(57)【要約】  本発明は４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのアモルファスを提供する。
2014098176.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのアモルファス。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折において特定のピークが存在しないハローパターンを示す、請求項１に記載のアモルファス。
【請求項３】
１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトルにおいて、化学シフト１５８．１ｐｐｍ、１０７．４ｐｐｍ、５６．３ｐｐｍ及び６．８ｐｐｍにピークを有する、請求項１又は２に記載のアモルファス。
【請求項４】
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの結晶を溶媒に溶解させる工程を含む、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのアモルファスの製造方法。
【請求項５】
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの溶液を凍結乾燥する工程をさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒が、水、アルコール類、エーテル類及びアセトニトリル、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４又は５に記載の方法。
【請求項７】
前記溶媒が、水及び炭素数が１〜６のアルコール、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４又は５に記載の方法。
【請求項８】
請求項１〜３の何れか一項に記載のアモルファスを含有する医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜３の何れか一項に記載のアモルファスを含有する抗腫瘍剤。
【請求項１０】
腫瘍が甲状腺癌、子宮癌、卵巣癌、腎細胞癌、肺癌、神経膠腫、黒色腫、肝癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、脳腫瘍又は血液癌である、請求項９に記載の抗腫瘍剤。
【請求項１１】
請求項１〜３の何れか一項に記載のアモルファスを含有する腫瘍転移抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのアモルファス及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドは、優れた血管新生阻害作用を示し、腫瘍の予防・治療に有効であることが知られている（特許文献１）。この化合物については、フリー体の結晶多形（特許文献２）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の結晶又はアモルファスについて報告されている（特許文献３、４）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／００５３９０８号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００７／０１１７８４２号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００７／００７８１５９号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００７／０００４７７３号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、新規な４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのアモルファス及びその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は以下の［１］〜［１１］を提供する。
［１］４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのアモルファス。
［２］粉末Ｘ線回折において特定のピークが存在しないハローパターンを示す、［１］に記載のアモルファス。
［３］１３Ｃ固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルにおいて、化学シフト１５８．１ｐｐｍ、１０７．４ｐｐｍ、５６．３ｐｐｍ及び６．８ｐｐｍにピークを有する、［１］又は［２］に記載のアモルファス。
［４］４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの結晶を溶媒に溶解させる工程を含む、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのアモルファスの製造方法。
［５］４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの溶液を凍結乾燥する工程をさらに含む、［４］に記載の方法。
［６］上記溶媒が、水、アルコール類、エーテル類及びアセトニトリル、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される、［４］又は［５］に記載の方法。
［７］上記溶媒が、水、炭素数が１〜６のアルコール、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される、［４］又は［５］に記載の方法。
［８］［１］〜［３］の何れか一項に記載のアモルファスを含有する医薬組成物。
［９］［１］〜［３］の何れか一項に記載のアモルファスを含有する抗腫瘍剤。
［１０］腫瘍が甲状腺癌、子宮癌、卵巣癌、腎細胞癌、肺癌、神経膠腫、黒色腫、肝癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、脳腫瘍又は血液癌である、［９］に記載の抗腫瘍剤。
［１１］［１］〜［３］の何れか一項に記載のアモルファスを含有する、腫瘍転移抑制剤。
［１２］［１］〜［３］の何れか一項に記載のアモルファスの薬理学的有効量を患者に投与して、腫瘍を予防又は治療する方法。
［１３］腫瘍が甲状腺癌、子宮癌、卵巣癌、腎細胞癌、肺癌、神経膠腫、黒色腫、肝癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、脳腫瘍又は血液癌である、［１２］に記載の方法。
［１４］［１］〜［３］の何れか一項に記載のアモルファスの薬理学的有効量を患者に投与して、腫瘍の転移を抑制する方法。
［１５］腫瘍の予防又は治療に使用される、［１］〜［３］の何れか一項に記載のアモルファス。
［１６］腫瘍が甲状腺癌、子宮癌、卵巣癌、腎細胞癌、肺癌、神経膠腫、黒色腫、肝癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、脳腫瘍又は血液癌である、［１５］に記載のアモルファス。
［１７］腫瘍の転移を抑制するために使用される、［１］〜［３］の何れか一項に記載のアモルファス。
［１８］抗腫瘍剤の製造のための［１］〜［３］の何れか一項に記載のアモルファスの使用。
［１９］腫瘍が甲状腺癌、子宮癌、卵巣癌、腎細胞癌、肺癌、神経膠腫、黒色腫、肝癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、脳腫瘍又は血液癌である、［１８］に記載のアモルファスの使用。
［２０］腫瘍転移抑制剤の製造のための［１］〜［３］の何れか一項に記載のアモルファスの使用。
【発明の効果】
【０００６】
本発明に係る４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのアモルファスは、水に対する溶解性に優れている。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】実施例１で得られた、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのアモルファスの粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。
【図２】実施例１で得られた、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのアモルファスの１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを表す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明に係る４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのアモルファス（以下、アモルファスＡと表記することがある）は、以下の一般的製造方法及び実施例１に記載の方法で製造することができる。
【０００９】
［一般的製造方法］
本発明に係る４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（以下、化合物Ａと表記することがある）のアモルファスは、化合物Ａの結晶及び溶媒を混合し、溶解させた後、溶液を凍結乾燥することで、化合物Ａのアモルファスを製造することができる。凍結乾燥をする前に、溶媒を一部留去してもよい。
【００１０】
化合物Ａの結晶は、例えば特許文献１又は２に記載の方法で得ることができ、任意の結晶又はそれらの混合物であってもよい。
【００１１】
溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等の炭素数が１〜６のアルコールを含むアルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトニトリル及び／又は水を用いることができ、好ましくは炭素数が１〜６のアルコール及び水を用いる。これらの溶媒は、１種単独又は２種以上を混合して用いることもできる。
【００１２】
溶媒量は特に制限されないが、化合物Ａ１ｇに対して１００〜５００ｍＬであり、好ましくは１５０〜３００ｍＬ、さらに好ましくは２００〜２５０ｍＬである。化合物Ａを溶解するときは、適宜加熱することができる。加熱するときの温度は、溶媒の種類によって異なるが、使用する溶媒の沸点以下であれば、特に限定されず、４０℃〜溶媒の沸点、好ましくは６０℃〜溶媒の沸点である。
【００１３】
凍結乾燥に要する時間は特に制限されないが、６〜１６８時間であり、好ましくは１２〜１２０時間、さらに好ましくは２４〜９６時間である。
【００１４】
本発明に係るアモルファスは、粉末Ｘ線回折において特定のピークが存在しないハローパターンを示す。すなわち、本発明に係るアモルファスは、粉末Ｘ線回折において、シャープな又は明瞭な回折ピークを有さない。
【００１５】
本発明に係るアモルファスは、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト１５８．１ｐｐｍ、１０７．４ｐｐｍ、５６．３ｐｐｍ及び６．８ｐｐｍにピークを有する。
【００１６】
一般に、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおける化学シフト（ｐｐｍ）はある程度の誤差が生じうるから、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおけるピーク（化学シフト）が完全に一致するアモルファスだけでなく、通常の測定条件、もしくは本明細書と実質的に同一の条件にて１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を行い、化学シフトが実質的に同等なピークを有するアモルファスをも意味するが、具体的には±０．５ｐｐｍ程度の範囲内の数値も含むものとして理解される。すなわち、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおけるピーク（化学シフト）が完全に一致するアモルファスだけでなく、ピーク（化学シフト）が±０．５ｐｐｍ程度の誤差で一致するアモルファスも本発明に含まれる。
【００１７】
本発明のアモルファスは、甲状腺癌、子宮癌、卵巣癌、腎細胞癌、肺癌、神経膠腫、黒色腫、肝癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、脳腫瘍、血液癌等に対する抗腫瘍剤としての利用可能性を有している。
【００１８】
本発明のアモルファスを抗腫瘍剤として投与する場合、その投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の種類等に応じて、適宜選択することができる。通常、成人（体重６０ｋｇ）に対して経口投与する場合、１日あたり１〜６００ｍｇ、好ましくは５〜４００ｍｇ、さらに好ましくは５〜２００ｍｇである。これを１日１〜３回に分けて投与することができる。
【００１９】
本発明のアモルファスを医薬として使用する場合、原薬のまま、又は原薬を第十五改正日本薬局方の製剤総則に記載されている方法等、公知の方法により製剤化して用いることができる。
【００２０】
本発明のアモルファスを製剤化する場合には、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル剤等とすることができる。また、必要に応じて、本発明のアモルファスに薬理学的に許容される担体を加えることができ、具体的には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、抗酸化剤、矯味剤、着色剤、香料等を加えることができる。
【００２１】
上記賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、果糖、デンプン、バレイショデンプン、コーンスターチ、コムギデンプン、コメデンプン、結晶セルロース、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、エリスリトール、マルチトール、ソルビトール、トレハロース、無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、無水リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等を挙げることができる。
【００２２】
上記結合剤としては、例えば、ゼラチン、デンプン、アラビアゴム、トラガント、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、部分α化デンプン、α化デンプン、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、プルラン、グリセリン等を挙げることができる。
【００２３】
上記崩壊剤としては、コーンスターチ、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン等を挙げることができる。
【００２４】
上記滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、マクロゴール等を挙げることができる。
【００２５】
上記抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−システイン、亜硫酸ナトリウム、トコフェロール、大豆レシチン等を挙げることができる。
【００２６】
上記矯味剤としては、例えば、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５’−イノシン酸ナトリウム、５’−グアニル酸ナトリウム等を挙げることができる。
【００２７】
上記着色剤としては、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、コチニール、カルミン、リボフラビン、食用黄色５号、食用青色２号等を挙げることができる。
【００２８】
上記香料としては、例えば、レモン油、オレンジ油、メントール、はっか油、ボルネオール、バニラフレーバー等を挙げることができる。
【実施例】
【００２９】
以下に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。【００３０】
実施例１  ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのアモルファスの製造
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのＢ型結晶（特許文献２）３００ｍｇを秤取し、２００ｍＬ容量のビーカーに入れ、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（ｔＢＡ）４０ｍＬを添加した。これをホットプレート上で加熱沸騰させ、化合物Ａが溶解するまでｔＢＡを適量、水１０ｍＬを添加した。その後、溶液が沸騰しない程度に加熱を弱め、試料溶液とした。なお、最終的に溶媒量を６０ｍＬとした。２００ｍＬ容量のナス型フラスコ（ｅｇｇ−ｐｌａｎｔ  ｓｈａｐｅｄ  ｆｌａｓｋ）を、ドライアイスで冷却したエタノールに浸漬させた状態で回転させた。そのフラスコの内部に試料溶液を滴下して、凍結させた。試料溶液全量を凍結させた後、フラスコの開口部をワイピングクロスで覆い、凍結乾燥させた。２９０ｍｇのアモルファスＡを得た。【００３１】
試験例１  溶解性の評価
実施例１で得られたアモルファスＡの溶解濃度をパドル法で測定した。アモルファスＡ約４０ｍｇを溶出試験器に投入し、５、１０、２０、３０、４５及び６０分後に液を５００μＬずつ採取した。溶液中の化合物Ａの濃度をＨＰＬＣで測定した。なお、比較対照として、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのＢ型結晶（特許文献２参照）を使用した。【００３２】
［パドル法の条件］
溶媒：空腹時人工腸液（ＮａＨ２ＰＯ４  ２９ｍＭ、ＫＣｌ  １００ｍＭ、レシチン  ７．５ｍＭ、タウロコール酸ナトリウム  ３０ｍＭを含有するｐＨ６．５の緩衝液）１００ｍＬ
温度：３７℃
パドルの回転速度：５０ｒｐｍ【００３３】
［ＨＰＬＣの条件］
カラム：ＹＭＣ−ＵｌｔｒａＨＴ  Ｃ１８（株式会社ワイエムシー製；内径２．０ｍｍ、カラム長５０ｍｍ、粒子径２μｍ）
カラム温度：４０℃（カラムオーブンを使用）
流速：０．４２ｍＬ／分
移動相：Ａ液とＢ液を用いて、表１に示すリニアグラジエントにより溶離した。
Ａ液  Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＨＣｌＯ４＊＝９９０：１０：１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）
Ｂ液  ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＨＣｌＯ４＊＝９００：１００：１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）
（＊：７０％水溶液）
注入量：１０μＬ
検出：紫外吸光光度計（測定波長：２５２ｎｍ）
オートサンプラー温度：１０℃【００３４】
【表１】
2014098176.tif 000003
【００３５】
［結果］
各採取時間における化合物Ａの濃度を表２に示した。いずれの採取時間においても、化合物Ａの濃度は、アモルファスを溶解させた場合の方が、Ｂ型結晶を溶解させた場合よりも、５．３〜６．１倍高かった。【００３６】
【表２】
2014098176.tif 000004
【００３７】
試験例２  粉末Ｘ線回折
アモルファスＡの粉末Ｘ線回折を、第十五改正日本薬局方の一般的試験法に記載された方法（Ｂ−３７０〜３７４）に従い、測定した。【００３８】
［測定条件］
使用装置：ＲＩＮＴ−ＴＴＲ−ＩＩＩ（株式会社リガク製）
使用Ｘ線：ＣｕＫα線
カウンター：シンチレーションカウンター
管電圧：５０ｋＶ
管電流：３００ｍＡ
スキャンスピード：５°／分
走査軸：２θ／θ
走査範囲：２θ＝５°〜３５°
発散スリット：０．５ｍｍ
散乱スリット：開放
受光スリット：開放【００３９】
アモルファスＡの粉末Ｘ線回折パターンを図１に示した。実施例１で得られたアモルファスＡは、特定のピークが存在しないハローパターンを示した。【００４０】
試験例３  １３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルの測定
アモルファスＡの１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを測定した。
［測定条件］
使用装置：ＡＶＡＮＣＥ４００（ＢＲＵＫＥＲ社製）
測定温度：室温（２２℃）
基準物質：グリシン（外部基準：１７６．０３ｐｐｍ）
測定核：１３Ｃ（１００．６２４８４２５ＭＨｚ）
パルス繰り返し時間：３秒
パルスモード：ＴＯＳＳ測定【００４１】
アモルファスＡの１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを図２に、化学シフトを表３に示した。【００４２】
【表３】
2014098176.tif 000005
*：ｔ−ブチルアルコールのピーク
【図１】
2014098176.tif 000006
【図２】
2014098176.tif 000007
【国際調査報告】
2014098176.tif 000008
2014098176.tif 000009
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