(57)【要約】  本発明の目的は、医薬品として有用なスルホニルピロール化合物の製造法において使用する中間体の製造法を提供することである。本発明は、クロロベンゼン若しくはトリフルオロメチルベンゼンの溶媒中で、ピリジン−３−スルホン酸化合物と五塩化リンとを反応させて、ピリジン−３−スルホン酸クロライド化合物を得、当該化合物を単離することなく、化合物（ＩＩＩ）と反応させて化合物（ＩＶ）を得、化合物（ＩＶ）を還元的アミノ化反応に付すことにより、スルホニルピロール化合物（ＶＩ）を製造する方法に関する。2014133059.tif 000020（式中、Ｒ２は、炭化水素基等、Ｒ３およびＲ４は、水素原子等。）2014133059.tif 000021（式中、Ｒ１は、置換されていてもよいピリジン−３−イル基、その他の各記号は、前記と同意義。）2014133059.tif 000022（式中、Ｒ５は、アルキル基、その各記号は、前記と同意義。）
2014133059.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピリジン−３−スルホン酸化合物と五塩化リンとを反応させて、ピリジン−３−スルホン酸クロライド化合物を得る反応において、クロロベンゼン若しくはトリフルオロメチルベンゼンの溶媒中で反応させることを特徴とするピリジン−３−スルホン酸クロライド化合物の製造法。
【請求項２】
請求項１記載の製造法で得られた下記式（ＩＩ）：
Ｒ１−ＳＯ２Ｃｌ    （ＩＩ）
（式中、Ｒ１は、置換されていてもよいピリジン−３−イル基を示す。）
で表されるピリジン−３−スルホン酸クロライド化合物を単離することなく、式（ＩＩＩ）：
【化１】
2014133059.tif 000015
（式中、Ｒ２は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、アシル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基またはハロゲン原子を示す。）で表される化合物またはその塩と反応させることを特徴とする、式（ＩＶ）：
【化２】
2014133059.tif 000016
（式中の各記号は、前記と同意義を示す。）
で表される化合物またはその塩の製造法。
【請求項３】
請求項１記載の製造法で得られた下記式（ＩＩ）：
Ｒ１−ＳＯ２Ｃｌ    （ＩＩ）
（式中、Ｒ１は、置換されていてもよいピリジン−３−イル基を示す。）
で表されるピリジン−３−スルホン酸クロライド化合物を単離することなく、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2014133059.tif 000017
（式中、Ｒ２は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、アシル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基またはハロゲン原子を示す。）で表される化合物またはその塩と反応させて、式（ＩＶ）：
【化４】
2014133059.tif 000018
（式中の各記号は、前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩を製造し、次いで、式（Ｖ）：
Ｒ５−ＮＨ２  （Ｖ）
（式中、Ｒ５は、アルキル基を示す。）で表される化合物またはその塩と還元剤の存在下、反応させることを特徴とする、式（ＶＩ）：
【化５】
2014133059.tif 000019
（式中の各記号は、前記と同意義を示す。）
で表される化合物またはその塩の製造法。
【請求項４】
Ｒ１が無置換のピリジン−３−イル基である、請求項２または３に記載の製造法。
【請求項５】
Ｒ２が置換されていてもよいフェニル基である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項６】
Ｒ１が無置換のピリジン−３−イル基であり；
Ｒ２が２-フルオロフェニル基であり；かつ
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ水素原子である、請求項２に記載の製造法。
【請求項７】
Ｒ１が無置換のピリジン−３−イル基であり；
Ｒ２が２-フルオロフェニル基であり；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ水素原子であり；かつ
Ｒ５がメチル基である、請求項３に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品、特に酸分泌抑制薬として有用なピロール化合物の製造法において使用するスルホニルクロライド化合物の製造法などに関する。【０００２】
（発明の背景）
１位に置換スルホニル基を有するピロール化合物（以下、スルホニルピロール化合物という。）は、酸分泌抑制剤（プロトンポンプ阻害剤）、新生物の疾患(neoplastic disease)および自己免疫疾患の治療薬として有用である（特許文献１〜３）。【０００３】
例えば、特許文献１には、酸分泌抑制活性を有する化合物として、【０００４】
【化１】
2014133059.tif 000003
【０００５】
［式中、r１は、ベンゼン環もしくは複素環と縮合していてもよい単環式含窒素複素環基を示し、該ベンゼン環もしくは複素環と縮合していてもよい単環式含窒素複素環基は任意に置換基を有していてもよい；
r２は、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいチエニル基または置換されていてもよいピリジル基を示し；
r３およびr４は、それぞれ水素原子を示すか、あるいはr３およびr４の一方が水素原子を、他方が置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、ハロゲン原子、シアノ基またはニトロ基を示し；
r５は、アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩が記載されている。【０００６】
特許文献２には、スルホニルピロール化合物の製造法として、次のようなピロール−３−カルボン酸エステルを用いる方法が記載されている。【０００７】
【化２】
2014133059.tif 000004
【０００８】
【化３】
2014133059.tif 000005
【０００９】
（式中、各記号は、特許文献２に記載のとおりである。）
特許文献３には、次のようなスルホニルピロール化合物の製造法が記載されている。【００１０】
【化４】
2014133059.tif 000006
【００１１】
（式中、各記号は、特許文献３に記載のとおりである。）【００１２】
特許文献４および５には、スルホニルクロライド化合物の製造方法として、ピリジン−３−スルホン酸と五塩化リンとをオキシ塩化リン若しくはトルエンの溶媒中で反応させて、ピリジン−３−スルホン酸クロライドを得る方法が記載され、特許文献６には、ピリジン−３−スルホン酸と五塩化リンとを無溶媒で反応させて、ピリジン−３−スルホン酸クロライドを得る方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第２００６／０３６０２４号
【特許文献２】国際公開第２００７／０２６９１６号
【特許文献３】国際公開第２００４／１０３９６８号
【特許文献４】国際公開第２００８／００３７０３号
【特許文献５】国際公開第９５／０４５３１号
【特許文献６】米国特許公開第２００３／００６９２９９号明細書
【発明の概要】
【００１４】
医薬品として有用なスルホニルピロール化合物の製造法において使用するスルホニルクロライド化合物のより効率的な製造法の提供が望まれている。
【００１５】
本発明者は酸分泌抑制薬として有用なスルホニルピロール化合物、特に式（ＶＩ）：
【００１６】
【化５】
2014133059.tif 000007
【００１７】
（式中、Ｒ１は、置換されていてもよいピリジン−３−イル基を示し、Ｒ２は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、アシル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基またはハロゲン原子を示し、Ｒ５は、アルキル基を示す。）で表される化合物またはその塩の製造法の検討を鋭意行った。その結果、ピリジン−３−スルホン酸化合物と五塩化リンとを反応させて、ピリジン−３−スルホン酸クロライド化合物を得る反応において、クロロベンゼン若しくはトリフルオロメチルベンゼンの溶媒中で反応させることを特徴とするピリジン−３−スルホン酸クロライド化合物の新規な製造法を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１８】
すなわち、本発明は、以下の発明に関する。
［１］  ピリジン−３−スルホン酸化合物と五塩化リンとを反応させて、ピリジン−３−スルホン酸クロライド化合物を得る反応において、クロロベンゼン若しくはトリフルオロメチルベンゼンの溶媒中で反応させることを特徴とするピリジン−３−スルホン酸クロライド化合物の製造法；
［２］  上記［１］記載の製造法で得られた下記式（ＩＩ）：
Ｒ１−ＳＯ２Ｃｌ    （ＩＩ）
（式中、Ｒ１は、置換されていてもよいピリジン−３−イル基を示す。）
で表されるピリジン−３−スルホン酸クロライド化合物を単離することなく、式（ＩＩＩ）：
【００１９】
【化６】
2014133059.tif 000008
【００２０】
（式中、Ｒ２は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、アシル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基またはハロゲン原子を示す。）で表される化合物またはその塩と反応させることを特徴とする、式（ＩＶ）：
【００２１】
【化７】
2014133059.tif 000009
【００２２】
（式中の各記号は、前記と同意義を示す。）
で表される化合物またはその塩の製造法；
［３］  上記［１］記載の製造法で得られた下記式（ＩＩ）：
Ｒ１−ＳＯ２Ｃｌ    （ＩＩ）
（式中、Ｒ１は、置換されていてもよいピリジン−３−イル基を示す。）
で表されるピリジン−３−スルホン酸クロライド化合物を単離することなく、式（ＩＩＩ）：
【００２３】
【化８】
2014133059.tif 000010
【００２４】
（式中、Ｒ２は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、アシル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基またはハロゲン原子を示す。）で表される化合物またはその塩と反応させて、式（ＩＶ）：
【００２５】
【化９】
2014133059.tif 000011
【００２６】
（式中の各記号は、前記と同意義を示す。）
で表される化合物またはその塩を製造し、次いで、式（Ｖ）：
Ｒ５−ＮＨ２  （Ｖ）
（式中、Ｒ５は、アルキル基を示す。）で表される化合物またはその塩と還元剤の存在下、反応させることを特徴とする、式（ＶＩ）：
【００２７】
【化１０】
2014133059.tif 000012
【００２８】
（式中の各記号は、前記と同意義を示す。）
で表される化合物またはその塩の製造法；
［４］  Ｒ１が無置換のピリジン−３−イル基である、上記［２］または［３］に記載の製造法；
［５］  Ｒ２が置換されていてもよいフェニル基である、上記［２］〜［４］のいずれかに記載の製造法；
［６］  Ｒ１が無置換のピリジン−３−イル基であり、
Ｒ２が２-フルオロフェニル基であり、かつ
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ水素原子である、上記［２］に記載の製造法；
［７］  Ｒ１が無置換のピリジン−３−イル基であり、
Ｒ２が２-フルオロフェニル基であり、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ水素原子であり、かつ
Ｒ５がメチル基である、上記［３］に記載の製造法；
に関する。
【発明の効果】
【００２９】
本発明の方法によれば、ピリジン−３−スルホン酸化合物と五塩化リンとを反応させて、ピリジン−３−スルホン酸クロライド化合物を得る反応において、上記従来法と比較して、クロロベンゼン若しくはトリフルオロメチルベンゼンの溶媒中で反応させることにより、安全性に懸念のあるオキシ塩化リンの廃棄物の処理（中和や蒸留操作）を回避できる。また、反応の制御がしやすく、反応の暴走抑制が可能となることで簡便かつ安全にピリジン−３−スルホン酸クロライド化合物を得ることができる。さらには、上記反応において、溶媒としてトルエンを用いた場合には副生成物が生成するのに対し、本発明の方法では、溶媒としてクロロベンゼン若しくはトリフルオロメチルベンゼンを用いることにより、該副生成物が生じないため、高収率で高純度のピリジン−３−スルホン酸クロライド化合物を得ることができる。そして、反応混合物を分液洗浄することにより、ピリジン−３−スルホン酸クロライド化合物を単離せずにそのまま次工程に使用でき、効率よく、かつ、簡便にスルホニルピロール化合物を製造することができる。さらに、ピリジン−３−スルホン酸化合物から製造したピリジン−３−スルホン酸クロライド化合物を単離することなく用いることにより、安価にスルホニルピロール化合物を製造することができる。【００３０】
本発明は、ピリジン−３−スルホン酸化合物と五塩化リンとを反応させて、ピリジン−３−スルホン酸クロライド化合物を得る反応において、クロロベンゼン若しくはトリフルオロメチルベンゼンの溶媒中で反応させることを特徴とするピリジン−３−スルホン酸クロライド化合物の製造法に関する。
本発明の別の態様として、本発明の製造法で得られたピリジン−３−スルホン酸クロライド化合物を単離することなく用いることにより、酸分泌抑制薬として有用なスルホニルピロール化合物、特に式（ＶＩ）：【００３１】
【化１１】
2014133059.tif 000013
【００３２】
（式中、Ｒ１は、置換されていてもよいピリジン−３−イル基を示し、Ｒ２は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、アシル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基またはハロゲン原子を示し、Ｒ５は、アルキル基を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＶＩ）と略称する場合がある。）またはその塩、およびその中間体を効率よく製造するこができる。化合物（ＶＩ）またはその塩は、非常に強いプロトンポンプ阻害作用を示す。化合物（ＶＩ）またはその塩は、プロトンポンプ（Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ）活性を可逆的かつＫ＋拮抗型阻害様式により阻害し、結果的に酸分泌を抑制することから、カリウムイオン競合型アシッドブロッカー（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ−Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  Ａｃｉｄ  Ｂｌｏｃｋｅｒ：Ｐ−ＣＡＢ）、あるいはアシッドポンプアンタゴニスト（ＡＰＡ）と呼ばれることもある。化合物（ＶＩ）またはその塩は、作用発現が早く、初回投与時から最大薬効を示す。さらに、代謝多型の影響（患者間のバラツキ）が少なく、細胞傷害性が低く、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）阻害活性、hERG阻害活性が弱く、作用の持続時間も長いのが特徴である。したがって、本発明の製造法にしたがって得られる化合物（ＶＩ）またはその塩は、消化性潰瘍（例、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍、手術後ストレスによる潰瘍等）、ゾリンジャー・エリソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群、胃炎、びらん性食道炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症(Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｒｅｆｌｕｘ  ｄｉｓｅａｓｅ（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ＧＥＲＤ））、Ｂａｒｒｅｔｔ食道、機能性ディスペプシア（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、胃癌、胃ＭＡＬＴリンパ腫、あるいは胃酸過多の臨床上有用な予防・治療剤；または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎、侵襲ストレスによる上部消化管出血あるいは非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍の再発の抑制剤などとして有用である。化合物（ＶＩ）またはその塩は、毒性が低く、水溶性、体内動態、薬効発現の面でも優れているので、医薬として有用である。化合物（ＶＩ）またはその塩は、酸性条件下でも安定であるため、腸溶製剤にすることなく通常の錠剤等として経口投与することができる。このため、錠剤等の製剤を小さくすることができることから、嚥下力の弱い病人、特に老人や小人に服用しやすくなるという利点を有する。しかも、腸溶製剤のような徐放効果はないので、胃酸分泌抑制作用の発現が速く、痛み等の症状の改善が速い。【００３３】
（発明の詳細な説明）
以下、式中の各記号の定義について詳述する。
Ｒ１で示される「置換されていてもよいピリジン−３−イル基」の「ピリジン−３−イル基」は、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、（２）ニトロ、（３）シアノ、（４）ヒドロキシ、（５）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、フルオロメトキシ等）、（６）Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）、（７）Ｃ７−１６アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、１−ナフチルメチルオキシ、２−ナフチルメチルオキシ、２，２−ジフェニルエチルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ、４−フェニルブチルオキシ、５−フェニルペンチルオキシ等）、（８）メルカプト、（９）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、（１０）Ｃ６−１４アリールチオ（例、フェニルチオ、ナフチルチオ等）、（１１）Ｃ７−１６アラルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ、ジフェニルメチルチオ、１−ナフチルメチルチオ、２−ナフチルメチルチオ、２，２−ジフェニルエチルチオ、３−フェニルプロピルチオ、４−フェニルブチルチオ、５−フェニルペンチルチオ等）、（１２）アミノ、（１３）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、（１４）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、（１５）モノ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノ等）、（１６）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、（１７）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、（１８）ジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ジベンジルアミノ等）、（１９）ホルミル、（２０）Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、（２１）Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、（２２）カルボキシル、（２３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、（２４）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、（２５）カルバモイル、（２６）チオカルバモイル、（２７）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、（２８）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、（２９）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、（３０）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル等）、（３１）Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、（３２）Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、（３３）Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）、（３４）ホルミルアミノ、（３５）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、（３６）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、（３７）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、（３８）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）、（４０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、（４１）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、（４２）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、（４３）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、（４４）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、（４５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、（４６）１個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし７員飽和環状アミノ（例、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル等）、（４７）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等）、（４８）Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、（４９）Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）、（５０）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）あるいはヒドロキシ基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等）、（５１）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ２−６アルケニル基（例、アリル、イソプロペニル、イソブテニル、１−メチルアリル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル等）、（５２）Ｃ２−６アルキニル基（例、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、３−ペンチニル、３−ヘキシニル等）、（５３）モノ−Ｃ３−７シクロアルキル−カルバモイル（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロブチルカルバモイル等）、および（５４）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員複素環−カルボニル（例、４−モルホリノカルボニル等）等から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基で置換されていてもよい。これらの置換基は、「ピリジン−３−イル基」の窒素原子に結合していてもよく、好ましくは、「ピリジン−３−イル基」の炭素原子に結合する。【００３４】
Ｒ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、鎖状または環状炭化水素基（例、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル等）が挙げられる。このうち、炭素数１ないし１６個の鎖状または環状炭化水素基等が好ましい。【００３５】
「アルキル」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられる。【００３６】
「アルケニル」としては、例えば、Ｃ２−６アルケニル（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル等）等が挙げられる。【００３７】
「アルキニル」としては、例えば、Ｃ２−６アルキニル（例えば、エチニル、プロパルギル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ヘキシニル等）等が挙げられる。【００３８】
「シクロアルキル」としては、例えば、Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）等が挙げられる。【００３９】
「アリール」としては、例えば、Ｃ６−１４アリール（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリル等）等が挙げられる。【００４０】
「アラルキル」としては、例えば、Ｃ７−１６アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル等のフェニル−Ｃ１−６アルキル、ナフチル−Ｃ１−６アルキルまたはジフェニル−Ｃ１−４アルキル等）等が挙げられる。【００４１】
上記炭化水素基がアルキル、アルケニルまたはアルキニルの場合、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、（２）ニトロ、（３）シアノ、（４）ヒドロキシ、（５）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、フルオロメトキシ等）、（６）Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）、（７）Ｃ７−１６アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、１−ナフチルメチルオキシ、２−ナフチルメチルオキシ、２，２−ジフェニルエチルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ、４−フェニルブチルオキシ、５−フェニルペンチルオキシ等）、（８）メルカプト、（９）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、（１０）Ｃ６−１４アリールチオ（例、フェニルチオ、ナフチルチオ等）、（１１）Ｃ７−１６アラルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ、ジフェニルメチルチオ、１−ナフチルメチルチオ、２−ナフチルメチルチオ、２，２−ジフェニルエチルチオ、３−フェニルプロピルチオ、４−フェニルブチルチオ、５−フェニルペンチルチオ等）、（１２）アミノ、（１３）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、（１４）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、（１５）モノ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノ等）、（１６）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、（１７）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、（１８）ジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ジベンジルアミノ等）、（１９）ホルミル、（２０）Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、（２１）Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、（２２）カルボキシル、（２３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、（２４）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、（２５）カルバモイル、（２６）チオカルバモイル、（２７）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、（２８）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、（２９）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、（３０）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、（３１）Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、（３２）Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、（３３）Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）、（３４）ホルミルアミノ、（３５）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、（３６）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、（３７）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、（３８）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）、（４０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、（４１）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、（４２）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、（４３）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、（４４）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、（４５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、（４６）１個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし７員飽和環状アミノ（例、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル等）、（４７）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等）、（４８）Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、および（４９）Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。【００４２】
また、上記炭化水素基がシクロアルキル、アリールまたはアラルキルである場合、上記Ｒ１で示される「ピリジン−３−イル基」が有していてもよい置換基と同様の置換基で置換されていてもよい。該置換基の数は１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。【００４３】
Ｒ２で示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよい）などのヘテロ原子を１ないし４個含む３〜８員複素環基（好ましくは５または６員複素環基）、または窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよい）などのヘテロ原子を１ないし４個含む３〜８員複素環基（好ましくは５または６員複素環基）とベンゼン環または窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよい）などのヘテロ原子を１ないし４個含む３〜８員複素環基（好ましくは５または６員複素環基）とが縮合して形成する基、好ましくは該５または６員複素環基と窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよい）などのヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５または６員環とが縮合して形成する基が挙げられる。【００４４】
具体的には、アジリジニル（例、１−または２−アジリジニル）、アジリニル（例、１−または２−アジリニル）、アゼチル（例、２−、３−または４−アゼチル）、アゼチジニル（例、１−、２−または３−アゼチジニル）、パーヒドロアゼピニル（例、１−、２−、３−または４−パーヒドロアゼピニル）、パーヒドロアゾシニル（例、１−、２−、３−、４−または５−パーヒドロアゾシニル）、ピロリル（例、１−、２−または３−ピロリル）、ピラゾリル（例、１−、３−、４−または５−ピラゾリル）、イミダゾリル（例、１−、２−、４−または５−イミダゾリル）、トリアゾリル（例、１，２，３−トリアゾール−１−、４−または５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、３−、４−または５−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−、２−または５−イル）、フリル（例、２−または３−フリル）、チエニル（例、２−または３−チエニル）、硫黄原子が酸化されたチエニル（例、２−または３−チエニル−１，１−ジオキシド）、オキサゾリル（例、２−、４−または５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例、３−、４−または５−イソキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，３−オキサジアゾール−４−または５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアゾリル（例、２−、４−または５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−、４−または５−イソチアゾリル）、チアジアゾリル（例、１，２，３−チアジアゾール−４−または５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、ピロリジニル（例、１−、２−または３−ピロリジニル）、ピリジル（例、２−、３−または４−ピリジル）、窒素原子が酸化されたピリジル（例、２−、３−または４−ピリジル−Ｎ−オキシド）、ピリダジニル（例、３−または４−ピリダジニル）、窒素原子の一方または両方が酸化されたピリダジニル（例、３−、４−、５−または６−ピリダジニル−Ｎ−オキシド）、ピリミジニル（例、２−、４−または５−ピリミジニル）、窒素原子の一方または両方が酸化されたピリミジニル（例、２−、４−、５−または６−ピリミジニル−Ｎ−オキシド）、ピラジニル、ピペリジニル（例、１−、２−、３−または４−ピペリジニル）、ピペラジニル（例、１−または２−ピペラジニル）、インドリル（例、３Ｈ−インドール−２−、３−、４−、５−、６−または７−イル）、ピラニル（例、２−、３−または４−ピラニル）、チオピラニル（例、２−、３−または４−チオピラニル）、硫黄原子が酸化されたチオピラニル（例、２−、３−または４−チオピラニル−１，１−ジオキシド）、モルホリニル（例、２−、３−または４−モルホリニル）、チオモルホリニル、キノリル（例、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル）、イソキノリル、ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジニル（例、ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イル）、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，６−または２，７−ナフチリジニルなどのナフチリジニル（例、１，５−ナフチリジン−２−または３−イル）、チエノ〔２，３−ｄ〕ピリジル（例、チエノ〔２，３−ｄ〕ピリジン−３−イル）、ピラジノキノリル（例、ピラジノ〔２，３−ｄ〕キノリン−２−イル）、クロメニル（例、２Ｈ−クロメン−２−または３−イル）、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−または−６−イル、１，３−ベンゾチアゾール−６−イル、１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イル、１−ベンゾチエニルなどが用いられる。【００４５】
該複素環基の「置換基」としては、上記Ｒ１で示される「ピリジン−３−イル基」が有していてもよい置換基と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。【００４６】
Ｒ３およびＲ４で示される「置換されていてもよいアルキル基」における「アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキル基等が挙げられる。【００４７】
該「アルキル基」の有していてもよい置換基としては、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、（２）ニトロ、（３）シアノ、（４）ヒドロキシ、（５）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、フルオロメトキシ等）、（６）Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）、（７）Ｃ７−１６アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、１−ナフチルメチルオキシ、２−ナフチルメチルオキシ、２，２−ジフェニルエチルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ、４−フェニルブチルオキシ、５−フェニルペンチルオキシ等）、（８）メルカプト、（９）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、（１０）Ｃ６−１４アリールチオ（例、フェニルチオ、ナフチルチオ等）、（１１）Ｃ７−１６アラルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ、ジフェニルメチルチオ、１−ナフチルメチルチオ、２−ナフチルメチルチオ、２，２−ジフェニルエチルチオ、３−フェニルプロピルチオ、４−フェニルブチルチオ、５−フェニルペンチルチオ等）、（１２）アミノ、（１３）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、（１４）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、（１５）モノ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノ等）、（１６）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、（１７）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、（１８）ジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ジベンジルアミノ等）、（１９）ホルミル、（２０）Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、（２１）Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、（２２）カルボキシル、（２３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、（２４）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、（２５）カルバモイル、（２６）チオカルバモイル、（２７）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、（２８）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、（２９）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、（３０）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、（３１）Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、（３２）Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、（３３）Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）、（３４）ホルミルアミノ、（３５）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、（３６）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、（３７）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、（３８）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）、（４０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、（４１）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、（４２）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、（４３）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、（４４）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、（４５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、（４６）１個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし７員飽和環状アミノ（例、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル等）、（４７）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等）、（４８）Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、および（４９）Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）等が挙げられる。
置換基の数は１ないし３個である。【００４８】
Ｒ３およびＲ４で示される「アシル基」としては、有機カルボン酸から誘導される炭素数１ないし２０のアシル基が挙げられる。例えば、Ｃ１−７アルカノイル基（例、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等のＣ１−６アルキル−カルボニル等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、ナフタレンカルボニル等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェノキシカルボニル基）、Ｃ７−１９アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル、フェニルプロピルカルボニルなどのフェニル−Ｃ１−４アルキルカルボニル、ベンズヒドリルカルボニル、ナフチルエチルカルボニルなどのナフチル−Ｃ１−４アルキルカルボニル等）、Ｃ７−１９アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニルなどのフェニル−Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル等）、５もしくは６員複素環カルボニル基またはその縮合した複素環カルボニル基（例、２−または３−ピロリルカルボニルなどのピロリルカルボニル；３−、４−または５−ピラゾリルカルボニルなどのピラゾリルカルボニル；２−、４−または５−イミダゾリルカルボニルなどのイミダゾリルカルボニル；１，２，３−トリアゾール−４−イルカルボニル、１，２，４−トリアゾール−３−イルカルボニルなどのトリアゾリルカルボニル；１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾール−５−イルカルボニルなどのテトラゾリルカルボニル；２−または３−フリルカルボニルなどのフリルカルボニル；２−または３−チエニルカルボニルなどのチエニルカルボニル；２−、４−または５−オキサゾリルカルボニルなどのオキサゾリルカルボニル；３−、４−または５−イソキサゾリルカルボニルなどのイソキサゾリルカルボニル；１，２，３−オキサジアゾール−４−または５−イルカルボニル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または５−イルカルボニル、１，２，５−オキサジアゾール−３−または４−イルカルボニル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルカルボニルなどのオキサジアゾリルカルボニル；２−、４−または５−チアゾリルカルボニルなどのチアゾリルカルボニル；３−、４−または５−イソチアゾリルカルボニルなどのイソチアゾリルカルボニル；１，２，３−チアジアゾール−４−または５−イルカルボニル、１，２，４−チアジアゾール−３−または５−イルカルボニル、１，２，５−チアジアゾール−３−または４−イルカルボニル、１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルボニルなどのチアジアゾリルカルボニル；２−または３−ピロリジニルカルボニルなどのピロリジニルカルボニル；２−、３−または４−ピリジルカルボニルなどのピリジルカルボニル；２−、３−または４−ピリジル−Ｎ−オキシドカルボニルなどの窒素原子が酸化されたピリジルカルボニル；３−または４−ピリダジニルカルボニルなどのピリダジニルカルボニル；３−、４−、５−または６−ピリダジニル−Ｎ−オキシドカルボニルなどの１個または両方の窒素原子が酸化されたピリダジニルカルボニル；２−、４−または５−ピリミジニルカルボニルなどのピリミジニルカルボニル；２−、４−、５−または６−ピリミジニル−Ｎ−オキシドカルボニルなどの１個または両方の窒素原子が酸化されたピリミジニルカルボニル；ピラジニルカルボニル；２−、３−または４−ピペリジニルカルボニルなどのピペリジニルカルボニル；ピペラジニルカルボニル；３Ｈ−インドール−２−または３−イルカルボニルなどのインドリルカルボニル；２−、３−または４−ピラニルカルボニルなどのピラニルカルボニル；２−、３−または４−チオピラニルカルボニルなどのチオピラニルカルボニル；３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリルカルボニルなどのキノリルカルボニル；イソキノリルカルボニル；ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジニルカルボニル（例、ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−イルカルボニル）；１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，６−または２，７−ナフチリジニルカルボニルなどのナフチリジニルカルボニル（例、１，５−ナフチリジン−２−または３−イルカルボニル）；チエノ〔２，３−ｄ〕ピリジルカルボニル（例、チエノ〔２，３−ｄ〕ピリジン−３−イルカルボニル）；ピラジノキノリルカルボニル（例、ピラジノ〔２，３−ｂ〕キノリン−２−イルカルボニル）；クロメニルカルボニル（例、２Ｈ−クロメン−２−または３−イルカルボニル等）等の窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよい）などのヘテロ原子を１ないし４個含む５もしくは６員複素環−カルボニル基）、５もしくは６員複素環−アセチル基（例、２−ピロリルアセチル、３−イミダゾリルアセチル、５−イソオキサゾリルアセチル等の窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよい）などのヘテロ原子を１ないし４個含む５もしくは６員複素環−アセチル基）等が用いられる。【００４９】
アシル基の置換基に関し、例えば、上記アシル基がアルカノイル基またはアルコキシ−カルボニル基の場合、該アシル基は１〜３個のアルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ等のＣ１−４アルキルチオなど）、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等のＣ１−６アルコキシなど）、ニトロ基、アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシ−カルボニルなど）、アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ−（ｎ−プロピル）アミノ、ジ−（ｎ−ブチル）アミノ等のモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノなど）、アルコキシイミノ基（例、メトキシイミノ、エトキシイミノ、ｎ−プロポキシイミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ、ｎ−ヘキシルオキシ−イミノ等のＣ１−６アルコキシイミノなど）またはヒドロキシイミノで置換されていてもよい。【００５０】
また、上記アシル基がアリール−カルボニル基、アリールオキシ−カルボニル基、アラルキル−カルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、５もしくは６員複素環−カルボニル基または５もしくは６員複素環−アセチル基の場合、１〜５個（好ましくは１〜３個）のアルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルなどのＣ１−６アルキル、シクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキルなど）、アルケニル基（例、アリル、イソプロペニル、イソブテニル、１−メチルアリル、２−ペンテニル、２−ヘキセニルなどのＣ２−６アルケニルなど）、アルキニル基（例、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、３−ペンチニル、３−ヘキシニルなどのＣ２−６アルキニルなど）、アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなどのＣ１−６アルコキシなど）、アシル基［例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルなどのＣ１−７アルカノイル；ベンゾイル、ナフタレンカルボニルなどのＣ６−１４アリール−カルボニル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのＣ１−６アルコキシ−カルボニル；フェノキシカルボニルなどのＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル；フェニル−Ｃ１−４アルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル、フェニルプロピルカルボニルなど）などのＣ７−１９アラルキル−カルボニル；フェニル−Ｃ１−４アルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニルなど）などのＣ７−１９アラルキルオキシ−カルボニルなど］、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、スルファモイル、メルカプト、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、またはアルキルチオ基（メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソブチルチオなどのＣ１−４アルキルチオなど）で置換されていてもよい。【００５１】
Ｒ３およびＲ４で示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、ヒドロキシ；１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、トリフルオロメトキシ等）；Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、１−ナフチルメチルオキシ、２−ナフチルメチルオキシ、２，２−ジフェニルエチルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ、４−フェニルブチルオキシ、５−フェニルペンチルオキシ等）；Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）；Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）；Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）；モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）；ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）；Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）などが挙げられる。【００５２】
Ｒ３およびＲ４で示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、アミノ；モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）；モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）；モノ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノ等）；ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）；ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）；ジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ジベンジルアミノ等）；ホルミルアミノ；Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）；Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）；Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ等）；Ｃ７−１６アラルキルオキシカルボニルアミノ（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ等）；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）；Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）などが挙げられる。【００５３】
Ｒ５で示される「アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−４アルキル基等が挙げられる。【００５４】
Ｒ１としては、(i)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(ii)シアノ、(iii)１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、(iv)１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、（v）Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）で置換されていてもよいアミノ基および(vi)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジン−３−イル基が好ましい。【００５５】
Ｒ１としては、(i)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(ii)シアノ、(iii)１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、(iv)１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）および（v）Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジン−３−イル基がより好ましく、(i)１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）および(ii)１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジン−３−イル基がさらに好ましい。Ｒ１としては、ピリジン−３−イル基が特に好ましい。【００５６】
Ｒ２としては、[1](i)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(ii)シアノ、(iii)１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、(iv)１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、(v)アセチル、(vi)Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）、(vii)Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、(viii)１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）および(ix)Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル基）、
[2](i)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(ii)シアノ、(iii)１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、(iv)１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）および(v)アセチルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいチエニル基、または
[3](i)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(ii)シアノ、(iii)１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい低級（具体的にはＣ１−６）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、(iv)１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、(v)アシル（例えば、アセチル）および(vi)ニトロから選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいピリジル基が好ましい。【００５７】
中でもＲ２としては、[1](i)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(ii)シアノ、(iii)１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、(iv)１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）および(v)アセチルから選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル基）、
[2](i)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(ii)シアノ、(iii)１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、(iv)１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）および(v)アセチルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいチエニル基、または
[3](i)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(ii)シアノ、(iii)１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい低級（具体的にはＣ１−６）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、(iv)１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、(v)アシル（例えば、アセチル）および(vi)ニトロから選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいピリジル基が好ましく、
特に、[1](i)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）および(ii)１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
[2](i)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）および(ii)１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいチエニル基、または
[3](i)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）および(ii)１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい低級（具体的にはＣ１−６）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいピリジル基が好ましい。【００５８】
上記した中でも、Ｒ２の好ましい態様は、[1](i)ハロゲン原子および(ii)１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、あるいは[2]低級（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲン原子、アルコキシ（Ｃ１−６アルコキシ）、シアノ、アシル（例、アセチル）およびニトロから選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいピリジル基などである。【００５９】
Ｒ２としては、フェニル基、２−フルオロフェニル基、２−メチルフェニル基、２−フルオロピリジン−３−イル基、３−フルオロピリジン−４−イル基、２−クロロピリジン−３−イル基、６−クロロピリジン−３−イル基、４−メチルピリジン−３−イル基、２−メチルピリジン−３−イル基、３−メチルピリジン−２−イル基、２−トリフルオロメチルピリジン−３−イル基、６’−クロロ−２，３’−ビピリジン−５−イル基が特に好ましい。【００６０】
Ｒ３およびＲ４としては、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル等）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等）、フッ素原子または塩素原子が好ましく、特に、水素原子が好ましい。
Ｒ５としては、メチルまたはエチルが好ましく、特にメチルが好ましい。【００６１】
上記したＲ１〜Ｒ５の置換基の好ましい態様は任意に組み合わせて、好ましい態様とすることができる。
好ましい態様は、例えば、
Ｒ１が、(i)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(ii)シアノ、(iii)１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、(iv)１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、（v）Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）で置換されていてもよいアミノ基および(vi)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジン−３−イル基；
Ｒ２が、[1](i)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(ii)シアノ、(iii)１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、(iv)１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、(v)アセチル、(vi)Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）、(vii)Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、(viii)１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）および(ix)Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル基）、
[2](i)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(ii)シアノ、(iii)１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、(iv)１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）および(v)アセチルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいチエニル基、または
[3](i)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(ii)シアノ、(iii)１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい低級（具体的にはＣ１−６）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、(iv)１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、(v)アシル（例えば、アセチル）および(vi)ニトロから選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいピリジル基；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル等）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等）、フッ素原子または塩素原子；
Ｒ５がメチルまたはエチルであり、
特に好ましい態様は、Ｒ１が、(i)１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）および(ii)１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジン−３−イル基、
Ｒ２が、[1](i)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）および(ii)１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
[2](i)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）および(ii)１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいチエニル基、または
[3](i)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）および(ii)１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい低級（具体的にはＣ１−６）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
Ｒ３およびＲ４が水素原子、
Ｒ５がメチルである。
中でも特に好ましい態様は、Ｒ１が、ピリジン−３−イル基、
Ｒ２が、１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいフェニル基、
Ｒ３およびＲ４が水素原子、
Ｒ５がメチルである。【００６２】
目的化合物である化合物（ＶＩ）の好ましい例としては、
１−｛５−（２−フルオロフェニル）−１−［（６−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩、
１−［４−フルオロ−５−フェニル−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩、
Ｎ−メチル−１−［５−（４−メチル−３−チエニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタンアミンまたはその塩、
１−［５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩、
１−［５−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩、
Ｎ−メチル−１−［５−（２−メチルフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタンアミンまたはその塩などが挙げられる。【００６３】
次に、本発明の製造法について詳細に説明する。
反応式中の化合物（Ｉ）〜（ＶＩ）の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。【００６４】
また、各工程で得られた化合物は反応液のまま、または粗生成物として得た後に次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
(製造法１)【００６５】
【化１２】
2014133059.tif 000014
【００６６】
［式中の各記号は、前記と同意義を示す。］
（工程１）
クロロベンゼン若しくはトリフルオロメチルベンゼンの溶媒中で、ピリジン−３−スルホン酸化合物（以下、化合物（Ｉ）ともいう。）と五塩化リンとを反応させることにより、ピリジン−３−スルホン酸クロライド化合物（化合物（ＩＩ）ともいう。）を製造することができる。
五塩化リンの使用量は、化合物（Ｉ）に対して、通常１〜１０当量、好ましくは、１〜５当量であり、より好ましくは、１〜３当量である。
クロロベンゼン若しくはトリフルオロメチルベンゼンの使用量は、化合物（Ｉ）１ｇに対して、通常１〜１００ｍＬ、好ましくは、１〜５０ｍＬである。
反応温度は、通常５０〜１５０℃、好ましくは、１００〜１５０℃である。
反応時間は、通常１〜２４時間、好ましくは、１〜１０時間である。【００６７】
（工程２）
工程１で得られた化合物（ＩＩ）を単離することなく、化合物（ＩＩＩ）またはその塩と反応させることにより、化合物（ＩＶ）を製造することができる。
化合物（ＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、好ましくは約１〜約１０モル、より好ましくは約１〜約５モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、水またはそれらの混合物が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１ｇに対して、通常、１〜１００ｍＬ、好ましくは１〜５０ｍＬである。
本反応は塩基の存在下に行うことが好ましい。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性塩類、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどの金属塩基類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類、またはこれらの混合物などが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常約０．０１〜約１０モル、好ましくは約０．１〜約５モルである。
また、本反応はクラウンエーテル類を共存させて行うことも可能である。クラウンエーテルとしては、例えば、１５−クラウン−５−エーテル、１８−クラウン−６−エーテルなどが挙げられる。これらクラウンエーテルの使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モルである。
反応時間は、通常、約３０分〜約２４時間、好ましくは約３０分〜約８時間である。反応温度は、通常、約０℃〜約１００℃、好ましくは約１０℃〜約５０℃である。【００６８】
（工程３）
化合物（ＩＶ）またはその塩を、化合物（Ｖ）またはその塩と反応させ、形成されたイミンを還元することにより、化合物（ＶＩ）またはその塩を製造することができる。あるいは、化合物（ＩＶ）またはその塩と化合物（Ｖ）またはその塩との反応を、還元剤の存在下で行うことにより、形成されたイミンを単離することなく、化合物（ＶＩ）またはその塩を得ることができる。
本反応は、還元的アミノ化反応として知られる慣用の反応条件に従って行うことができる。例えば、新実験化学講座、第14-III巻、1380頁〜1385頁（丸善株式会社刊）に記載の方法に準じて行うことができる。
化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、好ましくは約１〜約１０モル、より好ましくは約１〜約５モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、水またはそれらの混合物が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ＩＶ）１ｇに対して、通常１〜１００ｍＬ、好ましくは１〜５０ｍＬである。
反応時間は、通常、約０．５〜約２４時間、好ましくは約０．５〜約１０時間である。反応温度は、通常、約−５０℃〜約１００℃、好ましくは約−１０℃〜約５０℃である。【００６９】
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどを用いることができる。還元剤の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、好ましくは約０．２〜約１０モル、より好ましくは約０．２〜約５モルである。
還元は、接触水素化によって行うこともできる。
接触水素化は、水素源と金属触媒の存在下で行うことができる。金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、酸化パラジウムなど）、ニッケル触媒（例えば、ラネーニッケルなど）、白金触媒（例えば、酸化白金、白金炭素など）、ロジウム触媒（例えば、ロジウム炭素など）、コバルト触媒（例えば、ラネーコバルトなど）などが挙げられる。なかでも、パラジウム炭素またはラネーニッケルが好適である。金属触媒の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、通常約０．０１〜約１０モル、好ましくは約０．０１〜約５モルである。
水素源としては、水素ガス、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ホスフィン酸ナトリウム、ヒドラジンなどが挙げられる。水素ガス以外の水素源を用いる場合、水素源の化合物は、化合物（ＩＶ）１モルに対してそれぞれ通常約１〜約１００モル、好ましくは約１〜約５０モル、さらに好ましくは約１〜約１０モル、例えば約１〜約５モル用いる。
還元は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、水またはそれらの混合物が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ＩＶ）１ｇに対して、通常１〜１００ｍＬ、好ましくは１〜５０ｍＬである。
反応時間は、通常、約０．５〜約２４時間、好ましくは約０．５〜約１０時間である。反応温度は、通常、約−５０℃〜約１００℃、好ましくは約−２０℃〜約５０℃である。【００７０】
本発明の方法で得られる化合物（ＶＩ）は、プロトンポンプ阻害作用を有し、効果的に胃酸の分泌を抑制する。また、毒性（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性など）が低く、さらに、水溶性が高く、安定性、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄など）、薬効発現の面でも優れているので、医薬として有用である。
本発明の方法で得られる化合物（ＶＩ）は、哺乳動物（例、ヒト、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）において、消化性潰瘍（例、胃潰瘍、手術後ストレスによる胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍等）；ゾリンジャー・エリソン(Zollinger-Ellison)症候群；胃炎；びらん性食道炎；びらん性逆流性食道炎などの逆流性食道炎；非びらん性胃食道逆流症あるいは食道炎を伴わない胃食道逆流症などの症候性胃食道逆流症(symptomatic gastroesophageal reflux disease (symptomatic GERD))；機能性ディスペプシア（functional dyspepsia）；胃癌（インターロイキン−１の遺伝子多型によるインターロイキン−１βの産生促進に伴う胃癌を含む）；胃ＭＡＬＴリンパ腫；胃酸過多；消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎または侵襲ストレス（例、手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス）等による上部消化管出血；気道疾患（airway disorders）；喘息（asthma）等の治療および予防、麻酔前投与、ヘリコバクター・ピロリ除菌あるいは除菌の補助等に有用である。
ここで、上記逆流性食道炎および症候性胃食道逆流症(symptomatic gastroesophageal reflux disease (symptomatic GERD))を合わせて単にＧＥＲＤと称する場合がある。
本発明の方法で得られる化合物（ＶＩ）を含有してなる医薬組成物中の、当該化合物の含有量は、組成物全体の約０．０１ないし１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等によっても異なるが、例えば、抗潰瘍剤として、成人（６０ｋｇ）に対し経口的に投与する場合、有効成分として約０．５〜約１５００ｍｇ／日、好ましくは約５〜約１５０ｍｇ／日である。本発明の方法で得られる化合物（ＶＩ）は、１日１回または２〜３回に分けて投与してもよい。【００７１】
本発明の方法で得られる化合物（ＶＩ）は、毒性が低く、そのままあるいは自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、口腔内崩壊錠、口腔内崩壊フィルム、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤等の製剤として、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。とりわけ、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等として経口剤として好適に投与される。
本発明の医薬組成物の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料等の添加物を用いることもできる。【００７２】
該「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、でんぷん、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、酸化チタン等が挙げられる。
該「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸等が挙げられる。
該「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
該「崩壊剤」としては、（１）クロスポビドン、（２）クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ−旭化成）、カルメロースカルシウム（五徳薬品）等スーパー崩壊剤と称される崩壊剤、（３）カルボキシメチルスターチナトリウム（例、松谷化学（株）製）、（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例、信越化学（株）製）、（５）コーンスターチ等が挙げられる。該「クロスポビドン」としては、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）、１−ビニル−２−ピロリジノンホモポリマーと称されているものも含め、１−エテニル−２−ピロリジノンホモポリマーという化学名を有し架橋されている重合物のいずれであってもよく、具体例としては、コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ社製）、ポリプラスドンＸＬ（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＩＮＦ−１０（ＩＳＰ社製）等である。
該「水溶性高分子」としては、例えば、エタノール可溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと記載することがある）等のセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン等〕、エタノール不溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと記載することがある）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グアーガム等〕等が挙げられる。
該「塩基性無機塩」としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩が挙げられる。好ましくはマグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩である。さらに好ましくはマグネシウムの塩基性無機塩である。該ナトリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等が挙げられる。該カリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。該マグネシウムの塩基性無機塩としては、例えば、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト〔Ｍｇ６Ａｌ２（ＯＨ）１６・ＣＯ３・４Ｈ２Ｏ〕および水酸化アルミナ・マグネシウム、好ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム等が挙げられる。該カルシウムの塩基性無機塩としては、例えば、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウム等が挙げられる。【００７３】
該「溶剤」としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
該「溶解補助剤」としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
該「懸濁化剤」としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
該「等張化剤」としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
該「緩衝剤」としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
該「無痛化剤」としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
該「防腐剤」としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
該「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
該「着色剤」としては、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号等の食用色素；食用レーキ色素、ベンガラ等が挙げられる。
該「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。
該「酸味剤」としては、例えば、クエン酸（無水クエン酸）、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。
該「発泡剤」としては、例えば、重曹等が挙げられる。
該「香料」としては、合成物および天然物のいずれでもよく、例えば、レモン、ライム、オレンジ、メントール、ストロベリー等が挙げられる。【００７４】
本発明の方法で得られる化合物（ＶＩ）は、自体公知の方法に従い、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤等の担体を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。腸溶性製剤とする場合、腸溶層と薬剤含有層との間に両層の分離を目的として、自体公知の方法により中間層を設けることもできる。
本発明の方法で得られる化合物（ＶＩ）を例えば口腔内崩壊錠とする場合、例えば、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核を、当該化合物（ＶＩ）および必要により塩基性無機塩で被覆し、さらに水溶性高分子含有被覆層で被覆して組成物を得、得られた組成物をポリエチレングリコール含有腸溶性被覆層で被覆し、次にクエン酸トリエチル含有腸溶性被覆層で被覆し、さらにポリエチレングリコール含有腸溶性被覆層で被覆し、最後にマンニトールで被覆して細粒を得、得られた細粒と添加剤とを混合し、成形する方法によって製造することができる。
上記「腸溶性被覆層」としては、例えば、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ３０Ｄ−５５（商品名；レーム社製）、コリコートＭＡＥ３０ＤＰ（商品名；ＢＡＳＦ社製）、ポリキッドＰＡ３０（商品名；三洋化成社製）等〕、カルボキシメチルエチルセルロース、セラック等の水系腸溶性高分子基剤；メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギットＮＥ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＬ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＳ３０Ｄ（商品名）等〕等の徐放性基剤；水溶性高分子；クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油等の可塑剤等の一種または二種以上混合したもの等からなる層が挙げられる。
上記「添加剤」としては、例えば、水溶性糖アルコール（例、ソルビトール、マンニトールおよびマルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトール等）、結晶セルロース（例、セオラスＫＧ  ８０１、アビセルＰＨ  １０１、アビセルＰＨ  １０２、アビセルＰＨ  ３０１、アビセルＰＨ  ３０２、アビセルＲＣ−５９１（結晶セルロース・カルメロースナトリウム）等）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例、ＬＨ−２２、ＬＨ−３２、ＬＨ−２３、ＬＨ−３３（信越化学（株））およびこれらの混合物等）等が挙げられ、さらに結合剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤等も用いられる。【００７５】
本発明の方法で得られる化合物（ＶI）は、他の１ないし３種の活性成分と併用してもよい。
該「他の活性成分」としては、例えば、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質、イミダゾール系化合物、ビスマス塩、キノロン系化合物等が挙げられる。
該「抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質」としては、例えば、ペニシリン系抗生物質（例、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、ピペラシリン（piperacillin）、メシリナム、アンピシリン（ampicillin）、テモシリン（temocillin）、バカンピシリン（bacampicillin）、アスポキシリン（aspoxicillin）、スルタミシリン（sultamicillin）、レナンピシリン（lenampicillin）等）、セフェム系抗生物質（例、セフィキシム、セファクロル等）、マクロライド系抗生物質（例、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン（roxithromycin）、ロキタマイシン（rokitamycin）、フルリスロマイシン（flurithromycin）、テリスロマイシン（telithromycin）等）、テトラサイクリン系抗生物質（例、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ストレプトマイシン等）、アミノグリコシド系抗生物質（例、ゲンタマイシン、アミカシン等）、イミペネム等が挙げられる。中でも、ペニシリン系抗生物質、マクロライド系抗生物質等が好ましい。【００７６】
該「イミダゾール系化合物」としては、例えば、メトロニダゾール（metronidazole）、ミコナゾール、チニダゾール（tinidazole）等が挙げられる。
該「ビスマス塩」としては、例えば、ビスマス酢酸塩、ビスマスクエン酸塩、ビスマス次サリチル酸塩（bithmuth subsalicylate）等が挙げられる。
該「キノロン系化合物」としては、例えば、オフロキサシン、シプロキサシン、シタフロキサシン（sitafloxacin）等が挙げられる。
とりわけ、ヘリコバクター・ピロリ除菌のためには、本発明の方法で得られる化合物（ＶＩ）またはその塩と、ペニシリン系抗生物質（例、アモキシシリン等）およびエリスロマイシン系抗生物質（例、クラリスロマイシン等）とが好ましく用いられる。別の態様として、(i) 本発明の方法で得られる化合物（ＶＩ）またはその塩と、ペニシリン系抗生物質（例、アモキシシリン等）、(ii) 本発明の方法で得られる化合物（ＶＩ）またはその塩と、ペニシリン系抗生物質（例、アモキシシリン等）およびイミダゾール系化合物（例、メトロニダゾール等）、（iii）本発明の方法で得られる化合物（ＶＩ）またはその塩と、ペニシリン系抗生物質（例、アモキシシリン等）およびキノロン系化合物（例、シタフロキサシン等）とが好ましく用いられる。ヘリコバクター・ピロリ除菌のためには、これらの併用療法が５日間ないし１４日間程度、好ましくは７日間続けて用いられる。
ヘリコバクター・ピロリ除菌を目的として、本発明の方法で得られる化合物（ＶＩ）は単独で抗ヘリコバクター・ピロリ作用（静菌作用あるいは除菌作用）を有するが、その胃内ｐＨの調節作用等によって他の抗生物質の抗菌作用を増強でき、併用する抗生物質の作用に基づく除菌効果の補助的な作用も演じる。【００７７】
また、本発明の方法で得られる化合物（ＶＩ）は、消化管運動促進薬、下部食道括約筋に作用する薬物（例、一過性下部食道括約筋弛緩抑制剤等）、ClC-2チャンネル開口薬(ClC-2 channel opener)(腸液分泌促進薬)、ヒスタミンH2受容体拮抗薬、制酸薬、鎮静薬、健胃消化薬あるいは非ステロイド性抗炎症剤（NSAID）と併用しても良い。
該「消化管運動促進薬」としては、例えば、ドンペリドン、メトクロプラミド、モサプリド、イトプリド、テガセロド、アコチアミド等が挙げられる。
該「下部食道括約筋に作用する薬物」としては、例えば、バクロフェンやその光学活性体などのGABA-B受容体作動薬等が挙げられる。
該「ClC-2チャンネル開口薬(腸液分泌促進薬)」としては、ルビプロストン等が挙げられる。
該「ヒスタミンH2受容体拮抗薬」としては、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ロキサチジン、ニザチジン、ラフチジン（lafutidine）等が挙げられる。
該「制酸薬」としては、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム等が挙げられる。
該「鎮静薬」としては、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド等が挙げられる。
該「健胃消化薬」としては、ゲンチアナ、センブリ、ジアスターゼ等が挙げられる。
該「非ステロイド性抗炎症剤」としては、例えば、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、メフェナミン酸、ジクロフェナク、エトドラク、ピロキシカム、セレコシブ等が挙げられる。
消化管運動促進薬、下部食道括約筋に作用する薬物、ClC-2チャンネル開口薬(腸液分泌促進薬)、ヒスタミンH2受容体拮抗薬、制酸薬、鎮静薬、健胃消化薬あるいは非ステロイド性抗炎症剤と本発明の方法で得られる化合物（ＶＩ）またはその塩とを自体公知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等）中に製剤化して併用してもよく、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時にまたは時間差を置いて投与してもよい。【００７８】
本発明の方法で得られる化合物（ＶＩ）はまた、以下の薬剤と併用しても良い。
(i)プロトンポンプ阻害薬、例、オメプラゾール(omeprazole)、エソメプラゾール(esomeprazole)、パントプラゾール(pantoprazole)、ラベプラゾール(rabeprazole)、テナトプラゾール(tenatoprazole)、イラプラゾール(ilaprazole)およびランソプラゾール(lansoprazole)；
(ii)経口制酸合剤、例、Maalox（登録商標）、Aludrox（登録商標）およびGaviscon（登録商標）;
(iii)粘膜保護剤、例、ポラプレジンク(polaprezinc)、エカベトナトリウム(ecabet sodium)、レバミピド(rebamipide)、テプレノン(teprenone)、セトラキサート(cetraxate)、スクラルファート(sucralfate)、クロロピリン銅(chloropylline-copper)およびプラウノトール(plaunotol);
(iv)抗ガストリン剤、例、抗ガストリンワクチン、イトリグルミド(itriglumide)およびZ-360;
(v)5-HT3アンタゴニスト、例、ドラセトロン(dolasetron)、パロノセトロン(palonosetron)、アロセトロン(alosetron)、アザセトロン(azasetron)、ラモセトロン(ramosetron)、ミトラザピン(mitrazapine)、グラニセトロン(granisetron)、トロピセトロン(tropisetron)、E-3620、オンダンセトロン(ondansetron)およびインジセトロン(indisetron);
(vi)5-HT4アゴニスト、例、テガセロド(tegaserod)、モサプリド(mosapride)、シニタプリド(cinitapride)およびオキシトリプタン(oxtriptane);
(vii)緩下剤、例、Trifyba（登録商標）、Fybogel（登録商標）、Konsyl（登録商標）、Isogel（登録商標）、Regulan（登録商標）、Celevac（登録商標）およびNormacol（登録商標）;
(viii)GABABアゴニスト、例、バクロフェン(baclofen)およびAZD-3355;
(ix)GABABアンタゴニスト、例、GAS-360およびSGS-742;
(x)カルシウムチャネルブロッカー、例、アラニジピン(aranidipine)、ラシジピン(lacidipine)、ファロジピン(falodipine)、アゼルニジピン(azelnidipine)、クリニジピン(clinidipine)、ロメリジン(lomerizine)、ジルチアゼム(diltiazem)、ガロパミル(gallopamil)、エフォニジピン(efonidipine)、ニソルピジン(nisoldipine)、アムロジピン(amlodipine)、レルカニジピン(lercanidipine)、ベバントロール(bevantolol)、ニカルジピン(nicardipine)、イスラジピン(isradipine)、ベニジピン(benidipine)、ベラパミル(verapamil)、ニトレンジピン(nitrendipine)、バルニジピン(barnidipine)、プロパフェノン(propafenone)、マニジピン(manidipine)、ベプリジル(bepridil)、ニフェジピン(nifedipine)、ニルバジピン(nilvadipine)、ニモジピン(nimodipine)およびファスジル(fasudil);
(xi)ドーパミンアンタゴニスト、例、メトクロプラミド(metoclopramide)、ドンペリドン(domperidone)およびレボスルピリド(levosulpiride);
(xii)タキキニン(NK)アンタゴニスト、特に、NK-3、NK-2およびNK-1アンタゴニスト、例、ネパズタント(nepadutant)、サレズタント(saredutant)、タルネタント(talnetant)、(αR,9R)-7-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-8,9,10,11-テトラヒドロ-9-メチル-5-(4-メチルフェニル)-7H-[1,4]ジアゾシノ[2,1-g][1,7]ナフチリジン-6-13-ジオン(TAK-637)、5-[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-4-モルホリニル]メチル]-1,2-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(MK-869)、ラネピタント(lanepitant)、ダピタント(dapitant)および3-[[2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチルアミノ]-2-フェニル-ピペリジン(2S,3S);
(xiii)一酸化窒素シンターゼ阻害薬、例、GW-274150、ティラルギニン(tilarginine)、P54、グアニジオエチルジスルフィド(guanidioethyldisulfide)およびニトロフルビプロフェン(nitroflurbiprofen);
(xiv)バニロイドレセプター１アンタゴニスト、例、AMG-517およびGW-705498;
(xv)グレリンアゴニスト、例、カプロモレリン(capromorelin)およびTZP-101;
(xvi)AchE放出刺激剤、例、Z-338およびKW-5092；
(xvii）抗血小板薬、例、チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、低用量アスピリン等。【００７９】
上記の薬剤と本発明の方法で得られる化合物（ＶＩ）またはその塩とを自体公知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等）中に製剤化して併用してもよく、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時にまたは時間差を置いて投与してもよい。それらは、経口的、又は非経口的（例、局所、直腸、静脈など）に安全に投与することができる。とりわけ、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等として経口的に好適に投与される。以下、これらの投与形態をまとめて、本発明の併用剤と略記する。
本発明の併用剤は毒性が低く、併用薬物と化合物（ＶＩ）とを同時期に投与してもよいが、併用薬物の投与の後、化合物（ＶＩ）を投与してもよいし、化合物（ＶＩ）の投与後、併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、及び投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後、１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に化合物（ＶＩ）を投与する方法が挙げられる。本発明の方法で得られる化合物（ＶＩ）を先に投与する場合、化合物（ＶＩ）を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。【００８０】
併用薬物は、副作用が問題とならなければ、どのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、投与量、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、抗潰瘍剤として、成人（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、有効成分として約０．５〜約１５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約５〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、この量を１日１回または２〜３回に分けて投与してもよい。
化合物（ＶＩ）が併用薬物と組み合せて使用される場合には、各薬剤の投与量は、それらの剤の反対効果を考慮して安全な範囲内で低減できる。【００８１】
本発明の併用剤の製造に用いることができる薬理学的に許容される担体としては、上記した化合物（ＶＩ）を含有してなる医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用することができる。【００８２】
上記併用薬物は、２種以上の薬物を適切な割合で組み合せて用いてもよい。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の方法で得られる化合物（ＶＩ）と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、化合物（ＶＩ）１００重量部に対し、併用薬物を０．０１〜１００重量部用いることができる。【００８３】
例えば、本発明の併用剤における化合物（ＶＩ）の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜９９．９重量％の範囲であり、好ましくは約０．１〜５０重量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度の範囲である。【００８４】
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜９９．９重量％の範囲であり、好ましくは約０．１〜約５０重量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５〜約２０重量％の範囲である。【００８５】
本発明の併用剤における担体などの添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％の範囲であり、好ましくは約１０〜約９０重量％の範囲である。【００８６】
化合物（ＶＩ）、及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。【００８７】
上記したように投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また上記範囲を超える投与量が必要な場合もある。
【実施例】
【００８８】
以下に参考例および実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示すが、特に厳密に限定されるものではない。液体の混合比は体積比を示す。「％」は特記しない限り重量パーセントを示す。但し、収率はｍｏｌ／ｍｏｌ％を示す。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは内部標準としてテトラメチルシランを用い、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥＩＩＩ５００（５００ ＭＨｚ）を用いて測定した。
実施例、参考例における略号の意味は以下の通りである。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｄｄ:ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｄｄｄ:ダブルダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、ｂｒs：ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ）、Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）、Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）。【００８９】
参考例1 (トルエン溶媒)
ピリジン-3-スルホン酸クロライド
室温でピリジン-3-スルホン酸(2.00 g, 12.6 mmol) と五塩化リン (3.14 g, 15.1 mmol) をトルエン (3 mL) に懸濁した。還流下約3時間攪拌した後、室温まで冷却した。別のコルベンにトルエン (10 mL) と水 (6 mL) を加え、内温5±5 ℃に冷却した。内温25 ℃以下で反応溶液を滴下し、トルエン (2 mL) で洗い込んだ。内温5±5℃に冷却後、内温10 ℃以下で50%炭酸カリウム水溶液 (約6.4 mL) を滴下し、pH 7.0±0.5に調整した。氷冷下、30分攪拌後、トルエン (4 mL) と水 (4 mL) を加え分液した。有機層を飽和食塩水 (10 mL) で洗浄後、減圧濃縮した。続いてトルエン (5 mL) を加え再度濃縮する操作を2回繰り返し、ピリジン-3-スルホン酸クロライドのトルエン溶液を得た (定量収量1.69 g、定量収率75.6%、全量2.14 g, 79.0 w/w%のトルエン溶液)。【００９０】
実施例1 (クロロベンゼン溶媒)
5-(2-フルオロフェニル)-1-(ピリジン-3-イルスルホニル)-1H-ピロール-3-カルバルデヒド
室温でピリジン-3-スルホン酸(10.7 g, 68.5 mmol) と五塩化リン (15.7 g, 75.4 mmol) をクロロベンゼン (15 mL) に懸濁した。加温し、内温105±5 ℃で約3時間攪拌した後、室温まで冷却した。別のコルベンにトルエン (50 mL) と水 (30 mL) を加え、内温5±5 ℃に冷却した。内温15 ℃以下で反応溶液を滴下し、トルエンと水の混合溶液 (1:1, 20 mL) で滴下ロートを洗い込んだ。内温5±5 ℃に冷却後、内温20 ℃以下で50%炭酸カリウム水溶液 (39 mL) を滴下し、pH 7.5±0.5に調整した。室温で分液後、有機層を5%食塩水 (40 mL) で洗浄し、約20 mLまで減圧濃縮した。トルエン (40 mL) を加え再度約20 mLまで濃縮した。続いてアセトニトリル (40 mL) を加え約20 mLまで濃縮する操作を3回繰り返し、ピリジン-3-スルホン酸クロライドのアセトニトリル溶液を得た (定量収量10.7 g、定量収率87.9%、全量20.3 g, 52.7 w/w%のアセトニトリル溶液)。
上記で得られたピリジン-3-スルホン酸クロライドのアセトニトリル溶液 (全量) にアセトニトリル (45 mL)、5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-カルバルデヒド (10.0 g, 52.9 mmol)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン (0.646 g, 5.29 mmol)、トリエチルアミン (10.4 mL, 74.1 mmol) を加え、内温45±5 ℃に加温した。内温45±5 ℃で1時間30分攪拌後、室温まで冷却し、水 (30 mL) を滴下した。続いて0.5 M塩酸 (約20 mL) でpH 4〜5に調整した。標題化合物の種晶を添加し、結晶析出を確認後、水 (60 mL) を滴下した。室温で30分、5±5 ℃で1時間攪拌後、析出した結晶をろ取した。結晶を予め5±5 ℃に冷却したアセトニトリルと水の混合溶液 (1:2, 30 mL) で2回洗浄した。外温50 ℃で減圧乾燥し、標題化合物を得た (15.5 g, 単離収率88.7%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.2, 2.5, 1.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 9.90 (s, 1H).【００９１】
実施例2
1-[5-(2-フルオロフェニル)-1-(ピリジン-3-イルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル]-N-メチルメタンアミン フマル酸塩
窒素置換したコルベンにN,N-ジメチルアセトアミド (18 mL) と水素化ホウ素ナトリウム (0.550 g, 14.5 mmol) を加え溶解した (溶液A)。別の窒素置換したコルベンに5-(2-フルオロフェニル)-1-(ピリジン-3-イルスルホニル)-1H-ピロール-3-カルバルデヒド (10.0 g, 30.3 mmol) とメタノール (50 mL) を加え、続いて室温で40%メチルアミンのメタノール溶液 (3.30 g, 42.5 mmol) を滴下し、室温で1時間攪拌した。内温を5 ℃に冷却し、内温5±5 ℃で先に調製した溶液Aを滴下し、N,N-ジメチルアセトアミド (2 mL) で洗い込んだ。内温5±5 ℃で1時間攪拌した。内温20 ℃以下で1 M 塩酸 (70 mL) を滴下し、内温20±5 ℃で30分間攪拌した。12.5%アンモニア水(60 mL)、酢酸エチル (100 mL) を加え分液した。水層に5%食塩水 (50 mL) 及び酢酸エチル (50 mL) を加え抽出した。併せた有機層を5%食塩水 (60 mL) で2回洗浄した。有機層を約25 mLまで濃縮し、酢酸エチル (70 mL) を加え、再度約38 mLまで濃縮した。N,N-ジメチルアセトアミド (60 mL) を加え、内温45 ℃に加温し、フマル酸 (3.52 g, 30.3 mmol) を添加した。内温45±5 ℃で30分間攪拌後、酢酸エチル (30 mL) を滴下し、内温45±5 ℃で30分間攪拌した。冷却し、室温で1時間攪拌した。析出した結晶をろ取した。結晶を酢酸エチルとN,N-ジメチルアセトアミドの混合溶液 (1:1, 15 mL)、続いて酢酸エチル (30 mL) で洗浄し、粗生成物 (湿体) を得た。
上記で得た粗生成物 (湿体、全量) を室温でメタノールと水の混合溶液 (2:3, 174 mL) に懸濁し、内温65±5 ℃で溶解させた。活性炭白鷺A (登録商標) (0.340 g) を加え、1時間30分攪拌後、ろ過した。ろ別した活性炭をメタノールと水の混合溶液 (2:3, 18 mL) で洗浄した。併せたろ液を内温65±5 ℃で再溶解させた後、室温まで冷却し、更に内温5±5 ℃で1時間攪拌した。析出した結晶をろ取した。結晶をメタノールと水の混合溶液 (2:3, 23 mL) で洗浄した。外温50 ℃で減圧乾燥し、標題化合物を得た (10.5 g, 単離収率75.2%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.48 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 6.51 (s, 2H), 6.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.09-7.12 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 5.0 Hz, 1H), 7.80 (brs, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.2, 2.5, 1.6 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 10.53 (brs, 3H).【００９２】
実施例3 (トリフルオロメチルベンゼン溶媒)
5-(2-フルオロフェニル)-1-(ピリジン-3-イルスルホニル)-1H-ピロール-3-カルバルデヒド
室温でピリジン-3-スルホン酸(3.00 g, 18.8 mmol) と五塩化リン (4.31 g, 20.7 mmol) をトリフルオロメチルベンゼン (4.5 mL) に懸濁した。還流下、約3時間攪拌した後、室温まで冷却した。別のコルベンに酢酸エチル (15 mL) と水 (9 mL) を加え、内温5±5 ℃に冷却した。内温25 ℃以下で反応溶液を滴下し、酢酸エチルと水の混合溶液 (1:1, 6 mL) で洗い込んだ。内温5±5 ℃に冷却後、内温20 ℃以下で50%炭酸カリウム水溶液(9.5 mL) を滴下し、pH 7.5±0.5に調整した。室温で分液し、有機層を10%食塩水 (15 mL) で洗浄し、減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル (12 mL) を加え濃縮する操作を2回、続いてアセトニトリル (12 mL) を加え再度濃縮する操作を2回繰り返し、油状物としてピリジン-3-スルホン酸クロライドを得た (定量収量2.74 g、定量収率81.9%)。
上記で得られたピリジン-3-スルホン酸クロライド (1.03 g, 5.80 mmol) にアセトニトリル (5 mL)、 5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロール-3-カルバルデヒド (1.00 g, 5.29 mmol)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(65.0 mg, 0.532 mmol)、トリエチルアミン (1.04 mL, 7.41 mmol) を加え、内温45±5 ℃に加温した。内温45±5 ℃で1時間30分攪拌後、室温まで冷却し、水 (3 mL) を滴下した。0.5 M塩酸 (約2.5 mL) でpH 4〜5に調整した。結晶析出を確認した後、水 (4.5 mL) を滴下した。室温で30分、5±5 ℃で1時間攪拌後、析出した結晶をろ取した。結晶を予め5±5 ℃に冷却したアセトニトリルと水の混合溶液 (1:2, 3 mL) で2回洗浄した。外温50 ℃で減圧乾燥し、標題化合物を得た (1.51 g, 単離収率86.4%)。
以下に、本発明の方法で得られる化合物（ＶＩ）の製剤例を示す。【００９３】
製剤例１
1-[5-(2-フルオロフェニル)-1-(ピリジン-3-イルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル]-N-メチルメタンアミン フマル酸塩（以下、化合物Ａという。）を含有する素錠(裸錠)を表１に示す組成比で次のように製造した。すなわち、化合物Ａ 8596 g(含量補正)、D-マンニトール 48090 g(重量補正)および結晶セルロース 7007 gを流動層造粒乾燥機(パウレック製FD-WSG-60型)に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース 2402 g(増し仕込み)およびフマル酸 80.07 g(増し仕込み)を精製水37.6 L(増し仕込み)に溶解した水溶液 35129 gをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末 63450 gをパワーミル(昭和化学機械工作所製P-7S型)に通し、整粒末とした。整粒末62390 g、クロスカルメロースナトリウム3319 gおよびステアリン酸マグネシウム 663.7 gをタンブラー混合機(昭和化学機械工作所製TM-400S型)に入れ、混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機(菊水製作所製AQU31029SW4JII型)を用いて、1錠 110 mg、8×4.5 mmの杵で打錠し、素錠(裸錠)を得た。【００９４】
〔表１〕
＜化合物Ａを含有する素錠(裸錠)の組成＞
化合物Ａ 13.36 mg
D-マンニトール 75.63 mg
結晶セルロース 11 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 3.3 mg
フマル酸 0.11 mg
クロスカルメロースナトリウム 5.5 mg
ステアリン酸マグネシウム 1.1 mg
計 110 mg【００９５】
得られた素錠(裸錠) 59400 gをフィルムコーティング機(パウレック製DRC-1200DS型)に入れ、表２に示す組成比のコーティング液を 29892 gスプレーし、つづいて表３に示す組成比のコーティング液を 324 gスプレーし、1錠約114.5975 mgの速崩錠を得た。【００９６】
〔表２〕
＜コーティング液の組成＞
ヒプロメロース 3.375 mg
マクロゴール6000 0.75 mg
酸化チタン 0.375 mg
黄色三二酸化鉄 0.0375 mg
精製水 40.8375 mg
計（固形分） 45.375(4.5375) mg【００９７】
〔表３〕
＜コーティング液の組成＞
マクロゴール6000 0.06 mg
精製水 0.54 mg
計（固形分） 0.6(0.06) mg【００９８】
製剤例２
製剤例１で得られたフィルムコーティング錠 32890 gに表４に示す組成比のインク液をn-ブタノールで粘度が40-55 mPasとなるよう希釈した液で、錠剤印刷機(クオリカプス製QI-300型)を用いて印刷し、印刷錠を得た。【００９９】
〔表４〕
＜インク液の組成＞
白色セラック 26.0%
黒酸化鉄 10.0%
無水エタノール 26.0%
1-ブタノール 38.0%【０１００】
製剤例３
化合物Ａを含有する素錠(裸錠)を表５に示す組成比で次のように製造した。すなわち、化合物Ａ 8596 g(含量補正)、D-マンニトール 48090 g(重量補正)および結晶セルロース 7007 gを流動層造粒乾燥機(パウレック製FD-WSG-60型)に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース 2402 g(増し仕込み)およびフマル酸 80.07 g(増し仕込み)を精製水37.6 L(増し仕込み)に溶解した水溶液 35073 gをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末 63450 gをパワーミル(昭和化学機械工作所製P-7S型)に通し、整粒末とした。整粒末62390 g、クロスカルメロースナトリウム 3319 gおよびステアリン酸マグネシウム 663.7 gをタンブラー混合機(昭和化学機械工作所製TM-400S型)に入れ、混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機(菊水製作所製AQU31029SW4JII型)を用いて、1錠 220 mg、11×6 mmの杵で打錠し、素錠(裸錠)を得た。【０１０１】
〔表５〕
＜化合物Ａを含有する素錠(裸錠)の組成＞
化合物Ａ 26.72 mg
D-マンニトール 151.26 mg
結晶セルロース 22 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6.6 mg
フマル酸 0.22 mg
クロスカルメロースナトリウム 11 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.2 mg
計 220 mg【０１０２】
得られた素錠(裸錠) 59400 gをフィルムコーティング機(パウレック製DRC-1200DS型)に入れ、表６に示す組成比のコーティング液を 27838 gスプレーし、つづいて表７に示す組成比のコーティング液を 270 gスプレーし、1錠約 229.115 mgの速崩錠を得た。【０１０３】
〔表６〕
＜コーティング液の組成＞
ヒプロメロース 6.75 mg
マクロゴール6000 1.5 mg
酸化チタン 0.75 mg
三二酸化鉄 0.015 mg
精製水 81.135 mg
計（固形分） 90.15(9.015) mg【０１０４】
〔表７〕
＜コーティング液の組成＞
マクロゴール6000 0.1 mg
精製水 0.9 mg
計（固形分） 0.1(1.0) mg【０１０５】
製剤例４
製剤例３で得られたフィルムコーティング錠 53380 gに表４に示す組成比のインク液をn-ブタノールで粘度が40-55 mPasとなるよう希釈した液で、錠剤印刷機(クオリカプス製QI-300型)を用いて印刷し、印刷錠を得た。
【産業上の利用可能性】
【０１０６】
本発明によれば、ピリジン−３−スルホン酸化合物と五塩化リンとを反応させて、ピリジン−３−スルホン酸クロライド化合物を得る反応において、クロロベンゼン若しくはトリフルオロメチルベンゼンの溶媒中で反応させることにより、より簡便に、かつ、より効率よく、ピリジン−３−スルホン酸クロライド化合物を製造することが可能となる。また、当該製法により得られたピリジン−３−スルホン酸クロライド化合物を用いることにより、ピロール化合物の製造コストを削減できる点においても有用である。【０１０７】
本出願は、日本で出願された特願２０１３−０３９８０９を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【国際調査報告】
2014133059.tif 000023
2014133059.tif 000024
2014133059.tif 000025
2014133059.tif 000026