(57)【要約】  アルコールと、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の少なくとも一方と、チオシアン酸アルカリ金属塩と、を含む混合物に対し、臭素化剤と塩基とをこの順に添加することにより、式（II）で表される化合物を得る工程を有する５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。Ｒは、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜５のアルキルチオ基を表す。2016052439.tif 000009
2016052439.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルコールと、下記式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の少なくとも一方と、チオシアン酸アルカリ金属塩と、を含む混合物に対し、臭素化剤と塩基とをこの順に添加することにより、下記式（II）で表される化合物を得る工程を有する５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
【化１】
2016052439.tif 000008
式（Ｉ）及び式（II）中、Ｒは、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜５のアルキルチオ基を表す。
【請求項２】
前記混合物のｐＨが、９．０〜１１．５である請求項１に記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
【請求項３】
前記アルコールが、第１級アルコールである請求項１又は請求項２に記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
【請求項４】
前記臭素化剤が、臭素である請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
【請求項５】
前記塩基が、第３級アミンである請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
【請求項６】
前記式（Ｉ）及び前記式（II）中のＲが、メチル基又はメチルチオ基である請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
【請求項７】
前記アルコールが、炭素数１〜３の第１級アルコールである請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
【請求項８】
前記塩基が、炭素数３〜９の第３級アミンである請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
【請求項９】
前記アルコールが、メタノールである請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
【請求項１０】
前記塩基が、トリエチルアミンである請求項１〜請求項９のいずれか１項に記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
【請求項１１】
前記式（II）で表される化合物を得る工程は、
前記混合物に対し、前記臭素化剤と前記塩基とをこの順に添加することにより、前記式（II）で表される化合物を含む反応液を得る段階と、
前記反応液を濃縮する段階と、
濃縮後の反応液に水を添加することにより、前記式（II）で表される化合物を析出させる段階と、
を有する請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
【請求項１２】
前記混合物に対して添加される前記臭素化剤の量が、前記式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の合計量に対し、０．５モル倍〜５．０モル倍である請求項１〜請求項１１のいずれか１項に記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
【請求項１３】
前記混合物に対して添加される前記塩基の量が、前記式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の合計量に対し、０．５モル倍〜６．０モル倍である請求項１〜請求項１２のいずれか１項に記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
【請求項１４】
前記混合物中における、前記式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の総含有量に対する前記チオシアン酸アルカリ金属塩の含有量が、０．７モル倍〜５．０モル倍である請求項１〜請求項１３のいずれか１項に記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
【請求項１５】
前記混合物中における、前記式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩並びに前記チオシアン酸アルカリ金属塩の総含有量が、前記混合物の全量に対し、１質量％〜４０質量％である請求項１〜請求項１４のいずれか１項に記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールは、１，２，４−チアジアゾール環を含む化合物（例えばアゾ化合物）を合成する際の出発物質又は合成中間体として知られている。
例えば、下記文献１には、良好な色相及び堅牢性を有し、高い分子吸収係数を示すアゾ色素として、１，２，４−チアジアゾール環を有する特定構造のアゾ色素が開示されており、さらに、上記アゾ色素を合成する際の合成中間体として、５−アミノ−３−メチルチオ−１，２，４−チアジアゾールを合成したことが開示されている。具体的には、文献１の段落００５３には、メタノールとチオシアン酸ナトリウムと特定のアミジン化合物の硫酸液とを含む混合物に対し、トリエチルアミン及び臭素を同時に滴下することにより５−アミノ−３−メチルチオ−１，２，４−チアジアゾールを合成したことが開示されている。また、文献１では、トリエチルアミン及び臭素を同時に滴下する際のｐＨ条件について積極的に開示していない。
また、下記文献２には、グラム陰性菌及びグラム陰性菌を含む広範囲の病原微生物に対して優れた抗菌特性を示す、７−置換−３−セフェム−４−カルボン酸又はその塩が開示されており、さらに、７−置換−３−セフェム−４−カルボン酸又はその塩を合成する際の合成中間体として、５−アミノ−３−カルボン酸メチル−１，２，４−チアジアゾールを合成したことが開示されている。具体的には、文献２中、例えば「製造例８（５）」には、１−メトキシカルボニルホルムアミジン塩酸塩を含む混合物に、まず臭素を加え、次いでトリエチルアミンを加え、次いでチオシアン酸カリウムのメタノール溶液を加えることにより、５−アミノ−３−カルボン酸メチル−１，２，４−チアジアゾールを合成したことが開示されている。【０００３】
文献１：特開２００８−２６６５４５号公報
文献２：特公平２−４０６７７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、文献１及び２に記載された合成方法について、目的物の収率と反応再現性とをより向上させることが求められている。
本開示は、５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールを高収率で製造でき、反応再現性に優れた５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記課題を達成するための具体的手段は以下の通りである。
＜１＞  アルコールと、下記式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の少なくとも一方と、チオシアン酸アルカリ金属塩と、を含む混合物に対し、臭素化剤と塩基とをこの順に添加することにより、下記式（II）で表される化合物を得る工程を有する５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。【０００６】
【化１】
2016052439.tif 000003
【０００７】
式（Ｉ）及び式（II）中、Ｒは、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜５のアルキルチオ基を表す。【０００８】
＜２＞  混合物のｐＨが、９．０〜１１．５である＜１＞に記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜３＞  アルコールが、第１級アルコールである＜１＞又は＜２＞に記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜４＞  臭素化剤が、臭素である＜１＞〜＜３＞のいずれか１つに記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜５＞  塩基が、第３級アミンである＜１＞〜＜４＞のいずれか１つに記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜６＞  式（Ｉ）及び式（II）中のＲが、メチル基又はメチルチオ基である＜１＞〜＜５＞のいずれか１つに記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜７＞  アルコールが、炭素数１〜３の第１級アルコールである＜１＞〜＜６＞のいずれか１つに記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜８＞  塩基が、炭素数３〜９の第３級アミンである＜１＞〜＜７＞のいずれか１つに記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜９＞  アルコールが、メタノールである＜１＞〜＜８＞のいずれか１つに記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜１０＞  塩基が、トリエチルアミンである＜１＞〜＜９＞のいずれか１つに記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜１１＞  式（II）で表される化合物を得る工程は、混合物に対し、臭素化剤と塩基とをこの順に添加することにより、式（II）で表される化合物を含む反応液を得る段階と、反応液を濃縮する段階と、濃縮後の反応液に水を添加することにより、式（II）で表される化合物を析出させる段階と、を有する＜１＞〜＜１０＞のいずれか１つに記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜１２＞  混合物に対して添加される臭素化剤の量が、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の合計量に対し、０．５モル倍〜５．０モル倍である＜１＞〜＜１１＞のいずれか１つに記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜１３＞  混合物に対して添加される塩基の量が、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の合計量に対し、０．５モル倍〜６．０モル倍である＜１＞〜＜１２＞のいずれか１つに記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜１４＞  混合物中における、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の総含有量に対するチオシアン酸アルカリ金属塩の含有量が、０．７モル倍〜５．０モル倍である＜１＞〜＜１３＞のいずれか１つに記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜１５＞  混合物中における、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩並びにチオシアン酸アルカリ金属塩の総含有量が、混合物の全量に対し、１質量％〜４０質量％である＜１＞〜＜１４＞のいずれか１つに記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の態様によれば、５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールを高収率で製造でき、反応再現性に優れた５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本開示の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法について詳細に説明する。
本明細書中において、「〜」を用いて表される数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。
【００１１】
本開示の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法（以下、「本開示の製造方法」ともいう）は、アルコールと、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の少なくとも一方と、チオシアン酸アルカリ金属塩と、を含む混合物に対し、臭素化剤と塩基とをこの順に添加することにより、下記式（II）で表される化合物を得る工程を有する。本開示の製造方法は、必要に応じ、その他の工程を有していてもよい。
下記式（II）で表される化合物は、５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールである。
【００１２】
【化２】
2016052439.tif 000004
【００１３】
式（Ｉ）及び式（II）中、Ｒは、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜５のアルキルチオ基を表す。
【００１４】
本明細書中では、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の少なくとも一方を、総称し、「特定アミジン」ということがある。
【００１５】
本開示の製造方法によれば、目的物である式（II）で表される化合物を高収率で製造することができる。更に、本開示の製造方法は、反応再現性に優れた製造方法である。
ここで、「反応再現性に優れる」とは、目的物の製造（合成）を複数回行った場合において、ほぼ同様の収率で、安定して目的物が製造（合成）されることを指す。
【００１６】
上記効果が得られる理由は、以下のように推定される。なお、本発明は以下の推定によって限定されるものではない。
即ち、特定アミジン及びチオシアン酸アルカリ金属塩を出発物質とし、これらを含む混合物に臭素化剤及び塩基を添加して式（II）で表される化合物を生成させる反応を効率的に進行させるためには、活性中間体であるアミジン−Ｂｒ錯体を安定的に生成させることが好ましい。
本発明者等は、Ｉｎ−ｓｉｔｕ  ＩＲ（その場赤外線分光）測定により、アミジン−Ｂｒ錯体の安定性は、アミジン−Ｂｒ錯体が生成される液体のｐＨの影響を非常に強く受けることを見出した。
以上の観点から、本開示の製造方法では、アルコールと特定アミジンとチオシアン酸アルカリ金属塩とを含む混合物に対し、臭素化剤と塩基とを同時に添加するのではなく、まず臭素化剤を添加する。これにより、臭素化剤と塩基とを同時に添加する場合と比較して、アミジン−Ｂｒ錯体が生成される液体のｐＨが安定し、アミジン−Ｂｒ錯体が安定的に生成されると考えられる。次に、アミジン−Ｂｒ錯体が生成された液体に対し、塩基を添加することにより、塩基性条件下において、アミジン−Ｂｒ錯体とチオシアン酸アルカリ金属塩との反応が効率良く進行し、式（II）で表される化合物（目的物）が高収率で生成されると考えられる。
以上の理由により、本開示の製造方法では、目的物が高収率で得られると考えられる。  更に、本開示の製造方法では、アミジン−Ｂｒ錯体が安定的に生成されるので、反応再現性が高く維持されると考えられる。
【００１７】
ここで、アルコールと特定アミジンとチオシアン酸アルカリ金属塩とを含む混合物に対し、臭素化剤及び塩基を同時に添加する方法（例えば、前述の文献１に記載された方法）では、本開示の製造方法と比較して、目的物の収率及び反応再現性が低下する。この理由は、混合物に対して臭素化剤及び塩基を同時に添加することにより、アミジン−Ｂｒ錯体が生成されるべき液体のｐＨが変動し、アミジン−Ｂｒ錯体を安定的に生成することができないため、と考えられる。
また、混合物に対して臭素化剤及び塩基を同時に添加した場合には、アミジン−Ｂｒ錯体が生成されるべき液体のｐＨが高くなりすぎることがあり、臭素化剤からアミジン−Ｂｒ錯体が生成される反応よりも、臭素化剤からＨＢｒが生成される反応が優先的となり、アミジン−Ｂｒ錯体の生成の効率が低下するとも考えられる。
【００１８】
また、アルコールと特定アミジンとチオシアン酸アルカリ金属塩とを含む混合物に対してではなく、アルコールと特定アミジンとを含みチオシアン酸アルカリ金属塩を含まない混合物に対して臭素化剤と塩基とをこの順に添加し、次いでここにチオシアン酸アルカリ金属塩を添加する方法（例えば、前述の文献２に記載された方法）においても、本開示の製造方法と比較して、目的物の収率及び反応再現性が低下する。この理由は明らかではないが、アミジン−Ｂｒ錯体が短寿命であるために、後からチオシアン酸アルカリ金属塩を添加したのでは、式（II)で表される化合物の生成効率が低下するためと考えられる。
これに対し、本開示の製造方法では、系内に予めチオシアン酸アルカリ金属塩が存在することで、短寿命なアミジン−Ｂｒ錯体と予め存在しているチオシアン酸アルカリ金属塩との反応が安定的に進行し、その結果、安定的に式（II)で表される化合物が生成されるものと考えられる。
【００１９】
本開示の製造方法において、混合物のｐＨは、９．０〜１１．５であることが好ましい。
混合物のｐＨが９．０以上であると、アミジン−Ｂｒ錯体がより安定的に存在することができるので、収率及び反応再現性をより向上させることができる。
混合物のｐＨが１１．５以下であると、臭素化剤からのＨＢｒの生成が抑制され、アミジン−Ｂｒ錯体の生成の効率がより向上する。従って、混合物のｐＨが１１．５以下であると、収率及び反応再現性をより向上させることができる。
混合物のｐＨは、９．５〜１１．０がより好ましく、１０．０〜１１．０が特に好ましい。
【００２０】
ここで、混合物のｐＨは、２５℃に調温された混合物のｐＨを指す。
【００２１】
また、混合物のｐＨは、臭素化剤及び塩基が添加される前のｐＨを指す。
本開示の製造方法では、例えば、アルコールと特定アミジンとチオシアン酸アルカリ金属塩とを混合した直後の混合物のｐＨが９．０〜１１．５の範囲外である場合には、混合物に対して酸又は塩基を添加することにより、混合物のｐＨを９．０〜１１．５の範囲に調整し、ｐＨが９．０〜１１．５の範囲に調整された混合物に対し、臭素化剤及び塩基をこの順に添加することが好ましい。
ｐＨの調製に用いる酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、スルホン酸等が挙げられる。
ｐＨの調製に用いる塩基としては、後述する、臭素化剤の後に添加される塩基と同様のものが挙げられる。
【００２２】
＜式（II）で表される化合物＞
まず、本開示の製造方法の目的物である、式（II）で表される化合物（５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾール）について説明する。
【００２３】
【化３】
2016052439.tif 000005
【００２４】
式（II）中、Ｒは、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜５のアルキルチオ基を表す。
【００２５】
式（II）中、Ｒで表される炭素数１〜５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基（具体的には、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基）、ブチル基（具体的には、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基）、ペンチル基が挙げられる。
炭素数１〜５のアルキル基としては、収率及び反応再現性の観点から、炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、メチル基又はエチル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００２６】
式（II）中、Ｒで表される炭素数１〜５のアルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基（具体的には、ｎ−プロピルチオ基、ｉ−プロピルチオ基）、ブチルチオ基（具体的には、ｎ−ブチルチオ基、ｉ−ブチルチオ基、ｓ−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基）、ペンチルチオ基が挙げられる。
炭素数１〜５のアルキルチオ基としては、収率及び反応再現性の観点から、炭素数１〜３のアルキルチオ基が好ましく、メチルチオ基又はエチルチオ基がより好ましく、メチルチオ基が特に好ましい。
【００２７】
式（II）中のＲとしては、収率及び反応再現性の観点から、炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数１〜３のアルキルチオ基が好ましく、メチル基、エチル基、メチルチオ基、又はエチルチオ基がより好ましく、メチル基又はメチルチオ基が特に好ましい。
【００２８】
式（II）で表される化合物は、１，２，４−チアジアゾール環を有する化合物全般（例えばアゾ化合物）の合成中間体又は出発物質として有用である。
【００２９】
＜混合物＞
次に、本開示の製造方法において、臭素化剤及び塩基が添加される対象物である混合物について説明する。
混合物は、アルコールと、特定アミジンと、チオシアン酸アルカリ金属塩と、を含む。
【００３０】
混合物中におけるアルコールは、反応溶媒としての機能を有する成分である。
混合物は、アルコールを１種のみ含んでいてもよいし、２種以上含んでいてもよい。
アルコールとしては、混合物中の各成分の溶解性の観点から、第１級アルコール（メタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、１−ヘキサノール等）が好ましく、炭素数１〜３の第１級アルコールがより好ましく、メタノールが特に好ましい。
【００３１】
混合物中におけるアルコールの含有量は、混合物全量に対し、４０質量％〜９５質量％が好ましく、５０質量％〜９０質量％がより好ましく、６０質量％〜８０質量％が特に好ましい。
【００３２】
（式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の少なくとも一方）
混合物は、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の少なくとも一方（特定アミジン）を含む。
【００３３】
【化４】
2016052439.tif 000006
【００３４】
式（Ｉ）中、Ｒは、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜５のアルキルチオ基を表す。
式（Ｉ）中のＲは、式（II）中のＲと同義であり、好ましい範囲も同様である。
【００３５】
式（Ｉ）で表されるアミジン化合物の鉱酸塩としては、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物の硫酸塩、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物の塩酸塩、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物のリン酸塩、等が挙げられ、中でも、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物の硫酸塩が特に好ましい。
【００３６】
混合物は、特定アミジンを１種のみ含んでいてもよいし、２種以上を含んでいてもよい。
また、混合物は、特定アミジンとして、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及び式（Ｉ）で表されるアミジン化合物の鉱酸塩のいずれか一方のみを含んでいてもよいし、両方を含んでいてもよい。
【００３７】
次に、チオシアン酸アルカリ金属塩について説明する。
チオシアン酸アルカリ金属塩としては、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム等が挙げられ、中でも、チオシアン酸ナトリウムが特に好ましい。
【００３８】
混合物は、チオシアン酸アルカリ金属塩を１種のみ含んでいてもよいし、２種以上を含んでいてもよい。
【００３９】
上記混合物中における、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の総含有量に対するチオシアン酸アルカリ金属塩の含有量は、０．７モル倍〜５．０モル倍であることが好ましい。
以下、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の総含有量に対するチオシアン酸アルカリ金属塩の含有量が０．７モル倍〜５．０モル倍であることを、「モル比〔チオシアン酸アルカリ金属塩／特定アミジン〕が０．７〜５．０である」とも表記する。
上記混合物中におけるモル比〔チオシアン酸アルカリ金属塩／特定アミジン〕は、０．７〜５．０であることが好ましく、１．０〜４．０であることがより好ましく、１．５〜３．５であることが更に好ましく、２．０〜３．０であることが特に好ましい。
【００４０】
上記混合物中における、特定アミジン及びチオシアン酸アルカリ金属塩の総含有量は、混合物の全量に対し、１質量％〜４０質量％が好ましく、５質量％〜３５質量％がより好ましく、５質量％〜３５質量％がより好ましく、１０質量％〜３０質量％が特に好ましい。
本明細書中において、特定アミジン及びチオシアン酸アルカリ金属塩の総含有量とは、混合物中における式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩並びにチオシアン酸アルカリ金属塩の総含有量を意味する。
より詳細には、特定アミジン及びチオシアン酸アルカリ金属塩の総含有量とは、混合物中に、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩のいずれか一方のみが含まれる場合には、このいずれか一方のみ及びチオシアン酸アルカリ金属塩の総含有量を指し、混合物中に、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の両方が含まれる場合には、この両方及びチオシアン酸アルカリ金属塩の量含有量を意味する。
【００４１】
混合物は、アルコール、特定アミジン、及びチオシアン酸アルカリ金属塩以外のその成分を含んでいてもよい。
その他の成分としては、アルコール以外の溶媒、混合物のｐＨ調整に用いられる酸又は塩基、等が挙げられる。これらの酸及び塩基の具体例は、それぞれ、前述のとおりである。
ここで、アルコール以外の溶媒としては、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、２−ブタノンなどが挙げられる。
但し、混合物中における、アルコール以外の溶媒の含有量は、２０質量％以下が好ましく、１０質量％以下がより好ましく、５質量％以下が更に好ましく、１質量％以下が特に好ましい。
【００４２】
＜臭素化剤＞
本開示の製造方法では、上述の混合物に対し、まず臭素化剤を添加する。
臭素化剤としては、臭素、ブロモジメチルスルホニウムブロミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１−ブロモ−３−クロロ−５，５−ジメチルヒダントイン等が挙げられ、臭素が好ましい。
【００４３】
添加される臭素化剤の量は、アミジン−Ｂｒ錯体の生成効率の点から、特定アミジンの量に対し、０．５モル倍〜５．０モル倍が好ましく、１．０モル倍〜４．０モル倍がより好ましく、１．５モル倍〜３．５モル倍が更に好ましく、２．０モル倍〜３．０モル倍が特に好ましい。
本明細書中において、「特定アミジンの量」は、混合物中における式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の合計量を意味する。より詳細には、「特定アミジンの量」は、混合物中に、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩のいずれか一方のみが含まれる場合には、このいずれか一方のみの量を指し、混合物中に、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の両方が含まれる場合には、この両方の合計量を意味する。
【００４４】
また、本開示の製造方法では、収率及び反応再現性をより向上させる観点から、混合物に対し臭素化剤を、滴下の形態で添加することが好ましい。
より好ましくは、混合物に対し臭素化剤を、０．２時間〜５．０時間（より好ましくは０．５時間〜４．０時間、さらに好ましくは１．０時間〜３．０時間、特に好ましくは１．０時間〜２．０時間）かけて滴下する形態である。
【００４５】
また、混合物に対し臭素化剤が添加される時の混合物及び臭素化剤の温度は、−５℃〜１０℃が好ましく、０℃〜１０℃がより好ましい。
【００４６】
＜塩基＞
本開示の製造方法では、臭素化剤が添加された後の混合物に対し、塩基を添加する。
塩基としては特に制限はなく、第３級アミン、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド）等が挙げられる。
中でも、収率及び反応再現性の観点から、第３級アミンが好ましい。
【００４７】
第３級アミンとしては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、ジメチルエチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジメチルプロピルアミン、メチルジイソプロピルアミン等が挙げられる。
中でも、収率及び反応再現性の観点から、炭素数３〜９の第３級アミンがより好ましく、炭素数３〜６の第３級アミンがより好ましく、トリエチルアミンが特に好ましい。
【００４８】
添加される塩基の量は、特定アミジンの量に対し、０．５モル倍〜６．０モル倍が好ましく、１．０モル倍〜６．０モル倍がより好ましく、２．０モル倍〜５．５モル倍が更に好ましく、３．０モル倍〜５．０モル倍が特に好ましい。
なお、「特定アミジンの量」の意味については前述のとおりである。
【００４９】
また、本開示の製造方法では、収率及び反応再現性をより向上させる観点から、混合物に対し塩基を、滴下の形態で添加することが好ましい。
より好ましくは、混合物に対し臭素化剤を、０．２時間〜５．０時間（より好ましくは０．５時間〜４．０時間、さらに好ましくは１．０時間〜３．０時間、特に好ましくは１．０時間〜２．０時間）かけて滴下する形態である。
【００５０】
また、臭素化剤が添加された後の混合物に対し、塩基が添加される時の、混合物、臭素化剤、及び塩基の温度は、−５℃〜＋１０℃が好ましく、０℃〜＋１０℃がより好ましい。
【００５１】
本開示の製造方法では、上記のように、混合物に対して臭素化剤及び塩基を順次添加することにより、式（II）で表される化合物を生成させる反応を行う。
反応時間は、好ましくは０．２〜５．０時間、より好ましくは０．５時間〜４．０時間、更に好ましくは１．０時間〜３．０時間、特に好ましくは１．５時間〜２．５時間である。
反応温度は、−５℃〜＋１０℃が好ましく、０℃〜＋１０℃がより好ましい。
上記反応の停止は、反応液に対し亜硫酸ナトリウム及び水の混合液を加える方法等、公知の方法によって行うことができる。
【００５２】
本開示の製造方法において、式（II）で表される化合物を得る工程は、混合物に対し、臭素化剤と塩基とをこの順に添加することにより、式（II）で表される化合物を含む反応液を得る段階と、反応液に水を添加することにより、式（II）で表される化合物を析出させる段階と、を有することが好ましい。
これにより、反応液からの式（II）で表される化合物（目的物）の取り出しがより容易となる。
式（II）で表される化合物を析出させる段階は、反応液に水を添加し、水が添加された反応液を例えば０℃〜１０℃に冷却することにより、式（II）で表される化合物を析出させる段階であることがより好ましい。
【００５３】
本開示の製造方法において、式（II）で表される化合物を得る工程は、混合物に対し、臭素化剤と塩基とをこの順に添加することにより、式（II）で表される化合物を含む反応液を得る段階と、反応液を濃縮する段階と、濃縮後の反応液に水を添加することにより、式（II）で表される化合物を析出させる段階と、を有することが好ましい。
式（II）で表される化合物を得る工程が反応液を濃縮する段階を有することにより、収率及び反応再現性（特に、反応再現性）が更に向上する。
式（II）で表される化合物を得る工程が反応液を濃縮する段階を有する場合においても、式（II）で表される化合物を析出させる段階は、濃縮後の反応液に水を添加し、水が添加された反応液を例えば０℃〜１０℃に冷却することにより、式（II）で表される化合物を析出させる段階であることがより好ましい。
【００５４】
濃縮は、減圧条件下で溶媒（本開示の製造方法では主としてアルコール）を留去する通常の方法によって行うことができる。
溶媒を留去する時の反応液の温度は、２０℃〜８０℃が好ましく、３０℃〜７０℃がより好ましく、４０℃〜６０℃が特に好ましい。
また、濃縮後の混合物に添加される水の温度は、２０℃〜８０℃が好ましく、３０℃〜７０℃がより好ましく、４０℃〜６０℃が特に好ましい。
【実施例】
【００５５】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はその主旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。
以下において、「％」は、特に断りが無い限り、「質量％」を指す。【００５６】
〔実施例１〕
アルコールと特定アミジンとチオシアン酸アルカリ金属塩とを含む混合物に対し、臭素化剤と塩基とをこの順に滴下することにより、５−アミノ−３−メチルチオ−１，２，４−チアジアゾールの合成を行った。この合成は２回行った。以下、詳細を示す。【００５７】
＜１回目の合成＞
メタノール１００ｍＬに対し、室温で、アミジンＡの硫酸塩１３．９ｇ（０．０５ｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン１５．４ｍＬ（０．１１ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液に、チオシアン酸ナトリウム１０．５ｇ（０．１３ｍｏｌ）を室温で添加することにより混合物を得た。
ここで、アミジンＡは、式（Ｉ）中のＲがメチルチオ基であるアミジン化合物である。また、アミジンＡの硫酸塩は、特定アミジンの一例である。
次に、上記混合物に対し、まず、内温５℃で臭素化剤として臭素（１９．２ｇ、０．１２ｍｏｌ）を滴下し、次いで、同じく内温５℃で塩基としてトリエチルアミン２６．４ｍＬ（０．１９ｍｏｌ）を滴下した。
得られた溶液を５℃で２時間攪拌し、次いで亜硫酸ナトリウム（１．９ｇ）／水１０ｍＬを滴下して反応を停止した。その後、内温５℃で水５００ｍＬを添加し、減圧条件下溶媒留去した（−９０ｋＰａ、内温５０℃）。その後、内温５０℃で水を滴下し、滴下後５℃に冷却して３０分間撹拌したところ、結晶が析出した。析出した結晶をろ取し、水５０ｍＬで２回洗浄することにより、白黄色結晶１０．３ｇ（収率７０％）を得た。【００５８】
得られた白黄色結晶を、下記条件の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、及びＮＭＲによって分析した結果、得られた白黄色結晶は、式（II）で表される化合物である、５−アミノ−３−メチルチオ−１，２，４−チアジアゾール（以下、「ＭＳＴＹ」ともいう）であることが確認された。【００５９】
（ＨＰＬＣ分析条件）
−反応追跡条件−
・カラム：  東ソー（株）製  ＴＳＫｇｅｌ（登録商標）  ＯＤＳ−８０ＴＭ（カラムサイズ４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５ｃｍ）
・流速：  １ｍＬ／ｍｉｎ
・検出波長：  ２３０ｎｍ
・カラム温度：  ４０℃
・Ａ液：  超純水／メタノール＝９／１（体積比、酢酸０．１体積％及びトリエチルアミン０．１体積％を含む）
・Ｂ液：  超純水／メタノール＝１／９（体積比、酢酸０．１体積％及びトリエチルアミン０．１体積％を含む）
・グラジエント条件：  ０．１ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０（体積比））→１０．０ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０（体積比））→４０．０ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝０／１００（体積比））→４５ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝０／１００（体積比））→４５ｍｉｎ（ｓｔｏｐ）
・保持時間（retention time）：  アミジンＡ；２．９４ｍｉｎ，ＮａＳＣＮ；３．４１ｍｉｎ，ＭＳＴＹ；１１．０ｍｉｎ【００６０】
−結晶の分析条件−
・カラム：  東ソー（株）製  ＴＳＫｇｅｌ（登録商標）  ＯＤＳ−８０ＴＭ（カラムサイズ４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５ｃｍ）
・流速：  １ｍＬ／ｍｉｎ
・検出波長：  ２５４ｎｍ
・カラム温度：  ４０℃
・Ａ液：  超純水（酢酸０．１体積％及びトリエチルアミン０．１体積％を含む）
・Ｂ液：  アセトニトリル（酢酸０．１体積％及びトリエチルアミン０．１体積％を含む）
・グラジエント条件：  ０．０１ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０（体積比））→６５．０ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝１０／９０（体積比））→７５．００ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝０／１００（体積比））→７５．０１ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０（体積比））→９０．００ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０（体積比））→９０．０１ｍｉｎ（ｓｔｏｐ）
・保持時間（retention time）：  ＭＳＴＹ；５．１４ｍｉｎ、不明不純物；１５．７２ｍｉｎ【００６１】
（ＮＭＲ測定結果：  ４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
５．７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ）．【００６２】
（混合物のｐＨの測定）
臭素化剤（臭素）が滴下される前の混合物のｐＨ（２５℃）を、ｐＨメーターを用いて測定した。結果を表１に示す。【００６３】
（アミジン−Ｂｒ錯体の生成の確認）
上記混合物に対して臭素及びトリエチルアミンを順次滴下する全過程において、下記条件のＩｎ  ｓｉｔｕ  ＩＲ検証実験を行うことにより、活性中間体であるアミジン−Ｂｒ錯体の生成を確認し、下記判断基準に従って判断した。結果を表１に示す。
なお、下記判断基準において、「最大値」とは、実施例１の１回目及び２回目、実施例２の１回目及び２回目、並びに実施例３の１回目及び２回目の中での、アミジン−Ｂｒ錯体由来のピークの総面積の最大値を指す。【００６４】
−Ｉｎ  ｓｉｔｕ  ＩＲ検証実験の条件−
・装置名：ＲｅａｃｔＩＲＴＭ  ｉＣ１０（メトラー・トレド社製）
・プローブ：ＤｉＣｏｍｐＴＭ（６ｍｍ、ダイヤモンド、メトラー・トレド社製）
・測定間隔：２分【００６５】
−判断基準−
Ａ：アミジン−Ｂｒ錯体由来のピークの総面積が最大値に対して、７０％以上１００％以下であり、活性中間体であるアミジン−Ｂｒ錯体の生成が確認された。
Ｂ：アミジン−Ｂｒ錯体由来のピークの総面積が最大値に対して、３０％以上７０％未満であり、活性中間体であるアミジン−Ｂｒ錯体の生成が確認された。
Ｃ：アミジン−Ｂｒ錯体由来のピークの総面積が最大値に対して０％以上３０％未満であった。【００６６】
＜２回目の合成＞
１回目の合成と同様の手順により、２回目の合成を行った。
収率、アミジン−Ｂｒ錯体の生成の確認結果、及び生成物の色を表１に示す。【００６７】
＜反応再現性の評価＞
１回目の合成の収率及び２回目の合成の収率に基づき、下記評価基準に従って、反応再現性を評価した。
−反応再現性の評価基準−
Ａ：  １回目の合成の収率と２回目の合成の収率との差が３％以内であり、反応再現性に優れていた。
Ｂ：  １回目の合成の収率と２回目の合成の収率との差が３％を超えており、反応再現性に劣っていた。【００６８】
〔実施例２〕
実施例１において、混合物を得る段階で加えたトリエチルアミン１５．４ｍＬ（０．１１ｍｏｌ）及び混合物に対して臭素の次に滴下したトリエチルアミン２６．４ｍＬ（０．１９ｍｏｌ）を、それぞれ、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液２１．２ｍＬ（０．１１ｍｏｌ）及び２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液３６．７ｍＬ（０．１９ｍｏｌ）に変更したこと以外は実施例１と同様の操作を行った。結果を表１に示す。【００６９】
〔実施例３〕
実施例１において、アミジンＡの硫酸塩を、同じモル数のアミジンＢの硫酸塩に変更することにより、式（II）中のＲがメチル基である化合物を合成したこと以外は実施例１と同様の操作を行った。結果を表１に示す。
アミジンＢは、式（Ｉ）におけるＲがメチル基であるアミジン化合物である。【００７０】
〔比較例１〕
アルコールと特定アミジンとチオシアン酸アルカリ金属塩とを含む混合物に対し、臭素化剤及び塩基を同時に滴下することにより、５−アミノ−３−メチルチオ−１，２，４−チアジアゾールの合成を行った。この合成は２回行った。以下、詳細を示す。【００７１】
＜１回目の合成＞
メタノール１００ｍＬに対し、室温で、アミジンＡの硫酸塩１３．９ｇ（０．０５ｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン１５．４ｍＬ（０．１１ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液に、チオシアン酸ナトリウム１０．５ｇ（０．１３ｍｏｌ）を室温で添加することにより混合物を得た。
得られた混合物に対し、内温５℃で、トリエチルアミン１４ｍＬ（０．１ｍｏｌ）と臭素１６．３ｇ（０．１０２ｍｏｌ）とを同時に滴下した。得られた溶液を室温にて２時間攪拌し、反応液とした。得られた反応液を冷水１０００ｍＬに添加し、３０分攪拌したところ、結晶が析出した。析出した結晶をろ取し、水で十分洗浄し、乾燥させることにより、黄色結晶５．１ｇ（収率３５％）を得た。【００７２】
得られた黄色結晶について、実施例１と同様にして分析を行ったところ、得られた黄色結晶は、５−アミノ−３−メチルチオ−１，２，４−チアジアゾール（ＭＳＴＹ）であることが確認された。
また、上記合成過程において、実施例１と同様の測定を行った。結果を表１に示す。【００７３】
＜２回目の合成＞
１回目の合成と同様の手順により、２回目の合成を行った。
収率、アミジン−Ｂｒ錯体の生成の確認結果、及び生成物の色を表１に示す。【００７４】
＜反応再現性の評価＞
１回目の合成の収率及び２回目の合成の収率に基づき、実施例１と同様にして反応再現性の評価を行った。結果を表１に示す。【００７５】
〔比較例２〕
比較例１において、トリエチルアミンと臭素とを同時に滴下した後の操作を、下記の操作に変更したこと以外は比較例１と同様の操作を行った。結果を表１に示す。【００７６】
−トリエチルアミンと臭素とを同時に滴下した後の操作（比較例２）−
トリエチルアミンと臭素とを同時に滴下して得られた溶液を５℃で２時間攪拌し、次いで亜硫酸ナトリウム（１．９ｇ）／水１０ｍＬを滴下して反応を停止した。その後、内温５℃で水５００ｍＬを添加し、減圧条件下溶媒留去した（−９０ｋＰａ、内温５０℃）。その後、内温５０℃で水を滴下し、滴下後５℃に冷却して３０分間撹拌したところ、結晶が析出した。析出した結晶をろ取し、水５０ｍＬで２回洗浄することにより、黄色結晶を得た。【００７７】
〔比較例３〕
アルコールと特定アミジンとを含む混合物に対し、臭素化剤と塩基とをこの順に滴下し、次いでシアン酸アルカリ金属塩を添加することにより、５−アミノ−３−メチルチオ−１，２，４−チアジアゾールの合成を行った。この合成は２回行った。以下、詳細を示す。【００７８】
＜１回目の合成＞
メタノール１００ｍＬを５℃に冷却し、ここに、アミジンＡの硫酸塩１３．９ｇ（０．０５ｍｏｌ）及びトリエチルアミン１５．４ｍＬ（０．１１ｍｏｌ）を内温５℃で添加して混合物を得た。得られた溶液に対し、内温５℃で、臭素１６．３ｇ（０．１０２ｍｏｌ）とトリエチルアミン１４ｍＬ（０．１ｍｏｌ）とをこの順に滴下した。
得られた溶液に対し、内温５℃でチオシアン酸ナトリウム１０．５ｇ（０．１３ｍｏｌ）を加えた。
得られた溶液を５℃で２時間攪拌し、次いで亜硫酸ナトリウム（１．９ｇ）／水１０ｍＬを滴下して反応を停止した。その後、内温５℃で水５００ｍＬを添加し、減圧条件下溶媒留去した（−９０ｋＰａ、内温５０℃）。その後、内温５０℃で水を滴下し、滴下後５℃に冷却して３０分間撹拌したところ、結晶が析出した。析出した結晶をろ取し、水５０ｍＬで２回洗浄することにより、黄色結晶を得た。【００７９】
得られた黄色結晶について、実施例１と同様にして分析を行ったところ、得られた黄色結晶は、５−アミノ−３−メチルチオ−１，２，４−チアジアゾール（ＭＳＴＹ）であることが確認された。
また、上記合成過程において、実施例１と同様の測定を行った。結果を表１に示す。【００８０】
＜２回目の合成＞
１回目の合成と同様の手順により、２回目の合成を行った。
収率、アミジン−Ｂｒ錯体の生成の確認結果、及び生成物の色を表１に示す。【００８１】
【表１】
2016052439.tif 000007
【００８２】
表１に示すように、アルコールと特定アミジンとチオシアン酸アルカリ金属塩とを含む混合物に対し、臭素化剤と塩基とをこの順に添加した実施例１〜３では、高収率で、かつ、反応再現性よく、生成物（目的物：５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾール）を得ることができた。
これに対し、アルコールと特定アミジンとチオシアン酸アルカリ金属塩とを含む混合物に対し、臭素化剤と塩基とを同時に添加した比較例１及び２では、収率及び反応再現性が低下した。
また、チオシアン酸アルカリ金属塩を、臭素化剤及び塩基の添加よりも後に添加した比較例３でも、収率及び反応再現性が低下した。【００８３】
２０１４年１０月２日に出願された日本国特許出願２０１４−２０４００７の開示はその全体が参照により本明細書に取り込まれる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。
【国際調査報告】
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