(57)【要約】  本発明の課題は、例えば胃腸管粘膜障害を誘発する経口薬物を服用した際の胃腸管粘膜障害の発生を阻止するための胃腸管粘膜保護組成物を提供することである。その解決手段としての本発明の胃腸管粘膜保護組成物は、高分子多糖、炭酸水素ナトリウムおよび／または炭酸マグネシウム、多価アルコールを少なくとも含んでなることを特徴とする。本発明の胃腸管粘膜保護組成物によれば、胃内において炭酸水素ナトリウムや炭酸マグネシウムが胃液に触れて発泡することにより高分子多糖に対する拡散力が発生し、その力で高分子多糖を胃液中に速やかに溶解乃至分散させて、高分子多糖に胃粘膜保護作用を効果的に発揮させることができる。また、胃液中に溶解乃至分散した高分子多糖は、胃内において分解されることなく腸に移行した後、ｐＨが中性乃至アルカリ性の腸液に溶解し、腸内においても分解されることなく腸管粘膜保護作用を発揮する。多価アルコールは、その性状や使用量に応じて、粉末である高分子多糖と炭酸水素ナトリウムや炭酸マグネシウムの分散媒体としての役割を担ったり、本発明の胃腸管粘膜保護組成物を種々の剤形に製剤化することを可能にしたりする。
2017065189.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高分子多糖、炭酸水素ナトリウムおよび／または炭酸マグネシウム、多価アルコールを少なくとも含んでなることを特徴とする胃腸管粘膜保護組成物。
【請求項２】
高分子多糖が、ムコ多糖、キサンタンガム、フコイダンから選択される少なくとも１種であることを特徴とする請求項１記載の胃腸管粘膜保護組成物。
【請求項３】
多価アルコールがグリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、イソプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコールから選択される少なくとも１種であることを特徴とする請求項１記載の胃腸管粘膜保護組成物。
【請求項４】
さらに多価カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする請求項１記載の胃腸管粘膜保護組成物。
【請求項５】
さらに経口薬物を含むことを特徴とする請求項１記載の胃腸管粘膜保護組成物。
【請求項６】
請求項１記載の胃腸管粘膜保護組成物を製剤化してなることを特徴とする経口製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば胃腸管粘膜障害を誘発する経口薬物を服用した際の胃腸管粘膜障害の発生を阻止するための胃腸管粘膜保護組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口薬物の中には、優れた薬理作用を有する反面、副作用として胃腸管粘膜障害を誘発するものがあり、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）はその代表例である。そこで、胃腸管粘膜障害を誘発する経口薬物を服用した際、胃腸管粘膜を保護することで、薬物による胃腸管粘膜障害の発生を阻止するための方法が求められている。【０００３】
胃腸管粘膜の保護作用を有する成分として、これまでに種々の成分が報告されており、その１つにヒアルロン酸に代表されるムコ多糖などの高分子多糖がある。例えば特許文献１では、ムコ多糖の１種であるコンドロイチン硫酸を含む胃粘膜保護剤が提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平５−３２００５６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
胃腸管粘膜障害を誘発する経口薬物を服用した際の胃腸管粘膜障害の発生を阻止するための成分として高分子多糖を用いる場合、薬物の服用の前や服用と同時に、高分子多糖を服用すればよい。しかしながら、粉末である高分子多糖は、酸性（ｐＨ１〜２）の胃液への溶解性が乏しいため、高分子多糖をそのまま粉末の形態で服用しても、胃内において速やかに溶解乃至分散させて粘膜保護作用を発揮させることはできない。高分子多糖を水溶液の形態で服用すればこうした問題はないが、高分子多糖の水溶液を調製するために高分子多糖を水に溶解しようとすると、ママコが生じてしまうため、溶解に非常に長い時間を要する。また、長い時間をかけて溶解できたとしても、水溶液の粘度が上昇したり、時間の経過とともに水中の高分子多糖が分解したりする。よって、高分子多糖の水溶液を用時に調製することや製剤化することはできない。
そこで本発明は、例えば胃腸管粘膜障害を誘発する経口薬物を服用した際の胃腸管粘膜障害の発生を阻止するための、高分子多糖を含む胃腸管粘膜保護組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記の点に鑑みてなされた本発明の胃腸管粘膜保護組成物は、請求項１記載の通り、高分子多糖、炭酸水素ナトリウムおよび／または炭酸マグネシウム、多価アルコールを少なくとも含んでなることを特徴とする。
また、請求項２記載の胃腸管粘膜保護組成物は、請求項１記載の胃腸管粘膜保護組成物において、高分子多糖が、ムコ多糖、キサンタンガム、フコイダンから選択される少なくとも１種であることを特徴とする。
また、請求項３記載の胃腸管粘膜保護組成物は、請求項１記載の胃腸管粘膜保護組成物において、多価アルコールがグリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、イソプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコールから選択される少なくとも１種であることを特徴とする。
また、請求項４記載の胃腸管粘膜保護組成物は、請求項１記載の胃腸管粘膜保護組成物において、さらに多価カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする。
また、請求項５記載の胃腸管粘膜保護組成物は、請求項１記載の胃腸管粘膜保護組成物において、さらに経口薬物を含むことを特徴とする。
また、本発明の経口製剤は、請求項６記載の通り、請求項１記載の胃腸管粘膜保護組成物を製剤化してなることを特徴とする。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の胃腸管粘膜保護組成物によれば、胃内において炭酸水素ナトリウムや炭酸マグネシウムが胃液に触れて発泡することにより高分子多糖に対する拡散力が発生し、その力で高分子多糖を胃液中に速やかに溶解乃至分散させて、高分子多糖に胃粘膜保護作用を効果的に発揮させることができる。また、胃液中に溶解乃至分散した高分子多糖は、胃内において分解されることなく腸に移行した後、ｐＨが中性乃至アルカリ性（６〜８）の腸液に溶解し、腸内においても分解されることなく腸管粘膜保護作用を発揮する。多価アルコールは、その性状や使用量に応じて、粉末である高分子多糖と炭酸水素ナトリウムや炭酸マグネシウムの分散媒体としての役割を担ったり、本発明の胃腸管粘膜保護組成物を種々の剤形に製剤化することを可能にしたりする。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】本発明の胃腸管粘膜保護組成物の外観である。左のシャーレは実施例１で得たジェル状の組成物である（下が組成物そのもので上がハードカプセルに充填したもの）。中央のシャーレは実施例２で得た粘土状の組成物である。右のシャーレは実施例３で得た固体状の組成物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の胃腸管粘膜保護組成物は、高分子多糖、炭酸水素ナトリウムおよび／または炭酸マグネシウム、多価アルコールを少なくとも含んでなることを特徴とするものである。【００１０】
本発明の胃腸管粘膜保護組成物に含まれる高分子多糖は、例えば胃腸管粘膜の保護作用を有することが知られているものであってよく、具体的には、ムコ多糖、キサンタンガム、フコイダンなどが挙げられる。ムコ多糖は、構成糖としてアミノ糖やその誘導体を有する高分子多糖であり、酸性ムコ多糖であってもよいし、中性ムコ多糖であってもよい。酸性ムコ多糖としては、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロイチン硫酸Ｃ、デルマタン硫酸（コンドロイチン硫酸Ｂ）、ヘパリン、ケラタン硫酸などが例示される。中性ムコ多糖としては、キチンやキトサンが例示される。キサンタンガムは、微生物発酵により得られる高分子多糖である。フコイダンは、コンブやワカメやモズクなどの粘質物に多く含まれる高分子多糖である。高分子多糖は、例えば分子量が１０万〜５００万である粉末の市販のものを用いることができる。高分子多糖の分子量が１０万を下回ると胃腸管粘膜の保護作用が低下する一方、分子量が５００万を上回ると胃液中への溶解乃至分散が困難になる。高分子多糖の分子量は５０万〜３００万が望ましい。【００１１】
本発明の胃腸管粘膜保護組成物に含まれる炭酸水素ナトリウムや炭酸マグネシウムは、胃内において胃液に触れて発泡することにより高分子多糖に対する拡散力が発生し、その力で高分子多糖を胃液中に速やかに溶解乃至分散させるものである。炭酸水素ナトリウムと炭酸マグネシウムは、いずれか一方を用いてもよいし、両者を混合して用いてもよい。【００１２】
本発明の胃腸管粘膜保護組成物に含まれる多価アルコールの具体例としては、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、ポリエチレングリコール（マクロゴール）、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、イソプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコールなどが挙げられる。ポリグリセリン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングルコールの平均分子量は、それぞれ例えば２００〜３５０００であってよい。多価アルコールは、性状や使用量を考慮して、単独で用いてもよいし、複数種類を混合して用いてもよい。【００１３】
本発明の胃腸管粘膜保護組成物において、炭酸水素ナトリウムや炭酸マグネシウムが胃液に触れて発泡することにより高分子多糖に対する拡散力が発生し、その力で高分子多糖を胃液中に速やかに溶解乃至分散させるためには、高分子多糖に対する炭酸水素ナトリウムや炭酸マグネシウムの混合割合は、高分子多糖１ｇに対して０．１ｇ〜５０ｇの割合が望ましく、０．５ｇ〜３０ｇの割合がより望ましく、１ｇ〜１５ｇの割合がさらに望ましい。なお、本発明の胃腸管粘膜保護組成物による高分子多糖の１回あたりの服用量は、その胃腸管粘膜の保護作用を効果的に発揮させるためには、１０ｍｇ〜５００ｍｇが望ましい（当該量の高分子多糖を１製剤が含むように本発明の胃腸管粘膜保護組成物を製剤化すればよい）。【００１４】
本発明の胃腸管粘膜保護組成物は、例えば、高分子多糖、炭酸水素ナトリウムや炭酸マグネシウム、多価アルコールを混合して製造することができる。多価アルコールは、常温（例えば２５℃）において液体状のものはそのまま、固体状のものは加温して液体状にしてから、高分子多糖および炭酸水素ナトリウムや炭酸マグネシウムと混合すればよい。本発明の胃腸管粘膜保護組成物の多価アルコールの含有量は、例えば組成物全重量の５％〜９０％であってよい。多価アルコールの種類にも依存するが、多価アルコールの含有量を組成物全重量の例えば１０％以上にすることで、多価アルコールは粉末である高分子多糖と炭酸水素ナトリウムや炭酸マグネシウムの分散媒体としての役割を担う。高分子多糖と炭酸水素ナトリウムや炭酸マグネシウムは、多価アルコールに溶解しないので、これらは粉末のまま多価アルコール中で安定に存在する。性状を考慮して多価アルコールを単独で用いることで、また、性状の異なる複数の多価アルコールを所定の割合で混合して用いることで、本発明の胃腸管粘膜保護組成物を、多価アルコール中に高分子多糖と炭酸水素ナトリウムや炭酸マグネシウムが分散した、液体状やジェル状、半固体状、固体状といった種々の形態で得ることができるので、各種の剤形に製剤化することができる。いずれの剤形であっても、服用すると、胃内において多価アルコールが速やかに胃液に溶解することで、炭酸水素ナトリウムや炭酸マグネシウムが胃液に触れて発泡することにより高分子多糖に対する拡散力が発生し、その力で高分子多糖を胃液中に速やかに溶解乃至分散させて、高分子多糖に胃粘膜保護作用を効果的に発揮させることができる（服用の際に水分をとることで胃酸の容量が増加するとその効果は高まる）。また、胃液中に溶解乃至分散した高分子多糖は、胃内において分解されることなく腸に移行した後、ｐＨが中性乃至アルカリ性の腸液に溶解し、腸内においても分解されることなく腸管粘膜保護作用を発揮する。【００１５】
また、多価アルコールの種類にも依存するが、多価アルコールの含有量を組成物全重量の例えば２０％以下にすることで、多価アルコールは高分子多糖と炭酸水素ナトリウムや炭酸マグネシウムのバインダーとしての役割を担い、本発明の胃腸管粘膜保護組成物を固体状に製剤化することができる。この組成物もまた、胃内において炭酸水素ナトリウムや炭酸マグネシウムが胃液に触れて発泡することにより高分子多糖に対する拡散力が発生し、その力で高分子多糖を胃液中に速やかに溶解乃至分散させて、高分子多糖に胃粘膜保護作用を効果的に発揮させることができる（服用の際に水分をとることで胃酸の容量が増加するとその効果は高まる）。また、胃液中に溶解乃至分散した高分子多糖は、胃内において分解されることなく腸に移行した後、ｐＨが中性乃至アルカリ性の腸液に溶解し、腸内においても分解されることなく腸管粘膜保護作用を発揮する。【００１６】
本発明の胃腸管粘膜保護組成物は、さらに多価カルボン酸やその薬学的に許容される塩を含んでいてもよい。これらを含んでいることで、胃内のｐＨが、炭酸水素ナトリウムや炭酸マグネシウムが発泡するに足る酸性度を有していない場合であっても（例えばｐＨが３を超える場合であっても）、ｐＨを低下させて炭酸水素ナトリウムや炭酸マグネシウムの発泡を誘導することができる。多価カルボン酸の具体例としては、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸などが挙げられる。多価カルボン酸の薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩などが例示される。遊離の多価カルボン酸が本発明の胃腸管粘膜保護組成物に含まれる他の成分の安定性に悪影響を及ぼしたりその恐れがあったりする場合には、遊離の多価カルボン酸ではなく多価カルボン酸の薬学的に許容される塩を用いることが望ましい。多価カルボン酸やその薬学的に許容される塩の含有量は、例えば組成物全重量の１％〜３０％であってよい。【００１７】
なお、本発明の胃腸管粘膜保護組成物は、その他の成分として、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース類、グルコース、ソルビトール、マンニトール、デキストリン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸などを、結合剤や賦形剤などとして含んでいてもよい。しかしながら、水分は実質的に含んでいないことが望ましい。組成物中に水分が存在すると、高分子多糖と炭酸水素ナトリウムや炭酸マグネシウムの安定性に悪影響を及ぼすからである。【００１８】
以上の説明は、例えば胃腸管粘膜障害を誘発する経口薬物の服用の前や服用と同時に服用することで、高分子多糖が胃腸管粘膜の保護作用を発揮する本発明の胃腸管粘膜保護組成物についてのものであるが、本発明の胃腸管粘膜保護組成物は、さらに例えば胃腸管粘膜障害を誘発する経口薬物を含んでいてもよい。胃腸管粘膜障害を誘発する経口薬物を含む本発明の胃腸管粘膜保護組成物は、胃腸管粘膜保護作用を有する薬物組成物として経口投与することができる。ここで、胃腸管粘膜障害を誘発する経口薬物としては、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ロキソプロフェン、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカムなどに例示される非ステロイド系抗炎症薬、アスピリン、サリチル酸、アセトアミノフェンなどの解熱鎮痛薬、ミゾリピンなどの免疫抑制薬、エチドロン酸二ナトリウム、イプリフラボン、アレンドロン酸ナトリウム水和物、リセドロン酸ナトリウム水和物、セベラマー塩酸塩などのカルシトニン関連製剤、エリスロマイシン、クリンダマイシン、リバピリンなどの抗生物質、プレドニゾロン、デキサメサゾン、ベタメサゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロンなどの副腎皮質ホルモン薬、プロブコールなどの高脂血症薬などが例示される（これらは薬学的に許容される塩の形態であってもよい）。こうした経口薬物は、高分子多糖、炭酸水素ナトリウムや炭酸マグネシウム、多価アルコールと共存しても安定性が損なわれることはないので、組成物中で安定に存在する。なお、胃腸管粘膜障害を誘発する経口薬物を含む本発明の胃腸管粘膜保護組成物における経口薬物の含有量は、製剤化した組成物を服用した際、経口薬物が所定の薬理作用を発揮するように適宜設定することができる（１製剤あたりの経口薬物の含有量は例えば１ｍｇ〜３ｇである）。
【実施例】
【００１９】
以下、本発明を実施例によって詳細に説明するが、本発明は以下の記載に限定して解釈されるものではない。【００２０】
実施例１：
経口薬物として粉末のイブプロフェンのナトリウム塩を含む本発明の胃腸管粘膜保護組成物を、３０００ｍｇのマクロゴール４００と４００ｍｇのマクロゴール４０００を７０℃に加温して均一溶解した後、液温を６０℃に下げてから、２０００ｍｇのイブプロフェンのナトリウム塩、１５０ｍｇのヒアルロン酸（キューピー社製、分子量：約１２０万、以下同じ）、５００ｍｇの炭酸水素ナトリウムを順次添加し、よく撹拌して混合しながら冷却することで得た。得られた本発明の胃腸管粘膜保護組成物は、マクロゴール４００とマクロゴール４０００の混合物中に、イブプロフェンのナトリウム塩とヒアルロン酸と炭酸水素ナトリウムが均一分散した粘度が高い白色のジェル状物であり、局方人工胃液に投入すると直ちに勢いよく発泡して分散し、均一な白濁液となった後、組成物成分が液面に滞留することなく液中に溶解乃至分散した状態になった。得られた本発明の胃腸管粘膜保護組成物の外観を図１に示す（左のシャーレ：下が組成物そのもので上がプルラン製の１号ハードカプセルに充填したもの、マクロゴール４００とマクロゴール４０００の合計含有量は組成物全重量の５６％）。【００２１】
実施例２：
経口薬物として粉末のイブプロフェンのナトリウム塩を含む本発明の胃腸管粘膜保護組成物を、１０００ｍｇのマクロゴール４００と２００ｍｇのマクロゴール４０００を７０℃に加温して均一溶解した後、液温を６０℃に下げてから、２０００ｍｇのイブプロフェンのナトリウム塩、１５０ｍｇのヒアルロン酸、１０００ｍｇの炭酸水素ナトリウムを順次添加し、よく撹拌して混合しながら冷却することで得た。得られた本発明の胃腸管粘膜保護組成物は、マクロゴール４００とマクロゴール４０００の混合物によって、イブプロフェンのナトリウム塩とヒアルロン酸と炭酸水素ナトリウムが均一分散した白色の半固体（粘土状のもの）であり、局方人工胃液に投入すると直ちに勢いよく発泡して分散し、均一な白濁液となった後、組成物成分が液面に滞留することなく液中に溶解乃至分散した状態になった。得られた本発明の胃腸管粘膜保護組成物の外観を図１に示す（中央のシャーレ：丸薬の形態にしたもの、マクロゴール４００とマクロゴール４０００の合計含有量は組成物全重量の２８％）。【００２２】
実施例３：
経口薬物として粉末のナプロキセンのナトリウム塩を含む本発明の胃腸管粘膜保護組成物を、８００ｍｇのマクロゴール４００と１００ｍｇのマクロゴール４０００を７０℃に加温して均一溶解した後、液温を６０℃に下げてから、２０００ｍｇのナプロキセンのナトリウム塩、１５０ｍｇのヒアルロン酸、２０００ｍｇの炭酸水素ナトリウムを順次添加し、よく撹拌して混合しながら冷却することで得た。得られた本発明の胃腸管粘膜保護組成物は、マクロゴール４００とマクロゴール４０００の混合物によって、ナプロキセンのナトリウム塩とヒアルロン酸と炭酸水素ナトリウムが均一分散した白色の半固体（粘土状のもの）であり、室内に一昼夜放置することで固体に変化し、局方人工胃液に投入すると直ちに勢いよく発泡して分散し、均一な白濁液となった後、組成物成分が液面に滞留することなく液中に溶解乃至分散した状態になった。得られた本発明の胃腸管粘膜保護組成物（固体）の外観を図１に示す（右のシャーレ、マクロゴール４００とマクロゴール４０００の合計含有量は組成物全重量の１８％）。【００２３】
実施例４：
経口薬物として粉末のジクロフェナクのナトリウム塩を含む本発明の胃腸管粘膜保護組成物を、２０００ｍｇのマクロゴール４００と３２０ｍｇのマクロゴール４０００を６５℃に加温して均一溶解した後、２００ｍｇのジクロフェナクのナトリウム塩、１２０ｍｇのヒアルロン酸、４００ｍｇの炭酸水素ナトリウムを順次添加し、よく撹拌して混合しながら冷却することで得た。得られた本発明の胃腸管粘膜保護組成物は、マクロゴール４００とマクロゴール４０００の混合物中に、ジクロフェナクのナトリウム塩とヒアルロン酸と炭酸水素ナトリウムが均一分散した粘度を有する白濁した液体であり、局方人工胃液に投入すると直ちに勢いよく発泡して分散し、均一な白濁液となった後、組成物成分が液面に滞留することなく液中に溶解乃至分散した状態になった。【００２４】
実施例５：
経口薬物として粉末のジクロフェナクのナトリウム塩を含む本発明の胃腸管粘膜保護組成物を、２５００ｍｇのマクロゴール４００と４００ｍｇのマクロゴール４０００を６５℃に加温して均一溶解した後、２５０ｍｇのジクロフェナクのナトリウム塩、１５０ｍｇのヒアルロン酸、５００ｍｇの炭酸水素ナトリウムを順次添加し、よく撹拌して混合しながら冷却することで得た。得られた本発明の胃腸管粘膜保護組成物は、マクロゴール４００とマクロゴール４０００の混合物中に、ジクロフェナクのナトリウム塩とヒアルロン酸と炭酸水素ナトリウムが均一分散した粘度が高い白色のジェル状物であり、局方人工胃液に投入すると直ちに勢いよく発泡して分散し、均一な白濁液となった後、組成物成分が液面に滞留することなく液中に溶解乃至分散した状態になった。【００２５】
実施例６：
経口薬物として粉末のジクロフェナクのナトリウム塩を含む本発明の胃腸管粘膜保護組成物を、２５００ｍｇのマクロゴール４００と４００ｍｇのマクロゴール４０００を６５℃に加温して均一溶解した後、２５０ｍｇのジクロフェナクのナトリウム塩、１５０ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウム（キシダ化学社製）、５００ｍｇの炭酸水素ナトリウムを順次添加し、よく撹拌して混合しながら冷却することで得た。得られた本発明の胃腸管粘膜保護組成物は、マクロゴール４００とマクロゴール４０００の混合物によって、ジクロフェナクのナトリウム塩とコンドロイチン硫酸ナトリウムと炭酸水素ナトリウムが均一分散した白色の半固体（ワックス状のもの）であり、局方人工胃液に投入すると直ちに勢いよく発泡して分散し、均一な白濁液となった後、組成物成分が液面に滞留することなく液中に溶解乃至分散した状態になった。【００２６】
実施例７：
経口薬物として粉末のジクロフェナクのナトリウム塩を含む本発明の胃腸管粘膜保護組成物を、２５００ｍｇのマクロゴール４００と４００ｍｇのマクロゴール４０００を６５℃に加温して均一溶解した後、２５０ｍｇのジクロフェナクのナトリウム塩、１５０ｍｇのキトサン（焼津水産化学工業社製）、５００ｍｇの炭酸水素ナトリウムを順次添加し、よく撹拌して混合しながら冷却することで得た。得られた本発明の胃腸管粘膜保護組成物は、マクロゴール４００とマクロゴール４０００の混合物中に、ジクロフェナクのナトリウム塩とキトサンと炭酸水素ナトリウムが均一分散した粘度が高い白色のジェル状物であり、局方人工胃液に投入すると直ちに勢いよく発泡して分散し、均一な白濁液となった後、組成物成分が液面に滞留することなく液中に溶解乃至分散した状態になった。【００２７】
実施例８：
経口薬物として粉末のジクロフェナクのナトリウム塩を含む本発明の胃腸管粘膜保護組成物を、２５００ｍｇのマクロゴール４００と４００ｍｇのマクロゴール４０００を６５℃に加温して均一溶解した後、２５０ｍｇのジクロフェナクのナトリウム塩、１５０ｍｇのフコイダン（焼津水産化学工業社製、分子量：約２０万）、５００ｍｇの炭酸水素ナトリウムを順次添加し、よく撹拌して混合しながら冷却することで得た。得られた本発明の胃腸管粘膜保護組成物は、マクロゴール４００とマクロゴール４０００の混合物中に、ジクロフェナクのナトリウム塩とフコイダンと炭酸水素ナトリウムが均一分散した粘度が高い白色のジェル状物であり、局方人工胃液に投入すると直ちに勢いよく発泡して分散し、均一な白濁液となった後、組成物成分が液面に滞留することなく液中に溶解乃至分散した状態になった。【００２８】
実施例９：
経口薬物として粉末のナプロキセンのナトリウム塩を含む本発明の胃腸管粘膜保護組成物を、１５００ｍｇのプロピレングリコールと２１５０ｍｇのマクロゴール４０００を７０℃に加温して均一溶解した後、液温を６０℃に下げてから、２０００ｍｇのナプロキセンのナトリウム塩、１５０ｍｇのヒアルロン酸、１５００ｍｇの炭酸水素ナトリウムを順次添加し、よく撹拌して混合しながら冷却することで得た。得られた本発明の胃腸管粘膜保護組成物は、プロピレングリコールとマクロゴール４０００の混合物によって、ナプロキセンのナトリウム塩とヒアルロン酸と炭酸水素ナトリウムが均一分散した白色の半固体（ワックス状のもの）であり、局方人工胃液に投入すると直ちに勢いよく発泡して分散し、均一な白濁液となった後、組成物成分が液面に滞留することなく液中に溶解乃至分散した状態になった。【００２９】
実施例１０：
経口薬物として粉末のジクロフェナクのナトリウム塩を含む本発明の胃腸管粘膜保護組成物を、５００ｍｇのマクロゴール４００と５００ｍｇのマクロゴール４０００を７０℃に加温して均一溶解した後、液温を６０℃に下げてから、２５０ｍｇのジクロフェナクのナトリウム塩、１５０ｍｇのヒアルロン酸、１５００ｍｇの炭酸水素ナトリウム、１５００ｍｇのバレイショデンプンを順次添加し、よく撹拌して混合しながら冷却することで得た。得られた本発明の胃腸管粘膜保護組成物は、マクロゴール４００とマクロゴール４０００の混合物によって、ジクロフェナクのナトリウム塩とヒアルロン酸と炭酸水素ナトリウムとバレイショデンプンが均一分散した白色の半固体（粘土状のもの）であり、局方人工胃液に投入すると直ちに勢いよく発泡して分散し、均一な白濁液となった後、組成物成分が液面に滞留することなく液中に溶解乃至分散した状態になった。【００３０】
実施例１１：
経口薬物として粉末のプレドニゾロンを含む本発明の胃腸管粘膜保護組成物を、６５℃に加温した８００ｍｇのマクロゴール４００に、５ｍｇのプレドニゾロン、２５ｍｇのヒアルロン酸、５０ｍｇの炭酸水素ナトリウムを順次添加し、よく撹拌して混合しながら冷却することで得た。得られた本発明の胃腸管粘膜保護組成物は、マクロゴール４００中に、プレドニゾロンとヒアルロン酸と炭酸水素ナトリウムが均一分散した粘度を有する白濁した液体であり、局方人工胃液に投入すると直ちに勢いよく発泡して分散し、均一な白濁液となった後、組成物成分が液面に滞留することなく液中に溶解乃至分散した状態になった。【００３１】
実施例１２：
経口薬物を含まない本発明の胃腸管粘膜保護組成物を、１８４０ｍｇのマクロゴール４００と４０ｍｇのマクロゴール４０００を７０℃に加温して均一溶解した後、１２０ｍｇのヒアルロン酸、３２０ｍｇの炭酸水素ナトリウムを順次添加し、よく撹拌して混合しながら冷却することで得た。得られた本発明の胃腸管粘膜保護組成物は、マクロゴール４００とマクロゴール４０００の混合物中に、ヒアルロン酸と炭酸水素ナトリウムが均一分散した粘度を有する白濁した液体であり、局方人工胃液に投入すると直ちに勢いよく発泡して分散し、均一な白濁液となった後、組成物成分が液面に滞留することなく液中に溶解乃至分散した状態になった。【００３２】
比較例１：
１８４０ｍｇのマクロゴール４００と４０ｍｇのマクロゴール４０００を７０℃に加温して均一溶解した後、１２０ｍｇのヒアルロン酸を添加し、よく撹拌して混合しながら冷却することで、マクロゴール４００とマクロゴール４０００の混合物中に、ヒアルロン酸が均一分散した粘度を有する白濁した液体を得た。この液体を局方人工胃液に投入したところ、液面において徐々に拡散するだけであり、ヒアルロン酸が液中に溶解乃至分散した状態にならなかった。【００３３】
実施例１３：
経口薬物を含まない本発明の胃腸管粘膜保護組成物を、１８４０ｍｇのマクロゴール４００と４０ｍｇのマクロゴール４０００を７０℃に加温して均一溶解した後、１２０ｍｇのキサンタンガム（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ社製、分子量：２００万以上）、３２０ｍｇの炭酸水素ナトリウムを順次添加し、よく撹拌して混合しながら冷却することで得た。得られた本発明の胃腸管粘膜保護組成物は、マクロゴール４００とマクロゴール４０００の混合物中に、キサンタンガムと炭酸水素ナトリウムが均一分散した粘度を有する白濁した液体であり、局方人工胃液に投入すると直ちに勢いよく発泡して分散し、均一な白濁液となった後、組成物成分が液面に滞留することなく液中に溶解乃至分散した状態になった。【００３４】
実施例１４：
経口薬物を含まない本発明の胃腸管粘膜保護組成物を、１５００ｍｇのポリグリセリン５００と２１５０ｍｇのマクロゴール４０００を７０℃に加温して均一溶解した後、１５０ｍｇのヒアルロン酸、１５００ｍｇの炭酸マグネシウムを順次添加し、よく撹拌して混合しながら冷却することで得た。得られた本発明の胃腸管粘膜保護組成物は、ポリグリセリン５００とマクロゴール４０００の混合物によって、ヒアルロン酸と炭酸マグネシウムが均一分散した白色の半固体（ワックス状のもの）であり、局方人工胃液に投入すると直ちに勢いよく発泡して分散し、均一な白濁液となった後、組成物成分が液面に滞留することなく液中に溶解乃至分散した状態になった。【００３５】
実施例１５：
経口薬物を含まない本発明の胃腸管粘膜保護組成物を、１５００ｍｇのポリグリセリン５００と２１５０ｍｇのマクロゴール４０００を７０℃に加温して均一溶解した後、１５０ｍｇのヒアルロン酸、１５００ｍｇの炭酸マグネシウム、１０００ｍｇのフマル酸のナトリウム塩を順次添加し、よく撹拌して混合しながら冷却することで得た。得られた本発明の胃腸管粘膜保護組成物は、ポリグリセリン５００とマクロゴール４０００の混合物によって、ヒアルロン酸と炭酸マグネシウムとフマル酸のナトリウム塩が均一分散した白色の半固体（ワックス状のもの）であり、局方人工胃液に投入すると直ちに勢いよく発泡して分散し、均一な白濁液となった後、組成物成分が液面に滞留することなく液中に溶解乃至分散した状態になった。
【産業上の利用可能性】
【００３６】
本発明は、例えば胃腸管粘膜障害を誘発する経口薬物を服用した際の胃腸管粘膜障害の発生を阻止するための胃腸管粘膜保護組成物を提供することができる点において産業上の利用可能性を有する。
【図１】
2017065189.tif 000003
【手続補正書】
【提出日】平成29年4月18日(2017.4.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高分子多糖、高分子多糖１ｇに対して０．１ｇ〜５０ｇの炭酸水素ナトリウムおよび／または炭酸マグネシウム、組成物全重量の１８％〜９０％の多価アルコールを少なくとも含んでなり、胃内において多価アルコールが胃液に溶解することで、炭酸水素ナトリウムおよび／または炭酸マグネシウムが胃液に触れて発泡することにより高分子多糖に対する拡散力が発生し、その力で高分子多糖を胃液中に溶解乃至分散させることを特徴とする胃腸管粘膜保護組成物。
【請求項２】
高分子多糖が、ムコ多糖、キサンタンガム、フコイダンから選択される少なくとも１種であることを特徴とする請求項１記載の胃腸管粘膜保護組成物。
【請求項３】
多価アルコールがグリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、イソプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコールから選択される少なくとも１種であることを特徴とする請求項１記載の胃腸管粘膜保護組成物。
【請求項４】
さらに多価カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする請求項１記載の胃腸管粘膜保護組成物。
【請求項５】
さらに経口薬物を含むことを特徴とする請求項１記載の胃腸管粘膜保護組成物。
【請求項６】
請求項１記載の胃腸管粘膜保護組成物を製剤化してなることを特徴とする経口製剤。
【手続補正書】
【提出日】平成29年6月9日(2017.6.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高分子多糖、高分子多糖１ｇに対して０．１ｇ〜５０ｇの炭酸水素ナトリウムおよび／または炭酸マグネシウム、組成物全重量の１８％〜９０％の多価アルコールを少なくとも含んでなり、胃内において多価アルコールが胃液に溶解することで、炭酸水素ナトリウムおよび／または炭酸マグネシウムが胃液に触れて発泡することにより高分子多糖に対する拡散力が発生し、その力で高分子多糖を胃液中に溶解乃至分散させることを特徴とする胃腸管粘膜保護組成物。
【請求項２】
高分子多糖が、ムコ多糖、キサンタンガム、フコイダンから選択される少なくとも１種であることを特徴とする請求項１記載の胃腸管粘膜保護組成物。
【請求項３】
多価アルコールがグリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、イソプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコールから選択される少なくとも１種であることを特徴とする請求項１記載の胃腸管粘膜保護組成物。
【請求項４】
さらに多価カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする請求項１記載の胃腸管粘膜保護組成物。
【請求項５】
さらに経口薬物を含むことを特徴とする請求項１記載の胃腸管粘膜保護組成物。
【請求項６】
請求項１記載の胃腸管粘膜保護組成物を製剤化してなることを特徴とする経口製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
上記の点に鑑みてなされた本発明の胃腸管粘膜保護組成物は、請求項１記載の通り、高分子多糖、高分子多糖１ｇに対して０．１ｇ〜５０ｇの炭酸水素ナトリウムおよび／または炭酸マグネシウム、組成物全重量の１８％〜９０％の多価アルコールを少なくとも含んでなり、胃内において多価アルコールが胃液に溶解することで、炭酸水素ナトリウムおよび／または炭酸マグネシウムが胃液に触れて発泡することにより高分子多糖に対する拡散力が発生し、その力で高分子多糖を胃液中に溶解乃至分散させることを特徴とする。
また、請求項２記載の胃腸管粘膜保護組成物は、請求項１記載の胃腸管粘膜保護組成物において、高分子多糖が、ムコ多糖、キサンタンガム、フコイダンから選択される少なくとも１種であることを特徴とする。
また、請求項３記載の胃腸管粘膜保護組成物は、請求項１記載の胃腸管粘膜保護組成物において、多価アルコールがグリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、イソプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコールから選択される少なくとも１種であることを特徴とする。
また、請求項４記載の胃腸管粘膜保護組成物は、請求項１記載の胃腸管粘膜保護組成物において、さらに多価カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする。
また、請求項５記載の胃腸管粘膜保護組成物は、請求項１記載の胃腸管粘膜保護組成物において、さらに経口薬物を含むことを特徴とする。
また、本発明の経口製剤は、請求項６記載の通り、請求項１記載の胃腸管粘膜保護組成物を製剤化してなることを特徴とする。
【国際調査報告】
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