(57)【要約】  有効成分を含み、平均粒子径が５０μｍ〜５００μｍであり、かつ、口腔内崩壊錠中の含有比率が口腔内崩壊錠の全質量に対して１質量％以上４０質量％以下である細粒と、細粒外の賦形成分とを含有する、口腔内崩壊錠。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分を含み、平均粒子径が５０μｍ〜５００μｍであり、かつ、口腔内崩壊錠中の含有比率が口腔内崩壊錠の全質量に対して１質量％〜４０質量％である細粒と、細粒外の賦形成分とを含有する、口腔内崩壊錠。
【請求項２】
口腔内崩壊錠中の細粒の含有比率が、口腔内崩壊錠の全質量に対して２０質量％〜４０質量％である、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項３】
口腔内崩壊錠中の細粒の含有比率が、口腔内崩壊錠の全質量に対して２５質量％〜３５質量％である、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項４】
細粒の平均粒子径が２００μｍ〜４００μｍである、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項５】
口腔内崩壊時間が３０秒以下であり、かつ、錠剤硬度が３０Ｎ以上である、請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項６】
有効成分の含有量が、全細粒の質量に対して１５質量％以上である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項７】
口腔内崩壊錠の錠径が５．０ｍｍ〜１２．０ｍｍである、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項８】
有効成分が苦味を呈する薬剤である、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項９】
細粒が原薬層及び溶出制御層を有する、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１０】
細粒の球形度が０．７を超えて１．０以下である、請求項１〜請求項９のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１１】
細粒外の賦形成分がクロスポビドンを含む、請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１２】
有効成分がテルミサルタン又はオルメサルタンメドキソミルである、請求項１〜請求項１１のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１３】
細粒が、更に、塩基性物質を含む、請求項１〜請求項１２のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１４】
有効成分がテルミサルタンであり、かつ、塩基性物質がメグルミンである、請求項１３に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１５】
有効成分がオルメサルタンメドキソミルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内崩壊錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
口腔内崩壊錠は、服用後速やかに、口腔内で崩壊する経口製剤である。
開発された当初の口腔内崩壊錠は、鋳型に薬液を流し込み、凍結乾燥させることで製造されていた。このような方法で製造された口腔内崩壊錠は、硬度が低く、吸湿し易いことから、ハンドリングに難があった。例えば、口腔内崩壊錠を、服用する他の薬剤と同じ袋に詰め直す、いわゆる一包化の際には、口腔内崩壊錠において、割れ又は欠け、吸湿等による有効成分の分解等が生じるため、口腔内崩壊錠と服用する他の薬剤とを一包化することができなかった。【０００３】
近年では、有効成分と賦形剤とを混合し打錠することで、硬度と崩壊性とを併せ持つ口腔内崩壊錠を得る技術が提供されている。
例えば、特許第５２０９８７６号公報には、有効成分と、賦形剤として特定量のアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ又はアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳと、少なくとも１種の薬理学的に許容される添加剤と、を混合し、得られた混合物を圧縮成型し、得られた圧縮成形物を特定の温度条件下で一定時間保温することで、強度と速崩壊性とが両立した速崩壊性錠剤を製造する方法が開示されている。
特開２０１０−７０４６６号公報には、賦形剤としてσ型Ｄ−マンニトール結晶より転移したβ型Ｄ−マンニトール結晶を含有させて、比表面積が特定範囲の造粒物を打錠することで、強度と速崩壊性とが両立した口腔内崩壊錠を製造する方法が開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
口腔内崩壊錠には、服用後できるだけ速やかに口腔内で崩壊する速崩壊性が求められる一方で、服用する他の薬剤と同じ袋に詰め直す一包化の際に、割れ又は欠けが生じない程度の十分な硬度も求められる。しかしながら、一般に、錠剤の硬度と崩壊性とは、硬度を高めようとすると崩壊性が低下し、崩壊性を高めようとすると硬度が低下するというトレードオフの関係にあり、両立させることは難しい。特許第５２０９８７６号公報及び特開２０１０−７０４６６号公報に開示されているように、賦形剤の組成を特定のものとすることで、口腔内崩壊錠の硬度と崩壊性とを両立させる方法もあるが、賦形剤の組成は原薬の安定性に影響を与えるため、原薬によっては使用することができない場合があり、汎用性が高い方法とはいえない。
現在も一包化に対応可能である口腔内崩壊錠の数は限られており、十分な硬度と速やかな崩壊性とを併せ持つ口腔内崩壊錠の開発が望まれている。【０００５】
本発明は、上記のような事情に鑑みてなされたものであり、賦形剤の種類によらず、十分な硬度と速やかな崩壊性とが両立した口腔内崩壊錠を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題を解決するための具体的な手段は、以下の通りである。
＜１＞  有効成分を含み、平均粒子径が５０μｍ〜５００μｍであり、かつ、口腔内崩壊錠中の含有比率が口腔内崩壊錠の全質量に対して１質量％〜４０質量％である細粒と、細粒外の賦形成分とを含有する、口腔内崩壊錠。
＜２＞  口腔内崩壊錠中の細粒の含有比率が、口腔内崩壊錠の全質量に対して２０質量％〜４０質量％である、＜１＞に記載の口腔内崩壊錠。
＜３＞  口腔内崩壊錠中の細粒の含有比率が、口腔内崩壊錠の全質量に対して２５質量％〜３５質量％である、＜１＞に記載の口腔内崩壊錠。
＜４＞  細粒の平均粒子径が２００μｍ〜４００μｍである、＜１＞〜＜３＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
＜５＞  口腔内崩壊時間が３０秒以下であり、かつ、錠剤硬度が３０Ｎ以上である、＜１＞〜＜４＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
＜６＞  有効成分の含有量が、全細粒の質量に対して１５質量％以上である、＜１＞〜＜５＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
＜７＞  口腔内崩壊錠の錠径が５．０ｍｍ〜１２ｍｍである、＜１＞〜＜６＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。【０００７】
＜８＞  有効成分が苦味を呈する薬剤である、＜１＞〜＜７＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
＜９＞  細粒が原薬層及び溶出制御層を有する、＜１＞〜＜８＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
＜１０＞  細粒の球形度が０．７を超えて１．０以下である、＜１＞〜＜９＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
＜１１＞  細粒外の賦形成分がクロスポビドンを含む、＜１＞〜＜１０＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
＜１２＞  有効成分がテルミサルタン又はオルメサルタンメドキソミルである、＜１＞〜＜１１＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
＜１３＞  細粒が、更に、塩基性物質を含む、＜１＞〜＜１２＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
＜１４＞  有効成分がテルミサルタンであり、かつ、塩基性物質がメグルミンである、＜１３＞に記載の口腔内崩壊錠。
＜１５＞  有効成分がオルメサルタンメドキソミルである、＜１＞〜＜１２＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。【０００８】
本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を意味する。
本明細書において、組成物中の各成分の量は、各成分に該当する物質が組成物中に複数存在する場合には、特に断らない限り、組成物中に存在する複数の物質の合計量を意味する。【０００９】
本明細書において「平均粒子径」とは、体積平均粒子径（Ｍｖ）をいい、レーザー回折散乱式粒度分布測定装置（製品名：ＬＳ  １３  ３２０、ベックマンコールター社製）を用いて測定される値である。
本明細書において「（メタ）アクリル酸共重合体」とは、アクリル酸及びメタクリル酸の少なくとも一方を共重合成分として含む共重合体を意味する。【００１０】
本明細書において、「工程」との語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であってもその工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、賦形剤の種類によらず、十分な硬度と速やかな崩壊性とが両立した口腔内崩壊錠を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例１〜２及び比較例１の口腔内崩壊錠における硬度と崩壊時間との関係を示すグラフである。
【図２】実施例３〜６及び比較例２の口腔内崩壊錠における細粒の含有比率及び崩壊時間の測定結果を示すグラフである。
【図３】実施例３〜６及び比較例２の口腔内崩壊錠における細粒の含有比率及び硬度の測定結果を示すグラフである。
【図４】実施例９〜１４及び比較例３の口腔内崩壊錠における細粒の含有比率及び崩壊時間の測定結果を示すグラフである。
【図５】実施例９〜１４及び比較例３の口腔内崩壊錠における細粒の含有比率及び硬度の測定結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
［口腔内崩壊錠］
本発明の口腔内崩壊錠は、有効成分を含み、平均粒子径が５０μｍ〜５００μｍであり、かつ、口腔内崩壊錠中の含有比率が口腔内崩壊錠の全質量に対して１質量％〜４０質量％である細粒と、細粒外の賦形成分とを含有する口腔内崩壊錠である。
本発明の口腔内崩壊錠は、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、上記の細粒及び細粒外の賦形成分以外の他の成分を含有していてもよい。本発明における口腔内崩壊錠は、有効成分を１種含有してもよいし、２種以上含有してもよい。
【００１４】
以下、本発明の口腔内崩壊錠の各成分について、詳細に説明する。
【００１５】
≪細粒≫
本発明における細粒は、有効成分を含み、平均粒子径が５０μｍ〜５００μｍであり、かつ、口腔内崩壊錠中の含有比率が口腔内崩壊錠の全質量に対して１質量％〜４０質量％の細粒である。
本発明における細粒は、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、有効成分以外の他の成分を含んでいてもよい。
【００１６】
＜有効成分＞
有効成分としては、特に限定されず、例えば、抗血小板薬、抗潰瘍剤、抗精神病薬、気管支喘息治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、降圧薬、高コレステロール血症薬、抗うつ薬、抗ヒスタミン剤、抗菌剤、骨粗しょう症薬、糖尿病薬、利尿薬、抗リウマチ薬等が挙げられる。
【００１７】
抗血小板薬としては、例えば、クロピドグレル硫酸塩、チクロピジン、プラスグレル塩酸塩、シロスタゾール等が挙げられる。
抗潰瘍剤としては、例えば、ラベプラゾールナトリウム、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール等のベンズイミダゾール化合物又はその塩などのプロトンポンプインヒビター、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジン等のヒスタミンＨ２受容体拮抗薬などが挙げられる。
【００１８】
抗精神病薬としては、例えば、オランザピン、デュロキセチン、リスペリドン、クエチアピン等が挙げられる。
気管支喘息治療薬又はアレルギー性鼻炎治療薬としては、例えば、モンテルカストナトリウム、プランルカスト等が挙げられる。
【００１９】
降圧薬としては、例えば、テルミサルタン、オルメサルタンメドキソミル、バルサルタン等のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、アムロジピンベジル酸塩、アゼルニジピン等のＣａ拮抗薬、フロセミド、トラセミド、ヒドロクロロチアジド等の利尿薬などが挙げられる。
高コレステロール血症薬としては、例えば、フルバスタチンナトリウム、コレスチミド等が挙げられる。
【００２０】
抗うつ薬としては、例えば、イミプラミン、塩酸マプロチリン、アンフェタミン等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジル、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン等が挙げられる。
【００２１】
抗菌剤としては、例えば、アンピシリン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、バンコマイシン、アモキシシリン、アジスロマイシン等が挙げられる。
骨粗しょう症薬としては、例えば、イプリフラボン等が挙げられる。
【００２２】
糖尿病薬としては、例えば、トルブタミド、ボグリボース、塩酸ピオグリタゾン、グリベンクラミド、トログリタゾン、マレイン酸ロジグリタゾン、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等が挙げられる。
抗リウマチ薬としては、例えば、メソトレキセート、ブシラミン等が挙げられる。
【００２３】
これらの中でも、有効成分としては、他剤との同時服用が望まれ、一包化に対する需要のある薬剤であるという観点から、降圧薬であるテルミサルタン、オルメサルタンメドキソミル、バルサルタン、アムロジピンベジル酸塩、又はアゼルニジピンが好ましく、テルミサルタン又はオルメサルタンメドキソミルがより好ましい。
本発明における細粒は、有効成分を１種含有してもよいし、２種以上含有してもよい。
【００２４】
有効成分の含有量は、特に限定されず、有効成分の種類、有効成分の一日当たりの投与量、口腔内崩壊錠の平均粒子径等を考慮して、適宜設定することができる。有効成分の含有量は、口腔内崩壊錠に含有される全細粒の質量に対して１５質量％以上であることが好ましく、２０質量％以上であることがより好ましく、２５質量％以上であることが更に好ましい。有効成分の含有量の上限値は、特に限定されず、細粒の平均粒子径等を考慮して、適宜設定することができる。
一般に、口腔内崩壊錠は、嚥下困難な患者に投薬されることが多いことから、服薬コンプライアンスの観点から、錠剤の大きさを極力小さくすることが望ましい。通常は、服薬の効果を考慮し、有効成分を含む細粒の割合を多くし、細粒外の賦形成分の割合を少なくすることで、錠剤の大きさを小さくする。
本発明においては、有効成分の含有量を、口腔内崩壊錠に含有される全細粒の質量に対して１５質量％以上とすることで、口腔内崩壊錠中の細粒の含有比率が口腔内崩壊錠の全質量に対して１質量％〜４０質量％の範囲であっても、服薬の効果が十分に得られ、かつ、服薬コンプライアンスの観点からみて適度に小さい口腔内崩壊錠とすることができる。
【００２５】
＜塩基性物質＞
本発明における細粒は、有効成分の種類に応じて、更に塩基性物質を含むことが好ましい。
細粒において塩基性物質は、有効成分の溶解性、非晶質化等に寄与する。
塩基性物質としては、薬理学的に許容し得る塩基性物質であれば、特に限定されない。塩基性物質としては、公知の塩基性物質を用いることができる。例えば、塩基性物質としては、無機又は有機の塩基性物質が挙げられる。
【００２６】
無機の塩基性物質としては、例えば、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化アルミニウム等の金属酸化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム等の金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等の金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸水素塩、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸三カルシウム、リン酸三マグネシウム、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウム等の金属リン酸塩、リン酸一水素ナトリウム、リン酸一水素カリウム等の金属リン酸水素塩、ケイ酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸マグネシウムナトリウム、タルク等の金属ケイ酸塩、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の複合ケイ酸−アルミニウム化合物、合成ヒドロタルサイト等の複合アルミニウム−マグネシウム化合物、水酸化アンモニウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、リン酸一水素アンモニウム等の無機アンモニウム塩などが挙げられる。
【００２７】
有機の塩基性物質としては、有機酸の金属塩、有機アミン類、塩基性アミノ酸等が挙げられる。
有機酸の金属塩としては、例えば、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸等の有機酸のナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等が挙げられる。
有機アミン類としては、例えば、メグルミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、モノイソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、ＰＯＥ（ポリオキシエチレン）アルキルアミン等が挙げられる。
【００２８】
塩基性アミノ酸としては、例えば、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、プロリン、オキシプロリン、オルニチン、ヒドロキシリジン、これらの誘導体等が挙げられる。
【００２９】
本発明における細粒は、塩基性物質を含有する場合、塩基性物質を１種含有してもよいし、２種以上含有してもよい。
塩基性物質の含有量は、特に限定されず、有効成分の種類及び含有量に応じて、適宜、設定することができる。
【００３０】
有効成分がテルミサルタンである場合には、塩基性物質としては、テルミサルタンの溶解性の観点から、メグルミン、アルギニン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びリジンからなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましい。特に、テルミサルタンの非晶質化の点で優れるという観点から、塩基性物質としては、メグルミンが好ましい。
細粒中におけるメグルミンの含有量は、テルミサルタンの溶解性の観点から、テルミサルタンの全質量に対して、１０質量％〜２００質量％であることが好ましく、２０質量％〜１５０質量％であることがより好ましい。
【００３１】
＜ヒドロキシプロピルセルロース＞
本発明における細粒は、有効成分の種類に応じて、ヒドロキシプロピルセルロースを含むことが好ましい。
細粒において、ヒドロキシプロピルセルロースは、有効成分の溶出性、結着性等に寄与する。
【００３２】
ヒドロキシプロピルセルロースとしては、市販品を用いることもできる。市販品の例としては、日曹ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）（商品名、タイプ：ＳＳＬ、日本曹達（株）製）等が挙げられる。
【００３３】
本発明における細粒がヒドロキシプロピルセルロースを含有する場合、その含有量は、有効成分の全質量に対して、１質量％〜５０質量％であることが好ましく、１０質量％〜２０質量％であることがより好ましい。
【００３４】
細粒に含まれる有効成分がテルミサルタンである場合、ヒドロキシプロピルセルロースを更に含んでいると、テルミサルタンの溶出性がより向上するため、好ましい。
テルミサルタンの溶出性の観点から、細粒中におけるヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、テルミサルタンの全質量に対して、１質量％〜５０質量％であることが好ましく、１０質量％〜２０質量％であることがより好ましい。
【００３５】
＜他の成分＞
本発明における細粒は、有効成分、並びに任意成分である塩基性物質及びヒドロキシプロピルセルロース以外に、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、他の成分を含むことができる。
他の成分としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤等が挙げられる。これらの他の成分は、目的に応じて、適宜、選択することができる。
細粒において賦形剤は、細粒の成形性の向上に寄与する。
賦形剤としては、賦形剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に制限されず、公知の賦形剤を用いることができる。例えば、賦形剤としては、糖、糖アルコール、結晶セルロース、無水リン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
糖としては、例えば、乳糖、白糖、マルトース、トレハロース、デキストリン等が挙げられる。糖アルコールとしては、例えば、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。
【００３６】
細粒において崩壊剤は、細粒の崩壊性の促進に寄与し得る。
崩壊剤としては、崩壊剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に制限されず、公知の崩壊剤を用いることができる。例えば、崩壊剤としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等のデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチなどが挙げられる。
【００３７】
細粒において滑沢剤は、細粒の製造性の向上に寄与し得る。
滑沢剤としては、滑沢剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に制限されず、公知の滑沢剤を用いることができる。例えば、滑沢剤としては、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が挙げられる。
【００３８】
細粒において結合剤は、細粒の成形性の向上に寄与し得る。
結合剤としては、結合剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に制限されず、公知の結合剤を用いることができる。例えば、結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
【００３９】
細粒において流動化剤は、細粒の製造性の向上に寄与し得る。
流動化剤としては、流動化剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に制限されず、公知の流動化剤を用いることができる。例えば、流動化剤としては、タルク、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
【００４０】
本発明における細粒は、他の成分を含有する場合、他の成分を１種含有してもよいし、２種以上含有してもよい。
他の成分の含有量は、特に限定されず、有効成分の種類及び含有量に応じて、適宜、設定することができる。本発明における細粒が他の成分を含有する場合、その合計含有量は、細粒の全質量に対して、例えば、１０質量％〜９０質量％であり、好ましくは、２０質量％〜８０質量％である。
【００４１】
＜細粒の平均粒子径＞
本発明における細粒は、平均粒子径が５０μｍ〜５００μｍであり、１００μｍ〜４００μｍであることが好ましく、２００μｍ〜４００μｍであることがより好ましい。
細粒の平均粒子径が５０μｍ未満であると、製造効率が著しく低下する。細粒の平均粒子径が５００μｍを超えると、細粒が口腔内でざらつき、良好な服用感を得ることができない。
【００４２】
＜細粒の含有比率＞
本発明の口腔内崩壊錠中の細粒の含有比率は、口腔内崩壊錠の全質量に対して、１質量％〜４０質量％である。
口腔内崩壊錠中の細粒の含有比率が、口腔内崩壊錠の全質量に対して、１質量％未満であると、錠剤の硬度は高くなるものの崩壊性が悪くなるため、硬度と崩壊性とが両立した口腔内崩壊錠を実現することができない。口腔内崩壊錠中の細粒の含有比率が、口腔内崩壊錠の全質量に対して、４０質量％を超えると、錠剤の崩壊性は顕著に向上するものの硬度が低くなるため、硬度と崩壊性とが両立した口腔内崩壊錠を実現することができない。
また、口腔内崩壊錠は、服薬コンプライアンスの観点から、錠剤の大きさを極力小さくすることが望ましい。しかしながら、例えば、有効成分の投与量が多い場合、細粒の質量が大きくなり、錠剤の大きさが大きくなることから、口腔内崩壊錠中における有効成分を含む細粒の割合を多くし、細粒外の賦形成分の割合を少なくすることで、錠剤の大きさを小さくすることが望ましい。このような観点から、口腔内崩壊錠中の細粒の含有比率は、口腔内崩壊錠の全質量に対して、好ましくは２０質量％以上であり、より好ましくは２５質量％以上である。
したがって、本発明の口腔内崩壊錠中の細粒の含有比率は、口腔内崩壊錠の全質量に対して、１質量％〜４０質量％であり、２０質量％〜４０質量％であることが好ましく、２５質量％〜３５質量％であることがより好ましい。
【００４３】
＜細粒の形態＞
（原薬含有核）
本発明における細粒は、有効成分を含む原薬含有核を有することが好ましい。原薬含有核は、有効成分を含む造粒物であればよく、例えば、有効成分と、塩基性物質及び他の成分からなる群より選ばれる少なくとも１種の成分（以下、「他の成分等」ともいう。）と、が混合された造粒物であってもよく、他の成分等を含む核粒子の表面が有効成分を含む層（以下、「原薬層」という。）で被覆された造粒物であってもよく、有効成分を含む核粒子の表面が他の成分等を含む層で被覆された造粒物であってもよい。好ましくは、原薬含有核は、核粒子の表面が原薬層で被覆された造粒物である。
原薬含有核は、核粒子と原薬層との間に他の成分等を含むアンダーコート層を有してもよい。
原薬層は、有効成分のみを含んでもよく、有効成分と他の成分等とを含んでもよい。
【００４４】
有効成分の口腔内での溶出により生じる苦味を遮蔽したり、有効成分の消化管での溶出を精密に制御するためには、原薬含有核の上に均一性の高い被覆層を形成できることが望ましい。このような観点から、原薬含有核の球形度は、０．７を超えて１．０以下であることが好ましく、０．７５以上１．０以下であることがより好ましい。
なお、本明細書における球形度は、１０個の粒子を顕微鏡観察し、ソフトウェア（Ｉｍａｇｅ  Ｊ、アメリカ国立衛生研究所）を用いて、各粒子の２次元画像について、｛４π×（粒子の輪郭形状で囲まれる面積）／（粒子の輪郭形状の周長の２乗）｝を計算し、１０個の平均値で示したものである。真球の場合、球形度は１．０となる。
【００４５】
（核粒子）
核粒子は、原薬含有核の基材となる。核粒子は、有効成分及び他の成分等からなる群より選ばれる少なくとも１種の成分を含んでいればよい。例えば、核粒子は、有効成分のみを含んでもよく、有効成分と他の成分等とを含んでもよく、他の成分等のみ含んでもよい。核粒子には、有効成分又は他の成分等の原末そのものを用いてもよく、有効成分又は他の成分等の造粒物を用いてもよい。市販の基剤を核粒子として用いてもよい。
市販の核粒子としては、例えば、フローライト（商品名、エーザイフード  ケミカル（株）製）、ノンパレル（商品名、フロイント産業（株）製）、セルフィア（商品名、旭化成ケミカルズ（株）製）等が挙げられる。これらの中でも、市販の核粒子としては、ノンパレル（商品名、フロイント産業（株）製）、及びセルフィア（商品名、旭化成ケミカルズ（株）製）からなる群より選ばれる少なくとも１種が好ましい。
【００４６】
（中間層）
本発明における細粒は、原薬含有核を被覆し、後述の溶出制御層と原薬含有核との接触を防止する中間層を有してもよい。
本発明における細粒は、中間層を有する場合、中間層を１層有してもよく、２層以上有してもよい。
【００４７】
中間層は、原薬含有核の表面の少なくとも一部に存在している状態であればよく、好ましくは、中間層が、原薬含有核の表面の１／４以上を被覆しており、原薬含有核の表面の１／２以上を被覆していることがより好ましく、原薬含有核の表面の全体を被覆していることが最も好ましい。
【００４８】
中間層を形成する成分としては、特に限定されず、口腔内崩壊錠において公知の成分を使用することができる。中間層を形成する成分としては、例えば、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、アルカリ性ポリマー等が挙げられる。中間層を形成する他の成分としては、例えば、上述の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤等が挙げられる。
【００４９】
中間層の形成に際しては、原薬含有核の全質量に対して、質量基準で０．０１倍量〜５０倍量、好ましくは０．１倍量〜５倍量、より好ましくは０．５倍量〜１倍量の中間層を形成する成分を、薬理学的に許容される溶媒に溶解又は懸濁し、得られた中間層用コーティング液を、原薬含有核に付与すればよい。
原薬含有核を２層以上の中間層で被覆する場合には、組成等を変えた複数の中間層用コーティング液を調製し、中間層用コーティング液ごとに複数回に分けて、原薬含有核に噴霧等により付与すればよい。
【００５０】
（溶出制御層）
本発明における細粒は、原薬含有核を被覆し、製剤に時限放出性又は徐放性を付与する溶出制御層を有していてもよい。本発明における細粒は、好ましくは、上述の原薬層及び溶出制御層を有する。
溶出制御層は、製剤に時限放出性又は徐放性を付与する膜により形成される。
溶出制御層を形成する膜としては、具体的には、接触する液体のｐＨに応じて溶解性が変化することにより目的とする部位で薬物を放出する胃溶性膜及び腸溶性膜、ある一定時間で水に溶解するがその間薬物の放出を妨げる水溶性膜、水への溶解度が低い又は水不溶性であるために薬物を膜間から徐々にしか放出しない水不溶性膜、これらの機能を組み合わせた膜等が挙げられる。溶出制御層は、１つ以上の層から形成されていればよく、２層以上の多層で形成されてもよい。
【００５１】
溶出制御層を形成する成分としては、特に限定されず、口腔内崩壊錠において公知の成分を使用することができる。
例えば、胃溶性膜としては、酸性水溶液中では溶解し、塩基性水溶液中では溶解しない成分で形成されていれば、特に限定されない。胃溶性膜としては、例えば、胃溶性ポリビニル誘導体、胃溶性アクリル酸共重合体等の成分で形成された膜が挙げられる。
胃溶性ポリビニル誘導体としては、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等が挙げられる。胃溶性アクリル酸共重合体としては、例えば、（メタ）アクリル酸メチル／（メタ）アクリル酸ブチル／（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、メタクリル酸メチル／メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体等が挙げられる。
【００５２】
胃溶性ポリビニル誘導体及び胃溶性アクリル酸共重合体としては、市販品を用いることもできる。胃溶性ポリビニル誘導体の市販品としては、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（商品名：ＡＥＡ、三菱化学フード（株）製）等が挙げられる。胃溶性アクリル酸共重合体の市販品としては、例えば、メタクリル酸メチル／メタクリル酸ブチル／メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体（商品名：オイドラギットＥ１００、オイドラギットＥＰＯ、エボニック社）、メタクリル酸メチル／メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体（商品名：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄ、ＢＡＳＦ社製）等が挙げられる。
【００５３】
胃溶性膜は、その目的に応じて、いずれかの成分を１種単独で使用して形成してもよく、性質が同様の２種以上又は性質の異なる２種以上の成分を組み合わせて使用して形成してもよい。２種以上の成分を組み合わせて使用し、胃溶性膜を形成する場合には、例えば、２種以上の成分がそれぞれ層を形成した多層構造の形になるように、胃溶性膜を形成することもできる。
胃溶性膜の含有量は、細粒の全質量に対して、例えば、１質量％〜１００質量％、好ましくは３質量％〜５０質量％、より好ましくは５質量％〜２５質量％にすることができる。
【００５４】
腸溶性膜としては、塩基性水溶液中では溶解し、酸性水溶液中では溶解しない成分で形成されていれば、特に限定されない。腸溶性膜としては、水系腸溶性高分子を含む腸溶性膜が好ましい。塩基性水溶液中では溶解し、酸性水溶液中では溶解しない成分としては、例えば、腸溶性セルロース誘導体、腸溶性アクリル酸共重合体等の腸溶性高分子が挙げられる。
【００５５】
腸溶性セルロース誘導体としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース等が挙げられる。
腸溶性アクリル酸共重合体としては、例えば、メタクリル酸共重合体が挙げられ、具体的には、メタクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体、アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸共重合体等が挙げられる。
これらの中でも、腸溶性膜としては、高濃度でも低粘度で微粒子コーティングが容易であるという観点から、メタクリル酸共重合体が好ましい。
【００５６】
腸溶性セルロース誘導体及び腸溶性アクリル酸共重合体としては、市販品を用いることができる。腸溶性セルロース誘導体の市販品としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：ＨＰＭＣＡＳ、信越化学工業（株）製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：ＨＰＭＣＰ、信越化学工業（株）製）、カルボキシメチルエチルセルロース（商品名：ＣＭＥＣ、フロイント産業（株）製）等が挙げられる。腸溶性アクリル酸共重合体の市販品としては、メタクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体（商品名：オイドラギットＬ１００、オイドラギットＥＰＯ、オイドラギットＳ、エボニック社）、メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体（商品名：オイドラギットＬ１００−５５、オイドラギットＬ３０Ｄ５５、エボニック社）、アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸コポリマー（商品名：オイドラギットＦＳ３０Ｄ、エボニック社）等が挙げられる。
【００５７】
水系腸溶性高分子とは、水溶液又は水分散液として噴霧可能な腸溶性高分子を指す。上記の腸溶性高分子のうち、水系腸溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体、及びアクリル酸メチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸コポリマーが挙げられる。
【００５８】
腸溶性膜は、その目的に応じて、いずれかの成分を１種単独で使用して形成してもよく、性質が同様の２種以上又は性質の異なる２種以上の成分を組み合わせて使用して形成してもよい。２種以上の成分を組み合わせて使用し、腸溶性膜を形成する場合には、例えば、２種以上の成分がそれぞれ層を形成した多層構造の形になるように、腸溶性膜を形成することもできる。
腸溶性膜の含有量は、細粒の全質量に対して、例えば、１質量％〜１００質量％、好ましくは３質量％〜５０質量％、より好ましくは５質量％〜２５質量％にすることができる。
【００５９】
水溶性膜としては、膜を２０℃の水に浸漬した後、一定時間経過後に水に溶解する水溶性高分子で形成された膜であれば、特に限定されない。一定時間とは、水溶性膜に求められる溶解時間に応じて適宜設定することができる。一定時間としては、例えば、０時間〜４８時間、０時間〜２４時間、０時間〜１２時間等が挙げられる。
水溶性高分子としては、具体的には、水溶性セルロース誘導体、水溶性ビニルポリマー誘導体、水溶性アクリル酸共重合体、多価アルコールポリマー、及びこれらの共重合体（以下、「共重合体ポリマー」ともいう。）が挙げられる。中でも、水溶性高分子としては、好ましくは、水溶性セルロース誘導体及び水溶性ビニルポリマー誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子が挙げられ、より好ましくは水溶性ビニルポリマー誘導体が挙げられる。
【００６０】
より具体的には、水溶性セルロース誘導体としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。水溶性ビニルポリマー誘導体としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。水溶性アクリル酸共重合体としては、アクリル酸ポリマー、アクリル酸エステルポリマー、メタクリル酸エステルポリマー等が挙げられる。多価アルコールポリマーとしては、マクロゴール、ポリグリセリン等が挙げられる。共重合体ポリマーとしては、ポリビニルアルコール／アクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコールポリビニルアルコールグラフト共重合体、ビニルピロリドン／ビニルアルコール共重合体等が挙げられる。
中でも、水溶性高分子としては、微粒子コーティングに適した粘度及び結着性の観点から、ポリビニルアルコール／アクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体が好ましい。
【００６１】
水溶性高分子としては、市販品を用いてもよい。水溶性セルロース誘導体の市販品の例としては、日曹ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）（商品名、タイプ：ＳＳＬ、日本曹達（株）製）等が挙げられる。
共重合体ポリマーの市販品の例としては、ポリビニルアルコール／アクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体（商品名：ＰＯＶＡＣＯＡＴ、大同化成製工業（株）製）、ポリエチレングリコール／ポリビニルアルコールグラフト共重合体（商品名：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ、ＢＡＳＦ社製）、ビニルピロリドン／ビニルアルコール共重合体（商品名：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＶＡ６４、ＢＡＳＦ社製）等が挙げられる。
【００６２】
水不溶性膜としては、例えば、水不溶性セルロースエーテル、水不溶性アクリル酸共重合体等の成分で形成された膜が挙げられる。水不溶性セルロースエーテルとしては、エチルセルロース等が挙げられる。水不溶性アクリル酸共重合体としては、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液等が挙げられる。
水不溶性セルロースエーテル及び水不溶性アクリル酸共重合体としては、市販品を用いることもできる。水不溶性セルロースエーテルの市販品としては、エチルセルロース水分散液（商品名：Ａｑｕａｃｏａｔ  ＥＣＤ、ＦＭＣ社製）等が挙げられる。水不溶性アクリル酸共重合体の市販品としては、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（商品名：オイドラギットＲＳ、エボニック社）、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ、エボニック社）、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体分散液（商品名：オイドラギットＲＬ３０Ｄ、エボニック社）等が挙げられる。
【００６３】
水不溶性膜は、その目的に応じて、いずれかの成分を１種単独で使用して形成してもよく、性質が同様の２種以上又は性質の異なる２種以上の成分を組み合わせて使用して形成してもよい。２種以上の成分を組み合わせて使用し、水不溶性膜を形成する場合には、例えば、２種以上の成分がそれぞれ層を形成した多層構造の形になるように、水不溶性膜を形成することもできる。
水不溶性膜の含有量は、細粒の全質量に対して、例えば、５質量％〜７０質量％、好ましくは１０質量％〜６０質量％、より好ましくは１５質量％〜５０質量％にすることができる。
【００６４】
溶出制御層を形成する成分としては、有効成分の種類に応じて、所望のｐＨにおける溶出性と苦味マスキングとを両立させる観点から、メタクリル酸メチル／メタクリル酸ブチル／メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体（商品名：オイドラギットＥＰＯ、エボニック社）、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体分散液（商品名：オイドラギットＲＬ３０Ｄ、エボニック社）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート等を用いてもよい。
【００６５】
溶出制御層は、その目的に応じて、上記の膜成分から性質の異なる２種以上の成分を組み合わせて使用して形成してもよい。２種以上の成分を組み合わせて使用し、溶出制御層を形成する場合には、例えば、２種以上の成分がそれぞれ層を形成した多層構造の形になるように、溶出制御層を形成することもできる。
２層以上の溶出制御層を設ける場合には、組成等を変えた複数の溶出制御層用コーティング液を、溶出制御膜用コーティング液ごとに複数回に分けて、原薬含有核又は中間層で被覆された原薬含有核に噴霧等により付与すればよい。
【００６６】
溶出制御層は、上記の高分子の他に、本発明の効果を損なわない範囲において、他の成分を含んでもよい。他の成分としては、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、可塑剤等が挙げられる。
賦形剤、結合剤、滑沢剤、及び流動化剤の具体例としては、上述の各成分と同様の成分が挙げられる。
可塑剤としては、例えば、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル等が挙げられる。
【００６７】
溶出制御層は、原薬含有核の表面の少なくとも一部に存在している状態であればよく、好ましくは、溶出制御層が、原薬含有核の表面の１／４以上を被覆しており、原薬含有核の表面の１／２以上を被覆していることがより好ましく、原薬含有核の表面の全体を被覆していることが最も好ましい。
【００６８】
溶出制御層の形成に際しては、原薬含有核の全質量に対して、質量基準で０．０１倍量〜１０倍量、好ましくは０．０５倍量〜５倍量、より好ましくは０．１倍量〜２倍量の溶出制御層を形成する成分を、薬理学的に許容される溶媒に溶解又は懸濁し、得られた溶出制御層用コーティング液を、原薬含有核又は中間層で被覆された原薬含有核に噴霧等により付与すればよい。
【００６９】
＜細粒の球形度＞
有効成分の口腔内での溶出により生じる苦味を遮蔽したり、有効成分の消化管での溶出を精密に制御するためには、原薬含有核の上に均一性の高い被覆層が形成されていることが望ましい。このような観点から、細粒の球形度は、０．７を超えて１．０以下であることが好ましく、０．７５以上１．０以下であることがより好ましい。
【００７０】
＜細粒の調製方法＞
本発明における細粒は、造粒及び成型からなる群より選ばれる少なくとも１種の方法により調製することができる。ここでいう「成型」とは、乾式造粒を意味する。
例えば、中間層と溶出制御層とを有する細粒の場合、有効成分を含む原薬含有核を造粒又は成型し、得られた原薬含有核を中間層で被覆し、中間層で被覆された原薬含有核を更に溶出制御層で被覆する等、公知の方法に従い調製することができる。
原薬含有核を造粒（又は成型）する方法、造粒した原薬含有核を中間層で被覆する方法、中間層で被覆された原薬含有核を溶出制御層で被覆する方法等は、特に限定されず、公知の方法を用いることができ、例えば、流動層造粒法、攪拌造粒法、スプレードライ等の方法が挙げられる。
流動層造粒方法に使用しうる造粒機としては、例えば、流動層造粒機（製品名：ＦＤ−ＭＰ−０１、パウレック（株）製）、フローコーター（製品名：ＦＬ−１、フロイント産業（株）製）等が挙げられる。
【００７１】
≪賦形成分≫
本発明の口腔内崩壊錠は、細粒の他に、細粒に対して外側に、賦形成分（即ち、細粒外の賦形成分）を含有する。本発明の口腔内崩壊錠において、細粒外の賦形成分は、細粒に対して外側に存在し、細粒を含む錠剤の成形性及び服用性の向上に寄与する。
細粒外の賦形成分は、いわゆる賦形剤の他、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、流動化剤、苦味抑制剤等の薬理学的に許容し得る他の製剤用添加物（以下、「他の製剤用添加剤」という。）や他の有効成分を、本発明の効果を阻害しない範囲において、含んでもよい。
賦形剤としては、賦形剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に限定されず、公知の賦形剤を用いることができる。例えば、賦形剤としては、糖、糖アルコール、結晶セルロース、無水リン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
糖としては、例えば、乳糖、白糖、マルトース、トレハロース、デキストリン等が挙げられる。糖アルコールとしては、例えば、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。
これらの中でも、賦形剤としては、口腔内崩壊錠の溶解性の観点から、Ｄ−マンニトール及びエリスリトールからなる群より選ばれる少なくとも１種の成分が好ましく、Ｄ−マンニトールがより好ましい。
本発明の口腔内崩壊錠は、賦形剤を１種含有してもよいし、２種以上含有してもよい。
本発明の口腔内崩壊錠における賦形剤の含有量は、有効成分の種類及び含有量、一日当たりの投与量、細粒の平均粒子径等を考慮して、適宜設定することができる。
【００７２】
崩壊剤としては、崩壊剤として機能し得る成分であれば、特に制限されず、公知の崩壊剤を用いることができる。例えば、崩壊剤としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等のデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチなどが挙げられる。これらの中でも、崩壊剤としては、口腔内崩壊錠の崩壊性の観点から、トウモロコシデンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種の成分が好ましく、トウモロコシデンプン及びクロスポビドンからなる群より選ばれる少なくとも１種の成分がより好ましく、クロスポビドンが更に好ましい。
【００７３】
滑沢剤としては、滑沢剤として機能し得る成分であれば、特に限定されず、公知の滑沢剤を用いることができる。例えば、滑沢剤としては、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が挙げられる。これらの中でも、滑沢剤としては、口腔内崩壊錠の崩壊性の観点から、水溶性が高いフマル酸ステアリルナトリウムが好ましい。
結合剤としては、結合剤として機能し得る成分であれば、特に限定されず、公知の結合剤を用いることができる。例えば、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
流動化剤としては、流動化剤として機能し得る成分であれば、特に限定されず、公知の流動化剤を用いることができる。例えば、流動化剤としては、タルク、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
【００７４】
苦味抑制剤としては、ケイ酸カルシウム及び炭酸カルシウムからなる群より選ばれる少なくとも１種のカルシウム塩（以下、「ケイ酸カルシウム等」ともいう。）が挙げられ、好ましくは、ケイ酸カルシウムである。
本発明の口腔内崩壊錠が、苦味を呈する有効成分（例えば、テルミサルタン等）とケイ酸カルシウム等とを含んでいると、口腔内崩壊錠の溶解又は崩壊から一定時間経過後に生じ得る有効成分の苦味が軽減される。
本発明の口腔内崩壊錠においては、ケイ酸カルシウム等は、細粒内に含まれてもよいが、細粒外に含まれることが好ましい。ケイ酸カルシウム等が細粒外に含まれると、苦味を呈する有効成分が細粒から放出される前に、ケイ酸カルシウム等が口腔に作用するため、ケイ酸カルシウム等の利用効率が高く、少ない添加量で苦味を抑制することができる。
【００７５】
ケイ酸カルシウムとしては、市販品を用いることができる。ケイ酸カルシウムの市販品としては、フローライトＲＥ（商品名、エーザイフード  ケミカル（株）製）、けい酸カルシウム（商品名、和光純薬工業（株）製）等が挙げられる。
炭酸カルシウムとしては、市販品を用いることができる。炭酸カルシウムの市販品としては、炭酸カルシウム（商品名、和光純薬工業（株）製）、炭酸カルシウム（沈降性）（商品名、和光純薬工業（株）製）等が挙げられる。
【００７６】
製剤用添加剤は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
製剤用添加剤の種類及び含有量は、口腔内崩壊錠中の細粒の含有比率、細粒の平均粒子径等を考慮して、適宜設定することができる。製剤用添加剤として苦味抑制剤を含有する場合には、苦味抑制剤の種類及び含有量は、有効成分の種類及び含有量を考慮して、適宜設定するとよい。
【００７７】
［口腔内崩壊錠の形状及び大きさ］
本発明の口腔内崩壊錠の形状は、医薬上許容されるものであれば、特に制限されない。本発明の口腔内崩壊錠の形状は、例えば、円形錠であってもよいし、変形錠であってもよく、服薬コンプライアンスを考慮して、適宜設定するとよい。
本発明の口腔内崩壊錠の大きさは、医薬上許容されるものであれば、特に制限されない。一般に、口腔内崩壊錠が嚥下困難な患者に用いられることが多いことを鑑みると、本発明の口腔内崩壊錠の大きさは、薬効を考慮した上で、極力小さいことが好ましい。
このような観点から、本発明の口腔内崩壊錠の錠径は、５．０ｍｍ〜１２ｍｍであることが好ましく、５．０ｍｍ〜１１ｍｍであることがより好ましい。ここでいう「錠径」とは、本発明の口腔内崩壊錠の形状が円形錠である場合には、直径を意味し、変形錠である場合には、最長径を意味する。
本発明の口腔内崩壊錠の錠厚は、１．５ｍｍ〜７．０ｍｍであることが好ましく、２．０ｍｍ〜６．５ｍｍであることがより好ましい。ここでいう「錠厚」とは、本発明の口腔内崩壊錠の形状が変形錠である場合には、最大厚を意味する。
【００７８】
［口腔内崩壊錠の口腔内崩壊時間］
本発明の口腔内崩壊錠は、服薬コンプライアンスの観点から、口腔内崩壊時間が５０秒以下であることが好ましく、４５秒以下であることがより好ましく、３０秒以下であることが更に好ましい。
本明細書における「口腔内崩壊時間」は、口腔内崩壊錠測定装置（製品名：トリコープテスタ、岡田精工（株）製）を用い、口腔内崩壊錠に対して、３７℃の精製水を６ｍｌ／分にて滴下したときに測定される錠剤崩壊時間をいう。
【００７９】
［口腔内崩壊錠の錠剤硬度］
本発明の口腔内崩壊錠は、一包化適性、輸送安全性、自動分包機の利用性等の観点から、錠剤硬度が３０Ｎ以上であることが好ましく、５０Ｎ以上であることがより好ましく、７０Ｎ以上であることが更に好ましい。錠剤硬度の上限値は、口腔内崩壊錠として十分な崩壊性を有していれば、特に限定されない。
本明細書における「錠剤硬度」は、ロードセル式錠剤硬度計（製品名：ポータブルチェッカーＰＣ−３０、岡田精工（株）製）を用いて測定される値である。
本発明の口腔内崩壊錠は、硬度と崩壊性との両立という観点から、口腔内崩壊時間が５０秒以下であり、かつ、錠剤硬度が３０Ｎ以上であることが好ましく、口腔内崩壊時間が３０秒以下であり、かつ、錠剤硬度が３０Ｎ以上であることがより好ましく、口腔内崩壊時間が３０秒以下であり、かつ、錠剤硬度が７０Ｎ以上であることが更に好ましい。
【００８０】
［口腔内崩壊錠の製造方法］
本発明の口腔内崩壊錠の製造方法は、特に限定されず、公知の方法を用いることができる。本発明の口腔内崩壊錠は、例えば、細粒と、細粒外の賦形成分（崩壊剤、滑沢剤、結合剤等の製剤用添加剤、賦形剤など）とを混合し、得られた混合物を打錠機で打錠することにより製造することができる。
細粒と細粒外の賦形成分とを混合する方法は、特に限定されない。細粒と細粒外の賦形成分とは、例えば、Ｖ型混合器（筒井理化学器械（株）製）、流動層造粒機（パウレック（株）製）等の公知の混合器を用いて混合することができる。
得られた混合物を打錠する方法も、特に限定されるものではない。得られた混合物は、例えば、ロータリー打錠機（製品名ＨＴ−Ｐ１８Ａ、（株）畑鐵工所製）等の公知の打錠機を用いて打錠することができる。
【実施例】
【００８１】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はその主旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。【００８２】
本実施例において作製した原薬含有核及び溶出制御細粒の球形度は、以下のようにして測定した。
作製した１０個の粒子（原薬含有核又は溶出制御細粒）を顕微鏡観察し、ソフトウェア（Ｉｍａｇｅ  Ｊ、アメリカ国立衛生研究所）を用いて、各粒子の２次元画像について、｛４π×（粒子の輪郭形状で囲まれる面積）／（粒子の輪郭形状の周長の２乗）｝を計算し、１０個の平均値を算出した。【００８３】
本実施例において作製した口腔内崩壊錠の平均粒子径は、レーザー回折散乱式粒度分布測定装置（製品名：ＬＳ  １３  ３２０、ベックマンコールター社製）を用いて測定した。【００８４】
［実施例１〜２、及び比較例１］
（口腔内崩壊錠の作製）
核粒子として、ノンパレル（登録商標）−１０８（２００）（商品名、Ｄ−マンニトール、球形度：０．８６、１５０μｍ〜２５０μｍの球状顆粒、フロイント産業（株）製）５００ｇを噴流流動層造粒機（商品名：ＦＤ−ＭＰ−０１、パウレック（株）製）（以下、「流動層造粒機」と称する。）に仕込み、給気温度を９５℃、排気温度を約５０℃〜６５℃に調整し、予め調製した下記組成の原薬層１用スプレー液を流動層造粒機内に噴霧した。原薬層１用スプレー液の噴霧は、マンニトールの球状顆粒に対して等量のテルミサルタンがコーティングされるまで実施した。原薬層１用スプレー液を規定量噴霧した後、給気温度を維持したまま１５分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）とで篩過することで、核粒子の表面が原薬層１で被覆された原薬含有核（球形度：０．８５）を得た。【００８５】
〔原薬層１用スプレー液〕
・テルミサルタン                                  ２００質量部
・メグルミン                                      ２００質量部
・ヒドロキシプロピルセルロース                      ２０質量部
・ステアリン酸マグネシウム                          ５０質量部
・ポリソルベート８０                                ２０質量部
・精製水                                          ５１０質量部【００８６】
得られた原薬含有核４００ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度を６０℃〜８０℃、排気温度を約４０℃〜５０℃に調整し、予め調製した下記組成の中間層用スプレー液３８８ｇを流動層造粒機内に噴霧することで、原薬含有核の表面が中間層で被覆された粒子（以下、「中間層コーティング粒子」という。）を得た。【００８７】
〔中間層用スプレー液〕
・軽質無水ケイ酸                                    ５０質量部
・精製水                                          ９５０質量部【００８８】
得られた中間層コーティング粒子３６０ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度を３０℃〜４０℃、排気温度を約３０℃に調整し、予め調製した下記組成の溶出制御層１用スプレー液３４１．７ｇと、マンニトール液１０７．９ｇとを順に流動層造粒機内に噴霧した後、給気温度を８０℃に調製し、３０分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）とで篩過することで、中間層コーティング粒子の表面が溶出制御層１で被覆された粒子（以下、「溶出制御細粒１」という。）を得た。得られた溶出制御細粒１の平均粒子径は、３５６μｍであり、球形度は、０．８５であった。【００８９】
〔溶出制御層１用スプレー液〕
・アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ
（商品名：オイドラギット  ＲＬ３０Ｄ、３０質量％水分散液、エボニック社）
１８７．５質量部
・カルボキシメチルセルロースナトリウム          １２．５質量部
・軽質無水ケイ酸                                １２．５質量部
・ポリソルベート８０                            １２．５質量部
・精製水                                          ７７５質量部【００９０】
〔マンニトール液〕
・マンニトール                                    １４０質量部
・精製水                                          ８６０質量部【００９１】
得られた溶出制御細粒１と、賦形成分とを表１に示す組成で混合し、打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）４０２ｍｇを量り取り、卓上簡易錠剤成型機（市橋精機（株）製；ＨＡＮＤＴＡＢ−Ｊｒ）を用いて、１０ｍｍφの標準Ｒ面の杵を用い、打錠圧５ｋＮ、８ｋＮ、１１ｋＮ、又は１４ｋＮで２秒間圧縮成型して、硬度を変化させた口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。得られたいずれの錠剤も、錠厚が５．０ｍｍ〜５．６ｍｍの範囲内であった。
表１では、上記「溶出制御細粒１」を「細粒」と表記する。【００９２】
【表１】
2015119289.tif 000002
【００９３】
（硬度及び崩壊時間の測定）
得られた口腔内崩壊錠の硬度を、ポータブルチェッカーＰＣ−３０（岡田精工（株）製）を用いて測定した。３錠の口腔内崩壊錠について測定を行い、得られた測定値の平均値を算出した。
また、得られた口腔内崩壊錠の口腔内での崩壊時間を客観的に測定するために、トリコープテスタ（岡田精工（株）製）を用い、３７℃の精製水を６ｍｌ／分で滴下したときの錠剤崩壊時間を測定した。３錠の口腔内崩壊錠について測定を行い、得られた測定値の平均値を算出した。
得られた結果を図１に示す。【００９４】
図１に示すように、錠剤中の細粒の含有比率が５０質量％の比較例１では、錠剤の硬度が増すことで、錠剤の崩壊時間が急激に伸びる傾向が認められた。一方、錠剤中の細粒の含有比率が２５質量％の実施例１及び１０質量％の実施例２では、硬度の上昇に伴い、崩壊時間が緩やかにほぼ一定に伸びる傾向が認められた。【００９５】
［実施例３〜６、及び比較例２］
（口腔内崩壊錠の作製）
核粒子として、ノンパレル（登録商標）−１０８（２００）（商品名、Ｄ−マンニトール、球形度：０．８６、１５０μｍ〜２５０μｍの球状顆粒、フロイント産業（株）製）５００ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度を６０℃〜８０℃、排気温度を約３０℃〜５０℃に調整し、予め調製した下記組成の原薬層２用スプレー液を流動層造粒機内に噴霧した。原薬層２用スプレー液の噴霧は、マンニトールの球状顆粒に対して等量のテルミサルタンがコーティングされるまで実施した。原薬層２用スプレー液を規定量噴霧した後、給気温度を維持したまま１５分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）とで篩過することで、核粒子の表面が原薬層２で被覆された原薬含有核（球形度：０．８６）を得た。【００９６】
〔原薬層２用スプレー液〕
・テルミサルタン                                  １４０質量部
・メグルミン                                      １４０質量部
・ヒドロキシプロピルセルロース                      １４質量部
・フマル酸ステアリルナトリウム                    １４０質量部
・精製水                                          ５６６質量部【００９７】
得られた原薬含有核８００ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度を４０℃〜５０℃、排気温度を約３０℃〜４０℃に調整し、予め調製した上記組成の溶出制御層１用スプレー液６７１．８ｇと、マンニトール液２３０ｇとを順に流動層造粒機内に噴霧した後、給気温度を８０℃に調製し、３０分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）とで篩過することで、原薬含有核の表面が溶出制御層１で被覆された粒子（以下、「溶出制御細粒２」という。）を得た。得られた溶出制御細粒２の球形度は、０．８６であった。【００９８】
得られた溶出制御細粒２と、賦形成分とを表２に示す組成で混合し、打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）４０２ｍｇを量り取り、卓上簡易錠剤成型機（市橋精機（株）製；ＨＡＮＤＴＡＢ−Ｊｒ）を用いて、１０ｍｍφの標準Ｒ面の杵を用い、打錠圧５ｋＮで２秒間圧縮成型して、口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。得られた錠剤の錠厚は、比較例２が５．４ｍｍであり、実施例３〜６がいずれも５．３ｍｍであった。
表２では、上記の「溶出制御細粒２」を「細粒」と表記する。【００９９】
【表２】
2015119289.tif 000003
【０１００】
（硬度及び崩壊時間の測定）
得られた口腔内崩壊錠の硬度を、ポータブルチェッカーＰＣ−３０（岡田精工（株）製）を用いて測定した。３錠の口腔内崩壊錠について測定を行い、得られた測定値の平均値を算出した。
また、得られた口腔内崩壊錠の口腔内での崩壊時間を客観的に測定するために、トリコープテスタ（岡田精工（株）製）を用い、３７℃の精製水を６ｍｌ／分で滴下したときの錠剤崩壊時間を測定した。３錠の口腔内崩壊錠について測定を行い、得られた測定値の平均値を算出した。
得られた結果を図２、図３、及び表３に示す。【０１０１】
図２及び表３に示すように、錠剤中の細粒の含有比率が４０質量％を超えることで、錠剤の崩壊時間が急激に伸びる傾向が認められた。
また、図３及び表３に示すように、錠剤の硬度は、錠剤中の細粒の含有比率が増加することで、ほぼ一定の比率で低下する傾向が認められた。
これらの結果から、十分な硬度と速やかな崩壊性とを併せ持つ口腔内崩壊錠とするためには、錠剤中の細粒の含有比率を４０質量％以下に制御することが適切であることがわかった。【０１０２】
【表３】
2015119289.tif 000004
【０１０３】
［実施例７］
（口腔内崩壊錠の作製）
核粒子として、ノンパレル（登録商標）−１０８（２００）（商品名、Ｄ−マンニトール、球形度：０．８６、１５０μｍ〜２５０μｍの球状顆粒、フロイント産業（株）製）５００ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度を７０℃〜８５℃、排気温度を約４０℃〜５０℃に調整し、予め調製した下記組成の原薬層３用スプレー液を流動層造粒機内に噴霧した。原薬層３用スプレー液の噴霧は、マンニトールの球状顆粒１質量部に対してテルミサルタン２．６質量部がコーティングされるまで実施した。原薬層３用スプレー液を規定量噴霧した後、給気温度を維持したまま１５分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）とで篩過することで、核粒子の表面が原薬層３で被覆された原薬含有核（球形度：０．８４）を得た。【０１０４】
〔原薬層３用スプレー液〕
・テルミサルタン                                  １４０質量部
・メグルミン                                        ４２質量部
・水酸化ナトリウム                                  １２質量部
・ヒドロキシプロピルセルロース                      １４質量部
・フマル酸ステアリルナトリウム                    １４０質量部
・精製水                                          ６５２質量部【０１０５】
得られた原薬含有核６００ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度を３０℃〜４０℃、排気温度を約３０℃に調整し、予め調製した上記組成の溶出制御層１用スプレー液４６６ｇと、マンニトール液１５９ｇとを順に流動層造粒機内に噴霧した後、給気温度を８０℃に調製し、３０分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）とで篩過することで、原薬含有核の表面が溶出制御層１で被覆された粒子（以下、「溶出制御細粒３」という。）を得た。得られた溶出制御細粒３の平均粒子径は、３５２μｍであり、球形度は、０．８４であった。【０１０６】
得られた溶出制御細粒３と、賦形成分とを表４に示す組成で混合し、打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）４００ｍｇを量り取り、卓上簡易錠剤成型機（市橋精機（株）製；ＨＡＮＤＴＡＢ−Ｊｒ）を用いて、１０ｍｍφの標準Ｒ面の杵を用い、打錠圧１１ｋＮで２秒間圧縮成型して、実施例７の口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
表４では、上記の「溶出制御細粒３」を「細粒」と表記する。【０１０７】
【表４】
2015119289.tif 000005
【０１０８】
（硬度及び崩壊時間の測定）
得られた口腔内崩壊錠の硬度を、ポータブルチェッカーＰＣ−３０（岡田精工（株）製）を用いて測定した。３錠の口腔内崩壊錠について測定を行い、得られた測定値の平均値を算出した。
また、得られた口腔内崩壊錠の口腔内での崩壊時間を客観的に測定するために、トリコープテスタ（岡田精工（株）製）を用い、３７℃の精製水を６ｍｌ／分で滴下したときの錠剤崩壊時間を測定した。３錠の口腔内崩壊錠について測定を行い、得られた測定値の平均値を算出した。
得られた結果を表５に示す。【０１０９】
【表５】
2015119289.tif 000006
【０１１０】
表５に示すように、錠剤中の細粒の含有比率が２５質量％の実施例７は、硬度を１００Ｎ程度有していても崩壊時間が３０秒以内と短く、高い硬度と速やかな崩壊性とを併せ持つ口腔内崩壊錠であることが確認された。
実施例７の口腔内崩壊錠は、錠径が１０ｍｍであり、服用感が良く、かつ、テルミサルタンの含有量が全細粒の質量に対して３９．６質量％（全細粒の質量：１０１ｍｇ、テルミサルタン：４０ｍｇ）であり、服薬の効果が十分に得られる量の有効成分を含んでいるので、服薬コンプライアンスの観点からみても、良好な性能を有している。【０１１１】
［実施例８］
（口腔内崩壊錠の作製）
実施例７と同様の作製方法により原薬含有核（球形度：０．８６）を得た。
得られた原薬含有核６００ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度を３０℃、排気温度を約３０℃〜５０℃に調整し、予め調製した上記組成の溶出制御層１用スプレー液４９０．４ｇと、下記組成の溶出制御層２用スプレー液９５６．５ｇと、マンニトール液１６７．２ｇとを順に流動層造粒機内に噴霧した後、給気温度を８０℃に調製し、３０分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）とで篩過することで、原薬含有核の表面が溶出制御層１及び溶出制御層２で被覆された粒子（以下、「溶出制御細粒４」という。）を得た。得られた溶出制御細粒４の平均粒子径は、３４８μｍであり、球形度は、０．８４であった。【０１１２】
〔溶出制御層２用スプレー液〕
・ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート
７０質量部
・クエン酸トリエチル                                １４質量部
・タルク                                            ２１質量部
・ラウリル硫酸ナトリウム                              ２質量部
・精製水                                          ８９３質量部【０１１３】
得られた溶出制御細粒４と、賦形成分とを表６に示す組成で混合し、打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）４００ｍｇを量り取り、打錠機（畑鉄工所（株）製、ＨＴ−ＡＰ１１ＳＳ−Ｕ）を用いて、１０ｍｍφの標準Ｒ面の杵を用い、打錠圧１６ｋＮで２秒間圧縮成型して、口腔内崩壊錠Ａを得た。また、打錠圧１８ｋＮで２秒間圧縮成型したこと以外は、口腔内崩壊錠Ａと同様にして、の口腔内崩壊錠Ｂを得た。
表６では、上記の「溶出制御細粒４」を「細粒」、「口腔内崩壊錠Ａ」を「錠剤Ａ」、及び「口腔内崩壊錠Ｂ」を「錠剤Ｂ」と表記する。【０１１４】
【表６】
2015119289.tif 000007
【０１１５】
（硬度及び崩壊時間の測定）
得られた口腔内崩壊錠Ａ及び口腔内崩壊錠Ｂの硬度を、ポータブルチェッカーＰＣ−３０（岡田精工（株）製）を用いて測定した。３錠の口腔内崩壊錠について測定を行い、得られた測定値の平均値を算出した。
また、得られた口腔内崩壊錠Ａ及び口腔内崩壊錠Ｂの口腔内での崩壊時間を客観的に測定するために、トリコープテスタ（岡田精工（株）製）を用い、３７℃の精製水を６ｍｌ／分で滴下したときの錠剤崩壊時間を測定した。３錠の口腔内崩壊錠について測定を行い、得られた測定値の平均値を算出した。
得られた結果を表７に示す。【０１１６】
【表７】
2015119289.tif 000008
【０１１７】
表７に示すように、錠剤Ｂは、服用感の良い錠径１０ｍｍの口腔内崩壊錠であるが、その崩壊時間は、硬度８７Ｎで３０秒を超えた。より良好な服薬コンプライアンスを実現する観点から、錠剤Ｂの崩壊時間を３０秒以内とするためには、錠剤Ａのように硬度を７５Ｎ程度まで低くする必要があることが確認された。
なお、錠剤Ｂは、テルミサルタンの含有量が全細粒の質量に対して約３３質量％（全細粒の質量：１２０ｍｇ、テルミサルタン：４０ｍｇ）である。例えば、錠剤Ｂの硬度及び崩壊性を、上記実施例７と同等にするためには、薬効及び服薬コンプライアンスを考慮しつつ、口腔内崩壊錠中の細粒の含有比率を下げたり、錠径を大きくしたりすることが考えられる。【０１１８】
［実施例９〜１４、及び比較例３］
（口腔内崩壊錠の作製）
核粒子として、ノンパレル（登録商標）−１０８（２００）（商品名、Ｄ−マンニトール、球形度：０．８６、１５０μｍ〜２５０μｍの球状顆粒、フロイント産業（株）製）４８０ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度を６０℃〜８０℃、排気温度を約３０℃〜４０℃に調整し、予め調製した下記組成のアンダーコート層用スプレー液７４１．８gを流動層造粒機内に噴霧した。噴霧終了後、給気温度を８０℃に調製し、３０分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を５０号の丸篩（３００μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）とで篩過することで、核粒子の表面がアンダーコート層で被覆された細粒（以下、「アンダーコート細粒」という。）を得た。【０１１９】
〔アンダーコート層用スプレー液〕
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０質量％水溶液
３７０．９質量部
・タルク                                          ７．４質量部
・精製水                                      ３６３．５質量部【０１２０】
得られたアンダーコート細粒４５０ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度を５０℃〜６０℃、排気温度を約３０℃〜４５℃に調整し、予め調製した下記組成の原薬層４用スプレー液を流動層造粒機内に噴霧した。原薬層４用スプレー液の噴霧は、アンダーコート細粒に対して等量のオルメサルタンメドキソミルがコーティングされるまで実施した。原薬層４用スプレー液を２４２５．３ｇ噴霧した後、給気温度を８０℃に調製し、１５分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）とで篩過することで、アンダーコート細粒の表面が原薬層４で被覆された原薬含有核（球形度：０．８４）を得た。【０１２１】
〔原薬層４用スプレー液〕
・オルメサルタンメドキソミル                  ３７７．３質量部
・ヒドロキシプロピルセルロース１０質量％水溶液
７２７．６質量部
・タルク                                        ４８．５質量部
・精製水                                    １２７１．９質量部【０１２２】
得られた原薬含有核２００ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度を４０℃〜５０℃、排気温度を約２５℃〜３５℃に調整し、予め調製した下記組成の溶出制御層３用スプレー液５６８．９ｇを流動層造粒機に噴霧した後、給気温度８０℃に調製し、３０分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）とで篩過することで、原薬含有核の表面が溶出制御層３で被覆された粒子（以下、「溶出制御細粒５」という。）を得た。得られた溶出制御細粒５の平均粒子径は、３２５．４μｍであり、球形度は、０．８６であった。【０１２３】
〔溶出制御層３用スプレー液〕
・ポリビニルアルコール／アクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体１０質量％水溶液
２２７．６質量部
・タルク                                        ２２．８質量部
・クエン酸トリエチル                              ９．１質量部
・精製水                                      ３０９．５質量部【０１２４】
得られた溶出制御細粒５と、賦形成分とを表８に示す組成で混合し、打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）４５０ｍｇを量り取り、卓上簡易錠剤成型機（市橋精機（株）製、ＨＡＮＤＴＡＢ−Ｊｒ）を用いて、１０ｍｍφの標準Ｒ面の杵を用い、打錠圧５ｋＮで２秒間圧縮成型して、口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。得られた錠剤の錠厚は、いずれも５．４ｍｍであった。
表８では、上記の「溶出制御細粒５」を「細粒」と表記する。【０１２５】
【表８】
2015119289.tif 000009
【０１２６】
（硬度及び崩壊時間の測定）
得られた口腔内崩壊錠の硬度を、ポータブルチェッカーＰＣ−３０（岡田精工（株）製）を用いて測定した。３錠の口腔内崩壊錠について測定を行い、得られた測定値の平均値を算出した。
また、得られた口腔内崩壊錠の口腔内での崩壊時間を客観的に測定するために、トリコープテスタ（岡田精工（株）製）を用い、３７℃の精製水を６ｍｌ／分で滴下したときの錠剤崩壊時間を測定した。３錠の口腔内崩壊錠について測定を行い、得られた測定値の平均値を算出した。
得られた結果を、図４、図５及び表９に示す。【０１２７】
【表９】
2015119289.tif 000010
【０１２８】
図４及び表９に示すように、錠剤中の細粒の含有比率が４０質量％を超えることで、錠剤の崩壊時間が急激に伸びる傾向が認められた。
また、図５及び表９に示すように、錠剤の硬度は、錠剤中の細粒の含有比率が増加することで、ほぼ一定の比率で低下する傾向が認められた。
これらの結果から、十分な硬度と速やかな速崩性とを併せ持つ口腔内崩壊錠とするためには、錠剤中の細粒の含有比率を４０質量％以下に制御することが適切であることがわかった。【０１２９】
［実施例１５］
（口腔内崩壊錠の作製）
核粒子として、ノンパレル（登録商標）−１０８（１００）（商品名、Ｄ−マンニトール、球形度：０．８６、７５μｍ〜１５０μｍの球状顆粒、フロイント産業（株）製）を用いた以外、実施例１０と同様に製造し、出来上がった造粒物を４２号の丸篩（３５５μｍ）と１４９号の丸篩（１００μｍ）とで篩過することで、溶出制御細粒６を得た。得られた溶出制御細粒６の平均粒子径は、１４２．６μｍであり、球形度は、０．７７であった。【０１３０】
得られた溶出制御細粒６と、賦形成分とを表１０に示す組成で混合し、打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）４５０ｍｇを量り取り、卓上簡易錠剤成型機（市橋精機（株）製、ＨＡＮＤＴＡＢ−Ｊｒ）を用いて、１０ｍｍφの標準Ｒ面の杵を用い、打錠圧５ｋＮで２秒間圧縮成型して、口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。得られた錠剤の錠厚は、いずれも５．４ｍｍであった。【０１３１】
表１０において、「−」は、該当成分を配合していないことを意味する。【０１３２】
【表１０】
2015119289.tif 000011
【０１３３】
（硬度及び崩壊時間の測定）
得られた口腔内崩壊錠の硬度を、ポータブルチェッカーＰＣ−３０（岡田精工（株）製）を用いて測定した。３錠の口腔内崩壊錠について測定を行い、得られた測定値の平均値を算出した。
また、得られた口腔内崩壊錠の口腔内での崩壊時間を客観的に測定するために、トリコープテスタ（岡田精工（株）製）を用い、３７℃の精製水を６ｍｌ／分で滴下したときの錠剤崩壊時間を測定した。３錠の口腔内崩壊錠について測定を行い、得られた測定値の平均値を算出した。
得られた結果を、表１１に示す。【０１３４】
【表１１】
2015119289.tif 000012
【０１３５】
表１１に示すように、溶出制御細粒の平均粒子径が小さいほど、同じ打錠圧においても、硬度が低下する傾向が認められた。【０１３６】
［実施例１６］
（口腔内崩壊錠の作製）
転動流動層造粒機（商品名：ＦＤ−ＭＰ−０１、パウレック（株）製）にＤ−マンニトール（商品名：マンニットＰ、三菱商事フードテック（株））５００ｇと、オルメサルタンメドキソミル１７８ｇと、タルク１１．１３ｇとを仕込み、給気温度を４０℃〜５０℃、排気温度を約２５℃〜３５℃に調整し、予め調製した下記組成の溶出原薬層５用スプレー液１１１２．９ｇを転動流動層造粒機内に噴霧し後、給気温度８０℃に調整し、３０分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を４２号の丸篩（３５５μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）とで篩過することで、核粒子の表面が原薬層５で被覆された粒子（以下、「原薬含有核」という。）を得た（球形度：０．５６）。【０１３７】
〔原薬層５用スプレー液〕
・ヒドロキシプロピルセルロース１０質量％水溶液
３３３．９質量部
・タルク                                        １１．１質量部
・精製水                                      ７６７．９質量部【０１３８】
得られた原薬含有核２００ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度を４０℃〜５０℃、排気温度を約２５℃〜３５℃に調整し、予め調製した下記組成の溶出制御層３用スプレー液５６８．９ｇを流動層造粒機に噴霧した後、給気温度８０℃に調製し、３０分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を４２号の丸篩（３５５μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）とで篩過することで、原薬含有核の表面が溶出制御層３で被覆された粒子（以下、「溶出制御細粒７」という。）を得た。得られた溶出制御細粒７の平均粒子径は、２２８．４μｍであり、球形度は、０．５６であった。【０１３９】
〔溶出制御層３用スプレー液〕
・ポリビニルアルコール／アクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体１０質量％水溶液
２２７．６質量部
・タルク                                        ２２．８質量部
・クエン酸トリエチル                              ９．１質量部
・精製水                                      ３０９．５質量部【０１４０】
得られた溶出制御細粒７と、賦形成分とを表１２に示す組成で混合し、打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）４５０ｍｇを量り取り、卓上簡易錠剤成型機（市橋精機（株）製、ＨＡＮＤＴＡＢ−Ｊｒ）を用いて、１０ｍｍφの標準Ｒ面の杵を用い、打錠圧５ｋＮで２秒間圧縮成型して、口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。得られた錠剤の錠厚は、いずれも５．４ｍｍであった。【０１４１】
表１２において、「−」は、該当成分を配合していないことを意味する。【０１４２】
【表１２】
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【０１４３】
（硬度及び崩壊時間の測定）
得られた口腔内崩壊錠の硬度を、ポータブルチェッカーＰＣ−３０（岡田精工（株）製）を用いて測定した。３錠の口腔内崩壊錠について測定を行い、得られた測定値の平均値を算出した。
また、得られた口腔内崩壊錠の口腔内での崩壊時間を客観的に測定するために、トリコープテスタ（岡田精工（株）製）を用い、３７℃の精製水を６ｍｌ／分で滴下したときの錠剤崩壊時間を測定した。３錠の口腔内崩壊錠について測定を行い、得られた測定値の平均値を算出した。
得られた結果を、表１３に示す。【０１４４】
（苦味マスキングの評価）
さらに、得られた口腔内崩壊錠を３０秒間口に含んだ後に吐き出し、味を０〜５の６段階のレベルで評価した。評価は５名のパネラーにより行い、評価結果を平均し、小数点第１位を四捨五入した値を不快味スコアとした。なお、レベル０、１、２、及び３が、実用上許容できるレベルである。
評価基準は以下の通りである。
得られた結果を、表１３に示す。【０１４５】
＜評価基準＞
０：無味
１：やっと感知できる程度の味
２：かすかな不快味
３：容易に感知できる程度の不快味
４：強い不快味
５：強烈な不快味【０１４６】
【表１３】
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【０１４７】
表１３に示すように、溶出制御細粒の球形度が低いほど、オルメサルタンメドキソミルに由来する苦味が遮蔽できなくなる傾向が認められた。【０１４８】
２０１４年２月１０日に出願された日本国特許出願２０１４−０２３８０２号、及び２０１４年１２月２５日に出願された日本国特許出願２０１４−２６２９８７号の開示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的に、かつ、個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【手続補正書】
【提出日】平成28年12月20日(2016.12.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分を含み、平均粒子径が５０μｍ〜５００μｍであり、かつ、口腔内崩壊錠中の含有比率が口腔内崩壊錠の全質量に対して２５質量％〜３５質量％であり、平均粒子径が２００μｍ〜４００μｍであり、球形度が０．７を超えて１．０以下である細粒と、細粒外の賦形成分とを含有し、有効成分がテルミサルタン又はオルメサルタンメドキソミルである、口腔内崩壊錠。
【請求項２】
口腔内崩壊時間が３０秒以下であり、かつ、錠剤硬度が３０Ｎ以上である、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項３】
有効成分の含有量が、全細粒の質量に対して１５質量％以上である、請求項１又は２に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項４】
口腔内崩壊錠の錠径が５．０ｍｍ〜１２．０ｍｍである、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項５】
有効成分が苦味を呈する薬剤である、請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項６】
細粒が原薬層及び溶出制御層を有する、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項７】
細粒外の賦形成分がクロスポビドンを含む、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項８】
細粒が、更に、塩基性物質を含む、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項９】
有効成分がテルミサルタンであり、かつ、塩基性物質がメグルミンである、請求項８に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１０】
有効成分がオルメサルタンメドキソミルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【国際調査報告】
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