び油脂に加えて、所望により、安定化剤、乳化剤、懸濁化剤、界面活性剤、ｐＨ調製剤、緩衝剤、防腐剤、着色料、香料、矯味矯臭剤等を含有していてもよい。
【００３８】
安定化剤としては、特に限定されないが、例えば、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、トコフェロール、ソルビン酸、レチノール等）、キレート剤（例えば、エデト酸、クエン酸、酒石酸等、及びこれらの塩）等が挙げられる。
乳化剤としては、特に限定されないが、例えば、塩化ベンザルコニウム、グリセリン、プロピレングリコール、セタノール、レシチン、ラノリン、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、特に限定されないが、例えば、アラビアゴム、塩化ベンザルコニウム、カオリン、カルメロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、モノステアリン酸グリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
界面活性剤としては、特に限定されないが、例えば、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０等）、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ソルビタン、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
緩衝剤としては、特に限定されないが、例えば、リン酸塩、炭酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩等が挙げられる。
pH調節剤としては、特に限定されないが、例えば塩酸、リン酸等の無機酸、及び酢酸、クエン酸、乳酸等の有機酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基及びメグルミン、トロメタモール等の有機塩基が挙げられる。
防腐剤としては、特に限定されないが、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
着色料としては、特に限定されないが、例えば、食用色素、β−カロチン、リボフラビン等が挙げられる。
香料としては、特に限定されないが、例えば、レモン油、オレンジ油、メントール、はっか油等が挙げられる。
矯味矯臭剤としては、特に限定されないが、例えば、クエン酸、アジピン酸、アスコルビン酸、果糖、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖、サッカリンナトリウム、単シロップ、白糖、ハチミツ、アマチャ、カンゾウ、クエン酸、アジピン酸、アスコルビン酸、オレンジ油、トウヒチンキ、ウイキョウ油、ハッカ、メントール等が挙げられる。
【００３９】
本発明の前記経口投与剤の有効成分である、ジオスゲニン等は、好ましくは、軸索の伸展及び／又は変性した軸索の修復作用を有する。
SCIENTIFIC REPORTS, Volume 2, Number 535, pp1-11には、ジオスゲニンが、１，２５Ｄ３−ＭＡＲＲＳを刺激することにより軸索の伸展を促すこと、軸索の伸展作用により、記憶力の亢進作用を奏することが報告されている。本発明に用いるジオスゲニン等の作用も、同様の作用メカニズムに基づくものであってよい。
【００４０】
本発明のひとつの態様において、前記経口投与剤は、軸索の機能不全が関与する疾患の予防剤又は治療剤である。軸索の機能不全が関与する疾患としては、特に限定されないが、例えば、脊髄損傷、脳挫傷、ＡＤ（アルツハイマー病）、パーキンソン病、認知症等が挙げられる。なお、本発明において、前記認知症は、アルツハイマー病を含まず、脳血管性型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、ピック病等を包含する。これらの疾患の中でも、特に、ＡＤ又は脊髄損傷の予防剤又は治療剤であることが好ましい。
【００４１】
本発明の前記経口投与剤における、有効成分であるジオスゲニン等の含有量は、特に限定されないが、疾患に伴う症状を治療、改善、緩和、又は回復させるのに十分な用量とすることが好ましい。
【００４２】
本発明の前記経口投与剤の投与量は、例えば投与する対象の症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態、塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて、適宜選択してもよく、特に限定されないが、投与する対象の単位体重当たりのジオスゲニン等の有効成分のモル量で表わした場合、例えば、通常、約０．００１〜約１０００μｍｏｌ／ｋｇ／日であってよく、好ましくは約０．０１〜約１０μｍｏｌ／ｋｇ／日、より好ましくは０．０１〜約１μｍｏｌ／ｋｇ／日である。
特に、本発明では、比較的少ない投与量でも十分な効果を得ることができる。例えば、前記非特許文献１５や１６では、投与量を１０μｍｏｌ／ｋｇ／日としているが、本発明では、この投与量よりも少ない投与量、すなわち、１０μｍｏｌ／ｋｇ／日未満（例えば、５μｍｏｌ／ｋｇ／日以下）、好ましくは３μｍｏｌ／ｋｇ／日以下（例えば、０．００１〜２μｍｏｌ／ｋｇ／日）、さらに好ましくは１μｍｏｌ／ｋｇ／日以下（例えば、０．００３〜０．５μｍｏｌ／ｋｇ／日）、特に０．３μｍｏｌ／ｋｇ／日以下（例えば、０．００５〜０．２μｍｏｌ／ｋｇ／日）とすることもできる。
上記投与量を、１日に１回で、又は数回に分けて投与してよい。
【００４３】
本発明の前記経口投与剤の投与対象は、特に限定されないが、ヒトを含む哺乳動物であることが好ましい。ヒトを含む哺乳動物としては、特に限定されないが、例えば、ヒト、サル、マントヒヒ、チンパンジー、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウシ及びウマ等が挙げられる。
【００４４】
本発明のひとつの態様において、前記経口投与剤は、軸索の機能不全が関与する疾患の治療又は予防に有用であることが知られているひとつ以上の化合物、又はその薬学的に許容されている塩を併用してよい。
【００４５】
本発明のひとつの好ましい態様において、軸索の機能不全が関与する疾患が、ＡＤである場合、本発明の経口投与剤は、ジオスゲニン等に加えて、ＡＤやその症状の治療もしくは予防に有用であることが知られているひとつ以上の化合物を含有していてもよい。あるいは、本発明の別のひとつの好ましい態様において、本発明の経口投与剤と、ＡＤやその症状の治療もしくは予防に有用であることが知られているひとつ以上の化合物を含有する医薬組成物を併用してもよい。
併用する場合、その態様は特に限定されず、合剤、配合剤などであってもよい。
【００４６】
前記ＡＤやその症状の治療もしくは予防に有用であることが知られている化合物としては、アミロイドベータ（Ａβ）に起因する疾患、例えばＡＤ、老年性痴呆、ダウン症又はアミロイドーシス症等の治療のために、以下のメカニズムを有する化合物が挙げられる。
【００４７】
具体的には例えば、コリンエステラーゼインヒビター（例えば、ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ，ｈｕｐｅｒｚｉｎｅＡ，ｔａｃｒｉｎｅ，ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ，ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）；ＡＭＰＡレセプターアンタゴニスト（例えば、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン等の１，２−ジヒドロピリジン化合物）；ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト（例えば、ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）；アセチルコリン放出ステュムラント（例えば、ｐｒａｍｉｒａｃｅｔａｍ；ａｎｉｒａｃｅｔａｍ）；カルシウムチャンネルアゴニスト（例えば、ｎｅｆｉｒａｃｅｔａｍ）；フリーラジカルスカヴェンジャー（例えば、ＥＧｂ  ７６１）；血小板活性因子アンタゴニスト（例えば、ＥＧｂ  ７６１）；血小板凝集アンタゴニスト（例えば、ＥＧｂ  ７６１，ｔｒｉｆｌｕｓａｌ）；インシュリンセンシタイザー（例えば、ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；パーオキシソーム増殖因子−活性化レセプターアゴニスト（例えば、ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；パーオキシソーム増殖因子−活性化レセプターガンマアゴニスト（例えば、ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；モノアミンオキシダーゼＢインヒビター（例えば、ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ，ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ，ｐｒｏｃａｉｎｅ）；カルニチンアセチルトランスフェラーゼステュムラント（例えば、ｌｅｖａｃｅｃａｒｎｉｎｅ）；ＮＳＡＩＤｓ（例えば、ｔｒｉｆｌｕｓａｌ，ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ等のｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）；神経成長因子アゴニスト（例えば、ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ，ＦＰＦ  １０７０）；ベータ−アミロイドインヒビター（例えば、ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌ，ｔｒａｍｉｐｒｏｓａｔｅ，ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ−Ｄ）；イムノモデレーター（例えば、ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌ，ｉｍｍｕｎｅ  ｇｌｏｂｕｌｉｎ，ｉｃｏｓａｐｅｎｔｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）；ＮＦ−カッパＢインヒビター（例えば、ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌ）；スロトロピン放出ホルモン（例えば、ｔａｌｔｉｒｅｌｉｎ）；ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニスト（例えば、ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）；セロトニン２レセプターアンタゴニスト（例えば、ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）；ムスカリニックＭ１レセプターアゴニスト（例えば、ｃｅｖｉｍｅｌｉｎｅ）；アルファ１アドレノセプターアゴニスト（例えば、ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）；セロトニン３レセプターアンタゴニスト（例えば、ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）；ドーパミンＤ２レセプターアゴニスト（例えば、ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）；ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニスト（例えば、ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）；セロトニン１Ａレセプターアゴニスト（例えば、ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）；セロトニン２Ａレセプターアンタゴニスト（例えば、ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）；グルコルチコイドアンタゴニスト（例えば、ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）；プロゲステロンアンタゴニスト（例えば、ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えば、ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ，ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）；アデノシン取り込みインヒビター（例えば、ｐｒｏｐｅｎｔｏｆｙｌｌｉｎｅ���；ホスホジエステラーゼインヒビター（例えば、ｐｒｏｐｅｎｔｏｆｙｌｌｉｎｅ）；アセチルコリンレセプターアゴニスト（例えば、ｃｈｏｌｉｎｅ  ａｌｆｏｓｃｅｒａｔｅ）；膜透過エンハンサー（例えば、ｃｈｏｌｉｎｅ  ａｌｆｏｓｃｅｒａｔｅ）；カンナビノイド１レセプターアンタゴニスト（例えば、ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）；カンナビノイドレセプターアゴニスト（例えば、ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）；血管形成インヒビター（例えば、ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）；免疫抑制剤（例えば、ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）；ツブリンアンタゴニスト（例えば、ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）；トロンボキサンＡシンターゼインヒビター（例えば、ｔｒｉｆｌｕｓａｌ）；アンチオキシダント（例えば、ｉｄｅｂｅｎｏｎｅ）；アルファアドレナレセプターアンタゴニスト（例えば、ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅ）；エストロゲンアンタゴニスト（例えば、ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ，ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅ）；３−ベータハイドロキシステロイドデヒドロゲナーゼインヒビター（例えば、ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅ）；シグナル伝達経路インヒビター（例えば、ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅ）；メラトニンレセプターアゴニスト（例えば、ｒａｍｅｌｔｅｏｎ）；免疫ステュムラント（例えば、ｉｍｍｕｎｅ  ｇｌｏｂｕｌｉｎ，ｉｃｏｓａｐｅｎｔｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ，ｐｒｏｃａｉｎｅ）；ＨＩＶエントリーインヒビター（例えば、ｐｒｏｃａｉｎｅ）；ナトリウムチャンネルアンタゴニスト（例えば、ｐｒｏｃａｉｎｅ）；微細管インヒビター（例えば、ＣＰＨ  ８２）；グリシンＮＭＤＡアゴニスト（例えば、ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ）；アデノシンＡ１レセプターアンタゴニスト（例えば、ＫＷ  ３９０２）；ＡＴＰアーゼステュムラント（例えば、ｔｒｉａｃｅｔｙｌｕｒｉｄｉｎｅ）；ミトコドリア機能エンハンサー（例えば、ｔｒｉａｃｅｔｙｌｕｒｉｄｉｎｅ）；成長ホルモン放出因子アゴニスト（例えば、ｔｅｓａｍｏｒｅｌｉｎ）；ブチルコリンエスタラーゼインヒビター（例えば、ｂｉｓｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ）；アルファアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（例えば、ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅ）；ＮＯシンターゼタイプＩＩインヒビター（例えば、ａｒｕｎｄｉｃ  ａｃｉｄ）；キレート化剤（例えば、ＰＢＴ  ２）；アミロイド原線維生成インヒビター（例えば、ＴＴＰ４８８，ＰＦ  ４４９４７００）；セレトニン４レセプターアゴニスト（例えば、ＰＲＸ  ０３１４０）；セレトニン６レセプターアンタゴニスト（例えば、ＳＢ  ７４２４５７）；ベンゾジアゼピンレセプターインバースアゴニスト（例えばｒａｄｅｑｕｉｎｉｌ）；Ｃａチャンネルアンタゴニスト（例えば、ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ）；ニコチンレセプターアゴニスト（例えば、ｉｓｐｒｏｎｉｃｌｉｎｅ）；又はＢＡＣＥインヒビター（例えば、ＣＴＳ  ２１１６６）等のメカニズムを有する化合物が挙げられる。
【００４８】
さらに具体的化合物としては、例えば、シロスタゾール（Ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）、ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ，ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ  Ａ，ｔａｃｒｉｎｅ，ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ，ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ，ｐｒａｍｉｒａｃｅｔａｍ，ａｎｉｒａｃｅｔａｍ，ｎｅｆｉｒａｃｅｔａｍ，ＥＧｂ７６１，ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ，ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ，ｌｅｖａｃｅｃａｒｎｉｎｅ，ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ，３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン，ｔａｌａｍｐａｎｅｌ，ｂｅｃａｍｐａｎｅｌ，ｍｅｍａｎｔｉｎｅ，ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ，ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌ，ｔｒａｍｉｐｒｏｓａｔｅ，ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ−Ｄ，ｔａｌｔｉｒｅｌｉｎ，ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ，ｃｅｖｉｍｅｌｉｎｅ，ｍｏｄａｆｉｎｉｌ，ａｌｏｓｅｔｒｏｎ，ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ，ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ，ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ，ｐｒｏｐｅｎｔｏｆｙｌｌｉｎｅ，ｃｈｏｌｉｎｅ  ａｌｆｏｓｃｅｒａｔｅ，ＦＰＦ  １０７０（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １４３６３７−０１−８），ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ，ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ，ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ，ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ，ｔｒｉｆｌｕｓａｌ，ｉｄｅｂｅｎｏｎｅ，ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅ，ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ，ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅ，ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ，ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ，ｒａｍｅｌｔｅｏｎ，ｉｍｍｕｎｅ  ｇｌｏｂｕｌｉｎ，ｉｃｏｓａｐｅｎｔｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ，ｐｒｏｃａｉｎｅ，ＣＰＨ  ８２，ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ，ＫＷ  ３９０２（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １３６１９９−０２−５），ｔｒｉａｃｅｔｙｌｕｒｉｄｉｎｅ，ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（ｅ．ｇ．，ＭＩＧＥＮＩＸ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，Ｃａｎａｄａ），ｔｅｓａｍｏｒｅｌｉｎ，ｂｉｓｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ，ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅ，ａｒｕｎｄｉｃ  ａｃｉｄ，ＰＢＴ  ２，ＴＴＰ４８８，ＰＦ  ４４９４７００，ＰＲＸ  ０３１４０，ＳＢ  ７４２４５７，ｒａｄｅｑｕｉｎｉｌ，ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ，ｉｓｐｒｏｎｉｃｌｉｎｅ，ＣＴＳ  ２１１６６，Ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ，ＮＰ  ０３１１１２，（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１｛［（Ｒ，Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］カルボニル｝−２−［（チアゾリジン−３−イル）カルボニル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール，ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ，ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ，ｌｅｖｐｒｏｒｅｌｉｎ，ｐｒａｓｔｅｒｏｎｅ，ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔ（ＣＡＳ  Ｎｏ．  ５３−４３−０），ｂｅｓｉｐｉｒｉｄｉｎｅ，ｌｅｘｉｐａｆａｎｔ，ｓｔａｃｏｆｙｌｌｉｎｅ，ＳＧＳ  ７４２（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １２３６９０−７８−８），Ｔ  ５８８（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １４２９３５−０３−３），ｎｅｒｉｓｐｉｒｉｄｉｎｅ，ｄｅｘａｎａｂｉｎｏｌ，ｓａｂｃｏｍｅｌｉｎｅ，ＧＴＳ  ２１（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １５６２２３−０５−１），ＣＸ５１６（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １５４２３５−８３−３），ＡＢＴ  ０８９（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １６１４１７−０３−４），ａｎａｐｓｏｓ，ｔｅｓｏｆｅｎｓｉｎｅ，ＳＩＢ  １５５３Ａ（すなわち、４−［［２−（１���メチル−イル−２−ピリロリジニル）エチル］チア］フェノール），ｌａｄｏｓｔｉｇｉｌ，ｒａｄｅｑｕｉｎｉｌ，ＧＰＩ  １４８５，ｉｓｐｒｏｎｉｃｌｉｎｅ，ａｒｕｎｄｉｃ  ａｃｉｄ，ＭＥＭ  １００３（すなわち、３−イソプロピル  ５−（２−メトキシル）４−（２−クロロ−３−シアノフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボキシラーゼ），Ｖ  ３３８１（すなわち、２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−３−イルアミノ）アセトアミド塩酸塩），ｆａｒａｍｐａｔｏｒ，ｐａｌｉｒｏｄｅｎ，ｐｒａｓｔｅｒｏｎｅ−ｐａｌａｄｉｎ，ｕｒｏｃｏｒｔｉｎ，ＤＰ  ｂ９９（すなわち、２，２’−（エチレンジオキシ）ビス（２，１−フェニレン）ビス［Ｎ−［２−［２−（オクチルオキシ）エトキシ］−２−オキソエチル］イミノ］ビス（酢酸）），ｃａｐｓｅｒｏｄ，ＤＵ  １２５５３０，ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ，ＡＬ  １０８（すなわち、Ｌ−Ａｓｐａｒａｇｉｎｙｌ−Ｌ−ａｌａｎｙｌ−Ｌ−ｐｒｏｌｙｌ−Ｌ−ｖａｌｙｌ−Ｌ−ｓｅｒｙｌ−Ｌ−ｉｓｏｌｅｕｃｙｌ−Ｌ−ｐｒｏｌｙｌ−Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ），ＤＡＳ  ４３１，ＤＥＢＩＯ  ９９０２，ＤＡＲ  １００，ｍｉｔｏｑｕｉｎｏｎｅ，ＩＰＬ  ４５５９０３（すなわち、５（Ｓ）−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３（Ｓ）−（３−メチルベンジル）ピペリジン−２−オン），Ｅ２ＣＤＳ，ＰＹＭ  ５００２８，ＰＢＴ  ２，ｌｅｃｏｚｏｔａｎ，ＳＢ  ７４２４５７，ＣＸ  ７１７，ＡＶＥ  １６２５（すなわち、１−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルフォニル）メチレン）アゼチジン），ＬＹ  ４５０１３９（すなわち、Ｎ２−［２（ｓ）−ヒドロキシ−３−メチルブチリル］−Ｎ１−［３−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−１（Ｓ）−イル］−Ｌ−アラニンアミド），ＥＭ  １４２１（すなわち、４，４’−［（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジメチルブタン−１，４−ジイル］ビス（１，２−ジメトキシベンゼン），ＳＲＮ  ００１，ＴＴＰ  ４８８，ＰＲＸ  ０３１４０，ｄｉｍｅｂｏｌｉｎ，ｇｌｙｃｉｎｅ−ｐｒｏｌｉｎｅ−ｇｌｕｔａｍａｔｅ，Ｃ１０５，ＡＬ  ２０８，ＭＥＭ  ３４５４，ＡＣ  １２０２，Ｌ  ８３０９８２，ＬＹ  ４５１３９５（すなわち、（Ｒ）−Ｎ−［２−［４’−（メチルスルホンアミドメチル）ビフェニル−４−イル］プロピル］プロパン−２−スルフォンアミド），ＭＫ  ０２４９，ＬＹ  ２０６２４３０，ｄｉｅｔｈｙｌｎｏｒｓｐｅｒｍｉｎｅ，ｎｅｂｏｇｌａｍｉｎｅ，Ｓ  １８９８６，ＳＡ  ４５０３（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １６５３７７−４４−６），ＧＲＩ  １，Ｓ  １７０９２（すなわち、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１｛［（Ｒ，Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］カルボニル｝−２−［（チアゾリジン−３−イル）カルボニル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール），ＳＬ  ２５１１８８，ＥＵＫ  １８９，Ｒ  １４５０，６，６−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オン，ＣＥＲＥ  １１０，ｄｅｘｅｆａｒｏｘａｎ，ＣＡ���  １０６，ＨＦ  ０２２０，ＨＦ  ０４２０，ＥＨＴ  ０２０２，ＶＰ  ０２５，
【００４９】
ＭＥＭ  １４１４，ＢＧＣ  ２０１２５９（すなわち、Ｎ，Ｎ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｉｃ  ａｃｉｄ，４−［１（Ｓ）−（メチルアミノ）−３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル］フェニルエステル），ＥＮ  １００，ＡＢＴ  ８３４，ＡＢＴ  ２３９（すなわち、４−［２−［２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジニル］エチル］−ベンゾフラン−５−イル］ベンゾニトリル），ＳＧＳ  ５１８，Ｒ  １５００，Ｃ  ９１３８，ＳＳＲ  １８０７１１，ａｌｆａｔｒａｄｉｏｌ，Ｒ  １５７７，Ｔ  ８１７ＭＡ（すなわち、１−［３−［２−（１−ベンゾチエン−５−イル）エトキシ］プロピル］アゼチジン−３−オールマレイン酸塩），ＣＮＰ  １０６１（すなわち、４−メチル−５−（２−ニトロオキシエチル）チアゾール），ＫＴＸ  ０１０１（すなわち、ベータヒドロキシ酪酸ナトリウム），ＧＳＫ  １８９２５４（すなわち、６−［３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ］−Ｎ−メチルニコチンアミド），ＡＺＤ  １０８０，ＡＣＣ  ００１，ＰＲＸ  ０７０３４，ｍｉｄａｚｏｌａｍ，Ｒ−ｐｈｅｎｓｅｒｉｎｅ，ＡＺＤ  １０３（ＣＡＳ  Ｎｏ．  ４８８−５９−５），ＳＮ  ５２２，ＮＧＸ  ２６７（ＣＡＳ  Ｎｏ．  ５０３４３１−８１−０），Ｎ−ＰＥＰ−１２，ＲＮ  １２１９，ＦＧＬＬ，ＡＶＥ  ８１１２，ＥＶＴ  １０１，ＮＰ  ０３１１１２，ＭＫ  ０７５２，ＭＫ  ０９５２，ＬＸ  ６１７１，ＰＡＺ  ４１７，ＡＶ  ９６５，ＰＦ  ３０８４０１４，ＳＹＮ  １１４，ＧＳＩ  ９５３，ＳＡＭ  ３１５，ＳＡＭ  ５３１，Ｄ−ｓｅｒｉｎｅ，ｌｅｔｅｐｒｉｎｉｍ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ，ＢＲ  １６Ａ（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １４９１７５−７７−９），ＲＰＲ  １０７３９３（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １９０８４１−５７−７），ＮＸＤ  ２８５８，ＲＥＮ  １６５４，ＣＤＤ  ０１０２，ＮＣ  １９００（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １３２９２５−７４−７），ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ，ＮＣＸ  ２２１６（すなわち、（Ｅ）−４−（ニトロオキシ）ブチル３−［４−［２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパノイルオキシ］−３−メトキシフェニル］アクリレート），ＮＸＤ  ３１０９，ＮＸＤ  １１９１，ＺＳＥＴ  ８４５（すなわち、３，３−ジフェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−（３Ｈ）−オン），ＥＴ  ００２，ＮＴ  １３，ＲＯ  ６３８６９５（すなわち、［１，６−（１，６−ジオキソヘキシル）］ジピロリジン−（２Ｒ）−カルボン酸），ｂｉｓｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ，ＢＡ  １０１６，ＸＤ  ４２４１，ＥＵＫ  ２０７（すなわち、（ＳＰ−５−１３）−（ａｃｅｔａｔｏ−κＯ）［１３，１６，１９，２２−テトラオキサ−３，６−ジアザトリシクロ［２１．３．１８，１２］オクタコサ−１（２７），２，６，８，１０，１２（２８），２３，２５−オクタエン−２７，２８−ジオラト（２−）−κＮ３，κＮ６，κＯ２７，κＯ２８］マグネシウム塩），ＬＧ  ６１７  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＺＳＥＴ  １４４６，ＰＡＮ  ８１１，Ｆ  １４４１３（すなわち、２−［５−フルオロ−２（Ｓ）−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール），ＦＰ  ７８３２（す���わち、Ｎ−［２−（５−メトキシ−１−ニトロソ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アセトアミド），ＡＲＡ  ０１４４１８（すなわち、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ’−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア），ＡＺＤ  ３１０２，ＫＰ  ５４４（すなわち、２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン），ＤＰ  １５５，５−クロロ−Ｎ−［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−２−スルフォンアミド，ＴＡＫ  ０７０，
【００５０】
ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ，Ｎ−［２−（３，５−ジメチルアダマント−１−イル）エチル］アセタミド塩酸塩，６−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−エチル−２−メトキシフェニル］ピリジン−２−アミン，４，６−ジフェニル−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン，Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−［（５Ｓ，６Ｒ）−５−メチル−６−（ネオペンチルオキシ）モルホォリン−３−イル］プロパン−２−イル］アセトアミド塩酸塩，Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フェノキシピロリジン−２−イル］プロパン−２−イル］−３−［（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］−５−メチルベンズアミド，Ｒ  １５８９，ｍｉｄａｆｏｔｅｌ，ｐｈｅｎｓｅｒｉｎｅ，ｃｏｌｕｒａｃｅｔａｍ，ｐｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅ，ｃｉｐｒａｌｉｓａｎｔ，ｎｉｔｒｏｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ，ＰＰＩ  １０１９（すなわち、（３α，５β，７α，１２α）−ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙｃｈｏｌａｎ−２４−ｏｙｌ−Ｌ−ｌｅｕｃｙｌ−Ｌ−ｖａｌｙｌ−Ｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｙｌ−Ｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｙｌ−Ｌ−ａｌａｎｉｎｅ），ｄａｐｓｏｎｅ，ＭＤＬ  １００４５３（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １２９９３８−３４−７），ＮＳ  ３７７，ｍｉｄａｘｉｆｙｌｌｉｎｅ，ｐｒｏｐｏｆｏｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ｍｅｔｒｉｆｏｎａｔｅ，ｃｅｒｏｎａｐｒｉｌ，ｔｅｎｉｌｓｅｔａｍ，ｓｕｆｏｘａｚｉｎｅ，ｓｅｇｌｉｔｉｄｅ，ｅｂｉｒａｔｉｄｅ，ｎｅｂｒａｃｅｔａｍ，ｍｉｌａｃｅｍｉｄｅ，ｉｏｄｏｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ，ＳＭ  １０８８８（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １２９２９７−２１−８），Ｕ  ８０８１６（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １３８５５４−１１−７），ＹＭ  ９５４（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １３２０４１−８５−１），ＳＵＴ  ８７０１（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １２３５７７−７３−１），ａｐｏｖｉｎｃａｍｉｎｅ，ＦＲ  １２１１９６（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １３３９２０−６５−７），ＬＹ  ２７４６１４（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １３６１０９−０４−１），ＣＬ  ２７５８３８（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １１５９３１−６５−２），ｉｇｍｅｓｉｎｅ，Ｋ  ７２５９（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １３３６６７−８８−６），ｖｉｎｃｏｎａｔｅ，ｉｔａｓｅｔｒｏｎ，ＣＬ  ２８７６６３（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １２５１０９−９８−０），ＷＡＹ  １００２８９（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １３６０１３−６９−９），ＳＲ  ４６５５９Ａ（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １３７７３３−３３−６），ＧＹＫＩ  ４６９０３（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １４２９９９−５９−５），Ｌ  ６７０５４８（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １２１５６４−８９−４），Ｙ  ２９７９４（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １２９１８４−４８−１），ＡＦ  １２５（ＣＡＳ  Ｎｏ．  ７６３１−８６−９），ＫＦＭ  １９（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １３３０５８−７２−７），ＳＴ  ７９６（すなわち、（Ｓ）−３−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ］ヘキサハイロドアゼピン−２−オン），ＲＵ  ３３９６５（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １２２３２１−０５−５），ＳＤＺ  ２１００８６（すなわち、（−）−１’，２（Ｓ）−ジメチルスピロ［１，���−ジオキサン−４，４’−ピペリジン］），Ｌ  ６８９６６０（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １４４８６０−７９−７），Ｌ  ６８９５６０（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １３９０５１−７８−８），ＳＴ  ６１８（すなわち、１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−ｔｅテトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン），Ｕ  ７４５００Ａ（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １１０１０１−６５−０），ＧＥＡ  ８５７（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １２０４９３−４２−７），ＢＩＢＮ  ９９（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １４５３０１−４８−０），ＤＸ  ９３６６，ＯＮＯ  １６０３（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １１４６６８−７６−７），ＭＤＬ  １０２２３４（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １３７７６６−８１−５），Ｐ  ９９３９（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １５７９７１−３７−４），ＰＤ  １４０５３２（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １５７９７１−３９−６），ａｚｅｔｉｒｅｌｉｎ，ＭＲ  １６７２８（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １４７６１４−２１−９），ｄａｂｅｌｏｔｉｎｅ，ＭＤＬ  １０２５０３（すなわち、８−［１（Ｒ）−メチル−２−フェニルエチル］−１，３−ジプロピル−７Ｈ−キサンチン），ＰＤ  １４１６０６（すなわち、（±）−（Ｚ）−３−（３−フェニル−２−プロピニルオキシイミノ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン），ＳＮＫ  ８８２（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １５２２２１−１２−０），Ｌ  ６９６９８６（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １４１５５３−４５−９），ｔａｚｏｍｅｌｉｎｅ，ＬＹ  ２３５９５９（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １３７４３３−０６−８），２−（２−チオキソピロリジン−１−イル）アセトアミド，ＡＫ  ３０  ＮＧＦ，ＡＢＴ  ４１８（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １４７４０２−５３−７），ｉｔａｍｅｌｉｎｅ，ＨＵＰ  １３，ｓｉｂｏｐｉｒｄｉｎｅ，ＫＳＴ  ５４５２（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １５７９９８−８８−４），ＴＪ  ５４，Ｕ  ９２７９８（すなわち、７−［４−［Ｂｉｓ（４−フルオロフェニル）メチル］パーヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル］−４−イソプロピル−２−メトキシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン），Ｕ  ９２０３２（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １４２２２３−９２−５），
【００５１】
３−（スルファモイルオキシ）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン，Ｐ  １１０１２（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １６４７２３−３６−８），Ａ  ８２６９５（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １４７３８８−８６−１），ＦＲ  ７６６５９（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １１６９０４−２５−７），ａｐａｘｉｆｙｌｌｉｎｅ，ＣＸ  ４１７，７  ＭＥＯＴＡ（ＣＡＳ  Ｎｏ．  ５７７８−８０−３），ＢＵ  ４５１４Ｎ（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １５１０１３−３９−７），ｐｒｅｇｎｅｎｏｌｏｎｅ，ｍｅｘｉｄｏｌ，ＳＴ  ８５７（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １５４７５５−６３−２），ＲＵ  ４９０４１（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １２３８２８−８０−８），ＲＵ  ３５９２９（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １１１７１１−４７−８），Ｐ  ８７８１８４，Ｐ  １２８（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １５７７１６−５２−４），ｅｕｒｙｓｔａｔｉｎ  Ａ，ｅｕｒｙｓｔａｔｉｎ  Ｂ，ＬＫ  １２，ＮＢＩ  １０８，ＮＢＩ  １０７，ＮＢＩ  １１７，Ｌ  ７０５１０６，ｂａｃｏｓｉｄｅ  Ａ  ＋  Ｂ，ｃｌａｕｓｅｎａｍｉｄｅ，ＳＭ  ２１（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １５５１５６−２２−２），ａｌａｐｔｉｄｅ，ＲＳ  １７０１７（すなわち、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（１−ピペリジニル）−１−ペンタノン塩酸塩），ＡＦ  １５０（Ｓ）（すなわち、（Ｓ）−［１−メチル−ピペリジン−４−スピロ−（２’−メチルチアゾリン）］），ＲＯ  １５３５０５（ＣＡＳ  Ｎｏ．  ７８７７１−１３−８），ＰＶ  １１３（すなわち、１，２，３，４−テトラヒドロピロール−［１，２−ａ］−ピラジン），ａｒｉｓｕｇａｃｉｎ，Ａ  ９８２８４（すなわち、２（Ｒ）−（３−メチルキサゾール−５−イル）キヌクリジン），ＡＰ  ５（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １３６９４１−８５−０），ＢＤ  １０５４，ＳＤＺ  ＮＤＤ  ０９４（すなわち、ビス−（２−（２−メチルイミダゾール−１−イル］メチル）−ピリジン−トリス（ハイドロゲン−フマレート），ＡＺ  ３６０４１（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １７３３２４−７６−０），ｑｕｉｌｏｓｔｉｇｍｉｎｅ，Ａ  ８４５４３（すなわち、３−［１−メチルピロリジン−２−（Ｓ）−イルメトキシ］ピリジンフマレート），ＢＴＧ  ４２４７（すなわち、（２−［２−クロロエトキシ［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ホスホォリル］−アセトヒドラジン），ＣＧＰ  ５００６８（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １５８６４７−４９−５），ｃｅｒｅｂｒｏｃｒａｓｔ，ｄｅｓｆｅｒｒｉ−ｎｏｒｄａｎｏｘａｍｉｎｅ，ｉｓｏｌｉｃｈｅｎａｎ，ＭＨＰ  １３３（すなわち、３−（Ｎ，Ｎ−ジメトキシカルバモイルオキシ）−１−メチル−２−（４−フェニル−セミカルバゾメチル）ピリジウムクロライド），ＦＲ  １５２５５８（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １５１０９８−０８−７），ＧＶＳ  １１１（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １５７１１５−８５−０），Ｐ  １１１４９（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １６４７２４−７９−２），ＰＤＣ  ００８００４，ＫＳＴ  ２８１８（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １５８６２３−２６−８），ＫＳＴ  ５４１０（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １５８６２３−２７−９），ＲＵ  ５２５８３（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １２３８２９−３３−４），ＰＤ  １５１８３２（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １４９９２９−３９−５），ＵＣＬ  １１９９（すなわち、４−［２−［（５−ニトロピリジン−２−イルスルファニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール），ｉｓｏｖａｎｉｈｕｐｅｒｚｉｎｅ  Ａ，ＳＩＢ  １７６５Ｆ（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １７９１２０−５２−６），ＪＷＳ  ＵＳＣ  ７５１Ｘ（すなわち、３−［［［２−［［（５−ジメチルアミノエチル）−２−フラニル］メチル］チオ］エチル］アミノ］−４−ニトロピリダジン），ＧＲ  １７５７３７（すなわち、３−（４−クロロベンジル）−５−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール），ＫＳ  ５０５Ａ（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １３１７７４−５３−３），ＺＴＴＡ  １（すなわち、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−チオプロピル−チオプロピナール−ジメチルアセタール），ＡＧＮ  １９０８３７（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １３６５２７−４０−７），Ｐ  １０３５８（１８８２４０−５９−７），ＷＡＹ  １３１２５６（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １７４００１−７１−９），ＤＢＯ  ８３（すなわち、３−（６−クロロピラジン−３−イル）−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン  二塩酸塩一水和物），ＦＵＢ  １８１（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １５２０２９−８０−６），ＲＪＲ  ２５５７，ＷＳＵ  ２０８８，ＬＶＶ−ｈａｅｍｏｒｐｈｉｎ−７，Ｍ  ４０（すなわち、ｇａｌａｎｉｎ［１−１２］−Ｐｒｏ３−（Ａｌａ−Ｌｅｕ）２−Ａｌａ−ＮＨ２），ＳＩＢ  １７５７，ＳＫＦ  ７４６５２（すなわち、［５−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ベンゾフラニル］［４−［３−（ジメチルアミノ）−プロポキシ］フェニル］メタンノン），ＣＧＰ  ７１９８２，ＳＣＨ  ５７７９０（すなわち、４−シクロヘキシル−アルファ−［４−［［４−メトキシフェニル］スルフィニル］フェニル］−１−ピペラジンアセトニトリル），Ｐｕｔｒｅｓｃｉｎｅ−Ｄ−ＹｉＡｂｅｔａ１１，ＤＵ  １４（すなわち、ｐ−Ｏ−（スルファモイル）−Ｎ−テトラデカノイルチラミン），ＣＬＺ  ４，ＳＬ  ３４００２６，ＰＰＲＴ  ４２４，ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ，ＵＲ  １８２７（すなわち、２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−［４−（５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）フェニル］−１−エタノン），ｃａｐｒｏｃｔａｍｉｎｅ，ＴＧＳ  ２０（すなわち、Ｌ−ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍｉｌ−Ｄ−ａｌａｎｉｎｅ  ａｍｉｄｅ），ＰＧ  ９（すなわち、アルファ−トロパニル  ２−［（４−ブロモ）フェニル］プロピオネート），
【００５２】
ＴＥＩ  ３３５６（すなわち、（１６Ｓ）−１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−９−（Ｏ）−メタノ−ＤＥＬＴＡ６（９アルファ）−プロスタグランジンＩ１），ＬＹ  ３９２０９８（すなわち、Ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ，３−［（２−メチルエチル−２）スルホニルアミノプロピル−２］フェニル−４−イル−），ＰＧ  １０００，ＤＭ  ２３２，ＮＥＰＰ  １１（すなわち、１２−イソ−１５−デオキシ−１８−（４−メチル）フェニル−１３，１４−ジヒドロ−デルタ７−プロスタグランジンＡ１メチルエステル），ＶＡ  １００（すなわち、（２，３−ジヒドロ−２−［［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル］−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン），ＶＡ  １０１（すなわち、（２，３−ジヒドロ−２−［［（２−チエニルカルボニル）アミノ］エチル］−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン），ＮＣ  １１１５８５（すなわち、（３Ｓ）−１，３−Ｂｉｓ−［３−［（３−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ］−１−プロピン−１−イル］ベンゼン，２Ｌ−（＋）−ｔａｒｔａｔｅ），ＩＮ  ２０１，ｉｍｏｐｒｏｘｉｆａｎ，ｋａｎｏｋｏｄｉｏｌ，ｐｉｃｒｏｓｉｄｅ  Ｉ，ｐｉｃｒｏｓｉｄｅ  ＩＩ，ＤＭ  ２３５（すなわち、１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン），モノクローナル抗体  １０Ｄ５，ＪＬＫ２，ＪＬＫ  ６，ＪＬＫ  ７，ＤＡＰＴ（すなわち、Ｎ−［Ｎ−（３，５−ジフルオロフェンアセチル）−Ｌ−アラニル］−Ｓ−フェニルグリシン  ｔ−ブチルエステル），ｈｕｐｅｒｉｎｅ  Ｘ，ＳＧＳ  １１１（すなわち、（Ｓ）−エチル  ２−［１−（２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド］アセテート），ＮＰ  ７５５７，Ｃ  ９１３６，Ｃ  ７６１７，Ｒ  １４８５，ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ，ｖｅｌｎａｃｒｉｎｅ，ｍｏｎｔｉｒｅｌｉｎ，ｌａｚａｂｅｍｉｄｅ，ＯＲＧ  ２７６６（ＣＡＳ  Ｎｏ．  ５０９１３−８２−１），ｓａｂｅｌｕｚｏｌｅ，ａｄａｆｅｎｏｘａｔｅ，ＣＡＳ  Ｎｏ．  ９０６１−６１−４，ｉｐｉｄａｃｒｉｎｅ，ｂｅｍｅｓｅｔｒｏｎ，ｉｄａｚｏｘａｎ，ｌｉｎｏｐｉｒｄｉｎｅ，ｓｅｌｆｏｔｅｌ，ｓｕｒｉｔｏｚｏｌｅ，ｍｉｌａｍｅｌｉｎｅ，ｘａｎｏｍｅｌｉｎｅ，ＴＪ  ９６０，ｆａｓｏｒａｃｅｔａｍ，ｅｐｔａｓｔｉｇｍｉｎｅ，ｅｎｓａｃｕｌｉｎ，ｚａｎａｐｅｚｉｌ，ｐｏｓａｔｉｒｅｌｉｎ，ｚａｃｏｐｒｉｄｅ，ＲＳ  ８６（ＣＡＳ  Ｎｏ．  ３５７６−７３−６），ＯＲＧ  ５６６７（ＣＡＳ  Ｎｏ．  ３７５５２−３３−３），ＲＸ  ７７３６８（ＣＡＳ  Ｎｏ．  ７６８２０−４０−１），ＢＭＳ  １８１１６８（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １２３２５９−９１−６），ＢＹ  １９４９（ＣＡＳ  Ｎｏ．  ９０１５８−５９−１），ＡＷＤ  ５２３９（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １０９００２−９３−９），ＹＭ  ７９６（１７１２５２−７９−２），ａｌｏｒａｃｅｔａｍ，ＣＩ  ９３３（ＣＡＳ  Ｎｏ．  ９１８２９−９５−７），ＳＴ  ７９３（ＣＡＳ  Ｎｏ．  ９９３０６−３７−３），ｃｅｂａｒａｃｅｔａｍ，ｚｉｆｒｏｓｉｌｏｎｅ，ｔａｌｓａｃｌｉｄｉｎｅ，ａｌｖａｍｅｌｉｎｅ，ＪＴＰ  ２９４２（１４８１５２−７７−６），ＯＰＣ  １４１１７（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １０３２３３−６５−４），ｅｌｚｉｖｅｒｉｎｅ，ＡＰ  ５２１（すなわち、Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３（Ｒ）−カルボキサミド塩酸塩），Ｓ  ８５１０（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １５１４６６−２３−８），ＪＴＰ  ４８１９（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １６２２０３−６５−８），ｉｃｏｐｅｚｉｌ，ＳＣ  １１０，ＦＫ  ９６０（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １３３９２０−７０−４），ＤＭＰ  ５４３（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １６０５８８−４５−４），ｇａｎｓｔｉｇｍｉｎｅ，ＣＩ  １０１７（すなわち、（Ｒ）−（−）−（Ｚ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン，Ｏ−（３−（３’−メトキシフェニル）−２−プロピオニル）−オキシムマレイン酸），Ｔ  ８２（すなわち、２−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−９−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン  １／２フマル酸塩），ＮＧＤ  ９７１，ｖａｃｃｉｎｅ  ｏｆ  Ａｓｐａｒｔｙｌ−ａｌａｎｙｌ−ｇｌｕｔａｍｙｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｙｌ−ａｒｇｉｎｙｌ−ｈｉｓｔｉｄｙｌ−ａｓｐａｒｔｙｌ−ｓｅｒｙｌ−ｇｌｙｃｙｌｔｙｒｏｓｙｌ−ｇｌｕｔａｍｙｌ−ｖａｌｙｌ−ｈｉｓｔｉｄｙｌ−ｈｉｓｔｉｄｙｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｙｌ−ｌｙｓｙｌ−ｌｅｕｃｙｌ−ｖａｌｙｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｙｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｙｌ−ａｌａｎｙｌ−ｇｌｕｔａｍｙｌ−ａｓｐａｒｔｙｌ−ｖａｌｙｌ−ｇｌｙｃｙｌ−ｓｅｒｙｌ−ａｓｐａｒａｇｉｎｙｌ−ｌｙｓｙｌ−ｇｌｙｃｙｌ−ａｌａｎｙｌ−ｉｓｏｌｅｕｃｙｌ−ｉｓｏｌｅｕｃｙｌ−ｇｌｙｃｙｌｌｅｕｃｙｌ−ｍｅｔｈｉｏｎｙｌ−ｖａｌｙｌ−ｇｌｙｃｙｌ−ｇｌｙｃｙｌ−ｖａｌｙｌ−ｖａｌｙｌ−ｉｓｏｌｅｕｃｙｌ−ａｌａｎｉｎｅ，ＰＢＴ  １（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １３０−２６−７），ＴＣＨ  ３４６，ＦＫ  ９６２（すなわち、Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミド），ｖｏｘｅｒｇｏｌｉｄｅ，ＫＷ  ６０５５（ＣＡＳ  Ｎｏ．  ６３２３３−４６−５），ｔｈｉｏｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ，ＺＫ  ９３４２６（ＣＡＳ  Ｎｏ．  ８９５９２−４５−０），ＳＤＺ  ＮＶＩ  ０８５（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １０４１９５−１７−７），ＣＩ  １００２（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １４９０２８−２８−４），
【００５３】
Ｚ  ３２１（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １３０８４９−５８−０），ｍｉｒｉｓｅｔｒｏｎ，ＣＨＦ  ２０６０（すなわち、Ｎ−ヘプチルカルバミン酸  ２，４ａ，９−トリメチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１，２−オキサジノ［６，５−ｂ］インドール−６−イル  エステル−Ｌ−酒石酸塩），ｇｅｄｏｃａｒｎｉｌ，ｔｅｒｂｅｑｕｉｎｉｌ，ＨＯＥ  ０６５（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １２３０６０−４４−６），ＳＬ  ６５０１０２，ＧＲ  ２５３０３５，ＡＬＥ  ２６０１５，ＳＢ  ２７１０４６（すなわち、５−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−３−メチル−２−ベンゾチオフェンスルホンアミド），ｉＡｂｅｔａ５，ＳＣＨ  ２１１８０３（すなわち、３−クロロフェニル［４−［１−［１−（２−アミノ−３−メチルベンゾイル）−４−ピペリジニル］−４−ピペリジニルメチル］フェニル］スルホン），ＥＶＴ  ３０１，ａｌｐｈａ−Ｌｉｎｏｌｅｎｉｃ  ａｃｉｄ／ｌｉｎｏｌｅｉｃ  ａｃｉｄ，Ｋａｍｉｋｉｈｉ−Ｔｏ，ｓｉａｇｏｓｉｄｅ，ＦＧ  ７１４２（ＣＡＳ  Ｎｏ．  ７８５３８−７４−６），ＲＵ  ４７０６７（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １１１７１１−９２−３），ＲＵ  ３５９６３（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １３９８８６−０３−６），ＦＧ  ７０８０（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １００３３２−１８−１），Ｅ  ２０３０（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １４２００７−７０−３），トランフフォーミング成長因子ベータ−１，Ａ  ７２０５５（すなわち、２’，１−ジメチルスピロ［ピペリジン−４，５’−オキサゾリジン］−３’−カルボキシアルデヒド），ＮＳ  ６２６，ｄｉｍｉｒａｃｅｔａｍ，ＧＴ  ３００１，ＧＴ  ２５０１，ＧＴ  ２３４２，ＧＴ  ２０１６（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １５２２４１−２４−２），ＯＲＧ  ２００９１（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １４１５４５−５０−８），ＢＣＥ  ００１（ＣＡＳ  Ｎｏ．  ９５６７８−８１−２），ＣＧＰ  ３５３４８（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １２３６９０−７９−９），ＷＡＹ  １００６３５（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １４６７１４−９７−８），Ｅ  ４８０４（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １６２５５９−３４−４），ＬＩＧＡ  ２０（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １２６５８６−８５−４），ＮＧ  １２１（すなわち、２−［４，８−ジメチル−３（Ｅ），７（Ｅ）−モノアジエニル］−３，５−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４，７，９−テトラヒドロ−２Ｈ−フルオロ［３，４−ｈ］−１−ベンゾピラン−７−オン），ＭＦ  ２４７（すなわち、Ｎ−［１０−（ジメチルミノ）デシル］カルバミン酸（３ａＳ，８ａＲ）−１，３ａ，８−トリメチル−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｂ］インドール−５−イル  エステル），ＪＴＰ  ３３９９（すなわち、Ｎ−ベンジル−２（Ｓ）−［２（Ｓ）−（フェノキシアセチル）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−１−カルボキサミド），ＫＦ  １７３２９，ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ，Ｆ  ３７９６（すなわち、１−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−３−［３，４−（メチレン−ジオキシ）ベンゾイル］チオウレア），ＧＴ  ４００１，ＧＴ  ４００２，ＦＰＬ  １４９９５（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １２３３１９−０３−９），ＲＵ  ３４３３２（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １３７１５７−５８−５），ＳＲ  ９６７７７Ａ（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １１５７６７−９４−７），ＳＩＢ  Ｔ１９８０，ＮＳ  ６４９（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １４６８２８−０２−６），ＰＤ  １４２５０５（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １４９９２９−０８−８），ＧＹＫＩ  ５２４６６（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １０２７７１−２６−６），ＲＯ  ２４６１７３（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １５９７２３−５７−６），ＳＣＨ  ５０９１１（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １６０４１５−０７−６），Ｚ  ４１０５（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １１９７３７−５２−９），ＲＳ  ６７３３３（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １６８９８６−６０−５），ＮＳ  １５４６，ＺＭ  ２４１３８５（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １３９１８０−３０−６），ＲＯ  ２４９９７５（すなわち、［１Ｓ，３Ｓ（２’Ｓ），５Ｒ］−３−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イルメチル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）シクロヘキサン−１−アセタミド），ＡＦ  １８５（すなわち、８−メチル−３−（２−プロピニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン），ＣＥＰ  ４２７，ＣＸ  ４２３，ＣＸ  ４３８，ＣＸ  ４８０，ＣＤＰ−ｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ，ＧＴ  ４００３，ＧＴ  ４０１１，ＧＴ  ５０１１，ＭＳ  ４３０（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １２２１１３−４４−４），ＭＢＦ  ３７９（すなわち、［３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−５−イル］［３’，５’−ジヒドロキシ−４’−（２−イキソ−２−フェニルエトキシ）フェニル］メタノン），ＮＧＤ  １８７（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １６３５６５−４８−８），ＤＵＰ  ８５６，ＭＲ  ３０６６，ＭＦ  ８６１５（すなわち、５−アミノ−６−クロロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ−［３，４−ｂ］キノリノン），ｈｉｍｂａｃｉｎｅ，ＡＢＳ  ３００，ＲＪＲ  ２４０３（ＣＡＳ  Ｎｏ．  ５３８−７９−４），ＭＦ  ２６８（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １７４７２１−００−７），ＲＯ  ４６５９３４（すなわち、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸  ３−（２−シクロヘキシル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル  エステル），ＮＳ  ３９３，ＲＧＨ  ２７１６（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １３４０６９−６８−４），
【００５４】
ＷＩＮ  ６７８７０２（１２，１２−ビス（３−フリル）−６，１１−ジヒドロ−６，１１−エタノベンゾ［ｂ］キノリジニウムクロライド），ＲＳ  ６６２５２（すなわち、１−ブチル−２−［（２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸），ＡＩＴ  ０３４（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １３８１１７−４８−３），ＮＧ  ０１２（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １３１７７４−５３−３），ＰＤ  １４２０１２（ＣＡＳ  Ｎｏ．  ５７７８−８４−７），ＧＴ  ４０５４，ＧＴ  ４０７７，ＧＴ  ４０３５，Ｐ  ２６（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １５２１９１−７４−７），ＲＧＨ  ５２７９（すなわち、（−）−（１３ａＲ，１３ｂＳ）−１３ａ−エチル−２，３，５，６，１３ａ，１３ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドロ［３，２，１−ｄｅ］ピリド［３，２，１−ｉｊ］［１，５］ナフチリジン−１２−カルボン酸  ２−アセトキシエチル  エステル），ＡＩＴ  ０８３，ＣｅＮｅＳ，エストラジオール（すなわち、１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１７ベータ−ジオール），ＷＡＹ  １３２９８３（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−ヘキサスルファニルピラジン−２−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン  塩酸塩），ＡＢＳ  ２０５，ＡＢＳ  ４０１，ＳＸ  ３５０７（すなわち、３−（３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン），ＡＲＲ  １７７７９（すなわち、（−）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタエン−３，５−オキサゾリジン］−２−オン），ＸＥ  ９９１（すなわち、１０，１０−ビス（４−ピリジルメチル）アンスラセン−１０（９Ｈ）−オン），ｐｈｅｎｅｔｈｙｌｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ，ＲＯ  ６５７１９９，ＲＪＲ  １７８１（すなわち、Ｒ（＋）−２−（３−ピリジル）−１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタン），ＲＪＲ  １７８２（すなわち、Ｓ（−）−２−（３−ピリジル）−１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタン），ｇｉｌａｔｉｄｅ，ｔｏｌｓｅｒｉｎｅ，ＴＣ  ２５５９（すなわち、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−［３−（５−エトキシピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミン），ＥＲ  １２７５２８（すなわち、１−（３−フルオロベンジル）−４−［（２−フロロ−５，６−ジメトキシ−１−インダノン−２−イル）メチル］ピペリジン  塩酸塩），ｔｈｉａｔｏｌｓｅｒｉｎｅ，ｔａｒｇａｃｅｐｔ，ａｘｏｎｙｘ，ｃｙｍｓｅｒｉｎｅ，ｔｈｉａｃｙｍｓｅｒｉｎｅ，ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ２６６，Ａｐａｎ−ＣＨ，ＤＰ  １０３，ＳＰＩ  ３３９（すなわち、４−［３−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−１−イル）プロピオニルアミノ］安息香酸  エチル  エステル），Ｓ  ３７２４５（すなわち、４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−１−［３（Ｓ）−ヒドロキシ−５−ニトロ−インダン−２−イル］−ピペラジン），ＬＬＧ  ８８，ＡＺＤ  ２８５８，ｔｒｏｍｅｔａｍｏｌ，ＡＮ  ２４０，ＮＧ  ００２（すなわち、５−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−メトキシフラン−２（５Ｈ）−オン），ＵＣＢ  ２９４２７（すなわち、２−シクロプロピル���４−（シクロプロピルアミノ）−６−（モルホリノ）−１，３，５−トリアジン），ＴＲＨ−ＳＲ，ＲＯ  ４０１６４１（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １２２１９９−０２−４），ＭＰＶ  １７４３ＡＩＩＩ（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １５０５８６−６４−４），ＩＤＲＡ  ２１（ＣＡＳ  Ｎｏ．  ２２５０３−７２−６），ＣＥＰ  ４３１，ＡＣＰＤ（ＣＡＳ  Ｎｏ．  ６７６８４−６４−４），ＣＴ  ３５７７（すなわち、３，７−ジメチル−１−［１１−（３，４，５−トリメトキシベンジルアミノ）−１１−オキソウンデシル］キサンチン），ＣＴ  ２５８３，ＮＸＤ  ９０６２，Ｄｅｓｆｅｒｒｉ−ｎｏｒｄａｎｏｘａｍｉｎｅ，ＤＰ  ｂ９９，ＰＢＴ  １，Ｔ  ８１７ＭＡ，Ａｌｆａｔｒａｄｉｏｌ（ＣＡＳ  Ｎｏ．５７−９１−０），ＡＬ  １０８，ＳＬ  ６５０１０２，ＲＳ  ６７３３３（ＣＡＳ  Ｎｏ．１６８９８６−６０−５），ＲＳ  １７０１７，ＳＧＳ  ５１８，ＳＹＮ  １１４，ＳＢ  ２７１０４６，ＲＯ  ６５７１９９，ＰＲＸ  ０７０３４，Ｓｕｒｉｔｏｚｏｌｅ（ＣＡＳ  Ｎｏ．１１０６２３−３３−１９），Ｔｅｒｂｅｑｕｉｎｉｌ（ＣＡＳ  Ｎｏ．１１３０７９−８２−６），ＦＧ  ７１４２（ＣＡＳ  Ｎｏ．７８５３８−７４−６）．ＲＵ  ３４３３２（ＣＡＳ  Ｎｏ．１３７１５７−５８−５），ＳＸ  ３５０７，ＲＯ  １５３５０５（ＣＡＳ  Ｎｏ．７８７７１−１３−８），ＲＵ  ３３９６５（ＣＡＳ  Ｎｏ．１２２３２１−０５−５），Ｓ  ８５１０（ＣＡＳ  Ｎｏ．１５１４６６−２３−８），Ｓａｂｅｌｕｚｏｌｅ（ＣＡＳ  Ｎｏ．１０４３８３−１７−７），Ｃｅｒｅｂｒｏｃｒａｓｔ（ＣＡＳ  Ｎｏ．１１８７９０−７１−９），ＮＳ  ６２６，ＮＳ  ６４９（ＣＡＳ  Ｎｏ．１４６８２８−０２−６），Ｕ  ９２０３２（ＣＡＳ  Ｎｏ．１４２２２３−９２−５），ＭＥＭ  １００３，Ｕ  ９２７９８，ＲＧＨ  ２７１６（ＣＡＳ  Ｎｏ．１３４０６９−６８−４），Ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ（ＣＡＳ  Ｎｏ．１３３８６５−８９−１），ＡＺＤ  ０３２８，ＭＥＭ  ６３９０８，ＡＢＴ  ４１８（ＣＡＳ  Ｎｏ．１４７４０２−５３−７），ＡＲＲ  １７７７９，ＲＪＲ  ２４０３（ＣＡＳ  Ｎｏ．５３８−７９−４），ＴＣ  ２５５９，Ａ  ８２６９５（ＣＡＳ  Ｎｏ．１４７３８８−８６−１），Ａ  ８４５４３，Ａ  ９８２８４，ＤＢＯ  ８３，ＲＪＲ  ２５５７，ＳＩＢ  １７６５Ｆ（ＣＡＳ  Ｎｏ．１７９１２０−５２−６），ＧＴＳ  ２１（ＣＡＳ  Ｎｏ．１５６２２３−０５−１），ＭＥＭ  ３４５４，ＳＩＢ  １５５３Ａ，ＥＶＰ  ６１２４，ＳＳＲ  １８０７１１，
【００５５】
ＡＢＴ  ０８９（ＣＡＳ  Ｎｏ．１６１４１７−０３−４），ＡＢＴ  １０７，ＡＢＴ  ５６０，ＴＣ  ５６１９，ＴＡＫ  ０７０，Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−［（５Ｓ，６Ｒ）−５−メチル−６−（ネオペンチルオキシ）モルホリン−３−イル］プロパン−２−イル］アセトアミド  塩酸塩，６−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピリジン，２−アミノ−６−［２−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）エチル］−３，６−ジメチル−５，６−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン，ＡＺＤ  １０８０，ＡＲＡ  ０１４４１８，ＸＤ  ４２４１，Ｚ  ３２１（ＣＡＳ  Ｎｏ．１３０８４９−５８−０），ＯＮＯ  １６０３（ＣＡＳ  Ｎｏ．１１４６６８−７６−７），ＪＴＰ  ３３９９，Ｅｕｒｙｓｔａｔｉｎ  Ａ（ＣＡＳ  Ｎｏ．１３７５６３−６３−４），Ｅｕｒｙｓｔａｔｉｎ  Ｂ（ＣＡＳ  Ｎｏ．１３７５６３−６４−５），Ｐ  １２８（ＣＡＳ  Ｎｏ．１５７７１６−５２−４），Ｙ  ２９７９４（ＣＡＳ  Ｎｏ．１２９１８４−４８−１），ＺＴＴＡ  １，ＪＴＰ  ４８１９（ＣＡＳ  Ｎｏ．１６２２０３−６５−８），Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ２６６，ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ，ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ  ｏｘａｌａｔｅ，ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ，ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ  ｍａｌｅａｔｅ，ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ，ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ，ｄａｐｏｘｅｔｉｎｅ，ｄｅｓｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ，ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ，ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ，ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ，ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ，ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ，又はｂｉｃｉｆａｄｉｎｅ等が挙げられる。
【００５６】
本発明の組成物は、所望により、有効成分を含有する１つ以上の単位剤形を含有することができるパック又はディスペンサー装置等の容器を備えたキットの形で提供されうる。
【００５７】
本発明はまた、別々の薬剤組成物をキット形に組み合わせることもできる。このキットは２種類又はそれ以上の別々の薬剤組成物を含んでもよい。例えば、本発明の化合物とＡＤの治療もしくは予防に有用であることが知られているひとつ以上の化合物、及び／又は本発明の化合物とＡＤ以外の治療において薬効を示す化合物を含む。このキットは、通常、例えば分割式ボトル又は分割式ホイルパケットのような、別々の組成物を含有するための容器を含むが、別々の組成物を単一の非分割式容器に含めることもできる。キット形は、別々の成分を異なる投与形（例えば、経口的と非経口的）で投与することが好ましい場合、別々の成分を異なる投与間隔で投与する場合、又は処方医師によって組み合わせた個々の成分を滴定する必要がある場合に、特に有用である。
【００５８】
パックは、例えば、金属もしくはプラスチックホイル、例えばブリスターパックを含むことができる。ブリスターパックはパッケージング業界において周知であり、製薬的単位投与形（錠剤、カプセル等）のパッケージングに広く用いられている。ブリスターパックは一般に、透明なプラスチック材料のホイルによって覆われた比較的硬質材料のシートから成るのが好ましい。パッケージング・プロセス中に、該プラスチックホイル中に凹みが形成される。これらの凹みは、パックされる個々のカプセル等のサイズ及び形状に合わせてある。次に、カプセル等を凹み中に入れて、凹みが形成された方向とは逆のホイル面において、比較的硬質材料のシートをプラスチックホイルに対してシールする。その結果、カプセル等が該プラスチックホイルと該シートとの間の凹み中にシールされる。シートの強度は、凹みの場所においてシートに開口が形成されるように手で圧力を凹みに加えることによって、カプセル等をブリスターパックから取り出すことができるような強度が好ましい。錠剤又はカプセルを前記開口によって取り出すことができる。
【００５９】
パック又はディスペンサー装置には、投与のための添付文書、プロダクトインサート等を添付することができる。パック又はディスペンサー等の容器は、医薬の製造、使用又は販売を規制する政府機関、当局の通達に適応させることができる。
【００６０】
本発明のひとつの態様において、前記経口投与剤は、軸索の伸展剤及び／又は変性した軸索の修復剤であってもよい。好ましくは、上記したジオスゲニン等の作用メカニズムにより、軸索の伸展剤及び／又は変性した軸索の修復作用を奏する。本態様において、軸索の伸展剤及び／又は変性した軸索の修復剤の投与量、投与対象は、上記と同様であってよい。
【００６１】
なお、化合物の軸索の伸展、又は変性した軸索の修復作用は、通常この分野で用いられる公知方法、自体公知の方法又はそれらに準じる方法によって評価することができる。具体的には、例えば、以下の方法により測定することができる：各マウスを麻酔し、冷却した生理食塩水で経心臓灌流する。常法に従って、このマウスの脳を慎重に頭蓋骨から外し、直ちに10〜30％（w/v）スクロース-PBSに浸し、−80℃で保存する。脳をクライオスタット（CM3050S、ライカ(Leica)社、ハイデルベルク、ドイツ）を用いて頭頂領域（ブレグマ(bregma)1.4-2mm）のセクション内で100μm毎に、20 μmの連続した冠状切片に切り出す。スライスは4％（w/v）パラホルムアルデヒド／（0.1mol/L）リン酸緩衝液で固定し、Ａβ（1-40/42）（1:300）に対するポリクローナル抗体（ケミコン(Chemicon)、テメキュラ(Temecula)、カリフォルニア州、米国）、pNF-H（1:500）に対するモノクローナル抗体（コバンス(Covance)、エメリーヴィル(Emeryville)、カリフォルニア州、米国）を用い、４℃で２０時間染色する。二次抗体として、Alexa Fluor 488標識ヤギ抗マウスIgG抗体（1:300）とAlexa Fluor 568標識ヤギ抗ウサギ抗体（1:300）（モレキュラープローブス(Molecular Probes)社、ユージーン(Eugene)、オレゴン州、米国）を用いる。軸索及びＡβ（1-40/42）の蛍光画像は、蛍光顕微鏡（BX６１）を使用して、１枚当たり324μm × 430μmの画像を撮影する。前頭葉の3つの連続した脳切片と海馬の5つの連続した脳切片を定量のためマウスから切り出す。細胞外アミロイド斑は大きさ（50μmより大きい幅）で決定し、その面積を、画像解析ソフトウェアImageJ（http://rsbweb.nih.gov/ij）を用いて測定する。軸索の伸展は、pNF-H陽性の線維状の軸索の長さを、Neurocyte（クラボウ、大阪）あるいは、Metamorph（モレキュラーデバイス、Sunnyvale, CA、米国）にて測定する。変性した軸索の測定は、アミロイド斑の内側の領域内に限局する、pNF-H陽性の球状軸索の面積を、ImageJにて定量することによりおこない、変形した軸索の修復を評価する。
より具体的な軸索の伸展又は修復の測定方法は、例えば、Tohda C, Urano T, Umezaki M, Nemere I, Kuboyama T, Diosgenin is an exogenous activator of 1,25D3-MARRS/Pdia3/ERp57 and improves Alzheimer’s disease pathologies in 5XFAD mice. Sci. Rep., 2, 535; DOI:10.1038/srep00535 (2012)等の記載を参考にしてよい。
【００６２】
本発明の別のひとつの態様は、本発明の経口投与剤を含有する、飲食品、飼料、食品添加剤、又は飼料添加剤等に関する。
【００６３】
本発明の前記飲食品について説明する。
本発明の前記飲食品は、一般的に飲食品に用いられる食品添加剤、例えば甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色料、漂白料、防かび剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料、香辛料抽出物等の一種以上が添加されてもよい。なお、本発明の前記飲食品には、健康食品、機能性食品、特定保健用食品、乳児用食品、幼児用食品、妊産婦用食品、高齢者用食品、病者用食品等が含まれる。
【００６４】
本発明の前記飲食品の形態は、特に限定されない。具体的には、例えば、いわゆる栄養補助食品（サプリメント）としての錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又はドリンク剤等を挙げることができる。これ以外には、例えば茶飲料、清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、果実飲料、乳酸飲料等の飲料、そば、うどん、中華麺、即席麺等の麺類、飴、キャンディー、ガム、チョコレート、スナック菓子、ビスケット、ゼリー、ジャム、クリーム、焼き菓子、パン等の菓子およびパン類、かまぼこ、ハム、ソーセージ等の水産又は畜産加工食品、加工乳、発酵乳等の乳製品、サラダ油、てんぷら油、マーガリン、マヨネーズ、ショートニング、ホイップクリーム、ドレッシング等の油脂および油脂加工食品、ソース、たれ等の調味料、カレー、シチュー、丼、お粥、雑炊等のレトルトパウチ食品、アイスクリーム、シャーベット、かき氷等の冷菓などを挙げることができる。
【００６５】
本発明の前記飲食品の摂取量は、特に限定されず、飲食品の形態、飲食品を摂取する対象の年齢、性別、状態等の条件に応じて設定してよい。
【００６６】
本発明の別のひとつの態様は、本発明の経口投与剤を対象に投与する工程を含む、アミロイド斑、タウ沈殿、タウ析出物、PHF-タウ、又は神経原線維変化を減少させる方法に関する。本態様において、投与対象、投与量等は、上記と同様であってよい。
【００６７】
また、本発明のさらに別のひとつの態様は、本発明の経口投与剤を対象に投与する工程を含む、アミロイドβ（Ａβ）（1-42）に誘導された軸索の萎縮を抑える方法に関する。本態様において、投与対象、投与量等は、上記と同様であってよい。
【００６８】
さらに、本発明の別のひとつの態様は、本発明の経口投与剤を対象に投与する工程を含む、1,25D3-MARRSを刺激し、シグナル伝達経路を活性化させる方法に関する。本態様において、投与対象、投与量等は、上記と同様であってよい。
【００６９】
また、別のひとつの態様は、また、本発明のさらなる別のひとつの態様は、本発明の経口投与剤を対象に投与する工程を含む、正常な記憶力を亢進、向上させる方法に関する。なお、「正常な記憶力」とは、「アミロイド斑、タウ沈殿、タウ析出物、PHF-タウ、又は神経原線維変化を有している、もしくは、Ａβ（1-42）に誘導された軸索の萎縮を有している等の疾患が、存在しない状態の対象における記憶力」を包含する。本態様において、投与対象、投与量等は、上記と同様であってよい。
【００７０】
（ジオスゲニン誘導体およびその用途）
本発明の別の態様には、新規なジオスゲニン誘導体が含まれる。このようなジオスゲニン誘導体としては、前記式（Ｉ−１）で表される化合物又はその塩（薬学的に許容可能な塩）のうち、非公知のジオスゲニン誘導体（例えば、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物など）などが挙げられる。
また、本発明には、ジオスゲニン誘導体（例えば、前記式（Ｉ−１）で表される化合物又はその塩）を含む、軸索の機能不全が関与する疾患の予防剤又は治療剤も含まれる。
このような軸索の機能不全が関与する疾患としては、前記と同様の疾患、例えば、脊髄損傷、脳挫傷、ＡＤ（アルツハイマー病）、パーキンソン病、認知症等が挙げられる。これらの疾患の中でも、特に、ＡＤ又は脊髄損傷が好ましい。
さらに、本発明には、ジオスゲニン誘導体を含む、神経細胞の軸索の伸展剤又は変性した神経細胞の軸索の修復剤も含まれる。
さらにまた、本発明には、ジオスゲニン誘導体を含む医薬（又は医薬組成物）も含まれる。
また、本発明には、ジオスゲニン誘導体を含有する健康機能食品も含まれる。
【００７１】
なお、このようなジオスゲニン誘導体の各種用途（予防剤、治療剤、軸索の伸展剤、修復材、健康機能食品など）は、ジオスゲニン誘導体を含む限り、前記のように油脂に懸濁又は溶解した特定の経口投与剤での適用に限定されず、種々の態様を適用できる。
【００７２】
剤形としては、例えば、錠剤、懸濁剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ剤、被覆錠剤、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、カプセル剤、ソフトカプセル剤、シロップ剤、経口液剤、トローチ剤、ゼリー剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、点眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤、外用液剤、スプレー剤、外用エアゾール剤、クリーム剤、ゲル剤、テープ剤、バッカル錠、舌下錠、膣坐剤、膣錠、直腸ソフトカプセル剤等が挙げられる。製剤化には、通常用いられる添加剤、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調製剤、防腐剤、抗酸化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。
【００７３】
投与形態としては、特に限定されず、経口投与であっても、非経口投与であってもよい。非経口投与としては、例えば、直腸投与、経鼻投与、経肺投与、注射投与（例えば、静脈内投与、脊椎腔内投与、硬膜外腔内投与、筋肉内投与、皮下投与、腹腔内投与、動脈内投与、関節内投与、心臓内投与、嚢内投与、皮内投与、病巣内投与、眼内投与、胸腔内投与、くも膜下投与、子宮内投与、脳室内投与）等が挙げられる。
【００７４】
その他、前記特定の経口投与剤であること以外の態様（投与量、投与対象など）は、前記と同様である。
【実施例】
【００７５】
次に、実験例、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、多くの変形が本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。【００７６】
＜統計処理＞
本実施例において、得られた結果は以下の統計処理を行った：
一元配置分散分析(one-way ANOVA)、事後ダネット(Dunnett)検定、及び対応t−検定は、グラフパッド５(Graphpad Prism 5) (グラフパッドソフトウエア(Graphpad Software)社、ラホヤ(La Jolla)、カリフォルニア州、米国)を用いて行った。* P＜0.05は統計学的に有意とし、平均値はSEとともに示す。【００７７】
＜供試動物＞
（１）正常マウス
ｄｄＹマウスは、日本ＳＬＣ（浜松、日本）から得た。本実施例においては、正常マウスとして、雄性かつ６週齢のｄｄＹマウスを用いた。全てのマウスは、餌と水を自由に摂取させ、２２±２℃、５０±５％の湿度、午前７時から始まる１２時間の明暗サイクルで制御された環境で飼育した。
（２）ＡＤモデルマウス
トランスジェニックマウス（５ＸＦＡＤ）はＡＤの動物モデルと考えられており、ジャクソン研究所（バーハーバー(Bar Harbor)、メイン州、米国）から入手した。５ＸＦＡＤマウスは、ニューロン特異的マウスThy-1プロモータの転写制御下、スウェーデン(Swedish)（K670NとM671L）、フロリダ(Florida)（I716V）及びロンドン(London)（V717I）に変異を持つヒトAPP695 cDNA、及びヒト PS1 cDNA（M146LとL286Vの変異）を過剰発現している（Oakley,H.ら,J Neurosci,26,10129-10140,2006．）。それらはB6/SJL F1ブリーダーとヘミ接合トランスジェニックマウスを交配することによって維持された。
本実施例においては、ＡＤモデルマウスとして、２４〜２７週齢である雄性及び雌性の５ＸＦＡＤマウス、又は２８〜３１週齢である雌性の５ＸＦＡＤマウスを用いた。全てのマウスは、餌と水を自由に摂取できる状態で、２２±２℃、５０±５％の湿度、午前7時から始まる12時間の明暗サイクルで制御された環境で飼育した。【００７８】
＜自発運動量測定＞
本参考試験１において、自発運動量測定は以下のように実施した：
試験に供する各マウスについて、オープンフィールドボックスで１０分間馴化させた時のマウスの移動経路を、デジタルカメラシステムを用いて追跡した。１０分間に動いた距離をEthoVision3.0（ノルダス(Noldus)社、ワゲニンゲン(Wageningen)、オランダ）で移動活動として分析した。【００７９】
＜物体認知記憶試験＞
本実施例において、物体認知記憶試験は以下のようにして実施した：
自発運動量測定の翌日、発明者らの文献（Joyashiki,E.ら, Int J Neurosci, 121, pp.181-190, 2011.、及びTohda,C.ら, Int J Neurosci, 121, pp.641-648, 2011.）の記載にしたがって、物体認知記憶試験を行った。試験は比較的照明をおとした部屋（約１００ルクス）にて行った。トレーニング段階とテスト段階の間の適切な時間間隔（インターバル）は、別のマウスのグループで予めテストして決めた。物体認知記憶試験とは、動物が新しいものに興味を示す習性を利用した試験である。試験を行うオープンフィールドボックスの内側の壁には、一切の目印はない。トレーニング段階ではフィールド内に２つの同じ物体を置き１０分間の探索行動をさせる。テストの段階では、物体の一つを新しい物体に置き換え、しかし置き場所は変えずに、１０分間の探索行動をさせる。マウスが、置き換えた新しい物体に興味を示して探索行動する回数の増加を、物体記憶能力の指標とするものである。すなわち、テスト段階において、トレーニング段階で見た物体を覚えているか否かを確認する試験である。本実施例では、総探索時間に対する新たな物体への探索回数の割合（％）を探索指向指数（Preference index）として算出した。【００８０】
＜物体場所記憶試験＞
本実施例において、物体場所記憶試験は以下のようにして実施した：
試験は比較的照明をおとした部屋（約１００ルクス）にて行った。トレーニング段階とテスト段階の間の適切な時間間隔（インターバル）は、別のマウスのグループで予めテストして決めた。物体場所記憶試験とは、動物が新しいものに興味を示す習性を利用した試験である。試験を行うオープンフィールドボックスの内側の４方の壁のうち、対面する２つの壁に目印となるような特徴的な柄を配した壁紙を貼る。トレーニング段階ではフィールド内にマウスにとって初めて見る２つの同じ物体を置き１０分間の探索行動をさせる。テストの段階では、その物体のうち一つの置き場所を変えて、１０分間の探索行動をさせる。マウスが、物は同じでも置き場所が変わった物体に興味を示して探索行動する回数の増加を、空間記憶能力の指標とするものである。すなわち、テスト段階において、トレーニング段階で見た物体を覚えているか否かを確認する試験である。本実施例では、総探索時間に対する場所を変えた物体への探索回数の割合（％）を探索指向指数（Preference index）として算出した。なお、本試験は、Tohda C., Joyashiki E. Sominone enhances neurite outgrowth and spatial memory mediated by the neurotrophic factor receptor, RET. British Journal of Pharmacology (2009) 157, 1427-1440.の記載を参考にして行った。【００８１】
＜実施例１＞
２．０７ｍｇのジオスゲニン（和光純薬社製）に５ｍＬのゴマ油（カネダ株式会社製）を加え、マイクロホモジナイザーで攪拌し、均一に懸濁させ懸濁液を得た。この懸濁液０．５ｍＬをゴマ油４９．５ｍＬと均一に混合させ、ゴマ油（ｍＬ）に対するジオスゲニンの重量が０．００４１４ｍｇ／ｍＬである懸濁液（実施品１）を得た。ジオスゲニンの投与量が、マウスの単位体重あたり０．１μｍｏｌ／ｋｇ／日となるように、実施品１を１日１回、ＡＤモデルマウス(５ＸＦＡＤ、雄性および雌性、２４〜２７週齢)に経口投与で投与した。投与期間は、２０日間とした。このマウスに対し、物体認知記憶試験を実施した。なお、最終投与の翌日にトレーニング段階を実施した。また、トレーニング段階とテスト段階のインターバルは１時間とした。
＜実施例２＞
ジオスゲニンの投与量を、マウスの単位体重あたり１０μｍｏｌ／ｋｇ／日とする以外は、実施例１と同様にした。
＜実施例３＞
実施例１におけるゴマ油を、オリーブ油（カネダ株式会社製）に換えた実施品３を用いる以外は、実施例１と同様にした。
＜実施例４＞
実施例１におけるゴマ油を、大豆油（カネダ株式会社製）に換えた実施品４を用いる以外は、実施例１と同様にした。
＜比較例１＞
実施品１をゴマ油のみに換える以外は、実施例１と同様にした。
＜コントロール＞
ＡＤモデルマウスに換えて野生型マウス（２４〜２７週齢）を用いる以外は、比較例１と同様にした。【００８２】
結果を図１に示した。
実施例１〜４のマウスは、コントロールとして用いた野生型マウスと同等のレベルまで記憶障害が改善された。【００８３】
＜実施例５＞
１．３０ｍｇの（３β，２５Ｒ）−３−（２−アミノエタノイロキシ）−スピロスト−５−エンの塩酸塩｛(3β, 25R)-3-(2-Aminoethanoyloxy)-spirost-5-ene塩酸塩｝（合成品、以降、本明細書においてＤｉｏｓ−Ｇと略称する。）に２．５４４ｍＬのゴマ油（カネダ株式会社製）を加え、マイクロホモジナイザーで攪拌し、均一に懸濁させ懸濁液を得た。得られた懸濁液０．５ｍＬをとり、ゴマ油４９．５ｍＬを加えて均一に混合させ、ゴマ油（ｍＬ）に対するＤｉｏｓ−Ｇの重量が０．００５０８１ｍｇ／ｍＬである懸濁液（実施品５）を得た。
Ｄｉｏｓ−Ｇの投与量が、マウスの単位体重あたり０．１μｍｏｌ／ｋｇ／日となるように、実施品５を１日１回、ＡＤモデルマウス(５ＸＦＡＤ、雌性、２８〜３１週齢)に経口投与で投与した。投与期間は、２０日間とした。このマウスに対し、物体認知記憶試験を実施した。なお、最終投与の翌日にトレーニング段階を実施した。また、トレーニング段階とテスト段階のインターバルは１時間とした。
＜実施例６＞
実施品５に換えて、（３β，２５Ｒ）−３−フルオロスピロスト−エン｛(3β, 25R)-3-Fluorospirost-5-ene｝（合成品、以降、本明細書においてＤｉｏｓ−Ｆと略称する。）に換えた実施品６を用いる以外は、実施例５と同様にした。なお、実施品６は、以下のように調製した：１．１３ｍｇのＤｉｏｓ−Ｆに２．７１２ｍＬのゴマ油を加えて撹拌し、均一に懸濁させ、得られた懸濁液０．５ｍＬに、さらに４９．５ｍＬのゴマ油を加えて均一に混合させ、ゴマ油（ｍＬ）に対するＤｉｏｓ−Ｆの重量が０．００４１６６ｍｇ／ｍＬである懸濁液（実施品６）を調製した。
＜比較例２＞
実施品５をゴマ油のみに換える以外は、実施例５と同様にした。
＜コントロール＞
ＡＤモデルマウスに換えて野生型マウス（３１週齢）を用いる以外は、比較例２と同様にした。【００８４】
結果を図２に示した。
実施例５及び６のマウスは、コントロールとして用いた野生型マウスと同等のレベルまで記憶障害が改善された。【００８５】
＜実施例７＞
実施例５と同様にして、ゴマ油にＤｉｏｓ−Ｇを懸濁させた懸濁液（実施品７）を得た。Ｄｉｏｓ−Ｇの投与量が、マウスの単位体重あたり０．１μｍｏｌ／ｋｇ／日となるように、実施品７を１日１回、ＡＤモデルマウス(５ＸＦＡＤ、雌性、２８〜３１週齢)に経口投与で投与した。投与期間は、２５日間とした。このマウスに対し、物体認知記憶試験を実施した。なお、最終投与の翌日にトレーニング段階を実施した。また、トレーニング段階とテスト段階のインターバルは２４時間とした。
＜実施例８＞
実施例６と同様にして、ゴマ油にＤｉｏｓ−Ｆを懸濁させて調製した懸濁液（実施品８）を用いる以外は、実施例７と同様にした。
＜比較例３＞
実施品７をゴマ油のみに換える以外は、実施例７と同様にした。
＜コントロール＞
ＡＤモデルマウスに換えて野生型マウス（３１週齢）を用いる以外は、比較例３と同様にした。【００８６】
結果を図３に示した。
物体認知記憶試験のインターバルを２４時間に延長した本試験において、実施例７及び８のマウスは、記憶障害を改善する傾向を示した。【００８７】
＜実施例９＞
実施例６と同様にして、ゴマ油にＤｉｏｓ−Ｆを懸濁させた懸濁液（実施品９）を得た。Ｄｉｏｓ−Ｆの投与量が、マウスの単位体重あたり０．１μｍｏｌ／ｋｇ／日となるように、実施品９を１日１回、ＡＤモデルマウス(５ＸＦＡＤ、雌性、２８〜３１週齢)に経口投与で投与した。投与期間は、２２日間とした。このマウスに対し、物体場所記憶試験を実施した。なお、最終投与の翌日にトレーニング段階を実施した。また、トレーニング段階とテスト段階のインターバルは２４時間とした。
＜比較例４＞
実施品９をゴマ油のみに換える以外は、実施例９と同様にした。
＜コントロール＞
ＡＤモデルマウスに換えて野生型マウス（３１週齢）を用いる以外は、比較例４と同様にした。【００８８】
試験の結果、実施例９のマウスは、記憶障害の改善が観察された。【００８９】
＜＜試験例：ＢＭＳ、ＴＭＳによる後肢運動機能の評価＞＞
ジオスゲニン誘導体の、脊髄損傷マウスにおける後肢機能へ及ぼす影響について確認するため、脊髄損傷モデルマウスを用いた試験を実施した。
＜脊髄損傷（ＳＣＩ）マウス＞
８週齢の雌のｄｄＹマウス（ＳＬＣ）に下記のようにして挫傷を発生させて、脊髄損傷（ＳＣＩ）モデルとした：マウスは、餌と水を自由に摂取できる状態で、一定の環境条件（２２±２℃、５０±５％湿度、および午前７時から開始される１２時間の明暗サイクル）下で維持した。挫傷は、常法に従ってマウスの腰椎を露出させ、第一腰椎（Ｌ１）へ定位固定装置（ナリシゲ社製）を用いて高さ２ｃｍから６．５ｇの重りを一度落下させることにより、発生させた。その後、常法に従って縫合等の外科的処置を施した。挫傷を与えた１時間後、マウスを無作為に抽出し、各試験区に分類して後記する実施例１０及び比較例５に記載の投与試験を実施した。
＜試験方法＞
投与試験後のマウスを個別にオープンフィールド（４２ｃｍ×４８ｃｍ×１５ｃｍ）に移動させ、５分間観察し、後肢運動機能を評価した。脊髄損傷のモデル試験における後肢の運動機能を評価する基準として一般的に用いられるバッソマウススケール（Basso Mouse Scale、ＢＭＳ）（例えば、Engesser-Cesar C, Anderson AJ, Basso DM et al. (2005). Voluntary wheel running improves recovery from a moderate spinal cord injury. J Neurotrauma 22: 157-171）と、試験の精度を高めるために本発明者らがBMSに改変を加えた０−３０ポイントのトヤママウススケール（Toyama Mouse Scale、ＴＭＳ）を用いて、オープンフィールドにおける移動行動を評価した。
新しいスコアであるトヤママウススケール（ＴＭＳ）は、試験の精度を向上させるために、本発明者らがＢＭＳスコアに改変を加えたスコアであり、このＴＭＳをＳＣＩマウスにおける後肢機能の評価に用いた。ＴＭＳのスコア表を表１に示した。なお、表中、括弧内の数字が点数であり、項目毎に点数を判定し、加算して評価する。
【表１】
2015163318.tif 000008
【００９０】
＜実施例１０＞
実施例６と同様にして、ゴマ油にＤｉｏｓ−Ｆを懸濁させて懸濁液（実施品１０）を得た。Ｄｉｏｓ−Fの投与量が、マウスの単位体重あたり０．１μｍｏｌ／ｋｇ／日となるように、実施品１０を１日１回、脊髄損傷マウスに経口投与で投与した。初回の投与は挫傷１時間後に行い、２回目の投与はその翌日（１日後）に行い、投与期間は１４日間とした。このマウスに対し、後肢運動機能評価を実施した。
＜比較例５＞
実施品１０をゴマ油とする以外は、実施例１０と同様にした。【００９１】
なお、実施例１０の供試マウスの個体数は３であり後肢は計６本（ｎ＝６）及び比較例５の供試マウスの個体数は６であり、後肢は計１２本（ｎ＝１２）で評価を行った。
結果を図４に示した。図４Ａは、ＢＭＳ（バッソマウススケール）で評価した結果、図４Ｂは、ＴＭＳ（トヤママウススケール）で評価した結果である。Ｄｉｏｓ−Ｆを経口投与したマウス（実施例１０、図４の黒丸で表された群）は、コントロールのゴマ油のみを投与したマウス（比較例５、図４の白丸で表された群）と比較して、後肢運動機能が有意に向上した。【００９２】
＜＜参考試験１＞＞食用油に懸濁したジオスゲニン誘導体の経口投与による自発運動量と体重変動への影響の確認。
実施例５及び６と同様にして、Ｄｉｏｓ−Ｇ又はＤｉｏｓ−Ｆをゴマ油に懸濁させた懸濁液を調製した。ジオスゲニン誘導体（Ｄｉｏｓ−Ｇ又はＤｉｏｓ−Ｆ）の投与量が、マウスの単位体重あたり０．１μｍｏｌ／ｋｇ／日となるように、懸濁液を１日１回、ＡＤモデルマウス(５ＸＦＡＤ、雌性、２８〜３１週齢)に経口投与で投与した。２０日目の投与の１時間後に自発運動量を測定した。その後、さらに投与を続け、総投与期間を２５日間とした。投与期間２５日間を通して、毎日体重を測定した。
また、比較として、ＡＤモデルマウス(５ＸＦＡＤ、雌性、２８〜３１週齢)又は野生型マウス（３１週齢）にゴマ油のみを投与し、投与２０日目の自発運動量、及び、体重の測定を実施した。【００９３】
自発運動量の測定結果を図５Ａに、体重測定の結果を図５Ｂに示した。
ジオスゲニン誘導体を投与したＡＤモデルマウス、ジオスゲニン誘導体を投与されていないＡＤモデルマウス及び野生型マウスの間には、自発運動量及び体重の変化に有意差は観察されなかった。【００９４】
＜＜参考試験２＞＞水系溶媒に溶解したジオスゲニンは経口投与では記憶力の亢進効果を示さない。
＜参考例１＞
４．９ｍｇのジオスゲニンを１．１８２ｍＬのエタノールに溶解させ、１０ｍＭのジオスゲニンエタノール溶液とした。この溶液とは別に、２．３ｇのグルコースを４６ｍＬの水に溶解させて、５％グルコース水溶液を調製した。１０ｍＭジオスゲニンエタノール溶液１ｍＬを、５％グルコース水溶液９ｍＬに加えて混和させ、ジオスゲニンの水系溶媒溶液（参考品１）を得た。ジオスゲニンの投与量が、マウスの単位体重あたり１０μｍｏｌ／ｋｇ／日となるように、参考品１を１日１回、正常マウス(ｄｄＹ、雄性、６週齢)に経口投与で投与した。投与期間は、５日間とした。このマウスに対し、物体場所記憶試験を実施した。なお、最終投与の翌日にトレーニング段階を実施した。また、トレーニング段階とテスト段階のインターバルは４８時間とした。
＜参考例２＞
参考例１と同様にしてジオスゲニンの水系溶媒溶液（参考品２）を調製し、投与方法を腹腔内投与とする以外は、参考例１と同様にした。【００９５】
結果を図６に示した。水系溶媒に溶解したジオスゲニンを経口投与した参考例１のマウスでは、記憶力の亢進効果が観察されなかった（図６Ａ）。一方、水系溶媒に溶解したジオスゲニンを腹腔内投与した参考例２のマウスでは、記憶力の亢進効果が有意に観察された。【００９６】
＜＜参考試験３＞＞ジオスゲニンの低用量による正常マウスでの記憶力亢進作用の確認。
＜参考例３＞
参考例１と同様にして、ジオスゲニンの水系溶媒溶液（参考品３）を得た。ジオスゲニンの投与量が、マウスの単位体重あたり０．１μｍｏｌ／ｋｇ／日となるように、参考品３を１日１回、正常マウス(ｄｄＹ、雄性、６週齢)に腹腔内投与で投与した。投与期間は、７日間とした。このマウスに対し、物体認知記憶試験を実施した。なお、最終投与の翌日にトレーニング段階を実施した。また、トレーニング段階とテスト段階のインターバルは４８時間とした。
＜参考例４＞
ジオスゲニンの投与量を、マウスの単位体重あたり１μｍｏｌ／ｋｇ／日とする以外は、参考例３と同様にした。
＜参考例５＞
ジオスゲニンの投与量を、マウスの単位体重あたり１０μｍｏｌ／ｋｇ／日とする以外は、参考例３と同様にした。
＜コントロール＞
参考品３をゴマ油のみとする以外は、参考例３と同様にした。【００９７】
結果を、図７に示した。参考例３〜５のマウスは、いずれも記憶力の亢進が観察された。【００９８】
上記の結果は、ジオスゲニン及び特定のジオスゲニン誘導体についての結果であるが、他のジオスゲニン誘導体でも同様の結果が得られることを確認している。例えば、Ｄｉｏｓ−Ｆは、ジオスゲニンの３位のヒドロキシル基がフッ素に置換された化合物であるが、ジオスゲニンの２位（α又はβ）がフッ素に置換された化合物、及びジオスゲニンの４位（α又はβ）がフッ素に置換された化合物のそれぞれについて、１，２５Ｄ３−ＭＡＲＲＳとのドッキングシュミレーションを行ったところ、ジオスゲニン及びＤｉｏｓ−Ｆと同様のBinding affinityの値(kcal/mol)が得られた。なお、Binding affinityの値(kcal/mol)は、低いほど、結合活性が高いことを示す。
下記に結果を示す。表において、「ｄｓ」とは「ジオスゲニン」、「ｄｓＦ−３β」とはジオスゲニンの３位ヒドロキシル基がフッ素に置換した化合物、「ｄｓＦ−２β」とはジオスゲニンの２位（β）にフッ素が置換した化合物、「ｄｓＦ−２α」とはジオスゲニンの２位（α）にフッ素が置換した化合物、「ｄｓＦ−４β」とはジオスゲニンの４位（β）にフッ素が置換した化合物、「ｄｓＦ−４α」とはジオスゲニンの４位（α）にフッ素が置換した化合物を、それぞれ示す。
【表２】
2015163318.tif 000009
【００９９】
＜合成例１＞Ｄｉｏｓ−Ｇ（(3β, 25R)-3-(2-Aminoethanoyloxy)-spirost-5-ene塩酸塩）の合成方法
ジオスゲニン （和光純薬社製）(1.00 g, 2.41 mmol)とFmoc-Gly-OH (2.15 g, 7.24 mmol)をCH2Cl2 (24.0 mL)に溶解させ、この溶液にEDCI（1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド）(1.39 g, 7.24 mmol)とDMAP（N,N-ジメチル-4-アミノピリジン） (29.4 mg, 0.241 mmol)およびi-Pr2Net（N,N-ジイソプロピルエチルアミン）(1.12 g, 8.68 mmol)を氷冷下、順次加えた。その後、室温で24時間撹拌後水を加えて反応を停止した後、酢酸エチル(30 mL)で抽出した。集めた有機層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、有機溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン/酢酸エチル=70:30）にて精製し、ジオスゲニン−Ｆｍｏｃ−グリシネート（diosgenin Fmoc-glycinate） (1.19 g, 71%)を得た。
上記のジオスゲニン−Ｆｍｏｃ−グリシネート(1.19 g, 1.71 mmol)をCH3CN-CH2Cl2混合溶液(15 mL, 3:2 v/v)に溶解させ、室温下、この溶液にピペリジン（piperidine）(1.46 g, 17.1 mmol)を加え、室温下にて1時間撹拌すると懸濁液となった。この懸濁液にトルエン(10 mL)を加えて澄明な溶液とした後、減圧下、有機溶媒を留去した。得られた残渣に(10 mL)を加えて溶液とした後、減圧下、有機溶媒を留去した。この操作を更に１回繰り返した後、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン/酢酸エチル=80:20〜0:100）にて精製し、（３β，２５Ｒ）−３−（２−アミノエタノイロキシ）−スピロスト−５−エン(3β, 25R)-3-(2-Aminoethanoyloxy)-spirost-5-ene) (693 mg, 86%)を得た。
上記の（３β，２５Ｒ）−３−（２−アミノエタノイロキシ）−スピロスト−５−エン(590 mg, 1.25 mmol)をEt2O (50 mL)に溶解させ、氷冷下、塩酸（HCl）のジエチルエーテル（Et2O）溶液 (1.0 M, 3.13 mL, 3.13 mmol)を滴下し、室温下、30分撹拌した。生じた沈殿を濾取し、表題化合物(535 mg, 84%)を白色固体として得た。表題化合物の1H NMRを既報（Wang, X.; Ye, Z.; Wang, L. Faming Zhuanli Shenging Gongkai Shuomingshu (2004), CN 151760 A 20040804.）のものと照合して確認した。
Mp 194-197 °C; IR (KBr) 3400, 2951, 1746, 1598 cm-1;1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 5.42 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.72-4.66 (1H, m), 4.41-4.37 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.46-3.43 (2H, m), 2.43-2.38 (3H, m), 2.06-1.88 (5H, m), 1.79-1.13 (17H, m), 1.08 (3H, s), 0.95 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.81 (3H, s), 0.78 (3H, d, J = 6.4 Hz); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 167.9, 140.6, 123.9, 110.5, 82.1, 77.6, 67.8, 63.7, 57.7, 51.5, 42.9, 41.4, 41.2, 40.8, 38.9, 38.0, 37.9, 33.1, 32.7, 32.4, 31.4, 29.9, 28.6, 21.9, 19.74, 19.70, 17.5, 16.8, 14.9; LRMS (FAB) m/z 508 ([M+H]+); HRMS (FAB) m/z calcd. For C29H47O4ClN ([M+H]+) 508.31936, found 508.31852.【０１００】
＜合成例２＞Ｄｉｏｓ−Ｆ（(3β, 25R)-3-Fluorospirost-5-ene）の合成方法
XtalFluor-E（登録商標、シグマアルドリッチ社） (85.9 mg, 0.375 mmol)をジクロロメタン（CH2Cl2）(0.63 mL)に懸濁させた溶液に、室温下にてトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（Et3N・3HF）(0.16 mL, 1.00 mmol)とジオスゲニン（和光純薬社製）(118 mg, 0.25 mmol)を順次加え、この溶液を室温にて21時間撹拌した。TLCにて原料の消失を確認後、5% Na2CO3水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチル(1 mL)にて３回、抽出を行った。集めた有機層を飽和食塩水(1 mL)にて洗浄後、硫酸マグネシウムによって乾燥し、固体を濾別した後、減圧下、有機溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン/酢酸エチル, 98:2）にて精製し、表題化合物(49.3 mg, 47%)を白色固体として得た。さらにこの白色固体を酢酸エチルから再結晶し、19.1 mgの無色透明な針状晶を得た。
Mp 224-226 ℃; Rf = 0.36 (silica gel, hexane/AcOEt, 98:2); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ5.39 (1H, d, J = 4.2 Hz), 4.46-4.39 (1H, m), 4.38 (1H, dm, 2JH-F = 50 Hz), 3.43 (1H, dd, J = 10.9, 10.9 Hz), 3.38 (1H, dd, J = 10.9, 3.1 Hz), 2.46-2.44 (2H, m), 2.03-1.96 (3H, m), 1.90-1.85 (2H, m), 1.79-1.43 (14H, m), 1.36-1.26 (1H, m), 1.21-1.07 (2H, m), 1.04 (3H, s), 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.80-0.78 (6H, m); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ139.3 (d, 3JC-F = 11.9 Hz), 122.7, 109.3, 92.7 (d, 1JC-F = 173 Hz), 80.8, 66.8, 62.1, 56.4, 49.91, 49.84, 41.6, 40.2, 39.7, 39.3 (d, 2JC-F = 19.3 Hz), 36.7, 36.3 (d, 3JC-F = 11.0 Hz), 32.0, 31.8, 31.4, 30.3, 28.8, 28.7 (d, 2JC-F = 17.3 Hz), 20.9, 19.3, 17.1, 16.3, 14.5; LRMS (EI) m/z 417 [M+]; HRMS (EI) m/z calcd. for C27H41FO2 416.3091 [M+], found 416.3137.【０１０１】
＜実施例１１＞
１２．９２ｍｇのワイルドヤム乾燥エキス（アスク薬品株式会社製、ジオスゲニン１６．０５％含有）に５ｍＬの大豆油（カネダ株式会社製）を加え、マイクロホモジナイザーで攪拌し、均一に懸濁させ懸濁液を得た。この懸濁液０．５ｍＬを大豆油４９．５ｍＬと均一に混合させ、大豆油（ｍＬ）に対するジオスゲニンの重量が０．００４１４６ｍｇ／ｍＬである懸濁液（実施品１１）を得た。ジオスゲニンとしての投与量が、マウスの単位体重あたり０．１μｍｏｌ／ｋｇ／日となるように、実施品１１を１日１回、ＡＤモデルマウス(５ＸＦＡＤ、雄性および雌性、３０〜４７週齢)に経口投与で投与した。投与期間は、１４日間とした。このマウスに対し、物体認知記憶試験を実施した。なお、最終投与の翌日にトレーニング段階を実施した。また、トレーニング段階とテスト段階のインターバルは１時間とした。
＜比較例６＞
実施品１１を大豆油のみに換える以外は、実施例１１と同様にした。
＜コントロール＞
ＡＤモデルマウスに換えて野生型マウス（３４〜３６週齢）を用いる以外は、比較例６と同様にした。【０１０２】
結果を図８に示した。なお、図８において、「preferential index」とは、前記の通り、探索指向係数、「Ｗｉｌｄ」とは野生型マウス、「５ＸＦＡＤ」とはＡＤモデルマウス、「Ｙａｍ」とはワイルドヤム乾燥エキスを用いたもの（すなわち、実施例１１に対応）、「Ｖｅｈ」とはワイルドヤムエキス乾燥エキスを用いていないもの（すなわち、比較例６及びコントロールに対応）をそれぞれ示し、図の左側の３本の棒グラフがトレーニング段階、図の右側の３本の棒グラフがテスト段階の結果である（図９においても同じ）。
図８の結果から明らかなように、実施例１１のマウスは、コントロールとして用いた野生型マウスと同等のレベルまで記憶障害が改善された。【０１０３】
＜比較例７＞
１２．９２ｍｇのワイルドヤム乾燥エキス（アスク薬品株式会社製、ジオスゲニン１６．０５％含有）に５ｍＬの蒸留水を加え、マイクロホモジナイザーで攪拌し、均一に懸濁させ懸濁液を得た。この懸濁液０．５ｍＬを蒸留水４９．５ｍＬと混合させ、蒸留水（ｍＬ）に対するジオスゲニンの重量が０．００４１４６ｍｇ／ｍＬである懸濁液（実施品１２）を得た。ジオスゲニンとしての投与量が、マウスの単位体重あたり０．１μｍｏｌ／ｋｇ／日となるように、実施品１２を１日１回、ＡＤモデルマウス(５ＸＦＡＤ、雄性、３０〜４７週齢)に経口投与で投与した。投与期間は、１４日間とした。このマウスに対し、物体認知記憶試験を実施した。なお、最終投与の翌日にトレーニング段階を実施した。また、トレーニング段階とテスト段階のインターバルは１時間とした。
＜比較例８＞
実施品１２を蒸留水のみに換える以外は、比較例７と同様にした。
＜コントロール＞
ＡＤモデルマウスに換えて野生型マウス（３９〜４３週齢）を用いる以外は、比較例８と同様にした。【０１０４】
結果を図９に示した。
図９の結果から明らかなように、蒸留水を用いた比較例７では有意に記憶障害が改善されなかった。【０１０５】
＜実施例１２＞
２．０７ｍｇのジオスゲニン（和光純薬社製）に５ｍＬのゴマ油（カネダ株式会社製）を加え、マイクロホモジナイザーで攪拌し、均一に懸濁させ懸濁液を得た。この懸濁液０．５ｍＬをゴマ油４９．５ｍＬと均一に混合させ、ゴマ油（ｍＬ）に対するジオスゲニンの重量が０．００４１４６ｍｇ／ｍＬである懸濁液（実施品１３）を得た。ジオスゲニンの投与量が、マウスの単位体重あたり０．１μｍｏｌ／ｋｇ／日となるように、実施品１３を１日１回、ddYマウス(雄性および雌性、９週齢)に経口投与で投与した。投与期間は、４日間とした。このマウスに対し、物体認知記憶試験を実施した。なお、最終投与の1時間後にトレーニング試験を実施した。また、トレーニング段階とテスト段階のインターバルは４８時間とした。
＜比較例９＞
実施品１３をゴマ油のみに換える以外は、実施例１２と同様にした。【０１０６】
結果を図１０に示した。ゴマ油に懸濁させたジオスゲニンを経口投与した実施例１２のマウスでは、物体認知記憶の有意な亢進が観察された。
【産業上の利用可能性】
【０１０７】
本発明によれば、これまで対処療法のみで対処していたアルツハイマー病の、根本療法に有効に使用できる臨床化可能な予防剤又は治療剤を提供することができる。さらに、本発明によれば、軸索の機能不全が関与する、アルツハイマー病以外の疾患についての、臨床化可能な予防剤又は治療剤をも提供することができる。
【図４】
2015163318.tif 000012
【図１０】
2015163318.tif 000013
【図１】
2015163318.tif 000014
【図２】
2015163318.tif 000015
【図３】
2015163318.tif 000016
【図５】
2015163318.tif 000017
【図６】
2015163318.tif 000018
【図７】
2015163318.tif 000019
【図８】
2015163318.tif 000020
【図９】
2015163318.tif 000021
【手続補正書】
【提出日】平成28年10月7日(2016.10.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジオスゲニン、ジオスゲニン誘導体、及びこれらの薬学的に許容される塩から選ばれる１種以上の化合物が油脂に懸濁又は溶解していることを特徴とする経口投与剤（ただし、更年期の皮膚改善用経口組成物及び脂肪燃焼促進剤を除く）。
【請求項２】
少なくともジオスゲニンを含有する請求項１に記載の剤。
【請求項３】
ジオスゲニン誘導体が、下記式（Ｉ−１）
【化１】
2015163318.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって水素原子又は置換基を示す。ただし、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であるとき、Ｒ１はヒドロキシル基でない。）
で表される化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択された少なくとも１種である請求項１又は２に記載の剤。
【請求項４】
式（Ｉ−１）において、置換基が、炭化水素基、ヒドロキシル基、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ３Ｈ、基−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒｂ）−ＣＯＯＨ、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＨ−ＡＤ（式中、ＡＤはアダマンチル基を示す）、基−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ３Ｈ、基−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ、基−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−Ｏ−ＣＯ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−Ｏ−ＳＵ（式中、ＳＵは、糖鎖を示す）、基−Ｏ−ＳＯ２−ＯＨ、基−Ｏ−ＰＯ２−ＯＨ、基−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、基−（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、カルボキシル基、基−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、基−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−ＳＯ３Ｈ、基−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−ＳＯ２−Ｐｈ（式中、Ｐｈはフェニル基を示す。）、基−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒｂ）−ＣＯＯＨ、基−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３Ｈ、アミノ基、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、基−ＮＨ−ＣＨ（Ｒｂ）−ＣＯＯＨ、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ３Ｈ、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２Ｈ、基−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＡＤ（式中、ＡＤはアダマンチル基を示す）、基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒｂ）−ＣＯＯＨ、基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ３Ｈ、基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ、メルカプト基、基−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、基−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ、基−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨ、基−Ｓ−ＣＯ−ＮＨ−ＡＤ（式中、ＡＤはアダマンチル基を示す）、基−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨ、基−ＳＯ３Ｈ、基−ＰＯ３Ｈ、アミノ酸基、又はハロゲン原子（上記式中、ｍは１以上の整数、ｎは０以上の整数、Ｒｂは水素原子又は炭化水素基を示す。）である請求項３記載の剤。
【請求項５】
式（Ｉ−１）において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子である請求項３又は４記載の剤。
【請求項６】
ジオスゲニン誘導体が、ジオスゲニン配糖体、ジオスゲニンのＣ３位の水酸基のエステル誘導体、及びジオスゲニンのＣ３位の水酸基のハロゲン化誘導体から選択された少なくとも１種である請求項１〜５のいずれかに記載の剤。
【請求項７】
ジオスゲニン誘導体が、（３β，２５Ｒ）−３−（２−アミノエタノイロキシ）−スピロスト−５−エン、（３β，２５Ｒ）−３−フルオロスピロスト−５−エン、（３β，２５Ｒ）−３−（２−アミノエチルスルホニルオキシ）−スピロスト−５−エン、（３β，２５Ｒ）−３−（２−アミノプロピルスルホニルオキシ）−スピロスト−５−エン、（３β，２５Ｒ）−３−[Ｎ−（２，６−ジメチルアダマンタン−１−イル）カルバモイルオキシ]−スピロスト−５−エン、（３β，２５Ｒ）−３−｛［Ｎ−（２，６−ジメチルアダマンタン−１−イル）カルバモイル］アミノ｝−スピロスト−５−エン、（３β，２５Ｒ）−３−［Ｎ−（２，６−ジメチルアダマンタン−１−イル）カルバモイルチオ］−スピロスト−５−エン、（３β，２５Ｒ）−３−｛［Ｎ−（アダマンタン−１−イル）カルバモイル］アミノ｝−スピロスト−５−エン、（３β，２５Ｒ）−３−［Ｎ−（アダマンタン−１−イル）カルバモイルチオ］−スピロスト−５−エン、（３β，２５Ｒ）−３−［Ｎ−（アダマンタン−１−イル）カルバモイルオキシ］−スピロスト−５−エン、及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる１種以上である、請求項１〜６のいずれかに１項に記載の剤。
【請求項８】
（１）神経細胞の軸索の機能不全が関与する疾患の予防及び／又は治療、（２）神経細胞の軸索の伸展、（３）変性した神経細胞の軸索の修復、及び（４）記憶の増進又は記憶力低下の抑制から選択された少なくとも１つの用途に用いるための請求項１〜７のいずれかに記載の剤。
【請求項９】
神経細胞の軸索の機能不全が関与する疾患の予防剤又は治療剤である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の剤。
【請求項１０】
神経細胞の軸索が機能不全となっていることが要因の疾患が、アルツハイマー病である、請求項９に記載の剤。
【請求項１１】
神経細胞の軸索が機能不全となっていることが要因の疾患が、脊髄損傷である、請求項９に記載の剤。
【請求項１２】
神経細胞の軸索の伸展剤である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の剤。
【請求項１３】
変性した神経細胞の軸索の修復剤である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の剤。
【請求項１４】
記憶増進剤又は記憶力低下の抑制剤である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の剤。
【請求項１５】
軸索の機能不全が関与する疾患の治療又は予防に有用であることが知られている１以上の化合物、又はその薬学的に許容されている塩が併用される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の剤。
【請求項１６】
剤形が、液剤、懸濁剤、カプセル剤、ソフトカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、ゼリー剤、口腔内崩壊錠、及びチュワブル錠からなる群から選ばれる１種以上である請求項１〜１５に記載の剤。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の剤を含有する飲食品（ただし、更年期の皮膚改善用の飲食品及び脂肪燃焼促進用の飲食品を除く）。
【請求項１８】
（１）神経細胞の軸索の機能不全が関与する疾患の予防及び／又は治療、（２）神経細胞の軸索の伸展、（３）変性した神経細胞の軸索の修復、及び（４）記憶の増進又は記憶力低下の抑制から選択された少なくとも１つの用途に用いるための請求項１７記載の飲食品。
【請求項１９】
健康機能食品である請求項１７又は１８記載の飲食品。
【請求項２０】
下記式（ＩＩＩ）
【化２】
2015163318.tif 000023
で表される（３β，２５Ｒ）−３−フルオロスピロスト−エン。
【国際調査報告】
2015163318.tif 000024
2015163318.tif 000025
2015163318.tif 000026
2015163318.tif 000027
2015163318.tif 000028
2015163318.tif 000029
2015163318.tif 000030
2015163318.tif 000031