(57)【要約】【課題】比較的短時間で血管の内壁に薬剤を浸潤させることができる薬剤放出カテーテル装置を提供する。【解決手段】薬剤放出カテーテル装置１０は、流体が流通する流路を有するシャフト１２と、シャフト１２の先端側に設けられており、流体が流入することにより膨張可能であって、外面２４に薬剤がコーティングされたバルーン１１と、流体を加熱する発熱部材２２と、バルーン１１に流体を流入させるポンプ３１と、流体の温度を検知する温度センサ２３と、ポンプ３１の動作及び発熱部材２２による流体の加熱温度を制御する制御装置３０と、を具備する。制御装置３０は、ポンプ３１によりバルーン１１に流体を流入させて膨張させると共に、温度センサ２３の検知信号に応じて流体を６０℃から９０℃の範囲内に加熱する。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
流体が流通する流路を有するシャフトと、
上記シャフトの先端側に設けられており、流体が流入することにより膨張可能であって、外面に薬剤がコーティングされたバルーンと、
流体を加熱する加熱部と、
上記バルーンに流体を流入させるポンプと、
流体の温度を検知する検知部と、
上記ポンプの動作及び上記加熱部の加熱温度を制御する制御部と、を具備しており、
上記制御部は、上記ポンプにより上記バルーンに流体を流入させて膨張させると共に、上記検知部の検知信号に応じて当該流体を上記加熱部により６０℃から９０℃の範囲内に加熱する薬剤放出カテーテル装置。
【請求項２】
上記加熱部は、上記バルーンの内部空間において流体を加熱するものであり、
上記検知部は、上記バルーンの内部空間において流体の温度を検知するものである請求項１に記載の薬剤放出カテーテル装置。
【請求項３】
上記加熱部は、
光が照射されることにより発熱する金属製の発熱部材と、
上記シャフトに挿通されて上記バルーンの内部空間にまで延出されており、基端に入力された光を先端から上記発熱部材へ照射する導光部材と、を備える請求項２に記載の薬剤放出カテーテル装置。
【請求項４】
上記制御部は、上記ポンプを駆動して上記バルーンへ流体を還流させる請求項１から３のいずれかに記載の薬剤放出カテーテル装置。
【請求項５】
上記薬剤は、疎水性薬剤である請求項１から４のいずれかに記載の薬剤放出カテーテル装置。
【請求項６】
上記薬剤は、少なくともパクリタキセル又はその類似体を含む請求項１から４のいずれかに記載の薬剤放出カテーテル装置。
【請求項７】
バルーンカテーテルのバルーンに流体を流入してバルーンを膨張させるステップと、
上記流体を６０℃から９０℃の範囲内に加熱して、上記バルーンの外面にコーティングされた薬剤を放出するステップと、を含む薬剤放出方法。
【請求項８】
バルーンカテーテルのバルーンに流体を流入してバルーンを膨張させるステップと、
上記流体を６０℃から９０℃の範囲内に加熱するステップと、
バルーンカテーテルのバルーンの外面にコーティングされた薬剤を放出するステップと、を含む薬剤放出方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バルーンの外面に薬剤がコーティングされた薬剤放出カテーテル装置、及びバルーンの外面にコーティングされた薬剤を放出するステップを含む薬剤放出方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、カテーテルによって狭窄した血管を拡張する治療が行われている。例えば、バルーン拡張術において動脈の狭窄部分をバルーンカテーテルで拡張するには、ガイドワイヤをガイディングカテーテルに挿入して、その先端を狭窄部分付近に到達させる。このガイドワイヤに導かれるようにして、バルーンカテーテルをガイディングカテーテルに挿入して、そのバルーン部分を動脈の狭窄部分に到達させる。そして、バルーン部分を膨らませて動脈の狭窄部分を拡張させる（特許文献１〜３参照）。【０００３】
また、バルーンカテーテルにより拡張された血管の狭窄部分が再び狭窄することを防止するために、血管の狭窄部分に局所的に薬剤を投与する治療が行われている。例えば、バルーンの外面に前述されように拡張された血管の狭窄部分において、パクリタキセルなどの再狭窄を防止する効能がある薬剤がコーティングされたバルーンカテーテルを用い、血管内においてバルーンが膨張されることにより、バルーンの外面が血管の狭窄部分の内壁に圧接される。これにより、バルーンの外面にコーティングされている薬剤が血管の内壁に塗布される（特許文献４，５参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００６−３２６２２６号公報
【特許文献２】特開２００７−２０７３７号公報
【特許文献３】特開２００９−５３６５４６号公報
【特許文献４】特表２００５−５１０３１５号公報
【特許文献５】特表２０１０−５０９９９１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
薬剤の効能が有効に発揮されるには、血管の内壁に薬剤を浸潤させることが望ましい。しかしながら、血管内において長時間に亘ってバルーンを膨張させると、血流が遮断される時間も長時間となり、心筋壊死や組織障害を誘発する可能性が高くなるので好ましくない。【０００６】
本発明は、前述された事情に鑑みてなされたものであり、その目的は、比較的短時間で血管の内壁に薬剤を浸潤させることができる薬剤放出カテーテル装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
(1)  本発明における薬剤放出カテーテル装置は、流体が流通する流路を有するシャフトと、上記シャフトの先端側に設けられており、流体が流入することにより膨張可能であって、外面に薬剤がコーティングされたバルーンと、流体を加熱する加熱部と、上記バルーンに流体を流入させるポンプと、流体の温度を検知する検知部と、上記ポンプの動作及び上記加熱部の加熱温度を制御する制御部と、を具備する。上記制御部は、上記ポンプにより上記バルーンに流体を流入させて膨張させると共に、上記検知部の検知信号に応じて当該流体を上記加熱部により６０℃から９０℃の範囲内に加熱する。【０００８】
バルーンに流体が流入されて膨張されることにより、バルーンの外面にコーティングされた薬剤が血管の内壁に接触する。また、流体が６０℃から９０℃の範囲内に加熱されることにより、血管の内壁も同程度の温度まで加熱される。これにより、比較的短時間で薬剤が血管の内壁に浸潤される。【０００９】
(2)  好ましくは、上記加熱部は、上記バルーンの内部空間において流体を加熱するものであり、上記検知部は、上記バルーンの内部空間において流体の温度を検知するものである。【００１０】
バルーンの内部空間において流体が加熱され、またバルーンの内部空間にある流体の温度が検知されるので、血管が加熱される温度が正確に制御される。【００１１】
(3)  好ましくは、上記加熱部は、光が照射されることにより発熱する金属製の発熱部材と、上記シャフトに挿通されて上記バルーンの内部空間にまで延出されており、基端に入力された光を先端から上記発熱部材へ照射する導光部材と、を備える。【００１２】
これにより、簡素な構造によりバルーン内において流体を加熱することができる。【００１３】
(4)  好ましくは、上記制御部は、上記ポンプを駆動して上記バルーンへ流体を還流させる。【００１４】
流体の還流によって、バルーンの内部空間において流体の過剰な温度上昇を抑制できる。【００１５】
(5)  好ましくは、上記薬剤は、疎水性薬剤である。【００１６】
(6)  好ましくは、上記薬剤は、少なくともパクリタキセル又はその類似体を含む。【００１７】
これにより、血管の再狭窄を効果的に抑制できる。【００１８】
(7)  本発明は、バルーンカテーテルのバルーンに流体を流入してバルーンを膨張させるステップと、上記流体を６０℃から９０℃の範囲内に加熱して、上記バルーンの外面にコーティングされた薬剤を放出するステップと、を含む薬剤放出方法として捉えられてもよい。【００１９】
(8)  本発明は、バルーンカテーテルのバルーンに流体を流入してバルーンを膨張させるステップと、上記流体を６０℃から９０℃の範囲内に加熱するステップと、バルーンカテーテルの外面にコーティングされた薬剤を放出するステップと、を含む薬剤放出方法として捉えられてもよい。【００２０】
なお、内部の流体が加熱されるバルーンと、外面に薬剤がコーティングされたバルーンとは、必ずしも同一である必要はないし、同一のバルーンカテーテルに設けられる必要もない。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によれば、  バルーンに流体が流入されて膨張されることにより、バルーンの外面にコーティングされた薬剤が血管の内壁に接触し、また、流体が６０℃から９０℃の範囲内に加熱されることにより、血管の内壁も同程度の温度まで加熱されるので、比較的短時間で血管の内壁に薬剤を浸潤させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、バルーン１１が収縮姿勢である状態の薬剤放出カテーテル装置１００の外観構成を示す図である。
【図２】図２は、バルーン１１の断面図である。
【図３】図３は、図２のＩＩＩ−ＩＩＩにおける断面図である。
【図４】図４は、光ファイバ２０から照射されたレーザ光の軌跡を示す図である。
【図５】図５は、血管内膜への付着薬剤濃度と加温温度の関係を示す図である。
【図６】図６は、血管径方向への薬剤侵達長と加温温度の関係を示す図である。
【図７】図７は、内腔からの各距離における蛍光輝度を示す図である。
【図８】図８は、血管の内膜弾性板表面を環境制御型電子顕微鏡で観察した結果を示す図である。
【図９】図９は、血管の内膜弾性板表面を電界放射型走査型電子顕微鏡で観察した結果を示す図である。
【図１０】図１０は、薄切された血管の加温温度とＡＮＳ蛍光輝度との関係を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下、本発明の好ましい実施形態を図面を参照しながら説明する。なお、本実施形態は本発明の一実施態様にすぎず、本発明の要旨を変更しない範囲で実施態様を変更できることは言うまでもない。
【００２４】
図１に示されるように、薬剤放出カテーテル装置１００は、バルーンカテーテル１０と、レーザ発生装置２５と、制御装置３０（制御部に相当する。）と、ポンプ３１とを備える。
【００２５】
図１及び図２に示されるように、バルーンカテーテル１０は、先端側にバルーン１１が設けられたシャフト１２を有する。シャフト１２は、軸線方向１０１に長尺な部材である。シャフト１２は、軸線方向１０１に対して湾曲するように弾性的に撓み得る管体である。湾曲していない状態のシャフト１２が延びる方向を、本明細書における軸線方向１０１と定義する。また、図１に示されるバルーンカテーテル１０において、血管に挿入される向きに対して後ろ側（図１における右側）を「基端側」と定義し、血管に挿入される向きに対して前側（図１における左側）を「先端側」と定義する。
【００２６】
シャフト１２には、ガイドワイヤ用チューブ１４、イン側チューブ１７、アウト側チューブ１８、ケーブル１９、及び光ファイバ２０が挿通されている。シャフト１２の外径及び内径は、軸線方向１０１に対して必ずしも一定である必要はないが、操作性の観点からは先端側より基端側の剛性が高いことが好ましい。シャフト１２は、合成樹脂やステンレスなど、バルーンカテーテルに用いられている公知の材質が使用できる。また、シャフト１２は、必ずしも１種類の素材のみから構成される必要はなく、他素材からなる複数の部品が組み付けられて構成されていてもよい。
【００２７】
シャフト１２の先端側に設けられたバルーン１１は、イン側チューブ１７を通じて内部空間に流体（例えば、生理食塩水や造影剤などの液体、空気などの気体）が流入することにより弾性的に膨張し、アウト側チューブ１８を通じて内部空間から流体が流出することにより収縮する。すなわち、バルーン１１の内部空間は、シャフト１２に挿通されたイン側チューブ１７及びアウト側チューブ１８の各内部空間（流路に相当する。）と連通している。バルーン１１の大きさは、例えば、軸線方向１０１の長さが２０ｍｍ〜４０ｍｍ程度であり、膨張時の直径が６ｍｍ〜８ｍｍ程度である。図１及び図２には、収縮した状態のバルーン１１が示されている。バルーン１１の材質及びバルーン１１とシャフト１２との固定方法は、バルーンカテーテルにおいて用いられる公知の材質及び方法を使用することができる。
【００２８】
バルーン１１の外面２４には、薬剤がコーティングされている。薬剤の物理的な状態は特に限定されない。薬剤としては、血管の組織治療に使用されるものが好ましい。また、薬剤は一種類に限定されず、複数種の薬剤が組み合わされてもよい。また、血管の内壁への薬剤の浸潤を向上させる作用効果は、特に疎水性薬剤において効果的に発揮される。具体的には、パクリタキセル、ラパマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ラパコン、ビタミンＤ２及びＤ３、並びにこれらの類似体及び誘導体が挙げられる。また、血管の再狭窄を効果的に抑制する観点では、薬剤が少なくともパクリタキセル又はその類似体を含むことが好ましい。
【００２９】
薬剤は溶媒に分散、可溶化、混合された状態でバルーン１１の外面２４にコーティングされる。溶媒は、水や生理食塩水、有機溶媒、これらの混合物などが使用できる。また、溶媒には、適当な添加剤が加えられてもよい。溶媒に対する薬剤の濃度は、例えば０．０１〜２０重量％が好ましい。
【００３０】
薬剤を含む溶媒をバルーン１１の外面２４にコーティングする手法としては、キャスティング、スピニング、噴霧、液浸（浸漬）、インクジェットプリント、静電気技術などを使用することができる。また、バルーン１１の外面２４において薬剤を含む層の上下に別の層が積層されてもよい。例えば、薬剤を含む層の下側に、バルーン１１の外面２４から薬剤が溶出しやすいように例えば親水性の層が積層されてもよい。また、薬剤を含む層の上側に、薬剤を含む層の保護や血管へ挿入する際の円滑性を付与するために別の層が積層されてもよい。
【００３１】
シャフト１２の基端にはハブ１３が設けられている。ガイドワイヤ用チューブ１４、イン側チューブ１７、アウト側チューブ１８、ケーブル１９、及び光ファイバ２０は、ハブ１３を通じてシャフト１２に挿通されており、軸線方向１０１に延出されている。すなわち、シャフト１２内におけるガイドワイヤ用チューブ１４、イン側チューブ１７、アウト側チューブ１８、ケーブル１９、及び光ファイバ２０の延出方向は、軸線方向１０１に概ね一致する。なお、ガイドワイヤ用チューブ１４及びイン側チューブ１７は、図３に示されるように、アウト側チューブ１８の内部において互いに隣接している。光ファイバ２０は、イン側チューブ１７の内部に配置されている。また、ガイドワイヤ用チューブ１４、イン側チューブ１７、及びアウト側チューブ１８を構成する材料は特に限定されないが、例えば、Ｐｅｂａｘ（登録商標）等の可撓性を有する熱可塑性エラストマーで形成することができる。
【００３２】
図１及び図２に示されるように、ハブ１３を通じてシャフト１２の内部に挿通されたガイドワイヤ用チューブ１４の先端は、バルーン１１の先端側から外部に露出され且つ開口している。ガイドワイヤ用チューブ１４の先端側の周囲には先端チップ２９が設けられている。先端チップ２９はバルーン１１の先端側を封止している。先端チップ２９には、造影剤を素材としたマーカが設けられている。造影剤としては、例えば、硫酸バリウム、酸化ビスマス、次炭酸ビスマスなどが挙げられる。
【００３３】
図２に示されるように、ハブ１３を通じてシャフト１２の内部に挿通されたイン側チューブ１７の先端位置は位置Ｐ１であり、ハブ１３を通じてシャフト１２の内部に挿通されたアウト側チューブ１８の先端位置は位置Ｐ２である。すなわち、イン側チューブ１７の先端は、アウト側チューブ１８の先端よりバルーン１１の先端側に位置している。換言すれば、イン側チューブ１７の先端側の一部は、アウト側チューブ１８から露出している。但し、イン側チューブ１７及びアウト側チューブ１８の先端の位置関係はこれに限定されない。
【００３４】
図１に示されるように、イン側チューブ１７及びアウト側チューブ１８の基端側の端部は、ポンプ３１に接続されている。ポンプ３１が駆動されることによって、イン側チューブ１７を通じてバルーン１１の内部空間に流体が流入し、アウト側チューブ１８を通じてバルーン１１から流出した流体がポンプ３１に環流する。そして、バルーン１１が膨張を維持するのに必要な圧力で流体がバルーン１１へ流入し続けることによって、バルーン１１は、軸線方向１０１の中央が最大径となるように軸線方向１０１と直交する径方向へ膨張する。
【００３５】
図２〜図４に示されるように、イン側チューブ１７の先端側の内側には、発熱部材２２（加熱部を構成する部材に相当する。）が設けられている。本実施形態において、発熱部材２２の先端位置は位置Ｐ３であり、発熱部材２２の基端位置は位置Ｐ４である。すなわち、発熱部材２２は、イン側チューブ１７のうちのアウト側チューブ１８から露出された部分の内壁面に沿って設けられている。軸線方向１０１における発熱部材２２の長さは、例えば、１７ｍｍ〜３５ｍｍ程度であって、軸線方向１０１におけるバルーン１１の長さに応じて適宜選択される。
【００３６】
発熱部材２２は、イン側チューブ１７の内壁面を覆う円筒形状の部材であって、例えば図４に示されるように、金属線がコイル形状に巻回されたものである。但し、発熱部材２２の具体的な構成はこれに限定されず、例えば、金属線が格子状に編まれたものであってもよいし、イン側チューブ１７の内壁面にスパッタリングされた膜或いは点状のディポジッドなどであってもよい。これにより、発熱部材２２は、バルーンカテーテル１０が挿入された血管の形状に沿って湾曲することができる。また、発熱部材２２は、例えば、ステンレスによって形成される。
【００３７】
図２に示されるように、バルーン１１の内部空間には、温度センサ２３（検知部に相当する。）が設けられている。温度センサ２３の設置位置は、イン側チューブ１７から流出した流体に接する位置であれば特に限定されないが、本実施形態ではイン側チューブ１７の外壁面である。温度センサ２３の具体例は特に限定されないが、例えば、熱電対などの公知のものを用いることができる。ケーブル１９は、イン側チューブ１７の外壁面に沿って軸線方向１０１に延出されており、温度センサ２３と制御装置３０とを電気的に接続している。すなわち、温度センサ２３からの出力信号は、ケーブル１９を通じて制御装置３０に伝達される。
【００３８】
レーザ発生装置２５は、制御装置３０による制御の下で発生させたレーザ光を出力する公知の装置である。発生させるレーザ光の波長及び出力は特に限定されないが、本実施形態におけるレーザ発生装置２５は、例えば、最大２５Ｗの近赤外レーザ光を出力することができる。レーザ発生装置２５は光ファイバ２０（導光部材に相当する。）に接続されている。レーザ発生装置２５が発生させたレーザ光は光ファイバ２０へ出力される。
【００３９】
ハブ１３を通じてシャフト１２の内部に挿通された光ファイバ２０は、シャフト１２の途中においてイン側チューブ１７の内部空間へ挿入されている。そして、光ファイバ２０は、シャフト１２に沿って発熱部材２２の内側にまで延出されている。図２に示されるように、軸線方向１０１における光ファイバ２０の先端２１は、発熱部材２２の内側に位置している。より詳細には、先端２１は、軸線方向１０１における発熱部材２２の中央より基端側に位置している。
【００４０】
光ファイバ２０は、その基端側に入力されたレーザ光を先端２１から発熱部材２２へ向けて照射する。具体的には、レーザ発生装置２５によって発生されたレーザ光は、光ファイバ２０の基端に入力され、光ファイバ２０内で全反射を繰り返しながら先端側に伝送され、先端２１から拡散光として発熱部材２２に照射される。
【００４１】
図４において一点鎖線で示されるように、光ファイバ２０の先端２１から出力されたレーザ光は、発熱部材２２の内壁面で反射を繰り返しながら先端側に進行する。発熱部材２２は、レーザ光が照射されることにより発熱する。なお、図４では、レーザ光が発熱部材２２に到達した以降の軌跡の図示を省略している。また、レーザ光の拡散角は、光ファイバ２０の直径及びレーザ光の周波数等によって変動する。
【００４２】
制御装置３０は、薬剤放出カテーテル装置１００の全体を制御する演算装置を備えている。演算装置は公知のものであり、ＣＰＵ、ＲＯＭ、ＲＡＭ、及びこれらに格納されたプログラムなどから構成される。制御装置３０は、ケーブル１９を通じて温度センサ２３から取得した出力信号に基づいて、バルーン１１内の温度を計測する。また、制御装置３０は、所定の出力のレーザ光をレーザ発生装置２５に出力させる。レーザ光の出力及び照射時間は、例えば、温度センサ２３からの出力信号によって特定されるバルーン１１内の温度に基づいて制御される。さらに、制御装置３０は、イン側チューブ１７及びアウト側チューブ１８に接続されたポンプ３１に所定の圧力及び流量の流体を出力させる。ポンプ３１から出力された流体は、イン側チューブ１７を通じてバルーン１１の内部空間に流入し、アウト側チューブ１８を通じてポンプ３１に環流する。なお、各図には示されていないが、イン側チューブ１７又はアウト側チューブ１８の内部空間に圧力センサが設けら、その圧力センサの信号を制御装置３０が受信することにより、バルーン１１に還流される流体の圧力がモニタリングされてもよい。
【００４３】
［薬剤放出カテーテル装置１００の使用方法］
以下に、薬剤放出カテーテル装置１００の使用方法が説明される。この使用方法は、バルーンカテーテル１０のバルーン１１に流体を流入してバルーン１１を膨張させるステップと、流体を６０℃から９０℃の範囲内に加熱して、バルーン１１の外面２４にコーティングされた薬剤を放出するステップと、を含む。
【００４４】
バルーンカテーテル１０は、拡張された血管の狭窄部分に薬剤を塗布するために血管に挿入される。予め血管に挿通されたガイドワイヤ（不図示）は、狭窄部分に到達している。このようなガイドワイヤの挿通は、例えば、特開２００６−３２６２２６号公報や特開２００６−２３０４４２号公報に開示された公知の手法によりなされる。
【００４５】
バルーンカテーテル１０が血管へ挿入されるときには、バルーン１１には流体が圧入されておらず、バルーン１１は収縮した状態である。この状態のバルーンカテーテル１０は、ガイドワイヤ用チューブ１４の先端の開口から挿入されたガイドワイヤに沿って血管に挿入される。血管におけるバルーンカテーテル１０の挿入位置は、例えば、ガイドワイヤ用チューブ１４に設置されたマーカを放射線により確認することによって把握される。
【００４６】
バルーン１１が血管の狭窄部分に到達した後、制御装置３０の制御の下でポンプ３１が駆動されることにより、イン側チューブ１７に流体が流入する。また、制御装置３０の制御の下でレーザ発生装置２５がレーザ光を発生させる。光ファイバ２０から照射されて発熱部材２２に到達したレーザ光は、一部が吸収されて発熱部材２２の温度を上昇させ、その他が反射されて発熱部材２２の先端側へ進行する。すなわち、レーザ光は、発熱部材２２の先端側へ進行する過程で徐々に減衰する。イン側チューブ１７内を流通する流体は、発熱部材２２によって加熱されてバルーン１１の内部空間に流入し、アウト側チューブ１８を通じてバルーン１１から流出する。バルーン１１の内部空間に流入する流体は、バルーン１１を膨張させると共に、バルーン１１を加熱する。このようにして、バルーン１１の膨張による加圧と、発熱部材２２の発熱による加熱とを血管の狭窄部分に作用させることができる。
【００４７】
膨張されたバルーン１１の外面２４は、血管の内壁に密接する。すなわち、外面２４にコーティングされた薬剤を含む層が血管の内壁に密接する。また、バルーン１１内において流体が加熱されることにより、外面２４にコーティングされた薬剤を含む層、及び血管の内壁が加熱される。
【００４８】
バルーン１１における流体の加熱は、血管の狭窄部分の内壁を目標温度まで上昇させるために行われる。具体的には、制御装置３０は、温度センサ２３の出力信号に基づいて、バルーン１１内の流体の温度を、６０℃から９０℃の範囲内となる目標温度Ｘ±５℃となるようにレーザ光の出力を制御する。血管の内壁が６０℃以上に加熱されることにより、血管の内壁を構成するコラーゲン繊維が局所的に熱変性され、分水の水素結合が部分的に外れてアモルフォス状に転移する。外面２４にコーティングされた薬剤は、アモルフォス状に転移したコラーゲン繊維の内部へ浸潤する。つまり外面２４にコーティングされた薬剤が血管へ放出される。
【００４９】
熱変性したコラーゲン繊維は、その後に生体の体温である３７℃に戻されると、一部は不可逆的にランダムコイル状となるものの、殆どが元の繊維の状態に可逆的に再結合する。このようなコラーゲン繊維の可逆的な熱変性により、薬剤がコラーゲン繊維の内部へ浸潤した後、コラーゲン繊維内に保持されると考えられる。
【００５０】
他方、流体を９０℃より高く加熱すると、血管において血栓が生じたり、タンパク質が熱変性したりするおそれが高くなる。このような観点からは、バルーン１１内の流体の温度は、更に好ましくは６０℃から８０℃の範囲内であり、特に好ましくは６０℃から７０℃の範囲内である。
【００５１】
また、加熱時間（バルーン１１が所定の温度に達してからの経過時間）は、バルーン１１内における流体の目標温度Ｘによって異なるが、およそ１５〜６０秒の範囲内である。レーザ光の出力及び照射時間は、レーザ光の照射時間に対するバルーン１１の温度変化を示すモデル関数及び温度センサ２３からの出力信号等に基づいて、制御装置３０によって制御される。
【００５２】
［本実施形態の作用効果］
本実施形態によれば、バルーン１１に流体が流入されて膨張されることにより、バルーン１１の外面２４にコーティングされた薬剤が血管の内壁に接触する。また、流体が６０℃から９０℃の範囲内に加熱されることにより、血管の内壁も同程度の温度まで加熱される。これにより、比較的短時間で薬剤が血管の内壁に浸潤される。
【００５３】
また、発熱部材２２によりバルーン１１の内部空間において流体が加熱され、また温度センサ２３によりバルーン１１の内部空間にある流体の温度が検知されるので、血管が加熱される温度が正確に制御される。
【００５４】
また、光が照射されることにより発熱する金属製の発熱部材２２と、シャフト１２に挿通されてバルーン１１の内部空間にまで延出されており、基端に入力された光を先端から発熱部材２２へ照射する光ファイバ２０と、を備えるので、簡素な構造によりバルーン１１内において流体を加熱することができる。
【００５５】
また、制御装置３０は、ポンプ３１を駆動してバルーン１１へ流体を還流させるので、バルーン１１の内部空間において流体の過剰な温度上昇が抑制される。
【００５６】
［変形例］
なお、前述された実施形態では、光ファイバ２０を伝送される光が指向性の高いレーザ光であったが、発熱部材２２を発熱させるための光はレーザ光に限定されず、拡散光であってもよい。また、流体の加熱はバルーン１１の外側で行われてもよい。例えば、バルーンカテーテル１０の基端側において流体を加熱する電熱線などの公知の加温部を設けて、加熱された流体がバルーンカテーテル１０のイン側チューブ１７を通じてバルーン１１へ流入されてもよい。
【００５７】
また、前述された実施形態では、イン側チューブ１７を通じてバルーン１１に流体を流入させ、アウト側チューブ１８を通じてバルーン１１から流体を流出させる（すなわち、流体を環流させる）例が説明されたが、本発明はこれに限定されず、イン側チューブ１７を通じてバルーン１１に流体を流入させ、バルーン拡張術の終了後にイン側チューブ１７を通じてバルーン１１から流体を流出させてもよい。
【００５８】
また、前述された実施形態では、バルーン１１に流体が流入されて膨張されることにより、バルーン１１の外面２４にコーティングされた薬剤が血管の内壁に接触する状態と、バルーン１１の内部空間に存在する流体が６０℃から９０℃の範囲内に加熱される状態と、が少なくとも一部が重複しているが、これら２つの状態は、必ずしも重複している必要はない。例えば、バルーン１１の内部空間に存在する流体が６０℃から９０℃の範囲内に加熱される状態が行われた後、バルーン１１の外面２４にコーティングされた薬剤が血管の内壁に接触する状態が行われてもよい。例えば、バルーンカテーテル１０において、外面に薬剤がコーティングされたバルーンと、内部の流体が加熱可能なバルーンとが、独立して２つ設けられている実施態様では、前述された２つの状態が独立して行われ得る。すなわち、２つのうちの一方のバルーンを膨張させて内部の流体を加温した後、その一方のバルーンを収縮させ、その後に、２つのうちの他方のバルーンを加温された血管の内壁箇所へ移動させて膨張させることにより、他方のバルーンの外壁にコーティングされた薬剤が血管の内壁箇所へ塗布される。このような実施態様によれば、熱に弱い薬剤を、バルーンに流入された流体により加熱することなく、所望の血管の内壁箇所をバルーンによって加熱することができる。
【実施例】
【００５９】
以下、本発明の実施例が示される。【００６０】
［血管内膜への薬剤付着濃度、及び血管壁への薬剤侵達長の確認試験］
（実験方法）
恒温槽中で３７℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃にそれぞれ温めたRhodamine Bの中にブタ頸動脈（血管）をピンセットで持ちながら１５秒間浸した。血管を取り出して直ぐに３７度の生理食塩水に１分間浸して冷却した。このとき、血管の内腔側に位置するピンセットに熱電対を挟み、デジタルペンレコーダ（DL8500、横河）で温度履歴を記録した。血管を冷却した後、血管の両端１ｍｍほどを切り捨て、凍結ミクロトームで薄切し蛍光顕微鏡で観察、撮影した。薄切厚みは２０μｍとした。蛍光画像から画像解析により内膜（内腔から０．１ｍｍ）への付着薬剤濃度と血管径方向への薬剤侵達長を求めた。具体的には、１つの血管から２つの薄切切片の標本を作製し、画像解析を行った。血管内膜への薬剤付着濃度及び血管径方向への薬剤侵達長は、２つの薄切切片の標本から求めた物の平均値をＮ＝１とした。【００６１】
（血管内膜への薬剤付着濃度の計測）
画像解析ソフトImage J（ＮＩＨ、ＵＳＡ）を用いて血管内膜の４箇所の輝度を測定した。画像において１辺０．０７ｍｍの正方形を作り、各正方形内の蛍光輝度を測定した。測定した輝度を、検量線を用いた濃度に変換した。４箇所の濃度の平均値を計算した。【００６２】
（血管径方向への薬剤侵達長の計測）
画像解析ソフトImage J（ＮＩＨ、ＵＳＡ）を用いて血管内腔から外膜方向に引いた直線上の蛍光輝度を測定し、検量線を用いて濃度に変換した。パクリタキセルの薬効の閾値である１０−８Ｍに相当する輝度に減衰するまでの距離を薬剤侵達長とした。この手順を４回繰り返し、４つの平均値を求めた。【００６３】
（計測結果）
血管内膜への付着薬剤濃度と加温温度の関係を図５に示す。加温温度を上げるにつれて薬剤濃度が上昇した。３７℃のコントロールと他の各温度とを比較すると、６０℃以上で有意に薬剤濃度が上昇した。【００６４】
血管径方向への薬剤侵達長と加温温度の関係を図６に示す。３７℃のコントロールと他の各温度とを比較すると、６５℃以上で有意に薬剤侵達長が上昇した。【００６５】
［パクリタキセルを用いた薬剤送達効率の確認試験］
（実験方法）
薬剤としてOregongreen488標識のパクリタキセル（インビトロジェン）を用いた。前述と同様に、恒温槽中で３７℃、７０℃にそれぞれ温めたパクリタキセルの中にブタ頸動脈（血管）をピンセットで持ちながらそれぞれ１５秒間、１分間浸した。血管を取り出して直ぐに３７℃の生理食塩水に１分間浸して冷却した。血管を冷却した後、血管の両端１ｍｍほどを切り捨て、凍結ミクロトームで薄切し蛍光顕微鏡で観察、撮影した。薄切厚みは２０μｍとした。【００６６】
画像解析ソフトImage J（ＮＩＨ、ＵＳＡ）を用いて血管内腔から外膜方向に引いた直線上の蛍光輝度を測定し、血管径方向の蛍光輝度の減衰の様子を３７℃と７０℃で比較した。その結果を図７に示す。【００６７】
（試験結果）
１５秒間、１分間の浸漬時間ともに、７０℃の方が３７℃に比べてパクリタキセルが血管に多く取り込まれる傾向が観察された。【００６８】
［ＦＩＴＣ−デキストランを用いた薬剤送達効率の確認試験］
（実験方法）
薬剤としてＦＩＴＣ−デキストラン（分子量４ｋＤａ）を用いた。前述と同様に、恒温槽中で３７℃，６０℃，７０℃にそれぞれ温めた０．２ｍｇ／ｍＬのＦＩＴＣ−デキストランの中にブタ頸動脈（血管）をピンセットで持ちながらそれぞれ１５秒間浸した。血管を取り出して直ぐに３７℃の生理食塩水にそれぞれ１分間浸して冷却した。血管を冷却した後、血管の両端１ｍｍほどを切り捨て、凍結ミクロトームで薄切し蛍光顕微鏡で観察、撮影した。薄切厚みは２０μｍとした。【００６９】
前述と同様に、画像解析ソフトImage J（ＮＩＨ、ＵＳＡ）を用いて血管内膜への薬剤付着濃度を計測した。その結果を、浸漬温度３７℃，６０℃，７０℃でのＦＩＴＣ−デキストランの付着濃度は、それぞれ０．２９μｇ／ｍＬ，０．０３μｇ／ｍＬ，０．０３μｇ／ｍＬであった。【００７０】
［加温による血管内膜の構造変化］
恒温槽中で３７℃，７０℃にそれぞれ温めた生理食塩水にブタ頸動脈を１５秒間，３０秒間浸した。血管を取り出して直ぐに３７℃の生理食塩水に１分間浸して冷却した。血管をエタノールで脱水した後、ｔ−ブチルアルコールでエタノールを置換し、凍結乾燥装置（ＶＦＤ−２１Ｓ、真空デバイス）を用いた乾燥させた。乾燥した血管をオスミウムコータ（ＨＰＣ−１Ｓ、真空デバイス）で導電染色して、内膜弾性板表面を環境制御型電子顕微鏡で観察した結果を図８に示す。また、内膜弾性板表面を電界放射型走査型電子顕微鏡で観察した結果を図９に示す。【００７１】
加温温度３７℃，７０℃を対比すると、加温温度７０℃の血管の内膜弾性板表面において、径が３〜７μｍの孔が多数観察された（図８）。また、血管の内膜弾性板表面における網目構造の直径を、加温温度３７℃，７０℃で対比すると、加温温度７０℃の血管の血管の内膜弾性板表面において網目構造の直径が拡がっていることが確認できた。画像解析により網目構造の直径を解析した結果、パクリタキセルの薬剤分子のおよその直径である５０ｎｍより広い網目（孔の数）の全体の網目（孔の数）に対する割合が、加温温度７０℃では、加温温度３７℃より１．７倍程度多くなっていることが確認された。【００７２】
［加温による血管内膜の疎水性の変化］
恒温槽中で３７℃，６０℃，７０℃にそれぞれ温めた生理食塩水にブタ頸動脈を１５秒間浸した。血管を取り出して直ぐに３７℃の生理食塩水に１分間浸して冷却した。血管を冷却した後、血管の両端１ｍｍほどを切り捨て、凍結ミクロトームで２０μｍに薄切した。薄切した血管に０．５ｍＭのＡＮＳ（8-anilino-1-naphtalene sulfonic acid）を摘下して、蛍光顕微鏡画像を取得した。ＡＮＳは、疎水性環境下において、３５０ｎｍ励起光に対する量子収率が約２００倍増加し、蛍光ピーク波長が５１５ｎｍから４５５ｎｍにシフトする性質を持つプローブである。画像解析ソフトImage J（ＮＩＨ、ＵＳＡ）を用いてＡＮＳの蛍光輝度を解析した結果を図１０に示す。図１０に示されるように、加温温度が上昇するに伴ってＡＮＳの蛍光輝度が増加していることが確認された。
【符号の説明】
【００７３】
１０  バルーンカテーテル
１１  バルーン
１２  シャフト
１７  イン側チューブ（流路）
１８  アウト側チューブ（流路）
２０  光ファイバ（導光部材、加温部）
２２  発熱部材（加温部）
２３  温度センサ（検知部）
２４  外面
３０  制御装置（制御部）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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