(57)【要約】  ３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン塩酸塩（ＣＭＢＡ−ＨＣｌ）の純度が高いＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物を高収率で製造する方法が、４−メトキシベンジルアミン塩酸塩から、過酸化水素および塩酸を用いてＣＭＢＡ−ＨＣｌを生成するクロロ化反応を含むクロロ化工程を備える製造方法により提供される。かかる製造方法により製造された、ＣＭＢＡ−ＨＣｌの純度が高いＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−メトキシベンジルアミン塩酸塩から、過酸化水素および塩酸を用いて３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン塩酸塩を生成するクロロ化反応を含むクロロ化工程を備えることを特徴とする、３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン塩酸塩含有組成物の製造方法。
【請求項２】
３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン塩酸塩含有組成物を、３級アミンを含む溶媒を用いて再結晶する精製工程を備える、３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン塩酸塩含有組成物の製造方法。
【請求項３】
４−メトキシベンジルアミン塩酸塩から、過酸化水素および塩酸を用いて３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン塩酸塩を生成するクロロ化反応を含むクロロ化工程、および
前記クロロ化工程により得られた生成物を、３級アミンを含む溶媒を用いて再結晶する精製工程を備えること
を特徴とする３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン塩酸塩含有組成物の製造方法。
【請求項４】
前記クロロ化反応の出発材料である４−メトキシベンジルアミン塩酸塩含有組成物は、４−メトキシベンジルアミン塩酸塩の含有量が、ＨＰＬＣ測定により得られたピーク面積比率に基づく含有量として９９．５％以上である、請求項１または３に記載される製造方法。
【請求項５】
前記精製工程により、３，５−ジクロロ−４−メトキシベンジルアミンおよびその誘導体からなる群から選ばれる一種または二種以上の含有量が低減される、請求項２または３に記載される製造方法。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載される製造方法により製造されたことを特徴とする３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン塩酸塩含有組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の中間体などに使用されうる３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン塩酸塩含有組成物およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン（本明細書において「ＣＭＢＡ」ともいう。）の塩酸塩（本明細書において「ＣＭＢＡ−ＨＣｌ」ともいう。）は、様々な医薬品の中間体などに使用されうる、重要な化合物である。ＣＭＢＡ−ＨＣｌを含有する組成物である３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン塩酸塩含有組成物（本明細書において「ＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物」ともいう。）を製造する方法として、４−メトキシベンズアルデヒド（本明細書において「ＭＢ」ともいう。）を反応物質として、塩化スルフリルを用いてクロロ化して、３−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒド（本明細書において「ＣＭＢ」ともいう。）を得て、ホルムアミドおよびギ酸を用いて、かかるＣＭＢのアルデヒド基をアルムアミド基にして、Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）ホルムアミド（本明細書において「ＣＭＢＦ」ともいう。）を得て、さらに、エタノールなどの存在下、かかるＣＭＢＦと塩酸とを反応させて、３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン塩酸塩を含有する組成物、すなわちＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物を得る方法が、非特許文献１に開示されている。【０００３】
また、特許文献１には、４−メトキシベンジルアミン（本明細書において「ＭＢＡ」ともいう。）を出発材料として、塩素ガスを吹き込む方法、または塩化スルフリルと反応させる方法により、ＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物を得る方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第６３１６４３８号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】J. Med. Ｃhem. (1998), vol. 41, pp 3367-3372
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、非特許文献１に記載される方法で得られるＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物の製造方法は工程数が多く、収率が低いという問題があった。すなわち、ＭＢを反応物質として、ＣＭＢ、ＣＭＢＦを経てＣＭＢＡ−ＨＣｌを含有する粗組成物を得る製造方法の収率は、非特許文献１に記載される実験室レベルの製造結果に基づいても４４％程度である。本発明者らがこの製造方法を工業的製造規模で確認した結果、上記の粗組成物の収率は３３％程度に留まった。また、ＧＣ測定により得られたピーク面積比率に基づき算出された含有量から求めた、上記の粗組成物におけるＣＭＢＡ−ＨＣｌの純度も９０％程度であって、工業的レベルでの生産技術とはいえないことが明らかになった。このように収率が低い理由として、ＭＢの不適切なクロロ化に基づく物質や、ＣＭＢＦの二量化物質と推定される副生成物が、不純物として残留することが挙げられる。【０００７】
かかる現状を鑑み、本発明は、下記式（１）に示されるＣＭＢＡ−ＨＣｌの含有量が高いＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物を高収率で製造する方法を提供すること、およびかかる製造方法により製造された、ＣＭＢＡ−ＨＣｌの純度が高いＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物を提供することを目的とする。【０００８】
【化１】
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【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決すべく本発明者らが鋭意検討した結果、次の知見を得た。
（１）反応物質をＭＢから、高純度品を得やすい４−メトキシベンジルアミン塩酸塩（本明細書において「ＭＢＡ−ＨＣｌ」ともいう。）に変更し、ＭＢＡ−ＨＣｌを、過酸化水素および塩酸を用いてクロロ化することにより、不純物濃度が低いＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物を高収率かつ簡便に製造することができる。
（２）上記の方法により製造したＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物を３級アミン存在下で再結晶することにより、特に不純物濃度が低減されたＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物を得ることができる。【００１０】
かかる知見により完成された本発明は次のとおりである。
（１）４−メトキシベンジルアミン塩酸塩から、過酸化水素および塩酸を用いて３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン塩酸塩を生成するクロロ化反応を含むクロロ化工程を備えることを特徴とする、３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン塩酸塩含有組成物の製造方法。【００１１】
（２）３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン塩酸塩含有組成物を、３級アミンを含む溶媒を用いて再結晶する精製工程を備える、３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン塩酸塩含有組成物の製造方法。【００１２】
（３）４−メトキシベンジルアミン塩酸塩から、過酸化水素および塩酸を用いて３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン塩酸塩を生成するクロロ化反応を含むクロロ化工程、および前記クロロ化工程により得られた生成物を、３級アミンを含む溶媒を用いて再結晶する精製工程を備えることを特徴とする３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン塩酸塩含有組成物の製造方法。【００１３】
（４）前記クロロ化反応の出発材料である４−メトキシベンジルアミン塩酸塩含有組成物は、４−メトキシベンジルアミン塩酸塩の含有量が、ＨＰＬＣ測定により得られたピーク面積比率に基づく含有量として９９．５％以上である、上記（１）または（３）に記載される製造方法。【００１４】
（５）前記精製工程により、３，５−ジクロロ−４−メトキシベンジルアミンおよびその誘導体からなる群から選ばれる一種または二種以上の含有量が低減される、上記（２）または（３）に記載される製造方法。【００１５】
（６）上記（１）から（５）のいずれかに係る製造方法により製造されたことを特徴とする３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン塩酸塩含有組成物。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、ＣＭＢＡ−ＨＣｌの純度が高いＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物を高収率で製造する方法が提供される。また、かかる製造方法により製造された、ＣＭＢＡ−ＨＣｌの純度が高いＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明の一実施形態について詳しく説明する。
１．ＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物の製造方法
本実施形態に係るＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物の製造方法は、次に説明するクロロ化工程および再結晶工程を備える。クロロ化工程において行われるクロロ化反応では、ＭＢＡ−ＨＣｌを反応物質とするため、まずＭＢＡ−ＨＣｌについて説明したのち、上記の２工程およびその他の工程について説明する。
【００１８】
（１）ＭＢＡ−ＨＣｌ
上記のとおり、本実施形態に係るＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物の製造方法が備えるクロロ化工程において行われるクロロ化反応では、ＭＢＡ−ＨＣｌ（４−メトキシベンジルアミン塩酸塩）を反応物質とする。ＭＢＡ−ＨＣｌを含有する組成物であるＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物（本明細書において、「４−メトキシベンジルアミン塩酸塩含有組成物」ということもある。）は市販されており、市場から容易にかつ安定的に入手可能であるから、クロロ化工程において行われるクロロ化反応の出発材料とすればよい。クロロ化反応の出発材料とするＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物におけるＭＢＡ−ＨＣｌ純度は特に限定されないが、ＭＢＡからＭＢＡ−ＨＣｌを得る工程において純度を高めることが可能であるため、純度が９９．５％以上であるＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物を容易にかつ安価に入手することができる。なお、本明細書において、ＭＢＡ−ＨＣｌやＣＭＢＡ−ＨＣｌの「純度」とは、後述する実施例に示される測定方法でＨＰＬＣ測定を行って得られたピーク面積比率に基づく含有量から求めた純度を意味する。
【００１９】
この点に関し、非特許文献１に記載される方法における出発材料はＭＢを含む材料であるところ、この出発材料には、ＭＢの二量化物質などが不純物として含有される場合があり、こうした不純物および／またはこうした不純物に基づく成分は、その後の工程（ＭＢからＣＭＢを生成する反応を含む工程、ＣＭＢからＣＭＢＦを生成する反応を含む工程、ＣＭＢＦからＣＭＢＡ−ＨＣｌを生成する反応を含む工程など）においても除去が困難であり、得られたＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物の不純物濃度を高める一因となる。
【００２０】
これに対し、ＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物を用いる本実施形態に係る製造方法では、ＭＢＡからＭＢＡ−ＨＣｌを得る反応を含む工程において、ＭＢＡの二量化物質やこれに基づく物質のような不純物は安定的に除去される。したがって、ＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物を出発材料とすることで、目的物であるＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物の不純物濃度を低下させることが可能となる。
【００２１】
（２）クロロ化工程
本実施形態に係るＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物の製造方法は、ＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物を出発材料とし、当該出発材料に含有されるＭＢＡ−ＨＣｌから、過酸化水素および塩酸を用いてＣＭＢＡ−ＨＣｌを生成するクロロ化反応を含むクロロ化工程を備える。すなわち、非特許文献１では出発材料からＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物を得るために化学反応を含む工程を３つ必要としていたところ、本実施形態に係るＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物の製造方法は、出発材料から化学反応を含む工程を１つ備えるだけでＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物を得ることができる。化学反応を含む工程の増加が、製造方法としての煩雑さを増やし、生産性を低下させ、収率や純度を低下させることは言うまでもない。したがって、本実施形態に係るＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物の製造方法は、従来技術に係るＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物の製造方法に比べて、化学反応を含む工程数が少ないという点のみでも、優れた方法であるといえる。
【００２２】
クロロ化反応は次のようにして行われる。
まず、ＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物を水などの極性溶媒に溶解させ、ＭＢＡ含有溶液を得る。溶媒の種類は、上記のとおり水が典型例であり、必要に応じ、アルコールなどの極性溶媒を含有させてもよい。ＭＢＡ−ＨＣｌ含有溶液におけるＭＢＡ−ＨＣｌに対する溶媒の質量比率（溶媒／ＭＢＡ−ＨＣｌ）は特に限定されない。この質量比率が過度に低い場合にはクロロ化反応を均一に行うことが困難となり、この質量比率が過度に高い場合には廃液量が増えたり反応に要する時間が伸びたりする不利益が生じる可能性が高まることを考慮して、上記の質量比率を適宜設定すればよい。通常、この質量比率は、１．５倍程度から１０倍程度の範囲で適宜設定され、２倍以上８倍以下とすることが好ましく、２．５倍以上６倍以下とすることがより好ましい。
【００２３】
次に、ＭＢＡ含有溶液を５℃から７０℃、好ましくは１０℃から６０℃の範囲内で、撹拌されたＭＢＡ含有溶液中に、塩酸を含有する溶液（本明細書において「塩酸溶液」ともいう。）を滴下する。塩酸溶液の溶媒は通常水であるが、ＭＢＡ含有溶液と同様に水には限定されない。塩酸溶液の滴下量は、滴下された塩酸のモル数が、ＭＢＡ含有溶液に含有されるＭＢＡ−ＨＣｌのモル数に対する比率（塩酸／ＭＢＡ−ＨＣｌ）として１．５程度以上４程度以下とすることが好ましく、２以上３以下とすることがより好ましい。なお、塩酸溶液の塩酸濃度は特に限定されない。塩酸濃度が過度に低い場合には、滴下する塩酸溶液の量が増えるため反応に要する時間が伸びたり反応性が低下したりする可能性が高まり、塩酸濃度が過度に高い場合には、反応の均一性が低下する可能性が高まることを考慮して、上記の塩酸濃度を適宜設定すればよい。通常、上記の塩酸溶液における塩酸濃度は１０質量％以上６０質量％以下とすることが好ましく、２０質量％以上５０質量％以下とすることがより好ましい。塩酸溶液の滴下時間は、塩酸溶液中の塩酸濃度などを考慮して適宜設定すればよい。当該滴下時間の一例を挙げれば、０．５〜１時間程度である。
【００２４】
続いて、塩酸溶液が滴下されたＭＢＡ含有溶液の温度を６０℃から７０℃の範囲、好ましくは６２℃から６８℃の範囲に維持しつつ、撹拌されたＭＢＡ含有溶液中に、過酸化水素を含有する溶液（本明細書において「過酸化水素溶液」ともいう。）を滴下する。過酸化水素溶液の溶媒は通常水であるが、ＭＢＡ含有溶液と同様に水には限定されない。過酸化水素溶液の滴下によりＭＢＡ含有溶液の温度は上昇するため、６０℃から７０℃の範囲、好ましくは６２℃から６８℃の範囲に液温を制御する。過酸化水素溶液の滴下量は、滴下された過酸化水素のモル数が、ＭＢＡ含有溶液に含有されるＭＢＡ−ＨＣｌのモル数に対する比率（過酸化水素／ＭＢＡ−ＨＣｌ）として０．８程度以上２．５程度以下とすることが好ましく、１以上２以下とすることがより好ましい。塩酸溶液の滴下量と過酸化水素溶液の滴下量との関係は、滴下された過酸化水素のモル数が、滴下された塩酸のモル数に対する比率（過酸化水素／塩酸）として０．２程度以上１程度以下とすることが好ましく、０．３５以上０．７以下とすることがより好ましい。なお、過酸化水素溶液の過酸化水素濃度は特に限定されない。過酸化水素濃度が過度に低い場合には、滴下する過酸化水素溶液の量が増えるため反応に要する時間が伸びたり反応性が低下したりする可能性が高まり、過酸化水素濃度が過度に高い場合には、反応の均一性が低下する可能性が高まることを考慮して、上記の過酸化水素濃度を適宜設定すればよい。通常、過酸化水素溶液における過酸化水素濃度は２０質量％以上６０質量％以下とすることが好ましく、２５質量％以上５０質量％以下とすることがより好ましい。過酸化水素溶液の滴下時間は、過酸化水素溶液中の過酸化水素濃度などを考慮して適宜設定すればよい。当該滴下時間の一例を挙げれば、１〜２時間程度である。
【００２５】
過酸化水素溶液を所定量滴下し終わったら、ＭＢＡ含有溶液の温度を上記の温度範囲に維持しつつ、撹拌を所定時間継続して、反応を完了させる。この撹拌時間を決定する目安の一例として、撹拌後のＭＢＡ含有溶液（本明細書において「反応液」ともいう。）をサンプリングして、後述する実施例に示される測定条件でＨＰＬＣ測定したときに、得られたＭＢＡ系物質のピーク面積の割合が、塩酸溶液滴下前のＭＢＡ含有溶液をサンプリングして得られたＭＢＡ系物質のピーク面積に対して０．５％以下になるまでの時間とすることが挙げられる。この場合には、通常、撹拌時間は、数時間から十数時間以内に設定される。なお、本明細書において、上記のＭＢＡ系物質のピーク面積の割合を、「ＭＢＡ残量」ともいう。
【００２６】
また、クロロ化反応をより適切に行わせる観点から、この撹拌が終了したのち、過酸化水素溶液の滴下および撹拌をさらに行ってもよい。この追加の滴下に係る過酸化水素の量は特に限定されず、一例として、滴下した過酸化水素の量の１０％以内程度が挙げられる。また、過酸化水素の追加の滴下後の撹拌時間も特に限定されず、一例として、最初の過酸化水素溶液の滴下後の撹拌時間と同様の時間が挙げられる。過酸化水素の追加の滴下およびその後の撹拌は、複数回行われてもよい。
【００２７】
以上説明したように、本実施形態に係る製造方法では、塩酸および過酸化水素溶液を用いて液相のみでクロロ化を行うため、例えば、ＭＢＡ含有溶液中に塩素ガスを導入してクロロ化反応を行う場合に比べて、反応に要する設備負荷が低く、しかも作業安全性に優れる。また、本実施形態に係る製造方法で使用する過酸化水素は分解しても液相には水が残るだけであるから、ＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物中に不純物が残留しにくい。すなわち、本実施形態に係る製造方法が備えるクロロ化工程は、ＭＢＡまたはこれに基づく物質、特にＭＢＡ−ＨＣｌを反応物質として、不純物混入の可能性を低減させつつかつ簡便に、ＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物を得る工程である。なお、本明細書において、ＭＢＡおよびこれに基づく物質を総称して「ＭＢＡ系物質」または「４−メトキシベンジルアミン系物質」という場合もある。具体的には、本明細書において、「ＭＢＡ系物質」とは、後述する実施例に示される条件でのＨＰＬＣ測定により得られるピークが、ＭＢＡによるピークと重複して、ＭＢＡと区別不能な物質を意味する。
【００２８】
本実施形態に係る製造方法におけるクロロ化工程によれば、ＭＢＡ含有溶液に含有されるＭＢＡのうち、未反応となる量を少なくすることができる。上記の塩素ガスを使用する方法や、塩化スルフリルを使用する方法の場合には、クロロ化反応終了後の反応液中に、未反応のＭＢＡが相当量残留する。具体的に言えば、塩素ガスを使用する方法の場合には２％程度、塩化スルフリルを使用する方法の場合には１％程度、未反応のＭＢＡが残留する。かかる未反応のＭＢＡは目的とするＣＭＢＡと化学的性質が近いため、ＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物中にＭＢＡ−ＨＣｌが残留しやすく（換言すれば、精製手段によってもＭＢＡ−ＨＣｌは除去されにくい。）、ＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物の純度を低下させる一因となる。したがって、本実施形態に係る製造方法によれば、不純物含有量が少ないＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物が得られやすい。なお、ＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物の用途によっては、ＭＢＡ−ＨＣｌなどのＭＢＡ系物質またはこれに基づく成分の製品中の含有量が厳しく制限される場合もあり、この場合には、ＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物に含有されるＭＢＡ系物質の濃度を本実施形態に係る製造方法により低減させることは、ＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物の製品価値を高めることに直接的に関連する。
【００２９】
以上の、塩酸溶液が滴下されたＭＢＡ含有溶液への過酸化水素の滴下およびその後の撹拌ならびに必要に応じて反応液に対して行われるそれらの作業（滴下および撹拌）の繰り返しにより、クロロ化反応を行い、その後、結晶が析出するまで反応液を冷却する。冷却温度は特に限定されない。液温が概ね５０℃以下となれば結晶の析出が開始する。その後の冷却速度も特に限定されない。加熱を停止して、放冷する程度（１〜２℃／分）で十分である。析出が開始したら、冷却を停止して結晶への不純物の混入を抑制することが好ましい。具体的には、液温を析出開始温度±５℃以内、好ましくは±２℃以内に制御することが好ましい。この温度制御を継続する時間は特に限定されないが、数時間以内が例示される。その後、液温をさらに冷却し、１０℃以下、好ましくは５℃以下にして、所定の時間（例えば数時間以内が例示される。）この状態を継続することにより、結晶の析出を行ってもよい。
【００３０】
こうして、反応液中に結晶を析出させたら、これをろ取し、適切な洗浄溶媒（例えば、１０℃程度に冷却したイソプロピルアルコール）によってろ取物を洗浄することにより、ＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物がウェットケーキとして得られる。本明細書において、このようにして得られたＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物を、「第１のＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物」ともいう。
【００３１】
（３）再結晶工程
上記のクロロ化工程により得られた第１のＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物に対して再結晶を行うことにより、当該組成物に含有されるＣＭＢＡ−ＨＣｌの純度を高めることができる。また、再結晶の回数を増やすことによっても純度を高めることができる。しかしながら、再結晶の回数を増やすことは作業増加に起因する生産性の低下をもたらし、さらに、収率の低下および廃液量の増加をももたらす。したがって、第１のＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物の再結晶が１回であっても十分にＣＭＢＡ−ＨＣｌの純度を高めることができることが好ましい。
【００３２】
そのような再結晶を実現する再結晶溶媒として、トリエチルアミン、トリメチルアミンなど３級アミンを含有する塩基性の水系溶媒が好ましい。かかる塩基性の水系溶媒を再結晶溶媒として用いると、ベンゼン環に結合するクロロ基数の相違に基づき、第１のＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物に不純物として含有される３，５−ジクロロ−４−メトキシベンジルアミン塩酸塩からの塩酸の解離が、ＣＭＢＡ−ＨＣｌからの塩酸の解離よりも優先して生じる。かかる塩酸の解離により生成した３，５−ジクロロ−４−メトキシベンジルアミン（本明細書において「ＤＣＭＢＡ」ともいう。）は溶媒に対する溶解度が高いため、再結晶によっても晶析しにくく、析出したＣＭＢＡ−ＨＣｌの純度を高めることができる。
【００３３】
上記の塩基性の水系溶媒に含有される３級アミンの種類は特に限定されない。トリエチルアミンが取扱い性などの観点から好ましい。溶媒中の３級アミン濃度も限定されず、３級アミンの種類、第１のＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物に含有されるＣＭＢＡ−ＨＣｌの量、溶媒の他の成分の濃度などを勘案して適宜設定すればよい。３級アミンがトリエチルアミンである場合には、トリエチルアミンの使用量は、第１のＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物中ＣＭＢＡ−ＨＣｌの量に対するモル比率として、２％以上２０％以下程度の範囲とすることが好ましく、５％以上１５％以下の範囲とすることがより好ましい。
【００３４】
上記の塩基性の水系溶媒に含有される３級アミン以外の成分は特に限定されない。水のみであってもよいし、アルコールのような極性有機化合物を含有していてもよい。そのような成分を含有する場合におけるその含有量は、水に対して、５体積％程度から２０体積％程度の範囲とすることが好ましい。
【００３５】
（４）その他の工程
本実施形態に係るＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物の製造方法は、上記のクロロ化工程および再結晶工程の一方のみを備えていてもよいし、両方を備えていてもよい。また、上記のクロロ化工程および再結晶工程以外の工程を備えていてもよい。そのような工程として、活性炭処理などが例示される。
【００３６】
２．ＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物
本実施形態に係る上記の製造方法により製造されたＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物は、ＣＭＢＡ−ＨＣｌの純度が高い、具体的には、ＣＭＢＡ−ＨＣｌの含有量（純度）が９９．９％以上である。また、本実施形態に係る上記の製造方法により製造されたＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物は、特許文献１に開示される製造方法により製造されたＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物に比べてＭＢＡ系物質の含有量が少なく、これらの含有量をＭＢＡ換算で２００ｐｐｍ以下とすることができる。さらに、本実施形態に係る上記の製造方法により製造されたＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物は、非特許文献１に開示される製造方法により製造されたＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物においては相当量存在する、ＣＭＢＦの二量化物質に基づく物質（本明細書において、かかる物質は、後述する実施例に示される条件でのＨＰＬＣ測定により得られるピークが、ＣＭＢＦの二量化物質によるピークと重複して、ＣＭＢＦの二量化物質と区別不能な物質を意味する。）の含有量も少なく、以下記載の分析条件では検出下限（１００ｐｐｍ）以下である。なお、ＭＢＡ系物質の含有量およびＣＭＢＦの二量化物質に基づく物質の含有量も、ＣＭＢＡ−ＨＣｌの含有量（純度）と同様に、後述する実施例に示される条件でのＨＰＬＣ測定により得られたピーク面積比率に基づいて算出された値を意味する。
【実施例】
【００３７】
次に実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明がこれらの具体例にのみ限定されるものではない。なお、分析は下記条件の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により実施し、面積％により純度を評価した。【００３８】
（カラム）Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ  ＯＤＳ４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ（（財）化学物質評価研究機構製）
（移動相）
移動相Ａ：ＨＰＬＣ用の水に、ＨＰＬＣ用リン酸（和光純薬社製）を水に対して０．１質量％滴下して調製した。
移動相Ｂ：ＨＰＬＣ用メタノール（関東化学製）
（移動相組成）
移動相Ａ／移動相Ｂ：１０体積％／９０体積％（分析開始から５０分間）
（移動相流量）１．０ｍＬ/ｍｉｎ
（測定波長）２１０ｎｍ
（カラム温度）４０℃
（注入量）１０μＬ
（サンプル調製法）３０ｍｇを５０ｍＬメスフラスコに秤量し、移動相Ａでメスアップする。【００３９】
（実施例１）ＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物の合成
温度計、ジムロート冷却器および攪拌機を備えた１０００ｍＬ四つ口フラスコに、純度９６．０％のＭＢＡ１１０ｇ（純分換算質量：１０５．７ｇ（０．７７モル））およびトルエン４４０ｇを加えて撹拌し、６０℃に昇温後、温度を保持しながら３５％塩酸９１．９ｇ（ＭＢＡに対する理論モル比：１．１）を３０分かけて滴下した。ディーンスターク管を取り付けた後反応液を昇温し共沸脱水を実施した。９０℃付近より還流が始まり、トルエンを反応器に戻しながら内温が１１０℃になるまで共沸脱水を継続した。２０℃まで冷却を行い、１時間保持を行った。反応液をろ過し、得られたウェットケーキを１６５ｇのトルエンで洗浄し、ウェット結晶１３９．６ｇを得た。得られたウェット結晶を四つ口フラスコに戻し、トルエン２７５ｇを加えて２０℃にて１時間の懸濁洗浄を実施した。洗浄後の反応液をろ過し、得られたウェットケーキを１６５ｇのトルエンで洗浄し、ウェット結晶１３１．８ｇを得た。真空乾燥機で乾燥し、１２９．９ｇの白色結晶からなる乾燥品をＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物として得た。収率は９７．０モル％、ＨＰＬＣ純度は９９．７％であった。【００４０】
（実施例２）第１のＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物の合成
温度計、ジムロート冷却器および攪拌機を備えた２００ｍＬ四つ口フラスコに、実施例１により得られた純度９９．７％のＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物のウェット結晶３５ｇ（乾燥品換算の質量：３０．８ｇ（０．１７７モル））を仕込み、水１５３．３ｇを加えて撹拌し、常温下、３３．７％塩酸４６．１ｇ（ＭＢＡ−ＨＣｌに対する理論モル比２．４）を３０分かけて滴下した。滴下後、内温を６３℃まで昇温した後、その温度を維持した状態で、３３．６％過酸化水素水２５．６ｇ（ＭＢＡ−ＨＣｌに対する理論モル比１．４３）を３０分かけて滴下した。６３℃で１０時間反応を行い、ＨＰＬＣ分析にてＭＢＡ系物質の残量が０．５％以下であることを確認し加熱を終了した。反応液を徐々に（５〜１５℃／時間程度）冷却し晶出を実施した。４８℃で結晶の析出が確認されたため、液温が４８℃の状態を１時間保持した。引き続き冷却速度を５〜１５℃／時間として５℃まで冷却を行い、液温が５℃の状態を１時間保持した。保持後の反応液をろ過し、得られたウェットケーキを、５℃に冷却したイソプロピルアルコール４８．７ｇで洗浄し、第１のＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物のウェット結晶３１．４ｇを得た。このウェット結晶を真空乾燥機で乾燥し、２６．５ｇの白色結晶からなる乾燥品を第１のＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物として得た。収率は７１．１モル％、ＨＰＬＣ純度は９９．１％であった。ＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物中にＭＢＡ系物質は０．０８％残存し、ジクロロ体が０．８４％副生した。【００４１】
（比較例１）ＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物の合成（出発材料の変更）
温度計、ジムロート冷却器および攪拌機を備えた２００ｍＬ四つ口フラスコに、ＭＢＡ１１．７ｇ（０．０８モル）を仕込み、水４９．０ｇを加えて撹拌し、６０℃に昇温後、温度を保持しながら３５％塩酸２８．９ｇ（ＭＢＡに対する理論モル比：３．４）を３０分かけて滴下した。滴下後、内温を６３℃に維持した状態で、３５％過酸化水素水１０．９ｇ（ＭＢＡに対する理論モル比：１．３９）を３０分かけて滴下した。６３℃で１６時間反応を行い、ＨＰＬＣ分析にてＭＢＡ系物質の残量が０．０５％以下であることを確認し加熱を終了した。反応液を徐々に（１０℃／時間程度）冷却し晶出を実施した。４５℃で結晶の析出が確認され、そのまま１０℃／時間の速度で５℃まで冷却を行い、液温が５℃の状態を１時間保持した。保持後の反応液をろ過し、得られたウェットケーキを、５℃に冷却したイソプロピルアルコール２２．４ｇで洗浄し、ＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物のウェット結晶１７．２ｇを得た。得られたウェット結晶を真空乾燥機で乾燥し、乾燥品として１２．５ｇの淡黄色結晶からなる乾燥品をＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物として得た。収率は７１．８モル％、ＨＰＬＣ純度は９８．２％であった。ＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物中にＭＢＡ系物質は０．１３％残存し、ジクロロ体が１．５７％副生した。【００４２】
（比較例２）ＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物の合成（塩化スルフリル）
温度計、ジムロート冷却器および攪拌機を備えた５００ｍＬ四つ口フラスコに、ＭＢＡ２０ｇ（０．１４６モル）を加え、反応液を２０℃以下に冷却した状態で、酢酸２５０ｇを加え撹拌を開始した。反応液温を２５℃以下に維持しながら、塩化スルフリル２９．３ｇ（ＭＢＡに対する理論モル比：１．５）を１時間かけて滴下した。滴下後、内温を２０〜２５℃に保持した状態で２６時間反応を行い、ＨＰＬＣ分析にてＭＢＡ系物質の残量が０．５％以下であることを確認し反応を終了した。反応液にトルエン１５０ｇを添加し、５℃まで冷却後１時間保持を行った。保持後の反応液をろ過し、得られたウェットケーキを、５℃に冷却したトルエン２０ｇで洗浄を行なった。得られたウェット結晶を真空乾燥機で乾燥し、２２．８ｇの白色結晶からなる乾燥品をＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物として得た。収率は７５．５モル％、ＨＰＬＣ純度は９８．９％であった。ＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物中にＭＢＡ系物質は０．５０％残存し、ジクロロ体が０．２３％副生した。【００４３】
（実施例３）ＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物の合成（再結晶工程）
温度計、ジムロート冷却器および攪拌機を備えた２００ｍＬ四つ口フラスコに、第一のＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物のウェット結晶２５．０ｇ（純度：９９．１％、乾燥品換算質量：２１．１ｇ（０．１０モル））、イソプロピルアルコール９２．５ｇ、水１３．３ｇおよびトリエチルアミン１．５４ｇ（ＣＭＢＡ−ＨＣｌに対する理論モル比：０．１５）を加えて撹拌し、還流状態になるまで昇温を行った。途中、７８．５℃で結晶は完溶した。１時間還流後、反応液を徐々に（５〜１５℃／時間）冷却し晶出を行った。７２℃で結晶の析出が確認されたため、液温が７２℃の状態を１時間保持した。引き続き冷却速度を５〜１５℃／時間として５℃まで冷却を行い、液温が５℃の状態を１時間保持した。保持後の得られた反応液をろ過し、得られたウェットケーキを、５℃に冷却したイソプロピルアルコール４２．２ｇで洗浄を行い、ウェット結晶２１．０ｇを得た。このウェット結晶を真空乾燥機で乾燥し、１６．９ｇの白色結晶からなる乾燥品をＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物として得た。回収率は８０．５％、ＨＰＬＣ純度は９９．９％であった。ＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物中に含有されるジクロロ体の含有量は０．０１％、ＭＢＡ系物質の含有量は０．０２％であった。【００４４】
（実施例４）ＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物の合成（再結晶工程）
温度計、ジムロート冷却器および攪拌機を備えた１００ｍＬ四つ口フラスコに、ＭＢＡ系物質を０．０８％、ジクロロ体を１．１７％含有するＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物５．０ｇ（純度：９９．１％、純分換算質量：４．９６ｇ（０．０２４モル））、イソプロピルアルコール２３．４ｇ、水２．６ｇおよびトリエチルアミン０．２４ｇ（ＣＭＢＡ−ＨＣｌに対する理論モル比：０．１）を加えて撹拌し、還流状態になるまで昇温を行った。１時間還流後、反応液を徐々に（５〜１５℃／時間）冷却し晶出を行った。７２℃で結晶の析出が確認されたため、液温が７２℃の状態を１時間保持した。引き続き冷却速度を５〜１５℃／時間として５℃まで冷却を行い、液温が５℃の状態を１時間保持した。保持後の反応液をろ過し、得られたウェットケーキを、５℃に冷却したイソプロピルアルコール８．５ｇで洗浄を行った。得られたウェット結晶を真空乾燥機で乾燥し、３．７８ｇの白色結晶からなる乾燥品をＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物として得た。回収率は７５．７％、ＨＰＬＣ純度は９９．９％であった。ＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物中に含有されるジクロロ体の含有量は０．０６％、ＭＢＡ系物質の含有量は０．０１％であった。【００４５】
（実施例５）ＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物の合成（再結晶工程）
トリエチルアミン量を０．１８ｇ（ＣＭＢＡ−ＨＣｌに対する理論モル比：０．０７５）に変更した以外は、実施例４と同様の条件にて処理を実施した。その結果、４．０５ｇの白色結晶からなる乾燥品をＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物として得た。回収率は８１．０％、ＨＰＬＣ純度は９９．９％であった。ＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物中に含有されるジクロロ体の含有量は０．０８％、ＭＢＡ系物質の含有量は０．０１％であった。【００４６】
（実施例６）ＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物の合成（再結晶工程）
トリエチルアミン量を０．１２ｇ（ＣＭＢＡ−ＨＣｌに対する理論モル比：０．０５）に変更した以外は、実施例４と同様の条件にて処理を実施した。その結果、４．２８ｇの白色結晶からなる乾燥品をＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物として得た。回収率は８５．６％、ＨＰＬＣ純度は９９．９％であった。ＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物中に含有されるジクロロ体の含有量は０．０９％、ＭＢＡ系物質の含有量は０．０２％であった。【００４７】
（実施例７）ＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物の合成（再結晶工程）
温度計、ジムロート冷却器および攪拌機を備えた１００ｍＬ四つ口フラスコに、ＭＢＡ系物質を４．２４％、ジクロロ体を２．４２％含有するＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物５．０ｇ（純度：９１．５％、純分換算質量：４．５８ｇ（０．０２２モル））、イソプロピルアルコール２２．５ｇ、水３．５ｇおよびトリエチルアミン０．２４ｇを加えて撹拌し、還流状態になるまで昇温を行った。１時間還流後、反応液を徐々に（５〜１５℃／時間）冷却し晶出を行った。７５℃で結晶の析出が確認されたため、そのまま液温が７５℃の状態を１時間保持した。引き続き冷却速度を５〜１５℃／時間として５℃まで冷却を行い、液温が５℃の状態を１時間保持した。保持後の反応液をろ過し、得られたウェットケーキを、５℃に冷却したイソプロピルアルコール８．５ｇで洗浄を行った。得られたウェット結晶を真空乾燥機で乾燥し、３．６８ｇの白色結晶からなる乾燥品をＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物として得た。回収率は７８．２％、ＨＰＬＣ純度は９７．４％であった。ＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物中に含有されるジクロロ体の含有量は０．２５％、ＭＢＡ系物質の含有量は２．２８％であった。【００４８】
（比較例３）ＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物の合成（再結晶工程）
トリエチルアミンを添加しなかった以外は、参考例１と同条件にて処理を実施した。３．６８ｇの白色結晶からなる乾燥品をＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物として得た。回収率は７８．２％、ＨＰＬＣ純度は９６．６％であった。ＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物中に含有されるジクロロ体の含有量は０．７２％、ＭＢＡ系物質の含有量は２．４４％であった。【００４９】
（比較例４）ＣＭＢＡ・ＨＣｌの合成（再結晶工程）
温度計、ジムロート冷却器および攪拌機を備えた２０００ｍＬ四つ口フラスコに、ＭＢＡ系物質を０．０３％、ジクロロ体を０．７０％含有するＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物のウェット結晶７５．０ｇ（純度：９９．２％、純分換算質量：５３．６ｇ（０．２５８モル））、メタノール１９３ｇおよびトルエン５７９ｇを加えて撹拌し、６０℃まで昇温を行った。反応液を徐々に（５〜１５℃／時間）冷却し最終的に５℃まで冷却を行い、液温が５℃の状態を１時間保持した。保持後の反応液をろ過し、得られたウェットケーキを、５℃に冷却したトルエンーメタノール混合溶液５３ｇで洗浄を行った。得られたウェット結晶を真空乾燥機で乾燥し、４１．２ｇの白色結晶からなる乾燥品をＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物として得た。回収率は７６．８％、ＨＰＬＣ純度は９９．８８％であった。ＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物中に含有されるジクロロ体の含有量は０．１１％、ＭＢＡ系物質の含有量は０．０１％含有であった。
【産業上の利用可能性】
【００５０】
本発明によれば、ＣＭＢＡ−ＨＣｌの純度が高いＣＭＢＡ−ＨＣｌ含有組成物を生産性高く製造することが実現される。
【国際調査報告】
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