(57)【要約】  ロピニロール含有経皮投与製剤中のロピニロールの変性を防ぐ方法を提供すること。  本発明は、支持体と、前記支持体上に位置する粘着剤層と、を備える経皮投与製剤であって、前記粘着剤層は、ロピニロール又はその薬理学的に許容できる塩、及びメルカプトベンズイミダゾールを含む経皮投与製剤を提供する。前記メルカプトベンズイミダゾールの含量は、前記粘着剤層に対して０．１０〜５．００質量％であってもよい。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体と、前記支持体上に位置する粘着剤層と、を備える経皮投与製剤であって、
前記粘着剤層は、ロピニロール又はその薬理学的に許容できる塩、及びメルカプトベンズイミダゾールを含む経皮投与製剤。
【請求項２】
前記メルカプトベンズイミダゾールの含量は、前記粘着剤層に対して０．１０〜５．００質量％である請求項１に記載の経皮投与製剤。
【請求項３】
さらに、ジブチルヒドロキシトルエンを含む請求項１又は２に記載の経皮投与製剤。
【請求項４】
前記ジブチルヒドロキシトルエンの含量は、前記粘着剤層に対して０．１０〜１０．０質量％である請求項３に記載の経皮投与製剤。
【請求項５】
前記粘着剤層は、アクリル系粘着剤を含む請求項１から４のいずれかに記載の経皮投与製剤。
【請求項６】
包装材と、前記包装材内に封入された請求項１から５のいずれかに記載の経皮投与製剤と、を備え、
前記包装材内は窒素置換されている、包装体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経皮投与製剤及び包装体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロピニロールは、パーキンソン病の症状の改善薬として知られる。ロピニロールを含む製剤は、ロピニロール含有経皮投与製剤等の剤形として調製されている。ロピニロール含有経皮投与製剤に含まれるロピニロールは、製剤の保存中に、酸素、光等によって変性してしまう可能性があるので、ロピニロールの変性を防ぐための、製剤の保存方法が検討されている。このような保存方法として、例えば、特定の相対湿度に維持された包装袋中にロピニロール含有経皮投与製剤を封入する方法（特許文献１）が挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２０１０／１２３１０３号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、経皮投与製剤中の粘着剤層の組成の調整によってロピニロールの変性を防ぐことのできる、ロピニロール含有経皮投与製剤が求められていた。【０００５】
本発明は、上記課題を解決するためになされたものであり、ロピニロール含有経皮投与製剤中のロピニロールの変性を防ぐ方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、ロピニロールとともに特定の抗酸化剤を含む粘着剤層を備える経皮投与製剤によれば上記課題を解決できる点を見出し、本発明を完成するに至った。具体的には、本発明は下記のものを提供する。【０００７】
（１）  支持体と、前記支持体上に位置する粘着剤層と、を備える経皮投与製剤であって、
前記粘着剤層は、ロピニロール又はその薬理学的に許容できる塩、及びメルカプトベンズイミダゾールを含む経皮投与製剤。【０００８】
（２）  前記メルカプトベンズイミダゾールの含量は、前記粘着剤層に対して０．１０〜５．００質量％である（１）に記載の経皮投与製剤。【０００９】
（３）  さらに、ジブチルヒドロキシトルエンを含む（１）又は（２）に記載の経皮投与製剤。【００１０】
（４）  前記ジブチルヒドロキシトルエンの含量は、前記粘着剤層に対して０．１０〜１０．０質量％である（３）に記載の経皮投与製剤。【００１１】
（５）  前記粘着剤層は、アクリル系粘着剤を含む（１）から（４）のいずれかに記載の経皮投与製剤。【００１２】
（６）  包装材と、前記包装材内に封入された（１）から（５）のいずれかに記載の経皮投与製剤と、を備え、
前記包装材内は窒素置換されている、包装体。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、ロピニロール含有経皮投与製剤中のロピニロールの変性を防ぐ方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明の経皮投与製剤の安定性を示す図である。
【図２】本発明の経皮投与製剤の安定性を示す図である。
【図３】本発明の経皮投与製剤の安定性を示す図である。
【図４】本発明の経皮投与製剤の安定性を示す図である。
【図５】本発明の経皮投与製剤の安定性を示す図である。
【図６】本発明の経皮投与製剤の安定性を示す図である。
【図７】本発明の経皮投与製剤の安定性を示す図である。
【図８】本発明の経皮投与製剤の安定性を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明の実施形態について説明する。なお、本発明は以下の実施形態に限定されない。
【００１６】
＜経皮投与製剤＞
【００１７】
本発明の経皮投与製剤は、支持体と、該支持体上に位置し、ロピニロール又はその薬理学的に許容できる塩、メルカプトベンズイミダゾール、及び粘着剤を含む粘着剤層とを備える。経皮投与製剤は、公知の皮膚接着層（ポリイソブチレン等）や放出制御膜、剥離ライナ（酸素不透過性ライナ等）を粘着剤層に積層させたものであってもよい。
【００１８】
［ロピニロール］
本発明の経皮投与製剤は、その粘着剤層中にロピニロールを含む。ロピニロールとしては、ドパミンアゴニストとして作用するロピニロールの遊離体又はその薬学的に許容できる塩を使用できる。ロピニロールの塩としては、ロピニロール塩酸塩等が挙げられる。上記のうち、皮膚透過性が良好である点でロピニロールの遊離体が好ましい。
【００１９】
粘着剤層中のロピニロールの含有量は、得ようとする治療効果に応じて適宜調整でき、特に限定されない。例えば、ロピニロールは、粘着剤層中に１．０質量％以上、好ましくは５．０質量％以上、さらに好ましくは１０質量％以上、さらにより好ましくは１５質量％以上含まれていてもよい。また、本発明においてはロピニロールの変性が抑制されるので、過度な量のロピニロールを配合しなくともよく、ロピニロールは、粘着剤層中に３５質量％以下、好ましくは３０質量％以下、さらに好ましくは２５質量％以下、さらにより好ましくは２０質量％以下含まれていてもよい。
【００２０】
粘着剤層中のロピニロールの含有量は、ＨＰＬＣによって特定する。
【００２１】
本発明においては、ロピニロールの一部又は全部の代わりに、ロピニロール以外の薬剤も使用し得る。本発明において使用し得る薬剤としては、特に限定されないが、アナストロゾール、プラミペキソール、ニコチン、ツロブテロール、リドカイン、フェンタニル、イミダフェナシン、リバスチグミン、オキシブチニン、デュロキセチン、ガランタミン、アセナピン、ラサジリン、フルオキセチン、ドネペジル、アトモキセチン等の遊離体又はその薬学的に許容できる塩が挙げられる。
【００２２】
［メルカプトベンズイミダゾール］
本発明の経皮投与製剤は、その粘着剤層中にメルカプトベンズイミダゾールを含む。メルカプトベンズイミダゾールはロピニロールの安定性を高めることができる。本発明においては、粘着剤層中にメルカプトベンズイミダゾールを配合することで、経皮投与製剤中のロピニロールの変性を抑制できる。
【００２３】
粘着剤層中のメルカプトベンズイミダゾールの含有量は、得ようとするロピニロールの安定性に応じて適宜調整でき、特に限定されない。例えば、メルカプトベンズイミダゾールは、粘着剤層中に０．１０質量％以上、好ましくは０．１５質量％以上、さらに好ましくは０．２０質量％以上含まれていてもよい。また、メルカプトベンズイミダゾールは、粘着剤層中に５．００質量％以下、好ましくは３．００質量％以下、さらに好ましくは２．００質量％以下、最も好ましくは１．００質量％以下含まれていてもよい。
【００２４】
本発明の経皮投与製剤は、その粘着剤層中にジブチルヒドロキシトルエンを含んでいてもよい。粘着剤層中に、メルカプトベンズイミダゾールとともにジブチルヒドロキシトルエンを配合すると、メルカプトベンズイミダゾールによる抗酸化作用を増強できる。
【００２５】
粘着剤層中のジブチルヒドロキシトルエンの含有量は、得ようとするロピニロールの安定性に応じて適宜調整でき、特に限定されない。例えば、ジブチルヒドロキシトルエンは、粘着剤層中に０．１０質量％以上、好ましくは０．１５質量％以上、さらに好ましくは０．２０質量％以上含まれていてもよい。また、ジブチルヒドロキシトルエンは、粘着剤層中に１０．０質量％以下、好ましくは８．００質量％以下、さらに好ましくは６．００質量％以下、最も好ましくは５．００質量％以下含まれていてもよい。
【００２６】
粘着剤層中のメルカプトベンズイミダゾール又はジブチルヒドロキシトルエンの含有量は、ＨＰＬＣ又はＧＣ（ガスクロマトグラフィー）によって特定する。
【００２７】
［粘着剤］
粘着剤層に含まれる粘着剤としては、皮膚に適用される経皮投与製剤において一般的に使用されるものであれば特に限定されず、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤又はシリコン系粘着剤のうち１種以上であってもよい。
【００２８】
従来、ロピニロール含有経皮投与製剤において、粘着剤としてアクリル系粘着剤を使用すると、ロピニロールの安定性を損なう可能性があった。しかし、本発明の経皮投与製剤においては、粘着剤としてアクリル系粘着剤を使用しても、ロピニロールの安定性を損ないにくい。したがって、本発明においては、アクリル系粘着剤を好ましく使用できる。アクリル系粘着剤のうち、ロピニロールとの反応性が低く、ロピニロールの経皮吸収性の低下を抑制でき、酸素による影響を受けにくいという点で、実質的にカルボキシル基（カルボキシ基）を含まないアクリル系粘着剤が好ましい。「実質的にカルボキシル基を含まない」とは、全くカルボキシル基を含まないものだけではなく、設計上、全てのカルボキシル基がエステル結合等の置換基に変換されているものも意味し、その中には、例えば、ごく一部のエステル結合等が加水分解により遊離カルボキシル基に変換されている場合や、原材料由来の不純物として遊離カルボキシル基を含む場合も含まれる。
【００２９】
実質的にカルボキシル基を含まないアクリル系粘着剤としては、特に限定されないが、例えば、特開２００５−３２５１０１号公報、特許３８０９４６２号等に記載された粘着剤を使用できる。これらのうち、特開２００５−３２５１０１号公報に記載されたアクリル系粘着剤を特に好適に使用できる。
【００３０】
本発明におけるアクリル系粘着剤としては、ロピニロールとの反応性がより低く、ロピニロールの経皮吸収性の低下をより抑制でき、酸素による影響をより受けにくいという点で、実質的にカルボキシル基及びヒドロキシ基を含まないアクリル系粘着剤が特に好ましい。
【００３１】
経皮投与製剤中には、必要に応じて上記以外の成分が含まれていてもよい。このような成分としては、粘着付与剤、可塑剤（ミリスチン酸イソプロピル等）、防腐剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、経皮吸収促進剤、賦形剤、香料、色剤、脂肪酸、油脂等が挙げられる。
【００３２】
［支持体］
本発明における支持体としては、特に限定されず、ポリエチレン、ポリプロピレン等から製造された伸縮性もしくは非伸縮性の織布又は不織布、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル等から製造されたフィルム、あるいはウレタン、ポリウレタン等から製造された発泡性支持体が挙げられ、これらを１種単独で又は複数種が積層されたものが使用できる。
【００３３】
［剥離ライナ］
本発明の経皮投与製剤は、支持体と、この支持体の片面に積層された粘着剤層と、を備えるが、通常、粘着剤層の支持体との接触面とは反対の面に、剥離可能なライナ（剥離ライナ）をさらに備える形態で提供されてもよい。
【００３４】
剥離可能なライナとしては、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル等から製造されたフィルム、アルミニウム蒸着の金属性のフィルム等が使用できる。ライナ表面にシリコン処理等の剥離処理が施されたものを使用してもよい。さらに、ライナには、剥離を容易にするため、直線又は曲線状の切れ込みが設けられていてもよく、２以上のライナが一部重畳されたものや、折返し部を有するものでもよい。
【００３５】
＜経皮投与製剤の製造方法＞
経皮投与製剤の調製方法は特に限定されず、公知の経皮投与製剤の調製方法によって調製できる。例えば、粘着剤層を構成する成分を均一に撹拌し、得られた組成物を、塗工機を用いて支持体表面上に塗工乾燥した後に経皮投与製剤を得る方法等が挙げられる。
【００３６】
＜包装材＞
本発明の経皮投与製剤は、包装材内に包装されていてもよい。本発明において「包装材」とは、経皮投与製剤をその内部に封入させるものであり、包装袋等とも呼ばれ得るものである。包装材としては、気体を密封できるものであれば特に限定されず、テープ剤、パップ剤等の経皮投与製剤の包装材として通常使用されるものであってもよい。また、包装材内に経皮投与製剤を包装する際には、不活性ガス（窒素等）によって置換された包装材内に経皮投与製剤を封入してもよいし、置換されない包装材内に経皮投与製剤を封入してもよい。封入はシーリング等によって行うことができる。シーリングとしては、ヒートシール、接着剤によるシール等の公知の方法を適用できる。ロピニロール類縁物質の生成を顕著に抑制できるという観点から、窒素によって置換された包装材内に経皮投与製剤を封入することが好ましい。本発明において、内部に経皮投与製剤が封入された状態の包装材を、「包装体」ともいう。
【００３７】
包装材内を不活性ガス（窒素等）によって置換する場合、包装材内の酸素濃度を５．０質量％以下、好ましくは３．０質量％以下（より好ましくは、１．０質量％以下）に調整することが好ましい。不活性ガス（窒素等）による置換は、不活性ガス環境下で包装材を封入することで行うことができる。
【００３８】
本発明の経皮投与製剤は、経皮投与製剤と別体又は一体である脱酸素剤（鉄粉、亜鉛粉、ハイドロサルファイト、アスコルビン酸系剤、多価アルコール系剤、活性炭系剤等の、包装材内の酸素量を低減するために一般的に使用される剤）を包装材内に封入しなくとも、経皮投与製剤中のロピニロールの変性を抑制できる。ただし、脱酸素剤を包装材内に封入することは、本発明の範囲から除外されず、脱酸素剤を包装材内に封入することで、ロピニロールの変性をより効果的に抑制し得る。脱酸素剤は、乾燥剤としての作用を有するもの（例えば、ファーマキープ  ＫＤ−２０、三菱ガス化学（株）製）であってもよい。
【００３９】
不活性ガス（窒素等）による包装材内の置換及び包装材内への脱酸素剤の封入は、いずれかのみを行ってもよく、これらを組み合わせて行ってもよい。
【００４０】
本発明の経皮投与製剤は、酸素濃度が低減された包装材内に包装され得る。本発明の経皮投与製剤は、例えば、包装材内の酸素濃度が５．０質量％以下、好ましくは３．０質量％以下（より好ましくは、１．０質量％以下）に維持される。ただし、本発明の経皮投与製剤は、酸素による影響を受けにくく、ロピニロールの安定性が損なわれにくいため、包装材内の酸素濃度が５．０質量％以上であることは排除されない。
【００４１】
包装材内の酸素濃度は、酸素濃度計（例えば、Ｏｘｙｇｅｎ  Ｍｅｔｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ＲＯ−１０２（飯島電子工業株式会社製））によって特定する。
【００４２】
＜経皮投与製剤中のロピニロールの安定性＞
本発明の経皮投与製剤においては、経皮投与製剤中のロピニロールの変性が抑制され、薬物安定性が良好である。本発明において、「ロピニロールの変性」とは、ロピニロールが分解等することで、ロピニロール量が減少したり、ロピニロールの分解物や類縁物質等が増加したりすることを指す。経皮投与製剤中のロピニロールの変性が抑制されているかどうかは、ＨＰＬＣ等によって、経皮投与製剤中のロピニロール又はロピニロールの類縁物質等を検出することによって特定される。ロピニロールの類縁物質は、ロピニロールが酸素や光によって変性等することで生じる物質であり、ロピニロール本来の薬効が低下した物質、又は、ロピニロール本来の薬効を有さない物質である。そのため、経皮投与製剤中から検出される類縁物質の量が低いほど、ロピニロールの薬物安定性が高いことを示す。ロピニロールの類縁物質としては、例えば、４Ｅ−ｉｎｄｏｌｏｎｅ、Ｍｏｎｏｐｒｏｐｙｌ  ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ、Ｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ  ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ、Ｕｎｋｎｏｗｎ  １、Ｕｎｋｎｏｗｎ  ２が挙げられる。これらの物質の量は、ＨＰＬＣによって特定する。
【実施例】
【００４３】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００４４】
＜実施例１：包装材中に包装されたロピニロール（１５質量％）含有経皮投与製剤中のロピニロールの安定性評価−Ｉ＞
メルカプトベンズイミダゾール、ロピニロール、ミリスチン酸イソプロピル及びアクリル系粘着剤を、下記割合で配合した組成物を作製し、これをＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）フィルム上に塗工乾燥（８０℃、１５分）することによって粘着剤層を形成し、この粘着剤層上に支持体を積層させ、経皮投与製剤を得た。なお、支持体としてＰＥＴ不織布とＰＥＴフィルムとを積層したものを使用した。
メルカプトベンズイミダゾール：０．０質量％、０．１質量％、０．３質量％、又は０．６質量％
ロピニロール：１５質量％
ミリスチン酸イソプロピル：２０質量％
アクリル系粘着剤：１００−（メルカプトベンズイミダゾール、ロピニロール及びミリスチン酸イソプロピルの配合量）（単位：質量％）【００４５】
なお、本実施例で用いたアクリル系粘着剤は、下記のように調製した。すなわち、以下に示す合成方法によって得られた共重合体（Ａ）の溶液と、共重合体（Ｂ）の溶液とを、質量比１００：５（共重合体（Ａ）：共重合体（Ｂ））の割合で混合し、アクリル系粘着剤を得た。【００４６】
［共重合体（Ａ）］
アクリル酸２−エチルヘキシル２００質量部、アクリル酸ブチル１００質量部、ジアセトンアクリルアミド５０質量部、及び酢酸エチル３００質量部を加えて混合した。この混合物を、撹拌装置及び還流冷却装置を備えるセパラブルフラスコに供給し、撹拌及び窒素置換しながら、７５℃に昇温した。過酸化ベンゾイル２質量部を酢酸エチル２０質量部に溶解した溶液を５分割し、その１部をセパラブルフラスコに添加して、重合を開始した。残りの４部を、反応開始後２時間目から１時間間隔で１部ずつ添加し、添加を終了した後、さらに２時間反応させた。なお、粘度調節のため、反応開始後、２時間ごとに酢酸エチルを５０質量部ずつ４回添加した。反応終了後、冷却し、次いで酢酸エチルを添加することで、固形分濃度３０質量％の共重合体（Ａ）を得た。【００４７】
［共重合体（Ｂ）］
アクリル酸エチル６６０質量部、ジアセトンアクリルアミド７０質量部、分子量調節剤としてドデシルメルカプタン４０質量部及び酢酸エチル４００質量部を加えて混合した。この混合物を、撹拌装置及び還流冷却装置を備えるセパラブルフラスコに供給し、撹拌及び窒素置換しながら、７０℃に昇温した。アゾビスイソブチロニトリル５質量部を酢酸エチル１００質量部に溶解した溶液を５分割し、その１部をセパラブルフラスコに添加して、重合を開始した。残りの４部を、反応開始後２時間目から１時間間隔で１部ずつ添加し、添加を終了した後、さらに２時間反応させた。なお、粘度調節のため、反応開始後、２時間ごとに酢酸エチルを５０質量部ずつ３回添加した。その後、アジピン酸ジヒドラジド４０質量部を、精製水４０質量部、メタノール１６００質量部、酢酸エチル２６０質量部の混合液に溶解したものを添加し、さらに濃塩酸５質量部を加えた後、７０℃に昇温した。反応終了後、冷却し、精製水で３回洗浄した後、生成物を酢酸エチル７００質量部、アセトン１４００質量部、メタノール４００質量部の混合溶媒に溶解させることで、固形分濃度３０質量％の共重合体（Ｂ）を得た。【００４８】
得られた各経皮投与製剤を、ポリアクリロニトリル（以下、「ＰＡＮ」ともいう）／アルミニウム（以下、「ＡＬ」ともいう）／ポリエチレンテレフタレート（以下、「ＰＥＴ」ともいう）という構成を有する包装材に個別に入れ、包装材内をガス置換せずにそのままシーリングした。【００４９】
包装材中に包装された各経皮投与製剤を６０℃にて保存した。保存開始時点（イニシャル）、及び保存開始から１週間後、２週間後、又は１ヶ月後の各時点における経皮投与製剤中のロピニロール類縁物質（４Ｅ−ｉｎｄｏｌｏｎｅ）の含有量をＨＰＬＣ（ＵＶ２５０ｎｍ）で測定した。その結果を図１に示す。検出されたロピニロール類縁物質の量が低いほど、経皮投与製剤中のロピニロールの薬物安定性が高いことを示す。【００５０】
なお、図１中、「ＭＢＩ」とはメルカプトベンズイミダゾールを指す。図１中の「％」とは質量％を指す。【００５１】
図１に示される通り、メルカプトベンズイミダゾールを含む経皮投与製剤（「ＭＢＩ  ０．１％」、「ＭＢＩ  ０．３％」、「ＭＢＩ  ０．６％」を参照。）は、メルカプトベンズイミダゾールを含まない経皮投与製剤（「ＭＢＩ  ０％」を参照。）と比較して、経皮投与製剤中のロピニロール類縁物質の生成が抑制されていた。また、経皮投与製剤中のメルカプトベンズイミダゾールの濃度が高いほど、ロピニロール類縁物質の生成が抑制される傾向にあった。【００５２】
＜実施例２：包装材中に包装されたロピニロール（１５質量％）含有経皮投与製剤中のロピニロールの安定性評価−ＩＩ＞
メルカプトベンズイミダゾール、ロピニロール、ミリスチン酸イソプロピル及びアクリル系粘着剤を、下記の割合で配合した組成物を作製し、これをＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）フィルム上に塗工乾燥（８０℃、１５分）することによって粘着剤層を形成し、この粘着剤層上に支持体を積層させ、経皮投与製剤を得た。なお、支持体としてＰＥＴ不織布とＰＥＴフィルムとを積層したものを使用した。本実施例で用いたアクリル系粘着剤は、実施例１と同様に調製した。
メルカプトベンズイミダゾール：０．０質量％、０．１質量％、０．３質量％、又は０．６質量％
ロピニロール：１５質量％
ミリスチン酸イソプロピル：２０質量％
アクリル系粘着剤：１００−（メルカプトベンズイミダゾール、ロピニロール及びミリスチン酸イソプロピルの配合量）（単位：質量％）【００５３】
得られた各経皮投与製剤を、ＰＡＮ／ＡＬ／ＰＥＴという構成を有する包装材に個別に入れ、包装材内を窒素環境下でシーリングした。【００５４】
包装材中に包装された各経皮投与製剤を６０℃にて保存した。保存開始時点（イニシャル）、及び保存開始から０．５ヶ月後、１ヶ月後、２ヶ月後の各時点における経皮投与製剤中のロピニロール類縁物質（Ｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ  ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）の含有量をＨＰＬＣ（ＵＶ２５０ｎｍ）で測定した。その結果を図２に示す。検出されたロピニロール類縁物質の量が低いほど、経皮投与製剤中のロピニロールの薬物安定性が高いことを示す。【００５５】
なお、図２中、「ＭＢＩ」とはメルカプトベンズイミダゾールを指す。図２の「％」とは質量％を指す。【００５６】
図２に示される通り、メルカプトベンズイミダゾールを含む経皮投与製剤においては、メルカプトベンズイミダゾールを含まない経皮投与製剤と比較して、ロピニロール類縁物質の生成が抑制されていた。このような抑制効果は、メルカプトベンズイミダゾールの濃度依存的に奏され、経皮投与製剤の保存期間が長期であっても認められた。【００５７】
＜実施例３：包装材中に包装されたロピニロール（２５質量％）含有経皮投与製剤中のロピニロールの安定性評価−Ｉ＞
実施例１と同様の試験を、ロピニロールの配合量を増やして下記の通り行った。
メルカプトベンズイミダゾール、ロピニロール、ミリスチン酸イソプロピル及びアクリル系粘着剤を、下記の割合で配合した組成物を作製し、これをＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）フィルム上に塗工乾燥（８０℃、１５分）することによって粘着剤層を形成し、この粘着剤層上に支持体を積層させ、経皮投与製剤を得た。なお、支持体としてＰＥＴ不織布とＰＥＴフィルムとを積層したものを使用した。本実施例で用いたアクリル系粘着剤は、実施例１と同様に調製した。
メルカプトベンズイミダゾール：０．０質量％、０．１質量％、０．３質量％、又は０．６質量％
ロピニロール：２５質量％
ミリスチン酸イソプロピル：２０質量％
アクリル系粘着剤：１００−（メルカプトベンズイミダゾール、ロピニロール及びミリスチン酸イソプロピルの配合量）（単位：質量％）【００５８】
得られた各経皮投与製剤を、ＰＡＮ／ＡＬ／ＰＥＴという構成を有する包装材に個別に入れ、包装材内を窒素環境下でシーリングした。【００５９】
包装材中に包装された各経皮投与製剤を６０℃にて保存した。保存開始時点（イニシャル）、及び保存開始から０．５ヶ月後、１ヶ月後、２ヶ月後の各時点における経皮投与製剤中のロピニロール類縁物質（４Ｅ−ｉｎｄｏｌｏｎｅ）の含有量をＨＰＬＣ（ＵＶ２５０ｎｍ）で測定した。その結果を図３に示す。検出されたロピニロール類縁物質の量が低いほど、経皮投与製剤中のロピニロールの薬物安定性が高いことを示す。【００６０】
なお、図３中、「ＭＢＩ」とはメルカプトベンズイミダゾールを指す。図３の「％」とは質量％を指す。【００６１】
図３に示される通り、メルカプトベンズイミダゾールを含む経皮投与製剤においては、メルカプトベンズイミダゾールを含まない経皮投与製剤と比較して、ロピニロール類縁物質の生成が抑制されていた。このような抑制効果は、メルカプトベンズイミダゾールの濃度依存的に奏され、経皮投与製剤の保存期間が長期であっても認められた。【００６２】
＜実施例４：包装材中に包装されたロピニロール（１５質量％）含有経皮投与製剤中のロピニロールの安定性評価−ＩＩＩ＞
メルカプトベンズイミダゾール、ジブチルヒドロキシトルエン、ロピニロール、ミリスチン酸イソプロピル及びアクリル系粘着剤を、下記の割合で配合した組成物を作製し、これをＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）フィルム上に塗工乾燥（８０℃、１５分）することによって粘着剤層を形成し、この粘着剤層上に支持体を積層させ、経皮投与製剤を得た。なお、支持体としてＰＥＴ不織布とＰＥＴフィルムとを積層したものを使用した。本実施例で用いたアクリル系粘着剤は、実施例１と同様に調製した。
メルカプトベンズイミダゾール：０．０質量％、０．１質量％、０．３質量％、又は０．６質量％
ジブチルヒドロキシトルエン：０．０質量％、０．５質量％、１．０質量％、又は２．０質量％
ロピニロール：１５質量％
ミリスチン酸イソプロピル：２０質量％
アクリル系粘着剤：１００−（メルカプトベンズイミダゾール、ジブチルヒドロキシトルエン、ロピニロール及びミリスチン酸イソプロピルの配合量）（単位：質量％）【００６３】
得られた各経皮投与製剤を、ＰＡＮ／ＡＬ／ＰＥＴという構成を有する包装材に個別に入れ、包装材内をガス置換せずにそのままシーリングした。【００６４】
包装材中に包装された各経皮投与製剤を６０℃にて保存した。保存開始時点（イニシャル）、及び保存開始から１週間後の各時点における経皮投与製剤中のロピニロール類縁物質（４Ｅ−ｉｎｄｏｌｏｎｅ）の含有量をＨＰＬＣ（ＵＶ２５０ｎｍ）で測定した。その結果を図４に示す。検出されたロピニロール類縁物質の量が低いほど、経皮投与製剤中のロピニロールの薬物安定性が高いことを示す。【００６５】
なお、図４中、「ＭＢＩ」とはメルカプトベンズイミダゾールを指す。「ＢＨＴ」とはジブチルヒドロキシトルエンを指す。図４中の「％」とは質量％を指す。【００６６】
図４に示される通り、メルカプトベンズイミダゾールを含む経皮投与製剤においては、メルカプトベンズイミダゾールを含まない経皮投与製剤と比較して、ロピニロール類縁物質の生成が抑制されていた。経皮投与製剤中に、メルカプトベンズイミダゾールとともにジブチルヒドロキシトルエンが配合されていると、経皮投与製剤中のロピニロール類縁物質の生成がより抑制される傾向にあった。【００６７】
＜実施例５：包装材中に包装されたロピニロール（１５質量％）含有経皮投与製剤中のロピニロールの安定性評価−ＩＶ＞
メルカプトベンズイミダゾール、ジブチルヒドロキシトルエン、ロピニロール、ミリスチン酸イソプロピル及びアクリル系粘着剤を、下記の割合で配合した組成物を作製し、これをＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）フィルム上に塗工乾燥（８０℃、１５分）することによって粘着剤層を形成し、この粘着剤層上に支持体を積層させ、経皮投与製剤を得た。なお、支持体としてＰＥＴ不織布とＰＥＴフィルムとを積層したものを使用した。本実施例で用いたアクリル系粘着剤は、実施例１と同様に調製した。
メルカプトベンズイミダゾール：０．０質量％、０．１質量％、又は０．３質量％
ジブチルヒドロキシトルエン：０．０質量％、０．５質量％、１．０質量％、又は２．０質量％
ロピニロール：１５質量％
ミリスチン酸イソプロピル：２０質量％
アクリル系粘着剤：１００−（メルカプトベンズイミダゾール、ジブチルヒドロキシトルエン、ロピニロール及びミリスチン酸イソプロピルの配合量）（単位：質量％）【００６８】
得られた各経皮投与製剤を、ＰＡＮ／ＡＬ／ＰＥＴという構成を有する包装材に個別に入れ、包装材内を窒素環境下でシーリングした。【００６９】
包装材中に包装された各経皮投与製剤を６０℃にて保存した。保存開始時点（イニシャル）、及び、保存開始から２ヶ月後の各時点における経皮投与製剤中のロピニロール類縁物質（Ｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ  ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）の含有量をＨＰＬＣ（ＵＶ２５０ｎｍ）で測定した。その結果を図５に示す。検出されたロピニロール類縁物質の量が低いほど、経皮投与製剤中のロピニロールの薬物安定性が高いことを示す。【００７０】
なお、図５中、「ＭＢＩ」とはメルカプトベンズイミダゾールを指す。「ＢＨＴ」とはジブチルヒドロキシトルエンを指す。図５中の「％」とは質量％を指す。【００７１】
図５に示される通り、メルカプトベンズイミダゾールを含む経皮投与製剤においては、メルカプトベンズイミダゾールを含まない経皮投与製剤と比較して、ロピニロール類縁物質の生成が抑制されていた。このような抑制効果は、メルカプトベンズイミダゾールの濃度依存的に奏され、経皮投与製剤の保存期間が長期であっても認められた。経皮投与製剤中に、メルカプトベンズイミダゾールとともにジブチルヒドロキシトルエンが配合されていると、経皮投与製剤中のロピニロール類縁物質の生成がより抑制される傾向にあった。【００７２】
＜実施例６：包装材中に包装されたロピニロール（２５質量％）含有経皮投与製剤中のロピニロールの安定性評価−ＩＩ＞
メルカプトベンズイミダゾール、ジブチルヒドロキシトルエン、ロピニロール、ミリスチン酸イソプロピル及びアクリル系粘着剤を、下記の割合で配合した組成物を作製し、これをＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）フィルム上に塗工乾燥（８０℃、１５分）することによって粘着剤層を形成し、この粘着剤層上に支持体を積層させ、経皮投与製剤を得た。なお、支持体としてＰＥＴ不織布とＰＥＴフィルムとを積層したものを使用した。本実施例で用いたアクリル系粘着剤は、実施例１と同様に調製した。
メルカプトベンズイミダゾール：０．０質量％、０．１質量％、０．３質量％、又は０．６質量％
ジブチルヒドロキシトルエン：０．０質量％、０．５質量％、１．０質量％、又は２．０質量％
ロピニロール：２５質量％
ミリスチン酸イソプロピル：２０質量％
アクリル系粘着剤：１００−（メルカプトベンズイミダゾール、ジブチルヒドロキシトルエン、ロピニロール及びミリスチン酸イソプロピルの配合量）（単位：質量％）【００７３】
得られた各経皮投与製剤を、ＰＡＮ／ＡＬ／ＰＥＴという構成を有する包装材に個別に入れ、包装材内を窒素環境下でシーリングした。【００７４】
包装材中に包装された各経皮投与製剤を４０℃又は６０℃にて保存した。保存開始時点（イニシャル）、及び、保存開始から２ヶ月後の各時点における経皮投与製剤中のロピニロール類縁物質（Ｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ  ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）の含有量をＨＰＬＣ（ＵＶ２５０ｎｍ）で測定した。その結果を図６に示す。検出されたロピニロール類縁物質の量が低いほど、経皮投与製剤中のロピニロールの薬物安定性が高いことを示す。【００７５】
なお、図６中、「ＭＢＩ」とはメルカプトベンズイミダゾールを指す。「ＢＨＴ」とはジブチルヒドロキシトルエンを指す。図６中の「％」とは質量％を指す。【００７６】
図６に示される通り、メルカプトベンズイミダゾールを含む経皮投与製剤においては、メルカプトベンズイミダゾールを含まない経皮投与製剤と比較して、ロピニロール類縁物質の生成が抑制されていた。このような抑制効果は、メルカプトベンズイミダゾールの濃度依存的に奏され、経皮投与製剤の保存期間が長期であっても認められた。経皮投与製剤中に、メルカプトベンズイミダゾールとともにジブチルヒドロキシトルエンが配合されていると、経皮投与製剤中のロピニロール類縁物質の生成がより抑制される傾向にあった。【００７７】
＜実施例７：包装材中に包装されたロピニロール（１５質量％）含有経皮投与製剤中のロピニロールの安定性評価−Ｖ＞
メルカプトベンズイミダゾール、ジブチルヒドロキシトルエン、ロピニロール、ミリスチン酸イソプロピル及びアクリル系粘着剤を、下記の割合で配合した組成物を作製し、これをＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）フィルム上に塗工乾燥（８０℃、１５分）することによって粘着剤層を形成し、この粘着剤層上に支持体を積層させ、経皮投与製剤を得た。なお、支持体としてＰＥＴ不織布とＰＥＴフィルムを積層したものを使用した。本実施例で用いたアクリル系粘着剤は、実施例１と同様に調製した。
メルカプトベンズイミダゾール：０．０質量％、０．３質量％、又は０．６質量％
ジブチルヒドロキシトルエン：０．０質量％、０．５質量％、１．０質量％、又は２．０質量％
ロピニロール：１５質量％
ミリスチン酸イソプロピル：２０質量％
アクリル系粘着剤：１００−（メルカプトベンズイミダゾール、ジブチルヒドロキシトルエン、ロピニロール及びミリスチン酸イソプロピルの配合量）（単位：質量％）【００７８】
得られた各経皮投与製剤を、ＰＡＮ／ＡＬ／ＰＥＴという構成を有する包装材に個別に入れ、（１）包装材内を窒素環境下でシーリング、（２）包装材内への脱酸素剤（ファーマキープ  ＫＤ−２０、三菱ガス化学（株）製）の封入後にシーリング、又は、（３）窒素環境下でのシーリング、及び脱酸素剤の封入のいずれも行わずにそのままシーリング、のいずれかを行った。【００７９】
包装材中に包装された各経皮投与製剤を６０℃にて保存した。保存開始時点（イニシャル）、及び保存開始から１週間後、２週間後、又は１ヶ月後の各時点における経皮投与製剤中のロピニロール類縁物質（４Ｅ−ｉｎｄｏｌｏｎｅ）の含有量をＨＰＬＣ（ＵＶ２５０ｎｍ）で測定した。その結果を図７に示す。検出されたロピニロール類縁物質の量が低いほど、経皮投与製剤中のロピニロールの薬物安定性が高いことを示す。【００８０】
なお、図７中、「ＭＢＩ」とはメルカプトベンズイミダゾールを指す。「ＢＨＴ」とはジブチルヒドロキシトルエンを指す。「Ｎ２」とは包装材内を窒素置換したことを指す。「脱酸素剤」とは包装材内に脱酸素剤を封入したことを指す。図７中の「％」とは質量％を指す。【００８１】
図７に示される通り、メルカプトベンズイミダゾールを含む経皮投与製剤においては、メルカプトベンズイミダゾールを含まない経皮投与製剤と比較して、ロピニロール類縁物質の生成が抑制されていた。経皮投与製剤中に、メルカプトベンズイミダゾールとともにジブチルヒドロキシトルエンが配合されていると、経皮投与製剤中のロピニロール類縁物質の生成がより抑制される傾向にあった。さらに、窒素置換された包装材内に経皮投与製剤を包装するか、又は、経皮投与製剤とともに脱酸素剤を包装材内に封入すると、経皮投与製剤中のロピニロール類縁物質の生成が顕著に抑制される傾向にあった。【００８２】
＜実施例８：包装材中に包装されたロピニロール（１５質量％）含有経皮投与製剤中のロピニロールの安定性評価−ＶＩ＞
メルカプトベンズイミダゾール、ジブチルヒドロキシトルエン、ロピニロール、ミリスチン酸イソプロピル及びアクリル系粘着剤を、下記の割合で配合した組成物を作製し、これをＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）フィルム上に塗工乾燥（８０℃、１５分）することによって粘着剤層を形成し、この粘着剤層上に支持体を積層させ、経皮投与製剤を得た。なお、支持体としてＰＥＴ不織布とＰＥＴフィルムを積層したものを使用した。本実施例で用いたアクリル系粘着剤は、実施例１と同様に調製した。
メルカプトベンズイミダゾール：０．０質量％、又は０．６質量％
ジブチルヒドロキシトルエン：０．０質量％、又は２．０質量％
ロピニロール：１５質量％
ミリスチン酸イソプロピル：２０質量％
アクリル系粘着剤：１００−（メルカプトベンズイミダゾール、ジブチルヒドロキシトルエン、ロピニロール及びミリスチン酸イソプロピルの配合量）（単位：質量％）【００８３】
得られた各経皮投与製剤を、ＰＡＮ／ＡＬ／ＰＥＴという構成を有する包装材に個別に入れ、（１）包装材内を窒素環境下でシーリング、（２）包装材内への脱酸素剤（ファーマキープ  ＫＤ−２０、三菱ガス化学（株）製）の封入後にシーリング、又は、（３）窒素環境下でのシーリング、及び脱酸素剤の封入のいずれも行わずにそのままシーリング、のいずれかを行った。【００８４】
包装材中に包装された各経皮投与製剤を６０℃にて保存した。保存開始時点（イニシャル）、及び保存開始から２週間後、又は１ヶ月後の各時点における経皮投与製剤中のロピニロール類縁物質（Ｍｏｎｏｐｒｏｐｙｌ  ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ、４Ｅ−ｉｎｄｏｌｏｎｅ、Ｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ  ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ、Ｕｎｋｎｏｗｎ−１）の含有量をＨＰＬＣ（ＵＶ２５０ｎｍ）で測定した。その結果を図８に示す。検出されたロピニロール類縁物質の量が低いほど、経皮投与製剤中のロピニロールの薬物安定性が高いことを示す。【００８５】
なお、図８中、「ＭＢＩ」とはメルカプトベンズイミダゾールを指す。「ＢＨＴ」とはジブチルヒドロキシトルエンを指す。「Ｎ２」とは包装材内を窒素置換したことを指す。「脱酸素剤」とは包装材内に脱酸素剤を封入したことを指す。図８中の「％」とは質量％を指す。【００８６】
図８に示される通り、メルカプトベンズイミダゾールを含む経皮投与製剤においては、メルカプトベンズイミダゾールを含まない経皮投与製剤と比較して、様々なロピニロール類縁物質の生成が抑制されていた。経皮投与製剤中に、メルカプトベンズイミダゾールとともにジブチルヒドロキシトルエンが配合されていると、経皮投与製剤中のロピニロール類縁物質の生成がより抑制される傾向にあった。さらに、窒素置換された包装材内に経皮投与製剤を包装するか、又は、経皮投与製剤とともに脱酸素剤を包装材内に封入すると、経皮投与製剤中のロピニロール類縁物質の生成がさらに抑制される傾向にあった。
【図１】
2016052522.tif 000003
【図２】
2016052522.tif 000004
【図３】
2016052522.tif 000005
【図４】
2016052522.tif 000006
【図５】
2016052522.tif 000007
【図６】
2016052522.tif 000008
【図７】
2016052522.tif 000009
【図８】
2016052522.tif 000010
【国際調査報告】
2016052522.tif 000011
2016052522.tif 000012
2016052522.tif 000013
2016052522.tif 000014