(57)【要約】この発明は、４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）またはその医薬的に許容される塩の水に対する溶解性を高め、その経口吸収性を改善し、生物学的利用率を向上させることを課題とする。４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）またはその医薬的に許容される塩を、水溶性高分子物質との固体分散体とすることにより、上記の課題を解決する。2015186747.tif 000016（式中、Ｒはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、またはハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されたアリールオキシ基を意味する）
2015186747.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2015186747.tif 000013
(式中、Ｒはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、またはハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されたアリールオキシ基を意味する)
で表される４−置換安息香酸誘導体または医薬的に許容されるその塩および水溶性高分子物質を含む固体分散体。
【請求項２】
４−置換安息香酸誘導体の医薬的に許容される塩がＬ−アルギニン塩またはＬ−リジン塩である、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３】
水溶性高分子物質が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、２−ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ポリオキシエチンポリオキシプロピレングリコール、ポリビニルカプトラクタム・ポリ酢酸ビニル・ポリエチレングリコールグラフトコポリマーからなる群から選択される請求項１に記載の固体分散体。
【請求項４】
一般式（Ｉ）におけるＲが低級アルキル基である、請求項１〜３のいずれかに記載の固体分散体。
【請求項５】
低級アルキル基がｔ−ブチル基である、請求項４に記載の固体分散体。
【請求項６】
４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）が、４−［１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−ピロリドン−４−イル］メトキシ安息香酸、またはＳ−（＋）−４−［１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−ピロリドン−４−イル］メトキシ安息香酸である、請求項１〜３のいずれかに記載の固体分散体。
【請求項７】
一般式（Ｉ）：
【化２】
2015186747.tif 000014
(式中、Rはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、またはハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されたアリールオキシ基を意味する)
で表される４−置換安息香酸誘導体または医薬的に許容されるその塩を、
（a）水溶性高分子物質と共に有機溶媒、または含水有機溶媒中に溶解または分散させた後、該溶液または分散液から有機溶媒を除去するか、
（ｂ）加熱下に水溶性高分子物質に溶解または分散させた後、該溶融物を冷却するか、
（ｃ）水溶性高分子物質に加熱および加圧下に溶解または分散させた後、該溶融物を冷却するか、または
（ｄ）水溶性高分子物質と混合・溶融した後、該溶融物を粉砕する
ことを特徴とする、請求項１に記載の固体分散体の製造方法。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれかに記載の固体分散体を含む医薬組成物。
【請求項９】
医薬組成物が抗動脈硬化剤である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）：
【化３】
2015186747.tif 000015
(式中、Ｒはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、またはハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されたアリールオキシ基を意味する)
で表される４−置換安息香酸誘導体の塩基性アミノ酸塩。
【請求項１１】
塩基性アミノ酸塩がリジン塩またはアルギニン塩である、請求項１０に記載の４−置換安息香酸誘導体の塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、４−置換安息香酸誘導体またはその医薬的に許容される塩および水溶性高分子物質を含む固体分散体に関するものであり、より詳細には一般式（Ｉ）：
【化１】
2015186747.tif 000003
(式中、Ｒはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、またはハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されたアリールオキシ基を意味する)
で表される４−置換安息香酸誘導体またはその医薬的に許容される塩および水溶性高分子物質を含む固体分散体、その製造方法、および該固体分散体を含む医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
上記の一般式（Ｉ）で表される４−置換安息香酸誘導体およびその塩は、脂肪酸生合成阻害作用、コレステロール合成阻害作用およびリポプロテイン（ａ）（Ｌｐ（ａ））低下作用を有しており、高トリグリセライド（ＴＧ）血症、高コレステロール血症のような高脂血症、動脈硬化症などの予防・治療剤として有用であり、錠剤やカプセル剤などの医薬製剤が知られている（特許文献１、２および３）。
また、一般に、難水溶性の薬物を水溶性高分子に分散させて固体分散体とすることにより、該薬物の水に対する溶解性や吸収性を改善することも知られている。【０００３】
例えば、プランルカスト水和物を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体を用いて固体分散体とすることにより、水に対する溶解性および生物学的利用率を高めることが知られている（特許文献４）。【０００４】
同様に、水溶性高分子物質を用いて、種々の難水溶性薬物を固体分散体とすることにより、該薬物の水に対する溶解性や経口吸収性を改善することも知られている（特許文献５および６、ならびに非特許文献１および２）。
しかしながら、上記の４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）およびその塩については、これらを固体分散体とすることにより、水に対する溶解性を改善することは知られていなかった。【０００５】
また、高コレステロール血症、糖尿病、高血圧症などの因子を有していないにもかわらず、高リポプロテイン（ａ）血症（Ｌｐ（ａ）血症）の因子を有する場合には、動脈硬化性疾患の発症率が極めて高くなることが知られており、Ｌｐ（ａ）は動脈硬化を惹き起こす因子の一つであるとされている。
例えば、血中総コレステロール値が正常であっても、Ｌｐ（ａ）値が高い場合には、冠動脈疾患の発症率が高くなることが知られている（非特許文献３）。【０００６】
さらに、動物モデルとして、ヒトApolipoprotein(a)を用いたWHHHLトランスジェニック・ラビットにおいて、アテローム性動脈硬化や血管石灰化の発症に伴い、Ｌｐ（ａ）値が高くなるとの報告があり、ヒトの動脈硬化症とＬｐ（ａ）との相関性が明らかにされている（非特許文献４）。
一方、ニコチン酸誘導体にＬｐ（ａ）低下作用があるとされているが、その作用は極めて弱く、高用量、例えば、成人で（1.5〜2.0ｇ／日）が必要であるとされていて（非特許文献５および６）、副作用の発現が懸念される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開平3-275666
【特許文献２】国際公開WO94/06767
【特許文献３】国際公開WO99/043318
【特許文献４】特開2007-169226
【特許文献５】国際公開WO2012/002547 A1
【特許文献６】特開2011-93849
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】製剤機械技術研究会誌、19（3）28-32（2010）
【非特許文献２】Pharm.Tech.Japan.,27（10）57-63（2011）
【非特許文献３】New England J. Med., 322, (1990)
【非特許文献４】J. Biol. Chem., 277(49), 47486, (2002)
【非特許文献５】Arterosclerosis, Vol.10(5), 672-679 (1990)
【非特許文献６】Am. J. Cardiol., 85(9), 1100-1105 (2000)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、水に難溶性の４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）およびその塩の水に対する溶解性を高めて、その経口吸収性を改善することを目的とするものである。【００１０】
また、本発明は、胃液中では非晶質状態を保ち、腸液中で容易に溶解することにより、経口投与されたときの生物学的利用率が高められた固体分散体を提供することを目的とするものである。
さらに、本発明は、上記の固体分散体を含有する医薬組成物、特に血中Ｌｐ（ａ）低下作用を有し、抗動脈硬化作用を有するアテローム性動脈硬化症の治療剤を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、種々の４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）の塩について、前記の課題を製剤学的観点から解決すべく鋭意研究した結果、４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）の塩基性塩を、水溶性高分子物質、例えばポリビニルカプトラクタム・ポリ酢酸ビニル・ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（以下、「ソルプラス」と略称する）との固体分散体とすることにより、非晶質状態となり、水に対する溶解性が高められ、経口吸収性が改善されて、生物学的利用率が向上することを見出した。【００１２】
本発明者らは、特に、４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）の塩基性アミノ酸塩は、ソルプラスを担体とする固体分散体とすることにより、胃液中での非晶質状態が安定に保たれ、腸管からの吸収性が向上することを見出した。
さらに、本発明者らは、４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）の塩基性アミノ酸塩の固体分散体が、血中Ｌｐ（ａ）低下作用を有するとともに、抗動脈硬化作用をも有することを、動脈硬化動物モデルを用いた試験により確認して、本発明を完成した。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、水に難溶性である４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）またはその塩の水に対する溶解性が高められ、経口吸収性が改善されて、生物学的利用率が向上するという効果が奏される。
特に、４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）の塩基性アミノ酸塩の固体分散体は、人工I液中では溶解せず、固体分散体の形状をほぼ保持したままであり、人工II液中で完全に溶解して、経口吸収性が向上するという効果が奏される。【００１４】
また、４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）の塩基性アミノ酸塩の固体分散体は、血中Ｌｐ（ａ）低下作用を示すとともに、抗動脈硬化作用を有するという効果を奏する。
さらに、４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）の塩基性アミノ酸塩の固体分散体は、イヌを用いた経口投与試験で経口吸収性の改善が確認され、臨床での生物学的利用率が高められるという効果が期待される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１ａ】試験例１−製造後１か月経過時の固体分散体（実施例16；実施例18）および化合物Ａのアルギニン塩（対照）の粉末Ｘ線回折図
【図１ｂ】試験例１−製造後１か月経過時の化合物Ｂのナトリウム塩の固体分散体（実施例２５、実施例３１および実施例３２）ならびに化合物Ｂのナトリウム塩（対照）の粉末Ｘ線回折図
【図２】試験例７−ビーグル犬を用いた化合物Ｂのアルギニン塩の固体分散体（実施例26）と化合物Ｂとの経口吸収性の比較
【図３ａ】試験例１０−薬物投与群と対照群との間での、動物モデルの大腿動脈血管内膜肥厚の比較写真
【図３ｂ】試験例１０−薬物投与群と対照群との間での、動物モデルの大腿動脈血管の断面における中膜壁および内膜壁の肥厚面積の比較グラフ
【図３ｃ】試験例１０−薬物投与群と対照群との間での、動物モデルの大腿動脈血管の断面における内膜壁／中膜壁の肥厚面積比を表すグラフ
【図４】試験例１０−薬物投与群と対照群との間での、血中Lp(a)値の低下作用の比較
【図５ａ】化合物Ｂのアルギニン塩および該アルギニン塩の固体分散体のＤＳＣ測定図
【図５ｂ】化合物Ｂのナトリウム塩および該ナトリウム塩の固体分散体のＤＳＣ測定図
【発明を実施するための形態】
【００１６】
この発明は、一般式（Ｉ）：
【化２】
2015186747.tif 000004
(式中、Ｒは前記のとおりである)
で表される４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）またはその医薬的に許容される塩、および水溶性高分子物質を含む固体分散体、その製造方法、ならびに該固体分散体を含む医薬組成物、特に血中Ｌｐ（ａ）低下作用および抗動脈硬化作用を有するアテローム性動脈硬化症の治療剤を提供するものである。
【００１７】
上記の一般式（Ｉ）において、Ｒで表されるハロゲン原子としてはフルオル、クロル、ブロム、ヨードが挙げられ、低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基が例示され、低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどの炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基が例示される。
これらの低級アルキル基および低級アルコキシ基は、１〜３のハロゲンで置換されていてもよい。
【００１８】
また、一般式（Ｉ）において、Ｒで表されるアリールオキシ基としては、フェノキシ、ナフトキシなどが挙げられ、これらのアリールオキシ基は、１〜３のハロゲン、低級アルキルおよび（または）低級アルコキシで置換されていてもよい。
そのような置換アリールオキシ基としては、例えば２−クロロフェノキシ、３−クロロフェノキシ、４−クロロフェノキシ、２−フルオロフェノキシ、３−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、４−ブロモフェノキシ、４−メチルフェノキシ、２−メチルフェノキシ、４−イソプロピルフェノキシ、４−ｔ−ブチルフェノキシ、２−メトキシフェノキシ、４−イソプロポキシフェノキシ、４−ｔ−ブトキシフェノキシ、４−クロロナフトキシなどが挙げられる。
【００１９】
４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）の医薬的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩、エタノールアミン塩などの有機アミン塩、アルギニン塩（Ｌ−アルギニン塩、Ｄ−アルギニン塩、ＤＬ−アルギニン塩）、リジン塩（Ｌ−リジン塩、Ｄ−リジン塩、ＤＬ−リジン塩）などの塩基性アミノ酸塩などが例示され、特に好ましいのはナトリウム塩、アルギニン塩およびリジン塩である。
【００２０】
なお、４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）において、メチレン鎖が結合したピロリドン骨格の４位は不斉炭素原子であるため、４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）はその光学異性体として存在するが、本発明においてはＲ体、Ｓ体またはそれらの混合物のいずれであってもよい。
また、本発明における４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）には、その溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物なども包含される。
【００２１】
これらの４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）およびその塩は、例えば前記の特許文献１または特許文献２に記載の方法により製造することができ、これらの特許文献の記載は本明細書の記載に含まれるものとする。
【００２２】
本発明における４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）で特に好ましいのは、４−［１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−ピロリドン−４−イル］メトキシ安息香酸およびＳ−（＋）−４−［１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−ピロリドン−４−イル］メトキシ安息香酸であり、これらの安息香酸類の好ましい塩としてはナトリウム塩、アルギニン塩およびリジン塩が挙げられる。
【００２３】
本発明における４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）の塩基性アミノ酸塩は、例えば遊離の４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）１．０当量と塩基性アミノ酸０．８〜１．５当量、好ましくは１．０〜１．２当量とを、溶媒中で、室温〜溶媒の沸点程度の温度、好ましくは約４０〜８０℃で反応させることにより製造することができる。
【００２４】
溶媒としては、塩基性アミノ酸塩の形成に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどの低級アルコール類、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキサイドなどの極性溶媒、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類などが挙げられる。
【００２５】
上記の反応により生成する４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）の塩基性アミノ酸塩は、例えば反応混合物から溶媒を留去するか、あるいはエーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、酢酸エチルなどの貧溶媒を反応混合物に加えることにより、単離される。
【００２６】
本発明における固体分散体は、４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）またはその塩１重量部に対して水溶性高分子物質０．１〜１０重量部、好ましくは前者１重量部に対して後者０．２５〜５重量部を用いて、次の（ａ）〜（ｄ）のいずれかの方法により製造することができる。
【００２７】
（a）４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）またはその塩を、水溶性高分子物質と共に有機溶媒中に溶解または分散させた後、該溶液または分散液から有機溶媒を除去する方法（溶媒法）、
（ｂ）４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）またはその塩を、加熱下に水溶性高分子物質に溶解または分散させた後、該溶融物を冷却する方法（溶融法）、
【００２８】
（ｃ）４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）またはその塩を、水溶性高分子物質に加熱および加圧下に溶解または分散させた後、該溶融物を冷却する方法（加熱加圧溶融法）、あるいは
（ｄ）４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）またはその塩を、水溶性高分子物質と混合・溶融した後、該溶融物を粉砕する方法（混合粉砕法）。
【００２９】
本発明の固体分散体の製造に用いられる水溶性高分子物質としては、水溶性であり、かつ４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）またはその塩を溶解または分散できるものであればよく、特に限定されない。
【００３０】
具体的には、セルロース類およびその誘導体（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸ヒプロメロースなど）、
【００３１】
合成高分子（例えば、２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテートジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリルコポリマーＲＳ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、カルボキシビニルポリマー、ポリオキシエチンポリオキシプロピレングリコール、ポリビニルカプトラクタム・ポリ酢酸ビニル・ポリエチレングリコールグラフトコポリマーなど）、
【００３２】
天然高分子および糖類（例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、寒天、ゼラチンなど）などが挙げられる。
【００３３】
これらの水溶性高分子物質の中で好ましいのは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ポリオキシエチンポリオキシプロピレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、２−ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、酢酸コハク酸ヒプロメロース、ポリビニルカプトラクタム・ポリ酢酸ビニル・ポリエチレングリコールグラフトコポリマーなどである。
これらの水溶性高分子物質は、２種以上を混合して用いることもできる。
【００３４】
４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）またはその塩と水溶性高分子の組合せとして、４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンとの組合せ、または４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）の塩と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ポリビニルカプトラクタム・ポリ酢酸ビニル・ポリエチレングリコールグラフトコポリマーの組合せが好ましい。さらに、４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）と２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンとの組合せ、または４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）の塩と、ポリビニルカプトラクタム・ポリ酢酸ビニル・ポリエチレングリコールグラフトコポリマーの組合せが好適である。
【００３５】
前記の固体分散体の製造方法の一つである溶媒法は、４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）またはその塩を、水溶性高分子物質と共に有機溶媒中に、または含水有機溶媒中に溶解または分散させた後、該有機溶媒または含水有機溶媒を常法により除去する方法により行われる。
【００３６】
また、この溶媒法は、４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）またはその塩を有機溶媒に溶解または分散させた後、該溶液または分散液を、賦形剤、崩壊剤などの助剤と混合するか、または助剤とともに造粒し、得られる混合物または粒状物から、該有機溶媒を除去する方法によっても行われる。
【００３７】
上記の混合は、例えばポーレコンテナミキサー、Ｖ型混合装置などを用いて行われ、また上記の造粒は、たとえば撹拌造粒装置、流動層造粒装置、噴霧乾燥装置などを用いて行われる。
【００３８】
この溶媒法で用いられる有機溶媒としては、例えば脂肪族ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなど）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコールなど）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトンなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジブチルエーテルなど）、脂肪族炭化水素類（例えば、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンなど）、アミド類（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）などが挙げられ、これらの溶媒のうち、特に好ましいのはジクロロメタン、メタノールおよびエタノールである。
上記の有機溶媒は２種以上の混合溶媒、あるいは水との混合溶媒として用いることもできる。
【００３９】
前記の固体分散体の製造方法の一つである溶融法は、例えば４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）またはその塩を、水溶性高分子物質と共に、例えば加熱器付き撹拌造粒装置を用いて、撹拌下に両成分の軟化点もしくは融点以上に加熱して溶融または分散させた後、該溶融物または分散溶融物を冷却する方法により行なわれる。
【００４０】
また、前記の加熱加圧溶融法は、例えば４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）またはその塩を、水溶性高分子物質と共に、加熱・加圧下に混合し、得られる溶融物を冷却することにより行われる。この方法は、例えば二軸エクストルーダー、混練機などを用いて行うことができ、添加剤を適宜加えて行うこともできる。
【００４１】
さらに、前記の混合粉砕法は、４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）またはその塩を、水溶性高分子物質と混合した後、該混合物をカッターミル、ボールミル、ハンマーミル、乳鉢などで粉砕することにより行われる。
【００４２】
このようにして得られる固体分散体は、そのまま散剤、細粒剤、顆粒剤などの医薬製剤として用いることもできるが、常法に従って錠剤、カプセル剤などの医薬製剤として用いることもできる。
これらの医薬製剤の製造に際して、賦形剤、着色剤、矯味剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤などの通常の添加剤を、必要に応じて適宜用いることもできる。
【実施例】
【００４３】
以下、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、以下の実施例では、４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）として用いられる、４−［１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−ピロリドン−４−イル］メトキシ安息香酸を「化合物Ａ」と略称し、Ｓ−（＋）−４−［１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−ピロリドン−４−イル］メトキシ安息香酸を「化合物Ｂ」と略称する。【００４４】
製造例１
化合物Aのアルギニン塩の製造
化合物A（2.0g、5.4mmol）およびL−アルギニン（0.94g、5.4mmol）を、メタノール（70ml）に加熱下に溶解した後、溶媒を留去した。残留物にエーテルを加えて結晶化させ、析出した結晶を濾取し、減圧下に乾燥した（収量：2.9g、収率：98％）。
融点：220〜223℃
1H-NMR(DMSO-ｄ6)；8.20-8.50(bs,2H),7.85(d,2H),7.60(d,2H),7.41(d,2H),6.91(d,2H),4.08-4.16(m,2H),4.03-4.09(m,1H),3.72-3.75(m,1H),3.20-3.70(b,5H),3.10-3.16(m1H),2.74-2.77(d,d,1H),2.44-2.48(d,d,1H),1.55-1.85(m,4H), 1.30（s,9H）【００４５】
製造例２
化合物Aのナトリウム塩の製造
水酸化ナトリウム（40ｍg、1mmol）をメタノール（10ml）に溶解した後、これに化合物A（367mg、1mmol）を加え、加温下に溶解した。この溶液から減圧下に溶媒を留去し、残留物にエーテルを加えて結晶化させ、析出した結晶を濾取した（収量：0.4g、収率：98％）。
1H-NMR(CD3OD)；7,85（ｄ,2H）, 7.52（ｄ,2H）, 7.45（ｄ,2H）, 6.92（ｄ,2H）,4,10-4,18（m,3H）,3,85（d,d,1H）, 2.90-3.10（ｍ,1H）,2.82（d,ｄ,1H）,2.55（d,d,1H）,1.30（s,9H）【００４６】
製造例３
化合物Ｂのアルギニン塩の製造
Ｌ−アルギニン（174mg、1mmol）を水（1ml）に加熱下に溶解し、この溶液に化合物Ｂ（367mg、1mmol）を加温下に徐々に加え、水（0.5ml）を追加して、加温下に溶解した。この溶液を４日間放置した後、微小の結晶が析出し始めたとき、イソプロピルアルコール（15ml）を加えて結晶を析出させた。析出した結晶を濾取し、減圧下に乾燥した（収量：0.45g、収率：83％）。
比旋光度［α］D：20.48（20℃）
融点：224〜226℃(分解)
元素分析  C28H38N5O6・1.5H2O
計算値  H:7.28、C:59.25、N:12.34
実験値  H:7.54、C:59.33、N:12.31
1H-NMR(DMSO-d6)：上記の製造例１と同一のスペクトルを示した。【００４７】
製造例４
化合物Ｂのアルギニン塩の製造
Ｌ−アルギニン（174mg、1mmol）を水（0.5ml）およびイソプロピルアルコール（1ml）の混液に加え、60℃以上に加熱撹拌下に、化合物Ｂ（367mg、1mmol）を加えて溶解した。冷後、イソプロピルアルコール（5ml）および種晶（少量）を加えて、冷所に放置する。結晶が析出し始めたら、イソプロピルアルコール（10ml）を追加して放置する。析出した結晶を濾取し、減圧下に乾燥した（収量：0.53g、収率：97.9％）。
融点：224〜226℃（分解）【００４８】
製造例５
化合物Ｂのアルギニン塩の製造
化合物Ｂ（200mg、0.54mmol）およびＬ−アルギニン（100mg、0.57mmol）をメタノール（10ml）に加え、加熱下に溶解した後、結晶が析出し始めるまで溶媒を減圧下に留去した。エーテルを加えて結晶化を促進させ、析出した結晶を濾取し、減圧下に乾燥した（収量：0.29g、収率：97％）。物性は、上記の製造例３および４と同一であった。【００４９】
製造例６
化合物Ｂのリジン塩の製造
Ｌ−リジン（146mg、1mmol）を水（1.2ml）に加え、これに加熱下に化合物Ｂ（367mg，1mmol）を加え、完全に溶解させた後、イソプロピルアルコール（5ml）を加えて、冷所に放置した。結晶が析出し始めた後、イソプロピルアルコール（10ml）を加えて放置した。析出した結晶を濾取し、減圧下に乾燥した（収量：0.49g、収率：96％）。
融点：216〜218℃（分解）
比旋光度［α］D：23.54（21℃）
元素分析  C28H38N3O6・4/5H2O
計算値  H:7.57、C:63.80、N:7.97
実験値  H:7.92、C:63.93、N:8.18
1H-NMR(DMSO-d6−D2O)；7,82（ｄ,2H）, 7.54（ｄ,2H）, 7.40（ｄ,2H）, 6.88（ｄ,2H）,4,10-3.95（m,2H）,3,71（d,d,1H）, 3.34-3.22（ｍ,1H）,2.80-2.70（m,3H）,2.54（t,2H）, 2.44(d,d,1H)，1.80-1.30(m,6H)，1.27（s,9H）【００５０】
製造例７
化合物Ｂのリジン塩の製造
化合物Ｂ（100mg，0.2724mmol）およびＬ−リジン（40.8mg、0.2736mmol）をメタノール（15ml）に加え、加熱撹拌下に溶解させた。この溶液を１／３程度になるまで減圧下に濃縮し、濃縮液にエーテルを加えて放置した。析出した結晶を濾取し、減圧下に乾燥した（収量：77mg、収率：74％）。
融点：217〜220℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6−D2O)；上記の製造例６と同一のスペクトルを示した。【００５１】
実施例１
化合物A（0.1g、1重量部）をメタノール／ジクロロメタン（１：１、15ml）に加熱下に溶解し、これにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（TC-5RW、信越化学工業（株）製、0.2g、2重量部）を加えて溶解する。この溶液から減圧下に溶媒を留去した。残留物にエーテルを加えて掻き取り、減圧下に乾燥して、化合物Ａの固体分散体を得た（収量：0.16ｇ、収率：53％）。【００５２】
実施例２
ＨＰＭＣ（２重量部）の代わりに、ＨＰＭＣ（5重量部）を用い、実施例1と同様に処理して、化合物Ａの固体分散体を得た（収率：約91％）。【００５３】
実施例３
ＨＰＭＣ（２重量部）の代わりに、ＨＰＭＣ（３重量部）および軽質無水ケイ酸（アエロジル、0.2重量部）を用い、実施例1と同様に処理して、化合物Ａの固体分散体を得た（収率：約75％）。【００５４】
実施例４
ＨＰＭＣの代わりに、酢酸コハク酸ヒプロメロース（AQOAT、信越化学工業（株）製、3重量部）を用い、実施例1と同様に処理して、化合物Ａの固体分散体を得た（収率：約75％）。【００５５】
実施例５
ＨＰＭＣの代わりに、ポリビニルカプトラクタム・ポリ酢酸ビニル・ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ソルプラス、BASFジャパン（株）製、3重量部）を用い、実施例１と同様に処理して、化合物Ａの固体分散体を得た（収率：約60％）。【００５６】
実施例６
ＨＰＭＣの代わりに、メタクリル酸コポリマー（オイドラギッドL100、エボニック社製、3重量部）を用い、実施例1と同様に処理して、化合物Ａの固体分散体を得た（収率：約50％）。【００５７】
実施例7
ＨＰＭＣの代わりに、ポリビニルピロリドン（ポビドン30、3重量部）を用い、実施例1と同様に処理して、化合物Ａの固体分散体を得た（収率：約62%）。【００５８】
実施例８
ポビドン30（3重量部）に加えて軽質無水ケイ酸（アエロジル、1重量部)を用い、実施例７と同様に処理して、化合物Ａの固体分散体を得た（収率：約60％）。【００５９】
実施例９
ＨＰＭＣの代わりに、コポビドン（コリドンVA64、BASFジャパン（株）製、3重量部）を用い、実施例１と同様に処理して、化合物Ａの固体分散体を得た（収率：約58％）。【００６０】
実施例１０
ＨＰＭＣの代わりに、２−ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（セルデックスHPB-EC；日本食品化工（株）製、3重量部）を用い、実施例１と同様に処理して、化合物Ａの固体分散体を得た（収率50％）。【００６１】
実施例１１
ＨＰＭＣの代わりに、２−ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（セルデックスHPB-EC；日本食品化工（株）製、５重量部）を用い、実施例１と同様に処理して、化合物Ａの固体分散体を得た（収率90％）。【００６２】
実施例１２
化合物Ａのアルギニン塩（0.15g、1重量部）をメタノール（12ml）に加熱下に溶解し、この溶液にポビドン30（3重量部）を加えて溶解した後、この溶液から減圧下に溶媒を留去した。残留物を掻き取って、化合物Ａのアルギニン塩の固体分散体（0.29ｇ）を得た（収率：約64％）。【００６３】
実施例１３
ポビドン30（３重量部）に加えてアエロジル（１重量部）を用い、実施例１２と同様に処理して、化合物Ａのアルギニン塩の固体分散体を得た（収率55％）。【００６４】
実施例１４
ポビドン30の代わりに、ＨＰＭＣ（TC-5RW、３重量部）を用い、実施例１２と同様に処理して、化合物Ａのアルギニン塩の固体分散体を得た（収率47％）。【００６５】
実施例１５
ポビドン30の代わりに、ＨＰＭＣ（TC-5RW、３重量部）およびアエロジル（１重量部）を用い、実施例１２と同様に処理して、化合物Ａのアルギニン塩の固体分散体を得た（収率75％）。【００６６】
実施例１６
ポビドン30の代わりに、ソルプラス（３重量部）を用い、実施例１２と同様に処理して、化合物Ａのアルギニン塩の固体分散体を得た（収率92％）。【００６７】
実施例１７
ポビドン30の代わりに、ソルプラス（３重量部）およびＡＱＯＡＴ（１．５重量部）を用い、実施例１２と同様に処理して、化合物Ａのアルギニン塩の固体分散体を得た（収率50％）。【００６８】
実施例１８
ポビドン30の代わりに、セルデックス（HPB-EC、３重量部）を用い、実施例１２と同様に処理して、化合物Ａのアルギニン塩の固体分散体を得た（収率78％）。【００６９】
実施例１９
ポビドン30の代わりに、セルデックス（HPB-EC、３重量部）およびＡＱＯＡＴ（１．５重量部）を用い、実施例１２と同様に処理して、化合物Ａのアルギニン塩の固体分散体を得た（収率70％）。【００７０】
実施例２０
ソルプラス（３重量部）の代わりに、ソルプラス（０．１重量部）を用い、実施例１６と同様に処理して、化合物Ａのアルギニン塩の固体分散体を得た（収率75％）。【００７１】
実施例２１
ソルプラス（３重量部）の代わりに、ソルプラス（０．２５重量部）を用い、実施例１６と同様に処理して、化合物Ａのアルギニン塩の固体分散体を得た（収率80％）。【００７２】
実施例２２
ソルプラス（３重量部）の代わりに、ソルプラス（０．５重量部）を用い、実施例１６と同様に処理して、化合物Ａのアルギニン塩の固体分散体を得た（収率75％）。【００７３】
実施例２３
ソルプラス（３重量部）の代わりに、ソルプラス（１重量部）を用い、実施例１６と同様に処理して、化合物Ａのアルギニン塩の固体分散体を得た（収率90％）。【００７４】
実施例２４
ソルプラス（３重量部）の代わりに、ソルプラス（５重量部）を用い、実施例１６と同様に処理して、化合物Ａのアルギニン塩の固体分散体を得た（収率95％）。【００７５】
実施例２５
化合物Ａのナトリウム塩（1重量）およびソルプラス（3重量部）を用い、実施例１２と同様に処理して、化合物Ａのナトリウム塩の固体分散体を得た（収率：９６％）。【００７６】
実施例２６
化合物Ｂのアルギニン塩（1重量）およびソルプラス（3重量部）を用い、実施例１２と同様に処理して、化合物Ｂのアルギニン塩の固体分散体を得た（収率：９８％）。【００７７】
実施例２７
化合物ＢのＬ−アルギニン塩（1.0ｇ、１重量部）およびソルプラス（２重量部）をメタノール（100ml）に加熱下に溶解した後、この溶液から減圧下に溶媒を留去した。得られた粉末を減圧下に乾燥して、化合物Ｂのアルギニン塩の固体分散体を得た（収量：3.4g、収率：97％）。生成物は粉末Ｘ線にて非晶質形を示すハローパターンを示した。【００７８】
実施例２８
化合物Ａのナトリウム塩(１重量部）およびソルプラス（３重量部）を用い、実施例２７と同様に処理して、化合物Ａのナトリウム塩の固体分散体を得た。【００７９】
実施例２９
化合物ＢのＬ−アルギニン塩（１重量部）およびソルプラス（３重量部）を用い、実施例２７と同様に処理して、化合物Ｂのアルギニン塩の固体分散体を得た。【００８０】
実施例３０
化合物Ｂのリジン塩（0.2ｇ）およびソルプラス（0.2g）をメタノール（10ml）に加温下に溶解した後、この溶液から減圧下に溶媒を留去した。残留物にエーテルを加え、不溶物を濾取し、減圧下に乾燥して、化合物Ｂのリジン塩の固体分散体を得た（収量：0.47g、収率：96％）。生成物は粉末Ｘ線にて非晶質形を示すハローパターンを示した。【００８１】
実施例３１
化合物Ｂのナトリウム塩（１重量部）およびソルプラス（１重量部）を用い、実施例３０と同様に処理して、化合物Ｂのナトリウム塩の固体分散体を得た。【００８２】
実施例３２
化合物Ｂのナトリウム塩（１重量部）およびソルプラス（２重量部）を用い、実施例３０と同様に処理して、化合物Ｂのナトリウム塩の固体分散体を得た。【００８３】
実施例３３
化合物ＢのＬ−アルギニン塩（１重量部）およびソルプラス（１重量部）を用い、実施例３０と同様に処理して、化合物ＢのＬ−アルギニン塩の固体分散体を得た。【００８４】
実施例３４
化合物ＢのＬ−リジン塩（１重量部）およびソルプラス（２重量部）を用い、実施例３０と同様に処理して、化合物ＢのＬ−リジン塩の固体分散体を得た。【００８５】
実施例３５
実施例１１で得られた固体分散体（3g、化合物Ａの含量500mg）、乳糖（2ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（20ｍｇ）を均一に混合した後、２号ゼラチンカプセル１０個に均等に充填してカプセル剤を得た。【００８６】
実施例３６
実施例１６で得られた固体分散体（900mg、化合物Ａのアルギニン塩含量300mg）、乳糖500mgを均一に混合した後、２号ゼラチンカプセル３個に均等に充填してカプセル剤を得た。【００８７】
試験例１
固体分散体の非晶質性の確認試験
実施例１６の固体分散体、実施例１８の固体分散体、および対照としての製造例１の化合物Ａのアルギニン塩（APIアルギニン塩）について、粉末Ｘ線回析による非晶質性の試験を、製造後１か月経過時に行った。その粉末Ｘ線回析図を図１ａに示す。
同様にして、実施例３１および実施例３２でそれぞれ得られた化合物Ｂのナトリウム塩の固体分散体、および化合物Ｂのナトリウム塩とソルプラス（１：３）の固体分散体ならびに対照としての化合物Ｂのナトリウム塩について、粉末Ｘ線回折による非晶質性の試験を、製造後１か月経過時に行った。その粉末Ｘ線回折図を図１ｂに示す。【００８８】
図１ａから明らかなように、化合物Ａのアルギニン塩は結晶性を示すが、その固体分散体は典型的なハロパターンを示し、非晶質であることが確認された。
一方、図１ｂから明らかなように、化合物Ｂのナトリウム塩で弱いながら見られたナトリウム塩の結晶に起因する回折ピークが、該ナトリウム塩の固体分散体でもナトリウム塩の結晶による同様のＸ線回折ピークの残ったパターンが認められた。
これらの結果から、化合物Ａのアルギニン塩の固体分散体では、該アルギニン塩が非晶質状態にあるのに対して、化合物Ｂのナトリウム塩の固体分散体では、該ナトリウム塩が結晶状態のままであることが推察された。【００８９】
試験例２
化合物Ａおよびその固体分散体の溶解性の試験
化合物Ａ（3.3ｍｇ）、および化合物Ａを含む実施例１〜１１で得られた固体分散体を、日本薬局方に記載のリン酸緩衝液（pH6.8、II液、55ml）中に投入し、浴温37±1℃、回転数約200rpmで撹拌する。投入15分後にメンブランフィルター（0.25μm）を用いて濾過し、各濾液について、分光光度計（JASCO:日本分光（株）製、Model V-650）を用いて248.7nmにおける吸光度を測定した。
一方、化合物Ａ（3.3ｍｇ）をイソプロピルアルコールとジクロロメタンとの混液（2：3、55ｍｌ）に溶解し、上記と同様にして、248.7nmにおける吸光度を測定した。この溶解度を100％としたときの、各固体分散体の溶解度（％）を、相対比較により求めた。結果を表１に示す。【００９０】
【表１】
2015186747.tif 000005
【００９１】
上記の表１に示されているように、化合物Ａと実施例１１で得られた化合物Ａの固体分散体とを比較すると、固体分散体の溶解性が化合物Ａより約２０倍高くなっている。【００９２】
試験例３
化合物Aのアルギニン塩およびその固体分散体の溶解性の試験
化合物Ａのアルギニン塩（5mg）、および実施例１２〜２４で得られた化合物Ａのアルギニン塩を含む固体分散体について、試験例2と同様にして、248.7nmにおける吸光度を測定した。
一方、化合物Ａのアルギニン塩（5ｍｇ）をメタノールに溶解し、248.7nmにおける吸光度を測定した。この溶解度を100％としたときの、各固体分散体の溶解度（％）を、相対比較により求めた。結果を表２に示す。【００９３】
【表２】
2015186747.tif 000006
【００９４】
試験例４
化合物Ａのナトリウム塩およびその固体分散体の溶解性の試験
化合物Ａのナトリウム塩、および実施例２５で得られた化合物Ａのナトリウム塩を含む固体分散体について、試験例2と同様にして、248.7nmにおける吸光度を測定した。
一方、化合物Ａのナトリウム塩（3.5ｍｇ）をメタノール（55ｍｌ）に溶解し、248.7nmにおける吸光度を測定した。この溶解度を100％としたときの、固体分散体の溶解度（％）を、相対比較により求めた。結果を表３に示す。【００９５】
【表３】
2015186747.tif 000007
【００９６】
試験例５
化合物Ｂのアルギニン塩およびその固体分散体の溶解性の試験
化合物Ｂのアルギニン塩、および実施例２６で得られた化合物Ｂのアルギニン塩を含む固体分散体について、試験例2と同様にして、248.7nmにおける吸光度を測定した。
一方、化合物Ｂのアルギニン塩（5ｍｇ）をメタノール（55ｍｌ）に溶解し、248.7nmにおける吸光度を測定した。この溶解度を100％としたときの、固体分散体の溶解度（％）を、相対比較により求めた。結果を表４に示す。【００９７】
【表４】
2015186747.tif 000008
【００９８】
試験例６
固体分散体のII液中での溶解性の経時的変化
化合物Ａのアルギニン塩、および実施例１６で得られた化合物Ａのアルギニン塩の固体分散体、ならびに化合物Ａのナトリウム塩および実施例２５で得られた化合物Ａのナトリウム塩の固体分散体について、固体分散体調製直後、１５分経過時、６０分経過時、１２０分経過時および7日経過時に、試験例２と同様にしてII液中での溶解性（％）を求めた。
結果を表５に示す。【００９９】
【表５】
2015186747.tif 000009
【０１００】
上記の表に示されているように、化合物Ａのアルギニン塩およびナトリウム塩はともに経時的に溶解性が低下しているのに対して、これらの固体分散体の高い溶解性は７日間経過後でも維持されていた。【０１０１】
試験例7
ビーグル犬を用いた固体分散体の経口吸収試験
実施例26の化合物Ｂのアルギニン塩の固体分散体675ｍｇ（化合物Bとして150ｍｇ）を2号カプセル3個に分包し、３日間馴化されたビーグル犬（10.6kg）に経口投与(14.2mg/kg)した。投与後、水を60ｍl飲ませて1時間、2時間、４時間、６時間後に採血し、血漿を得た。その血漿100μlに水100μlおよびアセトニトリル200μlを加え、薬物を抽出し、上澄液をLC-MSを用いて各時間における薬物の濃度を測定した。同様に、化合物B（原薬） (15mg/kg)をビーグル犬に投与し1時間、2時間、4時間および8時間後の血漿を用いて、薬物の濃度を測定した。結果を表６に示す。【０１０２】
【表６】
2015186747.tif 000010
【０１０３】
上記の表に示されているように、実施例26の固体分散体は、対照の化合物Bに比べて約3.8倍高い経口吸収性を示した。また、図2に示されるように、実施例26の化合物Ｂのアルギニン塩の固体分散体は化合物B(原薬)に比べて顕著な経口吸収性の改善を示した。【０１０４】
試験例８
固体分散体のI液およびII液中における溶解性試験
化合物Ａのナトリウム塩（3.5mg）、化合物ＢのＬ−アルギニン塩（4.9mg）および化合物ＢのＬ−リジン塩（3.72mg）ならびにそれらを含有する固体分散体を、日本薬局方に記載の酸性溶液（JP-I液、ｐＨ1.2、55ml）またはリン酸緩衝液（JP-II液、ｐＨ6.8、55ml）中に入れ、浴温37±1℃、回転数約300rpmで撹拌した。15分間撹拌後、メンブランフィルター（0.25μm）を用いて濾過した。分光光度計（JASCO:日本分光（株）製、Model V-650）を用いて、各濾液の248.7nmにおける吸光度を測定した。
一方、標準液として、化合物ＡもしくはＢのナトリウム塩（3.5mg、9mmol）、化合物ＡもしくはＢのL-アルギニン塩（4.9mg、9mmol）または化合物Ｂのリジン塩（3.72mg、9mmol）を、それぞれメタノール（55ml）に溶解した。これらの標準液についても、上記と同様にして、248.7nmにおける吸光度を測定した。
この標準液中の溶解度を100％としたときの、各固体分散体のI液中およびII液中の溶解度（％）を相対比較により求めた。結果を表７に示す。【０１０５】
【表７】
2015186747.tif 000011
【０１０６】
上記の表に示されているように、固体分散体はI液中では殆ど溶解せず、II液中で溶解した。
また、化合物ＡまたはＢの塩自体に比べて、それらの塩を含む固体分散体では溶解度が４〜５倍程度高くなっている。【０１０７】
試験例９
固体分散体の腸溶性製剤的性質の確認試験
化合物Ｂのナトリウム塩、Ｌ−アルギニン塩またはＬ−リジン塩の固体分散体（化合物Bとして3.3ｍｇ含有）を、日本薬局方に記載の酸性溶液（JP-I液、ｐＨ1.2、55ml）に入れ、浴温37±1℃、回転数約300rpmで15分間撹拌した後、濾紙を付した目皿ロートで濾過した。濾取物をリン酸緩衝液（JP-II液、ｐＨ6.8、55ml）中に入れ、浴温37±1℃、回転数約300rpmで撹拌した。15分間撹拌後、メンブランフィルター（0.25μm）を用いて濾過した。分光光度計（JASCO:日本分光（株）製、Model V-650）を用いて、各濾液の248.7nmにおける吸光度を測定した。
一方、標準液については、試験例８と同様に測定し、標準液中の溶解度を100％としたときの、各個体分散体のII液中における溶解度（％）を相対比較により求めた。結果を表８に示す。【０１０８】
【表８】
2015186747.tif 000012
【０１０９】
上記の表に示されているように、化合物ＢのＬ−アルギニン塩またはＬ−リジン塩を含む固体分散体は、化合物Ｂのナトリウム塩を含む固体分散体と比べて、I液中での安定性が増し、II液中で薬物を放出するという、いわゆる腸溶性製剤的な性質が高められている。
このことは、固体分散体中の化合物ＢとＬ−アルギニンまたはＬ−リジンと水溶性高分子物質、とりわけソルプラスとの分子会合体が、酸性条件下でより安定になっていることを示している。【０１１０】
試験例１０
動脈硬化動物モデルを用いた新生内膜増殖・抗Lp(a)試験
ヒトLp(a)とLDLの遺伝子を導入したダブル・トランスジェニック・マウス（１群３匹）に実施例２９の化合物Ｂのアルギニン塩の固体分散体（原薬換算で15mg/kg）を投与した群（薬物投与群）とソルプラスだけを投与した群（対照群）について試験した。
血管内膜障害モデルを作成する手術の１週間前から投与を始め、術後４週間にわたって投与を続けた。
上記の手術は、大腿動脈にストレイト・スプリング・ワイヤーを挿入し、内膜に障害を与えた後、ワイヤーを摘出することにより行った。
手術から４週間経過後、大腿動脈の血管を摘出し、新生内膜増殖を組織学的に評価した。また、手術から４週間経過後に採血し、血中のLp(a)値も測定した。
結果を図３および図４に示す。【０１１１】
図３aに示されているように、対照群に比べて、薬物投与群では内膜肥厚が明らかに抑制されている。
また、図４に示されているように、対照群に比べて、薬物投与群では血中Lp(a)値が約１／６に低下している。【０１１２】
試験例１１
固体分散体中での結晶状態の確認試験
化合物Ｂのナトリウム塩および該ナトリウム塩の固体分散体、ならびに化合物Ｂのアルギニン塩および該アルギニン塩の固体分散体のそれぞれについて、示差走査熱量（ＤＳＣ）測定を行った。アルギニン塩についての結果を図５ａに示し、ナトリウム塩についての結果を図５ｂに示す。
図５ａにおいて、化合物Ｂのアルギニン塩のＤＳＣでは１９５℃付近に発熱ピーク（分解）が見られ、また２１０℃付近に吸熱ピーク（融解）が観測されたことから、化合物Ｂのアルギニン塩は結晶状態であることを示している。
これに対して、化合物Ｂのアルギニン塩の固体分散体では発熱ピークも吸熱ピークも確認されなかった。これらの事実は、化合物Ｂのアルギニン塩が固体分散体中では非晶質状態であることを示している。
また、図５ｂにおいて、化合物Ｂのナトリウム塩のＤＳＣでは３４０℃付近に発熱ピーク（分解）が見られ、同様の発熱ピークが化合物Ｂのナトリウム塩の固体分散体でも、３１０℃付近および３４０℃付近に観測された。これらの事実は、固体分散体中でも化合物Ｂのナトリウム塩は結晶状態であることを示唆している。
前記の試験例１の粉末Ｘ線回折図から、化合物Ａのアルギニン塩は固体分散体中で非晶質状態を保持しているが、化合物Ａのナトリウム塩は固体分散体中でも結晶状態のままであることが確認された。
また、上記の試験例１１のＤＳＣ測定図から、化合物Ｂのアルギニン塩は固体分散体中で非晶質状態を保持しているが、化合物Ｂのナトリウム塩は固体分散体中でも結晶状態のままであることが確認された。
このような結果は全く予期されなかったことである。
【図１ａ】
2015186747.tif 000017
【図１ｂ】
2015186747.tif 000018
【図２】
2015186747.tif 000019
【図３ａ】
2015186747.tif 000020
【図３ｂ】
2015186747.tif 000021
【図３ｃ】
2015186747.tif 000022
【図４】
2015186747.tif 000023
【図５ａ】
2015186747.tif 000024
【図５ｂ】
2015186747.tif 000025
【手続補正書】
【提出日】平成27年8月31日(2015.8.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2015186747.tif 000026
（式中、Ｒは低級アルキル基を意味する）
で表される４−置換安息香酸誘導体のＬ−アルギニン塩またはＬ−リジン塩およびポリビニルカプトラクタム・ポリ酢酸ビニル・ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを含む固体分散体。
【請求項２】
（削除）
【請求項３】
（削除）
【請求項４】
（削除）
【請求項５】
低級アルキル基がｔ−ブチル基である、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項６】
４−置換安息香酸誘導体（Ｉ）が、４−［１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−ピロリドン−４−イル］メトキシ安息香酸、またはＳ−（＋）−４−［１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−ピロリドン−４−イル］メトキシ安息香酸である、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項７】
一般式（Ｉ）で表される４−置換安息香酸誘導体のＬ−アルギニン塩またはＬ−リジン塩を、
（ａ）ポリビニルカプトラクタム・ポリ酢酸ビニル・ポリエチレングリコールグラフトコポリマーと共に有機溶媒または含水有機溶媒中に溶解または分散させた後、該溶液または分散液から有機溶媒を除去するか、
（ｂ）加熱下にポリビニルカプトラクタム・ポリ酢酸ビニル・ポリエチレングリコールグラフトコポリマーに溶解または分散させた後、該溶融物を冷却するか、
（ｃ）ポリビニルカプトラクタム・ポリ酢酸ビニル・ポリエチレングリコールグラフトコポリマーに加熱および加圧下に溶解または分散させた後、該溶融物を冷却するか、または
（ｄ）ポリビニルカプトラクタム・ポリ酢酸ビニル・ポリエチレングリコールグラフトコポリマーと混合・溶融した後、該溶融物を粉砕する
ことを特徴とする、請求項１に記載の固体分散体の製造方法。
【請求項８】
請求項１、５または６に記載の固体分散体を含む医薬組成物。
【請求項９】
医薬組成物が抗動脈硬化剤である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
（削除）
【請求項１１】
（削除）
【国際調査報告】
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