(57)【要約】本発明は、グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害等の疾患の予防又は治療に有用な新規な下記式[ＩＡ]の化合物又はその医薬上許容される塩を提供する。【化１】2014199960.tif 000142
2014199960.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式[ＩＡ]で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
【化１】
2014199960.tif 000140
式中、
破線を含む二重線は、単結合、又は二重結合を示し、
Ａｒ１は、ナフチル基、イソキノリル基、ナフチジニル基、シンノリニル基、フェニル基、ピラジニル基、ピラゾロピリジル基、イソチアゾリル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、テトラヒドロインダゾリル基、イミダゾピリジル基、イソオキサゾロピリジル基（該フェニル基、ピラジニル基、ピラゾロピリジル基、イソチアゾリル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、テトラヒドロインダゾリル基、イミダゾピリジル基、及びイソオキサゾロピリジル基は、置換基群１Ａから選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）、又は置換基群１Ａから選ばれる１〜２個の置換基で置換されたピリジル基を示し、
置換基群１Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基及びピリミジニル基からなる群であり、
環Ａは、フェニル基、又はピリジル基を示し、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基群２Ａから選ばれる置換基で置換されても良いＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキル基で１又は２個置換されても良いカルバモイル基、置換基群３Ａから選ばれる置換基で置換されても良いフェニル基、及び置換基群４Ａから選ばれる置換基で置換されても良い単環のヘテロアリール基からなる群であり、
置換基群２Ａは、ヒドロキシ基、及びＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されても良いアミノ基からなる群であり、
置換基群３Ａは、シアノ基、及びＣ１−６アルカノイル基からなる群であり、
置換基群４Ａは、Ｃ１−６アルキル基、及びＣ１−６ハロアルキル基からなる群であり、
Ｒａは、水素原子又はハロゲン原子を示し、
Ｒ３、及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、又はヒドロキシ基を示すか、或いは一緒になってオキソ基を示し、
Ｒｂは、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、
ｎは、０、１又は２を示す。
【請求項２】
環Ａが、ピリジル基であり、
Ｒａが、水素原子であり、
Ｒｂが、水素原子である請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ａｒ１が、置換基群１Ａから選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良いフェニル基、又は置換基群１Ａから選ばれる１〜２個の置換基で置換されたピリジル基である請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ａｒ１が、置換基群１Ａから選ばれる１〜２個の置換基で置換されたピリジル基である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ａｒ１が、ハロゲン原子、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ピラゾリル基、及びトリアゾリル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたピリジル基である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１、及びＲ２が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、又は置換基群４Ａから選ばれる置換基で置換されても良い単環のヘテロアリール基である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１、及びＲ２が、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン原子である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項８】
破線を含む二重線が、単結合であり、
Ｒ３、及びＲ４が、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン原子であり、
ｎが、１、又は２である請求項１〜７いずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項９】
式[ＩＡ]で表される化合物又はその医薬上許容される塩が、下記式[Ｉ]で表される、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【化２】
2014199960.tif 000141
式中、
破線を含む二重線が、単結合、又は二重結合を示し、
Ａｒ１が、ナフチル基、イソキノリル基、置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良いフェニル基、置換基群１から選ばれる１〜２個の置換基で置換されても良いピラジニル基、又は置換基群１から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたピリジル基を示し、
置換基群１が、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ピラゾリル基、及びトリアゾリル基からなる群であり、
Ｒ１、及びＲ２が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基群２から選ばれる置換基で置換されても良いＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキル基で１又は２個置換されても良いカルバモイル基、置換基群３から選ばれる置換基で置換されても良いフェニル基、又は置換基群４から選ばれる置換基で置換されても良い単環のヘテロアリール基を示し、
置換基群２が、ヒドロキシ基、及びＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されても良いアミノ基からなる群であり、
置換基群３が、シアノ基、及びＣ１−６アルカノイル基からなる群であり、
置換基群４が、Ｃ１−６アルキル基、及びＣ１−６ハロアルキル基からなる群であり、
Ｒ３、及びＲ４が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、又はヒドロキシ基を示すか、或いは一緒になってオキソ基を示し、
ｎが、０、１又は２を示す。
【請求項１０】
Ａｒ１が、置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良いフェニル基、又は置換基群１から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたピリジル基である請求項９に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ａｒ１が、置換基群１から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたピリジル基である請求項９に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ａｒ１が、ハロゲン原子、及びＣ１−６ハロアルキル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたピリジル基である請求項９に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１、及びＲ２が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、又は置換基群４から選ばれる置換基で置換されても良い単環のヘテロアリール基である請求項９〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１、及びＲ２が、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン原子である請求項９〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
破線を含む二重線が、単結合であり、
Ｒ３、及びＲ４が、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン原子であり、
ｎが、１、又は２である請求項９〜１４いずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
3-クロロ-N-{[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル](1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(6-クロロピリジン-2-イル)(1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル](1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル](1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(1-ヒドロキシシクロペンチル)[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(6-クロロピリジン-2-イル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(1-ヒドロキシシクロペンチル)[3-(ピリジン-3-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(ピリジン-3-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(6-クロロピリジン-2-イル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(6-クロロピリジン-2-イル)(1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(1H-テトラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロフェニル)(1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-フルオロフェニル)(1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2,3-ジクロロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル){3-[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(1-ヒドロキシシクロペンチル)[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-5-(メチルスルホニル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(メチルスルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(3-ブロモフェニル)(1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2,3-ジクロロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド、
N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(メチルスルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-[(S)-[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル](1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-{[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル](1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロフェニル)(4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(4-クロロピリジン-2-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-フルオロフェニル)(1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3,5-ジクロロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(2-ブロモフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(3-ブロモフェニル)(1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2,3-ジクロロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)(4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2,5-ジクロロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(S)-(3-クロロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2,5-ジクロロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(1-ヒドロキシシクロペンチル)[3-(ピリジン-3-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル){3-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(ピリジン-2-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(S)-(1-ヒドロキシシクロペンチル)[3-(ピリジン-2-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(S)-(3-ブロモフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(6-クロロピリジン-2-イル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(6-クロロピリジン-2-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(ピリジン-3-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-[(6-クロロピリジン-2-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-[(S)-(3-ブロモフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)(4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロフェニル)(1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-[(4-クロロピリジン-2-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-{(1-ヒドロキシシクロペンチル)[3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(1-ヒドロキシシクロペンチル)[3-(ピリミジン-5-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(S)-(3-ブロモフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(6-クロロピリジン-2-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-フルオロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル){3-[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2,3-ジフルオロフェニル)(4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)(3-フルオロフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(メチルスルホニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-{[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル](1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-{(1-ヒドロキシシクロペンチル)[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-{[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル](1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル}イソキノリン-1-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-フルオロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロ-5-フルオロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(2-クロロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-5-(メチルスルホニル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
2-クロロ-N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)(3-フルオロフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]イソキノリン-1-カルボキサミド、
N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-{(S)-(1-ヒドロキシシクロペンチル)[3-(ピリミジン-2-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル){3-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)(4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
N-[(6-クロロピリジン-2-イル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]イソキノリン-1-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(4-クロロピリジン-2-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(ピリジン-3-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
2-クロロ-N-[(6-クロロピリジン-2-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)(6-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)(6-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(1-ヒドロキシシクロペンチル)(3-メトキシフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(S)-(3-ブロモフェニル)(trans-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(S)-(3-クロロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
5-クロロ-N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
2-クロロ-N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド、
5-クロロ-N-[(6-クロロピリジン-2-イル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
2-クロロ-N-[(6-クロロピリジン-2-イル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-[(4-クロロピリジン-2-イル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-{(1-ヒドロキシシクロペンチル)[3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2,3-ジクロロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロ-5-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(2-クロロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(メチルスルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド、
N-[(3-ブロモフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2-フルオロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロ-5-フルオロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2,6-ジクロロ-N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-[(S)-(6-クロロピリジン-2-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(2-フルオロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(ピリジン-2-イル)フェニル]メチル}-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロフェニル)(4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
5-クロロ-N-[(2-クロロピリジン-3-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(6-クロロピリジン-2-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(2-クロロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(メチルスルホニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(ピリジン-2-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
2-クロロ-N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(S)-(3-クロロフェニル)(trans-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-[(3-フルオロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(3,5-ジクロロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-[(6-クロロピリジン-2-イル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)(フェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)(3-フルオロフェニル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(メチルスルホニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(trans-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)(2-フルオロフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(5-クロロピリジン-3-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(1-ヒドロキシシクロペンチル)(3-メチルフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)(3-フルオロフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-[(6-クロロピリジン-2-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロピリジン-2-イル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)(6-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(5-クロロ-2-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)(3-フルオロフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(3-ブロモフェニル)(4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-[(6-クロロピリジン-2-イル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)(2-フルオロフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(S)-(3-シアノフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(2,5-ジクロロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(メチルスルホニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(4-クロロピリジン-2-イル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-[(4-クロロピリジン-2-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド、
2-クロロ-N-[(3-フルオロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
4-クロロ-N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-3-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(1-ヒドロキシシクロペンチル)(2-メチルフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2,6-ジクロロ-N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(2,5-ジクロロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド、
N-[(4-クロロピリジン-2-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(メチルスルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-{(1-ヒドロキシシクロペンチル)[3-(ピリミジン-5-イル)フェニル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}ナフタレン-1-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-シアノフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-エトキシフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(3-ブロモフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロピリジン-2-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(1-ヒドロキシシクロペンチル)[3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-2-メチルベンズアミド、
5-クロロ-N-[(2-クロロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
N-[(3-ブロモフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(ピラジン-2-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(2-クロロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(メチルスルホニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロピリジン-3-イル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロピリジン-3-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-[(2-クロロピリジン-3-イル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-[(2-クロロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(メチルスルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)(フェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-[(2-クロロピリジン-3-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(4-クロロピリジン-2-イル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
2-クロロ-N-{(1-ヒドロキシシクロペンチル)[3-(ピリジン-3-イル)フェニル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(1-ヒドロキシシクロペンチル)(3-メトキシフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(4-クロロピリジン-3-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(6-クロロピリジン-2-イル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
2-クロロ-N-[(2-クロロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)(2-フルオロフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-{(1-ヒドロキシシクロペンチル)[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-[(3-シアノフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-[(3-ブロモフェニル)(1-ヒドロキシシクロヘキサ-3-エン-1-イル)メチル]-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
5-クロロ-N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2,5-ジクロロ-N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}イソキノリン-1-カルボキサミド、
2-クロロ-N-[(2-クロロピリジン-3-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-[(2-クロロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-5-メトキシベンズアミド、
N-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(メチルスルホニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-{(1-ヒドロキシシクロペンチル)[3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2,3-ジクロロ-N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(1-ヒドロキシシクロペンチル)(フェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
5-クロロ-N-[(4-クロロピリジン-2-イル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
2-クロロ-N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(ピリジン-2-イル)フェニル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド
からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害の疾患の予防剤又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリシントランスポーター阻害作用を有する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸受容体の一つであるＮＭＤＡ受容体は脳内の神経細胞膜上に存在しており、神経の可塑性、認知、注意、記憶など様々な神経生理学的な現象に関わっている。ＮＭＤＡ受容体には複数のアロステリック結合部位が存在し、グリシン結合部位もその一つである（ＮＭＤＡ受容体複合体グリシン結合部位）。ＮＭＤＡ受容体複合体グリシン結合部位はＮＭＤＡ受容体の活性化に関与していることが報告されている（非特許文献１）。【０００３】
グリシン作動性神経のシナプス前終末に活動電位が到達するとシナプス間隙へのグリシンの放出が開始される。放出されたグリシンはシナプス後部の受容体等と結合した後、トランスポーターによりシナプス間隙から取り除かれる。このことよりグリシンのトランスポーターは細胞外液にあるグリシン量を調節することでＮＭＤＡ受容体の機能を調節していると考えられている。【０００４】
グリシントランスポーター（ＧｌｙＴ）は細胞外グリシンの細胞内への再取り込みに関わっているタンパクであり、現在までにＧｌｙＴ１及びＧｌｙＴ２の二つのサブタイプの存在が明らかとなっている。ＧｌｙＴ１は主に大脳皮質、海馬及び視床等に発現しており、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、及び睡眠障害等の疾患との関連が報告されている（非特許文献２〜４）。【０００５】
ＧｌｙＴ１阻害作用を有し、ベンズアミド構造を有する化合物は例えば以下の文献において報告がされている（特許文献１）。特許文献１に記載された化合物は、スルホンを含む置換基を有することを特徴とする化合物である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】WO2006134341
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Molecular Psychiatry (2004) 9, 984-997
【非特許文献２】Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 1017-1044
【非特許文献３】Neuropsychopharmacology (2005), 30, 1963-1985
【非特許文献４】Expert Opinion on Therapeutic Patents (2004) 14 (2) 201-214
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害等の疾患の予防又は治療に有用な新規な化合物又はその医薬上許容される塩を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らはＧｌｙＴ１に対し阻害作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記に示す式で表されるヒドロキシ基を有する化合物が優れたＧｌｙＴ１阻害物質であることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様（以下、「本発明化合物」という）は以下に示すものである。
（１）式[ＩＡ]で表される化合物又はその医薬上許容される塩。【００１１】
【化１】
2014199960.tif 000003
式中、
破線を含む二重線は、単結合、又は二重結合を示し、
Ａｒ１は、ナフチル基、イソキノリル基、ナフチジニル基、シンノリニル基、フェニル基、ピラジニル基、ピラゾロピリジル基、イソチアゾリル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、テトラヒドロインダゾリル基、イミダゾピリジル基、イソオキサゾロピリジル基（該フェニル基、ピラジニル基、ピラゾロピリジル基、イソチアゾリル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、テトラヒドロインダゾリル基、イミダゾピリジル基、及びイソオキサゾロピリジル基は、置換基群１Ａから選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）、又は置換基群１Ａから選ばれる１〜２個の置換基で置換されたピリジル基を示し、
置換基群１Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基及びピリミジニル基からなる群であり、
環Ａは、フェニル基、又はピリジル基を示し、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基群２Ａから選ばれる置換基で置換されても良いＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキル基で１又は２個置換されても良いカルバモイル基、置換基群３Ａから選ばれる置換基で置換されても良いフェニル基、及び置換基群４Ａから選ばれる置換基で置換されても良い単環のヘテロアリール基からなる群であり、
置換基群２Ａは、ヒドロキシ基、及びＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されても良いアミノ基からなる群であり、
置換基群３Ａは、シアノ基、及びＣ１−６アルカノイル基からなる群であり、
置換基群４Ａは、Ｃ１−６アルキル基、及びＣ１−６ハロアルキル基からなる群であり、
Ｒａは、水素原子又はハロゲン原子を示し、
Ｒ３、及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、又はヒドロキシ基を示すか、或いは一緒になってオキソ基を示し、
Ｒｂは、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、
ｎは、０、１又は２を示す。
（２）環Ａが、ピリジル基であり、
Ｒａが、水素原子であり、
Ｒｂが、水素原子である（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（３）Ａｒ１が、置換基群１Ａから選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良いフェニル基、又は置換基群１Ａから選ばれる１〜２個の置換基で置換されたピリジル基である（１）又は（２）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（４）Ａｒ１が、置換基群１Ａから選ばれる１〜２個の置換基で置換されたピリジル基である（１）〜（３）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（５）Ａｒ１が、ハロゲン原子、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ピラゾリル基、及びトリアゾリル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたピリジル基である（１）〜（３）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（６）Ｒ１、及びＲ２が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、又は置換基群４Ａから選ばれる置換基で置換されても良い単環のヘテロアリール基である（１）〜（５）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（７）Ｒ１、及びＲ２が、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン原子である（１）〜（６）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（８）破線を含む二重線が、単結合であり、
Ｒ３、及びＲ４が、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン原子であり、
ｎが、１、又は２である（１）〜（７）いずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（９）式[ＩＡ]で表される化合物又はその医薬上許容される塩が、下記式［Ｉ］で表される、（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。【００１２】
【化２】
2014199960.tif 000004
式中、
破線を含む二重線が、単結合、又は二重結合を示し、
Ａｒ１が、ナフチル基、イソキノリル基、置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良いフェニル基、置換基群１から選ばれる１〜２個の置換基で置換されても良いピラジニル基、又は置換基群１から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたピリジル基を示し、
置換基群１が、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ピラゾリル基、及びトリアゾリル基からなる群であり、
Ｒ１、及びＲ２が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基群２から選ばれる置換基で置換されても良いＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキル基で１又は２個置換されても良いカルバモイル基、置換基群３から選ばれる置換基で置換されても良いフェニル基、又は置換基群４から選ばれる置換基で置換されても良い単環のヘテロアリール基を示し、
置換基群２が、ヒドロキシ基、及びＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されても良いアミノ基からなる群であり、
置換基群３が、シアノ基、及びＣ１−６アルカノイル基からなる群であり、
置換基群４が、Ｃ１−６アルキル基、及びＣ１−６ハロアルキル基からなる群であり、
Ｒ３、及びＲ４が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、又はヒドロキシ基を示すか、或いは一緒になってオキソ基を示し、
ｎが、０、１又は２を示す。
（１０）Ａｒ１が、置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良いフェニル基、又は置換基群１から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたピリジル基である（９）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（１１）Ａｒ１が、置換基群１から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたピリジル基である（９）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（１２）Ａｒ１が、ハロゲン原子、及びＣ１−６ハロアルキル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたピリジル基である（９）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（１３）Ｒ１、及びＲ２が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、又は置換基群４から選ばれる置換基で置換されても良い単環のヘテロアリール基である（９）〜（１２）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（１４）Ｒ１、及びＲ２が、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン原子である（９）〜（１２）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（１５）破線を含む二重線が、単結合であり、
Ｒ３、及びＲ４が、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン原子であり、
ｎが、１、又は２である（９）〜（１４）いずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（１６）3-クロロ-N-{[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル](1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(6-クロロピリジン-2-イル)(1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル](1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル](1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(1-ヒドロキシシクロペンチル)[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(6-クロロピリジン-2-イル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(1-ヒドロキシシクロペンチル)[3-(ピリジン-3-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(ピリジン-3-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(6-クロロピリジン-2-イル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(6-クロロピリジン-2-イル)(1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(1H-テトラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロフェニル)(1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-フルオロフェニル)(1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2,3-ジクロロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル){3-[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(1-ヒドロキシシクロペンチル)[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-5-(メチルスルホニル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(メチルスルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(3-ブロモフェニル)(1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2,3-ジクロロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド、
N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(メチルスルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-[(S)-[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル](1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-{[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル](1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロフェニル)(4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(4-クロロピリジン-2-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-フルオロフェニル)(1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3,5-ジクロロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(2-ブロモフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(3-ブロモフェニル)(1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2,3-ジクロロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)(4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2,5-ジクロロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(S)-(3-クロロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2,5-ジクロロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(1-ヒドロキシシクロペンチル)[3-(ピリジン-3-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル){3-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(ピリジン-2-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(S)-(1-ヒドロキシシクロペンチル)[3-(ピリジン-2-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(S)-(3-ブロモフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(6-クロロピリジン-2-イル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(6-クロロピリジン-2-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(ピリジン-3-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-[(6-クロロピリジン-2-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-[(S)-(3-ブロモフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)(4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロフェニル)(1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-[(4-クロロピリジン-2-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-{(1-ヒドロキシシクロペンチル)[3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(1-ヒドロキシシクロペンチル)[3-(ピリミジン-5-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(S)-(3-ブロモフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(6-クロロピリジン-2-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-フルオロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル){3-[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2,3-ジフルオロフェニル)(4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)(3-フルオロフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(メチルスルホニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-{[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル](1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-{(1-ヒドロキシシクロペンチル)[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-{[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル](1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル}イソキノリン-1-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-フルオロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロ-5-フルオロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(2-クロロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-5-(メチルスルホニル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
2-クロロ-N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)(3-フルオロフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]イソキノリン-1-カルボキサミド、
N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-{(S)-(1-ヒドロキシシクロペンチル)[3-(ピリミジン-2-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル){3-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニル}メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)(4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
N-[(6-クロロピリジン-2-イル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]イソキノリン-1-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(4-クロロピリジン-2-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(ピリジン-3-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
2-クロロ-N-[(6-クロロピリジン-2-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)(6-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)(6-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(1-ヒドロキシシクロペンチル)(3-メトキシフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(S)-(3-ブロモフェニル)(trans-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(S)-(3-クロロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
5-クロロ-N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
2-クロロ-N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド、
5-クロロ-N-[(6-クロロピリジン-2-イル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
2-クロロ-N-[(6-クロロピリジン-2-イル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-[(4-クロロピリジン-2-イル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-{(1-ヒドロキシシクロペンチル)[3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2,3-ジクロロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロ-5-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(2-クロロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(メチルスルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド、
N-[(3-ブロモフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2-フルオロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロ-5-フルオロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2,6-ジクロロ-N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-[(S)-(6-クロロピリジン-2-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(2-フルオロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(ピリジン-2-イル)フェニル]メチル}-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロフェニル)(4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
5-クロロ-N-[(2-クロロピリジン-3-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(6-クロロピリジン-2-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(2-クロロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(メチルスルホニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(ピリジン-2-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
2-クロロ-N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(S)-(3-クロロフェニル)(trans-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-[(3-フルオロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(3,5-ジクロロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-[(6-クロロピリジン-2-イル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)(フェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)(3-フルオロフェニル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(メチルスルホニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(trans-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)(2-フルオロフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(5-クロロピリジン-3-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(1-ヒドロキシシクロペンチル)(3-メチルフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)(3-フルオロフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-[(6-クロロピリジン-2-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロピリジン-2-イル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)(6-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(5-クロロ-2-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)(3-フルオロフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(3-ブロモフェニル)(4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-[(6-クロロピリジン-2-イル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)(2-フルオロフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(S)-(3-シアノフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(2,5-ジクロロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(メチルスルホニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(4-クロロピリジン-2-イル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-[(4-クロロピリジン-2-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド、
2-クロロ-N-[(3-フルオロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
4-クロロ-N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-3-メチルピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(1-ヒドロキシシクロペンチル)(2-メチルフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2,6-ジクロロ-N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(2,5-ジクロロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド、
N-[(4-クロロピリジン-2-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(メチルスルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-{(1-ヒドロキシシクロペンチル)[3-(ピリミジン-5-イル)フェニル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}ナフタレン-1-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-シアノフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-エトキシフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(3-ブロモフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロピリジン-2-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(1-ヒドロキシシクロペンチル)[3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-2-メチルベンズアミド、
5-クロロ-N-[(2-クロロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
N-[(3-ブロモフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(ピラジン-2-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-[(2-クロロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(メチルスルホニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロピリジン-3-イル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロピリジン-3-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-[(2-クロロピリジン-3-イル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-[(2-クロロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(メチルスルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)(フェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-[(2-クロロピリジン-3-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(4-クロロピリジン-2-イル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
2-クロロ-N-{(1-ヒドロキシシクロペンチル)[3-(ピリジン-3-イル)フェニル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(1-ヒドロキシシクロペンチル)(3-メトキシフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(4-クロロピリジン-3-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(6-クロロピリジン-2-イル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
2-クロロ-N-[(2-クロロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)(2-フルオロフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-{(1-ヒドロキシシクロペンチル)[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-[(3-シアノフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-[(3-ブロモフェニル)(1-ヒドロキシシクロヘキサ-3-エン-1-イル)メチル]-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
5-クロロ-N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2,5-ジクロロ-N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}イソキノリン-1-カルボキサミド、
2-クロロ-N-[(2-クロロピリジン-3-イル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-[(2-クロロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-5-メトキシベンズアミド、
N-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(メチルスルホニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-{(1-ヒドロキシシクロペンチル)[3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)(cis-4-フルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2,3-ジクロロ-N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(1-ヒドロキシシクロペンチル)(フェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
5-クロロ-N-[(4-クロロピリジン-2-イル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド、
2-クロロ-N-{(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)[3-(ピリジン-2-イル)フェニル]メチル}-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(2-クロロフェニル)(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボキサミド
からなる群から選択される、
（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（１７）（１）〜（１６）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、医薬組成物。
（１８）（１）〜（１６）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害の疾患の予防剤又は治療剤。
【発明の効果】
【００１３】
本発明化合物はグリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）阻害活性を有する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルキル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基を挙げることができる。
【００１５】
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルコキシ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基を挙げることができる。
【００１６】
本明細書において用いる「Ｃ2-7アルコキシカルボニル基」とは、前記「Ｃ1-6アルコキシ基」がカルボニル基と結合した基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基を挙げることができる。
【００１７】
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルカノイル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルカノイル基を意味し、例えばホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ピバロイル基を挙げることができる。
【００１８】
本明細書において用いる「ハロゲン原子（ハロ）」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。
【００１９】
本明細書において用いる「Ｃ1-6ハロアルキル基」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜３個であり、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基を挙げることができる。
【００２０】
本明細書において用いる「Ｃ1-6ハロアルコキシ基」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜３個であり、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基を挙げることができる。
【００２１】
本明細書において用いる「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、前記の「Ｃ1-6アルキル基」とスルホニル基が結合した基を意味し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基を挙げることができる。
【００２２】
本明細書において用いる「Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、環状の炭素数３〜６個のアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基を挙げることができる。
【００２３】
本明細書において用いる「単環のヘテロアリール基」とは窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる少なくとも１個の原子を環内に有する単環のヘテロアリール基を意味する。窒素原子を環内に有する場合、その窒素原子はＮ−オキシドであってもよい。
【００２４】
単環のヘテロアリール基の例としては、好ましくは５，又は６員のヘテロアリール基であり、例えばピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基を挙げることができる。
【００２５】
本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、薬剤的に許容することのできる酸付加塩を意味し、用いられる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸及びリン酸等の無機酸、或いは、酢酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。
【００２６】
本発明化合物において、ひとつの好ましい態様を以下にあげる。以下の好ましい態様の内、２つ以上の条件を満たす化合物がより好ましい。
【００２７】
破線を含む二重線が、単結合である化合物が好ましい。
【００２８】
Ａｒ１が、置換基群１Ａから同一又は異なって選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良いフェニル基、置換基群１Ａから同一又は異なって選ばれる１〜２個の置換基で置換されたピリジル基、又はイソキノリル基である化合物が好ましく、置換基群１Ａから同一又は異なって選ばれる１〜２個の置換基で置換されたピリジル基である化合物がより好ましく、ハロゲン原子、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ピラゾリル基、及びトリアゾリル基から同一又は異なって選ばれる１〜２個の置換基で置換されたピリジル基である化合物がよりさらに好ましく、ハロゲン原子、及びＣ１−６ハロアルキル基で同一又は異なって２個置換されたピリジル基である化合物が最も好ましい。
【００２９】
なお、前記「置換基群１Ａ」において、より好ましい基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ピラゾリル基、及びトリアゾリル基である。
【００３０】
また、前記「ハロゲン原子、及びＣ１−６ハロアルキル基で同一又は異なって２個置換されたピリジル基」において、より好ましいピリジル基は、ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基から選ばれる２個の置換基で置換されたピリジル基であり、よりさらに好ましいピリジル基は、１個のトリフルオロメチル基で置換された２-クロロピリジン−４−イル基である。
【００３１】
環Ａは、フェニル基又はピリジル基である化合物が好ましく、ピリジル基である化合物がより好ましい。
【００３２】
Ｒ１、及びＲ２が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、又は置換基群４Ａから選ばれる１個の置換基で置換されても良い単環のヘテロアリール基である化合物が好ましく、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、又は置換基群４Ａから選ばれる１個の置換基で置換されても良いピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基である化合物がより好ましく、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン原子である化合物がよりさらに好ましく、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がハロゲン原子である化合物が特に好ましく、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が塩素原子である化合物が最も好ましい。
【００３３】
Ｒａは、水素原子である化合物が好ましい。
【００３４】
Ｒ３、及びＲ４が、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン原子である化合物が好ましく、同一又は異なって、水素原子、又はフッ素原子である化合物がより好ましく、Ｒ３が、フッ素原子であり、Ｒ４が、水素原子又はフッ素原子である化合物がよりさらに好ましい。
【００３５】
Ｒｂは、水素原子である化合物が好ましい。
【００３６】
ｎが、１、又は２である化合物が好ましく、２である化合物がより好ましい。
【００３７】
アミド構造の窒素原子が結合している炭素原子の立体配置は、下記が好ましい。
【００３８】
【化３】
2014199960.tif 000005
【００３９】
本発明化合物において、他の好ましい態様を以下にあげる。以下の好ましい態様の内、２つ以上の条件を満たす化合物がより好ましい。
【００４０】
破線を含む二重線が、単結合である化合物が好ましい。
【００４１】
Ａｒ１が、置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良いフェニル基、又は置換基群１から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたピリジル基である化合物が好ましく、置換基群１から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたピリジル基である化合物がより好ましく、ハロゲン原子、及びＣ１−６ハロアルキル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されたピリジル基である化合物がよりさらに好ましく、ハロゲン原子、及びＣ１−６ハロアルキル基で２個置換されたピリジル基である化合物が最も好ましい。
【００４２】
Ｒ１、及びＲ２が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、又は置換基群４から選ばれる置換基で置換されても良い単環のヘテロアリール基である化合物が好ましく、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン原子である化合物がより好ましく、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がハロゲン原子である化合物がよりさらに好ましい。
【００４３】
Ｒ３、及びＲ４が、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン原子である化合物が好ましい。
【００４４】
ｎが、１、又は２である化合物が好ましい。
【００４５】
アミド構造の窒素原子が結合している炭素原子の立体配置は、下記が好ましい。
【００４６】
【化４】
2014199960.tif 000006
【００４７】
本発明化合物の好ましい態様は、下記式[ＩＡ-ａ]で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
【００４８】
【化５】
2014199960.tif 000007
[ＩＡ-ａ]
【００４９】
ここで、Ａｒ１、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ３、Ｒ４、及びｎの好ましい態様は、
上記に記載した通りである。
【００５０】
このとき、より好ましい態様は、
Ａｒ１が、ハロゲン原子、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ピラゾリル基、及びトリアゾリル基から同一又は異なって選ばれる１〜２個の置換基で置換されても良いフェニル基、又はハロゲン原子、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ピラゾリル基、及びトリアゾリル基から同一又は異なって選ばれる１〜２個の置換基で置換されたピリジル基であり、
環Ａが、フェニル基又はピリジル基であり、
Ｒ１、及びＲ２が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、又は置換基群４Ａから選ばれる１個の置換基で置換されても良いピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基であり、
Ｒ３、及びＲ４が、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン原子であり、
ｎが、１、又は２であり、
アミド構造の窒素原子が結合している炭素原子の立体配置は、下記
【００５１】
【化６】
2014199960.tif 000008
である場合である。
【００５２】
このとき、よりさらに好ましい態様は、
Ａｒ１が、同一又は異なって、ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基から選ばれる２個の置換基で置換されたピリジル基であり、
環Ａが、ピリジル基であり、
Ｒ１、及びＲ２が、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン原子であり、
Ｒ３、及びＲ４が、同一又は異なって、水素原子、又はフッ素原子であり、
ｎが、２であり、
アミド構造の窒素原子が結合している炭素原子の立体配置は、下記
【００５３】
【化７】
2014199960.tif 000009
である場合である。
【００５４】
このとき、特に好ましい態様は、
Ａｒ１が、１個のトリフルオロメチル基で置換された２-クロロピリジン−４−イル基であり、
環Ａが、ピリジル基であり、
Ｒ１が、水素原子であり、
Ｒ２が、塩素原子であり、
Ｒ３が、フッ素原子であり、
Ｒ４が、水素原子又はフッ素原子であり、
ｎが、２であり、
アミド構造の窒素原子が結合している炭素原子の立体配置は、下記
【００５５】
【化８】
2014199960.tif 000010
である場合である。
【００５６】
Ａｒ１が１個のトリフルオロメチル基で置換された２-クロロピリジン−４−イル基である上記化合物群は、より強いグリシントランスポーター阻害作用を有する。また、Ｒ３がフッ素原子であるシクロヘキサン環を有する上記化合物群は、代謝的に安定であり、医薬品として有用な性質を有する。
【００５７】
本発明化合物は複数の不斉中心を含むことができる。従って本発明化合物は光学活性体で存在するとともにそのラセミ体でも存在することができ、さらに複数のジアステレオマーも存在することができる。前記の全ての形態は本発明の範囲内に含まれる。個々の異性体は公知の方法、例えば光学活性な出発物質若しくは中間体の使用、中間体若しくは最終生成物の製造における光学選択的な反応又はジアステレオ選択的な反応、或いは中間体又は最終生成物の製造におけるクロマトグラフィーを用いた分離等により得ることが可能である。さらに、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。
【００５８】
本発明化合物には、１つ以上の水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、ハロゲン原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、代謝や薬物動態研究、受容体のリガンド等として生物学的分析等に有用である。
【００５９】
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。また、本発明に係る化合物を有効成分として含む剤として経口投与、又は非経口投与することもできる。非経口投与としては、静脈内投与、経鼻投与、経皮投与、皮下投与、筋肉内投与、舌下投与があげられる。
【００６０】
本発明に係る化合物の投与量は、成人を治療する場合で通常１回量として１日１〜２０００ｍｇであり、好ましくは１ｍｇ〜２００ｍｇであり、これを１日１回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状並びに投与ルートによって適宜増減することができる。
【００６１】
本発明化合物は、単独又は薬学的あるいは薬剤学的に許容される担体又は希釈剤と共に投与することができる。
【００６２】
投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
【００６３】
これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
【００６４】
また、α、β若しくはγ−シクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することができる。
【００６５】
また、本発明の化合物を１以上の他の治療薬、種々の抗精神病薬（ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ）、抗うつ薬、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、５ＨＴ２アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取込阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニンノルアドレナリン再取込阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニスト、抗けいれん薬、認知機能増強薬、および、その他向精神薬（ｐｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅ  ｄｒｕｇ）と共に使用してもよい。
【００６６】
本発明の化合物と組み合わせて共に使用してもよい他の治療薬とは、例えばオンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）、ラウオルシン（ｒａｕｗｏｌｓｃｉｎｅ）、ヨヒムビン（ｙｏｈｉｍｂｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、インダルピン（ｉｎｄａｌｐｉｎｅ）、サートラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）（登録商標）、ジメルジン（ｚｉｍｅｌｄｉｎｅ）、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）、ミルナシプラン（Ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｈｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、アミネプチン（ａｍｉｎｅｐｔｉｎｅ）、ジバルプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、ペロスピロン（ｐｅｒｏｓｐｉｒｏｎｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）、ドロペリドール（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、メソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、アセトフェナジン（ａｃｅｔｏｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ）、クロルプロチキセン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｅｎｅ）、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ）、モリンドン（ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ）等を挙げることができる。これら組み合わせは、同時に（同一の医薬処方において、または異なる医薬処方において）、別々に、または連続的に投与されればよい。
【００６７】
本発明の化合物の組み合わせによる使用および治療方法に関連する特に有利な点には、個々の成分の通常使用される投与量よりも少ない投与量での同等または改善された効果を挙げることができる。また、精神障害の陽性症状および／または陰性症状および／または認知機能障害に対する治療効果のさらなる増強も期待される。本発明の組み合わせによる使用および治療方法は、ある種の神経弛緩薬での治療に十分に応答しない、または該治療に耐性のある患者の治療においても利益を提供しうる。
【００６８】
式［ＩＡ］及び式［Ｉ］の化合物は種々の合成方法によって製造することができる。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。
【００６９】
一般的製造法中、「不活性溶媒」とは例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素類、酢酸エチル、ギ酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒等である。これらの溶媒は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００７０】
「塩基」とは例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラジドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド；ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルキルリチウム；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩；トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン；ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩基性ヘテロ環化合物などである。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００７１】
「酸」とは例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸及びｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸などの有機酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００７２】
「ルイス酸」とは例えば、三フッ化ホウ素、三塩化アルミニウム、四塩化チタン、テトラエトキシチタン、三塩化鉄、塩化亜鉛、四塩化スズなどをあげることができる。これらのルイス酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００７３】
一般的製造法中、Ｘはアリール基などで置換されたホスホニウム塩や、アルコキシ基やアリールオキシ基などで置換されたホスホン酸誘導体などの有機リン官能基を示す。Ｘ１はハロゲン原子又は水酸基を示し、Ｘ２およびＸ３は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ置換されてもよいフェニル基、又は置換されてもよいアルキル基を示す。また、Ｐ１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリル基などの窒素原子の保護基（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）」；Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ参照）を示し、Ｐ２は水素原子、またはトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などの水酸基の保護基（同上資料参照）を示し、その他は前記と同義である。
【００７４】
一般的製造法中におけるＲ３およびＲ４は、工程の途上で種々の官能基変換、もしくは官能基導入反応によって、適宜、変換もしくは導入することもできる。
一般的製造法１
【００７５】
【化９】
2014199960.tif 000011
【００７６】
工程１：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（１）と化合物（２）を反応させることで化合物（３）を得ることができる。ここで化合物（２）は、一般にＷｉｔｔｉｇ反応やＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応に用いられる有機リン試薬を示し、例えば（３−クロロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウム  臭化物等のホスホニウム塩や、ホスホン酸エステルなどを挙げることができる。
【００７７】
工程２：不活性溶媒中、不斉配位子の存在下又は非存在下、化合物（３）を酸化剤と反応させることで化合物（４）を得ることができる。ここで酸化剤とは、一般的に多重結合のジオール化に用いられる試薬を示し、例えば四酸化オスミウム等が挙げられる。また、ここで不斉配位子とは一般的に多重結合の不斉ジオール化に用いられる試薬を示し、例えばビス（ジヒドロキニニル）フタラジンやビス（ジヒドロキニジニル）フタラジン等が挙げられる。また、ＡＤｍｉｘα等のこれらを混合した試薬を用いることもできる。本工程において、メタンスルホンアミド等の添加剤を適宜用いて反応を行うこともできる。
【００７８】
工程３：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（４）を分子内環化反応に供することで化合物（５）を得ることができる。この場合の分子内環化反応として、例えば化合物（４）の水酸基をメタンスルホニル化、トルエンスルホニル化、又はハロゲン化などにより脱離基に変換することによる分子内環化反応を挙げることができる。また、有機リン化合物とアゾ化合物若しくはリンイリド試薬を用いる光延反応による分子内環化反応を行っても良い。
【００７９】
工程４：不活性溶媒中、酸もしくはルイス酸の存在下又は非存在下、化合物（５）を開環反応に供することで化合物（６）を得ることができる。この場合の開環反応として、例えば化合物（５）のエポキシドをアジ化ナトリウム等の一般的にアジド化合物の合成に用いられる試薬を用いる開環反応を挙げることができる。また、アンモニア等のアミン類を用いて同様の反応に供することで、工程５を経ずに化合物（７）を合成することもできる。
【００８０】
工程５：不活性溶媒中、化合物（６）を還元反応に供することで化合物（７）を得ることができる。ここで還元反応とは、一般的にアジド基の還元に用いられる反応を示し、例えばトリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン等を用いた還元反応を挙げることができる。また、パラジウム触媒や白金触媒等の金属触媒による水素化反応による還元も用いることができ、金属触媒としてはパラジウム炭素やプラチナ炭素のほか種々の添加剤により活性を調整したパラジウム炭素等も用いることができる。
【００８１】
工程６：不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（７）とＸ１がハロゲン原子である化合物（８）をアミド化反応に供することにより、本発明化合物［Ｉ］を得ることができる。或いは化合物（７）とＸ１が水酸基である化合物（８）を当業者に公知である種々のアミド化反応に供することにより、本発明化合物［Ｉ］を得ることができる。ここでアミド化反応とは、例えば不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの縮合剤を用いたアミド化反応、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル又はトリメチルアセチルクロリドなどを用いた混合酸無水物経由のアミド化反応などである。ここで縮合剤を用いたアミド化反応の際、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）などの添加剤を使用することができる。
一般的製造法２
【００８２】
【化１０】
2014199960.tif 000012
【００８３】
工程７：不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、パラジウム触媒及び必要に応じてパラジウム触媒の配位子を使用し、化合物（９）と化合物（１０）を当業者に公知である種々のクロスカップリング反応に供することにより、本発明化合物［Ｉ］を得ることができる。ここでクロスカップリング反応とは当業者に公知である多くの標準的な手順により実施することができ、例えば、化合物（９）とＭがホウ酸またはホウ酸エステル、トリアルキル等で置換されたスズまたは亜鉛である化合物（１０）による反応等が挙げられる。ここで、パラジウム触媒とは、例えば酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（１，３−ジイソプロピルイミダゾール−２−イリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、塩化〔１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム等を挙げることができ、配位子とは例えばトリフェニルホスフィン、２，２−ビス（ジフェニルホルフィノ）−１，１−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）等を挙げることができる。
【００８４】
前述の化合物（７）を含む化合物（２５）は以下の方法に従って製造することができる。
一般的製造法３
【００８５】
【化１１】
2014199960.tif 000013
【００８６】
工程８：不活性溶媒中、酸もしくはルイス酸存在中、脱水剤の存在下又は非存在下において、化合物（１１）と化合物（１２）を縮合反応に供することにより、化合物（１３）を得ることができる。
【００８７】
工程９：化合物（２４）を金属又はアルキルリチウム試薬を用いて金属試薬に変換した後、不活性溶媒中、化合物（１３）と反応させることにより化合物（１５）を得ることができる。ここで金属とは例えばマグネシウム又は亜鉛を挙げることができ、アルキルリチウム試薬とは例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ―ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム試薬を挙げることができる。
【００８８】
工程１０：不活性溶媒中、酸もしくはルイス酸又は塩基存在下、化合物（１５）を反応に供することで化合物（２５）を得ることができる。
【００８９】
該化合物（２５）から、以下の方法に従って、Ｒｂが水素原子である本発明化合物［ＩＡ］（化合物（２６））を製造することができる。
【００９０】
【化１２】
2014199960.tif 000014
【００９１】
工程２２：上記工程１０で得られた化合物（２５）を、一般的製造法１の工程６と同様に、Ｘ１がハロゲン原子である化合物（８）またはＸ１が水酸基である化合物（８）とのアミド化反応に供することにより、化合物（２６）を得ることができる。
【００９２】
なお、該アミド化反応は、一般的製造法１の工程６に記載した方法を使うことができる。
【００９３】
前述の化合物（７）は以下の方法に従っても製造することができる。
一般的製造法４
【００９４】
【化１３】
2014199960.tif 000015
【００９５】
工程１１：不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（３）を酸化剤と反応させることで化合物（５）を得ることができる。ここで酸化剤とは、一般的に多重結合のエポキシ化に用いられる試薬を示し、例えば３−クロロ過安息香酸等が挙げられる。また、適切な酸化剤とともに不斉配位子を用いて反応しても良い。
【００９６】
工程１２：不活性溶媒中、酸もしくはルイス酸存在下又は非存在下、化合物（５）を開環反応に供することで化合物（１６）を得ることができる。この場合の開環反応として、例えば化合物（５）のエポキシドをアリルアミン等の、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の保護基で保護されていてもよいアミン類を用いた開環反応を挙げることができる。また、アンモニア等のアミン類を用いて同様の反応に供することで、工程１３を経ずに化合物（７）を直接的に合成することもできる。
【００９７】
工程１３：不活性溶媒中、化合物（１６）をＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の脱保護の反応に供することで、化合物（７）を得ることができる。例えば、Ｐ１がアリル基の場合はＮ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸及びパラジウム触媒を使用して脱保護反応を実施することができる。ここで、パラジウム触媒とは例えば酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を挙げることができる。
【００９８】
前述の化合物（７）は以下の方法に従っても製造することができる。
一般的製造法５
【００９９】
【化１４】
2014199960.tif 000016
【０１００】
工程１４：化合物（１４）を金属又はアルキルリチウム試薬を用いて金属試薬に変換した後、不活性溶媒中、化合物（１７）と反応させた後、還元剤を反応させることにより化合物（７）を得ることができる。ここで金属とは例えばマグネシウム又は亜鉛を挙げることができ、アルキルリチウム試薬とは例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ―ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム試薬を挙げることができる。ここで還元剤とは一般にイミノ基を還元してアミノ基に変換することができる試薬であり、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム、トリ−ｓｅｃ−ブチル水素化ホウ素リチウム、トリ−ｓｅｃ−ブチル水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、ボラン、トリメトキシ水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素リチウム、ホウ素水素化テトラメチルアンモニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、トリクロロシラン等を挙げることができる。
【０１０１】
前述の化合物（７）は以下の方法に従っても製造することができる。
一般的製造法６
【０１０２】
【化１５】
2014199960.tif 000017
【０１０３】
工程１５：不活性溶媒中、光学不活性な化合物（７）もしくは光学純度の低い化合物（７）を光学活性な酸と反応させた後、再結晶操作を行うことで光学活性な化合物（７）の塩もしくは光学純度の高い化合物（７）の塩を得ることができる。ここで、光学活性な酸とは、例えば（Ｓ）−メトキシフェニル酢酸等が挙げられる。
前述の化合物（３）は以下の方法に従っても製造することができる。
一般的製造法７
【０１０４】
【化１６】
2014199960.tif 000018
【０１０５】
工程１６：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（１８）と化合物（１９）を反応させることで化合物（３）を得ることができる。ここで化合物（１８）は、一般にＷｉｔｔｉｇ反応やＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応に用いられる有機リン試薬を示し、例えばシクロペンチル（トリフェニル）ホスホニウム  臭化物等のホスホニウム塩や、ホスホン酸エステルなどを挙げることができる。
前述の化合物（１１）は以下の方法に従っても製造することができる。
一般的製造法８
【０１０６】
【化１７】
2014199960.tif 000019
【０１０７】
工程１７：不活性溶媒中、化合物（１）を当業者に公知である種々の無機シアノ化試薬若しくは有機シアノ化試薬を用いたシアノ化反応に供することにより、化合物（２０）を得ることができる。ここでシアノ化反応とは当業者に公知である多くの標準的な手順により実施することができ、例えば、無機シアノ化試薬としてシアン化カリウム、シアン化ナトリウム等を、また有機シアノ化試薬としてトリメチルシランカルボニトリル等のシアノ化剤を用いることができる。また、反応を活性化しうる試薬を用いて反応を行うこともできる。例えばＮ−メチルモルホリンオキシド等を用いることができる。
【０１０８】
工程１８：不活性溶媒中、化合物（２０）に対して還元剤を反応させることにより化合物（２１）を得ることができる。ここで、還元剤とはシアノ基を還元してアルデヒドに変換することができる試薬であり、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム等を挙げることができる。
【０１０９】
工程１９：不活性溶媒中、Ｐ２が水酸基の保護基である化合物（２１）に対して酸又は塩基による加水分解、或いは、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の脱保護の反応により化合物（１１）を得ることができる。
【０１１０】
工程２０：化合物（２２）を金属又はアルキルリチウム試薬を用いて金属試薬に変換した後、不活性溶媒中、化合物（１）と反応させることにより化合物（２３）を得ることができる。ここで金属とは例えばマグネシウム又は亜鉛を挙げることができ、アルキルリチウム試薬とは例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ―ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム試薬を挙げることができる。
【０１１１】
工程２１：不活性溶媒中、化合物（２３）を酸化剤と反応させることで化合物（１１）を得ることができる。ここで酸化剤とは、一般的に二重結合を酸化的に開裂することでカルボニル化合物を合成する際に用いられる試薬を示し、例えばオゾン、四酸化オスミウム、四酸化ルテニウム等が挙げられる。また、これらの酸化剤とともに適宜選択される添加剤を加えても良く、例えばオゾン酸化に用いるジメチルスルフィド又はトリフェニルホスフィンや、四酸化オスミウム酸化に用いる過ヨウ素酸ナトリウム等が挙げられる。
【０１１２】
以下の方法に従って、ＲｂがＣ１−６アルキル基である本発明化合物［ＩＡ］（化合物（２７））を製造することができる。
一般的製造法９
【０１１３】
【化１８】
2014199960.tif 000020
【０１１４】
工程２３：不活性溶媒中、塩基の存在下、前記一般的製造法３の工程２２で得られた化合物（２６）とアルキルハライドを反応させることで化合物（２７）を得ることができる。ここで、塩基とは、例えば、水素化ナトリウムを挙げることができる。
【実施例】
【０１１５】
次に、製造例、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。【０１１６】
以下の製造例および実施例において、使用したマイクロウエーブ反応装置はＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒである。【０１１７】
以下の製造例および実施例において、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＮＨシリカゲルカートリッジ」にはＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−ＮＨもしくはＧＲＡＣＥ  ＲＥＶＥＬＥＲＩＳ  Ａｍｉｎｏを、「シリカゲルカートリッジ」にはＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−Ｓｉｌ、ＨＰ−ＳｉｌもしくはＧＲＡＣＥ  ＲＥＶＥＬＥＲＩＳ  Ｓｉｌｉｃａを使用した。【０１１８】
以下の製造例および実施例において、分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）を使用して精製した際の「ＮＨシリカゲル」には和光、ＮＨ２シリカゲル６０Ｆ２５４プレート−ワコー  ２０ｃｍ×２０ｃｍを、「シリカゲル」にはメルク、シリカゲル６０Ｆ２５４、２０ｃｍ×２０ｃｍを使用した。【０１１９】
以下の製造例および実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械：Ｇｉｌｓｏｎ  ＴｒｉｌｕｔｉｏｎＬＣ
カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  ５μｍ  ２０×５０ｍｍ又はＷａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ  ３０×５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント条件：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１１分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、１２分−１３．５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、流速４０ｍＬ／ｍｉｎ
検出法：ＵＶ  ２５４ｎｍ【０１２０】
以下の製造例および実施例において、マススペクトル（ＭＳ）は、以下の装置により測定した。
ＭＳ：島津ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ、ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ、島津ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ、ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＧＣＴ、１２９０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ及びＡｇｉｌｅｎｔ  ６１５０【０１２１】
以下の製造例および実施例の構造確認には、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）を用いた。ＮＭＲは以下の装置により測定した。
ＮＭＲスペクトル：［１Ｈ−ＮＭＲ］６００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ６００（日本電子）、５００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ５００（日本電子）、３００ＭＨｚ：ＵＮＩＴＹＮＯＶＡ３００（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．）、２００ＭＨｚ：ＧＥＭＩＮＩ２０００／２００（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．）【０１２２】
以下の製造例および表１中のＲＴ（Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  Ｔｉｍｅ、保持時間（分））は、以下に示す何れかの条件で、高速液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣＭＳ）を用いて測定した値である。
Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ  Ａ
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ及びＡｇｉｌｅｎｔ  ６１５０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  Ｃ１８，１．７μｍ，φ２．１ｘ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１．２−１．４分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ  Ｂ
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ及びＡｇｉｌｅｎｔ  ６１５０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  Ｃ１８，１．７μｍ，φ２．１ｘ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１．２分（Ａ液／Ｂ液＝５０／５０）、１．３８分（Ａ液／Ｂ液＝３／９７）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ（０−１．２分）、０．８ｍＬ／ｍｉｎ（１．２−１．３８分）、検出法：２５４ｎｍ【０１２３】
以下の製造例および実施例において、ラセミ体および光学活性体の光学異性体分析は以下の装置により測定し、そのＲＴ（分）を以下の製造例および表１中に記載した。
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ａｇｉｌｅｎｔ１１００（キラルＨＰＬC）
測定機械：Ｗａｔｅｒｓ  Ｗａｔｅｒｓ２６９５および２９９８（キラルＨＰＬC）
測定機械：島津  ＬＣ−３０ＡＤ（キラルＨＰＬC）
測定機械：日本Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＣ３０システム（キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ））【０１２４】
以下の製造例および実施例において、旋光度分析は以下の装置により測定した。
測定機械：日本分光  ＪＡＳＣＯ  Ｐ−２３００【０１２５】
以下の製造例および実施例において、Ｘ線結晶構造解析は以下の装置により測定した。
測定機械：Ｒｉｇａｋｕ    Ｒ−ＡＸＩＳ  ＲＡＰＩＤ  ＩＩ【０１２６】
以下の製造例および実施例において、化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ  （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ  １２．０１，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．）により命名した。【０１２７】
以下の製造例および実施例において、化合物のキラリティーの確認はキラルＨＰＬＣ分析、キラルＳＦＣ分析、旋光度分析、Ｘ線結晶構造解析のいずれか、もしくはその組み合わせにより行った。【０１２８】
以下の製造例および実施例において、ジアステレオマーとは、式（ＩＩ）のヒドロキシ基が結合したシクロヘキサン環上の４位の置換基（式（ＩＩ）ではフッ素原子）とヒドロキシ基のｃｉｓ、もしくはｔｒａｎｓに起因し、ｃｉｓ、もしくはｔｒａｎｓが決定できていない場合の、ある一方をジアステレオマー１、対となるもう一方をジアステレオマー２と称することとした。これらの表記がない場合はジアステレオマー混合物であることを示す。また、エナンチオマーとは式（ＩＩ）のベンジル位の不斉炭素上にあるキラリティーに起因し、当該立体が決定できていない場合の、ある一方をエナンチオマー１、対となるもう一方をエナンチオマー２と称することとした。これらの表記がない場合はラセミ体であることを示す。ただし、式（ＩＩ）に示す構造は例示であり、シクロヘキサン環の４位やフェニル環上の置換基は、式（ＩＩ）に限定されるものではない。また、シクロヘキサン環部分がシクロブタン環となった場合にも、ヒドロキシ基とシクロブタン環の３位の置換基のｃｉｓ、もしくはｔｒａｎｓ異性が生じうる。なお、ｃｉｓ、もしくはｔｒａｎｓが決定できておらず、かつ、ベンジル位の立体も決定できていない化合物では、例えば(ジアステレオマー１、エナンチオマー１)という記載とした。【０１２９】
【化１９】
2014199960.tif 000021
【０１３０】
製造例１  １‐クロロ‐３‐［（４‐フルオロシクロヘキシリデン）メチル］ベンゼン【０１３１】
【化２０】
2014199960.tif 000022
（３‐クロロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウム臭化物（２．４ｇ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）懸濁液に１．９Ｍ  ナトリウムヘキサメチルジシラジド  ヘキサン溶液（２．７ｍＬ）を加え、０℃で３０分撹拌した。反応液に４−フルオロシクロヘキサノン（６００ｍｇ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて３時間撹拌した。反応液に水を加えて、ろ過した後、ろ液をジエチルエーテルにて抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン）にて精製し、標題化合物（８５ｍｇ）を得た。
(EI) m/z : 224(M+)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.72 - 2.00 (m, 4 H) 2.18 - 2.26 (m, 1 H) 2.32 - 2.40 (m, 1 H) 2.48 - 2.60 (m, 2 H) 4.75 - 4.89 (m, 1 H) 6.25 (s, 1 H) 7.03 - 7.36 (m, 4 H)【０１３２】
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシリデン）メチル］−３−ヨードベンゼン
(EI) m/z : 334(M+)
１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシリデン）メチル］−３−フルオロベンゼン
(EI) m/z : 226(M+)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.84 - 2.15 (m, 4 H) 2.38 - 2.60 (m, 4 H) 6.34 (s, 1 H) 6.82 - 6.98 (m, 3 H) 7.23 - 7.32 (m,1 H)
１−ブロモ−３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシリデン）メチル］ベンゼン
(EI) m/z : 286(M+)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.87 - 1.98 (m, 2 H) 2.00 - 2.09 (m, 2 H) 2.42 - 2.48 (m, 2 H) 2.49 - 2.58 (m, 2 H) 6.31 (s, 1 H) 7.06 - 7.13 (m,1 H) 7.20 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.28 - 7.40 (m, 2 H)
１−クロロ−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシリデン）メチル］ベンゼン
(EI) m/z : 242(M+)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.88 - 1.99 (m, 2 H) 2.02 - 2.13 (m, 2 H) 2.37 - 2.43 (m, 2 H) 2.46 - 2.54 (m, 2 H) 6.37 (s, 1 H) 7.14 - 7.25 (m, 3 H) 7.35 - 7.41 (m, 1 H)
１，２−ジクロロ−３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシリデン）メチル］ベンゼン
(EI) m/z : 276(M+)
１，４−ジクロロ−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシリデン）メチル］ベンゼン
(EI) m/z : 276(M+)
１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシリデン）メチル］−２，３，４−トリフルオロベンゼン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.90 - 2.00 (m, 2 H), 2.03 - 2.09 (m, 2 H), 2.36 - 2.40 (m, 2 H), 2.46 - 2.52 (m, 2 H), 6.19 (s, 1 H), 6.82 - 6.88 (m, 1 H), 6.89 - 6.97 (m, 1 H)
１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシリデン）メチル］−２，３−ジフルオロベンゼン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.90 - 2.13 (m, 4 H) 2.35 - 2.54 (m, 4 H) 6.26 (s, 1 H) 6.84 - 6.94 (m, 1 H) 6.98 - 7.10 (m, 2 H)
１−クロロ−３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシリデン）メチル］ベンゼン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.85 - 2.15 (m, 4 H) 2.39 - 2.57 (m, 4 H) 6.32 (s, 1 H) 7.00 - 7.29 (m, 4 H)
１−クロロ−３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシリデン）メチル］−２−フルオロベンゼン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.90 - 2.12 (m, 4 H) 2.37 - 2.53 (m, 4 H) 6.26 (s, 1 H) 7.00 - 7.09 (m, 2 H) 7.26 - 7.34 (m, 1 H)
２−クロロ−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシリデン）メチル］−３−フルオロベンゼン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.89 - 1.99 (m, 2 H) 2.02 - 2.14 (m, 2 H) 2.35 - 2.44 (m, 2 H) 2.47 - 2.56 (m, 2 H) 6.34 (s, 1 H) 6.93 - 7.22 (m, 3 H)
｛［４−（３−ブロモベンジリデン）シクロヘキシル］オキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
(EI) m/z : 380(M+)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.04 - 0.12 (m, 6 H) 0.86 - 0.95 (m, 9 H) 1.22 - 2.72 (m, 8 H) 3.88 - 3.95 (m, 1 H) 6.15 - 6.20 (m, 1 H) 7.08 - 7.13 (m, 1 H) 7.14 - 7.19 (m, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 2 H)
ｔｅｒｔ−ブチル｛［４−（３−クロロベンジリデン）シクロヘキシル］オキシ｝ジメチルシラン
(EI) m/z : 336(M+)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.02 - 0.10 (m, 6 H) 0.89 - 0.94 (m, 9 H) 1.52 (dtd, J=12.5, 8.2, 8.2, 4.5 Hz, 1 H) 1.58 - 1.65 (m, 1 H) 1.67 - 1.75 (m, 1 H) 1.77 - 1.84 (m, 1 H) 2.12 - 2.24 (m, 2 H) 2.46 - 2.54 (m, 1 H) 2.57 - 2.65 (m, 1 H) 3.86 - 3.96 (m, 1 H) 6.12 - 6.23 (m, 1 H) 7.06 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.14 - 7.18 (m, 2 H) 7.20 - 7.24 (m, 1 H)
１−クロロ−２−［（４−フルオロシクロヘキシリデン）メチル］ベンゼン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.71 - 2.72 (m, 8 H) 4.75 - 4.90 (m, 1 H) 6.30 (s, 1 H) 7.06 - 7.41 (m, 4 H)
１−クロロ−２−フルオロ−３−［（４−フルオロシクロヘキシリデン）メチル］ベンゼン
(ESI neg.) m/z : 241(M-H)−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.73 - 2.03 (m, 4 H) 2.20 - 2.32 (m, 2 H) 2.40 - 2.49 (m, 1 H) 2.53 - 2.61 (m, 1 H) 4.75 - 4.92 (m, 1 H) 6.19 (s, 1 H) 6.99 - 7.10 (m, 2 H) 7.22 - 7.31 (m, 1 H)
１，２−ジフルオロ−３−［（４−フルオロシクロヘキシリデン）メチル］ベンゼン
(EI) m/z : 226(M+)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.71 - 2.34 (m, 6 H) 2.40 - 2.50 (m, 1 H) 2.52 - 2.63 (m, 1 H) 4.73 - 4.94 (m, 1 H) 6.11 - 6.28 (m, 1 H) 6.75 - 7.41 (m, 3 H)
１−フルオロ−３−［（４−フルオロシクロヘキシリデン）メチル］ベンゼン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.68 - 2.62 (m, 8 H) 4.73 - 4.91 (m, 1 H) 6.27 (s, 1 H) 6.83 - 7.35 (m, 4 H)
１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシリデン）メチル］−２−フルオロベン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.90 - 1.99 (2 H, m) 2.01 - 2.12 (2 H, m) 2.40 - 2.46 (2 H, m) 2.47 - 2.51 (2 H, m) 6.29 (1 H, s) 7.01 - 7.25 (4 H, m)
１−フルオロ−２−［（４−フルオロシクロヘキシリデン）メチル］ベンゼン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.74 - 2.60 (8 H, m) 4.73 - 4.90 (1 H, m) 6.22 (1 H, s) 7.00 - 7.37 (4 H, m)【０１３３】
製造例２  １−［（Ｓ）−（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール【０１３４】
【化２１】
2014199960.tif 000023
【０１３５】
１‐クロロ‐３‐［（４‐フルオロシクロヘキシリデン）メチル］ベンゼン（８０ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１．６ｍＬ）と水（１．６ｍＬ）の混液に溶解させた溶液に、ＡＤｍｉｘα（５００ｍｇ）とメタンスルホンアミド（３４ｍｇ）を加え、０℃で２日間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出を行い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）にて精製し、標題化合物（７２ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.15 - 1.99 (m, 7 H) 2.31 - 2.47 (m, 1 H) 4.30 - 4.91 (m, 2 H) 7.19 - 7.40 (m, 4 H)
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
（エナンチオマー１）  １−［（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］シクロペンタノール
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.30 - 1.35 (m, 1 H) 1.59 - 1.66 (m, 2 H) 1.71 - 1.86 (m, 4 H) 2.50 - 2.54 (m, 1 H) 4.57 - 4.61 (m, 1 H) 7.27 - 7.29 (m, 3 H) 7.41 - 7.44 (m, 1 H)
（エナンチオマー１）  １−［（２−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール
(ESI neg.) m/z : 275(M-H)-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.36 - 1.43 (m, 1 H) 1.66 - 1.80 (m, 2 H) 1.84 - 2.21 (m, 4 H) 2.33 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 5.11 - 5.14 (m, 1 H) 7.22 - 7.26 (m, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 2 H) 7.59 - 7.66 (m, 1 H)【０１３６】
キラル分析条件
カラム：ダイセルCHIRALPAK AD3, 4.6*150
溶媒系：Hexane : EtOH = 95 : 5
流速：1mL / min
RT：9.28, 10.26, Later
（エナンチオマー２）  １−［（２−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール【０１３７】
キラル分析条件
カラム：ダイセルCHIRALPAK AD3, 4.6*150
溶媒系：Hexane : EtOH = 95 : 5
流速：1mL / min
RT：9.28, 10.26, Faster【０１３８】
ただし反応剤としてＡＤｍｉｘβを用いた。
（エナンチオマー１）  １−［（２，３−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.41 - 1.50 (m, 1 H) 1.58 - 1.73 (m, 2 H) 1.86 - 2.22 (m, 4 H) 2.39 - 2.45 (m, 1 H) 4.93 (d, J=4.1 Hz, 1 H) 7.08 - 7.17 (m, 2 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H)
（エナンチオマー１）  １−［（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.41 - 1.59 (m, 2 H) 1.63 - 1.73 (m, 1 H) 1.84 - 2.21 (m, 4 H) 2.35 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 4.48 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 7.20 - 7.33 (m, 3 H) 7.35 - 7.39 (m, 1 H)
（エナンチオマー１）  １−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.42 - 1.50 (m, 1 H) 1.58 - 1.72 (m, 2 H) 1.85 - 2.22 (m, 4 H) 2.42 (d, J=4.1 Hz, 1 H) 4.93 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 7.08 - 7.18 (m, 1 H) 7.33 - 7.48 (m, 2 H)
（エナンチオマー１）  １−［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.34 - 1.42 (m, 1 H) 1.66 - 1.77 (m, 2 H) 1.85 - 2.22 (m, 4 H) 2.40 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 5.10 - 5.14 (m, 1 H) 7.09 - 7.15 (m, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 1 H) 7.40 - 7.45 (m, 1 H)
（エナンチオマー１）  ４，４−ジフルオロ−１−｛ヒドロキシ［３−（ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝シクロヘキサノール
(ESI pos.) m/z : 320(M+H)＋
LCMS  RT  0.52, Condition A
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.49 - 1.75 (m, 3 H), 1.84 - 2.21 (m, 5 H), 2.26 (s, 1 H), 2.55 (br. s., 1 H), 4.61 (s, 1 H), 7.23 - 7.29 (m, 1 H), 7.39 - 7.44 (m, 1 H), 7.47 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.71 - 7.80 (m, 2 H), 7.86 - 7.95 (m, 1 H), 7.96 - 8.06 (m, 1 H), 8.66 - 8.73 (m, 1 H)
（エナンチオマー１）  ｃｉｓ−１−［  （２−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール、及び
（エナンチオマー１）  ｔｒａｎｓ−１−［  （２−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール
（ｃｉｓ体、エナンチオマー１）のデータ
(ESI neg.) m/z : 257(M−H)−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.38 - 1.54 (m, 3 H) 1.74 - 2.04 (m, 4 H) 2.09 - 2.18 (m, 1 H) 4.37 - 4.53 (m, 1 H) 5.08 (s, 1 H) 7.20 - 7.37 (m, 3 H) 7.58 - 7.65 (m, 1 H)【０１３９】
キラル分析条件
カラム：ダイセルCHIRALPAK AD3, 4.6*150
溶媒系：Hexane : EtOH = 90 : 10
流速：1mL / min
ＲＴ：8.18, 8.88,  Faster
（ｔｒａｎｓ体、エナンチオマー１）のデータ
(ESI neg.) m/z : 257(M−H)−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.12 - 1.21 (m, 1 H) 1.70 - 1.96 (m, 7 H) 4.75 - 4.89 (m, 1 H) 5.11 (s, 1 H) 7.20 - 7.38 (m, 3 H) 7.58 - 7.65 (m, 1 H)【０１４０】
キラル分析条件
カラム：ダイセルCHIRALPAK AD3, 4.6*150
溶媒系：Hexane : EtOH = 80 : 20
流速：1mL / min
ＲＴ：3.97, 4.39, Later
（ジアステレオマー混合物、エナンチオマー１）  １−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール
(ESI neg.) m/z : 275(M−H)−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.17 - 2.11 (m, 7 H) 2.39 - 2.51 (m, 1 H) 4.36 - 4.93 (m, 2 H) 7.09 - 7.15 (m, 1 H) 7.31 - 7.39 (m, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 1 H)【０１４１】
キラル分析条件
カラム：ダイセルCHIRALPAK AD3, 4.6*150
溶媒系：Hexane : EtOH = 80 : 20
流速：1mL / min
(ジアステレオマー１、エナンチオマー１)のデータ
ＲＴ：4.81, 8.64,  Faster
(ジアステレオマー２、エナンチオマー１)のデータ
ＲＴ：3.82, 4.22,  Later
（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）  １−［（２，３−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.30 - 2.12 (m, 8 H) 4.35 - 4.54 (m, 1 H) 4.86 - 4.94 (m, 1 H) 7.05 - 7.35 (m, 3 H)
（エナンチオマー１）  ４，４−ジフルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］シクロヘキサノール
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.41 - 1.60 (2 H, m) 1.65 - 1.73 (1 H, m) 1.84 - 2.21 (5 H, m) 2.34 (1 H, d, J=3.3 Hz) 4.51 (1 H, d, J=2.9 Hz) 7.00 - 7.04 (1 H, m) 7.08 - 7.13 (2 H, m) 7.30 - 7.34 (1 H, m)
（ジアステレオマー混合物，  エナンチオマー１）  ４−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］シクロヘキサノール
（エナンチオマー１）  ４，４−ジフルオロ−１−［（２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］シクロヘキサノール
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.43 - 1.50 (1 H, m) 1.60 - 1.73 (2 H, m) 1.85 - 2.22 (5 H, m) 2.37 (1 H, d, J=4.5 Hz) 4.93 (1 H, d, J=4.5 Hz) 7.02 - 7.06 (1 H, m) 7.16 - 7.21 (1 H, m) 7.27 - 7.33 (1 H, m) 7.50 - 7.54 (1 H, m)
（ジアステレオマー混合物、エナンチオマー１）  ４−フルオロ−１−［（２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］シクロヘキサノール【０１４２】
製造例３  （２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−６−フルオロ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン【０１４３】
【化２２】
2014199960.tif 000024
１−［（Ｓ）−（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール（７１ｍｇ）のクロロホルム（１．０ｍＬ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（８４μＬ）とメタンスルホン酸無水物（６２ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に水を加えて、クロロホルムにて抽出し、相分離カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ）により有機層を分離し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１３０ｍｇ）を加えて室温で一晩撹拌した。反応液に水を加えて、クロロホルムにて抽出し、相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）にて精製し、標題化合物（４７ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.19 - 1.28 (m, 1 H) 1.50 - 1.66 (m, 2 H) 1.68 - 1.76 (m, 1 H) 1.77 - 1.97 (m, 2 H) 1.98 - 2.18 (m, 2 H) 3.87 - 3.91 (m, 1 H) 4.67 - 4.93 (m, 1 H) 7.17 - 7.21 (m, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 3 H)【０１４４】
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
（エナンチオマー１）  ２−（３−クロロフェニル）−１−オキサスピロ［２．４］ヘプタン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.36 - 2.09 (m, 8 H) 3.98 (s, 1 H) 7.11 - 7.36 (m, 4 H)
（エナンチオマー１）  ２−（２−クロロフェニル）−６，６−ジフルオロ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.42 - 1.50 (m, 2 H) 1.81 - 2.03 (m, 4 H) 2.16 - 2.29 (m, 2 H) 4.05 (s, 1 H) 7.22 - 7.39 (m, 4 H)
（エナンチオマー２）  ２−（２−クロロフェニル）−６，６−ジフルオロ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン
（エナンチオマー１）  ２−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.45 - 1.60 (m, 2 H) 1.81 - 2.08 (m, 4 H) 2.10 - 2.29 (m, 2 H) 4.07 (s, 1 H) 7.00 - 7.19 (m, 3 H)
（エナンチオマー１）  ２−（３−クロロフェニル）−６，６−ジフルオロ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.43 - 1.62 (m, 2 H) 1.73 - 1.82 (m, 1 H) 1.85 - 2.29 (m, 5 H) 3.96 (s, 1 H) 7.15 - 7.33 (m, 4 H)
（エナンチオマー１）  ２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.45 - 1.60 (m, 2 H) 1.83 - 2.08 (m, 4 H) 2.10 - 2.28 (m, 2 H) 4.06 (s, 1 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H) 7.16 - 7.22 (m, 1 H) 7.32 - 7.38 (m, 1 H)
（エナンチオマー１）  ２−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン
(EI) m/z : 276(M+)
（エナンチオマー１）  ２−｛３−［６，６−ジフルオロ−１−オキサスピロ［２．５］オクタ−２−イル］フェニル｝ピリジン
(ESI pos.) m/z : 302(M+H)＋
LCMS  RT  0.92, Condition A
（エナンチオマー１）  （３Ｓ，６Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン
(EI) m/z : 240(M+)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.06 - 1.15 (m, 1 H) 1.49 - 1.67 (m, 2 H) 1.70 - 1.78 (m, 1 H) 1.82 - 1.92 (m, 1 H) 1.96 - 2.09 (m, 1 H) 2.12 - 2.22 (m, 2 H) 3.99 (s, 1 H) 4.71 - 4.87 (m, 1 H) 7.22 - 7.31 (m, 2 H) 7.32 - 7.38 (m, 2 H)
（エナンチオマー１）  （３Ｒ，６Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン
(EI) m/z : 240(M+)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.12 - 1.22 (m, 1 H) 1.48 - 1.92 (m, 4 H) 1.99 - 2.21 (m, 3 H) 4.01 (s, 1 H) 4.74 - 4.90 (m, 1 H) 7.19 - 7.42 (m, 4 H)
（エナンチオマー１）  ２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン
(EI) m/z : 258(M+)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.11 - 1.24 (m, 1 H) 1.48 - 2.22 (m, 7 H) 3.96 - 4.05 (m, 1 H) 4.71 - 4.92 (m, 1 H) 7.05 - 7.12 (m, 1 H) 7.15 - 7.24 (m, 1 H) 7.32 - 7.37 (m, 1 H)
（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）  ２−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン
(ESI pos.) m/z : 265(M+Na)＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.12 - 1.21 (m, 1 H) 1.53 - 1.66 (m, 2 H) 1.71 - 1.82 (m, 1 H) 1.86 - 2.02 (m, 2 H) 2.09 - 2.23 (m, 2 H) 4.67 - 4.88 (m, 1 H) 7.00 - 7.19 (m, 3 H)
（エナンチオマー１）  ６，６−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.45 - 1.61 (2 H, m) 1.75 - 1.81 (1 H, m) 1.85 - 1.94 (1 H, m) 1.96 - 2.29 (4 H, m) 3.97 (1 H, s) 6.96 - 7.04 (2 H, m) 7.05 - 7.13 (1 H, m) 7.29 - 7.36 (1 H, m)
（ジアステレオマー混合物，  エナンチオマー１）  ６−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン
（エナンチオマー１）  ６，６−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.49 - 1.55 (2 H, m) 1.83 - 1.92 (2 H, m) 1.95 - 2.05 (2 H, m) 2.10 - 2.28 (2 H, m) 4.07 (1 H, s) 7.03 - 7.09 (1 H, m) 7.12 - 7.18 (1 H, m) 7.26 - 7.32 (2 H, m)
（ジアステレオマー混合物、エナンチオマー１）  ６−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン【０１４５】
製造例４  ｃｉｓ−１−［（Ｓ）−アジド（３−クロロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール【０１４６】
【化２３】
2014199960.tif 000025
（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−６−フルオロ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン（４７ｍｇ）、アジ化ナトリウム（９５ｍｇ）、塩化アンモニウム（２１ｍｇ）を、メタノール（１．６ｍＬ）と水（０．２０ｍＬ）の混液に溶解させ、封管中１２０℃にて一晩撹拌した。反応液に水を加えて、クロロホルムにて抽出し、相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）にて精製し、標題化合物（２７ｍｇ）とｔｒａｎｓ−１−［（Ｓ）−アジド（３−クロロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール（２４ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.23 - 1.53 (m, 3 H) 1.76 - 1.97 (m, 5 H) 4.33 - 4.51 (m, 2 H) 7.20 - 7.39 (m, 4 H)
ｔｒａｎｓ−１−［（Ｓ）−アジド（３−クロロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.14 - 1.22 (m, 1 H) 1.48 - 2.00 (m, 7 H) 4.38 (s, 1 H) 4.73 - 4.89 (m, 1 H) 7.19 - 7.41 (m, 4 H)【０１４７】
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
ｃｉｓ−１−［アジド（３−クロロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール、及び
ｔｒａｎｓ−１−［アジド（３−クロロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール
１−［アジド（３−クロロフェニル）メチル］シクロヘキサ−３−エン−１−オール
（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）  １−［アジド（２−クロロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.36 - 1.52 (m, 2 H) 1.69 - 2.00 (m, 5 H) 2.03 - 2.13 (m, 1 H) 4.36 - 4.54 (m, 1 H) 5.10 (s, 1 H) 7.22 - 7.45 (m, 3 H) 7.62 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H)
（ジアステレオマー２、エナンチオマー１）  １−［アジド（２−クロロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.07 - 2.18 (m, 8 H) 4.73 - 4.89 (m, 1 H) 5.14 (s, 1 H) 7.20 - 7.46 (m, 3 H) 7.57 - 7.64 (m, 1 H)
（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）  １−［アジド（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール、及び
（ジアステレオマー２、エナンチオマー１）  １−［アジド（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール
（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）のデータ
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.31 - 2.06 (m, 8 H) 4.36 - 4.54 (m, 1 H) 4.86 (s, 1 H) 7.13 - 7.20 (m, 1 H) 7.36 - 7.47 (m, 2 H)
（ジアステレオマー２、エナンチオマー１）のデータ
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.15 - 1.22 (m, 1 H) 1.65 - 1.97 (m, 7 H) 4.74 - 4.87 (m, 1 H) 4.88 (s, 1 H) 7.13 - 7.19 (m, 1 H) 7.37 - 7.46 (m, 2 H)
（ジアステレオマー１、エナンチオマー１）  １−［アジド（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール
(ESI neg.) m/z : 320(M+Cl)-
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.31 - 2.07 (m, 8 H) 4.37 - 4.56 (m, 1 H) 4.86 (s, 1 H) 7.10 - 7.23 (m, 2 H) 7.26 - 7.32 (m, 1 H)
（ジアステレオマー１，  エナンチオマー１）  １−［アジド（３−フルオロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.16 - 2.03 (m, 8 H) 4.29 - 4.51 (m, 2 H) 6.98 - 7.50 (m, 4 H)
（ジアステレオマー混合物、エナンチオマー１）  １−［アジド（２−フルオロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール【０１４８】
製造例５  ｃｉｓ−１−［アミノ（３−クロロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール【０１４９】
【化２４】
2014199960.tif 000026
ｃｉｓ−１−［アジド（３−クロロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール（３００ｍｇ）をテトラヒドロフラン：水＝４：１の混液（５．３ｍＬ）に溶解させ、氷冷下１．０Ｍトリメチルホスフィン  テトラヒドロフラン溶液（１．６ｍＬ）を加えて室温にて一晩撹拌した。反応液に１．０Ｍ  塩酸を加えて酸性にした後、ジエチルエーテルで分液した。得られた水層を２．０Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液にて塩基性にした後クロロホルムで抽出した。相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下濃縮し、標題化合物（２７０ｍｇ）を得た。【０１５０】
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
（ジアステレオマー１、  エナンチオマー１）  １−［アミノ（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール
(ESI pos.) m/z : 260(M+H)＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.21 - 2.01 (m, 8 H) 4.20 (s, 1 H) 4.35 - 4.54 (m, 1 H) 7.04 - 7.14 (m, 2 H) 7.19 - 7.25 (m, 1 H)【０１５１】
製造例６  ｃｉｓ−１−［アミノ（３−クロロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール【０１５２】
【化２５】
2014199960.tif 000027
ｃｉｓ−１−［アジド（３−クロロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール（１７ｍｇ）をエタノール（１．２ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、常圧・室温にて３０分撹拌した。また、ｃｉｓ−１−［アジド（３−クロロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール（１７ｍｇ）をエタノール（１．２ｍＬ）に溶解させ、５％パラジウム炭素（２０ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、常圧・室温にて３０分撹拌した。反応液をそれぞれろ過した後、減圧下濃縮したものを合わせ、標題化合物およびｃｉｓ−１−［アミノ（フェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノールの混合物（５２ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 258(M+H)＋
LCMS  RT  0.67, Condition B【０１５３】
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
ｃｉｓ−１−［アミノ（フェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール
(ESI pos.) m/z : 224(M+H)＋
LCMS  RT  0.52, Condition B
（エナンチオマー１）  ｃｉｓ−１−［アミノ（フェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール【０１５４】
製造例７  ｃｉｓ−４−フルオロ−１−［（トリメチルシリル）オキシ］シクロヘキサンカルボニトリル【０１５５】
【化２６】
2014199960.tif 000028
４−フルオロシクロヘキサノン（１．０ｇ）、４−メチルモルホリン  ４−酸化物（２５０ｍｇ）のクロロホルム（４３ｍＬ）溶液に室温にてトリメチルシランカルボニトリル（５．４ｍＬ）を加えて５０℃にて２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９８：２〜８０：２０）にて精製し、標題化合物を含む粗生成物（１．５ｇ）を得た。
(EI) m/z : 215(M+)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.26 (s, 9 H) 1.74 - 2.20 (m, 8 H) 4.68 - 4.81 (m, 1 H)【０１５６】
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
１−［（トリメチルシリル）オキシ］（２Ｈ１０）シクロヘキサンカルボニトリル
４，４−ジフルオロ−１−［（トリメチルシリル）オキシ］シクロヘキサンカルボニトリル
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.27 (9 H, s) 1.94 - 2.24 (8 H, m)
１−［（トリメチルシリル）オキシ］シクロヘキサンカルボニトリル
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.24 (9 H, s) 1.20 - 1.29 (1 H, m) 1.50 - 1.67 (5 H, m) 1.70 - 1.80 (2 H, m) 1.97 - 2.09 (2 H, m)【０１５７】
製造例８  ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキサンカルバルデヒド【０１５８】
【化２７】
2014199960.tif 000029
（１）ｃｉｓ−４−フルオロ−１−［（トリメチルシリル）オキシ］シクロヘキサンカルボニトリル（１．５ｇ）のヘキサン（７１ｍＬ）溶液に−４０℃にて１．０Ｍ  水素化ジイソブチルアルミニウム  ヘキサン溶液（１４ｍＬ）を加えて１０分撹拌した後、０℃にて１時間撹拌した。反応液に飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、室温で一晩撹拌した。クロロホルムにて抽出し、相分離カートリッジにより有機層を分離した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９５：５〜６０：４０）にて２回精製し、ｃｉｓ−４−フルオロ−１−［（トリメチルシリル）オキシ］シクロヘキサンカルバルデヒド（７５０ｍｇ）を得た。
（２）ｃｉｓ−４−フルオロ−１−［（トリメチルシリル）オキシ］シクロヘキサンカルバルデヒド（７５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３４ｍＬ）溶液に室温にて２．０Ｍ  塩酸（１７ｍＬ）を加えて２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムおよび酢酸エチルにて抽出し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９２：８〜３４：６６）にて精製し、標題化合物を含む粗生成物（２５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.30 - 2.15 (m, 8 H) 2.91 (s, 1 H) 4.51 - 4.70 (m, 1 H) 9.51 (s, 1 H)【０１５９】
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
１−ヒドロキシ（２Ｈ１０）シクロヘキサンカルバルデヒド４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキサンカルバルデヒド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.16 - 2.38 (8 H, m) 3.09 (1 H, s) 9.53 (1 H, s)
１−ヒドロキシシクロヘキサンカルバルデヒド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.13 - 1.94 (8 H, m) 9.51 (1 H, s)【０１６０】
製造例９  ｃｉｓ−１−エテニル−４−フルオロシクロヘキサノール【０１６１】
【化２８】
2014199960.tif 000030
４−フルオロシクロヘキサノン（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（４３ｍＬ）溶液に、−７８℃にて１．０Ｍ  ビニルマグネシウムブロミド  テトラヒドロフラン溶液（１４ｍＬ）を加え、一時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、クロロホルムにて３回抽出した後、相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９２：８〜３４：６６）にて精製し、標題化合物とｔｒａｎｓ−１−エテニル−４−フルオロシクロヘキサノールの混合物（４．３：１＝４３０ｍｇ）を得た。
(EI) m/z : 144(M+)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.44 - 2.02 (m, 8 H) 4.49 - 4.63 (m, 1 H) 5.10 (d, J=10.7 Hz, 1 H) 5.26 - 5.33 (m, 1 H) 5.91 - 5.98 (m, 1 H)【０１６２】
製造例１０  ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキサンカルバルデヒド【０１６３】
【化２９】
2014199960.tif 000031
１−エテニル−４−フルオロシクロヘキサノール（１．３ｇ）のメタノール（４５ｍＬ）溶液に−７８℃にてオゾンガスを吹き込み、３０分撹拌した。反応液に酸素を２分、窒素を５分吹き込んだ後、トリフェニルホスフィン（４．７ｇ）のヘキサン（１８ｍＬ）とクロロホルム（９．０ｍＬ）の混溶液を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９２：８〜３４：６６）にて精製し、標題化合物を含む粗生成物（８３０ｍｇ）を得た。【０１６４】
製造例１１  （Ｓ）−Ｎ−［（Ｅ）−（ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド【０１６５】
【化３０】
2014199960.tif 000032
ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキサンカルバルデヒド（５１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３５ｍＬ）に、（Ｓ）−ｔブチルスルフィンアミド（１．３ｇ）とテトラエトキシチタン（２．４ｇ）を加えて、５時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、セライトにてろ別した。ろ液をクロロホルムにて３回抽出した後、相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９２：８〜３４：６６）にて２回精製した後、ＰＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１×２）にて精製し、標題化合物（３５０ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 250(M+H)＋
LCMS  RT  0.72, Condition A
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.21 (s, 9 H) 1.66 - 1.80 (m, 4 H) 1.90 - 2.16 (m, 4 H) 3.15 (s, 1 H) 4.51 - 4.69 (m, 1 H) 8.06 (s, 1 H)【０１６６】
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｅ）−［１−ヒドロキシ（２Ｈ１０）シクロヘキシル］メチリデン｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｓ）−Ｎ−［（Ｅ）−（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
(ESI pos.) m/z : 268(M+H)+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.22 (9 H, s) 1.58 - 1.72 (2 H, m) 1.94 - 2.32 (6 H, m) 3.21 (1 H, br. s.) 8.07 (1 H, s)
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｅ）−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
(ESI pos.) m/z : 232(M+H)+【０１６７】
製造例１２  （Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−（３−クロロフェニル）（ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド【０１６８】
【化３１】
2014199960.tif 000033
マグネシウム（４２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（９．１ｍＬ）溶液に、１，２−ジブロモエタン（５０μＬ）、ヨウ素（１ｐｉｅｃｅ）、１−ブロモ−３−クロロベンゼン（３．３ｇ）を加え、３０分加熱還流した。反応液を−７８℃に冷却した後、（Ｓ）−Ｎ−［（Ｅ）−（ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３４ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。−４０℃にて４時間撹拌し、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、クロロホルムにて３回抽出した後、相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝８８：１２〜０：１００）にて精製した後、分取ＨＰＬＣで３回精製し、標題化合物（２４０ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 362(M+H)+
LCMS  RT  1.02, Condition A
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.11 - 2.06 (m, 8 H) 1.24 (s, 9 H) 4.19 - 4.38 (m, 2 H) 4.75 (br. s., 1 H) 7.16 - 7.32 (m, 4 H)【０１６９】
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
（ジアステレオマー１）  （Ｓ）−Ｎ−［（２−クロロフェニル）（ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド、及び
（ジアステレオマー２）  （Ｓ）−Ｎ−［（２−クロロフェニル）（ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（ジアステレオマー１）のデータ
(ESI pos.) m/z : 362(M+H)+
LCMS  RT  0.97, Condition A
（ジアステレオマー２）のデータ
(ESI pos.) m/z : 362(M+H)+
LCMS  RT  0.93, Condition A
（ジアステレオマー１）  （Ｓ）−Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）（ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド、及び
（ジアステレオマー２）  （Ｓ）−Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）（ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（ジアステレオマー１）のデータ
(ESI pos.) m/z : 380(M+H)+
LCMS  RT  1.00, Condition A 
（ジアステレオマー２）のデータ
(ESI pos.) m/z : 380(M+H)+
LCMS  RT  0.97, Condition A 
（ジアステレオマー１）  （Ｓ）−Ｎ−［３−クロロ−４−フルオロフェニル）（ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
(ESI pos.) m/z : 380(M+H)+
LCMS  RT  1.03, Condition A 
（ジアステレオマー１）  （Ｓ）−Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
(ESI pos.) m/z : 380(M+H)+
LCMS  RT  0.99, Condition A 
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.10 - 2.24 (m, 8 H) 1.18 (s, 9 H) 4.05 - 4.19 (m, 1 H) 4.41 - 4.61 (m, 1 H) 4.73 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 6.97 - 7.07 (m, 1 H) 7.13 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1 H) 7.62 - 7.73 (m, 1 H)
（ジアステレオマー混合物）  （Ｓ）−Ｎ−｛（３−クロロフェニル）［１−ヒドロキシ（２Ｈ１０）シクロヘキシル］メチル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（ジアステレオマー１）  （Ｓ）−Ｎ−［（５−クロロピリジン−３−イル）（ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.09 - 2.03 (m, 17 H) 4.24 - 4.43 (m, 2 H) 4.62 (br. s., 1 H) 7.64 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=2.1 Hz, 1 H)
（ジアステレオマー２）  （Ｓ）−Ｎ−［（５−クロロピリジン−３−イル）（ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.88 - 2.31 (m, 17 H) 3.99 - 4.29 (m, 2 H) 4.39 - 4.74 (m, 1 H) 7.71 - 7.90 (m, 1 H) 8.27 - 8.75 (m, 2 H)
（ジアステレオマー１）  （Ｓ）−Ｎ−［（ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）（ピリジン−２−イル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
(ESI pos.) m/z : 329 (M+Ｈ)+
（ジアステレオマー１）  （Ｓ）−Ｎ−［（２−クロロピリジン−４−イル）（ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.74 - 2.00 (m, 17 H) 4.24 - 4.40 (m, 2 H) 4.70 (br. s., 1 H) 7.16 (br. d, J=5.4 Hz, 1 H) 7.29 (br. s, 1 H) 8.36 (d, J=5.4 Hz, 1 H)
（ジアステレオマー２）  （Ｓ）−Ｎ−［（２−クロロピリジン−４−イル）（ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.79 - 2.13 (m, 17 H) 4.08 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 4.23 (br. d, J=9.1 Hz, 1 H) 4.43 - 4.61 (m, 1 H) 7.23 (br. d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.34 (br. s, 1 H) 8.36 (d, J=5.2 Hz, 1 H)
（ジアステレオマー１）  （Ｓ）−Ｎ−［（ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）（ピリジン−３−イル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
(ESI pos.) m/z : 329(M+H)+
（ジアステレオマー２）  （Ｓ）−Ｎ−［（ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）（ピリジン−３−イル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
(ESI pos.) m/z : 329(M+H)+
（ジアステレオマー１）  （Ｓ）−Ｎ−［（２−クロロピリジン−３−イル）（ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
(ESI pos.) m/z : 363(M+H)+
（ジアステレオマー１）  （Ｓ）−Ｎ−［（６−クロロピリジン−２−イル）（ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.14 (s, 9 H) 1.22 - 2.08 (m, 8 H) 3.96 (br. s., 1 H) 4.22 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 4.34 - 4.51 (m, 1 H) 4.66 (br. d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.65 (t, J=7.4 Hz, 1 H)
（ジアステレオマー１）  （Ｓ）−Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.16 - 2.20 (8 H, m) 4.34 - 4.44 (2 H, m) 4.76 - 4.81 (1 H, m) 7.30 - 7.36 (1 H, m) 7.56 - 7.62 (1 H, m) 8.25 - 8.40 (1 H, m)
（ジアステレオマー２）  （Ｓ）−Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.23 - 2.20 (8 H, m) 4.10 - 4.20 (2 H, m) 7.31 - 7.36 (1 H, m) 7.80 - 7.86 (1 H, m) 8.34 - 8.40 (1 H, m)
（ジアステレオマー１）  （Ｓ）−Ｎ−［（４−クロロピリジン−２−イル）（ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
(ESI pos.) m/z : 363(M+H)+
（ジアステレオマー１）  （Ｓ）−Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）（ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.08 - 1.98 (m, 17 H) 4.22 - 4.41 (m, 2 H) 4.56 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=2.5 Hz, 1 H)
（ジアステレオマー１）  （Ｓ）−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）（ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
(ESI pos.) m/z : 363(M+H)+
（ジアステレオマー１）  （Ｓ）−Ｎ−［（４−クロロピリジン−２−イル）（ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
(ESI pos.) m/z : 363(M+H)+
（ジアステレオマー１）  （Ｓ）−Ｎ−［（６−クロロピリジン−２−イル）（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
(ESI pos.) m/z : 381(M+H)+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.44 - 2.19 (m, 17 H) 4.21 - 4.26 (m, 1 H) 4.71 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=7.6, 0.8 Hz, 1 H) 7.28 - 7.30 (m, 1 H) 7.66 (t, J=7.6 Hz, 1 H)
（ジアステレオマー１）  （Ｓ）−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
(ESI pos.) m/z : 381(M+H)+
（ジアステレオマー２）  （Ｓ）−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
(ESI pos.) m/z : 381(M+H)+
（ジアステレオマー１）  （Ｓ）−Ｎ−［（ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
(ESI pos.) m/z : 347(M+H)+
（ジアステレオマー１）  （Ｓ）−Ｎ−［（２−クロロピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
(ESI pos.) m/z : 381(M+H)+
（ジアスレテオマー１）  （Ｓ）−Ｎ−［（４−クロロピリジン−２−イル）（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
(ESI pos.) m/z : 381(M+H)+
（ジアスレテオマー１）  （Ｓ）−Ｎ−［（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
(ESI pos.) m/z : 365(M+H)+
（ジアスレテオマー１）  （Ｓ）−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）（ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
(ESI pos.) m/z : 363(M+H)+
（ジアスレテオマー１）  （Ｓ）−Ｎ−［（２−クロロ−５−フルオロフェニル）（ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
(ESI pos.) m/z : 380(M+H)+
（ジアスレテオマー１）  （Ｓ）−Ｎ−［（５−クロロ−２−フルオロフェニル）（ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
(ESI pos.) m/z : 380(M+H)+
（ジアスレテオマー１）  （Ｓ）−Ｎ−［（６−クロロピリジン−２−イル）（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
(ESI pos.) m/z : 345(M+H)+
（ジアステレオマー２）  （Ｓ）−Ｎ−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
(ESI pos.) m/z : 380(M+H)+【０１７０】
製造例１３  ｃｉｓ−１−［（Ｓ）−アミノ（３−クロロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール【０１７１】
【化３２】
2014199960.tif 000034
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−（３−クロロフェニル）（ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１８０ｍｇ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液に、４．０Ｍ  塩化水素  １，４−ジオキサン溶液（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて３回抽出した後、相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣より標題化合物を含む混合物（１２０ｍｇ）を得た。【０１７２】
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
（エナンチオマー１）  ｃｉｓ−１−［アミノ（２−クロロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール
（エナンチオマー２）  ｃｉｓ−１−［アミノ（２−クロロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール
（エナンチオマー１）  ｃｉｓ−１−［アミノ（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール
(ESI pos.) m/z : 276(M+H)＋
（エナンチオマー２）  ｃｉｓ−１−［アミノ（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール
(ESI pos.) m/z : 276(M+H)＋
（エナンチオマー１）  ｃｉｓ−１−［アミノ（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.08 - 2.18 (8 H, m), 3.72 (1 H, s), 4.36 - 4.50 (1 H, m), 7.06 - 7.12 (1 H, m), 7.16 - 7.22 (1 H, m), 7.35 - 7.42 (1 H, m)
（エナンチオマー１）  ｃｉｓ−１−［アミノ（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール
(ESI pos.) m/z : 276(M+H)+
LCMS  RT  0.72, Condition B
（エナンチオマー２）  ｃｉｓ−１−［アミノ（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.11 - 1.95 (8 H, m) 3.72 (1 H, s) 4.35 - 4.51 (1 H, m) 7.07 - 7.11 (1 H, m) 7.17 - 7.21 (1 H, m) 7.37 - 7.40 (1 H, m)
（エナンチオマー１）  ｃｉｓ−１−［アミノ（ピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.74 - 2.21 (8 H, m) 3.75 (1 H, s) 4.34 - 4.53 (1 H, m) 7.19 - 7.28 (2 H, m) 7.63 - 7.72 (1 H, m) 8.41 - 8.64 (1 H, m)
（エナンチオマー１）  ｃｉｓ−１−［アミノ（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.22 - 2.06 (8 H, m) 2.92 (1 H, br. s.) 3.80 (1 H, s) 4.34 - 4.58 (2 H, m) 7.23 - 7.30 (1 H, m) 7.98 - 8.05 (1 H, m) 8.29 - 8.34 (1 H, m)
（エナンチオマー１）  １−［アミノ（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール
(ESI pos.) m/z : 277(M+H)+
（エナンチオマー１）  １−［アミノ（４−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール
(ESI pos.) m/z : 277(M+H)+
（エナンチオマー１）  １−［アミノ（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール
(ESI pos.) m/z : 261(M+H)+
（エナンチオマー１）  ｃｉｓ−１−［アミノ（２−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.11 - 2.07 (8 H, m) 4.31 - 4.56 (2 H, m) 6.86 - 6.98 (1 H, m) 7.28 - 7.38 (2 H, m)
（エナンチオマー１）  ｃｉｓ−１−［アミノ（５−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール
(ESI pos.) m/z : 276(M+H)+【０１７３】
製造例１４  ｛［２−（３−クロロフェニル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタ−６−イル］オキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン【０１７４】
【化３３】
2014199960.tif 000035
｛［４−（３−クロロベンジリデン）シクロヘキシル］オキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（５．６ｇ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に、氷冷下３−クロロ過安息香酸（６．６ｇ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、クロロホルムにて３回抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した。相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９８：２〜８８：１２）にて精製し、標題化合物（３．２ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 375(M+Na)+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.01 - 0.07 (m, 6 H) 0.83 - 0.93 (m, 9 H) 1.12 - 2.00 (m, 8 H) 3.85 (s, 1 H) 3.88 - 3.92 (m, 1 H) 7.17 - 7.32 (m, 4 H)【０１７５】
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
２−（３−フルオロフェニル）−１−オキサスピロ［２．３］ヘキサン
(ESI pos.) m/z : 179(M+H)＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.64 - 1.76 (m, 1 H) 1.84 - 2.01 (m, 2 H) 2.37 - 2.55 (m, 2 H) 2.58 - 2.69 (m, 1 H) 3.84 (s, 1 H) 6.82 - 6.89 (m, 1 H) 6.95 - 7.02 (m, 2 H) 7.28 - 7.34 (m, 1 H)
２−（３−フルオロフェニル）−１−オキサスピロ［２．４］ヘプタン
(ESI pos.) m/z : 193(M+H)＋
２−（２−フルオロフェニル）−１−オキサスピロ［２．４］ヘプタン
(ESI pos.) m/z : 193(M+H)＋
２−（２−クロロフェニル）−１−オキサスピロ［２．４］ヘプタン
(ESI pos.) m/z : 209(M+H)＋
２−（３−クロロフェニル）−１−オキサスピロ［２．４］ヘプタン
２−（４−クロロフェニル）−１−オキサスピロ［２．４］ヘプタン
(ESI pos.) m/z : 209(M+H)＋
２−（２−メチルフェニル）−１−オキサスピロ［２．４］ヘプタン
(ESI pos.) m/z : 189(M+H)＋
２−（３−メチルフェニル）−１−オキサスピロ［２．４］ヘプタン
(ESI pos.) m/z : 189(M+H)＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.37 - 2.13 (m, 8 H) 2.35 (s, 3 H) 3.98 (s, 1 H) 7.03 - 7.11 (m, 3 H) 7.20 - 7.27 (m, 1 H)
２−（４−メチルフェニル）−１−オキサスピロ［２．４］ヘプタン
(ESI pos.) m/z : 189(M+H)＋
２−（２−メトキシフェニル）−１−オキサスピロ［２．４］ヘプタン
(ESI pos.) m/z : 205(M+H)＋
２−（３−メトキシフェニル）−１−オキサスピロ［２．４］ヘプタン
(ESI pos.) m/z : 205(M+H)＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.42 - 2.09 (m, 8 H) 3.81 (s, 3 H) 3.99 (s, 1 H) 6.78 - 6.89 (m, 3 H) 7.23 - 7.28 (m, 1 H)
１−［３−（１−オキサスピロ［２．４］ヘプタ−２−イル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
(ESI pos.) m/z : 242(M+H)＋
２−［３−（１−オキサスピロ［２．４］ヘプタ−２−イル）フェニル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
(ESI pos.) m/z : 242(M+H)＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.43 - 2.11 (m, 8 H) 4.10 (s, 1 H) 7.23 - 7.29 (m, 1 H) 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.79 - 7.85 (m, 2 H) 7.97 - 8.05 (m, 2 H)
１−［３−（１−オキサスピロ［２．４］ヘプタ−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
(ESI pos.) m/z : 241(M+H)＋
２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサスピロ［２．４］ヘプタン
(ESI pos.) m/z : 265(M+Na)＋
２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキサスピロ［２．４］ヘプタン
(ESI pos.) m/z : 259(M+H)＋
２−（３−エトキシフェニル）−１−オキサスピロ［２．４］ヘプタン
(ESI pos.) m/z : 219(M+H)＋
２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−オキサスピロ［２．４］ヘプタン
(EI) m/z : 226(M+)
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−オキサスピロ［２．４］ヘプタン
(EI) m/z : 226(M+)
２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−オキサスピロ［２．４］ヘプタン
(EI) m/z : 226(M+)
メチル  ３−（１−オキサスピロ［２．４］ヘプタ−２−イル）ベンゾアート
(ESI pos.) m/z : 255(M+Na)＋
２−（２，３−ジクロロフェニル）−１−オキサスピロ［２．４］ヘプタン
(ESI pos.) m/z : 265(M+Na)＋
２−（２，５−ジクロロフェニル）−１−オキサスピロ［２．４］ヘプタン
(ESI pos.) m/z : 265(M+Na)＋
２−（３，５−ジクロロフェニル）−１−オキサスピロ［２．４］ヘプタン
(ESI pos.) m/z : 265(M+Na)＋
２−（３−ブロモフェニル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン
(EI) m/z : 266(M+)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.21 - 1.90 (m, 10 H) 3.81 (s, 1 H) 7.17 - 7.26 (m, 2 H) 7.38 - 7.43 (m, 1 H) 7.46 (s, 1 H)
２−（３−フルオロフェニル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン
(ESI pos.) m/z : 207(M+H)＋
４−［３−（６，６−ジフルオロ−１−オキサスピロ［２．５］オクタ−２−イル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール
(ESI pos.) m/z : 319(M+H)＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.22 - 2.29 (m, 11 H) 4.01 (s, 1 H) 4.22 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 7.15 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.24 - 7.45 (m, 3 H) 7.67 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H)
６，６−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン
(EI) m/z : 242(M+)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.43 - 2.32 (m, 8 H) 3.97 (s, 1 H) 6.95 - 7.04 (m, 2 H) 7.09 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 1 H)
２−（３−ブロモフェニル）−６，６−ジフルオロ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン
(EI) m/z : 302(M+)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.43 - 1.61 (m, 2 H) 1.70 - 1.82 (m, 1 H) 1.84 - 2.28 (m, 5 H) 3.95 (s, 1 H) 7.20 - 7.27 (m, 2 H) 7.40 - 7.47 (m, 2 H)
２−（２−クロロフェニル）−６，６−ジフルオロ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン
４−［３−（６，６−ジフルオロ−１−オキサスピロ［２．５］オクタ−２−イル）フェニル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
(ESI pos.) m/z : 333(M+H)＋
４−［３−（６，６−ジフルオロ−１−オキサスピロ［２．５］オクタ−２−イル）フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール
(ESI pos.) m/z : 373(M+H)＋
２−（２，３−ジクロロフェニル）−６，６−ジフルオロ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン
(EI) m/z : 292(M+)
６，６−ジフルオロ−２−（３−ヨードフェニル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン
(EI) m/z : 350(M+)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.42 - 2.28 (m, 8 H) 3.92 (s, 1 H) 7.07 - 7.12 (m, 1 H) 7.21 - 7.31 (m, 1 H) 7.62 - 7.67 (m, 2 H)
２−（２，５−ジクロロフェニル）−６，６−ジフルオロ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン
(EI) m/z : 292(M+)
６，６−ジフルオロ−２−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.42 - 1.51 (m, 1 H), 1.52 - 1.58 (m, 1 H), 1.80 - 1.95 (m, 2 H), 1.97 - 2.07 (m, 2 H), 2.11 - 2.26 (m, 2 H), 4.02 (s, 1 H), 6.92 - 7.04 (m, 2 H)
｛［２−（３−ブロモフェニル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタ−６−イル］オキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
(ESI pos.) m/z : 419(M+Na)+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.01 - 0.07 (m, 6 H) 0.83 - 0.92 (m, 9 H) 1.11 - 2.06 (m, 8 H) 3.75 - 3.90 (m, 2 H) 7.18 - 7.28 (m, 2 H) 7.38 - 7.43 (m, 1 H) 7.43 - 7.48 (m, 1 H)【０１７６】
製造例１５  ２−（３−クロロフェニル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−オール【０１７７】
【化３４】
2014199960.tif 000036
｛［２−（３−クロロフェニル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタ−６−イル］オキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１４ｇ）のテトラヒドロフラン（７９ｍＬ）溶液に、氷冷下１．０Ｍ  テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド  テトラヒドロフラン溶液（１２０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝８８：１２〜０：１００）にて精製し、標題化合物（１１ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 261(M+Na)+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.28 - 2.14 (m, 8 H) 3.87 (s, 1 H) 3.88 - 3.94 (m, 1 H) 7.16 - 7.34 (m, 4 H)【０１７８】
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
２−（３−ブロモフェニル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−オール
(ESI pos.) m/z : 305(M+Na)+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.23 - 2.13 (m, 8 H) 3.80 - 3.95 (m, 2 H) 7.19 - 7.27 (m, 2 H) 7.46 (s, 2 H)【０１７９】
製造例１６  ２−（３−クロロフェニル）−６−フルオロ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン【０１８０】
【化３５】
2014199960.tif 000037
２−（３−クロロフェニル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−オール（３．２ｇ）のテトラヒドロフラン（４１ｍＬ）溶液に、氷冷下トリエチルアミン（１７ｍＬ）、トリエチルアミントリフッ化水素（６．６ｍＬ）、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフッ化物（７．１ｍＬ）を順次滴下し、室温にて５時間撹拌した。反応液を水で希釈し、クロロホルムにて３回抽出した後、相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９８：２〜０：１００）にて精製し、標題化合物と２−（３−クロロフェニル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタ−５−エンの混合物（３．２ｇ）を得た。
２−（３−クロロフェニル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタ−５−エン
(EI) m/z : 220(M+)【０１８１】
製造例１７  ２−（３−ブロモフェニル）−６−フルオロ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン【０１８２】
【化３６】
2014199960.tif 000038
２−（３−ブロモフェニル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−オール（４９０ｍｇ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（７８０μＬ）のトルエン（１７ｍＬ）溶液に、−１５℃にて１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフッ化物（４８０μＬ）を滴下し、−１７℃にて３０分撹拌した。反応液を水で希釈し、クロロホルムにて３回抽出した後、相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９８：２〜８２：１８）にて精製した後、ＰＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、標題化合物（２３０ｍｇ）と２−（３−ブロモフェニル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタ−５−エン（３３０ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 307(M+Na)+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.15 - 2.23 (m, 8 H) 3.87 (s, 1 H) 4.65 - 4.79 (m, 1 H) 7.17 - 7.29 (m, 2 H) 7.37 - 7.49 (m, 2 H)
２−（３−ブロモフェニル）−１−オキサスピロ［２．５］オクタ−５−エン
(ESI pos.) m/z : 287(M+Na)＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.36 - 2.50 (m, 8 H) 3.84 - 3.95 (m, 1 H) 5.45 - 5.84 (m, 2 H) 7.17 - 7.52 (m, 4 H)【０１８３】
製造例１８  ４−｛３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシリデン）メチル］フェニル｝−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール【０１８４】
【化３７】
2014199960.tif 000039
１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシリデン）メチル］−３−ヨードベンゼン（５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）とエタノール（２５ｍＬ）溶液に、１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０ｇ）、炭酸カリウム（６．２ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．７ｇ）を加え、９０℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで放冷し、水を加えた後、クロロホルムにて３回抽出した。飽和食塩水で洗浄後、相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９３：７〜８２：１８）にて精製し、標題化合物（４．１ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 303(M+H)＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.50 - 1.59 (m, 3 H) 1.88 - 1.99 (m, 2 H) 2.00 - 2.10 (m, 2 H) 2.44 - 2.51 (m, 2 H) 2.57 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 4.15 - 4.26 (m, 2 H) 6.40 (s, 1 H) 7.04 (d, J=7.0 Hz, 1 H) 7.23 - 7.41 (m, 3 H) 7.63 (s, 1 H) 7.76 (s, 1 H)【０１８５】
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
４−｛３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシリデン）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール
(ESI pos.) m/z : 275(M+H)＋
ただし原料に４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルを用いた。【０１８６】
製造例１９  ４−｛３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシリデン）メチル］フェニル｝−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール【０１８７】
【化３８】
2014199960.tif 000040
４−｛３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシリデン）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール（２５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．０ｍＬ）溶液に２−ヨードプロパン（１４０μＬ）と炭酸カリウム（１９０ｍｇ）を加えて室温で３日間撹拌した。反応液に、更に２−ヨードプロパン（２７０μＬ）を加えて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルとヘキサンの混液（＝１：１）にて希釈し、水で２回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９３：７〜６５：３５）にて精製し、標題化合物（２８０ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 317(M+H)＋【０１８８】
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
４−｛３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシリデン）メチル］フェニル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール
(ESI pos.) m/z : 357(M+H)＋【０１８９】
製造例２０  ２−｛３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシリデン）メチル］フェニル｝ピリジン【０１９０】
【化３９】
2014199960.tif 000041
１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシリデン）メチル］−３−ヨードベンゼン（１．０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５０ｍｇ）、２−（トリ−ｎ−ブチルスタンナニル）ピリジン（１．４ｍＬ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を２組用意し、それぞれ封管中、マイクロウェーブ照射下、１３０℃で２時間撹拌した。反応液を合わせ、酢酸エチルで希釈後、ＮＨシリカゲルに吸着させ、フッ化カリウムを敷いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９８：２〜４８：５２）にて精製し、標題化合物（１．３ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 286(M+H)＋
LCMS  RT  1.07, Condition A【０１９１】
製造例２１    １−クロロ−３−（シクロペンチリデンメチル）ベンゼン【０１９２】
【化４０】
2014199960.tif 000042
シクロペンチル（トリフェニル）ホスホニウム臭化物（１８ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に１．９Ｍ  ナトリウムヘキサメチルジシラジド  ヘキサン溶液（２２ｍＬ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応液に３−クロロベンズアルデヒド（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて３時間撹拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで３回抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９８：２〜８２：１８）にて精製し、標題化合物（１．６ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.64 - 1.82 (m, 4 H) 2.46 - 2.56 (m, 4 H) 6.28 - 6.31 (m, 1 H) 7.11 - 7.17 (m, 2 H) 7.21 - 7.25 (m, 1 H) 7.28 (s, 1 H)【０１９３】
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
１−（シクロブチリデンメチル）−３−フルオロベンゼン
(EI) m/z : 162(M+)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.07 - 2.18 (m, 2 H) 2.81 - 2.94 (m, 2 H) 2.98 - 3.09 (m, 2 H) 6.02 - 6.08 (m, 1 H) 6.80 - 7.00 (m, 3 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H)
１−（シクロペンチリデンメチル）−３−フルオロベンゼン
(EI) m/z : 176(M+)
１−（シクロペンチリデンメチル）−２−フルオロベンゼン
(EI) m/z : 176(M+)
１−クロロ−２−（シクロペンチリデンメチル）ベンゼン
(EI) m/z : 192(M+)
１−クロロ−４−（シクロペンチリデンメチル）ベンゼン
(EI) m/z : 192(M+)
１−（シクロペンチリデンメチル）−２−メチルベンゼン
(EI) m/z : 172(M+)
１−（シクロペンチリデンメチル）−３−メチルベンゼン
(ESI pos.) m/z : 173(M+H)＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.61 - 1.71 (m, 2 H) 1.73 - 1.81 (m, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 2.43 - 2.60 (m, 4 H) 6.26 - 6.39 (m, 1 H) 6.94 - 7.24 (m, 4 H)
１−（シクロペンチリデンメチル）−４−メチルベンゼン
(EI) m/z : 172(M+)
１−（シクロペンチリデンメチル）−２−メトキシベンゼン
(ESI pos.) m/z : 189(M+H)＋
１−（シクロペンチリデンメチル）−３−メトキシベンゼン
(ESI pos.) m/z : 189(M+H)＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.61 - 1.70 (m, 2 H) 1.72 - 1.83 (m, 2 H) 2.41 - 2.63 (m, 4 H) 3.81 (s, 3 H) 6.31 - 6.36 (m, 1 H) 6.72 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H) 6.83 - 6.93 (m, 2 H) 7.23 (t, J=8.1 Hz, 1 H)
１−［３−（シクロペンチリデンメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
(ESI pos.) m/z : 226(M+H)＋
２−［３−（シクロペンチリデンメチル）フェニル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
(ESI pos.) m/z : 226(M+H)＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.63 - 1.75 (m, 2 H) 1.77 - 1.86 (m, 2 H) 2.45 - 2.57 (m, 2 H) 2.58 - 2.67 (m, 2 H) 6.43 (m, J=2.1, 2.1 Hz, 1 H) 7.23 - 7.33 (m, 1 H) 7.41 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.77 - 7.91 (m, 3 H) 8.02 - 8.10 (m, 1 H)
１−［３−（シクロペンチリデンメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
(ESI pos.) m/z : 225(M+H)＋
１−（シクロペンチリデンメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン
(EI) m/z : 226(M+)
３−（シクロペンチリデンメチル）フェニル  トリフルオロメチル  エーテル
(EI) m/z : 242(M+)
１−（シクロペンチリデンメチル）−３−エトキシベンゼン
(ESI pos.) m/z : 203(M+H)＋
１−クロロ−３−（シクロペンチリデンメチル）−５−フルオロベンゼン
(EI) m/z : 210(M+)
２−クロロ−４−（シクロペンチリデンメチル）−１−フルオロベンゼン
(EI) m/z : 210(M+)
２−クロロ−１−（シクロペンチリデンメチル）−４−フルオロベンゼン
(EI) m/z : 210(M+)
メチル  ３−（シクロペンチリデンメチル）ベンゾアート
(ESI pos.) m/z : 217(M+H)＋
１，２−ジクロロ−３−（シクロペンチリデンメチル）ベンゼン
(EI) m/z : 226(M+)
１，４−ジクロロ−２−（シクロペンチリデンメチル）ベンゼン
(EI) m/z : 226(M+)
１，３−ジクロロ−５−（シクロペンチリデンメチル）ベンゼン
(EI) m/z : 226(M+)
１−ブロモ−３−（シクロヘキシリデンメチル）ベンゼン
(EI) m/z : 250(M+)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.48 - 1.68 (m, 6 H) 2.17 - 2.28 (m, 2 H) 2.31 - 2.37 (m, 2 H) 6.15 (s, 1 H) 7.06 - 7.13 (m, 1 H) 7.16 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H)
１−（シクロヘキシリデンメチル）−３−フルオロベンゼン
(EI) m/z : 190(M+)【０１９４】
製造例２２  １−［アミノ（３−ブロモフェニル）メチル］シクロペンタノール【０１９５】
【化４１】
2014199960.tif 000043
窒素雰囲気下、１，３−ジブロモベンゼン（４３ｇ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）溶液に−７８℃にて２．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム  ヘキサン溶液（７０ｍＬ）、１−ヒドロキシシクロペンタンカルボニトリル（６．８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）を順次ゆっくりと滴下した。３時間かけて−１０℃まで昇温しながら撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した後、水層をジエチルエーテルで２回抽出し、得られた有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をメタノール（１８０ｍＬ）に溶解した。氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（４．６ｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に水を加えて減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈後、１．０Ｍ  塩酸で３回抽出した。得られた水層を酢酸エチルで洗浄した後、３．０Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした後、クロロホルムで３回抽出した。得られた有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、有機層を減圧下濃縮し、標題化合物（４．６ｇ）を得た。【０１９６】
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
１−［アミノ（フェニル）メチル］シクロペンタノール
(ESI pos.) m/z : 192(M+H)＋
ただし原料として、１−［（トリメチルシリル）オキシ］シクロペンタンカルボニトリルを用いた。
１−［アミノ（２−ブロモフェニル）メチル］シクロペンタノール
(ESI pos.) m/z : 270(M+H)＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.17 - 1.96 (m, 8 H) 3.86 (s, 1 H) 4.49 (s, 1 H) 7.08 - 7.14 (m, 1 H) 7.28 - 7.33 (m, 1 H) 7.52 - 7.56 (m, 1 H) 7.72 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1 H)
ただし原料として、１−［（トリメチルシリル）オキシ］シクロペンタンカルボニトリルおよび１，３−ジブロモベンゼンを用いた。
１−［アミノ（４−フルオロフェニル）メチル］シクロペンタノール
(ESI pos.) m/z : 210(M+H)＋
ただし原料として、１−［（トリメチルシリル）オキシ］シクロペンタンカルボニトリルを用いた。
１−［アミノ（３−クロロフェニル）メチル］−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロペンタノール
(ESI pos.) m/z : 356(M+H)＋
LCMS  RT  0.79, Condition A
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm -0.01 - 0.09 (m, 6 H) 0.83 - 0.86 (m, 9H) 1.46 - 2.06 (m, 6 H) 3.76 - 3.95 (m, 1 H) 4.25 - 4.40 (m, 1H) 7.20 - 7.31 (m, 3 H) 7.43 (s, 1 H)【０１９７】
製造例２３  １−［（Ｓ）−アミノ（３−ブロモフェニル）メチル］シクロペンタノール【０１９８】
【化４２】
2014199960.tif 000044
１−［アミノ（３−ブロモフェニル）メチル］シクロペンタノール（６．４ｇ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、（Ｓ）−メトキシフェニル酢酸（３．９ｇ）を加えて室温にて６日間撹拌した。析出した固体をろ取した後、酢酸エチルとエタノールで２回再結晶を行った。得られた結晶に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて３回抽出し、相分離カートリッジにより有機層を分離した後、減圧下濃縮した。残渣に再度飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて３回抽出し、相分離カートリッジにより有機層を分離した後、減圧下濃縮することで標題化合物（１．３ｇ，  ＞９９％ｅｅ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 270(M+H)+
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.17 - 1.94 (m, 8 H) 3.87 (s, 1 H) 7.16 - 7.21 (m, 1 H) 7.29 - 7.34 (m, 1 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.52 - 7.58 (m, 1 H)【０１９９】
キラル分析条件
カラム：ダイセルCHIRALPAK AD-H, 4.6*250
溶媒系：Hexane : EtOH : IPA : DEA = 60 : 30 : 10 : 0.2
流速：0.8mL / min
ＲＴ：6.21, 12.01,  Faster【０２００】
製造例２４  ３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−［（トリメチルシリル）オキシ］シクロペンタンカルボニトリル【０２０１】
【化４３】
2014199960.tif 000045
３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロペンタノン（３．２ｇ）に過塩素酸リチウム（７８ｍｇ）、トリメチルシランカルボニトリル（２．２ｍＬ）を加えて室温にて一晩撹拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて分液し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、有機層を減圧下濃縮し、標題化合物（４．１ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 336(M+Na)＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.03 - 0.29 (m, 15 H) 0.81 - 0.95 (m, 9 H) 1.75 - 2.59 (m, 6 H) 4.28 - 4.37 (m, 1 H)【０２０２】
製造例２５  ３−［（｛［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］安息香酸【０２０３】
【化４４】
2014199960.tif 000046
メチル  ３−［（｛［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］ベンゾアート（２３０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に２．０Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて室温で１８時間撹拌した。反応液に２．０Ｍ  塩酸を加えて酸性にした後、クロロホルムにて３回抽出し、相分離カートリッジにより有機層を分離した後、減圧下濃縮することで標題化合物（０．３１ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 443(M+H)＋
LCMS  RT  0.87, Condition A
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.12 - 1.84 (m, 8 H) 4.95 - 5.14 (m, 1 H) 7.34 - 7.51 (m, 1 H) 7.62 - 7.73 (m, 1 H) 7.78 - 7.87 (m, 1 H) 7.91 - 8.01 (m, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.73 - 8.90 (m, 1 H) 9.13 - 9.34 (m, 1 H)【０２０４】
製造例２６  メチル  ３−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）（プロパ−２−エン−１−イルアミノ）メチル］ベンゾアート【０２０５】
【化４５】
2014199960.tif 000047
メチル  ３−（１−オキサスピロ［２．４］ヘプタ−２−イル）ベンゾアート（６．  ６ｇ）、過塩素酸リチウム（５．０ｇ）、アリルアミン（１８ｍＬ）を封管中、１２０℃で３時間加熱攪拌した。過塩素酸リチウム（２．５ｇ）を加え、更に２時間加熱撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和塩化アンモニウム水溶液で２回洗浄し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９２：８〜３４：６６）にて精製することで標題化合物（６４０ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 290(M+H)＋【０２０６】
製造例２７  ｃｉｓ−１−［アミノ（３−クロロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール【０２０７】
【化４６】
2014199960.tif 000048
ｃｉｓ−１−［アジド（３−クロロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノールと１−［アジド（３−クロロフェニル）メチル］シクロヘキサ−３−エン−１−オールの混合物（１．０ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、１０％プラチナ炭素（１００ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、常圧・８５℃にて４時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。反応液をろ過した後、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝１００：０〜９０：１０）にて精製することで、標題化合物および１−［アミノ（３−クロロフェニル）メチル］シクロヘキサノールの混合物（３６０ｍｇ）を得た。【０２０８】
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
ｃｉｓ−１−［（Ｓ）−アミノ（３−クロロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール
ｔｒａｎｓ−１−［（Ｓ）−アミノ（３−クロロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.96 - 1.11 (m, 1 H) 1.43 - 2.08 (m, 7 H) 3.75 (s, 1 H) 4.76 - 4.89 (m, 1 H) 7.16 - 7.28 (m, 3 H) 7.31 - 7.35 (m, 1 H)
（エナンチオマー１）  ｃｉｓ−１−［アミノ（２−クロロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.23 - 1.46 (m, 3 H) 1.73 - 2.07 (m, 5 H) 4.36 - 4.56 (m, 2 H) 7.16 - 7.39 (m, 3 H) 7.59 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H)
（エナンチオマー１）  ｔｒａｎｓ−１−［アミノ（２−クロロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.74 - 2.08 (m, 8 H) 4.48 (br. s., 1 H) 4.74 - 4.92 (m, 1 H) 7.14 - 7.63 (m, 4 H)
（ジアステレオマー１、  エナンチオマー１）  １−［アミノ（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.23 - 1.45 (m, 3 H) 1.56 - 2.00 (m, 5 H) 4.17 (s, 1 H) 4.35 - 4.54 (m, 1 H) 7.05 - 7.14 (m, 1 H) 7.29 - 7.42 (m, 2 H)
（ジアステレオマー２、  エナンチオマー１）  １−［アミノ（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.06 - 1.17 (m, 1 H) 1.54 - 2.08 (m, 7 H) 4.18 (s, 1 H) 4.74 - 4.89 (m, 1 H) 7.04 - 7.12 (m, 1 H) 7.28 - 7.40 (m, 2 H)
（ジアステレオマー１，  エナンチオマー１）  １−［アミノ（３−フルオロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.07 - 2.04 (m, 8 H) 3.73 (s, 1 H) 4.25 - 4.58 (m, 1 H) 6.87 - 7.41 (m, 4 H)
（ジアステレオマー混合物、エナンチオマー１）  １−［アミノ（２−フルオロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール【０２０９】
製造例２８  （６−クロロピリジン−２−イル）（１−ヒドロキシシクロペンチル）メタノン【０２１０】
【化４７】
2014199960.tif 000049
（１）６−クロロピコリンアルデヒド（５００ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液にヨウ化亜鉛（ＩＩ）（５６ｍｇ）およびトリメチルシランカルボニトリル（５４０μｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈後、水で洗浄し、相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下濃縮した。２−（６−クロロピリジン−２−イル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）アセトニトリルを含む粗生成物（８４０ｍｇ）を得た。
（２）２−（６−クロロピリジン−２−イル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）アセトニトリル（７００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．８ｍｌ）溶液に−７８℃にて１．３Ｍ  リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド  テトラヒドロフラン溶液（２．４ｍｌ）を滴下し、１時間攪拌した。反応液にシクロペンタノン（２６０μｌ）を加え３時間攪拌した。反応液に１．０Ｍ  塩酸（６．０ｍｌ）を加え室温にて一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後に反応液を水に加えた。酢酸エチル抽出、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥の後、減圧下濃縮を行った。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０〜５０：５０）にて精製し、表題化合物（６３ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 226(M+H)+【０２１１】
製造例２９  １−［アミノ（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］シクロペンタノール【０２１２】
【化４８】
2014199960.tif 000050
（６−クロロピリジン−２−イル）（１−ヒドロキシシクロペンチル）メタノン（６０ｍｇ）のメタノール（２．０ｍｌ）溶液に酢酸アンモニウム（２１０ｍｇ）を加え、４０℃にて２時間攪拌した。反応液に０℃にて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１７０ｍｇ）を加え室温にて１．５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、反応液を水に加えた。メタノール・クロロホルムにて抽出後、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥を行い、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝１００：０〜９０：１０）にて精製し、表題化合物（１４ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 227(M+H)+【０２１３】
実施例１  ３‐クロロ‐Ｎ‐［（Ｓ）‐（３‐クロロフェニル）（ｃｉｓ‐４‐フルオロ‐１‐ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］‐４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐カルボキサミド【０２１４】
【化４９】
2014199960.tif 000051
ｃｉｓ‐１‐［（Ｓ）‐アミノ（３‐クロロフェニル）メチル］‐４‐フルオロシクロヘキサノール（０．９ｍｇ）、３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸（１．６ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１ｍｇ）、トリエチルアミン（１．２μＬ）のクロロホルム溶液（０．２ｍＬ）を室温で１．５時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて３回抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０〜５０：５０）にて精製し、標題化合物（２．０ｍｇ）を得た。【０２１５】
実施例２  ３‐クロロ‐Ｎ‐［（３‐クロロフェニル）（ｃｉｓ‐４‐フルオロ‐１‐ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］‐４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐カルボキサミド【０２１６】
【化５０】
2014199960.tif 000052
３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸（３４０ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸（６２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．６ｍＬ）溶液に氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６１０μＬ）を加え３０分撹拌した。反応液にｃｉｓ‐１‐［アミノ（３‐クロロフェニル）メチル］‐４‐フルオロシクロヘキサノール（３３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液を滴下し３時間撹拌した。水で希釈した後、クロロホルムにて３回抽出した後、相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（１８０ｍｇ）を得た。【０２１７】
実施例３  Ｎ−［（３−ブロモフェニル）（４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド【０２１８】
【化５１】
2014199960.tif 000053
【０２１９】
（１）２−（３−ブロモフェニル）−６−フルオロ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン（２５０ｍｇ）、過塩素酸リチウム（３８０ｍｇ）、アリルアミン（０．９９ｍＬ）を封管中、１２０℃で３時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和塩化アンモニウム水溶液で２回洗浄し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、有機層を減圧下濃縮し、１−［（３−ブロモフェニル）（プロパ−２−エン−１−イルアミノ）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノールを含む粗生成物（２９０ｍｇ）を得た。
（２）１−［（３−ブロモフェニル）（プロパ−２−エン−１−イルアミノ）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール（２８０ｍｇ）および１，３−ジメチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（３８０ｍｇ）のクロロホルム（８．０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（２９ｍｇ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて３回抽出した後、相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣より１−［アミノ（３−ブロモフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノールを含む粗生成物（２５０ｍｇ）を得た。
（３）実施例２と同様の方法により、１−［アミノ（３−ブロモフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール（２４０ｍｇ）から標題化合物（１３０ｍｇ）を得た。【０２２０】
実施例４  （エナンチオマー１）３−クロロ−Ｎ−［（２−クロロフェニル）（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド【０２２１】
【化５２】
2014199960.tif 000054
【０２２２】
（１）実施例３（１）と同様の方法により（エナンチオマー１）２−（２−クロロフェニル）−６，６−ジフルオロ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン（１１０ｍｇ）から（エナンチオマー１）１−［（２−クロロフェニル）（プロパ−２−エン−１−イルアミノ）メチル］−４，４−ジフルオロシクロヘキサノールを含む粗生成物（１３０ｍｇ）を得た。
（２）実施例３（２）と同様の方法により（エナンチオマー１）１−［（２−クロロフェニル）（プロパ−２−エン−１−イルアミノ）メチル］−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール（１３０ｍｇ）から（エナンチオマー１）１−［アミノ（２−クロロフェニル）メチル］−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール（４８ｍｇ）を得た。
（３）実施例１と同様の方法により、（エナンチオマー１）１−［アミノ（２−クロロフェニル）メチル］−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール（４７ｍｇ）から標題化合物（４９ｍｇ）を得た。【０２２３】
実施例５  Ｎ−｛（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）［３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］メチル｝−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド【０２２４】
【化５３】
2014199960.tif 000055
【０２２５】
（１）４−［３−（６，６−ジフルオロ−１−オキサスピロ［２．５］オクタ−２−イル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ）、過塩素酸リチウム（６７０ｍｇ）、アリルアミン（１．２ｍＬ）を封管中、マイクロウェーブ照射下、１２０℃で１時間撹拌した。同様に４−［３−（６，６−ジフルオロ−１−オキサスピロ［２．５］オクタ−２−イル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ）、過塩素酸リチウム（１．３ｇ）、アリルアミン（４．０ｍＬ）を封管中、マイクロウェーブ照射下、１２０℃で１時間撹拌した。反応液を合わせ、酢酸エチルで希釈後、飽和塩化アンモニウム水溶液で２回、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝８８：１２〜０：１００、クロロホルム／メタノール＝９８：２〜８７：１３）にて精製し、１−｛［３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］（プロパ−２−エン−１−イルアミノ）メチル｝−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール（１．８ｇ）を得た。
（２）実施例３（２）と同様の方法により１−｛［３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］（プロパ−２−エン−１−イルアミノ）メチル｝−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール（１．８ｇ）から１−｛アミノ［３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］メチル｝−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール（１．１ｇ）を得た。
（３）１−｛アミノ［３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］メチル｝−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール（４０ｍｇ）、トリエチルアミン（２５μＬ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に氷冷下、塩化４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（２７μＬ）を滴下し、室温にて一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した後、ジイソプロピルエーテルにて一晩撹拌した。得られた固体をろ取することで、標題化合物（１９ｍｇ）を得た。【０２２６】
実施例６  ３−クロロ−Ｎ−｛（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）［３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド【０２２７】
【化５４】
2014199960.tif 000056
Ｎ−［（３−ブロモフェニル）（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）とエタノール（０．６ｍＬ）に溶解し、１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９５ｍｇ）、炭酸カリウム（５９ｍｇ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（１７ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、封管中、９０℃にて２４時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加えてクロロホルムにて３回抽出した後、相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（１５ｍｇ）を得た。【０２２８】
実施例７  ３−クロロ−Ｎ−｛（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）［３−（ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド【０２２９】
【化５５】
2014199960.tif 000057
【０２３０】
（１）１−［アジド（３−ヨードフェニル）メチル］−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール（３８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液に水（１．０ｍＬ）とトリフェニルホスフィン（１５０ｍｇ）を加えて、室温で２０時間撹拌した。反応液に１．０Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液を加えて、室温にて５時間、８０℃にて２２時間撹拌した。反応液を放冷後、クロロホルムにて３回抽出した後、相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣より１−［アミノ（３−ヨードフェニル）メチル］−４，４−ジフルオロシクロヘキサノールを含む粗生成物（３００ｍｇ）を得た。
（２）実施例２と同様の方法により、１−［アミノ（３−ヨードフェニル）メチル］−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール（３００ｍｇ）から３−クロロ−Ｎ−［（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）（３−ヨードフェニル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（３１ｍｇ）を得た。
（３）３−クロロ−Ｎ−［（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）（３−ヨードフェニル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（１３０ｍｇ）のトルエン（１．０ｍＬ）溶液に２−（トリブチルスタンナニル）ピリジン（１１０μＬ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（２７ｍｇ）を加え、封管中、マイクロウェーブ照射下、１３０℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、ＮＨシリカゲルに吸着させ、フッ化カリウムを敷いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝８８：１２〜０：１００）にて精製し、標題化合物（５．２ｍｇ）を得た。【０２３１】
実施例８  ３−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド【０２３２】
【化５６】
2014199960.tif 000058
Ｎ−［（Ｓ）−（３−ブロモフェニル）（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液に、ジシアノ亜鉛（５０ｍｇ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（２５ｍｇ）を加え、封管中、窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。反応液にジシアノ亜鉛（５１ｍｇ）を加え、更に１１０℃で１８時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝８８：１２）およびＰＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１で２回展開）にて精製した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて、洗浄およびろ取し、標題化合物（２４ｍｇ）を得た。【０２３３】
実施例９  ３−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−（１−ヒドロキシシクロペンチル）［３−（ピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド【０２３４】
【化５７】
2014199960.tif 000059
Ｎ−［（Ｓ）−（３−ブロモフェニル）（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ）のトルエン（１．０ｍＬ）溶液に２−（トリブチルスタンナニル）ピリジン（１００μＬ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（２５ｍｇ）を加え、封管中、窒素雰囲気下、１３０℃で２２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、ＮＨシリカゲルに吸着させ、フッ化カリウムを敷いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝８８：１２〜０：１００、クロロホルム／メタノール＝８０：２０）およびＰＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：２で２回展開）にて精製し、標題化合物（１６ｍｇ）を得た。【０２３５】
実施例１０  Ｎ−［（Ｓ）−（３−ブロモフェニル）（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド【０２３６】
【化５８】
2014199960.tif 000060
Ｎ−［（Ｓ）−（３−ブロモフェニル）（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液にピラゾール（７．１ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．１ｍｇ）、炭酸セシウム（５４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ'−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３．３μＬ）を加えて、１００℃にて２時間撹拌した。反応液を室温に戻し、不溶物をグラスフィルターろ紙にてろ別した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで３回抽出した。相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（１８ｍｇ）を得た。【０２３７】
実施例１１  ３−クロロ−Ｎ−［（３−クロロフェニル）（１，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド【０２３８】
【化５９】
2014199960.tif 000061
【０２３９】
（１）実施例２と同様の方法により、１−［アミノ（３−クロロフェニル）メチル］−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロペンタノール（４２０ｍｇ）からＮ−［（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−ヒドロキシシクロペンチル）（３−クロロフェニル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（４４０ｍｇ）を得た。
（２）Ｎ−［（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−ヒドロキシシクロペンチル）（３−クロロフェニル）メチル］−３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（４４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に１．０Ｍ  テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド  テトラヒドロフラン溶液（０．８６ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（３００ｍｇ）を得た。【０２４０】
実施例１２  ３−クロロ−Ｎ−［（３−クロロフェニル）（１−ヒドロキシ−３−オキソシクロペンチル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド【０２４１】
【化６０】
2014199960.tif 000062
３−クロロ−Ｎ−［（３−クロロフェニル）（１，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（３００ｍｇ）のクロロホルム（５．０ｍＬ）溶液に１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（３４０ｍｇ）を加えて室温にて一晩撹拌し、更に１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（１７０ｍｇ）を加えて室温にて一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝１００：０〜９５：５）にて精製し、標題化合物（３２０ｍｇ）を得た。【０２４２】
実施例１３  ３−クロロ−Ｎ−｛（１−ヒドロキシシクロペンチル）［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド【０２４３】
【化６１】
2014199960.tif 000063
【０２４４】
（１）リチウムアルミニウムヒドリド（７．９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に、氷冷下、メチル３−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）（プロパ−２−エン−１−イルアミノ）メチル］ベンゾアート（３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液を加え、０℃で３時間撹拌した。反応液にアセトンと水を順次加えて分液した後、酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、減圧下濃縮し、１−｛［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］（プロパ−２−エン−１−イルアミノ）メチル｝シクロペンタノールを含む粗生成物（４４ｍｇ）を得た。
（２）実施例３（２）と同様の方法により、１−｛［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］（プロパ−２−エン−１−イルアミノ）メチル｝シクロペンタノール（７２ｍｇ）から１−｛アミノ［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝シクロペンタノールを含む粗生成物（１５０ｍｇ）を得た。
（３）実施例２と同様の方法により、１−｛アミノ［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝シクロペンタノール（２５０ｍｇ）から、標題化合物（７．８ｍｇ）を得た。【０２４５】
実施例１４  ３−クロロ−Ｎ−［｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド【０２４６】
【化６２】
2014199960.tif 000064
【０２４７】
（１）１−｛アミノ［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝シクロペンタノール（５．０ｍｇ）のクロロホルム（１．０ｍＬ）溶液に１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（５．９ｍｇ）を加えて、室温で１８時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで３回抽出した。相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下濃縮して、３−クロロ−Ｎ−［（３−ホルミルフェニル）（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドを含む粗生成物（１３ｍｇ）を得た。
（２）３−クロロ−Ｎ−［（３−ホルミルフェニル）（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（５６ｍｇ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に２．０Ｍ  ジメチルアミン  テトラヒドロフラン溶液（０．６８ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した後、２．０Ｍ  ジメチルアミン  テトラヒドロフラン溶液（１．１ｍＬ）を加え、室温で４日間撹拌した。更に、ジメチルアミン塩酸塩（６３ｍｇ）を加え、室温で４日間撹拌した後、反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液に順次、アセトン、水を加えて撹拌し、クロロホルムで３回抽出した。相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下濃縮した後、ＰＴＬＣ（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（１２ｍｇ）を得た。【０２４８】
実施例１５  ３−クロロ−Ｎ−｛［３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド【０２４９】
【化６３】
2014199960.tif 000065
３−［（｛［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］安息香酸（２００ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸（２４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）溶液に氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９０μＬ）を加え２０分撹拌した。反応液に５０％  ジメチルアミン水溶液（４５μＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝８８：１２〜０：１００）にて精製し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて、洗浄およびろ取し、標題化合物（８．９ｍｇ）を得た。【０２５０】
実施例１６  ３−クロロ−Ｎ−｛［３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル｝ピリジン−２−カルボキサミド【０２５１】
【化６４】
2014199960.tif 000066
【０２５２】
（１）３−クロロピリジン−２−カルボン酸（１８０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２４０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）溶液を０℃にて１０分撹拌した。反応液に１−［アミノ（３−ブロモフェニル）メチル］シクロペンタノール（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液を加えて、室温で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝６７：３３〜０：１００）にて精製することでＮ−［（３−ブロモフェニル）（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−３−クロロピリジン−２−カルボキサミド（２５０ｍｇ）を得た。
（２）実施例６と同様の方法により、Ｎ−［（３−ブロモフェニル）（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−３−クロロピリジン−２−カルボキサミド（２２０ｍｇ）から、標題化合物（１７０ｍｇ）を得た。【０２５３】
実施例１７  （エナンチオマー１）  ３−クロロ−Ｎ−［（４−クロロピリジン−２−イル）（ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド【０２５４】
【化６５】
2014199960.tif 000067
【０２５５】
（１）（ジアステレオマー１）  （Ｓ）−Ｎ−［（４−クロロピリジン−２−イル）（ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．３ｇ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に４．０Ｍ  塩化水素  １，４−ジオキサン溶液（３．６ｍｌ）を滴下し、室温にて１．５時間攪拌した。反応液にトリエチルアミンを加え、減圧下濃縮し、ｃｉｓ−１−［アミノ（４−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノールを含む粗生成物（２．９ｇ）を得た。
（２）ｃｉｓ−１−［アミノ（４−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール（１００ｍｇ）、３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（４２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８ｍｇ）、トリエチルアミン（４３μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１．０ｍＬ）を室温で一晩攪拌した。反応液を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（１９ｍｇ）を得た。【０２５６】
実施例１８−Ａ  （エナンチオマー１）  ３−クロロ−Ｎ−［（６−クロロピリジン−２−イル）（ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド【０２５７】
【化６６】
2014199960.tif 000068
【０２５８】
（１）（ジアステレオマー１）  （Ｓ）−Ｎ−［（６−クロロピリジン−２−イル）（ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０ｇ）のメタノール（５５ｍｌ）溶液に氷浴下４．０Ｍ  塩化水素  １，４−ジオキサン溶液（２．１ｍｌ）を滴下し、２時間攪拌した。反応液にトリエチルアミンを加え、減圧下濃縮し、（エナンチオマー１）  ｃｉｓ−１−［アミノ（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノールを含む粗生成物（７１０ｍｇ）を得た。
（２）３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（６２ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸（１３０ｍｇ）のクロロホルム（１．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４０μＬ）および（エナンチオマー１）  ｃｉｓ−１−［アミノ（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール（７１ｍｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（７９ｍｇ）を得た。【０２５９】
実施例１８−Ｂ  （エナンチオマー１）  ５−クロロ−Ｎ−［（６−クロロピリジン−２−イル）（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド【０２６０】
【化６７】
2014199960.tif 000069
【０２６１】
（１）（ジアステレオマー１）  （Ｓ）−Ｎ−［（６−クロロピリジン−２−イル）（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５０ｍｇ）のメタノール（５．０ｍｌ）溶液に氷浴下４．０Ｍ  塩化水素  １，４−ジオキサン溶液（３４０μＬ）を滴下し、室温にて２時間攪拌した。反応液にトリエチルアミンを加え、減圧下濃縮し、（エナンチオマー１）  １−［アミノ（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４，４−ジフルオロシクロヘキサノールを含む粗生成物を得た。
（２）５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（１９ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸（３６ｍｇ）のクロロホルム（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５０ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１μＬ）および１−［アミノ（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール（反応（１）で得られた粗生成物の１／５の量）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（２２ｍｇ）を得た。【０２６２】
実施例１９  （エナンチオマー１）  Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）（ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド【０２６３】
【化６８】
2014199960.tif 000070
（エナンチオマー１）  ｃｉｓ−１−［アミノ（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−フルオロシクロヘキサノール（２０ｍｇ）のＮ，  Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液に６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピコリン酸（１７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１μｌ）および１．７Ｍ  ２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（８５μｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（７．４ｍｇ）を得た。【０２６４】
実施例２０  （エナンチオマー１）  ３−クロロ−Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）（ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド【０２６５】
【化６９】
2014199960.tif 000071
（エナンチオマー１）  ３−クロロ−Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）（ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２００μｌ）に氷浴下６０％水素化ナトリウム（２．５ｍｇ）を加え３０分間攪拌した。反応液にヨードメタン（４．０μｌ）を加え３時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出後、無水硫酸ナトリウム乾燥を行い、減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（７．０ｍｇ）を得た。【０２６６】
実施例１から２０で示した化合物と、同様の方法で合成した化合物の構造式と名称、それらの機器データを表１に示した。表中の実施例の欄に記載された数字は、その化合物が上記実施例１から２０の内、どの実施例と同様な方法で合成されたかを示したものである。【０２６７】
表１において使用カラム、溶媒の略号を以下のように記載した。
使用カラム
ダイセルＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ３：ＡＤ３
ダイセルＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ３：ＡＳ３
ダイセルＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤ３：ＯＤ３
ダイセルＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ３：ＩＡ３
ダイセルＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ３：ＩＢ３
ダイセルＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤＨ：ＡＤ−Ｈ
ダイセルＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ：ＩＥ
ダイセルＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ：ＡＳ
溶媒
ｎ−ヘキサン：Ｈｅｘ
エチルアルコール：ＥｔＯＨ
イソプロピルアルコール：ＩＰＡ【０２６８】
【表１−１】
2014199960.tif 000072
【０２６９】
【表１−２】
2014199960.tif 000073
【０２７０】
【表１−３】
2014199960.tif 000074
【０２７１】
【表１−４】
2014199960.tif 000075
【０２７２】
【表１−５】
2014199960.tif 000076
【０２７３】
【表１−６】
2014199960.tif 000077
【０２７４】
【表１−７】
2014199960.tif 000078
【０２７５】
【表１−８】
2014199960.tif 000079
【０２７６】
【表１−９】
2014199960.tif 000080
【０２７７】
【表１−１０】
2014199960.tif 000081
【０２７８】
【表１−１１】
2014199960.tif 000082
【０２７９】
【表１−１２】
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【０２８０】
【表１−１３】
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【０２８１】
【表１−１４】
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【０２８２】
【表１−１５】
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【０２８３】
【表１−１６】
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【０２８４】
【表１−１７】
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【０２８５】
【表１−１８】
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【０２８６】
【表１−１９】
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【０２８７】
【表１−２０】
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【０２８８】
【表１−２１】
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【０２８９】
【表１−２２】
2014199960.tif 000093
【０２９０】
【表１−２３】
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【０２９１】
【表１−２４】
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【０２９２】
【表１−２５】
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【０２９３】
【表１−２６】
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【０２９４】
【表１−２７】
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【０２９５】
【表１−２８】
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【０２９６】
【表１−２９】
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【０２９７】
【表１−３０】
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【０２９８】
【表１−３１】
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【０２９９】
【表１−３２】
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【０３００】
【表１−３３】
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【０３０１】
【表１−３４】
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【０３０２】
【表１−３５】
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【０３０３】
【表１−３６】
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【０３０４】
【表１−３７】
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【０３０５】
【表１−３８】
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【０３０６】
【表１−３９】
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【０３０７】
【表１−４０】
2014199960.tif 000111
【０３０８】
【表１−４１】
2014199960.tif 000112
【０３０９】
【表１−４２】
2014199960.tif 000113
【０３１０】
【表１−４３】
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【０３１１】
【表１−４４】
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【０３１２】
【表１−４５】
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【０３１３】
【表１−４６】
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【０３１４】
【表１−４７】
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【０３１５】
【表１−４８】
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【０３１６】
【表１−４９】
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【０３１７】
【表１−５０】
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【０３１８】
【表１−５１】
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【０３１９】
【表１−５２】
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【０３２０】
【表１−５３】
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【０３２１】
【表１−５４】
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【０３２２】
【表１−５５】
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【０３２３】
【表１−５６】
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【０３２４】
【表１−５７】
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【０３２５】
【表１−５８】
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【０３２６】
【表１−５９】
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【０３２７】
【表１−６０】
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【０３２８】
【表１−６１】
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【０３２９】
【表１−６２】
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【０３３０】
【表１−６３】
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【０３３１】
【表１−６４】
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【０３３２】
【表１−６５】
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【０３３３】
【表１−６６】
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【０３３４】
【表１−６７】
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【０３３５】
【表１−６８】
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【０３３６】
以下に示す表１中の化合物の１Ｈ−ＮＭＲのデータを示す。
化合物１４
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.16 - 2.37 (m, 11 H) 4.21 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 5.04 - 5.11 (m, 1 H) 7.27 - 7.78 (m, 7 H) 8.48 - 8.61 (m, 1 H) 8.68 (d, J=5.0 Hz, 1 H)
化合物２１
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.45 - 1.95 (m, 11 H) 4.20 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 5.08 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 7.28 - 7.43 (m, 4 H) 7.52 (s, 1 H) 7.62 - 7.67 (m, 1 H) 7.73 - 7.84 (m, 2 H) 8.53 (dd, J=4.6, 1.4 Hz, 1 H) 8.90 (d, J=9.2 Hz, 1 H)
化合物３３
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.16 - 1.30 (m, 1 H) 1.67 - 1.96 (m, 7 H) 4.99 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.18 - 7.26 (m, 1 H) 7.33 - 7.48 (m, 2 H) 7.55 - 7.64 (m, 1 H) 7.69 - 7.78 (m, 1 H) 8.50 - 8.72 (m, 2 H)
化合物３５
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.19 - 1.98 (m, 8 H) 5.15 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.23 - 8.12 (m, 8 H) 8.57 - 8.73 (m, 3 H)
化合物３７
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.15 - 1.24 (m, 1 H) 1.66 - 1.97 (m, 7 H) 5.02 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.39 - 7.83 (m, 5 H) 8.60 - 8.73 (m, 2 H)
化合物４２
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.13 - 1.71 (m, 9 H) 1.83 - 1.96 (m, 1 H) 4.99 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.15 - 7.47 (m, 3 H) 7.54 - 7.62 (m, 1 H) 7.68 - 7.77 (m, 1 H) 8.50 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.65 - 8.71 (m, 1 H)
化合物４８
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.16 - 1.24 (m, 1 H) 1.66 - 1.94 (m, 7 H) 2.35 (s, 3 H) 5.03 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 7.05 - 7.25 (m, 4 H) 7.71 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.67 (d, J=5.0 Hz, 1 H)
化合物５４
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.14 - 1.30 (m, 1 H) 1.67 - 1.96 (m, 7 H) 5.00 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 7.20 - 7.49 (m, 4 H) 7.67 - 7.78 (m, 1 H) 8.51 - 8.73 (m, 2 H)
化合物５７
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.16 - 1.29 (m, 1 H) 1.67 - 1.97 (m, 7 H) 3.80 (s, 3 H) 5.03 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 6.74 - 7.06 (m, 3 H) 7.21 - 7.32 (m, 1 H) 7.71 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.46 - 8.70 (m, 2 H)
化合物６６
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.70 - 1.97 (m, 3 H) 2.05 - 2.40 (m, 3 H) 5.23 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 6.95 - 7.05 (m, 1 H) 7.17 - 7.36 (m, 3 H) 7.67 - 7.78 (m, 1 H) 8.36 - 8.47 (m, 1 H) 8.61 - 8.73 (m, 1 H)
化合物６９
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.09 - 1.23 (m, 1 H) 1.58 - 1.88 (m, 7 H) 4.85 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 6.37 - 6.53 (m, 1 H) 7.09 - 7.91 (m, 7 H) 8.45 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.91 (d, J=5.0 Hz, 1 H)
化合物７６
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.27 - 1.38 (m, 1 H) 1.71 - 1.86 (m, 2 H) 1.89 - 2.20 (m, 5 H) 5.04 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 7.01 - 7.40 (m, 4 H) 7.75 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.46 - 8.57 (m, 1 H) 8.68 (d, J=5.0 Hz, 1 H)
化合物７９
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.18 - 1.33 (m, 1 H) 1.69 - 1.99 (m, 7 H) 5.07 - 5.21 (m, 1 H) 7.41 - 7.53 (m, 2 H) 7.66 - 7.84 (m, 3 H) 7.97 - 8.08 (m, 1 H) 8.16 - 8.27 (m, 1 H) 8.58 - 8.74 (m, 2 H)
化合物９０
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.24 - 2.20 (m, 8 H) 5.00 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 7.20 - 7.59 (m, 4 H) 7.75 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 8.44 - 8.57 (m, 1 H) 8.68 (d, J=5.0 Hz, 1 H)
化合物９２
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.31 - 2.22 (m, 11 H) 4.21 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 5.08 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 7.19 - 7.25 (m, 1 H) 7.32 - 7.50 (m, 3 H) 7.62 - 7.81 (m, 3 H) 8.46 - 8.56 (m, 1 H) 8.68 (d, J=5.0 Hz, 1 H)
化合物１０２
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.01 - 1.14 (m, 1 H) 1.63 - 2.02 (m, 7 H) 4.73 - 5.03 (m, 2 H) 7.17 - 7.60 (m, 4 H) 7.74 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 8.63 - 8.72 (m, 1 H)
化合物１０４
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.07 - 2.00 (m, 8 H) 4.69 (s, 2 H) 4.98 - 5.12 (m, 1 H) 7.27 - 7.47 (m, 4 H) 7.71 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=4.5 Hz, 1 H)
化合物１０５
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.12 - 1.23 (m, 1 H) 1.66 - 1.98 (m, 7 H) 2.93 (s, 3 H) 3.08 (s, 3 H) 5.03 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.31 - 7.40 (m, 2 H) 7.48 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.72 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.53 - 8.59 (m, 1 H) 8.67 (d, J=5.0 Hz, 1 H)
化合物１１０
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.36 - 2.11 (m, 8 H) 4.51 - 4.72 (m, 1 H) 5.02 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 7.18 - 7.62 (m, 4 H) 7.74 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 8.46 - 8.73 (m, 2 H)
化合物１１２
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.08 - 1.24 (m, 1 H) 1.65 - 1.96 (m, 7 H) 2.12 - 2.31 (m, 6 H) 3.36 (d, J=12.5 Hz, 1 H) 3.47 (d, J=12.5 Hz, 2 H) 5.06 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 2 H) 7.39 (s, 1 H) 7.71 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.67 (d, J=5.0 Hz, 1 H)
化合物１１８
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.28 - 1.36 (m, 1 H) 1.51 - 1.59 (m, 4 H) 1.72 - 2.21 (m, 6 H) 4.22 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 5.12 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.35 - 7.49 (m, 4 H) 7.65 - 7.70 (m, 2 H) 7.76 - 7.81 (m, 2 H)
化合物１２８
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.73 - 2.23 (m, 6 H) 4.45 - 4.53 (m, 1 H) 4.97 (dd, J=8.7, 7.0 Hz, 1 H) 7.25 - 7.29 (m, 2 H) 7.34 - 7.39 (m, 1 H) 7.51 (d, J=5.8 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=5.0, 2.5 Hz, 1 H) 8.62 (br. s., 1 H) 8.68 (d, J=5.0 Hz, 1 H)
化合物１３０
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.61 - 2.62 (m, 6 H) 5.21 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.24 - 7.46 (m, 4 H) 7.77 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 8.53 - 8.62 (m, 1 H) 8.66 - 8.73 (m, 1 H)
化合物１４７
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.15 - 2.20 (m, 8 H) 5.67 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.19 - 7.32 (m, 2 H) 7.38 - 7.52 (m, 2 H) 7.69 - 7.78 (m, 1 H) 8.55 - 8.71 (m, 2 H)
化合物１５５
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.16 - 1.24 (m, 1 H) 1.56 - 2.20 (m, 7 H) 5.61 - 5.74 (m, 1 H) 7.19 - 7.45 (m, 5 H) 7.59 - 7.63 (m, 1 H) 8.61 - 8.66 (m, 1 H)
化合物１６２
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.34 - 2.08 (m, 8 H) 4.51 - 4.70 (m, 1 H) 4.98 - 5.07 (m, 1 H) 7.26 - 7.30 (m, 3 H) 7.40 - 7.42 (m, 1 H) 7.69 - 7.78 (m, 1 H) 8.45 - 8.56 (m, 1 H) 8.67 (d, J=5.0 Hz, 1 H)
化合物１６４
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.34 - 1.43 (m, 1 H) 1.79 - 2.19 (m, 7 H) 5.42 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 7.07 - 7.19 (m, 3 H) 7.73 - 7.78 (m, 1 H) 8.58 - 8.71 (m, 2 H)
化合物１８５
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.12 - 1.97 (m, 8 H) 5.02 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.18 - 7.36 (m, 4 H) 7.39 - 7.44 (m, 1 H) 7.61 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=5.0 Hz, 1 H)
化合物１８６
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.31 - 1.46 (m, 2 H) 1.67 - 1.80 (m, 2 H) 1.82 - 1.96 (m, 2 H) 1.96 - 2.11 (m, 2 H) 4.55 - 4.71 (m, 1 H) 5.05 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.23 - 7.36 (m, 3 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.59 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=5.0 Hz, 1 H)
化合物１８７
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.05 - 1.11 (m, 1 H) 1.64 - 1.99 (m, 7 H) 4.77 - 4.89 (m, 1 H) 4.99 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 3 H) 7.37 - 7.41 (m, 1 H) 7.74 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.49 - 8.54 (m, 1 H) 8.68 (d, J=5.0 Hz, 1 H)
化合物１８８
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.36 (m, 1 H), 1.66 - 1.85 (m, 2 H), 1.89 - 2.25 (m, 5 H), 5.13 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 1 H), 7.42 - 7.52 (m, 2 H), 7.68 - 7.74 (m, 2 H), 7.74 - 7.81 (m, 1 H), 7.87 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.59 - 8.70 (m, 3 H)
化合物１９７
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.23 - 1.34 (m, 1 H) 1.55 - 1.81 (m, 3 H) 1.82 - 2.07 (m, 3 H) 2.09 - 2.18 (m, 1 H) 4.51 - 4.67 (m, 1 H) 5.65 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 7.20 - 7.31 (m, 2 H) 7.38 - 7.44 (m, 1 H) 7.50 - 7.55 (m, 1 H) 7.73 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 8.56 - 8.70 (m, 2 H)
化合物１９８
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.68 - 1.99 (m, 7 H) 2.07 - 2.17 (m, 1 H) 4.76 - 4.90 (m, 1 H) 5.64 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.20 - 7.29 (m, 2 H) 7.39 - 7.47 (m, 2 H) 7.71 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=4.5 Hz, 1 H)
化合物１９９
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.06 - 1.20 (m, 1 H) 1.64 - 2.03 (m, 7 H) 4.77 - 4.91 (m, 1 H) 5.39 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 7.09 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.27 - 7.38 (m, 2 H) 7.71 - 7.76 (m, 1 H) 8.55 - 8.70 (m, 2 H)
化合物２００
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.31 - 2.11 (m, 8 H) 4.51 - 4.71 (m, 1 H) 5.43 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 7.08 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 7.30 - 7.40 (m, 2 H) 7.73 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.55 - 8.71 (m, 2 H)
化合物２０１
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.33 - 1.41 (m, 1 H) 1.48 - 2.16 (m, 7 H) 4.55 - 4.70 (m, 1 H) 5.47 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.10 - 7.16 (m, 1 H) 7.18 - 7.23 (m, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) 7.38 - 7.43 (m, 1 H) 7.60 - 7.63 (m, 1 H) 8.65 (d, J=5.0 Hz, 1 H)
化合物２０４
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.74 - 2.18 (m, 8 H) 4.51 - 4.71 (m, 1 H) 5.45 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 7.01 - 7.23 (m, 3 H) 7.74 (d, J=5.0 Hz, 1 H)  8.58 - 8.64 (m, 1 H) 8.68 (d, J=5.0 Hz, 1 H)
化合物２１０
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.23 - 1.34 (m, 1 H) 1.55 - 1.81 (m, 3 H) 1.82 - 2.07 (m, 3 H) 2.09 - 2.18 (m, 1 H) 4.51 - 4.67 (m, 1 H) 5.65 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 7.20 - 7.31 (m, 2 H) 7.38 - 7.44 (m, 1 H) 7.50 - 7.55 (m, 1 H) 7.73 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 8.56 - 8.70 (m, 2 H)
化合物２１２
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.14 - 1.94 (m, 10 H) 5.00 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 7.25 - 7.31 (m, 3 H) 7.42 (s, 1 H) 7.71 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 8.50  (d, J=9.1 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=4.5 Hz, 1 H)
化合物２１３
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.23 - 1.36 (1 H, m), 1.50 - 2.20 (7 H, m), 4.49 - 4.69 (1 H, m), 5.64 (1 H, d, J=9.1 Hz), 7.09 - 7.13 (1 H, m), 7.23 - 7.28 (1 H, m), 7.32 - 7.38 (1 H, m), 7.73 - 7.74 (1H, m), 8.62 - 8.67 (2 H, m)
化合物２１９
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.23 - 2.20 (8 H, m), 5.43 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.12 - 7.17 (1 H, m), 7.22 - 7.30 (1 H, m), 7.36 - 7.48 (1 H, m), 7.59 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.98 (1 H, s), 8.79 (1 H, s)
化合物２２０
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.23 - 2.18 (m, 8 H) 4.49 - 4.70 (m, 1 H) 5.60 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 6.94 - 7.05 (m, 1 H) 7.11 - 7.20 (m, 1 H) 7.48 - 7.62 (m, 1 H) 7.67 - 7.80 (m, 1 H) 8.49 - 8.61 (m, 1 H) 8.61 - 8.76 (m, 1 H)
化合物２２５
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.36 - 2.08 (8 H, m), 4.54 - 4.70 (1 H, m), 5.00 (1 H, d, J=9.5 Hz), 7.10 - 7.15 (1 H, m), 7.28 - 7.33 (1 H, m), 7.48 - 7.52 (1 H, m), 7.74 (1 H, d, J=5.0 Hz), 8.50 (1 H, d, J=9.1 Hz), 8.67 (1 H, d, J=5.0 Hz)
化合物２２６
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.34 - 1.44 (1 H, m), 1.76 - 2.20 (7 H, m), 5.40 (1 H, d, J=9.1 Hz), 7.08 - 7.12 (1 H, m), 7.28 - 7.32 (1 H, m), 7.33 - 7.41 (1 H, m), 7.76 - 7.78 (1 H, m), 8.02 - 8.05 (1 H, m), 8.74 (1 H, d, J=9.1 Hz)
化合物２２７
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.19 - 2.14 (8 H, m), 4.57 - 4.72 (1 H, m), 5.06 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.23 - 7.36 (3 H, m), 7.42 (1 H, s), 7.49 - 7.58 (1 H, m), 7.97 (1 H, s), 8.79 (1 H, s)
化合物２３６
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.35 - 2.10 (m, 8 H) 4.54 - 4.69 (m, 1 H) 5.01 - 5.09 (m, 1 H) 7.01 (td, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.30 - 7.36 (m, 1 H) 7.74 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.50 (m, 1 H) 8.67 (d, J=5.0 Hz, 1 H)
化合物２６６
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.75 - 2.10 (8 H, m) 4.54 - 4.75 (1 H, m) 5.10 (1 H, d, J=9.1 Hz) 7.27 - 7.35 (1 H, m) 7.71 - 7.83 (2 H, m) 8.51 - 8.61 (2 H, m) 8.64 - 8.75 (2 H, m)
化合物３３０
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.27 - 1.34 (1 H, m) 1.37 - 1.45 (1 H, m) 1.54 - 1.59 (1 H, m) 1.74 - 1.84 (1 H, m) 1.86 - 2.00 (3 H, m) 2.04 - 2.11 (1 H, m) 4.51 - 4.66 (1 H, m) 4.88 (1 H, br. s.) 5.05 (1 H, d, J=9.1 Hz) 7.27 - 7.29 (1 H, m) 7.32 - 7.37 (1 H, m) 7.48 - 7.50 (1 H, m) 7.53 - 7.58 (1 H, m) 8.44 - 8.48 (1 H, m) 8.60 - 8.64 (1 H, m)
化合物３３８
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.23 - 2.13 (8 H, m), 3.70 (1 H, s), 4.48 - 4.67 (1 H, m), 5.07 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.25 (1 H, br. s.), 7.36 (2 H, dd, J=15.5, 8.1 Hz), 7.55 (1 H, d, J=4.5 Hz), 7.69 - 7.78 (1 H, m), 8.63 (1 H, d, J=4.5 Hz)
化合物３５３
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.22 - 2.27 (8 H, m), 4.30 (1 H, br. s.), 5.06 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.32 - 7.43 (2 H, m), 7.59 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.75 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.92 (1 H, s), 8.76 (1 H, s)
以下に示す表１中の化合物の旋光度のデータを示す。
化合物１６５
[α]D26 +10.1o (C = 0.575, CHCl3)
化合物１６６
[α]D26 -2.84o (C = 0.224, CHCl3)
化合物１６８
[α]D24 -21.3o (C = 0.172, CHCl3)
化合物１７７
[α]D26 -44.0o (C = 0.260, CHCl3)
化合物１８８
[α]D26 +3.47o (C = 0.307, CHCl3)
化合物２０４
[α]D24 -22.1o (C = 0.0116, CHCl3)【０３３７】
試験例１  ［グリシン取り込み阻害実験］
グリシン取り込み実験はＮｅｕｒｏｎ，８，９２７−９３５，１９９２に掲載された方法に従って行った。ヒト１型グリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）を発現した神経膠腫であるＴ９８Ｇ細胞を用いた。Ｔ９８Ｇ細胞を９６ウェルプレートに２．０×１０４個／ウェルにて播種し、炭酸ガスインキュベーター内にて一晩培養した。被検物質は１００％ＤＭＳＯ溶液に溶解したのち、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、５ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭグルコースおよび０．２％ウシ血清アルブミンを含む１０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に溶解させた。細胞培養用培地を除去した後、被検物質を１０分間前処置した。その後、被検物質および［３Ｈ］グリシン（最終濃度  ２５０ｎＭ）を細胞に添加し、室温にて１５分間反応させた。反応終了後、マニーホールドにて細胞外液を吸引し、細胞外に存在する余分な標識グリシンを除去したのち、０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液にて細胞を溶解した。細胞内に存在するグリシン量は、細胞溶解液中の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定することにより求めた。１０μＭのＡＬＸ５４０７存在下におけるグリシン取り込み量を非特異的取り込みとし、１０μＭのＡＬＸ５４０７非存在下の総取り込み量から非特異的取り込み量を差し引いたものを特異的取り込み量とした。また、被検物質の１０−９〜１０−５Ｍ濃度での抑制曲線からグリシン取り込み阻害活性（ＩＣ５０値）を算出した。
なおＡＬＸ５４０７はＮ−［（３Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−Ｎ−メチルグリシンＨＣｌ塩である。本発明化合物のＩＣ５０値を表１に記載した。
【産業上の利用可能性】
【０３３８】
本発明化合物はグリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）阻害活性を有し、従って、グリシントランスポーターに関連する疾患、具体的には、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害等の予防又は治療に有効である。
【国際調査報告】
2014199960.tif 000143
2014199960.tif 000144
2014199960.tif 000145
2014199960.tif 000146
2014199960.tif 000147
2014199960.tif 000148
2014199960.tif 000149