(57)【要約】  抗ウイルス活性を有する新規な化合物を提供をする。  下記の式（I）で表されることを特徴とする化合物、またはその塩。【化１】2016056606.tif 000061Ｒ１〜Ｒ３は、独立に、Ｈ原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ２〜６アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、ニトロ基、Ｃ１〜６アルキル基のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜６フルオロアルキル基、アミノ基、Ｃ１〜３モノもしくはジアルキルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、アジド基、カルボキシル基、Ｃ１〜３アルキルカルボニル基、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ナフチル基、ヘテロアリール基、スチリル基、Ｃ１〜３アルキルチオ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基を表し、置換基で置換されてもよく、同一でも異なってもよく；Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３は、架橋してもよく、隣接する置換基同士の架橋は、ヘテロ原子を含んでもよく；Ｒ４は、Ｃ１〜５の直鎖アルキレン基、またはヘテロ原子を表し、置換基で置換されてもよく、Ｒ４が前記アルキレン基の場合、前記アルキレン基上の置換基は、互いに結合して架橋構造もしくは環構造を形成していてもよく；Ｘ１およびＸ２は、独立に、ヘテロ原子を表し、置換基で置換されてもよく、同一でも異なってもよく、架橋してもよい。
2016056606.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（I）で表されることを特徴とする化合物、またはその塩。
【化１】
2016056606.tif 000057
前記式（I）中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数２〜６のアルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、ニトロ基、アルキル基が炭素数１〜６であるアルキルカルボニルアミノ基、炭素数１〜６のフルオロアルキル基、アミノ基、炭素数１〜３のモノもしくはジアルキルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、アジド基、カルボキシル基、炭素数１〜３のアルキルカルボニル基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ナフチル基、ヘテロアリール基、スチリル基、炭素数１〜３のアルキルチオ基、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基を表し、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、さらに置換基で置換されてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、同一でも異なってもよく、
Ｒ１およびＲ２、または、Ｒ２およびＲ３は、架橋してもよく、
前記隣接する置換基同士で形成される架橋は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでもよく、
Ｒ４は、炭素数１〜５の直鎖のアルキレン基、または窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を表し、
Ｒ４は、さらに置換基で置換されてもよく、
Ｒ４が前記アルキレン基の場合、前記アルキレン基上の置換基は、互いに結合して架橋構造もしくは環構造を形成していてもよく、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、硫黄原子、酸素原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を表し、
Ｘ１およびＸ２は、さらに置換基で置換されてもよく、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ同一でも異なってもよく、
Ｘ１およびＸ２は、架橋していてもよい。
【請求項２】
前記式（I）において、Ｘ１およびＸ２が架橋した化合物が、下記の式（II）で表される、請求項１記載の化合物、またはその塩。
【化２】
2016056606.tif 000058
前記式（II）中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数２〜６のアルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、ニトロ基、アルキル基が炭素数１〜６であるアルキルカルボニルアミノ基、炭素数１〜６のフルオロアルキル基、アミノ基、炭素数１〜３のモノもしくはジアルキルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、アジド基、カルボキシル基、炭素数１〜３のアルキルカルボニル基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ナフチル基、スチリル基、炭素数１〜３のアルキルチオ基、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基を表し、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、さらに置換基で置換されてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、同一でも異なってもよく、
Ｒ１およびＲ２、または、Ｒ２およびＲ３は、架橋してもよく、
前記隣接する置換基同士で形成される架橋は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでもよく、
Ｒ４は炭素数１〜５の直鎖のアルキレン基、または窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を表し、
Ｒ４は、さらに置換基で置換されてもよく、
Ｒ４が前記アルキレン基の場合、前記アルキレン基上の置換基は、互いに結合して架橋構造もしくは環構造を形成していてもよく、
イソチアゾール環は、窒素−硫黄結合の切断により開環してもよく、
イソチアゾール環が開環した場合、前記窒素−硫黄結合に由来する窒素原子は、酸素原子または硫黄原子に置換されてもよく、前記窒素−硫黄結合に由来する硫黄原子は、酸素原子または窒素原子に置換されてもよい。
【請求項３】
Ｒ４が、メチレン基、エチレン基またはエチリデン基である、請求項１または２記載の化合物、またはその塩。
【請求項４】
Ｒ４が、下記式（２）もしくは（３）で表される構造を有する基である、請求項１または２記載の化合物、またはその塩。
【化３】
2016056606.tif 000059
前記式（２）中、
Ｒ６は、炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基またはベンゾイル基を表し、
Ｒ６は、さらに置換基で置換されてもよく、
前記置換基は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜３のアルキルカルボニル基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルスルホニル基、またはハロゲンであり、
前記式（３）中、
Ｙは、メチレン基または酸素原子を表し、
Ｙは、さらに置換基で置換されてもよく、
置換基は、炭素数１〜６のアルキル基またはハロゲン原子である。
【請求項５】
前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、五員環または六員環である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項６】
前記アリール基は、下記式（１）で表される構造を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【化４】
2016056606.tif 000060
前記式（１）中、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６フルオロアルキル基、炭素数１〜６のフルオロアルコキシ基、炭素数１〜３のアルキルカルボニル基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、シアノ基、メタンスルホニルアミノ基、ベンゾイル基、またはフェニル基に置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキルカルボニルアミノ基を表し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、同一でも異なってもよく、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ隣接する置換基同士で環を形成していてもよく、
前記隣接する置換基同士で形成される環は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでもよい。
【請求項７】
Ｒ２が、疎水性官能基である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数５〜１０のアリール基、炭素数１〜６のアルコキシ基で置換された炭素数５〜１０のアリール基、炭素数１〜１０のヘテロアリール基、ニトロ基、アルキル基が炭素数１〜６であるアルキルカルボニルアミノ基、または炭素数１〜６のフルオロアルキル基である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項９】
ハロゲン原子が、臭素原子であり、
炭素数１〜６のアルキル基が、メチル基であり、
炭素数１〜６のアルコキシ基が、メトキシ基であり、
炭素数５〜１０のアリール基が、フェニル基もしくはナフチル基であり、
炭素数１〜６のアルコキシ基で置換された炭素数５〜１０のアリール基が、メトキシフェニル基であり、
炭素数１〜１０のヘテロアリール基が、フラニル基もしくはチオフェニル基であり、
アルキル基が炭素数１〜６であるアルキルカルボニルアミノ基が、アセチルアミノ基であり、
炭素数１〜６のフルオロアルキル基が、トリフルオロメチル基である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ３が、それぞれ独立に、水素原子であり、
Ｒ２が、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数５〜１０のアリール基、炭素数１〜６のアルコキシ基で置換された炭素数５〜１０のアリール基、炭素数１〜１０のヘテロアリール基、ニトロ基、または炭素数１〜６のフルオロアルキル基である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立に、水素原子であり、
Ｒ１が、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数５〜１０のアリール基、炭素数１〜１０のヘテロアリール基、または炭素数１〜６のフルオロアルキル基である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２が、水素であり、
Ｒ３が、前記アリール基、前記置換されたアリール基、前記ヘテロアリール基、または前記置換されたヘテロアリール基である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のいずれか一つが、前記アリール基、前記置換されたアリール基、前記ヘテロアリール基、または前記置換されたヘテロアリール基である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１４】
前記置換されたアリール基において、前記置換基が、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基、水酸基、またはニトロ基である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１５】
前記置換基が、メトキシ基、メトキシカルボニル基、水酸基、またはニトロ基である、請求項１４記載の化合物、またはその塩。
【請求項１６】
前記置換されたアリール基が、３、４−メチレンジオキシフェニル基、またはナフチル基である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１７】
前記ヘテロアリール基が、ピリジニル基である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１８】
前記ヘテロアリール基が、フラニル基、チオフェニル基、イミダゾイル基、ピラゾリル基、または１，２，３−トリアゾリル基である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１９】
前記式（I）中、
Ｘ１が、チオール基、水酸基、またはアミノ基（−ＮＨ２）であり、
Ｘ２が、窒素原子（−ＮＨ−）である、請求項２から１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項２０】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩を含むことを特徴とするウイルス感染阻害剤。
【請求項２１】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩を含むことを特徴とする医薬品。
【請求項２２】
ウイルス感染症用である、請求項２１記載の医薬品。
【請求項２３】
前記ウイルスが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトヘルペスウイルス、インフルエンザウイルスおよびヒトＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）からなる群から選択された少なくとも一つのウイルスである、請求項２２記載の医薬品。
【請求項２４】
ピリミドベンゾチアジン−６−イミン誘導体（原料Ａ）およびピリミドベンゾチアジン−６−チオン誘導体（原料Ｂ）の少なくとも一方の誘導体を合成原料として使用し、前記合成原料からチオフェノール誘導体を中間体として得る中間体生成工程、および、
前記中間体を酸化する酸化工程を含むことを特徴とする、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩の製造方法。
【請求項２５】
前記合成原料が、前記ピリミドベンゾチアジン−６−イミン誘導体（原料Ａ）であり、
前記合成原料を酸分解することにより中間体として前記チオフェノール誘導体を得る、請求項２４記載の製造方法。
【請求項２６】
前記合成原料が、前記ピリミドベンゾチアジン−６−チオン誘導体（原料Ｂ）であり、
前記合成原料をアルカリ分解することにより中間体として前記チオフェノール誘導体を得る、請求項２４記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾイソチアゾロピリミジン誘導体またはその塩、およびウイルス感染阻害剤ならびに医薬品に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＩＶ感染症の治療は、逆転写酵素阻害剤とプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせたＨＡＡＲＴ療法により、一定の効果が認められている。しかしながら、ＨＩＶは、突然変異により薬剤耐性を獲得しやすく、従来の薬剤での治療が困難となるケースが頻繁に認められる。このため、既存の薬剤とは異なる作用機序を有する新たな薬剤の開発が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Flexner,  C.  Nat.  Rev.  Drug  Discov.  2007,  6,  959.
【非特許文献２】De  Clercq,  E.  Nat.  Rev.  Drug  Discov.  2007,  6,  1001.
【非特許文献３】Cohen,  M.  S.;  Smith,  M.  K.;  Muessig,  K.  E.;  Hallett,  T.  B.;  Powers,  K.  A.;  Kashuba,  A.  D.  Lancet,  2013,  382,  1515.
【非特許文献４】Barre-Sinoussi,  F.;  Ross,  A.  L.;  Delfraissy,  J.  F.  Nat.  Rev.  Microbiol.  2013,  11,  877.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
そこで、本発明は、抗ウイルス活性を有する新規な化合物の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の化合物、またはその塩は、下記の式（I）で表されることを特徴とする。
【化１】
2016056606.tif 000003
前記式（I）中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数２〜６のアルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、ニトロ基、アルキル基が炭素数１〜６であるアルキルカルボニルアミノ基、炭素数１〜６のフルオロアルキル基、アミノ基、炭素数１〜３のモノもしくはジアルキルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、アジド基、カルボキシル基、炭素数１〜３のアルキルカルボニル基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ナフチル基、ヘテロアリール基、スチリル基、炭素数１〜３のアルキルチオ基、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基を表し、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、さらに置換基で置換されてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、同一でも異なってもよく、
Ｒ１およびＲ２、または、Ｒ２およびＲ３は、架橋してもよく、
前記隣接する置換基同士で形成される架橋は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでもよく、
Ｒ４は、炭素数１〜５の直鎖のアルキレン基、または窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択されたヘテロ原子を表し、
Ｒ４は、さらに置換基で置換されてもよく、
Ｒ４が前記アルキレン基の場合、前記アルキレン基上の置換基は、互いに結合して架橋構造もしくは環構造を形成していてもよく、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群から選択されたヘテロ原子を表し、
Ｘ１およびＸ２は、さらに置換基で置換されてもよく、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ同一でも異なってもよく、
Ｘ１およびＸ２は、架橋していてもよい。【０００６】
本発明のウイルス感染阻害剤は、前記本発明の化合物、またはその塩を含むことを特徴とする。【０００７】
本発明の医薬品は、前記本発明の化合物、またはその塩を含むことを特徴とする。【０００８】
本発明の製造方法は、ピリミドベンゾチアジン−６−イミン誘導体（原料Ａ）およびピリミドベンゾチアジン−６−チオン誘導体（原料Ｂ）の少なくとも一方の誘導体を合成原料として使用し、前記合成原料からチオフェノール誘導体を中間体として得る工程、および、
前記中間体を酸化する工程を含むことを特徴とする、前記本発明の化合物、またはその塩の製造方法である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の化合物は、ＨＩＶ等に対する抗ウイルス活性を有するため、例えば、ウイルス感染阻害剤として使用でき、医療分野において極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、実施例３におけるHIVウイルス感染後における薬剤サンプルの添加時間と、感染率（％）との関係を示すグラフである。
【図２】図２は、実施例３おけるヘルペスウイルス感染阻害率の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の化合物、またはその塩は、例えば、前記式（I）において、Ｘ１およびＸ２が架橋した化合物が、下記の式（II）で表される。
【化２】
2016056606.tif 000004
前記式（II）中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数２〜６のアルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、ニトロ基、アルキル基が炭素数１〜６であるアルキルカルボニルアミノ基、炭素数１〜６のフルオロアルキル基、アミノ基、炭素数１〜３のモノもしくはジアルキルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、アジド基、カルボキシル基、炭素数１〜３のアルキルカルボニル基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ナフチル基、スチリル基、炭素数１〜３のアルキルチオ基、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基を表し、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、さらに置換基で置換されてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、同一でも異なってもよく、
Ｒ１およびＲ２、または、Ｒ２およびＲ３は、架橋してもよく、
前記隣接する置換基同士で形成される架橋は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでもよく、
Ｒ４は炭素数１〜５の直鎖のアルキレン基、または窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を表し、
Ｒ４は、さらに置換基で置換されてもよく、
Ｒ４が前記アルキレン基の場合、前記アルキレン基上の置換基は、互いに結合して架橋構造もしくは環構造を形成していてもよく、
イソチアゾール環は、窒素−硫黄結合の切断により開環してもよく、
イソチアゾール環が開環した場合、前記窒素−硫黄結合に由来する窒素原子は、酸素原子または硫黄原子に置換されてもよく、前記窒素−硫黄結合に由来する硫黄原子は、酸素原子または窒素原子に置換されてもよい。
【００１２】
本発明の化合物、またはその塩は、例えば、Ｒ４が、メチレン基、エチレン基またはエチリデン基である。
【００１３】
本発明の化合物、またはその塩は、例えば、Ｒ４が、下記式（２）もしくは（３）で表される構造を有する基である。
【化３】
2016056606.tif 000005
前記式（２）中、
Ｒ６は、炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基またはベンゾイル基を表し、
Ｒ６は、さらに置換基で置換されてもよく、
前記置換基は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜３のアルキルカルボニル基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルスルホニル基、またはハロゲンであり、
前記式（３）中、
Ｙは、メチレン基または酸素原子を表し、
Ｙは、さらに置換基で置換されてもよく、
置換基は、炭素数１〜６のアルキル基またはハロゲン原子である。
【００１４】
本発明の化合物、またはその塩は、例えば、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、五員環または六員環である。
【００１５】
本発明の化合物、またはその塩は、例えば、前記アリール基は、下記式（１）で表される構造を有する。
【化４】
2016056606.tif 000006
前記式（１）中、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６フルオロアルキル基、炭素数１〜６のフルオロアルコキシ基、炭素数１〜３のアルキルカルボニル基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、シアノ基、メタンスルホニルアミノ基、ベンゾイル基、またはフェニル基に置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキルカルボニルアミノ基を表し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、同一でも異なってもよく、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ隣接する置換基同士で環を形成していてもよく、
前記隣接する置換基同士で形成される環は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでもよい。
【００１６】
本発明の化合物、またはその塩は、例えば、Ｒ２が、疎水性官能基である。
【００１７】
本発明の化合物、またはその塩は、例えば、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数５〜１０のアリール基、炭素数１〜６のアルコキシ基で置換された炭素数５〜１０のアリール基、炭素数１〜１０のヘテロアリール基、ニトロ基、アルキル基が炭素数１〜６であるアルキルカルボニルアミノ基、または炭素数１〜６のフルオロアルキル基である。
【００１８】
本発明の化合物、またはその塩は、例えば、ハロゲン原子が、臭素原子であり、
炭素数１〜６のアルキル基が、メチル基であり、
炭素数１〜６のアルコキシ基が、メトキシ基であり、
炭素数５〜１０のアリール基が、フェニル基もしくはナフチル基であり、
炭素数１〜６のアルコキシ基で置換された炭素数５〜１０のアリール基が、メトキシフェニル基であり、
炭素数１〜１０のヘテロアリール基が、フラニル基もしくはチオフェニル基であり、
アルキル基が炭素数１〜６であるアルキルカルボニルアミノ基が、アセチルアミノ基であり、
炭素数１〜６のフルオロアルキル基が、トリフルオロメチル基である。
【００１９】
本発明の化合物、またはその塩は、例えば、Ｒ１およびＲ３が、それぞれ独立に、水素原子であり、
Ｒ２が、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数５〜１０のアリール基、炭素数１〜６のアルコキシ基で置換された炭素数５〜１０のアリール基、炭素数１〜１０のヘテロアリール基、ニトロ基、または炭素数１〜６のフルオロアルキル基である。
【００２０】
本発明の化合物、またはその塩は、例えば、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立に、水素原子であり、
Ｒ１が、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数５〜１０のアリール基、炭素数１〜１０のヘテロアリール基、または炭素数１〜６のフルオロアルキル基である。
【００２１】
本発明の化合物、またはその塩は、例えば、Ｒ１およびＲ２が、水素であり、
Ｒ３が、前記アリール基、前記置換されたアリール基、前記ヘテロアリール基、または前記置換されたヘテロアリール基である。
【００２２】
本発明の化合物、またはその塩は、例えば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のいずれか一つが、前記アリール基、前記置換されたアリール基、前記ヘテロアリール基、または前記置換されたヘテロアリール基である。
【００２３】
本発明の化合物、またはその塩は、例えば、前記置換されたアリール基において、前記置換基が、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基、水酸基、またはニトロ基である。
【００２４】
本発明の化合物、またはその塩は、例えば、前記置換基が、メトキシ基、メトキシカルボニル基、水酸基、またはニトロ基である。
【００２５】
本発明の化合物、またはその塩は、例えば、前記置換されたアリール基が、３、４−メチレンジオキシフェニル基、またはナフチル基である。
【００２６】
本発明の化合物、またはその塩は、例えば、前記ヘテロアリール基が、ピリジニル基である。
【００２７】
本発明の化合物、またはその塩は、例えば、前記ヘテロアリール基が、フラニル基、チオフェニル基、イミダゾイル基、ピラゾリル基、または１，２，３−トリアゾリル基である。
【００２８】
本発明の化合物、またはその塩は、例えば、前記式（I）中、
Ｘ１が、チオール基、水酸基、またはアミノ基（−ＮＨ２）であり、
Ｘ２が、窒素原子（−ＮＨ−）である。
【００２９】
本発明の医薬品は、例えば、ウイルス感染症用である。
【００３０】
本発明の医薬品は、例えば、前記ウイルスが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトヘルペスウイルス、インフルエンザウイルスおよびヒトＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）からなる群から選択された少なくとも一つのウイルスである。
【００３１】
本発明の製造方法は、例えば、前記合成原料が、前記ピリミドベンゾチアジン−６−イミン誘導体（原料Ａ）であり、
前記合成原料を酸分解することにより中間体として前記チオフェノール誘導体を得る。
【００３２】
本発明の製造方法は、例えば、前記合成原料が、前記ピリミドベンゾチアジン−６−チオン誘導体（原料Ｂ）であり、
前記合成原料をアルカリ分解することにより中間体として前記チオフェノール誘導体を得る。
【００３３】
本発明の化合物、またはその塩は、特に記載しない限り、本発明の化合物といい、本発明の化合物とは、本発明の化合物の塩と読み替え可能である。
【００３４】
以下に本発明について詳細に説明する。本明細書において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
【００３５】
ハロゲン原子は、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子等があげられる。
【００３６】
炭素数１〜６のアルキル基は、直鎖状、分岐鎖状、環状およびこれらの組み合わせのいずれでもよい。前記アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルエチル基等があげられる。また、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルカルボニルアミノ基、炭素数１〜６のフルオロアルキル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基等のように、置換基の一部に炭素数１〜６のアルキル基を含む場合においても、前記アルキル基は、例えば、同様である。一例として、「炭素数１〜６のアルキルカルボニル基」等というとき、示されている炭素数は、アルキル基の炭素数を意味し、カルボニル基の炭素を含まない。
【００３７】
アリール基は、一価の芳香族炭化水素基である。前記アリール基は、例えば、さらに置換基を有してもよい。前記アリール基は、例えば、単環式でもよいし、２つ以上の単環が共有（縮合）した多環式（縮合環）でもよい。また、各環は、例えば、五員環でもよいし、六員環でもよい。前記アリール基の炭素数は、特に制限されず、例えば、５〜６０、６〜６０；５〜２０、６〜２０；５〜１０、６〜１０等があげられる。前記アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、ピレニル基、フルオレニル基、ビフェニル基等があげられる。
【００３８】
ヘテロアリール基は、前記一価の芳香族炭化水素基において、いずれか一つ以上の炭素が、他のヘテロ原子に置換された基である。前記ヘテロ原子は、例えば、酸素原子、硫黄原子、窒素原子等があげられ、前記ヘテロ原子の数は、特に制限されない。前記ヘテロアリール基は、例えば、さらに置換基を有してもよい。前記ヘテロアリール基は、例えば、単環式でもよいし、２つ以上の単環が共有（縮合）した多環式（縮合環）でもよい。また、各環は、例えば、五員環でもよいし、六員環でもよい。前記ヘテロアリール基の炭素数は、特に制限されず、例えば、２〜６０、３〜６０、５〜６０、６〜６０；２〜２０、３〜２０、５〜２０、６〜２０；２〜１０、３〜１０、５〜１０、６〜１０等があげられる。前記ヘテロアリール基としては、例えば、フラニル基、チオフェニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾイル基、ピリダゾリル基、ピリジル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、チエノチエニル基等があげられる。
【００３９】
炭素数２〜６のアルケニル基は、例えば、直鎖状、分岐鎖状、環状およびこれらの組み合わせのいずれでもよい。前記アルケニル基としては、例えば、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロプロペニルメチル基等があげられる。
【００４０】
炭素数２〜６のアルキニル基は、例えば、直鎖状および分岐鎖状のいずれでもよく、例えば、エチニル基、プロパルギル基等があげられる。
【００４１】
アルキレン基は、アルカン鎖（鎖式飽和炭化水素）の両端の炭化水素から１個ずつの遊離原子価のある二価基である。炭素数１〜５の直鎖のアルキレン基は、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基等があげられる。
【００４２】
本明細書において、「ある基が置換されていてもよい」とは、例えば、置換基の数および位置は、特に限定されない。また、置換基の種類について、特に定義の無い場合、置換基の種類についても、特に限定されない。
【００４３】
（１）化合物、またはその塩
本発明の化合物（その塩を含む）は、前述のように、下記の式（I）で表されることを特徴とする。
【化２】
2016056606.tif 000007
【００４４】
前記式（I）において、Ｒ１、Ｒ２および、およびＲ３は、同一でも異なってもよく、また、さらに置換基で置換されてもよい。
【００４５】
前記式（I）において、例えば、Ｒ１およびＲ２は、架橋してもよく、また、Ｒ２およびＲ３は、架橋してもよい。この場合、例えば、架橋により、それら（Ｒ１およびＲ２、または、Ｒ２およびＲ３）が結合する炭素原子とともに、環状構造（例えば、五員環または六員環）を形成してもよい。また、前記隣接する置換基同士で形成される架橋は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子からなる群から選択される少なくとも１つ以上のヘテロ原子を含んでもよい。
【００４６】
また、前記式（I）において、Ｒ４は、炭素数１〜５の直鎖のアルキレン基、または窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択されたヘテロ原子を表し、Ｒ４は、さらに置換基で置換されてもよい。Ｒ４が前記アルキレン基の場合、前記アルキレン基上の置換基は、互いに結合して架橋構造もしくは環構造を形成していてもよい。
【００４７】
前記式（I）において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、例えば、全てが水素原子でもよいし、いずれか２つが水素原子でもよいし、いずれか１つが水素原子でもよい。本発明の化合物の具体例としては、例えば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の全てが水素原子である化合物、および、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のいずれか１つが水素原子であり且つ残りの２つが前述した水素原子以外の置換基である化合物があげられる。
【００４８】
前記式（I）中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数２〜６のアルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、ニトロ基、アルキル基が炭素数１〜６であるアルキルカルボニルアミノ基、炭素数１〜６のフルオロアルキル基を表す。また、前記式（I）中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、例えば、アミノ基、炭素数１〜３のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数１〜３のアルキルカルボニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、アジド基、カルボキシル基、炭素数１〜３のアルキルカルボニル基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ナフチル基、スチリル基、炭素数１〜３のアルキルチオ基、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基であってもよい。
【００４９】
前記式（I）中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前述のように、さらに、置換基で置換されてもよい。前記置換基は、特に制限されず、例えば、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数２〜６のアルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、ニトロ基、アルキル基が炭素数１〜６であるアルキルカルボニルアミノ基、炭素数１〜６のフルオロアルキル基、アミノ基、炭素数１〜３のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数１〜３のアルキルカルボニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、アジド基、カルボキシル基、炭素数１〜３のアルキルカルボニル基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ナフチル基、スチリル基、炭素数１〜３のアルキルチオ基、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基等があげられる。前記アルキルカルボニル基は、具体例として、フェニル基に置換されていてもよい。
【００５０】
前記アリール基または前記ヘテロアリール基がさらに置換基を有する場合、前記置換基の位置は、特に制限されない。前記アリール基または前記ヘテロアリール基が六員環の場合、前記置換基は、オルト位でも、メタ位でも、パラ位でもよい。
【００５１】
前記式（I）において、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、五員環または六員環であることが好ましい。
【００５２】
前記アリール基は、例えば、下記式（１）で表される構造を有する六員環の基があげられる。
【化３】
2016056606.tif 000008
前記式（１）中、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６フルオロアルキル基、炭素数１〜６のフルオロアルコキシ基、炭素数１〜３のアルキルカルボニル基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、シアノ基、メタンスルホニルアミノ基、ベンゾイル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはフェニル基に置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキルカルボニルアミノ基を表し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、同一でも異なってもよく、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ隣接する置換基同士で環を形成していてもよく、
前記隣接する置換基同士で形成される環は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子からなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでもよい。
【００５３】
前記ヘテロアリール基は、例えば、前記式（１）において、六員環を構成する少なくとも１つの炭素原子が、ヘテロ原子に置換された構造を有する基があげられる。前記ヘテロ原子は、例えば、硫黄原子、窒素原子、酸素原子等である。
【００５４】
前記式（I）において、Ｒ２は、例えば、疎水性官能基であることが好ましい。前記疎水性官能基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、メトキシフェニル基（アニシル基ともいう）等があげられる。
【００５５】
前記式（I）において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、例えば、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数５〜１０のアリール基、炭素数１〜６のアルコキシ基で置換された炭素数５〜１０のアリール基、炭素数１〜１０のヘテロアリール基、ニトロ基、アルキル基が炭素数１〜６であるアルキルカルボニルアミノ基、または炭素数１〜６のフルオロアルキル基である。
【００５６】
本発明の化合物は、例えば、ハロゲン原子が、臭素原子であり、
炭素数１〜６のアルキル基が、メチル基であり、
炭素数１〜６のアルコキシ基が、メトキシ基であり、
炭素数５〜１０のアリール基が、フェニル基もしくはナフチル基であり、
炭素数１〜６のアルコキシ基で置換された炭素数５〜１０のアリール基が、メトキシフェニル基であり、
炭素数１〜１０のヘテロアリール基が、フラニル基もしくはチオフェニル基であり、
アルキル基が炭素数１〜６であるアルキルカルボニルアミノ基が、アセチルアミノ基であり、
炭素数１〜６のフルオロアルキル基が、トリフルオロメチル基である。
【００５７】
本発明の化合物は、例えば、Ｒ１およびＲ３が、それぞれ独立に、水素原子であり、
Ｒ２が、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数５〜１０のアリール基、炭素数１〜６のアルコキシ基で置換された炭素数５〜１０のアリール基、炭素数１〜１０のヘテロアリール基、ニトロ基、または炭素数１〜６のフルオロアルキル基である。
【００５８】
本発明の化合物は、例えば、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立に、水素原子であり、
Ｒ１が、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数５〜１０のアリール基、炭素数１〜１０のヘテロアリール基、または炭素数１〜６のフルオロアルキル基である。
【００５９】
本発明の化合物は、例えば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のいずれか一つが、前記アリール基、前記置換されたアリール基、前記ヘテロアリール基、または前記置換されたヘテロアリール基である。
【００６０】
本発明の化合物は、例えば、Ｒ１およびＲ３が、水素であり、Ｒ２が、前記アリール基、前記置換されたアリール基、前記ヘテロアリール基、または前記置換されたヘテロアリール基である。また、本発明の化合物は、例えば、Ｒ１およびＲ２が、水素であり、Ｒ３が、前記アリール基、前記置換されたアリール基、前記ヘテロアリール基、または前記置換されたヘテロアリール基である。
【００６１】
本発明の化合物は、例えば、前記置換されたアリール基において、前記置換基が、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基、水酸基、またはニトロ基である。
【００６２】
本発明の化合物は、例えば、前記置換基が、メトキシ基、メトキシカルボニル基、水酸基、またはニトロ基である。
【００６３】
本発明の化合物は、例えば、前記置換されたアリール基が、３，４−メチレンジオキシフェニル基、またはナフチル基である。
【００６４】
本発明の化合物は、例えば、前記ヘテロアリール基が、ピリジニル基である。
【００６５】
本発明の化合物は、例えば、前記ヘテロアリール基が、フラニル基、チオフェニル基、またはイミダゾイル基、１，２，３−トリアゾリル基である。
【００６６】
本発明の化合物は、例えば、前記式（I）中、Ｘ１が、チオール基、水酸基、またはアミノ基（−ＮＨ２）であり、Ｘ２が、窒素原子（−ＮＨ−）である。具体例として、前記式（I）中、例えば、Ｘ１は、チオール基であり、Ｘ２は、窒素原子（−ＮＨ−）であることがより好ましい。
【００６７】
本発明の化合物は、前記式（I）において、Ｒ４を有さなくてもよく、この場合、Ｒ４を有する環は、例えば、五員環である。
【００６８】
前記式（I）において、Ｒ４は、例えば、炭素数１〜６のアルキレン基が好ましい。前記アルキレンは、例えば、メチレン基（−ＣＨ２-）、エチレン基（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、エチリデン基（ＣＨ−ＣＨ３）等があげられる。Ｒ４がメチレン基の場合、Ｒ４を有する環は、例えば、六員環であり、Ｒ４がエチレン基の場合、Ｒ４を有する環は、例えば、七員環である。
【００６９】
前記式（I）において、Ｒ４は、例えば、さらに置換基で置換されてもよく、前記置換基は、例えば、前述のような置換基が例示できる。
【００７０】
Ｒ４の前記置換基は、隣接する置換基と架橋してもよい。前記式（I）においてＲ４を有する環が、テトラヒドロピリミジン環の場合、テトラヒドロピリミジン環の５位のＲ４の置換基と、４位または６位の置換基とが架橋してもよい。
【００７１】
前記式（I）において、Ｒ４は、例えば、下記式（２）もしくは（３）で表される構造を有する基でもよい。
【化４】
2016056606.tif 000009
前記式（２）中、
Ｒ６は、炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基またはベンゾイル基を表し、
Ｒ６は、さらに置換基で置換されてもよく、
前記置換基は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜３のアルキルカルボニル基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルスルホニル基、またはハロゲンであり、
前記式（３）中、
Ｙは、メチレン基または酸素原子を表し、
Ｙは、さらに置換基で置換されてもよく、
置換基は、炭素数１〜６のアルキル基またはハロゲン原子である。
【００７２】
前記式（I）において、Ｒ４を有する環の具体例を、下記表１に示すが、本発明は、これらの例示には制限されない。
【００７３】
【表１】
2016056606.tif 000010
【００７４】
前記式（I）で表される化合物の具体例を、以下の表２に示す。なお、本発明は、これらの例示には限定されない。
【００７５】
【表２】
2016056606.tif 000011
【００７６】
前記表２の場合、Ｒ４は、例えば、メチレン基（−ＣＨ２−）である。前記表２の化合物は、前記式（I）の化合物の具体例であるが、前記式（I）において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の基は、特に制限されず、例えば、後述する表３〜６に示す基であってもよい。
【００７７】
また、本発明の化合物は、前述のように、前記式（I）において、Ｘ１およびＸ２が架橋した化合物でもよく、前記化合物は、例えば、下記式（II）で表される。
【化５】
2016056606.tif 000012
前記式（II）中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数２〜６のアルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、ニトロ基、アルキル基が炭素数１〜６であるアルキルカルボニルアミノ基、炭素数１〜６のフルオロアルキル基、アミノ基、炭素数１〜３のモノもしくはジアルキルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、アジド基、カルボキシル基、炭素数１〜３のアルキルカルボニル基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ナフチル基、スチリル基、炭素数１〜３のアルキルチオ基、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基を表し、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、さらに置換基で置換されてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、同一でも異なってもよく、
Ｒ１およびＲ２、または、Ｒ２およびＲ３は、架橋してもよく、
前記隣接する置換基同士で形成される架橋は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでもよく、
Ｒ４は炭素数１〜５の直鎖のアルキレン基、または窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を表し、
Ｒ４は、さらに置換基で置換されてもよく、
Ｒ４が前記アルキレン基の場合、前記アルキレン基上の置換基は、互いに結合して架橋構造もしくは環構造を形成していてもよく、
イソチアゾール環は、窒素−硫黄結合の切断により開環してもよく、
イソチアゾール環が開環した場合、前記窒素−硫黄結合に由来する窒素原子は、酸素原子または硫黄原子に置換されてもよく、前記窒素−硫黄結合に由来する硫黄原子は、酸素原子または窒素原子に置換されてもよい。
【００７８】
前記式（II）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ4は、前記式（I）と同様であり、前述の記載を援用できる。前記式（II）において、硫黄原子と窒素原子とを含む五員環のイソチアゾール環は、窒素−硫黄結合の切断により開環してもよい。前記イソチアゾール環が開環した場合、前記窒素−硫黄結合に由来する窒素原子は、酸素原子または硫黄原子に置換されてもよく、前記窒素−硫黄結合に由来する硫黄原子は、酸素原子または窒素原子に置換されてもよい。
【００７９】
前記式（II）で表される化合物の具体例を、以下の表３〜６に示す。前記（II）の化合物は、例えば、前記（I）の化合物に対する前駆体、またはプロドラッグとして使用できる。なお、本発明は、これらの例示には限定されない。
【００８０】
【表３】
2016056606.tif 000013
【００８１】
前記表３において、左端の列は、前記式（II）におけるＲ１、Ｒ２およびＲ３のいずれか１つの基であり、この場合、残りの２つの基は、例えば、水素原子であり、Ｒ４は、例えば、メチレン基（−ＣＨ２−）である。そして、前記表３には、前記左端の列に記載した基をＲ２、またはＲ２およびＲ３に有する化合物の具体例を併記する。前記表３において、Ｈは、水素原子、ＯＭｅは、メトキシ基、Ｐｈは、フェニル基、ｍ−ａｎｉｓｙｌは、ｍ−メトキシフェニル基、Ｂｒは、臭素原子、ＣＨ３は、メチル基、ＮＯ２は、ニトロ基、ＮＨＡｃは、アセチルアミノ基（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３）を示し、また、−（ＣＨ＝ＣＨ）２−は、Ｒ１とＲ２、または、Ｒ２とＲ３が、架橋して、ベンゼン環を形成していることを示す（以下、同様）。
【００８２】
【表４】
2016056606.tif 000014
【００８３】
前記表４において、左端の列は、前記式（II）におけるＲ１、Ｒ２およびＲ３のいずれか１つの基であり、この場合、残りの２つの基は、例えば、水素原子であり、Ｒ４は、例えば、メチレン基（−ＣＨ２−）である。そして、前記表４には、前記左端の列に記載した基をＲ１またはＲ３に有する化合物の具体例を併記する。
【００８４】
【表５】
2016056606.tif 000015
【００８５】
前記表５において、左端の列は、前記式（II）におけるＲ１、Ｒ２およびＲ３のいずれか１つの基であり、この場合、残りの２つの基は、例えば、水素原子であり、Ｒ４は、例えば、メチレン基（−ＣＨ２−）である。そして、前記表５には、前記左端の列に記載した基をＲ２に有する化合物の具体例を併記する。
【００８６】
【表６】
2016056606.tif 000016
【００８７】
前記表６において、左端の列は、前記式（II）におけるＲ１、Ｒ２およびＲ３のいずれか１つの基であり、この場合、残りの２つの基は、例えば、水素原子であり、Ｒ４は、例えば、メチレン基（−ＣＨ２−）である。そして、前記表６には、前記左端の列に記載した基をＲ２に有する化合物の具体例を併記する。
【００８８】
本発明において、前記式（I）の化合物の塩は、例えば、通常知られているアミノ基等の塩基性基における塩、またはフェノール性ヒドロキシル基もしくはカルボキシル基等の酸性基における塩をあげることができる。なお、前記式（II）の化合物の塩についても、同様である。
【００８９】
前記塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸等の鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸等の有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸等のスルホン酸との塩等があげられる。
【００９０】
酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウム等のアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等の含窒素有機塩基との塩等があげられる。前述した塩の中で、好ましい塩としては、例えば、薬理学的に許容される塩があげられる。
【００９１】
本発明の化合物は、例えば、前記式（I）で表される化合物、またはその塩において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体等）、水和物、溶媒和物および全ての結晶形を包含する。なお、前記式（II）の化合物の塩についても、同様である。
【００９２】
本発明の化合物（その塩を含む）は、例えば、ＲＮＡウイルスであるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）およびインフルエンザウイルス、ならびにＤＮＡウイルスであるヒトヘルペスウイスルに活性を示す。このため、本発明の化合物は、これらのウイルスの感染過程における共通する部位を阻害している可能性が推測される。また、本発明の化合物は、例えば、これらのウイルスだけでなくヒトＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）等の様々なウイルスにも抗ウイルス活性を示す可能性が推測される。従来の抗ウイルス剤は、ウイルスタンパク質を標的とするものが多いが、本発明の化合物は、様々なウイルスに効果を示すことから、宿主細胞に作用している可能性もあり、様々なウイルスの感染予防の効果も期待できる。
【００９３】
本発明の化合物により感染を阻害できるウイルスは、例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）（例えば、１型ＨＩＶおよび２型ＨＩＶ）およびインフルエンザウイルス等のＲＮＡウイルス、ヘルペスウイルス等のＤＮＡウイルスがあげられる。前記ヘルペスウイルスは、例えば、ヒトヘルペスウイルスがあげられる。ヒトヘルペスウイルスは、例えば、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）があり、具体例として、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）および単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）等があげられる。このため、本発明の化合物は、例えば、ウイルス感染阻害剤として使用できる。
【００９４】
また、本発明の化合物は、前述のようなウイルスの感染を阻害できることから、例えば、前記ＤＮＡウイルス感染症、前記ＲＮＡウイルス感染症の治療に使用できる。本発明において、治療は、例えば、予防の意味も含む。
【００９５】
本発明の化合物およびその塩は、例えば、公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることにより合成できる。具体例として、以下の文献を参照することができる。
【００９６】
(1)  Mizuhara,  T.;  Oishi,  S.;  Fujii,  N.;  Ohno,  H.  J.  Org.  Chem.  2010,  75,  265-268.
(2)  Mizuhara,  T.;  Oishi,  S.;  Ohno,  H.;  Shimura,  K.;  Matsuoka,  M.;  Fujii,  N.  Org.  Biomol.  Chem.  2012,  10,  6792-6802.
(3)  Mizuhara,  T.;  Oishi,  S.;  Ohno,  H.;  Shimura,  K.;  Matsuoka,  M.;  Fujii,  N.  Bioorg.  Med.  Chem.  2012,  20,  6434-6441.
(4)  Woods,  P.  A.;  Morrill,  L.  C.;  Lebl,  T.;  Slawin,  A.  M.  Z.;  Bragg,  R.  A.;  Smith,  A.  D.  Org.  Lett.  2010,  12,  2660-2663.
(5)  Chen,  D.;  Wu,  J.;  Yang,  J.;  Huang,  L.;  Xiang,  Y.;  Bao,  W.  Tetrahedron  Lett.  2012,  53,  7104-7107.
【００９７】
（２）ウイルス感染阻害剤
本発明のウイルス感染阻害剤は、前述のように、前記本発明の化合物、またはその塩を含むことを特徴とする。本発明のウイルス感染阻害剤は、前記本発明の化合物（またはその塩）を含むことが特徴であり、その他の構成は、何ら制限されない。本発明のウイルス感染阻害剤は、前記本発明の化合物、またはその塩の記載を援用でき、前述の説明において、「化合物、またはその塩」は、「ウイルス感染阻害剤」に読み替えできる。
【００９８】
本発明のウイルス感染阻害剤は、例えば、前記本発明の化合物の他に、他の成分を含んでもよい。前記他の成分は、特に制限されず、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、固結・付着防止剤、滑沢剤、吸収・吸着担体、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、被覆剤、吸収促進剤、ゲル化・凝固促進剤、光安定化剤、保存剤、防湿剤、乳化・懸濁・分散安定化剤、着色防止剤、脱酸素・酸化防止剤、矯味・矯臭剤、着色剤、起泡剤、消泡剤、無痛化剤、帯電防止剤、緩衝・pH調節剤等があげられる。前記成分は、例えば、薬学的に許容された成分であることが好ましく、具体的には、医薬品添加物であることが好ましい。本発明のウイルス感染阻害剤は、例えば、前記本発明の化合物の他に、前記各種成分を配合して、経口剤（錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤等）、注射剤、点眼剤等の医薬品製剤とすることができる。
【００９９】
前記製剤は、例えば、通常の方法により製剤化できる。
【０１００】
錠剤、散剤、顆粒剤等の経口用固形製剤は、例えば、前記他の成分として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウム、部分アルファ化デンプン、コーンスターチおよびアルギン酸等の賦形剤；単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、水およびエタノール等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸、寒天末、デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびデンプングリコール酸ナトリウム等の崩壊剤；ステアリルアルコール、ステアリン酸、カカオバターおよび水素添加油等の崩壊抑制剤；ケイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、無水ケイ酸等の固結防止・付着防止剤；カルナバロウ、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、硬化油、硬化植物油誘導体、胡麻油、サラシミツロウ、酸化チタン、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、リン酸水素カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリエチレングリコール等の滑沢剤；第4級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、尿素および酵素等の吸収促進剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびコロイド状ケイ酸等の吸収・吸着担体等が使用できる。前記経口用固形製剤は、例えば、これらの固形製剤化用医薬用添加物を用いて、常法に従い調製することができる。
【０１０１】
前記錠剤は、例えば、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、胃溶性被覆錠、腸溶性被覆錠および水溶性フィルムコーティング錠とすることができる。
【０１０２】
カプセル剤は、例えば、前記本発明の化合物と、前述したその他の各種成分と混合し、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質カプセル等に充填して調製できる。
【０１０３】
また、前記製剤は、例えば、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤等の前記成分を使用が使用できる。これらの液体製剤化用添加物を用い、常法に従い調製することで、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤等の液体製剤とすることもできる。
【０１０４】
前記注射剤は、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、クエン酸、酢酸、リン酸、乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸および水酸化ナトリウム等の希釈剤；クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウム等のｐＨ調整剤および緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸およびチオ乳酸等の安定化剤；食塩、ブドウ糖、マンニトールまたはグリセリン等の等張化剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、プロピレングリコール、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、ウレタン、エタノールアミン、グリセリン等の溶解補助剤；グルコン酸カルシウム、クロロブタノール、ブドウ糖、ベンジルアルコール等の無痛化剤；ならびに、局所麻酔剤等の成分が使用できる。前記注射剤は、これらの液体製剤化用の医薬品添加物を用い、常法に従い調製することができる。
【０１０５】
点眼剤は、例えば、クロロブタノール、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジウム、フェネチルアルコール、パラオキシ安息香酸メチルおよび塩化ベンゼトニウム等の保存剤；ホウ砂、ホウ酸およびリン酸二水素カリウム等の緩衝剤；メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびコンドロイチン硫酸等の増粘剤；ポリソルベート８０およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等の溶解補助剤；エデト酸ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウム等の安定化剤；ならびに、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよびグリセリン等の等張化剤等が使用できる。前記点眼剤は、これらの成分を適宜配合し、常法に従い調製することができる。
【０１０６】
前記製剤の投与方法は、特に限定されず、例えば、製剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度に応じて適宜決定できる。
【０１０７】
本発明のウイルス感染阻害剤の投与量は、例えば、有効成分である本発明の化合物の投与量として決定でき、具体的には、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件等に応じて適宜設定できる。具体例としては、例えば、通常、成人に対して、１日あたり本発明の化合物０．１〜５００ｍｇを、１回から数回に分割して投与すればよく、好ましくは、１日あたり４０〜５００ｍｇを１回から数回に分割して投与すればよい。
【０１０８】
（３）医薬品
本発明の医薬品は、前述のように、前記本発明の化合物を含むことを特徴とする。本発明の医薬品は、前記本発明の化合物、またはその塩を含むことが特徴であり、その他の構成は、何ら制限されない。本発明の医薬品は、前記本発明のウイルス感染阻害剤の記載を援用でき、前述の説明において、「ウイルス感染阻害剤」は、「医薬品」に読み替えできる。
【０１０９】
本発明の医薬品は、例えば、ウイルス感染症用である。また、本発明の医薬品は、例えば、前記ウイルスが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトヘルペスウイルスおよびインフルエンザウイルスからなる群から選択された少なくとも一つのウイルスである。
【０１１０】
（４）製造方法
本発明の前記化合物、またはその塩の製造方法は、前述のように、ピリミドベンゾチアジン−６−イミン誘導体（原料Ａ）およびピリミドベンゾチアジン−６−チオン誘導体（原料Ｂ）の少なくとも一方の誘導体を合成原料として使用し、前記合成原料からチオフェノール誘導体を中間体として得る中間体生成工程、および、前記中間体を酸化する酸化工程を含むことを特徴とする。
【０１１１】
前記中間体生成工程は、例えば、前記原料Ａおよび原料Ｂにおけるチアジン環の開環工程ということもできる。また、前記中間体の酸化工程は、例えば、チアジン環の開環により得られたチオフェノール誘導体を、酸化により五員環として環化する工程ということもできる。
【０１１２】
前記中間体生成工程において、ピリミドベンゾチアジン−６−イミン誘導体（原料Ａ）を使用する場合、これを酸分解することが好ましい。前記酸分解によって、中間体として、前記原料Ａのチオフェノール誘導体が得られる。
【０１１３】
前記酸分解の条件は、特に制限されないが、例えば、酸性物質を含む溶媒を使用し、前記溶媒中で前記原料Ａを処理することが好ましい。前記酸性物質は、特に制限されず、例えば、トリフルオロ酢酸があげられる。また、前記溶媒は、例えば、有機溶媒、水性溶媒またはこれらの混合溶媒である。前記溶媒としては、例えば、前記有機溶媒が好ましく、例えば、エタノール、エタノールとクロロホルムとの混合溶媒等があげらる。具体例として、前記トリフルオロ酢酸を含む、エタノールまたはエタノールとクロロホルムの混合溶媒の使用があげられる。
【０１１４】
また、前記中間体生成工程において、ピリミドベンゾチアジン−６−チオン誘導体（原料Ｂ）を使用する場合、これをアルカリ分解することが好ましい。前記アルカリ分解によって、中間体として、前記原料Ｂのチオフェノール誘導体が得られる。
【０１１５】
前記アルカリ分解の条件は、特に制限されないが、例えば、アルカリ性物質を含む溶媒を使用し、前記溶媒中で前記原料Ｂを処理することが好ましい。前記アルカリ性物質は、特に制限されず、例えば、水酸化ナトリウムがあげられる。また、前記溶媒は、例えば、有機溶媒、水性溶媒、またはこれらの混合溶媒である。前記溶媒としては、例えば、有機溶媒または有機溶媒と水性溶媒との混合溶媒が好ましく、前記有機溶媒としては、例えば、メタノール、前記混合溶媒としては、例えば、メタノールと水との混合溶媒があげられる。具体例として、水酸化ナトリウムを含む、メタノールと水との混合溶媒の使用があげられる。
【０１１６】
前記ピリミドベンゾチアジン−６−イミン誘導体（原料Ａ）は、例えば、下記式（III）で表すことができる。下記式（III）において、Ｒ１〜Ｒ４は、前記式（I）におけるＲ１〜Ｒ４と同様であり、いずれも、前記本発明の化合物またはその塩における記載を援用できる。
【化６】
2016056606.tif 000017
【０１１７】
前記ピリミドベンゾチアジン−６−チオン誘導体（原料Ｂ）は、例えば、下記式（IV）で表すことができる。下記式（IV）において、Ｒ１〜Ｒ４は、前記式（I）におけるＲ１〜Ｒ４と同様であり、いずれも、前記本発明の化合物またはその塩における記載を援用できる。
【化７】
2016056606.tif 000018
【０１１８】
（５）治療方法
本発明の治療方法は、前記本発明の化合物を被検体に投与する工程を含むことを特徴とする。前記本発明の化合物は、前述のように、前記ＲＮＡウイルス、ＤＮＡウイルスに対する抗ウイルス活性を有するため、これらの感染症の治療に使用できる。本発明において、前記治療は、例えば、予防の意味も含む。
【０１１９】
前記投与工程において、投与方法は、特に制限されず、例えば、経口投与および非経口投与があげられる。投与方法および投与量の条件等は、前述の記載を援用できる。前記被検体は、特に制限されず、例えば、ヒトまたは非ヒト動物があげられ、前記非ヒト動物は、例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サル、マントヒヒ、チンパンジー等の非ヒト哺乳類動物があげられる。
【実施例】
【０１２０】
以下に実施例を示して、本発明をより具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。【０１２１】
なお、以下の記載において、「化合物」とともに「数字」を記載する場合（例えば、「化合物２」等）、これらは、前述の表２〜６に示す化合物番号を示し、前記表中の化合物名と対応する。【０１２２】
［実施例１］
以下に示す合成例により、各種化合物を調製した。【０１２３】
1H  NMRスペクトルを、JEOL  AL-400またはJEOL  ECA-500スペクトロメーターによって取得した。化学シフトは、内部標準であるテトラメチルシラン（Me4Si）に対する相対値δ(ppm)として表される。13C  NMRスペクトルを、残留溶剤シグナルを内部標準として測定した。精密質量スペクトル(HRMS)は、JMS-HX/HX  110Aマススペクトロメーターまたは島津  LC-ESI-IT-TOF-MS装置によって取得した。フラッシュクロマトグラフィーには、Wakogel  C-300E（和光純薬製）を使用した。高速液体クロマトグラフィー（HPLC）分析には、Cosmosil  5C18-ARIIカラム（4.6×250mm、ナカライテスク株式会社製）を使用した。流速１ｍＬ／ｍｉｎで、0.1%(v/v)トリフルオロ酢酸（TFA）を含むアセトニトリルのリニアグラジエントで溶出を行い、溶出物は、ＵＶ（254nm）によって検出した。分取HPLCには、Cosmosil  5C18-ARII分取カラム（20×250mm、ナカライテスク株式会社製）を使用した。流速８ｍＬ／ｍｉｎで、0.1%(v/v)トリフルオロ酢酸（TFA）を含むアセトニトリルのリニアグラジエントで溶出を行った。化合物の純度は、元素分析またはHPLC分析によって決定した(>95%)。以下の合成例において、特に断わらない限り、前記の条件が適用される。【０１２４】
（合成例１）1036J-129（化合物２）の合成
【化８】
2016056606.tif 000019
【０１２５】
3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[4,5]イソチアゾロ[2,3-a]ピリミジン(化合物2)
3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(50.0mg,  0.230mmol)（1）を含むクロロホルム(2.30mL)およびエタノール(3.43mL)からなる溶液にトリフルオロ酢酸(171μL,  2.30mmol)を滴下した。室温で１時間撹拌した後、トリエチルアミン(321μL,  2.30mmol)を加えて反応を止めた。続いて、(ジアセトキシヨード)ベンゼン(72.6mg,  0.226mmol)を加えて、室温で３０分間撹拌した後、混合液を濃縮した。これをHPLCにより精製し、化合物2（トリフルオロ酢酸塩）を無色の結晶として得た(48.5mg,  71%)。物性値を以下に示す。
mp  200-202  ℃  (ジエチルエーテル-メタノールから);  IR  (neat)  cm-1:  3117-3056  (OH),  1662  (C=O),  1630  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  CD3OD):  δ  2.30-2.35  (m,  2H,  CH2),  3.67  (t,  J  =  5.4  Hz,  2H,  CH2),  4.16  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  7.63-7.66  (m,  1H,  Ar),  7.84-7.87  (m,  1H,  Ar),  8.04  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),  8.17  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CD3OD):  δ  20.7,  39.0,  46.3,  118.3  (q,  J  =  293.9  Hz),  122.5,  123.0,  125.1,  128.2,  134.7,  143.5,  156.0,  163.0  (q,  J  =  34.8  Hz);  Anal.  calcd  for  C12H11F3N2O2S:  C,  47.37;  H,  3.64;  N,  9.21.  Found:  C,  47.32;  H,  3.80;  N,  9.29．【０１２６】
（合成例２）1059B-184（化合物３）の合成
【化９】
2016056606.tif 000020
【０１２７】
3,4-ジヒドロ-8-メトキシ-2H-ベンゾ[4,5]イソチアゾロ[2,3-a]ピリミジン(化合物3)
合成例１と同様の方法により、3,4-ジヒドロ-9-メトキシ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(化合物48)（前記文献（2）を参照）(52.0mg,  0.182mmol)から化合物3（トリフルオロ酢酸塩）を無色の固体として得た(45.3mg,  76%)。物性値を以下に示す。
IR  (neat)  cm-1:  3137-2942  (OH),  1666  (C=O),  1627  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  CD3OD):  δ  2.27-2.32  (m,  2H,  CH2),  3.63  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  3.94  (s,  3H,  CH3),  4.09  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  7.20  (dd,  J  =  9.2,  2.3  Hz,  1H,  Ar),  7.53  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H,  Ar),  8.02  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CD3OD):  δ  20.8,  38.9,  46.1,  56.7,  104.4,  115.8,  117.7  (q,  J  =  290.3  Hz),  118.1,  126.3,  146.1,  155.4,  161.9  (q,  J  =  37.2  Hz),  165.5;  HRMS  (ESI):  m/z  calcd  for  C11H13N2OS  [M  +  H]+  221.0749;  found:  221.0753.【０１２８】
（合成例３）1059B-179（化合物４）の合成
【化１０】
2016056606.tif 000021
【０１２９】
3,4-ジヒドロ-8-フェニル-2H-ベンゾ[4,5]イソチアゾロ[2,3-a]ピリミジン(化合物4)
合成例１と同様の方法により、3,4-ジヒドロ-9-フェニル-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(化合物49)（前記文献（2）を参照）(50.0mg,  0.170mmol)から化合物4（トリフルオロ酢酸塩）を淡黄色固体として得た(46.1mg,  73%)。物性値を以下に示す。
IR  (neat)  cm-1:  3125-3004  (OH),  1667  (C=O),  1625  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  CD3OD):  δ  2.32-2.36  (m,  2H,  CH2),  3.69  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  4.17  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  7.47  (tt,  J  =  7.4,  1.6  Hz,  1H,  Ar),  7.51-7.55  (m,  2H,  Ar),  7.74-7.76  (m,  2H,  Ar),  7.92  (dd,  J  =  8.6,  1.7  Hz,  1H,  Ar),  8.22  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),  8.28  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CD3OD):  δ  20.7,  39.0,  46.3,  118.1  (q,  J  =  289.1  Hz),  120.2,  121.8,  125.5,  127.4,  128.5  (2C),  130.2,  130.3  (2C),  140.1,  144.3,  147.8,  155.7,  162.5  (q,  J  =  40.8  Hz);  HRMS  (FAB):  m/z  calcd  for  C16H15N2S  [M  +  H]+  267.0956;  found:  267.0962.【０１３０】
（合成例４）1036J-152（化合物５）の合成
【化１１】
2016056606.tif 000022
【０１３１】
3,4-ジヒドロ-8-(3-メトキシフェニル)-2H-ベンゾ[4,5]イソチアゾロ[2,3-a]ピリミジン(化合物5)
合成例１と同様の方法により、3,4-ジヒドロ-9-(3-メトキシフェニル)-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(化合物50)（前記文献（3）を参照）(0.889g,  2.75mmol)から化合物5（トリフルオロ酢酸塩）を無色の結晶として得た(1.38g,  73%)。物性値を以下に示す。
mp  190-192  ℃  (ジエチルエーテル-メタノールから);  IR  (neat)  cm-1:  3087-2884  (OH),  1687  (C=O),  1626  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  CD3OD):  δ  2.31-2.36  (m,  2H,  CH2),  3.68  (t,  J  =  5.4  Hz,  2H,  CH2),  3.88  (s,  3H,  CH3),  4.16  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  7.03-7.06  (m,  1H,  Ar),  7.26  (dd,  J  =  2.0,  2.0  Hz,  1H,  Ar),  7.30-7.32  (m,  1H,  Ar),  7.44  (dd,  J  =  8.0,  8.0  Hz,  1H,  Ar),  7.91  (dd,  J  =  8.6,  1.7  Hz,  1H,  Ar),  8.21  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),  8.27  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CD3OD):  δ  20.7,  39.0,  46.3,  55.9,  114.2,  115.5,  118.3  (q,  J  =  293.9  Hz),  120.3,  120.9,  121.9,  125.4,  127.5,  131.4,  141.5,  144.2,  147.8,  155.8,  161.9,  163.0  (q,  J  =  34.8  Hz);  Anal.  calcd  for  C19H17F3N2O3S:  C,  55.60;  H,  4.18;  N,  6.83.  Found:  C,  55.46;  H,  4.18;  N,  6.80.【０１３２】
（合成例５）1059B-4（化合物７）の合成
【化１２】
2016056606.tif 000023
【０１３３】
2-(4-ブロモ-2-メルカプトフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン(化合物6)
9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(化合物51)（前記文献（2）を参照）(100mg,  0.338mmol)を含むクロロホルム(3.38mL)およびエタノール(5.04mL)からなる溶液を、トリフルオロ酢酸(251μL,  3.38mmol)と１時間反応させた。室温で１時間撹拌した後、トリエチルアミン(471μL,  3.38mmol)により、反応を止めた。濃縮した後、酸化アルミニウムによるフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール(100:0から95:5)）によって精製し、化合物6を無色の結晶として得た(81.4mg,  89%)。物性値を以下に示す。
mp  >300  ℃  (クロロホルム-メタノールから);  IR  (neat)  cm-1:  2944-2847  (SH),  1633  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  1.88-1.92  (m,  2H,  CH2),  3.46  (t,  J  =  5.7  Hz,  4H,  CH2),  6.90  (dd,  J  =  8.9,  2.0  Hz,  1H,  Ar),  7.39  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),  7.55  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H,  Ar),  11.32  (br  s,  2H);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  17.9,  38.0  (2C),  120.8,  122.3,  123.4,  128.6,  139.5,  159.0,  164.0;  HRMS  (FAB):  m/z  calcd  for  C10H12BrN2S  [M  +  H]+  270.9905;  found:  270.9895.【０１３４】
8-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[4,5]イソチアゾロ[2,3-a]ピリミジン(化合物7)
化合物6(40.0mg,  0.184mmol)を含むクロロホルム(3.69mL)溶液を、(ジアセトキシヨード)ベンゼン(46.6mg,  0.181mmol)と反応させた。混合液を、室温で30分撹拌した後、濃縮した。さらに、HPLCにより精製し、化合物7（トリフルオロ酢酸塩）を白色固体として得た(32.7mg,  47%)。物性値を以下に示す。
IR  (neat)  cm-1:  3093-2977  (OH),  1663  (C=O),  1630  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  CD3OD):  δ  2.28-2.33  (m,  2H,  CH2),  3.65  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  4.13  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  7.80  (dd,  J  =  8.6,  1.7  Hz,  1H,  Ar),  8.04  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),  8.28  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CD3OD):  δ  20.5,  39.0,  46.2,  117.4  (q,  J  =  271.1  Hz),  122.1,  125.5,  126.4,  129.3,  131.6,  145.1,  155.6,  163.0  (q,  J  =  30.0  Hz);  HRMS  (FAB):  m/z  calcd  for  C10H10BrN2S  [M  +  H]+  268.9748;  found:  268.9747.【０１３５】
（合成例６）1059B-186（化合物８）の合成
【化１３】
2016056606.tif 000024
【０１３６】
3,4-ジヒドロ-8-トリフルオロメチル-2H-ベンゾ[4,5]イソチアゾロ[2,3-a]ピリミジン(化合物8)
合成例１と同様の方法により、3,4-ジヒドロ-9-トリフルオロメチル-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(化合物52)（前記文献（2）を参照）(57.8mg,  0.202mmol)から、化合物8（トリフルオロ酢酸塩）を白色固体として得た(54.9mg,  75%)。物性値を以下に示す。
IR  (neat)  cm-1:  3273-3170  (OH),  1666  (C=O),  1635  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  CD3OD):  δ  2.31-2.36  (m,  2H,  CH2),  3.69  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  4.19  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  7.92  (dd,  J  =  8.6,  1.7  Hz,  1H,  Ar),  8.35  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),  8.46  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CD3OD):  δ  20.4,  39.1,  46.5,  117.5  (q,  J  =  289.1  Hz),  120.5  (d,  J  =  3.6  Hz),  124.6,  124.8  (q,  J  =  272.3  Hz),  125.9,  126.5,  135.7  (q,  J  =  33.6  Hz),  144.2,  155.5,  161.6  (q,  J  =  38.4  Hz);  HRMS  (FAB):  m/z  calcd  for  C11H10F3N2S  [M  +  H]+  259.0517;  found:  259.0515.【０１３７】
（合成例７）1059B-173（化合物９）の合成
【化１４】
2016056606.tif 000025
【０１３８】
3,4-ジヒドロ-8-ニトロ-2H-ベンゾ[4,5]イソチアゾロ[2,3-a]ピリミジン(化合物9)
合成例１と同様の方法により、3,4-ジヒドロ-9-ニトロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(化合物53)（前記文献（2）を参照）(50.0mg,  0.191mmol)から、化合物9（トリフルオロ酢酸塩）を黄色固体として得た(64.0mg,  98%)。物性値を以下に示す。
IR  (neat)  cm-1:  3137-3036  (OH),  1663  (C=O),  1638  (C=N),  1556  (NO2),  1525  (NO2);  1H  NMR  (500  MHz,  CD3OD):  δ  2.31-2.36  (m,  2H,  CH2),  3.70  (t,  J  =  5.4  Hz,  2H,  CH2),  4.21  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  8.36  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),  8.43  (dd,  J  =  8.9,  2.0  Hz,  1H,  Ar),  8.99  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CD3OD):  δ  20.3,  39.1,  46.7,  117.8  (q,  J  =  284.3  Hz),  118.9,  122.5,  126.8,  127.1,  144.5,  151.8,  155.2,  162.0  (q,  J  =  36.0  Hz);  HRMS  (FAB):  m/z  calcd  for  C10H10N3O2S  [M  +  H]+  236.0494;  found:  236.0494.【０１３９】
（合成例８）1036J-154（化合物１０）の合成
【化１５】
2016056606.tif 000026
【０１４０】
8-(N-アセチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[4,5]イソチアゾロ[2,3-a]ピリミジン(化合物10)
合成例１と同様の方法により、9-(N-アセチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(化合物54)（前記文献（2）を参照）(21.3mg,  0.0776mmol)から、化合物10（トリフルオロ酢酸塩）を淡黄色固体として得た(19.4mg,  69%)。物性値を以下に示す。
IR  (neat)  cm-1:  3173-2948  (OH),  1669  (C=O),  1621  (C=N);  1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  2.19  (s,  3H,  CH3),  2.27-2.33  (m,  2H,  CH2),  3.64  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  4.10  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  7.60  (dd,  J  =  9.2,  1.4  Hz,  1H,  Ar),  8.05  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H,  Ar),  8.53  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CD3OD):  δ  20.8,  24.2,  38.9,  46.1,  111.0,  117.9,  118.3  (q,  J  =  296.3  Hz),  120.0,  125.6,  144.98,  145.01,  155.4,  163.0  (q,  J  =  32.4  Hz),  172.2;  HRMS  (FAB):  m/z  calcd  for  C12H14N3OS  [M  +  H]+  248.0858;  found:  248.0862.  【０１４１】
（合成例９）1059B-189（化合物１１）の合成
【化１６】
2016056606.tif 000027
【０１４２】
3,4-ジヒドロ-9-メトキシ-2H-ベンゾ[4,5]イソチアゾロ[2,3-a]ピリミジン(化合物11)
合成例１と同様の方法により、3,4-ジヒドロ-10-メトキシ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(化合物55)（前記文献（2）を参照）(57.4mg,  0.232mmol)から、化合物11（トリフルオロ酢酸塩）を白色固体として得た(43.4mg,  57%)。物性値を以下に示す。
IR  (neat)  cm-1:  3102-3018  (OH),  1688  (C=O),  1635  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  CD3OD):  δ  2.29-2.34  (m,  2H,  CH2),  3.67  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  3.92  (s,  3H,  CH3),  4.14  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  7.48  (dd,  J  =  8.9,  2.6  Hz,  1H,  Ar),  7.70  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H,  Ar),  7.90  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CD3OD):  δ  20.8,  38.9,  46.4,  56.4,  106.2,  118.3  (q,  J  =  290.3  Hz),  123.5,  123.7,  125.0,  135.5,  155.6,  160.8,  163.0  (q,  J  =  37.2  Hz);  HRMS  (ESI):  m/z  calcd  for  C11H13N2OS  [M  +  H]+  221.0749;  found:  221.0753.【０１４３】
（合成例１０）1059B-185（化合物１２）の合成
【化１７】
2016056606.tif 000028
【０１４４】
3,4-ジヒドロ-9-フェニル-2H-ベンゾ[4,5]イソチアゾロ[2,3-a]ピリミジン(化合物12)
合成例１と同様の方法により3,4-ジヒドロ-10-フェニル-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(化合物56)（前記文献（2）を参照）(18.5mg,  0.0631mmol)から、化合物12（トリフルオロ酢酸塩）を白色固体として得た(16.0mg,  68%)。物性値を以下に示す。
IR  (neat)  cm-1:  3147-3014  (OH),  1686  (C=O),  1638  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  CD3OD):  δ  2.32-2.37  (m,  2H,  CH2),  3.70  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  4.18  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  7.44  (tt,  J  =  7.2,  1.6  Hz,  1H,  Ar),  7.50-7.54  (m,  2H,  Ar),  7.71-7.74  (m,  2H,  Ar),  8.10  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),  8.15  (dd,  J  =  8.6,  1.7  Hz,  1H,  Ar),  8.45  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CD3OD):  δ  20.5,  38.8,  46.1,  118.3  (q,  J  =  298.7  Hz),  122.6,  122.8,  123.4,  127.8  (2C),  129.4,  130.2  (2C),  133.0,  139.4,  141.0,  141.9,  155.6,  162.8  (q,  J  =  35.6  Hz);  HRMS  (FAB):  m/z  calcd  for  C16H15N2S  [M  +  H]+  267.0956;  found:  267.0956.【０１４５】
（合成例１１）1059B-163（化合物１４）の合成
【化１８】
2016056606.tif 000029
【０１４６】
3,4-ジヒドロ-10-メチル-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-チオン(化合物13)
アルゴン雰囲気下、2-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン(化合物57)（前記文献（2）を参照）(578mg,  3.00mmol)および水素化ナトリウム(240mg,  6.00mmol;  60%油懸濁液)をN,N-ジメチルホルムアミド(10.0mL)中で混合し、二硫化炭素(361μL,  6.00mmol)を加えた。80℃で18時間撹拌した後、混合液を濃縮した。これを、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル(10:0から10:1)）によって精製し、化合物13を黄色結晶として得た(286mg,  38%)。物性値を以下に示す。
mp  131-132  ℃  (n-ヘキサン-クロロホルムから);  IR  (neat)  cm-1:  1592  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3):  δ  2.02-2.07  (m,  2H,  CH2),  2.37  (s,  3H,  CH3),  3.76  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  4.45  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H,  CH2),  6.94  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H,  Ar),  7.24  (dd,  J  =  8.0,  1.7  Hz,  1H,  Ar),  8.02  (s,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CDCl3):  δ  21.2,  21.6,  45.5,  48.7,  121.6,  126.1,  128.6,  128.9,  132.2,  137.7,  144.5,  190.0;  Anal.  calcd  for  C12H12N2S2:  C,  58.03;  H,  4.87;  N,  11.28.  Found:  C,  58.16;  H,  5.05;  N,  11.17.【０１４７】
3,4-ジヒドロ-9-メチル-2H-ベンゾ[4,5]イソチアゾロ[2,3-a]ピリミジン(化合物14)
化合物13(60.0mg,0.242mmol)を、0.1N水酸化ナトリウムを含むメタノール-H2O(9:1,  4.83mL)溶液中に懸濁した。これを、還流させながら、１２時間撹拌した後、1N塩酸を加えていき、pH7にすることで、反応を止めた。これを、クロロホルム-メタノール(95:5)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、クロロホルム(6.04mL）溶液中で、(ジアセトキシヨード)ベンゼン(76.3mg,  0.237mmol)と反応させた。室温で３０分撹拌した後、混合物を濃縮した。HPLCにより精製することで、化合物14（トリフルオロ酢酸塩）を白色固体として得た(4.5mg,  6%)。物性値を以下に示す。
IR  (neat)  cm-1:  3265-3141  (OH),  1669  (C=O),  1630  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  CD3OD):  δ  2.29-2.34  (m,  2H,  CH2),  2.53  (s,  3H,  CH3),  3.66  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  4.14  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  7.71  (dd,  J  =  8.3,  1.4  Hz,  1H,  Ar),  7.91  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),  7.96  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CD3OD):  δ  20.7,  21.1,  38.9,  46.3,  118.6  (q,  J  =  255.5  Hz),  122.1,  123.0,  124.6,  136.2,  139.0,  140.6,  155.7,  162.7  (q,  J  =  33.6  Hz);  HRMS  (FAB):  m/z  calcd  for  C11H13N2S  [M  +  H]+  205.0799;  found:  205.0795.【０１４８】
（合成例１２）1059B-195（化合物１５）の合成
【化１９】
2016056606.tif 000030
【０１４９】
9-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[4,5]イソチアゾロ[2,3-a]ピリミジン(化合物15)
合成例１と同様の方法により10-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(化合物58)（前記文献（2）を参照）(50.0mg,  0.169mmol)から、化合物15（トリフルオロ酢酸塩）を白色固体として得た(45.9mg,  72%)。物性値を以下に示す。
IR  (neat)  cm-1:  3137-3014  (OH),  1663  (C=O),  1631  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  2.15-2.20  (m,  2H,  CH2),  3.56  (br  s,  2H,  CH2),  4.11  (br  s,  2H,  CH2),  8.02  (dd,  J  =  8.9,  2.0  Hz,  1H,  Ar),  8.16  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H,  Ar),  8.58  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H,  Ar),  10.43  (s,  1H,  NH);  13C  NMR  (125  MHz,  CD3OD):  δ  20.5,  39.0,  46.4,  118.3  (q,  J  =  297.5  Hz),  121.5,  124.4,  124.6,  127.9,  137.4,  142.5,  155.0,  163.0  (q,  J  =  31.2  Hz);  HRMS  (FAB):  m/z  calcd  for  C10H10BrN2S  [M  +  H]+  268.9748;  found:  268.9755.【０１５０】
（合成例１３）1059B-164（化合物１８）の合成
【化２０】
2016056606.tif 000031
【０１５１】
2-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン(化合物16)
2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンズアルデヒド(1.36mL,  10.0mmol)のt-ブチルアルコール(94.3mL)溶液に、プロピレンジアミン(1.25mL,  15.0mmol)を加えた。混合液を70℃で30分撹拌した後、炭酸カリウム(4.15g,  30.0mmol)およびヨウ素(3.17g,  12.5mmol)を加えた。７０℃で３時間撹拌した後、混合液に、飽和亜硫酸ナトリウムを、ほとんどのヨウ素の色が消えるまで加えることで、反応を止めた。反応液を濃縮し、得られた固体を水に溶解させ、2N水酸化ナトリウムで、pHを12-14とした。クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、これを酸化アルミニウムによるフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール(10:0から10:1))によって精製し、化合物16を淡黄色結晶として得た(1.56g,  64%)。物性値を以下に示す。
mp  109-111  ℃  (n-ヘキサン-クロロホルムから);  IR  (neat)  cm-1:  3154  (NH),  1631  (C=N);  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  1.86-1.92  (m,  2H,  CH2),  3.53  (t,  J  =  5.8  Hz,  4H,  CH2),  7.17  (dd,  J  =  11.0,  8.7  Hz,  1H,  Ar),  7.59-7.62  (m,  1H,  Ar),  8.18  (dd,  J  =  7.0,  2.3  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CDCl3):  δ  20.5,  42.3  (br,  2C),  116.7  (d,  J  =  25.2  Hz),  123.5  (q,  J  =  272.3  Hz),  125.2  (d,  J  =  13.2  Hz),  127.4-126.6  (m),  127.9-128.0  (m),  128.4-128.6  (m),  150.2,  161.7  (d,  J  =  253.1  Hz);  HRMS  (FAB):  m/z  calcd  for  C11H11F4N2  [M  +  H]+  247.0858;  found:  248.0857.【０１５２】
3,4-ジヒドロ-10-トリフルオロメチル-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-チオン(化合物17)
アルゴン雰囲気下、化合物16(739mg,  3.00mmol)および水素化ナトリウム(240mg,  6.00mmol;  60%油懸濁液)を含むN,N-ジメチルホルムアミド(10.0mL)に二硫化炭素(361μL,  6.00mmol)を加えた。80℃で16時間撹拌した後、混合液を濃縮した。これを、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル(10:0から4:1)）によって精製することで、化合物17を黄色結晶として得た(251mg,  28%)。物性値を以下に示す。
mp  151-152  ℃  (n-ヘキサン-クロロホルムから);  IR  (neat)  cm-1:  1627  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3):  δ  2.04-2.08  (m,  2H,  CH2),  3.78  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  4.44  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H,  CH2),  7.15  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),  7.63  (dd,  J  =  8.0,  1.7  Hz,  1H,  Ar),  8.51  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CDCl3):  δ  21.4,  45.5,  48.6,  122.3,  123.5  (q,  J  =  272.3  Hz),  126.3  (q,  J  =  4.0  Hz),  126.9,  127.4  (q,  J  =  3.6  Hz),  129.8  (q,  J  =  33.6  Hz),  135.9,  143.1,  188.5;  Anal.  calcd  for  C12H9F3N2S2:  C,  47.67;  H,  3.00;  N,  9.27.  Found:  C,  47.46;  H,  3.06;  N,  9.19.【０１５３】
3,4-ジヒドロ-9-トリフルオロメチル-2H-ベンゾ[4,5]イソチアゾロ[2,3-a]ピリミジン(化合物18)
化合物17(60.0mg,  0.198mmol)を0.1N水酸化ナトリウムを含むメタノール-水(9:1,3.97mL)溶液中に懸濁した。これを、還流させながら、9.5時間撹拌した後、1N塩酸を加えていき、pH7にすることで、反応を止めた。これを、クロロホルム-メタノール(95:5)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、クロロホルム(4.96mL)溶液中で、(ジアセトキシヨード)ベンゼン(62.6mg,  0.194mmol)と反応させた。室温で30分撹拌した後、混合物を濃縮した。HPLCにより精製することで、化合物18（トリフルオロ酢酸塩）を白色固体として得た(23.0mg,  32%)。物性値を以下に示す。
IR  (neat)  cm-1:  3125-3026  (OH),  1666  (C=O),  1624  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  CD3OD):  δ  2.31-2.36  (m,  2H,  CH2),  3.68  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  4.18  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  8.11  (dd,  J  =  8.6,  1.7  Hz,  1H,  Ar),  8.27  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),  8.59  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CD3OD):  δ  20.4,  39.0,  46.4,  118.3  (q,  J  =  293.9  Hz),  122.9  (q,  J  =  4.4  Hz),  123.3,  124.1,  125.0  (q,  J  =  271.5  Hz),  129.9-130.7  (m,  2C),  147.3,  155.8,  162.9  (q,  J  =  34.8  Hz);  Anal.  calcd  for  C13H10F6N2O2S:  C,  41.94;  H,  2.71;  N,  7.52.  Found:  C,  41.64;  H,  2.80;  N,  7.53.【０１５４】
（合成例１４）1059B-181（化合物１９）の合成
【化２１】
2016056606.tif 000032
【０１５５】
7-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[4,5]イソチアゾロ[2,3-a]ピリミジン(化合物19)
合成例１と同様の方法により、8-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(化合物59)（前記文献（2）を参照）(50.0mg,  0.169mmol)から、化合物19（トリフルオロ酢酸塩）を白色固体として得た(50.9mg,  80%)。物性値を以下に示す。
IR  (neat)  cm-1:  3096-3026  (OH),  1666  (C=O),  1640  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  CD3OD):  δ  2.32-2.37  (m,  2H,  CH2),  3.68  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  4.19  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  7.63  (dd,  J  =  8.0,  8.0  Hz,  1H,  Ar),  8.07  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),  8.21  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CD3OD):  δ  20.4,  38.9,  46.9,  113.8,  118.3  (q,  J  =  302.3  Hz),  124.2,  124.7,  130.2,  137.1,  145.1,  157.0,  162.9  (q,  J  =  34.8  Hz);  HRMS  (FAB):  m/z  calcd  for  C10H10BrN2S  [M  +  H]+  268.9748;  found:  268.9755.【０１５６】
（合成例１５）1036J-153（化合物２０）の合成
【化２２】
2016056606.tif 000033
【０１５７】
9,10-ジヒドロ-8H-ナフト[2',1':4,5]イソチアゾロ[2,3-a]ピリミジン(化合物20)
合成例１と同様の方法により、3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c]ナフト[2,1-e][1,3]チアジン-6-イミン(化合物60)（前記文献（2）を参照）(60.0mg,  0.224mmol)から、化合物20（トリフルオロ酢酸塩）を白色固体として得た(66.8mg,  86%)。物性値を以下に示す。
IR  (neat)  cm-1:  3088-3000  (OH),  1682  (C=O),  1627  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  CD3OD):  δ  2.36-2.40  (m,  2H,  CH2),  3.72  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  4.28  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  7.78-7.81  (m,  1H,  Ar),  7.85-7.88  (m,  1H,  Ar),  8.00-8.04  (m,  2H,  Ar),  8.09  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),  8.17  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CD3OD):  δ  20.5,  38.7,  46.5,  118.4  (q,  J  =  290.3  Hz),  118.8,  119.3,  124.7,  125.3,  129.0,  129.3,  130.0,  131.3,  135.0,  143.2,  155.8,  162.7  (q,  J  =  32.4  Hz);  HRMS  (FAB):  m/z  calcd  for  C14H13N2S  [M  +  H]+  241.0799;  found:  241.0797.【０１５８】
（合成例１６）1059D-33（化合物２１）の合成
【化２３】
2016056606.tif 000034
【０１５９】
3,4-ジヒドロ-8-(4-メトキシフェニル)-2H-ベンゾ[4,5]イソチアゾロ[2,3-a]ピリミジン(化合物21)
合成例１と同様の方法により、3,4-ジヒドロ-9-(4-メトキシフェニル)-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(化合物61)（前記文献（3）を参照）(50.0mg,  0.155mmol)から、化合物21（トリフルオロ酢酸塩）を白色固体として得た(48.4mg,  78%)。物性値を以下に示す。
IR  (neat)  cm-1:  3111-2843  (OH),  1687  (C=O),  1625  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  CD3OD):  δ  2.31-2.36  (m,  2H,  CH2),  3.68  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  3.87  (s,  3H,  CH3),  4.15  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  7.06-7.09  (m,  2H,  Ar),  7.69-7.72  (m,  2H,  Ar),  7.88  (dd,  J  =  8.6,  1.7  Hz,  1H,  Ar),  8.17  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),  8.22  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  19.1,  37.2,  44.7,  55.3,  114.7  (2C),  117.0  (q,  J  =  298.7  Hz),  118.6,  120.0,  124.6,  125.0,  128.5  (2C),  130.4,  142.7,  144.2,  153.6,  158.4  (q,  J  =  33.6  Hz),  160.1;  HRMS  (FAB):  m/z  calcd  for  C17H17N2OS  [M  +  H]+  297.1062;  found:  297.1052.【０１６０】
（合成例１７）1059D-38（化合物２２）の合成
【化２４】
2016056606.tif 000035
【０１６１】
3,4-ジヒドロ-8-(4-メトキシカルボニルフェニル)-2H-ベンゾ[4,5]イソチアゾロ[2,3-a]ピリミジン(化合物22)
合成例１と同様の方法により、3,4-ジヒドロ-9-(4-メトキシカルボニルフェニル)-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(化合物62)（前記文献（3）を参照）(50.0mg,  0.142mmol)から、化合物22（トリフルオロ酢酸塩）を淡桃色固体として得た(35.3mg,  58%)。物性値を以下に示す。
IR  (neat)  cm-1:  3219-3098  (OH),  1708  (C=O),  1636  (C=O),  1605  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  CD3OD):  δ  2.32-2.36  (m,  2H,  CH2),  3.69  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  3.95  (s,  3H,  CH3),  4.18  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  7.86-7.89  (m,  2H,  Ar),  7.97  (dd,  J  =  8.6,  1.7  Hz,  1H,  Ar),  8.16-8.19  (m,  2H,  Ar),  8.25  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),  8.34  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  19.1,  37.3,  44.8,  52.3,  116.7  (q,  J  =  292.7  Hz),  120.3,  121.4,  124.8,  125.8,  127.6  (2C),  129.7,  130.0  (2C),  142.7,  142.8,  143.2,  153.6,  158.2  (q,  J  =  33.6  Hz),  165.8;  HRMS  (FAB):  m/z  calcd  for  C18H17N2O2S  [M  +  H]+  325.1011;  found:  325.1003.【０１６２】
（合成例１８）1059D-83（化合物２５）の合成
【化２５】
2016056606.tif 000036
【０１６３】
N-(tert-ブチル)-3,4-ジヒドロ-9-[4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(化合物24)
アルゴン雰囲気下、9-ブロモ-N-(tert-ブチル)-3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(化合物23)（前記文献（2）を参照）(200mg,  0.568mmol)および4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルボロン酸(172mg,  0.681mmol)を含む、トルエン(5.68mL)、エタノール(3.40mL)および1mol/L炭酸カリウム水溶液(5.68mL)の混合液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(26.2mg,  4mol%)および1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体(13.9mg,  3mol%)を加えた。これを、還流させながら、1.5時間撹拌した後、混合液をクロロホルムで抽出した。抽出物は、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。これを、酸化アルミニウムによるフラッシュクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル(10:1)）によって精製し、化合物24を無色の結晶として得た(247mg,  91%)。物性値を以下に示す。
mp  105-107  ℃  (n-ヘキサンから);  IR  (neat)  cm-1:  1596  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3):  δ  0.22  (s,  6H,  2×CH3),  1.00  (s,  9H,  3×CH3),  1.40  (s,  9H,  3×CH3),  1.90-1.95  (m,  2H,  CH2),  3.64  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  3.89  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H,  CH2),  6.88-6.91  (m,  2H,  Ar),  7.29  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H,  Ar),  7.39  (dd,  J  =  8.3,  2.0  Hz,  1H,  Ar),  7.45-7.48  (m,  2H,  Ar),  8.21  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CDCl3):  δ  -4.4  (2C),  18.2,  21.9,  25.7  (3C),  30.0  (3C),  45.1,  45.5,  54.2,  120.5  (2C),  122.2,  124.4,  125.9,  128.1  (2C),  128.8,  129.4,  132.4,  138.4,  142.6,  147.9,  156.0;  HRMS  (FAB):  m/z  calcd  for  C27H38N3OSSi  [M  +  H]+  480.2505;  found:  480.2510.【０１６４】
3,4-ジヒドロ-8-(4-ヒドロキシフェニル)-2H-ベンゾ[4,5]イソチアゾロ[2,3-a]ピリミジン(化合物25)
化合物24(112.6mg,  0.235mmol)を含む少量のクロロホルムおよびモレキュラーシーブ4Å(MS4Å)(528mg,  粉末,  ブンゼンバーナーで加熱することで活性化した)の混合液に、トリフルオロ酢酸(2.35mL)を加えた。これを、還流させながら、4時間撹拌した後、0℃で混合液にトリエチルアミンを滴下し、pHを8-9に調整した。これを、酢酸エチルで抽出し、抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して、未精製のイミンを、淡黄色固体として得た(73.9mg)。合成例１と同様の方法により、前記固体の一部(20.0mg)から、化合物25（トリフルオロ酢酸塩）を、白色固体として得た(11.0mg、2工程44%)。物性値を以下に示す。
IR  (neat)  cm-1:  3237-3066  (OH),  1684  (C=O),  1632  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  CD3OD):  δ  2.31-2.35  (m,  2H,  CH2),  3.67  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  4.15  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H,  CH2),  6.91-6.94  (m,  2H,  Ar),  7.60-7.63  (m,  2H,  Ar),  7.86  (dd,  J  =  8.6,  1.1  Hz,  1H,  Ar),  8.15  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),  8.19  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CD3OD):  δ  20.7,  39.0,  46.2,  117.1  (2C),  118.2  (q,  J  =  238.7  Hz),  119.0,  120.8,  125.3,  126.7,  129.8  (2C),  130.8,  144.3,  147.7,  155.7,  160.0,  162.9  (q,  J  =  34.8  Hz);  HRMS  (ESI):  m/z  calcd  for  C16H15N2OS  [M  +  H]+  283.0905;  found:  283.0908.【０１６５】
（合成例１９）1059D-35（化合物２６）の合成
【化２６】
2016056606.tif 000037
【０１６６】
3,4-ジヒドロ-8-(4-ニトロフェニル)-2H-ベンゾ[4,5]イソチアゾロ[2,3-a]ピリミジン(化合物26)
合成例１と同様の方法により、3,4-ジヒドロ-9-(4-ニトロフェニル)-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(化合物63)（前記文献（3）を参照）(41.8mg,  0.124mmol)から、化合物26（トリフルオロ酢酸塩）を淡黄色固体として得た(28.7mg,  56%)。物性値を以下に示す。
IR  (neat)  cm-1:  3129-3010  (OH),  1684  (C=O),  1632  (C=N),  1596  (NO2),  1516  (NO2);  1H  NMR  (500  MHz,  CD3OD):  δ  2.32-2.37  (m,  2H,  CH2),  3.70  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  4.19  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  7.98-8.01  (m,  3H,  Ar),  8.28  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),  8.38  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H,  Ar),  8.39-8.42  (m,  2H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  19.0,  37.3,  44.9,  117.3  (q,  J  =  291.5  Hz),  120.7,  121.8,  124.3  (2C),  124.9,  126.0,  128.6  (2C),  142.1,  142.7,  144.7,  147.5,  153.6,  158.1  (q,  J  =  32.4  Hz);  HRMS  (FAB):  m/z  calcd  for  C16H14N3O2S  [M  +  H]+  312.0807;  found:  312.0808.【０１６７】
（合成例２０）1059D-39（化合物２７）の合成
【化２７】
2016056606.tif 000038
【０１６８】
3,4-ジヒドロ-8-(3-メトキシカルボニルフェニル)-2H-ベンゾ[4,5]イソチアゾロ[2,3-a]ピリミジン(化合物27)
合成例１と同様の方法により、3,4-ジヒドロ-9-(3-メトキシカルボニルフェニル)-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(化合物64)（前記文献（3）を参照）(50.0mg,  0.142mmol)から、化合物27（トリフルオロ酢酸塩）を、淡桃色固体として得た(32.3mg,  53%)。物性値を以下に示す。
IR  (neat)  cm-1:  3281-3163  (OH),  1713  (C=O),  1674  (C=O),  1629  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  CD3OD):  δ  2.32-2.37  (m,  2H,  CH2),  3.70  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  3.96  (s,  3H,  CH3),  4.18  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  7.67  (dd,  J  =  7.7,  7.7  Hz,  1H,  Ar),  7.95  (dd,  J  =  8.6,  1.7  Hz,  1H,  Ar),  7.99-8.01  (m,  1H,  Ar),  8.11-8.14  (m,  1H,  Ar),  8.26  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H,  Ar),  8.33  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H,  Ar),  8.38  (dd,  J  =  1.7,  1.7  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  19.1,  37.2,  44.8,  52.4,  116.4  (q,  J  =  295.1  Hz),  120.1,  121.1,  125.0,  125.6,  127.5,  129.4,  129.9,  130.6,  131.9,  138.8,  142.8,  143.2,  153.6,  158.4  (q,  J  =  33.6  Hz),  165.9;  HRMS  (FAB):  m/z  calcd  for  C18H17N2O2S  [M  +  H]+  325.1011;  found:  325.1009.【０１６９】
（合成例２１）1059D-109（化合物２９）の合成
【化２８】
2016056606.tif 000039
【０１７０】
N-(tert-ブチル)-3,4-ジヒドロ-9-[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(化合物28)
化合物24の記載と同様の方法により、化合物23(200mg,  0.568mmol)および3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルボロン酸(172mg,  0.681mmol)を、2時間反応させた。酸化アルミニウムによるフラッシュクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル(10:1)）によって精製し、化合物28を無色の結晶として得た(255mg,  94%)。物性値を以下に示す。
mp  97-99  ℃  (n-ヘキサンから);  IR  (neat)  cm-1:  1620  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  0.22  (s,  6H,  2×CH3),  0.98  (s,  9H,  3×CH3),  1.38  (s,  9H,  3×CH3),  1.81-1.86  (m,  2H,  CH2),  3.54  (t,  J  =  5.4  Hz,  2H,  CH2),  3.81  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H,  CH2),  6.89  (ddd,  J  =  7.4,  2.3,  2.3  Hz,  1H,  Ar),  7.16  (dd,  J  =  1.7,  1.7  Hz,  1H,  Ar),  7.32-7.38  (m,  2H,  Ar),  7.54  (dd,  J  =  8.6,  1.7  Hz,  1H,  Ar),  7.62  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H,  Ar),  8.21  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CDCl3):  δ  -4.4  (2C),  18.2,  21.9,  25.7  (3C),  30.0  (3C),  45.1,  45.4,  54.1,  118.8,  119.6,  120.1,  122.7,  124.8,  126.6,  128.9,  129.4,  129.8,  138.3,  140.9,  142.7,  147.7,  156.1;  HRMS  (FAB):  m/z  calcd  for  C27H38N3OSSi  [M  +  H]+  480.2505;  found:  480.2513.【０１７１】
3,4-ジヒドロ-8-(3-ヒドロキシフェニル)-2H-ベンゾ[4,5]イソチアゾロ[2,3-a]ピリミジン(化合物29)
化合物28(64.2mg,  0.134mmol)を含む少量のクロロホルムおよびMS4Å(402mg,  粉末,  ブンゼンバーナーで加熱することで活性化した)の混合液に、トリフルオロ酢酸(2.68mL)を加えた。これを、還流させながら、7.5時間撹拌した後、0℃で混合液に、トリエチルアミンを滴下し、pHを8-9に調整した。これを、酢酸エチルで抽出し、抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。合成例１と同様の方法により、残留物から、化合物29（トリフルオロ酢酸塩）を白色固体として得た(37.8mg,  73%)。物性値を以下に示す。
IR  (neat)  cm-1:  3114-2996  (OH),  1672  (C=O),  1637  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  CD3OD):  δ  2.31-2.36  (m,  2H,  CH2),  3.68  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  4.16  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  6.88-6.90  (m,  1H,  Ar),  7.13  (dd,  J  =  2.1,  2.1  Hz,  1H,  Ar),  7.17-7.19  (m,  1H,  Ar),  7.33  (dd,  J  =  8.0,  8.0  Hz,  1H,  Ar),  7.86  (dd,  J  =  8.3,  1.4  Hz,  1H,  Ar),  8.19  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),  8.23  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  19.1,  37.3,  44.7,  114.0,  116.0,  117.3  (q,  J  =  299.9  Hz),  117.9,  119.6,  120.6,  124.6,  125.5,  130.3,  139.7,  142.6,  144.8,  153.6,  158.2,  158.6  (q,  J  =  27.6  Hz);  Anal.  Calcd  for  C18H15F3N2O3S:  C,  54.54;  H,  3.81;  N,  7.07.  Found:  C,  54.35;  H,  3.80;  N,  7.14.【０１７２】
（合成例２２）1059D-36（化合物３０）の合成
【化２９】
2016056606.tif 000040
【０１７３】
3,4-ジヒドロ-8-(3-ニトロフェニル)-2H-ベンゾ[4,5]イソチアゾロ[2,3-a]ピリミジン(化合物30)
合成例１と同様の方法により3,4-ジヒドロ-9-(3-ニトロフェニル)-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(化合物65)（前記文献（3）を参照）(50.0mg,  0.148mmol)から、化合物30（トリフルオロ酢酸塩）を白色固体として得た(52.1mg,  85%)。物性値を以下に示す。
IR  (neat)  cm-1:  3114-2996  (OH),  1685  (C=O),  1627  (C=N),  1603  (NO2),  1526  (NO2);  1H  NMR  (500  MHz,  CD3OD):  δ  2.32-2.37  (m,  2H,  CH2),  3.70  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  4.19  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  7.80  (dd,  J  =  8.0,  8.0  Hz,  1H,  Ar),  8.00  (dd,  J  =  8.6,  1.7  Hz,  1H,  Ar),  8.17  (ddd,  J  =  8.2,  1.4,  1.4  Hz,  1H,  Ar),  8.29  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),  8.36  (ddd,  J  =  8.0,  2.3,  1.1  Hz,  1H,  Ar),  8.38  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H,  Ar),  8.60  (dd,  J  =  2.0,  2.0  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  19.0,  37.3,  44.8,  117.1  (q,  J  =  293.9  Hz),  120.1,  121.36,  121.39,  123.3,  124.8,  125.5,  130.7,  133.5,  139.6,  141.6,  142.6,  148.2,  153.5,  158.5  (q,  J  =  27.6  Hz);  HRMS  (FAB):  m/z  calcd  for  C16H14N3O2S  [M  +  H]+  312.0807;  found:  312.0807.【０１７４】
（合成例２３）1059D-13（化合物３１）の合成
【化３０】
2016056606.tif 000041
【０１７５】
3,4-ジヒドロ-8-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-2H-ベンゾ[4,5]イソチアゾロ[2,3-a]ピリミジン(化合物31)
合成例１と同様の方法により3,4-ジヒドロ-9-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(化合物66)（前記文献（3）を参照）(50.0mg,  0.148mmol)から、化合物31（トリフルオロ酢酸塩）を淡黄色固体として得た。(48.2mg,  78%)。物性値を以下に示す。
IR  (neat)  cm-1:  3167-3044  (OH),  1687  (C=O),  1624  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  CD3OD):  δ  2.30-2.35  (m,  2H,  CH2),  3.67  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  4.15  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  6.04  (s,  2H,  CH2),  6.97  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),  7.24-7.27  (m,  2H,  Ar),  7.85  (dd,  J  =  8.6,  1.7  Hz,  1H,  Ar),  8.17  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H,  Ar),  8.19  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  19.1,  37.2,  44.7,  101.6,  107.3,  108.9,  117.3  (q,  J  =  299.9  Hz),  119.0,  120.2,  121.3,  124.5,  125.4,  132.3,  142.6,  144.3,  148.1,  148.3,  153.6,  158.2  (q,  J  =  32.0  Hz);  HRMS  (FAB):  m/z  calcd  for  C17H15N2O2S  [M  +  H]+  311.0854;  found:  311.0860.【０１７６】
（合成例２４）1059D-23（化合物３２）の合成
【化３１】
2016056606.tif 000042
【０１７７】
3,4-ジヒドロ-8-(フラン-2-イル)-2H-ベンゾ[4,5]イソチアゾロ[2,3-a]ピリミジン(化合物32)
合成例１と同様の方法により3,4-ジヒドロ-9-(フラン-2-イル)-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(化合物67)（前記文献（3）を参照）(50.6mg,  0.179mmol)から、化合物32（トリフルオロ酢酸塩）を白色固体として得た(50.0mg,  77%)。
IR  (neat)  cm-1:  3219-3029  (OH),  1680  (C=O),  1632  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  CD3OD):  δ  2.30-2.35  (m,  2H,  CH2),  3.67  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  4.14  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  6.64  (dd,  J  =  3.4,  1.7  Hz,  1H,  Ar),  7.12  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H,  Ar),  7.72  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H,  Ar),  7.95  (dd,  J  =  8.6,  1.7  Hz,  1H,  Ar),  8.14  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),  8.32  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CD3OD):  δ  20.7,  38.9,  46.2,  110.6,  113.6,  116.1,  118.1  (q,  J  =  291.5  Hz),  121.1,  123.6,  125.5,  136.5,  144.4,  145.8,  152.9,  155.5,  162.6  (q,  J  =  34.8  Hz);  HRMS  (FAB):  m/z  calcd  for  C14H13N2OS  [M  +  H]+  257.0749;  found:  257.0749.【０１７８】
（合成例２５）1059D-28（化合物３３）の合成
【化３２】
2016056606.tif 000043
【０１７９】
3,4-ジヒドロ-8-(チオフェン-3-イル)-2H-ベンゾ[4,5]イソチアゾロ[2,3-a]ピリミジン(化合物33)
合成例１と同様の方法により3,4-ジヒドロ-9-(チオフェン-3-イル)-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(化合物68)（前記文献（3）を参照）(40.1mg,  0.134mmol)から、化合物33（トリフルオロ酢酸塩）を白色固体として得た(35.8mg,71%)。物性値を以下に示す。
IR  (neat)  cm-1:  3133-3029  (OH),  1672  (C=O),  1627  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  CD3OD):  δ  2.31-2.35  (m,  2H,  CH2),  3.68  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  4.15  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H,  CH2),  7.58-7.61  (m,  2H,  Ar),  7.95  (dd,  J  =  2.1,  2.1  Hz,  1H,  Ar),  7.97  (dd,  J  =  8.6,  1.7  Hz,  1H,  Ar),  8.16  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),  8.29  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CD3OD):  δ  20.6,  38.8,  46.1,  118.4  (q,  J  =  296.3  Hz),  118.7,  121.0,  124.9,  125.5,  126.2,  127.0,  128.5,  140.9,  141.6,  144.2,  155.4,  163.0  (q,  J  =  36.0  Hz);  HRMS  (FAB):  m/z  calcd  for  C14H13N2S2  [M  +  H]+  273.0520;  found:  273.0523.【０１８０】
（合成例２６）1059D-74（化合物３４）の合成
【化３３】
2016056606.tif 000044
【０１８１】
3,4-ジヒドロ-8-(ナフタレン-2-イル)-2H-ベンゾ[4,5]イソチアゾロ[2,3-a]ピリミジン(化合物34)
合成例１と同様の方法により3,4-ジヒドロ-9-(ナフタレン-2-イル)-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(化合物69)（前記文献（3）を参照）(40.8mg,  0.119mmol)から、化合物34（トリフルオロ酢酸塩）白色固体として得た(32.7mg,  65%)。物性値を以下に示す。
IR  (neat)  cm-1:  3147-3018  (OH),  1675  (C=O),  1629  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  CD3OD):  δ  2.31-2.36  (m,  2H,  CH2),  3.68  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  4.16  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  7.55-7.58  (m,  2H,  Ar),  7.85  (dd,  J  =  8.6,  1.7  Hz,  1H,  Ar),  7.91-8.00  (m,  2H,  Ar),  8.02  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),  8.05  (dd,  J  =  8.3,  1.4  Hz,  1H,  Ar),  8.22-8.24  (m,  2H,  Ar),  8.38  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CD3OD):  δ  20.3,  38.6,  45.8,  118.3  (q,  J  =  295.1  Hz),  119.7,  121.0,  125.1,  125.6,  126.8,  127.4,  127.6,  127.9,  128.5,  129.6,  129.7,  134.4,  134.5,  136.4,  143.6,  146.2,  154.9,  162.8  (q,  J  =  32.4  Hz);  HRMS  (FAB):  m/z  calcd  for  C20H17N2S  [M  +  H]+  317.1112;  found:  317.1111.【０１８２】
（合成例２７）1059D-16（化合物３７）の合成
【化３４】
2016056606.tif 000045
【０１８３】
N-(tert-ブチル)-3,4-ジヒドロ-9-(ピリジン-2-イル)-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(化合物35)
アルゴン雰囲気下、化合物23(200mg,  0.568mmol)、ヨウ化銅(I)(21.6mg,  20mol%)、酢酸パラジウム(II)(6.4mg,  5mol%)およびトリフェニルホスフィン(14.9mg,  10mol%)を含むN,N-ジメチルホルムアミド(1.72mL)溶液に、2-ピリジニルトリオールボレートリチウム塩(145mg,  0.681mmol)を加えた。80℃で36時間撹拌した後、5%アンモニア水溶液で、反応を止め、酢酸エチルで抽出した。抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮した後、酸化アルミニウムによるフラッシュクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル(3:1)）によって精製し、化合物35を無色の結晶として得た(118mg,  59%)。物性値を以下に示す。
mp  140-142  ℃  (n-ヘキサンから);  IR  (neat)  cm-1:  1582  (C=N);  1H  NMR(500  MHz,  DMSO-d6):  δ  1.39  (s,  9H,  3×CH3),  1.82-1.87  (m,  2H,  CH2),  3.56  (t,  J  =  5.4  Hz,  2H,  CH2),  3.81  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H,  CH2),  7.41  (dd,  J  =  7.4,  4.6  Hz,  1H,  Ar),  7.91  (ddd,  J  =  8.0,  8.0,  1.7  Hz,  1H,  Ar),  8.00  (dd,  J  =  8.3,  2.0  Hz,  1H,  Ar),  8.04-8.07  (m,  2H,  Ar),  8.25  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),  8.69  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CDCl3):  δ  21.8,  30.0  (3C),  45.1,  45.4,  54.2,  120.7,  122.8,  122.9,  124.2,  128.0,  128.8,  129.7,  136.9,  138.4,  140.8,  147.8,  149.8,  155.6;  HRMS  (FAB):  m/z  calcd  for  C20H23N4S  [M  +  H]+  351.1643;  found:  351.1636.【０１８４】
3,4-ジヒドロ-9-(ピリジン-2-イル)-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(化合物36)
化合物35(97.2mg,  0.277mmol)を含む少量のクロロホルムおよびMS4Å(624mg,  粉末,  ブンゼンバーナーで加熱することで活性化した)の混合液に、トリフルオロ酢酸(2.77mL)を加えた。これを、還流させながら、4時間撹拌した後、0℃で混合液にトリエチルアミンを滴下し、pHを8-9に調整した。これを、酢酸エチルで抽出し、抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮した後、酸化アルミニウムによるフラッシュクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル(1:1)）によって精製し、化合物36を、桃色結晶として得た(73.6mg,  90%)。物性値を以下に示す。
mp  177-179  ℃  (n-ヘキサン-クロロホルムから);  IR  (neat)  cm-1:  1566  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3):  δ  1.99-2.04  (m,  2H,  CH2),  3.73  (t,  J  =  5.4  Hz,  2H,  CH2),  4.06  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H,  CH2),  7.28-7.30  (m,  1H,  Ar),  7.75-7.83  (m,  4H,  Ar),  8.35  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H,  Ar),  8.71  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  20.7,  43.2,  44.4,  120.8,  121.6,  123.5,  123.9,  126.2,  128.9,  129.6,  137.4,  140.6,  145.2,  149.5,  149.7,  154.0;  HRMS  (FAB):  m/z  calcd  for  C16H15N4S  [M  +  H]+  295.1017;  found:  295.1016.【０１８５】
3,4-ジヒドロ-8-(ピリジン-2-イル)-2H-ベンゾ[4,5]イソチアゾロ[2,3-a]ピリミジン(化合物37)
合成例１と同様の方法により、化合物36(50.0mg,  0.170mmol)から、化合物37（トリフルオロ酢酸塩）を白色固体として得た(47.6mg,  75%)。物性値を以下に示す。
IR  (neat)  cm-1:  3129-2972  (OH),  1679  (C=O),  1630  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  CD3OD):  δ  2.32-2.37  (m,  2H,  CH2),  3.70  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  4.18  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  7.48  (ddd,  J  =  7.3,  4.7,  1.3  Hz,  1H,  Ar),  7.97-8.04  (m,  2H,  Ar),  8.26  (d,  J  =  1.1  Hz,  2H,  Ar),  8.65  (dd,  J  =  1.1,  1.1  Hz,  1H,  Ar),  8.72-8.74  (m,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CD3OD):  δ  20.5,  38.9,  46.2,  118.3  (q,  J  =  292.7  Hz),  120.3,  122.8,  122.9,  125.2,  125.4,  126.6,  139.1,  143.9,  144.9,  150.9,  155.4,  155.7,  162.8  (q,  J  =  34.0  Hz);  HRMS  (FAB):  m/z  calcd  for  C15H14N3S  [M  +  H]+  268.0908;  found:  268.0907.【０１８６】
（合成例２８）1059D-19（化合物３８）の合成
【化３５】
2016056606.tif 000046
【０１８７】
3,4-ジヒドロ-8-(ピリジン-3-イル)-2H-ベンゾ[4,5]イソチアゾロ[2,3-a]ピリミジン(化合物38)
合成例１と同様の方法により3,4-ジヒドロ-9-(ピリジン-3-イル)-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(化合物70)（前記文献（3）を参照）(50.0mg,  0.170mmol)から、化合物38（トリフルオロ酢酸塩）を白色固体として得た(38.4mg,  60%)。物性値を以下に示す。
IR  (neat)  cm-1:  3013-3004  (OH),  1664  (C=O),  1626  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  CD3OD):  δ  2.32-2.37  (m,  2H,  CH2),  3.70  (t,  J  =  5.4  Hz,  2H,  CH2),  4.19  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  7.82  (dd,  J  =  7.4,  5.2  Hz,  1H,  Ar),  8.00  (dd,  J  =  8.3,  1.4  Hz,  1H,  Ar),  8.32  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),  8.38  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H,  Ar),  8.48  (ddd,  J  =  8.0,  1.7,  1.7  Hz,  1H,  Ar),  8.76  (dd,  J  =  5.2,  1.7  Hz,  1H,  Ar),  9.06  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CD3OD):  δ  20.5,  39.0,  46.4,  117.9  (q,  J  =  291.5  Hz),  121.4,  123.5,  126.3,  127.3,  128.0,  138.9,  141.2,  143.5,  143.8,  144.5,  144.8,  155.6,  162.4  (q,  J  =  36.0  Hz);  HRMS  (FAB):  m/z  calcd  for  C15H14N3S  [M  +  H]+  268.0908;  found:  268.0910.【０１８８】
（合成例２９）1059D-20（化合物３９）の合成
【化３６】
2016056606.tif 000047
【０１８９】
3,4-ジヒドロ-8-(ピリジン-4-イル)-2H-ベンゾ[4,5]イソチアゾロ[2,3-a]ピリミジン(化合物39)
合成例１と同様の方法により3,4-ジヒドロ-9-(ピリジン-4-イル)-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(化合物71)（前記文献（3）を参照）(44.0mg,  0.150mmol)から、化合物39（トリフルオロ酢酸塩）を白色固体として得た(48.6mg,  87%)。物性値を以下に示す。
IR  (neat)  cm-1:  3100-2986  (OH),  1673  (C=O),  1623  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  CD3OD):  δ  2.33-2.37  (m,  2H,  CH2),  3.70  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  4.20  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  8.07-8.09  (m,  3H,  Ar),  8.34  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),  8.49  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H,  Ar),  8.82  (dd,  J  =  5.2,  1.7  Hz,  2H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CD3OD):  δ  20.4,  39.0,  46.4,  118.0  (q,  J  =  292.7  Hz),  122.3  (2C),  124.7,  126.2  (2C),  126.5,  127.4,  141.2,  144.5  (2C),  155.5,  155.9,  162.6  (q,  J  =  35.6  Hz);  HRMS  (FAB):  m/z  calcd  for  C15H14N3S  [M  +  H]+  268.0908;  found:  268.0915.【０１９０】
（合成例３０）1059D-25（化合物４０）の合成
【化３７】
2016056606.tif 000048
【０１９１】
3,4-ジヒドロ-8-(1H-ピラゾール-1-イル)-2H-ベンゾ[4,5]イソチアゾロ[2,3-a]ピリミジン(化合物40)
合成例１と同様の方法により3,4-ジヒドロ-9-(1H-ピラゾール-1-イル)-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(化合物72)（前記文献（3）を参照）(50.0mg,  0.176mmol)から、化合物40（トリフルオロ酢酸塩）を白色固体として得た(44.2mg,  69%)。物性値を以下に示す。
IR  (neat)  cm-1:  3144-3048  (OH),  1671  (C=O),  1633  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  CD3OD):  δ  2.30-2.35  (m,  2H,  CH2),  3.67  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  4.15  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H,  CH2),  6.63  (dd,  J  =  2.9,  1.7  Hz,  1H,  Ar),  7.83  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H,  Ar),  8.10  (dd,  J  =  8.9,  2.0  Hz,  1H,  Ar),  8.24  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),  8.42  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H,  Ar),  8.45  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CD3OD):  δ  20.5,  38.7,  46.1,  110.3,  110.7,  118.2  (q,  J  =  285.5  Hz),  118.4,  120.0,  126.5,  129.3,  143.8,  144.3,  144.8,  155.0,  162.7  (br);  HRMS  (FAB):  m/z  calcd  for  C13H13N4S  [M  +  H]+  257.0861;  found:  257.0864.【０１９２】
（合成例３１）1059D-49（化合物４３）の合成
【化３８】
2016056606.tif 000049
【０１９３】
N-(tert-ブチル)-3,4-ジヒドロ-9-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(化合物41)
アルゴン雰囲気下、上記化合物23(200mg,  0.568mmol)、1H-1,2,3-トリアゾール(39.5μL,  0.681mmol)、塩化銅(I)(11.2mg,  20mol%)および炭酸カリウム(86.3mg,  0.624mmol)を含むN-メチルピロリドン(1.10mL)混合液に、アセチルアセトン(17.4μL,  30mol%)を加えた。130℃で４日間撹拌した。混合液に、5%NH3水溶液を加え、反応を止めた。これを、酢酸エチルで抽出し、抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮した後、酸化アルミニウムによるフラッシュクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル(10:1)）によって精製し、化合物41を無色の結晶として得た(53.9mg,  28%)。物性値を以下に示す。
mp  110-112  ℃  (n-ヘキサン-クロロホルムから);  IR  (neat)  cm-1:  1601  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3):  δ  1.40  (s,  9H,  3×CH3),  1.92-1.96  (m,  2H,  CH2),  3.65  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  3.89  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H,  CH2),  7.84  (s,  2H,  Ar),  7.89  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H,  Ar),  7.92  (dd,  J  =  8.9,  2.0  Hz,  1H,  Ar),  8.33  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CDCl3):  δ  21.8,  30.0  (3C),  45.1,  45.5,  54.3,  114.3,  116.3,  126.5,  129.9,  130.6,  136.1  (2C),  137.5,  140.5,  147.2;  HRMS  (FAB):  m/z  calcd  for  C17H21N6S  [M  +  H]+  341.1548;  found:  341.1546.【０１９４】
3,4-ジヒドロ-9-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(化合物42)
化合物35から化合物36への合成と同様の方法により、化合物41(47.0mg,  0.138mmol)から、化合物42を無色の結晶として得た(38.8mg,  99%)。物性値を以下に示す。
mp  205-207  ℃  (n-ヘキサン-クロロホルムから);IR  (neat)  cm-1:  1619  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3):  δ  1.98-2.02  (m,  2H,  CH2),  3.72  (t,  J  =  5.4  Hz,  2H,  CH2),  4.05  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H,  CH2),  7.82  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H,  Ar),  7.84  (s,  2H,  Ar),  7.95  (dd,  J  =  9.2,  2.3  Hz,  1H,  Ar),  8.37  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CDCl3):  δ  20.9,  43.8,  45.0,  113.3,  116.5,  125.4,  130.3,  130.4,  136.2  (2C),  140.8,  145.9,  152.7;  HRMS  (FAB):  m/z  calcd  for  C13H13N6S  [M  +  H]+  285.0922;  found:  285.0924.【０１９５】
3,4-ジヒドロ-8-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2H-ベンゾ[4,5]イソチアゾロ[2,3-a]ピリミジン(化合物43)
合成例１と同様の方法により化合物42(32.6mg,  0.115mmol)から、化合物43（トリフルオロ酢酸塩）を白色固体として得た(19.8mg,  47%)。物性値を以下に示す。
IR  (neat)  cm-1:  3096-2888  (OH),  1685  (C=O),  1632  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  CD3OD):  δ  2.31-2.36  (m,  2H,  CH2),  3.69  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H,  CH2),  4.17  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H,  CH2),  8.06  (s,  2H,  Ar),  8.28  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),  8.40  (dd,  J  =  9.2,  1.7  Hz,  1H,  Ar),  8.80  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CD3OD):  δ  20.6,  39.0,  46.3,  111.8,  118.6  (q,  J  =  292.7  Hz),  118.9,  121.5,  126.6,  138.6  (2C),  144.1,  145.0,  155.4,  163.0  (br);  HRMS  (FAB):  m/z  calcd  for  C12H12N5S  [M  +  H]+  258.0813;  found:  258.0818.【０１９６】
（合成例３２）1036J-167（化合物４５）の合成
【化３９】
2016056606.tif 000050
【０１９７】
2-(2-メルカプトフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン(化合物45)
（方法A）
3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-イミン(1)(1.09g,  5.00mmol)を含むクロロホルム(50.0mL)およびエタノール(75.0mL)からなる溶液に、トリフルオロ酢酸(3.70mL,  50.0mmol)を滴下した。室温で１時間撹拌した後、0℃でトリエチルアミン(7.20mL,  50.0mmol)を加えて反応を止め、濃縮した。これを、アミノシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール(10:0から9:1)）によって精製し、化合物45を黄色結晶として得た(999mg,  quant.)。物性値を以下に示す。
mp  208-210  ℃  (n-ヘキサン-クロロホルム-メタノールから);  IR  (neat)  cm-1:  3185-3092  (SH),  1590  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  CD3OD):  δ  2.05-2.09  (m,  2H,  CH2),  3.55  (t,  J  =  5.7  Hz,  4H,  CH2),  6.87-6.91  (m,  1H,  Ar),  7.06  (ddd,  J  =  8.0,  8.0,  1.7  Hz,  1H,  Ar),  7.28  (dd,  J  =  7.7,  1.4  Hz,  1H,  Ar),  7.56  (dd,  J  =  8.0,  1.1  Hz,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO-d6):  δ  18.1,  38.1  (2C),  118.7,  122.8,  126.7,  128.8,  137.8,  158.9,  159.8;  HRMS  (FAB):  m/z  calcd  for  C10H13N2S  [M  +  H]+  193.0799;  found:  193.0801.【０１９８】
（方法B）
3,4-ジヒドロ-2H,6H-ピリミド[1,2-c][1,3]ベンゾチアジン-6-チオン(化合物44)（前記文献（1）を参照）(1.15g,  4.90mmol)を、0.1N水酸化ナトリウムを含むメタノール-水溶液(9:1,  98.0mL)に懸濁した。これを還流させながら12時間撹拌した後、1N塩酸を加えていきpH7にすることで、反応を止めた。これをクロロホルム-メタノール(95:5)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、得られた固体をジエチルエーテル−クロロホルム−メタノールで再結晶し、化合物45を黄色固体として得た(655mg,  70%)。スペクトルデータは、方法Aによって合成された化合物のスペクトルデータと一致した。【０１９９】
（合成例３３）1059E-87（化合物４６）の合成
【化４０】
2016056606.tif 000051
【０２００】
2-(2-ヒドロキシフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン(化合物46)
サリチル酸メチル(1.29mL,  10.0mmol)およびプロピレンジアミン(2.56mL,  30.0mmol)の混合液を、16時間還流した。これをメタノールに溶解し、ジエチルエーテルで結晶化した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することで、未反応のプロピレンジアミンを除いた。得られた固体を、酸化アルミニウムによるフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール(10:0から10:1)）によって精製し、化合物46を無色の結晶として得た(497mg,  28%)。物性値を以下に示す。
mp  259-261  ℃  (ジエチルエーテル-メタノールから);  IR  (neat)  cm-1:  3212-3050  (OH),  1620  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6):  δ  1.83-1.88  (m,  2H,  CH2),  3.40  (t,  J  =  5.7  Hz,  4H,  CH2),  6.27-6.30  (m,  1H,  Ar),  6.46  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H,  Ar),  7.04-7.08  (m,  1H,  Ar),  7.45  (dd,  J  =  8.0,  1.7  Hz,  1H,  Ar),  12.10  (br  s,  1H,  OH);  13C  NMR  (125  MHz,  CD3OD):  δ  20.0,  39.3  (2C),  111.2,  114.5,  124.4,  126.3,  135.1,  160.9,  172.5;  Anal.  calcd  for  C10H12N2O:  C,  68.16;  H,  6.86;  N,  15.90.  Found:  C,  68.13;  H,  7.03;  N,  16.09.【０２０１】
（合成例３４）1059E-41（化合物４７）の合成
【化４１】
2016056606.tif 000052
【０２０２】
2-(2-アミノフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン(化合物47)
2-[2-N-(p-トルエンスルホニルアミノ)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン(化合物73)（前記文献（2）を参照）(494mg,  1.50mmol)を、濃硫酸(10.0mL)中で、100℃で30分撹拌した後、混合液を0℃まで冷却した。そして、2N水酸化ナトリウムによりpHを12-14に調整した。これをクロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、得られた固体をn-ヘキサン-クロロホルムで再結晶し、化合物47を無色の結晶として得た(137.4mg,  52%)。物性値を以下に示す。
mp  83-85  ℃;  IR  (neat)  cm-1:  2931  (NH2),  2851  (NH2),  1620  (C=N);  1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3):  δ  1.81-1.86  (m,  2H,  CH2),  3.48  (t,  J  =  5.7  Hz,  4H,  CH2),  4.71  (br  s,  1H,  NH),  5.72  (br  s,  2H,  NH2),  6.61-6.66  (m,  2H,  Ar),  7.07-7.10  (m,  1H,  Ar),  7.23-7.26  (m,  1H,  Ar);  13C  NMR  (125  MHz,  CDCl3):  δ  20.7,  42.0  (2C),  116.56,  116.61,  119.3,  126.3,  129.9,  147.1,  155.1;  Anal.  calcd  for  C10H14N3:  C,  68.54;  H,  7.48;  N,  23.98.  Found:  C,  68.28;  H,  7.57;  N,  23.75.【０２０３】
［実施例２］
前記実施例１で合成した各種化合物について、抗ＨＩＶウイルス活性の評価を行った。【０２０４】
前記実施例１で合成した各種化合物について、抗ＨＩＶ活性の評価を行った。前記評価は、以下に示すように、論文Journal  of  Clinical  Microbiology,  2008,  46,  792-795に記載の方法に基づき、NCKアッセイにより行った。【０２０５】
NCK45-β-Gal細胞を96ウェル平底プレートに1×104細胞/ウェルになるように播種し、24時間培養後、前期化合物の適宜希釈液を含む培地に置換した。続けてHIV-1(IIIB株)を60NCKユニットで感染させた。48時間の培養後、細胞を固定し、HIV-1感染細胞をX-galで染色し、カウントした。各種化合物の抗HIV-1活性は、HIV-1感染を50%阻止する濃度、ＥＣ５０(50%  effective  concentration)として算出した。実施例の化合物として、前述した化合物を用いて得られたＥＣ５０値を表７〜９に示す。【０２０６】
【表７】
2016056606.tif 000053
【０２０７】
前記表７に示すように、いずれの化合物も、ＥＣ５０が２．２μＭ未満であり、そのうちの約半数は１μＭ以下と十分に低い値を示した。これらの結果から、実施例の化合物が、優れた抗ＨＩＶ活性を有することがわかった。特に、前記式（II）において、Ｒ２に、疎水性官能基として、ｍ−メトキシフェニル基（ｍ−アニシル基）を導入した１０３６Ｊ−１５２は、式（II）において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の全てが水素原子である１０３６Ｊ−１２９と比較して、抗ＨＩＶ活性が約３倍程度向上しており、特に優れた抗ＨＩＶ活性を示すことがわかった。また、これらの化合物は、１０μｍｏｌ／Ｌの濃度で使用しても、細胞毒性が見られず、高い安全性を示すことがわかった。【０２０８】
【表８】
2016056606.tif 000054
【０２０９】
前記表８に示すように、いずれの化合物も、ＥＣ５０が１．５μＭ未満であり十分に低い値を示し、ほとんどの化合物が、０．５μＭ未満という非常に低い値を示した。これらの結果から、実施例の化合物が、優れた抗ＨＩＶ活性を有することがわかった。特に、前記式（II）において、Ｒ２に、疎水性の修飾アリール基である３，４-メチレンジオキシフェニル基、フラン−２−イル基または３−メトキシカルボニルフェニル基を導入した１０５９Ｄ−１３、１０５９Ｄ−２３および１０５９Ｄ−３９は、親水性の修飾アリール基を導入した化合物よりも、優れた抗ＨＩＶ活性を示した。具体的に、１０５９Ｄ−１３、１０５９Ｄ−２３および１０５９Ｄ−３９は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が全て水素原子である１０３６Ｊ−１２９と比較して、抗ＨＩＶ活性がさらに約６倍程度向上しており、特に優れた抗ＨＩＶ活性を示した。このことから、Ｒ２を疎水性アリール基とすることで、より優れた抗ＨＩＶ活性を実現できることがわかった。また、１０５９Ｄ−３３以外の化合物は、１０μｍｏｌ／Ｌの濃度で使用しても、細胞毒性が見られず、高い安全性を示すことがわかった。【０２１０】
【表９】
2016056606.tif 000055
【０２１１】
前記表９に示すように、１０３６Ｊ−１２９のイソチアゾール環が開環した化合物である１０３６Ｊ−１６７も、同等の優れた抗ＨＩＶ活性を有することがわかった。これらの結果から、前記式（II）で示されるイソチアゾール誘導体は、生体内で開環し、前記式(I)で示されるチオフェノール誘導体として、抗ウイルス活性を発現している可能性が示唆された。すなわち、前記式（II）で示されるイソチアゾール誘導体は、式（I）で示されるチオフェノール誘導体のプロドラッグとして利用することも可能である。【０２１２】
［実施例３］
前記実施例１で合成した各種化合物のうち、１０３６Ｊ−１２９について、各種ウイルスに対する抗ウイルス活性の評価を行った。【０２１３】
（１）タイムオブドラッグアディション試験
上述のNCKアッセイと同様に、NCK45-β-Gal細胞を、播種、培養し、ウイルス（HIV-1  IIIB株）を60NCKユニットで感染させた。ウイルス接種0時間後（ウイルス接種直後の薬剤添加）から48時間後（培養終了と同時）まで、経時的に薬剤サンプルを添加した。ウイルス接種から48時間の培養後、培養細胞を固定し、HIV-1感染細胞をX-galで染色し、カウントした。各種化合物の抗HIV-1活性は、HIV-1感染を50%阻止する濃度、ＥＣ５０(50%  effective  concentration)として算出した。前記薬剤サンプルは、実施例として、前記実施例１の１０３６Ｊ−１２９を使用し、比較例として、既存の抗ウイルス剤であるＤＳ５０００（デキストラン硫酸  ナトリウム塩、Sigma社製）、ＡＺＴ（3’-azido-3’-deoxythymidine、Sigma社製）、ＲＡＬ（raltegravir,  Selleck  Chemicals社製）を使用した。【０２１４】
図１にこれらの結果を示す。図１は、ウイルス感染後における薬剤サンプルの添加時間と、感染率（％）との関係を示すグラフである。図１に示すように、実施例の１０３６Ｊ−１２９は、感染直後の投与（０ｈ）と感染から２時間後の投与とを比較した結果、後者（２ｈ）は、前者（０ｈ）よりも、感染率（％）が高く、抗ウイルス活性が低下した。この結果から、本発明の化合物は、ウイルス感染の初期段階に作用している可能性が示唆された。【０２１５】
（２）抗単純ヘルペスウイルス活性の確認
Ann  N  Y  Acad  Sci.  1994,  724,  472-488（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8030975）に準じた以下の方法で、抗ＨＳＶ−１活性および抗ＨＳＶ−２活性の評価を行った。【０２１６】
標的細胞として、アフリカミドリザル腎上皮細胞由来のＶｅｒｏ細胞を用い、プラーク減少アッセイ（Ｐｌａｑｕｅ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ａｓｓａｙ）により、薬剤サンプルの抗ＨＳＶ−１活性および抗ＨＳＶ−２活性を測定した。具体的には、前記Ｖｅｒｏ細胞を、６ウェルプレートに５×１０５細胞/ウェルになるように播種し、一昼夜培養した。そして、得られた前記培養液を、１μｍｏｌ／Ｌまたは１０μｍｏｌ／Ｌとなるように薬剤サンプルを添加した５％ウシ血清添加ＤＭＥＭに置換し、ＨＳＶ−１（VR-3株）またはＨＳＶ−２(UW268株)を、１００  ＰＦＵで感染させた。前記細胞を、３７℃で４８時間培養した後、メタノールで固定処理し、０．１％クリスタルバイオレット溶液で染色して、プラーク数を測定した。【０２１７】
前記薬剤サンプルは、実施例として前記実施例１の１０３６Ｊ−１２９を使用した。コントロールは、前記薬剤サンプルに代えて、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を添加した。【０２１８】
そして、コントロールのプラーク数を１００％として、各薬剤サンプルを使用した際のプラーク数の相対値（％）を求め、これを相対的な感染率（％）とした。これらの結果を、図２に示す。図２は、感染率（％）を示すグラフであり、（Ａ）が、ＨＳＶ−１の感染率を示し、（Ｂ）が、ＨＳＶ−２の感染率を示す。【０２１９】
図２に示すように、実施例の１０３６Ｊ−１２９は、ＤＮＡウイルスであるＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２に対しても、感染阻害活性を有することが示された。【０２２０】
（３）抗インフルエンザウイルス活性の確認
J  Virol  Methods  1994  48:257-265に準じ、ＭＤＣＫ細胞を用いた以下に示すＭＴＴアッセイ方法により、抗インフルエンザウイルス活性の評価を行った。【０２２１】
具体的には、前記ＭＤＣＫ細胞を９６ウェルプレートに１×１０４細胞／ウェルになるように播種し、一昼夜培養した。そして、前記ウェルプレートを、０．１％ウシ血清アルブミン添加ＤＭＥＭで洗浄した後、薬剤サンプルを含む１％ウシ血清アルブミン添加ＤＭＥＭを加え、ヒトインフルエンザＡウイルス（Ａ／ＰＲ／８／３４株）を感染させた。そして、前記細胞を、３７℃で７２〜９６時間培養した後、生細胞数を、ＭＴＴ[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium  bromide]法により測定した。前記薬剤サンプルは、実施例として前記実施例１の１０３６Ｊ−１２９を使用し、抗インフルエンザウイルス活性を評価した。また、コントロールは、前記薬剤サンプルを添加した培地に代えて、前記薬剤サンプル未添加の前記１％ウシ血清アルブミン添加ＤＭＥＭを使用した。【０２２２】
そして、抗インフルエンザウイルス活性は、インフルエンザウイルス感染を５０％阻止する濃度を、ＥＣ５０（50％  effective  concentration）として算出し、５０％の細胞を生存させる濃度を、ＣＣ５０（50％  cytotoxicity  concentration）として算出した。【０２２３】
これらの結果を、以下の表１０に示す。下記表１０に示すように、実施例の１０３６Ｊ−１２９は、インフルエンザウイルスに対しても阻害活性を示した。【０２２４】
【表１０】
2016056606.tif 000056
【０２２５】
この出願は、２０１４年１０月７日に出願された日本出願特願２０１４−２０６６１３を基礎とする優先権を主張し、その開示のすべてをここに取り込む。
【産業上の利用可能性】
【０２２６】
以上のように、本発明の化合物は、ＨＩＶ等に対する抗ウイルス活性を有するため、例えば、ウイルス感染阻害剤として使用でき、医療分野において極めて有用である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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