(57)【要約】  本発明は、基材と、前記基材表面を被覆する抗血栓性材料を含むコート層と、を有する医療用具であって、前記抗血栓性材料は、下記式（１）：2015098763.tif 000013ただし、Ｒ１１は、水素原子またはメチル基であり、Ｚは酸素原子または−ＮＨ−であり、Ｒ１２は、炭素原子数１〜６のアルキレン基であり、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して炭素原子数１〜４のアルキル基であり、Ｒ１５は、炭素原子数１または２のアルキレン基である、で示される繰り返し単位（Ａ）と、下記式（２）：2015098763.tif 000014ただし、Ｒ２１は、水素原子またはメチル基であり、Ｒ２２は、炭素原子数１〜６のアルキレン基であり、Ｒ２３は、炭素原子数１〜４のアルキル基である、で示される繰り返し単位（Ｂ）と、を有する共重合体を含み、前記繰り返し単位（Ａ）が、前記共重合体の全構成単位中、１〜７モル％含まれる医療用具に関する。本発明によると、血栓が形成されやすい過酷な使用条件においても、抗血栓性に優れた医療用具が提供されうる。【選択図】なし
2015098763.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
基材と、前記基材表面を被覆する抗血栓性材料を含むコート層と、を有する医療用具であって、
前記抗血栓性材料は、
下記式（１）：
【化１】
2015098763.tif 000011
ただし、Ｒ１１は、水素原子またはメチル基であり、Ｚは酸素原子または−ＮＨ−であり、Ｒ１２は、炭素原子数１〜６のアルキレン基であり、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して炭素原子数１〜４のアルキル基であり、Ｒ１５は、炭素原子数１または２のアルキレン基である、
で示される繰り返し単位（Ａ）と、
下記式（２）：
【化２】
2015098763.tif 000012
ただし、Ｒ２１は、水素原子またはメチル基であり、Ｒ２２は、炭素原子数１〜６のアルキレン基であり、Ｒ２３は、炭素原子数１〜４のアルキル基である、
で示される繰り返し単位（Ｂ）と、を有する共重合体を含み、
前記繰り返し単位（Ａ）が、前記共重合体の全構成単位中、１〜７モル％含まれる、医療用具。
【請求項２】
前記式（２）中、Ｒ２１は、水素原子またはメチル基であり、Ｒ２２は、炭素原子数１〜３のアルキレン基であり、Ｒ２３は、炭素原子数１または２のアルキル基である、請求項１に記載の医療用具。
【請求項３】
前記式（１）中、Ｒ１１はメチル基であり、Ｚは酸素原子であり、Ｒ１２は炭素原子数１〜３のアルキレン基であり、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して炭素原子数１または２のアルキル基である、請求項１または２に記載の医療用具。
【請求項４】
前記共重合体は、前記繰り返し単位（Ａ）を１〜７モル％、前記繰り返し単位（Ｂ）を９９〜９３モル％（前記繰り返し単位（Ａ）および前記繰り返し単位（Ｂ）の合計量は１００モル％である）から構成される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医療用具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療用具に関する。より詳細には、抗血栓性に優れる医療用具に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、各種の高分子材料を利用した医療材料の検討が進められており、人工腎臓用膜、血漿分離用膜、カテーテル、ステント、人工肺用膜、人工血管、癒着防止膜、人工皮膚等への利用が期待されている。これらにおいては、生体にとって異物である合成高分子材料を生体組織や血液等の体液と接触させて使用することとなる。したがって、医療材料は、生体適合性を有することが要求される。医療材料に要求される生体適合性はその目的や使用方法によって異なるが、血液と接する材料として使用する医療材料には、血液凝固系の抑制、血小板の粘着・活性化の抑制、補体系の活性化の抑制という特性（抗血栓性）が求められる。【０００３】
通常、医療用具への抗血栓性の付与は、医療用具を構成する基材を抗血栓性材料で被覆する方法や、基材の表面に抗血栓性材料を固定する方法により行われる。【０００４】
例えば、特開平４−１５２９５２号公報には、血小板の粘着・活性化の抑制、補体系の活性化の抑制効果、生体内組織との親和性といった生体適合性を同時に満たす合成高分子を表面に有する人工臓器用膜または医療用具が開示されている。また、米国特許出願公開第２００８／０２６２１８１号（国際公開第２００５／１１３６２０号に該当）には、たんぱく質や血球などの生体成分との相互作用が低減され、優れた生体適合性を示す単独重合体または共重合体を含む生体適合性材料が開示されている。
【発明の概要】
【０００５】
特開平４−１５２９５２号公報に開示された発明では、血小板の粘着・活性化の抑制という点において良好な結果を示している。また、米国特許出願公開第２００８／０２６２１８１号（国際公開第２００５／１１３６２０号に該当）に開示された発明によれば、タンパク質の吸着を抑制することができる点で優れた生体適合性材料が提供される。
【０００６】
しかしながら、血液と接触する面に段差部を有する医療用具では、段差部で血流が滞るため、段差部周辺に血栓が形成されやすい傾向になる。例えば、医療用具の血流回路では、医療用具に用いるチューブの接合部などの絞り部周辺で血流が滞りやすく、血栓が比較的形成されやすい。そして、このように、血栓が比較的形成されやすい過酷な条件では、特開平４−１５２９５２号公報および米国特許出願公開第２００８／０２６２１８１号（国際公開第２００５／１１３６２０号に該当）に開示された発明による材料では抗血栓性が十分ではない場合があった。
【０００７】
したがって、本発明は、上記事情を鑑みてなされたものであり、特に、血栓が形成されやすい過酷な条件における抗血栓性に優れる医療用具を提供することを目的とする。
【０００８】
本発明者らは、上記の問題を解決すべく、鋭意研究を行った結果、特定の繰り返し単位を有し、かつ、当該繰り返し単位の含有比率が特定の範囲内にある共重合体を含む抗血栓性材料によって形成されたコート層を有する医療用具によって上記課題が解決されることを見出し、本願発明の完成に至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、以下の内容をその骨子とする。
【００１０】
１．基材と、前記基材表面を被覆する抗血栓性材料を含むコート層と、を有する医療用具であって、
前記抗血栓性材料は、
下記式（１）：
【００１１】
【化１】
2015098763.tif 000003
【００１２】
ただし、Ｒ１１は、水素原子またはメチル基であり、Ｚは酸素原子または−ＮＨ−であり、Ｒ１２は、炭素原子数１〜６のアルキレン基であり、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して炭素原子数１〜４のアルキル基であり、Ｒ１５は、炭素原子数１または２のアルキレン基である、
で示される繰り返し単位（Ａ）と、
下記式（２）：
【００１３】
【化２】
2015098763.tif 000004
【００１４】
ただし、Ｒ２１は、水素原子またはメチル基であり、Ｒ２２は、炭素原子数１〜６のアルキレン基であり、Ｒ２３は、炭素原子数１〜４のアルキル基である、
で示される繰り返し単位（Ｂ）と、を有する共重合体を含み、
前記繰り返し単位（Ａ）が、前記共重合体の全構成単位中、１〜７モル％含まれる、医療用具；
２．前記式（２）中、Ｒ２１は、水素原子またはメチル基であり、Ｒ２２は、炭素原子数１〜３のアルキレン基であり、Ｒ２３は、炭素原子数１または２のアルキル基である、上記１．に記載の医療用具；
３．前記式（１）中、Ｒ１１はメチル基であり、Ｚは酸素原子であり、Ｒ１２は炭素原子数１〜３のアルキレン基であり、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して炭素原子数１または２のアルキル基である、上記１．または２．に記載の医療用具；
４．前記共重合体は、前記繰り返し単位（Ａ）を１〜７モル％、前記繰り返し単位（Ｂ）を９９〜９３モル％（前記繰り返し単位（Ａ）および前記繰り返し単位（Ｂ）の合計量は１００モル％である）から構成される、上記１．〜３．のいずれかに記載の医療用具。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、実施例において使用された、両端をコネクターで接続したチューブ（段差チューブ）である。図１中、円で囲った部分は、チューブ１と、チューブ２との接合部を示す。
【図２】図２は、図１におけるチューブ１とチューブ２との接合部における長軸方向の断面を、模式的に表した拡大図である。
【図３】図３は、実施例１において製造された重合体（１）を含む抗血栓性材料を適用した段差チューブについての、抗血栓性試験直後の接合部の拡大写真である。
【図４】図４は、比較例３において製造された比較重合体（３）を含む抗血栓性材料を適用した段差チューブについての、抗血栓性試験直後の接合部の拡大写真である。
【図５】図５は、実施例１において製造された重合体（１）を含む抗血栓性材料を適用した血液循環モジュールについての、血液循環試験直後の写真である。
【図６】図６は、比較例５において製造された比較重合体（５）を含む抗血栓性材料を適用した血液循環モジュールについての、血液循環試験直後の写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、特定の繰り返し単位を有する共重合体を含む抗血栓性材料が被覆されてなる医療用具に関する。
【００１７】
以下、本発明の実施の形態を説明する。なお、本発明は、以下の実施の形態のみには限定されない。また、図面の寸法比率は、説明の都合上誇張されており、実際の比率とは異なる場合がある。
【００１８】
また、本明細書において、範囲を示す「Ｘ〜Ｙ」は「Ｘ以上Ｙ以下」を意味し、「重量」と「質量」、「重量％」と「質量％」および「重量部」と「質量部」は同義語として扱う。また、特記しない限り、操作および物性等の測定は室温（２０〜２５℃）／相対湿度４０〜５０％の条件で測定する。
【００１９】
本発明は、基材と、前記基材表面を被覆する抗血栓性材料を含むコート層と、を有する医療用具であって、前記抗血栓性材料は、
下記式（１）：
【００２０】
【化３】
2015098763.tif 000005
【００２１】
ただし、Ｒ１１は、水素原子またはメチル基であり、Ｚは酸素原子または−ＮＨ−であり、Ｒ１２は、炭素原子数１〜６のアルキレン基であり、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して炭素原子数１〜４のアルキル基であり、Ｒ１５は、炭素原子数１または２のアルキレン基である、
で示される繰り返し単位（Ａ）と、
下記式（２）：
【００２２】
【化４】
2015098763.tif 000006
【００２３】
ただし、Ｒ２１は、水素原子またはメチル基であり、Ｒ２２は、炭素原子数１〜６のアルキレン基であり、Ｒ２３は、炭素原子数１〜４のアルキル基である、
で示される繰り返し単位（Ｂ）と、を有する共重合体を含み、
前記繰り返し単位（Ａ）が、全構成単位中、１〜７モル％含まれる、医療用具を提供する。
【００２４】
以下、本発明の特徴的な要素である、コート層（コート層を形成する抗血栓性材料）について詳説する。
【００２５】
［コート層］
本発明に係る医療用具において、コート層は、基材表面の少なくとも一部を被覆する層であり、医療用具に抗血栓性を付与するために設けられる。
【００２６】
コート層を構成する抗血栓性材料は、上記式（１）で示される繰り返し単位（Ａ）（以下、単に「繰り返し単位（Ａ）」とも称する）と、上記式（２）で示される繰り返し単位（Ｂ）（以下、単に「繰り返し単位（Ｂ）」とも称する）とを有する共重合体を必須に含み、かつ、当該共重合体は、全構成単位中、繰り返し単位（Ａ）を１〜７モル％含むことを特徴とする。
【００２７】
本発明者らは、繰り返し単位（Ａ）を繰り返し単位（Ｂ）に組み合わせ、これらの繰り返し単位を含む共重合体を用いてコート層を形成することにより、抗血栓性に優れた医療用具が得られることを見出した。
【００２８】
特開平４−１５２９５２号公報には、繰り返し単位（Ｂ）の単独重合体またはこれを含む共重合体による生体適合性医用材料が開示されているが、上述のように、血栓が非常に形成されやすい過酷な条件下における、さらなる抗血栓性の向上が望まれていた。そこで、さらなる抗血栓性の向上を達成すべく、本発明者らが繰り返し単位（Ｂ）と共に共重合体に含まれる構成単位を検討する過程で、驚くべきことに、共重合体が、カルボキシベタイン骨格のような双生イオンを含む骨格を繰り返し単位として含むことにより、抗血栓性が向上できることが見いだされた。かような抗血栓性の向上は、親水性の高い繰り返し単位（Ａ）を含むことにより、共重合体の親水性が適度に制御され、生体適合性が高まった結果、血栓形成を抑制する効果が飛躍的に向上したためであると考えられる。
【００２９】
しかしながら、上記繰り返し単位（Ａ）および（Ｂ）を含む共重合体についてさらに検討を進めたところ、繰り返し単位（Ａ）の含有比率を高くすると、抗血栓性は向上する一方で、水溶性が高くなりすぎてしまうという問題点が判明した。このように、水溶性が極めて高い共重合体を用いてコート層を形成すると、医療用具の使用時等において、血液等の体液に触れた際、共重合体を含む抗血栓性材料が溶出してしまうことがある。特に、人工肺システム等の血流回路では、手術中の数時間血液と接触し続ける。そのため、医療用具に固定した抗血栓性材料の溶出が早い場合、手術中に医療用具の抗血栓性が低下し、血管回路内に血栓が大量に発生することで、血液回路が使用できなくなる虞がある。
【００３０】
そこで、共重合体の全構成単位中、繰り返し単位（Ａ）の含有比率として、７モル％を上限とすることによって、優れた抗血栓性を示すと共に、水溶性が適度に制御されたコート層を形成することができる。
【００３１】
したがって、本発明によれば、特に、血栓が形成されやすい過酷な条件における抗血栓性に優れる医療用具が提供される。
【００３２】
なお、上記のメカニズムは推測によるものであり、本発明は上記メカニズムになんら制限されない。
【００３３】
（抗血栓性材料に含まれる共重合体）
本発明に係る抗血栓性材料に含まれる共重合体は、上記繰り返し単位（Ａ）および（Ｂ）を含み、かつ、全構成単位中、繰り返し単位（Ａ）の含有比率が特定の範囲内である共重合体である。したがって、上記組成を有していれば、共重合体の末端は特に制限されず、使用される原料の種類によって適宜規定されるが、通常、水素原子である。共重合体の構造も特に制限されず、ランダム共重合体、交互共重合体、周期的共重合体、ブロック共重合体のいずれであってもよい。
【００３４】
共重合体の重量平均分子量は好ましくは１０００〜１００００００である。上記範囲に含まれる場合には溶解性の点から好ましい。共重合体の重量平均分子量は、コート層の被覆のしやすさの点から、より好ましくは５００００〜５０００００である。本発明において、「重量平均分子量」は、標準物質としてポリスチレン、移動相としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を用いたゲル浸透クロマトグラフィー（Ｇｅｌ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、ＧＰＣ）により測定した値を採用するものとする。
【００３５】
以下、抗血栓性材料に含まれる共重合体の各構成単位（繰り返し単位）について説明する。
【００３６】
（Ｉ）繰り返し単位（Ａ）
本発明において、抗血栓性材料に含まれる共重合体は、上記式（１）で示される繰り返し単位（Ａ）を必須に含む。
【００３７】
上記式（１）中、Ｒ１１は水素原子またはメチル基であり、抗血栓性向上の観点から、好ましくはメチル基である。
【００３８】
上記式（１）中、Ｚは酸素原子または−ＮＨ−であり、抗血栓性向上の観点から、好ましくは酸素原子である。
【００３９】
上記式（１）中、Ｒ１２は、炭素原子数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキレン基であり、具体的には、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基などが挙げられる。これらのうち、抗血栓性向上の観点から、炭素原子数１〜３の直鎖または分岐鎖のアルキレン基であると好ましく、メチレン基、エチレン基であるとより好ましく、エチレン基であると特に好ましい。
【００４０】
上記式（１）中、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して炭素原子数１〜４のアルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基の直鎖または分岐鎖のアルキル基が挙げられる。これらのうち、抗血栓性向上の観点から、炭素原子数１〜３の直鎖または分岐鎖のアルキル基であると好ましく、炭素原子数１または２のアルキル基（メチル基、エチル基）であるとより好ましく、メチル基であると特に好ましい。
【００４１】
上記式（１）中、Ｒ１５は、炭素原子数１または２の直鎖または分岐鎖アルキレン基であり、具体的には、メチレン基、エチレン基などが挙げられる。これらのうち、抗血栓性向上の観点から、炭素原子数１のアルキレン基（メチレン基）であると特に好ましい。
【００４２】
以上より、繰り返し単位（Ａ）について、上記式（１）中、Ｒ１１はメチル基であり、Ｚは酸素原子であり、Ｒ１２は炭素原子数１〜３のアルキレン基であり、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して炭素原子数１または２のアルキル基であると好ましい。さらに、上記式（１）中、Ｒ１１はメチル基であり、Ｚは酸素原子であり、Ｒ１２は炭素原子数２のアルキレン基であり、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して炭素原子数１のアルキル基であると特に好ましい。
【００４３】
本発明における抗血栓性材料に含まれる共重合体は、上記繰り返し単位（Ａ）を形成するモノマー（以下、「モノマーａ」とも称する。）と、以下で詳述する繰り返し単位（Ｂ）を形成するモノマー（以下、「モノマーｂ」とも称する。）との重合反応によって得ることができる。
【００４４】
モノマーａとしては、たとえば、Ｎ−（メタ）アクリロイルオキシメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム−α−Ｎ−メチルカルボキシベタイン、Ｎ−（メタ）アクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム−α−Ｎ−メチルカルボキシベタイン、Ｎ−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム−α−Ｎ−メチルカルボキシベタイン、Ｎ−（メタ）アクリロイノレオキシメチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアンモニウム−α−Ｎ−メチルカルボキシベタイン、Ｎ−（メタ）アクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアンモニウム−α−Ｎ−メチルカルボキシベタイン、Ｎ−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアンモニウム−α−Ｎ−メチルカルボキシベタインなどが挙げられるが、好ましくはＮ−（メタ）アクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム−α−Ｎ−メチルカルボキシベタイン（ＣＢＡ）である。上記モノマーは、１種単独で、または２種以上が混合して用いられてもよい。かようなベタイン骨格を有するモノマーを用いることにより、医療用具のコート層に高い抗血栓性を付与することができる。なお、本明細書中、「（メタ）アクリル」とは「アクリル」および／または「メタクリル」を示すものであり、「（メタ）アクリロイル」とは「アクリロイル」および／または「メタクリロイル」を示すものとする。
【００４５】
（ＩＩ）繰り返し単位（Ｂ）
本発明において、抗血栓性材料に含まれる共重合体は、上記式（２）で示される繰り返し単位（Ｂ）を必須に含む。
【００４６】
上記式（２）中、Ｒ２１は水素原子またはメチル基であり、抗血栓性向上の観点から、好ましくは水素原子である。
【００４７】
上記式（２）中、Ｒ２２は、炭素原子数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキレン基であり、具体的には、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基などが挙げられる。これらのうち、抗血栓性向上の観点から、炭素原子数１〜３の直鎖または分岐鎖のアルキレン基であると好ましく、メチレン基、エチレン基であるとより好ましく、エチレン基であると特に好ましい。
【００４８】
上記式（２）中、Ｒ２３は、炭素原子数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基の直鎖または分岐鎖のアルキル基が挙げられる。これらのうち、抗血栓性向上の観点から、炭素原子数１〜３の直鎖または分岐鎖のアルキル基であると好ましく、炭素原子数１または２のアルキル基（メチル基、エチル基）であるとより好ましく、メチル基であると特に好ましい。
【００４９】
以上より、繰り返し単位（Ｂ）について、上記式（２）中、Ｒ２１は、水素原子またはメチル基であり、Ｒ２２は、炭素原子数１〜３のアルキレン基であり、Ｒ２３は、炭素原子数１または２のアルキル基であると好ましい。さらに、上記式（２）中、Ｒ２１は、水素原子またはメチル基であり、Ｒ２２は、炭素原子数２のアルキレン基であり、Ｒ２３は、炭素原子数１のアルキル基であると特に好ましい。
【００５０】
上記繰り返し単位（Ｂ）を構成するモノマーｂとしては、アクリル酸メトキシメチル、アクリル酸メトキシエチル（ＭＥＡ）、アクリル酸メトキシプロピル、アクリル酸メトキシブチル、アクリル酸エトキシメチル、アクリル酸エトキシエチル、アクリル酸エトキシプロピル、アクリル酸エトキシブチル、アクリル酸プロポキシメチル、アクリル酸プロポキシエチル、アクリル酸プロポキシプロピル、アクリル酸プロポキシブチル、アクリル酸ブトキシメチル、アクリル酸ブトキシエチル、アクリル酸ブトキシプロピル、アクリル酸ブトキシブチル、メタクリル酸メトキシメチル、メタクリル酸メトキシエチル、メタクリル酸メトキシプロピル、メタクリル酸メトキシブチル、メタクリル酸エトキシメチル、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸エトキシプロピル、メタクリル酸エトキシブチル、メタクリル酸プロポキシメチル、メタクリル酸プロポキシエチル、メタクリル酸プロポキシプロピル、メタクリル酸プロポキシブチル、メタクリル酸ブトキシメチル、メタクリル酸ブトキシエチル、メタクリル酸ブトキシプロピル、メタクリル酸ブトキシブチルが挙げられる。モノマーｂとしては、好ましくはアクリル酸メトキシメチル、アクリル酸メトキシエチル（ＭＥＡ）、アクリル酸エトキシメチル、アクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸メトキシメチル、メタクリル酸メトキシエチル、メタクリル酸エトキシメチル、メタクリル酸エトキシエチルであり、入手が容易であるという観点から、より好ましくはアクリル酸メトキシエチル（ＭＥＡ）である。上記モノマーは、１種単独で、または２種以上が混合して用いられてもよい。
【００５１】
（ＩＩＩ）各繰り返し単位の含有比率
本発明において、共重合体は、共重合体の全構成単位（１００モル％）中、繰り返し単位（Ａ）を、１〜７モル％含む。繰り返し単位（Ａ）は、親水性が高いため、共重合体に多く含まれる場合、当該共重合体は良好な抗血栓性を示す。一方で、繰り返し単位（Ａ）が多すぎると、共重合体の水溶性が高くなり、医療用具に抗血栓性材料を適用した際、抗血栓性材料が剥離してしまう虞がある。
【００５２】
共重合体の全構成単位中、繰り返し単位（Ａ）が１モル％未満の割合で存在すると、十分な抗血栓の向上効果が得られず、血栓が形成されやすい条件下で長持間使用されるような過酷な環境中で血栓が形成されてしまう。一方、繰り返し単位（Ａ）が７モル％を超えて存在すると、繰り返し単位（Ａ）による水溶性付与作用により、体液（例えば、血液）と接触した際に、医療用具に被覆された抗血栓性材料が基材から剥離して体液中に溶出（混入）する危険性がある。
【００５３】
抗血栓性を向上させると共に、抗血栓性材料の剥離を防止するという観点から、繰り返したに（Ａ）は、全構成単位中、２〜６モル％であると好ましく、３〜５モル％であるとより好ましい。
【００５４】
抗血栓性材料に含まれる共重合体において、全構成単位中、繰り返し単位（Ａ）が上記範囲内であれば、繰り返し単位（Ｂ）の含有比率は特に制限されないが、共重合体の全構成単位中、繰り返し単位（Ｂ）は、例えば６０モル％以上含まれていると好ましく、８０モル％以上含まれているとより好ましく、９０モル％以上含まれていると特に好ましい。一方、その上限は、上記繰り返し単位（Ａ）との関係から、９９モル％である。
【００５５】
抗血栓性材料に含まれる共重合体は、上記繰り返し単位（Ａ）および（Ｂ）以外の構成単位を含んでいてもよいが、上記繰り返し単位（Ａ）および（Ｂ）のみから構成されていると好ましい。すなわち、抗血栓性材料に含まれる共重合体において、繰り返し単位（Ａ）および繰り返し単位（Ｂ）の合計量が１００モル％であると好ましい。
【００５６】
このとき、共重合体は、繰り返し単位（Ａ）を１〜７モル％、繰り返し単位（Ｂ）を９９〜９３モル％（前記繰り返し単位（Ａ）および前記繰り返し単位（Ｂ）の合計量は１００モル％である）から構成されると好ましい。上記組成の共重合体とすることにより、血栓が形成されやすい過酷な条件下においても高い抗血栓性を示すと共に、医療用具に被覆された抗血栓性材料が基材から剥離して体液中に溶出（混入）することを防止することができる。
【００５７】
さらに、抗血栓性材料に含まれる共重合体は、繰り返し単位（Ａ）を２〜６モル％、繰り返し単位（Ｂ）を９８〜９４モル％（前記繰り返し単位（Ａ）および前記繰り返し単位（Ｂ）の合計量は１００モル％である）から構成されるとより好ましい。さらにまた、上記共重合体は、繰り返し単位（Ａ）を３〜５モル％、繰り返し単位（Ｂ）を９７〜９５モル％（前記繰り返し単位（Ａ）および前記繰り返し単位（Ｂ）の合計量は１００モル％である）から構成されると特に好ましい。
【００５８】
本発明において、共重合体における繰り返し単位（Ａ）、繰り返し単位（Ｂ）、または他のモノマーに由来する繰り返し単位の割合は、ＮＭＲ法により決定された値を採用するものとする。例えば、繰り返し単位（Ａ）、および繰り返し単位（Ｂ）で構成される共重合体の場合、繰り返し単位（Ａ）および（Ｂ）において、それぞれ特徴的な構造である、窒素原子上のアルキレン基（すなわち、Ｒ１５）と、アルコキシ基（すなわち、−ＯＲ２３）の１Ｈ−ＮＭＲの積分値を求め、当該積分値の比率に基づいて、共重合体における繰り返し単位（Ａ）、と繰り返し単位（Ｂ）との割合を解析できる。また、１Ｈ−ＮＭＲの測定において、ピークが重なる場合は、１３Ｃ−ＮＭＲを用いて算出することができる。
【００５９】
（ＩＶ）他の構成単位
上記のように、本発明に係る抗血栓性材料に含まれる共重合体は、繰り返し単位（Ａ）および（Ｂ）のみからなると好ましいが、その他の繰り返し単位を含んでいてもよい。すなわち、本発明の他の実施形態において、抗血栓性材料に含まれる共重合体は、モノマーａ、モノマーｂ、および、これらと共重合可能な他のモノマー（以下、単に「他のモノマー」とも称する。）に由来する構成単位（繰り返し単位）を含んでいてもよい。
【００６０】
モノマーａおよびモノマーｂと共重合可能な他のモノマーとしては、例えば、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、アミノメチルアクリレート、アミノエチルアクリレート、アミノイソプロピルアクリレート、ジアミノメチルアクリレート、ジアミノエチルアクリレート、ジアミノブチルアクリレート、メタアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルメタクリルアミド、アミノメチルメタクリレート、アミノエチルメタクリレート、ジアミノメチルメタクリレート、ジアミノエチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート、イソプロピルアクリレート、ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、ヘキシルアクリレート、ヘキシルメタクリレート、エチレン、プロピレン、Ｎ−ビニルアセトアミド、Ｎ−イソプロペニルアセトアミド等がある。
【００６１】
共重合体の全構成単位中、上記他のモノマーに由来する繰り返し単位の割合は特に制限されないが、例えば、０モル％を超えて３９モル％未満であり、好ましくは０モル％を超えて３３モル％未満であり、より好ましくは０モル％を超えて９モル％未満であり、特に好ましくは、０モル％を超えて３モル％未満である。
【００６２】
（共重合体の製造方法）
共重合体における繰り返し単位（Ａ）、繰り返し単位（Ｂ）、または他のモノマーに由来する繰り返し単位の割合は、重合の際に用いるモノマーの割合を変更することで、任意に調整できる。より詳細には、重合の際、用いる全モノマーの総モル数に対して、繰り返し単位（Ａ）を構成するためのモノマーａを、１〜７モル％の割合で添加すればよい。さらにこのとき、繰り返し単位（Ｂ）を構成するためのモノマーｂを、用いる全モノマーの総モル数に対して９９〜９３モル％の割合で添加すると好ましい。基本的には、モノマーａ、モノマーｂ、および任意で添加される他のモノマーの共重合により得られた共重合体について、分子量分画等を行わない場合、共重合に用いたモノマーの仕込み比率が、得られる共重合体中の各繰り返し単位の含有比率となる。
【００６３】
本発明に係る抗血栓性材料が含む共重合体の製造方法は特に制限されない。例えば、ラジカル重合、アニオン重合、カチオン重合などの公知の重合方法が採用でき、好ましくは製造が容易なラジカル重合を使用する。本発明に係る抗血栓性材料が含む共重合体の製造方法として、放射線や紫外線によるプラズマ重合などを採用し、共重合体を含むコート層を基材表面に形成しても良い。
【００６４】
モノマーの重合方法は、通常、上記繰り返し単位（Ａ）に対応するモノマーａ（例えば、Ｎ−メタクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム−α−Ｎ−メチルカルボキシベタイン（ＣＢＡ））の一種または二種以上と、上記繰り返し単位（Ｂ）に対応する上記モノマーｂ（例えば、アクリル酸メトキシエチル（ＭＥＡ））の一種または二種以上と、必要であれば他のモノマーとを重合溶媒中で重合開始剤と共に撹拌・加熱することにより共重合させる方法が使用される。
【００６５】
重合温度は、分子量の制御の点から、３０℃〜１００℃とするのが好ましい。重合反応は通常３０分〜２４時間行われる。
【００６６】
重合溶媒としては、水；メタノール、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール類；エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール等の多価アルコール類；などの水性溶媒であることが好ましく、特に好ましくはメタノール、エタノール、またはプロパノールである。これらを１種単独で用いても良く、２種以上を併用しても良い。
【００６７】
重合溶媒中のモノマー濃度（固形分濃度）は、反応溶液全体に対して、通常１０〜９０重量％であり、好ましくは１５〜８０重量％である。なお、重合溶媒に対するモノマー濃度は、モノマーａ、およびモノマーｂ、並びに任意に含まれるこれらと共重合可能な他のモノマー（以下、「モノマーａ、およびモノマーｂ、並びに任意に含まれるこれらと共重合可能な他のモノマー」を、「重合モノマー」とも称する。）の総重量の濃度を指す。
【００６８】
重合モノマーを添加した重合溶媒は、重合開始剤の添加前に、脱気処理を行ってもよい。脱気処理は、例えば、窒素ガスやアルゴンガス等の不活性ガスにて、重合モノマーを添加した重合溶媒を０．５〜５時間程度バブリングすればよい。脱気処理の際は、重合モノマーを添加した重合溶媒を３０℃〜１００℃程度に加温しても良い。
【００６９】
共重合体の製造には、従来公知の重合開始剤を用いることができ、特に制限されるものではないが、例えば２、２’−アゾビスイソブチロニトリル、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）等のアゾ系重合開始剤；過硫酸カリウム（ＫＰＳ）、過硫酸ナトリウム、過硫酸アンモニウム等の過硫酸塩、過酸化水素、ｔ−ブチルパーオキシド、メチルエチルケトンパーオキシド等の過酸化物等の酸化剤に、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸等の還元剤を組み合わせたレドックス系重合開始剤等が使用できる。
【００７０】
重合開始剤の配合量は、共重合体の製造に用いる全モノマー（１モル）に対して、例えば０．０００１〜１モルである。
【００７１】
さらに、必要に応じて、連鎖移動剤、重合速度調整剤、界面活性剤、およびその他の添加剤を、重合の際に適宜使用してもよい。
【００７２】
重合反応を行う雰囲気は特に制限されるものではなく、大気雰囲気下、窒素ガスやアルゴンガス等の不活性ガス雰囲気等で行うこともできる。また、重合反応中は、反応液を攪拌しても良い。
【００７３】
重合後の共重合体は、再沈澱法、透析法、限外濾過法、抽出法など一般的な精製法により精製することができる。
【００７４】
精製後の共重合体は、凍結乾燥、減圧乾燥、噴霧乾燥、または加熱乾燥等、任意の方法によって乾燥することもできるが、重合体の物性に与える影響が小さいという観点から、凍結乾燥または減圧乾燥が好ましい。
【００７５】
（その他の成分）
本発明に係る抗血栓性材料は、上記共重合体以外の、他の成分を含んでいてもよい。当該他の成分としては、例えば、重合において反応しなかった未反応のモノマーや、架橋剤、増粘剤、防腐剤、ｐＨ調整剤等の各種添加剤が挙げられる。
【００７６】
得られた共重合体に含まれる、未反応の重合モノマーは、共重合体全体に対して０．０１重量％以下であることが好ましい。未反応の重合モノマーは少ないほど好ましいので、下限は特段制限されないが、例えば０重量％である。残留モノマーの含量は、例えば高速液体クロマトグラフィーなど、当業者に知られた方法により測定できる。
【００７７】
本発明における抗血栓性材料は、得られた共重合体からなる形態で用いても良く、ゲル状、溶液状等に加工して用いることもできる。例えば、共重合体を溶媒に溶解させたコーティング剤の形態で、抗血栓性材料として用いることもできる。
【００７８】
コーティング剤の形態で用いる場合、用いる溶媒としては共重合体を溶解できるものであれば特に制限されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、水、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトン、ジオキサン、ベンゼン等の非プロトン供与性の有機溶媒が例示できる。上記溶媒は、１種単独で、または２種以上を混合して使用してもよい。混合溶媒としては、水−アルコール系溶媒が好ましく、特に、水−メタノール混合溶媒が好ましい。
【００７９】
コーティング剤に含まれる共重合体の量は、任意に設定でき、共重合体を飽和量まで溶解させた溶液として用いることもできるが、例えば、コーティング剤全体に対して０．１〜５０重量％である。
【００８０】
コーティング剤は、共重合体と上記溶媒とによって構成されても良いが、任意に、架橋剤、増粘剤、防腐剤、ｐＨ調整剤等、他の成分を含んでも良い。架橋剤を含むことにより、共重合体がより強固に基材表面へ固定化されうる。特に、本発明に係る抗血栓性材料に含まれる繰り返し単位（Ａ）は、架橋剤と反応しやすいため、抗血栓性材料がより強固に基材表面に固定化されうる。
【００８１】
［基材］
本発明の医療用具は、上記の抗血栓性材料によって基材表面が被覆されてなる。このとき、使用可能な基材の材質としては、特に制限されず、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−α−オレフィン共重合体等のポリオレフィンや変性ポリオレフィン；ポリアミド；ポリイミド；ポリウレタン；ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリシクロヘキサンテレフタレート、ポリエチレン−２，６−ナフタレート等のポリエステル；ポリ塩化ビニル；ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）；ポリカーボネート；ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、エチレン−テトラフルオロエチレン共重合体（ＥＴＦＥ）等のフッ素樹脂等の各種高分子材料、ＳＵＳ等の金属、セラミック、カーボン、およびこれらの複合材料等が例示できる。
【００８２】
基材の形状は医療用具の用途等に応じて適宜選択され、例えば、チューブ状、シート状、ロッド状等の形状をとりうる。基材の形態は、上記のような材料を単独で用いた成型体に限定されず、ブレンド成型物、アロイ化成型物、多層化成形物などでも使用可能である。基材は単層であっても、積層されていてもよい。この際、基材が積層されている場合には、各層の基材は同じものであっても、異なるものであってもよい。ただし、溶媒で基材を膨潤させて共重合体を強固に固定化したい場合、少なくとも基材表面に存在させる材料としては、上記抗血栓性材料のコーティング剤の溶媒により良好に膨潤し得るものが好ましい。
【００８３】
本発明において、「基材表面」とは、生体組織や血液等の体液と対する基材面である。共重合体を有するコート層が基材表面に形成されることにより、基材表面の抗血栓性が向上する。本発明に係る医療用具においては、生体組織や血液等の体液と対する基材面に共重合体を有するコート層が形成されていればよいが、コート層がその他の面にも形成されることを妨げるものではない。
【００８４】
コート層の基材表面への安定性を高めるため、基材表面にコート層を形成する前に、基材を表面処理しても良い。基材の表面処理の方法としては、例えば、活性エネルギー線（電子線、紫外線、Ｘ線等）を照射する方法、アーク放電やコロナ放電、グロー放電等のプラズマ放電を利用する方法、高電界を印加する方法、極性液体（水等）を介した超音波振動を作用させる方法、オゾンガスにより処理する方法等が挙げられる。
【００８５】
［コート層の形成方法］
本発明に係る医療用具においては、上記抗血栓性材料を基材表面に被覆することにより、コート層が形成される。
【００８６】
基材表面へのコート層の形成は、上記抗血栓性材料を含む塗布液（例えば、上記のコーティング剤）を塗布することによって基材表面を被覆する、または、共重合体を得るための重合モノマーを含む重合溶媒を、基材表面に適用してプラズマ重合を行っても良い。製造の容易さの観点から、上記抗血栓性材料を含む塗布液によって基材表面を被覆することにより、コート層を形成することが好ましい。なお、「被覆」とは、基材の表面全体がコート層により完全に覆われている形態のみならず、基材の表面の一部がコート層により覆われている形態、すなわち、基材表面の一部にコート層が付着した形態をも含むものとする。
【００８７】
抗血栓性材料を含む塗布液によって基材表面を被覆することにより、コート層を形成する場合、抗血栓性材料を含む塗布液の調製方法については、上述のコーディング剤の調製方法が適宜参酌される。
【００８８】
抗血栓性材料を含む塗布液を基材表面へ塗布する方法は公知の方法を採用することができ、特に限定されるものではないが、例えば、ディップコーティング、噴霧、スピンコーティング、滴下、ドクターブレード、刷毛塗り、ロールコーター、エアーナイフコート、カーテンコート、ワイヤーバーコート、グラビアコート等が挙げられる。
【００８９】
塗布液（コート層）の厚さは医療用具の用途によって適宜調整すればよく、特に制限されるものではないが、例えば０．１μｍ〜１ｍｍである。
【００９０】
共重合体を含む塗布液を塗布した基材表面を乾燥させることにより、基材表面にコート層が形成される。乾燥工程は、基材のガラス転移温度等を考慮して適宜設定すればよいが、例えば１５〜５０℃である。乾燥工程における雰囲気は特に制限されず、大気中、窒素ガスやアルゴンガス等の不活性ガス雰囲気下で行うこともできる。
【００９１】
［医療用具の例］
本発明に係る医療用具としては、例えば、体内埋入型の人工器官や治療器具、体外循環型の人工臓器類、カテーテル、ガイドワイヤー等を例示できる。具体的には、血管や管腔内へ挿入あるいは置換される人工血管、人工気管、ステントや、人工皮膚、人工心膜等の埋入型医療器具や、人工心臓システム、人工肺システム、人工心肺システム、人工腎臓システム、人工肝臓システム、免疫調節システム等の人工臓器システムや、留置針、ＩＶＨカテーテル、薬液投与用カテーテル、サーモダイリューションカテーテル、血管造影用カテーテル、血管拡張用カテーテルおよびダイレーターあるいはイントロデューサー等の血管内に挿入ないし留置されるカテーテルや、あるいは、これらのカテーテル用のガイドワイヤー、スタイレット等や、胃管カテーテル、栄養カテーテル、経管栄養用（ＥＤ）チューブ、尿道カテーテル、導尿カテーテル、バルーンカテーテル、気管内吸引カテーテルをはじめとする各種の吸引カテーテルや排液カテーテル等の血管以外の生体組織に挿入ないし留置されるカテーテル類が例示できる。特に、人工肺システム等は、長時間連続して使用され、かつ、チューブの連結部等において複数の段差部を有している。そのため、大量の血液と接する人工肺システム、または人工心肺システムとして好適に使用される。
【実施例】
【００９２】
本発明の効果を、以下の実施例および比較例を用いて説明する。ただし、本発明の技術的範囲が以下の実施例のみに制限されるわけではない。【００９３】
［実施例１：ＣＢＡとＭＥＡとの共重合体（繰り返し単位（Ａ）：１．７８モル％）］
アクリル酸メトキシエチル（ＭＥＡ）５ｇ（３８．４ｍｍｏｌ）とＮ−メタクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム−α−Ｎ−メチルカルボキシベタイン（ＣＢＡ、下記化学式（ｉ）の化合物）０．１５ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）とをメタノール２５．５ｇに溶解し、四口フラスコに入れ、５０℃でＮ２バブリングを１時間行った。【００９４】
【化５】
2015098763.tif 000007
【００９５】
その後、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）（Ｖ−７０、和光純薬工業製）０．００６ｇをメタノール１ｍＬに溶解した溶液を、重合モノマーを溶解したメタノール溶液に加え、５０℃で５時間重合させた。重合液をジエチルエーテルに滴下し、析出した共重合体を回収し、重合体（１）を得た。当該重合体（１）における繰り返し単位（Ａ）の含有比率を１Ｈ−ＮＭＲにより測定したところ、上記の仕込み量から計算される値と同様の比率であった。また、繰り返し単位（Ｂ）の含有比率も仕込み量から計算される値と同様の比率（９８．２２モル％）であった。【００９６】
［実施例２：ＣＢＡとＭＥＡとの共重合体（繰り返し単位（Ａ）：３．５０モル％）］
実施例１における共重合体の調製時、用いたＣＢＡの量を変更して０．３ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）としたこと以外は、上記実施例１と同様にして重合体（２）を得た。当該重合体（２）における繰り返し単位（Ａ）の含有比率を１Ｈ−ＮＭＲにより測定したところ、上記の仕込み量から計算される値と同様の比率であった。また、繰り返し単位（Ｂ）の含有比率も仕込み量から計算される値と同様の比率（９６．５０モル％）であった。【００９７】
［実施例３：ＣＢＡとＭＥＡとの共重合体（繰り返し単位（Ａ）：５．１６モル％）］
実施例１における共重合体の調製時、用いたＣＢＡの量を変更して０．４５ｇ（２．０９ｍｍｏｌ）としたこと以外は、上記実施例１と同様にして重合体（３）を得た。当該重合体（３）における繰り返し単位（Ａ）の含有比率を１Ｈ−ＮＭＲにより測定したところ、上記の仕込み量から計算される値と同様の比率であった。また、繰り返し単位（Ｂ）の含有比率も仕込み量から計算される値と同様の比率（９４．８４モル％）であった。【００９８】
［比較例１：ＣＢＡとＭＥＡとの共重合体（繰り返し単位（Ａ）：８．８２モル％）］
実施例１における共重合体の調製時、用いたＣＢＡの量を変更して０．８ｇ（３．７２ｍｍｏｌ）としたこと以外は、上記実施例１と同様にして比較重合体（１）を得た。当該比較重合体（１）における繰り返し単位（Ａ）の含有比率を１Ｈ−ＮＭＲにより測定したところ、上記の仕込み量から計算される値と同様の比率であった。また、繰り返し単位（Ｂ）の含有比率も仕込み量から計算される値と同様の比率（９１．１８モル％）であった。【００９９】
［比較例２：ＣＢＡとＭＥＡとの共重合体（繰り返し単位（Ａ）：０．８４モル％）］
実施例１における共重合体の調製時、用いたＣＢＡの量を変更して０．０７ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）としたこと以外は、上記実施例１と同様にして比較重合体（２）を得た。当該比較重合体（２）における繰り返し単位（Ａ）の含有比率を１Ｈ−ＮＭＲにより測定したところ、上記の仕込み量から計算される値と同様の比率であった。また、繰り返し単位（Ｂ）の含有比率も仕込み量から計算される値と同様の比率（９９．１６モル％）であった。【０１００】
［比較例３：ＣＢＡとＨＭＡとの共重合体（繰り返し単位（Ａ）：３２．１８モル％）］
実施例１における共重合体の調製時、用いたＭＥＡの代わりにヘキシルメタクリレート（ＨＭＡ）４ｇ（２３．４９ｍｍｏｌ）を用い、ＣＢＡの量を変更して２．４ｇ（１１．１５ｍｍｏｌ）としたこと以外は、上記実施例１と同様にして比較重合体（３）を得た。当該比較重合体（３）における繰り返し単位（Ａ）の含有比率を１Ｈ−ＮＭＲにより測定したところ、上記の仕込み量から計算される値と同様の比率であった。また、ＨＭＡに由来する繰り返し単位の含有比率も仕込み量から計算される値と同様の比率（６７．８２モル％）であった。【０１０１】
［比較例４：ＣＢＡとＢＭＡとの共重合体（繰り返し単位（Ａ）：３５．０８モル％）］
共重合体の調製時、用いたＭＥＡの代わりにブチルメタクリレート（ＢＭＡ）５．５ｇ（３８．６８ｍｍｏｌ）を用い、ＣＢＡの量を変更して４．５ｇ（２０．９０ｍｍｏｌ）とし、メタノール５０ｇに溶解したこと以外は、上記実施例１と同様にして比較重合体（４）を得た。当該重合体（４）における繰り返し単位（Ａ）の含有比率を１Ｈ−ＮＭＲにより測定したところ、上記の仕込み量から計算される値と同様の比率であった。また、ＢＭＡに由来する繰り返し単位の含有比率も仕込み量から計算される値と同様の比率（６４．９２モル％）であった。【０１０２】
［比較例５：ＭＥＡの（単独）重合体（繰り返し単位（Ａ）：０モル％）］
実施例１における共重合体の調製時、ＭＥＡ  ５ｇ（３８．４ｍｍｏｌ）のみを使用したこと以外は、上記実施例１と同様にして比較重合体（５）を得た。すなわち、ＭＥＡの単独重合体を比較重合体（５）として得た。また、当該比較重合体（５）の重量平均分子量は１３００００であった。なお、重量平均分子量の測定は、上記のとおり、ＧＰＣにより測定した。【０１０３】
上記実施例または比較例で得られた、重合体（１）〜（３）および比較重合体（１）〜（５）を、ジエチルエーテルへの再沈でん法によって精製した。その後、これらの共重合体または重合体を減圧乾燥によって乾燥し、以下の試験に供した。【０１０４】
［試験例１．ポリマー（共重合体または重合体）の溶解性試験］
実施例または比較例で得られた、重合体（１）〜（３）および比較重合体（１）をそれぞれ０．１ｇずつ量り採り、それぞれ別のガラス製試験管に入れた。【０１０５】
上記試験管に生理食塩水を５ｇ加えて撹拌し、ポリマーの溶解性を調べた。目視で観察したとき、ポリマーがガラス試験管に入れた時の形態を維持していた場合は、水に不溶であるとみなした。不溶成分がない、または若干濁っているが分散している場合は水に溶解しているとみなした。【０１０６】
【表１】
2015098763.tif 000008
【０１０７】
表１に示すように、親水性の高い繰り返し単位（Ａ）を含む共重合体であっても、共重合体の全構成単位中、前記繰り返し単位（Ａ）が７モル％以下であれば生理食塩水へ溶解しないことを示している。【０１０８】
この結果より、共重合体の全構成単位中、前記繰り返し単位（Ａ）が７モル％以下であれば、基材に対し適切に抗血栓性材料をコーティングでき、かつ、抗血栓性材料が基材からコート層が剥離して血液へ混入することをより有効に防止できることが分かる。【０１０９】
また、共重合体の全構成単位中、前記繰り返し単位（Ａ）が６モル％以下であれば、生理食塩水への溶解が特に抑制されうる。したがって、共重合体の全構成単位中、前記繰り返し単位（Ａ）が６モル％以下であれば、抗血栓性材料が基材からコート層が剥離して血液へ混入することをさらに効果的に防止できることが示唆される。【０１１０】
［試験例２．抗血栓性試験］
（コーティング剤の調製）
実施例または比較例で得られた、上記重合体（１）〜（３）および比較重合体（２）〜（５）のそれぞれについて、０．５重量％のメタノール溶液を調製し、コーティング剤とした。【０１１１】
（医療用具の作製）
全長３０ｃｍ×内径８ｍｍの軟質塩化ビニルチューブ（チューブ１）の両端にそれぞれ、全長５ｃｍ×内径６ｍｍ×外径９ｍｍの軟質塩化ビニルチューブ（チューブ２）の端部１ｃｍを挿入し、段差チューブを作製した。【０１１２】
図１は、作製した段差チューブである。図１中、円で囲った部分は、チューブ１とチューブ２との接合部を示す。【０１１３】
図２は、図１におけるチューブ１とチューブ２との接合部を模式的に表した拡大図である。チューブ２の内径は、チューブ１の内径よりも細いため、段差面３が形成されている。段差チューブに血液を通液した場合、段差面３において非常に血栓が形成されやすい。【０１１４】
作製した段差チューブを基材として用い、上記のコーティング剤を段差チューブに通液し、基材表面へコーティング剤を塗布した。その後、段差チューブを室温（２５℃）で乾燥し、抗血栓性材料を含むコート層を基材表面（段差チューブ内腔面）に形成した。このとき、上記実施例および比較例で得た（共）重合体をそれぞれメタノールに溶解し、０．５重量％溶液を調製して、ディップコートすることにより、コート層を形成した。【０１１５】
（抗血栓性試験）
血栓が形成されやすい過酷な条件における抗血栓性材料の抗血栓性を評価するため、コート層を形成した上記段差チューブを用いて、以下のような試験系を構築した。【０１１６】
すなわち、コート層を形成した上記段差チューブの内腔を、生理食塩水でヒト新鮮血を２倍に希釈した液（希釈血液）６ｍｌで満たした。段差チューブの両端をコネクターで接続、円筒型回転装置に固定し、４０ｒｐｍで２時間回転させた。その後、段差チューブから循環血液を除去し、チューブ１とチューブ２との接合部（段差面）への血栓（図４中、符号「４」で示されるもの）の付着状態を目視で観察した。ここで、新鮮血とは、全血輸血により健常人ドナーから採取した血液で、３０分以内のものをいう。なお、新鮮血には抗凝固薬を添加していない。【０１１７】
図３は実施例１において製造された共重合体を、図４は比較例３において製造された重合体を、それぞれ含むコート層を適用した段差チューブについての、抗血栓性試験直後の接合部の拡大写真である。本発明に係る共重合体を適用した段差チューブでは血栓形成が認められなかった（図３）。一方、比較例３の重合体を適用した段差チューブでは、接合部において血栓４が観察された（図４）。【０１１８】
【表２】
2015098763.tif 000009
【０１１９】
表２、図３、および図４に示す通り、本発明に係る医療用具は高い抗血栓性を示している。【０１２０】
特に、共重合体の全構成単位中、繰り返し単位（Ａ）が１モル％以上であれば、過酷な使用条件においても、高い抗血栓性が得られることが分かる。さらに、抗血栓性試験において、目視評価によれば、繰り返し単位（Ａ）が２〜６モル％であるとき、特に優れた抗血栓性が得られていることが見いだされた。【０１２１】
また、共重合体の全構成単位中、繰り返し単位（Ａ）の構成比率が高くても、繰り返し単位（Ａ）と繰り返し単位（Ｂ）の共重合体でない場合には、過酷な使用条件において高い抗血栓性が得られなかった。【０１２２】
［試験３：模擬製品形態を用いた血液循環試験］
上記実施例１で得られた重合体（１）および比較例５で得られた比較重合体（５）をコートした基材について、下記方法に従って、抗血栓性を評価した。【０１２３】
（コーティング剤の調製）
重合体（１）および比較重合体（５）をそれぞれ、０．２重量％の濃度で、水−アルコール（メタノール）混合溶液に溶解させ、コーティング剤とした。【０１２４】
（医療用具の作製）
上記コーティング剤を、模擬製品形態（血液循環モジュール：特開平１１−１１４０５６号公報に開示された実施例１に係る血液外部灌流型中空糸膜人工肺を、特開２００９−２１９９３６号公報の図４に開示された構造を有する人工肺としたもの；血液循環経路を構成する基材として、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリカーボネート、ＳＵＳを含む）に血液インポート側から充填し、１２０秒間静置した後に除去し、室温（２５℃）で２４０分間、送風乾燥した。【０１２５】
（評価）
上記血液循環モジュールを接続チューブ（軟質塩化ビニル製、全長約１００ｃｍ×内径８ｍｍ）を用いて貯血槽と接続することによって体外循環回路中に組み込んだ。続いて、乳酸リンゲル液２００ｍｌを上記体外循環回路に充填し、その後、ヘパリン添加ヒト新鮮血２００ｍｌを添加した。循環血液中のへパリン濃度は、０．５単位／ｍｌとした。室温（２５℃）、５００ｍｌ／ｍｉｎで循環させた。循環開始から１２０分後に、それぞれの血液循環回路から血液をサンプリングし、血液凝固系の活性化指標であるトロンビンアンチトロンビン複合体（ＴＡＴ）の濃度を測定した。ＴＡＴ濃度は、ＥＩＡ法による測定キットを用いた。高いＴＡＴ濃度は、凝固活性化状態にあることを示し、血栓が生じやすいといえる。【０１２６】
【表３】
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【０１２７】
実施例１の共重合体（１）をコートした血液循環モジュールにおいては、ＴＡＴ濃度が、比較例５の比較重合体（５）をコートした血液循環モジュールよりも低かった。すなわち、本発明に係る医療用具は、血液凝固系の活性化が低く優れた抗血栓性を有していることが確認できた。【０１２８】
さらに６時間循環後、血液の循環経路をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、血液が停滞しやすい部位を観察した。実施例１の重合体（１）をコートした血液循環モジュールにおいては、血栓（図５中、符号「４」で示されるもの）の付着が殆どみられなかった。それに対し、比較例５の比較重合体（５）をコートした血液循環モジュールにおいては、血栓（図６中、符号「４」で示されるもの）の付着が確認された。実施例１の重合体（１）は模擬製品においても優れた抗血栓性を有することが確認できた。【０１２９】
以上より、本発明に係る医療用具は、例えばチューブの接合部のような絞り部を備える医療用具など、血液と接触する面に段差部を有するといった血栓が形成されやすい過酷な条件下において使用される場合でも、優れた抗血栓性を示すことが分かる。【０１３０】
さらに、本出願は、２０１３年１２月２７日に出願された日本特許出願番号２０１３−２７０９６３号に基づいており、その開示内容は、参照され、全体として組み入れられている。
【符号の説明】
【０１３１】
１    チューブ１、
２    チューブ２、
３    段差面、
４    血栓。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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