(57)【要約】  本発明は、代謝型グルタミン酸受容体５のシグナル伝達を強力に阻害する新たな化合物を提供することを目的としている。本発明は、下記に代表されるＮ−アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を提供する。2015098991.tif 000037
2015098991.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）で示されるＮ−アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【化１】
2015098991.tif 000036
［式中、Ｒ１は、炭素数２〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル又は炭素数２〜６のアルケニルを表し、
Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルキルオキシ又はハロゲン原子を表し、
Ａｒは、ピリジン−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル若しくはチアゾール−４−イル、又は、４位の水素原子がＲ３で置換されていてもよいチアゾール−２−イルを表し、
Ｒ３は、炭素数１〜６のアルキルを表す。］
【請求項２】
Ｒ１は、エチル、ノルマルプロピル、２−プロピル、ノルマルブチル、２−メチルプロパン−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−プロペン−１−イル又は３−ブテン−１−イルであり、
Ｒ２は、メチル、メトキシ又はフッ素原子であり、
Ｒ３は、メチル又は２−プロピルである、請求項１記載のＮ−アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項３】
Ｒ１は、エチル、ノルマルプロピル、２−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−プロペン−１−イル又は３−ブテン−１−イルであり、
Ｒ２は、メチル、メトキシ又はフッ素原子であり、
Ａｒは、ピリジン−２−イル若しくはオキサゾール−４−イル、又は、４位の水素原子がＲ３で置換されていてもよいチアゾール−２−イルであり、
Ｒ３は、メチルである、請求項１記載のＮ−アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項４】
Ｒ１は、ノルマルプロピル、２−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、２−プロペン−１−イル又は３−ブテン−１−イルであり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ａｒは、チアゾール−２−イルである、請求項１記載のＮ−アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項記載のＮ−アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、医薬。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項記載のＮ−アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、不安障害の治療薬又は予防薬。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか一項記載のＮ−アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、掻痒の治療薬又は予防薬。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか一項記載のＮ−アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、代謝型グルタミン酸受容体５の阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−アルキルアミド誘導体及びその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
代謝型グルタミン酸受容体は、中枢神経系における重要な興奮性伝達物質であるグルタミン酸の受容体であり、これまでに８種類のサブタイプが同定されている。これらのサブタイプの一つである代謝型グルタミン酸受容体５（以下、ｍＧｌｕＲ５）は、様々な生体機能に深く関与しており、ｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達が過剰となった場合には、様々な疾患の原因となることが知られている。【０００３】
ｍＧｌｕＲ５の過剰なシグナル伝達が原因となる疾患としては、例えば、パーキンソン病におけるＬ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジア、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症若しくは脆弱Ｘ症候群等の神経変性障害、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、機能的胃腸障害や術後イレウス等の胃腸障害、片頭痛、内臓痛、術後痛、炎症性疼痛や神経障害性疼痛等の種々の疼痛、パニック障害、社会不安障害、特異的恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）や全般性不安障害（ＧＡＤ）等の不安障害、うつや双極性障害等の気分障害、過活動膀胱や切迫性失禁等の排尿障害、薬物依存症、掻痒等が報告されている（特許文献１及び非特許文献１〜７）。【０００４】
このため、ｍＧｌｕＲ５の過剰なシグナル伝達を阻害する薬剤は、上記疾患の治療薬として有用であると考えられており、パーキンソン病におけるＬ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジア、脆弱Ｘ症候群及び胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）においては、実際にヒトでの有効性が確認されている（非特許文献８〜１０）。【０００５】
一方、特許文献２には、ｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達を阻害する化合物として、以下の一般式（Ａ）で示される化合物が開示されている。
【化１】
2015098991.tif 000003
【０００６】
また、非特許文献１１には、ｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達を阻害する化合物として、以下の化合物が記載されている。
【化２】
2015098991.tif 000004
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２０１２−１３１８２９号公報
【特許文献２】国際公開第２０１３／０８１０９４号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｇｒｅｇｏｒｙら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１１年、第６０巻、ｐ．６６−８１
【非特許文献２】Ｂｒｕｎｏら、Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｏｆ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、２００１年、第２１巻、ｐ．１０１３−１０３３
【非特許文献３】Ｊｅｎｓｅｎら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００５年、第５１９巻、ｐ．１５４−１５７
【非特許文献４】Ｚｈｕら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００４年、第５０６巻、ｐ．１０７−１１８
【非特許文献５】Ｌｉｎｄｓｔoｒｍら、Ｐａｉｎ、２００８年、第１３７巻、ｐ．２９５−３０５
【非特許文献６】Ｇｕａｒｎｅｒｉら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、２００８年、第１０２巻、ｐ．８９０−８９８
【非特許文献７】Ｏｌｉｖｅ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ａｂｕｓｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２００９年、第２巻、ｐ．８３−９８
【非特許文献８】Ｂｅｒｇら、Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、２０１１年、第２６巻、ｐ．１２４３−１２５０
【非特許文献９】Ｂｅｒｒｙ−Ｋｒａｖｉｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ＭＥＤＩＣＡＬ  ＧＥＮＥＴＩＣＳ、２００９年、第４６巻、ｐ．２６６−２７１
【非特許文献１０】Ｋｅｙｗｏｏｄら、Ｇｕｔ、２００９年、第５８巻、ｐ．１１９２−１１９９
【非特許文献１１】Ｗｅｉｓｓら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１１年、第２１巻、ｐ．４８９１−４８９９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、特許文献１及び２並びに非特許文献１１には、光学活性な鎖状のＮ−アルキルアミド構造を有する化合物についての開示はなく、ｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達を阻害する化合物であっても、医薬品としての有効性を認められた例はない。【００１０】
そこで本発明は、ｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達を強力に阻害する新たな化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記の目的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、ｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達を強力に阻害する、光学活性な鎖状アミン構造を有する、新規なＮ−アルキルアミド誘導体を見出し、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）で示されるＮ−アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を提供する。
【化３】
2015098991.tif 000005
［式中、Ｒ１は、炭素数２〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル又は炭素数２〜６のアルケニルを表し、Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルキルオキシ又はハロゲン原子を表し、Ａｒは、ピリジン−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル若しくはチアゾール−４−イル、又は、４位の水素原子がＲ３で置換されていてもよいチアゾール−２−イルを表し、Ｒ３は、炭素数１〜６のアルキルを表す。］【００１２】
上記のＮ−アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、Ｒ１が、エチル、ノルマルプロピル、２−プロピル、ノルマルブチル、２−メチルプロパン−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−プロペン−１−イル又は３−ブテン−１−イルであり、Ｒ２が、メチル、メトキシ又はフッ素原子であり、Ｒ３が、メチル又は２−プロピルであることが好ましく、さらにＲ１が、エチル、ノルマルプロピル、２−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−プロペン−１−イル又は３−ブテン−１−イルであり、Ｒ２が、メチル、メトキシ又はフッ素原子であり、Ａｒが、ピリジン−２−イル若しくはオキサゾール−４−イル、又は、４位の水素原子がＲ３で置換されていてもよいチアゾール−２−イルであり、Ｒ３が、メチルであることがより好ましい。【００１３】
これらの化合物は、ｍＧｌｕＲ５に作用することによりｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達を顕著に阻害し、ｍＧｌｕＲ５の阻害剤として有用である。【００１４】
さらにＲ１が、ノルマルプロピル、２−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、２−プロペン−１−イル又は３−ブテン−１−イルであり、Ｒ２が、メチルであり、Ａｒが、チアゾール−２−イルであることが特に好ましい。【００１５】
これらの化合物は、ｍＧｌｕＲ５に作用することによりｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達をより顕著に阻害し、ｍＧｌｕＲ５の阻害剤として特に有用である。【００１６】
また本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ−アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、医薬を提供する。【００１７】
また本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ−アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、不安障害の治療薬又は予防薬を提供する。【００１８】
また本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ−アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、掻痒の治療薬又は予防薬を提供する。【００１９】
また本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ−アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、ｍＧｌｕＲ５の阻害剤を提供する。
【発明の効果】
【００２０】
本発明のＮ−アルキルアミド誘導体及びその薬学的に許容される酸付加塩は、ｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達を強力に阻害する活性を有するため、ｍＧｌｕＲ５の過剰なシグナル伝達が原因となる疾患に対する医薬、特に、不安障害又は掻痒の治療薬又は予防薬として用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明のＮ−アルキルアミド誘導体は、以下の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
【化４】
2015098991.tif 000006
［式中、Ｒ１は、炭素数２〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル又は炭素数２〜６のアルケニルを表し、Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルキルオキシ又はハロゲン原子を表し、Ａｒは、ピリジン−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル若しくはチアゾール−４−イル、又は、４位の水素原子がＲ３で置換されていてもよいチアゾール−２−イルを表し、Ｒ３は、炭素数１〜６のアルキルを表す。］
【００２２】
「炭素数２〜６のアルキル」とは、炭素及び水素からなる、炭素数が２〜６個の一価の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、エチル、ノルマルプロピル、２−プロピル、ノルマルブチル、２−メチルプロパン−２−イル、ノルマルペンチル又はノルマルヘキシルが挙げられる。
【００２３】
「炭素数３〜６のシクロアルキル」とは、炭素及び水素からなる、炭素数が３〜６個の一価の環状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられる。
【００２４】
「炭素数２〜６のアルケニル」とは、炭素及び水素からなる、炭素数が２〜６個の一価の直鎖状又は分岐鎖状の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、エテン−１−イル、２−プロペン−１−イル又は３−ブテン−１−イルが挙げられる。
【００２５】
「炭素数１〜６のアルキル」とは、炭素及び水素からなる、炭素数が１〜６個の一価の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、ノルマルプロピル、２−プロピル、ノルマルブチル、２−メチルプロパン−２−イル、ノルマルペンチル又はノルマルヘキシルが挙げられる。
【００２６】
「炭素数１〜６のアルキルオキシ」とは、上記の炭素数１〜６のアルキルが酸素原子に結合した基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ノルマルプロピルオキシ、２−プロピルオキシ、ノルマルブチルオキシ、２−メチルプロパン−２−イルオキシ、ノルマルペンチルオキシ又はノルマルヘキシルオキシが挙げられる。
【００２７】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００２８】
上記の一般式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２及びＡｒの好ましい具体例を以下に示す。
【００２９】
Ｒ１としては、エチル、ノルマルプロピル、２−プロピル、ノルマルブチル、２−メチルプロパン−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−プロペン−１−イル又は３−ブテン−１−イルが好ましく、エチル、ノルマルプロピル、２−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−プロペン−１−イル又は３−ブテン−１−イルがより好ましく、ノルマルプロピル、２−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、２−プロペン−１−イル又は３−ブテン−１−イルがさらに好ましい。Ｒ２としては、メチル、メトキシ又はフッ素原子が好ましく、メチルがより好ましい。Ａｒとしては、ピリジン−２−イル若しくはオキサゾール−４−イル、又は、４位の水素原子がＲ３で置換されていてもよいチアゾール−２−イルが好ましく、チアゾール−２−イルがより好ましい。Ｒ３としては、メチル又は２−プロピルが好ましく、メチルがより好ましい。
【００３０】
上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ−アルキルアミド誘導体の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩若しくはフタル酸塩等の有機カルボン酸塩又はメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩若しくはカンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩が挙げられるが、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩が好ましく、塩酸塩、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩がより好ましい。
【００３１】
上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ−アルキルアミド誘導体のうち、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２の組合せの好ましい具体例を表１〜表６に示す。ただし、これらは本発明を限定するものではない。なお、表中の点線部はその位置で置換されていることを表す。
【化５】
2015098991.tif 000007
【００３２】
【表１】
2015098991.tif 000008
【００３３】
【表２】
2015098991.tif 000009
【００３４】
【表３】
2015098991.tif 000010
【００３５】
【表４】
2015098991.tif 000011
【００３６】
【表５】
2015098991.tif 000012
【００３７】
【表６】
2015098991.tif 000013
【００３８】
上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ−アルキルアミド誘導体は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。この製造に使用する出発物質及び試薬は、一般に入手でき、公知の方法により合成することができる。
【００３９】
（製造法１−１）
上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ−アルキルアミド誘導体は、例えば、以下のスキーム１に示すように、一般式（ＩＩ）で示されるハロピリジン誘導体と一般式（ＩＩＩ）で示されるアミノピリジン誘導体とのカップリング反応により製造することができる。
【化６】
2015098991.tif 000014
［式中、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は、上記定義に同じであり、Ｘは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。］
【００４０】
上記の一般式（ＩＩ）で示されるハロピリジン誘導体と上記の一般式（ＩＩＩ）で示されるアミノピリジン誘導体とのカップリング反応は、パラジウム触媒とともに、配位子及び塩基を用いる方法が一般的であり、例えば、Ｔｓｕｊｉの方法（Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ、２００４年、ｐ．３７３−３９１（Ｗｉｌｅｙ））又はＷｏｌｆｅらの方法（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０００年、第６５巻、ｐ．１１４４−１１５７）に準じて実施可能である。
【００４１】
カップリング反応において、上記の一般式（ＩＩＩ）で示されるアミノピリジン誘導体の当量は、上記の一般式（ＩＩ）で示されるハロピリジン誘導体に対して０．５〜２０当量が好ましく、０．５〜５当量がより好ましく、１〜２当量がさらに好ましい。
【００４２】
カップリング反応に用いるパラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム又は酢酸パラジウムが挙げられるが、酢酸パラジウムが好ましい。該パラジウム触媒の当量は、上記の一般式（ＩＩ）で示されるハロピリジン誘導体に対して０．０１〜１当量が好ましく、０．０１〜０．２当量がより好ましい。
【００４３】
カップリング反応に用いる配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン又は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（以下、ＢＩＮＡＰ）が挙げられるが、ＢＩＮＡＰが好ましい。該配位子の当量は、上記のパラジウム触媒に対して１〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【００４４】
カップリング反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム又はｔｅｒｔ−ブトキシカリウムが挙げられるが、炭酸セシウムが好ましい。該塩基の当量は、上記の一般式（ＩＩ）で示されるハロピリジン誘導体に対して１〜２０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【００４５】
カップリング反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（以下、ＤＭＥ）若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒又はベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族系溶媒が挙げられるが、芳香族系溶媒が好ましく、トルエンがより好ましい。
【００４６】
カップリング反応の反応温度は、０〜１５０℃が好ましく、２０〜１３０℃がより好ましく、８０〜１１０℃がさらに好ましく、カップリング反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、１〜７２時間が好ましく、４〜２４時間がより好ましい。
【００４７】
カップリング反応における、上記の一般式（ＩＩ）で示されるハロピリジン誘導体の反応開始時の濃度は、０．１ｍＭ〜１Ｍが好ましく、０．０１〜０．８Ｍがより好ましい。また、カップリング反応における上記の一般式（ＩＩＩ）で示されるアミノピリジン誘導体の反応開始時の濃度は、０．１ｍＭ〜１Ｍが好ましく、０．０１〜０．８Ｍがより好ましく、０．０５〜０．５Ｍがさらに好ましい。なお、カップリング反応に用いる上記の一般式（ＩＩＩ）で示されるアミノピリジン誘導体は、市販品でもよく、市販品から合成された化合物を用いてもよい。
【００４８】
（製造法１−２）
また、上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ−アルキルアミド誘導体は、例えば、以下のスキーム２に示すように、一般式（ＩＶ）で示されるカルボン酸誘導体と一般式（Ｖ）で示されるＮ−アルキルアミン誘導体との縮合反応により製造することもできる。
【化７】
2015098991.tif 000015
［式中、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は、上記定義に同じである。］
【００４９】
上記の一般式（ＩＶ）で示されるカルボン酸誘導体と一般式（Ｖ）で示されるＮ−アルキルアミン誘導体との縮合反応では、縮合剤とともに、塩基を用いる方法が一般的である。
【００５０】
縮合反応において、上記の一般式（ＩＶ）で示されるカルボン酸誘導体の当量は、上記の一般式（Ｖ）で示されるＮ−アルキルアミン誘導体に対して０．５〜２０当量が好ましく、０．５〜５当量がより好ましく、１〜２当量がさらに好ましい。
【００５１】
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（以下、ＨＡＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート又はブロモ−トリス−（ピロリジノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられるが、ＨＡＴＵが好ましい。該縮合剤の当量は、上記の一般式（Ｖ）で示されるＮ−アルキルアミン誘導体に対して１〜２０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【００５２】
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが挙げられるが、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。該塩基の当量は、上記の一般式（Ｖ）で示されるＮ−アルキルアミン誘導体に対して１〜２０当量が好ましく、１〜５当量がより好ましい。
【００５３】
縮合反応に用いる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、ＤＭＦ又はそれらの混合溶媒が好ましい。
【００５４】
縮合反応の反応温度は、−５０℃〜１５０℃が好ましく、０〜５０℃がより好ましく、縮合反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、１０分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜２４時間がより好ましい。
【００５５】
縮合反応における、上記の一般式（Ｖ）で示されるＮ−アルキルアミン誘導体の反応開始時の濃度は、０．１ｍＭ〜１Ｍが好ましく、０．０１〜０．８Ｍがより好ましい。なお、縮合反応に用いる上記の一般式（ＩＶ）で示されるカルボン酸誘導体は、市販品でもよく、市販品から合成された化合物を用いてもよい。
【００５６】
（製造法１−３）
さらに、上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ−アルキルアミド誘導体は、例えば、以下のスキーム３に示すように、一般式（ＶＩ）で示される酸ハロゲン化物誘導体と一般式（Ｖ）で示されるＮ−アルキルアミン誘導体とのアシル化反応により製造することもできる。
【化８】
2015098991.tif 000016
［式中、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は、上記定義に同じであり、Ｙは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。］
【００５７】
上記の一般式（ＶＩ）で示される酸ハロゲン化物誘導体と一般式（Ｖ）で示されるＮ−アルキルアミン誘導体とのアシル化反応では、塩基を用いてもよい。
【００５８】
アシル化反応において、上記の一般式（ＶＩ）で示される酸ハロゲン化物誘導体の当量は、上記の一般式（Ｖ）で示されるＮ−アルキルアミン誘導体に対して０．５〜２０当量が好ましく、０．５〜５当量がより好ましく、１〜２当量がさらに好ましい。
【００５９】
アシル化反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが挙げられるが、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。該塩基の当量は、上記の一般式（ＶＩ）で示される酸ハロゲン化物誘導体に対して０〜２０当量が好ましく、０〜５当量がより好ましい。
【００６０】
アシル化反応に用いる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族系溶媒、ＤＭＦ又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、ＤＭＦ又はそれらの混合溶媒が好ましい。
【００６１】
アシル化反応の反応温度は、−５０℃〜１００℃が好ましく、０〜５０℃がより好ましく、カップリング反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、１０分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜２４時間がより好ましい。
【００６２】
アシル化反応における、上記の一般式（Ｖ）で示されるＮ−アルキルアミン誘導体の反応開始時の濃度は、０．１ｍＭ〜１Ｍが好ましく、０．０１〜０．８Ｍがより好ましい。なお、縮合反応に用いる上記の一般式（ＶＩ）で示される酸ハロゲン化物誘導体は、市販品でもよく、市販品から合成された化合物を用いてもよい。
【００６３】
上記の製造法１−１、製造法１−２又は製造法１−３により得られた一般式（Ｉ）で示されるＮ−アルキルアミド誘導体を適当な溶媒に溶解し、そこへ酸を添加することで、一般式（Ｉ）で示されるＮ−アルキルアミド誘導体の酸付加塩を得ることができる。該反応に用いる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール若しくはプロパノール等のアルコール系溶媒、１，４−ジオキサン若しくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン若しくは酢酸エチル等の炭化水素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、クロロホルム、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン又はそれらの混合溶媒が好ましい。添加する酸の当量は、上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ−アルキルアミド誘導体に対して０．５〜３０当量が好ましく、０．９〜１５当量がより好ましい。該反応の反応温度は、０〜５０℃が好ましく、０〜３０℃がより好ましい。該反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、５分間〜５時間が好ましく、５分間〜１時間がより好ましい。該反応における、上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ−アルキルアミド誘導体の反応開始時の濃度は、０．１ｍＭ〜１Ｍが好ましく、０．０１〜０．８Ｍがより好ましい。
【００６４】
（製造法２−１）
上記の製造法１−１における出発物質である、上記の一般式（ＩＩ）で示されるハロピリジン誘導体は、例えば、以下のスキーム４に示すように、一般式（ＶＩＩ）で示されるＮ−アルキルスルフィンアミド誘導体を出発物質とし、該誘導体の加溶媒分解反応、続く、加溶媒分解反応により得られた一般式（ＶＩＩＩ）で示されるＮ−アルキルアミンハロピリジン誘導体と、上記の一般式（ＩＶ）で示されるカルボン酸誘導体との縮合反応又は上記の一般式（ＶＩ）で示される酸ハロゲン化物誘導体とのアシル化反応により製造することができる。
【化９】
2015098991.tif 000017
［式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは、上記定義に同じである。］
【００６５】
上記の一般式（ＶＩＩ）で示されるＮ−アルキルスルフィンアミド誘導体の加溶媒分解反応では、酸を用いる方法が一般的である。
【００６６】
加溶媒分解反応に用いる酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、塩化水素が好ましい。該酸は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン又はシクロペンチルメチルエーテル等の溶液を用いてもよく、１，４−ジオキサンの溶液が好ましい。該酸の当量は、上記の一般式（ＶＩＩ）で示されるＮ−アルキルスルフィンアミド誘導体に対して１〜５０当量が好ましい。
【００６７】
加溶媒分解反応に用いる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはプロパノール等のアルコール系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール又はエタノールが好ましい。また、それらの溶媒に、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル若しくは酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ヘキサン若しくはヘプタン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒又はそれらの混合溶媒を添加してもよく、添加する溶媒としては、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、ヘキサン又はそれらの混合溶媒が好ましい。
【００６８】
加溶媒分解反応の反応温度は、０〜１４０℃が好ましく、０〜５０℃がより好ましく、加溶媒分解反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、１０分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜２４時間がより好ましい。
【００６９】
加溶媒分解反応における、上記の一般式（ＶＩＩ）で示されるＮ−アルキルスルフィンアミド誘導体の反応開始時の濃度は、０．１ｍＭ〜５Ｍが好ましく、０．０１〜３Ｍがより好ましく、０．１〜２Ｍがさらに好ましい。
【００７０】
上記の一般式（ＶＩＩＩ）で示されるＮ−アルキルアミンハロピリジン誘導体と、上記の一般式（ＩＶ）で示されるカルボン酸誘導体との縮合反応又は上記の一般式（ＶＩ）で示される酸ハロゲン化物誘導体とのアシル化反応は、それぞれ、上記の製造法１−２、製造法１−３と同様に実施可能である。
【００７１】
（製造法２−２）
上記の製造法１−２又は製造法１−３における出発物質である、上記の一般式（Ｖ）で示されるＮ−アルキルアミン誘導体は、例えば、以下のスキーム５に示すように、一般式（ＶＩＩ）で示されるＮ−アルキルスルフィンアミド誘導体と上記の一般式（ＩＩＩ）で示されるアミノピリジン誘導体とのカップリング反応、続く、カップリング反応により得られた上記の一般式（ＩＸ）で示されるＮ−アルキルスルフィンアミドピリジルアミノピリジン誘導体の加溶媒分解反応により、製造することができる。
【化１０】
2015098991.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、上記定義に同じである。］
【００７２】
上記の一般式（ＶＩＩ）で示されるＮ−アルキルスルフィンアミド誘導体と上記の一般式（ＩＩＩ）で示されるアミノピリジン誘導体とのカップリング反応は、上記の製造法１−１と同様に実施可能である。
【００７３】
上記の一般式（ＩＸ）で示されるＮ−アルキルスルフィンアミドピリジルアミノピリジン誘導体の加溶媒分解反応は、上記の製造法２−１における加溶媒分解反応と同様に実施可能である。
【００７４】
（製造法３）
上記の製造法２−１及び製造法２−２における出発物質である、上記の一般式（ＶＩＩ）で示されるＮ−アルキルスルフィンアミド誘導体は、例えば、以下のスキーム５に示すように、市販の又は市販品から公知の方法により合成できる、一般式（Ｘ）で示されるアルデヒド誘導体を出発物質とし、該誘導体と（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドとのスルフィニルイミノ化反応、続く、スルフィニルイミノ化反応により得られた一般式（ＸＩ）で示されるスルフィニルイミン誘導体と求核剤との求核付加反応により製造することができる。
【化１１】
2015098991.tif 000019
［式中、Ｒ１及びＸは、上記定義に同じである。］
【００７５】
上記の一般式（Ｘ）で示されるアルデヒド誘導体と（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドとのスルフィニルイミノ化反応は、脱水縮合を促進させる添加剤を用いる方法が一般的であり、例えば、Ｌｉｕらの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９７年、第１１９巻、ｐ．９９１３−９９１４）又はＨｉｇａｓｈｉｂａｙａｓｈｉらの方法（Ｓｙｎｌｅｔｔ、２００３年、第３巻、ｐ．４５７−４６０）に準じて実施可能である。
【００７６】
スルフィニルイミノ化反応において、（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドの当量は、上記の一般式（Ｘ）で示されるアルデヒド誘導体に対して０．５〜２０当量が好ましく、０．５〜５当量がより好ましく、１〜２当量がさらに好ましい。
【００７７】
スルフィニルイミノ化反応に用いる添加剤としては、例えば、硫酸マグネシウム、硫酸銅、チタニウムエトキシド、フッ化セシウム、モレキュラーシーブ又は炭酸セシウムが挙げられるが、炭酸セシウムが好ましい。該添加剤の当量は、上記の一般式（Ｘ）で示されるアルデヒド誘導体に対して０．５〜２０当量が好ましく、０．５〜５当量がより好ましい。
【００７８】
スルフィニルイミノ化反応に用いる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族系溶媒、ＤＭＦ又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタンが好ましい。
【００７９】
スルフィニルイミノ化反応の反応温度は、０〜４０℃が好ましく、２０〜４０℃がより好ましく、スルフィニルイミノ化反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、３０分間〜７２時間が好ましく、１〜２４時間がより好ましい。
【００８０】
スルフィニルイミノ化反応における、上記の一般式（Ｘ）で示されるアルデヒド誘導体の反応開始時の濃度は、０．１ｍＭ〜５Ｍが好ましく、０．０１〜３Ｍがより好ましく、０．０５〜２Ｍがさらに好ましい。
【００８１】
上記の一般式（ＸＩ）で示されるスルフィニルイミン誘導体と求核剤との求核付加反応は、Ｅｌｌｍａｎらの総説（Ａｃｃｏｕｎｔｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００２年、第３５巻、ｐ．９８４−９９５）に記載されているように、有機金属化合物を用いる方法が一般的であり、例えば、Ｌｉｕらの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９７年、第１１９巻、ｐ．９９１３−９９１４）に準じて実施可能である。
【００８２】
求核付加反応に用いる有機金属化合物としては、例えば、有機リチウム化合物、グリニヤール試薬、有機アルミニウム化合物、有機亜鉛化合物又は有機ホウ素化合物が挙げられるが、グリニヤール試薬が好ましい。該有機金属試薬の当量は、上記の一般式（ＸＩ）で示されるスルフィニルイミン誘導体に対して０．５〜２０当量が好ましく、１〜５当量がより好ましい。
【００８３】
求核付加反応に、例えば、グリニヤール試薬を用いた場合には、上記の一般式（ＸＩＩ）で示されるジアステレオマーが副生成物として得られる。このような場合、上記の一般式（ＸＩＩ）で示されるジアステレオマーの副生を抑制するために、添加剤を用いてもよい。該添加剤としては、例えば、ジメチル亜鉛若しくはジエチル亜鉛等の有機亜鉛化合物又は塩化亜鉛等の亜鉛ハロゲン化合物が好ましく、該添加剤の当量は、グリニヤール試薬に対して０．１〜１０当量が好ましく、０．２〜２当量がより好ましい。
【００８４】
求核付加反応に用いる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ＴＨＦが好ましい。
【００８５】
求核付加反応の反応温度は、−１００℃〜１００℃が好ましく、−８０℃〜３０℃がより好ましく、求核付加反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、１０分間〜７２時間が好ましく、１０分間〜１２時間がより好ましい。
【００８６】
求核付加反応における、上記の一般式（ＸＩ）で示されるスルフィニルイミン誘導体の反応開始時の濃度は、０．１ｍＭ〜５Ｍが好ましく、０．０１〜３Ｍがより好ましく、０．０５〜２Ｍがさらに好ましい。
【００８７】
本発明の医薬、不安障害又は掻痒の治療薬及び予防薬、並びに、ｍＧｌｕＲ５の阻害剤は、上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ−アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有することを特徴としている。
【００８８】
ｍＧｌｕＲ５は、中枢神経系に広く分布するＧタンパク質共役型受容体であり、グルタミン酸が結合することにより活性化され、細胞内でＧタンパク質と共役したシグナル伝達を引き起こす。「ｍＧｌｕＲ５の阻害剤」とは、このｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達を阻害する化合物又は該化合物を有効成分として含有する組成物を意味する。
【００８９】
上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ−アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩がｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達を阻害する活性（ｍＧｌｕＲ５シグナル伝達阻害活性）を有することは、例えば、ｍＧｌｕＲ５安定発現細胞にグルタミン酸を処置することによりｍＧｌｕＲ５を活性化したときに細胞内に産生されるイノシトール−１−リン酸の産生抑制を指標として評価することができる。細胞内のイノシトール−１−リン酸の測定方法は、例えば、Ｂｒａｎｄｉｓｈらの方法（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第３１３巻、ｐ．３１１−３１８）で実施できるが、市販のイノシトール−１−リン酸の測定キットを用いることもできる。
【００９０】
上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ−アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、ｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達を強力に阻害する活性を有するため、ｍＧｌｕＲ５の過剰なシグナル伝達が原因となる疾患に対する医薬、特に、不安障害又は掻痒の治療薬又は予防薬として用いることができる。
【００９１】
不安障害とは、不安が強い又は不安が長く続く若しくは不安が頻繁に起こることで日常生活に支障をきたす状態である。不安障害としては、例えば、パニック障害、社会不安障害、特異的恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）や全般性不安障害（ＧＡＤ）等が挙げられる。ただし、これらは本発明を限定するものではない。
【００９２】
掻痒とは、引っ掻く欲求を伴う皮膚特有の感覚であると定義されている。例えば、アトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、皮脂欠乏症、老人性皮膚掻痒、虫刺症、光線過敏症、蕁麻疹、痒疹、疱疹、膿痂疹、湿疹、白癬、苔癬、乾癬、疥癬若しくは尋常性座瘡等の皮膚疾患を原疾患とする掻痒、悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、慢性腎疾患、腎不全、血液疾患、血液透析、腹膜透析若しくは多発性硬化症を原疾患とする掻痒又は薬剤性若しくは心因性で起こる掻痒が挙げられる。また、掻痒は、ヒスタミンが介在する掻痒と、ヒスタミンが介在しない掻痒（難治性掻痒）とに大別されるが、上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ−アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、特に、ヒスタミンが介在しない掻痒（難治性掻痒）に対して有効である。ヒスタミンが介在しない掻痒（難治性掻痒）としては、例えば、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、皮脂欠乏症、老人性皮膚掻痒、蕁麻疹、乾癬、悪性腫瘍、肝疾患、慢性腎疾患、腎不全、血液疾患、血液透析、腹膜透析又は多発性硬化症等を原疾患とする掻痒が挙げられ、抗ヒスタミン薬に対して治療抵抗性を示す。ただし、これらは本発明を限定するものではない。
【００９３】
上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ−アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩が抗不安作用を有することは、例えば、マウスが不安やストレスを感じたときに引き起こされる体温上昇の抑制を指標に評価することができる。
【００９４】
上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ−アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩が止痒作用を有することは、例えば、掻痒モデル動物を用いた引っ掻き行動を指標に評価することができる。掻痒モデル動物の作製方法としては、ヒスタミン、クロロキン又はサブスタンスＰに代表される各種起痒物質をマウスの皮内に投与することがよく知られている。例えば、Ｔｏｇａｓｈｉらの文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００２年、第４３５巻、ｐ．２５９）及びＡｎｄｏｈらの文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００２年、第４３６巻、ｐ．２３５）に記載されている、マウスにサブスタンスＰを皮内投与することにより作製する掻痒モデル動物の引っ掻き行動は、抗ヒスタミン薬の治療効果が低い難治性掻痒モデルの一つとして利用できるものである。
【００９５】
他の掻痒モデル動物としては、Ｔａｋａｎｏらの文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００３年、第４７１巻、ｐ．２２３）に記載されているＮＣ／Ｎｇａ系マウスが知られている。この掻痒モデル動物で観察される引っ掻き行動は、自然発症の皮膚炎に伴う自発的引っ掻き行動であり、抗ヒスタミン薬の治療効果が低い難治性掻痒モデルの一つとして利用できる。
【００９６】
上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ−アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を含有する医薬は、ヒトに対して有効であるだけではなく、ヒト以外の哺乳類、例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ及びサルに対しても有効である。
【００９７】
上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ−アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を、医薬として臨床で使用する際には、薬剤はフリーの塩基又はその酸付加塩自体でもよく、また、例えば、賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤又は等張化剤といった添加剤が適宜混合されていてもよい。投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口投与、注射剤、座剤若しくは液剤等による非経口投与又は軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤等による局所投与が挙げられる。
【００９８】
上記の医薬は、上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ−アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を、有効成分として０．００００１〜９０重量％含有することが好ましく、０．０００１〜７０重量％含有することがより好ましい。その投与用量は、患者の症状、年齢及び体重並びに投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対して、有効成分量として、注射剤の場合は１日０．１μｇ〜１ｇ、経口剤の場合は１日１μｇ〜１０ｇ、貼付剤の場合は１日１μｇ〜１０ｇが好ましく、それぞれ１回又は複数回に分けて投与することができる。
【実施例】
【００９９】
以下、実施例を示して本発明を具体的に詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０１００】
（参考例１）  （Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成：
５，６−ジクロロニコチンアルデヒド（０．５４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．３７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製し、白色固体として（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（以下、参考例１の化合物）を得た（０．８６ｇ、収率９９％）。【０１０１】
（参考例２及び３）  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）ブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド及び（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）ブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成：
参考例１の化合物（０．８６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、−７８℃で塩化ノルマルプロピルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（２．０Ｍ、２．３ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製し、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）ブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（以下、参考例２の化合物）を得た（０．５８ｇ、収率５８％）。また、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）ブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（以下、参考例３の化合物）を副生成物として得た（０．３８ｇ、収率３８％）。【０１０２】
（参考例４）  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成：
参考例２の化合物（０．５８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のトルエン（６．０ｍＬ）溶液に、２−メチル−５−アミノピリジン（０．２３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．２２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、微黄色油状物として（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（以下、参考例４の化合物）を得た（０．６１ｇ、収率８６％）。【０１０３】
（参考例５）  （Ｒ）−５−（１−アミノブチル）−３−クロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩の合成：
参考例４の化合物（０．６１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のメタノール（７．７ｍＬ）溶液に、０℃で４規定塩化水素１，４−ジオキサン溶液（７．７ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をノルマルヘキサン−酢酸エチル混合（１５ｍＬ）溶媒でスラリー洗浄し、白色固体として（Ｒ）−５−（１−アミノブチル）−３−クロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩（以下、参考例５の化合物）を得た（０．５９ｇ、収率１００％）。【０１０４】
（実施例１）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）チアゾール−２−カルボキサミドの合成：
参考例５の化合物（０．１７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、チアゾール−２−カルボニルクロリド（０．１０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝７：３）により精製し、微黄色油状物として（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）チアゾール−２−カルボキサミド（以下、実施例１の化合物）を得た（０．１４ｇ、収率８２％）。【０１０５】
（実施例２）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩の合成：
実施例１の化合物（０．１４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．１５ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム−酢酸エチル−ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩（以下、実施例２の化合物）を得た（０．１４ｇ、収率８４％）。【０１０６】
（参考例６）  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成：
参考例１の化合物（０．２７ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のトルエン（５．５ｍＬ）溶液に、−７８℃で塩化２−プロピルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（２．０Ｍ、０．６８ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、微黄色固体として（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（以下、参考例６の化合物）を得た（０．１６ｇ、収率５０％）。【０１０７】
（参考例７）  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成：
参考例６の化合物（０．１９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のトルエン（４．０ｍＬ）溶液に、２−メチル−５−アミノピリジン（７８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．３９ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、微黄色油状物として（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（以下、参考例７の化合物）を得た（０．１３ｇ、収率５６％）。【０１０８】
（参考例８）  （Ｒ）−５−（１−アミノ−２−メチルプロピル）−３−クロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩の合成：
参考例７の化合物（０．１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、０℃で４規定塩化水素１，４−ジオキサン溶液（１．６ｍＬ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、白色固体として（Ｒ）−５−（１−アミノ−２−メチルプロピル）−３−クロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩（以下、参考例８の化合物）を得た（０．１２ｇ、収率１００％）。【０１０９】
（実施例３）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロピル）チアゾール−２−カルボキサミドの合成：
参考例８の化合物（０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、チアゾール−２−カルボニルクロリド（５６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝７：３）により精製し、無色油状物として（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロピル）チアゾール−２−カルボキサミド（以下、実施例３の化合物）を得た（０．１１ｇ、収率８１％）。【０１１０】
（実施例４）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロピル）チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩の合成：
実施例３の化合物（０．１１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．１１ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム−酢酸エチル−ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロピル）チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩（以下、実施例４の化合物）を得た（８９ｍｇ、収率７５％）。【０１１１】
（参考例９）  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成：
参考例１の化合物（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液に、−７８℃で臭化エチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（以下、参考例９の化合物）を得た（０．８０ｇ、収率７２％）。【０１１２】
（参考例１０）  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成：
参考例９の化合物（０．７９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のトルエン（９．０ｍＬ）溶液に、２−メチル−５−アミノピリジン（０．３３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．３２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、微橙色油状物として（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（以下、参考例１０の化合物）を得た（０．３７ｇ、収率３８％）。【０１１３】
（参考例１１）  （Ｒ）−５−（１−アミノプロピル）−３−クロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩の合成：
参考例１０の化合物（０．３７ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液に、０℃で４規定塩化水素１，４−ジオキサン溶液（５．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をノルマルヘキサン−酢酸エチル混合（１５ｍＬ）溶媒でスラリー洗浄し、白色固体として（Ｒ）−５−（１−アミノプロピル）−３−クロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩（以下、参考例１１の化合物）を得た（０．３５ｇ、収率１００％）。【０１１４】
（実施例５）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロピル）チアゾール−２−カルボキサミドの合成：
参考例１１の化合物（０．２０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、チアゾール−２−カルボニルクロリド（０．１１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：９）により精製し、無色油状物として（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロピル）チアゾール−２−カルボキサミド（以下、実施例５の化合物）を得た（０．１８ｇ、収率７９％）。【０１１５】
（実施例６）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロピル）チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩の合成：
実施例５の化合物（０．１８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．２２ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム−酢酸エチル−ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロピル）チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩（以下、実施例６の化合物）を得た（０．１７ｇ、収率８９％）。【０１１６】
（参考例１２）  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロブチル（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成：
マグネシウム（０．３０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．０ｍＬ）混合物に、ヨウ素（５０ｍｇ）を加え、４５℃で３０分間攪拌した。この混合物に臭化シクロブチル（０．５７ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で１．５時間攪拌した後、室温まで冷却した。この反応液を、−７８℃で参考例１の化合物（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液に加え、−７８℃で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロブチル（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（以下、参考例１２の化合物）を得た（０．４５ｇ、収率３８％）。【０１１７】
（参考例１３）  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（シクロブチル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成：
参考例１２の化合物（０．４５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液に、２−メチル−５−アミノピリジン（０．１７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．８８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、無色油状物として（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（シクロブチル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（以下、参考例１３の化合物）を得た（０．４３ｇ、収率８０％）。【０１１８】
（参考例１４）  （Ｒ）−５−（アミノ（シクロブチル）メチル）−３−クロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩の合成：
参考例１３の化合物（０．４３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（５．３ｍＬ）溶液に、０℃で４規定塩化水素１，４−ジオキサン溶液（５．３ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物にノルマルヘキサン−酢酸エチル混合（１５ｍＬ）溶液を加えてスラリー洗浄し、白色固体として（Ｒ）−５−（アミノ（シクロブチル）メチル）−３−クロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩（以下、参考例１４の化合物）を得た（０．４０ｇ、収率１００％）。【０１１９】
（実施例７）  （Ｒ）−Ｎ−（（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（シクロブチル）メチル）チアゾール−２−カルボキサミドの合成：
参考例１４の化合物（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、チアゾール−２−カルボニルクロリド（０．１０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：９）により精製し、無色油状物として（Ｒ）−Ｎ−（（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（シクロブチル）メチル）チアゾール−２−カルボキサミド（以下、実施例７の化合物）を得た（０．１９ｇ、収率８８％）。【０１２０】
（実施例８）  （Ｒ）−Ｎ−（（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（シクロブチル）メチル）チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩の合成：
実施例７の化合物（０．１９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．２３ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム−酢酸エチル−ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（シクロブチル）メチル）チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩（以下、実施例８の化合物）を得た（０．１６ｇ、収率７６％）。【０１２１】
（参考例１５）  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成：
参考例１の化合物（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液に、−７８℃で臭化シクロプロピルマグネシウムのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、８．６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（以下、参考例１５の化合物）を得た（０．４０ｇ、収率３５％）。【０１２２】
（参考例１６）  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成：
参考例１５の化合物（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液に、２−メチル−５−アミノピリジン（０．１６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．８１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、無色油状物として（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（シクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（以下、参考例１６の化合物）を得た（０．３９ｇ、収率７９％）。【０１２３】
（参考例１７）  （Ｒ）−５−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−３−クロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩の合成：
参考例１６の化合物（０．３９ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液に、０℃で４規定塩化水素１，４−ジオキサン溶液（５．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物を再結晶（ノルマルヘキサン−酢酸エチル）し、白色固体として（Ｒ）−５−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−３−クロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩（以下、参考例１７の化合物）を得た（０．３５ｇ、収率１００％）。【０１２４】
（実施例９）  （Ｒ）−Ｎ−（（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（シクロプロピル）メチル）チアゾール−２−カルボキサミドの合成：
参考例１７の化合物（０．２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、チアゾール−２−カルボニルクロリド（０．１２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：９）により精製し、無色油状物として（Ｒ）−Ｎ−（（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（シクロプロピル）メチル）チアゾール−２−カルボキサミド（以下、実施例９の化合物）を得た（０．２０ｇ、収率９０％）。【０１２５】
（実施例１０）  （Ｒ）−Ｎ−（（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（シクロプロピル）メチル）チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩の合成：
実施例９の化合物（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．２４ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム−酢酸エチル−ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（シクロプロピル）メチル）チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩（以下、実施例１０の化合物）を得た（０．２０ｇ、収率８９％）。【０１２６】
（参考例１８）  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５．６−ジクロロピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成：
参考例１の化合物（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液に、−７８℃で塩化２−メチルプロパン−２−イルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製し、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５．６−ジクロロピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（以下、参考例１８の化合物）を得た（７８ｍｇ、収率６．５％）。【０１２７】
（参考例１９）  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成：
参考例１８の化合物（７８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍＬ）溶液に、２−メチル−５−アミノピリジン（３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５．２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、無色油状物として（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（以下、参考例１９の化合物）を得た（７２ｍｇ、収率７６％）。【０１２８】
（参考例２０）  （Ｒ）−５−（１−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−３−クロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩の合成：
参考例１９の化合物（７２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、０℃で４規定塩化水素１，４−ジオキサン溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物を再結晶（ノルマルヘキサン−酢酸エチル）し、白色固体として（Ｒ）−５−（１−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−３−クロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩（以下、参考例２０の化合物）を得た（６７ｍｇ、収率１００％）。【０１２９】
（実施例１１）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル）チアゾール−２−カルボキサミドの合成：
参考例２０の化合物（６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、チアゾール−２−カルボニルクロリド（３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝３：７）により精製し、無色油状物として（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル）チアゾール−２−カルボキサミド（以下、実施例１１の化合物）を得た（５１ｍｇ、収率７０％）。【０１３０】
（実施例１２）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル）チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩の合成：
実施例１１の化合物（５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．０６０ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム−酢酸エチル−ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル）チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩（以下、実施例１２の化合物）を得た（４５ｍｇ、収率８２％）。【０１３１】
（参考例２１）  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロペンチル（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成：
臭化シクロペンチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（２．０Ｍ、１．４ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、０℃でジメチル亜鉛のノルマルヘキサン溶液（１．０Ｍ、２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間攪拌後、この溶液に参考例１の化合物（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を加え、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロペンチル（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（以下、参考例２１の化合物）を得た（０．３６ｇ、収率５８％）。【０１３２】
（参考例２２）  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（シクロペンチル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成：
参考例２１の化合物（０．３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（７．０ｍＬ）溶液に、２−メチル−５−アミノピリジン（０．１３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．６７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１０時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、無色油状物として（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（シクロペンチル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（以下、参考例２２の化合物）を得た（０．３４ｇ、収率７８％）。【０１３３】
（参考例２３）  （Ｒ）−５−（アミノ（シクロペンチル）メチル）−３−クロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩の合成：
参考例２２の化合物（０．３４ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のメタノール（４．０ｍＬ）溶液に、０℃で４規定塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物を再結晶（ノルマルヘキサン−酢酸エチル）し、白色固体として（Ｒ）−５−（アミノ（シクロペンチル）メチル）−３−クロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩（以下、参考例２３の化合物）を得た（０．３１ｇ、収率１００％）。【０１３４】
（実施例１３）  （Ｒ）−Ｎ−（（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（シクロペンチル）メチル）チアゾール−２−カルボキサミドの合成：
参考例２３の化合物（０．３１ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、チアゾール−２−カルボニルクロリド（０．１８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：９）により精製し、微橙色油状物として（Ｒ）−Ｎ−（（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（シクロペンチル）メチル）チアゾール−２−カルボキサミド（以下、実施例１３の化合物）を得た（０．２９ｇ、８３％）。【０１３５】
（実施例１４）  （Ｒ）−Ｎ−（（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（シクロペンチル）メチル）チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩の合成：
実施例１３の化合物（０．２９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．３３ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム−酢酸エチル−ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（シクロペンチル）メチル）チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩（以下、実施例１４の化合物）を得た（０．２２ｇ、７０％）。【０１３６】
（参考例２４）  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロヘキシル（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成：
参考例１の化合物（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６ｍＬ）溶液に、−７８℃で臭化シクロヘキシルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、５．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製し、白色粉末として（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロヘキシル（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（以下、参考例２４の化合物）を得た（０．３７ｇ、収率２９％）。【０１３７】
（参考例２５）  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（シクロヘキシル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成：
参考例２４の化合物（０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（４．０ｍＬ）溶液に、２−メチル−５−アミノピリジン（０．１３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．６７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた後クロロホルムで抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：９）により精製し、黄褐色油状物として（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（シクロヘキシル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（以下、参考例２５の化合物）を得た（０．１６ｇ、収率３５％）。【０１３８】
（参考例２６）  （Ｒ）−５−（アミノ（シクロヘキシル）メチル）−３−クロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩の合成：
参考例２５の化合物（０．１６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（４．０ｍＬ）溶液に、０℃で４規定塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４．０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物を再結晶（メタノール−ノルマルヘキサン−酢酸エチル）し、白色固体として（Ｒ）−５−（アミノ（シクロペンチル）メチル）−３−クロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩（以下、参考例２６の化合物）を得た（０．１１ｇ、収率７９％）。【０１３９】
（実施例１５）  （Ｒ）−Ｎ−（（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（シクロヘキシル）メチル）チアゾール−２−カルボキサミドの合成：
参考例２６の化合物（０．１１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、チアゾール−２−カルボニルクロリド（６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：９）により精製し、白色粉末として（Ｒ）−Ｎ−（（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（シクロヘキシル）メチル）チアゾール−２−カルボキサミド（以下、実施例１５の化合物）を得た（０．１２ｇ、収率１００％）。【０１４０】
（実施例１６）  （Ｒ）−Ｎ−（（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（シクロヘキシル）メチル）チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩の合成：
実施例１５の化合物（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．５０ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（メタノール−酢酸エチル−ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（シクロヘキシル）メチル）チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩（以下、実施例１６の化合物）を得た（０．１１ｇ、８３％）。【０１４１】
（参考例２７）  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）ペンチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成：
参考例１の化合物（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で塩化ノルマルブチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（０．９Ｍ、４．０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：９）により精製し、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）ペンチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（以下、参考例２７の化合物）を得た（０．４２ｇ、収率７０％）。【０１４２】
（参考例２８）  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ペンチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成：
参考例２７の化合物（０．４２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（６．０ｍＬ）溶液に、２−メチル−５−アミノピリジン（０．１６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．８１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、微黄色油状物として（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ペンチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（以下、参考例２８の化合物）を得た（０．４７ｇ、収率９６％）。【０１４３】
（参考例２９）  （Ｒ）−５−（１−アミノペンチル）−３−クロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩の合成：
参考例２８の化合物（０．４７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（６．０ｍＬ）溶液に、０℃で４規定塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４．０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物を再結晶（ノルマルヘキサン−酢酸エチル）し、微黄色固体として（Ｒ）−５−（１−アミノペンチル）−３−クロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩（以下、参考例２９の化合物）を得た（０．４１ｇ、収率９６％）。【０１４４】
（実施例１７）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ペンチル）チアゾール−２−カルボキサミドの合成：
参考例２９の化合物（０．４１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、チアゾール−２−カルボニルクロリド（０．２４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７６ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：９）により精製し、微黄色油状物として（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ペンチル）チアゾール−２−カルボキサミド（以下、実施例１７の化合物）を得た（０．２３ｇ、収率５１％）。【０１４５】
（実施例１８）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ペンチル）チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩の合成：
実施例１７の化合物（０．２３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．２０ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（ジエチルエーテル）し、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ペンチル）チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩（以下、実施例１８の化合物）を得た（０．１１ｇ、収率４６％）。【０１４６】
（参考例３０）  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−４−ペンテン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成：
マグネシウム（０．１７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）混合物に、臭化シクロプロピルメチル（０．３４ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。この反応液を、−７８℃で参考例１の化合物（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に加え、−７８℃で２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−４−ペンテン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（以下、参考例３０の化合物）を得た（０．３１ｇ、収率５２％）。【０１４７】
（参考例３１）  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−ペンテン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成：
参考例３０の化合物（０．３１ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液に、２−メチル−５−アミノピリジン（０．１２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．６０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、微黄色油状物として（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−ペンテン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（以下、参考例３１の化合物）を得た（０．３６ｇ、収率９５％）。【０１４８】
（参考例３２）  （Ｒ）−５−（１−アミノ−４−ペンテン−１−イル）−３−クロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩の合成：
参考例３１の化合物（０．３５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のメタノール（４．５ｍＬ）溶液に、０℃で４規定塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４．３ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をノルマルヘキサン−酢酸エチル混合（１５ｍＬ）溶媒でスラリー洗浄し、白色固体として（Ｒ）−５−（１−アミノ−４−ペンテン−１−イル）−３−クロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩（以下、参考例３２の化合物）を得た（０．２６ｇ、収率８２％）。【０１４９】
（実施例１９）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−ペンテン−１−イル）チアゾール−２−カルボキサミドの合成：
参考例３２の化合物（０．２６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．０ｍＬ）溶液に、チアゾール−２−カルボニルクロリド（０．１４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝７：３）により精製し、微黄色油状物として（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−ペンテン−１−イル）チアゾール−２−カルボキサミド（以下、実施例１９の化合物）を得た（０．２６ｇ、収率９０％）。【０１５０】
（実施例２０）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−ペンテン−１−イル）チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩の合成：
実施例１９の化合物（０．２６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．５０ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム−酢酸エチル−ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−ペンテン−１−イル）チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩（以下、実施例２０の化合物）を得た（０．２５ｇ、収率９１％）。【０１５１】
（実施例２１）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成：
参考例５の化合物（０．２３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びチアゾール−４−カルボン酸（９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．２９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：９）により精製し、微黄色油状物として（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）チアゾール−４−カルボキサミド（以下、実施例２１の化合物）を得た（０．２５ｇ、収率１００％）。【０１５２】
（実施例２２）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の合成：
実施例２１の化合物（０．２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．５０ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム−酢酸エチル−ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（以下、実施例２２の化合物）を得た（０．２０ｇ、収率７２％）。【０１５３】
（参考例３３）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）ブチル）チアゾール−２−カルボキサミドの合成：
参考例２の化合物（０．９４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のエタノール（７．０ｍＬ）溶液に、０℃で４規定塩化水素１，４−ジオキサン溶液（１５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をノルマルヘキサン−酢酸エチル混合（３０ｍＬ）溶媒でスラリー洗浄し、白色固体を得た。この白色固体のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、チアゾール−２−カルボニルクロリド（０．６１ｇ，４．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．９ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、微黄色油状物として（Ｒ）−Ｎ−（１−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）ブチル）チアゾール−２−カルボキサミド（以下、参考例３３の化合物）を得た（０．８８ｇ、収率９８％）。【０１５４】
（実施例２３）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）チアゾール−２−カルボキサミドの合成：
参考例３３の化合物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍＬ）溶液に、２−フルオロ−５−アミノピリジン（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、微黄色油状物として（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）チアゾール−２−カルボキサミド（以下、実施例２３の化合物）を得た（５１ｍｇ、収率８２％）。【０１５５】
（実施例２４）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩の合成：
実施例２３の化合物（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．５０ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム−酢酸エチル−ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩（以下、実施例２４の化合物）を得た（３２ｍｇ、収率６３％）。【０１５６】
（実施例２５）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）チアゾール−２−カルボキサミドの合成：
参考例３３の化合物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍＬ）溶液に、２−メトキシ−５−アミノピリジン（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３．４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、微黄色油状物として（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）チアゾール−２−カルボキサミド（以下、実施例２５の化合物）を得た（４２ｍｇ、収率６７％）。【０１５７】
（実施例２６）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩の合成：
実施例２５の化合物（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．５０ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム−酢酸エチル−ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩（以下、実施例２６の化合物）を得た（２０ｍｇ、収率４４％）。【０１５８】
（実施例２７）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）ピコリンアミドの合成：
参考例５の化合物（０．２３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びピコリン酸（８６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．２９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：９）により精製し、微黄色油状物として（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）ピコリンアミド（以下、実施例２７の化合物）を得た（０．２３ｇ、収率９２％）。【０１５９】
（実施例２８）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）ピコリンアミド塩酸塩の合成：
実施例２７の化合物（０．２３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．８０ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム−酢酸エチル−ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）ピコリンアミド塩酸塩（以下、実施例２８の化合物）を得た（０．２５ｇ、収率１００％）。【０１６０】
（実施例２９）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）オキサゾール−４−カルボキサミドの合成：
参考例５の化合物（０．２３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びオキサゾール−４−カルボン酸（７９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．２９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：９）により精製し、微黄色油状物として（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）オキサゾール−４−カルボキサミド（以下、実施例２９の化合物）を得た（０．２２ｇ、収率９０％）。【０１６１】
（実施例３０）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）オキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の合成：
実施例２９の化合物（０．２２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．８０ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム−酢酸エチル−ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）オキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（以下、実施例３０の化合物）を得た（０．１９ｇ、収率７７％）。【０１６２】
（実施例３１）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミドの合成：
参考例５の化合物（０．１８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び４−メチルチアゾール−２−カルボン酸（８５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．２３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９２：８）により精製し、微黄色油状物として（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド（以下、実施例３１の化合物）を得た（０．１５ｇ、収率７５％）。【０１６３】
（実施例３２）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩の合成：
実施例３１の化合物（０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．３０ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム−酢酸エチル−ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩（以下、実施例３２の化合物）を得た（０．１１ｇ、収率６４％）。【０１６４】
（参考例３４）  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３−ブテン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成：
塩化亜鉛（０．３７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル−ＴＨＦ混合（１６ｍＬ）溶液に、０℃で臭化アリルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（０．７Ｍ、１１ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。この溶液に、０℃で参考例１の化合物（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．６ｍＬ）溶液を加え、０℃で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製し、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３−ブテン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（以下、参考例３４の化合物）を得た（０．３１ｇ、収率５４％）。【０１６５】
（参考例３５）  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−ブテン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成：
参考例３４の化合物（０．３０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のトルエン（６．０ｍＬ）溶液に、２−メチル−５−アミノピリジン（０．１２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．６１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−ブテン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（以下、参考例３５の化合物）を得た（０．３０ｇ、収率８１％）。【０１６６】
（参考例３６）  （Ｒ）−５−（１−アミノ−３−ブテン−１−イル）−３−クロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩の合成：
参考例３５の化合物（０．３０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液に、０℃で４規定塩化水素１，４−ジオキサン溶液（３．８ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、白色固体の粗生成物として（Ｒ）−５−（１−アミノ−３−ブテン−１−イル）−３−クロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩（以下、参考例３６の化合物）を得た（０．３０ｇ、収率１００％）。【０１６７】
（実施例３３）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−ブテン−１−イル）チアゾール−２−カルボキサミドの合成：
参考例３６の化合物（０．３０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に、チアゾール−２−カルボニルクロリド（０．１７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝２：３）により精製し、無色油状物として（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−ブテン−１−イル）チアゾール−２−カルボキサミド（以下、実施例３３の化合物）を得た（０．２８ｇ、収率９２％）。【０１６８】
（実施例３４）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−ブテン−１−イル）チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩の合成：
実施例３３の化合物（０．２８ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．４０ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム−酢酸エチル−ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−ブテン−１−イル）チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩（以下、実施例３４の化合物）を得た（０．２０ｇ、収率６６％）。【０１６９】
（実施例３５）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）オキサゾール−２−カルボキサミドの合成：
参考例５の化合物（０．２３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びオキサゾール−２−カルボン酸（７２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．２９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９７：３）により精製し、無色油状物として（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）オキサゾール−２−カルボキサミド（以下、実施例３５の化合物）を得た（０．２２ｇ、収率９２％）。【０１７０】
（実施例３６）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）オキサゾール−２−カルボキサミド塩酸塩の合成：
実施例３５の化合物（０．２２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．５０ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム−酢酸エチル−ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）オキサゾール−２−カルボキサミド塩酸塩（以下、実施例３６の化合物）を得た（０．２２ｇ、収率８８％）。【０１７１】
（実施例３７）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）−４−（２−プロピル）チアゾール−２−カルボキサミドの合成：
参考例５の化合物（０．２５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び４−（２−プロピル）チアゾール−２−カルボン酸（０．１４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．３１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製し、無色油状物として（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）−４−（２−プロピル）チアゾール−２−カルボキサミド（以下、実施例３７の化合物）を得た（０．２４ｇ、収率７８％）。【０１７２】
（実施例３８）  （Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）−４−（２−プロピル）チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩の合成：
実施例３７の化合物（０．２４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．２６ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム−酢酸エチル−ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）−４−（２−プロピル）チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩（以下、実施例３８の化合物）を得た（０．２０ｇ、収率７９％）。【０１７３】
本願化合物との比較に用いた、実施例２の化合物に対応するエナンチオマー（比較例１）及びラセミ体（比較例２）の合成を続いて示す。【０１７４】
（参考例３７）  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成：
参考例３の化合物（０．３８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（４．０ｍＬ）溶液に、２−メチル−５−アミノピリジン（０．１５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．７６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、微黄色油状物として（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（以下、参考例３７の化合物）を得た（０．３１ｇ、収率６６％）。【０１７５】
（参考例３８）  （Ｓ）−５−（１−アミノブチル）−３−クロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩の合成：
参考例３７の化合物（０．３１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のメタノール（４．４ｍＬ）溶液に、０℃で４規定塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４．４ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をノルマルヘキサン−酢酸エチル混合（１５ｍＬ）溶媒でスラリー洗浄し、白色固体として（Ｓ）−５−（１−アミノブチル）−３−クロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩（以下、参考例３８の化合物）を得た（０．３０ｇ、収率１００％）。【０１７６】
（参考例３９）  （Ｓ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）チアゾール−２−カルボキサミドの合成：
参考例３８の化合物（０．１７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、チアゾール−２−カルボニルクロリド（０．１０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝７：３）により精製し、微黄色油状物として（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）チアゾール−２−カルボキサミド（以下、参考例３９の化合物）を得た（０．１６ｇ、収率８３％）。【０１７７】
（比較例１）  （Ｓ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩の合成：
参考例３９の化合物（０．１６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．１５ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム−酢酸エチル−ノルマルヘキサン）し、白色固体として（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩（以下、比較例１の化合物）を得た（０．１５ｇ、収率８６％）。【０１７８】
実施例２の化合物のラセミ体は、以下のスキーム６に示すように、市販の（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノールを出発物質とし、メシル化反応、アジド化反応、還元反応、縮合反応、Ｃ−アルキル化反応及びカップリング反応により合成した。
【化１２】
2015098991.tif 000020
【０１７９】
（参考例４０）  メタンスルホン酸（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチルの合成：
（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノール（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２２ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（１．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製し、無色油状物としてメタンスルホン酸（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル（以下、参考例４０の化合物）を得た（１．５ｇ、収率５４％）。【０１８０】
（参考例４１）  ５−（アジドメチル）−２，３−ジクロロピリジンの合成：
参考例４０の化合物（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、室温でアジ化ナトリウム（０．５９ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝７：３）により精製し、無色油状物として５−（アジドメチル）−２，３−ジクロロピリジン（以下、参考例４１の化合物）を得た（１．２ｇ、収率１００％）。【０１８１】
（参考例４２）  （５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタンアミン塩酸塩の合成：
化合物４１の化合物（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、０℃でトリフェニルホスフィン（１．７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間、さらに６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、続いて７０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して得られた粗生成物の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、室温で４規定塩化水素酢酸エチル溶液（１．８ｍＬ）を加えた。生じた固体をろ取後酢酸エチルで洗浄し、白色固体として（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタンアミン塩酸塩（以下、参考例４２の化合物）を得た（１．１ｇ、収率８７％）。【０１８２】
（参考例４３）  Ｎ−（（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル）チアゾール−２−カルボキサミドの合成：
参考例４２の化合物（０．５５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びチアゾール−２−カルボン酸（０．４０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン−ＤＭＦ混合（４．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝７：３）により精製し、無色油状物としてＮ−（（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル）チアゾール−２−カルボキサミド（以下、参考例４３の化合物）を得た（０．５２ｇ、収率７０％）。【０１８３】
（参考例４４）  Ｎ−（１−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）ブチル）チアゾール−２−カルボキサミドの合成：
参考例４３の化合物（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．１６ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミドのジエチルエーテル溶液（１．０Ｍ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２時間攪拌した。反応溶液に−７８℃で１−ヨードプロパン（０．１０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製し、微黄色油状物としてＮ−（１−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）ブチル）チアゾール−２−カルボキサミド（以下、参考例４４の化合物）を得た（２６ｍｇ、収率２２％）。【０１８４】
（参考例４５）  Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）チアゾール−２−カルボキサミドの合成：
参考例４４の化合物（２５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）溶液に、２−メチル−５−アミノピリジン（９．８ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．７ｍｇ、０．００７６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で７時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、無色油状物としてＮ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）チアゾール−２−カルボキサミド（以下、参考例４５の化合物）を得た（３０ｍｇ、収率１００％）。【０１８５】
（比較例２）  Ｎ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩の合成：
参考例４５の化合物（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．０４０ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（クロロホルム−酢酸エチル−ノルマルヘキサン）し、白色固体としてＮ−（１−（５−クロロ−６−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ブチル）チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩（以下、比較例２の化合物）を得た（２８ｍｇ、収率８５％）。【０１８６】
実施例２の化合物の光学活性な鎖状アミン構造をラセミ化し、環状アミン構造へ変換した化合物は、以下のスキーム７に示すように、市販の５，６−ジクロロニコチンアルデヒドを出発物質とし、アミノアリル化反応、アジド化反応、環化反応、縮合反応、カップリング反応により合成した。
【化１３】
2015098991.tif 000021
【０１８７】
（参考例４６）  ３−（１−アジド−３−ブテン−１−イル）５，６−ジクロロピリジンの合成：
５，６−ジクロロニコチンアルデヒド（０．５０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のエタノール（７．０ｍＬ）溶液に、３０％アンモニア水溶液（３．５ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、２−アリル−４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン（０．６４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸を加えて分液し、水層をジエチルエーテルで洗浄後ｐＨ＝９になるまで１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．７９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、硫酸銅５水和物（７．１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、イミダゾール−１−スルホニルアジド塩酸塩（０．７７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により精製し、無色油状物として３−（１−アジド−３−ブテン−１−イル）５，６−ジクロロピリジン（以下、参考例４６の化合物）を得た（０．３５ｍｇ、収率５１％）。【０１８８】
（参考例４７）  ３−（ピロリジン−２−イル）５，６−ジクロロピリジンの合成：
シクロヘキセン（０．４５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、０℃でボランジメチルスルフィド錯体（０．２７ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１．５時間撹拌した。反応溶液に参考例４６の化合物（０．２２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を０℃で加えた後、室温で１６時間撹拌した。反応混合物にメタノール、１規定塩酸、ジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を１規定塩酸で抽出した。水層を合わせた後、ｐＨ＝９になるまで１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、微黄色油状物として３−（ピロリジン−２−イル）５，６−ジクロロピリジン（以下、参考例４７の化合物）を得た（０．２０ｇ、収率１００％）。【０１８９】
（参考例４８）  （２−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）（チアゾール−２−イル）メタノンの合成：
参考例４７の化合物（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、チアゾール−２−カルボン酸（５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、無色油状物として（２−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン（以下、参考例４８の化合物）を得た（６５ｍｇ、収率５７％）。【０１９０】
（参考例４９）  （２−（５−クロロ−６−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）（チアゾール−２−イル）メタノンの合成：
参考例４８の化合物（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍＬ）溶液に、２−メチル−５−アミノピリジン（３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４．１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９６：４）により精製し、無色油状物として（２−（５−クロロ−６−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン（以下、参考例４９の化合物）を得た（７０ｍｇ、収率９６％）。【０１９１】
（比較例３）  （２−（５−クロロ−６−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン塩酸塩の合成：
参考例４９の化合物（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素メタノール溶液（０．５０ｍＬ）を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（エタノール−ジエチルエーテル）し、白色固体として（２−（５−クロロ−６−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン塩酸塩（以下、比較例３の化合物）を得た（６２ｍｇ、収率８１％）。【０１９２】
実施例、参考例及び比較例の化合物のスペクトルデータ及び融点を以下の表７〜表１６に示す。【０１９３】
【表７】
2015098991.tif 000022
【０１９４】
【表８】
2015098991.tif 000023
【０１９５】
【表９】
2015098991.tif 000024
【０１９６】
【表１０】
2015098991.tif 000025
【０１９７】
【表１１】
2015098991.tif 000026
【０１９８】
【表１２】
2015098991.tif 000027
【０１９９】
【表１３】
2015098991.tif 000028
【０２００】
【表１４】
2015098991.tif 000029
【０２０１】
【表１５】
2015098991.tif 000030
【０２０２】
【表１６】
2015098991.tif 000031
【０２０３】
（実施例３９）  ヒトｍＧｌｕＲ５安定発現細胞におけるｍＧｌｕＲ５シグナル伝達阻害活性の評価：
ヒトｍＧｌｕＲ５安定発現細胞にグルタミン酸を処置することによりｍＧｌｕＲ５を活性化したときに細胞内に産生されるイノシトール−１−リン酸（以下、ＩＰ１）の産生抑制を指標として、被験化合物のｍＧｌｕＲ５シグナル伝達阻害活性を評価した。具体的には、下記の通り実施した。【０２０４】
ｍＧｌｕＲ５シグナル伝達阻害活性の評価に用いるヒトｍＧｌｕＲ５安定発現細胞は、ヒトｍＧｌｕＲ５をコードする遺伝子（ＮＣＢＩ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ番号：ＮＭ＿０００８４２）を組み込んだ発現ベクター（ｐｃＤＮＡ４／ＴＯ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を、Ｔ−ＲＥｘ−２９３細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）へ導入することにより樹立した。樹立したヒトｍＧｌｕＲ５安定発現細胞は、１０％のウシ胎児血清（以下、ＦＢＳ）、Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ（５μｇ／ｍＬ）、Ｚｅｏｃｉｎ（２００μｇ／ｍＬ）及びＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎ／Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎを含むダルベッコ変法イーグル培地（以下、ＤＭＥＭ）を使用し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターにて培養し、継代維持した。【０２０５】
ｍＧｌｕＲ５シグナル伝達阻害活性の評価前日に、ヒトｍＧｌｕＲ５安定発現細胞を培養フラスコから剥離した後、１０％のＤｉａｌｙｚｅｄ  ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）及びＧｌｕｔａＭＡＸ‐１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を含むＤＭＥＭで懸濁した。その後、ヒトｍＧｌｕＲ５安定発現細胞を９６ウェルポリ−Ｌ−リジンプレートに６０，０００ｃｅｌｌｓ／１００μＬ／ウェルとなるように播種し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで一晩（１２時間以上）培養した。【０２０６】
細胞内のＩＰ１産生量の測定には、ＩＰ−Ｏｎｅ  Ｔｂ  Ｋｉｔ（Ｃｉｓｂｉｏ社）を用いた。９６ウェルポリ−Ｌ−リジンプレートで培養したヒトｍＧｌｕＲ５安定発現細胞の培養液を除去した後、２．５μＭグルタミン酸、１％ジメチルスルホキシド及び被験化合物を含むＳｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｂｕｆｆｅｒ（上記キットに添付）をウェルに４０μＬ添加して、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで６０分間インキュベーションした。なお、コントロールとして、被験化合物を含まず、２．５μＭグルタミン酸及び１％ジメチルスルホキシドを含むＳｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｂｕｆｆｅｒを、ウェルに４０μＬ添加し、同様に３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで６０分間インキュベーションした。その後、Ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ（上記キットに添付）を各ウェルに１６．５μＬ添加して細胞を溶解し、細胞溶解液を得た。【０２０７】
ＩＰ１の検量線用のスタンダードとして、ＩＰ１  ｃａｌｉｂｒａｔｏｒ（上記キットに添付）の原液を、Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｂｕｆｆｅｒ／Ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ（４０：１６．５）混合液で段階希釈し、ＩＰ１の最終濃度が１１，０００、２，７５０、６８８、１７２、４３及び１１ｎＭとなるように調製した。【０２０８】
上記の細胞溶解液及びＩＰ１の検量線用のスタンダードをそれぞれ、３８４ウェル黒プレートのウェルに７μＬ添加した。Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｂｕｆｆｅｒでそれぞれ１０倍に希釈した、ＩＰ１−ｄ２  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ（上記キットに添付）及びＡｎｔｉ−ＩＰ１  Ｃｒｙｐｔａｔｅ  Ｔｂ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ（上記キットに添付）を、等量混合した後、その混合液を上記の３８４ウェル黒プレートの各ウェルに５μＬ添加し、室温にて６０分間以上反応させた。その後、３８４ウェル黒プレートの各ウェルの蛍光強度（励起波長３４０ｎｍ、蛍光波長６１５及び６６５ｎｍ）をマルチラベルカウンター（Ａｒｖｏ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を用いて測定した。【０２０９】
なお、上記の９６ウェルポリ−Ｌ−リジンプレートでのヒトｍＧｌｕＲ５安定発現細胞と被験化合物との反応は、例数２で実施した。また、上記の３８４ウェル黒プレートでの蛍光強度の測定は、例数２で実施した。蛍光強度の測定結果より、以下の式を用いて、Ｒａｔｉｏを算出した。
Ｒａｔｉｏ＝（Ａ６６５ｎｍ／Ｂ６１５ｎｍ）×１０，０００
Ａ６６５ｎｍ：６６５ｎｍにおける測定値
Ｂ６１５ｎｍ：６１５ｎｍにおける測定値【０２１０】
ＩＰ１の検量線用のスタンダードのＲａｔｉｏを用いて検量線を作成し、各細胞溶解液中のＩＰ１産生量を求めた。被験化合物のｍＧｌｕＲ５シグナル伝達阻害活性は、コントロールである２．５μＭグルタミン酸添加（被験化合物非添加）時の細胞内ＩＰ１産生量と比較して、被験化合物添加によりＩＰ１産生量が減少した割合を抑制率（％）として算出した。算出された抑制率（％）を縦軸に、被験化合物濃度の対数値を横軸としてグラフを作成して得られるシグモイド曲線の変曲点にあたる被験化合物の濃度をＩＣ５０値とした。なお、その算出にはＰｒｉｓｍ  ４．０又は５．０（ＧｒａｐｈＰａｄ  ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いた。【０２１１】
結果を表１７に示す。評価した実施例の化合物はいずれも、強力なヒトｍＧｌｕＲ５シグナル伝達阻害活性を有することが示された。【０２１２】
一方、比較例１及び比較例２の化合物はそれぞれ、光学活性な鎖状アミン構造を有する実施例２の化合物のエナンチオマー及びラセミ体に該当する。また、比較例３の化合物は、環状アミン構造を有するラセミ体である。鎖状アミン構造を有する比較例２の化合物は、環状アミン構造を有する比較例３の化合物と比較して、強力なｍＧｌｕＲ５シグナル伝達阻害活性を有することから、鎖状アミン構造を有することがｍＧｌｕＲ５シグナル伝達阻害活性に重要であることが示された。また、実施例２の化合物は、そのエナンチオマーに該当する比較例１の化合物及びラセミ体に該当する比較例２の化合物と比較して強力なｍＧｌｕＲ５シグナル伝達阻害活性を有することから、光学分割することもｍＧｌｕＲ５シグナル伝達阻害活性に重要であることが示された。【０２１３】
この結果から、光学活性な鎖状アミン構造を有する、上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ−アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、強力なヒトｍＧｌｕＲ５シグナル伝達阻害活性を有することが示された。【０２１４】
【表１７】
2015098991.tif 000032
【０２１５】
（実施例４０）  マウスのストレス誘発体温上昇を指標とした抗不安作用評価：
被験化合物の抗不安作用の評価は、公知文献（Ｓａｔｏｗら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００８年、第３２６巻、ｐ．５７７）記載の方法に基づき、マウスが不安やストレスを感じたときに引き起こされる体温上昇の抑制を指標として行った。具体的には下記の通り実施した。【０２１６】
４〜６週齢の雄性ｄｄＹマウス（日本エスエルシー社）を薬効評価の前日までに実験室へ搬入した。薬効評価日において、マウス同士がお互いを視認できないように４区画に仕切られたケージ（１区画のサイズは縦１０ｃｍ、横１４ｃｍ、高さ３０ｃｍ）の各区画に一個体毎に収容し、少なくとも１時間馴化させた。馴化後のマウスに、溶媒（０．５％ｗ／ｖメチルセルロース）又は被験化合物（０．５％ｗ／ｖメチルセルロースに懸濁又は溶解）を０．１ｍＬ／１０ｇ体重の容量で経口投与し、ケージ内に戻した。なお、マウスに溶媒を投与した群を溶媒投与群とし、被験化合物を投与した群を被験化合物投与群とした。【０２１７】
経口投与６０〜７０分後のマウスの直腸温（以下、Ｔ１）を測定し、Ｔ１測定の１０〜２０分後の直腸温（以下、Ｔ２）を測定した。直腸温の測定は、マウスの直腸へライフチップ（大日本住友製薬）を挿入しライフチップリーダー（大日本住友製薬）を用いて測定、又は、テルモファイナーＣＴＭ−３０３（テルモ株式会社）に接続した体温測定プローブをマウスの直腸へ挿入し測定することにより行った。なお、ライフチップ及びライフチップリーダーを用いて直腸温を測定する場合には、直腸温は測定値が安定するまで数回測定し、連続する３回の測定値が全て一致した時の値を採用した。テルモファイナーＣＴＭ−３０３を用いて直腸温を測定する場合には、プローブの挿入後３０秒の時点で表示されている値を採用した。通常、マウスにとっては直腸温を測定されること自体がストレスであるため、最初の直腸温（Ｔ１）測定の１０〜２０分後に再度測定した直腸温（Ｔ２）は、Ｔ１と比較して上昇がみられる。ここで、Ｔ２の値からＴ１の値を差し引いて得られる直腸温の上昇分（Δ（Ｔ２−Ｔ１））をストレス誘発体温上昇と定義し、ストレス誘発体温上昇の抑制を指標に被験化合物の抗不安作用の評価を実施した。【０２１８】
統計学的処理としては、Δ（Ｔ２−Ｔ１）について、溶媒投与群に対する被験化合物投与群の検定としてＷｉｌｌｉａｍｓ検定又はＳｈｉｒｌｅｙ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定を行った。有意水準は２．５％（下側）とした。【０２１９】
表１８及び表１９に各被験化合物のΔ（Ｔ２−Ｔ１）に対する効果を示す。また、表中の＊印又は＃印は、溶媒投与群との比較で統計学的に有意であることを示す（＊ｐ＜０．０２５：Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定（下側）、＃ｐ＜０．０２５：Ｓｈｉｒｌｅｙ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定（下側））。なお、表１８及び表１９中の化合物用量０ｍｇ／ｋｇが溶媒投与群である。【０２２０】
【表１８】
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【０２２１】
【表１９】
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【０２２２】
この結果から、評価した実施例の化合物はいずれも、経口投与において、マウスのストレス誘発体温上昇を抑制することが示された。したがって、上記の一般式（Ｉ）で示されるＮ−アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、優れた抗不安作用を有することが示された。【０２２３】
（実施例４１）  マウスのサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動を指標とした止痒作用評価：
マウスのサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動は、公知文献（Ｔｏｇａｓｈｉら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００２年、第４３５巻、ｐ．２５９等）記載の方法に基づき、惹起した。また、引っ掻き行動の評価は、公知文献（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら、Ａｌｌｅｒｇｏｌｏｇｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、２００４年、第５３巻、ｐ．３４９）記載の方法に基づき、ＭｉｃｒｏＡｃｔ（ニューロサイエンス社）を用いて自動的に検出した。具体的には下記の通り実施した。【０２２４】
薬効評価の６日前に、イソフルラン麻酔下にて、５週齢の雄性ＩＣＲ系マウス（日本エスエルシー社）の両後肢甲部皮下にパラフィルムでコーティングしたネオジム磁石（直径１ｍｍ、長さ３ｍｍ）を挿入した。薬効評価日の前日に、イソフルラン麻酔下にて、マウスの頸背部をバリカンで毛刈りした。薬効評価当日、測定用チャンバー（直径１１ｃｍ、高さ１８ｃｍ）内へマウス（６週齢）を１匹ずつ収容し、その後、溶媒（０．５％ｗ／ｖメチルセルロース）又は被験化合物（０．５％ｗ／ｖメチルセルロースに懸濁）を０．１ｍＬ／１０ｇ体重の容量で経口投与し、測定用チャンバー内に戻した。経口投与の６０分後に、サブスタンスＰ（５ｍｍｏｌ／Ｌ）又はその溶媒としてリン酸緩衝生理食塩液を頸背部へ皮内投与（０．０５ｍＬ／ｓｉｔｅ）し、直後より引っ掻き行動回数の測定を開始した。測定用チャンバー周囲のラウンドコイル内で、後肢に挿入された磁石の動きによって誘導された電流を増幅して記録し、引っ掻き行動回数を算出した。測定は無人環境下で行い、薬効評価は測定開始後１５分間の引っ掻き行動回数を指標に実施した。【０２２５】
溶媒のみを投与した群（被験化合物：０ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）を「非惹起対照群」、サブスタンスＰを投与し被験化合物を投与していない群（被験化合物：０ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：２５０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）を「惹起対照群」、サブスタンスＰ及び被験化合物を投与した群を「被験化合物投与群」とした。なお、表２０中の化合物用量が被験化合物の用量を表す。【０２２６】
被験化合物による引っ掻き行動の抑制率（％）は、次式より算出した。
抑制率（％）＝［１−（Ａ−Ｃ）／（Ｂ−Ｃ）］×１００
ここで、Ａ、Ｂ、Ｃはそれぞれ、被験化合物投与群、惹起対照群、非惹起対照群の引っ掻き行動回数の平均値を表す。【０２２７】
統計学的処理としては、惹起対照群に対する被験化合物投与群の検定としてＷｉｌｌｉａｍｓ検定を行った。有意水準は２．５％（下側）とした。【０２２８】
表２０に引っ掻き行動回数に対する実施例２の化合物の効果を示す。表中の＊印は、惹起対照群との比較で統計学的に有意であることを示す（＊ｐ＜０．０２５：Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定（下側））。【０２２９】
【表２０】
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【０２３０】
この結果から、評価した実施例２の化合物は、経口投与において、難治性掻痒モデルとして知られるサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動を抑制し、優れた止痒効果を有することが示された。
【産業上の利用可能性】
【０２３１】
本発明のＮ−アルキルアミド誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、ｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達を強力に阻害することから、それらを有効成分とする医薬、特に、不安障害及び掻痒等のｍＧｌｕＲ５の過剰なシグナル伝達が原因となる疾患に対する治療薬又は予防薬として用いることができる。
【国際調査報告】
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