(57)【要約】【課題】薬物の経時安定性に優れる貼付剤のための包装体、及び該貼付剤と包装袋とを備える貼付剤製品及びその製造方法を提供すること。【解決手段】環状ポリオレフィンフィルムを含む少なくとも３層以上の積層体から形成されてなる包装袋と、該包装袋の内部に収容された、特にリドカイン又はリバスチグミン含有貼付剤とを備えた貼付剤製品及びその製造方法、並びに、環状ポリオレフィンフィルムを含む積層体から形成されてなる貼付剤のための包装体。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
包装袋と、該包装袋の内部に収容された薬物を含有する貼付剤とを備える貼付剤製品であって、
前記包装袋は、環状ポリオレフィンフィルムを含む少なくとも３層以上の積層体から形成されてなり、
該積層体は包装袋の最内層としてヒートシール可能な環状ポリオレフィンフィルム、該環状ポリオレフィンフィルムより外側の層として酸素遮断層、及び該酸素遮断層より外側の層として外層を夫々配する積層構成をなすものである、貼付剤製品。
【請求項２】
前記貼付剤は、
支持体と、該支持体の少なくとも一方の面上に設けられた薬物を含有する薬物含有層と、該薬物含有層上に設けられた粘着剤層とを有するか、又は
支持体と、該支持体の少なくとも一方の面上に設けられた粘着剤層と、該粘着剤層上に設けられた薬物を含有する薬物含有層を有するか、又は
支持体と、該支持体の少なくとも一方の面上に設けられた薬物含有粘着剤層を有するものである、
請求項１に記載の貼付剤製品。
【請求項３】
前記支持体が、不織布、織布及び編布からなる群から選択される布帛類である、請求項２に記載の貼付剤製品。
【請求項４】
前記支持体が、ポリエステル及びポリオレフィンからなる群から選択される少なくとも一種の材料からなる、請求項２又は請求項３に記載の貼付剤製品。
【請求項５】
前記薬物がリドカインである、請求項２乃至請求項４のうち何れか一項に記載の貼付剤製品。
【請求項６】
前記薬物が、室温で揮発する薬物である、請求項２乃至請求項４のうち何れか一項に記載の貼付剤製品。
【請求項７】
前記薬物がリバスチグミンである、請求項６に記載の貼付剤製品。
【請求項８】
前記貼付剤は、
薬物含有層に含まれる薬物の含有量が、前記薬物含有層と粘着剤層の合計質量を基準として０．１〜５０質量％であるか、或いは、
薬物含有粘着剤層に含まれる薬物の含有量が、該薬物含有粘着剤層の全質量を基準として０．１〜５０質量％であることを特徴とする、
請求項５に記載の貼付剤製品。
【請求項９】
前記貼付剤は、
薬物含有層に含まれる薬物の含有量が、前記薬物含有層と粘着剤層の合計質量を基準として１０〜４０質量％であるか、或いは、
薬物含有粘着剤層に含まれる薬物の含有量が、該薬物含有粘着剤層の全質量を基準として１０〜４０質量％であることを特徴とする、
請求項７に記載の貼付剤製品。
【請求項１０】
前記粘着剤層、又は、薬物含有粘着剤層がアクリル系粘着剤を含む、請求項９に記載の貼付剤製品。
【請求項１１】
前記包装袋の内部は、残存酸素濃度が１０体積％以下である、請求項１乃至請求項１０のうち何れか一項に記載の貼付剤製品。
【請求項１２】
リドカインを含有する貼付剤のための包装体であって、
前記包装体は環状ポリオレフィンフィルムを含む少なくとも３層以上の積層体から形成されてなり、
該積層体は包装体の最内層としてヒートシール可能な環状ポリオレフィンフィルム、該環状ポリオレフィンフィルムより外側の層として酸素遮断層、及び該酸素遮断層より外側の層として外層を夫々配する積層構成をなすものである包装体。
【請求項１３】
リバスチグミンを含有する貼付剤のための包装体であって、
前記包装体は環状ポリオレフィンフィルムを含む少なくとも３層以上の積層体から形成されてなり、
該積層体は包装体の最内層としてヒートシール可能な環状ポリオレフィンフィルム、該環状ポリオレフィンフィルムより外側の層として酸素遮断層、及び該酸素遮断層より外側の層として外層を夫々配する積層構成をなすものである包装体。
【請求項１４】
前記包装体はその内部の残存酸素濃度が１０体積％以下である、請求項１２又は請求項１３に記載の包装体。
【請求項１５】
環状ポリオレフィンのフィルムを含み、ヒートシール可能な層を表面層に有する積層体を準備する工程、
２つの該積層体をヒートシール可能な層同士が対向するように重ね、前記重ねられた積層体をヒートシールして、開口部が設けられた袋状物を作製する工程、
前記開口部より、袋状物内に貼付剤を装入する工程、
該袋状物の前記開口部をヒートシールにより密封して、貼付剤入り包装袋を作製する工程、を含む、請求項１乃至請求項１１のうち何れか一項に記載の貼付剤製品の製造方法。
【請求項１６】
前記袋状物の前記開口部をヒートシールにより密封して、貼付剤入り包装袋を作製する工程の前に、
前記開口部より、袋状物内を窒素置換するか及び／又は袋状物内に酸素吸収剤を装入する工程、及び
ロール間通し、プレス、又は吸引脱気により、前記２つの積層体が前記貼付剤を密に挟む程に該袋状物の内部の気体を外に排出する工程をさらに含む、
請求項１５に記載の製造方法。
【請求項１７】
環状ポリオレフィンのフィルムを含み、ヒートシール可能な層を表面層に有する積層体を準備する工程、
一の該積層体の該ヒートシール可能な層上に貼付剤を配置する工程、
他の前記積層体を、前記一の積層体上にそれらのヒートシール可能な層が前記貼付剤を介して対向するように配置する工程、
対向する二つの前記ヒートシール可能な層の大部分をヒートシールするとともに、そのうちの一部をヒートシールせずに開口部を形成する工程、及び
前記開口部をヒートシールして、貼付剤入り包装袋を作製する工程、
を含む、請求項１乃至請求項１１のうち何れか一項に記載の貼付剤製品の製造方法。
【請求項１８】
前記開口部をヒートシールして、貼付剤入り包装袋を作製する工程の前に、
二つの前記積層体により形成される前記貼付剤周辺の雰囲気を窒素置換するか及び／又は該貼付剤の周辺に酸素吸収剤を挿入する工程、及び
ロール間通し、プレス、又は吸引脱気により、前記二つの積層体が前記貼付剤を密に挟む程に前記貼付剤周辺の気体を該開口部から外に排出する工程をさらに含む、
請求項１７に記載の貼付剤製品の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、貼付剤の包装体および貼付剤の包装方法に関し、詳細には、特に局所麻酔薬であるリドカインを含有する貼付剤、或いは、抗認知症薬であるリバスチグミンを含有する貼付剤を包装体にて包装する際に、包装材料に環状ポリオレフィン（以下ＣＯＣということがある）フィルムの層を設けることによって、前記貼付剤の経時における薬物含量の低下を抑えることができる、貼付剤の包装体および貼付剤の包装体の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
貼付剤をその中に含まれる薬物の分解等を抑制し安定に長期に保管するために、いくつかの包材が提案されている。
例えば、特許文献１には、貼付剤中の薬物に対する水分の影響が十分に軽減されて貼付剤を長期間安定に保つことができるとともに、経済性及び取扱性にも優れた貼付剤用包装袋を提供することを目的とし、吸湿部材層、透水性部材層、遮へい部材層が積層された貼付剤用包装袋が提案されている。
特許文献２には、融点が２５℃以下の有機液状成分としての脂肪酸エステルおよび／またはグリセリンエステル４０〜７０重量％を相溶状態にて含有する粘着剤層を支持体の片面に設けた貼付剤全体を密封包装してなる包装構造であって、包装材料は積層体であり、その内面は溶解度パラメータ９以上のプラスチック材料としてのエチレン／ビニルアルコール共重合体フィルムまたはアクリロニトリル／メチルアクリレート共重合体フィルムから形成されていることを特徴とする貼付剤の包装構造が提案されている。
特許文献３には、皮膚を介して薬効成分を浸透させる経皮吸収剤を収納する積層包装袋において、熱溶着層の少なくとも１つの層が、エチレン−ビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）層を含み、且つポリエチレンからなるチャック状開封口を持っている事を特徴とする積層包装袋が提案されている。【０００３】
一方、局所麻酔薬、例えばリドカインを含有した貼付剤の安定性に関して、膏体の配合に関する種々の提案がなされている。
例えば、特許文献４には、含水系貼付剤で、リドカインの安定性を考慮してｐＨ５〜９に調整するのが好ましい旨が記載されている。
特許文献５には、経皮吸収型製剤の保存安定性を向上させるため、酸化防止剤（ＢＨＴ）を配合した例が記載されている。
特許文献６には、アクリル系感圧性接着剤は重合性が高く凝集力と接着性に富み、かつ、大量の局所麻酔薬を安定に保持することができることが記載されている。
特許文献７には、酢酸ビニル樹脂配合により、安定した基剤層とすることができることが記載されている。【０００４】
またリバスチグミンはアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の一つであり、アルツハイマー型認知症の治療薬（抗認知症薬）として使用され、近年では経皮投与、すなわち貼付剤を用いた提案もなされている。
リバスチグミンは比較的酸化の影響を受け易いとされ、時間の経過と共に分解生成物が増加する虞があることが指摘されている。このため、リバスチグミンを含有する貼付剤において抗酸化剤を配合させる手法が提案されている（特許文献８、特許文献９等）。特許文献５には、リバスチグミンを含む貯蔵層とシリコーン粘着剤を貼り合わせた製剤が報告されているが、シリコーン粘着剤は、粘着剤自体のコストが高く、また剥離ライナーも特殊な加工を施す必要があるため、コストが高くなるという問題がある。
また、特許文献８、特許文献９等に提案されている貼付剤ではカルボキシル基を含有するアクリル系粘着剤が用いられているが、この使用がリバスチグミンの酸化に少なからず影響を与えるとして、アクリル系粘着剤としてカルボキシル基やヒドロキシ基を持たない粘着剤を用いることにより、リバスチグミンの経時安定性に優れた貼付剤とすることができるという報告がなされている（特許文献１０）。
さらに、リバスチグミンの皮膚透過性の向上や粘着剤層の皮膚刺激性の低減の観点から、ヒドロキシ基を有するアクリル−ゴムハイブリッド粘着剤を用いた貼付剤（特許文献１１）や、製造工程における活性物質（薬物）の揮散による損失を減らす目的で、ヒドロキシ基等を含有するアクリル系粘着剤層にクエン酸等の不揮発性物質を含有させた貼付剤（特許文献１２）が提案されている。但し、これら文献には、リバスチグミンの安定性について議論がなされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００１−９９８５号公報
【特許文献２】特許３５７５６１６号公報
【特許文献３】特開２０１０−２８０４０３号公報
【特許文献４】特許３１１５６２５号公報
【特許文献５】国際公開第２０１１／０２７７８６号パンフレット
【特許文献６】特開平６−１４５０５１号公報
【特許文献７】特開２００４−２９２３７９号公報
【特許文献８】特表２００２−５００１７８号公報
【特許文献９】特表２００９−５１７４６８号公報
【特許文献１０】国際公開第２０１１／０７６６２１号パンフレット
【特許文献１１】米国特許出願公開第２０１１／００６６１２０号明細書
【特許文献１２】欧州特許第２１７２１９４号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上述したように、水分や酸素の影響等による経時不安定性を解消し、貼付剤を安定的に長期間保管できる技術について種々の検討が行われている。
しかし局所麻酔薬、特にリドカインの経時不安定性を解消する観点については、必ずしも十分な検討がされていなかった。
またリバスチグミン含有貼付剤においては、リバスチグミンの酸化による経時不安定性を解消する観点から、抗酸化剤の配合やカルボキシル基及びヒドロキシ基を持たない粘着剤の使用が提案されているが、リバスチグミン含有貼付剤を収容する包装容器自体については、必ずしも十分な検討が行われていなかった。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究を行い、酸化、揮発、吸着により安定性に影響を受け易い薬物、特に局所麻酔薬であるリドカインや抗認知症薬であるリバスチグミンを含有する貼付剤の経時不安定性を解消すべく、これら貼付剤を収容する包装材料の構成を検討した。そしてその結果、本発明者らは、上記酸化、揮発、吸着により安定性に影響を受けやすい薬物（リドカイン又はリバスチグミン）含有貼付剤を収容する包装袋において、環状ポリオレフィンフィルムを含む少なくとも３層以上の積層体を採用することにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成した。【０００８】
本発明は、実施の態様として以下の貼付剤製品を提供する。
（１）包装袋と、該包装袋の内部に収容された薬物を含有する貼付剤とを備える貼付剤製品であって、
前記包装袋は、環状ポリオレフィンフィルムを含む少なくとも３層以上の積層体から形成されてなり、
該積層体は包装袋の最内層としてヒートシール可能な環状ポリオレフィンフィルム、該環状ポリオレフィンフィルムより外側の層として酸素遮断層、及び該酸素遮断層より外側の層として外層を夫々配する積層構成をなすものである、貼付剤製品。【０００９】
特に本発明は、以下の貼付剤製品を提供する。
（２）前記貼付剤は、
支持体と、該支持体の少なくとも一方の面上に設けられた薬物を含有する薬物含有層と、該薬物含有層上に設けられた粘着剤層とを有するか、又は
支持体と、該支持体の少なくとも一方の面上に設けられた粘着剤層と、該粘着剤層上に設けられた薬物を含有する薬物含有層を有するか、又は
支持体と、該支持体の少なくとも一方の面上に設けられた薬物含有粘着剤層を有するものである、
（１）に記載の貼付剤製品。
（３）前記支持体が、不織布、織布及び編布からなる群から選択される布帛類である、（２）に記載の貼付剤製品。
（４）前記支持体が、ポリエステル及びポリオレフィンからなる群から選択される少なくとも一種の材料からなる、（２）又は（３）に記載の貼付剤製品。
（５）前記薬物がリドカインである、（２）乃至（４）のうち何れか一項に記載の貼付剤製品。
（６）前記薬物が、室温で揮発する薬物である、（２）乃至（４）のうち何れか一項に記載の貼付剤製品。
（７）前記薬物がリバスチグミンである、（６）に記載の貼付剤製品。
（８）前記貼付剤は、
薬物含有層に含まれる薬物の含有量が、前記薬物含有層と粘着剤層の合計質量を基準として０．１〜５０質量％であるか、或いは、
薬物含有粘着剤層に含まれる薬物の含有量が、該薬物含有粘着剤層の全質量を基準として０．１〜５０質量％であることを特徴とする、
（５）に記載の貼付剤製品。
（９）前記貼付剤は、
薬物含有層に含まれる薬物の含有量が、前記薬物含有層と粘着剤層の合計質量を基準として１０〜４０質量％であるか、或いは、
薬物含有粘着剤層に含まれる薬物の含有量が、該薬物含有粘着剤層の全質量を基準として１０〜４０質量％であることを特徴とする、
（７）に記載の貼付剤製品。
（１０）前記粘着剤層、又は、薬物含有粘着剤層がアクリル系粘着剤を含む、（９）に記載の貼付剤製品。
（１１）前記包装袋の内部は、残存酸素濃度が１０体積％以下である、（１）乃至（１０）のうち何れか一項に記載の貼付剤製品。【００１０】
また本発明は、別の実施の態様として、以下の包装体を提供する。
（１２）リドカインを含有する貼付剤のための包装体であって、
前記包装体は環状ポリオレフィンフィルムを含む少なくとも３層以上の積層体から形成されてなり、
該積層体は包装体の最内層としてヒートシール可能な環状ポリオレフィンフィルム、該環状ポリオレフィンフィルムより外側の層として酸素遮断層、及び該酸素遮断層より外側の層として外層を夫々配する積層構成をなすものである包装体。
（１３）リバスチグミンを含有する貼付剤のための包装体であって、
前記包装体は環状ポリオレフィンフィルムを含む少なくとも３層以上の積層体から形成されてなり、
該積層体は包装体の最内層としてヒートシール可能な環状ポリオレフィンフィルム、該環状ポリオレフィンフィルムより外側の層として酸素遮断層、及び該酸素遮断層より外側の層として外層を夫々配する積層構成をなすものである包装体。
（１４）前記包装体はその内部の残存酸素濃度が１０体積％以下である、（１２）又は（１３）に記載の包装体。【００１１】
さらに本発明は、実施の態様として、上述の貼付剤製品の製造方法が提供される。
（１５）環状ポリオレフィンのフィルムを含み、ヒートシール可能な層を表面層に有する積層体を準備する工程、
２つの該積層体をヒートシール可能な層同士が対向するように重ね、前記重ねられた積層体をヒートシールして、開口部が設けられた袋状物を作製する工程、
前記開口部より、袋状物内にリバスチグミン含有貼付剤を装入する工程、
該袋状物の前記開口部をヒートシールにより密封して、貼付剤入り包装袋を作製する工程、を含む、（１）乃至（１１）のうち何れか一項に記載の貼付剤製品の製造方法。
（１６）前記袋状物の前記開口部をヒートシールにより密封して、貼付剤入り包装袋を作製する工程の前に、
前記開口部より、袋状物内を窒素置換するか及び／又は袋状物内に酸素吸収剤を装入する工程、及び
ロール間通し、プレス、又は吸引脱気により、前記２つの積層体が前記貼付剤を密に挟む程に該袋状物の内部の気体を外に排出する工程をさらに含む、
（１５）に記載の製造方法。
（１７）環状ポリオレフィンのフィルムを含み、ヒートシール可能な層を表面層に有する積層体を準備する工程、
一の該積層体の該ヒートシール可能な層上にリバスチグミン含有貼付剤を配置する工程、
他の前記積層体を、前記一の積層体上にそれらのヒートシール可能な層が前記貼付剤を介して対向するように配置する工程、
対向する二つの前記ヒートシール可能な層の大部分をヒートシールするとともに、そのうちの一部をヒートシールせずに開口部を形成する工程、及び
前記開口部をヒートシールして、貼付剤入り包装袋を作製する工程、
を含む、（１）乃至（１１）のうち何れか一項に記載の貼付剤製品の製造方法。
（１８）前記開口部をヒートシールして、貼付剤入り包装袋を作製する工程の前に、
二つの前記積層体により形成される前記貼付剤周辺の雰囲気を窒素置換するか及び／又は該貼付剤の周辺に酸素吸収剤を挿入する工程、及び
ロール間通し、プレス、又は吸引脱気により、前記二つの積層体が前記貼付剤を密に挟む程に前記貼付剤周辺の気体を該開口部から外に排出する工程をさらに含む、
（１７）に記載の貼付剤製品の製造方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明は、薬物としてリドカインを含有する貼付剤（以下、リドカイン含有貼付剤という）或いは薬物としてリバスチグミンを含有する貼付剤（以下、リバスチグミン含有貼付剤という）を収容する包装袋を、環状ポリオレフィンフィルムを含む少なくとも３層以上の積層体から形成したものとする構成により、リドカイン或いはリバスチグミンの包装袋への吸着を抑制し、経時における貼付剤の膏体中の薬物含量の低下を抑えることができるという効果を奏する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
＜貼付剤製品＞
本発明は、包装袋と、該包装袋の内部に収容された薬物を含有する貼付剤、特に酸化、揮発、吸着により安定性に影響を受けやすい薬物（リドカイン又はリバスチグミン）含有貼付剤とを備える貼付剤製品に関する。
本発明の貼付剤製品が対象とする貼付剤に含まれる薬物、例えばリドカインは吸着し易く、またリバスチグミンは酸化や揮発の影響を比較的受け易いとされるため、これら薬物を含有する貼付剤は、非吸着性、密封性や遮光性の高い包装材料で作製した包装袋内に収容し、使用の直前まで保存することが好ましい
本発明では、リドカイン又はリバスチグミンの吸着を抑えることができる環状ポリオレフィン（以下、ＣＯＣとも称する）フィルムを、包装材料を構成する積層体において必須の構成として採用して前記貼付剤を封入する。
【００１４】
＜包装袋＞
本発明で使用する包装袋は、環状ポリオレフィンフィルム（以下、ＣＯＣフィルムとも称する）を含む少なくとも３層以上の積層体から形成される。
上記積層体は、包装袋の最内層としてヒートシール可能な環状ポリオレフィンフィルム、該環状ポリオレフィンフィルムより外側の層として酸素遮断層、及び該酸素遮断層より外側の層として外層を夫々配してなる積層構成を成すものである。
【００１５】
［環状ポリオレフィン（ＣＯＣ）フィルム］
包装袋の最内層はヒートシール可能な層、すなわちヒートシール可能な環状ポリオレフィン（ＣＯＣ）フィルムとする。環状ポリオレフィンは、環状オレフィン構造を有するポリマーであって、シクロオレフィンポリマーなどとも称される。
環状ポリオレフィンフィルムはバリア性が高く、しかも優れた非吸着性を有していることから、リバスチグミン含有貼付剤を封入する包装容器の材料として好ましい。
環状ポリオレフィンフィルムは、以下に詳述するように環状オレフィン成分のみからなる環状オレフィンポリマー（ＣＯＰとも称する）、環状オレフィン成分とエチレン等のオレフィン成分との共重合である環状オレフィンコポリマー、あるいは、環状オレフィンポリマー又は環状オレフィンコポリマーと他のポリオレフィン樹脂とをブレンドしたブレンドポリマーから形成することができる。
【００１６】
ＣＯＣフィルムの環状オレフィン成分としては、例えばシクロヘキサンまたはその誘導体、シクロヘプテンまたはその誘導体、シクロオクテンまたはその誘導体、シクロノネンまたはその誘導体、シクロデセンまたはその誘導体、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エンまたはその誘導体、テトラシクロ［４．４．０．１２，５．１７，１０］−３−ドデセンまたはその誘導体、ヘキサシクロ［６．６．１．１３，６．１１０，１３．０２，７．０９，１４］−４−ヘプタデセンまたはその誘導体、オクタシクロ［８．８．０．１２，９．１４，７．１１１，１０．１１３，１６．０３，８．０１２，１７］−５−ドコセンまたはその誘導体、ペンタシクロ［６．６．１．１３，６．０２，７．０９，１４］−４−ヘキサデセンまたはその誘導体、ペンタシクロ［６．５．１．１３，６．０２，７．０９，１３］−４−ペンタデセンまたはその誘導体、ヘプタシクロ［８．７．０．１２，９．１４，７．１１１，１７．０３，８．０１２，１６］−５−エイコセンまたはその誘導体、ヘプタシクロ［８．８．０．１２，９．１４，７．１１１，１６．０３，８．０１２，１７］−５−ヘンエイコセンまたはその誘導体、トリシクロ［４．４．０．１２，５］−３−ウンデセンまたはその誘導体、トリシクロ［４．３．０．１２，５］−３−デセンまたはその誘導体、トリシクロ［４．３．０．１２，５］−３，７−デカジエンまたはその誘導体、ペンタシクロ［６．５．１．１３，６．０２，７．０９，１３］−４，１０−ペンタデカジエンまたはその誘導体、ペンタシクロ［４．７．０．１２，５．０８，１３．１９，１２］−３−ペンタデセンまたはその誘導体、ヘプタシクロ［７．８．０．１３，６．０２，７．１１０，１７．０１１，１６．１１２，１５］−４−エイコセンまたはその誘導体、ノナシクロ［９．１０．１．１４，７．０３，８．０２，１０．０１２，２１．１１３，２０．０１４，１９．１１５，１９］−５−ペンタセコンまたはその誘導体等を挙げることができ、これらは１成分を単独で使用し得、あるいは２成分以上を混合して用いることができる。
【００１７】
さらに環状オレフィン成分として、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エンまたはその誘導体、テトラシクロ［４．４．０．１２，５．１７，１０］−３−ドデセンまたはその誘導体、ヘキサシクロ［６．６．１．１３，６．１１０，１３．０２，７．０９，１４］−４−ヘプタデセンまたはその誘導体、オクタシクロ［８．８．０．１２，９．１４，７．１１１，１０．１１３，１６．０３，８．０１２，１７］−５−ドコセンまたはその誘導体、ペンタシクロ［６．６．１．１３，６．０２，７．０９，１４］−４ヘキサデセンまたはその誘導体、ペンタシクロ［６．５．１．１３，６．０２，７．０９，１３］−４−ペンタデセンまたはその誘導体、ヘプタシクロ［８．７．０．１２，９．１４，７．１１１，１７．０３，８．０１２，１６］−５−エイコセンまたはその誘導体、ヘプタシクロ［８．８．０．１２，９．１４，７．１１１，１６．０３，８．０１２，１７］−５−ヘンエイコセンまたはその誘導体、トリシクロ［４．４．０．１２，５］−３−ウンデセンまたはその誘導体、トリシクロ［４．３．０．１２，５］−３−デセンまたはその誘導体、トリシクロ［４．３．０．１２，５］−３，７−デカジエンまたはその誘導体，ペンタシクロ［６．５．１．１３，６．０２，７．０９，１３］−４，１０−ペンタデカジエンまたはその誘導体、ペンタシクロ［４．７．０．１２，５．０８，１３．１９，１２］−３−ペンタデセンまたはその誘導体、ヘプタシクロ［７．８．０．１３，６．０２，７．１１０，１７．０１１，１６．１１２，１５］−４−エイコセンまたはその誘導体、ノナシクロ［９．１０．１．１４，７．０３，８．０２，１０．０１２，２１．１１３，２０．０１４，１９．１１５，１９］−５−ペンタセコンまたはその誘導体等の開環物及びその水素添加物を挙げることができ、これらは１成分を単独で使用し得、あるいは２成分以上を混合して用いることができる。
【００１８】
また、上記オレフィンの成分としては、例えば、エチレン、プロピレン、１−ブテン、１ーペンテン、４−メチル−ペンテン、３−メチル−ペンテン、１−ヘキセン、１−ヘプテン、１−オクテン、１−ノネン、１−デセン等を挙げることができ、これら１成分を単独使用し得、あるいは２成分以上を混合して用いることができる。
【００１９】
また、環状オレフィンコポリマーにおいて、エチレン等のオレフィン成分に由来する構造単位は４０〜９５モル％の範囲、環状オレフィン成分に由来する構造単位は、通常５〜６０モル％の範囲が適当である。
【００２０】
さらに、ＣＯＣポリマーとして、ＣＯＣを開環（共）重合した開環（共）重合体及びその水素添加体を用いることができる。例えばビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エンまたはその誘導体、テトラシクロ［４．４．０．１２，５．１７，１０］−３−ドデセンまたはその誘導体、ヘキサシクロ［６．６．１．１３，６．１１０，１３．０２，７．０９，１４］−４−ヘプタデセンまたはその誘導体、オクタシクロ［８．８．０．１２，９．１４，７．１１１，１０．１１３，１６．０３，８．０１２，１７］−５−ドコセンまたはその誘導体、ペンタシクロ［６．６．１．１３，６．０２，７．０９，１４］−４−ヘキサデセンまたはその誘導体，ペンタシクロ［６．５．１．１３，６．０２，７．０９，１３］−４−ペンタデセンまたはその誘導体、ヘプタシクロ［８．７．０．１２，９．１４，７．１１１，１７．０３，８．０１２，１６］−５−エイコセンまたはその誘導体、ヘプタシクロ［８．８．０．１２，９．１４，７．１１１，１６．０３，８．０１２，１７］−５−ヘンエイコセンまたはその誘導体、トリシクロ［４．４．０．１２，５］−３−ウンデセンまたはその誘導体、トリシクロ［４．３．０．１２，５］−３−デセンまたはその誘導体、トリシクロ［４．３．０．１２，５］−３，７−デカジエンまたはその誘導体、ペンタシクロ［６．５．１．１３，６．０２，７．０９，１３］−４，１０−ペンタデカジエンまたはその誘導体、ペンタシクロ［４．７．０．１２，５．０８，１３．１９，１２］−３−ペンタデセンまたはその誘導体、ヘプタシクロ［７．８．０．１３，６．０２，７．１１０，１７．０１１，１６．１１２，１５］−４−エイコセンまたはその誘導体、ノナシクロ［９．１０．１．１４，７．０３，８．０２，１０．０１２，２１．１１３，２０．０１４，１９．１１５，１９］−５−ペンタセコンまたはその誘導体等の単独開環重合体または２成分以上の開環共重合体及びこれらの水素添加体を挙げることができる。
【００２１】
上記ＣＯＣポリマーとしては、たとえば市販品として、ＴＯＰＡＳ（登録商標、ポリプラスチックス株式会社製）、ＡＰＥＬ（登録商標、三井化学株式会社製）、ＡＲＴＯＮ（登録商標、ＪＳＲ株式会社製）などを使用することができる。
【００２２】
また、上記ＣＯＣフィルムは、接着性（ヒートシール性）、低分子量の溶出量等を考慮して直鎖状低密度ポリエチレン樹脂（ＬＬＤＰＥ）もしくは高密度樹脂ポリエチレン（ＨＤＰＥ）もしくはポリプロピレン樹脂（ＰＰ）等のオレフィン樹脂とのブレンドとしたフィルムとすることができる。ＣＯＣフィルムを構成するＣＯＣ以外の樹脂のブレンド率（質量比）は、好ましくは３〜５０質量％、特に好ましくは５〜１０質量％である。また、前記直鎖状低密度ポリエチレンは、密度が０．９３５〜０．９５０、高密度ポリエチレンは、密度が０．９４０〜０．９７５、ポリプロピレンは、ホモあるいはブロックタイプのいずれでもよいが、ホモタイプの方が好ましい。
また、さらに必要ならば、酸化防止剤、紫外線吸収剤、光安定剤、帯電防止剤、アンチブロッキング剤、滑剤（脂肪酸アミド等）、難燃化剤、無機ないし有機充填剤、架橋剤、染料、顔料等の着色剤、更には、改質用樹脂等の添加剤の１種ないし２種以上を含んでもよい。
混合物全体に対して、オレフィン系樹脂の配合比率が３質量％未満であると、環状ポリオレフィン系樹脂に適切な流動性を与えることができず、ゲル塊の発生の原因となることがある。
一方、オレフィン系樹脂の配合比率が５０質量％より多いと、環状ポリオレフィンの有する非吸着性が損なわれる虞があり、また、本発明の効果には直接作用しないが、透明性が低下することがある。
【００２３】
ＣＯＣフィルムは、ヒートシールして密封包装袋を作製できる最低限の厚さを有し、１０μｍ〜５０μｍ、例えば３０μｍが好ましい。
【００２４】
上記ＣＯＣフィルムとしては、たとえば市販品として、ＺｅｏｎｏｒＦｉｌｍ（登録商標、日本ゼオン株式会社製）などを使用することができる。
【００２５】
［酸素遮断層］
ＣＯＣフィルムの外側に配する酸素遮断層は、包装袋の外部からの酸素の混入を遮断できる材料であればよく、例えばアルミニウム箔などの軟質金属箔の他、アルミ蒸着、シリカ蒸着、アルミナ蒸着、シリカアルミナ２元蒸着などの蒸着層などが採用できる。
【００２６】
［外層］
上記酸素遮断層の外側に配する外層には、機械的強度や寸法安定性を有するものを採用することが好ましい。例えばポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）などのポリエステル系樹脂フィルム；ポリプロピレンなどのポリオレフィン系樹脂フィルム；ポリスチレン系樹脂フィルム；６−ナイロン、ポリ−ｐ−キシリレンアジパミド（ＭＸＤ６ナイロン）などのポリアミド系樹脂フィルム；ポリカーボネート系樹脂フィルム；ポリアクリロニトリル系樹脂フィルム；ポリイミド系樹脂フィルムなどの樹脂フィルムが挙げられ、さらには外層として紙や合成紙などの紙層を採用してもよい。
また外層には、上記樹脂フィルムの複層体（例えば、ナイロン６／ＭＸＤ／ナイロン６、ナイロン６／環状ポリオレフィン／ナイロン６）や混合体などが用いられてもよい。
外層は、積層体自体の強度を保つ機能や、酸素遮断層等を支持する基材としての機能、包装袋とした際に外部からの物理的刺激や化学的刺激（圧力・摩擦など）に対抗する機能等を有し得、これらの機能を併せ持つ一の外層の形態としてもよいし、またこれらの機能を複数の層に分担させ複数の外層が存在する形態としてもよい。
なお本発明において「外層」とは、酸素遮断層よりも外側に位置する層を意味するものであって、その位置関係にある層であればよく、複数の外層が存在する場合には、最も外側の外層（すなわち最外層）と、最も外側の外層と酸素遮断層の間に位置する外層が存在し得る。
【００２７】
［積層体］
本発明で使用する包装袋は、環状ポリオレフィン（ＣＯＣ）フィルムを含む少なくとも３層以上の積層体からなり、包装袋の最内層としてヒートシール可能なＣＯＣフィルム、該ＣＯＣフィルムより外側の層として酸素遮断層、該酸素遮断層の外側の層として外層が配されているものであればよく、上記ＣＯＣフィルム、酸素遮断層、外層が複数配されている態様であってもよい。積層体の積層構成として、例えば、ＣＯＣフィルム／酸素遮断層／外層、ＣＯＣフィルム／酸素遮断層／酸素遮断層／外層、ＣＯＣフィルム／酸素遮断層／外層／酸素遮断層／外層、ＣＯＣフィルム／ＣＯＣフィルム／酸素遮断層／外層、ＣＯＣフィルム／酸素遮断層／ＣＯＣフィルム／酸素遮断層／外層など、様々な態様をとり得る。
【００２８】
また上記積層体は、ＣＯＣフィルム、酸素遮断層、外層の他に、必要に応じて更なる層を含む積層構成としてもよい。
上記更なる層としては、例えば包装袋の層構成として用いることのできる密封性や遮光性の高い包装材料として、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリメチルペンテンフィルム等のポリオレフィン系樹脂フィルム；ポリ塩化ビニルフィルム、ポリ塩化ビニリデンフィルム、ポリビニルアルコールフィルム、ポリスチレンフィルム、ポリアクリロニトリルフィルム、アイオノマーフィルム等のビニル系樹脂フィルム；ポリエチレンテレフタレートフィルム等のポリエステル系樹脂フィルム；ナイロンフィルム等のポリアミド系樹脂フィルム；セロファン等のセルロース系樹脂フィルム；ポリカーボネート樹脂フィルム；及びこれらの積層フィルム等；密封性に加えて、遮光性を高める包装材料として、上述の樹脂フィルム及びそれらの積層フィルム等と軟質アルミ箔（以下ＡＬと略す場合がある）の積層フィルムや、上述の樹脂フィルムにおいて黒色顔料等を添加した顔料添加樹脂フィルム等が挙げられる。上記更なる層において、これら樹脂フィルム、積層フィルム等は、種々組み合わせて積層体として用いることができる。
また上記更なる層として、酸素吸着剤を含む層を含有するフィルム又はシートを配することもできる。酸素吸収剤としては、特に制限を受けるものではないが、無機酸化物のほか、電解質からなる混合物、還元性の無機塩、ポリフェノール類、還元性糖類、還元剤、不飽和脂肪酸化合物、不飽和有機化合物、熱可塑性重合物、酸素吸収促進物質を含む組成物、又はそれらの混合系が挙げられる。酸素吸収剤を含有する包装材料としては、例えばオキシガード（登録商標）（東洋製罐（株）製）、オキシキャッチ（登録商標）（共同印刷（株）製）が挙げられる。
【００２９】
本発明の包装袋に用いる好ましい積層体の具体的な積層構成の一例として、包装袋の最内層からＣＯＣ／ＡＬ／ポリエステルの構成が挙げられる。
上記積層体は、ドライラミネート、押出ラミネート又は共押し出しラミネートにより製造でき、積層体の厚さは１０μｍ〜１００μｍ程度とすることができる。それぞれの層は直接積層されるか、接着剤などを介して積層される。層間を接着剤で接着する場合は、薬物吸着の少ない接着剤を使用することが望ましい。例えば、ＴＤＩやＭＤＩ等のイソシアネートを接着剤として用いるか、或いはポリオール等を配合したポリウレタン接着剤を用いることができる。包装体は、リドカイン含有貼付剤又はリバスチグミン含有貼付剤よりも一回り大きく形成する。好ましくは貼付剤の１．５〜１０倍の大きさであり、例えばタテ１０ｃｍ×ヨコ１４ｃｍの貼付剤であれば、包装体はタテ１３．５ｃｍ×ヨコ１７．５ｃｍとすることができ、また例えばタテ３ｃｍ×ヨコ３ｃｍの貼付剤であれば、包装体はタテ６ｃｍ×ヨコ６ｃｍとすることができる。また、貼付剤と同様に、角を丸く切り取りＲをつけることも可能である。
【００３０】
本発明の貼付剤製品において、上記積層体から形成された包装袋の内部は、例えば、残存酸素濃度が１０体積％以下とすることができる。特にリバスチグミンは酸化の影響を受け易いことから、残存酸素濃度の調整によって分解物の発生を抑制することができる。
包装袋内部の残存酸素濃度を１０体積％以下とする具体的な方法としては、（Ｉ）包装袋内の雰囲気を真空ガス包装機等で窒素置換及び充満させる方法、（ＩＩ）前述の酸素吸着剤を含む層を含有するフィルム又はシートを包装袋の積層体を構成する層として用いる方法、（ＩＩＩ）包装袋内部に酸素吸着剤を別個に同封する形態にて存在させる方法、を採ることができる。
中でも、薬物（例えばリバスチグミン）の安定性の観点から、（Ｉ）包装袋内の雰囲気を真空ガス包装機等で窒素置換及び充満させることにより、包装袋内部の残存酸素濃度を１０体積％以下とすることが好ましい。
【００３１】
本発明の貼付剤製品は、具体的には前記の積層体により製造された包装袋に貼付剤を収容し、好ましくは包装袋内の残存酸素濃度が１０体積％以下となるようにした後、ヒートシール等の公知の方法により包装袋を密封し、保存する。このときのヒートシール幅は適宜決めることができるが、好ましくは２〜２０ｍｍ程度である。
なお本発明の包装袋を構成する積層体において、アルミニウムを含むプラスチックラミネートフィルム素材を採用した場合、プラスチックラミネートフィルムの具有する引裂き強度が高く、手で開封することが難しいため、包装袋の縁にＶ形ノッチやＩ形ノッチを設けることが好ましい。
【００３２】
＜包装体＞
本発明は、薬物を含有する貼付剤、特にリドカインを含有する貼付剤のための包装体、並びに、リバスチグミンを含有する貼付剤のための包装体も対象とするものであり、すなわち、環状ポリオレフィンフィルムを含む少なくとも３層以上の積層体から形成されてなる包装体であって、該積層体は包装体の最内層としてヒートシール可能な環状ポリオレフィンフィルム、該環状ポリオレフィンフィルムより外側の層として酸素遮断層、及び該酸素遮断層より外側の層として外層を夫々配する積層構成をなすものである。そして前記包装体はその内部の残存酸素濃度が１０体積％以下であることが望ましい。
ここで該包装体を構成する積層体は、上述の貼付剤製品の包装袋に使用する積層体と同じ積層構成を有する積層体を採用できる。また好ましい態様として、残存酸素濃度を１０体積％以下とする手段についても、前述の（Ｉ）〜（ＩＩＩ）に挙げた方法を採用できる。
【００３３】
＜貼付剤製品の製造方法＞
本発明の貼付剤製品の製造方法は特に限定されないが、大別して次の２つの工程を例として挙げることができる。なお［１］及び［２］において使用する積層体は、上述の貼付剤製品の包装袋に使用する積層体と同じ積層構成を有する積層体である。
［１］環状ポリオレフィンのフィルムを含み、ヒートシール可能な層を表面層に有する積層体を準備する工程、
２つの該積層体をヒートシール可能な層同士が対向するように重ね、前記重ねられた積層体をヒートシールして、開口部が設けられた袋状物を作製する工程、
前記開口部より、袋状物内にリドカイン含有貼付剤又はリバスチグミン含有貼付剤を装入する工程、
前記開口部より、袋状物内を窒素置換するか及び／又は袋状物内に酸素吸収剤を装入する工程（任意の工程）、
ロール間通し、プレス、又は吸引脱気により、前記２つの積層体が前記貼付剤を密に挟む程に該袋状物の内部の気体（酸素・窒素等）を外に排出する工程（任意の工程）、
及び
該袋状物の前記開口部をヒートシールにより密封して、貼付剤入り包装袋を作製する工程。
［２］環状ポリオレフィンのフィルムを含み、ヒートシール可能な層を表面層に有する積層体を準備する工程、
一の該積層体の該ヒートシール可能な層上にリドカイン含有貼付剤又はリバスチグミン含有貼付剤を配置する工程、
他の前記積層体を、前記一の積層体上にそれらのヒートシール可能な層が前記貼付剤を介して対向するように配置する工程、
対向する二つの前記ヒートシール可能な層の大部分をヒートシールするとともに、そのうちの一部をヒートシールせずに開口部を形成する工程、
二つの前記積層体により形成される前記貼付剤周辺の雰囲気を窒素置換するか及び／又は該貼付剤の周辺に酸素吸収剤を挿入する工程（任意の工程）、
ロール間通し、プレス、又は吸引脱気により、前記二つの積層体が前記貼付剤を密に挟む程に前記貼付剤周辺の気体（酸素・窒素等）を該開口部から外に排出する工程（任意の工程）、
及び、
前記開口部をヒートシールして、貼付剤入り包装袋を作製する工程。
【００３４】
上記［２］の製造方法において、貼付剤周辺の雰囲気を窒素置換するには、一連の製造工程において、例えばヒートシールする操作を経る際、該操作が実施される工程自体をボックスなどで覆い、そのボックス内を窒素で満たす手法を採用することにより、包装袋内の雰囲気を窒素置換させることが可能である。
また、必要であれば、酸素吸収剤は前記貼付剤と同時またはその前後に装入してもよいし、さらに窒素置換も行う場合には、窒素置換後の段階で装入してもよい。
【００３５】
また、上記［１］又は［２］の製造方法において、開口部をヒートシールする前に、ロール間通し（２本のロールの間に袋状物（［１］）あるいは貼付剤を挟んでなる二つの積層体（［２］）を通す操作）、プレス、又は吸引脱気により、前記二つの積層体が前記貼付剤を密に挟む程に、袋状物内（［１］）や貼付剤周辺（［２］）の気体（酸素・窒素等）を外に排出する工程を、任意の工程として実施し得る。なお、揮散する物質が袋状物内にある場合は、気体は袋状物内に極力存在しない方が好ましいため、その場合、本工程を実施することが好ましい。
【００３６】
＜貼付剤＞
本発明が対象とする前記貼付剤の構成としては、支持体と、薬物（リバスチグミン・リドカイン）含有層及び粘着剤層を少なくとも備える貼付剤、或いは支持体と、薬物（リバスチグミン・リドカイン）を含む粘着剤層（薬物含有粘着剤層）を少なくとも備える貼付剤、が挙げられる。
このように、本発明が対象とする貼付剤は、薬物含有層と粘着剤層を別に作製してもよいし、あるいは薬物含有粘着剤層としてこれらの層を一層にて作製してもよい。
前記貼付剤は、好ましくは下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）の構成を有する。
（ｉ）支持体と、該支持体の少なくとも一方の面上に設けられた薬物を含有する薬物含有層と、該薬物含有層上に設けられた粘着剤層とを有する貼付剤。
（ｉｉ）支持体と、該支持体の少なくとも一方の面上に設けられた粘着剤層と、該粘着剤層上に設けられた薬物を含有する薬物含有層を有する貼付剤。
（ｉｉｉ）支持体と、該支持体の少なくとも一方の面上に設けられた薬物含有粘着剤層を有する貼付剤。
【００３７】
［支持体］
本発明が対象とする貼付剤に用いる支持体としては、例えば、含浸紙、コート紙、上質紙、クラフト紙、和紙、グラシン紙等の紙類；ポリエチレンテレフタレートやポリブチレンテレフタレート等のポリエステルフィルム、ポリエチレンやポリプロピレン等のポリオレフィンフィルム、ポリ塩化ビニルフィルム、ポリカーボネートフィルム、ポリウレタンフィルム、セロハンフィルムなどのプラスチックフィルム；発泡体；不織布、織布、編布等の布帛類；これら２種以上の積層体；などが挙げられる。不織布、織布、編布等の布帛類の材質としては、ポリエステル、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレンなどが挙げられる。
本発明が対象とする貼付剤では、例えば不織布、織布及び編布からなる群から選択される布帛類を好ましく用いることができる。また、ポリエチレンテレフタレートやポリブチレンテレフタレート等のポリエステル及びポリエチレンやポリプロピレン等のポリオレフィンからなる群から選択される少なくとも一種の材料からなる支持体を好ましくもちいることができる。
中でも、皮膚に密着することができ、かつ、皮膚の動きに追随することができる程度の柔軟な材質、そして長時間貼付後において皮膚のかぶれ等の発生を抑制できる材質が好ましく、貼付下の皮膚面の動きに対する追随性に優れる点において、編布等が好ましく、特に、ポリエステル製編布が好ましい。また上記ポリオレフィンフィルムやポリエステルフィルムも好適に用いられる。
また、支持体は、薬物含有層又は薬物含有粘着剤層に含まれる薬物（リドカイン・リバスチグミン）の吸着がなく、かつ、支持体側から薬物（リドカイン・リバスチグミン）が放出されないことが望ましい。このように、薬物の吸着・放出を抑制し、薬物の経皮吸収性が向上し、かつ皮膚かぶれ等の発生を抑制するために、支持体に上記の素材の層が１層以上含まれ、また、特定の数値範囲の透湿度を有しているものを採用することができる。具体的には、支持体の透湿度（ＪＩＳＺ０２０８、４０℃、９０％ＲＨにおいて測定される）は３００ｇ／ｍ２・２４ｈｒ以下、特に５０ｇ／ｍ２・２４ｈｒ以下のものが好ましい。支持体の透湿度を上記範囲内とすることにより、薬物（リドカイン・リバスチグミン）の皮膚透過性が増大する。
また、貼付時に貼付剤が目立たないようにする、すなわち、貼付下の皮膚の色調を透けて出しやすいという点では、透明性に優れたプラスチックフィルムの形態を採用することが好ましい。布類などの支持体は、着色剤により肌色などの色調に着色することにより、貼付時に肌の色との相違を少なくできる。例えば着色剤としては、顔料、有機顔料、天然色素などが挙げられる。
【００３８】
支持体の厚みは、伸び、引張り強さ、作業性などの物理的性質や貼付時の感触や患部の密閉性、薬物の支持体への移行等を考慮して適宜選択可能であるが、通常５μｍから１ｍｍ程度である。
支持体が布帛類である場合、その厚みは、好ましくは５０μｍ〜１ｍｍ、より好ましくは１００〜８００μｍ、更に好ましくは２００〜７００μｍであり、目付けは皮膚への追従性の点から３００ｇ／ｍ２以下が好ましく、より好ましくは２００ｇ／ｍ２以下が好ましく、更に好ましくは１５０ｇ／ｍ２以下である。
また支持体がプラスチックフィルムである場合、その厚みは、好ましくは１０〜３００μｍ、より好ましくは１２〜２００μｍ、更に好ましくは１５〜１５０μｍである。但し５μｍよりも支持体の厚みが小さいと、貼付剤の強度や取り扱い性が低下して、皮膚への貼付が困難になり、他の部材等との接触によって破れたり、入浴等の水との接触によって短時間で皮膚から剥離したりすることがある。また、支持体の厚みが大きすぎる（１ｍｍより超える）と、貼付剤が、皮膚の動きに追随しにくくなり、貼付剤の辺縁部に剥がれるきっかけを形成しやすくなるため、短時間で皮膚から剥離したり、貼付中の違和感が増えたりする虞がある。支持体がフィルムである場合は、粘着剤と支持体の投錨性を向上することを目的に、支持体の片面又は両面にサンドブラスト処理、コロナ処理等の処理を行なってもよい。また、包材（包装袋、包装体）から取り出しやすくするために支持体の片面又は両面にサンドブラスト以外の方法で凹凸を設けてもよい。これら薬物吸着性、透湿性、透明性また厚み等の条件を満たす支持体として、ポリエステルフィルムが好ましく、特にポリエチレンテレフタレートフィルムが好ましい。
【００３９】
また支持体は、帯電防止剤、紫外線防止剤などの添加剤を本発明の効果を阻害しない程度含むことができる。帯電防止剤としては、界面活性剤（アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤）等が挙げられる。帯電防止剤により、支持体の投錨性や工程上の不具合を解消することができる。
【００４０】
［薬物］
本発明が対象とする貼付剤に適用する薬物としては、特に限定されないが、例えば、全身性の薬物として、コルチコステロイド類、鎮痛消炎剤、催眠鎮静剤、精神安定剤、抗高血圧剤、降圧利尿剤、抗生物質、全身麻酔剤、抗菌剤、抗真菌剤、ビタミン剤、冠血管拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、性ホルモン、抗欝剤、脳循環改善剤、制吐剤、抗腫瘍剤、酵素剤、生体医薬等が挙げられる。また局所性の薬物として、例えば、塩酸テトラサイクリン等の歯科用抗生物質、塩化セチルピリジニウム等の殺菌消毒剤、塩酸クロルヘキシジン等の感染予防治療剤、ジメチルイソプロピルアズレン等の消炎剤、酢酸ヒドロコルチゾン等の副腎皮質ホルモン等が挙げられる。
中でも、本発明が対象とする貼付剤において、特に酸化、揮発、吸着の影響を受けやすい薬物を対象とするものである。なお本発明において「室温で揮発する薬物」とは、１乃至３０℃において揮発する薬物をいう。上述の酸化、揮発、吸着の影響を受けやすい薬物としては、例えば局所麻酔薬であるリドカイン、並びにアルツハイマー型認知症の治療薬（抗認知症薬）として使用されるリバスチグミンを対象薬物とする。
【００４１】
本発明で用いるリドカインは、リドカイン又はその薬学的に許容できる塩（リドカイン塩酸塩等）を用いることができ、これらは単独で含まれていても、あるいは混合物として含まれていてもよいが、後述する薬物含有層又は薬物含有粘着剤層に溶解状態で含有させるために、リドカイン単独で含まれていることが好ましい。
また本発明で用いるリバスチグミン（（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−フェニル−カルバメート）は遊離塩基型である。遊離塩基は酸付加塩よりも揮散しやすく不安定であるため、本発明の対象薬物である。リバスチグミンには、遊離塩基型と酸付加塩型がある。酸付加塩型のリバスチグミンについても、粘着剤又は薬物貯蔵層中に、酸付加塩を遊離塩基型に変換する酸性化合物を配合して、その一部又はすべてを遊離塩基型にする場合は、本発明の対象薬物である。
【００４２】
［薬物を含有する薬物含有層］
薬物を含有する薬物含有層は、薬物が必須の構成成分であり、ポリマー等のマトリックス中に薬物が含有されてなる構成を有する。前記ポリマーは特に限定されるものではないが、ゴム系やシリコーン系のポリマーは薬物の種類によっては薬物保持能が低く、より薬物が揮散しやすくなり、安定性が維持しない場合がある点に留意する必要がある。例えば薬物含有層に使用するポリマーとしては、好ましくは（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂が含まれる。
なお、本発明が対象とする貼付剤において、後述する薬物を含有する粘着剤層が存在する場合は、薬物含有層は任意の層となる。
【００４３】
薬物含有層における薬物の含有量は、特に制限されるものではないが、薬物含有層の総質量を基準として、例えば２０〜９５質量％、好ましくは３０〜９０質量％、より好ましくは３５〜９０質量％である。
また、薬物含有層と後述する粘着剤層の全質量を基準とする薬物の配合量は、例えば
薬物がリバスチグミンである場合には、１０〜４０質量％、好ましくは１０〜３５質量％、より好ましくは１０〜２５質量％である。また薬物がリドカインである場合には、０．１〜５０質量％、例えば１．０〜１０質量％、特に２．０〜８．０質量％がより好ましい。
【００４４】
上記薬物含有層に含まれる（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂は、増粘剤としての役割を担い、（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体や、（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤が含まれる。
【００４５】
（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体は、その構成は特に限定されず、またその重量平均分子量としては、特に制限されるものではないが、例えば１０，０００〜３００，０００、好ましくは１００，０００〜２００，０００の共重合体を使用できる。これらは市販品を適宜使用でき、例えば、オイドラギット（登録商標、エボニック  ローム  ＧｍｂＨ社製）製品を好適に使用可能であり、具体的には、オイドラギットＥ１００、同ＥＰＯ、同Ｌ１００、同Ｌ１００−５５、同Ｓ１００、同ＲＬ１００、同ＲＬＰＯ、同ＲＳ１００、同ＲＳＰＯ、プラストイドＢが挙げられる。
これらオイドラギット製品の中でも、薬物との混和性及び支持体への接着性の観点から、特にオイドラギットＥＰＯが好ましい。
【００４６】
（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤としては、具体的には、一種もしくは二種以上の（メタ）アクリル酸のアルキルエステルを単量体の主成分とし、任意に一種もしくは二種以上の共重合可能な単量体（例えば、２−エチルヘキシルアクリレート、ビニルピロリドン、酢酸ビニル、メトキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、アクリル酸など）を共重合して得られる重合体が好ましい。（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、それぞれ単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができ、例えば、アクリル酸ｎ−ブチル及びメタクリル酸メチル等を組み合わせて使用することができる。（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤に用いる（メタ）アクリル酸エステルの重量平均分子量としては、特に制限されるものではないが、１００，０００〜１，０００，０００である。
なお上記（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤において、ヒドロキシ基を含有し且つカルボキシル基を含有する成分は実質的に含まれないことが好ましいが、仮にヒドロキシ基を含有し且つカルボキシル基を含有する成分が含まれている場合においても、後述する＜包装袋が吸着した薬物含有量＞の試験項目において、薬物の包装袋への吸着量が１％未満であれば上記成分を含んでいてもよい。ヒドロキシ基を含有し且つカルボキシル基を含有する成分を含有する場合、その含有形態は、ヒドロキシ基含有アクリル系粘着剤との共重合の状態でもよいし、ヒドロキシ基含有アクリル系粘着剤とブレンドとした状態でもよい。なお、ヒドロキシ基は、カルボキシル基には含まれず、すなわちヒドロキシ基が結合している炭素原子には、カルボニル基は結合していない。
【００４７】
薬物含有層における（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂の含有量は、特に制限されるものではないが、（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の場合には、薬物含有層の総質量を基準として、例えば５〜２５質量％、好ましくは５〜２０質量％、より好ましくは５〜１５質量％である。（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤の場合には、薬物含有層の総質量を基準として、例えば２０〜９０質量％、好ましくは３０〜８５質量％、より好ましくは４０〜８０質量％である。
【００４８】
また、薬物含有層と後述する粘着剤層の全質量を基準とする（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂の配合量は、（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の場合には、例えば０．５〜５．０質量％、好ましくは１．０〜４．０質量％、より好ましくは１．０〜３．０質量％である。（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤の場合には、例えば４０〜９０質量％、好ましくは５０〜９０質量％、より好ましくは６０〜９０質量％である。
【００４９】
本発明において、上記薬物含有層は、所望により、軟化剤（可塑剤）、無機充填剤等のその他添加剤を更に含有していてもよい。
その他添加剤が含まれる場合、その配合量は、薬物含有層の総質量を基準として、例えば０〜４０質量％、または０〜３０質量％、好ましくは０〜２０質量％である。また、薬物含有層と後述する粘着剤層の全質量を基準とするその他添加剤の配合量は、例えば０〜３０質量％、または０〜２０質量％、好ましくは０〜１０質量％である。
【００５０】
［粘着剤層］
本発明が対象とする貼付剤において、粘着剤層を構成する粘着剤は特に限定されるものではないが、ゴム系やシリコーン系の粘着剤は薬物種によっては薬物保持能が低く、より薬物が揮散しやすくなり、安定性が維持しない可能性がある場合もある。よって、薬物の種類によっては、粘着剤層には、特に好ましくは（メタ）アクリル酸アルキルエステル系の粘着剤が含まれる。特に、薬物の安定性を考慮すると、粘着剤層は、ヒドロキシ基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤からなることが好ましい。
【００５１】
上記アクリル系粘着剤としては、具体的には、一種もしくは二種以上の（メタ）アクリル酸のヒドロキシアルキルエステルを含み、任意に一種もしくは二種以上の共重合可能な単量体（例えば、２−エチルヘキシルアクリレート、ビニルピロリドン、酢酸ビニル、メトキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、アクリル酸など）を共重合して得られる重合体が好ましい。
上記ヒドロキシ基を有するアクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤としては、市販品として、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２０２Ａ、同８７−２０８Ａ、同８７−２５１０、同８７−２０８Ａ、同８７−２２８７、同８７−４２８７、同８７−２５１６、同８７−２５２５（ヘンケル社）等を好適に用いることができる。
なおアクリル系粘着剤として、カルボキシル基を含有するアクリル系粘着剤を実質的に含まないことが好ましく、仮に含まれている場合においても粘着剤層の全質量に対して５質量％以下であることが望ましい。
【００５２】
本発明において、前述の薬物含有層と上記粘着剤層の全質量に占める粘着剤層の質量割合は、例えば４０〜９５質量％、好ましくは５０〜９０質量％、より好ましくは６０〜９０質量％である。
【００５３】
本発明において、上記粘着剤層は、所望により、他の薬物、粘着付与剤、架橋剤、軟化剤（可塑剤）、吸収促進剤、多価アルコール類、シリコーン油類、無機充填剤、紫外線吸収剤等のその他添加剤を更に含有していてもよい。
粘着付与剤としては、例えば、テルペン系、テルペンフェノール系、クマロンインデン系、スチレン系、ロジン系、キシレン系、フェノール系、石油系などの粘着付与剤を挙げることができる。
各種架橋剤は、アクリル系粘着剤の凝集力を増大させる目的で、粘着剤層に更に添加することができる。架橋剤としては、多官能イソシアネート化合物、多官能エポキシ化合物及び多価金属塩などが挙げられる。具体的にはポリイソシアネート［例えば、コロネート（登録商標）ＨＬ（ヘキサメチレンジイソシアネートＨＤＩ−ＴＭＰアダクト、日本ポリウレタン工業（株）製）］が好ましい。また、充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、珪酸塩、酸化亜鉛、酸化チタン、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム等を配合することが出来る。
吸収促進剤としては、ｄ−リモネン等のテルペン油、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレート、セバシン酸ジエチル等の脂肪酸エステル、エイゾン、プロチオデカン、オレイン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸等の脂肪酸またはその誘導体が挙げられる。
これら添加剤の配合は任意であるが、粘着剤層と前述の薬物含有層の全質量を基準とするその他添加剤の配合量は、例えば０〜４０質量％、好ましくは０〜３０質量％である。
抗酸化剤は、本発明が対象とする貼付剤において必ずしも必要ではない。サプライヤーにより、市販の粘着剤に抗酸化剤が予め添加されている場合があるが、通常、非常に微量なため、抗酸化剤を添加していないと定義する。抗酸化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、酢酸トコフェロール、アスコルビン酸、安息香酸類、パラベン類、塩化ベンザルコニウム、及び塩化ベンゼトニウム等が挙げられる。
【００５４】
［薬物含有粘着剤層］
本発明においては、粘着剤層が薬物を含んでいてもよく、すなわち薬物含有粘着剤層であってもよい。その場合、前述の薬物含有層は任意の層となる。
薬物含有粘着剤層の場合においても上述の［粘着剤層］において述べた粘着剤を好適に使用し得るが、薬物の種類によっては粘着剤塗工時に薬物が揮散しないように、低温で塗工できる粘着剤を採用するか、或いは、無溶剤で塗工できる粘着剤を選択することを考慮する必要がある。
薬物含有粘着剤層の全質量を基準とする薬物の配合量は、例えばリバスチグミンの場合には、１０〜４０質量％、好ましくは１０〜３５質量％、より好ましくは１０〜２５質量％である。またリドカインの場合には０．１〜５０質量％、例えば１．５〜４．５質量％、特に２．０〜３．５質量％がより好ましい。
また薬物含有粘着剤層に加え薬物含有層が存在する場合、薬物含有粘着剤層と薬物含有層の全質量に占める薬物含有粘着剤層の質量割合は、例えば４０〜９５質量％、好ましくは５０〜９０質量％、より好ましくは６０〜９０質量％である。
また薬物含有粘着剤層には、上述の［粘着剤層］で述べたその他添加剤を更に含有していてもよい。薬物含有粘着剤層におけるその他添加剤の配合量は任意であるが、薬物含有粘着剤層の全質量を基準として例えば０〜４０質量％、好ましくは０〜３０質量％である。
【００５５】
［ゴム系粘着剤層］
前述したように、本発明が対象とする貼付剤において、粘着剤層を構成する粘着剤としては薬物の種類によって（例えばリバスチグミン）はアクリル系粘着剤が好ましいが、ゴム系粘着剤も使用可能である。例えば薬物がリドカインである場合にはゴム系粘着剤を採用し得る。
【００５６】
（ゴム系エラストマー）
ゴム系粘着剤に含まれるゴム系エラストマーとしては、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体（以下、「ＳＩＳ」ということがある。）、スチレン−ブタジエン−スチレン共重合体（以下、「ＳＢＳ」ということがある。）、または、これらの水素添加物、スチレン−エチレン−プロピレン−スチレン共重合体（以下、「ＳＥＰＳ」ということがある。）、スチレン−エチレン−ブチレン−スチレン共重合体（以下、「ＳＥＢＳ」ということがある。）等の熱可塑性ブロック共重合体；エチレン−酢酸ビニル共重合体；エチレン−α−オレフィン共重合体；など種々の熱可塑性エラストマーが適用可能である。これらの中でもＳＩＳ、ＳＢＳ、ＳＥＰＳ、ＳＥＢＳ等の熱可塑性ブロック共重合体であるスチレン系熱可塑性エラストマーが、粘着性や凝集性が優れていることから好適に使用される。
特に、ＳＩＳは、粘着剤層（膏体層）に弾性を付与するとともに、各成分を粘着剤層に保持し、他成分を溶解または分散させる役割を担うことができ、本発明が対象とする貼付剤の粘着剤層への適用に特に適する。本発明が対象とする貼付剤において、ＳＩＳの含有量は、特に制限はないが、粘着剤層の全質量を１００質量％とするとき、好ましくは１５〜５０質量％、より好ましくは２０〜４０質量％である。
なお、本発明で使用するＳＩＳは、特に限定されないが、通常、スチレンとイソプレンの質量比（スチレン／イソプレン）は、スチレンとイソプレンの合計質量を１００質量部としたとき、１０／９０〜３０／７０であってよいが、好ましくは、２０／８０〜２５／７５である。このように、イソプレン質量比が大きいＳＩＳブロック共重合体を用いることにより、ゴム系粘着剤の作製が容易となる。ＳＩＳは、市販のスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を使用し得、例えばＪＳＲ  ＳＩＳ  ５００２（ＪＳＲ（株））を挙げることができる。
【００５７】
（高極性樹脂及び低極性樹脂）
ゴム系の粘着剤層には、薬物の皮膚透過性を制御するために、高極性樹脂が配合されることが好ましく、さらに皮膚透過性を調整するために低極性樹脂を配合してもよい。なお、これらの高極性樹脂と低極性樹脂は、粘着剤層の粘性を増大させるために使用される従来既知の粘着付与樹脂の中から選択されることが望ましい。
【００５８】
上記高極性樹脂とは、カルボキシル基、アミノ基、エステル基及びアミド基などの極性基を有する樹脂を指し、本発明が対象とする貼付剤において低刺激性を考慮するとエステル基を含有する粘着付与樹脂を用いることが好ましい。このような高極性樹脂としては、ロジン樹脂ロジンエステル樹脂及びその他のロジン誘導体の樹脂、テルペンフェノール樹脂のうち、極性基を有するものが挙げられる。中でも水素添加ロジングリセリンエステルが好ましく使用され、市販品としてパインクリスタルＫＥ−３１１（荒川化学社製）等が挙げられる。
【００５９】
上記低極性樹脂とは、上述の極性基を有しない樹脂を指し、このような低極性樹脂としては、テルペン樹脂、クマロンインデン樹脂、石油樹脂ジシクロペンタジエン樹脂等のうち、極性基を有しない粘着付与樹脂が挙げられる。中でも、テルペン樹脂が好ましく使用され、例えば市販品として、ＹＳレジン（ヤスハラケミカル株式会社製）等が挙げられる。
【００６０】
ゴム系の粘着剤層において、少なくとも高極性樹脂を配合することにより、配合する薬物の皮膚透過性が向上する。さらに低極性樹脂を配合することにより、上記薬物の皮膚透過性が制御され、薬効成分を持続させることができる。すなわち、粘着剤層に高極性樹脂と低極性樹脂とを適量配合することにより、薬効成分を所望の期間、持続的に投与でき、且つ適用後には粘着剤層中の薬効成分の残存量を減らすことが可能となり、効率的な薬物投与を実現できる。ここで高極性樹脂と低極性樹脂との合計質量を１００質量部としたとき、高極性樹脂／低極性樹脂の配合割合（質量比）は３０．０／７０．０〜１００．０／０（質量比）の範囲とすることができる。低極性樹脂が多く、高極性樹脂が少ない場合、皮膚透過性が安定的に持続されなくなる傾向がある。好ましい配合比（質量比）は、４０．０／６０．０〜１００．０／０であり、より好ましい配合比（質量比）は５１．０／４９．０〜１００．０／０である。また、両者の合計含有質量は、粘着剤層の全質量を１００質量％としたとき、１０〜５０質量％、好ましくは１５〜４０質量％、より好ましくは２０〜３５質量％の範囲である。
【００６１】
（軟化剤）
ゴム系粘着剤層には、粘着剤の取り扱い性をよくするために軟化剤が使用され得る。軟化剤（可塑剤）としては、流動パラフィンなどの石油系軟化剤；液状ポリイソプレン、ポリブテン、ポリイソブチレンなどの液状ゴム系軟化剤；フタル酸エステル、アジピン酸エステル等の二塩基酸エステル系可塑剤；ポリエチレングリコール、クエン酸エステル等のその他の可塑剤；などが挙げられる。中でも流動パラフィンは、ゴム系エラストマー系との相溶性に優れ、かつ、その凝集力を低下させる虞がないため、好ましく使用され得、例えば市販品として、ハイコール（登録商標、カネダ株式会社製の流動パラフィン）Ｍシリーズ等が挙げられる。粘着性の点から、これらの軟化剤の含有量は、粘着剤層の全質量を１００質量％としたとき、２５〜４７質量％の範囲が好ましく、より好ましくは、３０〜４２質量％である。
【００６２】
（その他の添加剤）
ゴム系粘着剤層には、必要に応じて、さらに、酸化防止剤（抗酸化剤）、充填剤、顔料、薬物安定化剤、薬物溶解性向上剤、薬物溶解性抑制剤など、通常、経皮吸収製剤の粘着剤層に配合される経皮吸収促進剤を除く添加剤を含有させてもよい。これらの添加剤は、それぞれ単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができるが、皮膚透過性の他、残存率が高くならないように考慮する必要がある。例えば界面活性剤は皮膚刺激や残存率の観点から添加しないことが好ましい。
通常用いられる経皮吸収促進剤には、例えば、脂肪族アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、アルコールアミン、多価アルコールアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、グリセリド（すなわち、グリセリンの脂肪酸エステル）、多価アルコール中鎖脂肪酸エステル、乳酸アルキルエステル、二塩基酸アルキルエステル、アシル化アミノ酸、ピロリドン類等がある。これらの経皮吸収促進剤は、通常、それぞれ単独で、あるいは２種以上を組み合わせて使用する。
【００６３】
ゴム系粘着剤層の組成物の構成の一例としては、粘着剤層の全質量を１００質量％としたとき、ゴム系エラストマーが１５〜５０質量％、高極性樹脂と低極性樹脂の合計質量が１０〜５０質量％、軟化剤が２５〜４７質量％、薬物（特にリドカインの場合）が１．５〜４．５質量％である。好ましくは、粘着剤層の全質量を１００質量％としたとき、ゴム系エラストマーが２０〜４０質量％、高極性樹脂と低極性樹脂の合計質量が１５〜４０質量％、軟化剤が３０〜４２質量％、薬物（特にリドカインの場合）が２．０〜３．５質量％である。
【００６４】
［各層の厚み］
前記貼付剤において、薬物含有層と粘着剤層を別の構成とする態様とした場合、薬物含有層の厚みは通常１０乃至８０μｍ、また粘着剤層の厚みは通常１０乃至１００μｍとすることができる。
また薬物含有層と粘着剤層を薬物含有粘着剤層として一層にて構成する態様とした場合、該粘着剤層の厚みは通常２０〜５００μｍ、好ましくは３０〜４００μｍ、より好ましくは３５〜３００μｍ、更に好ましくは４０〜２００μｍの範囲とすることができる。
粘着剤層・薬物含有粘着剤層の厚みが小さすぎると、皮膚粘着性が不足したり、薬物の含有量（絶対量）が少なくなり、その皮膚吸収の持続性が不十分となる。反対に粘着剤層・薬物含有粘着剤層の厚みが大きくしすぎると、剥離時に皮膚に粘着剤が多量に残留することや取り扱い性が低下することがあり、また、後述するように貼付剤の製造において溶展塗工法により粘着剤層を塗工した場合には、溶媒が残留し、皮膚刺激性が高まる等の虞がある。
また薬物含有層の厚みが小さすぎると、薬物含有量（絶対量）が少なくなり、その皮膚吸収の持続性が不十分となる。
【００６５】
［セパレーター層］
本発明が対象とする貼付剤は、上述したように支持体と薬物含有粘着剤層、又は、支持体と薬物含有層及び粘着剤層とを少なくとも有するが、必要に応じて、セパレーター層を設けてもよい。通常、貼付剤は、支持体／粘着剤層（薬物含有粘着剤層・粘着剤層等）／セパレーター層の層構成をとることが多い。
【００６６】
セパレーター層とは、貼付剤を皮膚に貼付するまで、皮膚と接する層（粘着剤層、薬物含有層、あるいは薬物含有粘着剤層）を保護し、変質を防止し、貼付剤を皮膚に貼付する際に剥離される層（剥離層、剥離ライナーなどとも称する）を意味し、貼付剤において慣用されるものである。セパレーター層は、薬物含有層や薬物含有粘着剤層中の薬物等が吸収・吸着しにくい材質であることが好ましく、さらにこれら粘着剤層等からの剥離性や柔軟性などを考慮して、適宜選択することができる。例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、無延伸ポリプロピレン、延伸ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン等のプラスチックフィルムや、合成樹脂、合成紙、合成繊維等にシリコーン加工したシリコーン加工紙、アルミ箔、クラフト紙にポリエチレン等をラミネートしたラミネート加工紙等の無色又は着色したシートをセパレーター層として用いることができる。特に、シリコーン処理ＰＥＴフィルム、シリコーン処理ポリプロピレンフィルム、シリコーン処理ポリエチレンフィルム、フッ素樹脂被覆ＰＥＴフィルム、フッ素樹脂被覆ポリプロピレンフィルム、フッ素樹脂被覆ポリエチレンフィルム等の離型処理した樹脂フィルムがセパレーター層として好ましく用いられ、これらの離型処理した樹脂フィルムと紙とのラミネート、アルミニウムを蒸着させた樹脂フィルム、シリコーンオイル等を塗布した紙などを用いてもよい。なお、セパレーター層の離型処理は、貼付剤における皮膚と接する層（粘着剤層、薬物含有層、あるいは薬物含有粘着剤層）と接する面だけでなく、これらの層と反対側の面にも施すことができる。また、貼付剤を包材（包装袋、包装体）から取り出しやすくするために、セパレーター層の片面または両面に凹凸形状を設けてもよい。またセパレーター層の形状は方形、矩形、円形等とすることができ、所望により角を丸くした形状とすることができる。その大きさは、前記貼付剤（リドカイン含有貼付剤、リバスチグミン含有貼付剤）における支持体の大きさと同形状か、やや大きめとする。セパレーター層は１枚または分割されて複数枚から構成されてもよく、その切れ目は直線、波線、ミシン線状で構成されてもよく、セパレーター層同士の一部が重なる状態としてもよい。セパレーター層の厚みは、特に限定されないが、通常１０μｍ〜１ｍｍ、好ましくは２０〜５００μｍ、より好ましくは４０〜２００μｍの範囲である。
【００６７】
＜貼付剤の製造方法＞
本発明が対象とする貼付剤はその製造方法は特に限定されず、例えば一般的な貼付剤の製造方法であるホットメルト法や、カレンダー法や溶展法などを採用することができる。なお、特にリドカイン含有貼付剤である場合、製造工程上、意図的に水分を粘着剤層（膏体）に加えないことが好ましい。
【００６８】
中でも本発明が対象とする貼付剤が薬物含有層と粘着剤層を別の構成とする態様とした場合には、以下のｉ）又はｉｉ）に挙げる工程にて好適に製造することができる。
ｉ）支持体上に、薬物を含有する溶液を塗工し、薬物を含有する層を形成する薬物含有層形成工程、セパレーター層上に、粘着剤（例えばアクリル系粘着剤）を含有する溶液を塗工し、粘着剤層を形成する粘着剤層形成工程、及び該支持体上に形成された薬物含有層と、該セパレーター層上に形成された粘着剤層とを貼り合わせる貼付剤形成工程。
ｉｉ）支持体上に、粘着剤（例えばアクリル系粘着剤）を含有する溶液を塗工し、粘着剤層を形成する粘着剤層形成工程、セパレーター層上に、薬物を含有する溶液を塗工し、薬物含有層を形成する薬物含有層形成工程、及び該支持体上に形成された粘着剤層と、該セパレーター層上に形成された薬物含有層とを貼り合わせる貼付剤形成工程。
或いは、本発明が対象とする貼付剤が薬物含有層と粘着剤層を薬物含有粘着剤層として一層にて構成する態様とする場合には、例えば以下のｉｉｉ）に挙げる工程にて製造することができる。
ｉｉｉ）セパレーター層上に、粘着剤と薬物を含有する溶液を塗工し、薬物含有粘着剤層を形成する粘着剤層形成工程、該粘着剤層と支持体とを貼り合わせる貼付剤形成工程。
【００６９】
なお、貼付剤の薬物としてリバスチグミンを選択した場合、その安定性の観点から、通常の貼付剤で採用されている加熱混練（撹拌）工程が含まれるカレンダー法やホットメルト法、或いは、塗工後に加熱乾燥工程が含まれる溶展塗工法ではなく、混合や乾燥工程においてできるだけ加熱を抑えて操作する、所謂“軟膏塗工法”により形成することが好ましい。前記“軟膏塗工法”とは、低温で、例えば１℃以上６０℃未満の温度条件下で、例えば室温下で層形成を行う方法をいう。なお、より低い温度で塗工できることから、前述のリバスチグミンを含有する薬物含有層における樹脂（例えば（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂）として重量平均分子量が低いもの（例えば重量平均分子量が３００，０００以下の（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体）を選択することが好ましい。
また、前記粘着剤層の形成工程は従来の粘着剤層の形成方法、例えば、前述した溶展塗工法、エマルション法、ホットメルト法、電子線硬化法などの何れの方法でも実施することができる。
【００７０】
また粘着剤層がゴム系粘着剤で構成される場合、ホットメルト法を採用することが好ましい。ホットメルト法においては、加熱制御可能な高速回転ミキサーで、最初にゴム系エラストマー、高極性樹脂、低極性樹脂、軟化剤及びその他の添加剤等を、窒素雰囲気下、１００〜２００℃の粘着剤（膏体）温度で２０〜１００分間加熱高速攪拌して溶融物とする。その後、薬物を前記溶融物中に添加し、さらに１００〜１５０℃の膏体温度で５〜３０分間加熱高速攪拌して各成分が均一となった粘着剤を得る。なお上記の攪拌時の温度及び時間は、例を挙げて説明したものであり、これらの範囲に限定されるものではない。
前記方法にて得られた粘着剤（膏体）を、ホットメルト塗工機にて、１００〜１５０℃に温度制御したダイヘッド部分から押し出してセパレーター層上に塗布量が１００〜２５０ｇ／ｍ２となるよう展延した後、これに、支持体をラミネートして所定の形状に裁断することにより、貼付剤を作製する。
【００７１】
貼付剤の形状は特に限定されず、方形（正方形、長方形等）、四角形（台形、菱形等）、多角形、円形、楕円形、半円形、三角形、三日月形、並びにこれらを組み合わせた形状等、貼付箇所に合わせて種々の形状を選択できる。
なお貼付剤の面積は適宜決定することができるが、薬物の投与目的及び投与量や、薬物が包材内で揮散して支持体に付着する量をできるだけ少なくし、かつ貼付しやすさを考慮すると、例えばリドカイン含有貼付剤の場合には４０ｃｍ２〜２４０ｃｍ２であり、例えばリバスチグミン含有貼付剤の場合には２ｃｍ２〜２５ｃｍ２である。
【００７２】
なお、上述の如く作製された本発明が対象とする貼付剤は、本発明の包装材料で作製した包装体内に収容し、使用の直前まで保存することが好ましい。
【００７３】
［投与方法：リドカイン含有貼付剤］
本発明の対象とするリドカイン含有貼付剤によって投与されるべき有効成分（リドカイン）好ましい用量は一般に、薬物含有層と粘着剤層の全質量を基準とする薬物の配合量は、０．１〜５０質量％、例えば１．０〜１０質量％、特に２．０〜８．０質量％がより好ましい。投与回数は、１日に１〜２回投与することができる。投与時間は、例えば最長１２時間と設定することができる。朝から夜までの任意の時間について必要に応じて皮膚に適用することができる。例えば朝７時に貼付後に夜７時に剥離することや、入浴後の夜８時に貼付して翌日朝８時に剥離することができる。
【００７４】
［投与方法：リバスチグミン含有貼付剤］
本発明の対象とするリバスチグミン含有貼付剤によって大脳及びニューロン障害の処置において投与されるべき有効成分（リバスチグミン）の量は、処置されるべき病訴の性質及び重篤度ならびに患者の体重に依存する。好ましい単位用量は一般に、０．２５〜７００ｍｇ、有利には０．５〜３００ｍｇ、好ましくは１〜１５０ｍｇ、例えば２ｍｇと５０ｍｇとの間、すなわち２、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０または５０ｍｇの生成物（リバスチグミン）を含む。この単位用量は、通常１日に１回以上、例えば１日に２、３、４または５回、好ましくは１日に１〜３回投与され、１人の全体用量は、１日当り０．５ｍｇと１４００ｍｇとの間、有利には１日当り１ｍｇと９００ｍｇとの間、例えば２〜５００ｍｇ、より便利には１日当り４〜１０ｍｇで変動する。
【実施例】
【００７５】
以下に実施例及び比較例を示して、本発明について具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。【００７６】
＜リドカイン含有製剤＞
本発明の貼付剤製品における薬物（リドカイン）安定性について、貼付剤の粘着剤成分中のリドカイン含有量及び包装袋に付着したリドカイン吸着量に基づいて評価した。【００７７】
〔薬物含有量〕
後述する実施例１及び比較例１で作製した貼付剤製品において、苛酷条件下（６０℃）で１ヶ月保管し、製造直後、並びに所定期間（１週間後、２週間後、１ヶ月後）経過後の貼付剤の粘着剤成分中の薬物含有量（リドカイン残存量）を、次に示す［含量  測定手順（１）］に従い測定した。得られた結果を表１に示した。【００７８】
［含量  測定手順（１）］
＜貼付剤に残存する薬物量（１）＞
製造直後及び所定期間経過後、貼付剤製品の包装袋より貼付剤を取り出し、貼付剤の剥離紙を剥離した後、内標準溶液とＨＰＬＣ用テトラヒドロフランが入った密封可能なガラス容器中に貼付剤を浸漬して、粘着剤を溶解させた後、医薬品用アセトニトリル／リン酸二水素ナトリウム緩衝液（ｐＨ３）の混液を加えて試料溶液（貼付剤）を調製した。
別に、リドカイン標準品を使用して、同様の操作で標準溶液を調製した。
これら試料溶液及び標準溶液を、共に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法によって分析を行った。標準溶液及び試料溶液（貼付剤）の内標準物質のピーク面積に対するリドカインのピーク面積の比より、試料（貼付剤）中のリドカインの量（貼付剤薬物含量）を算出した。
＜評価＞
得られた結果より、下記式に基づいて薬物残存量（％）を算出し、この値より測定３回の平均値として、貼付剤中の薬物残存量を算出した。
薬物残存量（％）＝［所定期間経過後のリドカイン量／製造時のリドカイン量（初期値）］×１００【００７９】
〔薬物の吸着量〕
後述する実施例１及び比較例２で作製した貼付剤製品において、苛酷条件下（６０℃）で７日及び１４日保管したときの包装袋へのリドカインの吸着量を次に示す［含量  測定手順（２）］に従い測定し、評価した。得られた結果を表２に示した。【００８０】
［含量  測定手順（２）］
＜貼付剤に残存する薬物量（２）＞
前述の＜貼付剤に残存する薬物量（１）＞の手順に倣い、所定期間（７日後、１４日後）経過後の試料（貼付剤）中のリドカインの量（貼付剤薬物含量）を算出した。
＜包装袋に吸着した薬物量＞
前記苛酷条件下で保管した貼付剤製品の包装袋を細かく裁断して、前述の＜貼付剤に残存する薬物量（１）＞の手順に倣い試料溶液（包装袋）を調製し、標準溶液を用いた同様の手順で試料（包装袋）中のリドカインの量（包装袋薬物含量）を算出した。
＜評価＞
得られた結果より、下記式に基づいて薬物吸着量（％）を算出し、この値より測定３回の平均値を算出し、以下のとおり評価した。
薬物吸着量（％）＝［包装袋薬物含量／（包装袋薬物含量＋貼付剤薬物含量）］×１００
判定○：薬物（リドカイン）の包装袋への吸着量が１％未満
判定×：薬物（リドカイン）の包装袋への吸着量が１％以上【００８１】
［実施例１］
［貼付剤の製造方法］に記載のホットメルト法にて、リドカインを３．０質量％、ＳＩＳとしてＳＩＳ  ５００２〔スチレン含有量２２質量％、ジブロック率：１５質量％、ＪＳＲ（株）製〕を３２．０質量％、高極性樹脂としてパインクリスタル  ＫＥ−３１１〔水素添加ロジングリセリンエステル、荒川化学（株）製〕を１７．５質量％、低極性樹脂としてＹＳレジンＰＸ１１５０Ｎ〔テルペン樹脂、ヤスハラケミカル（株）製〕を１０．０質量％、軟化剤としてハイコール（登録商標）Ｍ−３５２〔流動パラフィン、カネダ（株）製〕を３７．５質量％の配合処方（数値（質量％）は、粘着剤層の全質量を１００質量％にしたときの数値である、以下同じ）で加熱撹拌を行い、均一な粘着剤組成物を調製した。なお、加熱撹拌は、薬物以外の上記材料をヘンシェルミキサ内で窒素雰囲気下、温度１７０℃、回転数６００ｒｐｍの条件で混合し、均一な状態となった後、温度を１４０℃に設定し、回転数２００ｒｐｍの条件で１５分撹拌した。【００８２】
次いで、該粘着剤組成物をシリコーン処理したポリエステルフィルム（厚さ７５μｍ）上に、２００ｇ／ｍ２の厚さに展延して、粘着剤層を形成した。この粘着剤層の上に支持体としてポリエステル系編布（丸編み、目付け約１００ｇ／ｍ２、厚さ約５００μｍ）をラミネートし、裁断して貼付剤を作製した。
なお、実施例１の高極性樹脂／低極性樹脂の質量比（高極性樹脂と低極性樹脂の合計質量を１００質量％ときの数値である）は、８２．５／１７．５である。
最内層側がＣＯＣフィルムで、アルミフィルム、ポリエステルフィルムの順に積層された層構成を有する積層体（後述参照）を対峙させて、三方をヒートシールした包装袋に、作製した貼付剤を封入した後、残りの一方をヒートシールし、貼付剤製品を作製した（製品大きさ：１７５ｍｍ×１３５ｍｍ、４方ヒートシール、シール巾７ｍｍ）。【００８３】
なお、実施例１に使用した積層体の詳細は以下の通りである。
積層構成：ＣＯＣフィルム／接着剤／アルミフィルム（ＡＬ）／接着剤／ポリエステルフィルム（ＰＥＴ）
ＣＯＣフィルム：環状オレフィンコポリマー、厚さ  ３０μｍ
ポリエステルフィルム：ポリエチレンテレフタレートフィルム、厚さ  １２μｍ
アルミフィルム：アルミニウム箔、厚さ  ７μｍ
接着剤：接着剤用ポリウレタン【００８４】
［比較例１］
包装袋内部の最内層をＥＶＯＨ（厚さ３０μｍ）とした以外は、実施例１と同様の方法で、貼付剤製品を作製した。
［比較例２］
包装袋内部の最内層をポリエチレンフィルム（厚さ３０μｍ）とした以外は、実施例１と同様の方法で、貼付剤製品を作製した。【００８５】
【表１】
2016103999.tif 000002
【表２】
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【００８６】
表１の結果からＣＯＣフィルム層を最内層とする積層体で構成された包装袋にリドカイン含有貼付剤を封入した実施例１は、６０℃という苛酷な条件下でも、リドカインの経時安定性に非常に優れる結果が得られた。
一方、比較例１は、ＥＶＯＨフィルムを用いた場合であるが、膏体中のリドカインの含量低下が認められ、経時安定性に欠けるとする悪い結果となった。
表２の結果からＣＯＣフィルム層を最内層とする積層体で構成された包装袋にリドカイン含有貼付剤を封入した実施例１は、６０℃という苛酷な条件下にて１４日経過後においても、包装袋への薬物の吸着が少なく（薬物吸着量が１％未満）、リドカインの経時安定性に非常に優れる結果が得られた。
一方、比較例２は、ポリエチレンフィルムを用いた場合であるが、７日経過後に包装袋への薬物吸着量が既に１％を越え、包装袋に薬物が多量に吸着し、経時安定性に欠けるとする悪い結果となった。【００８７】
＜リバスチグミン含有製剤＞
本発明の貼付剤製品における薬物（リバスチグミン）安定性について、所定期間経過後に包装袋に付着したリバスチグミン吸着量に基づいて評価した。【００８８】
〔薬物の吸着量〕
後述する実施例２、及び比較例３、比較例４で作製した貼付剤製品において、苛酷条件下（６０℃）で保管し、所定期間（４日、７日、１４日）経過後の包装袋へのリバスチグミンの吸着量を次に示す［含量  測定手順（３）］に従い測定し、評価した。得られた結果を表３に示す。【００８９】
［含量  測定手順（３）］
＜貼付剤に残存する薬物量（３）＞
所定期間経過後、貼付剤製品より貼付剤を取り出し、貼付剤のセパレーター層を剥離した後、内標準溶液とＨＰＬＣ用テトラヒドロフランが入った密封可能なガラス容器中に貼付剤を浸漬して、粘着剤を溶解させた後、医薬品用アセトニトリル／リン酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ５．８）の混液を加えて試料溶液（貼付剤）を調製した。
別に、リバスチグミン標準品を使用して、同様の操作で標準溶液を調製した。
これら試料溶液及び標準溶液を、共に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法によって分析を行った。標準溶液及び試料溶液（貼付剤）の内標準物質のピーク面積に対するリバスチグミンのピーク面積の比より、試料（貼付剤）中のリバスチグミンの量（貼付剤薬物含量）を算出した。
＜包装袋に吸着した薬物量（２）＞
前記苛酷条件下で保管した貼付剤製品の包装袋を細かく裁断して、前述の＜貼付剤に残存する薬物量（３）＞の手順に倣い試料溶液（包装袋）を調製し、標準溶液を用いた同様の手順で試料（包装袋）中のリバスチグミンの量（包装袋薬物含量）を算出した。
＜評価＞
得られた結果より、下記式に基づいて薬物吸着量（％）を算出し、この値より測定３回の平均値を算出し、以下のとおり評価した。
薬物吸着量（％）＝［包装袋薬物含量／（包装袋薬物含量＋貼付剤薬物含量）］×１００
判定○：薬物（リバスチグミン）の包装袋への吸着量が１％未満
判定×：薬物（リバスチグミン）の包装袋への吸着量が１％以上【００９０】
［実施例２］
アクリル系粘着剤としてＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６（ヒドロキシ基含有、ヘンケル社）４０質量％と、酢酸エチル６０質量％とを室温にて混合し、アクリル系粘着剤溶液（数値（％）は粘着剤溶液の全質量に基づく）を調製した。次いでこの溶液を、セパレーター層としてシリコーン離型処理した厚さ７５μｍのＰＥＴフィルム（フィルムバイナ（登録商標）７５Ｅ−００１０  Ｎｏ．２３、藤森工業（株）製）上に、乾燥後の厚みが８０μｍとなるように塗工し、６０〜１００℃で乾燥させ、粘着剤層を形成した。
リバスチグミンを９０質量％、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ（エボニック  デグサ社）を１０質量％となるようにそれぞれ秤量し、これらをガラス瓶に入れ、室温で溶解し、リバスチグミン溶液を得た（数値（％）はリバスチグミン溶液の全質量に基づく）。得られたリバスチグミン溶液を、支持体として厚み２５μｍのＰＥＴフィルム（エンブレット（登録商標）Ｓグレード、ユニチカ（株）製）上に２０μｍの厚さに塗工し、リバスチグミン含有層を形成した。
前記シリコーン離型処理したＰＥＴフィルム上に形成した粘着剤層と、前記ＰＥＴフィルム上に形成したリバスチグミン含有層を対向させ貼り合わせて裁断し、アクリル系粘着剤を含有する粘着剤層とリバスチグミンを含有する薬物保存層の二層を有する方形状の貼付剤を作製した。セパレーター層は貼付剤の大きさに比べて１．５倍程度大きい角を丸くした方形状（四角にＲを設けた）であり、セパレーター層の中央部に貼付剤を配置した。【００９１】
最内層側がＣＯＣフィルムで、アルミフィルム、ポリエステルフィルムの順に積層された層構成を有する積層体（後述参照）を対峙させて、三方をヒートシールした包装袋に、作製した貼付剤を封入した。引き続き、真空ガス包装機を用いて包装袋内部の窒素置換を行い、包装袋内部の窒素を２本のロールの間を通して押し出す（排出する）ようにした状態で、残りの一方をヒートシールして密封して方形状の貼付剤製品とした。裁断し、貼付剤が包装袋の内部に収容された貼付剤製品を複数作製した（製品大きさ：６０ｍｍ×６０ｍｍ、４方ヒートシール、シール巾５ｍｍ）。
酸素濃度計で包装袋内部の酸素濃度を測定したところ、酸素濃度は１０体積％であった。【００９２】
なお、実施例２に使用した積層体の詳細は以下の通りである。
積層構成：ＣＯＣフィルム／接着剤／アルミフィルム（ＡＬ）／接着剤／ポリエステルフィルム（ＰＥＴ）
ＣＯＣフィルム：環状オレフィンコポリマー、厚さ  ３０μｍ  
ポリエステルフィルム：ポリエチレンテレフタレートフィルム、厚さ  １２μｍ
アルミフィルム：アルミニウム箔、厚さ  ７μｍ
接着剤：接着剤用ポリウレタン【００９３】
［比較例３]
包装袋を、最内層をポリエステルフィルム（ＰＥＴ、厚さ  １２μｍ）とした以外は、実施例２と同様の方法で、貼付剤製品を作製した。【００９４】
［比較例４］
包装袋を、最内層をポリエチレンフィルム（厚さ  ３０μｍ）とした以外は、実施例２と同様の方法で、貼付剤製品を作製した。【００９５】
【表３】
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【００９６】
表３の結果からＣＯＣフィルム層を最内層とする積層体で構成された包装袋にリバスチグミン含有貼付剤を封入した実施例２は、６０℃という苛酷な条件下にて１４日経過後においても、包装袋への薬物の吸着が少なく（薬物吸着量が１％未満）、リバスチグミンの経時安定性に非常に優れる結果が得られた。
一方、最内層をポリエステルフィルムとした比較例３、及びポリエチレンフィルムとした比較例４においては、４日経過後に包装袋への薬物吸着量が既に１％を超え、包装袋に薬物が多量に吸着し、いずれもリバスチグミンの経時安定性に欠けるとする悪い結果となった。
【国際調査報告】
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