(57)【要約】  本発明は、エンテロペプチダーゼ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病等の治療又は予防に有用な縮合複素環化合物及びそれを含有する医薬に関する。具体的には、本発明は、下記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩、並びにそれを含有する医薬に関する。［式中、各記号は明細書中で定義した通りである。］2016104630.tif 000051
2016104630.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2016104630.tif 000050
〔式中、
環Ａは、置換されていてもよい5−6 員芳香環を示し、環Ａの置換基が、環Ａの構成原子とともに、置換されていてもよい環を形成していてもよく；
Ｌは、結合手または Ｃ1-6アルキレン基を示し；
Ｘ１、Ｘ２は、同一または異なって、−Ｏ−または結合手を示し；
Ｒは、グアニジノ基またはアミジノ基を示し；
Ｙ１、Ｙ２の一方は−Ｏ−、他方は結合手であり、
Ｒがグアニジノ基であるとき、Ｙ１は結合手かつＹ２は−Ｏ−を示し、
Ｒがアミジノ基であるとき、Ｙ１は−Ｏ−かつＹ２は結合手を示す。〕
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
環Ａが、
（１）
１）ハロゲン原子、
２）カルボキシ基、
３）シアノ基、
４）スルホ基；およびモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいカルバモイル基、
５）カルボキシ基；および、または１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル、
６）１または２個のカルボキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基、およびカルボキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
７）カルボキシ基、ヒドロキシ−フェニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−カルバモイル基；Ｃ1−６アルコキシ−カルボニル基；およびカルボキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1−６アルキル基、
８）１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいＣ1−６アルコキシ基、
９）
(a)カルボキシ基；
(b)スルホ基；
(c)ヒドロキシ基；
(d)フェニル基で置換されていてもよいＣ1−６アルコキシ基；
(e)Ｃ1−６アルコキシ−カルボニル基；
(f)グアニジノ基；
(g)
(g-1)ヒドロキシ基、
(g-2)カルボキシ基、
(g-3)Ｃ1−６アルコキシ基、
(g-4)カルボキシ基で置換されたＣ1−６アルキル基、
(g-5)１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−アミノ基で置換されたＣ1−６アルキル基、および、
(g-6)カルボキシ基およびフェニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−アミノ−Ｃ1−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
(h)１または２個のカルボキシ基で置換されていてもよいチエニル基；
(i)１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−アミノ−Ｃ1−６アルキル基で置換されていてもよいピリジニル基；
(j)１または２個のカルボキシ基で置換されたＣ1−６アルキル−アミノ基；
(k)カルボキシ基およびカルボキシ−フェニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換された１または２個のＣ1−６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；および
(l)ホスホノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−カルバモイル基；および
１０）Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、
（２）
１）カルボキシ基およびスルホ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−カルバモイル基、および
２）カルボキシ基およびスルホ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいＣ1−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい２，３−ジヒドロベンゾフラン、
（３）１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルで置換されていてもよいピリジン、または
（４）１または２個のカルボキシ基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいチオフェン、である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｌがプロピレンである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｘ１が結合手かつＸ２が−Ｏ−である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒがグアニジノ基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｙ１が結合手かつＹ２が−Ｏ−である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
環Ａが、
（１）
１）ハロゲン原子、
２）カルボキシ基、
３）シアノ基、
４）スルホ基；およびモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいカルバモイル基、
５）カルボキシ基；および１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル、
６）１または２個のカルボキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基、およびカルボキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、  
７）カルボキシ基、ヒドロキシ基−フェニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−カルバモイル基；Ｃ1−６アルコキシ−カルボニル基；およびカルボキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1−６アルキル基、
８）１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいＣ1−６アルコキシ基、
９）
(a)カルボキシ基；
(b)スルホ基；
(c)ヒドロキシ基；
(d)フェニル基で置換されていてもよいＣ1−６アルコキシ基；
(e)Ｃ1−６アルコキシ−カルボニル基；
(f)グアニジノ基；
(g)
(g-1)ヒドロキシ基、
(g-2)カルボキシ基、
(g-3)Ｃ1−６アルコキシ基、
(g-4)カルボキシ基で置換されたＣ1−６アルキル基、
(g-5)１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−アミノ基で置換されたＣ1−６アルキル基、および、
(g-6)カルボキシ基およびフェニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−アミノ−Ｃ1−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
(h)１または２個のカルボキシ基で置換されていてもよいチエニル基；
(i)１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−アミノ−Ｃ1−６アルキル基で置換されていてもよいピリジニル基；
(j)１または２個のカルボキシ基で置換されたＣ1−６アルキル−アミノ基；
(k)カルボキシ基およびカルボキシ−フェニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換された１または２個のＣ1−６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；および
(l)ホスホノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−カルバモイル基；および
１０）Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、
（２）
１）カルボキシ基およびスルホ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−カルバモイル基、および
２）カルボキシ基およびスルホ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいＣ1−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい２，３−ジヒドロベンゾフラン、
（３）１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルで置換されていてもよいピリジン、または
（４）１または２個のカルボキシ基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいチオフェン、であり；
Ｌがプロピレンであり；
Ｘ１が結合手かつＸ２が−Ｏ−であり；
Ｒがグアニジノ基であり；
Ｙ１が結合手かつＹ２が−Ｏ−である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-N-(カルボキシメチル)-O-メチル-L-チロシンまたはその塩。
【請求項９】
N-(2-(ビス(カルボキシメチル)アミノ)エチル)-N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)グリシンまたはその塩。
【請求項１０】
N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-N-(3-カルボキシベンジル)-L-アスパラギン酸またはその塩。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
【請求項１２】
エンテロペプチダーゼ阻害剤である請求項１１記載の医薬。
【請求項１３】
肥満症または糖尿病の予防・治療剤である請求項１１記載の医薬。
【請求項１４】
哺乳動物に対して請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症または糖尿病の予防・治療方法。
【請求項１５】
哺乳動物に対して請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるエンテロペプチダーゼを阻害する方法。 
【請求項１６】
肥満症または糖尿病の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。 
【請求項１７】
肥満症または糖尿病の予防・治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願］
本出願は，日本特許出願２０１４−２６６０６４（２０１４年１２月２６日出願）に基づく優先権を主張しており，この内容は本明細書に参照として取り込まれる。
本発明は、エンテロペプチダーゼ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病等の治療又は予防に有用な縮合複素環化合物及びそれを含有する医薬に関する。【０００２】
［発明の背景］
エンテロペプチダーゼは食事後に膵臓から分泌されるトリプシノーゲンを、トリプシンへと変換するセリンプロテアーゼである。エンテロペプチダーゼにより活性化状態となったトリプシンは、その後、キモトリプシノーゲン、プロカルボキシペプチダーゼ、プロエラスターゼといったプロテアーゼ前駆体を活性化する。これら活性型プロテアーゼが食事由来の蛋白質をアミノ酸単位まで分解し、生じたアミノ酸は小腸より吸収される。したがって、エンテロペプチダーゼ阻害薬は、蛋白質の分解、吸収を抑制することが可能であり、肥満症治療薬として有用である。【０００３】
複素環化合物としては、例えば、以下が挙げられる。【０００４】
（１）トリプシン阻害作用を有し、腎疾患やトリプシンが関与する疾患の治療又は予防に有用である、下記式：【０００５】
【化１】
2016104630.tif 000003
【０００６】
［式中、
環Ａは、【０００７】
【化２】
2016104630.tif 000004
【０００８】
を示し；
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、ＯＨを示し；
Ｒ２は、Ｈ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキレン−置換されていてもよいアリール、ハロゲン等で置換されていてもよい低級アルキルを示し；
Ｌ１は、−Ｙ１−低級アルキレン−Ｙ２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−を示し；
Ｙ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−を示し；
Ｙ２は、結合、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−を示し；
Ｌ２は、−（ＣＯ２Ｈ等で置換されていてもよい低級アルキレン）−、−Ｙ３−シクロヘキサンジイル−Ｙ４−、−Ｙ３−フェニレン−Ｙ４−を示し、Ｌ２は、Ｒ２と一体となって置換されていてもよい環状アミノを形成してもよく；
Ｙ３は、結合、低級アルキレンを示し；
Ｙ４は、結合、低級アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−を示し；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、シクロアルキル、アリール等を示し；
Ｒ４は、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、シクロアルキル、アリール等を示し；
Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、低級アルキルを示し；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、ＣＨ、Ｎ（ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３のうち少なくとも1つはＮである。）を示し；
ｍは、０〜４の整数を示し；
ｐは、０〜３の整数を示し；
ｑは、０〜４の整数を示す。］
で示される化合物（特許文献１）。【０００９】
（２）セリンプロテアーゼ阻害作用を有し、肥満症、高脂血症、糖尿病、糖尿病性合併症、メタボリックシンドロームの治療又は予防に有用である、下記式：【００１０】
【化３】
2016104630.tif 000005
【００１１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ等を示し；
ＨｅｔＡｒは、置換されていてもよいヘテロ芳香環を示し；
Ｘは、置換されていてもよい低級アルキレン等を示し；
Ｙは、カルボニル等を示し；
Ａは、【００１２】
【化４】
2016104630.tif 000006
【００１３】
等を示し；
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル等を示す。］
で示される化合物（特許文献２）。【００１４】
（３）セリンプロテアーゼ阻害作用を有し、肥満症、高脂血症、糖尿病、糖尿病性合併症、メタボリックシンドロームの治療又は予防に有用である、下記式：【００１５】
【化５】
2016104630.tif 000007
【００１６】
［式中、
Ｄは、ベンゼン環、ナフタレン環、ピリジン環を示し；
Ｈｅｔは、ヘテロ環を示し；
Ｒ１は、Ｈ等を示し；
Ｒ２は、ニトロ、低級アルキル等を示し；
Ｘは、置換されていてもよい低級アルキレンを示し；
Ｚは、−Ｎ（Ｒ３）−（式中、Ｒ３は、Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級シクロアルキル等を示す。）を示し；
Ｙは、単結合、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）−（ＣＨ２）ｑ−（式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは、Ｈ、低級アルキル、アラルキルを示し、ｐ及びｑは、０〜５の整数を示す。）を示し；
Ａは、−ＣＯ２Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｈ、低級アルキルを示す。）または【００１７】
【化６】
2016104630.tif 000008
【００１８】
（式中、Ｑは、置換されていてもよい低級アルキレンを示し、Ｒ７は、Ｈ、低級アルキルを示す。）を示す。］
で示される化合物（特許文献３）。【００１９】
（４）エンテロペプチダーゼ阻害作用を有し、肥満、異常脂肪代謝に関連する疾患の治療又は予防に有用である、下記式：【００２０】
【化７】
2016104630.tif 000009
【００２１】
［式中、
Ｂは、ホウ素を示し；
Ｗは、窒素含有官能基（【００２２】
【化８】
2016104630.tif 000010
）を示し；【００２３】
Ｘは、リンカー（ＣＸ１Ｘ２）ｐを示し；
Ｙ及びＺは、ＯＨ、ＯＲ（Ｒは、アルキルを示す。）、ホモ環、ヘテロ環等を示し；
Ｒ１は、アミノアシル、アシル等を示し；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ＯＲ（Ｒは、Ｈ、アルキルを示す。）を示す。］
で示される化合物（特許文献４）。【００２４】
（５）セリンプロテアーゼ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病等の治療又は予防に有用である、下記式：【００２５】
【化９】
2016104630.tif 000011
【００２６】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、アルキル等を示し；
Ｘは、−ＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５等を示す。］
で示される化合物（特許文献５）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２７】
【特許文献１】ＷＯ２０１３／０３９１８７
【特許文献２】ＷＯ２０１１／０７１０４８
【特許文献３】ＷＯ２０１２／１６９５７９
【特許文献４】ＷＯ２００９／０７１６０１
【特許文献５】ＷＯ２０１３／１８７５３３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
本発明の目的は、優れたエンテロペプチダーゼ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病等の治療又は予防に有用な縮合複素環化合物及びそれを含有する医薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式（Ｉ）で示される化合物が、優れたエンテロペプチダーゼ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。【００３０】
［１］  式（Ｉ）：
【化１０】
2016104630.tif 000012
〔式中、
環Ａは、
置換されていてもよい５−６員芳香環を示し、環Ａ の置換基が、環Ａ の構成原子とともに、置換されていてもよい環を形成していてもよく；  
Ｌは、 結合手または Ｃ1-6アルキレン基を示し；
Ｘ１、Ｘ２は、同一または異なって、−Ｏ−または結合手を示し；
Ｒは、グアニジノ基またはアミジノ基を示し； 
Ｙ１、Ｙ２の一方は −Ｏ−、他方は結合手であり、
Ｒがグアニジノ基であるとき、Ｙ１は結合手かつＹ２は−Ｏ−を示し、
Ｒがアミジノ基であるとき、Ｙ１は−Ｏ−かつＹ２は結合手を示す。〕
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある。）。
［２］  環Ａが、
（１）
１）ハロゲン原子、
２）カルボキシ基、
３）シアノ基、
４）スルホ基；およびモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいカルバモイル基、
５）カルボキシ基；および１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル、
６）１または２個のカルボキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基、およびカルボキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
７）カルボキシ基、ヒドロキシ−フェニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−カルバモイル基；Ｃ1−６アルコキシ−カルボニル基；およびカルボキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1−６アルキル基、
８）１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいＣ1−６アルコキシ基、
９）
(a)カルボキシ基；
(b)スルホ基；
(c)ヒドロキシ基；
(d)フェニル基で置換されていてもよいＣ1−６アルコキシ基；
(e)Ｃ1−６アルコキシ−カルボニル基；
(f)グアニジノ基；
(g)
(g-1)ヒドロキシ基、
(g-2)カルボキシ基、
(g-3)Ｃ1−６アルコキシ基、
(g-4)カルボキシ基で置換されたＣ1−６アルキル基、
(g-5)１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−アミノ基で置換されたアミノ−Ｃ1−６アルキル基、および、
(g-6)カルボキシ基およびフェニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−アミノ−Ｃ1−６アルコキシ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
(h)１または２個のカルボキシ基で置換されていてもよいチエニル基；
(i)１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−アミノ−Ｃ1−６アルキル基で置換されていてもよいピリジニル基；
(j)１または２個のカルボキシ基で置換されたＣ1−６アルキル−アミノ基；
(k)カルボキシ基およびカルボキシ−フェニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換された１または２個のＣ1−６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；および
(l)ホスホノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−カルバモイル基；および
１０）Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、
（２）
１）カルボキシ基およびスルホ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、および
２）カルボキシ基およびスルホ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいＣ1−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい2,3-ジヒドロベンゾフラン、
（３）１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルで置換されていてもよいピリジン、または
（４）１または２個のカルボキシ基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいチオフェン、である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［３］  Ｌがプロピレンである、上記［１］または［２］記載の化合物またはその塩。
［４］  Ｘ１が結合手かつＸ２が−Ｏ−である、上記［１］、［２］または［３］記載の化合物またはその塩。
［５］  Ｒがグアニジノ基である、上記［１］、［２］、［３］または［４］記載の化合物またはその塩。
［６］  Ｙ１が結合手かつＹ２が−Ｏ−である、上記［１］、［２］、［３］、［４］または［５］記載の化合物またはその塩。
［７］  環Ａが、
（１）
１）ハロゲン原子、
２）カルボキシ基、
３）シアノ基、
４）スルホ基；およびモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいカルバモイル基、
５）カルボキシ基；および１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル、
６）１または２個のカルボキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基、およびカルボキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
７）カルボキシ基、ヒドロキシ−フェニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−カルバモイル基；Ｃ1−６アルコキシ−カルボニル基；およびカルボキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1−６アルキル基、
８）１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいＣ1−６アルコキシ基、
９）
(a)カルボキシ基；
(b)スルホ基；
(c)ヒドロキシ基；
(d)フェニル基で置換されていてもよいＣ1−６アルコキシ基；
(e)Ｃ1−６アルコキシ−カルボニル基；
(f)グアニジノ基；
(g)
(g-1)ヒドロキシ基、
(g-2)カルボキシ基、
(g-3)Ｃ1−６アルコキシ基、
(g-4)カルボキシ基で置換されたＣ1−６アルキル基、
(g-5)１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−アミノ基で置換されたＣ1−６アルキル基、および、
(g-6)カルボキシ基およびフェニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−アミノ−Ｃ1−６アルコキシ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
(h)１または２個のカルボキシ基で置換されていてもよいチエニル基；
(i)１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−アミノ−Ｃ1−６アルキル基で置換されていてもよいピリジニル基；
(j)１または２個のカルボキシ基で置換されたＣ1−６アルキル−アミノ基；
(k)カルボキシ基およびカルボキシ−フェニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換された１または２個のＣ1−６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；および
(l)ホスホノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−カルバモイル基；および
１０）Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし3個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、
（２）
１）カルボキシ基およびスルホ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、および
２）カルボキシ基およびスルホ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいＣ1−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい2,3-ジヒドロベンゾフラン、
（３）１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルで置換されていてもよいピリジン、または
（４）１または２個のカルボキシ基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいチオフェン、であり；
Ｌがプロピレンであり；
Ｘ１が結合手かつＸ２が−Ｏ−であり；
Ｒがグアニジノ基であり；
Ｙ１が結合手かつＹ２が−Ｏ−である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［８］  N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-N-(カルボキシメチル)-O-メチル-L-チロシンまたはその塩。
［９］  N-(2-(ビス(カルボキシメチル)アミノ)エチル)-N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)グリシンまたはその塩。
［１０］  N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-N-(3-カルボキシベンジル)-L-アスパラギン酸またはその塩。
［１１］  上記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］または［１０］記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
［１２］  エンテロペプチダーゼ阻害剤である上記［１１］記載の医薬。
［１３］  肥満症または糖尿病の予防・治療剤である上記［１１］または［１２］記載の医薬。
［１４］  哺乳動物に対して上記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］または［１０］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症または糖尿病の予防・治療方法。
［１５］  哺乳動物に対して上記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］または［１０］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるエンテロペプチダーゼを阻害する方法。 
［１６］  肥満症または糖尿病の予防・治療剤を製造するための、上記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］または［１０］記載の化合物またはその塩の使用。
［１７］  肥満症または糖尿病の予防・治療に使用するための、上記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］または［１０］記載の化合物またはその塩。
【発明の効果】
【００３１】
化合物（Ｉ）は、優れたエンテロペプチダーゼ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病等の治療又は予防に有用である。【００３２】
（発明の詳細な説明）
以下に、本発明を詳細に説明する。【００３３】
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。【００３４】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。【００３５】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。【００３６】
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。【００３７】
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。【００３８】
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。【００３９】
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。【００４０】
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。【００４１】
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００４２】
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。【００４３】
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。【００４４】
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。【００４５】
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。【００４６】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。【００４７】
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。【００４８】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。【００４９】
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。【００５０】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキレン基」としては、例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−（ＣＨ（ＣＨ３））２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−が挙げられる。【００５１】
本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。【００５２】
本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。【００５３】
本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。【００５４】
以下、式（Ｉ）の各記号について説明する。
環Ａは、置換されていてもよい５−６員芳香環を示し、環Ａの置換基が、環Ａの構成原子とともに、置換されていてもよい環を形成していてもよい。【００５５】
すなわち、環Ａは、５−６員芳香環とその置換基によって形成される、置換されていてもよい縮合環であってもよい。ここで、縮合環としては、例えば、2,3-ジヒドロベンゾフラン、ベンゾフラン、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン、ナフタレン、2,3-ジヒドロインデン、ベンゾチオフェンが挙げられる。なかでも、2,3-ジヒドロベンゾフランが好ましい。
縮合環上の置換基としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基が挙げられる。縮合環における置換基は、該縮合環上のいずれの位置に存在していてもよい。【００５６】
環Ａで示される「置換されていてもよい５−６員芳香環」としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよい、ベンゼン環または５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン、チオフェン）が挙げられる。当該「置換されていてもよい５−６員芳香環」における置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００５７】
環Ａは、好ましくは、それぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、2,3-ジヒドロベンゾフラン、ピリジン、チオフェンである。【００５８】
環Ａは、より好ましくは、
（１）
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、
２）カルボキシ基、
３）シアノ基、
４）スルホ基；およびモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジエチルホスホノ基）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいカルバモイル基、
５）カルボキシ基および１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル（例、ピロリジニルカルボニル（とくに、１−ピロリジニルカルボニル）、ピペリジニルカルボニル（とくに、１−ピペリジニルカルボニル））、
６）１または２個のカルボキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基（例、メチル）、およびカルボキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ジヒドロオキサゾリル（とくに、４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル））、
７）カルボキシ基、ヒドロキシ−フェニル基よびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−カルバモイル基；Ｃ1−６アルコキシ−カルボニル基；およびカルボキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
８）１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいＣ1−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
９）
(a)カルボキシ基；
(b)スルホ基；
(c)ヒドロキシ基；
(d)フェニル基で置換されていてもよいＣ1−６アルコキシ基（例、メトキシ）；
(e)Ｃ1−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）；
(f)グアニジノ基；
(g)
(g-1)ヒドロキシ基、
(g-2)カルボキシ基、
(g-3)Ｃ1−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(g-4)カルボキシ基で置換されたＣ1−６アルキル基（例、メチル）、
(g-5) １または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−アミノ基（例、メチル）で置換されたＣ1−６アルキル基（例、メチル）、および、
(g-6)カルボキシ基およびフェニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−アミノ−Ｃ1−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）；
(h)１または２個のカルボキシ基で置換されていてもよいチエニル基；
(i)１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−１または２個のＣ1−６アルキル−アミノ−Ｃ1−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリジニル基；
(j)１または２個のカルボキシ基で置換されたＣ1−６アルキル−アミノ基；
(k)カルボキシ基およびカルボキシ−フェニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換された１または２個のＣ1−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいカルバモイル基；および
(l)ホスホノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル（例、メチル、エチル）−カルバモイル基；および
１０）Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、
（２）
１）カルボキシ基およびスルホ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、および
２）カルボキシ基およびスルホ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいＣ1−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい２，３−ジヒドロベンゾフラン、
（３）１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピリジン、または
（４）１または２個のカルボキシ基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいチオフェン、である。
上記（１）−（４）の中でも、環Ａとしては（１）が好ましい。【００５９】
別の態様としては、環Ａは、好ましくは
（１）
１）ハロゲン原子（例、フッ素）、
２）カルボキシ基、
３）スルホ基；およびモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジエチルホスホノ基）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいカルバモイル基、
４）カルボキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル（例、ピロリジニルカルボニル）、
５）１または２個のカルボキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基（例、メチル）、およびカルボキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、４,５-ジヒドロ-１,２-オキサゾール-３-イル）、
６）１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいＣ1−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
７）１または2個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいＣ1−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
８）カルボキシ基；スルホ基；Ｃ1−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）；グアニジノ基；ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）；カルバモイル基；およびホスホノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−カルバモイル基
から選ばれる１ないし3個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、
（２）
１）カルボキシ基およびスルホ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、および
２）カルボキシ基およびスルホ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいＣ1−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい2,3-ジヒドロベンゾフラン、
（３）１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルで置換されていてもよいピリジン、または
（４）１または２個のカルボキシ基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいチオフェン、である。【００６０】
環Ａは、さらに好ましくは、
(１)１または２個のカルボキシ基で置換され、さらにスルホ基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(２)１または２個のカルボキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基（例、メチル）、およびカルボキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル）、および
(３)１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である。【００６１】
環Ａは、特に好ましくは、
（１）１または２個のカルボキシ基、
（２）Ｃ1−６アルコキシ基（例、メトキシ）またはカルボキシ基で置換されたフェニル基、
（３）１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、および
（４）１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基で置換されたベンゼン環である。
別の態様としては、環Ａは、特に好ましくは、２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基で置換されたベンゼン環である。  【００６２】
Ｌは、結合手またはＣ１−６アルキレン基（例、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−）を示す。
Ｌは、好ましくは、Ｃ１−６アルキレン基（例、プロピレン、ブチレン）であり、
より好ましくは、プロピレンである。【００６３】
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ−Ｏ−または結合手を示す。
Ｘ１およびＸ２は、好ましくは、Ｘ１が結合手かつＸ２が−Ｏ−、または、Ｘ１が結合手かつＸ２が結合手であり、
より好ましくは、Ｘ１が結合手かつＸ２が−Ｏ−である。【００６４】
Ｒは、グアニジノ基またはアミジノ基を示す。
Ｒは、好ましくは、グアニジノ基である。【００６５】
Ｙ１およびＹ２の一方は−Ｏ−、他方は結合手であり、
Ｒがグアニジノ基であるとき、Ｙ１は結合手かつＹ２は−Ｏ−を示し、
Ｒがアミジノ基であるとき、Ｙ１は−Ｏ−かつＹ２は結合手を示す。
好ましくは、Ｙ１は結合手であり、かつＹ２は−Ｏ−である。【００６６】
化合物（Ｉ）の好適な具体例としては、以下が挙げられる：
［化合物Ａ−０］
環Ａが、
（１）
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、
２）カルボキシ基、
３）シアノ基、
４）スルホ基；およびモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジエチルホスホノ基）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいカルバモイル基、
５）カルボキシ基；および１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル（例、ピロリジニルカルボニル（とくに、１−ピロリジニルカルボニル）、ピペリジニルカルボニル（とくに、１−ピペリジニルカルボニル））、
６）１または２個のカルボキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基（例、メチル）、およびカルボキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ジヒドロオキサゾリル（とくに、４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル））、
７）カルボキシ基、ヒドロキシ−フェニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−カルバモイル基；Ｃ1−６アルコキシ−カルボニル基；およびカルボキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
８）１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいＣ1−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
９）
(a)カルボキシ基；
(b)スルホ基；
(c)ヒドロキシ基；
(d)フェニル基で置換されていてもよいＣ1−６アルコキシ基（例、メトキシ）；
(e)Ｃ1−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）；
(f)グアニジノ基；
(g)
(g-1)ヒドロキシ基、
(g-2)カルボキシ基、
(g-3)Ｃ1−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(g-4)カルボキシ基で置換されたＣ1−６アルキル基（例、メチル）、
(g-5)１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−アミノ基で置換されたＣ1−６アルキル基（例、メチル）、および、
(g-6)カルボキシ基およびフェニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−アミノ−Ｃ1−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）；
(h)１または２個のカルボキシ基で置換されていてもよいチエニル基；
(i)１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−アミノ−Ｃ1−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリジニル基；
(j)１または２個のカルボキシ基で置換されたＣ1−６アルキル−アミノ基；
(k)カルボキシ基およびカルボキシ−フェニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換された１または２個のＣ1−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいカルバモイル基；および
(l)ホスホノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル（例、メチル、エチル）−カルバモイル基；および
１０）Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、
（２）
１）カルボキシ基およびスルホ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、および
２）カルボキシ基およびスルホ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいＣ1−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい２，３−ジヒドロベンゾフラン、
（３）１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピリジン、または
（４）１または２個のカルボキシ基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいチオフェン、であり；
Ｌが、Ｃ１−６アルキレン基（例、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−）（好ましくはプロピレン）であり；
Ｘ１が結合手かつＸ２が−Ｏ−であり；
Ｒがグアニジノ基であり；
Ｙ１が結合手かつＹ２が−Ｏ−である、化合物（Ｉ）。
特に環Ａが上記（１）―（４）のうち、（１）である化合物（Ｉ）。
［化合物Ａ］
環Ａが、
（１）
１）ハロゲン原子（例、フッ素）、
２）カルボキシ基、
３）スルホ基；およびモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジエチルホスホノ基）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいカルバモイル基、
４）カルボキシ基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル（例、ピロリジニルカルボニル）、
５）１または２個のカルボキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基（例、メチル）、およびカルボキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、４,５-ジヒドロ-１,２-オキサゾール-３-イル）、
６）１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいＣ1−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
７）１または2個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいＣ1−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
８）カルボキシ基；スルホ基；Ｃ1−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）；グアニジノ基；ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）；カルバモイル基；およびホスホノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−カルバモイル基
から選ばれる１なし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、
（２）
１）カルボキシ基およびスルホ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、および
２）カルボキシ基およびスルホ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいＣ1−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい2,3-ジヒドロベンゾフラン、
（３）１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルで置換されていてもよいピリジン、または
（４）１または２個のカルボキシ基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいチオフェン、であり；
Ｌが、Ｃ１−６アルキレン基（例、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−）である、化合物（Ｉ）。【００６７】
［化合物Ａ−１］
環Ａが、
（１）
１）カルボキシ基、
２）カルバモイル基、
３）a)カルボキシ基、
b)Ｃ１−６アルコキシ基、
c) Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ−Ｃ１−６アルコキシ、
d）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ−Ｃ１−６アルキル、
e）（カルボキシメチル）アミノ−Ｃ１−６アルコキシ、および
f）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（ベンジル）アミノ−Ｃ１−６アルコキシ、
g）カルボキシメチル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基；
４）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ、
５）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル、
６）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（カルボキシフェニルメチル）カルバモイル、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルバモイル；および
（２）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
から選ばれる１または２個の置換基で置換されたベンゼン環であり；
Ｌがプロピレンであり；
Ｘ１が結合手かつＸ２が−Ｏ−であり；
Ｒがグアニジノ基であり；
Ｙ１が結合手かつＹ２が−Ｏ−である、化合物（Ｉ）。【００６８】
［化合物Ｂ］
環Ａが、
(１)１または２個のカルボキシ基で置換され、さらにスルホ基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(２)1または２個のカルボキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基（例、メチル）、およびカルボキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基（例、４,５―ジヒドロ―１,２―オキサゾール―３―イル）、および
(３)１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｌがプロピレンまたはブチレンであり；
Ｘ１が結合手かつＸ２が−Ｏ−、または、Ｘ１が結合手かつＸ２が結合手であり；
Ｒがグアニジノ基であり；
Ｙ１が結合手かつＹ２が−Ｏ−である、化合物（Ｉ）。【００６９】
［化合物Ｂ−１］
環Ａが、
（１）１または２個のカルボキシ基、
（２）Ｃ1−６アルコキシ基（例、メトキシ）またはカルボキシ基で置換されたフェニル基、
（３）１または２個のカルボキシ基で置換されたＣ１−６アルキル−カルバモイル基、および
（４）１または２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基で置換されたベンゼン環であり；
Ｌがプロピレンまたはブチレンであり；
Ｘ１が結合手かつＸ２が−Ｏ−であり；
Ｒがグアニジノ基であり；
Ｙ１が結合手かつＹ２が−Ｏ−である、化合物（Ｉ）。【００７０】
［化合物Ｃ］
環Ａが２個のカルボキシ基で置換されたモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基で置換されたベンゼン環であり；
Ｌがプロピレンあり；
Ｘ１が結合手かつＸ２が−Ｏ−であり；
Ｒがグアニジノ基であり；
Ｙ１が結合手かつＹ２が−Ｏ−である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｄ］
N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-N-(カルボキシメチル)-O-メチル-L-チロシンまたはその塩。
N-(2-(ビス(カルボキシメチル)アミノ)エチル)-N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)グリシンまたはその塩。
N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-N-(3-カルボキシベンジル)-L-アスパラギン酸またはその塩。【００７１】
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。【００７２】
金属塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。【００７３】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。【００７４】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。【００７５】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。【００７６】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。【００７７】
上記した塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。【００７８】
化合物（Ｉ）はプロドラッグであってもよい。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ）に変換される化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。【００７９】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；化合物（Ｉ）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシがエステル化またはアミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシがＣ１−６アルキルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）；などが挙げられ、なかでも化合物（Ｉ）のカルボキシがメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−６アルキルでエステル化された化合物が好ましく用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。【００８０】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。【００８１】
本発明化合物の製造法について以下に説明する。【００８２】
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。【００８３】
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。【００８４】
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。【００８５】
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。【００８６】
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。【００８７】
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。【００８８】
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。【００８９】
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。【００９０】
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。【００９１】
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【００９２】
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなど；
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。【００９３】
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。【００９４】
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学  改定第２版（Ｌ．  Ｆ．  Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．  Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂  有機人名反応  そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ＳｏｎｓＩｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ  Ｊａｃｋ  Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ  ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。【００９５】
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈＥｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ３ｒｄＥｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔ−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；環状１，３−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；環状１，３−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ−メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。【００９６】
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸などが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。【００９７】
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化ゼレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。【００９８】
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４−４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。【００９９】
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。【０１００】
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。【０１０１】
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と、酸クロリドあるいはアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）が挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。【０１０２】
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、塩基性塩類、有機塩基類など）が用いられる。【０１０３】
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。【０１０４】
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。【０１０５】
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。【０１０６】
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。【０１０７】
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。【０１０８】
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。【０１０９】
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。【０１１０】
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。【０１１１】
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。【０１１２】
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。【０１１３】
各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。【０１１４】
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。【０１１５】
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルフォスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。【０１１６】
各工程において、スルホンエステル化反応を行う場合、使用されるスルホン化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。【０１１７】
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。【０１１８】
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。【０１１９】
化合物（Ｉ）のうち化合物［１］は、化合物［１−１］より以下の方法で製造することができる。化合物［１］は、酸性条件下で化合物［１−１０］とシアナミドを反応させるグアニジル化反応により製造することができる。また、化合物［１］の環A上に置換基を有する化合物のいくつかは、下記製造法において、それぞれ適切な工程で、置換基に対し、アミド化反応、保護、脱保護などの各種変換反応をさらに実施することで製造できる。【０１２０】
【化１１】
2016104630.tif 000013
（式中、Ｒ１ はＣ１−６アルキル基を示し、Zはメタンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、クロロ、ブロモ、ヨウ素を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）【０１２１】
化合物（Ｉ）のうち化合物［２］は、化合物［２−１］より以下の方法で製造することができる。化合物［２］は、化合物［２−１０］のBoc保護グアニジル化反応と続く脱保護により製造することができる。また、化合物［２−５］は、化合物［２−４］のヒドロホウ素化反応と続く酸化反応により製造することができる。また、化合物［２］の環A上に置換基を有する化合物のいくつかは、下記製造法において、それぞれ適切な工程で、置換基に対し、アミド化反応、保護、脱保護などの各種変換反応をさらに実施することで製造できる。【０１２２】
【化１２】
2016104630.tif 000014
（式中の記号は前記と同意義を示す。）【０１２３】
化合物（Ｉ）のうち化合物［３］は、化合物［３−１］と化合物［３−２］より以下の方法で製造することができる。また、化合物［３］の環A上に置換基を有する化合物のいくつかは、下記製造法において、それぞれ適切な工程で、置換基に対し、アミド化反応、保護、脱保護などの各種変換反応をさらに実施することで製造できる。【０１２４】
【化１３】
2016104630.tif 000015
（式中の記号は前記と同意義を示す。）【０１２５】
化合物（Ｉ）のうち化合物［４］は、化合物［４−１］と化合物［４−２］より以下の方法で製造することができる。また、化合物［４］の環A上に置換基を有する化合物のいくつかは、下記製造法において、それぞれ適切な工程で、置換基に対し、アミド化反応、保護、脱保護などの各種変換反応をさらに実施することで製造できる。【０１２６】
【化１４】
2016104630.tif 000016
（式中の記号は前記と同意義を示す。）【０１２７】
化合物（Ｉ）のうち化合物［５］は、化合物［５−１］と化合物［５−２］より以下の方法で製造することができる。化合物［５−４］は、化合物［５−３］のオレフィンメタセシス反応により製造することができる。オレフィンメタセシス反応における試薬としては、第１世代Grubbs触媒、第２世代Grubbs触媒、第2世代Hoveyda − Grubbs触媒などがあげられる。また、化合物［５］の環A上に置換基を有する化合物のいくつかは、下記製造法において、それぞれ適切な工程で、置換基に対し、アミド化反応、保護、脱保護などの各種変換反応をさらに実施することで製造できる。【０１２８】
【化１５】
2016104630.tif 000017
（式中、Ｒ２ は独立して水素またはメチルを示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）【０１２９】
化合物（Ｉ）のうち化合物［６］は、化合物［６−１］と化合物［６−２］より以下の方法で製造することができる。また、化合物［６］の環A上に置換基を有する化合物のいくつかは、下記製造法において、それぞれ適切な工程で、置換基に対し、アミド化反応、保護、脱保護などの各種変換反応をさらに実施することで製造できる。【０１３０】
【化１６】
2016104630.tif 000018
（式中の記号は前記と同意義を示す。）【０１３１】
化合物（Ｉ）のうち化合物［７］は、化合物［７−１］より以下の方法で製造することができる。また、化合物［７］の環A上に置換基を有する化合物のいくつかは、下記製造法において、それぞれ適切な工程で、置換基に対し、アミド化反応、保護、脱保護などの各種変換反応をさらに実施することで製造できる。【０１３２】
【化１７】
2016104630.tif 000019
（式中、L１ はメチレンまたはエチレンを示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）【０１３３】
化合物（Ｉ）のうち化合物［８］は、化合物［８−１］より以下の方法で製造することができる。また、化合物［８］の環A上に置換基を有する化合物のいくつかは、下記製造法において、それぞれ適切な工程で、置換基に対し、アミド化反応、保護、脱保護などの各種変換反応をさらに実施することで製造できる。【０１３４】
【化１８】
2016104630.tif 000020
（式中の記号は前記と同意義を示す。）【０１３５】
化合物（Ｉ）のうち化合物［９］は、化合物［９−１］より以下の方法で製造することができる。また、化合物［９］の環A上に置換基を有する化合物のいくつかは、下記製造法において、それぞれ適切な工程で、置換基に対し、アミド化反応、保護、脱保護などの各種変換反応をさらに実施することで製造できる。【０１３６】
【化１９】
2016104630.tif 000021
（式中の記号は前記と同意義を示す。）【０１３７】
化合物（Ｉ）のうち化合物［１０］は、化合物［１０−１］より以下の方法で製造することができる。化合物［１０−４］は化合物［１０−３］のアミジン化反応により製造できる。また、化合物［１０］の環A上に置換基を有する化合物のいくつかは、下記製造法において、それぞれ適切な工程で、置換基に対し、アミド化反応、保護、脱保護などの各種変換反応をさらに実施することで製造できる。【０１３８】
【化２０】
2016104630.tif 000022
（式中の記号は前記と同意義を示す。）【０１３９】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）、光学分割手法（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等）等によりそれぞれを単品として得ることができる。【０１４０】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
さらに、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例、水和物等）であっても、無溶媒和物（例、非水和物等）であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、３Ｈ，１３Ｃ，１４Ｃ，１８Ｆ，３５Ｓ，２５Ｉ等）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography：PET）において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。【０１４１】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、これらをまとめて本発明化合物と略称する）は、特に生体内において優れたエンテロペプチダーゼ阻害作用を有し、エンテロペプチダーゼ阻害剤として有用である。
また、本発明化合物は、摂食抑制作用および体重低下作用を有する。【０１４２】
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、そのまま、または薬理学的に許容される担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して、安全に投与することができる。
本発明化合物は、エンテロペプチダーゼに起因する病態または疾患の予防・治療剤として有用である。
また本発明化合物は、経口吸収性が低く、代謝安定性に優れている。【０１４３】
具体的には、本発明化合物は、症候性肥満、単純性肥満に基づく肥満症、肥満に伴う病態又は疾患、摂食障害、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）、高血圧症、心不全、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、メタボリックシンドローム（高トリグリセライド（ＴＧ）血症、低ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）血症、高血圧症、腹部肥満および耐糖能不全から選ばれる３つ以上を保有する病態）、筋肉減少症、逆流性食道炎等の予防・治療剤として用いることができる。【０１４４】
特に、本発明化合物は、そのエンテロペプチダーゼ阻害作用に基づいて、肥満症の予防・治療剤または糖尿病の予防・治療剤として有用である。【０１４５】
症候性肥満としては、内分泌性肥満（例えば、Cushing症候群、甲状腺機能低下症、インスリノーマ、肥満II型糖尿病、偽性副甲状腺機能低下症、性腺機能低下症）、中枢性肥満（たとえば、視床下部性肥満、前頭葉症候群、Kleine-Levin症候群）、遺伝性肥満（たとえば、Prader-Willi症候群、Laurence-Moon-Biedl症候群）、薬剤性肥満（たとえば、ステロイド剤、フェノチアジン、インスリン、スルホニルウレア（SU）剤、β−ブロッカーによる肥満）等が挙げられる。【０１４６】
肥満に伴う病態又は疾患としては、例えば、耐糖能障害、糖尿病（特に2型糖尿病、肥満型糖尿病）、脂質代謝異常（前記した高脂血症と同意義）、高血圧症、心不全、高尿酸血症・痛風、脂肪肝（non-alcoholic steato-hepatitisを含む）、冠動脈疾患（心筋梗塞、狭心症）、脳梗塞（脳血栓症、一過性脳虚血発作）、骨・関節疾患（変形性膝関節症、変形性股関節症、変形性脊椎症、腰痛症）、睡眠時無呼吸症候群・Pickwick症候群、月経異常（月経周期の異常、月経量と周期の異常、無月経、月経随伴症状の異常）、メタボリックシンドローム等が挙げられる。【０１４７】
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から判定基準が報告されている。【０１４８】
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。【０１４９】
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯ（世界保健機関）から、判定基準が報告されている。【０１５０】
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。【０１５１】
また、ＡＤＡおよびＷＨＯの上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemia）と呼ぶ。【０１５２】
本発明化合物は、上記した判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）およびＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）またはＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。【０１５３】
本発明化合物は体重増加を抑制する作用を有していることから、哺乳動物に対し体重増加抑制剤として使用することができる。適用対象の哺乳動物は体重増加を回避したい哺乳動物であればよく、遺伝的に体重増加のリスクを有している哺乳動物であってもよいし、糖尿病、高血圧症および／または高脂血症等の生活習慣病を患っている哺乳動物であってもよい。体重増加は食事摂取の過多または栄養バランスを欠いた食生活に起因するものであってもよいし、併用薬剤（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、エングリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン等のＰＰＡＲγアゴニスト様作用を有するインスリン抵抗性改善剤等）に由来する体重増加であってもよい。また、体重増加は肥満症に至る前の体重増加であってもよいし、肥満患者の体重増加であってもよい。ここで、肥満症とは、日本人ではＢＭＩ（ボディー・マス・インデックス：体重（ｋｇ）÷［身長（ｍ）］２）が２５以上（日本肥満学会の基準による）、欧米人ではＢＭＩが３０以上（WHOの基準による）と定義される。【０１５４】
本発明化合物は、代謝症候群（メタボリックシンドローム）の予防・治療剤としても有用である。代謝症候群の患者では、単一の生活習慣病を発症している患者に比べて心血管系疾患を発症する率が著しく高いことから、代謝症候群を予防・治療することは心血管系疾患を予防するために極めて重要である。
代謝症候群の判定基準が、1999年にWHOから、2001年にNCEPから発表されている。WHOの判定基準によれば、高インスリン血症または耐糖能異常を基本条件に、内臓肥満、異常脂質血症（高ＴＧまたは低ＨＤＬ）、高血圧のうち２つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される（World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999)。米国の虚血性心疾患の管理指標であるNational Cholesterol Education Program のAdult Treatment Panel IIIの判定基準によれば、内臓肥満、高中性脂肪血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高血圧、耐糖能異常のうち３つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される（National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001）。【０１５５】
本発明化合物は、例えば、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、アルツハイマー病、パーキンソン病、不安症、痴呆症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、腸炎、炎症性腸疾患（炎症性大腸疾患を含む）、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む））、小腸粘膜損傷、吸収不良、精巣機能障害、内臓肥満症候群、筋肉減少症の予防・治療剤としても用いることができる。【０１５６】
更に、本発明化合物は、種々の癌（なかでも乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌等）、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌等）、膵癌（例えば、膵管癌等）、胃癌（例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌等）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫等）、結腸癌（例えば、消化管間質腫瘍等）、直腸癌（例えば、消化管間質腫瘍等）、大腸癌（例えば、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍等）、小腸癌（例えば、非ホジキンリンパ腫、消化管間質腫瘍等）、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌（例えば、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌等）、唾液腺癌、脳腫瘍（例えば、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫等）、神経鞘腫、肝臓癌（例えば、原発性肝癌、肝外胆管癌等）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌等）、胆管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍等）、膀胱癌、尿道癌、皮膚癌（例えば、眼内（眼）黒色腫、メルケル細胞癌等）、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌等）、副甲状腺癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング腫瘍、子宮肉腫、軟部組織肉腫等）、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、精巣腫瘍、小児固形癌（例えば、ウィルムス腫瘍、小児腎腫瘍等）、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病等）等）の予防・治療剤としても用いることができる。【０１５７】
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。【０１５８】
本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、哺乳動物に対して、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。【０１５９】
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性または持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。【０１６０】
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。【０１６１】
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。【０１６２】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。【０１６３】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。【０１６４】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。【０１６５】
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。【０１６６】
本発明化合物の医薬製剤中の含有量は、製剤全体の約０．０１ないし約１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、症状などにより異なるが、例えば、糖尿病患者（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、１日当たり、有効成分〔本発明化合物〕として約０．０１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは約１ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１ないし数回（例、１日１ないし３回）に分けて投与すればよい。【０１６７】
前記した薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤などが挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。【０１６８】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。【０１６９】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。【０１７０】
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。【０１７１】
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。【０１７２】
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。【０１７３】
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。【０１７４】
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。【０１７５】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。【０１７６】
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。【０１７７】
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。【０１７８】
防腐剤としては、例えば、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。【０１７９】
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（例：食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例：前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例：β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）などが挙げられる。
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。【０１８０】
さらに、本発明化合物は、本発明化合物以外の薬物と併用して使用することができる。【０１８１】
本発明化合物と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、例えば、抗肥満剤、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、ビタミン薬、抗痴呆薬、勃起不全改善薬、頻尿・尿失禁治療薬、排尿困難治療剤などが挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。【０１８２】
抗肥満剤としては、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン2C受容体作動薬(例、ロルカセリン)、セロトニン6受容体拮抗薬、ヒスタミンH3受容体調節薬、GABA調節薬（例、トピラメイト）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β3アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1（DGAT1）阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害薬、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、ＪNJ-28431754、レモグリフロジン）、NFκ阻害薬（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin））、GPR119作動薬（例、PSN821、MBX-2982、APD597）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）、ニューロペプチドYアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。【０１８３】
糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、メタグリダセン（Metaglidasen）、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、トレラグリプチン（trelagliptin）またはその塩（好ましくは、コハク酸塩）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、β３アゴニスト（例、N-5984）、GPR40アゴニスト（例、ファシグリファム（fasiglifam）、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物）、GLP-1受容体アゴニスト（例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬）、SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、デパグリフロジン(Dapagliflozin)、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、レモグリフロジン(Remogliflozin)、ASP1941）、SGLT1阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498、INCB-13739）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、ピラグリアチン(Piragliatin)、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物）、GIP（Glucose-dependent insulinotropic peptide）、GPR119アゴニスト（例、PSN821、MBX-2982、APD597）、FGF21、FGFアナログ等が挙げられる。【０１８４】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール）、WO2004/039365記載の化合物）、PKC阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート（ruboxistaurin mesylate））、AGE阻害剤（例、ALT946、N-フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ALT766）、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。【０１８５】
高脂血症治療剤としては、HMG-CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224号パンフレットに記載の化合物、例えば、N-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2，3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol）、ナイアスパン（niaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol））、コレステロール吸収阻害剤(例、ゼチア)、CETP阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω-3脂肪酸製剤（例、ω−３−脂肪酸エチルエステル９０(ω-3-acid ethyl esters 90)）等が挙げられる。【０１８６】
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン  カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン  メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン  メドキソミルなど）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、アムロジピン、シルニジピンなど）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、クロニジン等が挙げられる。【０１８７】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなど）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ５チアジド、メチクロチアジドなど）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレンなど）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミドなど）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。【０１８８】
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。【０１８９】
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などのインターロイキン類が好ましい。【０１９０】
抗炎症薬としては、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症薬などが挙げられる。【０１９１】
抗血栓剤としては、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)、ダビガトラン(dabigatran)）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン(rivaroxaban)、アピキサバン(apixaban)、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。【０１９２】
骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール(alfacalcidol)、カルシトリオール(calcitriol)、エルカトニン(elcatonin)、サケカルシトニン(calcitonin salmon)、エストリオール(estriol)、イプリフラボン(ipriflavone)、パミドロン酸二ナトリウム(pamidronate disodium)、アレンドロン酸ナトリウム水和物(alendronate sodium hydrate)、インカドロン酸二ナトリウム(incadronate disodium)、リセドロン酸二ナトリウム(risedronate disodium)などが挙げられる。【０１９３】
ビタミン薬としては、例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＢ１２などが挙げられる。【０１９４】
抗痴呆薬としては、例えば、タクリン(tacrine)、ドネペジル(donepezil)、リバスチグミン(rivastigmine)、ガランタミン(galanthamine)などが挙げられる。【０１９５】
勃起不全改善薬としては、例えば、アポモルフィン（apomorphine）、クエン酸シルデナフィル（sildenafil citrate）等が挙げられる。【０１９６】
頻尿・尿失禁治療薬としては、例えば、塩酸フラボキサート(flavoxate hydrochloride)、塩酸オキシブチニン(oxybutynin hydrochloride)、塩酸プロピベリン(propiverine hydrochloride)などが挙げられる。【０１９７】
排尿困難治療剤としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）などが挙げられる。【０１９８】
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例、メゲストロールアセテート）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明化合物と併用することができる。【０１９９】
さらに、糖化阻害剤(例、ＡＬＴ−７１１)、神経再生促進薬(例、Ｙ−１２８、ＶＸ８５３、prosaptide)、抗うつ薬(例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン)、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、トリレプタル(Trileptal)、ケプラ(Keppra)、ゾネグラン(Zonegran)、プレギャバリン(Pregabalin)、ハーコセライド(Harkoseride)、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン、ギャバペンチンＭＲ剤）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、抗不安薬（例、ベンゾチアゼピン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ミダゾラム、ケトコナゾールなども本発明化合物と併用することができる。【０２００】
本発明化合物が併用薬物と組み合せて使用される場合には、お互いの薬物の量は、それらの薬物の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。加えて、併用薬物の投与量を低減できるため、その結果併用薬物により引き起こされるであろう副作用は効果的に防止できる。【０２０１】
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（３）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（４）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。【０２０２】
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせて用いる場合、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせなどにより適宜選択することができる。【０２０３】
本発明化合物と併用薬物の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
【実施例】
【０２０４】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp：融点
MS：マススペクトル
[M+H]+、[M+Na]+ 、[M-H]- 、[M+H-tBu]+：分子イオンピーク
M：モル濃度
N：規定
CDCl3：重クロロホルム
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
1H NMR：プロトン核磁気共鳴
LC/MS：液体クロマトグラフ質量分析計
ESI：ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI：Atmospheric Pressure Chemical Ionization、大気圧化学イオン化
THF：テトラヒドロフラン
DME：1,2-ジメトキシエタン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMA：N,N-ジメチルアセトアミド
NMP：1-メチル-2-ピロリドン
HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
WSC：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
TFA：トリフルオロ酢酸
1H NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基  を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
元素分析値 (Anal.) は、計算値 (Calcd) と実測値 (Found) を記載した。【０２０５】
実施例1                                                  
N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-L-アスパラギン酸
A) メチル 2-(3-ヒドロキシプロパ-1-イン-1-イル)-4-ニトロベンゾアート
メチル 2-ブロモ-4-ニトロベンゾアート (52.0 g)、2-プロピン-1-オール (29.1 mL)、トリエチルアミン (55.8 mL) およびTHF (200 mL) の混合物にヨウ化銅(I) (0.381 g) および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体 (1.633 g) を室温で加え、窒素雰囲気下40 ℃で65時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル (200 mL) で希釈し、セライト（商品名）(52 g) およびNH-シリカゲル (52 g) を加え、室温で30 分撹拌した後、不溶物をろ過で取り除き、酢酸エチル (400 mL) で洗浄した。得られたろ液を7%アンモニア水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、得られた固体とジイソプロピルエーテル/ヘキサン (1:2）の混合物を室温で終夜撹拌した。析出した固体をろ取して標題化合物 (35.5 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.90 (3H, s), 4.37 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.42 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.04-8.09 (1H, m), 8.24-8.29 (2H, m).【０２０６】
B) メチル 4-アミノ-2-(3-ヒドロキシプロピル)ベンゾアート
メチル 2-(3-ヒドロキシプロパ-1-イン-1-イル)-4-ニトロベンゾアート(55.0 g)と10% パラジウム炭素 (11.0 g、約50%含水品) とメタノール (1100 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で23時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル (200 mL/200 mL) を加え、減圧下濃縮することで標題化合物 (48.4 g) を得た。
MS: [M+Na]+ 232.0.【０２０７】
C) 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-ヒドロキシプロピル)安息香酸
メチル 4-アミノ-2-(3-ヒドロキシプロピル)ベンゾアート (130.8 g) とメタノール(1300 mL)の混合物に2M 水酸化ナトリウム水溶液 (625 mL) を室温で加え、50 ℃で5時間撹拌した。冷却後、ジ-tert-ブチル ジカルボナート (290 mL) を内温5 ℃以下を保ちながら反応混合物に加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に水 (1300 mL)、2N 塩酸 (625 mL)、水 (650 mL) と種結晶を加えた（内温5 ℃以下）後、同温度で2.5時間撹拌した。析出した固体をろ取して、水とヘプタンで洗浄した。得られた固体、ジイソプロピルエーテル (900 mL) とヘプタン (600 mL) の混合物を室温で2時間撹拌した。析出した固体をろ取して、3:2 ジイソプロピルエーテル/ヘプタンで洗浄した後、減圧下40 ℃で乾燥することで標題化合物 (154 g) を得た。
MS: [M+Na]+ 318.1.【０２０８】
D) ベンジル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-ヒドロキシプロピル)ベンゾアート
4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-ヒドロキシプロピル)安息香酸 (153.5 g) とDMF (1500 mL) の混合物にベンジルブロミド (74.2 mL) とジイソプロピルエチルアミン (182 mL) を室温で加え、22時間撹拌した。反応混合物に水 (2250 mL) を加えた（内温10 ℃以下）後、0 ℃で2時間撹拌した。析出した固体をろ取して、水とヘプタンで洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣にヘプタンとジイソプロピルエーテルを加え、減圧下濃縮した後、ジイソプロピルエーテル (1000 mL) を加え、室温で2時間撹拌した。析出した固体をろ取して、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで標題化合物 (163 g) を得た。
MS: [M+Na]+ 408.1.【０２０９】
E) 2,3-ビス(ベンジルオキシ)安息香酸
メチル 2,3-ジヒドロキシベンゾアート (100 g)、炭酸カリウム (247 g)、テトラブチルアンモニウム ブロミド (9.59 g) とアセトン (1000 mL) の混合物にベンジルブロミド (141 mL) を0 ℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、残渣に水 (400 mL) を0 ℃で加えて撹拌した。析出した固体をろ取して、水/イソプロピルアルコール (400 mL/100 mL) で洗浄することでメチル 2,3-ビス(ベンジルオキシ)ベンゾアートを粗生成物として得た。
上記方法で得たメチル 2,3-ビス(ベンジルオキシ)ベンゾアートとメタノール (400 mL)、THF (400 mL) の混合物に8N 水酸化ナトリウム水溶液 (149 mL) を室温で加え、50 ℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に6N 塩酸 (280 mL) を加えて酸性にした後、冷水 (500 mL) を加えた。析出した固体をろ取して、冷水とジイソプロピルエーテルで洗浄することで標題化合物 (220 g) を得た。
MS: [M+Na]+ 357.1.【０２１０】
F) 3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ安息香酸
2,3-ビス(ベンジルオキシ)安息香酸 (199 g) とDMA (320 mL) の混合物にピペリジン (177 mL) を室温で加え、窒素雰囲気下150 ℃で2時間撹拌した。さらに反応混合物にピペリジン (60 mL) 加え、窒素雰囲気下更に150 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に6N 塩酸 (350 mL) を0 ℃で加えてpH 2-3にした。析出した固体をろ取して、冷水で洗浄した後、減圧下50 ℃で乾燥して標題化合物 (173 g) を粗生成物として得た。
得られた固体を酢酸エチル/水 (800 mL/200 mL) で分配し、有機層を水、1M 塩酸、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をヘプタン/酢酸エチル (5:1, 500 mL) で洗浄し、減圧下乾燥することで標題化合物 (114 g) を得た。
MS: [M+H]+ 245.0.【０２１１】
G) (S)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシベンズアミド)スクシナート
3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ安息香酸 (151.9 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (326 mL) とDMF (1500 mL) の混合物にWSC塩酸塩 (179 g) とHOBt・H2O (143 g) を加えた。室温で10分撹拌した後、(S)-ジ-tert-ブチル 2-アミノスクシナート塩酸塩 (210 g) を加え、室温で23時間撹拌した。反応混合物に(S)-ジ-tert-ブチル 2-アミノスクシナート塩酸塩 (21.0 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (32.6 mL)、HOBt・H2O (14.3 g) とWSC塩酸塩 (17.9 g) を室温で加え、40 ℃で5時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル (1500 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (1500 mL) と水 (1500 mL) を加えた（内温25 ℃以下）後、水 (750 mL) に注いで分配した。水層を酢酸エチル(1000 mL) で抽出した。有機層を併せて、1M 塩酸 (750 mL x 2) と飽和食塩水 (750 mL x 2) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (233.1 g) を得た。
MS: [M+H]+ 472.3.【０２１２】
H) (S)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(ベンジルオキシ)-2-(3-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)プロポキシ)ベンズアミド)スクシナート
(S)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシベンズアミド)スクシナート (90 g) とベンジル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-ヒドロキシプロピル)ベンゾアート (73.6 g) とトルエン (900 mL) の混合物に、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (96.3 g) とトリブチルフォスフィン (94 mL) を加え（内温35 ℃以下）、室温で16時間撹拌した。反応混合物に室温でヘキサン (900 mL) を加え、同温度で1時間撹拌した。不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンからトルエン) で精製して、得られた固体とジイソプロピルエーテル/ヘプタン (600 mL/300 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。析出した固体をろ取して、2:1 ジイソプロピルエーテル/ヘプタンで洗浄した後、乾燥することで標題化合物 (133 g) を得た。
MS: [M+H]+ 839.4.【０２１３】
I) (S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-(2-((1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)カルバモイル)-6-ヒドロキシフェノキシ)プロピル)安息香酸
(S)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(ベンジルオキシ)-2-(3-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)プロポキシ)ベンズアミド)スクシナート (75.2 g) と10% パラジウム炭素 (7.5 g, 約50%含水品) とTHF (1050 mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮することで標題化合物 (62.7 g) を得た。
MS: [M+H]+ 659.2.【０２１４】
J) (S)-ジ-tert-ブチル 2-(10-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)スクシナート
(S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-(2-((1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)カルバモイル)-6-ヒドロキシフェノキシ)プロピル)安息香酸  (169 g) とピリジン (4250 mL) の混合物にWSC塩酸塩 (73.9 g) とN,N-ジメチル-4-アミノピリジン (1.569 g) を加え（内温10 ℃以下）、室温で15時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に0.5N 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル/ジイソプロピルエーテル（200 mL、4N塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (25 mL) にジイソプロピルエーテルを加えて200 mLの溶液を調製した）を加えて（内温5 ℃以下）、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル (1700 mL) と20% クエン酸水溶液 (1700 mL) で分配し、水層を酢酸エチル (1000 mL) で再抽出した。併せた有機層を20% クエン酸水溶液 (1700 mL x 2) と飽和食塩水 (1000 mL) で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (142.6g) を得た。
MS: [M+H]+ 641.3.【０２１５】
K) (S)-2-(10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)コハク酸 塩酸塩
(S)-ジ-tert-ブチル 2-(10-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)スクシナート (156.6 g)、酢酸 (800 mL) とtert-ブチルアルコール (160 mL) の混合物に、4N 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (800 mL) を室温で加えた後、種結晶を40 ℃で加え、同温度で14時間撹拌した。反応混合物に酢酸イソプロピル(1600 mL)を加えた（内温25 ℃以下）後、室温で1時間撹拌した。析出した固体をろ取して、酢酸イソプロピルで洗浄することで標題化合物 (100 g) を得た。
MS: [M+H]+ 429.1.【０２１６】
L) N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-L-アスパラギン酸
(S)-2-(10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)コハク酸 塩酸塩 (259.6 g)とtert-ブチルアルコール (2600 mL) の混合物に、4N塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (420 mL) とシアナミド (70.5 g) を室温で加え、40 ℃で17時間撹拌した。反応混合物に水 (1300 mL) を加えた（内温30 ℃以下）後、トルエン/酢酸エチル (650 mL/650 mL) と水 (2600 mL) で分配した。有機層を水 (1300 mL) で抽出し、併せた水層に酢酸アンモニウム (172 g) の水溶液 (860 mL) を室温で加え、室温で3時間撹拌した。析出した固体をろ取して、水 (1300 mL) とアセトン (520 mL) で洗浄し、乾燥することで標題化合物  (253 g) を粗生成物として得た。
標題化合物の粗生成物 (272.3 g) を酢酸 (1790 mL) と水 (80 mL) に内温50 ℃で溶解させ、不溶物をろ去した（酢酸100 mLで洗い込んだ）。ろ液にアセトン/酢酸 (2025 mL/675 mL) を室温で加えた後、種結晶を加え、同温度で終夜撹拌した。析出した固体をろ取して、アセトン/酢酸 (1000 mL/1000 mL) とアセトン (2000 mL) で洗浄し、減圧下50 ℃で2時間乾燥することで標題化合物 (206.9 g) を固体として得た。
得られた固体 (206.4 g) を酢酸 (1000 mL) と水 (100 mL) に内温50 ℃で溶解させ、水 (3000 mL) を同温度で加えた後、種晶を加え、同温度で2時間、室温で終夜撹拌した。析出した固体をろ取して、酢酸/水 (100 mL/300 mL)、水 (1000 mL) とアセトン (1000 mL) で洗浄し、3時間風乾した後、減圧下50 ℃で2時間乾燥させることで標題化合物 (176.0 g) を結晶として得た。
得られた固体 (176.0 g) をふるいにかけた後、ジェットミル粉砕を行い、標題化合物 (172.3 g) を結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.01 (1H, brs), 2.14 (1H, brs), 2.55-2.68 (1H, m), 2.69-2.82 (1H, m), 3.31 (2H, brs), 3.88-4.04 (1H, m), 4.05-4.23 (1H, m), 4.31-4.48 (1H, m), 7.16-7.40 (3H, m), 7.64 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.72-8.29 (6H, m), 9.12 (1H, d, J = 6.1 Hz).
光学純度: 99% ee
下記光学分析条件にて保持時間の大きい方
カラム：CHIRALPAK QNAX  (商品名) 4.6mmID×250mmL
移動相：メタノール/酢酸/酢酸アンモニウム = 980/20/5 (v/v/w)【０２１７】
実施例2
N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-D-アスパラギン酸
A) tert-ブチル 3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシベンゾアート
3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ安息香酸 (9.40 g) とトルエン (200 mL) の混合物にN,N-ジメチルホルムアミド ジ-t-ブチル アセタール (50 mL) とトルエン (200 mL)を室温で加え、1時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (8.58 g) を得た。
MS: [M+Na]+ 323.1.【０２１８】
B) tert-ブチル 3-(ベンジルオキシ)-2-(3-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)プロポキシ)ベンゾアート
ベンジル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-((メチルスルホニル)オキシ)プロピル)ベンゾアート (11.32 g) とTHF (165 mL) の混合物にメタンスルホニルクロリド (2.5 mL) とトリエチルアミン (10 mL) を0 ℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を0 ℃で加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することで、ベンジル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-((メチルスルホニル)オキシ)プロピル)ベンゾアートを粗生成物として得た。
ベンジル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-((メチルスルホニル)オキシ)プロピル)ベンゾアートの粗生成物、tert-ブチル 3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシベンゾアート (8.8184 g) とDMF (250 mL) の混合物に炭酸カリウム (10.14 g) を室温で加え、80 ℃で18時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと1N 塩酸を0 ℃で加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (16.77 g) を得た。
MS: [M+Na]+ 690.3.【０２１９】
C) 2-(3-(2-(tert-ブトキシカルボニル)-6-ヒドロキシフェノキシ)プロピル)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)安息香酸
tert-ブチル 3-(ベンジルオキシ)-2-(3-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)プロポキシ)ベンゾアート (14.54 g) と10% パラジウム炭素 (1.45 g, 約55%含水品) とTHF (150 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮（トルエン共沸２回）することで標題化合物 (10.80 g) を得た。
MS: [M+Na]+ 510.2.【０２２０】
D) tert-ブチル 10-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキシラート
2-(3-(2-(tert-ブトキシカルボニル)-6-ヒドロキシフェノキシ)プロピル)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)安息香酸 (6.46 g) とピリジン (165 mL) の混合物にWSC塩酸塩 (3.81 g) とN,N-ジメチル-4-アミノピリジン (0.081 g) を0 ℃で加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物に水を0 ℃で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N 塩酸（3回）、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (5.03 g) を得た。
MS: [M+Na]+ 492.1.【０２２１】
E) 10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボン酸 塩酸塩
tert-ブチル 10-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキシラート (2.96 g) と酢酸 (30 mL) の混合物に、濃塩酸 (1.915 mL) を室温で加えた後、50 ℃で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮することで標題化合物 (2.240 g) を得た。
MS: [M+H]+ 314.1.【０２２２】
F) (R)-ジベンジル 2-(10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)スクシナート
10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボン酸 塩酸塩 (479 mg) とDMF (5 mL) の混合物に、(R)-ジベンジル 2-アミノスクシナート塩酸塩 (719 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.196 mL)、HOBt・H2O (315 mg) とWSC塩酸塩 (394 mg) を0 ℃で加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物に水を0 ℃で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (781 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 609.2.【０２２３】
G) (R)-2-(10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)コハク酸
(R)-ジベンジル 2-(10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)スクシナート (749.6 mg) と10% パラジウムカーボン (75 mg, 約55%含水品) とTHF (8 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮することで標題化合物 (529 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 429.1.【０２２４】
H) N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-D-アスパラギン酸
(R)-2-(10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)コハク酸 (527 mg) とtert-ブチルアルコール (5 mL) の混合物に、4N 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (1.230 mL) とシアナミド (155 mg) を室温で加え、60 ℃で5時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル (5 mL)、トルエン (5 mL) と水 (10 mL) を加え、水で抽出した(水10 mL)。水層に酢酸アンモニウム(284 mg)を室温で加え、同温で2時間撹拌した。析出した固体をろ取して、水で洗浄し、減圧下50 ℃で乾燥することで標題化合物 (566.4 mg) を粗生成物として得た。
標題化合物の粗生成物 (545.3 mg) を酢酸 (5.5 mL) に室温で溶解させ、アセトン  (5.50 mL) を室温で加えた後、種結晶を加え、同温度で終夜撹拌した。生じた懸濁液にアセトン (5.50 mL) を加えた後、析出した固体をろ取して、アセトンで洗浄し、2時間風乾した後、減圧下50 ℃で2時間乾燥させることで標題化合物 (487 mg) を得た。得られた固体 (440.8 mg) を酢酸 (4.4 mL) と水 (0.4 mL) に50 ℃で溶解させ、水 (5.5 mL) を同温度で加えた後、種結晶を加え、室温で終夜撹拌した。本混合物に水 (1.1 mL) を加え、室温で72 時間撹拌した。析出した固体をろ取して、2:3 酢酸/水、水とアセトニトリルで洗浄し、減圧下50 ℃で乾燥させることで標題化合物  (230 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.00 (1H, brs), 2.14 (1H, brs), 2.54-2.67 (1H, m), 2.68-2.81 (1H, m), 3.32 (2H, brs), 3.85-4.03 (1H, m), 4.05-4.22 (1H, m), 4.29-4.46 (1H, m), 7.15-7.39 (3H, m), 7.64 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.70-8.37 (6H, m), 9.12 (1H, d, J = 6.2 Hz).
光学純度: >99% ee
下記光学分析条件にて保持時間の小さい方
カラム：CHIRALPAK QNAX  (商品名) 4.6mmID×250mmL
移動相：メタノール/酢酸/酢酸アンモニウム=980/20/5 (v/v/w)【０２２５】
実施例3
N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)アスパラギン酸
A) ベンジル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-((メチルスルホニル)オキシ)プロピル)ベンゾアート
ベンジル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-((メチルスルホニル)オキシ)プロピル)ベンゾアート (3.62 g) とTHF (60 mL) の混合物にメタンスルホニルクロリド (1.0 mL) とトリエチルアミン (4.0 mL) を0 ℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を0 ℃で加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (4.02 g) を得た。
MS: [M+Na]+ 486.3.【０２２６】
B) ジ-tert-ブチル 2-(3-(ベンジルオキシ)-2-(3-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)プロポキシ)ベンズアミド)スクシナート
(S)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシベンズアミド)スクシナート (1.4461 g)、炭酸カリウム (1.0 g) とDMF (12 mL) の混合物に、ベンジル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-((メチルスルホニル)オキシ)プロピル)ベンゾアート (1.1553 g) のDMF (12 mL) の混合物を室温で加え、80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液の混合物に0 ℃で注ぎ、分注した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.682 g) を得た。
MS: [M+H]+ 839.4.【０２２７】
C) 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-(2-((1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)カルバモイル)-6-ヒドロキシフェノキシ)プロピル)安息香酸
ジ-tert-ブチル 2-(3-(ベンジルオキシ)-2-(3-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)プロポキシ)ベンズアミド)スクシナート (7.12 g) と10% パラジウム炭素 (750 mg、約55%含水品) とTHF (105 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にトルエンを加え、減圧下濃縮することで標題化合物 (5.80 g)を得た。
MS: [M+H]+ 659.3.【０２２８】
D) ジ-tert-ブチル 2-(10-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)スクシナート
4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-(2-((1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)カルバモイル)-6-ヒドロキシフェノキシ)プロピル)安息香酸  (1.6774 g) とピリジン (42 mL) の混合物にWSC塩酸塩 (0.732 g) とN,N-ジメチル-4-アミノピリジン (15.9 mg) を0 ℃で加え、室温で8時間撹拌した。反応混合物に水 (50 mL) を0 ℃で加え、酢酸エチル (120 mL) で抽出した。有機層を1N 塩酸（100 mL x3）、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mL) と飽和食塩水 (50 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.404 g) を得た。
MS: [M+H]+ 641.3.【０２２９】
E) 2-(10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)コハク酸 塩酸塩
ジ-tert-ブチル 2-(10-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)スクシナート (1.39 g) と酢酸 (8 mL) の混合物に、4N 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (8 mL)  を室温で加えた後、40 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣とジイソプロピルエーテル/酢酸エチル (20 mL/2 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した後、析出した固体をろ取して、ジイソプロピルエーテルで洗浄、減圧乾燥することで標題化合物 (0.990 g) を得た。
MS: [M+H]+ 429.1.【０２３０】
F) N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)アスパラギン酸
MS: [M+H]+ 471.1.
(2-(10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)コハク酸 塩酸塩 (936.0 mg) とtert-ブチルアルコール (10 mL) の混合物に、4N塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (1.510 mL) とシアナミド (254 mg) を室温で加え、60 ℃で3時間撹拌した。反応混合物にトルエン (10 mL)、水(20 mL) と酢酸エチル (10 mL) を加え、水で抽出した (水5 mL x2)。水層に酢酸アンモニウム (466 mg) を室温で加え、同温で2時間撹拌した。析出した固体をろ取して、水で洗浄し、減圧下50 ℃で乾燥することで標題化合物 (852 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.02 (1H, brs), 2.15 (1H, brs), 2.55-2.66 (1H, m), 2.67-2.79 (1H, m), 3.05-3.55 (2H, m), 3.96 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.08-4.23 (1H, m, J = 6.3 Hz), 4.29-4.44 (1H, m), 7.22-7.37 (3H, m), 7.64 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.69-8.15 (6H, m), 9.10 (1H, d, J = 5.9 Hz).【０２３１】
実施例6
N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-3-スルホ-L-アラニン
A) (R)-2-(10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)-3-メトキシ-3-オキソプロパン-1-スルホン酸
10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボン酸 塩酸塩 (160 mg)、(R)-2-アミノ-3-メトキシ-3-オキソプロパン-1-スルホン酸 (112 mg)、WSC塩酸塩 (117 mg)、HOBt・H2O (94 mg)、ジイソプピルエチルアミン (0.285 mL) およびDMF (2 mL) の混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製し、得られた画分から減圧下アセトニトリルを除去し、残った水溶液に酢酸アンモニウム水溶液を室温で加えてpHを約4にした。生じた固体をろ取して標題化合物 (56.0 mg) を粗結晶として得た。
MS: [M+H]+ 521.1.【０２３２】
B) N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-3-スルホ-L-アラニン
(R)-2-(10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)-3-メトキシ-3-オキソプロパン-1-スルホン酸(45 mg)、6M塩酸 (0.5 mL) および酢酸 (0.5 mL) の混合物を40 ℃で22時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣および水 (1.5 mL) の混合物に酢酸アンモニウム水溶液を加えてpHを約4にした。混合物を室温で2時間撹拌して、析出した固体をろ取し、水で洗浄して標題化合物 (14.4 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.01 (2H, brs), 2.90-3.03 (2H, m), 3.14-3.29 (2H, m), 4.08 (2H, dd, J = 17.7, 5.0 Hz), 4.46-4.56 (1H, m), 7.20-7.30 (3H, m), 7.32-8.59 (8H, m), 9.06 (1H, brs).【０２３３】
実施例11
3-(((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)アミノ)ペンタン二酸
A)ジベンジル 3-(10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)ペンタンジオアート
10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボン酸  塩酸塩 (133 mg)、ジベンジル 3-アミノペンタンジオアート  塩酸塩 (207 mg)、WSC塩酸塩 (109 mg)、HOBt・H2O (87 mg)、ジイソプピルエチルアミン (0.331 mL) およびDMF (2 mL) の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に0 ℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1 N塩酸、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (241 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 623.3.【０２３４】
B) 3-(10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)ペンタン二酸
ジベンジル 3-(10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)ペンタンジオアート (237 mg) とTHF (5 mL) の混合物に10% パラジウム炭素 (25 mg、約55%含水品) を加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。不溶物をろ過で取り除いた後、ろ液を減圧下濃縮することで標題化合物 (173 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 443.1.【０２３５】
C) 3-(((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)アミノ)ペンタン二酸
3-(10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)ペンタン二酸 (168 mg) およびtert-ブチルアルコール (3 mL) の混合物に4 M 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (0.285 mL) およびシアナミド (47.9 mg) を室温で加え、60 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製し、得られた画分から減圧下溶媒を留去した。残渣および水(1.5 mL)の混合物に酢酸アンモニウム (117 mg) の水溶液 (1.5 mL) を室温で加えて、同温度で1.5時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄して標題化合物 (100 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.92 (2H, d, J = 10.5 Hz), 2.55 (4H, d, J = 5.7 Hz), 3.24 (2H, brs), 3.87 (2H, brs), 4.50 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.23-7.32 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.16 (4H, brs), 8.98 (1H, brs).【０２３６】
実施例13
N-((9-カルバムイミドアミド-6-オキソ-11,12-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f][1,4]ジオキソニン-1-イル)カルボニル)-L-アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩
A) 3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシベンズアルデヒド
水素化ナトリウム（60%、8.34 g）とDMSO（300 mL）の混合物に2,3-ジヒドロキシベンズアルデヒド (20 g) を室温で加え、室温で1時間撹拌した。臭化ベンジル（24.78 g）を室温で加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、１N塩酸で酸性にした。析出した固体をろ取、減圧下で乾燥し、粗生成物を得た。これをHPLC(C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% ギ酸含有系))にて精製し、標題化合物（5.2 g）を得た。
MS: [M-H]- 227.12.【０２３７】
B) メチル 4-ニトロ-2-ビニルベンゾアート
メチル 2-ブロモ-4-ニトロベンゾアート（30 g）とTHF(270 mL)の混合物を10分間脱気してアルゴンで置換した。塩化パラジウム（II）（408 mg）、トリフェニルホスフィン（1.81 g）、カリウムビニルトリフルオロボラート（15.4 g）を上記混合物に室温で加え、10分間脱気した後に炭酸セシウム（112.5 g）と水（30 mL）を室温で加えて85℃で18時間撹拌した。混合物を室温に戻し、氷水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製して標題化合物（31.4 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.96 (3H, s), 5.53 (1H, d, J = 10.76 Hz), 5.83 (1H, d, J = 17.61 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 17.36, 11.00 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.80 Hz), 8.11-8.13 (1H, m), 8.41 (1H, s).【０２３８】
C) メチル 4-アミノ-2-ビニルベンゾアート
メチル 4-ニトロ-2-ビニルベンゾアート (38 g) と酢酸エチル（1 L）の混合物に鉄粉 (101 g) を室温で加えた後、塩化アンモニウム（59.4 g）と水(200 mL) を室温で加え、75℃で48時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、セライト（商品名）でろ過した。ろ液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮して標題化合物（32 g）を得た。
MS: [M+H]+ 178.12.【０２３９】
D) メチル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ビニルベンゾアート
メチル 4-アミノ-2-ビニルベンゾアート (30 g) とTHF (300 mL) の混合物にトリエチルアミン (70 mL) と4-ジメチルアミノピリジン(触媒量)、および、ジ-tert-ブチルジカーボネート (42.78 mL) を0℃で加え、室温で18時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製して標題化合物（18 g）を得た。
MS: [M+H]+ 278.12.【０２４０】
E) メチル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾアート
メチル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ビニルベンゾアート (5 g) とTHF (50 mL) の混合物に9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン (0.5M  THF溶液、180 mL) を0 ℃で滴下した後、室温で18時間撹拌した。混合物に1N 水酸化ナトリウム水溶液 (10 mL) と30% 過酸化水素 (15 mL) を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製して標題化合物（3 g）を得た。
MS: [M+H]+ 296.50.【０２４１】
F) メチル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ベンゾアート
メチル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾアート(3g) とジクロロメタン (25 mL) の混合物にメタンスルホニルクロリド (1.73 g) を0 ℃で加え、次いで、トリエチルアミン（3.08 g）とジクロロメタン (20 mL) の混合物を0 ℃で加え、室温で1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮して標題化合物（3 g）を得た。
MS: [M+H]+ 374.19.【０２４２】
G) メチル 2-(2-(2-(ベンジルオキシ)-6-ホルミルフェノキシ)エチル)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾアート
メチル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ベンゾアート (7.5 g)、3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(3.05 g)、および、DMF (100 mL)の混合物に炭酸カリウム（5.54 g）を0 ℃で加え、90 ℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に戻して氷水に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製して標題化合物（3 g）を得た。
MS: [M+H]+ 506.17.【０２４３】
H) 3-(ベンジルオキシ)-2-(2-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(メトキシカルボニル)フェニル)エトキシ)安息香酸
メチル 2-(2-(2-(ベンジルオキシ)-6-ホルミルフェノキシ)エチル)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾアート(3 g) とtert-ブタノール (25 mL) とジクロロメタン (15 mL) の混合物にリン酸二水素ナトリウム (4.06 g) の水溶液 (15 mL)、亜塩素酸ナトリウム (1.06 g)、および、2-メチル-2-ブテン (3.32 g) を0 ℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮して標題化合物（3.2 g）を得た。
MS: [M+H]+ 522.19.【０２４４】
I) tert-ブチル 3-(ベンジルオキシ)-2-(2-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(メトキシカルボニル)フェニル)エトキシ)ベンゾアート
3-(ベンジルオキシ)-2-(2-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(メトキシカルボニル)フェニル)エトキシ)安息香酸 (6.2 g) とトルエン (15 mL) の混合物に、N,N-ジメチルホルムアミドジ-tert-ブチルアセタール (7.2 mL) を室温で加え、18時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製して標題化合物（4 g）を得た。
MS: [M-H]- 576.30.【０２４５】
J) 2-(2-(2-(ベンジルオキシ)-6-(tert-ブトキシカルボニル)フェノキシ)エチル)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)安息香酸
tert-ブチル 3-(ベンジルオキシ)-2-(2-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(メトキシカルボニル)フェニル)エトキシ)ベンゾアート (4 g) とTHF/メタノール/水 (2:1:1、20 mL) の混合物に水酸化リチウム (1.45 g) を0 ℃で加え、室温で18時間撹拌した。1N 塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮して標題化合物（1.4 g）を得た。
MS: [M-H]- 562.33.【０２４６】
K) 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(2-(2-(tert-ブトキシカルボニル)-6-ヒドロキシフェノキシ)エチル)安息香酸
2-(2-(2-(ベンジルオキシ)-6-(tert-ブトキシカルボニル)フェノキシ)エチル)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)安息香酸（1.4 g）とエタノール (20 mL) の混合物にパラジウム炭素 (100 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）ろ過し、ろ液を減圧濃縮して標題化合物（1.2 g）を得た。
MS: [M-H]- 472.29.【０２４７】
L) tert-ブチル 9-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-オキソ-11,12-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f][1,4]ジオキソニン-1-カルボキシラート
4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(2-(2-(tert-ブトキシカルボニル)-6-ヒドロキシフェノキシ)エチル)安息香酸（1.1 g）とジクロロメタン (10 mL) の混合物にメチル-6-ニトロ安息香酸 (0.96 g) とジメチルアミノピリジン (0.284 g) を室温で加え、16時間室温で撹拌した。反応終了後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製して標題化合物（0.43 g）を得た。
MS: [M-H]- 454.30.【０２４８】
M) 9-アミノ-6-オキソ-11,12-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f][1,4]ジオキソニン-1-カルボン酸
tert-ブチル 9-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-オキソ-11,12-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f][1,4]ジオキソニン-1-カルボキシラート (0.43 g) とTFA (2 mL) の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をヘキサンとペンタンで洗浄し、標題化合物（0.30 g）を得た。
MS: [M+H]+ 300.14.【０２４９】
N) 9-(N',N''-ビス(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドアミド)-6-オキソ-11,12-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f][1,4]ジオキソニン-1-カルボン酸
9-アミノ-6-オキソ-11,12-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f][1,4]ジオキソニン-1-カルボン酸 (300 mg) とアセトニトリル (5 mL) の混合物にN,N'-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシアミジン (378 mg) を室温で加え、4時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製して標題化合物（0.30 g）を得た。
MS: [M+H]+ 554.32.【０２５０】
O) ジ-tert-ブチル N-((9-(N',N''-ビス(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドアミド)-6-オキソ-11,12-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f][1,4]ジオキソニン-1-イル)カルボニル)-L-アスパルタート
9-(N',N''-ビス(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドアミド)-6-オキソ-11,12-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f][1,4]ジオキソニン-1-カルボン酸 (0.20 g) とTHF (10 mL) の混合物に、WSC塩酸塩 (0.105 g)、HOBt (0.059 g)、および、N,N'-ジイソプロピルエチルアミン (0.095 g) を0 ℃で加え、室温で30分撹拌した。次いで、ジ-tert-ブチル L-アスパルタート塩酸塩 (0.125 g) を 0℃で加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製して標題化合物（150 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 769.48.【０２５１】
P) N-((9-カルバムイミドアミド-6-オキソ-11,12-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f][1,4]ジオキソニン-1-イル)カルボニル)-L-アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩
ジ-tert-ブチル N-((9-(N',N''-ビス(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドアミド)-6-オキソ-11,12-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f][1,4]ジオキソニン-1-イル)カルボニル)-L-アスパルタート (0.150 g) を0 ℃に冷却したTFA (2 mL) に加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた固体をペンタンで洗浄し、標題化合物 (65 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.81 (2H, d, J = 5.38 Hz), 3.20-3.22 (2H, m), 4.24-4.31 (2H, m), 4.74-4.79 (1H, m), 7.30-7.36 (3H, m), 7.55 (1H, dd, J = 8.07, 1.71 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.83, 1.47 Hz), 7.70 (4H, s), 7.84 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.56 (1H, d, J = 8.31 Hz), 10.01 (1H, s), 12.48 (1H, brs), 12.91 (1H, brs).【０２５２】
実施例18
N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-L-グルタミン酸
A) (S)-ジベンジル 2-(10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)ペンタンジオアート
10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボン酸  塩酸塩 (100 mg)、L-グルタミン酸 ジベンジルエステル  塩酸塩 (156 mg)、WSC塩酸塩 (82 mg)、HOBt・H2O (65.7 mg)、ジイソプピルエチルアミン (0.250 mL) およびDMF (2 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に0 ℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1 N塩酸、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (159 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 623.3.【０２５３】
B) (S)-2-(10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)ペンタン二酸
(S)-ジベンジル 2-(10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)ペンタンジオアート (156 mg) とTHF (3 mL) の混合物に10% パラジウム炭素 (32 mg、約55%含水品) を加え、水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。不溶物をろ過で取り除いた後、得られたろ液を減圧下濃縮することで標題化合物 (120 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 443.1.【０２５４】
C) N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-L-グルタミン酸
(S)-2-(10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)ペンタン二酸 (111 mg) およびtert-ブチルアルコール (2 mL) の混合物に4M 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (0.188 mL) およびシアナミド (31.5 mg) を室温で加え、60 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製し、得られた画分から減圧下溶媒を留去した。残渣および水(1.5 mL) の混合物に酢酸アンモニウム (57.8 mg) の水溶液 (1.5 mL) を室温で加えて、同温度で1.5時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄して標題化合物 (33.2 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.85-2.35 (7H, m), 3.41-3.52 (1H, m, J = 8.9 Hz), 3.99-4.09 (1H, m), 4.16-4.30 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.74-8.64 (6H, m), 9.00 (1H, d, J = 6.5 Hz), 12.29 (2H, brs).【０２５５】
実施例19
N-((9-カルバムイミドアミド-6-オキソ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキソシン-1-イル)カルボニル)-L-アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩
A) 2-(トリメチルシリル)エチル 2-メチル-4-ニトロベンゾアート
2-メチル-4-ニトロ安息香酸 (50 g) とジクロロメタン (600 mL) の混合物に4-ジメチルアミノピリジン (67.4 g) とWSC塩酸塩 (95.46 g) を室温で加え、室温で30分撹拌した。その後、2-(トリメチルシリル)エタノール (58.79 g) を室温で加え、室温で5時間撹拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製して標題化合物（75 g）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.08 (9H, s), 1.13-1.17 (2H, m), 2.68 (3H, s), 4.41-4.45 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.05-8.08 (1H, m), 8.10 (1H, s).【０２５６】
B) 2-(トリメチルシリル)エチル 2-(ブロモメチル)-4-ニトロベンゾアート
2-(トリメチルシリル)エチル 2-メチル-4-ニトロベンゾアート (75 g) と四塩化炭素 (150 mL) の混合物にN-ブロモスクシンイミド (47.5 g) と2,2'-アゾビスイソブチロニトリル (4.38 g) を室温で加え、UVハロゲンランプを照射して18時間還流した。混合物をセライト(商品名)でろ過し、ろ液を水で希釈してジクロロメタンで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製して標題化合物（35 g）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.09 (9H, s), 1.16-1.21 (2H, m), 4.46-4.51 (2H, m), 4.97 (2H, s), 8.09 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 2.2, 8.6 Hz), 8.32 (1H, d, J  = 2.4 Hz).【０２５７】
C) 1,2-ビス(メトキシメトキシ)ベンゼン
60% 水素化ナトリウム (54.3 g) とDMF (250 mL) の混合物にピロカテコール (50 g) とDM F(250 mL) の混合物を0 ℃で滴下し、室温で30分撹拌した。次いで、クロロメチルメチルエーテル (91.4 g) を室温で加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮して標題化合物（90 g）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.52 (6H, s), 5.23 (4H, s), 6.94-6.98 (2H, m), 7.14-7.18 (2H, m).【０２５８】
D) 2,3-ビス(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド
1,2-ビス(メトキシメトキシ)ベンゼン (90 g) とジエチルエーテル (900 mL) の混合物にn-ブチルリチウム (1.6M ヘキサン溶液、502 mL) を0 ℃で加え、0 ℃で3時間撹拌した後、DMF (64.5 g) を0 ℃で加え、0 ℃で10分撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製して標題化合物（51 g）を得た。
MS: [M-H]- 225.18.【０２５９】
E) 2-ヒドロキシ-3-(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド
2,3-ビス(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド (51 g) とベンゼン (500 mL) の混合物にモントモリロナイトK10 (商品名、51 g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、不溶物をセライト（商品名）でろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製して標題化合物（10 g）を得た。
MS (M+H)+: 183.13.【０２６０】
F) 2-(トリメチルシリル)エチル 2-((2-ホルミル-6-(メトキシメトキシ)フェノキシ)メチル)-4-ニトロベンゾアート
60% 水素化ナトリウム(1.2 g)とDMF (20 mL) の混合物に2-ヒドロキシ-3-(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド (5.0 g) とDMF (20 mL) の混合物を0 ℃で加え、30分撹拌した。次いで、2-(トリメチルシリル)エチル 2-(ブロモメチル)-4-ニトロベンゾアート (19.8 g) とDMF (20 mL) の混合物を0 ℃で滴下し、室温で18時間撹拌した。反応終了後、混合物を氷水に注ぎ、水層を酢酸エチルで希釈した。有機層を冷水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製して標題化合物（7 g）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.06-0.1 (9H, m), 1.09-1.13 (2H, m), 3.47 (3H, s), 4.37-4.41 (2H, m), 5.21 (2H, s), 5.62  (2H, s), 7.19 (1H, t, J = 1.5 Hz ),  7.44 (1H, dd, J = 1.5, 8.3 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 1.5, 7.8 Hz), 8.15-8.18 (1H, m), 8.22-8.25 (1H, m), 8.89 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.37 (1H, s).【０２６１】
G) 3-(メトキシメトキシ)-2-((5-ニトロ-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)ベンジル)オキシ)安息香酸
2-(トリメチルシリル)エチル 2-((2-ホルミル-6-(メトキシメトキシ)フェノキシ)メチル)-4-ニトロベンゾアート (7 g) とtert-ブタノール−ジクロロメタン（10:3、70 mL）の混合物に亜塩素酸ナトリウム (2.74 g)、リン酸二水素ナトリウム (10.45 g) と水 (15 mL) の混合物を0 ℃で加え、次いで、2-メチル-2-ブテン (8.48 g) を加えて、室温で18時間撹拌した。反応終了後、混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をペンタンで洗浄し、標題化合物（6.0 g）を得た。
MS (M-H)-: 476.22.【０２６２】
H) tert-ブチル 3-(メトキシメトキシ)-2-((5-ニトロ-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)ベンジル)オキシ)ベンゾアート
3-(メトキシメトキシ)-2-((5-ニトロ-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)ベンジル)オキシ)安息香酸 (6 g) とトルエン (60 mL) の混合物に、N,N-ジメチルホルムアミドジ-tert-ブチルアセタール (7.66 g) を室温で加え、100 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温へ戻し、N,N-ジメチルホルムアミドジ-tert-ブチルアセタール (7.66 g) を加え、100 ℃で24時間撹拌した後に減圧濃縮した。残渣を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製して標題化合物（4 g）を得た。
MS (M+H)+: 534.29. 【０２６３】
I) tert-ブチル 2-((5-アミノ-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)ベンジル)オキシ)-3-(メトキシメトキシ)ベンゾアート
tert-ブチル 3-(メトキシメトキシ)-2-((5-ニトロ-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)ベンジル)オキシ)ベンゾアート (3.7 g) とエタノール−水 (4:1、50mL) の混合物に鉄 (3.1 g) と塩化アンモニウム (1.85 g) を室温で加え、80 ℃で4時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をセライト（商品名）でろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製して標題化合物（3.4 g）を得た。
MS (M+H)+: 504.18.【０２６４】
J) tert-ブチル 2-((5-アミノ-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)ベンジル)オキシ)-3-ヒドロキシベンゾアート
tert-ブチル 2-((5-アミノ-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)ベンジル)オキシ)-3-(メトキシメトキシ)ベンゾアート (3.3 g) と2-プロパノール (15 mL) の混合物に1N 塩化水素/2-プロパノール (19.68 mL) を0 ℃で滴下し、室温で4時間撹拌した。混合物を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製して標題化合物（2.47 g）を得た。
MS (M+H)+: 460.21.【０２６５】
K) 4-アミノ-2-((2-(tert-ブトキシカルボニル)-6-ヒドロキシフェノキシ)メチル)安息香酸
tert-ブチル 2-((5-アミノ-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)ベンジル)オキシ)-3-ヒドロキシベンゾアート (2.47 g) とTHF (20 mL) の混合物にテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド (1M THF溶液、16.14 mL) を0 ℃で滴下し、室温で18時間撹拌した。反応終了後、混合物を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/ジクロロメタン）で精製して標題化合物（1.55 g）を得た。
MS (M+H)+: 360.10.【０２６６】
L) tert-ブチル 9-アミノ-6-オキソ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキソシン-1-カルボキシラート
4-アミノ-2-((2-(tert-ブトキシカルボニル)-6-ヒドロキシフェノキシ)メチル)安息香酸（0.5 g）とジクロロメタン (10 mL) の混合物に2-メチル-6-ニトロ安息香酸  (0.575 g) と4-ジメチルアミノピリジン (0.154 g) を室温で加え、36時間室温で撹拌した後に減圧濃縮した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製して標題化合物（0.35 g）を得た。
MS (M+H)+: 342.18.【０２６７】
M) 9-アミノ-6-オキソ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキソシン-1-カルボン酸
TFA (3 mL) にtert-ブチル 9-アミノ-6-オキソ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキソシン-1-カルボキシラート (0.3 g) を0 ℃で加え、室温で2時間撹拌した後に、混合物を減圧濃縮した。残渣にジクロロメタンを加えて濃縮し、標題化合物（0.34 g）を得た。
MS (M+H)+: 286.07.【０２６８】
N) 9-(N',N''-ビス(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドアミド)-6-オキソ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキソシン-1-カルボン酸 
9-アミノ-6-オキソ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキソシン-1-カルボン酸(340 mg) とアセトニトリル (10 mL) の混合物にN,N'-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピラゾール-1-カルボキサミジン (264 mg) とトリエチルアミン (172 mg) を室温で加え、12時間室温で撹拌した。酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/ジクロロメタン）で精製して標題化合物（0.19 g）を得た。
MS (M+H)+: 528.24.【０２６９】
O) ジ-tert-ブチル N-((9-(N',N''-ビス(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドアミド)-6-オキソ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキソシン-1-イル)カルボニル)-L-アスパルタート
9-(N',N''-ビス(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドアミド)-6-オキソ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキソシン-1-カルボン酸 (0.27 g) とTHF (10 mL) の混合物に、WSC塩酸塩 (0.146 g)、HOBt (0.082 g)、および、N,N'-ジイソプロピルエチルアミン (0.16 mL) を0 ℃で加え、室温で30分撹拌した。次いで、ジ-tert-ブチル L-アスパルタート塩酸塩 (0.174 g) を0 ℃で加え、室温で18時間撹拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性、酢酸エチル/石油エーテル）で精製して標題化合物（160 mg）を得た。
MS (M+H)+: 755.45.【０２７０】
P) N-((9-カルバムイミドアミド-6-オキソ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキソシン-1-イル)カルボニル)-L-アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩
ジ-tert-ブチル N-((9-(N',N''-ビス(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドアミド)-6-オキソ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキソシン-1-イル)カルボニル)-L-アスパルタート (0.160 g) を氷冷したTFA (2 mL) に加え、室温で3時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて減圧濃縮した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、標題化合物 (110 mg) を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.78-2.90 (2H, m), 4.77-4.82 (1H, m), 5.41-5.48 (2H, m), 7.11-7.18 (2H, m), 7.28 (1H, dd, J = 2.0, 8.3 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 1.5, 7.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 1.5, 7.8 Hz), 7.60 -7.64 (5H, m), 8.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.89 (1H, brs), 12.42-13.05 (2H, m).【０２７１】
実施例22
3-(10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)-5-(カルボキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-カルボン酸
A) 2-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド
2-ヒドロキシ-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド (2.00 g) 、tert-ブチルジメチルクロロシラン (1.401 g) 、イミダゾール (0.633 g) およびDMF (20 mL) の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ヘキサン/酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して標題化合物 (3.33 g) を得た。
MS: [M+H]+ 373.2.【０２７２】
B) (E)-1-(2-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-N-ヒドロキシメタンイミン
2-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド (3.33 g) 、塩化ヒドロキシルアンモニウム (0.683 g) 、炭酸水素ナトリウム (0.826 g)、水 (3 mL) およびエタノール (27 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して標題化合物 (2.85 g) を得た。
MS: [M+H]+ 388.2.【０２７３】
C) tert-ブチル 5-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-3-(2-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-カルボキシラート
(E)-1-(2-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-N-ヒドロキシメタンイミン (2.85 g) 、ジ-tert-ブチル 2-メチレンスクシナート (1.782 g) およびTHF (30 mL) の混合物に次亜塩素酸ナトリウム水溶液 (5%、24.09 g) を0 ℃で加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して標題化合物 (4.35 g) を得た。
MS: [M+H]+ 628.3.【０２７４】
D) tert-ブチル 5-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-3-(2-ヒドロキシ-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-カルボキシラート
tert-ブチル 5-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-3-(2-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-カルボキシラート (4.35 g) とTHF (50 mL) の混合物にフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム (1M THF 溶液、8.31 mL) を0 ℃で加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物に0.1M 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.51 g) を得た。
MS: [M+H]+ 514.3.【０２７５】
E) tert-ブチル 3-(2-(3-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)プロポキシ)-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-5-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-カルボキシラート
tert-ブチル 5-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-3-(2-ヒドロキシ-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-カルボキシラート (2.51 g) 、炭酸カリウム (2.026 g) およびDMF (25 mL) の混合物にベンジル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-((メチルスルホニル)オキシ)プロピル)ベンゾアート (2.39 g) とDMF (25 mL) の混合物を室温で加え、80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.95 g) を得た。
MS: [M+H]+ 881.4.【０２７６】
F) 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-(2-(5-(tert-ブトキシカルボニル)-5-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル)-6-ヒドロキシフェノキシ)プロピル)安息香酸
水素雰囲気下、tert-ブチル 3-(2-(3-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)プロポキシ)-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-5-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-カルボキシラート (2.65 g) 、10% パラジウム炭素 (約55%含水品、1.5 g) およびTHF (30 mL) の混合物を室温で5.5時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣の約4分の3をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (561 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 671.3.【０２７７】
G) tert-ブチル 3-(10-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)-5-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-カルボキシラート
4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-(2-(5-(tert-ブトキシカルボニル)-5-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル)-6-ヒドロキシフェノキシ)プロピル)安息香酸 (200 mg) とトルエン (300 mL) の混合物に2-メチル-6-ニトロ安息香酸無水物 (123 mg) および N,N-ジメチル-4-アミノピリジン (219 mg) を100 ℃で加え、同温度で15分間撹拌した。さらに2-メチル-6-ニトロ安息香酸無水物 (61.6 mg) を加え、100 ℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣に0.1M 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を0.28%アンモニア水溶液で3回、次いで0.1M 塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン、次いでNH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (82 mg) を得た。
MS: [M+Na]+ 675.3.【０２７８】
H) 3-(10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)-5-(カルボキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル 3-(10-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)-5-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-カルボキシラート (105 mg) およびTFA (2 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣にジエチルエーテルを加え減圧下濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄して標題化合物 (63.3 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 441.1.【０２７９】
I) 3-(10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)-5-(カルボキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-カルボン酸
3-(10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)-5-(カルボキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩 (61.5 mg)、シアナミド (13.99 mg) およびtert-ブチルアルコール (2 mL) の混合物に4M 塩化水素/シクロプロピルメチルエーテル (0.083 mL) を室温で加え、60 ℃で3時間撹拌した。さらにシアナミド (28.0 mg) および4 M塩化水素/シクロプロピルメチルエーテル (0.166 mL) を加え、60 ℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製し、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣に酢酸アンモニウム水溶液を加え、pHを約4にした。懸濁液を室温で1時間撹拌した後、固体をろ取し、水およびアセトンで洗浄して標題化合物 (16.10 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.86-2.08 (2H, m), 2.74 (2H, brs), 3.15-3.53 (3H, m), 3.84-3.94 (2H, m), 3.99 (1H, d, J = 17.1 Hz), 6.78-8.62 (10H, m).【０２８０】
実施例23
3-(10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)-5-(カルボキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-カルボン酸 (光学異性体)
A) tert-ブチル 3-(2-(3-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)プロポキシ)-3-ヒドロキシフェニル)-5-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-カルボキシラート
4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-(2-(5-(tert-ブトキシカルボニル)-5-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル)-6-ヒドロキシフェノキシ)プロピル)安息香酸 (363 mg) 、ベンジルブロミド (0.071 mL) 、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.208 mL) およびDMF (4 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に0.1 M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (330 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 761.3.【０２８１】
B) tert-ブチル 3-(2-(3-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)プロポキシ)-3-ヒドロキシフェニル)-5-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-カルボキシラート (光学異性体)
tert-ブチル 3-(2-(3-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)プロポキシ)-3-ヒドロキシフェニル)-5-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-カルボキシラートのラセミ体 (1.896 g) をHPLC (カラム：CHIRALPAK IC、20 mmID×250 mmL、移動相：二酸化炭素/エタノール = 770/230) にて分取し、保持時間の大きい方を標題化合物 (684 mg)として得た。
MS: [M+H]+ 761.3.【０２８２】
C) 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-(2-(5-(tert-ブトキシカルボニル)-5-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル)-6-ヒドロキシフェノキシ)プロピル)安息香酸 (光学異性体)
水素雰囲気下、tert-ブチル 3-(2-(3-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)プロポキシ)-3-ヒドロキシフェニル)-5-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-カルボキシラート (光学異性体) (795 mg) 、10% パラジウム炭素 (約55%含水、80 mg) およびTHF (8 mL) の混合物を室温で1.5時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (642 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 671.3.【０２８３】
D) tert-ブチル 3-(10-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)-5-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-カルボキシラート (光学異性体)
4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-(2-(5-(tert-ブトキシカルボニル)-5-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル)-6-ヒドロキシフェノキシ)プロピル)安息香酸 (光学異性体) (642 mg) とトルエン (950 mL) の混合物に2-メチル-6-ニトロ安息香酸無水物 (395 mg) および N,N-ジメチル-4-アミノピリジン (140 mg) を100 ℃で加え、同温度で24時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、0.1M 塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (338 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 653.3.【０２８４】
E) 3-(10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)-5-(カルボキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-カルボン酸 (光学異性体)
tert-ブチル 3-(10-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)-5-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-カルボキシラート (光学異性体) (338 mg) および1M 塩化水素/酢酸(4 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体 (231 mg) とシアナミド (97 mg) およびtert-ブチルアルコール (5 mL) の混合物に4M 塩化水素/シクロプロピルメチルエーテル (0.577 mL) を室温で加えた。反応混合物を60 ℃で4時間撹拌した後に反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水 (10 mL) 、次いで酢酸アンモニウム (178 mg) 水溶液 (2 mL)を滴下し、室温で3時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水およびアセトンで洗浄した。得られた固体をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製し、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣に酢酸アンモニウム水溶液を加え、pHを約4にした。懸濁液を室温で1時間撹拌した後、析出した固体をろ取し、水およびアセトンで洗浄して標題化合物 (134 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.92-2.09 (2H, m), 2.77 (2H, s), 3.21-3.43 (3H, m), 3.85-3.98 (2H, m), 4.03 (1H, d, J = 17.4 Hz), 7.21-7.33 (3H, m), 7.54-7.61 (2H, m), 7.75 (4H, brs), 7.90 (1H, d, J = 8.8 Hz).【０２８５】
実施例24
3-(10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)-5-(カルボキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-カルボン酸 (光学異性体)
A) tert-ブチル 3-(2-(3-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)プロポキシ)-3-ヒドロキシフェニル)-5-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-カルボキシラート (光学異性体)
tert-ブチル 3-(2-(3-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)プロポキシ)-3-ヒドロキシフェニル)-5-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-カルボキシラートのラセミ体 (1.896 g) をHPLC (カラム：CHIRALPAK IC、20 mmID×250 mmL、移動相：二酸化炭素/エタノール = 770/230) にて分取し、保持時間の小さい方を標題化合物 (883 mg) として得た。
MS: [M+H]+ 761.3.【０２８６】
B) 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-(2-(5-(tert-ブトキシカルボニル)-5-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル)-6-ヒドロキシフェノキシ)プロピル)安息香酸 (光学異性体)
水素雰囲気下、tert-ブチル 3-(2-(3-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)プロポキシ)-3-ヒドロキシフェニル)-5-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-カルボキシラート (光学異性体) (142 mg) 、10% パラジウム炭素 (約55%含水、14 mg) およびTHF (2 mL) の混合物を室温で1.5時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (90.2 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 671.3.【０２８７】
C) tert-ブチル 3-(10-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)-5-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-カルボキシラート (光学異性体)
4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-(2-(5-(tert-ブトキシカルボニル)-5-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル)-6-ヒドロキシフェノキシ)プロピル)安息香酸 (光学異性体) (90.2 mg) のトルエン (130 mL) 溶液に2-メチル-6-ニトロ安息香酸無水物 (55.6 mg) および N,N-ジメチル-4-アミノピリジン (19.71 mg) を100 ℃で加え、同温度で24時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、0.1 M 塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (47.0 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 653.3.【０２８８】
D) 3-(10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)-5-(カルボキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-カルボン酸 (光学異性体)
tert-ブチル 3-(10-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)-5-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-カルボキシラート (光学異性体) (47.0 mg) および1 M 塩化水素/酢酸 (1 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をジエチルエーテルで洗浄して得られた固体 (23.8 mg) とシアナミド (10.00 mg) およびtert-ブチルアルコール (1 mL) の混合物に4 M塩化水素/シクロプロピルメチルエーテル(0.059 mL) を室温で加えた。反応混合物を60 ℃で4時間撹拌した後に、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水 (3 mL) 、次いで酢酸アンモニウム (18.33 mg) 水溶液 (2 mL) を滴下し、室温で3時間撹拌した。固体をろ取し、水およびアセトンで洗浄して標題化合物の粗生成物 (18.0 mg) を得た。これを同様の操作により得られた標題化合物の粗生成物 (99.0 mg) と合わせ、HPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製し、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣に酢酸アンモニウム水溶液を加え、pHを約4にした。懸濁液を室温で1時間撹拌した後、固体をろ取し、水およびアセトンで洗浄して標題化合物 (29.0 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.88-2.09 (2H, m), 2.76 (2H, s), 3.14-3.40 (3H, m), 3.85-3.97 (2H, m), 4.01 (1H, d, J = 17.4 Hz), 7.21-7.32 (3H, m), 7.54-7.60 (2H, m), 7.69 (4H, brs), 7.91 (1H, d, J = 8.2 Hz).【０２８９】
実施例26
N-((9-カルバムイミドアミド-12-オキソ-5,6,7,12-テトラヒドロ-4H-チエノ[3,2-c][2]ベンゾオキセシン-2-イル)カルボニル)-L-アスパラギン酸
A) 5-アリル-4-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸
メチル 5-アリル-4-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシラート (424 mg)、1N水酸化ナトリウム水溶液(7 mL)およびメタノール (5 mL) の混合物を室温で1日撹拌した。反応混合物に0 ℃で1N 塩酸を加え、酸性にして酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (366 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.39 (2H, dt, J = 6.5, 1.3 Hz), 5.02-5.16 (2H, m), 5.90 (1H, ddt, J = 16.8, 10.1, 6.4 Hz), 7.20 (1H, s), 9.49 (1H, s), 12.77 (1H, brs).【０２９０】
B) ベンジル 5-アリル-4-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシラート
メチル 5-アリル-4-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシラート (365 mg) およびジイソプピルエチルアミン (0.571 mL) のDMF (4 mL) 溶液にベンジルブロミド (0.258 mL) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (462 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.41 (2H, dt, J = 6.5, 1.3 Hz), 5.04-5.16 (2H, m), 5.27 (2H, s), 5.90 (1H, ddt, J = 16.9, 10.1, 6.5 Hz), 7.28-7.30 (1H, m), 7.33-7.43 (5H, m), 9.62 (1H, s).【０２９１】
C) ベンジル 5-アリル-4-((2-アリル-4-ニトロベンゾイル)オキシ)チオフェン-2-カルボキシラート
2-アリル-4-ニトロ安息香酸 (695 mg)、オキサリルクロリド (0.440 mL) およびTHF (4 mL)の混合物にDMF (0.013 mL) を室温で加え、同温度で1時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣とDMF (1 mL) の混合物をベンジル 5-アリル-4-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシラート (460 mg) のピリジン(2 mL) 溶液に室温で加え、50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に1M 塩酸 (3 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を0.28% アンモニア水 (5mL×2)、1M 塩酸 (4 mL)および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (661 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.56 (2H, d, J = 6.5 Hz), 3.85 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.03-5.19 (4H, m), 5.34 (2H, s), 5.85-6.09 (2H, m), 7.33-7.49 (5H, m), 7.88 (1H, s), 8.22-8.33 (3H, m).【０２９２】
D)ベンジル 9-ニトロ-12-オキソ-7,12-ジヒドロ-4H-ベンゾ[h]チエノ[3,2-b]オキセシン-2-カルボキシラート
ベンジル 5-アリル-4-((2-アリル-4-ニトロベンゾイル)オキシ)チオフェン-2-カルボキシラート (660 mg) のトルエン (330 mL) 溶液に第2世代Grubbs触媒 (36.3 mg)を80 ℃で加え、同温度で1時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (527 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.27-3.29 (2H, m, J = 2.3 Hz), 3.33-3.35 (2H, m), 5.34 (2H, s), 5.52 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.34-7.49 (5H, m), 7.82 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.2 Hz).【０２９３】
E) 9-アミノ-12-オキソ-5,6,7,12-テトラヒドロ-4H-ベンゾ[h]チエノ[3,2-b]オキセシン-2-カルボン酸
(E)-ベンジル 9-ニトロ-12-オキソ-7,12-ジヒドロ-4H-ベンゾ[h]チエノ[3,2-b]オキセシン-2-カルボキシラート (200 mg)、20% 水酸化パラジウム炭素 (70 mg、約50%含水品) およびTHF (3 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。不溶物をろ過で取り除いた後、得られたろ液を減圧下濃縮することで標題化合物 (147 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 318.0.【０２９４】
F) 9-グアニジノ-12-オキソ-5,6,7,12-テトラヒドロ-4H-ベンゾ[h]チエノ[3,2-b]オキセシン-2-カルボン酸  トリフルオロ酢酸塩
9-アミノ-12-オキソ-5,6,7,12-テトラヒドロ-4H-ベンゾ[h]チエノ[3,2-b]オキセシン-2-カルボン酸 (145 mg)、シアナミド (57.6 mg) およびtert-ブタノール (2 mL)の混合物に4M 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (0.343 mL) を室温で加え、60 ℃で16時間撹拌した。次いで、反応混合物にシアナミド (38.4 mg) を加え、60 ℃で更に終夜撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系))で精製し標題化合物 (182 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 360.1.【０２９５】
G) (S)-ジ-tert-ブチル 2-(9-グアニジノ-12-オキソ-5,6,7,12-テトラヒドロ-4H-ベンゾ[h]チエノ[3,2-b]オキセシン-2-カルボキサミド)スクシナート  トリフルオロ酢酸塩
9-グアニジノ-12-オキソ-5,6,7,12-テトラヒドロ-4H-ベンゾ[h]チエノ[3,2-b]オキセシン-2-カルボン酸  トリフルオロ酢酸塩 (90 mg)、(S)-ジ-tert-ブチル 2-アミノスクシナート塩酸塩 (80 mg)、WSC塩酸塩(54.7 mg) 、HOBt・H2O (43.7mg)、ジイソプピルエチルアミン (0.100 mL)およびDMF (2 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系))で精製し、標題化合物 (122 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 587.2.【０２９６】
H) N-((9-カルバムイミドアミド-12-オキソ-5,6,7,12-テトラヒドロ-4H-チエノ[3,2-c][2]ベンゾオキセシン-2-イル)カルボニル)-L-アスパラギン酸
(S)-ジ-tert-ブチル 2-(9-グアニジノ-12-オキソ-5,6,7,12-テトラヒドロ-4H-ベンゾ[h]チエノ[3,2-b]オキセシン-2-カルボキサミド)スクシナート  トリフルオロ酢酸塩 (122 mg)とトリフルオロ酢酸 (1 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下濃縮した。反応混合物をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系))で精製し、得られた画分を減圧濃縮した。残渣と水(1.5 mL)の混合物 に酢酸アンモニウム (40.3 mg) の水溶液を室温で加えてpHを約4にし、同温度で1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄して標題化合物 (64.9 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.48 (1H, brs), 1.60 (1H, brs), 1.71 (2H, brs), 2.31-2.42 (1H, m), 2.65-2.77 (1H, m), 2.94-3.17 (4H, m), 4.40 (1H, brs), 7.21-7.30 (2H, m), 7.63 (4H, brs), 7.95 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.13 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 6.5 Hz).【０２９７】
実施例30
N-((9-カルバムイミドアミド-6-オキソ-6,11,12,13-テトラヒドロジベンゾ[b,g]オキソニン-1-イル)カルボニル)-L-アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩
A)(E)-ベンジル 2-(3-(2-(ベンジルオキシ)-6-ホルミルフェニル)プロパ-1-エニル)-4-ニトロベンゾアート
2-アリル-3-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド (3.1 g) のトルエン (50 mL) 溶液に、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリド(899 mg)、ベンジル 2-ブロモ-4-ニトロベンゾアート (4.9 g) および炭酸セシウム (12 g) を室温で加え、110 ℃で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (2.84 g) を得た。
MS: [M+H]+ 508.1. 【０２９８】
B) (E)-3-(ベンジルオキシ)-2-(3-(2-(ベンジルオキシカルボニル)-5-ニトロフェニル)アリル)安息香酸
(E)-ベンジル 2-(3-(2-(ベンジルオキシ)-6-ホルミルフェニル)プロパ-1-エニル)-4-ニトロベンゾアート (8.8 g) のt-ブタノール/ジクロロメタン (30/10 mL) 溶液に、亜塩素酸ナトリウム (1 g)、リン酸二水素ナトリウム (3.83 g) の水 (10 mL) 溶液および2-メチル-2-ブテン (3.13 g) を0 ℃で加え、室温で5時間撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジエチルエーテル/ペンタンで洗浄して標題化合物 (2.5 g) を得た。
MS: [M+H]+ 524.4. 【０２９９】
C) (S,E)-ジ-tert-ブチル2-(3-(ベンジルオキシ)-2-(3-(2-(ベンジルオキシカルボニル)-5-ニトロフェニル)アリル)ベンズアミド)スクシナート
(E)-3-(ベンジルオキシ)-2-(3-(2-(ベンジルオキシカルボニル)-5-ニトロフェニル)アリル)安息香酸 (2.5 g) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液にWSC塩酸塩 (1.33 g)、HOBt (756 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.7 mL) およびL-アスパラギン酸塩酸塩 (1.6 g) を0 ℃で加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (2.4 g) を得た。
MS: [M+H]+ 751.6. 【０３００】
D) (S)-4-アミノ-2-(3-(2-(1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イルカルバモイル)-6-ヒドロキシフェニル)プロピル)安息香酸
(S,E)-ジ-tert-ブチル2-(3-(ベンジルオキシ)-2-(3-(2-(ベンジルオキシカルボニル)-5-ニトロフェニル)アリル)ベンズアミド)スクシナート (2.4 g) のTHF (100 mL) 溶液に室温で触媒量のパラジウム炭素を加え、70 psiの水素雰囲気下で18時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をペンタンで洗浄して標題化合物 (1.6 g) を得た。
MS: [M+H]+ 543.2. 【０３０１】
E) (S)-ジ-tert-ブチル2-(9-アミノ-6-オキソ-6,11,12,13-テトラヒドロジベンゾ[b,g]オキソニン-1-カルボキサミド)スクシナート
(S)-4-アミノ-2-(3-(2-(1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イルカルバモイル)-6-ヒドロキシフェニル)プロピル)安息香酸 (400 mg) のジクロロメタン (10 mL) 溶液に2-メチル-6-ニトロ安息香酸無水物 (304 mg) および触媒量のN,N-ジメチル-4-アミノピリジンを室温で加え、同温で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (200 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 525.5. 【０３０２】
F) (S)-2-(9-アミノ-6-オキソ-6,11,12,13-テトラヒドロジベンゾ[b,g]オキソニン-1-カルボキサミド)コハク酸 トリフルオロ酢酸塩
(S)-ジ-tert-ブチル2-(9-アミノ-6-オキソ-6,11,12,13-テトラヒドロジベンゾ[b,g]オキソニン-1-カルボキサミド)スクシナート (300 mg) とTFA (3 mL) の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して標題化合物 (350 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 413.3. 【０３０３】
G) N-((9-カルバムイミドアミド-6-オキソ-6,11,12,13-テトラヒドロジベンゾ[b,g]オキソニン-1-イル)カルボニル)-L-アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩
(S)-2-(9-アミノ-6-オキソ-6,11,12,13-テトラヒドロジベンゾ[b,g]オキソニン-1-カルボキサミド)コハク酸 トリフルオロ酢酸塩 (350 mg) のt-ブタノール (5 mL) 溶液に4N 塩酸/シクロペンチルメチルエーテル (0.87 mL) およびシアナミド (150 mg) を室温で加え、80 ℃で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、HPLCにて精製して標題化合物 (73 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.95 (2H, s), 2.65 (1H, d, J = 8.4 Hz), 2.76 (3H, d, J = 5.3 Hz), 2.89 (2H, s), 4.65 (1H, td, J = 8.2, 5.3 Hz), 7.09 (3H, s), 7.21 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.49 (3H, s), 7.58 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.76 (1H, s), 12.3 (1H, s), 12.79 (1H, s).【０３０４】
実施例37   
N-((3-カルバムイミドアミド-14-オキソ-5,7,8,14-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[b,h]オキセシン-9-イル)カルボニル)-L-アスパラギン酸
A) アリル 3-(アリルオキシ)-4-ブロモベンゾアート
4-ブロモ-3-ヒドロキシ安息香酸 (5 g)、炭酸カリウム (8.0 g)とDMF (50 mL) の混合物にアリルブロミド (4.2 mL) を0 ℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと1N 塩酸で分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (6.74 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.76 (2H, dt, J = 4.9, 1.6 Hz), 4.81 (2H, dt, J = 5.4, 1.5 Hz), 5.30 (2H, ddq, J = 10.5, 6.1, 1.5 Hz), 5.35-5.53 (2H, m), 5.94-6.18 (2H, m), 7.50 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.2 Hz).【０３０５】
B) ベンジル 2-アリル-4-ブロモ-3-ヒドロキシベンゾアート
アリル 3-(アリルオキシ)-4-ブロモベンゾアート (3.056 g) とN-メチルピロリドン(15 mL) の混合物をマイクロ波照射下200 ℃で6時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。
得られた残渣とTHF/メタノール (30 mL/30 mL) の混合物に、2N 水酸化ナトリウム水溶液 (30 mL) を0 ℃で加え、60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと1N 塩酸で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、2-アリル-4-ブロモ-3-ヒドロキシ安息香酸 (2.97 g) を粗生成物として得た。
2-アリル-4-ブロモ-3-ヒドロキシ安息香酸 (2.64 g) の粗生成物、炭酸水素カリウム (1.54 g) とDMF (60 mL) の混合物に、ベンジルブロミド (1.3 mL) を0 ℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に1N 塩酸を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.165 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.70 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.74-4.98 (2H, m), 5.29 (2H, s), 5.83 (1H, ddt, J = 16.8, 10.5, 6.1 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.27-7.57 (6H, m), 9.39 (1H, brs).【０３０６】
C) ベンジル 2-アリル-3-((2-アリル-4-ニトロベンゾイル)オキシ)-4-ブロモベンゾアート
2-アリル-4-ニトロ安息香酸 (2.54 g) とTHF (25 mL) の混合物に、オキサリル クロリド (1.62 mL) とDMF (0.200 mL) を室温で加え、室温で1時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣とDMF (3 mL) の混合物に、ベンジル 2-アリル-4-ブロモ-3-ヒドロキシベンゾアート (2.13 g) とDMF (7 mL) の混合物およびピリジン (2 mL) を室温で加え、60 ℃で48時間撹拌した。反応混合物を水/酢酸エチルに注ぎ、抽出した。有機層を0.25% アンモニア水、水、1N 塩酸と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.93 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.45-3.81 (2H, m), 3.88 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 17.2, 1.6 Hz), 4.91 (1H, dd, J = 10.2, 1.5 Hz), 5.00-5.18 (2H, m), 5.35 (2H, s), 5.78 (1H, ddt, J = 16.8, 10.4, 6.1 Hz), 6.02 (1H, ddt, J = 16.9, 10.4, 6.5 Hz), 7.29-7.55 (5H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 8.25-8.37 (2H, m), 8.41-8.51 (1H, m).【０３０７】
D) ベンジル 12-ブロモ-3-ニトロ-14-オキソ-8,14-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,h]オキセシン-9-カルボキシラート
ベンジル 2-アリル-3-((2-アリル-4-ニトロベンゾイル)オキシ)-4-ブロモベンゾアート (1.8865 g) とトルエン (190 mL) の混合物に第2世代Hoveyda-Grubbs 触媒 (0.0220 g) を100 ℃で加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をトルエン/ジイソプロピルエーテル (4 mL/40 mL)で洗浄して標題化合物 (1.521 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.53 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.74 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.90-4.12 (1H, m), 4.49-4.73 (1H, m), 5.27-5.46 (2H, m), 5.47-5.69 (2H, m), 7.31-7.58 (5H, m), 7.64-7.76 (1H, m), 7.77-7.91 (2H, m), 8.28 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 8.42 (1H, s).【０３０８】
E) 3-アミノ-14-オキソ-6,7,8,14-テトラヒドロ-5H-ジベンゾ[b,h]オキセシン-9-カルボン酸 臭化水素酸塩
ベンジル 12-ブロモ-3-ニトロ-14-オキソ-8,14-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,h]オキセシン-9-カルボキシラート (700 mg) と20% 水酸化パラジウム (140 mg、約50%含水品)、2-プロパノール (28 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。反応混合物に20% 水酸化パラジウム (143.4 mg、約50%含水品)を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣と2-プロパノール (28 mL) の混合物に20% 水酸化パラジウム (140.0 mg、約50%含水品)を加え、水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。反応混合物に20% 水酸化パラジウム (210.4 mg、約50%含水品)を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄して標題化合物 (416 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 312.1.【０３０９】
F) (S)-ジ-tert-ブチル 2-(3-グアニジノ-14-オキソ-6,7,8,14-テトラヒドロ-5H-ジベンゾ[b,h]オキセシン-9-カルボキサミド)スクシナート
3-アミノ-14-オキソ-6,7,8,14-テトラヒドロ-5H-ジベンゾ[b,h]オキセシン-9-カルボン酸 臭化水素酸塩 (180.4 mg) とtert-ブチルアルコール (10 mL) の混合物に、4N 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (0.724 mL) とシアナミド (122 mg) を室温で加え、60 ℃で6時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣とDMF (5 mL) の混合物に、(S)-ジ-tert-ブチル 2-アミノスクシナート塩酸塩 (245 mg) とN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.304 mL)、WSC塩酸塩 (167 mg)、HOBt・H2O (133 mg) を0 ℃で加え、室温で66時間撹拌した。反応混合物に、(S)-ジ-tert-ブチル 2-アミノスクシナート塩酸塩 (245 mg) とジイソプロピルエチルアミン (0.304 mL)、WSC塩酸塩 (167 mg)、HOBt・H2O (133 mg)を0 ℃で加え、室温で22時間撹拌した。反応混合物に水を0 ℃で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物  (199 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 581.3.【０３１０】
G) N-((3-カルバムイミドアミド-14-オキソ-5,7,8,14-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[b,h]オキセシン-9-イル)カルボニル)-L-アスパラギン酸
(S)-ジ-tert-ブチル 2-(3-グアニジノ-14-オキソ-6,7,8,14-テトラヒドロ-5H-ジベンゾ[b,h]オキセシン-9-カルボキサミド)スクシナート (193.4 mg) とトリフルオロ酢酸 (5 mL) の混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を水/アセトニトリル/TFA (20 mL/2 mL/1 mL)に溶解させた後、1M 酢酸アンモニウム水溶液を加え、溶液のpHを4とし、室温で1時間撹拌した。析出した固体をろ取して、水で洗浄し、減圧下50 ℃で乾燥することで標題化合物 (137 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.45-1.70 (2H, m), 1.79 (2H, brs), 2.40-2.61 (1H, m), 2.76 (1H, dd, J = 15.9, 7.8 Hz), 3.01 (2H, brs), 3.17 (2H, brs), 4.39-4.56 (1H, m), 7.14 (1H, s), 7.19 (1H, dd, J = 7.6, 1.0 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.2, 1.0 Hz), 7.91 (5H, d, J = 8.4 Hz), 8.18 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０３１１】
実施例40
N-((3-カルバムイミドアミド-15-オキソ-5,7,8,10,11,15-ヘキサヒドロ-6H-12,14-ジオキサベンゾ[5,6]シクロデカ[1,2-f]インデン-9-イル)カルボニル)-L-アスパラギン酸
A) エチル 6-(アリルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-カルボキシラート
エチル 6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-カルボキシラート (1.00 g) 、3-ブロモプロペン (0.436 mL) 、炭酸カリウム (0.697 g) およびアセトニトリル (10 mL)の混合物を70 ℃で2時間撹拌した。沈殿物をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.150 g) を得た。
MS: [M+H]+ 249.1.【０３１２】
B) エチル 5-アリル-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-カルボキシラート
エチル 6-(アリルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-カルボキシラート (1.15 g) およびN-メチル-2-ピロリドン (4.5 mL) の混合物をマイクロ波照射下、200 ℃で2時間加熱した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.778 g) を得た。
MS: [M+H]+ 249.1.【０３１３】
C) 5-アリル-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-カルボン酸
エチル 5-アリル-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-カルボキシラート (778 mg) 、THF (10 mL) 、エタノール (10 mL) および1M 水酸化ナトリウム水溶液 (10 mL) の混合物を50 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を6M 塩酸を用いて0 ℃で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣にエタノール (5 mL) および8M 水酸化ナトリウム水溶液 (5 mL) を加え、100 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を6M 塩酸を用いて0 ℃で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して標題化合物 (0.778 g) を得た。
MS: [M+H]+ 221.1.【０３１４】
D) ベンジル 5-アリル-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-カルボキシラート
5-アリル-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-カルボン酸 (777 mg) 、ベンジルブロミド (0.462 mL) 、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.356 mL) およびDMF (10 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (680 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.09 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.38 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.45 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.74-4.84 (2H, m), 5.28 (2H, s), 5.70-5.87 (1H, m), 6.41 (1H, s), 7.30-7.46 (5H, m), 9.56 (1H, s).【０３１５】
E) ベンジル 5-アリル-6-((2-アリル-4-ニトロベンゾイル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-カルボキシラート
2-アリル-4-ニトロ安息香酸 (908 mg) 、THF (10 mL) および二塩化オキサリル (0.575 ml) の混合物にDMF (0.136 mL) を室温で加え、同温度で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣にDMF (1 mL) 、次いでベンジル 5-アリル-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-カルボキシラート (680 mg) のピリジン (3 mL) 溶液を室温で加え50 ℃で12時間撹拌した。反応混合物に1M 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を0.28% アンモニア水溶液で2回、1M 塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (880 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 500.2.【０３１６】
F) ベンジル 3-ニトロ-15-オキソ-5,10,11,15-テトラヒドロ-8H-12,14-ジオキサベンゾ[5,6]シクロデカ[1,2-f]インデン-9-カルボキシラート
ベンジル 5-アリル-6-((2-アリル-4-ニトロベンゾイル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-カルボキシラート (876 mg) のトルエン (450 mL) 溶液に第2世代Grubbs触媒 (74.4 mg) を80 ℃で加え、同温度で20分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (615 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.44-4.70 (8H, m), 5.31-5.57 (4H, m), 6.99 (1H, s), 7.33-7.46 (3H, m), 7.47-7.53 (2H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.22-8.29 (1H, m), 8.33-8.41 (1H, m).【０３１７】
G) 3-アミノ-15-オキソ-5,7,8,10,11,15-ヘキサヒドロ-6H-12,14-ジオキサベンゾ[5,6]シクロデカ[1,2-f]インデン-9-カルボン酸
水素雰囲気下、ベンジル 3-ニトロ-15-オキソ-5,10,11,15-テトラヒドロ-8H-12,14-ジオキサベンゾ[5,6]シクロデカ[1,2-f]インデン-9-カルボキシラート (615 mg) 、10% パラジウム炭素 (300 mg, 約55%含水) およびTHF (13 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (577 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 354.1.【０３１８】
H) ジ-tert-ブチル N-((3-カルバムイミドアミド-15-オキソ-5,7,8,10,11,15-ヘキサヒドロ-6H-12,14-ジオキサベンゾ[5,6]シクロデカ[1,2-f]インデン-9-イル)カルボニル)-L-アスパルタート
3-アミノ-15-オキソ-5,7,8,10,11,15-ヘキサヒドロ-6H-12,14-ジオキサベンゾ[5,6]シクロデカ[1,2-f]インデン-9-カルボン酸 (577 mg)、シアナミド (206 mg) およびtert-ブチルアルコール (36 mL) の混合物に4M 塩化水素/シクロプロピルメチルエーテル (1.225 mL) を室温で加え、70 ℃で22時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、残渣にジ-tert-ブチル L-アスパルタート塩酸塩 (274 mg) 、WSC (151 mg) 、HOBt・H2O  (149 mg) 、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.424 mL) およびDMF (3 mL) を加え、室温で4時間、次いで60 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン、次いでメタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (209 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 623.3.【０３１９】
I) N-((3-カルバムイミドアミド-15-オキソ-5,7,8,10,11,15-ヘキサヒドロ-6H-12,14-ジオキサベンゾ[5,6]シクロデカ[1,2-f]インデン-9-イル)カルボニル)-L-アスパラギン酸
ジ-tert-ブチル N-((3-カルバムイミドアミド-15-オキソ-5,7,8,10,11,15-ヘキサヒドロ-6H-12,14-ジオキサベンゾ[5,6]シクロデカ[1,2-f]インデン-9-イル)カルボニル)-L-アスパルタート (209 mg) およびTFA (2 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣に水 (5 mL) 、次いで酢酸アンモニウム水溶液を加え、pHを約4にした。混合物を室温で1時間撹拌した後、固体をろ取し、水およびアセトンで洗浄して標題化合物 (167 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.40-1.87 (4H, m), 2.37-2.56 (1H, m), 2.75 (1H, dd, J = 16.6, 8.4 Hz), 2.82-2.97 (2H, m), 3.03-3.20 (4H, m), 4.40-4.51 (1H, m), 4.56 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.04-7.14 (2H, m), 7.18-7.27 (1H, m), 7.30-8.45 (6H, m).【０３２０】
実施例42   
N-(3-(3-カルバムイミドアミド-16-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-16H-ジベンゾ[b,f][1,4,8]トリオキサシクロドデシン-11-イル)プロパノイル)アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩
A) ベンジル 2-(4-ブロモブトキシ)-4-ニトロベンゾアート
ベンジル 2-ヒドロキシ-4-ニトロベンゾアート (6.0 g)、炭酸カリウム (6.0 g)、1,4-ジブロモブタン (18.0 g) とDMF (120 mL) の混合物を60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水 (500 mL) を加え、酢酸エチル (200 mL x 2) で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (8.0 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.82-1.90 (4H, m), 3.54 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.23 (2H, t, J = 6.0 Hz), 5.35 (2H, s), 7.37-7.48 (5H, m), 7.85-7.96 (3H, m).【０３２１】
B) (E)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(3-(ベンジルオキシ)-2-(4-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-ニトロフェノキシ)ブトキシ)フェニル)アクリルアミド)スクシナート
ベンジル 2-(4-ブロモブトキシ)-4-ニトロベンゾアート (8.0 g)、炭酸カリウム(5.4 g)、(S,E)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシフェニル)アクリルアミド)スクシナート (9.76 g) とDMF (100 mL) の混合物を60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水 (500 mL) を加え、酢酸エチル (200 mL x 2) で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (12.0 g) を得た。
MS: [M+H]+ 825.2.【０３２２】
C) 4-アミノ-2-(4-(2-(3-((1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)-6-ヒドロキシフェノキシ)ブトキシ)安息香酸
(E)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(3-(ベンジルオキシ)-2-(4-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-ニトロフェノキシ)ブトキシ)フェニル)アクリルアミド)スクシナート (12.0 g) と10% パラジウム炭素 (3.0 g) とTHF (120 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮することで標題化合物 (9.0 g) を得た。
MS: [M+H]+ 617.2.【０３２３】
D) 2-(4-(2-(3-((1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)-6-ヒドロキシフェノキシ)ブトキシ)-4-グアニジノ安息香酸 トリフルオロ酢酸塩
4-アミノ-2-(4-(2-(3-((1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)-6-ヒドロキシフェノキシ)ブトキシ)安息香酸 (9.0 g) とジオキサン (100 mL) の混合物に、4N 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (3.65 mL) とシアナミド(1.84 g)を室温で加え、60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をHPLC (C18, 移動相：水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製して標題化合物 (4.3 g) を得た。
MS: [M+H]+ 659.2.【０３２４】
E) ジ-tert-ブチル 2-(3-(3-グアニジノ-16-オキソ-7,8,9,16-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f][1,4,8]トリオキサシクロドデシン-11-イル)プロパンアミド)スクシナート トリフルオロ酢酸塩
2-(4-(2-(3-((1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)-6-ヒドロキシフェノキシ)ブトキシ)-4-グアニジノ安息香酸 トリフルオロ酢酸塩 (2.0 g)、2-メチル-6-ニトロ安息香酸 無水物 (1.25 g)、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン (784 mg) とジクロロメタン (800 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をHPLC (C18, 移動相：水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系)) で精製して標題化合物 (250 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 641.3.【０３２５】
F) N-(3-(3-カルバムイミドアミド-16-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-16H-ジベンゾ[b,f][1,4,8]トリオキサシクロドデシン-11-イル)プロパノイル)アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩
ジ-tert-ブチル 2-(3-(3-グアニジノ-16-オキソ-7,8,9,16-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f][1,4,8]トリオキサシクロドデシン-11-イル)プロパンアミド)スクシナート トリフルオロ酢酸塩 (120 mg) とジクロロメタン (10 mL) の混合物にTFA (2.0 mL) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をHPLC (C18, 移動相: 水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製して標題化合物 (55.0 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.96-2.02 (4H, m), 2.42-2.63 (3H, m), 2.63-2.67 (1H, m), 2.84-2.88 (2H, m), 4.11-4.13 (2H, m), 4.22-4.24(2H, m), 4.51-4.53 (1H, m), 6.90-6.93 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.06-7.10 (1H, m), 7.14-7.15 (1H, m), 7.27-7.29 (1H, m), 7.67-7.74 (5H, m),8.23-8.24 (1H, m), 10.0 (1H, s), 12.65 (1H, brs).【０３２６】
実施例43
N-(3-(3-カルバムイミドアミド-15-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H,15H-ジベンゾ[b,f][1,4,8]トリオキサシクロウンデシン-10-イル)プロパノイル)アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩
A) ベンジル 2-(3-ブロモプロポキシ)-4-ニトロベンゾアート
ベンジル 2-ヒドロキシ-4-ニトロベンゾアート (6.0 g)、炭酸カリウム (6.0 g)、1,3-ジブロモブタン (18.0 g) とDMF (120 mL) の混合物を60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水 (500 mL) を加え、酢酸エチル (200 mL x 2) で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (7.8 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.19 (2H, q, J= 6.0 Hz), 3.53 (2H, t, J= 6.4 Hz), 4.26 (2H, t, J= 6.0 Hz), 5.33-5.34 (2H, m), 7.33-7.47 (5H,m), 7.85-7.93 (3H, m).【０３２７】
B) (E)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(3-(ベンジルオキシ)-2-(3-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-ニトロフェノキシ)プロポキシ)フェニル)アクリルアミド)スクシナート
ベンジル 2-(4-ブロモブトキシ)-4-ニトロベンゾアート (6.0 g)、炭酸カリウム(4.2 g)、(S,E)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシフェニル)アクリルアミド)スクシナート (7.56 g) とDMF (100 mL)の混合物を60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水 (500 mL) を加え、酢酸エチル (200 mL x 2) で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (10.0 g) を得た。
MS: [M+H]+ 811.2.【０３２８】
C) 4-アミノ-2-(3-(2-(3-((1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)-6-ヒドロキシフェノキシ)プロポキシ)安息香酸
(E)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(3-(ベンジルオキシ)-2-(3-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-ニトロフェノキシ)プロポキシ)フェニル)アクリルアミド)スクシナート (10.0 g) と10% パラジウム炭素 (3.0 g) とTHF (120 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮することで標題化合物 (8.0 g) を得た。
MS: [M+H]+ 603.2.【０３２９】
D) (S)-2-(3-(2-(3-((1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)-6-ヒドロキシフェノキシ)プロポキシ)-4-グアニジノ安息香酸 トリフルオロ酢酸塩
4-アミノ-2-(3-(2-(3-((1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)-6-ヒドロキシフェノキシ)プロポキシ)安息香酸 (7.4 g) とジオキサン (100 mL)の混合物に、4N 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (3.1 mL) とシアナミド (1.55 g) を室温で加え、60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をHPLC (C18, 移動相：水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系)) で精製して標題化合物 (3.0 g) を得た。
MS: [M+H]+ 645.2.【０３３０】
E) ジ-tert-ブチル 2-(3-(3-グアニジノ-15-オキソ-6,7,8,15-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4,8]トリオキサシクロウンデシン-10-イル)プロパンアミド)スクシナート  トリフルオロ酢酸塩
(S)-2-(3-(2-(3-((1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)-6-ヒドロキシフェノキシ)プロポキシ)-4-グアニジノ安息香酸 トリフルオロ酢酸塩 (2.0 g)、2-メチル-6-ニトロ安息香酸 無水物 (1.28 g)、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン (802 mg) とジクロロメタン (800 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をHPLC (C18, 移動相：水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系)) で精製して標題化合物 (700 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 627.2.【０３３１】
F) N-(3-(3-カルバムイミドアミド-15-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H,15H-ジベンゾ[b,f][1,4,8]トリオキサシクロウンデシン-10-イル)プロパノイル)アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩
ジ-tert-ブチル 2-(3-(3-グアニジノ-15-オキソ-6,7,8,15-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4,8]トリオキサシクロウンデシン-10-イル)プロパンアミド)スクシナート  トリフルオロ酢酸塩 (300 mg) とジクロロメタン (10 mL) の混合物にTFA (2.0 mL) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をHPLC (C18, 移動相：水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製して標題化合物 (137.0 mg) を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ2.10-2.12 (2H, m), 2.43-2.53 (3H, m), 2.60-2.62 (1H, m), 2.86-2.92 (2H, m), 4.14-4.20 (4H, m), 4.45 (1H, brs), 7.11-7.21 (5H, m), 7.67-7.70 (4H, m), 7.79 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.20 (1H, brs),10.0 (1H, brs), 12.6 (1H, brs).【０３３２】
実施例44   
N-(3-(11-カルバムイミドアミド-14-オキソ-7,8,9,14-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f][1,4]ジオキサシクロウンデシン-4-イル)プロパノイル)-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩【０３３３】
A) 2-ヒドロキシ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)ベンズアルデヒド
60% 水素化ナトリウム（6.37 g）とDMF (100 mL) の混合物に2,3-ジヒドロキシベンズアルデヒド (10 g) を0 ℃で加え、室温で30分撹拌した後、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル クロリドとDMF (50 mL) の混合物を0 ℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと1N 塩酸の混合物に0 ℃で注ぎ、分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (10.57 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -0.03 (9H, s), 0.89 (2H, dd, J = 8.6, 7.7 Hz), 3.75 (2H, dd, J = 8.6, 7.6 Hz), 5.27 (2H, s), 6.89 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.33 (2H, ddd, J = 10.2, 8.0, 1.5 Hz), 10.07-10.42 (2H, m).【０３３４】
B) (E)-メチル 3-(2-ヒドロキシ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)アクリラート
2-ヒドロキシ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)ベンズアルデヒド(706.4 mg) とトルエン (14 mL) の混合物にメチル 2-(トリフェニルホスホラニリデン)アセタート (1.06 g) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (762 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -0.02 (9H, s), 0.79-0.97 (2H, m), 3.65-3.82 (5H, m), 5.23 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 16.1 Hz), 6.77 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.0, 1.3 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.90 (1H, d, J = 16.1 Hz), 9.41 (1H, s).【０３３５】
C) (E)-3-(2-ヒドロキシ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)アクリル酸
(E)-メチル 3-(2-ヒドロキシ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)アクリラート (732.0 mg) とTHF/メタノール (7 mL/7 mL) の混合物に、2N 水酸化ナトリウム水溶液 (7 mL) を0 ℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと1N 塩酸で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、2-アリル-4-ブロモ-3-ヒドロキシ安息香酸 (700 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -0.02 (9H, s), 0.61-1.11 (2H, m), 3.75 (2H, t, J = 8.2 Hz), 5.23 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 16.1 Hz), 6.77 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 16.1 Hz), 9.33 (1H, brs), 12.22 (1H, brs).【０３３６】
D) (S,E)-ジベンジル 2-(3-(2-ヒドロキシ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)アクリルアミド)スクシナート
(E)-3-(2-ヒドロキシ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)アクリル酸 (689.1 mg) とDMF (10 mL) の混合物に、(S)-ジベンジル 2-アミノスクシナート 塩酸塩 (932 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.0 mL)、WSC塩酸塩 (511 mg) とHOBt・H2O (408 mg) を0 ℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に0 ℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N 塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.311 g) を得た。
MS: [M+H]+ 606.3.【０３３７】
E) (S,E)-ジベンジル 2-(3-(2-(アリルオキシ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)アクリルアミド)スクシナート
(S,E)-ジベンジル 2-(3-(2-ヒドロキシ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)アクリルアミド)スクシナート (1.28 g)、炭酸カリウム (0.876 g) とDMF (13 mL) の混合物にアリルブロミド (0.200 mL) を0 ℃で加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液の混合物に0 ℃で注ぎ、分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.301 g) を得た。
MS: [M+H]+ 646.2.【０３３８】
F) (S,E)-ジベンジル 2-(3-(2-(アリルオキシ)-3-ヒドロキシフェニル)アクリルアミド)スクシナート
(S,E)-ジベンジル 2-(3-(2-(アリルオキシ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)アクリルアミド)スクシナート (1.24 g) とトリエチルシラン (1.0 mL) の混合物にトリフルオロ酢酸 (13 mL) を0 ℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.899 g) を得た。
MS: [M+H]+ 516.2.【０３３９】
G) (S,E)-ジベンジル 2-(3-(3-((2-アリル-4-ニトロベンゾイル)オキシ)-2-(アリルオキシ)フェニル)アクリルアミド)スクシナート
2-アリル-4-ニトロ安息香酸 (701 mg) と (7.5 mL) の混合物に、オキサリルクロリド (0.444 mL) とDMF (0.065 mL) を室温で加え、室温で1時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣とDMF (2 mL)、ピリジン (1 mL) の混合物に、(S,E)-ジベンジル 2-(3-(2-(アリルオキシ)-3-ヒドロキシフェニル)アクリルアミド)スクシナート  (871.7 mg) とDMF (3 mL) の混合物を室温で加え、室温で1時間、40 ℃で18時間、60 ℃で24時間撹拌した。反応混合物を水/酢酸エチルに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.25% アンモニア水、水、1N 塩酸および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (739 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 705.2.【０３４０】
H) (S)-ジベンジル 2-((2E)-3-(11-ニトロ-14-オキソ-9,14-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f][1,4]ジオキサシクロウンデシン-4-イル)アクリルアミド)スクシナート
(S,E)-ジベンジル 2-(3-(3-((2-アリル-4-ニトロベンゾイル)オキシ)-2-(アリルオキシ)フェニル)アクリルアミド)スクシナート (681.0 mg) とトルエン (700 mL) の混合物に第２世代Hoveyda-Grubbs 触媒 (60.7 mg) を100 ℃で加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (275 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 677.2.【０３４１】
I) (S)-2-(3-(11-アミノ-14-オキソ-7,8,9,14-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f][1,4]ジオキサシクロウンデシン-4-イル)プロパンアミド)コハク酸
(S)-ジベンジル 2-((2E)-3-(11-ニトロ-14-オキソ-9,14-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f][1,4]ジオキサシクロウンデシン-4-イル)アクリルアミド)スクシナート(264.0 mg) と10% パラジウム炭素 (153.4 mg、約55%含水品) とTHF (10 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮することで標題化合物 (208 mg) を得た。
MS: [M+Na]+ 493.2.【０３４２】
J) N-(3-(11-カルバムイミドアミド-14-オキソ-7,8,9,14-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f][1,4]ジオキサシクロウンデシン-4-イル)プロパノイル)-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩
(S)-2-(3-(11-アミノ-14-オキソ-7,8,9,14-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f][1,4]ジオキサシクロウンデシン-4-イル)プロパンアミド)コハク酸 (184 mg) とtert-ブチルアルコール (5 mL) の混合物に、4N 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (0.293 mL) とシアナミド (49.2 mg) を室温で加え、60 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系)) で精製した後、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで標題化合物 (170 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.86 (2H, m), 1.88-2.00 (2H, m), 2.07-2.23 (2H, m), 2.40-2.56 (1H, m), 2.58-2.71 (1H, m), 2.79 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.94 (2H, dd, J = 7.7, 5.4 Hz), 4.04-4.20 (2H, m), 4.42-4.55 (1H, m), 6.77-6.91 (1H, m), 7.01 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.13-7.34 (2H, m), 7.71 (4H, brs), 8.06 (2H, d, J = 8.4 Hz), 12.85 (2H, brs).【０３４３】
実施例47   
N-(3-(10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)プロパノイル)アスパラギン酸【０３４４】
A) (S,E)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシフェニル)アクリルアミド)スクシナート
(E)-3-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシフェニル)アクリル酸 (1.75 g) とDMF (150 mL) の混合物に、(S)-ジ-tert-ブチル 2-アミノスクシナート塩酸塩 (2.189 g)、ジイソプロピルエチルアミン (2.83 mL)、WSC塩酸塩 (1.489 g)とHOBt・H2O (1.190 g) を0 ℃で加え、室温で終夜撹拌した後、60 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に0 ℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N 塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (3.00 g) を得た。
MS: [M+H]+ 498.3.【０３４５】
B) (E)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(3-(ベンジルオキシ)-2-(3-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)プロポキシ)フェニル)アクリルアミド)スクシナート
(S,E)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシフェニル)アクリルアミド)スクシナート (705 mg)、炭酸カリウム (490 mg) とDMF (8 mL) の混合物に、ベンジル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-((メチルスルホニル)オキシ)プロピル)ベンゾアート (547.3 mg) のDMF (7 mL) の混合物を室温で加え、80 ℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却して、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液の混合物に0 ℃で注ぎ、分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (921 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (9H, s), 1.37 (9H, s), 1.47 (9H, s), 1.81-1.97 (2H, m), 2.53-2.82 (2H, m), 2.89-3.06 (2H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.59-4.73 (1H, m), 5.13 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.01-7.58 (15H, m), 7.67-7.91 (2H, m), 8.44 (1H, d, J = 8.2 Hz), 9.60 (1H, s).【０３４６】
C) 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-(2-(3-((1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)-6-ヒドロキシフェノキシ)プロピル)安息香酸
(E)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(3-(ベンジルオキシ)-2-(3-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)プロポキシ)フェニル)アクリルアミド)スクシナート (854.8 mg) と10% パラジウム炭素 (97.8 mg、約55%含水品)とTHF (20 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (614 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 687.3.【０３４７】
D) ジ-tert-ブチル 2-(3-(10-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)プロパンアミド)スクシナート
4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-(2-(3-((1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)-6-ヒドロキシフェノキシ)プロピル)安息香酸 (252.8 mg) とTHF (350 mL) の混合物に2-メチル-6-ニトロ安息香酸 無水物 (380 mg) とN,N-ジメチル-4-アミノピリジン (68.4 mg) を室温で加え、60 ℃で1時間撹拌した後、20時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (152 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 669.4.【０３４８】
E) 2-(3-(10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)プロパンアミド)コハク酸 トリフルオロ酢酸塩
ジ-tert-ブチル 2-(3-(10-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)プロパンアミド)スクシナート (146.3 mg) とTFA (5 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄することで標題化合物 (59.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 457.2.【０３４９】
F) N-(3-(10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)プロパノイル)アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩
2-(3-(10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)プロパンアミド)コハク酸 トリフルオロ酢酸塩 (51.3 mg) とtert-ブチルアルコール (0.5 mL) の混合物に、4N 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (0.112 mL) とシアナミド (18.9 mg) を室温で加え、60 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をHPLC (C18, 移動相：水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系)) で精製して標題化合物 (48.0 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 499.2.【０３５０】
G) N-(3-(10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)プロパノイル)アスパラギン酸
N-(3-(10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)プロパノイル)アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩 (40.0 mg) の水/TFA (2.0 mL/0.02 mL) 溶液に1M 酢酸アンモニウム水溶液を加え、溶液のpHを5とし、室温で30分撹拌した。析出した固体をろ取して、水で洗浄し、減圧下50 ℃で乾燥することで標題化合物 (31.6 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.97 (2H, brs), 2.19-2.51 (4H, m), 2.86 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.31 (2H, brs), 3.92 (2H, brs), 4.13-4.29 (1H, m), 7.02-7.12 (1H, m), 7.13-7.19 (1H, m), 7.20-7.37 (3H, m), 7.43-8.05 (4H, m), 7.74 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.3 Hz).【０３５１】
実施例48
N-(3-(9-カルバムイミドアミド-6-オキソ-11,12-ジヒドロ-6H-[2]ベンゾオキソシノ[4,3-b]ピリジン-2-イル)プロパノイル)-L-アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩
A) ベンジル 2-ブロモ-4-ニトロベンゾアート
2-ブロモ-4-ニトロ安息香酸 (4.1 g)、(ブロモメチル)ベンゼン (3.4 g)、炭酸カリウム (4.6 g) とアセトニトリル (60 mL) の混合物を80 ℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (5.4 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.41 (2H, s), 7.37-7.48 (5H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.0 Hz).【０３５２】
B) エチル 3-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)アクリラート
5-ヒドロキシピコリンアルデヒド (20.8 g)、[(エトキシカルボニル)メチレン]トリフェニルホスホラン (76.5 g) とテトラヒドロフラン (1000 mL) の混合物を窒素雰囲気下50℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (19.5 g) を得た。
MS: [M+H]+ 193.9.【０３５３】
C) エチル 3-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)プロパノアート
エチル 3-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)アクリラート (19.5 g)、10% パラジウム炭素 (2.0 g) とメタノール (500 mL) の混合物を水素雰囲気下、終夜撹拌した。反応混合物をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (17.0 g) を得た。
MS: [M+H]+ 196.2.【０３５４】
D) エチル 3-(5-ヒドロキシ-6-ヨードピリジン-2-イル)プロパノアート
エチル 3-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)プロパノアート (17.0 g) とテトラヒドロフラン (90 mL) 混合物を炭酸水素ナトリウム (8.8 g) と水 (90 mL) の混合物に加え、室温で0.5時間撹拌した。次いで、ヨウ素 (26.6 g) をゆっくり加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (17.1 g) を得た。
MS: [M+H]+ 321.8.【０３５５】
E) エチル 3-(5-(ベンジルオキシ)-6-ヨードピリジン-2-イル)プロパノアート
エチル 3-(5-ヒドロキシ-6-ヨードピリジン-2-イル)プロパノアート (17.1 g) 、(ブロモメチル)ベンゼン (9.9 g)、炭酸カリウム (14.62 g) とアセトニトリル (200 mL) の混合物を2時間加熱還流した。不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (22.0 g) を得た。
MS: [M+H]+ 412.0.【０３５６】
F) 3-(5-(ベンジルオキシ)-6-ヨードピリジン-2-イル)プロパン酸
エチル 3-(5-(ベンジルオキシ)-6-ヨードピリジン-2-イル)プロパノアート (22.0 g) 、1M 水酸化ナトリウム水溶液 (107 mL)、メタノール (110 mL) とテトラヒドロフラン (110 mL) の混合物を1.5時間撹拌した。反応混合物にpHが2〜3になるように1M 塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (18.5 g) を得た。
MS: [M+H]+ 384.0.【０３５７】
G) (S)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(5-(ベンジルオキシ)-6-ヨードピリジン-2-イル)プロパンアミド)スクシナート
(S)-ジ-tert-ブチル 2-アミノスクシナート塩酸塩 (16.35 g)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩 (21.97 g) とトリエチルアミン (13.4 mL) の混合物を3-(5-(ベンジルオキシ)-6-ヨードピリジン-2-イル)プロパン酸 (18.5 g) とDMF (200 mL) の混合物に加え、室温で 終夜撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (26.9 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.36 (9H, s), 1.38 (9H, s), 2.46-2.52 (3H, m), 2.60-2.66 (1H, m), 2.85 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.43-4.50 (1H, m ), 5.22 (2H, s), 7.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31-7.36 (2H, m), 7.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.49 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０３５８】
H) (S)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(5-(ベンジルオキシ)-6-((トリメチルシリル)エチニル)ピリジン-2-イル)プロパンアミド)スクシナート
(S)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(5-(ベンジルオキシ)-6-ヨードピリジン-2-イル)プロパンアミド)スクシナート (26.9 g)、エチニルトリメチルシラン (8.64 g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジクロリド (3.09 g)、ヨウ化銅(I) (1.68 g)、トリエチルアミン (12.2 mL) とDMF (150 mL) の混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (24.0 g) を得た。
MS: [M+H]+ 581.2.【０３５９】
I) (S)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(5-(ベンジルオキシ)-6-エチニルピリジン-2-イル)プロパンアミド)スクシナート
(S)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(5-(ベンジルオキシ)-6-((トリメチルシリル)エチニル)ピリジン-2-イル)プロパンアミド)スクシナート (12.0 g)、炭酸カリウム (5.71 g) とメタノール (100 mL) の混合物を室温で0.5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (8.0 g) を得た。
MS: [M+H]+ 508.8.【０３６０】
J) (S)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(5-(ベンジルオキシ)-6-((2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-ニトロフェニル)エチニル)ピリジン-2-イル)プロパンアミド)スクシナート
(S)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(5-(ベンジルオキシ)-6-エチニルピリジン-2-イル)プロパンアミド)スクシナート (3.9 g)、ベンジル 2-ブロモ-4-ニトロベンゾアート (2.57 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.889 g)、トリエチルアミン (2.13 mL) とDMF (50 mL) の混合物を窒素雰囲気下、110 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (5.0 g) を得た。
MS: [M+H]+ 764.1.【０３６１】
K) (S)-4-アミノ-2-(2-(6-(3-((1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)エチル)安息香酸
10% パラジウム炭素 (0.36 g) を(S)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(5-(ベンジルオキシ)-6-((2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-ニトロフェニル)エチニル)ピリジン-2-イル)プロパンアミド)スクシナート (1.2 g) とテトラヒドロフラン (30 mL) の混合物に加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (0.83 g) を得た。
MS: [M+H]+ 558.2.【０３６２】
L) (S)-2-(2-(6-(3-((1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)エチル)-4-グアニジノ安息香酸
(S)-4-アミノ-2-(2-(6-(3-((1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)エチル)安息香酸 (0.300 g) 、シアナミド (0.113 g)、4M塩酸/ジオキサン (0.27 mL) とジオキサン (20 mL) の混合物を50 ℃で4.5時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮し、HPLCで精製して標題化合物 (0.280 g) を得た。
MS: [M+H]+ 600.3.【０３６３】
M) (S)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(9-(3-(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ)-6-オキソ-11,12-ジヒドロ-6H-ベンゾ[6,7]オキソシノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパンアミド)スクシナート
(S)-2-(2-(6-(3-((1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)エチル)-4-グアニジノ安息香酸 (0.230 g) 、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド (0.110 g) とピリジン (5 mL) の混合物を室温で5時間撹拌した。次いで、4-ジメチルアミノピリジン (0.005 g) とジ-tert-ブチル ジカルボナート (0.207 mg) を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (0.14 g) を得た。
MS: [M+H]+ 782.3.【０３６４】
N) N-(3-(9-カルバムイミドアミド-6-オキソ-11,12-ジヒドロ-6H-[2]ベンゾオキソシノ[4,3-b]ピリジン-2-イル)プロパノイル)-L-アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩  
(S)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(9-(3-(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ)-6-オキソ-11,12-ジヒドロ-6H-ベンゾ[6,7]オキソシノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパンアミド)スクシナート (0.140 g) 、トリフルオロ酢酸 (5 mL) とジクロロメタン (10 mL) の混合物を終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタンで洗浄して標題化合物 (0.14 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 2.58 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.69-2.72 (2H, m), 2.96 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.31-3.37 (4H, m), 4.56-4.61 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.0 Hz ), 7.14-7.17 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.4 Hz). 【０３６５】
実施例50
N-(3-(9-カルバムイミドアミド-6-オキソ-12,13-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f][1,5]ジオキソニン-2-イル)プロパノイル)-L-アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩
A) (E)-tert-ブチル 3-(4-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)アクリラート
4-ブロモ-2-(2-ヒドロキシエチル)フェノール (2.33 g)、tert-ブチル アクリラート (2.35 mL)、リン酸カリウム (2.73 g)、酢酸パラジウム (0.048 g) およびDMF (30 mL) の混合物を90 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に0.1N 塩酸を室温で加えて、セライト（商品名）を用いてろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.76 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.52 (9H, s), 2.87-2.95 (2H, m), 3.96-4.07 (3H, m), 6.21 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.50 (1H, d, J = 15.9 Hz), 8.29 (1H, brs).【０３６６】
B) (E)-tert-ブチル 3-(4-(ベンジルオキシ)-3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)アクリラート
(E)-tert-ブチル 3-(4-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)アクリラート (1.76 g)、ベンジルブロミド (0.83 mL)、炭酸カリウム (1.10 g) およびアセトン (30 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に1N 塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.57 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.53 (9H, s), 2.95 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.87 (2H, q, J = 6.4 Hz), 5.11 (2H, s), 6.25 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.29-7.46 (7H, m), 7.52 (1H, d, J = 15.9 Hz).【０３６７】
C) (E)-ベンジル 2-(2-(ベンジルオキシ)-5-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェネトキシ)-4-ニトロベンゾアート
ベンジル 2-ヒドロキシ-4-ニトロベンゾアート (1.27 g)、(E)-tert-ブチル 3-(4-(ベンジルオキシ)-3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)アクリラート (1.57 g)、2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル (1.39 g) およびトルエン (15 mL) の混合物を80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.76 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (9H, s), 3.19 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.32 (2H, t, J = 6.8 Hz), 5.15 (2H, s), 5.34 (2H, s), 6.30 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.29-7.48 (12H, m), 7.52 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.70-7.79 (2H, m), 7.82-7.91 (1H, m).【０３６８】
D) (E)-3-(4-(ベンジルオキシ)-3-(2-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-ニトロフェノキシ)エチル)フェニル)アクリル酸
(E)-ベンジル 2-(2-(ベンジルオキシ)-5-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェネトキシ)-4-ニトロベンゾアート (1.76 g)、TFA (3 mL) およびトルエン (5 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して標題化合物 (1.50 g) を得た。
MS: [M+H]+ 554.3. 【０３６９】
E) (S,E)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(4-(ベンジルオキシ)-3-(2-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-ニトロフェノキシ)エチル)フェニル)アクリルアミド)スクシナート
(E)-3-(4-(ベンジルオキシ)-3-(2-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-ニトロフェノキシ)エチル)フェニル)アクリル酸 (1.50 g)、L-アスパラギン酸塩酸塩 (0.916 g)、WSC (0.719 mL)、HOBt・H2O (0.622 g)、トリエチルアミン (1.13 mL) およびDMF (12 mL) の混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.98 g) を得た。
MS: [M+H]+ 781.4. 【０３７０】
F) (S,E)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(3-(2-(5-アミノ-2-((ベンジルオキシ)カルボニル)フェノキシ)エチル)-4-(ベンジルオキシ)フェニル)アクリルアミド)スクシナート
(S,E)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(4-(ベンジルオキシ)-3-(2-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-ニトロフェノキシ)エチル)フェニル)アクリルアミド)スクシナート (1.80 g)、亜鉛粉末 (1.51 g) およびメタノール (10 mL) の混合物に酢酸 (1.58 mL) を室温で加え、同温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、不溶物をろ別した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.63 g) を得た。
MS: [M+H]+ 751.4. 【０３７１】
G) (S)-ジ-tert-ブチル 2-((E)-3-(4-(ベンジルオキシ)-3-(2-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-((Z)-2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ)フェノキシ)エチル)フェニル)アクリルアミド)スクシナート
(S,E)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(3-(2-(5-アミノ-2-((ベンジルオキシ)カルボニル)フェノキシ)エチル)-4-(ベンジルオキシ)フェニル)アクリルアミド)スクシナート (1.63 g)、N,N'-ビス-tert-ブトキシカルボニルチオ尿素 (3.00 g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド (1.92 mL)、トリエチルアミン (1.51 mL) およびアセトニトリル (8 mL) の混合物を室温で3日間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (195 mg) を得た。【０３７２】
H) (S,Z)-4-(2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ)-2-(5-(3-((1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)-2-ヒドロキシフェネトキシ)安息香酸
(S)-ジ-tert-ブチル 2-((E)-3-(4-(ベンジルオキシ)-3-(2-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-((Z)-2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ)フェノキシ)エチル)フェニル)アクリルアミド)スクシナート (195 mg)、10% パラジウム炭素 (20.9 mg) およびTHF (5 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。不溶物をろ別し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (105 mg) を得た。
MS: [M+H-Boc]+ 715.4. 【０３７３】
I) (S,Z)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(9-(2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ)-6-オキソ-12,13-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f][1,5]ジオキソニン-2-イル)プロパンアミド)スクシナート
2-メチル-6-ニトロ安息香酸無水物 (55.5 mg)、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン (39.4 mg) およびTHF (70 mL) の混合物に(S,Z)-4-(2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ)-2-(5-(3-((1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)-2-ヒドロキシフェネトキシ)安息香酸 (87.6 mg) のTHF (10 mL) 溶液を室温でシリンジポンプを用いて12時間かけて加えた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (81 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 797.5. 【０３７４】
J) N-(3-(9-カルバムイミドアミド-6-オキソ-12,13-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f][1,5]ジオキソニン-2-イル)プロパノイル)-L-アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩
(S,Z)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(9-(2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ)-6-オキソ-12,13-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f][1,5]ジオキソニン-2-イル)プロパンアミド)スクシナート (81 mg) およびTFA (1 mL) の混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えた。沈殿物をろ取してジイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧下乾燥した。得られた固体をジメチルスルホキシド/酢酸エチルから再結晶して標題化合物 (24 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.31 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.53-2.74 (4H, m), 2.99 (2H, brs), 4.29 (2H, brs), 4.43-4.59 (1H, m), 6.86 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 6.92 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.94 (2H, s), 7.06 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (4H, s), 8.19 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.73 (1H, s).【０３７５】
実施例52
N-(3-(3-カルバムイミドアミド-14-オキソ-6,7-ジヒドロ-14H-ジベンゾ[b,h][1,4,7]トリオキセシン-9-イル)プロパノイル)アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩
A) (E)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(3-(ベンジルオキシ)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)フェニル)アクリルアミド)スクシナート
(S,E)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシフェニル)アクリルアミド)スクシナート (1.46 g)、炭酸カリウム(2.028 g)とDMF (40 mL) の混合物に、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン (0.944 mL) とテトラブチルアンモニウムヨージド(0.542 g)を0 ℃で加え、80 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液の混合物に0 ℃で注ぎ、分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.920 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -0.05-0.05 (6H, m), 0.67-0.95 (9H, m), 1.23-1.63 (18H, m), 2.53-2.81 (2H, m), 3.76-3.90 (2H, m), 3.97-4.14 (2H, m), 4.62 (1H, q, J = 7.1 Hz), 5.04-5.23 (2H, m), 6.71 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.99-7.24 (3H, m), 7.27-7.59 (5H, m), 7.68-7.87 (1H, m), 8.38 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０３７６】
B) (E)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(3-(ベンジルオキシ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)アクリルアミド)スクシナート
(E)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(3-(ベンジルオキシ)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)フェニル)アクリルアミド)スクシナート(1.90 g)とTHF (100 mL)の混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド (1M THF溶液、4.35 mL)を0 ℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(1.50 g)を得た。
MS: [M+H]+ 542.3.【０３７７】
C) (E)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(3-(ベンジルオキシ)-2-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エトキシ)フェニル)アクリルアミド)スクシナート
(E)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(3-(ベンジルオキシ)-2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)アクリルアミド)スクシナート(1.49 g)とTHF (100 mL) の混合物にメタンスルホニルクロリド (0.319 mL) とトリエチルアミン (1.150 mL)を0 ℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を0 ℃で加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.70 g) を得た。
MS: [M+H]+ 620.2.【０３７８】
D) (E)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(3-(ベンジルオキシ)-2-(2-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-ニトロフェノキシ)エトキシ)フェニル)アクリルアミド)スクシナート
ベンジル 2-ヒドロキシ-4-ニトロベンゾアート(1.499 g)、炭酸カリウム(1.137 g)とDMF (30 mL) の混合物に、(E)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(3-(ベンジルオキシ)-2-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エトキシ)フェニル)アクリルアミド)スクシナート (1.70 g)のDMF (30 mL) の混合物を室温で加え、80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液の混合物に0 ℃で注ぎ、分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.030 g) を得た。
MS: [M+H]+ 797.3.【０３７９】
E) 4-アミノ-2-(2-(2-(3-((1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)-6-ヒドロキシフェノキシ)エトキシ)安息香酸
(E)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(3-(ベンジルオキシ)-2-(2-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-ニトロフェノキシ)エトキシ)フェニル)アクリルアミド)スクシナート(1.99 g)と10% パラジウム炭素 (200 mg、約55%含水品)とTHF (100 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮することで標題化合物 (1.459 g) を得た。
MS: [M+H]+ 589.3.【０３８０】
F) 2-(2-(2-(3-((1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)-6-ヒドロキシフェノキシ)エトキシ)-4-グアニジノ安息香酸 トリフルオロ酢酸塩
4-アミノ-2-(2-(2-(3-((1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)-6-ヒドロキシフェノキシ)エトキシ)安息香酸 (404 mg) とアセトニトリル (10 mL) の混合物に1H-ピラゾール-1-カルボキシミドアミド 塩酸塩  (378 mg) とトリエチルアミン（0.96 mL）を室温で加え、終夜加熱還流した。反応混合物に1H-ピラゾール-1-カルボキシミドアミド 塩酸塩 (378 mg) とトリエチルアミン（0.96 mL）を室温で加え、終夜加熱還流した。反応混合物を濃縮した。同様の手法で4-アミノ-2-(2-(2-(3-((1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)-6-ヒドロキシフェノキシ)エトキシ)安息香酸 (404 mg) の反応を行った。併せた残渣にアセトニトリルを加え、撹拌した。不溶物をろ別した後、ろ液を濃縮し、残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系)) で精製して標題化合物 (297 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 631.3.【０３８１】
G) ジ-tert-ブチル 2-(3-(3-グアニジノ-14-オキソ-7,14-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,h][1,4,7]トリオキセシン-9-イル)プロパンアミド)スクシナート トリフルオロ酢酸塩
2-(2-(2-(3-((1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)-6-ヒドロキシフェノキシ)エトキシ)-4-グアニジノ安息香酸 トリフルオロ酢酸塩 (251.6 mg)、ピリジン (0.041 mL) とTHF (250 mL) の混合物にジシクロヘキシルカルボジイミド (209 mg) とN,N-ジメチル-4-アミノピリジン (61.9 mg) を40 ℃で加え、40 ℃で14時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣にアセトニトリル (5 mL)を加え、撹拌した。析出した固体をろ去した後、ろ液を濃縮し、残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系)) で精製して標題化合物 (98 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 613.3.【０３８２】
H) N-(3-(9-カルバムイミドアミド-6-オキソ-11,12-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f]オキソシン-3-イル)プロパノイル)アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩
ジ-tert-ブチル 2-(3-(3-グアニジノ-14-オキソ-7,14-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,h][1,4,7]トリオキセシン-9-イル)プロパンアミド)スクシナート トリフルオロ酢酸塩 (97.9 mg) とTFA (5 mL) の混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄することで標題化合物 (61.6 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.34-2.75 (4H, m), 2.79-2.98 (2H, m), 4.21 (2H, brs), 4.29 (2H, brs), 4.50 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.07-7.20 (3H, m), 7.22-7.30 (1H, m), 7.63-7.89 (6H, m), 8.21 (1H, d, J = 7.6 Hz).【０３８３】
実施例57
N-(3-(9-カルバムイミドアミド-6-オキソ-11,12-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f]オキソシン-1-イル)プロパノイル)-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩
A) エチル (2E)-3-(2-ヨード-3-メトキシフェニル)アクリラート
エチル (ジエトキシホスホリル)アセタート (18.8 g) のTHF (300 mL)溶液に60% 水素化ナトリウム (3.7 g) を0 ℃で少しずつ加えた。混合物を20分間撹拌した後、2-ヨード-3-メトキシベンズアルデヒド (20.0 g) のTHF (100 mL) 溶液を0 ℃で滴下し、室温で1時間撹拌した。反応混合物に氷水 (200 mL) を加え、有機層を分離した後、水層を酢酸エチル (100 mL × 2) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧下溶媒を留去して標題化合物 (24.0 g) を得た。
MS: [M+H]+ 333.1.【０３８４】
B) エチル (2E)-3-(3-ヒドロキシ-2-ヨードフェニル)アクリラート
窒素雰囲気下、エチル (2E)-3-(2-ヨード-3-メトキシフェニル)アクリラート (24.0 g) のジクロロメタン (250 mL) 溶液に三臭化ホウ素 (44.8 g) のジクロロメタン (100 mL) 溶液を-70 ℃で滴下し、室温まで昇温して同温度で1時間撹拌した。反応混合物にメタノール (150 mL) を-70 ℃で滴下し、水およびジクロロメタンを加えた。水層をジクロロメタン (100 mL × 2) で抽出した後、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去して標題化合物 (20.0 g) を得た。
MS: [M+H]+ 319.1.【０３８５】
C) エチル (2E)-3-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヨードフェニル)アクリラート
エチル (2E)-3-(3-ヒドロキシ-2-ヨードフェニル)アクリラート (18 g) 、炭酸カリウム (9.4 g) およびアセトニトリル (300 mL) の混合物にベンジルブロミド (11 g) を加え、60 ℃で4時間撹拌した。反応混合物に水 (200 mL) を加え、酢酸エチル (150 mL × 3) で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して標題化合物 (29 g) を得た。
MS: [M+H]+ 409.1.【０３８６】
D) (2E)-3-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヨードフェニル)アクリル酸
水酸化ナトリウム (15.6 g) を水 (80 mL) に溶解させ、エチル (2E)-3-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヨードフェニル)アクリラート (31.7 g) のメタノール (80 mL)/THF (80 mL) 溶液に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した後、反応混合物に2 M 塩酸を加えpHを2にした。固体をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物 (19.8 g) を得た。
MS: [M+H]+ 381.1.【０３８７】
E) ジ-tert-ブチル N-((2E)-3-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヨードフェニル)プロパ-2-エノイル)-L-アスパルタート
(2E)-3-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヨードフェニル)アクリル酸 (8 g) 、ジ-tert-ブチル L-アスパルタート 塩酸塩 (6.5 g) 、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート (10 g) 、トリエチルアミン (4.2 g) およびDMF (150 mL) の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水 (200 mL) を加え、酢酸エチル (150 mL × 3) で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (10.8 g) を得た。
MS: [M+H]+ 608.3.【０３８８】
F) ジ-tert-ブチル N-((2E)-3-(3-(ベンジルオキシ)-2-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)プロパ-2-エノイル)-L-アスパルタート
窒素雰囲気下、ジ-tert-ブチル N-((2E)-3-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヨードフェニル)プロパ-2-エノイル)-L-アスパルタート (5.5 g)、エチニル(トリメチル)シラン (4.4 g), テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム (1.12 g)、ヨウ化銅(I)  (342 mg)、トリエチルアミン (1.8 g) およびDMF (100 mL) の混合物を50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に水 (200 mL) を加え、酢酸エチル (100 mL × 3) で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (3.5 g) を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 0.25 (9H, s), 1.41 (9H, s), 1.42 (9H, s), 2.60-2.75 (2H, m), 4.65 (1H, q, J = 7.0 Hz), 5.21 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30-7.35 (2H, m), 7.38-7.43 (3H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 16.0 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０３８９】
G) ジ-tert-ブチル N-((2E)-3-(3-(ベンジルオキシ)-2-エチニルフェニル)プロパ-2-エノイル)-L-アスパルタート
ジ-tert-ブチル N-((2E)-3-(3-(ベンジルオキシ)-2-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)プロパ-2-エノイル)-L-アスパルタート (3.5 g) のTHF (50 mL) 溶液にフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム (783 mg) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水 (100 mL) を加え、酢酸エチル (50 mL × 3) で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して標題化合物 (3.02 g) を得た。
MS: [M+H]+ 506.8.【０３９０】
H) ジ-tert-ブチル N-((2E)-3-(3-(ベンジルオキシ)-2-((2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-ニトロフェニル)エチニル)フェニル)プロパ-2-エノイル)-L-アスパルタート
窒素雰囲気下、ジ-tert-ブチル N-((2E)-3-(3-(ベンジルオキシ)-2-エチニルフェニル)プロパ-2-エノイル)-L-アスパルタート (2.0 g) 、ベンジル 2-ブロモ-4-ニトロベンゾアート (1.34 g) , テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム (498 mg) 、トリエチルアミン (808 mg) およびDMF (8 mL) の混合物をマイクロ波照射下、130℃で2時間撹拌した。反応混合物に水 (50 mL) を加え、酢酸エチル (40 mL × 3) で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (2.4 g) を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.37 (18H, s), 2.69-2.73 (2H, m), 4.65 (1H, q, J = 7.0 Hz), 5.27 (2H, s), 5.43 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.28-7.33 (4H, m), 7.36-7.45 (5H, m), 7.49 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.55 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.99 (1H, d, J = 15.5 Hz), 8.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30-8.33 (2H, m), 8.49 (1H, d, J = 8.5 Hz).【０３９１】
I) 4-アミノ-2-(2-(2-(3-(((2S)-1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)-6-ヒドロキシフェニル)エチル)安息香酸
水素雰囲気下、ジ-tert-ブチル N-((2E)-3-(3-(ベンジルオキシ)-2-((2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-ニトロフェニル)エチニル)フェニル)プロパ-2-エノイル)-L-アスパルタート (1.2 g) 、20% 水酸化パラジウム炭素 (600 mg) および酢酸エチル (200 mL) の混合物を室温で48時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (641 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 557.0.【０３９２】
J) 4-カルバムイミドアミド-2-(2-(2-(3-(((2S)-1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)-6-ヒドロキシフェニル)エチル)安息香酸
4-アミノ-2-(2-(2-(3-(((2S)-1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)-6-ヒドロキシフェニル)エチル)安息香酸 (300 mg) 、1H-ピラゾール-1-カルボキシミドアミド 塩酸塩 (526 mg) 、トリエチルアミン (364 mg) およびアセトニトリル (10 mL) の混合物を60 ℃で48時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をHPLCにて精製して標題化合物 (209 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 599.3.【０３９３】
K) ジ-tert-ブチル N-(3-(9-カルバムイミドアミド-6-オキソ-11,12-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f]オキソシン-1-イル)プロパノイル)-L-アスパルタート
4-カルバムイミドアミド-2-(2-(2-(3-(((2S)-1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)-6-ヒドロキシフェニル)エチル)安息香酸 (299 mg) 、WSC (384 mg) およびピリジン (10 mL) 溶液の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、減圧下濃縮した。残渣をHPLCにて精製して標題化合物 (115 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 581.3.【０３９４】
L) N-(3-(9-カルバムイミドアミド-6-オキソ-11,12-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f]オキソシン-1-イル)プロパノイル)-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩
ジ-tert-ブチル N-(3-(9-カルバムイミドアミド-6-オキソ-11,12-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f]オキソシン-1-イル)プロパノイル)-L-アスパルタート (95 mg) をトリフルオロ酢酸 (5 mL) に加え、室温で4時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下留去した後、残渣をHPLC(C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系))にて精製して標題化合物 (50.5 mg) を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.35 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.50-2.67 (2H, m), 2.82 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.13 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.23 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.52 (1H, d, J = 7.0 Hz ), 6.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.98-7.09 (4H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.53 (4H, s), 8.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.75 (1H, brs), 12.60 (2H, brs).【０３９５】
実施例58
1-(6-オキソ-11,12-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f]オキソシン-9-イル)グアニジン トリフルオロ酢酸塩
A) ベンジル 2-((2-(ベンジルオキシ)フェニル)エチニル)-4-ニトロベンゾアート
2-ブロモ-4-ニトロ安息香酸 (12.3 g) 、(ブロモメチル)ベンゼン (6.5 mL) 、炭酸カリウム (10.0 g) 、アセトニトリル (150 mL) の混合物を2時間加熱還流した。固体をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル) で精製してベンジル 2-ブロモ-4-ニトロベンゾアート (17 g) を得た。窒素雰囲気下、1-(ベンジルオキシ)-2-エチニルベンゼン (1.78 g) 、ベンジル 2-ブロモ-4-ニトロベンゾアート (2.53 g) , ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (302 mg) 、トリエチルアミン (3.6 mL) およびDMF (40 mL) の混合物をマイクロ波照射下130 ℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を水 (200 mL) に加え、酢酸エチル (100 mL × 3) で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/石油エーテル) で精製して標題化合物 (2.51 g) を得た。
MS: [M+NH4]+ 481.1.【０３９６】
B) 4-アミノ-2-(2-(2-ヒドロキシフェニル)エチル)安息香酸
水素雰囲気下、ベンジル 2-((2-(ベンジルオキシ)フェニル)エチニル)-4-ニトロベンゾアート (1.87 g) 、20% 水酸化パラジウム炭素 (250 mg) 、THF (50 mL) およびメタノール (50 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をHPLCにて精製して標題化合物 (1.00 g) を得た。
MS: [M+H]+ 258.0.【０３９７】
C) 4-カルバムイミドアミド-2-(2-(2-ヒドロキシフェニル)エチル)安息香酸 塩酸塩
4-アミノ-2-(2-(2-ヒドロキシフェニル)エチル)安息香酸 (1.00 g) の1,4-ジオキサン (50 mL) 溶液にシアナミド (1.59 g) および4 M塩化水素/1,4-ジオキサン(13.5 mL) を加え、得られた混合物を80 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をHPLCにて精製して標題化合物 (584 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 300.1.【０３９８】
D) 1-(6-オキソ-11,12-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f]オキソシン-9-イル)グアニジン トリフルオロ酢酸塩
4-カルバムイミドアミド-2-(2-(2-ヒドロキシフェニル)エチル)安息香酸 塩酸塩(500 mg) のピリジン (25 mL) 溶液にWSC (500 mg) を加え、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をHPLC(C18、移動相：水/アセトニトリル (TFA含有系))にて精製して標題化合物 (215.4 mg) を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.12-3.15 (2H, m), 3.18-3.21 (2H, m), 7.05-7.10 (4H, m), 7.14- 7.17 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.51-7.65 (4H, brs), 9.74-9.87 (1H, brs).【０３９９】
実施例59
6-オキソ-11,12-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f]オキソシン-2-カルボキシミドアミド トリフルオロ酢酸塩
A) ベンジル 2-((2-(ベンジルオキシ)-5-シアノフェニル)エチニル)ベンゾアート
ベンジル 2-エチニルベンゾアート (1.00 g) 、4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモベンゾニトリル (1.22 g) , ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (0.30 g) 、トリエチルアミン (1.20 mL) およびDMF (6.00 mL) の混合物をマイクロ波照射下150 ℃で40分間撹拌した。反応混合物をろ過した後、ろ液を水 (400 mL) に加え、酢酸エチル (100 mL × 3) で抽出した。抽出液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (0.60 g) を得た。
MS: [M+H]+ 444.1.【０４００】
B) ベンジル 2-((2-(ベンジルオキシ)-5-カルバムイミドイルフェニル)エチニル)ベンゾアート トリフルオロ酢酸塩
窒素雰囲気下、ベンジル 2-((2-(ベンジルオキシ)-5-シアノフェニル)エチニル)ベンゾアート (800 mg) のTHF (15 mL) 溶液にヘキサメチルジシラザンリチウム (1 M, 9.03 mL) を氷冷下で加え、得られた混合物を室温で3.5時間撹拌した。反応混合物を2 M 塩酸 (100 mL) に加え、酢酸エチル (100 mL × 3) で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (TFA含有系))にて精製して標題化合物 (383 mg) を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 5.32 (2H, s), 5.36 (2H, s), 7.28-7.45 (9H, m), 7.51 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.55-7.59 (1H, m), 7.62-7.68 (2H, m), 7.83-7.86 (2H, m), 7.98 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.0 Hz), 9.04 (2H, s), 9.22 (2H, s).【０４０１】
C) ベンジル 2-((2-(ベンジルオキシ)-5-(N-(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル)フェニル)エチニル)ベンゾアート
ベンジル 2-((2-(ベンジルオキシ)-5-カルバムイミドイルフェニル)エチニル)ベンゾアート トリフルオロ酢酸塩 (190 mg) 、二炭酸ジ-tert-ブチル (108 mg) 、トリエチルアミン (0.12 mL) およびTHF (10 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水 (300 mL) に加え、酢酸エチル (50 mL × 3) で抽出した。抽出液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (220 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 560.7.【０４０２】
D) 2-(2-(5-(N-(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル)-2-ヒドロキシフェニル)エチル)安息香酸
水素雰囲気下、ベンジル 2-((2-(ベンジルオキシ)-5-(N-(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル)フェニル)エチニル)ベンゾアート (240 mg) 、10% パラジウム炭素 (25 mg) およびTHF (20 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (142 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 385.0.【０４０３】
E) tert-ブチル ((6-オキソ-11,12-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f]オキソシン-2-イル)カルボノイミドイル)カルバマート
窒素雰囲気下、2-(2-(5-(N-(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル)-2-ヒドロキシフェニル)エチル)安息香酸 (113 mg) およびN,N-ジメチル-4-アミノピリジン (36 mg) のTHF (10 mL) 溶液にN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド (91 mg) を室温で加え、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水 (200 mL) に加え、酢酸エチル (100 mL × 3) で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (80 mg) を得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.44 (9H, s), 3.11-3.21 (4H, m), 6.99 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.05-7.09 (1H, m), 7.17-7.21 (1H, m), 7.25 (1H, dd, J1 = 7.5 Hz, J2 = 1.0 Hz), 7.42 (1H, dd, J1 = 8.5 Hz, J2 = 2.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.5 Hz).【０４０４】
F) 6-オキソ-11,12-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f]オキソシン-2-カルボキシミドアミド トリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル ((6-オキソ-11,12-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f]オキソシン-2-イル)カルボノイミドイル)カルバマート (80 mg) 、TFA (2.0 mL) およびジクロロメタン (10 mL) の混合物を室温で0.5時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (10 nM TFA含有系)) にて精製して標題化合物 (53.6 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.19-3.28 (4H, m), 7.23 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.35-7.39 (3H, m), 7.57 (1H, dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.08 (2H, s), 9.21 (2H, s). 【０４０５】
実施例61
N-(3-(2-カルバムイミドイル-6-オキソ-11,12-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f]オキソシン-10-イル)プロパノイル)-L-アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩
A) 4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモベンゾニトリル
3-ブロモ-4-ヒドロキシベンゾニトリル (25 g)、炭酸カリウム (20.94 g)、DMF (300 mL) の混合物にベンジルブロミド (16.52 g) を室温で加え、50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に0 ℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (28.8 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.23 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.31 - 7.49 (5H, m), 7.55 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.77 - 7.95 (1H, m).【０４０６】
B) 4-ベンジルオキシ-3-ビニルベンゾニトリル
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモベンゾニトリル (10 g)、カリウムトリフルオロ（ビニル）ボラート (6.97 g)、トリエチルアミン（14.52 mL）、(1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム・ジクロロメタン錯体 (1.417 g)、DMA (100 mL) の混合物を130 ℃で1時間撹拌した。室温に放冷後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (6.77 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.16 (2H, s), 5.33-5.44 (1H, m), 5.79 (1H, dd, J = 17.7, 0.7 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.99-7.11 (1H, m), 7.31-7.46 (5H, m), 7.50 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.2 Hz).【０４０７】
C) 3-ブロモ-3-(ブロモメチル)安息香酸
2-ブロモ-3-メチル安息香酸 (15 g)、2,2'-アゾビスイソブチロニトリル (0.573 g)、ベンゾトリフルオリド (150 mL) の混合物にN-ブロモスクシンイミド (13.04 g) を室温で加え、90 ℃で3時間撹拌した。混合物を減圧濃縮後、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。水層を酢酸エチルで洗浄し、水層を6N塩酸で酸性とした。この水層を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、標題化合物 (20.5 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.70 (2H, s), 7.36-7.45 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.78-7.87 (1H, m).【０４０８】
D) ベンジル  2-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)ベンゾエート
3-ブロモ-3-(ブロモメチル)安息香酸 (15.94 g)、炭酸カリウム (11.44 g)、DMF (200 mL) の混合物にベンジルブロミド (9 mL) を室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に0 ℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (12.50 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.97-2.08 (1H, m), 4.81 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.33-5.43 (2H, m), 7.30-7.50 (6H, m), 7.57-7.69 (2H, m).【０４０９】
E) ベンジル 2-ブロモ-3-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)ベンゾアート
ベンジル  2-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)ベンゾエート (4.82 g)、イミダゾール(2.349 g)、DMF (30 mL)、tert-ブチルジメチルシリルクロリド (3.35 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (6.21 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.09-0.19 (6H, m), 0.92-1.01 (9H, m), 4.73-4.81 (2H, m), 5.34-5.40 (2H, m), 7.30-7.43 (4H, m), 7.43-7.50 (2H, m), 7.56-7.63 (1H, m), 7.66-7.74 (1H, m).【０４１０】
F) ベンジル 2-((EZ)-2-(2-(ベンジルオキシ)-5-シアノフェニル)ビニル)-3-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)ベンゾアート
ベンジル 2-ブロモ-3-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)ベンゾアート (2 g)、4-(ベンジルオキシ)-3-ビニルベンゾニトリル (1.621 g)、リン酸カリウム (1.267 g)、DMA (30 mL) の混合物に室温で酢酸パラジウム (0.052 g) を加え、窒素雰囲気下、130 ℃で30分撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (2.34 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.02 (6H, s), 0.90 (9H, s), 4.75 (2H, s), 5.14 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 16.6 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.22-7.44 (12H, m), 7.50 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.69-7.76 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 7.5 Hz).【０４１１】
G) ベンジル 2-((EZ)-2-(2-(ベンジルオキシ)-5-カルバムイミドイルフェニル)ビニル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゾアート
ベンジル 2-((EZ)-2-(2-(ベンジルオキシ)-5-シアノフェニル)ビニル)-3-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)ベンゾアート (2.3 g) とTHF (10 mL) の混合物にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド (1 M THF溶液, 19.5 mL) を0 ℃で滴下し、室温で3時間撹拌した。反応混合物に0 ℃で2N塩酸 (30 mL) を滴下し、室温で1時間撹拌した。THF/酢酸エチル (1:1) で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で水層を塩基性にした。有機層を分離し、水層をTHF/酢酸エチル (1:1) で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して標題化合物 (1.921 g) を得た。
MS: [M+H]+ 493.3. 【０４１２】
H) ベンジル2-(2-(ベンジルオキシ)-5-((EZ)-N'-(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル)スチリル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゾエート
ベンジル 2-((EZ)-2-(2-(ベンジルオキシ)-5-カルバムイミドイルフェニル)ビニル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゾアート(1.921 g)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(1.087 mL)、THF (10 mL) の混合物にトリエチルアミン (0.815 mL) を0 ℃で加えた。その後、1N 水酸化ナトリウム (5 mL) を加え、0 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.55 g) を得た。
MS: [M+H]+ 593.4. 【０４１３】
I) ベンジル 2-((EZ)-2-(2-(ベンジルオキシ)-5-(N'-(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル)フェニル)ビニル)-3-ホルミルベンゾアート
ベンジル2-(2-(ベンジルオキシ)-5-((EZ)-N'-(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル)スチリル)-3-(ヒドロキシメチル)ベンゾエート (1.55 g) とアセトニトリル (20 mL) の混合物に1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソル-3(1H)-オン (1.664 g) を室温で加え、室温で30分撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水とチオ硫酸ナトリウムを加え、20分撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.07 g) を得た。
MS: [M+H]+ 591.3. 【０４１４】
J) ベンジル 2-((EZ)-2-(2-(ベンジルオキシ)-5-(N'-(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル)フェニル)ビニル)-3-((1E)-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)ベンゾアート
減圧下乾燥させた塩化リチウム(45.6 mg)にアセトニトリル(5 mL)を加えた。さらに、ベンジル 2-((EZ)-2-(2-(ベンジルオキシ)-5-(N'-(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル)フェニル)ビニル)-3-ホルミルベンゾアート (0.53 g) と(ジエトキシホスホリル)酢酸tert-ブチルエステル (0.232 mL) を0 ℃で加えた。窒素雰囲気下、0 ℃で5分撹拌後、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-センを0 ℃で加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (0.552 g) を得た。
MS: [M+H]+ 689.4.【０４１５】
K) (2E)-3-(2-((EZ)-2-(2-(ベンジルオキシ)-5-(N'-(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル)フェニル)ビニル)-3-((ベンジルオキシ)カルボニル)フェニル)アクリル酸
ベンジル 2-((EZ)-2-(2-(ベンジルオキシ)-5-(N'-(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル)フェニル)ビニル)-3-((1E)-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)ベンゾアート (0.55 g) とTFA (5 mL) の混合物を室温で1時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣にTHF (5 mL) と水 (5 mL) を加え、0 ℃で1N 水酸化ナトリウム (7.98 mL)、次いで、ジ-tert-ブチルジカーボネート (0.222 mL) を加え、0 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、標題化合物 (0.643 g) を得た。
MS: [M+H]+ 633.3.【０４１６】
L) ジ-tert-ブチル N-((2E)-3-(2-((EZ)-2-(2-(ベンジルオキシ)-5-(N'-(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル)フェニル)ビニル)-3-((ベンジルオキシ)カルボニル)フェニル)プロパ-2-エノイル)-L-アスパルタート
(2E)-3-(2-((EZ)-2-(2-(ベンジルオキシ)-5-(N'-(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル)フェニル)ビニル)-3-((ベンジルオキシ)カルボニル)フェニル)アクリル酸 (506 mg)、ジ-tert-ブチル L-アスパルタート塩酸塩 (338 mg)、WSC塩酸塩 (0.245 g)、HOBt・H2O (0.196 g)、および、DMF (5 mL) の混合物にN,N'-ジイソプロピルエチルアミン (0.243 mL) を室温で加え、終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (0.246 g) を得た。
MS: [M+H-(Boc)]+ 760.4.【０４１７】
M) 2-(2-(5-(N'-(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル)-2-ヒドロキシフェニル)エチル)-3-(3-(((2S)-1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)安息香酸
ジ-tert-ブチル N-((2E)-3-(2-((EZ)-2-(2-(ベンジルオキシ)-5-(N'-(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル)フェニル)ビニル)-3-((ベンジルオキシ)カルボニル)フェニル)プロパ-2-エノイル)-L-アスパルタート（240 mg）、10% パラジウム炭素(29.7 mg)、および、メタノール (5 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物ろ過し、ろ液を減圧濃縮して標題化合物 (191 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 684.4.【０４１８】
N) ジ-tert-ブチル N-(3-(2-(N'-(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル)-6-オキソ-11,12-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f]オキソシン-10-イル)プロパノイル)-L-アスパルタート
2-(2-(5-(N'-(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル)-2-ヒドロキシフェニル)エチル)-3-(3-(((2S)-1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)安息香酸 (191 mg)、WSC塩酸塩 (0.081 g)、および、THF (10 mL) の混合物に0 ℃で4-ジメチルアミノピリジン (34.2 mg) を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (0.076 g) を得た。
MS: [M+H]+ 666.4.【０４１９】
O) N-(3-(2-カルバムイミドイル-6-オキソ-11,12-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f]オキソシン-10-イル)プロパノイル)-L-アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩
ジ-tert-ブチル N-(3-(2-(N'-(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル)-6-オキソ-11,12-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f]オキソシン-10-イル)プロパノイル)-L-アスパルタート (26 mg) とTFA (2 mL) の混合物を室温で2時間撹拌した後、減圧濃縮した。ジイソプロピルエーテルを残渣に加え、生じた固体をろ取し、標題化合物 (19.60 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.39 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.52-2.60 (1H, m), 2.60-2.72 (1H, m), 2.85 (2H, t, J = 7.7 Hz), 4.48-4.59 (1H, m), 7.08-7.28 (3H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.05 (2H, s), 9.18 (2H, s).【０４２０】
実施例62
N-((2-カルバムイミドイル-6-オキソ-11,12-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f]オキソシン-10-イル)カルボニル)-L-アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩
A) 2-((EZ)-2-(2-(ベンジルオキシ)-5-(N'-(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル)フェニル)ビニル)-3-((ベンジルオキシ)カルボニル)安息香酸
ベンジル 2-((EZ)-2-(2-(ベンジルオキシ)-5-(N'-(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル)フェニル)ビニル)-3-ホルミルベンゾアート (0.505 g)、リン酸二水素ナトリウム (308 mg)、2-メチル-2-ブテン (0.453 mL) とアセトニトリル (10 mL)、水 (2.0 mL) の混合物に0 ℃で亜塩素酸ナトリウム (0.155 g) を加え、0 ℃で1時間、室温で1時間撹拌した。さらに、リン酸二水素ナトリウム（0.103 g）、2-メチル-2-ブテン (0.151 mL)、および、亜塩素酸ナトリウム (0.052 g) を加え、室温で1時間撹拌した。0 ℃で1N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して標題化合物 (516 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 607.3. 【０４２１】
B) ジ-tert-ブチル N-(2-((EZ)-2-(2-(ベンジルオキシ)-5-(N'-(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル)フェニル)ビニル)-3-((ベンジルオキシ)カルボニル)ベンゾイル)-L-アスパルタート
2-((EZ)-2-(2-(ベンジルオキシ)-5-(N'-(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル)フェニル)ビニル)-3-((ベンジルオキシ)カルボニル)安息香酸 (516 mg)、ジ-tert-ブチル L-アスパルタート塩酸塩 (0.287 g)、WSC塩酸塩 (0.212 g)、HOBt・H2O  (0.169 g)、および、DMF (5 mL) の混合物にN,N'-ジイソプロピルエチルアミン (0.198 mL) を室温で加え、終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (0.546 g) を得た。
MS: [M+H-(Boc)]+ 734.4. 【０４２２】
C) 2-(2-(5-(N'-(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル)-2-ヒドロキシフェニル)エチル)-3-(((2S)-1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)カルバモイル)安息香酸
ジ-tert-ブチル N-(2-((EZ)-2-(2-(ベンジルオキシ)-5-(N'-(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル)フェニル)ビニル)-3-((ベンジルオキシ)カルボニル)ベンゾイル)-L-アスパルタート (546 mg)、10% パラジウム炭素 (300 mg)、および、メタノール (5 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して標題化合物 (426 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 656.4. 【０４２３】
D) ジ-tert-ブチル N-((2-(N'-(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル)-6-オキソ-11,12-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f]オキソシン-10-イル)カルボニル)-L-アスパルタート
2-(2-(5-(N'-(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル)-2-ヒドロキシフェニル)エチル)-3-(((2S)-1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)カルバモイル)安息香酸 (426 mg)、WSC塩酸塩 (0.187 g)、および、THF (10 mL) の混合物に0 ℃で4-ジメチルアミノピリジン (79 mg) を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (0.120 g) を得た。
MS: [M+H]+ 638.4. 【０４２４】
E) N-((2-カルバムイミドイル-6-オキソ-11,12-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f]オキソシン-10-イル)カルボニル)-L-アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩
ジ-tert-ブチル N-((2-(N'-(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル)-6-オキソ-11,12-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f]オキソシン-10-イル)カルボニル)-L-アスパルタート (120 mg) とTFA (3 mL) の混合物を室温で2時間撹拌した後、減圧濃縮した。ジイソプロピルエーテルを残渣に加え、生じた固体をろ取し、標題化合物 (93 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.60-2.76 (1H, m), 2.78-2.93 (1H, m), 3.25 (4H, dd, J = 12.6, 3.5 Hz), 4.72 (1H, td, J = 8.1, 5.2 Hz), 7.25-7.43 (3H, m), 7.47 (1H, dd, J = 7.3, 1.7 Hz), 7.52-7.64 (2H, m), 8.77 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.09 (2H, s), 9.19 (2H, s).【０４２５】
実施例65   
N~2~-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-N~2~-(カルボキシメチル)-L-アスパラギン
A) (S)-tert-ブチル 4-アミノ-2-((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)アミノ)-4-オキソブタノアート
L-アスパラギン tert-ブチルエステル (500 mg) とTHF (5 mL) の混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.113 mL) を0 ℃ で加えた後にtert-ブチル ブロモアセタート (0.493 mL) とTHF (5 mL) の混合物を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (532.7 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 303.1.【０４２６】
B) 10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボン酸
10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボン酸 塩酸塩 (2.10 g) とtert-ブチルアルコール (40 mL) の混合物に4M 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (7.51 mL) およびシアナミド (1.262 g) を室温で加え、70 ℃で18時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル (40 mL) を室温で加え、同温度で30分間撹拌した。析出した固体をろ取し、水および酢酸エチルで洗浄して標題化合物 (2.09 g) を得た。【０４２７】
C) N~2~-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-N~2~-(カルボキシメチル)-L-アスパラギン
10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボン酸 塩酸塩 (100 mg)、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド (63.2 mg) およびピリジン (2 mL) の混合物を室温で1日撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣にアセトニトリルを加え、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製し、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣、4M 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (2 mL) および酢酸 (2 mL) の混合物を40 ℃で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製し、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣および水  の混合物に酢酸アンモニウム (60.1 mg) の水溶液を室温で加えて、同温度で30分撹拌した。析出した固体をろ取し、水およびアセトニトリルで洗浄して標題化合物 (23.0 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.90-1.99 (2H, m), 2.89 (2H, brs), 3.20 (2H, brs), 3.53 (1H, brs), 3.72-3.94 (3H, m), 4.07 (1H, brs), 6.90 (1H, brs), 6.97 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.20 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.28-7.33 (1H, m), 7.41-7.54 (2H, m), 7.61 (4H, brs), 7.86 (1H, s), 9.87 (1H, brs).【０４２８】
実施例67
N-((3-カルバムイミドアミド-11-メトキシ-14-オキソ-5,7,8,14-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[b,h]オキセシン-9-イル)カルボニル)-L-アスパラギン酸
A) エチル 3-(アリルオキシ)-5-メトキシベンゾアート
エチル 3-ヒドロキシ-5-メトキシベンゾアート (3.62 g)、炭酸カリウム (3.82 g) および DMF (40 mL) の混合物に3-ブロモプロペン (2.395 mL) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (4.16 g) を得た。
MS: [M+H]+ 237.1.【０４２９】
B) エチル 2-アリル-3-ヒドロキシ-5-メトキシベンゾアート
エチル 3-(アリルオキシ)-5-メトキシベンゾアート (200 mg) および NMP (1.0 mL) の混合物をマイクロ波照射下200 ℃で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。同様の方法で、エチル 3-(アリルオキシ)-5-メトキシベンゾアート (1.92 g) および NMP (10 mL) を用いて反応を2回を行い、それぞれ各々後処理をした。3つの残渣を併せて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.73 g) を得た。
MS: [M+H]+ 237.1.【０４３０】
C) (S)-ジベンジル 2-(2-アリル-3-ヒドロキシ-5-メトキシベンズアミド)スクシナート
エチル 2-アリル-3-ヒドロキシ-5-メトキシベンゾアート (1 g)、2N 水酸化ナトリウム水溶液 (7 mL) および メタノール (7 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した後に50 ℃で5時間撹拌した。反応混合物に2N 水酸化ナトリウム水溶液 (4 mL) を室温で加え、50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に1N 塩酸 (22 mL) を0 ℃で加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣、(S)-ジベンジル 2-アミノスクシナート 塩酸塩 (2.220 g)、WSC塩酸塩 (1.216 g)、HOBt・H2O (0.972 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (2.216 mL) およびDMF (9 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N 塩酸と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.10 g) を得た。
MS: [M+H]+ 504.3.【０４３１】
D) (S)-ジベンジル 2-(2-アリル-3-((2-アリル-4-ニトロベンゾイル)オキシ)-5-メトキシベンズアミド)スクシナート
2-アリル-4-ニトロ安息香酸 (741 mg)、オキサリルクロリド (0.469 mL) およびTHF (7 mL)の混合物にDMF 2滴を室温で加え、同温度で1時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣とDMF (1 mL) の混合物を、(S)-ジベンジル 2-(2-アリル-3-ヒドロキシ-5-メトキシベンズアミド)スクシナート (900 mg) とピリジン (3 mL) の混合物に室温で加え、50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に1M 塩酸 (3 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を0.28% アンモニア水 (5mL×2)、1M 塩酸 (4 mL) および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (969.4 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 693.3.【０４３２】
E) (S)-ジベンジル 2-(11-メトキシ-3-ニトロ-14-オキソ-8,14-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,h]オキセシン-9-カルボキサミド)スクシナート
(S)-ジベンジル 2-(2-アリル-3-((2-アリル-4-ニトロベンゾイル)オキシ)-5-メトキシベンズアミド)スクシナート (500 mg) とトルエン (250 mL) の混合物に第2世代Grubbs触媒 (18.43 mg)を80 ℃で加え、同温度で4時間撹拌した。減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (203 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 665.3.【０４３３】
F) (S)-2-(3-アミノ-11-メトキシ-14-オキソ-6,7,8,14-テトラヒドロ-5H-ジベンゾ[b,h]オキセシン-9-カルボキサミド)コハク酸
(S)-ジベンジル 2-(11-メトキシ-3-ニトロ-14-オキソ-8,14-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,h]オキセシン-9-カルボキサミド)スクシナート (200 mg)、10% パラジウム炭素 (60 mg、約55%含水品) およびTHF (5 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で1日撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣、10% パラジウム炭素 (100 mg、約55%含水品) およびTHF (5 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で7時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣、20% 水酸化パラジウム炭素 (100 mg、約50%含水品) およびTHF (5 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (153.2 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 457.2.【０４３４】
G) N-((3-カルバムイミドアミド-11-メトキシ-14-オキソ-5,7,8,14-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[b,h]オキセシン-9-イル)カルボニル)-L-アスパラギン酸
(S)-2-(3-アミノ-11-メトキシ-14-オキソ-6,7,8,14-テトラヒドロ-5H-ジベンゾ[b,h]オキセシン-9-カルボキサミド)コハク酸 (152 mg)、シアナミド (70.0 mg) およびtert-ブチルアルコール (2 mL) の混合物に4M 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (0.250 mL) を室温で加え、60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製し、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣および水 (1.5 mL) の混合物に酢酸アンモニウム (77 mg) の水溶液 (1 mL) を室温で加えて、同温度で1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄して標題化合物 (83.5 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.59 (2H, brs), 1.73 (2H, brs), 2.46 (1H, d, J = 4.5 Hz), 2.66-2.78 (1H, m), 2.91 (2H, brs), 3.08-3.22 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.38-4.46 (1H, m), 6.80 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.15 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.79 (4H, brs), 7.92 (1H, d, J =8.4 Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.8 Hz).【０４３５】
実施例68
1-(13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-10-イル)グアニジン トリフルオロ酢酸塩
A) ベンジル 2-(3-(2-(ベンジルオキシ)フェノキシ)プロピル)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾアート
ベンジル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-((メチルスルホニル)オキシ)プロピル)ベンゾアート (1.0 g) とTHF (15 mL) の混合物にメタンスルホニルクロリド (0.221 mL) とトリエチルアミン (0.904 mL) を0 ℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を0 ℃で加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。
ベンジル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-((メチルスルホニル)オキシ)プロピル)ベンゾアートの粗生成物 (1.3875 g)、2-(ベンジルオキシ)フェノール(0.454 mL) とDMF (12 mL) の混合物に、炭酸カリウム (0.895 g) を室温で加え、80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと1N 塩酸を0 ℃で加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.202 g) を得た。
MS: [M+Na]+ 590.4.【０４３６】
B) 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-(2-ヒドロキシフェノキシ)プロピル)安息香酸
ベンジル 2-(3-(2-(ベンジルオキシ)フェノキシ)プロピル)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾアート (1.0694 g) と10% パラジウム炭素 (0.102 g、約55%含水品) とTHF (10 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮することで標題化合物 (0.788 g) を得た。
MS: [M+Na]+ 410.2.【０４３７】
C) tert-ブチル (13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-10-イル)カルバマート
4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-(2-ヒドロキシフェノキシ)プロピル)安息香酸 (665.1 mg) とピリジン (70 mL) の混合物にWSC塩酸塩 (494 mg) とN,N-ジメチル-4-アミノピリジン (10.5 mg) を0 ℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物にN,N-ジメチル-4-アミノピリジン (10.5 mg) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えて、1N 塩酸、水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (418 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (9H, s), 1.88-2.06 (2H, m), 3.11 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.72 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.01-7.16 (3H, m), 7.24 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.32-7.44 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.61 (1H, s).【０４３８】
D) 10-アミノ-7,8-ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-13(6H)-オン 塩酸塩
tert-ブチル (13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-10-イル)カルバマート (435.0 mg) と酢酸 (8 mL) の混合物に4N 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (4 mL) を室温で加え、同温度で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物 (359 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 270.0.【０４３９】
E) 1-(13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-10-イル)グアニジン トリフルオロ酢酸塩
10-アミノ-7,8-ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-13(6H)-オン 塩酸塩 (303.0 mg) およびtert-ブチルアルコール (9 mL) の混合物に4N 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (0.743 mL) およびシアナミド (125 mg) を室温で加え、60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製して標題化合物 (407 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.94-2.13 (2H, m), 3.13 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.76 (2H, t, J = 5.7 Hz), 6.99-7.19 (4H, m), 7.28 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.34-7.43 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.65 (4H, s), 9.94 (1H, s).【０４４０】
実施例69
N-((10-カルバムイミドイル-14-オキソ-5,7,8,14-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[b,h]オキセシン-3-イル)カルボニル)-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩
A) エチル 3-アリル-4-ヒドロキシベンズイミダート 塩酸塩
3-アリル-4-ヒドロキシベンゾニトリル (3.71 g) およびエタノール (14.65 mL) の混合物にアセチルクロリド (13.26 mL) を0 ℃で加え、室温で3時間、50 ℃で終夜、次いで70 ℃で終夜撹拌した。析出した固体をろ取して酢酸エチルで洗浄し標題化合物 (3.98 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.34 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.55 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.00-5.12 (2H, m), 5.90-6.06 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.80-7.90 (2H, m), 10.65 (1H, brs), 11.06 (1H, s), 11.32 (1H, brs).【０４４１】
B) tert-ブチル ((3-アリル-4-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)フェニル)(イミノ)メチル)カルバマート
エチル 3-アリル-4-ヒドロキシベンズイミダート 塩酸塩 (680 mg) および7 M アンモニア/メタノール (7 mL) の混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液/水 (1/1) を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層 (約10 mL)、8 M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.405 mL) およびエタノール (5 mL) の混合物に0 ℃で二炭酸ジ-tert-ブチル (2.61 mL) を加え、室温で8時間撹拌した。反応混合物に1 M 塩酸を用いて0 ℃で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (718 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 377.2.【０４４２】
C) tert-ブチル ((3-アリル-4-ヒドロキシフェニル)(イミノ)メチル)カルバマート
tert-ブチル ((3-アリル-4-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)フェニル)(イミノ)メチル)カルバマート (718 mg)、4 M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.192 mL) およびエタノール (4 mL) の混合物を60 ℃で30分間撹拌した。反応混合物を1 M 塩酸を用いて0 ℃で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (642 mg) を得た。
MS: [M+H-tBu]+ 221.0.【０４４３】
D) (S)-ジ-tert-ブチル 2-(3-ヨード-4-(メトキシカルボニル)ベンズアミド)スクシナート
1-メチル 2-ヨードテレフタラート (5.00 g)、(S)-ジ-tert-ブチル 2-アミノスクシナート 塩酸塩 (5.06 g) 、WSC塩酸塩 (3.76 g)、HOBt・H2O (3.00 g)、トリエチルアミン (5.24 mL)、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン (0.200 g) およびDMF (80 mL) の混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (8.66 g) を得た。
MS: [M+Na]+ 556.2.【０４４４】
E) (S)-4-((1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)カルバモイル)-2-ヨード安息香酸
(S)-ジ-tert-ブチル 2-(3-ヨード-4-(メトキシカルボニル)ベンズアミド)スクシナート(10.2 g)、THF (40 mL)、メタノール (40 mL) および4 M 水酸化リチウム水溶液 (5 mL) の混合物を0 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に水 (15 mL) を加え、0 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に1 M 塩酸を0℃で加えて酸性にした後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.92 g) を得た。
MS: [M+H]+ 520.2.【０４４５】
F) (S)-ジ-tert-ブチル 2-(4-((2-アリル-4-(N-(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル)フェノキシ)カルボニル)-3-ヨードベンズアミド)スクシナート
tert-ブチル ((3-アリル-4-ヒドロキシフェニル)(イミノ)メチル)カルバマート (266 mg)、(S)-4-((1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)カルバモイル)-2-ヨード安息香酸 (500 mg)、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド (238 mg)、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン (11.76 mg) およびピリジン (5 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に1 M 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (516 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 778.8.【０４４６】
G) (S)-ジ-tert-ブチル 2-(3-アリル-4-((2-アリル-4-(N-(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル)フェノキシ)カルボニル)ベンズアミド)スクシナート
(S)-ジ-tert-ブチル 2-(4-((2-アリル-4-(N-(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル)フェノキシ)カルボニル)-3-ヨードベンズアミド)スクシナート (516 mg)、2-アリル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (167 mg)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド (48.6 mg)、フッ化セシウム (151 mg) およびTHF (5 mL) の混合物を窒素雰囲気下、4時間加熱還流した。反応混合物にTHF (5 mL)、2-アリル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (167 mg)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド (48.6 mg) およびフッ化セシウム (151 mg) を加え、2.5時間加熱還流した。反応混合物に0.1 M 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (216 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 692.0.【０４４７】
H) (S)-ジ-tert-ブチル 2-(10-(N-(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル)-14-オキソ-8,14-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,h]オキセシン-3-カルボキサミド)スクシナート
(S)-ジ-tert-ブチル 2-(3-アリル-4-((2-アリル-4-(N-(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル)フェノキシ)カルボニル)ベンズアミド)スクシナート (216 mg) およびトルエン (300 mL) の混合物に第二世代Grubbs触媒 (26.5 mg) を80℃で小分けして加え、同温度で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (81 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 664.0.【０４４８】
I) ((S)-ジ-tert-ブチル 2-(10-(N-(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル)-14-オキソ-6,7,8,14-テトラヒドロ-5H-ジベンゾ[b,h]オキセシン-3-カルボキサミド)スクシナート
(S)-ジ-tert-ブチル 2-(10-(N-(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル)-14-オキソ-8,14-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,h]オキセシン-3-カルボキサミド)スクシナート (80.6 mg)、10% パラジウム炭素 (10 mg、約55%含水) およびTHF (2 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣、10% パラジウム炭素 (20 mg、約55%含水) およびTHF (2 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で8時間撹拌した。反応混合物に10% パラジウム炭素 (80 mg、約55%含水) を加え、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製し、得られた画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水、0.1 M 塩酸および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して標題化合物 (27.0 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 666.3.【０４４９】
J) N-((10-カルバムイミドイル-14-オキソ-5,7,8,14-テトラヒドロ-6H-ジベンゾ[b,h]オキセシン-3-イル)カルボニル)-L-アスパラギン酸 トリフルオロ酢酸塩
((S)-ジ-tert-ブチル 2-(10-(N-(tert-ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル)-14-オキソ-6,7,8,14-テトラヒドロ-5H-ジベンゾ[b,h]オキセシン-3-カルボキサミド)スクシナート (27.0 mg) およびTFA (1 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物 (14.40 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.56-1.70 (2H, m), 1.70-1.82 (2H, m), 2.57-2.69 (1H, m), 2.81 (1H, dd, J = 16.1, 7.7 Hz), 2.96-3.07 (2H, m), 3.18-3.45 (2H, m), 4.55-4.76 (1H, m), 7.76-7.81 (1H, m), 7.83-7.93 (4H, m), 7.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.67-8.89 (1H, m), 9.07 (2H, brs), 9.30 (2H, brs).【０４５０】
実施例71
3-((((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)(カルボキシメチル)アミノ)メチル)安息香酸
A) tert-ブチル 3-((10-アミノ-N-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)メチル)ベンゾアート
10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボン酸 塩酸塩 (134.4 mg)、tert-ブチル 3-(((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)アミノ)メチル)ベンゾアート (125 mg) とDMF (1 mL) の混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.200 mL)、WSC塩酸塩 (110 mg) とHOBt・H2O (88 mg, 0.58 mmol) を0 ℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を0 ℃で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (213 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 617.3.【０４５１】
B) 3-((10-アミノ-N-(カルボキシメチル)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)メチル)安息香酸 塩酸塩
tert-ブチル 3-((10-アミノ-N-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)メチル)ベンゾアート (202.7 mg) と酢酸 (4 mL) の混合物に、4N 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (4 mL) を室温で加えた後、同温度で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル (4 mL) を室温で加えた後、同温度で30分撹拌した。析出した固体をろ取して、酢酸エチルで洗浄することで標題化合物 (151 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 505.2.【０４５２】
C) 3-((((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)(カルボキシメチル)アミノ)メチル)安息香酸
3-((10-アミノ-N-(カルボキシメチル)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)メチル)安息香酸 塩酸塩 (136.0 mg) およびtert-ブチルアルコール (2 mL) の混合物に4N 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (0.189 mL) およびシアナミド (31.7 mg) を室温で加え、60 ℃で6時間撹拌した。反応混合物に4N 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (0.189 mL) およびシアナミド (31.7 mg) を室温で加え、70 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルとトルエンを加え、水で抽出した。水層に酢酸アンモニウム (116 mg) を室温で加え、同温度で90分撹拌した。析出した固体をろ取して、水とアセトニトリルで洗浄することで標題化合物 (113 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-2.03 (2H, m), 3.11 (2H, brs), 3.49 (2H, brs), 3.90 (2H, brs), 3.98-4.41 (1H, m), 4.42-5.38 (1H, m), 7.05-7.29 (4H, m), 7.30-7.61 (3H, m), 7.66-8.03 (3H, m), 8.32 (4H, brs), 12.61 (2H, s).【０４５３】
実施例76
N-((3-カルバムイミドアミド-15-オキソ-5,6,7,8,9,15-ヘキサヒドロジベンゾ[b,i]オキサシクロウンデシン-10-イル)カルボニル)-L-アスパラギン酸
A) ベンジル 2-アリル-4-ブロモ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)ベンゾアート
ベンジル 2-アリル-4-ブロモ-3-ヒドロキシベンゾアート (2.63 g) とDMF (30 mL) の混合物に60% 水素化ナトリウム (0.333 g) を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル クロリド (1.609 mL) を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (3.39 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.00 (9H, s), 0.89-0.97 (2H, m), 3.76 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.80-3.89 (2H, m), 4.83 (1H, d, J = 17.1 Hz), 4.92 (1H, d, J = 10.1 Hz), 5.09 (2H, s), 5.29 (2H, s), 5.76-5.91 (1H, m), 7.31-7.51 (6H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.4 Hz).【０４５４】
B) ベンジル 4-ブロモ-2-(3-ヒドロキシプロピル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)ベンゾアート
ベンジル 2-アリル-4-ブロモ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)ベンゾアート (3.39 g) およびTHF (40 mL) の混合物にボラン-THF錯体 (7.81 mL、1 M THF 溶液) を0 ℃で加え、0 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (3.73 mL) および30% 過酸化水素水(0.966 g) を加え、0 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に1 M 塩酸 (7.46 mL) を0 ℃で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.40 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.01 (9H, s), 0.87-0.99 (2H, m), 1.49-1.72 (2H, m), 2.89-3.00 (2H, m), 3.32-3.40 (2H, m), 3.77-3.90 (2H, m), 4.42 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.09 (2H, s), 5.32 (2H, s), 7.33-7.50 (6H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz). 【０４５５】
C) ベンジル 4-ブロモ-2-(3-オキソプロピル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)ベンゾアート
ベンジル 4-ブロモ-2-(3-ヒドロキシプロピル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)ベンゾアート (2.40 g) およびアセトニトリル (25 mL) の混合物にDess-Martinペルヨージナン (2.260 g) を0 ℃で小分けにして加え、同温度で4時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびチオ硫酸ナトリウム水溶液を0 ℃で加え、同温度で20分間撹拌した。沈殿物をろ別した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.940 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.00 (9H, s), 0.83-0.97 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.18 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.73-3.85 (2H, m), 5.12 (2H, s), 5.32 (2H, s), 7.33-7.49 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.63 (1H, s).【０４５６】
D) ブチル 4-ブロモ-2-(ブタ-3-エン-1-イル)-3-ヒドロキシベンゾアート およびエチル 4-ブロモ-2-(ブタ-3-エン-1-イル)-3-ヒドロキシベンゾアート
窒素雰囲気下、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド (3.09 g) およびTHF (20 mL) の混合物にn-ブチルリチウム (1.6 M ヘキサン溶液、4.91 ml) を0 ℃で加え、同温度で2時間撹拌した。ベンジル 4-ブロモ-2-(3-オキソプロピル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)ベンゾアート (1.94 g) とTHF (10 mL) の混合物を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して得られたベンジル 4-ブロモ-2-(ブタ-3-エン-1-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)ベンゾアートおよびブチル 4-ブロモ-2-(ブタ-3-エン-1-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)ベンゾアートの混合物 (1.25 g) およびトリエチルシラン (1.25 mL) の混合物にTFA (12 mL) を0 ℃で加え、同温度で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製した。得られた画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去してブチル 4-ブロモ-2-(ブタ-3-エン-1-イル)-3-ヒドロキシベンゾアート (310 mg) およびエチル 4-ブロモ-2-(ブタ-3-エン-1-イル)-3-ヒドロキシベンゾアート (98.1 mg) を得た。
ブチル 4-ブロモ-2-(ブタ-3-エン-1-イル)-3-ヒドロキシベンゾアート
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.29-1.48 (2H, m), 1.60-1.74 (2H, m), 2.15-2.26 (2H, m), 2.91-3.04 (2H, m), 4.23 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.90-5.05 (2H, m), 5.85 (1H, ddt, J = 17.0, 10.4, 6.5 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.31 (1H, s).
エチル 4-ブロモ-2-(ブタ-3-エン-1-イル)-3-ヒドロキシベンゾアート
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.36 (3H, m), 2.13-2.28 (2H, m), 2.87-3.02 (2H, m), 4.27 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.86-5.07 (2H, m), 5.86 (1H, ddt, J = 17.0, 10.4, 6.5 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.30 (1H, s).【０４５７】
E) ベンジル 4-ブロモ-2-(ブタ-3-エン-1-イル)-3-ヒドロキシベンゾアート
ブチル 4-ブロモ-2-(ブタ-3-エン-1-イル)-3-ヒドロキシベンゾアート (310 mg)、エチル 4-ブロモ-2-(ブタ-3-エン-1-イル)-3-ヒドロキシベンゾアート (98.1 mg)、エタノール (4 mL) および4 M 水酸化ナトリウム水溶液 (4 mL) の混合物を50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を6 M 塩酸を用いて0 ℃で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣およびDMF (4 mL) の混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.454 mL) およびベンジルブロミド (0.155 mL) を0 ℃で加え、0 ℃で5時間、次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物に0.1 M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製して、得られた画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (249 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.11-2.23 (2H, m), 2.88-3.03 (2H, m), 4.81-5.00 (2H, m), 5.30 (2H, s), 5.76 (1H, ddt, J = 17.0, 10.3, 6.5 Hz), 7.14-7.22 (1H, m), 7.29-7.62 (6H, m), 9.33 (1H, s).【０４５８】
F) ベンジル 3-((2-アリル-4-ニトロベンゾイル)オキシ)-4-ブロモ-2-(ブタ-3-エン-1-イル)ベンゾアート
2-アリル-4-ニトロ安息香酸 (263 mg)、THF (3 mL) およびオキサリルクロリド (0.166 mL) の混合物にDMF 1滴 を室温で加え、同温度で15分間撹拌し、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にベンジル 4-ブロモ-2-(ブタ-3-エン-1-イル)-3-ヒドロキシベンゾアート (229 mg)、DMF (3 mL) およびピリジン (3 mL) の混合物を0 ℃で加え、50 ℃で30分間撹拌した。反応混合物に1 M 塩酸を0 ℃で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.28% アンモニア水、1 M 塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (290 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.06-2.27 (2H, m), 2.63-2.85 (1H, m), 2.98-3.16 (1H, m), 3.80-3.96 (2H, m), 4.75-4.92 (2H, m), 5.01-5.15 (2H, m), 5.36 (2H, s), 5.66 (1H, ddt, J = 16.7, 10.4, 6.6 Hz), 6.02 (1H, ddt, J = 16.9, 10.3, 6.4 Hz), 7.34-7.45 (3H, m), 7.46-7.54 (2H, m), 7.72-7.77 (1H, m), 7.79-7.86 (1H, m), 8.27-8.35 (2H, m), 8.45 (1H, d, J = 8.1 Hz).【０４５９】
G) ベンジル 13-ブロモ-3-ニトロ-15-オキソ-5,8,9,15-テトラヒドロジベンゾ[b,i][1]オキサシクロウンデシン-10-カルボキシラート
ベンジル 3-((2-アリル-4-ニトロベンゾイル)オキシ)-4-ブロモ-2-(ブタ-3-エン-1-イル)ベンゾアート (290 mg) およびトルエン (300 mL) の混合物に第二世代Hoveyda-Grubbs触媒 (16.56 mg) を80 ℃で加え、同温度で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (235 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.13-2.58 (2H, m), 2.68-2.87 (1H, m), 3.24-3.51 (2H, m), 3.78-4.08 (1H, m), 5.24-5.83 (4H, m), 7.32-7.49 (5H, m), 7.57-7.65 (1H, m), 7.70-7.90 (2H, m), 8.13-8.29 (2H, m).【０４６０】
H) 3-アミノ-15-オキソ-5,6,7,8,9,15-ヘキサヒドロジベンゾ[b,i][1]オキサシクロウンデシン-10-カルボン酸 臭化水素酸塩
ベンジル 13-ブロモ-3-ニトロ-15-オキソ-5,8,9,15-テトラヒドロジベンゾ[b,i][1]オキサシクロウンデシン-10-カルボキシラート (235 mg) 、20% 水酸化パラジウム炭素 (200 mg、約50%含水) および2-プロパノール (3 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (216 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 326.2.【０４６１】
I) (S)-ジベンジル 2-(3-アミノ-15-オキソ-5,6,7,8,9,15-ヘキサヒドロジベンゾ[b,i][1]オキサシクロウンデシン-10-カルボキサミド)スクシナート
3-アミノ-15-オキソ-5,6,7,8,9,15-ヘキサヒドロジベンゾ[b,i][1]オキサシクロウンデシン-10-カルボン酸 臭化水素酸塩 (216 mg)、(S)-ジベンジル 2-アミノスクシナート 塩酸塩 (223 mg) 、WSC塩酸塩 (122 mg) 、HOBt・H2O (98 mg) 、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.464 mL) およびDMF (3 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (170 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 621.2.【０４６２】
J) (S)-2-(3-アミノ-15-オキソ-5,6,7,8,9,15-ヘキサヒドロジベンゾ[b,i][1]オキサシクロウンデシン-10-カルボキサミド)コハク酸
水素雰囲気下、(S)-ジベンジル 2-(3-アミノ-15-オキソ-5,6,7,8,9,15-ヘキサヒドロジベンゾ[b,i][1]オキサシクロウンデシン-10-カルボキサミド)スクシナート (170 mg)、10%  パラジウム炭素 (34 mg、約55%含水) およびTHF (2 mL) の混合物を室温で6時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (137 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 441.2.【０４６３】
K) N-((3-カルバムイミドアミド-15-オキソ-5,6,7,8,9,15-ヘキサヒドロジベンゾ[b,i]オキサシクロウンデシン-10-イル)カルボニル)-L-アスパラギン酸
(S)-2-(3-アミノ-15-オキソ-5,6,7,8,9,15-ヘキサヒドロジベンゾ[b,i][1]オキサシクロウンデシン-10-カルボキサミド)コハク酸 (137 mg)、シアナミド (39.2 mg) およびtert-ブチルアルコール (3 mL) の混合物に4 M塩化水素/シクロプロピルメチルエーテル溶液 (0.233 mL) を室温で加え、60℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣に水 (3 mL)、次いで酢酸アンモニウム (71.9 mg) および水 (2 mL) から調製した水溶液を滴下し、室温で3時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水およびアセトンで洗浄した。得られた固体をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製し、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣に酢酸アンモニウム水溶液を加えてpHを約4にし、室温で終夜撹拌した。析出した固体をろ取し、水およびアセトンで洗浄して標題化合物 (64.4 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 483.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.00-1.38 (2H, m), 1.52-1.84 (4H, m), 2.51-2.58 (1H, m), 2.69-3.16 (3H, m), 3.24-3.43 (2H, m), 4.40-4.54 (1H, m), 7.13 (1H, brs), 7.17-7.24 (2H, m), 7.26-7.36 (2H, m), 7.59-8.12 (5H, m), 8.17 (1H, d, J = 6.7 Hz).【０４６４】
実施例77
N-((3-カルバムイミドアミド-16-オキソ-5,7,8,9,10,16-ヘキサヒドロ-6H-ジベンゾ[b,j]オキサシクロドデシン-11-イル)カルボニル)-L-アスパラギン酸【０４６５】
A) メチル 2-(3-ヒドロキシプロピル)-4-ニトロベンゾアート
メチル 2-アリル-4-ニトロベンゾアート (1.97 g) のTHF (20 mL) 溶液にボラン-THF錯体 (1 M THF溶液、9.80 mL) を0 ℃で加え、同温度で2時間撹拌した。反応混合物に2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (4.68 mL) および30%過酸化水素水 (1.212 g) を加え、0 ℃で1.5時間撹拌した。反応混合物に1 M 塩酸 (9.36 mL) を0 ℃で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.360 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.76 (2H, m), 2.92-3.03 (2H, m), 3.37-3.47 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.51 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.10-8.21 (2H, m).【０４６６】
B) メチル 4-ニトロ-2-(3-オキソプロピル)ベンゾアート
メチル 2-(3-ヒドロキシプロピル)-4-ニトロベンゾアート (1.36 g) のアセトニトリル (30 mL) 溶液にDess-Martinペルヨージナン (2.65 g) を0 ℃で小分けにして加え、0 ℃で1時間、次いで室温で5時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびチオ硫酸ナトリウム水溶液を0℃で加え、同温度で20分間撹拌した。沈殿物をろ別した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.060 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.84 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.21 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.89 (3H, s), 8.00 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.71 (1H, s).【０４６７】
C) メチル 2-(ブタ-3-エン-1-イル)-4-ニトロベンゾアート
窒素雰囲気下、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド (1.916 g) およびTHF (20 mL) の混合物にn-ブチルリチウム (1.6 M ヘキサン溶液、2.93 mL) を0 ℃で加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物にメチル 4-ニトロ-2-(3-オキソプロピル)ベンゾアート (1.06 g) とTHF (10 mL) の混合物を加え、0 ℃で1時間、次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.347 g) を得た。
MS: [M+H]+ 236.0.【０４６８】
D) 2-(ブタ-3-エン-1-イル)-4-ニトロ安息香酸
メチル 2-(ブタ-3-エン-1-イル)-4-ニトロベンゾアート (347 mg)、THF (3 mL)、メタノール (3 mL) および1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (3 mL) の混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を1 M 塩酸を用いて0 ℃で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (302 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.23-2.41 (2H, m), 3.03-3.13 (2H, m), 4.92-5.04 (2H, m), 5.84 (1H, ddt, J = 17.0, 10.3, 6.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.3 Hz), 13.59 (1H, s).【０４６９】
E) ベンジル 4-ブロモ-2-(ブタ-3-エン-1-イル)-3-((2-(ブタ-3-エン-1-イル)-4-ニトロベンゾイル)オキシ)ベンゾアート
2-(ブタ-3-エン-1-イル)-4-ニトロ安息香酸 (183 mg)、THF (3 mL) およびオキサリルクロリド (0.109 mL) の混合物にDMF 1滴を加え、室温で15分間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣にベンジル 4-ブロモ-2-(ブタ-3-エン-1-イル)-3-ヒドロキシベンゾアート (249 mg)、DMF (2 mL) およびピリジン (2 mL) の混合物を0 ℃で加え、50 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に、2-(ブタ-3-エン-1-イル)-4-ニトロ安息香酸 (83 mg)、とオキサリルクロリド (0.045 mL) から先と同様の方法で別途調製した酸クロリドとDMF (1 mL)の混合物を0 ℃で加え、50 ℃で30分間撹拌した。反応混合物に1 M 塩酸を0 ℃で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を0.28% アンモニア水、1 M 塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (280 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.08-2.29 (2H, m), 2.32-2.43 (2H, m), 2.66-2.84 (1H, m), 3.00-3.15 (1H, m), 3.19 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.80-4.89 (2H, m), 4.93-5.03 (2H, m), 5.36 (2H, s), 5.57-5.74 (1H, m), 5.85 (1H, ddt, J = 17.0, 10.3, 6.5 Hz), 7.33-7.52 (5H, m), 7.74-7.78 (1H, m), 7.79-7.87 (1H, m), 8.28 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０４７０】
F) 3-アミノ-16-オキソ-6,7,8,9,10,16-ヘキサヒドロ-5H-ジベンゾ[b,j][1]オキサシクロドデシン-11-カルボン酸 臭化水素酸塩
ベンジル 4-ブロモ-2-(ブタ-3-エン-1-イル)-3-((2-(ブタ-3-エン-1-イル)-4-ニトロベンゾイル)オキシ)ベンゾアート (280 mg) およびトルエン (800 mL) の混合物に第二世代Hoveyda-Grubbs触媒 (15.59 mg) を90℃で加え、同温度で30分間撹拌した。反応混合物に第二世代Hoveyda-Grubbs触媒 (15.59 mg) を90 ℃で追加し、同温度で30分間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。残渣、20% 水酸化パラジウム炭素 (70 mg、約50%含水) および2-プロパノール (3 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で3日間撹拌し、触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣、20% 水酸化パラジウム炭素 (70 mg、約50%含水) および2-プロパノール (3 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (53.0 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 340.1.【０４７１】
G) (S)-ジベンジル 2-(3-アミノ-16-オキソ-6,7,8,9,10,16-ヘキサヒドロ-5H-ジベンゾ[b,j][1]オキサシクロドデシン-11-カルボキサミド)スクシナート
3-アミノ-16-オキソ-6,7,8,9,10,16-ヘキサヒドロ-5H-ジベンゾ[b,j][1]オキサシクロドデシン-11-カルボン酸 臭化水素酸塩 (53.0 mg) 、(S)-ジベンジル 2-アミノスクシナート 塩酸塩 (52.9 mg)、WSC塩酸塩 (29.0 mg)、HOBt・H2O (23.17 mg) 、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.110 mL) およびDMF (1 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (39.5 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 635.3.【０４７２】
H) (S)-2-(3-アミノ-16-オキソ-6,7,8,9,10,16-ヘキサヒドロ-5H-ジベンゾ[b,j][1]オキサシクロドデシン-11-カルボキサミド)コハク酸
(S)-ジベンジル 2-(3-アミノ-16-オキソ-6,7,8,9,10,16-ヘキサヒドロ-5H-ジベンゾ[b,j][1]オキサシクロドデシン-11-カルボキサミド)スクシナート (39.5 mg)、10% パラジウム炭素 (10 mg、約55%含水) およびTHF (1 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (40.0 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 455.2.【０４７３】
I) N-((3-カルバムイミドアミド-16-オキソ-5,7,8,9,10,16-ヘキサヒドロ-6H-ジベンゾ[b,j]オキサシクロドデシン-11-イル)カルボニル)-L-アスパラギン酸
(S)-2-(3-アミノ-16-オキソ-6,7,8,9,10,16-ヘキサヒドロ-5H-ジベンゾ[b,j][1]オキサシクロドデシン-11-カルボキサミド)コハク酸 (40.0 mg)、シアナミド (11.10 mg) およびtert-ブチルアルコール (1 mL) の混合物に4 M塩化水素/シクロプロピルメチルエーテル溶液 (0.066 mL) を室温で加え、60 ℃で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣と水 (3 mL)の混合物に酢酸アンモニウム (20.35 mg) および水 (2 mL) から調製した水溶液を加えて、室温で1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水およびアセトンで洗浄した。得られた固体をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製し、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣に酢酸アンモニウム水溶液を加え、pHを約4にし、室温で終夜撹拌した。析出した固体をろ取し、水およびアセトンで洗浄して標題化合物 (11.20 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 497.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.98-1.19 (4H, m), 1.38-1.67 (4H, m), 2.46-2.57 (1H, m), 2.60-2.67 (2H, m), 2.70-2.79 (1H, m), 2.88-3.07 (2H, m), 4.38-4.55 (1H, m), 7.15-7.27 (3H, m), 7.27-7.39 (2H, m), 7.93 (5H, d, J = 8.7 Hz), 8.17-8.25 (1H, m).【０４７４】
実施例79
N-(3-(3-カルバムイミドアミド-14-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H,14H-ジベンゾ[b,f][1,5]ジオキセシン-9-イル)プロパノイル)-L-アスパラギン酸
A) (E)-tert-ブチル 3-(3-(ベンジルオキシ)-2-ホルミルフェニル)アクリラート
2-(ベンジルオキシ)-6-ブロモベンズアルデヒド (7.14 g)、アクリル酸tert-ブチル (7.18 mL) とDMF (72 mL) の混合物に、リン酸三カリウム (6.5 g) と酢酸パラジウム (0.110 g) を室温で加え、窒素雰囲気下100 ℃で12時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を0 ℃で加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (7.68 g) を得た。
MS: [M+Na]+ 361.2.【０４７５】
B) (E)-tert-ブチル 3-(3-(ベンジルオキシ)-2-((E)-3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリラート
(E)-tert-ブチル 3-(3-(ベンジルオキシ)-2-ホルミルフェニル)アクリラート (7.68 g)、トリエチル カルボキシメチルホスホナート (6.75 mL)、塩化リチウム (1.45 g) とアセトニトリル (150 mL) の混合物に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン (5.5 mL) を0 ℃で加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物に水を0 ℃で加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (6.57 g) を得た。
MS: [M+Na]+ 431.2.【０４７６】
C) tert-ブチル 3-(2-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-3-ヒドロキシフェニル)プロパノアート
(E)-tert-ブチル 3-(3-(ベンジルオキシ)-2-((E)-3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリラート (6.57 g) とパラジウム炭素エチレンジアミン複合体 (742 mg) とトルエン (130 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製してモノエノン体の混合物 (5.60 g) を得た。
モノエノン体の混合物 (5.60 g) と10% パラジウム炭素 (0.700 g, 約55%含水品) とTHF (130 mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮することで標題化合物 (4.63 g) を得た。
MS: [M+Na]+ 345.2.【０４７７】
D) tert-ブチル 3-(3-(ベンジルオキシ)-2-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェニル)プロパノアート
tert-ブチル 3-(2-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-3-ヒドロキシフェニル)プロパノアート (4.63 g)、炭酸カリウム (2.5 g) とDMF (50 mL) の混合物に、ベンジルブロミド (1.9 mL) を0 ℃で加え、室温で8時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと1N 塩酸の混合物に0 ℃で注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (5.13 g) を得た。
MS: [M+Na]+ 435.2.【０４７８】
E) 3-(3-(ベンジルオキシ)-2-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェニル)プロパン酸
tert-ブチル 3-(3-(ベンジルオキシ)-2-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェニル)プロパノアート (5.03 g) と酢酸エチル (30 mL) の混合物に、4N 塩化水素/酢酸エチル (30 mL) を0 ℃で加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物に4N 塩化水素/酢酸エチル (15 mL) を0 ℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.905 g) を得た。
MS: [M+Na]+ 379.1.【０４７９】
F) 3-(3-(ベンジルオキシ)-2-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル)プロパン酸
3-(3-(ベンジルオキシ)-2-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェニル)プロパン酸(1.8413 g)、THF (20 mL) とエタノール (2 mL) の混合物に、水素化トリエチルホウ素リチウム (0.113 g) を0 ℃で2度加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に1N 塩酸を0 ℃で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (1.613 g) を得た。
MS: [M+H]+ 337.1.【０４８０】
G) (S)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(3-(ベンジルオキシ)-2-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル)プロパンアミド)スクシナート
3-(3-(ベンジルオキシ)-2-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル)プロパン酸 (1.59 g) とDMF (32 mL) の混合物に、(S)-ジ-tert-ブチル 2-アミノスクシナート 塩酸塩 (1.710 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (2.20 mL)、HOBt・H2O (0.929 g) とWSC塩酸塩 (1.163 g)を0 ℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を0 ℃で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N 塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.65 g) を得た。
MS: [M+H]+ 542.4.【０４８１】
H) (S)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(3-(ベンジルオキシ)-2-(3-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェノキシ)プロピル)フェニル)プロパンアミド)スクシナート
(S)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(3-(ベンジルオキシ)-2-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル)プロパンアミド)スクシナート (519.2 mg)、ベンジル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシベンゾアート (329 mg) とトルエン (25 mL) の混合物に、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (726 mg)、トリブチルホスフィン (0.709 mL) とトルエン (5 mL) を室温で加え、同温度で6時間撹拌した。反応混合物にヘキサン (30 mL) を室温で加え、同温度で1時間撹拌した。不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (696 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 867.2.【０４８２】
I) (S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-(2-(3-((1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)-6-ヒドロキシフェニル)プロポキシ)安息香酸
(S)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(3-(ベンジルオキシ)-2-(3-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェノキシ)プロピル)フェニル)プロパンアミド)スクシナート (798.8 mg) と10% パラジウム炭素 (80 mg, 約55%含水品) とTHF (12 mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で8時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮することで標題化合物 (666 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 687.2.【０４８３】
J) (S)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-14-オキソ-6,7,8,14-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,5]ジオキセシン-9-イル)プロパンアミド)スクシナート
(S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-(2-(3-((1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)-6-ヒドロキシフェニル)プロポキシ)安息香酸 (495.9 mg) とピリジン (25 mL) の混合物にWSC塩酸塩 (277 mg) とN,N-ジメチル-4-アミノピリジン (25.0 mg) を0 ℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に4N 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (0.511 mL) を0 ℃で加えて、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを加えて、1N 塩酸、水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (251 mg) を得た。
MS: [M+Na]+ 691.2.【０４８４】
K) (S)-2-(3-(3-アミノ-14-オキソ-6,7,8,14-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,5]ジオキセシン-9-イル)プロパンアミド)コハク酸 塩酸塩
(S)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-14-オキソ-6,7,8,14-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,5]ジオキセシン-9-イル)プロパンアミド)スクシナート (323.0 mg)、4N 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (3 mL) と酢酸 (3 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に酢酸 (6 mL) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、標題化合物 (259 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 457.2.【０４８５】
L) (S)-2-(3-(3-グアニジノ-14-オキソ-6,7,8,14-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,5]ジオキセシン-9-イル)プロパンアミド)コハク酸
(S)-2-(3-(3-アミノ-14-オキソ-6,7,8,14-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,5]ジオキセシン-9-イル)プロパンアミド)コハク酸 塩酸塩 (135.7 mg)、4N 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (0.206 mL)、シアナミド (34.7 mg) とtert-ブチルアルコール (5 mL) の混合物を60 ℃で12時間撹拌した。反応混合物にトルエン、酢酸エチルおよび水を加え、水で抽出した。水層に酢酸アンモニウム (63.7 mg) と水 (2 mL) の混合物を室温で加え、同温度で2時間撹拌した。析出した固体をろ取して、水とアセトニトリルで洗浄することで標題化合物 (99 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (2H, d, J = 5.7 Hz), 2.23-2.34 (1H, m), 2.36-2.54 (3H, m), 2.75-3.12 (4H, m), 3.58-3.74 (1H, m), 3.75-3.89 (1H, m), 4.21 (1H, ddd, J = 10.1, 6.9, 3.4 Hz), 6.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.00-7.09 (3H, m), 7.47-7.89 (6H, m).【０４８６】
実施例91
3-(10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)プロパン酸 トリフルオロ酢酸塩
A) tert-ブチル 3-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシフェニル)アクリラート
3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシベンズアルデヒド (1.09 g) とトルエン (20 mL) の混合物に、tert-ブチル 2-(トリフェニルホスホラニリデン)アセタート (2.15 g) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.400 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (9H, s), 5.13-5.23 (2H, m), 5.85 (0.1H, d, J = 12.5 Hz), 6.46 (0.9H, d, J = 16.1 Hz), 6.63-6.79 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J = 8.1, 1.3 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz), 7.26-7.44 (3H, m), 7.45-7.56 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 16.2 Hz), 9.30 (1H, s).【０４８７】
B) ベンジル 2-(3-(2-(ベンジルオキシ)-6-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェノキシ)プロピル)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾアート
tert-ブチル 3-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシフェニル)アクリラート (1.40 g)、ベンジル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-ヒドロキシプロピル)ベンゾアート (1.70 g) とトルエン (28 mL) の混合物に、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (2.165 g)、トリブチルホスフィン (2.13 mL) とトルエン (84 mL) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物にヘキサン (112 mL) を室温で加え、同温度で1時間撹拌した。不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.75 g) を得た。
MS: [M+Na]+ 716.3.【０４８８】
C) 2-(3-(2-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロピル)-6-ヒドロキシフェノキシ)プロピル)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)安息香酸
ベンジル 2-(3-(2-(ベンジルオキシ)-6-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェノキシ)プロピル)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾアート (2.75 g) と10% パラジウム炭素 (283.1 mg, 約55%含水品) とTHF (60 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮することで標題化合物 (2.180 g) を得た。
MS: [M+Na]+ 538.2.【０４８９】
D) tert-ブチル 3-(10-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)プロパノアート
2-(3-(2-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロピル)-6-ヒドロキシフェノキシ)プロピル)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)安息香酸 (2.17 g) とピリジン (55 mL) の混合物にWSC塩酸塩 (1.21 g) とN,N-ジメチル-4-アミノピリジン (26.8 mg) を0 ℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルを加えて、1N 塩酸、水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.540 g) を得た。
MS: [M+Na]+ 520.2.【０４９０】
E) 3-(10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)プロパン酸 塩酸塩
tert-ブチル 3-(10-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)プロパノアート (1.54 g)、4N 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (16 mL) と酢酸 (16 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、標題化合物 (1.140 g) を得た。
MS: [M+Na]+ 364.0.【０４９１】
F) 3-(10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)プロパン酸 トリフルオロ酢酸塩
3-(10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)プロパン酸 塩酸塩 (150.4 mg) およびtert-ブチルアルコール (3 mL) の混合物に4N 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (0.300 mL) およびシアナミド (50.2 mg) を室温で加え、60 ℃で18時間撹拌した。反応混合物に4N 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (0.300 mL) およびシアナミド (50.2 mg) を室温で加え、60 ℃で6時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製することで標題化合物 (165 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.91-2.06 (2H, m), 2.52-2.59 (2H, m), 2.78-2.97 (2H, m), 3.21-3.39 (2H, m), 3.93 (2H, t, J = 5.2 Hz), 7.02-7.22 (2H, m), 7.23-7.39 (3H, m), 7.71 (4H, s), 7.90 (1H, d, J = 8.2 Hz), 10.06 (1H, s), 12.16 (1H, brs).【０４９２】
実施例94
N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-N-(カルボキシメチル)-O-メチル-L-チロシン
A) (S)-tert-ブチル 2-((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)アミノ)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノアート
(S)-tert-ブチル 2-アミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノアート (6.00 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (9.0 mL) とアセトニトリル (90 mL) の混合物に、tert-ブチル ブロモアセタート (4.5 mL) を0 ℃で加え、室温で66時間撹拌した。反応混合物に水を0 ℃で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (7.60 g) を得た。
MS: [M+H]+ 352.1.【０４９３】
B) (S)-tert-ブチル 2-((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)アミノ)-3-(4-メトキシフェニル)プロパノアート
(S)-tert-ブチル 2-((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)アミノ)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノアート (1.00 g)、メタノール (0.576 mL) とトルエン (20 mL) の混合物に、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (1.436 g)、トリブチルホスフィン (1.404 mL) とトルエン (40 mL) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物にヘキサン (60 mL) を室温で加え、同温度で1時間撹拌した。不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.020 g) を得た。
MS: [M+H]+ 366.1.【０４９４】
C) (S)-tert-ブチル 2-(N-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)-3-(4-メトキシフェニル)プロパノアート
10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボン酸 塩酸塩 (172.8 mg)、(S)-tert-ブチル 2-((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)アミノ)-3-(4-メトキシフェニル)プロパノアート (189.7 mg)、ピリジン (1.5 mL) とDMF (1.5 mL) の混合物に、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド (182 mg) を室温で加え、50 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (211 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 703.4.【０４９５】
D) N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-N-(カルボキシメチル)-O-メチル-L-チロシン
(S)-tert-ブチル 2-(N-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)-3-(4-メトキシフェニル)プロパノアート (207.0 mg)、4N 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (1 mL) と酢酸 (1 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣と水の混合物に1 M 酢酸アンモニウム水溶液を加えてｐHを4とし、室温で2時間撹拌した。析出した固体をろ取して、水とアセトニトリルで洗浄して得られた粗生成物をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製し、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣に水と1 M 酢酸アンモニウム水溶液を室温で加えて混合物のpHを4にし、室温で2時間撹拌した。析出した固体をろ取して、水とアセトニトリルで洗浄して標題化合物 (21.3 mg) を粗結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-2.17 (2H, m), 2.66-3.58 (6H, m), 3.60-4.24 (6H, m), 6.68-7.10 (4H, m), 7.10-7.37 (4H, m), 7.39-7.54 (1H, m), 7.55-8.03 (5H, m), 10.00 (2H, brs).【０４９６】
実施例99
1-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-L-プロリル-L-アスパラギン酸
A) (S)-tert-ブチル 1-(10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキシラート
10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボン酸 塩酸塩 (200 mg)、L-プロリン tert-ブチル エステル 塩酸塩 (178 mg)、WSC塩酸塩 (164 mg)、HOBt・H2O (131 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.499 mL) およびDMF (3 mL) の混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物に水を0 ℃で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N 塩酸、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (238 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 467.2.【０４９７】
B) (S)-1-(10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸 塩酸塩
(S)-tert-ブチル 1-(10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキシラート (236 mg)、4M 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (2 mL) および酢酸 (2 mL) 混合物を40 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して標題化合物 (265 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 411.1.【０４９８】
C) (S)-ジベンジル 2-((S)-1-(10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド)スクシナート
(S)-1-(10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸 塩酸塩 (263 mg)、(S)-ジベンジル 2-アミノスクシナート  塩酸塩 (309 mg)、WSC塩酸塩 (169 mg)、HOBt・H2O (135 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.514 mL) およびDMF (4 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を0 ℃で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N 塩酸、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (218.9 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 706.3.【０４９９】
D) (S)-2-((S)-1-(10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド)コハク酸
(S)-ジベンジル 2-((S)-1-(10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド)スクシナート (217 mg)、10% パラジウム炭素 (25 mg、約55%含水品) およびTHF (4 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (190.6 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 526.2.【０５００】
E) 1-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-L-プロリル-L-アスパラギン酸
(S)-2-((S)-1-(10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド)コハク酸 (163 mg) とtert-ブチルアルコール (3 mL) の混合物に4M 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (0.233 mL) およびシアナミド (39.1 mg) を室温で加え、60 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製し、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣および水 (1.5 mL) の混合物に酢酸アンモニウム (71.7 mg) の水溶液 (1 mL) を室温で加えて、0 ℃で1時間、更に室温で1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄して標題化合物 (89.1 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-2.01 (6H, m), 3.13-3.22 (3H, m), 3.59 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.84 (2H, d, J = 10.3 Hz), 3.90-4.09 (2H, m), 4.23 (1H, brs), 4.52 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.20-7.25 (3H, m), 7.29 (1H, s), 7.54 (1H, dd, J = 6.0, 3.6 Hz), 7.67 (4H, brs), 7.79-7.89 (2H, m).【０５０１】
実施例104
N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-N-(カルボキシメチル)-L-アスパラギン酸
A) (S)-ジベンジル 2-((2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル)アミノ)スクシナート
(S)-ジベンジル 2-アミノスクシナート 塩酸塩 (555.7 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.832 mL) とアセトニトリル (10 mL) の混合物に、ベンジル 2-ブロモアセタート (0.377 mL) を0 ℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.832 mL) を室温で加え、同温度で72時間撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを0 ℃で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (587 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 462.1.【０５０２】
B) N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-N-(カルボキシメチル)-L-アスパラギン酸
10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボン酸 塩酸塩 (152.1 mg)、(S)-ジベンジル 2-((2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル)アミノ)スクシナート (202.0 mg)、ピリジン (1.5 mL) とDMF (1.5 mL) の混合物に、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド (160 mg) を室温で加え、50 ℃で4時間撹拌した。反応混合物にアセトニトリル（2 mL）を室温で加え、同温度で30分撹拌した。不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣、10% パラジウム炭素 (56.8 mg, 約55%含水品)、6N 塩酸 (0.323 mL) とTHF (6 mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製し、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣に水と1M 酢酸アンモニウム水溶液を室温で加えて混合物のpHを4にし、室温で1時間撹拌した。析出した固体をろ取して、水で洗浄することで標題化合物 (22.40 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-2.18 (2H, m), 2.68-3.47 (4H, m), 3.49-4.37 (5H, m), 6.98 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.15-7.38 (3H, m), 7.43-8.02 (6H, m), 9.99 (1H, brs), 12.46 (1H, s).【０５０３】
実施例106
3-(((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)(カルボキシメチル)アミノ)ペンタン二酸
A) ジベンジル 3-((2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル)アミノ)ペンタンジオアート
ジベンジル 3-アミノペンタンジオアート 塩酸塩 (199.7 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.479 mL) とアセトニトリル (4 mL) の混合物に、ベンジル 2-ブロモアセタート (0.174 mL) を0 ℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (225 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 476.1.【０５０４】
B) 3-(((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)(カルボキシメチル)アミノ)ペンタン二酸
10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボン酸 塩酸塩 (165.2 mg)、ジベンジル 3-((2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル)アミノ)ペンタンジオアート (220.1 mg)、ピリジン (1.5 mL) とDMF (1.5 mL) の混合物に、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド (174 mg) を室温で加え、50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物にアセトニトリル（3 mL）を室温で加え、同温度で30分撹拌した。不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣、10% パラジウム炭素 (56.8 mg、約55%含水品)、6N 塩酸 (0.351 mL) とTHF (9 mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分配し、水層をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製し、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣に水 (3 mL) と1 M 酢酸アンモニウム水溶液を室温で加えて混合物のpHを4にし、室温で2時間撹拌した。析出した固体をろ取して、水で洗浄することで標題化合物 (75.3 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.55-2.15 (2H, m), 2.20-3.00 (4H, m), 3.03-5.03 (7H, m), 6.92-7.30 (4H, m), 7.37-7.58 (1H, m), 7.66-8.33 (5H, m).【０５０５】
実施例108
O-(2-(ビス(カルボキシメチル)アミノ)エチル)-N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-N-(カルボキシメチル)-L-チロシン
A) (S)-tert-ブチル 3-(4-(2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)エトキシ)フェニル)-2-((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)アミノ)プロパノアート
(S)-tert-ブチル 2-((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)アミノ)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノアート (600 mg)、ベンジル N-(2-ヒドロキシエチル)カルバマート (500 mg) およびトルエン (12 mL) の混合物に、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (862 mg)、トリブチルホスフィン (0.842 mL) とトルエン (40 mL) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。ベンジル N-(2-ヒドロキシエチル)カルバマート (250 mg)、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (431 mg) およびトリブチルホスフィン (0.421 mL) を室温で加え、同温度で4時間撹拌した。更にベンジル N-(2-ヒドロキシエチル)カルバマート (125 mg)、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (215 mg) およびトリブチルフォスフィン (0.210 mL) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物にヘキサン (52 mL) を室温で加え、同温度で30分撹拌した。不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (752.1 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 529.3.【０５０６】
B) (S)-tert-ブチル 3-(4-(2-アミノエトキシ)フェニル)-2-((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)アミノ)プロパノアート
(S)-tert-ブチル 3-(4-(2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)エトキシ)フェニル)-2-((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)アミノ)プロパノアート (751 mg)、10% パラジウム炭素 (75 mg、約55%含水品) およびエタノール (15 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (556.7 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 395.2.【０５０７】
C) (S)-ジ-tert-ブチル 2,2'-((2-(4-(3-(tert-ブトキシ)-2-((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)アミノ)-3-オキソプロピル)フェノキシ)エチル)アザンジイル)ジアセタート
(S)-tert-ブチル 3-(4-(2-アミノエトキシ)フェニル)-2-((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)アミノ)プロパノアート (179 mg)、炭酸カリウム (144 mg) およびDMF (3 mL) の混合物にtert-ブチル ブロモアセタート (0.169 mL) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (71.3 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 623.4.【０５０８】
D) (S)-ジ-tert-ブチル 2,2'-((2-(4-(3-(tert-ブトキシ)-2-(N-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)-3-オキソプロピル)フェノキシ)エチル)アザンジイル)ジアセタート 二トリフルオロ酢酸塩
10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボン酸 塩酸塩 (44.9 mg)、(S)-ジ-tert-ブチル 2,2'-((2-(4-(3-(tert-ブトキシ)-2-((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)アミノ)-3-オキソプロピル)フェノキシ)エチル)アザンジイル)ジアセタート (71.3 mg)、ピリジン (1 mL) およびDMF (1 mL) の混合物に、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド (47.2 mg) を室温で加え、50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣にアセトニトリルを加え、不溶物をろ別した。ろ液をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製して標題化合物 (68.2 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 960.5.【０５０９】
E) O-(2-(ビス(カルボキシメチル)アミノ)エチル)-N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-N-(カルボキシメチル)-L-チロシン
(S)-ジ-tert-ブチル 2,2'-((2-(4-(3-(tert-ブトキシ)-2-(N-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)-3-オキソプロピル)フェノキシ)エチル)アザンジイル)ジアセタート 二トリフルオロ酢酸塩 (68 mg)、4N 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (0.5 mL) および酢酸 (0.5 mL) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣 (37 mg) および水 (0.5 mL) の混合物に酢酸アンモニウム (32.8 mg) の水溶液 (0.5 mL) を室温で加えて、0 ℃で1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄して標題化合物 (24.1 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.32-2.49 (2H, m), 2.87-3.20 (6H, m), 3.39-3.66 (10H, m), 3.92-4.07 (1H, m), 6.60-7.31 (9H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.41-7.60 (1H, m), 7.60-8.18 (3H, m).【０５１０】
実施例110
N-((10-カルバムイミドアミド-3-(2-カルボキシエチル)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-L-アスパラギン酸
A) ベンジル 2-(3-(6-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-ホルミルフェノキシ)プロピル)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾアート
ベンジル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-((メチルスルホニル)オキシ)プロピル)ベンゾアート (7.07 g) とTHF (140 mL) の混合物にメタンスルホニルクロリド (1.56 mL) とトリエチルアミン (6.39 mL) を0 ℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を0 ℃で加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。
ベンジル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-((メチルスルホニル)オキシ)プロピル)ベンゾアートの粗生成物 (9.44 g)、3-(ベンジルオキシ)-6-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド (4.7030 g) とDMF (90 mL) の混合物に、炭酸カリウム (5.29 g) を室温で加え、80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと1N 塩酸を0 ℃で加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (9.33 g) を得た。
MS: [M+Na]+ 696.2.【０５１１】
B) (E)-ベンジル 2-(3-(6-(ベンジルオキシ)-3-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)-2-ホルミルフェノキシ)プロピル)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾアート
ベンジル 2-(3-(6-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-ホルミルフェノキシ)プロピル)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾアート (205.0 mg)、アクリル酸tert-ブチル (0.089 mL) とDMF (2 mL) の混合物に、リン酸三カリウム (77 mg) と酢酸パラジウム (3.41 mg) を室温で加え、窒素雰囲気下100 ℃で150分撹拌した。反応混合物に水を0 ℃で加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (176 mg) を得た。
MS: [M+Na]+ 744.3.【０５１２】
C) (E)-3-(ベンジルオキシ)-2-(3-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)プロポキシ)-6-(3-(テルトブトキシ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)安息香酸
(E)-ベンジル 2-(3-(6-(ベンジルオキシ)-3-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)-2-ホルミルフェノキシ)プロピル)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾアート (172.1 mg)、アセトニトリル (1.0 mL) とtert-ブタノール/水 (4:1、4 mL) の混合物に2-メチル-2-ブテン (0.200 mL)、リン酸二水素ナトリウム二水和物 (112 mg) と亜塩素酸ナトリウム (82 mg) を0 ℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を0 ℃で加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (127 mg) を得た。
MS: [M+Na]+ 760.3.【０５１３】
D) (S,E)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(ベンジルオキシ)-2-(3-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)プロポキシ)-6-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)ベンズアミド)スクシナート
(E)-3-(ベンジルオキシ)-2-(3-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)プロポキシ)-6-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)安息香酸 (121.7 mg)、(S)-ジ-tert-ブチル 2-アミノスクシナート 塩酸塩 (69.7 mg) とDMF (2 mL) の混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.086 mL)、HOBt・H2O (76 mg) とWSC塩酸塩 (95 mg) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物に水を0 ℃で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N 塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (146 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 965.5.【０５１４】
E) (S)-2-(3-(3-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロピル)-2-((1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)カルバモイル)-6-ヒドロキシフェノキシ)プロピル)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)安息香酸
(S,E)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(ベンジルオキシ)-2-(3-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)プロポキシ)-6-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)ベンズアミド)スクシナート (138.0 mg) と10% パラジウム炭素 (15.3 mg、約55%含水品) とTHF (2 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮することで標題化合物 (131 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 787.4.【０５１５】
F) (S)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロピル)-10-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)スクシナート
(S)-2-(3-(3-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロピル)-2-((1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)カルバモイル)-6-ヒドロキシフェノキシ)プロピル)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)安息香酸 (113 mg) とピリジン (5 mL) の混合物にWSC塩酸塩 (41.1 mg) とN,N-ジメチル-4-アミノピリジン (2.0 mg) を0 ℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に4N 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (0.071 mL) を0 ℃で加えて、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを加えて、1N 塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (89 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 769.4.【０５１６】
G) (S)-2-(10-アミノ-3-(2-カルボキシエチル)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)コハク酸 塩酸塩
(S)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロピル)-10-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)スクシナート (87.1 mg)、4N 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (1.5 mL) と酢酸 (1.5 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル (3 mL) を室温で加え、同温度で30分撹拌した。析出した固体をろ取して、酢酸エチルで洗浄することで標題化合物 (52.5 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 501.2.【０５１７】
H) N-((10-カルバムイミドアミド-3-(2-カルボキシエチル)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-L-アスパラギン酸
(S)-2-(10-アミノ-3-(2-カルボキシエチル)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)コハク酸 塩酸塩 (49.0 mg)、4N 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (0.068 mL)、シアナミド (12.0 mg) とtert-ブチルアルコール (1.5 mL) の混合物を60 ℃で18時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水で抽出した。水層をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製し、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣に4N 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル(2 mL) を加え、超音波処理をし、減圧下濃縮した。さらに残渣に4N 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル(2 mL)を加え、超音波処理をし、減圧下濃縮した。残渣と水 (1 mL) の混合物に1 M 酢酸アンモニウム水溶液を室温で加えて混合物のpHを3-4にし、室温で2時間撹拌した。析出した固体をろ取して、水で洗浄することで標題化合物 (13.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.74-1.98 (1H, m), 2.39-2.57 (2H, m), 2.63 (1H, dd, J = 15.7, 10.2 Hz), 2.80 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.32 (2H, brs), 3.78-4.08 (3H, m), 4.38-4.55 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.15-7.32 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49-8.05 (5H, m), 8.21 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０５１８】
実施例114
N-((10-カルバムイミドアミド-2-シアノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-L-アスパラギン酸
A) ベンジル 2-(3-(2-(ベンジルオキシ)-4-ブロモ-6-ホルミルフェノキシ)プロピル)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾアート
ベンジル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-((メチルスルホニル)オキシ)プロピル)ベンゾアート (5.40 g)、3-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド (2.91 g)、炭酸カリウム (2.88 g) およびDMF (100 mL) の混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (5.59 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (9H, s), 1.86-1.97 (2H, m), 2.83-3.04 (2H, m), 4.10 (2H, t, J = 6.5 Hz), 5.22 (2H, s), 5.25 (2H, s), 7.27-7.50 (13H, m), 7.64 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.65 (1H, s), 10.25 (1H, s).【０５１９】
B) ベンジル 2-(3-(2-(ベンジルオキシ)-4-シアノ-6-ホルミルフェノキシ)プロピル)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾアート
ベンジル 2-(3-(2-(ベンジルオキシ)-4-ブロモ-6-ホルミルフェノキシ)プロピル)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾアート (300 mg)、シアン化亜鉛 (78 mg) およびDMF (3 mL) の混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム (51.4 mg) を室温で加え、アルゴン雰囲気下100℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (241 mg) を得た。
MS: [M+Na]+ 643.2.【０５２０】
C) 3-(ベンジルオキシ)-2-(3-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)プロポキシ)-5-シアノ安息香酸
ベンジル 2-(3-(2-(ベンジルオキシ)-4-シアノ-6-ホルミルフェノキシ)プロピル)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾアート (241 mg)、りん酸二水素ナトリウム (140 mg)、2-メチル-2-ブテン (0.206 mL)、tert-ブチルアルコール (5 mL) および水 (1 mL) の混合物に亜塩素酸ナトリウム (52.7 mg) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (246 mg) を得た。
MS: [M+Na]+ 659.2.【０５２１】
D) (S)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(ベンジルオキシ)-2-(3-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)プロポキシ)-5-シアノベンズアミド)スクシナート
3-(ベンジルオキシ)-2-(3-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)プロポキシ)-5-シアノ安息香酸 (246 mg)、(S)-ジ-tert-ブチル 2-アミノスクシナート 塩酸塩(120 mg) 、WSC塩酸塩 (89 mg) 、HOBt・H2O (71.0 mg) 、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.162 mL) およびDMF (3 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (260 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 864.4.【０５２２】
E) (S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-(4-シアノ-2-((1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)カルバモイル)-6-ヒドロキシフェノキシ)プロピル)安息香酸
(S)-ジ-tert-ブチル 2-(3-(ベンジルオキシ)-2-(3-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)プロポキシ)-5-シアノベンズアミド)スクシナート (260 mg)、10% パラジウム炭素 (26 mg、約55%含水) およびTHF (4 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (232 mg) を得た。
MS: [M+Na]+ 706.3.【０５２３】
F) (S)-ジ-tert-ブチル 2-(10-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シアノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)スクシナート
(S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-(4-シアノ-2-((1,4-ジ-tert-ブトキシ-1,4-ジオキソブタン-2-イル)カルバモイル)-6-ヒドロキシフェノキシ)プロピル)安息香酸 (232 mg) およびピリジン (6 mL) の混合物にWSC塩酸塩(98 mg) およびN,N-ジメチル-4-アミノピリジン (2.073 mg) を0 ℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に1M 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (121 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 666.3.【０５２４】
G) N-((10-カルバムイミドアミド-2-シアノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-L-アスパラギン酸
(S)-ジ-tert-ブチル 2-(10-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シアノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)スクシナート (121 mg)、4 M塩化水素/シクロプロピルメチルエーテル溶液 (2 mL) および酢酸 (2 mL) の混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下濃縮した。残渣、シアナミド (22.70 mg) およびtert-ブチルアルコール (2 mL) の混合物に、4M塩化水素/シクロプロピルメチルエーテル溶液 (0.135 mL) を室温で加え、60 ℃で7時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣および水 (10 mL) の混合物に、酢酸アンモニウム (55.5 mg) および水 (5 mL) から調製した水溶液を加え、室温で2時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水およびアセトンで洗浄して標題化合物 (82.7 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.93-2.24 (2H, m), 2.60-2.84 (2H, m), 3.08-3.53 (2H, m), 4.00-4.27 (2H, m), 4.38-4.58 (1H, m), 7.25-7.37 (2H, m), 7.84-8.08 (5H, m), 8.15 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.06 (1H, d, J = 6.5 Hz).【０５２５】
実施例115
((2-(ビス(カルボキシメチル)アミノ)-2-オキソエチル)((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)アミノ)酢酸【０５２６】
A) ジ-tert-ブチル 2,2'-((2-(N-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)アセチル)アザンジイル)ジアセタート トリフルオロ酢酸塩
10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボン酸 塩酸塩 (100 mg)、ジ-tert-ブチル 2,2'-((2-((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)アミノ)アセチル)アザンジイル)ジアセタート (106 mg)、ピリジン (1 mL) およびDMF (1 mL) の混合物に、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド (105 mg) を室温で加え、50 ℃で1日撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣にアセトニトリルを加え、不溶物をろ別した。ろ液をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製して標題化合物 (68.5 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 754.3.【０５２７】
B) ((2-(ビス(カルボキシメチル)アミノ)-2-オキソエチル)((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)アミノ)酢酸
ジ-tert-ブチル 2,2'-((2-(N-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)アセチル)アザンジイル)ジアセタート トリフルオロ酢酸塩 (68.4 mg) およびTFA (1 mL) の混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣および水 (0.5 mL) の混合物に酢酸アンモニウム水溶液 (0.5 mL) を加えて、pHを約4にして、室温で1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄して標題化合物 (35.2 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.84-2.00 (2H, m), 3.06-3.27 (4H, m), 3.74-3.96 (6H, m), 4.09 (2H, brs), 6.98-7.33 (4H, m), 7.33-7.59 (1H, m), 7.59-7.87 (5H, m).【０５２８】
実施例116
N-(3-((ビス(カルボキシメチル)アミノ)メチル)ベンジル)-N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)グリシン
A) ジ-tert-ブチル 2,2'-((2-(N-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)アセチル)アザンジイル)ジアセタート 二トリフルオロ酢酸塩
10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボン酸 塩酸塩 (120 mg)、ジ-tert-ブチル 2,2'-((3-(((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)アミノ)メチル)ベンジル)アザンジイル)ジアセタート (147 mg)、ピリジン (1 mL) およびDMF (1 mL) の混合物にN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド (126 mg) を室温で加え、50 ℃で8時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣にアセトニトリルを加え、不溶物をろ別した。ろ液をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製して標題化合物 (245.5 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 816.4.【０５２９】
B) N-(3-((ビス(カルボキシメチル)アミノ)メチル)ベンジル)-N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)グリシン
ジ-tert-ブチル 2,2'-((2-(N-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)アセチル)アザンジイル)ジアセタート 二トリフルオロ酢酸塩 (245 mg) およびTFA (2 mL) の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製し、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣および水 (1.0 mL) の混合物に酢酸アンモニウム水溶液を加え、pHを約4にして、室温で1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄して標題化合物 (62.2 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.81-2.06 (2H, m), 3.30-3.41 (6H, m), 3.63 (2H, brs), 3.83 (4H, d, J = 9.4 Hz), 4.29 (2H, brs), 7.03-7.40 (8H, m), 7.44-7.74 (2H, m), 7.75-7.89 (4H, m).【０５３０】
実施例118
N-((10-カルバムイミドアミド-3-(2-カルボキシエチル)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-N-メチル-L-アスパラギン酸【０５３１】
A) 2-(3-(3-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロピル)-2-ホルミル-6-ヒドロキシフェノキシ)プロピル)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)安息香酸
ベンジル 2-(3-(6-(ベンジルオキシ)-3-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)-2-ホルミルフェノキシ)プロピル)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾアート (3.42 g) と10% パラジウム炭素 (345.4 mg, 約55%含水品) とTHF (90 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮することで標題化合物 (2.86 g) を得た。
MS: [M+Na]+ 566.2.【０５３２】
B) tert-ブチル 3-(10-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-ホルミル-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-3-イル)プロパノアート
2-(3-(3-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロピル)-2-ホルミル-6-ヒドロキシフェノキシ)プロピル)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)安息香酸 (2.86 g) とピリジン (65 mL) の混合物にWSC塩酸塩 (1.362 g) とN,N-ジメチル-4-アミノピリジン (29.4 mg) を0 ℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えて、1N 塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.49 g) を得た。
MS: [M+Na]+ 548.2.【０５３３】
C) 3-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロピル)-10-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボン酸
tert-ブチル 3-(10-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-ホルミル-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-3-イル)プロパノアート (1.48 g)、アセトニトリル (15 mL) とtert-ブタノール/水 (4:1、30 mL) の混合物に2-メチル-2-ブテン (2.4 mL)、リン酸二水素ナトリウム二水和物 (1.32 g) と亜塩素酸ナトリウム (0.967 g) を0 ℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を0 ℃で加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.280 g) を得た。
MS: [M+Na]+ 564.2.【０５３４】
D) (S)-ジベンジル2-(3-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロピル)-10-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-N-メチル-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)スクシナート
3-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロピル)-10-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボン酸 (82.8 mg)、(S)-ジベンジル 2-(メチルアミノ)スクシナート (76.2 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.080 mL) とDMF (2 mL) の混合物に、HOBt・H2O (35.1 mg) とWSC塩酸塩 (44.0 mg) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物に水を0 ℃で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (65.1 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 851.4.【０５３５】
E) (S)-2-(3-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロピル)-10-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-N-メチル-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)コハク酸
(S)-ジベンジル2-(3-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロピル)-10-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-N-メチル-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)スクシナート (65.1 mg) と10% パラジウム炭素 (6.3 mg、約55%含水品) とTHF (3.0 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮することで標題化合物 (71.1 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 671.3.【０５３６】
F) (S)-2-(10-アミノ-3-(2-カルボキシエチル)-N-メチル-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)コハク酸 塩酸塩
(S)-2-(3-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロピル)-10-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-N-メチル-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)コハク酸 (71.1 mg)、4N 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (1.0 mL) と酢酸 (1.0 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮して標題化合物 (61.5 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 515.2【０５３７】
G) N-((10-カルバムイミドアミド-3-(2-カルボキシエチル)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-N-メチル-L-アスパラギン酸
(S)-2-(10-アミノ-3-(2-カルボキシエチル)-N-メチル-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)コハク酸 塩酸塩 (61.5 mg)、4N 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (0.095 mL)、シアナミド (15.9 mg) とtert-ブチルアルコール (1.5 mL) の混合物を60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で酢酸エチルを加え、水で抽出した。水層をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製し、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣と水 (1 mL) の混合物に1 M 酢酸アンモニウム水溶液を室温で加えて混合物のpHを4にし、室温で1時間撹拌した。析出した固体をろ取して、水で洗浄することで標題化合物 (17.4 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.91 (2H, brs), 2.20-2.59 (2H, m), 2.60-2.90 (5H, m), 2.92-3.09 (1H, m), 3.32 (3H, d, J = 2.9 Hz), 3.75-4.20 (2H, m), 5.00-5.33 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 8.5, 4.2 Hz), 7.25 (2H, dd, J = 13.5, 3.7 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.56-8.28 (5H, m).【０５３８】
実施例119
3-(4-(ビス(カルボキシメチル)カルバモイル)-10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-3-イル)プロパン酸
A) ジ-tert-ブチル 2,2'-((3-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロピル)-10-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボニル)アザンジイル)ジアセタート
3-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロピル)-10-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボン酸 (80.5 mg)、ジ-tert-ブチル イミノジアセタート (54.7 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.078 mL) とDMF (2 mL) の混合物に、HOBt・H2O (34.1 mg) とWSC塩酸塩 (42.7 mg) を室温で加え、同温度で65時間撹拌した。反応混合物に水を0 ℃で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (99.4 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 769.4.【０５３９】
B) 2,2'-((10-アミノ-3-(2-カルボキシエチル)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボニル)アザンジイル)二酢酸 塩酸塩
ジ-tert-ブチル 2,2'-((3-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロピル)-10-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボニル)アザンジイル)ジアセタート (94.4 mg)、4N 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (1.0 mL) と酢酸 (1.0 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル (2 mL) を室温で加え、同温度で30分撹拌した。析出した固体をろ取して、酢酸エチルで洗浄することで標題化合物 (49.1 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 501.2.【０５４０】
C) 3-(4-(ビス(カルボキシメチル)カルバモイル)-10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-3-イル)プロパン酸
2,2'-((10-アミノ-3-(2-カルボキシエチル)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボニル)アザンジイル)二酢酸 塩酸塩 (45.5 mg)、4N 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (0.085 mL)、シアナミド (14.25 mg) とtert-ブチルアルコール (2 mL) の混合物を60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水で抽出した。水層に1 M 酢酸アンモニウム水溶液を室温で加えて混合物のpHを4にし、室温で2時間撹拌した。析出した固体をろ取して、水で洗浄することで標題化合物 (34.9 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-2.03 (2H, m), 2.36-2.61 (2H, m), 2.64-2.80 (2H, m), 3.11 (1H, d, J = 6.5 Hz), 3.31 (1H, brs), 3.71 (2H, s), 3.77-4.02 (3H, m), 4.04-4.16 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.18-7.30 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (4H, brs), 7.87 (1H, d, J = 8.2 Hz).【０５４１】
実施例120
N-(2-(ビス(カルボキシメチル)アミノ)エチル)-N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)グリシン
A) ジ-tert-ブチル 2,2'-((2-(ベンジル(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)アミノ)エチル)アザンジイル)ジアセタート
tert-ブチル 2-(ベンジルアミノ)アセタート (304 mg)、ジ-tert-ブチル 2,2'-((2-ブロモエチル)アザンジイル)ジアセタート (581 mg)、炭酸カリウム (475 mg) およびDMF (5 mL) の混合物を室温で1日撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (281 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 493.3.【０５４２】
B) ジ-tert-ブチル 2,2'-((2-((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)アミノ)エチル)アザンジイル)ジアセタート
ジ-tert-ブチル 2,2'-((2-(ベンジル(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)アミノ)エチル)アザンジイル)ジアセタート (278 mg)、10% パラジウム炭素 (30 mg、約55%含水品) およびメタノール (6 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (226.4 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 403.2.【０５４３】
C) ジ-tert-ブチル 2,2'-((2-(N-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)エチル)アザンジイル)ジアセタート 二トリフルオロ酢酸塩
10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボン酸 塩酸塩 (127 mg)、ジ-tert-ブチル 2,2'-((2-((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)アミノ)エチル)アザンジイル)ジアセタート (130 mg)、ピリジン (1 mL) およびDMF (1 mL) の混合物に、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド (134 mg) を室温で加え、50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣にアセトニトリルを加え、不溶物をろ別した。ろ液をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製して標題化合物 (277 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 740.4.【０５４４】
D) N-(2-(ビス(カルボキシメチル)アミノ)エチル)-N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)グリシン
ジ-tert-ブチル 2,2'-((2-(N-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)エチル)アザンジイル)ジアセタート 二トリフルオロ酢酸塩 (275 mg) およびTFA (1.5 mL) の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製し、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣および水 (1.0 mL) の混合物に酢酸アンモニウム水溶液を加え、pHを約4にして、室温で1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄して標題化合物 (61.5 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.91 (2H, s), 2.65-3.57 (10H, m), 3.86 (2H, brs), 4.09 (2H, d, J = 11.2 Hz), 6.99-7.28 (4H, m), 7.46-7.55 (1H, m), 7.63-7.96 (5H, m).【０５４５】
実施例121
N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-N-(カルボキシメチル)-O-(2-((カルボキシメチル)アミノ)エチル)-L-チロシン
A) ((S)-tert-ブチル 3-(4-(2-(ベンジル(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)アミノ)エトキシ)フェニル)-2-((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)アミノ)プロパノアート
(S)-tert-ブチル 2-((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)アミノ)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノアート (300 mg)、tert-ブチル 2-(ベンジル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)アセタート (249 mg) とトルエン (6 mL) の混合物に、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (431 mg)、トリブチルホスフィン (0.421 mL) とトルエン (20 mL) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物に1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (215 mg) およびトリブチルホスフィン (0.211 mL) を室温で加え、同温度で3時間撹拌した。反応混合物にヘキサン (26 mL) を室温で加え、同温度で30分撹拌した。不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (328.2 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 599.3.【０５４６】
B) (S)-tert-ブチル 3-(4-(2-(ベンジル(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)アミノ)エトキシ)フェニル)-2-(N-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)プロパノアート 二トリフルオロ酢酸塩
10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボン酸 塩酸塩 (103 mg)、(S)-tert-ブチル 3-(4-(2-(ベンジル(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)アミノ)エトキシ)フェニル)-2-((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)アミノ)プロパノアート (157 mg)、ピリジン (1 mL) およびDMF (1 mL) の混合物に、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド (108 mg) を室温で加え、50 ℃で7時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣にアセトニトリルを加え、不溶物をろ別した。ろ液をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製して標題化合物 (190 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 936.5.【０５４７】
C) O-(2-(ベンジル(カルボキシメチル)アミノ)エチル)-N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-N-(カルボキシメチル)-L-チロシン 二トリフルオロ酢酸塩
(S)-tert-ブチル 3-(4-(2-(ベンジル(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)アミノ)エトキシ)フェニル)-2-(N-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)プロパノアート 二トリフルオロ酢酸塩 (190 mg) およびTFA (2 mL) の混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製して標題化合物 (220 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 768.3.【０５４８】
D) N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-N-(カルボキシメチル)-O-(2-((カルボキシメチル)アミノ)エチル)-L-チロシン
O-(2-(ベンジル(カルボキシメチル)アミノ)エチル)-N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-N-(カルボキシメチル)-L-チロシン 二トリフルオロ酢酸塩 (180 mg)、10% パラジウム炭素 (20 mg、約55%含水品) およびTHF (5 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で30時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮して、残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製し、望みの画分を減圧下濃縮した。残渣および水 (1.0 mL) の混合物に酢酸アンモニウム水溶液を加え、pHを約4にして、室温で1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄して標題化合物 (45.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.86 (1H, m), 1.98 (1H, brs), 2.97-3.52 (10H, m), 3.72 (3H, brs), 4.04-4.29 (3H, m), 6.83-7.34 (8H, m), 7.42-7.56 (1H, m), 7.72 (1H, brs), 7.76-7.98 (4H, m).【０５４９】
実施例122
O-(2-(ベンジル(カルボキシメチル)アミノ)エチル)-N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-N-(カルボキシメチル)-L-チロシン
(S)-tert-ブチル 3-(4-(2-(ベンジル(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)アミノ)エトキシ)フェニル)-2-(N-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)プロパノアート 二トリフルオロ酢酸塩 (184.2 mg) およびトリフルオロ酢酸 (2 mL) の混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製して、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣および水 (1.0 mL) の混合物に酢酸アンモニウム水溶液を加え、pHを約4にして、室温で1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄して標題化合物 (80.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.79 (1H, brs), 1.95 (1H, brs), 3.01 (3H, brs), 3.25-3.45 (6H, m), 3.74 (1H, brs), 3.83-3.90 (2H, m), 3.91-4.09 (3H, m), 4.09-4.27 (2H, m), 6.69-7.03 (4H, m), 7.11-7.37 (9H, m), 7.44-7.58 (1H, m), 7.64 (4H, d, J = 3.7 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 13.9, 8.6 Hz), 9.89-10.02 (1H, m).【０５５０】
実施例135
3-((((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)((1S)-1-カルボキシエチル)アミノ)メチル)安息香酸
A) (S)-tert-ブチル 3-((N-(1-(tert-ブトキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)メチル)ベンゾアート トリフルオロ酢酸塩
10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボン酸 塩酸塩 (150 mg)、(S)-tert-ブチル 3-(((1-(tert-ブトキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)メチル)ベンゾアート (128 mg)、ピリジン (1 mL) およびDMF (1 mL) の混合物に、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド (158 mg) を室温で加え、50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣にアセトニトリルを加え、不溶物をろ別した。ろ液をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製して標題化合物 (174 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 673.3.【０５５１】
B) 3-((((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)((1S)-1-カルボキシエチル)アミノ)メチル)安息香酸
(S)-tert-ブチル 3-((N-(1-(tert-ブトキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)メチル)ベンゾアート トリフルオロ酢酸塩 (153 mg) およびTFA (2 mL) の混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製して、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣および水 (1.0 mL) の混合物に酢酸アンモニウム水溶液を加え、pHを約4にして、室温で1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄して標題化合物 (61.6 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.36 (3H, m), 1.63-2.13 (2H, m), 3.09 (1H, brs), 3.35-3.48 (1H, m), 3.86 (1H, brs), 3.98-4.25 (2H, m), 4.45-4.61 (1H, m), 4.93-5.33 (1H, m), 7.06-7.31 (4H, m), 7.32-7.64 (3H, m), 7.73-8.15 (6H, m), 8.30 (1H, brs).【０５５２】
実施例136
N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-N-(3-カルボキシベンジル)-L-アスパラギン酸
A) (S)-ジ-tert-ブチル 2-((3-(tert-ブトキシカルボニル)ベンジル)アミノ)スクシナート
L-アスパラギン酸 ジ-t-ブチルエステル 塩酸塩 (1053 mg)、tert-ブチル 3-ホルミルベンゾアート (771 mg) およびTHF (20 mL) の混合物に酢酸 (0.535 mL) を室温で加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物にナトリウム トリアセトキシボロヒドリド (1981 mg) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物に0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (856.4 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 436.2.【０５５３】
B) (S)-ジ-tert-ブチル 2-(N-(3-(tert-ブトキシカルボニル)ベンジル)-10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)スクシナート トリフルオロ酢酸塩
10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボン酸 塩酸塩 (150 mg)、(S)-ジ-tert-ブチル 2-((3-(tert-ブトキシカルボニル)ベンジル)アミノ)スクシナート (167 mg)、ピリジン (1 mL) およびDMF (1 mL) の混合物にN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド (158 mg) を室温で加え、50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣にアセトニトリルを加え、不溶物をろ別した。ろ液をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製して標題化合物 (90.1 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 773.4.【０５５４】
C) N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-N-(3-カルボキシベンジル)-L-アスパラギン酸
(S)-ジ-tert-ブチル 2-(N-(3-(tert-ブトキシカルボニル)ベンジル)-10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)スクシナート トリフルオロ酢酸塩 (90.0 mg) およびTFA (1 mL) の混合物を室温で40分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製して、得られた画分を濃縮した。残渣および水 (1.0 mL) の混合物に酢酸アンモニウム水溶液を加え、pHを約4にして、室温で1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄して標題化合物 (39.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.95-2.14 (2H, m), 2.69-2.92 (1H, m), 2.98-3.26 (2H, m), 3.33-3.53 (1H, m), 3.80-4.18 (3H, m), 4.51 (1H, s), 5.22 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.08-7.33 (4H, m), 7.33-7.69 (7H, m), 7.77-8.02 (3H, m).【０５５５】
実施例140
N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-N-(カルボキシメチル)グリシル-N-ベンジルグリシン
A) ベンジル 2-((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)アミノ)アセタート
ベンジル グリシナート 塩酸塩 (1.5 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (3.25 mL) およびDMF (10 mL) の混合物にtert-ブチル ブロモアセタート (1.321 mL) を0 ℃で加え、室温で5日撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.5561 g) を得た。
MS: [M+H]+ 280.1.【０５５６】
B) ベンジル 2-(10-アミノ-N-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)アセタート
10-アミノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボン酸 塩酸塩 (200 mg)、ベンジル 2-((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)アミノ)アセタート (240 mg)、WSC塩酸塩 (164 mg)、HOBt・H2O (131 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.300 mL) およびDMF (3 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に0 ℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N 塩酸、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (257 mg) を得た。
MS: [M+Na]+ 597.2.【０５５７】
C) 2-(10-アミノ-N-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)酢酸
(ベンジル 2-(10-アミノ-N-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)アセタート (257.2 mg)、10% パラジウム炭素 (26 mg、約55%含水品) およびTHF (7.5 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (244.1 mg) を得た。
MS: [M+Na]+ 507.2.【０５５８】
D) tert-ブチル 2-(2-(10-アミノ-N-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)-N-ベンジルアセトアミド)アセタート
2-(10-アミノ-N-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)酢酸 (115 mg)、tert-ブチル 2-(ベンジルアミノ)アセタート (79 mg)、WSC塩酸塩 (68.3 mg)、HOBt・H2O (54.5 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.200 mL) およびDMF (2 mL) の混合物を室温で2日撹拌した。反応混合物に0 ℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N 塩酸、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (122.4 mg) を得た。
MS: [M+Na]+ 710.3.【０５５９】
E) 2-(10-アミノ-N-(2-(ベンジル(カルボキシメチル)アミノ)-2-オキソエチル)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)酢酸 塩酸塩
tert-ブチル 2-(2-(10-アミノ-N-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)-N-ベンジルアセトアミド)アセタート (121 mg)、4N 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (1 mL) および酢酸 (1 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して標題化合物 (143 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 576.2.【０５６０】
F) N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-N-(カルボキシメチル)グリシル-N-ベンジルグリシン
2-(10-アミノ-N-(2-(ベンジル(カルボキシメチル)アミノ)-2-オキソエチル)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)酢酸 塩酸塩 (110 mg) とtert-ブチルアルコール (3 mL) の混合物に4N 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (0.135 mL) およびシアナミド (22.70 mg) を室温で加え、60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣および水 (1.0 mL) の混合物に酢酸アンモニウム (41.6 mg) の水溶液 (1 mL) を室温で加えて、同温度で30分撹拌した。析出した固体をろ取し、HPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製して、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣および水 (1.0 mL) の混合物に酢酸アンモニウム水溶液を加え、pHを約4にして、室温で1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄して標題化合物 (60.2 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73-2.06 (2H, m), 3.08 (2H, brs), 3.34-3.45 (2H, m), 3.66-3.96 (4H, m), 4.17-4.74 (4H, m), 6.86-7.11 (2H, m), 7.13-7.42 (8H, m), 7.47-7.63 (1H, m), 7.65-7.99 (4H, m).【０５６１】
実施例141
N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-N-(カルボキシメチル)グリシル-N-(3-カルボキシベンジル)グリシン
A) tert-ブチル 3-((2-(10-アミノ-N-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)-N-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)アセトアミド)メチル)ベンゾアート
2-(10-アミノ-N-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)酢酸 (112 mg)、tert-ブチル 3-(((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)アミノ)メチル)ベンゾアート (111 mg)、WSC塩酸塩 (66.5 mg)、HOBt・H2O (53.1 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.200 mL) およびDMF (2 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に0 ℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N 塩酸、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (134.1 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 788.4.【０５６２】
B) 3-((2-(10-アミノ-N-(カルボキシメチル)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)-N-(カルボキシメチル)アセトアミド)メチル)安息香酸 塩酸塩
tert-ブチル 3-((2-(10-アミノ-N-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)-N-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)アセトアミド)メチル)ベンゾアート (134 mg)、4N 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (1 mL) および酢酸 (1 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して標題化合物 (139.1 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 620.2.【０５６３】
C) N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-N-(カルボキシメチル)グリシル-N-(3-カルボキシベンジル)グリシン
3-((2-(10-アミノ-N-(カルボキシメチル)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)-N-(カルボキシメチル)アセトアミド)メチル)安息香酸 塩酸塩 (112 mg) とtert-ブチルアルコール (3 mL) の混合物に4N 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (0.128 mL) およびシアナミド (21.44 mg)を室温で加え、60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣および水 (1.0 mL) の混合物に酢酸アンモニウム水溶液を加え、pHを約4にして、室温で1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄して標題化合物 (60.5 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.69-2.14 (2H, m), 3.01-3.11 (2H, m, J = 7.7 Hz), 3.66-4.05 (6H, m), 4.17-4.39 (2H, m), 4.48-4.81 (2H, m), 6.61-7.29 (4H, m), 7.29-7.79 (5H, m), 7.79-8.15 (5H, m).【０５６４】
実施例143
N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-N-(4-カルボキシベンジル)-L-アスパラギン酸
A) (S)-ジ-tert-ブチル 2-((4-(tert-ブトキシカルボニル)ベンジル)アミノ)スクシナート
L-アスパラギン酸 ジ-tert-ブチル エステル 塩酸塩 (418 mg)、tert-ブチル 4-ホルミルベンゾアート (306 mg) およびTHF (8 mL) の混合物に酢酸 (0.212 mL) を室温で加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物にナトリウム トリアセトキシボロヒドリド (786 mg) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物に0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (346.1 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 436.2.【０５６５】
B) (S)-ジ-tert-ブチル 2-(N-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ベンジル)-10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)スクシナート トリフルオロ酢酸塩
10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボン酸 塩酸塩 (150 mg)、(S)-ジ-tert-ブチル 2-((4-(tert-ブトキシカルボニル)ベンジル)アミノ)スクシナート (167 mg)、ピリジン (1 mL) およびDMF (1 mL) の混合物にN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド (158 mg) を室温で加え、50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣にアセトニトリルを加え、不溶物をろ別した。ろ液をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製して標題化合物 (118.1 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 773.4.【０５６６】
C) N-((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)-N-(4-カルボキシベンジル)-L-アスパラギン酸
(S)-ジ-tert-ブチル 2-(N-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ベンジル)-10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)スクシナート トリフルオロ酢酸塩 (118.1 mg) およびTFA (2 mL) の混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣および水 (1.0 mL) の混合物に酢酸アンモニウム水溶液を加え、pHを約4にして、室温で1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄して標題化合物 (66.5 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.06 (2H, d, J = 14.4 Hz), 2.68-2.91 (1H, m), 3.13-3.27 (2H, m), 3.39-3.49 (1H, m), 3.87-4.17 (3H, m), 4.27-4.55 (1H, m), 5.23 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.06-7.18 (1H, m), 7.18-7.35 (3H, m), 7.35-7.59 (3H, m), 7.59-7.88 (5H, m), 7.92 (2H, dd, J = 8.3, 3.5 Hz).【０５６７】
実施例144
3-(((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)(3-カルボキシベンジル)アミノ)ペンタン二酸
A) ジベンジル 3-((3-(tert-ブトキシカルボニル)ベンジル)アミノ)ペンタンジオアート
ジベンジル 3-アミノペンタンジオアート 塩酸塩 (255 mg)、tert-ブチル 3-ホルミルベンゾアート (144 mg) およびTHF (3 mL) の混合物に酢酸 (0.100 mL) を室温で加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物にナトリウム トリアセトキシボロヒドリド (371 mg) を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物に0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (191.5 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 518.2.【０５６８】
B) ジベンジル 3-(N-(3-(tert-ブトキシカルボニル)ベンジル)-10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)ペンタンジオアート トリフルオロ酢酸塩
10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボン酸 塩酸塩 (144 mg)、ジベンジル 3-((3-(tert-ブトキシカルボニル)ベンジル)アミノ)ペンタンジオアート (190 mg)、ピリジン (1 mL) およびDMF (1 mL) の混合物にN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド (151 mg) を室温で加え、50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣にアセトニトリルを加え、不溶物をろ別した。ろ液をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製して標題化合物 (86.9 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 855.4.【０５６９】
C) 3-(N-(3-(tert-ブトキシカルボニル)ベンジル)-10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)ペンタン二酸 トリフルオロ酢酸塩
ジベンジル 3-(N-(3-(tert-ブトキシカルボニル)ベンジル)-10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)ペンタンジオアート トリフルオロ酢酸塩 (86.9 mg)、10% パラジウム炭素 (10 mg、約55%含水品) およびTHF (2 mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (68.7 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 675.2.【０５７０】
D) 3-(((10-カルバムイミドアミド-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)(3-カルボキシベンジル)アミノ)ペンタン二酸
3-(N-(3-(tert-ブトキシカルボニル)ベンジル)-10-グアニジノ-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)ペンタン二酸 トリフルオロ酢酸塩 (71.0 mg) およびTFA (1 mL) の混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製して、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣および水 (0.5 mL) の混合物に酢酸アンモニウム水溶液を加え、pHを約4にして、室温で1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄して標題化合物 (31.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27-2.19 (2H, m), 2.52-2.71 (4H, m, J = 18.7 Hz), 2.74-3.10 (2H, m), 3.94-4.59 (4H, m), 4.89-5.07 (1H, m), 7.15-7.34 (4H, m), 7.39-7.59 (2H, m), 7.59-7.78 (4H, m), 7.78-7.97 (3H, m), 8.00 (1H, s).【０５７１】
実施例145
3-((((10-カルバムイミドアミド-3-(2-カルボキシエチル)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)(カルボキシメチル)アミノ)メチル)安息香酸
A) tert-ブチル 3-((N-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-3-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロピル)-10-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)メチル)ベンゾアート
3-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロピル)-10-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボン酸 (150.0 mg)、tert-ブチル 3-(((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)アミノ)メチル)ベンゾアート (135.1 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.145 mL) とDMF (3 mL) の混合物に、HOBt・H2O (63.6 mg) とWSC塩酸塩 (80 mg) を室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を0 ℃で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (194 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 845.4.【０５７２】
B) 3-((((10-カルバムイミドアミド-3-(2-カルボキシエチル)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-イル)カルボニル)(カルボキシメチル)アミノ)メチル)安息香酸
tert-ブチル 3-((N-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-3-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロピル)-10-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-13-オキソ-6,7,8,13-テトラヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキセシン-4-カルボキサミド)メチル)ベンゾアート (190.2 mg)、4N 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (2.0 mL) と酢酸 (2.0 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣、4N 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (0.277 mL)、シアナミド (46.4 mg) とtert-ブチルアルコール (4 mL) の混合物を60 ℃で6時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルとトルエンを加え、水で抽出した。水層をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製し、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣と水 (1 mL) の混合物に1 M 酢酸アンモニウム水溶液を室温で加えて混合物のpHを4にし、室温で2時間撹拌した。析出した固体をろ取して、水で洗浄することで標題化合物 (60.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-2.30 (2H, m), 2.32-2.66 (2H, m), 2.68-3.03 (3H, m), 3.06-4.13 (5H, m), 4.17-4.64 (2H, m), 7.02-7.17 (1H, m), 7.18-7.62 (5H, m), 7.69-8.53 (7H, m).【０５７３】
なお、実施例４、５、７〜１０、１２、１４〜１７、２０、２１、２５、２７〜２９、３１〜３６、３８、３９、４１、４５、４６、４９、５１、５３〜５６、６０、６３、６４、６６、７０、７２〜７５、７８、８０〜９０、９２、９３、９５〜９８、１００〜１０３、１０５、１０７、１０９、１１１〜１１３、１１７、１２３〜１３４、１３７〜１３９、１４２、および１４６〜１６６では、上記の方法またはそれらに準じた方法に従って、化合物を製造した。実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。【０５７４】
【表Ａ】
2016104630.tif 000023
2016104630.tif 000024
2016104630.tif 000025
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2016104630.tif 000040
【０５７５】
試験例1  ヒトエンテロペプチダーゼ阻害活性
ヒトリコンビナントエンテロペプチダーゼ (#REN-260、ITSI-Biosciences社)をアッセイバッファー（50 mM Tricine pH 8.0、0.01(w/v)% Tween20、10 mM CaCl2）で希釈して24 mU/mL酵素溶液を調製した。次いで、5FAM-Abu-Gly-Asp-Asp-Asp-Lys-Ile-Val-Gly-Gly-Lys(CPQ2)-Lys-Lys-NH2（配列番号１：純度97.2%、CPC Scientific社）をアッセイバッファーで希釈し、2.1 μM基質溶液を調製した。試験化合物はDMSOに溶解して1 mM溶液とした後、アッセイバッファーで100倍希釈し、化合物溶液とした。384ウェルブラックプレート（#784076、Greiner社）に5 μLの化合物溶液および5 μLの基質溶液を添加し混和した後、酵素溶液を5 μL添加し、混和して反応を開始した。蛍光プレートリーダーEnVision（Perkin Elmer社）を用いて、励起波長485 nm、蛍光波長535 nmの蛍光強度を測定した。また、試験化合物を添加しないことを除いて、上記と同様の反応を行った（試験化合物非添加群）。さらに、試験化合物を添加しないおよび酵素を添加しないことを除いて、上記と同様の反応を行った（コントロール群）。阻害率の算出には、反応開始2時間後の蛍光強度を用い、下記の式より算出した。
阻害率(%)=(1−(試験化合物添加群の蛍光強度−コントロール群の蛍光強度)÷（試験化合物非添加群の蛍光強度−コントロール群の蛍光強度）)×100
結果を表１に示す。【０５７６】
【表１】
2016104630.tif 000041
2016104630.tif 000042
2016104630.tif 000043
2016104630.tif 000044
【０５７７】
上記のように、本発明化合物は、優れたエンテロペプチダーゼ阻害作用を有することが示された。【０５７８】
試験例２−１  HFD-fedマウスを用いた糞中蛋白濃度上昇試験
High fat diet-fed(HFD-fed)マウス（D12079B食、雄性、19週齢）に、試験化合物(10 mg/kg)を含む0.5％メチルセルロース懸濁液（化合物投与群、１群6匹）または0.5％メチルセルロース懸濁液（化合物非投与群(vehicle)、１群5匹）を経口投与し、投与1日目の全糞を回収した。乾燥糞を0.5規定 NaOHに溶解し、12,000rpmで遠心後の上清を用いて蛋白濃度を定量し（Lowry法）、糞1g中に含まれる糞中蛋白濃度(mg/g feces)として算出した。各群の平均値と標準偏差を以下に示す。【０５７９】
【表２】
2016104630.tif 000045
【０５８０】
上記のように、本発明化合物は糞中蛋白濃度上昇作用を有することが示された。【０５８１】
試験例２−２  HFD-fedマウスを用いた糞中蛋白濃度上昇試験
High fat diet-fed(HFD-fed)マウス（D12079B食、雄性、47週齢）に、試験化合物(10 mg/kg)を含む0.5％メチルセルロース懸濁液（化合物投与群、１群5匹）または0.5％メチルセルロース懸濁液（化合物非投与群(vehicle)、１群5匹）を経口投与し、投与1日目の全糞を回収した。乾燥糞を0.5規定 NaOHに溶解し、12,000rpmで遠心後の上清を用いて蛋白濃度を定量し（Lowry法）、糞1g中に含まれる糞中蛋白濃度(mg/g feces)として算出した。各群の平均値と標準偏差を以下に示す。【０５８２】
【表３】
2016104630.tif 000046
【０５８３】
上記のように、本発明化合物は糞中蛋白濃度上昇作用を有することが示された。【０５８４】
試験例３  DIOマウスを用いた抗肥満作用試験
Diet-induced obesity (DIO)マウス（D12079B食、雄性、32週齢）に、試験化合物(10 mg/kg)を含む0.5％メチルセルロース懸濁液（化合物投与群、１群6匹）または0.5％メチルセルロース懸濁液（化合物非投与群(vehicle)、１群6匹）を1日1回、1週間経口投与した。以下に、投与開始時と1週間連投後の体重の平均値と標準偏差を示す。【０５８５】
【表４】
2016104630.tif 000047
【０５８６】
上記のように、本発明化合物は体重低下作用を示し、抗肥満作用を有することが示された。【０５８７】
2016104630.tif 000048
【０５８８】
2016104630.tif 000049
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０５８９】
本発明化合物は、優れたエンテロペプチダーゼ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病等の治療又は予防に有用である。【０５９０】
本明細書中で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書中にとり入れるものとする。
【配列表フリーテキスト】
【０５９１】
配列番号１：人工配列（合成ペプチド） 
【配列表】
2016104630000001.app
【国際調査報告】
2016104630.tif 000052
2016104630.tif 000053
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2016104630.tif 000055
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