(57)【要約】  式（Ｉ）：2014098098.tif 000111 ［式中、各記号は明細書中と同義である］で表される化合物は、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有し、当該化合物及び該化合物を含有する医薬は、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及びＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防または治療に有用である。
2014098098.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014098098.tif 000103
［式中、
Ａｒは、１〜４つの置換基を有していてもよいＣ６−1０アリール基または１〜４つの置換基を有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基を表し；
Ｙは、−Ｃ（Ｒｙ１）（Ｒｙ２）−、または、単結合を表し；
Ｚは、−Ｃ（Ｒｚ１）（Ｒｚ２）−、酸素原子、硫黄原子、または、単結合を表し；
ｎは、０あるいは１を表し；
ｍは、０あるいは１を表し；
ただし、ｎ＋ｍ≦１であり；
部分構造（１）
【化２】
2014098098.tif 000104
は、１〜４つの置換基を有していてもよいフェニレン基、１〜３つの置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる任意のヘテロ原子を１〜３個含む５員もしくは６員のヘテロ芳香環の二価の基を表し；
部分構造（２）
【化３】
2014098098.tif 000105
は、１〜４つの置換基を有していてよいＣ６−1０アリール基または１〜４つの置換基を有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基を表し；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、環状Ｃ３−６アルキル基、または環状Ｃ３−６アルキル基で置換されたＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基を表し；
Ｒ４〜Ｒ８，Ｒｙ１〜Ｒｙ２，Ｒｚ１およびＲｚ２は、同一または異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、水酸基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、またはハロゲノ基を表し；
隣り合った炭素原子上の各Ｒ４〜Ｒ８，Ｒｙ１〜Ｒｙ２，Ｒｚ１あるいはＲｚ２は一緒になって二重結合および／または環を形成してもよく；
同一の炭素原子上の各Ｒ５及びＲ６，Ｒ７及びＲ８，Ｒｙ１及びＲｙ２，あるいはＲｚ１及びＲｚ２は一緒になって環を形成してもよく；
Ｒｘ１〜Ｒｘ４は、同一または異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基，水酸基で置換されたＣ１−６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されたアミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基を表し；
同一の炭素原子上の各Ｒｘ１及びＲｘ２、あるいはＲｘ３及びＲｘ４は一緒になって環を形成してもよい］で表される化合物、またはその医薬上許容される塩からなる医薬。
【請求項２】
Ｙおよび／またはＺが単結合である、請求項１記載の医薬。
【請求項３】
前記式（Ｉ）において、
Ａｒが、１または２つの置換基を有していてもよいフェニル基または１または２つの置換基を有していてもよい５または６員の単環式のヘテロアリール基である、請求項１または２記載の医薬。
【請求項４】
前記式（Ｉ）において、
部分構造（１）が、１〜３つの置換基を有していてもよいフェニレン基、および１〜３つの置換基を有していてもよいピリジン環の二価の基のいずれかである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５】
前記式（Ｉ）において、
部分構造（１）が、
【化４】
2014098098.tif 000106
［上記構造において、Ｒａ１は、水素原子または置換基を表す。］
である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項６】
前記式（Ｉ）において、
部分構造（２）が、１〜３つの置換基を有していてもよいフェニル基、および１〜３つの置換基をそれぞれ有していてもよいピリジル基、キノリル基またはイソキノリル基のいずれかである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項７】
前記式（Ｉ）において、
ｎ＝０である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項８】
前記式（Ｉ）において、
Ｒ２およびＲ３が水素原子である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項９】
前記式（Ｉ）において、
部分構造（２）が、置換基を有してもよいフェニル基あるいは置換基を有してもよいピリジル基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１０】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１１】
ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防および／または治療用である、請求項１０記載の医薬。
【請求項１２】
ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、疼痛関連疾患、炎症性疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、皮膚疾患、及び神経疾患からなる群より選択されるものである、請求項１１記載の医薬。
【請求項１３】
ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、及び掻痒症から選択されるものである、請求項１１記載の医薬。
【請求項１４】
式（ＩＡ）：
【化５】
2014098098.tif 000107
［式中、
Ａｒは、１〜４つの置換基を有していてもよいＣ６−1０アリール基または１〜４つの置換基を有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基を表し；
Ｙは、−Ｃ（Ｒｙ１）（Ｒｙ２）−、または、単結合を表し；
Ｚは、−Ｃ（Ｒｚ１）（Ｒｚ２）−、酸素原子、硫黄原子、または、単結合を表し；
ｎは、０あるいは１を表し；
ｍは、０あるいは１を表し；
ただし、ｎ＋ｍ≦１であり；
部分構造（１）
【化６】
2014098098.tif 000108
は、１〜４つの置換基を有していてもよいフェニレン基、１〜３つの置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる任意のヘテロ原子を１〜３個含む５員もしくは６員のヘテロ芳香環の二価の基を表し；
部分構造（２）
【化７】
2014098098.tif 000109
は、１〜４つの置換基を有していてよいＣ６−1０アリール基または１〜４つの置換基を有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基を表し；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、環状Ｃ３−６アルキル基、または環状Ｃ３−６アルキル基で置換されたＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基を表し；
Ｒ４〜Ｒ８，Ｒｙ１〜Ｒｙ２，Ｒｚ１およびＲｚ２は、同一または異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、水酸基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、またはハロゲノ基を表し；
隣り合った炭素原子上の各Ｒ４〜Ｒ８，Ｒｙ１〜Ｒｙ２，Ｒｚ１あるいはＲｚ２は一緒になって二重結合および／または環を形成してもよく；
同一の炭素原子上の各Ｒ５及びＲ６，Ｒ７及びＲ８，Ｒｙ１及びＲｙ２，あるいはＲｚ１及びＲｚ２は一緒になって環を形成してもよく；
Ｒｘ１〜Ｒｘ４は、同一または異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基，水酸基で置換されたＣ１−６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されたアミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基を表し；
同一の炭素原子上の各Ｒｘ１及びＲｘ２、あるいはＲｘ３及びＲｘ４は一緒になって環を形成してもよい］で表される化合物、またはその医薬上許容される塩、ただし以下の化合物を除く：
N-[[2-(2-フルオロフェノキシ)フェニル]メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
5-[[2-[[[(2-フェノキシフェニル)メチル]アミノ]カルボニル]-1-ピロリジニル]スルホニル]-2-フランカルボン酸 エチルエステル；
N-[[3-フルオロ-4-(3-ピリジニルオキシ)フェニル]メチル]-1-(フェニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド；
N-[(3-フェノキシフェニル)メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド；
N-[(2-フェノキシフェニル)メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド；
N-[[6-(2,5-ジメチルフェノキシ)-3-ピリジニル]メチル]-1-(フェニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド
N-[[2-(4-フルオロフェノキシ)-4-ピリジニル]メチル]-1-(フェニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド；
N-[[6-(3-フルオロフェノキシ)-3-ピリジニル]メチル]-1-(フェニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド；
1-(フェニルスルホニル)-N-[[3-(2-ピリジニルメトキシ)フェニル]メチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド；
(2S)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-N-[[2-(フェニルメトキシ)-4-ピリジニル]メチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド； 
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[6-(4-メトキシフェノキシ)-3-ピリジニル]メチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド；
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[3-メトキシ-4-(3-ピリジニルメトキシ)フェニル]メチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド；
N-[1-[4-(3-ピリジニルメトキシ)フェニル]エチル]-1-(2-チエニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド；
N-[[2-(フェニルメトキシ)フェニル]メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド； 
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[3-メトキシ-4-(フェニルメトキシ)フェニル]メチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド；
N-[[2-(フェニルメトキシ)フェニル]メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド；
N-[[6-(4-フルオロフェノキシ)-3-ピリジニル]メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド； 
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[1-[3-(2-ピリジニルメトキシ)フェニル]エチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド；
N-[[4-(フェノキシメチル)フェニル]メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド；
N-[[3-(フェニルメトキシ)フェニル]メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド； 
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[4-(3-ピリジニルメトキシ)フェニル]メチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド；
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[2-(フェニルメトキシ)-4-ピリジニル]メチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド；
N-[[3-(2-ピリジニルメトキシ)フェニル]メチル]-1-[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]-ピロリジン-2-カルボキサミド； 
1-(フェニルスルホニル)-N-[[3-(2-ピリジニルメトキシ)フェニル]メチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド；
N-[[2-(フェニルメトキシ)-4-ピリジニル]メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド；
N-[[6-(2,5-ジメチルフェノキシ)-3-ピリジニル]メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)-2-ピペリジンカルボキサミド；
N-[[2-(フェノキシメチル)フェニル]メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド；
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[3-(フェニルメトキシ)フェニル]メチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド； 
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[3-フルオロ-4-(3-ピリジニルオキシ)フェニル]メチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド； 
N-[[3-メトキシ-4-(4-ピリジニルメトキシ)フェニル]メチル]-1-(フェニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド；
(2S)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-N-[1-[3-(2-ピリジニルメトキシ)フェニル]エチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド；
1-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-N-[(3-フェノキシフェニル)メチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド；
N-[1-[3-メトキシ-4-(4-ピリジニルメトキシ)フェニル]エチル]-1-(フェニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド； 
2-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-N-[(3-フェノキシフェニル)メチル]-イソキノリン-3-カルボキサミド；
(2S)-1-[(3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル)スルホニル]-N-[[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド；
1,2,3,4-テトラヒドロ-2-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-N-[(3-フェノキシフェニル)メチル]-イソキノリン-3-カルボキサミド；
(2S)-N-[[3-メトキシ-4-(4-ピリジルメトキシ)フェニル]メチル]-1-(p-トリルスルホニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-[(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-フェニル)メチル]-1-(p-トリルスルホニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
(2S)-1-(4-フルオロフェニル)スルホニル-N-[[3-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド；
(2S)-N-[[6-(2-エトキシフェノキシ)-3-ピリジル]メチル]-1-(p-トリルスルホニル)ピロリジン-2-カルボキサミド；
N-[[6-(2,5-ジメチルフェノキシ)-3-ピリジル]メチル]-1-(4-フルオロフェニル)スルホニル-ピロリジン-2-カルボキサミド；及び
N-[[6-(4-フルオロフェノキシ)-3-ピリジル]メチル]-1-(4-フルオロフェニル)スルホニル-ピロリジン-2-カルボキサミド。
【請求項１５】
Ｙおよび／またはＺが単結合である、請求項１４記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
前記式（ＩＡ）において、
Ａｒが、１または２つの置換基を有していてもよいフェニル基または１または２つの置換基を有していてもよい５または６員の単環式のヘテロアリール基である、請求項１４または１５記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１７】
前記式（ＩＡ）において、
部分構造（１）が、１〜３つの置換基を有していてもよいフェニレン基、および１〜３つの置換基を有していてもよいピリジン環の二価の基のいずれかである、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１８】
前記式（ＩＡ）において、
部分構造（１）が、
【化８】
2014098098.tif 000110
［上記構造において、Ｒａ１は、水素原子または置換基を表す。］
である、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１９】
前記式（ＩＡ）において、
部分構造（２）が、１〜３つの置換基を有していてもよいフェニル基、および１〜３つの置換基をそれぞれ有していてもよいピリジル基、キノリル基またはイソキノリル基のいずれかである、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２０】
前記式（ＩＡ）において、
ｎ＝０である、請求項１４〜１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２１】
前記式（ＩＡ）において、
Ｒ２およびＲ３が水素原子である、請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２２】
前記式（ＩＡ）において、
部分構造（２）が、置換基を有してもよいフェニル基あるいは置換基を有してもよいピリジル基である、請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Transient Receptor Potential Ankyrin 1（ＴＲＰＡ１）アンタゴニスト活性を有する新規複素環アミド化合物及び該化合物を含有する医薬組成物、並びにＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防または治療に有用な薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
Transient Receptor Potential Ankyrin 1 （ＴＲＰＡ１）は、Transient Receptor Potential（ＴＲＰ）チャネルスーパーファミリーに属している非選択的陽イオンチャネルである。他のＴＲＰチャネルファミリーと同様に、６つの膜貫通ドメインを有し、４個のサブユニットからなる四量体を形成する。ＴＲＰＡ１は、リガンド依存性イオンチャネルであり、リガンドが結合することにより構造変化が起こる。それにより、チャネルが開口し、カルシウムイオンやナトリウムイオンなどの陽イオンを細胞内に流し、細胞の膜電位を調節する。ＴＲＰＡ１のリガンドとしては、刺激性の天然物（例：アリルイソチオシアネート（ＡＩＴＣ）、シンナムアルデヒドなど）、環境刺激物（例：ホルマリン、アクロレインなど）、内因性物質（例：４−ヒドロキシノネナールなど）などが知られている（非特許文献１〜３）。また、冷刺激、細胞内Ｃａ２＋などによっても活性化することが知られている（非特許文献１）。ＡＩＴＣやシンナムアルデヒドなどの多くのリガンドは、細胞質内のＮ末端にあるシステイン残基及びリジン残基と共有結合を形成し、チャネルを活性化させる（非特許文献２）。また、細胞内Ｃａ２＋は、Ｎ末端のＥＦハンドドメインに結合し、チャネル開口させると考えられている（非特許文献４）。ＴＲＰＡ１は、脊髄神経、迷走神経、三叉神経などの知覚神経に高発現していることが報告されている。またＴＲＰＡ１は、ＴＲＰＶ１、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）及びＰ物質などの知覚・疼痛関連マーカーと共発現することが報告されている（非特許文献５〜７）。したがって、種々の刺激によって知覚神経に存在するＴＲＰＡ１が活性化されると、チャネルの開口・細胞膜の脱分極が生じ、神経終末より神経ペプチド（ＣＧＲＰやＰ物質）が遊離し、痛覚などの知覚を伝達すると考えられている。【０００３】
実際、疼痛モデルにおいて、遺伝子特異的アンチセンス法によるＴＲＰＡ１の遺伝子ノックダウンにより、炎症及び神経損傷によって誘発される痛覚過敏が改善することが報告されている（非特許文献８）。また、ＴＲＰＡ１遺伝子ノックアウトマウスでは、ホルマリンによって誘発される疼痛行動が消失することが報告されている（非特許文献９）。以上のことからＴＲＰＡ１は、痛覚伝達において重要な役割を果たしていることが考えられ、侵害受容性疼痛及び神経障害性疼痛などの疼痛関連疾患の治療標的として期待されている。【０００４】
また、ＴＲＰＡ１は、食道、胃、大腸などの消化管に投射している求心性感覚神経に高い発現を示すことが知られている。ＴＲＰＡ１のノックダウンにより胃の伸展による痛覚反応が低下すること（非特許文献１０）、ＡＩＴＣや２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）によって惹起された大腸痛覚過敏が、ＴＲＰＡ１遺伝子ノックアウトマウスでは正常化することが報告されている（非特許文献１１）。以上のことから、ＴＲＰＡ１は、消化管における知覚・痛覚伝達において重要な役割を果たしていることが示唆され、機能性胃腸症、過敏性腸症候群、逆流性食道炎、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、膵炎などの消化器系疾患の治療にも有効であると期待される。【０００５】
さらに、ＴＲＰＡ１は、気管における侵害性物質の検知に重要な役割を果たしている。ＯＶＡモデルにおいて、ＴＲＰＡ１遺伝子ノックアウトにより、気管の炎症が抑制されることが報告されている（非特許文献１２）。したがって、ＴＲＰＡ１の拮抗は、喘息、慢性咳嗽、ＣＯＰＤなどの肺疾患においても有用であると考えられる。【０００６】
他にもＴＲＰＡ１の関連する疾患として、掻痒症、アトピー性皮膚炎、火傷などの皮膚疾患（非特許文献１３、１４）、火傷、骨関節炎などの炎症性疾患（非特許文献１５）、過活動膀胱・排尿異常・膀胱炎などの膀胱疾患（非特許文献１６）、抗がん剤誘発神経障害などの神経疾患（非特許文献１７）などが知られている。このように、ＴＲＰＡ１の機能調節をする化合物は、多くの産業上及び治療上の有用性を有する。特に、ＴＲＰＡ１を拮抗する化合物は、ヒトにおける疼痛疾患、消化器系疾患、肺疾患、皮膚疾患、炎症性疾患、膀胱疾患及び神経疾患に対する新しい治療薬として大いに期待される。【０００７】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストとしては、次式の化合物が報告されている（特許文献１）。【０００８】
【化１】
2014098098.tif 000003
【０００９】
（式中、各記号の定義は特許文献１に記載の通りである）
しかしながら、これらの化合物は、後記する式（Ｉ）で表される本発明の化合物とは構造上異なるものである。
また、以下の構造を有する化合物が知られている（特許文献２）。【００１０】
【化２】
2014098098.tif 000004
【００１１】
（式中、各記号の定義は特許文献２に記載の通りである）
しかしながら、これらの化合物は、ＶＬＡ-４及びα４β７アンタゴニストであり、本発明の化合物とは作用機序が異なる上、アミド結合に隣接する炭素原子上にカルボン酸もしくはカルボン酸で置換されたアルキル基を置換基として含み、本発明の化合物とは構造的に相違する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Bandell M, et al., Neuron. 2004 Mar 25;41(6):849-57.
【非特許文献２】Macpherson LJ, et al., Nature. 2007 445(7127):541-5.
【非特許文献３】Trevisani M, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 104(33):13519-24.
【非特許文献４】Zurborg S, et al., Nat Neurosci. 2007 10(3):277-9.
【非特許文献５】Nagata K, et al., J Neurosci. 2005 25(16):4052-61.
【非特許文献６】Story GM, et al., Cell. 2003 112(6):819-29.
【非特許文献７】Bautista DM, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 102(34):12248-52.
【非特許文献８】Obata K, et al., J Clin Invest. 2005 115(9):2393-401.
【非特許文献９】McNamara CR, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 104(33):13525-30.
【非特許文献１０】Kondo T, et al., Digestion. 2010;82(3):150-5.
【非特許文献１１】Cattaruzza F, et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010 298(1):G81-91.
【非特許文献１２】Caceres AI, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 106(22):9099-104.
【非特許文献１３】Xiao B, and Patapoutian A., Nat Neurosci. 2011 May;14(5):540-2.
【非特許文献１４】Wilson SR, et al., Nat Neurosci. 2011 May;14(5):595-602.
【非特許文献１５】McGaraughty S, et al., Mol Pain. 2010 Mar 5;6:14.
【非特許文献１６】Andersson KE, et al., BJU Int. 2010 Oct;106(8):1114-27.
【非特許文献１７】Nassini R, et al., Pain. 2011 Jul;152(7):1621-31.
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第２０１０／１４１８０５号
【特許文献２】米国特許６６４５９３９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、Transient Receptor Potential Ankyrin 1（ＴＲＰＡ１）アンタゴニスト活性を有する新規化合物の提供を目的とする。【００１５】
本発明は、又、ＴＲＰＡ１アンタゴニストの提供を目的とする。【００１６】
本発明は、又、上記新規化合物を含有する医薬の提供を目的とする。【００１７】
本発明は、又、ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防または治療に有用な薬剤の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは前記実情を鑑み種々研究を行った結果、ある特定の複素環アミド化合物がＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有し、ＴＲＰＡ１が関与する疾患（例、疼痛関連疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、及び神経疾患）の予防／または治療に有用であることを見出し、本発明を完成させるに到った。【００１９】
すなわち本発明は、以下に示す通りである。
［１］式（Ｉ）：【００２０】
【化３】
2014098098.tif 000005
【００２１】
［式中、
Ａｒは、１〜４つの置換基を有していてもよいＣ６−1０アリール基または１〜４つの置換基を有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基を表し；
Ｙは、−Ｃ（Ｒｙ１）（Ｒｙ２）−、または、単結合を表し；
Ｚは、−Ｃ（Ｒｚ１）（Ｒｚ２）−、酸素原子、硫黄原子、または、単結合を表し；
ｎは、０あるいは１を表し；
ｍは、０あるいは１を表し；
ただし、ｎ＋ｍ≦１であり；
部分構造（１）【００２２】
【化４】
2014098098.tif 000006
【００２３】
は、１〜４つの置換基を有していてもよいフェニレン基、１〜３つの置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる任意のヘテロ原子を１〜３個含む５員もしくは６員のヘテロ芳香環の二価の基を表し；
部分構造（２）【００２４】
【化５】
2014098098.tif 000007
【００２５】
は、１〜４つの置換基を有していてよいＣ６−1０アリール基または１〜４つの置換基を有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基を表し；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、環状Ｃ３−６アルキル基、または環状Ｃ３−６アルキル基で置換されたＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基を表し；
Ｒ４〜Ｒ８，Ｒｙ１〜Ｒｙ２，Ｒｚ１およびＲｚ２は、同一または異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、水酸基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、またはハロゲノ基を表し；
隣り合った炭素原子上の各Ｒ４〜Ｒ８，Ｒｙ１〜Ｒｙ２，Ｒｚ１あるいはＲｚ２は一緒になって二重結合および／または環を形成してもよく；
同一の炭素原子上の各Ｒ５及びＲ６，Ｒ７及びＲ８，Ｒｙ１及びＲｙ２，あるいはＲｚ１及びＲｚ２は一緒になって環を形成してもよく；
Ｒｘ１〜Ｒｘ４は、同一または異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基，水酸基で置換されたＣ１−６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されたアミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基を表し；
同一の炭素原子上の各Ｒｘ１及びＲｘ２、あるいはＲｘ３及びＲｘ４は一緒になって環を形成してもよい］で表される化合物、またはその医薬上許容される塩からなる医薬。
［２］Ｙおよび／またはＺが単結合である、上記［１］記載の医薬。
［３］前記式（Ｉ）において、
Ａｒが、１または２つの置換基を有していてもよいフェニル基または１または２つの置換基を有していてもよい５または６員の単環式のヘテロアリール基である、上記［１］または［２］記載の医薬。
［４］前記式（Ｉ）において、
部分構造（１）が、１〜３つの置換基を有していてもよいフェニレン基、および１〜３つの置換基を有していてもよいピリジン環の二価の基のいずれかである、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の医薬。
［５］前記式（Ｉ）において、
部分構造（１）が、【００２６】
【化６】
2014098098.tif 000008
【００２７】
［上記構造において、Ｒａ１は、水素原子または置換基を表す。］
である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の医薬。
［６］前記式（Ｉ）において、
部分構造（２）が、１〜３つの置換基を有していてもよいフェニル基、および１〜３つの置換基をそれぞれ有していてもよいピリジル基、キノリル基またはイソキノリル基のいずれかである、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の医薬。
［７］前記式（Ｉ）において、
ｎ＝０である、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の医薬。
［８］前記式（Ｉ）において、
Ｒ２およびＲ３が水素原子である、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の医薬。
［９］前記式（Ｉ）において、
部分構造（２）が、置換基を有してもよいフェニル基あるいは置換基を有してもよいピリジル基である、上記［１］〜［８］のいずれかに記載の医薬。
［１０］ＴＲＰＡ１アンタゴニストである、上記［１］〜［９］のいずれかに記載の医薬。
［１１］ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防および／または治療用である、上記［１０］記載の医薬。
［１２］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、疼痛関連疾患、炎症性疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、皮膚疾患、及び神経疾患からなる群より選択されるものである、上記［１１］記載の医薬。
［１３］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、及び掻痒症から選択されるものである、上記［１１］記載の医薬。
［１４］式（ＩＡ）：【００２８】
【化７】
2014098098.tif 000009
【００２９】
［式中、
Ａｒは、１〜４つの置換基を有していてもよいＣ６−1０アリール基または１〜４つの置換基を有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基を表し；
Ｙは、−Ｃ（Ｒｙ１）（Ｒｙ２）−、または、単結合を表し；
Ｚは、−Ｃ（Ｒｚ１）（Ｒｚ２）−、酸素原子、硫黄原子、または、単結合を表し；
ｎは、０あるいは１を表し；
ｍは、０あるいは１を表し；
ただし、ｎ＋ｍ≦１であり；
部分構造（１）【００３０】
【化８】
2014098098.tif 000010
【００３１】
は、１〜４つの置換基を有していてもよいフェニレン基、１〜３つの置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる任意のヘテロ原子を１〜３個含む５員もしくは６員のヘテロ芳香環の二価の基を表し；
部分構造（２）【００３２】
【化９】
2014098098.tif 000011
【００３３】
は、１〜４つの置換基を有していてよいＣ６−1０アリール基または１〜４つの置換基を有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基を表し；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、環状Ｃ３−６アルキル基、または環状Ｃ３−６アルキル基で置換されたＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基を表し；
Ｒ４〜Ｒ８，Ｒｙ１〜Ｒｙ２，Ｒｚ１およびＲｚ２は、同一または異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、水酸基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、またはハロゲノ基を表し；
隣り合った炭素原子上の各Ｒ４〜Ｒ８，Ｒｙ１〜Ｒｙ２，Ｒｚ１あるいはＲｚ２は一緒になって二重結合および／または環を形成してもよく；
同一の炭素原子上の各Ｒ５及びＲ６，Ｒ７及びＲ８，Ｒｙ１及びＲｙ２，あるいはＲｚ１及びＲｚ２は一緒になって環を形成してもよく；
Ｒｘ１〜Ｒｘ４は、同一または異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基，水酸基で置換されたＣ１−６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されたアミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基を表し；
同一の炭素原子上の各Ｒｘ１及びＲｘ２、あるいはＲｘ３及びＲｘ４は一緒になって環を形成してもよい］で表される化合物、またはその医薬上許容される塩、ただし以下の化合物を除く：
N-[[2-(2-フルオロフェノキシ)フェニル]メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1385210-42-3)；
5-[[2-[[[(2-フェノキシフェニル)メチル]アミノ]カルボニル]-1-ピロリジニル]スルホニル]-2-フランカルボン酸 エチルエステル (CAS Registry No. 1372166-14-7)；
N-[[3-フルオロ-4-(3-ピリジニルオキシ)フェニル]メチル]-1-(フェニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド(CAS Registry No. 1370950-04-1)；
N-[(3-フェノキシフェニル)メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1356772-35-4)；
N-[(2-フェノキシフェニル)メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1356571-93-1)；
N-[[6-(2,5-ジメチルフェノキシ)-3-ピリジニル]メチル]-1-(フェニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1315966-17-6)；
N-[[2-(4-フルオロフェノキシ)-4-ピリジニル]メチル]-1-(フェニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1315858-36-6)；
N-[[6-(3-フルオロフェノキシ)-3-ピリジニル]メチル]-1-(フェニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1315848-80-6)；
1-(フェニルスルホニル)-N-[[3-(2-ピリジニルメトキシ)フェニル]メチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1315835-86-9)；
(2S)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-N-[[2-(フェニルメトキシ)-4-ピリジニル]メチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1288924-64-0)；
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[6-(4-メトキシフェノキシ)-3-ピリジニル]メチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1277456-75-3)；
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[3-メトキシ-4-(3-ピリジニルメトキシ)フェニル]メチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1277414-27-3)；
N-[1-[4-(3-ピリジニルメトキシ)フェニル]エチル]-1-(2-チエニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1277410-29-3)；
N-[[2-(フェニルメトキシ)フェニル]メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1277400-48-2)；
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[3-メトキシ-4-(フェニルメトキシ)フェニル]メチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1277358-57-2)；
N-[[2-(フェニルメトキシ)フェニル]メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1277358-06-1)；
N-[[6-(4-フルオロフェノキシ)-3-ピリジニル]メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1277336-69-2)；
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[1-[3-(2-ピリジニルメトキシ)フェニル]エチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1277268-08-2)；
N-[[4-(フェノキシメチル)フェニル]メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1277253-49-2)；
N-[[3-(フェニルメトキシ)フェニル]メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1277146-58-3)；
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[4-(3-ピリジニルメトキシ)フェニル]メチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1277055-81-8)；
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[2-(フェニルメトキシ)-4-ピリジニル]メチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1277032-72-0)；
N-[[3-(2-ピリジニルメトキシ)フェニル]メチル]-1-[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1276991-71-9)；
1-(フェニルスルホニル)-N-[[3-(2-ピリジニルメトキシ)フェニル]メチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1276938-18-1)；
N-[[2-(フェニルメトキシ)-4-ピリジニル]メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1276907-17-5)；
N-[[6-(2,5-ジメチルフェノキシ)-3-ピリジニル]メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)-2-ピペリジンカルボキサミド (CAS Registry No. 1276905-54-4)；
N-[[2-(フェノキシメチル)フェニル]メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1276856-98-4)；
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[3-(フェニルメトキシ)フェニル]メチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1276851-87-6)；
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[3-フルオロ-4-(3-ピリジニルオキシ)フェニル]メチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1276808-08-2)；
N-[[3-メトキシ-4-(4-ピリジニルメトキシ)フェニル]メチル]-1-(フェニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド(CAS Registry No. 1276804-74-0)；
(2S)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-N-[1-[3-(2-ピリジニルメトキシ)フェニル]エチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1276564-46-5)；
1-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-N-[(3-フェノキシフェニル)メチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド(CAS Registry No. 1266469-81-1)；
N-[1-[3-メトキシ-4-(4-ピリジニルメトキシ)フェニル]エチル]-1-(フェニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド(CAS Registry No. 1219402-61-5)；
2-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-N-[(3-フェノキシフェニル)メチル]-イソキノリン-3-カルボキサミド (CAS Registry No. 1031746-60-7)；
(2S)-1-[(3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル)スルホニル]-N-[[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 956570-89-1)；
1,2,3,4-テトラヒドロ-2-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-N-[(3-フェノキシフェニル)メチル]-イソキノリン-3-カルボキサミド (CAS Registry No. 475041-47-5)；
(2S)-N-[[3-メトキシ-4-(4-ピリジルメトキシ)フェニル]メチル]-1-(p-トリルスルホニル)ピロリジン-2-カルボキサミド(CAS Registry No. 1302762-37-3)；
(2S)-N-[(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-フェニル)メチル]-1-(p-トリルスルホニル)ピロリジン-2-カルボキサミド(CAS Registry No. 1297742-69-8)；
(2S)-1-(4-フルオロフェニル)スルホニル-N-[[3-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1294209-43-0)；
(2S)-N-[[6-(2-エトキシフェノキシ)-3-ピリジル]メチル]-1-(p-トリルスルホニル)ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1277701-32-2)；
N-[[6-(2,5-ジメチルフェノキシ)-3-ピリジル]メチル]-1-(4-フルオロフェニル)スルホニル-ピロリジン-2-カルボキサミド(CAS Registry No. 1277269-26-7)；及び
N-[[6-(4-フルオロフェノキシ)-3-ピリジル]メチル]-1-(4-フルオロフェニル)スルホニル-ピロリジン-2-カルボキサミド(CAS Registry No. 1276767-79-3)。
［１５］Ｙおよび／またはＺが単結合である、上記［１４］記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
［１６］前記式（ＩＡ）において、
Ａｒが、１または２つの置換基を有していてもよいフェニル基または１または２つの置換基を有していてもよい５または６員の単環式のヘテロアリール基である、上記［１４］または［１５］記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
［１７］前記式（ＩＡ）において、
部分構造（１）が、１〜３つの置換基を有していてもよいフェニレン基、および１〜３つの置換基を有していてもよいピリジン環の二価の基のいずれかである、上記［１４］〜［１６］のいずれかに記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
［１８］前記式（ＩＡ）において、
部分構造（１）が、【００３４】
【化１０】
2014098098.tif 000012
【００３５】
［上記構造において、Ｒａ１は、水素原子または置換基を表す。］
である、上記［１４］〜［１６］のいずれかに記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
［１９］前記式（ＩＡ）において、
部分構造（２）が、１〜３つの置換基を有していてもよいフェニル基、および１〜３つの置換基をそれぞれ有していてもよいピリジル基、キノリル基またはイソキノリル基のいずれかである、上記［１４］〜［１８］のいずれかに記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
［２０］前記式（ＩＡ）において、
ｎ＝０である、上記［１４］〜［１９］のいずれかに記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
［２１］前記式（ＩＡ）において、
Ｒ２およびＲ３が水素原子である、上記［１４］〜［２０］のいずれかに記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
［２２］前記式（ＩＡ）において、
部分構造（２）が、置換基を有してもよいフェニル基あるいは置換基を有してもよいピリジル基である、上記［１４］〜［２１］のいずれかに記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
［２３］ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防および／または治療の為の式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
［２４］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、疼痛関連疾患、炎症性疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、皮膚疾患、及び神経疾患からなる群より選択されるものである、上記［２３］記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［２５］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、及び掻痒症から選択されるものである、上記［２３］記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［２６］式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、ＴＲＰＡ１が関与する疾患を予防および／または治療する方法。
［２７］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、疼痛関連疾患、炎症性疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、皮膚疾患、及び神経疾患からなる群より選択されるものである、上記［２６］記載の方法。
［２８］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、及び掻痒症から選択されるものである、上記［２６］記載の方法。
【発明の効果】
【００３６】
本発明化合物は、優れたＴＲＰＡ1アンタゴニスト活性を有し、従って、ＴＲＰＡ１が関与する疾患（例、疼痛関連疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、及び神経疾患）の予防および／または治療に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本明細書において使用する用語を以下に定義する。
「ＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性」とは、ＴＲＰＡ１の活性化を阻害することができ、あるいはＴＲＰＡ１の生物学的活性（例えば、細胞内へのイオンの流入）を下方制御することができる活性をいう。ＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性はＴＲＰＡ１を発現している細胞における細胞内カルシウムイオンの流入の程度を測定することによって評価することができる。
【００３８】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
「ハロゲノ基」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードである。
【００３９】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキル基を意味し、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル等の基が挙げられる。
【００４０】
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数２〜６の直鎖または分岐状のアルケニル基を意味し、具体的には、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、へキセニル、ヘプテニル、ブタジエニル、ヘキサトリエニル、およびその各異性体等の基が挙げられる。
【００４１】
「Ｃ２−６アルキニル基」とは、炭素数２〜６の直鎖または分岐状のアルキニル基を意味し、具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、および、その各異性体等の基が挙げられる。
【００４２】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルコキシ基を意味し、具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、２−ヘキシルオキシ等の基が挙げられる。
【００４３】
「環状Ｃ３−６アルキル基」としては、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の基が挙げられる。
「環状Ｃ３−６アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）」とは、上記環状Ｃ３−６アルキル基を意味するか、若しくは少なくとも１個のヘテロ原子を含有する炭素数３〜５の環状のアルキル基を意味し、具体的には、上記「環状Ｃ３−６アルキル基」として例示したものに加え、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル等の基が挙げられる。
【００４４】
「ハロゲノＣ１−６アルキル基」及び「ハロゲノＣ１−６アルコキシ基」とは、それぞれ１または２以上のハロゲノ基で置換されたＣ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基を意味する。「ハロゲノＣ１−６アルキル基」としては、具体的には、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、およびその各異性体等の基が挙げられる。「ハロゲノＣ１−６アルコキシ基」としては、具体的には、１または２以上のハロゲノ基で置換されたＣ１−６アルコキシ基を意味し、具体的には、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、クロロメトキシ、クロロエトキシ、ジクロロエトキシ、およびその各異性体等の基が挙げられる。
【００４５】
「水酸基で置換されたＣ１−６アルキル基」としては、具体的には、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル等の基が挙げられる。
【００４６】
「アミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基」としては、具体的には、アミノメチル、２−アミノエチル等の基が挙げられる。
【００４７】
「Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基」としては、具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ヘキシルアミノ等のＣ１−６アルキルでモノ置換されたアミノ基；ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジｎ−プロピルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ等のＣ１−６アルキル基でジ置換されたアミノ基が挙げられる。
【００４８】
「Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基」としては、具体的には、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル等の基が挙げられる。
【００４９】
「環状Ｃ３−６アルキル基で置換されたＣ１−６アルキル基」としては、具体的には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル等の基が挙げられる。
【００５０】
「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数６〜１０のアリール基を意味し、具体的には、フェニル、ナフチル等の基が挙げられる。
【００５１】
「Ｃ１−９ヘテロアリール基」とは、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選ばれる１または２以上のヘテロ原子と１〜９個の炭素原子からなる５〜１０員の単環〜２環式のヘテロアリール基をいう。具体的には、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル等の５または６員の単環式のヘテロアリール基；ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル等の２環式のヘテロアリール基が挙げられる。好ましくは、５または６員の単環式のヘテロアリール基である。
【００５２】
「Ｃ６−１０アリール基」および「Ｃ１−９ヘテロアリール基」が有していてもよい置換基としては、以下、［置換基群Ａ］が挙げられる。
［置換基群Ａ］
(1)ハロゲン原子、
(2)ヒドロキシ基、
(3)シアノ基、
(4)ニトロ基、
(5)カルボキシル基、
(6)アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル）、
(7)アルケニル基（例、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、へキセニル、ヘプテニル、ブタジエニル、ヘキサトリエニル、およびその各異性体）、
(8)アルキニル基（例、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、および、その各異性体）、
(9)ハロゲノアルキル基（例、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、およびその各異性体）、
(10)環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル）、
(11)アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
(12)ヘテロアリール基（例、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル）、
(13)アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、２−ヘキシルオキシ）、
(14)アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、２−ペンチルチオ、３−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、２−ヘキシルチオ）、
(15)アリール基（上記(11)と同義）で置換された、アルコキシ基（上記(13)と同義）、
(16)アリール基（上記(11)と同義）で置換された、アルキルチオ基（上記(14)と同義）、
(17)ヘテロアリール基（上記(12)と同義）で置換された、アルコキシ基（上記(13)と同義）、
(18)ヘテロアリール基（上記(12)と同義）で置換された、アルキルチオ基（上記(14)と同義）、
(19)環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでもよい）オキシ基（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、アジリジニルオキシ、アゼチジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、モルホリニルオキシ）、
(20)アリールオキシ基（例、アリール基（上記(11)と同義）が酸素原子に結合した基）、
(21)ヘテロアリールオキシ基（例、ヘテロアリール基（上記(12)と同義）が酸素原子に結合した基）、
(22)ハロゲノアルコキシ基（例、ハロゲノアルキル基（上記(9)と同義）が酸素原子に結合した基）、
(23)ハロゲノアルキルチオ基（例、ハロゲノアルキル基（上記(9)と同義）が硫黄原子に結合した基）、
(24)ヒドロキシ基で置換された、アルコキシ基（上記(13)と同義）、
(25)アルコキシ基（上記(13)と同義）で置換された、アルコキシ基（上記(13)と同義）、
(26)アミノ基、
(27)アルキル基（上記(6)と同義）でモノまたはジ置換されたアミノ基、
(28)カルバモイル基、
(29)アルキル基（上記(6)と同義）でモノまたはジ置換されたカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル）、
(30)スルファモイル基、
(31)アルキル基（上記(6)と同義）でモノまたはジ置換されたスルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、エチルメチルスルファモイル）、
(32)アルカノイル基（例、水素原子若しくはアルキル基（上記(6)と同義）が炭素原子に結合したカルボニル基）、
(33)アロイル基（例、アリール基（上記（11）と同義）が炭素原子に結合したカルボニル基）、
(34)アルキルスルホニルアミノ基（例、アルキル基（上記(6)と同義）で置換されたスルホニルアミノ基）、
(35)アリールスルホニルアミノ基（例、アリール基（上記（11）と同義）で置換されたスルホニルアミノ基）、
(36)へテロアリールスルホニルアミノ基（例、ヘテロアリール基（上記（12）と同義）で置換されたスルホニルアミノ基）、
(37)アシルアミノ基（例、アシル基で置換されたアミノ基）、
ここで、「アシル基」とは、Ｃ１−６アルキル基、環状Ｃ３−６アルキル基、またはＣ６−１０アリール基を有するアシル基である。当該Ｃ１−６アルキル基、環状Ｃ３−６アルキル基及びＣ６−１０アリール基はそれぞれ上述のものが挙げられる。アシル基としては、具体的には、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、バレロイル基、イソバレロイル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基等が挙げられる、
(38)アルコキシカルボニルアミノ基（例、アルコキシ基（上記(13)と同義）で置換されたカルボニルアミノ基）、
(39)アルキルスルホニル基（例、アルキル基（上記(6)と同義）で置換されたスルホニル基）、
(40)アルキルスルフィニル基（例、アルキル基（上記(6)と同義）で置換されたスルフィニル基）、
(41)アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基）、
等が挙げられる。
置換基が２以上存在する場合は、それらは同一でも異なっていてもよい。
【００５３】
本発明は、式（Ｉ）：
【００５４】
【化１１】
2014098098.tif 000013
【００５５】
［式中、各記号は上述と同義］
で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）とも称する）、またはその医薬上許容される塩からなる医薬を提供する。
式（Ｉ）において、部分構造（１）
【００５６】
【化１２】
2014098098.tif 000014
【００５７】
は、１〜４つの置換基を有していてもよいフェニレン基、あるいは、１〜３つの置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる任意のヘテロ原子を１〜３個含む５員もしくは６員のヘテロ芳香環（環Ａ）の二価の基を表す。
【００５８】
該へテロ芳香環（環Ａ）としては、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール等の環が挙げられる。好ましくはピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、チオフェン環である。
【００５９】
該フェニレン基および環Ａの二価の基が有してもよい置換基としては、それぞれ上記［置換基群Ａ］で例示したものが挙げられる。好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、環状Ｃ３−６アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、等が挙げられる。置換基が２つ以上存在する場合は、それらは同一でも異なっていてもよい。
【００６０】
部分構造（１）として、好ましくは、１〜３つの置換基（例、ハロゲン原子、ハロゲノＣ１−６アルキル基）を有していてもよいフェニレン基、および１〜３つの置換基を有していてもよいピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、チオフェン環の二価の基、等が挙げられる。また、部分構造（１）として、下記式
【００６１】
【化１３】
2014098098.tif 000015
【００６２】
［上記構造において、Ｒａ１は、水素原子または置換基を表す。］
で表される構造もまた、好ましい。ここで該置換基としては、上記［置換基群Ａ］で例示したものが挙げられるが、好ましくは、Ｃ１−３アルキル基、等が挙げられる。
【００６３】
式（Ｉ）において、部分構造（２）
【００６４】
【化１４】
2014098098.tif 000016
【００６５】
は、１〜４つの置換基を有していてよいＣ６−1０アリール基または１〜４つの置換基を有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基を表す。
該Ｃ６−1０アリール基および該Ｃ１−９ヘテロアリール基が有していてもよい置換基としては、それぞれ上記［置換基群Ａ］で例示したものが挙げられる。好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、環状Ｃ３−６アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、等が挙げられる。置換基が２つ以上存在する場合は、それらは同一でも異なっていてもよい。
【００６６】
式（Ｉ）において、
Ａｒは、１〜４つの置換基を有していてもよいＣ６−1０アリール基または１〜４つの置換基を有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基を表す。好ましくは、Ａｒは、１〜４つの置換基を有していてもよいフェニル基または１〜４つの置換基を有していてもよいＣ１−５ヘテロアリール基を表す。ここに、Ｃ６−1０アリール基としては、フェニル基、等が好ましく、Ｃ１−９ヘテロアリール基としては、チエニル基、フラニル基、等が好ましい。Ｃ６−1０アリール基もしくはＣ１−９ヘテロアリール基が置換基を有する場合の置換基としては、それぞれ上記［置換基群Ａ］で例示したものが挙げられる。中でも好ましくは、ハロゲン原子、等が挙げられる。置換基が２つ以上存在する場合は、それらは同一でも異なっていてもよい。
式（Ｉ）において、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、環状Ｃ３−６アルキル基、または環状Ｃ３−６アルキル基で置換されたＣ１−６アルキル基を表す。中でも好ましくは、水素原子もしくはＣ１−３アルキル基であり、さらに好ましくは水素原子である。
式（Ｉ）において、
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なってもよく、それぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基を表す。中でも好ましくは、水素原子もしくはＣ１−３アルキル基であり、さらに好ましくは水素原子である。
【００６７】
式（Ｉ）において、
Ｒ４〜Ｒ８、Ｒｙ１〜Ｒｙ２、Ｒｚ１およびＲｚ２は、同一または異なってもよく、それぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、水酸基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、またはハロゲノ基を表し、隣り合った炭素原子上の各Ｒ４〜Ｒ８，Ｒｙ１〜Ｒｙ２，Ｒｚ１あるいはＲｚ２は一緒になって二重結合および／または環を形成してもよく；
同一の炭素原子上の各Ｒ５及びＲ６，Ｒ７及びＲ８，Ｒｙ１及びＲｙ２，あるいはＲｚ１及びＲｚ２は一緒になって環を形成してもよい。Ｒ４〜Ｒ８、Ｒｙ１〜Ｒｙ２、Ｒｚ１およびＲｚ２は、好ましくは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、またはハロゲノ基、等である。また、隣り合った炭素原子上の各Ｒ４〜Ｒ８，Ｒｙ１〜Ｒｙ２，Ｒｚ１あるいはＲｚ２が一緒になって二重結合および／または環を形成するのも好ましく、また、同一の炭素原子上の各Ｒ５及びＲ６，Ｒ７及びＲ８，Ｒｙ１及びＲｙ２，あるいはＲｚ１及びＲｚ２が一緒になって環を形成するのも好ましい。
【００６８】
式（Ｉ）において、
隣り合った炭素原子上の各Ｒ４〜Ｒ８，Ｒｙ１〜Ｒｙ２，Ｒｚ１あるいはＲｚ２は一緒になって環を形成する場合の環としては、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、ピペリジン環、モルホリン環、ベンゼン環、ピリジン環、等が挙げられる。
式（Ｉ）において、
同一の炭素原子上の各Ｒ５及びＲ６，Ｒ７及びＲ８，Ｒｙ１及びＲｙ２，あるいはＲｚ１及びＲｚ２は一緒になって環を形成する場合の環としては、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、ピペリジン環、オキセタン環、モルホリン環、等が挙げられる。
【００６９】
（１）化合物（Ｉ）の好ましい態様として、
式（Ｉ）において、
Ｙおよび／またはＺが単結合である化合物、またはそれらの医薬上許容される塩が挙げられる。
【００７０】
（２）化合物（Ｉ）の別の好ましい態様として、
式（Ｉ）において、
Ａｒが１または２つの置換基（例、ハロゲン原子）を有していてもよいフェニル基、あるいは１または２つの置換基（例、ハロゲン原子）を有していてもよい５または６員の単環式のヘテロアリール基（例、チエニル）である化合物、またはそれらの医薬上許容される塩が挙げられる。
【００７１】
（３）化合物（Ｉ）の別の好ましい態様として、
式（Ｉ）において、
部分構造（１）が、１〜３つ（好ましくは１または２つ）の置換基（例、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基）を有していてもよいフェニレン基、または１〜３つの置換基を有していてもよい（好ましくは無置換の）ピリジン環の二価の基である化合物、またはそれらの医薬上許容される塩が挙げられる。
【００７２】
（４）化合物（Ｉ）の別の好ましい態様として、
式（Ｉ）において、
部分構造（１）が、
【００７３】
【化１５】
2014098098.tif 000017
【００７４】
［式中、Ｒａ１は上記と同義である］である化合物、またはそれらの医薬上許容される塩が挙げられる。Ｒａ１は好ましくは水素原子である。
【００７５】
（５）化合物（Ｉ）の別の好ましい態様として、
式（Ｉ）において、
部分構造（２）が、１〜３つ（好ましくは１または２つ）の置換基（例、ハロゲン原子、ハロゲノＣ１−６アルキル基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基）を有していてもよいフェニル基、あるいは１〜３つ（好ましくは１または２つ）の置換基（例、ハロゲン原子、ハロゲノＣ１−６アルキル基）をそれぞれ有していてもよいピリジル基、キノリル基またはイソキノリル基である化合物、またはそれらの医薬上許容される塩が挙げられる。
【００７６】
（６）化合物（Ｉ）の別の好ましい態様として、
式（Ｉ）において、
ｎ＝０である化合物、またはそれらの医薬上許容される塩が挙げられる。
【００７７】
（７）化合物（Ｉ）の別の好ましい態様として、
式（Ｉ）において、
Ｒ２およびＲ３が水素原子である化合物、またはそれらの医薬上許容される塩が挙げられる。
【００７８】
（８）化合物（Ｉ）の別の好ましい態様として、
式（Ｉ）において、
部分構造（２）が、置換基（例、ハロゲン原子、ハロゲノＣ１−６アルキル基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基）を有してもよいフェニル基あるいは置換基（例、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基）を有してもよいピリジル基である化合物、またはそれらの医薬上許容される塩が挙げられる。
【００７９】
（９）化合物（Ｉ）のさらに別の好ましい態様として、下記実施例に記載の、実施例６，１５，３２，３３，３４，３６，３７，３８，９５，９６，１００，１１１，１１２，１１５，１１８，１３４，１３５，１３６，１３７，１３８，１４１，１４９，１５０，１５１，１６０，１６３，１７６，１７７，１７８，１８１，１８２，１８９，１９０，２００，２０８，２１６記載の化合物またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
【００８０】
本発明は、式（ＩＡ）：
【００８１】
【化１６】
2014098098.tif 000018
【００８２】
［式中、各記号は上述と同義］
で表される化合物、ただし以下の化合物を除く：
N-[[2-(2-フルオロフェノキシ)フェニル]メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1385210-42-3)；
5-[[2-[[[(2-フェノキシフェニル)メチル]アミノ]カルボニル]-1-ピロリジニル]スルホニル]-2-フランカルボン酸 エチルエステル (CAS Registry No. 1372166-14-7)；
N-[[3-フルオロ-4-(3-ピリジニルオキシ)フェニル]メチル]-1-(フェニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド(CAS Registry No. 1370950-04-1)；
N-[(3-フェノキシフェニル)メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1356772-35-4)；
N-[(2-フェノキシフェニル)メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1356571-93-1)；
N-[[6-(2,5-ジメチルフェノキシ)-3-ピリジニル]メチル]-1-(フェニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1315966-17-6)；
N-[[2-(4-フルオロフェノキシ)-4-ピリジニル]メチル]-1-(フェニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1315858-36-6)；
N-[[6-(3-フルオロフェノキシ)-3-ピリジニル]メチル]-1-(フェニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1315848-80-6)；
1-(フェニルスルホニル)-N-[[3-(2-ピリジニルメトキシ)フェニル]メチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1315835-86-9)；
(2S)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-N-[[2-(フェニルメトキシ)-4-ピリジニル]メチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1288924-64-0)；
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[6-(4-メトキシフェノキシ)-3-ピリジニル]メチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1277456-75-3)；
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[3-メトキシ-4-(3-ピリジニルメトキシ)フェニル]メチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1277414-27-3)；
N-[1-[4-(3-ピリジニルメトキシ)フェニル]エチル]-1-(2-チエニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1277410-29-3)；
N-[[2-(フェニルメトキシ)フェニル]メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1277400-48-2)；
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[3-メトキシ-4-(フェニルメトキシ)フェニル]メチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1277358-57-2)；
N-[[2-(フェニルメトキシ)フェニル]メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1277358-06-1)；
N-[[6-(4-フルオロフェノキシ)-3-ピリジニル]メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1277336-69-2)；
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[1-[3-(2-ピリジニルメトキシ)フェニル]エチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1277268-08-2)；
N-[[4-(フェノキシメチル)フェニル]メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1277253-49-2)；
N-[[3-(フェニルメトキシ)フェニル]メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1277146-58-3)；
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[4-(3-ピリジニルメトキシ)フェニル]メチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1277055-81-8)；
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[2-(フェニルメトキシ)-4-ピリジニル]メチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1277032-72-0)；
N-[[3-(2-ピリジニルメトキシ)フェニル]メチル]-1-[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1276991-71-9)；
1-(フェニルスルホニル)-N-[[3-(2-ピリジニルメトキシ)フェニル]メチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1276938-18-1)；
N-[[2-(フェニルメトキシ)-4-ピリジニル]メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1276907-17-5)；
N-[[6-(2,5-ジメチルフェノキシ)-3-ピリジニル]メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)-2-ピペリジンカルボキサミド (CAS Registry No. 1276905-54-4)；
N-[[2-(フェノキシメチル)フェニル]メチル]-1-(2-チエニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1276856-98-4)；
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[3-(フェニルメトキシ)フェニル]メチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1276851-87-6)；
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-N-[[3-フルオロ-4-(3-ピリジニルオキシ)フェニル]メチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1276808-08-2)；
N-[[3-メトキシ-4-(4-ピリジニルメトキシ)フェニル]メチル]-1-(フェニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド(CAS Registry No. 1276804-74-0)；
(2S)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-N-[1-[3-(2-ピリジニルメトキシ)フェニル]エチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1276564-46-5)；
1-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-N-[(3-フェノキシフェニル)メチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド(CAS Registry No. 1266469-81-1)；
N-[1-[3-メトキシ-4-(4-ピリジニルメトキシ)フェニル]エチル]-1-(フェニルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキサミド(CAS Registry No. 1219402-61-5)；
2-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-N-[(3-フェノキシフェニル)メチル]-イソキノリン-3-カルボキサミド (CAS Registry No. 1031746-60-7)；
(2S)-1-[(3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル)スルホニル]-N-[[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 956570-89-1)；
1,2,3,4-テトラヒドロ-2-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-N-[(3-フェノキシフェニル)メチル]-イソキノリン-3-カルボキサミド (CAS Registry No. 475041-47-5)；
(2S)-N-[[3-メトキシ-4-(4-ピリジルメトキシ)フェニル]メチル]-1-(p-トリルスルホニル)ピロリジン-2-カルボキサミド(CAS Registry No. 1302762-37-3)；
(2S)-N-[(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-フェニル)メチル]-1-(p-トリルスルホニル)ピロリジン-2-カルボキサミド(CAS Registry No. 1297742-69-8)；
(2S)-1-(4-フルオロフェニル)スルホニル-N-[[3-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1294209-43-0)；
(2S)-N-[[6-(2-エトキシフェノキシ)-3-ピリジル]メチル]-1-(p-トリルスルホニル)ピロリジン-2-カルボキサミド (CAS Registry No. 1277701-32-2)；
N-[[6-(2,5-ジメチルフェノキシ)-3-ピリジル]メチル]-1-(4-フルオロフェニル)スルホニル-ピロリジン-2-カルボキサミド(CAS Registry No. 1277269-26-7)；及び
N-[[6-(4-フルオロフェノキシ)-3-ピリジル]メチル]-1-(4-フルオロフェニル)スルホニル-ピロリジン-2-カルボキサミド(CAS Registry No. 1276767-79-3)。
【００８３】
（以下、化合物（ＩＡ）とも称する）またはその医薬上許容される塩である新規化合物を提供する。
化合物（ＩＡ）の好ましい態様は、上記化合物（Ｉ）の好ましい態様に準じる。
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＡ）を本発明化合物と総称する場合がある。
【００８４】
本発明化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬上許容されるものであればよく、例えば、式中にカルボキシル基等の酸性基が存在する場合の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロへキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩が挙げられる。塩を形成する方法としては、本発明化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
【００８５】
本発明化合物には、光学異性体、立体異性体、互変異性体、回転異性体、あるいは、それらの任意比率による混合物も包含される。これらは自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、光学異性体は、光学活性な合成中間体を用いる、または、合成中間体もしくは最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより得ることができる。
さらに、安定同位体や放射性同位体も含まれる。
【００８６】
本発明化合物には、その溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含んでいる。
【００８７】
本発明化合物は、プロドラッグ化することもできる。本発明におけるプロドラッグとは、体内で変換されて本発明の化合物を生成する化合物を表す。例えば、活性本体がカルボキシル基やリン酸基を含む場合はそれらのエステル、アミド等が挙げられる。また、活性本体がアミノ基を含む場合にはそのアミド、カーバメート等が挙げられる。活性本体が水酸基を含む場合にはそのエステル、カーボネート、カーバメート等が挙げられる。本発明化合物をプロドラッグ化する際にはアミノ酸、糖類と結合していてもよい。
【００８８】
本発明には、本発明化合物の代謝物も含まれる。本発明化合物の代謝物とは、本発明化合物が生体内の代謝酵素等で変換された化合物を示す。例えば本発明化合物のベンゼン環上に代謝によって水酸基が導入された化合物、本発明化合物のカルボン酸部分、あるいは代謝によって付加された水酸基にグルクロン酸、グルコース、アミノ酸が結合した化合物等が挙げられる。
【００８９】
本発明化合物は、ヒトをはじめウシ、ウマ、イヌ、マウス、ラット等の哺乳動物に対し優れたＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有するため、医薬として使用することができ、そのままあるいは自体公知の方法に従って、医薬的に許容し得る担体とともに混合した医薬組成物として、通常経口が好ましいが、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、坐薬、注腸、軟膏、貼布、舌下、点眼、吸入等のルート）により投与することもできる。上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重等により決定されるが、経口もしくは非経口のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で１μｇ〜１０ｇ、非経口投与の場合で０．０１μｇ〜１ｇを用い、１日１回〜数回投与する。また、上記医薬組成物中の本発明の化合物の含有量は、組成物全体の約０．０１重量％〜１００重量％である。
【００９０】
本発明の医薬組成物における医薬的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等があげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料等の添加物を用いることもできる。
【００９１】
このような医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、液剤、糖衣剤、デポー剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、トローチ剤、舌下剤、貼付剤、口腔内崩壊剤（錠）、吸入剤、注腸剤、軟膏剤、貼付剤、テープ剤、点眼剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。
【００９２】
本発明の医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
例えば、本発明化合物を経口用製剤として調製する場合には賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、デポー剤、またはシロップ剤等とする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブトウ糖、ソルビット、結晶セルロース等が、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤または顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差しつかえない。
【００９３】
注射剤を調製する場合には必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。
【００９４】
また、本発明化合物は前述のとおり、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、サル、ヒト等、好ましくはヒト）に対して、優れたＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有しているので、ＴＲＰＡ１アンタゴニストとして有用である。さらに、本発明化合物は、ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防及び／または治療に有用であり、本発明化合物は当該疾患の予防及び／または治療用の医薬として提供され得る。
ＴＲＰＡ１が関与する疾患としては、疼痛関連疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、及び神経疾患等が挙げられる。
疼痛関連疾患としては、具体的には、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、帯状疱疹後疼痛、ニューロパチー、神経痛、糖尿病性ニューロパチー、ＨＩＶ関連ニューロパチー、神経損傷、関節リウマチ痛、骨関節炎痛、背痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛症、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、生理痛、内臓痛、術後疼痛等が挙げられる。
消化器疾患としては、機能性胃腸障害｛嚥下障害、機能性胃腸症（ＦＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）｝、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、潰瘍、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、嘔吐（癌化学療法誘発性嘔吐）、膵炎等が挙げられる。
肺疾患としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支収縮等が挙げられる。
膀胱疾患としては、過活動膀胱、排尿異常、膀胱炎等が挙げられる。
炎症性疾患としては、火傷、骨関節炎等が挙げられる。
皮膚疾患としては、アトピー性皮膚炎、掻痒症等が挙げられる。
神経疾患としては、抗がん剤誘発神経障害等が挙げられる。
ＴＲＰＡ１が関与する疾患としては、好ましくは、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、掻痒症等が挙げられる。
【００９５】
以下に本発明化合物のうち代表的な化合物の製造方法を以下に示す。なお、図中の各記号は上述と同義である。
合成法１：式（Ｉ）（および式（ＩＡ））において、ｎおよびｍがともに０の場合（化合物Ｓ７の合成）
【００９６】
【化１７】
2014098098.tif 000019
【００９７】
スルホニルクロリド（Ｓ１）とアミン誘導体（Ｓ２）とを例えばテトラヒドロフラン、水の混合溶媒等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水酸化ナトリウム等の塩基存在下で反応させることでスルホンアミド誘導体（Ｓ３）を合成できる。カルボン酸誘導体（Ｓ３）とアミン誘導体（Ｓ４）とを例えばジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の存在下または非存在下で１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）に代表されるような縮合剤をトリエチルアミン等の塩基存在下で反応させることでアミド誘導体（Ｓ５）を合成することができる。アミド誘導体（Ｓ５）とボロン酸誘導体（Ｓ６）とを、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン又はピリジン等の塩基の存在下又は非存在下、モレキュラーシーブス４Å等の存在下又は非存在下で、酢酸銅（Ｉ）等を用いて反応させることで、目的とする化合物（Ｓ７）を製造する事が出来る。
ここで、アミン誘導体（Ｓ４）は以下のようにして合成することが可能である。
【００９８】
【化１８】
2014098098.tif 000020
【００９９】
適切な保護基で保護されたアルコール、または保護されていないアルコールを有するニトリル誘導体（Ｓ８）を、例えばテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水素化アルミニウムリチウムやボラン・テトラヒドロフラン錯体等を用いて反応させることで、アミン誘導体（Ｓ４）を合成することが出来る。又、ニトリル誘導体（Ｓ８）を、例えば水、メタノール、エタノール又はテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を与えない溶媒中、例えばパラジウム／炭素、水酸化パラジウム、白金／炭素等の触媒の存在下、例えば酢酸又は塩酸等の酸の存在下又は非存在下、常圧又は加圧の水素雰囲気下で還元することでもアミン誘導体（Ｓ４）を合成することができる。
化合物（Ｓ７）については次のようにしても合成することができる。
【０１００】
【化１９】
2014098098.tif 000021
【０１０１】
カルボン酸誘導体（Ｓ３）とアミン誘導体（Ｓ９）とを例えばジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の存在下または非存在下で１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）に代表されるような縮合剤をトリエチルアミン等の塩基存在下で反応させることで目的とする化合物（Ｓ７）を製造する事が出来る。
ここで、アミン誘導体（Ｓ９）については次のようにして合成することができる。
【０１０２】
【化２０】
2014098098.tif 000022
【０１０３】
アミン誘導体（Ｓ４）とボロン酸誘導体（Ｓ６）とを、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン又はピリジン等の塩基の存在下又は非存在下、モレキュラーシーブス４Å等の存在下又は非存在下で、酢酸銅（Ｉ）等を用いて反応させることで、アミン誘導体（Ｓ９）を合成することが出来る。
アミン誘導体（Ｓ９）については、次のようにしても合成することができる。
【０１０４】
【化２１】
2014098098.tif 000023
【０１０５】
（式中Ｌ１はフッ素原子や塩素原子等の適当な脱離基を示す）
ニトリル誘導体（Ｓ１０）とアルコール誘導体（Ｓ１１）とを、例えばテトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はＮ−エチルジイソプロピルアミン等の塩基の存在下で加熱することでニトリル誘導体（Ｓ１２）を合成できる。ニトリル誘導体（Ｓ１２）のニトリル基を、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水素化アルミニウムリチウム又はボラン・テトラヒドロフラン錯体等で還元することによりアミン誘導体（Ｓ９）を合成することができる。又、ニトリル誘導体（Ｓ１２）を、例えば水、メタノール、エタノール又はテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を与えない溶媒中、例えばパラジウム／炭素、水酸化パラジウム、白金／炭素等の触媒の存在下、例えば酢酸又は塩酸等の酸の存在下又は非存在下、常圧又は加圧の水素雰囲気下で還元することでもアミン誘導体（Ｓ９）を合成することができる。
化合物（Ｓ７）については次のようにしても合成することができる。
【０１０６】
【化２２】
2014098098.tif 000024
【０１０７】
（式中Ｐ１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）やベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）等の適当な保護基を示す）
カルボン酸誘導体（Ｓ１３）とアミン誘導体（Ｓ９）とを例えばジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の存在下または非存在下で１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）に代表されるような縮合剤をトリエチルアミン等の塩基存在下で反応させることでアミド誘導体（Ｓ１４）を合成できる。アミド誘導体（Ｓ１４）の保護基Ｐ１を脱保護することで得られたアミン誘導体（Ｓ１５）をジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下、スルホニルクロリド（Ｓ１）にてスルホン化することで目的とする化合物（Ｓ７）を製造する事ができる。
脱保護の反応は公知であり、例えばＰ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す場合は塩酸やトリフルオロ酢酸のようなプロトン酸を用いる方法や三フッ化ホウ素や四塩化スズのようなルイス酸を用いる方法が挙げられる。また、例えばＰ１がベンジルオキシカルボニル基を示す場合は、触媒量のパラジウム／炭素等の存在下、常圧あるいは加圧水素雰囲気中での水素添加反応を用いる方法や臭化水素酸／酢酸を用いる方法等が挙げられる。
【０１０８】
合成法２：式（Ｉ）（および式（ＩＡ））において、ｎが１でｍが０の場合（化合物Ｓ１８の合成）
【０１０９】
【化２３】
2014098098.tif 000025
【０１１０】
カルボン酸誘導体（Ｓ３）とアミン誘導体（Ｓ１６）とを例えばジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の存在下または非存在下で１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）に代表されるような縮合剤をトリエチルアミン等の塩基存在下で反応させることでアルコール誘導体（Ｓ１７）を合成することが出来る。アルコール誘導体（Ｓ１７）とアルコール誘導体（Ｓ１１）とを、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばトリフェニルホスフィン等の存在下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）やアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）等を用いて反応させることで、目的とする化合物（Ｓ１８）を製造する事が出来る。
ここで、アミン誘導体（Ｓ１６）は以下に示す方法で合成できる。
【０１１１】
【化２４】
2014098098.tif 000026
【０１１２】
（式中Ｐ２はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）等の適当な保護基を示し、Ｌ２は、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を示す）
ハロゲン誘導体（Ｓ１９）に、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、ヘキサメチルホスホラミド又はジメチルプロピレンウレア等の存在下あるいは非存在下で、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウム等を作用させた後、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−ホルミルピペリジン等と反応させることでアルデヒド誘導体（Ｓ２０）を合成できる。アルデヒド誘導体（Ｓ２０）を、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水素化ホウ素ナトリウム等で還元した後、保護基Ｐ２を適当な方法で除去することでアミン誘導体（Ｓ１６）を合成することができる。
アルコール誘導体（Ｓ１７）は以下に示す方法でも合成できる。
【０１１３】
【化２５】
2014098098.tif 000027
【０１１４】
（式中Ｐ３はメチル基、エチル基、ベンジル基又はｔｅｒｔ−ブチル基等の適当な保護基を示す）
カルボン酸誘導体（Ｓ３）とアミン誘導体（Ｓ２１）とを例えばジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の存在下または非存在下で１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）に代表されるような縮合剤をトリエチルアミン等の塩基存在下で反応させることでエステル誘導体（Ｓ２２）を合成することが出来る。エステル誘導体（Ｓ２２）を、例えばテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水素化ホウ素リチウム等で還元することでアミド誘導体（Ｓ１７）を合成できる。又、エステル誘導体（Ｓ２２）の保護基P３を適当な方法で除去した後、例えばテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばトリエチルアミン又はＮ−エチルジイソプロピルアミン等の塩基の存在下で、例えばクロロギ酸エチル等と反応させることで得られる混合酸無水物を、例えば水素化ホウ素ナトリウム等で還元することでもアルコール誘導体（Ｓ１７）を合成できる。
ここで、アミン誘導体（Ｓ２１）は以下に示す方法で合成できる。
【０１１５】
【化２６】
2014098098.tif 000028
【０１１６】
（式中Ｐ３はメチル基、エチル基、ベンジル基又はｔｅｒｔ−ブチル基等の適当な保護基を示す）
カルボン酸保護体（Ｓ２３）を、例えば四塩化炭素又はベンゼン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば過酸化ベンゾイル又はＮ，Ｎ’−アゾビスイソブチロニトリル等のラジカル開始剤の共存下で、例えばＮ−ブロモコハク酸イミド又はＮ−クロロコハク酸イミド等と共に加熱することでハロゲン誘導体（Ｓ２４）（式中Ｌ３は臭素原子又は塩素原子のようなハロゲン原子を示す）を合成できる。ハロゲン誘導体（Ｓ２４）とアミン誘導体（Ｓ２５）を、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノール又はエタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン又はＮ−エチルジイソプロピルアミン等の塩基の存在下あるいは非存在下で反応させることでアミン誘導体（Ｓ２１）を合成することができる。
化合物（Ｓ１８）については次のようにしても合成することができる。
【０１１７】
【化２７】
2014098098.tif 000029
【０１１８】
カルボン酸誘導体（Ｓ３）とアミン誘導体（Ｓ２６）とを例えばジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の存在下または非存在下で１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）に代表されるような縮合剤をトリエチルアミン等の塩基存在下で反応させることで目的とする化合物（Ｓ１８）を製造する事が出来る。
ここで、アミン誘導体（Ｓ２６）については次のようにして合成することができる。
【０１１９】
【化２８】
2014098098.tif 000030
【０１２０】
アミン誘導体（Ｓ１６）とアルコール誘導体（Ｓ１１）とを、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばトリフェニルホスフィン等の存在下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）やアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）等用いて反応させることで、アミン誘導体（Ｓ２６）を合成することが出来る。
アミン誘導体（Ｓ２６）については次のようにしても合成することができる。
【０１２１】
【化２９】
2014098098.tif 000031
【０１２２】
（式中Ｐ４はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）等の適当な保護基を示し、Ｌ４は塩素原子、臭素原子、メタンスルホニルオキシ基又は４−トルエンスルホニルオキシ基等の適当な脱離基を示す）
アミン誘導体（Ｓ２７）を、例えばアセトン又はテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム又は水素化ナトリウム等の塩基の存在下、例えばヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム等の存在下又は非存在下でアルコール誘導体（Ｓ１１）と反応させた後、保護基P４を適当な方法で除去することでアミン誘導体（Ｓ２６）を合成できる。
化合物（Ｓ１８）については次のようにしても合成することができる。
【０１２３】
【化３０】
2014098098.tif 000032
【０１２４】
（式中Ｐ１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）やベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）等の適当な保護基を示す）
カルボン酸誘導体（Ｓ１３）とアミン誘導体（Ｓ２６）とを例えばジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の存在下または非存在下で１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）に代表されるような縮合剤をトリエチルアミン等の塩基存在下で反応させることでアミド誘導体（Ｓ２８）を合成できる。アミド誘導体（Ｓ２８）の保護基Ｐ１を上述の方法で脱保護することで得られたアミン誘導体（Ｓ２９）をジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下、スルホニルクロリド（Ｓ１）にてスルホン化することで目的とする化合物（Ｓ１８）を製造する事ができる。
【０１２５】
合成法３：式（Ｉ）（および式（ＩＡ））において、ｎが0でｍが1の場合（化合物Ｓ３１の合成）
【０１２６】
【化３１】
2014098098.tif 000033
【０１２７】
アミド誘導体（Ｓ５）とアルコール誘導体（Ｓ３０）とを、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばトリフェニルホスフィン等の存在下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）やアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）等を用いて反応させることで、目的とする化合物（Ｓ３１）を製造する事が出来る。
目的とする化合物（Ｓ３１）は次のようにしても合成することができる。
【０１２８】
【化３２】
2014098098.tif 000034
【０１２９】
カルボン酸誘導体（Ｓ３）とアミン誘導体（Ｓ３２）とを例えばジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の存在下または非存在下で１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）に代表されるような縮合剤をトリエチルアミン等の塩基存在下で反応させることで目的とする化合物（Ｓ３１）を製造する事が出来る。
ここで、アミン誘導体（Ｓ３２）については次のようにして合成することができる。
【０１３０】
【化３３】
2014098098.tif 000035
【０１３１】
アミド誘導体（Ｓ４）とアルコール誘導体（Ｓ３０）とを、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばトリフェニルホスフィン等の存在下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）やアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）等を用いて反応させることで、アミン誘導体（Ｓ３２）を合成することが出来る。
化合物（Ｓ３１）は次のようにしても合成することができる。
【０１３２】
【化３４】
2014098098.tif 000036
【０１３３】
（式中Ｐ１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）やベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）等の適当な保護基を示す）
カルボン酸誘導体（Ｓ１３）とアミン誘導体（Ｓ３２）とを例えばジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の存在下または非存在下で１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）に代表されるような縮合剤をトリエチルアミン等の塩基存在下で反応させることでアミド誘導体（Ｓ３３）を合成できる。アミド誘導体（Ｓ３３）の保護基Ｐ１を上述の方法で脱保護することで得られたアミン誘導体（Ｓ３４）をジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下、スルホニルクロリド（Ｓ１）にてスルホン化することで目的とする化合物（Ｓ３１）を製造する事ができる。
【実施例】
【０１３４】
以下、本発明を参考例、実施例及び試験例により詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例Ａ−１：（２Ｓ）−１−（５−クロロチオフェン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ａ−１）の合成
Ｌ−プロリン（１．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルクロリド（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液をジクロロメタンで抽出後、水層を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて中和し、ジクロロメタンで抽出し得られた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して標題化合物の薄茶褐色結晶（２．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ、９７％）を得た。
MS (ESI) m/z 296 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.64 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 1H).【０１３５】
表１及び表２記載のＡ−２〜Ａ−１２は、対応する市販の試薬を用い参考例Ａ−１と同様の操作により合成した。同様に表３記載のＡ−１３〜Ａ−３１は、対応する市販の試薬を用い参考例Ａ−１と同様の操作により合成した。【０１３６】
【表１】
2014098098.tif 000037
【０１３７】
【表２】
2014098098.tif 000038
【０１３８】
【表３】
2014098098.tif 000039
【０１３９】
参考例Ａ−３２：（２Ｓ）−１−（チアゾール−２−イルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ａ−３２）の合成【０１４０】
【化３５】
2014098098.tif 000040
【０１４１】
２−メルカプトチアゾール（０．１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）に濃硫酸（５ｍＬ）を加えて懸濁させ、−１５℃に冷却した。反応系内の温度が−１５℃から１０℃の範囲になるように滴下速度を調節しながら次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１０％塩素、１１ｍＬ）をゆっくりと加えた後、０℃に昇温して１時間攪拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えた後、ジクロロメタンで３回抽出した。ジクロロメタン層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去してチアゾール−２−イルスルホニルクロリドの粗生成物（０．１６ｇ）を得た。得られたスルホニルクロリドにアセトニトリル（５ｍＬ）を加えて溶解させ、Ｌ−プロリン  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  塩酸塩（０．１９ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えて室温で２時間攪拌した。溶媒を留去して標題化合物（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、９７％）を得た。
MS (ESI) m/z 263 (M+H)+【０１４２】
参考例Ｂ−１：（２Ｓ）−１−（５−クロロチオフェン−２−スルホニル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｂ−１）の合成
Ａ−１（０．３６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と４−（アミノメチル）フェノール（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ  塩酸塩（０．４６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｔ（０．３３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（５１０μＬ、３．７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を加え室温にて数時間攪拌した。酢酸エチルを加え水及び飽和重曹水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（０．３５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、７２％）を得た。
MS (ESI) m/z 401 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.26 (br-s, 1H), 8.40 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.74 - 6.65 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 14.8, 6.2 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 14.8, 5.7 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.23 (dt, J = 10.2, 7.2 Hz, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 3H), 1.67 - 1.56 (m, 1H).【０１４３】
表４記載のＢ−２〜Ｂ−４は、対応する市販の試薬を用い参考例Ｂ−１と同様の操作により合成した。同様に、表５記載のＢ−１４〜Ｂ−１５は、対応する市販の試薬を用い参考例Ｂ−１と同様の操作により合成した。【０１４４】
【表４】
2014098098.tif 000041
【０１４５】
【表５】
2014098098.tif 000042
【０１４６】
参考例Ｂ−５：（２Ｓ）−Ｎ−[（３−クロロ−４−ヒドロキシ-フェニル）メチル] −１−（５−クロロチオフェン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｂ−５）の合成
（工程１）４−（アミノメチル）−２−クロロ-フェノール  臭化水素酸塩の合成
３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルアミン  塩酸塩（０．１７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２１ｍＬ）溶液に、０℃にてボロントリブロミド（１．０ｍｏｌ／Ｌ  ジクロロメタン溶液、３．８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。２時間攪拌した後、減圧濃縮した。
MS (ESI) m/z 158 (M+H)+
（工程２）（２Ｓ）−Ｎ−[(３−クロロ−４−ヒドロキシ-フェニル)メチル] −１−（５−クロロチオフェン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｂ−５）の合成
参考例Ｂ−１と同様の操作を、４−（アミノメチル）フェノールの代わりに工程１の化合物（０．２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を用いて行い、標題化合物（０．０３０ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、８．２％）を得た。
MS (ESI) m/z 435 (M+H)+【０１４７】
表６記載のＢ−６〜Ｂ−９は、対応する市販の試薬を用い参考例Ｂ−５と同様の操作により合成した。【０１４８】
【表６】
2014098098.tif 000043
【０１４９】
参考例Ｂ−１０：（２Ｓ）−１−（５−クロロチオフェン−２−スルホニル）−Ｎ−{（１Ｓ）−１−[４−（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル}ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｂ−１０）の合成
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバメートの合成
（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン（０．３０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して標題化合物（０．４５ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
MS (ESI) m/z 300 (M+H)+
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝カルバメートの合成
工程１で得られた化合物（０．０８２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（１．６ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ヘキサン溶液、０．３４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。１０分間攪拌した後、反応液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）を加え、さらに１時間攪拌を続けた。室温に昇温した後、反応液に水素化ホウ素ナトリウム（０．０２６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と一かけらの氷を加え、２０分間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加えてジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．０４５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、６６％）を得た。
MS (ESI) m/z 252 (M+H)+
（工程３）｛４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］フェニル｝メタノール  塩酸塩の合成
工程２で得られた化合物（０．０４５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）を加えて室温にて２時間攪拌した後、減圧乾燥して標題化合物の白色粉末（０．０３４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
（工程４）（２Ｓ）−Ｎ−[(３−クロロ−４−ヒドロキシ-フェニル)メチル] −１−（５−クロロチオフェン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｂ−１０）の合成
参考例Ｂ−１と同様の操作を、４−（アミノメチル）フェノールの代わりに工程１の化合物（０．０３４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いて行い、標題化合物（０．０６０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、７８％）を得た。
MS (ESI) m/z 429 (M+H)+【０１５０】
参考例Ｂ−１１：（２Ｓ）−Ｎ−｛［２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−１−（５−クロロチオフェン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド（Ｂ−１１）の合成
（工程１）（２Ｓ）−Ｎ−｛［２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル｝−１−（５−クロロチオフェン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
３−クロロ−４−メチル安息香酸  メチルエステル（０．３０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．３９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（４８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え８０℃にて一晩攪拌した。反応液を濾過した後減圧濃縮して得られた残渣に、８ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール溶液を加えて室温にて９０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタン（５ｍＬ）を加えて溶解させ、Ａ−１（０．３６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ  塩酸塩（０．２９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｔ（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（０．４０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、４２％）を得た。
（工程２）（２Ｓ）−Ｎ−｛［２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−１−（５−クロロチオフェン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド（Ｂ−１１）の合成
工程１で得られた化合物（０．４０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（４ｍＬ）と６ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（４ｍＬ）を加えて６０℃で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、クロロギ酸エチル（０．０８４ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した後、生じた不溶物を濾過して除いた。濾液に水素化ホウ素ナトリウム（０．０７９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）と１かけらの氷を加えて室温にて３時間攪拌した後、反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール）にて精製して標題化合物（０．２９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、７８％）を得た。
MS (ESI) m/z 448 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.02 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 3.60 (ddd, J = 10.4, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 3.23 (ddd, J = 10.4, 9.8, 6.5 Hz, 1H), 2.28 (ddd, J = 11.5, 4.8, 3.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.68 (m, 4H).【０１５１】
参考例Ｂ−１２：（２Ｓ）−Ｎ−｛［２−トリフルオロメチル−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−１−（５−クロロチオフェン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド（Ｂ−１２）の合成
３−トリフルオロメチル−４−メチル安息香酸（０．５０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（０．５３ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。室温にて一晩攪拌した後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣に、参考例Ｂ−１１と同様の操作を行い標題化合物（０．１８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１５％）を得た。
MS (ESI) m/z 483 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.51 (dd, J = 15.9, 5.9 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 16.0, 5.5 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.53 - 3.50 (m, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 3H), 1.70 - 1.59 (m, 1H).【０１５２】
参考例Ｂ−１３：（２Ｓ）−Ｎ−｛［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−１−（５−クロロチオフェン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド（Ｂ−１３）の合成
（工程１）２−（{[（２Ｓ）−１−（５−クロロチオフェン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボニル]アミノ}メチル）安息香酸メチルの合成
参考例Ｂ−１と同様の操作を、４−（アミノメチル）フェノールの代わりに２−カルボメトキシベンジルアミン  塩酸塩（１．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を用いて行い、標題化合物（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ、８９％）を得た。
MS (ESI) m/z 443 (M+H)+
（工程２）２−（{[（２Ｓ）−１−（５−クロロチオフェン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボニル]アミノ}メチル）安息香酸の合成
工程１で得られた化合物（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２８ｍＬ）および水（７ｍＬ）を加えて９０℃にて一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（０．２０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１４％）を得た。
MS (ESI) m/z 429 (M+H)+
（工程３）（２Ｓ）−Ｎ−｛［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−１−（５−クロロチオフェン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド（Ｂ−１３）の合成
工程２で得られた化合物（０．２０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（７ｍＬ）を加えて溶解させ、クロロギ酸エチル（０．０４７ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した後、生じた不溶物を濾過して除いた。濾液に水素化ホウ素ナトリウム（０．０４４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と１かけらの氷を加えて室温にて３時間攪拌した後、反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール）にて精製して標題化合物（０．１８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、９５％）を得た。
MS (ESI) m/z 415 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.45 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.36 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 3H), 5.16 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.39 (dd, J = 15.4, 6.1 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 15.4, 5.6 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.24 (dt, J = 9.5, 6.6 Hz, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 3H), 1.69 - 1.59 (m, 1H).【０１５３】
【表７】
2014098098.tif 000044
【０１５４】
参考例Ｃ−１：{４−[３−（トリフルオロメチル）フェノキシ]フェニル}メタンアミン  トリフルオロ酢酸塩（Ｃ−１）の合成
（工程１）Ｎ−[（４−ヒドロキシフェニル）メチル]カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
４−ヒドロキシベンジルアミン（５００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）に、ＢＯＣ２Ｏ（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８４０μＬ）、水（２ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、室温にて４時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（９８０ｍｇ）を得た。
MS(ESI) m/z 224 (M+H)+
（工程２）Ｎ−（{４−[３−（トリフルオロメチル）フェノキシ]フェニル}メチル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程１で得られた化合物（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）に、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（４２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（４１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス４Å（１．５ｇ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液をろ過して、不溶物を取り除いた後、溶媒を留去した。残渣に、酢酸エチルを加え、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（３８０ｍｇ）を得た。
MS(ESI) m/z 368 (M+H)+
（工程３）{４−[３−（トリフルオロメチル）フェノキシ]フェニル}メタンアミン  塩酸塩（Ｃ−１）の合成
工程２で得られた化合物（３８０ｍｇ）に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。溶媒を留去して、表題化合物を得た。
MS(ESI) m/z 268 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (brs, 3H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.15 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H). 
表８記載のＣ−２及び表９記載のＣ−１１は、対応する市販の試薬を用い参考例Ｃ−１と同様の操作により合成した。【０１５５】
【表８】
2014098098.tif 000045
【０１５６】
【表９】
2014098098.tif 000046
【０１５７】
参考例Ｃ−３：{２−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン−4−イル}メチルアミン（Ｃ−３）の合成
２−クロロ−４−シアノピリジン（０．２０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロフェノール（０．２３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）にジメチルスルホキシド（３ｍＬ）を加えて６０℃で一晩攪拌した後、８０℃に昇温してさらに２日間攪拌を続けた。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水で３回洗浄して得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加えて溶解させ、０℃で水素化アルミニウムリチウム（０．１６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌を続けた後、ゆっくりと水を加え、不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタンを加え、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮して標題化合物の粗生成物を得た。
MS(ESI) m/z 269 (M+H)+
表１０記載のＣ−４は、対応する市販の試薬を用い参考例Ｃ−３と同様の操作により合成した。【０１５８】
【表１０】
2014098098.tif 000047
【０１５９】
参考例Ｃ−５：[４−（フェノキシメチル）フェニル］メタンアミン  トリフルオロ酢酸塩（Ｃ−５）の合成
（工程１）Ｎ−{[４−（ヒドロキシメチル）フェニル]メチル}カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
参考例Ｃ−１の工程１と同様の操作を、４−（アミノメチル）フェノールの代わりに[４−（アミノメチル）フェニル]メタノール（１．２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を用いて行い、標題化合物（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ、８７％）を得た。
MS(ESI) m/z 238 (M+H)+
（工程２）Ｎ−{［４−（フェノキシメチル）フェニル］メチル}カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程１の化合物（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、フェノール（９００μＬ、１０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８４ｍＬ）に溶かし、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．７ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を滴下し、数時間撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（１．８ｇ、５．９ｍｍｏｌ、７０％）を得た。
MS(ESI) m/z 314 (M+H)+
（工程３）[４−（フェノキシメチル）フェニル］メタンアミン  トリフルオロ酢酸塩の合成
工程２で得られた化合物（１．８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を加え数時間撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（１．７ｇ、５．１ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
MS(ESI) m/z 214 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.97 (br-s, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 4H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 6.95 (tt, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.03 (s, 2H).
表１１記載のＣ−６〜Ｃ−７は、対応する市販の試薬を用い参考例Ｃ−５と同様の操作により合成した。【０１６０】
【表１１】
2014098098.tif 000048
【０１６１】
参考例Ｃ−８：（４−｛[３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝チアゾール
−２−イル）メチルアミン  塩酸塩（Ｃ−８）の合成
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［｛４−（クロロメチル）チアゾール−２−イル｝メチル］カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−２−チオキソエチルカルバメート（０．５０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び１，３−ジクロロアセトン（０．３３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）にエタノール（４ｍＬ）を加え、５０℃にて２日間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加え飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．１４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、２１％）を得た。
MS (ESI) m/z 263 (M+H)+
（工程２）（４−｛[３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝チアゾール−２−イル）メチルアミン  塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（０．０３５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルフェノール（０．０１９ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０５５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）にアセトン（１ｍＬ）を加え、５０℃にて一晩攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮して得られた残渣に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−１，４−ジオキサン溶液を加えて室温にて３時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加えて析出物を濾取した後、少量のジエチルエーテルにて洗浄して標題化合物（０．０３４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、７７％）を得た。
MS (ESI) m/z 289 (M+H)+
表１２記載のＣ−９〜Ｃ−１０は、対応する市販の試薬を用い参考例Ｃ−８と同様の操作により合成した。【０１６２】
【表１２】
2014098098.tif 000049
【０１６３】
参考例Ｄ−１：（２Ｓ）−Ｎ−［（３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝フェニル］メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド  塩酸塩（Ｄ−１）の合成
（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−ピリジンカルボン酸（０．１０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｃ−７（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ  塩酸塩（０．１０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｔ（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２ｍＬ）を加えて懸濁させ、トリエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えて室温にて一晩攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（３ｍＬ）を加えて室温で５時間攪拌した。溶媒を留去して標題化合物（０．１９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、９９％）を得た。
MS (ESI) m/z 391 (M+H)+【０１６４】
表１３記載のＤ−２〜Ｄ−４は、対応する市販の試薬を用い参考例Ｄ−１と同様の操作により合成した。【０１６５】
【表１３】
2014098098.tif 000050
【０１６６】
実施例１：（２Ｓ）−１−（５−クロロチオフェン−２−スルホニル）−Ｎ−［（４−フェノキシフェニル）メチル]ピロリジン−２−カルボキサミド（１）の合成
Ｂ−１（３５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス４Å（２００ｍｇ、５７０ｗｔ％）およびトリエチルアミン（６１μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、数時間撹拌した。固形物をろ過し、得られた溶液にジクロロメタンを加え、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和重曹水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（３６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、８７％）を得た。
MS(ESI) m/z 477 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.11 (tt, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 4H), 4.34 (dd, J = 15.2, 6.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 15.2, 5.8 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.52 (ddd, J = 9.5, 6.6, 4.5 Hz, 1H), 3.24 (dt, J = 9.7, 7.0 Hz, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 3H), 1.73 - 1.55 (m, 1H).
表１４〜表２０記載の実施例２〜２８は、対応するＢ−１〜Ｂ−２、Ｂ−５〜Ｂ−９および市販の試薬を用い実施例１と同様の操作により合成した。【０１６７】
【表１４】
2014098098.tif 000051
【０１６８】
【表１５】
2014098098.tif 000052
【０１６９】
【表１６】
2014098098.tif 000053
【０１７０】
【表１７】
2014098098.tif 000054
【０１７１】
【表１８】
2014098098.tif 000055
【０１７２】
【表１９】
2014098098.tif 000056
【０１７３】
【表２０】
2014098098.tif 000057
【０１７４】
実施例２９：（２Ｓ）−１−（５−クロロチオフェン−２−スルホニル）−Ｎ−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝メチル）−２，５−ジヒドロピロール−２−カルボキサミド（２９）の合成
Ａ−２（０．０１８ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）とＣ−１（０．０１８ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ  塩酸塩（０．０１７ｇ、０．００９０ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｔ（０．０１２ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（２１μＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）を加え室温にて数時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（０．０２８ｇ、０.０２１ｍｍｏｌ、２１％）
を得た。
MS(ESI) m/z 543 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.26 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.04 - 6.98 (m, 3H), 5.92 - 5.85 (m, 1H), 5.82 - 5.75 (m, 1H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 4.56 (dd, J = 15.1, 6.2 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 15.1, 5.7 Hz,1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H).
表２１〜表２３記載の化合物３０〜４０は、対応するＡ−１〜Ａ−３、Ａ−５〜Ａ−６、Ａ−１０〜Ａ−１２、Ｃ−１〜Ｃ−４および市販の試薬を用い実施例２９と同様の操作により合成した。【０１７５】
【表２１】
2014098098.tif 000058
【０１７６】
【表２２】
2014098098.tif 000059
【０１７７】
【表２３】
2014098098.tif 000060
実施例４１：（２Ｓ）−１−（５−クロロチオフェン−２−スルホニル）−Ｎ−｛[４−（フェノキシメチル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（４１）の合成
Ｂ−３（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、フェノール（１３μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１７μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を滴下し、数時間撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（３５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、５９％）を得た。
MS(ESI) m/z 491 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.63 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.35 - 7.21 (m, 5H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.37 (dd, J = 15.4, 6.2 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 15.4, 5.8 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.59 - 3.46 (m, 1H), 3.23 (dt, J = 9.7, 6.8 Hz, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 3H), 1.71 - 1.56 (m, 1H).
表２４〜表３４記載の化合物４２〜８１は、対応するＢ−３〜Ｂ−４、Ｂ−１０〜Ｂ−１３および市販の試薬を用い実施例４１と同様の操作により合成した。【０１７８】
【表２４】
2014098098.tif 000061
【０１７９】
【表２５】
2014098098.tif 000062
【０１８０】
【表２６】
2014098098.tif 000063
【０１８１】
【表２７】
2014098098.tif 000064
【０１８２】
【表２８】
2014098098.tif 000065
【０１８３】
【表２９】
2014098098.tif 000066
【０１８４】
【表３０】
2014098098.tif 000067
【０１８５】
【表３１】
2014098098.tif 000068
【０１８６】
【表３２】
2014098098.tif 000069
【０１８７】
【表３３】
2014098098.tif 000070
【０１８８】
【表３４】
2014098098.tif 000071
【０１８９】
実施例８２：（２Ｓ）−１−[（４−フルオロフェニル）スルホニル]−Ｎ−｛[４−（フェノキシメチル）フェニル]メチル}ピロリジン−２−カルボキサミド（８２）の合成
Ａ−６（０．０２７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とＣ−５（０．０３３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ  塩酸塩（０．０３７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｔ（０．０２７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）を加え室温にて数時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（０．０１０ｇ、０.０２１ｍｍｏｌ、２１％）を得た。
MS(ESI) m/z 469 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 4H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.93 (tt, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.35 (dd, J = 15.3, 6.2 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 15.3, 5.8 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 8.0, 3.8 Hz, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.18 (dt, J = 9.9, 6.9 Hz, 1H), 1.87 - 1.68 (m, 3H), 1.57 - 1.48 (m, 1H).【０１９０】
表３５〜表３７記載の化合物８３〜９０は、対応するＡ−１〜Ａ−２、Ａ−４、Ａ−６〜Ａ−９およびＣ−５、Ｃ−８〜Ｃ−１０および市販の試薬を用い実施例８２と同様の操作により合成した。【０１９１】
【表３５】
2014098098.tif 000072
【０１９２】
【表３６】
2014098098.tif 000073
【０１９３】
【表３７】
2014098098.tif 000074
【０１９４】
実施例９１：（２Ｓ）−１−（５−クロロチオフェン−２−スルホニル）−Ｎ−（（３−｛[３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝フェニル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（９１）の合成
Ｂ−１（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（１２μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３２μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を滴下し、数時間撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（２１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、４２％）を得た。
MS(ESI) m/z 491 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.50 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.36 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.27 (dd, J = 15.0, 6.1 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 15.0, 5.7 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.23 (dt, J = 10.0, 7.0 Hz, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 3H), 1.68 - 1.55 (m, 1H).
表３８〜表４１記載の化合物９２〜１０６は、対応するＢ−１〜Ｂ−２、Ｂ−８〜Ｂ−９および市販の試薬を用い実施例９１と同様の操作により合成した。【０１９５】
【表３８】
2014098098.tif 000075
【０１９６】
【表３９】
2014098098.tif 000076
【０１９７】
【表４０】
2014098098.tif 000077
【０１９８】
【表４１】
2014098098.tif 000078
【０１９９】
実施例１０７：（２Ｓ）−Ｎ−[（３−ベンジルオキシフェニル）メチル]−１−（５−クロロチオフェン−２−スルホニル）−２，５−ジヒドロピロール−２−カルボキサミド（１０７）の合成
Ａ−２（０．０４８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とＣ−６（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ  塩酸塩（０．０４７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｔ（０．０３４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（６８μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）を加え室温にて数時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（０．０５８ｇ、０.１２ｍｍｏｌ、７０％）を得た。
MS(ESI) m/z 489 (M+H)+
表４２及び表４３記載の化合物１０８〜１１３は、対応するＡ−２〜Ａ−３、Ａ−６〜Ａ−７、Ａ−１０〜Ａ−１２およびＣ−６〜Ｃ−７および市販の試薬を用い実施例１０７と同様の操作により合成した。【０２００】
【表４２】
2014098098.tif 000079
【０２０１】
【表４３】
2014098098.tif 000080
【０２０２】
表４４記載の実施例１１４〜１１９は、対応するＢ−１４および市販の試薬を用い実施例１と同様の操作により合成した。【０２０３】
【表４４】
2014098098.tif 000081
【０２０４】
表４５〜４９記載の実施例１２０〜１５０は、対応するＢ−１４〜Ｂ−１５および市販の試薬を用い実施例９１と同様の操作により合成した。【０２０５】
【表４５】
2014098098.tif 000082
【０２０６】
【表４６】
2014098098.tif 000083
【０２０７】
【表４７】
2014098098.tif 000084
【０２０８】
【表４８】
2014098098.tif 000085
【０２０９】
【表４９】
2014098098.tif 000086
【０２１０】
表５０〜５４記載の実施例１５１〜１８４は、対応するＡ−６、Ａ−１０、Ａ−１３〜Ａ３２、Ｃ−１〜Ｃ−２Ｃ、Ｃ−６〜Ｃ−７，Ｃ−１１および市販の試薬を用い実施例１０７と同様の操作により合成した。【０２１１】
【表５０】
2014098098.tif 000087
【０２１２】
【表５１】
2014098098.tif 000088
【０２１３】
【表５２】
2014098098.tif 000089
【０２１４】
【表５３】
2014098098.tif 000090
【０２１５】
【表５４】
2014098098.tif 000091
【０２１６】
実施例１８５：（２Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）スルホニル−Ｎ−［［３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１８５）の合成
Ｄ−３（２５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（１ｍＬ）を加えて溶解させ、４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（１５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（２３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
MS (ESI) m/z 544 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60 (t, J= 6.0, 6.0 Hz, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 2H), 8.07 - 7.99 (m, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.25 (dd, J= 8.3, 7.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 2.7, 1.5 Hz, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.38 - 4.20 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 7.2, 4.4 Hz, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 3H), 1.63 - 1.48 (m, 1H).【０２１７】
表５５〜５９記載の実施例１８６〜２１５は、対応するＤ−１〜Ｄ−４および市販の試薬を用い実施例１８５と同様の操作により合成した。【０２１８】
【表５５】
2014098098.tif 000092
【０２１９】
【表５６】
2014098098.tif 000093
【０２２０】
【表５７】
2014098098.tif 000094
【０２２１】
【表５８】
2014098098.tif 000095
【０２２２】
【表５９】
2014098098.tif 000096
【０２２３】
実施例２１６：（２Ｓ）−１−（４−ピリジルスルホニル）−Ｎ−［［３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２１６）の合成
アルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）に１．６ｍｏｌ／Ｌｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン溶液、０．１３ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）及び１．０ｍｏｌ／Ｌジ−ｎ−ブチルマグネシウム（ｎ−ヘプタン溶液、０．２１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃に冷却した。反応液に４−ブロモピリジン（４−ブロモピリジン  臭化水素酸塩（０．１０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解して飽和重層水で洗浄、ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を留去して調製）のテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）溶液を加え、−１０℃で５０分間攪拌した。反応液にスルフリルクロリド（０．０６２ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）のトルエン（０．６ｍＬ）溶液を加えた後、１０℃に昇温して１０分間攪拌した。反応混合物にＤ−３（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１０分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（２４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、９％）を得た。
MS (ESI) m/z 520 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 - 8.84 (m, 2H), 8.59 (t, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.36 - 4.21 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 7.3, 4.1 Hz, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 3H), 1.63 - 1.53 (m, 1H).【０２２４】
表６０記載の実施例２１７〜２１９は、対応するＤ−３および市販の試薬を用い実施例２１６と同様の操作により合成した。【０２２５】
【表６０】
2014098098.tif 000097
【０２２６】
実施例２２０：（２Ｓ）−１−イミダゾール−１−イルスルホニル−Ｎ−［［３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２２０）の合成【０２２７】
【化３６】
2014098098.tif 000098
【０２２８】
スルホニルジイミダゾール（６２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液にトリフルオロメタンスルホン酸メチル（０．０３４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にＤ−３（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール）にて精製して標題化合物（６７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
MS (ESI) m/z 509 (M+H)+【０２２９】
試験例１：  ＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性の測定
ヒトＴＲＰＡ１発現プラスミド
ヒトＴＲＰＡ１(GenBankアクセッション番号NM_0078332)をコードするcDNAは市販品を購入した(かずさDNA研究所製、クローン番号：pFN21AB7348、商品番号：FHC07217)。これを鋳型としたDNAポリメラーゼ(ストラタジーン社製、商品名：PfuUltra High-Fidelity DNA Polymerase)を用いた反応で、以下に示すプライマー配列にてヒトＴＲＰＡ１遺伝子全長を増幅した。【０２３０】
【化３７】
2014098098.tif 000099
【０２３１】
5’側には制限酵素HindIIIの認識サイト(下線)を、3’側にXbaIサイト(下線)を付加し、かつ、鋳型配列のGTTを終始コドンTAG(太字)に変更した。得られた二本鎖DNAをHindIII、XbaIで酵素消化し、発現プラスミドpcDNA3.1/zeo(+)(インビトロジェン社製)のマルチクローニングサイトに導入し、ヒトＴＲＰＡ１発現プラスミドを得た。【０２３２】
細胞調製
ヒト胎児腎由来293T細胞は10%のウシ胎児血清、10ユニットのペニシリン、10μgのストレプトマイシンを含有するダルベッコ変法イーグル培地で培養し、直径10cmシャーレ1枚あたり３×１０６個を播種し、24時間培養した。血清使用量低減培地(インビトロジェン社製、商品名：OPTI-MEM)600μLと遺伝子挿入試薬(マイラスバイオ製、商品名：Mirus TransIT-293)18μL、ヒトTRPA1発現プラスミド6μgを混合し、全量をシャーレ上細胞に添加し、遺伝子導入した。約8時間後に細胞を回収し、7,500〜12,000個/ウェルで黒色透明底ポリDリジンコート384ウェルプレートに播種し、一晩培養した。【０２３３】
細胞内カルシウム上昇測定
384ウェルプレートを回収、培地を除去し、アッセイバッファー(1×HBSS、20mM HEPES、pH7.2)に溶解したカルシウム結合型蛍光指示薬(モレキュラーデバイス製、商品名：Calcium4 Assay Kit)を40μL添加し、37℃インキュベータにて1時間染色した。室温に取り出し15分以上静置した後、384ウェル型分注機にて被験物質を10μL添加し、室温で10分間インキュベートし、続いて、蛍光イメージングプレートリーダー(モレキュラーデバイス製、FLIPR)にて終濃度20μMのアリルイソチオシアネート12.5μLを添加し、相対蛍光強度変化
を5分間測定した。【０２３４】
被験物質調製
被験物質はジメチルスルホキシドに溶解し、0.1%のウシ血清アルブミンを含有するアッセイバッファー(1×HBSS、20mM HEPES、pH7.2)にて、評価濃度の5倍濃度となるよう段階希釈した。TRPA1既知活性化剤であるアリルイソチオシアネートはジメチルスルホキシドにて100mMに溶解し、更に被験物質同様終濃度の5倍(100μM)になるよう希釈した。【０２３５】
アンタゴニスト活性の算出
被験物質非添加条件で、アリルイソチオシアネート刺激前後の最大蛍光強度変化幅を活性率100%、バッファー刺激前後の変化幅を同0%と定義した。被験物質添加時の活性率を求め、100から活性率を引いた数値を阻害率と定義した。被験物質の阻害率50%に到達する濃度であるIC50は、表計算ソフトウェアエクセルフィットにてシグモイド近似曲線より算出した。
結果を表６１〜６３に示す。このように、本発明の化合物は優れたＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を示した。【０２３６】
【表６１】
2014098098.tif 000100
【０２３７】
【表６２】
2014098098.tif 000101
【０２３８】
【表６３】
2014098098.tif 000102
【０２３９】
試験例２：  ＡＩＴＣ誘発疼痛行動評価試験
被験物質のｉｎ ｖｉｖｏにおける有効性を評価する目的で、マウスを用いたアリルイソチオシアネート（ＡＩＴＣ）誘発疼痛行動評価試験を実施した。
ＡＩＴＣはＴＲＰＡ１チャネルの選択的作動薬であり、動物に投与するとＴＲＰＡ１活性化により疼痛行動を引き起こす。したがって、ＡＩＴＣ投与後の疼痛行動の測定により、被験物質の生体内におけるＴＲＰＡ１アンタゴニスト作用の強度を評価することができる。
１．動物への被験物質の投与
動物は、雄性ＩＣＲマウス６−８週齢を用いる。試験前日にマウスは絶食を行う。被験物質は、腹腔内投与あるいは経口投与により評価を行う。腹腔内投与の場合、ＡＩＴＣ投与の３０分前に投与を行う。経口投与の場合、ＡＩＴＣ投与の６０分前に投与を行う。
２．ＡＩＴＣ誘発疼痛行動評価
ＡＩＴＣ（０．１％）をマウスの左足の足底に皮下投与を行い、ＡＩＴＣの投与直後から５分間の足底をなめる行動をした時間（Ｌｉｃｋｉｎｇ  ｔｉｍｅ）を計測する。
３．阻害率の算出
各試験の溶媒投与群のＬｉｃｋｉｎｇ  ｔｉｍｅを１００％とし、各被験物質投与時の活性率（被験物質投与時のＬｉｃｋｉｎｇ  ｔｉｍｅ／溶媒投与群のＬｉｃｋｉｎｇ  ｔｉｍｅ×１００）を求め、１００から活性率を引いた数値を阻害率として算出する。
上記方法によって、本発明の化合物が優れたＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有し、体内動態に優れ、動物モデルにおいて優れた薬効を示すことを確認することができる。
上記評価試験により、本発明化合物の有効性が確認された。
【産業上の利用可能性】
【０２４０】
本発明化合物は、優れたＴＲＰＡ1アンタゴニスト活性を有し、従って、ＴＲＰＡ１が関与する疾患（例、疼痛関連疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、及び神経疾患）の予防／または治療に有用である。【０２４１】
本出願は、日本で出願された特願２０１２−２７６２８３（出願日２０１２年１２月１８日）を基礎としておりそれらの内容は本明細書に全て包含されるものである。
【配列表】
2014098098000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成26年9月30日(2014.9.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014098098.tif 000112
［式中、
Ａｒは、１〜４つの置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基または１〜４つの置換基を有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基を表し；
Ｙは、−Ｃ（Ｒｙ１）（Ｒｙ２）−、または、単結合を表し；
Ｚは、−Ｃ（Ｒｚ１）（Ｒｚ２）−、酸素原子、硫黄原子、または、単結合を表し；
ｎは、０あるいは１を表し；
ｍは、０あるいは１を表し；
ただし、ｎ＋ｍ≦１であり；
部分構造（１）
【化２】
2014098098.tif 000113
は、１〜４つの置換基を有していてもよいフェニレン基、１〜３つの置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる任意のヘテロ原子を１〜３個含む５員もしくは６員のヘテロ芳香環の二価の基を表し；
部分構造（２）
【化３】
2014098098.tif 000114
は、１〜４つの置換基を有していてよいＣ６−１０アリール基または１〜４つの置換基を有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基を表し；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、環状Ｃ３−６アルキル基、または環状Ｃ３−６アルキル基で置換されたＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基を表し；
Ｒ４〜Ｒ８，Ｒｙ１〜Ｒｙ２，Ｒｚ１およびＲｚ２は、同一または異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、水酸基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、またはハロゲノ基を表し；
隣り合った炭素原子上の各Ｒ４〜Ｒ８，Ｒｙ１〜Ｒｙ２，Ｒｚ１あるいはＲｚ２は一緒になって二重結合および／または環を形成してもよく；
同一の炭素原子上の各Ｒ５及びＲ６，Ｒ７及びＲ８，Ｒｙ１及びＲｙ２，あるいはＲｚ１及びＲｚ２は一緒になって環を形成してもよく；
Ｒｘ１〜Ｒｘ４は、同一または異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基，水酸基で量換されたＣ１−６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されたアミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基を表し；
同一の炭素原子上の各Ｒｘ１及びＲｘ２、あるいはＲｘ３及びＲｘ４は一緒になって環を形成してもよい］で表される化合物、またはその医薬上許容される塩からなる医薬。
【請求項２】
Ｙおよび／またはＺが単結合である、請求項１記載の医薬。
【請求項３】
前記式（Ｉ）において、
Ａｒが、１または２つの置換基を有していてもよいフェニル基または１または２つの置換基を有していてもよい５または６員の単環式のヘテロアリール基である、請求項１または２記載の医薬。
【請求項４】
前記式（Ｉ）において、
部分構造（１）が、１〜３つの置換基を有していてもよいフェニレン基、および１〜３つの置換基を有していてもよいピリジン環の二価の基のいずれかである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５】
前記式（Ｉ）において、
部分構造（１）が、
【化４】
2014098098.tif 000115
［上記構造において、Ｒａ１は、水素原子または置換基を表す。］
である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項６】
前記式（Ｉ）において、
部分構造（２）が、１〜３つの置換基を有していてもよいフェニル基、および１〜３つの置換基をそれぞれ有していてもよいピリジル基、キノリル基またはイソキノリル基のいずれかである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項７】
前記式（Ｉ）において、
ｎ＝０である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項８】
前記式（Ｉ）において、
Ｒ２およびＲ３が水素原子である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項９】
前記式（Ｉ）において、
部分構造（２）が、置換基を有してもよいフェニル基あるいは置換基を有してもよいピリジル基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１０】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１１】
ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防および／または治療用である、請求項１０記載の医薬。
【請求項１２】
ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、疼痛関連疾患、炎症性疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、皮膚疾患、及び神経疾患からなる群より選択されるものである、請求項１１記載の医薬。
【請求項１３】
ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、及び掻痒症から選択されるものである、請求項１１記載の医薬。
【請求項１４】
式（ＩＡ）：
【化５】
2014098098.tif 000116
［式中、
Ａｒは、１〜４つの置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基または１〜４つの置換基を有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基を表し；
Ｙは、−Ｃ（Ｒｙ１）（Ｒｙ２）−、または、単結合を表し；
Ｚは、−Ｃ（Ｒｚ１）（Ｒｚ２）−、酸素原子、硫黄原子、または、単結合を表し；
ｎは、０あるいは１を表し；
ｍは、０あるいは１を表し；
ただし、ｎ＋ｍ≦１であり；
部分構造（１）
【化６】
2014098098.tif 000117
は、１〜４つの置換基を有していてもよいフェニレン基、１〜３つの置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる任意のヘテロ原子を１〜３個含む５員もしくは６員のヘテロ芳香環の二価の基を表し；
部分構造（２）
【化７】
2014098098.tif 000118
は、１〜４つの置換基を有していてよいＣ６−１０アリール基または１〜４つの置換基を有していてもよいＣ１−９ヘテロアリール基を表し；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、環状Ｃ３−６アルキル基、または環状Ｃ３−６アルキル基で置換されたＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基を表し；
Ｒ４〜Ｒ８，Ｒｙ１〜Ｒｙ２，Ｒｚ１およびＲｚ２は、同一または異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、水酸基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、またはハロゲノ基を表し；
隣り合った炭素原子上の各Ｒ４〜Ｒ８，Ｒｙ１〜Ｒｙ２，Ｒｚ１あるいはＲｚ２は一緒になって二重結合および／または環を形成してもよく；
同一の炭素原子上の各Ｒ５及びＲ６，Ｒ７及びＲ８，Ｒｙ１及びＲｙ２，あるいはＲｚ１及びＲｚ２は一緒になって環を形成してもよく；
Ｒｘ１〜Ｒｘ４は、同一または異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基，水酸基で置換されたＣ１−６アルキル基、アミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されたアミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基を表し；
同一の炭素原子上の各Ｒｘ１及びＲｘ２、あるいはＲｘ３及びＲｘ４は一緒になって環を形成してもよい］で表される化合物、またはその医薬上許容される塩、ただし以下の化合物を除く：
Ｎ−［［２−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル］−１−（２−チエニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
５−［［２−［［［（２−フェノキシフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−１−ピロリジニル］スルホニル］−２−フランカルボン酸エチルエステル；
Ｎ−［［３−フルオロ−４−（３−ピリジニルオキシ）フェニル］メチル］−１−（フェニルスルホニル）−ピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−フェノキシフェニル）メチル］−１−（２−チエニルスルホニル）−ピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フェノキシフェニル）メチル］−１−（２−チエニルスルホニル）−ピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［［６−（２，５−ジメチルフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル］−１−（フェニルスルホニル）−ピロリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［［２−（４−フルオロフェノキシ）−４−ピリジニル］メチル］−１−（フェニルスルホニル）−ピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［［６−（３−フルオロフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル］−１−（フェニルスルホニル）−ピロリジン−２−カルボキサミド；
１−（フェニルスルホニル）−Ｎ−［［３−（２−ピリジニルメトキシ）フェニル］メチル］−ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［［２−（フェニルメトキシ）−４−ピリジニル］メチル］−ピロリジン−２−カルボキサミド；
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［［６−（４−メトキシフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル］−ピロリジン−２−カルボキサミド；
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［［３−メトキシ−４−（３−ピリジニルメトキシ）フェニル］メチル］−ピロリジン２−カルボキサミド；
Ｎ−［１［４−（３−ピリジニルメトキシ）フェニル］エチル］−１−（２−チエニルスルホニル）−ピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［［２−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−１−（２−チエニルスルホニル）−ピロリジン−２−カルボキサミド；
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［［３−メトキシ−４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−ピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［［２−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−１−（２−チエニルスルホニル）−ピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［［６−（４−フルオロフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル］−１−（２−チエニルスルホニル）−ピロリジン−２−カルボキサミド；
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［１−［３−（２−ピリジニルメトキシ）フェニル］エチル］−ピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［［４−（フェノキシメチル）フェニル］メチル］−１−（２−チエニルスルホニル）−ピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［［３−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−１−（２−チエニルスルホニル）−ピロリジン−２−カルボキサミド；
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［［４−（３−ピリジニルメトキシ）フェニル］メチル］−ピロリジン−２−カルボキサミド；
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［［２−（フェニルメトキシ）−４−ピリジニル］メチル］−ピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［［３−（２−ピリジニルメトキシ）フェニル］メチル］−１−［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル］−ピロリジン−２−カルボキサミド；
１−（フェニルスルホニル）−Ｎ−［［３−（２−ピリジニルメトキシ）フェニル］メチル］−ピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［［２−（フェニルメトキシ）−４−ピリジニル］メチル］−１−（２−チエニルスルホニル）−ピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［［６−（２，５−ジメチルフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル］−１−（２−チエニルスルホニル）−２−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［［２−（フェノキシメチル）フェニル］メチル］−１−（２−チエニルスルホニル）−ピロリジン−２−カルボキサミド；
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［［３−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−ピロリジン−２−カルボキサミド；
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［［３−フルオロ−４−（３−ピリジニルオキシ）フェニル］メチル］−ピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［［３−メトキシ−４−（４−ピリジニルメトキシ）フェニル］メチル］−１−（フェニルスルホニル）−ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［１−［３−（２−ピリジニルメトキシ）フェニル］エチル］−ピロリジン−２−カルボキサミド；
１−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（３−フェノキシフェニル）メチル］−ピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−［３−メトキシ−４−（４−ピリジニルメトキシ）フェニル］エチル］−１−（フェニルスルホニル）−ピロリジン−２−カルボキサミド；
２−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−［（３−フェノキシフェニル）メチル］−イソキノリン−３−カルボキサミド；
（２Ｓ）−１−［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）スルホニル］−Ｎ−［［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル］−ピロリジン−２−カルボキサミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（３−フェノキシフェニル）メチル］−イソキノリン−３−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［［３−メトキシ−４−（４−ピリジルメトキシ）フェニル］メチル］−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）メチル］−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）スルホニルル−Ｎ−［［３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［［６−（２−エトキシフェノキシ）−３−ピリジル］メチル］−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［［６−（２，５−ジメチルフェノキシ）−３−ピリジル］メチル］−１−（４−フルオロフェニル）スルホニルピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［［６−（４−フルオロフェノキシ）−３−ピリジル］メチル］−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−ピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［［３−メトキシ−４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−１−（フェニルスルホニル）−ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［［３−メトキシ−４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−１−（フェニルスルホニル）−ピロリジン−２−カルボキサミド；及び
（２Ｒ）−Ｎ−［［３−メトキシ−４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−１−（フェニルスルホニル）−ピロリジン−２−カルボキサミド。
【請求項１５】
Ｙおよび／またはＺが単結合である、請求項１４記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
前記式（ＩＡ）において、
Ａｒが、１または２つの置換基を有していてもよいフェニル基または１または２つの置換基を有していてもよい５または６員の単環式のヘテロアリール基である、請求項１４または１５記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１７】
前記式（ＩＡ）において、
部分構造（１）が、１〜３つの置換基を有していてもよいフェニレン基、および１〜３つの置換基を有していてもよいピリジン環の二価の基のいずれかである、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１８】
前記式（ＩＡ）において、
部分構造（１）が、
【化８】
2014098098.tif 000119
［上記構造において、Ｒａ１は、水素原子または置換基を表す。］
である、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１９】
前記式（ＩＡ）において、
部分構造（２）が、１〜３つの置換基を有していてもよいフェニル基、および１〜３つの置換基をそれぞれ有していてもよいピリジル基、キノリル基またはイソキノリル基のいずれかである、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２０】
前記式（ＩＡ）において、
ｎ＝０である、請求項１４〜１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２１】
前記式（ＩＡ）において、
Ｒ２およびＲ３が水素原子である、請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２２】
前記式（ＩＡ）において、
部分構造（２）が、置換基を有してもよいフェニル基あるいは置換基を有してもよいピリジル基である、請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【国際調査報告】
2014098098.tif 000120
2014098098.tif 000121
2014098098.tif 000122
2014098098.tif 000123
2014098098.tif 000124
2014098098.tif 000125
2014098098.tif 000126