(57)【要約】  （６Ｓ，９Ｓ）−Ｎ−ベンジル−６−（４−ヒドロキシベンジル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、トリエチルアミン及び溶媒からなる反応液１を、リン酸化剤及び溶媒からなる反応液２に添加する工程を含む、４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートの製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（６Ｓ，９Ｓ）−Ｎ−ベンジル−６−（４−ヒドロキシベンジル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミドをリン酸化剤と反応させることにより、４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートを製造する方法であって、（６Ｓ，９Ｓ）−Ｎ−ベンジル−６−（４−ヒドロキシベンジル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、有機塩基及び溶媒からなる反応液１を、リン酸化剤及び溶媒からなる反応液２に添加する工程を含むことを特徴とする、４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートの製造方法。
【請求項２】
前記反応液１及び前記反応液２を混合した溶液と、無機塩基とを混合する工程をさらに含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記反応液１及び前記反応液２を混合した溶液を、無機塩基及び水からなる反応液３に添加する工程をさらに含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
前記無機塩基が水酸化ナトリウムである、請求項２又は３に記載の製造方法。
【請求項５】
前記反応液１における溶媒がテトラヒドロフランである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
前記反応液２における溶媒がテトラヒドロフランである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
前記反応液１の含水率が０．５％未満であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項８】
前記反応液１の含水率が０．１％未満であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
前記反応液１を前記反応液２に添加する際に、前記反応液２を−１５〜−１０℃に冷却して行うことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェート（以下、化合物１と称す）の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１に記載された化合物１は、Ｗｎｔシグナル伝達経路のうち、ＣＲＥＢ結合タンパク質（ＣＢＰ）を阻害することにより、ＴＣＦ４／β−カテニン転写経路を阻害する化合物であり、種々の癌（例えば、肺癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、子宮癌、卵巣癌、神経膠腫、黒色腫、直腸結腸癌、リンパ腫、白血病）、血管形成術に関連する再狭窄、血管形成異常、多発性嚢胞腎、結節硬化症、アルツハイマー病、神経変性疾患（例えば、緑内障、黄斑変性、パーキンソン病、アルツハイマー病）及び線維症（例えば、特発性肺線維症）の治療が期待される化合物である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００９／１４８１９２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
特許文献１において、化合物１は、（６Ｓ，９Ｓ）−Ｎ−ベンジル−６−（４−ヒドロキシベンジル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド（以下、化合物２と称す）およびトリエチルアミンのテトラヒドロフラン溶液に、塩化ホスホリルを加えて反応させることにより製造されている。【０００５】
しかしながら、特許文献１に開示されている製造方法よりも、より高収率かつ高純度の化合物１が得られ、工業的に優れた製造方法が求められている。したがって、本発明の目的は、より高収率かつ高純度の化合物１が得られる、より工業的に優れた製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、鋭意検討した結果、高収率かつ高純度で化合物１が得られる製造方法を見出し、本発明を完成させた。【０００７】
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［９］を提供する。
［１］（６Ｓ，９Ｓ）−Ｎ−ベンジル−６−（４−ヒドロキシベンジル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、有機塩基及び溶媒からなる反応液１を、リン酸化剤及び溶媒からなる反応液２に添加する工程を含む、４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートの製造方法。
［２］上記反応液１及び上記反応液２を混合した溶液と、無機塩基とを混合する工程をさらに含む、［１］に記載の製造方法。
［３］上記反応液１及び上記反応液２を混合した溶液を、無機塩基及び水からなる反応液３に添加することを特徴とする、［１］に記載の製造方法。
［４］上記無機塩基が水酸化ナトリウムである、［２］又は［３］に記載の製造方法。
［５］上記反応液１における溶媒がテトラヒドロフランである、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の製造方法。
［６］上記反応液２における溶媒がテトラヒドロフランである、［１］〜［５］のいずれか一項に記載の製造方法。
［７］上記反応液１の含水率が０．５％未満であることを特徴とする、［１］〜［６］のいずれか一項に記載の製造方法。
［８］上記反応液１の含水率が０．１％未満であることを特徴とする、［１］〜［７］のいずれか一項に記載の製造方法。
［９］上記反応液１を上記反応液２に添加する際に、上記反応液２を−１５〜−１０℃に冷却して行うことを特徴とする、［１］〜［８］のいずれか一項に記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、反応液１を反応液２に添加することにより、リン酸化剤及び有機塩基等の試薬の使用量を削減することができる。また、本発明によれば、二量体等の不純物の生成を抑制することができ、より高収率かつ高純度の化合物１を得ることができる。また、本発明によれば、環境負荷を低減することもできる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下に、本明細書において使用する記号、用語等の定義などを示して、本発明を詳細に説明する。
【００１０】
以下、本発明にかかる製造方法を説明する。
【００１１】
本発明には、化合物２、有機塩基及び溶媒からなる反応液１を、リン酸化剤及び溶媒からなる反応液２に添加する工程（工程Ａ）、及び、反応液１及び反応液２を混合した溶液と、無機塩基とを混合する工程（工程Ｂ）が含まれる。
【００１２】
（工程Ａ）
工程Ａは、化合物２、有機塩基及び溶媒からなる反応液１を、リン酸化剤及び溶媒からなる反応液２に添加する工程である。
【化１】
2015037587.tif 000002
【００１３】
反応液１に用いられる溶媒は、化合物２及び有機塩基を溶解し、その後に行われる反応を阻害しないものであれば、特に限定はされない。このような溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ヘプタン、酢酸エチルが挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフランである。
【００１４】
反応液１に用いられる溶媒の量は、化合物２の質量１ｇに対して、５〜２０ｍＬとすることができ、好ましくは８〜１２ｍＬである。
【００１５】
また、かかる反応液１の含水率が０．５％未満であることが好ましく、より好ましくは０．１％未満である。反応液１の含水率は、例えば、カールフィッシャー法で測定することができる。反応液１の含水率が上記範囲であれば、化合物１をより収率よく得ることができる。
【００１６】
反応液１の含水率が上記範囲よりも高い場合、トルエン、テトラヒドロフラン等と共沸操作を繰り返すことにより、含水率を低下させることができる。工程Ａで用いる試薬を溶解できる点から、好ましくはテトラヒドロフランである。
【００１７】
反応液１に用いられる有機塩基は、一般的に有機化学の分野で用いられる有機塩基であれば、特に限定されない。このような有機塩基としては、好ましくはトリアルキルアミンであり、特に好ましくはトリエチルアミンである。工程Ａに用いられる有機塩基のモル数は、化合物２のモル数を１当量として、１当量以上であり、好ましくは１〜８当量であり、より好ましくは、１．５〜５当量である。
【００１８】
反応液１の温度は、好ましくは１０〜４０℃であり、より好ましくは２０〜３０℃である。
【００１９】
反応液２に用いられる溶媒は、リン酸化剤を溶解し、その後に行われる反応を阻害しないものであれば、特に限定はされない。このような溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ヘプタン、酢酸エチルが挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフランである。
【００２０】
リン酸化剤は、化合物２をリン酸化して、化合物１を与えるものであれば、特に限定はされない。このようなリン酸化剤としては、例えば、リン酸塩化物、リン酸臭化物等のリン酸ハロゲン化物；ビス（ジメチルアミノ）ホスホリルクロリド、ビス（ジエチルアミノ）ホスホリルクロリドが挙げられる。リン酸化剤として、好ましくはリン酸塩化物であり、より好ましくは塩化ホスホリルである。工程Ａに用いられるリン酸化剤のモル数は、化合物２のモル数を１当量として、１当量以上であり、好ましくは１〜８当量であり、より好ましくは１．５〜５当量である。
【００２１】
反応液２の使用時の温度は、０℃以下であることが好ましく、より好ましくは−１５〜−１０℃である。このような温度範囲であれば、不純物の生成をより抑制できる傾向にあり、反応温度の制御及び経済性の観点から好ましい。
【００２２】
工程Ａは、反応液１を反応液２に添加することにより行われる。反応液１の添加に際しては、シリンジポンプや滴下漏斗など、少量ずつ添加する装置を用いることで、二量体などの不純物の生成がより少ない、所望の反応を達成することができる。
【００２３】
反応時間は、反応液１を反応液２に添加し終えてから、好ましくは、５分間〜５時間であり、より好ましくは、１５分間〜１時間である。
【００２４】
（工程Ｂ）
工程Ｂは、反応液１及び反応液２を混合した溶液と、無機塩基とを混合する工程（工程Ｂ１）、工程Ｂ１で得られた溶液（混合液１）を有機溶媒で洗浄する工程（工程Ｂ２）、及び、上記洗浄の後に得られた混合液２に酸を添加して化合物１を析出させる工程（工程Ｂ３）を含む。
【００２５】
工程Ｂ１は、反応液１及び反応液２を混合した溶液と、無機塩基とを混合する工程である。
【００２６】
工程Ｂ１で用いられる無機塩基は、工程Ａにおいて残存したリン酸化剤を分解するものであれば、特に限定はされない。このような無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムが挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。該無機塩基が水酸化ナトリウムであると、リン酸化剤を分解する際の発泡を抑制することができる。
【００２７】
工程Ｂ１で用いられる無機塩基は、該無機塩基と水とからなる反応液３の状態で用いることが好ましい。無機塩基を反応液３の状態で用いることで、リン酸化剤の分解に伴う発熱を抑制することができ、均一に混合することができ、かつ、より効率よく残存したリン酸化剤を分解することができる。
【００２８】
また、混合液１を反応液３に添加する方法により、二量体等の不純物の生成をより抑制することができ、化合物１をより高い純度かつ収率で得ることができる。
【００２９】
混合液１と無機塩基とを混合する際の混合液１の温度は、１５℃以下であることが好ましく、５〜１０℃であることがより好ましい。
【００３０】
工程Ｂ１に用いられる無機塩基の量は、工程Ａの反応液中に残存したリン酸化剤を分解できる量であれば、特に限定はされない。このような無機塩基の量は、リン酸化剤のモル数を１当量として、好ましくは１〜２０当量であり、より好ましくは１〜１０当量である。
【００３１】
工程Ｂ２は、混合液１を有機溶媒で洗浄する工程である。
【００３２】
工程Ｂ２において、洗浄に用いられる有機溶媒は、化合物１と反応しない有機溶媒であれば、特に限定はされない。このような有機溶媒としては、好ましくは、酢酸エチルである。酢酸エチルで洗浄することで、より効率よく二量体を除去することができる。
【００３３】
工程Ｂ３は、工程Ｂ２の後に得られた混合液２に酸を添加して、化合物１を析出させる工程である。
【００３４】
混合液２に酸を添加する前に、有機溶媒を用いて混合液２を希釈してもよい。このような有機溶媒としては、エタノールが挙げられる。このような有機溶媒の量は化合物１の析出率が低下しないように適宜調節することができる。
【００３５】
混合液２に添加する酸としては、プロトンを放出するものであれば、特に制限はされない。このような酸としては、例えば、塩酸、硫酸が挙げられ、好ましくは塩酸である。
【００３６】
工程Ｂ３において、混合液２に酸を添加する際に、混合液２を撹拌することが好ましい。混合液２を撹拌することで、より均一に酸が拡散され、化合物１が塊状に析出するのを抑制することができる。
【００３７】
化合物１は、工程Ｂ３において、析出物をろ取後、乾燥することで得ることができる。
【００３８】
化合物１の乾燥は、減圧下加熱してもよく、熱風によって乾燥させてもよい。
【００３９】
また、本発明の一実施形態として、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン、カルボニル  ジイミダゾール及びＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩を反応させる工程（工程Ｃ）、（Ｓ）−ベンジル  １−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート及び水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを反応させる工程（工程Ｄ）、（Ｓ）−ベンジル  １−オキソプロパン−２−イルカルバメート及びオルトギ酸トリエチルを反応させる工程（工程Ｅ）、又は、ブロモ酢酸エチル、モノメチルヒドラジン及びベンジルイソシアネートを原料として、ワンポット反応で２−（２−（ベンジルカルバモイル）−１−メチルヒドラジニル）酢酸を得る工程（工程Ｆ）を含んでもよい。
【００４０】
工程Ｃ〜Ｆを含む場合、光学純度の低下を抑制できる傾向にあり、工程数の減少に伴う試薬及び溶媒の使用量を低減することができ、経済的により有利な方法となる。工程Ｃ〜Ｆについて、以下に説明する。
【００４１】
（工程Ｃ）
工程Ｃは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン、カルボニル  ジイミダゾール及びＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩を反応させる工程である。
【化２】
2015037587.tif 000003
【００４２】
工程Ｃによれば、工業的に実用的な試薬であるカルボニル  ジイミダゾールを用いて、（Ｓ）−ベンジル  １−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートを高い収率で得ることができる。
【００４３】
工程Ｃは、溶媒中又は無溶媒で行うことができ、反応に影響を与えない有機溶媒であれば、特に制限はされない。このような溶媒としては、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ヘプタン、酢酸エチルが挙げられ、好ましくはアセトニトリルである。
【００４４】
工程Ｃの反応温度は、好ましくは、０〜３０℃であり、より好ましくは２０〜２５℃である。
【００４５】
（工程Ｄ）
工程Ｄは、（Ｓ）−ベンジル  １−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート及び水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを反応させる工程である。
【化３】
2015037587.tif 000004
【００４６】
工程Ｄによれば、工業的に実用的な試薬である水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを用いて、（Ｓ）−ベンジル  １−オキソプロパン−２−イルカルバメートを得ることができ、光学純度の低下をより抑制することができる。
【００４７】
工程Ｄで用いられる溶媒としては、反応に影響を与えない有機溶媒であれば、特に制限はされない。このような溶媒としては、例えば、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランが挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランである。
【００４８】
工程Ｄの反応温度は、好ましくは−４０〜０℃であり、より好ましくは、−２５〜−１０℃である。
【００４９】
（工程Ｅ）
工程Ｅは、（Ｓ）−ベンジル  １−オキソプロパン−２−イルカルバメート及びオルトギ酸トリエチルを反応させる工程である。
【化４】
2015037587.tif 000005
【００５０】
工程Ｅによれば、（Ｓ）−ベンジル  １，１−ジエトキシプロパン−２−イルカルバメートを高い収率で得ることができ、工程Ｅで得られる（Ｓ）−ベンジル  １，１−ジエトキシプロパン−２−イルカルバメートの光学純度の低下をより抑制できる傾向にある。
【００５１】
工程Ｅでは酸触媒を添加することが好ましい。このような酸触媒としては、好ましくはプロトンを有する酸であり、より好ましくは３級アミン、ピリジン等の酸付加塩である。このような３級アミン、ピリジン等の酸付加塩としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムが挙げられる。酸触媒が３級アミン、ピリジン等の酸付加塩であれば、工程Ｅで得られる（Ｓ）−ベンジル  １，１−ジエトキシプロパン−２−イルカルバメートの光学純度の低下をより抑制できる傾向にある。
【００５２】
工程Ｅで用いられる酸触媒の量は、（Ｓ）−ベンジル  １−オキソプロパン−２−イルカルバメートのモル数を１当量として、０．３〜０．０１当量とすることができ、好ましくは、０．１〜０．０３当量である。
【００５３】
工程Ｅの反応温度は、好ましくは、０〜３０℃であり、より好ましくは、１５〜２５℃である。このような温度範囲であれば、工程Ｅで得られる（Ｓ）−ベンジル  １，１−ジエトキシプロパン−２−イルカルバメートの光学純度の低下をより抑制できる傾向にある。
【００５４】
工程Ｆは、ブロモ酢酸エチル、モノメチルヒドラジン及びベンジルイソシアネートを原料として、ワンポット反応で２−（２−（ベンジルカルバモイル）−１−メチルヒドラジニル）酢酸を得る工程である。
【化５】
2015037587.tif 000006
【００５５】
工程Ｆによれば、ブロモ酢酸エチルとメチルヒドラジンとを反応させ、得られた反応液にベンジルイソシアネートを加え、さらに加水分解することで、途中の工程で精製することなく、２−（２−（ベンジルカルバモイル）−１−メチルヒドラジニル）酢酸を高収率で得ることができる。
【００５６】
ワンポット反応で製造することにより、各反応及び精製に必要となる溶媒の使用量を低減することができ、工程Ｆは環境負荷及びコストの低減の観点から好ましい。ワンポット反応で製造できると、特に従来法の各工程において精製するために必要な試薬、溶剤等が不要であり、より短時間で効率よく２−（２−（ベンジルカルバモイル）−１−メチルヒドラジニル）酢酸を製造することができる。
【実施例】
【００５７】
以下に本発明の実施例を詳述するが、かかる実施例に限定されるものではない。また、実施例において示される「ｅｑ」とは、「１ｅｑ」と記載された成分１ｍｏｌに対して使用するモル数（ｍｏｌ）を示し、「ｖｏｌ」とは、「１ｅｑ」と記載された成分１ｇに対して使用する体積（ｍＬ）を示す。光学純度は、エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）として記載した。【００５８】
実施例１
化合物１の製造方法
ナスフラスコ１にＷＯ２００９／１４８１９２に記載の化合物２の無水物（１０．２ｇ，１ｅｑ．）を入れ、テトラヒドロフラン（７０ｍＬ，７ｖｏｌ）およびトリエチルアミン（９．６ｍＬ，４．０ｅｑ）を室温で加えて、得られた混合物を撹拌した（以下、反応液１と称す。）。撹拌した後、反応液１の含水率をカールフィッシャー法によって測定し、含水率が５００ｐｐｍ未満であることを確認した。別のナスフラスコ２にテトラヒドロフラン（８０ｍＬ，８ｖｏｌ）を入れて−１５℃に冷却し、塩化ホスホリル（３．２ｍＬ，２．０ｅｑ）を加え、混合物を得た（以下、反応液２と称す。）。シリンジポンプを用いて、７０分間かけて内温が−１７．１〜−１６．３℃の範囲を維持するように、反応液２が入ったナスフラスコへ反応液１を滴下した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ，０．５ｖｏｌ）にて反応液１が入ったナスフラスコを洗浄し、ナスフラスコ２へ加えた。３５分間撹拌した後、ＨＰＬＣにて反応終了を確認した。
ナスフラスコ３に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５．４ｍＬ，７．３５ｅｑ）および水（２２４．６ｍＬ，２２．５ｖｏｌ）を入れ、氷水で冷却した（以下、反応液３と称す。）。ナスフラスコ２中の反応液１および反応液２の混合物を、反応液３に、テフロン（登録商標）製のキャヌラを用いて５分間かけて、内温が３．６〜１２．２℃を維持するように滴下した。滴下終了後、外温６℃にて６５時間撹拌した後、反応液を室温まで昇温し、水（２７．５ｍＬ，２．７５ｖｏｌ）を加えて無機塩を完全に溶解させた（ｐＨ９．７、液量４３５ｍＬ，４３．５ｖｏｌ）。得られた溶液（溶液の約２０％は、参考例８において化合物１の水和物の結晶（種結晶）を調製するために用い、残りの溶液を用いた。）に酢酸エチル（１００ｍＬ，１０ｖｏｌ）を加え分液漏斗で振り混ぜ、静置した後上層を廃棄した。本操作を４回繰り返し、化合物１を含む水溶液を得た（液量２７４ｍＬ，２７．４ｖｏｌ）。
化合物１を含む水溶液（２６０ｍＬ，化合物２の９．５ｇ相当）へエタノール（６５ｍＬ，６．８４ｖｏｌ）を加えた（ｐＨ８．０）。得られた溶液を２０℃の冷媒で冷却しながら、３７質量％塩酸（全量３．１４ｍＬ，０．３３ｖｏｌ）をゆっくり滴下し、後述する参考例８で得られた化合物１の水和物（１１１．３５ｍｇ）を接種し、析出物の増加を確認後さらに約２０分間撹拌した。その後、３７質量％塩酸（０．２９ｍＬ，０．０３ｖｏｌ）をさらに加えて酸性（ｐＨ４．０）とし、内温が−１５℃となるまで５時間かけて徐々に冷却し、１１時間撹拌した。母液を２０℃付近まで昇温した後、３７質量％塩酸（２．２８ｍＬ，０．２４ｖｏｌ）を加え（ｐＨ２．３）、内温が−１０℃となるまで４時間かけて徐々に冷却し、約１５時間撹拌した。熟成した母液を吸引ろ過し、得られた析出物を冷水−エタノール（体積比８：２，２８．５ｍＬ，３ｖｏｌ）、冷水（４７．５ｍＬ，５ｖｏｌ）、冷水−エタノール（体積比８：２，２８．５ｍＬ，３ｖｏｌ）の順で洗浄した。その後４５℃で約８時間減圧下にて乾燥し、化合物１の水和物を得た（収量９．４ｇ，収率８７％，化合物１の収率として換算した）。
1H-NMR (600MHz, METHANOL-d4) δ (ppm): 1.15 (d, J=6 Hz, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.12 (d, J=18 Hz, 1H), 3.35 (d, J=7 Hz, 2H), 3.48 (d, J=18 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.32 (d, J=15 Hz, 1H), 4.40 (d, J=15 Hz, 1H), 5.33 (d, J=16 Hz, 1H), 5.41 (d, J=16 Hz, 1H), 5.44 (d, J=7 Hz, 1H), 5.64 (d, J=10 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=9, 1 Hz, 2H), 7.15 (d, J=9 Hz, 2H), 7.24 (t, J=7 Hz, 1H), 7.27 (d, J=7 Hz, 2H), 7.34 (t, J=8 Hz, 2H), 7.55 (dd, J=8, 4 Hz, 1H), 7.60 (brd, J=6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8, 7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8, 1 Hz, 1H), 8.38 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 8.90 (dd, J=4, 2 Hz, 1H).【００５９】
実施例１の製造方法によれば、不純物の生成を抑制することができ、収率は８７％であり、特許文献１の実施例Ｉ−７に記載の収率（６０％）よりも高かった。また、実施例１の製造方法では、特許文献１に記載の製造方法よりも大量に化合物１を製造することが可能である。【００６０】
参考例１
（Ｓ）−ベンジル  １−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートの合成
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン（９．８ｇ，４３．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（１．１ｅｑ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１０ｇ，１．２ｅｑ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．５３ｇ，０．１ｅｑ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ，１０ｖｏｌ）に溶解し、室温にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３ｍＬ，３ｅｑ）を３０分間かけて滴下した。５時間撹拌した後、反応液に２Ｎ塩酸（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。抽出液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、未反応の原料を除いた。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下にて留去した後、得られた油状物にメチルｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬ）とｎ−ヘプタン（１００ｍＬ）を加えて結晶化を行った。得られた結晶をろ過し、ｎ−ヘプタン（２０ｍＬ）で洗浄後、減圧下にて乾燥し、白色固体として標題化合物（収量４．７４ｇ，収率４１％）を得た。【００６１】
参考例２
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン（５．０ｇ，２２．４ｍｍｏｌ，１ｅｑ）をアセトニトリル（５０ｍＬ，１０ｖｏｌ）に溶解し、室温で撹拌しながらカルボニル  ジイミダゾール（２．４ｇ，１．１ｅｑ）を粉のまま数分間かけて加えた。３０分間撹拌した後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（１．１ｅｑ）を粉のまま数分間かけて加えた。１．５時間後、反応液に１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液−食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下にて留去し、得られた固体に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて６０℃にて、溶解し室温にてｎ−ヘプタン（５０ｍＬ）を加えて結晶化を行った。得られた結晶をろ過し、ｎ−ヘプタン（２０ｍＬ）で洗浄後、減圧下にて乾燥し、白色固体として標題化合物（収量５．２２ｇ，収率８８％）を得た。【００６２】
参考例３
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン（１００ｇ，１ｅｑ）をアセトニトリル（３ｖｏｌ）に溶解した溶液に、１５℃にてカルボニル  ジイミダゾール（８０ｇ，１．１ｅｑ）のアセトニトリル（７ｖｏｌ）懸濁液に１５分間かけて滴下した（発泡が観察され、反応温度が４℃程度上昇した。滴下した後１０分間経過した時点で不溶物が析出した）。１５分撹拌後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（４８ｇ，１．１ｅｑ）を粉のまま５分間かけて加えた（加えた直後に若干発熱が観察された）。室温で３０分間撹拌後、ＴＬＣにて原料の消失を確認した。反応液に１Ｎ塩酸（１０００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５００ｍＬで１回、３００ｍＬで１回）で抽出した。抽出層を炭酸水素ナトリウム−食塩水（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）で洗浄し、得られた有機層を減圧下濃縮し、エタノールで共沸脱水し、目的物の粗体（１５０ｇ）を得た。得られた粗体を６０℃にて酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、撹拌しながらｎ−ヘプタン（６００ｍＬ）を加えて結晶化を行った後、析出した固体をろ取して標題化合物（収量９４．６ｇ，収率８０％）を１次晶として得た。母液から標題化合物（収量１８．７ｇ，収率１５．７％）を２次晶として得た。１次晶及び２次晶の純度および光学純度をＨＰＬＣを用いて測定すると、純度はともに＞９９．５％であり、光学純度はともにほぼ１００％ｅｅであった。１次晶及び２次晶を合わせた全収量は１１３．３ｇであり、収率は９５．２％であった。【００６３】
参考例４
（Ｓ）−ベンジル  １，１−ジエトキシプロパン−２−イルカルバメートの合成
（Ｓ）−ベンジル  １−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（５．０ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ，１０ｖｏｌ）に溶解し、−１０℃にて撹拌しながら水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム  ７０％トルエン溶液（６．８ｍＬ，１．６ｅｑ）を３０分間かけて滴下した。３０分撹拌した後、２Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を１５分間かけて滴下し、室温にて３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）−水（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧にて留去し、（Ｓ）−ベンジル  １−オキソプロパン−２−イルカルバメート（３．８２ｇ）を粗生成物として得た。これにエタノール（２５ｍＬ）、オルトギ酸トリエチル（２ｅｑ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．１ｅｑ）を加え室温にて１８時間撹拌した。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えｎ−ヘプタン（５０ｍＬ，２回）で抽出した。合わせた有機層を水洗後、溶媒を減圧下留去し（水をトルエンで共沸）、無色油状の標題化合物（収量４．４２ｇ，収率８４％，光学純度９９．６％ｅｅ）を得た。【００６４】
参考例５
（Ｓ）−ベンジル  １−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（９０ｇ，０．３３８ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．５ｖｏｌ）に溶解し、−２０℃にて水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（１２７ｇ，１．３ｅｑ）を３０分間かけて、内温が−５℃を超えないように滴下した。滴下した後、−２０℃にて３０分間撹拌しＴＬＣで原料の消失を確認した。５Ｎ塩酸（５００ｍＬ）を−２０℃にて撹拌しこれに反応液を４０分間かけて滴下した。反応液を分液し、水層を酢酸エチル（５．５ｖｏｌ）で抽出し、有機層を合わせて５％炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｖｏｌ）、水（４ｖｏｌ）で洗浄した後溶媒を減圧下留去し、エタノールを用いて水を共沸させ、（Ｓ）−ベンジル  １−オキソプロパン−２−イルカルバメート７６ｇを粗生成物として得た。これにエタノール（５ｖｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１１２ｍＬ，２ｅｑ），ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（４．２ｇ，０．０５ｅｑ）を加え２日間撹拌しアセタール化を行った。反応液にｎ−ヘプタン（５ｖｏｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｖｏｌ）を加え分液し水層をｎ−ヘプタン（５ｖｏｌ，２回）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｖｏｌ）で洗浄後、溶媒を減圧下留去し（トルエンを用いて、水と過剰のオルトギ酸トリエチルを共沸した）、標題化合物（収量８４ｇ，収率８８％，光学純度９９．８％ｅｅ）を得た。【００６５】
参考例６
（Ｓ）−１，１―ジエトキシプロパン−２−アミンの合成
（Ｓ）−ベンジル  １，１−ジエトキシプロパン−２−イルカルバメート（６５ｇ，０．２３１ｍｏｌ）をエタノール（１３０ｍＬ，２ｖｏｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（６．５ｇ，５０％ｗｅｔ）を加え、０．３５ＭＰａの圧力の水素にて１２時間接触還元を行った。触媒をろ過後、ウィグリュー（Ｖｉｇｒｅｕｘ）精留塔を用いて、ろ液を以下の条件にて蒸留した。主留として得られた化合物（収量２８．１ｇ，収率８３％）のＮＭＲ及びＧＣを測定し、標題化合物であることを確認した。
蒸留の条件
初留：＞３０℃／５０ｍｍＨｇ（加熱温度：５０℃）
中留：  ６０℃／１５ｍｍＨｇ（加熱温度：８５℃）  １．８４ｇ
主留：  ６０℃／１５ｍｍＨｇ（加熱温度：８５℃）  ２８．１ｇ【００６６】
参考例７
２−（２−（ベンジルカルバモイル）−１−メチルヒドラジニル）酢酸の合成
ブロモ酢酸エチル（３２．７ｇ，０．９ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）に溶解し、−２０℃において撹拌下、モノメチルヒドラジン（１０ｇ，１ｅｑ）とトリエチルアミン（２０．９ｇ，０．９５ｅｑ）の水（２５ｍＬ）−エタノール（５０ｍＬ）溶液を３５分間かけて、内温が−４．６℃を超えないように滴下した。９０分間撹拌し、モノメチルヒドラジンの消失を確認後、ベンジルイソシアネート（２７．４ｇ，０．９５ｅｑ）を４０分間かけて内温が−１．８℃を超えないように滴下し、９０分間撹拌し、エチル  ２−（２−（ベンジルカルバモイル）−１−メチルヒドラジニル）アセテートの生成を確認した。続いて、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３０ｍＬ）を反応液に滴下した。滴下終了後、２０℃で１４時間撹拌し、エチル  ２−（２−（ベンジルカルバモイル）−１−メチルヒドラジニル）アセテートの消失を確認した。反応液を酢酸イソプロピル（２５０ｍＬ，４回）、メチルｔ−ブチルエーテル（２５０ｍＬ）で洗浄した。水層に５Ｎ塩酸（８４ｍＬ）を加えて酸性（ｐＨ２．５）とし、種結晶（１００ｍｇ）を添加した。５℃で２３時間撹拌した後、ろ過し冷エタノール（２５ｍＬ）−水（７５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で４時間減圧乾燥し白色固体として標題化合物３１．７ｇ（モノメチルヒドラジンを基準とした収率：６１．６％，ブロモ酢酸エチルを基準とした収率：６８．５％）を得た。【００６７】
参考例８
化合物１の水和物
ＷＯ２００９／１４８１９２に記載の化合物１（１４９．７２ｍｇ）にエタノール／水混合溶液（体積比１：１）を４．０ｍＬ加えて加熱撹拌したところ、約９３℃で完全溶解した。その後ゆっくりと室温まで自然冷却し、固体の析出を確認した。析出物をグラスフィルターでろ取して、ヘプタンで洗浄後、６０℃で通風乾燥することにより、表題化合物（収量１１１．３５ｍｇ）を白色固体として得た。
【国際調査報告】
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