(57)【要約】Ｄ−パントテニルアルコールの新たな用途を提供する。Ｄ−パントテニルアルコールからなるメラニン産生抑制剤である。
2015152384.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｄ−パントテニルアルコールからなるメラニン産生抑制剤。
【請求項２】
請求項１に記載のメラニン産生抑制剤、及び以下の美白剤（Ａ）〜（Ｇ）から選ばれる１種以上を含有する、美白化粧料。
（Ａ）アセンヤクエキス、ヒキオコシエキス、エチナシ葉エキス、シコンエキス、ベニバナエキス、アボカドエキス、オクラエキス、キウイエキス、ゲットウ葉エキス、サボンソウエキス、スイカズラエキス、チャエキス、トウガシエキス、ニンニクエキス、ライム果汁エキス、納豆エキス、オレンジエキス、カノコソウエキス、キューカンバーエキス、キョウニンエキス、クチナシエキス、グレープフルーツエキス、ゴボウエキス、紅茶エキス、スギナエキス、ゼニアオイエキス、タイソウエキス、トマトエキス、ニンジンエキス、ブクリョウエキス、ユリエキス、レイシエキス、レタスエキス、レモンエキス、及びローヤルゼリーエキスからなる群から選択される１種又は２種以上であるメラニン産生抑制作用を有する植物抽出物
（Ｂ）４−アルキルレゾルシノール
（Ｃ）下記一般式（１）で表される化合物
（Ｄ）下記一般式（２）で表される化合物
（Ｅ）下記一般式（３）で表される化合物
（Ｆ）ウルソール酸リン酸エステル
（Ｇ）前記（Ｂ）〜（Ｆ）の塩
【化１】
2015152384.tif 000035
［式（１）中、Ａ1、Ａ2、Ａ3は独立して、置換基を有していてもよいフェニルを表す。前記置換基はヒドロキシル、炭素数１〜４のアルキル、及び炭素数１〜４のアルキルオキシから選択される。Ｘは窒素原子又は酸素原子である。
−Ｘ−Ｒ1は、下記一般式（４）、（５）又は（６）で表される。］
【化２】
2015152384.tif 000036
［式（２）中、Ｒ'1は、無置換の又は置換基を有する芳香族基を表し、該置換基は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、ハロゲン原子、又は炭素数１〜４のハロゲン化アルキル基であり、該芳香族基はフェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基である。
Ｒ'2は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐のアルキルアシル基を表す。
Ｒ'3は、水素原子又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。］
【化３】
2015152384.tif 000037
［式（３）中、Ｒ"1は、−ＳＨ、−ＳＯ3Ｈ、−Ｓ−Ｓ−Ｘ1、−Ｓ−Ｘ2、−ＳＯ−Ｘ3、又は−ＳＯ2−Ｘ4を表し、前記Ｘ1〜Ｘ4は、独立して、水素原子又は炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基である。Ｒ"2は無置換若しくは置換基を有していてもよい、炭素数５〜１２の芳香族基を表し、前記芳香族基はフェニル基が好ましい。ｎは、１又は２の整数を表す。前記置換基は、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、又はフェニル基である。］
【化４】
2015152384.tif 000038
［式（４）中、Ｘ1は、窒素原子である。Ｒ2及びＲ3は互いに結合して、Ｘ1とともに、置換基を有していてもよい、炭素数２〜８の複素環又は炭化水素環を形成する。前記置換基は、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルキルオキシ、ヒドロキシル、アミノ、及びオキソから選ばれる。前記複素環の炭素数は３〜５である。］
【化５】
2015152384.tif 000039
［式（５）中、Ｘ2は、窒素原子又は酸素原子である。ｎは、１〜５の整数である。ｎは、好ましくは１〜３の整数である。Ｙは、ヒドロキシル基又はアミノ基である。Ｒ4は、Ｘ2が窒素原子のとき存在し、水素原子を表す。Ｒ4は、Ｘ2が酸素原子のときは存在しない。］
【化６】
2015152384.tif 000040
［式（６）中、Ｘ3は、酸素原子又は窒素原子である。一般式（６）中、ｐは、Ｘ3に応じた数で存在する。］
【請求項３】
前記植物抽出物が、アセンヤクエキス、ヒキオコシエキス、エチナシ葉エキス、シコンエキス、及びベニバナエキスから選択される、１種又は２種以上である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記一般式（１）で表される化合物が、下記化合物１〜２９から選択される１種以上を含むことを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【化７】
2015152384.tif 000041
【請求項５】
前記一般式（２）で表される化合物が、下記化合物３０〜４４から選択される１種以上を含むことを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【化８】
2015152384.tif 000042
【請求項６】
前記一般式（３）で表される化合物が、下記化合物４５〜５２から選択される１種以上を含むことを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【化９】
2015152384.tif 000043
【請求項７】
請求項１に記載のメラニン産生抑制剤を皮膚と接触させて皮膚を美白する工程、及び、以下の美白剤（Ａ）〜（Ｇ）から選ばれる１種以上を皮膚と接触させて皮膚を美白する工程、を含む、美白方法。
（Ａ）アセンヤクエキス、ヒキオコシエキス、エチナシ葉エキス、シコンエキス、ベニバナエキス、アボカドエキス、オクラエキス、キウイエキス、ゲットウ葉エキス、サボンソウエキス、スイカズラエキス、チャエキス、トウガシエキス、ニンニクエキス、ライム果汁エキス、納豆エキス、オレンジエキス、カノコソウエキス、キューカンバーエキス、キョウニンエキス、クチナシエキス、グレープフルーツエキス、ゴボウエキス、紅茶エキス、スギナエキス、ゼニアオイエキス、タイソウエキス、トマトエキス、ニンジンエキス、ブクリョウエキス、ユリエキス、レイシエキス、レタスエキス、レモンエキス、及びローヤルゼリーエキスからなる群から選択される１種又は２種以上であるメラニン産生抑制作用を有する植物抽出物、
（Ｂ）４−アルキルレゾルシノール
（Ｃ）下記一般式（１）で表される化合物
（Ｄ）下記一般式（２）で表される化合物
（Ｅ）下記一般式（３）で表される化合物
（Ｆ）ウルソール酸リン酸エステル
（Ｇ）前記（Ｂ）〜（Ｆ）の塩
【化１０】
2015152384.tif 000044
［式（１）中、Ａ1、Ａ2、Ａ3は独立して、置換基を有していてもよいフェニルを表す。前記置換基はヒドロキシル、炭素数１〜４のアルキル、及び炭素数１〜４のアルキルオキシから選択される。Ｘは窒素原子又は酸素原子である。
−Ｘ−Ｒ1は、下記一般式（４）、（５）又は（６）で表される。］
【化１１】
2015152384.tif 000045
［式（２）中、Ｒ'1は、無置換の又は置換基を有する芳香族基を表し、該置換基は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、ハロゲン原子、又は炭素数１〜４のハロゲン化アルキル基であり、該芳香族基はフェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基である。
Ｒ'2は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐のアルキルアシル基を表す。
Ｒ'3は、水素原子又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。］
【化１２】
2015152384.tif 000046
［式（３）中、Ｒ"1は、−ＳＨ、−ＳＯ3Ｈ、−Ｓ−Ｓ−Ｘ1、−Ｓ−Ｘ2、−ＳＯ−Ｘ3、又は−ＳＯ2−Ｘ4を表し、前記Ｘ1〜Ｘ4は、独立して、水素原子又は炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基である。Ｒ"2は無置換若しくは置換基を有していてもよい、炭素数５〜１２の芳香族基を表し、前記芳香族基はフェニル基が好ましい。ｎは、１又は２の整数を表す。前記置換基は、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、又はフェニル基である。］
【化１３】
2015152384.tif 000047
［式（４）中、Ｘ1は、窒素原子である。Ｒ2及びＲ3は互いに結合して、Ｘ1とともに、置換基を有していてもよい、炭素数２〜８の複素環又は炭化水素環を形成する。前記置換基は、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルキルオキシ、ヒドロキシル、アミノ、及びオキソから選ばれる。前記複素環の炭素数は３〜５である。］
【化１４】
2015152384.tif 000048
［式（５）中、Ｘ2は、窒素原子又は酸素原子である。ｎは、１〜５の整数である。ｎは、好ましくは１〜３の整数である。Ｙは、ヒドロキシル基又はアミノ基である。Ｒ4は、Ｘ2が窒素原子のとき存在し、水素原子を表す。Ｒ4は、Ｘ2が酸素原子のときは存在しない。］
【化１５】
2015152384.tif 000049
［式（６）中、Ｘ3は、酸素原子又は窒素原子である。一般式（６）中、ｐは、Ｘ3に応じた数で存在する。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｄ−パントテニルアルコールからなるメラニン産生抑制剤に関する。また、該メラニン産生抑制剤を含む美白化粧料に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｄ−パントテニルアルコールは、パントテン酸のアルコール型誘導体であり、体内でビタミンＢ５（パントテン酸）に変換される物質である。また、皮膚外用剤の素材として古くから用いられており、Ｄ−パントテニルアルコールを含む皮膚外用剤が多数提案されている。【０００３】
例えば、特許文献１では、Ｄ−パントテニルアルコールを含有する皮膚化粧料が、肌荒れ、特に肌のかさつきを改善して、肌質を整えることが記載されている。
また、特許文献２には、Ｄ−パントテニルアルコールを含有する毛髪化粧料が、毛髪のハリ、コシ、なめらかさを良好にすることが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１２−４１３０２号公報
【特許文献２】特開２０１２−１６７０４２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、上記Ｄ−パントテニルアルコールの新たな用途を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、Ｄ−パントテニルアルコールが、メラニン産生抑制作用を有することを実験から見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明の第一の態様は、Ｄ−パントテニルアルコールからなる、メラニン産生抑制剤である。
また、本発明の別の態様は、上記メラニン産生抑制剤を含有する美白化粧料である。
【発明の効果】
【０００７】
本発明により、新たなメラニン産生抑制剤が提供される。また、本発明の別の態様により、美白効果の高い美白化粧料が提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】実験例におけるＤ−パントテニルアルコールのメラニン産生抑制作用を示すグラフである。
【図２】実験例におけるＤ−パントテニルアルコールのケラチノサイト細胞増殖作用を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、本発明について詳細に説明するが、本発明は具体的な実施態様にのみ限定されないことはいうまでもない。
【００１０】
Ｄ−パントテニルアルコールは、以下の構造式（１）で表される化合物である。
【化１】
2015152384.tif 000003
【００１１】
Ｄ−パントテニルアルコールは化粧料などの皮膚外用剤用の素材として用いられており、その入手に困難性はなく、市販品を適宜用いることができる。
本発明者らは以下に説明する実験を行い、その結果から、Ｄ−パントテニルアルコールがケラチノサイト細胞増殖作用に加えてメラニン産生抑制作用を有することを見出した。
【００１２】
＜実験１：メラニン産生抑制実験＞
以下に記載の方法に従い、細胞内のメラニン合成過程において特異的にメラニンに取り込まれる２−チオウラシル（本試験では、14Ｃラベルした２−チオウラシルを使用）を用い、メラニン産生抑制作用を評価した。２４ウェルのプレートを使用し、メラノサイト培養用完全培地（インビトロジェン株式会社）を用い、各ウェルにそれぞれ６．０×１０4ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ／０．５ｍＬの濃度でヒト正常メラノサイト（倉敷紡績株式会社）を播種した。５％二酸化炭素雰囲気下、３７℃で２４時間培養を行った。その後、各濃度３ウェルずつとなるように、Ｄ−パントテニルアルコールを０ｍＭ、１ｍＭ含有する培地０．５ｍＬに交換し、更に、これら９ウェルに２−[２−14Ｃ]チオウラシル（第一クラリティ株式会社）を０．５μＣｉ/ｗｅｌｌ添加した。そして上記培養条件と同様の条件で更に３日間培養した。培養終了後、各ウェルから培養液を除去し、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で洗浄後、ＷＳＴ−８試薬（株式会社同仁化学研究所）を用い細胞数を測定した。ＷＳＴ−８試薬を除去し、ＰＢＳで洗浄後、１００（ｗ／ｖ）％トリクロロ酢酸（和光純薬工業株式会社）を使用しウェルの底面より細胞を剥離後、トリクロロ酢酸濃度が１０（ｗ／ｖ）％となるように水を加えて希釈し、冷蔵庫で３０分間静置した。遠心分離にて細胞を回収した後、各ウェルから回収した細胞における14Ｃ−チオウラシル量を液体シンチレーションカウンター（アロカ株式会社）にて測定した。
Ｄ−パントテニルアルコールを０ｍＭ含有する培地で培養した細胞の放射線量（コントロール）に対する、Ｄ−パントテニルアルコールを１ｍＭ含有する培地で培養した細胞の放射線量の百分率をそれぞれ求め、メラニン量（％）とした。すなわち、各細胞内に取り込まれた放射線量性が小さい程、メラニン量が小さいと判断することができ、よって、添加された成分のメラニン抑制力価が大きいと判断することが出来る。結果を図１に示す。
【００１３】
＜実験２：ケラチノサイト細胞増殖実験＞
以下に記載の方法に従い、細胞増殖促進作用を評価した。２４ウェルのプレートを使用し、ケラチノサイト培養用完全培地（倉敷紡績株式会社）を用い、各ウェルにそれぞれ１．０×１０4ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ／１ｍＬの濃度でヒト正常ケラチノサイト（倉敷紡績株式会社）を播種した。５％二酸化炭素雰囲気下、３７℃で２４時間培養を行った。その後、各濃度３ウェルずつとなるように、Ｄ−パントテニルアルコールを０μＭ、１５μＭ、１５０μＭ含有する培地１ｍＬに交換した。そして上記培養条件と同様の条件で更に２日間培養した。培養終了後、ＷＳＴ−８試薬（株式会社同仁化学研究所）を各ウェル２０μＬずつ添加し、３７℃、３時間呈色反応を行った。反応後、４５０ｎｍ及び６５０ｎｍの吸光度をマイクロプレートリーダーBenchmark Plus（Bio-Rad Laboratories）を用い測定し、４５０ｎｍ吸光度測定値−６５０ｎｍ吸光度測定値を算出したものを細胞増殖測定値とした。
Ｄ−パントテニルアルコールを０μＭ含有する培地で培養したウェルの細胞増殖測定値（コントロール）に対する、Ｄ−パントテニルアルコールを含む培地で培養したウェルの細胞増殖測定値の百分率をそれぞれ求め、細胞増殖率（％）とした。すなわち、吸光度値が大きい程、細胞増殖率が高いと判断することができ、よって、添加された成分の細胞増殖促進力価が大きいと判断することが出来る。結果を図２に示す。
【００１４】
上記実験１から、Ｄ−パントテニルアルコールがメラニン産生抑制作用を有し、美白効果を有する素材であることが理解される。
また、上記実験２から、Ｄ−パントテニルアルコールは、ケラチノサイト細胞増殖作用を有することも理解され、ケラチノサイト細胞が増殖されることで、ケラチノサイトのターンオーバーを促進し、メラニン排出を促進させると考えられる。
以上の実験から、Ｄ−パントテニルアルコールは、メラニンの産生を抑制するのみならず、メラニンの排出を促進することが理解され、このような２つの作用機序による美白作用により、Ｄ−パントテニルアルコールは高い美白効果を奏する。さらには、２つの作用機序を有すること、とりわけケラチノサイトのターンオーバー促進作用を有することにより、従来の美白剤に比べて美白効果がより早く得られる（美白速度が速い）ことが期待できる。また、このように従来の美白剤と異なる作用機序を有するため、他の美白剤と併用することで美白効果の持続性や、より高い美白効果が期待できる。
【００１５】
このように、Ｄ−パントテニルアルコールは高い美白効果を奏することから、美白化粧料に配合されることが好ましい。また、有効成分として美白化粧料に配合されることも好ましい。Ｄ−パントテニルアルコールが美白化粧料に配合される場合、配合量は通常０．０００１質量％以上であり、好ましくは０．００１質量％以上であり、より好ましくは０．０１質量％以上であり、更に好ましくは０．１質量％以上である。一方上限は、通常２０質量％以下であり、好ましくは１０質量％以下であり、より好ましくは５質量％以下である。
【００１６】
Ｄ−パントテニルアルコールを皮膚に適用する場合の一態様として、例えば、メラニン産生抑制作用を有する植物抽出物と組み合わせて適用する方法が挙げられる。Ｄ−パントテニルアルコールの美白効果は、メラニン産生抑制作用を有する植物抽出物と組み合わせることにより顕著に高めることができる。該植物抽出物としては、アセンヤクエキス、ヒキオコシエキス、エチナシ葉エキス、シコンエキス、ベニバナエキス、アボカドエキス、オクラエキス、キウイエキス、ゲットウ葉エキス、サボンソウエキス、スイカズラエキス、チャエキス、トウガシエキス、ニンニクエキス、ライム果汁エキス、納豆エキス、オレンジエキス、カノコソウエキス、キューカンバーエキス、キョウニンエキス、クチナシエキス、グレープフルーツエキス、ゴボウエキス、紅茶エキス、スギナエキス、ゼニアオイエキス、タイソウエキス、トマトエキス、ニンジンエキス、ブクリョウエキス、ユリエキス、レイシエキス、レタスエキス、レモンエキス、又はローヤルゼリーエキス等が好適に例示できる。これら植物抽出物は、1種のみを用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００１７】
メラニン産生抑制作用を有する植物抽出物とＤ−パントテニルアルコールを皮膚に適用する場合、同時又はほぼ同時に適用することが好ましい。ここでいう「ほぼ同時」とは、例えば一日以内を意味し、より好ましくは１２時間以内、更に好ましくは６時間以内、特に好ましくは１時間以内を意味する。
具体的には、双方を皮膚外用剤に配合し、該皮膚外用剤の有効成分として皮膚に適用する方法が好ましく例示できる。
係る適用方法は、植物抽出物以外の美白成分とＤ−パントテニルアルコールを組み合わせた美白方法にも援用できる。
メラニン産生抑制作用を有する植物抽出物が美白化粧料に配合される場合、配合量は通常０．０００１質量％以上であり、好ましくは０．００１質量％以上であり、より好ましくは０．０１質量％以上であり、更に好ましくは０．１質量％以上である。一方上限は、通常２０質量％以下であり、好ましくは１０質量％以下であり、より好ましくは５質量％以下である。
【００１８】
これらの植物抽出物の抽出方法は特に限定されるものではないが、溶媒を用いた抽出法が好ましい。抽出を行う際には、上記原材料をそのまま使用することもできるが、粉末状に粉砕・細断して抽出に供した方が、穏和な条件で短時間に高い抽出効率で有効成分の抽出を行うことができる。
【００１９】
抽出温度は特に限定されるものではなく、原材料の粉砕物の大きさや溶媒の種類等に応じて適宜設定すればよい。通常は、室温から溶媒の沸点までの範囲内で設定される。また、抽出時間も特に限定されるものではなく、原材料の粉砕物の大きさ、溶媒の種類、抽出温度等に応じて適宜設定すればよい。さらに、抽出時には、撹拌を行ってもよいし、撹拌せず静置してもよいし、超音波を加えてもよい。
【００２０】
例えば、上記植物抽出物は、原材料を溶媒中に浸漬し、室温又は８０℃〜１００℃にて抽出することができる。抽出処理により得られた抽出液をろ過後、そのまま又は必要に応じて濃縮若しくは乾固したものを、活性成分として使用することができる。なお、この抽出処理の際には、原材料は細断又は粉砕したものを用いてもよい。また、生の原材料又は乾燥した原材料を用いてもよいし、あるいは焙煎した原材料を用いてもよい。焙煎方法は特に限定されるものではないが、80℃〜120℃で0.5時間〜2時間焙煎する方法が挙げられる。
【００２１】
抽出に使用される溶媒の種類は特に限定されるものではないが、水（熱水等を含む）、アルコール（例えばメタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール）、グリコール（例えば1,3-ブチレングリコール、プロピレングリコール）、グリセリン、ケトン（例えばアセトン、メチルエチルケトン）、エーテル（例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、プロピルエーテル）、アセトニトリル、エステル（例えば酢酸エチル、酢酸ブチル）、脂肪族炭化水素（例えばヘキサン、ヘプタン、流動パラフィン）、芳香族炭化水素（例えばトルエン、キシレン）、ハロゲン化炭化水素（例えばクロロホルム）、又はこれらのうち２種以上の混合溶媒が好ましい。
【００２２】
このような抽出操作により、原材料から有効成分が抽出され、溶媒に溶け込む。抽出物を含む溶媒は、そのまま使用してもよいが、数日静置して熟成させてから用いてもよい。さらに滅菌、洗浄、濾過、脱色、脱臭等の慣用の精製処理を加えてから使用してもよい。また、必要により濃縮又は希釈してから使用してもよい。さらに、溶媒を全て揮発させて固体状（乾燥物）としてから使用してもよいし、該乾燥物を任意の溶媒に再溶解して使用してもよい。
【００２３】
Ｄ−パントテニルアルコールを皮膚に適用する別の態様として、Ｄ−パントテニルアルコールと美白化合物を組み合わせて適用する方法が挙げられる。美白化合物の例としては、４−アルキルレゾルシノール、下記一般式（１）で表される化合物、下記一般式（２）で表される化合物、下記一般式（３）で表される化合物、ウルソール酸リン酸エステル、及びこれらの塩等が好ましく列挙できる。なお、特に記載のない限り、光学異性体の存在する化合物については、Ｌ体、Ｄ体、及びラセミ体（ＤＬ体）の何れをも本発明に含むものとする。
ここでいう塩は、皮膚外用剤に使用されるものであれば、特段の限定無く使用できる。例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン、トリエタノールアミン等の有機アミン塩、リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示される。これらの塩の内、特に好ましいものは、アルカリ金属であり、中でもナトリウム塩が特に好ましい。
【００２４】
４−アルキルレゾルシノールについては、WO2007/148472を参照されたい。４−アルキルレゾルシノールにおけるアルキル基は、炭素数３〜１０のアルキル基が好ましく、この中でも炭素数３〜６のアルキル基が好ましい。具体的には、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アミル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、オクチル基、イソオクチル基などが例示できる。本発明の方法においては、特に４−ｎ−ブチルレゾルシノールが好ましく用いられる。
【００２５】
【化２】
2015152384.tif 000004
【００２６】
【化３】
2015152384.tif 000005
【００２７】
【化４】
2015152384.tif 000006
【００２８】
前記一般式（１）中、Ａ1、Ａ2、Ａ3は独立して、置換基を有していてもよいフェニルを表す。前記置換基はヒドロキシル、炭素数１〜４のアルキル、及び炭素数１〜４のアルキルオキシから選択される。Ｘは窒素原子又は酸素原子である。
【００２９】
前記一般式（１）中、−Ｘ−Ｒ1は、下記一般式（４）で表される。
【００３０】
【化５】
2015152384.tif 000007
【００３１】
前記一般式（４）中、Ｘ1は、窒素原子である。Ｒ2及びＲ3は互いに結合して、Ｘ1とともに、置換基を有していてもよい、炭素数２〜８の複素環又は炭化水素環を形成する。なお、ここで炭素数は実際の炭素数で定義される。複素環又は炭化水素環が置換基を有する場合において、該置換基は、好ましくは炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルキルオキシ、ヒドロキシル、アミノ、及びオキソから選ばれる。ここで、前記複素環は、芳香族複素環、非芳香族の不飽和複素環、飽和複素環の何れをも含む。複素環は、好ましくは、飽和複素環である。また、複素環の炭素数は、好ましくは３〜５、更に好ましくは４〜５である。
また、炭化水素環は、芳香族炭化水素環、非芳香族の不飽和炭化水素環、シクロアルキルの何れをも含む。
【００３２】
より詳細には、前記一般式（１）中の−Ｘ−Ｒ1が、前記一般式（４）で表される化合物については、WO2010/074052を参照されたい。好ましい例としては、下記の化合物１〜１２が挙げられる。
【００３３】
【化６】
2015152384.tif 000008
【００３４】
また、前記一般式（１）中、−Ｘ−Ｒ1は、下記一般式（５）で表される。
【００３５】
【化７】
2015152384.tif 000009
【００３６】
一般式（５）中、Ｘ2は、窒素原子又は酸素原子である。
ｎは、１〜５の整数である。ｎは、好ましくは１〜３の整数である。
Ｙは、ヒドロキシル基又はアミノ基である。
Ｙがアミノのとき、Ｘ2は、好ましくは酸素原子である。
【００３７】
一般式（５）中、Ｒ4は、Ｘ2が窒素原子のとき存在し、水素原子を表す。Ｒ4は、Ｘ2が酸素原子のときは存在しない。
【００３８】
より詳細には、前記一般式（１）中の−Ｘ−Ｒ1が、前記一般式（５）で表される化合物についてはWO2010/074052を参照されたい。
好ましい例としては、以下の化合物１３〜２２が挙げられる。
【００３９】
【化８】
2015152384.tif 000010
【００４０】
また、前記一般式（１）中、−Ｘ−Ｒ1は、下記一般式（６）で表される。
【００４１】
【化９】
2015152384.tif 000011
【００４２】
一般式（６）中、Ｘ3は、酸素原子又は窒素原子である。
【００４３】
一般式（６）中、ｐは、Ｘ3に応じた数で存在する。
【００４４】
より詳細には、一般式（１）中の−Ｘ−Ｒ1が一般式（６）で表される化合物についてはWO2010/074052を参照されたい。
好ましい化合物の例として、以下の化合物２３〜２９が挙げられる。
【００４５】
【化１０】
2015152384.tif 000012
【００４６】
前記一般式（２）において、Ｒ'1は、無置換の又は置換基を有する芳香族基を表し、該置換基は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、ハロゲン原子、又は炭素数１〜４のハロゲン化アルキル基であり、該芳香族基はフェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基である。
Ｒ'2は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐のアルキルアシル基を表す。
Ｒ'3は、水素原子又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。
【００４７】
より詳細には、前記一般式（２）で表される化合物についてはWO 2011/074643を参照されたい。
好ましい化合物の例として以下の化合物３０〜４４が挙げられる。
【００４８】
【化１１】
2015152384.tif 000013
【００４９】
前記一般式（３）において、Ｒ"1は、−ＳＨ、−ＳＯ3Ｈ、−Ｓ−Ｓ−Ｘ1、−Ｓ−Ｘ2、−ＳＯ−Ｘ3、又は−ＳＯ2−Ｘ4を表し、前記Ｘ1〜Ｘ4は、独立して、水素原子又は炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基である。Ｒ"2は無置換若しくは置換基を有していてもよい、炭素数５〜１２の芳香族基を表し、前記芳香族基はフェニル基が好ましい。ｎは、１又は２の整数を表す。前記置換基は、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、又はフェニル基が好ましい。
より詳細には、前記一般式（３）により表される化合物については、WO2010/058730を参照されたい。
好ましい具体例は以下の化合物４５〜５２である。
【００５０】
【化１２】
2015152384.tif 000014
【００５１】
ウルソール酸リン酸エステルは、下記式で表される。詳細については、WO2006/132033を参照されたい。
【００５２】
【化１３】
2015152384.tif 000015
【００５３】
美白効果を目的として前記４−アルキルレゾルシノール、一般式（１）、（２）若しくは（３）で表される化合物、又はこれらの塩を皮膚外用剤に配合する場合、前記４−アルキルレゾルシノール、一般式（１）、（２）若しくは（３）で表される化合物、ウルソール酸リン酸エステル、又はこれらの塩を１種のみ含んでいてもよいし、２種以上含んでいてもよい。
皮膚外用剤における、前記４−アルキルレゾルシノール、一般式（１）、（２）若しくは（３）で表される化合物、又はこれらの塩の含有量は、好ましくは、皮膚外用剤全量に対し、０．００１〜１０質量％、更に好ましくは、０．０１〜５質量％、より好ましくは、０．１〜３質量％である。
【００５４】
美白効果を目的として前記４−アルキルレゾルシノール、一般式（１）、（２）若しくは（３）で表される化合物、ウルソール酸リン酸エステル、又はこれらの塩をＤ−パントテニルアルコールと組み合わせて皮膚に適用する方法については、前述のメラニン産生抑制作用を有する植物抽出物とＤ−パントテニルアルコールを皮膚に適用する場合に準ずる。
【００５５】
＜実験３：メラニン産生抑制作用を有する植物抽出物又は既存美白化合物と、Ｄ−パントテニルアルコールとの組合せによる相乗効果の確認＞
Ｄ−パントテニルアルコールと上記のメラニン産生抑制作用を有する植物抽出物とを組み合わせることによる相乗効果を確認するために、又、Ｄ−パントテニルアルコールと美白化合物との組み合わせによる相乗効果を確認するために、前記＜実験１：メラニン産生抑制実験＞及び＜実験２：ケラチノサイト細胞増殖実験＞と同様の実験を行った。但し、Ｄ−パントテニルアルコール０ｍＭ又は０μＭは同様にコントロールとして用いたが、＜実験１＞のＤ−パントテニルアルコール１ｍＭを、次の試料（１）〜（３）でそれぞれ置き換えて実施した。
試料（１）：Ｄ−パントテニルアルコール１ｍＭ
試料（２）：表１に記載の植物抽出物（抽出物１〜５０）から選択される1種１％、又  は既存の美白化合物から選択される１種  ０．１μｇ／ｍＬ
試料（３）：前記試料（１）及び試料（２）の各組合せ。
また、＜実験２＞のＤ−パントテニルアルコール１５μＭ及び１５０μＭを、上記試料（１）〜（３）でそれぞれ置き換えて実施した。結果を表２に示す。なお、表２中メラニン量（％）及び細胞増殖率（％）は、実験１及び実験２に記載の通り、何れもコントロールに対する比率である。
なお、ここで用いた既存の美白化合物は、「４−ｎ−ブチルレゾルシノール」、「ウルソール酸リン酸エステル」、前記化合物１、３１、及び４５である。
なお、本実験では、化合物１はWO2010/074052に記載の方法により１−（トリフェニルメチル）イミダゾールを合成して用いた。化合物３１はWO2011/074643に記載の方法によりＮ−ベンゾイル−Ｌ−セリンを合成して用いた。化合物４５はWO2010/058730に記載の方法によりＮ-（トルイル）メチオニンを作成して用いた。後述する＜美白速度＞においても同様である。
【００５６】
【表１】
2015152384.tif 000016
【００５７】
【表２】
2015152384.tif 000017
【００５８】
上記結果より、植物抽出物１〜３５、化合物１、３１、４５、４−ｎ−ブチルレゾルシノール、又はウルソール酸リン酸エステルを、Ｄ−パントテニルアルコールと組み合わせて適用することで、メラニン産生抑制及びケラチノサイト細胞増殖作用の相乗効果が得られることがわかる。また、Ｄ−パントテニルアルコールと植物抽出物３６〜４０を組み合わせて適用することで、ケラチノサイト細胞増殖作用の相乗効果が得られ、Ｄ−パントテニルアルコールと植物抽出物４１〜４５を組み合わせて適用することでメラニン産生抑制の相乗効果が得られることがわかる。
とりわけ、メラニン産生抑制及びケラチノサイト細胞増殖作用に相乗効果を奏する場合、Ｄ−パントテニルアルコールのターンオーバー促進機能、即ちメラニン排出促進機能をさらに増進することができたと考えられ、色素沈着した肌の美白速度がより速まることが期待できる。
【００５９】
Ｄ−パントテニルアルコールを配合した美白化粧料は、化粧料の調製にあたっては、通常化粧料に用いられる成分を含有させることができる。また、その剤形についても、何ら限定されない。以下、美白化粧料に適用される場合、美白化粧料中に含有させることができる成分について説明する。
【００６０】
有効成分としては、Ｄ−パントテニルアルコール以外の美白成分、シワ改善成分、パントテニルアルコール以外の抗炎症成分、動植物由来の抽出物等が挙げられる。Ｄ−パントテニルアルコールを有効成分として用いる場合、有効成分が２種以上含有されていてもよい。
美白成分としては、一般的に化粧料に用いられているものであれば特に限定はない。例えば、４−ｎ−ブチルレゾルシノール、アスコルビン酸グルコシド、３−О−エチルアスコルビン酸、トラネキサム酸、アルブチン、１−トリフェニルメチルピペリジン、１−トリフェニルメチルピロリジン、２−（トリフェニルメチルオキシ）エタノール、２−（トリフェニルメチルアミノ）エタノール、２−（トリフェニルメチルオキシ）エチルアミン、トリフェニルメチルアミン、トリフェニルメタノール、トリフェニルメタン及びアミノジフェニルメタン、Ｎ−（p−トルイル）システイン酸、Ｎ−（p−メトキシベンゾイル）システイン酸等が挙げられる。更にその他の美白成分として、Ｎ−ベンゾイル−セリン、Ｎ−（ｐ−メチルベンゾイル）セリン、Ｎ−（ｐ−エチルベンゾイル）セリン、Ｎ−（ｐ−メトキシベンゾイル）セリン、Ｎ−（ｐ−フルオロベンゾイル）セリン、Ｎ−（ｐ−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン、Ｎ−（２−ナフトイル）セリン、Ｎ−（４−フェニルベンゾイル）セリン、Ｎ−（ｐ−メチルベンゾイル）セリンメチルエステル、Ｎ−（ｐ−メチルベンゾイル）セリンエチルエステル、Ｎ−（２−ナフトイル）セリンメチルエステル、Ｎ−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン、Ｎ−（ｐ−メチルベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン、Ｎ−（ｐ−メチルベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン、Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｏ−メチルセリン等があげられる。
これらの美白成分は、既に市販されているものもあれば、合成により入手することもできる。
美白化粧料における美白成分の含有量は、通常０．０１〜３０質量％であり、０．１〜１０質量％が好ましく、１〜５質量％がより好ましい。
【００６１】
シワ改善成分としては、一般的に化粧料に用いられているものであれば特に限定はない。例えば、ビタミンA又はその誘導体が、レチノール、レチナール、レチノイン酸、トレチノイン、イソトレチノイン、レチノイン酸トコフェロール、パルミチン酸レチノール、酢酸レチノールやウルソール酸ベンジルエステル、ウルソール酸リン酸エステル、ベツリン酸ベンジルエステル、ベンジル酸リン酸エステルが挙げられる。化粧料におけるシワ改善成分の含有量は、通常０．０１〜３０質量％であり、０．１〜１０質量％が好ましく、１〜５質量％がより好ましい。
【００６２】
動植物由来の抽出物としては、一般的に医薬品、化粧料、食品等に用いられているものであれば特に限定はない。例えば、アケビエキス、アスナロエキス、アスパラガスエキス、アボカドエキス、アマチャエキス、アーモンドエキス、アルニカエキス、アロエエキス、アロニアエキス、アンズエキス、イチョウエキス、インドキノエキス、ウイキョウエキス、ウドエキス、エイジツエキス、エゾウコギエキス、エンメイソウエキス、オウゴンエキス、オウバクエキス、オウレンエキス、オタネニンジンエキス、オトギリソウエキス、オドリコソウエキス、オレンジエキス、カキョクエキス、カッコンエキス、カモミラエキス、カロットエキス、カワラヨモギエキス、カンゾウエキス、キウイエキス、キューカンバーエキス、グアバエキス、クジンエキス、クチナシエキス、クマザサエキス、クララエキス、クルミエキス、グレープフルーツエキス、黒米エキス、クロレラエキス、クワエキス、ケイケットウエキス、ゲットウヨウエキス、ゲンチアナエキス、ゲンノショウコエキス、紅茶エキス、ゴボウエキス、コメエキス、コメ発酵エキス、コメヌカ発酵エキス、コメ胚芽油、コケモモエキス、サルビアエキス、サボンソウエキス、ササエキス、サンザシエキス、サンシャエキス、サンショウエキス、シイタケエキス、ジオウエキス、シコンエキス、シソエキス、シナノキエキス、シモツケソウエキス、シャクヤクエキス、ショウキョウエキス、ショウブ根エキス、シラカバエキス、スギナエキス、ステビアエキス、ステビア発酵物、セイヨウキズタエキス、セイヨウサンザシエキス、セイヨウニワトコエキス、セイヨウノコギリソウエキス、セイヨウハッカエキス、セージエキス、ゼニアオイエキス、センキュウエキス、センブリエキス、ソウハクヒエキス、ダイオウエキス、ダイズエキス、タイソウエキス、タイムエキス、タンポポエキス、茶エキス、チョウジエキス、チンピエキス、甜茶エキス、トウガラシエキス、トウキエキス、トウキンセンカエキス、トウニンエキス、トウヒエキス、ドクダミエキス、トマトエキス、納豆エキス、ニンジンエキス、ニンニクエキス、ノバラエキス、ハイビスカスエキス、バクモンドウエキス、ハスエキス、パセリエキス、バーチエキス、ハマメリスエキス、ヒキオコシエキス、ヒノキエキス、ビワエキス、フキタンポポエキス、フキノトウエキス、ブクリョウエキス、ブッチャーブルームエキス、ブドウエキス、ブドウ種子エキス、ヘチマエキス、ベニバナエキス、ペパーミントエキス、ボダイジュエキス、ボタンエキス、ホップエキス、マツエキス、マヨナラエキス、マロニエエキス、ミズバショウエキス、ムクロジエキス、メリッサエキス、モズクエキス、モモエキス、ヤグルマギクエキス、ユーカリエキス、ユキノシタエキス、ユズエキス、ユリエキス、ヨクイニンエキス、ヨモギエキス、ラベンダーエキス、緑茶エキス、リンゴエキス、ルイボス茶エキス、レイシエキス、レタスエキス、レモンエキス、レンギョウエキス、レンゲソウエキス、ローズエキス、ローズマリーエキス、ローマカミツレエキス、ローヤルゼリーエキス、ワレモコウエキス等のエキスが好ましいものとして挙げられる。
化粧料中における動植物由来抽出物の含有量は、通常０．０１〜３０質量％であり、０．１〜１０質量％が好ましく、１〜５質量％がより好ましい。
【００６３】
抗炎症成分としては、クラリノン、グラブリジン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸等が挙げられ、好ましくは、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルレチン酸アルキル及びその塩、並びに、グリチルレチン酸及びその塩である。
化粧料中における抗炎症成分の含有量は、通常０．０１〜３０質量％であり、０．１〜１０質量％が好ましく、１〜５質量％がより好ましい。
【００６４】
油性成分としては、極性油、揮発性炭化水素油等が挙げられる。
極性油としては、合成エステル油として、ミリスチン酸イソプロピル、オクタン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、酢酸ラノリン、ステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸イソセチル、１２−ヒドロキシステアリル酸コレステリル、ジ−２−エチルヘキシル酸エチレングリコール、ジペンタエリスリトール脂肪酸エステル、モノイソステアリン酸Ｎ−アルキルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキシル酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ペンタンエリスリトール、トリ−２−エチルヘキシル酸グリセリン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパンを挙げることができる。
【００６５】
さらに、セチル２−エチルヘキサノエート、２−エチルヘキシルパルミテート、トリミリスチン酸グリセリン、トリ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセライド、ヒマシ油脂肪酸メチルエステル、オレイン酸オイル、セトステアリルアルコール、アセトグリセライド、パルミチン酸２−ヘプチルウンデシル、アジピン酸ジイソブチル、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸−２−オクチルドデシルエステル、アジピン酸ジ−２−ヘプチルウンデシル、エチルラウレート、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、ミリスチン酸２−ヘキシルデシル、パルミチン酸２−ヘキシルデシル、アジピン酸２−ヘキシルデシル、セバチン酸ジイソプロピル、コハク酸２−エチルヘキシル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸アミル、クエン酸トリエチル、オクチルメトキシシンナメート等も挙げられる。
【００６６】
また、天然油として、アボカド油、ツバキ油、タートル油、マカデミアナッツ油、トウモロコシ油、ミンク油、オリーブ油、ナタネ油、卵黄油、ゴマ油、パーシック油、小麦胚芽油、サザンカ油、ヒマシ油、アマニ油、サフラワー油、綿実油、エノ油、大豆油、落花生油、茶実油、カヤ油、コメヌカ油、シナギリ油、日本キリ油、ホホバ油、胚芽油、トリグリセリン、トリオクタン酸グリセリン、トリイソパルミチン酸グリセリン等が挙げられる。
【００６７】
揮発性炭化水素油としては、イソドデカン、イソヘキサデカン等が挙げられる。
【００６８】
界面活性剤としては、脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類、
ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類、
ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類、等が挙げられる。
【００６９】
多価アルコールとしては、ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキシレングリコール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等が挙げられる。
【００７０】
増粘剤としては、グアガム、クインスシード、カラギーナン、ガラクタン、アラビアガム、ペクチン、マンナン、デンプン、キサンタンガム、カードラン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、グリコーゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガントガム、ケラタン硫酸、コンドロイチン、ムコイチン硫酸、ヒドロキシエチルグアガム、カルボキシメチルグアガム、デキストラン、ケラト硫酸、ローカストビーンガム、サクシノグルカン、カロニン酸，キチン、キトサン、カルボキシメチルキチン、寒天、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ベントナイト等が挙げられる。
【００７１】
粉体類としては、表面を処理されていてもよい、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、表面を処理されていてもよい、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類、表面を処理されていてもよい、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類、レーキ化されていてもよい赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類、ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類、が挙げられる。
【００７２】
紫外線吸収剤としては、パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤、アントラニル酸系紫外線吸収剤、サリチル酸系紫外線吸収剤、桂皮酸系紫外線吸収剤、ベンゾフェノン系紫外線吸収剤、糖系紫外線吸収剤、２−（２'−ヒドロキシ−５'−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４'−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類、等が挙げられる。
【００７３】
また、美白化粧料の製造方法は特段限定されず、適用される美白化粧料の剤型に応じて、既知の方法と適宜用いることで製造すればよい。美白化粧料として適用される場合の剤型は、通常知られているローション剤形、乳液剤形、エッセンス剤形、クリーム剤形、粉体含有剤形の何れをも取ることが出来る。
【実施例】
【００７４】
以下、具体的な実験例をあげて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の態様にのみ限定されない。
＜実施例１乃至４＞
以下の表３乃至６に示す処方の美白化粧料１乃至４を調製した。
【表３】
2015152384.tif 000018
（調製方法）（Ａ）の各成分を合わせ、室温下に溶解させた。一方、（Ｂ）の各成分も室温下に溶解させ、これを（Ａ）処方分に加えて可溶化し、美白化粧料１を得た。【００７５】
【表４】
2015152384.tif 000019
（調製方法）（Ａ）の各成分を合わせ、加熱混合し、７０℃とした。（Ｂ）の各成分を合わせ、７０℃に加熱混合し、これに（Ａ）処方分を加え乳化し、冷却しながら（Ｃ）を加え、美白化粧料２を得た。【００７６】
【表５】
2015152384.tif 000020
（調製方法）実施例２と同様の方法により、美白化粧料３を得た。【００７７】
【表６】
2015152384.tif 000021
（調製方法）（Ａ）の各成分を合わせ、８０℃に加熱した。（Ｂ）の各成分を合わせ、８０℃に加熱した。（Ａ）の混合物を攪はんしながら、それに（Ｂ）の混合物を加え、攪はん乳化し、その後冷却することで、美白化粧料４を得た。【００７８】
＜美白評価＞
実施例１の処方において「Ｄ−パントテニルアルコール」を、「水」に置換したもの、既存の美白成分である「２−ヒドロキシ−２’−ヒドロキシ−５，５’−ジプロピル−１，１’−ビフェニル」を配合濃度１％となるように置換したもの、及び「アデノシン一リン酸二ナトリウム」を配合濃度２％となるように置換したものを、それぞれ比較化粧料１乃至３として、実施例１に記載の方法と同様にして、比較化粧料１乃至３を製造した。美白化粧料１、及び比較化粧料１乃至３について、以下の手順に従い色素沈着抑制作用を評価した。【００７９】
自由意思で参加したパネラ−の上腕内側部に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの部位を合計４ケ所設けた。設けた部位に最少紅斑量（１ＭＥＤ）の紫外線照射を１日１回、３日連続して３回照射した。試験１日目の紫外線照射終了時（一回目照射終了後）より、１日２回２１日連続して美白化粧料１、比較化粧料１乃至３を５０μＬ塗布した。２１日目の塗布終了２４時間後に色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて各試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を測定し、比較化粧料１（コントロール）の塗布部位のＬ＊値と美白化粧料１又は比較化粧料２若しくは３の塗布部位のＬ＊値の差（ΔＬ＊値＝美白化粧料１（又は比較化粧料２若しくは３）塗布部位のＬ＊値−比較化粧料１塗布部位Ｌ＊値）を算出した。Ｌ＊値は、色素沈着の程度が強いほど低い値となる。従って、ΔＬ＊値が大きいほど、色素沈着が改善されたと判断することが出来る。算出したΔＬ＊値が０．４以上をＡ、０．４未満をＢと判定した。結果を表７に示す。【００８０】
【表７】
2015152384.tif 000022
【００８１】
表７の結果によれば、本発明の美白化粧料１は、比較化粧料２及び比較化粧料３と比べ強い色素沈着抑制作用を有し、このことは、本発明の美白化粧料１が、優れた美白効果（色素沈着改善効果）示すことが分かる。これは、本発明の美白化粧料１に含有されるメラニン産生抑制剤（Ｄ−パントテニルアルコール）による美白効果である。また、本発明のメラニン産生抑制剤は、メラニン産生抑制作用に加え、ケラチノサイト細胞増殖作用も有することから、既存の美白剤と比較して、より高い美白効果を奏することが理解できる。【００８２】
＜参考例１乃至６４（美白化粧料５乃至６８）＞
以下の表８に示す処方の美白化粧料５を調製した。また、該処方中（Ａ）に表１に示す植物抽出物を化粧料全量に対し濃度１．０質量％でさらに含む美白化粧料５乃至５５を調製した。また、該植物抽出物を「４−ｎ−ブチルレゾルシノール」、「ウルソール酸リン酸エステル」、「２−ヒドロキシ−２’−ヒドロキシ−５，５’−ジプロピル−１，１’−ビフェニル」、「アデノシン一リン酸二ナトリウム」、前記化合物１、２、１３、３０、３１、３３、４５、４７、又は４９で置き換えた美白化粧料５６乃至６８を調製した。なお、「４−ｎ−ブチルレゾルシノール」、「ウルソール酸リン酸エステル」、前記化合物１、２、１３、３０、３１、３３、４５、４７、及び４９の濃度は、化粧料全量に対し０．１質量％、「２−ヒドロキシ−２’−ヒドロキシ−５，５’−ジプロピル−１，１’−ビフェニル」、「アデノシン一リン酸二ナトリウム」の濃度は、化粧料全量に対し１．０質量％とした。
なお、本実験では、化合物２はWO2010/074052に記載の方法により１−（トリフェニルメチル）ピペリジンを合成して用い、化合物１３は同文献記載の方法により２−（トリフェニルメチルオキシ）エタノールを合成して用いた。化合物３０はWO2011/074643に記載の方法によりＮ-（ｐ−メチルベンゾイル）−Ｌ−セリンを合成して用い、化合物３３は同文献記載の方法によりＮ−（ｐ−メトキシベンゾイル）−Ｌ−セリンを合成して用いた。化合物４７はWO2010/058730に記載の方法によりＮ-（トルイル）システイン酸を合成して用い、化合物４９は同文献記載の方法によりＮ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｌ−システイン酸を合成して用いた。化合物１、３１及び４５については前記＜実験３＞と同様である。
美白化粧料５乃至６８は何れも、化粧料１と同様の調製法、即ち（Ａ）の各成分を合わせ、室温下に溶解させ、一方、（Ｂ）の各成分も室温下に溶解させ、これを（Ａ）処方分に加えて可溶化することによって得た。【００８３】
【表８】
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【００８４】
＜美白速度の評価＞
上記美白化粧料５乃至６８について、以下の手順に従い美白速度を評価した。上記化粧料５の処方中Ｄ−パントテニルアルコールを水に置き換えた比較化粧料４を化粧料５と同様に調製した。
自由意思で参加したパネラーの左右上腕内側部に１．０ｃｍ×１．０ｃｍの部位を合計８ケ所設けた。設けた部位に最少紅斑量（１ＭＥＤ）の紫外線照射を１日１回、３日連続して３回照射した。試験１日目の紫外線照射終了時（一回目照射終了後）より、１日２回２１日連続して美白化粧料５乃至６８、及び比較化粧料４を５０μＬ塗布した。毎日２回目の塗布終了２４時間後に色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて各試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を測定し、比較化粧料４の塗布部位のＬ＊値と、美白化粧料５乃至６８の塗布部位のＬ＊値の差（ΔＬ＊値＝美白化粧料５（又は美白化粧料６乃至６８）塗布部位のＬ＊値−比較化粧料４塗布部位Ｌ＊値）を算出した。Ｌ＊値は、色素沈着の程度が強いほど低い値となる。従って、ΔＬ＊値が大きいほど、色素沈着が改善されたと判断することが出来る。算出したΔＬ＊値が０．４となるのに要した日数、及び２１日目の塗布終了２４時間後に測定・算出したΔＬ＊値を表９乃至１９に示す。【００８５】
さらに、前記化粧料６乃至６８において美白成分Ｄ−パントテニルアルコールを除いた場合、即ち美白成分を前記各植物抽出物又は既存美白化合物のみとした場合の、ΔＬ＊値及びΔＬ＊値が０．４となるのに要した日数を算出する目的で、前記化粧料６乃至６８の処方中Ｄ−パントテニルアルコールを、水で置換した化粧料６'乃至６８'を、それぞれ化粧料５と同様の方法で調製した。続いて、前記＜美白速度の変化＞と同様の手法で、比較化粧料４をコントロールとして用い、ΔＬ＊値が０．４となるのに要した日数、並びに２１日目の塗布終了２４時間後に測定したＬ＊値及びΔＬ＊値を求めた。２１日目の塗布終了２４時間後に測定・算出したΔＬ＊値を表９乃至１９に、「Ｄ−パントテニルアルコールなしのΔＬ＊値」として示した。また、ΔＬ＊値が０．４となるのに要した日数は、いずれも２１日を超えていた。【００８６】
【表９】
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【００８７】
【表１０】
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【００８８】
【表１１】
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【００８９】
【表１２】
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【００９０】
【表１３】
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【００９１】
【表１４】
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【００９２】
【表１５】
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【００９３】
【表１６】
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【００９４】
【表１７】
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【００９５】
【表１８】
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【００９６】
【表１９】
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【００９７】
表９乃至１９の結果によれば、Ｄ-パントテニルアルコールと特定の植物抽出物又は特定の既存の美白化合物を組み合わせて皮膚に適用することで、美白効果をより早く得られることが理解できる。これは、Ｄ-パントテニルアルコールが、メラニンの産生を抑制するのみならず、メラニンの排出を促進するという、２つの作用機序による美白作用を有するためであると考えられる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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