(57)【要約】  本発明は、工業的製造に適した効率的で優れたα−ハロテトラアシルグルコースの製造方法を提供する。2014132940.tif 000032  本発明は、Ｄ−グルコースまたは低級アルキルＤ−グルコシドから、カルボン酸から導かれる反応性誘導体および金属ハロゲン化物を反応させて１段階で一般式（ＩＩＩ）（Ｒは置換されていてもよい低級アルキル基、又は置換されていてもよいアリールを表し、Ｘはハロゲン原子を表す）で示されるα−ハロテトラアシルグルコースを製する方法。また、得られたα−ハロテトラアシルグルコース（ＩＩＩ）から、既知の方法に付して式（Ｉ）で表される化合物、又はその塩を製造する方法に関する。
2014132940.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｄ−グルコースもしくは低級アルキルＤ−グルコシドと、一般式（ＩＶ）
【化２５】
2014132940.tif 000027
（式中、Ｒは置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいアリールを表す）で示されるカルボン酸から導かれる反応性誘導体を、
（１）式ＭＸ（式中、Ｍはアルカリ金属、Ｘはハロゲン原子を表す）で示される金属ハロゲン化物、ルイス酸触媒、及び相間移動触媒の存在下に反応させるか；又は
（２）式（ＩＶ）で示されるカルボン酸から導かれる反応性誘導体として、一般式（Ｖ）
【化２６】
2014132940.tif 000028
（式中、Ｒは置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいアリールを表し、Ｘはハロゲン原子を表す）で示される酸ハライドを用い、触媒量の、ルイス酸性金属ハロゲン化物の存在下に反応させてなる、
一般式（ＩＩＩ）
【化２７】
2014132940.tif 000029
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示されるα−ハロテトラアシルグルコースの製法。
【請求項２】
Ｄ−グルコースもしくは低級アルキルＤ−グルコシドと、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体を、式ＭＸ（式中、Ｍはアルカリ金属、Ｘはハロゲン原子を表す）で示される金属ハロゲン化物、ルイス酸触媒、及び相間移動触媒の存在下に反応させることを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項３】
カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体が酸ハライドであり、該酸ハライドにおけるＲが置換されていてもよいメチル、ｔ−ブチル、又は置換されていてもよいフェニルである請求項２記載の製法。
【請求項４】
金属ハロゲン化物ＭＸが、ハロゲン化リチウム、及びハロゲン化ナトリウムからなる群より選択され、ルイス酸触媒がハロゲン化亜鉛、ハロゲン化コバルト、ハロゲン化ビスマス、ハロゲン化鉄、ハロゲン化チタン、及びハロゲン化アルミニウムからなる群より選択され、及び、相間移動触媒がクラウンエーテルである請求項２又は３記載の製法。
【請求項５】
カルボン酸（ＩＶ）から導かれる酸ハライドにおけるＲがｔ−ブチルであり、金属ハロゲン化物ＭＸにおけるハロゲン原子Ｘが塩素原子、又は臭素原子である、請求項３または４に記載の製法。
【請求項６】
金属ハロゲン化物ＭＸが臭化リチウム、又は臭化ナトリウムであり、ルイス酸触媒が臭化亜鉛、臭化コバルト、及び臭化ビスマスからなる群より選択され、及び、相間移動触媒が１２−クラウン−４、又は１５−クラウン−５である、請求項２〜５のいずれか１項に記載の製法。
【請求項７】
Ｄ−グルコースもしくは低級アルキルＤ−グルコシドと塩化ピバロイルを、臭化ナトリウム、臭化亜鉛及び１５−クラウン−５の存在下に反応させることを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項８】
Ｄ−グルコースもしくは低級アルキルＤ−グルコシドと、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体を、式（ＩＶ）で示されるカルボン酸から導かれる反応性誘導体として、一般式（Ｖ）
【化２８】
2014132940.tif 000030
（式中、Ｒは置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいアリールを表し、Ｘはハロゲン原子を表す）で示される酸ハライドを用い、触媒量の、ルイス酸性金属ハロゲン化物の存在下に反応させることを特徴とする請求項１記載の製法。
【請求項９】
Ｒが、ｔ−ブチルであり、Ｘが塩素原子、又は臭素原子である請求項８記載の製法。
【請求項１０】
ルイス酸性金属ハロゲン化物が、ハロゲン化亜鉛、ハロゲン化コバルト、ハロゲン化ビスマス、ハロゲン化鉄、ハロゲン化チタン、及びハロゲン化アルミニウムからなる群より選択される金属ハロゲン化物である、請求項８又は９記載の製法。
【請求項１１】
ルイス酸性金属ハロゲン化物が、ハロゲン化亜鉛である、請求項８〜１０のいずれか１項記載の製法。
【請求項１２】
Ｄ−グルコースもしくは低級アルキルＤ−グルコシドと臭化ピバロイルを、触媒量の、臭化亜鉛、臭化コバルト、及び臭化ビスマスからなる群より選択される金属ハロゲン化物の存在下に反応させることを特徴とする請求項１０記載の製法。
【請求項１３】
Ｄ−グルコースもしくは低級アルキルＤ−グルコシドと、臭化ピバロイルを、触媒量の臭化亜鉛の存在下反応させることを特徴とする請求項１２記載の製法。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項記載の製法によりα−ハロテトラアシルグルコース（ＩＩＩ）を製し、次いで得られたα−ハロテトラアシルグルコース（ＩＩＩ）を公知の方法に付して一般式（Ｉ）
【化２９】
2014132940.tif 000031
で示される化合物、又はその薬理的に許容しうる塩を製することを特徴とする、一般式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬理的に許容しうる塩の製法。
【請求項１５】
Ｄ−グルコースもしくは低級アルキルＤ−グルコシドと、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体を、金属ハロゲン化物ＭＸ（式中、記号は請求項１の記載と同一意味を有する）、ルイス酸触媒、及び相間移動触媒の存在下に反応させてα−ハロテトラアシルグルコース（ＩＩＩ）を製し、次いで公知の方法に付すことを特徴とする、請求項１４記載の製法。
【請求項１６】
Ｄ−グルコースもしくは低級アルキルＤ−グルコシドと酸ハライド（Ｖ）を、触媒量の、ルイス酸性金属ハロゲン化物の存在下に反応させてα−ハロテトラアシルグルコース（ＩＩＩ）を製し、次いで公知の方法に付すことを特徴とする請求項１４記載の製法。
【請求項１７】
低級アルキルＤ−グルコシドを使用することを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の製法。
【請求項１８】
Ｄ−グルコースを使用することを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の合成中間体等として有用なα−ハロテトラアシルグルコースの新規製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
α−ハロテトラアシルグルコースは、グルコースの水酸基にアシル基が、アノマー炭素上にハロゲン原子が導入された化合物であり、医薬の合成中間体として有用な化合物である。例えば、糖尿病等の治療又は予防に用いられる１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン（すなわち、カナグリフロジン、canagliflozin）の合成に用いることができる（特許文献１、２、及び３、及び非特許文献１参照）。【０００３】
上記特許文献２においては、鍵中間体であるα−ハロテトラアシルグルコースの製造法として、塩基の存在下、Ｄ−グルコースとアシル化剤を反応させてＤ−グルコースの水酸基が全てアシル保護された誘導体を得、そのアノマー炭素上の水酸基をハロゲン置換して目的物を得る、という２段階の反応で構成される方法が記載されている。【０００４】
また、α−ハロテトラアシルグルコースを製造する別の方法としては、例えば、塩基の存在下、糖と塩化アセチル、又は臭化アセチルを反応させ、α−ハロテトラアセチル糖を製造する方法が報告されている（非特許文献２参照）。しかし、酸ハライド、及び塩基を過剰に（１０当量以上）用いており、工業的製法として十分に効率的な方法ではない。さらに、塩化ベンゾイルとの反応ではα−クロロテトラベンゾイル糖は得られず、また本手法では、２級水酸基をピバロイル化することもできないと記されている。【０００５】
また別の方法として、糖のアノマー位の水酸基がメチルで保護され、他の全ての水酸基がアセチルで保護されたグルコースに対し、ハロゲン化亜鉛とアセチルハライドで処理してα−ハロテトラアセチルグルコースを製造する方法が報告されている（非特許文献３参照）。しかしながらこの方法では、水酸基がすべて保護された糖を原料化合物として用いているにもかかわらず、過剰のアセチルハライドが必要であり、またハロゲン化亜鉛も０．２５当量使用するなど、工業的に満足な方法ではない。【０００６】
さらにまた別の方法として、アノマー位の水酸基がメチル、又はパラメトキシフェニルで保護され、他の全ての水酸基がベンジル保護された糖に対し、臭化ベンゾイルを反応させ、α−ブロモテトラベンゾイル糖を製造する方法が報告されている（非特許文献４参照）。しかしながら、この製造法における原料は糖のエーテル保護体であり、無保護の糖から出発すると、複数工程にわたる手法である。【０００７】
さらに、別の方法として、糖と酸ハライドを、インジウムトリフラートの存在下に反応させ、α−ハロテトラアシル糖を得る方法が報告されている（非特許文献５参照）。しかし、インジウムトリフラートは安価で入手容易なルイス酸ではなく、本手法にて、塩化亜鉛等一般的な、ルイス酸として作用する金属ハロゲン化物を用いる場合には、ルイス酸は化学量論量必要である旨が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００５／０１２３２６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１１／０４７１１３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１２／１４０１２０号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Knochel, P.等、“Stereoselective C-Glycosylation Reactions with Arylzinc Reagents”、オーガニック・レターズ (Organic Letters)、2012年、14巻、6号、p.1480-1483
【非特許文献２】Tiwari, P.等、"Acylation of carbohydrates over Al2O3: preparation of partially and fully acylated carbohydrate derivatives and acetylated glycosyl chlorides"、カルボハイドレート・リサーチ  (Carbohydrate Research)、2006年、341巻、p.339-350
【非特許文献３】Grynkiewicz, G. 等、"Direct transformation of methyl glycopyranosides into corresponding Glycosyl Halides"、ポリッシュ・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Polish J. Chem.）、1987年、61巻、p. 149-153
【非特許文献４】Polat, T.等、"Zinc triflate-benzoyl bromide: a versatile reagent for the conversion of ether into benzoate protecting groups and ether glycosides into glycosyl bromides"、カルボハイドレート・リサーチ (Carbohydrate Research)、2003年、338巻、p.447-449
【非特許文献５】Santosh, K. G.等、"Indium(III) triflate-mediated one-step preparation of Glycosyl halides from free sugars"、シンセティック・コミュニケーションズ (Synthetic Communications)、2010年、40巻、p.3378-3383
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従来の製法では、医薬等の有用な中間体であるα−ハロテトラアシルグルコースを、安価なグルコースから、目的に応じた種々のアシル基、及びハロゲン原子を１段階で導入して効率よく製造することができず、製造コスト面で課題があった。本発明の目的は、工業的な製造に適した効率的で優れたα−ハロテトラアシルグルコースの新規製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者等は、鋭意研究の結果、無保護のＤ−グルコースもしくは低級アルキルＤ−グルコシドを出発原料として、一般式（ＩＶ）
【化１】
2014132940.tif 000003
（式中、Ｒは置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいアリールを表す）
で示されるカルボン酸から導かれる反応性誘導体と金属ハロゲン化物を反応させることにより、一般式（ＩＩＩ）
【化２】
2014132940.tif 000004
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるα−ハロテトラアシルグルコースを一段階にて高い収率で製造する方法を見出し、発明を完成させた。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、安価な無保護のＤ−グルコースもしくは低級アルキルＤ−グルコシドに対し、その水酸基とアノマー炭素に、一段階の反応で所望のアシル基とハロゲン原子をそれぞれ導入できる。このため医薬等の中間体として有用なα−ハロテトラアシルグルコースを工業的有利に製造することができる。本発明において用いられるカルボン酸の反応性誘導体や金属ハロゲン化物などは安価で入手が容易であり、またその使用量も化学量論量、もしくは触媒量であるため、工業的に有利である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明において、低級アルキルとしては、炭素数１〜６（Ｃ１−６）の直鎖状、及び分岐鎖状のアルキルが挙げられる。具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル等が挙げられる。また、これらの基はそれぞれ任意の置換基によって置換されていてもよい。
低級アルコキシとしては、炭素数１〜６（Ｃ１−６）の直鎖状、及び分岐鎖状の低級アルキル−Ｏ−が挙げられる。具体的には、メトキシ、エトキシ等が挙げられ、これらの基はそれぞれ任意の置換基によって置換されていてもよい。【００１４】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。【００１５】
アリールとしては、６−１０員の芳香族炭素環式基が挙げられる。具体的には、フェニル、ナフチルが挙げられ、フェニルが好ましい。また、これらの基はそれぞれ任意の置換基によって置換されていてもよい。【００１６】
アリールオキシとしては、６−１０員の芳香族炭素環式基−Ｏ−が挙げられる。具体的には、フェノキシ、ナフトキシが挙げられ、フェノキシが好ましい。また、これらの基はそれぞれ任意の置換基によって置換されていてもよい。【００１７】
カルボン酸の反応性誘導体としては、例えば、酸無水物や活性エステル、酸ハライド等が挙げられる。【００１８】
本発明の好ましい態様としては、Ｄ−グルコースもしくは低級アルキルＤ−グルコシドと、一般式（ＩＶ）
【化３】
2014132940.tif 000005
（式中、Ｒは置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいアリールを表す）
で示されるカルボン酸から導かれる反応性誘導体を、
（１）式ＭＸ（式中、Ｍはアルカリ金属、Ｘはハロゲン原子を表す）で示される金属ハロゲン化物、ルイス酸触媒、及び相間移動触媒の存在下に反応させるか；又は
（２）式（ＩＶ）で示されるカルボン酸から導かれる反応性誘導体として、一般式（Ｖ）
【化４】
2014132940.tif 000006
（式中、Ｒは置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいアリールを表し、Ｘはハロゲン原子を表す）
で示される酸ハライドを用い、触媒量の、ルイス酸性金属ハロゲン化物の存在下に反応させてなる、
一般式（ＩＩＩ）
【化５】
2014132940.tif 000007
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるα−ハロテトラアシルグルコースの製法、が挙げられる。【００１９】
好ましい一態様として、Ｄ−グルコースもしくは低級アルキルＤ−グルコシドと、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体を、式ＭＸ（式中、Ｍはアルカリ金属、Ｘはハロゲン原子を表す）で示される金属ハロゲン化物、ルイス酸触媒、及び相間移動触媒の存在下に反応させることを特徴とする、α−ハロテトラアシルグルコース（ＩＩＩ）の製法が挙げられる。この態様によれば、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体におけるアシル基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−を糖の水酸基に導入し、金属ハロゲン化物ＭＸのハロゲン原子Ｘを糖のアノマー炭素に導入することができるため、導入するアシル基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−とハロゲン原子Ｘの組合せを任意に選択することができる。【００２０】
さらに、他の好ましい一態様としては、Ｄ−グルコースもしくは低級アルキルＤ−グルコシドと、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体を、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体として、一般式（Ｖ）
【化６】
2014132940.tif 000008
（式中、Ｒは置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいアリールを表し、Ｘはハロゲン原子を表す）
で示される酸ハライドを用い、触媒量の、ルイス酸性金属ハロゲン化物の存在下に反応させることを特徴とするα−ハロテトラアシルグルコース（ＩＩＩ）の製法が挙げられる。この態様によれば、酸ハライド（Ｖ）のアシル基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−が糖の水酸基に導入され、さらに酸ハライドのハロゲン原子Ｘが糖のアノマー炭素に導入される。この時、用いる金属ハロゲン化物はルイス酸として働き、触媒量で十分な効果を発揮する。【００２１】
本発明において、カルボン酸（ＩＶ）におけるＲで示される「置換されていてもよい低級アルキル」における低級アルキルとしては、炭素数１〜６の直鎖状、及び分岐鎖状の低級アルキルが挙げられ、特に、炭素数１〜４の低級アルキルが好ましい。具体的には、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル等が挙げられる。【００２２】
Ｒで示される「置換されていてもよい低級アルキル」における置換基としては、ハロゲン原子（たとえば、フッ素原子、塩素原子など）、アルコキシ（たとえば、メトキシなど）、アリールオキシ（たとえば、フェノキシなど）等から選択される、同一又は異なる１〜３の基が挙げられる。【００２３】
Ｒで示される「置換されていてもよい低級アルキル」としては、メチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、フェノキシメチル、ｔ−ブチル、等が挙げられ、メチル、ｔ−ブチルが好ましい。とりわけ、ｔ−ブチルが好ましい。【００２４】
Ｒで示される「置換されていてもよいアリール」におけるアリールとしては、フェニル、ナフチル等が挙げられ、フェニルが好ましい。【００２５】
Ｒで示される「置換されていてもよいアリール」における置換基としては、ハロゲン原子（たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子など）、水酸基、低級アルキル基（たとえば、メチル基など）、低級アルコキシ基、アリール（たとえば、フェニルなど）等から選択される、同一又は異なる１〜３の基が挙げられる。【００２６】
Ｒで示される「置換されていてもよいアリール」としては、フェニルが好ましい。【００２７】
Ｒで示される「置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいアリール」としては、メチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、フェノキシメチル、ｔ−ブチル、フェニル等が好ましく、とりわけメチル、ｔ−ブチル、フェニルが好ましい。中でもｔ−ブチルが特に好適である。【００２８】
本発明において、Ｄ−グルコースもしくは低級アルキルＤ−グルコシドと、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体、および金属ハロゲン化物との反応は、以下のようにして適当な溶媒中又は無溶媒下に実施できる。【００２９】
カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体の使用量は、例えば、Ｄ−グルコースもしくは低級アルキルＤ−グルコシドの水酸基一つに対し、１〜２当量でよく、Ｄ−グルコースもしくは低級アルキルＤ−グルコシド１モルに対してカルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体は５．０−１０．０モル、好ましくは６．５−８．０モルとするのが好適である。【００３０】
本発明において、金属ハロゲン化物ＭＸ、ルイス酸触媒、及び相間移動触媒の存在下に反応を行う場合には、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体におけるアシル基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−を糖の水酸基に導入し、金属ハロゲン化物ＭＸにおけるハロゲン原子Ｘを糖のアノマー炭素に導入することができる。本反応において、金属ハロゲン化物ＭＸにおけるＭとしてはリチウム、ナトリウム等が好適であり、Ｘとしては塩素原子、臭素原子等が好ましい。とりわけ臭化リチウム、臭化ナトリウム等が好適であり、臭化ナトリウムが特に好ましい。金属ハロゲン化物ＭＸの使用量は、Ｄ−グルコースもしくは低級アルキルＤ−グルコシド１モルに対して、通常５〜１０モル、好ましくは８モルで好適に反応が進行する。【００３１】
本反応において、ルイス酸触媒としては、金属ハロゲン化物、金属トリフラート、シリルトリフラート等が好適に用いられ、中でも金属ハロゲン化物が好ましい。金属ハロゲン化物としては、ハロゲン化亜鉛（たとえば、塩化亜鉛、臭化亜鉛など）、ハロゲン化コバルト（たとえば、塩化コバルト、臭化コバルトなど）、ハロゲン化ビスマス（たとえば、塩化ビスマス、臭化ビスマスなど）、ハロゲン化鉄（たとえば、塩化鉄、臭化鉄など）、ハロゲン化チタン（たとえば、塩化チタン、臭化チタンなど）、又はハロゲン化アルミニウム（たとえば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム）等が用いられ、好ましくは塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化コバルト、臭化コバルト、塩化ビスマス、臭化ビスマス等が好適に用いられる。なかでも塩化亜鉛、臭化亜鉛、臭化コバルト、臭化ビスマス等が好ましく、臭化亜鉛、臭化コバルト、及び臭化ビスマスが特に好ましい。とりわけ、臭化亜鉛が好適に用いられる。当該ルイス酸触媒は、Ｄ−グルコースもしくは低級アルキルＤ−グルコシド１モルに対して、通常０．１〜１モル、好ましくは０．２モルを使用することができる。【００３２】
本反応において、相間移動触媒としては、クラウンエーテル、四級アンモニウム塩等が好適に用いられ、とりわけクラウンエーテルが好ましい。特に、１２−クラウン−４、及び１５−クラウン−５が好ましく、リチウムハロゲン化物と１２−クラウン−４の組合せ、及びナトリウムハロゲン化物と１５−クラウン−５の組み合わせ等はとりわけ好適である。中でも、ナトリウムハロゲン化物と１５−クラウン−５の組み合わせが特に好ましい。相間移動触媒の使用量としては、Ｄ−グルコースもしくは低級アルキルＤ−グルコシド１モルに対して、通常０．１〜１モル、好ましくは０．２モルで反応は好適に進行する。【００３３】
本反応においては、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体におけるＲは置換されていてもよいメチル、ｔ−ブチル、置換されていてもよいフェニルなどが好適であり、具体的には、メチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、フェノキシメチル、ｔ−ブチル、フェニルなどが挙げられる。メチル、ｔ−ブチル、フェニルなどが特に好ましく、とりわけ、ｔ−ブチルが好適である。また、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体としては、酸ハライドが好ましく、酸塩化物、酸臭化物などが好適である。特に、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる酸ハライドにおけるＲとしては、置換されていてもよいメチル、ｔ−ブチル、置換されていてもよいフェニルなどが好適であり、ｔ−ブチルがより好適である。カルボン酸（ＩＶ）から導かれる酸ハライドとしては塩化ピバロイル、および臭化ピバロイルが好ましい。とりわけ、塩化ピバロイルが好ましい。【００３４】
本反応においては、金属ハロゲン化物ＭＸがハロゲン化リチウム、及びハロゲン化ナトリウムからなる群より選択され、ルイス酸触媒が金属ハロゲン化物（好ましくは、ハロゲン化亜鉛、ハロゲン化コバルト、ハロゲン化ビスマス、ハロゲン化鉄、ハロゲン化チタン、及びハロゲン化アルミニウムからなる群より選択される）であり、相間移動触媒がクラウンエーテル（好ましくは、１２−クラウン−４、又は１５−クラウン−５）であるような条件が好ましい。ここで、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体が酸ハライドであり、該酸ハライドにおけるＲが置換されていてもよいメチル、ｔ−ブチル、置換されていてもよいフェニル（好ましくは、ｔ−ブチル）であることが好ましい。
また、本反応においては、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる酸ハライドにおけるＲがｔ−ブチルであり、金属ハロゲン化物ＭＸにおけるハロゲン原子Ｘが塩素原子、又は臭素原子であることが好ましい。【００３５】
また、本反応においては、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体が酸ハライドであり、該酸ハライドにおけるＲがｔ−ブチルであり、金属ハロゲン化物ＭＸがハロゲン化ナトリウム（好ましくは、塩化ナトリウムまたは臭化ナトリウムであり、臭化ナトリウムがより好ましい）であり、相間移動触媒が１５−クラウン−５である条件がより好ましい。【００３６】
また、本反応においては、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体が酸ハライドであり、該酸ハライドにおけるＲがｔ−ブチルであり、金属ハロゲン化物ＭＸがハロゲン化リチウム（好ましくは、塩化リチウム又は臭化リチウムであり、臭化リチウムがより好ましい）であり、相間移動触媒が１２−クラウン−４である条件がより好ましい。【００３７】
さらに、本反応においては、金属ハロゲン化物ＭＸが臭化リチウム、又は臭化ナトリウムであり、ルイス酸触媒が金属臭化物（好ましくは、臭化亜鉛、臭化コバルト、及び臭化ビスマスからなる群より選択される）であり、相間移動触媒が１２−クラウン−４、又は１５−クラウン−５であるような条件がより好ましい。ここで、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体が酸ハライドであり、該酸ハライドにおけるＲがｔ−ブチルであることが好ましい。【００３８】
また、本反応においては、Ｒがｔ−ブチルであり、金属ハロゲン化物ＭＸが臭化ナトリウムであり、ルイス酸触媒が金属臭化物（好ましくは、臭化亜鉛、臭化コバルト、及び臭化ビスマスからなる群より選択される）であり、相間移動触媒が１５−クラウン−５である条件がさらに好ましい。【００３９】
とりわけ、本反応においては、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体が塩化ピバロイルであり、金属ハロゲン化物ＭＸが臭化ナトリウムであり、ルイス酸触媒が臭化亜鉛であり、相間移動触媒が１５−クラウン−５である条件が好ましい。【００４０】
本発明において、Ｄ−グルコースまたは低級アルキルＤ−グルコシドと、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体として酸ハライド（Ｖ）を用い、触媒量の、ルイス酸性金属ハロゲン化物の存在下に反応を行う場合には、該酸ハライドのアシル基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−を糖の水酸基に導入し、該酸ハライドのハロゲン原子Ｘを糖のアノマー炭素へ導入することができる。酸ハライド（Ｖ）におけるＲとしては、置換されていてもよいメチル（例えば、クロロメチルなど）、ｔ−ブチル、置換されていてもよいフェニル等が好適であり、メチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、フェノキシメチル、ｔ−ブチル、フェニルなどがとりわけ好ましい。なかでも、メチル、ｔ−ブチル、フェニル等が特に好適であり、とりわけ、ｔ−ブチルが好ましい。また、酸ハライド（Ｖ）におけるＸは塩素原子、又は臭素原子が好ましく、とりわけ、Ｘが臭素原子であるような酸ハライドが好適である。酸ハライド（Ｖ）としては、塩化ピバロイル、又は臭化ピバロイルが好適であり、臭化ピバロイルが特に好ましい。本反応においては、Ｒが、ｔ−ブチルであり、Ｘが塩素原子、又は臭素原子が好ましい。【００４１】
ルイス酸性金属ハロゲン化物としては、ハロゲン化亜鉛（たとえば、塩化亜鉛、臭化亜鉛など）、ハロゲン化コバルト（たとえば、塩化コバルト、臭化コバルトなど）、ハロゲン化ビスマス（たとえば、塩化ビスマス、臭化ビスマスなど）、ハロゲン化鉄（たとえば、塩化鉄、臭化鉄など）、ハロゲン化チタン（たとえば、塩化チタン、臭化チタンなど）、又はハロゲン化アルミニウム（たとえば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム）等が用いられ、好ましくはハロゲン化亜鉛である。また、好ましくは塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化コバルト、臭化コバルト、塩化ビスマス、臭化ビスマス等が好適に用いられる。なかでも塩化亜鉛、臭化亜鉛、臭化コバルト、臭化ビスマス等が好ましく、臭化亜鉛、臭化コバルト、及び臭化ビスマスが特に好ましい。また、塩化亜鉛、臭化亜鉛は好適に用いられ、臭化亜鉛が特に好ましい。当該ルイス酸性金属ハロゲン化物は、Ｄ−グルコースもしくは低級アルキルＤ−グルコシド１モルに対して、通常０．１〜１モル、好ましくは０．２モルを使用することができる。なお、ルイス酸性金属ハロゲン化物は、用いる酸ハライド（Ｖ）のハロゲン原子と同一のハロゲンイオンを対イオンとして有する金属塩であることが好ましい。【００４２】
本反応においては、酸ハライド（Ｖ）におけるＲがｔ−ブチルであり、触媒量の、ルイス酸性金属ハロゲン化物が塩化亜鉛、又は臭化亜鉛である条件が好ましい。【００４３】
また、本反応においては、酸ハライド（Ｖ）が臭化ピバロイルであり、触媒量の、ルイス酸性金属ハロゲン化物が臭化亜鉛、臭化コバルト、又は臭化ビスマスである条件も好ましい。【００４４】
とりわけ、本反応においては、酸ハライド（Ｖ）が臭化ピバロイルであり、触媒量の、ルイス酸性金属ハロゲン化物が臭化亜鉛である条件がより好ましい。【００４５】
本発明に係る反応において、グルコースの水酸基に導入するアシル基と、グルコースのアノマー炭素に導入するハロゲン原子からなる酸ハライドが入手容易である場合には、Ｄ−グルコースもしくは低級アルキルＤ−グルコシドに対し、触媒量の、ルイス酸性金属ハロゲン化物の存在下、該酸ハライドを反応させればよい。【００４６】
また本発明に係る反応においては、グルコースの水酸基に導入するアシル基と、グルコースのアノマー炭素に導入するハロゲン原子を任意に組み合わせることができ、その場合には、所望のアシル基を有する、カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体と、所望のハロゲン原子Ｘを有する金属ハロゲン化物ＭＸを、ルイス酸触媒、及び相間移動触媒の共存下、Ｄ−グルコースもしくは低級アルキルＤ−グルコシドと反応させればよい。【００４７】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えばアセトニトリル、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン）、炭化水素類（例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン）、又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができ、好ましくはハロゲン化炭化水素類であり、とりわけ塩化メチレンが好ましい。【００４８】
反応温度としては、通常、０〜１１０℃から任意に選択することができ、室温〜４０℃が好適である。反応時間としては、反応条件に応じて、適宜調整することができる。【００４９】
なお、カルボン酸（ＩＶ）は商業的に入手しうるか、又は、当業者にとって周知の方法によって容易に調製することができる。カルボン酸（ＩＶ）から導かれる反応性誘導体も、常法により製造することができる。【００５０】
このようにして得られたα−ハロテトラアシルグルコース（ＩＩＩ）は、遊離のまま、或いはその塩として単離され、精製される。塩は、通常用いられる造塩処理に付すことにより製造できる。単離精製は、抽出、濃縮、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィーなど、有機合成化学において周知の慣用の方法により実施できる。【００５１】
以上のようにして得られたα−ハロテトラアシルグルコース（ＩＩＩ）は、公知の方法に付すことにより、式（Ｉ）
【化７】
2014132940.tif 000009
で示されるカナグリフロジン、又はその薬理的に許容しうる塩を製造することができる。公知の方法としては、例えば、特許文献２（WO2011/047113）記載の方法をあげることができる。下式に示されるように、前記の通りに製造された一般式（ＩＩＩ）で示されるα−ハロテトラアシルグルコースとアグリコンのヨウ化体（ＶＩ）をＣ−グリコシル化反応させ、次いで得られた化合物（ＩＩ）の水酸基のアシル基を除去することにより式（Ｉ）で表される目的物（Canagliflozin）を製造することができる。【００５２】
【化８】
2014132940.tif 000010
【００５３】
すなわち、式（ＶＩ）
【化９】
2014132940.tif 000011
で示される化合物を、アルキルリチウム（例えばｎ−ヘキシルリチウムなど）を用いてハロゲン−金属交換反応を行い、式（ＶＩＩ）
【化１０】
2014132940.tif 000012
で示される化合物へと変換した後、亜鉛塩（例えば臭化亜鉛）を作用させてトランスメタル化反応により、式（ＶＩＩＩ）
【化１１】
2014132940.tif 000013
で示される化合物を得、得られた式（ＶＩＩＩ）で示される化合物とα−ハロテトラアシルグルコース（ＩＩＩ）をカップリングすることにより、一般式（ＩＩ）
【化１２】
2014132940.tif 000014
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を得ることができる。得られた一般式（ＩＩ）で示される化合物から、例えば塩基を用いてアシル基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−を除去し、次いで所望により薬理的に許容しうる塩（例えば、水和物や半水和物）にすることで、式（Ｉ）
【化１３】
2014132940.tif 000015
で示される、Canagliflozin、又はその薬理的に許容しうる塩を得ることができる。【００５４】
さらにまた、特許文献３（WO2012/140120）に記載の方法によりCanagliflozinを製造することもできる。
すなわち、炭化水素系溶媒（例えば、トルエンなど）中、アルキルリチウム（例えばｎ−ブチルリチウムなど）と亜鉛塩（例えば、臭化亜鉛など）の混合物中で式（ＶＩ）
【化１４】
2014132940.tif 000016
で示される化合物を処理し、式（ＶＩＩ）
【化１５】
2014132940.tif 000017
で示される化合物へと変換し、その後エーテル系溶媒（例えば、ジブチルエーテルなど）を加えて、式（ＶＩＩＩ）
【化１６】
2014132940.tif 000018
で示される化合物を得、得られた式（ＶＩＩＩ）で示される化合物とα−ハロテトラアシルグルコース（ＩＩＩ）をカップリングすることにより、一般式（ＩＩ）
【化１７】
2014132940.tif 000019
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を得ることができる。式（ＩＩ）で示される化合物から、例えば塩基を用いてアシル基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−を除去し、さらに所望によりその薬理的に許容しうる塩（例えば、水和物や半水和物）にすることで式（Ｉ）
【化１８】
2014132940.tif 000020
で示される、Canagliflozin、又はその薬理的に許容しうる塩を製造することができる。【００５５】
また、例えば、非特許文献１（オーガニック・レターズ（Organic Letters）、2012年、14巻、6号、p.1480-1483）記載の方法に準じても、Canagliflozinを製造することができる。すなわち、化合物（ＶＩ）を、例えばｎ−ブチルリチウムを用いてハロゲン−金属交換反応を行い、化合物（ＶＩＩ）へと変換した後、例えば臭化亜鉛・臭化リチウムを作用させてトランスメタル化反応により、化合物（ＶＩＩＩ）を得、得られた化合物（ＶＩＩＩ）とα−ハロテトラアシルグルコース（ＩＩＩ）をカップリングすることにより、化合物（ＩＩ）を得ることができる。得られた化合物（ＩＩ）から、例えば塩基を用いてアシル基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−を除去し、さらに所望によりその薬理的に許容しうる塩とすることでCanagliflozin（Ｉ）、又はその薬理的に許容しうる塩を得ることができる。【００５６】
さらに、非特許文献１（オーガニック・レターズ（Organic Letters）、2012年、14巻、6号、p.1480-1483）記載の方法に準じて、ダパグリフロジン(Dapagliflozin)を製造することができる。すなわち、下式化合物
【化１９】
2014132940.tif 000021
を、例えばリチウム ジ-n-ブチル-n-ヘキシルマグネシエートと反応させた後、臭化亜鉛・臭化リチウムで処理し、次いでα−ハロテトラアシルグルコース（ＩＩＩ）とカップリングし、得られた化合物を塩基でアシル基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−を除去することで、ダパグリフロジンを得ることができる。【００５７】
さらに本発明においては、上に詳述した製造方法の原料化合物としてＤ−グルコースを用いた場合においても、また低級アルキルＤ−グルコシドを用いた場合でも、どちらの場合においても、目的とするα−ハロテトラアシルグルコース（ＩＩＩ）を好適に製造することができる。【００５８】
とりわけ低級アルキルＤ−グルコシド（例えば、メチルα−Ｄ−グルコシド又はエチルα−Ｄ−グルコシド）を原料として用いたときには、酸ハライド（例えば、臭化ピバロイル）とハロゲン化亜鉛（例えば、臭化亜鉛）を用いてα−ハロテトラアシルグルコース（ＩＩＩ）を製造することが好ましい。【００５９】
本明細書中、略号、「Ｍｅ」はメチル基、「Ｅｔ」はエチル基、「Ｐｈ」はフェニル基、「Ａｃ」はアセチル基、「ｔ−Ｂｕ」は第三級ブチル基を、各々表す。【００６０】
式（Ｉ）の化合物は、その薬理的に許容しうる、分子内塩、水和物（1/2水和物を含む）、溶媒和物や結晶多形のものを包含する。薬理的に許容しうる塩としては、例えばリチウム、ナトリウム又はカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム又はマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；亜鉛又はアルミニウムとの塩；有機塩基、例えばアンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、リシン、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−メチルグルコサミン、トリエタノールアミンおよびデヒドロアビエチルアミンとの塩；塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩；あるいはギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩；又はアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。【００６１】
また、本明細書及び特許請求の範囲において、Ｄ−グルコースにはα−Ｄ−グルコースとβ−Ｄ−グルコースの両者が含まれ、また低級アルキルＤ−グルコシドには、低級アルキルα−Ｄ−グルコシドと低級アルキルβ−Ｄ−グルコシドの両者が含まれる。
【実施例】
【００６２】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００６３】
［実施例１］
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ブロモ−６−（アセチルオキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリアセテートの製造
【化２０】
2014132940.tif 000022
【００６４】
臭化アセチル（５．５２g，４４．９０mmol）、臭化亜鉛（２５５．３mg，１．１３mmol）およびジクロロメタン（１０mL）の混合物にＤ−グルコース（１．００g，５．５５mmol）を加え、室温にて２６時間攪拌した。氷冷下、反応混合物を水と酢酸エチルで分配洗浄し、有機層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥、ろ過した後に濃縮した。濃縮残渣をイソプロピルエーテルより再結晶し、表題化合物を無色結晶として得た（１．４２g，収率６２％）。【００６５】
［実施例２］
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−クロロ−６−（ベンゾイルオキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリベンゾエートの製造
【化２１】
2014132940.tif 000023
【００６６】
塩化ベンゾイル（７．８４g，５５．７７mmol）、Ｄ−グルコース（１．００g，５．５５mmol）およびジクロロメタン（１０mL）の混合物に塩化亜鉛（１６４．７mg，１．２１mmol）を加え、氷冷下１８時間攪拌した。室温に昇温後、さらに２６時間攪拌した。４０度に昇温し、２時間攪拌した後、氷冷下、反応混合物を水で洗浄した。得られた有機層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。さらに水で洗浄した後、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて４０度で１３時間半攪拌した。分液した有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過した後に濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を得た（２．９３g，収率８６％）。【００６７】
［実施例３］
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ブロモ−６−（ベンゾイルオキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリベンゾエートの合成
【化２２】
2014132940.tif 000024
【００６８】
氷冷下、臭化ベンゾイル（１０．３０g，５５．６７mmol）、臭化亜鉛（２５２．２mg，１．１２mmol）およびジクロロメタン（１０mL）の混合物にＤ−グルコース（１．０１g，５．６１mmol）を加え、室温にて４日間攪拌した。氷冷下、反応混合物を水とジクロロメタンで分配洗浄し、有機層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した。得られた有機層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥、ろ過した後に濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を得た（２．３４g，収率６４％）。【００６９】
［実施例４］
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−クロロ−６−（ピバロイルオキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリス（２，２−ジメチルプロパノエート）の製造
【化２３】
2014132940.tif 000025
【００７０】
塩化ピバロイル（５．３２g，４４．１２mmol）、塩化亜鉛（１５０．８mg，１．１１mmol）およびジクロロメタン（１０mL）の混合物にＤ−グルコース（１．０１g，５．６１mmol）を加え、室温にて１９時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した後に、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、表題化合物を結晶で得た（２．０３g，収率６８％）。【００７１】
［実施例５］
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ブロモ−６−（ピバロイルオキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリス（２，２−ジメチルプロパノエート）の製造
【化２４】
2014132940.tif 000026
【００７２】
塩化ピバロイル（５．５２g，４５．７８mmol）、臭化トリメチルシラン（６．１２g，３９．９８mmol）およびジクロロメタン（１０mL）の混合物を氷冷下、２時間攪拌した後、臭化亜鉛（ＩＩ）（２５７．８mg，１．１４mmol）およびＤ−グルコース（１g，５．５５mmol）を加え、室温まで昇温し、さらに攪拌した。反応開始から１８．５時間後、反応の終了を確認した。室温下、反応混合物を水で洗浄し、有機層をサンプリングして試料溶液を調製し、ＨＰＬＣで分析を行った。
ＨＰＬＣ測定条件
カラム：Cadenza CD-C18（２５cm×４．６mm，３μm）
移動層：移動層Ａ：精製水，移動層Ｂ：アセトニトリル
カラム温度：４０℃
流量：１，０ml/min
検出波長：２１０nm
試料溶液の調製：メスフラスコにサンプル（約２８０mg）を測り取り、９０％アセトニトリル溶液で希釈
表題化合物の保持時間は２７分であった。収率は、次式により算出した。
収率（％）＝［α−ハロテトラアシル体の面積］／Ａ／Ｂ×Ｃ／［α−ハロテトラアシル体の分子量］／［使用したＤ−グルコースの物質量］×１００
Ａ：α−ハロテトラアシル体標準液におけるＨＰＬＣ面積の溶液濃度に対する割合(area/(g/L))
Ｂ：試料溶液濃度（g/L）
Ｃ：反応溶液の全量（g）
算出された収率は、６７％であった。【００７３】
［実施例６］
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ブロモ−６−（ピバロイルオキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリス（２，２−ジメチルプロパノエート）の製造
塩化ピバロイル（５．２１g，４３．２１mmol）、臭化トリメチルシラン（６．９g，４５．０７mmol）およびジクロロメタン（１０mL）の混合物を２時間攪拌した後、臭化ビスマス（ＩＩＩ）（５１９．６mg，１．１６mmol）およびＤ−グルコース（１g，５．５５mmol）を加え、さらに攪拌した。反応開始から１７．５時間後、反応の終了を確認した。氷冷下、反応混合物を水で洗浄し、有機層をサンプリングした．実施例５と同様にＨＰＬＣ分析を行い、目的物の同定および定量を行った。算出された収率は６８％であった。【００７４】
［実施例７］
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ブロモ−６−（ピバロイルオキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリス（２，２−ジメチルプロパノエート）の製造
塩化ピバロイル（５．４５g，４５．１９mmol）、臭化トリメチルシラン（６．９g，４５．０７mmol）およびジクロロメタン（１０mL）の混合物を２時間攪拌した後、臭化コバルト（ＩＩ）（２５０．４mg，１．１４mmol）およびＤ−グルコース（１g，５．５５mmol）を加え、さらに攪拌した。反応開始から４０時間後、反応の終了を確認した。氷冷下、反応混合物を水、次いで１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層をサンプリングした。実施例５と同様にＨＰＬＣ分析を行い、目的物の同定および定量を行った。算出された収率は４９％であった。【００７５】
［実施例８］
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ブロモ−６−（ピバロイルオキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリス（２，２−ジメチルプロパノエート）の製造
ピヴァル酸（４．５３g，４４．３６mmol）、Ｎ−メチルピロリドン（５３．５μL，０．５５mmol）およびジクロロメタン（１０mL）の混合物に、０℃にて攪拌下、臭化チオニル（９．３９g，４５．１７mmol）を３０分かけて滴下した。室温にて２時間攪拌した後、臭化亜鉛（２５２．１mg，１．１２mmol）およびＤ−グルコース（１g，５．５５mmol）を加え、さらに攪拌した。反応開始から２２．５時間後、反応の終了を確認した。反応混合物を水、次いで１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、得られた有機層をサンプリングした。実施例５と同様にＨＰＬＣ分析を行い、目的物の同定および定量を行った。算出された収率は４９％であった。【００７６】
［実施例９］
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ブロモ−６−（ピバロイルオキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリス（２，２−ジメチルプロパノエート）の製造
塩化ピバロイル（４．３９g，３６．１mmol）、臭化ナトリウム（５．００g，４５．７８mmol）、１５−クラウン−５（１３２．３mg，０．５６mmol）およびジクロロメタン（１０mL）の混合物を４０℃で３．５時間攪拌した後、臭化亜鉛（ＩＩ）（２６５．３mg，１．１４mmol）およびＤ−グルコース（１g，５．５５mmol）を加え、４０℃でさらに攪拌した。反応開始から２０時間後、室温下、反応混合物を水、次いで１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層をサンプリングした．実施例５と同様にＨＰＬＣ分析を行い、目的物の同定および定量を行った。算出された収率は７２％であった。【００７７】
［実施例１０］
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ブロモ−６−（ピバロイルオキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリス（２，２−ジメチルプロパノエート）の製造
臭化リチウム（３４．８９ｇ、４０１．６９mmol）、塩化ピバロイル（４０．３６ｇ、３３４．７４mmol）、およびジクロロメタン（１２０mL）の混合物を窒素気流化で５時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ジクロロメタン（８０mL）で洗浄し、臭化ピバロイルのジクロロメタン溶液を得た。
臭化亜鉛（２．３２g，１０．３mmol）とメチルα−Ｄ−グルコシド（１０．０g，５１．５mmol）に上記で得た臭化ピバロイルのジクロロメタン溶液（全量）を加え、４０℃で５時間攪拌した。室温に戻した後、水と１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮した。濃縮残渣をアセトン−水より再結晶し、表題化合物を無色結晶として得た（２４．８g，収率８３％）。【００７８】
［実施例１１］
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ブロモ−６−（ピバロイルオキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリス（２，２−ジメチルプロパノエート）の製造
塩化ピバロイル（８．２７g，６８．６mmol）、臭化ナトリウム（８．７１g，８４．７mmol）、１５−クラウン−５（０．２２７g，１．０３mmol）およびジクロロメタン（４０mL）の混合物を４０℃で１時間攪拌した後、臭化亜鉛（ＩＩ）（０．４７g，２．０９mmol）およびメチルα−Ｄ−グルコシド（２g，１０．３mmol）を加え、４０℃でさらに攪拌した。反応開始から２３時間後、室温下、反応混合物を水、および１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層をサンプリングした．実施例５と同様にＨＰＬＣ分析を行い、目的物の同定および定量を行った。算出された収率は６５％であった。【００７９】
［実施例１２］
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ブロモ−６−（ピバロイルオキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリス（２，２−ジメチルプロパノエート）の製造
臭化ナトリウム（４．１１g，３９．９mmol）、１５−クラウン−５（９５μL，０．４８mmol）およびジクロロメタン（２０mL）の混合物を４０℃で２．５時間攪拌した後、塩化ピバロイル（３．８０g，３１．５mmol）、臭化亜鉛（ＩＩ）（２３６．６mg，１．０５mmol）およびエチルα−Ｄ−グルコシド（１．０１g，４．８５mmol）を加え、４０℃でさらに攪拌した。反応開始から４０．５時間後、室温下、反応混合物を水、次いで１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層をサンプリングした．実施例５と同様にＨＰＬＣ分析を行い、目的物の同定および定量を行った。算出された収率は５８％であった。
【産業上の利用可能性】
【００８０】
本発明の製造方法によれば、医薬の合成中間体等として有用なα−ハロテトラアシルグルコースを工業的有利に効率的に製造することができる。また、医薬等として有用なCanagliflozin又はその塩を工業的有利に効率的に製造することができる。
【手続補正書】
【提出日】平成28年2月8日(2016.2.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明者等は、鋭意研究の結果、無保護のＤ−グルコースもしくは低級アルキルＤ−グルコシドを出発原料として、一般式（ＩＶ）
【化１】
2014132940.tif 000033
（式中、Ｒは置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいアリールを表す）
で示されるカルボン酸から導かれる反応性誘導体と金属ハロゲン化物を反応させることにより、一般式（ＩＩＩ）
【化２】
2014132940.tif 000034
（式中、Ｒは前記と同一意味を有し、Ｘはハロゲン原子を表す）
で示されるα−ハロテトラアシルグルコースを一段階にて高い収率で製造する方法を見出し、発明を完成させた。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
塩化ピバロイル（５．５２g，４５．７８mmol）、臭化トリメチルシラン（６．１２g，３９．９８mmol）およびジクロロメタン（１０mL）の混合物を氷冷下、２時間攪拌した後、臭化亜鉛（ＩＩ）（２５７．８mg，１．１４mmol）およびＤ−グルコース（１g，５．５５mmol）を加え、室温まで昇温し、さらに攪拌した。反応開始から１８．５時間後、反応の終了を確認した。室温下、反応混合物を水で洗浄し、有機層をサンプリングして試料溶液を調製し、ＨＰＬＣで分析を行った。
ＨＰＬＣ測定条件
カラム：Cadenza CD-C18（２５cm×４．６mm，３μm）
移動相：移動相Ａ：精製水，移動相Ｂ：アセトニトリル
カラム温度：４０℃
流量：１，０ml/min
検出波長：２１０nm
試料溶液の調製：メスフラスコにサンプル（約２８０mg）を測り取り、９０％アセトニトリル溶液で希釈
表題化合物の保持時間は２７分であった。収率は、次式により算出した。
収率（％）＝［α−ハロテトラアシル体の面積］／Ａ／Ｂ×Ｃ／［α−ハロテトラアシル体の分子量］／［使用したＤ−グルコースの物質量］×１００
Ａ：α−ハロテトラアシル体標準液におけるＨＰＬＣ面積の溶液濃度に対する割合(area/(g/L))
Ｂ：試料溶液濃度（g/L）
Ｃ：反応溶液の全量（g）
算出された収率は、６７％であった。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
［実施例１０］
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ブロモ−６−（ピバロイルオキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリス（２，２−ジメチルプロパノエート）の製造
臭化リチウム（３４．８９ｇ、４０１．６９mmol）、塩化ピバロイル（４０．３６ｇ、３３４．７４mmol）、およびジクロロメタン（１２０mL）の混合物を窒素気流下で５時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ジクロロメタン（８０mL）で洗浄し、臭化ピバロイルのジクロロメタン溶液を得た。
臭化亜鉛（２．３２g，１０．３mmol）とメチルα−Ｄ−グルコシド（１０．０g，５１．５mmol）に上記で得た臭化ピバロイルのジクロロメタン溶液（全量）を加え、４０℃で５時間攪拌した。室温に戻した後、水と１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮した。濃縮残渣をアセトン−水より再結晶し、表題化合物を無色結晶として得た（２４．８g，収率８３％）。
【国際調査報告】
2014132940.tif 000035
2014132940.tif 000036
2014132940.tif 000037
2014132940.tif 000038