(57)【要約】  本発明は、経時による物理的な安定性に優れ、また安全性も良好で高濃度化にも応用可能である、セボフルラン、脂肪酸グリセリド及びヒドロキシエチルスターチを含有することを特徴とするエマルション組成物を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
セボフルラン、脂肪酸グリセリド及びヒドロキシエチルスターチを含有することを特徴とするエマルション組成物。
【請求項２】
脂肪酸グリセリドが中鎖脂肪酸モノグリセリド、中鎖脂肪酸ジグリセリド及び中鎖脂肪酸トリグリセリドからなる群より選ばれる一以上であることを特徴とする請求項１に記載のエマルション組成物。
【請求項３】
さらにＥＤＴＡを含有することを特徴とする請求項１又は２に記載のエマルション組成物。
【請求項４】
さらにレチシンを含有することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のエマルション組成物。
【請求項５】
さらにグリセリンを含有することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のエマルション組成物。
【請求項６】
Ｏ／Ｗであることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載のエマルション組成物。
【請求項７】
静脈麻酔薬である請求項１〜６のいずれかに記載のエマルション組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セボフルラン含有エマルション組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
セボフルランはその脂溶性かつ揮発性によって血液／ガス分配係数が0.63と低く、優れた麻酔深度調節性が得られることから、吸入麻酔薬として汎用的に用いられている。加えて、他の吸入麻酔薬よりも気道刺激が少なく、小児の麻酔導入ならびに維持にも利用可能な吸入麻酔薬である。
静脈麻酔薬は、静脈内への直接的な投与であることから、一般的に気道刺激性の影響、麻酔導入の迅速性、薬剤そのものの使用量の点において吸入麻酔薬に比べ優れている。さらに、静脈麻酔薬は吸入麻酔薬に必要な気化器が不要で、その麻酔深度においてもＢＩＳモニターによる管理が可能であり、麻酔導入および維持、ならびに集中治療における人工呼吸中の鎮静として広く利用されている。
一方、揮発性ガス麻酔薬の動物への静脈内直接投与は多くの場合致死的であるが、フルオロポリマーベースのエマルションがフッ化麻酔薬製剤として静脈内送達可能であることが知られている（特許文献１）。しかし、フルオロポリマーは発がん性が危惧されており、ヒスタミン遊離作用、血圧低下作用についても報告されている。また、脂肪乳剤の基剤として知られるイントラリピッド（登録商標）を用いたエマルションでは、セボフルランの溶解性が低く、麻酔効果を得るには相当量の投与が必要であり、麻酔効果の発現や維持、さらには脂質の過剰投与による安全性面からも実使用上の課題が残っている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特表２０１０−５１１０６１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、経時による物理的な安定性に優れ、また安全性も良好で高濃度化にも応用可能なセボフルラン含有エマルション組成物を提供することを目的とするところ、これらの条件をすべて満たす組成物は、その製剤化の困難性の為に未だ存在しなかった。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、脂肪酸グリセリド類を用いたセボフルラン含有エマルション組成物にヒドロキシエチルスターチ（ＨＥＳ）を配合することによって、高濃度のセボフルランの配合が可能となり、且つ、経時による物理的な安定性を確保することができることを見出し、この知見に基づいてさらに研究を進め、本発明を完成するに至った。【０００６】
すなわち、本発明は以下の発明に関する。
［１］セボフルラン、脂肪酸グリセリド及びヒドロキシエチルスターチを含有することを特徴とするエマルション組成物。
［２］脂肪酸グリセリドが中鎖脂肪酸モノグリセリド、中鎖脂肪酸ジグリセリド及び中鎖脂肪酸トリグリセリドからなる群より選ばれる一以上であることを特徴とする［１］に記載のエマルション組成物。
［３］さらにＥＤＴＡを含有することを特徴とする［１］又は［２］に記載のエマルション組成物。
［４］さらにレチシンを含有することを特徴とする［１］〜［３］のいずれかに記載のエマルション組成物。
［５］さらにグリセリンを含有することを特徴とする［１］〜［４］のいずれかに記載のエマルション組成物。
［６］Ｏ／Ｗであることを特徴とする［１］〜［５］のいずれかに記載のエマルション組成物。
［７］静脈麻酔薬である［１］〜［６］のいずれかに記載のエマルション組成物。
【発明の効果】
【０００７】
本発明は、粒子径が小さく、経時による物理的な安定性を有し、セボフルランを高濃度に調製できるエマルション組成物を提供することができる。また、本発明のエマルション組成物は、静脈麻酔薬として用いることができ、セボフルランの麻酔作用の発現、すなわち麻酔導入が早く、当該組成物単独での麻酔導入や維持を可能にするばかりでなく、同一薬物（セボフルラン）の吸入麻酔薬との併用、さらには麻酔中の術中覚醒やより麻酔深度を高めたい場合など、呼気中におけるセボフルラン濃度の測定によるモニタリングのみでの麻酔管理が可能となる点でも有用である。本発明のエマルション組成物は、既に臨床上で使用される血漿増量剤であるＨＥＳを利用しており、また、浮腫等の副作用がないことが確認されているため、従来技術に比較して安全性が高い製剤になり得る。本発明のエマルション組成物は、高濃度セボフルランにも応用が可能であり、さらには臨床使用時の人体への基剤の暴露量そのものを少なくできるという利点も有する。また、本発明のエマルション組成物は、ＥＤＴＡをさらに添加することにより経時での色調の変化をも防止する効果を有する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、実施例１エマルションの加速試験による粒子径測定結果を示す。
【図２】図２は、実施例１及び実施例２エマルションの加速試験による粒子径測定結果を示す。
【図３】図３は、エマルションの加速試験における８週間後の色調を示す。（ａ）は実施例１の結果を、（ｂ）は実施例２の結果を示す。
【図４】図４は、実施例１〜５エマルションの作製時粒子径測定結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
有効成分
本発明のエマルション組成物は、有効成分としてセボフルランを含有する。セボフルランは、特許公告昭５３−０４４４３号に記載の方法等によって製造されるが、その他、製造方法が異なるセボフルランを使用することもできる。セボフルランは、市販品を入手することも可能であり、市販品として例えばセボフレン（登録商標、丸石製薬株式会社製）等が挙げられる。
セボフルランの含有量は特に限定されないが、組成物全体に対して通常１〜３０重量％であり、好ましくは１３〜２７重量％であり、特に好ましくは１７〜２３重量％である。
本発明のエマルション組成物は、本発明の効果を損なわない限りその他の有効成分を含んでいてもよい。併用できる有効成分はセボフルランと併用禁忌でない成分であればよい。
【００１０】
脂肪酸グリセリド
本発明のエマルション組成物は、脂肪酸グリセリドを含有する。脂肪酸グリセリドを構成する脂肪酸種は特に限定されず、単一あるいは複数種の脂肪酸グリセリド、またそれら複数種の脂肪酸グリセリドの組合せであってもよい。
脂肪酸グリセリドとして例えば、中鎖脂肪酸（炭素数６〜１２程度）モノグリセリド、中鎖脂肪酸ジグリセリド、中鎖脂肪酸トリグリセリド、長鎖脂肪酸（炭素数１４〜２２）モノグリセリド、長鎖脂肪酸ジグリセリド、長鎖脂肪酸トリグリセリド等が挙げられ、中でも中鎖脂肪酸モノグリセリド、中鎖脂肪酸ジグリセリド、中鎖脂肪酸トリグリセリドが好ましく、中鎖脂肪酸トリグリセリドがより好ましい。
脂肪酸グリセリドの含有量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、組成物全体に対して通常２〜２０重量％であり、好ましくは５〜１５重量％であり、特に好ましくは７〜１３重量％である。
脂肪酸グリセリドは公知の方法で製造することができ、またココナード（登録商標）ＲＫ（花王株式会社）やパナセート（登録商標、日油株式会社）等の市販品を入手することも可能である。
【００１１】
ヒドロキシエチルスターチ（ＨＥＳ）
本発明のエマルション組成物は、ヒドロキシエチルスターチ（ＨＥＳ）を含有し、これにより経時による物理的な安定性を確保したエマルション組成物を提供することが可能となる。ヒドロキシエチルスターチ（ＨＥＳ）の分子量は特に限定されず、低分子量（５〜１０万程度）、中分子量（１１〜３９万程度）、高分子量（４０〜６０万程度）のいずれであっても好適に使用できるが、５〜１０万程度であることが好ましく、７万程度であることがより好ましい。ヒドロキシエチルスターチ（ＨＥＳ）の含有量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、組成物全体に対して通常０．１〜５．０重量％であり、好ましくは０．２〜３．０重量％であり、特に好ましくは０．７〜２．０重量％である。
ヒドロキシエチルスターチ（ＨＥＳ）は公知の方法で製造することができ、またサリンヘス（登録商標）輸液６％（フレゼニウスカービジャパン）５００ｍＬ等の市販品を入手することも可能である。
【００１２】
製剤担体、添加剤
本発明のエマルション組成物は、必要に応じて製剤担体が好適に配合される。製剤担体としては、溶剤、溶解補助剤、乳化剤、等張化剤、無痛化剤等が挙げられる。さらに必要に応じて、安定化剤、保存剤、酸化防止剤等の製剤分野において通常用いられる任意の公知の添加剤や薬理学的に許容される添加剤を必要に応じて用いることもできる。
【００１３】
溶剤としては、特に限定されないが、例えば、精製水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール、食用油（ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等）等が挙げられる。溶解補助剤としては、特に限定されないが、例えば、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００１４】
乳化剤としては、特に限定されないが、例えば、４級アンモニウム塩（ベンザルコニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物等）、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン、ポリビニルアルコール、レシチン（卵黄レシチン、大豆レシチン）、デオキシコール酸類、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン等が挙げられ、レシチンが好ましく、卵黄レシチンがより好ましい。卵黄レシチンの含有量は、エマルション組成物全体に対して、０．１〜３．０重量％が好ましく、０．５〜２．０重量％がより好ましく、１．０〜１．５重量％が特に好ましい。
【００１５】
等張化剤としては、特に限定されないが、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等が挙げられ、グリセリンが好ましい。グリセリンの含有量は、エマルション組成物全体に対して等張にする量を計算により求める。
【００１６】
安定化剤としては、特に限定されないが、例えばＥＤＴＡ、オレイン酸Ｎａ、カゼイン、カゼインナトリウム塩等が挙げられる。ＥＤＴＡは、エマルション組成物の色調変化を抑制するという効果があるため好ましく、オレイン酸Ｎａは、界面活性作用と微粒化効果があるため好ましいが、特にＥＤＴＡがより好ましい。ＥＤＴＡとしては、ＥＤＴＡ−２Ｎａ、ＥＤＴＡ−４Ｎａ等が含まれる。ＥＤＴＡの含有量は、エマルション組成物全体に対して、０．００１〜０．１重量％が好ましく、０．００１〜０．０１重量％がより好ましく、０．００１〜０．００６重量％が特に好ましい。
【００１７】
保存剤としては、特に限定されないが、例えば、パラオキシ安息香酸エステル（パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル）、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化剤としては、特に限定されないが、例えば、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。
【００１８】
酸化防止剤としては、例えばｔ−ブチルヒドロキノン、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、Ｌ−システイン塩酸塩、亜硫酸水素ナトリウム及びα−トコフェロール、ポリフェノール、アスコルビン酸並びにそれらの誘導体が挙げられる。
【００１９】
本発明のエマルション組成物は、製剤担体、添加剤を、目的とする製剤形態に応じて、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。これらは、市販品を使用することができる。製剤担体、添加剤を含有する場合、それらの含有量は、エマルション組成物全体に対して０．０１〜９７．００重量％が好ましく、１０〜８０重量％がより好ましく、６５〜７５重量％が特に好ましい。上記含有量の範囲であれば、通常、十分にこれら成分の作用を発揮できるとともに、本発明の効果を失うことはない。
【００２０】
好ましい組合わせ
本発明のエマルション組成物は、セボフルラン、脂肪酸グリセリド、ヒドロキシエチルスターチ（ＨＥＳ）に加えて、ＥＤＴＡ、レチシン及びグリセリンからなる群より選択される１以上を含むことが好ましい実施態様である。
【００２１】
製造方法
本発明のエマルション組成物は、例えば、セボフルラン及び脂肪酸グリセリド以外の各成分を精製水に加えて攪拌、さらにセボフルラン及び脂肪酸グリセリドを加えて攪拌した後、ホモジナイジング処理することにより製造することができる。
【００２２】
特性
本発明のエマルション組成物は、Ｗ／Ｏ型、Ｏ／Ｗ型のいずれであってもよいが、Ｏ／Ｗ型の方が好ましい。セボフルランは通常油相に含まれる。これによりセボフルランの作用が一層効果的に奏される。
本発明のエマルション組成物のｐＨは、注射剤のｐＨとして通常用いられる範囲であればよいが、中でも、約４〜７が好ましく、約４．５〜６．５がより好ましい。
本発明のエマルション組成物は、製造直後及び４週間後のエマルション粒子の平均粒子径をレーザードップラー法にて測定した場合の、例えば常温（１５〜２５℃の範囲）保存時又は加熱及び加湿下の加速条件下における経時による平均粒子径の増加が７０〜１１０ｎｍ程度である。
本発明のエマルション組成物は、８週間後のエマルション組成物の色調を目視で観察した場合、白色褐色、又は微黄白色から青白色であり、白色から青白色であることが好ましい。
【００２３】
使用方法
本発明のエマルション組成物は、安全で低毒性であるので、例えば、ヒトや他の哺乳動物（例えば、ラット、マウス、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サルなど）に対して投与することができる。
投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法などによっても異なるが、例えば注射剤では、通常例えば体重約６０ｋｇのヒトにおいては、１日当たり約０．０１〜３０ｍｇ程度、好ましくは約０．１〜２０ｍｇ程度、より好ましくは約０．１〜１０ｍｇ程度を公知の経静脈投与の方法により投与するのが好都合である。１日当たりの総投与量は、単一投与量であっても分割投与量であってもよい。経静脈投与の方法は、当業者であればセボフルランの治療効果を最大化させるために変えられる。
【００２４】
本発明のエマルション組成物に含まれるセボフルランによる麻酔効果は、被試験者又は被試験動物に対して刺激を加えて痛みを感じるか否かを調べることにより確認することができる。麻酔効果の具体的な測定方法として、被試験動物に対する測定方法は以下の２法が挙げられる。
第一には意識消失を指標とした正向反射の消失（ＬＯＲＲ：Ｌｏｓｓ  ｏｆ  Ｒｉｇｈｔｉｎｇ  Ｒｅｆｌｅｘ）で、エマルション組成物をラットの尾静脈内投与した後にラットを仰向けにし、伏臥位に戻らない場合に麻酔効果があるとみなされる。
第二には痛覚刺激からの回避消失を指標としたテールクランプ（Ｔａｉｌ  ｃｌａｍｐ）法がある。テールクランプ法は、エマルション組成物の投与により正向反射が消失した後のラットの尾根部をクランプ(鉗子)で挟んだ時の痛覚刺激に対する応答を確認し、クランプを外そうとしたり、クランプに噛みついたりなどの応答が見られない場合は痛覚消失とみなされる。本発明では、上記二法のうち、まずＬＯＲＲが陽性であれば麻酔状態と認定する。さらにＬＯＲＲが陽性を示した後の被試験動物に対してテールクランプ法を実施し、痛覚消失が見られた場合は一層強い麻酔状態と認定する。
【００２５】
セボフルランの血中濃度測定は、例えばガスクロマトグラフ法により測定することができる。なお、本発明は、吸入麻酔薬で行われる一般的な方法により、呼気中の麻酔薬濃度を測定することもでき、容易に麻酔深度を確認してコントロールすることができる。
【００２６】
本発明は、本発明の効果を奏する限り、本発明の技術的範囲内において、上記の構成を種々組み合わせた態様を含む。
【実施例】
【００２７】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、多くの変形が本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。【００２８】
（１）エマルション組成物の製造
実施例１のエマルション組成物の製造
３００ｍＬトールビーカーに、精製卵黄レシチン（ＰＬ−１００Ｐ、キューピー株式会社製）３．６ｇ、ヒドロキシエチルスターチ（ＨＥＳ）（大塚製薬株式会社）３ｇ、グリセリン（関東化学株式会社）２．５重量％含有精製水２０３．４ｇを入れ、これをＨＧ９２ハイフレックスディスパーサー（株式会社エスエムテー）を用いて１０，０００ｒｐｍで５分間攪拌した（工程１）。その後、さらにセボフレン（登録商標、丸石製薬株式会社製）６０ｇ、ココナード（登録商標、花王株式会社）３０ｇを加えて同ディスパーサーを用いて１０，０００ｒｐｍで５分間攪拌した（工程２）。次に高圧ホモジナイザー（ＡＰＶ  ゴーリン社製ＬＡＢ２０００型）を使用し、約１，２００ｋｇｆ／ｃｍ２の圧力で１０回ホモジナイジング処理してエマルション組成物を製造した（工程３）。【００２９】
実施例２のエマルション組成物の製造
実施例１の工程１において、さらにＥＤＴＡ−２Ｎａをエマルション組成物全体に対して０．００３（ｗ／ｖ）％となるように添加した以外は、実施例１と同様に行った。【００３０】
実施例３のエマルション組成物の製造
実施例１の工程１において、さらにＥＤＴＡ−２Ｎａをエマルション組成物全体に対して０．０１（ｗ／ｖ）％となるように添加した以外は、実施例１と同様に行った。【００３１】
実施例４のエマルション組成物の製造
実施例１の工程１において、さらにＥＤＴＡ−２Ｎａをエマルション組成物全体に対して０．０４（ｗ／ｖ）％となるように添加した以外は、実施例１と同様に行った。【００３２】
実施例５のエマルション組成物の製造
実施例１の工程１において、さらにＥＤＴＡ−２Ｎａをエマルション組成物全体に対して０．１０（ｗ／ｖ）％となるように添加した以外は、実施例１と同様に行った。【００３３】
比較例１のエマルション組成物の製造
ヒドロキシエチルスターチ（ＨＥＳ）の代わりにデキストラン４０（東京化成工業株式会社）を用いた以外は、実施例１と同様に行った。【００３４】
（２）経時による物理的な安定性の確認試験
実施例１のエマルション組成物を温度４０℃、湿度７５％の条件で保存し（加速試験）、１、２、４週間後にエマルション粒子の平均粒子径測定を行った。粒径測定システムＥＬＳＺ（大塚電子株式会社）を用い、積算回数は７０回、粘度はエマルション組成物の値にし、粒子径測定を行った。
エマルション粒子の平均粒子径測定の結果を図１に示した。調製直後の平均粒子径は約７０ｎｍで、加速試験による経時的な粒子径変化がなく安定であった。【００３５】
（３）ＥＤＴＡ−２Ｎａ添加による粒子径の経時的変化及び色調への影響の確認試験
実施例１及び２のエマルション組成物を温度４０℃、湿度７５％の条件で保存し（加速試験）、１、２、４週間後に各エマルション粒子の平均粒子径測定を行った。平均粒子径測定は、上記と同様の方法で行った。また、実施例１及び２のエマルション組成物を温度４０℃、湿度７５％の条件で保存し（加速試験）、８週間後に各エマルション組成物の色調を目視にて比較観察した。
エマルション粒子の平均粒子径の経時的変化の結果を図２に、色調の比較観察の結果を図３に示した。ＥＤＴＡ−２Ｎａを添加した実施例２では色調に変化がなかった。【００３６】
（４）ＥＤＴＡ−２Ｎａ濃度増加による粒子径の経時的変化への影響の確認試験
実施例１〜３及び比較例１、２のエマルション組成物を温度４０℃、湿度７５％の条件下で保存し（加速試験）、実施例１〜５のエマルション組成物において作製直後に平均粒子径測定を行った。
結果を図４に示した。ＥＤＴＡ−２Ｎａを０．００３（ｗ／ｖ）％添加したエマルション組成物（実施例２）と添加しないエマルション組成物（実施例１）では平均粒子径の経時的変化に差はなく、ＥＤＴＡ−２Ｎａの０．００３（ｗ／ｖ）％添加はエマルションの安定性に影響を及ぼすことはないことが明らかになった。また、ＥＤＴＡ−２Ｎａ濃度の増加とともに平均粒子径も大きくなることが判明した。【００３７】
（５）経時による物理的な安定性の確認試験
実施例１のエマルション組成物の安定性は、製造後６０日間（ｎ＝３）及びバイアル開封後１８０分間（ｎ＝３）の経時的なセボフルラン濃度変化で評価した。エマルション組成物のセボフルラン濃度は、ガスクロマトグラフ法により測定した。
その結果、実施例１（２０％セボフルラン含有）のエマルション組成物のセボフルラン濃度は、作成後６０日及び開封後１８０分の時点で、それぞれ１９．９１±０．１７％及び１９．０４±０．６３％（平均値±ＳＤ）であり、同製剤は、未開封で６０日、開封後で３時間は安定していることを確認した。【００３８】
（６）Ｉｎ  ｖｉｖｏ試験
動物：この研究にはＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系（ＳＤ）の雄性ラットを使用し、試験に使用するまでの飼育期間中は自由節水及び自由摂食下で飼育した。なお、飼育期間中は１２時間の明暗周期（照明の点灯時間は７時〜１９時）と２２±２℃の条件下で管理した。【００３９】
（６−１）ＥＤ５０値、ＬＤ５０値
麻酔の有効性として５０％有効量（ＥＤ５０）を求めるために、体重約２００ｇのＳＤ系雄性ラットに実施例１のエマルション組成物を尾静脈内投与して確認した。ＥＤ５０の定量には１群９匹のラットを使用し、０．４０、０．４５、０．５０、０．５６、０．６３及び０．７１ｍＬ／ｋｇの６用量群を設定して１ｍＬ／ｍｉｎで投与した。その結果、正向反射消失を指標としたＥＤ５０値は０．４７ｍＬ／ｋｇであり、さらに痛覚消失を指標としたテールクランプ法によるＥＤ５０値は０．５３ｍＬ／ｋｇであった。
また実施例１のエマルション組成物をラットに投与して５０％致死量（ＬＤ５０）の算出も実施した。ＬＤ５０の定量には１群６例のラットを使用し、０．９５、１．００、１．０６、１．１２、１．１９、１．２６及び１．３３ｍＬ／ｋｇの７用量群を設定して１ｍＬ／ｍｉｎで投与した。その結果、ＬＤ５０値は１．１２ｍＬ／ｋｇであった。
なおＥＤ５０値およびＬＤ５０値共に、これらの値はプロビット法を用いて算出した。【００４０】
（６−２）麻酔効果
実施例１のエマルション組成物の麻酔効果を確認するために、０．４０、０．４５、０．５０、０．５６、０．６３及び０．７１ｍＬ／ｋｇの６用量群を設定し、各用量をそれぞれ１群９例のラットを使用して投与した結果、用量に応じて速やかに麻酔され、かつ麻酔の持続時間も長くなった。これらのラットは麻酔中には麻酔効果以外の症状は見られず、覚醒後も速やかに正常に回復した。
一方、ＨＥＳの代わりにデキストラン４０を用いたエマルション組成物（比較例１）を、０．２、０．６、１．０ｍＬ／ｋｇの用量で１群３例のラットに投与して麻酔効果を確認したところ、０．２ｍＬ／ｋｇの投与用量では何ら症状は見られなかったが、０．６ｍＬ／ｋｇの用量では２／３例に麻酔効果が見られると共にそのうち１例には投与後３０分の観察で四肢に顕著な浮腫が見られた。１．０ｍＬ／ｋｇの用量では３例すべてに麻酔効果が見られたが、同時に投与後３０分までの観察時間中は持続して顕著な浮腫が見られた。
【産業上の利用可能性】
【００４１】
本発明のエマルション組成物は、セボフルランを有効成分とする静脈麻酔薬として有用である。そのため、本発明のエマルション組成物は麻酔の導入が早く、特に同一薬物（セボフルラン）の吸入麻酔薬との併用、さらには麻酔中の術中覚醒やより麻酔深度を高めたい場合など、呼気中におけるセボフルラン濃度の測定によるモニタリングが可能で追跡しやすい点で有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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2015132985.tif 000008
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