(57)【要約】要約  回収時にフィルターが治療用デバイスに引っ掛からない血管内治療補助具が開示されている。治療補助具は、可撓性のシャフトと、シャフトに固定された、傘状に開閉可能なフィルターと、フィルターの開口部側の端部とシャフトの一部とを繋ぎ、基端側に外力を加えることでフィルターを閉じることを可能にする線状の支持部材と、貫通孔（Ａ）を有するエラストマーからなり、フィルターの開口部よりも基端側で、シャフトが貫通孔（Ａ）を貫通するように配置され、フィルターを閉じた時の貫通孔（Ａ）を有する端面の外径が、フィルターを閉じた時のフィルターの開口部側の外径よりも大きいエラストマー部材と、貫通孔（Ｂ）を有し、フィルターの開口部よりも基端側であり、シャフトが貫通孔（Ｂ）を貫通して、長手方向に可動な状態で配置された外チューブとを備え、エラストマー部材は、外チューブの先端側に固定されている。
2015170732.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
可撓性のシャフトと、
前記シャフトの長手方向における先端側で閉止端部となり、かつ、前記長手方向における基端側で開口部となるように前記シャフトに固定された、傘状に開閉可能なフィルターと、
前記フィルターの開口部側の端部と前記シャフトの一部とを繋ぐようにそれぞれに固定され、かつ、前記長手方向における基端側に外力を加えることで生じる張力によって前記フィルターを閉じることを可能にする線状の部材からなる支持部材と、
貫通孔（Ａ）を有するエラストマーからなる部材であり、前記フィルターの開口部よりも前記長手方向における基端側で、前記シャフトが前記貫通孔（Ａ）を貫通するように配置され、前記フィルターを閉じた時の前記貫通孔（Ａ）を有する端面の外径が、前記フィルターを閉じた時の前記フィルターの開口部側の外径よりも大きいエラストマー部材と、
を備え、
貫通孔（Ｂ）を有し、前記フィルターの開口部よりも前記長手方向における基端側であり、かつ、前記シャフトが前記貫通孔（Ｂ）を貫通して、前記長手方向に可動な状態で配置された外チューブを備え、
前記エラストマー部材は、前記外チューブの前記長手方向における先端側に固定されている、血管内治療補助具。
【請求項２】
貫通孔（Ｃ）を有し、前記フィルターの開口部よりも前記長手方向における基端側であり、かつ、前記シャフトが前記貫通孔（Ｃ）を貫通して、前記長手方向に可動な状態で配置され、前記フィルターを閉じた時の前記フィルターの開口部側の外径よりも外径が小さく、かつ、エラストマー部材の内径よりも外径が大きい膨大部を有する環状部材をさらに備える、請求項１に記載の血管内治療補助具。
【請求項３】
前記外チューブを前記長手方向における先端側に摺動させた時、前記支持部材が集束されて前記フィルターが閉じられる、請求項１又は２に記載の血管内治療補助具。
【請求項４】
前記外チューブを前記長手方向における先端側に摺動させて前記フィルターを閉じた時、前記エラストマー部材が前記膨大部を覆い、前記膨大部が前記貫通孔（Ａ）の中に押し込まれた形状をとることができる、請求項１〜３のいずれか一項記載の血管内治療補助具。
【請求項５】
フィルターを閉じた状態でシースに収納可能な、請求項１〜４のいずれか一項記載の血管内治療補助具。
【請求項６】
アルキレンイミン、ビニルアミン、アリルアミン、リジン、プロタミン及びジアリルジメチルアンモニウムクロライドからなる群から選択される少なくとも１種の化合物を構成モノマーとして含むカチオン性ポリマーが前記フィルターに共有結合しており、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物が、前記フィルター及び／又は前記カチオン性ポリマーに結合している、請求項１〜５のいずれか一項記載の血管内治療補助具。
【請求項７】
Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）で測定した前記フィルターの表面の全原子の存在量に対する窒素原子の存在比率が、７．０〜１２．０原子数％である、請求項１〜６のいずれか一項記載の血管内治療補助具。
【請求項８】
Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）で測定した前記フィルターの表面の全原子の存在量に対する硫黄原子の存在比率が、３．０〜６．０原子数％である、請求項１〜７のいずれか一項記載の血管内治療補助具。
【請求項９】
前記抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物は、ヘパリン及びヘパリン誘導体から成る群より選ばれる少なくとも１種である、請求項１〜８のいずれか一項記載の血管内治療補助具。
【請求項１０】
３７℃の生理食塩水に３０分間浸漬した後の前記フィルターにおける、抗ファクターＸａ活性による前記抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物の表面量が３０ｍＩＵ／ｃｍ２以上である、請求項１〜９のいずれか一項記載の血管内治療補助具。
【請求項１１】
前記フィルターの表面に前記カチオン性ポリマーと前記抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物により形成される抗血栓性化合物の層の厚さが、１〜６００ｎｍである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の血管内治療補助具。
【請求項１２】
前記フィルターは、ポリエステルで形成される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の血管内治療補助具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療機器分野に属するものであり、特に血管に対する経皮的措置を施す際、遊離した血栓等を補足するための血管内治療補助具に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、心筋梗塞や脳梗塞等の患者数が増加している。これらの梗塞の原因は、血管壁への血栓やプラーク等の堆積により、血管内が閉塞又は狭窄することで、血流が遮断されるためである。そこで、血管内の閉塞又は狭窄部位の治療をするため、一般的には、バルーンカテーテルやステントによる、バルーン血管形成術やステント留置術等の経皮的治療が用いられている。【０００３】
バルーン血管形成術は、バルーンカテーテルの先端部にある膨張可能なバルーンを血管内の閉塞又は狭窄部位で拡張させることで、血管内腔を確保し、血流を維持する治療である。しかし、バルーンにより血管を拡張する際、血管壁に堆積していた血栓やプラーク等を意図せず遊離させることがあり、その後にそれらの物質が血流にのって流され、末梢の細い血管を塞ぐことで梗塞を引き起こす危険性がある。【０００４】
また、ステント留置術は、ニチノール又はコバルト合金などの材料よりなるほぼ円筒形のチューブ又はメッシュスリーブ状であるステントを、血管内の狭窄部位に永久に又は一時的に導入することで、血管内腔を確保し、血流を維持する治療である。しかし、ステントを血管に留置する際にも、バルーン血管形成術同様に、血管壁に堆積していた血栓やプラーク等を意図せず遊離させてしまい、それが原因で梗塞を引き起こす危険性がある。【０００５】
そこで、このような危険性を回避するために、バルーンカテーテルやステント等の治療用デバイスと併用するデバイスとして、血管内の留置すべき病変部よりも末梢側に経皮的に配置して、血管壁から遊離した血栓やプラーク等を捕捉するための血管内治療補助具が開発されている。【０００６】
このような血管内治療補助具としては、バルーンカテーテル等の治療用デバイスのガイドワイヤールーメン内を通過出来る外径のシャフトと、その先端側にフィルターが固定された構造を有するものが報告されており、フィルターは、ポリマー素材からなるメッシュ状やシート状の膜に複数の開孔を有するとともに、血管の末梢側、すなわち先端側が閉口し、血管の中枢側、すなわち基端側が開口した形状を有している（特許文献１）。【０００７】
これによりバルーンカテーテル等の治療デバイスでの治療時に、血流を遮断することなく、血管壁から遊離し流れてくる血栓やプラーク等を末梢側に配置した血管内治療補助具の一部を構成するフィルターで捕捉することが出来る。【０００８】
このような血管内治療補助具が使用される場合、血管内治療補助具は、フィルターを閉じた状態で送達シースに収納され、病変部よりも末梢側のしかるべき配置箇所に送達される。送達後は、送達シースを体外に抜去することでフィルターが放出されてフィルターの開口部が自己拡張することにより血管壁に密着する。血管内治療補助具の回収時は、回収シースが血管内治療補助具に沿って送達され、血栓やプラーク等を収容したフィルターが回収シースに収納されて体外に抜去される。【０００９】
また、血管壁への密着性を高めて血栓やプラーク等の漏洩を低減させることを可能とする血管内治療補助具として、フィルターの開口部に超弾性特性金属で形成されたリング状の部材を設け、シャフトとリング状の部材の間を支持する支持部材を集束させることでリング状の部材を折り曲げ、フィルターを袋状に畳む血管内治療補助具が報告されている（特許文献２）。【００１０】
さらに、このような血管内治療補助具を血管内に配置した際に生体はこれを異物として認識し、血液凝固反応が進行して血栓が形成されるため、抗血栓性が必要とされる。そのため、抗血栓性化合物を付与した血管内治療補助具が報告されている（特許文献３〜５）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特開２００８−３５９２３号公報
【特許文献２】特許第４０７３８６９号公報
【特許文献３】ＷＯ２００３／０８４４３７号公報
【特許文献４】ＷＯ２００８／００５８９８号公報
【特許文献５】ＷＯ２０１３／０５９０６９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかしながら、特許文献１に記載される血管内治療補助具では、回収シースを送達する際に、回収シースの先端径が太いことによるステントへの接触のため、回収シースがフィルターまで送達出来ない可能性や、フィルターの開口部がリング状ではなく血管壁への密着性が低いことから、バルーンカテーテル等による治療中に血栓やプラーク等を漏洩させる可能性がある。【００１３】
また、特許文献２に記載される血管内治療補助具では、フィルターを閉じた状態でフィルターの開口部とシャフトとの間に段差が生じてしまう。このため、血管内治療補助具をバルーンカテーテルやステント等の治療用デバイスと同時に用いる際、フィルターの開口部とシャフトの間に生じた段差にステントの端部やガイディングカテーテルの先端部が引っ掛かることで、フィルターの一部がめくりあがってしまい、捕捉した血栓やプラーク等を漏洩させてしまう可能性がある。【００１４】
さらに、特許文献３〜５では、抗血栓性化合物を血管内治療補助具に付与させることが記載されているが、最適な抗血栓性化合物の種類や組み合わせについては記載されていない。【００１５】
すなわち、従来において、血管内治療補助具を回収する際に、回収シースが、フィルターまで確実に送達でき、かつ、血栓やプラーク等を捕捉しているフィルターが、ステントやガイディングカテーテル等の機材に引っ掛かることを防ぐことが可能であるという、２つの点を一度に解決する血管内治療補助具はこれまで知られていなかった。【００１６】
そこで本発明は、血管内治療補助具を回収する際に、回収シースがフィルターまで確実に送達でき、かつ、プラーク等を捕捉しているフィルターがステントやガイディングカテーテル等の治療用デバイスに引っ掛かることを防ぐことを可能にした血管内治療補助具を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、以下の（１）〜（１３）の発明を見出した。【００１８】
（１）可撓性のシャフトと、
上記シャフトの長手方向における先端側で閉止端部となり、かつ、上記長手方向における基端側で開口部となるように上記シャフトに固定された、傘状に開閉可能なフィルターと、
上記フィルターの開口部側の端部と上記シャフトの一部とを繋ぐようにそれぞれに固定され、かつ、上記長手方向における基端側に外力を加えることで生じる張力によって上記フィルターを閉じることを可能にする線状の部材からなる支持部材と、
貫通孔（Ａ）を有するエラストマーからなる部材であり、上記フィルターの開口部よりも上記長手方向における基端側で、上記シャフトが上記貫通孔（Ａ）を貫通するように配置され、上記フィルターを閉じた時の上記貫通孔（Ａ）を有する端面の外径が、上記フィルターを閉じた時の上記フィルターの開口部側の外径よりも大きいエラストマー部材と、
を備え、
貫通孔（Ｂ）を有し、上記フィルターの開口部よりも上記長手方向における基端側であり、かつ、上記シャフトが上記貫通孔（Ｂ）を貫通して、上記長手方向に可動な状態で配置された外チューブを備え、
上記エラストマー部材は、上記外チューブの上記長手方向における先端側に固定されている、血管内治療補助具。【００１９】
（２）貫通孔（Ｃ）を有し、上記フィルターの開口部よりも上記長手方向における基端側であり、かつ、上記シャフトが上記貫通孔（Ｃ）を貫通して、上記長手方向に可動な状態で配置され、上記フィルターを閉じた時の上記フィルターの開口部側の外径よりも外径が小さく、かつ、エラストマー部材の内径よりも外径が大きい膨大部を有する環状部材をさらに備える、（１）に記載の血管内治療補助具。【００２０】
（３）上記外チューブを上記長手方向における先端側に摺動させた時、上記支持部材が集束されて上記フィルターが閉じられる、（１）又は（２）に記載の血管内治療補助具。【００２１】
（４）上記外チューブを上記長手方向における先端側に摺動させて上記フィルターを閉じた時、上記エラストマー部材が上記膨大部を覆い、上記膨大部が上記貫通孔（Ａ）の中に押し込まれた形状をとることができる、（１）〜（３）のいずれか一項記載の血管内治療補助具。【００２２】
（５）フィルターを閉じた状態でシースに収納可能な、（１）〜（４）のいずれか一項記載の血管内治療補助具。【００２３】
（６）アルキレンイミン、ビニルアミン、アリルアミン、リジン、プロタミン及びジアリルジメチルアンモニウムクロライドからなる群から選択される少なくとも１種の化合物を構成モノマーとして含むカチオン性ポリマーが上記フィルターに共有結合しており、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物が、上記フィルター及び／又は上記カチオン性ポリマーに結合している、（１）〜（５）のいずれか一項記載の血管内治療補助具。【００２４】
（７）Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）で測定した上記フィルターの表面の全原子の存在量に対する窒素原子の存在比率が、７．０〜１２．０原子数％である、請求項（１）〜（６）のいずれか一項記載の血管内治療補助具。【００２５】
（８）Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）で測定した上記フィルターの表面の全原子の存在量に対する硫黄原子の存在比率が、３．０〜６．０原子数％である、（１）〜（７）のいずれか一項記載の血管内治療補助具。【００２６】
（９）上記抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物は、ヘパリン及びヘパリン誘導体から成る群より選ばれる少なくとも１種である、（１）〜（８）のいずれか一項記載の血管内治療補助具。【００２７】
（１０）３７℃の生理食塩水に３０分間浸漬した後の上記フィルターにおける、抗ファクターＸａ活性による上記抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物の表面量が３０ｍＩＵ／ｃｍ２以上である、請求項１〜９のいずれか一項記載の血管内治療補助具。【００２８】
（１１）上記フィルターの表面に上記カチオン性ポリマーと上記抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物により形成される抗血栓性化合物の層の厚さが、１〜６００ｎｍである、（１）〜（１０）のいずれか一項記載の血管内治療補助具。【００２９】
（１２）上記フィルターは、ポリエステルで形成される、（１）〜（１１）のいずれか一項記載の血管内治療補助具。
【発明の効果】
【００３０】
本発明によれば、フィルターが閉じられたときの、エラストマー部材の長手方向における先端側の外径が、フィルターの開口部の外径よりも大きくなることで、フィルターの開口部とシャフトの間に存在する段差を塞ぐことが出来るため、血管内治療補助具の回収時に、ステントやガイディングカテーテル等の機材に引っ掛かることを防ぐ血管内治療補助具を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】本発明の実施形態に係る血管内治療補助具の長手方向における側面の模式図である。
【図２】本発明の実施形態に係る血管内治療補助具のフィルター部のフィルター、リング及び支持部材並びにシャフトの位置関係を示す長手方向における正面の模式図である。
【図３】本発明の実施形態に係る血管内治療補助具のフィルター部の開口部が閉じられた時の、長手方向における側面の模式図である。
【図４】本発明の比較例１に係る血管内治療補助具の長手方向における側面の模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明の血管内治療補助具は、可撓性のシャフトと、上記シャフトの長手方向における先端側で閉止端部となり、かつ、上記長手方向における基端側で開口部となるように上記シャフトに固定された、傘状に開閉可能なフィルターと、上記フィルターの開口部側の端部と上記シャフトの一部とを繋ぐようにそれぞれに固定され、かつ、上記長手方向における基端側に外力を加えることで生じる張力によって上記フィルターを閉じることを可能にする線状の部材からなる支持部材と、貫通孔（Ａ）を有するエラストマーからなる部材であり、上記フィルターの開口部よりも上記長手方向における基端側で、上記シャフトが上記貫通孔（Ａ）を貫通するように配置され、上記フィルターを閉じた時の上記貫通孔（Ａ）を有する端面の外径が、上記フィルターを閉じた時の上記フィルターの開口部側の外径よりも大きいエラストマー部材と、を備え、貫通孔（Ｂ）を有し、上記フィルターの開口部よりも上記長手方向における基端側であり、かつ、上記シャフトが上記貫通孔（Ｂ）を貫通して、上記長手方向に可動な状態で配置された外チューブを備え、  上記エラストマー部材は、上記外チューブの上記長手方向における先端側に固定されている。
【００３３】
以下、本発明の具体的な実施形態を、図を交えて説明するが、本発明がこれらの態様に限定されるものではない。なお、同一の要素には同一符号を用いるものとし、重複する説明は省略する。また、図面の比率は説明のものとは必ずしも一致していない。さらに、本明細書において使用する用語は、特に断りがない限り、下記に示す定義を用いる。
【００３４】
図１は、本発明の実施形態に係る血管内治療補助具１の長手方向における側面の模式図である。図１に示す血管内治療補助具１は、バルーンカテーテル等の治療用デバイスのガイドワイヤールーメン内を通過可能であり、かつ、可撓性を有する線状のシャフト２と、血栓やプラーク等を捕捉可能なフィルター部３と、膨大部を有する環状部材４と、環状部材４よりも長手方向における基端側に配置された外チューブ５及び、エラストマー部材６を有している。
【００３５】
シャフト２は、血管内の留置すべき病変部よりも末梢側に確実に送達させるために、可撓性を有することが好ましい。ここで、可撓性を有するとは、シャフトの直径をＤとした時に、曲率半径が１００Ｄとなるようにして１８０度曲げた後に、元の形状に戻ることを指す。
【００３６】
フィルター部３は、シャフト２の長手方向における先端側に配置され、複数の開孔を有し、傘状に開閉可能なフィルター７、フィルター７の長手方向における基端側、すなわち、フィルター７の開口部側に設けられ、かつ、弾性復元力を有する柔軟な線材からなる環状のリング８及びシャフト２と、フィルター７及びリング８と、の間に配置され、かつ、長手方向における基端側に外力を加えることで生じる張力によってフィルター７を閉じることを可能にする線状の部材からなる支持部材９を有している。フィルター７の長手方向における先端側とシャフト２の先端側との距離は、５〜２０ｍｍが好ましく、１０〜１５ｍｍがより好ましい。また、バルーンカテーテルのバルーン部分の長手方向における先端側とフィルター７の長手方向における基端側との距離は、１０ｍｍ以下が好ましい。
【００３７】
ここで、長手方向における先端側とは、血管の末梢側のことであり、長手方向における基端側とは、血管の中枢側のことである。
【００３８】
環状部材４は、膨大部と貫通孔（Ｃ）を有し、フィルター部３を閉じた時の長手方向における基端側と接する位置に配置できるよう、シャフト２上を可動な状態で配置されているため、シャフト２上を褶動することが出来る。
【００３９】
ここで、膨大部とは、環状部材４上で、長手方向に対して垂直方向における径が局所的に大きくなっている部分であり、好ましくはフィルター部３を閉じた時の開口部側の外径よりも外径が小さく、かつ、エラストマー部材６の内径よりも外径が大きい部分のことである。
【００４０】
外チューブ５は、貫通孔（Ｂ）を有し、シャフト２上を可動な状態で配置されているため、シャフト２上を褶動することが出来る。また、シャフト２の耐キンク性を向上させ、また、フィルター部３を閉じるための剛性を確保するために、ステンレス等の金属線やポリアミド等の樹脂を用いた編組層を組み込んでいてもよい。
【００４１】
エラストマー部材６は、貫通孔（Ａ）を有し、フィルター部３の開口部よりも長手方向における基端側であり、シャフト２上を可動な状態で配置されているため、シャフト２上を褶動することが出来る。また、術中に血管内治療補助具１の血管内における留置位置を調整するために、術者が操作する手元側にある外チューブ５を長手方向における先端側と基端側に褶動させることがある。したがって、固定されていない場合は、エラストマー部材６が外チューブ５の褶動に対して追従せず、エラストマー部材６とフィルター部３の相対位置を調節することが出来ないことがあるため、エラストマー部材６の長手方向における基端部は、外チューブ５の長手方向における先端部に固定されていることが好ましい。
【００４２】
フィルター７は、長手方向における先端側が閉じるようにシャフト２に固定されており、この固定部分を閉止端部とする。また、長手方向における基端側が開口しており、この部分を開口部とする。血管壁への密着性を上げるために、フィルター７の開口部は環状のリング８の全周に固定されていることが好ましく、リング８の動きに追従して傘状に開閉可能となっている。
【００４３】
支持部材９は、複数本の線状の部材で構成され、それぞれの線状の部材は、フィルター７の開口部側の端部においては、フィルター７及びリング８に固定されており、シャフト２上においては、同じ場所に集束して固定されていることで、フィルター７及びリング８とシャフト２の一部とを繋いでいる。また、図１に示す実施形態において、支持部材９は複数本の線状の部材で構成されているが、支持部材９における線状の部材の本数及びフィルター７及びリング８への固定位置は、特に限定されるものではなく、支持部材９によりフィルター７及びリング８を閉じる事が出来るだけの本数があればよい。さらに、支持部材９のシャフト２上での固定位置も、特に限定されるものではないが、フィルター部３の開口部よりも長手方向における基端側であることが好ましい。
【００４４】
本発明において、フィルター部３の開口部とシャフト２の間に生じる段差を塞ぎ、血管内治療補助具１の回収時に、ステントやガイディングカテーテル等の治療用デバイスに引っ掛かることを防ぐために、エラストマー部材６が有する貫通孔（Ａ）の長手方向における先端側の端面の外径は、フィルター部３を閉じた時の開口部側の外径よりも大きくなるように変化するようになっている。また、外径変化(拡張）後のエラストマー部材６が、閉じた状態のフィルター部３を乗り上げ過ぎた場合、血管内治療補助具１の外径が大きくなることで、回収シースでの回収が困難となる。そのため、変化後のエラストマー部材６が有する貫通孔（Ａ）の長手方向における先端側の端面の内径は、フィルター部３を閉じた時の開口部側の外径よりも小さい方が好ましい。また、外径変化(拡張）後のエラストマー部材６は、シャフト２の長手方向の基端側に向かって外径が細くなるテーパー部分を含むことが、治療用デバイスとの引っ掛かりを防止する上で好ましい。
【００４５】
図２は、本発明の実施形態に係る血管内治療補助具１のフィルター部３のリング８及び支持部材９並びにシャフト２の位置関係を示す長手方向における正面の模式図である。本実施形態において、リング８に固定される支持部材９は、図２に示すように、リング８の円周上の４点を等分割する形態で固定され、それぞれの支持部材９の長さを等しくすることで、シャフト２はリング８の中心軸に配置される状態をとる。
【００４６】
図３は、本発明の実施形態に係る血管内治療補助具１のフィルター部３を閉じた時の、長手方向における側面の模式図である。環状に形成されたエラストマー部材６が有する貫通孔（Ａ）の長手方向における先端側の内径は、環状部材４が有する貫通孔（Ｃ）の長手方向における基端側に存在する膨大部の外径よりも小さいため、エラストマー部材６又はエラストマー部材６を固定した外チューブ５をシャフト２上の長手方向における先端側に褶動させることで、環状部材４をシャフト２上の長手方向における先端側に褶動させることが出来る。外チューブ５が有する貫通孔（Ｂ）及び環状部材４が有する貫通孔（Ｃ）は、線状の支持部材９がその中を通過出来る内径を有しているため、支持部材９の長手方向における基端側に外力を加えて張力を生じさせることで、支持部材９は貫通孔とシャフト２の間に集束されながら引き込まれ、シャフト２上を褶動する。環状部材４の長手方向における先端部が、支持部材９をフィルター部３の開口部側の端部まで引き込む位置に達した時、すなわち、環状部材４が支持部材９を集束し終わった時、フィルター部３の開口部は閉じられた状態となる。この時、フィルター部３は完全にシャフト２と密着しないため、フィルター部３の開口部とシャフト２の間には段差が生じる。
【００４７】
この状態からさらにエラストマー部材６又はエラストマー部材６を固定した外チューブ５を、シャフト２上の長手方向における先端側に褶動させようとすると、環状部材４は完全に集束された支持部材９を含むフィルター部３の存在によって、それ以上は先端側に褶動せず、柔軟性を有するエラストマー部材６の長手方向における先端部は、環状部材４の長手方向における基端側に存在する膨大部に乗り上げることになり、膨大部はエラストマー部材６が有する貫通孔（Ａ）の中に押し込まれた形状をとることになる。本発明のように、エラストマー部材６の貫通孔（Ａ）の端面の外径は、エラストマー部材が膨大部に乗り上げることにより、フィルター部３を閉じた時のフィルター部３の開口部の外径よりも大きく変化する。これによって、フィルター部３の開口部とシャフト２の間に生じる段差を塞ぐことが出来るため、血管内治療補助具１の回収時に、ステントやガイディングカテーテル等の治療用デバイスに引っ掛かることを防ぐことが可能となる。また、膨大部に乗り上げたエラストマー部材６が有する貫通孔（Ａ）の長手方向における先端側の端面の内径は、フィルター部３を閉じた時の開口部の外径よりも小さくなることが好ましい。この場合、フィルター部３の開口部とシャフト２の間に生じる段差をより確実に塞ぐことが出来る。
【００４８】
シャフト２の材料は、血管内治療補助具１の芯となる部材であり、一般的なガイドワイヤーに使用されるような、ステンレスやタングステン、コバルト合金等の金属が好ましい。
【００４９】
環状部材４の材料は、ステンレスやプラチナ合金、パラジウム合金等の金属類が挙げられるが、より好ましくは、製造上の簡便さから、金型等による成型が可能なポリカーボネートやポリプロピレン、ポリエチレン等の樹脂である。
【００５０】
外チューブ５の材料は、環状部材４により支持部材９が集束され、その張力でフィルター部３を閉じるために必要な剛性や血管の追従性が確保出来る柔軟性を両立出来る範囲の材料であれば何でもよく、ニッケル合金やステンレス等の金属が挙げられるが、より好ましくはポリイミドやポリアミド等の樹脂である。
【００５１】
外チューブ５の材料をポリイミドやポリアミド等の樹脂とする場合、シャフト２上での褶動性を向上させるため、ポリテトラフルオロエチレン、テトラフルオロエチレン系の共重合体及び潤滑材が配合されたポリイミド、ポリアミド、ポリエチレン等の易滑性の高い樹脂を内層に組み込むことも考えられ、フィルター部３を閉じるための剛性を確保するために、ステンレス等の金属線やポリアミド等の樹脂を用いた編組層を組み込むことも考えられる。
【００５２】
また、外チューブ５は、シースの機能も有することが考えられ、外チューブ５の外径を、バルーンカテーテル等の治療デバイスに全て収納出来る径とし、かつ、貫通孔（Ｂ）の内径を、開口部を閉じた状態のフィルター部３を全て収納できる径とすることで、血管内治療補助具１はシースを必要としない構成に出来る。
【００５３】
エラストマー部材６の材料は、その外径を変化させられる柔軟性があれば何でもよいが、ＩＳＯ８６８：２００３に基づくショア硬さ（ショアＤ）は２０〜６５Ｄが好ましく、ポリウレタンやシリコーン、ポリアミドエラストマー等の樹脂が挙げられるが、特にこれらに限定されるものではない。
【００５４】
フィルター７の材料は、ポリエステル、ポリウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリアミド、塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリメチルペンテン、ポリメチルメタクリレート及びポリテトラフルオロエチレン等のポリマー又はニッケル合金のような超弾性特性に富む金属で構成されるが、特にポリエステルを用いて構成することが好ましい。フィルター７の形状は、ポリマーをシート状にして複数の開孔を空けることでフィルターとなるが、フィルターの開口率をより高めて血液の通過量を確保するため、ポリマーや金属を繊維形状に加工したものを用いて、メッシュ形状とすることがより好ましい。また、ポリエステルとしては、例えば、ポリエチレンテレフタレート（以下、「ＰＥＴ」と記載）、ポリトリメチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート及びポリブチレンナフタレート等が挙げられ、この中でもＰＥＴが抗血栓性材料の基材として汎用性が高くより好ましい。
【００５５】
また、その開孔サイズは、血流を確保しつつ血栓やプラーク等の捕捉が可能な範囲であれば何でもよく、シート状に開孔を形成する場合、孔径が３０〜１００μｍとなるように形成することが好ましく、メッシュ状とする場合、１辺が３０〜１００μｍとなるように形成するのが好ましい。開孔サイズが小さいため、血管壁から遊離する血栓やプラーク等だけではなく、人体にとって異物であるフィルター７を起因とした血栓が形成されることが考えられるため、フィルター７の表面に抗血栓性化合物を結合させていることが好ましい。
【００５６】
リング８の材料は、折り曲げ自在な弾性復元力を有する柔軟な線材であればどの様な素材でもよいが、様々な形状に変化しつつも元のリング形状に復元することが出来る超弾性特性に富む材料が適切である。そのため、形状記憶ポリマーで構成することが出来るが、より好ましくはニッケル合金等の金属である。
【００５７】
支持部材９の材料は、リング８の復元力を阻害せず、環状部材４への集束で破断しない範囲での材料であれば何でも良く、細い金属ワイヤーが挙げられるが、アラミド繊維、ポリアリレート繊維及びポリエステル繊維等の高強度の樹脂性繊維がより好ましい。
【００５８】
また、本実施形態のフィルター部３において、フィルター７と支持部材９はリング８を介して固定されているが、支持部材９はリング８を介さず直接的にフィルター７に固定されていてもよい。このような場合、支持部材９は、超弾性特性のニッケル合金等のような金属で形成されることが好ましい。
【００５９】
血管内治療補助具は、これを起因とする血栓形成を抑制し長期間持続的に高い抗血栓性を発揮するものであることが好ましい。ここで、抗血栓性とは、血液と接触する表面で血液が凝固しない性質であり、例えば、血小板の凝集や、トロンビンに代表される血液凝固因子の活性化などで進行する血液凝固、を阻害する性質を指す。
【００６０】
ここで、抗血栓性化合物とは、抗血栓性を有する化合物のことであり、特に、血液との接触面積が大きく、血栓が形成されやすいフィルター７の表面に抗血栓性化合物を結合させることが必要とされている。
【００６１】
抗血栓性化合物としては、具体的にはアルキレンイミン、ビニルアミン、アリルアミン、リジン、プロタミン及びジアリルジメチルアンモニウムクロライドからなる群から選択される少なくとも１種の化合物を構成モノマーＡとして含むカチオン性ポリマー、並びに、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物が用いられる。
【００６２】
本発明の血管内治療補助具においては、カチオン性ポリマーがフィルター７の表面と共有結合しており、さらに抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物が、フィルター７及び／又はカチオン性ポリマーに結合していることで抗血栓性が付与された状態になっている。
【００６３】
ここで、カチオン性ポリマーを構成するモノマーである構成モノマーＡは、カチオン性の窒素原子を有しているため、ポリマーはカチオン性となり、一方、抗凝固活性を有する硫黄原子を含んだ化合物はアニオン性であるため、両者はイオン結合することができる。抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物は、ヘパリン又はヘパリン誘導体、デキストラン硫酸、ポリビニルスルホン酸及びポリスチレンスルホン酸等が挙げられ、ヘパリン又はヘパリン誘導体がより好ましい。また、ヘパリン又はヘパリン誘導体は、精製されていてもよいし、されていなくてもよく、血液凝固反応を阻害できるものであれば特に限定されず、臨床で一般的に広く使われているヘパリン、未分画ヘパリンや低分子量ヘパリンのほか、アンチトロンビンIIIに高親和性のヘパリンなども含まれる。ヘパリンの具体例としては、“ヘパリンナトリウム”（Ｏｒｇａｎｏｎ  ＡＰＩ社製）等が挙げられる。また、ヘパリン誘導体としては、フラグミン、クレキサン、オルガラン、アリクストラ等が挙げられる。
【００６４】
カチオン性ポリマーは、カチオン性を有しているために溶血毒性等を発現する可能性があるため、血液中に溶出することは好ましくない。そのため、カチオン性ポリマーは、フィルター７の表面と共有結合していることが好ましい。カチオン性ポリマーとフィルター７の表面とを共有結合させることは、カチオン性ポリマーの官能基と、フィルター７の表面との官能基を周知の方法により共有結合させることにより行うことができる。例えば、カチオン性ポリマーのアミノ基と、フィルター７を構成するポリエステルのカルボキシル基を、４（−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルフォリニウムクロリドｎ水和物（「ＤＭＴ−ＭＭ」）のような縮合剤で共有結合させることにより行うことができる。他の方法としては、加熱条件下でカチオン性ポリマーをフィルター７と接触させることでアミノリシス反応により共有結合させる方法を用いることもできる。また、放射線を照射することにより、フィルター７の表面及びカチオン性ポリマーにラジカルを発生させ、その再結合反応によりフィルター７の表面とポリマーを共有結合させる方法等が挙げられる。
【００６５】
ここで、共有結合とは、原子同士で互いの電子を共有することによって生じる化学結合を指す。本発明においては、カチオン性ポリマー及びフィルター７の表面が有する炭素、窒素、酸素、硫黄等の原子同士の共有結合であり、単結合であっても多重結合であっても構わない。共有結合の種類は、限定されるものではないが、例えば、アミン結合、アジド結合、アミド結合、イミン結合等が挙げられる。その中でも特に共有結合の形成しやすさや結合後の安定性等の観点からアミド結合がより好ましい。本願発明者らが鋭意検討した結果、カチオン性ポリマーとフィルター７の表面との間でアミド結合が形成されることにより、カチオン性ポリマーのフィルター７の表面における立体配置が、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物とのイオン結合状態を最適にすることを見出した。共有結合の確認は、ポリマーを溶解する溶剤で洗浄しても溶出しないことから判定することができる。
【００６６】
カチオン性ポリマーは、単独重合体であってもよく、共重合体であってもよい。カチオン性ポリマーが共重合体である場合には、ランダム共重合体、ブロック共重合体、グラフト共重合体又は交互共重合体のいずれであってもよいが、窒素原子を含んだ繰り返し単位が連続するブロックの場合、そのブロックの部分と抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物とが相互作用して強固にイオン結合するため、ブロック共重合体がより好ましい。
【００６７】
ここで、単独重合体とは、１種類の構成モノマーを重合して得られる高分子化合物をいい、共重合体とは、２種類以上のモノマーを共重合して得られる高分子化合物をいう。中でもブロック共重合体とは、繰り返し単位の異なる少なくとも２種類以上のポリマーが共有結合でつながり、長い連鎖になったような分子構造の共重合体をいい、ブロックとは、ブロック共重合体を構成する繰り返し単位の異なる少なくとも２種類以上のポリマーのそれぞれを指す。
【００６８】
本発明において、カチオン性ポリマーの構造は直鎖状でもよいし、分岐状でもよい。本発明においては、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物、と多点でより安定なイオン結合を形成することができるため、分岐状の方がより好ましい。
【００６９】
本発明において、カチオン性ポリマーは、第１級から第３級のアミノ基及び第４級アンモニウム基のうち少なくとも１つの官能基を有しているが、その中でも、第４級アンモニウム基は、第１級から第３級のアミノ基よりも抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物、とのイオン相互作用が強固であり、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物、の溶出速度が制御しやすいため、好ましい。
【００７０】
本発明において、第４級アンモニウム基を構成する３つのアルキル基の炭素数は特に限定されるものではないが、多すぎると疎水性が高く、また立体障害が大きくなるため、第４級アンモニウム基に効果的に抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物がイオン結合できなくなる。また、多すぎると溶血毒性も生じやすくなることから、第４級アンモニウム基を構成する窒素原子に結合しているアルキル基１つあたりの炭素数は１〜１２が好ましく、さらには、２〜６が好ましい。第４級アンモニウム基を構成する窒素原子に結合している３つのアルキル基は全て同じ炭素数であってもよいし、異なっていてもよい。
【００７１】
本発明において、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物、とイオン相互作用に基づく吸着量が多いことから、カチオン性ポリマーとしてポリアルキレンイミンを用いることが好ましい。ポリアルキレンイミンとしては、ポリエチレンイミン（以下、「ＰＥＩ」）、ポリプロピレンイミン及びポリブチレンイミン、さらにはアルコキシル化されたポリアルキレンイミン等が挙げられ、なかでもＰＥＩがより好ましい。
【００７２】
ＰＥＩの具体例としては、“ＬＵＰＡＳＯＬ”（登録商標）（ＢＡＳＦ社製）や“ＥＰＯＭＩＮ”（登録商標）（株式会社日本触媒社製）等が挙げられるが、本発明の効果を妨げない範囲で他のモノマーとの共重合体であってもよく変性体であってもよい。ここで、変性体とは、カチオン性ポリマーを構成するモノマーの繰り返し単位は同じであるが、例えば、放射線の照射により、その一部がラジカル分解や再結合等を起こしているものを指す。
【００７３】
本発明のカチオン性ポリマーは、これを構成するモノマーとして、アルキレンイミン、ビニルアミン、アリルアミン、リジン、プロタミン及びジアリルジメチルアンモニウムクロライドから成る群より選ばれる少なくとも１種のみから成っていてもよいが、抗血栓性に悪影響を与えない１種又は複数種類の他のモノマーと共重合体を形成していてもよい。このような、共重合体を形成する他の構成モノマーは、特に限定されるものではないが、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、ビニルピロリドン、ビニルアルコール、ビニルカプロラクタム、酢酸ビニル、スチレン、メチルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート及びシロキサン等の構成モノマーＢが例示できる。構成モノマーＢの重量が多すぎると、カチオン性ポリマーが、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物、とのイオン結合が弱くなるため、カチオン性ポリマーの全重量に対する構成モノマーＢの重量は、１０重量％以下であることが好ましい。
【００７４】
本発明において、カチオン性ポリマーの重量平均分子量が小さすぎると、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物、よりも分子量が小さくなるため、安定したイオン結合が形成されず、目的の抗血栓性が得られにくくなる。一方で、カチオン性ポリマーの重量平均分子量が大きすぎると、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物、がカチオン性ポリマーによって内包されて埋没してしまう。このため、カチオン性ポリマーの重量平均分子量は、６００〜２００００００が好ましく、１０００〜１５０００００がより好ましく、１００００〜１００００００がさらにより好ましい。カチオン性ポリマーの重量平均分子量は、例えば、ゲル・パーミエーション・クロマトグラフィー法や、光散乱法等により測定することができる。
【００７５】
本発明において、血管内治療補助具を起因とする血栓形成を抑制し長期間持続的に高い抗血栓性を発揮するためには、本願発明者らが鋭意検討した結果、Ｘ線光電子分光法（以下、「ＸＰＳ」）で測定したフィルター７の表面の全原子の存在量に対する硫黄原子の存在比率に好ましい値が存在することを見出した。原子の存在比率は、「原子数％」で表され、原子数％とは、全原子の存在量を１００とした時の、特定原子の存在比率を原子数換算で示したものである。
【００７６】
すなわち、本発明において、ＸＰＳで測定したフィルター７の表面の全原子の存在量に対する硫黄原子の存在比率は、３．０〜６．０原子数％が好ましく、３．２〜５．５原子数％がより好ましく、３．５〜５．０原子数％がさらにより好ましい。全原子の存在量に対する硫黄原子の存在比率が３．０原子数％未満の場合、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物、の結合量が少なくなるため、血管内治療補助具を起因とする血栓形成を抑制するために必要とされる目的の抗血栓性は得られにくい。一方、全原子の存在量に対する硫黄原子の存在比率が６．０原子数％を超える場合は、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物、の結合量が十分量存在し、目的の抗血栓性は得られるものの、イオン結合させるための、フィルター７と共有結合するカチオン性ポリマーの量を多く必要とする。また、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物、が溶出するにつれて露出したカチオン性ポリマーが、溶血毒性等を発現する可能性があるため、好ましくない。
【００７７】
具体的に、ＸＰＳで測定したフィルター７の表面の全原子の存在量に対する硫黄原子の存在比率は、ＸＰＳによって求めることができる。
【００７８】
［測定条件］
装置            ：ＥＳＣＡＬＡＢ２２０ｉＸＬ（ＶＧ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）
励起Ｘ線        ：ｍｏｎｏｃｈｒｏｍａｔｉｃＡｌＫα１，２線（１４８６．６ｅＶ）
Ｘ線径          ：１ｍｍ
Ｘ電子脱出角度  ：９０°（フィルター７の表面に対する検出器の傾き）
【００７９】
ここで、ＸＰＳで測定したフィルター７の表面とは、ＸＰＳの測定条件におけるＸ電子脱出角度、すなわち、抗血栓性化合物とフィルター７が構成する面に対する検出器の傾きを９０°として測定した場合に検出される、測定面からの深さ１０ｎｍまでのことを指す。また、本発明において、フィルター７には硫黄原子を含んでいても硫黄原子を含んでいなくてもよい。
【００８０】
フィルター７の表面にＸ線を照射し、生じる光電子のエネルギーを測定することで得られる物質中の束縛電子の結合エネルギー値から、ＸＰＳで測定したフィルター７の表面の原子情報が得られ、また各結合エネルギー値のピークのエネルギーシフトから価数や結合状態に関する情報が得られる。さらに、各ピークの面積比を用いて定量、すなわち各原子や価数、結合状態の存在比率を算出することができる。
【００８１】
具体的には、硫黄原子の存在を示すＳ２ｐピークは結合エネルギー値が１６１ｅＶ〜１７０ｅＶ付近に見られ、本発明においては、全ピークに対するＳ２ｐピークの面積比が３．０〜６．０原子数％であることが好ましいことを見出した。全原子の存在量に対する硫黄原子の存在比率は、小数点第２位を四捨五入して、算出することとする。
【００８２】
また、同様にして、ＸＰＳで測定したフィルター７の表面の全原子の存在量に対する窒素原子の存在比率にも好ましい値が存在することを見出した。すなわち、ＸＰＳで測定したフィルター７の表面の全原子の存在量に対する窒素原子の存在比率は、７．０〜１２．０原子数％が好ましく、７．５〜１１．０原子数％がより好ましく、８．０〜１０．０原子数％がさらにより好ましい。全原子の存在量に対する窒素原子の存在比率が７．０原子数％未満の場合、フィルター７と結合するカチオン性ポリマーの量が少なくなるため、血管内治療補助具を起因とする血栓形成を抑制するために必要とされる目的の抗血栓性は得られにくくなる。一方、全原子の存在量に対する窒素原子の存在比率が１２．０原子数％を超える場合は、フィルター７と結合するカチオン性ポリマーの量が多くなるため、カチオン性ポリマーとイオン結合する抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物、の結合量が十分量存在するが、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物、が溶出するにつれて多量のカチオン性ポリマーが露出するため、溶血毒性を示すことが分かった。具体的には、窒素原子の存在を示すＮ１ｓピークは結合エネルギー値が３９６ｅＶ〜４０３ｅＶ付近に見られ、本発明においては、全ピークに対するＮ１ｓピークの面積比が７．０〜１２．０原子数％であることが好ましいことを見出した。さらに、Ｎ１ｓピークは、主に炭素−窒素（以下、「Ｃ−Ｎ」）結合に帰属されるｎ１成分（３９９ｅＶ付近）と、アンモニウム塩又はＣ−Ｎ（ｎ１とは異なる構造）又は窒素酸化物（以下、「ＮＯ」）に帰属されるｎ２成分（４０１〜４０２ｅＶ付近）にピーク分割することができる。各分割ピーク成分の存在比率は、以下の式１によって算出される。全原子の存在量に対する窒素原子の存在比率及び各分割ピーク成分の存在比率は、小数点第２位を四捨五入して、算出することとする。
【００８３】
分割ｒａｔｉｏ    ＝  Ｎ１ｓｒａｔｉｏ  ×  （分割ｐｅｒｃｅｎｔ  ／１００）  ・・・式１
分割ｒａｔｉｏ    ：  各分割ピーク成分の存在比率（％）
Ｎ１ｓｒａｔｉｏ  ：  全原子の存在量に対する窒素原子の存在比率（％）
分割ｐｅｒｃｅｎｔ  ：  Ｎ１ｓピークにおける各分割ピーク成分の存在比率（％）
【００８４】
Ｎ１ｓピークの分割によって得られるＮＯに帰属するｎ２成分は、本発明においては第４級アンモニウム基の存在を示すものであり、Ｎ１ｓピークの全成分に対するｎ２成分の存在比率、すなわち、分割ｐｅｒｃｅｎｔ（ｎ２）は、２０〜７０原子数％が好ましく、２５〜６５原子数％がより好ましく、３０〜６０原子数％がさらに好ましいことを見出した。分割ｐｅｒｃｅｎｔ（ｎ２）が２０原子数％未満の場合、第４級アンモニウム基の存在量が少ないため、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物、とのイオン相互作用が弱く、溶出速度が早くなり血管内治療補助具を起因とする血栓形成を抑制するために必要とされる目的の抗血栓性が得られにくくなる。一方、分割ｐｅｒｃｅｎｔ（ｎ２）が７０原子数％を超える場合は、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物、とのイオン相互作用が強固すぎるため、イオン複合体の形成による自由度の低下によって、抗凝固活性を高く長く発現できないだけでなく、溶出速度が遅くなりやすい。また、ｎ２成分の存在比率、すなわち、分割ｒａｔｉｏ（ｎ２）は、式１によって算出されるため、上記理由により、１．４〜８．４原子数％が好ましく、１．８〜７．２原子数％がより好ましく、２．４〜６．０原子数％がさらにより好ましい。
【００８５】
また、炭素原子の存在を示すＣ１ｓピークは結合エネルギー値が２８２〜２９２ｅＶ付近に見られ、Ｃ１ｓピークは、主に飽和炭化水素等の存在を示唆する炭素−水素（以下、「ＣＨｘ」）結合や、炭素−炭素（以下、「Ｃ−Ｃ」）結合、炭素＝炭素（以下、「Ｃ＝Ｃ」）結合に帰属されるｃ１成分（２８５ｅＶ付近）と、エーテルや水酸基の存在を示唆する炭素−酸素（以下、「Ｃ−Ｏ」）結合や、炭素−窒素（以下、「Ｃ−Ｎ」）結合に帰属されるｃ２成分（２８６ｅＶ付近）と、カルボニル基の存在を示唆する炭素＝酸素（以下、「Ｃ＝Ｏ」）結合に帰属されるｃ３成分（２８７〜２８８ｅＶ付近）と、エステル基やカルボキシル基の存在を示唆する酸素＝炭素−酸素（以下、「Ｏ＝Ｃ−Ｏ」）結合に帰属されるｃ４成分（２８８〜２８９ｅＶ付近）と、ベンゼン環等の共役系の存在を示唆するπ−π＊サテライトピーク（以下、「π−π」）結合に帰属されるｃ５成分（２９０〜２９２ｅＶ付近）にピーク分割することができる。各分割ピーク成分の存在比率は、以下の式２によって算出される。全原子の存在量に対する炭素原子の存在比率及び各分割ピーク成分の存在比率は、小数点第２位を四捨五入して、算出することとする。
【００８６】
分割ｒａｔｉｏ    ＝  Ｃ１ｓｒａｔｉｏ  ×  （分割ｐｅｒｃｅｎｔ  ／１００）  ・・・式２
分割ｒａｔｉｏ    ：  各分割ピーク成分の存在比率（％）
Ｃ１ｓｒａｔｉｏ  ：  全原子の存在量に対する炭素原子の存在比率（％）
分割ｐｅｒｃｅｎｔ  ：  Ｃ１ｓピークにおける各分割ピーク成分の存在比率（％）
【００８７】
Ｃ１ｓピークの分割によって得られるＣ＝Ｏ結合に帰属されるｃ３成分は、本発明においてはアミド基の存在を示すものであり、本発明においてＣ１ｓピークの全成分に対するｃ３成分の存在比率、すなわち、本発明において、アミド基の存在比率は、２．０原子数％以上が好ましく、３．０原子数％以上がより好ましいことを見出した。アミド基の存在比率が２．０原子数％未満の場合、カチオン性ポリマーとフィルター７との間で、アミド結合による共有結合が少なくなるため、カチオン性ポリマーの結合量が少なくなるとともに、カチオン性ポリマーと、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物、とのイオン結合状態が悪くなるため、目的の抗血栓性が得られにくくなる。
【００８８】
さらに、抗血栓性化合物として、加えて、アクリル酸、メタクリル酸、α−グルタミン酸、γ−グルタミン酸及びアスパラギン酸からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を構成モノマーとして含むアニオン性ポリマー、又は、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、リンゴ酸、酒石酸、ドデカン二酸等のジカルボン酸及びクエン酸からなる群から選択される少なくとも１種のアニオン性化合物がフィルター７及び／又はカチオン性ポリマーと結合していることが好ましい。これらのアニオン性ポリマー及び／又はアニオン性化合物は、カチオン性ポリマーとイオン結合により結合させることが可能である。
【００８９】
アニオン性ポリマーは、特に限定されるものではないが、アニオン性官能基の重量比率が高い方がフィルター７との結合量が多くなるため、ポリアクリル酸（以下、「ＰＡＡ」）や、ポリメタクリル酸、ポリα−グルタミン酸、ポリγ−グルタミン酸、ポリアスパラギン酸を用いることが好ましく、ＰＡＡがより好ましい。
【００９０】
ＰＡＡの具体例としては、“ポリアクリル酸”（和光純薬工業株式会社製）等が挙げられるが、本発明の効果を妨げない範囲で他のモノマーとの共重合体であってもよく変性体であってもよい。
【００９１】
アニオン性ポリマーは、安全性等の観点から、血液中に溶出することは好ましくない。そのため、アニオン性ポリマーは、フィルター７の表面と結合していることが好ましく、共有結合していることがより好ましい。
【００９２】
アニオン性ポリマーは、単独重合体であってもよく、共重合体であってもよい。アニオン性ポリマーが共重合体である場合には、ランダム共重合体、ブロック共重合体、グラフト共重合体又は交互共重合体のいずれであってもよい。
【００９３】
アニオン性ポリマーは、上記した構成モノマーのみから構成されていてもよいが、抗血栓性に悪影響を与えない範囲で、上記以外の構成モノマーと共重合体を形成していてもよい。アクリル酸、メタクリル酸、α−グルタミン酸、γ−グルタミン酸及びアスパラギン酸以外に用いられる、共重合体を形成する構成モノマーは、特に限定されるものではないが、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、ビニルピロリドン、ビニルアルコール、ビニルカプロラクタム、酢酸ビニル、スチレン、メチルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート及びシロキサン等の構成モノマーＢが例示できる。構成モノマーＢの重量が多すぎると、フィルター７又は他の抗血栓性化合物と結合するための反応点が少なくなってしまうため、アニオン性ポリマーの全重量に対する構成モノマーＢの重量は、１０重量％以下であることが好ましい。
【００９４】
アニオン性化合物は、特に限定されるものではないが、アニオン性官能基の重量比率が高い方がフィルター７又は他の抗血栓性化合物との結合量が多くなるため、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、リンゴ酸、酒石酸及びクエン酸から成る群より選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましく、コハク酸がより好ましい。
【００９５】
また、アニオン性ポリマーの重量平均分子量が小さすぎると、フィルター７又は他の抗血栓性化合物との結合量が少なくなるため、高く長い抗血栓性が得られにくくなる。一方で、アニオン性ポリマーの重量平均分子量が大きすぎると、抗血栓性化合物が内包されてしまう。このため、アニオン性ポリマーの重量平均分子量は、６００〜２００００００が好ましく、１００００〜１００００００がより好ましい。
【００９６】
本発明では、３７℃の生理食塩水に３０分間浸漬した後のフィルター７における、抗ファクターＸａ活性による抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物の表面量を測定した。ここで、抗ファクターＸａ活性とは、プロトロンビンからトロンビンへの変換を促進する第Ｘａ因子の活性を阻害する程度を表す指標であり、活性単位での表面量を知ることができる。測定には、“テストチーム（登録商標）ヘパリンＳ”（積水メディカル株式会社製）（以下、テストチームヘパリン）を用いた。抗ファクターＸａ活性が低すぎると、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物のフィルター７における表面量が少なく、目的の抗血栓性は得られにくくなる。すなわち、抗ファクターＸａ活性は、３０ｍＩＵ／ｃｍ２であることが好ましく、５０ｍＩＵ／ｃｍ２であることがより好ましい。具体的には、表面量の測定のために、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物が結合したフィルター７の有効表面積が約０．２６ｃｍ２の試験片にカットし、０．５ｍＬの生理食塩水を用いて３７℃で３０分間浸漬させた。浸漬後のフィルター７とヒト血漿０．０２ｍＬと、テストチームヘパリンのアンチトロンビンIII液０．０２ｍＬと、緩衝液０．１６ｍＬを加えて検体とし、テストチームヘパリンの操作手順（エンドポイント法）に従って反応させ、４０５ｎｍの吸光度をマイクロプレートリーダ（ＭＴＰ−３００；コロナ電気株式会社製）で測定して、別途、ヘパリンナトリウム注射液（味の素製薬株式会社製）を用いて作成した検量線をもとに表面量を算出した。エンドポイント法における検体の加温時間は６分間とした。
【００９７】
本発明の血管内治療補助具は、フィルター７における、抗ファクターＸａ活性による抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物の総結合量が少ないにも関わらず、３７℃の生理食塩水に３０分間浸漬した後の表面量が高いことが特徴である。ここで、総結合量とは、３７℃のヒト血漿（品番１２２７１２１０；コスモ・バイオ株式会社製）で２４時間浸漬させた後のヒト血漿から算出した、抗ファクターＸａ活性による抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物の溶出量と、２４時間浸漬させた後のフィルター７における、抗ファクターＸａ活性による抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物の表面量を足した量である。具体的には、抗ファクターＸａ活性による抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物の溶出量は、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物が結合したフィルター７の有効表面積が約４．２４ｃｍ２の試験片にカットし、１．５ｍＬのヒト血漿を用いて３７℃で２４時間浸漬させた後、そのヒト血漿０．０４ｍＬと、テストチームヘパリンのアンチトロンビンIII液０．０４ｍＬと、緩衝液０．３２ｍＬを加えて検体とし、テストチームヘパリンの操作手順（エンドポイント法）に従って反応させ、４０５ｎｍの吸光度をマイクロプレートリーダで測定して、別途、ヘパリンナトリウム注射液を用いて作成した検量線をもとに算出した。エンドポイント法における検体の加温時間は５分間とした。また、２４時間浸漬させた後のフィルター７における、抗ファクターＸａ活性による抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物の表面量は、２４時間浸漬させた後のフィルター７を用いて、上記の３７℃の生理食塩水に３０分間浸漬した後のフィルター７における、抗ファクターＸａ活性による抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物の表面量と同様にして算出した。
【００９８】
総結合量が多すぎると、フィルター７の表面の微細構造が破壊されてしまう一方で、低すぎると、目的の抗血栓性が得られにくくなる。すなわち、フィルター７における、抗ファクターＸａ活性による抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物の総結合量が１００００ｍＩＵ／ｃｍ２以下であり、かつ、３７℃の生理食塩水に３０分間浸漬した後のフィルター７における、抗ファクターＸａ活性による抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物の表面量が３０ｍＩＵ／ｃｍ２以上であることが好ましく、総結合量が５０００ｍＩＵ／ｃｍ２以下であり、かつ、表面量が５０ｍＩＵ／ｃｍ２以上であることがより好ましい。
【００９９】
また、本発明の血管内治療補助具は、フィルター７における、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物の溶出挙動に特徴がある。すなわち、抗凝固活性を有するアニオン性硫黄化合物は３７℃の生理食塩水に浸漬してもほぼ溶出しないが、３７℃のヒト血漿（品番１２２７１２１０；コスモ・バイオ株式会社製）に浸漬すると速やかに溶出する。具体的には、３７℃のヒト血漿中では１時間の浸漬で総結合量の５０％以上、より好ましくは７０％以上、さらにより好ましくは８０％以上が溶出し、１５分の浸漬でも総結合量の５０％以上、より好ましくは７０％以上、さらにより好ましくは８０％以上が溶出する。
【０１００】
抗血栓性化合物の層の厚さの範囲は、厚すぎるとフィルター７の表面の微細構造を破壊してしまうだけでなく、開孔サイズの変化や、フィルター部３を閉じた時の開口部側の外径の変化により、血栓形成を惹起してしまう可能性がある。すなわち、１〜６００ｎｍであることが好ましい。
【０１０１】
ここで、抗血栓性化合物の層の厚さとは、例えば走査型透過電子顕微鏡（以下、「ＳＴＥＭ」）やＸＰＳ等の組み合わせによって確認することができる。具体的には、フィルター７の界面を始点として、内側に向けて垂直方向に原子分布を観察した際の、抗血栓性材料層に由来する原子が観測された地点の始点から終点までの距離のことであり、少なくとも３点の厚さの値から得られる平均値から測定している。
【０１０２】
ここで、ＳＴＥＭで測定したフィルター７の界面とは、ＳＴＥＭで測定前の試料調整時に包埋する例えばアクリル系樹脂と、フィルター７及び抗血栓性化合物の層からなる表面、との境界のことを指す。
【０１０３】
具体的に、ＳＴＥＭにはエネルギー分散型Ｘ線分光分析器（以下、「ＥＤＸ」）及び電子エネルギー損失分光分析器（以下、「ＥＥＬＳ」）等の検出器があり、ＳＴＥＭの測定条件を以下に示す。
【０１０４】
［測定条件］
装置              ：電界放出型透過電子顕微鏡ＪＥＭ−２１００Ｆ（ＪＥＯＬ社製）
ＥＥＬＳ検出器    ：ＧＩＦ  Ｔｒｉｄｉｅｍ（ＧＡＴＡＮ社製）
ＥＤＸ検出器      ：ＪＥＤ−２３００Ｔ（ＪＥＯＬ社製）
画像取得          ：Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｍｉｃｒｏｇｒａｐｈ（ＧＡＴＡＮ社製）
試料調整          ：超薄切片法（銅製マイクログリッドに懸架し、包埋樹脂はアクリル系樹脂を使用。）
加速電圧          ：２００ｋＶ
ビーム径          ：直径０．７ｎｍ
エネルギー分解能  ：約１．０ｅＶＦＷＨＭ
【０１０５】
ここで、原子の存在はＳＴＥＭ測定から得られたスペクトルにおいて、バックグラウンドを引いて各原子に由来するピーク強度が認められるかどうかで判断する。
【実施例】
【０１０６】
以下、本発明の血管内治療補助具１の具体的な実施例について図を交えて説明する。実施例及び比較例を挙げて詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０１０７】
実施例１
図１に示す、本発明の実施形態に係る血管内治療補助具１を作製した。具体的には、フィルター７を、線径φ２８μｍのモノフィラメントのポリエステル（ＰＥＴ）繊維で開孔サイズが１辺１００μｍとなるようにメッシュで構成し、このメッシュを長手方向の長さ８ｍｍ程度、フィルター部３の開口部の円径がφ４ｍｍとなるように作製した。【０１０８】
リング８を、線径φ４２μｍのＮｉＴｉ合金のワイヤーを用い、内径がφ４ｍｍとなるように３回多重巻きをして作製し、このリング８の内径部分とフィルター７の開口部の外径を固定した。【０１０９】
支持部材９は、線径φ６０μｍ程度のアラミド繊維を用い、図２の位置関係になるように、リング８の円周上を４等分する配置で、リング８とフィルター７の両方に固定されるよう結びつけ、フィルター部３を作製した。【０１１０】
シャフト２は、外径φ０．２ｍｍ、長手方向の長さ１８００ｍｍのステンレスワイヤーを用い、長手方向に先端から２０ｍｍ程度まで外径がφ０．０６ｍｍからφ０．１５ｍｍとなるようにテーパー形状を付与し、そこから３０ｍｍ程度の長さでシャフト２の外径φ０．１５ｍｍとなるようにし、さらにそこから２０ｍｍの長さで外径がφ０．１５ｍｍからφ０．２ｍｍとなるようにテーパー形状を付与して作製した。【０１１１】
シャフト２は、フィルター部３の閉止端部と開口部及び支持部材を束ねるポリイミドチューブを同軸となるように通過させ、支持部材９が全て同じ長さとなるように、すなわちリング８の中心軸にシャフト２が来るように配置し、シャフト２上のφ０．１５ｍｍの外径部で、内径φ０．２５ｍｍ、外径φ０．２９ｍｍ、長さ１．５ｍｍのポリイミドチューブを用いて、シャフト２と支持部材９を接着剤で固定した。【０１１２】
環状部材４は、全長：２．５ｍｍ、内径φ０．４ｍｍ、膨大部でない部分の外径φ０．５ｍｍとし、膨大部については、環状部材４の基端側から０．７ｍｍの位置を起点として先端側から幅０．２ｍｍの位置に、外径φ０．７５ｍｍとして、ポリプロピレンを用いて金型成型した。この環状部材４を、図１のように、膨大部が環状部材４の基端側に近い方に来るよう、シャフト２上に配置した。【０１１３】
外チューブ５は、内層がポリテトラフルオロエチレン、中間層にステンレス製平角線の編組層、外層にポリイミドの３層構造とし、内径φ０．２３ｍｍ、外径φ０．３６ｍｍ、長さ１５００ｍｍとした。また、外チューブ５の先端には、内径φ０．４ｍｍ、外径φ０．５２ｍｍ、長さ０．５ｍｍのポリイミドチューブを接着剤により外チューブ５とポリイミドチューブの端部が合わさるように固定した。【０１１４】
エラストマー部材６は、ショア硬度５５Ｄ程度のポリアミドエラストマーとし、内径φ０．５５ｍｍ、外径φ０．７ｍｍ、全長１．５ｍｍとし、外チューブ５の先端に接着されたポリイミドチューブ上に０．５ｍｍの長さ部分を接着剤にて接着し、エラストマー部材６の残りの１ｍｍ部分が外チューブ５から突き出るようにした。【０１１５】
この外チューブ５とエラストマー部材６を組み合わせた部材を、エラストマー部材６が長手方向における先端側に来るようにシャフト２上に配置して、血管内治療補助具１を作製した。この血管内治療補助具１のフィルター部３が閉じられたときの、フィルター部３の開口部の外径は、長手方向に対して垂直な方向において０．８ｍｍ程度となり、エラストマー部材６の端面の外径は、環状部材４の膨大部に乗り上げた時の長手方向に対して垂直な方向における外径がφ１ｍｍ程度となった。【０１１６】
比較例１
比較例１として、図４のように、環状部材が膨大部を有しない血管内治療補助具１０を作製した。具体的には、内径φ０．４ｍｍ、外径φ０．５２ｍｍ、全長３．５ｍｍのポリイミドチューブを使用した環状部材１１を環状部材４の代わりに用い、エラストマー部材を有さないこと以外は実施例と同様のものを用いた。環状部材１１の３ｍｍ部分を外チューブ５から突き出るようにして接着し、環状部材１１がある方を先端側としてシャフト２上に配置し、それ以外の部分は実施例と全く同様にして血管内治療補助具１０を作製した。この比較例１の血管内治療補助具１０のフィルター部３が閉じられたときの、フィルター部３の開口部の外径は、実施例同様に長手方向に対して垂直な方向において０．８ｍｍ程度であった。【０１１７】
比較例２
シャフト上に、複数の支持部材が螺旋状に交差し、その支持部材の先端と基端が集束しており、支持部材の中間は膨らんだ紡錘形状となっており、その紡錘形状の先端部の半分に相当する片方の端部側にフィルターを被覆固定して落下傘状のフィルター部を構成しているニプロ社の血栓捕捉カテーテルであるフィルトラップ（商標登録）のＦＴＳ−３５−１８Ｓを比較例２とした。比較例２は、フィルターの最大拡張径φ３．５ｍｍ、シャフト長１８００ｍｍ、シャフト径φ０．３６ｍｍの、回収シースを用いて回収される血管内治療補助具であった。回収シースのフィルター部を収納する部分の外径は、φ１．１ｍｍであり、閉じられたときのフィルター部の開口部の外径は、φ１．１ｍｍよりもわずかに大きかった。【０１１８】
血管内治療補助具の回収時の引っ掛かりに関する比較実験
比較実験として、２次元血管モデルであるＰＣＩ  ＴＲＡＩＮＥＲ  ｆｏｒ  ＢＥＧＩＮＮＥＲＳ（株式会社メディアルファから市販）にて、６Ｆｒ用ガイディングカテーテルをＦｅｍｏｒａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ（商品中に表示有り）から進入させ、ガイディングカテーテルの先端を、２次元血管内の冠動脈に該当する部分の入り口にセットした。また、冠動脈モデルの途中にはステントを留置し、実施例及び比較例１、２の血管内治療補助具を、ガイディングカテーテル内及びステントを通過させ、フィルター部をステントよりも先端側に配置した。【０１１９】
この状態から、実施例及び比較例１、２の血管内治療補助具の回収時のステントやガイディングカテーテルへの引っ掛かりの有無を調べる比較実験をそれぞれにつき１０回行った。【０１２０】
結果として、実施例では１０回の全てでステントにもガイディングカテーテルにも引っ掛からなかったのに対し、比較例１では、ステントに１０回中で１回引っ掛かり、ガイディングカテーテル先端には、１０回中で３回引っ掛かった。比較例２では、１０回のうち全てで回収シースがステントを留置している冠動脈モデル手前の血管分岐部を通過することが出来なかったため、フィルター部まで送達することが出来なかった。【０１２１】
実施例２
図１に示す、本発明の実施形態に係る血管内治療補助具１を作製した。具体的には、線径φ２８μｍのモノフィラメントのポリエステル（ＰＥＴ）繊維で開孔サイズが１辺１００μｍとなるようにメッシュを作製した。【０１２２】
次に、メッシュを５．０重量％過マンガン酸カリウム（和光純薬工業株式会社製）、０．６ｍｏｌ／Ｌ硫酸（和光純薬工業株式会社製）の水溶液に浸漬し、６０℃で３時間反応させてメッシュを加水分解及び酸化した（加水分解及び酸化する工程）。反応後の水溶液を除去し、塩酸（和光純薬工業株式会社製）及び蒸留水で洗浄した。【０１２３】
次いでメッシュを、０．５重量％４（−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルフォリニウムクロリドｎ水和物（以下、「ＤＭＴ−ＭＭ」、（縮合剤）（和光純薬工業株式会社製）、５．０重量％ＰＥＩ（ＬＵＰＡＳＯＬ（登録商標）  Ｐ；ＢＡＳＦ社製）の水溶液に浸漬し、３０℃で２時間反応させてメッシュにＰＥＩを縮合反応により共有結合させた（第１の被覆工程）。反応後の水溶液を除去し、蒸留水で洗浄した。【０１２４】
さらにメッシュを、臭化エチル（和光純薬工業株式会社製）、もしくは臭化ペンチル（和光純薬工業株式会社製）の１重量％メタノール水溶液に浸漬し、３５℃で１時間反応させた後、５０℃に加温して４時間反応させ、メッシュの表面に共有結合されたＰＥＩを第４級アンモニウム化した（第４級アンモニウム化工程）。反応後の水溶液を除去し、メタノールや蒸留水で洗浄した。【０１２５】
最後に、０．７５重量％ヘパリンナトリウム（Ｏｒｇａｎｏｎ  ＡＰＩ社製）、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウムの水溶液（ｐＨ＝４）に浸漬し、７０℃で６時間反応させて、ＰＥＩとイオン結合させた（第２の被覆工程）。反応後の水溶液を除去し、蒸留水で洗浄した。【０１２６】
ここで、ＰＥＩ（平均分子量約６００；和光純薬工業株式会社製）と臭化エチルを用いたメッシュをメッシュＡ、ＰＥＩ（ＬＵＰＡＳＯＬ（登録商標）  Ｐ；ＢＡＳＦ社製）を用いたが、第４級アンモニウム化工程は実施しなかったメッシュをメッシュＢ、ＰＥＩ（ＬＵＰＡＳＯＬ（登録商標）  Ｐ；ＢＡＳＦ社製）と臭化エチルを用いたメッシュをメッシュＣ、ＰＥＩ（ＬＵＰＡＳＯＬ（登録商標）  Ｐ；ＢＡＳＦ社製）と臭化ペンチルを用いたメッシュをメッシュＤとした。【０１２７】
メッシュＡ〜Ｄを用いて、長手方向の長さ８ｍｍ程度、開口部側の円径がφ４ｍｍとなるようにフィルター７を作製し、それぞれをサンプルＡ、サンプルＢ、サンプルＣ、サンプルＤとした。実施例１ではサンプルＡ〜Ｄをフィルター７として用いた。【０１２８】
リング８を、線径φ４２μｍのニッケルチタン合金のワイヤーを用い、内径がφ４ｍｍとなるように３回多重巻きをして作製し、このリング８の内径部分とフィルター７の開口部の外径を、ポリウレタンにて固定した。【０１２９】
支持部材９は、線径φ６０μｍ程度のポリアリレート繊維を４本用いて、図２の位置関係になるように、リング８の円周上を４等分する配置で、リング８とフィルター７の両方に固定されるよう結びつけ、フィルター部３を作製した。【０１３０】
シャフト２は、外径φ０．２ｍｍ、長手方向の長さ１８００ｍｍのステンレスワイヤーを用い、長手方向に先端から２０ｍｍ程度までテーパー形状を付与し、そこから３０ｍｍ程度の長さでシャフト２の外径がφ０．１５ｍｍとなるようにし、さらにそこから２０ｍｍの長さでテーパー形状を付与するように作製した。【０１３１】
シャフト２は、フィルター部３の閉止端部と開口部及び支持部材９を束ねるポリイミドチューブを貫通させるように通過させ、支持部材９が全て同じ長さとなるように、すなわちリング８の中心軸にシャフト２が来るように配置し、シャフト２上のφ０．１５ｍｍの外径部で、内径φ０．２５ｍｍ、外径φ０．２９ｍｍ、長さ１．５ｍｍのポリイミドチューブを接着剤として用いてシャフト２と支持部材９を固定した。【０１３２】
環状部材４は、全長：２．５ｍｍ、内径φ０．４ｍｍ、膨大部でない部分の外径φ０．５ｍｍとし、膨大部については、環状部材４の長手方向における基端側から０．７ｍｍの位置を起点として長手方向における先端側から幅０．２ｍｍの位置に、外径φ０．７５ｍｍとして、ポリプロピレンを用いて金型成型した。この環状部材４を、図１のように、膨大部が環状部材４の基端側に近い方に来るよう、シャフト２上に配置した。【０１３３】
外チューブ５は、内層がポリテトラフルオロエチレン、中間層にステンレス製平角線の編組層、外層にポリイミドの３層構造とし、内径φ０．２３ｍｍ、外径φ０．３６ｍｍ、長さ１５００ｍｍとした。また、外チューブ５の先端には、内径φ０．４ｍｍ、外径φ０．５２ｍｍ、長さ０．５ｍｍのポリイミドチューブを接着剤により外チューブ５とポリイミドチューブの端部が合わさるように固定した。【０１３４】
エラストマー部材６は、ショア硬度５５Ｄ程度のポリアミドエラストマーとし、内径φ０．５５ｍｍ、外径φ０．７ｍｍ、全長１．５ｍｍとし、外チューブ５の先端に接着されたポリイミドチューブ上に０．５ｍｍの長さ部分を接着剤にて接着し、エラストマー部材６の残りの１ｍｍ部分が外チューブ５から突き出るようにした。【０１３５】
この外チューブ５とエラストマー部材６を組み合わせた部材を、エラストマー部材６が長手方向における先端側に来るようにシャフト２上に配置し、血管内治療補助具１を作製した。この抗血栓性血管内治療補助具１のフィルター部３を閉じた時の、フィルター部３の開口部の外径は、長手方向に対して垂直な方向において０．８ｍｍ程度となり、エラストマー部材６の長手方向における先端側の端面の外径は、環状部材４の膨大部に乗り上げた時の長手方向に対する垂直な方向においてφ１ｍｍ程度であった。【０１３６】
フィルター７としてサンプルＡを用いた血管内治療補助具１について、血管内治療補助具の回収時の引っ掛かりに関する比較実験を実施した。結果を表１に示す。表１に示すとおり、１０回の全てでステントにもガイディングカテーテルにも引っ掛からなかった。【０１３７】
また、血管内治療補助具１に用いたサンプルＡ〜Ｄについて、ヒト全血液試験による評価を実施した。結果を表２に示す。表２に示すとおり、ヒト全血液試験による評価ではサンプルＡの血栓付着は無し（−）、サンプルＢ〜Ｄの血栓付着は無し（−−）であった。【０１３８】
実施例３
実施例２のメッシュＢと同様の操作を行い、第１の被覆工程を実施した後、メッシュを０．５重量％ＤＭＴ−ＭＭ、４０重量％無水コハク酸（和光純薬工業株式会社製）のジメチルアセトアミドに浸漬し、５０℃で１７時間反応させた（第１の追加工程）。反応後の溶液を除去し、メタノールや蒸留水で洗浄した。【０１３９】
さらにメッシュを、０．５重量％ＤＭＴ−ＭＭ、５．０重量％ＰＥＩの水溶液に浸漬し、３０℃で２時間反応させた（第２の追加工程）。反応後の水溶液を除去し、蒸留水で洗浄した。実施例２のメッシュＣと同様の操作を行い、臭化エチルを用いて第４級アンモニウム化工程を実施した後、第２の被覆工程を実施した。抗血栓性化合物以外は、実施例２と同様のものを用いた。【０１４０】
ここで、ＰＥＩ（ＬＵＰＡＳＯＬ（登録商標）  Ｐ；ＢＡＳＦ社製）で第２の追加工程を実施したメッシュにより作製したフィルター７をサンプルＥ、ＰＥＩ（ＬＵＰＡＳＯＬ（登録商標）  ＳＫ；ＢＡＳＦ社製）で第２の追加工程を実施したメッシュにより作製したフィルター７をサンプルＦとした。【０１４１】
血管内治療補助具１に用いたサンプルＥ及びＦについて、ヒト全血液試験による評価を実施した。結果を表２に示す。表２に示すとおり、ヒト全血液試験による評価では血栓付着は無し（−−）であった。【０１４２】
実施例４
実施例２のメッシュＢと同様の操作を行い、第１の被覆工程を実施した後、メッシュを０．５重量％ＤＭＴ−ＭＭ、０．５重量％ＰＡＡ（和光純薬工業株式会社製）の水溶液に浸漬し、３０℃で２時間反応させた（第１の追加工程）。反応後の水溶液を除去し、炭酸ナトリウム水溶液や蒸留水で洗浄した。【０１４３】
さらにメッシュを、０．５重量％ＤＭＴ−ＭＭ、５．０重量％ＰＥＩの水溶液に浸漬し、３０℃で２時間反応させた（第２の追加工程）。反応後の水溶液を除去し、蒸留水で洗浄した。実施例２のメッシュＣと同様の操作を行い、臭化エチルを用いて第４級アンモニウム化工程を実施した後、第２の被覆工程を実施した。抗血栓性化合物以外は、実施例２と同様のものを用いた。【０１４４】
ここで、ＰＥＩ（平均分子量約６００；和光純薬工業株式会社製）で第２の追加工程を実施したメッシュにより作製したフィルター７をサンプルＧ、ＰＥＩ（ＬＵＰＡＳＯＬ（登録商標）  Ｐ；ＢＡＳＦ社製）で第２の追加工程を実施したメッシュにより作製したフィルター７をサンプルＨ、ポリアリルアミン塩酸塩（以下、「ＰＡＨ」）（重量平均分子量９０万；シグマ−アルドリッチ社製）で第２の追加工程を実施したメッシュにより作製したフィルター７をサンプルＩとした。【０１４５】
血管内治療補助具１に用いたサンプルＧ〜Ｉについて、ヒト全血液試験による評価を実施した。結果を表２に示す。表２に示すとおり、ヒト全血液試験による評価では血栓付着は無し（−−）であった。【０１４６】
実施例５
実施例２と同様の操作を行い、ＰＥＩをＰＡＨ（重量平均分子量９０万；シグマ−アルドリッチ社製）、もしくはポリ−Ｌ−リシン臭化水素酸塩（以下、ＰＬｙｓ）（重量平均分子量３〜７万；シグマ−アルドリッチ社製）に変更して第１の被覆工程を実施した。実施例２のメッシュＣと同様の操作を行い、臭化エチルを用いて第４級アンモニウム化工程を実施した後、第２の被覆工程を実施した。抗血栓性化合物以外は、実施例２と同様のものを用いた。【０１４７】
ここで、ＰＥＩをＰＡＨに変更して第１の被覆工程を実施したメッシュにより作製したフィルター７をサンプルＪ、ＰＥＩをＰＬｙｓに変更して第１の被覆工程を実施したメッシュにより作製したフィルター７をサンプルＫとした。抗血栓性化合物以外は、実施例２と同様のものを用いた。【０１４８】
血管内治療補助具１に用いたサンプルＪ及びＫについて、ヒト全血液試験による評価を実施した。結果を表２に示す。表２に示すとおり、ヒト全血液試験による評価では血栓付着は無し（−）であった。【０１４９】
実施例６
実施例２のメッシュＣと同様の操作を行い、ヘパリンナトリウム（Ｏｒｇａｎｏｎ  ＡＰＩ社製）をデキストラン硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社製）に変更して第２の被覆工程を実施したメッシュにより作製したフィルター７をサンプルＬとした。抗血栓性化合物以外は、実施例２と同様のものを用いた。【０１５０】
血管内治療補助具１に用いたサンプルＬについて、ヒト全血液試験による評価を実施した。結果を表２に示す。表２に示すとおり、ヒト全血液試験による評価では血栓付着は無し（−）であった。【０１５１】
実施例７
メッシュを５％ＰＥＩの水溶液に浸漬し、ＪＳ−８５００型コバルト６０γ線照射装置（ノーディオン・インターナショナル社製）を使用して５ｋＧｙのγ線を照射し共有結合させた（第１の被覆工程）。反応後の水溶液を除去し、Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００（シグマ−アルドリッチ社製）、生理食塩水や蒸留水で洗浄した。実施例２のメッシュＣと同様の操作を行い、臭化エチルを用いて第４級アンモニウム化工程を実施した後、第２の被覆工程を実施した。抗血栓性化合物以外は、実施例２と同様のものを用いた。【０１５２】
ここで、ＰＥＩ（平均分子量約６００；和光純薬工業株式会社製）を用いたが、第４級アンモニウム化工程は実施しなかったメッシュにより作製したフィルター７をサンプルＭ、ＰＥＩ（平均分子量約６００；和光純薬工業株式会社製）と臭化エチルを用いたメッシュにより作製したフィルター７をサンプルＮ、Ｐ；ＢＡＳＦ社製）と臭化エチルを用いたメッシュにより作製したフィルター７をサンプルＯ、ＰＥＩ（ＬＵＰＡＳＯＬ（登録商標）  ＳＫ；ＢＡＳＦ社製）と臭化エチルを用いたメッシュにより作製したフィルター７をサンプルＰとした。【０１５３】
血管内治療補助具１に用いたサンプルＭ〜Ｐについて、ヒト全血液試験による評価を実施した。結果を表２に示す。表２に示すとおり、ヒト全血液試験による評価ではサンプルＭ、Ｎ及びＰの血栓付着は無し（−）、サンプルＯの血栓付着は無し（−−）であった。【０１５４】
実施例８
メッシュを５％ＰＥＩの水溶液に浸漬し、８０℃で２時間加熱し、メッシュにＰＥＩをアミノリシス反応により共有結合させた（第１の被覆工程）。反応後の水溶液を除去し、蒸留水で洗浄した。実施例２のメッシュＣと同様の操作を行い、臭化エチルを用いて第４級アンモニウム化工程を実施した後、第２の被覆工程を実施した。抗血栓性化合物以外は、実施例２と同様のものを用いた。【０１５５】
ここで、ＰＥＩ（平均分子量約６００；和光純薬工業株式会社製）で第１の被覆工程を実施したメッシュにより作製したフィルター７をサンプルＱ、ＰＥＩ（ＬＵＰＡＳＯＬ（登録商標）  Ｐ；ＢＡＳＦ社製）で第１の被覆工程を実施したメッシュにより作製したフィルター７をサンプルＲ、ＰＥＩ（ＬＵＰＡＳＯＬ（登録商標）  ＳＫ；ＢＡＳＦ社製）で第１の被覆工程を実施したメッシュにより作製したフィルター７をサンプルＳとした。【０１５６】
血管内治療補助具１に用いたサンプルＱ〜Ｓについて、ヒト全血液試験による評価を実施した。結果を表２に示す。表２に示すとおり、ヒト全血液試験による評価では血栓付着は無し（−）であった。【０１５７】
実施例９
実施例２のメッシュＣと同様の操作を行い、ＰＥＩ（ＬＵＰＡＳＯＬ（登録商標）Ｐ；ＢＡＳＦ社製）を用いて第１の被覆工程、臭化エチルを用いて第４級アンモニウム化工程を実施した後、第２の被覆工程を実施しなかったメッシュにより作製したフィルター７をサンプルＴとした。抗血栓性化合物以外は、実施例２と同様のものを用いた。【０１５８】
血管内治療補助具１に用いたサンプルＴについて、ヒト全血液試験による評価を実施した。結果を表２に示す。表２に示すとおり、ヒト全血液試験による評価では血栓付着は有り（＋）であった。【０１５９】
実施例１０
実施例２のメッシュＣと同様の操作を行い、ＰＥＩを用いた第１の被覆工程と第４級アンモニウム化工程を実施せず、第２の被覆工程を実施したメッシュにより作製したフィルター７をサンプルＵとした。抗血栓性化合物以外は、実施例２と同様のものを用いた。【０１６０】
血管内治療補助具１に用いたサンプルＵについて、ヒト全血液試験による評価を実施した。結果を表２に示す。表２に示すとおり、ヒト全血液試験による評価では血栓付着は有り（＋）であった。【０１６１】
実施例１１
実施例２と同様の操作を行い、ＰＥＩをポリビニルピロリドン（以下、「ＰＶＰ」）（Ｋ−９０；ＩＳＰ社製）に変更して第１の被覆工程を実施した。実施例２のメッシュＣと同様の操作を行い、臭化エチルを用いて第４級アンモニウム化工程を実施した後、第２の被覆工程を実施したメッシュにより作製したフィルター７をサンプルＶとした。抗血栓性化合物以外は、実施例２と同様のものを用いた。【０１６２】
血管内治療補助具１に用いたサンプルＶについて、ヒト全血液試験による評価を実施した。結果を表２に示す。表２に示すとおり、ヒト全血液試験による評価では血栓付着は有り（＋）であった。【０１６３】
実施例１２
実施例２と同様の操作を行い、ＰＥＩを塩化ベンザルコニウム（和光純薬工業株式会社製）に変更して第１の被覆工程を実施した。実施例２のメッシュＣと同様の操作を行い、臭化エチルを用いて第４級アンモニウム化工程を実施した後、第２の被覆工程を実施したメッシュにより作製したフィルター７をサンプルＷとした。抗血栓性化合物以外は、実施例２と同様のものを用いた。【０１６４】
血管内治療補助具１に用いたサンプルＷについて、ヒト全血液試験による評価を実施した。結果を表２に示す。表２に示すとおり、ヒト全血液試験による評価では血栓付着は有り（＋）であった。【０１６５】
本発明の血管内治療補助具の抗血栓性と回収シースの送達性、回収時のステントやガイディングカテーテル等の治療用デバイスへの引っ掛り性について、評価方法を下記に示す。【０１６６】
（評価１：ヒト全血液試験）
抗血栓性化合物を結合したフィルター７（サンプルＡ〜Ｗ）及び未処理のフィルター７と同種の材料（陽性対照）をそれぞれ有効表面積１．０ｃｍ２の試験片にカットし、３７℃の生理食塩水で３０分間浸漬してから２ｍＬのマイクロチューブに入れた。ヒト新鮮血に０．５Ｕ／ｍＬとなるようにヘパリンナトリウム注射液（味の素製薬株式会社製）を添加した後、このヒト血液を２ｍＬ添加し、３７℃で２時間インキュベートした。インキュベート後に試験片を取り出し、ＰＢＳ（−）（日水製薬株式会社製）でリンスした後、付着した血栓重量を定量した。血栓重量は、試験前の試験片とリンス後の試験片の乾燥重量をそれぞれ測定し、その差によって求めた。各サンプルＡ〜Ｗおよび陽性対照についてそれぞれ試験を３回実施し、以下の式３により算出した血栓重量の相対値の３回の平均値が２０％以上であれば血栓付着は有りとして（＋）、２０％未満、１０％未満であれば血栓付着は無しとしてそれぞれ（−）、（−−）と判定した。【０１６７】
血栓重量の相対値（％）  ＝  （Ｂｔ／Ｂｐ）×１００  ・・・式３
Ｂｔ  ：  抗血栓性化合物を結合したフィルター７の血栓重量
Ｂｐ  ：  陽性対照の血栓重量【０１６８】
（評価２：血管内治療補助具の回収時の引っ掛かりに関する比較実験）
比較実験として、２次元血管モデルであるＰＣＩ  ＴＲＡＩＮＥＲ  ｆｏｒ  ＢＥＧＩＮＮＥＲＳ（株式会社メディアルファ社製）にて、６Ｆｒ用ガイディングカテーテルをＦｅｍｏｒａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈから進入させ、ガイディングカテーテルの先端を、２次元血管内の冠動脈に該当する部分の入り口にセットした。また、冠動脈モデルの途中にはステントを留置し、実施例２の血管内治療補助具を、ガイディングカテーテル内及びステントを通過させ、フィルター部をステントよりも先端側に配置した。【０１６９】
この状態から、実施例２の血管内治療補助具の回収時のステントやガイディングカテーテルへの引っ掛かりの有無を調べる比較実験をそれぞれにつき１０回行った。結果を表１に示す。なお、表１には、上記比較例１及び比較例２についての結果も併せて示す。【０１７０】
【表１】
2015170732.tif 000003
【０１７１】
【表２】
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【産業上の利用可能性】
【０１７２】
本発明は、バルーンカテーテルやステントによる、バルーン血管形成術やステント留置術等の血管内治療の際の、血管内治療補助具として用いることが出来る。
【符号の説明】
【０１７３】
１  血管内治療補助具
２  シャフト
３  フィルター部
４  環状部材
５  外チューブ
６  エラストマー部材
７  フィルター
８  リング
９  支持部材
１０  血管内治療補助具
１１  環状部材
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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