(57)【要約】  本発明の３，５−ジメチル−１−アダマンタンアミンの製造方法は、以下の工程（i）〜（iii）を含む。（i）３，５−ジメチル−１−アダマンタノールを有機溶媒中で酸及びニトリルと反応させて反応液を得る工程。（ii）前記工程（i）で得られた反応液に水を加えて１−アミド−３，５−ジメチルアダマンタンを得る工程。（iii）前記工程（ii）で得られた１−アミド−３，５−ジメチルアダマンタンをアルコール含有溶媒及び無機塩基の存在下で加水分解する工程。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程（i）〜（iii）を含む３，５−ジメチル−１−アダマンタンアミンの製造方法：
（i）３，５−ジメチル−１−アダマンタノールを有機溶媒中で酸及びニトリルと反応させて反応液を得る工程、
（ii）前記工程（i）で得られた反応液に水を加えて１−アミド−３，５−ジメチルアダマンタンを得る工程、
（iii）前記工程（ii）で得られた１−アミド−３，５−ジメチルアダマンタンをアルコール含有溶媒及び無機塩基の存在下で加水分解する工程。
【請求項２】
前記工程（i）で用いる有機溶媒が疎水性である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
前記工程（i）で用いる有機溶媒が、脂肪族炭化水素及び芳香族炭化水素からなる群より選ばれる１種以上の有機溶媒を含む請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
前記工程（iii）で用いるアルコール含有溶媒が１価の直鎖１級アルコールから選ばれる１種以上のアルコールを含む請求項１〜３のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項５】
前記工程（iii）で用いるアルコール含有溶媒が１−ブタノール、１−ペンタノール、１−ヘキサノール、１−ヘプタノール及び１−オクタノールからなる群より選ばれる１種以上のアルコールを含む請求項１〜４のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項６】
前記工程（i）において、３，５−ジメチル−１−アダマンタノールに対する酸のモル比が１〜１０である請求項１〜５のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項７】
前記工程（i）において、３，５−ジメチル−１−アダマンタノールに対するニトリルのモル比が１〜１０である請求項１〜６のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項８】
前記工程（i）で用いる酸が、硫酸、硝酸、リン酸、トリフルオロ酢酸及びトルエンスルホン酸からなる群より選ばれる１種以上の酸を含む請求項１〜７のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項９】
前記工程（i）で用いる酸が濃硫酸を含む請求項１〜８のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項１０】
前記工程（i）で用いるニトリルが、メタンニトリル、アセトニトリル及びプロピオニトリルからなる群より選ばれる１種以上のニトリルを含む請求項１〜９のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項１１】
前記工程（iii）で用いる無機塩基が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを含む請求項１〜１０のいずれか一項記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３，５−ジメチル−１−アダマンタンアミンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３，５−ジメチル−１−アダマンタンアミン（以下「メマンチン」とも記す。）は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（以下「ＮＭＤＡ」とも記す。）拮抗剤であり、アルツハイマー型認知症治療剤として使用されている。本剤は、ＮＭＤＡ受容体に対する低親和性の反競合性電気依存性拮抗剤として作用する。具体的には、本剤は、生理学的な神経興奮により生じる一過性の高濃度グルタミン酸に対してはＮＭＤＡ受容体から遊離し、正常な神経伝達や長期増強（ＬＴＰ）形成に影響しないが、持続的な低濃度のグルタミン酸刺激に対しては、その神経興奮毒性に保護的に作用する。また、本剤は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤とは別の作用機序を持つことから、ドネペジルとの併用も可能である。そのため本剤はアルツハイマー型認知症治療の幅を広げる可能性がある。【０００３】
本剤を合成する方法としては、例えば、以下のとおり様々な方法が提案されている。【０００４】
非特許文献１は３，５−ジメチル−１−アダマンタノールをアセトニトリル及びトリフルオロ酢酸と反応させることにより、１−アセトアミド−３，５−ジメチルアダマンタンを合成する方法を開示する。【０００５】
特許文献１はアミノアダマンタン類の合成法を開示する。本合成法は以下の工程を含む。（ａ１）アダマンタン類を臭素化し、ブロモアダマンタン類を合成後、加水分解を行い、アダマンタノール類を合成、単離する工程。（ａ２）アダマンタノール類をアセトアミドアダマンタン類に変換する工程。（ａ３）アセトアミドアダマンタン類を脱アセチル化し、アミノアダマンタン類を取得する工程。【０００６】
特許文献２はアダマンタン類を有機ニトリル化合物、濃硫酸及びカルボカチオン化合物と有機溶媒中で反応させ、１−アミドアダマンタン類を合成する方法を開示する。【０００７】
特許文献３は溶媒に有機酸を用いることで攪拌性を改善したメマンチン塩酸塩の合成法を開示する。本合成法は以下の工程を含む。（ｂ１）１−ハロ−３，５−ジメチルアダマンタンをニトリル及び濃硫酸と有機酸中で反応させる工程。（ｂ２）（ｂ１）で得た反応液に水を加え１−アセトアミド−３，５−ジメチルアダマンタンを結晶として得る工程。（ｂ３）（ｂ２）で得た１−アセトアミド−３，５−ジメチルアダマンタンを塩基とアルコール中で反応させる工程。（ｂ４）（ｂ３）で得た反応液を抽出後、塩酸を加え、メマンチン塩酸塩を晶析によって得る工程。【０００８】
特許文献４はメマンチン塩酸塩のワンポットでの合成法を開示する。本合成法は以下の工程を含む。（ｃ１）１，３−ジメチルアダマンタンをアセトニトリル及び酸と反応させることにより１−アセトアミド−３，５−ジメチルアダマンタンを合成する工程。（ｃ２）（ｃ１）で合成した１−アセトアミド−３，５−ジメチルアダマンタンを単離することなく、アルコール溶媒中で塩基と反応させることによりメマンチンを合成する工程。（ｃ３）（ｃ２）で得たメマンチンにアルコール溶媒に溶解させた塩酸を加える工程。（ｃ４）（ｃ３）の溶液にエステル系溶媒を加えてメマンチン塩酸塩を取得する工程。【０００９】
特許文献５はメマンチン塩酸塩のワンポットでの合成法を開示する。本合成法は以下の工程を含む。（ｄ１）１−ハロ−３，５−ジメチルアダマンタンをリン酸及びニトリルと反応させる工程。（ｄ２）（ｄ１）で得た１−アセトアミド−３，５−ジメチルアダマンタンを単離することなく、メマンチン塩酸塩を合成する工程。【００１０】
特許文献６はメマンチンのワンポットでの合成法を開示する。本合成法は以下の工程を含む。（ｅ１）１−ブロモアダマンタン類をアセトアミド及び無機酸と溶媒中で反応させる工程。（ｅ２）（ｅ１）で得た１−アセトアミドアダマンタン類を有機溶媒を用いて抽出する工程。（ｅ３）（ｅ２）で得た溶液に塩基及びジエチレングリコールを加えて反応させメマンチンを得る工程。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２００５／０６２７２４号
【特許文献２】特許第４１１８５５５号公報
【特許文献３】中国特許第１０２４３２４７３号明細書
【特許文献４】国際公開第２００９／０５７１４０号
【特許文献５】国際公開第２００６／０７６５６２号
【特許文献６】国際公開第２００８／０６２４７２号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｐｌａｋｈｏｔｎｉｋ，  Ｖ.  Ｍ.，Ｋｏｖｔｕｎ，  Ｖ.  Ｙｕ.， Ｙａｓｈｕｎｓｋｉｉ，  Ｖ.  Ｇ.，  Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ  Ｋｈｉｍｉｉ  （１９８２），  １８（５），  １００１−５.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
しかしながら、上記先行技術文献に記載の方法は、以下のような課題がある。【００１４】
非特許文献１に記載の方法は、３，５−ジメチル−１−アダマンタノールに対して５ｍｏｌ当量のアセトニトリル及び８ｍｏｌ当量のトリフルオロ酢酸を使用しており、大量の廃棄物を産生する。【００１５】
特許文献１に記載の方法は、有害な臭素をアダマンタン類に対して８ｍｏｌ当量用いている。また、ブロモアダマンタン類に対して１４ｍｏｌ当量のアセトニトリル及び２８ｍｏｌ当量の濃硫酸を使用しており、大量の廃棄物を産生する。【００１６】
特許文献２に記載の方法は、アダマンタン類に対して２７ｍｏｌ当量の濃硫酸を使用しており、大量の廃棄物を産生する。【００１７】
特許文献３に記載の方法は、１−ハロ−３，５−ジメチルアダマンタンの合成において有害なハロゲンを用いている。また、（ｂ１）において１−ハロ−３，５−ジメチルアダマンタンに対して１５ｍｏｌ当量のアセトニトリル、１３ｍｏｌ当量の濃硫酸及び２１ｍｏｌ当量の酢酸を使用しており、大量の廃棄物を産生する。【００１８】
特許文献４に記載の方法は、（ｃ１）において１，３−ジメチルアダマンタンに対して１２ｍｏｌ当量のアセトニトリル及び２４ｍｏｌ当量の濃硫酸を使用しており、大量の廃棄物を産生する。また、（ｃ１）で得た１−アセトアミド−３，５−ジメチルアダマンタンを有機溶媒を用いて抽出後、アルコール溶媒へと溶媒置換を行っているため、工程が増加し非効率である。【００１９】
特許文献５に記載の方法は、１−ハロ−３，５−ジメチルアダマンタンの合成において有害なハロゲンを用いている。また、（ｄ１）において１−ハロ−３，５−ジメチルアダマンタンに対して５ｍｏｌ当量のアセトニトリル及び４ｍｏｌ当量のリン酸を使用しており、大量の廃棄物を産生する。（ｄ１）で得た１−アセトアミド−３，５−ジメチルアダマンタンを１−ブタノールを用いて抽出後、共沸脱水を行っているため、工程が増加し非効率である。【００２０】
特許文献６に記載の方法は、１−ブロモアダマンタン類の合成において有害なハロゲンを用いている。また、（ｅ１）において１−ブロモアダマンタン類に対して６ｍｏｌ当量のアセトアミドを用いており、大量の廃棄物を産生する。（ｅ１）で得た１−アセトアミドアダマンタン類をトルエンを用いて抽出後、トルエンを減圧留去しジエチレングリコールへ溶媒置換を行っているため、工程が増加し非効率である。【００２１】
以上のように従来のメマンチンの合成法は、以下１）〜３）に示す課題がある。
１）１−アミド−３，５−ジメチルアダマンタン合成の際にアダマンタン類に対して過剰量の酸及びニトリルを用いるため、酸及びニトリル由来の大量の廃棄物を産生すること。
２）１−ハロ−３，５−ジメチルアダマンタンの合成を行う場合、有害なハロゲンを用いること。
３）１−アミド−３，５−ジメチルアダマンタンを有機溶媒で抽出後、アルコール溶媒へ溶媒置換を行うため工程数が増加し非効率であること。【００２２】
さらに、従来のメマンチンの合成法は、以下４）〜６）に示す課題がある。
４）１−アミド−３，５−ジメチルアダマンタン合成の際にアダマンタン類に対して過剰量の酸及びニトリルを用いるため、副生成物が増加し、収率が低下すること。
５）１−アミド−３，５−ジメチルアダマンタン合成における反応熱以外に、ニトリル及び濃硫酸の反応熱、反応停止時の濃硫酸の水和熱などの発熱があるため工業的に実施する際は安全性に問題があること。
６）１−アミド−３，５−ジメチルアダマンタン合成の際に反応液の攪拌性が不良となることで反応速度が低下し、不純物が増加するため、収率が低下すること。【００２３】
このため、有害なハロゲンを用いる１−ハロ−３，５−ジメチルアダマンタンの合成工程を含まず、また、１−アミド−３，５−ジメチルアダマンタンの合成反応において、アダマンタン類に対する酸及びニトリルの使用量を低減することにより、副生成物を抑制し収率を向上させると共に酸及びニトリル由来の廃棄物を大幅に低減させ、１−アミド−３，５−ジメチルアダマンタンの合成反応における反応液の攪拌性を良好とすることにより収率を向上させ、１−アミド−３，５−ジメチルアダマンタンの合成反応後、加水分解反応を行う際に溶媒置換を行わない工業的に安全で経済的、効率的なメマンチンの合成法が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
かかる実状に鑑み、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、以下に示す特徴を有するメマンチンの製造方法を見出した。
１）１−アミド−３，５−ジメチルアダマンタンの合成反応において、３，５−ジメチル−１−アダマンタノールを基質とすることでアダマンタン類に対する酸及びニトリルの使用量を大幅に低減し、過剰量の試薬を用いることによる副生成物の生成を抑制できること、１−アミド−３，５−ジメチルアダマンタン合成反応時、反応停止時の除熱が容易となること、酸及びニトリル由来の廃棄物を大幅に低減し、コスト、環境への負荷の低減が可能となること。
２）１−アミド−３，５−ジメチルアダマンタンの合成反応を有機溶媒中で行うことにより、アダマンタン類の反応液への溶解性、反応性を損なうことなく、反応液の攪拌性が向上すること。
３）１−アミド−３，５−ジメチルアダマンタンの合成反応終了後、水を加えて反応を停止し、得られた１−アミド−３，５−ジメチルアダマンタンを含む溶液にアルコール溶媒及び無機塩基を加え１−アミド−３，５−ジメチルアダマンタンの加水分解を行うことで溶媒置換を行うことなくメマンチンを得ることができ、製造工程を簡略化できること。【００２５】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］
以下の工程（i）〜（iii）を含む３，５−ジメチル−１−アダマンタンアミンの製造方法：
（i）３，５−ジメチル−１−アダマンタノールを有機溶媒中で酸及びニトリルと反応させて反応液を得る工程、
（ii）前記工程（i）で得られた反応液に水を加えて１−アミド−３，５−ジメチルアダマンタンを得る工程、
（iii）前記工程（ii）で得られた１−アミド−３，５−ジメチルアダマンタンをアルコール含有溶媒及び無機塩基の存在下で加水分解する工程。
［２］
前記工程（i）で用いる有機溶媒が疎水性である［１］記載の製造方法。
［３］
前記工程（i）で用いる有機溶媒が、脂肪族炭化水素及び芳香族炭化水素からなる群より選ばれる１種以上の有機溶媒を含む［１］又は［２］記載の製造方法。
［４］
前記工程（iii）で用いるアルコール含有溶媒が１価の直鎖１級アルコールから選ばれる１種以上のアルコールを含む［１］〜［３］のいずれか記載の製造方法。
［５］
前記工程（iii）で用いるアルコール含有溶媒が１−ブタノール、１−ペンタノール、１−ヘキサノール、１−ヘプタノール及び１−オクタノールからなる群より選ばれる１種以上のアルコールを含む［１］〜［４］のいずれか記載の製造方法。
［６］
前記工程（i）において、３，５−ジメチル−１−アダマンタノールに対する酸のモル比が１〜１０である［１］〜［５］のいずれか記載の製造方法。
［７］
前記工程（i）において、３，５−ジメチル−１−アダマンタノールに対するニトリルのモル比が１〜１０である［１］〜［６］のいずれか記載の製造方法。
［８］
前記工程（i）で用いる酸が、硫酸、硝酸、リン酸、トリフルオロ酢酸及びトルエンスルホン酸からなる群より選ばれる１種以上の酸を含む［１］〜［７］のいずれか記載の製造方法。
［９］
前記工程（i）で用いる酸が濃硫酸を含む［１］〜［８］のいずれか記載の製造方法。
［１０］
前記工程（i）で用いるニトリルが、メタンニトリル、アセトニトリル及びプロピオニトリルからなる群より選ばれる１種以上のニトリルを含む［１］〜［９］のいずれか記載の製造方法。
［１１］
前記工程（iii）で用いる無機塩基が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを含む［１］〜［１０］のいずれか記載の製造方法。
【発明の効果】
【００２６】
本発明によれば、有害なハロゲンを用いる１−ハロ−３，５−ジメチルアダマンタンの合成工程を含まず、また、１−アミド−３，５−ジメチルアダマンタンの合成反応において、アダマンタン類に対する酸及びニトリルの使用量を大幅に低減することにより、副生成物を抑制し収率を向上させると共に酸及びニトリル由来の廃棄物を大幅に低減させ、１−アミド−３，５−ジメチルアダマンタン合成時の反応液の攪拌性を良好とすることにより収率を向上させ、１−アミド−３，５−ジメチルアダマンタンの合成反応後、溶媒置換を行うことなく加水分解反応を行うことが可能であるメマンチンの合成法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
以下、本発明の実施の形態（以下「本実施形態」とも記す。）について詳細に説明する。なお、以下の実施の形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明はその実施の形態のみに限定されない。
【００２８】
本実施形態は、例えば、下記反応式（Ａ）で示される様に、（i）下記式１で示される３，５−ジメチル−１−アダマンタノール（以下、ＤＭＡＯと略すことがある）を有機溶媒中で酸及びニトリルと反応させて反応液を得る工程と、（ii）前記工程（i）で得られた反応液に水を加えて下記式２で示される１−アミド−３，５−ジメチルアダマンタン（以下、ＡＭＤＡと略すことがある）を得る工程と、（iii）前記工程（ii）で得られた１−アミド−３，５−ジメチルアダマンタンをアルコール含有溶媒及び無機塩基の存在下で加水分解する工程を含む下記式３で示される３，５−ジメチル−１−アダマンタンアミンの製造方法である。
【化１】
2014115638.tif 000002
【００２９】
＜工程（i）＞
工程（i）では、上記式１で示される３，５−ジメチル−１−アダマンタノール及びニトリルを有機溶媒中に溶解させ、得られた溶液に酸を添加し反応を行って反応液を得ることが好ましい。次に、後述の工程（ii）において工程（i）で得られた反応液に水を加えることで、上記式２で示される１−アミド−３，５−ジメチルアダマンタンが生成する。
【００３０】
原料として使用する３，５−ジメチル−１−アダマンタノールは工業的、あるいは試薬として入手可能なものが何ら制限なく使用できる。その製法としては、特に限定されないが、例えば１，３−ジメチルアダマンタンの空気酸化などが知られている。具体的には、特に限定されないが、例えば３，５−ジメチル−１−アダマンタノールは１，３−ジメチルアダマンタンを原料としてＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ；  ｖｏｌ．  １２２；  ３０；  （２０００）；  ｐ．７３９０−７３９１に記載の方法に従い取得する例が挙げられる。本製法で得られる原料を使用することで、有害なハロゲン化物の使用を避けることができ、安全面、環境面からも好適である。
【００３１】
工程（i）で使用する酸を具体的に例示すると、特に限定されないが、例えば、硫酸、硝酸、塩酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられる。これらの酸は複数混合して用いても構わない。工程（i）で使用する酸としては、特に硫酸、硝酸、リン酸、トリフルオロ酢酸及びトルエンスルホン酸からなる群より選ばれる１種以上を含むことが好ましく、濃硫酸を含むことがより好ましい。このような酸を使用することにより、反応速度が向上する傾向にあり、好ましい。
【００３２】
工程（i）において、３，５−ジメチル−１−アダマンタノールに対する酸のモル比は、好ましくは１〜１０であり、より好ましくは２〜５であり、さらに好ましくは２〜３である。工程（i）において、酸の使用量が前記上限値以下であると、副生成物が抑制され収率が向上すると共に酸由来の廃棄物を大幅に低減させることができ、かつ経済的であり、また、酸の使用量が前記下限値以上であると、反応が十分に進行し、完結する傾向にある。
【００３３】
工程（i）で使用するニトリル（ＲＣＮ）のＲは、水素、アルキル基、アリール基又はアラルキル基のいずれかであれば構わない。具体的には、前記アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等の炭素数１〜６のアルキル基であることが好ましく、前記アリール基としてはフェニル基等の炭素数６〜１０のアリール基であることが好ましく、アラルキル基としては、ベンジル基等の炭素数７〜１２のアラルキル基であることが好ましい。
【００３４】
工程（i）で使用するニトリルの具体例としては、特に限定されないが、例えば、メタンニトリル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンジルニトリル、ビニルアセトニトリル等が挙げられる。工程（i）で使用するニトリルは、好ましくはメタンニトリル、アセトニトリル及びプロピオニトリルからなる群より選ばれる１種以上のニトリルを含み、より好ましくはアセトニトリルを含む。このようなニトリルを使用することにより、ニトリル由来の廃棄物の量を低減でき、好ましい。
【００３５】
工程（i）において、３，５−ジメチル−１−アダマンタノールとニトリルとの反応は量論反応であるため、ニトリルの使用量としては、３，５−ジメチル−１−アダマンタノール１ｍｏｌに対して１ｍｏｌ当量以上とすることが好ましい。工程（i）において、３，５−ジメチル−１−アダマンタノールに対するニトリルのモル比は、好ましくは１〜１０であり、より好ましくは１〜４であり、さらに好ましくは１〜２である。工程（i）において、ニトリルの使用量が前記上限値以下であると、副生成物が抑制され収率が向上すると共にニトリル由来の廃棄物を低減させることができる。
【００３６】
工程（i）では有機溶媒を用いることによって反応液の粘性の増大や攪拌性が不良となることを防ぐことが出来、また除熱をすることが可能である。該有機溶媒としては、水と分離可能であり、反応を阻害せず、３，５−ジメチル−１−アダマンタノール及び１−アミド−３，５−ジメチルアダマンタンを溶解させる有機溶媒が何ら制限なく使用できる。ただし、工程（i）に用いる有機溶媒としては、工程（i）の反応に関与するニトリルは除かれる。
【００３７】
工程（i）で使用出来る有機溶媒を具体的に例示すると、特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；クロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル類；ジメチルカーボネート等のカーボネート類等が挙げられる。工程（i）で用いる有機溶媒としては、好ましくは、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素及びエーテル類から選ばれる１種以上である。工程（i）で用いる有機溶媒としては、疎水性であることがより好ましく、脂肪族炭化水素及び芳香族炭化水素からなる群より選ばれる１種以上の有機溶媒を含むことがさらに好ましい。工程（i）で用いる有機溶媒として特に好ましくは、高沸点であり、後述の工程（iii）の１−アミド−３，５−ジメチルアダマンタンの加水分解反応時にアルコール溶媒との混合溶媒として使用し易いトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類である。中でも、工程（i）で用いる有機溶媒としてトルエンを用いると、１−アミド−３，５−ジメチルアダマンタンの収率が向上し、さらに、後述の工程（iii）の加水分解反応の前に溶媒置換を行う必要が無く、製造工程を簡略化することができる。
【００３８】
なお、工程（i）において、上記有機溶媒は、１種単独で用いてもよく、２種以上併用してもよい。
【００３９】
工程（i）において、有機溶媒の使用量は、特に制限は無いが、好ましくは３，５−ジメチル−１−アダマンタノールに対して１〜５０重量倍であり、より好ましくは１〜２０重量倍であり、さらに好ましくは１〜３重量倍である。有機溶媒の使用量を前記範囲とすることにより、有機溶媒の量が多過ぎることなく、１バッチの単位容積あたりの収量が十分で経済的であり、また有機溶媒の量が少なすぎることなく反応液の攪拌性、除熱が良好となって好ましい。
【００４０】
工程（i）での反応温度としては、特に制限は無いが、好ましくは０℃〜１００℃、より好ましくは０℃〜７０℃の範囲である。工程（i）での反応温度を前記範囲とすることにより温度が高すぎることがなくなり副生成物が抑えられ、温度が低すぎることなく反応速度が好適である。
【００４１】
工程（i）での反応時間も、特に制限は無く、酸、ニトリル、有機溶媒の使用量により異なるため一概には決められないが、通常２〜２４時間あれば十分である。
【００４２】
＜工程（ii）＞
工程（ii）は、前記工程（i）で得られた反応液に水を加えて１−アミド−３，５−ジメチルアダマンタンを得る工程である。工程（ii）で得られる１−アミド−３，５−ジメチルアダマンタンは、上記式２で示される化合物であることが好ましい。上記式２中、Ｒは、上述のニトリル（ＲＣＮ）のＲと同義である。
【００４３】
工程（ii）において、加える水の量は、前記工程（i）における酸の使用量に対して、好ましくは３〜１０重量倍であり、より好ましくは３〜５重量倍であり、さらに好ましくは３〜４重量倍である。加える水の量を前記範囲とすることにより、水の量が多すぎることなく、１バッチの単位容積あたりの収量が好適となって経済的であり、また水の量が少なすぎることなく分液性が良好となり好ましい。
【００４４】
＜工程（iii）＞
工程（iii）は、前記工程（ii）で得られた１−アミド−３，５−ジメチルアダマンタンをアルコール含有溶媒及び無機塩基の存在下で加水分解する工程である。
【００４５】
具体的には、（iii）工程において、例えば、前記工程（ii）で得られた反応液にアルコール溶媒を添加後、水相を分離することで１−アミド−３，５−ジメチルアダマンタンの混合溶媒溶液を得ることができる。また他の具体例としては、例えば、前記工程（ii）で得られた反応液の水相を分離後、得られた有機相にアルコール溶媒を添加することで１−アミド−３，５−ジメチルアダマンタンの混合溶媒溶液を得ることができる。
【００４６】
その後、例えば、前記得られた混合溶媒溶液に無機塩基を加え１−アミド−３，５−ジメチルアダマンタンを加水分解させることにより、上記式３で示されるメマンチンを得ることができる。また他の具体例としては、例えば、上記得られた有機相から単離した上記式２で示される１−アミド−３，５−ジメチルアダマンタンを無機塩基及びアルコール溶媒存在下で加水分解させることにより、上記式３で示されるメマンチンを得ることもできる。本加水分解反応は用いるアルコール含有溶媒が低沸点の場合においてもオートクレーブを用いて加圧下で行うことにより実施が可能である。
【００４７】
工程（iii）で用いるアルコール含有溶媒としては、アルコール溶媒を含んでいれば特に限定されないが、上記工程（i）で用いた有機溶媒とアルコール溶媒との混合溶媒であることが好ましい。このようなアルコール含有溶媒であると、工程（iii）の加水分解反応の前に溶媒置換を行う必要が無く、製造工程を簡略化することができる。
【００４８】
工程（iii）で使用できるアルコール溶媒の種類を具体的に例示すると、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、１−ヘキサノール、１−ヘプタノール、１−オクタノール、シクロヘキサノール、２−エチル−１−ヘキサノール等の炭素数１〜１０の１価のアルコール溶媒；エチレングリコール、プロピレングリコール等の炭素数２〜１０の２価のアルコール溶媒等が挙げられる。工程（iii）で用いるアルコール溶媒は、好ましくは１−ブタノール、１−ペンタノール、１−ヘキサノール、１−ヘプタノール、１−オクタノール等の１価の直鎖１級アルコールである。特に、工程（iii）で用いるアルコール含有溶媒が、直鎖１級アルコールとトルエンとの混合溶媒である場合、工程（iii）の加水分解により得られるメマンチンの収率が飛躍的に向上する。
【００４９】
なお、工程（iii）において、上記アルコール溶媒は、１種単独で用いてもよく、２種以上併用してもよい。
【００５０】
工程（iii）において、これらのアルコール溶媒の使用量は、前記工程（i）に用いた有機溶媒の使用量に対して、好ましくは０．５〜１０重量倍、より好ましくは１．０〜５．０重量倍であり、さらに好ましくは１．０〜２．０重量倍である。工程（iii）において、アルコール溶媒の使用量が前記上限値以下であると、１バッチの単位容積あたりの収量が大きくなり経済的であり、また、アルコール溶媒の使用量が前記下限値以上であると、反応液の操作性が良好となる傾向にある。
【００５１】
工程（iii）において、有機相と水相とを分離する分液操作を行う場合、分液操作の回数は好ましくは２〜５回、より好ましくは２〜３回である。分液操作の回数を前記範囲とすることにより、経済的であり、酸を十分に洗浄することができ、好ましい。
【００５２】
工程（iii）で用いる無機塩基を具体的に例示すると、特に限定されないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウムなどが挙げられる。工程（iii）で用いる無機塩基は、好ましくは、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。
【００５３】
工程（iii）において、該無機塩基の使用量は、１−アミド−３，５−ジメチルアダマンタンに対して、好ましくは４〜２０ｍｏｌ当量であり、より好ましくは４〜１０ｍｏｌ当量である。無機塩基の使用量を前記範囲とすることにより、経済的であり、反応速度が好適となり好ましい。
【００５４】
工程（iii）での反応温度としては、好ましくは１００℃〜１６０℃の範囲であり、より好ましくは１２０℃〜１４０℃の範囲である。工程（iii）での反応温度を前記範囲とすることにより、温度が高過ぎることなく副生成物が抑えられ、温度が低すぎることなく反応速度が好適となり、好ましい。
【００５５】
工程（iii）での反応時間は無機塩基、有機溶媒、アルコール溶媒の使用量により異なるため一概には決められないが、好ましくは１８〜３０時間であり、より好ましくは１８〜２４時間である。
【００５６】
＜その他の工程＞
次に本実施形態の製造方法は、前記工程（iii）の加水分解反応で得られた反応液に水を加えた後、分液操作により水相を分離してメマンチン溶液を得る工程（iv）を含むことが好ましい。
【００５７】
工程（iv）において、前記工程（iii）の加水分解反応で得られた反応液に加える水の量は、該反応液に対して、好ましくは０．５〜１０重量倍、より好ましくは０．５〜５．０重量倍であり、さらに好ましくは０．５〜２．０重量倍である。工程（iv）において、水の使用量を前記範囲とすることにより、水の量が多すぎることなく、１バッチの単位容積あたりの収量が好適となり経済的であり、また水の量が少なすぎることなく分液性が良好となって好ましい。
【００５８】
工程（iv）において、分液操作回数は、２〜５回、好ましくは２〜３回が好適である。この範囲とすることにより、経済的であり、また水酸化ナトリウムを十分洗浄することが出来て好ましい。
【００５９】
本実施形態の製造方法は、上記工程（iv）において得られるメマンチン溶液に塩酸を添加し、メマンチン塩酸塩を得る工程（v）を含むことが好ましい。前記工程（v）で得られたメマンチン塩酸塩の単離精製方法としては、特に制限は無く公知の方法が採用される。例えば、前記工程（v）で得られたメマンチン塩酸塩を含む溶液を濃縮後に析出する結晶をろ過や遠心分離することにより、メマンチン塩酸塩を単離精製することも可能である。好ましくは、前記工程（v）で得られたメマンチン塩酸塩を含む溶液を濃縮後、貧溶媒を加え晶析を行い、析出する結晶を濾過することにより、メマンチン塩酸塩を単離精製することが好適である。
【実施例】
【００６０】
次に、本発明を実施例および比較例により具体的に説明する。ただし、本発明はこれらの例によって制限されるものではない。【００６１】
反応追跡、メマンチン塩酸塩製品分析は以下に示す分析条件で行った。分析装置：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＧＣ−２０１４、カラム：ＴＣ−１７０１（３０ｍ×０．２５ｍｍＩ．Ｄ．，０．５０μｍ  ｆｉｌｍ）、キャリアーガス：Ｈｅ、１．６１ｍＬ／分、注入口：１８０℃（ｓｐｌｉｔ１：５０）、検出器：ＦＩＤ、２８０℃、オーブン：８０℃（５分）−２０℃／分−２８０℃（５分）、注入量：１．０μＬ【００６２】
［実施例１］
３００ｍＬ丸底フラスコに、３，５−ジメチル−１−アダマンタノール：１０．００ｇ（５５．５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル：４．５５ｇ（１１０．９ｍｍｏｌ）、及びトルエン：２５．００ｇを加えて混合液を得た。なお、３，５−ジメチル−１−アダマンタノールは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（ｖｏｌ．１２２、３０、２０００）のｐ．７３９０−７３９１に記載の方法に従い製造した。次に、前記フラスコ中の混合液に、９７％濃硫酸：１１．００ｇ（１０８．８ｍｍｏｌ）を２３分かけて滴下し、得られた反応液を２１℃で２時間攪拌して反応を継続した。反応液において、３，５−ジメチル−１−アダマンタノールの消失をガスクロマトグラフィー（ＧＣ）にて確認後、反応液に水：３３．６６ｇを加え反応を停止して、１−アセトアミド−３，５−ジメチルアダマンタンを含むトルエン溶液（２相溶液）を得た。この２相溶液に１−ヘキサノール：２５．０１ｇを加えて分液操作を２回行い、２相溶液から水相を除去して、１−アセトアミド−３，５−ジメチルアダマンタンを含む溶液を得た。得られた溶液に水酸化ナトリウム：８．７１ｇ（２１７．７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応液を１２６℃で１８時間攪拌して１−アセトアミド−３，５−ジメチルアダマンタンの加水分解を行った。反応液において、１−アセトアミド−３，５−ジメチルアダマンタンの消失とメマンチンの生成とをＧＣで確認後、反応液に水：６７．２１ｇを加え反応を停止して、メマンチンを含む溶液を得た。その後、得られた溶液の分液操作を３回行い、該溶液から水相を分離してメマンチンを含む溶液を得た。得られたメマンチンを含む溶液に３７％塩酸：５．６１ｇ（５６．９３ｍｍｏｌ）を加えメマンチン塩酸塩を形成した。その後、メマンチン塩酸塩を含む溶液の濃縮を行った。濃縮後の溶液：５６．１０ｇに酢酸エチル：２２４．４０ｇを加え、２０℃で晶析を行った。析出した結晶を濾過後、酢酸エチル：４０.００ｇで３回洗浄した。洗浄後、得られた結晶を６０℃、６時間真空乾燥させ、メマンチン塩酸塩を無色の結晶として１０．４５ｇ得た（収率：８７．３％、ＧＣ純度：１００．０％）。【００６３】
［実施例２］
外径３０ｍｍ試験管に、３，５−ジメチル−１−アダマンタノール：１．００ｇ（５．５０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル：０．４６ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）、及びメシチレン：９．６１ｇを加えて混合液を得た。その後、前記試験管中の混合液に、９７％濃硫酸：１．１２ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応液を３０℃で３時間攪拌して反応を継続した。その後、反応液に水：６．０９gを加え反応を停止させ、反応液から水相を洗浄除去することで１−アセトアミド−３，５−ジメチルアダマンタンを含むメシチレン溶液を得た（反応収率：８０．４％）。その後、得られた溶液に水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）：０.７１ｇ、及び１−ヘキサノール：９．６１ｇを加え、得られた反応液を、１３０℃、１８時間攪拌することにより、１−アセトアミド−３，５−ジメチルアダマンタンの加水分解を行った。その後、該反応液において、メマンチンの生成をＧＣにて確認した（反応収率：９６．２％）。【００６４】
［実施例３］
外径１５ｍｍ試験管に、３，５−ジメチル−１−アダマンタノール：０．０９ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル：０．２５ｇ（６．０ｍｍｏｌ）、及びトルエン：０．８７ｇを加えて混合液を得た。その後、前記試験管中の混合液に、パラトルエンスルホン酸：０．１９ｇ（１．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応液を７０℃で２４時間攪拌して反応を継続した。その後、反応液に水：１．００ｇを加え反応を停止させ、反応液から水相を洗浄除去することで１−アセトアミド−３，５−ジメチルアダマンタンを含むトルエン溶液を得た（反応収率：６４％）。その後、得られた溶液に水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）：０．０５２ｇ、及び１−ヘキサノール：０．８２ｇを加え、得られた反応液を、１２６℃、１８時間攪拌することにより、１−アセトアミド−３，５−ジメチルアダマンタンの加水分解を行った。その後、該反応液において、メマンチンの生成をＧＣにて確認した（反応収率：９６％）。【００６５】
［実施例４〜１１］
実施例１と同様の方法によって得られた１−アセトアミド−３，５−ジメチルアダマンタンを含むトルエン溶液を、水を用いて洗浄した。その後、外径１５ｍｍ試験管に、前記溶液から、１−アセトアミド−３，５−ジメチルアダマンタン（基質）：０．２８ｇ（１．３ｍｍｏｌ）、及びトルエン：０．６９ｇを分取し、１−アセトアミド−３，５−ジメチルアダマンタンを含むトルエン溶液を得た。得られた溶液に、それぞれ水酸化ナトリウム：０．２０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、及び表１に示す各アルコール溶媒：０．６９ｇを加え、得られた反応液を溶媒還流条件で２４時間攪拌することにより、１−アセトアミド−３，５−ジメチルアダマンタンの加水分解を行った。その後、ＧＣを用いて反応液の分析を行った。その結果を表１に示した。【００６６】
【表１】
2014115638.tif 000003
【００６７】
［実施例１２〜２０］
実施例１と同様の方法によって得られた１−アセトアミド−３，５−ジメチルアダマンタン：０．２８ｇ（１．３ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液から、１−アセトアミド−３，５−ジメチルアダマンタンを単離した。外径１５ｍｍ試験管において、得られた１−アセトアミド−３，５−ジメチルアダマンタンに、表２に示すような重量比の溶媒を加えて溶液を得た。得られた溶液：（２．７７ｇ）に水酸化ナトリウム：０．２０ｇ（５．００ｍｍｏｌ）を添加して、得られた反応液を表２に示すような液温で加熱し、２４時間攪拌することにより、１−アセトアミド−３，５−ジメチルアダマンタンの加水分解を行った。その後、ＧＣを用いて反応液の分析を行った。反応収率は標品を用いた絶対検量法により求めた。その結果を表２に示した。【００６８】
【表２】
2014115638.tif 000004
【００６９】
［比較例１］
外径１５ｍｍ試験管に、３，５−ジメチル−１−アダマンタノール：０．０９０ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル：０．０４１ｇ（１．００ｍｍｏｌ）を加えて混合液を得た。その後、前記試験管中の混合液に、９７％硫酸：０．１０ｇ（１．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応液を７０℃で３時間攪拌したところ、反応物が固化し、攪拌困難となった。【００７０】
［実施例２１〜４２並びに比較例２及び３］
実施例１と同様の方法によって得られた１−アセトアミド−３，５−ジメチルアダマンタンを含むトルエン溶液から水相を除去して有機相を得た。次に、外径１５ｍｍ試験管において、得られた１−アセトアミド−３，５−ジメチルアダマンタン（基質）を含む有機相に、表３に示すような基質濃度となるようにアルコール溶媒等を加えて溶液を得た。得られた溶液に、表３に示すとおり無機塩基を添加して、反応液を得た。得られた反応液を表３に示すような反応温度で２４時間還流することにより、１−アセトアミド−３，５−ジメチルアダマンタンの加水分解を行った。その後、ＧＣを用いて反応液の分析を行った。その結果を表３に示した。【００７１】
【表３】
2014115638.tif 000005
【００７２】
［実施例４３〜５４］
実施例１と同様の方法によって得られた１−アセトアミド−３，５−ジメチルアダマンタンを含むトルエン溶液から水相を除去して有機相を得た。次に、外径１５ｍｍ試験管において、得られた１−アセトアミド−３，５−ジメチルアダマンタン（基質）を含む有機相に、表４に示すような基質濃度となるようにアルコール溶媒を加えて溶液を得た。得られた溶液に、表４に示すとおり無機塩基を添加して、反応液を得た。得られた反応液を表３に示すような反応温度で２４時間加熱することにより、１−アセトアミド−３，５−ジメチルアダマンタンの加水分解を行った。その後、ＧＣを用いて反応液の分析を行った。その結果を表４に示した。【００７３】
【表４】
2014115638.tif 000006
【００７４】
［参考例１〜３］
外径１５ｍｍ試験管に、３，５−ジメチル−１−アダマンタノール：０．０９ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル：０．０４ｇ（１ｍｍｏｌ）、及び、表５に示す種類の有機溶媒：１．０ｍＬを加えて混合液を得た。なお、３，５−ジメチル−１−アダマンタノールは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（ｖｏｌ．１２２、３０、２０００）のｐ．７３９０−７３９１に記載の方法に従い製造した。次に、前記試験管中の混合液に、９７％濃硫酸：０．１ｇ（１ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応液を７０℃で２４時間攪拌して反応を継続した。その後、ＧＣを用いて反応液の分析を行った。その結果を表５に示した。【００７５】
【表５】
2014115638.tif 000007
【００７６】
［参考例４〜３３］
外径１５ｍｍ試験管に、３，５−ジメチル−１−アダマンタノールに対して、表６に示すとおりのモル当量でアセトニトリルを加え、さらに表６に示す重量倍で有機溶媒を加えて混合液を得た。なお、３，５−ジメチル−１−アダマンタノールは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（ｖｏｌ．１２２、３０、２０００）のｐ．７３９０−７３９１に記載の方法に従い製造した。次に、前記試験管中の混合液に、表６に示すとおりに硫酸を滴下し、得られた反応液を表６に示すとおりの反応温度及び反応時間で攪拌して反応を継続した。その後、ＧＣを用いて反応液の分析を行った。その結果を表６に示した。【００７７】
【表６】
2014115638.tif 000008
なお、表６中、ＤＭＡ−ｔｏｌは、下記化学式で表される化合物を示す。
【化２】
2014115638.tif 000009
【産業上の利用可能性】
【００７８】
本発明は、医薬品等の分野において有効である。
【国際調査報告】
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