(57)【要約】  基質として使用できる物質に制約が少なく、高収率・高エナンチオ選択的に光学活性アミノ酸を製造できる製造方法及び上記製造方法に用いるキラル補助剤として有用な化合物等を提供することを課題とし、式（１）で表されるＮ−（２−アシルアリール）−２−［５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［c,e］アゼピン−６−イル］アセトアミド化合物もしくはその塩又は式（３）で表される金属錯体を提供する。2014098063.tif 000060
2014098063.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2014098063.tif 000055
（式中、Ｒ１は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子又はニトロ基を表し、
Ｒ２は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基又はハロゲン原子を表し、
２つのＲ３は同一であっても異なっていてもよく、
２つのＲ４は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ３とＲ４はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよく、
Ｒ５は、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、カルボキシル基、ハロゲン原子、―ＣＯＯＲ７又は−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ７）２を表し、
２つのＲ５は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ６は、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基又はハロゲン原子を表し、
２つのＲ６は同一であっても異なっていてもよく、
２つのＲ６はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよく、
Ｒ７は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。＊は不斉軸を表す。）
で表されるＮ−（２−アシルアリール）−２−［５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［c,e］アゼピン−６−イル］アセトアミド化合物又はその塩。
【請求項２】
式（１）で表される化合物において二組のＲ３とＲ４のいずれの組においてもＲ３とＲ４が結合しているベンゼン環の炭素原子と共に芳香環または脂環式構造を形成し、
Ｒ２が式
【化２】
2014098063.tif 000056
（式中、Ｒ８は水素原子又はハロゲン原子を示す）で表される基を示す、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ１が水素、塩素、メチル基又はニトロ基であり、
Ｒ５及びＲ６がいずれも水素である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式（３）
【化３】
2014098063.tif 000057
（式中、Ｒ１は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子又はニトロ基を表し、
Ｒ２は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基又はハロゲン原子を表し、
２つのＲ３は同一であっても異なっていてもよく、
２つのＲ４は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ３とＲ４はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよく、
Ｒ５は、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、カルボキシル基、ハロゲン原子、―ＣＯＯＲ７又は−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ７）２を表し、
２つのＲ５は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ６は、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基又はハロゲン原子を表し、
２つのＲ６は同一であっても異なっていてもよく、
２つのＲ６はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよく、
Ｒ７は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
Ｒ９は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基を表し、＊は不斉軸を表す。Ｍは２価の金属カチオンを表す。）
で表される金属錯体。
【請求項５】
式（３）で表される金属錯体において二組のＲ３とＲ４いずれの組においてもＲ３とＲ４が結合しているベンゼン環の炭素原子と共に芳香環または脂環式構造を形成し、Ｒ２が式
【化４】
2014098063.tif 000058
（式中、Ｒ８は水素原子又はハロゲン原子を示す）で表される基を示す、請求項４に記載の金属錯体。
【請求項６】
Ｒ１が水素、塩素、メチル基又はニトロ基であり、
二組のＲ３とＲ４のいずれの組においてもＲ３とＲ４が結合しているベンゼン環の炭素原子と共に芳香環または脂環式構造を形成し、
Ｒ５及びＲ６がいずれも水素であり、Ｍがニッケル、銅、パラジウム、白金カチオンである請求項４又は５に記載の金属錯体。
【請求項７】
α―アミノ酸の立体配置を変換させる方法であって、選択されたＲまたはＳ体の光学活性である請求項１に記載の式（１）で表されるＮ−（２−アシルアリール）−２−［５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［c,e］アゼピン−６−イル］アセトアミド化合物又はその塩とα−アミノ酸より生じたイミン化合物の請求項４に記載の式（３）で表される二価金属カチオン金属錯体を、塩基性条件下で加熱することで、α−アミノ酸部分構造のα炭素の立体配置を変換させ、その後に金属錯体を酸分解してα−アミノ酸を遊離させることにより純粋なα−アミノ酸エナンチオマーを得る方法。
【請求項８】
前記α−アミノ酸が、光学異性体の混合物または純粋な光学異性体であって式（５）
【化５】
2014098063.tif 000059
（式中Ｒ９は請求項４で定義されているもの）、で示される請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、軸不斉を有するＮ−（２−アシルアリール）−２−［５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［c,e］アゼピン−６−イル］アセトアミド化合物及びそれをテンプレートとして使用するα-アミノ酸のキラリティ変換方法に関する。本発明はまた中間体として利用するＮ−（２−アシルアリール）−２−［５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［c,e］アゼピン−６−イル］アセトアミド化合物のα-アミノ酸縮合物を配位子とする金属錯体にも関する。
【背景技術】
【０００２】
光学的に純粋なα−アミノ酸は例えば各種生理活性物質や医薬品を設計する際のビルディングブロックとして有用である。特に近年、天然にはほとんど存在しないＤ−α−アミノ酸が組み込まれた物質には特異な生理作用があることが発見され、原料である光学的に純粋なＤ−α−アミノ酸を簡便に得る方法の開発が望まれている。また、光学活性な非天然型人工α−アミノ酸もペプチドやタンパク質の高次構造の安定化効果や加水分解酵素に対する安定性を向上させることなどから、医薬品開発におけるその重要性がますます高まってきており、その光学活性体の簡便な入手法の開発も喫緊の課題である。
光学活性α−アミノ酸の製造方法として、古典的にはα−アミノ酸のラセミ体の光学分割があり、近年では発酵法や酵素法によりＬ−α−アミノ酸が容易に得られるようになった。Ｄ−α−アミノ酸については、ラセミ体の脱ラセミ化反応や容易に得られるＬ−α−アミノ酸からのキラリティの変換反応が研究されてきた。このような方法としては、例えば不斉炭素原子を有するキラルリガンドを用いる方法（非特許文献１等参照）、軸不斉を有するキラルリガンドを用いる方法（非特許文献２、特許文献１、２等参照）等が報告されている。
しかしいずれの方法も一般に変換反応の速度が遅く、特にバリンやイソロイシン等の立体的にかさ高い側鎖を有するアミノ酸では反応速度が非常に遅く、かつ生成物の光学純度が低い等の問題がある。【０００３】
従って、いずれの公知方法も工業的に満足すべきものではないため、工業化可能な光学活性α−アミノ酸の製造方法の開発が求められていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第７２６８２５２号明細書
【特許文献２】米国特許第７８４７１２４号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】V. Soloshonok et al., J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 7208.
【非特許文献２】H. Park et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 1518.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本件発明者らは上記問題点を解決するために、α-アミノ酸のキラリティを変換させる際にテンプレートとして使用できる光学活性Ｎ−（２−アシルアリール）−２−［５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［c,e］アゼピン−６−イル］アセトアミド化合物の創製に成功した。ＳまたはＲ体の本アセトアミド化合物を適宜選択し、キラリティを変換させたいα−アミノ酸と縮合させた後に金属錯体とし、塩基性条件下で加熱することによりα−アミノ酸部のキラリティを変換させ、酸処理により再びα−アミノ酸を遊離させることで、高収率且つ高エナンチオ選択的に所望のキラリティを有するα-アミノ酸を得る方法を見出した。本方法は簡易かつ安価で工業的に有利にα−アミノ酸のキラリティを自在に変換し得る一般的な方法であり、さらに検討を重ねて、本発明を完成させるに至った。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は以下の［１］〜［９］の内容を含むものである。
［１］  式（１）【０００８】
【化１】
2014098063.tif 000003
（式中、Ｒ１は水素、置換されていてもよいアルキル基（例えば、一部又は全部の水素原子が弗素原子で置換されているアルキル基）、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子又はニトロ基を表し、
Ｒ２は水素、置換されていてもよいアルキル基（例えば、一部又は全部の水素原子が弗素原子で置換されているアルキル基）、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル基（例えば、一部又は全部の水素原子が弗素原子で置換されているアルキル基）、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基又はハロゲン原子を表し、
２つのＲ３は同一であっても異なっていてもよく、
２つのＲ４は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ３とＲ４はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよく、
Ｒ５は、水素、置換されていてもよいアルキル基（例えば、一部又は全部の水素原子が弗素原子で置換されているアルキル基）、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、カルボキシル基、ハロゲン原子、―ＣＯＯＲ７又は−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ７）２を表し、
２つのＲ５は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ６は、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基又はハロゲン原子を表し、
２つのＲ６は同一であっても異なっていてもよく、
２つのＲ６はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよく、
Ｒ７は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。＊は不斉軸を表す。）
で表される化合物又はその塩。
［２］  式（１）で表される化合物において二組のＲ３とＲ４のいずれの組においてもＲ３とＲ４が結合している芳香環の炭素原子と共にさらに芳香環又は脂環式構造を形成し、
Ｒ２が式
【化２】
2014098063.tif 000004
（式中、Ｒ８は水素原子又はハロゲン原子を示す）で表される基を示す、式（２）で表わされる［１］に記載の化合物又はその塩。
【化３】
2014098063.tif 000005
（式（２）中、Ｒ１、Ｒ５及びＲ６は前記［１］と同義である。）
［３］  Ｒ１が水素、塩素、メチル基又はニトロ基であり、Ｒ５及びＲ６がいずれも水素である［２］に記載の化合物又はその塩。
［４］  式（３）【０００９】
【化４】
2014098063.tif 000006
（式中、Ｒ１は水素、置換されていてもよいアルキル基（例えば、一部又は全部の水素原子が弗素原子で置換されているアルキル基）、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子又はニトロ基を表し、
Ｒ２は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル基（例えば、一部又は全部の水素原子が弗素原子で置換されているアルキル基）、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基又はハロゲン原子を表し、
２つのＲ３は同一であっても異なっていてもよく、
２つのＲ４は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ３とＲ４はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよく、
Ｒ５は、水素、置換されていてもよいアルキル基（例えば、一部又は全部の水素原子が弗素原子で置換されているアルキル基）、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、カルボキシル基、ハロゲン原子、―ＣＯＯＲ７又は−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ７）２を表し、
２つのＲ５は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ６は、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基又はハロゲン原子を表し、
２つのＲ６は同一であっても異なっていてもよく、
２つのＲ６はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよく、
Ｒ７は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
Ｒ９は置換されていてもよいアルキル基（例えば、一部又は全部の水素原子が弗素原子で置換されているアルキル基）、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基を表し、＊は不斉軸を表す。Ｍは２価の金属カチオンを表す。）
で表される金属錯体。
［５］  式（３）で表される金属錯体において二組のＲ３とＲ４いずれの組においてもＲ３とＲ４が結合している芳香環の炭素原子と共にさらに芳香環または脂環式構造を形成し、
Ｒ２が式
【化５】
2014098063.tif 000007
（式中、Ｒ８は水素原子又はハロゲン原子を示す）で表される基を示す、式（４）で表わされる［４］に記載の金属錯体。
【化６】
2014098063.tif 000008
（式（４）中、Ｒ１、Ｒ５及びＲ６は、前記［４］と同義である。）
［６］  Ｒ１が水素、塩素、メチル基又はニトロ基であり、二組のＲ３とＲ４のいずれの組においてもＲ３とＲ４が結合している芳香環の炭素原子と共にさらに芳香環または脂環式構造を形成し、Ｒ５及びＲ６がいずれも水素であり、Ｍがニッケル、銅、パラジウムまたは白金カチオンである［４］又は［５］に記載の金属錯体。
［７］  α―アミノ酸の立体配置を変換させる方法であって、選択されたＲまたはＳ体の光学活性である請求項１に記載の式（１）で表されるＮ−（２−アシルアリール）−２−［５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［c,e］アゼピン−６−イル］アセトアミド化合物又はその塩とα−アミノ酸より生じたイミン化合物の請求項４に記載の式（３）で表される二価金属カチオン金属錯体を、塩基性条件下で加熱することで、α−アミノ酸部分構造のα炭素の立体配置を反転させ、酸により金属錯体を分解することで立体配置が変換した純粋なα−アミノ酸エナンチオマーを得る方法。
［８］  α−アミノ酸またはその塩が、光学異性体の混合物または純粋な光学異性体であって式（５）
【化７】
2014098063.tif 000009
（式中Ｒ９は前記［４］で定義されているもの）、で示される［７］に記載の方法。【００１０】
あるいは、α―アミノ酸のキラリティ（立体配置）を変換させる方法であって、選択されたＲまたはＳ配置を有する光学活性である[１]に記載の式（１）で表されるＮ−（２−アシルアリール）−２−［５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［c,e］アゼピン−６−イル］アセトアミド化合物又はその塩と式（５）で表されるα−アミノ酸より生じた［４］に記載の式（３）で示されるイミン化合物の二価金属カチオン金属錯体を、塩基性条件下で加熱することでエノレート中間体を経てα−アミノ酸部分構造のα炭素の立体配置を変換させ、酸により金属錯体を分解することで所望の立体配置を有するα−アミノ酸エナンチオマーを得る方法。あるいは、α―アミノ酸のキラリティ（立体配置）を変換させる方法であって、選択されたＲまたはＳ配置を有する光学活性である[１]に記載の式（１）で表されるＮ−（２−アシルアリール）−２−［５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［c,e］アゼピン−６−イル］アセトアミド化合物又はその塩と式（５）で表されるα−アミノ酸より生じた［４］に記載の式（３）で示されるイミン化合物の二価金属カチオン金属錯体を、塩基性条件下で加熱することで、式（１）の化合物がＲ体であったときはα−アミノ酸部分構造のα炭素の立体配置をＬ型に、式（１）の化合物がＳ体であったときにはα−アミノ酸部分構造のα炭素の立体配置をＤ型に変換させ、その後に金属錯体を酸分解してα−アミノ酸を遊離させることにより純粋なα−アミノ酸エナンチオマーを得る方法。
【化８】
2014098063.tif 000010
式（５）のＲ９は置換されていてもよいアルキル基（例えば、一部又は全部の水素原子が弗素原子で置換されているアルキル基、その他のアルキニル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基等の置換基も同様）、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基を示す。
［８］  キラリティを変換させる前の式（５）で表わされるα―アミノ酸が光学異性体の混合物または純粋な光学異性体である上記［７］記載の方法。
［９］  Ｎ−（２−アシルアリール）−２−［５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［c,e］アゼピン−６−イル］アセトアミド化合物が上記［１］に記載の式（１）の化合物である上記［７］および［８］に記載の方法。
本発明の反応チャートは下記の通りである。
【化９】
2014098063.tif 000011
【発明の効果】
【００１１】
本発明は、高収率且つ高エナンチオ選択的にα-アミノ酸のキラリティを変換することで所望のキラリティを有する光学活性α-アミノ酸を製造することを目的とし、これに用いる必須なキラルテンプレートである新規Ｎ−（２−アシルアリール）−２−［５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［c,e］アゼピン−６−イル］アセトアミド化合物等を提供する。本発明は、軸不斉を有する光学活性Ｎ−（２−アシルアリール）−２−［５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［c,e］アゼピン−６−イル］アセトアミド化合物のα-アミノ酸縮合物の金属錯体に関する。上記金属錯体を経由することでα−アミノ酸のキラリティの変換が容易に行われ、所望のキラリティを有するα-アミノ酸を簡便、安価に製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例２−１で得たＤ−フェニルアラニンを部分構造に持つNi(II)錯体のHPLC分析結果を示す図である。
【図２】実施例２−２で得たＬ−フェニルアラニンを部分構造に持つNi(II)錯体のHPLC分析結果を示す図である。
【図３】実施例２−３で得たＤ−ロイシンを部分構造に持つNi(II)錯体のHPLC分析結果を示す図である。
【図４】実施例２−４で得たＤ−メチオニンを部分構造に持つNi(II)錯体のHPLC分析結果を示す図である。
【図５】実施例２−５で得たＤ−トリプトファンを部分構造に持つNi(II)錯体のHPLC分析結果を示す図である。
【図６】実施例２−６で得たＤ−グルタミンを部分構造に持つNi(II)錯体のHPLC分析結果を示す図である。
【図７】実施例２−７で得たＤ−グルタミン酸を部分構造に持つNi(II)錯体の1H-NMRスペクトルを示す図である。
【図８】実施例３−１で得たＺ基で保護されたＬ−フェニルアラニン（Ｚ−Ｌ−フェニルアラニン）のHPLC分析結果を示す図である。
【図９】実施例３−２で得たＺ基で保護されたＤ―フェニルアラニンのHPLC分析結果を示す図でる。
【図１０】実施例３−３で得た、Ｚ基で保護されたＤ−リシン（Ｚ−Ｄ-Lys(Ｚ)）のジシクロヘキシルアミン塩（DCHA塩）のHPLCの分析結果を示す図である。
【図１１】実施例４−１−１で得たＤ−フェニルアラニンを部分構造に持つNi(II)錯体のHPLC分析結果を示す図である。
【図１２】実施例４−１−２で得たＤ−フェニルアラニンを部分構造に持つNi(II)錯体のHPLC分析結果を示す図である。
【図１３】実施例４−２−１で得たＬ−フェニルアラニンを部分構造に持つNi(II)錯体のHPLC分析結果を示す図である。
【図１４】実施例４−２−２で得たＬ−フェニルアラニンを部分構造に持つNi(II)錯体のHPLC分析結果を示す図である。
【図１５】実施例４−３で得たＤ−バリンを部分構造に持つNi(II)錯体のHPLC分析結果を示す図である。
【図１６】実施例４−４で得たＬ−バリンを部分構造に持つNi(II)錯体のHPLC分析結果を示す図である。
【図１７】実施例４−５で得たＤ−アラニンを部分構造に持つNi(II)錯体のHPLC分析結果を示す図である。
【図１８】実施例４−６で得たＬ−アラニンを部分構造に持つNi(II)錯体のHPLC分析結果を示す図である。
【図１９】実施例４−７で得たＤ−チロシンを部分構造に持つNi(II)錯体のHPLC分析結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明に関与する化学反応は下記の通りである。（但し、塩の表示は省略する。）
（i）一般式（１）の光学活性Ｎ−（２−アシルアリール）−２−［５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［c,e］アゼピン−６−イル］アセトアミド化合物と一般式（５）のα-アミノ酸との縮合反応によって生じたイミン化合物に金属塩ＭＸｎを反応させて一般式（３）の金属錯体を生成させ；
（ii）一般式（３）の金属錯体を塩基性条件下で加熱して、式（３´）で示される、α-アミノ酸部分構造の立体配置が変換した金属錯体に導き；
（iii）立体配置の変換した一般式（３´）の金属錯体を酸分解することによって立体配置が変換した式（５´）のα-アミノ酸を製造する。
上記（i）および（ii）の操作は連続して行うことができる。
一般式（１）の化合物には、式（１Ａ、Ｓ体）と式（１Ｂ、Ｒ体）で表される２種類の光学異性体が存在する。式（１Ａ、Ｓ体）の光学異性体は、本発明の方法により、Ｌ型のα-アミノ酸をＤ型のα-アミノ酸に変換するが、Ｄ型のα-アミノ酸の立体配置を変化させることはない。又式（１Ｂ、Ｒ体）の光学異性体は本発明の方法により、Ｄ型のα-アミノ酸をＬ型のα-アミノ酸に変換するがＬ型のα-アミノ酸の立体配置を変化させることはない。
即ち、本発明は、式（１Ａ、Ｓ体）および式（１Ｂ、Ｒ体）の光学異性体を適宜選択して使用することによるＬ型α-アミノ酸をＤ型α-アミノ酸に変換する方法、Ｄ型α-アミノ酸をＬ型α-アミノ酸に変換する方法、及び、ラセミ型のα-アミノ酸を光学的に純粋な一方の立体配置を有するα-アミノ酸に完全に変換する方法を含むものである。
なお、本発明において「純粋な」とは、光学純度が、工業的に支障の無いレベルであればよく、特に限定されないが、通常約９０％以上、好ましくは約９５％以上である状態をいう。
【化１０】
2014098063.tif 000012
本発明に使用されるα-アミノ酸はＬ型、Ｄ型又はそれらの任意の割合の混合物であってもよく、一般式
【化１１】
2014098063.tif 000013
で示されるα−アミノ酸又はその塩が好ましい。Ｒ９は置換されていてもよいアルキル基（例えば、一部又は全部の水素原子が弗素原子で置換されているアルキル基、その他のアルキニル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基等の置換基も同様）、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基であってよい。
本発明方法により高収率で高エナンチオ選択的に所望の光学活性アミノ酸を製造することができる。
【００１４】
本発明に使用される光学活性Ｎ−（２−アシルアリール）−２−［５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［c,e］アゼピン−６−イル］アセトアミド化合物は下記一般式
【化１２】
2014098063.tif 000014
で示される。
（式中、Ｒ１は水素、置換されていてもよいアルキル基（例えば、一部又は全部の水素原子が弗素原子で置換されているアルキル基）、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子又はニトロ基を表し、
Ｒ２は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル基（例えば、一部又は全部の水素原子が弗素原子で置換されているアルキル基）、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基又はハロゲン原子を表し、
２つのＲ３は同一であっても異なっていてもよく、
２つのＲ４は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ３とＲ４はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよく、
Ｒ５は、水素、置換されていてもよいアルキル基（例えば、一部又は全部の水素原子が弗素原子で置換されているアルキル基）、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、カルボキシル基、ハロゲン原子、―ＣＯＯＲ７又は−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ７）２を表し、
２つのＲ５は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ６は、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基又はハロゲン原子を表し、
２つのＲ６は同一であっても異なっていてもよく、
２つのＲ６はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよく、
Ｒ７は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。＊は不斉軸を表す。）
で表される。
【００１５】
Ｒ１で表される置換されていてもよいアルキル基における「アルキル基」は、特に限定されず、直鎖状であってもよいし、分岐状であってもよい。上記「アルキル基」として、例えば炭素数１〜２０のアルキル基などが挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基などが挙げられる。
Ｒ１で表される置換されていてもよいアルキニル基における「アルキニル基」は、特に限定されない。上記「アルキニル基」としては、例えば炭素数２〜２０のアルキニル基などが挙げられ、具体的にはエチニル基、プロピニル基などが挙げられる。
Ｒ１で表される置換されていてもよいアルケニル基における「アルケニル基」は、特に限定されない。上記「アルケニル基」として、例えば炭素数２〜２０のアルケニル基などが挙げられ、具体的にはビニル基、アリル基、ブテニル基、ヘキセニル基などが挙げられる。
Ｒ１で表される置換されていてもよいアルコキシ基における「アルコキシ基」は、特に限定されない。上記「アルコキシ基」としては、例えば炭素数１〜２０のアルコキシ基などが挙げられ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基などが挙げられる。
Ｒ１で表される置換されていてもよいシクロアルキル基における「シクロアルキル基」は、特に限定されない。上記「シクロアルキル基」としては、例えば炭素数３〜１２のシクロアルキル基などが挙げられ、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などが挙げられる。
Ｒ１で表される置換されていてもよいアリール基における「アリール基」は、特に限定されない。上記「アリール基」としては、例えば炭素数６〜２０のアリール基などが挙げられ、具体的にはフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、２−ビフェニル基、３−ビフェニル基、４−ビフェニル基、ターフェニル基などが挙げられる。
Ｒ１で表される置換されていてもよいヘテロアリール基における「ヘテロアリール基」は、特に限定されない。上記「ヘテロアリール基」としては、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子などから選択される原子を異項原子として好ましくは１〜３個含有するヘテロアリール基が挙げられ、具体的にはフラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フタラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ジベンゾフラニル基などが挙げられる。
Ｒ１で表されるハロゲン原子は、特に限定されない。上記ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
【００１６】
Ｒ１における「置換基」としては特に限定されない。上記「置換基」としては、例えばアルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基など）、アルキニル基（例えばエチニル基、プロピニル基など）、アルケニル基（例えばビニル基、アリル基、ブテニル基、ヘキセニル基など）、アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基など）、シクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基など）、アリール基（例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、２−ビフェニル基、３−ビフェニル基、４−ビフェニル基、ターフェニル基など）、ヘテロアリール基（例えばフラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フタラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ジベンゾフラニル基など）、アラルキル基（例えばフェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基など）、ハロゲン化アルキル基（例えばトリフルオロメチル基、トリクロロメチル基など）、ハロゲン化アルコキシ基（例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロエトキシ基、テトラフルオロエトキシ基など）、ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、水酸基、保護された水酸基（水酸基の保護基としては例えばアセチル基、ベンゾイル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、炭酸エステル基など）、アミノ基、保護されたアミノ基（アミノ基の保護基としては例えばホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基、フタロイル基、カルバモイル基、ウレイド基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基など）、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ニトリル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基などが挙げられる。これら置換基の炭素数は、特に限定されないが、好ましくは１〜１０である。
【００１７】
上記「置換基」の数は、特に限定されない。上記「置換基」の数は、例えば１〜４個であればよく、１〜２個であることが好ましく、１個であることがより好ましい。
Ｒ１の結合位置は、特に限定されない。Ｒ１の結合位置は、３位、４位、５位、６位のいずれであってもよいが、４位であることが好ましい。
【００１８】
Ｒ２で表される置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基としては、例えばＲ１で例示したものなどが挙げられる。この場合の置換基の例として、Ｒ１について上記した置換基等が挙げられる。
【００１９】
Ｒ３、Ｒ４で表される置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基又はハロゲン原子としては、例えばＲ１で例示したものなどが挙げられる。この場合の置換基の例として、Ｒ１について上記した置換基等が挙げられる。
Ｒ３とＲ４が、それらが結合する炭素原子と共に形成する環としては、特に限定されず、脂環式環であってもよく、芳香環であってもよい。上記環としては、例えばシクロアルカン環、シクロアルケン環、アリール環、ヘテロアリール環等が挙げられ、具体的にはシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、ベンゼン環、ナフタレン環、ピリジン環などが挙げられる。上記環の炭素数は特に限定されないが、３〜１５のものが好ましい。
【００２０】
Ｒ５で表される置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子としては、例えばＲ１で例示したものなどが挙げられる。この場合の置換基の例として、Ｒ１について上記した置換基等が挙げられる。
Ｒ６で表される置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基又はハロゲン原子としては、例えばＲ１で例示したものなどが挙げられる。この場合の置換基の例として、Ｒ１について上記した置換基等が挙げられる。
Ｒ７で表される置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基としては、例えばＲ１で例示したものなどが挙げられる。この場合の置換基の例として、Ｒ１について上記した置換基等が挙げられる。
【００２１】
Ｒ１は、水素、塩素、メチル基又はニトロ基であることが好ましい。
Ｒ２は、置換されていてもよいアリール基であることが好ましく、フェニル基又はフェニル基をハロゲン原子により置換した基であることがより好ましい。
２つのＲ３は、同一であることが好ましい。また、２つのＲ４は、同一であることが好ましい。また、Ｒ３とＲ４はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成することがより好ましい。
２つのＲ５は、同一であることが好ましく、２つのＲ５がいずれも水素であることがより好ましい。
２つのＲ６は、同一であることが好ましく、２つのＲ６がいずれも水素であることがより好ましい。
【００２２】
本明細書において＊で示される「不斉軸」とは、その軸の回転を制限することによりキラリティを生じさせる結合軸をいう。例えば、ある軸の回りに一群のリガンドがその鏡像と重ならないように空間的に配置されたときのその軸、または対称面で二等分されないような互いに直交する２つの面を持つ分子においてその２つの面を結ぶ軸を包含する。
【００２３】
式（１）で表される化合物は、Ｒ３とＲ４が、それらが結合する炭素原子と共に芳香環または脂環式構造を形成した式（２）
【００２４】
【化１３】
2014098063.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６及び＊で表される記号は前記と同意義であり、
Ｒ８は水素又はハロゲン原子を表す。）
で表される化合物であることが好ましい。
【００２５】
Ｒ８で表されるハロゲン原子としては、例えばＲ１で例示したもの等が挙げられる。Ｒ８は、水素、フッ素又は塩素であることが好ましい。
【００２６】
式（２）で表される化合物又はその塩としては、例えば以下の構造式（２−１）〜（２−７）で表される化合物またはその塩などが挙げられる。
【００２７】
【化１４】
2014098063.tif 000016
【００２８】
本発明における光学活性Ｎ−（２−アシルアリール）−２−［５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［c,e］アゼピン−６−イル］アセトアミド化合物の塩としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩などが挙げられる。
【００２９】
式（１）で表される化合物又はその塩は、その製造方法は特に限定されないが、例えば、下記の反応により製造することができる：
式（７）
【００３０】
【化１５】
2014098063.tif 000017
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同意義である。）
で表される化合物又はその塩と、式（８）
【００３１】
【化１６】
2014098063.tif 000018
（式中、Ｒ６は前記と同意義であり、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して脱離基を表す。）
で表される化合物又はその塩と、式（９）
【００３２】
【化１７】
2014098063.tif 000019
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及び＊で表される記号は前記と同意義である。）
で表される化合物又はその塩を反応させることにより、式（１）で表される化合物又はその塩を製造することができる。
【００３３】
前記式（７）で表される化合物又はその塩は、公知の方法により製造してもよいし、市販品を用いてもよい。式（７）で表される化合物又はその塩としては、例えば文献（T. K. Ellis et al., J. Org. Chem., 2006, 71, 8572-8578.）に記載の物質等を使用できる。
式（７）で表される化合物は、式（７−１）
【００３４】
【化１８】
2014098063.tif 000020
（式中、Ｒ１及びＲ８は前記と同意義である。）
で表される化合物であることが好ましい。
【００３５】
前記式（７−１）で表される化合物又はその塩において、Ｒ１としては、例えば式（１）で例示したものなどが挙げられる。また、式（７−１）で表される化合物又はその塩において、Ｒ８としては、例えば式（２）で例示したものなどが挙げられる。
【００３６】
また、式（８）
【００３７】
【化１９】
2014098063.tif 000021
（式中、Ｒ６、Ｌ１及びＬ２は前記と同意義である。）
で表される化合物又はその塩において、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、脱離基を表す。脱離基としては、一般に脱離基として公知の基であれば特に限定されないが、例えばハロゲン原子、トシレート(ＯＴｓ)、またはメシレート(ＯＭｓ)等が挙げられる。
Ｌ１及びＬ２は、ハロゲン原子であることが好ましく、塩素原子又は臭素原子であることがより好ましい。また、Ｌ１及びＬ２は、同一の基であることが好ましく、いずれもハロゲン原子であることがより好ましい。
式（８）で表される化合物としては、例えば、ＣｌＣＨ２ＣＯＣｌ、ＢｒＣＨ２ＣＯＢｒ等が挙げられる。
【００３８】
前記式（８）で表される化合物又はその塩は、公知の方法により製造できる。式（８）で表される化合物から誘導されるアセトアニリド化合物として、例えば文献（T. K. Ellis et al., J. Org. Chem., 2006, 71, 8572-8578.）に記載の物質等を使用できる。
【００３９】
前記式（９）で表される化合物又はその塩は、公知の方法により製造できる。式（９）で表される化合物は、例えば文献（N. Maigrot et al., J. Org. Chem., 1985, 50, 3916-3918.）に記載の方法等により製造することができる。
式（９）で表される化合物は、式（１０）
【００４０】
【化２０】
2014098063.tif 000022
（式中、Ｒ５及び＊で表される記号は前記と同意義である。）
で表される化合物であることが好ましい。
式（１０）で表される化合物において、Ｒ５及びＲ７としては、例えば式（１）で例示したものなどが挙げられる。
【００４１】
前記（１）で表される化合物又はその塩の上記製造方法において、前記式（７）で表される化合物又はその塩と、前記式（８）で表される化合物又はその塩と、前記式（９）で表される化合物又はその塩との反応のための条件としては、特に限定されないが、下記の条件が好ましい。
【００４２】
式（８）で表される化合物又はその塩の使用量は、反応が進行すれば特に限定されない。式（８）で表される化合物又はその塩の使用量は、具体的には、例えば式（７）で表される化合物又はその塩１モルに対し通常約０．５〜１０モルとすることができ、約１．０〜３．０モルとすることが好ましい。
式（９）で表される化合物又はその塩の使用量は、反応が進行すれば特に限定されない。式（９）で表される化合物又はその塩の使用量は、具体的には、例えば式（７）で表される化合物又はその塩１モルに対し通常約０．５〜５．０モルとすることができ、約０．５〜２．０モルとすることが好ましい。
【００４３】
（溶媒）
式（１）で表される化合物又はその塩の上記製造方法において、反応に用いる溶媒としては特に限定されないが、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン 、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ハロゲン炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン等）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル等）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド 、Ｎ−メチルピロリドン）等の有機溶媒が挙げられ、これらの中でも、反応効率の観点から、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等がより好ましい。
【００４４】
（塩基）
式（１）で表される化合物又はその塩の上記製造方法において、反応に使用される塩基としては、反応に用いる塩基としては、特に限定されず、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸リチウム等が挙げられ、これらの中でも、反応効率の観点から、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が好ましい。
【００４５】
（分離・精製）
式（１）で表される化合物又はその塩の上記製造方法において、特に限定されないが、公知の分離・精製方法により、光学的に純粋な目的物質を得ることができる。公知の分離・精製方法としては、例えば濃縮；抽出；ろ過；洗浄；結晶化；再結晶；塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸などのアキラルな酸との塩形成やその再結晶；キラルなマンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、１０−カンファスルホン酸、リンゴ酸、光学異性体分離用カラムなどを用いた化学的光学分割；などが挙げられる。
より具体的には、式（１）で表される化合物又はその塩の上記製造方法において、光学的に純粋な目的物質を得るために、さらに分離・精製工程を実施してもよく、分離・精製方法は、特に限定されず、通常この分野で用いられる種々の方法を採用してもよい。分離方法としては、具体的には濃縮、抽出、濾過、洗浄等が挙げられ、精製法としては、具体的には、例えば、結晶化法（再結晶、又は懸濁等）、選択的溶解法、光学異性体分離用カラム等を用いた物理的光学分割等が挙げられる。前記再結晶としては、アキラルな酸（塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等）との塩形成させた後に再結晶させる方法、又はキラルな酸（マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、１０−カンファスルホン酸、リンゴ酸）を用いるジアステレオマー塩法等が挙げられる。
【００４６】
式（３）で表される金属錯体もまた本発明の構成物である。
【化２１】
2014098063.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及び＊で表される記号は前記と同意義であり、
Ｒ９は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基を表し、Ｍは２価の金属カチオンを表す。）
で表される金属錯体において、Ｒ１〜Ｒ６としては、例えば式（１）で例示したものなどが挙げられる。
【００４７】
式（３）で表される金属錯体において、Ｍは２価の金属カチオンを表す。上記２価の金属カチオンとしては、特に限定されないが、例えばマグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムなどのアルカリ土類金属カチオン；カドミウム、チタン、ジルコニウム、ニッケル(II)、パラジウム、白金、亜鉛、銅(II)、水銀(II)、鉄(II)、コバルト(II)、スズ(II)、鉛(II)、マンガン(II)等の遷移金属カチオン等が挙げられる。これらの中でも、ニッケル、銅、パラジウム又は白金のカチオンであることが好ましい。
【００４８】
式（３）で表される金属錯体において、Ｒ９で表される置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基としては、例えばＲ１で例示したものなどが挙げられる。
Ｒ９で表される置換されていてもよいアラルキル基としては、例えば上記したアルキル基の水素原子をアリール基で置換したものが挙げられ、具体的にはベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。
Ｒ９で表される置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基における「ヘテロアリール基」としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子などから選択される原子を異項原子として好ましくは１〜３個含有するヘテロアリール基が挙げられ、具体的にはフラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フタラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ジベンゾフラニル基などが挙げられる。
【００４９】
式（３）で表される金属錯体において、Ｒ９を含むα−アミノ酸由来の部分構造は、不斉中心を有する。また、式（３）で表される金属錯体においては、＊で示したようにビフェニルの部分構造において軸不斉を有する。
【００５０】
式（３）で表される金属錯体は、Ｒ３とＲ４がそれらが結合する炭素原子と共に芳香環または脂環式構造を形成した式（４）
【００５１】
【化２２】
2014098063.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｍ及び＊で表される記号は前記と同意義である。）
で表される金属錯体であることが好ましい。
【００５２】
式（４）で表される金属錯体において、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６としては、例えば式（１）で例示したもの等が挙げられる。また、式（４）で表される金属錯体において、Ｒ９及びＭとしては、例えば式（３）で例示したもの等が挙げられる。また、Ｒ８としては、例えば式（２）で例示したもの等が挙げられる。
【００５３】
式（３）または式（４）で表される金属錯体の好ましい製造方法を下記する。すなわち、この製造方法における原料物質である式（５）
【００５４】
【化２３】
2014098063.tif 000025
（式中、Ｒ９は前記と同意義である。）
で表される光学活性α−アミノ酸又はその任意の混合物と、式（１）
【００５５】
【化２４】
2014098063.tif 000026
（式中、各記号は上記式（１）と同意義である。）
で表される化合物又はその塩及び式（６）
【００５６】
【化２５】
2014098063.tif 000027
（式中、Ｍは２価の金属カチオンを表し、Ｘは１価又は２価のアニオンを表し、
Ｘが１価のアニオンの場合は、ｎは２を表し、Ｘが２価のアニオンの場合は、ｎは１を表す。）
で表される金属化合物を塩基の存在下で反応させ、式（３）
【００５７】
【化２６】
2014098063.tif 000028
（式中、各記号は上記式（３）と同意義である。）
で表される金属錯体を得ることができる。
式（５）で表されるα−アミノ酸又はその塩としては、例えばアラニン（Ala）、アルギニン（Arg）、アスパラギン（Asn）、アスパラギン酸（Asp）、システイン（Cys）、グルタミン（Gln）、グルタミン酸（Glu）、ヒスチジン（His）、イソロイシン（Ile）、ロイシン（Leu）、リシン（Lys）、メチオニン（Met）、フェニルアラニン（Phe）、セリン（Ser）、トレオニン（Thr）、トリプトファン（Trp）、チロシン（Tyr）、バリン（Val）等のα−アミノ酸及び非天然型のα−アミノ酸とそれらの塩等が挙げられる。これらのα−アミノ酸又はその塩は、Ｌ型、Ｄ型又はそれらの任意の割合の混合物であってもよい。
【００５８】
上記製造方法において、原料である式（５）であるα−アミノ酸又はその塩と式（１）で表される化合物又はその塩及び式（６）で表される金属化合物又はその塩と混合した後、加熱することが好ましい。これにより、目的物質である式（３）で表される金属錯体を、より高い化学収率にて得ることができる。
【００５９】
上記金属錯体の生成において使用する溶媒としてはアルコール類が用いられ、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコールであることが好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、式（１）で表される化合物１重量部に対し通常約１．０〜１５０倍容量とすることができ、約５〜５０倍容量とすることが好ましい。
【００６０】
式（５）で表されるα−アミノ酸又はその塩の使用量は、特に限定されない。式（５）で表されるα−アミノ酸又はその塩の使用量は、式（１）で表される化合物又はその塩１モルに対し、通常約０．１〜１０モルとすることができ、約０．３〜５モルであることがより好ましい。
【００６１】
式（６）で表される金属化合物の使用量は、特に限定されない。式（６）で表される金属化合物の使用量は、式（１）で表される化合物又はその塩１モルに対し、通常約０．１〜１０モルとすることができ、約０．５〜８．０モルであることが好ましい。
【００６２】
上記製造方法において用いる塩基として、例えば式（７）で表される化合物又はその塩と式（８）で表される化合物又はその塩と式（９）で表される化合物又はその塩の反応で述べたもの等が挙げられ、中でも炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムが好ましい。
【００６３】
塩基の使用量は、特に限定されない。塩基の使用量としては、式（１）で表される化合物１モルに対して、通常約０．１〜２０モルとすることができ、０．５〜１０モルであることが好ましい。
【００６４】
上記製造方法において、本発明の反応時間としては特に限定されない。上記反応時間としては、通常約０．１〜７２時間であればよく、０．１〜４８時間であることが好ましく、０．１〜２０時間であることが特に好ましい。
【００６５】
上記製造方法において、反応を行う圧力は特に限定されず、常圧下、加圧下、減圧下のいずれの条件で行ってもよい。上記反応を行う圧力としては、通常約０．１〜１０気圧とすることができる。この金属錯体形成反応においては加熱により容易に金属錯体（３）のアミノ酸部分構造におけるα炭素の立体配置が変換する。したがって金属錯体（３）は一旦単離してから加熱することでアミノ酸部分構造のα炭素の立体配置を変換してもよいし、金属錯体形成反応時に加熱することでα炭素の立体配置の変換を同時に行ってもよい。
【００６６】
上記で生成した金属錯体（３）を溶媒中塩基性条件下で加熱することにより、式（３）で表される金属錯体のＲ９を含むα−アミノ酸由来の部分構造の立体配置を変換させて式（３’）
【００６７】
【化２７】
2014098063.tif 000029
（式中、各記号は上記式（３）と同意義であり、Ｒ１０は上記Ｒ９と同意義である。＊＊は不斉炭素原子を表す。）
の金属錯体を得ることができる。
【００６８】
すなわち、式（１）で表される化合物又はその塩が式（１Ａ、Ｓ体）
【００６９】
【化２８】
2014098063.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及び＊で表される記号は前記と同意義である。）
で表される光学異性体又はその塩であって、反応原料である式（５）で表されるα−アミノ酸又はその塩がＬ型の光学異性体である場合、生成物である式（３）で表される金属錯体のα−アミノ酸由来の部分構造のキラリティは塩基性条件下で加熱することにより変換されＤ型となるが、反応原料である式（５）で表されるα−アミノ酸又はその塩がＤ型の立体配置を有する場合には、生成物である式（３）で表される金属錯体中のα−アミノ酸由来の部分構造の立体配置は変化を受けずＤ型のままである。
また、式（１）で表される化合物又はその塩が式（１Ｂ、Ｒ体）
【００７０】
【化２９】
2014098063.tif 000031
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及び＊で表される記号は前記と同意義である。）で表される光学異性体又はその塩であって、反応原料である式（５）で表されるα−アミノ酸又はその塩がＤ型の光学異性体である場合、生成物である式（３）で表される金属錯体のα−アミノ酸由来の部分構造のキラリティは塩基性条件下で加熱することにより変換されＬ型となるが、反応原料である式（５）で表されるα−アミノ酸又はその塩がＬ型の立体配置を有する場合には、生成物である式（３）で表される金属錯体中のα―アミノ酸由来の部分構造の立体配置は変化を受けずＬ型のままである。
【００７１】
このように上記製造方法はＮ−（２−アシルアリール）−２−［５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［c,e］アゼピン−６−イル］アセトアミド化合物の光学異性体を適宜選択して使用することにより、α−アミノ酸由来の部分構造の立体配置を変換させることを特長とする。すなわち上記製造方法は、原料として式（５）で表され、Ｌ型の立体配置を有するα−アミノ酸を用い、式（３’）で表され、Ｒ１０を含むα−アミノ酸由来の部分構造のα位の立体配置がＤ型に変換した金属錯体を製造する製造方法、及び原料として式（５）で表され、Ｄ型の立体配置を有するα−アミノ酸を用い、式（３’）で表され、Ｒ１０を含むα−アミノ酸由来の部分構造の立体配置がＬ型に変換した金属錯体を製造する製造方法を含む。
また、上記製造方法において、Ｎ−（２−アシルアリール）−２−［５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［c,e］アゼピン−６−イル］アセトアミド化合物の光学異性体を適宜選択することにより、原料として式（５）で表されるα−アミノ酸のラセミ体を用い、生成物として式（３’）で表され、Ｒ１０を含むα−アミノ酸由来の部分構造の立体配置がＬ型又はＤ型のいずれか一方に変換した金属錯体を製造することもできる。
【００７２】
上記キラリティの変換において使用する溶媒としてはアルコール類が使用され、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、メチルイソブチルケトンが好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、式（１）で表される化合物１重量部に対し通常約１．０〜１５０倍容量とすることができ、約５〜５０倍容量とすることが好ましい。
【００７３】
上記キラリティの変換に際しては、式（３）で表される金属錯体のアルコール溶液を通常約０．５〜２４時間、約４０〜８０℃に加熱することによって、α−アミノ酸部分構造のα炭素の立体配置が変換される。
【００７４】
反応を行う圧力は特に限定されず、常圧下、加圧下、減圧下のいずれの条件で行ってもよい。上記反応を行う圧力としては、通常約０．１〜１０気圧とすることができる。
【００７５】
（分離・精製）
上記製造方法において、反応後に公知の分離・精製方法により、光学的に純粋な目的物質を得ることができる。そのための手段として、例えば転溶、濃縮、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などが挙げられる。
【００７６】
次にα−アミノ酸部分構造のキラリティを変換した式（３’）で示される金属錯体から酸分解により式（５’）で示されるキラルα−アミノ酸を遊離させる方法について下記する。式（３’）
【００７７】
【化３０】
2014098063.tif 000032
（式中、各記号は上記式（３）と同意義であり、Ｒ１０は上記Ｒ９と同意義である。＊＊は不斉炭素原子を表す。）
で表されるα−アミノ酸部分構造のキラリティが変換した金属錯体と酸を反応させ、式（３’）で表される化合物又はその塩を酸分解することにより、式（５’）
【００７８】
【化３１】
2014098063.tif 000033
（式中、Ｒ１０は上記Ｒ９と同意義であり、＊＊は不斉炭素原子を表す。但し、α炭素の立体配置が式（５）で表される化合物から変換されている。）
で表される所望のキラリティを有するα−アミノ酸又はその塩を製造することができる。  式（５’）で表されるα−アミノ酸又はその塩の立体配置は、式（３’）で表される金属錯体中のα−アミノ酸部分構造の立体配置と同じである。
【００７９】
上記製造方法に用いる酸としては特に限定されず、公知の酸であればよい。酸としては、無機酸であってもよく、有機酸であってもよい。無機酸としては、例えば塩酸、硝酸、硫酸、過塩素酸、等の無機酸等が挙げられる。有機酸としては、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、シュウ酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸等が挙げられる。塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸が好ましく、塩酸、メタンスルホン酸がより好ましい。
【００８０】
式（３’）で表される金属錯体の酸分解における好ましい反応条件について下記する。
酸の使用量は特に限定されない。酸の使用量としては、例えば式（３’）で表される金属錯体１モルに対し、通常約０．１〜２０モルとすることができ、約０．３〜１０モルとすることが好ましい。
上記製造方法において使用する溶媒はアルコールが好ましく、メタノール、エタノールを用いることがより好ましい。溶媒の使用量は、例えば式（３’）で表される金属錯体１重量部に対し通常約０．１〜１００倍容量、好ましくは０．５〜５０倍容量とすることができる。
【００８１】
上記製造方法において、反応温度としては、通常約０℃〜１００℃であればよく、０℃〜８０℃であることが好ましく、５℃〜６０℃であることがより好ましく、４０〜６０℃であることが特に好ましい。
上記製造方法において、反応時間としては、通常約０．１〜７２時間であればよく、約０．１〜４８時間であることが好ましく、約０．１〜２０時間であることが特に好ましい。
上記製造方法において反応を行う圧力は、特に限定されず、例えば約０．１〜１０気圧とすることができる。
【００８２】
（分離・精製）
上記製造方法において、反応後に公知の分離・精製方法により、光学的に純粋な目的物質を得ることができる。
【００８３】
（生成物）
上記製造方法により、式（５’）
【００８４】
【化３２】
2014098063.tif 000034
（式中、各記号は上記式（５’）と同意義である。）
で表される任意のキラリティを有するα−アミノ酸又はその塩を製造することができる。  式（５’）で表されるα−アミノ酸としては、例えば上記式（５）にて例示したもの等が挙げられる。但し、（５’）で表されるα−アミノ酸又はその塩のα炭素における立体配置が式（５）で表されるα−アミノ酸又はその塩から変換されている。
【実施例】
【００８５】
（HPLC測定条件）
実施例及び参考例において、以下のHPLC条件で測定した。
<HPLC条件−1：錯体分析条件>
Column:  InertsilTM ODS−3 (3 μm, 150 x 4.6 mm i.d.)
Eluent:      A: B = 40:60 to 20:80 (0 to 25 min)
20:80 (25 min to 45 min)
A = 10mM ギ酸アンモニウム 0.1% ギ酸緩衝液
B = アセトニトリル
Flow rate: 1.0 mL/min
Temp: 40℃
Detector: UV 254 nm【００８６】
<HPLC条件−２：Z−Phe キラル分析条件１＞
Column:  CHIRALCELL OJ−RH (5 μm, 150 x 4.6 mm i.d.)
Eluent:  A: B = 65:35 (0 to 30 min)
A = 0.1% リン酸水溶液
B = 0.1% リン酸含有アセトニトリル
Flow rate: 0.5 mL/min
Temp: 35℃
Detector: UV 200 nm【００８７】
<HPLC条件−２’：Z−Phe キラル分析条件２＞
Column:  CHIRALCELL OJ−RH (5 μm, 150 x 4.6 mm i.d.)
Eluent:  A: B = 65: 35 (0 to 30 min)
A = 0.1% リン酸水溶液
B = 0.1% リン酸含有アセトニトリル
Flow rate: 0.5 mL/min
Temp: 35℃
Detector: UV 254 nm【００８８】
<HPLC条件−３：Gln錯体分析条件>
Column:  InertsilTM ODS−3 (3 μm, 150 x 4.6 mm i.d.)
Eluent:  A: B = 40:60 (0 to 40 min)及び10:90 (41 min to 50 min)
A = 10 mM ギ酸アンモニウム 0.1% ギ酸緩衝液
B = アセトニトリル
Flow rate: 0.5 mL/min
Temp: 40℃
Detector: UV 254 nm【００８９】
<HPLC条件−４：Z−D−Lys(Z) キラル分析条件>
Column:  CHIRALPAK  AS-RH (5 μm, 150 x 4.6 mm i.d.)
Eluent:  A: B = 60: 40 (0 to 12 min)
A = リン酸水溶液(pH = 2)
B = アセトニトリル
Flow rate: 1.0 mL/min
Temp: 25℃
Detector: UV 200 nm【００９０】
実施例１．キラルテンプレート（キラル補助剤）の合成
実施例１−１： (S)−N−(2−ベンゾイルフェニル)−2−[3,5−ジヒドロ−4H−ジナフト[2,1−c:1’,2’−e]アゼピン−4−イル]アセトアミドの合成【００９１】
【化３３】
2014098063.tif 000035
N−(2−ベンゾイルフェニル)−2−ブロモアセトアミド (2.0 g, 6.3 mmol)のアセトニトリル溶液(40 mL)に炭酸カリウム(1.74 g, 12.58 mmol)と(S)−ビナフチルアミンを添加して、40℃に加熱し、17時間撹拌した。反応終了後、反応懸濁液を濃縮乾固した。濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝4:1 (v/v)）にて精製し、(S)−N−(2−ベンゾイルフェニル)−2−[3,5−ジヒドロ−4H−ジナフト[2,1−c:1’,2’−e]アゼピン−4−イル]アセトアミド (3.14 g, 収率 93.8%, 純度99.1%)を淡黄色結晶として得た。【００９２】
ESI−MS (positive mode): m/z = 533.3 for [M + H]+.
1H−NMR (200 MHz, CDCl3): δ 3.10 and 3.57 (1H each, ABq, J = 16.7 Hz, COCH2), 3.40 and 3.66 (2H each, ABq, J = 12.3 Hz, 2 x NCH2), 7.13 (1H, ddd, J = 7.9, 7.3, 1.1 Hz, ArH), 7.26 (1H, ddd, J = 8.8, 6.4, 1.3 Hz, ArH), 7.42−7.63 (12H, m, ArH), 7.74−7.80 (2H, m, ArH), 7.92−7.98 (2H, m, ArH), 7.94 (2H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.64 (1H, dd, J = 8.4, 0.7 Hz, ArH), 11.59 (1H, br s, NH).
13C−NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 56.4 (CH2), 60.5 (CH2), 122.0 (ArCH), 122.5 (ArCH), 125.6 (ArCH), 125.8 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.7 (ArCH), 128.3 (ArCH), 128.6 (ArCH), 130.2 (ArCH), 131.5 (quaternary ArC), 132.5 (ArCH), 132.6 (ArCH), 133.2 (quaternary ArC), 133.3 (quaternary ArC), 133.4 (ArCH), 135.0 (quaternary ArC), 138.5 (quaternary ArC), 139.0 (quaternary ArC), 170.2 (CO), 197.8 (CO).【００９３】
実施例１−２：(S)−N−(2−ベンゾイル−4−クロロフェニル)−2−[3,5−ジヒドロ−4H−ジナフト[2,1−c:1’,2’−e]アゼピン−4−イル]アセトアミドの合成【００９４】
【化３４】
2014098063.tif 000036
2-アミノ-5-クロロベンゾフェノン (25.0 g, 107.9 mmol)のアセトニトリル溶液(500 mL)に炭酸カリウム(44.7 g, 323.7 mmol)とブロモアセチルブロミド (28.3 g, 140.3 mmol)のアセトニトリル溶液(50 mL)を添加して，室温にて0.5時間撹拌した．反応終了後，沈殿をろ過した後，ろ液を濃縮乾固した．濃縮残渣に市水(75 mL) を加え酢酸エチル(200 mL, 2回)により分層した．有機層を市水(150 mL)で洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥した後，150 mLまで濃縮した．濃縮液にn-ヘキサン (50 mL)を加えて室温にて16時間撹拌した後，0℃にて1時間撹拌し，析出した結晶をろ過した．結晶を30℃で真空乾燥すると， N-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニル)-2-ブロモアセトアミド(33.16 g, 収率 87%, 純度99.2%)を淡白色結晶として得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 4.02 (2H, s, COCH2), 7.48-7.76 (7H, m, ArH), 8.55-8.60 (1H, m, ArH), 11.32 (1H, br s, NH).
N−(2−ベンゾイル−4−クロロフェニル)−2−ブロモアセトアミド (2.0 g, 5.7 mmol)のアセトニトリル溶液(60 mL)に炭酸カリウム(1.18 g, 8.5 mmol)と(S)−ビナフチルアミンを添加して、40℃に加熱し、16時間撹拌した。反応終了後、反応懸濁液を濃縮乾固した。濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝4:1 (v/v)）にて精製し、(S)−N−(2−ベンゾイル−4−クロロフェニル)−2−[3,5−ジヒドロ−4H−ジナフト[2,1−c:1’,2’−e]アゼピン−4−イル]アセトアミド(3.25 g, 収率 定量的, 純度99.7%, 99.8% ee)を淡黄色結晶として得た。【００９５】
ESI−MS (positive mode): m/z = 567.2 for [M + H]+.
1H−NMR (200 MHz, CDCl3): δ 3.09 and 3.54 (1H each, ABq, J = 16.8 Hz, COCH2), 3.39 and 3.61 (2H each, ABq, J = 12.1 Hz, 2 x NCH2), 7.21−7.30 (2H, m, ArH), 7.42−7.65 (11H, m, ArH), 7.73−7.80 (2H, m, ArH), 7.92−7.98 (2H, m, ArH), 7.94 (2H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.62 (2H, d, J = 8.6 Hz, ArH), 11.49 (1H, br s, NH).
13C−NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 56.4 (CH2), 60.3 (CH2), 123.3 (ArCH), 125.6 (ArCH), 125.9 (ArCH), 126.8 (quaternary ArC), 127.5 (ArCH), 127.6 (ArCH), 127.8 (quaternary ArC), 127.9 (quaternary ArC), 128.3 (ArCH), 128.6 (ArCH), 128.7 (ArCH), 130.2 (ArCH), 131.4 (quaternary ArC), 131.6 (ArCH), 133.1 (ArCH), 133.3 (quaternary ArC), 135.0 (quaternary ArC), 137.4 (quaternary ArC), 137.6 (quaternary ArC), 170.2 (CO), 196.4 (CO).【００９６】
実施例２．反転反応（Inversion）
実施例２−１：Ｌ−フェニルアラニンのキラル反転反応によるＤ−フェニルアラニンの合成：Ｄ-フェニルアラニンを部分構造に持つＮｉ錯体の合成【００９７】
【化３５】
2014098063.tif 000037
(S)−N−(2−ベンゾイル−4−クロロフェニル)−2−[3,5−ジヒドロ−4H−ジナフト[2,1−c:1’,2’−e]アゼピン−4−イル]アセトアミド(0.2 g, 0.353 mmol)のメタノール懸濁液(4 mL)に酢酸ニッケル・４水和物(0.176 g, 0.706 mmol)、Ｌ−フェニルアラニン(0.117 g, 0.706 mmol)、炭酸カリウム(0.293 g, 2.118 mmol)を添加し、24時間還流した。反応終了後、氷冷した5％酢酸水溶液(15 mL)に反応液を加え、30分間撹拌し結晶を析出させ、ろ過した。ろ取した結晶を50 ℃で送風乾燥してＤ−フェニルアラニンを部分構造に持つNi(II)錯体 (0.246 g, 収率 90.5%, 98% de)を赤色結晶として得た。【００９８】
本実施例における生成物をHPLC条件−1：錯体分析条件により測定した。結果を図１に示す。【００９９】
実施例２−２：Ｄ−フェニルアラニンのキラル反転反応によるＬ−フェニルアラニンの合成：Ｌ-フェニルアラニンを部分構造に持つＮｉ錯体の合成【０１００】
【化３６】
2014098063.tif 000038
(R)−N−(2−ベンゾイル−4−クロロフェニル)−2−[3,5−ジヒドロ−4H−ジナフト[2,1−c:1’,2’−e]アゼピン−4−イル]アセトアミド(0.4 g, 0.705 mmol)のメタノール懸濁液(4 mL)に酢酸ニッケル・４水和物(0.351 g, 1.411 mmol)、Ｄ−フェニルアラニン(0.233 g, 1.411 mmol)、炭酸カリウム(0.585 g, 4.232 mmol)を添加し、24時間還流した。反応終了後、氷冷した5％酢酸水溶液(60 mL)に反応液を加え、30分間撹拌し結晶を析出させ、ろ過した。ろ取した結晶を50 ℃で送風乾燥してＬ−フェニルアラニンを部分構造に持つNi(II)錯体(0.493 g, 収率 90.6%, 97% de)を赤色結晶として得た。【０１０１】
本実施例における生成物をHPLC条件−1：錯体分析条件により測定した。結果を図２に示す。【０１０２】
実施例２−３：Ｌ−ロイシンのキラル反転反応によるＤ−ロイシンの合成：Ｄ−ロイシンを部分構造に持つＮｉ錯体の合成【０１０３】
【化３７】
2014098063.tif 000039
(S)−N−(2−ベンゾイル−4−クロロフェニル)−2−[3,5−ジヒドロ−4H−ジナフト[2,1−c:1’,2’−e]アゼピン−4−イル]アセトアミド(0.1 g, 0.176 mmol)のメタノール懸濁液(2 mL)に酢酸ニッケル・４水和物(0.088 g, 0.353 mmol)、Ｌ−ロイシン (0.046 g, 0.353 mmol)、炭酸カリウム(0.146 g, 1.058 mmol)を添加し、25時間還流した。反応終了後、氷冷した5%酢酸水溶液(15mL)に反応液を加え、30分間撹拌し結晶を析出させ、ろ過した。ろ取した結晶を40℃で真空乾燥してＤ−ロイシンを部分構造に持つNi(II)錯体 (0.116 g, 収率 89.1%, 91.6% de)を赤色結晶として得た。【０１０４】
ESI−MS (positive mode): m/z = 736.3 for [M + H]+.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):δ 0.43 (3H, d, J = 6.4 Hz, Me), 0.87 (3H, d, J = 6.6 Hz, Me), 1.28 (1H, ddd, J = 13.3, 10.1, 3.7 Hz, one of β-CH2 of Leu part), 1.88-2.05 (1H, m, CHMe2), 2.34 (1H, ddd, J = 13.3, 10.5, 3.5 Hz, one of β-CH2 of Leu part), 2.72 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C(α)H2N], 3.07 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α) H2N], 3.67 and 3.73 (1H each, ABq, J = 13.9 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.81 (1H, dd, J = 10.1, 3.5 Hz, α-H of Leu part), 4.56 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α’)H2N], 4.83 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C(α) H2N], 6.66 (1H, d, J = 2.4 Hz, ArH), 6.89-6.97 (1H, m, ArH), 7.18-7.58 (12H, m, ArH), 7.94-8.03 (3H, m, ArH), 8.16 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.42 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.77 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 20.8 and 23.8 (2 x Me of Leu part), 24.3 (γ-CH of Leu part), 45.4 (β-CH2 of Leu part), 58.8 (NCOCH2), 61.9 and 66.4 (2 x CH2 of azepine), 69.4 (α-CH of Leu part), 125.1 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.37 (ArCH), 126.44 (ArCH), 127.3 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.8 (ArCH), 127.9 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.66 (ArCH), 128.73 (quaternary ArC), 129.17 (ArCH), 129.24 (ArCH), 129.5 (ArCH), 130.3 (ArCH), 131.0 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.5 (quaternary ArC), 132.4 (ArCH), 132.5 (ArCH), 132.8 (quaternary ArC), 133.7 (quaternary ArC), 134.1 (quaternary ArC), 135.6 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 140.9 (quaternary ArC), 169.5, 174.6, 178.5 (CN and 2 x CO).【０１０５】
本実施例における生成物をHPLC条件−1：錯体分析条件により測定した。結果を図３に示す。【０１０６】
実施例２−４：Ｌ−メチオニンのキラル反転反応によるＤ−メチオニンの合成：Ｄ−メチオニンを部分構造に持つＮｉ錯体の合成【０１０７】
【化３８】
2014098063.tif 000040
(S)−N−(2−ベンゾイル−4−クロロフェニル)−2−[3,5−ジヒドロ−4H−ジナフト[2,1−c:1’,2’−e]アゼピン−4−イル]アセトアミド(0.1 g, 0.176 mmol)のメタノール懸濁液(1 mL)に塩化ニッケル(0.0457 g, 0.353 mmol)、Ｌ−メチオニン (0.053 g, 0.352 mmol)、炭酸カリウム(0.146 g, 1.057 mmol)を添加し、2時間還流した。反応終了後、氷冷した5%酢酸水溶液(20mL)に反応液を加え、30分撹拌し結晶を析出させ、ろ過した。ろ取した結晶を50℃で真空乾燥してＤ−メチオニンを部分構造に持つNi(II)錯体 (0.129 g, 収率 97.2%, 93.3% de)を赤色結晶として得た。【０１０８】
ESI−MS (positive mode): m/z = 754.3 for [M + H]+.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.82-2.15 (2H, m, β-CH2 of Met part), 2.12 (3H, s, SMe), 2.70 [1H, d, J = 12.3 Hz, one of azepine C(α) H2N], 2.76 (1H, dt, J = 13.4, 7.0 Hz, one of γ-CH2 of Met part), 3.05 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.24 (1H, ddd, J = 13.4, 8.1, 6.3 Hz, one of γ-CH2 of Met part), 3.67 and 3.74 (1H each, ABq, J = 14.0 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.97 (1H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz, α-H of Met part), 4.55 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.84 [1H, d, J = 12.3 Hz, one of azepine C(α) H2N], 6.64 (1H, d, J = 2.4 Hz, ArH), 6.90-6.98 (1H, m, ArH), 7.12-7.19 (1H, m, ArH), 7.22-7.59 (11H, m, ArH), 7.95-8.03 (3H, m, ArH), 8.16 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.43 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.80 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 15.7 (Me), 29.8 (CH2), 33.2 (CH2), 58.7 (NCOCH2), 61.8 and 66.5 (2 x CH2 of azepine), 69.8 (α-CH of Glu part), 125.2 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.37 (quaternary ArC), 126.44 (ArCH), 126.9 (ArCH), 127.3 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.9 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.6 (ArCH), 128.7 (quaternary ArC), 129.2 (ArCH), 129.37 (ArCH), 129.42 (ArCH), 130.4 (ArCH), 131.0 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.5 (quaternary ArC), 132.4 (ArCH), 132.7 (ArCH), 132.9 (quaternary ArC), 133.7 (quaternary ArC), 134.0 (quaternary ArC), 135.5 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 141.2 (quaternary ArC), 170.2, 174.6, 178.0 (CN and 2 x CO).【０１０９】
本実施例における生成物をHPLC条件−1：錯体分析条件により測定した。結果を図４に示す。【０１１０】
実施例２−５：Ｌ−トリプトファンのキラル反転反応によるＤ−トリプトファンの合成：Ｄ−トリプトファンを部分構造に持つＮｉ錯体の合成【０１１１】
【化３９】
2014098063.tif 000041
(S)−N−(2−ベンゾイル−4−クロロフェニル)−2−[3,5−ジヒドロ−4H−ジナフト[2,1−c:1’,2’−e]アゼピン−4−イル]アセトアミド(0.5 g, 0.882 mmol)のメタノール懸濁液(10 mL)に酢酸ニッケル・４水和物(0.360 g, 1.763 mmol)、Ｌ−トリプトファン (0.439 g, 1.763 mmol)、炭酸カリウム(0.731 g, 5.290 mmol)を添加し、24時間還流撹拌した。反応終了後、氷冷した5%酢酸水溶液(70 mL)に反応液を加え、30分間撹拌し結晶を析出させ、ろ過した。ろ取した結晶を50℃で真空乾燥してＤ−トリプトファンを部分構造に持つNi(II)錯体 (0.602 g, 収率 84.3%, 99.4% de)を赤色結晶として得た。【０１１２】
ESI−MS (positive mode): m/z = 809.2 for [M + H]+.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.52 (1H, d, J = 14.1 Hz, one of acetanilide NCOCH2), 2.25 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C(α)H2N], 2.34 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 2.74 (1H, HA of ABX type, JAB = 14.4 Hz, JAX = 5.7 Hz, one of AA β-CH2), 2.81 (1H, d, J = 14.1 Hz, one of acetanilide NCOCH2), 3.04 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.30 (1H, HB of ABX type, JAB = 14.4 Hz, JBX = 2.2 Hz, one of AA β-CH2), 4.16 (1H, HX of ABX type, JAX = 5.7 Hz, JBX = 2.2 Hz, α-H of AA part), 4.43 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C(α) H2N], 6.68 (1H, d, J = 2.6 Hz, ArH), 6.99 (1H, d, J = 2.2 Hz, ArH), 7.02-7.63 (15H, m, ArH), 7.74-7.81 (2H, m, ArH), 7.85-7.94 (3H, m, ArH), 8.06 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 8.26 (1H, d, J = 9.0 Hz, ArH), 8.66 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 9.11 (1H, br d, J = 1.8 Hz, NH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 29.7 (β-CH2 of Phe part), 56.5 (NCOCH2), 61.4 and 65.0 (2 x CH2 of azepine), 71.8 (α-CH of AA part), 110.4 (ArCH), 111.2 (ArCH), 120.7 (ArCH), 121.1 (ArCH), 122.9 (ArCH), 125.2 (ArCH), 125.5 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.2 (ArCH), 126.3 (ArCH), 127.1 (ArCH), 127.2 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.7 (ArCH), 128.3 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.7 (ArCH), 128.9 (quaternary ArC), 129.0 (quaternary ArC), 129.1 (ArCH), 129.4 (ArCH), 130.4 (ArCH), 130.9 (quaternary ArC), 131.0 (quaternary ArC), 131.3 (quaternary ArC), 132.3 (ArCH), 132.4 (ArCH), 132.8 (quaternary ArC), 133.4 (quaternary ArC), 133.9 (quaternary ArC), 135.2 (quaternary ArC), 135.8 (quaternary ArC), 136.8 (quaternary ArC), 141.0 (quaternary ArC), 169.2, 174.6, 178.8 (CN and 2 x CO).【０１１３】
本実施例における生成物をHPLC条件−1：錯体分析条件により測定した。結果を図５に示す。【０１１４】
実施例２−６：Ｌ−グルタミンのキラル反転反応によるＤ−グルタミンの合成：Ｄ−グルタミンを部分構造に持つＮｉ錯体の合成【０１１５】
【化４０】
2014098063.tif 000042
(S)−N−(2−ベンゾイル−4−クロロフェニル)−2−[3,5−ジヒドロ−4H−ジナフト[2,1−c:1’,2’−e]アゼピン−4−イル]アセトアミド(0.1 g, 0.176 mmol)のメタノール懸濁液(2 mL)に酢酸ニッケル・４水和物(0.0878 g, 0.353 mmol)、Ｌ−グルタミン (0.052 g, 0.353 mmol)、28%ナトリウムメトキシド メタノール溶液 (0.204 g, 1.058 mmol)を添加し、1時間還流、続いて40℃で1時間撹拌した。反応終了後、氷冷した5%酢酸水溶液(15mL)に反応液を加え、1時間撹拌し結晶を析出させ、ろ過した。ろ取した結晶を40℃で真空乾燥してＤ−グルタミンを部分構造に持つNi(II)錯体 (0.116 g, 収率 87.3%, 94.2% de)を赤色結晶として得た。【０１１６】
ESI−MS (positive mode): m/z = 752.0 for [M + H]+.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.68-1.88 (1H, m), 2.09-2.25 (1H, m), 2.34-2.70 (2H, m), 2.72 [1H, d, J = 12.2 Hz, one of azepine C(α) H2N], 3.00 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.62 and 3.73 (1H each, ABq, J = 13.7 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.79 (1H, dd, J = 8.7, 4.3 Hz, α-H of Gln part), 4.56 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.84 [1H, d, J = 12.2 Hz, one of azepine C(α) H2N], 5.20 (1H, br s, one of CONH2), 6.38 (1H, br s, one of CONH2), 6.66 (1H, d, J = 2.4 Hz, ArH), 6.94-7.01 (1H, m, ArH), 7.13-7.20 (1H, m, ArH), 7.21-7.33 (3H, m, ArH), 7.37-7.59 (8H, m, ArH), 7.86-8.01 (3H, m, ArH), 8.15 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.45 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.74 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 30.2 (CH2), 31.2 (CH2), 58.4 (NCOCH2), 61.9 and 66.2 (2 x CH2 of azepine), 69.8 (α-CH of Gln part), 125.2 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.5 (ArCH), 126.6 (ArCH), 127.3 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.8 (ArCH), 128.0 (ArCH), 128.1 (quaternary ArC), 128.4 (ArCH), 128.6 (ArCH), 128.8 (quaternary ArC), 129.0 (ArCH), 129.1 (ArCH), 129.3 (ArCH), 129.5 (ArCH), 130.3 (ArCH), 131.1 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.4 (quaternary ArC), 132.6 (ArCH), 132.7 (ArCH), 133.6 (quaternary ArC), 133.9 (quaternary ArC), 135.5 (quaternary ArC), 136.1 (quaternary ArC), 141.0 (quaternary ArC), 170.7, 173.6, 174.8, 178.5 (CN and 3 x CO).【０１１７】
本実施例における生成物をHPLC条件−３：Gln錯体分析条件により測定した。結果を図６に示す。【０１１８】
実施例２−７：Ｌ−グルタミン酸のキラル反転反応によるＤ−グルタミン酸の合成：Ｄ−グルタミン酸を部分構造に持つＮｉ錯体の合成【０１１９】
【化４１】
2014098063.tif 000043
(S)−N−(2−ベンゾイル−4−クロロフェニル)−2−[3,5−ジヒドロ−4H−ジナフト[2,1−c:1’,2’−e]アゼピン−4−イル]アセトアミド(0.1 g, 0.176 mmol)のメタノール懸濁液(2 mL)に酢酸ニッケル・４水和物(0.878 g, 0.353 mmol)、Ｌ−グルタミン酸(0.052 g, 0.353 mmol)、炭酸カリウム(0.195 g, 1.411 mmol)を添加し、さらにMeOH(2mL)を加え9時間60℃にて撹拌した。反応終了後、氷冷した5%酢酸水溶液(15mL)に反応液を加え、1時間撹拌し結晶を析出させ、ろ過した。ろ取した結晶を40℃で真空乾燥してＤ−グルタミン酸を部分構造に持つNi(II)錯体 (0.110 g, 収率 82.5%, 91.8% de (1H-NMRスペクトルに基づいて決定))を赤色結晶として得た。【０１２０】
ESI−MS (positive mode): m/z = 752.0 for [M + H]+.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.60-1.78 (1H, m, one of β-CH2 of Glu part), 1.90-2.10 (1H, m, one of β-CH2 of Glu part), 2.50-2.70 (1H, m, one of γ-CH2 of Glu part), 2.64 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C(α) H2N], 2.95 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.20-3.41 (1H, m, one of γ-CH2 of Glu part), 3.67 and 3.81 (1H each, ABq, J = 13.8 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.94 (1H, br t-like, α-H of Glu part), 4.5-5.1 (1H, br, CO2H), 4.77 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.78 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C(α) H2N], 6.58 (1H, d, J = 2.6 Hz, ArH), 6.98-7.64 (12H, m, ArH), 7.61 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 7.91-8.01 (3H, m, ArH), 8.14 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 8.28 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.78 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 27.4 (CH2), 30.4 (CH2), 58.5 (NCOCH2), 61.8 and 66.5 (2 x CH2 of azepine), 70.4 (α-CH of Glu part), 125.2 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.37 (ArCH), 126.44 (ArCH), 126.6 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.6 (ArCH), 127.8 (ArCH), 128.0 (ArCH), 128.37 (quaternary ArC), 128.44 (ArCH), 128.7 (ArCH), 129.0 (ArCH), 129.1 (ArCH), 129.2 (ArCH), 129.4 (ArCH), 130.2 (ArCH), 131.1 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.5 (quaternary ArC), 132.5 (ArCH), 132.9 (quaternary ArC), 133.7 (quaternary ArC), 134.0 (quaternary ArC), 135.4 (quaternary ArC), 136.1 (quaternary ArC), 140.8 (quaternary ArC), 171.5, 175.7, 176.2, 178.3 (CN and 3 x CO).【０１２１】
本実施例における生成物の1H-NMRにおいて、化学シフト値（多重度、結合定数）6.58 ppm (d, J = 2.6Hz)及び6.66 ppm (d, J = 2.6Hz)のシグナルがそれぞれＤ−グルタミン酸及びＬ−グルタミン酸を部分構造に持つNi(II)錯体の芳香環のプロトンシグナルに対応し、積分強度比が9.32：0.40 (= 95.9：4.1)であることから、ジアステレオマー過剰率（de）を91.8%と決定した。本実施例における生成物の1H-NMRスペクトルを図７に示す。【０１２２】
実施例２−８：Ｌ−リシンのキラル反転反応によるＤ−リシンの合成：Ｄ-リシンを部分構造に持つＮｉ錯体の合成【０１２３】
【化４２】
2014098063.tif 000044
(S)−N−(2−ベンゾイル−4−クロロフェニル)−2−[3,5−ジヒドロ−4H−ジナフト[2,1−c:1’,2’−e]アゼピン−4−イル]アセトアミド(0.3 g, 0.529 mmol)のメタノール懸濁液(2 mL)に酢酸ニッケル・４水和物(0.263 g, 1.058 mmol)、Ｌ−リシン塩酸塩(0.193 g, 1.508 mmol)、炭酸カリウム(0.585 g, 4.232 mmol)を添加し、4時間還流した。反応終了後、反応液にジクロロメタン(5 mL)、5%酢酸水溶液(5 mL)を加え分層した後、有機層にジクロロメタンおよびメタノールを加え、これを水(5 mL)、続いて飽和食塩水(5 mL)で洗浄した。有機層の濃縮残留物をジクロロメタン（1 mL）、酢酸エチル(6 mL)中で撹拌、洗浄し、ろ取した固体を50℃で送風乾燥してＤ−リシンを部分構造に持つNi(II)錯体 (0.323 g, 収率 81.2%)を赤色固体として得た。【０１２４】
ESI−MS (positive mode): m/z = 751.2 for [M + H]+.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.20-1.80 (4H, m), 1.82-2.02 (1H, m), 2.23-2.43 (1H, m), 2.52-2.78 (1H, br), 2.72 [1H, d, J = 12.3 Hz, one of azepine C(α) H2N], 3.04 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.27 (3H, br, NH2 and one of CH2), 3.66 and 3.83 (1H each, ABq, J = 13.6 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.82 (1H, HX of ABX system, overlapped, α-H of Lys part), 4.73 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.80 [1H, d, J = 12.3 Hz, one of azepine C(α) H2N], 6.64 (1H, d, J = 2.6 Hz, ArH), 6.84-6.91 (1H, m, ArH), 7.14-7.56 (11H, m, ArH), 7.61 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 7.90-8.00 (3H, m, ArH), 8.14 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.42 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.75 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 22.6 (γ-CH2), 30.9 (δ-CH2), 34.6 (β-CH2), 40.6 (ε-CH2), 58.5 (NCOCH2), 61.8 and 66.3 (2 x CH2 of azepine), 70.6 (α-CH of Lys part), 125.2 (ArCH), 126.2 (quaternary ArC), 126.3 (quaternary ArC), 126.4 (ArCH), 127.0 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.9 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.7 (ArCH), 128.9 (quaternary ArC), 129.17 (ArCH), 129.24 (ArCH), 129.4 (ArCH), 130.3 (ArCH), 131.1 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.4 (quaternary ArC), 132.4 (ArCH), 132.6 (ArCH), 132.8 (quaternary ArC), 133.7 (quaternary ArC), 134.0 (quaternary ArC), 135.5 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 141.0 (quaternary ArC), 170.0, 174.8, 178.5 (CN and 2 x CO).【０１２５】
実施例３−１：フェニルアラニンラセミ体の脱ラセミ化またはＤ−フェニルアラニンのキラリティ反転反応で得たＬ−フェニルアラニンを部分構造に持つNi(II)錯体の酸条件によるＬ-フェニルアラニンの遊離と、Ｚ基による保護【０１２６】
【化４３】
2014098063.tif 000045
Ｌ−フェニルアラニンを部分構造に持つNi(II)錯体 (0.4 g, 0.52 mmol)のメタノール懸濁液(12 mL)に1N塩酸(2.6 mL, 5 eq.)を添加し、40℃にて6時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、残留物をジクロロメタン(10 mL)を加えて溶解し、有機層を2%アンモニア水(6 mL, ２回)、水(6 mL, 2回)で抽出した後、有機層を飽和食塩水(6 mL, 2回)で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウムをろ去した後濃縮乾固してキラル補助剤(0.27 g, 収率90%)を淡黄色固体として回収した。
アンモニア水層及び水層抽出液を合わせて濃縮乾固させた後、得られた固体を9%アンモニア水(3 mL)に溶解して陽イオン交換樹脂カラム(三菱化学社製、商品名 [SK−1B], 9mL, 溶離液：水、続いてアンモニア水 (2% → 8%))に通すと、フェニルアラニン(0.083 g, 粗生成物)を得た。
フェニルアラニン（0.078 g）に炭酸水素ナトリウム(0.041 mg, 1 eq.)−炭酸ナトリウム(0.103 mg, 2 eq.)水溶液(3 mL)、アセトン(1 mL)を加えて溶解し、氷浴中N−ベンジルオキシカルボニルオキシコハク酸イミド(0.121 g, 1 eq.)のアセトン溶液(1 mL)を加えて室温にて３時間撹拌した。反応液を濃縮した残留物を酢酸エチル(18 mL)及び１N塩酸(2.5 mL)を加えて分層した後、水層を酢酸エチル(18 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(5 mL, 2回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して黄色油状物質(0.182 g)を得た。得られた黄色油状物質をイソプロピルコール(0.08 mL)−酢酸エチル(0.8 mL)に溶解し、ジシクロヘキシルアミン(0.094 g, 1 eq.) の酢酸エチル溶液(0.4 mL)、さらに酢酸エチル(2.0 mL)を加えて室温にて９時間撹拌した。析出した結晶をろ取し，50℃で送風乾燥して、Ｚ−Ｌ−フェニルアラニン・DCHA塩(0.178 g, 収率76%，99.0% ee)を白色結晶として得た。【０１２７】
本実施例における生成物をHPLC条件−２’：Ｚ−Phe キラル分析条件２により測定した。結果を図８に示す。【０１２８】
実施例３−２：フェニルアラニンラセミ体の脱ラセミ化またはＬ−フェニルアラニンのキラリティ反転反応で得たＤ−フェニルアラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の酸条件によるＤ−フェニルアラニンの遊離と、Ｚ基による保護【０１２９】
【化４４】
2014098063.tif 000046
D−フェニルアラニンを部分構造に持つNi(II)錯体 (0.4 g, 0.53 mmol)のメタノール懸濁液(12 mL)に1N塩酸(3.2 mL, 6 eq.)を添加し、40℃にて6時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、残留物を、酢酸エチル(20 mL)を加えて溶解し、有機層を水(4 mL)、1N塩酸(4 mL)、水(4 mL)で順次抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4 mL)、水(4 mL)、飽和食塩水(4 mL)で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ去後、濃縮乾固するとキラル補助剤(0.29 g, 収率96%)を淡黄色固体として回収した。
一方、水層抽出液（12mL）を濃縮乾固した後、得られた固体を13%アンモニア水(4 mL)に溶解して陽イオン交換樹脂カラム(三菱化学社製、商品名 [SK−1B], 30mL, 溶離液：水、続いてアンモニア水 (8%))に通すと、フェニルアラニン(0.102 g, 粗生成物, 定量的)を得た。
フェニルアラニン（0.102 g）に炭酸水素ナトリウム(0.090 mg, 2 eq.)−炭酸ナトリウム(0.057 mg, 1 eq.)水溶液(3 mL)、アセトン(1 mL)を加えて溶解し、氷浴中N−ベンジルオキシカルボニルオキシコハク酸イミド(0.139 g, 1.04 eq.)のアセトン溶液(2 mL)を加えて室温にて3.5時間撹拌した。反応液を濃縮した残留物に水(17 mL)及びトルエン(1 mL)を加えて分層した後、水層に10%クエン酸水溶液を加えてpH=3に調整し、酢酸エチル(30 mL, 15 mL)で抽出した。有機層を水(2 mL)及び飽和食塩水(2 mL, 3回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して黄色油状物質(0.161g、租生成物, 定量的)を得た。
得られた黄色油状物質をイソプロピルアルコール(0.01 mL)−酢酸エチル(0.6 mL)に溶解し、ジシクロヘキシルアミン(0.097 g, 1 eq.) の酢酸エチル溶液(0.1 mL)を添加後、さらに酢酸エチル(0.9mL)及びヘキサン（3 mL）を加えて室温にて終夜撹拌した。析出した結晶をろ取し，50℃で真空乾燥して、Ｚ−Ｄ−フェニルアラニン・DCHA塩(0.247 g, 収率96%，99.0% ee、Ｚ-Pheと略記する。)を白色結晶として得た。【０１３０】
本実施例における生成物をHPLC条件−２：Ｚ−Phe キラル分析条件１により測定した。結果を図９に示す。【０１３１】
実施例３−３：Ｌ−リシンのキラリティ反転反応で得たＤ−リシンを部分構造に持つNi(II)錯体の酸条件によるＤ-リシンの遊離と、Ｚ基による保護
【化４５】
2014098063.tif 000047
Ｄ−リシンを部分構造に持つNi(II)錯体 (0.2 g, 0.27 mmoL)のメタノール懸濁液(6 mL)に1N塩酸(1.6 mL, 6 eq.)を添加し、40℃にて4時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル(10 mL)を加えて溶解し、有機層を水(10 mL, 1回、5 mL, 2回)で抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5 mL)、水 (5 mL)、飽和食塩水(5 mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ去後、濃縮乾固すると、キラル補助剤(0.14 g, 収率93%)を淡黄色固体として回収した。
一方、水層抽出液(20 mL)を少量の塩化メチレンで洗浄した後、濃縮乾固して得られた固体を水-メタノールおよび少量のアンモニア水(1 mL)に溶解して陽イオン交換樹脂カラム(三菱化学社製、商品名 [SK−1B], 3 mL, 溶離液：水、続いてアンモニア水 (8%))に通すと、Ｄ−リシン(0.038 g, 粗生成物)を得た。
Ｄ−リシン(0.034 g)に炭酸水素ナトリウム(0.079 mg, 4 eq.)−炭酸ナトリウム(0.050 mg, 2 eq.)水溶液(1 mL)、THF(1 mL)を加えて溶解し、氷浴中N−ベンジルオキシカルボニルオキシコハク酸イミド(0.118 g, 2 eq.)のTHF溶液(2.5 mL)を加えて室温にて2時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残留物に水(10 mL)及びトルエン(1 mL)を加えて分取した後、水層に10%クエン酸水溶液を加えpH=3に調整し、酢酸エチル(15 mL, 10 mL, 5 mL)で抽出した。有機層を水(2 mL, 2回)及び飽和食塩水(5 mL, 2回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ去後、濃縮して得られた黄色油状物質(0.102 g, 粗生成物, 収率93%)をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製すると、Ｚ基で保護されたＤ−リシン（Ｚ−Ｄ−Lys(Ｚ)）(0.082 g)を油状物質として得た。この無色油状物質(0.064 g)をイソプロピルアルコール(0.01 mL)−酢酸エチル(0.6 mL)に溶解し、ジシクロヘキシルアミン(0.028 g, 1 eq.)の酢酸エチル溶液(0.1 mL)、ならびに酢酸エチル(0.9 mL)およびヘキサン(3 mL)を加えて室温にて終夜撹拌した。析出した結晶をろ取し、50℃で真空乾燥して、Ｚ−Ｄ−Lys(Ｚ)・DCHA塩 (0.084g, 収率69%（Ni(II)錯体からの収率），93.2% ee)を白色結晶として得た。【０１３２】
本実施例における生成物をHPLC条件−４：Ｚ−Ｄ−Lys(Ｚ) キラル分析条件により測定した。結果を図１０に示す。【０１３３】
実施例４．脱ラセミ化反応（Deracemization）
実施例４−１：ＤＬ−フェニルアラニンの脱ラセミ化反応によるＤ−フェニルアラニンの合成
【化４６】
2014098063.tif 000048
【０１３４】
実施例４−１−１：キラル補助剤に対してＤＬ−フェニルアラニン（2当量）、酢酸ニッケル・４水和物（2当量）及び炭酸カリウム（6当量）を用いた場合【０１３５】
(S)−N−(2−ベンゾイル−4−クロロフェニル)−2−[3,5−ジヒドロ−4H−ジナフト[2,1−c:1’,2’−e]アゼピン−4−イル]アセトアミド(0.2 g, 0.353 mmol)のメタノール懸濁液(4 mL)に酢酸ニッケル・４水和物(0.176 g, 0.706 mmol)、ＤＬ−フェニルアラニン(0.117 g, 0.706 mmol) 、炭酸カリウム(0.293 g, 2.118 mmol)を添加し、24時間還流した。反応終了後、氷冷した5％酢酸水溶液(15 mL)に反応液を加え、30分間撹拌し結晶を析出させ、ろ過した。ろ取した結晶を50 ℃で送風乾燥してＤ−フェニルアラニンを部分構造に持つNi(II)錯体 (0.234 g, 収率 86%, 99% de)を赤色結晶として得た。【０１３６】
ESI−MS (positive mode): m/z = 770.2 for [M + H]+.
1H−NMR (200 MHz, CDCl3): δ 2.42 [1H, d, J = 12.3 Hz, one of azepine C（α）H2N], 2.59 (1H, HA of ABX type, JAB = 13.6 Hz, JAX = 5.3 Hz, one of Phe β−CH2), 2.61 [1H, d, J = 15.5 Hz, one of azepine C(α')H2N], 2.76 and 3.18 (1H each, ABq, J = 13.9 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.00 (1H, HB of ABX type, JAB = 13.6 Hz, JBX = 3.0 Hz, one of Pheβ−CH2), 3.68 [1H, d, J = 15.5 Hz, one of azepine C（α’）H2N], 4.22 (1H, HX of ABX type, JAX = 5.3 Hz, JBX = 3.0 Hz, α−H of Phe part), 4.54 [1H, d, J = 12.3 Hz, one of azepine C（α）H2N], 6.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.05−7.64 (15H, m, ArH), 7.66−7.85 (3H, m, ArH), 7.90−7.99 (3H, m, ArH), 8.09 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.35 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.67 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C−NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 39.1 (β−CH2 of Phe part), 57.6 (NCOCH2), 61.6 and 65.9 (2 x CH2 of azepine), 72.1 (α−CH of Phe part), 125.2 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.3 (ArCH), 127.1 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.6 (ArCH), 127.7 (ArCH), 127.8 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.6 (ArCH), 128.8 (quaternary ArC), 128.95 (ArCH), 129.02 (ArCH), 129.3 (ArCH), 129.4 (ArCH), 130.4 (ArCH), 131.0 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.5 (quaternary ArC), 131.8 (ArCH), 132.4 (ArCH), 132.7 (ArCH), 133.0 (quaternary ArC), 133.6 (quaternary ArC), 134.0 (quaternary ArC), 135.4 (quaternary ArC), 135.9 (quaternary ArC), 136.5 (quaternary ArC), 141.4 (quaternary ArC), 169.9, 174.3, 177.4 (CN and 2 x CO).【０１３７】
本実施例における生成物をHPLC条件−1：錯体分析条件により測定した。結果を図１１に示す。【０１３８】
この錯体を実施例３と同様の方法で処理することによりＤ-フェニルアラニンを得ることができる。【０１３９】
実施例４−１−２：キラル補助剤に対してＤＬ−フェニルアラニン（1.1当量）、酢酸ニッケル・４水和物（1.1当量）及び炭酸カリウム（4当量）を用いた場合【０１４０】
(S)−N−(2−ベンゾイル−4−クロロフェニル)−2−[3,5−ジヒドロ−4H−ジナフト[2,1−c:1’,2’−e]アゼピン−4−イル]アセトアミド(0.2 g, 0.353 mmol)のメタノール懸濁液(4 mL)に酢酸ニッケル・４水和物(0.97 g, 0.388 mmol)、ＤＬ−フェニルアラニン(0.64 g, 0.388 mmol)、炭酸カリウム(0.195 g, 1.411 mmol)を添加し、24時間還流した。反応終了後、氷冷した5％酢酸水溶液(15 mL)に反応液を加え、30分間撹拌し結晶を析出させ、ろ過した。ろ取した結晶を50 ℃で送風乾燥してＤ−フェニルアラニンを部分構造に持つNi(II)錯体(0.246 g, 収率 90.5%, 97.2% de)を赤色結晶として得た。【０１４１】
本実施例における生成物をHPLC条件−1：錯体分析条件により測定した。結果を図１２に示す。【０１４２】
この錯体を実施例３と同様の方法で処理することによりＤ-フェニルアラニンを得ることができる。【０１４３】
実施例４−２：ＤＬ−フェニルアラニンの脱ラセミ化反応によるＬ−フェニルアラニンの合成
【化４７】
2014098063.tif 000049
実施例４−２−１：キラル補助剤に対してＤＬ−フェニルアラニン（2当量）、酢酸ニッケル・４水和物（2当量）及び炭酸カリウム（6当量）を用いた場合【０１４４】
(R)−N−(2−ベンゾイル−4−クロロフェニル)−2−[3,5−ジヒドロ−4H−ジナフト[2,1−c:1’,2’−e]アゼピン−4−イル]アセトアミド(0.8 g, 1.411 mmol)のメタノール懸濁液(16 mL)に酢酸ニッケル・４水和物(0.702 g, 2.821 mmol)、ＤＬ−フェニルアラニン(0.466 g, 2.821 mmol)、炭酸カリウム(1.170 g, 8.464mmol)を添加し、24時間還流した。反応終了後、氷冷した5％酢酸水溶液(120 mL)に反応液を加え、30分間撹拌し結晶を析出させ、ろ過した。ろ取した結晶を50 ℃で送風乾燥してＬ−フェニルアラニンを部分構造に持つNi(II)錯体(1.035 g, 収率 95.2%, 99% de)を赤色結晶として得た。【０１４５】
ESI−MS (positive mode): m/z = 770.3 for [M + H]+.
1H−NMR (200 MHz, CDCl3): δ 2.42 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 2.59 (1H, HA of ABX type, JAB = 13.6 Hz, JAX = 5.5 Hz, one of Pheβ−CH2), 2.61 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C（α’）H2N], 2.76 and 3.17 (1H each, ABq, J = 13.9 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.00 (1H, HB of ABX type, JAB = 13.6 Hz, JBX = 3.0 Hz, one of Phe β−CH2), 3.68 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C（α’）H2N], 4.23 (1H, HX of ABX type, JAX = 5.5 Hz, JBX = 3.0 Hz, α−H of Phe part), 4.54 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 6.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.05−8.02 (21H, m, ArH), 8.09 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 8.34 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.68 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C−NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ39.0 (β−CH2 of Phe part), 57.5 (NCOCH2), 61.6 and 65.9 (2 x CH2 of azepine), 72.1 (α−CH of Phe part), 125.2 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.4 (ArCH), 127.1 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.7 (ArCH), 127.8 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.6 (ArCH), 128.8 (quaternary ArC), 129.0 (ArCH), 129.1 (ArCH), 129.3 (ArCH), 129.4 (ArCH), 130.5 (ArCH), 131.0 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.4 (quaternary ArC), 131.8 (ArCH), 132.4 (ArCH), 132.7 (ArCH), 132.9 (quaternary ArC), 133.6 (quaternary ArC), 133.9 (quaternary ArC), 135.3 (quaternary ArC), 135.9 (quaternary ArC), 136.5 (quaternary ArC), 141.4 (quaternary ArC), 169.9, 174.3, 177.4 (CN and 2 x CO).【０１４６】
本実施例における生成物をHPLC条件−1：錯体分析条件により測定した。結果を図１３に示す。【０１４７】
この錯体を実施例３と同様の方法で処理することによりＬ-フェニルアラニンを得ることができる。【０１４８】
実施例４−２−２：キラル補助剤に対してＤＬ−フェニルアラニン（1.1当量）、酢酸ニッケル・４水和物（1.1当量）及び炭酸カリウム（4当量）を用いた場合【０１４９】
(R)−N−(2−ベンゾイル−4−クロロフェニル)−2−[3,5−ジヒドロ−4H−ジナフト[2,1−c:1’,2’−e]アゼピン−4−イル]アセトアミド(0.2 g, 0.353 mmol)のメタノール懸濁液(4 mL)に酢酸ニッケル・４水和物(0.097 g, 0.388 mmol)、ＤＬ−フェニルアラニン(0.064 g, 0.388 mmol)、炭酸カリウム(0.195 g, 1.411 mmol)を添加し、24時間還流した。反応終了後、氷冷した5％酢酸水溶液(30 mL)に反応液を加え、30分間撹拌し結晶を析出させ、ろ過した。ろ取した結晶を50℃で送風乾燥してＬ−フェニルアラニンを部分構造に持つNi(II)錯体(0.250 g, 収率 92.1%, 97% de)を赤色結晶として得た。【０１５０】
本実施例における生成物をHPLC条件−1：錯体分析条件により測定した。結果を図１４に示す。【０１５１】
この錯体を実施例３−１と同様の方法で処理することによりＬ-フェニルアラニンを得ることができる。【０１５２】
実施例４−３：ＤＬ−バリンの脱ラセミ化反応によるＤ−バリンの合成【０１５３】
【化４８】
2014098063.tif 000050
(S)−N−(2−ベンゾイル−4−クロロフェニル)−2−[3,5−ジヒドロ−4H−ジナフト[2,1−c:1’,2’−e]アゼピン−4−イル]アセトアミド(0.2 g, 0.353 mmol)のメタノール懸濁液(4 mL)に酢酸ニッケル・４水和物(0.176 g, 0.706 mmol)、ＤＬ−バリン(0.083 g, 0.706 mmol)、炭酸カリウム(0.293 g, 2.118 mmol)を添加し、27時間還流した。反応終了後、氷冷した5％酢酸水溶液(15 mL)に反応液を加え、30分間撹拌し結晶を析出させ，ろ過した。ろ取した結晶を50℃で送風乾燥してＤ−バリンを部分構造に持つNi(II)錯体 (0.203 g, 収率 79.6%, 92.4% de)を赤色結晶として得た。【０１５４】
ESI−MS (positive mode): m/z = 722.2 for [M + H]+.
1H−NMR (200 MHz, CDCl3): δ0.80 (3H, d, J = 7.0 Hz, Me), 1.79 (1H, doubtet of septets, J = 3.5, 7.0 Hz, CHMe2), 2.18 (3H, d, J = 6.8 Hz, Me), 2.54 [1H, d, J = 12.3 Hz, one of azepine C（α）H2N], 3.02 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.64 and 3.75 (1H each, ABq, J = 13.9 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.72 (1H, d, J = 3.3 Hz, α−H of Val part), 4.54 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.73 [1H, d, J = 12.3 Hz, one of azepine C（α）H2N], 6.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.84−6.95 (2H, m, ArH), 7.14−7.55 (10H, m, ArH), 7.55 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.92−8.04 (3H, m, ArH), 8.19 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.44 (1H, d, J = 9.0 Hz, ArH), 8.99 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C−NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ18.5 and 19.7 (2 x Me of Val part), 34.5 (β−CH of Val part), 59.1 (NCOCH2), 61.5 and 66.7 (2 x CH2 of azepine), 75.9 (α−CH of Val part), 125.0 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.37 (ArCH), 126.44 (ArCH), 127.1 (ArCH), 127.2 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.8 (ArCH), 128.0 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.55 (quaternary ArC), 128.62 (quaternary ArC), 128.7 (ArCH), 128.9 (ArCH), 129.1 (ArCH), 129.5 (ArCH), 130.1 (ArCH), 131.0 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.5 (quaternary ArC), 132.4 (ArCH), 132.5 (ArCH), 132.7 (quaternary ArC), 133.7 (quaternary ArC), 134.1 (quaternary ArC), 135.4 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 141.0 (quaternary ArC), 169.7, 174.3, 176.3 (CN and 2 x CO).【０１５５】
本実施例における生成物をHPLC条件−1：錯体分析条件により測定した。結果を図１５に示す。この錯体を実施例３と同様の方法で処理することによりＤ-バリンを得ることができる。【０１５６】
実施例４−４：ＤＬ−バリンの脱ラセミ化反応によるＬ−バリンの合成【０１５７】
【化４９】
2014098063.tif 000051
(R)−N−(2−ベンゾイル−4−クロロフェニル)−2−[3,5−ジヒドロ−4H−ジナフト[2,1−c:1’,2’−e]アゼピン−4−イル]アセトアミド(0.2 g, 0.353 mmol)のメタノール懸濁液(4 mL)に酢酸ニッケル・４水和物(0.176 g, 0.706 mmol)、ＤＬ−バリン(0.083 g, 0.706 mmol)、炭酸カリウム(0.293 g, 2.118 mmol)を添加し、24時間還流した。反応終了後、氷冷した5％酢酸水溶液(30 mL)に反応液を加え、30分間撹拌し結晶を析出させ、ろ過した。ろ取した結晶を50℃で送風乾燥してＬ−バリンを部分構造に持つNi(II)錯体(0.232 g, 収率 91.0%, 95% de)を赤色結晶として得た。【０１５８】
本実施例における生成物をHPLC条件−1：錯体分析条件により測定した。結果を図１６に示す。【０１５９】
この錯体を実施例３と同様の方法で処理することによりＬ-バリンを得ることができる。【０１６０】
実施例４−５：ＤＬ−アラニンの脱ラセミ化反応によるＤ−アラニンの合成【０１６１】
【化５０】
2014098063.tif 000052
(S)−N−(2−ベンゾイル−4−クロロフェニル)−2−[3,5−ジヒドロ−4H−ジナフト[2,1−c:1’,2’−e]アゼピン−4−イル]アセトアミド(0.2 g, 0.353 mmol)のメタノール懸濁液(4 mL)に酢酸ニッケル・４水和物(0.176 g, 0.706 mmol)、ＤＬ−アラニン(0.063 g, 0.706 mmol)、炭酸カリウム(0.293 g, 2.118 mmol)を添加し、24時間還流した。反応終了後、氷冷した5％酢酸水溶液(15 mL)に反応液を加え、30分間撹拌し結晶を析出させ、ろ過した。ろ取した結晶を50℃で送風乾燥してＤ−アラニンを部分構造に持つNi(II)錯体 (0.208 g, 収率 84.8%, 95.8% de)を赤色結晶として得た。
ESI−MS (positive mode): m/z = 694.1 for [M + H]+.【０１６２】
本実施例における生成物をHPLC条件−1：錯体分析条件により測定した。結果を図１７に示す。【０１６３】
この錯体を実施例３と同様の方法で処理することによりＤ-アラニンを得ることができる。【０１６４】
実施例４−６：ＤＬ−アラニンの脱ラセミ化反応によるＬ−アラニンの合成【０１６５】
【化５１】
2014098063.tif 000053
(R)−N−(2−ベンゾイル−4−クロロフェニル)−2−[3,5−ジヒドロ−4H−ジナフト[2,1−c:1’,2’−e]アゼピン−4−イル]アセトアミド(0.2 g, 0.353 mmol)のメタノール懸濁液(4 mL)に酢酸ニッケル・４水和物(0.176 g, 0.706 mmol)、ＤＬ−アラニン (0.063 g, 0.706 mmol)、炭酸カリウム(0.293 g, 2.118 mmol)を添加し、40 ℃で24時間加熱した。反応終了後、氷冷した5％酢酸水溶液(30 mL)に反応液を加え、30分間撹拌し結晶を析出させ、ろ過した。ろ取した結晶を50 ℃で送風乾燥してＬ−アラニンを部分構造に持つNi(II)錯体 (0.207 g, 収率 84.8%, 96% de)を赤色結晶として得た。【０１６６】
ESI−MS (positive mode): m/z = 694.2 for [M + H]+.
1H−NMR (200 MHz, CDCl3): δ1.51 (3H, d, J = 7.0 Hz, Me), 2.73 [1H, d, J = 12.2 Hz, one of azepine C（α）H2N], 3.08 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.68 and 3.76 (1H each, ABq, J = 13.9 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.84 (1H, q, J = 7.0 Hz, α−H of Ala part), 4.57 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.84 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 6.66 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.91−6.99 (1H, m, ArH), 7.16−7.32 (4H, m, ArH), 7.35−7.41 (1H, m, ArH), 7.43−7.57 (7H, m, ArH), 7.94−8.03 (3H, m, ArH), 8.16 (1H, d, J = 8.3 Hz, ArH), 8.44 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.76 (1H, d, J = 8.3 Hz, ArH).
13C−NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 21.5 (Me of Ala part), 58.7 (NCOCH2), 61.9 and 66.3 (2 x CH2 of azepine), 66.9 (α−CH of Ala part), 125.1 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.37 (quaternary ArC), 126.44 (ArCH), 126.9 (ArCH), 127.3 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.6 (ArCH), 127.8 (ArCH), 128.2 (quaternary ArC), 128.4 (ArCH), 128.7 (ArCH), 129.2 (ArCH), 129.5 (ArCH), 130.2 (ArCH), 131.0 (quaternary ArC), 131.3 (quaternary ArC), 131.5 (quaternary ArC), 132.4 (ArCH), 132.6 (ArCH), 132.7 (quaternary ArC), 133.7 (quaternary ArC), 134.1 (quaternary ArC), 135.6 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 140.9 (quaternary ArC), 170.2, 174.6, 179.7 (CN and 2 x CO).【０１６７】
本実施例における生成物をHPLC条件−1：錯体分析条件により測定した。
結果を図１８に示す。
この錯体を実施例３−１と同様の方法で処理することによりＬ-アラニンを得ることができる。【０１６８】
実施例４−７：ＤＬ−チロシンの脱ラセミ化反応によるＤ−チロシンの合成【０１６９】
【化５２】
2014098063.tif 000054
(S)−N−(2−ベンゾイル−4−クロロフェニル)−2−[3,5−ジヒドロ−4H−ジナフト[2,1−c:1’,2’−e]アゼピン−4−イル]アセトアミド(0.2 g, 0.352 mmol)のメタノール懸濁液(1 mL)に塩化ニッケル(0.0913 g, 0.704 mmol)、ＤＬ−チロシン (0.128 g, 0.704 mmol)、炭酸カリウム(0.293 g, 2.18 mmol)を添加し、18時間還流した。反応終了後、氷冷した5%酢酸水溶液(80 mL)に反応液を加え、30分撹拌した。析出した結晶をろ取し、結晶を50℃で真空乾燥して、Ｄ−チロシンを部分構造に持つNi(II)錯体 (0.273 g, 収率 98.4%, 92.6% de)を橙赤色固体として得た。【０１７０】
ESI−MS (positive mode): m/z = 786.4 for [M + H]+.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 2.44 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C(α) H2N], 2.49 (1H, HA of ABX type, JAB = 13.9 Hz, JAX = 4.9 Hz, one of Tyr β-CH2), 2.71 [1H, d, J = 15.7 Hz, one of azepine C(α')H2N], 2.92 (1H, HB of ABX type, JAB = 13.9 Hz, JBX = 2.7 Hz, one of Tyr β-CH2), 2.99 and 3.19 (1H each, ABq, J = 13.9 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.92 [1H, d, J = 15.7 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.18 (1H, HX of ABX type, JAX = 4.9 Hz, JBX = 2.7 Hz, α-H of Tyr part), 4.59 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C(α) H2N], 6.67 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.93-7.00 (1H, m, ArH), 7.09-7.62 (16H, m, ArH), 7.77 (1H, d, J = 7.9 Hz, ArH), 7.81 (1H, d, J = 7.7 Hz, ArH), 7.92 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.09 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.32 (1H, d, J = 9.0 Hz, ArH), 8.56 (1H, br, OH), 8.70 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ38.3 (β-CH2 of Tyr part), 57.6 (NCOCH2), 61.8 and 65.8 (2 x CH2 of azepine), 72.4 (α-CH of Tyr part), 125.3 (ArCH), 126.3 (ArCH), 126.4 (ArCH), 126.5 (quaternary ArC), 126.9 (quaternary ArC), 127.1 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.7 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.55 (ArCH), 128.59 (quaternary ArC), 128.8 (quaternary ArC), 129.1 (ArCH), 129.4 (ArCH), 130.5 (ArCH), 130.9 (quaternary ArC), 131.1 (quaternary ArC), 131.3 (quaternary ArC), 132.5 (ArCH), 132.6 (ArCH), 132.7 (quaternary ArC), 133.5 (quaternary ArC), 133.9 (quaternary ArC), 135.2 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 140.7 (quaternary ArC), 157.0 (quaternary ArC), 169.9, 174.9, 177.9 (CN and 2 x CO).【０１７１】
本実施例における生成物をHPLC条件−1：錯体分析条件により測定した。結果を図１９に示す。
【産業上の利用可能性】
【０１７２】
本発明によれば、新規Ｎ−（２−アシルアリール）−２−［５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［c,e］アゼピン−６−イル］アセトアミド化合物の光学活性体をキラルテンプレートとして適宜選択して用いることで、α−アミノ酸のキラリティを変換して所望のキラリティを有するα−アミノ酸を、高収率且つ高エナンチオ選択的に得ることができる。特に非天然型の光学活性α−アミノ酸の製造に有用である。
【図１】
2014098063.tif 000061
【図２】
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【図３】
2014098063.tif 000063
【図４】
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【図５】
2014098063.tif 000065
【図６】
2014098063.tif 000066
【図７】
2014098063.tif 000067
【図８】
2014098063.tif 000068
【図９】
2014098063.tif 000069
【図１０】
2014098063.tif 000070
【図１１】
2014098063.tif 000071
【図１２】
2014098063.tif 000072
【図１３】
2014098063.tif 000073
【図１４】
2014098063.tif 000074
【図１５】
2014098063.tif 000075
【図１６】
2014098063.tif 000076
【図１７】
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【図１８】
2014098063.tif 000078
【図１９】
2014098063.tif 000079
【国際調査報告】
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