(57)【要約】  抗癌剤の投与等に起因するびまん性肺胞障害の発症リスクの判定方法および判定キットを提供することを目的とする。また、抗癌剤療法の副作用の発症リスクを判定する方法を提供することを目的とする。  ＭＵＣ４遺伝子に存在する遺伝子多型を検出することを含む、びまん性肺胞障害の発症リスクの判定方法および判定キットである。また、抗癌剤の投与が予定される患者における、ＭＵＣ４遺伝子に存在する遺伝子多型を検出することを含む、抗癌剤療法の副作用の発症リスクを判定する方法である。
2014133055.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
びまん性肺胞障害の発症リスクの判定方法であって、
ＭＵＣ４遺伝子に存在する遺伝子多型を検出することを含む
判定方法。
【請求項２】
請求項１に記載の判定方法であって、
前記「ＭＵＣ４遺伝子に存在する遺伝子多型」が、前記ＭＵＣ４遺伝子のエクソン２に存在する遺伝子多型であること
を特徴とする判定方法。
【請求項３】
請求項２に記載の判定方法であって、
前記検出する遺伝子多型が、下記の（１）から（６）よりなる群より選択される少なくとも一つの一塩基多型；
（１）ｒｓ１５０５５１４５４（染色体３番、塩基番号１９５５０７４９１番目の塩基におけるＣ/Ｔ多型）、
（２）ｒｓ６２２８２４８０（染色体３番、塩基番号１９５５１０７４９番目の塩基におけるＣ/Ａ多型）、
（３）ｒｓ２９１１２７２（染色体３番、塩基番号１９５５１０７７３番目の塩基におけるＡ/Ｇ多型）、
（４）ｒｓ４１３８０７（染色体３番、塩基番号１９５５１０８２７番目の塩基におけるＣ/Ｔ多型）、
（５）ｒｓ６８０５６６０（染色体３番、塩基番号１９５５１２０４２番目の塩基におけるＴ/Ｃ多型）、および、
（６）ｒｓ６２２８２４８６（染色体３番、塩基配列１９５５１２２４５番目の塩基におけるＴ/Ｃ多型）、
であること
を特徴とする判定方法。
【請求項４】
請求項２に記載の判定方法であって、
前記検出する遺伝子多型が、下記の（５）および（６）の一塩基多型；
（５）ｒｓ６８０５６６０（染色体３番、塩基番号１９５５１２０４２番目の塩基におけるＴ/Ｃ多型）、
（６）ｒｓ６２２８２４８６（染色体３番、塩基配列１９５５１２２４５番目の塩基におけるＴ/Ｃ多型）、
を含むこと
を特徴とする判定方法。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に記載の判定方法であって、
前記びまん性肺胞障害が、薬剤の投与に起因すること
を特徴とする判定方法。
【請求項６】
請求項５に記載の判定方法であって、
前記薬剤が、抗癌剤であること
を特徴とする判定方法。
【請求項７】
請求項６に記載の判定方法であって、
前記抗癌剤が、分子標的薬、代謝拮抗剤、および、微小管脱重合阻害薬からなる群より選択される少なくとも一種であること
を特徴とする判定方法。
【請求項８】
請求項６に記載の判定方法であって、
前記抗癌剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、クリゾチニブ、ゲムシタビン、イリノテカン、ペメトレキセド、および、ドセタキセルからなる群より選択されるいずれか一種であること
を特徴とする判定方法。
【請求項９】
請求項１から４のいずれか一項に記載の判定方法であって、
前記びまん性肺胞障害が、特発性肺線維症の急性増悪に起因すること
を特徴とする判定方法。
【請求項１０】
抗癌剤療法の副作用の発症リスクを判定する方法であって、
抗癌剤の投与が予定される患者における、ＭＵＣ４遺伝子に存在する遺伝子多型を検出することを含む
方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、
前記副作用が、びまん性肺胞障害であること
を特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１０に記載の方法であって、
前記抗癌剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、クリゾチニブ、ゲムシタビン、イリノテカン、ペメトレキセド、および、ドセタキセルからなる群より選択されるいずれか一種であること
を特徴とする方法。
【請求項１３】
ＭＵＣ４遺伝子に存在する遺伝子多型を検出するための、びまん性肺胞障害の発症リスクの判定用キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（１）ＭＵＣ４遺伝子多型を検出することを含む、びまん性肺胞障害の発症リスクの判定方法、（２）ＭＵＣ４遺伝子多型を検出することを含む、抗癌剤療法の副作用の発症リスクを判定する方法、および、（３）それらの判定に用いるキット、などに関する。
【背景技術】
【０００２】
イレッサ（一般名：ゲフィチニブ）やタルセバ（一般名：エルロチニブ）といった抗癌剤投与は、びまん性肺胞障害と呼ばれる重大な副作用を引き起こす場合がある。また、特発性肺線維症の急性増悪においても、びまん性肺胞障害と呼ばれる重大な副作用を引き起こす場合がある。びまん性肺胞障害は、治療に抵抗性を示し、また再発性があり、さらに治療中に増悪を繰り返して早期に悪化して重篤化するため、非常に注意が必要な症状の一つである。【０００３】
このようなびまん性肺胞障害は、日本人において高頻度で発症していることが報告されている（非特許文献１）。例えば、ゲフィチニブによるケースは海外での調査における頻度は０．３％であるのに対し、日本人における頻度は３．９８％と１０倍以上の頻度となっている。また、エルロチニブによるケースは、アジア人を対象とした調査では０．２％であるのに対し、日本人を対象とした調査では２．７％であり、これも１０倍以上の頻度となっている。また、特発性肺線維症患者において、他国より高頻度に急性増悪が起こり、高い致死率を示すことが報告されている（非特許文献２）。びまん性肺胞障害による日本人死者は、年間数千人に及ぶと推定されている。もっとも、日本人に限らず、海外においても、頻度はともかくとしても、薬剤の副作用により死亡するケースが存在するということは、重大な問題である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】ＪＭＡＪ（Ｊａｐａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）５０巻１０７頁（２００７年）
【非特許文献２】Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ.  １７７（１２）巻１３９７頁−１３９８頁（２００８年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
抗癌剤療法は、当然のことながら、癌を治療するために行われる。しかしながら、上述したように、抗癌剤投与に起因してびまん性肺胞障害となるケースが存在する。びまん性肺胞障害は、その重篤化の進行が早いことや、致死率が高いことから、抗癌剤投与に起因してびまん性肺胞障害となる発症リスクを事前に判定する方法が提供できれば、極めて有用である。なぜなら、本来、癌患者の命を救う目的で投与されるべき抗癌剤によって、皮肉にも、患者を死に至らしめることを未然に防ぐことができるからである。【０００６】
また、抗癌剤投与に起因するびまん性肺胞障害に限らず、びまん性肺胞障害は、一般的に、その初期症状は通常の肺炎との区別がつきにくいため、医療現場では、どちらの症状なのか初診時に判断できない場合が多く、その場合、肺炎とびまん性肺胞障害の両方の観点からの治療が行われている。びまん性肺胞障害は、その重篤化の進行が早いことや、致死率が高いことから、その初期症状が見られる時点において、びまん性肺胞障害の発症リスクを事前に判定する方法が提供できれば、極めて有用である。【０００７】
しかしながら、これまでの世界中の研究機関の努力にもかかわらず、びまん性肺胞障害に関連する遺伝子多型は、何ら発見されなかった。したがって、いうまでもなく、びまん性肺胞障害と、極めて強い相関を有する遺伝子多型は、これまで、一切報告されていない。その理由は、数多くあると考えられるが、そのひとつの理由は、病状が急激に悪化し早期に死に至るため、患者からのサンプルの取得が困難であることが挙げられる。【０００８】
そこで、本発明は、（１）ＭＵＣ４遺伝子多型を検出することを含む、びまん性肺胞障害の発症リスクの判定方法、（２）ＭＵＣ４遺伝子多型を検出することを含む、抗癌剤療法の副作用の発症リスクを判定する方法、および、（３）それらの判定に用いるキット、を提供すること、などを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上述の課題を解決するために、本発明は、以下の特徴を備える。【００１０】
すなわち、本発明は、一態様において、びまん性肺胞障害の発症リスクの判定方法であって、ＭＵＣ４遺伝子に存在する遺伝子多型を検出することを含む判定方法に関する。【００１１】
本発明の一態様においては、前記「ＭＵＣ４遺伝子に存在する遺伝子多型」は、ＭＵＣ４遺伝子のエクソン２に存在する遺伝子多型であり得る。【００１２】
本発明の一態様においては、前記「ＭＵＣ４遺伝子のエクソン２に存在する遺伝子多型」は、以下の（１）から（６）よりなる群；
（１）ｒｓ１５０５５１４５４（染色体３番、塩基番号１９５５０７４９１番目の塩基におけるＣ/Ｔ多型）、
（２）ｒｓ６２２８２４８０（染色体３番、塩基番号１９５５１０７４９番目の塩基におけるＣ/Ａ多型）、
（３）ｒｓ２９１１２７２（染色体３番、塩基番号１９５５１０７７３番目の塩基におけるＡ/Ｇ多型）、
（４）ｒｓ４１３８０７（染色体３番、塩基番号１９５５１０８２７番目の塩基におけるＣ/Ｔ多型）、
（５）ｒｓ６８０５６６０（染色体３番、塩基番号１９５５１２０４２番目の塩基におけるＴ/Ｃ多型）、および、
（６）ｒｓ６２２８２４８６（染色体３番、塩基配列１９５５１２２４５番目の塩基におけるＴ/Ｃ多型）
より選択される少なくとも一つの一塩基多型であり得る。【００１３】
本発明の一態様においては、前記「ＭＵＣ４遺伝子のエクソン２に存在する遺伝子多型」は、以下の（５）および（６）；
（５）ｒｓ６８０５６６０（染色体３番、塩基番号１９５５１２０４２番目の塩基におけるＴ/Ｃ多型）、
（６）ｒｓ６２２８２４８６（染色体３番、塩基配列１９５５１２２４５番目の塩基におけるＴ/Ｃ多型）
の一塩基多型であり得る。【００１４】
本発明の一態様においては、前記びまん性肺胞障害は、薬剤の投与に起因するものであり得る。前記薬剤は、抗癌剤であり得る。そのような抗癌剤は、分子標的薬、代謝拮抗剤、および、微小管脱重合阻害薬からなる群より選択され得る。そのような抗癌剤の具体例としては、ゲフィチニブ、エルロチニブ、クリゾチニブ、ゲムシタビン、イリノテカン、ペメトレキセド、および、ドセタキセルが挙げられ得る。【００１５】
本発明の一態様においては、前記びまん性肺胞障害は、特発性肺線維症の急性増悪に起因するものであり得る。【００１６】
また、本発明は、一態様において、抗癌剤療法の副作用の発症リスクを判定する方法であって、抗癌剤の投与が予定される患者における、ＭＵＣ４遺伝子に存在する遺伝子多型を検出することを含む方法に関する。ここで、前記副作用は、びまん性肺胞障害であり得る。そのような抗癌剤の具体例としては、ゲフィチニブ、エルロチニブ、クリゾチニブ、ゲムシタビン、イリノテカン、ペメトレキセド、および、ドセタキセルが挙げられ得る。【００１７】
また、本発明は、一態様において、びまん性肺胞障害の発症リスクの判定キットであって、ＭＵＣ４遺伝子に存在する遺伝子多型を検出することを特徴とする、判定キットに関する。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、抗癌剤療法の副作用の発症リスクを判定する方法を提供することができる。これにより、抗癌剤の投与前に、副作用の発症リスクを判定することができ、適切な治療法を選択して、癌患者の命を救うことができる可能性がある。例えば、ある抗癌剤によって、びまん性肺胞障害という副作用の発症リスクが極めて高いことが判明した場合には、当該抗癌剤の投与を中止することや、低容量により投与することができる。また、当該抗癌剤の使用をすでに開始している患者に対しても、本発明の抗癌剤療法の副作用の発症リスクを判定する方法は有用であり得る。【００１９】
また、本発明によれば、びまん性肺胞障害の発症リスクの判定方法および判定キットを提供することができる。これにより、びまん性肺胞障害の発症リスクを判定して、患者に対して適切な処置を行なうことが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】全遺伝子コード領域の変異に関する、「イレッサＩＬＤ＋タルセバＩＬＤ」患者と一般日本人との間における関連解析を示す図である。
【図２】各多型が疫学データを満たす確率を示す図である。
【図３】ＭＵＣ４領域の変異に関する、「イレッサＩＬＤ＋タルセバＩＬＤ」患者と一般日本人との間における関連解析を示す図である。
【図４】全遺伝子コード領域の変異に関する、ＩＰＦ急性増悪患者と一般日本人との間における関連解析を示す図である。
【図５】ＭＵＣ４領域の変異に関する、ＩＰＦ急性増悪患者と一般日本人との間における関連解析を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、ＭＵＣ４遺伝子多型を検出することを含む、びまん性肺胞障害の発症リスクの判定方法および判定キット、ならびに抗癌剤療法の副作用の発症リスクを判定する方法に関する。
【００２２】
<びまん性肺胞障害>
びまん性肺胞障害（ＤＡＤ：ｄｉｆｆｕｓｅ  ａｌｖｅｏｌａｒ  ｄａｍａｇｅ）は、その最も特徴的な症状の一つとして、肺全体がただれた状態になる。
【００２３】
びまん性肺胞障害は、薬剤の投与に起因するものであり得る。また、びまん性肺胞障害は、特発性肺線維症の急性増悪に起因するものであり得る。
【００２４】
また、びまん性肺胞障害のその他の原因としては、以下のものが挙げられる。
（１）照射野以外の肺に広範に広がる放射線肺臓炎
（２）肺線維症合併患者への抗癌剤投与や手術後に見られる急速進行性間質性肺炎（ＲＰＩＰ：ｒａｐｉｄ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）
（３）皮膚筋炎患者に見られる致死性急速進行性間質性肺炎、
（４）特発性肺線維症（ＩＰＦ：ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）以外の間質性肺炎患者に見られる急速進行性間質性肺炎、
（５）急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ：ａｃｕｔｅ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｉｓｔｒｅｓｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）。
【００２５】
<抗癌剤>
上述のとおり、びまん性肺胞障害は、抗癌剤によって引き起こされ得る。そのような抗癌剤の具体例としては、ゲフィチニブ（商品名：イレッサ等）、エルロチニブ（商品名：タルセバ等）、クリゾチニブ（商品名：ザーコリ等）、ゲムシタビン、イリノテカン、ペメトレキセド（商品名：アリムタ等）、および、ドセタキセル（商品名：タキソテール等）などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
これらのうち、ゲフィチニブ、エルロチニブ、および、クリゾチニブは、いわゆる分子標的薬のうち、チロシンキナーゼ阻害剤に分類される抗癌剤である。また、ゲムシタビン、イリノテカン、および、ペメトレキセドは、いわゆる代謝拮抗剤に分類される抗癌剤である。また、ドセタキセルは、微小管脱重合阻害薬に分類される抗癌剤である。
【００２７】
<分子標的薬>
分子標的薬とは、腫瘍の増殖、浸潤、転移に関わる分子を標的にして、その分子を阻害することにより、腫瘍の増殖等を抑制する抗癌剤である。大きく分けると低分子化合物とモノクローナル抗体に分類される。低分子化合物である分子標的薬は、さらに細かく、チロシンキナーゼ阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害薬、ＴＮＦ−α阻害剤、および、プロテアソーム阻害剤に分類される。
【００２８】
<チロシンキナーゼ阻害剤>
チロシンキナーゼ阻害剤としては、上記のゲフィチニブ、エルロチニブ、および、クリゾチニブの他、例えば、イマチニブ、ダサチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、ラパチニブ、および、ニロチニブなどが知られている。ゲフィチニブおよびエルロチニブは、ともに、上皮成長因子受容体のチロシンキナーゼを選択的に阻害し、シグナル伝達を遮断することにより腫瘍の増殖等を抑制する抗癌剤として知られている。クリゾチニブは、受容体型チロシンキナーゼである未分化リンパ種キナーゼ（ＡＬＫ）のチロシンキナーゼ活性を阻害することにより、腫瘍の増殖等を抑制する抗癌剤として知られている。
【００２９】
<代謝拮抗剤>
代謝拮抗剤は核酸塩基アナログ（類似体）であり、ＤＮＡ鎖に取り込まれることにより、ＤＮＡ鎖の伸長を停止させたり、ＤＮＡ鎖を切断したりすることにより、腫瘍の増殖等を抑制する抗癌剤である。ゲムシタビンは核酸塩基シチジンのアナログであり、ＤＮＡ鎖に取り込まれて別の核酸塩基が１つ付くと、ＤＮＡ鎖の伸長が停止する。イリノテカンは、植物アルカロイドの一種であるカンプトテカンの誘導体であり、トポイソメラーゼＩによる一本鎖ＤＮＡ切断後の再結合を阻害して腫瘍の増殖等を抑制する抗癌剤である。ペメトレキセドは、葉酸に分子構造が類似している葉酸代謝拮抗剤であり、チミジル酸生成酵素、ジヒドロフォレート還元酵素、および、グリシンアミドリボヌクレオチド・ホルミル基転移酵素を阻害することにより、プリンおよびピリミジン・ヌクレオチド前駆体の合成を阻害する。
【００３０】
<微小管脱重合阻害薬>
微小管の脱重合を阻害することにより腫瘍の増殖等を抑制する抗癌剤である。細胞分裂の際に形成される分裂装置の主体である微小管に結合し、微小管が脱重合してチューブリンに戻るのを阻害して微小管を安定化・過剰形成させることにより、細胞周期をＧ２／Ｍ期で停止させて細胞分裂を阻害するものである。代表的なものとして、ドセタキセルやパクリタキセルがある。
【００３１】
<特発性肺線維症及びその急性増悪>
特発性肺線維症（ＩＰＦ：ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）は、厚生労働省特定疾患（難病）のうちの一つであり、慢性的に肺が崩壊し、呼吸不全、感染症、急性増悪などにより死亡する、慢性疾患である。ＩＰＦ患者のうち、１/３は慢性であった病態が突然変わり、急速に進行する呼吸不全を起こして死亡する。これが特発性肺線維症の急性増悪（ＩＰＦ  ＡＥ）である。死亡率は７０％と非常に高い。また、ＩＰＦ患者に対して抗癌剤の投与や、放射線治療、外科手術などを施した場合に、高率にＩＰＦ  ＡＥを起こして死亡することが知られている。
【００３２】
<ＭＵＣ４遺伝子>
本発明の判定方法は、びまん性肺胞障害の発症リスクの判定方法として、ＭＵＣ４遺伝子に存在する少なくとも一種の遺伝子多型を検出することによる判定方法である。
【００３３】
ＭＵＣ４遺伝子は、気道上皮に発現するムチンのコアタンパク質をコードする遺伝子として知られている。ＭＵＣ４遺伝子の塩基配列は公知であり、例えば、Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）にＮＭ＿０１８４０６で登録されており、ヒトゲノムＵＣＳＣ  ｈｇ１９  ＮＣＢＩ  ｂ３７．３において、染色体３番の塩基番号１９５４７３６３６−１９５５４１８４４（塩基番号はプロモーター領域３０００塩基対を含む。）に存在する。最も典型的なＭＵＣ４遺伝子のコード配列（ｃＤＮＡ配列）として、ＮＭ＿０１８４０６に登録されている塩基配列を配列番号１に示し、コードされるタンパク質のアミノ酸配列を配列番号２に示す。
【００３４】
本発明において、びまん性肺胞障害の発症リスクを判定する方法は、ＭＵＣ４遺伝子多型を検出することを含む方法である。ここで、「含む」とは、ＭＵＣ４遺伝子多型を検出する工程が、びまん性肺胞障害の発症リスクを判定する方法の本質的部分であることを意味し、その他の工程をも含み得ることを意味する。
【００３５】
ＭＵＣ４遺伝子多型の検出は、ＭＵＣ４遺伝子のエクソン２（染色体３番の塩基番号１９５５１８３６８−１９５５０５６６１）に存在する一つ又は複数の一塩基多型の検出であることが好ましく、その中でも特に、以下の（１）から（６）の一塩基多型のうちの少なくとも一つの一塩基多型の検出であることが、より好ましい（なお、以下で、ｒｓは、ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ＳＮＰ  ＩＤを意味する。）。
【００３６】
（１）ｒｓ１５０５５１４５４（染色体３番、塩基番号１９５５０７４９１番目の塩基におけるＣ/Ｔ多型）
（２）ｒｓ６２２８２４８０（染色体３番、塩基番号１９５５１０７４９番目の塩基におけるＣ/Ａ多型）
（３）ｒｓ２９１１２７２（染色体３番、塩基番号１９５５１０７７３番目の塩基におけるＡ/Ｇ多型）
（４）ｒｓ４１３８０７（染色体３番、塩基番号１９５５１０８２７番目の塩基におけるＣ/Ｔ多型）
（５）ｒｓ６８０５６６０（染色体３番、塩基番号１９５５１２０４２番目の塩基におけるＴ/Ｃ多型）
（６）ｒｓ６２２８２４８６（染色体３番、塩基配列１９５５１２２４５番目の塩基におけるＴ/Ｃ多型）
【００３７】
<遺伝子多型の検出方法>
ＭＵＣ４遺伝子において、上記（１）から（６）よりなる群より選択された少なくとも一つの一塩基多型を検出するための方法としては、核酸を複製又は増幅する方法、プローブを用いたハイブリダイゼーション法やシークエンス法など、核酸配列の多型を検出する方法として一般的に用いられている公知の方法を適宜用いることができる。
【００３８】
例えば、ＭＵＣ４遺伝子の上記多型が存在する位置を含む核酸断片を増幅し、その核酸増幅産物についてシークエンサーを用いて配列決定することにより、ＭＵＣ４遺伝子の多型を直接検出することができる。核酸を複製又は増幅する方法としては、ＰＣＲ法を好適に例示できるが、これに限定されることはなく、ＬＡＭＰ法、ＮＡＳＢＡ法、ＬＣＲ法、ＳＤＡ法など公知の方法を用いることができる。また、ＴａｑＭａｎプローブによるリアルタイムＰＣＲ法を用いて、ＭＵＣ４遺伝子の多型を含む特定の断片に対するＴａｑＭａｎプローブのハイブリダイゼーションを検出することにより、ＭＵＣ４遺伝子の多型を検出することもできる。
【００３９】
ＰＣＲ法では、フォワードプライマーおよびリバースプライマーを用いる。これらのプライマーは、ＭＵＣ４遺伝子の多型を検出することができるような位置のＤＮＡ配列に基づいて設計することができる。たとえば、本発明において同定された一塩基多型（１）から（６）のいずれかをフォワードプライマーとリバースプライマーの間に挟むように設計することができる。また、遺伝子多型を有する場合にのみ増幅する（あるいは増幅しない）ように、フォワードプライマーおよびリバースプライマーのうち少なくとも一方を、一塩基多型を有する位置に設計することもできる。
プライマーの長さは、十分なＤＮＡ増幅断片が得られれば良く、選択する配列のＧＣ含量などにもよるが、１０〜１００塩基程度の配列であることが好ましく、１０〜５０塩基の配列であることがより好ましい。
【００４０】
プローブを用いたハイブリダイゼーション法では、前記の一塩基多型（１）から（６）のいずれか一つ以上の一塩基多型部位を含む部分をプローブとして用いることができる。プローブは、必要に応じて、蛍光物質や放射性物質等により標識することができる。プローブについては、一塩基多型を検出することが可能である限り特に制限はない。すなわち、一塩基多型の有無をプローブのハイブリダイゼーションの有無あるいは検出強度の差で判断し得る限り、プローブの長さに特に制限はなく、また、ハイブリダイズする対象配列に対して１又はそれ以上の置換、欠失、不可を含んでいてもよい。ハイブリダイゼーションの条件は、プローブの長さやＧＣ含量などに合わせて、適宜決定することができる。
【００４１】
一塩基多型の検出は、制限酵素断片長多型分析法（ＲＦｌＰ：Ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｆｒａｇｍｅｎｔ  ｌｅｎｇｔｈ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）や電気泳動法によっても行なうことができる。一塩基多型の位置を含む配列を認識して特異的に切断する制限酵素を用いて消化し、得られた断片の大きさを電気泳動法によって調べることにより、制限酵素による切断の有無を検出することができ、これにより、多型を検出することができる。また、一本鎖コンフォメーション多型解析（ＳＳＣＰ：ｓｉｎｇｌｅ  ｓｔｒａｎｄ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）や、キャピラリー電気泳動法を用いることもできる。
【００４２】
<びまん性肺胞障害の発症リスクの判定キット>
本発明において、びまん性肺胞障害の発症リスクの判定キットとは、上述したＭＵＣ４遺伝子の多型を検出するための方法に用いられる試薬を含む判定キットである。試薬とは、上記の遺伝子多型の検出方法において一般的に用いられるものであり、市販され購入可能のものや、合成オリゴＤＮＡなどを含む。例えば、ＰＣＲ法による判定の場合は、目的とするＤＮＡ断片を増幅するためのフォワードプライマーおよびリバースプライマー、４種類のデオキシヌクレオシド三リン酸、ＤＮＡポリメラーゼなどを含む。
【００４３】
なお、本明細書において用いられる用語は、特定の実施形態を説明するために用いられるのであり、発明を限定する意図ではない。
【００４４】
また、本明細書において用いられる「含む」との用語は、文脈上明らかに異なる理解をすべき場合を除き、記述された事項（部材、ステップ、要素、数字など）が存在することを意図するものであり、それ以外の事項（部材、ステップ、要素、数字など）が存在することを排除しない。
【００４５】
異なる定義が無い限り、ここに用いられるすべての用語（技術用語及び科学用語を含む。）は、本発明が属する技術の当業者によって広く理解されるのと同じ意味を有する。ここに用いられる用語は、異なる定義が明示されていない限り、本明細書及び関連技術分野における意味と整合的な意味を有するものとして解釈されるべきであり、理想化され、又は、過度に形式的な意味において解釈されるべきではない。
【００４６】
第一の、第二のなどの用語が種々の要素を表現するために用いられる場合があるが、これらの要素はそれらの用語によって限定されるべきではないことが理解される。これらの用語は一つの要素を他の要素と区別するためのみに用いられているのであり、例えば、第一の要素を第二の要素と記し、同様に、第二の要素は第一の要素と記すことは、本発明の範囲を逸脱することなく可能である。
【００４７】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、しかしながら、本発明はいろいろな形態により具現化することができ、ここに記載される実施例に限定されるものとして解釈されてはならない。
【実施例】
【００４８】
（実施例１）
<患者検体>
全国３０の協力医療機関より、薬剤性肺障害とされた患者２６２例および間質性肺疾患とされた１８０例の合計４４２例の患者検体を収集した。
ここで、間質性肺疾患とされた患者１８０例には、ＩＰＦ急性増悪患者１４１例を含む。
また、薬剤性肺障害とされた患者２６２例には、以下の症例を含む。
・イレッサまたはタルセバによる間質性肺疾患（ＩＬＤ）（以下、「イレッサＩＬＤ＋タルセバＩＬＤ」）患者４９例、
・ザーコリによる間質性肺疾患（ＩＬＤ）（以下、ザーコリＩＬＤ）患者３例、
・タキソテールによる間質性肺疾患（ＩＬＤ）（以下、タキソテールＩＬＤ）患者３８例【００４９】
<エキソーム解析>
上記４４２例のうち、患者データ＋患者画像を２７９例収集して診断の確認を行った。そのうち、診断確実例のうち劇症例や死亡例（びまん性肺胞障害を発症した患者であると考えられる。）を中心に、ヒト全遺伝子コード領域シークエンス解析（エキソーム解析）を９８名（「イレッサＩＬＤ＋タルセバＩＬＤ」患者３６名、ＩＰＦ急性増悪患者４５名、ザーコリＩＬＤ患者２名、タキソテールＩＬＤ患者１５名）に対して施行した。【００５０】
対照として、コーカシアン（５３名）、中国漢人（６８名）、日本人（７０名）についてのエキソームｆａｓｔｑデータをｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｒｅａｄ  ａｒｃｈｉｖｅデータベース（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｓｒａ）より取得した。全てのデータは、ＣＬＣ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｗｏｒｋｂｅｎｃｈ（ＣＬＣ  ｂｉｏ）にてヒトゲノム標準配列（ｈｇ１９）にマッピングした。各患者で、９０％以上のエクソン領域が１０回以上読まれていることを確認したのち、Ｐｒｏｂａｂｌｉｓｔｉｃ  ｖａｒｉａｎｔ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎアルゴリズムにて遺伝子変異の情報を取得した。【００５１】
その結果、日本人（患者９８名＋対照７０名）の何れか１名以上で検出された変異のうち、アミノ酸変化を生じる変異（ｎｏｎ−ｓｙｎｏｎｙｍｏｕｓ変異）が全ゲノムで１８０２１５カ所存在した。【００５２】
（実施例２）<「イレッサＩＬＤ＋タルセバＩＬＤ」患者>【００５３】
（実施例２−１）<関連解析>
上記１８０２１５の多型全てについて、「イレッサＩＬＤ＋タルセバＩＬＤ」患者合計３６名と、一般日本人７０名との間における関連解析を行った。結果を図１に示す。Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉの補正を行い、Ｐ値が０．００１／１８０２１５以下のものを有意とした。【００５４】
図１において、孤立した点は、エクソン補足効率のキット毎の違いによるａｒｔｉｆａｃｔの可能性も考えられる。また、点が尖塔状に集合している部分に含まれる点（たとえば、図１に矢印で示した位置）は、広い染色体領域において両群間の多型に頻度差があることを示しており、真の関連を示している可能性が高いと考えられる。【００５５】
（実施例２−２）<遺伝子多型の同定>
実施例２−１の<関連解析>において有意なＰ値を示した多型のみを選択し、国際頻度の比較をした。【００５６】
イレッサＩＬＤ、および、タルセバＩＬＤについては、以下の疫学データが知られている。
（１）日本人での発症頻度は約４％である。
（２）西洋人での発症頻度は日本人の１／１０以下である。
（３）中国人での発症頻度は日本人の発症頻度以下である。【００５７】
上述の疫学データに基づいて、各多型について、
・日本人の遺伝子保有者頻度が４％以上の確率（Ｐ１）
・西洋人での遺伝子保有頻度が日本人の１／１０以下の確率（Ｐ２）
・中国人での遺伝子保有頻度が日本人以下の確率（Ｐ３）
を、実施例１において得られた日本人（７０名）、コーカシアン（５３名）、中国漢人（６８名）についてのエキソームデータより計算し、すべてを満たす確率Ｐ（Ｐ１×Ｐ２×Ｐ３）を算出した。【００５８】
確率Ｐは、各多型が上記の疫学データに一致する確率として捉えることができる。結果を図２に示す。
図２におけるＰ>０．１以上の点全てに関して、所属する遺伝子機能および遺伝子発現部位を検討した結果、肺で発現しており、間質性肺疾患と関連があり得る機能を有する遺伝子はＭＵＣ４（図２中、矢印で示した位置）のみであった。【００５９】
（実施例２−３）<ＭＵＣ４における遺伝子多型の同定>
実施例１の<エキソーム解析>と同様の手法により、ＭＵＣ４遺伝子領域における全ての変異を特定した。【００６０】
これら全ての変異に関して、「イレッサＩＬＤ＋タルセバＩＬＤ」患者合計３６名と一般日本人７０名について関連解析を行った。なお、実施例２−１の<関連解析>においてはアミノ酸変化を生じる変異（ｎｏｎ−ｓｙｎｏｎｙｍｏｕｓ変異）のみを用いたが、ここではアミノ酸変化を生じる変異（ｎｏｎ−ｓｙｎｏｎｙｍｏｕｓ変異）であるか否かに関わらず、全ての変異を用いた。【００６１】
結果を図３に示す。ＭＵＣ４はｒｅｓｅｒｖｅ  ｓｔｒａｎｄに存在するため、図３において、右側が５’側である。特に、エクソン２（塩基番号１９５５０５６６１−１９５５１８３６８）に相当する部分に、多くの変異が含まれていた。
エクソン２の中で特に関連の強い位置は、ｒｓ１５０５５１４５４（塩基番号１９５５０７４９１）、ｒｓ６２２８２４８０（塩基番号１９５５１０７４９）、ｒｓ２９１１２７２（塩基番号１９５５１０７７３）、ｒｓ４１３８０７（塩基番号１９５５１０８２７）、ｒｓ６８０５６６０（塩基番号１９５５１２０４２）、および、ｒｓ６２２８２４８６（塩基配列１９５５１２２４５）であった。その中でも、極めて関連の強い位置は、ｒｓ６８０５６６０（塩基番号１９５５１２０４２）およびｒｓ６２２８２４８６（塩基配列１９５５１２２４５）であった。【００６２】
（実施例２−４）<遺伝子多型と疾患との相関関係>
最も強い関連が示されたｒｓ６８０５６６０およびｒｓ６２２８２４８６についての多型頻度を検証した。その結果を表１に示す。表１において、Ｒｅｆ／Ｒｅｆはヒトゲノム標準配列のホモ接合、Ａｌｔ／Ａｌｔは変異配列のホモ接合、Ｒｅｆ／Ａｌｔはヘテロ接合を示す。【００６３】
【表１】
2014133055.tif 000003
【００６４】
表１から明らかなとおり、驚くべきことに、「イレッサＩＬＤ＋タルセバＩＬＤ」患者（すなわち、実施例１において記載のとおり、びまん性肺胞障害を発症した患者である。）においては、全ての患者がｒｓ６８０５６６０の変異配列をホモで有しており、ｒｓ６２２８２４８６についても２例を除いた全ての患者が変異配列をホモで有していた。すなわち、これらの薬剤に起因するびまん性肺胞障害患者のうち、１００％（３６／３６）がｒｓ６８０５６６０の変異配列を有しており、約９５％（３４／３６）がｒｓ６２２８２４８６の変異配列を有していた。このような極めて強い相関が発見されることは、極めて驚くべきことである。【００６５】
念のために、一般日本人７０人のうち、ｒｓ６８０５６６０の変異配列をホモで有している者はたったの５名であり、ｒｓ６２２８２４８６についてはたったの３名であった。いずれの変異についても、一般日本人は、約４％〜約７％しか保有していない変異である。【００６６】
なお、エクソン２はＭＵＣ４のｖａｒｉａｂｌｅ  ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔａｎｄｅｍ  ｒｅｐｅａｔ（ＶＮＴＲ）領域である。上記のｒｓ６８０５６６０およびｒｓ６２２８２４８６はアミノ酸変異を生じるが、アミノ酸変異ではなくＶＮＴＲの数と関連している可能性も考えられる。【００６７】
（実施例３）<ＩＰＦ急性増悪患者>【００６８】
実施例２−１の<関連解析>と同様の方法により、ＩＰＦ急性増悪患者４５名と一般日本人７０名との間における関連解析を行った。結果を図４に示す。【００６９】
また、実施例２−３<ＭＵＣ４における遺伝子多型の同定>と同様の方法により、ＩＰＦ急性増悪患者４５名と一般日本人７０名との間における関連解析を行った。結果を図５に示す。ＭＵＣ４はｒｅｓｅｒｖｅ  ｓｔｒａｎｄに存在するため、図５において、右側が５’側である。特に、エクソン２（塩基番号１９５５０５６６１−１９５５１８３６８）に相当する部分に、多くの変異が含まれていた。
エクソン２の中で極めて関連の強い位置は、ｒｓ６８０５６６０（塩基番号１９５５１２０４２）およびｒｓ６２２８２４８６（塩基配列１９５５１２２４５）であった。【００７０】
また、実施例２−４<遺伝子多型と疾患との相関関係>と同様の方法により、最も強い関連が示されたｒｓ６８０５６６０およびｒｓ６２２８２４８６についての多型頻度を検証した。その結果を表２に示す。表２において、Ｒｅｆ／Ｒｅｆはヒトゲノム標準配列のホモ接合、Ａｌｔ／Ａｌｔは変異配列のホモ接合、Ｒｅｆ／Ａｌｔはヘテロ接合を示す。【００７１】
【表２】
2014133055.tif 000004
【００７２】
表２から明らかなとおり、驚くべきことに、ＩＰＦ急性増悪患者（すなわち、実施例１において記載のとおり、びまん性肺胞障害を発症した患者である。）においては、全ての患者がｒｓ６８０５６６０の変異配列をホモで有しており、ｒｓ６２２８２４８６についても５例を除いた全ての患者が変異配列をホモで有していた。すなわち、これらの薬剤に起因するびまん性肺胞障害患者のうち、１００％（４５／４５）がｒｓ６８０５６６０の変異配列を有しており、約８９％（４０／４５）がｒｓ６２２８２４８６の変異配列を有していた。このような極めて強い相関が発見されることは、極めて驚くべきことである。【００７３】
既に述べたとおり、一般日本人７０人のうち、ｒｓ６８０５６６０の変異配列をホモで有している者はたったの５名であり、ｒｓ６２２８２４８６についてはたったの３名であった。いずれの変異についても、一般日本人は、約４％〜約７％しか保有していない変異である。【００７４】
（実施例４）<タキソテールＩＬＤ患者およびザーコリＩＬＤ患者>
さらに、実施例２−４<遺伝子多型と疾患との相関関係>と同様の方法により、タキソテールＩＬＤ患者１５名およびザーコリＩＬＤ患者２名についても、ｒｓ６８０５６６０およびｒｓ６２２８２４８６における多型頻度を検証した。結果を表３に示す。【００７５】
【表３】
2014133055.tif 000005
【００７６】
表３から明らかなとおり、驚くべきことに、タキソテールＩＬＤ患者（すなわち、実施例１において記載のとおり、びまん性肺胞障害を発症した患者である。）においては、全ての患者がｒｓ６８０５６６０の変異配列をホモで有しており、ｒｓ６２２８２４８６についても１例を除いた全ての患者が変異配列をホモで有していた。すなわち、これらの薬剤に起因するびまん性肺胞障害患者のうち、１００％（１５／１５）がｒｓ６８０５６６０の変異配列を有しており、約９３％（１４／１５）がｒｓ６２２８２４８６の変異配列を有していた。このような極めて強い相関が発見されることは、極めて驚くべきことである。【００７７】
さらに、表３から明らかなとおり、驚くべきことに、ザーコリＩＬＤ患者（すなわち、実施例１において記載のとおり、びまん性肺胞障害を発症した患者である。）においては、全ての患者がｒｓ６８０５６６０およびｒｓ６２２８２４８６の変異配列をホモで有していた。このような極めて強い相関が発見されることは、極めて驚くべきことである。【００７８】
（総括）
以上のとおり、本件発明者らが鋭意研究の結果、「イレッサＩＬＤ＋タルセバＩＬＤ」患者、タキソテールＩＬＤ患者、ザーコリＩＬＤ患者、ＩＰＦ急性増悪患者であって、びまん性肺胞障害に罹患した患者は、それ以外のポピュレーションとは全く異なり、極めて高い確率で、ＭＵＣ４遺伝子に所定の遺伝子多型を有していることが、発見された。【００７９】
これまでの世界中の研究機関の努力にもかかわらず、びまん性肺胞障害に関連する遺伝子多型は、何ら発見されなかった。したがって、いうまでもなく、びまん性肺胞障害と、極めて強い相関を有する遺伝子多型は、これまで、一切報告されていない。【００８０】
なお、イレッサ、タルセバ、ザーコリといったチロシンキナーゼ阻害剤に属する抗癌剤のみならず、タキソテールのような微小管脱重合阻害薬に属する抗癌剤についても、全く同様の結果が得られたことは、びまん性肺胞障害が、薬剤の作用機序に関わらず、所定の遺伝子多型と極めて強い相関を有していることに起因するであろう。したがって、いかなる抗癌剤、あるいは、薬剤一般についても、本件発明の判定方法は、びまん性肺胞障害の発症リスクの判定のための、極めて有用な手段となるであろう。そうすることにより、本来、癌患者の命を救う目的で投与されるべき抗癌剤によって、皮肉にも、患者を死に至らしめることを未然に防ぐことができるからである。
【図１】
2014133055.tif 000006
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】平成26年12月25日(2014.12.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
びまん性肺胞障害の発症リスクの判定方法であって、
ＭＵＣ４遺伝子に存在するｒｓ６８０５６６０（染色体３番、塩基番号１９５５１２０４２番目の塩基におけるＴ／Ｃ多型）および／またはｒｓ６２２８２４８６（染色体３番、塩基番号１９５５１２２４５番目の塩基におけるＴ／Ｃ多型）の遺伝子多型部位の塩基を検出することを含み、前記遺伝子多型部位の塩基が変異型のホモ接合であればびまん性肺胞障害の発症リスクが高いと判定される、
びまん性肺胞障害の発症リスクの判定方法。
【請求項２】
（削除）
【請求項３】
（削除）
【請求項４】
（削除）
【請求項５】
請求項１に記載の判定方法であって、
前記びまん性肺胞障害が、薬剤の投与に起因すること
を特徴とする判定方法。
【請求項６】
請求項５に記載の判定方法であって、
前記薬剤が、抗癌剤であること
を特徴とする判定方法。
【請求項７】
請求項６に記載の判定方法であって、
前記抗癌剤が、分子標的薬、代謝拮抗剤、および、微小管脱重合阻害薬からなる群より選択される少なくとも一種であること
を特徴とする判定方法。
【請求項８】
請求項６に記載の判定方法であって、
前記抗癌剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、クリゾチニブ、ゲムシタビン、イリノテカン、ペメトレキセド、および、ドセタキセルからなる群より選択される少なくとも一種であること
を特徴とする判定方法。
【請求項９】
請求項１に記載の判定方法であって、
前記びまん性肺胞障害が、特発性肺線維症の急性増悪に起因すること
を特徴とする判定方法。
【請求項１０】
抗癌剤療法の副作用としてのびまん性肺胞障害の発症リスクを判定する方法であって、
抗癌剤の投与が予定される患者における、ＭＵＣ４遺伝子に存在するｒｓ６８０５６６０（染色体３番、塩基番号１９５５１２０４２番目の塩基におけるＴ／Ｃ多型）および／またはｒｓ６２２８２４８６（染色体３番、塩基番号１９５５１２２４５番目の塩基におけるＴ／Ｃ多型）の遺伝子多型部位の塩基を検出することを含み、前記遺伝子多型部位の塩基が変異型のホモ接合であれば抗癌剤療法の副作用としてのびまん性肺胞障害の発症リスクが高いと判定される、
抗癌剤療法の副作用としてのびまん性肺胞障害の発症リスクを判定する方法。
【請求項１１】
（削除）
【請求項１２】
請求項１０に記載の方法であって、
前記抗癌剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、クリゾチニブ、ゲムシタビン、イリノテカン、ペメトレキセド、および、ドセタキセルからなる群より選択される少なくとも一種であること
を特徴とする方法。
【請求項１３】
ＭＵＣ４遺伝子に存在するｒｓ６８０５６６０（染色体３番、塩基番号１９５５１２０４２番目の塩基におけるＴ／Ｃ多型）および／またはｒｓ６２２８２４８６（染色体３番、塩基番号１９５５１２２４５番目の塩基におけるＴ／Ｃ多型）の遺伝子多型部位の塩基を検出するためのプライマーまたはプローブを含む、びまん性肺胞障害の発症リスクの判定用キット。
【手続補正書】
【提出日】平成27年9月1日(2015.9.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
びまん性肺胞障害の発症リスクの判定方法であって、
MUC4遺伝子に存在するｒｓ６８０５６６０（染色体３番、塩基番号１９５５１２０４２番目の塩基におけるT/C多型）および／またはｒｓ６２２８２４８６（染色体３番、塩基番号１９５５１２２４５番目の塩基におけるT/C多型）の遺伝子多型を検出することを含み、前記遺伝子多型が変異型のホモ接合であればびまん性肺胞障害の発症リスクが高いと判定される、
びまん性肺胞障害の発症リスクの判定方法。
【請求項２】
請求項１に記載の判定方法であって、
前記びまん性肺胞障害が、薬剤の投与に起因すること
を特徴とする判定方法。
【請求項３】
請求項２に記載の判定方法であって、
前記薬剤が、抗癌剤であること
を特徴とする判定方法。
【請求項４】
請求項３に記載の判定方法であって、
前記抗癌剤が、分子標的薬、代謝拮抗剤、および、微小管脱重合阻害薬からなる群より選択される少なくとも一種であること
を特徴とする判定方法。
【請求項５】
請求項３に記載の判定方法であって、
前記抗癌剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、クリゾチニブ、ゲムシタビン、イリノテカン、ペメトレキセド、および、ドセタキセルからなる群より選択される少なくとも一種であること
を特徴とする判定方法。
【請求項６】
請求項１に記載の判定方法であって、
前記びまん性肺胞障害が、特発性肺線維症の急性増悪に起因すること
を特徴とする判定方法。
【請求項７】
抗癌剤療法の副作用としてのびまん性肺胞障害の発症リスクを判定する方法であって、
抗癌剤の投与が予定される患者における、MUC4遺伝子に存在するｒｓ６８０５６６０（染色体３番、塩基番号１９５５１２０４２番目の塩基におけるT/C多型）および／またはｒｓ６２２８２４８６（染色体３番、塩基番号１９５５１２２４５番目の塩基におけるT/C多型）の遺伝子多型を検出することを含み、前記遺伝子多型が変異型のホモ接合であれば抗癌剤療法の副作用としてのびまん性肺胞障害の発症リスクが高いと判定される、
抗癌剤療法の副作用としてのびまん性肺胞障害の発症リスクを判定する方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、
前記抗癌剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、クリゾチニブ、ゲムシタビン、イリノテカン、ペメトレキセド、および、ドセタキセルからなる群より選択される少なくとも一種であること
を特徴とする方法。
【請求項９】
MUC4遺伝子に存在するｒｓ６８０５６６０（染色体３番、塩基番号１９５５１２０４２番目の塩基におけるT/C多型）および／またはｒｓ６２２８２４８６（染色体３番、塩基番号１９５５１２２４５番目の塩基におけるT/C多型）の遺伝子多型を検出するためのプライマーまたはプローブを含む、びまん性肺胞障害の発症リスクの判定用キット。
【国際調査報告】
2014133055.tif 000011
2014133055.tif 000012
2014133055.tif 000013
2014133055.tif 000014
2014133055.tif 000015
2014133055.tif 000016
2014133055.tif 000017
2014133055.tif 000018