(57)【要約】  本発明の課題は、トリプトファン代謝経路に存在する代謝産物の構造を変換することにより、うつ病、非定型うつ病、治療抵抗性うつ病、不安神経症、双極性障害、強迫性障害、ＰＴＳＤなどの精神疾患並びに線維筋痛症のような慢性疼痛症状および慢性掻痒の治療および／または予防薬に効果を発揮する新規化合物を提供することである。本発明は、式（１）で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物およびその医薬用途に関する。2016027757.tif 000035［式中、Ｑは下記式（２ａ）〜（２ｃ）：2016027757.tif 000036（式中、Ｒ１は水素原子等を表し；Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、水素原子等を表すか；あるいは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環を形成してもよく；Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水素原子等を表すか；あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員〜８員の環状アミンを形成してもよく；ｎは０、１、２、３、４、または５を表す]
2016027757.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2016027757.tif 000031
［式中、Ｑは、下記式（２ａ）〜（２ｃ）：
【化２】
2016027757.tif 000032
（式中、Ｒ１は、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表すか；
あるいは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環を形成してもよく；
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表すか；
あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員〜８員の環状アミンを形成してもよく；
ｎは０、１、２、３、４、または５を表し；
ここにおいて、Ｒ４、およびＲ５がいずれも水素原子であるときは、Ｒ２は、Ｃ２−６アルキル基である）のいずれか一つで表される基を表す]
で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｑが、式（２ａ）または（２ｂ）で表される基である、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｑが式（２ａ）で表される基である、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項４】
ｎが、１、２、または３である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が、水素原子、またはＣ１−６アルキル基である、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ４が、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり、Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル基である、請求項１または５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１が水素原子である、請求項１、５または６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項８】
（２−アミノフェニル）（アゼチジン−３−イル）メタノン；
（２−アミノフェニル）（ピロリジン−３−イル）メタノン；
（２−アミノフェニル）（ピペリジン−３−イル）メタノン；
１−（２−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−２−イル）エタノン；
１−（２−アミノフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オン；
１−（２−アミノフェニル）−３−（メチルアミノ）ブタン−１−オン；
（Ｒ）−（２−アミノフェニル）（ピロリジン−３−イル）メタノン；および
（Ｓ）−（２−アミノフェニル）（ピロリジン−３−イル）メタノンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、精神疾患、慢性疼痛または慢性掻痒の治療剤。
【請求項１１】
式（１）：
【化３】
2016027757.tif 000033
［式中、Ｑは、下記式（２ａ）〜（２ｃ）：
【化４】
2016027757.tif 000034
（式中、Ｒ１は、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表すか；
あるいは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環を形成してもよく；
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表すか；
あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員〜８員の環状アミンを形成してもよく；
ｎは０、１、２、３、４、または５を表す）のいずれか一つで表される基を表す]
で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、精神疾患、慢性疼痛または慢性掻痒の治療剤。
【請求項１２】
精神疾患が、うつ病、非定型うつ病、治療抵抗性うつ病、不安神経症、双極性障害、強迫性障害、または外傷後ストレス障害である、請求項１０または１１のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項１３】
請求項１〜８、または１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩の治療上の有効量を治療が必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、精神疾患、慢性疼痛または慢性掻痒の治療方法。
【請求項１４】
精神疾患、慢性疼痛または慢性掻痒の治療に使用するための請求項１〜８、または１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項１５】
精神疾患、慢性疼痛または慢性掻痒の治療剤の製造における請求項１〜８、または１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規２−アミノベンゾイル誘導体およびその塩、並びに該化合物を有効成分とする精神疾患、慢性疼痛または慢性掻痒の治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
トリプトファンの代謝経路の異常と種々の疾患（例えば、ハンチントン病、アルツハイマー病、治療抵抗性うつ病、パーキンソン病など）との関連性が報告されており、トリプトファン代謝経路に存在する代謝産物は、種々の生物活性を有していると考えられている（非特許文献１）。トリプトファンの代謝産物としては、例えばキヌレニン（３−[(２−アミノフェニル)カルボニル]−２−アミノプロピオン酸）などが知られている。【０００３】
特許文献１には、下記式Ｉで表される化合物が、体内のキヌレニンの生成を調節し、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患等の処置または予防に有用であることが開示されている。【０００４】
【化１】
2016027757.tif 000003
[式中、ＡはＣ１−６アルキレン；Ｒ、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、アルキル等；Ｘは＞Ｃ１−６アルキレン、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓまたは単結合；Ｙは水素、アルキル等である。]
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００７−５１８６７３号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Nat. Rev. Drug Discov., 2002, 1, 609-620.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、トリプトファン代謝経路に存在する代謝産物の構造を変換することにより、うつ病、非定型うつ病、治療抵抗性うつ病、不安神経症、双極性障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）などの精神疾患並びに線維筋痛症のような慢性疼痛症状および慢性掻痒の治療および／または予防に効果を発揮する新規化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意研究した結果、下記式（１）で表される化合物およびその薬学上許容される塩（以下必要に応じ「本発明化合物」と略称することがある。）は、特許文献１記載の化合物とは化学構造が異なる新規化合物であって、精神疾患、慢性疼痛または慢性掻痒の治療および／または予防に優れた効果を発揮することを見出し、本発明を完成させるに至った。【０００９】
すなわち本発明は、ある側面において以下の態様を含む。
〔１〕  式（１）：
【化２】
2016027757.tif 000004
［式中、Ｑは、下記式（２ａ）〜（２ｃ）：
【化３】
2016027757.tif 000005
（式中、Ｒ１は、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表すか；
あるいは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環を形成してもよく；
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表すか；
あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員〜８員の環状アミンを形成してもよく；
ｎは０、１、２、３、４、または５を表し；
ここにおいて、Ｒ４、およびＲ５がいずれも水素原子であるときは、Ｒ２は、Ｃ２−６アルキル基である）のいずれか一つで表される基を表す]
で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。【００１０】
〔２〕  Ｑが、式（２ａ）または（２ｂ）で表される基である、〔１〕に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
〔３〕  Ｑが式（２ａ）で表される基である、〔１〕に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
〔４〕  ｎが、１、２、または３である、〔１〕〜〔３〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
〔５〕  Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が、水素原子、またはＣ１−６アルキル基である、〔１〕に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
〔６〕  Ｒ４が、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり、Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル基である、〔１〕または〔５〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
〔７〕  Ｒ１が水素原子である、〔１〕、〔５〕または〔６〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。【００１１】
〔８〕  （２−アミノフェニル）（アゼチジン−３−イル）メタノン；
（２−アミノフェニル）（ピロリジン−３−イル）メタノン；
（２−アミノフェニル）（ピペリジン−３−イル）メタノン；
１−（２−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−２−イル）エタノン；
１−（２−アミノフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オン；
１−（２−アミノフェニル）−３−（メチルアミノ）ブタン−１−オン；
（Ｒ）−（２−アミノフェニル）（ピロリジン−３−イル）メタノン；および
（Ｓ）−（２−アミノフェニル）（ピロリジン−３−イル）メタノンからなる群から選択される、〔１〕に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。【００１２】
〔９〕  〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
〔１０〕  〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、精神疾患、慢性疼痛または慢性掻痒の治療剤。
〔１１〕  精神疾患の治療剤である、〔１０〕に記載の治療剤。
〔１２〕  慢性疼痛の治療剤である、〔１０〕に記載の治療剤。
〔１３〕  慢性掻痒の治療剤である、〔１０〕に記載の治療剤。
〔１４〕  式（１）：
【化４】
2016027757.tif 000006
［式中、Ｑは、下記式（２ａ）〜（２ｃ）：
【化５】
2016027757.tif 000007
（式中、Ｒ１は、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表すか；
あるいは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環を形成してもよく；
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表すか；
あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員〜８員の環状アミンを形成してもよく；
ｎは０、１、２、３、４、または５を表す）のいずれか一つで表される基を表す]
で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、精神疾患、慢性疼痛または慢性掻痒の治療剤。
〔１５〕  精神疾患の治療剤である、〔１４〕に記載の治療剤。
〔１６〕  慢性疼痛の治療剤である、〔１４〕に記載の治療剤。
〔１７〕  慢性掻痒の治療剤である、〔１４〕に記載の治療剤。
〔１８〕  精神疾患が、うつ病、非定型うつ病、治療抵抗性うつ病、不安神経症、双極性障害、強迫性障害、または外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）である、〔１０〕または〔１４〕のいずれか一項に記載の治療剤。
〔１９〕  慢性疼痛が線維筋痛症である、〔１０〕または〔１４〕のいずれか一項に記載の治療剤。
〔２０〕  慢性掻痒がアトピー、慢性腎疾患、乾癬、乾皮症、扁平苔癬、疥癬、接触性皮膚炎または昆虫刺傷によって引き起こされる、〔１０〕または〔１４〕のいずれか一項に記載の治療剤。
〔２１〕  〔１〕〜〔８〕または〔１４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩の治療上の有効量を治療が必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、精神疾患、慢性疼痛または慢性掻痒の治療方法。
〔２２〕  精神疾患が、うつ病、非定型うつ病、治療抵抗性うつ病、不安神経症、双極性障害、強迫性障害、またはＰＴＳＤである、〔２１〕に記載の治療方法。
〔２３〕  精神疾患、慢性疼痛または慢性掻痒の治療に使用するための〔１〕〜〔８〕または〔１４〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔２４〕  精神疾患が、うつ病、非定型うつ病、治療抵抗性うつ病、不安神経症、双極性障害、強迫性障害、またはＰＴＳＤである、〔２３〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔２５〕  精神疾患、慢性疼痛または慢性掻痒の治療剤の製造における〔１〕〜〔８〕または〔１４〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
〔２６〕  精神疾患が、うつ病、非定型うつ病、治療抵抗性うつ病、不安神経症、双極性障害、強迫性障害、またはＰＴＳＤである、〔２５〕に記載の使用。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の化合物は、うつ病、非定型うつ病、治療抵抗性うつ病、不安神経症、双極性障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）などの精神疾患並びに線維筋痛症のような慢性疼痛症状および慢性掻痒の治療薬および／または予防薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１はキヌラミン（Kynx）、イミプラミン（Imi）、キヌレニン（Kyn）および４−ヒドロキシキノリン（4-HQ）投与群のマウス強制水泳試験結果を示す。
【図２】図２は実施例１化合物投与群のマウス強制水泳試験結果を示す。
【図３Ａ】図３ＡはKynx、セロトニン（5-HT）、Kynおよび実施例化合物投与群の細胞外セロトニン取り込み阻害量測定試験結果を示す。
【図３Ｂ】図３ＢはKynx、セロトニン（5-HT）、Kynおよび実施例化合物投与群の細胞外セロトニン取り込み阻害量測定試験結果を示す。
【図４】図４はKynx、5-HT、Kynおよび実施例化合物投与群の細胞内セロトニン放出量測定試験結果を示す。
【図５Ａ】図５ＡはKynx、5-HTおよびKyn投与群のMAO-A阻害活性測定試験結果を示す。
【図５Ｂ】図５ＢはKynx、5-HTおよびKyn投与群のMAO-B阻害活性測定試験結果を示す。
【図６Ａ】図６ＡはKynx、5-HTおよび実施例化合物投与群のMAO-A阻害活性測定試験結果を示す。
【図６Ｂ】図６ＢはKynx、5-HTおよび実施例化合物投与群のMAO-B阻害活性測定試験結果を示す。
【図７】図７は実施例１化合物投与群のin vivoセロトニン放出量測定試験結果を示す。
【図８】図８はKynx投与群のin vivoセロトニン放出量測定試験結果を示す。
【図９】図９はKynxおよび実施例１化合物投与群の海馬歯状回における神経新生評価結果を示す。
【図１０】図１０はKynxおよび実施例１化合物投与群の海馬歯状回における神経新生評価結果を示す。
【図１１】図１１はKynxおよび実施例１化合物投与群のヒト型５−ＨＴ３Ａ受容体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ作動性試験結果を示す。
【図１２】図１２はKynxおよび実施例化合物投与群のヒト型５−ＨＴ３Ａ受容体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ作動性試験結果を示す。
【図１３】図１３はKynx投与群の慢性疼痛ストレス試験結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１−６」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基と同義である。
【００１６】
本明細書において「基」なる用語は、１価基を意味する。例えば、「アルキル基」は、１価の飽和炭化水素基を意味する。また、本明細書における置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。
また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
【００１７】
「Ｃ１−６アルキル基」は、炭素数１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ１−４アルキル基」である。「Ｃ１−６アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
【００１８】
Ｒ２およびＲ３が、「それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環を形成してもよい」の該「シクロアルカン環」としては、例えば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環等が挙げられる。
【００１９】
Ｒ２およびＲ３が、「それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環を形成してもよい」場合におけるＱの具体例としては、下記式で表される基等が挙げられる。
【００２０】
【化６】
2016027757.tif 000008
【００２１】
「３員〜８員の環状アミン」は、３員〜８員の飽和または不飽和環状アミンを意味する。
Ｒ４およびＲ５が、「それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員〜８員の環状アミンを形成してもよい」の該「環状アミン」としては、例えば、アジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環、アゾカン環等が挙げられる。
【００２２】
Ｒ４およびＲ５が、「それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員〜８員の環状アミンを形成してもよい」場合におけるＱの具体例としては、下記式で表される基等が挙げられる。
【００２３】
【化７】
2016027757.tif 000009
【００２４】
式（２ａ）で表される基：
【化８】
2016027757.tif 000010
としては、２−アジリジニル基、３−アゼチジニル基、３−ピロリジニル基、３−ピペリジニル基等が挙げられる。好ましくは、３−アゼチジニル基、３−ピロリジニル基、３−ピペリジニル基である。
【００２５】
式（２ｂ）で表される基：
【化９】
2016027757.tif 000011
としては、アジリジン−２−イルメチル基、アゼチジン−２−イルメチル基、ピロリジン−２−イルメチル基、ピペリジン−２−イルメチル基等が挙げられる。好ましくは、ピロリジン−２−イルメチル基である。
【００２６】
式（１）で表される化合物の薬学上許容される塩としては、例えば無機酸または有機酸との塩が挙げられる。無機酸との塩の具体例としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等が挙げられる。有機酸との塩の具体例としては、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、アスコルビン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
【００２７】
式（１）で表される化合物または薬学上許容される塩は、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も本発明化合物に含まれる。さらに、本発明化合物はあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
【００２８】
本発明の化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学活性体も包含する。式（１）で表される化合物が、２個以上の不斉炭素原子を有する場合、立体異性を生じる場合がある。従って、本発明化合物は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物や単離されたものも包含する。
また、式（１）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も式（１）で表される化合物に包含される。
【００２９】
本発明は、本発明化合物またはその薬学上許容される塩のプロドラッグも含む。一般的に、該プロドラッグは、必要な化合物に生体内で容易に変換され得る本発明の化合物の機能性誘導体である。
【００３０】
本明細書において、「精神疾患」としては例えばうつ病、非定型うつ病、治療抵抗性うつ病、不安神経症、双極性障害、強迫性障害、または外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）が挙げられる。
本明細書において、「慢性疼痛」としては例えば線維筋痛症が挙げられる。
本明細書において、「慢性掻痒」は例えばアトピー、慢性腎疾患、乾癬、乾皮症、扁平苔癬、疥癬、接触性皮膚炎または昆虫刺傷によって引き起こされる。慢性掻痒は、末梢からのＣ線維を介する点で慢性疼痛と発症メカニズムが共通しており、慢性掻痒も慢性疼痛も中枢神経過敏症候群に含まれると考えられる。
【００３１】
フェニルエチルアミンはドーパミントランスポーターに取り込まれ、細胞内のドーパミンを積極的に細胞外に放出し、またＭＡＯ阻害剤としてドーパミンの分解を抑制する作用を有するが、ＭＡＯに非常に分解されやすく使用が困難である。アンフェタミンやメタンフェタミンはフェニルエチルアミンの構造を一部改変した化合物であり、フェニルエチルアミンの上記特性およびＭＡＯとの親和性を失わずに競合的なＭＡＯインヒビターになることによりＭＡＯに分解されにくい特性をもつ。本発明化合物は、この合成ストラテジーをもとにキヌラミン（Ｋｙｎｘ）の構造をその特性を保ちつつ一部改変した化合物も含む。
【００３２】
本明細書中、一般的な記載における各用語、置換基および化合物等の異なる特徴についての好ましい態様および選択は、それらが組み合わせ可能な限り、その異なる特徴の好ましい態様および選択の一般的な組合せを構成してもよい。
【００３３】
以下に、本発明化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。これらの反応は単なる例示であり、本発明化合物は、有機合成化学に習熟している者の知識に基づき、公知の原料化合物と常法またはそれに準じた製造方法とを適宜組み合わせることにより製造することもできる。
【００３４】
本発明の式（１）で示される化合物は、例えば以下の製造法により製造される。なお、下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において、塩を形成していてもよい。
【００３５】
製造法１
式（１−２ａ）、（１−２ｂ）または（１−２ｃ）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【００３６】
【化１０】
2016027757.tif 000012
【００３７】
［式中、Ｘは、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表し、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記〔１〕と同義である。］
【００３８】
工程１：化合物（７−１）、（７−２）および（７−３）の製造工程
化合物（７−１）、（７−２）および（７−３）は、化合物（３）を求核剤へと変換し、続いてアルデヒドと反応させることにより製造される。本工程は、例えば、Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 1610-1611など記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって実施される。
【００３９】
工程２：化合物（８−１）、（８−２）および（８−３）の製造工程
化合物（８−１）、（８−２）および（８−３）は、工程１で得られた化合物の水酸基をカルボニル基に酸化することにより製造される。酸化法としては、例えばSwern酸化、デス−マーチンペルヨージナン存在下での酸化などが挙げられる。
【００４０】
工程３：化合物（９−１）、（９−２）および（９−３）の製造工程
化合物（９−１）、（９−２）および（９−３）は、工程２で得られた化合物のニトロ基をアミノ基に還元することにより製造される。本工程は、例えば、水素雰囲気下でパラジウム−炭素やロジウム−炭素などの金属触媒存在下、メタノールやエタノールなどの溶媒中で、工程２で得られた化合物を混合撹拌することにより実施される。本工程は０〜１００℃において通常０．５〜２４時間の範囲内で行われる。
【００４１】
工程４：化合物（１−２ａ）、（１−２ｂ）および（１−２ｃ１）の製造工程
化合物（１−２ａ）、（１−２ｂ）および（１−２ｃ１）は、工程３で得られた化合物の窒素原子上のＢｏｃ基を脱保護することにより製造される。本工程は、例えば、塩酸やトリフルオロ酢酸などの酸存在下、無溶媒、またはジクロロメタンやクロロホルムなどの溶媒中、工程３で得られた化合物を反応させることにより実施される。本工程は０〜１００℃において通常０．５〜２４時間の範囲内で行われる。
【００４２】
工程５：化合物（１−２ｃ）の製造工程
化合物（１−２ｃ）は、工程４で得られた化合物（１−２ｃ１）にＲ５を導入することにより製造される。Ｒ５を導入する方法としては、例えば、還元的アミノ化反応、アルキル化反応などが挙げられる。
還元的アミノ化反応は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムもしくはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、必要に応じて酢酸などを添加し、テトラヒドロフラン、クロロホルム、もしくはジクロロメタンなどの溶媒中において混合撹拌することにより実施される。本工程は０℃〜１２０℃において通常０．５〜２４時間の範囲内で行われる。
アルキル化反応は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、または水素化ナトリウムなどの塩基存在下、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシドなどの溶媒中において混合撹拌することにより実施される。本工程は０℃〜１２０℃において通常０．５〜２４時間の範囲内で行われる。
【００４３】
化合物（１−２ｃ２）は、以下に示す方法によっても製造することができる。
【００４４】
製造法２
【化１１】
2016027757.tif 000013
【００４５】
［式中、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表し、Ｒ２およびＲ４は前記〔１〕と同義である。］
【００４６】
工程１：化合物（１１）の製造工程
化合物（１１）は、化合物（１０）を還元的アミノ化条件に付すことにより製造される。本工程は、例えば、アミン源とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムもしくはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、必要に応じて酢酸などを添加し、テトラヒドロフラン、クロロホルム、もしくはジクロロメタンなどの溶媒中において混合撹拌することにより実施される。本工程は０℃〜１２０℃において通常０．５〜２４時間の範囲内で行われる。
【００４７】
工程２：化合物（１２）の製造工程
化合物（１２）は、化合物（１１）のアミノ基をＢｏｃ基で保護することにより製造される。本工程は、例えば、（Ｂｏｃ）２Ｏとトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン存在下、テトラヒドロフラン、クロロホルム、もしくはジクロロメタンなどの溶媒中において混合撹拌することにより実施される。本工程は０℃〜１２０℃において通常０．５〜２４時間の範囲内で行われる。
【００４８】
工程３〜５：化合物（１−２ｃ２）の製造工程
化合物（１−２ｃ２）は、化合物（１２）から前記製造法１の工程２〜４に記載の方法と同様の方法により製造される。
【００４９】
上記で示す製造方法で得られた化合物（１）は、抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶、再沈殿のような常法に従って単離・精製される。抽出溶媒としては、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン等が用いられる。カラムクロマトグラフィーによる精製は、酸性、塩基性もしくは各種化学処理をしたシリカゲルまたはアルミナ等を用いて、展開溶媒には、例えばヘキサン／酢酸エチル、ヘキサン／クロロホルム、酢酸エチル／メタノール、クロロホルム／メタノール、アセトニトリル／水、メタノール／水等を使用することができる。
【００５０】
本発明化合物の光学異性体は、ラセミ体として、または光学活性の出発原料や中間体が用いられた場合には光学活性体として、それぞれ得られる。必要であれば、前記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体または最終生成物のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離方法によって、物理的にまたは化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。具体的には、例えばジアステレオマー法では、光学活性分割剤を用いてラセミ体から２種のジアステレオマーを形成させる、もしくはジアステレオマー塩を形成させる。この異なるジアステレオマーは一般に物理的性質が異なるため、分別結晶化等の公知の方法によって分割することができる。
【００５１】
化合物（１）の薬学上許容される塩は、例えば水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、塩を形成し得るに十分な塩基度または酸性度を有する化合物（１）と、薬学上許容される酸または塩基とを混合することで製造することができる。
【００５２】
本発明の化合物は、うつ病、非定型うつ病、治療抵抗性うつ病、不安神経症、双極性障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）などの精神疾患、線維筋痛症などの慢性疼痛、またはアトピー、慢性腎疾患、乾癬、乾皮症、扁平苔癬、疥癬、接触性皮膚炎もしくは昆虫刺傷によって引き起こされる慢性掻痒の治療薬および／または予防薬に好適に用いられる。
【００５３】
本発明の化合物の医薬品としての有用性は、薬理作用を確認できる薬理試験；体内動態を確認できる薬物動態試験；安全性を確認できる安全性試験などにより証明され、例えば以下の試験により証明される。これらの試験は、一般にマウス、ラット、イヌ、およびサルで行うことができる。また、必要に応じて覚醒または麻酔下で実施することができる。
【００５４】
薬理試験としては、化合物のセロトニントランスポーターに対する作用を確認するｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験、及び抗うつ作用や抗不安作用を確認するｉｎ  ｖｉｖｏ試験などが挙げられる。具体的なｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験としては、例えば、セロトニン放出量測定試験などが挙げられる。具体的なｉｎ  ｖｉｖｏ試験としては、例えば、強制水泳試験、レセルピン誘発体温低下試験、尾懸垂試験、学習性無力試験、玉埋め行動試験、高架式十字迷路試験、明暗箱試験、嗅球摘出誘発運動量過多試験などが挙げられる。
【００５５】
薬物動態試験としては、例えば血中濃度評価試験、脳内移行性評価試験、Ｐ−糖タンパク基質認識試験、薬物相互作用試験、薬物代謝経路同定試験、ダンシルグルタチオン付加試験などが挙げられる。例えば、好ましい本発明化合物は、高い脳内移行性を示すことができる。
【００５６】
安全性試験としては、例えばｈＥＲＧ阻害試験、細胞毒性試験、Ａｍｅｓなどのｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験に加えて、血圧や心拍数の測定試験、心電図測定試験、一般症状観察、一般毒性試験などが挙げられる。
【００５７】
本発明における化合物は、経口投与または非経口投与により、適当な剤形を有する製剤として、投与できる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、ハップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。
【００５８】
添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
【００５９】
本発明の化合物またはその塩は、精神疾患を患っている患者に対して投与できる。その際の、投与量および投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、経口投与する場合には、通常は成人に対し１日あたり約１〜約５００ｍｇの範囲、好ましくは約５〜約１００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には約０．１〜約３００ｍｇの範囲、好ましくは約１〜約１００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。
【実施例】
【００６０】
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、更に具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために、本明細書を通じて次の略語を使用することもある。
Ｍｅ：メチル
ｔｅｒｔ：ターシャリー
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｓ：シングレット（singlet）
ｂｒｓ：ブロードシングレット（broad singlet）
ｄ：ダブレット（doublet）
ｔ：トリプレット（triplet）
ｑ：カルテット（quartet）
ｄｄ：ダブルドダブレット（doubled doublet）
ｍ：マルチプレット（multiplet）
Ｊ：カップリング定数（coupling constant）
Ｈｚ：ヘルツ（Hertz）
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
Ｋｙｎｘ：キヌラミン（３−アミノ−１−（２−アミノフェニル）−１−プロパノン）
Ｉｍｉ：イミプラミン（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン）
Ｋｙｎ：キヌレニン（２−アミノ−４−（２−アミノフェニル）−４−オキソブタン酸）
４−ＨＱ：４−ヒドロキシキノリン
５−ＨＴ：セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）【００６１】
参考例および実施例におけるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、およびアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーは、山善株式会社製のシリカゲルカラム、およびアミノシリカゲルカラムを用いた。ＬＣ−ＭＳは下表１に示す種々の条件を用いて測定を行った。リテンションタイム（Ｒ.Ｔ.）はＬＣ−ＭＳ測定におけるマススペクトルピークが現れた時間を表す。【００６２】
【表１】
2016027757.tif 000014
【００６３】
特に断らない限り、原料化合物、反応試薬および溶媒は市販のものを使用した。【００６４】
参考例１
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［ヒドロキシ（２−ニトロフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１２】
2016027757.tif 000015
２−ヨードニトロベンゼン（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３ｍＬ）に溶解し、−４０℃に冷却した。フェニルマグネシウムクロリドの２．０ｍｏｌ／Ｌ  ＴＨＦ溶液（２．０（１．２１ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。続いてｔｅｒｔ−ブチル  ３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（４０９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を加え、３０分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。セライト濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物（５２１ｍｇ、８４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ:7.92-7.94 (1H, m), 7.60-7.69 (2H, m), 7.42-7.46 (1H, m), 5.34-5.36 (1H, m), 4.02 (1H, dd, J = 8.7, 5.8 Hz), 3.93 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.85 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.75 (1H, dd, J = 8.7, 5.8 Hz), 3.00-3.17 (2H, m), 1.40 (9H, s).【００６５】
参考例２
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ニトロベンゾイル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１３】
2016027757.tif 000016
参考例１の化合物（５２１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１１ｍＬ）に、氷浴下デス−マーチンペルヨージナン（１．４３ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を加え、その後昇温し、室温で４時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。セライト濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物（４２４ｍｇ、８２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ:8.14-8.16 (1H, m), 7.72-7.77 (1H, m), 7.62-7.67 (1H, m), 7.37-7.39 (1H, m), 4.15 (2H, brs), 4.06 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.78-3.80 (1H, m), 1.42 (9H, s).【００６６】
参考例３
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−アミノベンゾイル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１４】
2016027757.tif 000017
参考例２の化合物（１．１０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍＬ）に１０％パラジウム−炭素（３００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応液を濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物（７４５ｍｇ、７５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.31-7.32 (1H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 6.66 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.30 (2H, s), 4.07-4.23 (5H, m), 1.42 (9H, s).
LC-MS: R.T. 0.98 min, m/z 277 (M+1).【００６７】
参考例４
ｔｅｒｔ−ブチル  ［４−ヒドロキシ−４−（ニトロフェニル）ブタン−２−イル］メチルカルバメート
【化１５】
2016027757.tif 000018
４−ヒドロキシ−４−（２−ニトロフェニル）ブタン−２−オン（１．６８ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（５．４５ｇ、８０．３１ｍｍｏｌ）を酢酸−ＴＨＦ（４ｍＬ−４０ｍＬ）に溶解し、３０分室温で撹拌した。続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．２５ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。セライト濾過後、減圧濃縮することで得られた残渣をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．２４ｍＬ，１６．６０ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．６３ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。セライト濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物（８０５ｍｇ、３１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.4 Hz), 5.27-5.33 (1H, m), 4.35-4.44 (1H, m), 2.66 (3H, s), 1.88-1.98 (1H, m), 1.76-1.86 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.22 (3H, d, J = 7.6 Hz).【００６８】
参考例５
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−アミノベンゾイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（光学分取  ｆｉｒｓｔ  ｐｅａｋ）
【化１６】
2016027757.tif 000019
参考例６
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−アミノベンゾイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（光学分取  ｓｅｃｏｎｄ  ｐｅａｋ）
【化１７】
2016027757.tif 000020
参考例２と同様の方法で得たｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−アミノベンゾイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ）をヘキサン：イソプロピルアルコール：メタノール＝１：１：１に溶かし、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２ｃｍφ×２５ｃｍ）を用いてヘキサン：イソプロピルアルコール＝７０：３０の条件で光学分取することで表題化合物の光学異性体（ｆｉｒｓｔ  ｐｅａｋ［７．５６ｍｉｎ］：６２．１ｍｇ，ｓｅｃｏｎｄ  ｐｅａｋ［１３．７７ｍｉｎ］：６６．１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.73-7.70 (1H, m), 7.28-7.26 (1H, m), 6.68-6.65 (2H, m), 6.29 (2H, s), 4.00-3.87 (1H, m), 3.75-3.40 (4H, m), 2.23-2.06 (2H, m), 1.44 (9H, s).
LC-MS: R.T. 1.03 min, m/z 291 (M+1).【００６９】
実施例１
（２−アミノフェニル）（アゼチジン−３−イル）メタノン
【化１８】
2016027757.tif 000021
参考例３の化合物（２７０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（６ｍＬ）にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物（６５ｍｇ、３９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15-7.28 (1H, m), 6.75 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.49 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.35-4.27 (1H, m), 3.71 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.60 (2H, t, J = 7.9 Hz).
LC-MS: R.T. 0.33 min, m/z 177 (M+1).【００７０】
実施例２
１−（２−アミノフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オン 塩酸塩
【化１９】
2016027757.tif 000022
参考例１〜３と同様の方法で得たｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（２−アミノフェニル）−３−オキソプロピル］（メチル）カルバメート（１３７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２ｍＬ）に４mol/L 塩酸／ジオキサン（１ｍＬ）を加え、氷浴下３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、析出した固体を濾取、アセトンで洗浄後、減圧下乾燥させることで表題化合物（７４ｍｇ、６０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6)δ: 8.78-8.88 (2H, m), 7.70 (1H, s), 6.77-6.81 (1H, m), 6.57-6.59 (1H, m), 3.37-3.40 (2H, m), 3.18 (2H, s), 2.57 (3H, s).
LC-MS: R.T. 0.33 min, m/z 179 (M+1).【００７１】
実施例１と同様の方法で、実施例４の化合物を得た。また、実施例２と同様の方法で、実施例３および５の化合物を得た。【００７２】
【表２】
2016027757.tif 000023
【００７３】
実施例６
１−（２−アミノフェニル）−３−（メチルアミノ）ブタン−１−オン
【化２０】
2016027757.tif 000024
参考例４の化合物から、参考例２、参考例３、および実施例１と同様の処理を行い表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15-7.23 (1H, m), 6.54-6.62 (2H, m), 6.21 (2H, brs), 3.00-3.17 (2H, m), 2.83-2.90 (1H, m), 2.38 (3H, s), 1.09 (3H, d, J = 6.8 Hz).【００７４】
実施例７
３−アミノ−１−（２−アミノフェニル）ブタン−１−オン
【化２１】
2016027757.tif 000025
参考例４の合成において、メチルアミン塩酸塩の代わりに酢酸アンモニウムを用いて同様の反応を行い、その後、参考例２、参考例３、および実施例１と同様の処理を行い表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.70 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.25-7.29 (1H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.55-6.59 (1H, m), 3.65 (1H, s), 3.25-3.32 (2H, m), 1.25 (3H, d, J = 6.7 Hz).【００７５】
実施例８
（−）−（２−アミノフェニル）（ピロリジン−３−イル）メタノン 二塩酸塩
【化２２】
2016027757.tif 000026
［α］Ｄ２４：  −５．９１（ｃ＝０．１１、ＭｅＯＨ）【００７６】
実施例９
（＋）−（２−アミノフェニル）（ピロリジン−３−イル）メタノン 二塩酸塩
【化２３】
2016027757.tif 000027
［α］Ｄ２４：  ＋６．６３（ｃ＝０．０５、ＭｅＯＨ）【００７７】
試験例１：  マウス尾懸垂試験
６週齢の雄性Slc:ICRマウスに対して、本発明化合物または生理食塩液を腹腔内投与した。３０分後にマウスの尾にフッキング用テープを貼付し、マウスを測定装置にフックし、６分間無動時間を測定した。測定および解析にはテールサスペンジョン実験装置（ブレインサイエンス・イデア社製）を用いた。６分間の無動時間は生理食塩液投与群の無動時間を基準とし、抑制率（％）を０〜１００の数値で表すことによって統計学的に処理した。実施例１の化合物は、マウスの無動時間を有意に抑制した（表３参照）。この結果から本発明化合物は抗うつ薬としての利用が期待される。【００７８】
【表３】
2016027757.tif 000028
【００７９】
試験例２：  マウスレセルピン誘発体温低下試験
６週齢の雄性Slc:ICRマウスに対して、レセルピン（第一三共株式会社製、アポプロン注1 mg, 2 mg/kg）および生理食塩液または本発明化合物を腹腔内投与した。薬物投与前および投与３時間後の直腸温を測定した。生理食塩液投与群の薬剤投与前の直腸温に対する投与３時間後の直腸温の低下を基準とし、抑制率（％）を０〜１００の数値で表すことによって統計学的に処理した。実施例１の化合物は、マウスの直腸温の低下を有意に抑制した（表４参照）。【００８０】
【表４】
2016027757.tif 000029
【００８１】
試験例３：  マウス脳内移行性試験
本試験では本発明化合物の脳内移行性を評価できる。5週齢のマウスに対して、本発明化合物を生理食塩水溶液にて腹腔内投与し、投与３０分後に血液および脳を採取した。
採取した血液を４℃に設定した冷却遠心機を用いて３０００ｒｐｍ×１０分間遠心分離することで血漿を得た。採取した脳は４倍量のリン酸緩衝生理食塩水でホモジナイズし、脳ホモジネートを調製した。血漿および脳ホモジネートをLC/MS/MSにて測定し、得られた濃度比をもとに脳内移行性を評価した。実施例１の化合物は、高い脳内移行性を示した（表５参照）。【００８２】
【表５】
2016027757.tif 000030
【００８３】
試験例４：  マウス強制水泳試験
本試験では、本発明化合物の抗うつ効果を評価できる。７週齢の雄性C57BL/6Jマウスに対して、実施例化合物、Kynx、Kyn、4-HQまたはビヒクルを腹腔内投与し、30分後に直径16cm、深さ10cm、25℃の水中に浮かべ、8分間の無動時間を測定した。ビヒクル投与群の無動時間を基準とし、Kynxを3mg/kg、実施例化合物を3または10mg/kg投与した群では有意に無動時間が低下した（図１および２）。この結果から本発明化合物は抗うつ薬としての利用が期待される。【００８４】
試験例５：細胞外セロトニン取り込み阻害量測定試験
本試験では、本発明化合物による細胞外のセロトニンの取り込み阻害作用を評価できる。ポリ−Ｄ−リジン（PDL）でコーティングした48 well plateに1 well当たり1x105 cellのヒトセロトニントランスポーターを恒常的に発現させたヒト胎児腎臓（HEK）細胞を薪き1日培養した培地を使用した。実施例化合物、Kynx、5-HT、Kynまたはバッファーを細胞外に投与し、10分間インキュベーションした。その後、細胞内に取り込まれたトリチウム量を液体シンチレーションカウンタで測定することにより、1 well当たり20 nMの[3H]5-HTの細胞内への取り込みを測定した。Kynのネガティブコントロールでは取り込み阻害作用は見られなかった。一方、Kynxおよび実施例化合物では5-HTの細胞内への取り込み阻害が認められた（図３ＡＢ）。この結果から本発明化合物は細胞外のセロトニンを増加することが示唆された。【００８５】
試験例６：セロトニン放出量測定試験
本試験では、本発明化合物のセロトニン放出作用を評価できる。PDLでコーティングした48 well plateに1 well当たり1x105 cellのヒトセロトニントランスポーターを恒常的に発現させたHEK細胞を蒔き１日培養した培地を使用した。1 well当たり0.1μCiの[3H]5-HTに非標識の5-HTを加え最終濃度30μMの5-HTとした。これを細胞外に投与し、20分間インキュベーションすることで細胞内に[3H]5-HTを取り込ませた。細胞外液を洗浄後、300μMの実施例化合物、Kynx、5-HT、Kynまたはバッファーを細胞外に投与し５分間インキュベーションした。その後、細胞外に放出されたトリチウム量を液体シンチレーションカウンタで測定した。コントロールであるバッファーと比較し、Kynxおよび実施例化合物を投与した場合に細胞内セロトニンの細胞外への有意な放出が認められた（図４）。この結果から本発明化合物は選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）の様に細胞内へのセロトニンの取り込みを阻害するだけでなく、細胞内のセロトニンを積極的に細胞外へ放出することが示唆された。【００８６】
試験例７：モノアミン酸化酵素（MAO）阻害活性測定試験
本試験では、本発明化合物によるMAO阻害活性を評価できる。[14C]5-HT(0.1μCi)を実施例化合物、Kynx、5-HT、Kynまたはバッファーの存在下で6μg/mlのMAO-Aと30分間インキュベーションした。その後、トルエン-酢酸エチル（1:1, v/v）の溶液と混合し、有機層に分離された脱アミノ化化合物を液体シンチレーションカウンタで測定して、上記化合物によるMAO阻害活性を測定した（図５ＡＢ）。
ヒトMAOA（promega社製）およびヒトMAOB（BD Bioscience社製）に対する被験化合物の阻害活性を、MAO-GloTM Assay(promega社製)を用いて測定した。反応は96ウェルプレートで実施し、各ウェルの発光をルミノスキャンアセント(Thermo Labsystems社製)で測定した。被験化合物のMAO活性は溶媒処置時の発光値を100%とし、その相対値として算出した（図６ＡＢ）。
これらの結果から、Kynxおよび実施例化合物においてMAO阻害活性が認められ、本発明化合物はセロトニンの分解を阻害することが示唆された。またKynxおよび実施例化合物はセロトニントランスポーターを介して細胞内に取り込まれることから、セロトニンニューロン特異的なMAO阻害剤になりうると考えられ、副作用の少ない非定型うつ病に対する治療薬および／または予防薬になることが期待される。【００８７】
試験例８：ｉｎ  ｖｉｖｏでのセロトニン放出量測定試験
本試験では、本発明化合物による脳内でのセロトニン放出作用を評価できる。麻酔下の７週齢の雄性C57BL/6Jマウスの右前頭前野領域（A + 1.9 mm, L -0.5 mm, V -0.8 mm, from bregma and skull）にダイアリシスプローブを固定し、リンゲル液（147.2 mM NaCl, 4.0 mM KClおよび2.2 mM CaCl2）を1 μl/minの速さで還流し、実施例化合物またはKynxを3mg/kg腹腔内投与した。その後、細胞外のセロトニン量を電気化学検出器で計測した。実施例化合物およびKynxを投与した場合では有意に細胞外のセロトニン濃度が増加した（図７および８）。この結果から、本発明化合物は脳内セロトニンを増加することが証明された。【００８８】
試験例９：海馬歯状回における神経新生の評価
本試験では、本発明化合物による海馬での神経新生を評価できる。７週齢の雄性C57BL/6Jマウスに対して、実施例化合物、Kynx、Kyn、4-HQまたはビヒクルを腹腔内投与し、2時間後にBrdU 100mg/kgを腹腔内投与し、さらに24時間後に4% PFAを含んだ0.1M PBS溶液で還流固定を行い、脳を取り出した。その後、取り出した脳を20μmにスライスし、0.1M PBS溶液で洗浄後、2M HClおよびホウ酸塩緩衝液に浸透させ、BrdUおよびダブルコルチンで免疫染色を行った。顕微鏡でBrdU陽性細胞およびダブルコルチン陽性細胞数を測定した。ビヒクルのコントロール群と比較し、Kynxおよび実施例化合物を投与した群では有意にBrdU陽性細胞数が増加した（図９）。さらにBrdUとダブルコルチンの共局在細胞数の増加が認められた（図１０）。この結果から、SSRI投与等では３週間以上かかる海馬神経新生の亢進が本発明化合物では１日という短期間で引き起こされることが示された。本発明化合物は即効性の抗うつ薬として利用できることが期待される。【００８９】
試験例１０：ヒト型５−ＨＴ３Ａ受容体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ作動性試験
本試験では、本発明化合物によるセロトニン３受容体へのアゴニスト活性を評価できる。アフリカツメガエルの卵母細胞にヒトセロトニン３受容体のcRNAを0.05 ngインジェクションし、実施例化合物およびKynxのセロトニン３受容体に対するアゴニスト活性を双電極膜電位固定法（two-electrode voltage clamp法）により測定した（図１１）。HEK293細胞にヒト5-HT3A受容体およびapoaequorinを一過的に発現させ、リガンド刺激により細胞内に流入するカルシウム量を指標として作動性を評価した。一過性発現させた細胞は384ウェルプレートに4000 cells/wellで播き、16〜22時間培養した。プレートを室温に戻した後、セレンテラジン（終濃度：1μM）を加え室温で2時間静置した。その後、5-HTまたは被験化合物を添加しFDSS7000（浜松ホトニクス社製）で細胞の発光量を測定した。なお、5-HTおよび被験化合物をDMSOに溶解し(終濃度0.1%)、buffer(Hanks、20mM HEPES、0.1%BSA)で希釈した。被験化合物の5-HT3A受容体作動性（E-max）は5-HT(10μM)処置時の発光値を100%とし、その相対値として算出した（図１２）。この結果から、本発明化合物によってセロトニン３受容体が活性化されることが示唆される。
運動することによって生じる抗うつ効果がセロトニン３受容体を介して起こることおよびSSRI投与等では３週間以上かかる海馬神経新生の亢進がセロトニン３受容体のアゴニストでは１日という短期間で引き起こすことができることを本発明者らは報告している。セロトニン３受容体アゴニストは即効性の抗うつ薬として利用できる可能性があることから、Kynxおよび実施例化合物も即効性の抗うつ薬として利用できることが期待される。さらに、セロトニン３受容体アゴニストは、SSRIとは作用点が異なるため、治療抵抗性うつ病、不安神経症、双極性障害、強迫性障害などの精神疾患の新たな治療薬および／または予防薬としての利用が期待される。さらに恐怖記憶の消去にセロトニン３受容体が必須であるため、セロトニン３受容体アゴニストである本発明化合物は外傷後ストレス障害（PTSD）等の治療薬および／または予防薬としての利用も期待される。【００９０】
試験例１１：慢性疼痛ストレス試験
本試験では、本発明化合物の慢性疼痛に対する効果を評価できる。6週齢の雄性C57BL/6Jマウスを4℃および24℃の環境に交互に入れ、線維筋痛症モデルマウス（FMモデルマウス）を作成した。その環境に入れる30分前にKynx 3mg/kgまたはビヒクルを腹腔内投与し、Von Frey試験によって機械刺激の閾値を測定した。FMモデルにおいて低下した閾値がKynx投与群では閾値の回復が認められた（図１３）。この結果から、本発明化合物は、線維筋痛症のような慢性疼痛症状、さらに慢性掻痒に有効な予防薬および／または治療薬として利用できることが期待される。
【産業上の利用可能性】
【００９１】
本発明の化合物は、うつ病、非定型うつ病、治療抵抗性うつ病、不安神経症、双極性障害、強迫性障害、ＰＴＳＤなどの精神疾患並びに線維筋痛症のような慢性疼痛症状および慢性掻痒の治療薬および／または予防薬として有用である。
【図１】
2016027757.tif 000037
【図２】
2016027757.tif 000038
【図３Ａ】
2016027757.tif 000039
【図３Ｂ】
2016027757.tif 000040
【図４】
2016027757.tif 000041
【図５Ａ】
2016027757.tif 000042
【図５Ｂ】
2016027757.tif 000043
【図６Ａ】
2016027757.tif 000044
【図６Ｂ】
2016027757.tif 000045
【図７】
2016027757.tif 000046
【図８】
2016027757.tif 000047
【図９】
2016027757.tif 000048
【図１０】
2016027757.tif 000049
【図１１】
2016027757.tif 000050
【図１２】
2016027757.tif 000051
【図１３】
2016027757.tif 000052
【国際調査報告】
2016027757.tif 000053
2016027757.tif 000054
2016027757.tif 000055
2016027757.tif 000056
2016027757.tif 000057
2016027757.tif 000058
2016027757.tif 000059