(57)【要約】  検体中のプローブに起因する多重共鳴シグナルを検出して画像化する多核多重磁気共鳴画像化方法であって、（Ａ）１Ｈ、１３Ｃおよび１５Ｎからなる群より選ばれた少なくとも２種類の核磁気共鳴活性核からなる結合を有する化合物からなるプローブを検体に付与するステップ、および（Ｂ）前記ステップ（Ａ）でプローブが付与された前記検体に電磁波を照射して前記プローブの前記結合中の各核の間での磁化移動を行ない、当該磁化移動を利用して前記プローブに起因する多重共鳴シグナルを検出するステップを含む、多核多重磁気共鳴画像化方法ならびに当該方法に用いられる装置。
2014136905.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
検体中のプローブに起因する多重共鳴シグナルを検出して画像化する多核多重磁気共鳴画像化方法であって、
（Ａ）１Ｈ、１３Ｃおよび１５Ｎからなる群より選ばれた少なくとも２種類の核磁気共鳴活性核を有し、かつ異なる共鳴周波数を有する少なくとも３個の核磁気共鳴活性核からなる結合を有する化合物からなるプローブを検体に付与するステップ、および
（Ｂ）  前記ステップ（Ａ）でプローブが付与された前記検体に電磁波を照射して前記プローブの前記結合中の各核の間での磁化移動を行ない、当該磁化移動を利用して前記プローブに起因する多重共鳴シグナルを検出するステップ
を含むことを特徴とする多核多重磁気共鳴画像化方法。
【請求項２】
前記プローブとして、１Ｈ−１３Ｃ−１５Ｎ結合、１Ｈ−１５Ｎ−１３Ｃ結合または１Ｈ−１３Ｃ−１３Ｃ結合を有する化合物からなるプローブと、前記結合に基づく三重核磁気共鳴法および磁気共鳴撮像法の各パルス系列とを用いて前記プローブに起因する多重共鳴シグナルを検出する請求項１に記載の多核多重磁気共鳴画像化方法。
【請求項３】
前記プローブが、
式（ｘ１）〜（ｘ３）：
【化１】
2014136905.tif 000068
（式中、Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい炭素数１〜９の炭化水素基、Ｒ５は置換基を有していてもよい炭素数１〜４の炭化水素基、＊は側鎖に直接またはリンカーを介して結合する。ただし、Ｒ5が炭素数２〜４の炭化水素基である場合、当該炭化水素基中の少なくとも１つの炭素原子が前記側鎖に直接またはリンカーを介して結合する）
で表わされる繰返し単位からなる群より選ばれた少なくとも１種の繰返し単位を含む重合度が１〜５０００の主鎖を有し、かつ前記側鎖として式（ｙ１）〜（ｙ３）：
【化２】
2014136905.tif 000069
〔式中、Ｒ６は直接結合または置換基を有していてもよい炭素数１〜４の炭化水素基、Ｚは１価の官能基を示し、＊は前記式（ｘ１）〜（ｘ３）における＊に直接またはリンカーを介して結合する〕
で表わされる官能基からなる群より選ばれた少なくとも１種の官能基を有する化合物である請求項１または２に記載の多核多重磁気共鳴画像化方法。
【請求項４】
前記側鎖が、式（ｙ１）または（ｙ２）で表わされる官能基であり、前記式（ｙ１）または（ｙ２）におけるＺが式（ｚ１）：
＊−１５ＮＨ２    （ｚ１）
〔式中、＊は前記式（ｙ１）または（ｙ２）で表わされる官能基に結合する結合手を示す〕
で表わされる官能基である請求項３に記載の多核多重磁気共鳴画像化方法。
【請求項５】
前記式（ｙ１）〜（ｙ３）におけるＺが式（ｚ２）〜（ｚ４）：
＊−１３ＣＨ３    （ｚ２）
【化３】
2014136905.tif 000070
【化４】
2014136905.tif 000071
〔式中、＊は前記式（ｙ１）〜（ｙ３）で表わされる官能基に結合する結合手、ｄは１〜４の整数を示し、メチレン基の水素原子は他の原子で置換されていてもよい〕
で表される請求項３に記載の多核多重磁気共鳴画像化方法。
【請求項６】
前記リンカーが、置換基を有していてもよい炭素数１〜４の炭化水素基および式（ｌ１）〜（ｌ３）：
【化５】
2014136905.tif 000072
【化６】
2014136905.tif 000073
【化７】
2014136905.tif 000074
〔式中、Ｌ’は置換基を有していてもよい炭素数１〜４の炭化水素基または式（ｌ’）：
【化８】
2014136905.tif 000075
（式中、ａおよびｂはそれぞれ独立して１〜４の整数を示し、メチレン基の水素原子は他の原子で置換されていてもよい）
で表わされる官能基を示し、＊は前記式（ｘ１）〜（ｘ３）における＊または前記式（ｙ１）〜（ｙ３）における＊に結合する〕
で表わされる官能基からなる群より選ばれた少なくとも１種の官能基である請求項３〜５のいずれかに記載の多核多重磁気共鳴画像化方法。
【請求項７】
前記主鎖と側鎖とがリンカーを介して結合しており、前記リンカーと前記側鎖とからなる構造が、式（ｙ５）〜（ｙ７）：
【化９】
2014136905.tif 000076
【化１０】
2014136905.tif 000077
【化１１】
2014136905.tif 000078
〔式中、＊は前記式（ｘ１）〜（ｘ３）における＊に結合する結合手、ａおよびｂはそれぞれ独立して１〜４の整数を示し、式（ｙ５）〜（ｙ７）中のメチレン基の水素原子は他の原子で置換されていてもよい〕
で表わされる構造からなる群より選ばれた構造である請求項３に記載の多核多重磁気共鳴画像化方法。
【請求項８】
前記主鎖が、（メタ）アクリレートモノマーに由来する繰返し単位、（メタ）アクリルアミドモノマーに由来する繰り返し単位、アミノ酸モノマーに由来する繰返し単位およびヒドロキシ酸モノマーに由来する繰返し単位からなる群より選ばれた繰返し単位をさらに有する請求項３〜７のいずれかに記載の多核多重磁気共鳴画像化方法。
【請求項９】
前記主鎖が、式（ａ１）〜（ａ３）：
【化１２】
2014136905.tif 000079
【化１３】
2014136905.tif 000080
【化１４】
2014136905.tif 000081
（式中、Ｒ1〜Ｒ５は前記と同じ。Ｒ７は水素原子または置換基を有していてもよい炭素数１〜６の炭化水素基を示す）
で表わされる繰返し単位からなる群より選ばれた繰返し単位をさらに有する請求項３〜７のいずれかに記載の多核多重磁気共鳴画像化方法。
【請求項１０】
前記繰り返し単位の末端に、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数２〜１２のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基、水酸基、チオール基、アミノ基、アジド基、マレイミド基、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド基およびトリクロロシリル基のいずれかの官能基を有する請求項３〜９のいずれかに記載の多核多重磁気共鳴画像化方法。
【請求項１１】
前記重合体の繰り返し単位の末端に有する官能基に、標的部位に特異的に結合する捕捉分子が結合されてなる請求項１０に記載の多核多重磁気共鳴画像化方法。
【請求項１２】
検体中のプローブに起因する多重共鳴シグナルを検出して画像化するための多核多重磁気共鳴画像化装置であって、
前記プローブが、１Ｈ、１３Ｃおよび１５Ｎからなる群より選ばれた少なくとも２種類の核磁気共鳴活性核を有し、かつ異なる共鳴周波数を有する少なくとも３個の核磁気共鳴活性核からなる結合を有する化合物からなるプローブであり、
前記結合に含まれる少なくとも３個の核磁気共鳴活性核それぞれの共鳴周波数に相当するＲＦパルスを印加するパルス印加部と、
前記プローブに勾配磁場を印加する勾配磁場印加部と、
前記結合に含まれる核磁気共鳴活性核それぞれの磁気共鳴信号を検出する検出部と、
所定のパルス系列が生成されるように前記パルス印加部と前記勾配磁場印加部とを制御する制御部と
を備えており、
前記所定のパルス系列が、
前記結合に含まれる各核磁気共鳴活性核間の磁化移動を行なうようにＲＦパルスおよび勾配磁場を前記プローブに印加して磁化移動を行なうための磁化移動パルス系列と、
前記磁気共鳴信号に位置情報を付加し、当該磁気共鳴信号を収集するための信号収集パルス系列と
を含むことを特徴とする多核多重磁気共鳴画像化装置。
【請求項１３】
前記プローブが、第１核磁気共鳴活性核と当該第１核磁気共鳴活性核に磁気的に結合した第２核磁気共鳴活性核と当該第２核磁気共鳴活性核に磁気的に結合した第３核磁気共鳴活性核とからなる結合を有する化合物からなるプローブであり、
前記第１核磁気共鳴活性核に当該第１核磁気共鳴活性核の共鳴周波数に相当するＲＦパルスを印加する第１パルス印加部と、
前記第２核磁気共鳴活性核に当該第２核磁気共鳴活性核の共鳴周波数に相当するＲＦパルスを印加する第２パルス印加部と、
前記第３核磁気共鳴活性核に当該第３核磁気共鳴活性核の共鳴周波数に相当するＲＦパルスを印加する第３パルス印加部と、
前記プローブに勾配磁場を印加する勾配磁場印加部と、
前記第１核磁気共鳴活性核、前記第２核磁気共鳴活性核および前記第３核磁気共鳴活性核からなる群より選ばれた少なくとも１つの核磁気共鳴活性核の磁気共鳴信号を検出する検出部と、
所定のパルス系列が生成されるように前記第１パルス印加と前記第２パルス印加部と前記第３パルス印加部と前記勾配磁場印加部とを制御する制御部と
を備えており、
前記所定のパルス系列が、
前記第１核磁気共鳴活性核から第２核磁気共鳴活性核への磁化移動を行なった後、前記第２核磁気共鳴活性核から第３核磁気共鳴活性核への磁化移動を行ない、さらに前記第３核磁気共鳴活性核から前記第２核磁気共鳴活性核を経て前記第１核磁気共鳴活性核への磁化を行なうようにＲＦパルスおよび勾配磁場を前記プローブに印加して磁化移動を行なうための磁化移動パルス系列と、
前記磁気共鳴信号に位置情報を付加し、当該磁気共鳴信号を収集するための信号収集パルス系列と
を含む、請求項１２に記載の多核多重磁気共鳴画像化装置。
【請求項１４】
前記磁化移動パルス系列は、前記制御部によって下記（ａ１）〜（ａ１６）：
（ａ１）前記第１核磁気共鳴活性核に９０度の第１ＲＦパルスを印加した後、当該第１核磁気共鳴活性核に１８０度の第２ＲＦパルスをさらに印加するステップ、
（ａ２）前記第２ＲＦパルスを印加すると同時または印加した後、前記第２核磁気共鳴活性核に１８０度の第３ＲＦパルスを印加するステップ、
（ａ３）前記第１核磁気共鳴活性核に９０度の第４ＲＦパルスを印加した後、前記第２核磁気共鳴活性核に９０度の第５ＲＦパルスを印加するステップ、
（ａ４）前記第２核磁気共鳴活性核に１８０度の第６ＲＦパルスを印加するステップ、
（ａ５）前記第６ＲＦパルスを印加すると同時または印加した後、前記第３核磁気共鳴活性核に１８０度の第７ＲＦパルスを印加するステップ、
（ａ６）前記第２核磁気共鳴活性核に９０度の第８ＲＦパルスを印加した後、前記第３核磁気共鳴活性核に９０度の第９ＲＦパルスを印加するステップ、
（ａ７）前記第２核磁気共鳴活性核に１８０度の第１０ＲＦパルスを印加するステップ、
（ａ８）前記第１核磁気共鳴活性核に１８０度の第１１ＲＦパルスと前記第３核磁気共鳴活性核に１８０度の第１２ＲＦパルスとを同時に印加するステップ、
（ａ９）前記第２核磁気共鳴活性核に１８０度の第１３ＲＦパルスを印加するステップ、
（ａ１０）前記第３核磁気共鳴活性核に９０度の第１４ＲＦパルスを印加するステップ、
（ａ１１）前記第２核磁気共鳴活性核に９０度の第１５ＲＦパルスを印加するステップ、
（ａ１２）前記第２核磁気共鳴活性核に１８０度の第１６ＲＦパルスを印加するステップ、
（ａ１３）前記第１６ＲＦパルスと同時または印加後に、前記第３核磁気共鳴活性核に１８０度の第１７ＲＦパルスを印加するステップ、
（ａ１４）前記第２核磁気共鳴活性核に９０度の第１８ＲＦパルスを印加した後、前記第１核磁気共鳴活性核に９０度の第１９ＲＦパルスを印加するステップ、および
（ａ１５）前記第１核磁気共鳴活性核に１８０度の第２０ＲＦパルスを印加するステップ、
（ａ１６）前記第２０ＲＦパルスを印加すると同時または印加後に、前記第２核磁気共鳴活性核に１８０度の第２１ＲＦパルスを印加するステップ
の各ステップがこの順に実行されることによって生成されるＲＦパルス印加系列と、前記制御部によって下記（ｂ１）〜（ｂ１２）：
（ｂ１）前記第１ＲＦパルスと前記第２ＲＦパルスとのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
（ｂ２）前記第３ＲＦパルスと前記第４ＲＦパルスとのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
（ｂ３）前記第４ＲＦパルスと前記第５ＲＦパルスとのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
（ｂ４）前記第８ＲＦパルスと前記第９ＲＦパルスとのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
（ｂ５）前記第９ＲＦパルスと前記第１０ＲＦパルスとのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
（ｂ６）前記第１０ＲＦパルスと前記第１１ＲＦパルスとのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
（ｂ７）前記第１２ＲＦパルスと前記第１３ＲＦパルスとのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
（ｂ８）前記第１３ＲＦパルスと前記第１４ＲＦパルスとのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
（ｂ９）前記第１４ＲＦパルスと前記第１５ＲＦパルスとのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
（ｂ１０）前記第１８ＲＦパルスと前記第１９ＲＦパルスとのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
（ｂ１１）前記第１９ＲＦパルスと前記第２０ＲＦパルスとのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、および
（ｂ１２）前記第２１ＲＦパルスの印加後において、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ
がこの順に実行されることによって生成される勾配磁場印加系列と
を含む、請求項１３に記載の多核多重磁気共鳴画像化装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多核多重磁気共鳴画像化方法に関する。さらに詳しくは、疾患の診断を行なうための画像情報の取得などに有用な多核多重磁気共鳴画像化方法および多核多重磁気共鳴画像化装置に関する。
本発明の多核多重磁気共鳴画像化方法は、放射線を発生しない天然に存在する原子核から構成されたプローブが用いられており、しかも多重磁気共鳴画像化装置という１つのモダリティのみで、検体の形態情報のみならず当該検体中におけるプローブの位置情報を得るとともに生体内でのプローブの機能、生体内でのプローブを介した代謝反応などを可視化することができることから、正確で、かつ検体の負荷が少ない画像診断に使用されることが期待されるものである。また、本発明の多核多重磁気共鳴画像化装置は、検体の形態情報のみならず当該検体中におけるプローブの位置情報を得るとともに生体内でのプローブの機能、生体内でのプローブを介した代謝反応などを可視化することができることから、正確で、かつ検体の負荷が少ない画像診断に使用されることが期待されるものである。
【背景技術】
【０００２】
１Ｈの核磁気共鳴現象を利用する磁気共鳴画像化方法（以下、「１Ｈ−ＭＲＩ」ともいう）は、放射線を用いる必要がなく、かつ非侵襲的に生体の内部組織または内部構造の磁気共鳴画像を撮像することができ、しかも生体の深部の組織または構造を画像化することができるので、広く臨床現場で利用されている。しかし、１Ｈ−ＭＲＩには、観測周波数の幅が狭く、複数の１Ｈのシグナルが重なって検出されるという欠点がある。【０００３】
一方、複数の原子核の核磁気共鳴現象を利用する二重核磁気共鳴法（以下、「二重共鳴ＮＭＲ」ともいう）は、異なるラーモア周波数を有する隣接した核磁気共鳴活性核の間で磁化（コヒーレンス）を移動させる手法であり、タンパク質および核酸の高次構造解析に利用されている（例えば、非特許文献１参照）。また、二重共鳴ＮＭＲは、磁気共鳴スペクトロスコピーイメージングに応用されており、例えば、猫の脳への｛１−１３Ｃ｝−グルコースの取り込みおよびその代謝産物の検出に用いられている（例えば、非特許文献２参照）。前記方法によれば、生体内の水のシグナルを消去することができる。しかし、前記方法には、｛１−１３Ｃ｝−グルコースの化学シフト値が内在性の１３Ｃ−脂質（天然存在比１．１％）のケミカルシフト値と重なって検出されるため、｛１−１３Ｃ｝−グルコースのみを選択的に観測することが困難であるという欠点がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】ファン（ＦＡＮ  Ｔｅｒｅｓａ  Ｗ．−Ｍ）ら、「ＮＭＲによる代謝産物及びアイソトポマの構造をベースとするプロフィリング（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｂａｓｅｄ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｏｆ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ａｎｄ  ｉｓｏｔｏｐｏｍｅｒｓ  ｂｙ  ＮＭＲ）」、プログレス・イン・ヌクレア・マグネティック・リゾナンス・スペクトロスコピー（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）、２００８年発行、第５２巻、ｐｐ．６９−１１７
【非特許文献２】ファン・ジジル（ｖａｎ  Ｚｉｊｌ，Ｐ．Ｃ．Ｍ．）ら、「｛１−１３Ｃ｝−グルコースおよびその代謝産物のイン・ビボプロトン分光学および分光画像（Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  ｐｒｏｔｏｎ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  ａｎｄ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  ｛１−１３Ｃ｝−ｇｌｕｃｏｓｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ）」、マグネティック・リゾナンス・イン・メディシン（Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、１９９３年発行、第３０巻、ｐｐ．５４４−５５１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、生体内でのプローブの機能、生体内でのプローブを介した代謝反応などを正確で、かつ生体に対して低負荷で可視化することができる多核多重磁気共鳴画像化方法および多核多重磁気共鳴画像化装置を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、
〔１〕検体中のプローブに起因する多重共鳴シグナルを検出して画像化する多核多重磁気共鳴画像化方法であって、
（Ａ）１Ｈ、１３Ｃおよび１５Ｎからなる群より選ばれた少なくとも２種類の核磁気共鳴活性核を有し、かつ異なる共鳴周波数を有する少なくとも３個の核磁気共鳴活性核からなる結合を有する化合物からなるプローブを検体に付与するステップ、および
（Ｂ）  前記ステップ（Ａ）でプローブが付与された前記検体に電磁波を照射して前記プローブの前記結合中の各核の間での磁化移動を行ない、当該磁化移動を利用して前記プローブに起因する多重共鳴シグナルを検出するステップ
を含むことを特徴とする多核多重磁気共鳴画像化方法、
〔２〕前記プローブとして、１Ｈ−１３Ｃ−１５Ｎ結合、１Ｈ−１５Ｎ−１３Ｃ結合または１Ｈ−１３Ｃ−１３Ｃ結合を有する化合物からなるプローブと、前記結合に基づく三重核磁気共鳴法および磁気共鳴撮像法の各パルス系列とを用いて前記プローブに起因する多重共鳴シグナルを検出する前記〔１〕に記載の多核多重磁気共鳴画像化方法、
〔３〕前記プローブが、
式（ｘ１）〜（ｘ３）：【０００７】
【化１】
2014136905.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい炭素数１〜９の炭化水素基、Ｒ５は置換基を有していてもよい炭素数１〜４の炭化水素基、＊は側鎖に直接またはリンカーを介して結合する。ただし、Ｒ5が炭素数２〜４の炭化水素基である場合、当該炭化水素基中の少なくとも１つの炭素原子が前記側鎖に直接またはリンカーを介して結合する）
で表わされる繰返し単位からなる群より選ばれた少なくとも１種の繰返し単位を含む重合度が１〜５０００の主鎖を有し、かつ前記側鎖として式（ｙ１）〜（ｙ３）：【０００９】
【化２】
2014136905.tif 000004
【００１０】
〔式中、Ｒ６は直接結合または置換基を有していてもよい炭素数１〜４の炭化水素基、Ｚは１価の官能基を示し、＊は前記式（ｘ１）〜（ｘ３）における＊に直接またはリンカーを介して結合する〕
で表わされる官能基からなる群より選ばれた少なくとも１種の官能基を有する化合物である前記〔１〕または〔２〕に記載の多核多重磁気共鳴画像化方法、
〔４〕前記側鎖が、式（ｙ１）または（ｙ２）で表わされる官能基であり、前記式（ｙ１）または（ｙ２）におけるＺが式（ｚ１）：
＊−１５ＮＨ２    （ｚ１）
〔式中、＊は前記式（ｙ１）または（ｙ２）で表わされる官能基に結合する結合手を示す〕
で表わされる官能基である前記〔３〕に記載の多核多重磁気共鳴画像化方法、
〔５〕前記式（ｙ１）〜（ｙ３）におけるＺが式（ｚ２）〜（ｚ４）：
＊−１３ＣＨ３    （ｚ２）【００１１】
【化３】
2014136905.tif 000005
【００１２】
【化４】
2014136905.tif 000006
【００１３】
〔式中、＊は前記式（ｙ１）〜（ｙ３）で表わされる官能基に結合する結合手、ｄは１〜４の整数を示し、メチレン基の水素原子は他の原子で置換されていてもよい〕
で表される前記〔３〕に記載の多核多重磁気共鳴画像化方法、
〔６〕前記リンカーが、置換基を有していてもよい炭素数１〜４の炭化水素基および式（ｌ１）〜（ｌ３）：【００１４】
【化５】
2014136905.tif 000007
【００１５】
【化６】
2014136905.tif 000008
【００１６】
【化７】
2014136905.tif 000009
〔式中、Ｌ’は置換基を有していてもよい炭素数１〜４の炭化水素基または式（ｌ’）：【００１７】
【化８】
2014136905.tif 000010
【００１８】
（式中、ａおよびｂはそれぞれ独立して１〜４の整数を示し、メチレン基の水素原子は他の原子で置換されていてもよい）
で表わされる官能基を示し、＊は前記式（ｘ１）〜（ｘ３）における＊または前記式（ｙ１）〜（ｙ３）における＊に結合する〕
で表わされる官能基からなる群より選ばれた少なくとも１種の官能基である前記〔３〕〜〔５〕のいずれかに記載の多核多重磁気共鳴画像化方法、
〔７〕前記主鎖と側鎖とがリンカーを介して結合しており、前記リンカーと前記側鎖とからなる構造が、式（ｙ５）〜（ｙ７）：【００１９】
【化９】
2014136905.tif 000011
【００２０】
【化１０】
2014136905.tif 000012
【００２１】
【化１１】
2014136905.tif 000013
〔式中、＊は前記式（ｘ１）〜（ｘ３）における＊に結合する結合手、ａおよびｂはそれぞれ独立して１〜４の整数を示し、式（ｙ５）〜（ｙ７）中のメチレン基の水素原子は他の原子で置換されていてもよい〕
で表わされる構造からなる群より選ばれた構造である前記〔３〕に記載の多核多重磁気共鳴画像化方法、
〔８〕前記主鎖が、（メタ）アクリレートモノマーに由来する繰返し単位、（メタ）アクリルアミドモノマーに由来する繰り返し単位、アミノ酸モノマーに由来する繰返し単位およびヒドロキシ酸モノマーに由来する繰返し単位からなる群より選ばれた繰返し単位をさらに有する前記〔３〕〜〔７〕のいずれかに記載の多核多重磁気共鳴画像化方法、
〔９〕前記主鎖が、式（ａ１）〜（ａ３）：【００２２】
【化１２】
2014136905.tif 000014
【００２３】
【化１３】
2014136905.tif 000015
【００２４】
【化１４】
2014136905.tif 000016
（式中、Ｒ1〜Ｒ５は前記と同じ。Ｒ７は水素原子または置換基を有していてもよい炭素数１〜６の炭化水素基を示す）
で表わされる繰返し単位からなる群より選ばれた繰返し単位をさらに有する前記〔３〕〜〔７〕のいずれかに記載の多核多重磁気共鳴画像化方法、
〔１０〕前記繰り返し単位の末端に、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数２〜１２のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基、水酸基、チオール基、アミノ基、アジド基、マレイミド基、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド基およびトリクロロシリル基のいずれかの官能基を有する前記〔３〕〜〔９〕のいずれかに記載の多核多重磁気共鳴画像化方法、
〔１１〕前記重合体の繰り返し単位の末端に有する官能基に、標的部位に特異的に結合する捕捉分子が結合されてなる前記〔１０〕に記載の多核多重磁気共鳴画像化方法、
〔１２〕検体中のプローブに起因する多重共鳴シグナルを検出して画像化するための多核多重磁気共鳴画像化装置であって、
前記プローブが、１Ｈ、１３Ｃおよび１５Ｎからなる群より選ばれた少なくとも２種類の核磁気共鳴活性核を有し、かつ異なる共鳴周波数を有する少なくとも３個の核磁気共鳴活性核からなる結合を有する化合物からなるプローブであり、
前記結合に含まれる少なくとも３個の核磁気共鳴活性核それぞれの共鳴周波数に相当するＲＦパルスを印加するパルス印加部と、
前記プローブに勾配磁場を印加する勾配磁場印加部と、
前記結合に含まれる核磁気共鳴活性核それぞれの磁気共鳴信号を検出する検出部と、
所定のパルス系列が生成されるように前記パルス印加部と前記勾配磁場印加部とを制御する制御部と
を備えており、
前記所定のパルス系列が、
前記結合に含まれる各核磁気共鳴活性核間の磁化移動を行なうようにＲＦパルスおよび勾配磁場を前記プローブに印加して磁化移動を行なうための磁化移動パルス系列と、
前記磁気共鳴信号に位置情報を付加し、当該磁気共鳴信号を収集するための信号収集パルス系列と
を含むことを特徴とする多核多重磁気共鳴画像化装置、
〔１３〕前記プローブが、第１核磁気共鳴活性核と当該第１核磁気共鳴活性核に磁気的に結合した第２核磁気共鳴活性核と当該第２核磁気共鳴活性核に磁気的に結合した第３核磁気共鳴活性核とからなる結合を有する化合物からなるプローブであり、
前記第１核磁気共鳴活性核に当該第１核磁気共鳴活性核の共鳴周波数に相当するＲＦパルスを印加する第１パルス印加部と、
前記第２核磁気共鳴活性核に当該第２核磁気共鳴活性核の共鳴周波数に相当するＲＦパルスを印加する第２パルス印加部と、
前記第３核磁気共鳴活性核に当該第３核磁気共鳴活性核の共鳴周波数に相当するＲＦパルスを印加する第３パルス印加部と、
前記プローブに勾配磁場を印加する勾配磁場印加部と、
前記第１核磁気共鳴活性核、前記第２核磁気共鳴活性核および前記第３核磁気共鳴活性核からなる群より選ばれた少なくとも１つの核磁気共鳴活性核の磁気共鳴信号を検出する検出部と、
所定のパルス系列が生成されるように前記第１パルス印加と前記第２パルス印加部と前記第３パルス印加部と前記勾配磁場印加部とを制御する制御部と
を備えており、
前記所定のパルス系列が、
前記第１核磁気共鳴活性核から第２核磁気共鳴活性核への磁化移動を行なった後、前記第２核磁気共鳴活性核から第３核磁気共鳴活性核への磁化移動を行ない、さらに前記第３核磁気共鳴活性核から前記第２核磁気共鳴活性核を経て前記第１核磁気共鳴活性核への磁化を行なうようにＲＦパルスおよび勾配磁場を前記プローブに印加して磁化移動を行なうための磁化移動パルス系列と、
前記磁気共鳴信号に位置情報を付加し、当該磁気共鳴信号を収集するための信号収集パルス系列と
を含む、〔１２〕に記載の多核多重磁気共鳴画像化装置。
〔１４〕前記磁化移動パルス系列は、前記制御部によって下記（ａ１）〜（ａ１６）：
（ａ１）前記第１核磁気共鳴活性核に９０度の第１ＲＦパルスを印加した後、当該第１核磁気共鳴活性核に１８０度の第２ＲＦパルスをさらに印加するステップ、
（ａ２）前記第２ＲＦパルスを印加すると同時または印加した後、前記第２核磁気共鳴活性核に１８０度の第３ＲＦパルスを印加するステップ、
（ａ３）前記第１核磁気共鳴活性核に９０度の第４ＲＦパルスを印加した後、前記第２核磁気共鳴活性核に９０度の第５ＲＦパルスを印加するステップ、
（ａ４）前記第２核磁気共鳴活性核に１８０度の第６ＲＦパルスを印加するステップ、
（ａ５）前記第６ＲＦパルスを印加すると同時または印加した後、前記第３核磁気共鳴活性核に１８０度の第７ＲＦパルスを印加するステップ、
（ａ６）前記第２核磁気共鳴活性核に９０度の第８ＲＦパルスを印加した後、前記第３核磁気共鳴活性核に９０度の第９ＲＦパルスを印加するステップ、
（ａ７）前記第２核磁気共鳴活性核に１８０度の第１０ＲＦパルスを印加するステップ、
（ａ８）前記第１核磁気共鳴活性核に１８０度の第１１ＲＦパルスと前記第３核磁気共鳴活性核に１８０度の第１２ＲＦパルスとを同時に印加するステップ、
（ａ９）前記第２核磁気共鳴活性核に１８０度の第１３ＲＦパルスを印加するステップ、
（ａ１０）前記第３核磁気共鳴活性核に９０度の第１４ＲＦパルスを印加するステップ、
（ａ１１）前記第２核磁気共鳴活性核に９０度の第１５ＲＦパルスを印加するステップ、
（ａ１２）前記第２核磁気共鳴活性核に１８０度の第１６ＲＦパルスを印加するステップ、
（ａ１３）前記第１６ＲＦパルスと同時または印加後に、前記第３核磁気共鳴活性核に１８０度の第１７ＲＦパルスを印加するステップ、
（ａ１４）前記第２核磁気共鳴活性核に９０度の第１８ＲＦパルスを印加した後、前記第１核磁気共鳴活性核に９０度の第１９ＲＦパルスを印加するステップ、および
（ａ１５）前記第１核磁気共鳴活性核に１８０度の第２０ＲＦパルスを印加するステップ、
（ａ１６）前記第２０ＲＦパルスを印加すると同時または印加後に、前記第２核磁気共鳴活性核に１８０度の第２１ＲＦパルスを印加するステップ
がこの順に実行されることによって生成されるＲＦパルス印加系列と、前記制御部によって下記（ｂ１）〜（ｂ１２）：
（ｂ１）前記第１ＲＦパルスと前記第２ＲＦパルスとのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
（ｂ２）前記第３ＲＦパルスと前記第４ＲＦパルスとのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
（ｂ３）前記第４ＲＦパルスと前記第５ＲＦパルスとのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
（ｂ４）前記第８ＲＦパルスと前記第９ＲＦパルスとのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
（ｂ５）前記第９ＲＦパルスと前記第１０ＲＦパルスとのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
（ｂ６）前記第１０ＲＦパルスと前記第１１ＲＦパルスとのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
（ｂ７）前記第１２ＲＦパルスと前記第１３ＲＦパルスとのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
（ｂ８）前記第１３ＲＦパルスと前記第１４ＲＦパルスとのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
（ｂ９）前記第１４ＲＦパルスと前記第１５ＲＦパルスとのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
（ｂ１０）前記第１８ＲＦパルスと前記第１９ＲＦパルスとのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
（ｂ１１）前記第１９ＲＦパルスと前記第２０ＲＦパルスとのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、および
（ｂ１２）前記第２１ＲＦパルスの印加後において、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ
がこの順に実行されることによって生成される勾配磁場印加系列と
を含む、前記〔１３〕に記載の多核多重磁気共鳴画像化装置
に関する。
【発明の効果】
【００２５】
本発明の多核多重磁気共鳴画像化方法および多核多重磁気共鳴画像化装置は、生体内でのプローブの機能、生体内でのプローブを介した代謝反応などを正確で、かつ生体に対して低負荷で可視化することができるという優れた効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】実施例１において、１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像化方法で用いられたパルス系列を示す図である。
【図２】（ａ）は実験例１において、１Ｈ−磁気共鳴画像を撮像した結果を示す図面代用写真、（ｂ）は１Ｈ−｛１３Ｃ｝二重磁気共鳴画像を撮像した結果を示す図面代用写真、（ｃ）は１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像を撮像した結果を示す図面代用写真、（ｄ）は（ａ）〜（ｃ）の各画像における各試料の配置図である。
【図３】（ａ）は実験例２において、１Ｈ−磁気共鳴画像を撮像した結果を示す図面代用写真、（ｂ）は１Ｈ−｛１３Ｃ｝二重磁気共鳴画像を撮像した結果を示す図面代用写真、（ｃ）は１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像を撮像した結果を示す図面代用写真、（ｄ）は（ａ）〜（ｃ）の各画像における各試料の配置図である。
【図４】（ａ）は実験例３において、１Ｈ−磁気共鳴画像を撮像した結果を示す図面代用写真、（ｂ）は１Ｈ−｛１３Ｃ｝二重磁気共鳴画像を撮像した結果を示す図面代用写真、（ｃ）は１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像を撮像した結果を示す図面代用写真、（ｄ）は（ａ）〜（ｃ）の各画像における各試料の配置図である。
【図５】（ａ）は実施例１において、１Ｈ−磁気共鳴画像を撮像した結果を示す図面代用写真、（ｂ）は１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像を撮像した結果を示す図面代用写真、（ｃ）は１Ｈ−磁気共鳴画像と１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像とを重ね合わせた結果を示す図面代用写真である。
【図６】実施例１において、癌組織の１３Ｃ−磁気共鳴スペクトルを示すチャートである。
【図７】（ａ）は実施例２において、１Ｈ−磁気共鳴画像を撮像した結果を示す図面代用写真、（ｂ）は１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像を撮像した結果を示す図面代用写真、（ｃ）は１Ｈ−磁気共鳴画像と１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像とを重ね合わせた結果を示す図面代用写真である。
【図８】実施例３で得られた各組織の１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝−ＮＭＲスペクトルを示すチャートである。
【図９】実施例３において、各組織における１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣの蓄積量を調べた結果を示すグラフである。
【図１０】実施例４において、１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣの濃度と信号対雑音比との関係を示すグラフである。
【図１１】本発明の一実施形態に係る多核多重磁気共鳴画像化装置の機能構成を示すブロック図である。
【図１２】本発明の一実施形態に係る多核多重磁気共鳴画像化装置におけるパルス系列を示す概略説明図である。
【図１３】本発明の一実施形態に係る多核多重磁気共鳴画像化装置におけるパルス系列の変形例を示す概略説明図である。
【図１４】本発明の他の実施形態に係る多核多重磁気共鳴画像化装置の機能構成を示すブロック図である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
１．多核多重磁気共鳴画像化方法
本発明の多核多重磁気共鳴画像化方法は、検体中のプローブに起因する多重共鳴シグナルを検出して画像化する多核多重磁気共鳴画像化方法であって、
（Ａ）１Ｈ、１３Ｃおよび１５Ｎからなる群より選ばれた少なくとも２種類の核磁気共鳴活性核を有し、かつ異なる共鳴周波数を有する少なくとも３個の核磁気共鳴活性核からなる結合を有する化合物からなるプローブを検体に付与するステップ、および
（Ｂ）  前記ステップ（Ａ）でプローブが付与された前記検体に電磁波を照射して前記プローブの前記結合中の各核の間での磁化移動を行ない、当該磁化移動を利用して前記プローブに起因する多重共鳴シグナルを検出するステップ
を含むことを特徴としている。
【００２８】
本発明の多核多重磁気共鳴画像化方法は、前記プローブを検体に付与し、前記結合中の各核の間での磁化移動を利用して前記プローブに起因する多重共鳴シグナルを検出する点に１つの大きな特徴を有する。前記プローブは、放射線を発生しない天然に存在する原子核から構成され、しかも生体における存在率が低い配列を有する結合を有している。そのため、本発明の多核多重磁気共鳴画像化方法によれば、生体由来の夾雑物に起因するシグナルの検出を排除することができ、前記プローブのシグナルを選択的に検出することができる。また、本発明の多核多重磁気共鳴画像化方法によれば、前記プローブが用いられているので、多重磁気共鳴画像化装置という１つのモダリティのみで、検体の形態情報のみならず当該検体中におけるプローブの位置情報を得るとともに生体内でのプローブの機能、生体内でのプローブを介した代謝反応などを可視化することができる。したがって、本発明の多核多重磁気共鳴画像化方法によれば、生体内でのプローブの機能、生体内でのプローブを介した代謝反応などを正確で、かつ生体に対して低負荷で可視化することができる。
【００２９】
（プローブ）
本発明の多核多重磁気共鳴画像化方法に用いられるプローブは、１Ｈ、１３Ｃおよび１５Ｎからなる群より選ばれた少なくとも２種類の核磁気共鳴活性核を有し、かつ異なる共鳴周波数を有する少なくとも３個の核磁気共鳴活性核からなる結合を有する。前記核磁気共鳴活性核は、放射線を発生しない天然に存在する核磁気共鳴活性な原子核である。前記結合は、前記核磁気共鳴活性核のうちの少なくとも２種類の核磁気共鳴活性核を有し、かつ異なる共鳴周波数を有する少なくとも３個の核磁気共鳴活性核からなる。かかる結合では、少なくとも３個の核磁気共鳴活性核の間での磁化移動によって多重共鳴を起こすことができる。なお、少なくとも３個の核磁気共鳴活性核からなる結合においては、例えば、Ａ１−Ａ２−Ｂ結合（Ａ１およびＡ２は同じ種類の核磁気共鳴活性核、ＢはＡ１およびＡ２と異なる種類の核磁気共鳴活性核を示す）のように同じ種類の核磁気共鳴活性核（Ａ１，Ａ２）が２個隣接していても、これらの核と結合する他の核磁気共鳴活性核の種類が異なる場合には、核磁気共鳴活性核（Ａ１，Ａ２）のそれぞれ共鳴周波数は互いに異なる。したがって、前記結合は、同じ種類の核磁気共鳴活性核を２個以上有していてもこれらの核が互いに異なる共鳴周波数を有するように連結されたものであればよい。前記結合としては、例えば、１Ｈ−１３Ｃ−１５Ｎ結合、１Ｈ−１５Ｎ−１３Ｃ結合、１Ｈ−１３Ｃ−１３Ｃ結合などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの結合の中では、生体における存在率が低く、高い選択性で検出することができる観点から、１Ｈ−１３Ｃ−１５Ｎ結合、１Ｈ−１５Ｎ−１３Ｃ結合および１Ｈ−１３Ｃ−１３Ｃ結合が好ましく、１Ｈ−１３Ｃ−１５Ｎ結合がより好ましい。前記１Ｈ−１３Ｃ−１５Ｎ結合は、１Ｈの磁化を１３Ｃに移動させ、１３Ｃの磁化を１５Ｎに移動させ、１５Ｎの磁化を１３Ｃに戻し、１３Ｃの磁化を１Ｈに戻すことによって検出することができる。また、前記１Ｈ−１５Ｎ−１３Ｃ結合は、１Ｈの磁化を１５Ｎに移動させ、１５Ｎの磁化を１３Ｃに移動させ、１３Ｃの磁化を１５Ｎに戻し、１５Ｎの磁化を１Ｈに戻すことによって検出することができる。１Ｈ−１３Ｃ−１３Ｃ結合は、１Ｈの磁化を隣接する１３Ｃに移動させ、この１３Ｃの磁化を隣接する１３Ｃに移動させ、この１３Ｃの磁化を隣接する１３Ｃに戻し、この１３Ｃの磁化を１Ｈに戻すことによって検出することができる。前記プローブは、当該プローブの検出感度を向上させる観点から、前記結合を複数個有することが好ましい。
【００３０】
前記プローブとしては、例えば、
式（ｘ１）〜（ｘ３）：
【００３１】
【化１５】
2014136905.tif 000017
【００３２】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい炭素数１〜９の炭化水素基、Ｒ５は置換基を有していてもよい炭素数１〜４の炭化水素基、＊は側鎖に直接またはリンカーを介して結合する。ただし、Ｒ5が炭素数２〜４の炭化水素基である場合、当該炭化水素基中の少なくとも１つの炭素原子が前記側鎖に直接またはリンカーを介して結合する）
で表わされる繰返し単位からなる群より選ばれた少なくとも１種の繰返し単位を含む重合度が１〜５０００の主鎖を有し、かつ前記側鎖として式（ｙ１）〜（ｙ３）：
【００３３】
【化１６】
2014136905.tif 000018
【００３４】
〔式中、Ｒ６は直接結合または置換基を有していてもよい炭素数１〜４の炭化水素基、Ｚは１価の官能基を示し、＊は前記式（ｘ１）〜（ｘ３）における＊に直接またはリンカーを介して結合する〕
で表わされる官能基からなる群より選ばれた少なくとも１種の官能基を有する化合物（以下、「化合物Ａ」ともいう）などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００３５】
前記化合物Ａは、側鎖として式（ｙ１）〜（ｙ３）で表わされる官能基からなる群より選ばれた少なくとも１種の官能基を有するため、１Ｈ−１３Ｃ−１５Ｎ結合、１Ｈ−１５Ｎ−１３Ｃ結合または１Ｈ−１３Ｃ−１３Ｃ結合の各核の間での磁化移動を利用して高い選択性で検出することができる。前記化合物Ａは、１Ｈ−１３Ｃ−１５Ｎ結合、１Ｈ−１５Ｎ−１３Ｃ結合および１Ｈ−１３Ｃ−１３Ｃ結合のうちのいずれか１種類以上を有していればよい。なかでも、前記化合物Ａは、少なくとも１Ｈ−１３Ｃ−１５Ｎを有していることが好ましい。
【００３６】
前記化合物Ａの主鎖は、式（ｘ１）〜（ｘ３）で表わされる繰返し単位からなる群より選ばれた少なくとも１種の繰返し単位を含んでいる。前記繰返し単位の重合度は、高い感度を確保する観点から、１以上、好ましくは２以上、より好ましくは１０以上、さらに好ましくは２０以上であり、検体への付与の容易性を向上させる観点から、５０００以下、好ましくは１０００以下、より好ましくは４００以下である。前記主鎖は、直鎖状でもよく、分岐鎖状であってもよい。また、前記主鎖は、１種類の繰返し単位からなるものであってもよく、２種類以上の繰返し単位からなるものであってもよい。
【００３７】
式（ｘ１）〜（ｘ３）において、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい炭素数１〜９の炭化水素基である。前記炭素数１〜９の炭化水素基としては、例えば、炭素数１〜９のアルキル基、炭素数２〜９のアルケニル基、炭素数２〜９のアルキニル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。炭素数１〜９のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。炭素数２〜９のアルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。炭素数２〜９のアルキニル基としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヒキシニル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記置換基としては、例えば、ハロゲン原子、酸素原子および窒素原子からなる群より選ばれた少なくとも１種の原子を含む官能基、具体的には、水酸基、アミノ基、ジメチルアミノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、シアノ基、ニトロ基、スルホン酸基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００３８】
式（ｘ１）〜（ｘ３）において、Ｒ５は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４の炭化水素基である。前記炭素数１〜４の炭化水素としては、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。炭素数２〜４のアルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基、ブテニル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。炭素数２〜４のアルキニル基としては、例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記置換基は、Ｒ１〜Ｒ４における置換基と同様である。
【００３９】
式（ｘ１）〜（ｘ３）において、＊は、側鎖に直接またはリンカーを介して結合する部分を示す。なお、Ｒ5が炭素数２〜４の炭化水素基である場合、当該炭化水素基中の少なくとも１つ、好ましくは１つの炭素原子が前記側鎖に直接またはリンカーを介して結合していればよい。
【００４０】
式（ｙ１）〜（ｙ３）において、Ｒ６は、直接結合または置換基を有していてもよい炭素数１〜４の炭化水素基である。前記炭素数１〜４の炭化水素基は、Ｒ５における炭素数１〜４の炭化水素基と同様である。また、前記置換基は、Ｒ１〜Ｒ４における置換基と同様である。
【００４１】
式（ｙ１）〜（ｙ３）において、＊は、式（ｘ１）〜（ｘ３）における＊に直接またはリンカーを介して結合する部分を示す。
【００４２】
式（ｙ１）〜（ｙ３）において、前記Ｚは、１価の官能基である。前記１価の官能基としては、例えば、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基、アミノ基、ジメチルアミノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、水酸基、炭素数１〜４のアルコキシ基；チオール基；シアノ基などが挙げられる。なお、Ｚにおける炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基および炭素数２〜４のアルキニル基は、Ｒ5における炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基および炭素数２〜４のアルキニル基と同じである。また、炭素数１〜４のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などが挙げられるが。本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００４３】
前記側鎖が式（ｙ１）または（ｙ２）で表わされる官能基であって、感度を向上させることを目的とする場合には、前記Ｚとして、式（ｚ１）：
＊−１５ＮＨ２    （ｚ１）
〔式中、＊は前記式（ｙ１）または（ｙ２）で表わされる官能基に結合する結合手を示す〕
または、式（ｚ２）：
＊−１３ＣＨ３    （ｚ２）
〔式中、＊は前記式（ｙ１）または（ｙ２）で表わされる官能基に結合する結合手を示す〕
で表わされる官能基を用いることができる。
【００４４】
また、前記側鎖が式（ｙ１）〜（ｙ３）で表わされる官能基であって、プローブに抗体をさらに結合させることまたは親水性を向上させることを目的とする場合には、式（ｚ３）：
【００４５】
【化１７】
2014136905.tif 000019
【００４６】
〔式中、＊は前記式（ｙ１）〜（ｙ３）で表わされる官能基に結合する結合手、ｄは１〜４の整数を示し、メチレン基の水素原子は他の原子で置換されていてもよい〕
で表わされる官能基、または式（ｚ４）：
【００４７】
【化１８】
2014136905.tif 000020
【００４８】
〔式中、＊は前記式（ｙ１）〜（ｙ３）で表わされる官能基に結合する結合手、ｄは１〜４の整数を示し、メチレン基の水素原子は他の原子で置換されていてもよい〕
で表わされる官能基を用いることができる。式（ｚ３）および（ｚ４）において、＊は、前記式（ｙ１）〜（ｙ３）で表わされる官能基に結合する結合手であり、前記式（ｙ１）〜（ｙ３）の１３Ｃ、または１５Ｎと結合する。また、式（ｚ３）および（ｚ４）において、ｄは、抗体結合反応性の観点から、１以上、好ましくは２以上であり、親水性向上の観点から、４以下、好ましくは３以下である。なお、式（ｚ３）および（ｚ４）において、メチレン基の水素原子は、ハロゲン原子、酸素原子、窒素原子などの他の原子で置換されていてもよい。
【００４９】
前記側鎖が式（ｙ３）で表わされる官能基であって、感度を向上させることを目的とする場合には、前記Ｚとして、式（ｚ２）で表わされる官能基を用いることができる。
【００５０】
なお、前記Ｚが式（ｚ２）で表わされる官能基である場合、化合物Ａは、コリンに類似する構造を有することから、腫瘍集積性が高いという性質を有する。また、前記Ｚが式（ｚ３）で表わされる官能基のようにカルボキシル基を有する場合、化合物Ａは、抗体などのように標的部位に特異的に結合する捕捉分子を結合させやすいという性質を有する。さらに、前記Ｚが式（ｚ４）で表わされる官能基のように、スルホン酸基を有する場合、化合物Ａは、親水性が高く、生体内で凝集しにくいという性質を有する。
【００５１】
化合物Ａが、主鎖と側鎖とがリンカーを介して結合した化合物である場合、前記リンカーは、化合物Ａにおける十分な分子運動性、抗体結合反応性および親水性を確保する観点から、置換基を有していてもよい炭素数１〜４の炭化水素基および式（ｌ１）〜（ｌ３）：
【００５２】
【化１９】
2014136905.tif 000021
【００５３】
【化２０】
2014136905.tif 000022
【００５４】
【化２１】
2014136905.tif 000023
【００５５】
〔式中、Ｌ’は置換基を有していてもよい炭素数１〜４の炭化水素基または式（ｌ’）：
【００５６】
【化２２】
2014136905.tif 000024
【００５７】
（式中、ａおよびｂはそれぞれ独立して１〜４の整数を示し、メチレン基の水素原子は他の原子で置換されていてもよい）
で表わされる官能基を示し、＊は前記式（ｘ１）〜（ｘ３）における＊または前記式（ｙ１）〜（ｙ３）における＊に結合する〕
で表わされる官能基からなる群より選ばれた少なくとも１種の官能基であることが好ましい。前記炭素数１〜４の炭化水素基は、Ｒ５における炭素数１〜４の炭化水素基と同様である。また、前記置換基は、Ｒ１〜Ｒ４における置換基と同様である。式（ｌ１）〜（ｌ３）および式（ｌ’）において、＊は、前記式（ｘ１）〜（ｘ３）における＊または前記式（ｙ１）〜（ｙ３）における＊に結合する部分を示す。また、式（ｌ’）において、ａおよびｂは、それぞれ独立して１〜４の整数であり、化学結合の安定性を確保する観点から、１以上、好ましくは２以上であり、十分な親水性および生体適合性を確保する観点から、４以下、好ましくは２以下である。なお、式（ｌ’）において、メチレン基の水素原子は、ハロゲン原子、酸素原子、窒素原子などの他の原子で置換されていてもよい。
【００５８】
前記主鎖と側鎖とがリンカーを介して結合している場合、前記リンカーと前記側鎖とからなる構造は、式（ｙ５）〜（ｙ７）：
【００５９】
【化２３】
2014136905.tif 000025
【００６０】
【化２４】
2014136905.tif 000026
【００６１】
【化２５】
2014136905.tif 000027
【００６２】
〔式中、＊は前記式（ｘ１）〜（ｘ３）における＊に結合する結合手、ａおよびｂはそれぞれ独立して１〜４の整数を示し、式（ｙ５）〜（ｙ７）中のメチレン基の水素原子は他の原子で置換されていてもよい〕
で表わされる構造からなる群より選ばれた構造であることが好ましい。化合物Ａは、式（ｙ５）で表わされる構造のようにコリンに類似する構造を有する場合、腫瘍集積性が高いという性質を有する。また、化合物Ａは、式（ｙ６）で表わされる構造のようにカルボキシル基を有する構造を有する場合、抗体などのように標的部位に特異的に結合する捕捉分子を結合させやすいという性質を有する。また、化合物Ａは、式（ｙ７）で表わされる構造のようにスルホン酸基を有する場合、化合物Ａは、親水性が高く、生体内で凝集しにくいという性質を有する。
【００６３】
式（ｙ５）〜（ｙ７）において、＊は、主鎖である前記式（ｘ１）〜（ｘ３）における＊に結合する結合手を示す。また、式（ｙ５）〜（ｙ７）において、ａおよびｂは、式（ｌ’）におけるａおよびｂと同じである。なお、式（ｙ５）〜（ｙ７）において、メチレン基の水素原子は、ハロゲン原子、酸素原子、窒素原子などの他の原子で置換されていてもよい。
【００６４】
化合物Ａは、重合度制御および高分子化合物の分散度制御の観点から、好ましくは式（ｉ１）〜（ｉ１２）：
【００６５】
【化２６】
2014136905.tif 000028
【００６６】
【化２７】
2014136905.tif 000029
【００６７】
【化２８】
2014136905.tif 000030
【００６８】
【化２９】
2014136905.tif 000031
【００６９】
【化３０】
2014136905.tif 000032
【００７０】
【化３１】
2014136905.tif 000033
【００７１】
【化３２】
2014136905.tif 000034
【００７２】
【化３３】
2014136905.tif 000035
【００７３】
【化３４】
2014136905.tif 000036
【００７４】
【化３５】
2014136905.tif 000037
【００７５】
【化３６】
2014136905.tif 000038
【００７６】
【化３７】
2014136905.tif 000039
【００７７】
で表わされる構造からなる群より選ばれた少なくとも１種の構造を有することが好ましい。なお、式（ｉ１）〜（ｉ１２）において、ａおよびｂは、式（ｌ’）におけるａおよびｂと同じである。また、式（ｉ１）〜（ｉ１２）において、メチレン基の水素原子は、ハロゲン原子、酸素原子、窒素原子などの他の原子で置換されていてもよい。
【００７８】
化合物Ａは、２種類以上の繰返し単位を有する共重合体であってもよい。化合物Ａが共重合体である場合、交互共重合体、ランダム共重合体およびブロック共重合体のいずれでもよい。
【００７９】
化合物Ａが共重合体である場合、前記主鎖は、式（Ｘ１）〜（ｘ３）で表わされる繰返し単位の他に、（メタ）アクリレートモノマーに由来する繰返し単位、（メタ）アクリルアミドモノマーに由来する繰り返し単位、アミノ酸モノマーに由来する繰返し単位およびヒドロキシ酸モノマーに由来する繰返し単位からなる群より選ばれた繰返し単位をさらに有していてもよい。かかる繰返し単位としては、例えば、式（ａ１）〜（ａ３）： 
【００８０】
【化３８】
2014136905.tif 000040
【００８１】
【化３９】
2014136905.tif 000041
【００８２】
【化４０】
2014136905.tif 000042
【００８３】
〔式（ａ１）〜（ａ３）において、Ｒ７は１価の官能基を示す〕
で表わされる繰返し単位などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。式式（ａ１）〜（ａ３）において、Ｒ７の１価の官能基としては、例えば、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６の炭化水素基などが挙げられる。前記炭素数１〜６の炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記置換基は、Ｒ１〜Ｒ４における置換基と同様である。
【００８４】
なお、化合物Ａが共重合体である場合、高い感度を得る観点から、共重合体を構成する繰返し単位のすべてがその側鎖に式（ｙ１）〜（ｙ３）で表わされる官能基のいずれかを有することが好ましい。また、化合物が共重合体である場合、親水性の制御、生体内での吸着能の制御などのように目的に応じた制御を行なう観点から、共重合体を構成する繰返し単位の一部のみが式（ｙ１）〜（ｙ３）で表わされる官能基のいずれかを有していてもよい。
【００８５】
前記プローブは、標的部位の特異的な検出、標的物質の動態、局在、薬効、代謝などの追跡をより的確に行なう観点から、標的部位に特異的に結合する捕捉分子が付加されていることが好ましい。前記捕捉分子としては、腫瘍などの標的部位に特異的に結合する物質、標的部位の周辺に存在する物質に特異的に結合する物質などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記捕捉分子の具体例としては、抗体、抗体フラグメント、酵素、生物活性ペプチド、グリコペプチド、糖鎖、脂質、核酸、分子認識化合物などが挙げられる。これらの捕捉物質は、単独で用いてもよく、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。
【００８６】
標的部位に特異的に結合する捕捉分子を化合物Ａに付加させて用いる場合、化合物Ａの繰返し単位の末端には、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数２〜１２のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基、水酸基、チオール基、アミノ基、アジド基、マレイミド基、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド基およびトリクロロシリル基のいずれかの官能基を有することが好ましい。この場合、化合物Ａの末端は、例えば、式（ｂ１）〜（ｂ９）のいずれかの構造を有する。炭素数１〜１２のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。炭素数２〜１２のアルケニル基としては、例えば、例えば、ビニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。繰返し単位の末端における炭素数２〜４のアルキニル基は、Ｒ5における炭素数２〜４のアルキニル基と同じである。
【００８７】
【化４１】
2014136905.tif 000043
【００８８】
【化４２】
2014136905.tif 000044
【００８９】
【化４３】
2014136905.tif 000045
【００９０】
【化４４】
2014136905.tif 000046
【００９１】
【化４５】
2014136905.tif 000047
【００９２】
【化４６】
2014136905.tif 000048
【００９３】
【化４７】
2014136905.tif 000049
【００９４】
【化４８】
2014136905.tif 000050
【００９５】
【化４９】
2014136905.tif 000051
【００９６】
なお、式（ｂ１）〜（ｂ９）において、ｅは、１〜１１の整数である。また、式（ｂ１）〜（ｂ９）において、ｆは、０〜１７の整数である。式（ｂ１）〜（ｂ９）において、Ｒ８は、水素原子またはメチル基である。式（ｂ１）〜（ｂ９）において、＊は、主鎖の繰返し単位に結合する。化合物Ａの両末端は、同じ構造を有していてもよく、異なる構造を有していていもよい。
【００９７】
化合物Ａは、重合性化合物を重合させることで合成することができる。化合物Ａは、例えば、式（ｊ１）〜（ｊ１２）で表わされる化合物のいずれかを重合させることで合成することができる。
【００９８】
【化５０】
2014136905.tif 000052
【００９９】
【化５１】
2014136905.tif 000053
【０１００】
【化５２】
2014136905.tif 000054
【０１０１】
【化５３】
2014136905.tif 000055
【０１０２】
【化５４】
2014136905.tif 000056
【０１０３】
【化５５】
2014136905.tif 000057
【０１０４】
【化５６】
2014136905.tif 000058
【０１０５】
【化５７】
2014136905.tif 000059
【０１０６】
【化５８】
2014136905.tif 000060
【０１０７】
【化５９】
2014136905.tif 000061
【０１０８】
【化６０】
2014136905.tif 000062
【０１０９】
【化６１】
2014136905.tif 000063
【０１１０】
なお、式（ｊ１）〜（ｊ１２）において、ａおよびｂは、式（ｌ’）におけるａおよびｂと同じである。また、式（ｊ１）〜（ｊ１２）において、メチレン基の水素原子は、ハロゲン原子、酸素原子、窒素原子などの他の原子で置換されていてもよい。
【０１１１】
化合物Ａのうち、特に、式（ｃｌ）：
【０１１２】
【化６２】
2014136905.tif 000064
【０１１３】
で表わされる１３Ｃ／１５Ｎ−ラベル化塩化コリン、式（ｐ２）：
【０１１４】
【化６３】
2014136905.tif 000065
【０１１５】
で表わされる１３Ｃ／１５Ｎ−ラベル化ポリ−２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンなどのコリンに類似した構造を有する化合物からなるプローブは、捕捉分子が付加されていない場合でも、ＥＰＲ（Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）効果により、生体内の正常部位と比べて腫瘍部位により多く集積する。したがって、これらの化合物からなるプローブを用い、生体内で集積したプローブを検出することによって、腫瘍の有無または腫瘍部位の特異的なイメージングが可能である。
【０１１６】
（多核多重磁気共鳴画像化方法の操作手順）
本発明の多核多重磁気共鳴画像化方法では、まず、前記プローブを検体に付与する〔ステップ（Ａ）〕。
【０１１７】
検体への前記プローブの付与は、例えば、皮下注射、経口投与、経皮投与、静脈投与、腹腔内投与などによって行なうことができるが、本発明は、かかる例示に限定されるものではない。
【０１１８】
前記プローブを検体に付与する際には、当該プローブを分散媒に溶解させて用いることができる。前記分散媒は、プローブを溶解させるための液状の物質であればよく、例えば、生理食塩水、注射用蒸留水、リン酸緩衝水溶液（ＰＢＳ）などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに。また、前記プローブは、分散媒の他に、必要に応じて薬理上許容できる添加物とともに用いてもよい。
【０１１９】
つぎに、前記ステップ（Ａ）でプローブが付与された前記検体に電磁波を照射して前記プローブの前記結合中の各核の間での磁化移動を行ない、当該磁化移動を利用して前記プローブに起因する多重共鳴シグナルを検出する〔ステップ（Ｂ）〕。
【０１２０】
電磁波の照射に際しては、プローブに含まれる核磁気共鳴活性核の個数に応じた多重核磁気共鳴法のパルス系列と磁気共鳴撮像法のパルス系列とを用いる。例えば、前記プローブとして、１Ｈ−１３Ｃ−１５Ｎ結合、１Ｈ−１５Ｎ−１３Ｃ結合または１Ｈ−１３Ｃ−１３Ｃ結合を有するプローブを用いる場合、前記結合に基づく三重核磁気共鳴法（例えば、１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重核磁気共鳴法、ＨＮＣＯ三重核磁気共鳴法、ＨＮＣＡ三重核磁気共鳴法、ＨＮ（ＣＡ）ＣＯ三重磁気共鳴法、ＨＣＡＣＯ三重磁気共鳴法など）のパルス系列と磁気共鳴撮像法のパルス系列とを用いることができる。
【０１２１】
前記多重核磁気共鳴法のパルス系列は、例えば、核磁気共鳴活性核の種類、その個数、その配列、それらの核磁気共鳴活性核の化学シフト、核磁気共鳴活性核同士のカップリング定数、などに基づいて適宜設定することができる。前記多重核磁気共鳴法のパルス系列としては、例えば、ＩＮＥＰＴ、ＨＭＱＣ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ、ＨＣＮ、ＨＮＣＡ、ＨＮＣＯ、ＨＮ（ＣＡ）ＣＯ、ＨＣＡＣＯなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【０１２２】
また、前記磁気共鳴撮像法のパルス系列は、例えば、プローブに含まれる磁気共鳴活性核の縦緩和時間（Ｔ１）、横緩和時間（Ｔ２）などに基づいて適宜設定することができる。前記磁気共鳴撮像法のパルス系列としては、例えば、スピンエコー法、高速スピンエコー法、エコープラナーイメージング法、グラジエントエコー法、スポイルドグラジエントエコー法、コヒーレントグラジエントエコー法などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【０１２３】
前記プローブが１Ｈ、１３Ｃおよび１５Ｎからなる群より選ばれた少なくとも２種類の核磁気共鳴活性核を有し、かつ異なる共鳴周波数を有する３個の核磁気共鳴活性核からなる結合（すなわち、第１核種と当該第１核種に磁気的に結合した第２核種と当該第２核種に磁気的に結合した第３核種とからなる結合）を有するプローブである場合、前記プローブをより選択的、かつ高感度で検出する観点から、前記ステップ（Ｂ）に用いられるパルス系列は、前記第１核種から第２核種への磁化移動を行なった後、前記第２核種から第３核種への磁化移動を行ない、さらに前記第３核種から前記第２核種を経て前記第１核種への磁化を行なうようにＲＦパルスおよび勾配磁場を前記プローブに印加して磁化移動を行なうための磁化移動パルス系列と、前記磁気共鳴信号に位置情報を付加し、当該磁気共鳴信号を収集するための信号収集パルス系列とを含むパルス系列であることが好ましい。
【０１２４】
電磁波を照射して前記プローブの前記結合中の各核の間での磁化移動を行なうことによって、前記プローブの前記結合中の各核に由来する多重共鳴シグナルの出現、消失、強度変化などに基づき、プローブの位置、存在量、構造などの情報を得、かかる情報に基づき画像を構築することができる。
【０１２５】
以上説明したように、本発明の多核多重磁気共鳴画像化方法は、多重磁気共鳴画像化装置という１つのモダリティのみで、検体の形態情報のみならず当該検体中におけるプローブの位置情報を得るとともに生体内でのプローブの機能、生体内でのプローブを介した代謝反応などを可視化することができ、正確で、かつ患者への負荷が少ない画像診断に使用されることが期待されるものである。
【０１２６】
２．多核多重磁気共鳴画像化装置
本発明の多核多重磁気共鳴画像化装置は、検体中のプローブに起因する多重共鳴シグナルを検出して画像化するための多核多重磁気共鳴画像化装置であって、
前記プローブが、1Ｈ、13Ｃおよび15Ｎからなる群より選ばれた少なくとも２種類の核磁気共鳴活性核を有し、かつ異なる共鳴周波数を有する少なくとも３個の核磁気共鳴活性核からなる結合を有する化合物からなるプローブであり、
前記結合に含まれる少なくとも３個の核磁気共鳴活性核それぞれの共鳴周波数に相当するＲＦパルスを印加するパルス印加部と、
前記プローブに勾配磁場を印加する勾配磁場印加部と、
前記結合に含まれる核磁気共鳴活性核それぞれの磁気共鳴信号を検出する検出部と、
所定のパルス系列が生成されるように前記パルス印加部と前記勾配磁場印加部とを制御する制御部と
を備えており、
前記所定のパルス系列が、
前記結合に含まれる各核磁気共鳴活性核間の磁化移動を行なうようにＲＦパルスおよび勾配磁場を前記プローブに印加して磁化移動を行なうための磁化移動パルス系列と、
前記磁気共鳴信号に位置情報を付加し、当該磁気共鳴信号を収集するための信号収集パルス系列と
を含むことを特徴とする多核多重磁気共鳴画像化装置である。
【０１２７】
本発明の多核多重磁気共鳴画像装置は、プローブ中の結合に含まれる少なくとも３個の核磁気共鳴活性核それぞれの共鳴周波数に相当するＲＦパルスを印加するパルス印加部と、前記プローブに勾配磁場を印加する勾配磁場印加部と前記結合に含まれる核磁気共鳴活性核それぞれの磁気共鳴信号を検出する検出部と所定のパルス系列が生成されるように前記パルス印加部と前記勾配磁場印加部とを制御する制御部とを備え、前記所定のパルス系列が、前記結合に含まれる各核磁気共鳴活性核間の磁化移動を行なうようにＲＦパルスおよび勾配磁場を前記プローブに印加して磁化移動を行なうための磁化移動パルス系列と前記磁気共鳴信号に位置情報を付加し、当該磁気共鳴信号を収集するための信号収集パルス系列とを含むように構成されている点に１つの大きな特徴を有する。したがって、本発明の多核多重磁気共鳴画像装置は、検体の形態情報のみならず当該検体中におけるプローブの位置情報を得るとともに生体内でのプローブの機能、生体内でのプローブを介した代謝反応などを可視化することができる。したがって、本発明の多核多重磁気共鳴画像化装置によれば、生体内でのプローブの機能、生体内でのプローブを介した代謝反応などを正確で、かつ生体に対して低負荷で可視化することができる。
【０１２８】
前記プローブが、第１核磁気共鳴活性核と当該第１核磁気共鳴活性核に磁気的に結合した第２核磁気共鳴活性核と当該第２核磁気共鳴活性核に磁気的に結合した第３核磁気共鳴活性核とからなる結合を有する化合物からなるプローブである場合、前記プローブをより選択的、かつ高感度で検出する観点から、本発明の多核多重磁気共鳴画像装置は、
前記第１核磁気共鳴活性核に当該第１核磁気共鳴活性核の共鳴周波数に相当するＲＦパルスを印加する第１パルス印加部と、
前記第２核磁気共鳴活性核に当該第２核磁気共鳴活性核の共鳴周波数に相当するＲＦパルスを印加する第２パルス印加部と、
前記第３核磁気共鳴活性核に当該第３核磁気共鳴活性核の共鳴周波数に相当するＲＦパルスを印加する第３パルス印加部と、
前記プローブに勾配磁場を印加する勾配磁場印加部と、
前記第１核磁気共鳴活性核、前記第２核磁気共鳴活性核および前記第３核磁気共鳴活性核からなる群より選ばれた少なくとも１つの核磁気共鳴活性核の磁気共鳴信号を検出する検出部と、
所定のパルス系列が生成されるように前記第１パルス印加と前記第２パルス印加部と前記第３パルス印加部と前記勾配磁場印加部とを制御する制御部と
を備えており、
前記所定のパルス系列が、
前記第１核磁気共鳴活性核から第２核磁気共鳴活性核への磁化移動を行なった後、前記第２核磁気共鳴活性核から第３核磁気共鳴活性核への磁化移動を行ない、さらに前記第３核磁気共鳴活性核から前記第２核磁気共鳴活性核を経て前記第１核磁気共鳴活性核への磁化を行なうようにＲＦパルスおよび勾配磁場を前記プローブに印加して磁化移動を行なうための磁化移動パルス系列と、
前記磁気共鳴信号に位置情報を付加し、当該磁気共鳴信号を収集するための信号収集パルス系列と
を含むことが好ましい。
【０１２９】
以下、添付の図面を参照しながら、より詳細に説明するが、本発明は、かかる実施形態のみに限定されるものではない。なお、以下においては、前記プローブが、第１核磁気共鳴活性核と当該第１核磁気共鳴活性核に磁気的に結合した第２核磁気共鳴活性核と当該第２核磁気共鳴活性核に磁気的に結合した第３核磁気共鳴活性核とからなる結合を有する化合物からなるプローブである場合の多核多重磁気共鳴画像化装置を例として挙げて説明する。
図１１は、本発明の一実施形態に係る多核多重磁気共鳴画像化装置の機能構成を示すブロック図である。
【０１３０】
図１１に示される多核多重磁気共鳴画像化装置１は、撮像領域としての内部空間に配置された検体中のプローブに静磁場、勾配磁場およびＲＦパルスを与えるガントリー部１０と、ＲＦパルスをガントリー部１０に送信し前記検体中のプローブにＲＦパルスを印加させるパルス印加部２０と、電源部３０と、パルス系列制御部４０と、エコー信号を受信して検出する検出部５０ａと、前記エコー信号に基づくデータを収集するデータ収集部６０と、コンピュータ７０とを備えている。
【０１３１】
ガントリー部１０は、静磁場を発生させる筒状の静磁場磁石１１と、前記静磁場を均一化させる筒状のシムコイル１２と、勾配磁場を発生させる筒状の勾配磁場コイル１３と、ＲＦパルスを検体中のプローブに照射するとともに当該ＲＦパルスに起因するエコー信号を受信する筒状のＲＦコイル１４とから構成されている。
【０１３２】
静磁場磁石１１は、撮像領域に静磁場を発生させる機能を有している。静磁場磁石１１を構成する磁石としては、例えば、超電導磁石、永久磁石などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。静磁場磁石１１が超電導磁石から構成されたものである場合、当該静磁場磁石１１は、電源と接続され、当該電源から供給された電流によって静磁場を形成させる。
【０１３３】
シムコイル１２は、静磁場磁石１１の内側に、当該静磁場磁石１１と同軸上に設けられている。また、シムコイル１２は、電源部３０のシムコイル電源３１と接続されている。シムコイル１２は、種々の補償磁場を発生させる成分コイルから構成されている。このような構成が採用されたシムコイル１２は、電源３１から電流が供給されることにより、静磁場の不均一を低減する補償磁場を発生させ、静磁場を均一化させることができる。
【０１３４】
勾配磁場コイル１３は、シムコイル１２の内側に、当該シムコイル１２と同軸上に設けられている。また、勾配磁場コイル１３は、電源部３０の勾配磁場コイル電源３２に接続されている。かかる勾配磁場コイル１３は、図示しないｘ軸勾配磁場コイルとｙ軸勾配磁場コイルとｚ軸勾配磁場コイルとから構成されている。このような構成が採用された勾配磁場コイル１３は、電源３１から電流が供給されることにより、ｘ軸方向への磁場勾配、ｙ軸方向への磁場勾配およびｚ軸方向への磁場勾配のそれぞれを発生させることができる。なお、本明細書において、「ｘ軸方向」は静磁場の方向に対し直交する方向、「ｙ軸方向」は静磁場の方向に対し直交方向であり、かつｘ軸と直交する方向、「ｚ軸方向」は、静磁場の方向に対し平行であり、y軸とｘ軸と直交する方向を示す。
【０１３５】
ＲＦコイル１４は、勾配磁場コイル１３の内側に、当該勾配磁場コイル１３と同軸上に設けられている。また、ＲＦコイル１４は、パルス印加部２０と検出部５０ａとに接続されている。かかるＲＦコイル１４は、検体中のプローブへのＲＦパルスの照射と、検体中のプローブの第１核種、第２核種および第３核種が前記ＲＦパルスによって励起することに伴って発生したエコー信号の受信および検出部５０ａへの送信に兼用される。このような構成が採用されたＲＦコイル１４は、パルス印加部２０から送信されたＲＦパルスを検体中のプローブに照射するとともに当該ＲＦパルスに起因するエコー信号を検体中のプローブから受信して検出部５０ａに送信することができる。これにより、第１核種、第２核種および第３核種それぞれの共鳴周波数に相当するＲＦパルスが検体中のプローブに照射され、当該ＲＦパルスによる第１核種、第２核種および第３核種それぞれの励起に伴ってエコー信号が発生する。
【０１３６】
パルス印加部２０は、ＲＦコイル１４および検出部５０ａに接続されている。パルス印加部２０は、第１核磁気共鳴活性核に当該第１核磁気共鳴活性核の共鳴周波数に相当するＲＦパルスを印加する第１パルス印加部２１と、前記第２核磁気共鳴活性核に当該第２核磁気共鳴活性核の共鳴周波数に相当するＲＦパルスを印加する第２パルス印加部２２と、前記第３核磁気共鳴活性核に当該第３核磁気共鳴活性核の共鳴周波数に相当するＲＦパルスを印加する第３パルス印加部２３とから構成されている。かかるパルス印加部２０は、パルス系列制御部４０の制御下で、所定のパルス系列設定情報にしたがってプローブ中の結合に含まれる各核種の共鳴周波数に相当するＲＦパルスを生成し、ＲＦコイル１４に送信する。
【０１３７】
電源部３０は、パルス系列制御部４０、シムコイル１２および勾配磁場コイル１３と接続されている。電源部３０は、シムコイル１２に電流を供給するシムコイル電源３１と、勾配磁場コイル１３に電流を供給する勾配磁場コイル電源３２とから構成されている。シムコイル電源３１は、パルス系列制御部４０に制御されており、パルス系列設定情報にしたがってシムコイル１２に電流を供給し、当該シムコイル１２による補償磁場の発生を制御する。また、勾配磁場コイル１３は、パルス系列制御部４０に制御されており、パルス系列設定情報にしたがって勾配磁場コイル１３に電流を供給し、当該勾配磁場コイル１３による勾配磁場の発生を制御する。
【０１３８】
パルス系列制御部４０は、コンピュータ７０、パルス印加部２０、電源部３０の勾配磁場コイル電源３２およびデータ収集部６０と接続されている。かかるパルス系列制御部４０は、コンピュータ７０に制御されており、所定のパルス系列設定情報にしたがってパルス印加部２０および勾配磁場コイル電源３２を制御する。
【０１３９】
検出部５０ａは、ＲＦコイル１４およびデータ収集部と接続されている。検出部５０ａは、第１核種、第２核種および第３核種が前記ＲＦパルスによって励起することに伴って発生したエコー信号である磁気共鳴信号をＲＦコイル１４から受信し、検出する。かかる検出部５０ａは、ＲＦコイル１４から前記第１核磁気共鳴活性核の磁気共鳴信号を受信する第１受信部５１と、ＲＦコイル１４から前記第２核磁気共鳴活性核の磁気共鳴信号を受信する第２受信部５２と、ＲＦコイル１４から前記第３核磁気共鳴活性核の磁気共鳴信号を受信する第３受信部５３とから構成されている。検出部５０ａで検出された磁気共鳴信号に関する情報は、データ収集部６０に送信される。
【０１４０】
データ収集部６０は、検出部５０ａおよびコンピュータ７０と接続されている。データ収集部６０は、検出部５０ａで検出された磁気共鳴信号をデジタル信号に変換し、磁気共鳴信号に関するデータを得る。前記データとしては、例えば、強度に関するデータ、ケミカルシフトに関するデータなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。かかるデータ収集部６０は、収集したデータをコンピュータ７０に送信する。
【０１４１】
コンピュータ７０は、パルス系列制御部４０およびデータ収集部６０に接続されている。コンピュータ７０は、演算装置７１と、入力装置７２と、出力装置７３と、記憶部７４とから構成されている。かかる演算装置７１は、所定のパルス系列設定情報にしたがってパルス系列制御部４０を制御するためのプログラム、データを画像化する処理を行なうためのプログラムを実行する。これにより、演算装置７１は、パルス系列制御部４０の動作を制御するとともに、収集されたデータについてフーリエ変換などの処理を行ない、検体中のプローブに含まれる核磁気共鳴活性核のスピンの画像データを作成する。入力装置７２、出力装置７３および記憶部７４は、演算装置７１に接続されている。演算装置７１は、例えば、ＣＰＵなどから構成されている。入力装置７２は、多核多重磁気共鳴画像化装置１の操作の指令、検体の情報などを演算装置に入力するための装置である。入力装置７２としては、例えば、キーボード、音声入力装置などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。出力装置７３は、演算装置７１によって処理されたデータに基づく画像を表示または出力する。出力装置７３としては、例えば、ディスプレイ、プリンタなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。記憶部７４は、演算装置７１に入力された情報、パルス系列を生成させるためのパルス系列設定情報およびプログラム、データを画像化する処理を行なうためのプログラムなどを記憶する。かかるコンピュータ７０では、演算装置７１によって作成された画像データが出力装置７３に送信されることにより、出力装置７３で画像として表示または出力される。
【０１４２】
パルス系列としては、例えば、図１２に示されるパルス系列などが挙げられる。以下、前記パルス系列を詳細に説明する。図１２は本発明の一実施形態に係る多核多重磁気共鳴画像化装置におけるパルス系列の一例を示す概略説明図である。なお、図１２に示されるパルス系列は、図１に示されるパルス系列と同じである。図１２は、各ＲＦパルスに対する符号および各ステップに対応する符号が付されている点で図１と異なっている。図１２に示されるパルス系列は、ＲＦパルスおよび勾配磁場を前記プローブに印加して磁化移動を行なうための磁化移動パルス系列（図１２中、「三重核磁気共鳴法」参照）と、前記磁気共鳴信号に位置情報を付加し、当該磁気共鳴信号を収集するための信号収集パルス系列（図１２中、「高速スピンエコーＭＲＩ」参照）とを含んでいる。
【０１４３】
前記磁化移動パルス系列は、下記（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の磁化移動をこの順で行なうようにＲＦパルスおよび勾配磁場を前記プローブに印加するための系列である：
（Ｉ）前記第１核磁気共鳴活性核から第２核磁気共鳴活性核への磁化移動、
（ＩＩ）前記第２核磁気共鳴活性核から第３核磁気共鳴活性核への磁化移動、
（ＩＩＩ）前記第３核磁気共鳴活性核から前記第２核磁気共鳴活性核への磁化移動、および
（ＩＶ）前記第２核磁気共鳴活性核から前記第１核磁気共鳴活性核への磁化移動。
【０１４４】
前記磁化移動パルス系列は、ＲＦパルスの印加パターンであるＲＦパルス印加系列と、勾配磁場の印加パターンである勾配磁場印加系列とを含む。
【０１４５】
前記ＲＦパルス印加系列は、パルス系列制御部４０によって下記ステップ（ａ１）〜（ａ１６）：
（ａ１）前記第１核磁気共鳴活性核に９０度の第１ＲＦパルスＰ１を印加した後、当該第１核磁気共鳴活性核に１８０度の第２ＲＦパルスＰ２をさらに印加するステップ、
（ａ２）前記第２ＲＦパルスＰ２を印加すると同時または印加した後、前記第２核磁気共鳴活性核に１８０度の第３ＲＦパルスＰ３を印加するステップ、
（ａ３）前記第１核磁気共鳴活性核に９０度の第４ＲＦパルスＰ４を印加した後、前記第２核磁気共鳴活性核に９０度の第５ＲＦパルスＰ５を印加するステップ、
（ａ４）前記第２核磁気共鳴活性核に１８０度の第６ＲＦパルスＰ６を印加するステップ、
（ａ５）前記第６ＲＦパルスＰ６を印加すると同時または印加した後、前記第３核磁気共鳴活性核に１８０度の第７ＲＦパルスＰ７を印加するステップ、
（ａ６）前記第２核磁気共鳴活性核に９０度の第８ＲＦパルスＰ８を印加した後、前記第３核磁気共鳴活性核に９０度の第９ＲＦパルスＰ９を印加するステップ、
（ａ７）前記第２核磁気共鳴活性核に１８０度の第１０ＲＦパルスＰ１０を印加するステップ、
（ａ８）前記第１核磁気共鳴活性核に１８０度の第１１ＲＦパルスＰ１１と前記第３核磁気共鳴活性核に１８０度の第１２ＲＦパルスＰ１２とを同時に印加するステップ、
（ａ９）前記第２核磁気共鳴活性核に１８０度の第１３ＲＦパルスＰ１３を印加するステップ、
（ａ１０）前記第３核磁気共鳴活性核に９０度の第１４ＲＦパルスＰ１４を印加するステップ、
（ａ１１）前記第２核磁気共鳴活性核に９０度の第１５ＲＦパルスＰ１５を印加するステップ、
（ａ１２）前記第２核磁気共鳴活性核に１８０度の第１６ＲＦパルスＰ１６を印加するステップ、
（ａ１３）前記第１６ＲＦパルスＰ１６と同時または印加後に、前記第３核磁気共鳴活性核に１８０度の第１７ＲＦパルスＰ１７を印加するステップ、
（ａ１４）前記第２核磁気共鳴活性核に９０度の第１８ＲＦパルスＰ１８を印加した後、前記第１核磁気共鳴活性核に９０度の第１９ＲＦパルスＰ１９を印加するステップ、
（ａ１５）前記第１核磁気共鳴活性核に１８０度の第２０ＲＦパルスＰ２０を印加するステップ、および
（ａ１６）前記第２０ＲＦパルスＰ２０を印加すると同時または印加後に、前記第２核磁気共鳴活性核に１８０度の第２１ＲＦパルスＰ２１を印加するステップ
がこの順に実行されることによって生成される系列である。パルス系列制御部４０によって前記ステップ（ａ１）〜（ａ３）が実行されることにより、（Ｉ）前記第１核磁気共鳴活性核から第２核磁気共鳴活性核への磁化移動〔前記磁化移動（Ｉ）〕が行なわれる。つぎに、パルス系列制御部４０によって前記ステップ（ａ４）〜（ａ６）が実行されることにより、前記第２核磁気共鳴活性核から第３核磁気共鳴活性核への磁化移動〔前記磁化移動（ＩＩ）〕が行なわれる。その後、パルス系列制御部４０によって前記ステップ（ａ７）〜（ａ１３）が実行されることにより、前記第３核磁気共鳴活性核から前記第２核磁気共鳴活性核への磁化移動〔前記磁化移動（ＩＩＩ）〕が行なわれる。最後に、パルス系列制御部４０によって前記ステップ（ａ１４）〜（ａ１６）が実行されることにより、前記第２核磁気共鳴活性核から前記第１核磁気共鳴活性核への磁化移動〔前記磁化移動（ＩＶ）〕が行なわれる。
【０１４６】
前記ＲＦパルス印加系列は、具体的には、図１２に示されるように、
（ａ１−１）前記第１核磁気共鳴活性核に印加される９０度の第１ＲＦパルスＰ１、
（ａ１−２）前記第１ＲＦパルスＰ１の印加後に、前記第１核磁気共鳴活性核に印加される１８０度の第２ＲＦパルスＰ２、
（ａ２）前記第２ＲＦパルスＰ２の印加と同時または印加後に、前記第２核磁気共鳴活性核に印加される１８０度の第３ＲＦパルスＰ３、
（ａ３−１）前記第３ＲＦパルスＰ３の印加後に、前記第１核磁気共鳴活性核に印加される９０度の第４ＲＦパルスＰ４、
（ａ３−２）前記第４ＲＦパルスＰ４の印加後に、前記第２核磁気共鳴活性核に印加される９０度の第５ＲＦパルスＰ５、
（ａ４）前記第５ＲＦパルスＰ５の印加後に、前記第２核磁気共鳴活性核に印加される１８０度の第６ＲＦパルスＰ６、
（ａ５）前記第６ＲＦパルスＰ６の印加と同時または印加後に、前記第３核磁気共鳴活性核に印加される１８０度の第７ＲＦパルスＰ７、
（ａ６−１）前記第７ＲＦパルスＰ７の印加後に、前記第２核磁気共鳴活性核に印加される９０度の第８ＲＦパルスＰ８、
（ａ６−２）前記第８ＲＦパルスＰ８の印加後に、前記第３核磁気共鳴活性核に印加される９０度の第９ＲＦパルスＰ９、
（ａ７）前記第９ＲＦパルスＰ９の印加後に、前記第２核磁気共鳴活性核に印加される１８０度の第１０ＲＦパルスＰ１０、
（ａ８−１）前記第１０ＲＦパルスＰ１０の印加後に、前記第１核磁気共鳴活性核に印加される１８０度の第１１ＲＦパルスＰ１１、
（ａ８−２）前記第１１ＲＦパルスＰ１１の印加と同時に、前記第３核磁気共鳴活性核に印加される１８０度の第１２ＲＦパルスＰ１２、
（ａ９）前記第１１ＲＦパルスＰ１１および第１２ＲＦパルスＰ１２の印加後に、前記第２核磁気共鳴活性核に印加される１８０度の第１３ＲＦパルスＰ１３、
（ａ１０）前記第１３ＲＦパルスＰ１３の印加後に、前記第３核磁気共鳴活性核に印加される９０度の第１４ＲＦパルスＰ１４、
（ａ１１）前記第１４ＲＦパルスＰ１４の印加後に、前記第２核磁気共鳴活性核に印加される９０度の第１５ＲＦパルスＰ１５、
（ａ１２）前記第１５ＲＦパルスＰ１５の印加後に、前記第２核磁気共鳴活性核に印加される１８０度の第１６ＲＦパルスＰ１６、
（ａ１３）前記第１６ＲＦパルスＰ１６の印加と同時または印加後に、前記第３核磁気共鳴活性核に印加される１８０度の第１７ＲＦパルスＰ１７、
（ａ１４−１）前記第１７ＲＦパルスＰ１７の印加後に、前記第２核磁気共鳴活性核に印加される９０度の第１８ＲＦパルスＰ１８、
（ａ１４−２）前記第１８ＲＦパルスＰ１８の印加後に、前記第１核磁気共鳴活性核に印加される９０度の第１９ＲＦパルスＰ１９、
（ａ１５）前記第１９ＲＦパルスＰ１９の印加後に、前記第１核磁気共鳴活性核に印加される１８０度の第２０ＲＦパルスＰ２０、および
（ａ１６）前記第２０ＲＦパルスＰ２０の印加と同時または印加後に、前記第２核磁気共鳴活性核に印加される１８０度の第２１ＲＦパルスＰ２１
を含む系列である。ここで、前記（ａ１−１）および（ａ１−２）のＲＦパルスは、パルス系列制御部４０によって前記ステップ（ａ１）が実行されることによって発生するパルスである。前記（ａ３−１）および（ａ３−２）のＲＦパルスは、パルス系列制御部４０によって前記ステップ（ａ３）が実行されることによって発生するＲＦパルスである。前記（ａ６−１）および（ａ６−２）のＲＦパルスは、パルス系列制御部４０によって前記ステップ（ａ６）が実行されることによって発生するＲＦパルスである。前記（ａ１４−１）および（ａ１４−２）のＲＦパルスは、パルス系列制御部４０によって前記ステップ（ａ１４）が実行されることによって発生するパルスである。前記（ａ２）、（ａ４）、（ａ５）、（ａ７）、（ａ９）、（ａ１０）、（ａ１１）、（ａ１２）、（ａ１３）、（ａ１５）および（ａ１６）のＲＦパルスは、それぞれ、パルス系列制御部４０によって前記ステップ（ａ２）、（ａ４）、（ａ５）、（ａ７）、（ａ９）、（ａ１０）、（ａ１１）、（ａ１２）、（ａ１３）、（ａ１５）および（ａ１６）が実行されることによって発生するＲＦパルスである。
【０１４７】
また、前記勾配磁場印加系列は、パルス系列制御部４０によって下記ステップ（ｂ１）〜（ｂ１２）：
（ｂ１）前記第１ＲＦパルスＰ１と前記第２ＲＦパルスＰ２とのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
（ｂ２）前記第３ＲＦパルスＰ３と前記第４ＲＦパルスＰ４とのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
（ｂ３）前記第４ＲＦパルスＰ４と前記第５ＲＦパルスＰ５とのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
（ｂ４）前記第８ＲＦパルスＰ８と前記第９ＲＦパルスＰ９とのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
（ｂ５）前記第９ＲＦパルスＰ９と前記第１０ＲＦパルスＰ１０とのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
（ｂ６）前記第１０ＲＦパルスＰ１０と前記第１１ＲＦパルスＰ１１とのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
（ｂ７）前記第１２ＲＦパルスＰ１２と前記第１３ＲＦパルスＰ１３とのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
（ｂ８）前記第１３ＲＦパルスＰ１３と前記第１４ＲＦパルスＰ１４とのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
（ｂ９）前記第１４ＲＦパルスＰ１４と前記第１５ＲＦパルスＰ１５とのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
（ｂ１０）前記第１８ＲＦパルスＰ１８と前記第１９ＲＦパルスＰ１９とのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、
（ｂ１１）前記第１９ＲＦパルスＰ１９と前記第２０ＲＦパルスＰ２０とのインターバルにおいて、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ、および
（ｂ１２）前記第２１ＲＦパルスＰ２１の印加後において、前記プローブに勾配磁場を印加するステップ
がこの順に実行されることによって生成される系列である。
【０１４８】
前記勾配磁場印加系列は、具体的には、図１２に示されるように
（ｂ１）前記第１ＲＦパルスＰ１と前記第２ＲＦパルスＰ２とのインターバルに、前記プローブに印加される勾配磁場、
（ｂ２）前記第３ＲＦパルスＰ３と前記第４ＲＦパルスＰ４とのインターバルに、前記プローブに印加される勾配磁場、
（ｂ３）前記第４ＲＦパルスＰ４と前記第５ＲＦパルスＰ５とのインターバルに、前記プローブに印加される勾配磁場、
（ｂ４）前記第８ＲＦパルスＰ８と前記第９ＲＦパルスＰ９とのインターバルに、前記プローブに印加される勾配磁場、
（ｂ５）前記第９ＲＦパルスＰ９と前記第１０ＲＦパルスＰ１０とのインターバルに、前記プローブに印加される勾配磁場、
（ｂ６）前記第１０ＲＦパルスＰ１０と前記第１１ＲＦパルスＰ１１とのインターバルに、前記プローブに印加される勾配磁場、
（ｂ７）前記第１２ＲＦパルスＰ１２と前記第１３ＲＦパルスＰ１３とのインターバルに、前記プローブに印加される勾配磁場、
（ｂ８）前記第１３ＲＦパルスＰ１３と前記第１４ＲＦパルスＰ１４とのインターバルに、前記プローブに印加される勾配磁場、
（ｂ９）前記第１４ＲＦパルスＰ１４と前記第１５ＲＦパルスＰ１５とのインターバルに、前記プローブに印加される勾配磁場、
（ｂ１０）前記第１８ＲＦパルスＰ１８と前記第１９ＲＦパルスＰ１９とのインターバルに、前記プローブに印加される勾配磁場、
（ｂ１１）前記第１９ＲＦパルスＰ１９と前記第２０ＲＦパルスＰ２０とのインターバルに、前記プローブに印加される勾配磁場、および
（ｂ１２）前記第２１ＲＦパルスＰ２１の印加後に、前記プローブに印加される勾配磁場
を含む系列である。前記（ｂ１）〜（ｂ１２）の勾配磁場は、それぞれ、パルス系列制御部４０によって前記ステップ（ｂ１）〜（ｂ１２）が実行されることによって発生する勾配磁場である。
【０１４９】
前記所定のパルス系列設定情報は、磁化移動パルス系列設定情報と信号収集パルス系列設定情報とを含んでいる。また、前記ＲＦパルス印加系列情報は、パルス系列制御部４０に前記ステップ（ａ１）〜（ａ１６）の各ステップを実行させるためのＲＦパルス印加系列情報と、パルス系列制御部４０に前記ステップ（ｂ１）〜（ａ１２）の各ステップを実行させるための勾配磁場印加系列情報とを含んでいる。
【０１５０】
図１３は、本発明の一実施形態に係る多核多重磁気共鳴画像化装置におけるパルス系列の変形例を示す概略説明図である。図１３に示されるパルス系列は、パルス系列制御部４０によって前記ステップ（ａ１４）の後に、前記ステップ（a１５）および前記ステップ（a１６）が実行される代わりに、前記ステップ（ａ１４）の後に、
（ａ１７）前記第２核磁気共鳴活性核に９０度の第２２ＲＦパルスＰ２２を印加するステップ、
（ａ１８）前記第１核磁気共鳴活性核に１８０度の第２３ＲＦパルス２３を印加するステップ、および
（ａ１９）前記第２核磁気共鳴活性核に９０度の第２４ＲＦパルス２４を印加するステップ
が実行されることによって生成される系列をＲＦパルス印加系列として含む系列である。
【０１５１】
なお、本発明の多核多重磁気共鳴画像化装置は、第１受信部５１と第２受信部５２と第３受信部５３とから構成される検出部５０ａの代わりに、図１４に示されるように、第１核種が前記ＲＦパルスによって励起することに伴って発生したエコー信号、第２核種が前記ＲＦパルスによって励起することに伴って発生したエコー信号および第３核種が前記ＲＦパルスによって励起することに伴って発生したエコー信号のいずれかをＲＦコイル１４から受信する受信部５４から構成された検出部５０ｂを備えていてもよい。
【０１５２】
以上説明したように、本発明の多核多重磁気共鳴画像化装置は、検体の形態情報のみならず当該検体中におけるプローブの位置情報を得るとともに生体内でのプローブの機能、生体内でのプローブを介した代謝反応などを可視化することができ、正確で、かつ検体への負荷が少ない画像診断に使用されることが期待されるものである。
【実施例】
【０１５３】
実験例１
式（ｃｌ）：【０１５４】
【化６４】
2014136905.tif 000066
【０１５５】
で表わされる１３Ｃ／１５Ｎ−ラベル化塩化コリンの重水溶液（溶液中における１３Ｃ／１５Ｎ−ラベル化塩化コリンの濃度：６ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬまたは１２０ｍｇ／ｍＬ）１ｍＬ、１Ｍ１３Ｃ−ラベル化乳酸の重水溶液１ｍＬおよび水１ｍＬそれぞれを試料として用いた。各試料を７Ｔ  ＭＲＩ用３核（１Ｈ／１３Ｃ／１５Ｎ）円筒型コイル上に並べて配置した。【０１５６】
つぎに、７Ｔ動物用ＭＲＩ装置〔ブルカー・バイオスピン（Ｂｒｕｋｅｒ  ＢｉｏＳｐｉｎ社製）〕および７Ｔ  ＭＲＩ用３核（１Ｈ／１３Ｃ／１５Ｎ）円筒型コイル〔ドーティー・サイエンティフィック（Ｄｏｔｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）社製〕を用い、１Ｈ−磁気共鳴画像化方法により、前記試料の１Ｈ−磁気共鳴画像を撮像した。１Ｈ−磁気共鳴画像化方法では、高速スピンエコー法を用い、積算回数２回、撮像時間１６秒間、繰り返し時間（ＴＲ）１０００ｍｓ、エコートレイン数（ＥＴＬ）８および撮像範囲（ＦＯＶ）５×５ｃｍ２の条件を用いた。【０１５７】
また、７Ｔ動物用ＭＲＩ装置〔ブルカー・バイオスピン（Ｂｒｕｋｅｒ  ＢｉｏＳｐｉｎ社製）〕および７Ｔ  ＭＲＩ用３核（１Ｈ／１３Ｃ／１５Ｎ）円筒型コイル〔ドーティー・サイエンティフィック（Ｄｏｔｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）社製〕を用い、１Ｈ−｛１３Ｃ｝二重磁気共鳴画像化方法により、前記試料の１Ｈ−｛１３Ｃ｝二重磁気共鳴画像を撮像した。１Ｈ−｛１３Ｃ｝二重磁気共鳴画像化方法では、高速スピンエコー法を１Ｈ−｛１３Ｃ｝二重共鳴に拡張した撮像法を用い、積算回数３２回、撮像時間２５６秒間、繰り返し時間（ＴＲ）１０００ｍｓ、エコートレイン数（ＥＴＬ）８および撮像範囲（ＦＯＶ）５×５ｃｍ２の条件を用いた。【０１５８】
さらに、７Ｔ動物用ＭＲＩ装置〔ブルカー・バイオスピン（Ｂｒｕｋｅｒ  ＢｉｏＳｐｉｎ社製）〕および７Ｔ  ＭＲＩ用３核（１Ｈ／１３Ｃ／１５Ｎ）円筒型コイル〔ドーティー・サイエンティフィック（Ｄｏｔｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）社製〕を用い、１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像化方法により、前記試料の１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像を撮像した。なお、１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像化方法で分子プローブ由来の１Ｈ核を選択し、その１Ｈ核に対して傾斜磁場（ＧｐｈａｓｅおよびＧｒｅａｄ）で位置情報を付加した。１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像化方法では、積算回数３２回、撮像時間２５６秒間、繰り返し時間（ＴＲ）１０００ｍｓ、エコートレイン数（ＥＴＬ）８および撮像範囲（ＦＯＶ）５×５ｃｍ２の条件を用いた。１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像化方法では、位置情報付加に必要な複数回の信号収集を短時間で行なうために、高速スピンエコー法を１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重共鳴に拡張した撮像法を用いた。１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像化方法を行なう際のパルス系列として、１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重核磁気共鳴法のパルス系列と高速スピンエコー法のパルス系列とを組み合わせたパルス系列を用いた。実験例１において、１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像化方法で用いられたパルス系列を図１に示す。図中、細いバーは９０°励起パルス、太いバーは１８０°収束パルスを示す。遅延間隔は、１／４１ＪＣＨ＝１．９６７ｍｓ、および１／４１ＪＣＮ＝３５ｍｓに設定した。また、位相サイクルは、φ１＝ｘ，−ｘ、φ２＝２（ｘ），２（−ｘ）、φ３＝４（ｙ）, ４（-ｙ）、レシーバー＝２（−ｙ），４（−ｙ）、２（ｙ）に設定した。【０１５９】
実験例１において、１Ｈ−磁気共鳴画像を撮像した結果を図２（ａ）、１Ｈ−｛１３Ｃ｝二重磁気共鳴画像を撮像した結果を図２（ｂ）、１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像を撮像した結果を図２（ｃ）、図２（ａ）〜（ｃ）の各画像における各試料の配置図を図２（ｄ）に示す。図（ｄ）中、（ａ）は６ｍｇ／ｍＬ１３Ｃ／１５Ｎ−ラベル化塩化コリン重水溶液、（ｂ）は３０ｍｇ／ｍＬ１３Ｃ／１５Ｎ−ラベル化塩化コリン重水溶液、（ｃ）は１２０ｍｇ／ｍＬ１３Ｃ／１５Ｎ−ラベル化塩化コリン重水溶液、（ｄ）は１Ｍ１３Ｃ−ラベル化乳酸の重水溶液、（ｅ）は水を示す。【０１６０】
図２（ａ）に示された結果から、１Ｈ−磁気共鳴画像化方法を行なった場合、すべての試料中の１Ｈに起因するシグナルが検出されることがわかる。また、図２（ｂ）に示された結果から、１Ｈ−｛１３Ｃ｝二重磁気共鳴画像法を行なった場合、水中の１Ｈに起因するシグナルが検出されないが、１３Ｃ／１５Ｎ−ラベル化塩化コリン中の１Ｈ−｛１３Ｃ｝および１３Ｃ−ラベル化乳酸中の１Ｈ−｛１３Ｃ｝それぞれに起因するシグナルが検出されることがわかる。【０１６１】
これに対して、図２（ｃ）に示された結果から、１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像化方法を行なった場合、水の１Ｈに起因するシグナルおよび１３Ｃ−ラベル化乳酸の１Ｈ−｛１３Ｃ｝に起因するシグナルが検出されず、１３Ｃ／１５Ｎ−ラベル化塩化コリンの１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝に起因するシグナルのみが特異的に検出されることがわかる。【０１６２】
これらの結果から、１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像化方法を行なうことにより、１３Ｃ／１５Ｎ−ラベル化塩化コリンの１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像を得ることができることができることがわかる。
実験例２
式（ｐ２）：【０１６３】
【化６５】
2014136905.tif 000067
【０１６４】
で表わされる１３Ｃ／１５Ｎ−ラベル化ポリ−２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（分子量４４０００、以下、「１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣ」という）の水溶液（溶液中における１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣの濃度：８ｍｇ／ｍＬ）０．５ｍＬ、１３Ｃ−ラベル化ポリ−２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（分子量３５０００、以下、「１３Ｃ−ＰＭＰＣ」という）水溶液（溶液中における１３Ｃ−ＰＭＰＣの濃度：８ｍｇ／ｍＬ）０．５ｍＬ、脂肪酸の一つであるオレイン酸（１．１体積％１３Ｃ−オレイン酸を含有する）０．５ｍＬおよび水０．５ｍＬそれぞれを試料として用いた。各試料を円筒型コイル上に並べて配置した。【０１６５】
つぎに、７Ｔ動物用ＭＲＩ装置〔ブルカー・バイオスピン（Ｂｒｕｋｅｒ  ＢｉｏＳｐｉｎ社製）〕および７Ｔ  ＭＲＩ用３核（１Ｈ／１３Ｃ／１５Ｎ）円筒型コイル〔ドーティー・サイエンティフィック（Ｄｏｔｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）社製〕を用い、１Ｈ−磁気共鳴画像化方法により、前記試料の１Ｈ−磁気共鳴画像を撮像した。１Ｈ−磁気共鳴画像化方法では、スピンエコー法を用い、積算回数１回、撮像時間１６秒間、繰り返し時間（ＴＲ）１０００ｍｓ、エコートレイン数（ＥＴＬ）８および撮像範囲（ＦＯＶ）５×５ｃｍ２の条件を用いた。【０１６６】
また、７Ｔ動物用ＭＲＩ装置〔ブルカー・バイオスピン（Ｂｒｕｋｅｒ  ＢｉｏＳｐｉｎ社製）〕および７Ｔ  ＭＲＩ用３核（１Ｈ／１３Ｃ／１５Ｎ）円筒型コイル〔ドーティー・サイエンティフィック（Ｄｏｔｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）社製〕を用い、１Ｈ−｛１３Ｃ｝二重磁気共鳴画像化方法により、前記試料の１Ｈ−｛１３Ｃ｝二重磁気共鳴画像を撮像した。１Ｈ−｛１３Ｃ｝二重磁気共鳴画像化方法では、スピンエコー法を１Ｈ−｛１３Ｃ｝二重共鳴に拡張した撮像法を用い、積算回数１６回、撮像時間５１２秒間、繰り返し時間（ＴＲ）１０００ｍｓおよび撮像範囲（ＦＯＶ）５×５ｃｍ２の条件を用いた。【０１６７】
さらに、７Ｔ動物用ＭＲＩ装置〔ブルカー・バイオスピン（Ｂｒｕｋｅｒ  ＢｉｏＳｐｉｎ社製）〕および７Ｔ  ＭＲＩ用３核（１Ｈ／１３Ｃ／１５Ｎ）円筒型コイル〔ドーティー・サイエンティフィック（Ｄｏｔｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）社製〕を用い、１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像化方法により、前記試料の１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像を撮像した。１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像化方法では、１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重核磁気共鳴法のパルス系列とスピンエコー法のパルス系列とを組み合わせたパルス系列を用いて、積算回数１０２４回、撮像時間３２７６８秒間、繰り返し時間（ＴＲ）１０００ｍｓおよび撮像範囲（ＦＯＶ）５×５ｃｍ２の条件を用いた。【０１６８】
実験例２において、１Ｈ−磁気共鳴画像を撮像した結果を図３（ａ）、１Ｈ−｛１３Ｃ｝二重磁気共鳴画像を撮像した結果を図３（ｂ）、１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像を撮像した結果を図３（ｃ）、（ａ）〜（ｃ）の各画像における各試料の配置図を図３（ｄ）に示す。図３（ｄ）中、（ａ）は水、（ｂ）は１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣ水溶液、（ｃ）は１３Ｃ−ＰＭＰＣ水溶液、（ｄ）はオレイン酸を示す。【０１６９】
図３（ａ）に示された結果から、１Ｈ−磁気共鳴画像化方法を行なった場合、すべての試料中の１Ｈに起因するシグナルが検出されることがわかる。また、図３（ｂ）に示された結果から、１Ｈ−｛１３Ｃ｝二重磁気共鳴画像法を行なった場合、１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣ、１３Ｃ−ＰＭＰＣおよびオレイン酸それぞれの１Ｈ−｛１３Ｃ｝に起因するシグナルが検出されることがわかる。【０１７０】
これに対して、図３（ｃ）に示された結果から、１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像化方法を行なった場合、１３Ｃ／１５Ｎ−ラベル化ＰＭＰＣの１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝に起因するシグナルのみが特異的に検出されることがわかる。【０１７１】
これらの結果から、１Ｈ−１３Ｃ−１５Ｎ結合を有する化合物からなるプローブを用いて１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像化方法を行なうことにより、従来の１Ｈ−磁気共鳴画像化方法の欠点であった内在性の水、脂質などに起因する内在性ノイズシグナルを除去することができ、１Ｈ−１３Ｃ−１５Ｎ結合を有する化合物からなるプローブのみを高い選択性で画像化できることがわかる。【０１７２】
実験例３
１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣ水溶液（１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣの分子量４４０００、溶液中における１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣの濃度：８ｍｇ／ｍＬ）０．５ｍＬ、１３Ｃ−ＰＭＰＣ水溶液（１３Ｃ−ＰＭＰＣの分子量３５０００、溶液中における１３Ｃ−ＰＭＰＣの濃度：８ｍｇ／ｍＬ）０．５ｍＬ、オレイン酸（１．１体積％１３Ｃ−オレイン酸を含有する）０．５ｍＬおよび水０．５ｍＬそれぞれを試料として用いた。各試料を円筒型コイル上に並べて配置した。【０１７３】
つぎに、７Ｔ動物用ＭＲＩ装置〔ブルカー・バイオスピン（Ｂｒｕｋｅｒ  ＢｉｏＳｐｉｎ社製）〕および７Ｔ  ＭＲＩ用３核（１Ｈ／１３Ｃ／１５Ｎ）円筒型コイル〔ドーティー・サイエンティフィック（Ｄｏｔｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）社製〕を用い、１Ｈ−磁気共鳴画像化方法により、前記試料の１Ｈ−磁気共鳴画像を撮像した。１Ｈ−磁気共鳴画像化方法では、高速スピンエコー法を用い、積算回数１回、撮像時間１６秒間、繰り返し時間（ＴＲ）１０００ｍｓ、エコートレイン数（ＥＴＬ）８および撮像範囲（ＦＯＶ）５×５ｃｍ２の条件を用いた。【０１７４】
また、７Ｔ動物用ＭＲＩ装置〔ブルカー・バイオスピン（Ｂｒｕｋｅｒ  ＢｉｏＳｐｉｎ社製）〕および７Ｔ  ＭＲＩ用３核（１Ｈ／１３Ｃ／１５Ｎ）円筒型コイル〔ドーティー・サイエンティフィック（Ｄｏｔｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）社製〕を用い、１Ｈ−｛１３Ｃ｝二重磁気共鳴画像化方法により、前記試料の１Ｈ−｛１３Ｃ｝二重磁気共鳴画像を撮像した。１Ｈ−｛１３Ｃ｝二重磁気共鳴画像化方法では、高速スピンエコー法を１Ｈ−｛１３Ｃ｝二重共鳴に拡張した撮像法を用い、積算回数１６回、撮像時間１６秒間、繰り返し時間（ＴＲ）１０００ｍｓ、エコートレイン数（ＥＴＬ）３２および撮像範囲（ＦＯＶ）５×５ｃｍ２の条件を用いた。【０１７５】
さらに、７Ｔ動物用ＭＲＩ装置〔ブルカー・バイオスピン（Ｂｒｕｋｅｒ  ＢｉｏＳｐｉｎ社製）〕および７Ｔ  ＭＲＩ用３核（１Ｈ／１３Ｃ／１５Ｎ）円筒型コイル〔ドーティー・サイエンティフィック（Ｄｏｔｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）社製〕を用い、１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像化方法により、前記試料の１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像を撮像した。１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像化方法では、図１に示されるパルス系列を用い、積算回数１０２４回、撮像時間１０２４秒間、繰り返し時間（ＴＲ）１０００ｍｓ、エコートレイン数（ＥＴＬ）３２および撮像範囲（ＦＯＶ）５×５ｃｍ２の条件を用いた。【０１７６】
実験例３において、１Ｈ−磁気共鳴画像を撮像した結果を図４（ａ）、１Ｈ−｛１３Ｃ｝二重磁気共鳴画像を撮像した結果を図４（ｂ）、１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像を撮像した結果を図４（ｃ）、（ａ）〜（ｃ）の各画像における各試料の配置図を図４（ｄ）に示す。図４（ｄ）中、（ａ）は水、（ｂ）は１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣ水溶液、（ｃ）は１３Ｃ−ＰＭＰＣ水溶液、（ｄ）はオレイン酸を示す。【０１７７】
図４（ａ）に示された結果から、１Ｈ−磁気共鳴画像化方法を行なった場合、すべての試料中の１Ｈに起因するシグナルが検出されることがわかる。また、図４（ｂ）に示された結果から、１Ｈ−｛１３Ｃ｝二重磁気共鳴画像法を行なった場合、１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣ、１３Ｃ−ＰＭＰＣおよびオレイン酸それぞれの１Ｈ−｛１３Ｃ｝に起因するシグナルが検出されることがわかる。【０１７８】
これに対して、図４（ｃ）に示された結果から、１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像化方法を行なった場合、１３Ｃ／１５Ｎ−ラベル化ＰＭＰＣの１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝に起因するシグナルのみが特異的に検出されることがわかる。【０１７９】
これらの結果から、１Ｈ−１３Ｃ−１５Ｎ結合を有する化合物からなるプローブを用いて１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像化方法を行なうことにより、従来の１Ｈ−磁気共鳴画像化方法の欠点であった内在性の水、脂質などに起因する内在性ノイズシグナルを除去することができ、１Ｈ−１３Ｃ−１５Ｎ結合を有する化合物からなるプローブのみを高い選択性で画像化できることがわかる。【０１８０】
実施例１
Ｂａｌｂ／ｃ  ｎｕ−ｎｕ雌マウス（６週齢）の右腹部に、マウス大腸癌細胞ｃｏｌｏｎ２６懸濁液（１．９×１０６細胞／５０μＬ５０体積％ゲルマトリックス（インビトロジェン社製、商品名：Ｇｅｌｔｒｅｘ）含有生理食塩水溶液）５０μＬを皮下注射するとともに、当該マウスの左腹部に、マウス大腸癌細胞ｃｏｌｏｎ２６懸濁液（０．８×１０６細胞／５０μＬ５０体積％ゲルマトリックス（インビトロジェン社製、商品名：Ｇｅｌｔｒｅｘ）含有生理食塩水溶液）５０μＬを皮下注射した。【０１８１】
皮下注射終了後１１日目のマウスの尾静脈に、１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣ生理食塩水溶液（２５０ｍｇ／ｍＬ生理食塩水溶液）２００μＬを投与した。投与終了から４日間経過後、マウスの癌組織を摘出した。【０１８２】
つぎに、７Ｔ動物用ＭＲＩ装置〔ブルカー・バイオスピン（Ｂｒｕｋｅｒ  ＢｉｏＳｐｉｎ社製）〕および７Ｔ  ＭＲＩ用３核（１Ｈ／１３Ｃ／１５Ｎ）円筒型コイル〔ドーティー・サイエンティフィック（Ｄｏｔｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）社製〕を用い、１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像化方法により、前記癌組織の１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像を撮像した。１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像化方法では、図１に示されるパルス系列を用い、積算回数１０２４回、撮像時間１０６５秒間、繰り返し時間（ＴＲ）１０００ｍｓ、エコートレイン数（ＥＴＬ）３２および撮像範囲（ＦＯＶ）５×５ｃｍ２の条件を用いた。【０１８３】
なお、参照として、７Ｔ動物用ＭＲＩ装置〔ブルカー・バイオスピン（Ｂｒｕｋｅｒ  ＢｉｏＳｐｉｎ社製）〕および７Ｔ  ＭＲＩ用３核（１Ｈ／１３Ｃ／１５Ｎ）円筒型コイル〔ドーティー・サイエンティフィック（Ｄｏｔｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）社製〕を用い、１Ｈ−磁気共鳴画像化方法により、前記癌組織の１Ｈ−磁気共鳴画像を撮像した。１Ｈ−磁気共鳴画像化方法では、高速スピンエコー法を用い、積算回数１回、撮像時間８０秒間、繰り返し時間（ＴＲ）２５００ｍｓ、エコートレイン数（ＥＴＬ）８および撮像範囲（ＦＯＶ）５×５ｃｍ２の条件を用いた。【０１８４】
実施例１において、１Ｈ−磁気共鳴画像を撮像した結果を図５（ａ）、１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像を撮像した結果を図５（ｂ）、１Ｈ−磁気共鳴画像と１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像とを重ね合わせた結果を図５（ｃ）に示す。【０１８５】
また、７Ｔ動物用ＭＲＩ装置〔ブルカー・バイオスピン（Ｂｒｕｋｅｒ  ＢｉｏＳｐｉｎ社製）〕および７Ｔ  ＭＲＩ用３核（１Ｈ／１３Ｃ／１５Ｎ）円筒型コイル〔ドーティー・サイエンティフィック（Ｄｏｔｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）社製〕を用いた１３Ｃ−磁気共鳴スペクトロスコピーにより、前記癌組織の１３Ｃ−磁気共鳴スペクトルを測定した。【０１８６】
実施例１において、癌組織の１３Ｃ−磁気共鳴スペクトルを調べた結果を図６に示す。【０１８７】
図５（ａ）〜（ｃ）に示された結果から、癌組織において、シグナルが検出されていることがわかる。また、図６に示された結果から、１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣのメチル基の１３Ｃのシグナルが観測されたことから、１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像化方法によって検出されたシグナルが１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣの１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝に起因するシグナルであることがわかる。これらの結果から、１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣがＥＰＲ効果によって癌組織に集積していることがわかる。【０１８８】
実施例２
Ｂａｌｂ／ｃ  ｎｕ−ｎｕ雌マウス（６週齢）の右腹部に、マウス大腸癌細胞ｃｏｌｏｎ２６懸濁液（１．９×１０６細胞／５０μＬ５０体積％ゲルマトリックス（インビトロジェン社製、商品名：Ｇｅｌｔｒｅｘ）含有生理食塩水溶液）５０μＬを皮下注射するとともに、当該マウスの左腹部に、マウス大腸癌細胞ｃｏｌｏｎ２６懸濁液（０．８×１０６細胞／５０μＬ５０体積％ゲルマトリックス（インビトロジェン社製、商品名：Ｇｅｌｔｒｅｘ）含有生理食塩水溶液）５０μＬを皮下注射した。【０１８９】
皮下注射終了後１１日目のマウスの尾静脈に、１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣ生理食塩水溶液（７２．５ｍｇ／ｍＬ生理食塩水溶液）２００μＬを皮下注射した。【０１９０】
皮下注射終了から１日間経過後、７Ｔ動物用ＭＲＩ装置〔ブルカー・バイオスピン（Ｂｒｕｋｅｒ  ＢｉｏＳｐｉｎ社製）〕および７Ｔ  ＭＲＩ用３核（１Ｈ／１３Ｃ／１５Ｎ）円筒型コイル〔ドーティー・サイエンティフィック（Ｄｏｔｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）社製〕を用い、１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像化方法により、前記マウスの１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像を撮像した。１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像化方法では、図１に示されるパルス系列を用い、積算回数１０２４回、撮像時間１０２４秒間、繰り返し時間（ＴＲ）１０００ｍｓ、エコートレイン数（ＥＴＬ）３２および撮像範囲（ＦＯＶ）５×５ｃｍ２の条件を用いた。【０１９１】
なお、参照として、７Ｔ動物用ＭＲＩ装置〔ブルカー・バイオスピン（Ｂｒｕｋｅｒ  ＢｉｏＳｐｉｎ社製）〕および７Ｔ  ＭＲＩ用３核（１Ｈ／１３Ｃ／１５Ｎ）円筒型コイル〔ドーティー・サイエンティフィック（Ｄｏｔｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）社製〕を用い、１Ｈ−磁気共鳴画像化方法により、前記マウスの１Ｈ−磁気共鳴画像を撮像した。１Ｈ−磁気共鳴画像化方法では、高速スピンエコー法を用い、積算回数１回、撮像時間８０秒間、繰り返し時間（ＴＲ）２５００ｍｓ、エコートレイン数（ＥＴＬ）８および撮像範囲（ＦＯＶ）５×５ｃｍ２の条件を用いた。【０１９２】
実施例２において、１Ｈ−磁気共鳴画像を撮像した結果を図７（ａ）、１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像を撮像した結果を図７（ｂ）、１Ｈ−磁気共鳴画像と１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像とを重ね合わせた結果を図７（ｃ）に示す。【０１９３】
図７（ａ）〜（ｃ）に示された結果から、マウスの癌部位において、１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣの１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝に起因するシグナルが検出されていることがわかる。これらの結果から、１Ｈ−１３Ｃ−１５Ｎ結合を有する化合物からなるプローブを用いて１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像化方法を行なうことにより、マウス個体の１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像を撮像することができることがわかる。【０１９４】
実施例３
Ｂａｌｂ／ｃ  ｎｕ−ｎｕ雌マウス（６週齢）の右腹部に、マウス大腸癌細胞ｃｏｌｏｎ２６懸濁液（１．９×１０６細胞／５０μＬ５０体積％ゲルマトリックス（インビトロジェン社製、商品名：Ｇｅｌｔｒｅｘ）含有生理食塩水溶液）５０μＬを皮下注射するとともに、当該マウスの左腹部に、マウス大腸癌細胞ｃｏｌｏｎ２６懸濁液（０．８×１０６細胞／５０μＬ５０体積％ゲルマトリックス（インビトロジェン社製、商品名：Ｇｅｌｔｒｅｘ）含有生理食塩水溶液）５０μＬを皮下注射した。【０１９５】
皮下注射終了後１１日目のマウスの尾静脈に、１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣ生理食塩水溶液（２５０ｍｇ／ｍＬ生理食塩水溶液）２００μＬを投与した。投与終了から４日間経過後、マウスの右腹部および左腹部の癌組織、肝臓、腎臓および心臓の各組織〔癌組織０．５９〜１．５ｇ（平均１．０ｇ）、肝臓組織０．８８〜１．１ｇ（平均１．０ｇ）、腎臓組織０．１９〜０．３１ｇ（平均０．２７ｇ）、心臓組織０．１３〜０．１９ｇ（平均０．１６ｇ）〕を得た。得られた組織を、１０体積％トリクロロ酢酸水溶液に入れて可溶化させた。得られた可溶化物を１４０００×ｇで３０分間の遠心分離に供し、上清を得た。得られた上清を凍結乾燥させた後、組織重量の４倍量の重水に再溶解させて試料を得た。【０１９６】
つぎに、クライオプローブを装備した６００ＭＨｚのＮＭＲ装置（Ｂｒｕｋｅｒ社製）を用い、前記試料の１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝−ＮＭＲスペクトルを測定した（積算回数１６回）。また、得られた１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝−ＮＭＲスペクトルより１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重共鳴ＮＭＲシグナルのＳ／Ｎ比を求め、各組織における１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣの蓄積量を算出した。【０１９７】
実施例３で得られた各組織の１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝−ＮＭＲスペクトルを図８に示す。また、実施例３において、各組織における１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣの蓄積量を調べた結果を図９に示す。図８および図９中、「肝臓」、「腎臓」および「心臓」は、それぞれ「肝臓組織」、「腎臓組織」および「心臓組織」を意味する。【０１９８】
図８に示された結果から、左腹部および右腹部の癌組織でのみ、１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣの１Ｈ−１３Ｃ−１５Ｎの１Ｈに帰属される１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重共鳴ＮＭＲシグナルのピークが検出されることがわかる。これに対し、肝臓組織、腎臓組織および心臓組織からはシグナルが検出されないことがわかる。また、図９に示された結果から、右腹部癌には１０．８Ｉ．Ｄ．％／ｇ組織質量（５．４ｍｇ／ｇ組織質量）、左腹部癌には１０．４Ｉ．Ｄ．％／ｇ組織質量（５．０ｍｇ／ｇ組織質量）の１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣが蓄積していることから、１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣは、皮下注射終了から４日日経過後には、癌組織に蓄積しているが、癌組織が存在しない臓器から完全にクリアランスされていることがわかる。これらの結果から、癌組織に特異的に蓄積する１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣのように、生体に対して作用する機能を有するプローブを用いて、本発明の多核多重磁気共鳴画像化方法を行なった場合には、生体内におけるプローブの動態を調べることができることが示唆される。【０１９９】
以上の結果から、１Ｈ−１３Ｃ−１５Ｎ結合を有する化合物からなるプローブを用いて１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像化方法を行なうことにより、生体の１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝三重磁気共鳴画像が得られ、しかも生体におけるプローブの動態を直接観察することができることから、１Ｈ、１３Ｃおよび１５Ｎからなる群より選ばれた少なくとも２種類の核磁気共鳴活性核を有し、かつ異なる共鳴周波数を有する少なくとも３個の核磁気共鳴活性核からなる結合を有する化合物からなるプローブを用いる本発明の多核多重磁気共鳴画像化方法によれば、生体内でのプローブの機能、生体内でのプローブを介した代謝反応などを正確で、かつ生体に対して低負荷で可視化することができると考えられる。【０２００】
実施例４
式（ｐ２）のｎが６０である１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣ（分子量１８０００）の重水溶液（溶液における１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣの濃度：０．７μＭ、０．１μＭ、０．０７μＭ、または０．０３μＭ）０．５ｍＬを、クライオプローブを装備した７００ＭＨｚのＮＭＲ装置（Ｂｒｕｋｅｒ社製）に付して、それぞれの各１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣの重水溶液の１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝−ＮＭＲスペクトルを測定した（積算回数２５６回）。つぎに、得られた１Ｈ−｛１３Ｃ−１５Ｎ｝−ＮＭＲスペクトルから信号対雑音比（Ｓ／Ｎ）を算出した。【０２０１】
また、前記において、式（ｐ２）のｎが６０である１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣ（分子量：１８０００）の重水溶液（溶液における１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣの濃度：０．７μＭ、０．１μＭ、０．０７μＭ、または０．０３μＭ）を用いる代わりに、式（ｐ２）のｎが４０である１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣ（分子量１２０００）の重水溶液（溶液における１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣの濃度：０．６μＭ、０．１μＭ、０．０６μＭ、または０．０３μＭ）、式（ｐ２）のｎが３３である１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣ（分子量１００００）の重水溶液（溶液における１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣの濃度：０．５μＭ、０．１μＭ、０．０５μＭ、または０．０２５μＭ）または式（ｐ２）のｎが１である場合と等価である式（ｊ１）（式中、ａ＝２、ｂ＝２）で表される化合物（１３Ｃ／１５Ｎ−ＭＰＣ）の重水溶液（溶液における１３Ｃ／１５Ｎ−ＭＰＣの濃度：１μＭ）を用いたことを除き、前記と同様の操作を行ない、信号対雑音比（Ｓ／Ｎ）を算出した。【０２０２】
１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣの濃度と信号対雑音比との関係を図１０に示す。図中、黒矩形は式（ｐ２）のｎが６０である１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣ（分子量１８０００）、黒四角は式（ｐ２）のｎが４０である１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣ（分子量１２０００）、黒三角は式（ｐ２）のｎが３３である１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣ（分子量：１００００）、黒丸は式（ｐ２）のｎが１である場合と等価である式（ｊ１）（式中、ａ＝２、ｂ＝２）で表される化合物を示す。【０２０３】
図１０に示された結果から、式（ｐ２）のｎが１である場合と等価である式（ｊ１）（式中、ａ＝２、ｂ＝２）で表される化合物（１３Ｃ／１５Ｎ−ＭＰＣ）の信号対雑音比と比べ、重合度が高くなるほど、１３Ｃ／１５Ｎ−ＰＭＰＣの信号対雑音比が高くなる傾向にあることがわかる。これらの結果から、主鎖の重合度が１であるモノマーからなるプローブよりも、主鎖の重合度が２以上の重合体からなるであるプローブのほうが好ましいことが示唆される。
【産業上の利用可能性】
【０２０４】
１Ｈ、１３Ｃおよび１５Ｎからなる群より選ばれた少なくとも２種類の核磁気共鳴活性核を有し、かつ異なる共鳴周波数を有する少なくとも３個の核磁気共鳴活性核からなる結合を有する化合物からなるプローブは、放射線を発生しない天然に存在する原子核から構成され、しかも生体における存在率が低い配列を有する結合を有しているので、かかるプローブを用いる本発明の多核多重磁気共鳴画像化方法は、多重磁気共鳴画像化装置という１つのモダリティのみで、検体の形態情報のみならず当該検体中におけるプローブの位置情報を得るとともに生体内でのプローブの機能、生体内でのプローブを介した代謝反応などを可視化することができ、正確で、かつ検体への負荷が少ない画像診断に使用されることが期待されるものである。また、本発明の多核多重磁気共鳴画像化装置は、検体の形態情報のみならず当該検体中におけるプローブの位置情報を得るとともに生体内でのプローブの機能、生体内でのプローブを介した代謝反応などを可視化することができることから、正確で、かつ検体への負荷が少ない画像診断に使用されることが期待されるものである。
【符号の説明】
【０２０５】
１  多核多重磁気共鳴画像化装置
１０  ガントリー部
１１  静磁場磁石
１２  シムコイル
１３  勾配磁場コイル
１４  ＲＦコイル
２０  パルス印加部
２１  第１パルス印加部
２２  第２パルス印加部
２３  第３パルス印加部
３０  電源部
３１  シムコイル電源
３２  勾配磁場コイル電源
４０  パルス系列制御部
５０ａ  検出部
５０ｂ  検出部
５１  第１受信部
５２  第２受信部
５３  第３受信部
５４  受信部
６０  データ収集部
７０  コンピュータ
７１  演算装置
７２  入力装置
７３  出力装置
７４  記憶部
【図６】
2014136905.tif 000082
【図８】
2014136905.tif 000083
【図９】
2014136905.tif 000084
【図１１】
2014136905.tif 000085
【図１４】
2014136905.tif 000086
【図１】
2014136905.tif 000087
【図２】
2014136905.tif 000088
【図３】
2014136905.tif 000089
【図４】
2014136905.tif 000090
【図５】
2014136905.tif 000091
【図７】
2014136905.tif 000092
【図１０】
2014136905.tif 000093
【図１２】
2014136905.tif 000094
【図１３】
2014136905.tif 000095
【手続補正書】
【提出日】平成26年9月18日(2014.9.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
検体中のプローブに起因する多重共鳴シグナルを検出して画像化する多核多重磁気共鳴画像化方法であって、
前記プローブが、式（ｘ２）および（ｘ３）：
【化１】
2014136905.tif 000096
（式中、Ｒ４は水素原子または置換基を有していてもよい炭素数１〜９の炭化水素基、Ｒ５は置換基を有していてもよい炭素数１〜４の炭化水素基、＊は側鎖に直接またはリンカーを介して結合する。ただし、Ｒ５が炭素数２〜４の炭化水素基である場合、当該炭化水素基中の少なくとも１つの炭素原子が前記側鎖に直接またはリンカーを介して結合する）
で表わされる繰返し単位からなる群より選ばれた少なくとも１種の繰返し単位を含む重合度が１〜５０００の主鎖を有し、かつ前記側鎖として式（ｙ１）〜（ｙ３）：
【化２】
2014136905.tif 000097
〔式中、Ｒ６は直接結合または置換基を有していてもよい炭素数１〜４の炭化水素基、Ｚは１価の官能基を示し、＊は前記式（ｘ２）および（ｘ３）における＊に直接またはリンカーを介して結合する〕
で表わされる官能基からなる群より選ばれた少なくとも１種の官能基を有する化合物であり、
前記プローブが付与された検体に電磁波を照射して前記プローブの前記結合中の各核の間での磁化移動を行ない、当該磁化移動を利用して前記プローブに起因する多重共鳴シグナルを検出するステップ
を含むことを特徴とする多核多重磁気共鳴画像化方法。
【請求項２】
前記結合に基づく三重核磁気共鳴法および磁気共鳴撮像法の各パルス系列を用いて前記プローブに起因する多重共鳴シグナルを検出する請求項１に記載の多核多重磁気共鳴画像化方法。
【請求項３】
（削除）
【請求項４】
前記側鎖が、式（ｙ１）または（ｙ２）で表わされる官能基であり、前記式（ｙ１）または（ｙ２）におけるＺが式（ｚ１）：
＊−１５ＮＨ２    （ｚ１）
〔式中、＊は前記式（ｙ１）または（ｙ２）で表わされる官能基に結合する結合手を示す〕
で表わされる官能基である請求項１または２に記載の多核多重磁気共鳴画像化方法。
【請求項５】
前記式（ｙ１）〜（ｙ３）におけるＺが式（ｚ２）〜（ｚ４）：
＊−１３ＣＨ３    （ｚ２）
【化３】
2014136905.tif 000098
【化４】
2014136905.tif 000099
〔式中、＊は前記式（ｙ１）〜（ｙ３）で表わされる官能基に結合する結合手、ｄは１〜４の整数を示し、メチレン基の水素原子は他の原子で置換されていてもよい〕
で表される請求項１または２に記載の多核多重磁気共鳴画像化方法。
【請求項６】
前記リンカーが、置換基を有していてもよい炭素数１〜４の炭化水素基および式（ｌ１）〜（ｌ３）：
【化５】
2014136905.tif 000100
【化６】
2014136905.tif 000101
【化７】
2014136905.tif 000102
〔式中、Ｌ’は置換基を有していてもよい炭素数１〜４の炭化水素基または式（ｌ’）：
【化８】
2014136905.tif 000103
（式中、ａおよびｂはそれぞれ独立して１〜４の整数を示し、メチレン基の水素原子は他の原子で置換されていてもよい）
で表わされる官能基を示し、＊は前記式（ｘ２）および（ｘ３）における＊または前記式（ｙ１）〜（ｙ３）における＊に結合する〕
で表わされる官能基からなる群より選ばれた少なくとも１種の官能基である請求項１、２、４および５のいずれかに記載の多核多重磁気共鳴画像化方法。
【請求項７】
前記主鎖と側鎖とがリンカーを介して結合しており、前記リンカーと前記側鎖とからなる構造が、式（ｙ５）〜（ｙ７）：
【化９】
2014136905.tif 000104
【化１０】
2014136905.tif 000105
【化１１】
2014136905.tif 000106
〔式中、＊は前記式（ｘ２）および（ｘ３）における＊に結合する結合手、ａおよびｂはそれぞれ独立して１〜４の整数を示し、式（ｙ５）〜（ｙ７）中のメチレン基の水素原子は他の原子で置換されていてもよい〕
で表わされる構造からなる群より選ばれた構造である請求項１または２に記載の多核多重磁気共鳴画像化方法。
【請求項８】
前記主鎖が、（メタ）アクリレートモノマーに由来する繰返し単位、（メタ）アクリルアミドモノマーに由来する繰り返し単位、アミノ酸モノマーに由来する繰返し単位およびヒドロキシ酸モノマーに由来する繰返し単位からなる群より選ばれた繰返し単位をさらに有する請求項１、２、４〜７のいずれかに記載の多核多重磁気共鳴画像化方法。
【請求項９】
前記主鎖が、式（ａ１）〜（ａ３）：
【化１２】
2014136905.tif 000107
【化１３】
2014136905.tif 000108
【化１４】
2014136905.tif 000109
（式中、Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい炭素数１〜９の炭化水素基、Ｒ５は前記と同じ。Ｒ７は水素原子または置換基を有していてもよい炭素数１〜６の炭化水素基を示す）
で表わされる繰返し単位からなる群より選ばれた繰返し単位をさらに有する請求項１、２、４〜７のいずれかに記載の多核多重磁気共鳴画像化方法。
【請求項１０】
前記繰り返し単位の末端に、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数２〜１２のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基、水酸基、チオール基、アミノ基、アジド基、マレイミド基、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド基およびトリクロロシリル基のいずれかの官能基を有する請求項１、２、４〜９のいずれかに記載の多核多重磁気共鳴画像化方法。
【請求項１１】
前記重合体の繰り返し単位の末端に有する官能基に、標的部位に特異的に結合する捕捉分子が結合されてなる請求項１０に記載の多核多重磁気共鳴画像化方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
［化１］
2014136905.tif 000110
［０００８］
（式中、Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい炭素数１〜９の炭化水素基、Ｒ５は置換基を有していてもよい炭素数１〜４の炭化水素基、＊は側鎖に直接またはリンカーを介して結合する。ただし、Ｒ５が炭素数２〜４の炭化水素基である場合、当該炭化水素基中の少なくとも１つの炭素原子が前記側鎖に直接またはリンカーを介して結合する）
で表わされる繰返し単位からなる群より選ばれた少なくとも１種の繰返し単位を含む重合度が１〜５０００の主鎖を有し、かつ前記側鎖として式（ｙ１）〜（ｙ３）：
［０００９］
［化２］
2014136905.tif 000111
［００１０］
〔式中、Ｒ６は直接結合または置換基を有していてもよい炭素数１〜４の炭化
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
［化１５］
2014136905.tif 000112
［００３２］
（式中、Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい炭素数１〜９の炭化水素基、Ｒ５は置換基を有していてもよい炭素数１〜４の炭化水素基、＊は側鎖に直接またはリンカーを介して結合する。ただし、Ｒ５が炭素数２〜４の炭化水素基である場合、当該炭化水素基中の少なくとも１つの炭素原子が前記側鎖に直接またはリンカーを介して結合する）
で表わされる繰返し単位からなる群より選ばれた少なくとも１種の繰返し単位を含む重合度が１〜５０００の主鎖を有し、かつ前記側鎖として式（ｙ１）〜（ｙ３）：
［００３３］
［化１６］
2014136905.tif 000113
［００３４］
〔式中、Ｒ６は直接結合または置換基を有していてもよい炭素数１〜４の炭化
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
〜９のアルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。炭素数２〜９のアルキニル基としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヒキシニル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記置換基としては、例えば、ハロゲン原子、酸素原子および窒素原子からなる群より選ばれた少なくとも１種の原子を含む官能基、具体的には、水酸基、アミノ基、ジメチルアミノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、シアノ基、ニトロ基、スルホン酸基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
［００３８］
式（ｘ１）または（ｘ２）において、Ｒ５は、置換基を有していてもよい炭素数１〜４の炭化水素基である。前記炭素数１〜４の炭化水素としては、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。炭素数２〜４のアルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基、ブテニル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。炭素数２〜４のアルキニル基としては、例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記置換基は、Ｒ１〜Ｒ４における置換基と同様である。
［００３９］
式（ｘ１）〜（ｘ３）において、＊は、側鎖に直接またはリンカーを介して結合する部分を示す。なお、Ｒ５が炭素数２〜４の炭化水素基である場合、当該炭化水素基中の少なくとも１つ、好ましくは１つの炭素原子が前記側鎖に直接またはリンカーを介して結合していればよい。
［００４０］
式（ｙ１）〜（ｙ３）において、Ｒ６は、直接結合または置換基を有していてもよい炭素数１〜４の炭化水素基である。前記炭素数１〜４の炭化水素基
【国際調査報告】
2014136905.tif 000114
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