(57)【要約】  温和な条件で導入・除去可能な新規のヒドロキシ基及び／又はメルカプト基用保護基導入剤を提供する。  ヒドロキシ基及び／又はメルカプト基を有する基質化合物の該当ヒドロキシ基及び／又はメルカプト基を保護する保護基導入剤は、下記の式（I）で表される。  【化１】2016056448.tif 000031（上記式中、Ａは、隣接するベンゼン環の２つの炭素原子を含んで環数１〜５の環構造が形成されていることを表し、当該環構造は、置換もしくは無置換の５員環又は６員環からなり、複素環を含んでいてもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素原子、又は、炭素数１〜５の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基であり、Ｘは、ハロゲン原子、あるいはＯＳＯ２Ｒ５（Ｒ５＝アリール基またはアルキル基）である。
2016056448.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシ基及び／又はメルカプト基を有する基質化合物の当該ヒドロキシ基及び／又はメルカプト基を保護する保護基導入剤であって、下記の式（Ｉ）で表されることを特徴とするヒドロキシ基及び／又はメルカプト基用保護基導入剤。
【化１】
2016056448.tif 000025
（上記式中、Ａは、隣接するベンゼン環の２つの炭素原子を含んで環数１〜５の環構造が形成されていることを表し、当該環構造は、置換もしくは無置換の５員環又は６員環からなり、複素環を含んでいてもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素原子、又は、炭素数１〜５の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基であり、Ｘは、ハロゲン原子、あるいはＯＳＯ2Ｒ5（Ｒ5 =アリール基またはアルキル基）である。）
【請求項２】
請求項１に記載のヒドロキシ基及び／又はメルカプト基用保護基導入剤において、
下記の式（Ｉ）−１〜（Ｉ）−６のいずれかで表されることを特徴とするヒドロキシ基及び／又はメルカプト基用保護基導入剤。
【化２】
2016056448.tif 000026
2016056448.tif 000027
（上記式中、Ｒ１、1もしくは複数のＲ２、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素原子、又は、炭素数１〜５の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基であり、Ｘは、ハロゲン原子、あるいはＯＳＯ２Ｒ５（Ｒ５  ＝アリール基またはアルキル基）である。）
【請求項３】
請求項１又は請求項２に記載のヒドロキシ基及び／又はメルカプト基用保護基導入剤において、
前記基質化合物に、上記の式（Ｉ）で表される化合物を、塩基の共存下反応させることにより、前記基質化合物に含まれるヒドロキシ基及び／又はメルカプト基を保護することを特徴とするヒドロキシ基及び／又はメルカプト基用保護基導入剤。
【請求項４】
請求項３に記載のヒドロキシ基及び／又はメルカプト基用保護基導入剤において、
以下の式（ＩＩ）−１または式（ＩＩ）−２で示される塩基を添加して前記反応を行うことを特徴とするヒドロキシ基及び／又はメルカプト基用保護基導入剤。
【化３】
2016056448.tif 000028
（上記式中、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素原子、または、炭素数１〜５の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基である。）
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかの請求項に記載のヒドロキシ基及び／又はメルカプト基用保護基導入剤において、
下記の式（Ｉ）−ａで表されることを特徴とするヒドロキシ基及び／又はメルカプト基用保護基導入剤。
【化４】
2016056448.tif 000029
（Ｘは、ハロゲン原子、あるいはＯＳＯ２Ｒ５（Ｒ５  ＝アリール基またはアルキル基）である。）
【請求項６】
請求項５に記載のヒドロキシ基及び／又はメルカプト基用保護基導入剤において、
下記の式（Ｉ）−ａ−１〜（Ｉ）−ａ−４のいずれかで表されることを特徴とするヒドロキシ基及び／又はメルカプト基用保護基導入剤。
【化５】
2016056448.tif 000030
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヒドロキシ基及び／又はメルカプト基用保護基導入剤に関して、特に、温和な条件で導入・除去可能な新規のヒドロキシ基及び／又はメルカプト基用保護基導入剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベンジル（Ｂｎ）基やその置換体は有機合成化学分野で保護基として長く利用されてきた（例えば、非特許文献１参照）。Ｂｎ系保護基最大の利点は加水素分解（例えばＨ２、Ｐｄ／Ｃ）により容易かつクリーンに除去できることである。中でもｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）や２−ナフチルメチル（ＮＡＰ）基はジクロロジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）や硝酸アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）といった酸化剤により容易に除去できるため、Ｂｎ基との外し分けが可能な点で優れている（例えば、非特許文献１参照）。【０００３】
除去が容易である一方、Ｂｎ系保護基の導入には通常強塩基性（例えばＮａＨ、ＢｎＢｒ、ＤＭＦやＤＩＰＥＡ、ＢｎＢｒ、ｎｅａｔ、１５０℃（例えば、非特許文献２参照））、もしくは強酸性（例えばＢｎＯＣ（ＮＨ）ＣＣｌ３、ＴｆＯＨ）（例えば、非特許文献３参照）条件が必要であり（ルイス酸を用いた例も多数知られている）、またこれらの反応は空気中の湿気によって阻害されるため、小スケールの実験や、トレーニングを受けた有機合成化学者以外による実施は困難であるという問題を抱えている。酸や塩基に不安定なアルコールを保護したい場合、より弱い塩基であるジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）により導入出来るベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基類を利用するのが一般的である。これまで多段階合成において後に酸化的に除去したい箇所の保護基としてはｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＯＭ）基が用いられてきた（例えば、非特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Wuts, P. G. M.; Greene, T. W. Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed.; John Wiley & Sons: New Jersey, 2007.
【非特許文献２】Gathirwa, J. W.; Maki, T. Tetrahedron 2012, 68, 370-375.
【非特許文献３】Iversen, T.; Bundle, K. R. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1981, 1240-1241.
【非特許文献４】Kozikowski, A. P.; Wu, J.-P. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 5125-5128.
【非特許文献５】Stefan, E.; Taylor, R. E. Org. Lett. 2012, 14, 3490-3493.
【非特許文献６】LiCl, NaBH4, THF. See: Rajaram, S.; Chary, K. P.; Iyengar, D. S. Indian J. Chem., Sect. B: Org. Chem. Incl. Med. Chem. 2001, 40B, 622-624.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、ＰＭＢＯＭ基の導入に用いられるＰＭＢＯＭＣｌは、−２０℃下３日も保存できないことが知られており（非特許文献４参照）、要時調製が必要であった。さらに、ＰＭＢＯＭＣｌの調製には企業等での大量スケール合成に不向きな低温反応（−７８℃）を用いる必要があるのと同時に、本反応は含硫黄化合物を副生するため、後の脱保護で加水素分解に供する際、含硫黄化合物が触媒毒となり、反応を阻害する可能性がある。この可能性は、直前にＰＭＢＯＭ保護した化合物の加水素分解によるＰＭＢＯＭ基の除去がしばしば失敗に終わったことからも支持される。その上ＤＩＰＥＡを用いた導入反応も万能とは言えず、例えば２−アセトキシ−１−オール系にはアシル転位反応等が進行してしまうため適用出来ない。【０００６】
上述の問題点を全て解決すべく、本発明は、温和な条件で導入・除去可能な新規なヒドロキシ基及び／又はメルカプト基用保護基（例えば、新規ＢＯＭ系保護基導入剤）を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、鋭意研究の結果、アリールメトキシメチル基を含むある種の化合物が、ヒドロキシ基及び／又はメルカプト基用保護基導入剤として、従来よりも緩和な条件下で導入可能であり、さらには保存性も高いことを見出した。【０００８】
すなわち、本発明に係るヒドロキシ基及び／又はメルカプト基用保護基導入剤は、ヒドロキシ基及び／又はメルカプト基を有する基質化合物の当該ヒドロキシ基及び／又はメルカプト基を保護する保護基導入剤であって、下記の式（Ｉ）で表されるものである。【０００９】
【化１】
2016056448.tif 000003
【００１０】
上記式中、Ａは、隣接するベンゼン環の２つの炭素原子を含んで環数１〜５の環構造が形成されていることを表し、当該環構造は、置換もしくは無置換の５員環又は６員環からなり、複素環を含んでいてもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素原子、又は、炭素数１〜５の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基であり、Ｘは、ハロゲン原子、あるいはＯＳＯ２Ｒ５（Ｒ５＝アリール基またはアルキル基）である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明に係るヒドロキシ基及び／又はメルカプト基用保護基導入剤は、上述の式（Ｉ）で表される。
【００１２】
上記式中、Ａは、上述した環構造を満たすものであれば特に限定されないが、例えば、以下の式（Ｉ）−１〜式（Ｉ）−６に示すように、ベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環、ピロール環、ナフタレン環、またはアントラセン環を含むものとして構成することができる。
【００１３】
【化２】
2016056448.tif 000004
（上記式中、２つのＲ２は、各々独立して、水素原子、又は、炭素数１〜５の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基のいずれかであることを表す。）
2016056448.tif 000005
（上記式中、３つのＲ２は、各々独立して、水素原子、又は、炭素数１〜５の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基のいずれかであることを表す。）
【００１４】
上述した式（Ｉ）−１〜（Ｉ）−６で示される化合物のいずれであっても、保護基としての所望の反応は進行するが、Ａは分子サイズがより小さい環のほうが合成が容易であることから、Ａは単環であること、すなわちＡはベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環、又はピロール環であることが好ましく、このうち入手の容易さ及び取り扱いの容易さから、Ａがベンゼン環から構成されるものを用いることが好ましい。また、このＡは、上記Ｒ２で示される置換基によって置換されていてもよいが、入手の容易さ及び取り扱いの容易さから、無置換のもの、すなわち、Ｒ２が水素であるものが好ましい。このようなことから、好適な化合物としては、例えば、以下に示すナフチルメトキシメチル（ＮＡＰＯＭ）誘導体が挙げられる。
【００１５】
【化３】
2016056448.tif 000006
【００１６】
上述した式（Ｉ）−ａで示されるナフチルメトキシメチル（ＮＡＰＯＭ）誘導体は、ナフチル基に対するメトキシメチル基の結合位置（１位または２位）に拠らず、以下の式（Ｉ）−ａ’または式（Ｉ）−ａ’’で示すように、１−ナフチルメトキシメチル（ＮＡＰＯＭ）誘導体であっても、２−ナフチルメトキシメチル（ＮＡＰＯＭ）誘導体であってもよい。
【００１７】
【化４】
2016056448.tif 000007
【００１８】
Ｘは、ハロゲン原子、またはＯＳＯ2Ｒ5（Ｒ5 =アリール基またはアルキル基）であれば特に限定されないが、良好な反応性が得られ易いことから、好ましくは、ハロゲン原子であり、入手の容易さ及び取り扱いの容易さから、以下の式（Ｉ）−ａ−１〜式（Ｉ）−ａ−２で示すように、ナフチルメトキシメチル（ＮＡＰＯＭ）誘導体は、Ｘが塩素原子または臭素原子であるものを用いることが好ましく、特に、ＮＡＰＯＭ基導入剤の保存安定性の高さから、Ｘが塩素原子であるもの（すなわち、ナフチルメトキシメチル（ＮＡＰＯＭ）クロリド）が好ましい。
【００１９】
【化５】
2016056448.tif 000008
【００２０】
なお、Ｘは、上記以外のハロゲン元素であってもよく、例えば、以下の式（Ｉ）−ａ−３〜式（Ｉ）−ａ−４で示すように、ナフチルメトキシメチル（ＮＡＰＯＭ）誘導体は、Ｘがフッ素またはヨウ素の場合も、所望の反応を進行させることができる。
【００２１】
【化６】
2016056448.tif 000009
【００２２】
本発明者は、本実施形態に係る新規なヒドロキシ基及び／又はメルカプト基用保護基として、上記一般式（I）で表される化合物、中でも特に好適なものとして、ナフチルメトキシメチル（ＮＡＰＯＭ）誘導体を見出し、保護基として優れた反応性を奏することを確認している（後述の実施例参照）。このように優れた性質が発現する詳細な理由は未だ解明されていないが、アリールメトキシメチル基により形成される電子状態が、ヒドロキシ基及び／又はメルカプト基に対する導入及び除去反応と保存を可能にするのに最適なものであるためと推察される。
【００２３】
特に、ＮＡＰＯＭ誘導体は、常温且つ極めて温和な条件下で保護基として優れた反応を奏し、例えば、２−アセトキシ−１−オールのような通常アシル転位反応を起こしやすい不安定なアルコールも高収率で保護可能である。
【００２４】
さらに、本実施形態に係るヒドロキシ基及び／又はメルカプト基用保護基による反応においては、前記基質化合物に、上記の式（Ｉ）で表される化合物を、塩基の共存下反応させることが好ましい。このような塩基としては、一般に塩基として用いられているものを適用することができ、特に限定されるものではないが、以下の式（II）-1または式（II）-2で示される塩基を添加することがより好ましく、さらに、望まない異性化をほとんど起こすことなく、高収率で目的のＮＡＰＯＭ誘導体が得られやすいという観点から、式（II）-1で示される塩基を添加することが特に好ましい。
【００２５】
【化７】
2016056448.tif 000010
【００２６】
上記式中、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素原子、または、炭素数１〜５の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基である。
【００２７】
上記の式（II）-1で示される塩基としては、例えば、以下に示す２，６−ルチジン（ｌｕｔｉｄｉｎｅ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（ＤＴＢＭＰ）、２，４，６−トリメチルピリジン(コリジン)等が挙げられるが、入手の容易性から、２，６−ルチジンや２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（ＤＴＢＭＰ）を用いることが好ましい。
【００２８】
【化８】
2016056448.tif 000011
２，６−ルチジン
2016056448.tif 000012
2,4,6-トリメチルピリジン
2016056448.tif 000013
2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン（ＤＴＢＭＰ）
【００２９】
上記の式（II）-2で示される塩基としては、例えば、以下に示す１，８-ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（所謂プロトンスポンジ）等が挙げられる。
【００３０】
【化９】
2016056448.tif 000014
１，８-ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン  （プロトンスポンジ）
【００３１】
このように、本実施形態では、好適な塩基として、２，６−ルチジンやＤＴＢＭＰを用いることによって、2-アセトキシ-1-オールを基質とする場合にも、望まない異性化をほとんど起こすことなく、高収率で目的のＮＡＰＯＭ保護体を得ることが可能となる。これに対して、従来から用いられているジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ)等の3級アミンを用いる場合には、2−アセトキシ−1−オールのＮＡＰＯＭ化に適用すると、望まない異性化が起こってしまう。このような点からも、本実施形態では、従来では実現できなかった穏やかな反応条件により副反応を抑制することでＮＡＰＯＭ保護体が高い収率で得られるという優れた効果を奏する。勿論、本実施形態においても、塩基として、従来から用いられているジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ)等の3級アミンを用いることも当然に可能である。
【００３２】
一方、ＮＡＰＯＭ基はＤＤＱやＣＡＮ等の酸化剤を用いることで容易に除去することが出来る。これらの特長、及び導入試薬であるＮＡＰＯＭＣｌが長期保存可能であることは、ＮＡＰＯＭ基は既存のＰＭＢやＰＭＢＯＭ基より使いやすい保護基として認知され得ることを示している。
【００３３】
【表１】
2016056448.tif 000015
2016056448.tif 000016
【００３４】
まず文献既知の方法に従ってＮＡＰＯＭＣｌの調製を試みた（非特許文献５参照）。２−ナフチルメチルアルコールとパラホルムアルデヒドの混合物にＨＣｌガスを通じると高収率かつ高純度のＮＡＰＯＭＣｌが得られ、得られたＮＡＰＯＭＣｌはＣａＣｌ２  の共存下、−２０℃で８カ月以上も安定に保存可能であった（ＮＡＰＯＭＣｌは室温では保存できないが（半減期約２週間）、４℃では数カ月保存可能である（４℃で１カ月保存すると１３％が失われる。）。そこで本実施形態では、様々なヒドロキシ及びメルカプト基を持つ基質に対し、ＮＡＰＯＭ基による保護・脱保護を検討した（図１（Ｔａｂｌｅ  １））。
【００３５】
１級（１ａ）、２級（２ａ）、及び３級（３ａ）アルコール、カルボン酸４ａ、並びにフェノール５ａに対し、ＤＩＰＥＡとＣａＣｌ２  の共存下ＮＡＰＯＭＣｌを作用させたところ、いずれの場合も望むＮＡＰＯＭ体を良好な収率で与えた（＞９０％，エントリー１−５）。
反応点が嵩高い３級アルコール３ａの場合、反応の完結には過剰の反応剤（３当量のＮＡＰＯＭＣｌ及び６当量のＤＩＰＥＡ）と反応時間の延長（３２．５  ｈ）を要したが別段大きな問題を生じることなく、室温下で望む生成物が得られた。また、チオール６ａに関しても同様にＮＡＰＯＭ保護体６ｂに導くことができた（８８％，  エントリー６）。
【００３６】
次に本実施形態ではＮＡＰＯＭ基の除去に着手した。ＮＡＰＯＭ保護体１ｂ−５ｂに対し、ジクロロメタン−ｐＨ  ７リン酸緩衝液１８：１混合溶媒中、室温でＤＤＱを作用させたところ、反応は速やかに進行し、望む脱保護体が８８％−定量的に得られた（エントリー１−５）。
一方ＮＡＰＯＭスルフィド６ｂに対してＤＤＱを作用させたところ、ＮＡＰＯＭ基の除去により生じたチオール６ａ同士が酸化的条件下ジスルフィドを形成した６ｃが９４％の収率で得られることが分かった（エントリー６。なおジスルフィド（６ｃ）からチオール（６ａ）への変換は文献既知（非特許文献６参照）である）。これらの結果はＮＡＰＯＭ基が、酸化的条件で除去できる新規ＢＯＭ系保護基となり得ることを示している。
【００３７】
【表２】
2016056448.tif 000017
【００３８】
次に本実施形態では、不安定な基質に対するＮＡＰＯＭ基の導入を実施した。１，２−ジオールは保護・脱保護においてしばしば予測不能な挙動を示す。中でも１，２−ジオールの片方のヒドロキシ基がアシル基を持つ系は、酸性及び塩基性条件下容易にアシル基転位反応を受け、異性化してしまうことが知られている。実際、出願人が知る限り、ＢＯＭ基やＭＯＭ基を２−アシロキシ−１−オール系に異性化を起こさずに導入した例はない。そこでまず２−アセトキシ−１−オール７に対し、ＤＩＰＥＡを用いる従来法でＮＡＰＯＭ基を導入することを試みた（表２（ｔａｂｌｅ  ２）のエントリー１）。
【００３９】
その結果、ＤＩＰＥＡ程度の弱い塩基性で室温という比較的穏やかな温度でも、当初危惧した通りアシル転位反応が進行し、望む保護体８ａ（４７％）と転位成績体８ｂ（１９％）の混合物が得られた（反応はクリーンでなく、マスバランスも悪い）。
そこで種々反応条件を検討したところ（例えば塩基としてＤＭＡＰを用いたところ、アシル転位が進行した）、ＤＩＰＥＡの代わりに２，６−ルチジンとテトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）を用いることで（エントリー２）、アシル転位反応を３％にまで抑制し、望む８ａを８９％の収率で得ることに成功した。本法は反応性の高いクロロ基を有するために、Ａｇ２Ｏを用いるアルキル化法が適用できない、アルコール９のＮＡＰＯＭ化にも適用できた（エントリー３、７５％）。
【００４０】
次に１，２−ジオールのモノＮＡＰＯＭ体１１の脱保護における問題に取り組んだ（エントリー４）。まず１１にＤＤＱを、従来法通りｐＨ７の緩衝液中で作用させたところ、環状アセタール１２ｂが主生成物（５１％）となり、望むジオール１２ａはわずか２７％しか得られなかった。ならば１２ｂを系中で酸加水分解し１２ａへ導こうと考え、緩衝液の代わりに水を用いて反応を行った（エントリー５）。水を用いた場合、ＴＬＣ分析により１２ａがより多く生成していることを確認出来たが、１２ｂの消失には至らなかった。そこで有機相と水相の混和を促せば、系中に存在する酸が１２ｂを効果的に加水分解してくれることを期待してメタノールを加えた。その結果望むジオール１２ａを９０％の収率で得ることに成功した。
【００４１】
【表３】
2016056448.tif 000018
【００４２】
ＮＡＰＯＭ基の温和な導入法及び確実な除去方法を見出すことに成功したので、最後にＮＡＰＯＭ基の保護基としての性質を調べることとした。アセタールの酸に対する安定性を考慮すると、酸を作用させることでＮＡＰ基の存在下にＮＡＰＯＭ基は選択的に除去され得る。またＮＡＰＯＭ基はＰＭＢ基やＰＭＢＯＭ基と同程度の耐酸性を有するものと考えられる。従って上記表３（ｔａｂｌｅ  ３）に示されるように、エントリー１〜７を実験対象とすることが可能である。
【００４３】
例えば、エントリー４について詳細に実験を行ったところによれば、酸化的条件における安定性を調べたところ、ＮＡＰＯＭ基はＰＭＢ基（エントリー４）が除去されるアセトン−水中、３当量のＣＡＮを作用させる条件では、安定であることが示された（ＰＭＢＯＭ基でも同様であると考えられる：エントリー５）（図中のQuant.は定量的であることを示し、Traceはごく微量であることを示す）。逆に、Ｐｄを触媒とする接触還元条件では、ＮＡＰＯＭ基はＰＭＢやＰＭＢＯＭよりも素早く加水素分解を受けるものと考えられる。
【００４４】
この他にも、上記表３のうち、エントリー１及びエントリー６についても、以下の化学式に従って、所望の反応が進行したことが確認されている（後述の実施例参照）
【００４５】
【化１０】
2016056448.tif 000019
【００４６】
【化１１】
2016056448.tif 000020
【００４７】
以下、上記の表に掲げた各反応の詳細な実験結果と得られた同定データを示す。
【００４８】
（実施例１）  NAPOMエーテル 1b
アルコール 1a (220 mg, 1.61 mmol) のジクロロメタン(19 mL)溶液に、細かく粉砕した塩化カルシウム (220 mg, 1.98 mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(1.13 mL, 6.48 mmol)を加え、室温下30分撹拌した。NAPOM クロリド(92%, 667 mg, 2.97 mmol)を加え、さらに室温下6.5時間撹拌した。0 ℃に冷却し、エーテルで希釈後、水を加えて反応を停止させた。得られた混合物をエーテルで3 回抽出し、有機相を合わせて飽和硫酸水素カリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル = 50/1 → 30/1）にて精製することで、NAPOMエーテル 1b (450 mg, 1.47 mmol,  91%)を無色油状物として得た。NAPOMエーテル 1b: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84-7.80 (m, 4H) , 7.52-7.44 (m, 3H) , 7.29-7.26 (m, 2H) , 7.20-7.17 (m, 3H), 4.82 (s, 2H) , 4.78 (s, 2H) , 3.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.72 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 1.95 (tt, J = 7.8, 6.4 Hz, 2H)。
【００４９】
（実施例２）  NAPOMエーテル 2b
アルコール 2a (250 mg, 1.66 mmol)のジクロロメタン(16 mL)溶液に、細かく粉砕した塩化カルシウム(250 mg, 2.25 mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(1.74 mL, 9.99 mmol)を加え、室温下30分撹拌した。NAPOM クロリド(92%, 1.13 g, 5.44 mmol)を加え、さらに室温下6.5時間撹拌した。0 ℃に冷却し、エーテルで希釈後、水を加えて反応を停止させた。得られた混合物をエーテルで3 回抽出し、有機相を合わせて飽和硫酸水素カリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル = 50/1 → 30/1）にて精製することで、NAPOMエーテル 2b (478 mg, 1.49 mmol, 90%)を無色油状物として得た。NAPOMエーテル 2b: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84-7.80 (m, 4H) , 7.52-7.45 (m, 3H) , 7.29-7.25 (m, 2H) , 7.20-7.16 (m, 3H) ,  4.90 (d, J = 6.9 Hz, 1H) ,  4.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H) ,  4.81 (s, 2H) ,  3.85 (qdd, J = 6.4, 6.0, 6.0, 1H) ,  2.82-2.75 (m, 1H) ,  2.71-2.64 (m, 1H) ,  1.97-1.88 (m, 1H) , 1.83-1.74 (m, 1H) , 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 
【００５０】
(実施例３)  NAPOMエーテル 3b
アルコール 3a (196 mg, 1.19 mmol)のジクロロメタン(3 mL)溶液に、細かく粉砕した塩化カルシウム(196 mg, 1.77 mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(1.29 mL, 7.14 mmol)を加え、室温下30分撹拌した。NAPOM クロリド(92%, 799 mg, 3.56 mmol)を加え、さらに室温下32.5時間撹拌した。0 ℃に冷却し、エーテルで希釈後、水を加えて反応を停止させた。得られた混合物をエーテルで3回抽出し、有機相を合わせて飽和硫酸水素カリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル = 50/1 → 30/1）にて精製することで、NAPOMエーテル 3b (383 mg, 1.15 mmol, 96%)を無色油状物として得た。NAPOMエーテル 3b: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.83-7.80 (m, 4H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 3H), 4.94 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 2.74-2.69 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.35 (s, 6H)。
【００５１】
(実施例４)  NAPOMエステル 4b
カルボン酸 4a (200 mg, 1.33 mmol)のジクロロメタン(15 mL)溶液に、細かく粉砕した塩化カルシウム(200 mg, 1.80 mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(926μL, 5.32 mmol)を加え、室温下30分撹拌した。NAPOM クロリド(92%, 596 mg, 2.66 mmol)を加え、さらに室温下10.5時間撹拌した。0 ℃に冷却し、エーテルで希釈後、水を加えて反応を停止させた。得られた混合物をエーテルで3回抽出し、有機相を合わせて飽和硫酸水素カリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル= 50/1 → 20/1）にて精製することで、NAPOMエステル 4b (402 mg, 1.25 mmol, 94%)を淡黄色油状物として得た。NAPOMエステル 4b: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84-7.77 (m, 4H), 7.52-7.41 (m, 3H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 3H), 5.40 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 2.93 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.8 Hz, 2H)。 
【００５２】
(実施例５)  NAPOMエーテル 5b
フェノール 5a (200 mg, 1.46 mmol)のジクロロメタン(15 mL)溶液に、細かく粉砕した塩化カルシウム(200 mg, 1.80 mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(1.02 mL, 5.88 mmol)を加え、室温下30分撹拌した。NAPOM クロリド(92%, 670 mg, 2.99 mmol)を加え、さらに室温下5時間撹拌した。0 ℃に冷却し、エーテルで希釈後、水を加えて反応を停止させた。得られた混合物をエーテルで3回抽出し、有機相を合わせて飽和硫酸水素カリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をヘキサン/酢酸エチル = 3/1溶媒を用いて再結晶することにより精製し、NAPOMエーテル5b (407 mg, 1.33 mmol, 91%)を無色針状結晶として得た。NAPOMエーテル5b: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96-7.93 (m, 2H), 7.84-7.80 (m, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.16-7.13 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.57 (s, 3H)。
【００５３】
(実施例６)  NAPOMスルフィド 6b
チオール 6a (214 mg, 1.55 mmol)のジクロロメタン(16.5 mL)溶液に、細かく粉砕した塩化カルシウム(214 mg, 1.93 mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(1.33 mL, 7.74 mmol)を加え、室温下30分撹拌した。NAPOM クロリド(92%, 868 mg, 3.88 mmol)を加え、さらに室温下13時間撹拌した。0 ℃に冷却し、エーテルで希釈後、水を加えて反応を停止させた。得られた混合物をエーテルで3回抽出し、有機相を合わせて飽和硫酸水素カリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル = 50/1）にて精製することで、NAPOMスルフィド 6b (419 mg, 1.36 mmol, 88%)を無色油状物として得た。NAPOMスルフィド 6b: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.85-7.81 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 3H), 4.78 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.00-2.91 (m, 4H)。
【００５４】
(実施例７)  NAPOMエーテル 1bの脱保護
NAPOMエーテル 1b (153 mg, 0.50 mmol)をジクロロメタン-pH 7.0リン酸緩衝液18 :1混合溶媒(5mL) に溶かし、0 ℃下2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン(DDQ, 170 mg, 0.75 mmol)を加えた。室温下で2時間激しく撹拌した後、0 ℃下エーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた。得られた混合物をエーテルで3回抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ペンタン/エーテル = 10/1 → 5/1 → 2/1）にて精製することで、アルコール 1a (66.9 mg, 0.491 mmol, 98%)を淡黄色油状物として得た。アルコール1a: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31-7.27 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 3H), 3.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H),  2.71 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.29 (brs, 1H)。（本チャートは市販品のチャートと一致。）
【００５５】
(実施例８)  NAPOMエーテル 2bの脱保護
NAPOMエーテル 2b (160 mg, 0.50 mmol)をジクロロメタン-pH 7.0リン酸緩衝液 18 : 1 混合溶媒(5 mL) に溶かし、0 ℃下2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン(DDQ, 170 mg, 0.75 mmol)を加えた。室温下3.5時間激しく撹拌した後、0 ℃下エーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた。得られた混合物をエーテルで3回抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ペンタン/エーテル = 10/1 → 5/1 → 2/1）にて精製することで、アルコール 2a (71.7 mg, 0.477 mmol, 96%)を淡黄色油状物として得た。アルコール2a: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.30-7.27 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 3H), 3.83 (qdd, J = 6.4, 6.0, 6.0 Hz, 1H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.71-2.64 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.35 (brs, 1H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 （本チャートは市販品のチャートと一致。）
【００５６】
（実施例９）  NAPOMエーテル 3bの脱保護
NAPOMエーテル 3b (167 mg, 0.50 mmol)をジクロロメタン-pH 7.0リン酸緩衝液 18 : 1 混合溶媒(5 mL) に溶かし、0 ℃下2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン(DDQ,170 mg,0.75 mmol)を加え室温下で2時間激しく撹拌した。0 ℃下エーテルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた。
得られた混合物をエーテルで3回抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ペンタン/エーテル = 10/1 → 5/1）にて精製することで、アルコール3a (74.5 mg, 0.454 mmol, 91%)を淡黄色油状物として得た。アルコール3a: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.30-7.27 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 3H), 2.72-2.68 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.29 (s, 6H)。（本チャートは市販品のチャートと一致。）
【００５７】
(実施例１０)  NAPOMエーテル 5bの脱保護
NAPOMエーテル 5b (153 mg, 0.50 mmol)をジクロロメタン-pH 7.0リン酸緩衝液 18 : 1 混合溶媒(5 mL) に溶かし、0 ℃下2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン(DDQ, 227 mg, 1.00 mmol)を加え室温下で22.5時間激しく撹拌した。0 ℃に冷却し、エーテルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた。得られた混合物をエーテルで3回抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ペンタン/エーテル = 5/1 → 2/1）にて精製することで、フェノール 5a (71.3 mg, 0.524 mmol, 定量的)を淡黄色油状物として得た。フェノール 5a: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.92-7.89 (m, 2H), 6.91-6.88 (m, 2H), 6.40 (brs, 1H), 2.57 (s, 3H) 。（本チャートは市販品のチャートと一致。）
【００５８】
(実施例１１)  NAPOMスルフィド 6bの脱保護
NAPOMスルフィド 6b (154 mg, 0.50 mmol)をジクロロメタン-pH 7.0リン酸緩衝液 18 : 1 混合溶媒(5 mL) に溶かし、0 ℃下2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン(DDQ, 293 mg, 1.29 mmol)を加えた。室温下29.5時間激しく撹拌した後、0 ℃下エーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた。得られた混合物をエーテルで3回抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ペンタン/エーテル = 100/1）にて精製することで、ジスルフィド 6c (64.4 mg, 0.235 mmol, 94%)を無色油状物として得た。ジスルフィド6c: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.28 (m, 4H), 7.24-7.19 (m, 6H), 3.02-2.98 (m, 4H), 2.96-2.92 (m, 4H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 140.1, 128.7 (two overlapped signals), 128.6 (two overlapped signals), 126.5, 40.3, 35.8。 （文献値と一致。Banfield, S. C.; Omori, A. T.; Leisch, H.; Hudlicky, T. J. Org. Chem. 2007, 72, 4989-4992.）
【００５９】
（実施例１２）  NAPOMエーテル 8a (表2、エントリー1)
酢酸2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル 7 (270 mg, 1.50 mmol)のジクロロメタン(15 mL)溶液に、細かく粉砕した塩化カルシウム(270 mg, 2.43 mmol)を加えて30分撹拌した。0 ℃に冷却し、エチルジイソプロピルアミン(1.55 mL, 9.00 mmol)及びNAPOMクロリド(92%, 1.01 g, 4.50 mmol)を加え、室温下50時間撹拌した。0 ℃に冷却し、エーテルで希釈後、飽和硫酸水素カリウム水溶液を加えて反応を停止させた。得られた混合物をエーテルで3回抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル = 30/1 → 10/1 → 7/1）にて精製することで、NAPOMエーテル 8a (248 mg, 0.71 mmol, 47%)を無色油状物として、またアシル転位成績体 8b (101 mg, 0.289 mmol, 19%)を無色油状物として得た。NAPOMエーテル 8a: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.83-7.81 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 5H), 5.98 (dd, J = 7.8, 4.1 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.0, 7.8 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.0, 4.1 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H). NAPOMエーテル 8b: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84-7.80 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.41-7.31 (m, 5H), 5.00 (dd, J = 8.0, 4.1 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.7, 8.0 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 11.7, 4.1 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H)。
【００６０】
(実施例１３)  NAPOMエーテル 8a (表2、エントリー2)
酢酸2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル 7 (270 mg, 1.50 mmol)のジクロロメタン(15 mL)溶液に、細かく粉砕した塩化カルシウム(270 mg, 2.43 mmol)を加えて30分撹拌した。0 ℃に冷却し、2,6-ルチジン(1.39 mL, 18.0 mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(TBAI, 277 mg, 0.75 mmol)及びNAPOMクロリド(92%, 2.01 g, 9.00 mmol)を加え、さらに室温下12時間撹拌した。0 ℃に冷却し、エーテルで希釈後、飽和硫酸水素カリウム水溶液を加えて反応を停止させた。得られた混合物をエーテルで3回抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル = 30/1 → 10/1 → 7/1）にて精製することで、NAPOMエーテル 8a (466 mg, 1.33 mmol, 89%)を無色油状物として、また、アシル転位成績体 8b (13.2 mg, 0.0377 mmol, 3%)を無色油状物として得た。
【００６１】
（実施例１４）  NAPOMエーテル 10a
ベンジルアルコール 9 (235 mg, 1.50 mmol)のジクロロメタン(15 mL)溶液に、細かく粉砕した塩化カルシウム(235 mg, 2.12 mmol)と2,6-ルチジン(1.39 mL, 18.0 mmol)を加えて30分撹拌した。0 ℃に冷却し、NAPOMクロリド(92%, 2.02 g, 9.00 mmol)を加え、さらに室温下16時間撹拌した。0 ℃に冷却し、エーテルで希釈後、飽和硫酸水素カリウム水溶液を加えて反応を停止させた。得られた混合物をエーテルで3回抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル = 50/1 → 30/1 → 20/1）にて精製することで、NAPOMエーテル 10a (369 mg, 1.13 mmol, 75%)を無色の粉末状固体として得た。NAPOMエーテル 10a: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.85-7.80 (m, 4H), 7.51-7.45 (m, 3H), 7.39-7.34 (m, 4H), 4.89 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.59 (s, 2H)。
【００６２】
(実施例１５)  モノNAPOMエーテル 11
NAPOMエーテル 8a (298 mg, 0.850 mmol)のメタノール(5.6 mL)溶液を0 ℃に冷却し、ナトリウムメトキシド(91.8 mg, 1.70 mmol) を加えた後、室温下で2.5時間撹拌した。0 ℃に冷却し、エーテルで希釈後、水を加えて反応を停止させた。得られた混合物をエーテルで3回抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を濃縮することでモノNAPOMエーテル11 (257.9 mg, 0.84 mmol)を無色の粉末状固体として得た。モノNAPOMエーテル 11: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.85-7.83 (m, 3H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.39-7.27 (m, 5H), 4.92-4.86 (m, 3H), 4.79 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 10.5, 3.2 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 10.5, 8.7 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H)。
【００６３】
(実施例１６)  モノNAPOMエーテル11の脱保護 (表2、エントリー4)
モノNAPOMエーテル11 (185 mg, 0.60 mmol)をジクロロメタン-pH 7.0リン酸緩衝液 18 : 1 混合溶媒(6 mL)に溶かし、0 ℃下2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン(DDQ, 204 mg, 0.90 mmol)を加え室温下で3時間激しく撹拌した。0 ℃に冷却し、エーテルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた。得られた混合物をエーテルで3回抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ペンタン/エーテル = 50/1 → 30/1 → 5/1 → 2/1 → 1/1）にて精製することで、ジオール 12a (22.3 mg, 0.161 mmol, 27%)を無色の粉末状固体として、また環状アセタール12b (94.4 mg, 0.308 mmol, 51%)を淡黄色油状物として得た。 ジオール 12a: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.28 (m, 5H), 4.83 (dd, J = 8.2, 3.7 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.5, 8.2 Hz, 1H), 2.71 (brs, 1H), 2.27 (brs, 1H). 環状アセタール12b: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03-7.78 (m, 8H), 7.72-7.45 (m, 6H), 7.42-7.26 (m, 10H), 6.29 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.14-5.12 (m, 2H), 5.04 (dd, J = 9.2, 1.4 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 12.4, 1.8 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 12.4, 1.8 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 12.4, 9.2 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 12.4, 9.2 Hz, 1H)。 
【００６４】
(実施例１７)  モノNAPOMエーテル11の脱保護 (表2、エントリー5)
モノNAPOMエーテル11 (30.4 mg, 0.0986 mmol)をジクロロメタン-水 2 : 1 混合溶媒(1.5 mL)に溶かし、0 ℃下2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン(DDQ, 35 mg, 0.15 mmol)を加え室温下で2.5時間激しく撹拌した。その後メタノール(0.5 mL)を加え更に4時間撹拌した。0 ℃に冷却し、酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた。得られた混合物を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル = 4/1 → 2/1 → 1/1）にて精製することで、ジオール 12a (12.2 mg, 0.0883 mmol, 90%)を無色の粉末状固体として得た。 
【００６５】
(実施例１８)  PMB基の選択的除去
NAPOMエーテル 1b (153 mg, 0.50 mmol)及びPMBエーテル14 (135 mg, 0.50 mmol) をアセトン-水 9 : 1 混合溶媒(5 mL)に溶かし0 ℃下、硝酸セリウムアンモニウム(CAN, 822 mg, 1.50 mmol)を加え、 室温下で6時間撹拌した。0 ℃に冷却し、エーテルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた。
得られた混合物をエーテルで3回抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ペンタン/エーテル = 20/1 → 10/1 → 3/1）にて精製することで、アルコール 1a (76.9 mg, 0.565 mmol, 定量的)を淡黄色油状物として得た。同時に未反応のNAPOMエーテル 1b (165 mg, 0.538 mmol, 定量的)が回収された。
【００６６】
(実施例１９)  1-NAPOMエーテル 1c
アルコール 1a (204 mg, 1.50 mmol) のジクロロメタン(15mL)溶液に，エチルジイソプロピルアミン(1.03 mL, 6.00 mmol)および1-NAPOM クロリド(89%, 695 mg, 3.00 mmol)を室温で加え、さらに室温下7.4時間撹拌した。0 °Cに冷却し、エーテルで希釈後、水を加えて反応を停止させた。得られた混合物をエーテルで3 回抽出し、有機相を合わせて飽和硫酸水素カリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル = 50/1 → 40/1）にて精製することで、1-NAPOMエーテル 1c (469 mg, 1.53 mmol, 定量的)を無色油状物として得た。1-NAPOMエーテル 1c: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): d 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.55-7.42 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.72 (t = 7.8 Hz, 2H), 1.95 (tt, J = 6.4, 6.4 Hz, 2H).
【００６７】
(実施例２０) 1-NAPOMエーテル 2c
アルコール 2a (225 mg, 1.50 mmol) のジクロロメタン(15 mL)溶液に、エチルジイソプロピルアミン(1.03 mL, 6.00 mmol)および1-NAPOM クロリド(87%, 713 mg, 3.00 mmol)を室温で加え、さらに室温下16時間撹拌した。0 °Cに冷却し、エーテルで希釈後、水を加えて反応を停止させた。得られた混合物をエーテルで3 回抽出し有機相を合わせて飽和硫酸水素カリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル = 50/1 → 20/1）にて精製することで、1-NAPOMエーテル 2c (430 mg, 1.34 mmol, 90%)を無色油状物として得た。1-NAPOMエーテル 2c: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): d 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55-7.42 (m, 4H), 7.30-.25 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 4.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.85 (qdd, J = 6.2, 6.2, 6.2 Hz, 1H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.72-2.64 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
【００６８】
(実施例２１) 1-NAPOMエーテル 3c
アルコール 3a (246 mg, 1.50 mmol)のジクロロメタン(3 mL)溶液に、エチルジイソプロピルアミン(1.55 mL, 9.00 mmol)及び 1-NAPOM クロリド(89%, 1.04 g, 4.50 mmol)を室温で加え、さらに室温下19時間撹拌した。0 ℃に冷却し、エーテルで希釈後、水を加えて反応を停止させた。得られた混合物をエーテルで3回抽出し、有機相を合わせて飽和硫酸水素カリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル = 50/1 → 30/1）にて精製することで、1-NAPOMエーテル 3c (480 mg, 1.44 mmol, 96%)を無色油状物として得た。1-NAPOMエーテル 3c: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): d 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54-7.41 (m, 4H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.34 (s, 6H).
【００６９】
(実施例２２) 1-NAPOMエーテル 1cの脱保護
1-NAPOMエーテル 1c (30.6 mg, 0.100 mmol)をジクロロメタン- H2O 4 : 1 混合溶媒(1 mL)に溶かし、0℃下2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン(DDQ, 68.1 mg, 0.300 mmol)を加えた。還流条件下(45℃)で19.5時間激しく撹拌した後、0℃下エーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた。得られた混合物をエーテルで3回抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ペンタン/エーテル = 10/1 → 5/1 → 2/1）にて精製することで、アルコール 1a (8.7 mg, 0.0639 mmol, 64%)を淡黄色油状物として得た。アルコール1a: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): d 7.31-7.27 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 3H), 3.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.29 (brs, 1H). （本チャートは市販品のチャートと一致）
【００７０】
(実施例２３) 1-NAPOMエーテル 2cの脱保護
1-NAPOMエーテル 2c (160 mg, 0.50 mmol)をジクロロメタン- H2O 4 : 1 混合溶媒(1 mL) に溶かし、0 °C下2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン(DDQ, 170 mg, 0.75 mmol)を加えた。還流条件下(45 ℃)で15時間激しく撹拌した後、0 ℃下エーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた。得られた混合物をエーテルで3回抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ペンタン/エーテル = 10/1 → 5/1 → 3/1）にて精製することで、アルコール 2a (12.9 mg, 0.0859 mmol, 86%)を淡黄色油状物として得た。アルコール2a: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): d 7.30-7.27 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 3H), 3.83 (qdd, J = 6.4, 6.0, 6.0 Hz, 1H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.71-2.64 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.35 (brs, 1H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 3H). （本チャートは市販品のチャートと一致）
【００７１】
(実施例２４)  1-NAPOMエーテル 3cの脱保護
1-NAPOMエーテル 3c (33.4 mg, 0.100 mmol)をジクロロメタン-H2O 4 : 1 混合溶媒(1 mL)に溶かし，0 ℃下2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン(DDQ, 68.1 mg, 0.300 mmol)を加え室温下で27時間激しく撹拌した。0 ℃下エーテルで希釈後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた。得られた混合物をエーテルで3回抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ペンタン/エーテル = 10/1 → 5/1 → 3/1）にて精製することで、アルコール3a (16.2 mg, 0.0986 mmol, 99%)を淡黄色油状物として得た。アルコール3a: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): d 7.30-7.27 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 3H), 2.72-2.68 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.29 (s, 6H). （本チャートは市販品のチャートと一致）
【００７２】
(実施例２５)2，6−ジｔ−ブチル−4−メチルピリジン(DTBMP)を用いたNAPOM基導入
酢酸2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル 7 (18.0 mg, 0.100 mmol)のジクロロメタン(1 mL)溶液に、細かく粉砕した塩化カルシウム(18.0 mg, 0.16 mmol)を加えた。0 ℃に冷却し、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン(DTBMP, 246.4 mg, 1.20 mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(TBAI, 18.5 mg, 0.0500 mmol)及びNAPOMクロリド(94%, 132 mg, 0.600 mmol)を加え、室温下5時間撹拌した。0 ℃に冷却し、エーテルで希釈後、飽和硫酸水素カリウム水溶液を加えて反応を停止させた。得られた混合物をエーテルで3回抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル = 30/1 → 10/1 → 5/1）にて精製することで、NAPOMエーテル 8a (34.5 mg, 0.0985 mmol, 99%)を無色油状物として得た。
【００７３】
【化１２】
2016056448.tif 000021
【００７４】
(実施例２６)プロトンスポンジを用いたNAPOM基の導入
酢酸2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル 16 (180 mg, 1.00 mmol)のトルエン(3.5 mL)溶液に、細かく粉砕した塩化カルシウム(180 mg, 1.62 mmol)を加えた。0 ℃に冷却し、1,8-ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン(プロトンスポンジ(proton sponge), 2.57 g, 12.0 mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(TBAI, 185 mg, 0.50 mmol)及びNAPOMクロリド(94%, 1.32 g, 6.00 mmol)を加え、室温下30時間撹拌した。0℃に冷却し、エーテルで希釈後、飽和硫酸水素カリウム水溶液を加えて反応を停止させた。得られた混合物をエーテルで3回抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル = 30/1 → 10/1 → 5/1）にて精製することで、NAPOMエーテル 8b (298 mg, 0.849 mmol, 85%)を無色油状物として、またアシル転位成績体 8a (56.1 mg, 0.160 mmol, 16%)を無色油状物として得た。
【００７５】
【化１３】
2016056448.tif 000022
【００７６】
(実施例２７)2−NAPOMBrの製法
2-ナフタレンメタノール 17 (24.0 g, 0.152 mol)のペンタン(250 mL)とジクロロメタン(50 mL)の混合溶液中にパラホルムアルデヒド(5.39 g, 0.152 mol)を加え、 -20 ℃に冷却した。別のフラスコに量り取った無水硫酸マグネシウム (300 g)に、臭化水素酸 (48%水溶液, 140 mL, 1.23 mol)を滴下漏斗を用いてゆっくり加えることで臭化水素ガスを発生させた。発生した臭化水素ガスをガラス管を通して反応溶液に吹き込みながら、-20℃下5時間撹拌した。その後アルゴンガスを1時間吹き込み、反応溶液をアルゴン雰囲気下でろ過した。ろ液を濃縮し乾燥することで、2-NAPOMブロミド 18 (12.1 g, 0.0481 mol, 32%)を白色固体として得た。2-NAPOMブロミド 18: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.88-7.80 (m, 4H), 7.53-7.45 (m, 3H), 5.75 (s, 2H), 4.89 (s, 2H).
【００７７】
【化１４】
2016056448.tif 000023
【００７８】
(実施例２８)2−NAPOMBrを用いたアルコールの2−NAPOM保護
アルコール 3a (82.1 mg, 0.500 mmol)のトルエン(1 mL)溶液に、エチルジイソプロピルアミン(0.513 mL, 3.00 mmol)及び2-NAPOM ブロミド(377 mg, 1.50 mmol)を加え、室温下15.5時間撹拌した。0℃に冷却し、エーテルで希釈後、水を加えて反応を停止させた。得られた混合物をエーテルで3回抽出し、有機相を合わせて飽和硫酸水素カリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル = 50/1 → 30/1）にて精製することで、NAPOMエーテル 3b (125 mg, 0.374 mmol, 75%)を無色油状物として、また、原料3a (8.6 mg, 0.0524 mmol, 10%)を無色油状物として得た。
【００７９】
【化１５】
2016056448.tif 000024
【００８０】
(実施例２９)  NAPOMエーテル 1bの脱保護（表３、エントリー１）
CBr4 (6.0 mg, 0.018 mmol)を２―ナフチルメチル３―フェニルプロピルエーテル(27.6 mg, 0.100 mmol)及び２―ナフチルメトキシメチル  ３―フェニルプロピル  エーテル(30.6 mg, 0.100 mmol)を、メタノール(MeOH) 溶液(500μL)とTHF溶液(50μL)の混合溶液に０℃で加えた。還流条件下で10時間撹拌した後、反応液をエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を０℃下で加えて反応を停止させた。得られた混合物をエーテルで抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ペンタン/エーテル = 50/1 → 30/1 → 10/1 → 5/1 →1/1）にて精製することで、NAPエーテル(26.6 mg, 0.0962 mmol, 96%)及び３―フェニル―１―プロパノール(12.8 mg, 0.0940 mmol, 94%)を得た。
【００８１】
(実施例３０)  PMBエーテル 15の選択的脱保護（表３、エントリー４）
２―ナフチルメトキシメチル ３―フェニルプロピル エーテル(153 mg, 0.500 mmol)及びｐ―メトキシベンジル３―フェニルプロピルエーテル(135 mg, 0.500 mmol)を、アセトン (4.5 mL) -水(0.5 mL)混合溶媒に溶かし０℃下、硝酸セリウムアンモニウム(CAN, 548 mg, 1.00 mmol) を加えた。混合液を０℃から常温まで1時間激しく撹拌した後、さらにCAN(137 mg, 0.25 mmol) を０℃で加えた。さらに混合液を０℃から常温まで1.5時間激しく撹拌した後、反応液をエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた。得られた混合物をエーテルで抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ペンタン/エーテル = 20/1 → 10/1 → 3/1）にて精製することで、NAPOMエーテル(165 mg、定量的（quantitative）)及び３―フェニル―１―プロパノール(76.9 mg、定量的（quantitative）)を得た。
【００８２】
(実施例３１)NAPOM基の選択的除去（表３、エントリー６）
NAPOM(2-ナフチルメトキシメチル 3-フェニルプロピル) エーテル(153 mg, 0.500 mmol)及びPMB(p-メトキシベンジル 3-フェニルプロピル) エーテル(135 mg, 0.500 mmol)のメタノール(10 mL)溶液を10% Pd/C (26.6 mg)に加え、混合液を水素雰囲気下 (風船)、室温で2.25時間激しく撹拌した。反応液は、セライト(celite)パッドでろ過し、減圧下で濃縮した。ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ペンタン/エーテル = 50/1 → 30/1 → 3/1 → 1/1)にて精製することで、PMBエーテル (127 mg, 0.470 mmol, 94%)及び3-フェニル-1-プロパノール (80.6 mg, 定量的（quantitative）)を得た。
【００８３】
以上の実施例では、新規のヒドロキシ基及び／又はメルカプト基用保護基導入剤として、主に新規BOM系保護基NAPOM誘導体を中心に示した。NAPOM基の利点としてi) NAPOMXが保存可能であること、ii) 導入時に特定の塩基（例えば、2,6-ルチジン、ＤＴＢＭＰ）を用いることでアシル転位反応の副反応を抑制できること、iii)他のBnおよびBOM系保護基の外し分けが可能であること、iv) 湿気や空気に対する特別な配慮を必要としないことが挙げられる。これらの利点は多段階合成に新たなルートを提案するばかりでなく、誰でも気軽に保護・脱保護が可能である点で優れている。また、以上の実施例によれば、従来では溶媒CH2Cl2中のみで行われていたBOM系保護基導入反応について、様々な溶媒中でも行えることを可能としたという点でも優れている。
【国際調査報告】
2016056448.tif 000032
2016056448.tif 000033
2016056448.tif 000034
2016056448.tif 000035