(57)【要約】  ペメトレキセド又はその塩と、システイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つで、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量である抗酸化剤Ａと、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量であるチオグリセリンと、水性組成物の全質量に対して５０質量％以上の含有量である水性溶媒と、を含有する水性組成物、並びに水性組成物を封入する容器を備え、水性組成物を封入する容器内の気体中の酸素濃度が２．０体積％以下である、注射液製剤及びその製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を含有する水性組成物と、水性組成物を封入する容器と、を備え、水性組成物を封入する容器内の気体中の酸素濃度が２．０体積％以下である注射液製剤。
（ｉ）ペメトレキセド又はその塩
（ｉｉ）システイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つで、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量である抗酸化剤Ａ
（ｉｉｉ）水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量であるチオグリセリン
（ｉｖ）水性組成物の全質量に対して５０質量％以上の含有量である水性溶媒
【請求項２】
水性組成物と、水性組成物を封入する容器と、を備える注射液製剤であって、水性組成物が（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を含有し、注射液製剤中のペメトレキセド分子数に対する酸素分子数の比が、０．０１６０以下である注射液製剤。
（ｉ）ペメトレキセド又はその塩
（ｉｉ）システイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つで、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量である抗酸化剤Ａ
（ｉｉｉ）水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量であるチオグリセリン
（ｉｖ）水性組成物の全質量に対して５０質量％以上の含有量である水性溶媒
【請求項３】
水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量と抗酸化剤Ａの含有量との比率が、質量基準で、１：０．００５〜１：０．０２０である請求項１又は請求項２に記載の注射液製剤。
【請求項４】
水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量とチオグリセリンの含有量との比率が、質量基準で、１：０．００７〜１：０．０３１である請求項１又は請求項２に記載の注射液製剤。
【請求項５】
水性組成物中の抗酸化剤Ａの含有量とチオグリセリンの含有量との比率が、質量基準で、１：０．３〜１：６．５である請求項１又は請求項２に記載の注射液製剤。
【請求項６】
水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量に対する抗酸化剤Ａの含有量の割合が、質量基準で、０．０１１以上であること、及び、水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量に対するチオグリセリンの含有量の割合が、質量基準で、０．０１５以上であることの少なくとも一方を満たす請求項１又は請求項２に記載の注射液製剤。
【請求項７】
水性組成物のｐＨが７．０以上９．０以下である請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の注射液製剤。
【請求項８】
（ｉ）ペメトレキセド又はその塩と、
（ｉｉ）システイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つで、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量である抗酸化剤Ａと、
（ｉｉｉ）水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量であるチオグリセリンと、
（ｉｖ）水性組成物の全質量に対して５０質量％以上の含有量である水性溶媒と、を含有する水性組成物を調製すること、及び、
水性組成物を不活性ガス雰囲気下で容器に充填すること又は水性組成物を容器に充填した後、容器内の気体を不活性ガスで置換することを含む注射液製剤の製造方法。
【請求項９】
不活性ガスが窒素である請求項８に記載の注射液製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、注射液製剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペメトレキセドは、抗腫瘍治療薬の有効成分の一種である。ペメトレキセドを有効成分として含有する抗ガン剤は、点滴静脈注射により患者に投与される。
特表２００３−５２１５１８号公報には、ペメトレキセドに、特定の抗酸化剤を組み合わせた液体製剤が開示されている。
特表２０１３−５４０１０４号公報には、ペメトレキセドに、リポ酸、ジヒドロリポ酸及びメチオニンからなる群より選ばれる少なくとも１種の抗酸化剤と、ラクトビオン酸及びクエン酸ナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種のキレート剤と、医薬的に許容な液体と、を組み合わせたｐＨ８〜９．５の組成物が開示されている。
国際公開第２０１２／１２１５２３号パンフレットには、ペメトレキセドを含有し、且つ、抗酸化剤を含有しない注射用溶液の溶存酸素濃度を１ｐｐｍ以下にし、注射用溶液を注射容器に充填する時の酸素濃度を０．２体積％以下に調整して注射剤を製造する方法が開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ペメトレキセドを有効成分として含有する抗ガン剤は、点滴静脈注射により患者に投与されるため、使用時の利便性及び安全性を考慮したペメトレキセドを含有する水性組成物を備える注射液製剤の開発が望まれている。
しかしながら、特表２００３−５２１５１８号公報、特表２０１３−５４０１０４号公報、及び国際公開第２０１２／１２１５２３号パンフレットに記載された方法では、保管中の注射液製剤の保存安定性、例えば、水性組成物に含有されるペメトレキセド又はその塩の分解、及び水性組成物の着色の抑制効果が十分ではない。【０００４】
本発明は、上記のような事情に鑑みてなされたものであり、保管中のペメトレキセド又はその塩の分解と着色とを抑制し得る注射液製剤及びその製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記の課題を解決するための具体的な手段は、以下の通りである。
＜１＞  （ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を含有する水性組成物と、水性組成物を封入する容器と、を備え、水性組成物を封入する容器内の気体中の酸素濃度が２．０体積％以下である注射液製剤。
（ｉ）ペメトレキセド又はその塩
（ｉｉ）システイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つで、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量である抗酸化剤Ａ
（ｉｉｉ）水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量であるチオグリセリン
（ｉｖ）水性組成物の全質量に対して５０質量％以上の含有量である水性溶媒【０００６】
＜２＞  水性組成物と、水性組成物を封入する容器と、を備える注射液製剤であって、水性組成物が（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を含有し、注射液製剤中のペメトレキセド分子数に対する酸素分子数の比（酸素分子数／ペメトレキセド分子数）が、０．０１６０以下である注射液製剤。
（ｉ）ペメトレキセド又はその塩
（ｉｉ）システイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つで、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量である抗酸化剤Ａ
（ｉｉｉ）水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量であるチオグリセリン
（ｉｖ）水性組成物の全質量に対して５０質量％以上の含有量である水性溶媒【０００７】
＜３＞  水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量と抗酸化剤Ａの含有量との比率（ペメトレキセド又はその塩の含有量：抗酸化剤Ａの含有量）が、質量基準で、１：０．００５〜１：０．０２０である＜１＞又は＜２＞に記載の注射液製剤。
＜４＞  水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量とチオグリセリンの含有量との比率（ペメトレキセド又はその塩の含有量：チオグリセリンの含有量）が、質量基準で、１：０．００７〜１：０．０３１である＜１＞又は＜２＞に記載の注射液製剤。
＜５＞  水性組成物中の抗酸化剤Ａの含有量とチオグリセリンの含有量との比率（抗酸化剤Ａの含有量：チオグリセリンの含有量）が、質量基準で、１：０．３〜１：６．５である＜１＞又は＜２＞に記載の注射液製剤。【０００８】
＜６＞  水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量に対する抗酸化剤Ａの含有量の割合（抗酸化剤Ａの含有量／ペメトレキセド又はその塩の含有量）が、質量基準で、０．０１１以上であること、及び、水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量に対するチオグリセリンの含有量の割合（チオグリセリンの含有量／ペメトレキセド又はその塩の含有量）が、質量基準で、０．０１５以上であることの少なくとも一方を満たす＜１＞又は＜２＞に記載の注射液製剤。
＜７＞  水性組成物のｐＨが７．０以上９．０以下である＜１＞から＜６＞のいずれか１つに記載の注射液製剤。【０００９】
＜８＞  （ｉ）ペメトレキセド又はその塩と、（ｉｉ）システイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つで、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量である抗酸化剤Ａと、（ｉｉｉ）水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量であるチオグリセリンと、（ｉｖ）水性組成物の全質量に対して５０質量％以上の含有量である水性溶媒と、を含有する水性組成物を調製すること、及び、水性組成物を不活性ガス雰囲気下で容器に充填すること又は水性組成物を容器に充填した後、容器内の気体を不活性ガスで置換することを含む注射液製剤の製造方法。
＜９＞  不活性ガスが窒素である＜８＞に記載の注射液製剤の製造方法。【００１０】
本明細書において「〜」を用いて表される数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を意味する。
本明細書において、組成物中の各成分の量は、各成分に該当する物質が組成物中に複数存在する場合には、特に断らない限り、組成物中に存在する複数の物質の合計量を意味する。
本明細書において「工程」との語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であっても、その工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、保管中のペメトレキセド又はその塩の分解と着色とを抑制し得る注射液製剤及びその製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明の注射液製剤について詳細に説明する。
［注射液製剤］
本発明の第一の態様に係る注射液製剤（以下、「第一の注射液製剤」と称する。）は、（ｉ）ペメトレキセド又はその塩と、（ｉｉ）システイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つで、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量である抗酸化剤Ａと、（ｉｉｉ）水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量であるチオグリセリンと、（ｉｖ）水性組成物の全質量に対して５０質量％以上の含有量である水性溶媒と、を含有する水性組成物と、水性組成物を封入する容器と、を備え、水性組成物を封入する容器内の気体中の酸素濃度が２．０体積％以下の注射液製剤である。
【００１３】
また、本発明の第二の態様に係る注射液製剤（以下、「第二の注射液製剤」と称する。）は、水性組成物と、水性組成物を封入する容器と、を備える注射液製剤であって、水性組成物が（ｉ）ペメトレキセド又はその塩と、（ｉｉ）システイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つで、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量である抗酸化剤Ａと、（ｉｉｉ）水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量であるチオグリセリンと、（ｉｖ）水性組成物の全質量に対して５０質量％以上の含有量である水性溶媒と、を含有し、注射液製剤中のペメトレキセド分子数に対する酸素分子数の比（酸素分子数／ペメトレキセド分子数）が、０．０１６０以下の注射液製剤である。
【００１４】
ペメトレキセド又はその塩は、注射液製剤中では、酸化分解を受けることが知られている。
本発明の注射液製剤は、ペメトレキセド又はその塩とともに、システイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つで、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量である抗酸化剤Ａと、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量であるチオグリセリンと、の組み合わせを容器に封入し、且つ、第一の注射液製剤では、水性組成物を封入する容器内の気体中の酸素濃度を２．０体積％以下とすることにより、また、第二の注射液製剤では、注射液製剤中のペメトレキセド分子数に対する酸素分子数の比（酸素分子数／ペメトレキセド分子数）を０．０１６０以下とすることにより、保管中のペメトレキセド又はその塩の分解と水性組成物の着色とを抑制し得る。
【００１５】
本発明は、チオグリセリンとシステイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つとを組み合わせて用いることにより、ペメトレキセド又はその塩の分解、特に、特定の分解物の生成が顕著に抑制され、且つ、水性組成物の着色も抑制されるという予想外の効果を奏し得ることを、本発明者らが見出し、なされたものである。
なお、本発明者らは、チオグリセリン、又は、システイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つと、同じく抗酸化剤の一種であるチオグリコール酸ナトリウムとを併用すると、保管中のペメトレキセド又はその塩の分解が抑制されず、特定の分解物が顕著に生成することも見出している。
【００１６】
〔第一の注射液製剤〕
本発明の第一の注射液製剤は、（ｉ）ペメトレキセド又はその塩と、（ｉｉ）システイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つで、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量である抗酸化剤Ａと、（ｉｉｉ）水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量であるチオグリセリンと、（ｉｖ）水性組成物の全質量に対して５０質量％以上の含有量である水性溶媒と、を含有する水性組成物と、水性組成物を封入する容器と、を備え、水性組成物を封入する容器内の気体中の酸素濃度が２．０体積％以下の注射液製剤である。
以下、本発明の第一の注射液製剤が備える水性組成物、水性組成物を封入する容器、水性組成物を封入する容器内の気体中の酸素濃度等について説明する。
【００１７】
＜水性組成物＞
水性組成物は、（ｉ）ペメトレキセド又はその塩と、（ｉｉ）システイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つで、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量である抗酸化剤Ａと、（ｉｉｉ）水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量であるチオグリセリンと、（ｉｖ）水性組成物の全質量に対して５０質量％以上の含有量である水性溶媒と、を含有する。
また、水性組成物は、必要に応じて（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）以外の他の成分を含有してもよい。
【００１８】
（ペメトレキセド又はその塩）
水性組成物は、ペメトレキセド又はその塩を含有する。
ペメトレキセドは、代謝拮抗性抗悪性腫瘍剤として、日本イーライリリー（株）より製造販売されているアリムタ（登録商標）の有効成分である。
【００１９】
ペメトレキセドの塩としては、薬理学的に許容される塩であればよく、ペメトレキセドとアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム等）との塩、ペメトレキセドとアルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム等）との塩、ペメトレキセドと遷移金属（例えば、亜鉛、鉄、コバルト、銅等）との塩、ペメトレキセドと塩基性アンモニウムとの塩、ペメトレキセドとトリエタノールアミンとの塩、ペメトレキセドとアミノ酸（例えば、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン等）との塩などが挙げられる。
ペメトレキセド又はその塩は、通常単独で用いられるが、２種以上を併用することもできる。
ペメトレキセドの塩としては、ペメトレキセドナトリウム及びペメトレキセドカリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種が好ましい。
なお、ペメトレキセド又はその塩には、その水和物も包含される。
【００２０】
水性組成物に含有されるペメトレキセド又はその塩の濃度は、ペメトレキセドの溶解性及び薬効の観点から、ペメトレキセド換算で、水性組成物の全質量に対して、０．１質量％以上１０．０質量％以下であることが好ましく、０．５質量％以上５．０質量％以下であることがより好ましく、１．０質量％以上３．７５質量％以下であることが更に好ましい。
なお、本明細書において「ペメトレキセド又はその塩の濃度」とは、ペメトレキセド又はその塩を２種以上併用する場合には、併用するペメトレキセド又はその塩の総濃度を意味する。
【００２１】
（抗酸化剤Ａ）
水性組成物は、システイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つで、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量である抗酸化剤Ａを含有する。
本発明において、抗酸化剤Ａは、後述のチオグリセリンとともに、注射液製剤の保管中におけるペメトレキセド又はその塩の分解の抑制、及び水性組成物の着色の抑制に寄与すると推測される。
【００２２】
システインの塩としては、薬理学的に許容される塩であればよく、システインとアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム等）との塩、システインとアルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム等）との塩、システインと遷移金属（例えば、亜鉛、鉄、コバルト、銅等）との塩、システインと塩基性アンモニウムとの塩、システインとトリエタノールアミンとの塩、システインとアミノ酸（例えば、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン等）との塩、システインと塩酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸等との塩などが挙げられる。
システインの塩としては、人体への毒性が非常に低いという観点から、塩酸システイン、硫酸システイン、リン酸システイン、ギ酸システイン及び酢酸システインからなる群より選ばれる少なくとも１種が好ましく、塩酸システインがより好ましい。
水性組成物は、抗酸化剤Ａを１種含有してもよいし、２種以上含有してもよい。
【００２３】
水性組成物に含有される抗酸化剤Ａの含有量は、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下である。
水性組成物に含有される抗酸化剤Ａの含有量が、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％よりも少ないと、保管中のペメトレキセド又はその塩の分解と水性組成物の着色とを抑制することが困難となる。また、水性組成物に含有される抗酸化剤Ａの含有量が、水性組成物の全質量に対して０．１質量％よりも多いと、人体に適用し難い。
水性組成物に含有される抗酸化剤Ａの含有量は、保管中のペメトレキセド又はその塩の分解と水性組成物の着色とを顕著に抑制しうるという観点から、水性組成物の全質量に対して０．０１０質量％以上０．０５１質量％以下であることが好ましく、０．０２０質量％以上０．０５１質量％以下であることがより好ましく、０．０２４質量％以上０．０５１質量％以下であることが更に好ましい。
【００２４】
水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量と抗酸化剤Ａの含有量との比率（ペメトレキセド又はその塩の含有量：抗酸化剤Ａの含有量）は、質量基準で、１：０．０００４〜１：０．０２０であることが好ましく、１：０．００５〜１：０．０２０であることがより好ましく、１：０．０１１〜１：０．０２０であることが更に好ましい。
なお、本発明における「ペメトレキセド又はその塩の含有量」は、ペメトレキセド換算値を意味する。
水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量と抗酸化剤Ａの含有量との比率（ペメトレキセド又はその塩の含有量：抗酸化剤Ａの含有量）が上記範囲内であると、保管中のペメトレキセド又はその塩の分解と水性組成物の着色とを顕著に抑制しうる。
【００２５】
（チオグリセリン）
水性組成物は、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量であるチオグリセリンを含有する。
本発明において、チオグリセリンは、上述の抗酸化剤Ａとともに、注射液製剤の保管中におけるペメトレキセド又はその塩の分解の抑制、及び水性組成物の着色の抑制に寄与する。
【００２６】
水性組成物に含有されるチオグリセリンの含有量は、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下である。
水性組成物に含有されるチオグリセリンの含有量が、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％よりも少ないと、保管中のペメトレキセド又はその塩の分解と水性組成物の着色とを抑制することが困難となる。また、水性組成物に含有されるチオグリセリンの含有量が、水性組成物の全質量に対して０．１質量％よりも多いと、人体に適用し難い。
水性組成物に含有されるチオグリセリンの含有量は、保管中のペメトレキセド又はその塩の分解と水性組成物の着色とを顕著に抑制しうるという観点から、水性組成物の全質量に対して０．０１０質量％以上０．０７６質量％以下であることが好ましく、０．０２０質量％以上０．０７６質量％以下であることがより好ましく、０．０３６質量％以上０．０７６質量％以下であることが更に好ましい。
【００２７】
水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量とチオグリセリンの含有量との比率（ペメトレキセド又はその塩の含有量：チオグリセリンの含有量）は、質量基準で、１：０．００１２〜１：０．０３１であることが好ましく、１：０．００７〜１：０．０３１であることがより好ましく、１：０．０１５〜１：０．０３１であることが更に好ましい。
なお、上述したように、本発明における「ペメトレキセド又はその塩の含有量」は、ペメトレキセド換算値を意味する。
水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量とチオグリセリンの含有量との比率（ペメトレキセド又はその塩の含有量：チオグリセリンの含有量）が上記範囲内であると、保管中のペメトレキセド又はその塩の分解と水性組成物の着色とを顕著に抑制しうる。
【００２８】
水性組成物中の抗酸化剤Ａの含有量とチオグリセリンの含有量との比率（抗酸化剤Ａの含有量：チオグリセリンの含有量）は、質量基準で、１：０．３〜１：６．５であることが好ましく、１：０．５〜１：３．２であることがより好ましく、１：０．７〜１：２．１であることが更に好ましい。
水性組成物中の抗酸化剤Ａの含有量とチオグリセリンの含有量との比率（抗酸化剤Ａの含有量：チオグリセリンの含有量）が上記範囲内であると、保管中のペメトレキセド又はその塩の分解と水性組成物の着色とを顕著に抑制しうる。
【００２９】
本発明の注射液製剤においては、注射液製剤の保管中における水性組成物の着色を顕著に抑制しうるという観点から、水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量に対する抗酸化剤Ａの含有量の割合（抗酸化剤Ａの含有量／ペメトレキセド又はその塩の含有量）が、質量基準で、０．０１１以上であること、及び、水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量に対するチオグリセリンの含有量の割合（チオグリセリンの含有量／ペメトレキセド又はその塩の含有量）が、質量基準で、０．０１５以上であることのいずれか一方を満たすことが好ましく、水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量に対する抗酸化剤Ａの含有量の割合（抗酸化剤Ａの含有量／ペメトレキセド又はその塩の含有量）が、質量基準で、０．０１１以上であること、及び、水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量に対するチオグリセリンの含有量の割合（チオグリセリンの含有量／ペメトレキセド又はその塩の含有量）が、質量基準で、０．０１５以上であることの両方を満たすことがより好ましい。
【００３０】
（水性溶媒）
水性組成物は、水性組成物の全質量に対して５０質量％以上の含有量である水性溶媒を含有する。
水性溶媒としては、注射液製剤に使用可能な水性溶媒であれば、特に限定されるものではなく、水、水と混和可能な媒体との混合溶媒等が挙げられる。
水性溶媒としては、具体的には、注射用水（注射用蒸留水）、生理食塩水、蒸留水、ブドウ糖液、超純水等が挙げられる。
水性溶媒は、ｐＨ調整剤等として機能する、有機酸、有機塩基、無機酸、無機塩基、又はこれらの塩等の任意の成分を含んでもよい。
また、水性溶媒は、緩衝能を有する緩衝液であってもよい。
【００３１】
水性組成物に含有される水性溶媒の含有量は、水性組成物の全質量に対して６０質量％以上であることが好ましく、７０質量％以上であることがより好ましい。８０質量％以上であることが更に好ましく、９０質量％以上であることが特に好ましい。
【００３２】
（ｐＨ調整剤）
水性組成物は、更にｐＨ調整剤を含有することが好ましい。
ｐＨ調整剤としては、薬理学的に許容されるものであれば、特に限定されるものではない。
【００３３】
ｐＨ調整剤としては、具体的には、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、リン酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酒石酸又はその塩、酢酸又はその塩、コハク酸又はその塩、乳酸又はその塩、グルコン酸又はその塩、アジピン酸又はその塩、フマル酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、マレイン酸又はその塩、メタンスルホン酸又はその塩、リンゴ酸又はその塩、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トロメタモール（トリスヒドロキシメチルアミノメタン）、グリシン、メグルミン、及びエデト酸二ナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましく、塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸又はその塩、クエン酸又はその塩、トリエタノールアミン、トロメタモール（トリスヒドロキシメチルアミノメタン）、及びエデト酸二ナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種であることがより好ましい。
水性組成物がｐＨ調整剤を含有する場合、含有されるｐＨ調整剤は１種でもよく、２種以上でもよい。
【００３４】
リン酸塩又はクエン酸塩としては、薬理学的に許容される塩であればよく、リン酸又はクエン酸とアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム等）との塩、リン酸又はクエン酸とアルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム等）との塩、リン酸又はクエン酸と遷移金属（例えば、亜鉛、鉄、コバルト、銅等）との塩、リン酸又はクエン酸と塩基性アンモニウムとの塩、リン酸又はクエン酸とトリエタノールアミンとの塩、リン酸又はクエン酸とアミノ酸（例えば、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン等）との塩などが挙げられる。
これらの中でも、リン酸塩としては、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等が好ましく、クエン酸塩としては、クエン酸三ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム等が好ましい。
【００３５】
水性組成物がｐＨ調整剤を含有する場合、ｐＨ調整剤は、保管中に生じ得る不溶性異物の発生を抑制する観点から、クエン酸及びクエン酸塩からなる群より選ばれる少なくとも１種であることがより好ましく、クエン酸三ナトリウム及びクエン酸二ナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種であることが更に好ましい。
水性組成物中のｐＨ調整剤の含有量は、特に限定されるものではなく、ｐＨ調整剤の種類等に応じて、適宜設定すればよい。
【００３６】
（他の成分）
水性組成物は、ペメトレキセド又はその塩、抗酸化剤Ａ、チオグリセリン、及び水性溶媒、並びに任意成分であるｐＨ調整剤の他に、薬理学的に許容される他の成分を、本発明の目的を損なわない範囲内で、必要に応じて含有してもよい。
他の成分としては、等張化剤、安定化剤、溶解補助剤、界面活性化剤、持続化剤、消泡剤、着色剤、乳化剤、分散剤、防腐剤、保存剤、溶解剤、溶剤等が挙げられる。他の成分は、これらの成分に限定されるものではない。
他の成分の含有量は、本発明の効果を奏する範囲内で、適宜設定することができる。
【００３７】
（水性組成物のｐＨ）
水性組成物のｐＨは、５．５以上９．５以下であることが好ましく、７．０以上９．０以下であることがより好ましく、７．８以上９．０以下であることが更に好ましい。
水性組成物のｐＨが上記範囲内であると、保管中のペメトレキセド又はその塩の分解を顕著に抑制しうる。
【００３８】
本明細書において、ｐＨは、注射液製剤の温度を２５℃にして測定する。
ｐＨの測定としては、特に限定されることはなく、ｐＨ測定法として一般的に使われている方法を用いることができる。例えば、ｐＨは、ｐＨメータ（装置型番：Ｆ−７３、堀場製作所（株）製、ｐＨ電極：マイクロＴｏｕｐＨ電極９６１８−１０Ｄ）により測定することができる。
【００３９】
＜容器＞
本発明の注射液製剤は、上述の水性組成物を封入する容器を備える、容器入り注射液製剤である。
水性組成物を封入する容器としては、バイアル瓶、アンプル、注射器等が挙げられる。これらの中でも、医療現場における取り扱い性の観点から、水性組成物を封入する容器としては、バイアル瓶が好ましい。
また、水性組成物を封入する容器としては、水を充填して１２１℃で６０分間加熱処理した場合における水への珪素の溶出量が、１．０ｐｐｍ以下である容器が好ましく、０．５ｐｐｍ以下である容器がより好ましい。
【００４０】
水性組成物を封入する容器としては、市販品を使用することができる。水性組成物を封入する容器の市販品としては、例えば、大協精工（株）製のＲｅｓｉｎ  ＣＺ、不二硝子（株）製の３０１０、３０１０  シリコート、ＦＹ−５、ＦＹ−５  シリコート、ＦＹ−５  サルファー処理、ＣＳ−２０  シリコート、ＣＳ−３０  シリコート、ＣＳ−４０  シリコート、大和特殊硝子（株）製の２３×４３ＬＡ、２３×４３ＶＩＳＴ等を使用することができる。
【００４１】
水性組成物を封入する容器の包装として、酸素遮断性のフィルムを用いることで、水性組成物中に含有されるペメトレキセド又はその塩の保存安定性を向上させ得る。
フィルムの素材としては、アルミナコートＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）、シリカコートＰＥＴ、ナノコンポジット系コートＰＥＴ、ＰＥＴ、ポリビニルアルコール、エチレン−ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、塩化ビニリデン−メチルアクリレート共重合体、タキシリレンアジパミド６ナイロン、二軸延伸ナイロン、無延伸ナイロン、二軸延伸ポリプロピレン、高密度ポリエチレン、無延伸ポリプロピレン、ポリカーボナート、ポリスチレン、低密度ポリエチレン等が用いられる。
【００４２】
フィルムの酸素ガス透過度は、保存安定性の観点から、１００ｃｍ３／ｍ２・２４ｈ・ａｔｍ以下であることが好ましく、１０ｃｍ３／ｍ２・２４ｈ・ａｔｍ以下であることがより好ましく、２ｃｍ３／ｍ２・２４ｈ・ａｔｍ以下であることが更に好ましい。
水性組成物を封入する容器は、酸素遮断性のフィルムを用いて一重包装してもよく、複数の酸素遮断性のフィルムを用いて多重包装してもよい。
【００４３】
本発明の注射液製剤では、ペメトレキセド又はその塩の保存安定性を向上させる観点から、容器と容器を包装する最外装との間のいずれかの空間に脱酸素剤を装填してもよい。
脱酸素剤としては、鉄系自立反応型脱酸素剤（三菱ガス化学（株）製、エージレスＺＰ、エージレスＺＪ−ＰＴ、エージレスＺＪ−ＰＫ、エージレスＳ等）、鉄系水分依存型脱酸素剤（三菱ガス化学（株）製、エージレスＦＸ等）、非鉄系自立反応型脱酸素剤（三菱ガス化学（株）製、エージレスＧＬＳ、エージレスＧＬ−Ｍ、エージレスＧＴ等）などが用いられる。
【００４４】
＜容器内の気体中の酸素濃度＞
本発明の第一の注射液製剤は、水性組成物を封入する容器内の気体中の酸素濃度が２．０体積％以下である。
本発明の第一の注射液製剤では、水性組成物を封入する容器内の気体中の酸素濃度が２．０体積％を超えると、保管中のペメトレキセド又はその塩の分解と水性組成物の着色とを抑制することが困難となる。
【００４５】
本発明の第一の注射液製剤では、水性組成物を封入する容器内の気体中の酸素濃度は、保管中のペメトレキセド又はその塩の分解と水性組成物の着色とを顕著に抑制しうるという観点から、１．５体積％以下であることが好ましく、１．０体積％以下であることがより好ましく、０．５体積％以下であることが更に好ましく、０．２体積％以下であることが特に好ましく、水性組成物を封入する容器内の気体中に酸素が含まれないことが最も好ましい。
【００４６】
本発明における容器内の気体中の酸素濃度には、注射液製剤の製造時に容器に封入する気体中の酸素濃度を測定したもの、注射液製剤の製造直後に容器内の気体中の酸素濃度を測定したもの、又は、注射液製剤を一定期間保管後に容器内の気体中の酸素濃度を測定したもののいずれも含まれる。
【００４７】
水性組成物を封入する容器内の気体は、不活性ガスで置換することが好ましい。不活性ガスとしては、窒素が好ましい。不活性ガス（特に窒素）によれば、水性組成物を封入する容器内の気体中の酸素濃度を容易に調整することができる。
【００４８】
容器内の気体中の酸素濃度を測定する方法は、特に限定されるものではなく、気体中の酸素濃度の測定法として一般的に使用されている方法を用いることができる。例えば、容器内の気体中の酸素濃度は、酸素モニタ（製品名：ＯＸＹ−１、ジコー（株）製、測定方法：隔膜型ガルバニ電池式）、又は残存酸素計（製品名：パックマスター、飯島電子工業（株）製、測定方法：隔膜型ガルバニ電池式）を用いて測定することができる。
【００４９】
容器内の気体中の酸素濃度を測定する方法の具体例としては、グローブボックスの中で目的の酸素濃度になるように窒素及び酸素の注入量を制御しながら注射液製剤を作製した際に、グローブボックス内にあるセンサ内蔵型の酸素モニタの表示値を読むことで、気体中の酸素濃度を測定する（最小分解能：０．１％）方法か、又は、注射液製剤の容器に酸素濃度測定装置のサンプラー針部分を刺し、容器内のヘッドスペースの気体を吸引して、気体中の酸素濃度を測定する（最小分解能：０．０１％）方法が挙げられる。後者の方法の場合、測定時に容器外の酸素が混入することを避けるため、窒素雰囲気下（気体酸素濃度：０．１ｖ／ｖ％未満）で測定することが好ましい。
【００５０】
＜水性組成物中の溶存酸素濃度＞
水性組成物中の溶存酸素濃度は、９ｐｐｍ以下であることが好ましく、７ｐｐｍ以下であることがより好ましく、３ｐｐｍ以下であることが更に好ましく、０．５ｐｐｍ以下であることが特に好ましく、０．１ｐｐｍ以下であることが最も好ましい。
水性組成物中の溶存酸素濃度が９ｐｐｍ以下であると、保管中のペメトレキセド又はその塩の分解と水性組成物の着色とを顕著に抑制しうる。
【００５１】
水性組成物中の溶存酸素濃度を測定する方法は、特に限定されるものではなく、溶液中の溶存酸素濃度の測定法として一般的に使用されている方法を用いることができる。例えば、水性組成物中の溶存酸素濃度は、酸素濃度測定装置（製品名：ＩｎＬａｂ（登録商標）Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏ  ＩＳＭ、ＭＥＴＴＬＥＲ  ＴＯＬＥＤＯ（株）製）、又は残存酸素計（製品名：パックマスター、飯島電子工業（株）製）を用いて測定することができる。
水性組成物中の溶存酸素濃度を測定する方法の具体例としては、グローブボックスの中で窒素雰囲気下（酸素濃度：０．１体積％以下）にて、水性組成物に酸素濃度測定装置の電極を接液させることで、水性組成物中の溶存酸素濃度を測定する方法か、又は、注射液製剤の容器に酸素濃度測定装置のサンプラー針部分を刺し、容器内の水性組成物を吸引して、水性組成物中の溶存酸素濃度を測定する方法が挙げられる。
【００５２】
また、１日以上保管されている水性組成物中の溶存酸素濃度を測定する場合には、水性組成物中に溶解している酸素と容器内の気体中に存在する酸素とが平衡に達していると考えられるため、例えばヘンリー法則から、容器内の気体中の酸素濃度を測定することによって、水性組成物中の酸素濃度を算出することができる。
【００５３】
〔第二の注射液製剤〕
本発明の第二の注射液製剤は、水性組成物と、水性組成物を封入する容器と、を備える注射液製剤であって、水性組成物が（ｉ）ペメトレキセド又はその塩と、（ｉｉ）システイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つで、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量である抗酸化剤Ａと、（ｉｉｉ）水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量であるチオグリセリンと、（ｉｖ）水性組成物の全質量に対して５０質量％以上の含有量である水性溶媒と、を含有し、注射液製剤中のペメトレキセド分子数に対する酸素分子数の比（酸素分子数／ペメトレキセド分子数）が、０．０１６０以下の注射液製剤である。
以下、本発明の第二の注射液製剤について説明する。なお、水性組成物、容器、水性組成物中の溶存酸素濃度等については、上述の第一の注射液製剤の項に記載の事項をそのまま適用することができるため説明を省略し、異なる点についてのみ説明することとする。
【００５４】
＜注射液製剤中のペメトレキセド分子数に対する酸素分子数の比＞
本発明の第二の注射液製剤は、注射液製剤中のペメトレキセド分子数に対する酸素分子数の比（酸素分子数／ペメトレキセド分子数）が、０．０１６０以下である。
本発明の第二の注射液製剤では、注射液製剤中のペメトレキセド分子数に対する酸素分子数の比（酸素分子数／ペメトレキセド分子数）が、０．０１６０を超えると、保管中のペメトレキセド又はその塩の分解と水性組成物の着色とを抑制することが困難となる。
【００５５】
本発明の第二の注射液製剤では、注射液製剤中のペメトレキセド分子数に対する酸素分子数の比（酸素分子数／ペメトレキセド分子数）は、保管中のペメトレキセド又はその塩の分解と水性組成物の着色とを顕著に抑制しうるという観点から、０．００８０以下であることが好ましく、０．００４０以下であることがより好ましく、０．００２０以下であることが更に好ましい。
【００５６】
注射液製剤中のペメトレキセド分子数に対する酸素分子数の比（酸素分子数／ペメトレキセド分子数）は、水性組成物が容器に封入されているときには、容器内の気体中の酸素濃度と、水性組成物中の溶存酸素濃度とに、それぞれの体積を掛けて算出した酸素分子数の合計をもとに算出する。また、注射液製剤中のペメトレキセド分子数に対する酸素分子数の比（酸素分子数／ペメトレキセド分子数）は、水性組成物が容器に封入されていないとき、又は水性組成物が容器に封入されていて容器内に気体が存在しないとき（例えば、プレフィルドシリンジ等）には、水性組成物中の溶存酸素濃度をもとに算出する。
【００５７】
本発明における注射液製剤中のペメトレキセド分子数に対する酸素分子数の比（酸素分子数／ペメトレキセド分子数）には、注射液製剤の製造時に測定し算出したもの、注射液製剤の製造直後に測定し算出したもの、又は、注射液製剤を一定期間保管後に測定し算出したもののいずれも含まれる。
【００５８】
本明細書において、注射液製剤中のペメトレキセドの分子数と、注射液製剤中の酸素分子数とは、それぞれ以下の方法に従って算出する。
【００５９】
式１．注射液製剤中のペメトレキセドの分子数（ｍｏｌ）＝  水性組成物中のペメトレキセドの濃度（ｍｏｌ/Ｌ）×水性組成物の体積（Ｌ）
式２．注射液製剤中の酸素分子数（ｍｏｌ）＝  容器内の気体中の酸素分子数（ｍｏｌ）＋水性組成物中の酸素分子数（ｍｏｌ）
式３．容器内の気体中の酸素分子数（ｍｏｌ）＝  容器内の気体中の酸素濃度（体積％）÷１００×容器内の気体の体積（Ｌ）÷（０．０８２×（２７３．１５＋温度（℃）））
式４．水性組成物中の酸素分子数（ｍｏｌ）＝  水性組成物中の溶存酸素濃度（ｍｇ/Ｌ）÷３２÷１０００×水性組成物の体積（Ｌ）
【００６０】
なお、式３における温度は、容器内の気体中の酸素濃度を測定する方法が、グローブボックスの中で目的の酸素濃度になるように窒素及び酸素の注入量を制御しながら注射液製剤を作製した際に、グローブボックス内にあるセンサ内蔵型の酸素モニタの表示値を読む方法の場合には、密封した際の温度のことをいう。
一方、容器内の気体中の酸素濃度を測定する方法が、注射液製剤の容器に酸素濃度測定装置のサンプラー針部分を刺し、注射液製剤の容器内のヘッドスペースの気体を吸引して、気体中の酸素濃度を測定する方法の場合には、式３における温度は、測定時の温度のことをいう。
【００６１】
［注射液製剤の製造方法］
本発明の注射液製剤の製造方法（以下、「製造方法」と称する。）は、（ｉ）ペメトレキセド又はその塩と、（ｉｉ）システイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つで、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量である抗酸化剤Ａと、（ｉｉｉ）水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量であるチオグリセリンと、（ｉｖ）水性組成物の全質量に対して５０質量％以上の含有量である水性溶媒と、を含有する水性組成物を調製すること（以下、「水性組成物調製工程」とも称する。）、及び、水性組成物を不活性ガス雰囲気下で容器に充填すること（以下、「充填工程」とも称する。）、又は、水性組成物を容器に充填した後、容器内の気体を不活性ガスで置換すること（以下、「置換工程」とも称する。）を含む。
本発明の製造方法は、必要に応じて、他の工程を含んでもよい。
このようにして製造された注射液製剤は、保管中のペメトレキセド又はその塩の分解抑制効果と水性組成物の着色抑制効果とを奏し得る。
以下、本発明の製造方法について説明する。上述した本発明の注射液製剤と共通する事項、例えば、水性組成物に含有される成分及びその量、容器等については、説明を省略する。
【００６２】
（水性組成物調製工程）
水性組成物調製工程は、（ｉ）ペメトレキセド又はその塩と、（ｉｉ）システイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つで、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量である抗酸化剤Ａと、（ｉｉｉ）水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量であるチオグリセリンと、（ｉｖ）水性組成物の全質量に対して５０質量％以上の含有量である水性溶媒と、を含有する水性組成物を調製する工程である。
水性組成物を調製する方法は、調製後の水性組成物が、均一で、且つ、澄明な溶液であることを目視により確認することができれば、特に限定されない。
水性組成物を調製する方法としては、例えば、水性溶媒を撹拌しながら、ペメトレキセド又はその塩と、抗酸化剤Ａと、チオグリセリンと、を徐々に添加して、水性溶媒に溶解させる方法等が挙げられる。
【００６３】
ペメトレキセド又はその塩を、水性溶媒に溶解させる際の温度条件については、特に限定されるものではなく、水性溶媒に溶解させる成分の組成（種類及び含有量）等に応じて、適宜設定することができる。通常、水性媒体の温度を０℃〜３５℃の条件に設定して、ペメトレキセド又はその塩と、抗酸化剤Ａと、チオグリセリンと、必要に応じてｐＨ調整剤と、上述した他の成分とを溶解させることができる。
【００６４】
（充填工程）
充填工程は、水性組成物を不活性ガス雰囲気下で容器に充填する工程である。
充填工程において、水性組成物を不活性ガス雰囲気下で容器に充填する方法は、特に限定されるものではなく、公知の方法を採用することができる。
不活性ガスとしては、窒素が好ましい。
【００６５】
充填工程において、水性組成物を封入する容器内の気体中の酸素濃度が２．０体積％以下となるように、水性組成物を不活性ガス雰囲気下で容器に充填することで、本発明の第一の注射液製剤を得ることができる。
また、充填工程において、注射液製剤中のペメトレキセド分子数に対する酸素分子数の比（酸素分子数／ペメトレキセド分子数）が、０．０１６０以下となるように、水性組成物を不活性ガス雰囲気下で容器に充填することで、本発明の第二の注射液製剤を得ることができる。
【００６６】
（置換工程）
置換工程は、水性組成物を容器に充填した後、容器内の気体を不活性ガスで置換する工程である。
置換工程において、水性組成物が充填された容器内の気体を不活性ガスで置換する方法は、特に限定されるものではなく、公知の方法を採用することができる。
不活性ガスとしては、窒素が好ましい。
【００６７】
置換工程において、水性組成物を封入する容器内の気体中の酸素濃度が２．０体積％以下となるように、水性組成物を容器に充填した後、容器内の気体を不活性ガスで置換することで、本発明の第一の注射液製剤を得ることができる。
また、置換工程において、注射液製剤中のペメトレキセド分子数に対する酸素分子数の比（酸素分子数／ペメトレキセド分子数）が、０．０１６０以下となるように、水性組成物を容器に充填した後、容器内の気体を不活性ガスで置換することで、本発明の第二の注射液製剤を得ることができる。
【００６８】
なお、置換工程において使用する装置としては、特に限定されることはなく、例えば、グローブボックス、不活性ガス気流下で打栓する機能を有する打栓機、真空打栓機、又は密封状態で打栓する機能を有するチャンバーを使用することができる。
例えば、置換方法としては、具体的には、グローブボックス内に水性組成物を充填したバイアル及びゴム栓を置き、グローブボックス内で目的の酸素濃度になるようにグローブボックス内に不活性ガスを吹き込んだ後、グローブボックス内でゴム栓を用いてバイアルを密栓することで、容器（バイアル）内の気体を不活性ガスに置換する方法が挙げられる。また、置換方法としては、水性組成物を充填したバイアルをチャンバー部品で覆うことでバイアルを外気から遮断して、真空引きと不活性ガスの吹き込みとを繰り返し行うことで、容器（バイアル）内の気体を不活性ガスで置換する方法が挙げられる。また、半打栓したバイアルを密封状態で打栓する機能を有するチャンバー内に設置し、目的の酸素濃度になるようにチャンバー内に不活性ガスを吹き込み、チャンバー内でバイアルを密栓することで、容器（バイアル）内の気体を不活性ガスで置換する方法が挙げられる。
【００６９】
（他の工程）
本発明の製造方法は、必要に応じて、上述の水性組成物調製工程、充填工程、及び置換工程以外の他の工程を含んでもよい。
他の工程としては、例えば、水性組成物調製工程で得られた水性組成物のｐＨを調整するｐＨ調整工程が挙げられる。
水性組成物のｐＨを調整する方法としては、特に限定されるものではなく、例えば、上述したｐＨ調整剤等を用いて調整することができる。
【００７０】
なお、注射液製剤を製造する一般的な方法については、例えば、特表２００３−５２１５１８号公報等の記載を参照することができる。
【実施例】
【００７１】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明する。本発明はその主旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。【００７２】
＜実施例１：注射液製剤（Ｃ−１）の作製＞
攪拌子を入れた清潔な１０ｍＬバイアルに、注射用水（光製薬（株）製）２．００ｇ、ペメトレキセド二ナトリウム（ペメトレキセドとして６２．５ｍｇ）、予め調液しておいた塩酸システイン（協和発酵バイオ（株）製、Ｌ−システイン塩酸塩水和物）１質量％水溶液１２８．０ｍｇ、及び予め調液しておいたチオグリセリン（旭化学工業（株）製、１−チオグリセロール）１質量％水溶液１９０．０ｍｇを秤量し、室温で１０分間攪拌溶解した。なお、混合溶液が均一で、且つ、澄明な溶液になったことの判断は目視により行った。具体的には、混合溶液の外観を肉眼的に観察し、溶け残りが認められないときに溶解終了と判断した。
得られた混合溶液に、０．１Ｎ（０．１ｍｏｌ／Ｌ）水酸化ナトリウム（和光純薬工業（株）製）を少しずつ加えてｐＨ値が７．８になるように調整し、全量が２．５ｇとなるように注射用水を加えることで水性組成物を得た。
得られた水性組成物をグローブボックス内に置き、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌することで、水性組成物中の気体の窒素置換を行った（溶存酸素濃度：０．０１ｐｐｍ）。その後、窒素雰囲気下（酸素濃度：１．０体積％、温度：２５．０℃）において、０．２μｍのフィルター（ＰＴＦＥ製）で滅菌ろ過した後、２ｍＬをバイアル（不二硝子（株）製、バイアル瓶３０１０  シリコート）に充填した。なお、この充填したときの容器（バイアル）内の気体の体積は２．３ｍＬであった。
ラミネートコーティングされたゴム栓（大協精工（株）製）でバイアルを密栓し、バイアルとゴム栓の口とを覆うようにアルミシール（日電理化（株）製、アルミシールＢ（中））をかぶせ、かぶせたアルミシールの上からクリッパーで締め付けることで、目的の注射液製剤（Ｃ−１、水性組成物中のペメトレキセド含有量：２．５０質量％、水性組成物中の塩酸システイン含有量：０．０５１質量％、水性組成物中のチオグリセリン含有量：０．０７６質量％）を得た。【００７３】
＜実施例２：注射液製剤（Ｃ−２）の作製＞
実施例１における塩酸システインの量を１２８．０ｍｇから６０．０ｍｇに変更し、且つ、チオグリセリンの量を１９０．０ｍｇから９０．０ｍｇに変更したこと以外は、実施例１と同様にして、目的の注射液製剤（Ｃ−２、水性組成物中のペメトレキセド含有量：２．５０質量％、水性組成物中の塩酸システイン含有量：０．０２４質量％、水性組成物中のチオグリセリン含有量：０．０３６質量％）を得た。【００７４】
＜実施例３：注射液製剤（Ｃ−３）の作製＞
実施例１における水性組成物のｐＨを７．８から８．５に変更したこと以外は、実施例１と同様にして、目的の注射液製剤（Ｃ−３、水性組成物中のペメトレキセド含有量：２．５０質量％、水性組成物中の塩酸システイン含有量：０．０５１質量％、水性組成物中のチオグリセリン含有量：０．０７６質量％）を得た。【００７５】
＜実施例４：注射液製剤（Ｃ−４）の作製＞
実施例１における水性組成物のｐＨを７．８から６．５に変更したこと以外は、実施例１と同様にして、目的の注射液製剤（Ｃ−４、水性組成物中のペメトレキセド含有量：２．５０質量％、水性組成物中の塩酸システイン含有量：０．０５１質量％、水性組成物中のチオグリセリン含有量：０．０７６質量％）を得た。【００７６】
＜実施例５：注射液製剤（Ｃ−５）の作製＞
実施例１におけるチオグリセリンの量を１９０．０ｍｇから１４３．０ｍｇに変更したこと以外は、実施例１と同様にして、目的の注射液製剤（Ｃ−５、水性組成物中のペメトレキセド含有量：２．５０質量％、水性組成物中の塩酸システイン含有量：０．０５１質量％、水性組成物中のチオグリセリン含有量：０．０５７質量％）を得た。【００７７】
＜実施例６：注射液製剤（Ｃ−６）の作製＞
実施例１におけるチオグリセリンの量を１９０．０ｍｇから９０．０ｍｇに変更したこと以外は、実施例１と同様にして、目的の注射液製剤（Ｃ−６、水性組成物中のペメトレキセド含有量：２．５０質量％、水性組成物中の塩酸システイン含有量：０．０５１質量％、水性組成物中のチオグリセリン含有量：０．０３６質量％）を得た。【００７８】
＜実施例７：注射液製剤（Ｃ−７）の作製＞
実施例１におけるチオグリセリンの量を１９０．０ｍｇから４８．０ｍｇに変更したこと以外は、実施例１と同様にして、目的の注射液製剤（Ｃ−７、水性組成物中のペメトレキセド含有量：２．５０質量％、水性組成物中の塩酸システイン含有量：０．０５１質量％、水性組成物中のチオグリセリン含有量：０．０１９質量％）を得た。【００７９】
＜実施例８：注射液製剤（Ｃ−８）の作製＞
実施例１における塩酸システインの量を１９０．０ｍｇから９０．０ｍｇに変更したこと以外は、実施例１と同様にして、目的の注射液製剤（Ｃ−８、水性組成物中のペメトレキセド含有量：２．５０質量％、水性組成物中の塩酸システイン含有量：０．０３６質量％、水性組成物中のチオグリセリン含有量：０．０７６質量％）を得た。【００８０】
＜実施例９：注射液製剤（Ｃ−９）の作製＞
実施例１における塩酸システインの量を１９０．０ｍｇから６０．０ｍｇに変更したこと以外は、実施例１と同様にして、目的の注射液製剤（Ｃ−９、水性組成物中のペメトレキセド含有量：２．５０質量％、水性組成物中の塩酸システイン含有量：０．０２４質量％、水性組成物中のチオグリセリン含有量：０．０７６質量％）を得た。【００８１】
＜実施例１０：注射液製剤（Ｃ−１０）の作製＞
実施例１における塩酸システインの量を１９０．０ｍｇから３３．０ｍｇに変更したこと以外は、実施例１と同様にして、目的の注射液製剤（Ｃ−１０、水性組成物中のペメトレキセド含有量：２．５０質量％、水性組成物中の塩酸システイン含有量：０．０１３質量％、水性組成物中のチオグリセリン含有量：０．０７６質量％）を得た。【００８２】
＜実施例１１：注射液製剤（Ｃ−１１）の作製＞
実施例１における水性組成物の滅菌ろ過の条件を、酸素濃度１．０体積％、温度２５．０℃の窒素雰囲気下から酸素濃度１．２体積％、温度２５．０℃の窒素雰囲気下に変更したこと以外は、実施例１と同様にして、目的の注射液製剤（Ｃ−１１、水性組成物中のペメトレキセド含有量：２．５０質量％、水性組成物中の塩酸システイン含有量：０．０５１質量％、水性組成物中のチオグリセリン含有量：０．０７６質量％）を得た。【００８３】
＜実施例１２：注射液製剤（Ｃ−１２）の作製＞
実施例１における水性組成物の滅菌ろ過の条件を、酸素濃度１．０体積％、温度２５．０℃の窒素雰囲気下から酸素濃度２．０体積％、温度２５．０℃の窒素雰囲気下に変更したこと以外は、実施例１と同様にして、目的の注射液製剤（Ｃ−１２、水性組成物中のペメトレキセド含有量：２．５０質量％、水性組成物中の塩酸システイン含有量：０．０５１質量％、水性組成物中のチオグリセリン含有量：０．０７６質量％）を得た。【００８４】
＜比較例１：注射液製剤（Ｒ−１）の作製＞
実施例１における水性組成物の組成を、注射用水２．００ｇ、ペメトレキセド二ナトリウム（ペメトレキセドとして６２．５ｍｇ）、塩酸システイン１質量％水溶液１２８．０ｍｇ、及びチオグリセリン１質量％水溶液１９０．０ｍｇから、注射用水２．００ｇ、ペメトレキセド二ナトリウム（ペメトレキセドとして６２．５ｍｇ）、及び塩酸システイン１質量％水溶液１２８．０ｍｇに変更したこと以外は、実施例１と同様にして、目的の注射液製剤（Ｒ−１、水性組成物中のペメトレキセド含有量：２．５０質量％、水性組成物中の塩酸システイン含有量：０．０５１質量％）を得た。【００８５】
＜比較例２：注射液製剤（Ｒ−２）の作製＞
実施例１における水性組成物の組成を、注射用水２．００ｇ、ペメトレキセド二ナトリウム（ペメトレキセドとして６２．５ｍｇ）、塩酸システイン１質量％水溶液１２８．０ｍｇ、及びチオグリセリン１質量％水溶液１９０．０ｍｇから、注射用水２．００ｇ、ペメトレキセド二ナトリウム（ペメトレキセドとして６２．５ｍｇ）、及びチオグリセリン１質量％水溶液１９０．０ｍｇに変更したこと以外は、実施例１と同様にして、目的の注射液製剤（Ｒ−２、水性組成物中のペメトレキセド含有量：２．５０質量％、水性組成物中のチオグリセリン含有量：０．０７６質量％）を得た。【００８６】
＜比較例３：注射液製剤（Ｒ−３）の作製＞
実施例１における水性組成物の組成を、注射用水２．００ｇ、ペメトレキセド二ナトリウム（ペメトレキセドとして６２．５ｍｇ）、塩酸システイン１質量％水溶液１２８．０ｍｇ、及びチオグリセリン１質量％水溶液１９０．０ｍｇから、注射用水２．００ｇ、ペメトレキセド二ナトリウム（ペメトレキセドとして６２．５ｍｇ）、塩酸システイン１質量％水溶液１２８．０ｍｇ、及び予め調液しておいたチオグリコール酸ナトリウム（和光純薬工業（株）製）１質量％水溶液１５５．０ｍｇに変更したこと以外は、実施例１と同様にして、目的の注射液製剤（Ｒ−３、水性組成物中のペメトレキセド含有量：２．５０質量％、水性組成物中の塩酸システイン含有量：０．０５１質量％、水性組成物中のチオグリコール酸ナトリウム含有量：０．０６２質量％）を得た。【００８７】
＜比較例４：注射液製剤（Ｒ−４）の作製＞
実施例１における水性組成物の組成を、注射用水２．００ｇ、ペメトレキセド二ナトリウム（ペメトレキセドとして６２．５ｍｇ）、塩酸システイン１質量％水溶液１２８．０ｍｇ、及びチオグリセリン１質量％水溶液１９０．０ｍｇから、注射用水２．００ｇ、ペメトレキセド二ナトリウム（ペメトレキセドとして６２．５ｍｇ）、チオグリセリン１質量％水溶液１９０．０ｍｇ、及びチオグリコール酸ナトリウム（和光純薬工業（株）製）１質量％水溶液１５５．０ｍｇに変更したこと以外は、実施例１と同様にして、目的の注射液製剤（Ｒ−４、水性組成物中のペメトレキセド含有量：２．５０質量％、水性組成物中のチオグリセリン含有量：０．０７６質量％、水性組成物中のチオグリコール酸ナトリウム含有量：０．０６２質量％）を得た。【００８８】
＜比較例５：注射液製剤（Ｒ−５）の作製＞
攪拌子を入れた清潔な１０ｍＬバイアルに、注射用水（光製薬（株）製）２．００ｇ、ペメトレキセド二ナトリウム（ペメトレキセドとして１００．０ｍｇ）、及び予め調液しておいた塩酸システイン（協和発酵バイオ（株）製、Ｌ−システイン塩酸塩水和物）１質量％水溶液７５．０ｍｇを秤量し、室温で１０分間攪拌溶解した。なお、混合溶液が均一で、且つ、澄明な溶液になったことの判断は目視により行った。具体的には、混合溶液の外観を肉眼的に観察し、溶け残りが認められないときに溶解終了と判断した。
得られた混合溶液に、０．１Ｎ（０．１ｍｏｌ／Ｌ）水酸化ナトリウム（和光純薬工業（株）製）を少しずつ加えてｐＨ値が８．５になるように調整し、全量が２．５０ｇとなるように注射用水を加えることで水性組成物を得た。
得られた水性組成物をグローブボックス内に置き、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌することで、水性組成物中の気体の窒素置換を行った（溶存酸素濃度：０．０１ｐｐｍ）。その後、窒素雰囲気下（酸素濃度：５．０体積％、温度：２５．０℃）において、０．２μｍのフィルター（ＰＴＦＥ製）で滅菌ろ過した後、２ｍＬをバイアル（不二硝子（株）製、バイアル瓶３０１０  シリコート）に充填した。なお、この充填したときの容器（バイアル）内の気体の体積は２．３ｍＬであった。
ラミネートコーティングされたゴム栓（大協精工（株）製）でバイアルを密栓し、バイアルとゴム栓の口とを覆うようにアルミシール（日電理化（株）製、アルミシールＢ（中））をかぶせ、かぶせたアルミシールの上からクリッパーで締め付けることで、目的の注射液製剤（Ｒ−５、水性組成物中のペメトレキセド含有量：４．００質量％、水性組成物中の塩酸システイン含有量：０．０３０質量％）を得た。【００８９】
＜比較例６：注射液製剤（Ｒ−６）の作製＞
攪拌子を入れた清潔な１０ｍＬバイアルに、注射用水（光製薬（株）製）２．００ｇ、ペメトレキセド二ナトリウム（ペメトレキセドとして１００．０ｍｇ）、及び予め調液しておいたチオグリコール酸ナトリウム（和光純薬工業（株）製）１質量％水溶液７５．０ｍｇを秤量し、室温で１０分間攪拌溶解した。なお、混合溶液が均一で、且つ、澄明な溶液になったことの判断は目視により行った。具体的には、混合溶液の外観を肉眼的に観察し、溶け残りが認められないときに溶解終了と判断した。
得られた混合溶液に、０．１Ｎ（０．１ｍｏｌ／Ｌ）水酸化ナトリウム（和光純薬工業（株）製）を少しずつ加えてｐＨ値が８．５になるように調整し、全量が２．５０ｇとなるように注射用水を加えることで水性組成物を得た。
得られた水性組成物をグローブボックス内に置き、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌することで、水性組成物中の気体の窒素置換を行った（溶存酸素濃度：０．０１ｐｐｍ）。その後、窒素雰囲気下（酸素濃度：５．０体積％、温度：２５．０℃）において、０．２μｍのフィルター（ＰＴＦＥ製）で滅菌ろ過した後、２ｍＬをバイアル（不二硝子（株）製、バイアル瓶３０１０  シリコート）に充填した。なお、この充填したときの容器（バイアル）内の気体の体積は４．３ｍＬであった。
ラミネートコーティングされたゴム栓（大協精工（株）製）で密栓し、バイアルとゴム栓の口とを覆うようにアルミシール（日電理化（株）製、アルミシールＢ（中））をかぶせ、かぶせたアルミシールの上からクリッパーで締め付けることで、目的の注射液製剤（Ｒ−６、水性組成物中のペメトレキセド含有量：４．００質量％、水性組成物中のチオグリコール酸ナトリウム含有量：０．０３０質量％）を得た。【００９０】
＜比較例７：注射液製剤（Ｒ−７）の作製＞
実施例１における水性組成物の滅菌ろ過の条件を、酸素濃度１．０体積％、温度２５．０℃の窒素雰囲気下から酸素濃度５．０体積％、温度２５．０℃の窒素雰囲気下に変更したこと以外は、実施例１と同様にして、目的の注射液製剤（Ｒ−７、水性組成物中のペメトレキセド含有量：２．５０質量％、水性組成物中の塩酸システイン含有量：０．０５１質量％、水性組成物中のチオグリセリン含有量：０．０７６質量％）を得た。【００９１】
注射液製剤（Ｃ−１）〜（Ｃ−１２）、及び（Ｒ−１）〜（Ｒ−７）の組成を表２に示す。なお、表２の処方の欄における「−」は未配合を示す。また、表２では、「水性組成物中のペメトレキセドの含有量と塩酸システインの含有量との比率（ペメトレキセドの含有量：塩酸システインの含有量）」を「ペメトレキセドと塩酸システインとの質量比」と表記し、「水性組成物中のペメトレキセドの含有量とチオグリセリンの含有量との比率（ペメトレキセドの含有量：チオグリセリンの含有量）」を「ペメトレキセドとチオグリセリンとの質量比」と表記し、「水性組成物中の塩酸システインの含有量とチオグリセリンの含有量との比率（塩酸システインの含有量：チオグリセリンの含有量）」を「塩酸システインとチオグリセリンとの質量比」と表記する。【００９２】
［水性組成物中の溶存酸素濃度の測定］
各注射液製剤に含有される水性組成物中の溶存酸素濃度は、以下の測定装置及び測定方法により測定した。
測定装置：ＩｎＬａｂ（登録商標）Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏ  ＩＳＭ（ＭＥＴＴＬＥＲ  ＴＯＬＥＤＯ（株）製）
測定方法：グローブボックスの中で窒素雰囲気下（気体酸素濃度：０．１体積％未満）において、水性組成物に酸素濃度測定装置の電極を接液させることで、各注射液製剤に含有される水性組成物中の溶存酸素濃度を測定した。【００９３】
［容器内の気体中の酸素濃度の測定］
各注射液製剤の容器内の気体中の酸素濃度は、以下の測定装置及び測定方法により測定した。測定値を表２に示す。
測定装置：残存酸素計（製品名：パックマスター、飯島電子工業（株）製）
測定方法：隔膜形ガルバニ電池式
具体的には、グローブボックスの中で窒素雰囲気下（気体酸素濃度：０．１体積％未満）において、注射液製剤の容器に酸素濃度測定装置のサンプラー針部分を刺し、注射液製剤の容器内のヘッドスペースの気体を吸引することで、各注射液製剤の容器内の気体中の酸素濃度を測定した。【００９４】
［注射液製剤中のペメトレキセド分子数に対する酸素分子数の比］
各注射液製剤中のペメトレキセド分子数に対する酸素分子数の比（酸素分子数／ペメトレキセド分子数）は、以下の方法により算出した。算出値を表２に示す。【００９５】
式１．注射液製剤中のペメトレキセドの分子数（ｍｏｌ）＝  水性組成物中のペメトレキセドの濃度（ｍｏｌ/Ｌ）×水性組成物の体積（Ｌ）
式２．注射液製剤中の酸素分子数（ｍｏｌ）＝  容器内の気体中の酸素分子数（ｍｏｌ）＋水性組成物中の酸素分子数（ｍｏｌ）
式３．容器内の気体中の酸素分子数（ｍｏｌ）＝  容器内の気体中の酸素濃度（体積％）÷１００×容器内の気体の体積（Ｌ）÷（０．０８２×（２７３．１５＋温度（℃）））
式４．水性組成物中の酸素分子数（ｍｏｌ）＝  水性組成物中の溶存酸素濃度（ｍｇ/Ｌ）÷３２÷１０００×水性組成物の体積（Ｌ）【００９６】
［評価］
得られた注射液製剤（Ｃ−１）〜（Ｃ−１２）、及び（Ｒ−１）〜（Ｒ−７）について、窒素雰囲気下（気体中の酸素濃度：０．５体積％〜０．７体積％）で、エージレス（Ｚ−１００ＰＫＣ、三菱ガス化学（株）製）入りのラミジップ（ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）／ＡＬ製）に入れ、ヒートシールを施したものを、７０℃の恒温槽に１週間保管する苛酷試験を行った。
その後、下記に記載の方法にて、ペメトレキセドの分解及び水性組成物の着色からみた注射液製剤の保存安定性の評価を行った。評価結果を表２に示す。【００９７】
１．保存安定性（ペメトレキセドの分解からみた評価）
苛酷試験後の水性組成物約１０ｍｇを１ｍＬメスフラスコに秤量し、超純水でメスアップして苛酷試験後試料液を得た。苛酷試験前の水性組成物についても同様の方法で調液し、苛酷試験前試料液を得た。
高速液体クロマトグラフにより、ペメトレキセドの分解物の定量を行った。ペメトレキセドの分解物として、下記の測定条件において、保持時間１６．６分に検出される分解物（以下、「類縁Ａ」と称する。）及び保持時間２３．２分に単峰形のピークとして検出される分解物（以下、「類縁Ｂ」と称する。）の量を定量した。展開溶媒組成を表１に示す。【００９８】
（ＨＰＬＣ測定条件）
検出器：ＵＶ検出器（検出波長：２３０ｎｍ）
カラム：資生堂（株）製、ＣａｐｃｅｌｌＰａｋ  Ｃ−１８、ＵＧ１２０、４．６×１５０ｍｍ
カラム温度：２５℃
展開溶媒：Ａ；０．１ｖｏｌ％リン酸水溶液
Ｂ；アセトニトリル
流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ
サンプルクーラー温度：４℃
注入量：５μＬ【００９９】
【表１】
2015145911.tif 000002
【０１００】
ペメトレキセドの酸化により生じる類縁Ａ及び類縁Ｂの量を指標として、保存安定性の評価を行った。苛酷試験前試料液中のペメトレキセドの量に対する苛酷試験後試料液中の類縁Ａ及び類縁Ｂの量の割合（％）をそれぞれのピーク面積に基づいて求め、下記の評価基準に従って、ペメトレキセドの分解からみた保存安定性の評価を行った。【０１０１】
（評価基準）
Ａ：０．０９０％未満
Ｂ：０．０９０％以上０．１８０％未満
Ｃ：０．１８０％以上【０１０２】
２．保存安定性（水性組成物の着色からみた評価）
苛酷試験後の水性組成物の着色を、紫外可視分光光度計（日本分光（株）製、Ｖ−６３０）を用いて、定量的に評価した。具体的には、苛酷試験後の水性組成物を超純水で１０倍希釈した試料液を調液し、波長４２０ｎｍの吸光度を求め、下記の評価基準に従って、水性組成物の着色からみた保存安定性の評価を行った。【０１０３】
（評価基準）
Ａ：０．０１０未満
Ｂ：０．０１０以上０．０３０未満
Ｃ：０．０３０以上【０１０４】
３．総合評価
下記の評価基準に従って、総合評価を行った。
（評価基準）
Ａ：分解からみた評価及び着色からみた評価の両方がＡである。
Ｂ：分解からみた評価及び着色からみた評価の両方がＢであるか、又は、分解からみた評価及び着色からみた評価のいずれか一方がＡであり、且つ、他方がＢである。
Ｃ：分解からみた評価及び着色からみた評価の両方がＣであるか、又は、分解からみた評価及び着色からみた評価のいずれか一方がＡ又はＢであり、且つ、他方がＣである。【０１０５】
【表２】
2015145911.tif 000003
【０１０６】
表２の結果から、水性組成物中に特定量の塩酸システインと特定量のチオグリセリンとを組み合わせて含有させ、且つ、容器内の気体中の酸素濃度を２．０体積％以下とすることにより、保管中のペメトレキセドの分解及び水性組成物の着色が抑制された注射液製剤が得られることが明らかとなった（実施例１〜１２参照）。
また、水性組成物中に特定量の塩酸システインと特定量のチオグリセリンとを組み合わせて含有させ、且つ、注射液製剤中のペメトレキセド分子数に対する酸素分子数の比が、０．０１６０以下とすることにより、保管中のペメトレキセドの分解及び水性組成物の着色が抑制された注射液製剤が得られることが明らかとなった（実施例１〜１２参照）。【０１０７】
これに対して、水性組成物中に特定量の塩酸システイン及び特定量のチオグリセリンのいずれか一方のみを含有させても、保管中のペメトレキセドの分解及び水性組成物の着色の両方、又はいずれか一方を抑制できないことが明らかとなった（比較例１〜６参照）。
また、水性組成物中に塩酸システイン又はチオグリセリンと、チオグリコール酸ナトリウムとを組み合わせて含有させると、類縁Ｂの生成がほとんど抑制できないことが明らかとなった（比較例３、４及び６参照）。【０１０８】
水性組成物中に特定量の塩酸システインと特定量のチオグリセリンとを組み合わせて含有させても、容器内の気体中の酸素濃度が２．０体積％を超えると、保管中のペメトレキセドの分解抑制効果及び水性組成物の着色抑制効果がともに低減することが明らかとなった（比較例７参照）。
また、水性組成物中に特定量の塩酸システインと特定量のチオグリセリンとを組み合わせて含有させても、注射液製剤中のペメトレキセド分子数に対する酸素分子数の比が０．０１６０を超えると、保管中のペメトレキセドの分解抑制効果及び水性組成物の着色抑制効果がともに低減することが明らかとなった（比較例７参照）。【０１０９】
２０１４年３月２８日に出願された日本国特許出願２０１４−０６９６１３号の開示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的に、かつ、個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成29年1月18日(2017.1.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を含有する水性組成物と、水性組成物を封入する容器と、を備え、水性組成物を封入する容器内の気体中の酸素濃度が２．０体積％以下である注射液製剤。
（ｉ）ペメトレキセド又はその塩
（ｉｉ）システイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つで、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量である抗酸化剤Ａ
（ｉｉｉ）水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量であり、水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量との比率が、質量基準で、１：０．００７〜１：０．０３１であるチオグリセリン
（ｉｖ）水性組成物の全質量に対して５０質量％以上の含有量である水性溶媒
【請求項２】
水性組成物と、水性組成物を封入する容器と、を備える注射液製剤であって、水性組成物が（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を含有し、注射液製剤中のペメトレキセド分子数に対する酸素分子数の比が、０．０１６０以下である注射液製剤。
（ｉ）ペメトレキセド又はその塩
（ｉｉ）システイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つで、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量である抗酸化剤Ａ
（ｉｉｉ）水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量であり、水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量との比率が、質量基準で、１：０．００７〜１：０．０３１であるチオグリセリン
（ｉｖ）水性組成物の全質量に対して５０質量％以上の含有量である水性溶媒
【請求項３】
水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量と抗酸化剤Ａの含有量との比率が、質量基準で、１：０．００５〜１：０．０２０である請求項１又は請求項２に記載の注射液製剤。
【請求項４】
水性組成物中の抗酸化剤Ａの含有量とチオグリセリンの含有量との比率が、質量基準で、１：０．３〜１：６．５である請求項１又は請求項２に記載の注射液製剤。
【請求項５】
水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量に対する抗酸化剤Ａの含有量の割合が、質量基準で、０．０１１以上であること、及び、水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量に対するチオグリセリンの含有量の割合が、質量基準で、０．０１５以上であることの少なくとも一方を満たす請求項１又は請求項２に記載の注射液製剤。
【請求項６】
水性組成物のｐＨが７．０以上９．０以下である請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の注射液製剤。
【請求項７】
（ｉ）ペメトレキセド又はその塩と、
（ｉｉ）システイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つで、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量である抗酸化剤Ａと、
（ｉｉｉ）水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量であり、水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量との比率が、質量基準で、１：０．００７〜１：０．０３１であるチオグリセリンと、
（ｉｖ）水性組成物の全質量に対して５０質量％以上の含有量である水性溶媒と、を含有する水性組成物を調製すること、及び、水性組成物を不活性ガス雰囲気下で容器に充填すること又は水性組成物を容器に充填した後、容器内の気体を不活性ガスで置換することを含む注射液製剤の製造方法。
【請求項８】
不活性ガスが窒素である請求項７に記載の注射液製剤の製造方法。
【国際調査報告】
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