(57)【要約】  本発明の課題は、薬物を多量に配合することができるフィルム製剤を提供することである。  本発明は、水溶性高分子を含むフィルム基材と、前記フィルム基材に保持された、最外層に疎水性皮膜剤を含むコーティング層を有する薬物含有粒子と、を含むフィルム製剤を提供する。前記薬物含有粒子中の薬物の含有量は、フィルム製剤全体に対して０．１〜９５質量％であってもよい。前記水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びプルランからなる群から選択される１種以上を含んでいてもよい。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性高分子を含むフィルム基材と、
前記フィルム基材に保持された、最外層に疎水性皮膜剤を含むコーティング層を有する薬物含有粒子と、を含むフィルム製剤。
【請求項２】
前記薬物含有粒子中の薬物の含有量が、フィルム製剤全体に対して０．１〜９５質量％である請求項１に記載のフィルム製剤。
【請求項３】
前記水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びプルランからなる群から選択される１種以上を含む請求項１又は２に記載のフィルム製剤。
【請求項４】
前記薬物含有粒子の平均粒子径が１０００μｍ以下である請求項１から３のいずれかに記載のフィルム製剤。
【請求項５】
前記薬物が、水に対して不溶性である請求項１から４のいずれかに記載のフィルム製剤。
【請求項６】
前記フィルム製剤における最小厚みと最大厚みとの比率が、最小厚み：最大厚み＝１：１．５〜１：５である請求項１から５のいずれかに記載のフィルム製剤。
【請求項７】
水溶性高分子及び溶媒を含むフィルム基材溶液と、疎水性皮膜剤を含むコーティング層を有する薬物含有粒子とを混合する混合工程と、
前記混合工程で得られた組成物をフィルムに調製するフィルム調製工程と、
を含むフィルム製剤の製造方法。
【請求項８】
前記溶媒が、水、又は、エタノール水溶液である請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
前記薬物含有粒子の平均粒子径が１０００μｍ以下である請求項７又は８に記載のフィルム製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フィルム製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、経口医薬製剤として、錠剤やカプセル剤、速溶型口腔内フィルム製剤（「ＯＤＦ」とも称される。）等が市販されている。これらのうち、ＯＤＦは服用が容易である等の利点を有する（特許文献１等を参照。）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２０１１−２０７８４７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、ＯＤＦは、通常、厚みが薄いフィルム製剤として調製されるため、多量の薬物を配合することが難しい等の課題を有していた。例えば、多量の投薬が必要となる疾患に対する治療薬をＯＤＦとして調製すると、薬物をＯＤＦに必要量保持させることができなかったり、薬物の結晶化等が生じて安定的に製剤中に薬物を保持できなかったりするため、実用に耐える製剤が得られなかった。【０００５】
本発明は、かかる事情に鑑みてなされたものであり、薬物を多量に配合することができるフィルム製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、最外層に疎水性皮膜剤を含むコーティング層を有する薬物含有粒子と、水溶性高分子を含むフィルム基材とからフィルム製剤を調製することにより上記課題を解決できる点を見出し、本発明を完成するに至った。具体的には、本発明は下記のものを提供する。【０００７】
（１）  水溶性高分子を含むフィルム基材と、
前記フィルム基材に保持された、最外層に疎水性皮膜剤を含むコーティング層を有する薬物含有粒子と、を含むフィルム製剤。【０００８】
（２）  前記薬物含有粒子中の薬物の含有量が、フィルム製剤全体に対して０．１〜９５質量％である（１）に記載のフィルム製剤。【０００９】
（３）  前記水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びプルランからなる群から選択される１種以上を含む（１）又は（２）に記載のフィルム製剤。【００１０】
（４）  前記薬物含有粒子の平均粒子径が１０００μｍ以下である（１）から（３）のいずれかに記載のフィルム製剤。【００１１】
（５）  前記薬物が、水に対して不溶性である（１）から（４）のいずれかに記載のフィルム製剤。【００１２】
（６）  前記フィルム製剤における最小厚みと最大厚みとの比率が、最小厚み：最大厚み＝１：１．５〜１：５である（１）から（５）のいずれかに記載のフィルム製剤。【００１３】
（７）  水溶性高分子及び溶媒を含むフィルム基材溶液と、疎水性皮膜剤を含むコーティング層を有する薬物含有粒子とを混合する混合工程と、
前記混合工程で得られた組成物をフィルムに調製するフィルム調製工程と、
を含むフィルム製剤の製造方法。【００１４】
（８）  前記溶媒が、水、又は、エタノール水溶液である（７）に記載の製造方法。【００１５】
（９）  前記薬物含有粒子の平均粒子径が１０００μｍ以下である（７）又は（８）に記載のフィルム製剤。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、薬物を多量に配合することができるフィルム製剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】（Ａ）本発明の一実施形態に係るフィルム製剤の断面図である。（Ｂ）本発明の別の実施形態に係るフィルム製剤の断面図である。（Ｃ）従来型のフィルム製剤の断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、本発明の実施形態について説明する。なお、本発明は以下の実施形態に限定されない。
【００１９】
＜フィルム製剤＞
本発明のフィルム製剤は、水溶性高分子を含むフィルム基材と、最外層に疎水性皮膜剤を含むコーティング層を有する薬物含有粒子と、から調製される。本発明のフィルム製剤において、薬物含有粒子はフィルム基材に保持される。なお、本明細書において、「薬物含有粒子はフィルム基材に保持される」とは、薬物含有粒子の表面の少なくとも一部がフィルム基材に接していることを指す。本明細書において、「疎水性」及び「不溶性」とは、水における溶解性に関して、２０℃下において１ｇの溶質を溶かすために必要な水の量が１００ｍＬ以上であることを指す。また、「水溶性」とは、水における溶解性に関して、２０℃下において１ｇの溶質を溶かすために必要な水の量が５ｍＬ未満であることを指す。
【００２０】
従来のフィルム製剤は、フィルム基材とともに薬物を溶媒中に分散させ、得られた分散液を展延乾燥等させることで得られる。しかし、このようなフィルム製剤においては、配合できる薬物の量が、溶媒や分散液に対する薬物の溶解度に依存する。例えば、フィルム基材中に水溶性高分子を含むフィルム製剤においては、調製の際に水性溶媒を使用するので、水不溶性薬物を配合することが困難である。かかる場合は、フィルム製剤の調製が困難であり、フィルム製剤を調製できたとしても薬物の結晶化や析出等が生じてしまい、実用に耐えるフィルム製剤が得られない。
【００２１】
他方、本発明においては、薬物を、最外層に疎水性皮膜剤を含むコーティング層を有する薬物含有粒子として調製し、該薬物含有粒子を、水溶性高分子を含むフィルム基材とともに溶媒中に分散させ、得られた分散液からフィルム製剤を調製する。薬物含有粒子とフィルム基材とは溶媒に対する親和性が異なるので、本発明のフィルム製剤においては、フィルム基材中に薬物含有粒子が分散している。また、薬物は薬物含有粒子中に封入されているので、結晶化や、析出等が極めて生じにくい。さらに、本発明のフィルム製剤においては、配合できる薬物の量が、溶媒等に対する薬物の溶解度に依存しないので、従来よりも多量の薬物を配合しても、薬物の結晶化や、析出等が極めて生じにくく、薬物を安定してフィルム製剤中に保持できる。
【００２２】
（薬物含有粒子）
薬物含有粒子の構成としては、最外層が疎水性皮膜剤を含むコーティング層によって被覆されていれば特に限定されない。例えば、（１）コアを有さない薬物含有粒子、及び疎水性皮膜剤を含むコーティング層を含む構成、（２）コア微粒子（結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、乳糖、精製白糖等の担体が挙げられる。）、薬物層、疎水性皮膜剤を含むコーティング層を含む構成等が挙げられる。薬物含有粒子には、得ようとする目的に応じて、公知の苦味マスク層、放出制御層、腸溶膜層、胃溶膜層等が適宜含まれていてもよいが、含まれていなくともよい。
【００２３】
薬物含有粒子に含まれる薬物としては特に限定されない。本発明のフィルム製剤においては、薬物の特性に関わらず、多量の薬物をフィルム製剤中に保持できる。例えば、従来型のフィルム製剤においては、溶媒等に対する薬物の溶解度が低いと、フィルム製剤として調製できなかった。特に、水を含む溶媒（水、エタノール水溶液等）に不溶性である薬物はフィルム製剤として調製することが困難だった。しかし、本発明のフィルム製剤においては、溶媒等に対する溶解度が低い薬物であってもフィルム製剤として容易に調製できる。
【００２４】
薬物含有粒子に含まれる薬物としては、経口投与できるものであれば特に限定されない。具体的には、鎮静剤、去痰剤、下剤、抗癌剤、糖尿病薬、抗パーキンソン病薬、抗鬱薬、精神安定剤、痴呆症薬、降圧剤、高脂血漿薬、片頭痛薬、骨粗鬆治療薬、低血圧治療薬、鎮咳剤、消化性潰瘍用剤、頻尿・排尿障害薬、尿失禁薬、抗潰瘍薬、アレルギー薬、５−ＨＴ３受容体拮抗薬（制吐薬）等が挙げられる。
【００２５】
薬物含有粒子の最外層を被覆するコーティング層としては、疎水性皮膜剤等から調製されるものであれば特に限定されない。疎水性皮膜剤としては、例えば、通常、薬物等の調製において使用される、水に不溶な成分等を使用できる。このような成分としては、下記のものが挙げられる。
（１）放出制御皮膜剤（具体的には、エチルセルロース、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、並びに、エチルセルロース、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、及びアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体からなる群から選択される１以上を、ラテックスの形態で含む分散液。）
（２）腸溶性皮膜剤（具体的には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体、メタアクリル酸・メタアクリル酸エチル共重合体、及びメタアクリル酸・アクリル酸エチル共重合体からなる群から選択される１以上を、有機溶剤（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロルメタン等）を用いて溶解させた溶液、又は、これらをラテックスの形で含む水分散液。）
（３）胃溶性皮膜剤（具体的には、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体等。）
【００２６】
放出制御皮膜剤を使用すると、フィルム製剤に徐放性を付与できる。腸溶性皮膜剤を使用すると、フィルム製剤に腸溶性を付与できる。胃溶性皮膜剤を使用すると、フィルム製剤に苦味マスキング効果を付与できる。上記のような効果が付与されたフィルム製剤は、腸溶性、徐放性、マスキング等の機能性を持たせた薬物含有微粒子を含有するフィルム製剤とも称することができる。
【００２７】
薬物含有粒子の最外層を被覆するコーティング層には、上記疎水性皮膜剤以外に、薬物のコーティング層に通常配合される成分が含まれていてもよい。このような成分としては、水溶性の成分（マクロゴール、ヒプロメロース（別名ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、等）、が挙げられる。コーティング層中のこれらの成分の割合は、薬物を多量に配合することができるフィルム製剤を得られやすいという観点から、その総量が疎水性皮膜剤の配合量よりも少ないことが好ましい。
【００２８】
薬物含有粒子には、得ようとする目的に応じて、結合剤、糖類、糖アルコール類、崩壊剤、滑沢剤等を適宜配合してもよいが、配合しなくともよい。
【００２９】
薬物含有粒子に配合する薬物の量は、特に限定されないが、上述のとおり、本発明のフィルム製剤においては、薬物含有粒子を構成する薬物の量が多くても結晶化や析出等の問題が生じにくく、多量の薬物を配合できるので、フィルム製剤全体に対して０．１質量％以上、好ましくは２５質量％以上、さらに好ましくは４０質量％以上であってもよい。また、薬物含有粒子全体に対して薬物の量が０．１質量％以上、好ましくは１０質量％以上、さらに好ましくは３５質量％以上であってもよい。
【００３０】
他方、本発明のフィルム製剤には、従来のフィルム製剤に配合された量と同程度の量の薬物を配合しても良好に調製できるので、薬物含有粒子に配合する薬物の量は、フィルム製剤全体に対して９５質量％以下、好ましくは８５質量％以下、さらに好ましくは７５質量％以下であってもよい。また、薬物含有粒子全体に対して薬物の量が９５質量％以下、好ましくは８５質量％以下、さらに好ましくは６０質量％以下であってもよい。
【００３１】
本発明のフィルム製剤には、フィルム製剤の面積あたり０．０１〜５０．０ｍｇ／ｃｍ２の薬物を配合してもよく、好ましくは０．１〜２０ｍｇ／ｃｍ２の薬物を配合してもよい。
【００３２】
従来のフィルム製剤においては、例えば、フィルム製剤全体に対して２０質量％程度の薬物しか配合できなかったが、本発明のフィルム製剤においては、その等倍〜１０倍もの量を安定して配合できる。
【００３３】
薬物含有粒子の製造方法としては、特に限定されないが、公知の造粒方法や、コーティング方法を採用できる。例えば、薬物と微結晶セルロースを混合し水を加えて混合撹拌する方法によって得られた薬物含有粒子に、疎水性皮膜剤を溶解させた溶液を噴霧して被覆する方法（日本国特許第５５１１６６３号等を参照）、コア微粒子に薬物をレイヤリングして得られた薬物含有微粒子に、疎水性皮膜剤を溶解させた溶液を噴霧して被覆する方法（特開２０１４−１０１３３２号公報等を参照。）等が挙げられる。
【００３４】
薬物含有粒子の平均粒子径は、採用する製剤化技術に応じて適宜調整できるが、口腔内でのザラツキ感を低減できる点から、好ましくは１０００μｍ以下、さらに好ましくは４００μｍ以下、最も好ましくは３００μｍ以下とすることが好ましい。
【００３５】
本発明のフィルム製剤は、薬物含有粒子の溶媒に対する親和性と、フィルム基材の溶媒に対する親和性とが異なることから、薬物含有粒子の粒子径に関わらず、該粒子がフィルム基材中にほぼ均一に分散した状態で調製できるため、図１（Ａ）に示すように、フィルム基材表面から薬物含有粒子の表面の一部が露出するように調製できる。そのため、薬物含有粒子の粒子径を、フィルム厚みに対して大きな値に設定することができる。
【００３６】
（フィルム基材）
フィルム基材としては、水溶性高分子を含むものであれば特に限定されない。水溶性高分子としては、通常、医薬品等で使用される水溶性成分等を使用できる。水溶性高分子としては、デンプン類、加工デンプン類、多糖類、蛋白質、ペプチド、セルロース誘導体、及び合成高分子等が挙げられる。
【００３７】
水溶性高分子としては、例えば下記の化合物が挙げられる；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、プルラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、結晶セルロース等の合成高分子化合物、アルギン酸ナトリウム、デキストラン、カゼイン、ゼラチン、ペクチン、グァーガム、キサンタンガム、トラガンカントガム、アカシアガム、アラビアガム、トウモロコシデンプン、α化デンプン等。
【００３８】
上記の水溶性高分子のうち、薬物含有粒子を特に安定的にフィルム製剤中に保持できるという観点から、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びプルランからなる群から選択される１種以上を含むものが好ましい。
【００３９】
フィルム基材に水溶性高分子が２種以上含まれる場合、その配合比率は、得ようとする効果に応じて適宜調整できる。
【００４０】
水溶性高分子としては、得られるフィルム製剤の強度及び崩壊性が良好であるという点で、ヒドロキシプロピルセルロース、及びプルランの組み合わせ、又は、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの組み合わせが好ましい。
【００４１】
水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、及びプルランの組み合わせである場合、その配合比率（質量比）は、強度及び崩壊性が特に良好であるという点で、ＨＰＣ：プルラン＝２：６〜６：２であることが好ましい。
【００４２】
水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の組み合わせである場合、その配合比率（質量比）は、強度及び崩壊性が特に良好であるという点で、ＨＰＣ：ＨＰＭＣ＝１：３〜１：１であることが好ましい。
【００４３】
フィルム基材には、得ようとする目的に応じて、結合剤、矯味剤（サッカリンナトリウム水和物等の糖、フレーバー等）、可塑剤（ポリエチレングリコール等）、香料、着色剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、界面活性剤等を適宜配合してもよいが、配合しなくともよい。
【００４４】
フィルム基材中の水溶性高分子の配合量は、薬物含有粒子を保持し、フィルム製剤として調製できる量であれば特に限定されないが、フィルム基材全体に対して５０〜１００質量％であってもよい。また、フィルム製剤全体に対して１０〜９５質量％であってもよい。フィルム基材は水溶性高分子からなるものであってもよい。
【００４５】
本発明のフィルム製剤には、さらに、公知の層等を適宜設けてもよい。
【００４６】
＜本発明のフィルム製剤の製造方法＞
本発明のフィルム製剤は、上記薬物含有粒子及び上記フィルム基材を使用し、公知のフィルム製造方法等によって調製することで得られる。例えば、好ましい製造方法として、水溶性高分子及び溶媒を混合等することでフィルム基材溶液を得て、該フィルム基材溶液と上記薬物含有粒子とを混合した後、得られた製剤バルク（乾燥させてフィルム製剤を調製する前の組成物）からフィルムを調製する方法が挙げられる。製剤バルクからフィルムを調製する方法としては、製剤バルクを薄膜状に展延して溶媒を乾燥させる方法が挙げられる。
【００４７】
フィルム製剤を調製する際に使用する溶媒としては、薬物含有粒子に被覆されたコーティング層を溶解させないように、可塑剤（ポリエチレングリコール等）等の含量が少なく、水を多く含む溶媒が好ましい。具体的には、水からなる溶媒、エタノール水溶液が好ましい。エタノール水溶液は、コーティング層を傷めないためにエタノールを６０％以下で含むものが好ましい。
【００４８】
溶媒の使用量は、特に限定されないが、フィルム基材溶液に対し５０〜９０質量％であってもよい。溶媒は、フィルム製剤の調製の際に使用されるものであり、得られるフィルム製剤中には原則含まれないが、フィルム製剤としての機能を損なわない範囲で、フィルム製剤中に溶媒が含まれることは本発明において除外されない。
【００４９】
本発明における製剤バルクは、本発明のフィルム製剤を調製しやすいという点で、薬物含有粒子、フィルム基材、及び水からなるものであることが好ましい。
【００５０】
本発明のフィルム製剤においては、フィルム基材中に薬物含有粒子が分散した状態で保持されている。本発明のフィルム製剤の断面図の例を図１（Ａ）及び（Ｂ）に示す。図１（Ａ）に示すとおり、フィルム基材表面から薬物含有粒子の表面の一部が露出していてもよい。本発明のフィルム製剤は、図１（Ａ）のような形態をとることができるので、薬物含有粒子の粒子径を大きい値に設定し、薬物を多量に配合することができる。他方、本発明のフィルム製剤は、図１（Ｂ）のような形態とし、フィルム基材表面から薬物含有粒子の表面を露出させずに調製することもできる。
【００５１】
本発明のフィルム製剤が、図１（Ａ）のように、フィルム基材表面から薬物含有粒子の表面の一部が露出した形態である場合、フィルム製剤における最小厚みと最大厚みとの比率は、最小厚み：最大厚み＝１：１．５〜１：５であってもよい。
【００５２】
本発明のフィルム製剤の形状等は特に限定されず、用途等に応じて適宜調整できる。例えば、フィルムの厚みは１００〜３００μｍであってもよい。フィルム製剤の大きさは、０．０９〜１６．０ｃｍ２であってもよい。フィルム製剤の形状は、四角形、円形等であってもよい。
【実施例】
【００５３】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００５４】
＜実施例１：フィルム製剤の調製＞
薬物としてアンブロキソール塩酸塩を使用し、下記の方法に従い、フィルム製剤を調製した。【００５５】
（薬物含有粒子の調製）
下記の方法に基づき、薬物含有粒子を調製した。
（１）薬物レイヤリング粒子の調製
アンブロキソール塩酸塩２３２ｇ、ポビドン（商品名：コリドン３０、ＢＡＳＦ社製）５６．８ｇ、クロスポビドン（商品名：コリドンＣＬ−Ｍ、ＢＡＳＦ社製）５６．８ｇを精製水１９６３ｇに加えて撹拌分散させレイヤリング液Ａを調製した。
アンブロキソール塩酸塩２３２ｇ、ポビドン（商品名：コリドン、ＢＡＳＦ社製）５６．８ｇを精製水１９６３ｇに加えて撹拌分散させレイヤリング液Ｂを調製した。
粉末結晶セルロース（商品名：セルフィアＣＰ１０２、旭化成ケミカルズ製）５００ｇに、転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いてレイヤリング液Ａを噴霧した後、レイヤリング液Ｂを噴霧し、表面をコーティングした。次いで、乾燥して得られた粒子を、４２メッシュ及び１５０メッシュで篩過し、薬物レイヤリング微粒子を得た。
（２）シールコート微粒子の調製
ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業社製）２３．８ｇ及びスクラロース（商品名：スクラロースＰ、三栄源エスエフアイ社製）１０．２ｇを精製水６４７ｇに加え、撹拌溶解させ、シールコーティング液を調製した。
上記で調製した薬物レイヤリング粒子１１３５ｇに、転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いて、シールコーティング液を噴霧し、表面をコーティングして得られた粒子を、４２メッシュ及び１５０メッシュで篩過し、シールコート微粒子を得た。
（３）徐放性微粒子の調製
エチルセルロース（商品名：エトセル１０、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｅ社製）１８３ｇ及びヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業社製）５７．１ｇに、８０％エタノール溶液２７６０ｇを加え、撹拌溶解させ、放出制御皮膜溶液を調製した。
上記で調製したシールコート微粒子５００ｇに、転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いて、放出制御皮膜溶液を噴霧し、表面をコーティングして得られた粒子を乾燥した後、４２メッシュ及び１５０メッシュで篩過して徐放性微粒子を得た。
（４）オーバーコーティング微粒子の調製
ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業社製）１５．２ｇ及びマクロゴール（商品名：マクロゴール６０００、日本油脂社製）６０．８ｇを、精製水６００．４ｇに加えて溶解させ、オーバーコーティング液Ａを調製した。
エチルセルロース（商品名：エトセル７、ダウ社製）４０．８ｇ、ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学社製）１７．５ｇを８０％エタノール溶液に加えて撹拌溶解させ、オーバーコーティング液Ｂを調製した。
上記で調製した徐放性微粒子５００ｇに、転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１）を用いて、オーバーコーティング液Ａを噴霧した後、オーバーコーティング液Ｂを噴霧し、表面をコーティングした。次いで、乾燥して得られた粒子を、４２メッシュ及び１５０メッシュで篩過し、オーバーコーティング微粒子を得た。該オーバーコーティング微粒子が、「最外層に疎水性皮膜剤を含むコーティング層を有する薬物含有粒子」に相当する。また、エチルセルロースが、「疎水性皮膜剤」に相当する。【００５６】
（フィルム製剤の調製）
容器に、水、及び、水溶性高分子を添加した後に撹拌し、次いで、上記で調製した薬物含有微粒子を添加して、撹拌して分散させることにより、薬液を得た。
得られた薬液を、コーティング試験機を用い、ＰＥＴフィルムで作成したフレームに薄膜状に展延し、薬液中の水分を乾燥させ、フィルム製剤を得た。
なお、本例では、水溶性高分子として、プルラン及びヒドロキシプロピルセルロースを、プルラン：ヒドロキシプロピルセルロース＝２：６という割合（質量比）で使用した。【００５７】
なお、得られた薬物含有粒子は、１個あたり１３５ｍｇであり、疎水性皮膜剤と、薬物との質量比は、約１：１であった。実施例１のフィルム製剤は、フィルム基材表面から薬物含有粒子の表面の一部が露出した形態（図１（Ａ）を参照。）だった。【００５８】
＜比較例１：従来型のフィルム製剤の調製＞
薬物としてアンブロキソール塩酸塩を使用し、下記の方法に従い、フィルム製剤を調製した。
（フィルム製剤の調製）
容器に、水、及び、水溶性高分子を添加した後に撹拌し、次いで、得られた液にアンブロキソール塩酸塩を溶解させた。得られた溶液を均一な厚みに塗膏した後、乾燥させ、フィルム製剤を得た。なお、本例では、水溶性高分子として、プルラン及びヒドロキシプロピルセルロースを、プルラン：ヒドロキシプロピルセルロース＝２：６という割合（質量比）で使用した。【００５９】
比較例１のフィルム製剤は、薬物がフィルム基材中に溶解し、表面に凹凸等が認められなかった（図１（Ｃ）を参照。）。【００６０】
得られた各フィルム製剤の面積等のデータを表１に示す。なお、実施例１のフィルム製剤の厚みは、フィルム基材表面から薬物含有粒子の表面が露出していない部分（１２０μｍ）、及び、フィルム基材表面から薬物含有粒子の表面が露出した部分のうち厚みが最大値である部分（３００μｍ）の２箇所で測定した。【００６１】
【表１】
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【００６２】
表１に示されるとおり、実施例１に示される本発明のフィルム製剤（薬物含量：６７．５ｍｇ）においては、比較例１に示される従来型のフィルム製剤（薬物含量：１５．０ｍｇ）と比較して、４．５倍もの量の薬物を配合することができた。本発明のフィルム製剤においては、薬物の結晶化等は認められず、薬物を均一にフィルム製剤中に保持できた。なお、従来型のフィルム製剤において実施例１と同量の薬物を配合したところ、製剤中に薬物を保持させることができず、製剤化不可能であった。したがって、本発明によれば、従来型のフィルム製剤に対して顕著に多い量の薬物を安定してフィルム製剤中に保持できる。【００６３】
さらに、本発明のフィルム製剤は、薬物の苦味等に対するマスキング効果が良好であった。この傾向は、フィルム製剤中の薬物配合量に関わらず認められた。他方、従来型のフィルム製剤においては薬物の苦味等に対するマスキング効果は認められず、服用の際に苦痛やしびれを伴った。【００６４】
また、データは示していないが、実施例１のフィルム製剤は強度に優れていたのに対し、比較例１のフィルム製剤は脆く、十分な強度を有していなかった。【００６５】
＜実施例２〜６：フィルム基材に含まれる水溶性高分子の種類の検討＞
水溶性高分子として下記のものを使用し、フィルム製剤中の薬物の割合を５０質量％とした点以外は、実施例１と同様の方法でフィルム製剤を調製した。なお、下記において「ＨＰＣ」とは、ヒドロキシプロピルセルロースを示し、「ＨＰＭＣ」とはヒドロキシプロピルメチルセルロースを示す。
（使用した水溶性高分子及びその配合比率（質量比））
実施例２  プルラン：ＨＰＣ＝１：３
実施例３  プルラン：ＨＰＣ＝３：１
実施例４  ＨＰＣ：ＨＰＭＣ＝１：３
実施例５  ＨＰＣ：ＨＰＭＣ＝３：５
実施例６  ＨＰＣ：ＨＰＭＣ＝１：１【００６６】
得られた各フィルム製剤を手で折り曲げて、その強度を評価した。また、得られた各フィルム製剤を口腔内に入れ、その崩壊性を評価した。その結果を表２に示す。【００６７】
【表２】
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【００６８】
表１に示されるとおり、各フィルム製剤の強度及び崩壊性はいずれも良好であった。なお、フィルム製剤の強度が良好であるとは、フィルム製剤を折り曲げても、しなやかさがあり、崩れたり、壊れたりしなかった状態を指す。フィルム製剤の崩壊性が良好であるとは、フィルム製剤を口腔内に入れた際に、唾液等によって、約１０秒間程度で、溶解又は崩壊し、速やかに経口摂取できた状態を指す。
【符号の説明】
【００６９】
１    フィルム製剤
１０  薬物含有粒子
１１  フィルム基材
【図１】
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【国際調査報告】
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