(57)【要約】  下記一般式（１）で表される化合物またはその薬剤学的に許容できる塩を提供する。    【化１】2015098853.tif 000182［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基を意味し、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ同一または相異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味し、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ同一または相異なって、水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｘ５は、水素原子、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２を意味する。］
2015098853.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（１）で表される化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
【化１】
2015098853.tif 000173
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基を意味し、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ同一または相異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味し、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ同一または相異なって、水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｘ５は、水素原子、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２を意味する。］
【請求項２】
Ｒ１が、メチル基、エチル基またはイソプロピル基である、請求項１記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３が同一または相異なって、水素原子またはメチル基である、請求項１記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｘ２が、水素原子またはフッ素原子である、請求項１記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｘ３が、水素原子またはフッ素原子である、請求項１記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｘ４が、水素原子またはフッ素原子である、請求項１記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
【請求項７】
下記から選択される一の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩：
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（５−フルオロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−８−（（６−（３−（４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（５−フルオロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−８−（（６−（３−（４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−８−（（６−（３−（４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−（３−（（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−（３−（（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（３Ｓ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−３−（（３Ｒ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（３Ｓ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（３Ｒ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−（３−（（３Ｓ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−（３−（（３Ｒ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
４−（（（６Ｓ，９ａＳ）−１−（ベンジルカルバモイル）−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）−３−フルオロフェニル  ジハイドロゲン  フォスフェート、および、
４−（（（６Ｓ，９ａＳ）−１−（ベンジルカルバモイル）−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェート。
【請求項８】
下記から選択される一の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩：
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（５−フルオロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−８−（（６−（３−（４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−（３−（（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−（３−（（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（３Ｓ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−３−（（３Ｒ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−（３−（（３Ｓ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
４−（（（６Ｓ，９ａＳ）−１−（ベンジルカルバモイル）−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）−３−フルオロフェニル  ジハイドロゲン  フォスフェート、および、
４−（（（６Ｓ，９ａＳ）−１−（ベンジルカルバモイル）−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェート。
【請求項９】
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容できる塩。
【化２】
2015098853.tif 000174
【請求項１０】
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容できる塩。
【化３】
2015098853.tif 000175
【請求項１１】
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容できる塩。
【化４】
2015098853.tif 000176
【請求項１２】
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容できる塩。
【化５】
2015098853.tif 000177
【請求項１３】
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容できる塩。
【化６】
2015098853.tif 000178
【請求項１４】
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容できる塩。
【化７】
2015098853.tif 000179
【請求項１５】
４−（（（６Ｓ，９ａＳ）−１−（ベンジルカルバモイル）−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）−３−フルオロフェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートまたはその薬剤学的に許容できる塩。
【化８】
2015098853.tif 000180
【請求項１６】
４−（（（６Ｓ，９ａＳ）−１−（ベンジルカルバモイル）−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートまたはその薬剤学的に許容できる塩。
【化９】
2015098853.tif 000181
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４，７−ジオキソ−８−（｛６−［３−（ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチル）−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｗｎｔ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙは生物種間の差によらず保存され、生体の発生、分化および維持に関わる重要な経路として明らかとされている。しかし、昨今、その恒常的な活性化が、線維症やがんの悪性化の進展に関与しているとの報告がなされている。中でも大腸癌、黒色腫、子宮内膜癌、肝臓癌、前立腺癌などでは、ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ  ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ  ｃｏｌｉ  （ＡＰＣ）の抑制型変異やβ−カテニンの活性型変異などによってＷｎｔ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙが恒常的に活性化されていることが知られている。また膵臓癌や血液癌、肝癌などでは既存の抗腫瘍剤による治療後にＷｎｔ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙが活性化されてくることが知られている。【０００３】
非特許文献１および２には、Ｗｎｔ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙを阻害すると、優れた抗腫瘍活性を示すことが記載されており、非特許文献１２、１３および１４には、Ｗｎｔ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙを阻害することで線維症に対して優れた効果を示すことが記載されている。腫瘍治療や線維症治療の新たな標的としてＷｎｔ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙが着目されつつある。【０００４】
非特許文献３、４、５、６、７、８、９、１０および１１には、Ｗｎｔ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙを阻害する化合物または抗体が記載されており、これらはＴａｎｋｙｒａｓｅ、Ｔｒａｆ２−  ａｎｄ  Ｎｃｋ−ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  ｋｉｎａｓｅ（ＴＮＩＫ）、Ｐｏｒｃｕｐｉｎｅ、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒなどに対して作用することが報告されている。【０００５】
また、オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン骨格を有する化合物は、Ｗｎｔ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙのモジュレータとして知られており、癌や線維症などの疾患との関連が指摘されている（特許文献１〜３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００９／０５１３９７号
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１０／０２８６０９４号明細書
【特許文献３】国際公開第２００９／１４８１９２号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｎｉｃｋ  Ｂａｒｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｍｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｗｎｔ  ｐａｔｈｗａｙ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，  Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００６  Ｄｅｃ；５（１２）：９９７−１０１４．
【非特許文献２】Ｋａｔａｙｏｏｎ  Ｈ．  Ｅｍａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ａ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ／ＣＲＥＢ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ”，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ．，  ２００４，  １０１（３４），  ｐ．１２６８２−１２６８７．
【非特許文献３】Ｂａｏｚｈｉ  Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｗｎｔ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｔｉｓｓｕｅ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ”，  Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．，  ２００９，  ５（２），  ｐ．１００−１０７．
【非特許文献４】Ｓｈｉｈ−Ｍｉｎ  Ａ．  Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔａｎｋｙｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｓ  ａｘｉｎ  ａｎｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｚｅｓ  Ｗｎｔ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ”，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２００９，  ４６１，  ｐ．６１４−６２０．
【非特許文献５】Ｌａｒｉ  Ｌｅｈｔｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔａｎｋｙｒａｓｅｓ  ａｓ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔｓ”，  Ｔｈｅ  ＦＥＢＳ  Ｊｏｕｒｎａｌ，  ２０１３，  ２８０，  ３５７６−３５９３．
【非特許文献６】Ｍｉｋｉ  Ｓｈｉｔａｓｈｉｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔｒａｆ２−  ａｎｄ  Ｎｃｋ−Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｓ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  Ｗｎｔ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｒｏｗｔｈ”，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ２０１０，  ７０（１２），  ５０２４−５０３３．
【非特許文献７】Ａｕｓｔｉｎ  Ｇｕｒｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｗｎｔ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｖｉａ  ｔｈｅ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｆｒｉｚｚｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｔｕｍｏｒｓ”，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ．，  ２０１２，  １０９（２９），  １１７１７−１１７２２．
【非特許文献８】Ｘｉａｏｍｏ  Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＲＮＦ４３  ｃｏｎｆｅｒ  Ｗｎｔ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙ  ｉｎ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｄｕｃｔａｌ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ”，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ．，  ２０１３，  １１０（３１），  １２６４９−１２６５４．
【非特許文献９】Ｊｏ  Ｗａａｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｎｏｖｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  Ｃａｎｏｎｉｃａｌ  Ｗｎｔ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｉｎｈｉｂｉｔ  Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ”，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ２０１１，  ７１（１），  １９７−２０５．
【非特許文献１０】Ｈ  Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  “ＡＶ−６５，  ａ  ｎｏｖｅｌ  Ｗｎｔ／β−ｃａｔｅｎｉｎ  ｓｉｇｎａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，  ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｌｙ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ”，  Ｂｌｏｏｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊｏｕｒｎａｌ，  ２０１１，  １，  ｅ４３．
【非特許文献１１】Ｄｅ  Ｒｏｂｅｒｔｉｓ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｗｎｔ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｃｅｌｌｓ”，  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．，  ２０１３，  １２（７），  １１８０−１１８９．
【非特許文献１２】Ａｎｎａ  Ｐ．  Ｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  “β−ｃａｔｅｎｉｎ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｏｆ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ”，  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．  ２０１１  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ；  ２３（６）：  ５６２−５６７．
【非特許文献１３】Ｓｈａ  Ｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  β−Ｃａｔｅｎｉｎ／ＣＢＰ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  Ｒｅｎａｌ  Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ”，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．  ２２：  １６４２−１６５３，  ２０１１．
【非特許文献１４】Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｒ．  Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ，  Ｊｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｗｎｔ／β−ｃａｔｅｎｉｎ／ＣＲＥＢ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ（ＣＢＰ）  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ”，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ．，  ２０１０，  １０７（３２），  １４３０９−１４３１４．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本願発明が解決しようとする課題は、Ｗｎｔ  Ｐａｔｈｗａｙ  ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ作用を有する化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、鋭意努力の結果、本願発明を見出した。
すなわち、
［１］下記一般式（１）で表される化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
【化１】
2015098853.tif 000003
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基を意味し、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ同一または相異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味し、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ同一または相異なって、水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｘ５は、水素原子、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２を意味する。］
［２］Ｒ１が、メチル基、エチル基またはイソプロピル基である、［１］記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
［３］Ｒ２およびＲ３が同一または相異なって、水素原子またはメチル基である、［１］記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
［４］Ｘ２が、水素原子またはフッ素原子である、［１］記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
［５］Ｘ３が、水素原子またはフッ素原子である、［１］記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
［６］Ｘ４が、水素原子またはフッ素原子である、［１］記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
［７］下記から選択される一の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩：
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（５−フルオロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−８−（（６−（３−（４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（５−フルオロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−８−（（６−（３−（４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−８−（（６−（３−（４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−（３−（（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−（３−（（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（３Ｓ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−３−（（３Ｒ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（３Ｓ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（３Ｒ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−（３−（（３Ｓ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−（３−（（３Ｒ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
４−（（（６Ｓ，９ａＳ）−１−（ベンジルカルバモイル）−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）−３−フルオロフェニル  ジハイドロゲン  フォスフェート、および、
４−（（（６Ｓ，９ａＳ）−１−（ベンジルカルバモイル）−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェート。
［８］下記から選択される一の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩：
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（５−フルオロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−８−（（６−（３−（４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−（３−（（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−（３−（（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（３Ｓ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−３−（（３Ｒ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−（３−（（３Ｓ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド、
４−（（（６Ｓ，９ａＳ）−１−（ベンジルカルバモイル）−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）−３−フルオロフェニル  ジハイドロゲン  フォスフェート、および、
４−（（（６Ｓ，９ａＳ）−１−（ベンジルカルバモイル）−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェート。
［９］（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容できる塩。
【化２】
2015098853.tif 000004
［１０］（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容できる塩。
【化３】
2015098853.tif 000005
［１１］（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容できる塩。
【化４】
2015098853.tif 000006
［１２］（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容できる塩。
【化５】
2015098853.tif 000007
［１３］（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容できる塩。
【化６】
2015098853.tif 000008
［１４］（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容できる塩。
【化７】
2015098853.tif 000009
［１５］４−（（（６Ｓ，９ａＳ）−１−（ベンジルカルバモイル）−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）−３−フルオロフェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートまたはその薬剤学的に許容できる塩。
【化８】
2015098853.tif 000010
［１６］４−（（（６Ｓ，９ａＳ）−１−（ベンジルカルバモイル）−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートまたはその薬剤学的に許容できる塩。
【化９】
2015098853.tif 000011
［１７］［１］〜［１６］のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩を含む、医薬組成物。
［１８］［１］〜［１６］のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩を含む、癌または線維症の治療または予防薬。
［１９］［１］〜［１６］のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩を患者に投与することを含む、癌または線維症の治療または予防方法。
［２０］癌または線維症の治療または予防に使用するための［１］〜［１６］のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
［２１］癌または線維症の治療または予防薬を製造するための［１］〜［１６］のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩の使用。
【発明の効果】
【００１０】
本発明にかかる化合物は、Ｗｎｔ  ｐａｔｈｗａｙ  ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ作用を有し、癌や線維症などの治療剤としての利用可能性を有している。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、試験例６の結果を示すグラフである。
【図２】図２は、試験例７の結果を示すグラフである。
【図３】図３は、試験例７の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明の内容について詳細に説明する。なお、本明細書中、「本発明にかかる化合物」との用語は、一般式（１）で表される化合物またはその薬剤学的に許容できる塩を意味する。また、場合により、一般式（１）で表される化合物を「化合物（１）」と表記することもある。
【００１３】
本発明にかかる化合物は、一般式（１）中の立体構造が明確に規定されている部分については、明示されているとおりの構造を示し、それ以外の立体構造が明確に規定されていない部分については、立体異性体を含んでもよく、その一方の異性体でも混合物でもよい。一方、結晶多形が存在することもあるが、特定の結晶形のみに限定されることはなく、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよく、また、本発明にかかる化合物には非晶質体も包含され、また無水物、水和物等の溶媒和物も包含される。
【００１４】
以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
【００１５】
本明細書における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。
本明細書における「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、例えばメチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基等が挙げられる。
【００１６】
一般式（１）で表される化合物におけるＲ１は、Ｃ１−６アルキル基を意味する。好ましくは、Ｒ１が、メチル基、エチル基またはイソプロピル基であり、より好ましくは、Ｒ１が、エチル基である。
【００１７】
一般式（１）で表される化合物におけるＲ２およびＲ３は、それぞれ同一または相異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。好ましくはＲ２およびＲ３が、それぞれ同一または相異なって、水素原子またはメチル基であり、より好ましくはＲ２およびＲ３が、ともに水素原子である。
【００１８】
一般式（１）で表される化合物におけるＸ２は、水素原子またはハロゲン原子であるが、好ましくは、水素原子である。
【００１９】
一般式（１）で表される化合物におけるＸ３は、水素原子またはハロゲン原子であるが、好ましくは、水素原子またはフッ素原子である。
【００２０】
一般式（１）で表される化合物におけるＸ４は、水素原子またはハロゲン原子であるが、好ましくは、水素原子またはフッ素原子である。
【００２１】
一般式（１）で表される化合物におけるＸ５は、水素原子または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であるが、好ましくは水素原子である。
【００２２】
本明細書における「薬剤学的に許容できる塩」とは、一般式（１）で表される化合物と塩を形成し、かつ薬剤学的に許容できるものであれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
【００２３】
無機酸塩の好ましい例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられ、有機酸塩の好ましい例としては、酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩等のカルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等のスルホン酸塩が挙げられる。
【００２４】
無機塩基塩の好ましい例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられ、有機塩基塩の好ましい例としては、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等が挙げられる。
【００２５】
酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等が挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、アルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩等が挙げられる。
【００２６】
一般式（１）で表される化合物、例えば、後述する実施例１〜６、８、１２、１３、１５〜１９および２２に記載の化合物、とりわけ実施例１〜６に記載の化合物などについては、溶解性、代謝安定性、膜透過性などの指標から、経口剤としての利用可能性を有する。
【００２７】
一般式（１）で表される化合物は、以下に記載する方法により製造することができる。また、一般式（１）で表される化合物の製造方法は、当該方法に限定されるものではなく、当業者が通常の知識に基づいて改良して製造してもよい。
【００２８】
［製造方法１］化合物（１Ａ）の製造方法
【化１０】
2015098853.tif 000012
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、前記定義と同義であり、Ｘ１は、ハロゲン原子を意味し、ＰＧ１は、フェノール性水酸基の保護基を意味する。
【００２９】
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｘ５が水素原子である、化合物（１Ａ）の製造方法は以下のとおりである。
化合物（２）は、実施例中の製造例、または製造方法２等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（３）は、市販品をそのまま使うこともでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。更に、化合物（３）は、実施例中の製造例、または製造方法３等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（４）は、実施例中の製造例、または製造方法４等に記載の方法を用いて製造することもできる。
【００３０】
［工程１］
本工程は、化合物（２）と化合物（３）で表されるアミンもしくはその塩を、塩基存在下でマイクロウェーブ照射により反応させて化合物（１Ａ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はなく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応に用いる塩基としては、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（以下、ＤＢＵと称す）、ピリジンなどの有機塩基を用いることができ、化合物（３）そのものを用いることもできる。化合物（３）は化合物（２）に対して１当量以上用いることができ、好ましくは１．５当量から５当量である。塩基は化合物（２）に対して１当量以上用いることができ、好ましくは１．５当量から５当量である。反応温度は５０℃から還流温度であり、反応時間は１時間から７２時間である。
【００３１】
また、以下の別法（１）に記載の方法で、化合物（２）から化合物（１Ａ）を得ることができる。
【００３２】
別法（１）：本工程は、溶媒中化合物（２）と化合物（３）を加熱し、化合物（１Ａ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はなく、例えば、ピリジンなどのピリジン系溶媒または水との混合溶媒を用いることができる。良好な収率を得るために、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの塩基を１当量から２当量加えることもできる。化合物（３）は化合物（２）に対して１当量以上用いることができ、好ましくは１．５当量から５当量である。反応温度は５０℃から還流温度であり、反応時間は１０分から７２時間である。
【００３３】
［工程２］
本工程は、化合物（４）を酸性条件下で反応させてアセタール部位をアルデヒドへと変換し、次いで環化反応により化合物（５）を得る工程である。また、フェノール性水酸基の保護基ＰＧ１として、例えばｔｅｒｔ−ブチルなど、本工程の酸性条件下で脱保護反応が進行する保護基を用いる場合は、上述した環化反応とともに、保護基ＰＧ１が脱保護して化合物（１Ａ）を得ることができる。本反応に用いる酸としては、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを用いることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はなく、例えば、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ−メチルピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ヘキサメチルホスホルアミドなどの非プロトン性極性溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、水などを用いることができ、酸そのものまたはこれらの混合溶媒などを用いることもできる。酸は化合物（４）に対して触媒量から溶媒量用いることができ、好ましくは３当量から溶媒量である。反応温度は、室温から還流温度であり、反応時間は１０分から１６８時間である。
【００３４】
［工程３］
本工程は、化合物（５）のフェノール性水酸基の保護基ＰＧ１を脱保護して化合物（１Ａ）を得る工程である。用いるフェノール性水酸基の保護基ＰＧ１の種類により、反応の条件は異なるが、例えばベンジルなどのベンジルエーテル系の保護基を脱保護する場合の条件は、酸性条件下、反応させることで化合物（１Ａ）を得ることができる。用いる酸としては、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸、硫酸などの無機酸、ボロン  トリフルオリド  ジエチル  エーテレートなどのルイス酸を用いることができる。より良好な結果を得るために、反応系中にチオアニソールやペンタメチルベンゼンなどの添加剤を加えてもよい。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、好ましくは、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒などを用いることができ、酸そのものまたはこれらの混合溶媒などを用いることもできる。添加剤としては、チオアニソール、エタンチオール、ｄｌ−メチオニン、ペンタメチルベンゼンなどを用いることができる。酸は化合物（５）に対し１当量から溶媒量用いることができる。添加剤は化合物（５）に対し１当量から５当量用いることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から７２時間である。
【００３５】
［製造方法２］化合物（２）の製造方法
【化１１】
2015098853.tif 000013
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＰＧ１は、前記定義と同義であり、ＰＧ２は、アミノ基の保護基を意味する。
【００３６】
化合物（６）および化合物（７）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例等に記載の方法を用いて製造することもできる。
【００３７】
化合物（９）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法、例えば、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２０１０，  １３２，  ８６３−８７２などに記載の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例などに記載の方法を用いて製造することもできる。
【００３８】
化合物（１２）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法、例えば、国際公開第２００９／１４８１９２号などに記載の方法で製造することもできる。
【００３９】
［工程４］
本工程は、化合物（７）と、化合物（６）またはその塩とを反応させて還元的アミノ化を行い、化合物（８）を得る工程である。反応を促進するために酢酸や塩酸などの酸を添加してもよい。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はなく、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、２−ピコリン−ボランなどを用いることができる。還元剤の代わりに、工程６の別法（２）に記載の触媒を用いた接触水素化による還元反応を用いることもできる。化合物（７）は化合物（６）に対して１当量から２当量用いることができる。還元剤は、用いる種類により異なるが、化合物（６）に対して０．２５当量から５当量用いることができる。酸を加える場合、酸は化合物（６）に対して触媒量から溶媒量加えることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は５分間から２４時間である。
【００４０】
［工程５］
本工程は、化合物（９）またはその塩と、化合物（８）またはその塩とを、縮合剤の存在下で反応させて化合物（１０）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。縮合剤としては、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロフォスフェート）、ＨＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロフォスフェート）、ＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート）、ＤＭＴ−ＭＭ（４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド  ｎ−ハイドレート）、Ｂｏｐ（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロフォスフェート）、ＷＳＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）などを用いることができる。反応を促進するために、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンや１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加えることもできる。また、用いる縮合剤の種類により異なるが、トリエチルアミンなどの塩基を１当量から５当量加えて行うこともできる。化合物（８）は化合物（９）に対して１当量から３当量用いることができ、好ましくは１当量から１．５当量用いる。縮合剤は化合物（９）に対して１当量から３当量用いることができ、好ましくは１当量から１．５当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。
【００４１】
［工程６］
本工程は、化合物（１０）のアミノ基の保護基を脱保護して化合物（１１）を得る工程である。用いるアミノ基の保護基の種類により、脱保護の条件は異なり、例えば、アミノ基の保護基として９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基などを用いる場合の脱保護の条件は、塩基性条件下で反応させて化合物（１１）を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はなく、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。また、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、塩基そのものを溶媒として使用することもできる。塩基としては、ピペリジン、モルホリン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ＤＢＵなどの有機塩基や、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基を用いることができる。塩基は化合物（１０）に対して触媒量から溶媒量用いることができ、好ましくは１当量から溶媒量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は５分から９６時間である。
【００４２】
また、以下の別法（２）に記載の方法で、化合物（１０）において、アミノ基の保護基としてベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚまたはＺ）基や９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基などを用いる場合の脱保護反応で、化合物（１１）を得ることができる。
【００４３】
別法（２）：本工程は、接触水素化による反応で化合物（１１）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、酢酸、水、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本工程で用いられる触媒としては、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素などを用いることができる。触媒は化合物（１０）に対して触媒量以上用いることができる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。
【００４４】
［工程７］
本工程は、化合物（１２）またはその塩と、化合物（１１）またはその塩とを、縮合剤の存在下で反応させて化合物（１３）を得る工程である。工程５と同様の方法で化合物（１３）を製造することができる。
【００４５】
［工程８］
本工程は、化合物（１３）を酸性条件下で反応させて、アセタール部位をアルデヒドへと変換し、次いで環化反応により化合物（１４）を得る工程である。工程２と同様の方法で化合物（１４）を製造することができる。また、フェノール性水酸基の保護基の種類により異なり、例えば、フェノール性水酸基の保護基ＰＧ１がｔｅｒｔ−ブチル基など、本工程の酸性条件下で脱保護の反応が進行する保護基の場合、本工程にて脱保護反応も環化と同時に進行し、化合物（２）を製造することもできる。
【００４６】
［工程９］
本工程は、化合物（１４）のフェノール性水酸基の保護基を脱保護して化合物（２）を得る工程である。フェノール性水酸基の保護基の種類により、脱保護の条件は異なり、例えば、フェノール性水酸基の保護基としてベンジルなどのベンジルエーテル系を用いる場合の脱保護の条件は、工程３と同様の反応条件を用いて化合物（２）を得ることができる。
【００４７】
［製造方法３］化合物（３）の製造方法
【化１２】
2015098853.tif 000014
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、前記定義と同義であり、ＬＧは、脱離基を意味し、ＰＧ３は、アミノ基の保護基を意味する］
【００４８】
化合物（１５）、化合物（１６）、化合物（１７）、化合物（１８）および化合物（１９）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例等に記載の方法を用いて製造することもできる。
【００４９】
［工程１０］
本工程は、化合物（１５）の水酸基を脱離基に変換して化合物（１６）を得る工程である。ＬＧが塩素原子または臭素原子の場合：化合物（１５）を、トリフェニルホスフィン存在下、テトラクロロメタンまたはテトラブロモメタンを用いてハロゲン化して、化合物（１６）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はなく、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができ、テトラクロロメタンまたはテトラブロモメタンを溶媒として用いることもできる。トリフェニルホスフィンは化合物（１５）に対して１当量から５当量用いることができる。テトラクロロメタンまたはテトラブロモメタンは化合物（１５）に対して１当量から溶媒量用いることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は５分間から４８時間である。
【００５０】
また、以下の別法（３）、（４）および（５）に記載の方法で、化合物（１５）から化合物（１６）を得ることができる。
【００５１】
別法（３）：化合物（１５）を、酸性条件下で反応させて化合物（１６）に変換することができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、水、酢酸エチルまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応にはテトラブチルアンモニウム  ブロミドなどの相間移動触媒を化合物（１５）に対して触媒量から２当量加えることもできる。酸としては、塩酸、臭化水素酸などを用いることができる。良好な収率を得るために、硫酸を加えることもできる。反応温度は０℃から室温であり、反応時間は５分間から４８時間である。
【００５２】
別法（４）：化合物（１５）を塩化チオニルと反応させて、化合物（１６）を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができ、塩化チオニルを溶媒として用いることもできる。良好な収率を得るために、触媒量のピリジンを加えることもできる。塩化チオニルは化合物（１５）に対して１当量から溶媒量用いることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は５分間から４８時間である。
【００５３】
別法（５）：化合物（１５）をハロゲン化リンと反応させて、化合物（１６）を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はなく、例えば、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。ハロゲン化リンとしては、オキシ塩化リン、三塩化リン、三臭化リンなどを用いることができる。ハロゲン化リンは化合物（１５）に対して０．３３当量から３当量用いることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は５分間から４８時間である。
【００５４】
ＬＧがメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基などのスルホン酸エステルの場合：化合物（１５）を、塩基性条件下で、スルホン酸クロリドまたはスルホン酸無水物と反応させて化合物（１６）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はなく、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどを用いることができる。スルホン酸クロリドとしては、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、またはｐ−トルエンスルホニルクロリドなどを用いることができる。スルホン酸無水物としては、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、またはｐ−トルエンスルホン酸無水物などを用いることができる。塩基は化合物（１５）に対して１当量から５当量用いることができる。スルホン酸クロリドまたはスルホン酸無水物は化合物（１５）に対して１当量から３当量用いることができる。反応温度は０℃から室温であり、反応時間は５分間から４８時間である。
【００５５】
［工程１１］
本工程は、化合物（１６）と、化合物（１７）またはその塩とを、塩基存在下で反応させて化合物（１９）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はなく、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系溶媒、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒、ピリジンなどの塩基性溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応に用いる塩基としてはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどを用いることができ、化合物（１７）そのものを用いることもできる。化合物（１７）は化合物（１６）に対して１当量から１０当量用いることができ、好ましくは１当量から２当量用いることができる。塩基は化合物（１６）に対して１当量から過剰量用いることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。
【００５６】
［工程１２］
本工程は、化合物（１５）を酸化して化合物（１８）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はなく、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系溶媒、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒、アセトンまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応に用いる酸化剤としては、二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム、ジメチルスルホキシド−活性化剤、テトラプロピルアンモニウム  パールテネート、ジクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（デス−マーチン  パーヨージナン）、１−ヒドロキシ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン−１−オキサイド（ＩＢＸ）などを用いることができる。酸化剤は化合物（１５）に対して触媒量から過剰量用いることができる。ジメチルスルホキシド−活性化剤による酸化を行う場合、活性化剤としては、無水酢酸またはトリフルオロ酢酸無水物などの酸無水物、オキザリルクロリド、塩化チオニルなどの酸塩化物、塩素、Ｎ−クロロスクシニミドなどを用いることができる。ジメチルスルホキシドは活性化剤に対して１当量から２０当量を用いる。テトラプロピルアンモニウム  パールテネートまたはジクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）を触媒量で用いる場合、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドまたはビス（トリメチルシリル）パーオキシドなどの酸化剤を同時に用いることができる。反応温度は用いる酸化剤により異なるが、−７８℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から９６時間である。
【００５７】
［工程１３］
本工程は、化合物（１８）と、化合物（１７）またはその塩とを反応させて還元的アミノ化を行い、化合物（１９）を得る工程である。工程４と同様の方法で化合物（１９）を製造することができる。
【００５８】
［工程１４］
本工程は、化合物（１９）のアミノ基の保護基を脱保護して化合物（３）を得る工程である。アミノ基の保護基の種類により、脱保護の条件は異なり、例えば、アミノ基の保護基としてベンジルやベンズヒドリルなどのベンジル系や、ベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚまたはＺ）基などを用いる場合の脱保護の条件は、工程６の別法（２）と同様の接触水素化による方法や、一般的にベンジル基の脱保護に用いる条件を用いて化合物（３）を得ることができる。また、例えば、アミノ基の保護基としてｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基などを用いる場合の脱保護の条件は、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸性条件、塩化アルミニウム、臭化亜鉛などのルイス酸条件、テトラブチルアンモニウムフルオライドなどを用いる条件、ヨウ化トリメチルシラン、塩化トリメチルシラン、テトラクロロシランなどのシリル系条件などを用いることができる。
【００５９】
［製造方法４］化合物（４）の製造方法
【化１３】
2015098853.tif 000015
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ＰＧ１およびＰＧ２は、前記定義と同義である。
【００６０】
化合物（２０）は、市販品をそのまま使うこともでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。更に、実施例中の製造例、または製造方法５等に記載の方法を用いて製造することもできる。
【００６１】
化合物（６）、化合物（９）および化合物（１２）は、市販品をそのまま使うこともでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
【００６２】
［工程１５］
本工程は、化合物（２０）と、化合物（６）またはその塩とを反応させて還元的アミノ化を行い、化合物（２１）を得る工程である。工程４と同様の方法で化合物（２１）を製造することができる。
【００６３】
［工程１６］
本工程は、化合物（２１）またはその塩と、化合物（９）またはその塩とを、縮合剤の存在下で反応させて化合物（２２）を得る工程である。工程５と同様の方法で化合物（２２）を製造することができる。
【００６４】
［工程１７］
本工程は、化合物（２２）のアミノ基の保護基を脱保護して化合物（２３）を得る工程である。工程６と同様の方法で化合物（２３）を製造することができる。
【００６５】
［工程１８］
本工程は、化合物（２３）またはその塩と、化合物（１２）またはその塩とを、縮合剤の存在下で反応させて化合物（４）を得る工程である。工程５と同様の方法で化合物（４）を製造することができる。
【００６６】
［製造方法５］化合物（２０）の製造方法
【化１４】
2015098853.tif 000016
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１およびＸ２は、前記定義と同義であり、ＰＧ４は、アルデヒドの保護基を意味する。
【００６７】
化合物（３）は、市販品をそのまま使うこともでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。更に、実施例中の製造例、または製造方法３等に記載の方法を用いて製造することもできる。
【００６８】
化合物（１７）、化合物（２４）および化合物（２９）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例等に記載の方法を用いて製造することもできる。
【００６９】
［工程１９］
本工程は、化合物（２４）と、化合物（３）またはその塩とを反応させて化合物（２５）を得る工程である。工程１と同様の方法で化合物（２５）を製造することができる。
【００７０】
［工程２０］
本工程は、化合物（２５）のアルデヒド基の保護基を脱保護させて化合物（２０）を得る工程である。アルデヒド基の保護基の種類により、脱保護の条件は異なり、例えば、アルデヒド基の保護基としてアセタール系の保護基を用いる場合の脱保護の条件は、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸性条件下で反応させる方法など、一般的にアセタールの脱保護に用いる条件を用いて、化合物（２０）を得ることができる。
【００７１】
［工程２１］
本工程は、化合物（２４）と、アゼチジン−３−オールまたはその塩とを反応させて化合物（２６）を得る工程である。工程１と同様の方法で化合物（２６）を製造することができる。
【００７２】
［工程２２］
本工程は、化合物（２６）を酸化して化合物（２７）を得る工程である。工程１２と同様の方法で化合物（２７）を製造することができる。
【００７３】
［工程２３］
本工程は、化合物（２７）と化合物（１７）を反応させて還元的アミノ化を行い、化合物（２８）を得る工程である。工程４と同様の方法で化合物（２８）を製造することができる。
【００７４】
［工程２４］
本工程は、化合物（２８）のアルデヒド基の保護基を脱保護させて化合物（２０）を得る工程である。工程２０と同様の方法で化合物（２０）を製造することができる。
【００７５】
［工程２５］
本工程は、化合物（２９）と、化合物（３）またはその塩とを反応させて化合物（３０）を得る工程である。工程１と同様の方法で化合物（３０）を製造することができる。
【００７６】
［工程２６］
本工程は、化合物（３０）を酸化して化合物（２０）を得る工程である。工程１２と同様の方法で化合物（２０）を製造することができる。
【００７７】
［製造方法６］化合物（５）の製造方法
【化１５】
2015098853.tif 000017
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＰＧ１は、前記定義と同義である。
【００７８】
化合物（３）は、市販品をそのまま使うこともでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。更に、実施例中の製造例、または製造方法３等に記載の方法を用いて製造することもできる。
【００７９】
化合物（１４）は、市販品から公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例、または製造方法２等に記載の方法を用いて製造することもできる。
【００８０】
［工程２７］
本工程は、化合物（１４）と、化合物（３）またはその塩とを反応させて化合物（５）を得る工程である。工程１と同様の方法で化合物（５）を製造することができる。
【００８１】
［製造方法７］化合物（３６）の製造方法
【化１６】
2015098853.tif 000018
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、前記定義と同義であり、ＰＧ５は、水素原子またはフェノール性水酸基の保護基を意味し、ＰＧ６は、アミノ基の保護基を意味する。Ｒ４は、水素原子またはＣ１−５アルキル基を意味し、Ｒ１は−ＣＨ２Ｒ４である。
【００８２】
化合物（３１）は、市販品から公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例、または製造方法２等に記載の方法を用いて製造することもできる。
【００８３】
化合物（３２）は、市販品をそのまま使うこともでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。更に、実施例中の製造例、または製造方法３等に記載の方法を用いて製造することもできる。
【００８４】
化合物（３５）は、市販品をそのまま使うこともでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
【００８５】
［工程２８］
本工程は、化合物（３１）と、化合物（３２）またはその塩とを反応させて化合物（３３）を得る工程である。工程１と同様の方法で化合物（３３）を製造することができる。
【００８６】
［工程２９］
本工程は、化合物（３３）のアミノ基の保護基ＰＧ６を脱保護して化合物（３４）を得る工程である。用いているアミノ基の保護基の種類により、脱保護の条件は異なり、例えば、アミノ基の保護基としてｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基などを用いる場合の脱保護の条件は、工程１４と同様の方法で化合物（３４）を製造することができる。
【００８７】
［工程３０］
本工程は、化合物（３４）またはその塩と、化合物（３５）とを反応させて還元的アミノ化を行い、化合物（３６）を得る工程である。工程４と同様の方法で化合物（３６）を製造することができる。
【００８８】
［製造方法８］化合物（１Ｂ）の製造方法
【化１７】
2015098853.tif 000019
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、前期定義と同義である。
【００８９】
一般式（１）で表される化合物中、Ｘ５が−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である化合物（１Ｂ）の製造方法については、以下のとおりである。
【００９０】
［工程３１］
本工程は、化合物（１Ａ）のフェノール性水酸基をオキシ塩化リンなどのリン酸エステル化剤と反応させた後、水酸化ナトリウム水溶液などで後処理し、さらに中和して化合物（１Ｂ）を得る工程である。反応温度は、０℃以下が好ましく、反応時間は、１０分〜３時間が好ましい。リン酸エステル化剤は、化合物（１Ａ）に対して、１〜５当量が好ましい。
【００９１】
上記各方法、各工程の反応終了後、各工程の目的化合物は常法に従い、反応混合物から採取することができる。
【００９２】
以上が化合物（１）の製造方法の代表例であるが、化合物（１）の製造における原料化合物および各種試薬は、塩や水和物のような溶媒和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により変更することができ、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない。化合物（１）がフリー体として得られる場合、化合物（１）が形成していてもよい塩またはそれらの溶媒和物には、常法に従って変換することができる。
【００９３】
化合物（１）が塩または溶媒和物として得られる場合、化合物（１）のフリー体には、常法に従って変換することができる。
【００９４】
また、化合物（１）または中間体について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等）は、通常の分離手段、例えば、晶析、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。
【００９５】
化合物（１）またはその薬剤学的に許容できる塩は、必要に応じて薬剤学的に許容できる添加物を添加して、医薬組成物にすることができる。医薬組成物の剤形としては、例えば、経口剤（錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤等）、注射剤（静脈内投与用、筋肉内投与用、皮下投与用、腹腔内投与用）、外用剤（経皮吸収製剤（軟膏剤、貼付剤等）、点眼剤、点鼻剤、坐剤等）とすることができる。
【００９６】
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末等の固形製剤は、通常０．００１〜９９．５質量％、好ましくは０．００１〜９０質量％の化合物（１）またはその薬学的に許容できる塩を含むことができる。
【００９７】
経口用固形製剤を製造する場合には、化合物（１）またはその薬剤学的に許容できる塩に、必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤などを添加し、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤にすることができる。また、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等は必要に応じて皮膜コーティングを施しても良い。
【００９８】
賦形剤は、例えば、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース等が挙げられ、結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げられ、崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。
【００９９】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が挙げられ、着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、酸化チタン等が挙げられる。
【０１００】
皮膜コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等が挙げられる。
【０１０１】
上述したいずれの添加剤についても、もちろんこれらに限定される訳ではない。
【０１０２】
注射剤（静脈内投与用、筋肉内投与用、皮下投与用、腹腔内投与用）を製造する場合には、化合物（１）またはその薬剤学的に許容できる塩に、必要に応じて、ｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、抗酸化剤、保存剤（防腐剤）、等張化剤などを添加し、常法により製造することができる。また、凍結乾燥して、用時溶解型の凍結乾燥製剤としても良い。これらの注射剤は静脈内、皮下、筋肉内等に投与することができる。
【０１０３】
ｐＨ調整剤や緩衝剤としては、例えば、有機酸又は無機酸及び／又はその塩や、水酸化ナトリウム、メグルミン等を挙げることができ、懸濁化剤としては、例えば、メチルセルロース、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセルロースナトリウム等を挙げることができる。また、溶解補助剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等を挙げることができ、抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、α−トコフェロール等を挙げることができ、保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等を挙げることができ、等張化剤としては、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール等を挙げることができる。これらは、もちろん上記例に限定される訳ではない。
【０１０４】
これらの注射液は、通常０．０００００１〜９９．５質量％、好ましくは０．０００００１〜９０質量％の化合物（１）またはその薬剤学的に許容できる塩を含むことができる。
【０１０５】
外用剤を製造する場合には、化合物（１）またはその薬剤学的に許容できる塩に、基剤原料を添加し、必要に応じて、上述した乳化剤、保存剤、ｐＨ調整剤、着色剤等を加えて、常法により、経皮吸収製剤（軟膏剤、貼付剤等）、点眼剤、点鼻剤、坐剤等を製造することができる。
【０１０６】
使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能であり、例えば、動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、精製水などの原料が挙げられる。
【０１０７】
これらの外用剤は、通常０．０００００１〜９９．５質量％、好ましくは０．０００００１〜９０質量％の化合物（１）またはその薬剤学的に許容できる塩を含むことができる。
【０１０８】
本発明にかかる医薬の投与量は、通常、症状、年齢、性別、体重等に応じて異なり、所望の効果を奏するのに十分な量であればよい。例えば、成人の場合、１日あたり約０．１〜５０００ｍｇ（好ましくは０．５〜１０００ｍｇ）が、１日または複数日の間に１回または１日に２〜６回に分けて使用される。
【０１０９】
本発明にかかる化合物には、化合物（１）の同位体標識された化合物も含まれる、これは１つ又はそれ以上の原子が自然界に通常見出される原子質量または質量数と異なった原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外、化合物（１）と同一である。化合物（１）に組み入れることができる同位元素は、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素または塩素の同位元素であり、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉおよび１２５Ｉ等が含まれる。
【０１１０】
上記同位元素および／または他の同位元素を含む化合物（１）またはその薬学的に許容できる誘導体（例えば、塩）は、本発明にかかる化合物に包含される。本発明にかかる同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位元素が組み入れられた化合物は医薬または基質の組織分布アッセイに有用である。同位元素３Ｈおよび１４Ｃはそれらの調製と検出の容易さのため有用と考えられている。同位元素１１Ｃおよび１８ＦはＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）で有用と考えられており、同位元素１２５ＩはＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピュータ断層撮影）で有用と考えられており、脳イメージングですべて有用である。２Ｈなどのより重い同位元素による置換は、より高い代謝的安定性による生体内半減期を増加又は必要用量の減少等のある種の治療上の利点を生じさせ、それ故に、ある状況下では有用と考えられている。化合物（１）の同位体標識化合物は容易に利用可能な同位体ラベルされた試薬を非同位体ラベルされた試薬の代わりに用いて、以下の実施例に開示された手順を行うことによって一様に調製することができる。
【０１１１】
化合物（１）は生理活性低分子化合物の標的タンパクを捕捉するためのケミカルプローブとすることができる。すなわち、化合物（１）は、当該化合物の活性発現に必須な構造部分とは異なる部分に、Ｊ．  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ．  Ｓｏｃ．  Ｊｐｎ．  Ｖｏｌ．  ５１，  Ｎｏ．５  ２００３，  ｐ４９２−４９８または国際公開第２００７／１３９１４９号等に記載の手法で標識基、リンカー等を導入することでアフィニティークロマトグラフィー、フォトアフィニティープローブ等に変換することができる。
【０１１２】
ケミカルプローブに用いる標識基、リンカー等は、例えば以下の（１）ないし（５）からなる群に示される基が挙げられる。
（１）光親和性標識基（例えば、ベンゾイル基、ベンゾフェノン基、アジド基、カルボニルアジド基、ジアジリジン基、エノン基、ジアゾ基およびニトロ基等）および化学親和性基（例えば、アルファー炭素原子がハロゲン原子で置換されたケトン基、カルバモイル基、エステル基、アルキルチオ基、マイケル受容体（例えば、α，β−不飽和ケトン基、α，β−不飽和エステル基）、およびオキシラン基等）等のタンパク質標識基、
（２）−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓｉ−Ｏ−、単糖（グルコース基、ガラクトース基等）または二糖（ラクトース等）等の開裂可能なリンカー、および酵素反応で開裂可能なオリゴペプチドリンカー、
（３）ビオチン、３−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４Ｈ−３ａ，４ａ−ジアザ−４−ボラ−ｓ−インダセン−３−イル）プロピオニル基等のフィッシングタグ基、
（４）１２５Ｉ、３２Ｐ、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性標識基；フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、ウンベリフェロン、７−ニトロフラザニル、３−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４Ｈ−３ａ，４ａ−ジアザ−４−ボラ−ｓ−インダセン−３−イル）プロピオニル基等の蛍光標識基；ルシフェリン、ルミノール等の化学発光基；ランタノイド金属イオン、ラジウムイオン等の重金属イオン等の検出可能なマーカーまたは
（５）ガラスビーズ、ガラスベット、マイクロタイタープレート、アガロースビーズ、アガロースベッド、ポリスチレンビーズ、ポリスチレンベッド、ナイロンビーズ、ナイロンベッド等の固相担体と結合させる基等。
上記（１）〜（５）からなる群より選択される標識基等を上記文献に記載の方法等に準じて化合物（１）に導入して調製されるプローブは、新たな創薬ターゲットの探索等に有用な標識タンパクの同定のためのケミカルプローブとして用いることができる。
【実施例】
【０１１３】
本発明にかかる化合物は、例えば以下の製造例および実施例に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明にかかる化合物は如何なる場合も以下の具体例に限定されるものではない。【０１１４】
製造例および実施例中、特に記載がない場合は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに使用している精製用シリカゲルとしては、ＹＭＣ  ＧＥＬ  ＳＩＬＩＣＡ（ＹＭＣ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ、カタログコード：ＳＬ０６Ｉ５２Ｗ）を用い、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーに使用している精製用シリカゲルは、ＮＨシリガゲル（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＬＴＤ．、カタログコード：ＤＭ２０３５）を用い、ＯＤＳシリカゲルカラムクロマトグラフィーに使用している精製用シリカゲルとしては、ＹＡＭＡＺＥＮ  ＧＥＬ  ＯＤＳ−ＳＭ（ＹＡＭＡＺＥＮ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、カタログコード：Ｗ１１３、Ｗ１１６など）を用いた。また、シリカゲル薄層クロマトグラフィーに使用している精製用ＴＬＣプレートは、ＴＬＣ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、カタログコード：１．０５７１５．０００１）を用い、ＮＨシリカゲル薄層クロマトグラフィーに使用している精製用ＴＬＣプレートは、ＮＨ  ＳＩＬＩＣＡ  ＧＥＬ  ＴＬＣプレート（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＬＴＤ．、カタログコード：Ｔ０５０９０８）を用いた。【０１１５】
本明細書で用いられる略号は以下のとおりである。
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロフォスフェート
ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロフォスフェート
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン【０１１６】
［実施例１］
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化１８】
2015098853.tif 000020
製造例１−１−６に記載の（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド（３９７ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（１０ｍＬ）の混合溶液に、室温で製造例１−３−２に記載の１−（アゼチジン−３−イル）−４−エチルピペラジンとベンジルベンゼンの混合物（１．１６ｇ）を加え、１４０℃にて１２時間マイクロウェーブ照射した。室温まで冷却した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール）で精製した後、更にＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合物（４０２ｍｇ、収率：８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  １．００（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ２．１０−２．６５（１０Ｈ，  ｍ），  ３．１０−３．２１（２Ｈ，  ｍ），  ３．４１−３．７４（８Ｈ，  ｍ），  ３．８４−３．８９（１Ｈ，  ｍ），  ３．９５−４．０５（２Ｈ，  ｍ），  ４．１７−４．２３（２Ｈ，  ｍ），  ４．５１（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １５．６  Ｈｚ），  ４．９５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．６  Ｈｚ），  ５．２０−５．３０（３Ｈ，  ｍ），  ５．５０−５．６０（１Ｈ，  ｍ），  ５．７０−５．８０（１Ｈ，  ｍ），  ５．８２−５．８７（１Ｈ，  ｍ），  ６．２４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ），  ６．４１（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １１．２  Ｈｚ），  ６．４７（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ８．８  Ｈｚ），  ６．６９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ６．８０−６．８６（１Ｈ，  ｍ），  ７．２０−７．３１（３Ｈ，  ｍ），  ７．３５−７．４６（３Ｈ，  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７２６．５７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１１７】
［製造例１−１−１］（２，２−ジエトキシエチル）（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）アミン
【化１９】
2015098853.tif 000021
市販の２，２−ジエトキシエタン−１−アミン（９２６μＬ、６．３９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１０．０ｍＬ）、酢酸（１．００ｍＬ）の混合溶液に、室温で市販の６−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド（８００ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２５分撹拌した。続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．７１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間１０分撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウムと水を加えて反応を止め、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製した後、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合物（１．１４ｇ、収率：７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  １．２２（６Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ２．７６（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ），  ３．５０−３．６１（２Ｈ，  ｍ），  ３．６５−３．７６（２Ｈ，  ｍ），  ３．８９（２Ｈ，  ｓ），  ４．６４（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ），  ６．８０（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  ８．２  Ｈｚ），  ７．２２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  ７．３  Ｈｚ），  ７．７４（１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ）．【０１１８】
［製造例１−１−２］９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル  Ｎ−（（１Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−１−（２，２−ジエトキシエチル）（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カーバメート
【化２０】
2015098853.tif 000022
製造例１−１−１に記載の（２，２−ジエトキシエチル）（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）アミン（３．５０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２５ｍＬ）の混合溶液に、室温で製造例１−２−７に記載の（２Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル）アミノ）プロパノイック  アシッド（７．７６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２．０６ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．０４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウムと水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物の粗体（１４．４ｇ）を得た。これ以上精製することなく、次の反応に用いた。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７５８．５０  ［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０１１９】
［製造例１−１−３］（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド
【化２１】
2015098853.tif 000023
製造例１−１−２に記載の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル  Ｎ−（（１Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−１−（（２，２−ジエトキシエチル）（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カーバメート（１４．４ｇ）とＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合溶液に、室温でジエチルアミン（５．２７ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にメタノール、水、ヘプタンを加え分配した。水層をヘプタンで洗浄した後、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１ついで酢酸エチル）で精製し、標記化合物（６．８７ｇ、収率：９３％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５１４．３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１２０】
［製造例１−１−４］（２Ｓ）−２−（２−（（（ベンジルカルバモイル）アミノ）（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ）アセトアミド）−３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド
【化２２】
2015098853.tif 000024
製造例１−１−３に記載の（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（４．８７ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合溶液に、室温で既知物質（ＷＯ２００９１４８１９２）の２−（（（ベンジルカルバモイル）アミノ）（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ）アセティック  アシッド（２．６２ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．６４ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３．９６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルついで酢酸エチル：メタノール＝３０：１）で精製し、標記化合物（７．２８ｇ、収率：定量的）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７５９．４３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１２１】
［製造例１−１−５］（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）メチル）−８−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化２３】
2015098853.tif 000025
製造例１−１−４に記載の（２Ｓ）−２−（２−（（（ベンジルカルバモイル）アミノ）（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ）アセトアミド）−３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（７．２８ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）とギ酸（５０ｍＬ）の混合溶液を室温で１５時間１５分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にアンモニア水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（５．０４ｇ、収率：８０％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ６６７．３９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１２２】
［製造例１−１−６］（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化２４】
2015098853.tif 000026
製造例１−１−５に記載の（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）メチル）−８−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド（５．０４ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（２０ｍＬ）の混合溶液に、室温でチオアニソール（３．５５ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間５０分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に炭酸水素ナトリウムと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合物（４．３４ｇ、収率：定量的）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５７７．３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１２３】
［製造例１−２−１］メチル  （２Ｓ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパノエート
【化２５】
2015098853.tif 000027
市販のＬ−セリン  メチルエステル  塩酸塩（１０．０ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）、水（９０ｍＬ）の混合溶液に、室温で炭酸水素ナトリウム（１０．８ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分撹拌した。続いて、室温で２，５−ジオキソピロリジン−１−イル  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル  カルボネート（２１．７ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）溶液を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にジエチルエーテル及びヘプタンを加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（２２．３ｇ、収率：定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ２．００−２．１５（１Ｈ，  ｍ），  ３．８１（３Ｈ，  ｓ），  ３．８９−４．０７（２Ｈ，  ｍ），  ４．２０−４．２８（１Ｈ，  ｍ），  ４．３９−４．５３（３Ｈ，  ｍ），  ５．６３−５．７４（１Ｈ，  ｍ），  ７．２９−７．３７（２Ｈ，  ｍ），  ７．３８−７．４６（２Ｈ，  ｍ），  ７．５５−７．６５（２Ｈ，  ｍ），  ７．７４−７．８２（２Ｈ，  ｍ）．【０１２４】
［製造例１−２−２］メチル  （２Ｓ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（（４−メチルベンゼン）スルホニル）オキシ）プロパノエート
【化２６】
2015098853.tif 000028
製造例１−２−１に記載のメチル  （２Ｓ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパノエート（５．００ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）とピリジン（２５ｍＬ）の混合溶液に、０℃で４−ジメチルアミノピリジン（１８．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニル  クロリド（５．５８ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で７時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸で３回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびヘプタンを加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（６．２０ｇ、収率：８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ２．３７（３Ｈ，  ｓ），  ３．７４（３Ｈ，  ｓ），  ４．１６−４．２３（１Ｈ，  ｍ），  ４．２３−４．３１（１Ｈ，  ｍ），  ４．３２−４．４０（２Ｈ，  ｍ），  ４．４１−４．４８（１Ｈ，  ｍ），  ４．５４−４．６２（１Ｈ，  ｍ），  ５．６３−５．６６（１Ｈ，  ｍ），  ７．２６−７．３７（４Ｈ，  ｍ），  ７．３８−７．４５（２Ｈ，  ｍ），  ７．５６−７．６４（２Ｈ，  ｍ），  ７．７２−７．８１（４Ｈ，  ｍ）．【０１２５】
［製造例１−２−３］メチル  （２Ｒ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパノエート
【化２７】
2015098853.tif 000029
製造例１−２−２に記載のメチル  （２Ｓ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（（４−メチルベンゼン）スルホニル）オキシ）プロパノエート（６．２０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）とアセトン（５０ｍＬ）の混合溶液に、室温でヨウ化ナトリウム（９．３８ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で９０時間５０分撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にジエチルエーテルおよびヘプタンを加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（３．８２ｇ、収率：６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ３．５５−３．６６（２Ｈ，  ｍ），  ３．８４（３Ｈ，  ｓ），  ４．２０−４．３０（１Ｈ，  ｍ），  ４．３５−４．４８（２Ｈ，  ｍ），  ４．５６−４．６２（１Ｈ，  ｍ），  ５．６３−５．７２（１Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．３７（２Ｈ，  ｍ），  ７．３８−７．４５（２Ｈ，  ｍ），  ７．６２（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ７．７８（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ）．【０１２６】
［製造例１−２−４］４−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−２−フルオロベンゼン
【化２８】
2015098853.tif 000030
市販の４−ブロモ−３−フルオロフェノール（１５．０ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合溶液に、室温で炭酸カリウム（２１．７ｇ、１５７ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（１０．２ｍＬ、８６．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分撹拌した後に、７０℃で４０分撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合物（２２．７ｇ、収率：定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ５．０４（２Ｈ，  ｓ），  ６．６５−６．７２（１Ｈ，  ｍ），  ６．７５−６．８０（１Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．４５（６Ｈ，  ｍ）．【０１２７】
［製造例１−２−５］４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン
【化２９】
2015098853.tif 000031
製造例１−２−４に記載の４−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（１８７ｇ、６６５ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）の混合溶液に、室温でヨウ化銅（Ｉ）（１２．６ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２００ｇ、１．３３ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１４．０ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１１０〜１１５℃にて１９時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水と酢酸エチルを加え、セライトを用いてろ過し、ろ液を分配した。得られた水層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を合わせ、シリカゲルを敷いたグラスフィルターでろ過した。シリカゲルを酢酸エチルで洗浄し、得られた有機層を合わせ、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝７：１ついで４：１）で精製し、標記化合物（１９５ｇ、収率：８９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ５．０４（２Ｈ，  ｓ），  ６．５７−６．６２（１Ｈ，  ｍ），  ６．７３（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  １０．０  Ｈｚ），  ７．３１−７．４３（５Ｈ，  ｍ），  ７．５５−７．６０（１Ｈ，  ｍ）．【０１２８】
［製造例１−２−６］メチル  （２Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート
【化３０】
2015098853.tif 000032
亜鉛粉末（５１．６ｇ、７８９ｍｍｏｌ）を１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）に加え、超音波振動にかけた後、静止させ上澄み液を除いた。この操作を２回行った。得られた亜鉛の残渣に水（３００ｍＬ）を加え、攪拌した後、静止させ上澄み液を除く操作を３回行った。更にアセトン（３００ｍＬ）を加え、攪拌した後、静止させ上澄み液を除き、続いてジエチルエーテル（３００ｍＬ）を加え、攪拌した後、静止させ上澄み液を除き、残渣を減圧下乾燥させ、活性化亜鉛を得た。この活性化亜鉛に、窒素雰囲気下、室温でＤＭＦ（１２０ｍＬ）、ヨウ素（３．３６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４５分撹拌した。反応混合物に、窒素雰囲気下、室温で製造例１−２−３に記載のメチル  （２Ｒ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパノエート（１２０ｇ、２６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液を３０分かけて加え、室温で４０分間撹拌した。窒素雰囲気下、室温で反応混合物に、製造例１−２−５に記載の４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン（１０４ｇ、３１８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（６．００ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（５．４０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間４０分撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、セライトを用いてろ過した。ろ液を分配し、更に水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にジエチルエーテル（１．００Ｌ）、ヘプタン（１．００Ｌ）を加え、析出した固体をろ取した。ろ取した固体にジエチルエーテル（５００ｍＬ）、ヘプタン（５００ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（１０７ｇ、収率：７７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ３．０３−３．２０（２Ｈ，  ｍ），  ３．７５（３Ｈ，  ｓ），  ４．２０（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ４．２５−４．３８（１Ｈ，  ｍ），  ４．４３（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  １０．４  Ｈｚ），  ４．５８−４．７０（１Ｈ，  ｍ），  ４．９９（２Ｈ，  ｓ），  ５．３３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ６．６３−６．７２（２Ｈ，  ｍ），  ６．９４−７．０３（１Ｈ，  ｍ），  ７．２６−７．４８（９Ｈ，  ｍ），  ７．５２−７．６２（２Ｈ，  ｍ），  ７．７７（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ）．【０１２９】
［製造例１−２−７］（２Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル）アミノ）プロパノイック  アシッド
【化３１】
2015098853.tif 000033
製造例１−２−６に記載のメチル  （２Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（６０．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）と酢酸エチル（１３３１ｍＬ）の混合溶液に、室温でヨウ化リチウム（９２．０ｇ、６８５ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下２３時間４５分撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、析出した固体をろ取した。得られた固体に１Ｎ塩酸（２２８ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物（４２．２ｇ、収率：７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ３．０５−３．１５（１Ｈ，  ｍ），  ３．１８−３．３０（１Ｈ，  ｍ），  ４．１５−４．２３（１Ｈ，  ｍ），  ４．２５−４．５０（２Ｈ，  ｍ），  ４．６０−４．７０（１Ｈ，  ｍ），  ４．９９（２Ｈ，  ｍ），  ５．２９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  ６．６４−６．７３（２Ｈ，  ｍ），  ７．０６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ９．６  Ｈｚ），  ７．２４−７．４４（９Ｈ，  ｍ），  ７．５５（２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ６．４  Ｈｚ），  ７．７６（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５１２．３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１３０】
［製造例１−３−１］１−（１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル）−４−エチルピペラジン
【化３２】
2015098853.tif 000034
市販の１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オン（１０．１ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１００ｍＬ）、酢酸（５．００ｍＬ）の混合溶液に、室温でエチルピペラジン（６．４８ｍＬ、５１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４５分間撹拌した。反応混合物に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８．１ｇ、８５．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル〜メタノール）で精製した後、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１ついで１：１）で精製し、標記化合物（１２．７ｇ、収率：８９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  １．０７（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  ２．２０−２．６５（１０Ｈ，  ｍ），  ２．８５−２．９３（２Ｈ，  ｍ），  ２．９５−３．０５（１Ｈ，  ｍ），  ３．３５−３．４５（２Ｈ，  ｍ），  ４．４１（１Ｈ，  ｓ），  ７．１５−７．２０（２Ｈ，  ｍ），  ７．２３−７．２９（４Ｈ，  ｍ），  ７．３７−７．４２（４Ｈ，  ｍ）．【０１３１】
［製造例１−３−２］１−（アゼチジン−３−イル）−４−エチルピペラジン
【化３３】
2015098853.tif 000035
製造例１−３−１に記載の１−（１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル）−４−エチルピペラジン（１２．７ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）とメタノール（５０ｍＬ）の混合溶液に、室温で水酸化パラジウム−炭素（５．００ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温、０．３５ＭＰａ〜０．４０ＭＰａで１０時間撹拌した。反応混合物を窒素雰囲気に置換した後、セライトを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物をベンジルベンゼンとの混合物（１２．４ｇ）として得た。これ以上精製することなく、次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  １．０９（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ２．１０−２．８０（１０Ｈ，  ｍ），  ３．２０−３．３０（１Ｈ，  ｍ），  ３．５３−３．６０（２Ｈ，  ｍ），  ３．６０−３．７０（２Ｈ，  ｍ）．【０１３２】
［実施例２］
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化３４】
2015098853.tif 000036
製造例２−４に記載の（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド（３０．０ｍｇ、０．０５３７ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（２．０ｍＬ）の混合溶液に、製造例１−３−２に記載の１−（アゼチジン−３−イル）−４−エチルピペラジンとベンジルベンゼンの混合物（４５．０ｍｇ）を室温で加え、１４０℃にて８時間マイクロウェーブ照射した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製した後、ＮＨシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。更にシリカゲル薄層クロマトグラフィー（メタノール）で精製し、ＮＨシリカゲルを用いてろ過し、標記化合物（１４．０ｍｇ、収率：３７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  １．０２（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ），  ２．３０−２．７０（１０Ｈ，  ｍ），  ３．０５−３．１５（１Ｈ，  ｍ），  ３．１５−３．３０（１Ｈ，  ｍ），  ３．４３（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１７．２  Ｈｚ），  ３．５０−３．７０（５Ｈ，  ｍ），  ３．７５−３．８３（１Ｈ，  ｍ），  ３．８３−３．９０（１Ｈ，  ｍ），  ４．００−４．１０（２Ｈ，  ｍ），  ４．１５−４．３０（２Ｈ，  ｍ），  ４．３５−４．４５（１Ｈ，  ｍ），  ５．００（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．４  Ｈｚ），  ５．０３−５．１０（１Ｈ，  ｍ），  ５．１５−５．３０（３Ｈ，  ｍ），  ５．６０−５．８０（１Ｈ，  ｍ），  ６．３０（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ），  ６．３９（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ６．５６（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ６．７０−６．７８（２Ｈ，  ｍ），  ７．１８−７．２４（２Ｈ，  ｍ），  ７．２６−７．３２（１Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．４０（２Ｈ，  ｍ），  ７．４４−７．５２（１Ｈ，  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７０８．６７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１３３】
［製造例２−１］９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル  Ｎ−（（１Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）−１−（（２，２−ジエトキシエチル）（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カーバメート
【化３５】
2015098853.tif 000037
製造例１−１−１に記載の（２，２−ジエトキシエチル）（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）アミン（５１４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合溶液に、室温で市販の（２Ｓ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル）アミノ）プロパノイック  アシッド（８８６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３５５μＬ、２．５４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９６８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４５分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１ついで酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１．３７ｇ、収率：９４％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ６８４．５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１３４】
［製造例２−２］（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド
【化３６】
2015098853.tif 000038
製造例２−１に記載の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル  Ｎ−（（１Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）−１−（（２，２−ジエトキシエチル）（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）エチル）カーバメート（１．３７ｇ、２．００ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（７．０ｍＬ）の混合溶液に、室温でピペリジン（７．０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（８８１ｍｇ、収率：９５％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４６２．４９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１３５】
［製造例２−３］（２Ｓ）−２−（２−（（（ベンジルカルバモイル）アミノ）（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ）アセトアミド）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド
【化３７】
2015098853.tif 000039
製造例２−２に記載の（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（８８１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０．０ｍＬ）の混合溶液に、国際公開第２００９１４８１９２号に記載の２−（（（ベンジルカルバモイル）アミノ）（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ）アセティック  アシッド（５０３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５３２μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８７１ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３５分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合物（１．２２ｇ、収率：９１％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７０７．６７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１３６】
［製造例２−４］（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化３８】
2015098853.tif 000040
製造例２−３に記載の（２Ｓ）−２−（２−（（（ベンジルカルバモイル）アミノ）（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ）アセトアミド）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（１．２２ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）とギ酸（２６ｍＬ）の混合溶液を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合物（８６５ｍｇ、収率：９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ３．３０−３．４２（４Ｈ，  ｍ），  ３．４２−３．６４（３Ｈ，  ｍ），  ３．８１（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，  １１．２  Ｈｚ），  ４．３０−４．３８（１Ｈ，  ｍ），  ４．４０−４．４８（１Ｈ，  ｍ），  ４．５６−４．６８（２Ｈ，  ｍ），  ５．１６−５．２４（２Ｈ，  ｍ），  ５．３０（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ５．６  Ｈｚ），  ５．３５−５．４４（１Ｈ，  ｍ），  ５．５４−５．７４（２Ｈ，  ｍ），  ６．６６（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ），  ６．７０−６．７６（１Ｈ，  ｍ），  ６．８２−６．８８（１Ｈ，  ｍ），  ６．９６−７．０３（２Ｈ，  ｍ），  ７．０６−７．１２（１Ｈ，  ｍ），  ７．２２−７．３４（２Ｈ，  ｍ），  ７．３５−７．４２（２Ｈ，  ｍ），  ７．７４−７．８３（１Ｈ，  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５５９．４１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１３７】
［実施例３］
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化３９】
2015098853.tif 000041
製造例１−１−６に記載の（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド（４０．０ｍｇ、０．０６９４ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（２．０ｍＬ）の混合溶液に、室温で製造例３−２に記載の１−（アゼチジン−３−イル）−４−メチルピペラジンとベンジルベンゼンの混合物（１１２ｍｇ）を加え、１４０℃にて１２時間マイクロウェーブ照射した。室温まで冷却した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製した後、更にＮＨシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２６．０ｍｇ、収率：５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ２．２０−２．６０（１１Ｈ，  ｍ），  ３．１０−３．２５（２Ｈ，  ｍ），  ３．４３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１７．１  Ｈｚ），  ３．４５−３．７５（７Ｈ，  ｍ），  ３．８６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ９．９  Ｈｚ），  ４．０１（２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ，  ６．４  Ｈｚ），  ４．１５−４．３０（２Ｈ，  ｍ），  ４．４８（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １５．２  Ｈｚ），  ４．９５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．８  Ｈｚ），  ５．２０−５．３０（３Ｈ，  ｍ），  ５．５３（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １０．８  Ｈｚ），  ５．６５−５．８０（１Ｈ，  ｍ），  ５．８５（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  ８．５  Ｈｚ），  ６．２４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ），  ６．４１（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １１．６  Ｈｚ），  ６．４７（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ８．８  Ｈｚ），  ６．６９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  ６．７８−６．８６（１Ｈ，  ｍ），  ７．２０−７．３２（３Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．４７（３Ｈ，  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７１２．５７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１３８】
［製造例３−１］１−（１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル）−４−メチルピペラジン
【化４０】
2015098853.tif 000042
市販の１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オン（１．００ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）および酢酸（１．００ｍＬ）の混合溶液に、室温でメチルピペラジン（５６１μＬ、５．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応混合物に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．７９ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間１５分撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウムと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル〜メタノール）で精製した後、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（１．２１ｇ、収率：８９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ２．２０−２．５５（１１Ｈ，  ｍ），  ２．８５−２．９５（２Ｈ，  ｍ），  ２．９５−３．０５（１Ｈ，  ｍ），  ３．３５−３．４５（２Ｈ，  ｍ），  ４．４１（１Ｈ，  ｓ），  ７．１５−７．２０（２Ｈ，  ｍ），  ７．２３−７．３０（４Ｈ，  ｍ），  ７．３７−７．４３（４Ｈ，  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３２２．２９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１３９】
［製造例３−２］１−（アゼチジン−３−イル）−４−メチルピペラジン
【化４１】
2015098853.tif 000043
製造例３−１に記載の１−（１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル）−４−メチルピペラジン（１．２１ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）とメタノール（２０ｍＬ）の混合溶液に、室温で水酸化パラジウム−炭素（５００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温、０．３５ＭＰａ〜０．４０ＭＰａで４時間４５分撹拌した。反応混合物を窒素雰囲気に置換した後、セライトを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物をベンジルベンゼンとの混合物（１．００ｇ）として得た。これ以上精製することなく、次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ２．２５−２．６０（１１Ｈ，  ｍ），  ３．２０−３．３０（１Ｈ，  ｍ），  ３．５０−３．７０（４Ｈ，  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １５５．９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１４０】
［実施例４］
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化４２】
2015098853.tif 000044
製造例１−１−６に記載の（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド（４．００ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）とピリジン（１００ｍＬ）の混合溶液に、室温で製造例４−３に記載の（２Ｓ）−４−（アゼチジン−３−イル）−１，２−ジメチルピペラジン（２．３５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下６時間５０分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール）で精製した後、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合物（２．９３ｇ、収率：５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  １．０３（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ），  １．７６（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１０．８  Ｈｚ），  １．９０−２．００（１Ｈ，  ｍ），  ２．１０−２．３５（６Ｈ，  ｍ），  ２．７３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．０Ｈｚ），  ３．０８−３．２０（２Ｈ，  ｍ），  ３．４０−３．５０（２Ｈ，  ｍ），  ３．５０−３．６２（３Ｈ，  ｍ），  ３．６２−３．７５（３Ｈ，  ｍ），  ３．８５（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ９．９  Ｈｚ），  ３．９５−４．１０（２Ｈ，  ｍ），  ４．１８−４．２６（２Ｈ，  ｍ），  ４．５０（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  １５．６  Ｈｚ），  ４．９５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．５  Ｈｚ），  ５．２０−５．３０（３Ｈ，  ｍ），  ５．５５（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １０．６  Ｈｚ），  ５．７０−５．８０（１Ｈ，  ｍ），  ５．８４（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ），  ６．２４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ），  ６．４０（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １１．７  Ｈｚ），  ６．４７（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ８．８  Ｈｚ），  ６．６９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  ６．８３（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６．８  Ｈｚ），  ７．２２（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  ７．２４−７．３２（１Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．４６（３Ｈ，  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７２６．６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１４１】
［製造例４−１］ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−４−（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【化４３】
2015098853.tif 000045
既知で市販のベンジル  ３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（３０．０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）および酢酸（６０ｍＬ）の混合溶液に、室温で市販のｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３２．２ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に、０℃でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４６．５ｇ、２１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間３０分撹拌した。反応混合物に０℃で炭酸水素ナトリウム、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合物（３６．７ｇ、収率：６４％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３９０．３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１４２】
［製造例４−２］ベンジル  ３−（（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化４４】
2015098853.tif 000046
製造例４−１に記載のｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−４−（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３６．７ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合溶液に、室温でＴＦＡ（３０ｍＬ）を加え、室温で３５分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣とＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合溶液に、室温でホルムアルデヒド水溶液（７０．１ｍＬ、９４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に、０℃でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９．９ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間４５分撹拌した。反応混合物に、室温で更にホルムアルデヒド水溶液（１０．０ｍＬ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７．５ｇ、８２．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４５分間撹拌した。反応混合物に０℃で炭酸水素ナトリウム及び水を加え、酢酸エチル、次いでジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３：１）で精製し、更にＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２８．６ｇ、収率：定量的）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３０４．１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１４３】
［製造例４−３］（２Ｓ）−４−（アゼチジン−３−イル）−１，２−ジメチルピペラジン
【化４５】
2015098853.tif 000047
製造例４−２に記載のベンジル  ３−（（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２８．６ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）とメタノール（１５０ｍＬ）の混合溶液に、室温で１０％パラジウム−炭素（５０％含水、１０．０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温、０．３５ＭＰａ〜０．４０ＭＰａで１時間４５分撹拌した。反応混合物を窒素雰囲気に置換した後、セライトを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（２１．２ｇ、収率：定量的）を得た。これ以上精製することなく、次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  １．０６（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ），  １．７０−１．８２（２Ｈ，  ｍ），  ２．０５−２．２５（２Ｈ，  ｍ），  ２．２５−２．５０（４Ｈ，  ｍ），  ２．５８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．６  Ｈｚ），  ２．６７（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １０．６  Ｈｚ），  ２．７５−２．８５（１Ｈ，  ｍ），  ３．２５−３．３８（１Ｈ，  ｍ），  ３．７０−３．８０（４Ｈ，  ｍ）．【０１４４】
［実施例５］
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化４６】
2015098853.tif 000048
製造例１−１−６に記載の（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド（２０．０ｍｇ、０．０３４７ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（２．０ｍＬ）の混合溶液に、室温で製造例５−３に記載の（２Ｒ）−４−（アゼチジン−３−イル）−１，２−ジメチルピペラジンとベンジルベンゼンの混合物（５９．０ｍｇ）を加え、１４０℃にて１２時間マイクロウェーブ照射した。室温まで冷却した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、更にＮＨシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１０．８ｍｇ、収率：４３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ０．８８４（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．１  Ｈｚ），  １．６０−１．９０（１Ｈ，  ｍ），  ２．１３−２．２５（２Ｈ，  ｍ），  ２．２９（３Ｈ，  ｓ），  ２．３３−２．４２（１Ｈ，  ｍ），  ２．４３−２．５４（１Ｈ，  ｍ），  ２．７５−２．９２（２Ｈ，  ｍ），  ３．０８−３．２４（２Ｈ，  ｍ），  ３．２５−３．３５（１Ｈ，  ｍ），  ３．４０（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１７．１  Ｈｚ），  ３．４５−３．７７（７Ｈ，  ｍ），  ３．８３−３．９３（１Ｈ，  ｍ），  ４．００（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ４．１６−４．２５（１Ｈ，  ｍ），  ４．３２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １４．４  Ｈｚ），  ４．４７（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  １５．３  Ｈｚ），  ４．９５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．８  Ｈｚ），  ５．１６−５．２８（２Ｈ，  ｍ），  ５．５６−５．６６（１Ｈ，  ｍ），  ５．６６−５．８０（１Ｈ，  ｍ），  ５．８２−５．９１（１Ｈ，  ｍ），  ６．２４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ），  ６．３９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．４  Ｈｚ），  ６．４７−６．５６（１Ｈ，  ｍ），  ６．６７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ６．７６−６．８１（１Ｈ，  ｍ），  ７．２０−７．３３（３Ｈ，  ｍ），  ７．３３−７．４７（３Ｈ，  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７２６．７１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１４５】
［製造例５−１］ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−４−（１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【化４７】
2015098853.tif 000049
市販の１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オン（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６．０ｍＬ）および酢酸（５００μＬ）の混合溶液に、室温で市販のｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３０４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２５分間撹拌した。反応混合物に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３６ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間３５分撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合物（４７６ｍｇ、収率：９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  １．２０（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  １．４４（９Ｈ，  ｓ），  １．７７（１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝３．４  Ｈｚ，  １１．７  Ｈｚ），  １．９６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １１．２  Ｈｚ），  ２．４０（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．０  Ｈｚ），  ２．５６（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．２  Ｈｚ），  ２．７８（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ６．８  Ｈｚ），  ２．８３−２．９５（２Ｈ，  ｍ），  ２．９８−３．０５（１Ｈ，  ｍ），  ３．３９（２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ６．４  Ｈｚ），  ３．７８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ），  ４．１２−４．２２（１Ｈ，  ｍ），  ４．３８（１Ｈ，  ｓ），  ７．１５−７．２１（２Ｈ，  ｍ），  ７．２４−７．３０（４Ｈ，  ｍ），  ７．４１（４Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ）．【０１４６】
［製造例５−２］（２Ｒ）−４−（１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル）−１，２−ジメチルピペラジン
【化４８】
2015098853.tif 000050
製造例５−１に記載のｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−４−（１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（４７６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１０．０ｍＬ）の混合溶液に、０℃で水素化アルミニウムリチウム（１７１ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、１時間５５分撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（１７１μＬ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１７１μＬ）を加え、更に水（５１３μＬ）を加えた。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物（３４２ｍｇ、収率：９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  １．０１（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ），  １．６７（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，  １０．８  Ｈｚ），  ２．００−２．１０（２Ｈ，  ｍ），  ２．２０−２．３３（４Ｈ，  ｍ），  ２．５４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．８  Ｈｚ），  ２．６３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１２．３  Ｈｚ），  ２．７５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．６  Ｈｚ），  ２．８７−３．００（３Ｈ，  ｍ），  ３．３５−３．４２（２Ｈ，  ｍ），  ４．１４（１Ｈ，  ｓ），  ７．１５−７．２０（２Ｈ，  ｍ），  ７．２３−７．２９（４Ｈ，  ｍ），  ７．３７−７．４２（４Ｈ，  ｍ）．【０１４７】
［製造例５−３］（２Ｒ）−４−（アゼチジン−３−イル）−１，２−ジメチルピペラジン
【化４９】
2015098853.tif 000051
製造例５−２に記載の（２Ｒ）−４−（１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル）−１，２−ジメチルピペラジン（３４２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）とメタノール（１０ｍＬ）の混合溶液に、室温で水酸化パラジウム−炭素（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温、０．３５ＭＰａ〜０．４０ＭＰａで５時間撹拌した。反応混合物を窒素雰囲気に置換した後、セライトを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物とベンジルベンゼンの混合物（２８７ｍｇ）を得た。これ以上精製することなく、次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  １．０６（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ），  １．６５−１．８０（２Ｈ，  ｍ），  １．９０−２．２０（２Ｈ，  ｍ），  ２．２５−２．３５（４Ｈ，  ｍ），  ２．５８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．６  Ｈｚ），  ２．６７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ），  ２．８０（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．３  Ｈｚ），  ３．２２−３．３０（１Ｈ，  ｍ），  ３．６０−３．７５（４Ｈ，  ｍ）．【０１４８】
［実施例６］
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化５０】
2015098853.tif 000052
製造例２−４に記載の（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド（３．６８ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）とピリジン（２０ｍＬ）の混合溶液に、室温で製造例６−３に記載の（２Ｓ）−１−（アゼチジン−３−イル）−２，４−ジメチルピペラジンとベンジルベンゼンの混合物（４．４５ｇ）を加え、加熱還流下５時間４５分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１ついでメタノール）で精製した後、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製した。得られた固体に酢酸エチル、ジエチルエーテル、ヘプタンを加え、析出している固体をろ取し、標記化合物（３．４４ｇ、収率：７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  １．０７（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ），  １．５０−１．７０（１Ｈ，  ｍ），  １．９５−２．１０（２Ｈ，  ｍ），  ２．１８（３Ｈ，  ｓ），  ２．２５−２．４０（２Ｈ，  ｍ），  ２．５９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．３  Ｈｚ），  ３．１０（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １３．９  Ｈｚ），  ３．２５−３．５０（４Ｈ，  ｍ），  ３．５２−３．７５（６Ｈ，  ｍ），  ３．８５−３．９２（１Ｈ，  ｍ），  ４．１０−４．２６（４Ｈ，  ｍ），  ４．３７（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  １５．４  Ｈｚ），  ４．９９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．１  Ｈｚ），  ５．０８−５．１５（１Ｈ，  ｍ），  ５．１６−５．３０（３Ｈ，  ｍ），  ５．６８−５．８０（１Ｈ，  ｍ），  ６．３３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ６．４３（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ６．５５（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ），  ６．６９（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ），  ６．７８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  ７．１９（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ７．２４−７．３２（１Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．４０（２Ｈ，  ｍ），  ７．４６−７．５２（１Ｈ，  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７０８．５６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１４９】
［製造例６−１］ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−４−（１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【化５１】
2015098853.tif 000053
市販の１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オン（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６．０ｍＬ）および酢酸（５００μＬ）の混合溶液に、室温で市販のｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３０４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間４０分間撹拌した。反応混合物に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３６ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間４５分撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合物（４９３ｍｇ、収率：９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ０．８９（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ），  １．４４（９Ｈ，  ｓ），  １．９０−２．０５（１Ｈ，  ｍ），  ２．２０−２．３５（１Ｈ，  ｍ），  ２．５４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．６  Ｈｚ），  ２．６５−３．００（４Ｈ，  ｍ），  ３．０８−３．２３（２Ｈ，  ｍ），  ３．３５−３．４２（１Ｈ，  ｍ），  ３．４３−３．５２（１Ｈ，  ｍ），  ３．６０−３．７０（１Ｈ，  ｍ），  ４．３７（１Ｈ，  ｓ），  ７．１５−７．２２（２Ｈ，  ｍ），  ７．２３−７．３０（４Ｈ，  ｍ），  ７．３６−７．４２（４Ｈ，  ｍ）．【０１５０】
［製造例６−２］（２Ｓ）−１−（１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル）−２，４−ジメチルピペラジン
【化５２】
2015098853.tif 000054
製造例６−１に記載のｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−４−（１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（４９３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１０．０ｍＬ）の混合溶液に、０℃で水素化アルミニウムリチウム（１７８ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、５時間１０分撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（１７８μＬ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１７８μＬ）を加え、更に水（５３４μＬ）を加えた。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物（３２１ｍｇ、収率：８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ０．９０（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ），  １．８５−２．００（１Ｈ，  ｍ），  ２．０３−２．１３（１Ｈ，  ｍ），  ２．１３−２．４０（５Ｈ，  ｍ），  ２．５２−２．７０（３Ｈ，  ｍ），  ２．８４（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ７．２  Ｈｚ），  ２．９４（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ７．２  Ｈｚ），  ３．１３（１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  １３．７  Ｈｚ），  ３．３９（１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  ６．６  Ｈｚ），  ３．４９（１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  ６．５  Ｈｚ），  ４．３８（１Ｈ，  ｓ），  ７．１５−７．２１（２Ｈ，  ｍ），  ７．２３−７．３０（４Ｈ，  ｍ），  ７．３６−７．４３（４Ｈ，  ｍ）．【０１５１】
［製造例６−３］（２Ｓ）−１−（アゼチジン−３−イル）−２，４−ジメチルピペラジン
【化５３】
2015098853.tif 000055
製造例６−２に記載の（２Ｓ）−１−（１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル）−２，４−ジメチルピペラジン（３２１ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）とメタノール（７．０ｍＬ）の混合溶液に、室温で水酸化パラジウム−炭素（１５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温、０．３５ＭＰａ〜０．４０ＭＰａで５時間撹拌した。反応混合物を窒素雰囲気に置換した後、セライトを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物とベンジルベンゼンの混合物（２６３ｍｇ）を得た。これ以上精製することなく、次の反応に用いた。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １７０．００  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１５２】
［実施例７］
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化５４】
2015098853.tif 000056
製造例２−４と同様の手法を用い、製造例７−５に記載の（２Ｓ）−２−（２−（（（ベンジルカルバモイル）アミノ）（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ）アセトアミド）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（１３１ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）から標記化合物（３９．０ｍｇ、収率：３６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  １．００（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ），  ２．２５−２．７２（１０Ｈ，  ｍ），  ３．１４（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ，  １３．７  Ｈｚ），  ３．１７−３．２５（１Ｈ，  ｍ），  ３．４０−３．７０（９Ｈ，  ｍ），  ３．８０−３．８９（２Ｈ，  ｍ），  ４．０８（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．５  Ｈｚ，  １１．１  Ｈｚ），  ４．１８（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １５．３  Ｈｚ），  ４．３９−４．４８（１Ｈ，  ｍ），  ４．９５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．９  Ｈｚ），  ５．００−５．５６（１Ｈ，  ｍ），  ５．１５−５．２９（３Ｈ，  ｍ），  ５．６７−５．７９（１Ｈ，  ｍ），  ６．４６−６．６１  （４Ｈ，  ｍ），  ６．６７（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  ７．８  Ｈｚ），  ６．６９−６．７５（１Ｈ，  ｍ），  ７．１２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  １１．８  Ｈｚ），  ７．１８−７．４２  （５Ｈ，  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７２６．５３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１５３】
［製造例７−１］（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）メタノール
【化５５】
2015098853.tif 000057
市販の（６−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（２００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（２．００ｍＬ）の混合溶液に、室温で製造例１−３−２に記載の１−（アゼチジン−３−イル）−４−エチルピペラジンとベンジルベンゼンの混合物（６２７ｍｇ）とＤＢＵ（５６５ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を加え、１８０℃にて８時間マイクロウェーブ照射した。室温まで冷却した後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：４ついで酢酸エチル）で精製し、標記化合物の粗体（４０２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  １．１０（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ２．３７−２．６６（１０Ｈ，  ｍ），  ３．２６−３．３６（１Ｈ，  ｍ），  ４．００−４．０８（２Ｈ，  ｍ），  ４．１８−４．２９（２Ｈ，  ｍ），  ４．５６（２Ｈ，  ｓ），  ６．３９−６．５０（１Ｈ，  ｍ），  ７．０５−７．１８（１Ｈ，  ｍ）．【０１５４】
［製造例７−２］６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド
【化５６】
2015098853.tif 000058
製造例７−１に記載の（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）メタノールの粗体（４０２ｍｇ）とジクロロメタン（１０．０ｍＬ）の混合溶液に、室温でデス−マーチン  パーヨージナン（７８７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物の粗体（３６２ｍｇ）を得た。これ以上精製することなく、次の反応に用いた。【０１５５】
［製造例７−３］（２，２−ジエトキシエチル）（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）アミン
【化５７】
2015098853.tif 000059
製造例１−１−１と同様の手法を用い、製造例７−２に記載の６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−カルバルデヒドの粗体（３６２ｍｇ）から標記化合物（２７１ｍｇ、収率：５３％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４１０．２８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１５６】
［製造例７−４］（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド
【化５８】
2015098853.tif 000060
製造例２−１および製造例２−２と同様の手法を用い、製造例７−３に記載の（２，２−ジエトキシエチル）（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）アミン（９０．０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）から標記化合物（１１８ｍｇ、収率：８６％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ６２９．５９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１５７】
［製造例７−５］（２Ｓ）−２−（２−（（ベンジルカルバモイル）アミノ）（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ）アセトアミド）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド
【化５９】
2015098853.tif 000061
製造例２−３と同様の手法を用い、製造例７−４に記載の（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（１１８ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）から標記化合物（１３１ｍｇ、収率：７９％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ８７４．８１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１５８】
［実施例８］
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（５−フルオロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化６０】
2015098853.tif 000062
製造例２−４と同様の手法を用い、製造例８−５に記載の（２Ｓ）−２−（２−（（ベンジルカルバモイル）アミノ）（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ）アセトアミド）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（５−フルオロ−６（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（１３４ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）から標記化合物（６５．０ｍｇ、収率：５７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ２．２５（３Ｈ，  ｓ），  ２．２９−２．７８（８Ｈ，  ｍ），  ３．１４（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １３．８  Ｈｚ），  ３．１８−３．２５（１Ｈ，  ｍ），  ３．３８−３．７０（９Ｈ，  ｍ），  ３．７８−３．８９（２Ｈ，  ｍ），  ４．０８（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．３  Ｈｚ，  １１．３  Ｈｚ），  ４．２０（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １５．７  Ｈｚ），  ４．３５−４．４６（１Ｈ，  ｍ），  ４．９５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．９  Ｈｚ），  ４．９９−５．０６（１Ｈ，  ｍ），  ５．１４−５．２９（３Ｈ，  ｍ），  ５．６６−５．７９（１Ｈ，  ｍ），  ６．４７−６．５３（２Ｈ，  ｍ），  ６．５５−６．６１（２Ｈ，  ｍ），  ６．６４−６．７４（２Ｈ，  ｍ），  ７．１３（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １１．９  Ｈｚ），  ７．１８−７．２３（２Ｈ，  ｍ），  ７．２８−７．４２（３Ｈ，  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７１２．６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１５９】
［製造例８−１］（５−フルオロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メタノール
【化６１】
2015098853.tif 000063
製造例７−１と同様の手法を用い、市販の（６−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（２００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）と製造例３−２に記載の１−（アゼチジン−３−イル）−４−メチルピペラジンとベンジルベンゼンの混合物（４５０ｍｇ）から、標記化合物（２６７ｍｇ、収率：７７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ２．３１（３Ｈ，  ｓ），  ２．３６−２．６３（８Ｈ，  ｍ），  ３．２０（１Ｈ，  ｍ），  ３．９７−４．０７（２Ｈ，  ｍ），  ４．１８−４．２７（２Ｈ，  ｍ），  ４．５６（２Ｈ，  ｍ），  ６．４０−６．５０（１Ｈ，  ｍ），  ７．０６−７．１８（１Ｈ，  ｍ）．【０１６０】
［製造例８−２］５−フルオロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルバルデヒド
【化６２】
2015098853.tif 000064
製造例７−２と同様の手法を用い、製造例８−１に記載の（５−フルオロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メタノール（２６７ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）から標記化合物の粗体（２６５ｍｇ）を得た。これ以上精製することなく、次の反応に用いた。【０１６１】
［製造例８−３］（２，２−ジエトキシエチル）（（５−フルオロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）アミン
【化６３】
2015098853.tif 000065
製造例１−１−１と同様の手法を用い、製造例８−２に記載の５−フルオロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルバルデヒドの粗体（２６５ｍｇ）から標記化合物（２４０ｍｇ、収率：６４％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３９６．２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１６２】
［製造例８−４］（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（５−フルオロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド
【化６４】
2015098853.tif 000066
製造例２−１および製造例２−２と同様の手法を用い、製造例８−３に記載の（２，２−ジエトキシエチル）（（５−フルオロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）アミン（８０．０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）から標記化合物（１２０ｍｇ、収率：定量的）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ６１５．５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１６３】
［製造例８−５］（２Ｓ）−２−（２−（（ベンジルカルバモイル）アミノ）（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ）アセトアミド）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（５−フルオロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド
【化６５】
2015098853.tif 000067
製造例２−３と同様の手法を用い、製造例８−４に記載の（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（５−フルオロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（１２０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）から標記化合物（１３４ｍｇ、収率：８０％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ８６０．９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１６４】
［実施例９］
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−８−（（６−（３−（４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化６６】
2015098853.tif 000068
実施例２と同様の手法を用い、製造例２−４に記載の（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）と、製造例９−２に記載の１−（アゼチジン−３−イル）−４−（プロパン−２−イル）ピペラジンとベンジルベンゼンの混合物（１６４ｍｇ）から、標記化合物（２８．５ｍｇ、収率：３７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ０．９４−１．０１（６Ｈ，  ｍ），  ２．２０−２．８０（９Ｈ，  ｍ），  ３．１０（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１３．７  Ｈｚ，  ５．１  Ｈｚ），  ３．２０（１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ６．６  Ｈｚ，  ６．６  Ｈｚ），  ３．３７−３．４７（２Ｈ，  ｍ），  ３．５０−３．７０（５Ｈ，  ｍ），  ３．７９（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９．８  Ｈｚ，  ６．６  Ｈｚ），  ３．８８（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９．８  Ｈｚ，  ７．０  Ｈｚ），    ３．９８−４．０９（２Ｈ，  ｍ），  ４．１４−４．２３（２Ｈ，  ｍ），  ４．４３（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５．２  Ｈｚ，  ７．０  Ｈｚ），  ４．９９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．３  Ｈｚ），  ５．０５（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０．９  Ｈｚ，  ４．３  Ｈｚ），  ５．１７（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．７  Ｈｚ，  ３．１  Ｈｚ），  ５．２０−５．２３（１Ｈ，  ｍ），  ５．２３−５．２７（１Ｈ，  ｍ），  ５．６６−５．７８（１Ｈ，  ｍ），  ６．２９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ），  ６．３６−６．４３（２Ｈ，  ｍ），  ６．５２−６．５８（２Ｈ，  ｍ），  ６．６９−６．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１９−７．２３（２Ｈ，  ｍ），  ７．２８−７．３２（１Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．４０（２Ｈ，  ｍ），  ７．４７（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ７．２  Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７２２．５９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１６５】
［製造例９−１］１−（１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル）−４−（プロパン−２−イル）ピペラジン
【化６７】
2015098853.tif 000069
製造例１−３−１と同様の手法を用い、市販の１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オン（６００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）と１−（プロパン−２−イル）ピペラジン（３８９ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）から、標記化合物（８００ｍｇ、収率：９１％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３５０．３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１６６】
［製造例９−２］１−（アゼチジン−３−イル）−４−（プロパン−２−イル）ピペラジン
【化６８】
2015098853.tif 000070
製造例１−３−２と同様の手法を用い、製造例９−１に記載の１−（１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル）−４−（プロパン−２−イル）ピペラジン（５５０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）から、標記化合物をベンジルベンゼンとの混合物（６８０ｍｇ）として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １８４．０３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１６７】
［実施例１０］
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（５−フルオロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化６９】
2015098853.tif 000071
製造例１−１−６と同様の手法を用い、製造例１０−３に記載の（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）メチル）−８−（（５−フルオロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド（５２．０ｍｇ、０．０６３４ｍｍｏｌ）から標記化合物（１５．０ｍｇ、収率：３３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ２．２１（３Ｈ，  ｓ），  ２．２２−２．７６（８Ｈ，  ｍ），  ３．０９−３．２１（２Ｈ，  ｍ），  ３．３９−３．８７（１１Ｈ，  ｍ），  ４．０８（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．３  Ｈｚ，  １１．１  Ｈｚ），  ４．１６−４．２３（１Ｈ，  ｍ），  ４．５０（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １５．４  Ｈｚ），  ４．９１（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．９  Ｈｚ），  ５．１９−５．２９（３Ｈ，  ｍ），  ５．５２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １０．８  Ｈｚ），  ５．６９−５．８１（１Ｈ，  ｍ），  ６．０１（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  ８．２  Ｈｚ），  ６．４２−６．５４（２Ｈ，  ｍ），  ６．６１（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  ７．９  Ｈｚ），  ６．７８−６．８６（１Ｈ，  ｍ），  ７．０９（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １１．９  Ｈｚ），  ７．１９−７．４２（５Ｈ，  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７３０．６２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１６８】
［製造例１０−１］（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（５−フルオロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド
【化７０】
2015098853.tif 000072
製造例１−１−２および製造例１−１−３と同様の手法を用い、製造例８−３に記載の（２，２−ジエトキシエチル）（（５−フルオロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）アミン（１６０ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）から標記化合物（６３．０ｍｇ、収率：２４％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ６６７．６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１６９】
［製造例１０−２］（２Ｓ）−２−（２−（（ベンジルカルバモイル）アミノ）（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ）アセトアミド）−３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（５−フルオロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド
【化７１】
2015098853.tif 000073
製造例１−１−４と同様の手法を用い、製造例１０−１に記載の（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（５−フルオロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（６３．０ｍｇ、０．０９４５ｍｍｏｌ）から標記化合物（５８．０ｍｇ、収率：６８％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ９１２．９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１７０】
［製造例１０−３］（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）メチル）−８−（（５−フルオロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化７２】
2015098853.tif 000074
製造例１−１−５と同様の手法を用い、製造例１０−２に記載の（２Ｓ）−２−（２−（（ベンジルカルバモイル）アミノ）（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ）アセトアミド）−３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（５−フルオロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（５８．０ｍｇ、０．０６３４ｍｍｏｌ）から標記化合物（５２．０ｍｇ、収率：定量的）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ８２０．７４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１７１】
下記実施例１１〜２３の化合物については、下記製造例１２−２−４化合物、１８−３化合物および製造例１９−３化合物、既出の製造例１−１−６化合物、製造例１−３−２化合物、製造例２−４化合物、製造例３−２化合物、製造例４−３化合物、製造例６−３化合物および製造例９−２化合物を、それぞれ表１の組み合わせで、実施例１記載の方法と同様の手法に基づき、合成した。
【表１】
2015098853.tif 000075
【０１７２】
［実施例１１］
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−８−（（６−（３−（４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化７３】
2015098853.tif 000076
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ０．９７  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ２．１０−２．８０（９Ｈ，  ｍ），  ３．０５−３．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３５−３．７５  （８Ｈ，  ｍ），  ３．８７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．４，  １０  Ｈｚ），  ３．９５−４．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１４−４．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５４（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，  ７．４  Ｈｚ），  ４．９５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．３  Ｈｚ），  ５．１９−５．２９（３Ｈ，  ｍ），  ５．５２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０．９  Ｈｚ，  ３．９  Ｈｚ），  ５．７５（１Ｈ，  ｍ），  ５．８６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  ２．３  Ｈｚ），  ６．２５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ），  ６．４１（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１１．７  Ｈｚ，  ２．３  Ｈｚ），  ６．４６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ８．６  Ｈｚ），  ６．７０（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ６．８４（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ５．９  Ｈｚ），  ７．２１−７．３３（３Ｈ，  ｍ），  ７．３８（２Ｈ，  ｍ），  ７．４３（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ７．２  Ｈｚ）．  
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７４０．６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１７３】
［実施例１２］
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−８−（（６−（３−（４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化７４】
2015098853.tif 000077
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ０．９３−１．００（６Ｈ，  ｍ），  ２．２５−２．７５（９Ｈ，  ｍ），  ３．２１（１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，  ６．５  Ｈｚ，  ６．５  Ｈｚ），  ３．２７−３．４２（３Ｈ，  ｍ），  ３．５０−３．８６（６Ｈ，  ｍ），  ３．８８−４．０３（３Ｈ，  ｍ），  ４．０３−４．１３（１Ｈ，  ｍ），  ４．２４（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，  ５．５  Ｈｚ），  ４．５５（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１５．４  Ｈｚ，  ７．２  Ｈｚ），  ４．８７（１Ｈ，  ｍ），  ５．１３−５．２８（２Ｈ，  ｍ），  ５．３１（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．５  Ｈｚ，  ４．５  Ｈｚ），  ５．７４（１Ｈ，  ｍ），  ５．８９（１Ｈ，  ｍ），  ６．０５（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．２  Ｈｚ），  ６．２０（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ），  ６．６２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ６．８３（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ，  ６．２  Ｈｚ），  ７．２２−７．３２（３Ｈ，  ｍ），  ７．３２−７．４４（３Ｈ，  ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７５８．６７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１７４】
［製造例１２−１−１］５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−１，３−ジフルオロベンゼン
【化７５】
2015098853.tif 000078
製造例１−２−４と同様の手法を用い、市販の４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェノール（１．００ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）から標記化合物の粗体（２．６８ｇ）を得た。これ以上精製することなく、次の反応に用いた。【０１７５】
［製造例１２−１−２］５−（ベンジルオキシ）−１，３−ジフルオロ−２−ヨードベンゼン
【化７６】
2015098853.tif 000079
製造例１−２−５と同様の手法を用い、製造例１２−１−１に記載の５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−１，３−ジフルオロベンゼン（１．４３ｇ）から標記化合物の粗体（１．６６ｇ）を得た。これ以上精製することなく、次の反応に用いた。【０１７６】
［製造例１２−１−３］メチル  （２Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート
【化７７】
2015098853.tif 000080
製造例１−２−６と同様の手法を用い、製造例１２−１−２に記載の５−（ベンジルオキシ）−１，３−ジフルオロ−２−ヨードベンゼン（８４４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）と製造例１−２−３に記載のメチル  （２Ｒ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパノエート（１．１５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）から、標記化合物（２６４ｍｇ、収率：２２％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５４５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１７７】
［製造例１２−１−４］（２Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル）アミノ）プロパノイック  アシッド
【化７８】
2015098853.tif 000081
製造例１−２−７と同様の手法を用い、製造例１２−１−３に記載のメチル  （２Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（２６４ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）から標記化合物（８０．０ｍｇ、収率：３１％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５３１．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１７８】
［製造例１２−２−１］（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド
【化７９】
2015098853.tif 000082
製造例１−１−２、製造例１−１−３と同様の手法を用い、製造例１−１−１に記載の（２，２−ジエトキシエチル）（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）アミン（８２１ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）と製造例１２−１−４に記載の（２Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル）アミノ）プロパノイック  アシッド（１．６７ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）から標記化合物（１．６４ｇ、収率：９１％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５３２．４６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１７９】
［製造例１２−２−２］（２Ｓ）−２−（２−（（（ベンジルカルバモイル）アミノ）（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ）アセトアミド）−３−（４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド
【化８０】
2015098853.tif 000083
製造例１−１−４と同様の手法を用い、製造例１２−２−１に記載の（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（１．６４ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）から標記化合物（１．５１ｇ、収率：６３％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７７７．６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１８０】
［製造例１２−２−３］（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）メチル）−８−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化８１】
2015098853.tif 000084
製造例１−１−５と同様の手法を用い、製造例１２−２−２に記載の（２Ｓ）−２−（２−（（（ベンジルカルバモイル）アミノ）（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ）アセトアミド）−３−（４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（１．５１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１．０８ｇ、収率：８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ３．２０−３．３０（２Ｈ，  ｍ），  ３．３５−３．５０（２Ｈ，  ｍ），  ３．５１−３．６０（２Ｈ，  ｍ），  ３．６１−３．６９（１Ｈ，  ｍ），  ３．９３（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，  １１．６  Ｈｚ），  ４．３６−４．５６（３Ｈ，  ｍ），  ４．７６（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５．０  Ｈｚ），  ４．９４（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ），  ５．１７−５．２６（２Ｈ，  ｍ），  ５．４５（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．９  Ｈｚ，  ９．０  Ｈｚ），  ５．６４−５．７６（１Ｈ，  ｍ），  ６．１６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １１．０  Ｈｚ），  ６．４５（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．５  Ｈｚ），  ６．７６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６．０  Ｈｚ），  ６．８５（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  ８．２  Ｈｚ），  ７．２０（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  ７．５  Ｈｚ），  ７．２４−７．３３（３Ｈ，  ｍ），  ７．３３−７．４２（７Ｈ，  ｍ），  ７．７７（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ）．【０１８１】
［製造例１２−２−４］（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化８２】
2015098853.tif 000085
製造例１−１−６と同様の手法を用い、製造例１２−２−３に記載の（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）メチル）−８−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド（１．０８ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）から、標記化合物（７５５ｍｇ、収率：８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ３．２０−３．３０（１Ｈ，  ｍ），  ３．４０−３．７０（５Ｈ，  ｍ），  ３．９７（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，  １２．０  Ｈｚ），  ４．３５−４．５５（３Ｈ，  ｍ），  ４．８４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１４．９  Ｈｚ），  ５．１８−５．２８（２Ｈ，  ｍ），  ５．４５（１Ｈ，  ｄｄ  ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，  ９．０  Ｈｚ），  ５．６５−５．７５（１Ｈ，  ｍ），  ６．１４−６．２６（３Ｈ，  ｍ），  ６．７６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６．４  Ｈｚ），  ６．８２−６．８８（１Ｈ，  ｍ），  ７．１８−７．２４（１Ｈ，  ｍ），  ７．２４−７．３４（３Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．４２（２Ｈ，  ｍ），  ７．７６−７．９０（２Ｈ，  ｍ）．【０１８２】
［実施例１３］
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化８３】
2015098853.tif 000086
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  １．０１（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ），  ２．２５−２．７０（１０Ｈ，  ｍ），  ３．１８−３．２８（１Ｈ，  ｍ），  ３．３５−３．５０（３Ｈ，  ｍ），  ３．５０−３．８０（６Ｈ，  ｍ），  ３．８５−３．９２（１Ｈ，  ｍ），  ３．９２−４．０５（２Ｈ，  ｍ），  ４．１８−４．２８（２Ｈ，  ｍ），  ４．５４（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １５．９  Ｈｚ），  ５．０１（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．９  Ｈｚ），  ５．２０−５．３０（３Ｈ，  ｍ），  ５．７０−５．８０（２Ｈ，  ｍ），  ６．００（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．５  Ｈｚ），  ６．２２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ），  ６．６７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  ６．８５（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  ７．２  Ｈｚ），  ７．２０−７．３２（３Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．４６（３Ｈ，  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７４４．６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１８３】
［実施例１４］
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化８４】
2015098853.tif 000087
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ２．１８−２．３０（５Ｈ，  ｍ），  ２．３０−２．６０（６Ｈ，  ｍ），  ３．１８−３．２５（１Ｈ，  ｍ），  ３．３０−３．４５（３Ｈ，  ｍ），  ３．５０−３．８０（６Ｈ，  ｍ），  ３．８５−３．９５（１Ｈ，  ｍ），  ３．９５−４．０３（２Ｈ，  ｍ），  ４．１８−４．２８（２Ｈ，  ｍ），  ４．５１（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  １５．９  Ｈｚ），  ５．０６（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．９  Ｈｚ），  ５．２０−５．３０（３Ｈ，  ｍ），  ５．７０−５．８０（２Ｈ，  ｍ），  ６．００（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．９  Ｈｚ），  ６．２２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ６．６７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  ６．８４（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６．４  Ｈｚ），  ７．２０−７．３２（３Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．４６（３Ｈ，  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７３０．６２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１８４】
［実施例１５］
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化８５】
2015098853.tif 000088
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  １．０５（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ），  １．９５−２．１０（２Ｈ，  ｍ），  ２．１０−２．３５（５Ｈ，  ｍ），  ２．４０−２．６５（１Ｈ，  ｍ），  ３．１０−３．２０（１Ｈ，  ｍ），  ３．３０−３．５０（３Ｈ，  ｍ），  ３．５０−３．７５（８Ｈ，  ｍ），  ３．８８（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ９．６  Ｈｚ），  ４．０５（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ６．８  Ｈｚ），  ４．１３（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ７．２  Ｈｚ），  ４．１８−４．２５（２Ｈ，  ｍ），  ４．４９（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  １５．７  Ｈｚ），  ４．９４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．５  Ｈｚ），  ５．１８−５．３０（３Ｈ，  ｍ），  ５．５６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．２  Ｈｚ，  １０．４  Ｈｚ），  ５．７０−５．８０（１Ｈ，  ｍ），  ５．９０（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  ８．２  Ｈｚ），  ６．２７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ），  ６．４０−６．４８（２Ｈ，  ｍ），  ６．７４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ６．８１（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ７．２  Ｈｚ），  ７．２２（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ７．２４−７．３２（１Ｈ，  ｍ），  ７．３８（２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ７．４５（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７２６．６７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１８５】
［実施例１６］
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−（３−（（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化８６】
2015098853.tif 000089
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  １．０４（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ），  １．６０−１．８５（２Ｈ，  ｍ），  １．９０−２．００（１Ｈ，  ｍ），  ２．１５−２．３０（６Ｈ，  ｍ），  ２．７４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．７  Ｈｚ），  ３．１０−３．２０（１Ｈ，  ｍ），  ３．３５−３．５０（３Ｈ，  ｍ），  ３．５０−３．８０（６Ｈ，  ｍ），  ３．８９（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  １０．１  Ｈｚ），  ３．９８（２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝３．１  Ｈｚ，  ６．４  Ｈｚ），  ４．２４（２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．６  Ｈｚ，  １４．８  Ｈｚ），  ４．５２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  １６．３  Ｈｚ），  ５．００（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．９  Ｈｚ），  ５．２０−５．３０（３Ｈ，  ｍ），  ５．７５−５．８１（２Ｈ，  ｍ），  ５．９９（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．５  Ｈｚ），  ６．２２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ６．６７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  ６．８５（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６．４  Ｈｚ），  ７．２０−７．３２（３Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．４６（３Ｈ，  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７４４．６９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１８６】
［実施例１７］
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−（３−（（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化８７】
2015098853.tif 000090
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  １．０５（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  １．５０−１．９０（２Ｈ，  ｍ），  １．９３−２．０５（１Ｈ，  ｍ），  ２．１０−２．２５（５Ｈ，  ｍ），  ２．５０−２．６５（２Ｈ，  ｍ），  ３．３０−３．５０（４Ｈ，  ｍ），  ３．５０−３．７８（６Ｈ，  ｍ），  ３．９１（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ９．７  Ｈｚ），  ４．０２−４．１２（２Ｈ，  ｍ），  ４．１８−４．３０（２Ｈ，  ｍ），  ４．５２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  １５．７  Ｈｚ），  ５．００（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．５  Ｈｚ），  ５．２０−５．３０（３Ｈ，  ｍ），  ５．７０−５．８１（２Ｈ，  ｍ），  ６．０３（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．５  Ｈｚ），  ６．２５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ６．７１（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  ６．８３（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ６．４  Ｈｚ），  ７．２０−７．３２（３Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．４８（３Ｈ，  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７４４．６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１８７】
［実施例１８］
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（３Ｓ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化８８】
2015098853.tif 000091
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ０．９４８（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  １．０５（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ），  １．７０−２．００（２Ｈ，  ｍ），  ２．２７−２．６０（４Ｈ，  ｍ），  ２．７０−２．９０（２Ｈ，  ｍ），  ３．０５−３．２２（２Ｈ，  ｍ），  ３．３０−３．７０（８Ｈ，  ｍ），  ３．７０−３．９０（２Ｈ，  ｍ），  ４．００−４．１０（２Ｈ，  ｍ），  ４．１９（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．４  Ｈｚ），  ４．３５−４．５０（１Ｈ，  ｍ），  ４．９９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．６  Ｈｚ），  ５．０３−５．１２（１Ｈ，  ｍ），  ５．１３−５．３０（３Ｈ，  ｍ），  ５．６８−５．８０（１Ｈ，  ｍ），  ６．２９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ６．３９（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ），  ６．５６（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  ６．６８−６．７８（２Ｈ，  ｍ），  ７．１４−７．３２（３Ｈ，  ｍ），  ７．３２−７．４２（２Ｈ，  ｍ），  ７．４４−７．５０（１Ｈ，  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７２２．７２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１８８】
［製造例１８−１］ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−４−（１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【化８９】
2015098853.tif 000092
製造例６−１と同様の手法を用い、市販の１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オン（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）と市販のｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３０４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）から、標記化合物（４５１ｍｇ、収率：８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  １．２０（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  １．４４（９Ｈ，  ｓ），  １．７３−１．８２（１Ｈ，  ｍ），  １．９６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １１．０  Ｈｚ），  ２．４０（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．０  Ｈｚ），  ２．５６（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．０  Ｈｚ），  ２．７８（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ７．６  Ｈｚ），  ２．８３−２．９５（２Ｈ，  ｍ），  ３．０１（１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝３．３  Ｈｚ，  １２．８  Ｈｚ），  ３．３５−３．４３（２Ｈ，  ｍ），  ３．７８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１２．８  Ｈｚ），  ４．１３−４．２２（１Ｈ，  ｍ），  ４．３８（１Ｈ，  ｓ），  ７．１５−７．２１（２Ｈ，  ｍ），  ７．２３−７．３０（４Ｈ，  ｍ），  ７．３８−７．４３（４Ｈ，  ｍ）．【０１８９】
［製造例１８−２］（２Ｓ）−４−（１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル）−１−エチル−２−メチルピペラジン
【化９０】
2015098853.tif 000093
製造例４−２と同様の手法を用い、製造例１８−１に記載のｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−４−（１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（４５１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（１８０μＬ、３．２１ｍｍｏｌ）から、標記化合物（３８１ｍｇ、収率：定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ０．９５−１．０５（６Ｈ，ｍ），  １．７３（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，  １０．４  Ｈｚ），  １．９８−２．１０（１Ｈ，  ｍ），  ２．３０−２．４５（３Ｈ，  ｍ），  ２．５３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．０  Ｈｚ），  ２．６４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．０  Ｈｚ），  ２．７８−２．９８（５Ｈ，  ｍ），  ３．３９（２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ７．２  Ｈｚ），  ４．４２（１Ｈ，  ｓ），  ７．１８（２Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝０．８０  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ７．２３−７．２９（４Ｈ，  ｍ），  ７．６４（４Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ）．【０１９０】
［製造例１８−３］（２Ｓ）−４−（アゼチジン−３−イル）−１−エチル−２−メチルピペラジン
【化９１】
2015098853.tif 000094
製造例６−３と同様の手法を用い、製造例１８−２に記載の（２Ｓ）−４−（１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル）−１−エチル−２−メチルピペラジン（３８１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）から標記化合物をベンジルベンゼンとの混合物（２８８ｍｇ）として得た。これ以上精製することなく、次の反応に用いた。【０１９１】
［実施例１９］
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−３−（（３Ｒ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化９２】
2015098853.tif 000095
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ０．９１（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．９  Ｈｚ），  １．０３（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  １．５０−１．９５（１Ｈ，  ｍ），  ２．１３−２．２５（１Ｈ，  ｍ），  ２．３５−２．５５（２Ｈ，  ｍ），  ２．６０−２．７５（１Ｈ，  ｍ），  ２．８０−２．９５（３Ｈ，  ｍ），  ３．０５−３．２５（３Ｈ，  ｍ），  ３．３５−３．４８（２Ｈ，  ｍ），  ３．５０−３．６０（５Ｈ，  ｍ），  ３．７５（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ９．２  Ｈｚ），  ３．８９（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ９．５  Ｈｚ），  ４．０３（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ４．１９（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．２  Ｈｚ，  １１．２  Ｈｚ），  ４．２５−４．４２（２Ｈ，  ｍ），  ４．９８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．５  Ｈｚ），  ５．１５−５．３０（４Ｈ，  ｍ），  ５．６５−５．７８（１Ｈ，  ｍ），  ６．２８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ６．３９（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ６．５９（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ６．６８−６．７６（２Ｈ，  ｍ），  ７．２０−７．３３（３Ｈ，  ｍ），  ７．３７（２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ），  ７．４６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７２２．６８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１９２】
［製造例１９−１］ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−４−（１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【化９３】
2015098853.tif 000096
製造例６−１と同様の手法を用い、市販の１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オン（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）と市販のｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３０４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）から、標記化合物（４９１ｍｇ、収率：９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  １．２０（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  １．４４（９Ｈ，  ｓ），  １．７７（１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ，  １１．６  Ｈｚ），  １．９６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １１．３  Ｈｚ），  ２．４０（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．３  Ｈｚ），  ２．５６（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．０  Ｈｚ），  ２．７８（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ６．８  Ｈｚ），  ２．８３−２．９５（２Ｈ，  ｍ），  ３．０１（１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝２．９  Ｈｚ，  １２．６  Ｈｚ），  ３．３５−３．４５（２Ｈ，  ｍ），  ３．７８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．５  Ｈｚ），  ４．１０−４．２２（１Ｈ，  ｍ），  ４．３８（１Ｈ，  ｓ），  ７．１８（２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ７．２  Ｈｚ），  ７．２３−７．３０（４Ｈ，  ｍ），  ７．４１（４Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ）．【０１９３】
［製造例１９−２］（２Ｒ）−４−（１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル）−１−エチル−２−メチルピペラジン
【化９４】
2015098853.tif 000097
製造例４−２と同様の手法を用い、製造例１９−１に記載のｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−４−（１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（４９１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（１９６μＬ、３．４８ｍｍｏｌ）から、標記化合物（４１０ｍｇ、収率：定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ０．９５−１．０５（６Ｈ，  ｍ），  １．７３（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  １０．４  Ｈｚ），  １．９８−２．１０（１Ｈ，  ｍ），  ２．２８−２．４８（３Ｈ，  ｍ），  ２．５３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．３  Ｈｚ），  ２．６４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．３  Ｈｚ），  ２．７８−３．００（５Ｈ，  ｍ），  ３．３９（２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ６．８  Ｈｚ），  ４．４２（１Ｈ，  ｓ），  ７．１８（２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ７．２  Ｈｚ），  ７．２３−７．２９（４Ｈ，  ｍ），  ７．３７−７．４２（４Ｈ，  ｍ）．【０１９４】
［製造例１９−３］（２Ｒ）−４−（アゼチジン−３−イル）−１−エチル−２−メチルピペラジン
【化９５】
2015098853.tif 000098
製造例６−３と同様の手法を用い、製造例１９−２に記載の（２Ｒ）−４−（１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル）−１−エチル−２−メチルピペラジン（４１０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）から、標記化合物をベンジルベンゼンとの混合物（３４３ｍｇ）として得た。これ以上精製することなく、次の反応に用いた。【０１９５】
［実施例２０］
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（３Ｓ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化９６】
2015098853.tif 000099
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ０．９２６（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  １．０４（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．９  Ｈｚ），  １．７０−１．８５（１Ｈ，  ｍ），  １．８８−１．９８（１Ｈ，  ｍ），  ２．２５−２．４０（３Ｈ，  ｍ），  ２．４５−２．５５（１Ｈ，  ｍ），  ２．７０−２．８５（２Ｈ，  ｍ），  ３．１０−３．２０（２Ｈ，  ｍ），  ３．３８−３．７５（９Ｈ，  ｍ），  ３．８０−３．９０（１Ｈ，  ｍ），  ３．９５−４．０５（２Ｈ，  ｍ），  ４．１５−４．２５（２Ｈ，  ｍ），  ４．５３（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  １５．９  Ｈｚ），  ４．９５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．５  Ｈｚ），  ５．２０−５．３０（３Ｈ，  ｍ），  ５．５０−５．６０（１Ｈ，  ｍ），  ５．６５−５．８０（１Ｈ，  ｍ），  ５．８０−５．９０（１Ｈ，  ｍ），  ６．２４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ６．４０（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １１．６Ｈｚ），  ６．４７（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ８．８  Ｈｚ），  ６．６９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ６．８４（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ６．４  Ｈｚ），  ７．２０−７．３２（３Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．４６（３Ｈ，  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７４０．７０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１９６】
［実施例２１］
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（３Ｒ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化９７】
2015098853.tif 000100
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ０．８９（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ），  １．０３（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  １．５０−１．９０（１Ｈ，  ｍ），  ２．１５−２．２５（１Ｈ，  ｍ），  ２．３５−２．５０（２Ｈ，  ｍ），  ２．６０−２．７０（１Ｈ，  ｍ），  ２．８０−２．９５（３Ｈ，  ｍ），  ３．１０−３．３０（３Ｈ，  ｍ），  ３．３５−３．７５（８Ｈ，  ｍ），  ３．８８（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  １０．１  Ｈｚ），  ４．００（２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝３．８  Ｈｚ，  ６．４  Ｈｚ），  ４．２１（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  １１．０  Ｈｚ），  ４．３２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  １５．２  Ｈｚ），  ４．４７（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  １５．４  Ｈｚ），  ４．９５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．９  Ｈｚ），  ５．２０−５．３０（３Ｈ，  ｍ），  ５．６２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ，  ７．５  Ｈｚ），  ５．６５−５．８０（１Ｈ，  ｍ），  ５．８５−５．９０（１Ｈ，  ｍ），  ６．２４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ），  ６．３９（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １１．５  Ｈｚ），  ６．５１（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ８．８  Ｈｚ），  ６．６７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ６．８２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６．４  Ｈｚ），  ７．２２−７．３２（３Ｈ，  ｍ），  ７．３７（２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ７．２  Ｈｚ），  ７．４３（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７４０．６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１９７】
［実施例２２］
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−（３−（（３Ｓ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化９８】
2015098853.tif 000101
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ０．９３（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  １．０５（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ），  １．７０−２．１０（２Ｈ，  ｍ），  ２．２５−２．４０（３Ｈ，  ｍ），  ２．４５−２．５５（１Ｈ，  ｍ），  ２．７０−２．８５（２Ｈ，  ｍ），  ３．１５−３．３０（１Ｈ，  ｍ），  ３．３０−３．８２（１１Ｈ，  ｍ），  ３．８５−３．９５（１Ｈ，  ｍ），  ３．９５−４．０５（２Ｈ，  ｍ），  ４．１５−４．２５（２Ｈ，  ｍ），  ４．５５（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  １５．４  Ｈｚ），  ５．００（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．９  Ｈｚ），  ５．２０−５．３０（３Ｈ，  ｍ），  ５．７０−５．８２（２Ｈ，  ｍ），  ６．００（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．９  Ｈｚ），  ６．２２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ），  ６．６７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  ６．８６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６．８  Ｈｚ），  ７．２０−７．２６（１Ｈ，  ｍ），  ７．２６−７．３２（１Ｈ，  ｍ），  ７．３５−７．４６（３Ｈ，  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７５８．７６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１９８】
［実施例２３］
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−（３−（（３Ｒ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化９９】
2015098853.tif 000102
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ０．８９３（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ），  １．０２（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  １．５０−１．９０（１Ｈ，  ｍ），  ２．１５−２．４０（１Ｈ，  ｍ），  ２．３５−２．５０（２Ｈ，  ｍ），  ２．５５−２．６８（１Ｈ，  ｍ），  ２．８０−２．９５（３Ｈ，  ｍ），  ３．１５−３．２５（２Ｈ，  ｍ），  ３．３０−３．８０（１０Ｈ，  ｍ），  ３．９０−４．０２（３Ｈ，  ｍ），  ４．２１（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．２  Ｈｚ，  １１．２  Ｈｚ），  ４．３２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  １５．２  Ｈｚ），  ４．５０（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １４．８  Ｈｚ），  ４．９９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．９  Ｈｚ），  ５．２０−５．３０（３Ｈ，  ｍ），  ５．６６−５．８４（２Ｈ，  ｍ），  ６．０２（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．９  Ｈｚ），  ６．２２（１Ｈ，ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ），  ６．６５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  ６．８３（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ６．４  Ｈｚ），  ７．２２−７．３３（２Ｈ，  ｍ），  ７．３５−７．４６（３Ｈ，  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７５８．７２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１９９】
［実施例２４］
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化１００】
2015098853.tif 000103
製造例２−４と同様の手法を用い、製造例２４−１−６に記載の（２Ｓ）−２−（２−（（ベンジルカルバモイル）アミノ）（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ）アセトアミド）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（６−（３−（（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（２４１ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）から標記化合物（４７．０ｍｇ、収率：２４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ０．９１（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ），  １．６５−１．７６（１Ｈ，  ｍ），  ２．１０−２．２１（２Ｈ，  ｍ），  ２．３０（３Ｈ，  ｓ），  ２．３８−２．５６（２Ｈ，  ｍ），  ２．７７−２．９１（２Ｈ，  ｍ），  ３．１２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．７  Ｈｚ，  １３．９Ｈｚ），  ３．１７−３．２４（２Ｈ，  ｍ），  ３．３９−３．７０（８Ｈ，  ｍ），  ３．７４−３．８１（１Ｈ，  ｍ），  ３．８４−３．９１（１Ｈ，  ｍ），  ４．０７（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．４  Ｈｚ，  １１．２  Ｈｚ），  ４．２６−４．４４（３Ｈ，  ｍ），  ４．９４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．８  Ｈｚ），  ５．１７−５．２７（３Ｈ，  ｍ），  ５．６４−５．７７（１Ｈ，  ｍ），  ６．４７−６．５３（２Ｈ，  ｍ），  ６．５９−６．６６（３Ｈ，  ｍ），  ６．６９−６．７４（１Ｈ，  ｍ），  ７．１１（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １２．１  Ｈｚ），  ７．２１−７．４２（５Ｈ，  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７２６．５９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２００】
［製造例２４−１−１］２−クロロ−６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロピリジン
【化１０１】
2015098853.tif 000104
市販の６−クロロ−５−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド（８２０ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）とエタノール（１０．０ｍＬ）の混合溶液に、室温でトリエチルオルトホルメート（２．５６ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）とピリジニウム  ｐ−トルエンスルホネート（６４．６ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物の粗体（９７７ｍｇ）を得た。これ以上精製することなく、次の反応に用いた。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２３４．９１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２０１】
［製造例２４−１−２］（２Ｒ）−４−（１−（６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１，２−ジメチルピペラジン
【化１０２】
2015098853.tif 000105
製造例７−１と同様の手法を用い、製造例２４−１−１に記載の２−クロロ−６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロピリジン（１００ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）と製造例２４−２−３に記載の（２Ｒ）−４−（アゼチジン−３−イル）−１，２−ジメチルピペラジンの粗体（２２９ｍｇ）から、標記化合物の粗体（１５７ｍｇ）を得た。これ以上精製することなく、次の反応に用いた。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３６７．２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２０２】
［製造例２４−１−３］６−（３−（（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド
【化１０３】
2015098853.tif 000106
製造例２４−１−２に記載の（２Ｒ）−４−（１−（６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−１，２−ジメチルピペラジン（１５７ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）に、室温でぎ酸（５．００ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物の粗体（１２５ｍｇ）を得た。これ以上精製することなく、次の反応に用いた。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２９３．１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２０３】
［製造例２４−１−４］（２，２−ジエトキシエチル）（（６−（３−（（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）アミン
【化１０４】
2015098853.tif 000107
製造例１−１−１と同様の手法を用い、製造例２４−１−３に記載の６−（３−（（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−カルバルデヒドの粗体（１２５ｍｇ）から標記化合物（１７６ｍｇ、収率：定量的）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４１０．３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２０４】
［製造例２４−１−５］（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（６−（３−（（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド
【化１０５】
2015098853.tif 000108
製造例２−１および製造例２−２と同様の手法を用い、製造例２４−１−４に記載の（２，２−ジエトキシエチル）（（６−（３−（（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）アミン（１７６ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）から標記化合物（２０６ｍｇ、収率：７７％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ６２９．５７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２０５】
［製造例２４−１−６］（２Ｓ）−２−（２−（（ベンジルカルバモイル）アミノ）（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ）アセトアミド）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（６−（３−（（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド
【化１０６】
2015098853.tif 000109
製造例２−３と同様の手法を用い、製造例２４−１−５に記載の（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（６−（３−（（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（２０６ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）から標記化合物（２４１ｍｇ、収率：８２％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ８７４．８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２０６】
［製造例２４−２−１］ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−４−（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【化１０７】
2015098853.tif 000110
製造例４−１と同様の手法を用い、市販のｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（４５１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）とベンジル  ３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）から、標記化合物（６１０ｍｇ、収率：８３％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３９０．３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２０７】
［製造例２４−２−２］ベンジル  ３−（（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１０８】
2015098853.tif 000111
製造例４−２と同様の手法を用い、製造例２４−２−１に記載のｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−４−（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（６６０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）から標記化合物（４２３ｍｇ、収率：８２％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３０４．１８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２０８】
［製造例２４−２−３］（２Ｒ）−４−（アゼチジン−３−イル）−１，２−ジメチルピペラジン
【化１０９】
2015098853.tif 000112
製造例４−３と同様の手法を用い、製造例２４−２−２に記載のベンジル  ３−（（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４２３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）から標記化合物の粗体（２３６ｍｇ）を得た。これ以上精製することなく、次の反応に用いた。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １６９．８３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２０９】
［参考例１］
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化１１０】
2015098853.tif 000113
製造例２−４と同様の手法を用い、製造例２５−７に記載の（２Ｓ）−２−（２−（（（ベンジルカルバモイル）アミノ）（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ）アセトアミド）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（６−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（２００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）から、標記化合物（３７．１ｍｇ、収率：２２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  １．６０−２．００（６Ｈ，  ｍ），  ２．０８−２．１８（１Ｈ，  ｍ），  ２．２１（６Ｈ，  ｓ），  ２．９５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．７  Ｈｚ），  ３．０９−３．２２（２Ｈ，  ｍ），  ３．３５−３．７１（８Ｈ，  ｍ），  ３．８６（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ），  ４．０９（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．１  Ｈｚ，  １１．１  Ｈｚ），  ４．２０（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  １５．２  Ｈｚ），  ４．２７−４．４７（３Ｈ，  ｍ），  ４．９０−５．０２（２Ｈ，  ｍ），  ５．１２−５．３３（３Ｈ，  ｍ），  ５．６４−５．７９（１Ｈ，  ｍ），  ６．４５−６．６２（４Ｈ，  ｍ），  ６．６３−６．７３（２Ｈ，  ｍ），  ７．１３（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  １１．４  Ｈｚ），  ７．１９−７．４４（５Ｈ，  ｍ），  ９．８２（１Ｈ，  ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７４０．７０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２１０】
［製造例２５−１］１−（１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
【化１１１】
2015098853.tif 000114
製造例１−３−１と同様の手法を用い、市販のＮ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（６４０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）から標記化合物（１．３０ｇ、収率：８９％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３５０．３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２１１】
［製造例２５−２］１−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
【化１１２】
2015098853.tif 000115
製造例１−３−２と同様の手法を用い、製造例２５−１に記載の１−（１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（１．３０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）から、標記化合物をベンジルベンゼンとの混合物（１．２４ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  １．４６−１．６０（２Ｈ，  ｍ），  １．７３−１．８７（４Ｈ，  ｍ），  ２．０７−２．２２（１Ｈ，  ｍ），  ２．２８（６Ｈ，  ｓ），  ２．７７−２．８７（２Ｈ，  ｍ），  ３．１２−３．２１（１Ｈ，  ｍ），  ３．５０−３．５８（２Ｈ，  ｍ），  ３．５９−３．６６（２Ｈ，  ｍ）．【０２１２】
［製造例２５−３］（６−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）メタノール
【化１１３】
2015098853.tif 000116
実施例１と同様の手法を用い、市販の（６−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（２００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）と製造例２５−２に記載の１−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンとベンジルベンゼンの混合物（６５０ｍｇ）から、標記化合物（２４０ｍｇ、収率：６３％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３０９．１１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２１３】
［製造例２５−４］６−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド
【化１１４】
2015098853.tif 000117
製造例２５−３に記載の（６−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（２４０ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（６．００ｍＬ）の混合溶液に、０℃でデス−マーチン  パーヨージナン（４００ｍｇ）を加え１．５時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウムを加えて反応を止め、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物（３２０ｍｇ）を得た。これ以上精製することなく、次の反応に用いた。【０２１４】
［製造例２５−５］１−（１−（６−（（（２，２−ジエトキシエチル）アミノ）メチル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
【化１１５】
2015098853.tif 000118
製造例１−１−１と同様の手法を用い、製造例２５−４に記載の６−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド（３２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）と市販の２，２−ジエトキシエタン−１−アミン（１７０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）から、標記化合物（２３０ｍｇ、収率：５４％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４２４．４２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２１５】
［製造例２５−６］（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（６−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド
【化１１６】
2015098853.tif 000119
製造例２−１、製造例２−２と同様の手法を用い（ただし、縮合剤はＨＡＴＵではなくＨＢＴＵを用いた）、製造例２５−５に記載の１−（１−（６−（（（２，２−ジエトキシエチル）アミノ）メチル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（２３０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）から、標記化合物（２５０ｍｇ、収率：７２％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ６４３．６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２１６】
［製造例２５−７］（２Ｓ）−２−（２−（（（ベンジルカルバモイル）アミノ）（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ）アセトアミド）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（６−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド
【化１１７】
2015098853.tif 000120
製造例１−１−４と同様の手法を用い、製造例２５−６に記載の（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（６−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（２５０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）から、標記化合物（２９０ｍｇ、収率：８４％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ８８８．９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２１７】
［参考例２］
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化１１８】
2015098853.tif 000121
実施例１と同様の手法を用い、製造例１−１−６に記載の（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド（３０．０ｍｇ、０．０５２０ｍｍｏｌ）と製造例２６−２に記載の（３Ｒ）−１−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（８８．０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）から、標記化合物（５．９０ｍｇ、収率：１６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  １．５６−１．６９（１Ｈ，  ｍ），  １．８４−１．９６（１Ｈ，  ｍ），  ２．１８（６Ｈ，  ｓ），  ２．２７−２．３６（１Ｈ，  ｍ），  ２．７１−２．８７（２Ｈ，  ｍ），  ２．９２−３．００（１Ｈ，  ｍ），  ３．０８−３．１８（２Ｈ，  ｍ），  ３．２９−３．３５（１Ｈ，  ｍ），  ３．４８−３．６０（３Ｈ，  ｍ），  ３．６０−３．７２（２Ｈ，  ｍ），  ３．７５−３．８２（１Ｈ，  ｍ），  ３．８４−３．９１（１Ｈ，  ｍ），  ３．９４−４．００（１Ｈ，  ｍ），  ４．０１−４．０７（１Ｈ，  ｍ），  ４．１７−４．３０（２Ｈ，  ｍ），  ４．３７−４．５０（１Ｈ，  ｍ），  ４．９３−５．０１（１Ｈ，  ｍ），  ５．１７−５．２４（２Ｈ，  ｍ），  ５．２４−５．２８（１Ｈ，  ｍ），  ５．３８−５．４７（１Ｈ，  ｍ），  ５．６５−５．８０（２Ｈ，  ｍ），  ５．８６−５．９３（１Ｈ，  ｍ），  ６．２２−６．２５（１Ｈ，  ｍ），  ６．３７−６．３９（１Ｈ，  ｍ），  ６．４４−６．４８（１Ｈ，  ｍ），  ６．６８−６．７２（１Ｈ，  ｍ），  ６．７５−６．８１（１Ｈ，  ｍ），  ７．２１−７．２６（２Ｈ，  ｍ），  ７．２８−７．３２（１Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．４０（２Ｈ，  ｍ），  ７．４１−７．４７（１Ｈ，  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７２６．５９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２１８】
［製造例２６−１］（３Ｒ）−１−（１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ，  Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン  
【化１１９】
2015098853.tif 000122
製造例１−３−１と同様の手法を用い、市販の１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オン（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）と市販の（３Ｒ）−（＋）−３−（ジメチルアミノ）−ピロリジン（２８９ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）から、標記化合物（４５８ｍｇ、収率：６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  １．６３−１．７４（１Ｈ，  ｍ），  １．９１−２．０３（１Ｈ，  ｍ），  ２．０９−２．１５（１Ｈ，  ｍ），  ２．１８（６Ｈ，  ｓ），  ２．２７−２．３７（１Ｈ，  ｍ），  ２．６６−２．７６（２Ｈ，  ｍ），  ２．７９−２．８３（１Ｈ，  ｍ），  ２．９２−２．９６（２Ｈ，  ｍ），  ３．０６−３．１３（１Ｈ，  ｍ），  ３．３３−３．３８（２Ｈ，  ｍ），  ４．４０（１Ｈ，  ｓ），  ７．１５−７．２０（２Ｈ，  ｍ），  ７．２４−７．２９（４Ｈ，  ｍ），  ７．３８−７．４２（４Ｈ，  ｍ）．【０２１９】
［製造例２６−２］（３Ｒ）−１−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
【化１２０】
2015098853.tif 000123
製造例１−３−２と同様の手法を用い、製造例２６−１に記載の（３Ｒ）−１−（１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ，  Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（４５８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）から、標記化合物をベンジルベンゼンとの混合物（４０８ｍｇ）として得た。これ以上精製することなく、次の反応に用いた。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  １７０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２２０】
［参考例３］
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化１２１】
2015098853.tif 000124
実施例１と同様の手法を用い、製造例２７−４に記載の（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド（４０．０ｍｇ、０．０６５５ｍｍｏｌ）と、製造例２５−２に記載の１−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（４０．０ｍｇ、０．０６５５ｍｍｏｌ）から標記化合物（１９．０ｍｇ、収率：３９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  １．２１−２．１６（７Ｈ，  ｍ），  ２．２０（６Ｈ，  ｓ），  ２．８８−２．９８（１Ｈ，  ｍ），  ３．０９−３．２０（１Ｈ，  ｍ），  ３．３５−３．７８（１０Ｈ，  ｍ），  ３．８１−３．８９（１Ｈ，  ｍ），  ４．０９（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．２  Ｈｚ，  １１．２  Ｈｚ），  ４．１６−４．３１（２Ｈ，  ｍ），  ４．３４−４．４２（１Ｈ，  ｍ），  ４．５２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  １５．６  Ｈｚ），  ４．９１（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．９  Ｈｚ），  ５．１９−５．２９（３Ｈ，  ｍ），  ５．４５−５．５３（１Ｈ，  ｍ），  ５．６７−５．８１（１Ｈ，  ｍ），  ６．００−６．０７（１Ｈ，  ｍ），  ６．４２−６．５１（２Ｈ，  ｍ），  ６．６２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ，  ７．８  Ｈｚ），  ６．７７−６．８３（１Ｈ，  ｍ），  ７．０９（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １１．９  Ｈｚ），  ７．２３−７．４３（５Ｈ，  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７５８．６７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２２１】
［製造例２７−１］（（６−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）（２，２−ジエトキシエチル）アミン
【化１２２】
2015098853.tif 000125
製造例１−１−１と同様の手法を用い、市販の６−クロロ−５−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド（１９８ｍｇ）から標記化合物（２３３ｍｇ、収率：６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  １．２２（６Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ），  ２．７５（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ），  ３．４７−３．６１（２Ｈ，  ｍ），  ３．６４−３．７７（２Ｈ，  ｍ），  ３．９０（２Ｈ，  ｓ），  ４．６３（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ），  ７．３２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝３．３  Ｈｚ，  ８．２  Ｈｚ），  ７．４０−７．４９（１Ｈ，  ｍ）．【０２２２】
［製造例２７−２］（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（６−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）プロパンアミド
【化１２３】
2015098853.tif 000126
製造例１−１−２および製造例１−１−３と同様の手法を用い、製造例２７−１記載の（（６−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）（２，２−ジエトキシエチル）アミン（２３３ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）から標記化合物（４４５ｍｇ、収率：９７％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ５４８．３８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２２３】
［製造例２７−３］（２Ｓ）−２−（２−（（ベンジルカルバモイル）アミノ）（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ）アセトアミド）−３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（６−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）プロパンアミド
【化１２４】
2015098853.tif 000127
製造例１−１−４と同様の手法を用い、製造例２７−２に記載の（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（６−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）プロパンアミド（４４５ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）から標記化合物（５７９ｍｇ、収率：９０％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７９３．６２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２２４】
［製造例２７−４］（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化１２５】
2015098853.tif 000128
製造例１−１−５および製造例１−１−６と同様の手法を用い、製造例２７−３に記載の（２Ｓ）−２−（２−（（ベンジルカルバモイル）アミノ）（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ）アセトアミド）−３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（６−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）プロパンアミド（５７９ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）から標記化合物（２８８ｍｇ、収率：６５％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ６１１．３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２２５】
［参考例４］
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（５−フルオロ−６−（３−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（プロパン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化１２６】
2015098853.tif 000129
製造例１−１−５および製造例１−１−６と同様の手法を用い、製造例２８−７に記載の（２Ｓ）−２−（２−（（ベンジルカルバモイル）アミノ）（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ）アセトアミド）−３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（５−フルオロ−６−（３−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（プロパン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（１１６ｍｇ）から標記化合物（１４．６ｍｇ、収率：１６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ０．９７（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ），  １．０４（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．９  Ｈｚ），  １．６１−１．７０（１Ｈ，  ｍ），  １．７３−１．８１（１Ｈ，  ｍ），  ２．３６−２．４６（１Ｈ，  ｍ），  ２．５９−２．８３（４Ｈ，  ｍ），  ２．９８−３．０５（１Ｈ，  ｍ），  ３．１０−３．１８（１Ｈ，  ｍ），  ３．３９−３．７９（１０Ｈ，  ｍ），  ３．８２−３．９０（１Ｈ，  ｍ），  ４．０８（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．３  Ｈｚ，  １１．１  Ｈｚ），  ４．１３−４．２１（１Ｈ，  ｍ），  ４．２１−４．３４（２Ｈ，  ｍ），  ４．４９（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  １５．９  Ｈｚ），  ４．９１（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．９  Ｈｚ），  ５．１８−５．３０（３Ｈ，  ｍ），  ５．４９（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．２  Ｈｚ，  １０．８  Ｈｚ），  ５．６９−５．８２（１Ｈ，  ｍ），  ６．０３−６．０９（１Ｈ，  ｍ），  ６．４２−６．５２（２Ｈ，  ｍ），  ６．５７−６．６３（１Ｈ，  ｍ），  ６．８０−６．８８（１Ｈ，  ｍ），  ７．０８（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １１．９  Ｈｚ），  ７．１８−７．４２（５Ｈ，  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７７０．７３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２２６】
［製造例２８−１］１−（６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オール
【化１２７】
2015098853.tif 000130
製造例２４−１−２と同様の手法を用い、製造例２４−１−１に記載の２−クロロ−６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロピリジン（１５０ｍｇ、０．６４２ｍｏｌ）と市販のアゼチジン−３−オール  塩酸塩（１０５ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）から、標記化合物（８９．０ｍｇ、収率：５１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  １．１９−１．３１（６Ｈ，  ｍ），  ３．５１−３．７６（４Ｈ，  ｍ），  ３．９３−４．０４（２Ｈ，  ｍ），  ４．３４−４．４７（２Ｈ，  ｍ），  ４．６８−４．８１（１Ｈ，  ｍ），  ５．２９（１Ｈ，  ｓ），  ６．８５−６．９４（１Ｈ，  ｍ），  ７．１０−７．２１（１Ｈ，  ｍ）．【０２２７】
［製造例２８−２］１−（６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オン
【化１２８】
2015098853.tif 000131
製造例７−２と同様の手法を用い、製造例２８−１に記載の１−（６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オール（２１４ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）から標記化合物の粗体（２１２ｍｇ）を得た。これ以上精製することなく、次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  １．２０−１．３２（６Ｈ，  ｍ），  ３．５３−３．７７（４Ｈ，  ｍ），  ４．９２（４Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ），  ５．３２（１Ｈ，  ｓ），  ７．０１−７．０９（１Ｈ，  ｍ），  ７．２７−７．３２（１Ｈ，  ｍ）．【０２２８】
［製造例２８−３］（１Ｓ，４Ｓ）−２−（１−（６−ジエトキシメチル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−５−（プロパン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化１２９】
2015098853.tif 000132
製造例１−３−１と同様の手法を用い、製造例２８−２に記載の１−（６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オン（５７．６ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）と市販の（１Ｓ，４Ｓ）−２−（プロパン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（９５．０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）から、標記化合物（６６．０ｍｇ、収率：７８％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３９３．３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２２９】
［製造例２８−４］５−フルオロ−６−（３−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（プロパン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルバルデヒド
【化１３０】
2015098853.tif 000133
製造例２４−１−３と同様の手法を用い、製造例２８−３に記載の（１Ｓ，４Ｓ）−２−（１−（６−ジエトキシメチル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−５−（プロパン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１５７ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）から標記化合物の粗体（５３．５ｍｇ）を得た。これ以上精製することなく、次の反応に用いた。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３１９．１８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２３０】
［製造例２８−５］（２，２−ジエトキシエチル）（（５−フルオロ−６−（３−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（プロパン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）アミン
【化１３１】
2015098853.tif 000134
製造例１−１−１と同様の手法を用い、製造例２８−４に記載の５−フルオロ−６−（３−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（プロパン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルバルデヒドの粗体（５３．５ｍｇ）から標記化合物（６２．０ｍｇ、収率：８２％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４３６．３９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２３１】
［製造例２８−６］（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（５−フルオロ−６−（３−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（プロパン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド
【化１３２】
2015098853.tif 000135
製造例１−１−２および製造例１−１−３と同様の手法を用い、製造例２８−５に記載の（２，２−ジエトキシエチル）（（５−フルオロ−６−（３−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（プロパン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）アミン（６２．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）から標記化合物（８４．０ｍｇ、収率：８６％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７０７．６９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２３２】
［製造例２８−７］（２Ｓ）−２−（２−（（ベンジルカルバモイル）アミノ）（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ）アセトアミド）−３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（５−フルオロ−６−（３−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（プロパン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド
【化１３３】
2015098853.tif 000136
製造例１−１−４と同様の手法を用い、製造例２８−６に記載の（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（５−フルオロ−６−（３−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（プロパン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（８４．０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）から標記化合物（１１６ｍｇ、収率：定量的）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ９５２．９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２３３】
［参考例５］
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−（３−（メチル（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化１３４】
2015098853.tif 000137
製造例１−１−５および製造例１−１−６と同様の手法を用い、製造例２９−７に記載の（２Ｓ）−２−（２−（（（ベンジルカルバモイル）アミノ）（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ）アセトアミド）−３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（６−（３−（メチル（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（１１０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）から標記化合物（３５．０ｍｇ、収率：３９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ２．２７（３Ｈ，  ｓ），  ２．３７−２．５２（６Ｈ，  ｍ），  ２．５４−２．７１（２Ｈ，  ｍ），  ３．１１−３．２０（１Ｈ，  ｍ），  ３．３４−３．４４（２Ｈ，  ｍ），  ３．４８−３．７７（１１Ｈ，  ｍ），  ３．８７−３．９５（２Ｈ，  ｍ），  ３．９９−４．０６（１Ｈ，  ｍ），  ４．１６−４．３０（２Ｈ，  ｍ），  ４．４３（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  １５．３  Ｈｚ），  ４．９７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．９  Ｈｚ），  ５．１８−５．２８（３Ｈ，  ｍ），  ５．３９（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．２  Ｈｚ，  １０．６  Ｈｚ），  ５．６６−５．７８（１Ｈ，  ｍ），  ５．９３（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ），  ６．２５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ６．３３−６．３９（１Ｈ，  ｍ），  ６．４０−６．４７（１Ｈ，  ｍ），  ６．６８−６．７７（２Ｈ，  ｍ），  ７．２１−７．４７（６Ｈ，  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７５６．６２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２３４】
［製造例２９−１］１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オール
【化１３５】
2015098853.tif 000138
製造例２４−１−２と同様の手法を用い、市販の２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−フルオロピリジン（２００ｍｇ、１．１８ｍｏｌ）と市販のアゼチジン−３−オール  塩酸塩（１９４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）から、標記化合物（２６３ｍｇ、収率：定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ３．８３−３．９１（２Ｈ，  ｍ），  ４．００−４．２０（４Ｈ，  ｍ），  ４．２６−４．３５（２Ｈ，  ｍ），  ４．７０−４．８３（１Ｈ，  ｍ），  ５．７２（１Ｈ，  ｓ），  ６．２４−６．３１（１Ｈ，  ｍ），  ６．８０−６．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４２−７．５３（１Ｈ，  ｍ）．【０２３５】
［製造例２９−２］１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オン
【化１３６】
2015098853.tif 000139
製造例７−２と同様の手法を用い、製造例２９−１に記載の１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オール（２６３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）から標記化合物の粗体（２６１ｍｇ）を得た。これ以上精製することなく、次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ３．９９−４．２３（４Ｈ，  ｍ），  ４．８２（４Ｈ，  ｓ），  ５．７５（１Ｈ，  ｓ），  ６．４７−６．５７（１Ｈ，  ｍ），  ６．９８−７．０４（１Ｈ，  ｍ），  ７．５５−７．６５（１Ｈ，  ｍ）．【０２３６】
［製造例２９−３］１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アゼチジン−３−アミン
【化１３７】
2015098853.tif 000140
製造例１−３−１と同様の手法を用い、製造例２９−２に記載の１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オン（１３０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）と市販のメチル（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミン（１７６ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１５７ｍｇ、収率：７６％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３４９．２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２３７】
［製造例２９−４］６−（３−（メチル（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルバルデヒド
【化１３８】
2015098853.tif 000141
製造例２９−３に記載の１−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アゼチジン−３−アミン（１５７ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（５．００ｍＬ）、水（０．５００ｍＬ）の混合溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３８６ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて５時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物の粗体（１２２ｍｇ）を得た。これ以上精製することなく、次の反応に用いた。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３０５．１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２３８】
［製造例２９−５］１−（６−（（（２，２−ジエトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アゼチジン−３−アミン
【化１３９】
2015098853.tif 000142
製造例１−１−１と同様の手法を用い、製造例２９−４に記載の６−（３−（メチル（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルバルデヒドの粗体（１２２ｍｇ）から標記化合物（５５．０ｍｇ、収率：３３％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ４２２．４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２３９】
［製造例２９−６］（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（６−（３−（メチル（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド
【化１４０】
2015098853.tif 000143
製造例１−１−２および製造例１−１−３と同様の手法を用い、製造例２９−５に記載の１−（６−（（（２，２−ジエトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アゼチジン−３−アミン（５５．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）から標記化合物（９４．０ｍｇ、収率：定量的）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ６９３．６２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２４０】
［製造例２９−７］（２Ｓ）−２−（２−（（（ベンジルカルバモイル）アミノ）（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ）アセトアミド）−３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（６−（３−（メチル（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド
【化１４１】
2015098853.tif 000144
製造例１−１−４と同様の手法を用い、製造例２９−６に記載の（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（６−（３−（メチル（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（９４．０ｍｇ）から標記化合物（１１０ｍｇ、収率：９２％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ９３８．８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２４１】
［参考例６］
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化１４２】
2015098853.tif 000145
製造例２７−４と同様の手法を用い、製造例３０−５に記載の（２Ｓ）−２−（２−（（（ベンジルカルバモイル）アミノ）（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ）アセトアミド）−３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（６−（３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（２６３ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）から標記化合物（５９．０ｍｇ、収率：２８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ２．２３（３Ｈ，  ｓ），  ２．２４（６Ｈ，  ｓ），  ２．２４−２．４４（２Ｈ，  ｍ），  ２．５４−２．６６（２Ｈ，  ｍ），  ３．１５−３．７２（１０Ｈ，  ｍ），  ３．７６−３．９３（２Ｈ，  ｍ），  ４．０７−４．３１（３Ｈ，  ｍ），  ４．３９−４．５１（１Ｈ，  ｍ），  ４．９６（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．８  Ｈｚ），  ５．１５−５．２８（３Ｈ，  ｍ），  ５．３４−５．４２（１Ｈ，  ｍ），  ５．６５−５．８０（１Ｈ，  ｍ），  ６．０９−６．１７（１Ｈ，  ｍ），  ６．３６−６．４５（１Ｈ，  ｍ），  ６．４８−６．５６（１Ｈ，  ｍ），  ６．５９−６．７４（２Ｈ，  ｍ），  ７．０９（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １１．７  Ｈｚ），  ７．２０−７．４３（５Ｈ，  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７３２．６３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２４２】
［製造例３０−１］１−（６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン
【化１４３】
2015098853.tif 000146
製造例１−３−１と同様の手法を用い、製造例２８−２に記載の１−（６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オン（１８０ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）と市販の（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミン（１０３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１２８ｍｇ、収率：５４％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３５５．２７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２４３】
［製造例３０−２］６−（３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド
【化１４４】
2015098853.tif 000147
製造例２４−１−３と同様の手法を用い、製造例３０−１に記載の１−（６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（１２８ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）から標記化合物の粗体（１０１ｍｇ）を得た。これ以上精製することなく、次の反応に用いた。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ２８１．１１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２４４】
［製造例３０−３］１−（６−（（（２，２−ジエトキシエチル）アミノ）メチル）−３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン
【化１４５】
2015098853.tif 000148
製造例１−１−１と同様の手法を用い、製造例３０−２に記載の６−（３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−カルバルデヒドの粗体（１０１ｍｇ）から標記化合物（１２５ｍｇ、収率：８７％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ３９８．３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２４５】
［製造例３０−４］（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（６−（３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド
【化１４６】
2015098853.tif 000149
製造例１−１−２および製造例１−１−３と同様の手法を用い、製造例３０−３に記載の１−（６−（（（２，２−ジエトキシエチル）アミノ）メチル）−３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（１２５ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）から標記化合物（２５０ｍｇ、収率：定量的）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ６６９．６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２４６】
［製造例３０−５］（２Ｓ）−２−（２−（（（ベンジルカルバモイル）アミノ）（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ）アセトアミド）−３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（６−（３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド
【化１４７】
2015098853.tif 000150
製造例１−１−４と同様の手法を用い、製造例３０−４に記載の（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（（６−（３−（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド（２５０ｍｇ）から標記化合物（２６３ｍｇ、収率：９４％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ９１４．８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２４７】
［実施例２５］
４−（（（６Ｓ，９ａＳ）−１−（ベンジルカルバモイル）−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）−３−フルオロフェニル  ジハイドロゲン  フォスフェート
【化１４８】
2015098853.tif 000151
オキシ塩化リン（２５７μＬ、２．７６ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１０．０ｍＬ）の混合溶液に、窒素雰囲気下−１５℃以下にて、実施例１に記載の（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド（１．００ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７６８μＬ、５．５２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）の混合溶液を１０分かけて滴下した。反応混合物を−１５℃以下にて１時間１０分撹拌した。反応混合物に、１０℃以下で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０３ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）と水（２１．０ｍＬ）の混合溶液を５分かけて滴下した。反応混合物を室温で３５分撹拌した後、酢酸エチルを加え分配した。水層を酢酸エチルで更に洗浄した後、５Ｎ塩酸を加えて中性にした。反応混合物を減圧下溶媒留去した。得られた残渣にジクロロメタン、エタノール、メタノールを加え、撹拌した後、懸濁液をセライトを用いてろ過した。ろ液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣をＯＤＳシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：水／メタノール）で精製し、標記化合物（８８１ｍｇ、収率：７９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  １．０８（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ２．１０−２．５０（４Ｈ，  ｍ），  ２．５５−２．６８（２Ｈ，  ｍ），  ２．７０−２．９０（４Ｈ，  ｍ），  ３．００−３．２０（２Ｈ，  ｍ），  ３．２３−３．４０（３Ｈ，  ｍ），  ３．４５−３．９０（９Ｈ，  ｍ），  ４．０３（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ７．６  Ｈｚ），  ４．４１（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ），  ５．１８−５．２８（２Ｈ，  ｍ），  ５．３０−５．４４（２Ｈ，  ｍ），  ５．６２−５．７８（２Ｈ，  ｍ），  ６．１４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ６．５１（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ），  ６．７０−６．８７（２Ｈ，  ｍ），  ６．９５（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ９．２  Ｈｚ），  ７．１４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．６  Ｈｚ），  ７．２０−７．３３（２Ｈ，  ｍ），  ７．３３−７．４４（３Ｈ，  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ８０６．５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２４８】
［実施例２６］
４−（（（６Ｓ，９ａＳ）−１−（ベンジルカルバモイル）−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェート
【化１４９】
2015098853.tif 000152
実施例２５と同様の手法を用い、実施例２に記載の（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド（２９８ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）から標記化合物（１８３ｍｇ、収率：５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  １．１０（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  １．６０−２．３０（４Ｈ，  ｍ），  ２．６０−２．８０（２Ｈ，  ｍ），  ２．８０−３．１５（４Ｈ，  ｍ），  ３．２０−３．４２（３Ｈ，  ｍ），  ３．４５−３．７０（７Ｈ，  ｍ），  ３．７８−４．１０（５Ｈ，  ｍ），  ４．２８−４．４５（２Ｈ，  ｍ），  ５．０６−５．３８（５Ｈ，  ｍ），  ５．６２−５．７４（１Ｈ，  ｍ），  ６．２０（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ６．６１（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ６．７０（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ６．０  Ｈｚ），  ６．８４（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ），  ７．０９（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ），  ７．１６−７．３２（３Ｈ，  ｍ），  ７．３２−７．４６（２Ｈ，  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７８８．５７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２４９】
［実施例２７］
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化１５０】
2015098853.tif 000153
実施例２と同様の手法を用い、製造例２−４に記載の（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド（３５．０ｍｇ、０．０６２７ｍｍｏｌ）と製造例４−３に記載の（２Ｓ）−４−（アゼチジン−３−イル）−１，２−ジメチルピペラジン（１０６ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）から、標記化合物（３３．０ｍｇ、収率：７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  １．０５（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ），  １．５０−１．８５（１Ｈ，  ｍ），  １．８８−２．００（１Ｈ，  ｍ），  ２．２３（３Ｈ，  ｓ），  ２．２５−２．５０（３Ｈ，  ｍ），  ２．７０−２．８２（１Ｈ，  ｍ），  ３．０５−３．２３（２Ｈ，  ｍ），  ３．２８−３．３８（１Ｈ，  ｍ），  ３．４０−３．５０（２Ｈ，  ｍ），  ３．５２−３．７０（５Ｈ，  ｍ），  ３．７２−３．８２（１Ｈ，  ｍ），  ３．８２−３．９０（１Ｈ，  ｍ），  ４．００−４．１０（２Ｈ，  ｍ），  ４．１５−４．２８（２Ｈ，  ｍ），  ４．３３−４．４５（１Ｈ，  ｍ），  ４．９９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．２  Ｈｚ），  ５．０３−５．１３（１Ｈ，  ｍ），  ５．１５−５．３０（３Ｈ，  ｍ），  ５．６５−５．８０（１Ｈ，  ｍ），  ６．２９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  ６．３９（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ），  ６．５６（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ６．６５−６．７７（２Ｈ，  ｍ），  ７．１６−７．２５（２Ｈ，  ｍ），  ７．２４−７．３２（１Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．４０（２Ｈ，  ｍ），  ７．４４−７．５２（１Ｈ，  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７０８．５６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２５０】
［実施例２８］
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−（３−（（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化１５１】
2015098853.tif 000154
実施例２と同様の手法を用い、製造例２−４に記載の（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド（３５．０ｍｇ、０．０６２７ｍｍｏｌ）と製造例２４−２−３に記載の（２Ｒ）−４−（アゼチジン−３−イル）−１，２−ジメチルピペラジン（１０６ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）から、標記化合物（２３．０ｍｇ、収率：５２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ０．９１（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ），  １．６０−２．００（２Ｈ，  ｍ），  ２．１０−２．２５（１Ｈ，  ｍ），  ２．３０（３Ｈ，  ｓ），  ２．４０−２．５５（２Ｈ，  ｍ），  ２．８０−２．９５（２Ｈ，  ｍ），  ３．０９（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １３．６  Ｈｚ），  ３．１５−３．２５（２Ｈ，  ｍ），  ３．３５−３．４８（２Ｈ，  ｍ），  ３．５０−３．７８（６Ｈ，  ｍ），  ３．８５−３．９３（１Ｈ，  ｍ），  ４．０３（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ），  ４．１５−４．２２（１Ｈ，  ｍ），  ４．３０−４．４２（２Ｈ，  ｍ），  ４．９８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．６  Ｈｚ），  ５．１８−５．３０（３Ｈ，  ｍ），  ５．１３−５．３０（１Ｈ，  ｍ），  ６．２８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ），  ６．３９（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ），  ６．６０（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ），  ６．７２（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ７．２０−７．２８（２Ｈ，  ｍ），  ７．２８−７．３２（１Ｈ，  ｍ），  ７．３３−７．４０（２Ｈ，  ｍ），  ７．４３−７．５０（１Ｈ，  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ７０８．７０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２５１】
［実施例２９］
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−８−（（６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化１５２】
2015098853.tif 000155
実施例２と同様の手法を用い、製造例２−４に記載の（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８−（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド（３０．０ｍｇ、０．０５３７ｍｍｏｌ）と製造例３−２に記載の１−（アゼチジン−３−イル）−４−メチルピペラジンとベンジルベンゼンの混合物（８７ｍｇ）から、標記化合物（１４ｍｇ、収率：３８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：  ２．３０−２．６５（１１Ｈ，  ｍ），  ３．０５−３．１５（１Ｈ，  ｍ），  ３．１８−３．２５（１Ｈ，  ｍ），  ３．４３（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ），  ３．４８−３．７２（５Ｈ，  ｍ），  ３．７８（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １０．０  Ｈｚ），  ３．８７（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ９．６  Ｈｚ），  ３．９５−４．１０（２Ｈ，  ｍ），  ４．１５−４．２５（２Ｈ，  ｍ），  ４．３９（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １５．２  Ｈｚ），  ４．９９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．６  Ｈｚ），  ５．０３−５．１２（１Ｈ，  ｍ），  ５．１５−５．３０（３Ｈ，  ｍ），  ５．６５−５．８０（１Ｈ，  ｍ），  ６．２９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ６．３９（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ６．５６（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ），  ６．６７−６．７９（２Ｈ，  ｍ），  ７．２０（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ７．３０（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ７．３８（２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ７．２  Ｈｚ），  ７．４８（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ６９４．６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．【０２５２】
（参考例７）
実施例２５で得られた、４−（（（６Ｓ，９ａＳ）−１−（ベンジルカルバモイル）−８−（（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−４，７−ジオキソ−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）−３−フルオロフェニル  ジハイドロゲン  フォスフェートをメタノールおよびイソプロパノールに溶解させ、溶媒蒸発法により晶析させ、単結晶を得た。得られた単結晶を用いてＸ線回折実験を行った。結晶学的データおよび構造解析結果を表２に、原子座標データを表３に示す。かかる結果より、標記化合物の絶対構造を特定した。【０２５３】
【表２】
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【０２５４】
【表３（１）】
2015098853.tif 000157
【表３（２）】
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【表３（３）】
2015098853.tif 000159
【表３（４）】
2015098853.tif 000160
【表３（５）】
2015098853.tif 000161
【表３（６）】
2015098853.tif 000162
【表３（７）】
2015098853.tif 000163
【０２５５】
試験例１：Ｗｎｔシグナルの検出
ｐｃＤＮＡ３．１（＋）（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、制限酵素ＢｇｌＩＩおよびＮｏｔＩを用いて切断し、以下に示す配列を有するアダプターＢＥＨＫＳ（制限酵素サイトＢｇｌＩＩ、ＥｃｏＲＩ、ＨｉｎｄＩＩＩ、ＫｐｎＩ、ＳａｃＩおよびＮｏｔＩを含む）を挿入することにより、プラスミドｐＮｅｏ−ＨＫＳを作製した。
ＢＥＨＫＳ−Ｆ    ５’−ｇａｔｃｔｇａａｔｔｃａａｇｃｔｔｃｔｃｇａｇｇｇｔａｃｃｔｃｔａｇａｇａｇｃｔｃｇｃ−３’    （配列番号１）
ＢＥＨＫＳ−Ｒ    ５’−ｇｇｃｃｇｃｇａｇｃｔｃｔｃｔａｇａｇｇｔａｃｃｃｔｃｇａｇａａｇｃｔｔｇａａｔｔｃａ−３’    （配列番号２）
次に、ＴＯＰｇｌｏｗ／ＦＯＰｇｌｏｗ  ＴＣＦ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ｋｉｔ（ｕｐｓｔａｔｅ  Ｃａｔａｌｏｇ＃１７−３６６）に含まれるＴＯＰｇｌｏｗプラスミドから、制限酵素ＨｉｎｄＩＩＩおよびＫｐｎＩを用いて切断した約２７００ｂｐフラグメント（Ｗｎｔ応答性配列およびルシフェラーゼ遺伝子を含む）を、ｐＮｅｏ−ＨＫＳのＨｉｎｄＩＩＩ−ＫｐｎＩ間へ挿入してプラスミドｐＮｅｏ−ＴＯＰを作製した。ヒト胎児由来腎臓細胞株ＨＥＫ２９３にプラスミドｐＮｅｏ−ＴＯＰを導入し、Ｇ４１８を用いて化合物を選択した後、限界希釈法により細胞クローン株を樹立した。本細胞クローン株をＷｎｔシグナル検出試験に供した。
本細胞クローン株は、１０％ＦＢＳを含むＤ−ＭＥＭ  高グルコース培地（和光純薬工業（株）製）で継代培養し、試験には増殖期の細胞を使用した。トリプシン−ＥＤＴＡを用いて細胞を回収後、細胞数を計測して２×１０５個／ｍＬになるように１０％ＦＢＳを含むＤ−ＭＥＭ  高グルコース培地に懸濁した。その細胞懸濁液を細胞培養用９６ウェルプレート（グライナー社製、製品番号６５５０８３）に０．１ｍＬ／ｗｅｌｌ加え、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７oＣ）で一晩培養した。培養後、ＤＭＳＯで溶解した被検物質を１０％ＦＢＳおよび８０ｍＭ  ＬｉＣｌを含むＤ−ＭＥＭ  高グルコース培地で希釈して被検溶液を得た。上記被検溶液０．１ｍＬを各ウェルに添加し、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７oＣ）で培養した。被検溶液添加してから６時間後に各ウェルの上清を取り除き、５０μＬのＢｒｉｇｈｔ−ＧｌｏＴＭ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ社製、製品番号Ｅ２６２０）を添加した。そのプレートをプレートミキサーに数秒かけた後に、ＥｎＶｉｓｉｏｎＴＭ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌプレートリーダー（パーキンエルマー社製）を用いて各ウェルの発光を測定した。被検溶液を添加せず、ＬｉＣｌを添加したウェルの発光度を１００％のＷｎｔシグナル活性として、また、被検物質およびＬｉＣｌのどちらも添加していないウェルの発光度を０％のＷｎｔシグナル活性として、各ウェルのＷｎｔシグナル活性率（％）を求め、被検物質のＷｎｔシグナル活性を５０％阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を算出した。この試験結果より、本発明にかかる化合物はＷｎｔシグナルを阻害しており、癌や線維症などの疾患に対する治療剤としての利用可能性を有していることが示された。【０２５６】
試験例２：代謝安定性評価
被験物質は２０ｍＭになるようにＤＭＳＯで溶解後、１ｍＭになるようにＤＭＳＯでさらに希釈した。被験物質の代謝安定性を、ヒト肝臓をプールしたヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）で評価した。アッセイ緩衝液は、最終インキュベーション容積０．１５ｍＬについて、０．２ｍｇ／ｍＬ  ＨＬＭ、０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．３３ｍＭ  ＮＡＤＰ＋、８ｍＭグルコース−６−リン酸、  ０．１Ｕ／ｍＬ  グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、６ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１μＭ  被験物質（ＤＭＳＯ最終濃度０．０１％）を含む。３７℃で反応開始後１５分に０．１５ｍＬ  アセトニトリル／メタノール混合液（７：３，体積比）を添加し、反応を停止した。遠心分離後、得られた上清をＬＣ−ＭＳＭＳで分析し、ＮＡＤＰＨ生成有無の条件でピークエリアを比較し、被験物質の残存率を算出した。【０２５７】
試験例３：溶解性評価
下述試験液０．２５ｍＬに化合物濃度２０ｍＭのＤＭＳＯ溶液を２．５μＬ添加し、室温にて約１５分間振とう（振とう条件は下述参照）した。その後、減圧吸引ろ過操作により上清をろ取した。化合物濃度２００μＭのＤＭＳＯ溶液を標準溶液として用い、ＨＰＬＣ−ＵＶ法で定量したろ液中化合物濃度を溶解度（小数第一位を四捨五入して表示）とした。なお、本評価では操作上２００μＭが上限値となるため、２００μＭを超える定量値は全て２００μＭとした。
試験液：ＧＩＢＣＯ（登録商標）  Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ  （ｐＨ  ７，  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）
振とう条件：マイクロプレートシェーカーＮ−７０４（（株）日伸理化製）、ｓｐｅｅｄ  ６【０２５８】
試験例４：ＰＡＭＰＡ試験  （ｐａｒａｌｌｅｌ  ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ａｓｓａｙ）
ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）膜に脂質がプレコートされた９６穴ＰＡＭＰＡプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）を用い、室温で約５時間振とう攪拌（攪拌条件は下述参照）することにより、試験液（下述参照）に溶解した各化合物（濃度：約２００μＭ）が脂質膜を介して供与側から受容側へ輸送される際の膜透過係数Ｐｅ（ｃｍ／ｓ）を評価した。Ｐｅ値の算出は式１及び式２に従い、供与側と受容側の化合物濃度をＨＰＬＣ−ＵＶ法により測定した。なお、供与側の試験液０．３ｍＬには化合物濃度２０ｍＭのＤＭＳＯ溶液を３μＬ添加しているため、約１％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯを含む。
試験液：ｐＨ  ６．８リン酸緩衝液（９０ｍＭ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，  ４８ｍＭ  ＮａＣｌ，  ５．４ｍＭ  ＫＣｌ）
攪拌条件：マルチシェーカーＭＳ−３００（アズワン株式会社）、３５０ｒｐｍ【０２５９】
【数１】
2015098853.tif 000164
【数２】
2015098853.tif 000165
ＣＤ（ｔ）：  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｄｏｎｏｒ  ｗｅｌｌ  ａｔ  ｔｉｍｅ  ｔ
ＣＡ（ｔ）：  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｃｃｅｐｔｏｒ  ｗｅｌｌ  ａｔ  ｔｉｍｅ  ｔ
ＶＤ：  ｄｏｎｏｒ  ｗｅｌｌ  ｖｏｌｕｍｅ  （０．３ｍＬ）
ＶＡ：  ａｃｃｅｐｔｏｒ  ｗｅｌｌ  ｖｏｌｕｍｅ  （０．２ｍＬ）
Ａ：  ｆｉｌｔｅｒ  ａｒｅａ  （０．３ｃｍ２）【０２６０】
特許文献１の表３中、Ｎｏ．１９９に記載の化合物を比較例１として、また特許文献３の実施例Ｉ−５、Ｉ−７に記載の化合物をそれぞれ比較例２、３として、それぞれの試験結果を併せて示す。
［比較例１］
（６Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ベンジル−６−（４−ヒドロキシベンジル）−４，７−ジオキソ−８−（（２−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルメチル）−２−（プロプ−２−エン−１−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化１５３】
2015098853.tif 000166
［比較例２］
（６Ｓ，９Ｓ）−Ｎ−ベンジル−６−（４−ヒドロキシベンジル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−１−カルボキサミド
【化１５４】
2015098853.tif 000167
［比較例３］
４−（（（６Ｓ，９Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル）−２，９−ジメチル−４，７−ジオキソ−８−（キノリン−８−イルメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチル）フェニル  ジハイドロゲン  フォスフェート
【化１５５】
2015098853.tif 000168
【０２６１】
試験例１〜４における、実施例、参考例および比較例化合物の試験結果を表４に示す。【０２６２】
【表４（１）】
2015098853.tif 000169
【表４（２）】
2015098853.tif 000170
【０２６３】
試験例５：溶解性評価（実施例２５および２６）
１０ｍＬポリプロピレン製試験管に約１０ｍｇの試料を正確にはかり取り、試料が完全に溶けきるまで下記の試験液を０．１ｍＬずつ添加した。試験液を添加した際には、その都度ボルテックスミキサーを用いて約３０秒から３分の範囲で断続しながら攪拌した。そして、目視で固形物が確認されなくなるまでに要した試験液の添加量から、溶解度（ｍＭ）を算出した。
試験液：ＧＩＢＣＯ（登録商標）  （ｐＨ  ７  Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ，  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）【０２６４】
実施例２５および２６の溶解度を表５に示す。
【表５】
2015098853.tif 000171
【０２６５】
試験例６：ＡＰＣＭｉｎ／＋マウスの小腸ポリープ抑制作用
Ｗｎｔシグナルの分解制御因子であるＡＰＣ遺伝子（Ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ  ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ  ｃｏｌｉ  ｇｅｎｅ）は大腸癌抑制遺伝子と呼ばれ、ヒト家族性大腸腺腫症の原因遺伝子にもなっている。ＡＰＣ遺伝子に変異が生じると、大腸粘膜細胞は無秩序な異常増殖を開始し、前癌病変とも言うべき大腸ポリープを形成する。このように大腸癌発生プロセスの初期段階において重要な役割を担っていることが知られている。
このＡＰＣ遺伝子の突然変異マウス（ＡＰＣＭｉｎ／＋マウス）は、家族性大腸腺腫症患者と同様に腸管に多くのポリープを発症し、ＷＮＴシグナルに基づく大腸がんの発癌や浸潤のメカニズムの解明に有用であり、大腸癌の予防、診断、治療の研究に使われているスタンダードモデルとなっている。ＡＰＣＭｉｎ／＋マウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ−ＡＰＣ＜Ｍｉｎ＞／Ｊ  Ｈｅｔｅｒｏ、雌、株式会社サンプラネットにて生産）の群分けは、投与初日の当該マウスの体重の平均値がほぼ等しくなるようにして、行った。被験物質（実施例化合物）を０．１Ｎ  ＨＣｌで投与濃度となるように溶解し、４℃の冷蔵庫内で保管して、評価検体を得た。コントロール（Ｖｅｈｉｃｌｅ）群には、投与用溶媒のみを評価検体として用いた。評価検体は５０ｍｇ／ｋｇおよび７５ｍｇ／ｋｇの投与容量で１日２回４日連続して経口投与した後、３日間の休薬期間を設けることを１サイクルとし、計１６日間（４日間×４サイクル）投与した。なお、実験は１群６−７匹のマウスを用いて行った。コントロール群、被験物質投与群それぞれに対し、初日の体重に対する最終日の体重の値（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ：  ＲＢＷ）を算出した。被験物質投与群のＲＢＷ／コントロール群のＲＢＷが０．８以上の被験物質投与群を安全に投与可能な群と判定した。これに該当する被験物質投与群について、最終日（投与初日から２５日目）におけるコントロールのポリープ数に対する被験物質投与後のポリープ数の実数および標準誤差を図１に示した。なお、ポリープは小腸と結腸に形成したものをカウントした。コントロール群に対する被験物質投与群の統計解析（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｔｅｓｔ）を行い、Ｐ値を記載した。【０２６６】
試験例７：ヒトＫ５６２皮下移植モデルにおける抗腫瘍効果
１０％ＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ−１６４０培養液で培養したヒト慢性骨髄性白血病細胞株Ｋ５６２をＰＢＳ（和光純薬工業株式会社  Ｃａｔ＃０４５−２９７９５）にて２×１０８ｃｅｌｌｓ／ｍＬ濃度に調製したものと、ＭＡＴＲＩＧＥＬ（ＢＤバイオサイエンス  Ｃａｔ＃  ３５４２３４）とを１：１で混合し、１×１０８ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞懸濁液を調製した。得られた細胞懸濁液を、６週齢のヌードマウス（ＣＡｎＮ．Ｃｇ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ／ＣｒｌＣｒｌｊ、雌、日本チャールス・リバー株式会社）の右脇腹皮下部に１００μＬの用量で移植した。移植から７日後に電子デジタルノギス（デジマチックＴＭキャリパ、株式会社ミツトヨ）を用いて腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
ヌードマウスの群分けは、投与初日の腫瘍体積をもとに腫瘍体積の平均値がほぼ等しくなるようにして、行った。被験物質（実施例化合物）を０．１Ｎ  ＨＣｌに溶解し、１０ｍＬ／ｋｇの投与用量となるように調製し、評価検体を得た。また、Ｄａｓａｔｉｎｉｂ，Ｆｒｅｅ  Ｂａｓｅ（ＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｄ−３３０７）を、１０ｍＬ／ｋｇの投与用量となるように、大塚蒸留水（大塚製薬株式会社、  Ｃａｔ＃１３２４）とＰＲＯＰＹＬＥＮＥ  ＧＬＹＣＯＬ（和光純薬工業株式会社、Ｃａｔ＃１６４−０４９９６）の１：１溶液に溶解し、Ｄａｓａｔｉｎｉｂ投与液を調製した。評価検体は１日２回（ｂｉｄ）で投与初日より５日間連続して経口投与を行った。Ｄａｓａｔｉｎｉｂ投与液は１日１回（ｑｄ）５日間連続して経口投与した後、２日間の休薬期間を設けることを１サイクルとし、合計２サイクル投与した。コントロール群は無投与とした。なお、実験は１群９−１０匹のマウスを用いて行った。コントロール群、被験物質単独投与群、Ｄａｓａｔｉｎｉｂ単独投与群、ならびに、被験物質およびＤａｓａｔｉｎｉｂ併用投与群（以下、「併用投与群」ともいう。）それぞれに対し、初日から２８日目まで経時的に腫瘍体積および、体重を測定した。コントロール群、被験物質単独投与群は、投与初日から１１日目まで測定した。測定毎に０日目の腫瘍体積に対する腫瘍体積の値（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ：  ＲＴＶ）および、体重の値（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ：  ＲＢＷ）を算出し、投与初日から２８日目までのグラフを図２，図３にそれぞれ示した。また、２８日目のＲＴＶ値を使用し、Ｄａｓａｔｉｎｉｂ単独投与群に対する併用投与群の統計解析（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｔｅｓｔ）を行い、Ｐ値が０．０５以下であった群にアスタリスク（＊）を付けた。さらに、２８日目に腫瘍が目視および触知できない（ｎｏｎ−ｐａｌｐａｂｌｅ  ｔｕｍｏｒ）個体数を表６に示した。その時、Ｄａｓａｔｉｎｉｂ単独投与群に対する被験物質Ｄａｓａｔｉｎｉｂ併用投与群の統計解析（Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ  ｔｅｓｔ）を行い、Ｐ値が０．０５以下に関して＊を、Ｐ値０．０１以下の群には＊＊＊を付けた。【０２６７】
【表６】
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【図１】
2015098853.tif 000183
【図２】
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【図３】
2015098853.tif 000185
【配列表】
2015098853000001.app
【国際調査報告】
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