(57)【要約】  有効成分としてシロドシン若しくはその塩、またはタムスロシン若しくはその塩を含む経皮吸収型製剤であって、溶解状態を長時間保持することができ、且つ、皮膚への透過性にも優れており、経皮吸収性を効果的または持続的に発揮し得る新規な経皮吸収型製剤を提供する。少なくとも１種以上の（メタ）アクリル酸系モノマーと、少なくとも１種以上のビニル系モノマーとの共重合体であって、カルボキシル基を含むアクリル系共重合体を含有するアクリル系粘着剤と、オレイルアルコール、ラウリルアルコールおよびラウロマクロゴールよりなる群から選択される少なくとも１種以上の経皮吸収促進剤とを含有する経皮吸収型製剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として、シロドシン若しくはその塩、またはタムスロシン若しくはその塩を含む経皮吸収型製剤であって、
少なくとも１種以上の（メタ）アクリル酸系モノマーと、少なくとも１種以上のビニル系モノマーとの共重合体であって、カルボキシル基を含有するアクリル系粘着剤と、
オレイルアルコール、ラウリルアルコール、およびラウロマクロゴールよりなる群から選択される少なくとも１種以上の経皮吸収促進剤と、を含むことを特徴とする経皮吸収型製剤。
【請求項２】
前記経皮吸収型製剤における前記シロドシンまたはその塩の含有量は、シロドシンのフリー体換算で、１０〜５０質量％である請求項１に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項３】
前記経皮吸収型製剤における前記タムスロシンまたはその塩の含有量は、シロドシンのフリー体換算で、０．５〜１０質量％である請求項１に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項４】
前記経皮吸収促進剤は、ラウロマクロゴールである請求項１〜３のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
【請求項５】
前記（メタ）アクリル酸系モノマーは、アクリル酸、メタクリル酸、およびこれらの誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種以上である請求項１〜４のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
【請求項６】
前記ビニル系モノマーは、酢酸ビニル、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジエチルアクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−メチロールアクリルアミド、アクリル酸グリシジル、およびメタクリル酸グリシジルよりなる群から選択される少なくとも１種以上である請求項１〜５のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シロドシン、タムスロシンのようなα１遮断薬を有効成分として含有する経皮吸収型製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
α１アドレナリン受容体遮断薬（α１遮断薬）は、前立腺肥大症の排尿障害改善剤として、現在最も多く使われる薬物であり、例えば、シロドシン、タムスロシン塩酸塩、ウラピジル、ナフトピジル、テラゾシン塩酸塩水和物などが挙げられる。【０００３】
現在、α１遮断薬は、臨床現場において経口投与が主流となっている。しかしながら、経口投与では、消化管や肝臓における薬物の代謝（初回通過効果）を受けるため、投与の回数や投与量が多くなり、肝障害などの副作用が生じるなどの問題点がある。そこで、これらの問題点を解決するため、α１遮断薬の経皮吸収型製剤が提案されている。経皮吸収型製剤とすることにより、薬効が長時間持続的に発揮されるため薬物の投与回数や投与量を低減することができ、投与も簡便になるためにコンプライアンスが向上し、投与の中断も容易であるなどの利点が得られる。【０００４】
一般に、貼付剤などの経皮吸収型製剤は、薬物を含有する粘着剤層と、それを支持するための支持体と、粘着剤層を被覆する剥離ライナーと、から構成される。使用時には、剥離ライナーを取り除き、所定の場所に貼付する。薬物による経皮吸収作用を効率的かつ持続的に発揮させるためには、粘着剤中に出来るだけ高濃度の薬物を溶解させる（薬物の溶解性）と共に、当該薬物を持続的に粘着剤から放出させて皮膚に移行させる（薬物の放出性、または薬物の皮膚透過性）必要がある。薬物の溶解性が不十分な場合、粘着剤中に薬物の結晶が生じて薬物の放出が低下し、十分な経皮吸収性が得られない。また、薬物を粘着剤中に溶解させるだけでは目標とする経皮吸収量に達しない場合、薬物の経皮吸収量を増加させるために、所定の経皮吸収促進剤を添加する必要がある。【０００５】
これまで、α１遮断薬を含有する経皮吸収型製剤が幾つか提案されている。【０００６】
例えば特許文献１には、シロドシンと、オレイルアルコールなどの経皮吸収促進剤とを含有する経皮吸収型製剤において、経皮吸収促進剤の機能をさらに向上させる脂肪酸エステルおよび／または脂肪酸アミドをさらに含有する経皮吸収型製剤が開示されている。上記特許文献１には、シロドシンなどは皮膚透過性が低く、皮膚を介して薬物を吸収させる皮膚吸収型製剤に用いるためには、皮膚透過性を増加させる必要があるとの観点に立ち、上記の脂肪酸エステルおよび／または脂肪酸アミドを不可欠な成分として用いている。【０００７】
また、特許文献２には、α１遮断薬としてタムスロシンと、アクリル系粘着剤とを含む経皮吸収型製剤が開示されている。タムスロシンは各種溶媒に対して難溶性であり、粘着剤に対する溶解性も低く、そのままでは粘着剤層中で結晶状態のまま存在するなどの問題がある。そこで特許文献２では、粘着剤の基剤樹脂そのものを、タムスロシン溶解性の高い特定の種類、すなわち、ピロリドン環を有する単量体とアルキル基の炭素原子数４乃至１２の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの共重合体をベースとするアクリル系粘着剤を採用して、粘着剤層へのタムスロシンの溶解性を高めている。また、好ましくはポリオキシエチレンラウリルエーテル（ラウロマクロゴール）を用いれば、粘着剤層にタムスロシンをさらに高濃度で溶解させることができる旨記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２０１２／０５７２１２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００７／１１９６５６号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上述したように、これまでにも、α１遮断薬を含有する経皮吸収型製剤において、薬物の溶解性および皮膚透過性を高める技術は種々提案されているが、更なる改善が求められている。【００１０】
例えば前述した特許文献１のシロドシン含有経皮吸収型製剤では、シロドシンの含有量は好ましくは１〜１０質量％、より好ましくは３〜７質量％と記載され、実施例には、せいぜい５質量％のシロドシンを含有する製剤しか開示されていない。しかし、例えば１５時間を超える長時間に亘って、シロドシンによる経皮吸収性を持続的に発揮させるためには、少なくとも５質量％を超える高濃度のシロドシンを含むことが必要であると考えられており、特許文献１の製剤は、上記の要請に応えるものではない。また、経皮吸収型製剤として皮膚に貼付する際には充分な接着性（凝集性）を有することが必要であるが、これらの観点からも、更に改良すべき点がある。【００１１】
また、上記特許文献２のタムスロシン含有経皮吸収型製剤で用いられるアクリル系粘着剤は、タムスロシンの溶解性が不十分であり、長期間の溶解性を保持できないおそれがある。【００１２】
本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、その目的は、有効成分としてシロドシン若しくはタムスロシン、またはこれらの塩を含む経皮吸収型製剤であって、溶解状態を長時間保持することができ、且つ、皮膚への透過性にも優れており、経皮吸収性を効果的または持続的に発揮し得る新規な経皮吸収型製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記課題を解決することのできた本発明の経皮吸収型製剤は、有効成分として、シロドシン若しくはその塩、またはタムスロシン若しくはその塩を含む経皮吸収型製剤であって、少なくとも１種以上の（メタ）アクリル酸系モノマーと、少なくとも１種以上のビニル系モノマーとの共重合体であって、カルボキシル基を含有するアクリル系粘着剤と、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、およびラウロマクロゴールよりなる群から選択される少なくとも１種以上の経皮吸収促進剤と、を含むところに要旨を有する。【００１４】
前記経皮吸収型製剤における前記シロドシンまたはその塩の含有量は、シロドシンのフリー体換算で、１０〜５０質量％であることが好ましい。【００１５】
前記経皮吸収型製剤における前記タムスロシンまたはその塩の含有量は、シロドシンのフリー体換算で、含有量は、０．５〜１０質量％であることが好ましい。【００１６】
前記経皮吸収促進剤は、ラウロマクロゴールであることが好ましい。【００１７】
前記（メタ）アクリル酸系モノマーは、アクリル酸、メタクリル酸、およびこれらの誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種以上であることが好ましい。【００１８】
前記ビニル系モノマーは、酢酸ビニル、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジエチルアクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−メチロールアクリルアミド、アクリル酸グリシジル、およびメタクリル酸グリシジルよりなる群から選択される少なくとも１種以上であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の経皮吸収型製剤は、特定の粘着剤と特定の経皮吸収促進剤を組み合わせて構成されているため、有効成分であるシロドシン若しくはタムスロシン、またはこれらの塩を、例えば２４時間以上の長時間、溶解状態に保持することができ、優れた経皮吸収性を実現することができる。【００２０】
本発明によれば、例えば特許文献１よりも高濃度のシロドシン含有経皮吸収型製剤を提供することができる。【００２１】
また、本発明によれば、例えば特許文献２よりも、長時間に亘って溶解状態を保持することが可能なタムスロシン含有経皮吸収型製剤を提供することができる。【００２２】
本発明の経皮吸収型製剤を用いれば、有効成分であるシロドシンやタムスロシンの血中濃度を投与後速やかに上昇させ、長時間に亘って有効血中濃度を維持することが可能である。このように本発明によれば、シロドシンやタムスロシンを、皮膚を介して血液中に効率よく吸収させることができるため、経口投与において見られる消化器系の副作用や血中濃度の急激な上昇に伴って起こり得る中枢系の副作用も回避することができるなどの利点を有する。従って、本発明の経皮吸収型製剤は、頻尿・尿失禁や排尿障害などの治療において極めて効果的である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明者らは、シロドシン若しくはその塩、またはタムスロシン若しくはその塩を含む経皮吸収型製剤において、上記課題を解決するため、検討を行なった。その結果、
（１）粘着剤として、少なくとも１種以上の（メタ）アクリル酸系モノマーと、少なくとも１種以上のビニル系モノマーとの共重合体であって、カルボキシル基を含有するアクリル系粘着剤（以下、カルボキシル基含有アクリル酸系−ビニル系共重合体の粘着剤、または単に粘着剤と呼ぶ場合がある。）を用いると共に、
（２）経皮吸収促進剤として、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、およびラウロマクロゴールよりなる群から選択される少なくとも１種以上の経皮吸収促進剤と、を組み合わせて用いれば、所期の目的が達成されることを見出し、本発明を完成した。
【００２４】
このように本発明では、特定の粘着剤と特定の経皮吸収促進剤を組み合わせて用いたところに最大の特徴がある。本発明に用いられる粘着剤および経皮吸収促進剤は公知であり、経皮吸収型製剤の分野で用いられている。しかし、シロドシンやタムスロシンなどのα１遮断薬含有経皮吸収型製剤において、これらを組み合わせて用いたものはなく、この組み合わせによって、シロドシンやタムスロシンの溶解性および皮膚への薬物透過量が著しく促進されることは、本発明者らによって初めて見出された知見である。
【００２５】
特に本発明に用いられる特定の粘着剤について、本発明では、（メタ）アクリル酸系モノマーと、ビニル系モノマーとの共重合体であって、カルボキシル基を含む（メタ）アクリル系共重合体を用いることが重要である。「（メタ）アクリル酸系モノマーと、ビニル系モノマーとの共重合体」であっても、カルボキシル基（ＣＯＯＨ基）以外の官能基、例えばヒドロキシル基（ＯＨ基）を含むものや、官能基を有しないものは、所望とする効果が得られないことを、後記する実施例で実証している。
【００２６】
例えば、前述した特許文献１に記載のシロドシン含有経皮吸収型製剤には、使用可能な粘着剤として、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤などが例示されているが、本発明では、アクリル系粘着剤以外の、上記ゴム系粘着剤やシリコーン系粘着剤では所望とする効果が得られないことを後記する実施例で実証している。
【００２７】
また、上記特許文献１には、使用可能なアクリル系粘着剤として、「アクリル系粘着剤としては、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルアクリレート、ブチルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、２−エチルヘキシルメタアクリレートなどに代表される（メタ）アクリル酸誘導体を少なくとも一種含有させて共重合したものであれば特にその限定は無い」といった認識しかなく、本発明のようにカルボキシル基を有するアクリル系粘着剤が有用であることは記載も示唆もされていない。
【００２８】
また、上記特許文献１には、「（メタ）アクリル酸系モノマーと、ビニル系モノマーとの共重合体」も例示されているが、「その中でも、水酸基を含有するアクリル粘着剤が、薬物放出性の面から好ましく使用することができる」と記載されており、実施例でも、これを用いた実験しか行なっていない。従って、上記特許文献１では、本発明のようにカルボキシル基含有のものを用いることは全く意図していないことは明らかである。また、このような特許文献１に基づき、本発明のような「カルボキシル基含有アクリル酸系−ビニル系共重合体の粘着剤」を用いたときの有用性に到達することは到底できない。
【００２９】
更に、上記特許文献１に記載のシロドシン含有経皮吸収型製剤では、シロドシンの経皮吸収性を改善するため、トリアセチン、ミリスチン酸イソプロピル、オレイルアルコールなどの経皮吸収促進剤に加えて、当該経皮吸収促進剤の機能を更に向上させる脂肪酸エステルおよび／または脂肪酸アミドを、必須成分として用いている。本発明では、上記脂肪酸エステルおよび／または脂肪酸アミドは用いない点でも、上記特許文献１と構成が相違している。
【００３０】
なお、特許文献１には、本発明に用いられる経皮吸収促進剤であるオレイルアルコールも例示されているが、特許文献１の実施例の大多数がトリアセチンを用いて実験を行なっており、これをベースにして、脂肪酸エステルおよび／または脂肪酸アミドの有用性を検討していること：そもそも上記特許文献１では、前述したように「カルボキシル基含有アクリル酸系−ビニル系共重合体の粘着剤」を用いた実施例は全く開示されていないこと：よって、特許文献１には、本発明に規定する特定の粘着剤と経皮吸収促進剤の組み合わせは開示されていない点で、本発明とは構成が大きく相違する。
【００３１】
また、前述した特許文献２に記載のタムスロシン含有経皮吸収型製剤には、使用可能な経皮吸収促進剤としてポリオキシエチレンラウリルエーテル（ラウロマクロゴール）が記載されており、且つ、使用可能な粘着剤として、ピロリドン環を有する単量体と（メタ）アクリル酸アルキルエステルの共重合体をベースとするものが望ましいことが記載されている。しかしながら、上記特許文献２には、本発明のようにアクリル系モノマーとビニル系モノマーとの共重合体であって、カルボキシル基を含むアクリル系粘着剤の使用までは全く記載されておらず、実施例の構成を見ても、本発明のアクリル系粘着剤に想到することはできない。
【００３２】
以下、本発明の製剤を構成する各成分について詳細に説明する。
【００３３】
１．有効成分
本発明では、α１遮断薬として、シロドシンまたはタムスロシンを用いる。本発明では、これらの薬物をフリー体（遊離型）として使用しても良く、塩として用いることもできる。
【００３４】
上記塩は、医薬として許容される塩であれば限定されない。例えば、塩酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩などの医学的に許容な無機もしくは有機酸との酸付加塩が挙げられる。
【００３５】
有効成分がシロドシンまたはその塩の場合、経皮吸収型製剤に占めるシロドシンの含有量、すなわちシロドシンまたはその塩、アクリル系粘着剤、および経皮吸収促進剤の合計を１００質量％としたときのシロドシンの含有量（シロドシン塩の場合は、フリー体に換算したときの値）は、製剤化が可能な限り特に限定されないが、所望とする効果を有効に発揮させるためには、１０質量％以上、５０質量％以下であることが好ましい。シロドシンの含有量が１０質量％未満であると、持続的な経皮吸収効果が得られない。好ましくは１０質量％以上、より好ましくは１５質量％以上である。一方、シロドシンの含有量が５０質量％を超えると、シロドシンの溶解性が不十分となり、結晶が析出するおそれがあるため、好ましくは５０質量％以下とする。より好ましくは４０質量％以下、さらに好ましくは３０質量％以下である。
【００３６】
有効成分がタムスロシンまたはその塩の場合、経皮吸収型製剤に占めるタムスロシンの含有量（タムスロシン塩の場合は、フリー体に換算したときの値）は、製剤化が可能な限り特に限定されないが、所望とする効果を有効に発揮させるためには、０．５質量％以上、１０質量％以下であることが好ましい。タムスロシンの含有量が０．５質量％未満であると、十分な経皮吸収効果が得られない。好ましくは０．５質量％以上、より好ましくは１質量％以上、さらに好ましくは２質量％以上である。一方、タムスロシンの含有量が１０質量％を超えると、タムスロシンの溶解性が不十分となり、結晶が析出するおそれがあるため、好ましくは１０質量％以下とする。より好ましくは８質量％以下、さらに好ましくは５質量％以下である。
【００３７】
２．粘着剤
本発明の経皮吸収型製剤は、粘着剤として、少なくとも１種以上の（メタ）アクリル酸系モノマーと、少なくとも１種以上のビニル系モノマーとの共重合体であって、カルボキシル基を含有するアクリル系粘着剤（カルボキシル基含有アクリル酸系−ビニル系共重合体の粘着剤）を含む。
【００３８】
本発明に用いられる上記（メタ）アクリル酸系モノマーとして、アクリル酸、メタクリル酸、またはこれらの誘導体が挙げられる。これらは、それぞれ単独で、あるいは２種類以上を組み合わせて使用することができる。上記誘導体として、例えば、（メタ）アクリル酸エステルが挙げられる。具体的には、アクリル酸エステルとして、例えば、アクリル酸ｎ−ブチル、アクリル酸ｎ−ヘキシル、アクリル酸ｎ−オクチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸イソノニル、アクリル酸ｎ−デシル、アクリル酸イソデシルなどが挙げられる。また、メタクリル酸エステルとして、例えば、メタクリル酸−ｎ−デシル、メタクリル酸ドデシル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸イソデシル、メタクリル酸ラウリルなどが挙げられる。これらの（メタ）アクリル酸エステルは、それぞれ単独で、あるいは２種類以上を組み合わせて使用することができる。薬物の溶解性や経皮安定性などを考慮すると、上記（メタ）アクリル酸エステルのうち、アクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸２−エチルヘキシルが好ましい。
【００３９】
本発明に用いられる上記ビニル系モノマーとして、ビニル基を分子内に１個または複数個有する化合物が挙げられる。上記化合物は、本発明の作用を阻害しない範囲で、他の官能基を有していても良い。このようなビニル系モノマーとして、例えば、酢酸ビニルなどのビニルエステル系モノマー；Ｎ−ビニル−２−ピロリドンなどのピロリドン環を有するモノマー；アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジエチルアクリルアミド、メタクリルアミド及びＮ−メチロールアクリルアミドなどのアミド系モノマー；アクリル酸グリシジル及びメタクリル酸グリシジルなどのエポキシ基を有するモノマーなどが挙げられる。これらのビニル系モノマーは、それぞれ単独で、あるいは２種類以上を組み合わせて使用することができる。薬物の溶解性や経時安定性などを考慮すると、上記ビニル系モノマーのうち、酢酸ビニルが特に好ましい。
【００４０】
本発明に用いられる（メタ）アクリル酸系モノマーとビニル系モノマーとの共重合体は、カルボキシル基を含むことが重要である。例えば、前述した特許文献２の実施例４に記載されているように、２−エチルヘキシルアクリレートと、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンを反応させただけでは、カルボキシル基を存在させることはできない。上記例では、例えば、更に（メタ）アクリル酸を添加して反応させることが必要である。
【００４１】
本発明に用いられるカルボキシル基含有アクリル酸系−ビニル系共重合体の粘着剤は、市販品を用いることができる。具体的には、例えば、ヘンケル社製のＤｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２１９４、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２１９６、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２０５１、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２８５２などのアクリル系粘着剤が挙げられる。
【００４２】
これに対し、ヘンケル社製のＤｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２５１６、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２２８７はいずれも、カルボキシル基を有さず、ヒドロキシル基を有するアクリル系粘着剤であるが、所望とする効果が得られないため、本発明では使用しない（後記する実施例を参照）。また、ヘンケル社製のＤｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−４０９８はカルボキシル基等の官能基を有しないアクリル系粘着剤であるが、所望とする効果が得られないため、本発明では使用しない（後記する実施例を参照）。
【００４３】
本発明の経皮吸収型製剤に占める上記粘着剤の含有量は、所望とする効果が有効に発揮される範囲であれば、特に限定されないが、おおむね、３０〜９８．５質量％の範囲内であることが好ましい。上記粘着剤の含有量が３０質量％未満であると、粘着剤層の凝集力が十分でなく、肌に粘着剤が残るという問題がある。好ましくは３０質量％以上、より好ましくは４０質量％以上、さらに好ましくは５０質量％以上である。一方、上記粘着剤の含有量が９８．５質量％を超えると、薬物の濃度が低くなり、十分な経皮吸収性が得られない。好ましくは９８．５質量％以下、より好ましくは９５質量％以下、さらに好ましくは９０質量％以下である。
【００４４】
３．経皮吸収促進剤
本発明では、経皮吸収促進剤として、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、およびラウロマクロゴールよりなる群から選択される少なくとも１種以上を含む。これらは、単独で含まれていても良いし、任意の組み合わせで２種以上が含まれていても良い。薬物の溶解性や経皮吸収性などを考慮すると、ラウロマクロゴールを含むことが好ましい。
【００４５】
本発明の経皮吸収型製剤に占める上記経皮吸収促進剤の含有量（単独で含むときは単独の含有量であり、２種類以上を含むときはこれらの合計量である。）は、所望とする効果が有効に発揮される範囲であれば、特に限定されないが、おおむね、１質量％以上、３０質量％以下である。上記経皮吸収促進剤の含有量が１質量％未満であると、優れた経皮吸収性が得られない。好ましくは１質量％以上、より好ましくは５質量％以上、さらに好ましくは１０質量％以上である。一方、上記経皮吸収促進剤の含有量が３０質量％を超えると、発赤や浮腫などの皮膚刺激性が生じるおそれがある。好ましくは３０質量％以下、より好ましくは２５質量％以下、さらに好ましくは２０質量％以下である。
【００４６】
また本発明の経皮吸収型製剤は、前述した特許文献１に記載の経皮吸収促進剤の機能をさらに向上させる成分（脂肪酸エステルまたは脂肪酸アミド）を配合しなくても、十分な経皮吸収性が得られるものである。
【００４７】
４．その他
本発明の製剤は、上記の有効成分と経皮吸収促進剤と粘着剤とから構成されている。本発明の製剤には、上記の他、経皮吸収型製剤に通常用いられる添加剤を、必要に応じて、本発明の作用を阻害しない範囲で、含むことができる。
【００４８】
例えば、粘着基剤の接着性や安定性のため、例えば、ポリイソブチレン、ポリブテン、流動パラフィンなどの軟化剤；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどの水溶性高分子；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体；無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸などのケイ素化合物、シリカ類などの無機充填剤；ジブチルヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤などを適量含んでも良い。さらに必要に応じて、防腐剤、清涼剤、殺菌剤、着香剤、着色剤などを適量含んでも良い。
【００４９】
以上、本発明の製剤を構成する成分について説明した。
【００５０】
本発明の経皮吸収型製剤は、例えば、上述した有効成分と経皮吸収促進剤と粘着剤（必要に応じて、他の添加剤）とを含む粘着剤組成物を支持体に積層し、粘着剤組成物の上に剥離ライナーを被覆した積層構造体として用いることができる。使用に際しては、剥離ライナーを剥がして、粘着剤組成物の面を皮膚に貼り付ける。
【００５１】
本発明に用いられる上記支持体は、特に限定されず、貼付剤用などとして通常用いられる伸縮性または非伸縮性のものが挙げられる。具体的には、例えば、ポリエチレンテレフタレート（以下、ＰＥＴと呼ぶ場合がある）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタンなどの合成樹脂で形成されたフィルムもしくはシートまたはこれらの積層体、多孔質膜、発泡体、織布、不織布、あるいは紙材を用いることができる。
【００５２】
本発明に用いられる上記剥離ライナーは、貼付剤用などとして通常用いられているものであれば特に限定されない。例えば、ＰＥＴ、ポリプロピレン、紙などが挙げられ、特にＰＥＴが好ましい。剥離ライナーには、剥離力を最適にするため、必要に応じてシリコン処理を行なっても良い。
【００５３】
本発明の経皮吸収型製剤は、例えば以下の方法によって作製することができる。まず、上述した有効成分、経皮吸収促進剤、および粘着剤（必要に応じて、他の添加剤）を適当な溶媒に溶解させて粘着剤溶液を得る。上記溶媒は、構成成分の種類によって適宜最適なものを選択すれば良いが、例えば、酢酸エチル、エタノール、メタノールなどを単独で、または２種以上を混合して用いることができる。次に、このようにして得られた粘着剤溶液を、剥離ライナーまたは支持体上に伸展し、溶媒を乾燥、除去した後、支持体または剥離ライナーと貼り合わせることにより、本発明の経皮吸収型製剤を得ることができる。
【００５４】
ここで、粘着剤層（有効成分と、経皮吸収促進剤と、粘着剤と、必要に応じて他の添加剤を含む層）の厚みは、３０μｍ以上、２００μｍ以下であることが好ましい。上記粘着剤層の厚みが３０μｍ未満であると、薬物放出の持続性が低下する。好ましくは３０μｍ以上、より好ましくは５０μｍ以上である。一方、上記粘着剤層の厚みが２００μｍを超えると、粘着剤層中の薬物量が増えて、残存する薬物量が増加したりコストの増加を招く。好ましくは２００μｍ以下、より好ましくは１５０μｍ以下である。
【００５５】
本願は、２０１４年５月２８日に出願された日本国特許出願第２０１４−１１０４４６号に基づく優先権の利益を主張するものである。２０１４年５月２８日に出願された日本国特許出願第２０１４−１１０４４６号の明細書の全内容が、本願に参考のため援用される。
【実施例】
【００５６】
以下、実施例および試験例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の例に限定されない。なお、以下では特に断らない限り、「％」は「質量％」を意味する。【００５７】
（１）有効成分としてシロドシンを用いた実験
ここでは、有効成分としてシロドシン（遊離型）を用いて、以下の実験を行った。【００５８】
（１−１）シロドシンの溶解性試験（基礎実験）
まず、本発明に用いられる粘着剤の有用性を調べるため、シロドシンと種々の粘着剤で構成され、経皮吸収促進剤を含まない下記処方例１〜１０の試料を作製して、シロドシンの溶解性を調べた。各処方例における各成分の含有量を表１に示す。なお、表１中、「−」は０％を意味する。【００５９】
[処方例１]
シロドシンを適量のメタノールに溶解し、シロドシン含有溶液を調製した。このようにして得られたシロドシン含有溶液に、カルボキシル基含有アクリル系粘着剤（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２１９４）を加え、均一になるまで撹拌混合して、シロドシン含有粘着剤溶液を得た。次に、このシロドシン含有粘着剤溶液を剥離ライナー（ＰＥＴフィルム）上に伸展した後、溶媒を乾燥により除去し、厚さ５０μｍの粘着剤層を形成した。次いで、支持体を貼り合わせることにより、処方例１を得た。表１に処方例１の処方構成の詳細を示す。【００６０】
[処方例２]
アクリル系粘着剤として、ヒドロキシル基含有アクリル系粘着剤（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２５１６）を使用した他は、処方例１と同様の製法により、処方例２を得た（粘着剤層の厚さ５０μｍ）。表１に処方例２の処方構成の詳細を示す。【００６１】
[処方例３]
アクリル系粘着剤として、ヒドロキシル基含有アクリル系粘着剤（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２２８７）を使用した他は、処方例１と同様の製法により、処方例３を得た（粘着剤層の厚さ１００μｍ）。表１に処方例３の処方構成の詳細を示す。【００６２】
[処方例４]
アクリル系粘着剤として、官能基を有しないアクリル系粘着剤（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−４０９８）を使用した他は、処方例１と同様の製法により、処方例４を得た（粘着剤層の厚さ１００μｍ）。表１に処方例４の処方構成の詳細を示す。【００６３】
[処方例５および処方例６]
シロドシンに酢酸エチルを適量添加して、シロドシン含有溶液を調製した。このようにして得られたシロドシン含有溶液に、シリコーン系粘着剤（ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０２またはＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４６０２）を加え、均一になるまで撹拌混合して、シロドシン含有粘着剤溶液を得た。次に、このシロドシン含有粘着剤溶液を剥離ライナー（ＰＥＴフィルム）上に伸展した後、溶媒を乾燥により除去し、厚さ５０μｍの粘着剤層を形成した。次いで、支持体を貼り合わせることにより、処方例５および６を得た。表１に処方例５および６の処方構成の詳細を示す。【００６４】
[処方例７〜１０]
これらの処方例では、上述したアクリル系粘着剤およびシリコーン系粘着剤以外の粘着剤を添加剤として用いた。具体的には、処方例７、８はシロドシンを適量のメタノール、処方例９、１０は適量のトルエンに溶解し、シロドシン含有溶液を調製した。一方、油性基剤として、表１に記載のゴム系樹脂を適量のトルエンに溶解した後、粘着付与剤、および軟化剤を加えて均一になるまで撹拌混合し、粘着基剤溶液を得た。前述のシロドシン含有溶液に、上記の粘着基剤溶液を加えて、均一に混合した後、シロドシン含有粘着剤溶液を得た。この溶液をＰＥＴの剥離ライナー上に伸展した後、溶媒を乾燥により除去し、厚さ５０μｍの粘着剤層を形成した。次いで、ＰＥＴフィルムの支持体を貼り合わせることにより、処方例７〜１０を得た。表１に処方例７〜１０の組成構成の詳細を示す。【００６５】
このようにして得られた処方例１〜１０について、作製してから２４時間経過後における粘着剤層中のシロドシン結晶の有無をマイクロスコープによって確認した。シロドシンの結晶が確認されなかったものは溶解性が良好である（Ａ）と評価し、シロドシンの結晶が析出されたものは溶解性が不良である（Ｃ）と評価した。これらの結果を、表１に併記する。【００６６】
【表１】
2015182459.tif 000002
【００６７】
表１より以下のように考察することができる。【００６８】
処方例１は、本発明で規定する「カルボキシル基含有アクリル酸系−ビニル系共重合体の粘着剤」を用いた例である。処方例１中に３０％という高濃度のシロドシンを含有するにもかかわらず、２４時間経過後もシロドシンの結晶は析出せず、良好な溶解状態を維持していることが分かる。【００６９】
これに対し、処方例２〜１０は、本発明で規定する上記粘着剤を用いない比較例であり、処方例中のシロドシン含有量が５〜１５％と、上記処方例１に比べて１／２以下に低減されているにもかかわらず、２４時間経過後に結晶が析出した。【００７０】
詳細には、処方例２、３はヒドロキシル基含有アクリル系粘着剤を用いた例、処方例４は官能基非含有アクリル系粘着剤を用いた例であり、いずれも結晶が析出した。よって、本発明では、アクリル系粘着剤を用いるだけでは不十分であり、カルボキシル基を含むアクリル系粘着剤を用いることが重要であることがわかる。【００７１】
また、処方例５、６はシリコーン系粘着剤を用いた例、処方例７〜１０は、粘着付与剤、および軟化剤を添加したゴム系樹脂を用いた例であり、いずれも、結晶が析出した。【００７２】
（１−２）シロドシンのインビトロヘアレスラット皮膚透過性試験（試験例１）
次に、本発明製剤の有用性を調べるため、下記実施例１〜５、および比較例１〜１３の製剤を作製して、供試製剤とし、インビトロヘアレスラット皮膚透過性試験を実施した。下記例における各成分の含有量を表２に示す。なお、表２中、「−」は０％を意味する。【００７３】
[実施例１〜５]
シロドシンを適量のメタノールに溶解し、シロドシン含有溶液を調製した。このようにして得られたシロドシン含有溶液に、カルボキシル基含有アクリル系粘着剤（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２１９４）、および表２に記載の経皮吸収促進剤（いずれも本発明例）を加え、均一になるまで撹拌混合して、シロドシン含有粘着剤溶液を得た。次に、このシロドシン含有粘着剤溶液をＰＥＴの剥離ライナー上に伸展した後、溶媒を乾燥により除去し、厚さ１４０μｍの粘着剤層を形成した。次いで、ＰＥＴフィルムの支持体を貼り合わせることにより、実施例１〜５を得た。【００７４】
［比較例１〜１３］
表２に示す処方構成につき、実施例１〜５と同様の製法により比較例１〜１３の製剤を得た。【００７５】
このようにして得られた上記の各製剤例におけるシロドシンの経時的な皮膚への薬物透過量を調べるため、以下に記載の、ヘアレスラットにおけるインビトロ皮膚透過性試験を行った。【００７６】
まず、雄性ヘアレスラット（ＨＷＹ系、７週齢）の腹部摘出皮膚をフランツ型拡散セルにセットし、円形（φ１４ｍｍ）に裁断した上記の各試験製剤を貼付した。試験に当たっては、レセプター側にはリン酸緩衝生理食塩水を満たし、ウォータージャケットには、３７℃の温水を還流した。経時的にレセプター液をサンプリングし、皮膚を透過したシロドシンの含有量を液体クロマトグラフ法により測定して、試験開始２４時間後および４８時間後の累積薬物透過量を算出した。液体クロマトグラフ法の条件は以下のとおりである。
〔ＨＰＬＣ測定条件〕
カラム    ：ＯＤＳ（Ｏｃｔａ  Ｄｅｃｙｌ  Ｓｉｌｙｌ）カラム（粒子径５μｍ、内径×長さ；４．６×２５０ｍｍ）
流速      ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：２５℃
波長      ：２６９ｎｍ
移動相    ：リン酸緩衝溶液（ＰＨ２．０）／メタノール／アセトニトリル＝３５／６０／５（ｖ／ｖ／ｖ）【００７７】
これらの結果を表２に併記する。【００７８】
【表２】
2015182459.tif 000003
【００７９】
表２より、以下のように考察することができる。【００８０】
実施例１〜５は本発明の要件を満足する例であり、本発明で規定する粘着剤を用いない比較例８〜１３、本発明で規定する経皮促進吸収剤を用いない比較例１〜７に比べて、累積薬物透過量が増加する傾向が見られた。特に４８時間経過後では、いずれの比較例に比べても、累積薬物透過量の著しい増加が見られた。【００８１】
また、本発明の要件を満足する実施例１〜５のなかでも、経皮吸収促進剤としてラウロマクロゴールを用いた実施例５は、シロドシン含有量が２５．５質量％と少ないにもかかわらず、４８時間経過後の累積薬物透過量が１８７７．６μｇ／ｃｍ2と格段に高くなった。この値は、経皮吸収促進剤としてラウリルアルコールを用いたこと以外は上記実施例５と同じ組成を有する実施例３における累積薬物透過量（９２２．７μｇ／ｃｍ2）に比べて約２倍もの高い値を示したことからも明瞭に読み取れる。【００８２】
本発明の有用性は、シロドシンの含有量が同じである例を対比すると、より明瞭に確認される。【００８３】
例えば実施例１と比較例２は、いずれもシロドシンの含有量が３０．０％であり、粘着剤も本発明で規定する粘着剤を５０．０％含み、経皮吸収促進剤の種類のみが異なる例である。比較例２で使用したトリアセチンは、前述した特許文献１の実施例で多用されている経皮吸収促進剤である。これらを対比すると、本発明の要件を満足する実施例１の方が、比較例２に比べて、２４時間および４８時間のいずれにおいても累積薬物透過量が極めて高いことが分かる。よって、本発明例では、持続性に優れた経皮吸収性が発揮されることが確認された。【００８４】
同様の結果は、実施例２と比較例３〜５、実施例４と比較例６、７とを対比しても、確認された。【００８５】
（１−３）シロドシンの溶解持続性試験（試験例２）
更に、本発明の経皮吸収型製剤がシロドシンをより長期間にわたって溶解可能であることを調べるため、前述した実施例１〜３、５、および比較例１２、１３の各製剤を用いて、上記製剤の作製直後および１週間経過後の結晶状態を、上記（１−２）と同様にして調べた。ここでは、シロドシンの結晶が確認されなかったものは溶解性が良好（Ａ）、シロドシンの結晶が少し観察されたものはやや劣る（Ｂ）、シロドシンの結晶が多く確認されたものは溶解性が不良（Ｃ）と評価した。なお、実施例４は、実施例５とほぼ同じ成分組成であるため試験を行っていない。これらの結果を表３に示す。【００８６】
【表３】
2015182459.tif 000004
【００８７】
上記の試験結果より、本発明の要件を満足する実施例１〜３、５では、製剤の作製直後にシロドシンの結晶は観察されなかった。更に、１週間経過後においても、実施例１で、シロドシンの結晶が少し観察された程度で、実施例２、３、５では、１週間経過後もシロドシンの結晶は観察されなかった。【００８８】
これに対し、比較例１２および１３は、製剤の作製直後はシロドシンの溶解性は良好であったが、１週間後には、いずれも結晶が析出した。比較例１２、１３は、特許文献２を模擬したものであり、上記の表２では、比較例１２、１３のシロドシンの含有量が５．０および９．０％であり、本発明の要件を満足する実施例１〜３、５（シロドシンの含有量＝２４．０〜３０．０％）に比べて著しく少ないため、両者の累積薬物透過量を単純に比較できなかったが、これらの溶解性は上記のとおりであり、本発明例は、特許文献２に記載の製剤よりも、シロドシンを高濃度で含有しているにもかかわらず、持続的に優れた溶解性を維持できることが確認された。【００８９】
（１−４）シロドシン含有経皮吸収型製剤の接着性（試験例３）
本発明のシロドシン含有経皮吸収型製剤の皮膚に対する接着性を調べるため、以下のようにして（ｉ）凝集力試験、および（ｉｉ）指タック試験を行った。これらの試験の両方で良好な結果が得られる場合、粘着面と皮膚との密着性が維持され、経皮吸収性が向上すると考えられる。【００９０】
（ｉ）凝集力試験
上記実施例１〜５、比較例１２および１３の製剤について、作製後２４時間経過した製剤の粘着層面に指を押し当て、指を引き離した後の製剤表面の粘着層の状態（平滑または波状）、または皮膚に粘着層が付着するかどうかを目視で観察した。試験後の粘着層の状態が平滑であり、皮膚に粘着層が付着しなかったものを凝集力が良好である（Ａ）と評価し、試験後の粘着層の状態が、波状あるいは凸凹状であり、皮膚に粘着層がやや残存するものを凝集力がやや劣る（Ｂ）と評価し、試験後の粘着層の状態が波状あるいは明らかに凹凸が確認できる状態であり、皮膚に粘着層が付着したものを凝集力が不良である（Ｃ）と評価した。これらの結果を表４に示す。【００９１】
（ｉｉ）指タック試験
上記実施例１〜５、比較例１２および１３の製剤について、作製後２４時間経過した製剤の粘着層の指タック試験を行った。詳細には、粘着層面に指を押し当て、指を引き離した時の粘着性（貼り付きの強さ）を評価した。貼り付きの強さが強いものを良好である（Ａ）と評価し、貼り付きの強さが中程度のものをやや劣る（Ｂ）と評価し、貼り付きの強さが弱いものを不良である（Ｃ）と評価した。これらの結果を表４に併記する。【００９２】
本実施例では、上記の（ｉ）凝集力試験および（ｉｉ）指タック試験のそれぞれについて、（ｉ）凝集力試験の評価は、Ｃを全く含まないものを（合格）とし、一つでもＣを含むものを（不合格）と判定した。（ｉｉ）指タック試験の評価は、Ａを含むもの（合格）とし、Ａを全く含まないものを（不合格）と判定した。接着性の総合判定として、（ｉ）凝集力試験および（ｉｉ）指タック試験のいずれも合格のものを、皮膚との接着性に優れる（合格）とした。【００９３】
【表４】
2015182459.tif 000005
【００９４】
上記表４より、本発明の要件を満たす実施例１〜５は、いずれの試験を用いた場合でも、良好な特性を示しており、皮膚との接着性に優れることが分かる。これに対し、本発明の要件を満足しない比較例１２は、上記試験の全てにおいて不合格（Ｃ）であった。また、比較例１３は比較例１２に比べて、いずれの試験結果も若干改善されたものの、総合判定は不合格のままであった。【００９５】
（２）有効成分としてタムスロシンを用いた実験
ここでは、有効成分としてタムスロシン（遊離型）を用いて、以下の実験を行った。【００９６】
（２−１）タムスロシンの溶解性試験（基礎実験）
まず、本発明に用いられる粘着剤の有用性を調べるため、タムスロシンと種々の粘着剤で構成され、経皮吸収促進剤を含まない下記処方例１１〜１３を作製して、タムスロシンの溶解性を調べた。下記処方例における各成分の含有量を表５に示す。なお、表５中、「−」は０％を意味する。【００９７】
[処方例１１]
タムスロシンを適量の酢酸エチルに溶解し、タムスロシン含有溶液を調製した。このようにして得られたタムスロシン含有溶液に、カルボキシル基含有アクリル系粘着剤（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２１９４）を加え、均一になるまで撹拌混合して、タムスロシン含有粘着剤溶液を得た。次に、このタムスロシン含有粘着剤溶液をＰＥＴの剥離ライナー上に伸展した後、溶媒を乾燥により除去し、厚さ１５０μｍの粘着剤層を形成した。次いで、ＰＥＴフィルムの支持体を貼り合わせることにより、処方例１１を得た。処方例１１の処方構成の詳細を表５に示す。【００９８】
[処方例１２および１３]
表５に示す処方構成につき、アクリル系粘着剤が異なること以外は処方例１１と同様の製法で、処方例１２および１３の製剤を得た。【００９９】
このようにして得られた処方例１１〜１３について、作製してから２４時間経過後における粘着剤層中のタムスロシン結晶の有無を、前述した（１−１）と同様にして測定し、評価した。これらの結果を、表５に併記する。【０１００】
【表５】
2015182459.tif 000006
【０１０１】
表５より、以下のように考察することができる。【０１０２】
処方例１１は、本発明で規定する「カルボキシル基含有アクリル酸系−ビニル系共重合体の粘着剤」を用いた例である。処方例中に５％という高濃度のタムスロシンを含有するにもかかわらず、２４時間経過後もタムスロシンの結晶は析出せず、良好な溶解状態を維持していることが分かる。【０１０３】
これに対し、処方例１２、１３は、本発明で規定する上記粘着剤を用いない比較例であり、処方例中のシロドシン含有量が１〜２％と、上記処方例１１に比べて１／２未満に低減されているにもかかわらず、２４時間経過後に結晶が析出した。【０１０４】
詳細には、処方例１２はヒドロキシル基含有アクリル系粘着剤を用いた例、処方例１３は官能基非含有アクリル系粘着剤を用いた例であり、いずれも結晶が析出した。よって、本発明では、アクリル系粘着剤を用いるだけでは不十分であり、カルボキシル基を含むアクリル系粘着剤を用いることが重要であることがわかる。【０１０５】
（２−２）タムスロシンのインビトロヘアレスラット皮膚透過性試験（試験例１）
次に、本発明製剤の有用性を調べるため、下記実施例６〜８、および比較例１４〜１８の製剤を作製して、供試製剤としてインビトロヘアレスラット皮膚透過性試験を実施した。下記例における各成分の含有量を表６に示す。なお、表６中、「−」は０％を意味する。【０１０６】
[実施例６〜８]
タムスロシンを適量の酢酸エチルに溶解し、タムスロシン含有溶液を調製した。このようにして得られたタムスロシン含有溶液に、カルボキシル基含有アクリル系粘着剤（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２１９４）、および表６に記載の経皮吸収促進剤（いずれも本発明例）を加え、均一になるまで撹拌混合して、タムスロシン含有粘着剤溶液を得た。次に、このタムスロシン含有粘着剤溶液をＰＥＴの剥離ライナー上に伸展した後、溶媒を乾燥により除去し、厚さ１５０μｍの粘着剤層を形成した。次いで、ＰＥＴフィルムの支持体を貼り合わせることにより、実施例６〜８を得た。実施例６〜８の処方構成の詳細を表６に示す。【０１０７】
［比較例１４〜１８］
表６に示す処方構成につき、実施例６〜８と同様の製法で、比較例１４〜１８の製剤を得た。【０１０８】
このようにして得られた上記の各製剤例における、試験開始から７２時間経過後の皮膚への累積薬物透過量を調べるため、ＨＰＬＣ測定条件以外は前述した（１−２）と同様にして、ヘアレスラットにおけるインビトロ皮膚透過性試験を行った。
〔ＨＰＬＣ測定条件〕
カラム    ：ＯＤＳカラム（粒子径３μｍ、内径×長さ；３．０×１５０ｍｍ）
流速      ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
波長      ：２２５ｎｍ
移動相    ：過塩素酸ナトリウム緩衝液（ＰＨ２．０）／アセトニトリル＝６０／４０（ｖ／ｖ）【０１０９】
これらの結果を表６に併記する。【０１１０】
【表６】
2015182459.tif 000007
【０１１１】
表６より、以下のように考察することができる。【０１１２】
実施例６〜８は本発明の要件を満足する例であり、本発明で規定する経皮促進吸収剤を用いない比較例１４〜１８に比べて、累積薬物透過量が増加した。特に、経皮吸収促進剤としてラウロマクロゴールを用いた実施例８は、７２時間経過後の累積薬物透過量が格段に高くなっている。よって、有効成分としてタムスロシンを含む場合も、シロドシンを含む場合と同様、経皮吸収促進剤としてラウロマクロゴールを用いると、より優れた経皮吸収作用が得られると考えられる。【０１１３】
本発明の有用性は、タムスロシンおよび粘着剤の含有量が同じである実施例６と、比較例１４〜１７を対比すると、より明瞭に確認される。【０１１４】
すなわち、これらは、いずれもタムスロシンの含有量が５％であり、粘着剤も本発明で規定する粘着剤を７５％含み、経皮吸収促進剤の種類のみが異なる例である。比較例１５で使用したトリアセチン、および比較例１７で使用したミリスチン酸イソプロピルは、いずれも前述した特許文献１に記載の経皮吸収促進剤である。これらを対比すると、本発明の要件を満足する実施例６の方が、比較例１４〜１７に比べて、７２時間経過後の累積薬物透過量が極めて高いことが分かる。よって、本発明例では、７２時間の長時間に亘って、持続性に優れた経皮吸収性が発揮されることが確認された。
【国際調査報告】
2015182459.tif 000008
2015182459.tif 000009
2015182459.tif 000010
2015182459.tif 000011