(57)【要約】  本発明は、安価な原料を用い、短い工程で簡便な操作により、効率良く３，４，５−トリカフェオイルキナ酸を製造できる、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の製造方法、および、中間体化合物を提供する。本発明の３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の製造方法は、式（１）で表される化合物または式（２）で表される化合物を、式（４）で表される化合物と反応させる工程（１）と、工程（１）で得られた生成物を脱保護し、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸を製造する工程（２）とを少なくとも有する。2014168139.tif 000061
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表される化合物または式（２）で表される化合物を、式（４）で表される化合物と反応させる工程（１）と、工程（１）で得られた生成物を脱保護し、式（６）で表される３，４，５−トリカフェオイルキナ酸を製造する工程（２）とを少なくとも有する、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の製造方法。
【化１】
2014168139.tif 000054
（式（１）中、Ｒ1は水素原子またはヒドロキシル保護基を示し、Ｒ2は水素原子またはカルボキシル保護基を示し、かつ、Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方は水素原子ではない、または、Ｒ1とＲ2とが一緒になって、−Ｂ（Ｒa）−で表される保護基を示す。Ｒaは、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換されてもよいアリール基、または、置換されてもよいＣ1-6アルコキシ基を示す。Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同一または異なって、水素原子または式（３）で表される基を示す。
式（２）中、Ｙは＊1−ＯＲbを示し、Ｒbは存在しないか、または、水素原子を示す。なお、＊1は、Ｃ１で表される炭素原子との結合位置を示す。Ａは、存在しないか、または、１価のカチオンを示す。Ｍは、ホウ素原子、ケイ素原子、２価の金属イオン、または３価の金属イオンを示す。ｍは、２または３の整数を示す。
なお、Ｍがホウ素原子の場合、ｍは２を示し、Ａは１価のカチオンを示す。Ｍがケイ素原子の場合、ｍは２を示し、Ａは存在しない。Ｍが２価の金属イオンの場合、ｍは２を示し、Ａは存在しない。Ｍが３価の金属イオンの場合、ｍは３を示し、Ａは存在しない。
また、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の少なくとも１つは、水素原子を示す。）
【化２】
2014168139.tif 000055
（式（３）中、Ｒ6およびＲ7は、同一または異なって、フェノール性ヒドロキシル保護基を示すか、または、Ｒ6およびＲ7は、一緒になって、カルボニル基（−ＣＯ−）および置換されてもよいメチレン基からなる群から選ばれる保護基を示す。＊は、式（１）で表される化合物の酸素原子との結合位置を示す。）
【化３】
2014168139.tif 000056
（式（４）中、Ｘ1は、ヒドロキシル基または脱離基を示す。Ｒ6およびＲ7は、前記と同様の意味を有する。）
【化４】
2014168139.tif 000057
【請求項２】
前記工程（１）をＳＰ値８．０〜１０．０の溶媒下で行う、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記工程（１）における前記反応の温度が−１０℃〜３０℃である、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記工程（１）において式（１ａ）で表される化合物が用いられ、前記工程（１）の前に、式（Ａ３）で表される化合物と式（Ａ５）で表される化合物とを反応させ、式（１ａ）で表される化合物を得る工程（３）を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【化５】
2014168139.tif 000058
（式（１ａ）および式（Ａ３）中、Ｒ1は水素原子またはヒドロキシル保護基を示す。式（１ａ）および式（Ａ５）中、Ｒ2は水素原子またはカルボキシル保護基を示す。ただし、Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方は水素原子ではない。）
【請求項５】
Ｘ1がハロゲン原子である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
Ｘ1が塩素原子である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒ1がヒドロキシル保護基であり、Ｒ2がカルボキシル保護基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
Ｒ1が、置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、または、置換されてもよいアシル基であり、
Ｒ2が、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、または、置換されてもよいＣ2-6アルケニル基である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項９】
Ｒ1が、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基であり、
Ｒ2が、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１０】
Ｒ6およびＲ7が、同一または異なって、置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、または、置換されてもよいアシル基である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１１】
Ｒ6およびＲ7が、同一または異なって、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、水素原子である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１３】
式（１−１）で表される化合物またはその塩。
【化６】
2014168139.tif 000059
（式（１−１）中、Ｒ1ａは、置換されてもよいアルＣ1-6アルキル基、ホルミル基、置換されてもよいＣ2-6アルカノイル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基、または、置換されてもよいアリールスルホニル基を示す。
Ｒ2ａは、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換されてもよいＣ2-6アルケニル基、置換されてもよいアリール基、または、置換されてもよいアルＣ1-6アルキル基を示す。
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同一または異なって、水素原子または式（３）で表される基を示す。
【化７】
2014168139.tif 000060
（式（３）中、Ｒ6およびＲ7は、同一または異なって、フェノール性ヒドロキシル保護基を示すか、または、Ｒ6およびＲ7は、一緒になって、カルボニル基（−ＣＯ−）および置換されてもよいメチレン基からなる群から選ばれる保護基を示す。＊は、式（１−１）で表される化合物の酸素原子との結合位置を示す。）
【請求項１４】
Ｒ1ａが、置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、または、置換されてもよいアシル基を示し、
Ｒ2ａが、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、または、置換されてもよいＣ2-6アルケニル基を示す、請求項１３に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
Ｒ1ａが、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基を示し、
Ｒ2ａが、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示す、請求項１３または１４に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
Ｒ6およびＲ7が、同一または異なって、置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、または、置換されてもよいアシル基を示す、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
Ｒ6およびＲ7が、同一または異なって、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基を示す、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、水素原子である、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、様々な分野で植物資源を活用する研究開発が行われている。
それらの中で、ヘルスケアの観点から、特にポリフェノールが注目されており、種々のポリフェノールが植物から抽出され、様々な用途で利用されている。例えば、甘藷由来ポリフェノールが、ガン、糖尿病、高血圧、アルツハイマー病、ＨＩＶまたはメラニン生成抑制などの疾病や美容に有効との報告がなされている（非特許文献１）。
ポリフェノールの一種であるクロロゲン酸類は、コーヒー豆、サツマイモの葉、ヨモギ、すいかずらまたはひまわりなどに含まれ、熱水やエタノールを用いて植物から抽出されてきた。しかし、クロロゲン酸類を医薬品として利用できる程度に高純度化するのは極めて困難であった。【０００３】
３，４，５−トリカフェオイルキナ酸は、クロロゲン酸類の中で最も高い生理活性を有し、強い抗腫瘍作用、抗糖尿病作用、抗高血圧作用および抗ウイルス作用などの様々な生理活性を有することが報告されている（非特許文献２）。３，４，５−トリカフェオイルキナ酸は、さつまいもの茎葉またはブラジル産プロポリスからアルコールで抽出した後、ヘキサンで脱脂し、吸着クロマトグラフィーおよびゲル濾過クロマトグラフィーにより分画することによって得られる（特許文献１）。【０００４】
しかしながら、植物などに含まれる３，４，５−トリカフェオイルキナ酸は、ごくわずかであり、高純度の３，４，５−トリカフェオイルキナ酸を得るためには、煩雑で長い精製工程が必要である。３，４，５−トリカフェオイルキナ酸は、魅力ある生理活性を有するにも拘らず、実用的な用途への適用は、困難であった。
一方、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の合成が検討され、非特許文献３において、初めて全合成が報告された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００５−２９８３８２号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】食品工業、２００５年、第３巻、１〜７頁（食品技術図書出版）
【非特許文献２】食品と技術、２００８年、第８巻、１０〜１８頁（食品産業センター）
【非特許文献３】Chem. Pharm. Bull. ２０１１年、第５９巻、５０２〜５０７頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、非特許文献３に記載の方法は、工程が長い、操作が煩雑である、高価な試薬が必要である、極低温の反応条件を必要とする、最終工程で保護基の離脱に著しく長時間を要することなどの様々な課題を有していた。
本発明は、上記実情に鑑みて、安価な原料を用い、短い工程で簡便な操作により、効率良く３，４，５−トリカフェオイルキナ酸を製造できる、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、鋭意研究を重ねた結果、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の新規な製造方法を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、以下の構成により上記目的を達成することができることを見出した。【０００９】
（１）  後述する式（１）で表される化合物または後述する式（２）で表される化合物を、後述する式（４）で表される化合物と反応させる工程（１）と、工程（１）で得られた生成物を脱保護し、後述する式（６）で表される３，４，５−トリカフェオイルキナ酸を製造する工程（２）とを少なくとも有する、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の製造方法。
（２）  工程（１）をＳＰ値８．０〜１０．０の溶媒下で行う、（１）に記載の製造方法。
（３）  工程（１）における反応の温度が−１０℃〜３０℃である、（１）または（２）に記載の製造方法。
（４）  工程（１）において後述する式（１ａ）で表される化合物が用いられ、工程（１）の前に、後述する式（Ａ３）で表される化合物と後述する式（Ａ５）で表される化合物とを反応させ、後述する式（１ａ）で表される化合物を得る工程（３）を有する、（１）〜（３）のいずれか１つに記載の製造方法。
（５）  Ｘ1がハロゲン原子である、（１）〜（４）のいずれか１つに記載の製造方法。
（６）  Ｘ1が塩素原子である、（１）〜（５）のいずれか１つに記載の製造方法。
（７）  Ｒ1がヒドロキシル保護基であり、Ｒ2がカルボキシル保護基である、（１）〜（６）のいずれか１つに記載の製造方法。
（８）  Ｒ1が、置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、または、置換されてもよいアシル基であり、
Ｒ2が、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、または、置換されてもよいＣ2-6アルケニル基である、（１）〜（７）のいずれか１つに記載の製造方法。
（９）  Ｒ1が、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基であり、
Ｒ2が、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基である、（１）〜（８）のいずれか１つに記載の製造方法。
（１０）  Ｒ6およびＲ7が、同一または異なって、置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、または、置換されてもよいアシル基である、（１）〜（９）のいずれか１つに記載の製造方法。
（１１）  Ｒ6およびＲ7が、同一または異なって、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基である、（１）〜（１０）のいずれか１つに記載の製造方法。
（１２）  Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、水素原子である、（１）〜（１１）のいずれか１つに記載の製造方法。【００１０】
（１３）  後述する式（１−１）で表される化合物またはその塩。
（１４）  Ｒ1ａが、置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、または、置換されてもよいアシル基を示し、
Ｒ2ａが、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、または、置換されてもよいＣ2-6アルケニル基を示す、（１３）に記載の化合物またはその塩。
（１５）  Ｒ1ａが、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基を示し、
Ｒ2ａが、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示す、（１３）または（１４）に記載の化合物またはその塩。
（１６）  Ｒ6およびＲ7が、同一または異なって、置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、または、置換されてもよいアシル基を示す、（１３）〜（１５）のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
（１７）  Ｒ6およびＲ7が、同一または異なって、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基を示す、（１３）〜（１６）のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
（１８）  Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、水素原子である、（１３）〜（１７）のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、安価な原料を用い、短い工程で簡便な操作により、効率良く、多量にかつ高純度で３，４，５−トリカフェオイルキナ酸を製造できる製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】合成例１で合成された１Ａの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図２】合成例２で合成された１Ｂの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図３】合成例４で合成された１Ｄの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図４】合成例５で合成された１Ｅの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図５】合成例９で合成された１−カルボメトキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−５−（３，４−ジカルボメトキシカフェオイル）キナ酸メチルの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図６】合成例１０で合成された１−カルボメトキシ−３，４−ビス−（３，４−ジカルボメトキシカフェオイル）−１，５−キニドラクトンの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図７】合成例１１で合成された１−カルボメトキシ−３，４，５−トリス（３，４−ジカルボメトキシカフェオイル）キナ酸メチルの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図８】合成例１１で合成された３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図９】合成例１２で合成された３，４，５−トリス（３，４−ジカルボメトキシカフェオイル）キナ酸の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図１０】合成例２８で合成された１−カルボメトキシ−３，４，５−トリス（３，４−ジアリルカフェオイル）キナ酸メチルの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図１１】合成例２８で合成された３，４，５−トリス（３，４−ジアリルカフェオイル）キナ酸の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明の３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の製造方法（以後、単に「本発明の製造方法」とも称する）の好適態様について、詳細に説明する。
本発明において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
Ｃ1-6アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキル基を意味する。
Ｃ2-6アルケニル基とは、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、１，３−ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキセニル基などの直鎖状または分枝鎖状の炭素数２〜６のアルケニル基を意味する。
Ｃ2-6アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基などの直鎖状または分枝鎖状の炭素数２〜６のアルキニル基を意味する。
Ｃ3-8シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基などの炭素数３〜８のシクロアルキル基を意味する。
アリール基とは、フェニルまたはナフチル基などを意味する。
アルＣ1-6アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチル基などのアルＣ1-6アルキル基を意味する。
【００１４】
Ｃ1-6アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキルオキシ基を意味する。
アリールオキシ基とは、フェノキシまたはナフチルオキシ基などを意味する。
Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基とは、メトキシメチルおよび１−エトキシエチル基などの炭素数１〜６のアルキルオキシが置換した炭素数１〜６のアルキル基を意味する。
【００１５】
Ｃ2-6アルカノイル基とは、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル基などの直鎖状または分枝鎖状の炭素数２〜６のアルカノイル基を意味する。
アロイル基とは、ベンゾイルまたはナフトイル基などを意味する。
アシル基とは、ホルミル基、Ｃ2-6アルカノイル基またはアロイル基を意味する。
Ｃ2-6アルカノイルオキシ基とは、アセチルオキシおよびプロピオニルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状の炭素数２〜６のアルカノイルオキシ基を意味する。
アロイルオキシ基とは、ベンゾイルオキシ基またはナフトイルオキシ基などを意味する。
アシルオキシ基とは、Ｃ2-6アルカノイルオキシ基またはアロイルオキシ基を意味する。
【００１６】
Ｃ1-6アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよび１，１−ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニル基を意味する。
アリールオキシカルボニル基とは、フェニルオキシカルボニルまたはナフチルオキシカルボニル基などを意味する。
Ｃ1-6アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などの炭素数１〜６のアルキルスルホニル基を意味する。
アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基などを意味する。
Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシおよびプロピルスルホニルオキシ基などの炭素数１〜６のアルキルスルホニルオキシ基を意味する。
アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシまたはナフタレンスルホニルオキシ基などを意味する。
Ｃ1-3アルキレン基とは、メチレン、エチレンまたはプロピレン基を意味する。
【００１７】
シリル基とは、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはトリブチルシリル基などを意味する。
ジ（Ｃ1-6アルキル）ホスホリル基とは、ジメチルホスホリル、ジエチルホスホリスおよびジブチルホスホリル基などのジ（Ｃ1-6アルキル）ホスホリル基を意味する。
ジアリールホスホリル基とは、ジフェニルホスホリル基などを意味する。
ジアリールホスフィニル基とは、ジフェニルホスフィニル基などを意味する。
【００１８】
脱離基とは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基などを意味する。これらの基は、後述する置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、６９６〜９２６頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。
具体例としては、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基などが挙げられる。これらの基は、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
【００１９】
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、５３３〜６４６頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。
具体例としては、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、アリール基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基またはシリル基などが挙げられる。これらの基は、後述する置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
【００２０】
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、１６〜３６６頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。
具体例としては、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ジ（Ｃ1-6アルキル）ホスホリル基、ジアリールホスホリル基、ジアリールホスフィニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基またはシリル基などが挙げられる。これらの基は、後述する置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
【００２１】
フェノール性ヒドロキシル保護基としては、通常のフェノール性ヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、第３７０〜４２４頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。
具体例としては、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。これらの基は、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
【００２２】
置換基群Ａ：ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、保護されてもよいカルボキシル基、後述する置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいカルバモイル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいスルファモイル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいＣ2-6アルケニル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいＣ2-6アルキニル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいＣ3-8シクロアルキル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいアリール基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいアリールオキシ基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいアシル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいアシルオキシ基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、オキソ基。
【００２３】
置換基群Ｂ：ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、保護されてもよいカルボキシル基、Ｃ1-6アルキル基、アリール基、Ｃ1-6アルコキシ基、オキソ基。
【００２４】
脂肪族炭化水素類としては、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンまたは石油エーテルなどが挙げられる。
ハロゲン化炭化水素類としては、塩化メチレン、クロロホルムまたは１，２−ジクロロエタンなどが挙げられる。
アルコール類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノールまたは２−メチル−２−プロパノールなどが挙げられる。
エーテル類としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルなどが挙げられる。
エステル類としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピルまたは酢酸ブチルなどが挙げられる。
ケトン類としては、アセトン、２−ブタノンまたは４−メチル−２−ペンタノンなどが挙げられる。
アミド類としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは１−メチル−２−ピロリドンなどが挙げられる。
２級アミン類としては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモリホリンなどが挙げられる。
【００２５】
ＲaのＣ1-6アルキル基、アリール基またはＣ1-6アルコキシ基は、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ1のＣ1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアシル基は、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ1aのアルＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルカノイル基、アロイル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基は、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ2のＣ1-6アルキル基またはＣ2-6アルケニル基は、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ2aのＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、アリール基またはアルＣ1-6アルキル基は、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ6のＣ1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアシル基は、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ7のＣ1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアシル基は、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ6およびＲ7が一緒になって形成するメチレン基は、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
【００２６】
式（１−１）で表される化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基、ヒドロキシル基およびカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
【００２７】
本発明の製造方法は、出発原料として、後述する式（１）で表される化合物、または、後述する式（２）で表される化合物を使用する。本発明においては、これらの化合物中に含まれるＯＲ3、ＯＲ4、およびＯＲ5で示される基中の少なくとも１つの水酸基と、後述する式（４）で表される化合物中のＸ1基とを反応させてエステル結合を形成させた後、生成物中に含まれる保護基（例えば、ヒドロキシル保護基、カルボキシル保護基、フェノール性ヒドロキシル保護基など）を除去（脱離）することにより、所望の３，４，５−トリカフェオイルキナ酸を簡便に製造することができる。
以下では、まず、出発原料として、式（１）で表される化合物を使用した態様について詳述し、その後、出発原料として式（２）で表される化合物を使用した態様について詳述する。
【００２８】
＜第１実施態様＞
本発明の製造方法の第１実施態様は、式（１）で表される化合物と式（４）で表される化合物と反応させる工程（Ａ１）と、工程（Ａ１）で得られた生成物から保護基を除去する脱保護反応を行い、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸を製造する工程（Ａ２）とを少なくとも有する。
以下、各工程で使用される化合物、および、工程の手順について詳述する。
【００２９】
［工程（Ａ１）］
工程（Ａ１）は、以下スキームに示すように、式（１）で表される化合物と式（４）で表される化合物と反応させ、式（５−１）で表される化合物を得る工程である。
まず、本工程で使用される化合物について詳述する。
【００３０】
【化１】
2014168139.tif 000003
【００３１】
Ｒ1およびＲ2は、Ｒ1が水素原子またはヒドロキシル保護基を示し、かつ、Ｒ2が水素原子またはカルボキシル保護基を示し、かつ、Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方は水素原子ではない、または、Ｒ1とＲ2とが一緒になって、−Ｂ（Ｒａ）−で表される保護基を示す。言い換えると、Ｒ1およびＲ2の定義（意味）は、以下の（Ａ）または（Ｂ）である。
（Ａ）Ｒ1が水素原子またはヒドロキシル保護基を示し、かつ、Ｒ2が水素原子またはカルボキシル保護基を示し、かつ、Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方は水素原子ではない。
（Ｂ）Ｒ1とＲ2とが一緒になって、−Ｂ（Ｒａ）−で表される保護基を示す。
上記（Ａ）の具体的な態様としては、Ｒ1がヒドロキシル保護基であり、かつ、Ｒ2がカルボキシル保護基である態様Ｘ、Ｒ1が水素原子であり、かつ、Ｒ2がカルボキシル保護基である態様Ｙ、および、Ｒ1がヒドロキシル保護基であり、かつ、Ｒ2が水素原子である態様Ｚが挙げられる。なかでも、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸をより効率よく製造できる点で、態様Ｘが好ましい。
なお、後述するように、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の少なくとも１つは水素原子を示すが、Ｒ1が水素原子である場合であっても、式（４）で表される化合物は、Ｒ1が水素原子であるＯＨ基よりも、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の少なくとも１つが水素原子であるＯＨ基と優先的に反応が進行する。上記理由の詳細は不明であるが、Ｒ1Ｏ−に隣接するＲ2ＣＯＯ−の立体障害のために、式（４）で表される化合物はＲ1Ｏ−との反応が進行しにくいと推測される。
【００３２】
Ｒ1で表されるヒドロキシル保護基の定義は、上記の通りである。なかでも、上記反応で形成したキナ酸部の３〜５位のエステル結合を損なうことなく効率よく脱保護でき、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸をより効率よく製造できる点（以後、単に「本発明の効果がより優れる点」とも称する）から、Ｒ1としては、置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、または、置換されてもよいアシル基が好ましく、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、または、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいアシル基がより好ましく、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基がさらに好ましく、メトキシカルボニル基またはトリクロロエトキシカルボニル基が最も好ましい。なお、Ｒ1としてハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基を用いることにより、カフェオイル基が切断されない条件で、式（５−１）で表される化合物をより効率よく脱保護することができる。
【００３３】
Ｒ2で表されるカルボキシル保護基の定義は、上記の通りである。なかでも、本発明の効果がより優れる点から、Ｒ2としては、置換されてもよいＣ1-6アルキル基または置換されてもよいＣ2-6アルケニル基が好ましく、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいＣ2-6アルケニル基がより好ましく、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基がさらに好ましく、メチル基またはトリクロロエチル基が最も好ましい。
なお、Ｒ2としてハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を用いることにより、カフェオイル基が切断されない条件で、式（５−１）で表される化合物をより効率よく脱保護することができる。
【００３４】
なお、Ｒ1が、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基である場合、Ｒ2が、Ｃ1-6アルキル基であることが好ましい。Ｒ1が、ハロゲン原子で置換されるＣ1-6アルコキシカルボニル基である場合、Ｒ2が、ハロゲン原子で置換されるＣ1-6アルキル基であることが好ましい。
【００３５】
Ｒaは、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいＣ1-6アルコキシ基を示す。なかでも、本発明の効果がより優れる点から、Ｒaとしては、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいＣ1-6アルコキシ基が好ましく、置換されてもよいアリール基がより好ましく、フェニル基がさらに好ましい。
なお、より具体的には、Ｒ1とＲ2とが一緒になって−Ｂ（Ｒa）−を示す場合、式（１）で表される化合物は、以下の構造式で表される。
【００３６】
【化２】
2014168139.tif 000004
【００３７】
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同一または異なって、水素原子または式（３）で表される基を示す。
なお、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の少なくとも１つは、水素原子を示す。なかでも、より少ない工程で効率よく３，４，５−トリカフェオイルキナ酸が製造できる点で、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の少なくとも２つは水素原子であることが好ましく、全部が水素原子であることがより好ましい。
【００３８】
【化３】
2014168139.tif 000005
【００３９】
式（３）中、Ｒ6およびＲ7は、同一または異なって、フェノール性ヒドロキシル保護基を示すか、または、Ｒ6およびＲ7は、一緒になって、カルボニル基（−ＣＯ−）および置換されてもよいメチレン基からなる群から選ばれる保護基を示す。＊は、式（１）で表される化合物の酸素原子との結合位置を示す。
【００４０】
Ｒ6としては、本発明の効果がより優れる点で、置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいＣ2-6アルケニル基または置換されてもよいアシル基が好ましく、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいＣ2-6アルケニル基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいアシル基がより好ましく、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基がさらに好ましく、メトキシカルボニル基またはトリクロロエトキシカルボニル基が最も好ましい。
なお、Ｒ6としてハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基を用いることにより、カフェオイル基が切断されない条件で、式（５−１）で表される化合物をより効率よく脱保護することができる。
【００４１】
Ｒ7としては、本発明の効果がより優れる点で、置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいＣ2-6アルケニル基または置換されてもよいアシル基が好ましく、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいＣ2-6アルケニル基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいアシル基がより好ましく、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基がさらに好ましく、メトキシカルボニル基またはトリクロロエトキシカルボニル基が最も好ましい。
なお、Ｒ7としてハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基を用いることにより、カフェオイル基が切断されない条件で、式（５−１）で表される化合物をより効率よく脱保護することができる。
また、Ｒ6およびＲ7が同一であることが、好ましい。
【００４２】
式（４）中、Ｘ1は、ヒドロキシル基または脱離基を示す。脱離基の種類は特に制限されないが、反応がより効率的に進行する点で、Ｘ1がハロゲン原子であることが好ましく、塩素原子であることがより好ましい。
Ｒ6およびＲ7の定義は、上述の通りである。
【００４３】
本工程の手順としては上記式（５−１）で表される生成物が得られれば特に制限されないが、式（４）中のＸ1の種類によって大きく２つの方法に分けられる。以下、それぞれの方法（方法Ｍ１および方法Ｍ２）について詳述する。
【００４４】
（方法Ｍ１：Ｘ1がヒドロキシル基である式（４）で表される化合物を用いる方法）
式（４）中のＸ1がヒドロキシル基である場合、縮合剤を用いて、式（１）で表される化合物と式（４）で表される化合物と反応させ、式（５−１）で表される化合物を製造することができる。
【００４５】
この反応に使用される縮合剤としては公知の縮合剤を使用することができ、例えば、（Ｏ）−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン塩化物および（（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシ）（トリスピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファートなどが挙げられる。
縮合剤の使用量は、使用される式（１）で表される化合物の構造により適宜最適な量が選択される。例えば、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がすべて水素原子の場合、縮合剤の使用量としては、式（１）で表される化合物に対して、３〜３０倍モルが好ましく、３．３〜９．０倍モルがより好ましい。また、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうち２つが水素原子の場合、縮合剤の使用量は、式（１）で表される化合物に対して、２〜２０倍モルが好ましく、２．２〜６．０倍モルがより好ましい。さらに、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうち１つが水素原子の場合、縮合剤の使用量は、式（１）で表される化合物に対して、１〜１０倍モルが好ましく、１．１〜３．０倍モルがより好ましい。
【００４６】
方法Ｍ１においては、必要に応じて、塩基の存在下で実施してもよい。塩基が存在することにより、反応がより効率よく進行し、収率が向上する。
使用される塩基の種類は特に制限されないが、例えば、ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジンおよび４−ジメチルアミノピリジンなどのピリジン類；テトラメチルエチレンジアミンなどのジアミン類；トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン類；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）などのポリシクロアミン類が挙げられ、ピリジン類およびジアミン類が好ましく、ピコリン、ルチジンおよびテトラメチルエチレンジアミンがより好ましい。
塩基の使用量は、使用される式（１）で表される化合物の構造により適宜最適な量が選択される。例えば、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がすべて水素原子の場合、塩基の使用量は、式（１）で表される化合物に対して、３〜３０倍モルが好ましく、３．３〜９．０倍モルがより好ましい。また、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうち２つが水素原子の場合、塩基の使用量は、式（１）で表される化合物に対して、２〜２０倍モルが好ましく、２．２〜６．０倍モルがより好ましい。さらに、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうち１つが水素原子の場合、塩基の使用量は、式（１）で表される化合物に対して、１〜１０倍モルが好ましく、１．１〜３．０倍モルがより好ましい。
【００４７】
方法Ｍ１においては、必要に応じて、溶媒を使用してもよい。
使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、ニトリル類およびエステル類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。さらに、反応に影響を及ぼさないものであれば、上記以外の溶媒を混合してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類およびニトリル類が挙げられ、塩化メチレン、アセトニトリルおよびプロパンニトリルがより好ましい。
溶媒の使用量は特に限定されないが、式（１）で表される化合物に対して、１〜５０倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、１〜１５倍量（ｖ／ｗ）がより好ましい。
上記溶媒のなかでも、反応がより効率よく進行し、収率が向上する点で、ＳＰ値８．０〜１０．０の溶媒を使用することが好ましい。ＳＰ値とは、溶解性パラメーターのことであり、液体間の混合性の尺度となる特性値である。ＳＰ値はＦｅｄｏｒｓ法で計算した計算値を使用することができる。
例えば、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類およびエステル類から選択されるＳＰ値８．０〜１０．０の溶媒が挙げられ、より具体的には、酢酸ブチル（ＳＰ値：８．５）、キシレン（ＳＰ値：８．８）、トルエン（ＳＰ値：８．８）、酢酸エチル（ＳＰ値：９．０）、ベンゼン（ＳＰ値：９．２）、ジブチルフタレート（ＳＰ値：９．４）および塩化メチレン（ＳＰ値：９．７）などが挙げられる。
【００４８】
方法Ｍ１において、式（４）で表される化合物の使用量は、使用される式（１）で表される化合物の構造により適宜最適な量が選択される。例えば、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がすべて水素原子の場合、式（４）で表される化合物の使用量は、式（１）で表される化合物に対して、３．０〜７．５倍モルが好ましく、３．３〜４．５倍モルがより好ましい。また、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうち２つが水素原子の場合、式（４）で表される化合物の使用量は、式（１）で表される化合物に対して、２．０〜５．０倍モルが好ましく、２．２〜３．０倍モルがより好ましい。さらに、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうち１つが水素原子の場合、式（４）で表される化合物の使用量は、式（１）で表される化合物に対して、１．０〜２．５倍モルが好ましく、１．１〜１．５倍モルがより好ましい。
【００４９】
方法Ｍ１の反応条件は特に制限されず、使用される化合物に応じて最適な条件が選択される。
なかでも、反応温度は、反応がより効率よく進行する点で、−１０℃〜５０℃が好ましく、０℃〜４０℃がより好ましい。また、反応時間は、生成物の収率および生産性の点から、２０分〜８時間が好ましく、３０分〜４時間がより好ましい。
【００５０】
なお、上述した方法とは別の方法として、式（４）で表される化合物を酸ハライドまたは酸無水物と反応させて混合酸無水物に変換した後、塩基の存在下、式（１）で表される化合物を式（４）で表される化合物と反応させることによって、式（５−１）で表される化合物を製造することもできる。
この反応に使用される酸ハライドまたは酸無水物としては、例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチルおよびクロロギ酸トリクロロエチルなどのクロロギ酸エステル類や無水トリフルオロ酢酸などの酸無水物が挙げられる。
上記と類似の混合酸無水物として、式（４）で表される化合物をスルホン酸ハライドと反応させてアルキルスルホニルオキシ化またはアリールスルホニルオキシ化して、スルホン酸との混合酸無水物に変換した後、塩基の存在下、式（１）で表される化合物を式（４）で表される化合物と反応させることによって、式（５−１）で表される化合物を製造することもできる。スルホン酸との混合酸無水物に使用されるスルホン酸ハライドとしては、例えば、塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニルおよび塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニルなどが挙げられる。
これらの混合酸無水物を式（１）で表される化合物と反応させる場合の好ましい反応条件は、方法Ｍ１に適用される条件と同様である。
【００５１】
（方法Ｍ２：Ｘ1がハロゲン原子である式（４）で表される化合物を用いる方法）
式（４）中のＸ1がハロゲン原子である場合、塩基の存在下、式（１）で表される化合物と式（４）で表される化合物と反応させ、式（５−１）で表される化合物を製造することができる。本反応は、いわゆるカルボン酸ハライドとアルコールとの反応に該当する。
Ｘ1がハロゲン原子である式（４）で表される化合物は、Ｘ1がヒドロキシル基である式（４）で表される化合物とハロゲン化剤とを反応させることにより製造することができる。使用されるハロゲン化剤としては公知の化合物を使用でき、例えば、塩化チオニルや塩化オキサリル、塩化ホスホリル、塩化スルフリル、三塩化リンおよび五塩化リンなどが挙げられる。
【００５２】
方法Ｍ２で使用される塩基の種類は特に制限されず、上記方法Ｍ１で述べた塩基などが挙げられる。塩基の使用量は、使用される式（１）で表される化合物の構造により適宜最適な量が選択され、上記方法Ｍ１で述べた使用量などが挙げられる。
方法Ｍ２においては、必要に応じて、溶媒を使用してもよい。使用される溶媒の種類は特に制限されず、上記方法Ｍ１で述べた溶媒などが挙げられる。その使用量も、上述の通りである。
また、方法Ｍ２において、式（４）で表される化合物の使用量は、使用される式（１）で表される化合物の構造により適宜最適な量が選択され、上記方法Ｍ１で述べた使用量などが挙げられる。
【００５３】
方法Ｍ２の反応条件は特に制限されず、使用される化合物に応じて最適な条件が選択される。
なかでも、反応温度は、反応がより効率よく進行する点で、−２０℃〜４０℃が好ましく、−１０℃〜３０℃がより好ましい。また、反応時間は、生成物の収率および生産性の点から、２０分〜８時間が好ましく、３０分〜４時間がより好ましい。
【００５４】
本工程（Ａ１）の後で、後述する工程（Ａ２）の前には、必要に応じて、生成物と不純物（未反応原料、副生成物、など）との分離精製を実施してもよい。
分離精製は常法により行えばよく、例えば、有機溶媒を用いた抽出操作、再結晶、貧溶媒を用いた晶析およびシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーなどが挙げられる。
なお、本明細書では、以後、上記処理を単に「分離精製処理」と称する。
【００５５】
［工程（Ａ２）］
工程（Ａ２）は、以下スキームに示すように、工程（Ａ１）で得られた生成物（式（５−１）で表される化合物）を脱保護し、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸を製造する工程である。より具体的には、上記式（５−１）で表される化合物中に含まれる保護基（ヒドロキシル保護基、カルボキシル保護基、フェノール性ヒドロキシル保護基、−Ｂ（Ｒa）−など）を脱離させ（除去し）、所望の３，４，５−トリカフェオイルキナ酸を得る工程である。
なお、本工程では、脱保護とは、上記のように３，４，５−トリカフェオイルキナ酸中のヒドロキシル基、フェノール性ヒドロキシル基およびカルボキシル基を保護する基を脱離することを意図する。
【００５６】
【化４】
2014168139.tif 000006
【００５７】
式（６）で表される化合物は、式（５−１）で表される化合物を脱保護することによって、製造することができる。
この反応は、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、３６７〜４３０頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載された方法に準じて行えばよい。
好ましい脱保護の方法としては、求核剤を用いる方法（方法Ｍ３）、または、亜鉛末を用いる方法（方法Ｍ４）が挙げられる。以下、それぞれの方法について詳述する。
【００５８】
（方法Ｍ３：求核剤を用いる方法）
式（６）で表される化合物は、式（５−１）で表される化合物と求核剤とを反応させることによって、製造することができる。
本反応に使用される求核剤の種類は特に制限されないが、例えば、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化トリメチルシリル、塩化トリメチルシリル／ヨウ化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、ナトリウムドデシルチオラート、ナトリウムヘキサデシルチオラート、および、ジナトリウムチオグリコラートが挙げられ、塩化リチウム、塩化リチウム／臭化ナトリウム、塩化リチウム／臭化カリウム、塩化リチウム／ヨウ化ナトリウム、塩化リチウム／ヨウ化カリウム、臭化リチウムおよびヨウ化リチウムが好ましく、塩化リチウム／臭化ナトリウム、塩化リチウム／ヨウ化ナトリウム、臭化リチウムおよびヨウ化リチウムがより好ましい。
求核剤の使用量は、式（５−１）で表される化合物に対して、１２〜６０倍モルが好ましく、１２〜３０倍モルがより好ましい。
【００５９】
本反応には、必要に応じて、溶媒が使用されてもよい。
使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ニトリル類、アミド類およびピリジン類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アセトニトリル、プロパンニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルイミダゾリジノン、ピコリン、ルチジンおよびコリジンが挙げられる。
溶媒の使用量は特に限定されないが、式（５−１）で表される化合物に対して、２〜５０倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、３〜２０倍量（ｖ／ｗ）がより好ましい。
【００６０】
本反応には、必要に応じて、酸を添加してもよい。酸を添加することにより、副反応を低減し、収率を向上することが可能である。
酸の使用量は、脱保護反応に悪影響を及ぼさない点から、式（５−１）で表される化合物に対して、１〜１０倍モルが好ましく、３〜６倍モルがより好ましい。
酸の種類としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、塩化水素、臭化水素およびヨウ化水素が挙げられる。ピリジン等の塩基性溶媒を使用する場合、その塩として添加することもできる。
【００６１】
方法Ｍ３における反応条件は特に制限されず、使用される化合物に応じて最適な条件が選択される。なかでも、反応温度は、反応がより効率よく進行する点で、２０〜１８０℃が好ましく、６０〜１５０℃がより好ましい。反応時間は、生成物の収率および生産性の点から、１０分間〜１２時間が好ましく、３０分間〜５時間がより好ましい。
【００６２】
（方法Ｍ４：亜鉛末を用いる方法）
式（６）で表される化合物は、式（５−１）で表される化合物と亜鉛末とを反応させることによって、製造することができる。
本反応には、必要に応じて、溶媒が使用されてもよい。
使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、上記方法Ｍ１で述べた溶媒などが挙げられ、ギ酸、酢酸およびプロピオン酸が好ましい。
溶媒の使用量は特に限定されないが、式（５−１）で表される化合物に対して、３〜５０倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、４〜３０倍量（ｖ／ｗ）がより好ましい。
本反応に使用される亜鉛末の使用量は特に制限されないが、式（５−１）で表される化合物に対して、１０〜６０倍モルが好ましく、１２〜３０倍モルがより好ましい。
方法Ｍ３における反応条件は特に制限されず、使用される化合物に応じて最適な条件が選択される。なかでも、反応温度は、反応がより効率よく進行する点で、１０〜１００℃が好ましく、２０〜５０℃がより好ましい。反応時間は、生成物の収率および生産性の点から、１０分〜１２時間が好ましく、３０分〜３時間がより好ましい。
【００６３】
なお、Ｒ１、Ｒ６およびＲ７中にアルケニル基が含まれる場合、パラジウム触媒を用いて、脱保護を実施する方法も挙げられる。
パラジウム触媒としては特に限定されないが、例えば、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロジトリフェニルホスフィンパラジウムおよびＰｄ−Ｃが挙げられ、酢酸パラジウムおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムが好ましく、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムがより好ましい。
パラジウム触媒の使用量は、式（５−１）で表される化合物に対して、０．００１〜２倍モルが好ましく、０．０２〜０．５倍モルがより好ましい。
また、本方法においては、アリルパラジウムと反応する求核種を存在させることが好ましい。求核種としては、水、アルコール類および２級アミン類などが挙げられる。求核種としては、水、メタノール、モルホリン、ジエチルアミンおよびピペジリンが好ましく、モルホリンがより好ましい。
求核種の使用量は特に限定されないが、式（５−１）で表される化合物に対して、２〜１００倍モルが好ましく、１０〜６０倍モルがより好ましい。
本方法における反応条件は特に限定されず、使用される化合物に応じて最適な条件が選択される。なかでも、反応温度は、反応がより効率よく進行する点で、２０〜１８０℃が好ましく、１０〜５０℃がより好ましい。反応時間は、生成物の収率および生産性の点から、１０分間〜１２時間が好ましく、３０分間〜５時間がより好ましい。
【００６４】
なお、式（５−１）中、Ｒ1とＲ2とが一緒になって−Ｂ（Ｒa）−を示す場合、上記方法Ｍ３や方法Ｍ４などを実施する前に、必要に応じて、式（５−１）で表される化合物を酸性水溶液と接触させ、−Ｂ（Ｒa）−を脱離させる処理を実施してもよい。
使用される酸性水溶液に含まれる酸としては、例えば、リン酸、塩酸および硫酸などが挙げられる。
酸性水溶液の温度は特に制限されないが、反応がより効率よく進行する点で０℃〜４０℃が好ましく、０℃〜３０℃がより好ましい。
式（５−１）で表される化合物と酸性水溶液との反応時間は特に制限されないが、生成物の収率および生産性の点から、１分〜３０分が好ましく、３分〜１０分がより好ましい。
なお、−Ｂ（Ｒa）−を脱離させる処理は、上記方法Ｍ３や方法Ｍ４などを実施した後に実施してもよい。
【００６５】
また、脱保護の手順としては、段階的に実施してもよい。より具体的には、第１段階目で、Ｒ6およびＲ7で表される部分を脱保護して、第２段階目でＲ1およびＲ2で表される部分を脱保護してもよい。脱保護の方法は、上述した方法を含め、公知の方法が採用できる。第１段階目の脱保護の方法としては、例えば、水酸化リチウム等の強塩基またはヒドラジンを用いた方法が採用できる。
【００６６】
本工程（Ａ２）の後には、必要に応じて、生成物と不純物（未反応原料、副生成物、など）との分離精製処理を実施してもよい。
上記工程（Ａ１）および工程（Ａ２）を経ることにより、所望の３，４，５−トリカフェオイルキナ酸を効率よく製造することができる。
３，４，５−トリカフェオイルキナ酸は種々の用途に使用することができ、例えば、抗腫瘍作用、抗糖尿病作用、抗高血圧作用、抗ウイルス作用および美白効果、殺菌効果などの様々な生理活性を有するので、種々の医薬品や医薬部外品、特定保険用食品、健康補助食品、化粧品などが挙げられる。
【００６７】
上述した式（１）で表される化合物の好適態様としては、式（１−１）で表される化合物またはその塩が挙げられる。
【００６８】
【化５】
2014168139.tif 000007
【００６９】
式（１−１）中、Ｒ1ａは、置換されてもよいアルＣ1-6アルキル基、ホルミル基、置換されてもよいＣ2-6アルカノイル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基、または、置換されてもよいアリールスルホニル基を示す。
Ｒ2ａは、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換されてもよいＣ2-6アルケニル基、置換されてもよいアリール基、または、置換されてもよいアルＣ1-6アルキル基を示す。
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の定義は、上述の通りである。
【００７０】
Ｒ1ａは、置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、または、置換されてもよいアシル基が好ましく、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基がより好ましい。
Ｒ2ａは、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、または、置換されてもよいＣ2-6アルケニル基が好ましく、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基がより好ましい。
【００７１】
上述した式（１）で表される化合物の製造方法は特に制限されず、公知の方法を適宜組み合わせて実施することができる。なかでも、式（１）で表される化合物は、生産性に優れる点で、キナ酸を出発原料とする後述する方法から製造されることが好ましい。
以下、式（１）で表される化合物の製造方法の好適態様について、詳述する。
【００７２】
［式（１）で表される化合物の製造方法の好適態様（その１）］
式（１）中、Ｒ1は水素原子またはヒドロキシル保護基を示し、Ｒ2は水素原子またはカルボキシル保護基を示し（ただし、Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方は水素原子ではない）、かつ、Ｒ3〜Ｒ5がすべて水素原子の場合、式（１）で表される化合物は、以下のスキームにより製造されることが好ましい。以下の方法であれば、式（１）で表される化合物を効率よく製造することができる。ただし、Ｒ1が水素原子の場合、以下の（Ａ１）に直接（Ａ５）を反応させて、（１ａ）を製造できる。
なお、該方法は、Ｒ1がヒドロキシル保護基であり、Ｒ2がカルボキシル保護基である化合物を効率的に製造する方法として適している。
なお、式中、Ｌ1は、脱離基を示す。
【００７３】
【化６】
2014168139.tif 000008
【００７４】
式（Ａ２）で表される化合物は、酸の存在下、式（Ａ１）で表されるキナ酸とアセトンとを反応させることによって、製造することができる。
この反応は、Rohloff J. C.ら、Ｊ. Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ.，第６３巻、４５４５〜４５５０頁、１９９８年に記載の方法に準じて行えばよい。
本反応の製造条件は特に制限されないが、反応が効率よく進行する点より、反応温度は２０〜６０℃が好ましく、３０〜６０℃がより好ましく、反応時間は１〜６時間が好ましく、２〜５時間がより好ましい。
なお、反応終了後、必要に応じて、アルカリを添加して中和して、上述した分離精製処理を実施してもよい。
【００７５】
式（Ａ３）で表される化合物は、式（Ａ２）で表される化合物と式（Ａ４）で表される化合物とを反応させることによって、製造することができる。
本反応の手順としては、上述した工程（Ａ１）で述べた手順に準じて行うことができる。例えば、塩基（好ましくは、テトラメチルエチレンジアミン）の存在下、式（Ａ２）で表される化合物と、Ｒ1−Ｌ1で表されるクロロギ酸アルキルとを反応させ、式（Ａ３）で表される化合物を得る方法がある。
【００７６】
式（１ａ）で表される化合物は、酸触媒の存在下、式（Ａ３）で表される化合物と式（Ａ５）で表される化合物とを反応させることによって、製造することができる。
使用される酸の種類は特に制限されず、硫酸、メタンスルホン酸、およびトルエンスルホン酸などが挙げられ、安価で反応がより効率的に進行する点より、硫酸およびメタンスルホン酸が好ましい。
酸の使用量は特に制限されないが、反応がより効率的に進行する点より、式（Ａ３）で表される化合物に対して、０．００１〜０．１倍モルが好ましく、０．００５〜０．０５倍モルがより好ましい。
【００７７】
式（Ａ５）で表される化合物中のＲ2の定義は上述の通りである。なかでも、本反応が効率よく進行し、その後の脱保護が容易な点で、Ｒ2ＯＨはメタノールが好ましい。
式（Ａ５）で表される化合物の使用量は特に制限されないが反応がより効率的に進行する点より、式（Ａ３）で表される化合物に対して、１０〜２００倍モルが好ましく、２０〜１００倍モルがより好ましい。
【００７８】
本反応には、必要に応じて、溶媒が使用されてもよいが、通常は式（Ａ５）で表される化合物が溶媒を兼ねて用いられる。
【００７９】
本反応の製造条件は特に制限されないが、反応が効率よく進行し、かつ副反応を抑制する点より、反応温度は０〜５０℃が好ましく、０〜３０℃がより好ましく、反応時間は１〜８時間が好ましく、１〜５時間がより好ましい。
【００８０】
また、式（１ａ）で表される化合物を得る他の方法としては、例えば、塩基の存在下、式（Ａ３）で表される化合物と式（Ａ５）で表される化合物とを反応させて、その後、得られた生成物を酸と接触させて式（１ａ）で表される化合物を得る方法が挙げられる。本方法では、式（１ａ）で表される化合物を２段階の処理によって合成しており、収率がより高い。
なお、塩基としては、無機塩基、金属アルコキシドおよび有機塩基が好適に挙げられ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムエトキシドおよびナトリウムメトキシドが好ましく、炭酸水素ナトリウムおよびナトリウムメトキシドがより好ましい。
また、酸としては、例えば、硫酸、メタンスルホン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸類；酢酸およびトリフルオロ酢酸等のカルボン酸類；塩化水素（ＨＣｌ）等が挙げられ、硫酸、メタンスルホン酸および塩化水素が好ましく、硫酸および塩化水素がより好ましい。
【００８１】
［式（１）で表される化合物の製造方法の好適態様（その２）］
式（１）中、Ｒ1は水素原子またはヒドロキシル保護基を示し、Ｒ2は水素原子またはカルボキシル保護基を示し（ただし、Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方は水素原子ではない）、かつ、Ｒ3〜Ｒ5のうち２つが水素原子で、残りが式（３）で表される基である場合、式（１）で表される化合物は、以下のスキームにより製造されることが好ましい。以下の方法であれば、式（１）で表される化合物を効率よく製造することができる。
【００８２】
【化７】
2014168139.tif 000009
【００８３】
式（Ｂ１）で表される化合物は、式（Ａ３）で表される化合物と式（Ａ５）で表される化合物とを反応させることによって、製造することができる。
この反応は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７１巻、５３９７頁、２００６年に記載の方法に準じて行えばよい。
本反応としては、例えば、塩基性条件下にて、式（Ａ３）で表される化合物と式（Ａ５）で表される化合物とを反応させることによって、式（Ｂ１）で表される化合物を製造できる。
塩基性条件下にするために使用される塩基の種類は特に制限されず、例えば、ナトリウムメトキシド、無水炭酸カリウムおよび無水炭酸ナトリウムなどが挙げられる。
本反応の反応条件は特に制限されないが、反応が効率よく進行する点より、反応温度は１０〜８０℃が好ましく、２０〜５０℃がより好ましく、反応時間は３０分〜５時間が好ましく、４５分〜３時間がより好ましい。
【００８４】
式（Ｂ２）で表される化合物は、式（Ｂ１）で表される化合物と式（４）で表される化合物とを反応させることによって、製造することができる。
本反応の手順は、上述した工程（Ａ１）の手順に準じて行えばよい。
【００８５】
式（１ｂ）で表される化合物は、式（Ｂ２）で表される化合物を脱保護することによって、製造することができる。
この反応は、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、１６〜３６６頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載された方法に準じて行えばよい。
好ましい脱保護の方法としては、酸性条件下、式（Ｂ２）で表される化合物を水とを反応させる方法が挙げられる。
酸性条件下にするために使用される酸の種類は特に制限されず、例えば、酢酸、リン酸、塩酸およびトリルオロ酢酸などが挙げられる。
本反応の反応条件は特に制限されないが、反応が効率よく進行する点より、反応温度は０℃〜８０℃が好ましく、１０℃〜６０℃がより好ましく、反応時間は１０分〜８時間が好ましく、３０分〜５時間がより好ましい。
【００８６】
［式（１）で表される化合物の製造方法の好適態様（その３）］
式（１）中、Ｒ1は水素原子またはヒドロキシル保護基を示し、Ｒ2は水素原子またはカルボキシル保護基を示し（ただし、Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方は水素原子ではない）、かつ、Ｒ3〜Ｒ5のうち１つが水素原子で、残りが式（３）で表される基である場合、式（１）で表される化合物は、以下のスキームにより製造されることが好ましい。以下の方法であれば、式（１）で表される化合物を効率よく製造することができる。
【００８７】
【化８】
2014168139.tif 000010
【００８８】
式（Ｃ１）で表される化合物は、式（Ａ３）で表される化合物を脱保護することによって、製造することができる。
この反応は、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、１６〜３６６頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載された方法に準じて行えばよい。
好ましい脱保護の方法としては、式（Ａ３）で表される化合物と酸性水溶液とを反応させる方法が挙げられる。
酸性水溶液で使用される酸の種類は特に制限されず、例えば、酢酸、塩酸およびトリフルオロ酢酸などが挙げられる。
本反応の反応条件は特に制限されないが、反応が効率よく進行する点より、反応温度は１０〜６０℃が好ましく、２０〜５０℃がより好ましく、反応時間は３０分〜８時間が好ましく、１〜５時間がより好ましい。
【００８９】
式（Ｃ２）で表される化合物は、式（Ｃ１）で表される化合物と式（４）で表される化合物とを反応させることによって、製造することができる。
本反応の手順は、上述した工程（Ａ１）の手順に準じて行えばよい。
【００９０】
式（１ｃ）で表される化合物は、式（Ｃ２）で表される化合物と式（Ａ５）で表される化合物とを反応させることによって、製造することができる。
本反応の手順は、上述した［式（１）で表される化合物の製造方法の好適態様（その２）］で述べた式（Ａ３）で表される化合物と式（Ａ５）で表される化合物とを反応させる方法が挙げられる。
【００９１】
［式（１）で表される化合物の製造方法の好適態様（その４）］
式（１）中、Ｒ1とＲ2とが一緒になって−Ｂ（Ｒa）−を示し、Ｒ3〜Ｒ5のすべてが水素原子である場合、式（１）で表される化合物は、以下のスキームにより製造されることが好ましい。以下の方法であれば、式（１）で表される化合物を効率よく製造することができる。
【００９２】
【化９】
2014168139.tif 000011
【００９３】
式（１ｄ）で表される化合物は、式（Ａ１）で表される化合物と式（Ａ６）で表される化合物とを反応させることによって、製造することができる。
式（Ａ６）で表される化合物中のＲaの定義は上述の通りである。なかでも、本反応がより効率的に進行する点で、Ｒaはフェニル基が好ましい。
式（Ａ６）で表される化合物の使用量は特に制限されないが反応がより効率的に進行する点より、式（Ａ１）で表される化合物に対して、０．９５〜１．０５倍モルが好ましく、１．０〜１．０３倍モルがより好ましい。
【００９４】
本反応は、必要に応じて、無水硫酸ナトリウムおよびモレキュラーシーブなどの脱水剤の存在下で実施してもよい。脱水剤を使用することにより、反応がより効率的に進行する。
【００９５】
本反応には、必要に応じて、溶媒が使用されてもよい。
使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類およびエステル類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、酢酸エチル、トルエンおよびテトラヒドロフランが挙げられる。
溶媒の使用量は特に限定されないが、式（Ａ６）で表される化合物に対して、１〜５０倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、１〜２０倍量（ｖ／ｗ）がより好ましい。
【００９６】
［式（１）で表される化合物の製造方法の好適態様（その５）］
式（１）で表される化合物は、以下のスキームにより製造されることが好ましい。以下の方法であれば、式（１）で表される化合物を効率よく製造することができる。
【００９７】
【化１０】
2014168139.tif 000012
【００９８】
式（Ｅ１）で表される化合物は、式（１ｄ）で表される化合物と式（Ａ７）で表される化合物とを反応させることによって、製造することができる。
式（Ａ７）中、ＲCはハロゲン化アルキル基を示し、例えば、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、モノクロロメチル基などが挙げられる。
本反応においては、必要に応じて、塩基の存在下で実施してもよい。塩基が存在することにより、反応がより効率よく進行し、収率が向上する。使用される塩基の種類は、上述した方法Ｍ１で述べた塩基などが挙げられる。
また、本反応においては、必要に応じて、溶媒を使用してもよい。
使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、上述した方法Ｍ１で述べた溶媒などが挙げられる。
なお、上記では式（Ａ７）で表される化合物として、いわゆる酸無水物を使用したが、式（８）：ＲcＣＯＸ2で表される化合物を使用してもよい。なお、Ｘ2は、ハロゲン原子を示す。
【００９９】
式（Ｅ２）で表される化合物は、式（Ｅ１）で表される化合物中のヒドロキシル基およびカルボキシル基の少なくとも一方を保護することによって、製造することができる。
保護の方法は特に制限されず、例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチルおよびクロロギ酸トリクロロエチルなどのクロロギ酸エステル類（ＣｌＣＯＯＲd）と、式（Ｅ１）で表される化合物とを反応させる方法がある。なお、Ｒdは、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基を示す。上記クロロギ酸エステル類と式（Ｅ１）で表される化合物とを反応させる場合、式（Ｅ２）中のＲ1は−ＣＯＯＲdを示し、Ｒ2は−Ｒdを示す。
なお、クロロギ酸エステル類などを使用する場合は、反応がより効率よく進行する点で、上述した塩基の存在下で反応を実施することが好ましい。
クロロギ酸エステル類などを使用する場合の反応条件は特に制限されないが、反応が効率よく進行する点より、反応温度は−１０〜２０℃が好ましく、−５〜１０℃がより好ましく、反応時間は３０分〜４時間が好ましく、１〜３時間がより好ましい。
なお、上記クロロギ酸エステルを用いる以外の方法としては、例えば、上述した［式（１）で表される化合物の製造方法の好適態様（その１）］で述べた方法が挙げられる。
【０１００】
式（１ａ）で表される化合物は、式（Ｅ２）で表される化合物を脱保護することによって、製造することができる。
この反応は、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、１６〜３６６頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載された方法に準じて行えばよい。
例えば、上述したクロロギ酸エステル類を使用した場合、好ましい脱保護の方法としては、塩基の存在下、式（Ｅ２）で表される化合物と水とを反応させる方法が挙げられる。塩基の種類としては、上述の通りである。
【０１０１】
［式（４）で表される化合物の製造方法の好適態様］
上述した式（４）で表される化合物の製造方法は特に制限されず、公知の方法を適宜組み合わせて実施することができる。なかでも、式（４）で表される化合物は、生産性に優れる点で、以下のスキームにより製造されることが好ましい。
【０１０２】
【化１１】
2014168139.tif 000013
【０１０３】
式（Ｆ２）で表される化合物は、式（Ｆ１）で表される化合物を保護することによって、製造することができる。
この反応は、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、第３７０〜４２４頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法に準じて行えばよい。
例えば、塩基の存在下、式（Ｆ１）で表される化合物とクロロギ酸アルキルとを反応させる方法などが挙げられる。
【０１０４】
式（Ｆ３）で表される化合物は、式（Ｆ２）で表される化合物を、チオニルクロリド、チオニルブロミド、オキシ塩化リンまたはオキサリルクロリドなどのハロゲン化剤と反応させることによって、製造することができる。
本反応は、上述した方法Ｍ２に準じて行えばよい。
なお、式（Ｆ３）で表される化合物を得る際に、式（Ｆ２）で表される化合物をハロゲン化剤と反応させた後に反応液を冷却して、式（Ｆ３）で表される化合物を析出回収する方法がある。該方法によって得られる式（Ｆ３）で表される化合物を使用すると、上述した式（１）で表される化合物または式（２）で表される化合物との反応がより効率的に進行する。なお、析出した式（Ｆ３）で表される化合物は、必要に応じて、溶媒で洗浄して、純度を高めることもできる。
【０１０５】
＜第２実施態様＞
本発明の製造方法の第２実施態様は、式（２）で表される化合物と式（４）で表される化合物と反応させ、式（５−２）で表される化合物を製造する工程（Ｂ１）と、工程（Ｂ１）で得られた生成物を脱保護し、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸を製造する工程（Ｂ２）とを備える。
以下、各工程で使用される化合物、および、工程の手順について詳述する。
【０１０６】
［工程（Ｂ１）］
工程（Ｂ１）は、以下スキームに示すように、式（２）で表される化合物と式（４）で表される化合物と反応させ、式（５−２）で表される化合物を製造する工程である。
まず、本工程で使用される化合物について詳述する。
【０１０７】
【化１２】
2014168139.tif 000014
【０１０８】
式（２）中、Ｒ3〜Ｒ5の定義は、上述の通りである。
Ｙは、＊1−ＯＲbを示す。Ｒbは、存在しないか、水素原子を示す。なお、Ｒbが存在しない場合は、Ｙは−Ｏ−を示し、一方の結合手はＣ１で示される炭素原子と、他方の結合手は後述するＭとそれぞれ結合する。
なお、＊1は、Ｃ１で表される炭素原子との結合位置を示す。Ｃ１で示される炭素原子とは、上記スキーム中の白矢印で示される炭素原子を意図する。
【０１０９】
Ｍは、ホウ素原子、ケイ素原子、２価の金属イオン、または３価の金属イオンを示す。２価の金属イオンとしては、例えば、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、鉄イオン、コバルトイオン、クロムイオン、銅イオンおよびニッケルイオンなどが挙げられる。また、３価の金属イオンとしては、例えば、鉄イオンおよびアルミニウムイオンなどが挙げられる。
なかでも、式（２）で表される化合物の合成適性に優れ、反応がより効率よく進行する点で、ホウ素原子、カルシウムイオン、マグネシウムイオンおよび亜鉛イオンが好ましく、ホウ素原子および亜鉛イオンがより好ましい。
【０１１０】
Ａは、存在しないか、または、１価のカチオンを示す。
１価のカチオンとしては、例えば、アルカリ金属イオンが挙げられる。なかでも、式（２）で表される化合物の合成適性に優れ、単離し易い点で、カリウムイオンおよびナトリウムイオンが好ましい。
【０１１１】
ｍは、２または３の整数を示す。なお、Ｍの種類に応じてｍは変わる。
なお、第１態様として、Ｍがホウ素原子の場合、ｍは２を、Ａは１価のカチオンを示す。第２態様として、Ｍがケイ素原子の場合、ｍは２を示し、Ａは存在しない。第３態様として、Ｍが２価の金属イオンの場合、ｍは２を示し、Ａは存在しない。第４態様として、Ｍが３価の金属イオンの場合、ｍは３を示し、Ａは存在しない。それぞれの態様について、以下に構造式で示す。以下、式（２−１）で表される化合物が第１態様に、式（２−２）で表される化合物が第２態様に、式（２−３）で表される化合物が第３態様に、式（２−４）で表される化合物が第４態様に、それぞれ該当する。
【０１１２】
【化１３】
2014168139.tif 000015
【０１１３】
工程（Ｂ１）で使用される式（４）で表される化合物の定義は、上述の通りである。
なお、工程（Ｂ１）は、上述した工程（Ａ１）で述べた方法に準じて行えばよい。
【０１１４】
［工程（Ｂ２）］
工程（Ｂ２）は、以下スキームに示すように、工程（Ｂ１）で得られた生成物（式（５−２）で表される化合物）を脱保護し、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸を製造する工程である。より具体的には、上記式（５−２）で表される化合物中に含まれる保護基（フェノール性ヒドロキシル保護基など）を脱離させ、所望の３，４，５−トリカフェオイルキナ酸を得る工程である。
なお、本工程では、脱保護とは、上記のように３，４，５−トリカフェオイルキナ酸中のヒドロキシル基、フェノール性ヒドロキシル基およびカルボキシル基を保護する基を脱離することを意図する。よって、Ｍで表される部分を脱離することも脱保護に含める。
【０１１５】
【化１４】
2014168139.tif 000016
【０１１６】
式（６）で表される化合物は、式（５−２）で表される化合物を脱保護することによって、製造することができる。
この反応は、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、３６７〜４３０頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載された方法に準じて行えばよい。
本反応は、上記工程（Ａ２）で述べた方法に準じて行えばよい。
【０１１７】
工程（Ｂ２）の好適態様としては、以下のスキームに示すように、式（５−２）で表される化合物から式（５−３）で表される化合物を製造し、その後、式（５−３）で表される化合物を脱保護して、式（６）で表される化合物を製造する方法が挙げられる。以下のスキームによれば、より効率よく式（６）で表される化合物を製造できる。
【０１１８】
【化１５】
2014168139.tif 000017
【０１１９】
【化１６】
2014168139.tif 000018
【０１２０】
式（５−２）で表される化合物から式（５−３）で表される化合物を製造する方法は特に制限されないが、効率よく式（５−３）で表される化合物が得られる点で、式（５−２）で表される化合物と酸性水溶液またはキレート剤水溶液とを接触させる方法が挙げられる。
酸性水溶液中に含まれる酸の種類は特に制限されないが、例えば、リン酸、塩酸および硫酸などが挙げられる。
また、キレート剤水溶液に含まれるキレート剤としては、ＥＤＴＡ、ＰＤＴＡなどが挙げられる。
酸性水溶液およびキレート剤水溶液の温度は特に制限されないが、反応がより効率よく進行する点で、０℃〜４０℃が好ましく、１０℃〜３０℃がより好ましい。
式（５−２）で表される化合物と酸性水溶液またキレート剤水溶液との反応時間は特に制限されないが、生成物の収率および生産性の点から、１分〜１時間が好ましく、３分〜３０分がより好ましい。
【０１２１】
式（６）で表される化合物は、式（５−３）で表される化合物を脱保護することによって、製造することができる。
この反応は、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、３６７〜４３０頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載された方法に準じて行えばよい。
本反応は、上記工程（Ａ２）で述べた方法に準じて行えばよい。
【０１２２】
上記式（２）で表される化合物の製造方法は特に制限されず、公知の方法を適宜組み合わせて実施することができる。なかでも、式（２）で表される化合物は、生産性に優れる点で、キナ酸を出発原料とする方法から製造されることが好ましい。
例えば、上記式（２−１）で表される化合物を製造する方法としては、塩基の存在下、キナ酸とホウ酸とを反応させる方法が挙げられる。その際、Ｚとしてカチオンが存在し、カチオンの種類は使用される塩基の種類による。
また、上記式（２−１）〜（２−４）で表される化合物を製造する一般的な方法としては、等モルのキナ酸とホウ酸もしくはその誘導体、テトラアルコキシシランまたは種々の金属イオンを水またはメタノール中、室温〜５０℃で反応させ、反応後、溶媒を減圧下で留去する方法を挙げることができる。
【０１２３】
なお、上述した各工程・各方法の反応終了後には、必要に応じて、上述した分離精製処理により、単離精製することができる。また、各工程・各方法によって得られる化合物は、単離せずにそのまま次の反応に使用してもよい。
【実施例】
【０１２４】
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例によって、何ら限定されるものではない。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ３００（Ｂｒｕｋｅｒ社製）を用いて測定した。
各実施例においてＭｅは、メチルを意味する。【０１２５】
［合成例１：（１Ａ）の合成］【０１２６】
【化１７】
2014168139.tif 000019
【０１２７】
キナ酸１００ｇ、無水硫酸ナトリウム５００ｇおよびアセトン２５００ｍＬの混合物に撹拌下、硫酸５ｍＬを滴下し、５時間還流加熱した。放冷後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍＬを滴下して硫酸を中和し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル１５００ｍＬを加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液次いで食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、酢酸エチルを減圧留去して、３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１，５−キニドラクトン１０４ｇを得た。
３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１，５−キニドラクトン２１．４ｇ、ピリジン８０ｍＬおよび塩化メチレン１００ｍＬの混合物に氷冷下、０〜５℃でクロロギ酸メチル１１．６ｍＬを滴下した。５℃で１時間撹拌後、氷冷下さらにクロロギ酸メチル１１．６ｍＬを滴下し、５℃で２時間撹拌した。反応液を冷希塩酸１Ｌに注ぎ、酢酸エチル３００ｍＬを加え、有機層を分液した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン／イソプロパノールで再結晶して、１−カルボメトキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１，５−キニドラクトンの白色結晶１８．５ｇを得た。
得られた白色結晶５．４４ｇとメタノール２００ｍＬとの混合物にメタンスルホン酸５滴を加え、６０℃で５時間加熱撹拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル１００ｍＬと炭酸水素ナトリウム２．０ｇを加え、室温で３０分撹拌した後、不溶物を濾別し、濾液から溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン／酢酸エチルから再結晶して、１Ａの白色結晶４．５ｇを得た。１Ａの1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（溶媒：CDCl3）を図１に示す。【０１２８】
［合成例２：（１Ｂ）の合成］【０１２９】
【化１８】
2014168139.tif 000020
【０１３０】
キナ酸５．７６ｇ、フェニルホウ酸３．６５ｇ、無水硫酸ナトリウム３０ｇおよびテトラヒドロフラン１００ｍＬの混合物を５時間加熱還流した。放冷後、硫酸ナトリウムを濾別し、濾液から溶媒を減圧留去し、１Ｂの白色固体７．３ｇを得た。１Ｂの1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（溶媒：DMSO-d6）を図２に示す。【０１３１】
［合成例３：（１Ｃ）の合成］【０１３２】
【化１９】
2014168139.tif 000021
【０１３３】
合成例２で合成した１Ｂ（１３．９ｇ）、ピリジン８０ｍＬおよび塩化メチレン６０ｍＬの混合物に、無水トリフルオロ酢酸２８ｍＬを０〜３℃で滴下した。５〜１０℃で２時間撹拌した後、冷希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にピリジン４０ｍＬおよび塩化メチレン４０ｍＬを加え、氷冷下、クロロギ酸トリクロロエチル２６．８ｍＬを０〜５℃で滴下し、さらに１０〜１５℃で２時間撹拌した。反応液を冷希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、１−トリクロロカルボエトキシ−３，４，５−Ｏ−トリス（トリフルオロアセチル）キナ酸トリクロロエチル２１．３ｇを得た。
１−トリクロロカルボエトキシ−３，４，５−Ｏ−トリス（トリフルオロアセチル）キナ酸トリクロロエチルをメタノ−ル２００ｍＬに溶かし、炭酸水素カリウム２５ｇを加え、０〜５℃で３時間攪拌した。無機物を濾別後、溶媒を減圧留去し、残渣に水５０ｍＬと酢酸エチル２００ｍＬを加え、有機層を分離した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを減圧留去し、残渣をヘキサン／酢酸エチルから再結晶して１Ｃの白色結晶９．１ｇを得た。【０１３４】
［合成例４：（１Ｄ）の合成］【０１３５】
【化２０】
2014168139.tif 000022
【０１３６】
キナ酸３．８４ｇ、ホウ酸０．６２ｇおよび１Ｎ水酸化カリウム水溶液１０ｍＬの混合物を室温で３０分撹拌した後、水を減圧留去した。さらに、外部から８０℃に加温しながら真空ポンプで３時間、減圧を維持して水を完全に除去し、キナ酸のホウ酸キレート化合物（１Ｄ）４．２ｇを得た。１Ｄの1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（溶媒：DMSO-d6）を図３に示す。【０１３７】
［合成例５：（１Ｅ）の合成］【０１３８】
【化２１】
2014168139.tif 000023
【０１３９】
３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１，５−キニドラクトン３２．１ｇ、ピリジン３０ｍＬおよび塩化メチレン２００ｍＬの混合物に氷冷下、０〜５℃でクロロギ酸トリクロロエチル３５．０ｇを滴下した。５℃で１時間撹拌後、室温で２時間撹拌した。反応液を冷希塩酸１Ｌに注ぎ、酢酸エチル５００ｍＬを加え、有機層を分液した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、１−トリクロロカルボエトキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１，５−キニドラクトンの白色固体５７．１ｇを得た。
得られた白色固体３．９ｇとメタノール４０ｍＬの混合物にメタンスルホン酸５滴を加え、５０℃で５時間加熱撹拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチル１００ｍＬと炭酸水素ナトリウム２．０ｇを加え、室温で３０分撹拌した後、不溶物を濾別し、濾液から溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン／エタノールから再結晶して、１Ｅの白色結晶２．９ｇを得た。１Ｅの1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（溶媒：CDCl3）を図４に示す。【０１４０】
［合成例６：（４Ａ）の合成］【０１４１】
【化２２】
2014168139.tif 000024
【０１４２】
カフェ酸３６ｇを５％水酸化ナトリウム水溶液４００ｍＬに溶かし、窒素気流下、０〜３℃でクロロギ酸メチル６９ｍＬを滴下した。５〜１０℃で１時間撹拌後、白色固体を濾取し、水洗した後、ヘキサン／イソプロパノールから再結晶して、ジカルボメトキシカフェ酸５２．２ｇを得た。
ジカルボメトキシカフェ酸２．９６ｇとトルエン２０ｍＬの混合物に塩化オキサリル２．１ｍＬを加え、６０℃で２時間加熱撹拌した。放冷後、溶媒と過剰の塩化オキサリルを減圧留去して４Ａの白色固体３．１ｇを得た。【０１４３】
［合成例７：（４Ｂ）の合成］【０１４４】
【化２３】
2014168139.tif 000025
【０１４５】
カフェ酸３．６ｇを１０％水酸化ナトリウム水溶液４０ｍＬに溶かし、窒素気流下、０〜５℃でクロロギ酸トリクロロエチル１２．７ｇを滴下した。５〜１０℃で１時間撹拌した後、反応液を冷希塩酸に注ぎ、生成した白色沈殿を濾取し、イソプロパノールから再結晶してジカルボトリクロロエトキシカフェ酸３．８ｇを得た。
得られたジカルボトリクロロエトキシカフェ酸にトルエン３０ｍＬおよび塩化オキサリル２．５ｍＬを加え、４５〜５０℃で２時間加熱撹拌した。放冷後、溶媒と過剰の塩化オキサリルを減圧留去して４Ｂの白色固体３．９ｇを得た。【０１４６】
［合成例８：（４Ｃ）の合成］【０１４７】
【化２４】
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【０１４８】
カフェ酸３．６ｇ、トリエチルアミン５ｍＬおよびジメチルアセトアミド１０ｍＬの混合物に炭酸ジフェニル６．４２ｇを室温で加え、４５〜５０℃で３時間加熱撹拌した。反応液を冷希塩酸に注ぎ、生成した白色沈殿を濾取し、水洗した後、アセトン／酢酸から再結晶して、３，４−カルボニルジオキシ桂皮酸の白色結晶２．９ｇを得た。
得られた３，４−カルボニルジオキシ桂皮酸２．０６ｇとトルエン５０ｍＬの混合物に塩化オキサリル２．１ｍＬを加え、６０℃で３時間加熱撹拌した。放冷後、溶媒を減圧留去して４Ｃの白色固体２．２ｇを得た。【０１４９】
［合成例９：化合物（２）の合成］【０１５０】
【化２５】
2014168139.tif 000027
【０１５１】
合成例１で合成した１−カルボメトキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１，５−キニドラクトン２．７２ｇとメタノール１００ｍＬの混合物に無水炭酸カリウム１．３８ｇを加え、室温で２時間撹拌した。無機物を濾別した後、メタノールを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、１−カルボメトキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデンキナ酸メチル２．３ｇを得た。
１−カルボメトキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデンキナ酸メチル１．５２ｇ、ピリジン２ｍＬおよび塩化メチレン２０ｍＬの混合物に、−５〜０℃で、合成例４で合成した４Ａ（２．４ｇ）を少量ずつ添加した。０〜５℃で３時間攪拌した後、反応液を冷希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、１−カルボメトキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−５−（３，４−ジカルボメトキシカフェオイル）キナ酸メチル２．６ｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（溶媒：DMSO-d6）を図５に示す。
１−カルボメトキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−５−（３，４−ジカルボメトキシカフェオイル）キナ酸メチル１．５ｇにトリフルオロ酢酸３０ｍＬおよび水５ｍＬを加え、室温で３時間撹拌した。次いで溶媒を減圧留去し、残渣を水洗し、化合物（２）１．８ｇを得た。【０１５２】
［合成例１０：化合物（３）の合成］【０１５３】
【化２６】
2014168139.tif 000028
【０１５４】
合成例１で合成された１−カルボメトキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１，５−キニドラクトン５．０ｇ、酢酸２５ｍＬおよび水２５ｍＬの混合物を６５〜７０℃で７時間加熱撹拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、残渣をヘキサン／イソプロパノールから再結晶して、１−カルボメトキシ−１，５−キニドラクトン２．６ｇを得た。
１−カルボメトキシ−１，５−キニドラクトン２．３２ｇ、ピリジン４ｍＬおよび塩化メチレン４０ｍＬの混合物に−５〜０℃で４Ａ（９．４ｇ）を少量ずつ添加した。０〜５℃で５時間撹拌した後、反応液を冷希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、１−カルボメトキシ−３，４−ビス−（３，４−ジカルボメトキシカフェオイル）−１，５−キニドラクトン６．３ｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（溶媒：DMSO-d6）を図６に示す。
１−カルボメトキシ−３，４−ビス−（３，４−ジカルボメトキシカフェオイル）−１，５−キニドラクトン３．９ｇとメタノール１００ｍＬの混合物にメタンスルホン酸５滴を加え、室温で１０時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加え、２％炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、化合物（３）３．１ｇを得た。【０１５５】
［合成例１１：３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の合成（その１）］【０１５６】
【化２７】
2014168139.tif 000029
【０１５７】
上記で合成された１Ａ（１．３２ｇ）、ピリジン２．５ｍＬおよび塩化メチレン３５ｍＬの混合物に、−５〜０℃にて、上記で合成された４Ａ（６．３ｇ）を少量ずつ添加した。−５〜０℃で１時間、０〜５℃で５時間撹拌後、反応液を冷希塩酸に注いだ。酢酸エチルを加えて有機層を抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、１−カルボメトキシ−３，４，５−トリス（３，４−ジカルボメトキシカフェオイル）キナ酸メチル３．８ｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（溶媒：CDCl3）を図７に示す。
１−カルボメトキシ−３，４，５−トリス（３，４−ジカルボメトキシカフェオイル）キナ酸メチル２．２ｇ、無水塩化リチウム６．８ｇおよびピリジン３０ｍＬの混合物を３時間加熱還流後、無水ヨウ化リチウム１．３４ｇを加え、さらに２時間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）およびＯＤＳクロマトグラフィーにより精製して、３，４，５-トリカフェオイルキナ酸（ＴＣＱＡ）０．８ｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（溶媒：DMSO-d6）を図８に示す。【０１５８】
［合成例１２：３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の合成（その２）］【０１５９】
【化２８】
2014168139.tif 000030
【０１６０】
上記で合成された１Ｂ（１．３９ｇ）、ピリジン２．５ｍＬおよび塩化メチレン３５ｍＬの混合物に、−５〜０℃にて、上記で合成された４Ａ（６．３ｇ）を少量ずつ添加した。−５〜０℃で１時間、０〜５℃で３時間さらに５〜１０℃で３時間撹拌後、反応液を冷希塩酸に注いだ。酢酸エチルを加えて有機層を分液した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、３，４，５−トリス（３，４−ジカルボメトキシカフェオイル）キナ酸１．４ｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（溶媒：DMSO-d6）を図９に示す。
３，４，５−トリス（３，４−ジカルボメトキシカフェオイル）キナ酸１．１ｇ、無水塩化リチウム３．２ｇおよびピリジン３０ｍＬの混合物を３時間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、３，４，５-トリカフェオイルキナ酸（ＴＣＱＡ）０．４ｇを得た。【０１６１】
［合成例１３：３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の合成（その３）］【０１６２】
【化２９】
2014168139.tif 000031
【０１６３】
上記で合成された１Ｃ（２．５ｇ）、ピリジン２．５ｍＬおよび塩化メチレン４０ｍＬの混合物に、−５〜０℃にて、上記で合成された４Ｂ（１１．０ｇ）を少量ずつ添加した。０〜５℃で５時間撹拌後、反応液を冷希塩酸に注いだ。酢酸エチルを加えて有機層を分液した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、１−カルボトリクロロエトキシ−３，４，５−トリス（３，４−ジカルボトリクロロエトキシカフェオイル）キナ酸トリクロロエチル４．９ｇを得た。
１−カルボトリクロロエトキシ−３，４，５−トリス（３，４−ジカルボトリクロロエトキシカフェオイル）キナ酸トリクロロエチル４．０ｇ、酢酸３０ｍＬおよびテトラヒドロフラン３０ｍＬの混合物に撹拌下、５．０ｇの亜鉛末を加え、３５〜４０℃で８時間加熱撹拌した。無機物を濾別し、さらに無機物を２０ｍＬのメタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を併せ、溶媒を減圧留去し、残渣に水３０ｍＬを加え、再度、溶媒を減圧留去した。残渣をＯＤＳカラムクロマトグラフィーにより精製し、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸（ＴＣＱＡ）０．９ｇを得た。【０１６４】
［合成例１４：３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の合成（その４）］【０１６５】
【化３０】
2014168139.tif 000032
【０１６６】
上記で合成された１Ｄ（０．８３ｇ）、ピリジン２ｍＬおよびジメチルホルムアミド４０ｍＬの混合物に、−５〜０℃にて、上記で合成された４Ａ（６．３ｇ）を少量ずつ添加した。−５〜０℃で１時間、０〜５℃で３時間さらに５〜１０℃で３時間撹拌後、反応液を冷希塩酸に注いだ。酢酸エチルを加えて有機層を抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、３，４，５−トリス（３，４−ジカルボメトキシカフェオイル）キナ酸０．２５ｇを得た。
３，４，５−トリス（３，４−ジカルボメトキシカフェオイル）キナ酸０．２５ｇ、無水塩化リチウム１．２ｇおよびピリジン１０ｍＬの混合物を４時間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸（ＴＣＱＡ）７０ｍｇを得た。【０１６７】
［合成例１５：３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の合成（その５）］【０１６８】
【化３１】
2014168139.tif 000033
【０１６９】
上記で合成された１Ｅ（１．９１ｇ）、ピリジン２ｍＬおよび塩化メチレン３０ｍＬの混合物に、−５〜０℃にて、上記で合成された４Ａ（６．３ｇ）を少量ずつ添加した。−５〜０℃で１時間、０〜５℃で５時間撹拌後、反応液を冷希塩酸に注いだ。酢酸エチルを加えて有機層を分液した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、１−トリクロロカルボエトキシ−３，４，５−トリス（３，４−ジカルボメトキシカフェオイル）キナ酸メチル３．７ｇを得た。
１−トリクロロカルボエトキシ−３，４，５−トリス（３，４−ジカルボメトキシカフェオイル）キナ酸メチル２．４ｇ、酢酸２０ｍＬおよびテトラヒドロフラン２０ｍＬの混合物に撹拌下、４．０ｇの亜鉛末を加え、３５〜４０℃で５時間加熱撹拌した。無機物を濾別し、さらに無機物をメタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を併せ、溶媒を減圧留去し、残渣に無水臭化リチウム８．７ｇおよびピリジン４０ｍＬを加え、４時間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、３，４，５-トリカフェオイルキナ酸（ＴＣＱＡ）０．７ｇを得た。【０１７０】
［合成例１６：３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の合成（その６）］【０１７１】
【化３２】
2014168139.tif 000034
【０１７２】
上記で合成した化合物（２）１．０ｇ、ピリジン２ｍＬおよび塩化メチレン２０ｍＬの混合物に、−５〜０℃にて、上記で合成された４Ａ（２．８ｇ）を少量ずつ添加した。−５〜０℃で１時間、０〜５℃で５時間撹拌後、反応液を冷希塩酸に注いだ。酢酸エチルを加えて有機層を分液した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、１−カルボメトキシ−３，４，５−トリス（３，４−ジカルボメトキシカフェオイル）キナ酸メチル１．８ｇを得た。
合成例１１と同様な方法で脱保護を行い、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸（ＴＣＱＡ）０．８ｇを得た。【０１７３】
［合成例１７：３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の合成（その７）］【０１７４】
【化３３】
2014168139.tif 000035
【０１７５】
上記で合成した化合物（３）１．５ｇ、ピリジン２ｍＬおよび塩化メチレン２５ｍＬの混合物に、−５〜０℃にて、上記で合成された４Ａ（２．５ｇ）を少量ずつ添加した。−５〜０℃で１時間、０〜５℃で５時間撹拌後、反応液を冷希塩酸に注いだ。酢酸エチルを加えて有機層を分液した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、１−カルボメトキシ−３，４，５−トリス（３，４−ジカルボメトキシカフェオイル）キナ酸メチル１．１ｇを得た。
合成例１１と同様な方法で脱保護を行い、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸（ＴＣＱＡ）０．４ｇを得た。【０１７６】
［合成例１８：３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の合成（その８）］【０１７７】
【化３４】
2014168139.tif 000036
【０１７８】
１Ａ（１．３２ｇ）、ピリジン２．５ｍＬおよびジメチルホルムアミド３０ｍＬの混合物に、−５〜０℃にて、上記で合成された４Ａ（６．３ｇ）を少量ずつ添加した。−５〜０℃で１時間、０〜５℃で５時間撹拌後、反応液を冷希塩酸に注いだ。酢酸エチルを加えて有機層を分液した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、１−カルボメトキシ−３，４，５−トリス（３，４−ジカルボメトキシカフェオイル）キナ酸メチル０．７ｇを得た。
１−カルボメトキシ−３，４，５−トリス（３，４−ジカルボメトキシカフェオイル）キナ酸メチル０．７ｇ、無水ヨウ化リチウム４．５ｇおよびピリジン２０ｍＬの混合物を４時間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）およびＯＤＳクロマトグラフィーにより精製して、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸（ＴＣＱＡ）０．１５ｇを得た。【０１７９】
［合成例１９：３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の合成（その９）］【０１８０】
【化３５】
2014168139.tif 000037
【０１８１】
１Ａ（１．３２ｇ）、ピリジン２．５ｍＬおよびトルエン３５ｍＬの混合物に、室温で、上記で合成された４Ａ（６．３ｇ）を少量ずつ添加した。その後、８０℃で５時間加熱還流した。放冷後、反応液を冷希塩酸に注ぎ、酢酸エチルを加えて有機層を分液した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、１−カルボメトキシ−３，４，５−トリス（３，４−ジカルボメトキシカフェオイル）キナ酸メチル１．７ｇを得た。
１−カルボメトキシ−３，４，５−トリス（３，４−ジカルボメトキシカフェオイル）キナ酸メチル１．７ｇ、無水ヨウ化リチウム８．５ｇおよびピリジン３０ｍＬの混合物を５時間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）およびＯＤＳクロマトグラフィーにより精製して、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸（ＴＣＱＡ）０．６ｇを得た。【０１８２】
［合成例２０：（４Ｄ）の合成］
【化３６】
2014168139.tif 000038
【０１８３】
カフェ酸７．２０ｇ、ピリジン２０ｍＬ、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）０．１２ｇの混合物に、無水酢酸９．４０ｍＬを０℃で滴下後、室温で３時間攪拌した。反応液を氷に注ぎ、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で、ｐＨ２に調整後、酢酸エチル／テトラヒドロフラン混合溶液［３／１（ｖ／ｖ）］８０ｍＬで３回抽出後、有機層を併せて、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣にｎ−ヘキサンを加え、得られた固体を濾取し、３，４−ジ−Ｏ−アセチルカフェ酸の白色固体９．９ｇを得た。
得られた３，４−ジ−Ｏ−アセチルカフェ酸５．２ｇ、トルエン１００ｍＬ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）０．１ｇの混合物に、塩化オキサリル３．５ｍＬを−１０℃で滴下した。室温で３時間攪拌後、溶媒を減圧留去後、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合溶液［５／９５（ｖ／ｖ）］を加え、析出した固体を濾取し、４Ｄの淡黄色固体５．４ｇを得た。【０１８４】
［合成例２１：３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の合成］【０１８５】
【化３７】
2014168139.tif 000039
【０１８６】
キナ酸メチルエステル０．５０ｇ、ピリジン１．１５ｍＬ、塩化メチレン２０ｍＬの混合物に、−５〜０℃にて、上記で合成された４Ｄ（２．８７ｇ）を添加した。−５〜０℃で、１時間攪拌後、室温まで昇温した。反応液を１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルを加えて有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣２．９８ｇを得た。残渣を1Ｈ−ＮＭＲで分析した結果、残渣中に含まれる３，４，５−トリス（３，４−ジ−Ｏ−アセチルカフェオイル）キナ酸メチルの純度は５０重量％であり、収率は６５％だった。この残渣１００ｍｇに、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸５ｍＬおよびテトラヒドロフラン３ｍＬの混合物を加え、室温で、７日間攪拌した。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）およびＯＤＳクロマトグラフィーにより精製して、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸（ＴＣＱＡ）７．０ｍｇを得た。【０１８７】
［合成例２２：（４Ａ）の合成］【０１８８】
【化３８】
2014168139.tif 000040
【０１８９】
ジカルボメトキシカフェ酸４８．０８ｇ、トルエン１９２ｍＬおよびジメチルアセトアミド０．１５ｍＬの混合物に塩化チオニル１４．２ｍＬを加え、５０℃で１時間加熱撹拌した。反応液を氷冷後、析出した固体をろ取し、１０℃のトルエン２０ｍＬで２度洗浄し、４Ａの白色固体４４．７ｇを得た。【０１９０】
［合成例２３：３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の合成］【０１９１】
【化３９】
2014168139.tif 000041
【０１９２】
キナ酸メチルエステル０．３１ｇ、ピリジン０．６５ｍＬ、アセトニトリル１０ｍＬの混合物に、０〜５℃にて、合成例２２で合成された４Ａ（１．７０ｇ）を添加した。０〜５℃で、１時間攪拌後、室温まで昇温した。反応液に酢酸エチルと水を加えて有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣１．８８ｇを得た。残渣を1Ｈ−ＮＭＲで分析した結果、残渣中に含まれる５−トリス（３，４−ジ−Ｏ−カルボメトキシカフェオイル）キナ酸メチルの純度は５０重量％であり、収率は６０％だった。
１−カルボメトキシ−３，４，５−トリス（３，４−ジカルボメトキシカフェオイル）キナ酸メチルの代わりに得られた５−トリス（３，４−ジ−Ｏ−カルボメトキシカフェオイル）キナ酸メチルを使用して、上述した合成例１１と同様の方法にて、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸（ＴＣＱＡ）を得た。【０１９３】
［合成例２４：３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の合成］【０１９４】
【化４０】
2014168139.tif 000042
【０１９５】
合成例１で合成された１Ａ（０．４０ｇ）、ピリジン０．６ｍＬおよび塩化メチレン４ｍＬの混合物に、−５〜０℃にて、合成例２２で合成された４Ａ（１．５６ｇ）を少量ずつ添加した。−５〜０℃で１時間、室温で３０分間撹拌後、反応液を冷希塩酸に注いだ。酢酸エチルを加えて有機層を抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣１．８１ｇを得た。残渣を1Ｈ−ＮＭＲで分析した結果、残渣中に含まれる１−カルボメトキシ−３，４，５−トリス（３，４−ジカルボメトキシカフェオイル）キナ酸メチルの純度は９０質量％であり、収率は９８％だった。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、１−カルボメトキシ−３，４，５−トリス（３，４−ジカルボメトキシカフェオイル）キナ酸メチル１．５１ｇを得た。
１−カルボメトキシ−３，４，５−トリス（３，４−ジカルボメトキシカフェオイル）キナ酸メチル１．５１ｇ、無水臭化リチウム２．８６ｇおよびピリジン１５ｍＬの混合物を５時間加熱還流した。放冷後、反応液を冷濃塩酸に注いだ。酢酸エチルを加えて有機層を抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）およびＯＤＳクロマトグラフィーにより精製して、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸（ＴＣＱＡ）０．６２ｇを得た。
なお、合成例２３との比較から分かるように、Ｒ1がヒドロキシル保護基であり、Ｒ2がカルボキシル保護基である式（１Ａ）で表される化合物を使用した本合成例２４の場合は、式（４Ａ）で表される化合物との反応後の生成物（１−カルボメトキシ−３，４，５−トリス（３，４−ジカルボメトキシカフェオイル）キナ酸メチル）の純度がより高かった。【０１９６】
［合成例２５：３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の合成］【０１９７】
【化４１】
2014168139.tif 000043
【０１９８】
合成例１で合成された１Ａ（０．４０ｇ）、ピリジン０．６ｍＬおよびアセトニトリル４ｍＬの混合物に、−５〜０℃にて、合成例２２で合成された４Ａ（１．５６ｇ）を少量ずつ添加した。−５〜０℃で１時間、室温で３０分間撹拌後、反応液を冷希塩酸に注いだ。酢酸エチルを加えて有機層を抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣１．７９ｇを得た。残渣を１Ｈ−ＮＭＲで分析した結果、残渣中に含まれる１−カルボメトキシ−３，４，５−トリス（３，４−ジカルボメトキシカフェオイル）キナ酸メチルの純度は９１重量％であり、収率は９８％だった。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、１−カルボメトキシ−３，４，５−トリス（３，４−ジカルボメトキシカフェオイル）キナ酸メチル１．５８ｇを得た。
１−カルボメトキシ−３，４，５−トリス（３，４−ジカルボメトキシカフェオイル）キナ酸メチル１．５８ｇ、無水臭化リチウム２．８６ｇおよびピリジン１５ｍＬの混合物を５時間加熱還流した。放冷後、反応液を冷濃塩酸に注いだ。酢酸エチルを加えて有機層を抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）およびＯＤＳクロマトグラフィーにより精製して、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸（ＴＣＱＡ）０．６５ｇを得た。【０１９９】
［合成例２６：３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の合成］【０２００】
【化４２】
2014168139.tif 000044
【０２０１】
合成例１で合成された１Ａ（０．２６ｇ）、アセトニトリル４ｍＬの混合物に、室温にて、合成例２２で合成された４Ａ（１．０４ｇ）を少量ずつ添加した。５時間加熱還流した後、反応液を室温まで冷却し、冷希塩酸に注いだ。酢酸エチルを加えて有機層を抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、１−カルボメトキシ−３，４，５−トリス（３，４−ジカルボメトキシカフェオイル）キナ酸メチル０．８８ｇを得た。
得られた１−カルボメトキシ−３，４，５−トリス（３，４−ジカルボメトキシカフェオイル）キナ酸メチルを用いて、合成例２５と同様の手順により、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸（ＴＣＱＡ）を得た。【０２０２】
［合成例２７：３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の合成］【０２０３】
【化４３】
2014168139.tif 000045
【０２０４】
合成例１で合成された１Ａ（９．６２ｇ）、ピリジン１５．８ｍＬおよびアセトニトリル９６ｍＬの混合物に、−５〜０℃にて、合成例２０で合成された４Ｄ（３７．０ｇ）を少量ずつ添加した。０〜５℃で１時間撹拌後、反応液を冷希塩酸に注いだ。酢酸エチルを加えて有機層を抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣３８．９ｇを得た。残渣を1Ｈ−ＮＭＲで分析した結果、残渣中に含まれる１−カルボメトキシ−３，４，５−トリス（３，４−ジアセチルカフェオイル）キナ酸メチルの純度は９２重量％であり、収率は９８％だった。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、１−カルボメトキシ−３，４，５−トリス（３，４−ジアセチルカフェオイル）キナ酸メチル３４．７ｇを得た。
１−カルボメトキシ−３，４，５−トリス（３，４−ジアセチルカフェオイル）キナ酸メチル３４．７ｇ、アセトニトリル９６ｍＬ、水１５０ｍＬの混合物に、１０〜２０℃にて、水酸化リチウム１０．４６ｇを少量ずつ添加した。室温で一晩攪拌後、１０〜２０℃にて、反応液へ濃塩酸５０ｍＬを少しずつ添加した。酢酸エチルを加えて有機層を抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、１−カルボメトキシ−３，４，５−トリカフェオイルキナ酸メチル２４．１ｇを得た。
１−カルボメトキシ−３，４，５−トリカフェオイルキナ酸メチル２４．１ｇ、無水臭化リチウム３２．３ｇおよびピリジン２００ｍＬの混合物を９時間加熱還流した。放冷後、反応液を冷濃塩酸に注いだ。酢酸エチルを加えて有機層を抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）およびＯＤＳクロマトグラフィーにより精製して、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸（ＴＣＱＡ）９．２８ｇを得た。【０２０５】
［合成例２８：３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の合成］【０２０６】
【化４４】
2014168139.tif 000046
【０２０７】
窒素雰囲気下、合成例１で合成された１Ａ（２００ｍｇ）、塩化メチレン（１０ｍＬ）およびピリジン（０．３０ｍＬ）の混合物を０℃まで冷却し、攪拌しながら、３，４−ジ−Ｏ−アリルカフェ酸クロリドを加えた。室温まで昇温後、反応混合物に酢酸エチルおよび１ｍｏＬ／Ｌ塩酸を加え、分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（ｖ／ｖ））で精製し、１−カルボメトキシ−３，４，５−トリス（３，４−ジアリルカフェオイル）キナ酸メチル（２９１ｍｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（溶媒：CDCl3）を図１０に示す。【０２０８】
【化４５】
2014168139.tif 000047
【０２０９】
窒素雰囲気下、１−カルボメトキシ−３，４，５−トリス（３，４−ジアリルカフェオイル）キナ酸メチル（２００ｍｇ）、ピリジン（４ｍＬ）およびヨウ化リチウム（３２４ｍｇ）の混合物を１００℃で６時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルと１ｍｏＬ／Ｌ塩酸を加え、更に濃塩酸を水層のｐＨが２になるまで加えた。有機層と水層を分液し、水層を更に２回酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃縮を行った。カラム充填剤として、富士シリシア化学製ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ（ＳＯ３Ｈ）を用い、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／３（ｖ／ｖ））で精製して、３，４，５−トリス（３，４−ジアリルカフェオイル）キナ酸（１２２ｍｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（溶媒：CDCl3）を図１１に示す。【０２１０】
【化４６】
2014168139.tif 000048
【０２１１】
窒素雰囲気下、３，４，５−トリス（３，４−ジアリルカフェオイル）キナ酸（６０ｍｇ）、テトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３．８ｍｇ）およびモルホリン（３４１ｍｇ）の混合物を室温で４時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルと１ｍｏＬ／Ｌ塩酸を加え、更に濃塩酸を水層のｐＨが２になるまで加えた。有機層と水層を分液し、水層を更に２回酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／メタノール＝５／１（ｖ／ｖ））で精製して、ＴＣＱＡ（６．８ｍｇ）を得た。【０２１２】
［合成例２９：１−Ｏ−カルボメトキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１，５−キニドラクトンの合成］【０２１３】
【化４７】
2014168139.tif 000049
【０２１４】
窒素雰囲気下、３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１，５−キニドラクトン（ＩＰＱＬ）（２１．４ｇ）、塩化メチレン（２１４ｍＬ）およびテトラメチルエチレンジアミン(ＴＭＥＤＡ)（１３．９ｇ）の混合物を攪拌しながら、−１２℃まで冷却した。クロロ蟻酸メチル（１８．９ｇ）を１５分かけて滴下した。滴下終了後、室温まで昇温し２時間攪拌を続けた。反応混合物に、１ｍｏＬ／Ｌ塩酸を７０ｍＬ加え、分液後、有機層を飽和食塩水４０ｍＬと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬの混合液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ヘキサン１００ｍＬを加え、質量が７０ｇになるまで、溶媒を留去し、析出した結晶をろ過し、減圧乾燥して、１−Ｏ−カルボメトキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１，５−キニドラクトン（２４．８ｇ）を白色結晶として得た。【０２１５】
［合成例３０：１Ａの合成］【０２１６】
【化４８】
2014168139.tif 000050
【０２１７】
１−Ｏ−カルボメトキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１，５−キニドラクトン（４０ｇ）、メタノール（１．６Ｌ）および炭酸水素ナトリウム（１４．８ｇ）の混合物を室温で１時間攪拌した。内温を６℃まで冷却し、硫酸ナトリウム４０ｇを加え、更に濃硫酸（１０．８ｇ）を滴下した。１時間後、室温まで昇温して、更に５時間攪拌を続けた。反応混合物に、炭酸水素ナトリウム（３．７ｇ）を加えてよく攪拌した後、不溶物をろ過し、メタノールを留去した。残渣に酢酸エチル（６００ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム（９８ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。固体をろ過し、酢酸エチルを留去後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え、析出した固体をろ過、減圧乾燥を行うことにより、１Ａ（３３．９ｇ）を白色結晶として得た。【０２１８】
［合成例３１：１Ａの合成］【０２１９】
【化４９】
2014168139.tif 000051
【０２２０】
１−Ｏ−カルボメトキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１，５−キニドラクトン（１６７．０ｇ）、メタノール（３．３Ｌ）およびナトリウムメトキシド（０．３２ｇ）の混合物を室温で１．５時間攪拌した。内温を６℃まで冷却し、濃硫酸（９．３２ｇ）を滴下した。１時間後、室温まで昇温して、更に５時間攪拌を続けた。反応混合物に、ナトリウムメトキシドを加えて中和した後、メタノールを留去した。残渣に酢酸エチルおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え、析出した固体をろ過、減圧乾燥を行うことにより、１Ａ（１００ｇ）を白色結晶として得た。【０２２１】
［合成例３２：３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の合成］【０２２２】
【化５０】
2014168139.tif 000052
【０２２３】
合成例１で合成された１Ａ（５５．５ｇ）、ピリジン９１．３ｍＬおよびアセトニトリル３３３ｍＬの混合物に、−５〜０℃にて、合成例２２で合成された４Ｄ（２１３．７ｇ）を少量ずつ添加した。室温で１．５時間撹拌後、反応液を冷希塩酸に注いだ。酢酸エチルを加えて有機層を抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣２２４．４ｇを得た。残渣を１Ｈ−ＮＭＲで分析した結果、残渣中に含まれる１−カルボメトキシ−３，４，５−トリス（３，４−ジアセチルカフェオイル）キナ酸メチルの純度は９２重量％であり、収率は９８％だった。
ここで得られた残渣２０．３ｇおよびアセトニトリル３８ｍＬの混合物に、１０〜２５℃にて、ヒドラジン１水和物１１．２ｍＬを少量ずつ添加した。室温で１．５時間攪拌後、０〜１０℃にて、反応液へ濃塩酸２１ｍＬを少しずつ添加した。酢酸エチルを加えて有機層を抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、１−カルボメトキシ−３，４，５−トリカフェオイルキナ酸メチル１２．２ｇを得た。
１−カルボメトキシ−３，４，５−トリカフェオイルキナ酸メチル７．５１ｇ、無水臭化リチウム１５．６ｇ、ピリジン臭化水素酸塩４．８０ｇおよびピリジン４５ｍＬの混合物を１．５時間加熱還流した。放冷後、反応液を冷濃塩酸に注いだ。酢酸エチルを加えて有機層を抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）およびＯＤＳクロマトグラフィーにより精製して、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸（ＴＣＱＡ）６．０ｇを得た。【０２２４】
［比較例］【０２２５】
【化５１】
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【０２２６】
キナ酸（０．０９６ｇ）、ピリジン０．２７ｍＬおよびアセトニトリル３ｍＬの混合物に、−５〜０℃にて、合成例２０で合成された４Ｄ（０．６５０ｇ）を少量ずつ添加した。０〜５℃で１時間撹拌後、反応液を冷希塩酸に注いだ。酢酸エチルを加えて有機層を抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣に、アセトニトリル４ｍＬ、水６ｍＬを添加した。１０〜２０℃にて、水酸化リチウム０．１４４ｇを少量ずつ添加した。室温で一晩攪拌後、１０〜２０℃にて、反応液へ希塩酸を少しずつ添加し、酸性にした。酢酸エチルを加えて有機層を抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィーで分析した結果、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸は検出できなかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【手続補正書】
【提出日】平成28年12月5日(2016.12.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表される化合物を、式（４）で表される化合物と反応させる工程（１）と、工程（１）で得られた生成物を脱保護し、式（６）で表される３，４，５−トリカフェオイルキナ酸を製造する工程（２）とを少なくとも有する、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の製造方法であって、
前記工程（１）において式（１ａ）で表される化合物が用いられ、前記工程（１）の前に、式（Ａ３）で表される化合物と式（Ａ５）で表される化合物とを反応させ、式（１ａ）で表される化合物を得る工程（３）を有する、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の製造方法。
【化１】
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（式（１）中、Ｒ1はハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基を示し、Ｒ2はハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示す。Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、水素原子を示す。）
【化２】
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（式（４）中、Ｘ1は、ヒドロキシル基または脱離基を示す。Ｒ6およびＲ7は、同一または異なって、フェノール性ヒドロキシル保護基を示すか、または、Ｒ6およびＲ7は、一緒になって、カルボニル基（−ＣＯ−）および置換されてもよいメチレン基からなる群から選ばれる保護基を示す。）
【化３】
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【化４】
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（式（１ａ）および式（Ａ３）中、Ｒ1はハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基を示す。式（１ａ）および式（Ａ５）中、Ｒ2はハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）
【請求項２】
前記工程（１）をＳＰ値８．０〜１０．０の溶媒下で行う、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記工程（１）における前記反応の温度が−１０℃〜３０℃である、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｘ1がハロゲン原子である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
Ｘ1が塩素原子である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
Ｒ6およびＲ7が、同一または異なって、置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、または、置換されてもよいアシル基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒ6およびＲ7が、同一または異なって、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
【国際調査報告】
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