(57)【要約】  活性成分（アセチルサリチル酸およびＰＰＩ）の安定性が高く、投与後に活性成分の薬理効果が安定にかつ速やかに発現する口腔内崩壊錠を提供する。  アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒、プロトンポンプ阻害薬を含有する腸溶性細粒および添加剤を含有し、アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒における腸溶性被覆層が水系腸溶性高分子基剤および徐放性基剤を含有するマルチプルユニット型口腔内崩壊錠。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒、プロトンポンプ阻害薬を含有する腸溶性細粒および添加剤を含有し、アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒における腸溶性被覆層が水系腸溶性高分子基剤および徐放性基剤を含有するマルチプルユニット型口腔内崩壊錠。
【請求項２】
水系腸溶性高分子基剤がメタクリル酸コポリマーＬＤである請求項１記載の口腔内崩壊錠。
【請求項３】
徐放性基剤がアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーである請求項１記載の口腔内崩壊錠。
【請求項４】
アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒における腸溶性被覆層の水系腸溶性高分子基剤および徐放性基剤の含有比率が、固形分の重量比として、８０：２０〜９５：５である請求項１記載の口腔内崩壊錠。
【請求項５】
アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒の平均粒径が６００μｍ以下である請求項１記載の口腔内崩壊錠。
【請求項６】
アセチルサリチル酸の含有量が１錠あたり７０ｍｇ〜１２０ｍｇである請求項１記載の口腔内崩壊錠。
【請求項７】
アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒におけるアセチルサリチル酸の含有量が約２０〜約８０重量％である請求項１記載の口腔内崩壊錠。
【請求項８】
添加剤が糖アルコールを含有する請求項１記載の口腔内崩壊錠。
【請求項９】
糖アルコールがマンニトールである請求項８記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１０】
糖アルコールの含有量が、アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒およびプロトンポンプ阻害薬を含有する腸溶性細粒以外の部分に含有する成分全体の重量の約４０〜約９０重量％である請求項８記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１１】
プロトンポンプ阻害薬が、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾールまたはその光学活性体あるいはその塩である請求項１記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１２】
アセチルサリチル酸とプロトンポンプ阻害薬の耐酸率がともに１０％以下である請求項１記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１３】
添加剤として制酸剤および発泡剤を含有しない請求項１記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１４】
口腔内崩壊時間が約６０秒以内である請求項１記載の口腔内崩壊錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロトンポンプ阻害薬（以下、ＰＰＩと称することがある）とアセチルサリチル酸を含有するマルチプルユニット型口腔内崩壊錠に関する。【０００２】
（発明の背景）
脳血管、循環器領域の疾患における血栓および／または塞栓形成の抑制（抗血小板療法）を目的として投与された低用量アセチルサリチル酸により、胃潰瘍あるいは十二指腸潰瘍が引き起こされることがある。アセチルサリチル酸投与中止により血栓および／または塞栓が形成される可能性もあるため、潰瘍の発症を抑制しながら、低用量アセチルサリチル酸の投与を継続することが重要と考えられている。
また、アセチルサリチル酸は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）としても知られており、主に疼痛、発熱、炎症の治療に用いられているが、非ステロイド性抗炎症薬により、胃潰瘍あるいは十二指腸潰瘍が引き起こされることがある。特に関節リウマチや変形性関節症などの治療においては著しくクオリティオブライフ（ＱＯＬ）が低下するため、非ステロイド性抗炎症薬の投与を中止することが困難な場合がある。そのため、潰瘍の発症を抑制しながら、非ステロイド性抗炎症薬の投与を継続することが重要と考えられている。
一方、ランソプラゾール、オメプラゾールなどのベンズイミダゾール系化合物のＰＰＩは、強力な胃酸分泌抑制作用や胃粘膜防御作用などを有していることから消化性潰瘍治療剤などとして、広く使用されている。特にランソプラゾール製剤は、近年、日本でも「低用量アセチルサリチル酸投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の発症抑制」および「非ステロイド性抗炎症薬投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の発症抑制」の効能が承認され、アセチルサリチル酸投薬に起因する胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の発症抑制の臨床上の効果は実証されている。
特許文献１（ＷＯ９７／２５０６４）には、酸感受性プロトンポンプ阻害剤を少なくとも１種の非ステロイド性抗炎症薬および所望により医薬的に許容される賦形剤とともに含有する経口投与用医薬剤形が開示されている。
特許文献２（ＷＯ２００７／０６４２７４）には、活性成分として、アセチルサリチル酸又はその誘導体と一緒に酸感受性プロトンポンプ阻害剤、及び場合により薬学的に受容可能な賦形剤を含む経口医薬剤形であって、この剤形が、酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含む別々の物理ユニット及びアセチルサリチル酸又はその誘導体を含む１つ又はそれ以上の他の別々の物理ユニットの群を含む経口の多剤混合薬剤形の形態であることを特徴とするものであり、そして少なくともこのプロトンポンプ阻害剤が、腸溶コーティング層によって保護されるものである経口医薬剤形が開示されている。
特許文献３（ＷＯ２００５／０７６９８７）には、（ａ）酸に不安定な少なくとも一つのプロトンポンプ阻害剤の治療上有効量；（ｂ）胃液のｐＨを、少なくともいくつかのプロトンポンプ阻害剤の胃液内での酸分解を防ぐｐＨまで上昇させるために十分な量の少なくとも一つの緩衝剤；および（ｃ）少なくとも一つの非ステロイド系抗炎症薬の治療上有効量、を含む薬学的組成物が開示されている。
さらに、ランソプラゾールなどのＰＰＩやアセチルサリチル酸は、単剤としてすでに市販されているが、ＰＰＩとアセチルサリチル酸をともに含有するマルチプルユニット型口腔内崩壊錠は、知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ９７／２５０６４公報
【特許文献２】ＷＯ２００７／０６４２７４公報
【特許文献３】ＷＯ２００５／０７６９８７公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＰＰＩとアセチルサリチル酸の両者を活性成分として含む製剤（合剤）を提供することは臨床上の有用性が極めて高い。しかし、複数の活性成分を含む製剤の実用化は、単一の活性成分からなる製剤に比べると容易ではない。例えば、製剤からの活性成分の溶出速度は、投与後の経時的薬効プロファイルに影響しうることから、製剤の実用化においては、活性成分の溶出速度が最適となるよう製剤組成を調節する必要がある。しかし、合剤の場合には、各活性成分について溶出速度を最適化する必要があり、製剤学的な困難性が高い。また、合剤に含まれる複数の活性成分が互いに作用することによる悪影響（経時的な活性成分の分解や活性低下などの保存または化学安定性の低下、経時的な活性成分溶出パターンの変化などの溶出安定性の低下など）を抑制する必要もある。
さらに、人口の高齢化および／または生活環境の変化に伴い、錠剤の特徴である取り扱いの便利さを保ちつつも、容易に服用することができ、また水なしで手軽に何時、何処でも随時服用することのできる口腔内崩壊錠の開発が要望されている。
本発明者らは鋭意検討した結果、アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒、ＰＰＩを含有する腸溶性細粒および添加剤を含有し、アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒における腸溶性被覆層が水系腸溶性高分子基剤および徐放性基剤を含有するマルチプルユニット型口腔内崩壊錠は、活性成分（アセチルサリチル酸およびＰＰＩ）の安定性が高く、投与後に活性成分の薬理効果が安定にかつ速やかに発現することを見出し、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
すなわち、本発明は、下記を提供する。
〔１〕アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒、プロトンポンプ阻害薬を含有する腸溶性細粒および添加剤を含有し、アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒における腸溶性被覆層が水系腸溶性高分子基剤および徐放性基剤を含有するマルチプルユニット型口腔内崩壊錠。
〔２〕水系腸溶性高分子基剤がメタクリル酸コポリマーＬＤである上記〔１〕記載の口腔内崩壊錠。
〔３〕徐放性基剤がアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーである上記〔１〕記載の口腔内崩壊錠。
〔４〕アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒における腸溶性被覆層の水系腸溶性高分子基剤および徐放性基剤の含有比率が、固形分の重量比として、８０：２０〜９５：５である上記〔１〕記載の口腔内崩壊錠。
〔５〕アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒の平均粒径が６００μｍ以下である上記〔１〕記載の口腔内崩壊錠。
〔６〕アセチルサリチル酸の含有量が１錠あたり７０ｍｇ〜１２０ｍｇである上記〔１〕記載の口腔内崩壊錠。
〔７〕アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒におけるアセチルサリチル酸の含有量が約２０〜約８０重量％である上記〔１〕記載の口腔内崩壊錠。
〔８〕添加剤が糖アルコールを含有する上記〔１〕記載の口腔内崩壊錠。
〔９〕糖アルコールがマンニトールである上記〔８〕記載の口腔内崩壊錠。
〔１０〕糖アルコールの含有量が、アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒およびプロトンポンプ阻害薬を含有する腸溶性細粒以外の部分に含有する成分全体の重量の約４０〜約９０重量％である上記〔８〕記載の口腔内崩壊錠。
〔１１〕プロトンポンプ阻害薬が、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾールまたはその光学活性体あるいはその塩である上記〔１〕記載の口腔内崩壊錠。
〔１２〕アセチルサリチル酸とプロトンポンプ阻害薬の耐酸率がともに１０％以下である上記〔１〕記載の口腔内崩壊錠。
〔１３〕添加剤として制酸剤および発泡剤を含有しない上記〔１〕記載の口腔内崩壊錠。
〔１４〕口腔内崩壊時間が約６０秒以内である上記〔１〕記載の口腔内崩壊錠。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の口腔内崩壊錠は、（１）強力な酸分泌抑制作用を有するＰＰＩと、（２）脳血管、循環器領域の疾患の予防および／または治療剤、例えば、狭心症（慢性安定狭心症、不安定狭心症）、心筋梗塞における血栓および／または塞栓形成の抑制剤；虚血性脳血管障害（一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、脳梗塞）の予防および／または治療剤；冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）あるいは経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）施行後における血栓および／または塞栓形成の抑制剤；あるいは川崎病（川崎病による心血管後遺症を含む）の予防および／または治療剤として有用なアセチルサリチル酸を含んでいるので、アセチルサリチル酸投薬を継続しつつ、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の治療または発症の抑制を目的として、本発明の口腔内崩壊錠を投薬することができる。
また、アセチルサリチル酸は、非ステロイド性抗炎症薬の一種として、主に疼痛、発熱、炎症の治療にも用いることができるので、非ステロイド性抗炎症薬投与を継続しつつ、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の治療または発症の抑制を目的として、本発明の口腔内崩壊錠を投薬することもできる。
本発明の口腔内崩壊錠は、活性成分（アセチルサリチル酸およびＰＰＩ）の安定性が高く、投与後に活性成分の薬理効果が安定にかつ速やかに発現する。
本発明の口腔内崩壊錠は、取り扱いの便利さを保ちつつも、容易に服用することができ、また水なしで手軽に何時、何処でも随時服用することができる。
本発明の口腔内崩壊錠は、錠剤強度、活性成分（アセチルサリチル酸およびＰＰＩ）の溶出性、保存安定性および耐酸性に優れる。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
以下に、本発明を詳細に説明する。
本発明の口腔内崩壊錠はマルチプルユニット型であることを特徴の１つとする。
一般に、「マルチプルユニット型」錠剤とは、複数のユニット（例えば細粒）を含有し、個々のユニットに放出制御や腸溶性コーティングといった製剤機能を持たせたものである。複数のユニットはそれぞれ独立して単独でも製剤機能を発揮する。つまり２以上の個々のユニット、例えば細粒それぞれが単独で、有効成分に加えて、例えば腸溶性コーティング等の製剤機能を有しているものである。ここで言う製剤機能は単独に限られない。例えば、別の製剤機能、例えば放出制御と腸溶性機能といったような複数の製剤機能を有するマルチプルユニット群同士を組み合わせることもできる。マルチプルユニット型では、投与された錠剤が速やかに崩壊して細粒を放出し、放出された細粒が上記製剤機能を示す。
本発明のマルチプルユニット型口腔内崩壊錠は、「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒」、「ＰＰＩを含有する腸溶性細粒」および「添加剤」を含有し、「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒」における腸溶性被覆層が水系腸溶性高分子基剤および徐放性基剤を含有することを特徴とする。
【０００８】
（１）「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒」
本発明において、「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒」とは、「アセチルサリチル酸を含有する組成物」（腸溶性被覆層で被覆する前の組成物）が腸溶性被覆層で被覆された細粒を意味する。
「被覆」とは、被覆される対象（例、核）の表面全体を被覆する場合に限らず、部分的に被覆する場合、あるいは吸着または吸収されていている場合も含む意味に用いる。本明細書において、「平均粒径」とは、特に断りのない限り、体積基準メジアン径（メジアン径：累積分布５０％相当粒子径）を示す。その測定方法としては、例えばレーザー回折式粒度分布測定法が挙げられ、具体例として、レーザー回折式粒度分布測定装置ＨＥＲＯＳ  ＲＯＤＯＳ（Ｓｙｍｐａｔｅｃ社（ドイツ）製）を用いる方法が挙げられる。
【０００９】
「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒」の平均粒径は、通常６００μｍ以下であり、好ましくは２００〜５００μｍであり、より好ましくは２００〜４５０μｍである。
本発明の口腔内崩壊錠は、平均粒径が上記範囲であることで、口腔内崩壊錠が口腔内で崩壊したときのざらつき感が少なく、口当たりがよい。
【００１０】
本発明の口腔内崩壊錠におけるアセチルサリチル酸の含有量は、口腔内崩壊錠１錠あたり通常約７０ｍｇ〜約４００ｍｇである。非ステロイド性抗炎症薬として、主に疼痛、発熱、炎症の治療を目的とする場合、本発明の口腔内崩壊錠におけるアセチルサリチル酸の含有量は、口腔内崩壊錠１錠あたり通常約２４０ｍｇ〜約４００ｍｇである。一方、脳血管、循環器領域の疾患における血栓および／または塞栓形成の抑制（抗血小板療法）などを目的とする場合、本発明の口腔内崩壊錠におけるアセチルサリチル酸の含有量は、口腔内崩壊錠１錠あたり通常約７０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇである。
「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒」における、アセチルサリチル酸の含有量は、通常約２０〜約８０重量％、好ましくは約３０〜約８０重量％、より好ましくは約４０〜約８０重量％である。
【００１１】
アセチルサリチル酸は、アセチルサリチル酸の粉末、アセチルサリチル酸の造粒品、あるいはアセチルサリチル酸と賦形剤とのプレミックス品（例、アセチルサリチル酸：コーンスターチ＝９０：１０  乾式造粒品）を用いてもよい。市販品としては、例えば粉末としてはＲｈｏｄｉｎｅ  ３２２０（商品名；Ｒｈｏｄｉａ社製）が挙げられる。また、例えば造粒品としてはＲｈｏｄｉｎｅ  ３１１８（商品名；Ｒｈｏｄｉａ社製）が挙げられる。
【００１２】
該「アセチルサリチル酸を含有する組成物」は、水溶性高分子（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと略称することがある）（ＴＣ−５Ｅ（商品名；信越化学工業社製）））、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと略称することがある））、並びに一般製剤の製造に用いられる、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（以下、Ｌ−ＨＰＣと略称することがある）（ＬＨ−３２（商品名；信越化学工業社製））、賦形剤（例えば、マンニトール、乳糖、結晶セルロース）などの添加剤を含有していてもよい。該添加剤としては、例えば、後述の「腸溶性細粒以外の部分に含有する成分」として例示したものが挙げられる。添加量は一般製剤の製造に用いられる量である。
該「水溶性高分子」の含有量は、「アセチルサリチル酸を含有する組成物」中、通常約０〜約１５重量％である。該「崩壊剤」の含有量は、「アセチルサリチル酸を含有する組成物」中、通常約０〜約１５重量％である。該「賦形剤」の含有量は、「アセチルサリチル酸を含有する組成物」中、通常約０〜約３０重量％である。
【００１３】
該「アセチルサリチル酸を含有する組成物」を被覆する「腸溶性被覆層」としては、例えば、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ（商品名；Ａｑｕａｔｅｒｉｃ  ＦＭＣ社製））、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５５（商品名；信越化学工業社製））、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸共重合体（例えば、メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ３０Ｄ−５５（商品名；エボニック社製））、コリコートＭＡＥ３０ＤＰ（商品名；ＢＡＳＦ社製）、ポリキッドＰＡ３０（商品名；三洋化成社製）など）、カルボキシメチルエチルセルロース、セラックなどの水系腸溶性高分子基剤；メタクリレート共重合体（例えば、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットＮＥ３０Ｄ（商品名;エボニック社製））、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＬ３０Ｄ（商品名;エボニック社製））、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳ３０Ｄ（商品名;エボニック社製））など）などの徐放性基剤；エタノール可溶性水溶性高分子（例えば、ＨＰＣなどのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドンなど）、エタノール不溶性水溶性高分子（例えば、ＨＰＭＣ、メチルセルロース、カルメロースナトリウムなどのセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グアーガムなど）などの水溶性高分子；クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール（例、ポリエチレングリコール６０００）、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油などの可塑剤、無水クエン酸などの矯味剤、モノステアリン酸グリセリン、ポリソルベート８０などの滑沢剤、黄色三二酸化鉄、ベンガラ、酸化チタンなどの着色剤等が用いられる。これらは一種または二種以上混合して使用してもよい。
前記「水系腸溶性高分子基剤」としては、メタクリル酸コポリマーＬＤなどのメタクリル酸共重合体が好ましい。該「水系腸溶性高分子基剤」の含有量は、「腸溶性被覆層」中、固形分として、通常約２０〜約８０重量％、好ましくは約４０〜約８０重量％、さらに好ましくは約５０〜約８０重量％である。
前記「徐放性基剤」は、一般的には被覆顆粒に徐放性を付与するために使用されるが、本発明では、打錠時の衝撃を和らげ、耐酸性を維持する目的で使われる。したがって、本願発明において、前記「徐放性基剤」は「可塑性を付与するための基剤」と言い換えることができ、かかる「徐放性基剤」（「可塑性を付与するための基剤」）としては、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーなどのメタクリレート共重合体が好ましい。該「徐放性基剤」の含有量は、「腸溶性被覆層」中、固形分として、通常約５〜約４０重量％、好ましくは約５〜約３０重量％、さらに好ましくは約５〜約２５重量％である。
前記「可塑剤」の含有量は、「腸溶性被覆層」中、通常約１〜約３０重量％である。該「可塑剤」の含有量は、水系腸溶性高分子基剤１００重量部に対して好ましくは約２〜約２０重量部である。
前記「矯味剤」の含有量は、「腸溶性被覆層」中、通常０〜約５重量％である。
前記「滑沢剤」の含有量は、「腸溶性被覆層」中、通常１〜約１０重量％である。
前記「着色剤」の含有量は、「腸溶性被覆層」中、通常０〜約５重量％である。
該「腸溶性被覆層」としては、水系腸溶性高分子基剤および徐放性基剤を含有することが好ましく、例えば、メタクリル酸コポリマーＬＤなどのメタクリル酸共重合体、およびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーなどのメタクリレート共重合体の好ましい含有比率（メタクリル酸共重合体（特に、メタクリル酸コポリマーＬＤ）：メタクリレート共重合体（特に、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー））は、固形分の重量比として、８０：２０〜９５：５である。
徐放性基剤の割合が多くなると溶出が遅くなる傾向があり、少なくなると耐酸性の確保ができなくなる傾向がある。本発明において、水系腸溶性高分子基剤（メタクリル酸共重合体）と徐放性基剤（メタクリレート共重合体）との比率を上記範囲にすることで、活性成分の溶出性と耐酸性が共に優れた製剤を提供することができる。
【００１４】
該「アセチルサリチル酸を含有する組成物」は、公知の造粒法により製造することができる。
「造粒法」としては、転動造粒法（例、遠心転動造粒法）、流動造粒法（例、転動流動層造粒、流動造粒等）、撹拌造粒法などが挙げられる。このうち、流動造粒法が好ましい。特に好ましくは転動流動層造粒法である。
該転動造粒法の具体例としては、例えばフロイント社製の「ＣＦ装置」などを用いる方法が挙げられる。該転動流動層造粒法の具体例としては、例えばフロイント社製の「スパイラフロー」、パウレック社製の「マルチプレックス」、不二パウダル社製の「ニューマルメ」などを用いる方法が挙げられる。後述するような混合液の噴霧方法は造粒装置の種類に応じて適当に選択でき、例えば、トップスプレー方式、ボトムスプレー方式、タンジェンシャルスプレー方式などのいずれであってもよい。このうち、タンジェンシャルスプレー方式が好ましい。
【００１５】
該「アセチルサリチル酸を含有する組成物」は、例えば、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核に、アセチルサリチル酸を被覆して製造される。
例えば特開平５−０９２９１８号公報に記載の製造法（コーティング方法）などに記載の、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核に、アセチルサリチル酸と、必要に応じ、結合剤、滑沢剤、賦形剤、水溶性高分子など（以下、被覆層と略記することもある）とを被覆する方法が挙げられる。例えば、核に、アセチルサリチル酸を被覆し、結合剤、滑沢剤、賦形剤、水溶性高分子などを被覆する方法が挙げられる。
【００１６】
該「アセチルサリチル酸を含有する組成物」としては、例えば、アセチルサリチル酸そのものを単独で使用することもできる。例えば、アセチルサリチル酸の乾式造粒品の粗粒を篩で篩過したものをそのまま使用することもできる。例えば造粒品としてはＲｈｏｄｉｎｅ  ３１１８（商品名；Ｒｈｏｄｉａ社製）が挙げられる。
また、アセチルサリチル酸の粉末を単独で、もしくは結晶セルロースあるいはコーンスターチ等の賦形剤との混合物を転動造粒して得た球形顆粒等も使用することができる。
該転動造粒法の具体例としては、例えばフロイント社製の「ＣＦ装置」などを用いる方法が挙げられる。該転動流動層造粒法の具体例としては、例えばフロイント社製の「スパイラフロー」、パウレック社製の「マルチプレックス」、不二パウダル社製の「ニューマルメ」などを用いる方法が挙げられる。
【００１７】
該「核」の平均粒径は、約２５０μｍ以下であればよく、約５０〜約２５０μｍ、好ましくは約１００〜約２５０μｍ、より好ましくは約１００〜約２００μｍである。このような平均粒径を有する核としては、５０号（３００μｍ）の篩を全通し、６０号（２５０μｍ）の篩に残留する粒子が全体の約５ｗ／ｗ％以下であり、かつ２８２号（５３μｍ）の篩を通過する粒子が全体の約１０ｗ／ｗ％以下であるような粒子が含まれる。「核」の比容は約５ｍｌ／ｇ以下、好ましくは約３ｍｌ／ｇ以下である。
該「核」としては、例えば、（１）結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品、（２）結晶セルロースの約１５０〜約２５０μｍの球形造粒品（旭化成（株）製、アビセルＳＰ）、（３）乳糖（９部）とアルファー化デンプン（１部）による約５０〜約２５０μｍの撹拌造粒品、（４）特開昭６１−２１３２０１号公報に記載の微結晶セルロース球形顆粒を分級した約２５０μｍ以下の微粒、（５）スプレーチリングや溶融造粒により球状に形成されたワックス類などの加工品、（６）オイル成分のゼラチンビーズ品などの加工品、（７）ケイ酸カルシウム、（８）デンプン、（９）キチン、セルロースおよびキトサンなどの多孔性粒子、（１０）グラニュー糖、結晶乳糖、結晶セルロースまたは塩化ナトリウムなどのバルク品およびそれらの製剤加工品などが挙げられる。さらに、これらの核を、自体公知の粉砕方法あるいは造粒方法により製造し、篩過して所望の粒子径の粒子を調製してもよい。
【００１８】
該「結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品」としては、例えば、（ｉ）結晶セルロース（３部）と乳糖（７部）とによる約１００〜約２００μｍの球形造粒品（例、ノンパレル１０５（７０−１４０）（粒子径１００〜２００μｍ）、フロイント社製）、（ｉｉ）結晶セルロース（３部）と乳糖（７部）とによる約１５０〜約２５０μｍの球形造粒品（例、ノンパレルＮＰ−７：３、フロイント社製）、（ｉｉｉ）結晶セルロース（４．５部）と乳糖（５．５部）とによる約１００〜約２００μｍの球形造粒品（例、ノンパレル１０５Ｔ（７０−１４０）（粒子径１００〜２００μｍ）、フロイント社製）、（ｉｖ）結晶セルロース（５部）と乳糖（５部）とによる約１５０〜約２５０μｍの球形造粒品（例、ノンパレルＮＰ−５：５、フロイント社製）などが挙げられる。
適度の強度を保ちつつ溶解性にも優れた製剤を製造するためには、該「核」として、好ましくは結晶セルロースと乳糖による球形造粒品、より好ましくは結晶セルロースと乳糖による球形造粒品で乳糖を５０重量％以上含有するものが挙げられる。結晶セルロースを４０〜５０重量％および乳糖を５０〜６０重量％含有するものが好ましい。
本発明に用いられる核としては、結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品が好ましく、さらに好ましくは、結晶セルロース（４．５部）と乳糖（５．５部）とによる約１００〜約２００μｍの球形造粒品である。
該「核」は、アセチルサリチル酸を含んでいてもよいが、核がアセチルサリチル酸を含んでいない場合でも該アセチルサリチル酸を含む被覆層により、アセチルサリチル酸の放出性をコントロールできる。
該「核」は、細粒状であってもよく、被覆のバラツキを小さくするためには、できる限り均一な球状であることが好ましい。
【００１９】
該「核」に対する「被覆層」の割合は、アセチルサリチル酸の溶出性および組成物の粒度を制御できる範囲で選択でき、例えば、核１００重量部に対して、通常、約５０〜約５００重量部程度である。
「被覆層」は複数の層で形成されていてもよく、複数の被覆層の少なくとも１つの層がアセチルサリチル酸を含有していればよい。複数の被覆層を構成する、活性成分を有しない被覆層や下掛け用の被覆層、腸溶性被覆層など種々の被覆層の組み合わせは適宜選択されうる。
核を被覆する場合、例えば、アセチルサリチル酸および水溶性高分子を混合液として使用する。該混合液は、溶液でも分散液であってもよく、水またはエタノールなどの有機溶媒、またはこれらの混液を用いて調製できる。
混合液中の水溶性高分子の濃度は、核に対するアセチルサリチル酸の結合力を保持させるとともに、作業性を低下させない程度に混合液の粘度を維持させるため、アセチルサリチル酸および添加剤の割合により異なるが、通常、約０．１〜約５０重量％、好ましくは約０．５〜約１０重量％程度である。
【００２０】
被覆層が複数の層で形成される場合、水溶性高分子の配合割合や粘度のグレードを選定したり、アセチルサリチル酸や他の添加剤の割合が変化した混合液を用いて順次被覆し、各層のアセチルサリチル酸濃度を連続的にまたは段階的に変動させてもよい。その場合、被覆層全体が水溶性高分子を約０．１〜約５０重量％含む限り、約０．１〜約５０重量％の配合割合を外れた混合液で被覆してもよい。さらには、公知の方法により不活性な被膜を形成し、アセチルサリチル酸を含む各層の間を遮断するよう複数からなる被覆層としてもよい。
上記被覆物を乾燥した後、篩により粒度の揃った組成物が得られる。組成物の形状は、通常、核に対応しているので、略球形の組成物を得ることもできる。篩としては、例えば５０号（３００μｍ）の丸篩が使用でき、この５０号の丸篩を通過するものを選別することにより、組成物が得られる。
「アセチルサリチル酸を含有する組成物」の大きさを揃えることにより、均一なコートを施すことができ、耐酸性（好ましくは、１０％以下）に寄与する。
【００２１】
「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒」は、上記と同様の造粒法に従い、アセチルサリチル酸の保護あるいは腸溶性の付与を目的として、アセチルサリチル酸を含有する組成物を腸溶性被覆層で被覆して製造される。必要に応じてさらに、水溶性糖アルコール（好ましくはマンニトール）で被覆されてもよい。水溶性糖アルコールで被覆した場合、細粒を含有する口腔内崩壊錠の強度が向上する。
腸溶性被覆層としては、アセチルサリチル酸を含有する組成物の表面全体を、好ましくは約２０〜約７０μｍ、さらに好ましくは約３０〜約５０μｍの厚みで覆う層である。従って、該組成物の粒径が小さければ小さいほど、腸溶性被覆層が細粒全体に占める重量％が大きくなる。「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒」における腸溶性被覆層は細粒全体の通常約１０〜約７０重量％、好ましくは約２０〜約６０重量％である。
腸溶性被覆層は、複数の層（例、２〜３層）で形成されていてもよい。
【００２２】
（２）「ＰＰＩを含有する腸溶性細粒」
（２）−１：ＰＰＩについて
本発明において、ＰＰＩとしては、以下の式（Ｉ）で表される化合物〔以下、単に化合物（Ｉ）と称することがある〕またはその光学活性体あるいはその塩が好ましい。
【００２３】
式（Ｉ）：
【００２４】
【化１】
2014189034.tif 000002
【００２５】
〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基、およびＹは窒素原子またはＣＨを示す〕で表される化合物またはその光学活性体あるいはその塩。
【００２６】
上記化合物（Ｉ）中、環Ａで示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、カルボキシ基、アシル基、アシルオキシ基、５ないし１０員複素環基などが挙げられ、これらの置換基はベンゼン環に１ないし３個程度置換していてもよい。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。これらの置換基のうち、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基などが好ましい。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素原子などが挙げられる。なかでもフッ素原子が好ましい。
「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル基など）が挙げられる。「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなど）、カルバモイル基などが例示でき、これらの置換基の数は１ないし３個程度であってもよい。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「アルコキシ基」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシなど）などが挙げられる。「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」と同様のものが例示でき、置換基の置換数も同様である。
「アリール基」としては、例えば、Ｃ６−１４アリール基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２−アンスリルなど）などが挙げられる。
「アリールオキシ基」としては、例えば、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシなど）などが挙げられる。
「アシル基」としては、例えば、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルなどが挙げられる。
「アルキルカルボニル基」としては、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニルなど）などが挙げられる。
「アルコキシカルボニル基」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど）などが挙げられる。
「アルキルカルバモイル基」としては、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル基など）、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルなど）などが挙げられる。
「アルキルスルフィニル基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルなど）が挙げられる。
「アルキルスルホニル基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど）が挙げられる。
「アシルオキシ基」としては、例えば、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、アルキルカルバモイルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシなどが挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ基」としては、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシなど）などが挙げられる。
「アルコキシカルボニルオキシ基」としては、例えばＣ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど）などが挙げられる。
「アルキルカルバモイルオキシ基」としては、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど）などが挙げられる。
「アルキルスルフィニルオキシ基」としては、例えばＣ１−７アルキルスルフィニルオキシ基（例えば、メチルスルフィニルオキシ、エチルスルフィニルオキシ、プロピルスルフィニルオキシ、イソプロピルスルフィニルオキシなど）が挙げられる。
「アルキルスルホニルオキシ基」としては、例えばＣ１−７アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシなど）が挙げられる。
「５ないし１０員複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば、１〜３個）を含む５ないし１０員（好ましくは５または６員）複素環基が挙げられ、具体例としては、２−または３−チエニル基、２−、３−または４−ピリジル基、２−または３−フリル基、１−、２−または３−ピロリル基、２−、３−、４−、５−または８−キノリル基、１−、３−、４−または５−イソキノリル基、１−、２−または３−インドリル基などが挙げられる。このうち好ましくは１−、２−または３−ピロリル基などの５または６員複素環基である。
好ましくは、環Ａは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基および５または６員複素環基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンゼン環である。
【００２７】
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」としては、例えば、Ｃ７−１６アラルキル基（例えば、ベンジル、フェネチルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基など）などが挙げられる。「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」と同様の置換基が例示でき、置換基の数は１ないし４個程度である。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ１で示される「アシル基」としては、例えば、上記環Ａの置換基として記載した「アシル基」が挙げられる。
Ｒ１で示される「アシルオキシ基」としては、例えば、上記環Ａの置換基として記載した「アシルオキシ基」が挙げられる。
好ましいＲ１は、水素原子である。
【００２８】
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、上記環Ａの置換基として記載した「置換基を有していてもよいアルキル基」が挙げられる。
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基を有していてもよいアルコキシ基」としては、上記環Ａの置換基として記載した「置換基を有していてもよいアルコキシ基」が挙げられる。
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基を有してもよいアミノ基」としては、例えば、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノなど）、モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例えば、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノなど）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例えば、ジフェニルアミノなど）などが挙げられる。
好ましいＲ２は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基である。さらに好ましいＲ２はＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基である。
好ましいＲ３は、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基である。さらに好ましいＲ３はハロゲン化されているかまたはＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基である。
好ましいＲ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基である。さらに好ましいＲ４は水素原子またはＣ１−３アルキル基（特に水素原子）である。
好ましいＹは、窒素原子である。
【００２９】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、環Ａが、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基および５または６員複素環基から選ばれた置換基を有していてもよいベンゼン環であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基であり、Ｒ３が水素原子、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ４が水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、Ｙが窒素原子である化合物である。
【００３０】
化合物（Ｉ）のなかでも、式（Ｉａ）：
【００３１】
【化２】
2014189034.tif 000003
【００３２】
〔式中、Ｒ１は水素原子、Ｒ２はＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基、Ｒ３はハロゲン化されているかまたはＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基、Ｒ４は水素原子またはＣ１−３アルキル基、Ｒ５は水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルコキシ基またはピロリル基（例えば、１−、２−または３−ピロリル基）を示す〕で表される化合物である。
式（Ｉａ）において、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がＣ１−３アルキル基、Ｒ３がハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルコキシ基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５が水素原子またはハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルコキシ基である化合物が特に好ましい。
【００３３】
化合物（Ｉ）の具体例としては、下記の化合物が挙げられる。
２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［［（３，５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩、５−ジフルオロメトキシ−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールなど。
これらの化合物のうち、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ランソプラゾール）が好ましい。
【００３４】
化合物（Ｉ）はラセミ体であってもよいし、Ｒ−体、Ｓ−体などの光学活性体であってもよい。例えば、化合物（Ｉ）は、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールなどの光学活性体であってもよく、また当該光学活性体は好ましい。
【００３５】
化合物（Ｉ）またはその光学活性体の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、化合物（Ｉ）またはその光学活性体の無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、アルキルアミン（トリメチルアミン、トリエチルアミンなど）、複素環式アミン（ピリジン、ピコリンなど）、アルカノールアミン（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなど）、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
これらの塩のうち好ましくは、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である。とりわけナトリウム塩が好ましい。
化合物（Ｉ）は、自体公知の方法により製造でき、例えば、特開昭６１−５０９７８号公報、米国特許４，６２８，０９８号明細書、特開平１０−１９５０６８号公報、国際公開第９８／２１２０１号パンフレットなどに記載の方法またはこれらに準じた方法により製造される。
化合物（Ｉ）の光学活性体は、光学分割法（分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法、微生物または酵素を用いる方法など）、不斉酸化などの方法で得ることができる。例えばランソプラゾール  Ｒ体の場合は、国際公開第００／７８７４５号パンフレット、国際公開第０１／８３４７３号パンフレット、国際公開第０１／８７８７４号パンフレットおよび国際公開第０２／４４１６７号パンフレット記載の方法に従って製造することもできる。
【００３６】
本発明で用いるＰＰＩとしては、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾールのような抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール系化合物およびそれらの光学活性体ならびにそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるものが好ましい。
【００３７】
（２）−２：「ＰＰＩを含有する腸溶性細粒」について
本発明において、「ＰＰＩを含有する腸溶性細粒」とは、「ＰＰＩを含有する組成物」が腸溶性被覆層で被覆された細粒を意味する。
「被覆」とは、被覆される対象（例、核）の表面全体を被覆する場合に限らず、部分的に被覆する場合、あるいは吸着または吸収されていている場合も含む意味に用いる。
【００３８】
「ＰＰＩを含有する腸溶性細粒」の平均粒径は、通常４００μｍ以下であり、好ましくは、３００〜４００μｍである。
該「細粒」の平均粒径ではなく、最大の粒子の大きさを規定する場合には、粒径が通常実質的に４２５μｍ以下、好ましくは実質的に４００μｍ以下である。粒径の範囲は好ましくは実質的に３００〜４２５μｍ、さらに好ましくは実質的に３００〜４００μｍである。
「粒径が実質的に４２５μｍ以下である」および「粒径が実質的に４００μｍ以下である」などの「実質的に」の意味は、不可避的に混入する粒子である限り、それぞれ前記範囲を外れる粒子径の粒子を少量（約５重量％以下）含んでいても良いことを意味する。
前記「ＰＰＩを含有する組成物」（腸溶性被覆層で被覆する前の組成物）中のＰＰＩの含有量は、例えば、好ましくは約５重量％以上、より好ましくは約１０〜約５０重量％、さらに好ましくは約１５〜約５０重量％、特に好ましくは約２０〜約５０重量％である。
口腔内崩壊錠中のＰＰＩの含有量は、例えば、好ましくは約１重量％以上、より好ましくは約１．５重量％以上、約１０．０重量％以下、さらに好ましくは約２．０重量％以上、約８．０重量％以下である。
【００３９】
該「ＰＰＩを含有する組成物」中、ＰＰＩを製剤中で安定化するために塩基性無機塩を含有させることが好ましい。
該「塩基性無機塩」としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩が挙げられる。好ましくはマグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩である。さらに好ましくはマグネシウムの塩基性無機塩である。
該ナトリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。
該カリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられる。
該マグネシウムの塩基性無機塩としては、例えば、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト〔Ｍｇ６Ａｌ２（ＯＨ）１６・ＣＯ３・４Ｈ２Ｏ〕および水酸化アルミナ・マグネシウム〔２．５ＭｇＯ・Ａｌ２Ｏ３・ｘＨ２Ｏ〕、好ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。
該カルシウムの塩基性無機塩としては、例えば、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウムなどが挙げられる。
該「塩基性無機塩」としてより好ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。
これらのマグネシウムおよびカルシウム等の塩基性無機塩は、その１％水溶液または懸濁液のｐＨが塩基性（ｐＨ７以上）を示すものであればよい。
該塩基性無機塩（好ましくは、マグネシウム、カルシウムの塩基性無機塩）は、１種または２種以上を組み合わせて含有させてもよく、その含有量は塩基性無機塩の種類により適宜選択すればよい。含有量として例えば、ＰＰＩ１００重量部に対し、約０．３〜約２００重量部、好ましくは約１〜約１００重量部、さらに好ましくは約１０〜約５０重量部、最も好ましくは約２０〜約４０重量部含有させるとよい。
【００４０】
該「ＰＰＩを含有する組成物」は、水溶性高分子、並びに一般製剤の製造に用いられる、結合剤（例、ＨＰＣ）、崩壊剤（例、Ｌ−ＨＰＣ）、滑沢剤（例、タルク）、賦形剤（例、マンニトール）、着色剤（例、酸化チタン）などの添加剤を含有していてもよい。該添加剤としては、例えば、後述の「外層」の成分として例示したものが挙げられる。添加量は一般製剤の製造に用いられる量である。該「結合剤」の含有量は、「ＰＰＩを含有する組成物」中、通常約１〜約２０重量％である。該「滑沢剤」の含有量は、「ＰＰＩを含有する組成物」中、通常約１〜約１０重量％である。該「賦形剤」の含有量は、「ＰＰＩを含有する組成物」中、通常０〜約１０重量％である。該「着色剤」の含有量は、「ＰＰＩを含有する組成物」中、通常０〜約５重量％である。
前記「水溶性高分子」としては、エタノール可溶性水溶性高分子（例えば、ＨＰＣなどのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドンなど）、エタノール不溶性水溶性高分子（例えば、ＨＰＭＣ、メチルセルロース、カルメロースナトリウムなどのセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グアーガムなど）などが挙げられる。
水溶性高分子を使用する場合、エタノール可溶性の水溶性高分子とエタノール不溶性の水溶性高分子とを併用したり、粘度の異なる水溶性高分子を組み合わせて使用することにより、ＰＰＩの溶出性をコントロールできる。
【００４１】
本発明において、好ましい水溶性高分子としては、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、メチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリビニルアルコール、より好ましくは、ＨＰＣ、ＨＰＭＣなどのセルロース誘導体が挙げられる。
該ＨＰＣは、ヒドロキシプロポキシ基を、例えば、約５３．４〜約７７．５重量％、好ましくは約６０〜約７０重量％程度含有する。ＨＰＣの２０℃における２重量％水溶液の粘度は、通常、約１〜約１５００００ｃｐｓ（センチポアズ）程度である。このようなＨＰＣとしては、日局ヒドロキシプロピルセルロースなどが使用される（以下、ＨＰＣの粘度はいずれも２０℃における２重量％水溶液の値である）。
該ＨＰＭＣは、メトキシ基とヒドロキシプロポキシ基が結合した混合エーテルである。ＨＰＭＣのメトキシ基の含有量は、例えば、約１９〜約３０重量％、ヒドロキシプロポキシ基の含有量は、例えば、約４〜約１２重量％程度である。ＨＰＭＣの２０℃における２重量％水溶液の粘度は、通常、約１〜約４００００センチストークス程度である。このようなＨＰＭＣとしては、日局ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、日局ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６および日局ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０などが使用される。ＨＰＭＣは一種又は二種以上混合して使用できる。
ＨＰＣおよび／またはＨＰＭＣなどの水溶性高分子の含有量は、ＰＰＩを含有する組成物中のそのＰＰＩの溶出性をコントロールでき、また高い含有量のＰＰＩを保持させるため、「ＰＰＩを含有する組成物」（腸溶性被覆層で被覆する前の組成物）中、通常、約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１〜約３０重量％である。
【００４２】
該「ＰＰＩを含有する組成物」を被覆する「腸溶性被覆層」としては、例えば、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ（商品名；Ａｑｕａｔｅｒｉｃ  ＦＭＣ社製））、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５５（商品名；信越化学工業社製））、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸共重合体（例えば、メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ３０Ｄ−５５（商品名；エボニック社製））、コリコートＭＡＥ３０ＤＰ（商品名；ＢＡＳＦ社製）、ポリキッドＰＡ３０（商品名；三洋化成社製）など）、カルボキシメチルエチルセルロース、セラックなどの水系腸溶性高分子基剤；メタクリレート共重合体（例えば、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットＮＥ３０Ｄ（商品名；エボニック社製））、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＬ３０Ｄ（商品名；エボニック社製））、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳ３０Ｄ（商品名；エボニック社製））など）などの徐放性基剤；エタノール可溶性水溶性高分子（例えば、ＨＰＣなどのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドンなど）、エタノール不溶性水溶性高分子（例えば、ＨＰＭＣ、メチルセルロース、カルメロースナトリウムなどのセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グアーガムなど）などの水溶性高分子；クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール（例、ポリエチレングリコール６０００）、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油などの可塑剤、無水クエン酸などの矯味剤、モノステアリン酸グリセリン、ポリソルベート８０などの滑沢剤、黄色三二酸化鉄、ベンガラ、酸化チタンなどの着色剤等が用いられる。これらは一種または二種以上混合して使用してもよい。
前記「水系腸溶性高分子基剤」としては、メタクリル酸コポリマーＬＤなどのメタクリル酸共重合体が好ましい。該「水系腸溶性高分子基剤」の含有量は、「腸溶性被覆層」中、通常約４０〜約９０重量％である。
前記「徐放性基剤」としては、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーなどのメタクリレート共重合体が好ましい。該「徐放性基剤」の含有量は、「腸溶性被覆層」中、通常約１〜約２０重量％である。該「徐放性基剤」の含有量は、水系腸溶性高分子基剤１００重量部に対して通常約５〜約３０重量部、好ましくは約５〜約１５重量部である。
前記「可塑剤」の含有量は、「腸溶性被覆層」中、通常約２〜約３０重量％である。該「可塑剤」の含有量は、水系腸溶性高分子基剤１００重量部に対して好ましくは約５〜約３０重量部である。
前記「矯味剤」の含有量は、「腸溶性被覆層」中、通常０〜約５重量％である。
前記「滑沢剤」の含有量は、「腸溶性被覆層」中、通常約１〜約１０重量％である。
前記「着色剤」の含有量は、「腸溶性被覆層」中、通常０〜約５重量％である。
該「腸溶性被覆層」としては、水系腸溶性高分子基剤および徐放性基剤を含有することが好ましく、例えば、メタクリル酸コポリマーＬＤなどのメタクリル酸共重合体、およびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーなどのメタクリレート共重合体の好ましい含有比率（メタクリル酸共重合体（特に、メタクリル酸コポリマーＬＤ）：メタクリレート共重合体（特に、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー））は８５：１５〜９５：５であり、特に９：１が好ましい。
【００４３】
該「ＰＰＩを含有する組成物」は、公知の造粒法により製造することができる。
「造粒法」としては、転動造粒法（例、遠心転動造粒法）、流動造粒法（例、転動流動層造粒、流動造粒等）、撹拌造粒法などが挙げられる。このうち、流動造粒法が好ましい。特に好ましくは転動流動層造粒法である。
該転動造粒法の具体例としては、例えばフロイント社製の「ＣＦ装置」などを用いる方法が挙げられる。該転動流動層造粒法の具体例としては、例えばフロイント社製の「スパイラフロー」、パウレック社製の「マルチプレックス」、不二パウダル社製の「ニューマルメ」などを用いる方法が挙げられる。後述するような混合液の噴霧方法は造粒装置の種類に応じて適当に選択でき、例えば、トップスプレー方式、ボトムスプレー方式、タンジェンシャルスプレー方式などのいずれであってもよい。このうち、タンジェンシャルスプレー方式が好ましい。
【００４４】
該「ＰＰＩを含有する組成物」は、例えば、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核に、ＰＰＩを被覆して製造される。
例えば特開平５−０９２９１８号公報に記載の製造法（コーティング方法）などに記載の、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核に、ＰＰＩと、必要に応じ、塩基性無機塩、結合剤、滑沢剤、賦形剤、水溶性高分子など（以下、被覆層と略記することもある）とを被覆する方法が挙げられる。例えば、核に、ＰＰＩおよび塩基性無機塩を被覆し、結合剤、滑沢剤、賦形剤、水溶性高分子などを被覆する方法が挙げられる。
【００４５】
該「核」の平均粒径は、約２５０μｍ以下であればよく、約５０〜約２５０μｍ、好ましくは約１００〜約２５０μｍ、より好ましくは約１００〜約２００μｍである。このような平均粒径を有する核としては、５０号（３００μｍ）の篩を全通し、６０号（２５０μｍ）の篩に残留する粒子が全体の約５ｗ／ｗ％以下であり、かつ２８２号（５３μｍ）の篩を通過する粒子が全体の約１０ｗ／ｗ％以下であるような粒子が含まれる。「核」の比容は約５ｍｌ／ｇ以下、好ましくは約３ｍｌ／ｇ以下である。
該「核」としては、例えば、（１）結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品、（２）結晶セルロースの約１５０〜約２５０μｍの球形造粒品（旭化成（株）製、アビセルＳＰ）、（３）乳糖（９部）とアルファー化デンプン（１部）による約５０〜約２５０μｍの撹拌造粒品、（４）特開昭６１−２１３２０１号公報に記載の微結晶セルロース球形顆粒を分級した約２５０μｍ以下の微粒、（５）スプレーチリングや溶融造粒により球状に形成されたワックス類などの加工品、（６）オイル成分のゼラチンビーズ品などの加工品、（７）ケイ酸カルシウム、（８）デンプン、（９）キチン、セルロースおよびキトサンなどの多孔性粒子、（１０）グラニュー糖、結晶乳糖、結晶セルロースまたは塩化ナトリウムなどのバルク品およびそれらの製剤加工品などが挙げられる。さらに、これらの核を、自体公知の粉砕方法あるいは造粒方法により製造し、篩過して所望の粒子径の粒子を調製してもよい。
【００４６】
該「結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品」としては、例えば、（ｉ）結晶セルロース（３部）と乳糖（７部）とによる約１００〜約２００μｍの球形造粒品（例、ノンパレル１０５（７０−１４０）（粒子径１００〜２００μｍ）、フロイント社製）、（ｉｉ）結晶セルロース（３部）と乳糖（７部）とによる約１５０〜約２５０μｍの球形造粒品（例、ノンパレルＮＰ−７：３、フロイント社製）、（ｉｉｉ）結晶セルロース（４．５部）と乳糖（５．５部）とによる約１００〜約２００μｍの球形造粒品（例、ノンパレル１０５Ｔ（７０−１４０）（粒子径１００〜２００μｍ）、フロイント社製）、（ｉｖ）結晶セルロース（５部）と乳糖（５部）とによる約１５０〜約２５０μｍの球形造粒品（例、ノンパレルＮＰ−５：５、フロイント社製）などが挙げられる。
適度の強度を保ちつつ溶解性にも優れた製剤を製造するためには、該「核」として、好ましくは結晶セルロースと乳糖による球形造粒品、より好ましくは結晶セルロースと乳糖による球形造粒品で乳糖を５０重量％以上含有するものが挙げられる。結晶セルロースを４０〜５０重量％および乳糖を５０〜６０重量％含有するものが好ましい。
本発明に用いられる核としては、結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品が好ましく、さらに好ましくは、結晶セルロース（３部）と乳糖（７部）とによる約１００〜約２００μｍの球形造粒品、結晶セルロース（４．５部）と乳糖（５．５部）とによる約１００〜約２００μｍの球形造粒品である。
該「核」は、ＰＰＩを含んでいてもよいが、核がＰＰＩを含んでいない場合でも該ＰＰＩを含む被覆層により、ＰＰＩの放出性をコントロールできる。
該「核」は、細粒状であってもよく、被覆のバラツキを小さくするためには、できる限り均一な球状であることが好ましい。
【００４７】
該「核」に対する「被覆層」の割合は、ＰＰＩの溶出性および組成物の粒度を制御できる範囲で選択でき、例えば、核１００重量部に対して、通常、約５０〜約４００重量部程度である。
「被覆層」は複数の層で形成されていてもよく、複数の被覆層の少なくとも１つの層がＰＰＩを含有していればよい。複数の被覆層を構成する、活性成分を有しない被覆層や下掛け用の被覆層、腸溶性被覆層など種々の被覆層の組み合わせは適宜選択されうる。
核を被覆する場合、例えば、ＰＰＩおよび水溶性高分子を混合液として使用する。該混合液は、溶液でも分散液であってもよく、水またはエタノールなどの有機溶媒、またはこれらの混液を用いて調製できる。
混合液中の水溶性高分子の濃度は、核に対するＰＰＩの結合力を保持させるとともに、作業性を低下させない程度に混合液の粘度を維持させるため、ＰＰＩおよび添加剤の割合により異なるが、通常、約０．１〜約５０重量％、好ましくは約０．５〜約１０重量％程度である。
【００４８】
被覆層が複数の層で形成される場合、水溶性高分子の配合割合や粘度のグレードを選定したり、ＰＰＩや他の添加剤の割合が変化した混合液を用いて順次被覆し、各層のＰＰＩ濃度を連続的にまたは段階的に変動させてもよい。その場合、被覆層全体が水溶性高分子を約０．１〜約５０重量％含む限り、約０．１〜約５０重量％の配合割合を外れた混合液で被覆してもよい。さらには、公知の方法により不活性な被膜を形成し、ＰＰＩを含む各層の間を遮断するよう複数からなる被覆層としてもよい。
上記被覆物を乾燥した後、篩により粒度の揃った組成物が得られる。組成物の形状は、通常、核に対応しているので、略球形の組成物を得ることもできる。篩としては、例えば５０号（３００μｍ）の丸篩が使用でき、この５０号の丸篩を通過するものを選別することにより、組成物が得られる。
【００４９】
「ＰＰＩを含有する腸溶性細粒」は、上記と同様の造粒法に従い、ＰＰＩの保護あるいは腸溶性の付与を目的として、ＰＰＩを含有する組成物を腸溶性被覆層で被覆して製造される。必要に応じてさらに、水溶性糖アルコール（好ましくはマンニトール）で被覆されてもよい。水溶性糖アルコールで被覆した場合、細粒を含有する口腔内崩壊錠の強度が向上する。
腸溶性被覆層としては、ＰＰＩを含有する組成物の表面全体を、好ましくは約２０〜約７０μｍ、さらに好ましくは約３０〜約５０μｍの厚みで覆う層である。従って、該組成物の粒径が小さければ小さいほど、腸溶性被覆層が細粒全体に占める重量％が大きくなる。「ＰＰＩを含有する腸溶性細粒」における腸溶性被覆層は細粒全体の通常約３０〜約７０重量％、好ましくは約５０〜約７０重量％である。
腸溶性被覆層は、複数の層（例、２〜３層）で形成されていてもよい。例えば、ＰＰＩを含有する組成物に、ポリエチレングリコールなどを含有する腸溶性被覆層を被覆し、さらに、クエン酸トリエチルを含有する腸溶性被覆層を被覆する方法等が挙げられる。例えば、ＰＰＩを含有する組成物に、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層を被覆し、クエン酸トリエチルを含有する腸溶性被覆層を被覆し、さらに、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層を被覆する方法等が挙げられる。
【００５０】
（３）「添加剤」
上記の通り、本発明の口腔内崩壊錠は、「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒」、「ＰＰＩを含有する腸溶性細粒」および「添加剤」を含有する。該添加剤は、「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒」および「ＰＰＩを含有する腸溶性細粒」（これらをまとめて単に腸溶性細粒ともいう。）以外の部分に含有する成分である。
【００５１】
「添加剤」としては、例えば、糖アルコール（特に、水溶性糖アルコール）、結晶セルロース、Ｌ−ＨＰＣなどから選ばれる１種以上が用いられ、さらに結合剤、酸味料、人口甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤なども用いられる。
本発明の口腔内崩壊錠は、唾液などの水分と発泡剤との反応による発泡力によって崩壊を助けるものであってもよいが、水無しで服薬し、速やかに崩壊させることができ、口中での不快な発泡を避ける目的等で、腸溶性細粒以外の部分に制酸剤および発泡剤を含有しないのが望ましい。ただし、制酸作用を有するものの、崩壊剤として後述されるメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（例、ノイシリンＵＦＬ２（富士化学工業社製））は「制酸剤」から除く。
【００５２】
前記「水溶性糖アルコール」は、糖アルコール１ｇを水に加え、２０℃において５分ごとに強く３０秒間振り混ぜて約３０分以内に溶かす際に、必要な水の量が３０ｍｌ未満である糖アルコールを意味する。
該「糖アルコール（特に、水溶性糖アルコール）」としては、例えば、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトールなどが挙げられ、これらは、その２種以上（好ましくは、２〜３種）を適宜の割合で混合して用いてもよい。
該「糖アルコール（特に、水溶性糖アルコール）」は、好ましくは、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、さらに好ましくは、マンニトール、エリスリトール、特に好ましくは、マンニトールが挙げられる。エリスリトールとしては、通常ぶどう糖を原料として酵母等による発酵により生産され、粒度が５０メッシュ以下のものが用いられる。該エリスリトールは、市販品〔日研化学（株）等〕として入手することができる。
該「糖アルコール（特に、水溶性糖アルコール）」の含有量は、十分な製剤強度および十分な口腔内崩壊性を得るために、本発明の口腔内崩壊錠における腸溶性細粒以外の部分に含有する成分全体の重量の、通常約４０〜約９０重量％、好ましくは約５０〜約９０重量％、より好ましくは約５０〜約８０重量％である。
【００５３】
前記「結晶セルロース」としては、α−セルロースを部分的に解重合して精製したものであればよい。また、微結晶セルロースと呼ばれているものも含まれる。該結晶セルロースとして具体的には例えば、セオラスＫＧ８０１（旭化成（株）製）；アビセルＰＨ１０１、アビセルＰＨ１０２、アビセルＰＨ３０１、アビセルＰＨ３０２、アビセルＲＣ−５９１（結晶セルロース・カルメロースナトリウム）（いずれもＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ製）等が挙げられる。好ましくは、高成形アビセルと呼ばれているセオラスＫＧ８０１が挙げられる。これら結晶セルロースは単独に使用してもよいが、２種以上（好ましくは、２〜３種）併用することもできる。これら結晶セルロースは市販品として入手することができる。
該結晶セルロースの含有量は、本発明の口腔内崩壊錠における腸溶性細粒以外の部分に含有する成分全体の重量の、通常約０〜約３０重量％、好ましくは約０〜約２０重量％、より好ましくは約０〜約１５重量％である。
【００５４】
前記「Ｌ−ＨＰＣ」とは、ヒドロキシプロピルセルロースにおけるヒドロキシプロポキシ基含量が約５．０〜約９．９重量％であるＬ−ＨＰＣ、なかでも、約５．０〜約７．０重量％であるＬ−ＨＰＣおよび約７．０〜約９．９重量％であるＬ−ＨＰＣ等を意味する。
ヒドロキシプロポキシ基含量が約７．０〜約９．９％である該Ｌ−ＨＰＣとしては、例えば、ＬＨ−２２、ＬＨ−３２（いずれも信越化学工業社製）およびこれらの混合物などが挙げられ、これらは市販品として入手できる。また、自体公知の方法、例えば、以下に述べる特公昭５７−５３１００号公報に記載の方法あるいはこれに準ずる方法により製造することもできる。
ヒドロキシプロポキシ基含量が約５．０〜約７．０％である該Ｌ−ＨＰＣとしては、例えば、ＬＨ−２３、ＬＨ−３３（いずれも信越化学工業社製）およびこれらの混合物などが挙げられ、これらは自体公知の方法、例えば、特公昭５７−５３１００号公報に記載の方法あるいはこれに準ずる方法により製造することができる。
「ヒドロキシプロポキシ基含量が約５．０〜約７．０重量％のＬ−ＨＰＣ」の粒子径は、例えば、平均粒子径として、約５〜約６０μｍ、好ましくは、約１０〜約４０μｍである。
このような範囲のうち、粒子径の比較的大きいＬ−ＨＰＣ（例えば、平均粒子径が約２６〜約４０μｍのＬ−ＨＰＣ）を用いれば、崩壊性の優れた製剤を製造することができる。一方、粒子径の比較的小さいＬ−ＨＰＣ（例えば、平均粒子径が約１０〜約２５μｍのＬ−ＨＰＣ）を用いれば、製剤強度の優れた製剤を製造することができる。
従って、Ｌ−ＨＰＣの粒子径は、目的とする製剤の特性に応じて適宜選択することができる。
ヒドロキシプロポキシ基含量が約５．０〜約７．０重量％のＬ−ＨＰＣおよび／またはヒドロキシプロポキシ基含量が約７．０〜約９．９重量％の該Ｌ−ＨＰＣの含有量は、十分な口腔内崩壊性および十分な製剤強度を得るために、本発明の口腔内崩壊錠における腸溶性細粒以外の部分に含有する成分全体の重量の、通常約０〜約３０重量％、好ましくは約０〜約２０重量％、より好ましくは約０〜約１５重量％である。
【００５５】
前記「結合剤」としては、例えば、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、結晶セルロース、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、Ｌ−ＨＰＣなどが挙げられる。該結合剤として結晶セルロースを用いる場合、優れた口腔内崩壊性を保持したままで、製剤強度のさらに大きい固形製剤を得ることができる。
前記「酸味剤」としては、例えば、クエン酸（無水クエン酸）、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
前記「人口甘味料」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
前記「香料」としては、合成物および天然物のいずれでもよく、例えば、レモン、ライム、オレンジ、メントール、ストロベリーなどが挙げられる。
前記「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、硬化油などが挙げられる。
前記「着色剤」としては、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；食用レーキ色素、ベンガラなどが挙げられる。
前記「安定化剤」としては、前述の塩基性無機塩などが挙げられる。
前記「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、酸化チタンなどが挙げられる。
【００５６】
前記「崩壊剤」としては、製剤分野で慣用される崩壊剤を用いることができ、例えば、（１）クロスポビドン（例、コリドンＣＬ−Ｆ（ＢＡＳＦ社製））、（２）クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ−旭化成）、カルメロースカルシウム（五徳薬品）などスーパー崩壊剤と称される崩壊剤、（３）カルボキシメチルスターチナトリウム（例、松谷化学（株）製）、（４）Ｌ−ＨＰＣ（例、信越化学工業社製）、（５）コーンスターチ、（６）メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（例、ノイシリンＵＦＬ２（富士化学工業社製））、（７）カルメロース等が挙げられる。特に好ましい崩壊剤は、例えば、クロスポビドンおよび／またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよび／またはカルメロースである。
該「クロスポビドン」としては、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）、１−ビニル−２−ピロリジノンホモポリマーと称されているものも含め、１−エテニル−２−ピロリジノンホモポリマーという化学名を有し架橋されている重合物のいずれであってもよく、具体例としては、コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ社製）、ポリプラスドンＸＬ（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＩＮＦ−１０（ＩＳＰ社製）などである。通常分子量は１，０００，０００を超えている。
これら崩壊剤は、単独使用のほかに、二種以上併用することもできる。例えば、クロスポビドン単独、あるいはクロスポビドンと他の崩壊剤との併用が挙げられる。
該崩壊剤の含有量は、本発明の口腔内崩壊錠における腸溶性細粒以外の部分に含有する成分全体の重量の、通常約５〜約３５重量％、好ましくは約５〜約３０重量％、より好ましくは約５〜約２５重量％である。
【００５７】
（４）口腔内崩壊錠
本発明の「口腔内崩壊錠」は、製剤分野における慣用の方法により製造される。
本発明の口腔内崩壊錠は、「ＰＰＩを含有する腸溶性細粒」、「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒」および「添加剤」を自体公知の方法により混合し、打錠し、必要により乾燥することによって製造できる。
本発明の口腔内崩壊錠における「アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒」の含有量は、通常約１０〜約５０重量％、好ましくは約１０〜約４０重量％である。
本発明の口腔内崩壊錠における「ＰＰＩを含有する腸溶性細粒」の含有量は、通常約１０〜約５０重量％、好ましくは約１０〜約４０重量％、より好ましくは約１０〜約３０重量％である。
【００５８】
「混合」は、一般に用いられる混合方法、例えば、混合、練合、造粒などにより行われる。該「混合」は、例えば、バーチカルグラニュレーターＶＧ１０（パウレック社製）、万能練合機（畑鉄工所製）、流動層造粒機ＬＡＢ−１、ＦＤ−３Ｓ（パウレック社製）、Ｖ型混合機、タンブラー混合機などの装置を用いて行われる。
【００５９】
「打錠」は、単発錠剤機（菊水製作所製）、ロータリー式打錠機（菊水製作所製）、ロータリー式積層打錠機（畑鉄工所製）などを用い、１〜８０ｋＮ／ｃｍ２、５〜５０ｋＮ／ｃｍ２、好ましくは、１５〜４０ｋＮ／ｃｍ２の圧力で打錠することにより行われる。また、ロータリー式打錠機の場合、通常の回転数、例えば、３〜４０ｍｉｎ−１、好ましくは、３〜３０ｍｉｎ−１、より好ましくは、５〜２５ｍｉｎ−１で打錠すればよい。
【００６０】
「乾燥」は、例えば、真空乾燥、流動層乾燥など製剤一般の乾燥に用いられる何れの方法によってもよい。好ましくは真空乾燥による乾燥である。
【００６１】
本発明の口腔内崩壊錠の打錠方法は、室温下で行ってもよいが、室温を超える温度で打錠してもよい。「室温」とは、通常の錠剤の製造において打錠を行う室内の温度をいい、その温度は通常約２０℃〜約２３℃をいう。すなわち、「室温を超える温度」とは、この温度を超える温度をいい、好ましくは、下限が約２５℃であればよい。該温度は使用する原料粉体や粒体等によって異なるが、通常、好ましくは、約２５℃〜約５０℃である。該温度は、所望する錠剤の品質に応じて変更することができる。
【００６２】
本発明の口腔内崩壊錠は素錠であってもフィルムコート剤であってもよいが、素錠であることが望ましい。本明細書において「素錠」とは、打錠工程で得られた口腔内崩壊錠の表面に、フィルムコーティングなどのコーティング処理を施していない錠剤を意味する。
【００６３】
本発明の口腔内崩壊錠の錠剤重量は、通常約５００ｍｇ〜約１２００ｍｇである。
本発明の口腔内崩壊錠は、口腔内で速やかな崩壊性あるいは溶解性、および適度な製剤強度を示す。
本発明の口腔内崩壊錠の口腔内崩壊時間（健康な成人男子および女子の口腔内の唾液で口腔内崩壊錠が完全に崩壊するまでの時間）は、通常約６０秒以内、好ましくは約５０秒以内、より好ましくは約４５秒以内である。
さらに、本発明の口腔内崩壊錠の崩壊時間（局方に記載されている崩壊試験装置を用いて、試験液に水を用い、液温３７±２℃で、崩壊試験を実施した時の口腔内崩壊錠が完全に崩壊するまでの時間）は、約１２０秒以内、好ましくは約１００秒以内、より好ましくは８０秒以内である。
【００６４】
また、本発明の口腔内崩壊錠は、製剤工程、流通過程において損傷することのない程度の適度な硬度を有しており、錠剤強度（錠剤硬度計による測定値）は、通常約３０〜約１２０Ｎ、さらに好ましくは約４０〜約１２０Ｎである。
本発明の口腔内崩壊錠は、摩損度が、通常１％以下、好ましくは０．５％以下である。
本発明の口腔内崩壊錠においては、アセチルサリチル酸とＰＰＩの耐酸率（腸溶性細粒からの主薬の漏出率）がともに１０％以下、好ましくは８％以下、より好ましくは５％以下とすることが可能である。
本願明細書において耐酸率とは日局溶出試験法第２法により０．１Ｎ  ＨＣｌ  ５００ｍＬ（７５ｒｐｍ）で、１時間溶出試験し、溶出液を採取し、０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過した後、吸光度を測定し、０．１Ｎ  ＨＣｌへの薬物の溶出率を算出したものを意味する。
【００６５】
本発明の口腔内崩壊錠は、水なしで、または水とともに服用される。服用方法としては、（１）口に含みそのまま飲み込まず少量の水、または水なしで口腔内の唾液で溶解または崩壊させて服用する方法、または（２）水とともにそのまま飲み込んで服用する方法が挙げられる。また、錠剤を水で溶解または崩壊させた後、服用してもよい。
【００６６】
本発明の口腔内崩壊錠はＰＰＩを含んでいるので、優れた抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、粘膜保護作用、抗ヘリコバクター・ピロリ作用などを有している。
一方、本発明の口腔内崩壊錠は、アセチルサリチル酸を含んでいるので、脳血管、循環器領域の疾患、例えば、狭心症（慢性安定狭心症，不安定狭心症）、心筋梗塞における血栓および／または塞栓形成の抑制；虚血性脳血管障害（一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、脳梗塞）の予防および／または治療；冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）あるいは経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）施行後における血栓および／または塞栓形成の抑制；川崎病（川崎病による心血管後遺症を含む）の予防および／または治療剤として有用である。したがって、アセチルサリチル酸投薬を継続しつつ、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の治療または発症の抑制を目的として、本発明の口腔内崩壊錠を投薬することができる。かかる疾患の予防および／または治療を目的とする場合、ＰＰＩとしては１日あたり約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ投薬され、アセチルサリチル酸としては１日あたり約７０ｍｇ〜約１２０ｍｇ（の低用量で）投薬される。
また、アセチルサリチル酸は、非ステロイド性抗炎症薬の一種として、主に疼痛、発熱、炎症の治療にも用いることができる。非ステロイド性抗炎症薬により、胃潰瘍あるいは十二指腸潰瘍が引き起こされることがあり、特に関節リウマチや変形性関節症などの治療においては著しくＱＯＬが低下するため、非ステロイド性抗炎症薬の投与を中止することが困難な場合がある。このような場合、非ステロイド性抗炎症薬投与を継続しつつ、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の治療または発症の抑制を目的として、本発明の口腔内崩壊錠を投薬することができる。
このような治療を目的とする場合、ＰＰＩとしては１日あたり約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ投薬され、アセチルサリチル酸としては１日あたり約２４０ｍｇ〜約４００ｍｇ投薬される。
従って、このような本発明の口腔内崩壊錠は、低毒性で安全な、ＰＰＩとアセチルサリチル酸の併用医薬として有用である。
本発明の口腔内崩壊錠は、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）において、脳血管、循環器領域の疾患における血栓および／または塞栓形成の抑制、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍の治療および予防；などを目的として経口投与できる。
また、上記目的に加え、ヘリコバクター・ピロリ除菌あるいは除菌の補助のために、本発明の口腔内崩壊錠と、ペニシリン系抗生物質（例えば、アモキシシリンなど）およびエリスロマイシン系抗生物質（例えば、クラリスロマイシンなど）とを併用して用いてもよい。
本発明の口腔内崩壊錠の１日の投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、投与の時期、間隔、活性成分の種類などによって異なり、特に限定されない。また、本発明の口腔内崩壊錠は、１日１回または２〜３回に分けて投与してもよい。
【実施例】
【００６７】
以下、参考例、実施例および評価（試験例）に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
後述の実施例１および２で示した口腔内崩壊錠の組成を表１に示す。【００６８】
【表１】
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【００６９】
［実施例１］
（i）ランソプラゾール腸溶性細粒の製造
ランソプラゾール含有細粒
ノンパレル105（商品名）41.6 kgを転動流動層型コーティング造粒機（パウレック社製、MP-400）に入れ、予め調製した下記組成のランソプラゾール含有コーティング液を噴霧しコーティングした。さらに予め調製した下記組成の中間層コーティング液を噴霧しコーティングした。コーティング終了後、乾燥を行い、ランソプラゾール含有細粒を132 kg得た。
[ランソプラゾール含有コーティング液]
ランソプラゾール  39.60 kg
炭酸マグネシウム  13.20 kg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース  6.60 kg
ヒドロキシプロピルセルロース  13.20 kg
（精製水）  （185 L）【００７０】
[中間層コーティング液]
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  9.24 kg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース  6.60 kg
滅菌タルク  3.96 kg
酸化チタン  3.96 kg
マンニトール  9.24 kg
（精製水）  （99.0 L）【００７１】
ランソプラゾール腸溶性細粒
ランソプラゾール含有細粒44.0 kgを転動流動層型コーティング造粒機（パウレック社製、MP-400）に入れ、予め調製した下記組成の腸溶性コーティング液１、腸溶性コーティング液２、オーバーコーティング液を噴霧しコーティングした。コーティング終了後、乾燥を行い、ランソプラゾール腸溶性細粒を約110 kg得た。【００７２】
［モノステアリン酸グリセリン液］
モノステアリン酸グリセリン  3.150 kg
ポリソルベート80  0.945 kg
黄色三二酸化鉄  0.0315 kg
ベンガラ  0.0315 kg
（精製水）  （63 L）
［腸溶性コーティング液１］
オイドラギットL30D-55（商品名；エボニック）  9.615 kg  固形物量
（32.05 kg）（液量）
オイドラギットNE30D（商品名；エボニック）  1.071 kg  固形物量
（3.570 kg）（液量）
ポリエチレングリコール6000  1.071 kg
無水クエン酸  0.0126 kg
（精製水）  （31.8 L）
モノステアリン酸グリセリン液  13.4 kg（液量）【００７３】
［腸溶性コーティング液２］
オイドラギットL30D-55（商品名；エボニック）  35.28 kg  固形物量
（117.6 kg）（液量）
オイドラギットNE30D（商品名；エボニック）  3.918 kg  固形物量
（13.06 kg）（液量）
クエン酸トリエチル  7.854 kg
無水クエン酸  0.021 kg
（精製水）  （9.33 L）
モノステアリン酸グリセリン液  (53.7 kg）（液量）【００７４】
［オーバーコーティング液］
マンニトール  4.200 kg
（精製水）  （25.2 L）【００７５】
（ii）アセチルサリチル酸腸溶性細粒の製造
（１）アセチルサリチル酸の組成物の調製
造粒アセチルサリチル酸（Rhodine3118、（商品名; Rhodia社製））を篩過、16-32meshの分画のアセチルサリチル酸を得た。
（２）腸溶性コーティング液の調製
ポリソルベート80  4.8 gを、567.6 gの水に溶解し70℃に加温、モノステアリン酸グリセリン12.2 gを分散機で分散してモノステアリン酸グリセリン分散液を得た。これにメタクリル酸コポリマーLD（オイドラギット（Eudragit）L30D-55（商品名;エボニック社製））607.4 g（固形物量182.2 g）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットNE30D（商品名;エボニック社製））67.4 g（固形物量20.2 g）、無水クエン酸0.02 g、クエン酸トリエチル40.4 gを加えて混合、腸溶性コーティング液を得た。
（３）アセチルサリチル酸腸溶性細粒の調製
（１）で得たアセチルサリチル酸400 gを、微粒子コーティング装置（改良型ワースター）を使用して、（２）で得た腸溶性コーティング液をアセチルサリチル酸100重量部に対して腸溶性コーティング成分の固形分量が33重量部となるまでコーティング、アセチルサリチル酸腸溶性細粒（微粒子コーティングアセチルサリチル酸）を得た。【００７６】
（iii）口腔内崩壊錠の調製
（i）で得たランソプラゾール腸溶性細粒27 g、（ii）で得たアセチルサリチル酸腸溶性細粒26.6 g、造粒マンニトール（PEARLITOL200SD（商品名；ROQUETTE社））50.8 g、カルメロース12 g、無水クエン酸微粉1.2 g、アスパルテーム1.2 g、ステアリン酸マグネシウム1.2 gを混合して混合末を得た。この混合末をオートグラフで直径13 mmの平面杵を使用して、打錠圧10KNで打錠、ランソプラゾール腸溶性細粒とアセチルサリチル酸腸溶性細粒を含むマルチプルユニット型口腔内崩壊錠を得た。【００７７】
［実施例２］
（i）ランソプラゾール腸溶性細粒の製造
実施例1と同様にして得た。
（ii）アセチルサリチル酸の組成物の調製
粉末アセチルサリチル酸をジェットミルで粉砕し、平均粒経が約８μmのアセチルサリチル酸微粉末を得た。
（iii）アセチルサリチル酸含有細粒の調製
ノンパレル105T（商品名）520 gを転動流動層型コーティング造粒機（パウレック社製、MP-01）に入れ、予め調製した下記組成のアセチルサリチル酸含有コーティング液を噴霧しコーティングした。コーティング終了後、乾燥を行い、アセチルサリチル酸含有細粒を得た。
[アセチルサリチル酸含有コーティング液]
アセチルサリチル酸  800 g
マンニトール  56 g
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース  112 g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  112 g
（精製水）  （4.32 L）
（iv）アセチルサリチル酸腸溶性細粒の調製 
アセチルサリチル酸含有細粒200 gを転動流動層型コーティング造粒機（フロイント社製、SPIR-A-FLOW）に入れ、予め調製した下記組成の腸溶性コーティング液を噴霧しコーティングを行った。アセチルサリチル酸含有細粒100重量部に対して腸溶性コーティング成分の固形分量が80重量部となるまでコーティングし、乾燥を行い、アセチルサリチル酸腸溶性細粒を得た。
［モノステアリン酸グリセリン液］
モノステアリン酸グリセリン  8.5 g
ポリソルベート80  3.4 g
（精製水）  （350 mL）
［腸溶性コーティング液］
オイドラギットL30D-55（商品名；エボニック）  136.5 g  固形物量
（454.9 g）（液量）
オイドラギットNE30D（商品名；エボニック）  34.1 g  固形物量
（113.7 g）（液量）
無水クエン酸  0.38 g
（精製水）  （51.9 mL）
クエン酸トリエチル  17.1 g
モノステアリン酸グリセリン液  361.9 g（全量）
（v）外層成分造粒末の製造
マンニトール（２７４３ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（４３２ｇ）、結晶セルロース（４３２ｇ）、クロスポビドン（２１６ｇ）を流動層造粒機（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）に仕込み、マンニトール（２１６ｇ）およびクエン酸（４３．２ｇ）を精製水（１４４０ｇ）に溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して造粒末（４０８２ｇ）を得た。
［外層成分造粒末３１４．０７ｍｇ中の組成］
マンニトール                                  ２２７．６６ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース            ３３．２３ｍｇ
クロスポビドン                                  １６．６２ｍｇ
結晶セルロース                                  ３３．２３ｍｇ
無水クエン酸                                      ３．３２ｍｇ
計                                            ３１４．０７ｍｇ
（vi）口腔内崩壊錠の調製
(i)で得たランソプラゾール腸溶性細粒67.5 g、（iv）で得たアセチルサリチル酸腸溶性細粒180g、（v）で得た外層成分造粒末247.5 g、滅菌タルク5 gを混合して混合末を得た。この混合末を小型打錠機で直径13mmの平面杵を使用して、打錠圧20KNで打錠、ランソプラゾール腸溶性細粒とアセチルサリチル酸腸溶性細粒を含むマルチプルユニット型口腔内崩壊錠を得た。【００７８】
評価
実施例１および２で得られた口腔内崩壊錠について、試験液に日局第２液を使用し、パドル法75回転の条件で溶出試験を行ない、アセチルサリチル酸の溶出率を評価した。結果を表２に示す。
この結果から、実施例１、２のいずれも６０分で７０％以上のアセチルサリチル酸が溶出し、投与後にアセチルサリチル酸の薬理効果が安定にかつ速やかに発現することが示された。【００７９】
【表２】
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【産業上の利用可能性】
【００８０】
本発明によれば、活性成分の安定性が高く、投与後に活性成分の薬理効果が安定にかつ速やかに発現する口腔内崩壊錠を提供することができる。【００８１】
本出願は、日本で出願された特願２０１３−１０７０７２を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【国際調査報告】
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