(57)【要約】  自己乳化組成物の全量を１００質量％としたとき、第一の薬効成分として７０〜９０質量％のイコサペント酸エチルエステル、水を０．５〜６質量％、１〜２９質量％の乳化剤としてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（任意でポリオキシエチレンヒマシ油を更に含む）およびイコサペント酸エチルエステル１００質量部に対して１〜２５質量部のレシチン、第二の薬効成分としてピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩を含有する医薬組成物であり、自己乳化性、組成物分散性、乳化安定性、吸収性、薬効成分および製剤の保存安定性のいずれかに優れる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
自己乳化組成物の全量を１００質量％としたとき、
ａ）第一の薬効成分として７０〜９０質量％のイコサペント酸エチルエステル、
ｂ）０．５〜６質量％の水
ｃ）１〜２９質量％のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである乳化剤
ｄ）イコサペント酸エチルエステル１００質量部に対して、１〜２５質量部のレシチン
ｅ）第二の薬効成分としてピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩
を含有し、
ｆ）エタノールが前記自己乳化組成物全量の４質量％以下、
ｇ）多価アルコールが前記自己乳化組成物全量の４質量％以下、
であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
前記イコサペント酸エチルエステル１００質量部に対して、０．０１ないし１質量部のピタバスタチンまたはその塩、または前記イコサペント酸エチルエステル１００質量部に対して、０．０３ないし５質量部のロスバスタチンまたはその塩を含有することを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記乳化剤がさらにポリオキシエチレン硬化ヒマシ油および／またはポリオキシエチレンヒマシ油を含む請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記乳化剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油を含む請求項１ないし３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩がピタバスタチンカルシウムまたはロスバスタチンカルシウムである請求項１ないし４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記レシチンが大豆レシチンである請求項１ないし５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがモノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンである請求項１ないし６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記ポリオキシエチレンヒマシ油がポリオキシル３５ヒマシ油である請求項３ないし７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物が、一回の処方量中に０．５〜４ｇのイコサペント酸エチルエステルと、０．３〜４ｍｇのピタバスタチンまたはその塩、または０．５〜４ｇのイコサペント酸エチルエステルと、０．８〜２０ｍｇのロスバスタチンまたはその塩とを含む請求項１ないし８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
自己乳化組成物の全量を１００質量％としたとき、
ａ）第一の薬効成分として７０〜９０質量％のイコサペント酸エチルエステル、
ｂ）０．５〜６質量％の水、
ｃ）５〜２４質量％のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油である乳化剤、
ｄ）イコサペント酸エチルエステル１００質量部に対して、１〜２５質量部のレシチン
ｅ）第二の薬効成分として前記イコサペント酸エチルエステル１００質量部に対して０．０１ないし１質量部のピタバスタチンまたはその塩、または前記イコサペント酸エチルエステル１００質量部に対して０．０３ないし５質量部のロスバスタチンまたはその塩
を含有し、
ｆ）前記ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル１００質量部に対して前記ポリオキシエチレンヒマシ油が１２０質量部以下、
ｇ）エタノールが前記自己乳化組成物全量の４質量％以下、
ｈ）多価アルコールが前記自己乳化組成物全量の４質量％以下、であることを特徴とする請求項１ないし９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
自己乳化組成物の全量を１００質量％としたとき、
ａ）第一の薬効成分として７０〜９０質量％のイコサペント酸エチルエステル、
ｂ）０．５〜６質量％の水、
ｃ）１〜２９質量％のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである乳化剤、
ｄ）イコサペント酸エチルエステル１００質量部に対して、１〜２５質量部のレシチン
ｅ）第二の薬効成分として前記イコサペント酸エチルエステル１００質量部に対して０．０１ないし１質量部のピタバスタチンまたはその塩、または前記イコサペント酸エチルエステル１００質量部に対して０．０３ないし５質量部のロスバスタチンまたはその塩
を含有し、
ｆ）エタノールおよび／または多価アルコールが自己乳化組成物全量の４質量％以下、であることを特徴とする医薬組成物を内溶液としてカプセル中に保持するカプセル化された医薬組成物であって、
硬カプセルおよび／または軟カプセルでカプセル化されている医薬組成物。
【請求項１２】
前記軟カプセルのカプセル皮膜がゼラチンを含むことを特徴とする請求項１１に記載のカプセル化された医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、第一の薬効成分としてイコサペント酸エチルエステル、第二の薬効成分としてピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩を含有する医薬組成物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ω３多価不飽和脂肪酸（以下、ω３ＰＵＦＡと記す）は、α−リノレン酸、イコサペント酸（以下、ＥＰＡと記す）、ドコサヘキサエン酸（以下、ＤＨＡと記す）などが知られている。ω３ＰＵＦＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステル（以下、ω３ＰＵＦＡ類と記す）は、抗動脈硬化作用、血小板凝集抑制作用、血中脂質低下作用、抗炎症作用、抗癌作用、中枢作用など、多彩な作用を示すことから各種食品に配合されたり、健康食品あるいは医薬品として市販されている。【０００３】
ＥＰＡエチルエステル（以下、ＥＰＡ−Ｅと記す）は、閉塞性動脈硬化症に伴う潰瘍、疼痛及び冷感の改善および高脂血症の経口治療薬として日本で市販されている（商品名エパデール、持田製薬）。ＥＰＡ−Ｅを絶食下に経口投与した場合は血漿中ＥＰＡ濃度の上昇は摂食下に経口投与した場合に比べて低い。これはＥＰＡ−Ｅの吸収には胆汁酸の分泌や食物からの成分が担体として必要であるためと考えられており、そのため、エパデールの用法は、食直後に経口投与するとされている（非特許文献１参照）。
一方、ピタバスタチンおよびロスバスタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤に分類される高コレステロール血症治療剤であり、アトルバスタチンと共に、高脂血症治療薬の中心的な役割を担っている。
近年、患者の服薬アドヒアランスを高める等の観点から、複数の薬効成分を含有する製剤が開発されている。しかしながら、各薬効成分の相互作用、溶解性、安定性など、配合剤として解決しなければならない課題は多く、配合剤の開発は容易ではない。【０００４】
ω３ＰＵＦＡ類、特定のスタチンおよび特定のイオン性乳化剤を含む組成物が報告されている（特許文献１）。ω３多価不飽和脂肪酸としてＥＰＡ−Ｅを主成分とする組成物は検討されていない。【０００５】
また、ω３ＰＵＦＡ類、スタチン系薬物およびショ糖脂肪酸エステル並びにソルビタンセスキオレエートを含む液状形態の経口投与用薬学組成物、および当該組成物を含むカプセル剤が報告されている（特許文献２）。ω３多価不飽和脂肪酸としてＥＰＡ−Ｅを主成分とする組成物は検討されていない。【０００６】
エタノールの含量が少ない自己乳化組成物として、ω３ＰＵＦＡ類、親水性親油性バランス（以下、ＨＬＢと記す）１０以上の乳化剤、レシチン、プロピレングリコールやグリセリン等の多価アルコールを含有し、自己乳化性、空腹時における経口吸収性・吸収速度が良好な自己乳化組成物（特許文献３）が報告されている。【０００７】
また、ピタバスタチン類及びイコサペント酸又はそのエステル誘導体を有効成分とする高脂血症治療剤が報告されている（特許文献４）。両者を含む配合剤について具体的な記載はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２０１４／０９５６２８号パンフレット
【特許文献２】韓国公開第２０１３−０１２３５６４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１０／１３４６１４号パンフレット
【特許文献４】特許第５４７４２７６号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】エパデールＳ  医薬品インタビューフォーム、持田製薬、２０１２年６月
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
１日１回の服用で足りるω３ＰＵＦＡ類とスタチンとを配合する医薬組成物が望まれている。
また、１日用量のω３ＰＵＦＡ類に１日用量のスタチンが配合された医薬組成物が望まれている。
また、１日用量のω３ＰＵＦＡ類に１日用量のスタチンが配合され、澄明である医薬組成物が望まれている。
また、製剤中のω３ＰＵＦＡ類およびスタチンが安定に保たれる医薬組成物が望まれている。
また、製剤中のω３ＰＵＦＡ類の自己乳化性、組成物分散性および乳化安定性に優れる医薬組成物が望まれている。
また、服用した時に、製剤中のω３ＰＵＦＡ類およびスタチンの消化管内での放出性に優れる医薬組成物が望まれている。
また、服用した時に、製剤中のω３ＰＵＦＡ類およびスタチンの吸収性に優れる医薬組成物が望まれている。
また、それぞれの薬効成分を単独で含む異なる製剤を組み合わせて服用する場合の用量よりも、少なくとも１つの薬効成分が少ない用量で同等の薬効を示す医薬組成物が望まれている。
また、それぞれの薬効成分を単独で含む製剤を組み合わせて服用する場合に比べて副作用の少ない医薬組成物が望まれている。
また、それぞれの薬効成分を単独で含む製剤を組み合わせて服用する場合に比べて、嵩が減る等による、服用しやすい医薬組成物が望まれている。
また、それぞれの薬効成分を単独で含む製剤を組み合わせて服用する場合に比べて服薬アドヒアランスに優れる医薬組成物が望まれている。
また、製剤中に含有させるエタノール及び多価アルコールを減らした製剤が望まれている。
また、低温又は高温環境下で保存した場合においても、医薬組成物の白濁、分離等の変性が認められない、外観が良好な医薬組成物が望まれている。
また、医薬組成物をカプセル化した場合に、カプセル皮膜の軟化を抑制し、変形しない医薬組成物が望まれている。
そして、これらの性質の少なくとも１つを改善する医薬組成物、および当該医薬組成物をカプセル化した製剤を提供することが本発明の課題である。
さらに、これらの性質の少なくとも１つを改善する医薬組成物、および当該医薬組成物をカプセル化した製剤による高脂血症の治療方法を提供することが本発明の課題である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記問題に鑑み、鋭意検討した結果、ＥＰＡ−Ｅ、水、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む乳化剤、レシチン、および、ピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩を含有することを特徴とする医薬組成物において、ピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩が溶解または均一に分散し、ＥＰＡ−Ｅとピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩との双方が安定に維持されることを見出した。
そして、かかる医薬組成物では上記課題の少なくとも１つに優れる医薬組成物が得られることを見出し、本発明を完成させた。【００１２】
すなわち、本発明の第一の態様は以下の医薬組成物である。
（１−１）自己乳化組成物の全量を１００質量％としたとき、
ａ）第一の薬効成分として７０〜９０質量％のＥＰＡ−Ｅ、
ｂ）０．５〜６質量％の水
ｃ）１〜２９質量％の乳化剤（レシチンは、本発明で規定する乳化剤には算入しない）、好ましくはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである乳化剤
ｄ）ＥＰＡ−Ｅ１００質量部に対して、１〜２５質量部のレシチン、
ｅ）第二の薬効成分としてピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩、
を含有し、
ｆ）エタノールが前記自己乳化組成物全量の４質量％以下、
ｇ）多価アルコールが前記自己乳化組成物全量の４質量％以下、
であることを特徴とする医薬組成物。
（１−２）医薬組成物が、前記ＥＰＡ−Ｅ  １００質量部に対して、０．０１ないし１質量部のピタバスタチンまたはその塩、または前記ＥＰＡ−Ｅ  １００質量部に対して、０．０３ないし５質量部のロスバスタチンまたはその塩を含有することを特徴とする（１−１）に記載の医薬組成物。
（１−３）乳化剤がさらにポリオキシエチレン硬化ヒマシ油および／またはポリオキシエチレンヒマシ油を含む（１−１）または（１−２）に記載の自己乳化組成物。
（１−４）乳化剤がさらにポリオキシエチレンヒマシ油を含む（１−１）ないし（１−３）に記載の医薬組成物。
（１−５）ピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩がピタバスタチンカルシウムまたはロスバスタチンカルシウムである（１−１）ないし（１−４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１−６）レシチンが、大豆レシチン、酵素分解大豆レシチン、水素添加大豆レシチンおよび卵黄レシチンからなる群から選択される少なくとも１つである（１−１）ないし（１−５）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１−７）レシチンが大豆レシチンである（１−１）ないし（１−６）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１−８）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがモノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンおよび／またはトリオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンである（１−１）ないし（１−７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１−９）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがモノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンである（１−１）ないし（１−８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１−１０）ポリオキシエチレンヒマシ油がポリオキシル３５ヒマシ油である（１−１）ないし（１−９）のいずれかに記載の医薬組成物。【００１３】
（１−１１）医薬組成物が、一回の処方量中に０．５〜４ｇのＥＰＡ−Ｅと、０．３〜４ｍｇのピタバスタチンまたはその塩、または０．５〜４ｇのＥＰＡ−Ｅと、０．８〜２０ｍｇのロスバスタチンまたはその塩とを含む（１−１）ないし（１−１０）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１−１２）ａ）ないしｅ）を任意の順序で混合することを特徴とする（１−１）ないし（１−１１）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１−１３）医薬組成物を静置した時に医薬組成物の外観が澄明である（１−１）ないし（１−１２）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１−１４）医薬組成物を静置した時に医薬組成物の外観が分離しない、または濁りのない（１−１）ないし（１−１３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１−１５）医薬組成物を５℃あるいは４０℃の環境下で１２時間保存した時の医薬組成物の外観が澄明である（１−１）ないし（１−１４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１−１６）医薬組成物を５℃あるいは４０℃の環境下で１２時間保存した時の医薬組成物の外観が分離しない、または濁りのない（１−１）ないし（１−１５）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１−１７）医薬組成物が自己乳化性、組成物分散性、乳化安定性の少なくとも１つが良好である（１−１）ないし（１−１６）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１−１８）医薬組成物１０μＬを３７℃の精製水または日局溶出試験第１液５ｍＬに滴下し、滴下しただけで自然に乳化する（１−１）ないし（１−１７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１−１９）医薬組成物１０μＬを３７℃の精製水または日局溶出試験第１液５ｍＬに滴下し、撹拌により組成物が分散する（１−１）ないし（１−１８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１−２０）医薬組成物１０μＬを３７℃の精製水または日局溶出試験第１液５ｍＬに滴下し、油の分離が無い（１−１）ないし（１−１９）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１−２１）本発明の医薬組成物を水等に分散させた場合の平均乳化滴径が２μｍ以下、または平均乳化滴径が１．５μｍ以下、または平均乳化滴径が１．０μｍ以下、または平均乳化滴径が０．５μｍ以下、または平均乳化滴径が０．３μｍ以下となる（１−１）ないし（１−２０）のいずれかに記載の医薬組成物。【００１４】
（１−２２）雄性ビーグル犬に１８時間以上絶食条件下でＥＰＡ−Ｅとして各匹６００ｍｇの量となる（１−１）ないし（１−２１）のいずれかに記載の医薬組成物を経口投与し、投与前の血漿中ＥＰＡ濃度を減じた補正を行なって算出した、ＥＰＡ最高血漿中濃度（血中濃度最大値ともいう）が５０μｇ／ｍＬ以上および／または投与０から２時間までのＥＰＡ血中濃度曲線下面積が３０μｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、ＥＰＡ最高血漿中濃度が５０μｇ／ｍＬ以上および／または投与０から２時間までのＥＰＡ血中濃度曲線下面積が５０μｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、ＥＰＡ最高血漿中濃度が６０μｇ／ｍＬ以上および／または投与０から２時間までのＥＰＡ血中濃度曲線下面積が６０μｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、またはＥＰＡ最高血漿中濃度が７０μｇ／ｍＬ以上および／または投与０から２時間までのＥＰＡ血中濃度曲線下面積が７０μｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、である（１−１）ないし（１−２１）のいずれかに記載の医薬組成物。【００１５】
（１−２３）ヒトにＥＰＡ−Ｅとして各ヒト１８００ｍｇの量となる（１−１）ないし（１−２１）のいずれかに記載の医薬組成物を食前に経口投与し、投与前の血漿中ＥＰＡ濃度を減じた補正を行なって算出した、ＥＰＡ最高血漿中濃度が５０μｇ／ｍＬ以上および／または投与２時間後のＥＰＡ血中濃度が１０μｇ／ｍＬ以上である（１−１）ないし（１−２１）のいずれかに記載の医薬組成物の用途。
（１−２４）ヒトにＥＰＡ−Ｅとして各ヒト１８００ｍｇの量となる（１−１）ないし（１−２１）のいずれかに記載の医薬組成物を食前に経口投与し、投与前の血漿中ＥＰＡ濃度を減じた補正を行なって算出した、ＥＰＡ最高血漿中濃度が１０μｇ／ｍＬ以上および／または投与０から７２時間までのＥＰＡ血中濃度曲線下面積が２５０μｇ・ｈｒ／ｍＬ以上である（１−１）ないし（１−２１）のいずれかに記載の医薬組成物。【００１６】
（１−２５）医薬組成物中のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル１００質量部に対し、ポリオキシエチレンヒマシ油が１２０質量部以下である（１−１）ないし（１−２４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１−２６）自己乳化組成物の全量を１００質量％としたとき、
ａ）第一の薬効成分として７０〜９０質量％のＥＰＡ−Ｅ、
ｂ）０．５〜６質量％の水、
ｃ）１〜２９質量％のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである乳化剤、
ｄ）前記ＥＰＡ−Ｅ  １００質量部に対して、１ないし２５質量部のレシチン、
ｅ）第二の薬効成分としてピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩
を含有し、
ｆ）エタノールおよび／または多価アルコールが前記自己乳化組成物の全量の４質量％以下、
であることを特徴とする医薬組成物。
（１−２７）自己乳化組成物の全量を１００質量％としたとき、
ａ）第一の薬効成分として７０〜９０質量％のＥＰＡ−Ｅ、
ｂ）０．５〜６質量％の水、
ｃ）１〜２９質量％のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである乳化剤、
ｄ）前記ＥＰＡ−Ｅ  １００質量部に対して、１ないし２５質量部のレシチン、
ｅ）第二の薬効成分としてピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩
を含有し、
ｆ）エタノールが前記自己乳化組成物全量の４質量％以下、
ｇ）多価アルコールが前記自己乳化組成物の全量の４質量％以下、
であることを特徴とする医薬組成物。
（１−２８）自己乳化組成物の全量を１００質量％としたとき、
ａ）第一の薬効成分として７０〜９０質量％のＥＰＡ−Ｅ、
ｂ）０．５〜６質量％の水、
ｃ）１〜２９質量％のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである乳化剤、
ｄ）ＥＰＡ−Ｅ１００質量部に対して、１〜２５質量部のレシチン、
ｅ）第二の薬効成分として前記ＥＰＡ−Ｅ  １００質量部に対して、０．０１ないし１質量部のピタバスタチンまたはその塩、または前記ＥＰＡ−Ｅ  １００質量部に対して、０．０３ないし５質量部のロスバスタチンまたはその塩
を含有し、
ｆ）エタノールが前記自己乳化組成物全量の４質量％以下、
ｇ）多価アルコールが前記自己乳化組成物全量の４質量％以下、であることを特徴とする医薬組成物。
（１−２９）ピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩が医薬組成物のその他の成分中に溶解または実質的に均一に分散している医薬組成物、ピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩をマイクロカプセル化して自己乳化組成物中に分散した医薬組成物、ＥＰＡ−Ｅを含有する自己乳化組成物を含むカプセルにピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩をコーティングした医薬組成物、ＥＰＡ−Ｅを含有する自己乳化組成物を含むカプセルの剤皮にピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩を溶解または分散した医薬組成物のいずれかから選択される（１−２８）に記載の医薬組成物。【００１７】
本発明の第二の態様は以下のカプセル化された医薬組成物である。
（２−１）内容液として（１−１）ないし（１−２９）のいずれかに記載の医薬組成物を用い、これを硬カプセルおよび／または軟カプセルでカプセル化して製造されることを特徴とするカプセル化された医薬組成物。
（２−２）製造直後の硬度が良好な（２−１）に記載のカプセル化された医薬組成物。
（２−３）製造直後の硬度が１８ｋｇｆ以上である（２−１）または（２−２）に記載のカプセル化された医薬組成物。
（２−４）製剤をアルミ包装に入れて密封し４０℃で１週間保管した時に保管前と比較して硬度が６ｋｇｆ以上低下しない（２−１）ないし（２−３）のいずれかに記載のカプセル化された医薬組成物。
（２−５）製剤をアルミ包装に入れて密封し４０℃で１週間保管した時に硬度が２０ｋｇｆ以上である（２−１）ないし（２−４）のいずれかに記載のカプセル化された医薬組成物。
（２−６）製剤をアルミ包装に入れて密封し４０℃で１週間保管した時の硬度が保管前の硬度の６０％以上である（２−１）ないし（２−５）のいずれかに記載のカプセル化された医薬組成物。
（２−７）脂質異常症（高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、高非ＨＤＬコレステロール血症、高ＶＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＴＧ血症、高ＡｐｏＢ血症、低ＡｐｏＡＩ血症、等）治療剤、食後高ＴＧ血症治療剤、抗動脈硬化剤、血小板凝集抑制剤、末梢循環不全治療剤、心血管イベント発症予防剤、炎症性疾患（非アルコール性脂肪性肝疾患（以下、ＮＡＦＬＤと記す）、非アルコール性脂肪肝炎（以下、ＮＡＳＨと記す）、等）治療剤、認知症（アルツハイマー型認知症、脳血管性認知症、混合型認知症、等）進行抑制・治療剤、抗癌剤および中枢性疾患（欝病、欝状態、強迫性障害、社会不安障害、パニック障害、等）治療剤からなる群から選択される少なくとも１つである（２−１）ないし（２-６）のいずれかに記載の医薬組成物。【００１８】
本発明の第三の態様は以下の医薬組成物の製造方法である。
（３−１）自己乳化組成物の全量を１００質量％としたとき
ａ）第一の薬効成分として７０ないし９０質量％のＥＰＡ−Ｅ、
ｂ）０．５〜６質量％の水、
ｃ）１〜２９質量％のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである乳化剤、および
ｄ）ＥＰＡ−Ｅ１００質量部に対して、１ないし２５質量部のレシチン
ｅ）第二の薬効成分としてピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩
を任意の順序で混合し、得られる医薬組成物中の
ｆ）エタノールおよび／または多価アルコールが自己乳化組成物全量の４質量％以下
とすることを特徴とする医薬組成物の製造方法。
（３−２）前記工程のａ）、ｂ）および／またはｃ）を７０℃以上に加温して混合する工程を含む、（３−１）に記載の医薬組成物の製造方法。
また、本発明の第三の態様に加えて、カプセル剤の製造方法が挙げられる。
（３−３）（３−１）または（３−２）で製造された医薬組成物を内容物に用い、これをカプセル化工程に供することを特徴とするカプセル剤の製造方法および当該カプセル剤。好ましくは、ゼラチンを主成分とした軟カプセル化を施す軟カプセル剤の製造方法および当該軟カプセル。【００１９】
本発明の第四の態様は以下の医薬組成物の特定の投与方法の医薬である。
（４−１）前記（１−１）ないし（１−２９）、（２−１）ないし（２−７）、のいずれかに記載の医薬組成物またはカプセル化された医薬組成物、医薬または獣医薬を、空腹時または就寝前に経口投与するための製剤。
（４−２）前記（３−１）または（３−２）、のいずれかに記載の製造方法で製造した医薬組成物またはカプセル化された医薬組成物、医薬または獣医薬を、空腹時または就寝前に経口投与するための製剤。
（４−３）医薬が脂質異常症（高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、高非ＨＤＬコレステロール血症、高ＶＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＴＧ血症、高ＡｐｏＢ血症、低ＡｐｏＡＩ血症、等）治療剤、食後高ＴＧ血症治療剤、抗動脈硬化剤、血小板凝集抑制剤、末梢循環不全治療剤、心血管イベント発症予防剤、炎症性疾患（ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、等）治療剤、抗癌剤および中枢性疾患（欝病、欝状態、強迫性障害、社会不安障害、パニック障害、等）予防剤、治療剤、進行防止剤からなる群から選択される少なくとも１つである（４−１）または（４−２）に記載の製剤。
（４−４）１日１回投与する前記（４−１）ないし（４−３）のいずれかに記載の製剤。
（４−５）前記（４−１）ないし（４−４）のいずれかに記載の製剤の投薬および／または使用方法。
（４−６）前記（４−１）ないし（４−４）のいずれかに記載の製剤を経口投与することにより血漿中のＥＰＡおよび／またはピタバスタチンまたはロスバスタチンの濃度を上げる方法。【００２０】
本発明の第五の態様は、以下の群から選ばれる少なくとも１つの疾患の予防、進行防止および治療方法である。
（５−１）前記（１−１）ないし（１−２９）、（２−１）ないし（２−７）、（３−１）または（３−２）から選択される少なくとも１つの医薬組成物またはカプセル化された医薬組成物、医薬または獣医薬を患者に経口投与することを特徴とする、脂質異常症（高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、高非ＨＤＬコレステロール血症、高ＶＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＴＧ血症、高ＡｐｏＢ血症、低ＡｐｏＡＩ血症、等）、食後高ＴＧ血症、抗動脈硬化、血小板凝集亢進、末梢循環不全、心血管イベント発症、炎症性疾患（ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、等）、認知症（アルツハイマー型認知症、脳血管性認知症、混合型認知症、等）、癌および中枢性疾患（欝病、欝状態、強迫性障害、社会不安障害、パニック障害、等）からなる群から選ばれる少なくとも１つの疾患の予防、進行防止および治療方法である。
（５−２）前記疾患が、脂質異常症（高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、高非ＨＤＬコレステロール血症、高ＶＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＴＧ血症、高ＡｐｏＢ血症、低ＡｐｏＡＩ血症、等）である、（５−１）に記載の疾患の予防、進行防止および治療方法。
（５−３）前記医薬組成物またはカプセル化された医薬組成物、医薬または獣医薬を、空腹時または就寝前に経口投与する前記（５−１）または（５−２）に記載の方法。
（５−４）前記医薬組成物またはカプセル化された医薬組成物、医薬または獣医薬を、１日１回投与する前記（５−１）ないし（５−３）のいずれかに記載の方法。【００２１】
本発明の第六の態様は、以下の医薬組成物である。
（６−１）前記（１−１）ないし（１−２９）、（２−１）ないし（２−７）、（３−１）または（３−２）で製造された自己乳化組成物から選択される少なくとも１つを有効成分として含有する医薬組成物またはカプセル化された医薬組成物、医薬または獣医薬を雄性ビーグル犬に１８時間以上絶食条件下でＥＰＡ−Ｅとして各匹６００ｍｇの量となるよう経口投与し、投与前の血漿中ＥＰＡ濃度を減じた補正を行なって算出した、ＥＰＡ最高血漿中濃度が５０μｇ／ｍＬ以上および／または投与０から２時間までのＥＰＡ血中濃度曲線下面積が３０μｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、ＥＰＡ最高血漿中濃度が５０μｇ／ｍＬ以上および／または投与０から２時間までのＥＰＡ血中濃度曲線下面積が５０μｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、ＥＰＡ最高血漿中濃度が６０μｇ／ｍＬ以上および／または投与０から２時間までのＥＰＡ血中濃度曲線下面積が６０μｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、またはＥＰＡ最高血漿中濃度が７０μｇ／ｍＬ以上および／または投与０から２時間までのＥＰＡ血中濃度曲線下面積が７０μｇ・ｈｒ／ｍＬ以上、である医薬組成物。
（６−２）前記（１−１）ないし（１−２９）、（２−１）ないし（２−７）、（３−１）または（３−２）から選択される少なくとも１つの医薬組成物またはカプセル化された医薬組成物または医薬をヒトにＥＰＡ−Ｅとして各ヒト１８００ｍｇの量となるよう食前に経口投与し、投与前の血漿中ＥＰＡ濃度を減じた補正を行なって算出した、ＥＰＡ最高血漿中濃度が５０μｇ／ｍＬ以上および／または投与２時間後のＥＰＡ血中濃度が１０μｇ／ｍＬ以上である医薬組成物。
（６−３）前記（１−１）ないし（１−２８）、（２−１）ないし（２−７）、（３−１）または（３−２）から選択される少なくとも１つの医薬組成物またはカプセル化された医薬組成物または医薬をヒトにＥＰＡ−Ｅとして各ヒト１８００ｍｇの量となるよう食前に経口投与し、投与前の血漿中ＥＰＡ濃度を減じた補正を行なって算出した、ＥＰＡ最高血漿中濃度が１０μｇ／ｍＬ以上および／または投与０から７２時間までのＥＰＡ血中濃度曲線下面積が２５０μｇ・ｈｒ／ｍＬ以上である医薬組成物。
【発明の効果】
【００２２】
本発明の医薬組成物は、１日用量のＥＰＡ−Ｅおよび１日用量のピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩を含有する、１日１回の服用で足りる医薬組成物である。本発明の医薬組成物は、エタノールや多価アルコールに代えて医薬組成物中に少量の水を含んでおり、かかる組成により医薬組成物の相溶性が向上し、使用する乳化剤もさらに少なくなることから、動物（ヒトを含む）に対する安全性に優れる。また、ＥＰＡ−Ｅが高含量となるため、使用する乳化剤を減らせ、服用性に優れる。
そして、医薬組成物中に水を含むことでエタノールや多価アルコールの含量を低くする、あるいはこれらを含まない製剤とすることができ、カプセル皮膜の軟化を防止し、カプセルの変形が生じない。
また、相溶性（外観）、自己乳化性、組成物分散性、乳化安定性および吸収性の少なくとも１つに優れ、食前投与や低脂肪食摂取後の投与でもＥＰＡ−Ｅが速やかに吸収されて食後の血清ＴＧ増加を抑制する、あるいは就寝前投与によりリパーゼ阻害剤服用時の必須脂肪酸欠乏を予防する。
また、ピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩の溶解性、製剤中での安定性、消化管内での放出性および消化管からの吸収性の少なくとも１つに優れる。
さらに、上述の組成により、室温での保存に加え、低温（例えば５℃）や高温（例えば４０℃）の条件下でも医薬組成物が分離、白濁することなく、外観が良好である。
本発明の医薬組成物は上記の好ましい性質を少なくとも１つ以上、好ましくは２つ以上備え、さらに好ましくは全ての性質を備える。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下に本発明を詳しく説明する。
本発明は、第一の薬効成分としてのＥＰＡ−Ｅが７０ないし９０質量％の範囲であり、特定の乳化剤を１ないし２９質量％の範囲で含有し、ＥＰＡ−Ｅ１００質量部に対して１ないし２５質量部のレシチンを含有し、第二の薬効成分としてピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩を含有し、エタノールや多価アルコールが非添加または添加濃度が低い自己乳化性を有する医薬組成物、当該医薬組成物を内容物としてカプセル化した製剤、その医薬、その製法およびその使用方法等に関する。
【００２４】
本発明の医薬組成物、すなわち、ＥＰＡ−Ｅ、水、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む乳化剤、レシチン、およびピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩を含有することを特徴とする医薬組成物において、ピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩以外を含有することを特徴とする組成物を自己乳化組成物と称する。当該自己乳化組成物は、良好な自己乳化性を示す。また、当該自己乳化組成物、および、ピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩を含有する本発明の医薬組成物もまた、良好な自己乳化性を示す。
【００２５】
本発明でいうところのイコサペント酸エチルエステルとは、ω３ＰＵＦＡに属するイコサペント酸（ＣＡＳ登録番号：１０４１７−９４−４）のエチルエステル（ＣＡＳ登録番号：８６２２７−４７−６）であり、合成品、半合成品または天然品のいずれでもよく、これらを含有する天然油の形態でもよい。ここで、天然品とは、イコサペント酸類を含有する天然油から公知の方法によって抽出されたもの、粗精製されたもの、あるいはそれらを更に高度に精製したものを意味する。半合成品は、微生物などにより産生されたイコサペント酸類を含み、また該イコサペント酸類あるいは天然のイコサペント酸類にエステル化、エステル交換等の化学処理を施したものも含まれる。本発明では、イコサペント酸エチルエステルとして、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２６】
本発明の医薬組成物に用いる原料のイコサペント酸エチルエステルの純度は特に限定されないが、通常、本医薬組成物の全脂肪酸類中のイコサペント酸エチルエステルの含量として、好ましくは４０質量％以上、さらに好ましくは７０質量％以上、さらに好ましくは８０質量％以上、より好ましくは９０質量％以上、とりわけ好ましくは９６．５質量％以上のものがいっそう好ましく、最も好ましくは９８質量％以上である。ＥＰＡが高純度のもの、例えば、全脂肪酸類中のＥＰＡ類含有比が４０質量％以上のものが好ましく、６０質量％以上のものがより好ましく、７０質量％以上のものがさらに好ましく、８０質量％以上のものがいっそう好ましく、９０質量％以上のものがいっそう好ましく、９８質量％以上のものがとりわけ好ましい。実質的にＤＨＡを全く含まないか、含んでいても例えば１．０質量％未満、好ましくは０．５質量％未満、より好ましくは０．２質量％未満であるＥＰＡの純度が最も好ましい。
本発明の医薬組成物に用いる原料のイコサペント酸エチルエステルに代えて、イコサペント酸エチルエステルとドコサヘキサエン酸エチルエステルとを含む組成物（例えばＥＰＡ−ＥとＤＨＡ−Ｅとの質量比が３：１〜１：３の範囲内の混合組成物であるもの、或いはまたその混合組成物にその混合物の質量より少ない質量の他の脂肪酸もしくはそのエステルもしくはトリグリセリド等を含み得るもの、より具体的にはオメガ−３脂肪酸エチル）を使用して、同様にスタチン類と配合した医薬組成物となすことも可能である。
また、本医薬組成物はリノール酸、γリノレン酸、ジホモ-γ-リノレン酸などのω３ＰＵＦＡ類以外の多価不飽和脂肪酸、それらの製薬学上許容される塩またはエステルを含んでいても良いが、アラキドン酸およびそれらの製薬学上許容される塩またはエステル含量は少ないことが望まれ、２質量％未満が好ましく、１質量％未満がさらに好ましく、アラキドン酸およびそれらの製薬学上許容される塩またはエステルを実質的に含まない態様がとくに好ましい。
【００２７】
本発明の医薬組成物における、自己乳化組成物の全量を１００質量％としたときのイコサペント酸エチルエステルの含量は、７０ないし９０質量％、好ましくは７０ないし８６質量％、さらに好ましくは７２ないし８５質量％、より好ましくは７４ないし８４質量％である。
或いは、本発明の医薬組成物における、自己乳化組成物の全量を１００質量％としたときのイコサペント酸エチルエステルの含量は、７０ないし９０質量％、好ましくは７０ないし８６質量％、さらに好ましくは７０ないし８３質量％、より好ましくは７０ないし８０質量％である。
【００２８】
このイコサペント酸エチルエステルは、日本において、ＡＳＯおよび高脂血症治療薬として入手可能な高純度ＥＰＡ−Ｅ（９６．５質量％以上）含有軟カプセル剤（商品名エパデール：持田製薬社製）や、米国において、高ＴＧ血症治療薬として入手可能な高純度ＥＰＡ−Ｅ含有軟カプセル剤（商品名ＶＡＳＣＥＰＡ：アマリン）の内容物を用いることができる。
【００２９】
本発明でいうところのピタバスタチンまたはその塩としては、ピタバスタチン（ＣＡＳ登録番号：１４７５１１−６９−１）、ピタバスタチンカルシウム（ＣＡＳ登録番号：１４７５２６−３２−７）、ピタバスタチンナトリウム（ＣＡＳ登録番号：５７４７０５−９２−３）などが挙げられ、ピタバスタチンカルシウムが好ましい。本発明の医薬組成物に用いるピタバスタチンまたはその塩は、例えば、特許第２５６９７４６号公報に記載の方法等により製造することができる。また、市販されているものを購入して使用することもできる。なお、ピタバスタチンカルシウムは、日本において、リバロ錠またはリバロＯＤ錠（商品名；興和株式会社製）として医療用医薬品として販売されている。
本発明でいうところのロスバスタチンまたはその塩としては、ロスバスタチン（ＣＡＳ登録番号：２８７７１４−４１−４）、ロスバスタチンカルシウム（ＣＡＳ登録番号：１４７０９８−２０−２）などが挙げられ、ロスバスタチンカルシウムが好ましい。本発明の医薬組成物に用いるロスバスタチンまたはその塩は、例えば、特許第２６４８８９７号公報に記載の方法等により製造することができる。また、市販されているものを購入して使用することもできる。なお、ロスバスタチンカルシウムは、日本において、クレストール錠（商品名；アストラゼネカ株式会社製）として医療用医薬品として販売されている。
【００３０】
本発明において、「ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル」は無水ソルビトールの水酸基の一部が脂肪酸でエステル化された脂肪酸エステルのポリオキシエチレンエーテルである。エステル化する脂肪酸により種々の化合物が市販されており、例えば、モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ  ＴＬ−１０、ポリソルベート２０、Ｔｗｅｅｎ２０）、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ  ＴＰ−１０Ｖ、ポリソルベート４０、Ｔｗｅｅｎ４０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ  ＴＳ−１０ＭＶ、ポリソルベート６０、Ｔｗｅｅｎ６０）、トリステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ  ＴＳ−３０Ｖ、ポリソルベート６５）、モノイソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ  ＴＩ−１０Ｖ）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ  ＴＯ−１０ＭＶ、ポリソルベート８０、Ｔｗｅｅｎ８０）、トリオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ  ＴＯ−３０Ｖ、ポリソルベート８５）等が例示され、好ましくは、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、トリオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンが例示され、より好ましくは、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンが例示される。
また、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明においてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとは上記のような化合物をすべて含む意味で用いられる。
本発明の医薬組成物におけるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含量は本発明の効果を有すれば特に限定されないが、通常、自己乳化組成物の全量を１００質量％としたとき、１ないし２９質量％であり、好ましくは３ないし２０質量％、より好ましくは５ないし１５質量％、とりわけ好ましくは５ないし９質量％である。
或いは、本発明の医薬組成物におけるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含量は本発明の効果を有すれば特に限定されないが、通常、自己乳化組成物の全量を１００質量％としたとき、１ないし２９質量％であり、好ましくは３ないし２０質量％、より好ましくは５ないし２０質量％、とりわけ好ましくは５ないし１５質量％である。
【００３１】
本発明において、「ポリオキシエチレンヒマシ油」は、ヒマシ油に酸化エチレンが付加重合した化合物である。酸化エチレンの平均付加モル数により種々の化合物が市販されており、例えば、平均付加モル数３のＮＩＫＫＯＬ  ＣＯ−３（日光ケミカルズ）、平均付加モル数１０のＮＩＫＫＯＬ  ＣＯ−１０（日光ケミカルズ）、平均付加モル数２０のＥＭＡＬＥＸ  Ｃ−２０（日本エマルジョン）、平均付加モル数３０のＥＭＡＬＥＸ  Ｃ−３０（日本エマルジョン）、平均付加モル数３５のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ（ＢＡＳＦ）（ポリオキシル３５ヒマシ油）、平均付加モル数４０のＥＭＡＬＥＸ  Ｃ−４０（日本エマルジョン）および平均付加モル数５０のＥＭＡＬＥＸ  Ｃ−５０（日本エマルジョン）が例示され、好ましくはＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬである。また、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明においてポリオキシエチレンヒマシ油とは、特に断らない限りは、上記のような化合物をすべて含む意味で用いられる。
本発明の医薬組成物におけるポリオキシエチレンヒマシ油の含量は本発明の効果を有すれば特に限定されないが、通常、自己乳化組成物の全量を１００質量％としたとき、１ないし２０質量％であり、好ましくは２ないし１５質量％、より好ましくは３ないし１０質量％、とりわけ好ましくは５ないし９質量％である。
或いは、本発明の医薬組成物におけるポリオキシエチレンヒマシ油の含量は、通常、自己乳化組成物の全量を１００質量％としたとき、１ないし２０質量％であり、好ましくは２ないし２０質量％、より好ましくは３ないし２０質量％、とりわけ好ましくは５ないし１５質量％である。
また、本医薬組成物中のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル１００質量部に対し、ポリオキシエチレンヒマシ油が１５０質量部以下、好ましくは１４０質量部以下、より好ましくは１３０質量部以下、さらに好ましくは１２０質量部以下、とりわけ好ましくは１１０質量部以下、最も好ましくは１００質量部以下となる割合で含ませることが好適である。また、本医薬組成物中のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとポリオキシエチレンヒマシ油の量比が１００質量部：５ないし１５０質量部、好ましくは１００質量部：１０ないし１４０質量部以下、より好ましくは１００質量部：２０〜１３０質量部以下、さらに好ましくは１００質量部：３０〜１２０質量部、とりわけ好ましくは１００質量部：５０ないし１１０質量部、最も好ましくは１００質量部：８０ないし１２０質量部となる割合で含ませることが好適である。
【００３２】
本発明において、「ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油」は、ヒマシ油に水素を添加した硬化ヒマシ油に酸化エチレンが付加重合した化合物である。酸化エチレンの平均重合度により種々の化合物が市販されており、例えば、ポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−２０、日光ケミカルズ）、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−４０、日光ケミカルズ）、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−５０、日光ケミカルズ）、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−６０、日光ケミカルズ）およびポリオキシエチレン（１００）硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−１００、日光ケミカルズ）が例示され、好ましくはポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油が例示される。また、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明においてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とは、特に断らない限りは、上記のような化合物をすべて含む意味で用いられる。
本発明の医薬組成物におけるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の含量は本発明の効果を有すれば特に限定されないが、通常、自己乳化組成物の全量を１００質量％としたとき、１ないし２０質量％であり、好ましくは２ないし１５質量％、より好ましくは３ないし１０質量％、とりわけ好ましくは５ないし９質量％である。また、本医薬組成物中のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル１００質量部に対し、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が１５０質量部以下、好ましくは１４０質量部以下、より好ましくは１３０質量部以下、さらに好ましくは１２０質量部以下、とりわけ好ましくは１１０質量部以下、最も好ましくは１００質量部以下となる割合で含ませることが好適である。また、本医薬組成物中のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の量比が１００質量部：５ないし１５０質量部、好ましくは１００質量部：１０ないし１４０質量部以下、より好ましくは１００質量部：２０ないし１３０質量部以下、さらに好ましくは１００質量部：３０ないし１２０質量部、とりわけ好ましくは１００質量部：５０ないし１１０質量部、最も好ましくは１００質量部：８０ないし１２０質量部となる割合で含ませることが好適である。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、乳化剤（レシチンは、本発明で規定する乳化剤には算入しない、以下同様）としてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを少なくとも含んでいることを特徴とする。本発明の好ましい態様の一つは、乳化剤としてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルと、ポリオキシエチレンヒマシ油および／またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含む。また、別の本発明の好ましい態様の一つは、乳化剤としてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油を含む。本発明の医薬組成物は、乳化剤として、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル並びにポリオキシエチレンヒマシ油以外の乳化剤を含んでもよいが、その含量は、本医薬組成物に使用する乳化剤全量を１００質量部とした時に、２０質量部以下、より好ましくは１０質量部以下、さらに好ましくは５質量部未満であり、特に好ましくは、実質的に含まない。更に含むことの出来る乳化剤は前記課題の少なくとも１つを満たせば特に限定されないが、例えばソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、プロピレングリコール脂肪酸エステル、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、トコフェロール−ポリエチレングリコール−コハク酸エステル（ＴＰＧＳ）、等が挙げられる。
【００３４】
本発明の医薬組成物における乳化剤の合計含量は本発明の効果を有すれば特に限定されないが、通常、自己乳化組成物の全量を１００質量％としたとき、１ないし２９質量％であり、好ましくは３ないし２７質量％、より好ましくは５ないし２７質量％、さらに好ましくは５ないし２４質量％、とりわけ好ましくは１０ないし２０質量％である。あるいは８ないし２７質量％が好ましく、１０ないし２７質量％がより好ましい。また、ＥＰＡ−Ｅ１００質量部に対して５ないし４５質量部、好ましくは１０ないし４５質量部、さらに好ましくは１５ないし３５質量部、とりわけ好ましくは１５ないし２５質量部である。
【００３５】
本発明の医薬組成物および医薬は少量の水を含む。通常疎水性の脂質を含む医薬組成物に水を添加することは相溶性が悪くなると考えられている。組成中に水を含むことにより、医薬組成物の相溶性が良好となり、多価アルコールやエタノールが不要となるため、多価アルコールやエタノールを含まなくても外観が澄明で、医薬組成物の分離や白濁を生じない。
少量の水は、医薬組成物の調製時に加えてもよく、ゼラチンカプセル等にカプセル化した時にゼラチン皮膜中の水分が医薬組成物に移行してもよい。本発明で規定する含量範囲内であれば、その由来によらず、本発明の医薬組成物に含まれる。
また、多価アルコールやエタノールを含まないと、カプセル化した場合にカプセルが軟化、変形せず、アルコール不耐性患者の服用時にエタノールによる副作用もない。
水は自己乳化組成物の全量を１００質量％としたとき、０．５〜６質量％であることが好ましく、０．５〜４質量％がより好ましく、０．５〜３質量％がさらに好ましい。最も好ましくは１〜３質量％である。または、０．５質量％以上３質量％未満が好ましく、０．５質量％以上１．５質量％未満がより好ましい。
【００３６】
本発明において、「レシチン」はグリセロリン脂質の１種であり、大豆レシチン、酵素分解大豆レシチン、水素添加大豆レシチン、大豆リン脂質、精製大豆リン脂質、水素添加大豆リン脂質、卵黄レシチン、卵黄リン脂質、水素添加リン脂質、牛乳由来リン脂質、高純度合成リン脂質、不飽和リン脂質、リゾレシチン、リン脂質プレミックス、ホスファチジン酸、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン（精製ホスファチジルコリンや精製卵黄ホスファチジルコリン、水素添加ホスファチジルコリン、ポリエンホスファチジルコリン、水素添加精製卵黄ホスファチジルコリン）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール（精製ホスファチジルグリセロールや精製卵黄ホスファチジルグリセロール、水素添加ホスファチジルグリセロール）、ホスファチジルイノシトール、カルジオリピン、α―グリセロホスホコリンおよび精製卵黄スフィンゴミエリン、が例示される。好ましくは、大豆レシチン、酵素分解大豆レシチン、水素添加大豆レシチンおよび卵黄レシチンが例示され、更に好ましくは大豆レシチンが例示される。また、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることもできる。本発明においてレシチンとは、特に断らない限りは、上記のようなグリセロリン脂質をすべて含む意味で用いられる。なお、本発明において、レシチンは本発明で規定する乳化剤には算入しない。
精製大豆レシチン（日清オイリオ）、精製卵黄レシチン（旭化成ファーマ）、卵黄レシチンＰＬ−１００Ｍ（キューピー）などの種々の製品が市販されている。大豆レシチンは、例えば、ベイシスＬＰ−２０Ｂ（日清製油）、Ｌｉｐｏｉｄ  Ｓ４５、Ｓ２０（リポイド）などが、酵素分解レシチンは例えばベイシスＬＰ−２０Ｅ（日清製油）、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  ＲＬＰＣ２０（リポイド）などの種々の製品が市販されており、これらを入手して使用することもできる。
【００３７】
本発明の医薬組成物に添加するレシチンの含量は特に限定されないが、ＥＰＡ−Ｅ１００質量部に対して、０．５ないし４０質量部が好ましく、１ないし４０質量部が好ましく、２ないし４０質量部が好ましく、３ないし４０質量部が好ましく、３ないし３０質量部がより好ましく、３ないし２５質量部がさらに好ましく、３ないし２０質量部、３．２ないし１７質量部、３．５ないし１５質量部、３．７ないし１７質量部がとりわけ好ましい。あるいは、３ないし１５質量部が好ましく、３ないし１２質量部がより好ましく、３ないし１０質量部がさらに好ましい。最も好ましくは５ないし１０質量部である。
レシチンは自己乳化組成物の全量を１００質量％としたとき、２．１〜３６質量％であることが好ましく、２．１〜２０質量％がより好ましく、２．１〜１５質量％がさらに好ましい。あるいは、０．５〜３０質量％であることが好ましく、１〜２５質量％であることがより好ましく、１〜２０質量％であることがさらに好ましく、２〜１５質量％であることがとりわけ好ましい。最も好ましくは２．１〜１０質量％である。
レシチンは自己乳化組成物における乳化剤（レシチンは本発明で規定する乳化剤には算入しない）の合計含量を１００質量部としたとき、１０〜７５質量部であることが好ましく、１１〜６０質量部がより好ましく、２０〜５５質量部がさらに好ましい。最も好ましくは２５〜３５質量部である。或いは、レシチンは自己乳化組成物における乳化剤の合計含量を１００質量部としたとき、５〜５０質量部であることが好ましく、６〜４０質量部がより好ましく、７〜３０質量部がさらに好ましい。最も好ましくは８〜３０質量部である。
レシチンは自己乳化組成物におけるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの合計含量を１００質量部としたとき、１０〜１５０質量部であることが好ましく、２０〜１２０質量部がより好ましく、４０〜９０質量部がさらに好ましい。最も好ましくは５０〜７０質量部である。或いは、レシチンは自己乳化組成物におけるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの合計含量を１００質量部としたとき、１０〜１００質量部であることが好ましく、１５〜８０質量部がより好ましく、１５〜６０質量部がさらに好ましい。最も好ましくは１５〜４０質量部である。
【００３８】
本発明において、「多価アルコール」は、鎖式脂肪族炭化水素または環式脂肪族炭化水素の２つ以上の炭素原子に１つずつヒドロキシ基が置換している構造を持つポリオール化合物である。例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、１、２−ブチレングリコール、テトラメチレングリコール、１、３−ブチレングリコール、２、３−ブチレングリコールおよびペンタメチレングリコール等の２価のアルコール、グリセリン、トリメチロールプロパンおよび１、２、６−ヘキサントリオール等の３価のアルコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコールトリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリグリセリン等の多価アルコール重合体、等が例示され、好ましくはプロピレングリコールまたはグリセリンである。グリセリンには濃グリセリンも包含される。本発明において多価アルコールとは、特に断らない限りは、上記のようなポリオール化合物をすべて含む意味で用いられる。
【００３９】
本発明の医薬組成物に添加する多価アルコールの含量は医薬組成物をカプセルに充填した場合に、カプセルを変形させない範囲が好ましい。例えば、自己乳化組成物全体を１００質量％としたとき、組成中に４質量％より多い多価アルコールを含まないことが好ましい。また、組成中の多価アルコールの含量が４質量％以下であることが好ましく、３質量％以下がより好ましく、２質量％以下がさらに好ましく、１質量％以下がとりわけ好ましい。最も好ましいのは０質量％である。
【００４０】
本発明の医薬組成物に含有されるエタノールはカプセル化製造工程や流通・保存中に品質変化を生じさせず、かつ、カプセル内容物の変性を生じさせない範囲が望ましく、また、１日投与量として医薬品使用実績を超えない範囲が望ましい。例えば、自己乳化組成物全体を１００質量％としたとき、組成中に４質量％より多いエタノールを含まないことが好ましい。また、組成中のエタノールの含量が４質量％以下であることが好ましく、３質量％以下がより好ましく、２質量％以下がさらに好ましく、１質量％以下がとりわけ好ましい。最も好ましいのは０質量％である。
また、医薬組成物にエタノールと多価アルコールが含まれる場合には、自己乳化組成物全体を１００質量％としたとき、自己乳化組成物中に合計含量として４質量％より多いエタノール及び多価アルコールを含まないことが好ましい。好ましい態様としてはエタノール及び多価アルコールを実質的に含まない。また、組成中のエタノール及び多価アルコールの合計量が４質量％以下が好ましく、３質量％以下がより好ましく、２質量％以下がさらに好ましく、１質量％以下がとりわけ好ましい。最も好ましいのは０質量％以下である。
【００４１】
好ましいエタノール濃度は、本発明の医薬組成物中のＥＰＡ−Ｅ含量と１日投与量により適宜定めることができる。本発明の医薬組成物をＥＰＡ−Ｅとして１日１８００ｍｇ経口投与する場合、例えば、ＥＰＡ−Ｅが７５質量％の製剤とするとエタノールは０．１３５質量％以下であれば医薬品添加物事典に記載された１日最大使用量である３．２６ｍｇを超えないことになる。
【００４２】
本発明の医薬組成物はカプセルに封入することが出来る。カプセルは硬カプセルや軟カプセルが選択出来、好ましくは軟カプセルである。軟カプセルの形態は必ずしも限定されないが、好ましくはロータリー式軟カプセルまたはシームレスカプセルである。
【００４３】
本発明の軟カプセルにおいて、カプセル皮膜の組成は必ずしも限定されず、主要成分としては、例えば、ゼラチン、カラギーナン、ペクチン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、デンプン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース等、および種々の公知の成分が挙げられるが、好ましくはゼラチンである。ゼラチンとしては、制限はなく、酸処理ゼラチン、アルカリ処理ゼラチン、両性ゼラチン、化学修飾ゼラチン等、公知のゼラチンを用いることができ、これらの１種または２種以上を用いることができる。好ましくは、酸処理ゼラチンまたはアルカリ処理ゼラチンである。ゼラチンの由来は、必ずしも限定されないが、例えば、牛骨、牛皮、豚骨、豚皮、魚鱗、魚皮、好ましくは牛骨、牛皮、豚骨、豚皮、である。
「ゼラチン」としては、軟カプセル剤の製造において通常使用されるもの、例えば、第１６改正日本薬局方で規定される医薬用ゼラチン（ゼラチンおよび精製ゼラチン）が挙げられる。ゼラチンは、２種以上を組合せて用いてもよい。カプセル皮膜はその他に可塑剤等を含有しうる。
カプセル皮膜に配合する「可塑剤」としては、軟カプセル剤の製造において通常使用されるもの、例えば、グリセリン(例、濃グリセリン)、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール等の多価アルコール、ソルビトール、マンニトール、キシリトール等の糖アルコールなどが好ましい。これらの可塑剤は、２種以上を組合せて用いてもよい。中でも、グリセリン、ソルビトールが好ましい。また、グリセリンとソルビトールとの組み合わせを使用することも好ましい。この場合、グリセリンとソルビトールとの質量比を、１：５〜５：１の範囲で使用することが好ましく、１：３〜３：１の範囲で使用することがより好ましい。
本発明の軟カプセル剤、特にシームレスカプセルにおいて、カプセル皮膜液は、ゼラチンと可塑剤とを、その重量比において、１０：１〜１：１０の範囲で含有することが好ましく、１０：１〜１：１の範囲で含有することがより好ましい。
カプセル皮膜液とカプセル内容物との重量比は、通常１０：１〜１：１０で、好ましくは３：１〜１：１０である。
さらに、必要に応じて、カプセル皮膜に一般に用いられる各種添加剤、例えば、アミノ酸、クエン酸、グリセリン、ソルビトール、トレハロース、等の可塑剤、防腐剤、色素や酸化チタン等の着色剤、有機酸等を添加することができる。
【００４４】
カプセル皮膜用組成物は、ゼラチンおよび可塑剤、さらに必要に応じて各種添加剤を、常温又は加温下で、水に混合溶解することで製造できる。
【００４５】
本発明の医薬組成物を内容液としたカプセルは、製造直後の硬度が良好であり、保存により硬度低下しないことが好ましい。硬度の低下はカプセルを変形させるだけでなく、脆くなるためカプセルが割れ、内容液が流出してしまうため品質上好ましくない。カプセルの軟化の有無は、一般的な硬度計により硬度を測定することで確認することが出来る。
本発明のカプセルは、製造直後の硬度が１８ｋｇｆ以上、好ましくは２０ｋｇｆ以上、より好ましくは２２ｋｇｆ以上である。また、密封されたアルミ包装で４０℃１週間保管した場合に製造直後と比較して硬度が実質的に低下しない、あるいは硬度が６ｋｇｆ以上低下しないことが望ましく、４０℃１週間の保管後の硬度が１０ｋｇｆ以上、好ましくは１５ｋｇｆ以上、より好ましくは２０ｋｇｆ以上である。
また、製造直後の硬度を１００％とした時、密封されたアルミ包装で４０℃１週間保管した場合の硬度が６０％以上、好ましくは７０％以上、より好ましくは８０％以上維持される。さらに好ましくは８５％以上、とりわけ好ましくは９０％以上の硬度が維持される。
【００４６】
本発明の医薬組成物に用いられるＥＰＡ−Ｅの投与量および投与期間は対象となる作用を現すのに十分な量および期間とされるが、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、体重、年齢等によって適宜増減することができる。
具体的には、ＥＰＡ−Ｅ０．１〜１０ｇ／日、好ましくは０．２〜８ｇ／日、より好ましくは０．３〜５ｇ／日、さらに好ましくは０．３〜４ｇ／日を１ないし３回に分けて投与するが、必要に応じて全量を１回あるいは数回に分けて投与してもよい。１日の投与回数としては、１日１回投与が好ましい。１回／日投与とする場合、ＥＰＡ−Ｅ０．５ｇまたは１ｇを含有する軟カプセル剤を適宜組み合わせて１〜１０カプセルを、好ましくは１〜８カプセルを、より好ましくは１〜６カプセルを、さらに好ましくは１〜４カプセルを、いっそう好ましくは１〜３カプセルを投与することができる。ＥＰＡ−Ｅ１ｇを含有する軟カプセル剤と０．５ｇを含有する軟カプセル剤とを適宜組み合わせることにより、０．５ｇ／回、１．５ｇ／回、２．５ｇ／回、３．５ｇ／回、４．５ｇ／回あるいは５．５ｇ／回のように投与することもできる。
また、ＥＰＡ−Ｅとして、例えば１０ｍｇ〜３００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜１００ｍｇ、より好ましくは１０〜７５ｍｇ、さらに好ましくは２５〜５０ｍｇ含有する軟カプセル、粒状カプセルまたはシームレスカプセルを、必要量服用することもできる。
ＥＰＡ−Ｅの吸収は食事が影響するため、投与時間は食中ないし食後が好ましく、食直後（３０分以内）投与が更に好ましいとされているが、本発明の医薬組成物においては、空腹時においてもＥＰＡ−Ｅの吸収性に優れるため、食中、食後あるいは食直後以外の時間、例えば絶食時（最後の食事から８時間以上、好ましくは１０時間以上経過後）、食前、食直前、食間、就寝前に投与した場合、腸管での吸収能が低下した患者（高齢者、腸疾患患者、腸手術後、末期癌患者、リパーゼ阻害剤服用時）に投与した場合あるいは、投与量を減量した場合においても本発明の効果を発現させることができる。
【００４７】
本発明の医薬組成物に用いられるピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩の投与量および投与期間は対象となる作用を現すのに十分な量および期間とされるが、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、体重、年齢等によって適宜増減することができる。
【００４８】
本発明の医薬組成物の一回の処方量中に含まれるピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩の配合量は特に限定されないが、当該薬効成分の通常の一日用量の１／１０〜２倍量を配合するのが好ましく、より好ましくは、通常の一日用量の１／３〜通常の一日用量の範囲であり、さらに好ましくは通常の一日用量である。相乗効果や配合による相互の吸収性の向上が期待される組み合わせの場合には適宜減量する。具体的には、ピタバスタチンまたはその塩として、０．１ｍｇ〜８ｍｇを配合するのが好ましく、より好ましくは０．３ｍｇ〜４ｍｇ、さらに好ましくは１〜４ｍｇが例示される。相乗効果や配合による相互の吸収性の向上が期待される場合には、ピタバスタチンまたはその塩として、０．０３ｍｇ〜２．７ｍｇを配合するのが好ましく、より好ましくは０．１ｍｇ〜１．３ｍｇ、さらに好ましくは０．３〜１．３ｍｇが例示される。また、ロスバスタチンまたはその塩として、０．２５ｍｇ〜４０ｍｇを配合するのが好ましく、より好ましくは０．８ｍｇ〜２０ｍｇ、さらに好ましくは２．５〜２０ｍｇが例示される。相乗効果や配合による相互の吸収性の向上が期待される場合には、ロスバスタチンまたはその塩として、０．０８ｍｇ〜１３ｍｇを配合するのが好ましく、より好ましくは０．３ｍｇ〜７ｍｇ、さらに好ましくは０．８〜７ｍｇが例示される。
【００４９】
本発明の医薬組成物に用いられるピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩の配合量は特に限定されない。ピタバスタチンまたはその塩としては、ＥＰＡ−Ｅ  １００質量部に対して０．０１〜１質量部配合するのが好ましく、より好ましくは、０．０２〜０．８質量部配合するのが好ましく、さらに好ましくは０．０３〜０．７質量部配合するのが好ましい。また、ロスバスタチンまたはその塩としては、ＥＰＡ−Ｅ  １００質量部に対して０．０３〜５質量部配合するのが好ましく、より好ましくは、０．０５〜４質量部配合するのが好ましく、さらに好ましくは０．０８〜３．５質量部配合するのが好ましい。相乗効果や配合による相互の吸収性の向上が期待される組み合わせの場合には適宜減量する。
本発明の医薬組成物の一回の処方量中に含まれるＥＰＡ−Ｅと、ピタバスタチンまたはその塩との好ましい配合量は、ＥＰＡ−Ｅ０．１〜５ｇとピタバスタチンまたはその塩０．０３〜８ｍｇが好ましく、ＥＰＡ−Ｅ０．５〜４ｇとピタバスタチンまたはその塩０．１〜４ｍｇがより好ましく、ＥＰＡ−Ｅ０．５〜３ｇとピタバスタチンまたはその塩０．３〜４ｍｇがさらに好ましい。
具体的な組み合わせとしては、例えば、ＥＰＡ−Ｅ２ｇとピタバスタチンまたはその塩４ｍｇ、ＥＰＡ−Ｅ２ｇとピタバスタチンまたはその塩２ｍｇ、ＥＰＡ−Ｅ２ｇとピタバスタチンまたはその塩１ｍｇ、ＥＰＡ−Ｅ１ｇとピタバスタチンまたはその塩４ｍｇ、ＥＰＡ−Ｅ１ｇとピタバスタチンまたはその塩２ｍｇ、ＥＰＡ−Ｅ１ｇとピタバスタチンまたはその塩１ｍｇ、などが例示されるがこれらに限定されない。
本発明の医薬組成物の一回の処方量中に含まれるＥＰＡ−Ｅと、ロスバスタチンまたはその塩との好ましい配合量は、ＥＰＡ−Ｅ０．１〜５ｇとロスバスタチンまたはその塩０．０８〜４０ｍｇが好ましく、ＥＰＡ−Ｅ０．５〜４ｇとロスバスタチンまたはその塩０．３〜２０ｍｇがより好ましく、ＥＰＡ−Ｅ０．５〜３ｇとロスバスタチンまたはその塩０．８〜２０ｍｇがさらに好ましい。
具体的な組み合わせとしては、例えば、ＥＰＡ−Ｅ２ｇとロスバスタチンまたはその塩４０ｍｇ、ＥＰＡ−Ｅ２ｇとロスバスタチンまたはその塩２０ｍｇ、ＥＰＡ−Ｅ２ｇとロスバスタチンまたはその塩１０ｍｇ、ＥＰＡ−Ｅ２ｇとロスバスタチンまたはその塩５ｍｇ、ＥＰＡ−Ｅ２ｇとロスバスタチンまたはその塩２．５ｍｇ、ＥＰＡ−Ｅ１ｇとロスバスタチンまたはその塩４０ｍｇ、ＥＰＡ−Ｅ１ｇとロスバスタチンまたはその塩２０ｍｇ、ＥＰＡ−Ｅ１ｇとロスバスタチンまたはその塩１０ｍｇ、ＥＰＡ−Ｅ１ｇとロスバスタチンまたはその塩５ｍｇ、ＥＰＡ−Ｅ１ｇとロスバスタチンまたはその塩２．５ｍｇ、などが例示されるがこれらに限定されない。
【００５０】
本発明の医薬組成物全量に対するピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩の含有量としては、ピタバスタチンまたはその塩としては、例えば０．０１〜２質量％が挙げられ、好ましくは０．０２〜１．５質量％が挙げられ、さらに好ましくは０．０４〜１．３質量％が挙げられ、ロスバスタチンまたはその塩としては、例えば０．０３〜１０質量％が挙げられ、好ましくは０．０５〜７．５質量％が挙げられ、さらに好ましくは０．１〜６．５質量％が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
本発明の医薬組成物は、該医薬組成物を服用した際に、該医薬組成物に含有されるＥＰＡ−Ｅおよびピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩が、その薬理作用を発揮できる程度に、消化管において速やかに放出・吸収されるものが好ましい。
【００５２】
また、一般的に用いられる適当な担体または媒体、着色剤、香味剤、必要に応じて植物油、更には無害性有機溶媒あるいは無害性溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤（例えばツイーン８０、アラビアゴム溶液）、等張化剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、嬌味剤、着香剤、保存剤、酸化防止剤、吸収促進剤などの添加剤と適宜選択組み合わせて適当な医薬用製剤に調製することができる。
【００５３】
特に、イコサペント酸は高度に不飽和であるため、油溶性の酸化防止剤、例えばブチレート化ヒドロキシトルエン、ブチレート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸プロピル、医薬として許容されうるキノン、アスタキサンチンおよびα−トコフェロールなどから選択される少なくとも１種を酸化防止剤として有効量含有させることが望ましい。
【００５４】
本発明の医薬組成物における、ＥＰＡ−Ｅとピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩とを配合して製剤化する方法としては、通常のω３ＰＵＦＡ類とスタチンとの製剤化に関する公知の任意の方法を用いることができる。具体的には、例えば特表２００８−５３３０２９号公報に記載の方法に準じてピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩をＥＰＡ−Ｅを含む自己乳化組成物に溶解または実質的に均一に分散する方法、例えば特許４９７６３０２号公報に記載の方法に準じてピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩をマイクロカプセル化してＥＰＡ−Ｅを含む自己乳化組成物に分散する方法、例えば特許５６２８４８０号公報に記載の方法に準じてＥＰＡ−Ｅを含有する自己乳化組成物を含むカプセルにピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩をコーティングする方法、例えば国際公開第２０１２／２４６４号パンフレットに記載の方法に準じてＥＰＡ−Ｅを含有する自己乳化組成物を含むカプセルの剤皮にピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩を溶解または分散する方法、等が挙げられ、ピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩をＥＰＡ−Ｅを含む自己乳化組成物に溶解または実質的に均一に分散する方法が好ましく、とりわけ、ピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩をＥＰＡ−Ｅを含む自己乳化組成物に溶解する方法が好ましい。
【００５５】
本発明の医薬組成物は、外観が良好で、自己乳化性、組成物分散性、乳化安定性、吸収性、薬効成分および製剤の保存安定性に優れることが好ましい。外観は自己乳化組成物が分離せず、濁らず、固化せず、析出せず、澄明であることが好ましい。外観不良であると医薬として好ましくなく、自己乳化性等の本来必要とする性能を有しない可能性がある。
保存温度は、医薬組成物やこれらのカプセル化された製剤が寒冷地や高温環境で扱われる可能性を考慮し、低温・高温時にも外観が澄明であることが好ましい。
【００５６】
自己乳化性、組成物分散性、乳化安定性に優れる医薬組成物の場合、水に触れると速やかに分散し、適度な乳化滴径を有するマイクロエマルションを形成する。ＥＰＡ−Ｅ等の油の吸収性は乳化滴径の大きさが関係しており、これを測定することにより動物に投与した場合の吸収性が良好であるか予測することが出来る。
【００５７】
本発明において、「平均乳化滴径」は、粒度分布測定装置（例えばNanotrac、日機装製）により、分散媒として水を使用して、標準的な測定方法（例えば、Ｓｅｔｚｅｒｏ時間３０秒、測定時間３０秒、測定回数３回の平均）により測定した乳化組成物中の体積平均径の値である。本発明の医薬組成物を水等に分散させた場合の平均乳化滴径は２μｍ以下であり、乳化分散性、乳化安定性あるいは吸収性に優れる範囲であれば特に限定されないが、通常、平均乳化滴径は１．５μｍ以下、より好ましくは１．０μｍ以下、さらに好ましくは０．５μｍ以下が例示され、最も好ましくは０．３μｍ以下が例示される。
【００５８】
本発明の医薬組成物は、ＥＰＡ−Ｅ、およびピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩の薬理作用を発現できるように、外観に優れる、自己乳化性に優れる、組成物分散性に優れる、乳化安定性に優れる、保存安定性（常温、低温、高温での安定性を含む）に優れる、吸収性、特に空腹時の吸収性・吸収速度に優れる、食事の有無で吸収性が変わらない、患者の服用利便性、副作用の低減あるいはコンプライアンスに優れる製剤の少なくともいずれか１以上の効果を持つことが望ましい。
【００５９】
本発明の医薬組成物は、動物とりわけ哺乳動物の各種疾患治療剤、例えば、脂質異常症（高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、高非ＨＤＬコレステロール血症、高ＶＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＴＧ血症、高ＡｐｏＢ血症、低ＡｐｏＡＩ血症、等）治療剤、食後高ＴＧ血症治療剤、抗動脈硬化剤、血小板凝集抑制剤、末梢循環不全治療剤、心血管イベント発症予防剤、炎症性疾患（ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、等）治療剤、認知症（アルツハイマー型認知症、脳血管性認知症、混合型認知症、等）進行抑制・治療剤、抗癌剤および中枢性疾患（欝病、欝状態、強迫性障害、社会不安障害、パニック障害、等）治療剤として使用することができる。前記疾患の治療において、本発明の医薬組成物の１日の投与回数は特に限定されないが、１日１回投与、あるいは、１日２回または３回に分けて投与することが好ましく、１日１回または２回投与がより好ましく、１日１回投与がとりわけ好ましい。
また、前記疾患のうち、特に、脂質異常症、食後高ＴＧ血症の改善または治療、再発予防あるいはメタボリックシンドロームや心・脳血管イベントや四肢末梢潰瘍や壊疽などへの進行抑制に有効である。哺乳動物とは、例えば、ヒトやウシ、ウマ、ブタなどの家畜動物やイヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどの家庭用動物等があげられ、好ましくはヒトである。特に、メタボリックシンドローム患者など、血中脂質が増加している、インスリン抵抗性を発現している、あるいは血圧が上昇している脂質異常症患者において脂質異常症や食後高ＴＧ血症の改善または治療効果を示すことが期待される。
【実施例】
【００６０】
次に、実施例及び比較例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００６１】
参考例１
水０．０６ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンオレイン酸エステル０．３６ｇ、ポリオキシル３５ヒマシ油０．３６ｇ、大豆レシチン０．２２ｇ、ＥＰＡ−Ｅ  ４．０ｇを量り取り、密封し、約７０℃に加温しながら混合し、自己乳化組成物を調製した。自己乳化組成物は窒素置換して密封し、評価を実施するまで室温にて保存した。
参考例２
水０．１ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンオレイン酸エステル０．２９ｇ、ポリオキシル３５ヒマシ油０．２９ｇ、大豆レシチン０．３２ｇ、ＥＰＡ−Ｅ  ４．０ｇを量り取り、密封し、約７０℃に加温しながら混合し、自己乳化組成物を調製した。自己乳化組成物は窒素置換して密封し、評価を実施するまで室温にて保存した。【００６２】
実施例１および実施例２
（１）  水２．１２ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンオレイン酸エステル１８ｇ、ポリオキシル３５ヒマシ油１８ｇ、大豆レシチン１１ｇ、ＥＰＡ−Ｅ  ２０４．６ｇを量り取り、密封し、約７０℃に加温しながら混合し、自己乳化組成物を調製した。
（２）  （１）の自己乳化組成物６．３ｇを秤取し、実施例１については１０ｍｇ、実施例２については４０ｍｇのピタバスタチンカルシウムを添加後、５０℃に加温、撹拌、超音波処理を実施し、医薬組成物を調製した。表１に医薬組成物の処方を示す。得られた医薬組成物は窒素置換して密封し、評価を実施するまで室温にて保存した。【００６３】
実施例３〜８
実施例１の方法に即して、表１に記載の組成比となる様に、各成分を秤量、混合し、医薬組成物を調製した。得られた医薬組成物は窒素置換して密封し、評価を実施するまで室温にて保存した。【００６４】
前述の方法で製造された医薬組成物および参考例の自己乳化組成物はゼラチンを主成分に有する軟カプセルに封入する。【００６５】
試験例１  ＜外観の評価＞
上記の製造方法にて医薬組成物および参考例の自己乳化組成物を製造後、静置し、約１時間後外観を評価した。相溶性に優れ、組成物が均一となっている場合には「澄明」、分離している場合には「分離」、不透明である場合には「曇り」とした。
表１に実施例の試験結果を示す。【００６６】
試験例２  ＜自己乳化性の評価＞
上記の製造方法にて製造した医薬組成物および参考例の自己乳化組成物について、試験管内の３７℃の精製水および日局溶出試験第１液、各５ｍＬに各医薬組成物を１０μＬ滴下し、自己乳化性について評価した。滴下しただけで乳化した場合を良好とし、滴下しただけでは自然に乳化しなかった場合を不良とした。次いで、均一条件にて軽く撹拌した後、その性状を評価した。組成物分散性について、組成物が分散した場合を良好とし、組成物の一部が分散しないで塊として残った場合を不良とした。乳化安定性について、油の分離がなかった場合を良好とし、油の分離があった場合を不良とした。なお、外観の評価で「澄明」でなかった医薬組成物は、評価を行わなかった。
表１に実施例の試験結果を示す。【００６７】
試験例３  ＜乳化滴径の評価＞
上記試験例２で得られた乳化組成物約１．５ｍＬを用いて、粒度分布測定装置（Nanotrac、日機装製）により、分散媒として水を使用し、平均乳化滴径（体積平均径）を測定する。参考例１の自己乳化組成物については、３７℃の精製水を用いた試験において０．２７μｍの平均乳化滴径、３７℃の日局１液を用いた試験において０．２２μｍの平均乳化滴径となった。実施例１〜８の医薬組成物についても同様の挙動を示す。【００６８】
試験例４  ＜過酷条件保管後の外観の評価＞
試験例１にて「澄明」であった医薬組成物について、５℃あるいは４０℃で静置して一晩（約１２時間）保管後、外観を評価した。相溶性に優れ、組成物が均一となっている場合には「澄明」、分離している場合には「分離」、不透明である場合には「曇り」とした。
表１に実施例の試験結果を示す。【００６９】
試験例５  ＜ビーグル犬における薬物動態＞
実施例および参考例で製造した医薬組成物、自己乳化組成物あるいはカプセルを各々雄性ビーグル犬（２〜６年齢、体重８〜１３ｋｇ、マーシャルビーグル３例、ノーサンビーグル３例）６例に絶食条件下で経口投与し、ＥＰＡの血中濃度の推移を評価する。なお、各被験動物は投与の１８時間以上前より絶食とし、各動物にはＥＰＡ−Ｅとして６００ｍｇとなる量の組成物を投与する。投与前、投与後０．５、１、１．５、２、３、４、６、８および２４時間に採血を行い、血漿を分取して処理を行った後、血漿中のＥＰＡ濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ(サンプルを液体クロマトグラフィーで分離し、それを質量分析で分離して測定する方法)により測定する。また、対照群としてカプセルに充填したＥＰＡ−Ｅ原液も投与する。
参考例１について、試験結果より算出した最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は１２８．７μｇ／ｍＬ、０時間から２時間までの血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−２）は９７．８μｇ・ｈｒ／ｍＬ、０時間から２４時間までの血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−２４）は１０３６．３μｇ・ｈｒ／ｍＬとなった。なお、各パラメーターの算出の際には各血中濃度より投与前の血漿中ＥＰＡ濃度を減じた補正を行っている。実施例１〜８の医薬組成物についても同様の挙動を示す。【００７０】
試験例６  ＜カプセルの外観＞
実施例および参考例で得られた各軟カプセルについて、充てん、乾燥終了後、カプセルの色、形状および充てん液の性状について目視にて確認する。
色については変色が認められるもの、形状については歪みや凹み等が認められるもの、充てん液の性状については濁りや分離等が認められるものをそれぞれ不良とし、いずれも認められないものを正常とする。
参考例１のカプセルの外観は正常であった。実施例１〜８の医薬組成物を充填したカプセルについても同様の挙動を示す。
下記表中「―」の記載は、該当成分を添加せず、または測定せずを示す。【００７１】
【表１】
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【００７２】
実施例１は医薬組成物中に乳化剤としてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオキエチレンヒマシ油を含み、さらに特定範囲のレシチン、水を含む組成であるが、ピタバスタチンカルシウムが完全に溶解し、医薬組成物の外観が良好であった。また、自己乳化性等にも優れていた。また、過酷条件保管後の外観にも優れていた。ビーグル犬における薬物動態試験においても良好な吸収を示す。
なお、ピタバスタチンカルシウム１０ｍｇに代えて、アトルバスタチンカルシウム１００ｍｇを用いて、実施例１の方法にて検討したが、アトルバスタチンカルシウムは溶解せず、良好な外観は得られなかった。【００７３】
実施例２は、実施例１のピタバスタチンカルシウム１０ｍｇに代えて、ピタバスタチンカルシウム４０ｍｇを用いて検討したものである。ピタバスタチンカルシウムは実質的に均一に分散したが、完全に澄明な外観は得られなかった。カプセル化等の製剤化は可能である。
実施例２の医薬組成物は、自己乳化性等にも優れている。また、過酷条件保管後の外観にも優れている。ビーグル犬における薬物動態試験においても良好な吸収を示す。
実施例３および４は、実施例１と同一の成分について、各成分の配合比を変更したものである。いずれの医薬組成物も、ピタバスタチンカルシウムが完全に溶解し、医薬組成物の外観が良好であった。自己乳化性にも優れていた。また、過酷条件保管後の外観にも優れていた。ビーグル犬における薬物動態試験においても良好な吸収を示す。
実施例５は、実施例１のポリオキシエチレン（２０）ソルビタンオレイン酸エステルの代わりに、トリオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンを使用し、加えて、その他成分を含めて配合比を変更したものである。ピタバスタチンカルシウムが完全に溶解し、医薬組成物の外観が良好であった。自己乳化性にも優れていた。また、過酷条件保管後の外観にも優れていた。ビーグル犬における薬物動態試験においても良好な吸収を示す。
実施例６は、実施例１のポリオキシル３５ヒマシ油の代わりに、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油であるＨＣＯ−６０を使用し、加えて、その他成分を含めて配合比を変更したものである。ピタバスタチンカルシウムが完全に溶解し、医薬組成物の外観が良好であった。自己乳化性にも優れていた。また、過酷条件保管後の外観にも優れていた。ビーグル犬における薬物動態試験においても良好な吸収を示す。
実施例７は、ロスバスタチンカルシウムを用いて、ピタバスタチンカルシウム以外は実施例３と同一の成分について、実施例３に近似する配合比にて検討したものである。ロスバスタチンカルシウムが完全に溶解し、医薬組成物の外観が良好であった。自己乳化性にも優れていた。また、過酷条件保管後の外観にも優れていた。ビーグル犬における薬物動態試験においても良好な吸収を示す。
実施例８は、ロスバスタチンカルシウムを用いて、ピタバスタチンカルシウム以外は実施例６と同一の成分について、実施例６に近似する配合比にて検討したものである。ロスバスタチンカルシウムが完全に溶解し、医薬組成物の外観が良好であった。自己乳化性にも優れていた。また、過酷条件保管後の外観にも優れていた。ビーグル犬における薬物動態試験においても良好な吸収を示す。【００７４】
参考例１は、ピタバスタチンカルシウムまたはロスバスタチンカルシウムを含まない自己乳化組成物であるが、外観、自己乳化性等に優れていた。また、過酷条件保管後の外観にも優れていた。ビーグル犬における薬物動態試験においてもＥＰＡ−Ｅについて良好な吸収を示した。【００７５】
試験例７  ＜カプセル硬度＞
参考例２の自己乳化組成物３７５ｍｇ（ＥＰＡ−Ｅとして３００ｍｇ）を充てんしたソフトゼラチンカプセルを、ロータリー法により製造した。本法により製造した自己乳化型カプセル製剤は、カプセル皮膜の変形等は認められなかった。
参考例２のカプセル製剤について、硬度を測定した。また、４０℃相対湿度７５％で１、２、４週間保管した製剤について、同様に硬度を測定した。
参考例２の製剤の初期、４０℃  １、２、４週間保管した場合の硬度（ｋｇｆ）は、２８．９、２５．５、２４．５および２７．４であった。なお、初期とはカプセルの製造後、評価するまで室温で保管した製剤をいう。また、製剤はアルミ包装に密封して４０℃に保管したため、湿度の影響は受けていない。
ここで記載するカプセルの硬度とは、一般的な硬度計により硬度を測定することで確認することができる。【００７６】
参考例２の自己乳化組成物をカプセル化した製剤は初期の時点で２０ｋｇｆ以上の硬度を有する。密封環境下で４０℃  １ないし４週間保管後の硬度はほとんど変化しなかった。実施例１〜６の医薬組成物を充填したカプセル製剤についても同様の挙動を示す。一方、多価アルコールであるプロピレングリコールを、例えば、８％程度含むカプセル製剤では、初期の時点から硬度が低く、経時的に硬度の低下が認められる。【００７７】
試験例８−１  ＜ヒトにおける薬物動態（単回投与試験  １８００ｍｇ投与）＞
参考例１のカプセルをヒト（２０〜４０歳で体重５５．０〜７７．０ｋｇ、ＢＭＩ１８．５以上２５．０未満の健康成人男性）１２例に絶食条件下で経口投与し、ＥＰＡの血中濃度の推移を評価した。各ヒトにはＥＰＡ−Ｅとして１８００ｍｇとなる量の自己乳化組成物を朝空腹時に水２００ｍＬを用いて単回経口投与した。投与後０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、１８、２４、４８および７２時間に採血を行った。採血後、直ちに氷冷して、４℃、２０００×ｇで１０分間遠心分離し、血漿を分取して−２０℃以下で凍結保存した。得られた血漿中のＥＰＡ濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ(サンプルを液体クロマトグラフィーで分離し、それを質量分析で分離して測定する方法)により測定した。
また、参考例１のカプセルを食直後条件下でも経口投与し、同様に測定した。
また、対照群としてカプセルに充填したＥＰＡ−Ｅ原液（参考例１の自己乳化組成物と同じＥＰＡ−Ｅ用量であり、乳化剤等を含まない高純度ＥＰＡ−Ｅ（９６．５質量％以上）をいう）をヒト（２０〜４０歳で体重５５．０〜７７．０ｋｇ、ＢＭＩ１８．５以上２５．０未満の健康成人男性）１２例に絶食条件下で経口投与し、同様に測定した。
表２には試験結果より算出した最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、投与後２４時間の血漿中濃度（Ｃ２４）、０時間から７２時間までの血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−７２）、最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、血漿中消失半減期（ｔ１／２）を示す。なお、各パラメーターの算出の際には各血中濃度より投与前の血漿中ＥＰＡ濃度を減じた補正を行っている。【００７８】
試験例８−２  ＜ヒトにおける薬物動態（単回投与試験  ３６００ｍｇ投与）＞
試験例８−１のＥＰＡ−Ｅの投与量を３６００ｍｇとした試験を同様に実施した。なおヒト６例に対して実施した。表３には試験結果より算出した最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、投与後２４時間の血漿中濃度（Ｃ２４）、０時間から７２時間までの血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−７２）、最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、血漿中消失半減期（ｔ１／２）を示す。なお、各パラメーターの算出の際には各血中濃度より投与前の血漿中ＥＰＡ濃度を減じた補正を行っている。【００７９】
【表２】
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【００８０】
【表３】
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なお、実施例１〜８の医薬組成物をカプセル化した製剤についても同様に良好なＥＰＡの吸収を示す。
【産業上の利用可能性】
【００８１】
本発明の医薬組成物は、１日用量のＥＰＡ−Ｅおよび１日用量のピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩を含有する、１日１回の服用で足りる医薬組成物である。相溶性（外観）、自己乳化性、組成物分散性、乳化安定性および吸収性の少なくとも１つに優れ、食前投与においてもＥＰＡ−Ｅが速やかに吸収されて食後の血清ＴＧ増加を抑制する。或いはまた、ピタバスタチンまたはロスバスタチンまたはそれらの塩の溶解性、製剤中での安定性、消化管内での放出性および消化管からの吸収性の少なくとも１つに優れる。
本発明の医薬組成物は、多価アルコール非添加または添加濃度が低いため、流通過程や保存中における多価アルコールが原因のカプセル軟化、変形が起こらず、品質変化のリスクが低い。
或いはまた、低温又は高温環境下の保存でも医薬組成物が白濁、分離等の変性のないことから、医薬として用いられる場合に寒冷地や高温地での保管可能な品質を有する。
【国際調査報告】
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