(57)【要約】本発明は、製薬上有用な新規結晶である９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルのＩＩ型およびＩＩＩ型結晶に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．２°±０．２°、１０．２°±０．２°、１６．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２１．６°±０．２°の回折角（２θ）にピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶。
【化１】
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【請求項２】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．２°±０．２°、１０．２°±０．２°、１６．２°±０．２°、１７．５°±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．５°±０．２°、２１．６°±０．２°、および２２．８°±０．２°の回折角（２θ）にピークを有する、請求項１に記載の結晶。
【請求項３】
１水和物結晶である請求項１または２に記載の結晶。
【請求項４】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１２．７°±０．２°、１４．３°±０．２°、１５．０°±０．２°、１８．５°±０．２°、および２５．７°±０．２°の回折角（２θ）にピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶。
【請求項５】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、７．５°±０．２°、１２．７°±０．２°、１４．３°±０．２°、１５．０°±０．２°、１８．５°±０．２°、２０．３°±０．２°、２１．０°±０．２°、および２５．７±０．２°°の回折角（２θ）にピークを有する、請求項４に記載の結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４環性化合物またはその塩もしくは水和物の新規な結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｋｉｎａｓｅ  （ＡＬＫ）  はインスリン受容体ファミリ−に属する受容体型チロシンキナーゼの一つである（非特許文献１、非特許文献２）。ＡＬＫの遺伝子異常は他の遺伝子と融合した異常キナーゼの生成を引き起こすことが報告されている。
ＡＬＫの異常を伴う疾患として、例えばがんおよびがん転移（非特許文献１、特許文献１、）、うつ、認知機能障害（非特許文献２）等が知られており、ＡＬＫ阻害剤の提供はそれらの疾患の有効な治療および予防薬を提供する。  
ＡＬＫ阻害作用を有する化合物として、式（Ｉ）により表わされる化合物（化合物名：９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル）等が知られている（特許文献３、特許文献４、特許文献５）。
【化１】
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しかしながら、これまで、式（Ｉ）の結晶形態については報告されていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＪＰ２００９１００７８３（Ａ）
【特許文献２】特開２００８−２８０３５２号
【特許文献３】特許４５８８１２１号
【特許文献４】特許４９１８６３０号
【特許文献５】特開２０１２−１２６７１１
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ、第４４８巻、第５６１−５６６頁、２００７年
【非特許文献２】Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第３３巻、第６８５−７００頁、２００８年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上述のとおり、式（Ｉ）で表わされる化合物はＡＬＫ阻害活性を有することが知られているが、製薬上有用足り得る新規結晶が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、式（Ｉ）で表される化合物の新規結晶形（ＩＩ型結晶、ＩＩＩ型結晶）を見出した。
すなわち、本発明の１つの側面によれば、以下の（１）〜（５）の結晶が提供される。
（１）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．２°±０．２°、１０．２°±０．２°、１６．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２１．６°±０．２°の回折角（２θ）にピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶。
【化２】
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（２）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．２°±０．２°、１０．２°±０．２°、１６．２°±０．２°、１７．５°±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．５°±０．２°、２１．６°±０．２°、および２２．８°±０．２°の回折角（２θ）にピークを有する（１）に記載の結晶。
（３）１水和物結晶である、（１）または（２）に記載の結晶。
（４）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１２．７°±０．２°、１４．３°±０．２°、１５．０°±０．２°、１８．５°±０．２°および２５．７°±０．２°の回折角（２θ）にピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶。
（５）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、７．５°±０．２°、１２．７°±０．２°、１４．３°±０．２°、１５．０°±０．２°、１８．５°±０．２°、２０．３°±０．２°、２１．０°±０．２°および２５．７°±０．２°の回折角（２θ）にピークを有する、（４）に記載の結晶。
【発明の効果】
【０００７】
本発明に係る新規な結晶は、製薬上有用足り得る。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】ＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。
【図２】ＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。
【図３】Ｉ型結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。
【図４】ＩＩ型結晶の低湿度保管後の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。
【図５】相対湿度７０％ＲＨで保管後のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。
【図６】相対湿度０％ＲＨから９０％ＲＨまで温度環境におけるＩＩ型結晶の重量変化率（％）測定結果のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明に係る式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩のＩＩ型結晶は、後述するＩＩＩ型結晶を約４０℃で減圧乾燥することにより取得することができる。
ＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．２°、１０．２°、１６．２°、２０．５°および２１．６°の回折角（２θ）に、より具体的には、９．２°、１０．２°、１６．２°、１７．５°、１９．５°、２０．５°、２１．６°および２２．８°の回折角（２θ）にピークを有することを特徴とする。ＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果の一例を図１に示し、粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの一例を表１に示す。
【００１０】
【表１】
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【００１１】
本発明の１つの態様において、ＩＩ型結晶は１水和物である。ここで、１水和物とは、医薬品が通常保存・使用される環境下（温度、相対湿度など）で、安定して約１当量の水分を保持する結晶であれば特に限定されない。
本発明に係る式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩のＩＩＩ型結晶は、式（Ｉ）の化合物を含む溶液を、エタノールおよび塩酸の混合液（式（Ｉ）の化合物に対し１当量以上の塩酸を含む）へ、混合液温度を１５℃付近に保ちながら滴下することにより取得することができる。
ＩＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて１２．７°、１４．３°、１５．０°、１８．５°および２５．７°の回折角（２θ）に、より具体的には、７．５°、１２．７°、１４．３°、１５．０°、１８．５°、２０．３°、２１．０°および２５．７°の回折角（２θ）にピークを有することを特徴とする。ＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果の一例を図２に示し、粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの一例を表２に示す。
【００１２】
【表２】
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【００１３】
本発明において、粉末Ｘ線回折による分析は、例えば、日本薬局方（第十五改正）に記載されている「粉末Ｘ線回折測定法」などの常法に従って行うことができる。また、日本薬局方によれば、同一結晶形では通例、回折角２θは±０．２度の範囲内で一致すると説明されている。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角が±０．２度程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。
【００１４】
粉末Ｘ線回折分析の測定条件の一例を以下に示す：
測定装置：Ｘ’Ｐｅｒｔ−Ｐｒｏ  ＭＰＤ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ製）
対陰極：Ｃｕ
管電圧：４５ｋＶ
管電流：４０ｍＡ
ステップ幅：０．０２
走査軸：２θ
ステップあたりのサンプリング時間：４３秒
走査範囲：３〜４０°
【００１５】
結晶の水分量は常法により、例えば動的水分吸着当温装置、カールフィッシャー法により測定することができる。
動的水分吸着当温装置の測定条件の一例を以下に示す：
動的水分吸着等温装置：ＤＶＳ−１（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）
温度：２５℃付近の一定温度
雰囲気ガス：乾燥窒素
雰囲気ガスの流量：２００ｓｃｃｍ（ｍＬ／ｍｉｎ）
最小待ち時間：１０ｍｉｎ
最大待ち時間：１２００ｍｉｎ
カールフィッシャー分析装置を用いた水分測定法の測定条件の一例を以下に示す：
分析法：電量滴定法、
ＫＦ分析装置：微量水分測定装置  型式ＫＦ−１００（三菱化学社製）
陽極液：アクアミクロンＡＸ（三菱化学製）
陰極液：アクアミクロンＣＸＵ（三菱化学製）。
【００１６】
本発明者らは、さらに、ＩＩ型結晶およびＩＩＩ型結晶と異なる、上記式（ＩＩ）の化合物の結晶（以下、Ｉ型結晶と称する）を特定した。Ｉ型結晶は、式（Ｉ）の化合物を含む溶液を、エタノールおよび塩酸の混合液（式（Ｉ）の化合物に対し１モル当量以上の塩酸を含む）へ、混合液温度を約３５℃以上に保ちながら滴下することにより取得することができる。Ｉ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、８．４°、１４．０°、１６．７°、１８．８°、２３．３°の回折角（２θ）にピークを有することを特徴とする。Ｉ型結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果の一例を図３に示し、粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの一例を表３に示す。
【００１７】
【表３】
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【００１８】
式（Ｉ）で表わされる化合物及びその塩酸塩は特許文献３〜５に記載の方法に従って製造することができるが、これに限定されるものではない。
【実施例】
【００１９】
以下、本発明の好適な実施例についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。【００２０】
［実施例１］
９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル一塩酸塩のＩ型結晶
９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル４００ｇをメチルエチルケトン４．８Ｌ、酢酸１．４４Ｌおよび蒸留水１．６８Ｌの混合溶媒に室温にて溶解しこの溶液をエタノール１２Ｌおよび２Ｎ塩酸０．８Ｌの混合物中に６０℃で滴下した。析出した固体を濾取しエタノール２Ｌで洗浄乾燥し標題の化合物の一塩酸塩のＩ型結晶３５７ｇを得た。【００２１】
［実施例２］
９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル一塩酸塩のＩＩＩ型結晶
９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル（９．００ｇ）をメチルエチルケトン（９０ｍｌ）、蒸留水（３１．５ｍｌ），および酢酸（２７．０ｍｌ）の混合溶媒に溶解した。この溶液を、１５℃にて撹拌したエタノール（９０ｍｌ），および２Ｎ塩酸（１８．００ｍｌ）の混合液へ、混合液温度を１５℃に保ちながら滴下した。つづいて，メチルエチルケトン（１８．００ｍｌ）、蒸留水（６．３０ｍｌ），および酢酸（５．４０ｍｌ）の混合溶媒にて洗いこみをした後，１５℃にて攪拌した。析出した固体を濾取し，標題の化合物の一塩酸塩のＩＩＩ型結晶を得た。【００２２】
［実施例３］
９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル一塩酸塩のＩＩ型結晶
実施例２にて得られたＩＩＩ型結晶を，エタノール（９０ｍｌ）で洗浄した後に，４０℃で約１６時間減圧乾燥し、標題の化合物の一塩酸塩のＩＩ型結晶を得た。【００２３】
［実施例４］
９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル一塩酸塩のＩＩ型結晶
９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル（４．００ｇ）をメチルエチルケトン（４０ｍｌ）、蒸留水（１４ｍｌ），および酢酸（１２ｍｌ）の混合溶媒に加え，３５℃にて溶解した。この溶液を、エタノール（４０ｍｌ），および２Ｎ塩酸（８．００ｍｌ）の混合液（１５℃にて撹拌）へ、混合液温度を１５℃に保ちながら滴下した。この混合液に、さらにメチルエチルケトン（８．００ｍｌ）、蒸留水（２．８０ｍｌ），および酢酸（２．４０ｍｌ）の混合溶媒を，混合液温度を１５℃に保ちながら滴下した。つづいて，混合液を１５℃にて攪拌した。析出した固体を濾取し，エタノール（４０ｍｌ）で洗浄した後に，４０℃で減圧乾燥し、標題の化合物の一塩酸塩のＩＩ型結晶（２．４８０５ｇ）を得た。【００２４】
［実施例５］
９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル一塩酸塩のＩＩＩ型結晶
９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル（４．００ｇ）をメチルエチルケトン（４０ｍｌ）、蒸留水（１４ｍｌ），および酢酸（１２ｍｌ）の混合溶媒に加え，３５℃にて溶解した。この溶液を、エタノール（４０ｍｌ），および２Ｎ塩酸（８．００ｍｌ）の混合液（１５℃にて撹拌）へ、混合液温度を１５℃に保ちながら滴下した。メチルエチルケトン（８．００ｍｌ）、蒸留水（２．８０ｍｌ），および酢酸（２．４０ｍｌ）の混合溶媒を，混合液温度を１５℃に保ちながら滴下した。つづいて，混合液を１５℃にて攪拌した。析出した固体を濾取し，標題の化合物の一塩酸塩のＩＩＩ型結晶（７．８４３５ｇ）を得た。【００２５】
［試験例１］粉末Ｘ線回折分析
９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル一塩酸塩のＩ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型結晶について粉末Ｘ線回折を以下の条件により測定した。ＩＩ型結晶、ＩＩＩ型結晶、Ｉ型結晶の測定結果を図１、２、３に示す。
測定装置：Ｘ’Ｐｅｒｔ−Ｐｒｏ  ＭＰＤ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ製）
対陰極：Ｃｕ
管電圧：４５ｋＶ
管電流：４０ｍＡ
ステップ幅：０．０２
走査軸：２θ
ステップあたりのサンプリング時間：４３秒
走査範囲：３〜４０°【００２６】
［試験例２］ＩＩ型結晶の湿度による結晶形転移の確認
９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル一塩酸塩のＩＩ型結晶について湿度による結晶形転移の確認のために以下の湿度条件に試料を設置し、粉末Ｘ線回折を用いて結晶形の変化を確認した。【００２７】
試験条件１（ＩＩ型結晶の低湿度下での結晶形の転移確認）
試料量：約１７ｍｇ
温度：２５℃付近の一定温度
雰囲気ガス：乾燥窒素
雰囲気ガスの流量：２００ｓｃｃｍ（ｍＬ／ｍｉｎ）
質量変化率：０．００２ｄｍ／ｄｔ（％／ｍｉｎ）
相対湿度：０％ＲＨの相対湿度下に試料を設置した。
最小待ち時間：１０ｍｉｎ
最大待ち時間：１２００ｍｉｎ【００２８】
試験条件２（ＩＩ型結晶の高湿度下での結晶形の転移確認）
試料量：約１６ｍｇ
温度：２５℃付近の一定温度
雰囲気ガス：乾燥窒素
雰囲気ガスの流量：２００ｓｃｃｍ（ｍＬ／ｍｉｎ）
質量変化率：０．００２ｄｍ／ｄｔ（％／ｍｉｎ）
相対湿度：７０％ＲＨの相対湿度下に試料を設置した。
最小待ち時間：１０ｍｉｎ
最大待ち時間：１２００ｍｉｎ【００２９】
粉末Ｘ線回折の結果により、ＩＩ型結晶を低湿度下に保管すると別の結晶形へ転移することが明らかになった（図４）。空気中に放置すると１時間以内に、急速に元のＩＩ型結晶の結晶形へ戻った。このことから、ＩＩ型結晶は低湿度環境（相対湿度１５％ＲＨ以下）では脱水し、無水和物になる可能性が考えられる。また、ＩＩ型結晶は結晶水を持つことが明らかになった。
ＩＩ型結晶を７０％ＲＨで保管したところ、ＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンとは異なる粉末Ｘ線回折パターン（図５）を示したことから、ＩＩ型結晶を高湿度下に保管すると別の結晶形へ転移することが明らかとなった。この結晶を空気中に放置し、経時的に粉末Ｘ線回折を測定したところ、４時間後の測定では元のＩＩ型結晶へ戻った。このことから、ＩＩ型結晶は高湿度環境（相対湿度６５％ＲＨ以上）では吸湿し、結晶水を持つ別の結晶形になると考える。【００３０】
［試験例３］ＩＩ型結晶の水分吸着等温線の測定
９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル一塩酸塩のＩＩ型結晶（約５ｍｇ）について、動的水分吸着等温装置：ＤＶＳ−１（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて水分吸着等温線を以下の条件で測定した。
試験条件
温度：２５℃付近の一定温度
雰囲気ガス：乾燥窒素
雰囲気ガスの流量：２００ｓｃｃｍ（ｍＬ／ｍｉｎ）
最小待ち時間：１０ｍｉｎ
最大待ち時間：１２００ｍｉｎ
質量変化率：０．００２ｄｍ／ｄｔ（％ｍｉｎ）、ただし、５，１０，１５，５５，６０，６５％ＲＨでは０．００１ｄｍ／ｄｔ（％ｍｉｎ）【００３１】
相対湿度：０，５，１０，１５，２０，３０，４０，５０，５５，６０，６５，７０，８０，９０，８０，７０，６５，６０，５５，５０，４０，３０，２０，１５，１０，５，０％ＲＨの順に相対湿度を変化させた。これを１サイクルとし３サイクル行った。測定結果を図６に示す。ＩＩ型結晶の重量変化率（％）は、２５℃付近において相対湿度０％ＲＨから９０％ＲＨまで温度環境を変化させたとき、相対湿度０％ＲＨから１５％ＲＨの範囲で３．７％、相対湿度１５％ＲＨから５５％ＲＨの範囲で０．０５％、相対湿度５５％ＲＨから６５％ＲＨの範囲で１１％、相対湿度６５％ＲＨから９０％ＲＨの範囲で０．０４％であった。
ＩＩ型結晶を式（Ｉ）の化合物の１塩酸塩１水和物と仮定すると、分子量は５３７．０９２８となる。分子量及び質量変化率（％）から、ＩＩ型結晶は１塩酸塩１水和物であり、０％ＲＨ雰囲気下に保存すると脱水し１塩酸塩に転移すると考える。また、ＩＩ型結晶は、湿度６５％ＲＨ以上の高湿度環境では吸湿し、１塩酸塩４水和物に転移すると考える。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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