(57)【要約】  本発明は、高収率かつ安価に４−ハロセネシオ酸誘導体を製造する方法を提供することを目的とする。  一般式（１）：2014133116.tif 000018（式中、Ｒは、保護基を表す）で示されるアリルアルコール誘導体を、ハロゲン化剤と反応させることを特徴とする、一般式（２）：2014133116.tif 000019（式中、Ｒは、前記と同じ意味を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す）で示される４−ハロセネシオ酸誘導体の製造方法。
2014133116.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化８】
2014133116.tif 000012
（式中、Ｒは、保護基を表す）で示されるアリルアルコール誘導体を、ハロゲン化剤と反応させることを特徴とする、一般式（２）：
【化９】
2014133116.tif 000013
（式中、Ｒは、前記と同じ意味を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す）で示される４−ハロセネシオ酸誘導体の製造方法。
【請求項２】
ハロゲン化剤が、含窒素ハロゲン化剤、含リンハロゲン化剤及び含硫黄ハロゲン化剤からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
ハロゲン化剤が、臭素化剤であり、Ｘが、臭素原子である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
臭素化剤が、臭素／トリアリールホスフィン、Ｎ−ブロモコハク酸イミド／トリアリールホスフィン、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン／トリアリールホスフィン、臭素／亜リン酸トリアリール、Ｎ−ブロモコハク酸イミド／亜リン酸トリアリール、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン／亜リン酸トリアリール、三臭化リン、五臭化リン、オキシ臭化リンからなる群より選択される少なくとも１種の含リン臭素化剤である、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
トリアリールホスフィンが、トリフェニルホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン又はトリス（４−クロロフェニル）ホスフィンである、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
トリアリールホスフィンが、トリフェニルホスフィンである、請求項４又は５に記載の製造方法。
【請求項７】
亜リン酸トリアリールが、亜リン酸トリフェニル、亜リン酸トリ（ｐ−トリル）又は亜リン酸トリ（２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル）である、請求項４に記載の製造方法。
【請求項８】
亜リン酸トリアリールが、亜リン酸トリフェニルまたは亜リン酸トリ（ｐ−トリル）である、請求項４又は７に記載の製造方法。
【請求項９】
臭素化剤が、臭素／トリフェニルホスフィン、Ｎ−ブロモコハク酸イミド／トリフェニルホスフィン、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン／トリフェニルホスフィン、臭素／亜リン酸トリフェニル、Ｎ−ブロモコハク酸イミド／亜リン酸トリフェニル、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン／亜リン酸トリフェニル、臭素／亜リン酸トリ（ｐ−トリル）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド／亜リン酸トリ（ｐ−トリル）又は１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン／亜リン酸トリ（ｐ−トリル）である、請求項４に記載の製造方法。
【請求項１０】
さらに、塩基の存在下に反応を行うことを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１１】
塩基が、芳香族アミン又は脂肪族アミンである、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
芳香族アミンが、ピリジンである、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
脂肪族アミンが、トリ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミンである、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１４】
さらに、ハロゲン化物の存在下に反応を行うことを特徴とする、請求項１〜１３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１５】
ハロゲン化物が、リチウム、ナトリウム又はカリウムのハロゲン化物である、請求項１４に記載の製造方法。
【請求項１６】
ハロゲン化物が、第４級アンモニウムのハロゲン化物である、請求項１４に記載の製造方法。
【請求項１７】
第４級アンモニウムのハロゲン化物が、ハロゲン化テトラ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アンモニウムである、請求項１６に記載の製造方法。
【請求項１８】
一般式（１）：
【化１０】
2014133116.tif 000014
（式中、Ｒは、保護基を表す）で示されるアリルアルコール誘導体を、１０℃以下の温度でハロゲン化剤と反応させることを特徴とする、一般式（３）：
【化１１】
2014133116.tif 000015
（式中、Ｒは、前記と同じ意味を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す）で示されるアリルハライド誘導体の製造方法。
【請求項１９】
一般式（３）：
【化１２】
2014133116.tif 000016
（式中、Ｒは、保護基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す）で示されるアリルハライド誘導体を、１０℃超の温度でハロゲン化物と反応させることを特徴とする、一般式（２）：
【化１３】
2014133116.tif 000017
（式中、Ｒ及びＸは、前記と同じ意味を表す）で示される４−ハロセネシオ酸誘導体の製造方法。
【請求項２０】
一般式（３）で示されるアリルハライド誘導体が、請求項１８に記載の製造方法により得られたものである、請求項１９に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬の製造中間体として有用な４−ハロセネシオ酸誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−ハロセネシオ酸誘導体は、亜リン酸トリエチルとの反応によりWittig-Horner試薬に変換できることから、医農薬中間体として有用である（例えば、特許文献１、特許文献２、非特許文献１参照）。【０００３】
４−ハロセネシオ酸誘導体の製造方法として、３−メチルクロトン酸エステルのハロゲン化反応で製造する方法が開示されている（例えば、非特許文献１参照）。この方法によると、ポリハロゲン化体が副生成物として得られることから、効率的な方法とは言い難い。また、ジエチルホスホノ酢酸エチルとα−ハロアセトンを製造原料として用いた４−ハロセネシオ酸誘導体の製造方法も開示されているが（例えば、非特許文献２参照）、収率が低く効率的な方法とは言い難い。一方、ハロゲン化剤を用いて第２級アリルアルコールを二重結合の転位を伴いながら第１級ハロゲン化アリルに変換する方法が報告されているが、一般に生成物として第１級ハロゲン化アリルとアリル転位を伴わずハロゲン化が起こった第２級ハロゲン化アリルとの混合物を与える（例えば、非特許文献３参照）。【０００４】
本発明のアリルアルコール誘導体を原料として用いてハロゲン化を行い、４−ハロセネシオ酸誘導体を得る製造方法はこれまでに報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１２／１４７８３１号
【特許文献２】国際公開第９４／２４０８２号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Tetrahedron, 42, 2635-2642 (1986)
【非特許文献２】Organic Reactions, 25, 73-253 (1977)
【非特許文献３】Tetrahedron, 63, 2712-2723 (2007)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従来の４−ハロセネシオ酸誘導体の製造方法は、副生成物が生じることから、総収率が悪く製造コストが高くなるという問題があった。本発明の課題は、安価な原料を用いて、高選択的かつ高収率に４−ハロセネシオ酸誘導体を製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、前記課題を鑑み鋭意検討を重ねた結果、一般式（１）で示されるアリルアルコール誘導体から、高選択的かつ高収率に４−ハロセネシオ酸誘導体を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。【０００９】
すなわち本発明は、一般式（１）：
【化１】
2014133116.tif 000003
（式中、Ｒは、保護基を表す）で示されるアリルアルコール誘導体を、ハロゲン化剤と反応させることを特徴とする、一般式（２）：
【化２】
2014133116.tif 000004
（式中、Ｒは、前記と同じ意味を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す）で示される４−ハロセネシオ酸誘導体の製造方法に関する。【００１０】
また、本発明は一般式（１）：
【化３】
2014133116.tif 000005
（式中、Ｒは、保護基を表す）で示されるアリルアルコール誘導体を、１０℃以下の温度でハロゲン化剤と反応させることを特徴とする、一般式（３）：
【化４】
2014133116.tif 000006
（式中、Ｒは、前記と同じ意味を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す）で示されるアリルハライド誘導体の製造方法に関する。【００１１】
さらに本発明は、一般式（３）：
【化５】
2014133116.tif 000007
（式中、Ｒは、保護基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す）で示されるアリルハライド誘導体を、１０℃超の温度でハロゲン化物と反応させることを特徴とする、一般式（２）：
【化６】
2014133116.tif 000008
（式中、Ｒ及びＸは、前記と同じ意味を表す）で示される４−ハロセネシオ酸誘導体の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明により、アリルアルコール誘導体（１）をハロゲン化することで、医農薬の製造中間体として有用な４−ハロセネシオ酸誘導体（２）を高選択的かつ高収率に製造することができる。また本発明の方法は、高価な原料を用いることなく、また選択性や収率も高いことから、工業的及び経済的側面においても優れたものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下に、本発明を詳細に説明する。先ず、本明細書及び特許請求の範囲において用いられる用語について説明する。各用語は、他に断りのない限り、以下の意義を有する。【００１４】
本発明において、「保護基」は、有機合成化学で一般的に用いられる、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基を意味する。特に本発明のＲに関する用語「保護基」は、カルボキシル基の保護基であって、本発明の製造方法の反応条件下で開裂せず、他の化学的方法により開裂し得る保護基を意味する。そのような保護基は、例えば「Protective Groups in Organic Synthesis」（T.W.Greene et.al, John Wiley & Sons, inc.）等の有機合成化学における参考書により当業者には公知である。典型的には、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数７〜１９のアラルキル基である。【００１５】
本発明において「炭素数１〜６のアルキル基」は、単独で又は他の用語との組み合わせにおいて、炭素数１〜６の、直鎖状又は分岐状の脂肪族飽和炭化水素の一価の基を意味し、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等を例示することができる。また「炭素数１〜６のアルコキシ基」は、基Ｒ′Ｏ−（ここで、Ｒ′は、炭素数１〜６のアルキル基である）を意味し、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等を例示することができる。【００１６】
本発明において「アリール」又は「炭素数６〜１８のアリール」は、炭素数６〜１８の芳香族炭化水素の一価の基を意味し、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等を例示することができる。なお、前記芳香族炭化水素の一価の基が、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子等により置換されている態様も包含する。そのような例として、２−メチルフェニル基（ｏ−トリル基）、３−メチルフェニル基（ｍ−トリル基）、４−メチルフェニル基（ｐ−トリル基）、２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基等を例示することができる。【００１７】
本発明において「炭素数７〜１９のアラルキル基」は、炭素数７〜１９のアリールアルキル基（ここで、アリール部分は、炭素数６〜１８のアリールであり、アルキル部分は、炭素数１〜６のアルキル基である）を意味し、ベンジル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、１−アントリルメチル基、２−アントリルメチル基、９−アントリルメチル等を例示することができる。【００１８】
本発明において「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を例示することができる。【００１９】
次に、本発明の製造方法について詳しく述べる。本発明の４−ハロセネシオ酸誘導体（２）の製造方法は、下記スキームに示すとおりである。【００２０】
【化７】
2014133116.tif 000009
（式中、Ｒ及びＸは、前記と同じ意味を表す。）【００２１】
工程１は、アリルアルコール誘導体（１）を、ハロゲン化剤と反応させ、４−ハロセネシオ酸誘導体（２）を製造する工程である。【００２２】
本発明の製造方法の出発原料であるアリルアルコール誘導体（１）は、公知の方法（例えば、特開昭６０−１７９１４７号公報）に準じて合成することができる。【００２３】
工程１の反応では、目的とする４−ハロセネシオ酸誘導体（２）に応じて、フッ素化剤、塩素化剤、臭素化剤及びヨウ素化剤から選択されるハロゲン化剤を用いる。ハロゲン化剤は、当業者に公知であり、文献や参考書等（例えば、Comprehensive Organic Transformations; Wiley-VCH; p689-697 (1999)）に記載の試薬を用いることができる。そのような試薬は、市販されているか、あるいは市販の試薬から調製可能である。【００２４】
フッ素化剤としては、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピルアミン、（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミン等の含窒素フッ素化剤；トリフェニルホスフィンジフルオリド、ジフェニルホスフィントリフルオリド等の含リンフッ素化剤；ジエチルアミノ三フッ化硫黄、ビス（２−メトキシエチル）アミノ三フッ化硫黄等の含硫黄フッ素化剤；フッ化水素、フッ化水素ピリジニウム塩等を例示することができる。【００２５】
塩素化剤として（１−クロロ−２−メチル−１−プロペニル）ジメチルアミン等の含窒素塩素化剤；塩素／トリアリールホスフィン、Ｎ−クロロコハク酸イミド／トリアリールホスフィン、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン／トリアリールホスフィン、四塩化炭素／トリアリールホスフィン、塩素／亜リン酸トリアリール、Ｎ−クロロコハク酸イミド／亜リン酸トリアリール、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン／亜リン酸トリアリール、四塩化炭素／亜リン酸トリアリール、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン等の含リン塩素化剤；Ｎ−クロロコハク酸イミド／ジメチルスルフィド、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド、メタンスルホン酸クロリド、塩化チオニル等の含硫黄塩素化剤；塩素、塩化トリメチルシリル、塩化亜鉛、塩化チタン、塩化水素等を例示することができる。【００２６】
臭素化剤として（１−ブロモ−２−メチル−１−プロペニル）ジメチルアミン等の含窒素臭素化剤；臭素／トリアリールホスフィン、Ｎ−ブロモコハク酸イミド／トリアリールホスフィン、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン／トリアリールホスフィン、四臭化炭素／トリアリールホスフィン、臭素／亜リン酸トリアリール、Ｎ−ブロモコハク酸イミド／亜リン酸トリアリール、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン／亜リン酸トリアリール、四臭化炭素／亜リン酸トリアリール、三臭化リン、五臭化リン、オキシ臭化リン等の含リン臭素化剤；Ｎ−ブロモコハク酸イミド／ジメチルスルフィド、臭化チオニル等の含硫黄臭素化剤；臭素、臭化トリメチルシリル、臭化アルミニウム、臭化チタン、臭化水素等を例示することができる。【００２７】
ヨウ素化剤として（１−ヨード−２−メチル−１−プロペニル）ジメチルアミン等の含窒素ヨウ素化剤；ヨウ素／トリアリールホスフィン、Ｎ−ヨードコハク酸イミド／トリアリールホスフィン、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン／トリアリールホスフィン、四ヨウ化炭素／トリアリールホスフィン、ヨウ素／亜リン酸トリアリール、Ｎ−ヨードコハク酸イミド／亜リン酸トリアリール、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン／亜リン酸トリアリール、四ヨウ化炭素／亜リン酸トリアリール等の含リンヨウ素化剤；Ｎ−ヨードコハク酸イミド／ジメチルスルフィド、ヨウ化チオニル等の含硫黄ヨウ素化剤；ヨウ素、ヨウ化トリメチルシリル、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化亜鉛、ヨウ化水素等を例示することができる。【００２８】
上記ハロゲン化剤で用いることのできるトリアリールホスフィンとしては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン、トリス（４−クロロフェニル）ホスフィン等を挙げることができる。収率が良い点で、トリフェニルホスフィンを用いることが好ましい。また、上記ハロゲン化剤で用いることのできる亜リン酸トリアリールとしては、例えば、亜リン酸トリフェニル、亜リン酸トリ（ｐ−トリル）、亜リン酸トリ（２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル）等を挙げることができる。収率が良い点で亜リン酸トリフェニル、亜リン酸トリ（ｐ−トリル）を用いることが好ましい。【００２９】
塩素／トリアリールホスフィン、臭素／トリアリールホスフィン及びヨウ素／トリアリールホスフィンは、市販されているものを使用してもよいが、トリアリールホスフィンと塩素、臭素又はヨウ素からin situに形成されたもの、すなわち反応容器内で調製したものをそのまま使用してもよい。同様に、塩素／亜リン酸トリアリール、臭素／亜リン酸トリアリール及びヨウ素／亜リン酸トリアリールは、市販されているものを使用してもよいが、亜リン酸トリアリールと塩素、臭素又はヨウ素からin situに形成されたもの、すなわち反応容器内で調製したものをそのまま使用してもよい。【００３０】
ハロゲン化剤としては、含窒素ハロゲン化剤（すなわち、含窒素フッ素化剤、含窒素塩素化剤、含窒素臭素化剤、含窒素ヨウ素化剤）、含リンハロゲン化剤（すなわち、含リンフッ素化剤、含リン塩素化剤、含リン臭素化剤、含リンヨウ素化剤）及び含硫黄ハロゲン化剤（すなわち、含硫黄フッ素化剤、含硫黄塩素化剤、含硫黄臭素化剤、含硫黄ヨウ素化剤）からなる群より選択される少なくとも１種を用いることが好ましい。【００３１】
収率の点から、ハロゲン化剤が臭素化剤であり、Ｘが臭素原子である、一般式（２）の４−ハロセネシオ酸誘導体の製造方法が好ましい。【００３２】
臭素化剤の中でも、特に、臭素／トリアリールホスフィン、Ｎ−ブロモコハク酸イミド／トリアリールホスフィン、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン／トリアリールホスフィン、臭素／亜リン酸トリアリール、Ｎ−ブロモコハク酸イミド／亜リン酸トリアリール、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン／亜リン酸トリアリール、三臭化リン、五臭化リン、オキシ臭化リンからなる群より選択される少なくとも１種の含リン臭素化剤を用いることが好ましい。さらに、臭素化剤としては、臭素／トリフェニルホスフィン、Ｎ−ブロモコハク酸イミド／トリフェニルホスフィン、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン／トリフェニルホスフィン、臭素／亜リン酸トリフェニル、Ｎ−ブロモコハク酸イミド／亜リン酸トリフェニル、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン／亜リン酸トリフェニル、臭素／亜リン酸トリ（ｐ−トリル）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド／亜リン酸トリ（ｐ−トリル）、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン／亜リン酸トリ（ｐ−トリル）を用いることがより好ましい。【００３３】
アリルアルコール誘導体（１）とハロゲン化剤とのモル比は、１：１から１：５が好ましい。この中でも、収率が良い点で１：１から１：３がさらに好ましい。【００３４】
工程１の反応では、収率向上のために塩基の存在下に反応を行うことができる。用いることのできる塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物；イミダゾール、ピリジン、２，６−ルチジン、ｓ−コリジン等の芳香族アミン；Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン等の環状アミン；エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンを含むトリ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミン等の脂肪族アミン；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩等を例示することができる。収率が良い点で、芳香族アミン又は脂肪族アミンを用いることが好ましく、さらにピリジン又はトリ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミンを用いることが好ましい。【００３５】
塩基の使用量は、アリルアルコール誘導体（１）１モルに対して１〜５モル程度用いることが好ましい。【００３６】
工程１の反応では、収率向上のために、使用するハロゲン化剤と同じハロゲン種のハロゲン化物を加えてもよい。ハロゲン化物としては、ハロゲン化物イオンを供給しうるものであれば特に限定はないが、フッ化水素酸、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素の水溶液；リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属のハロゲン化物；亜鉛、銅等の遷移金属のハロゲン化物；脂肪族アミン、芳香族アミン等のアミン又はアンモニアのハロゲン化水素酸塩；第４級アンモニウム：ＮＲ″４＋（ここで、Ｒ″は、それぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキル基又はアリール基を意味する）のハロゲン化物等を例示することができる。したがって、具体的には、ハロゲン化剤としてフッ素化剤を用いる場合、ハロゲン化物としてフッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化アンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム等を例示することができる。ハロゲン化剤として塩素化剤を用いる場合、ハロゲン化物として塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化アンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム等を例示することができる。ハロゲン化剤として臭素化剤を用いる場合、ハロゲン化物として臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化アンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム等を例示することができる。ハロゲン化剤としてヨウ素化剤を用いる場合、ハロゲン化物としてヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化アンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等を例示することができる。アルカリ金属のハロゲン化物又は第４級アンモニウムのハロゲン化物が好ましく、リチウム、ナトリウム、カリウム又はテトラ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アンモニウムのハロゲン化物がより好ましい。【００３７】
ハロゲン化物の使用量は、アリルアルコール誘導体（１）１モルに対して０．０１〜５モル程度用いることが好ましい。【００３８】
工程１の反応で用いることのできる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば良い。具体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン等のアミド系溶媒；メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；ジメチルスルホキシド、水等を例示することができる。これらの溶媒のうち２種類以上を混合して用いても差し支えない。この中でも、収率が良い点で、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒を用いることが好ましい。【００３９】
反応温度は、特に限定はないが、通常、−７８℃から１８０℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。反応速度の観点から、１０℃超から１３０℃の範囲が好ましく、室温（約２０℃）から１００℃の範囲がより好ましい。【００４０】
反応後の溶液から目的物を単離する方法は、特に限定はない。例えば、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。【００４１】
工程２は、アリルアルコール誘導体（１）を、１０℃以下の温度でハロゲン化剤と反応させ、アリルハライド誘導体（３）を製造する工程である。ハロゲン化剤、塩基、溶媒等の反応条件及びその好ましい実施態様は、温度条件及びハロゲン化物を添加しない点を除いて、工程１に準ずる。【００４２】
工程２の反応後の溶液から目的物を単離する方法にもまた、特に限定はない。例えば、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。【００４３】
工程３は、アリルハライド誘導体（３）を、１０℃超の温度でハロゲン化物と反応させ、４−ハロセネシオ酸誘導体（２）を製造する工程である。使用することのできるハロゲン化物は、工程１に挙げたハロゲン化物に準ずる。ハロゲン化物の使用量は、アリルハライド誘導体（３）１モルに対して０．０１〜５モル程度用いることが好ましい。
使用することのできる反応溶媒は、工程１に挙げた溶媒に準ずるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド系溶媒を用いることが好ましい。反応温度は、１０℃超から１８０℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。室温（約２０℃）から１００℃の範囲がより好ましい。
【実施例】
【００４４】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。以下の実施例で純度測定に用いたガスクロマトグラフ（ＧＣ）及びその測定条件を示す。【００４５】
装置：ＧＣ−２０１０（（株）島津製作所）
カラム：ＵＬＴＲＡ１（アジレント・テクノロジー）
２５ｍ×Ｉ．Ｄ．０．３２ｍｍ、０．５２μｍｄｆ
カラム温度：１００℃→［１０℃／ｍｉｎ］→２８０℃
インジェクション温度：３００℃
キャリヤーガス：ヘリウムガス
検出器：水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）【００４６】
また、実施例で単離した化合物のＮＭＲスペクトルの測定条件は、以下のとおりである。【００４７】
装置：ＡＶＡＮＣＥ  ４００（ブルカー（株））
化合物と重クロロホルム（Cambrige Isotope Laboratories, Inc.製、０．０５％ＴＭＳ含有）とを混合した溶液を調製し、１Ｈ−ＮＭＲ測定を行った。【００４８】
［実施例１］  ４−ブロモセネシオ酸エチルの製造
クロロベンゼン １０ｍＬ中に亜リン酸トリフェニル ２．８ｇ（９ｍｍｏｌ）を加え、５℃以下に冷却し、臭素 １．４ｇ（９ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分反応後，２−ヒドロキシ−３−メチル−３−ブテン酸エチル１ｇ（７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン ０．９ｇ（９ｍｍｏｌ）、クロロベンゼン ２ｍＬの混合液を滴下した。滴下終了後８０℃にて１時間反応を行い、反応率をＧＣで確認すると目的とする4−ブロモセネシオ酸エチルが９４％（Ｅ体＋Ｚ体の混合物）であった。
反応液に水を２０ｍＬ加え、有機層を分取したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン；１／２）にて精製すると、４−ブロモセネシオ酸エチルを８６％（Ｅ体＋Ｚ体の混合物）の収率で得ることができた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）Ｅ体δ： ５．９６（１Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），Ｚ体；δ：５．７８（１Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．０５（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．【００４９】
［実施例２−１２］
実施例２〜１２の反応を、実施例１と同様の方法で実施した。なお、実施例１１〜１２では、ハロゲン化物を２−ヒドロキシ−３−メチル−３−ブテン酸エチルに対し、それぞれ１．３当量使用した。表１に実施例で用いた臭素化剤、塩基、ハロゲン化物、反応温度、反応時間、目的物の生成率（％）を示す。【００５０】
【表１】
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【００５１】
［実施例１３］  ４−ヨードセネシオ酸エチルの製造
クロロベンゼン １０ｍＬ中に亜リン酸トリフェニル ２．８ｇ（９ｍｍｏｌ）を加え、５℃以下に冷却し、ヨウ素 ２．３ｇ（９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分反応後、２−ヒドロキシ−３−メチル−３−ブテン酸エチル１ｇ（７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン ０．９ｇ（９ｍｍｏｌ）、クロロベンゼン ２ｍＬの混合液を滴下した。滴下終了後６０℃にて１時間反応を行い、反応率をＧＣで確認すると目的とする４−ヨードセネシオ酸エチルが３０％（Ｅ体＋Ｚ体の混合物）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）Ｅ体；δ：６．００（１Ｈ，ｓ），４．２１−４．１３（２Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），１．３１−１．２４（３Ｈ，ｍ），Ｚ体；δ：５．７３（１Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．２１−４．１３（２Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），１．３１−１．２４（３Ｈ，ｍ）．【００５２】
［実施例１４］  ２−ブロモ−３−メチル−３−ブテン酸エチルの製造
クロロベンゼン １０ｍＬ中に亜リン酸トリフェニル ２．８ｇ（９ｍｍｏｌ）を加え、５℃以下に冷却し、臭素 １．４ｇ（９ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分反応後、２−ヒドロキシ−３−メチル−３−ブテン酸エチル１ｇ（７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン ０．９ｇ（９ｍｍｏｌ）、クロロベンゼン ２ｍＬの混合液を滴下した。滴下終了後、水 ２０ｍＬを加え、有機層を分取したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン；１／２）にて精製すると、２−ブロモ−３−メチル−３−ブテン酸エチルを６９％（Ｅ体＋Ｚ体の混合物）の収率で得ることができた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．２４（１Ｈ，ｓ），５．１０（１Ｈ，ｓ），４．９１（１Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９５（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．【００５３】
［実施例１５］
ＤＭＦ １ｍＬ中に、２−ブロモ−３−メチル−３−ブテン酸エチル５０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）とＴＢＡＢ １５５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２４時間反応した。反応率をＧＣで確認すると目的とする４−ブロモセネシオ酸エチルが９５％（Ｅ体＋Ｚ体の混合物）であった。【００５４】
［実施例１６、１７］
実施例１６、１７の反応は、実施例１５と同様の方法で実施した。表２に実施例で用いたハロゲン化物、溶媒、反応温度、反応時間、目的物の反応率（％）を示す。【００５５】
【表２】
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【００５６】
［比較例１］
ＤＭＦ １ｍＬ中に、２−ブロモ−３−メチル−３−ブテン酸エチル５０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２４時間撹拌した。変化をＧＣで確認したが、４−ブロモセネシオ酸エチルは生成しなかった。
【国際調査報告】
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