(57)【要約】式［Ｉ］で示される光学活性なビフェニルアラニンを還元剤と反応させて式［ＩＩ］で示される光学活性なビフェニルアラニノールを得る工程；並びに、前記工程で得た式［ＩＩ］で示される光学活性なビフェニルアラニノールを酸性条件下に加水分解し、次いで生成物を二炭酸−ｔ−ブチルと反応させて式［ＩＩＩ］で示される光学活性な３−（ビフェニル−４−イル）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕プロパン−１−オールを得る工程により、光学活性な３−（ビフェニル−４−イル）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕プロパン−１−オールを製造することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の工程１及び２を有する、光学活性な３−（ビフェニル−４−イル）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕プロパン−１−オールの製造方法。
工程１：式［Ｉ］
2015037460.tif 000011
（式中、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒ２は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基表し、＊はＳ−又はＲ−配置である炭素原子を示す。）
で示される光学活性なビフェニルアラニンを還元剤と反応させて式［ＩＩ］
2015037460.tif 000012
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ意味を表し、＊は式［Ｉ］と同じくＳ−又はＲ−配置である炭素原子を表す。）
で示される光学活性なビフェニルアラニノールを得る工程；
工程２：工程１で得た式［ＩＩ］で示される光学活性なビフェニルアラニノールを酸性条件下に加水分解し、次いで生成物を二炭酸ジ−ｔ−ブチルと反応させて式［ＩＩＩ］
2015037460.tif 000013
で示される光学活性な３−（ビフェニル−４−イル）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕プロパン−１−オールを得る工程。
【請求項２】
式［Ｉ］及び式［ＩＩ］において、Ｒ１がメチル基又はフェニル基である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
式［Ｉ］及び式［ＩＩ］において、Ｒ１がメチル基である請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
式［Ｉ］において、Ｒ２がメチル基である請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
工程１における還元剤が水素化ホウ素ナトリウムとメタノールとの組合せである請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
工程２における酸性条件下での加水分解が塩酸を添加して酸性条件とされた条件での加水分解である請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
工程２における二炭酸ジ−ｔ−ブチルとの反応がアルカリ性条件下での二炭酸ジ−ｔ−ブチルとの反応である請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
工程２におけるアルカリ性条件が水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの添加によるアルカリ性条件である請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
式［Ｉ］、式［ＩＩ］及び式［ＩＩＩ］におけるＳ−又はＲ−配置である炭素原子がＲ−配置の炭素原子である請求項１〜８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
式［ＩＩ］で示される光学活性なビフェニルアラニノールを単離することなく、工程１と工程２とを連続して実施する請求項１〜９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１１】
式［ＩＩ−１］
2015037460.tif 000014
で示される（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−（１−アセチルアミノ）プロパン−１−オール。
【請求項１２】
式［ＩＩ−２］
2015037460.tif 000015
で示される（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−（１−ベンゾイルアミノ）プロパン−１−オール。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性な３−（ビフェニル−４−イル）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕プロパン−１−オールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式
2015037460.tif 000002
で示される化合物が、例えばＷＯ２００５／１０７７６２及びＷＯ２００８／１３８５６１に記載されているように医薬品の中間体化合物として有用であること知られている。しかしながら、原料となる光学活性なＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ビフェニルアラニンは比較的高価な化合物であることから、上記化合物は商業的に広く利用できるものではなかった。
一方、上記化合物のラセミ体である３−（ビフェニル−４−イル）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕プロパン−１−オールの製造方法としては、ラセミ体のＮ−アセチル−４−ビフェニルアラニンを脱アセチル化した後、エステル化し、還元することによりラセミ体の３−（ビフェニル−４−イル）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕プロパン−１−オールを得る下記のルートが知られている（ＣＮ１０１３６２７０８Ａ参照）。
2015037460.tif 000003
（式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃはＣ１〜Ｃ６アルキル基又はベンジル基を表し、Ｚは塩素原子、臭素原子等の脱離基を表し、Ａｃはアセチル基を表し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、比較的安価で入手容易な光学活性Ｎ−アシル−４−ビフェニルアラニン（例えばＮ−アセチル−４−ビフェニルアラニン）を原料として、光学純度の高い３−（ビフェニル−４−イル）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕プロパン−１−オールを簡便に製造する方法を提供する。
本発明は以下の通りである。
［１］  下記の工程１及び２を有する、光学活性な３−（ビフェニル−４−イル）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕プロパン−１−オールの製造方法。
工程１：式［Ｉ］
2015037460.tif 000004
（式中、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒ２は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基表し、＊はＳ−又はＲ−配置である炭素原子を示す。）
で示される光学活性なビフェニルアラニンと還元剤とを反応させて式［ＩＩ］
2015037460.tif 000005
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ意味を有し、＊は式［Ｉ］と同じくＳ−又はＲ−配置である炭素原子を表す。）
で示される光学活性なビフェニルアラニノールを得る工程；
工程２：工程１で得た式［ＩＩ］で示される光学活性なビフェニルアラニノールを酸性条件下に加水分解し、次いで生成物を二炭酸ジ−ｔ−ブチルと反応させて式［ＩＩＩ］
2015037460.tif 000006
で示される光学活性な３−（ビフェニル−４−イル）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕プロパン−１−オール（以下、化合物Ｃと記す。）を得る工程。
［２］  式［Ｉ］及び式［ＩＩ］において、Ｒ１がメチル基又はフェニル基である［１］に記載の方法。
［３］  式［Ｉ］及び式［ＩＩ］において、Ｒ１がメチル基である［１］に記載の方法。
［４］  式［Ｉ］において、Ｒ２がメチル基である［１］〜［３］のいずれかに記載の方法。
［５］  工程１における還元剤が水素化ホウ素ナトリウムとメタノールとの組合せである［１］〜［４］のいずれかに記載の方法。
［６］  工程２における酸性条件下での加水分解が塩酸を添加して酸性条件とされた条件での加水分解である［５］に記載の方法。
［７］  工程２における二炭酸ジ−ｔ−ブチルとの反応がアルカリ性条件下での二炭酸ジ−ｔ−ブチルとの反応である［１］〜［６］のいずれかに記載の方法。
［８］  工程２におけるアルカリ性条件が水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの添加によるアルカリ性条件である［７］に記載の方法。
［９］  式［Ｉ］、式［ＩＩ］及び式［ＩＩＩ］におけるＳ−又はＲ−配置である炭素原子がＲ−配置の炭素原子である［１］〜［８］のいずれかに記載の方法。
［１０］  式［ＩＩ］で示される光学活性なビフェニルアラニノールを単離することなく、工程１と工程２とを連続して実施する［１］〜［９］のいずれかに記載の方法。
［１１］  式［ＩＩ−１］
2015037460.tif 000007
で示される（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−（１−アセチルアミノ）プロパン−１−オール。
［１２］  式［ＩＩ−２］
2015037460.tif 000008
で示される（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−（１−ベンゾイルアミノ）プロパン−１−オール。
【発明を実施するための態様】
【０００４】
本発明は式［Ｉ］で示される光学活性なビフェニルアラニン（以下、化合物Ａと記す。）を出発原料とし、工程１→工程２の複数の工程を経て、光学純度の高い化合物Ｃを効率よく製造する方法である。
本発明において炭素数１〜４のアルキル基としては例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基が挙げられ、置換されていてもよいフェニル基としては例えばフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−クロロフェニル基が挙げられる。
本発明において、式［Ｉ］及び式［ＩＩ］における、Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）で表される基はアミノ基の保護基としての役割を有するが、本発明においてＲ１で示される基はメチル基又はフェニル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
本発明において、式［Ｉ］におけるＲ２基は炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
本発明において、化合物Ａとしては、原料の入手性や本発明における工程１及び工程２における反応性等の観点から適宜選択されるが、Ｎ−アシルビフェニルアラニンメチルエステルが好ましく、Ｎ−アセチルビフェニルアラニンメチルエステル又はＮ−ベンゾイルビフェニルアラニンメチルエステルがより好ましい。尚、本出願において、アシルとはＲ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒは炭素数１〜４のアルキル基又は置換されていてもよいフェニル基）で表される基を意味する。
工程１の化合物Ａと還元剤との反応において、還元剤としては水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン（ジボラン又はボラン錯体）等のホウ素の水素化物、及び水素化ホウ素ナトリウムとアルコール溶媒との組合せ、水素化ホウ素ナトリウムとルイス酸との組合せ等の複合系が用いられる。
工程１において、反応基質がＮ−アシルビフェニルアラニンメチルエステル（式［Ｉ］において、Ｒ２がメチル基である化合物）である場合は、還元剤は水素化ホウ素ナトリウムとメタノールとの組合せが好ましい。
工程１において、還元剤の量は、化合物Ａの１モルに対し、通常ヒドリド源として１モル以上の還元剤を使用する。還元剤が水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素リチウムの場合、化合物Ａの１モルに対し、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素リチウムの量は通常０．５〜５モルであり、１〜１．５モルが好ましい。
還元剤として水素化ホウ素ナトリウムとメタノールとの組合せを用いる場合、化合物Ａの１モルに対し、水素化ホウ素ナトリウムの量は通常０．５〜５モルであり、１〜１．５モルが好ましく、メタノールの量は通常１〜１０モルであり、２〜４モルが好ましい。
工程１の反応は、溶媒中で行われる。溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロピランなどのエーテル溶媒等の有機溶媒や、水が挙げられ、これらの２種以上の混合溶媒を用いることもできる。本発明において、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒の使用が好ましく、テトラヒドロフランの使用がさらに好ましい。溶媒量は、化合物Ａの１重量部に対し、通常１〜２０重量部であり、２〜５重量部が好ましい。
工程１において、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムとメタノールとの組合せを用いる場合は、０〜３０℃にて化合物Ａと水素化ホウ素ナトリウムと溶媒との混合物に、メタノールを徐々に加えていく方法が好ましい。
工程１の反応は通常０〜８０℃の温度範囲内にて行われ、０〜３０℃の範囲内が好ましく、５〜２５℃の範囲内がより好ましい。
工程１の反応時間は通常１〜２０時間であり、通常は反応チェックにより化合物Ａの消失したことが確認されるまで反応を継続する。
工程１の反応終了後、反応混合物に対して、好ましくは塩酸などの酸と水を加え、余剰の還元剤を分解した後、通常の後処理操作を行い、式［ＩＩ］で示される光学活性なビフェニルアラニノール（以下、化合物Ｂと記す。）を得ることができる。通常の後処理操作としては、例えば反応混合物より有機溶媒で生成物である化合物Ｂを抽出する操作であり、必要により塩析抽出を行う。得られた化合物Ｂは再結晶等により精製することができる。
工程１の後処理操作において抽出に用いる有機溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、酢酸エチルなどのエステル溶媒、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル溶媒、または必要によりそれらの２種以上からなる混合溶媒が挙げられる。反応時に使用した有機溶媒が化合物Ｂを十分に溶解し、反応副生物等を含む水層より分離可能であれば、後処理操作にて新たに抽出用に有機溶媒を使用する必要はない。
工程１の後処理操作において、抽出操作により得られた化合物Ｂを含む溶液を、必要に応じて部分濃縮した後に、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素溶媒を加えることで、化合物Ｂの結晶を析出させることができる。
次いで、析出させた化合物Ｂの結晶をろ過により分離した後、必要に応じて洗浄・乾燥することで、光学純度の高い化合物Ｂの結晶を得ることができる。洗浄に用いられる溶媒としてはヘプタン、ヘキサンなどの非極性溶媒が挙げられる。洗浄に用いる溶媒の量は化合物Ｂの１重量部に対し０．１〜５重量部である。
工程２に用いられる化合物Ｂは、単離した化合物Ｂの結晶を用いることもできるが、場合によっては工程１の反応終了後、化合物Ｂを単離することなく、化合物Ｂを含有する反応混合物を用いて、工程１と工程２とを連続して実施することができる。
工程１と工程２を連続させると、化合物Ｂの後処理操作が不要になり、抽出溶媒等の使用量を少なくすることができる。
工程２の化合物Ｂを酸性条件下に水と反応させて加水分解する反応は、無機酸を反応系に添加することにより反応系内を酸性条件とすることが好ましく、塩酸を反応系に添加することにより酸性条件とすることがさらに好ましい。
工程２が、工程１の反応終了後に化合物Ｂを単離することなく、連続して行われる場合には、工程１の反応混合物に対して、塩酸等の無機酸と水とを加えることにより加水分解反応が実施される。このとき、無機酸と水との混合物に対して工程１の反応混合物を加えてもよい。尚、工程１の反応終了後の反応混合物に工程１で使用した余剰の還元剤が残っている場合、使用する無機酸の量は余剰の還元剤の分解に必要な量よりも多く加えることが必要となることがある。
無機酸の量は特に限定されないが、加水分解反応の反応混合物中のｐＨは通常２以下であり、１以下であることが好ましい。
工程２の加水分解反応は通常０〜８０℃の温度範囲内にて行われ、４０〜８０℃の範囲内が好ましく、５０〜７０℃の範囲内がさらに好ましい。
工程２の反応時間は通常１〜２０時間であり、通常は反応チェックにより化合物Ｂの消失が確認されるまで反応を継続する。
工程２の加水分解反応終了後、生成物を二炭酸ジ−ｔ−ブチルと反応させることにより化合物Ｃを得るが、通常は加水分解後の生成物を単離することなく、加水分解反応終了後の反応混合物に二炭酸ジ−ｔ−ブチルを添加して、ｔ−ブトキシカルボニル化反応を実施する。
工程２におけるｔ−ブトキシカルボニル化反応は、アルカリ性条件下にて行われることが好ましく、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムの塩基が反応系中に添加されてアルカリ性条件下に調整されることがより好ましい。尚、工程２の加水分解反応は好ましくは塩酸添加による酸性条件で実施されるので、加水分解反応に引き続いてｔ−ブトキシカルボニル化反応を実施する場合は、加水分解反応後に残存する酸に対して過剰量の塩基を使用することが必要となる。
該反応において、塩基の量は特に規定されないが、ｔ−ブトキシカルボニル化反応の反応混合物中のｐＨは、ｔ−ブトキシカルボニル化反応開始時には通常８以上であり、ｔ−ブトキシカルボニル化反応開始時には１０以上であることが好ましい。
工程２において、二炭酸ジ−ｔ−ブチルの量は、化合物Ｂの１モルに対し、通常０．９〜１．５モルであり、１．０〜１．１モルが好ましい。但し、工程１と工程２とを連続して実施して化合物Ｂを単離しない場合、二炭酸ジ−ｔ−ブチルの量は、化合物Ａの１モルに対し、通常０．９〜１．５モルであり、１．０〜１．１モルが好ましい。
工程２のｔ−ブトキシカルボニル化反応は通常０〜８０℃の温度範囲内にて行われ、１０〜６０℃の範囲内が好ましく、２０〜５０℃の範囲内がさらに好ましい。反応時間は通常１〜１０時間である。
工程２のｔ−ブトキシカルボニル化反応終了後、反応混合物に対して、通常の後処理操作を行い、化合物Ｃを得ることができる。通常の後処理操作としては、例えば反応混合物より有機溶媒で生成物である化合物Ｃを抽出する操作であり、必要により反応混合物のｐＨを調製したり、塩析抽出を行う。
工程２のｔ−ブトキシカルボニル化反応終了後の後処理操作において抽出に用いる有機溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、酢酸エチルなどのエステル溶媒、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル溶媒、及びこれらの２種以上の混合溶媒が挙げられる。反応時に使用した有機溶媒が化合物Ｃを十分に溶解し、反応副生物等を含む水層より分離可能であれば、後処理操作にて新たに抽出用に有機溶媒を使用する必要はない。
工程２のｔ−ブトキシカルボニル化反応終了後の後処理操作において、抽出操作により得られた化合物Ｃを含む溶液より、有機溶媒を留去させつつ、例えば２−プロパノールにて溶媒置換することで、該溶液より化合物Ｃの結晶を析出させることができる。得られた化合物Ｃは再結晶等により精製することができる。
該溶媒置換により化合物Ｃの結晶を析出させる工程において、使用する２−プロパノール量は、化合物Ｃの１重量部に対し、通常２〜１０重量部である。
次いで、析出させた化合物Ｃの結晶をろ過により分離した後、必要に応じて洗浄・乾燥することで、高い光学純度の化合物Ｃの結晶を得ることができる。洗浄に用いられる溶媒としては２−プロパノール等のアルコール溶媒や任意の割合のアルコール溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。洗浄に用いる溶媒の量は化合物Ｃの１重量部に対し、０．１〜５重量部である。
次に本発明の製造方法にて用いられる原料化合物について記載する。
本発明の製造方法にて用いられる還元剤（水素化ホウ素ナトリウム等）、酸（塩酸等）、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル、溶媒等は、工業的に使用されるグレードの市販品を使用することができる。
本発明の製造方法において用いられる化合物Ａは、例えば下記に示す公知の方法又は公知の方法に準じる方法により製造することができる。
2015037460.tif 000009
式［ＶＩ−１］で示されるα−アセトアミノ−４−フェニル桂皮酸は、例えばＯｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．２，１（１９４３）に記載の方法に準じて合成することができる。式［ＶＩ−１］で示されるα−アセトアミノ−４−フェニル桂皮酸を例えばＣｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ２８，３２５２に記載の方法でメチルエステル化するか、又はＯｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．２，１（１９４３）に記載の式［Ｖ］で示されるアズラクトン体を例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８９），５４，４５１１に記載の方法に準じてメタノールと反応させることで、式［ＶＩ−２］で示されるα−アセトアミノ−４−フェニル桂皮酸メチルエステルを合成することができる。式［ＶＩ−１］で示されるα−アセトアミノ−４−フェニル桂皮酸又は式［ＶＩ−２］で示されるα−アセトアミノ−４−フェニル桂皮酸メチルエステルを、例えばＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ＆  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ（２００３），３４５（１＋２），３０８、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００３），６８７（２），４９４、及び、特開２００３−２６１５２２号公報に記載のように、光学活性ホスフィン化合物とロジウム化合物との組合せによる触媒を用いて不斉水素添加反応を行うことで、式［Ｉ−１］で示されるＮ−アセチル−４−ビフェニルアラニン及び式［Ｉ−２］で示されるＮ−アセチル−４−ビフェニルアラニンメチルエステルを得ることができる。
上記に示した公知の方法と同様の操作でアシル基とアルキルエステルのアルコール側を適宜変更することで、化合物Ａを得ることができる。
即ち、式［ＶＩ］
2015037460.tif 000010
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ意味を表す。）
で示されるα−アミノ桂皮酸（以下、化合物Ｄと記す。）を、光学活性ホスフィン化合物とロジウム化合物との組合せによる触媒の存在下に水素と反応させて、化合物Ａを得ることができる。
当該不斉水素添加反応に用いられる光学活性ホスフィン化合物としては、１−［（Ｒ）−フェロセニル−２−（Ｓ）−エチル−１−（ジメチルアミノ）フェニル］−（Ｒ）−ホスフィノ−１’−ジシクロヘキシルホスフィノフェロセン（以下、ＳＬ−Ｆ３５６−１と記す）、１−［（Ｓ）−フェロセニル−２−（Ｒ）−エチル−１−（ジメチルアミノ）フェニル］−（Ｓ）−ホスフィノ−１’−ジシクロヘキシルホスフィノフェロセン（以下、ＳＬ−Ｆ３５６−２と記す）、（−）−１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルホスホラノ］ベンゼン（以下、（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＤｕＰｈｏｓと記す）、（＋）−１，２−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ］ベンゼン（以下、（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＤｕＰｈｏｓと記す）、（−）−１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ］ベンゼン（以下、（Ｒ，Ｒ）−Ｅｔ−ＤｕＰｈｏｓと記す）、（＋）−１，２−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ］ベンゼン（以下、（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−ＤｕＰｈｏｓと記す）、（−）−１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジイソプロピルホスホラノ］ベンゼン（以下、（Ｒ，Ｒ）−ｉＰｒ−ＤｕＰｈｏｓと記す）、（＋）−１，２−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジイソプロピルホスホラノ］ベンゼン（以下、（Ｓ，Ｓ）−ｉＰｒ−ＤｕＰｈｏｓと記す）、（Ｒ）−（−）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２，２］−パラシクロファン（以下、（Ｒ）−Ｐｈａｎｅｐｈｏｓと記す）、（Ｓ）−（＋）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２，２］−パラシクロファン（以下、（Ｓ）−Ｐｈａｎｅｐｈｏｓと記す）、（４Ｒ，５Ｒ）−（−）−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（以下、（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＯＰと記す）、（４Ｓ，５Ｓ）−（＋）−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（以下、（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＯＰと記す）、（Ｒ，Ｒ）−１，２−ビス［（２−メトキシフェニル）（フェニルホスフィノ）］エタン（以下、（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＰＡＭＰと記す）及び（Ｓ，Ｓ）−１，２−ビス［（２−メトキシフェニル）（フェニルホスフィノ）］エタン（以下、（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＰＡＭＰと記す）からなる群から選択され、好ましくはＳＬ−Ｆ３５６−１、ＳＬ−Ｆ３５６−２、（Ｒ，Ｒ）−Ｅｔ−ＤｕＰｈｏｓ、（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−ＤｕＰｈｏｓ、（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＰＡＭＰまたは（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＰＡＭＰ、特に好ましくはＳＬ−Ｆ３５６−１、ＳＬ−Ｆ３５６−２、（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＰＡＭＰ又は（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＰＡＭＰを使用することができる。
不斉水素添加反応に用いられる光学活性ホスフィン化合物の使用量はロジウム化合物１モルに対して通常１〜５モル、好ましくは１．０１〜２モルである。
不斉水素添加反応に用いられるロジウム化合物は、例えば［Ｒｈ（ｎｂｄ）２］Ｘ、［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］Ｘ、［Ｒｈ（ｎｂｄ）Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２などが挙げられ、好ましくは［Ｒｈ（ｎｂｄ）２］ＢＦ４が挙げられる。（式中、ｃｏｄは１，５−シクロオクタジエンを表し、ｎｂｄはノルボルナジエンを表し、Ｘはハロゲン原子、ＢＦ４、ＣＦ３ＳＯ３等を表す。）ロジウム化合物の使用量は化合物Ｄの１モルに対して、通常０．００００１〜０．０１モル、好ましくは０．００００５〜０．００１モルである。
不斉水素添加反応は、溶媒中で行われる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど極性有機溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルエーテルなどのエーテル溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒、及びこれらの２種以上の混合溶媒が挙げられる。好ましくはメタノールとテトラヒドロフランとの混合溶媒である。
不斉水素添加反応は、溶媒等の反応条件、還元装置であるオートクレーブの仕様等により適宜選択できるが、通常０〜１５０℃の温度範囲内にて行われ、水素の圧力は通常０．１〜２０ＭＰａの範囲内で、通常１〜１２時間で行なわれる。
反応終了後は、反応混合物に水を加えた後、析出している結晶をろ過するか、または有機溶媒に抽出操作等の通常の後処理操作を行い、化合物Ａを単離することができる。化合物Ａは再結晶等により精製することができる。
【実施例】
【０００５】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない
実施例１
１００ｍＬの４ツ口フラスコに、化学純度９７．２％、光学純度１００．０％ｅ．ｅ．の（Ｒ）−Ｎ−アセチルビフェニルアラニンメチルエステル１０．０ｇ（３３．６ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム１．４ｇ（３７．０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン３０ｍＬを入れ、撹拌しながら２０℃でメタノール３．６２ｇ（１１１ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度で２時間撹拌し、水３０ｍＬとテトラヒドロフラン２２．５ｍＬを加えた後、反応混合物に１規定の塩酸１０．０ｇを２０℃で滴下し、過剰の還元剤を分解した。静置後、有機層を分液し、減圧下に濃縮した。残渣にヘプタン２９．２ｍＬを加え、析出した結晶をろ過した。ヘプタン約１０ｍＬで結晶を洗浄した後、減圧下に乾燥して（Ｒ）−Ｎ−アセチルビフェニルアラニノール８．５１ｇ（３１．６ｍｍｏｌ、収率９３．９％）を得た。生成物は化学純度９９．１％、光学純度９９．８％ｅ．ｅ．であった。生成物である結晶のＮＭＲスペクトルを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ｐｐｍ：
１．７６６（ｓ、３Ｈ）、２．６４４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２０、８．４０）、２．８６９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．６０、５．２０）、３．２８０−３．４０９（ｍ、２Ｈ）、３．８７５−３．９５７（ｍ、１Ｈ）、４．８１２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６０、５．６０）、７．２９９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４０）、７．３３９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．００、８．００）、７．４４９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．００、８．００）、７．５７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４０）、７．６４７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６０）、７．７６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．００）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）ｐｐｍ：
２２．７６、３６．２０、５２．３８、６２．６０、１２６．３６、１２６．４６、１２７．１５、１２８．８７、１２９．６７、１３７．７６、１３８．６３、１４０．０５、１６８．８４
実施例２
３００ｍＬの４ツ口フラスコに、化学純度９６．９％、光学純度９５．０％ｅ．ｅ．の（Ｒ）−Ｎ−アセチルビフェニルアラニンメチルエステル２０．０ｇ（６７．３ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム２．８ｇ（７４．０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン６０ｍＬを入れ、撹拌しながら２０℃でメタノール７．１ｇ（２２２ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度で２時間撹拌し、次いで反応混合物に３５％の塩酸７．４ｇと水１３．６ｍＬとの混合液を２０℃で滴下し、過剰の還元剤を分解した。反応混合物における水層のｐＨが１以下であることを確認し、次いで反応混合物を６０℃で１０時間撹拌し、（Ｒ）−Ｎ−アセチルビフェニルアラニノールの消失を確認した。加水分解反応終了後、３０℃に冷却し、反応混合物に水酸化カリウム１５．９ｇ（２８２．５ｍｍｏｌ）を水６８ｍＬに溶かした溶液を加え、次いで二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１６．２ｇ（７４．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン８．６ｍＬに溶かした溶液を加え、４０℃で３時間反応を行った。反応混合物中の水層のｐＨは１２〜８であった。反応終了後、４０℃で有機層を分液した。有機層を減圧下に濃縮し、留去量と同量の２−プロパノールを残渣に加える操作を３回行い、溶媒を２−プロパノールに置換した（１回目溶媒留去量：４８．３ｍＬ、２回目溶媒留去量：５１．５ｍＬ、３回目溶媒留去量：２１．４ｍＬ）。
溶媒の置換後、４０℃で反応溶液に水１５３ｍＬを滴下し、析出した結晶をろ別した。容量比２５％濃度の２−プロパノール水溶液４０ｇで結晶を洗浄し、減圧下に乾燥して（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕プロパン−１−オール１８．７ｇ（５７．１ｍｍｏｌ、収率８４．８％）を得た。生成物は化学純度９８．７％、光学純度９４．０％ｅ．ｅ．であった。
実施例３
２００ｍＬの４ツ口フラスコに、化学純度９９．２％、光学純度１００．０％ｅ．ｅ．の（Ｒ）−Ｎ−アセチルビフェニルアラニンメチルエステル２０．０ｇ（６７．３ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン６０ｍＬを入れ、撹拌しながら１５℃で水素化ホウ素ナトリウム２．８ｇ（７４．０ｍｍｏｌ）及びメタノール７．１ｇ（２２２ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度で１９時間撹拌し、次いで反応混合物へ３５％の塩酸２１．０ｇと水２８．０ｍＬとの混合液を室温で滴下し、過剰の還元剤を分解した。さらに反応混合物を６０℃で８時間撹拌し、（Ｒ）−Ｎ−アセチルビフェニルアラニノールの消失を確認した。加水分解反応終了後、２０℃に冷却し、反応混合物へ水酸化カリウム１５．９ｇ（２８２．５ｍｍｏｌ）を水４０ｍＬに溶かした溶液を加え、次いで二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１４．１ｇ（６４．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン８．６ｍＬに溶かした溶液を加え、２０℃で３時間反応を行った。次いで二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル０．２９ｇ（１．３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン０．９ｍＬを加え、２０℃で２時間３０分反応を行った。さらに二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル０．７８ｇ（３．６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン０．９ｍＬを加え、２０℃で１７．５時間反応を行った。反応終了後、３０℃で有機層を分液した。有機層に炭酸水素カリウム０．０６ｇ（０．７ｍｍｏｌ）と水０．２ｇを加え、減圧下に濃縮し、２−プロパノールを残渣に加える操作を３回行い、溶媒を２−プロパノールに置換した。
溶媒の置換後、４０℃で反応溶液に水１９９ｍＬを滴下し、析出した結晶をろ別した。容量比２５％濃度の２−プロパノール水溶液３０．６ｇで結晶を洗浄し、減圧下に乾燥して（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕プロパン−１−オール２０．２２ｇ（６１．８ｍｍｏｌ、収率９１．８％）を得た。生成物は化学純度９９．９％、光学純度１００．０％ｅ．ｅ．であった。
実施例４
５０ｍＬの４ツ口フラスコに、化学純度９９．７％、光学純度１００．０％ｅ．ｅ．の（Ｒ）−Ｎ−アセチルビフェニルアラニンエチルエステル５．０ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン１５ｍＬを入れ、撹拌しながら１５℃で水素化ホウ素ナトリウム０．６７ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）を加えた後、メタノール１．７０ｇ（５３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度で２４時間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム０．１２ｇ（３．２ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で３時間攪拌し、次いで反応混合物へ３５％の塩酸５．０ｇと水７．０ｍＬとの混合液を１５℃で滴下し、過剰の還元剤を分解した。さらに反応混合物を６０℃で１０時間撹拌し、（Ｒ）−Ｎ−アセチルビフェニルアラニノールの消失を確認した。加水分解反応終了後、３０℃に冷却し、反応混合物へ水酸化カリウム３．７８ｇ（６７．４ｍｍｏｌ）を水１０ｍＬに溶かした溶液を加え、次いで二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１３．３６ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２．０ｍＬに溶かした溶液を加え、３０℃で２時間反応を行った。さらに二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル０．０７ｇ（０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン０．２ｍＬに溶かした溶液を加え、３０℃で３時間反応を行った。反応終了後、３０℃で有機層を分液した。得られた有機層に炭酸水素カリウム０．０２ｇ（０．２ｍｍｏｌ）を加え、減圧下に濃縮し、２−プロパノールを残渣に加える操作を３回行い、溶媒を２−プロパノールに置換した。
溶媒の置換後、４０℃で反応溶液に水４７．５ｍＬを滴下し、析出した結晶をろ別した。水３５ｍＬで結晶を洗浄後、容量比２５％濃度の２−プロパノール水溶液７．３ｇで結晶を洗浄し、減圧下に乾燥して（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕プロパン−１−オール４．５１ｇ（１３．８ｍｍｏｌ、収率８５．８％）を得た。生成物は化学純度９９．８％、光学純度１００．０％ｅ．ｅ．であった。
実施例５
試験管型反応容器に、化学純度９９．８％、光学純度１００．０％ｅ．ｅ．の（Ｒ）−Ｎ−アセチルビフェニルアラニン１．０ｇ（３．５ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン３ｍＬを入れ、氷浴中で撹拌しながらトリメトキシボラン１．４ｍＬ（１２．５ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素−エーテル錯体１．６ｍＬ（１２．７ｍｍｏｌ）及びボラン−ピリジン錯体１．４ｍＬ（１２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、２０℃で１０時間撹拌し、次いで氷浴中で冷却し、反応混合物にメタノール１０ｍＬを滴下し、過剰の還元剤を分解した。この溶液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製して（Ｒ）−Ｎ−アセチルビフェニルアラニノール０．７２ｇ（２．７ｍｍｏｌ、収率７５．７％）を得た。生成物は化学純度９９．６％、光学純度１００．０％ｅ．ｅ．であった。
実施例６
実施例１の（Ｒ）−Ｎ−アセチルビフェニルアラニンメチルエステルに代えて、化学純度９９．０％、光学純度９９．７％ｅ．ｅ．の（Ｓ）−Ｎ−ベンゾイルビフェニルアラニンメチルエステルを用い、実施例１と同様に操作して、（Ｓ）−Ｎ−ベンゾイルビフェニルアラニノール（収率８５．６％）を得た。生成物は化学純度９９．０％、光学純度１００．０％ｅ．ｅ．であった。生成物である結晶のＮＭＲスペクトルを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ｐｐｍ：
３．２６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６０）、３．７３６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．２０、５．６０）、３．８１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．８０、３．６０）、４．３６７−４．４４３（ｍ、１Ｈ）、６．５１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．００）、７．３１６（ｍ、８Ｈ）、７．５３６−７．５８０（ｍ、４Ｈ）、７．６９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８０）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）ｐｐｍ：
３６．６４、５３．２４、６４．１０、１２６．９２、１２６．９７、１２７．２４、１２７．３９、１２８．５９、１２８．７６、１２９．７０、１３１．６４、１３４．２６、１３６．６５、１３９．６８、１４０．６８、１６８．０５
実施例７
実施例１の（Ｒ）−Ｎ−アセチルビフェニルアラニンメチルエステルに代えて、化学純度９９．９％、光学純度１００．０％ｅ．ｅ．の（Ｓ）−Ｎ−ベンゾイルビフェニルアラニンエチルエステルを用い、実施例１と同様に操作して、（Ｓ）−Ｎ−ベンゾイルビフェニルアラニノール（収率９８．５％）を得た。生成物は化学純度９９．７％、光学純度９９．９％ｅ．ｅ．であった。
実施例８
試験管型反応容器に、化学純度９９．３％、光学純度１００．０％ｅ．ｅ．の（Ｓ）−Ｎ−ベンゾイルビフェニルアラニン１．０ｇ（２．９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン３ｍＬを入れ、氷浴中で撹拌しながらトリメトキシボラン１．１ｍＬ（９．８ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素−エーテル錯体１．３ｍＬ（１０．４ｍｍｏｌ）及びボラン−ピリジン錯体１．１ｍＬ（１０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、２０℃で９時間撹拌し、次いで氷浴中で冷却し、反応混合物にメタノール１０ｍＬを滴下し、過剰の還元剤を分解した。この溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製して（Ｓ）−Ｎ−ベンゾイルビフェニルアラニノール０．７３ｇ（２．７ｍｍｏｌ、収率７６．１％）を得た。生成物は化学純度９９．３％、光学純度１００．０％ｅ．ｅ．であった。
【産業上の利用可能性】
【０００６】
本発明により、医薬品の中間体化合物として有用な化合物である光学純度の高い光学活性な式［ＩＩＩ］で示される３−（ビフェニル−４−イル）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕プロパン−１−オールを効率よく製造することができる。
【国際調査報告】
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