(57)【要約】【課題】リバスチグミンの経時安定性に優れるリバスチグミン含有貼付剤のための包装体、及び該貼付剤と包装袋とを備える貼付剤製品及びその製造方法を提供すること。【解決手段】エチレン−ビニルアルコール共重合体フィルムを含む少なくとも３層以上の積層体から形成されてなる包装袋と、該包装袋の内部に収容されたリバスチグミン含有貼付剤とを備え、該包装袋の内部は残存酸素濃度が１０体積％以下である貼付剤製品及びその製造方法、並びに、エチレン−ビニルアルコール共重合体フィルムを含む積層体から形成されてなり、その内部の残存酸素濃度が１０体積％以下である、リバスチグミンを含有する貼付剤のための包装体。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
包装袋と、該包装袋の内部に収容されたリバスチグミン含有貼付剤とを備える貼付剤製品であって、
前記包装袋は、エチレン−ビニルアルコール共重合体フィルムを含む少なくとも３層以上の積層体から形成されてなり、
該積層体は包装袋の最内層としてヒートシール可能なエチレン−ビニルアルコール共重合体フィルム、該エチレン−ビニルアルコール共重合体フィルムより外側の層として酸素遮断層、及び該酸素遮断層より外側の層として外層を夫々配する積層構成をなすものであるか、或いは、
該積層体は包装袋の最内層としてシーラント層、該シーラント層より外側の層としてエチレン−ビニルアルコール共重合体フィルム、該エチレン−ビニルアルコール共重合体フィルムより外側の層として酸素遮断層、及び該酸素遮断層より外側の層として外層を夫々配する積層構成をなすものであり、
前記包装袋の内部は、残存酸素濃度が１０体積％以下である、貼付剤製品。
【請求項２】
前記積層体に含まれるエチレン−ビニルアルコール共重合体フィルムが、エチレン−ビニルアルコール共重合体のエチレン単位の含有量が１０〜５０モル％のフィルムである、請求項１に記載の貼付剤製品。
【請求項３】
前記貼付剤は、
支持体と、該支持体の少なくとも一方の面上に設けられたリバスチグミンを含有する薬剤保存層と、該薬剤保存層上に設けられた粘着剤層と、該粘着剤層上に設けられた剥離紙とを有するか、又は
支持体と、該支持体の少なくとも一方の面上に設けられた粘着剤層と、該粘着剤層上に設けられたリバスチグミンを含有する薬剤保存層と、該薬剤保存層上に設けられた剥離紙とを有するか、又は
支持体と、該支持体の少なくとも一方の面上に設けられたリバスチグミン含有粘着剤層と、該リバスチグミン含有粘着剤層上に設けられた剥離紙とを有するものである、
請求項１に記載の貼付剤製品。
【請求項４】
前記貼付剤は、
リバスチグミンを含有する薬剤保存層に含まれるリバスチグミンの含有量が、前記薬剤保存層と粘着剤層の合計質量を基準として１０〜４０質量％であるか、或いは、
リバスチグミン含有粘着剤層に含まれるリバスチグミンの含有量が、該リバスチグミン含有粘着剤層の全質量を基準として１０〜４０質量％であることを特徴とする、請求項３に記載の貼付剤製品。
【請求項５】
前記粘着剤層、又は、リバスチグミン含有粘着剤層がアクリル系粘着剤を含む、請求項３に記載の貼付剤製品。
【請求項６】
リバスチグミンを含有する貼付剤のための包装体であって、
前記包装体はエチレン−ビニルアルコール共重合体フィルムを含む少なくとも３層以上の積層体から形成されてなり、
該積層体は包装体の最内層としてヒートシール可能なエチレン−ビニルアルコール共重合体フィルム、該エチレン−ビニルアルコール共重合体フィルムより外側の層として酸素遮断層、及び該酸素遮断層より外側の層として外層を夫々配する積層構成をなすものであるか、或いは
該積層体は包装体の最内層としてシーラント層、該シーラント層より外側の層としてエチレン−ビニルアルコール共重合体フィルム、該エチレン−ビニルアルコール共重合体フィルムより外側の層として酸素遮断層、及び該酸素遮断層より外側の層として外層を夫々配する積層構成をなすものであり、
前記包装体はその内部の残存酸素濃度が１０体積％以下である、包装体。
【請求項７】
エチレン−ビニルアルコール共重合体のフィルムを含み、ヒートシール可能な層を表面層に有する積層体を準備する工程、
２つの該積層体をヒートシール可能な層同士が対向するように重ね、前記重ねられた積層体をヒートシールして、開口部が設けられた袋状物を作製する工程、
前記開口部より、袋状物内にリバスチグミン含有貼付剤を装入する工程、
前記開口部より、袋状物内を窒素置換するか及び／又は袋状物内に酸素吸収剤を装入する工程、及び
該袋状物の前記開口部をヒートシールにより密封して、貼付剤入り包装袋を作製する工程、
を含む、請求項１に記載の貼付剤製品の製造方法。
【請求項８】
前記袋状物の前記開口部をヒートシールにより密封して、貼付剤入り包装袋を作製する工程の前に、
ロール間通し、プレス、又は吸引脱気により、前記２つの積層体が前記貼付剤を密に挟む程に該袋状物の内部の気体を外に排出する工程をさらに含む、
請求項７に記載の貼付剤製品の製造方法。
【請求項９】
エチレン−ビニルアルコール共重合体のフィルムを含み、ヒートシール可能な層を表面層に有する二つの積層体を準備する工程、
一つの該積層体の該ヒートシール可能な層上にリバスチグミン含有貼付剤を配置する工程、
もう一つの前記積層体を、前記一つの積層体上にそれらのヒートシール可能な層が前記貼付剤を介して対向するように配置する工程、
対向する二つの前記ヒートシール可能な層の大部分をヒートシールするとともに、そのうちの一部をヒートシールせずに開口部を形成する工程、
二つの前記積層体により形成される前記貼付剤周辺の雰囲気を窒素置換するか及び／又は該貼付剤の周辺に酸素吸収剤を挿入する工程、及び
前記開口部をヒートシールして、貼付剤入り包装袋を作製する工程、
を含む、請求項１に記載の貼付剤製品の製造方法。
【請求項１０】
前記開口部をヒートシールして、貼付剤入り包装袋を作製する工程の前に、
ロール間通し、プレス、又は吸引脱気により、前記二つの積層体が前記貼付剤を密に挟む程に前記貼付剤周辺の気体を該開口部から外に排出する工程をさらに含む、
請求項９に記載の貼付剤製品の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、貼付剤の包装体および貼付剤の包装方法に関し、詳細にはリバスチグミンを含有する貼付剤を包装体にて包装する際に、包装材料にエチレン−ビニルアルコール共重合体（以下ＥＶＯＨということがある）フィルムの層を設けることによって、リバスチグミンを含有する貼付剤の、経時における薬物含量の低下を抑えることができる貼付剤の包装体および貼付剤の包装体の製造方法に関するものである。【０００２】
リバスチグミンはアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の一つであり、アルツハイマー型認知症の治療薬（抗認知症薬）として使用されている。
これら抗認知症薬は、薬剤や疾患の状況に応じて、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、顆粒剤等の経口による投与の他、注射投与、直腸投与が検討されており、近年では経皮投与、すなわち貼付剤を用いた提案もなされている。【０００３】
リバスチグミンは比較的酸化の影響を受け易いとされ、時間の経過と共に分解生成物が増加する虞があることが指摘されている。このため、リバスチグミンを含有する貼付剤において抗酸化剤を配合させる手法が提案されている（特許文献１、特許文献２等）。特許文献２には、リバスチグミンを含む貯蔵層とシリコーン粘着剤を貼り合わせた製剤が報告されているが、シリコーン粘着剤は、粘着剤自体のコストが高く、また剥離ライナーも特殊な加工を施す必要があるため、コストが高くなるという問題がある。【０００４】
また、特許文献１、特許文献２に提案されている貼付剤ではカルボキシル基を含有するアクリル系粘着剤が用いられているが、この使用がリバスチグミンの酸化に少なからず影響を与えるとして、アクリル系粘着剤としてカルボキシル基やヒドロキシ基を持たない粘着剤を用いることにより、リバスチグミンの経時安定性に優れた貼付剤とすることができるという報告がなされている（特許文献３）。【０００５】
一方、リバスチグミンの皮膚透過性の向上や粘着剤層の皮膚刺激性の低減の観点から、ヒドロキシ基を有するアクリル−ゴムハイブリッド粘着剤を用いた貼付剤（特許文献４）や、製造工程における活性物質（薬剤）の揮散による損失を減らす目的で、ヒドロキシ基等を含有するアクリル系粘着剤層にクエン酸等の不揮発性物質を含有させた貼付剤（特許文献５）が提案されている。但し、これら文献には、リバスチグミンの安定性について議論がなされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特表２００２−５００１７８号公報
【特許文献２】特表２００９−５１７４６８号公報
【特許文献３】国際公開第２０１１／０７６６２１号パンフレット
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１１／００６６１２０号明細書
【特許文献５】欧州特許第２１７２１９４号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上述したように、リバスチグミンの酸化による経時不安定性を解消する観点から、抗酸化剤の配合やカルボキシル基及びヒドロキシ基を持たない粘着剤の使用が提案されている。一方、リバスチグミン含有貼付剤を収容する包装容器自体については、必ずしも十分な検討が行われていなかった。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究を行い、リバスチグミンを含有する貼付剤の経時安定性に優れる包装材料の構成を検討した。そしてその結果、本発明者らは、リバスチグミン含有貼付剤を収容する包装袋において、エチレン−ビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）フィルムを含む少なくとも３層以上の積層体を採用し、且つ、包装袋内部の残存酸素濃度を制御することにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成した。【０００９】
本発明は、実施の態様として以下の貼付剤製品が提供される。
（１）包装袋と、該包装袋の内部に収容されたリバスチグミン含有貼付剤とを備える貼付剤製品であって、
前記包装袋は、エチレン−ビニルアルコール共重合体フィルムを含む少なくとも３層以上の積層体から形成されてなり、
該積層体は包装袋の最内層としてヒートシール可能なエチレン−ビニルアルコール共重合体フィルム、該エチレン−ビニルアルコール共重合体フィルムより外側の層として酸素遮断層、及び該酸素遮断層より外側の層として外層を夫々配する積層構成をなすものであるか、或いは
該積層体は包装袋の最内層としてシーラント層、該シーラント層より外側の層としてエチレン−ビニルアルコール共重合体フィルム、該エチレン−ビニルアルコール共重合体フィルムより外側の層として酸素遮断層、及び該酸素遮断層より外側の層として外層を夫々配する積層構成をなすものであり、
前記包装袋の内部は、残存酸素濃度が１０体積％以下である、貼付剤製品。
（２）前記積層体に含まれるエチレン−ビニルアルコール共重合体フィルムが、エチレン−ビニルアルコール共重合体のエチレン単位の含有量が１０〜５０モル％のフィルムである、（１）に記載の貼付剤製品。
（３）前記貼付剤は、支持体と、該支持体の少なくとも一方の面上に設けられたリバスチグミンを含有する薬剤保存層と、該薬剤保存層上に設けられた粘着剤層と、該粘着剤層上に設けられた剥離紙とを有するか、又は、支持体と、該支持体の少なくとも一方の面上に設けられた粘着剤層と、該粘着剤層上に設けられたリバスチグミンを含有する薬剤保存層と、該薬剤保存層上に設けられた剥離紙とを有するか、又は、支持体と、該支持体の少なくとも一方の面上に設けられたリバスチグミン含有粘着剤層と、該リバスチグミン含有粘着剤層上に設けられた剥離紙とを有するものである、（１）に記載の貼付剤製品。
（４）前記貼付剤は、リバスチグミンを含有する薬剤保存層に含まれるリバスチグミンの含有量が、前記薬剤保存層と粘着剤層の合計質量を基準として１０〜４０質量％であるか、或いは、リバスチグミン含有粘着剤層に含まれるリバスチグミンの含有量が、該リバスチグミン含有粘着剤層の全質量を基準として１０〜４０質量％であることを特徴とする、（３）に記載の貼付剤製品。
（５）前記粘着剤層、又は、リバスチグミン含有粘着剤層がアクリル系粘着剤を含む、（３）に記載の貼付剤製品。【００１０】
また本発明は、別の実施の態様として、以下の包装体が提供される。
（６）リバスチグミンを含有する貼付剤のための包装体であって、
前記包装体はエチレン−ビニルアルコール共重合体フィルムを含む少なくとも３層以上の積層体から形成されてなり、
該積層体は包装体の最内層としてヒートシール可能なエチレン−ビニルアルコール共重合体フィルム、該エチレン−ビニルアルコール共重合体フィルムより外側の層として酸素遮断層、及び該酸素遮断層より外側の層として外層を夫々配する積層構成をなすものであるか、或いは
該積層体は包装体の最内層としてシーラント層、該シーラント層より外側の層としてエチレン−ビニルアルコール共重合体フィルム、該エチレン−ビニルアルコール共重合体フィルムより外側の層として酸素遮断層、及び該酸素遮断層より外側の層として外層を夫々配する積層構成をなすものであり、
前記包装体はその内部の残存酸素濃度が１０体積％以下である、包装体。【００１１】
さらに本発明は、実施の態様として、上述の貼付剤製品の製造方法が提供される。
（７）エチレン−ビニルアルコール共重合体のフィルムを含み、ヒートシール可能な層を表面層に有する積層体を準備する工程、
２つの該積層体をヒートシール可能な層同士が対向するように重ね、前記重ねられた積層体をヒートシールして、開口部が設けられた袋状物を作製する工程、
前記開口部より、袋状物内にリバスチグミン含有貼付剤を装入する工程、
前記開口部より、袋状物内を窒素置換するか及び／又は袋状物内に酸素吸収剤を装入する工程、及び
該袋状物の前記開口部をヒートシールにより密封して、貼付剤入り包装袋を作製する工程、
を含む、（１）に記載の貼付剤製品の製造方法。
（８）前記袋状物の前記開口部をヒートシールにより密封して、貼付剤入り包装袋を作製する工程の前に、
ロール間通し、プレス、又は吸引脱気により、前記２つの積層体が前記貼付剤を密に挟む程に該袋状物の内部の気体を外に排出する工程をさらに含む、
（７）に記載の貼付剤製品の製造方法。
（９）エチレン−ビニルアルコール共重合体のフィルムを含み、ヒートシール可能な層を表面層に有する二つの積層体を準備する工程、
一つの該積層体の該ヒートシール可能な層上にリバスチグミン含有貼付剤を配置する工程、
もう一つの前記積層体を、前記一つの積層体上にそれらのヒートシール可能な層が前記貼付剤を介して対向するように配置する工程、
対向する二つの前記ヒートシール可能な層の大部分をヒートシールするとともに、そのうちの一部をヒートシールせずに開口部を形成する工程、
二つの前記積層体により形成される前記貼付剤周辺の雰囲気を窒素置換するか及び／又は該貼付剤の周辺に酸素吸収剤を挿入する工程、及び
前記開口部をヒートシールして、貼付剤入り包装袋を作製する工程、
を含む、（１）に記載の貼付剤製品の製造方法。
（１０）前記開口部をヒートシールして、貼付剤入り包装袋を作製する工程の前に、
ロール間通し、プレス、又は吸引脱気により、前記二つの積層体が前記貼付剤を密に挟む程に前記貼付剤周辺の気体を該開口部から外に排出する工程をさらに含む、
（９）に記載の貼付剤製品の製造方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明は、リバスチグミン含有貼付剤を収容する包装袋をエチレン−ビニルアルコール共重合体フィルムを含む少なくとも３層以上の積層体から形成したものとし、且つ、袋内部の残存酸素濃度を１０体積％以下とする構成により、貼付剤の粘着剤層を特定の粘着剤で構成したり或いは粘着剤層に抗酸化剤を添加したりせずとも、リバスチグミンの酸化を抑制して分解生成物の発生を抑え、経時における薬物含量の低下を抑えることができるという効果を奏する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
＜貼付剤製品＞
本発明は、包装袋と、該包装袋の内部に収容されたリバスチグミン含有貼付剤とを備える貼付剤製品に関する。
本発明が対象とするリバスチグミン含有貼付剤は、前述したようにリバスチグミンが酸化の影響を比較的受け易いとされるため、密封性や遮光性の高い包装材料で作製した包装袋内に収容し、使用の直前まで保存することが好ましい。
本発明では、リバスチグミンの吸着を抑えることができるエチレン−ビニルアルコール共重合体（以下、ＥＶＯＨとも称する）フィルムを、包装材料を構成する積層体において必須の構成として採用し、さらに、該包装材料からなる包装袋内の残存酸素濃度を１０体積％以下となるようにして前記貼付剤を封入する。
【００１４】
＜包装袋＞
本発明で使用する包装袋は、エチレン−ビニルアルコール共重合体（以下、ＥＶＯＨとも称する）フィルムを含む少なくとも３層以上の積層体から形成される。
上記積層体は、下記のいずれかの積層構成をなすものである。
（ａ）包装袋の最内層としてヒートシール可能なエチレン−ビニルアルコール共重合体フィルム、該エチレン−ビニルアルコール共重合体フィルムより外側の層として酸素遮断層、及び該酸素遮断層より外側の層として外層を夫々配する。
（ｂ）包装袋の最内層としてシーラント層、該シーラント層より外側の層としてエチレン−ビニルアルコール共重合体フィルム、該エチレン−ビニルアルコール共重合体フィルムより外側の層として酸素遮断層、及び該酸素遮断層より外側の層として外層を夫々配する。
【００１５】
包装袋の最内層はヒートシール可能な層、すなわちヒートシール可能なＥＶＯＨフィルム（後述参照）、或いはシーラント層とする。
前記シーラント層は、従来から知られたシーラント樹脂フィルムより形成され得るが、シーラント層に隣接してＥＶＯＨを配置するため、シーラント層に薬物透過性があったとしても、ＥＶＯＨで薬物吸着性を抑えることができるため、シーラント層に薬物非透過性を求めなくてもよい。よって、シーラント層は、ヒートシールのし易さの他、薬物非吸着能が高いものを考慮して選択する。シーラント層としては、例えば、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、直鎖状低密度ポリエチレン（Ｌ−ＬＤＰＥ）や高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）などのポリエチレン樹脂フィルム；酸変性ポリエチレン、ポリプロピレン、酸変性ポリプロピレン、共重合ポリプロピレン、エチレン−ビニルアセテート共重合体（ＥＶＡ）、エチレン−（メタ）アクリル酸エステル共重合体、エチレン−（メタ）アクリル酸共重合体などのポリオレフィン系樹脂フィルム；ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）などのポリエステル系樹脂フィルム等が挙げられるが、ヒートシール性と薬物の非吸着能を考慮すると、特に、無延伸のポリプロピレン樹脂（以下ＰＰと表記することがある）フィルムが好ましい。ＰＰフィルムを最内層とした場合はＰＰとＥＶＯＨは直接積層するか、リバスチグミンの吸着性が低い接着剤を介して積層することができる。その場合のＥＶＯＨは、ヒートシール性を考慮することが必ずしも必要でないことから、ＥＶＯＨのエチレン単位の含有量は１０〜９０モル％のフィルムとすることが可能である。シーラント層は、ヒートシールして密封包装袋を作製できる最低限の厚さを有し、１０μｍ〜５０μｍ、例えば３０μｍが好ましい。
【００１６】
ＥＶＯＨフィルムは、ヒートシール性が高まること、また薬物（リバスチグミン）の非吸着能が高くなることから、ＥＶＯＨフィルムにおけるＥＶＯＨのエチレン単位の含有量が１０〜５０モル％であることが好ましい。ＥＶＯＨのエチレン単位の含有量が１０モル％以下であるとヒートシール性が得られず、また５０モル％以上であると薬物非吸着能が低下する。このため、最内層をＥＶＯＨフィルムとした場合には、特に、ＥＶＯＨのエチレン単位の含有量が、上記数値範囲内であることが好ましい。また、ＥＶＯＨの水分含有率（ＥＶＯＨの全体の質量に対する値）は、ガスバリア性の保持やヒートシール部の外観不良（白化、発泡など）の発生の防止等を考慮すると、１質量％以下であることが好ましい。ＥＶＯＨフィルムは、ヒートシールして密封包装袋を作製できる最低限の厚さを有し、１０μｍ〜５０μｍ、例えば３０μｍが好ましい。
【００１７】
ＥＶＯＨフィルムの外側に配する酸素遮断層は、包装袋の外部からの酸素の混入を遮断できる材料であればよく、例えばアルミニウム箔などの軟質金属箔の他、アルミ蒸着、シリカ蒸着、アルミナ蒸着、シリカアルミナ２元蒸着などの蒸着層などが採用できる。
【００１８】
上記酸素遮断層の外側に配する外層には、機械的強度や寸法安定性を有するものを採用することが好ましい。例えばポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）などのポリエステル系樹脂フィルム；ポリプロピレンなどのポリオレフィン系樹脂フィルム；ポリスチレン系樹脂フィルム；６−ナイロン、ポリ−ｐ−キシリレンアジパミド（ＭＸＤ６ナイロン）などのポリアミド系樹脂フィルム；ポリカーボネート系樹脂フィルム；ポリアクリルニトリル系樹脂フィルム；ポリイミド系樹脂フィルムなどの樹脂フィルムが挙げられ、さらには外層として紙や合成紙などの紙層を採用してもよい。
また外層には、上記樹脂フィルムの複層体（例えば、ナイロン６／ＭＸＤ／ナイロン６、ナイロン６／エチレン−ビニルアルコール共重合体／ナイロン６）や混合体などが用いられてもよい。
【００１９】
本発明で使用する包装袋は、エチレン−ビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）フィルムを含む少なくとも３層以上の積層体からなるものであって、該積層体は前述の（ａ）又は（ｂ）の積層構成を有していればよく、必要に応じて更なる層を含む積層構成としてもよい。
上記更なる層としては、例えば包装袋の層構成として用いることのできる密封性や遮光性の高い包装材料として、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリメチルペンテンフィルム等のポリオレフィン系樹脂フィルム；ポリ塩化ビニルフィルム、ポリ塩化ビニリデンフィルム、ポリビニルアルコールフィルム、ポリスチレンフィルム、ポリアクリロニトリルフィルム、アイオノマーフィルム等のビニル系樹脂フィルム；ポリエチレンテレフタレートフィルム等のポリエステル系樹脂フィルム；ナイロンフィルム等のポリアミド系樹脂フィルム；セロファン等のセルロース系樹脂フィルム；ポリカーボネート樹脂フィルム；及びこれらの積層フィルム等；密封性に加えて、遮光性を高める包装材料として、上述の樹脂フィルム及びそれらの積層フィルム等と軟質アルミ箔（以下ＡＬと略す場合がある）の積層フィルムや、上述の樹脂フィルムにおいて黒色顔料等を添加した顔料添加樹脂フィルム等が挙げられる。上記更なる層において、これら樹脂フィルム、積層フィルム等は種々組み合わせて積層体として用いることができる。
また上記更なる層として、酸素吸着剤を含む層を含有するフィルム又はシートを配することもできる。酸素吸収剤としては、特に制限を受けるものではないが、無機酸化物のほか、電解質からなる混合物、還元性の無機塩、ポリフェノール類、還元性糖類、還元剤、不飽和脂肪酸化合物、不飽和有機化合物、熱可塑性重合物、酸素吸収促進物質を含む組成物、又はそれらの混合系が挙げられる。酸素吸収剤を含有する包装材料としては、例えばオキシガード（登録商標）（東洋製罐（株）製）、オキシキャッチ（登録商標）（共同印刷（株）製）が挙げられる。
【００２０】
本発明の包装袋に用いる好ましい積層体の具体的な積層構成の一例として、包装袋の最内層からＰＰ／ＥＶＯＨ／ＡＬ／ポリエステル、ＥＶＯＨ／ＡＬ／ポリエステルなどの構成が挙げられる。
上記積層体は、ドライラミネート、押出ラミネート又は共押し出しラミネートにより製造でき、積層体の厚さは１０μｍ〜１００μｍ程度とすることができる。それぞれの層は直接積層されるか、接着剤などを介して積層される。層間を接着剤で接着する場合は、薬物吸着の少ない接着剤を使用することが望ましい。例えば、ＴＤＩやＭＤＩ等のイソシアネートを接着剤として用いるか、或いはポリオール等を配合したポリウレタン接着剤を用いることができる。包装体は、リバスチグミン含有貼付剤よりも一回り大きく形成する。好ましくは貼付剤の１．５〜１０倍であり、例えばタテ３ｃｍ×ヨコ３ｃｍの貼付剤であれば、包装体はタテ６ｃｍ×ヨコ６ｃｍとすることができる。また、貼付剤と同様に、角を丸く切り取りＲをつけることも可能である。貼付剤の面積は適宜決定することができるが、薬剤が包材内で揮散して支持体に付着する量をできるだけ少なくし、かつ貼付しやすさを考慮すると、好ましくは２ｃｍ２〜２５ｃｍ２である。
【００２１】
本発明の貼付剤製品において、上記積層体から形成された包装袋の内部は、残存酸素濃度が１０体積％以下である。
包装袋内部の残存酸素濃度を１０体積％以下とする具体的な方法としては、（Ｉ）包装袋内の雰囲気を真空ガス包装機等で窒素置換及び充満させる方法、（ＩＩ）前述の酸素吸着剤を含む層を含有するフィルム又はシートを包装袋の積層体を構成する層として用いる方法、（ＩＩＩ）包装袋内部に酸素吸着剤を別個に同封する形態にて存在させる方法、を採ることができる。
中でも、リバスチグミンの安定性の観点から、（Ｉ）包装袋内の雰囲気を真空ガス包装機等で窒素置換及び充満させることにより、包装袋内部の残存酸素濃度を１０体積％以下とすることが好ましい。
【００２２】
本発明の貼付剤製品は、具体的には前記の積層体により製造された包装袋に貼付剤を収容し、包装袋内の残存酸素濃度が１０体積％以下となるようにした後、ヒートシール等の公知の方法により包装袋を密封し、保存する。このときのヒートシール幅は適宜決めることができるが、好ましくは２〜２０ｍｍ程度である。
なお本発明の包装袋を構成する積層体において、アルミニウムを含むプラスチックラミネートフィルム素材を採用した場合、プラスチックラミネートフィルムの具有する引裂き強度が高く、手で開封することが難しいため、ヒートシール面（最内層）にＶ形ノッチやＩ形ノッチを設けることが好ましい。
【００２３】
＜包装体＞
本発明は、リバスチグミンを含有する貼付剤のための包装体も対象とするものであり、すなわち、エチレン−ビニルアルコール共重合体フィルムを含む少なくとも３層以上の積層体から形成されてなる包装体であって、該積層体は包装体の最内層としてヒートシール可能なエチレン−ビニルアルコール共重合体フィルム、該エチレン−ビニルアルコール共重合体フィルムより外側の層として酸素遮断層、及び該酸素遮断層より外側の層として外層を夫々配する積層構成をなすものであるか、或いは該積層体は包装体の最内層としてシーラント層、該シーラント層より外側の層としてエチレン−ビニルアルコール共重合体フィルム、該エチレン−ビニルアルコール共重合体フィルムより外側の層として酸素遮断層、及び該酸素遮断層より外側の層として外層を夫々配する積層構成をなすものであり、前記包装体はその内部の残存酸素濃度が１０体積％以下である、包装体も対象とするものである。
ここで該包装体を構成する積層体は、上述の貼付剤製品の包装袋に使用する積層体と同じ積層構成を有する積層体を採用でき、また、残存酸素濃度を１０体積％以下とする手段についても、前述の（Ｉ）〜（ＩＩＩ）に挙げた方法を採用できる。
【００２４】
＜貼付剤製品の製造方法＞
本発明の貼付剤製品の製造方法は特に限定されないが、大別して次の２つの工程を例として挙げることができる。なお［１］及び［２］において使用する積層体は、上述の貼付剤製品の包装袋に使用する積層体と同じ積層構成を有する積層体である。
［１］エチレン−ビニルアルコール共重合体のフィルムを含み、ヒートシール可能な層を表面層に有する積層体を準備する工程、
２つの該積層体をヒートシール可能な層同士が対向するように重ね、前記重ねられた積層体をヒートシールして、開口部が設けられた袋状物を作製する工程、
前記開口部より、袋状物内にリバスチグミン含有貼付剤を装入する工程、
前記開口部より、袋状物内を窒素置換するか及び／又は袋状物内に酸素吸収剤を装入する工程、
ロール間通し、プレス、又は吸引脱気により、前記２つの積層体が前記貼付剤を密に挟む程に該袋状物の内部の気体（酸素・窒素等）を外に排出する工程（任意の工程）、
及び
該袋状物の前記開口部をヒートシールにより密封して、貼付剤入り包装袋を作製する工程。
［２］エチレン−ビニルアルコール共重合体のフィルムを含み、ヒートシール可能な層を表面層に有する二つの積層体を準備する工程、
一つの該積層体の該ヒートシール可能な層上にリバスチグミン含有貼付剤を配置する工程、
もう一つの前記積層体を、前記一つの積層体上にそれらのヒートシール可能な層が前記貼付剤を介して対向するように配置する工程、
対向する二つの前記ヒートシール可能な層の大部分をヒートシールするとともに、そのうちの一部をヒートシールせずに開口部を形成する工程、
二つの前記積層体により形成される前記貼付剤周辺の雰囲気を窒素置換するか及び／又は該貼付剤の周辺に酸素吸収剤を挿入する工程、
ロール間通し、プレス、又は吸引脱気により、前記二つの積層体が前記貼付剤を密に挟む程に前記貼付剤周辺の気体（酸素・窒素等）を該開口部から外に排出する工程（任意の工程）、
及び、
前記開口部をヒートシールして、貼付剤入り包装袋を作製する工程。
【００２５】
上記［２］の製造方法において、貼付剤周辺の雰囲気を窒素置換するには、一連の製造工程において、例えばヒートシールする操作を経る際、該操作が実施される工程自体をボックスなどで覆い、そのボックス内を窒素で満たす手法を採用することにより、包装袋内の雰囲気を窒素置換させることが可能である。
また、酸素吸収剤はリバスチグミン含有貼付剤と同時またはその前後に装入してもよいし、さらに窒素置換も行う場合には、窒素置換後の段階で装入してもよい。
【００２６】
また、上記［１］又は［２］の製造方法において、開口部をヒートシールする前に、ロール間通し（２本のロールの間に袋状物（［１］）あるいは貼付剤を挟んでなる二つの積層体（［２］）を通す操作）、プレス、又は吸引脱気により、前記二つの積層体が前記貼付剤を密に挟む程に、袋状物内（［１］）や貼付剤周辺（［２］）の気体（酸素・窒素等）を外に排出する工程を、任意の工程として実施し得る。なお、揮散する物質が袋状物内にある場合は、気体は袋状物内に極力存在しない方が好ましいため、その場合、本工程を実施することが好ましい。
【００２７】
＜リバスチグミン含有貼付剤＞
以下に本発明が対象とするリバスチグミン含有貼付剤（以下、単に貼付剤とも称する）について詳述する。
前記貼付剤は、好ましくは下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）の構成を有する。
（ｉ）支持体と、該支持体の少なくとも一方の面上に設けられたリバスチグミンを含有する薬剤保存層と、該薬剤保存層上に設けられた粘着剤層と、該粘着剤層上に設けられた剥離紙とを有する貼付剤。
（ｉｉ）支持体と、該支持体の少なくとも一方の面上に設けられた粘着剤層と、該粘着剤層上に設けられたリバスチグミンを含有する薬剤保存層と、該薬剤保存層上に設けられた剥離紙とを有する貼付剤。
（ｉｉｉ）支持体と、該支持体の少なくとも一方の面上に設けられたリバスチグミン含有粘着剤層と、該リバスチグミン含有粘着剤層上に設けられた剥離紙とを有する貼付剤。
【００２８】
［支持体］
本発明が対象とする貼付剤に用いる支持体としては、フィルム、不織布、和紙、綿布、編布、織布、不織布とフィルムのラミネート複合体等の柔軟性を有する支持体が挙げられる。これらの支持体は、皮膚に密着することができ、かつ、皮膚の動きに追随することができる程度の柔軟な材質、そして長時間貼付後において皮膚のかぶれ等の発生を抑制できる材質が好ましい。これらの支持体の材質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリスチレン、ナイロン、コットン、アセテートレーヨン、レーヨン、レーヨン／ポリエチレンテレフタレート複合体、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール、アクリル系ポリウレタン、エステル系ポリウレタン、エーテル系ポリウレタン、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレン共重合体、スチレン−エチレン−プロピレン−スチレン共重合体、スチレン−ブタジエンゴム、エチレン−酢酸ビニル共重合体、セロハン等を必須成分とするものが挙げられる。
支持体としては、薬物が吸着されず、かつ、支持体側から薬物（リバスチグミン）が放出されないものが好ましい。よって、薬物の吸着・放出を抑制し、薬物の経皮吸収性が向上し、かつ皮膚かぶれ等の発生を抑制するためには、支持体に上記の素材の層が１層以上含まれ、また、特定の数値範囲の透湿度を有することが好ましい。具体的には、支持体の透湿度（ＪＩＳＺ０２０８、４０℃、９０％ＲＨにおいて測定される）は３００ｇ／ｍ２・２４ｈｒ以下、特に５０ｇ／ｍ２・２４ｈｒ以下のものが好ましい。支持体の透湿度を上記範囲内とすることにより、リバスチグミンの皮膚透過性が増大し、適度な透湿性を確保できる。
また、貼付時に貼付剤が目立たないようにする、すなわち、貼付下の皮膚の色調を透けて出しやすいという点では、透明性に優れたプラスチックフィルムの形態を採用することが好ましい。布類などの支持体は、着色剤により肌色などの色調に着色することにより、貼付時に肌の色との相違を少なくできる。
支持体の厚みは、通常５μｍから１ｍｍ程度である。支持体が布類である場合、その厚みは、好ましくは５０μｍ〜１ｍｍ、より好ましくは１００〜８００μｍ、更に好ましくは２００〜７００μｍである。支持体がプラスチックフィルムである場合、その厚みは、好ましくは１０〜３００μｍ、より好ましくは１２〜２００μｍ、更に好ましくは１５〜１５０μｍである。支持体の厚みが５μｍ〜３０μｍ程度とごく薄い場合は、支持体上に形成された粘着剤層又はリバスチグミン含有層とは反対の面上に、剥離可能なキャリアフィルム層を設けると、貼付剤としての取り扱い性が向上するので好ましい。但し５μｍよりも支持体の厚みが小さいと、貼付剤の強度や取り扱い性が低下して、皮膚への貼付が困難になり、他の部材等との接触によって破れたり、入浴等の水との接触によって短時間で皮膚から剥離したりすることがある。また、支持体の厚みが大きすぎる（１ｍｍより超える）と、貼付剤が、皮膚の動きに追随しにくくなり、貼付剤の辺縁部に剥がれるきっかけを形成しやすくなるため、短時間で皮膚から剥離したり、貼付中の違和感が増えたりする虞がある。支持体がフィルムである場合は、粘着剤と支持体の投錨性を向上することを目的に、支持体の片面又は両面にサンドブラスト処理、コロナ処理等の処理を行なってもよい。また、包材（包装袋、包装体）から取り出しやすくするために支持体の片面又は両面にサンドブラスト以外の方法で凹凸を設けてもよい。
これら薬物吸着性、透湿性、透明性また厚み等の条件を満たす支持体として、ポリエステルフィルムが好ましく、特にポリエチレンテレフタレートフィルムが好ましい。
【００２９】
［リバスチグミンを含有する薬剤保存層］
リバスチグミンを含有する薬剤保存層は、リバスチグミンが必須の構成成分であり、ポリマー等のマトリックス中にリバスチグミンが含有されてなる構成を有する。前記ポリマーは特に限定されるものではないが、ゴム系やシリコーン系のポリマーは薬物保持能が低く、よりリバスチグミンが揮散しやすくなり、安定性が維持しない可能性がある。よって、薬剤保存層に使用するポリマーとしては、特に好ましくは（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂が含まれる。
なお、本発明が対象とする貼付剤において、後述するリバスチグミンを含有する粘着剤層が存在する場合は、薬剤保存層は任意の層となる。
【００３０】
本発明で用いるリバスチグミン（（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−フェニル−カルバメート）は遊離塩基型である。遊離塩基は酸付加塩よりも揮散しやすく不安定であるため、本発明の対象薬剤である。リバスチグミンには、遊離塩基型と酸付加塩型がある。酸付加塩型のリバスチグミンについても、粘着剤又は薬物貯蔵層中に、酸付加塩を遊離塩基型に変換する酸性化合物を配合して、その一部又はすべてを遊離塩基型にする場合は、本発明の対象薬剤である。
薬剤保存層におけるリバスチグミンの含有量は、特に制限されるものではないが、薬剤保存層の総質量を基準として、例えば２０〜９５質量％、好ましくは３０〜９０質量％、より好ましくは３５〜９０質量％である。
また、薬剤保存層と後述する粘着剤層の全質量を基準とするリバスチグミンの配合量は、例えば１０〜４０質量％、好ましくは１０〜３５質量％、より好ましくは１０〜２５質量％である。
【００３１】
上記リバスチグミン含有薬剤保存層に含まれる（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂は、増粘剤としての役割を担い、（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体や、（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤が含まれる。
【００３２】
（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体は、その構成は特に限定されず、またその重量平均分子量としては、特に制限されるものではないが、例えば１０，０００〜３００，０００、好ましくは１００，０００〜２００，０００の共重合体を使用できる。これらは市販品を適宜使用でき、例えば、オイドラギット（登録商標、エボニック  ローム  ＧｍｂＨ社製）製品を好適に使用可能であり、具体的には、オイドラギットＥ１００、同ＥＰＯ、同Ｌ１００、同Ｌ１００−５５、同Ｓ１００、同ＲＬ１００、同ＲＬＰＯ、同ＲＳ１００、同ＲＳＰＯ、プラストイドＢが挙げられる。
これらオイドラギット製品の中でも、リバスチグミンとの混和性及び支持体への接着性の観点から、特にオイドラギットＥＰＯが好ましい。
【００３３】
（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤としては、具体的には、一種もしくは二種以上の（メタ）アクリル酸のアルキルエステルを単量体の主成分とし、任意に一種もしくは二種以上の共重合可能な単量体（例えば、２−エチルヘキシルアクリレート、ビニルピロリドン、酢酸ビニル、メトキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、アクリル酸など）を共重合して得られる重合体が好ましい。（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、それぞれ単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができ、例えば、アクリル酸ｎ−ブチル及びメタクリル酸メチル等を組み合わせて使用することができる。（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤に用いる（メタ）アクリル酸エステルの重量平均分子量としては、特に制限されるものではないが、１００，０００〜１，０００，０００である。
なお上記（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤において、ヒドロキシ基を含有し且つカルボキシル基を含有する成分は実質的に含まれないことが好ましいが、仮にヒドロキシ基を含有し且つカルボキシル基を含有する成分が含まれている場合においても、後述する＜包装袋が吸着したリバスチグミン量＞の試験項目において、薬物の包装袋への吸着量が１％未満であれば上記成分を含んでいてもよい。ヒドロキシ基を含有し且つカルボキシル基を含有する成分を含有する場合、その含有形態は、ヒドロキシ基含有アクリル系粘着剤との共重合の状態でもよいし、ヒドロキシ基含有アクリル系粘着剤とブレンドとした状態でもよい。なお、ヒドロキシ基は、カルボキシル基には含まれず、すなわちヒドロキシ基が結合している炭素原子には、カルボニル基は結合していない。
【００３４】
薬剤保存層における（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂の含有量は、特に制限されるものではないが、（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の場合には、リバスチグミン含有薬剤保存層の総質量を基準として、例えば５〜２５質量％、好ましくは５〜２０質量％、より好ましくは５〜１５質量％である。（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤の場合には、リバスチグミン含有薬剤保存層の総質量を基準として、例えば２０〜９０質量％、好ましくは３０〜８５質量％、より好ましくは４０〜８０質量％である。
【００３５】
また、リバスチグミン含有薬剤保存層と後述する粘着剤層の全質量を基準とする（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂の配合量は、（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の場合には、例えば０．５〜５．０質量％、好ましくは１．０〜４．０質量％、より好ましくは１．０〜３．０質量％である。（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤の場合には、例えば４０〜９０質量％、好ましくは５０〜９０質量％、より好ましくは６０〜９０質量％である。
【００３６】
本発明において、上記リバスチグミン含有薬剤保存層は、所望により、軟化剤（可塑剤）、無機充填剤等のその他添加剤を更に含有していてもよい。
その他添加剤が含まれる場合、その配合量は、リバスチグミン含有薬剤保存層の総質量を基準として、例えば０〜３０質量％、好ましくは０〜２０質量％である。また、リバスチグミン含有薬剤保存層と後述する粘着剤層の全質量を基準とするその他添加剤の配合量は、例えば０〜２０質量％、好ましくは０〜１０質量％である。
【００３７】
［粘着剤層］
本発明が対象とする貼付剤において、粘着剤層を構成する粘着剤は特に限定されるものではないが、ゴム系やシリコーン系の粘着剤とすると薬物保持能が低く、よりリバスチグミンが揮散しやすくなり、安定性が維持しない可能性がある。よって、粘着剤層には、特に好ましくは（メタ）アクリル酸アルキルエステル系の粘着剤が含まれる。特に、リバスチグミンの安定性を考慮すると、粘着剤層は、ヒドロキシ基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤からなることが好ましい。
【００３８】
上記アクリル系粘着剤としては、具体的には、一種もしくは二種以上の（メタ）アクリル酸のヒドロキシアルキルエステルを含み、任意に一種もしくは二種以上の共重合可能な単量体（例えば、２−エチルヘキシルアクリレート、ビニルピロリドン、酢酸ビニル、メトキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、アクリル酸など）を共重合して得られる重合体が好ましい。
上記ヒドロキシ基を有するアクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤としては、市販品として、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２０２Ａ、同８７−２０８Ａ、同８７−２５１０、同８７−２０８Ａ、同８７−２２８７、同８７−４２８７、同８７−２５１６、同８７−２５２５（ヘンケル社）等を好適に用いることができる。
なおアクリル系粘着剤として、カルボキシル基を含有するアクリル系粘着剤を実質的に含まないことが好ましく、仮に含まれている場合においても粘着剤層の全質量に対して５質量％以下であることが望ましい。
【００３９】
本発明において、前述の薬剤保存層と上記粘着剤層の全質量に占める粘着剤層の質量割合は、例えば４０〜９５質量％、好ましくは５０〜９０質量％、より好ましくは６０〜９０質量％である。
【００４０】
本発明において、上記粘着剤層は、所望により、他の薬物、粘着付与剤、架橋剤、軟化剤（可塑剤）、吸収促進剤、多価アルコール類、シリコーン油類、無機充填剤、紫外線吸収剤等のその他添加剤を更に含有していてもよい。
粘着付与剤としては、例えば、テルペン系、テルペンフェノール系、クマロンインデン系、スチレン系、ロジン系、キシレン系、フェノール系、石油系などの粘着付与剤を挙げることができる。
各種架橋剤は、アクリル系粘着剤の凝集力を増大させる目的で、粘着剤層に更に添加することができる。架橋剤としては、多官能イソシアネート化合物、多官能エポキシ化合物及び多価金属塩などが挙げられる。具体的にはポリイソシアネート［例えば、コロネート（登録商標）ＨＬ（ヘキサメチレンジイソシアネートＨＤＩ−ＴＭＰアダクト、日本ポリウレタン工業（株）製）］が好ましい。また、充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、珪酸塩、酸化亜鉛、酸化チタン、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム等を配合することが出来る。
吸収促進剤としては、ｄ−リモネン等のテルペン油、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレート、セバシン酸ジエチル等の脂肪酸エステル、エイゾン、プロチオデカン、オレイン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸等の脂肪酸またはその誘導体が挙げられる。
これら添加剤の配合は任意であるが、粘着剤層と前述の薬剤保存層の全質量を基準とするその他添加剤の配合量は、例えば０〜４０質量％、好ましくは０〜３０質量％である。
抗酸化剤は、本発明が対象とする貼付剤において必ずしも必要ではない。サプライヤーにより、市販の粘着剤に抗酸化剤が予め添加されている場合があるが、通常、非常に微量なため、抗酸化剤を添加していないと定義する。抗酸化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、酢酸トコフェロール、アスコルビン酸、安息香酸類、パラベン類、塩化ベンザルコニウム、及び塩化ベンゼトニウム等が挙げられる。
【００４１】
［リバスチグミン含有粘着剤層］
本発明においては、粘着剤層がリバスチグミンを含んでいてもよく、すなわちリバスチグミン含有粘着剤層であってもよい。その場合、前述の薬剤保存層は任意の層となる。
リバスチグミン含有粘着剤層の場合においても上述の［粘着剤層］において述べた粘着剤を好適に使用し得るが、粘着剤塗工時にリバスチグミンが揮散しないように、低温で塗工できる粘着剤を採用するか、或いは、無溶剤で塗工できる粘着剤を選択することが好ましい。
またリバスチグミン含有粘着剤層には、上述の［粘着剤層］で述べたその他添加剤を更に含有していてもよい。
リバスチグミン含有粘着剤層の全質量を基準とするリバスチグミンの配合量は、例えば１０〜４０質量％、好ましくは１０〜３５質量％、より好ましくは１０〜２５質量％である。
またリバスチグミン含有粘着剤層に加え薬剤保存層が存在する場合、リバスチグミン含有粘着剤層と薬剤保存層の全質量に占めるリバスチグミン含有粘着剤層の質量割合は、例えば４０〜９５質量％、好ましくは５０〜９０質量％、より好ましくは６０〜９０質量％である。
【００４２】
［剥離紙］
また本発明が対象とする貼付剤に用いる剥離紙としては、粘着剤中の薬物等が吸収・吸着しにくい材質であることが好ましく、例えば、片面又は両面にシリコーン処理したポリエステルフィルム、シリコーン処理したポリエチレンラミネート上質紙、シリコーン処理したグラシン紙などが挙げられる。剥離紙は、包材（包装袋、包装体）から取り出しやすいように凹凸を設けることも可能である。剥離ライナーの形状は角を丸くした矩形、円形等とすることができ、その大きさは、リバスチグミン含有薬剤保存層、粘着剤層、或いはリバスチグミン含有粘着剤層が設けられた支持体の大きさと同形状か、やや大きめとする。剥離紙は１枚または分割されて複数枚から構成されてもよく、その切れ目は直線、波線、ミシン線状で構成されても良く、剥離紙同士の一部が重なる状態としてもよい。
【００４３】
［貼付剤の製造方法］
本発明が対象とするリバスチグミン含有貼付剤は、以下のｉ）又はｉｉ）に挙げる工程にて製造することができる。
ｉ）支持体上に、リバスチグミンを含有する溶液を塗工し、リバスチグミンを含有する層を形成する薬剤保存層形成工程、剥離ライナー上に、アクリル系粘着剤を含有する溶液を塗工し、粘着剤層を形成する粘着剤層形成工程、及び該支持体上に形成された薬剤保存層と、該剥離ライナー上に形成された粘着剤層とを貼り合わせる貼付剤形成工程。
ｉｉ）支持体上に、アクリル系粘着剤を含有する溶液を塗工し、粘着剤層を形成する粘着剤層形成工程、剥離ライナー上に、リバスチグミンを含有する溶液を塗工し、リバスチグミン含有層を形成する薬剤保存層形成工程、及び該支持体上に形成された粘着剤層と、該剥離ライナー上に形成されたリバスチグミン含有層とを貼り合わせる貼付剤形成工程。
或いは、本発明が対象とする貼付剤は、例えば以下のｉｉｉ）に挙げる工程にて製造することもできる。
ｉｉｉ）剥離紙上に、アクリル系粘着剤とリバスチグミンを含有する溶液を塗工し、リバスチグミン含有粘着剤層を形成する粘着剤層形成工程、該粘着剤層と支持体とを貼り合わせる貼付剤形成工程。
【００４４】
［投与方法］
本発明の貼付剤によって大脳及びニューロン障害の処置において投与されるべき有効成分（リバスチグミン）の量は、処置されるべき病訴の性質及び重篤度ならびに患者の体重に依存する。好ましい単位用量は一般に、０．２５〜７００ｍｇ、有利には０．５〜３００ｍｇ、好ましくは１〜１５０ｍｇ、例えば２ｍｇと５０ｍｇとの間、すなわち２、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０または５０ｍｇの生成物（リバスチグミン）を含む。この単位用量は、通常１日に１回以上、例えば１日に２、３、４または５回、好ましくは１日に１〜３回投与され、１人の全体用量は、１日当り０．５ｍｇと１４００ｍｇとの間、有利には１日当り１ｍｇと９００ｍｇとの間、例えば２〜５００ｍｇ、より便利には１日当り４〜１０ｍｇで変動する。
【実施例】
【００４５】
以下に実施例及び比較例を示して、本発明について具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。【００４６】
本発明の貼付剤製品における薬物（リバスチグミン）安定性について、貼付剤に混在するリバスチグミン分解物の混在量と、包装袋に付着したリバスチグミン吸着量に基づいて評価した。【００４７】
〔分解物の混在量〕
後述する実施例１、実施例２及び比較例１で作製した貼付剤製品において、加速条件下（４０℃）で６ヶ月保管し、６ヶ月経過後の貼付剤に存在する分解物の混在量を次に示す［分解物混在量  測定手順］に従い測定した。得られた結果を表１に示す。
［分解物混在量  測定手順］
貼付剤製品より貼付剤を取り出し、貼付剤の剥離紙を剥離した後、特級テトラヒドロフランが入った密封可能なガラス容器中に貼付剤を浸漬して、粘着剤を溶解させた。ここに医薬品試験用アセトニトリル／医薬品試験用メタノール／リン酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７．０）の混液を加え試料溶液とし、該試料溶液について高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法によって分析を行った。
分解物の混在量は、下記式に基づき、リバスチグミンのピーク面積に対する分解物ピーク面積として算出し、各分解物の総和としての測定３回の分解物合計量（質量％）の平均値を算出した。
分解物混在量（％）＝［試料溶液中の分解物のピーク面積／標準溶液※中のリバスチグミンピーク面積］
※標準溶液は試料溶液を１／１００希釈したもの
＜評価＞
得られた値に基づき、混在する分解物の合計量に応じて以下のとおり評価した。
判定○：分解物の混在量の合計量が０．３５％未満
判定×：分解物の混在量の合計量が０．３５％以上【００４８】
〔薬物の吸着量〕
後述する実施例１、実施例２、参考例１、及び比較例１、比較例２で作製した貼付剤製品において、苛酷条件下（６０℃）で２週間保管し、２週間経過後の包装袋へのリバスチグミンの吸着量を次に示す［含量  測定手順］に従い測定した。得られた結果を表１に示す。
［含量  測定手順］
＜貼付剤に残存するリバスチグミン量＞
貼付剤製品より貼付剤を取り出し、貼付剤の剥離紙を剥離した後、内標準溶液とＨＰＬＣ用テトラヒドロフランが入った密封可能なガラス容器中に貼付剤を浸漬して、粘着剤を溶解させた後、医薬品用アセトニトリル／リン酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ５．８）の混液を加えて試料溶液（貼付剤）を調製した。
別に、リバスチグミン標準品を使用して、同様の操作で標準溶液を調製した。
これら試料溶液及び標準溶液を、共に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法によって分析を行った。標準溶液及び試料溶液（貼付剤）の内標準物質のピーク面積に対するリバスチグミンのピーク面積の比より、試料（貼付剤）中のリバスチグミンの量（貼付剤薬物含量）を算出した。
＜包装袋が吸着したリバスチグミン量＞
前記苛酷条件下で保管した貼付剤製品の包装袋を細かく裁断して、前述の＜貼付剤に残存するリバスチグミン量＞の手順に倣い試料溶液（包装袋）を調製し、標準溶液を用いた同様の手順で試料（包装袋）中のリバスチグミンの量（包装袋薬物含量）を算出した。
＜評価＞
得られた結果より、下記式に基づいて薬物吸着量（％）を算出し、この値より測定３回の平均値を算出し、以下のとおり評価した。
薬物吸着量（％）＝［包装袋薬物含量／（包装袋薬物含量＋貼付剤薬物含量）］×１００
判定○：薬物の包装袋への吸着量が１％未満
判定×：薬物の包装袋への吸着量が１％以上【００４９】
〔包装袋の最内層に対する貼付剤の剥離力〕
後述する実施例１及び比較例３で作製した貼付剤製品において、［包材剥離力  測定手順］に従い、包装袋の最内層に対する貼付剤の剥離力を測定した。得られた結果を表２に示す。
［包材剥離力  測定手順］
実施例１及び比較例３の貼付剤製品より貼付剤を取り出し、包装袋のヒートシール部分を裁断して最内層を露出させた。該貼付剤製品より取り出した貼付剤を長さ３０ｍｍ及び幅１５ｍｍに切り出し試験片とした。温度２３℃、５０％ＲＨの雰囲気下で、試験片の剥離紙を剥がし、包装袋（積層体）の最内層の上に、該試験片の粘着剤層が接するように上から指で軽く押さえた後、１ｋｇ圧着ローラーで６００ｍｍ／分の速度で２往復させて圧着した。貼付後速やかに（１分以内に）剥離角度１８０度及び剥離速度３００ｍｍ／分の条件で、包装袋の最内層から試験片を剥がし、包装袋の最内層に対する試験片の剥離力を測定した。
測定は５回行い、その平均値を包装袋の最内層に対する貼付剤の剥離力（貼付剤の対包材剥離力、単位：Ｎ／１５ｍｍ）とした。【００５０】
［実施例１］
アクリル系粘着剤としてＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６（ヒドロキシ基含有、ヘンケル社）４０質量％と、酢酸エチル６０％とを室温にて混合し、アクリル系粘着剤溶液（数値（％）は粘着剤溶液の全質量に基づく）を調製した。次いでこの溶液を、シリコーン離型処理した厚さ７５μｍのＰＥＴフィルム（フィルムバイナ（登録商標）７５Ｅ−００１０  Ｎｏ．２３、藤森工業（株）製）上に、乾燥後の厚みが８０μｍとなるように塗工し、６０〜１００℃で乾燥させ、粘着剤層を形成した。
リバスチグミンを９０質量％、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ（エボニック  デグサ社）を１０質量％となるようにそれぞれ秤量し、これらをガラス瓶に入れ、室温で溶解し、リバスチグミン溶液を得た（数値（％）はリバスチグミン溶液の全質量に基づく）。得られたリバスチグミン溶液を、支持体として厚み２５μｍのＰＥＴフィルム（ルミラー（登録商標）Ｓ１０、東レ（株）製）上に２０μｍの厚さに塗工し、リバスチグミン含有層を形成した。
前記シリコーン離型処理したＰＥＴフィルム上に形成した粘着剤層と、前記ＰＥＴフィルム上に形成したリバスチグミン含有層を対向させ貼り合わせて裁断し、アクリル系粘着剤を含有する粘着剤層とリバスチグミンを含有する薬剤保存層の二層を有する矩形状の貼付剤を作製した。剥離紙は貼付剤の１．５倍程度大きい矩形状で中央部に直線状の背割りを設けた状態であり、剥離紙の中央部に貼付剤を配置した。
貼付剤を、最内層側がＥＶＯＨフィルムで、アルミフィルム、ポリエステルフィルムの順に積層された層構成を有する積層体（後述参照）を対峙させて、三方をヒートシールした包装袋に封入した。引き続き、真空ガス包装機を用いて包装袋内部の窒素置換を行い、包装袋内部の窒素を２本のロールの間を通して押し出す（排出する）ようにした状態で、残りの一方をヒートシールして密封して矩形状の貼付剤製品とした。裁断し、貼付剤が包装袋の内部に収容された貼付剤製品を複数作製した。酸素濃度計で包装袋内部の酸素濃度を測定したところ、酸素濃度は５体積％であった。
なお、実施例に使用した積層体の詳細は以下の通りである。
積層構成：ＥＶＯＨフィルム／接着剤／アルミフィルム（ＡＬ）／接着剤／ポリエステルフィルム（ＰＥＴ）
ＥＶＯＨフィルム：ＥＶＯＨのエチレン単位比率  ４４モル％、水分含有率  ０．３〜０．５質量％、無延伸、厚さ  ３０μｍ
ポリエステルフィルム：ポリエチレンテレフタレートフィルム、厚さ  １２μｍ
アルミフィルム：アルミニウム箔、厚さ  ７μｍ
接着剤：接着剤用ポリウレタン【００５１】
［実施例２］
包装袋内部の酸素濃度を１０体積％とした以外は、実施例１と同様の方法で、貼付剤製品を作製した。【００５２】
［参考例１]
包装袋を、最内層をポリプロピレンフィルム（ＰＰ、厚さ  １２μｍ）とし、包装袋内部の酸素濃度を１０体積％とした以外は、実施例１と同様の方法で、貼付剤製品を作製した。【００５３】
［比較例１］
包装袋内部の窒素置換を行なわずに（そのまま）ヒートシールして密封した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤製品を作製した。このとき、包装袋内部の酸素濃度は２０．９体積％であった。【００５４】
［比較例２］
包装袋を、ＰＥＴ／ＡＬ／ＰＥＴの積層構成を有する積層体から作製した以外は、比較例１と同様の方法で、貼付剤製品を作製した。包装袋内部の酸素濃度は２０．９体積％であった。【００５５】
［比較例３］
包装袋を、ＰＡＮ／ＡＬ／ＰＥＴの積層構成を有する積層体から作製した以外は、実施例１と同様の方法で、貼付剤製品を作製した。【００５６】
【表１】
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【００５７】
表１の結果からＥＶＯＨフィルム層を最内層とする積層体で構成された包装袋にリバスチグミン含有貼付剤を封入し、包装袋内部を窒素置換して酸素濃度を１０体積％以下とした実施例１及び実施例２は、リバスチグミンの分解物の混在量（合計量）が少なく、包装袋への薬物の吸着も非常に少ない（平均値０．０％）という、リバスチグミンの経時安定性に優れる結果が得られた。なお、ＰＰを最内層とする参考例１は、薬物の吸着が少ない（平均値０．６％）結果が得られた。よって、ＰＰを最内層とし、ＥＶＯＨを積層した包装袋においても、リバスチグミンの吸着量が低い結果が得られることが示唆された。なお、表１には記載していないが、ポリエチレンフィルム（ＰＥ）を最内層とした包装袋を作製して、同条件（酸素濃度を１０体積％以下）にて同様の実験を行なったところ、７日間経過後で既に吸着量が平均値２．４％となり、ＰＥを最内層に有する積層体は、リバスチグミン含有貼付剤のための包装材料としては、ＰＰと比べて若干適正に劣ることが示された。
一方、包装袋内部を窒素置換せず、１０体積％を超える残存酸素濃度とした比較例１は分解物の混在量（合計量）が多く、包装袋を形成する積層体の構成においてＥＶＯＨフィルムを含まない比較例２は、包装袋に薬物が多量に吸着し、いずれもリバスチグミンの経時安定性に欠けるとする悪い結果となった。【００５８】
【表２】
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【００５９】
表２の結果からＥＶＯＨフィルム層を最内層とする積層体で構成された包装袋は、ＰＡＮフィルム層を最内層とする積層体で構成された包装袋と比較して、同じ貼付剤、特にアクリル系粘着剤の場合、剥離力が小さいことが示唆された。この傾向は、官能評価でも確認された。よって、経時により貼付剤からの粘着剤のはみ出し等が発生してこれが包装袋内に貼りついたり、或いは貼付剤を包装袋から取り出すときに何かのきっかけにより包装袋内に粘着剤層が貼りついたりした場合でも、ＥＶＯＨフィルム層を最内層とする積層体で構成された包装袋の場合は、ＰＡＮフィルム層を最内層とする積層体で構成された包装袋よりも軽い力で粘着剤（層）を剥離でき、包装袋内から貼付剤が取り出しやすいことが示された。上記の結果より、包材剥離力は、２．５Ｎ/１５ｍｍ以下、好ましくは２．４２Ｎ／１５ｍｍ以下であることが好ましいことが示された。
【国際調査報告】
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