(57)【要約】  本発明の課題は、医薬の製造中間体として有用な、式（Ｉ）で表される高純度な三環性複素環化合物の製造法であって、原料として高価なブロモピルビン酸エステル及び有害性の高い銅クロマイトを使用せず、短工程、高収率、かつ多くの廃棄物が副生するシリカゲルカラム精製操作を必要としない効率的な製造法を提供することであり、本発明は、下記方法にて化合物（Ｉ）を製造することである。【化１】2014208586.tif 000015
2014208586.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2014208586.tif 000011
で表される化合物を、塩化クロロアセチルと反応させ（第一工程）、式
【化２】
2014208586.tif 000012
で表される化合物を得、化合物（ＶＩ）を塩化アルミニウムと反応させ（第二工程）、式
【化３】
2014208586.tif 000013
で表される化合物を得、さらに水素化ジイソブチルアルミニウムで、化合物（ＶＩＩ）を還元することによる（第三工程）、式
【化４】
2014208586.tif 000014
で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
第一工程の反応が、塩基非存在下、無溶媒下で行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
第二工程が、第一工程と同一反応容器内で行われる、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
第一工程終了後、中和及び抽出操作を行わずに第二工程を行う、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
第三工程の反応が、テトラヒドロフラン存在下に行われる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
第三工程の反応終了後、水蒸気蒸留により化合物（Ｉ）を精製する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
水蒸気蒸留が、有機溶媒存在下、水層を排出しながら行う水蒸気蒸留である、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
有機溶媒がトルエンである、請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
水蒸気蒸留で精製の後、晶析操作により高極性不純物を除去する、請求項６又は７に記載の製造方法。
【請求項１０】
水蒸気蒸留により化合物（Ｉ）を精製する工程を含む、化合物（Ｉ）の製造方法。
【請求項１１】
有機溶媒存在下、水層を排出しながら水蒸気蒸留を行うことにより化合物（Ｉ）を精製する工程を含む、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
有機溶媒がトルエンである、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
水蒸気蒸留で精製の後、晶析操作を行うことにより高極性不純物を除去する、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の製造中間体として有用な、式【０００２】
【化１】
2014208586.tif 000003
【０００３】
で表される三環性複素環化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
式（Ｉ）で表される５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン（別名、リロリジン）は抗がん剤等の医薬品の合成中間体として利用価値の高い化合物である（特許文献１及び２参照）。また、特許文献１〜３には、リロリジンを製造するための４工程が次のように開示されている。【０００５】
【化２】
2014208586.tif 000004
【０００６】
上記の工程は、原料として高価なブロモピルビン酸エステル、及び有害性の高い銅クロマイトを使用し、除去困難な副生成物を含む反応混合物から、多くの廃棄物が副生するシリカゲルカラム精製操作を必要とすることが課題として挙げられる。したがって、より安価に、簡便な操作で、高純度の化合物（Ｉ）を製造する方法が求められていた。【０００７】
特許文献４には、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物（ＩＩ））と塩化クロロアセチルを反応させ、化合物（ＶＩ）を製造する方法が記載されているが、溶媒および塩基を用いているため、反応後の中和、抽出、溶媒除去等の後処理を必要とする。【０００８】
【化３】
2014208586.tif 000005
【０００９】
特許文献５及び非特許文献１には、化合物（ＶＩ）からに塩化アルミニウムを作用させて、分子内環化反応により化合物（ＶＩＩ）を製造する方法が記載されている。【００１０】
【化４】
2014208586.tif 000006
【００１１】
非特許文献２には、Ｎ−アルキルオキシインドール誘導体の水素化リチウムアルミニウム又は水素化ジイソブチルアルミニウムを用いた還元反応によるインドール誘導体の合成法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開番号ＷＯ２００３／０７６４４２号パンフレット
【特許文献２】国際公開番号ＷＯ２００６／０８６４８４号パンフレット
【特許文献３】中国公開番号ＣＮ１０１３０２２１６号
【特許文献４】米国出願番号ＵＳ２００７／２１３３２１号
【特許文献５】特公昭５２−０４８１７６号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】薬学雑誌、乙号、ｖｏｌ．６４、Ｎｏ．1、ｐ．１５〜１９
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２５（３）、ｐ．９３７−９４２（１９９８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
従来の先行技術では、高収率で簡便な操作で化合物（Ｉ）を取得することは困難であり、特に精製法においては、効率的に高純度な化合物（Ｉ）を得る産業上有用な精製法はこれまでに見出されていなかった。【００１５】
本発明の課題は、化合物（Ｉ）において、高価なブロモピルビン酸エステル及び有害性の高い銅クロマイトを使用せず、かつ、除去困難な副生成物を含む反応混合物から、多くの廃棄物が副生するシリカゲルカラム精製操作を必要としない、短工程かつ高収率で高純度の化合物（Ｉ）を取得する産業上有用な製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、
（１）  式【００１７】
【化５】
2014208586.tif 000007
【００１８】
で表される化合物を、塩化クロロアセチルと反応させ（第一工程）、式【００１９】
【化６】
2014208586.tif 000008
【００２０】
で表される化合物を得、化合物（ＶＩ）を塩化アルミニウムと反応させ（第二工程）、式【００２１】
【化７】
2014208586.tif 000009
【００２２】
で表される化合物を得、さらに水素化ジイソブチルアルミニウム（以下、ＤＩＢＡＬ）で、化合物（ＶＩＩ）を還元することによる（第三工程）、、化合物（Ｉ）の製造方法、及び、
（２）  第一工程の反応が、塩基非存在下、無溶媒下で行われる、（１）に記載の製造方法、
（３）  第二工程が、第一工程と同一反応容器内で行われる、（１）又は（２）に記載の製造方法、
（４）  第一工程終了後、中和及び抽出操作を行わずに第二工程を行う、（３）に記載の製造方法、
（５）  第三工程の反応が、テトラヒドロフラン存在下に行われる、（１）〜（４）のいずれか１項に記載の製造方法、
（６）  第三工程の反応終了後、水蒸気蒸留により化合物（Ｉ）を精製する、（１）〜（５）のいずれか１項に記載の製造方法、
（７）  水蒸気蒸留が、有機溶媒存在下、水層を排出しながら行う水蒸気蒸留である、（６）に記載の製造方法、
（８）  有機溶媒がトルエンである、（７）に記載の製造方法、
（９）  水蒸気蒸留で精製の後、晶析操作により高極性不純物を除去する、（６）又は（７）に記載の製造方法、
（１０）  水蒸気蒸留により化合物（Ｉ）を精製する工程を含む、化合物（Ｉ）の製造方法、
（１１）  有機溶媒存在下、水層を排出しながら水蒸気蒸留を行うことにより化合物（Ｉ）を精製する工程を含む、（１０）に記載の製造方法、
（１２）  有機溶媒がトルエンである、（１１）に記載の製造方法、及び、
（１３）  水蒸気蒸留で精製の後、晶析操作により高極性不純物を除去する、（１０）〜（１２）のいずれか１項に記載の製造方法である。
【発明の効果】
【００２３】
本発明により、原料として高価なブロモピルビン酸エステル、及び有害性の高い銅クロマイトを使用せず、かつ、除去困難な副生成物を含む反応混合物から、多くの廃棄物が副生するシリカゲルカラム精製操作を必要とすることなく、高純度な化合物（Ｉ）を短工程かつ高収率で取得することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】本発明における水蒸気蒸留
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明の出発物質である式（ＩＩ）で表される１，２，３，４−テトラヒドロキノリンは公知化合物である。
【００２６】
本発明を実施して化合物（Ｉ）を製造する方法は次の通りである。
【００２７】
【化８】
2014208586.tif 000010
【００２８】
（第一工程）
本工程は、化合物（ＩＩ）を、無溶媒下で、塩基非存在下、塩化クロロアセチルと反応させ、化合物（ＶＩ）を製造する工程である。本工程に用いられる塩化クロロアセチルの化合物（ＩＩ）に対する量は、好適には、１当量以上なら特に限定はなく、より好適には、１〜１．２当量である。本工程の反応温度は、好適には、６０℃〜１２０℃であり、より好適には、９０℃〜１１０℃である。反応時間は、好適には、０．５時間〜５時間であり、より好適には、１時間〜２時間である。本工程で得られる化合物（ＶＩ）は、単離せずに次工程に用いることができる。また、反応終了後、反応液を減圧濃縮、又は窒素通気することにより、塩化水素および過剰の塩化クロロアセチルを取り除くことができる。また、塩化クロロアセチルが残存した状態で第二工程に用いると、原料が残存し、収率が低下する。好適には、反応終了後、反応液を減圧留去することにより、再現性よく塩化水素および塩化クロロアセチルを除去することができる。
【００２９】
（第二工程）
本工程は、化合物（ＶＩ）を、無溶媒下で、塩化アルミニウムと反応させることにより、化合物（ＶＩＩ）を製造する工程である。本工程に用いられる塩化アルミニウムの化合物（ＶＩ）に対する量は、好適には、１〜３当量であり、より好適には、１．５〜２．２当量である。本工程の反応温度は、好適には、８０℃〜１５０℃であり、より好適には、９０℃〜１１０℃である。反応時間は、好適には、０．５時間〜５時間であり、より好適には、１時間〜２時間である。また、第一工程及び第二工程の反応は、同一容器内で中和、抽出等の後処理を行わずに行うことができる。本工程で得られる化合物（ＶＩＩ）は、反応終了後、反応液を冷水に加え、有機層を分離し、有機層を塩酸で洗浄後、減圧濃縮し、精製することなく第三工程に用いることができる。
【００３０】
（第三工程）
本工程は、化合物（ＶＩＩ）を、不活性溶媒中、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）存在下、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）と反応させ、化合物（Ｉ）を製造する工程である。本工程においては、ＴＨＦの添加により反応を促進させることができる。本工程をＴＨＦ非存在下に行うと、原料が残存し、収率が低下する。本工程に用いられる化合物（ＶＩＩ）に対するＤＩＢＡＬの量は、通常は１当量以上であり、好適には、１．５〜２．０当量である。本工程で用いられる化合物（ＩＩ）に対するＴＨＦの量は、０．５倍以上ならば特に限定はなく、好適には１倍量である。本工程に用いられる不活性溶媒は、化合物（ＶＩＩ）をある程度溶解し反応を妨げなければ特に限定はなく、例えば、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素類；ＴＨＦなどのエーテル類であり得、好適には、トルエン又はＴＨＦである。本工程の反応温度は、好適には、−２０℃〜１０℃であり、より好適には、０℃〜５℃である。反応時間は、好適には、０．５時間〜５時間であり、より好適には、１時間〜２時間である。
【００３１】
（精製工程）
本発明の化合物（Ｉ）はシリカゲル処理や再結晶、減圧蒸留、水蒸気蒸留などの通常の方法で更に精製でき、好ましくは、水蒸気蒸留によって精製することができる。より好ましくは、水蒸気蒸留の後に晶析操作を組み合わせることができる。減圧蒸留又は水蒸気蒸留操作は、生成物と反応副生成物とを容易に分離することができるが、化合物（Ｉ）は加熱条件下で分解する傾向があるため、低温で行うことが望ましい。しかし、リロリジンは融点（８０−８５℃）であり、融点以下では蒸留設備の配管が閉塞する可能性がある。以上のように、安定性と操作性を満足させる温度範囲で蒸留操作を行う場合、減圧蒸留操作を行うためには特殊な高真空設備を必要とし、回収率も低いため困難である。一方、水蒸気蒸留操作では常圧のため汎用の設備で実施することができ、比較的低温で行うことができるため、安定性も確保でき回収率も高い。
【００３２】
水蒸気と化合物（Ｉ）の分圧の比は約１２０：１であるため、大量の水との混合物から化合物（Ｉ）を分離する必要があるが、反応終了後の抽出で得た化合物（Ｉ）の有機溶媒溶液に水蒸気を連続的に導入して容器内を加熱水蒸気で満たし、流出する加熱水蒸気をコンデンサーで冷却することにより、目的物を水及び有機溶媒と共に受器に捕集することができる。受器内で混合液を攪拌して、化合物（Ｉ）を有機層に抽出し、受器の底から水層を排水することを繰り返すことにより、化合物（Ｉ）の有機溶媒溶液が得られる。受器内に食塩又は食塩水を加えることにより、効率よく抽出を行うことができる。このような水蒸気蒸留の操作により、低極性不純物を効果的に除去することができる。本発明の水蒸気蒸留で用いられる有機溶媒は、水と混和しないものであれば特に限定はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、若しくはシクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、若しくは炭酸ジエチルのようなエステル類；又は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類が挙げられ、好適には、芳香族炭化水素類であり、より好適には、トルエンである。
【００３３】
引き続き晶析操作を行い、少量混入する高極性不純物を効率よく除去することができる。晶析操作については、具体的には水蒸気蒸留で得られた有機溶媒溶液から溶媒置換により２−プロパノール／水系で晶析を行うことにより、水蒸気蒸留操作で除去できなかった高極性不純物を除去することで、高純度の化合物（Ｉ）を高回収率で得ることができる。濃縮乾固した化合物（Ｉ）の粗生成物に直接水蒸気を吹き込んで水蒸気蒸留を行うことにより、水中から析出した結晶をろ取することにより、化合物（Ｉ）を溶媒を用いずに取得することもできるが、この場合は少量の高極性不純物が混入する場合がある。
【実施例】
【００３４】
以下、実施例及び比較例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこの方法に限定されるものではない。【００３５】
［実施例１］
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン（化合物（Ｉ））の製造（水蒸気蒸留・トルエン抽出法により精製）
（第一工程）
塩化クロロアセチル（５０．８８ｇ、０．４５１ｍｏｌ）を約７０℃に加熱し、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（５０ｇ、０．３７５ｍｏｌ）を１０分間かけて滴下後、１００℃で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、塩化水素および過剰の塩化クロロアセチルを留去することにより、２−クロロ−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）エタノン（化合物（ＶＩ））の濃縮液を得た。【００３６】
（第二工程）
得られた化合物（ＶＩ）の濃縮液に塩化アルミニウム（８４．９７ｇ、０．６３７ｍｏｌ）を約８０〜１００℃で約２時間かけて分割添加し、さらに１時間攪拌した。反応混合物を約７０℃に冷却し、トルエン（１００ｍＬ）を添加後、１０℃に冷却し、あらかじめ１０℃に冷却したトルエン（２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）及び６Ｎ−塩酸（１００ｍＬ）の混合液に滴下した。滴下終了後、反応容器をトルエン（１００ｍＬ）で洗い込み、３５℃に加温し、有機層を分離後、有機層を２５０ｍＬまで減圧濃縮することにより、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物（ＶＩＩ））のトルエン溶液を得た。【００３７】
（第三工程）
得られた化合物（ＶＩＩ）のトルエン溶液にテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を添加し、溶液を約０℃に冷却し、２５％水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液（３２１．１４ｇ、０．５６５ｍｏｌ）を約１時間２０分かけて滴下し、さらに３時間攪拌した。あらかじめ約０℃に冷却した６Ｎ−塩酸（１２５ｍＬ）及び水（１２５ｍＬ）の混合液中に反応混合物を約３０分間かけて滴下後、４０℃に加温して有機層を分離し、１Ｎ−塩酸（１５０ｍＬ）及び５％重曹水（１５０ｍＬ）の順で有機層を洗浄し、３００ｍＬまで減圧濃縮し、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン（化合物（Ｉ））のトルエン溶液を得た。【００３８】
（精製工程）
得られた化合物（Ｉ）のトルエン溶液に対し、水に換算して約５．５Ｌ相当の水蒸気を７時間かけて吹き込み、水蒸気蒸留を行った。蒸留中、随時２０％食塩水を仕込むことにより受器の水層の塩化ナトリウム濃度を０．１％以上に調整した後に適宜分液し、水層を排出した。得られたトルエン溶液を１５０ｍＬまで減圧濃縮し、２−プロパノール（２５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加えて再び１５０ｍＬまで減圧濃縮した。２−プロパノール（１１０ｍＬ）を加え、約７０℃に加温し、溶解後、水（１９０ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、１時間撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、４０％２−プロパノール水溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で４時間減圧乾燥することで標記化合物４４．２４ｇ（化合物（Ｉ）、純度１００％、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンからの収率７４．９％）を白色結晶として得た。【００３９】
［実施例２］
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン（化合物（Ｉ））の製造（水蒸気蒸留・トルエン抽出法により精製）
（第一工程）
塩化クロロアセチル（２５．４ｋｇ、２２４．９ｍｏｌ）を約８０℃に加熱し、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２５．０ｋｇ、１８７．７ｍｏｌ）を約１時間かけて滴下後、約１００℃で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、塩化水素および過剰の塩化クロロアセチルを留去することにより、２−クロロ−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）エタノン（化合物（ＶＩ））の濃縮液を得た。【００４０】
（第二工程）
得られた化合物（ＶＩ）の濃縮液に塩化アルミニウム（４２．５ｋｇ、３１８．７ｍｏｌ）を約８０〜１００℃で約３時間かけて分割添加して、さらに１時間攪拌した。反応混合物を約７０℃に冷却し、トルエン（４３．５ｋｇ）を添加後、約０〜１０℃に冷却し、あらかじめ約０〜１０℃に冷却したトルエン（１０８．８ｋｇ）、水（１７５Ｌ）及び濃塩酸（３０ｋｇ）の混合液中に滴下した。滴下終了後、反応容器をトルエン（４３．５ｋｇ）で洗い込み、約３５℃に加温し、有機層を分離後、溶液を約１２５Ｌまで減圧濃縮することにより、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物（ＶＩＩ））のトルエン溶液を得た。【００４１】
（第三工程）
得られた化合物（ＶＩＩ）のトルエン溶液にテトラヒドロフラン（２２．３ｋｇ）を添加し、溶液を−３℃〜０℃に冷却し、２５．４％水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液（１５７．６ｋｇ、２８１．５ｍｏｌ）を約４時間かけて滴下し、さらに１時間攪拌した。あらかじめ０〜５℃に冷却した塩酸（４０．２ｋｇ）及び水（８８Ｌ）の混合液中に反応混合物を約３０分間かけて滴下後、反応容器をトルエン（２１．８ｋｇ）で洗い込み、約４０℃に加温し、有機層を分離し、１Ｎ−塩酸（７５ｋｇ）で２回、さらに５％重曹水（７５ｋｇ）で１回洗浄し、約１７５Ｌまで減圧濃縮することにより、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン（化合物（Ｉ））のトルエン溶液を得た。【００４２】
（精製工程）
得られた化合物（Ｉ）のトルエン溶液に対し、水に換算して約１５０Ｌ相当の水蒸気を３０時間かけて吹き込み、水蒸気蒸留を行った。蒸留中、随時２０％食塩水を仕込むことにより受器の水層の塩化ナトリウム濃度を０．１％以上に調整した後に適宜分液し、水層を排出した。得られたトルエン溶液を７５Ｌまで減圧濃縮し、２−プロパノール（９８．６ｋｇ）及び水（５０Ｌ）を添加し、さらに、７５Ｌまで減圧濃縮した。濃縮液に２−プロパノール（４３．３ｋｇ）を添加し、約７０℃に加温し、３０分間攪拌した。水（９５Ｌ）を添加し、約０〜５℃に冷却し、約１時間攪拌した後にろ過し、４０％２−プロパノール水溶液（５０Ｌ）で結晶を洗浄し、約４０℃で約３３時間減圧乾燥することにより標記化合物２１．９４ｋｇ（化合物（Ｉ）、純度９９．９％、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンからの収率７４．３％）を白色の結晶として得た。【００４３】
［参考例１］
（１）  ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン（化合物（Ｉ））の粗結晶の製造（第一、第二、第三工程）
（第一工程）
窒素気流下、塩化クロロアセチル（１００ｇ、０．８１３ｍｏｌ）を９０℃に加熱し、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１１３．７ｇ、０．８５４ｍｏｌ）を約２時間かけて滴下後、１１０℃で攪拌することにより、２−クロロ−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）エタノン（化合物（ＶＩ））の反応液を得た。
（第二工程）
得られた化合物（ＶＩ）の反応液に塩化アルミニウム（１６２．６ｇ、１．２２０ｍｏｌ）を約２時間かけて添加してさらに１時間攪拌した。反応混合物を７０℃に冷却し、トルエン（５００ｍＬ）を添加後、あらかじめ０℃に冷却したトルエン（１Ｌ）及び水（７５０ｍＬ）の混合液に滴下した。有機層を分離後、水層をトルエン（５００ｍＬ）で再抽出し、有機層を合致して１Ｌまで減圧濃縮することにより、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物（ＶＩＩ））のトルエン溶液を得た。【００４４】
（第三工程）
得られた化合物（ＶＩＩ）のトルエン溶液を−２０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を添加し、２５％水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液（１．０９Ｌ、１．６２６ｍｏｌ）を約１時間かけて滴下し、さらに１時間攪拌した。あらかじめ０℃に冷却した６Ｎ−塩酸（５００ｍＬ）中に反応混合物を３０分かけて滴下後、有機層を分離し、５００ｍＬまで減圧濃縮した。濃縮液に２−プロパノール（５００ｍＬ）を添加し、３００ｍＬまで減圧濃縮し、さらに２−プロパノール（５００ｍＬ）を添加し、５００ｍＬまで減圧濃縮した。濃縮液を０℃に冷却後、水（５００ｍＬ）を滴下し、室温で１６時間攪拌したのちにろ過し、５０％  ２−プロパノール水溶液（２００ｍＬ）で結晶を洗浄し、３０℃で１６時間減圧乾燥することにより標記化合物１０６．５４ｇ（化合物（Ｉ）、純度９２．０％、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンからの収率７４．９％）を淡黄色の粗結晶として得た。【００４５】
（２）  ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン（化合物（Ｉ））のシリカゲル及び活性炭精製法（精製工程）
（１）の方法で得た化合物（Ｉ）の粗結晶（２ｇ）をヘプタン（２０ｍＬ）に溶解し、活性炭（０．２ｇ）を添加し、５０℃で１５分間攪拌した。さらにシリカゲル（１ｇ）を添加し、１０分間攪拌後、固体をろ過し、ろ液を１０ｍＬまで濃縮した。混合物に２−プロパノール（２０ｍＬ）を加え、１０ｍＬまで再度濃縮を２回繰り返し、０℃に冷却後、冷水（１０ｍＬ）を滴下した。晶出した結晶をろ過して水（１０ｍＬ）で洗浄し、３０℃で１６時間減圧乾燥することにより標記化合物１．４２ｇ（化合物（Ｉ）、純度９９．１％、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンからの収率５７．１％）を白色の結晶として得た。【００４６】
［参考例２］
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン（化合物（Ｉ））の製造（第三工程、減圧蒸留により精製）
（第一工程）
窒素気流下、塩化クロロアセチル（１０４．２ｇ、０．８８５ｍｏｌ）を約７０℃に加熱し、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１１７．９ｇ、０．８８５ｍｏｌ）を約３０分間かけて滴下後、約８０℃で１時間攪拌することにより、２−クロロ−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）エタノン（化合物（ＶＩ））の反応液を得た。
（第二工程）
得られた化合物（ＶＩ）の反応液に塩化アルミニウム（１７７．０９ｇ、１．３２８ｍｏｌ）を約８０〜１００℃で約３時間かけて分割添加し、さらに１時間攪拌した。反応混合物を約４０℃に冷却し、トルエン（５００ｍＬ）を添加後、約１０℃に冷却し、あらかじめ約１０℃に冷却した水（５００ｍＬ）に滴下し、さらにトルエン（１０００ｍＬ）を添加した。有機層を分離後、溶液を１０００ｍＬまで減圧濃縮することにより、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物（ＶＩＩ））のトルエン溶液を得た。【００４７】
（第三工程）
得られた化合物（ＶＩＩ）のトルエン溶液に、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、２５％水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液（８２０ｍL、１．７７１ｍｏｌ）を約１時間３０分かけて滴下し、さらに３０分間攪拌した。あらかじめ０℃に冷却した６Ｎ−塩酸（２５０ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）の混合液中に反応混合物を約４０分間かけて滴下後、約４０℃に加温し、有機層を分離し、３００ｍＬまで濃縮することにより、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン（化合物（Ｉ））のトルエン溶液を得た（１，２，３，４−テトラヒドロキノリンからの化合物（Ｉ）の反応収率：７０．２％）。【００４８】
（精製工程）
得られた化合物（Ｉ）のトルエン溶液を用いて減圧蒸留を行った。蒸留装置の全ての配管を８５℃−９０℃に保温し、外温１００−１２０℃、真空度０．１８ｍｍＨｇで２２時間かけて蒸留操作を行うことにより、標記化合物７１．８ｇ（化合物（Ｉ）、純度９５．３％、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンからの収率５２．１％）を白色の結晶として得た。【００４９】
［実施例３］
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン（化合物（Ｉ））の製造（水蒸気蒸留により精製）
（第一工程）
塩化クロロアセチル（１０１．７６ｇ、０．９０１ｍｏｌ）を約７０℃に加熱し、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１００ｇ、０．７５１ｍｏｌ）を約３０分間かけて滴下後、約１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、塩化水素および過剰の塩化クロロアセチルを留去することにより、２−クロロ−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）エタノン（化合物（ＶＩ））の濃縮液を得た。【００５０】
（第二工程）
得られた化合物（ＶＩ）の濃縮液に塩化アルミニウム（１７０．１９ｇ、１．２７６ｍｏｌ）を約８０〜１００℃で約２時間かけて分割添加し、さらに１時間攪拌した。反応混合物を約６０℃に冷却し、トルエン（２００ｍＬ）を添加後、約１０℃に冷却し、あらかじめ約１０℃に冷却したトルエン（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）及び６Ｎ−塩酸（２００ｍＬ）の混合液に滴下した。有機層を分離後、溶液を５００ｍＬまで減圧濃縮することにより、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物（ＶＩＩ））のトルエン溶液を得た。【００５１】
（第三工程）
得たれた化合物（ＶＩＩ）のトルエン溶液にテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、２５％水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液（６４０．９６ｇ、１．１２７ｍｏｌ）を約１時間３０分かけて滴下し、さらに３０分間攪拌した。あらかじめ０℃に冷却した６Ｎ−塩酸（２５０ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）の混合液中に反応混合物を約４０分間かけて滴下後、約４０℃に加温し、有機層を分離し、１Ｎ−塩酸（３００ｍＬ）で２回、さらに５％重曹水（３００ｍＬ）で１回洗浄し、濃縮乾固することにより、化合物（Ｉ）を得た。【００５２】
（精製工程）
得られた化合物（Ｉ）の濃縮乾固物に対して水に換算して約１１Ｌ相当の水蒸気を１４時間かけて吹き込み、水蒸気蒸留を行った。受器に析出した結晶を随時ろ過し、室温で約１６時間減圧乾燥することにより標記化合物８７．２５ｇ（化合物（Ｉ）、純度９８．０％、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンからの収率７３．９％）を白色の結晶として得た。【００５３】
［実施例４］
化合物（Ｉ）の純度測定
化合物（Ｉ）の純度はＨＰＬＣによるピークの面積百分率により求めた。【００５４】
分析条件
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＭＧＩＩ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、Ｉ．Ｄ．，５μｍ（資生堂株式会社）
カラム温度    ：４０℃
サンプラー温度：２５℃
検出波長      ：ＵＶ２６５ｎｍ
移動相Ａ      ：５ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液
移動相Ｂ      ：アセトニトリル
流量          ：１．０ｍＬ／分
注入量        ：５μＬ
分析時間      ：４０分。【００５５】
グラジエント条件：
時間（分）  移動相Ａ（％）  移動相Ｂ（％）
０．０        ４０            ６０
２５．０          ５            ９５
３０．０          ５            ９５
３１．０        ４０            ６０
４０．０        ４０            ６０。【００５６】
反応収率および純度測定
反応収率および純度の測定は以下の操作および計算式により算出した。【００５７】
反応収率：化合物（Ｉ）のトルエン抽出液を約１００ｍｇ精秤し、アセトニトリルで２５ｍＬに正確に希釈して分析して得られた面積を用い、以下の計算式により算出した。【００５８】
計算式：［重量（標準品）×面積（サンプル）］／面積（標準品）×［重量（抽出液）／重量（サンプル）］／化合物（Ｉ）の理論収量×１００
純度：化合物（Ｉ）の標準品、サンプルそれぞれ約１０ｍｇを精秤し、アセトニトリルで２５ｍＬに正確に希釈して分析して得られた面積を以下の計算式を用いて算出した。【００５９】
計算式：［重量（標準品）×面積（サンプル）］／［重量（サンプル）×面積（標準品）］×１００
実施例１〜３及び参考例１〜２の収率及び純度の測定結果を表１に示す。【００６０】
表１
実施例番号              純度              収率
実施例１              １００．０％        ７４．９％
実施例２                ９９．９％        ７４．３％
参考例１（１）          ９２．０％        ７９．４％
参考例１（２）          ９９．１％        ５７．１％
参考例２                ９５．３％        ５２．１％
実施例３                ９８．０％        ７３．９％
実施例１及び２では、水蒸気蒸留と晶析を組み合わせることにより、７４％以上の収率かつ純度９９．９％以上の化合物（Ｉ）が取得できた。参考例１の（１）に示すように、２−プロパノール／水系の晶析のみ行うことによって化合物（Ｉ）を取得すると、収率は７９．４％と高いものの、純度は９２．０％と低いものであった。参考例１の（２）では、参考例１の（１）で得た結晶を、シリカゲル、および活性炭処理によって精製したところ、９９．１％まで純度は向上したが、収率が５７．１％まで大幅に低下した。参考例２では、化合物（Ｉ）の減圧蒸留による精製を実施したが、得られた化合物（Ｉ）の純度は９５．３％であり、収率は５２．１％と低いものであった。実施例３では、化合物（Ｉ）のトルエン抽出液を濃縮乾固し、トルエン非存在下での水蒸気蒸留を試みたところ、受器側の水中から化合物（Ｉ）の結晶が析出し、ろ過することにより化合物（Ｉ）を直接結晶として単離することができた。この場合、実施例１及び２と同様に収率は７３．９％と良好であったが、得られた化合物（Ｉ）の純度は９８．０％であった。これらの結果より、実施例１及び２の条件において、水蒸気蒸留と晶析を組み合わせることにより、シリカゲルを用いることなく高純度の化合物（Ｉ）が最も高い収率で得られた。【００６１】
［参考例３］
第一工程で残存した塩化水素および塩化クロロアセチルを減圧留去した場合と減圧蒸留しない場合の化合物（ＶＩＩ）の収率に及ぼす影響の比較
（１）  第一工程で残存した塩化水素および塩化クロロアセチルを減圧留去しない５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物（ＶＩＩ））の製造（第一工程、第二工程）
（第一工程）
塩化クロロアセチル（５．０９ｇ、０．０４５ｍｏｌ）を約７０℃に加熱し、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物（Ｉ）Ｉ、５．００ｇ、０．０３８ｍｏｌ）を約３０分間かけて滴下後、約１００℃で１時間攪拌することにより、２−クロロ−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）エタノン（化合物（ＶＩ））の反応液を得た。【００６２】
（第二工程）
得られた化合物（ＶＩ）の反応液に塩化アルミニウム（１２．５１ｇ、０．０９４ｍｏｌ）を約８０〜１００℃で約２時間かけて分割添加し、さらに１時間攪拌後、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物（ＶＩＩ））の生成量をＨＰＬＣ面積百分率にて評価した（化合物（ＶＩＩ）：７２．１４％、化合物（ＶＩ）：２３．１７％）。【００６３】
（２）  第一工程で残存した塩化水素および塩化クロロアセチルを減圧留去する５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物（ＶＩＩ））の製造（第一工程、第二工程）
（第一工程）
塩化クロロアセチル（５．０９ｇ、０．０４５ｍｏｌ）を約７０℃に加熱し、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（５．００ｇ、０．０３８ｍｏｌ）を１０分間かけて滴下後、１００℃で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、過剰の塩化クロロアセチルを留去することにより、２−クロロ−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）エタノン（化合物（ＶＩ））の濃縮液を得た。【００６４】
（第二工程）
得られた化合物（ＶＩ）の濃縮液に塩化アルミニウム（１１．０１ｇ、０．０８３ｍｏｌ）を約８０〜１００℃で約２時間かけて分割添加し、さらに１時間攪拌後、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物（ＶＩＩ））の生成量をＨＰＬＣ面積百分率にて評価した（化合物（ＶＩＩ）：９６．１７％、化合物（ＶＩ）：０．５４％）。【００６５】
［参考例４］
第三工程でＴＨＦを用いた場合と用いない場合の化合物（Ｉ）の収率に及ぼす影響の比較
（１）  ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物（ＶＩＩ））の単離
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物（ＩＩ）、５ｇ、０．０３８ｍｏｌ）を用い、実施例１の第一工程及び第二工程に記載の方法で合成した５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物（ＶＩＩ））のトルエン溶液を濃縮乾固し、ヘキサン（２５ｍＬ）を加えて室温で攪拌して晶出した結晶をろ過し、ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄し、３０℃で１６時間減圧乾燥することにより標記化合物５．３６ｇ（８２．５％、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン基準）を白色の結晶として得た。【００６６】
（２）  第三工程でＴＨＦを用いた５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン（化合物（Ｉ））の合成
（１）で得た５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物（ＶＩＩ）、５ｇ、２８．８７ｍｍｏｌ）をトルエン（３５ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加えて−２０℃に冷却後、２５％水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液（４２．９ｍＬ、４３．３０ｍｍｏｌ）を−１０℃以下で３０分間かけて滴下した。反応混合物を６Ｎ−塩酸（２５ｍＬ）に滴下し、４０℃で３０分間攪拌し、有機層を分離後、化合物（Ｉ）の生成量をＨＰＬＣにて定量した（反応収率：８８．９％）。【００６７】
（３）  第三工程でＴＨＦを用いない５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン（化合物（Ｉ））の合成
（１）で得た５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物（ＶＩＩ）、３５４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却後、２５％水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液（４．０５ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）を−１０℃以下で１５分間かけて滴下し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に６Ｎ−塩酸（２ｍＬ）を滴下し、４０℃で３０分間攪拌し、有機層を分離後、化合物（Ｉ）の生成量をＨＰＬＣにて定量した（反応収率：７７．０％）。
【産業上の利用可能性】
【００６８】
本発明により、原料として高価なブロモピルビン酸エステル及び有害性の高い銅クロマイトを使用せず、かつ、多くの廃棄物が副生するシリカゲルカラム精製操作を必要としない、短工程かつ高収率で取得する方法により、高純度の化合物（Ｉ）を製造することが可能となる。
【図１】
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【国際調査報告】
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