(57)【要約】  簡便で高収率でジヒドロピラジノン誘導体の製造方法を提供する。  式（II）のエポキシ化合物と、エチレンジアミン、エチレンジアミン酸塩及びエチレンジアミン水和物からなる群から選ばれる少なくとも１種のエチレンジアミン類、及び水を管状反応器に連続的に導入して、管状反応器中で反応させ、該管状反応器の出口から式（Ｉ）のジヒドロピラジノン誘導体を含む反応生成物を連続的に得ることを特徴とする。式中、Ｒ１は炭素数１〜６のハロアルキル基を表し、各Ｘは独立にハロゲン原子を表す。2016104755.tif 000021
2016104755.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（II）で表されるエポキシ化合物、エチレンジアミン、エチレンジアミン酸塩、及びエチレンジアミン水和物からなる群から選ばれる少なくとも１種のエチレンジアミン類、及び水を管状反応器に導入して、管状反応器中で反応させ、該管状反応器の出口から下記式（Ｉ）で表されるジヒドロピラジノン誘導体を含む反応生成物を連続的に得ることを特徴とするジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
【化１】
2016104755.tif 000018
（式中、Ｒ１は炭素数１〜６のハロアルキル基を表し、それぞれのＸは、相互に独立してハロゲン原子を表す。）
【請求項２】
Ｒ１が炭素数１〜６のパーフルオロアルキル基であり、Ｘが全てフッ素原子である、請求項１に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
【請求項３】
管式反応器に、さらに有機溶媒を導入する請求項１又は２に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
【請求項４】
前記有機溶媒の比誘電率が３〜６０である、請求項３に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
【請求項５】
管式反応器の反応流路の直径の最大値が５ｃｍである、請求項１〜４のいずれかに記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
【請求項６】
管式反応器中の滞留時間が０時間超、３時間以下である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
【請求項７】
前記式（II）で表されるエポキシ化合物を気体状態で管状反応器に導入する、請求項１〜６のいずれか一項に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
【請求項８】
前記エチレンジアミン類を、有機溶媒を含む溶媒の溶液の状態で管状反応器に導入する、請求項３〜７のいずれか一項に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
【請求項９】
前記エチレンジアミンを有機溶媒からなる溶媒の溶液の状態で管状反応器に導入し、水を独立して管状反応器に導入する、請求項３〜８のいずれか一項に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
【請求項１０】
前記エチレンジアミン類を水と有機溶媒を含む溶液又は懸濁液の状態で管状反応器に導入する、請求項８に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
【請求項１１】
前記エポキシ化合物、エチレンジアミン類、及び水をそれぞれ独立して管状反応器に導入する、請求項１〜７のいずれか一項に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
【請求項１２】
前記エポキシ化合物、エチレンジアミン類、水、及び有機溶媒をそれぞれ独立して管状反応器に導入する、請求項３〜７のいずれか一項に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
【請求項１３】
前記エチレンジアミン類を含む原料が流通する管状反応器に、前記エポキシ化合物を導入する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
【請求項１４】
水の量が、アミン化合物中のエチレンジアミン量に対して５０質量％以上である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
【請求項１５】
エポキシ化合物（II）に対するエチレンジアミン類の量が１〜１０倍モルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
【請求項１６】
前記エチレンジアミン類の供給速度が０．１μＬ／分〜１０００ｍＬ／分である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
【請求項１７】
反応生成物が水相と有機相を含む相を形成する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
【請求項１８】
管状反応器がマイクロリアクター型反応器である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
【請求項１９】
管状反応器がマイクロミキサーを備えている、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の製造方法によって下式（Ｉ）で表されるジヒドロピラジノン誘導体を得て、次いで、該ジヒドロピラジノン誘導体を脱水素化又は酸化することを特徴とする下記式（III）で表されるヒドロキシピラジン誘導体の製造方法。
【化２】
2016104755.tif 000019
（式中、Ｒ１は、前記と同じ意味を表す。）
【請求項２１】
請求項２０に記載の製造方法によって下式（III）で表わされるヒドロキシピラジン誘導体を得て、次いで、該ヒドロキシピラジン誘導体をハロゲン化することを特徴とする下記式（IV）で表されるハロゲノピラジン誘導体の製造方法。
【化３】
2016104755.tif 000020
（式中、Ｒ１は前記と同じ意味を表し、Ｙはハロゲン原子を表す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジヒドロピラジノン誘導体の製造方法、及びその方法を含むヒドロキシピラジン誘導体等の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−ハロアルキルジヒドロピラジノン誘導体及び３−ハロアルキル−２−ヒドロキシピラジン誘導体の製造方法に関しては、以下の方法が提案されている。
例えば、特許文献１にはエポキシ化合物とエチレンジアミン又はエチレンジアミン酸塩とをバッチ式反応器中で反応させることによるジヒドロピラジノン誘導体の製造方法が開示されている。特許文献２にはトリフルオロピルビン酸エステル化合物とエチレンジアミンとを反応させることによるヒドロキシピラジン誘導体の製造方法が開示されている。特許文献３にはα−アミノ−α−ハロアルキルアミド化合物とグリオキサールとを反応させるピラジノール誘導体の製造方法が開示されている。特許文献４にはジヒドロピラジノン誘導体を酸化剤と反応させるヒドロキシピラジン誘導体の製造方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２０１０／１２２７９３号
【特許文献２】国際公開第２０１０／０５５８８４号
【特許文献３】特開２００９−２４２２４４号公報
【特許文献４】特開２０１２−６２２８５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
特許文献１に記載の方法では、バッチ反応にてスケールアップを行う際には、反応熱が非常に大きいため、その除熱が困難であり、反応温度制御のために原料の滴下時間が非常に長くなり、その結果、製造に長時間を要するため生産性が低下する課題があった。
また、エポキシ化合物として、例えば、沸点が低いフッ素化エポキシ化合物を用いる場合は、一般の有機溶媒への溶解性が低いため、反応が気液反応系となる。そのため、反応速度を向上させるためには高効率撹拌が必要になる、反応に長時間を要する、気化したフッ素化エポキシ化合物を還流する必要がある等の課題があった。【０００５】
また目的化合物であるジヒドロピラジノン誘導体は、原料のエチレンジアミン、反応生成物であるエチレンジアミンのフッ化水素（ＨＦ）塩との接触により副反応を起こして分解するため、収率が低下する課題があった。特に反応に長時間を要する場合には、収率が大きく低下する傾向があった。
特許文献２に記載の方法では、トリフルオロピルビン酸エステル化合物を、エポキシ化合物とアルコール化合物との２工程反応にて製造する必要があり、多段階反応のため煩雑であり総収率が低下する場合があった。特許文献３に記載の方法では、α−アミノ−α−ハロアルキルアミド化合物を別途調製する必要があり、多段階反応のため煩雑であり総収率が低下する場合があった。【０００６】
本発明は、簡便で高収率であるジヒドロピラジノン誘導体の製造方法及びその方法を含むヒドロキシピラジン誘導体の製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、以下を要旨とする製造方法にある。
［１］下記式（II）で表されるエポキシ化合物、エチレンジアミン、エチレンジアミン酸塩、及びエチレンジアミン水和物からなる群から選ばれる少なくとも１種のエチレンジアミン類、及び水を管状反応器に導入して、管状反応器中で反応させ、該管状反応器の出口から下記式（Ｉ）で表されるジヒドロピラジノン誘導体を含む反応生成物を連続的に得ることを特徴とするジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
【化１】
2016104755.tif 000003
（式中、Ｒ１は炭素数１〜６のハロアルキル基を表し、それぞれのＸは、相互に独立してハロゲン原子を表す。）
［２］Ｒ１が炭素数１〜６のパーフルオロアルキル基であり、Ｘが全てフッ素原子である、［１］に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
［３］管式反応器に、さらに有機溶媒を導入する［１］又は［２］に記載の製造方法。
［４］前記有機溶媒の比誘電率が３〜６０である、［３］に記載の製造方法。
［５］管式反応器の反応流路の直径の最大値が５ｃｍである、［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。
［６］管式反応器中の滞留時間が０時間超、３時間以下である、［１］〜［５］のいずれか１項に記載の製造方法。
［７］前記式（II）で表されるエポキシ化合物を気体状態で管状反応器に導入する、［１］〜［６］のいずれか一項に記載の製造方法。
［８］前記エチレンジアミン類を、有機溶媒を含む溶媒の溶液の状態で管状反応器に導入する、［３］〜［７］のいずれか一項に記載の製造方法。
［９］前記エチレンジアミンを有機溶媒からなる溶媒の溶液の状態で管状反応器に導入し、水を独立して管状反応器に導入する［３］〜［８］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１０］前記エチレンジアミン類を水と有機溶媒を含む溶液又は懸濁液の状態で管状反応器に導入する、［８］に記載の製造方法。
［１１］前記エポキシ化合物、エチレンジアミン類、及び水をそれぞれ独立して管状反応器に導入する、［１］〜［７］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１２］前記エポキシ化合物、エチレンジアミン類、水、及び有機溶媒をそれぞれ独立して管状反応器に導入する、［３］〜［７］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１３］前記エチレンジアミン類を含む原料が流通する管状反応器に、前記エポキシ化合物を導入する、［１］〜［１２］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１４］水の量が、アミン化合物中のエチレンジアミン量に対して５０質量％以上である、［１］〜［１３］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１５］エポキシ化合物（II）に対するエチレンジアミン類の量が１〜１０倍モルである、［１］〜［１４］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１６］前記エチレンジアミン類の供給速度が０．１μＬ／分〜１０００ｍＬ／分である、［１］〜［１５］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１７］反応生成物が水相と有機相を含む相を形成する、［１］〜［１６］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１８］管状反応器がマイクロリアクター型反応器である、［１］〜［１７］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１９］管状反応器がマイクロミキサーを備えている、［１］〜［１８］のいずれか一項に記載の製造方法。
［２０］［１］〜［１９］のいずれか一項に記載の製造方法によって下式（Ｉ）で表されるジヒドロピラジノン誘導体を得て、次いで、該ジヒドロピラジノン誘導体を脱水素化又は酸化する下記式（III）で表されるヒドロキシピラジン誘導体の製造方法。
【化２】
2016104755.tif 000004
（式中、Ｒ１は、前記と同じ意味を表す。）
［２１］［２０］に記載の製造方法によって下式（III）で表わされるヒドロキシピラジン誘導体を得て、次いで、該ヒドロキシピラジン誘導体をハロゲン化する下記式（IV）で表されるハロゲノピラジン誘導体の製造方法。
【化３】
2016104755.tif 000005
（式中、Ｒ１は前記と同じ意味を表し、Ｙはハロゲン原子を表す。）
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、簡便で高収率であるジヒドロピラジノン誘導体の製造方法及びその方法を含むヒドロキシピラジン誘導体の製造方法を提供することができる。
すなわち、本発明の製造方法では、管状反応器を用いることで、エポキシ化合物（II）とエチレンジアミン類とが効率よく接触し、反応が進むことから短時間で所望の反応が完結する利点がある。また、管状反応器で反応連続を行い、反応生成物を連続的に得ることから、生成するジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）が、エチレンジアミン類や、副生するエチレンジアミンのハロゲン化水素塩等との接触時間が短くできるため、さらなる副反応や、分解が抑制されると考えられる。
また、水の存在下に反応を行うことで、エチレンジアミン類や副生するエチレンジアミンのハロゲン化水素塩等の全部又は大部分を、反応生成物中の水相に溶解させうるため、水溶性が低いジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）との接触が効果的に抑制され、ジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）の副反応や分解が効果的に抑制されると考えられる。
さらに、反応後に反応生成物を水洗した場合には、ジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）の反応生成物からの分離を速やかに行うことが可能となる。さらに管状反応器を用いことで、反応熱を容易に除去できるため、生成物の熱分解等を効果的に抑制できる。すなわち、本発明の製造方法によれば、ヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）の分解を抑制し、収率及び生産性を大きく向上できる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本発明のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法の一例を実施する概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本明細書において「〜」は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値とする数値範囲を示す。また、ハロゲン原子は、特に記載がない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味する。
【００１１】
＜ジヒドロピラジノン誘導体の製造方法＞
本発明において、原料として用いられるエポキシ化合物は下式（II）で表わされる。以下、式（II）で表わされるエポキシ化合物を、エポキシ化合物(II)と記載し、他の化合物においてもこれに準じて記す。
【化４】
2016104755.tif 000006
【００１２】
式（II）において、Ｒ１は炭素数１〜６のハロアルキル基を表す。炭素数１〜６のハロアルキル基とは、アルキル基中の水素原子の少なくとも１つのハロゲン原子で置換された炭素数１〜６の直鎖状、分岐鎖状又は環状の基である。ハロアルキル基の、ハロゲン原子の置換位置は特に制限されない。ハロアルキル基が２以上のハロゲン原子を含む場合、２以上のハロゲン原子は同一であっても異なっていてもよい。ハロゲン原子で置換されたアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、２−メチルプロピル基、３−メチルプロピル基、２，２−ジメチルエチル基（ｔｅｒｔ−ブチル基）、ペンチル基、イソペンチル基、シクロペンチル基、へキシル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
【００１３】
Ｒ１の炭素数１〜６のハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、パーフルオロエチル基、パーフルオロイソプロピル基、パーフルオロブチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、１−ブロモエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，３−ジブロモプロピル基等を挙げることができる。ここで、「パーフルオロ」とは、アルキル基の水素原子の全てがフッ素原子に置換されることをいう。
【００１４】
Ｒ１の炭素数は１〜６であり、１〜３が好ましい。Ｒ１は、炭素数１〜６のフルオロアルキル基が好ましく、１〜６のパーフルオロアルキル基がより好ましく、炭素数１〜３のパーフルオロアルキル基が更に好ましく、トリフルオロメチル基、パーフルオロエチル基及びパーフルオロイソプロピル基からなる群から選択される少なくとも１種の基が特に好ましく、トリフルオロメチル基がとりわけ好ましい。
【００１５】
式（II）中に存在する３つのＸは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立にハロゲン原子を表す。Ｘはフッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選択される少なくとも１種のハロゲン原子が好ましく、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる少なくとも１種がより好ましく、原料調達や反応性の観点から、全てのＸがフッ素原子であることが、最も好ましい。
好ましいエポキシ化合物（II）としては、ヘキサフルオロプロピレンオキシドが挙げられる。エポキシ化合物（II）は１種又は２種以上を用いることができる。
【００１６】
本発明においては、エチレンジアミン、エチレンジアミン酸塩、及びエチレンジアミンの水和物からなる群から選ばれる少なくとも１種のエチレンジアミン類を使用する。エチレンジアミン類は１種であってもよく、２種以上の混合物であってもよい。
エチレンジアミン類のうちエチレンジアミンは公知であり容易に入手できる。エチレンジアミン類は、原料であるとともに、反応系に過剰に供給することにより、反応で副生成物として生成するフッ化酸（ＨＦ）のトラップ剤としても作用させることができる。
エチレンジアミン酸塩とは、エチレンジアミンと酸から形成される塩である。エチレンジアミン酸塩は、１酸塩でもよく２酸塩でもよいが、１酸塩がより好ましい。エチレンジアミンが１酸塩であれば、エチレンジアミン酸塩を発生するフッ化酸のトラップ剤として作用させる場合に、効率よくフッ化水素をトラップすることができる。
【００１７】
エチレンジアミン酸塩を構成する酸は特に制限されず、目的等に応じて通常用いられる酸から適宜選択することができる。酸は、有機酸又は無機酸が挙げられ、無機酸としては、プロトン酸又はルイス酸が好ましい。酸の具体例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸などの有機酸；塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸（プロトン酸）;塩化鉄等の無機酸（ルイス酸）を挙げることができる。酸はこれらからなる群から選択される少なくとも１種が好ましく、無機酸からなる群から選ばれる少なくとも１種がより好ましく、プロトン酸がとりわけ好ましく、塩酸及び硫酸からなる群から少なくとも１種が更に好ましい。エチレンジアミン酸塩は１種単独でも、２種以上を組合せて用いてもよい。
【００１８】
エチレンジアミン酸塩をトラップ剤として作用させる場合には、前記の酸はフッ酸よりも弱酸が好ましく、有機酸が好ましく、例えば酢酸、蟻酸が好ましい。フッよりも弱い酸であることにより、塩交換によりフッ酸がトラップされると考えられる。
エチレンジアミン酸塩としては、エチレンジアミン１塩酸塩、エチレンジアミン１蟻酸塩等が挙げられる。エチレンジアミン水和物とは、水分子を含むエチレンジアミンである。エチレンジアミン水和物を構成する水和水の量は特に限定されず、反応条件等に応じて適宜選択することができる。エチレンジアミン水和物の中では、特にエチレンジアミン一水和物が好ましい。
【００１９】
本発明の製造方法は、下記反応式で表され、管状反応器を用いて反応を行い、エポキシ化合物（II）と、エチレンジアミン類と、水とを管状反応器に導入して反応させ、該管状反応器の出口から、ジヒドロピラジノン誘導体（I）を含む反応生成物を連続的に得ることを特徴とする。
【化５】
2016104755.tif 000007
【００２０】
本発明において、連続的に得るとは、エポキシ化合物（II）と、エチレンジアミン類と、水を、管状反応器に導入し、管状反応器中でこれらを反応させ、ジヒドロピラジノン誘導体（I）を含む反応生成物を得て、管状反応器の出口から反応生成物を得る一連の操作を連続して行うことにより、反応生成物を連続して得ることをいう。これらの操作を、管状反応器を用いた連続反応により実施することで、簡便にかつ優れた収率で、ジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）を製造できる。
【００２１】
本発明の製造方法においては、エポキシ化合物（II）と、エチレンジアミン類とを、水の存在下で反応させる。反応はこれらを管式反応器内に導入し、接触させることにより実施できる。
水は、エポキシ化合物（II）とエチレンジアミン類との反応場に存在させる。水の管状反応器への導入法は特に限定されない。例えば、エポキシ化合物（II）及びエチレンジアミン類の少なくとも一方を水と混合して溶液又は懸濁液の状態で管状反応器に導入する方法がある。また水を、独立して管状反応器に導入する方法がある。このうち、水の導入方法としては、エチレンジアミン類と水の混合物を導入する方法、又は水を、独立して導入する方法、が好ましい。
【００２２】
水の量は、エチレンジアミン類の少なくとも一部を溶解可能とする量が好ましく、反応条件等に応じて適宜変更できる。具体的には、エチレンジアミン類中のエチレンジアミン量（エチレンジアミン量とは、エチレンジアミン酸塩から酸を除く質量であり、エチレンジアミン水和物の場合は水和水を除く質量であり、以下においても同様）に対して５０質量％以上が好ましく、１００〜５００質量％が好ましく、１００〜３００質量％がより好ましい。
水を反応系に存在させることによりエチレンジアミンフッ酸塩が生成した場合でも、エチレンジアミンフッ酸塩を水相に溶解させて、生成したジヒドロピラジノン誘導体との接触を少なくして分解を抑制するとともに、エチレンジアミンフッ酸塩の個体が析出することにより管状反応器の閉塞を抑制することができる。
【００２３】
本発明の製造方法においては、反応場に水とともに有機溶媒を存在させてもよい。反応場に有機溶媒を存在させることで反応の制御がより容易になる。また、後述する反応生成物において、ジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）を有機溶媒を含む有機相に溶解させることにより、水相側に溶解するエチレンジアミン類と、有機相側に溶解するジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）との接触が抑制されることによりジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）が分解しにくくなり、収率がより向上する。
有機溶媒の量は、生成するジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）の全てを溶解可能な量が好ましいことから、ジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）の理論的生成量（質量）に対して、５０質量％以上が好ましく、１００質量％以上が好ましく、１００〜１,５００質量％がより好ましい。有機溶媒の量は、ジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）の溶解しやすさ等に応じて、適宜変更できる。
【００２４】
有機溶媒の導入方法は特に限定されない。例えば、エポキシ化合物（II）と有機溶媒の混合物として導入してもよく、エチレンジアミン類と有機溶媒の混合物として導入しもよく、有機溶媒を独立して管状反応器に導入してもよい。
これらのうち、有機溶媒は、独立して管状反応器に導入する、又はエチレンジアミン類と有機溶媒の混合物として管状反応器に導入されることが好ましい。さらに該混合溶物中に水が含まれていてもよい。
有機溶媒は反応に不活性であり、かつ、反応器の閉塞を抑制するために、目的生成物が溶解するものであれば特に限定しない。有機溶媒は水溶性、非水溶性のどちらでも良い。
該有機溶媒は、エチレンジアミン類及び生成するジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）を溶解するものが好ましく、２５℃の有機溶媒１００ｇに、エチレンジアミン類又はジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）を１ｇ以上溶解するものが好ましく、５ｇ以上溶解する有機溶媒がより好ましい。
【００２５】
また、該有機溶媒は、後述する反応生成物において、水相と有機相に分離しうる溶媒から選択されるのが好ましく、該有機溶媒は、水に対する溶解性を有する有機溶媒であっても、水に対する溶解性がない有機溶媒であってもよく、水に溶解性を有する溶媒が好ましい。有機溶媒の水に対する溶解量は、２５℃の水１００ｇに、０．５ｇ以上が好ましく、１ｇ以上がより好ましく、３ｇ以上がさらに好ましい。
また、該有機溶媒は、反応生成物であるジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）を溶解することが好ましく、ジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）を溶解する溶媒としては極性溶媒が好ましい。有機溶媒がジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）を溶解することにより、ジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）が反応生成物から固体として析出し、管状反応器が閉塞することが抑制される。
【００２６】
一方、反応生成物の分解を抑制する観点から、前述のとおり水相と有機相に分離した方が好ましいが、極性が高すぎると反応生成物が均一となり、水相と有機相に分離しにくくなる。一般的に、溶媒の極性を表す指標として比誘電率を用いることができる。比誘電率とは、媒質の誘電率（ε）と真空の誘電率（ε0）の比であるε／ε0で表され、比誘電率の値が大きいほど、高極性溶媒となるが、該有機溶媒の２０℃における比誘電率は、３以上が好ましく、５以上がさらに好ましい。また、該有機溶媒の２０℃における比誘電率は、６０以下が好ましく、５０以下がより好ましく、４０以下がさらに好ましい。
【００２７】
有機溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン溶剤；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸メトキシブチル、酢酸アミル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸ブチル、ＤＢＥ（二塩基酸エステル）、ＥＥＰ（３−エトキシプロピオン酸エチル）、γ−ブチロラクトン、ＤＯＰ（フタル酸ジオクチル）、ＤＩＮＰ（フタル酸ジイソノニル）、ＤＢＰ（フタル酸ジブチル）等のエステル溶剤；イソプロピルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル（メチルセロソルブ）、エチレングリコールモノエチルエーテル（セロソルブ）、エチレングリコールモノブチルエーテル（ブチルセロソルブ）、ジオキサン、ＭＴＢＥ（メチルターシャリーブチルエーテル）、ジエチレングリコールモノブチルエーテル（ブチルカルビトール）、ジメトキシエタン、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、１，４−ジオキサン、ジオキソラン、ジグライム、エチルグライム等のエーテル溶剤；エチレングリコールモノメチルエーテルアセテート、エチレングリコールモノエチルエーテルアセテート（酢酸セロソルブ）、ＰＭＡ（プロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート）、ジエチレングリコールモノブチルエーテルアセテート、ジエチレングリコールモノエチルエーテルアセテート等のグリコールエステル溶剤；トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶剤；ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶剤；塩化メチレン、トリクロロエチレン、パークロロエチレン、ブロモプロパン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶剤；ＤＭＣ（ジメチルカーボネート）、ＤＥＣ(ジエチルカーボネート）等のカーボネート溶剤；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶剤；ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、スルホラン、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）等の非プロトン性極性溶剤；などが挙げられ、これらからなる群から選択される少なくとも１種が好ましい。これらの溶媒は、１種単独でも、２種以上を組合せて使用してもよい。
【００２８】
これらの中でも特に、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸メトキシブチル、酢酸アミル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸ブチル、ＤＢＥ、ＥＥＰ、γ−ブチロラクトン、ＤＯＰ、ＤＩＮＰ、ＤＢＰ等のエステル溶剤、イソプロピルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ジオキサン、ＭＴＢＥ、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジメトキシエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジオキソラン、ジグライム、エチルグライム等のエーテル溶剤、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶剤、塩化メチレン、トリクロロエチレン、パークロロエチレン、ブロモプロパン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶剤、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶剤が好ましい。
【００２９】
エポキシ化合物（II）を管状反応器に導入する方法は、エポキシ化合物（II）の性質等に応じて適宜選択できる。エポキシ化合物（II）は、液体状態又は気体状態で管状反応器に導入する方法が好ましく、反応効率の観点から、気体状態で管状反応器に導入する方法が好ましい。
エポキシ化合物（II）を気体状態で管状反応器に導入する場合、エポキシ化合物（II）のみを導入してもよく、エポキシ化合物（II）とエポキシ化合物（II）以外の気体物質との混合気体を導入してもよく、エポキシ化合物のみを導入する方が反応効率の観点から好ましい。エポキシ化合物（II）以外の気体物質としては、本発明の反応を阻害しない不活性な気体物質から選択するのが好ましく、窒素ガス、アルゴンガス等の不活性気体が好ましい。気体物質は１種単独でも、２種以上を組合せて用いてもよい。不活性気体とは、他の物質との反応性はないか、反応性が極めて低い気体である。
【００３０】
エポキシ化合物（II）を混合気体で管状反応器に導入する場合、混合気体中のエポキシ化合物（II）の含有量で、５０〜１００体積％が好ましく、８０〜１００体積％がより好ましい。エポキシ化合物（II）を気体状態で管状反応器に導入する場合は、エポキシ化合物（II）のみを導入するのが好ましい。
エポキシ化合物（II）を液体状態で管状反応器に導入する場合、エポキシ化合物（II）のみを液体状態で導入してもよく、エポキシ化合物と、水及び有機溶媒から選択される少なくとも１種以上の溶媒（以下、単に「溶媒」とも記載する）とを含む液状組成物として導入してもよい。該液状組成物は、溶液であっても、懸濁液であってもよい。溶媒は、水のみ、有機溶媒のみ、又は水及び有機溶媒であり、有機溶媒は１種単独でも２種以上を併用してもよい。
【００３１】
エポキシ化合物（II）を液体状態で管状反応器に導入する場合、液状組成物中のエポキシ化合物（II）の含有量は適宜変更でき、通常の場合、液状組成物中に５０〜１００質量％が好ましく、８０〜１００質量％がより好ましい。
【００３２】
エポキシ化合物（II）の管状反応器への導入量は、特に制限されず、目的等に応じて適宜変更でき、反応条件に適合する導入量を選択するのが好ましい。
気体状態又は液体状態のエポキシ化合物（II）を管状反応器に導入する具体的な導入方法としては、公知の方法から適宜選択することができる。気体状態のエポキシ化合物（II）の導入方法としては、マスフローメーターを用いて所望の流量となるようにして導入する方法が挙げられる。液体状態のエポキシ化合物（II）の導入方法としては、定量ポンプを用いて所望の流量となるようにして導入する方法が挙げられる。定量ポンプは工業的に使用される送液ポンプが使用でき、送液時に脈動を生じない送液ポンプが望ましい。送液ポンプとして好ましくは、プランジャーポンプ、ギアーポンプ、ロータリーポンプ、ダイヤフラムポンプ等が挙げられる。
【００３３】
エチレンジアミン類を管状反応器に導入する方法は、液体状態又は気体状態で導入する方法が好ましく、反応効率の観点から、液体状態で導入する方法が好ましい。
エチレンジアミン類を液体状態で管状反応器に導入する場合、エチレンジアミンのみで、又は、エチレンジアミン類と前述の溶媒との溶液又は懸濁液で導入するのが好ましい。溶媒としては、目的とする反応を阻害しない溶媒から選択するのが好ましく、エチレンジアミン類の少なくとも一部が溶解させる溶媒が好ましい。溶媒として有機溶媒を用いる場合は、前記の有機溶媒から選択される少なくとも１種が好ましい。
該有機溶媒としては、前述の有機溶媒が挙げられ、アセトン等のケトン溶剤、モノグライム、ジグライム、エチルグライム、ジメトキシエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル溶剤、アセトニトリル等のニトリル溶剤、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶剤などが挙げられる。
【００３４】
特に、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸メトキシブチル、酢酸アミル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸ブチル、ＤＢＥ、ＥＥＰ、γ−ブチロラクトン、ＤＯＰ、ＤＩＮＰ、ＤＢＰ等のエステル溶剤、イソプロピルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ジオキサン、ＭＴＢＥ、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジメトキシエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジオキソラン、ジグライム、エチルグライム等のエーテル溶剤、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶剤、塩化メチレン、トリクロロエチレン、パークロロエチレン、ブロモプロパン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶剤、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶剤が好ましく、エステル溶剤またはニトリル溶剤が好ましい。有機溶媒は１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００３５】
エチレンジアミン類の導入時に用いうる溶媒が水を含む場合の水の量は、エチレンジアミン類中のエチレンジアミン量（質量）に対して１００質量％以上が好ましく、１００質量％〜１,５００質量％がより好ましい。
エチレンジアミン類を、水と有機溶媒とともに管状反応器に導入する場合は、溶液状態であっても、懸濁状態であってもよい。水と有機溶媒の混合比率（水／有機溶媒の質量比率）は任意であり、通常の場合、１／９９〜９９／１であり、１０／９０〜８０／２０が好ましく、２０／８０〜５０／５０がより好ましい。
【００３６】
エチレンジアミン類の含有量は、特に制限されず、エチレンジアミン類と溶媒の総量（質量）に対して、エチレンジアミン量（質量）が３質量％以上であるのが好ましく、５質量％以上であるのがより好ましい。
エチレンジアミン類と溶媒とを液体状態で導入する場合、予め溶媒と混合してから導入することが好ましい。特に溶媒として有機溶媒を含む場合は混合してから導入することが好ましい。溶媒が、水と有機溶媒を含む場合は、エチレンジアミン類、水及び有機溶媒とを予め混合してから、導入するのが好ましい。
【００３７】
エチレンジアミン類の管状反応器への導入量は特に制限されず、目的等に応じて適宜変更できる。例えば、後述する所望の反応条件に適合するように導入量を設定選択すればよい。エチレンジアミン類の管状反応器への導入方法は、適宜選択でき、液体状態で導入する場合は、定量ポンプを用いて所望の流量となるようにして導入すればよい。定量ポンプの具体例は前述と同様の例が挙げられる。
【００３８】
本発明においては、エポキシ化合物(II)、エチレンジアミン類、及び水を管状反応器に導入する。導入は、連続的に導入してもよいし、間欠的に導入してもよい。また、それぞれの原料を、同時又は交互に導入してもよく、原料の導入順序は特に制限されない。
さらに、本発明においては、エチレンジアミン類と、エポキシ化合物（II）とは、別々に管状反応器に導入することが好ましい。例えば、エチレンジアミン類を管状反応器に導入した後、エポキシ化合物（II）を次に導入することが好ましい。
【００３９】
水は、エポキシ化合物(II)及びエチレンジアミン類を液体状態で導入する場合には、それぞれ独立して導入する、又は溶媒の一部として水を用いることにより導入するのが好ましく、気体状態で導入する場合は、水は独立して導入するのが好ましく、片方を液体状態、片方を気体状態で導入する場合には、液体状態で導入する基質の溶媒の一部として水を用いることにより導入する、又は、独立して導入するのが好ましい。
【００４０】
また、本発明においては、エポキシ化合物（II）、エチレンジアミン類、及び水は全て独立に単独で管状反応器に導入することが好ましい。さらに、有機溶媒を使用する場合には、エポキシ化合物（II）、エチレンジアミン類、水、及び有機溶媒は全て独立に単独で管状反応器に導入することが好ましい。全ての原材料単独で導入することにより、混合の工程を省略することができ、原料の分解を抑制することができる。
エポキシ化合物（II）とエチレンジアミン類の比率は特に制限されず、反応条件等に応じて適宜選択することができる。エポキシ化合物（II）に対するエチレンジアミン類の比率は、エポキシ化合物（II）の反応率の観点から、例えば１〜１０倍モルであり、２．５〜７倍モルが好ましく、２．５〜６．５倍モルがより好ましく、３〜６倍モルがさらに好ましく、４〜６倍モルがとりわけ好ましい。
【００４１】
エポキシ化合物（II）とエチレンジアミン類の反応では、フッ酸（ＨＦ）がエポキシ化合物（II）の３倍モル発生するが、ＨＦ３倍モル分のエチレンジアミン類をトラップ剤として、エポキシ化合物（II）に対して１.５倍モル以上（エチレンジアミンは２価の塩基として作用するため）使用することにより、副生成物であるフッ酸がエチレンジアミンにスムーズにトラップされ、さらにエチレンジアミンのフッ酸塩が水相に移行することにより、ジヒドロピラジノン誘導体の分解が抑制されて、収率が大きく向上する。
すなわち、エチレンジアミン類は、反応原料としてエポキシ化合物（II）の１倍モル必要であるため、エポキシ化合物（II）に対して合計２.５倍モル以上が好ましい。
エポキシ化合物（II）とエチレンジアミン類の比率は、例えば、それぞれを含む原料の管状反応器への平均流入量、原料の濃度等を適宜調整することによって、所望の比率とすることができる。
【００４２】
管状反応器へ原料を導入する際の供給速度は、原料毎に同じ供給速度であっても異なる供給速度であってもよい。供給速度は、反応器（マイクロミキサー等）の混合方式、構造、及び流路の直径等に応じて適宜選択される。エチレンジアミン類の供給速度は、液体状態で供給する場合、０．１μｌ／分〜１０００ｍｌ／分であり、好ましくは０．１ｍｌ／分〜１００ｍｌ／分、より好ましくはｌｍｌ／分〜５０ｍｌ／分の範囲である。エポキシ化合物（II）を液体状態で導入する際の供給速度は、エチレンジアミン類との混合比に応じて適宜設定すればよい。
【００４３】
反応流路中における流速、原料が導入されてから反応生成物を管状反応器の出口に至るまでの時間（以下、「滞留時間」とも記載する。）は、反応流路の直径、長さなどを考慮して適宜決められる。滞留時間の上限は３時間が好ましく、１時間が特に好ましく、下限は０．５分が好ましく、１分が特に好ましい。さらに、滞留時間は、０．５〜２０分がより好ましく、１〜１０分が更に好ましい。本発明の反応は、短時間で実行できるため、工業的な製造方法として好ましく採用できる。
【００４４】
反応温度は特に制限されず、−３０℃〜５０℃が好ましく、−３０℃〜３０℃が特に好ましく、−１０℃〜１０℃がより好ましい。
反応系中に溶媒が存在する場合、反応温度は溶媒の融点を超える温度、かつ、溶媒の沸点未満の温度が好ましい。溶媒として水と有機溶媒を使用する場合、反応温度は−１０℃〜５０℃が好ましく、−１０℃〜３０℃が特に好ましく、−１０℃〜１０℃がより好ましい。
【００４５】
反応圧力は特に制限されず、反応温度等に応じて適宜選択される。反応圧力は例えば、大気圧〜１０ＭＰａ（ゲージ圧）が好ましく、大気圧〜５ＭＰａ（ゲージ圧）が特に好ましく、大気圧〜１ＭＰａ（ゲージ圧）がより好ましい。
エポキシ化合物（II）が常温（２５℃）で気体の場合、反応系の圧力を大気圧超の加圧条件とすることで、反応速度をより大きくすることができる。
【００４６】
管状反応器の出口から取り出される反応生成物は、水相と有機相とを含むことが好ましい。ジヒドロピラジノン誘導体（I）は水への溶解性が低いため、有機相側により多くが存在することから、水相から分離した有機相から回収される。一方、エチレンジアミン類は水溶性が高いため、水相側により多く存在することから、水相から回収される。反応生成物が水相と有機相とを含む場合には、ジヒドロピラジノン誘導体（I）とエチレンジアミン等との接触による分解が抑制され、より優れた収率を達成することができ好ましい。
【００４７】
本発明の製造方法に使用される管状反応器は特に限定されない。管状反応器は、反応流路中に流体を流しながら反応させる形式の反応器であり、連続式反応で使用される反応器である。
管状反応器としては、反応に使用する２種以上の原料を供給するための多重管からなる２以上の原料供給路と、該原料を流通させて反応を行う場を提供し、その断面が円環状又は半円環状の反応流路と、反応生成物を排出する出口を有する反応器が挙げられる。
【００４８】
管状反応器には原料の混合を促進するためにマイクロミキサーを備えることが好ましい。マイクロミキサーは、原料供給路の導入口に最も入口に近い部分に配置することが好ましく、該マイクロミキサーの下流の反応流路の手前に、複数原料を混合するためのＴ字型、Ｙ字型等の形状を有する流路を有するものが好ましい。マイクロミキサーとしては、静的マイクロミキサー（スタティックマイクロミキサー）が挙げられる。マイクロミキサーとしては、国際公開第１９９６／３０１１３号パンフレットに記載されような、混合のための微細な流路を有するミキサー等が挙げられる。また、“マイクロリアクターズ” 第３章、W.Ehrfeld、V.Hessel、H.Lowe著、Wiley−VCH社刊に記載されている混合機（ミキサー）である。
【００４９】
管状反応器の反応流路は、原料を拡散及び混合することにより反応を行い、かつ、反応熱を除去の機能を有する。管状反応器の反応流路の直径を小さくすると、拡散距離が短くなるため反応速度は大きくなり、反応時間を短縮できる。また熱交換能力が大きくなり、大きな発熱を伴う反応にも有効である。
【００５０】
反応流路の直径の上限は、５ｃｍが好ましく、２ｃｍが特に好ましく、１０ｍｍがより好ましく、５ｍｍが更に好ましく、３ｍｍが特に好ましい。反応流路の直径の下限は、１００μｍが好ましく、２５０μｍが特に好ましく、３００μｍがより好ましく、５００μｍが更に好ましい。反応流路の直径とは、等価直径を意味し、流路断面を同面積の円形に換算した場合の直径である。
反応流路の直径は導入部分から出口にわたり、一定であっても、一定でなくてもよい。後者の場合には、最大直径が、前記の直径の上限以下であることが好ましく、最小直径が、前記の下限以上であることが好ましい。
【００５１】
管状反応器には、所謂チューブ型反応器、マイクロリアクター型反応器（以下、単に「マイクロリアクター」ともいう）等が含まれる。マイクロリアクターは、通常数ｍｍ以下、好ましくは３ｍｍより小さな等価直径の微小流路（マイクロチャンネル）を有し、その微小流路内で反応を行う装置であり、小型流動反応器、又は静的マイクロミキサーを使用して定常状態で反応を実施するための装置である。
マイクロリアクターは、微小流路がマイクロスケールであることから、寸法及び流速の何れもが小さく、レイノルズ数は２００以下であり、反応流路中の流れは層流支配の流れとなる。原料を含む流体は、反応流路内を層流状態となって流れ、分子の自発的挙動だけで拡散しながら反応を行う。マイクロリアクターは、既知のもの、市販品、又は新規に設計した装置を使用できる。
【００５２】
管状反応器の各部材の厚さや材質は特に限定されず、強度、熱伝導性、耐食性、耐熱性、耐圧性、耐溶剤性、加工容易性等の要求に応じて適宜選択できる。チタン金属、チタン基合金、ニッケル基合金（例えば、ハステロイ（商品名）、インコネル（商品名）、コバルト基合金（例えば、ステライト（商品名）、ステンレス鋼などの合金からなるものや、エンジニアリングプラスチックやセラミックス、ガラス、フォチュランガラス、ピーク樹脂、プラスチック、シリコン、ＰＦＡ、ＴＦＡＡ等のフッ素樹脂等を好適に使用できる。
【００５３】
管状反応器における反応流路の長さは、化学反応速度や流量等に応じて適宜選択できる。エポキシ化合物（II）は高価であるため、高い反応率が求められる。従って、反応率を高めるために、管状反応器の反応流路長を長くすることが好ましい。反応流路長は、円環状又は半円環状の反応流路径にもよるが、０．１ｍ〜５０ｍが好ましく、特に好ましくは１ｍ〜３０ｍである。
【００５４】
本発明の製造方法は、管状反応器の出口から、ジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）を含む反応生成物を得る。該反応生成物は、目的とするジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）以外の他の物質を含みうることから、さらに後処理及び精製を行い、所望とする純度のジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）を得てもよい。他の物質としては、未反応のエポキシ化合物（Ｉ）、未反応のエチレンジアミン類、水又は有機溶媒等の溶媒、副生物であるエチレンジアミンハロゲン化水素塩等が挙げられる。後処理の方法としては、反応生成物からジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）の分離する方法が挙げられる。また、反応生成物が水相と有機相とを含み、これらが相分離している場合は、水層と有機層とに分離し、分離した有機層を水洗処理する等の方法が挙げられる。水洗処理した場合には、ジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）の分解が抑制されうる。
【００５５】
より好ましい後処理の方法としては、反応に、水と水不溶性の溶媒を用い、ジヒドロキシピラジノン誘導体（Ｉ）を含む反応生成物を、有機層と水層とを分離し、つぎに有機層をさらに水洗した後に、該有機相からジヒドロキシピラジノン誘導体（Ｉ）を回収する方法である。
【００５６】
有機層からジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）を回収する方法は、特に制限されず、通常の精製方法を適宜適用できる。有機層と水層との分離は、バッチ式で行っても、連続式で行ってもよく、連続式が好ましい。得られたジヒドロピラジノン誘導体は、例えば蒸留、クロマトグラフィー、晶析等の公知の方法により精製することができる。
【００５７】
本発明のジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）の製造方法の好ましい態様としては、以下の方法が挙げられる。
１．エポキシ化合物（II）が、ヘキサフルオロプロピレンオキシドである。
２．エチレンジアミン類が、エチレンジアミンである。
３．エポキシ化合物（II）を、気体状態で導入する。
４．エチレンジアミン類を、有機溶媒と混合して液体状態で導入する。
５．水を単独で独立して導入する。
６．エポキシ化合物（II）、エチレンジアミン類、水、有機溶媒を単独で独立して管状反応器に導入する。
７．エポキシ化合物（II）に対するエチレンジアミン類のモル比が３〜６倍モルである。
【００５８】
＜ヒドロキシピラジン誘導体の製造方法＞
本発明においては、前述の製造方法でジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）を得て、次にこれを脱水素化又は酸化することにより、下記式（III）で表されるヒドロキシピラジン誘導体（以下、「ヒドロキシピラジン誘導体（III）」ともいう）を製造方法できる。式中、Ｒ１及びＸは、前記と同じ意味を表す。
【化６】
2016104755.tif 000008
【００５９】
脱水素化又は酸化は、下記の反応を行うことにより実施できる。該反応の詳細は、特開２０１２−６２２８５号公報等の記載を参照することができる。
ジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）を反応に不活性な溶媒中にて、酸の存在下、酸化剤を用いて反応させることによりヒドロキシピラジン誘導体（III）を製造することができる。
【００６０】
前記反応不活性な溶媒としては、本反応の進行を著しく阻害しないものであればよく、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の鎖状又は環状の脂肪族炭化水素類、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、１,２−ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、ｔ − ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１,２ − ジメトキシエタン等の鎖状又は環状エーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ −メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、アセトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどの鎖状又は環状ケトン類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類、メタノール、エタノール、ｎ − プロパノール、ｉ − プロパノール等のアルコール類、１,３ − ジメチル− ２ − イミダゾリジノン、水等を挙げることができ、これらの不活性溶媒は単独もしくは２ 種以上を混合して使用できる。
【００６１】
前記酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸類、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ − トルエンスルホン酸等のスルホン酸類等を使用することができ、特に硫酸が好ましい。これらの酸は、ジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）に対して０．０ １〜５０当量モルの範囲で適宜選択して使用できるが、好ましくは０．１〜２ ０モル当量の範囲であり、更に好ましくは０．５〜５モル当量の範囲である。
【００６２】
前記酸化剤としては、過酸化水素、過ほう酸ナトリウム４水和物、過炭酸ナトリウム、尿素・過酸化水素付加物等の過酸化水素誘導体類、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム等の過硫酸塩類、例えばＫＨＳＯ５、ＫＨＳＯ４、Ｋ２ＳＯ４ 等で示される無機酸化剤類、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、ｍ−ＣＰＢＡ 等の有機過酸類等が良く、好ましくは、過酸化水素、過ほう酸ナトリウム４ 水和物、過炭酸ナトリウム、尿素・過酸化水素付加物、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム、又はトリフルオロ過酢酸であり、さらに好ましくは、過酸化水素、過ほう酸ナトリウム４ 水和物、過炭酸ナトリウム、尿素・過酸化水素付加物であり、最も過酸化水素が好ましい。これら酸化剤は、ジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）に対して０．１〜２０モル当量の範囲で適宜選択することができるが、好ましくは０．３〜１０モル当量の範囲であり、更に好ましくは０．５〜３モル当量の範囲である。
反応温度は−３０℃ から使用する反応不活性溶媒の還流温度までの範囲で適宜選択すればよいが、好ましくは０ ℃〜 ５ ０ ℃ の範囲である。
【００６３】
＜ハロゲノピラジン誘導体の製造方法＞
本発明においては、前述の製造方法によりヒドロキシピラジン誘導体（III）を得て、次いで、これをハロゲン化剤と反応させることより、下記式（IV）で表されるハロゲノピラジン誘導体（以下、「ハロゲノピラジン誘導体（IV）」ともいう）を製造できる。式中、Ｒ１及びＸは、前記と同じ意味を示し、Ｙはハロゲン原子を表す。
【００６４】
【化７】
2016104755.tif 000009
【００６５】
Ｙとしては、塩素又は臭素が好ましい。ヒドロキシピラジン誘導体（III）をハロゲン化する方法としては、ハロゲン化剤と反応させる方法が好ましい。ハロゲン化剤と反応させる方法の詳細は、例えば、特開２０１２−６２２８５号公報等の記載を参照できる。
例えば、ハロゲン化剤との反応は、触媒の存在下に無溶媒、あるいは溶媒中で実施できる。ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、フェニルホスホン酸ジクロリド、ホスゲン、三臭化リンなどを例示することができ、これらのハロゲン化剤は、ヒドロキシピラジン誘導体（III）に対して１倍〜２０倍モル当量の範囲で適宜選択でき、好ましくは１〜１．５倍モルの範囲である。
【００６６】
触媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリンなどのアニリン類などが挙げられる。これら触媒の使用量は、ハロゲン化剤に対して０．０００１〜１倍モル当量の範囲で適宜選択でき、好ましくは０．０００１〜０．０１倍モル当量の範囲である。
溶媒としては、前記したジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）からヒドロキシピラジン誘導体（III）を製造において例示したのと同じものが使用できる。反応温度は室温から、使用するハロゲン化剤又は溶媒の還流温度の範囲で適宜選択すればよいが、好ましくは５０℃〜１５０℃の範囲である。
【実施例】
【００６７】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。なお、実施例１〜２０は、ジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）の製造例である。【００６８】
以下の実施例において、反応は図１に概略図として示す態様にて行った。図１では、原料供給路の一方に設けられた入口１−Ａ、１−Ｂ及び／又は１−Ｃから、所定量のエチレンジアミン、有機溶媒及び水の３者をそれぞれ別個に（実施例２０）、または上記３者を混合した混合液として（実施例１〜１０）、または上記の２者を混合した混合液と残る１者とに分けて（実施例１１〜１９、２１、２２）、それぞれ定量ポンプを使用して所定の流量で導入した。原料供給路のもう一方の入口２からは、エポキシ化合物（II）が常温で気体の場合は、マスフローメーター３を用いて、気体のまま所定の流量で導入し、常温で液体の場合は、溶媒に溶解し、定量ポンプを用いて所定の流量で導入した。また、エポキシ化合物（II）が常温で気体の場合は、背圧弁６（Back Pressure Regulator）を装着して、必要に応じて反応流路内の圧力を高めて反応を行った。また、反応流路での滞留時間は、導入量を調整するか、あるいは導入量が一定の場合は、反応流路の長さを変えて所定の滞留時間となるように調整した。また、反応温度は、反応流路を恒温槽５（Cooling Unit）に浸漬させて、所定の温度に設定した。【００６９】
（実施例１〜６）
管状反応器として、内径０．５ｍｍ（外径１／１６インチ）のステンレス製チューブを反応流路として備えたものを用い、反応流路の体積を５．２ｍｌに調整した。
エチレンジアミン（ＥＤＡ）７．５８ｇ（１２６．１ｍｍｏｌ）とアセトニトリル３３．３６ｇの溶液に水を加えて５０ｍｌとした混合液を、定量ポンプを用いて、管状反応器の入口の一方に１ｍｌ／分の流速で導入した。滞留時間は５．２分であった。もう一方の入口からは、ヘキサフルオロプロピレンオキシド（ＨＦＰＯ）を気体のままマスフローメーターを用いて０．０７ｇ/分〜０．１４ｇ／分の流速で５０分間導入した。反応流路は、表１に示されるように、−５℃又は１０℃の恒温槽に浸漬した。
得られた反応粗液を、速やかに有機層と水層を分離し、有機層を水洗後、水洗液から酢酸エチルを用いて抽出し、有機層と合わせてエバポレーターで濃縮して固体を得た。得られた固体は分析の結果、３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オンであることが判明した。なお収率は、濃縮前の有機層については、内部標準物質を用いたガスクロマトグラフィー（ＧＣ）定量収率にて算出し、有機層を濃縮して乾燥して得られた固体については、ＧＣ純度換算をして単離収率にて算出した。
結果を表１に示す。【００７０】
【表１】
2016104755.tif 000010
【００７１】
（実施例７〜８）
管状反応器として、内径０．５ｍｍ（外径１／１６インチ）のステンレス製チューブを反応流路として備えたものを用い、反応流路の体積を６．４ｍｌに調整した。
ＥＤＡの４．４９ｇ（７４．７ｍｍｏｌ）とアセトニトリル３５．４０ｇの溶液に、水を加えて５０ｍｌとした混合液を、定量ポンプを用いて、管状反応器の入口の一方に１ｍｌ／分の流速で導入した。滞留時間は６．４分であった。もう一方の入口からは、ＨＦＰＯを気体のままマスフローメーターを用いて０．０８ｇ/分〜０．０９ｇ／分の流速で５０分間導入した。反応流路は、表２に示されるように、−５℃又は２０℃の恒温槽に浸漬した。
得られた反応粗液を、速やかに有機層と水層を分離し、有機層を水洗後、水洗液から酢酸エチルを用いて抽出し、有機層と合わせてエバポレーターで濃縮して３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オンの固体を得た。結果を表２に示す。【００７２】
【表２】
2016104755.tif 000011
【００７３】
（実施例９）
ＥＤＡ/ＨＦＰＯのモル比を変えた他は、実施例７〜８と同様にして実施した。すなわち、ＥＤＡの４．３８ｇ（７２．９ｍｍｏｌ）とアセトニトリル３９．９０ｇの溶液に水を加えて５０ｍｌとした混合液を、定量ポンプを用いて、管状反応器の入口の一方に１ｍｌ／分の流速で導入した。滞留時間は６．４分であった。もう一方の入口からは、ＨＦＰＯを気体のままマスフローメーターを用いて０．０９ｇ/分の流速で５０分間導入した。反応流路は、−５℃の恒温槽に浸漬した。
得られた反応粗液を、速やかに有機層と水層を分離し、有機層を水洗後、水洗液から酢酸エチルを用いて抽出し、有機層と合わせてエバポレーターで濃縮して３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オンの固体を得た。結果を表３に示す。【００７４】
【表３】
2016104755.tif 000012
【００７５】
（実施例１０）
ＥＤＡ/ＨＦＰＯのモル比を変えた他は、実施例７〜８と同様にして実施した。すなわち、ＥＤＡの４４．９ｇ（０．７５ｍｏｌ）とアセトニトリル３５４ｇの溶液に水を加えて５００ｍｌとした混合液を、定量ポンプを用いて、管状反応器の入口の一方に１ｍｌ／分の流速で導入した。滞留時間は６．４分であった。もう一方の入口からは、ＨＦＰＯの３６ｇ（０．２２ｍｏｌ）を気体のままマスフローメーターを用いて０．０６〜０・０８ｇ／分の流速で５００分（８．３時間）かけて導入した。反応流路は、−５℃の恒温槽に浸漬した。
得られた反応粗液を、速やかに有機層と水層を分離し、有機層を水洗後、水洗液から酢酸エチルを用いて抽出し、有機層と合わせてエバポレーターで濃縮して３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オンの固体を得た。結果を表４に示す。【００７６】
【表４】
2016104755.tif 000013
【００７７】
（実施例１１〜１３）
ＥＤＡ/ＨＦＰＯのモル比を変え、有機溶媒をクロロホルムに変え、また、反応流路の温度を０℃に変えた他は、実施例７〜８と同様にして実施した。すなわち、ＥＤＡの４．４９ｇ（７４．７ｍｍｏｌ）とクロロホルム５０．０ｇの溶液を、定量ポンプを用いて、管状反応器の入口の１つから０．８ｍｌ／分の流速で導入した。さらに水の１１．２ｍｌをチューブリアクターの入口の１つからに０．２ｍｌ／分の流速で導入した。混合溶液の滞留時間は６．４分であった。さらに別の入口からは、ＨＦＰＯを気体のままマスフローメーターを用いて０．０６ｇ/分〜０．１０ｇ／分の流速で５０分間導入した。反応流路は０℃の恒温槽に浸漬した。
得られた反応粗液を、速やかに有機層と水層を分離し、水層からはクロロホルムを用いて抽出し、有機層と合わせてエバポレーターで濃縮して３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オンの固体を得た。結果を表５に示す。【００７８】
【表５】
2016104755.tif 000014
【００７９】
（実施例１４）
有機溶媒を酢酸エチルに変えた他は、実施例７〜８と同様にして実施した。すなわち、ＥＤＡの４．４９ｇ（７４．７ｍｍｏｌ）と酢酸エチル３８．０ｇの溶液を、定量ポンプを用いて、管状反応器の入口の１つから０．９ｍｌ／分の流速で導入した。さらに水の１１．２ｍｌを管状反応器の入口の１つからに０．２ｍｌ／分の流速で導入した。滞留時間は５．５分であった。さらに別の入口からは、ＨＦＰＯを気体のままマスフローメーターを用いて０．０８ｇ／分の流速で５０分間導入した。反応流路は０℃の恒温槽に浸漬した。
得られた反応粗液を、速やかに有機層と水層を分離し、水層からは酢酸エチルを用いて抽出し、有機層と合わせてエバポレーターで濃縮して３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オンの固体を得た。結果を表６に示す。【００８０】
【表６】
2016104755.tif 000015
【００８１】
（実施例１５）
有機溶媒を酢酸ブチルに変えた他は、実施例７〜８と同様にして実施した。すなわち、実施例７と同様な管状反応器を使用し、ＥＤＡの４．４９ｇ（７４．７ｍｍｏｌ）と酢酸ブチル４０．０ｇの溶液を、定量ポンプを用いて、管状反応器の入口の１つから０．８ｍｌ／分の流速で導入した。さらに水の１２．０ｍｌを管状反応器の入口の１つからに０．２ｍｌ／分の流速で導入した。滞留時間は６．２分であった。さらに別の入口からは、ＨＦＰＯを気体のままマスフローメーターを用いて０．０５ｇ/分の流速で６０分間導入した。反応流路は０℃の恒温槽に浸漬した。さらに得られた反応粗液を、速やかに有機層と水層を分離し、水層からは酢酸ブチルを用いて抽出し、有機層と合わせてエバポレーターで濃縮して３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オンの固体を得た。結果を表７に示す。【００８２】
【表７】
2016104755.tif 000016
【００８３】
（実施例１６）
有機溶媒をＭＴＢＥに変えた他は、実施例７〜８と同様にして実施した。すなわち、実施例７と同様な管状反応器を使用し、ＥＤＡの４．４９ｇ（７４．７ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）３３．５ｇの溶液を、定量ポンプを用いて、管状反応器の入口の１つから０．８ｍｌ／分の流速で導入した。さらに水の１２．０ｍｌを管状反応器の入口の１つからに０．２ｍｌ／分の流速で導入した。滞留時間は６．２分であった。さらに別の入口からは、ＨＦＰＯを気体のままマスフローメーターを用いて０．０５ｇ/分の流速で６０分間導入した。反応流路は０℃の恒温槽に浸漬した。
得られた反応粗液を、速やかに有機層と水層を分離し、水層からはＭＴＢＥを用いて抽出し、有機層と合わせてエバポレーターで濃縮して３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オンの固体を得た。結果を表８に示す。【００８４】
【表８】
2016104755.tif 000017
【００８５】
（実施例１７）
反応規模を大きくするために、管状反応器としてマイクロリアクター装置（ステンレス製、反応流路の直径２．４ｍｍ、反応流路長２０ｍ）を用いて実施した。反応器の入口の一方からＥＤＡの１,０８２ｇ（１８．０ｍｏｌ）及びアセトニトリル５,０００ｇの溶液に、水を１,４４０ｇ加えて７．８Ｌとした混合液を、定量ポンプを用いて、１５ｍｌ／分の流速で導入した。滞留時間は６．０分であった。もう一方の入口からは、ＨＦＰＯの９９６．１ｇ（６．０ｍｏｌ）を気体のままマスフローメーターを用いて１．６６ｇ/分の流速で６００分（１０時間）かけて導入した。なお、マイクロリアクターの冷却用流路には−５℃の冷媒を導入し、背圧バルブは開放して実施した。
得られた粗液を速やかに２層分離し、有機層を水洗後、溶媒を留去し、９３９．８ｇの褐色固体を得た。分析の結果、３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オンの純度は９８．３％であり、収率は９２．７％であった。【００８６】
（実施例１８）
有機溶媒としてクロロホルムを使用した他は、実施例１７と同様にして実施した。すなわち、実施例１７と同様のマイクロリアクター装置を用い、入口の１つからＥＤＡの１,０８２ｇ（１８．０ｍｏｌ）とクロロホルム８,０００ｇの混合溶液を、定量ポンプを用いて１１．０ｍｌ／分の流速で導入した。さらに入口の１つから水２,４００ｇを、定量ポンプを用いて４．０ｍｌ／分の流速で導入した。滞留時間は６．０分であった。さらに入口の１つから、ＨＦＰＯの９９６．１ｇ（６．０ｍｏｌ）を気体のままマスフローメーターを用いて１．６６ｇ/分の流速で６００分（１０時間）かけて導入した。なお、マイクロリアクターの冷却用流路には０℃の冷媒を導入し、背圧バルブは開放して実施した。
得られた粗液を速やかに２層分離し、有機層を水洗後、溶媒を留去し、９４９．７ｇの褐色固体を得た。分析の結果、３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オンの純度は９７．８％であり、収率は９３．２％であった。【００８７】
（実施例１９）
有機溶媒として酢酸エチルを使用した他は、実施例１７と同様にして実施した。すなわち、実施例１７と同様のマイクロリアクター装置を用い、入口の１つからＥＤＡ１,４４８ｇ（２４．１ｍｏｌ）と酢酸エチル１２,７４４ｇの混合溶液を、定量ポンプを用いて１１．０ｍｌ／分の流速で導入した。さらに入口の１つから水４,７８０ｇを、定量ポンプを用いて３．３ｍｌ／分の流速で導入した。滞留時間は６．３分であった。さらに入口の１つから、ＨＦＰＯの１,０００ｇ（６．０ｍｏｌ）を気体のままマスフローメーターを用いて０．６９ｇ/分の流速で１,４４０分（２４時間）かけて導入した。なお、マイクロリアクターの冷却用流路には０℃の冷媒を導入し、背圧バルブは開放して実施した。
得られた粗液を速やかに２層分離し、有機層を水洗後、溶媒を留去し、９６０．１ｇの褐色固体を得た。分析の結果、３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オンの純度は９８．９％であり、収率は９４．９％であった。【００８８】
（実施例２０）
有機溶媒として酢酸エチルを使用し、各原料を別個に導入した他は、実施例１７と同様にして実施した。すなわち、実施例１７と同様のマイクロリアクター装置を用い、入口の１つから酢酸エチル１２,７４４ｇを定量ポンプを用いて９．９ｍｌ／分の流速で導入し、別の入口からＥＤＡ１,４４８ｇ（２４．１ｍｏｌ）を定量ポンプを用いて１．１ｍｌ／分の流速で導入で導入した。さらに別の入口から水４,７８０ｇを、定量ポンプを用いて３．３ｍｌ／分の流速で導入した。滞留時間は６．３分であった。さらに入口の１つから、ＨＦＰＯの１,０００ｇ（６．０ｍｏｌ）を気体のままマスフローメーターを用いて０．６９ｇ/分の流速で１,４４０分（２４時間）かけて導入した。なお、マイクロリアクターの冷却用流路には０℃の冷媒を導入し、背圧バルブは開放して実施した。
得られた粗液を速やかに２層分離し、有機層を水洗後、溶媒を留去し、９８９．８ｇの褐色固体を得た。分析の結果、３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オンの純度は９９．０％であり、収率は９８．０％であった。【００８９】
（実施例２１）
有機溶媒としてＭＴＢＥを使用した他は、実施例１７と同様にして実施した。すなわち、実施例１７と同様のマイクロリアクター装置を用い、入口の１つからＥＤＡ１,４４８ｇ（２４．１ｍｏｌ）とｔ−ブチルメチルエーテル１０,５９１ｇの混合溶液を、定量ポンプを用いて１１．１ｍｌ／分の流速で導入した。さらに入口の１つから水４,７８０ｇを、定量ポンプを用いて３．３ｍｌ／分の流速で導入した。滞留時間は６．３分であった。さらに入口の１つから、ＨＦＰＯの１,０００ｇ（６．０ｍｏｌ）を気体のままマスフローメーターを用いて０．６９ｇ/分の流速で１,４４０分（２４時間）かけて導入した。なお、マイクロリアクターの冷却用流路には０℃の冷媒を導入し、背圧バルブは開放して実施した。
得られた粗液を速やかに２層分離し、有機層を水洗後、溶媒を留去し、９６３．２ｇの褐色固体を得た。分析の結果、３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オンの純度は９６．７％であり、収率は９３．１％であった。【００９０】
（実施例２２）
スタティックミキサーを使用した他は、実施例１９と同様にして実施した。すなわち、実施例１７で使用したマイクロリアクター装置のＨＦＰＯ導入口から０．５ｍ部分にスタティックミキサーを導入して実施例１９と同様に反応を実施した。得られた粗液を速やかに２層分離し、有機層を水洗後、溶媒を留去し、９８９．３ｇの褐色固体を得た。分析の結果、３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オンの純度は９９．１％であり、収率は９６．０％であった。【００９１】
（比較例１）
ドライアイスコンデンサー及びガス吹き込み管を装着した２００ｍｌの４つ口フラスコに、エチレンジアミン７．２１ｇ（０．１２ｍｏｌ）、水５ｍｌ及びクロロホルムを５０ｍｌ仕込み、−１０℃に冷却した。ここに、ヘキサフルオロプロピレンオキサイド６．６４ｇ（０．０４ｍｏｌ）を内温５℃〜１５℃に保ちながら６０分かけて吹き込んだ。その後、室温下で１時間撹拌後、水５０ｍｌを添加した。反応液を分液し、水層をクロロホルムで抽出し、有機層を濃縮して、褐色固体を４．５１ｇ得た。分析の結果、３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オンであることが判明した。収率６７．９％であった。【００９２】
（比較例２）
比較例１と同様に、エチレンジアミン１８０．３ｇ（３ｍｏｌ）と、ＨＦＰＯ１６６．０ｇ（１ｍｏｌ）を用いて反応を行った。ただし、ＨＦＰＯ吹き込み時の発熱が大きいため、５℃〜１５℃を保ってのＨＦＰＯの吹き込みに要した時間は３時間であった。比較例１と同様に後処理を行い、褐色固体が６６．４ｇ得られた。３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オンの収率は４０．０％であった。【００９３】
（実施例２１）ヒドロキシピラジン誘導体(III)の製造例
９８％硫酸６．００ｇ（６０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）に０℃以下にて、実施例７で得られた３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン１．６７ｇ（２０ｍｍｏｌ）と３５％過酸化水素水２．１４ｇ（２２ｍｍｏｌ）を加え、２５℃にて３時間撹拌した。反応後、過剰の過酸化水素を重亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、さらに水酸化ナトリウム水溶液にて中和した。反応液をトルエンで抽出し、水洗後、トルエン溶液を濃縮して２．９５ｇの固体を得た。該固体は分析の結果、２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラジンであった。収率は９０．０％であった。【００９４】
（実施例２２）ハロゲノピラジン誘導体（IV）の製造例
実施例２１で得られた２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラジン２．９５ｇを１０ｇのトルエンに溶解し、塩化チオニル２．３６ｇ及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を０．１ｇ加え、反応液を６５℃に加熱して２時間撹拌した。反応液を冷却し、水酸化ナトリウム水溶液で中和した。トルエン層を分液し、減圧濃縮後、蒸留にて２−クロロ−３−トリフルオロメチルピラジン３．０３ｇを得た。収率９２．３％であった。
【産業上の利用可能性】
【００９５】
本発明によって得られるジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）、ヒドロキシピラジン誘導体（III）及びハロゲノピラジン誘導体（IV）は、それ自体又は他の有用な化合物に化学変換して用いることができる。例えば特開２０１２−６２２８５号公報等に記載の方法等により、容易に３−ハロアルキルピラジン−２−イルカルボン酸エステル化合物に誘導することができる。さらにアミド化することによって農園芸用殺ダニ剤（例えば、特開２００６−００８６７５号公報）、殺菌剤（例えば、国際公開第２００７／０７２９９９等の有用な化合物を製造できる。【００９６】
なお、２０１４年１２月２５日に出願された日本特許出願２０１４−２６２３１４号の明細書、特許請求の範囲、図面、及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。
【符号の説明】
【００９７】
１−Ａ：入口（例えば、エチレンジアミンあるいはエチレンジアミン酸塩）
１−Ｂ：入口（例えば、有機溶媒）        １−Ｃ：入口（例えば、水）
２：原料Ｂ（エポキシ化合物）            ３：マスフローメーター
４：管状反応器                          ５：恒温槽（冷却槽）
６：背圧弁（Back Pressure Regulator）   ７：反応液受器
【図１】
2016104755.tif 000022
【国際調査報告】
2016104755.tif 000023
2016104755.tif 000024
2016104755.tif 000025
2016104755.tif 000026