(57)【要約】本発明は、下記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される塩を提供する、2015037716.tif 000072［式中、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−４アルキルを示し、ｎは、１〜４の整数を示し、Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−４のアルキル又は水素原子を示し、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−４のアルキルを示し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、それぞれ同一又は異なって、置換されていてもよいＣ６−１４アリール、置換されていてもよいＣ１−４アルキル又は水素原子等を示し、Ａは、置換されていてもよいＣ６−１４アリール又は置換されていてもよい５〜１１員のヘテロアリールを示す］。
2015037716.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2015037716.tif 000071
［式中、
Ｒ１は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを示し、
ｎは、１〜４の整数であり、
Ｒ２は、フッ素原子及びヒドロキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、又は、水素原子を示し、
Ｒ３は、フッ素原子及びヒドロキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを示し、
ここで、ｎが１、３又は４であるとき、Ｒ３はＲ２と一緒になって、１個の−Ｏ−、−ＮＲ５−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−を含んでいてもよい３〜６員の飽和環を形成していてもよく、前記飽和環は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ＣＯ２Ｒ６、及びＣＯＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、ｎが２であるとき、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって前記飽和環を形成せず、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、それぞれ同一又は異なって、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール；フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ；水素原子；フッ素原子；ヒドロキシ；又はＣＯ２Ｒ９を示し、ここで、ｎが２であるとき、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、水素原子であり、ｎが１、３又は４で、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄのいずれか２個以上が置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるとき、２個以上の前記置換されていてもよいＣ１−４アルキルは、一緒になって４〜７員の飽和環を形成してもよく、
Ａは、Ｃ６−１４アリール又は５〜１１員のヘテロアリールを示し、前記Ｃ６−１４アリール及び前記５〜１１員のへテロアリールは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アリールオキシ、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２及びＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、ここで、ｎが３で、Ｒ２が水素原子で、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルであるとき、Ａは置換基で置換されていないフェニルではなく、
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１７又はＣＯ２Ｒ１８を示し、
Ｒ６及びＲ９は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−４アルキルを示し、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルを示し、ここで、Ｒ７及びＲ８がＣ１−４アルキルであるとき、一緒になって３〜６員の飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＣ６−１４アリールを示し、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ６−１４アリールを示し、ここで、Ｒ１１及びＲ１２がＣ１−４アルキルであるとき、一緒になって３〜６員の飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ１３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ６−１４アリールを示し、
Ｒ１４は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ又はＣ６−１４アリールを示し、
Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ同一又は異なって、水素原子又はＣ１−４アルキルを示し、ここで、Ｒ１５及びＲ１６がＣ１−４アルキルであるとき、一緒になって３〜６員の飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ１７は、水素原子、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルを示し、
Ｒ１８は、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルを示す。］
で表される化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２】
ｎが１又は３である、
請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項３】
ｎが３である、
請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ同一又は異なって、フッ素原子及びヒドロキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、１個の−Ｏ−又は−ＳＯ２−を含んでいてもよい３〜６員の飽和環を形成してもよい、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項５】
ＡがＣ６−１４アリールであり、前記Ｃ６−１４アリールが、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、シアノ、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２及びＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１がＣ１−３アルキルである、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、それぞれ同一又は異なって、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール；フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ；水素原子；フッ素原子；又はＣＯ２Ｒ９であり、ここで、Ｒ４ａ及びＲ４ｂが置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるとき、前記置換されていてもよいＣ１−４アルキルは一緒になって４〜７員の飽和環を形成してもよく、
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが、水素原子である、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１がＣ１−３アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３がそれぞれ同一又は異なって、Ｃ１−４アルキルである、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項９】
ＡがＣ６−１４アリールであり、前記Ｃ６−１４アリールは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていていてもよい、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１０】
ｎが３であるとき、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、それぞれ同一又は異なって、ピペリジン環の２位、５位又は６位の置換基であって、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル又は水素原子であり、ここで、Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるとき、前記Ｃ１−４アルキルは一緒になって４〜７員の飽和環を形成してもよく、
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが、水素原子であり、
ただし、Ｒ１の位置がピペリジン環の１位で、アミド基の位置がピペリジン環の３位である、
請求項３〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１１】
ｎが３であるとき、
Ｒ４ａが、ピペリジン環の４位の置換基であって、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール；又は水素原子であり、
Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが、水素原子であり、
ただし、Ｒ１の位置がピペリジン環の１位で、アミド基の位置がピペリジン環の３位である、
請求項３〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１２】
ｎが３であるとき、
Ｒ４ａが、ピペリジン環の２位又は６位の置換基であって、フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル又は水素原子であり、
Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが、水素原子であり、
ただし、Ｒ１の位置がピペリジン環の１位で、アミド基の位置がピペリジン環の３位である、
請求項３〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１３】
ｎが３であるとき、
Ｒ４ａが、ピペリジン環の５位の置換基であって、フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ；フッ素原子；又は水素原子であり、
Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが、水素原子であり、
ただし、Ｒ１の位置がピペリジン環の１位で、アミド基の位置がピペリジン環の３位である、
請求項３〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが、水素原子である、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１５】
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
（３Ｓ）−１−メチル−Ｎ−[２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−イル]ピペリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−[１−（２，３−ジメチルフェニル）シクロプロピル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−（３，５−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，３−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，３−ジメチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロ−３−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（３−クロロ−５−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３―カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（４−クロロ−２−エチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，４−ジエチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，４―ジメチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロ−４−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロ−５−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−[２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−{２−[２−（トリフルオロメトキシ）フェニル]プロパン−２−イル}−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−{２−[２−（メチルスルファニル）フェニル]プロパン−２−イル}−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−ブロモフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−エチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロフェニル）プロパン−２−イル]−１−エチルピペリジン−３−カルボキシアミド；又は
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−イル]−１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシアミド；又は
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を含有する、ソマトスタチン受容体サブタイプ４の活性化剤。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、ソマトスタチン受容体サブタイプ４を活性化することによって治療又は予防が可能な疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項１９】
前記疾患が、癲癇、うつ病、行動障害、記憶障害、学習障害、注意欠陥障害、疼痛、神経変性疾患又は神経因性膀胱である、請求項１８に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項２０】
前記疾患が、過増殖性障害、先端巨大症、黒色腫、乳がん、前立腺腺腫、前立腺がん、肺がん、腸がん又は皮膚がんである、請求項１８に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項２１】
前記疾患が、関節炎、関節リウマチ又はリウマチ性脊椎炎である、請求項１８に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項２２】
前記疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎又は喘息である、請求項１８に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項２３】
前記疾患が、グレーブス病、炎症性腸疾患、腎症、糖尿病性血管障害、虚血性疾患又は良性前立腺肥大である、請求項１８に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項２４】
前記疾患が、加齢性黄斑変性、緑内障又は糖尿病性網膜症である、請求項１８に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項２５】
ソマトスタチン受容体サブタイプ４を活性化することによって治療又は予防が可能な疾患を治療又は予防するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学上許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ソマトスタチン受容体サブタイプ４（ＳＳＴＲ４）選択的なアゴニスト活性を有する内科的疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な新規含窒素飽和複素環化合物、特に新規ピペリジン誘導体に関する。さらには、アルツハイマー病等のＡβが関与する神経変性疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な新規含窒素飽和複素環化合物、特に新規ピペリジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、神経細胞の変性、脱落とともに老人斑の形成と神経原繊維変化を特徴とする神経変性疾患であり、認知機能の低下、人格変化を引き起こす認知症の一種である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤等を用いた症状改善を目的とした薬剤による対症療法に限られている。アルツハイマー病の原因に対する治療及び／又は予防のための有効な方法は見出されていない。【０００３】
ネプリライシンはＡβ（「アミロイドβ蛋白」、「アミロイドβペプチド」、「ベータアミロイド」という場合がある。）の分解酵素として知られている。ネプリライシンは、認知機能の低下の原因であると考えられている可溶性Ａβオリゴマーを分解することが可能である。さらに、ソマトスタチンが上記ネプリライシンを活性化することが報告されている。【０００４】
ソマトスタチン受容体の内因性リガンドであるソマトスタチンは、非常に短い生物学的半減期を有しているため、医薬としての使用には適していない。非ペプチド型ソマトスタチン受容体アゴニストとして、ピロリジン誘導体（特許文献１）及びチオウレア誘導体（特許文献２，３）が提示されている。これらのピロリジン誘導体及びチオウレア誘導体は、ソマトスタチン受容体サブタイプ４（ＳＳＴＲ４）に対する親和性を有している。しかしながら、チオウレア誘導体は親水性の高い構造、又は比較的大きな分子量を有することから、医薬として十分な経口吸収性又は中枢移行性を獲得することが一般的に困難であると考えられている。ピロリジン誘導体はチオウレア誘導体と比較して経口吸収性又は中枢移行性が改善していると考えられるが、高次評価には進んでいない。【０００５】
特許文献１に開示されているピロリジン誘導体は、下記式の構造を有する。当該化合物は、ピロリジン環上にＲｄで示す置換基（ヘテロ環又はアリール）を必ず有している。【０００６】
【化１】
2015037716.tif 000003
【０００７】
［式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、又はＲａとＲｂが一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成しており、Ｒｃは、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、Ｒｄは、置換されていてもよいヘテロ環又は置換されていてもよいアリールであり（ただし、Ｒｄはｐ−シアノフェニルではない）、Ｒｅは、置換されていてもよいヘテロ環又は置換されていてもよいアリールであり（ただし、Ｒｅはｐ−メトキシフェニル及びｐ−クロロフェニルではない、又はＲｅがピリジル又はピリミジルである場合は、Ｒａは、Ｃ１−６アルキルである）］
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０５９９２２号
【特許文献２】国際公開第１９９７／０４３２７８号
【特許文献３】国際公開第２０１１／０４７１６５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、ソマトスタチン受容体サブタイプ４（以下、「ＳＳＴＲ４」という場合がある。）選択的アゴニスト活性を有する新規な化合物を提供することを目的とする。更には本発明で見出した化合物のソマトスタチン受容体サブタイプ４への作用を経たネプリライシンの活性化及びアセチルコリンの遊離増強作用による、アルツハイマー病等の神経変性疾患等の症状改善を目的とした治療剤及び／又は予防剤として有用な新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表される新規化合物が強いＳＳＴＲ４結合作用及びアゴニスト活性を有することを見出し、本発明を完成させた。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表される含窒素飽和複素環化合物又はその薬学上許容される塩（以下、「本発明の化合物」、「式（Ｉ）で表される化合物」又は「式（Ｉ）の化合物」という場合がある。）が提供される。【００１１】
［項１］下記式（Ｉ）；【００１２】
【化２】
2015037716.tif 000004
【００１３】
［式中、
Ｒ１は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを示し、
ｎは、１〜４の整数であり、
Ｒ２は、フッ素原子及びヒドロキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、又は、水素原子を示し、
Ｒ３は、フッ素原子及びヒドロキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを示し、
ここで、ｎが１、３又は４であるとき、Ｒ３はＲ２と一緒になって、１個の−Ｏ−、−ＮＲ５−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−を含んでいてもよい３〜６員の飽和環を形成していてもよく、上記飽和環は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ＣＯ２Ｒ６、及びＣＯＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、ｎが２であるとき、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって上記飽和環を形成せず、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、それぞれ同一又は異なって、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール；フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ；水素原子；フッ素原子；ヒドロキシ；又はＣＯ２Ｒ９を示し、ここで、ｎが２であるとき、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、水素原子であり、ｎが１、３又は４で、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄのいずれか２個以上が置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるとき、２個以上の上記置換されていてもよいＣ１−４アルキルは、一緒になって４〜７員の飽和環を形成してもよく、
Ａは、Ｃ６−１４アリール又は５〜１１員のヘテロアリールを示し、上記Ｃ６−１４アリール及び上記５〜１１員のへテロアリールは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アリールオキシ、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２及びＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、ここで、ｎが３で、Ｒ２が水素原子で、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルであるとき、Ａは置換基で置換されていないフェニルではなく、
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１７又はＣＯ２Ｒ１８を示し、
Ｒ６及びＲ９は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−４アルキルを示し、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルを示し、ここで、Ｒ７及びＲ８がＣ１−４アルキルであるとき、一緒になって３〜６員の飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＣ６−１４アリールを示し、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ６−１４アリールを示し、ここで、Ｒ１１及びＲ１２がＣ１−４アルキルであるとき、一緒になって３〜６員の飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ１３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ６−１４アリールを示し、
Ｒ１４は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ又はＣ６−１４アリールを示し、
Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ同一又は異なって、水素原子又はＣ１−４アルキルを示し、ここで、Ｒ１５及びＲ１６がＣ１−４アルキルであるとき、一緒になって３〜６員の飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ１７は、水素原子、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルを示し、
Ｒ１８は、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルを示す。］
で表される化合物又はその薬学上許容される塩；【００１４】
［項１−２］
下記式（Ｉ）；【００１５】
【化３】
2015037716.tif 000005
【００１６】
［式中、
Ｒ１は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを示し、
ｎは、１〜４の整数であり、
Ｒ２は、フッ素原子及びヒドロキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、又は、水素原子を示し、
Ｒ３は、フッ素原子及びヒドロキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを示し、
ここで、ｎが１、３又は４であるとき、Ｒ３はＲ２と一緒になって、１個の−Ｏ−、−ＮＲ５−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−を含んでいてもよい３〜６員の飽和環を形成していてもよく、上記飽和環は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ＣＯ２Ｒ６、及びＣＯＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、ｎが２であるとき、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって上記飽和環を形成せず、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、それぞれ同一又は異なって、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール；フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ；水素原子；フッ素原子；ヒドロキシ；又はＣＯ２Ｒ９を示し、ここで、ｎが２であるとき、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、水素原子であり、ｎが１、３又は４で、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄのいずれか２個以上が置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるとき、２個以上の上記置換されていてもよいＣ１−４アルキルは、一緒になって４〜７員の飽和環を形成してもよく、
Ａは、Ｃ６−１４アリール又は５〜１１員のヘテロアリールを示し、上記Ｃ６−１４アリール及び上記５〜１１員のへテロアリールは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アリールオキシ、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２及びＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、ここで、ｎが３で、Ｒ２が水素原子で、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルであるとき、Ａは置換基で置換されていないフェニルではなく、
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＲ１７又はＣＯ２Ｒ１８を示し、
Ｒ６及びＲ９は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−４アルキルを示し、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルを示し、ここで、Ｒ７及びＲ８がＣ１−４アルキルであるとき、一緒になって３〜６員の飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＣ６−１４アリールを示し、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ６−１４アリールを示し、ここで、Ｒ１１及びＲ１２がＣ１−４アルキルであるとき、一緒になって３〜６員の飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ１３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ６−１４アリールを示し、
Ｒ１４は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ又はＣ６−１４アリールを示し、
Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ同一又は異なって、水素原子又はＣ１−４アルキルを示し、ここで、Ｒ１５及びＲ１６がＣ１−４アルキルであるとき、一緒になって３〜６員の飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ１７は、水素原子、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルを示し、
Ｒ１８は、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルを示す。］
で表される化合物又はその薬学上許容される塩；
但し以下の化合物を除く；
Ｎ−１−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピル−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−１−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）エチル−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−１−（２，４−ジメチルフェニル）エチル−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−１−フェニルエチル−１−プロピル−３−(４−エチルフェニル)ピペリジン−５−カルボキシアミド；
［項２］
ｎが１又は３である、
項１又は項１−２に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項３］
ｎが３である、
項１又は項１−２に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項４］
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ同一又は異なって、フッ素原子及びヒドロキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、１個の−Ｏ−又は−ＳＯ２−を含んでいてもよい３〜６員の飽和環を形成してもよい、
項１〜３及び項１−２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項４−２］
Ｒ２及びＲ３が、以下の（１）又は（２）である、項４に記載の化合物又はその薬学上許容される塩：
（１）Ｒ２及びＲ３がＣ１−３アルキルである；
（２）Ｒ２及びＲ３が一緒になって、１若しくは２個のフッ素原子で置換されていてもよい、１個の−Ｏ−を含んでいてもよい３〜６員の飽和環を形成する；
［項４−３］
Ｒ２及びＲ３がメチルである、項４に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項４−４］
Ｒ２が水素原子を表し、Ｒ３がトリフルオロメチル基を表す、項１〜３及び項１−２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項４−５］
Ｒ２及びＲ３が一緒になって、３〜６員の飽和環、又は以下の式：
【化４】
2015037716.tif 000006
で表されるテトラヒドロピラン環を形成する、項４に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項５］
ＡがＣ６−１４アリールであり、上記Ｃ６−１４アリールが、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、シアノ、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２及びＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい、
項１〜４、項１−２及び項４−２〜項４−５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項５−２］
Ａが、フェニル又はナフチルであり、上記フェニル又はナフチルが、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルチオからなる群から選択される同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよい、項５に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項５−３］
Ａがフェニル又は１−ナフチルであり、上記フェニル又は１−ナフチルが、メチル基、エチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチルチオ基、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選択される同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されている、項５に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項５−４］
Ａが１−ナフチルである、項５−３に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項５−５］
Ａがフェニルであり、上記フェニルが、少なくとも１個の塩素原子又は臭素原子で置換されている、項５−３に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項６−０］
Ｒ１がＣ１−４アルキルである、
項１〜５、項１−２、項４−２〜項４−５及び項５−２〜項５−５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項６］
Ｒ１がＣ１−３アルキルである、
項１〜５、項１−２、項４−２〜項４−５及び項５−２〜項５−５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項７］
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、それぞれ同一又は異なって、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール；フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ；水素原子；フッ素原子；又はＣＯ２Ｒ９であり、ここで、Ｒ４ａ及びＲ４ｂが置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるとき、上記置換されていてもよいＣ１−４アルキルは一緒になって４〜７員の飽和環を形成してもよく、
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが、水素原子である、
項１〜６、項１−２、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５及び項６−０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項８］
Ｒ１がＣ１−３アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３がそれぞれ同一又は異なって、Ｃ１−４アルキルである、
項１〜７、項１−２、項５−２〜項５−５及び項６−０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項９］
ＡがＣ６−１４アリールであり、上記Ｃ６−１４アリールは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていていてもよい、
項１〜８、項１−２、項４−２〜項４−５及び項６−０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項１０］
ｎが３であるとき、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、それぞれ同一又は異なって、ピペリジン環の２位、５位又は６位の置換基であって、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル又は水素原子であり、ここで、Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるとき、上記Ｃ１−４アルキルは一緒になって４〜７員の飽和環を形成してもよく、
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが、水素原子であり、
ただし、Ｒ１の位置がピペリジン環の１位で、アミド基の位置がピペリジン環の３位である、
項３〜９、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５及び項６−０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項１１］
ｎが３であるとき、
Ｒ４ａが、ピペリジン環の４位の置換基であって、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール；又は水素原子であり、
Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが、水素原子であり、
ただし、Ｒ１の位置がピペリジン環の１位で、アミド基の位置がピペリジン環の３位である、
項３〜９、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５及び項６−０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項１１−２］
Ｒ４ａが、ピペリジン環の４位の置換基であって、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ハロゲン、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ及びヒドロキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが、水素原子である、
項１１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項１２］
ｎが３であるとき、
Ｒ４ａが、ピペリジン環の２位又は６位の置換基であって、フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル又は水素原子であり、
Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが、水素原子であり、
ただし、Ｒ１の位置がピペリジン環の１位で、アミド基の位置がピペリジン環の３位である、
項３〜９、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５及び項６−０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項１２−２］
Ｒ４ａが、ピペリジン環の２位の置換基であって、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが、水素原子である、項１２に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項１２−３］
Ｒ４ａが、ピペリジン環の６位の置換基であって、ヒドロキシ又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが、水素原子である、項１２に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項１２−４］
Ｒ４ａが、ピペリジン環の６位の置換基であって、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが、水素原子である、項１２に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項１２−５］
ｎが３であるとき、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂがともに、ピペリジン環の６位の置換基であって、メチルであり、
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが、水素原子であり、
ただし、Ｒ１の位置がピペリジン環の１位で、アミド基の位置がピペリジン環の３位である、
る、項３〜９、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５及び項６−０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項１３］
ｎが３であるとき、
Ｒ４ａが、ピペリジン環の５位の置換基であって、フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ；フッ素原子；又は水素原子であり、
Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが、水素原子であり、
ただし、Ｒ１の位置がピペリジン環の１位で、アミド基の位置がピペリジン環の３位である、
項３〜９、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５及び項６−０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項１３−２］
ｎが３であるとき、
Ｒ４ａが、ピペリジン環の５位の置換基であって、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、フッ素原子又はヒドロキシであり、
Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが、水素原子であり、
ただし、Ｒ１の位置がピペリジン環の１位で、アミド基の位置がピペリジン環の３位である、項３〜９、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５及び項６−０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項１３−３］
Ｒ４ａが、ピペリジン環の５位の置換基であって、メチル、メトキシ、フッ素原子又はヒドロキシであり、
Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが、水素原子である、項１３−２に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項１３−４］
ｎが３であるとき、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂがともに、ピペリジン環の５位の置換基であって、フッ素原子又はメチルであり、
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが、水素原子であり、
ただし、Ｒ１の位置がピペリジン環の１位で、アミド基の位置がピペリジン環の３位である、項３〜９、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５及び項６−０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項１４］
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが、水素原子である、
項１〜１３、項１−２、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５及び項６−０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；【００１７】
［項１５］
以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
（３Ｓ）−１−メチル−Ｎ−[２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−イル]ピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例２）；
Ｎ−[１−（２，３−ジメチルフェニル）シクロプロピル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例５）；
Ｎ−[４−（３，５−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例９）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，３−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例１９）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例２０）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例２１）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，３−ジメチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例２３）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロ−３−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例２６）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例２７）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（３−クロロ−５−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３―カルボキシアミド（実施例２９）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例３０）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（４−クロロ−２−エチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例３１）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，４−ジエチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例３２）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，４―ジメチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例３５）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロ−４−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例３７）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロ−５−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例３８）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例４０）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例４３）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例４７）；
Ｎ−[２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例１２）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例５１）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例５４）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例５５）；
（３Ｓ）−Ｎ−{２−[２−（トリフルオロメトキシ）フェニル]プロパン−２−イル}−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例６０）；
（３Ｓ）−Ｎ−{２−[２−（メチルスルファニル）フェニル]プロパン−２−イル}−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例６１）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−ブロモフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例６７）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例７１）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例７２）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例７３）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−エチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例７６）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロフェニル）プロパン−２−イル]−１−エチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例１１０）；又は
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−イル]−１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例１１５）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例５０）；【００１８】
［項１６］
項１〜１５、項１−２、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５、項６−０、項１１−２、項１２−２〜項１２−５及び項１３−２〜項１３−４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物；
［項１７］
請求項１〜１５、項１−２、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５、項６−０、項１１−２、項１２−２〜項１２−５及び項１３−２〜項１３−４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を含有する、ソマトスタチン受容体サブタイプ４の活性化剤；
［項１８］
項１〜１５、項１−２、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５、項６−０、項１１−２、項１２−２〜項１２−５及び項１３−２〜項１３−４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、ソマトスタチン受容体サブタイプ４を活性化することによって治療又は予防が可能な疾患の治療剤又は予防剤；
［項１９］
上記疾患が、癲癇、うつ病、行動障害、記憶障害、学習障害、注意欠陥障害、疼痛、神経変性疾患又は神経因性膀胱である、項１８に記載の治療剤又は予防剤；
［項２０］
上記疾患が、過増殖性障害、先端巨大症、黒色腫、乳がん、前立腺腺腫、前立腺がん、肺がん、腸がん又は皮膚がんである、項１８に記載の治療剤又は予防剤；
［項２１］
上記疾患が、関節炎、関節リウマチ又はリウマチ性脊椎炎である、項１８に記載の治療剤又は予防剤；
［項２２］
上記疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎又は喘息である、項１８に記載の治療剤又は予防剤；
［項２３］
上記疾患が、グレーブス病、炎症性腸疾患、腎症、糖尿病性血管障害、虚血性疾患又は良性前立腺肥大である、項１８に記載の治療剤又は予防剤；
［項２４］
上記疾患が、加齢性黄斑変性、緑内障又は糖尿病性網膜症である、項１８に記載の治療剤又は予防剤；
［項２５］
ソマトスタチン受容体サブタイプ４を活性化することによって治療又は予防が可能な疾患を治療又は予防するための、項１〜１５、項１−２、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５、項６−０、項１１−２、項１２−２〜項１２−５及び項１３−２〜項１３−４のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学上許容される塩の使用。
［項２６］
ソマトスタチン受容体サブタイプ４を活性化することによって治療又は予防が可能な疾患の治療剤又は予防剤の製造における、項１〜１５、項１−２、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５、項６−０、項１１−２、項１２−２〜項１２−５及び項１３−２〜項１３−４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩の使用。
［項２７］
項１〜１５、項１−２、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５、項６−０、項１１−２、項１２−２〜項１２−５及び項１３−２〜項１３−４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、ソマトスタチン受容体サブタイプ４を活性化することによって治療又は予防が可能な疾患を治療又は予防する方法。
［項２８］
ソマトスタチン受容体サブタイプ４を活性化することによって治療又は予防が可能な疾患を治療又は予防するための、項１〜１５、項１−２、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５、項６−０、項１１−２、項１２−２〜項１２−５及び項１３−２〜項１３−４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［項２９］
項１〜１５、項１−２、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５、項６−０、項１１−２、項１２−２〜項１２−５及び項１３−２〜項１３−４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩の有効量を投与することを含む、ソマトスタチン受容体サブタイプ４を活性化するための方法。
［項３０］
ソマトスタチン受容体サブタイプ４を活性化するための、項１〜１５、項１−２、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５、項６−０、項１１−２、項１２−２〜項１２−５及び項１３−２〜項１３−４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［項３１］
項１〜１５、項１−２、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５、項６−０、項１１−２、項１２−２〜項１２−５及び項１３−２〜項１３−４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、癲癇、うつ病、行動障害、記憶障害、学習障害、注意欠陥障害、疼痛、神経変性疾患又は神経因性膀胱の治療剤又は予防剤；
［項３２］
項１〜１５、項１−２、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５、項６−０、項１１−２、項１２−２〜項１２−５及び項１３−２〜項１３−４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、過増殖性障害、先端巨大症、黒色腫、乳がん、前立腺腺腫、前立腺がん、肺がん、腸がん又は皮膚がんの治療剤又は予防剤；
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、ソマトスタチン受容体サブタイプ４選択的アゴニスト活性を有する新規な化合物を提供することが可能になる。【００２０】
本発明の化合物は、アルツハイマー病、認知障害、記憶障害、学習障害、軽度認知障害、老年性痴呆、アミロイドーシス及び脳血管アンギオパチー等のＡβに起因する疾患、疼痛、ガン、うつ病等に対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は、１個又は複数の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性又は軸性キラリティを生じることがある。したがって、式（Ｉ）の化合物は、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
一般式（Ｉ）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も一般式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
本発明には、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される塩の水和物、エタノール溶媒和物等の溶媒和物も一般式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
【００２２】
つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。
【００２３】
「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ１−３アルキル」又は「Ｃ１−４アルキル」とは炭素原子数が１〜３又は１〜４のアルキルを意味する。その具体例として、「Ｃ１−３アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等が挙げられる。「Ｃ１−４アルキル」の場合には、上述した官能基に加え、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
【００２４】
「シクロアルキル」とは、単環式飽和炭化水素基又は多環式飽和炭化水素基を意味する。例えば「Ｃ３−６シクロアルキル」とは炭素原子数が３〜６の環状アルキルを意味し、一部架橋された構造、又は、アリール若しくはヘテロアリールと縮環した構造も含まれる。その具体例として、「Ｃ３−６シクロアルキル」の場合には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等が挙げられる。
【００２５】
「飽和複素環」とは、炭素原子以外に１〜２個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含む単環の基を意味する。「３〜６員の飽和複素環」とは、３〜６個の原子で構成される飽和複素環を意味する。例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンが挙げられる。「飽和環」とは、上記「シクロアルキル」又は「飽和複素環」を意味する。
【００２６】
「アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子を介している基を意味する。例えば、「Ｃ１−３アルコキシ」又は「Ｃ１−４アルコキシ」とは炭素原子数が１〜３又は１〜４のアルコキシを意味する。その具体例として、「Ｃ１−３アルコキシ」の場合には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。「Ｃ１−４アルコキシ」の場合には、上述した官能基に加え、ブチルオキシ等が挙げられる。
【００２７】
「アルキルチオ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が硫黄原子を介している基を意味する。例えば、「Ｃ１−４アルキルチオ」とは炭素原子数が１〜４のアルキルチオを意味する。その具体例として、「Ｃ１−４アルキルチオ」の場合には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ等が挙げられる。
【００２８】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。中でも好ましくは、フッ素原子又は塩素原子である。
【００２９】
「アリール」とは、単環式芳香族炭化水素基又は多環式芳香族炭化水素基を意味する。例えば「Ｃ６−１４アリール」とは、芳香環を構成する炭素原子数が６〜１４のアリールを意味する。具体的にはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラセニル等が挙げられる。中でも好ましくは、１−ナフチル又はフェニルが挙げられる。
【００３０】
「アリールオキシ」とは、単環式芳香族炭化水素基又は多環式芳香族炭化水素基が酸素原子を介している基を意味する。具体的にはフェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ等が挙げられる。中でも好ましくは、フェニルオキシが挙げられる。
【００３１】
「ヘテロアリール」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される１〜４個の原子を含む、単環の５〜７員環の芳香族複素環基又は２環の８〜１１員の芳香族複素環基が挙げられる。具体的にはピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル等が挙げられる。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、チエニル、ピリミジニル、キノリル、及びイソキノリルが挙げられる。
【００３２】
本明細書において、ｎが３であり、含窒素飽和環がピペリジン環を示すとき、「ピペリジン環の２位、４位、５位又は６位の位置」とは、下記式に示すように、ピペリジン環の窒素原子の位置（Ｒ１の位置）を１位とし、アミド基の位置が３位となるように環を形成する各炭素原子に番号を付したときの置換基を有する炭素原子の位置を意味する。例えば、「ピペリジン環の４位の位置」とは、窒素原子の位置を１位としてアミド基の位置が３位になるように番号を付与したときの４番目に位置する炭素原子に置換基が置換されていることを意味する。
【００３３】
【化５】
2015037716.tif 000007
【００３４】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ〜Ｒ４ｄ、Ｒ５〜Ｒ１８、Ａ及びｎは、上述の項１で定義されるものであり、好ましいものは以下のとおりである。ただし、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
【００３５】
Ｒ１として好ましくは、Ｃ１−４アルキルが挙げられ、より好ましくはＣ１−３アルキルが挙げられる。Ｒ１としてさらに好ましくは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルが挙げられ、もっとも好ましくはメチルが挙げられる。
【００３６】
Ｒ２として好ましくは、フッ素原子及びヒドロキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキルが挙げられ、より好ましくは無置換のＣ１−４のアルキルが挙げられる。Ｒ２としてさらに好ましくは、メチル、エチル又はイソプロピルが挙げられ、もっとも好ましくはメチルが挙げられる。
【００３７】
Ｒ３としてはフッ素原子及びヒドロキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４のアルキルが挙げられ、好ましくは無置換のＣ１−４のアルキルが挙げられる。Ｒ３としてより好ましくは、メチル、エチル又はイソプロピルが挙げられ、さらに好ましくはメチルが挙げられる。
Ｒ３はＲ２と一緒になって、３〜６員の飽和環を形成していてもよい。上記飽和環は１〜５個の置換基で置換されていてもよい。Ｒ２とＲ３とで形成される無置換の３〜６員の飽和環として好ましくは、１個の−Ｏ−又は−ＳＯ２−を含んでいてもよい飽和環が挙げられ、より好ましくは１個の−Ｏ−を含んでいてもよい飽和環が挙げられ、さらに好ましくは３〜６員のシクロアルキルが挙げられる。Ｒ２とＲ３とで形成される無置換の３〜６員の飽和環としてもっとも好ましくは、シクロプロピル又はシクロへキシルが挙げられる。
【００３８】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄとして好ましくは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、同一又は異なって、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１１アリール；フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ；水素原子；フッ素原子；又はＣＯ２Ｒ９であり、ここで、Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるとき、上記置換されていてもよいＣ１−４アルキルは一緒になって４〜７員の飽和環を形成してもよく、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが水素原子である組み合わせが挙げられる。より好ましくは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、同一又は異なって、フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ；フッ素原子；水素原子；又はＣＯ２Ｒ９であり、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが水素原子である組み合わせが挙げられる。さらに好ましくは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、同一又は異なって、Ｃ１−４アルキル又は水素原子であり、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが水素原子である組み合わせが挙げられ、もっとも好ましくは、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが、水素原子である組み合わせが挙げられる。
【００３９】
Ａは、Ｃ６−１４アリール又は５〜１１員のヘテロアリールである。上記Ｃ６−１４アリール及び上記５〜１１員のへテロアリールは、１〜５個の置換基で置換されていていてもよい。Ａとして好ましくは、Ｃ６−１４アリールが挙げられ、より好ましくはフェニル又は１−ナフチルが挙げられる。Ａとしてさらに好ましくはフェニルが挙げられる。Ａに置換基が存在するとき、置換基として好ましくは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、シアノ、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２又はＮＲ１１Ｒ１２が挙げられる。上記置換基としてより好ましくは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、シアノが挙げられ、さらに好ましくは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、フッ素原子、塩素原子又は１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシが挙げられる。上記置換基としてもっとも好ましくはメチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素原子又は塩素原子が挙げられる。Ａに置換する置換基の数として好ましくは、１〜４個が挙げられ、より好ましくは１〜３個が挙げられる。上記置換基の数としてさらに好ましくは１又は２個が挙げられ、もっとも好ましくは２個が挙げられる。
【００４０】
ｎとして好ましくは、１〜３が挙げられ、より好ましくは２又は３が挙げられ、更により好ましくは、３が挙げられる。ｎが３であるとき、含窒素飽和環はピペリジン環である。
【００４１】
Ｒ５として好ましくは、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６又はＣＯＲ１７が挙げられ、より好ましくは、水素原子、Ｃ１−３アルキル又はＣＯＲ１７が挙げられる。Ｒ５としてさらに好ましくはＣ１−３アルキルが挙げられ、もっとも好ましくはメチルが挙げられる。
【００４２】
Ｒ６及びＲ９は、同一又は異なって、好ましくはＣ１−４アルキルが挙げられる。Ｒ６及びＲ９は、同一又は異なって、より好ましくはメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルが挙げられ、もっとも好ましくはメチルが挙げられる
【００４３】
Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なって、好ましくは水素原子又はＣ１−４アルキルが挙げられ、より好ましくはＣ１−４アルキルが挙げられる。Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なって、さらに好ましくはメチル、エチル又はイソプロピルが挙げられ、もっとも好ましくはメチルが挙げられる。Ｒ７及びＲ８が一緒になって形成する飽和複素環として好ましくは、ピロリジン又はピペリジンが挙げられ、より好ましくはピロリジンが挙げられる。
【００４４】
Ｒ１０として好ましくは、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルが挙げられ、より好ましくはＣ１−４アルキルが挙げられる。Ｒ１０としてさらに好ましくは、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルが挙げられ、もっとも好ましくはメチルが挙げられる。
【００４５】
Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、好ましくは水素原子又はＣ１−４アルキルが挙げられ、より好ましくはＣ１−４アルキルが挙げられる。Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、さらに好ましくはメチル、エチル又はイソプロピルが挙げられ、もっとも好ましくはメチルが挙げられる。Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって形成する飽和複素環として好ましくは、ピロリジン又はピペリジンが挙げられ、より好ましくはピロリジンが挙げられる。
【００４６】
Ｒ１３として好ましくは、Ｃ１−４のアルキル又はＣ３−６のシクロアルキルが挙げられ、より好ましくはＣ１−４のアルキルが挙げられる。Ｒ１３としてさらに好ましくはメチル、エチル又はイソプロピルが挙げられ、もっとも好ましくはメチルが挙げられる。
【００４７】
Ｒ１４として好ましくは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ６−１４アリールが挙げられ、より好ましくはＣ１−４アルキル又はＣ６−１４アリールが挙げられる。Ｒ１４としてさらに好ましくはメチル、エチル、イソプロピル又はフェニルが挙げられ、もっとも好ましくはメチルが挙げられる。
【００４８】
Ｒ１５及びＲ１６として好ましくは、Ｃ１−４アルキルが挙げられ、より好ましくはメチル、エチル又はイソプロピルが挙げられる。Ｒ１５及びＲ１６としてさらに好ましくはメチル又はイソプロピルが挙げられ、もっとも好ましくはメチルが挙げられる。Ｒ１５及びＲ１６が一緒になって形成する飽和複素環として好ましくは、ピロリジン又はピペリジンが挙げられ、より好ましくはピロリジンが挙げられる。
【００４９】
Ｒ１７として好ましくは、水素原子又はＣ１−４アルキルが挙げられ、より好ましくは水素原子又はメチルが挙げられる。
【００５０】
Ｒ１８として好ましくは、Ｃ１−４アルキルが挙げられ、より好ましくはメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。Ｒ１８としてさらに好ましくはメチル又はエチルが挙げられ、もっとも好ましくはメチルが挙げられる。
【００５１】
本発明の化合物において、好ましい化合物としては、例えば以下の化合物Ａが挙げられ、より好ましい化合物としては、化合物Ｂが挙げられる。
［化合物Ａ］
式（Ｉ）においてＲ１が、Ｃ１−３アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ同一又は異なって、フッ素原子及びヒドロキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、１個の−Ｏ−又は−ＳＯ２−を含んでいてもよい３〜６員の飽和環を形成してもよく、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、それぞれ同一又は異なって、置換可能な１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール；フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ；水素原子；フッ素原子；またはＣＯ２Ｒ９であり、ここで、Ｒ４ａ及びＲ４ｂが置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるとき、上記置換されていてもよいＣ１−４アルキルは一緒になって４〜７員の飽和環を形成してもよく、
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが、水素原子であり、
Ａが、Ｃ６−１４アリールであり、上記Ｃ６−１４アリールが、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、シアノ、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２及びＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ９及びＲ１０が、メチルであり、
Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ同一又は異なって、メチル又はエチルであるか、又はＲ１１及びＲ１２が一緒になってピロリジン環を形成し、
ｎが、２又は３であり、好ましくは３である、
化合物又はその薬学上許容される塩。
［化合物Ｂ］
式（Ｉ）においてＲ１が、Ｃ１−３アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ同一又は異なって、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、それぞれ同一又は異なって、フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ；水素原子；又はフッ素原子であり、
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが、水素原子であり、
Ａが、Ｃ６−１４アリールであり、上記Ｃ６−１４アリールが、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
ｎが、３である、
化合物又はその薬学上許容される塩。
【００５２】
本発明の化合物としては、
（３Ｓ）−１−メチル−Ｎ−[２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−イル]ピペリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−[１−（２，３−ジメチルフェニル）シクロプロピル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−（３，５−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，３−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，３−ジメチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロ−３−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（３−クロロ−５−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３―カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（４−クロロ−２−エチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，４−ジエチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，４―ジメチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロ−４−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロ−５−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−{２−[２−（トリフルオロメトキシ）フェニル]プロパン−２−イル}−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−{２−[２−（メチルスルファニル）フェニル]プロパン−２−イル}−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−ブロモフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−エチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロフェニル）プロパン−２−イル]−１−エチルピペリジン−３−カルボキシアミド；及び
Ｎ−[２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−イル]−１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシアミド、
からなる群から選択される化合物、それらのラセミ体若しくはそれらの光学活性体、又はそれらの薬学的に許容される塩が特に好ましい。
【００５３】
式（Ｉ）で表される化合物の薬学上許容される塩とは、構造中に酸付加塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される酸付加塩を意味する。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩及びリン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びトリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、並びに、グルタミン酸塩及びアスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。
式（Ｉ）で表される本発明の化合物がカルボキシル基等の酸性官能基を有する場合、各種の塩基と塩を形成しうる。この場合の薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、並びに、アンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩は、式（Ｉ）で表される本発明の化合物を酸又は塩基と混合した後、再結晶等の常法によって得ることができる。
【００５４】
本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることがある。  ｏ−：ｏｒｔｈｏ−、ｍ−：ｍｅｔａ−、ｐ−：ｐａｒａ−、ｔ−：ｔｅｒｔ−、ｓ−：ｓｅｃ−、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド、ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ｄ６−ＤＭＳＯ：重ジメチルスルホキシド、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＡＴＵ：２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ燐酸塩、ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
【００５５】
本発明の化合物の製造方法について以下に述べる。式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、例えば下記の製造法によって製造することができる。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物は、下記製造法によって製造することができる。
【００５７】
【化６】
2015037716.tif 000008
【００５８】
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ〜Ｒ４ｄ及びｎは項１に定義されるとおりであり、Ｐ１はアミノ基の保護基、Ｘはハロゲン等の脱離基を意味する。（ＨＣＨＯ）ｍはホルムアルデヒド又はパラホルムアルデヒドを意味する。）
【００５９】
化合物ａ−１は、市販品として購入できるか、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １９８７，  ２８，  ６５１３−６５１６、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０１１，  １９，  ５２３８−５２４６、国際公開第１９９９／１９３０１号、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０１１，  ５４，  １８３６−１８４６等に記載されている方法によって合成することができる。
化合物ａ−５は、市販品として購入できるか、例えば、国際公開第２０１１／２６９１７号、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ２００７，  ６３，  １０４８６−１０４９６、国際公開第２００６／９１６９７号、国際公開第２０１０／１１８２０７号、国際公開第２０１１／２６９０４号、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００６，  ４９，  ９４２−９４６、国際公開第２０１２／３６９９７号、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  ２０１１，  １３３，  ２８７８−２８８０、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００９，  １７，  ５６３９−５６４７、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９９，  ３４，  ３６３−３８０、国際公開第２００４／５８７２７号等に記載されている方法によって合成することができる。
【００６０】
[Ａ―１]工程
本工程は、化合物ａ−１と化合物ａ−５との縮合反応を行うことで、化合物ａ−２を得る工程である。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は化合物ａ−５を反応性誘導体（例えば、低級アルキルエステル、活性エステル、酸無水物、酸ハライド等）に変換し、化合物ａ−１と反応させることによって達成される。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル等が挙げられる。酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、イソ吉草酸、ピバリン酸等との混合酸無水物が挙げられる。
【００６１】
化合物ａ−２は、化合物ａ−１と化合物ａ−５とを縮合剤の存在下で反応させることによっても製造される。縮合剤の具体例としては、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又は、これら縮合剤と、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、ＨＯＢｔ、ＤＭＡＰ等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。
【００６２】
化合物ａ−１と化合物ａ−５との反応は、溶媒中又は無溶媒下で行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が挙げられる。上記溶媒は、単独又は混合溶媒として使用することができる。化合物ａ−１は、水溶液又は塩酸塩等の酸付加塩の形で使用され、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。本反応は通常塩基の存在下で行われることもある。使用される塩基の具体例としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、並びに、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン及び４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類等によって異なるが、通常、約−３０℃〜約１５０℃、好ましくは約−１０℃〜約７０℃である。反応時間は、用いられる原料化合物の種類等によって異なるが、通常、約３０分〜７２時間、好ましくは約１時間〜１２時間である。
【００６３】
[Ａ−２]工程
本工程は、上記Ａ−１工程で得られた化合物ａ−２のアミノ基の保護基Ｐ１を、脱保護することによって、化合物ａ−３を得る工程である。本工程はＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．発行、１９９９年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【００６４】
[Ａ−３]工程
本工程は、上記Ａ−２工程で得られた化合物ａ−３のアミノ基を、例えば還元的アミノ化反応によってアルキル化することで、化合物ａ−４を得る工程である。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物ａ−３を各種ケトン又はアルデヒド等と、還元剤等を共存させて反応を行うことで達成される。還元剤等の具体例としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、酢酸、水、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール及び２，２，２−トリフロオロエタノール等のアルコール類が挙げられる。上記溶媒は、単独又は混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は、用いられる原料化合物の種類等によって異なるが、通常、３０分〜７２時間、好ましくは約１時間〜１２時間である。
【００６５】
化合物ａ−４は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、各種アルキルハライド等と化合物ａ−３を反応させることによっても得られる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられる。上記溶媒は、単独又は混合溶媒として使用することができる。化合物ａ−３は、塩酸塩等の酸付加塩の形で使用され、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。本反応は通常塩基の存在下で行われることがある。使用される塩基の具体例としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸セシウム等の無機塩基、並びに、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン及び４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は、用いられる原料化合物の種類等によって異なるが、通常、３０分〜７２時間、好ましくは約１時間〜１２時間である。
【００６６】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物又はその中間体は、当業者に公知の方法で分離、精製することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー）及び再結晶等の方法が挙げられる。再結晶に用いる溶媒としては例えば、メタノール、エタノール及び２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン及びトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジクロロメタン及びクロロホルム等のハロゲン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド及びアセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水、並びに、これらの混合溶媒等を用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻等に記載された方法等を用いることができる。本発明の化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法及び円二光スペクトル分析法等の分光学的手法、並びに、質量分析法によって容易に行える。
【００６７】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物又は、それらの薬学的に許容される塩には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明の化合物にはこれらの各異性体の混合物及び単離された化合物も含まれ、通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割等を行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、式（Ｉ）で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール及び２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、並びに、これらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン及び乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸及びリンゴ酸等のジカルボン酸、並びに、カンファースルフォン酸及びブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式（Ｉ）で表される本発明の化合物の中間体が、カルボキシル基等の酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１−フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン及びストリキニーネ等の有機アミン）を用いて、塩を形成させることによって、光学分割を行うことができる。
【００６８】
塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し０．５〜２．０化学当量の範囲、好ましくは０．８〜１．２化学当量の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール及び２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、並びに、これらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。
式（Ｉ）で表される本発明の化合物の中間体が、カルボキシル基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば、１−フェニルエチルアミン等）を用いてアミドを形成させることによって、光学分割を行うこともできる。
【００６９】
本発明の化合物は、ソマトスタチン受容体サブタイプ４の活性化剤として有用である。さらに、本発明の化合物は、ソマトスタチン受容体サブタイプ４を活性化することによって治療又は予防が可能な疾患に対して有用な治療薬又は予防薬となり得る。このような疾患としては、例えば、アルツハイマー病、認知障害、記憶障害、学習障害、軽度認知障害、老年性痴呆、アミロイドーシス及び脳血管アンギオパチー等のＡβに起因する疾患、パーキンソン病、並びに、多発性硬化症等の神経変性疾患、癲癇、うつ病、行動障害、注意欠陥障害、疼痛、神経因性膀胱、過増殖性障害、先端巨大症、黒色腫、乳がん、前立腺腺腫、前立腺がん、肺がん、腸がん及び皮膚がん等の癌、関節炎、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、グレーブス病、炎症性腸疾患、腎症、糖尿病性血管障害、虚血性疾患、良性前立腺肥大、加齢性黄斑変性、緑内障、並びに、糖尿病性網膜症が挙げられる。特に、アルツハイマー病の治療薬をはじめ種々の神経変性疾患に対して有用な治療薬となり得る。
【００７０】
本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよい。本発明の化合物の一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状及び年齢等によって異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１ｍｇ〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注（静脈注射）等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ〜１００ｍｇを投与することができる。
【００７１】
本発明の化合物は、上記のごとき医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製された製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。製剤用担体として具体的には、例えばクエン酸、グルタミン酸、グリシン、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングリコール、エタノール、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、水等が挙げられる。
【００７２】
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。更に、これらの製剤は治療上価値ある他の成分を含有してもよい。
【実施例】
【００７３】
以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等によって行った。【００７４】
明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び試験例中の表において以下に示すような略号を用いることがある。置換基として用いられる略号として、Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｈはフェニル、Ｂｎはベンジル、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル、Ａｃはアセチル、ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを意味する。試薬として用いられる略号として、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＴＢＡＦはフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、Ｂｏｃ２Ｏは二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、ＷＳＣＤは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ＤＢＵはジアザビシクロウンデセン、ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅは（ジエチルアミノ）ジフルオロスルホニウムテトラフルオロボラートを意味する。ＮＭＲに用いられる記号として、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｄは幅広い二重線、ｂｒｔは幅広い三重線及びＪは結合定数を意味する。【００７５】
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りである。観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で、保持時間をＲｔ（分、ｍｉｎ）で示す。各実測値においては、測定に用いた測定条件をＡ〜Ｃで付記する。【００７６】
測定条件Ａ
検出機器：ＡＰＩシリーズ用Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ  （ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）
ＨＰＬＣ：ＡＰＩ  １５０ＥＸ  ＬＣ／ＭＳ  ｓｙｓｔｅｍ  （ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）
Ｃｏｌｕｍｎ：ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ  Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８  （Ｓ−５μＭ，  １２ｎｍ，  ４．６×５０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０５％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：０．０５％  ＴＦＡ／ＭｅＯＨ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０−６．０分；Ａ／Ｂ＝７５：２５〜１：９９（ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：３．５ｍＬ／分
ＵＶ：２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃【００７７】
測定条件Ｂ
検出機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ
Ｃｏｌｕｍｎ：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ  ｃｏｌｕｍｎ
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０５％  ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：ＣＨ３ＣＮ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０−１．３分；Ａ／Ｂ＝９０：１０〜１：９９（ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）
１．３−１．５分；Ａ／Ｂ＝１：９９
１．５−２分；Ａ／Ｂ＝９０：１０
Ｆｌｏｗ  Ｒａｔｅ：０．７５ｍＬ／分
ＵＶ：２２０ｎｍ，  ２５４ｎｍ
カラム温度：５０℃【００７８】
測定条件Ｃ
検出機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０２０
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  １．７μｍ  Ｃ１８  ２．１ｍｍ×５０ｍｍ
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：ＭｅＯＨ、Ｂ液：０．０５％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０分；Ａ／Ｂ＝  ３０：７０
０．０−１．９０分；Ａ／Ｂ＝９９：１
１．９１−３．００分；Ａ／Ｂ＝３０：７０
Ｆｌｏｗ  Ｒａｔｅ：０．５ｍＬ／分
ＵＶ：２２０ｎｍ
カラム温度：４０℃【００７９】
参考例１
２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−オール【００８０】
【化７】
2015037716.tif 000009
【００８１】
２−フルオロ安息香酸メチル（１４２４ｍｇ）のＴＨＦ溶液（９ｍＬ）を氷浴で冷却し、攪拌下で３ｍｏｌ／Ｌ  メチルマグネシウムブロミド／ジエチルエーテル溶液（９．２ｍＬ）を滴下した。室温にて１．５時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）を加え、次いで水（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応混合物をろ過し、減圧濃縮して２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−オール（１４７２ｍｇ）をオイルとして得た。【００８２】
1H  NMR  (300MHz,  CDCl3)δ1.65  (s,  6H),  2.12-2.14  (m,  1H),  6.99-7.06  (m,  1H),  7.10-7.15  (m,  1H),  7.21-7.26  (m,  1H),  7.53-7.57  (m,  1H).【００８３】
参考例２
２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−アミン【００８４】
【化８】
2015037716.tif 000010
【００８５】
２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−オール（９２５ｍｇ）のトルエン溶液（６ｍＬ）に、攪拌下トリメチルシリルアジド（８３０ｍｇ）、３フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１０２１ｍｇ）を順次滴下し、室温にて１５分攪拌した。原料の消失を確認した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応混合物をろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、水素化リチウムアルミニウム（２２８ｍｇ）のＴＨＦ懸濁液（１５ｍＬ）に室温下ゆっくりと滴下した。反応液を２時間攪拌後、水（２３０μＬ）、２ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液（２３０μＬ）、水（６９０μＬ）を順次ゆっくりと滴下した。反応混合物をセライトでろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９２／８〜８５／１５）で精製し、２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−アミン（４１０ｍｇ）をオイルとして得た。【００８６】
1H  NMR  (300MHz,  CDCl3)δ1.55  (s,  6H),  6.99-7.12  (m,  2H),  7.18-7.27  (m,  1H),  7.41-7.46  (m,  1H).【００８７】
参考例３−６３
対応する原料化合物を用いて参考例２と同様に反応及び処理し、表１〜表３に示す化合物を得た。【００８８】
【表１】
2015037716.tif 000011
【００８９】
【表２】
2015037716.tif 000012
【００９０】
【表３】
2015037716.tif 000013
【００９１】
参考例６４
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシレート【００９２】
【化９】
2015037716.tif 000014
【００９３】
（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（６８ｍｇ）、ＷＳＣＤ（３０ｍｇ）、参考例２で合成した２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−アミン（４６ｍｇ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）を室温下、５時間攪拌した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７９／２１〜０／１００）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ）を固体として得た。【００９４】
1H  NMR  (300MHz,  CDCl3)δ1.30-1.95  (m,  4H),  1.47  (s,  9H),  2.26  (br,  1H),  2.60-3.45  (br,  2H),  3.45-4.00  (m,  2H),  6.95-7.00  (m,  1H),  7.07-7.09  (m,  1H),  7.18-7.21  (m,  1H),  7.32-7.36  (m,  1H).【００９５】
参考例６５
１−フェニル−Ｎ−（プロパン−２−イリデン）メタンアミン【００９６】
【化１０】
2015037716.tif 000015
【００９７】
ベンジルアミン（１．０７ｇ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、アセトン（１．７４ｇ）、モレキュラーシーブス４Ａ（３．０ｇ）を加え、１２０℃にて２時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液をセライトでろ過した。ろ液を濃縮し、１−フェニル−Ｎ−（プロパン−２−イリデン）メタンアミン（１．３４ｇ）をオイルとして得た。【００９８】
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ1.93-1.95  (m,  3H),  2.09-2.10  (m,  3H),  4.45  (s,  2H),  7.12-7.44  (m,  5H).【００９９】
参考例６６
Ｎ−ベンジル−２−メチルペント−４−エン−２−アミン【０１００】
【化１１】
2015037716.tif 000016
【０１０１】
１−フェニル−Ｎ−（プロパン−２−イリデン）メタンアミン（１．３４ｇ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液に、０℃に冷却下、窒素雰囲気下で１ｍｏｌ／Ｌ  アリルマグネシウムブロミド／ジエチルエーテル溶液（２２ｍＬ）を２０分かけて滴下し、そのまま１時間攪拌した。反応液を室温にて３時間攪拌後、０℃に冷却下で飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を反応液に添加した。反応液を分液し、さらにジエチルエーテル（４０ｍＬ）で反応混合物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応混合物をろ過し、減圧濃縮してＮ−ベンジル−２−メチルペント−４−エン−２−アミン（１．４５ｇ）をオイルとして得た。【０１０２】
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ1.14  (s,  6H),  2.25  (d,  2H),  3.71  (s,  2H),  5.09-5.13  (m,  2H),  5.80-5.94  (m,  1H),  7.18-7.35  (m,  5H).【０１０３】
参考例６７
エチル  ２−｛［ベンジル（２−メチルペント−４−エン−２−イル）アミノ］メチル｝プロプ−２−エノエート【０１０４】
【化１２】
2015037716.tif 000017
【０１０５】
Ｎ−ベンジル−２−メチルペント−４−エン−２−アミン（１．４５ｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．１１ｇ）、２−ブロモメチルアクリル酸エチル（１．０６ｇ）を順に加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／９９）で精製し、エチル  ２−｛［ベンジル（２−メチルペント−４−エン−２−イル）アミノ］メチル｝プロプ−２−エノエート（１．２４ｇ）をオイルとして得た。【０１０６】
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ1.09  (s,  6H),  1.22  (t,  3H),  2.31  (d,  2H),  3.44  (s,  2H),  3.72  (s,  2H),  4.10  (q,  2H),  5.02-5.08  (m,  2H),  5.81  (q,  1H),  5.90-6.04  (m,  2H),  7.11-7.29  (m,  5H).【０１０７】
参考例６８
エチル  １−ベンジル−６，６−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート【０１０８】
【化１３】
2015037716.tif 000018
【０１０９】
エチル  ２−｛［ベンジル（２−メチルペント−４−エン−２−イル）アミノ］メチル｝プロプ−２−エノエート（３０１ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ−Ｈｏｖｅｙｄａ  ２ｎｄ  ｃａｔａｌｙｓｔ  （３１ｍｇ）を添加後、溶液を５０℃にて３時間加熱還流した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン／酢酸エチル＝５／９５）、エチル  １−ベンジル−６，６−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１５７ｍｇ）をオイルとして得た。【０１１０】
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ1.13  (s,  6H),  1.22  (t,  3H),  2.19-2.22  (m,  2H),  3.16-3.19  (m,  2H),  3.63  (s,  2H),  4.12  (q,  2H),  6.91-6.94  (m,  1H),  7.17-7.36  (m,  5H).【０１１１】
参考例６９
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６，６−ジメチルピペリジン−３−カルボン酸【０１１２】
【化１４】
2015037716.tif 000019
【０１１３】
[工程１]
エチル  １−ベンジル−６，６−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（５８４ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液にマグネシウム（５１９ｍｇ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液にマグネシウム（５５０ｍｇ）を追加し、さらに室温にて１６時間攪拌した。その後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加えた。ジクロロメタン（１６０ｍＬ）で生成物を抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液を減圧濃縮して、エチル  １−ベンジル−６，６−ジメチルピペリジン−３−カルボキシレート（３７５ｍｇ）をオイルとして得た。精製は行わずにそのまま次の反応に用いた。【０１１４】
[工程２]
耐圧ガラス容器中に工程１で得られたエチル  １−ベンジル−６，６−ジメチルピペリジン−３−カルボキシレート（１３７ｍｇ）を加え、メタノール（５ｍＬ）に溶解した。２０％水酸化パラジウム／炭素担体（６８ｍｇ）を反応液に添加し、中圧水素雰囲気下（〜０．４０ＭＰａ）、室温にて１６時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮して、エチル  ６，６−ジメチルピペリジン−３−カルボキシレートを得た。精製は行わずにそのまま次の反応に用いた。【０１１５】
[工程３]
工程２で得られたエチル  ６，６−ジメチルピペリジン−３−カルボキシレートのジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７７μＬ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１２０ｍｇ）を添加し、室温下５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル  ６，６−ジメチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレートを得た。精製は行わずにそのまま次の反応に用いた。【０１１６】
[工程４]
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル  ６，６−ジメチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレートのメタノール（２ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えて７０℃にて３０分攪拌した。反応液を室温まで冷却した。その後、反応液に２ｍｏｌ／Ｌ  塩酸（５ｍＬ）を加えて中和し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で生成物を抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム／メタノール＝９５／５）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６，６−ジメチルピペリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ）をオイルとして得た。【０１１７】
1H  NMR  (300MHz,  CDCl3)δ1.30-2.00  (m,  19H),  2.63-2.73  (m,  1H),  3.30-3.38  (m,  4H),  3.93-3.99  (m,  1H),  9.61  (br,  1H).【０１１８】
参考例７０
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−｛［トリフルオロメチル］スルフォニル｝オキシ｝−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート【０１１９】
【化１５】
2015037716.tif 000020
【０１２０】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（３．９１ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＬ）に、氷浴冷却下で水素化ナトリウム（０．３６ｇ）を反応溶液に少しずつ加えた。０℃で１０分間攪拌後、Ｎ−フェニルトリフルオロメチルスルホンイミド（５．４２ｇ）を反応溶液に少しずつ加えた。室温に戻して２４時間攪拌し、Ｎ−フェニルトリフルオロメチルスルホンイミド（２．７１ｇ）を反応溶液に追加してさらに２１時間攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル／ヘキサン（９０ｍＬ／６０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−｛［トリフルオロメチル］スルフォニル｝オキシ｝−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート（４．４５ｇ）をオイルとして得た。【０１２１】
1H  NMR  (CDCl3)  δ1.48  (s,  9H),  2.46-2.58  (m,  2H),  3.63  (t,  2H),  3.84  (s,  3H),  4.28  (bs,  2H).【０１２２】
参考例７１
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−フェニル−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート【０１２３】
【化１６】
2015037716.tif 000021
【０１２４】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−｛［トリフルオロメチル］スルフォニル｝オキシ｝−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート（４１７ｍｇ）、フェニルボロン酸（１７０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６２ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液（８ｍＬ）にリン酸三カリウム（４５５ｍｇ）を加えた。窒素雰囲気下、反応液を８５℃にて３．５時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で生成物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。その後、ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−フェニル−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート（２５８ｍｇ）をオイルとして得た。【０１２５】
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ1.50  (s,  9H),  2.46-2.56  (m,  2H),  3.49  (s,  3H),  3.59-3.63  (m,  2H),  4.21-4.30  (m,  2H).【０１２６】
参考例７２
トランス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェニルピペリジン−３−カルボン酸【０１２７】
【化１７】
2015037716.tif 000022
【０１２８】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−フェニル−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート（２５５ｍｇ）のメタノール溶液（８ｍＬ）にマグネシウム（１９５ｍｇ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液に氷水（５０ｍＬ）、２ｍｏｌ／Ｌ  塩酸（１５ｍＬ）を順に加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で生成物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。その後、ろ液を減圧濃縮して１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル−トランス−４−フェニルピペリジン−１，３−ジカルボキシレートを無色オイルとして得た。得られたオイルをメタノール（２ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えて７０℃にて２．５時間攪拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ  塩酸（５ｍＬ）を加えて中和し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で生成物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。その後、ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１〜９０／１０）で精製し、トランス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェニルピペリジン−３−カルボン酸（１９６ｍｇ）をアモルファスとして得た。【０１２９】
MS  m/z  180  [M-Boc],  302  [M+Na]【０１３０】
参考例７３
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸【０１３１】
【化１８】
2015037716.tif 000023
【０１３２】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−フェニル−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート（４２９ｍｇ）のメタノール溶液（５ｍＬ）に２ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、７０℃にて４０分攪拌した。反応液を冷却後、２ｍｏｌ／Ｌ  塩酸（１５ｍＬ）、水（２０ｍＬ）を加えて中和し、ジクロロメタン／メタノール（５０ｍＬ／５ｍＬ）で生成物を抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。その後、ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９３／７）で精製し、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸（３２１ｍｇ）を固体として得た。【０１３３】
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ1.41  (s,  9H),  2.37-2.46  (m,  2H),  3.46-3.54  (m  ,2H),  4.10-4.18  (m,  2H),  7.01-7.08  (m,  2H),  7.17-7.27  (m,  3H).【０１３４】
参考例７４
シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェニルピペリジン−３−カルボン酸【０１３５】
【化１９】
2015037716.tif 000024
【０１３６】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸（３９ｍｇ）のメタノール溶液（５ｍＬ）にパラジウム／炭素（１００ｍｇ）を加え、中圧水素雰囲気下（０．４０ＭＰａ）室温にて２８時間攪拌した。反応液をセライトでろ過した。その後、ろ液を減圧濃縮して、シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェニルピペリジン−３−カルボン酸（３９ｍｇ）をアモルファスとして得た。【０１３７】
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ1.38  (s,  9H),  1.50-1.85  (m,  2H),  2.35-3.20  (m,  4H),  4.00-4.20  (d,  1H),  4.20-4.40  (d,  1H),  7.00-7.30  (m,  5H).【０１３８】
参考例７５
２−フェニルニコチン酸エチル【０１３９】
【化２０】
2015037716.tif 000025
【０１４０】
２−クロロニコチン酸エチル（５．５７ｇ）、フェニルボロン酸（４．７６ｇ）、リン酸三カリウム（８．９１ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド  ジクロロメタン錯体（４３９ｍｇ）のトルエン溶液（３００ｍＬ）を窒素雰囲気下にて４時間加熱還流した。反応液に水（１００ｍＬ）を加えて分液した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９６／４〜７５／２５）で精製し、２−フェニルニコチン酸エチル（５．２７ｇ）をオイルとして得た。【０１４１】
MS  m/z  229  [M+H]【０１４２】
参考例７６
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルピペリジン−３−カルボン酸【０１４３】
【化２１】
2015037716.tif 000026
【０１４４】
[工程１]
２−フェニルニコチン酸エチル（３．４１ｇ）のエタノール溶液（３０ｍＬ）にパラジウム／炭素（１．３０ｇ）、酢酸（２４ｍＬ）を加え、中圧水素雰囲気下（０．４０ＭＰａ）室温にて３０時間攪拌した。反応液をセライトでろ過した。その後、ろ液を減圧濃縮して、エチル  ２−フェニルピペリジン−３−カルボキシレートをオイルとして得た。【０１４５】
[工程２]
工程１で得られたエチル  ２−フェニルピペリジン−３−カルボキシレートのテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）に飽和水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、そこにＢｏｃ２Ｏ（３．６０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）を滴下した。反応液を室温にて２時間激しく攪拌した後に分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。混合液をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｒｆ：０．２４、ヘキサン／酢酸エチル＝５／９５）で精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル  ２−フェニルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（２．９７ｇ）を得た。【０１４６】
[工程３]
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル  ２−フェニルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（２．９７ｇ）のメタノール溶液（１５ｍＬ）に２ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え７０℃にて２０分攪拌した。反応液を減圧濃縮後、２ｍｏｌ／Ｌ  塩酸（２０ｍＬ）で中和した。クロロホルム（９０ｍＬ）で生成物を抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。その後、ろ液を減圧濃縮して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルピペリジン−３−カルボン酸（２．７６ｇ）をアモルファスとして得た。【０１４７】
MS  m/z  307  [M+H]【０１４８】
参考例７７
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシピペリジン−３−カルボン酸【０１４９】
【化２２】
2015037716.tif 000027
【０１５０】
３−ヒドロキシニコチン酸メチル（１．５１ｇ）に、水（４０ｍＬ）、６ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えソニケーションして溶解させた。得られた反応液へロジウム（０．７５ｇ、５％重量アルミナ担持）を加え、中圧水素雰囲気下（０．４ＭＰａ）室温にて２４時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮してナトリウム  ５−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキシレートを白色固体として得た。２００ｍＬナスフラスコ中、得られたナトリウム  ５−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキシレートをメタノール（１０ｍＬ）に懸濁した。得られた反応液へ攪拌下にＢｏｃ２Ｏ（２．１８ｇ）のメタノール溶液（５ｍＬ）を添加した。反応液を室温にて１．５時間攪拌後、０．２ｍｏｌ／Ｌ  塩酸（２０ｍＬ）を加えて中和した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）で生成物を抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９６／４〜８８／１２）で精製し、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシピペリジン−３−カルボン酸（７９４ｍｇ）を固体として得た。【０１５１】
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ1.46  (s,  9H),  1.70-1.90  (m,  1H),  2.15-2.30  (m,  1H),  2.55-2.70  (m,  1H),  3.00-3.15  (m,  1H),  3.35  (br,  1H),  3.60-3.95  (m,  4H).  
MS  m/z  244  [M-H]【０１５２】
参考例７８
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フルオロピペリジン−３−カルボン酸【０１５３】
【化２３】
2015037716.tif 000028
【０１５４】
[工程１]
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシピペリジン−３−カルボン酸（２５９ｍｇ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）にアルゴン雰囲気下、−７８℃にてＤＢＵ（２２８ｍｇ）、ＸＴａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（３４４ｍｇ）を攪拌下に添加した。そのまま反応液を３０分攪拌した後、室温まで昇温し２４時間攪拌した。反応液にジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び０．２ｍｏｌ／Ｌ  塩酸（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９７／３〜７６／２４、Ｒｆ＝０．５９）で精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ５−フルオロピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（８０ｍｇ）を得た。【０１５５】
[工程２]
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ５−フルオロピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（８０ｍｇ）のメタノール溶液（１ｍＬ）に２ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、７０℃にて６時間攪拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ  塩酸（５ｍＬ）を加えて中和後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で生成物を抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フルオロピペリジン−３−カルボン酸（６５ｍｇ）を固体として得た。【０１５６】
参考例７９
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ５−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシレート【０１５７】
【化２４】
2015037716.tif 000029
【０１５８】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ５−ヒドロキシピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１．３０ｇ）のジクロロメタン溶液（２５ｍＬ）にデスマーチン試薬（２．３３ｇ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液にさらにデスマーチン試薬（１．３１ｇ）を追加して２．５時間攪拌後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えた。続いて１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を反応液に加え、有機層を分液した。水層からさらにジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出を４回行った。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９８／２）で精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ５−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１．１４ｇ）をオイルとして得た。【０１５９】
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ1.46  (s,  9H),  2.58-2.79  (m,  2H),  3.03-3.11  (m,  1H),  3.73  (s,  3H),  3.77-3.93  (m,  2H),  4.02  (s,  2H).【０１６０】
参考例８０
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ５，５−ジフルオロピペリジン−１，３−ジカルボキシレート【０１６１】
【化２５】
2015037716.tif 000030
【０１６２】
トリエチルアミン  三フッ化水素錯体（３２６μＬ）、ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（６８７ｍｇ）のジクロロエタン溶液（６ｍＬ）に、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ５−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（５１５ｍｇ）のジクロロエタン溶液（１ｍＬ）を添加し、２．５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出を３回行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。その後、ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９３／７）で精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ５，５−ジフルオロピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（３２６ｍｇ）をオイルとして得た。【０１６３】
MS  m/z  180  [M-Boc],  302  [M+Na]【０１６４】
参考例８１
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５、５−ジフルオロピペリジン−３−カルボン酸【０１６５】
【化２６】
2015037716.tif 000031
【０１６６】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ５，５−ジフルオロピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（３２６ｍｇ）のメタノール溶液（６ｍＬ）に２ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、７０℃にて２時間攪拌した。反応液を２ｍｏｌ／Ｌ  塩酸（１０ｍＬ）で中和し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で生成物を抽出した。さらにジクロロメタンで抽出（１０ｍＬ）を２回行い、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１〜９１／９）で精製し、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−カルボン酸（２６３ｍｇ）を固体として得た。【０１６７】
1H  NMR  (300MHz,  CDCl3)δ1.48  (s,  9H),  1.90-2.20  (m,  1H),  2.40-2.60  (m,  1H),  2.70-3.15  (m,  3H),  4.10-4.60  (m,  2H).【０１６８】
参考例８２
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メトキシピペリジン−３−カルボン酸【０１６９】
【化２７】
2015037716.tif 000032
【０１７０】
３−メトキシニコチン酸メチル（１．００ｇ）に水（２０ｍＬ）、６ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えてソニケーションし、溶解させた。得られた反応液へロジウム（０．４４ｇ、５％重量アルミナ担持）を加え、中圧水素雰囲気下（０．４ＭＰａ）室温にて３日間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮して、ナトリウム  ５−メトキシピペリジン−３−カルボキシレートを白色固体として得た。ナトリウム  ５−メトキシピペリジン−３−カルボキシレートをメタノール（２０ｍＬ）に懸濁した。得られた反応液へＢｏｃ２Ｏ（１．３１ｇ）のメタノール溶液（４ｍＬ）を攪拌下に滴下した。反応液を室温にて６時間攪拌後、Ｂｏｃ２Ｏ（１．３１ｇ）を追加してさらに３時間攪拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ  塩酸（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えて分液した。水層からさらにジクロロメタンで抽出（３０ｍＬ）を２回行い、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１〜９１／９）で精製し、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メトキシピペリジン−３−カルボン酸（１．２６ｇ）を固体として得た。【０１７１】
MS  m/z  260.2  [M+H]【０１７２】
参考例８３
シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−３−カルボン酸【０１７３】
【化２８】
2015037716.tif 000033
【０１７４】
２−メチルニコチン酸メチル（１．５１ｇ）を用いて、参考例８２と同様の方法に従い、シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−３−カルボン酸（６８９ｍｇ）を固体として得た。【０１７５】
1H  NMR  (300MHz,  CDCl3)  δ1.10  (d,  1H),  1.30-1.56  (m,  1H),  1.47  (s,  9H),  1.60-1.95  (m,  3H),  2.60-2.90  (m,  2H),  3.96  (br,  1H),  4.55-5.00  (br,  1H).【０１７６】
参考例８４
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル−シス−２−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート【０１７７】
【化２９】
2015037716.tif 000034
【０１７８】
シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−３−カルボン酸（４０１ｍｇ）、炭酸カリウム（６８３ｍｇ）のＤＭＦ混合物（５ｍＬ）にヨードエタン（３８６ｍｇ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（２５ｍＬ）、ヘキサン（２５ｍＬ）を加え、水（１００ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。その後、ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７９／２１）で精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル−シス−２−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（３８９ｍｇ）を固体とし得た。【０１７９】
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ1.04  (d,  3H),  1.26  (t,  3H),  1.40  (m,  1H),  1.47  (s,  9H),  1.64-1.90  (m,  3H),  2.61  (dt,  1H),  2.68-2.95  (m,  1H),  3.79-4.05  (brd,  1H),  4.15  (q,  2H),  4.57-4.93  (brd,  1H).【０１８０】
参考例８５
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル−トランス−２−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート【０１８１】
【化３０】
2015037716.tif 000035
【０１８２】
ジイソプロピルアミン（１７４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、アルゴン雰囲気中、攪拌下に２．６９ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液を滴下した。反応液を０℃にて１０分攪拌した後、−７８℃に冷却した。上記反応液に１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル−シス−２−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（３８９ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４ｍＬ）を滴下し、１時間攪拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加えて反応を終了し、室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を反応液に加えて中和した。その後、中和した反応液から生成物をジクロロメタン（７０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。その後、ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／９６〜２０／８０）で精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル−トランス−２−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１００ｍｇ）をアモルファスとして得た。【０１８３】
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ1.22  (d,  3H),  1.26  (t,  3H),  1.48  (s,  9H),  1.40-1.55  (m,  1H),  1.61-1.80  (m,  2H),  2.00-2.10  (m,  1H),  2.39  (bs,  1H),  2.82  (td,  1H),  3.94  (bd,  1H),  4.10-4.20  (m,  2H),  4.86  (q,  1H).【０１８４】
参考例８６
トランス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−３−カルボン酸【０１８５】
【化３１】
2015037716.tif 000036
【０１８６】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル−トランス−２−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１００ｍｇ）のエタノール溶液（３ｍＬ）に２ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えて７０℃にて１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、２ｍｏｌ／Ｌ  塩酸（５ｍＬ）で中和した。その後、中和した反応液から生成物をジクロロメタン／メタノール（３０ｍＬ／３ｍＬ）で抽出した。さらにジクロロメタン（２０ｍＬ）で生成物を抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。その後、ろ液を減圧濃縮して、トランス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−３−カルボン酸（９３ｍｇ）を固体として得た。【０１８７】
1H  NMR  (300MHz,  CDCl3)  δ1.16  (d,  1H),  1.37  (s,  9H),  1.30-1.85  (m,  3H),  2.00  (d,  1H),  2.37  (bs,  1H),  2.75  (td,  1H),  3.89  (d,  1H),  4.81  (q,  1H),  9.50  (b,  1H).【０１８８】
参考例８７
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピペリジン−３−カルボン酸【０１８９】
【化３２】
2015037716.tif 000037
【０１９０】
３−メチルニコチン酸メチル（１．５１ｇ）を用いて、参考例８２と同様の方法に従い、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピペリジン−３−カルボン酸（９６１ｍｇ）を固体として得た。【０１９１】
参考例８８
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル−シス−６−メチルピペリジン−１、３−ジカルボキシレート【０１９２】
【化３３】
2015037716.tif 000038
【０１９３】
[工程１]
２−メチルニコチン酸メチル（５．００ｇ）のメタノール／酢酸溶液（４０ｍＬ／５０ｍＬ）にパラジウム／炭素（２．５０ｇ）を加え、中圧水素雰囲気下（０．３５ＭＰａ）室温にて２０時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）、０．２ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加した。ジクロロメタン（１５０ｍＬ）、クロロホルム／メタノール（９０ｍＬ／１０ｍＬ）で生成物を抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。その後、ろ液を減圧濃縮して、メチル  ６−メチルピペリジン−３−カルボキシレート（３．９０ｇ）を得た。【０１９４】
[工程２]
工程１で得られたメチル  ６−メチルピペリジン−３−カルボキシレート（３．９０ｇ）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）にトリエチルアミン（２．６４ｇ）を加え、室温攪拌下にＢｏｃ２Ｏ（５．６８ｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を添加した。室温にて７０時間攪拌後、反応液を１ｍｏｌ／Ｌ  塩酸（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜１３／８７）で精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル−シス−６−メチルピペリジン−１、３−ジカルボキシレート（２．６６ｇ、低極性）、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル−トランス−６−メチルピペリジン−１、３−ジカルボキシレート（１．３９ｇ、高極性）をそれぞれオイルとして得た。【０１９５】
シス体:  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ1.13  (d,  3H),  1.46  (s,  9H),  1.50-1.95  (m,  4H),  2.30-2.45  (m,  1H),  2.80-3.00  (m,  1H),  3.69  (s,  3H),  4.15  (br,  1H),  4.40  (br,  1H).
トランス体:  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ1.14  (d,  3H),  1.30-1.40  (m,  1H),  1.46  (s,  9H),  1.72-1.96  (m,  2H),  1.96-2.06  (bd,  1H),  2.58  (br,  1H),  3.04-3.10  (m,  1H),  3.68  (s,  3H),  4.30-4.45  (m,  2H).【０１９６】
参考例８９
シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸【０１９７】
【化３４】
2015037716.tif 000039
【０１９８】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル−シス−６−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（２．５７ｇ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）に２ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温下２４時間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）、２ｍｏｌ／Ｌ  塩酸（１５ｍＬ）を加えて中和し、ジクロロメタン（７０ｍＬ）で生成物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。その後、ろ液を減圧濃縮することによってシス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸（２．３２ｇ）を固体として得た。【０１９９】
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ1.14  (d,  3H),  1.33-1.50  (m  ,1H),  1.45  (s,  9H),  1.80-2.04  (m,  3H),  2.62  (s,  1H),  3.07  (dd,  1H),  4.30-4.45  (m,  2H).【０２００】
参考例９０
トランス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸【０２０１】
【化３５】
2015037716.tif 000040
【０２０２】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル−トランス−６−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１．２９ｇ）を用いて、参考例８９と同様の方法に従い、トランス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸（１．０７ｇ）を固体として得た。【０２０３】
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ1.14  (d,  1H),  1.45  (s  ,9H),  1.56-1.85  (m,  3H),  1.90-2.00  (m,  1H),  2.32-2.50  (m,  1H),  2.91  (t,  1H),  4.17  (d,  1H),  4.41  (br,  1H),  8.55  (br,  1H).【０２０４】
参考例９１
６−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル【０２０５】
【化３６】
2015037716.tif 000041
【０２０６】
[工程１]
６−メトキシカルボニルニコチン酸メチル（３．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のメタノール（６８ｍＬ）、ＴＨＦ（３４ｍＬ）溶液に、塩化カルシウム（６．８２ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応液を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．４６ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で７時間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、クロロホルム（１００ｍＬ）で３回、生成物を抽出した。得られた有機層を水（１００ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を減圧留去し、６−ヒドロキシメチルニコチン酸メチルの粗結晶（２．０１ｇ、粗収率７８％）を得た。更なる精製はせずに次の反応に用いた。【０２０７】
[工程２]
６−ヒドロキシメチルニコチン酸メチル（１．１６ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）のメタノール（１６ｍＬ）、酢酸（２０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム／炭素（５８０ｍｇ）を加えた。その後、反応液を室温で４気圧（０．４ＭＰａ）の水素雰囲気下で１２時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、溶媒を減圧留去することによってピペリジン誘導体を得た。更なる精製はせずに次の反応に用いた。２００ｍＬナスフラスコ中、上述の反応で得られたピペリジン誘導体のアセトニトリル（４６ｍＬ）溶液に、３７％ホルマリン水溶液（１．２４ｍＬ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．９７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に２０％炭酸カリウム水溶液２０ｍＬを加え、クロロホルム／メタノール＝９／１溶液（５０ｍＬ）で６回生成物を抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を減圧留去した。その後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製し、結晶の６−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル（１．０２ｇ、収率７９％、２工程）を得た。【０２０８】
LCMS  (M+H  =  188)【０２０９】
参考例９２
トランス−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル【０２１０】
【化３７】
2015037716.tif 000042
【０２１１】
６−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（４８１ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４３６ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を水（１０ｍＬ）で洗浄した後、水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で５回抽出した。有機層を合わせ硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を減圧留去した。その後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、オイルのトランス−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル（１８５ｍｇ、収率３８％）を得た。【０２１２】
LCMS  (M+H  =  302)【０２１３】
実施例１
（３Ｓ）−Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド
【化３８】
2015037716.tif 000043
【０２１４】
参考例６４で得られた（ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１８２ｍｇ）に、４ｍｏｌ／Ｌ  塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（３ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を２，２，２−トリフルオロエタノール（３ｍＬ）に溶解した。得られた反応混合物へパラホルムアルデヒド（１５０ｍｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（９５ｍｇ）を順に加え、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／クロロホルム＝７９／２１〜０／１００）で精製し、（３Ｓ）−Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（９５ｍｇ）を固体として得た。【０２１５】
実施例２〜１０８
対応する原料のカルボン酸化合物（市販品又は参考例６５〜９０で合成した化合物）及び原料のアミン化合物（市販品又は参考例２〜６３で合成した化合物）を用いて、参考例６４に引き続き、実施例１で行った方法と同様に反応及び処理を行い、表４〜２１に示す実施例２〜１０８の化合物を得た。【０２１６】
実施例１０９
トランス−６−ヒドロキシメチル−１−メチル−Ｎ−［２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−イル］ピペリジン−３−カルボキサミド【０２１７】
【化３９】
2015037716.tif 000044
【０２１８】
参考例９２で得られたトランス−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（０．３ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液（０．０５５ｍＬ）を加えた後、室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、カルボン酸誘導体を得た。更なる精製はせずに次の反応に用いた。
上述の反応で得られたカルボン酸誘導体のジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に、２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩（２２．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液に０．１ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（１０ｍＬ）で５回生成物を抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を減圧留去し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／９）で粗精製した。更なる精製は行わずそのまま次の反応に用いた。
上述の反応で得られたシリルエーテル誘導体のＴＨＦ（０．３ｍＬ）溶液に、１ｍｏｌ／Ｌ  ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（３２μＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、無色アモルファスの、トランス−６−ヒドロキシメチル−１−メチル−Ｎ−［２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−イル］ピペリジン−３−カルボキサミド（１５ｍｇ、収率４４％、３工程）を得た。【０２１９】
実施例１１０
（３Ｓ）−Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)プロパン−２−イル]−１−エチルピペリジン−３−カルボキサアミド【０２２０】
【化４０】
2015037716.tif 000045
【０２２１】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［２−（２−クロロフェニル）プロパン−２−イル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（４．８３ｇ）に、４ｍｏｌ／Ｌ  塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１００ｍＬ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、（３Ｓ）−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−ピペリジン−３−カルボキサアミドの粗結晶を定量的に得た。更なる精製は行わず次の反応に用いた。
（３Ｓ）−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−ピペリジン−３−カルボキサアミド（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、臭化エチル（７８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。さらに反応液を６０℃まで昇温し３時間撹拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４ｍＬ）、ヘキサン（２ｍＬ）の混合溶液で２回生成物を抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／クロロホルム＝１／１）で精製し、白色結晶の（３Ｓ）−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−１−エチルピペリジン−３−カルボキサアミド（７６ｍｇ、収率６９％）を得た。【０２２２】
実施例１１１〜１２２
対応する原料のカルボン酸化合物（市販品）及び原料のアミン化合物（市販品）を用いて、参考例６４に引き続き、実施例１１０で行った方法と同様の反応及び処理を行い、表２２〜２４に示す実施例１１１〜１２２の化合物を得た。【０２２３】
【表４】
2015037716.tif 000046
【０２２４】
【表５】
2015037716.tif 000047
【０２２５】
【表６】
2015037716.tif 000048
【０２２６】
【表７】
2015037716.tif 000049
【０２２７】
【表８】
2015037716.tif 000050
【０２２８】
【表９】
2015037716.tif 000051
【０２２９】
【表１０】
2015037716.tif 000052
【０２３０】
【表１１】
2015037716.tif 000053
【０２３１】
【表１２】
2015037716.tif 000054
【０２３２】
【表１３】
2015037716.tif 000055
【０２３３】
【表１４】
2015037716.tif 000056
【０２３４】
【表１５】
2015037716.tif 000057
【０２３５】
【表１６】
2015037716.tif 000058
【０２３６】
【表１７】
2015037716.tif 000059
【０２３７】
【表１８】
2015037716.tif 000060
【０２３８】
【表１９】
2015037716.tif 000061
【０２３９】
【表２０】
2015037716.tif 000062
【０２４０】
【表２１】
2015037716.tif 000063
【０２４１】
【表２２】
2015037716.tif 000064
【０２４２】
【表２３】
2015037716.tif 000065
【０２４３】
【表２４】
2015037716.tif 000066
【０２４４】
試験例
以下に、本発明の代表的な化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。【０２４５】
試験例１．ヒト由来ＳＳＴＲ４を安定に発現する細胞（ヒトＳＳＴＲ４安定発現細胞）を用いたアゴニスト活性評価
（１）ヒトＳＳＴＲ４安定発現細胞
ヒトＳＳＴＲ４安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、宿主細胞としてヒト腎臓由来細胞であるＨＥＫ２９３細胞を用いた。ヒトＳＳＴＲ遺伝子を挿入したｐｃＤＮＡ３．１（ｃａｔ．  Ｎｏ．  Ｖ７９０２０，  ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ，ＵＳＡ）をＨＥＫ２９３細胞に導入することによってヒトＳＳＴＲ４安定発現細胞株を得た。選別にはＧ４１８（ｃａｔ．  Ｎｏ．  １６５１３−８４，  Ｎａｃａｌａｉ  ｔｅｓｑｕｅ，  Ｊａｐａｎ）を用いた。
培地には１０％ＦＢＳ、２００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を含むＤ−ＭＥＭ培地（ｃａｔ．  Ｎｏ．１１９９５，ＧＩＢＣＯ，  ＵＳＡ）を用い、２２５ｃｍ２フラスコ（ｃａｔ．  Ｎｏ．  １１−００６−０１０，  Ｉｗａｋｉ，  Ｊａｐａｎ）にて培養を行った。
約８０％コンフルエントな状態で、２０倍希釈した０．２５％Ｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ（ｃａｔ．  Ｎｏ．３５５５４−６４，  Ｎａｃａｌａｉ  ｔｅｓｑｕｅ，  Ｊａｐａｎ）処理にて細胞を回収した。回収した細胞は、Ｈａｎｋｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（ｃａｔ．  Ｎｏ．  １４０６５−０５６，  ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ，ＵＳＡ）／２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｃａｔ．  Ｎｏ．１５６３０−０８０，  ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ，ＵＳＡ）、及び０．１％  ＢＳＡ（ｃａｔ．  Ｎｏ．Ａ７９０６，  Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，  ＵＳＡ）からなる反応培地にて７００００  ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製した。回収した細胞にＧα１６，ａｐｏａｅｑｕｏｒｉｎを一過的に導入し、約２０００  ｃｅｌｌｓ／３０μＬ／ｗｅｌｌとなるように３８４ｗｅｌｌプレート（ｃａｔ．  Ｎｏ．７８１０９０，  Ｇｒｅｉｎｅｒ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）に播種した。細胞を播種した翌日に、セレンテラジンＨ（ｃａｔ．  Ｎｏ．Ｓ２０１１，  Ｐｒｏｍｅｇａ，  ＵＳＡ）を終濃度０．５μｍｏｌ／Ｌとなるように各ｗｅｌｌに添加し（１０μＬ／ｗｅｌｌ）、プレートを遠心した。その後、４時間室温、遮光下で、プレートを静置した。【０２４６】
（２）試験化合物の調製
試験化合物を用いて終濃度の１０００倍の濃度となるようにＤＭＳＯ溶液を作製した。得られたＤＭＳＯ溶液をＨａｎｋｓ／２０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｈｅｐｅｓ／０．１％  ＢＳＡにて終濃度の１０倍の濃度となるように調製した。【０２４７】
（３）アゴニスト活性評価
ＳＳＴＲ４刺激による発光シグナルの検出にはＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス社製、製品名）を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに試験化合物の溶液を添加し、９０秒間発光シグナルを測定して相対発光量（ＲＬＵ）を算出した。ソマトスタチン１μｍｏｌ／Ｌの溶液を用いたときの値を１００％とし試験化合物のアゴニスト活性を評価した。評価結果を表２５〜２７に示す。【０２４８】
【表２５】
2015037716.tif 000067
【０２４９】
【表２６】
2015037716.tif 000068
【０２５０】
【表２７】
2015037716.tif 000069
【０２５１】
表２５〜２７に示すように、本発明の化合物は、ＳＳＴＲ４に対するアゴニスト活性の評価試験において、アゴニスト活性を示した。特に、実施例２、７、１３、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２６、２７、３０、３１、３７、５２、６７、７２、７６、７７、８１、８２、８５、９０、９１、９２、１０８、１１０、１１５及び１１６で得られた化合物は、他の化合物と比較してより強いＳＳＴＲ４アゴニスト活性を示した。表２５〜２７中、「＞１００」という記載は、ＥＣ５０値が１００ｎｍｏｌ／Ｌより高い濃度であることを示すものであり、詳細な数値は省略する。ＥＣ５０が＞１００ｎｍｏｌ／Ｌである試験化合物も同様に、アゴニスト活性を示すことを確認した。【０２５２】
試験例２．マウスＹ字型迷路試験を用いた認知障害の改善評価（以下、「Ｙ−ｍａｚｅ試験」という場合がある。）
２５−３５ｇ又は２７−３０ｇのＳｌｃ：ｄｄＹマウス（雄性、日本エスエルシー）を用いたＹ―ｍａｚｅ試験において、０．６ｍｇ／ｋｇのＳｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ  ＨＢｒ（ｃａｔ．  Ｎｏ．Ｓ０９２９，  Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，  ＵＳＡ）をマウスに皮下投与すると記憶障害が惹起され、自発交替行動率の低下が認められる。そこで本発明に係る化合物をマウスに経口投与することによって前処置し、記憶障害改善作用を評価した。その結果、実施例２で得られた化合物は、１又は３ｍｇ／ｋｇ（経口）において有意な記憶障害改善作用が確認された。（以下、実施例２評価時の各群における交替行動率を示す。０．５％ＭＣ投与群：６９．９±３．５、Ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ投与群：４３．９±１．９、１ｍｇ／ｋｇ投与群：５９．６±３．２、３ｍｇ／ｋｇ投与群：６５．０±１．８）。また、実施例２１で得られた化合物においても１又は３ｍｇ／ｋｇ（経口）において有意な記憶障害改善作用が確認された。（以下、実施例２１評価時の各群における交替行動率を示す。０．５％ＭＣ投与群：７１．２±３．５、Ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ投与群：４７．５±２．６、１ｍｇ／ｋｇ投与群：６０．７±２．６、３ｍｇ／ｋｇ投与群：６４．６±２．２）。【０２５３】
試験例３．マウス新奇物体認識試験を用いた認知機能評価（以下、「ｍＯＲＴ」という場合がある。）
２５−４５ｇ又は３５−４０ｇのＳｌｃ：ｄｄＹマウス（雄性、日本エスエルシー）を用いたｍＯＲＴにおいて、第一試行（トレーニング）と第二試行（テスト）の間隔時間依存的に、既知物体に対する記憶低下が認められる。第一試行を行った２４時間後に第二試行を行った場合、顕著な忘却が認められる。そこで本発明に係る化合物を第一試行前に投与し、第二試行における記憶増強作用を評価した。その結果、実施例２で得られた化合物は３ｍｇ／ｋｇ（経口）において記憶増強作用の傾向が確認された。（以下、実施例２評価時の認知機能の指標として識別係数を示す：０．５％ＭＣ投与群：０．０５０±０．０４８、３ｍｇ／ｋｇ投与群：０．２１６±０．０５３）また、実施例２１で得られた化合物においても３ｍｇ／ｋｇ（経口）において有意な記憶増強作用が確認された。（以下、実施例２１評価時の認知機能の指標として識別係数を示す：０．５％ＭＣ投与群：０．０１４±０．０３４、３ｍｇ／ｋｇ投与群：０．２１４±０．０７２）さらに、実施例２１の化合物は、第１試行の後に投与した場合においても、３ｍｇ／ｋｇ（経口）において有意な記憶増強作用が確認された。（認知機能の指標として、識別係数を示す。０．５％ＭＣ投与群：０．０５４±０．０２６、３ｍｇ／ｋｇ投与群：０．２４５±０．０６６）【０２５４】
試験例４．ヒトＳＳＴＲ４発現細胞膜を用いた結合親和性評価
ヒトＳＳＴＲ４を強制発現させたＣｈｅｍ−１細胞からＨｅｐｅｓ  Ｂｕｆｆｅｒを用いて細胞膜を調製した。調製後の細胞膜、０．１ｎｍｏｌ／Ｌ  ［１２５Ｉ］Ｔｙｒ１１−Ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ  １４、及び試験化合物からなる反応液を調製し、２５℃で２時間インキュベートした。インキュベート後の細胞膜をフィルター処理し、洗浄を行った。フィルターを乾燥させた後、シンチレーターに浸し、放射活性をシンチレーションカウンターにて測定した。試験化合物非添加群と１μｍｏｌ／Ｌ  Ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ  １４添加群の放射活性の差を特異的結合量とし、試験化合物を添加したときの阻害率を算出した。阻害曲線から算出した試験化合物のＩＣ５０、［１２５Ｉ］  Ｔｙｒ１１−Ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ  １４の濃度、Ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ  １４のＫｄより試験化合物のＫｉを算出した。その結果、実施例２１で得られた化合物のＳＳＴＲ４のＫｉは２１ｎｍｏｌ／Ｌであった。また、各ＳＳＴＲ発現細胞膜を用いて、同様の方法でＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ５に対する結合親和性を評価したところ、実施例２１で得られた化合物のＫｉは以下の表２８に示す値となった。
【表２８】
2015037716.tif 000070
【０２５５】
試験例５．ラットを用いたマイクロダイアリシス試験によるアセチルコリン遊離増強作用の検討
Ｃｒｌｊ：ＷＩラットの海馬にガイドカニューラを留置し、動物の回復後にプローブを挿入し、マイクロダイアリシスをおこなった。本発明に係る化合物を投与した後、１５分間潅流液を高カリウム溶液に変更し、海馬に刺激を与えた。潅流液中のアセチルコリンの量をＨＰＬＣ−ＥＣＤ装置で解析した。その結果、実施例２１で得られた化合物は１０ｍｇ／ｋｇ（経口）において、投与後６０分経過時のアセチルコリンの量を、Ｖｅｈｉｃｌｅ投与群と比較して有意に増加させた。【０２５６】
試験例６．ヒトネプリライシン／ヒトＳＳＴＲ４共発現細胞を用いたネプリライシンの膜移行試験
ヒトネプリライシン／ヒトＳＳＴＲ４を安定発現したＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を培養プレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで一晩インキュベートした。翌日、本発明に係る化合物を添加し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターでさらに一晩インキュベートした。翌日、４％パラホルムアルデヒドを添加し細胞を固定した。細胞を洗浄した後、３％ＢＳＡ溶液でブロッキングした。その後、抗ネプリライシン抗体およびＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８  ｄｏｎｋｅｙ  ａｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ  ＩｇＧで免疫染色を実施し、ＩＮ  Ｃｅｌｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒで解析を実施した。その結果、実施例２１で得られた化合物は濃度依存的にネプリライシンを膜移行させ、ＥＣ５０は９．３ｎＭであった。【０２５７】
試験例７．Ｔｇ２５７６マウスを用いた認知機能の改善作用およびＡβ低下作用の評価
脳内において過剰なＡβが産生されるＴｇ２５７６マウスはＡβに起因した認知機能低下を示す。４カ月齢のＴｇ２５７６マウスに本発明に係る化合物を４カ月間混餌投与した。投与終了後、認知機能評価のためにｍＯＲＴ試験を実施し、その後、脳内Ａβの量をＥＬＩＳＡによって定量した。その結果、実施例２１で得られた化合物は３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙにおいて有意な認知機能改善作用を示した。認知機能評価の指標として識別係数を示す。（Ｖｅｈｉｃｌｅ：０．０６４±０．０４９、３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ：０．３３０±０．０６２）。また、１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙにおいてＶｅｈｉｃｌｅ投与群と比較して有意な海馬Ａｂｅｔａ４２低下作用を示した。（Ｖｅｈｉｃｌｅ：２８３．９９±２７．８９ｐｍｏｌ／ｇ、１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ：１９８．１１±２６．３２ｐｍｏｌ／ｇ）。【０２５８】
さらに、本発明の化合物は、げっ歯類を用いた薬物動態試験（ＰＫ試験）の結果、特許文献１に記載のピロリジン誘導体と比較して優れた体内動態、中枢移行性、暴露量を有していることを確認した。具体的には以下に示す試験例８を行った。【０２５９】
試験例８．げっ歯類を用いた薬物動態試験（ＰＫ試験）
本発明の化合物をマウスに１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した後、１時間経過時、４時間経過時において血漿および脳を採取し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて投与した化合物の濃度測定を実施した。同時に血漿、及び脳における蛋白結合率の測定を平衡透析法によって実施し、それぞれの非結合型の濃度を算出した。実施例７、１４、１５、１６、１７、１８、２０、２１、２７、４０および５０の化合物における投与後１時間経過時、４時間経過時における脳−血漿中薬物濃度比はいずれも約５であり、良好な中枢移行性を示した。また、投与後４時間経過時における脳内における非結合型の薬物濃度は、ヒトＳＳＴＲ４安定発現細胞を用いたアゴニスト活性評価におけるＥＣ５０値を１０倍以上も上回った。
以上の結果から、本発明の化合物は、特許文献１に記載のピロリジン誘導体と比較して優れた体内動態、中枢移行性、暴露量を有している。
【産業上の利用可能性】
【０２６０】
以上で説明したように、式（Ｉ）で表される誘導体、又はその薬学上許容される塩は、強いＳＳＴＲ４アゴニスト活性を有し、中枢神経系及び／又は末梢神経系に関する疾患、内分泌疾患、神経変性疾患、炎症又は痛み等の疾患、眼性疾患及び腫瘍疾患の治療に有用である。
【国際調査報告】
2015037716.tif 000073
2015037716.tif 000074
2015037716.tif 000075
2015037716.tif 000076
2015037716.tif 000077
2015037716.tif 000078
2015037716.tif 000079
2015037716.tif 000080
2015037716.tif 000081