(57)【要約】  有機溶媒に下式(I)で表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩、及び下記の一般式(II)〜(IV)のいずれかで表される化合物を溶解した溶解液を調製する第１の工程と、前記溶解液から前記有機溶媒を取り除く第２の工程と、第２の工程によって得られた残留物に溶液を加えて前記残留物を溶解する第３の工程を行うことにより、化合物(I)を含有する水溶液製剤を製造することができる。【化１】2015037659.tif 000009
2015037659.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機溶媒に下式(I)で表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩、及び下記の一般式(II)〜(IV)のいずれかで表される化合物を溶解した溶解液を調製する第１の工程と、前記溶解液から前記有機溶媒を取り除く第２の工程と、第２の工程によって得られた残留物に溶液を加えて前記残留物を溶解する第３の工程を含むことを特徴とする水溶液製剤の製造方法。
【化１】
2015037659.tif 000008
【請求項２】
一般式(II)で表される化合物のnが14又は37である請求項１に記載の水溶液製剤の製造方法。
【請求項３】
一般式(III)で表される化合物のnが46である請求項１に記載の水溶液製剤の製造方法。
【請求項４】
一般式(IV)で表される化合物のnが46である請求項１に記載の水溶液製剤の製造方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の水溶液製剤の製造方法により得られる水溶液製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドを有効成分として含む水溶液製剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下式(I)：
【化１】
2015037659.tif 000003
で表される化合物（以下、化合物(I)と称する）は、様々な疾患の予防又は改善に有用であり、また、様々な製剤として有用であることが知られている（特許文献１〜４０及び非特許文献１〜３５を参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第3331874号明細書
【特許文献２】米国特許第3332996号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第2004/0259877号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第2008/0318956号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第2010/0274051号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第2008/0249071号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第2006/0122243号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第2008/0090779号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第2007/0185110号明細書
【特許文献１０】米国特許出願公開第2007/0185059号明細書
【特許文献１１】米国特許出願公開第2006/0111409号明細書
【特許文献１２】米国特許出願公開第2006/0019958号明細書
【特許文献１３】米国特許出願公開第2006/0100257号明細書
【特許文献１４】米国特許出願公開第2006/0089395号明細書
【特許文献１５】米国特許出願公開第2008/0311074号明細書
【特許文献１６】米国特許出願公開第2006/0014811号明細書
【特許文献１７】米国特許出願公開第2006/0035944号明細書
【特許文献１８】米国特許出願公開第2008/0234233号明細書
【特許文献１９】米国特許出願公開第2007/0042997号明細書
【特許文献２０】米国特許出願公開第2007/0042997号明細書
【特許文献２１】米国特許出願公開第2007/0254956号明細書
【特許文献２２】米国特許出願公開第2009/0239868号明細書
【特許文献２３】米国特許出願公開第2006/0094718号明細書
【特許文献２４】米国特許出願公開第2010/0113770号明細書
【特許文献２５】国際公開第2008/041066号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第2008/094410号パンフレット
【特許文献２７】国際公開第2008/133884号パンフレット
【特許文献２８】国際公開第2009/006555号パンフレット
【特許文献２９】国際公開第2009/074809号パンフレット
【特許文献３０】国際公開第2009/082514号パンフレット
【特許文献３１】国際公開第2010/000903号パンフレット
【特許文献３２】国際公開第2010/048273号パンフレット
【特許文献３３】国際公開第2010/096574号パンフレット
【特許文献３４】国際公開第2010/096574号パンフレット
【特許文献３５】国際公開第2010/099731号パンフレット
【特許文献３６】国際公開第2010/106082号パンフレット
【特許文献３７】国際公開第2011/133879号パンフレット
【特許文献３８】国際公開第2012/019284号パンフレット
【特許文献３９】国際公開第2012/024612号パンフレット
【特許文献４０】国際公開第2006/013873号パンフレット
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Cardiovasc. Res.,63(1), p.51-59(2004).
【非特許文献２】Biochem. Biophys. Res.Commun., 323(1), p.242-248(2004).
【非特許文献３】Blood, 105(6), p.2324-2331(2005).
【非特許文献４】Cancer Res., 66(1), p.419-426(2006).
【非特許文献５】Am. J. Respir. Crit. Care Med., 173(9), p.1016-1022(2006).
【非特許文献６】Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 292(1), H530-538(2007).
【非特許文献７】J. Invest. Dermatol., 127(4), p.855-863(2007).
【非特許文献８】Infect. Immun., 76(2), p.781-787(2008).
【非特許文献９】J. Med. Dent. Sci., 55(1), p.49-59(2008).
【非特許文献１０】J. Gastroenterol., 44(9), p.935-943(2009).
【非特許文献１１】Int. Arch. Allergy Immunol., 148(3), p.186-198(2009).
【非特許文献１２】Res. Vet. Sci., 89(3), p.378-382(2010).
【非特許文献１３】Clin. Exp. Allergy, 41(1), p.104-115(2011).
【非特許文献１４】Clin. Exp. Nephrol., 15(1), p.41-49(2011).
【非特許文献１５】Expert. Opim. Investig. Drugs,20(3), p.395-405(2011).
【非特許文献１６】Cancer Sci., 103(1), p.100-106(2012).
【非特許文献１７】Cadiovasc. Res., 63(1), p.8-10(2004).
【非特許文献１８】Cancer Res., 67(7), p.3220-3228(2007).
【非特許文献１９】Curr. Cancer Drug Targets, 7(5), p.492-503(2007).
【非特許文献２０】Mod. Rheumatol., 17(6), p.459-463(2007).
【非特許文献２１】Basic Clin. Pharmacol. Toxicol., 101(6), p.401-406(2007).
【非特許文献２２】Spine (phila Pa 1976), 33(23), p.2489-2494(2008).
【非特許文献２３】Radiat. Res., 171(1), p.9-21(2009).
【非特許文献２４】Glycobiology, 19(7), p.776-788(2009).
【非特許文献２５】Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 298(2), L197-209(2010).
【非特許文献２６】Histochem. Cell Biol., 133(3), p.339-348(2010).
【非特許文献２７】Eur. J. Pharmacol., 637(1-3), p.148-154(2010).
【非特許文献２８】Scientific World Journal, 10, p.2139-2156(2010).
【非特許文献２９】Toxicol. Appl. Pharmacol., 249(1), p.25-32(2010).
【非特許文献３０】Cytokine, 54(2), p.161-166(2011).
【非特許文献３１】J. Neuroinflammation, 8, 107(2011).
【非特許文献３２】J. Viral Hepat., 18(10), e439-446(2011).
【非特許文献３３】World J. Gastroenterol., 17(47), p.5203-5213(2011).
【非特許文献３４】Drug Metab. Dispos., 40(1), p.205-211(2012).
【非特許文献３５】Toxicol. Lett., 209(2), p.107-112(2012).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、上記化合物(I)は難水溶性の化合物であるため、化合物(I)を含有する水溶液製剤の製造が困難である。
本発明は、化合物(I)を含有する水溶液製剤及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、化合物(I)、及び下記の一般式(II)、(III)又は(IV)で表される化合物を有機溶媒に溶解した後、この溶解液から有機溶媒を取り除くことにより、得られた残留物を水又は水溶液に溶解できること、すなわち、化合物(I)を含有する水溶液製剤を製造できることを見出し、本発明を完成した。【０００７】
すなわち、本発明は、
[1] 有機溶媒に下式(I)で表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩、及び下記の一般式(II)〜(IV)のいずれかで表される化合物を溶解した溶解液を調製する第１の工程と、前記溶解液から前記有機溶媒を取り除く第２の工程と、第２の工程によって得られた残留物に溶液を加えて前記残留物を溶解する第３の工程を含むことを特徴とする水溶液製剤の製造方法；
【化２】
2015037659.tif 000004
[2] 一般式(II)で表される化合物のnが14又は37である上記[1]に記載の水溶液製剤の製造方法;
[3] 一般式(III)で表される化合物のnが46である上記[1]に記載の水溶液製剤の製造方法;
[4] 一般式(IV)で表される化合物のnが46である上記[1]に記載の水溶液製剤の製造方法;
[5] 上記[1]〜[4]のいずれかに記載の水溶液製剤の製造方法により得られる水溶液製剤などである。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、化合物(I)を含有する水溶液製剤及びその製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、上記知見に基づき完成した本発明の実施の形態を、実施例を挙げながら詳細に説明する。実施例において特に説明がない場合には、市販の試薬キットや測定装置はそれらに添付のプロトコールを用いる。
なお、本発明の目的、特徴、利点、及びそのアイデアは、本明細書の記載により、当業者には明らかであり、当業者であれば本明細書の記載から容易に本発明を再現できる。以下に記載された発明の実施の形態及び具体的な実施例などは、本発明の好ましい実施態様を示すものであり、例示又は説明のために示されているものであって、本発明をそれらに限定するものではない。本明細書で開示されている本発明の意図並びに範囲内で、本明細書の記載に基づき、様々な改変並びに修飾ができることは、当業者にとって明らかである。
【００１０】
本発明の水溶液製剤、すなわち、化合物(I)を有効成分として含有する水溶液製剤は、有機溶媒に、化合物(I)又は薬理学的に許容される塩、及び一般式(II)、(III)又は(IV)で表される化合物を溶解した溶解液を調製する第１の工程と、前記溶解液から前記有機溶媒を取り除く第２の工程と、第２の工程によって得られた残留物に溶液を加えて前記残留物を溶解する第３の工程を含む方法によって製造することができる。
【００１１】
化合物(I)は、例えば米国特許出願公開第2004/0259877号明細書に記載の方法に基づいて製造することができる。また、化合物(I)の薬理学的に許容される塩は、当業界で汎用されている方法により製造することができる。化合物(I)の薬理学的に許容される塩としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などの金属塩、又はアンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、ジシクロヘキシルアンモニウム塩などのアンモニウム塩を挙げることができる。
【００１２】
一般式(II)で表される化合物としては、平均分子量が１０００〜２０００であるもの、すなわち、ｎ（該化合物に含まれるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の平均ユニット数）が１４〜３７の整数であるものであれば特に制限されるものではないが、平均分子量が１０００又は２０００であるもの、すなわち、ｎが１４又は３７であるものを用いることが好ましい。
【００１３】
一般式(III)で表される化合物としては、ポリエチレングリコールの平均分子量が１０００〜２０００であるもの、すなわち、ｎが２２〜４６の整数であるものであれば特に制限されるものではないが、ポリエチレングリコールの平均分子量が２０００であるもの、すなわち、ｎが４６であるものを用いることが好ましい。なお、一般式(III)で表される化合物は、米国特許第6679822号明細書に記載の方法に従って製造することができる。
【００１４】
一般式(IV)で表される化合物としては、ポリエチレングリコールの平均分子量が１０００〜２０００であるもの、すなわち、ｎが２２〜４６の整数であるものであれば特に制限されるものではないが、ポリエチレングリコールの平均分子量が２０００であるもの、すなわち、ｎが４６であるものを用いることが好ましい。
【００１５】
有機溶媒としては、化合物(I)又は薬理学的に許容される塩、及び一般式(II)、(III)又は(IV)で表される化合物を溶解できるものであれば特に制限されるものではないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール等の第１級アルコール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、メチルtert-ブチルエーテル、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトン、N-メチル-2-ピロリドン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル若しくは酢酸エチル、又はこれらの混合物を用いることができ、エタノール、N-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシドなどの医薬的に許容される有機溶媒を用いることが好ましい。
【００１６】
有機溶媒に、化合物(I)又は薬理学的に許容される塩、及び一般式(II)、(III)又は(IV)で表される化合物を溶解させる温度としては、化合物(I)又は薬理学的に許容される塩、及び一般式(II)、(III)又は(IV)で表される化合物が有機溶媒に溶解できる温度であれば特に制限されるものではない。溶解温度としては、例えば、５０〜６０℃の温度範囲である。
【００１７】
化合物(I)又は薬理学的に許容される塩、及び一般式(II)、(III)又は(IV)で表される化合物を溶解した溶解液から有機溶媒を取り除く方法としては、例えば、蒸発乾固、乾燥、減圧留去などの公知の方法を用いることができる。
【００１８】
上記溶解液から有機溶媒を取り除いて得られた残留物に加える溶液としては、医薬的に許容される溶液であれば特に制限されるものではないが、例えば、注射用水（水）、生理食塩水、グルコース水溶液、リンゲル溶液、乳酸加リンゲル溶液などを用いることができる。なお、この溶液を残留物に加えて残留物を溶解させる温度としては、溶液に残留物が溶解できる温度であれば特に制限されるものではない。残留物の溶解温度としては、例えば、０〜６０℃の温度範囲、好ましくは４〜５５℃の温度範囲、より好ましくは室温（２３〜２５℃）〜５５℃の温度範囲である。
【００１９】
本発明の水溶液製剤の製造方法により得られる水溶液製剤は、注射剤等の製剤として使用することができる濃度範囲、すなわち溶液１mL中に化合物(I)が1mg以上溶解していればいかなる濃度であってもよいが、投与量を少なくすることができる点で高濃度のものであることが好ましい。
【００２０】
上述のように製造された本発明の水溶液製剤は、例えば、上記特許文献１〜４０又は上記非特許文献１〜３５に記載された疾患の予防（進行／悪化の抑制を含む。）又は改善（治療、延命化などを含む。）に有用である。疾患としては、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、腫瘍、癌、癌腫、肉腫、血液疾患、心血管疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、肝疾患、肺疾患、泌尿器疾患、内分泌疾患、代謝疾患、眼疾患、耳鼻咽喉疾患、皮膚疾患、神経疾患、脳疾患、結合組織疾患、筋骨格疾患、ウィルス性疾患、細菌性疾患、血栓症などを挙げることができる。
【００２１】
上記疾患として、より具体的には、関節リウマチ、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、全身性強皮症、多発性筋炎、シェーグレン症候群、血管炎症候群、抗リン脂質抗体症候群、スティル病、ベーチェット病、結節性動脈周囲炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、活動性慢性肝炎、糸球体腎炎、慢性腎炎、慢性膵炎、痛風、アテローム硬化症、多発性硬化症、血管内膜肥厚、乾癬、乾癬性関節炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、花粉症、蕁麻疹、血管炎、鼻炎、胃腸症、下痢、神経炎、中耳炎、肉芽腫症、膀胱炎、喉頭炎、紫斑病、食物アレルギー、昆虫アレルギー、薬物アレルギー、金属アレルギー、アナフィラキシーショック、喘息、気管支炎、間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺血栓塞栓症、炎症性大腸炎、インスリン抵抗性、肥満症、糖尿病、糖尿病合併症、腎症、網膜症、白内障、神経症、壊疽、高インスリン血症、動脈硬化症、高血圧症、末梢血管閉塞、昏睡、高脂血症、肺炎、アルツハイマー症、パーキンソン病、ハンチントン病、脳脊髄炎、てんかん、反復性肩関節脱臼、急性肝炎、慢性肝炎、薬物中毒性肝障害、アルコール性肝炎、ウィルス性肝炎、黄疸、肝硬変、肝不全、心房粘液腫、キャッスルマン症候群、メサンギウム増殖性腎炎、腫瘍、固形癌、腎臓癌、肺癌、肝癌、乳癌、子宮癌、膵癌、前立腺癌、大腸癌、皮膚癌、卵巣癌、子宮頸癌、黒色腫、肉腫、骨肉腫、腫瘍転移、腫瘍浸潤、癌性悪液質、白血病、多発性骨髄腫、レンネルトリンパ腫、悪性リンパ腫、薬剤耐性腫瘍、脳腫瘍、神経腫瘍、サルコイドーシス、エンドトキシンショック、敗血症、サイトメガロウィルス性肺炎、サイトメガロウィルス性網膜症、アデノウィルス性感冒、アデノウィルス性プール熱、アデノウィルス性眼炎、眼炎、結膜炎、後天性免疫不全症候群、ぶどう膜炎、全身炎症症候群、血行再建術（例えば、経皮的冠状動脈血管形成術など）後の再狭窄又は再閉塞、虚血再灌流障害、組織移植後拒絶反応、歯周病、脱毛症、食欲不振、倦怠感、慢性疲労症候群、骨粗鬆症、癌性疼痛、臓器障害、心筋炎、筋炎、ステント留置後の再狭窄、関節炎、皮膚炎、子宮内膜症、子宮筋腫、心リモデリング、血管リモデリング、気管支リモデリング、心筋梗塞、腎炎、線維症（例えば、肺線維症、肝線維症、嚢胞性線維症など）、鬱病、ケロイド、皮膚色素沈着、血栓形成、肝障害、脳血栓症、脳塞栓症、脳梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、脳血管性痴呆（脳血管性認知症）、虚血性脳血管障害、狭心症、心房細動による心房内血栓症、心不全、虚血性心疾患、肺血栓症、肺塞栓症、血栓性肺疾患、深部静脈血栓症（DVT）、血栓性静脈炎、閉塞性静脈疾患、急性動脈閉塞症、慢性動脈閉塞症、閉塞性末梢動脈疾患、バイパス血管移植後血栓、播種性血管内凝固症候群（DIC）、血管障害、腎血栓症、腎塞栓症、血栓性腎疾患、血栓性疾患、血液凝固、虚血性疾患、心臓発作、深在性血栓症、静脈血栓塞栓症、腎硬化症、メタボリック症候群、アルドステロン性組織障害、臓器不全、間質性膀胱炎、前立腺肥大、筋萎縮症、記憶障害、加齢黄斑変性症、リンパ浮腫、脳浮腫、排尿障害、血管イベント、エコノミークラス症候群、非細菌性血栓性心内膜炎、感染症（例えば、Staphylococcus aureus、S. choleraesuis、Escherichia coliなど��細菌感染症など）、高コレステロール血症、多嚢胞性腎症、創傷、褥瘡、疼痛（例えば、腰痛、関節痛、神経痛、歯痛など）、治療抵抗性高血圧症、慢性腎臓病（CKD）、筋ジストロフィー、中皮腫、発熱、水頭症、高血糖疾患、、記憶形成不全、緑内障、心原性脳塞栓症、動脈瘤、原田病、非アルコール性肝炎、網膜静脈閉塞症、中心性漿液性網膜脈絡膜症、早産などを挙げることができる。また、本発明の注射用組成物は、移植前臓器保存時の臓器の劣化防止剤としても利用可能である。
【００２２】
なお、本明細書において「腫瘍の予防及び／又は改善」あるいはその類義語は、殺腫瘍作用又は制癌作用の他、組織又は細胞の癌化阻害作用、腫瘍の転移阻害作用、既存の抗腫瘍剤の作用増強、既存の抗腫瘍剤に対する薬剤耐性の克服作用、癌性悪疫質改善作用、再発防止作用、腫瘍患者の延命作用などを含む。また、「アルツハイマー症の予防又は改善」は、アミロイドβ蛋白の蓄積抑制作用、神経細胞死抑制作用、脳萎縮抑制作用、神経原線維変化抑制作用、痴呆改善作用などを含む。さらに、「てんかんの予防又は改善」は、てんかん発作抑制作用（例えば、強直間代発作、欠神発作、ミオクロニー発作など）、大脳の神経細胞の異常興奮抑制作用、海馬の神経細胞死抑制作用などを含む。
【００２３】
本発明の水溶液製剤は、上記残留物及び溶液のほかに、水溶液製剤の成分として許容される1又は2種以上の添加剤をさらに含有してもよい。該添加剤としては、例えば、リン酸ナトリウムなどの緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウムなどの安定化剤；塩化ナトリウム、マンニトール、グリセリンなどの浸透圧調整剤；リドカインなどの無痛化剤；フェノールなどの保存剤を挙げることができる。
【００２４】
本発明の注射用組成物は、投与対象に対して、必要量を一度に投与されてもよいし、間歇的に投与されてもよいし、持続的に投与されてもよい。持続的な投与方法としては、例えば、点滴投与を挙げることができる。
【００２５】
本発明の注射用組成物は、治療薬の緊急投与が必要な急性疾患の改善のために好適に用いることができる。該疾患としては、例えば、脳卒中などの脳血管障害、急性心筋梗塞などの虚血性心疾患などを挙げることができる。また、本発明の注射用組成物は、治療薬の持続的な投与が必要となる疾患の改善のために好適に用いることができる。
【実施例】
【００２６】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されるものではない。なお、本実施例においては、一般式(II)で表される化合物の例として、SUNBRIGHT(登録商標) CS-010及びCS-020（日油株式会社）を用い、一般式(III)で表される化合物の例として、SUNBRIGHT(登録商標) DSPE-020CN（日油株式会社）を用い、一般式(IV)で表される化合物の例として、SUNBRIGHT(登録商標) DSPE-020GL2U（日油株式会社）を用いた。【００２７】
実施例１〜実施例７：化合物(I)を含有する水溶液の調製
バイアルに、薬剤［化合物(I)］と下表に示される化合物とエタノールを加えて55〜60℃に加温し、薬剤及び化合物をエタノールに完全に（析出物及び沈殿物が生じることなく、無色透明に）溶解させ、各溶解溶液を調製した。各溶解溶液を60℃で1.5時間加温し、内容物を蒸発乾固させた。得られた残渣に生理食塩水又は水を所定量加えて55℃に加温し（実施例６では室温にて２４時間インキュベーションした。実施例７では４℃で７２時間インキュベーションした。）、溶解させた。バイアル内の水溶液をそれぞれ目視したところ、水溶液は析出物及び沈殿物がなく、無色澄明であったことから、薬剤が完全に溶解し、少なくとも1mg/mlの濃度で化合物(I)を含有する水溶液をそれぞれ調製できることが確認できた。なお、下表に示される化合物以外の化合物を用いて、1mg/mlの濃度で化合物(I)を含有する水溶液を調製することを試みたが、下表に示される化合物以外では、薬剤が完全に溶解した水溶液を調製できなかった。【００２８】
【表１】
2015037659.tif 000005
【００２９】
なお、実施例１、２、５及び６の水溶液においては、４℃又は室温で少なくとも２カ月の間、白濁したり、析出物や沈殿物が生じたりすることなく、保存安定性に優れていることが確認できた。また、実施例３の水溶液においては、４℃で少なくとも２カ月の間、白濁したり、析出物や沈殿物が生じたりすることなく、保存安定性に優れていることが確認できた。さらに、実施例７の水溶液においては、４℃で少なくとも１カ月の間、白濁したり、析出物や沈殿物が生じたりすることなく、保存安定性に優れていることが確認できた。【００３０】
確認例１：実施例１により得られた水溶液を用いた薬物動態試験
実施例１で得られた水溶液をMillex(登録商標)-GV（0.22μm; 日本ミリポア株式会社／メルクミリポア）で濾過、滅菌し、雌雄Sprague-Daweley系IGSラット（6週齢）に静脈内投与し、化合物(I)の動態を調べた。【００３１】
＜試験方法＞
動物群は、雌雄Sprague-Daweley系IGSラット（チャールズリバージャパン）を用いた。前記ラットは6週齢であり、体重は、雄が166〜189g、雌が123〜145gであった。
前記ラットをSPF（Specific pathogen free）動物実験室で7日間検疫、馴化し、同時に健康状態を観察した。ラットは、滅菌済ステンレス製ゲージ内で、各ゲージに1匹ずつ飼育した。SPF動物実験室内は、室内温度を20.6〜22.5℃に、相対湿度を44〜60％に維持した。SPF動物実験室内の換気は、1時間あたり15回実施した。SPF動物実験室内の照明は、12時間ごとに明るい状態と暗い状態に切り替えた。【００３２】
動物試料は、棒状の乾燥した基礎試料（成分分析済）を用いた。飲水用の水は、分析によって基準値内であることが確認された水道水を用い、ラットに自由摂取させた。
前記の検疫済ラットを体重によってランダムに、下記の3群（1群あたり雌雄各4匹）に群分けした。
(1) グループ1：実施例１で得られた水溶液を1mL/kg投与する群
(2) グループ2：実施例１で得られた水溶液を2mL/kg投与する群
(3) グループ3：実施例１で得られた水溶液を3mL/kg投与する群
前記検疫済ラットを一夜（約16時間）空腹にした後、実施例１で得られた水溶液を静脈内投与し、投与から0.083時間、0.25時間、0.5時間、1時間、4時間、及び24時間後に血液を採取し、化合物(I)の血中濃度を測定した。測定した各採取時間における化合物(I)の血中濃度から、注射用組成物を静脈内投与した直後の最大血中濃度C0(ng/mL)、及び投与後0〜24時間における化合物(I)の血中濃度曲線下面積AUC0-24(ng・h/mL)を算出した。【００３３】
＜試験結果＞
各投与群において選択された雄各3匹のラットにおけるC0及びAUC0-24の平均値を下表に示す。
【表２】
2015037659.tif 000006
【００３４】
各投与群において選択された雌各3匹のラットにおけるC0及びAUC0-24の平均値を下表に示す。
【表３】
2015037659.tif 000007
【００３５】
本確認例の結果から、実施例１により得られた水溶液を生体内に静脈内投与することによって、有効成分である化合物(I)を用量依存的かつ十分な量で暴露させることができることが明らかとなった。また、本確認例において、ラットに死亡例は認められず、重篤な障害等を引き起こす可能性を示すような毒性所見も認められなかった。
【手続補正書】
【提出日】平成28年10月24日(2016.10.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機溶媒に下式(I)で表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩、及び下記の一般式(II)〜(IV)のいずれかで表される化合物を溶解した溶解液を調製する第１の工程と、前記溶解液から前記有機溶媒を取り除く第２の工程と、第２の工程によって得られた残留物に溶液を加えて前記残留物を溶解する第３の工程を含み、一般式(II)中、ｎはポリエチレングリコールの平均ユニット数であり、１４〜３７の整数であり、一般式(III)中、ｎはポリエチレングリコールの平均ユニット数であり、２２〜４６の整数であり、一般式(IV)中、ｎはポリエチレングリコールの平均ユニット数であり、２２〜４６の整数であることを特徴とする水溶液製剤の製造方法。
【化１】
2015037659.tif 000010
【請求項２】
一般式(II)で表される化合物のnが14又は37である請求項１に記載の水溶液製剤の製造方法。
【請求項３】
一般式(III)で表される化合物のnが46である請求項１に記載の水溶液製剤の製造方法。
【請求項４】
一般式(IV)で表される化合物のnが46である請求項１に記載の水溶液製剤の製造方法。
【請求項５】
少なくとも１ｍｇ／ｍｌの濃度で、下式(I)で表される化合物を含有する水溶液製剤。
【化２】
2015037659.tif 000011
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
すなわち、本発明は、
[1] 有機溶媒に下式(I)で表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩、及び下記の一般式(II)〜(IV)のいずれかで表される化合物を溶解した溶解液を調製する第１の工程と、前記溶解液から前記有機溶媒を取り除く第２の工程と、第２の工程によって得られた残留物に溶液を加えて前記残留物を溶解する第３の工程を含み、一般式(II)中、ｎはポリエチレングリコールの平均ユニット数であり、１４〜３７の整数であり、一般式(III)中、ｎはポリエチレングリコールの平均ユニット数であり、２２〜４６の整数であり、一般式(IV)中、ｎはポリエチレングリコールの平均ユニット数であり、２２〜４６の整数であることを特徴とする水溶液製剤の製造方法；
【化２】
2015037659.tif 000012
[2] 一般式(II)で表される化合物のnが14又は37である上記[1]に記載の水溶液製剤の製造方法;
[3] 一般式(III)で表される化合物のnが46である上記[1]に記載の水溶液製剤の製造方法;
[4] 一般式(IV)で表される化合物のnが46である上記[1]に記載の水溶液製剤の製造方法;
[5] 少なくとも１ｍｇ／ｍｌの濃度で、下式(I)で表される化合物を含有する水溶液製剤などである。
【手続補正書】
【提出日】平成28年12月12日(2016.12.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機溶媒に下式(I)で表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩、及び下記の一般式(II)〜(IV)のいずれかで表される化合物を溶解した溶解液を調製する第１の工程と、前記溶解液から前記有機溶媒を取り除く第２の工程と、第２の工程によって得られた残留物に溶液を加えて前記残留物を溶解する第３の工程を含み、一般式(II)中、ｎはポリエチレングリコールの平均ユニット数であり、１４〜３７の整数であり、一般式(III)中、ｎはポリエチレングリコールの平均ユニット数であり、２２〜４６の整数であり、一般式(IV)中、ｎはポリエチレングリコールの平均ユニット数であり、２２〜４６の整数であることを特徴とする水溶液製剤の製造方法。
【化１】
2015037659.tif 000013
【請求項２】
一般式(II)で表される化合物のnが14又は37である請求項１に記載の水溶液製剤の製造方法。
【請求項３】
一般式(III)で表される化合物のnが46である請求項１に記載の水溶液製剤の製造方法。
【請求項４】
一般式(IV)で表される化合物のnが46である請求項１に記載の水溶液製剤の製造方法。
【請求項５】
少なくとも１ｍｇ／ｍｌの濃度で、下式(I)で表される化合物を含有し、
下記の一般式(II)、一般式(III)又は一般式(IV)で表される化合物から選択されるいずれかを含有し、
一般式(II)中、ｎはポリエチレングリコールの平均ユニット数であり、１４〜３７の整数であり、一般式(III)中、ｎはポリエチレングリコールの平均ユニット数であり、２２〜４６の整数であり、一般式(IV)中、ｎはポリエチレングリコールの平均ユニット数であり、２２〜４６の整数である、水溶液製剤。
【化２】
2015037659.tif 000014
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
すなわち、本発明は、
[1] 有機溶媒に下式(I)で表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩、及び下記の一般式(II)〜(IV)のいずれかで表される化合物を溶解した溶解液を調製する第１の工程と、前記溶解液から前記有機溶媒を取り除く第２の工程と、第２の工程によって得られた残留物に溶液を加えて前記残留物を溶解する第３の工程を含み、一般式(II)中、ｎはポリエチレングリコールの平均ユニット数であり、１４〜３７の整数であり、一般式(III)中、ｎはポリエチレングリコールの平均ユニット数であり、２２〜４６の整数であり、一般式(IV)中、ｎはポリエチレングリコールの平均ユニット数であり、２２〜４６の整数であることを特徴とする水溶液製剤の製造方法；
【化２】
2015037659.tif 000015
[2] 一般式(II)で表される化合物のnが14又は37である上記[1]に記載の水溶液製剤の製造方法;
[3] 一般式(III)で表される化合物のnが46である上記[1]に記載の水溶液製剤の製造方法;
[4] 一般式(IV)で表される化合物のnが46である上記[1]に記載の水溶液製剤の製造方法;
[5] 少なくとも１ｍｇ／ｍｌの濃度で、前記の式(I)で表される化合物を含有し、前記の一般式(II)、一般式(III)又は一般式(IV)で表される化合物から選択されるいずれかを含有し、一般式(II)中、ｎはポリエチレングリコールの平均ユニット数であり、１４〜３７の整数であり、一般式(III)中、ｎはポリエチレングリコールの平均ユニット数であり、２２〜４６の整数であり、一般式(IV)中、ｎはポリエチレングリコールの平均ユニット数であり、２２〜４６の整数である、水溶液製剤などである。
【国際調査報告】
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