(57)【要約】  本発明は、新規なＰ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗作用を有する化合物を提供する。  式（Ｉ）：化１2014200078.tif 000267［式中、ＲａとＲｂおよびＲｄとＲｅは一緒になってオキソ等；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素等；ｎは１等；Ｒ２はアリール等；ｓおよびｓ’は０等；Ｒ９およびＲ９’はハロゲン等；Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂは水素、アルキル等；ｕは１〜４；Ｒ１３は水素等］で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
2014200078.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014200078.tif 000258
（式中、
ＲａおよびＲｂは、共に水素原子、または一緒になって、オキソ、チオキソもしくは＝Ｎ−Ｒｘ；
ＲｄおよびＲｅは、共に水素原子、または一緒になって、オキソ、チオキソもしくは＝Ｎ−Ｒｙ；
ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
Ｒ４ａは、それぞれ独立して、水素原子もしくは置換もしくは非置換のアルキル；
Ｒ４ｂは、それぞれ独立して、水素原子もしくは置換もしくは非置換のアルキル；または同一の炭素原子に結合するＲ４ａとＲ４ｂが一緒になってオキソもしくはチオキソ；
ｎは１〜４の整数；
Ｒ２は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール；
Ｒ９は、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ；
Ｒ９’は、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ；
ｓおよびｓ’は、それぞれ独立して、０〜３の整数；
Ｒ２０ａは、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ；
Ｒ２０ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ；
ここで、同一のまたは異なる炭素原子に結合するＲ２０ａとＲ２０ｂが一緒になって、置換もしくは非置換のシクロアルカン、置換もしくは非置換のシクロアルケンまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
すべてのＲ２０ａおよびＲ２０ｂは同時に水素原子ではなく；
ｕは、１〜４の整数；
Ｒ１３は、水素原子または置換若しくは非置換のアルキル；
但し、以下の化合物：
【化２】
2014200078.tif 000259
を除く。）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
【化３】
2014200078.tif 000260
で示される基が、
【化４】
2014200078.tif 000261
で示される基である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
【化５】
2014200078.tif 000262
で示される基が、
【化６】
2014200078.tif 000263
で示される基である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
ｎが１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが共に水素原子であり、Ｒ２が置換若しくは非置換のフェニルまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
ｎが１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが共に水素原子であり、Ｒ２が４−メチルフェニルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
ｎが１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが共に水素原子であり、Ｒ２がハロゲンで置換されたフェニルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
ｎが１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが共に水素原子であり、Ｒ２が４−クロロフェニルである、請求項６記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項８】
ＲａおよびＲｂが一緒になってオキソである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項９】
ＲｄおよびＲｅが一緒になってオキソである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
ｓが０である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
ｓが１または２であり、Ｒ９がそれぞれ独立してハロゲン、非置換のアルキル、ハロアルキル、非置換のアルケニルまたは非置換のアルキニルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
ｓ’が０である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１３】
ｓ’が１〜３の整数である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１４】
ｓ’が１または２であり、Ｒ９’がそれぞれ独立してハロゲン、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアリールである、請求項１３記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１５】
ＲａおよびＲｂが一緒になってオキソであり、ＲｄおよびＲｅが一緒になってオキソであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが共に水素原子であり、ｎが１であり、Ｒ２がメチルで置換されたフェニルであり、ｓが０であり、ｓ’が１である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１６】
ＲａおよびＲｂが一緒になってオキソであり、ＲｄおよびＲｅが一緒になってオキソであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが共に水素原子であり、ｎが１であり、Ｒ２がハロゲンで置換されたフェニルであり、ｓおよびｓ’が共に０である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１３が水素原子であり、
【化７】
2014200078.tif 000264
で示される基が、
【化８】
2014200078.tif 000265
で示される基である、請求項１６記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１８】
以下の式：
【化９】
2014200078.tif 000266
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項２０】
Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３受容体拮抗作用を有する、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体が関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２２】
請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体が関与する疾患の治療および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｐ２Ｘ受容体、特にＰ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体が関与する疾患または状態を治療するのに有用な化合物、および該化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アデノシン３リン酸（ＡＴＰ）は、細胞内におけるエネルギー源やリン酸化基質として知られている。一方、細胞外における情報伝達物質としても働くことも知られている。さらに、ＡＴＰは、細胞の損傷、炎症、侵害刺激、血中酸素濃度の低下など様々な刺激により細胞外へ放出されること、他の神経伝達物質とともに一次感覚神経終末から細胞外へ放出されることが知られている。細胞外へ放出されたＡＴＰは、ＡＴＰ受容体を介して各種の細胞外情報伝達を行う（非特許文献４、非特許文献５）。【０００３】
ＡＴＰ受容体は、イオンチャネル型のＰ２ＸファミリーとＧタンパク質共役型のＰ２Ｙファミリーに大別される。Ｐ２Ｘ受容体ファミリーには７種類のサブタイプが報告されており、ホモ３量体または他のＰ２Ｘサブタイプとのヘテロ３量体を形成して非選択的カチオンチャネルとして機能する（非特許文献６）。【０００４】
ＡＴＰが痛みを引き起こすことは既に知られており、さらにＰ２Ｘ3のノックアウトやノックダウン技術を用いた研究により、Ｐ２Ｘ3受容体は慢性疼痛の伝達に関与していることが示された。Ｐ２Ｘ3受容体は末梢感覚神経特異的に発現し、ホモ複合体またはＰ２Ｘ2とのヘテロ複合体（Ｐ２Ｘ2/3）を形成する。（非特許文献１）【０００５】
その後、Ｐ２Ｘ3およびＰ２Ｘ2/3受容体に特異的な拮抗剤としてＡ−３１７４９１と称する化合物が報告された。Ａ−３１７４９１は、次式：
【化１】
2014200078.tif 000003
で示されるトリ置換−Ｎ−［（１Ｓ）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−タフタレニル］ベンズアミド誘導体であり（特許文献１）、Ｐ２Ｘ3およびＰ２Ｘ2/3受容体に対して拮抗活性を示し、ラットの神経障害性疼痛モデル、および炎症性疼痛モデルにおいて鎮痛作用を示したことが報告されている（非特許文献７）。このことは、Ｐ２Ｘ3またはＰ２Ｘ2/3受容体を介して痛覚が伝達されること、そしてＰ２Ｘ3またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗作用を有する化合物が鎮痛薬として有用であることを示している。また、特許文献２〜７にもＰ２Ｘ3またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗作用を示す化合物が記載されている。【０００６】
また、Ｐ２Ｘ3ノックアウトマウスが、顕著な膀胱反射低下を示すことが近年報告されており（非特許文献２）、Ｐ２Ｘ3受容体拮抗作用を有する化合物が、排尿の機能異常を伴う疾患の治療においても有用であることを示唆している。また、特許文献２〜７にはＰ２Ｘ3またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗作用を示す化合物が記載されている。【０００７】
さらに、Ｐ２Ｘ3受容体が肺の神経上皮小体(ＮＥＢ)に発現していること（非特許文献９）およびＡＴＰが咳を誘発すること（非特許文献１０）等から、Ｐ２Ｘ3受容体が呼吸器での情報伝達に関与していることが示唆されている（非特許文献１１）。これらの報告は、Ｐ２Ｘ3受容体拮抗作用を有する化合物が、呼吸器疾患の治療において有用である可能性を示唆している。【０００８】
その後、Ｐ２Ｘ3およびＰ２Ｘ2/3受容体拮抗剤として知られる、上記Ａ−３１７４９１と称する化合物が、肺疾患の迷走神経求心性Ａ線維の活性を阻害することが報告されている（特許文献１６）。
また、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗剤としてビフェニルおよびフェニル−ピリジン誘導体が報告され、喘息および肺機能モデルにおいて呼吸器疾患の改善作用を示すことが示唆されている（特許文献１７）。また、特許文献２〜７にはＰ２Ｘ3またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗作用を示す化合物が記載されている。【０００９】
特許文献８、９、１０、１１および１５ならびに非特許文献１４には、本発明化合物と類似の構造を有する化合物が記載されているが、鎮痛作用およびＰ２Ｘ3またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗作用については記載されていない。また、非特許文献８には、本発明化合物と類似の構造を有し、鎮痛活性を示す化合物が記載されているが、Ｐ２Ｘ3またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗作用については記載されていない。特許文献１２、非特許文献１２および１３には、Ｐ２Ｘ3受容体拮抗作用を有する化合物が記載されているが、本発明化合物と構造が異なる。特許文献１３、１４および１８には、トリアジン骨格を有するＰ２Ｘ3またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗作用を有する化合物が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第０２／０９４７６７号明細書
【特許文献２】国際公開第２００５／０９５３５９号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００７／００３７９７４号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００７／００４９７５８号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００７／００４９６１０号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００７／００４９６０９号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２００７／００４９５３４号明細書
【特許文献８】特開平１２−０７２７５７号公報
【特許文献９】国際公開第２００６／１０４７１３号明細書
【特許文献１０】国際公開第２００６／１０４７１５号明細書
【特許文献１１】国際公開第２００６／１０２１１２号明細書
【特許文献１２】国際公開第２０１０／０５１１８８号明細書
【特許文献１３】国際公開第２０１０／０９２９６６号明細書
【特許文献１４】国際公開第２０１２／０２０７４９号明細書
【特許文献１５】国際公開第２０１１／０１７３４７号明細書
【特許文献１６】国際公開第２００６／０１２６３９号明細書
【特許文献１７】国際公開第２０１０／１４９５７８号明細書
【特許文献１８】国際公開第２０１３／０８９２１２号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Neuroscientist 2005年、第11巻、p.345-356
【非特許文献２】J. Physiol. 567.2 2005年 p.621-639
【非特許文献３】Expert Opin. Ther. Patens 2006年 16巻、8号、p.113-1127
【非特許文献４】J. Physiology 2003年, 554巻、2号、p.301-308
【非特許文献５】J. Physiology 2003年, 553巻、3号、p.683-694
【非特許文献６】Pflungers Arch Eur J physiol 2006年、p.452, 513-537
【非特許文献７】PNAS 2002年、99巻、26号、p.17179-17184
【非特許文献８】Journal of Medicinal Chemistry 2008年、51巻、23号、p.7635-7639
【非特許文献９】Brouns et al. Am J Respir Cell MoI Biol 2000年、第23巻、p.52-61
【非特許文献１０】Basoglu et al. Chest. 2005年、第128巻、4号、p.1905-9
【非特許文献１１】Adriaensen et al. THE ANATOMICAL RECORD PART A 2003年、第270A巻、p.25-40
【非特許文献１２】Cantin, L.-D. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012年、22巻、7号、p.2565-2571
【非特許文献１３】Jahangir, A. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009年、19巻、p.1632-1635
【非特許文献１４】Chemistry--A European Journal 2012年、18巻、5号、p.1476-1486
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、新規なＰ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗作用を有する化合物を提供する。また、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗作用を有する医薬組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体に特異的に結合し、拮抗作用を示す新規化合物、ならびにＰ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体に特異的に結合する新規化合物を見出した。また、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体拮抗作用を有する医薬組成物を見出した。
本発明に包含される化合物または本発明に包含される医薬組成物は、Ｐ２Ｘ3受容体阻害活性、ラット血清アルブミン（以下、ＲＳＡ）存在下でのＰ２Ｘ3受容体阻害活性等で良好な結果を示した。また、本発明に包含される化合物または本発明に包含される医薬組成物は、CYP酵素阻害確認試験、FAT試験、溶解性確認試験、代謝安定性確認試験、hERG阻害活性確認試験、薬物動態試験（バイオアベイラビリティ確認試験、全身クリアランス確認試験等）および／または蛋白結合確認試験等においても良好な結果を示した。【００１４】
本発明は、以下の（１）〜（４４）に関する。
（１）
式（Ｉ）：
【化２】
2014200078.tif 000004
（式中、
ＲａおよびＲｂは、共に水素原子、または一緒になって、オキソ、チオキソもしくは＝Ｎ−Ｒｘ；
ＲｄおよびＲｅは、共に水素原子、または一緒になって、オキソ、チオキソもしくは＝Ｎ−Ｒｙ；
ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；
Ｒ４ａは、それぞれ独立して、水素原子もしくは置換もしくは非置換のアルキル；
Ｒ４ｂは、それぞれ独立して、水素原子もしくは置換もしくは非置換のアルキル；または同一の炭素原子に結合するＲ４ａとＲ４ｂが一緒になってオキソもしくはチオキソ；
ｎは１〜４の整数；
Ｒ２は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール；
Ｒ９は、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ；
Ｒ９’は、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ；
ｓおよびｓ’は、それぞれ独立して、０〜３の整数；
Ｒ２０ａは、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ；
Ｒ２０ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシ；
ここで、同一のまたは異なる炭素原子に結合するＲ２０ａとＲ２０ｂが一緒になって、置換もしくは非置換のシクロアルカン、置換もしくは非置換のシクロアルケンまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
すべてのＲ２０ａおよびＲ２０ｂは同時に水素原子ではなく；
ｕは、１〜４の整数；
Ｒ１３は、水素原子または置換若しくは非置換のアルキル；
但し、以下の化合物：
【化３】
2014200078.tif 000005
を除く。）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（２）
【化４】
2014200078.tif 000006
で示される基が、
【化５】
2014200078.tif 000007
で示される基である、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３）
【化６】
2014200078.tif 000008
で示される基が、
【化７】
2014200078.tif 000009
で示される基である、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４）
【化８】
2014200078.tif 000010
で示される基が、
【化９】
2014200078.tif 000011
で示される基である、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５）
【化１０】
2014200078.tif 000012
で示される基が、
【化１１】
2014200078.tif 000013
で示される基である、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（６）
【化１２】
2014200078.tif 000014
で示される基が、
【化１３】
2014200078.tif 000015
で示される基である、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（７）
ｎが１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが共に水素原子であり、Ｒ２が置換若しくは非置換のフェニルまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルである、上記（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（８）
ｎが１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが共に水素原子であり、Ｒ２が置換若しくは非置換のフェニルである、上記（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（９）
ｎが１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが共に水素原子であり、Ｒ２がクロロまたはメチルで置換されたフェニルである、上記（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１０）
ｎが１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが共に水素原子であり、Ｒ２がメチルで置換されたフェニルである、上記（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１１）
ｎが１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが共に水素原子であり、Ｒ２がハロゲンで置換されたフェニルである、上記（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１２）
ｎが１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが共に水素原子であり、Ｒ２が４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニルまたは４−メチルシクロヘキシルである、上記（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１３）
ｎが１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが共に水素原子であり、Ｒ２が４−メチルフェニルである、上記（１）〜（１０）および（１２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１４）
ｎが１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが共に水素原子であり、Ｒ２が４−クロロフェニルである、上記（１）〜（９）、（１１）および（１２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１５）
ＲａおよびＲｂが一緒になってオキソである、上記（１）〜（１４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１６）
ＲｄおよびＲｅが一緒になってオキソである、上記（１）〜（１５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１７）
ｓが０である、上記（１）〜（１６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１８）
ｓが１または２であり、Ｒ９がそれぞれ独立してハロゲン、非置換のアルキル、ハロアルキル、非置換のアルケニルまたは非置換のアルキニルである、上記（１）〜（１６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１９）
ｓが１であり、Ｒ９がフルオロ、クロロまたはメチルである、上記（１８）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２０）
ｓ’が０である、上記（１）〜（１９）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２１）
ｓ’が１〜３の整数である、上記（１）〜（１９）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２２）
ｓ’が１または２であり、Ｒ９’がそれぞれ独立してハロゲン、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアリールである、上記（２１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２３）
ｓ’が１であり、Ｒ９’がフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、メチルオキシカルボニルまたはエチルオキシカルボニルである、上記（２１）または（２２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２４）
ｓ’が１であり、Ｒ９’がフルオロ、クロロ、カルボキシ、シアノ、メチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、メチルオキシ、イソプロピルオキシ、ジフルオロメチル、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニルである、上記（２１）〜（２３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２５）
ＲａおよびＲｂが一緒になってオキソであり、ＲｄおよびＲｅが一緒になってオキソであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが共に水素原子であり、ｎが１であり、Ｒ２がメチルで置換されたフェニルであり、ｓが０であり、ｓ’が１である、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２６）
ＲａおよびＲｂが一緒になってオキソであり、ＲｄおよびＲｅが一緒になってオキソであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが共に水素原子であり、ｎが１であり、Ｒ２がハロゲンで置換されたフェニルであり、ｓおよびｓ’が共に０である、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２７）
Ｒ１３が水素原子であり、
【化１４】
2014200078.tif 000016
で示される基が、
【化１５】
2014200078.tif 000017
で示される基である、上記（２６）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２８）
以下の式：
【化１６】
2014200078.tif 000018
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（２９）
上記（１）〜（２８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（３０）
Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３受容体拮抗作用を有する、上記（２９）記載の医薬組成物。
（３１）
慢性疼痛、排尿障害または呼吸器疾患の治療および／または予防作用を有する、上記（３０）記載の医薬組成物、
（３２）
Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体が関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、上記（１）〜（２８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３３）
慢性疼痛、排尿障害または呼吸器疾患の治療および／または予防に使用するための、上記（３２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３４）
上記（１）〜（２８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体が関与する疾患の治療および／または予防方法。
（３５）
慢性疼痛、排尿障害または呼吸器疾患に対する、上記（３４）記載の治療および／または予防方法。
（３６）
Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体が関与する疾患の治療剤および／または予防剤の製造のための、上記（１）〜（２８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
（３７）
慢性疼痛、排尿障害または呼吸器疾患治療剤および／または予防剤の製造のための、上記（３６）記載の使用。
（３８）上記（１）〜（２８）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
（３９）錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、（３８）記載の医薬組成物。
（４０）糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、（３９）記載の医薬組成物。
（４１）上記（１）〜（２８）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
（４２）経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、（４１）記載の医薬組成物。
（４３）注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、（４１）または（４２）記載の医薬組成物。
（４４）上記（１）〜（２８）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体に対する拮抗作用を有し、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体が関与する疾患または状態に対して有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は、特に記載しない限り以下の意味を有する。
【００１７】
「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００１８】
「ハロアルキル」、「ハロアルキルカルバモイル」および「ハロアルキルオキシ」のハロゲン部分は上記「ハロゲン」と同義である。
【００１９】
「アルキル」とは、炭素数１〜１５、一つの態様として炭素数１〜１０、その他の態様として炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、n-ウンデカニル、ドデカニル、トリデカニル等が挙げられる。
本明細書において、「アルキル」における炭素数を限定する場合がある。例えば、Ｃ３〜Ｃ６アルキルとは、炭素数３〜６の「アルキル」を意味する。
Ｒ１３におけるアルキルとしては、例えば、メチルまたはエチルが挙げられる。
【００２０】
「ハロアルキル」、「ヒドロキシアルキル」、「アミノアルキル」、「アルキルアミノアルキル」、「アルキルアミノ」、「アルキルイミノ」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルファモイル」、「アルキルカルバモイル」、「アリールアルキル」、「アルキルシリルアルキニル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルフィニル」、「アルキルカルバモイル」、「アルキルカルバモイルアルキル」、「アルキルカルバモイルアルキルオキシ」「アルキルスルファモイル」、「アルキルスルファモイルアルキル」、「ハロアルキルカルバモイル」、「ヒドロキシアルキルカルバモイル」、「アルキルオキシカルボニルアルキル」、「アルキルカルバモイルアミノ」、「アルキルオキシカルボニルアミノ」、「アルキルスルホニルカルバモイル」および「アリールアルキルアミノ」のアルキル部分は上記「アルキル」と同義である。
【００２１】
「アルキルオキシ」とは、アルキル部分が上記「アルキル」であるアルキルオキシ基を包含する。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のアルキルオキシが挙げられる。
【００２２】
「ハロアルキルオキシ」、「アリールアルキルオキシ」、「アルキルオキシカルボニル」、「アルキルオキシカルボニルアルキル」、「アルキルオキシアルキルオキシ」、「アルキルカルバモイルアルキルオキシ」、「カルバモイルアルキルオキシ」、「カルボキシアルキルオキシ」および「アルキルオキシイミノ」のアルキルオキシ部分は上記「アルキルオキシ」と同義である。
【００２３】
「アルキルチオ」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
【００２４】
「アルキルオキシカルボニル」としては、例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００２５】
「アルキルカルバモイル」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、シクロプロピルカルバモイル、ｎ−ブチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル基等のモノ又はジアルキルカルバモイル基が挙げられる。
【００２６】
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１５、一つの態様として炭素数２〜１０、その他の態様として炭素数２〜６の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デケニル、ウンデケニル、ドデケニル、トリデケニル等が挙げられる。
本明細書において、「アルケニル」における炭素数を限定する場合がある。例えば、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルとは、炭素数３〜６の「アルケニル」を意味する。
【００２７】
「アルケニルオキシ」、「アルケニルチオ」、「アルケニルカルバモイル」、「アルケニルスルファモイル」および「アルケニルオキシカルボニル」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」と同義である。
【００２８】
「アルキニル」とは、炭素数２〜１５、一つの態様として炭素数２〜１０、その他の態様として炭素数２〜６の直鎖状または分枝状のアルキニルを包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニル、デキニル等が挙げられる。これらは任意の位置に１以上の三重結合を有しており、さらに二重結合を有していてもよい。
本明細書において、「アルキニル」における炭素数を限定する場合がある。例えば、Ｃ３〜Ｃ６アルキニルとは、炭素数３〜６の「アルキニル」を意味する。
【００２９】
「アルキニルオキシ」、「アルキニルチオ」および「アルキニルオキシカルボニル」のアルキニル部分は、上記「アルキニル」と同義である。
【００３０】
「アシル」とは、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−（例えば、Ｒは前記、「水素」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」または後述の、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「非芳香族複素環式基」、「アリール」もしくは「ヘテロアリール」である）で示される基を包含する。
【００３１】
「アシルアミノ」および「アシルイミノ」の「アシル」部分は上記「アシル」と同義である。
【００３２】
「シクロアルカン」とは、炭素数が３〜１０の単環式または多環式飽和炭素環を包含する。単環式シクロアルカンとしては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン等が挙げられる。多環式シクロアルカンとしては、ノルボルナン、テトラヒドロナフタレン等が挙げられる。
【００３３】
「シクロアルキル」とは、上記「シクロアルカン」から導かれる１価の基を包含する。単環式シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等が挙げられる。一つの態様として、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルカンが挙げられる。その他の態様として、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルカンが挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、ノルボルニル、テトラヒドロナフタレン−５−イル、テトラヒドロナフタレン−６−イル等が挙げられる。
Ｒ２における「シクロアルキル」としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
【００３４】
「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルキルオキシカルボニル」および「シクロアルキルオキシ」の「シクロアルキル」部分は、上記「シクロアルキル」と同義である。
【００３５】
「シクロアルケン」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む炭素数３〜１０の非芳香族単環または多環式環を包含する。一つの態様として、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケンが挙げられる。その他の態様として、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケンが挙げられる。単環式シクロアルケンとしては、シクロペンテン、シクロヘキセン等が挙げられる。多環式シクロアルケンとしてはノルボルネン、インデン等が挙げられる。
【００３６】
「シクロアルケニル」とは、上記「シクロアルケン」から導かれる１価の基を包含する。単環式シクロアルケニルとしては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。一つの態様として、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルが挙げられる。その他の態様として、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルが挙げられる。多環式シクロアルケニルとしてはノルボルネニル、インデン−１−イル、インデン−２−イル、インデン−３−イル等が挙げられる。
【００３７】
「シクロアルケニルオキシカルボニル」および「シクロアルケニルオキシ」の「シクロアルケニル」部分は、上記「シクロアルケニル」と同義である。
【００３８】
「芳香族炭素環」とは、単環または縮合環の芳香族炭化水素環を包含する。例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン等が挙げられる。
【００３９】
「アリール」とは、上記「芳香族炭素環」から導かれる１価の基を意味する。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
Ｒ２における、「アリール」としては、フェニルが挙げられる。
【００４０】
「アリールオキシ」、「アリールチオ」および「アリールオキシカルボニル」の「アリール」部分は、上記「アリール」と同義である。
【００４１】
「複素環」とは、環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜７員環、
それらが独立して２個以上縮合した環、または、
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜７員環が、１以上の上記「芳香族炭素環」、上記「シクロアルカン」もしくは上記「シクロアルケン」と縮合した環から誘導される、芳香族または非芳香族の縮合環を包含する。
例えば、ピロリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジオキサン、オキサチオラン、チアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール等の、単環の非芳香族複素環；
例えば、ピロール、ピラジン、ピラゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール等の、単環の芳香族複素環；
例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンゾピラン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の、縮合した複素環が挙げられる。
【００４２】
「複素環式基」とは、上記「複素環」から導かれる１価の基を包含する。
例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピラジニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、チアニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリニル、テトラヒドロイソチアゾリニル等の、単環の非芳香族複素環式基；
例えば、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル等の、単環の芳香族複素環式基；
例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、ベンズイミダゾリニル、ベンゾジオキサニル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロベンゾチエニル等の、縮合した複素環式基が挙げられる。
【００４３】
「非芳香族炭素環」とは、上記「シクロアルカン」および上記「シクロアルケン」、ならびに、上記「シクロアルカン」または上記「シクロアルケン」が上記「芳香族炭素環」に縮合した環を包含する。縮合した環としては、インデン等が挙げられる。
【００４４】
「非芳香族炭素環式基」とは、上記「非芳香族炭素環」から導かれる１価の基を包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ノルボルニル、テトラヒドロナフタレン−５−イル、テトラヒドロナフタレン−６−イル、ノルボルネニル、インデン−１−イル、インデン−２−イル、インデン−３−イル等が挙げられる。
【００４５】
「非芳香族炭素環オキシ」、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」およびの「非芳香族炭素環」部分は、上記「非芳香族炭素環」と同義である。
【００４６】
「芳香族複素環」とは、上記「複素環」のうち、芳香環であるものを包含する。
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜７員の芳香環、
それらが独立して２個以上縮合した芳香環、
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜７員の芳香環が１以上の上記「芳香族炭素環」と縮合した芳香環を包含する。
例えば、ピラジン、ピラゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール等の、単環の芳香族複素環；
例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、ベンズイミダゾリン等の、縮合した芳香族複素環が挙げられる。
【００４７】
「ヘテロアリール」とは、上記「芳香族複素環」から導かれる１価の基を包含する。環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜７員の芳香環式基、
それらが独立して２個以上縮合した芳香環式基、
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜７員芳香環が１以上の上記「芳香族炭素環」と縮合した芳香環式基を包含する。
例えば、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、インドリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル等の、単環のヘテロアリール、
例えば、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、ベンズイミダゾリニル等の、縮合したヘテロアリールが挙げられる。
【００４８】
Ｒ２における、「ヘテロアリール」としては、ピリジルが挙げられる
【００４９】
「ヘテロアリールオキシ」および「ヘテロアリールオキシカルボニル」の「ヘテロアリール」部分は、上記「ヘテロアリール」と同義である。
【００５０】
「非芳香族複素環」とは、上記「複素環」のうち、非芳香環であるものを包含する。
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する４〜７員の非芳香族環、
それらが独立して２個以上縮合した非芳香族環、
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜７員の芳香族環が、１以上の上記「シクロアルカン」または上記「シクロアルケン」と縮合した環、
環内に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個有する５〜７員の非芳香族複素環が、１以上の上記「芳香族炭素環」または「非芳香族炭素環」と縮合した環を包含する。
例えば、オキセタン、チエタン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン（例えば、２−テトラヒドロピラン、３−テトラヒドロピラン、４−テトラヒドロピラン）、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピラジン、ジオキサン、オキサチオラン、チアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾリン、テトラヒドロイソチアゾリン等の、単環の非芳香族複素環、
例えば、インドリン、イソインドリン、ベンゾピラン、ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ[d]オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の、縮合した非芳香族ヘテロ芳香環が挙げられる。
【００５１】
「非芳香族複素環式基」とは、上記「非芳香族複素環」から導かれる１価の基を包含する。
例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピラジニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、チアニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリニル、テトラヒドロイソチアゾリニル等の、単環の非芳香族複素環式基、
ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ[d]オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の縮合した複素環式基が挙げられる。
【００５２】
「非芳香族複素環オキシ」および「非芳香族複素環オキシカルボニル」の「非芳香族複素環」部分は、上記「非芳香族複素環」と同義である。
【００５３】
「含窒素非芳香族複素環式基」なる用語は、窒素原子を少なくとも１つ環内に含み、さらに酸素原子および硫黄原子から任意に選ばれる原子を環内に１個以上含んでいてもよい非芳香族の４〜７員環またはそれらが２個以上縮合した環から誘導される基を包含する。  例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリノ等が挙げられる。
【００５４】
「非芳香族複素環オキシカルボニル」の「非芳香族複素環」部分は、上記「非芳香族複素環」と同義である。
【００５５】
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アルキルオキシ」、「置換アルケニルオキシ」、「置換アルキニルオキシ」、「置換アルキルチオ」、「置換アルケニルチオ」、「置換アルキニルチオ」、「置換アルキルオキシカルボニル」、「置換アルケニルオキシカルボニル」、「置換アルキニルオキシカルボニル」および「置換アルキルカルバモイル」の置換基としては、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基が挙げられるがこれに限定されない：
ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、ハロアルキルオキシ（例えば、CF3O）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルケニルオキシ（例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ等）、アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、ニトロ、ニトロソ、アミノ、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アリールアルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アルキルスルホニルアミノ（例えば、メタンスルホニルアミノ）、アルキルスルフィニルアミノ（例えば、メタンスルフィニルアミノ）、非芳香族複素環式基アミノ（例えば、４−テトラヒドロピラニルアミノ）、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルキルイミノ（例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ジメチルイミノ等）、アルキルオキシイミノ（例えば、メトキシイミノ、エトキシイミノ等）、アシルイミノ（例えば、アセチルイミノ、ベンゾイルイミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アリールアルキル（例えば、ベンジル、フェニルエチル等）、アリールアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）、非芳香族複素環式基（例えば、ピロリニル、ピペリジル、ピペラジノピロリジノ、ピロリジニル、モルホリニル、モルホリノ、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラニル等）、ヘテロアリール（例えば、フリル、チエニル、ピリジル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾフリル等）、ヘテロアリールアルキル（ピリジルメチル、ピリジルエチル等）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル等）、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、トリアルキルシリル（トリメチルシリル等）、ヒドロキシアルキルカルバモイル（ヒドロキシエチルカルバモイル）、テロラヒドロピラニルオキシ、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ（例えば、メチルカルバモイルアミノ等）、アルキルオキシカルボニルアミノ（例えば、メチルオキシカルボニルアミノ等）、ハロアルキルカルバモイル（例えば、トリフルオロエチルカルバモイル等）、アルキルオキシアルキルオキシ（例えば、メチルオキシメチルオキシ等）、カルバモイルカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル（例えば、メタンスルホニルカルバモイル）およびオキソ。
【００５６】
「置換アシル」の置換基は、上記「置換アルキル」の置換基、上記「アルキル」、上記「アルケニル」、および上記「アルキニル」からなる群から選択される。特に、アシル（Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）のＲが「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「非芳香族複素環式基」、「アリール」、「ヘテロアリール」である場合、それぞれの環の置換基としては、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル等）、ハロアルキル（例えば、CF3、CH2CF3、CH2CCl3等）、アルケニル、アルキニル（例えば、エチニル）、アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ）、ハロゲン（例えば、フッ素、クロロ等）等が挙げられる。
【００５７】
「置換カルバモイル」または「置換スルファモイル」の置換基は、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基が挙げられるがこれに限定されない：
ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル（例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチル等）、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、アルキル（例えば、メチル、エチル）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシエチル）、アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、アルキルオキシカルボニルアルキル（例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル等）、アミノ、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アリールアルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アリール（例えば、フェニル等）、非芳香族複素環基（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナトおよびアシル（例えば、ホルミル、アセチル等）。
【００５８】
「置換スルホニル」または「置換スルフィニル」の置換基は、上記「置換もしくは非置換アルキル」、上記「置換もしくは非置換アルケニル」、上記「置換もしくは非置換アルキニル」、下記「置換もしくは非置換シクロアルキル」、下記「置換もしくは非置換シクロアルケニル」、下記「置換もしくは非置換非芳香族複素環式基」、下記「置換もしくは非置換アリール」、および下記「置換もしくは非置換ヘテロアリール」からなる群から選択される。特に、Ｒ−Ｓ（＝Ｏ）２−またはＲ−Ｓ（＝Ｏ）−のＲが「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「非芳香族複素環式基」、「アリール」、「ヘテロアリール」等である場合、それぞれの環の置換基としては、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル等）、ハロアルキル（例えば、CF3、CH2CF3、CH2CCl3等）、アルケニル、アルキニル（例えば、エチニル）、アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ）、ハロゲン（例えば、フッ素、クロロ等）等が挙げられる。
【００５９】
「置換アミノ」、「置換イミノ」および「置換グアニジル」の置換基としては、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基が挙げられるがこれらに限定されない：
アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル等）、ハロアルキル（例えば、CF3、CH2CF3、CH2CCl3等）、ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシエチル、-C（CH3）2CH2OH等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、ハロアルキルオキシ（例えば、CF3O）、アルケニルオキシ（例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ等）、アルキルオキシカルボニル（メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル等）、アルキルオキシカルボニルアルキル、アミノ、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アリールアルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルキルイミノ（例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ジメチルイミノ等）、アルキルオキシイミノ（例えば、メトキシイミノ、エトキシイミノ等）、アシルイミノ（例えば、アセチルイミノ、ベンゾイルイミノ等）、アリール（例えば、フェニル等）、アリールアルキル（例えば、ベンジル等）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ等）、非芳香族複素環式基（例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ等）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フリル等）、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、フリルメチル等）、非芳香族複素環オキシ（ピペラジノオキシ、ピペリジノオキシ等）、ヘテロアリールオキシ（ピリジルオキシ等）、ヒドロキシ、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、シアノ、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、非芳香族複素環カルボニル（例えば、４−テトラヒドロピラニルカルボニル等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル等）、非芳香族複素環スルホニル（例えば、４−テトラヒドロピラニルスルホニル等）、アルキルスルフィニル（例えば、メタンスルフィニル等）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル等）、アルキルカルバモイルアルキル（例えば、メチルカルバモイルメチル等）、カルバモイルアルキル（例えば、カルバモイルメチル等）、カルボキシアルキル（例えば、カルボキシメチル等）、スルファモイル、アルキルスルファモイル（例えば、メチルスルファモイル等）、アルキルスルファモイルアルキル（例えば、メチルスルファモイルメチル等）およびスルファモイルアルキル（例えば、スルファモイルメチル等）
【００６０】
「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換アリール」、「置換フェニル」、「置換複素環式基」、「置換ヘテロアリール」、「置換非芳香族炭素環式基」「置換非芳香族複素環式基」、「置換含窒素非芳香族複素環式基」、「置換シクロアルキルオキシ」、「置換シクロアルケニルオキシ」、「置換アリールオキシ」、「置換ヘテロアリールオキシ」、「置換非芳香族複素環オキシ」、「置換シクロアルキルオキシカルボニル」、「置換シクロアルケニルオキシカルボニル」、「置換非芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換アリールオキシカルボニル」、「置換ヘテロアリールオキシカルボニル」、「置換シクロプロパン」、「置換シクロプロペン」、「置換オキセタン」、「置換チエタン」および「置換アゼチジン」の置換基としては以下からなる群から選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基が挙げられるがこれに限定されない：
アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル等）、ハロアルキル（例えば、CF3、CH2CF3、CH2CCl3等）、ハロアルキルオキシ（例えば、CF3O、CHCF2O等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルケニルオキシ（例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ等）、アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、ニトロ、ニトロソ、アミノ、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アリールアルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、下記置換基群Ｙから選択される１または２個のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換されたアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルキルイミノ（例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ジメチルイミノ等）、アルキルオキシイミノ（例えば、メトキシイミノ、エトキシイミノ等）、アシルイミノ（例えば、アセチルイミノ、ベンゾイルイミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アリールアルキル（例えば、ベンジル等）、非置換の非芳香族炭素環オキシ（例えば、シクロプロピルオキシ等）、下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換された非芳香族炭素環オキシ、非置換の非芳香族炭素環アルキルオキシ（例えば、シクロプロピルメチルオキシ等）、下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換された非芳香族炭素環アルキルオキシ、非置換のアリールオキシ（例えば、フェノキシ等）、下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換されたアリールオキシ、非置換のアリールアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ等）、下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換されたアリールアルキルオキシ、非芳香族複素環式基（例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ等）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フリル等）、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、フリルメチル等）、非置換の非芳香族複素環オキシ（例えば、ピペラジノオキシ、ピペリジノオキシ等）、下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換された非芳香族複素環オキシ、非置換のヘテロアリールオキシ（例えば、ピリジルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、フリルオキシ、チエニルオキシ等）、下記置換基群Ｚから選択される１個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換されたヘテロアリール���キシ、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換もしくは非置換のカルバモイル（例えば、カルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル等）、置換もしくは非置換のアルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル、トリフルオロメチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバモイル等）、スルファモイル、アルキルスルファモイル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミドおよびオキソ。
【００６１】
置換基群Ｙとは、ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシエチル、-C（CH3）2CH2OH等）、アルキルオキシカルボニル（メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル等）、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル等）、アルキルスルフィニル（例えば、メタンスルフィニル等）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル等）、アルキルカルバモイルアルキル（例えば、メチルカルバモイルメチル等）、カルバモイルアルキル（例えば、カルバモイルメチル等）、カルボキシアルキル（例えば、カルボキシメチル等）、スルファモイル、アルキルスルファモイル（例えば、メチルスルファモイル等）、アルキルスルファモイルアルキル（例えば、メチルスルファモイルメチル等）およびスルファモイルアルキル（例えば、スルファモイルメチル等）を包含する。
置換基群Ｚとは、ハロゲン（例えば、F、Cl等）、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキルオキシ（例えば、カルボキシメチルオキシ等）、シアノ、ニトロ、アルキル（例えば、メチル等）、ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル等）、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アシル、アルキルオキシカルボニル（例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル等）、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、カルバモイル、カルバモイルアルキルオキシ（例えば、カルバモイルメチルオキシ等）、アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイルエチルカルバモイル等）、ハロアルキルカルバモイル、シクロアルキルカルバモイル（例えば、シクロプロピルカルバモイル等）、アルキルカルバモイルアルキルオキシ（例えば、メチルカルバモイルメチルオキシ等）、ヒドロキシアルキルカルバモイル（例えば、ヒドロキシエチルカルバモイル等）、シアノカルバモイル、アミノ、アシルアミノ、上記置換基群Ｙから選択される１または２個のそれぞれ同一又は異なる置換基で置換されたアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、非芳香族複素環式基、アリール、ヘテロアリール（例えば、テトラゾリル等）、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、非芳香族複素環オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシおよびオキソを包含する。
【００６２】
Ｒ２における、「置換アリール」および「置換へテロアリール」の置換基としては、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルシリルアルキニル等が挙げられる。
Ｒ２における、「置換アリール」および「置換へテロアリール」の置換基としては、アルキル、ハロアルキル等が挙げられる。
Ｒ２における、「置換アリール」および「置換へテロアリール」の置換基としては、ハロゲン等が挙げられる。
【００６３】
Ｒ２における、「置換アリール」および「置換へテロアリール」の置換基としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、プロペニル、ビニル、エチニル、メチルオキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、トリメチルシリルエチニル等が挙げられる。
【００６４】
Ｒ２における、「置換アリール」および「置換へテロアリール」の置換基としては、フルオロ、クロロ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル等が挙げられる。
Ｒ２における、「置換アリール」および「置換へテロアリール」の置換基としては、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチル等が挙げられる。
【００６５】
Ｒ２における、「置換アリール」および「置換へテロアリール」の置換基としては、クロロまたはメチル等が挙げられる。
【００６６】
Ｒ２における、「置換アリール」および「置換へテロアリール」の置換基としては、メチル等が挙げられる。
Ｒ２における、「置換アリール」および「置換へテロアリール」の置換基としては、クロロ等が挙げられる。
【００６７】
Ｒ２としては、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロメチルフェニル、４−ジフルオロメチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニルまたは４−メチルシクロヘキシル等が挙げられる。
Ｒ２としては、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニルまたは４−メチルシクロヘキシル等が挙げられる。
【００６８】
Ｒ２としては、４−メチルフェニル等が挙げられる。
Ｒ２としては、４−クロロフェニル等が挙げられる。
【００６９】
Ｒ９としては、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル等が挙げられる。
【００７０】
Ｒ９としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等が挙げられる。
【００７１】
Ｒ９としては、フルオロ、クロロ、メチル等が挙げられる。
【００７２】
Ｒ９’としては、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換スルホニルまたは置換もしくは非置換のアリール等が挙げられる。
Ｒ９’としては、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアリール等が挙げられる。
【００７３】
Ｒ９’としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メチルオキシメチル、エチルオキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ホルミル、アセチル、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。
Ｒ９’としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００７４】
Ｒ９’としては、フルオロ、クロロ、カルボキシ、シアノ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メチルオキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチルオキシ、イソプロピルオキシ、アセチル、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、メチルスルホニル等が挙げられる。
Ｒ９’としては、フルオロ、クロロ、カルボキシ、シアノ、メチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、メチルオキシ、イソプロピルオキシ、ジフルオロメチル、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル等が挙げられる。
Ｒ９’としては、カルボキシ、ヒドロキシメチル、イソプロピルオキシ、ジフルオロメチル、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００７５】
一般式（Ｉ）において、「同一の炭素原子に結合するＲ４ａとＲ４ｂが一緒になってオキソもしくはチオキソ」であるとは、例えば以下のような場合を包含する。
【化１７】
2014200078.tif 000019
（式中、ｎ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ２は上記（１）と同意義）等である。
【００７６】
【化１８】
2014200078.tif 000020
で示される基としては、以下に示す基が例示される、
【化１９】
2014200078.tif 000021
【化２０】
2014200078.tif 000022
で示される基としては、以下に示す基が例示される、
【化２１】
2014200078.tif 000023
【００７７】
【化２２】
2014200078.tif 000024
で示される基としては、以下に示す基が例示される、
【化２３】
2014200078.tif 000025
【００７８】
【化２４】
2014200078.tif 000026
で示される基としては、以下に示す基が例示される、
【化２５】
2014200078.tif 000027
【化２６】
2014200078.tif 000028
で示される基としては、以下に示す基が例示される、
【化２７】
2014200078.tif 000029
【００７９】
一般式（Ｉ）において、「同一の炭素原子に結合するＲ２０ａとＲ２０ｂが一緒になって、置換もしくは非置換のシクロアルカン、置換もしくは非置換のシクロアルケン、もしくは置換もしくは非置換の非芳香族複素環」であるとは、以下のような場合を包含する。
【化２８】
2014200078.tif 000030
（式中、ｕ、Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂは、上記（１）と同意義；
Ｖｅは、０〜３の整数（例えば、０または１、例えば、０が挙げられる。）；
−Ｗｅ−は、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ１７ｄ）−（例えば、−Ｏ−が挙げられる。）；
Ｒ１７ｄは、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアシル等である。）
【００８０】
一般式（Ｉ）において、「異なる炭素原子に結合するＲ２０ａとＲ２０ｂが一緒になって、置換もしくは非置換のシクロアルカン、置換もしくは非置換のシクロアルケン、もしくは置換もしくは非置換の非芳香族複素環」であるとは、以下のような場合を包含する。
【化２９】
2014200078.tif 000031
（式中、ｕ、Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂは、上記（１）と同意義；
Ｖｆは、０〜３の整数（例えば、０または１、例えば、１が挙げられる。）；
Ｖｆ’は、１〜３の整数（例えば、１が挙げられる。）
−Ｗｆ−は、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ１７ｄ）−（例えば、−Ｏ−が挙げられる。）；
Ｒ１７ｄは、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアシル等である。）
【００８１】
一般式（Ｉ）において、
【化３０】
2014200078.tif 000032
で示された基は、以下に示す基：
【化３１】
2014200078.tif 000033
で示される基と同意義であり、結合ａがトリアジン環の窒素原子に、結合ｂが−ＣＯ２Ｒ１３基の「Ｃ」原子に結合していることを意味する。
【化３２】
2014200078.tif 000034
で示される基としては、以下に示す基が例示される、
【化３３】
2014200078.tif 000035
上述のとおり、上記の式は、
【化３４】
2014200078.tif 000036
で示される基と同意義であり、結合ａがトリアジン環の窒素原子に、結合ｂが−ＣＯ２Ｒ１３基の「Ｃ」原子に結合していることを意味する。結合様式については、以下も同様である。
【００８２】
【化３５】
2014200078.tif 000037
で示される基としては、以下に示す基が例示される、
【化３６】
2014200078.tif 000038
【００８３】
【化３７】
2014200078.tif 000039
で示される基としては、以下に示す基が例示される、
【化３８】
2014200078.tif 000040
【００８４】
【化３９】
2014200078.tif 000041
で示される基としては、以下に示す基が例示される、
【化４０】
2014200078.tif 000042
【００８５】
【化４１】
2014200078.tif 000043
で示される基としては、以下に示す基が例示される、
【化４２】
2014200078.tif 000044
【００８６】
【化４３】
2014200078.tif 000045
で示される基としては、以下に示す基が例示される、
【化４４】
2014200078.tif 000046
【化４５】
2014200078.tif 000047
で示される基としては、以下に示す基が例示される、
【化４６】
2014200078.tif 000048
【００８７】
本発明化合物の一般的合成方法を以下に示す。これら合成に用いる出発物質および反応試薬はいずれも、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な化合物を用いて当分野で周知の方法にしたがって製造することができる。
【００８８】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、以下に示す合成ルートによって製造することができる。必要に応じて、ＷＯ２０１０／０９２９６６およびＷＯ２０１２／０２０７４９に記載されている内容を参考にして製造することができる。
【００８９】
［Ａ法］
【化４７】
2014200078.tif 000049
（式中、Ｌｇは、
【化４８】
2014200078.tif 000050
で示される脱離基であり、Ｒ３は、
【化４９】
2014200078.tif 000051
で示される基、ＲＣは、
【化５０】
2014200078.tif 000052
で示される基、Ｒ１０はアルキル、Ｒ２７はアルキル、Ｚ２は酸素原子または硫黄原子、ＸはＮＨ、ｎ’は、０〜３の整数であり、Ｌｇ１は脱離基であり、その他の記号は前記と同意義である。）
（第１工程）
化合物（ｉ）またはその塩酸塩もしくは臭素酸塩等を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、ＤＢＵ、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基（好ましくは、ＤＢＵ）の存在下、−２０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜氷冷下で、イソシアネート（ｉｉ）または1-カルバモイルイミダゾール（ｉｉ）’と反応させる。続けて、反応混合物を、１，１’−カルボニルジイミダゾール、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール、ホスゲン、チオホスゲン、トリホスゲン等のカルボニル化剤またはチオカルボニル化剤、およびＤＢＵ、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基（好ましくは、ＤＢＵ）と、−２０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜氷冷下で、反応させることにより化合物（ｉｉｉ）を製造することができる。
（第２工程）
化合物（ｉｉｉ）をアセトニトリル、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、５０℃〜加熱還流下、好ましくは加熱還流下で、化合物（ｉｖ）と反応させることで、化合物（ｖ）を製造することができる。
脱離基としては、例えば、ハロゲンおよび−ＯＳＯ２（ＣｔＦ２ｔ＋１）（式中、ｔは１〜４の整数）等が挙げられる。ハロゲンとしては、塩素、ヨウ素および臭素が好ましく、−ＯＳＯ２（ＣｔＦ２ｔ＋１）基としては、−ＯＴｆ基（トリフルオロメタンスルホン酸エステル）が好ましい。
（第３工程）
化合物（ｖ）をＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の溶媒中または無溶媒で、マイクロウェーブ照射下１５０℃〜２５０℃、好ましくは２００℃〜２３０℃で、またはｔ−ブタノール等の溶媒中、酢酸等の酸の存在下、６０℃〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１２０℃で、化合物（ｖｉｉ）と反応させることにより、一般式（ＩＩ’）で示される化合物を製造することができる。
光学活性なイソシアネート（ｉｉ）を用いることで、光学活性である一般式（ＩＩ’）で示される化合物を合成することができる。
【００９０】
［Ｂ法］
【化５１】
2014200078.tif 000053
（第１工程）
（式中、Ｈａｌ２およびＨａｌ３はハロゲンであり、その他の記号は前記と同意義である。）
化合物（ｖｉｉ）をメタノール、エタノール等の溶媒中、−４０℃〜３０℃、好ましくは氷冷下で、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等のアルキル化剤（ｖｉｉｉ）と反応させることにより、化合物（ｉｘ）を製造することができる。
（第２工程）
化合物（ｉｘ）をジクロロメタン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン等の溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、−２０℃〜３０℃、好ましくは氷冷下で、Ｎ−（クロロカルボニル）イソシアネート等のイソシアネートと反応させることにより、化合物（ｘ）製造することができる。
（第３工程）
化合物（ｘ）をｔ−ブタノール、イソプロパノール、エタノール、アセトニトリル等の溶媒中、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸等の酸の存在下、化合物（ｖｉ）と加熱還流下で反応させることにより化合物（ｘｉ）を製造することができる。
（第４工程）
化合物（ｘｉ）とＤＭＦ、ＮＭＰ等の溶媒中、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム等の塩基存在下、４０℃〜１００℃、好ましくは５０℃〜７０℃で化合物（ｘｉｉ）と反応させることにより、一般式（ＩＩ’’）で示される化合物を製造することができる。
光学活性な化合物（ｘｉｉ）を用いることで、光学活性である一般式（ＩＩ’’）で示される化合物を合成することができる。
【００９１】
［Ｃ法］
【化５２】
2014200078.tif 000054
（式中、Ｐｇ１は水酸基の適切な保護基であり、ｓは１〜４の整数であり、他の記号は前記と同意義である。）
（第１工程）
Ｂ法で得られる化合物（ｘ）および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタノール等の一方の水酸基が保護されたアルコール（ｘｉｉ）の、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒の混合液に、トリフェニルホスフィン等とジエチルアゾジカルボキシレート等を反応させることにより、化合物（ｘｉｉｉ）を製造することができる。
（第２工程）
化合物（ｘｉｉｉ）をギ酸、酢酸等の酸の存在下、加熱還流下で化合物（ｖｉ）と反応させることにより、化合物（ｘｉｖ）を製造することができる。
【００９２】
［Ｄ法］
【化５３】
2014200078.tif 000055
（式中、Ｐｇ２はアミノ基の適切な保護基であり、Ｒ１１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ１２は、ヒドロキシもしくはハロゲンであり、ｔは1〜４の整数、他の記号は前記と同意義である。）
（第１工程）
Ａ法またはＢ法で得られる化合物（ｘｖ）に塩酸−ジオキサン溶液、塩酸−メタノール、塩酸−酢酸エチル溶液、トリフルオロ酢酸等の酸を反応させることにより、化合物（ｘｖｉ）を製造することができる。
（第２工程）
化合物（ｘｖｉ）をＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、酸ハロゲン化物（ｘｖｉｉ）（Ｒ１２はハロゲン）と反応させることにより、化合物（ｘｖｉｉｉ）を製造することができる。必要によってはジメチルアミノピリジン等を加えてもよい。
または、化合物（ｘｖｉ）およびカルボン酸（ｘｖｉｉ、Ｒ１２はヒドロキシ）を、ＴＨＦ、ＤＭＦ等の溶媒中、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等の縮合剤、およびトリエチルアミン、ジイシプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で反応させることにより、化合物（ｘｖｉｉｉ）を製造することができる。
【００９３】
［Ｅ法］
【化５４】
2014200078.tif 000056
（式中、Ｒ１３は置換もしくは非置換のアルキル、Ｒ２０aおよびＲ２０ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のイミノ、置換もしくは非置換のグアニジル、またはＲ２０ａおよびＲ２０ｂが一緒になってオキソ、またはチオキソ、ｕは１〜４の整数、他の記号は前記と同意義である。）
（第１工程）
Ｂ法で得られる化合物（ｘ）をＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒中、ＤＢＵ、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、０℃〜８０℃、好ましくは３０℃〜５０℃で化合物（ｘｉｘ）と反応させることにより、化合物（ｘｘ）を製造することができる。
（第２工程）
化合物（ｘｘ）をｔ−ブタノール、イソプロパノール、エタノール、アセトニトリル等の溶媒中、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸等の酸の存在下、化合物（ｖｉ）と加熱還流下で反応させることにより．化合物（ｘｘｉ）を製造することができる。
（第３工程）
化合物（ｘｘｉ）をメタノール、エタノール等の溶媒中、またはそれらとＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒の混合溶媒中、水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等と反応させることにより、化合物（ｘｘｉｉ）を製造することができる。
【００９４】
［Ｆ法］
【化５５】
2014200078.tif 000057
（式中、Ｒ１４は、置換もしくは非置換のアルキル、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、ｕは1〜４の整数、他の記号は前記と同意義である。）
（第１工程）
Ａ法またはＢ法で得られる化合物（ｘｘｉｉｉ）を、メタノール、エタノール等の溶媒中、またはそれらとジオキサン、ＴＨＦ等の溶媒の混合溶媒中、水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等と反応させることにより、化合物（ｘｘｉｖ）を製造することができる。
（第２工程）
化合物（ｘｘｉｖ）をＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ等の溶媒中、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールもしくはＨＯＡｔ、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ等の縮合剤、およびトリエチルアミン、ジイシプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、化合物（ｘｘｖ）と反応させることにより化合物（ｘｘｖｉ）を製造することができる。
【００９５】
［Ｌ法］
【化５６】
2014200078.tif 000058
（式中の記号は前記と同意義である。）
（第１工程）
Ｂ法で得られる化合物（ｘ）とアルコール（ｘｘｘｖｉｉｉ）とＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒の混合液に、トリフェニルホスフィン等とジエチルアゾジカルボキシレート等を反応させることにより、化合物（ｉｘｌ）を製造することができる。
（第２工程）
化合物（ｉｘｌ）をギ酸、酢酸等の酸の存在下、加熱還流下で化合物（ｖｉ）と反応させることにより、化合物（ＩＩ）を製造することができる。
光学活性なアルコール（ｘｘｘｖｉｉｉ）を用いることで、光学活性な化合物（ＩＩ）を合成することができる。
中間体として用いたアルコール（ｘｘｘｖｉｉｉ）は，市販品、または下記の挙げた文献記載の方法に準じて製造することができる．
Tetrahedron (1993), 49(11), 2325-44.
Chemical Communications (2008), (47), 6408-6410.
Tetrahedron (1990), 46(24), 8207-28.
Synlett (1994), (3), 199-200.
Bulletin of the Chemical Society of Japan (1994), 67(8), 2244-7
Canadian Journal of Chemistry (1996), 74, 1731-1737
Chemistry--A European Journal (2010), 16(2), 577-587
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009), 19(21), 6196-6199.
Chemische Berichte (1985), 118(10), 3966-79.
Tetrahedron:  Asymmetry (1992), 3(4), 515-16. 
Organic Letters (1999), 1(6), 957-959.  
Chimia (1986), 40(5), 172-3.
【００９６】
［Ｍ法］
【化５７】
2014200078.tif 000059
（式中、Ｒ２１は水素，置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルコキシ等、Ｒ２２はブロモ、またはヨウ素，Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、その他の記号は前記と同義である。）
（第１工程）
Ａ〜ＦまたはＬ法で得られる化合物（ｘｘｘｖｉｉ）をＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、パラジム触媒および炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム水溶液等の存在下、化合物（ｘｘｘｖｉｉｉ）と５０℃〜加熱還流下、好ましくは加熱還流下で、またはマイクロウェーブ照射下１２０℃〜２００℃、好ましくは１３０℃〜１５０℃で反応させることにより、化合物（ｘｘｘｉｘ）を製造することができる。
（第２工程）
化合物（ｘｘｘｉｘ）をメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒に溶解し、水素化反応装置（例えば、H-Cube (10%Pt-C，H2 = 1atm)）またはパラジウム−炭素、酸化白金、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等の金属触媒を用いて接触還元を行うことにより、化合物（ｘｌ）を得ることができる。
【００９７】
［Ｎ法］
【化５８】
2014200078.tif 000060
（式中の記号は、前記と同義である。）
（第１工程）
Ａ〜ＦまたはＬ法で得られる化合物（ｘｌｉ）をＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、パラジム触媒および炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム水溶液等の存在下、化合物（ｘｘｘｖｉｉｉ）と５０℃〜加熱還流下、好ましくは加熱還流下で、またはマイクロウェーブ照射下１２０℃〜２００℃、好ましくは１３０℃〜１５０℃で反応させることにより、化合物（ｘｌｉｉ）を製造することができる。
【００９８】
（第２工程）
化合物（ｘｌｉｉ）をメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒に溶解し、水素化反応装置（例えば、H-Cube (10%Pt-C，H2 = 1atm)）またはパラジウム−炭素、酸化白金、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等の金属触媒を用いて接触還元を行うことにより、化合物（ｘｌｉｉｉ）を得ることができる。
【００９９】
［O法］
【化５９】
2014200078.tif 000061
（式中、Ｒ２５は置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルコキシ，Ｒ２６はブロモまたはヨウ素，その他の記号は前記と同義である。）
（第１工程）
化合物（ｘｌｉｖ）をルイス酸やトリフルオロ酢酸などの存在下で無溶媒または適当な溶媒中、０℃〜加熱還流下で行うことにより、化合物（ｘｌｖｉ）を得ることができる。
【０１００】
（第２工程）
化合物（ｘｌｖｉ）をＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、パラジム触媒および炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム水溶液等の存在下、化合物（ｘｌｖｉｉ）と５０℃〜加熱還流下、好ましくは加熱還流下で、またはマイクロウェーブ照射下１２０℃〜２００℃、好ましくは１３０℃〜１５０℃で反応させることにより、化合物（ｘｌｖｉｉｉ）を製造することができる。
【０１０１】
［Ｐ法］
【化６０】
2014200078.tif 000062
（式中、記号は前記と同意義である。）
化合物（ｘｌｉ）またはその塩酸塩もしくは臭素酸塩等を、ＴＨＦ、ジオキサン、メタノール等の溶媒中、四塩化チタン、塩化コバルト（ＩＩ）、メタンスルホン酸等のルイス酸もしくは酸の存在または非存在下、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤と、−２０℃〜加熱還流下、好ましくは室温中で、反応させることにより化合物（ｘｌｉｉ）を製造することができる。
【０１０２】
本発明の好ましい態様として、以下の化合物またはその製薬上許容される塩が挙げられる。
【０１０３】
式（Ｉ）：
【化６１】
2014200078.tif 000063
において、
【０１０４】
１）
【化６２】
2014200078.tif 000064
で示される基が、以下に示す基であり、
【化６３】
2014200078.tif 000065
かつ
【化６４】
2014200078.tif 000066
で示される基が、以下に示す基である、
【化６５】
2014200078.tif 000067
化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１０５】
２）
【化６６】
2014200078.tif 000068
で示される基が、以下に示す基であり、
【化６７】
2014200078.tif 000069
かつ
【化６８】
2014200078.tif 000070
で示される基が、以下に示す基である、
【化６９】
2014200078.tif 000071
化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１０６】
３）
【化７０】
2014200078.tif 000072
で示される基が、以下に示す基であり、
【化７１】
2014200078.tif 000073
かつ
【化７２】
2014200078.tif 000074
で示される基が、以下に示す基である、
【化７３】
2014200078.tif 000075
化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１０７】
４）
【化７４】
2014200078.tif 000076
で示される基が、以下に示す基であり、
【化７５】
2014200078.tif 000077
かつ
【化７６】
2014200078.tif 000078
で示される基が、以下に示す基である、
【化７７】
2014200078.tif 000079
化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１０８】
５）
【化７８】
2014200078.tif 000080
で示される基が、以下に示す基であり、
【化７９】
2014200078.tif 000081
かつ
【化８０】
2014200078.tif 000082
で示される基が、以下に示す基である、
【化８１】
2014200078.tif 000083
化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１０９】
６）
【化８２】
2014200078.tif 000084
で示される基が、以下に示す基であり、
【化８３】
2014200078.tif 000085
かつ
【化８４】
2014200078.tif 000086
で示される基が、以下に示す基である、
【化８５】
2014200078.tif 000087
化合物またはその製薬上許容される塩。
７）ＲａおよびＲｂが一緒になってオキソであり、ＲｄおよびＲｅが一緒になってオキソであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが共に水素原子であり、ｎが１であり、Ｒ２がメチルで置換されたフェニルであり、ｓが０であり、ｓ’が１である化合物またはその製薬上許容される塩。
８）ＲａおよびＲｂが一緒になってオキソであり、ＲｄおよびＲｅが一緒になってオキソであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが共に水素原子であり、ｎが１であり、Ｒ２がハロゲンで置換されたフェニルであり、ｓおよびｓ’が共に０である化合物またはその製薬上許容される塩。
（ただし、上記１）〜８）において、特に定義されていない置換基は上記（１）と同意義である）
【０１１０】
式（Ｉ）で示される化合物において、
【化８６】
2014200078.tif 000088
で示される基が、以下に示す基であるとき、
【化８７】
2014200078.tif 000089
絶対配置としては、
【化８８】
2014200078.tif 000090
が挙げられる。
【０１１１】
式（Ｉ）で示される化合物において、
【化８９】
2014200078.tif 000091
で示される基が、以下に示す基であるとき、
【化９０】
2014200078.tif 000092
絶対配置としては、
【化９１】
2014200078.tif 000093
が挙げられる。
特に、
【化９２】
2014200078.tif 000094
で示される基が、以下に示す基であるとき、
【化９３】
2014200078.tif 000095
絶対配置としては、
【化９４】
2014200078.tif 000096
（式中、Ｒ２０ａは好ましくはメチル。）
が好ましい。
【０１１２】
式（Ｉ）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。例えば、式（Ｉ）で示される化合物は、以下のような互変異性体を包含する。
【化９５】
2014200078.tif 000097
【０１１３】
さらに、式（Ｉ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。式式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。式（Ｉ）で示される化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。また、医薬品としても有用である。
【０１１４】
式（Ｉ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
【０１１５】
式（Ｉ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ  ６  （１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【０１１６】
式（Ｉ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロリド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ３ＣＯＯ−、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ−、ｔｅｒｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ−、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＣＨ２ＦＳＯ３−、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３−、ｐ−ＣＨ３Ｏ−ＰｈＳＯ３−、ＰｈＳＯ３−、ｐ−ＣＨ３ＰｈＳＯ３−が挙げられる。
【０１１７】
上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体に対する拮抗作用を有し、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3が関与する疾患の治療剤として有用である。Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体は疼痛、泌尿器系疾患および呼吸器疾患に関与すると考えられており（Nature 407, 26, 1011-1015 (2000), Nature, Vol.407, No.26, 1015-1017 (2000)、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献９〜１１等）、鎮痛作用または排尿障害改善作用を有する医薬組成物として有用である。
例えば、関節リウマチに伴う痛み、変形性関節症に伴う痛み、頭痛、偏頭痛、口腔顔面痛、歯痛、舌痛症、顎関節症に伴う痛み、三叉神経痛、肩痛、椎間板ヘルニアに伴う痛み、変形性頚椎症に伴う痛み、脊柱管狭窄症に伴う痛み、胸郭出口症候群に伴う痛み、腕神経叢引き抜き症候群に伴う痛み、肩手症候群、むち打ち症に伴う痛み、胸痛、腹痛、疝痛、胆石症に伴う痛み、膵炎に伴う痛み、尿路結石症に伴う痛み、過敏性腸症候群に伴う痛み、腰背部痛、坐骨神経痛、骨折に伴う痛み、骨粗鬆症に伴う痛み、関節痛、痛風に伴う痛み、馬尾症候群に伴う痛み、強直性脊椎炎症に伴う痛み、筋肉痛、有痛性痙攣、筋筋膜痛症候群、線維筋痛症候群、複合性局所疼痛症候群、閉塞性動脈硬化症に伴う痛み、バージャー病に伴う痛み、レイノー現象に伴う痛み、帯状疱疹に伴う痛み、カウザルギー、絞扼性神経障害に伴う痛み、手根管症候群に伴う痛み、糖尿病に伴う痛み、ギランバレー症候群に伴う痛み、ハンセン病に伴う痛み、薬物療法に伴う痛み、放射線療法に伴う痛み、脊髄損傷に伴う痛み、脊髄空洞症に伴う痛み、脳卒中に伴う痛み、視床痛、求心路遮断痛、交感神経依存性疼痛、ABC症候群に伴う痛み、多発性硬化症に伴う痛み、皮膚疾患に伴う痛み、癌性疼痛、術後痛、外傷に伴う痛み、壊疽に伴う痛み、身体表現性障害に伴う痛み、身体化障害に伴う痛み、鬱病に伴う痛み、パーキンソン病に伴う痛み、膝関節痛、関節炎に伴う痛み、生理痛、中間痛、陣痛等の神経障害性疼痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、心因性疼痛、子宮内膜症に伴う痛み等；
過活動膀胱、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、反射性尿失禁、尿意切迫感、神経因性膀胱、不安定膀胱、尿道炎、尿路感染症、間質性膀胱炎、膀胱炎、膀胱癌、化学療法に伴う尿路障害、脳卒中等の脳障害に伴う尿路障害、前立腺肥大症、前立腺炎等における排尿機能障害、痛み等；
および慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支痙攣、慢性咳嗽等；
の治療、症状の緩和または予防に有効である。
【０１１８】
「排尿障害改善作用を有する医薬組成物」とは、排尿障害の治療、予防および／または改善のために使用する医薬組成物を包含する。
【０１１９】
本発明の化合物または本発明の医薬組成物は、ＡＴＰ受容体、特にＰ２Ｘ3受容体に対して親和性が高く、サブタイプ選択性および他の受容体に対する選択性が高いため、副作用（たとえば運動機能への影響など）が軽減された医薬となり得る。また本発明に包含される化合物または本発明に包含される医薬組成物は、ＲＳＡ存在下でのＰ２Ｘ3受容体阻害活性が高い、代謝安定性が高い、経口吸収性が高い、溶解度が高い、良好なバイオアベイラビリティを示す、全身クリアランスが低い、半減期が長い、薬効持続性が高い、肝酵素阻害活性が低い、蛋白非結合率が高い、および／または安全性が高い等の利点も有する。
本発明の化合物または本発明の医薬組成物は、全身クリアランスが低いため、投与後に高い持続性を有する医薬となり得る。
【０１２０】
本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。
【０１２１】
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明化合物の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。小児用医薬組成物は、１２歳または１５歳未満の患者に投与するのが好ましい。また、小児用医薬組成物は、出生後２７日未満、出生後２８日〜２３か月、２歳〜１１歳または１２歳〜１６歳若しくは１８歳の患者に投与されうる。高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与するのが好ましい。
【０１２２】
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
【０１２３】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【０１２４】
以下に実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、各略号は本明細書中、以下に示す意味を有する。
Ｍｅ：メチル
ＴＭＳ：テトラメチルシラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＡＴＵ：ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｒｔ：室温
Ｍ：mol/L
【実施例１】
【０１２５】
（１）trans-3-(4-エトキシカルボニルシクロブチル)-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオンの調製
【化９６】
2014200078.tif 000098
trans-3-アミノシクロブタンカルボン酸エチル塩酸塩(340 mg, 2.3 mmol)のＤＭＡ(3.4 mL)に溶液に氷冷下、1,1'-カルボニルジイミダゾール(496 g, 3.1 mmol)とＤＢＵ(0.46 mL, 3.1 mmol)を加え、室温で4.5時間攪拌した。反応液に1-アミジノピラゾール塩酸塩 (340 mg, 2.3 mmol)とＤＢＵ(0.37 mL, 2.4 mmol)を加え、室温で7.5時間攪拌した。反応液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール(564 mg, 3.5 mmol)を氷冷下で加えた後、ＤＢＵ(0.52 mL, 3.5 mmol)を加え、50℃で15時間攪拌した。反応液に4 mol/L 塩酸 (7.5 mL)を氷冷下で加えた。析出した粉末をろ取し、trans-3-(4-エトキシカルボニルシクロブチル)-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(376 mg, 収率: 53％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.21 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.40 (2H, t, J = 9.4 Hz), 3.03 (2H, dd, J = 19.4, 9.9 Hz), 3.09-3.17 (1H, m), 4.12 (2H, q, J = 6.8 Hz), 5.13-5.31 (1H, m), 6.72 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.56 (1H, s), 13.05 (1H, br s).【０１２６】
（２）trans-3-(4-エトキシカルボニルシクロブチル)-1-(4-メチルベンジル)-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオンの調製
【化９７】
2014200078.tif 000099
trans-3-(4-エトキシカルボニルシクロブチル)-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (279 mg, 0.9 mmol) 、4-メチルベンジルブロミド (203 mg, 1.1 mmol)とＤＭＡ (2.8 mL)の混合液にジイソプロピルエチルアミン (0.19 mL, 1.1 mmol)を加え、60℃で7時間攪拌した。反応液に5%クエン酸水溶液で酸性に調製し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で水洗し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、粗製のtrans-3-(4-エトキシカルボニルシクロブチル)-1-(4-メチルベンジル)-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(371 mg, 収率99%)を黄色固体として得た。【０１２７】
（３）6-[4-(5-クロロ-2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-3-(4-エトキシカルボニルシクロブチル)-1-(4-メチルベンジル)-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン（Ｉ−１７２)の調製
【化９８】
2014200078.tif 000100
trans-3-(4-エトキシカルボニルシクロブチル)-1-(4-メチルベンジル)-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (123 mg, 0.3 mmol)、4-(5-クロロ-2-ピリジルオキシ)アニリン (73 mg, 0.33 mmol)とt-ブタノール (1.2 mL)の混合液を加熱還流下で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、6-[4-(5-クロロ-2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-3-(4-エトキシカルボニルシクロブチル)-1-(4-メチルベンジル)-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン(Ｉ−１７２，140 mg, 収率83%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.35 (3H, s), 2.50-2.70 (2H, m), 3.03-3.15 (2H, m), 3.16-3.30 (1H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.20 (2H, s), 5.34-5.58 (1H, m), 6.59-7.08 (4H, m), 7.14 (3H, dd, J = 14.4, 7.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.56-7.71 (2H, m), 8.10 (1H, s).
【実施例２】
【０１２８】
6-[4-(5-クロロ-2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-3-(4-ヒドロキシカルボニルシクロブチル)-1-(4-メチルベンジル)-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン（Ｉ−１７８）の調製  
【化９９】
2014200078.tif 000101
6-[4-(5-クロロ-2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-3-(4-エトキシカルボニルシクロブチル)-1-(4-メチルベンジル)-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン(135 mg, 0.24 mmol)，メタノール(0.7 mL)およびＴＨＦ(0.7 mL)の混合液に4mol/L 水酸化リチウム(0.24 mL、0.96 mmol)を加え、50℃で3時間攪拌した。反応液に2mol/L塩酸 (0.43 mL)を加えて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、酢酸エチルとヘキサンで粉末化して6-[4-(5-クロロ-2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-3-(4-ヒドロキシカルボニルシクロブチル)-1-(4-メチルベンジル)-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン(Ｉ−１７８, 103 mg, 収率80%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 2.52-2.72 (2H, m), 3.08-3.42 (3H, m), 5.20 (2H, s), 5.37-5.61 (1H, m), 6.82-6.95 (3H, m), 7.01-7.20 (4H, m), 7.48 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.61-7.81 (2H, m), 8.11 (1H, s).
参考例１【０１２９】
（１）1-(4-クロロベンジル)-6-(エチルチオ)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオンの調製
【化１００】
2014200078.tif 000102
S-エチルチオウレア臭化水素酸塩(1.85 g, 10 mmol) とＤＭＦ(9.3 mL) の混合液に、t-ブチルイソシアネート (1.2 mL, 10.5 mmol) とＤＢＵ (1.9 mL, 12.8 mmol) を氷冷下で加え、６時間攪拌した。反応液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール(1.95 g, 12 mmol)とＤＢＵ(1.9 mL, 12.8 mmol)を氷冷下で加え、２時間攪拌した。2mol/L 塩酸(80 mL) を氷冷下で50分間かけて加え、生じた粉末をろ取した。粉末を酢酸エチルに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、6-(エチルチオ)-3-t-ブチル-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (1.15g, 収率: 50％）を淡褐色粉末として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.27 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.55 (9H, s), 3.03 (2H, q, J=7.3), 12.30 (1H, brs)
6-(エチルチオ)-3-t-ブチル-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (22.93 g, 100 mmol)、4-クロロベンジルブロミド (22.60 g, 110 mmol)およびアセトニトリル (200 mL) の混合液に、炭酸カリウム(17.97 g, 130 mmol)を加え，加熱還流下で３時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、3-t-ブチル-1-(4-クロロベンジル)-6-(エチルチオ)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオンの粗製物 39.9gを微褐色油状物として得た。
得られた粗製物にトリフルオロ酢酸 (100 mL) を氷冷下で加え、室温で１７時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、1-(4-クロロベンジル)-6-(エチルチオ)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (29.03 g, 収率: 97％）を微褐色粉末として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / d6-DMSO): 1.25 (3H, t, J=7.3 Hz), 3.08 (2H, q, J=7.3 Hz), 5.02 (2H, s), 7.30-7.33 (2H, m), 7.39-7.42 (2H, m), 11.61 (1H, s).【０１３０】
（２）1-(4-クロロベンジル)-3-(メトキシカルボニルメチル)-6-[4-(2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン（Ｒ−２３８）の調製
【化１０１】
2014200078.tif 000103
1-(4-クロロベンジル)-6-(エチルチオ)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.98 g, 10 mmol)、ブロモ酢酸メチル(1.04 mL, 11 mmol)とＤＭＦ (30 mL) の混合液に、炭酸カリウム(1.80 g, 13 mmol)を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水 (250 mL)を加え、酢酸エチル (200 mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (250 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルとヘキサンを加えた。生じた粉末をろ取し、1-(4-クロロベンジル)-3-(メトキシカルボニルメチル)-6-(エチルチオ)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (3.26 g, 収率: 88％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.37 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.23 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.78 (3H, s), 4.68 (2H, s), 5.11 (2H, s), 7.27-7.35 (4H, m).
1-(4-クロロベンジル)-3-(メトキシカルボニルメチル)-6-(エチルチオ)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.0 g, 2.70 mmol)、4-(2-ピリジルオキシ)アニリン(1.0 g, 5.4 mmol)、t-ブタノール (10.0 mL)と酢酸(2.3 mL)の混合液を加熱還流下で8時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30 mL)を加え、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。有機層を水(20 mL)および飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、1-(4-クロロベンジル)-3-(メトキシカルボニルメチル)-6-[4-(2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン(Ｒ−２３８，1.24 g, 収率93%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:  3.78 (3H, s), 4.59 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.86 (2H, d, J=7.8 Hz), 6.96 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.00 (1H, t, J=6.0 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.31 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.71 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.86 (1H, s), 8.15 (1H, s).
（３）1-(4-クロロベンジル)-3-(ヒドロキシルカルボニルメチル)-6-[4-(2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン（Ｒ−２３９）の調製
【化１０２】
2014200078.tif 000104
1-(4-クロロベンジル)-3-(メトキシカルボニルメチル)-6-[4-(2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン(1.2 g, 2.43 mmol)，メタノール(12 mL)，ＴＨＦ(12 mL)および水(12 mL)の混合液に4mol/L 水酸化リチウム(2.43 mL、9.7 mmol)を氷冷下で加え、1時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、1mol/L塩酸で酸性に調製し、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。有機層を水(50 mL)および飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルとジエチルエーテルを加え、生じた粉末をろ取し、1-(4-クロロベンジル)-3-(ヒドロキシルカルボニルメチル)-6-[4-(2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン(Ｒ−２３９，2.23 mg, 収率: 92％)を淡褐色粉末として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / d6-DMSO):  4.40 (2H, s), 5.30 (2H, s), 7.03 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.12(2H, s), 7.13(1H, s), 7.37 (4H, d, J=7.5 Hz), 7.45 (4H, d, J=7.5 Hz), 7.84 (1H, t, J=7.8 Hz), 8.16 (1H, s), 9.48 (1H, brs).【０１３１】
（４）1-(4-クロロベンジル)-3-(カルバモイルメチル)-6-[4-(2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン（Ｒ−２４０)の調製
【化１０３】
2014200078.tif 000105
1-(4-クロロベンジル)-3-(メトキシカルボニルメチル)-6-[4-(2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン (150 mg, 0.31 mmol)をＤＭＦ(2 mL)に溶解した。反応液に塩化アンモニウム(16.7 mg, 0.31 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(57.4 mg, 0.38 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(3.8 mg, 0.03 mmol)、塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(71.9 mg, 0.38 mmol)およびトリエチルアミン(0.05 mL, 0.38 mmol)を加えて、室温で16時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20 mL) を加え、酢酸エチル (30 mL) で抽出した。有機層を水 (10 mL)および飽和食塩水 (10 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、生じた粉末をろ取して、1-(4-クロロベンジル)-3-(カルバモイルメチル)-6-[4-(2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン (Ｒ−２４０, 79 mg, 収率: 53％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / DMSO-d6): 4.28 (2H, s), 5.29 (2H, s), 7.03 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.12(4H, s), 7.35 (1H, s), 7.38 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.42 (4H, d, J=9.3 Hz), 7.54 (1H, s), 7.85 (1H, t, J=7.2 Hz), 8.16 (1H, s), 9.37 (1H,s).
参考例２【０１３２】
（１）3-エチル-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオンの調製
【化１０４】
2014200078.tif 000106
1-アミジノピラゾール塩酸塩 (58.6 g, 400 mmol)、エチルイソシアネート(33.2 mL, 420 mmol)とＤＭＡ(240 mL) の混合液にＤＢＵ(63.3 mL, 420 mmol)を−10℃で15分間かけて滴下し、氷冷下で30分間攪拌した。反応液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール(97.2 g, 600 mmol)を氷冷下で加えた後、ＤＢＵ(93 mL, 620 mmol)を−5℃で30分間かけて加えた。反応液を氷冷下で１時間攪拌し、さらに室温で１時間攪拌した。反応液に、2 mol/L 塩酸 (1.16 L)を20℃で１時間かけて加えた。生じた粉末をろ取し、3-エチル-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (73.0 g, 収率: 88％）を微褐色粉末として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.30 (6H, t, J=7.0 Hz), 4.02 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.59 (1H, m), 7.34 (1H, m), 8.48 (1H, m), 9.79 (1H, brs).【０１３３】
（２）1-(4-クロロベンジル)-3-エチル-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオンの調製
【化１０５】
2014200078.tif 000107
3-エチル-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (89 g, 480 mmol) 、4-クロロベンジルブロミド (108 g, 528 mmol)とＤＭＡ (400 mL)の混合液に、ジイソプロピルエチルアミン (92 mL, 528 mmol)を室温で10分間かけて滴下し、60℃で２時間攪拌した。反応液に氷冷下で水 (800 mL)を40分間かけて滴下した後、ヘキサン (200 mL)を加えた。生じた粉末をろ取し、1-(4-クロロベンジル)-3-エチル-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (156 g, 収率: 97.6％）を微褐色粉末として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.30 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.04 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.86 (2H, s), 6.48 (1H, m), 7.02 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 7.84 (1H, m), 8.33 (1H, m).【０１３４】
（３）1-(4-クロロベンジル)-6-[4-(3-クロロ-5-エトキシカルボニル-2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-3-エチル-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン（Ｒ−０１５)の調製
【化１０６】
2014200078.tif 000108
1-(4-クロロベンジル)-2-エチル-6-(1-ピラゾリル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(200 mg, 0.6 mmol)、4-(3-クロロ-5-エトキシカルボニル-2-ピリジルオキシ)アニリン(176 mg, 0.6 mmol)とt-ブタノール (4 mL)の混合液を80℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、1-(4-クロロベンジル)-6-[4-(3-クロロ-5-エトキシカルボニル-2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-3-エチル-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン(Ｒ−０１５，321 mg, 収率96%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.90 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.21 (2H, s), 6.88 (2H, dd, J = 6.5, 2.0 Hz), 7.16 (2H, dd, J = 6.7, 2.1 Hz), 7.30-7.33 (2H, m), 7.52 (2H, t, J = 4.1 Hz), 7.89 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.0 Hz).【０１３５】
（４）1-(4-クロロベンジル)-6-[4-(3-クロロ-5-ヒドロキシカルボニル-2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-3-エチル-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン（Ｒ−０１６)の調製
【化１０７】
2014200078.tif 000109
1-(4-クロロベンジル)-6-[4-(3-クロロ-5-エトキシカルボニル-2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-3-エチル-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン (209 mg, 0.38 mmol)、ＴＨＦ (0.75 mL)とメタノール(0.75 mL)の混合液に１mol/L 水酸化ナトリウム(0.75 mL)を加え、室温で一夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、5%クエン酸水溶液で酸性に調製した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、生じた粉末をろ取し、1-(4-クロロベンジル)-6-[4-(3-クロロ-5-ヒドロキシカルボニル-2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-3-エチル-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン (Ｒ−０１６, 125 mg, 収率: 63％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, q, J = 8.3 Hz), 3.93 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.23 (2H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.74 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.78 (1H, s).
参考例３【０１３６】
（１）(S)-1-(4-クロロベンジル)-6-(4-ヒドロキシフェニルイミノ)-3-(2-ヒドロキシカルボニルプロピル)-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオンの調製  
【化１０８】
2014200078.tif 000110
1-(4-クロロベンジル)-6-(エチルチオ)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (59.6 g, 200 mmol)，(S)-(+)-3-ヒドロキシイソ酪酸メチル (28.4 g, 240 mmol)，トリフェニルホスフィン (62.9 g, 240 mmol)とジオキサン (400 mL) の混合液にジ-2-メトキシエチルアゾジカルボキシレート (56.2g, 240 mmol)，をゆっくり加え，室温で3時間攪拌した．反応液を氷水 (1000 mL) に加え，トルエン (500 mL) で抽出した．有機層を飽和食塩水 (700 mL)で水洗し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して(S)-1-(4-クロロベンジル)-6-(エチルチオ)-3-(2-メトキシカルボニルプロピル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (64.44 g, 収率: 81％）を白色固体として得た．
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.19 (3H, d, J=5.7 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.96 (1H, m), 3.12 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.60 (3H, s), 3,98 (1H, m), 4.21 (1H, m), 5.08 (2H, s), 7.29-7.34 (4H, m).
(S)-1-(4-クロロベンジル)-6-(エチルチオ)-3-(2-メトキシカルボニルプロピル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン (5.0 g, 12.6 mmol)，4-アミノフェノール (2.06 g, 18.9 mmol)，酢酸 (11.32g, 189 mmol )とt-ブタノール (100 mL) の混合液を加熱還流下で3時間攪拌した．反応後，反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (500 mL) に加え，酢酸エチル (500 mL) で抽出した．抽出液を１mol/L 塩酸水 (500 mL)で水洗し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣にトルエンと酢酸エチルを加えて加熱し，生じた粉末をろ取して(S)-1-(4-クロロベンジル)-6-(4-ヒドロキシフェニルイミノ)-3-(2-メトキシカルボニルプロピル)-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン (5.17 g, 収率: 92％）を白色粉末として得た．
(S)-1-(4-クロロベンジル)-6-(4-ヒドロキシフェニルイミノ)-3-(2-メトキシカルボニルプロピル)-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン (5.13 g, 11.5 mmol)とＤＭＳＯ (50 mL)の混合液に2mol/L 水酸化ナトリウム(25 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に2mol/L 塩酸(25 mL)を加え，水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水 (700 mL)で水洗し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、生じた粉末をろ取し、(S)-1-(4-クロロベンジル)-6-(4-ヒドロキシフェニルイミノ)-3-(2-ヒドロキシカルボニルプロピル)-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン (Ｉ−＊＊＊, 3.92 g, 収率: 79％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (δ ppm TMS / d6 DMSO): 0.99 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.50 (1H, t, J = 1.8 Hz), 2.74 (1H, td, J = 14.5, 7.2 Hz), 3.89-3.95 (1H, m), 5.21 (2H, s), 6.70-6.75 (2H, m), 7.01 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.16 (1H, br s), 9.66 (1H, br s).【０１３７】
（２）(S)-1-(4-クロロベンジル)-6-[4-(2-ベンゾオキサゾリルオキシ)フェニルイミノ]-3-(2-メトキシカルボニルプロピル)-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン（Ｒ−１４４)の調製
【化１０９】
2014200078.tif 000111
(S)-1-(4-クロロベンジル)-6-(4-ヒドロキシフェニルイミノ)-3-(2-ヒドロキシカルボニルプロピル)-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン (200 mg, 0.46 mmol)，2-クロロベンゾオキサゾール (78 mg, 0.51 mmol)とＤＭＳＯ (1 mL)の混合液に炭酸セシウム (454 mg, 1.39 mmol)を加え、室温で一夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、5%クエン酸水溶液で酸性に調製した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で水洗し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィー(0.3%ギ酸含有アセトニトリル／水)で精製し、(S)-1-(4-クロロベンジル)-6-[4-(2-ベンゾオキサゾリルオキシ)フェニルイミノ]-3-(2-メトキシカルボニルプロピル)-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン (Ｒ−１４４, 55.3 mg, 収率: 22％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.74-2.79 (1H, m), 3.82 (1H, dd, J = 13.3, 5.4 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 12.8, 9.2 Hz), 5.13 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.22 (1H, d, J = 14.3 Hz), 6.88 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.23-7.49 (10H, m), 8.96 (1H, s).
参考例４【０１３８】
（１）1-(4-クロロベンジル)-3-(2-ヒドロキシメチル-2-プロペニル)-6-[4-(2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン（Ｒ−２５４）の調製
【化１１０】
2014200078.tif 000112
1-(4-クロロベンジル)-6-(エチルチオ)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(1090 mg, 3.65 mmol)、2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)メチル-2-プロペノール(628 mg, 3.65 mmol)とトリフェニルホスフィン(956 mg, 3.65 mmol)を1,4-ジオキサン(5.0 mL)に溶解した。反応液にジメトキシエチルアザジカルボキシレート(854 mg, 3.65 mmol)を室温で加え、3時間攪拌した。さらに、トリフェニルホスフィン(478 mg, 1.82 mmol)、ジメトキシエチルアザジカルボキシレート(478 mg, 1.82 mmol)を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加えた。生じた粉末をろ過により除去した。ろ液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、1-(4-クロロベンジル)-6-(エチルチオ)-3-(2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシメチル-2-プロペニル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(1589 mg, 収率96%)を無色油状物として得た。
1-(4-クロロベンジル)-6-(エチルチオ)-3-(2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシメチル-2-プロペニル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(300 mg, 0.66 mmol)にt-ブタノール (2.4 mL)、4-(2-ピリジルオキシ)アニリン(148 mg, 0.8 mmol)と酢酸(0.58 mL, 10 mmol)を加え、15時間加熱還流した。反応液に2mol/L 塩酸(0.33 mL)を加え，室温で8時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、1-(4-クロロベンジル)-3-(2-ヒドロキシメチル-2-プロペニル)-6-[4-(2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン(Ｒ−２５４，206 mg, 収率63%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: .52-2.66 (1H, m), 4.08 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.50 (2H, s), 5.16 (2H, d, J = 21.1 Hz), 5.21 (2H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.96-7.01 (2H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.69-7.73 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 3.5 Hz), 8.14-8.40 (1H, m).【０１３９】
（２）1-(4-クロロベンジル)-3-(2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロキシプロピル)-6-[4-(2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン（Ｒ−２５５)の調製
【化１１１】
2014200078.tif 000113
1-(4-クロロベンジル)-3-(2-ヒドロキシメチル-2-プロペニル)-6-[4-(2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン(192 mg, 0.39 mmol)を95% ＴＨＦ水溶液(2.2 mL)に溶解した。反応液にオスミウム(VI)酸カリウム二水和物(14.4  mg, 0.04 mmol)とＮ-メチルモルフォリン(92 mg, 0.78 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に5% 亜硫酸ナトリウム水溶液(1.0 mL)と水(50 mL)を加え、酢酸エチル(50 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、酢酸エチルとヘキサンで粉末化して1-(4-クロロベンジル)-3-(2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロキシプロピル)-6-[4-(2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン(Ｒ−２５５, 155 mg, 収率75%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.26-3.31 (4H, m), 3.94 (2H, s), 4.31 (1H, s), 4.42 (2H, t, J = 6.0 Hz), 5.29 (2H, s), 6.97-7.18 (4H, m), 7.30-7.52 (6H, m), 7.85 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.16 (1H, d, J = 3.3 Hz), 9.39 (1H, s).
参考例５
1-(4-クロロベンジル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-[4-(2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン（Ｒ−２５７）の調製
【化１１２】
2014200078.tif 000114
1-(4-クロロベンジル)-3-(メトキシカルボニルメチル)-6-[4-(2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン(248 mg, 0.5 mmol) のＴＨＦ (6 mL)の溶液に水素化アルミニウムリチウム (38 mg, 1 mmol) を氷冷下で加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液に水 (0.04 ml)、 10% 水酸化ナトリウム水溶液 (0.04 ml)、室温で１時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、酢酸エチル で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、1-(4-クロロベンジル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-[4-(2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン(Ｒ−２５７，65.4 mg, 収率28%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:  2.25 (1H, t, J=5.7 Hz), 3.80 (2H, q, J=5.4 Hz), 4.05 (2H, t, J=5.1 Hz), 5.20 (2H, s), 6.85 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.97 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.00 (1H, dd, J=6.8, 5.3 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.71 (1H, t, J=8.0 Hz), 8.07 (1H, brs), 8.16 (1H, dd, J=4.8, 1.2 Hz).
参考例６【０１４０】
（１）1-(4-クロロベンジル)-3-(3-テトラヒドロピラン-2-イルオキシプロピル)-6-[4-(2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオンの調製
【化１１３】
2014200078.tif 000115
1-(4-クロロベンジル)-6-(エチルチオ)-3-(3-テトラヒドロピラン-2-イルオキシプロピル)-1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(230 mg, 0.52 mol)、4-(2-ピリジルオキシ)アニリン (146 mg, 0.78 mmol)、酢酸 (0.45 mL)とt-ブタノール (4 ml) の混合液を、加熱還流下で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)に加え、酢酸エチル(50 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で水洗し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、1-(4-クロロベンジル)-3-(3-テトラヒドロピラン-2-イルオキシプロピル)-6-[4-(2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン(188 mg, 収率: 64％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47-1.66 (6H, m), 1.95 (2H, td, J = 12.3, 6.6 Hz), 3.42-3.49 (2H, m), 3.80-3.84 (2H, m), 3.96-4.00 (2H, m), 4.52 (1H, br s), 5.20 (2H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.95-7.01 (2H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.68-7.73 (1H, m), 7.95 (1H, s), 8.13 (1H, t, J = 2.5 Hz).【０１４１】
（２）1-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-[4-(2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン（Ｒ−２５１)の調製
【化１１４】
2014200078.tif 000116
1-(4-クロロベンジル)-3-(3-テトラヒドロピラン-2-イルオキシプロピル)-6-[4-(2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン(180 mg, 0.32 mol)、のメタノール（2 ml）溶液に、P-トルエンスルホン酸水和物 (12 mg, 0.064 mmol) を加え、50℃で2時間攪拌した。反応液にトリエチルアミンを加え、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、1-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-[4-(2-ピリジルオキシ)フェニルイミノ]-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオン(Ｒ−２５１，150 mg, 収率: 99％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.83-1.89 (2H, m), 2.63 (1H, t, J = 6.5 Hz), 3.59 (2H, q, J = 5.9 Hz), 4.00 (2H, t, J = 6.1 Hz), 5.22 (2H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.97-7.01 (2H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.69-7.74 (1H, m), 8.10 (1H, dd, J = 4.9, 1.4 Hz).【０１４２】
上記の一般的製造法および実施例に記載の方法に準じ、必要に応じて、ＷＯ２０１０／０９２９６６およびＷＯ２０１２／０２０７４９に記載されている内容を参考にして、以下の本発明化合物を得た。構造および物性を以下に示す。
（化合物の同定方法）
本発明の化合物のＬＣ／ＭＳデータは、以下の２つの条件（メソッド１〜２）のいずれかで測定し、保持時間（単位：分）および［Ｍ＋Ｈ］＋を示した。
（メソッド１）
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  （２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）  （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド２）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ  ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）"
流速：０．８  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は１０ｍＭ炭酸アンモニウム含有水溶液、［Ｂ］はアセトニトリル
グラジェント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。【０１４３】
【表１】
2014200078.tif 000117
【表２】
2014200078.tif 000118
【表３】
2014200078.tif 000119
【表４】
2014200078.tif 000120
【表５】
2014200078.tif 000121
【表６】
2014200078.tif 000122
【表７】
2014200078.tif 000123
【表８】
2014200078.tif 000124
【表９】
2014200078.tif 000125
【表１０】
2014200078.tif 000126
【０１４４】
【表１１】
2014200078.tif 000127
【表１２】
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【表１３】
2014200078.tif 000129
【表１４】
2014200078.tif 000130
【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
2014200078.tif 000135
【表２０】
2014200078.tif 000136
【０１４５】
【表２１】
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【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
2014200078.tif 000146
【０１４６】
【表３１】
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【表３２】
2014200078.tif 000148
【０１４７】
【表３３】
2014200078.tif 000149
【表３４】
2014200078.tif 000150
【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
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【表３９】
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【表４０】
2014200078.tif 000156
【０１４８】
【表４１】
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【表４２】
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【表４３】
2014200078.tif 000159
【表４４】
2014200078.tif 000160
【表４５】
2014200078.tif 000161
【表４６】
2014200078.tif 000162
【表４７】
2014200078.tif 000163
【表４８】
2014200078.tif 000164
【表４９】
2014200078.tif 000165
【０１４９】
【表５０】
2014200078.tif 000166
【表５１】
2014200078.tif 000167
【表５２】
2014200078.tif 000168
【表５３】
2014200078.tif 000169
【表５４】
2014200078.tif 000170
【表５５】
2014200078.tif 000171
【表５６】
2014200078.tif 000172
【０１５０】
上記の一般的製造法および参考例に記載の方法に準じ、必要に応じて、ＷＯ２０１０／０９２９６６およびＷＯ２０１２／０２０７４９に記載されている内容を参考にして、以下の参考例化合物を得た。【０１５１】
参考例
【表５７】
2014200078.tif 000173
【表５８】
2014200078.tif 000174
【表５９】
2014200078.tif 000175
【表６０】
2014200078.tif 000176
【表６１】
2014200078.tif 000177
【表６２】
2014200078.tif 000178
【表６３】
2014200078.tif 000179
【表６４】
2014200078.tif 000180
【表６５】
2014200078.tif 000181
【表６６】
2014200078.tif 000182
【０１５２】
【表６７】
2014200078.tif 000183
【表６８】
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【表６９】
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【表７０】
2014200078.tif 000186
【表７１】
2014200078.tif 000187
【表７２】
2014200078.tif 000188
【表７３】
2014200078.tif 000189
【表７４】
2014200078.tif 000190
【表７５】
2014200078.tif 000191
【表７６】
2014200078.tif 000192
【０１５３】
【表７７】
2014200078.tif 000193
【表７８】
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【表７９】
2014200078.tif 000195
【表８０】
2014200078.tif 000196
【表８１】
2014200078.tif 000197
【表８２】
2014200078.tif 000198
【表８３】
2014200078.tif 000199
【表８４】
2014200078.tif 000200
【表８５】
2014200078.tif 000201
【表８６】
2014200078.tif 000202
【０１５４】
【表８７】
2014200078.tif 000203
【表８８】
2014200078.tif 000204
【表８９】
2014200078.tif 000205
【表９０】
2014200078.tif 000206
【表９１】
2014200078.tif 000207
【表９２】
2014200078.tif 000208
【表９３】
2014200078.tif 000209
【表９４】
2014200078.tif 000210
【表９５】
2014200078.tif 000211
【表９６】
2014200078.tif 000212
【０１５５】
【表９７】
2014200078.tif 000213
【表９８】
2014200078.tif 000214
【表９９】
2014200078.tif 000215
【表１００】
2014200078.tif 000216
【表１０１】
2014200078.tif 000217
【表１０２】
2014200078.tif 000218
【表１０３】
2014200078.tif 000219
【表１０４】
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【表１０５】
2014200078.tif 000221
【表１０６】
2014200078.tif 000222
【０１５６】
【表１０７】
2014200078.tif 000223
【表１０８】
2014200078.tif 000224
【表１０９】
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【表１１０】
2014200078.tif 000226
【表１１１】
2014200078.tif 000227
【０１５７】
【表１１２】
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【表１１３】
2014200078.tif 000229
【表１１４】
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【表１１５】
2014200078.tif 000231
【表１１６】
2014200078.tif 000232
【表１１７】
2014200078.tif 000233
【表１１８】
2014200078.tif 000234
【表１１９】
2014200078.tif 000235
【０１５８】
上記の一般的製造法、実施例および参考例に記載の方法に準じ、必要に応じて、ＷＯ２０１０／０９２９６６およびＷＯ２０１２／０２０７４９に記載されている内容を参考にして、以下の化合物を得ることができる。
【化１１５】
2014200078.tif 000236
【表１２０】
2014200078.tif 000237
【表１２１】
2014200078.tif 000238
【表１２２】
2014200078.tif 000239
【０１５９】
【化１１６】
2014200078.tif 000240
【表１２３】
2014200078.tif 000241
【０１６０】
以下に、本発明化合物の生物試験例を記載する。【０１６１】
試験例
試験例１  ヒトＰ２Ｘ3受容体阻害活性の評価
ヒトＰ２Ｘ3受容体遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ登録配列Ｙ０７６８３）をＣ６ＢＵ−１細胞に導入した安定発現細胞株をＰＤＬコート３８４穴マイクロプレートに１穴当たり３０００個になるように播種し、培地（８．３％ウシ胎児血清、８．３％ウマ血清、１％抗生物質抗真菌剤混合溶液を含むＤＭＥＭ)中で、３７℃、５％二酸化炭素下で２日間培養した。培地をＦｌｕｏ−３−ＡＭ  ４μＭを含む添加液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、５．０ｍＭＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ−グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、０．５％ＢＳＡ、０．０４％プルロニックＦ−１２７、ｐＨ７．５）に置換し、３７℃、５％二酸化炭素下で１時間インキュベーションした。洗浄用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、５．０ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ−グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、ｐＨ７．５）により洗浄し、１穴当たり２０μＬの洗浄用緩衝液で満たした。マイクロプレートをハイスループットスクリーニングシステムＦＬＩＰＲ  ３８４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）に設置した。ＦＬＩＰＲ  ３８４による蛍光強度の測定を開始し、希釈用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、５．０ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ−グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、０．１％プルロニックＦ−１２７、ｐＨ７．５）により異なる濃度になるように希釈した本発明化合物ＤＭＳＯ溶液を１穴当たり２０μＬずつＦＬＩＰＲ  ３８４に内蔵された自動分注装置で分注した。５分後、希釈用緩衝液で希釈した１５０ｎＭ ＡＴＰ溶液２５μＬをＦＬＩＰＲ  ３８４に内蔵された自動分注装置で分注し、その後４分間蛍光強度の測定を継続した。測定した蛍光強度の値から、ＡＴＰ溶液添加後の蛍光強度の最大値を測定開始時の蛍光強度に対する比で表した比最大蛍光強度をマイクロプレートの穴毎に算出した。本発明化合物を含まない場合の比最大蛍光強度の値を阻害０％、ＡＴＰの代わりに希釈用緩衝液を添加した場合の比最大蛍光強度の値を阻害１００％とし、阻害５０％となる濃度（ＩＣ50）を算出して本発明化合物の阻害活性を評価した。比最大蛍光強度およびＩＣ50の算出はＳｐｏｔｆｉｒｅ（サイエンス・テクノロジー・システムズ社）のソフトウェアを用いて行った。
本発明化合物の試験結果を以下の表に示す。
【０１６２】
【表１２４】
2014200078.tif 000242
【表１２５】
2014200078.tif 000243
【表１２６】
2014200078.tif 000244
【表１２７】
2014200078.tif 000245
【０１６３】
試験例２  ヒト血清アルブミン(ＨＳＡ)存在下でのヒトＰ２Ｘ3受容体阻害活性の評価
ヒトＰ２Ｘ3受容体遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ登録配列Ｙ０７６８３）をＣ６ＢＵ−１細胞に導入した安定発現細胞株をＰＤＬコート９６穴マイクロプレートに１穴当たり８０００個になるように播種し、培地（７．０％ウシ胎児血清、７．０％ウマ血清、１％抗生物質抗真菌剤混合溶液、２．０％グルタミンを含むＤＭＥＭ)中で、３７℃、５％二酸化炭素下で１日間培養した。培地をＦｌｕｏ−３−ＡＭ  ４μＭを含む添加液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．３７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ−グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、０．５％ＢＳＡ、０．０４％プルロニックＦ−１２７、ｐＨ７．５）に置換し、３７℃、５％二酸化炭素下で１時間インキュベーションした。洗浄用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ−グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、ｐＨ７．５）により洗浄し、１穴当たり４０μＬの洗浄用緩衝液で満たした。マイクロプレートをハイスループットスクリーニングシステムＦＤＳＳ  ３０００（浜松ホトニクス社）に設置した。ＦＤＳＳ  ３０００による蛍光強度の測定を開始し、希釈用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ−グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、０．１％プルロニックＦ−１２７、ｐＨ７．５）に終濃度１％になるようにヒト血清アルブミンを添加した溶液を用いて異なる濃度になるように希釈した本発明化合物ＤＭＳＯ溶液を１穴当たり４０μＬずつＦＤＳＳ  ３０００に内蔵された自動分注装置で分注した。５分後、希釈用緩衝液で希釈したＡＴＰ溶液５０μＬ（終濃度５０ｎＭ）をＦＤＳＳ  ３０００に内蔵された自動分注装置で分注し、その後４分間蛍光強度の測定を継続した。測定した蛍光強度の値から、ＡＴＰ溶液添加後の蛍光強度の最大値を測定開始時の蛍光強度に対する比で表した比最大蛍光強度をマイクロプレートの穴毎に算出した。本発明化合物を含まない場合の比最大蛍光強度の値を阻害０％、ＡＴＰの代わりに希釈用緩衝液を添加した場合の比最大蛍光強度の値を阻害１００％とし、阻害５０％となる濃度（ＩＣ50）を算出して本発明化合物の阻害活性を評価した。比最大蛍光強度の算出はＦＤＳＳ  ソフトウェア（浜松ホトニクス社）を用いて行った。ＩＣ50の算出はマイクロソフト・エクセル（Microsoft社）およびＸＬｆｉｔ（idbs社）のソフトウェアを用いて行った。
本発明化合物の試験結果を以下の表に示す。
【０１６４】
【表１２８】
2014200078.tif 000246
【０１６５】
試験例３  ラットＰ２Ｘ３受容体阻害活性の評価
ラットＰ２Ｘ3受容体遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ登録配列ＮＭ_０３１０７５）をＣ６ＢＵ−１細胞に導入して発現させた。Ｃ６ＢＵ−１細胞を１穴当り２５００個になるように播種し、培地（７．０％ウシ胎児血清、７．０％ウマ血清、１％抗生物質抗真菌剤混合溶液を含むＤＭＥＭ)中で３７℃、５％二酸化炭素下で１日間培養した。遺伝子導入試薬ＦｕＧＥＮＥ６（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を用いて発現プラスミドを導入し、さらに３７℃、５％二酸化炭素下で１日間培養した。培地をＦｌｕｏ−３−ＡＭ  ４μＭを含む添加液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ−グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、１％ＢＳＡ、０．０８％プルロニックＦ−１２７、ｐＨ７．５）に置換し、３７℃、５％二酸化炭素下で１時間インキュベーションした。洗浄用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ−グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、ｐＨ７．５）により洗浄し、１穴当たり４０μＬの洗浄用緩衝液で満たした。マイクロプレートをハイスループットスクリーニングシステムＦＤＳＳ  ３０００（浜松ホトニクス社）に設置する。ＦＤＳＳ  ３０００による蛍光強度の測定を開始し、希釈用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ−グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、０．１％プルロニックＦ−１２７、ｐＨ７．５）を用いて異なる濃度になるように希釈した本発明化合物のＤＭＳＯ溶液を１穴当り４０μＬずつＦＤＳＳ  ３０００に内蔵された自動分注装置で分注した。５分後、希釈用緩衝液で希釈した５０ｎＭ ＡＴＰ溶液５０μＬをＦＤＳＳ  ３０００に内蔵された自動分注装置で分注し、その後４分間蛍光強度の測定を継続した。測定した蛍光強度の値から、ＡＴＰ溶液添加後の蛍光強度の最大値を測定開始時の蛍光強度に対する比で表した比最大蛍光強度をマイクロプレートの穴毎に算出した。本発明化合物を含まない場合の比最大蛍光強度の値を阻害０％、ＡＴＰの代わりに希釈用緩衝液を添加した場合の比最大蛍光強度の値を阻害１００％とし、阻害５０％となる濃度（ＩＣ50）を算出して本発明化合物の阻害活性を評価した。比最大蛍光強度の算出はＦＤＳＳ  ソフトウェア（浜松ホトニクス社）を用いて行った。ＩＣ50の算出はマイクロソフト・エクセル（Microsoft社）およびＸＬｆｉｔ（idbs社）のソフトウェアを用いて行った。
本発明化合物の試験結果を以下の表に示す。
【表１２９】
2014200078.tif 000247
【０１６６】
試験例４  ラット血清アルブミン（ＲＳＡ）存在下でのラットＰ２Ｘ３受容体阻害活性の評価
ラットＰ２Ｘ3受容体遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ登録配列ＮＭ_０３１０７５）をＣ６ＢＵ−１細胞に導入して発現させた。Ｃ６ＢＵ−１細胞を１穴当り２５００個になるように播種し、培地（７．０％ウシ胎児血清、７．０％ウマ血清、１％抗生物質抗真菌剤混合溶液を含むＤＭＥＭ)中で３７℃、５％二酸化炭素下で１日間培養した。遺伝子導入試薬ＦｕＧＥＮＥ６（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を用いて発現プラスミドを導入し、さらに３７℃、５％二酸化炭素下で１日間培養した。培地をＦｌｕｏ−４−ＡＭ  ４μＭを含む添加液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ−グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、１０％ＢＳＡ、０．０８％プルロニックＦ−１２７、ｐＨ７．５）に置換し、３７℃、５％二酸化炭素下で１時間インキュベーションする。洗浄用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ−グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、ｐＨ７．５）により洗浄し、１穴当たり４０μＬの洗浄用緩衝液で満たした。マイクロプレートをハイスループットスクリーニングシステムＦＤＳＳ  ３０００（浜松ホトニクス社）に設置した。ＦＤＳＳ  ３０００による蛍光強度の測定を開始し、希釈用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．２７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2、５．６ｍＭ Ｄ−グルコース、２．５ｍＭ プロベネシド、０．１％プルロニックＦ−１２７、ｐＨ７．５）に終濃度１％になるようにラット血清アルブミンを添加した溶液を用いて異なる濃度になるように希釈した本発明化合物のＤＭＳＯ溶液を１穴当り４０μＬずつＦＤＳＳ  ３０００に内蔵された自動分注装置で分注した。５分後、希釈用緩衝液で希釈した５０ｎＭ ＡＴＰ溶液５０μＬをＦＤＳＳ  ３０００に内蔵された自動分注装置で分注し、その後４分間蛍光強度の測定を継続する。測定した蛍光強度の値から、ＡＴＰ溶液添加後の蛍光強度の最大値を測定開始時の蛍光強度に対する比で表した比最大蛍光強度をマイクロプレートの穴毎に算出した。本発明化合物を含まない場合の比最大蛍光強度の値を阻害０％、ＡＴＰの代わりに希釈用緩衝液を添加した場合の比最大蛍光強度の値を阻害１００％とし、阻害５０％となる濃度（ＩＣ50）を算出して本発明化合物の阻害活性を評価した。比最大蛍光強度の算出はＦＤＳＳ  ソフトウェア（浜松ホトニクス社）を用いて行う。ＩＣ50の算出はマイクロソフト・エクセル（Mｉｃｒｏｓｏｆｔ社）およびＸＬｆｉｔ（ｉｄｂｓ社）のソフトウェアを用いて行った。
本発明化合物の試験結果を以下の表に示す。
【表１３０】
2014200078.tif 000248
本明細書に記載された化合物は、Ｐ２Ｘ3受容体に対する阻害活性を示した。また、本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ3サブタイプに作用するため、同じくＰ２Ｘ2サブタイプを含んで構成されるＰ２Ｘ2/3受容体に対しても阻害活性を示すと考えられる。【０１６７】
試験例５  ラット膀胱炎モデルの排尿機能の評価
シストメトリー手術
ラットを2%イソフルラン（麻酔背景；笑気：酸素 = 7：3）吸入にて麻酔後、仰臥位に固定する。腹部を正中切開し、膀胱を露出させる。膀胱頂部を小切開しカニューレ（ポリエチレンチューブ（PE-50：Becton Dickinson）を加工して作製）を挿入固定し、膀胱瘻を作製する。カニューレの他端は皮下を通して背部に導き、筋層および皮膚を縫合する。背部に導いたカニューレは途中をステンレス製スプリングで保護し、シーベルに接続する。
酢酸注入
手術2日後、膀胱に留置したカニューレを介して0.3％酢酸を4 mL/hrの速度で30分間膀胱内に注入して、膀胱炎を惹起する。また酢酸注入を行わない動物を正常動物とする。
シストメトリー測定
酢酸注入2〜3日後、膀胱内に挿入したカニューレの他端を三方活栓に接続して、一方から加温した生理食塩液を3.0 mL/hrの速度で注入しながら、もう一方は圧トランスデューサーを介して、圧力アンプにより膀胱内圧を連続記録する。膀胱内圧は安定期間（約20分間）測定後、投与前値（約40分間）を測定し、被験物質を投与した後、投与後値を120分間測定する。本発明化合物は乳鉢と乳棒を用いて破砕し、0.5%メチルセルロース液を用いて0.1〜2 mg/mL/kgになるように懸濁液、または溶液を調製し、経口ゾンデを持ち用いて動物に経口投与する。膀胱内圧測定と同時に排泄尿はケージ下の天秤上で受け、その重量変化を同時に測定する。
データ採用の基準
排尿間隔を基準として、正常動物では排尿間隔が10分以上のものを採用し、それ以下のものは除外する。酢酸注入を行った動物では、排尿間隔が正常動物の平均値の半分未満のものを膀胱炎動物として採用し、それ以上のものは除外する。
残尿の採取
測定終了後、排尿直後に生理食塩液の注入を止め、ペントバルビタールナトリウム麻酔下で残尿を採取する。採取した残尿は排泄尿受けに移し、チャート上に記録する。
解析項目
測定開始１時間後から２時間後の膀胱内圧（静止時圧および排尿時圧）、排尿間隔、および1回排尿量を解析する。また測定終了後の残尿量を解析する。
排尿間隔への作用の指標として、以下の値を用いる。
排尿機能感覚改善率
＝（膀胱炎動物の薬物処理後排尿間隔−膀胱炎動物の薬物処理前排尿間隔）／（正常動物の薬物処理前排尿間隔の平均値−膀胱炎動物の薬物処理前排尿間隔）×100
１回排尿量への作用の指標として、以下の値を用いる。
１回排尿量改善率
＝（膀胱炎ラットの薬物処理後１回排尿量−膀胱炎動物の薬物処理前１回排尿量）／（正常動物の薬物処理前１回排尿量の平均値−膀胱炎動物の薬物処理前１回排尿量）×100【０１６８】
試験例６  Seltzerモデルによる薬効評価
ラットPartial sciatic nerve ligationモデル（ラット坐骨神経部分結紮モデル）
モデルの作製
ラットをイソフルランにより麻酔し、左足の毛を剃った。大腿上部の皮膚を切開し、筋を割いて坐骨神経を露出させた。坐骨神経の1/3〜1/2を糸で強く結紮し、筋、及び皮膚を縫合した。これを手術側とした。右足については坐骨神経結紮以外の同様の処置を行い、偽手術側とした。
評価（１）
手術の2週間後、von Freyフィラメントにより触知性アロディニアに対する作用を評価した。手術２週間後、金網上に載せたプラスチック製ケージにラットを入れ、馴化させた。金網側からラット脚裏をvon Freyフィラメント（0.4〜26 g）を押し当て、ラットが逃避行動を示し始めるvon Frey線維の圧値を疼痛閾値とした。左右の後肢について痛覚閾値を評価し、処置前疼痛閾値とした。手術側の疼痛閾値が0.6〜2g、かつ偽手術側の疼痛閾値が8〜15gの動物を採用した。なお、動物の訓練のため、処置前疼痛閾値測定前に同様の操作を実施した。採用した動物に本発明化合物を投与した。本発明化合物は乳鉢と乳棒を用いて破砕し、0.5%メチルセルロース液を用いて0.1〜2 mg/mL/kgになるように懸濁液、または溶液を調製し、経口ゾンデを持ち用いて動物に経口投与した。投与1〜5時間後、左右後肢の疼痛閾値を評価し、処置後疼痛閾値とした。下記の方法により%reversal値を計算し、化合物の鎮痛作用を比較した。
%reversal値  ＝（手術側処置後疼痛閾値の対数―手術側処置前疼痛閾値の対数）／（ 偽手術側処置前疼痛閾値の対数−手術側処置前疼痛閾値の対数）
本発明化合物の、1mg/kgの経口投与3時間後における鎮痛作用を%reversalとして以下の表に示す。
【表１３１】
2014200078.tif 000249
評価（２）
analgesiometerにより機械痛覚過敏に対する作用を評価する。手術２週間後、analgesiometerにより1秒当り16 gずつ刺激圧が増加するようにラット後肢を圧迫し、ラットが逃避行動を示した際の圧を疼痛閾値とする。左右の後肢について疼痛閾値を評価し、処置前疼痛閾値とする。手術側の疼痛閾値が60〜90g、かつ偽手術側の疼痛閾値が100〜175gの動物を採用する。なお、動物の訓練のため、処置前疼痛閾値測定前に同様の操作を実施する。採用した動物に本発明化合物を投与する。本発明化合物は乳鉢と乳棒を用いて破砕し、0.5%メチルセルロース液を用いて0.03〜100 mg/2 mL/kgになるように懸濁液、または溶液を調製し、経口ゾンデを持ち用いて動物に経口投与する。投与1〜5時間後、左右後肢の疼痛閾値を評価し、処置後疼痛閾値とする。下記の方法により%reversal値を計算し、化合物の鎮痛作用を比較する。
%reversal  ＝（手術側処置後疼痛閾値―手術側処置前疼痛閾値）／（ 偽手術側処置前疼痛閾値−手術側処置前疼痛閾値）【０１６９】
試験例７  CYP3A4蛍光MBI試験
CYP3A4蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による化合物のCYP3A4阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現CYP3A4を用いて、7-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（7-BFC）がCYP3A4酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物7-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（7-HFC）を生成する反応を指標として行った。【０１７０】
反応条件は以下のとおり：基質、5.6  μmol/L  7-BFC；プレ反応時間、0または30分;  反応時間、15分;  反応温度、25℃（室温）;  CYP3A4含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時62.5  pmol/mL、反応時6.25  pmol/mL（10倍希釈時）；本発明薬物濃度、1.56、3.125、6.25、12.5、25、50  μmol/L（6点）。【０１７１】
96穴プレートにプレ反応液としてK-Pi緩衝液（pH  7.4）中に酵素、本発明薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の96穴プレートに基質とK-Pi緩衝液で1/10希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるNADPHを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル:0.5  mol/L  Tris（トリスヒドロキシアミノメタン）=4:1を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもNADPHを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とK-Pi緩衝液で1/10希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル:0.5  mol/L  Tris（トリスヒドロキシアミノメタン）=4:1を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である7-HFCの蛍光値を測定した（Ex=420nm、Em=535nm）。【０１７２】
薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール（100%）とし、本発明薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（%）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０値の差が5μmol/L以上の場合を(+)とし、3μmol/L以下の場合を(-)とした。
本発明化合物の試験結果を以下の表に示す。
【表１３２】
2014200078.tif 000250
【０１７３】
試験例８  CYP阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’‐水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価した。【０１７４】
反応条件は以下のとおり：基質、0.5  μmol/L  エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100  μmol/L  トルブタミド(CYP2C9)、50  μmol/L  S-メフェニトイン(CYP2C19)、5  μmol/L  デキストロメトルファン(CYP2D6)、1  μmol/L  テルフェナジン(CYP3A4);  反応時間、15分;  反応温度、37℃;  酵素、プールドヒト肝ミクロソーム  0.2  mg  タンパク質/mL;  本発明薬物濃度、1.0、5.0、10、20  μmol/L(４点)。【０１７５】
96穴プレートに反応溶液として、50  mmol/L  Hepes  緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1  (v/v)溶液を添加することで反応を停止した。3000  rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体  (CYP2C9代謝物)、メフェニトイン４’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。【０１７６】
薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、本発明薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
本発明化合物の試験結果を以下の表に示す。
【表１３３】
2014200078.tif 000251
【０１７７】
試験例９  Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ  Ａｍｅｓ  Ｔｅｓｔ
本発明化合物の変異原性を評価した。
凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％  Ｏｘｏｉｄ  ｎｕｔｒｉｅｎｔ  ｂｒｏｔｈ  Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養した。ＴＡ９８株は７．７０ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去した。７．７０ｍＬのＭｉｃｒｏ  Ｆ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１１０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加した。ＴＡ１００株は３．４２ｍＬ菌液に対しＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１２０ｍＬに添加し試験菌液を調製した。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２〜３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４−ニトロキノリン−１−オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２−（２−フリル）−３−（５−ニトロ−２−フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９  ｍｉｘ  ９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養した。本発明化合物を曝露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し、５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養した。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを（−）、陽性のものを（＋）として示した。
本発明化合物の試験結果を以下の表に示す。
【表１３４】
2014200078.tif 000252
【０１７８】
試験例１０  溶解性試験
化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10  mmol/L化合物溶液を調製し、化合物溶液2  μLをpH  6.8  人工腸液（0.2  mol/L  リン酸二水素カリウム試液  250  mL  に0.2  mol/L  NaOH  試液  118  mL、水を加えて1000  mLとした）198  μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール/水=1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定した。
本発明化合物の試験結果を以下の表に示す。
【表１３５】
2014200078.tif 000253
【０１７９】
試験例１１  代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価する。【０１８０】
ヒト肝ミクロソーム0.5  mgタンパク質/mLを含む0.2  mLの緩衝液（50  mmol/L  tris-HCl  pH7.4、  150  mmol/L  塩化カリウム、  10  mmol/L  塩化マグネシウム）中で、１  mmol/L  NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1(v/v)溶液の100  μLに反応液50  μLを添加、混合し、3000  rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。
本発明化合物の試験結果を以下の表に示す。化合物濃度０．５μｍｏｌ／Ｌでの残存率を％として示す。
【表１３６】
2014200078.tif 000254
【０１８１】
試験例１２  代謝安定性試験
調製したラット凍結保存肝細胞を用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価する。【０１８２】
ラット凍結肝細胞1.0x106cells/mLを含むウイリアムE培地中で37℃、0、１あるいは2時間反応させる。反応後、反応液30 μＬにメタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液120 μＬを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心する。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算する。【０１８３】
試験例１３  ｈＥＲＧ試験
本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ  （ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたＣＨＯ細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）への本発明化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａ／Ｓ）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−８０ｍＶの膜電位に保持し、−５０ｍＶのリーク電位を与えた後、＋２０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに−５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録する。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１４５  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：４  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２：２  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２：１  ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）：１０  ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を室温条件下で、１０分間細胞に適用させる。得られたＩＫｒから、解析ソフト（Ｆａｌｓｔｅｒ  Ｐａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａ／Ｓ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測する。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群（０．１％ジメチルスルホキシド溶液）と比較して、本発明化合物のＩＫｒへの影響を評価した。
本発明化合物の試験結果を以下の表に示す。
【表１３７】
2014200078.tif 000255
【０１８４】
試験例１４  蛋白結合試験
各種血清を用いて、発明化合物の血清蛋白非結合率を測定した。【０１８５】
反応条件は以下のとおり：評価法、平衡透析法；反応時間、２４時間；反応温度、３７℃；発明化合物濃度、２ μｇ／ｍＬ。【０１８６】
各種血清に検液を添加、攪拌し、上記化合物濃度の血清試料を調製した。平衡透析セルの一方に血清試料を、もう一方にリン酸緩衝生理食塩水 (ＰＢＳ)を加え、３７℃で２４時間平衡透析した。各セルから採取した試料中化合物量をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで測定した。
本発明化合物の試験結果を以下の表に示す。血清中化合物量に対するＰＢＳ中化合物量の比を蛋白非結合率（％）として示す。
【表１３８】
2014200078.tif 000256
【０１８７】
試験例１５  薬物動態試験
実験材料と方法
（１）使用動物：ＳＤラットを使用した。
（２）飼育条件：ＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：所定の投与量で経口及び静脈内投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有）
経口投与  １ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２）
静脈内投与  ０．５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２）
（４）投与液の調製：経口投与は懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群の投与量比およびＡＵＣ比から本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。また、静脈内投与量を静脈内投与後のＡＵＣで割ることにより、全身クリアランス （ＣＬｔｏｔ）を算出した。
本発明化合物の試験結果を以下の表に示す。
【表１３９】
2014200078.tif 000257
【０１８８】
試験例１６  粉末溶解度試験
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にＪＰ−１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする）、ＪＰ−２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに水５００ｍＬを加える）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  タウロコール酸ナトリウム（ＴＣＡ）／ＪＰ−２液（ＴＣＡ１．０８ｇにＪＰ−２液を加え１００ｍＬとする）を２００μＬずつ添加する。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加する。密閉して３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量する。【０１８９】
製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１  錠剤
本発明化合物                  １５ｍｇ
乳糖                          １５ｍｇ
ステアリン酸カルシウム          ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。【０１９０】
製剤例２  カプセル剤
本発明化合物                  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １０ｍｇ
乳糖                          ８０ｍｇ
を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。【０１９１】
製剤例３  顆粒剤
本発明化合物                      ３０ｇ
乳糖                            ２６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム            ５ｇ
よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。【０１９２】
製剤例４  口腔内崩壊錠
本発明化合物および結晶セルロースを混合し、造粒後打錠して口腔内崩壊錠とする。【０１９３】
製剤例５  ドライシロップ
本発明化合物および乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。【０１９４】
製剤例６  注射剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。【０１９５】
製剤例７  点滴剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、点滴剤とする。【０１９６】
製剤例８  吸入剤
本発明化合物および乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。【０１９７】
製剤例９  軟膏剤
本発明化合物およびワセリンを混合し、軟膏剤とする。【０１９８】
製剤例１０ 貼付剤
本発明化合物および粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０１９９】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体に対する拮抗作用を有し、Ｐ２Ｘ3および／またはＰ２Ｘ2/3受容体が関与する疾患または状態、例えば慢性疼痛、排尿障害、呼吸器疾患等に対して有用であると考えられる。
【国際調査報告】
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