(57)【要約】  本発明により、機能性物質を高含有する錠剤及びその製造方法を提供する。  機能性物質及び結合剤を含有する造粒物、並びにグリセリン脂肪酸エステルを含有する錠剤であって、機能性物質を高含有する、錠剤。機能性物質を、結合剤を用いて造粒する工程、並びに、得られた造粒物及びグリセリン脂肪酸エステルを混合し、圧縮成形する工程を含む、錠剤の製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
機能性物質及び結合剤を含有する造粒物、並びにグリセリン脂肪酸エステルを含有する錠剤であって、機能性物質を高含有量で含有する、錠剤。
【請求項２】
機能性物質が、アミノ酸又はその塩である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
アミノ酸又はその塩が、オルニチン又はその塩である、請求項２に記載の錠剤。
【請求項４】
結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びプルランからなる群より選ばれる１種又は２種以上である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項５】
結合剤が、機能性物質に均一に付着している、請求項１〜４のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項６】
さらに、流動化剤を含有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項７】
錠剤硬度が３０〜１５０Ｎである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項８】
マルトース、直鎖状のデキストリン及び環状のデキストリンの含有量が１質量％未満である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項９】
機能性物質を、結合剤を用いて造粒する工程、並びに、得られた造粒物及びグリセリン脂肪酸エステルを混合し、圧縮成形する工程を含む、錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、機能性物質を高含有する錠剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
機能性物質を経口摂取する際の剤形としては、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤等がある。このうち錠剤は、取り扱いや摂取が容易であり、最もよく使用されているが、効果の期待できる量の機能性物質を摂取するには、以下の通り問題を有している。例えば、オルニチン塩酸塩を含有する錠剤は、オルニチン塩酸塩の比率が高くなるほど、適当な硬度の錠剤に成形することが困難であり、そのため、結合剤を増量して圧縮成形を補う必要がある。しかし、錠剤中に含まれる結合剤を増量すると、オルニチン塩酸塩の含有率が減少してしまう。
オルニチン塩酸塩、及びマルトース又は直鎖状もしくは環状のデキストリンを含有する混合物を圧縮成形もしくは、造粒及びそれに続く圧縮成形によって、均質で適度に高い硬度を有するオルニチン塩酸塩錠剤を得る技術が報告されている（特許文献１）。しかし、当該技術においても、錠剤を成形する際に２８質量％もの微結晶セルロース、並びにマルトース又は直鎖状もしくは環状のデキストリンを用いなければならず、Ｌ−オルニチン塩酸塩を錠剤質量の６８．１％含有する錠剤が市販されているのみである（協和発酵バイオ株式会社製「協和発酵バイオ  オルニチン」）。
また、造粒用結合剤としてセルロース誘導体であるヒドロキシプロピルセルロースを機能性物質に均一に付着させ、打錠に適した粉末を製造する技術が報告されている（特許文献２及び３）。しかし、滑沢剤としてグリセリン脂肪酸エステルを用いることにより、錠剤中の機能性物質の含有率が高められたことについては示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特許第５０１４１１５号
【特許文献２】特公平０５−０８７４８７号公報
【特許文献３】特開２０１０−２８５３８１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、機能性物質を高含有する錠剤及びその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、機能性物質を高含有する錠剤とするために、機能性物質を結合剤を用いて造粒した後に、滑沢剤を混合して圧縮成形することに着目した。しかし、上記方法において、滑沢剤として一般に知られているステアリン酸カルシウム又はショ糖脂肪酸エステルを用いた場合には、製造時に打錠障害（スティッキング、キャッピング）が起こる問題を見出した。
本発明者らは、鋭意検討した結果、造粒後に混合する滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステルを用いることで、高含有量の機能性物質を含有することが可能であり、かつ製造時の打錠障害が生じない錠剤が得られることを見出して、本発明を完成させた。【０００６】
本発明は以下の（１）〜（９）に関する。
（１）機能性物質及び結合剤を含有する造粒物、並びにグリセリン脂肪酸エステルを含有する錠剤であって、機能性物質を高含有量で含有する、錠剤。
（２）機能性物質が、アミノ酸又はその塩である、上記（１）に記載の錠剤。
（３）アミノ酸又はその塩が、オルニチン又はその塩である、上記（２）に記載の錠剤。
（４）結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びプルランからなる群より選ばれる１種又は２種以上である、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の錠剤。
（５）結合剤が、機能性物質に均一に付着している、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の錠剤。
（６）さらに、流動化剤を含有する、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の錠剤。
（７）錠剤硬度が３０〜１５０Ｎである、上記（１）〜（６）のいずれかに記載の錠剤。
（８）マルトース、直鎖状のデキストリン及び環状のデキストリンの含有量が１質量％未満である、上記（１）〜（７）のいずれかに記載の錠剤。
（９）機能性物質を、結合剤を用いて造粒する工程、並びに、得られた造粒物及びグリセリン脂肪酸エステルを混合し、圧縮成形する工程を含む、錠剤の製造方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、機能性物質を高含有し、かつ製造時の打錠障害が生じない錠剤を提供することができる。
また、本発明によれば、十分な錠剤硬度を有する、機能性物質を高含有する錠剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明において、「機能性物質」とは、医薬組成物又はサプリメントの有効成分をいう。
機能性物質としては、医薬組成物又はサプリメントの有効成分であれば限定されないが、例えば、アミノ酸、核酸関連物質、糖関連物質、ペプチド、ビタミン、カロチノイド、コエンザイムＱ１０、及びコラーゲンからなる群より選ばれる機能性物質を、好ましくは、アミノ酸を挙げることができる。
アミノ酸としては、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、アルギニン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、システイン、カルボシステイン、オルニチン、シトルリン、ヒドロキシプロリン、γ−アミノ酪酸、及びＧＡＢＡからなる群より選ばれるアミノ酸を、好ましくは、オルニチン、シトルリン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、及びトリプトファンからなる群より選ばれるアミノ酸を、さらに好ましくは、オルニチン、シトルリン、及びアルギニンからなる群より選ばれるアミノ酸を、最も好ましくはオルニチンを挙げることができる。
アミノ酸は、Ｄ体又はＬ体のいずれであってもよいが、Ｌ体が好ましい。
核酸関連物質としては、アデノシン三リン酸二ナトリウム、シチコリン、及びフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムからなる群より選ばれる核酸を挙げることができる。
糖関連物質としては、グルコサミン、シアル酸、及びオリゴ糖からなる群より選ばれる糖関連物質を挙げることができる。
ペプチドとしては、アラニルグルタミン及びアラニルチロシン等のジペプチド、並びにグルタチオン等のトリペプチドからなる群より選ばれるペプチドを挙げることができる。
ビタミンとしては、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＫ２、ビタミンＢ群、ナイアシン、パントテン酸、葉酸、ビオチン、及びビタミンＣからなる群より選ばれるビタミンを挙げることができる。
カロチノイドとしては、リコピン及びルテインからなる群より選ばれるカロチノイドを挙げることができる。
機能性物質は、機能性物質の塩として用いることもできる。機能性物質の塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、塩酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、及び酒石酸塩からなる群より選ばれる機能性物質の塩を挙げることができる。特に、機能性物質がアミノ酸である場合には、塩酸塩が好ましい。
また、機能性物質は、２種類以上を混合して用いることもできる。
【０００９】
機能性物質としてオルニチン又はその塩を用いる場合、オルニチン塩酸塩、特に、Ｌ−オルニチン塩酸塩を用いることができる。本発明におけるＬ−オルニチン塩酸塩は、結晶又は結晶性の粉末であることが好ましく、純度は９８％以上であることが好ましく、乾燥減量は０．２％以下であることが好ましい。Ｌ−オルニチン塩酸塩の製造方法は特に限定されず、発酵法、合成法、精製法等を含む製造法によって製造することができる。Ｌ−オルニチン塩酸塩の粒度分布は特に限定されない。オルニチン塩酸塩は、協和発酵バイオ株式会社から購入することができる（製品名：Ｌ−オルニチン塩酸塩）。
【００１０】
本発明の錠剤は、機能性物質を高含有量で含有することを特徴とする。
本発明の錠剤における機能性物質の含有量は、例えば、７０質量％以上、好ましくは８０質量％以上、より好ましくは８５質量％以上、さらに好ましくは９０質量％以上、最も好ましくは９４質量％以上である。本発明の錠剤における機能性物質の含有量は、例えば、９８質量％以下である。
【００１１】
本発明の錠剤は、機能性物質及び結合剤を含有する造粒物を含有することを特徴とする。
結合剤としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン等が挙げられ、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましく、例えば、セルニーＳＳＬ（日本曹達社製）等が挙げられる。結合剤は、１種又は２種以上を組合せて使用することができる。
本発明において用いられるヒドロキシプロピルセルロースの平均分子量は１４０，０００程度以下である事が好ましく、粘度(ｍＰａ・ｓ ２０℃/２％水溶液)は１０程度以下が好ましい。
【００１２】
「機能性物質及び結合剤を含有する造粒物」の「結合剤」の含有量は、錠剤質量に対して、例えば１０質量％以下、好ましくは６質量％以下、さらに好ましくは４質量％以下である。「機能性物質及び結合剤を含有する造粒物」の「結合剤」の含有量は、錠剤質量に対して、例えば、１質量％以上である。
【００１３】
ここで、本発明の錠剤は、「機能性物質及び結合剤を含有する造粒物」以外の部分に（すなわち、造粒物と混合して圧縮成形に付す成分として）、結合剤を含有していてもよい。
本発明において、「機能性物質及び結合剤を含有する造粒物」以外の部分に含有される結合剤としては、上記例示したものが挙げられるが、メディアン径が２０μｍ程度であるヒドロキシプロピルセルロースが好ましく、例えば、セルニーＳＳＬ  ＳＦＰ（日本曹達社製）等が挙げられる。
「機能性物質及び結合剤を含有する造粒物」以外の部分に含有される「結合剤」の含有量は、錠剤質量に対して、例えば６質量％以下、好ましくは４質量％以下、さらに好ましくは２質量％以下、最も好ましくは１質量％以下である。
【００１４】
本発明の錠剤における結合剤の含有量は、オルニチン塩酸塩の含有量を高めるため、６質量％以下が好ましく、４質量％以下がより好ましい。
【００１５】
本発明において、機能性物質及び結合剤を含有する造粒物は、製剤分野で公知の方法を用いて製造することができるが、例えば、後述の製造方法により製造することができる。
機能性物質及び結合剤を含有する造粒物の平均粒子径は、例えば、１〜１０００μｍ、好ましくは１０〜５００μｍ、最も好ましくは２０〜２００μｍである。平均粒子径は、例えばレーザー回折型粒度分布測定装置（ＨＥＲＯＳ＆ＲＯＤＯＳ、日本電子社製）を用いて測定することができる。
【００１６】
本発明において、機能性物質及び結合剤を含有する造粒物は、結合剤が機能性物質に均一に付着していることが、打錠時の結合力を向上し、打錠障害を防止するとの理由から、好ましい。
本発明において、「結合剤が機能性物質に均一に付着している」とは、造粒時、結合剤を機能性物質に均一に付着させる事をいう。
結合剤が機能性物質に均一に付着している造粒物は、例えば、後述の製造方法により製造することができる。
【００１７】
本発明の錠剤は、グリセリン脂肪酸エステルを含有することを特徴とする。
本発明において用いられるグリセリン脂肪酸エステルとしては、食品等に使用できるものであれば特に制限されず、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドが含まれる。グリセリン脂肪酸エステルを構成する脂肪酸としては、例えば、炭素数１０〜２４の飽和又は不飽和脂肪酸を挙げることができる。すなわち、本発明において用いられるグリセリン脂肪酸エステルには、グリセリンと、炭素数１０〜２４の飽和又は不飽和脂肪酸とのエステルが含まれる。
また、本発明において用いられるグリセリン脂肪酸エステルには、グリセリンの２〜１０量体を主成分とするポリグリセリンと、炭素数１０〜２４の飽和又は不飽和脂肪酸とのエステルが含まれる。そのような例としては、グリセリン３分子が結合したトリグリセリンと、炭素数１８〜２２の飽和又は不飽和脂肪酸とのエステルである、トリグリセリン脂肪酸エステルを挙げることができる。
グリセリン脂肪酸エステルは、市販品を用いることもでき、例えば、ポエムＴＲ−ＦＢ（理研ビタミン社製）が挙げられる。
本発明において、グリセリン脂肪酸エステルは、滑沢剤として用いることで本発明の上記効果を発揮する。すなわち、本発明においては、グリセリン脂肪酸エステルを、上記の機能性物質及び結合剤を含有する造粒物と混合し、圧縮成形することで、高含有量の機能性物質を含有し、かつ製造時の打錠障害が生じない錠剤が提供できる。
【００１８】
本発明の錠剤におけるグリセリン脂肪酸エステルの含有量は、例えば０．１〜５質量％、好ましくは０．５〜４質量％、より好ましくは１〜３質量％である。
【００１９】
本発明の錠剤は、さらに流動化剤を含有してもよい。
流動化剤としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、リン酸三カルシウム、リン酸水素カルシウム、微粒二酸化ケイ素等が挙げられ、リン酸三カルシウムが好ましい。流動化剤は、１種又は２種以上を組合せて使用することができる。
【００２０】
本発明の錠剤における流動化剤の含有量は、例えば０．１〜２質量％である。本発明の錠剤における流動化剤の含有量は、機能性物質の含有率を高めるため、２質量％以下が好ましく、１質量％以下がより好ましい。
【００２１】
本発明の錠剤においては、マルトース、直鎖状のデキストリン及び環状のデキストリンを実質的に含まないことが好ましい。実質的に含まないとは、例えば、マルトース、直鎖状のデキストリン及び環状のデキストリンの含有量が１質量％未満であることをいう。本発明においては、マルトース、直鎖状のデキストリン及び環状のデキストリンを含有しなくても、上記本発明の効果を有する錠剤を提供することができる。
【００２２】
本発明の錠剤は、所望により糖類、甘味剤、酸味料、抗酸化剤、着色剤、香料、崩壊剤等の添加剤を含有していてもよい。また、本発明の錠剤は、グリセリン脂肪酸エステル以外の滑沢剤を含有していてもよい。
【００２３】
糖類としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば単糖類、二糖類、糖アルコール、オリゴ糖等があげられ、好ましくは糖アルコールが挙げられる。
【００２４】
単糖類としては、例えばグルコース、キシロース、ガラクトース、フラクトース等が挙げられる。二糖類としては、例えばトレハロース、蔗糖、乳糖、パラチノース等が挙げられる。糖アルコールとしては、例えばマルチトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。オリゴ糖としては、例えばラフィノース、イヌロオリゴ糖（チコリオリゴ糖）、パラチノースオリゴ糖等が挙げられる。
【００２５】
糖類の形状は特に制限されないが、微結晶又は微粒子の形態が好ましく、その平均粒子径は、例えば１〜１００μｍ、好ましくは５〜８０μｍ、より好ましくは１０〜６０μｍ、特に好ましくは３０〜５０μｍである。本発明の錠剤中で糖類が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
【００２６】
グリセリン脂肪酸エステル以外の滑沢剤としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等のステアリン酸又はその金属塩、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油脂、二酸化ケイ素、リン酸カルシウム等が挙げられる。滑沢剤は、錠剤の表面のみにあっても、錠剤内部に分散していてもよい。本発明の錠剤中でグリセリン脂肪酸エステル以外の滑沢剤が占める割合は、０．１〜１０質量％であることが好ましく、０．５〜８質量％であることがより好ましい。
【００２７】
甘味剤としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。本発明の錠剤中で甘味剤が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
【００２８】
酸味料としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。本発明の錠剤中で酸味料が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
【００２９】
抗酸化剤としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、トコフェロール、アスコルビン酸、塩酸システイン、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル等が挙げられる。本発明の錠剤中で抗酸化剤が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
【００３０】
着色剤としては、食品等に使用できるものであれば特に制限はされないが、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号、カロチノイド色素、トマト色素等が挙げられる。本発明の錠剤中で着色剤が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
【００３１】
香料としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、レモンフレーバー、レモンライムフレーバー、グレープフルーツフレーバー、アップルフレーバー等が挙げられる。本発明の錠剤中で香料が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
【００３２】
崩壊剤としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、コーンスターチ、バレイショデンプン等が挙げられる。本発明の錠剤中で崩壊剤が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
【００３３】
本発明の錠剤は、例えばかけ、くずれ等が生じない硬度を有しているのが好ましい。錠剤の硬度は、一般的に錠剤硬度計で錠剤の直径方向の破壊強度として測定されるが、その値は２０〜２００Ｎであるのが好ましく、３０〜１５０Ｎであるのがより好ましく、４０〜１００Ｎであるのが特に好ましい。錠剤の硬度は、市販の錠剤破壊強度測定機、例えば、ＨＡＲＤＮＥＳＳ  ＴＥＳＴＥＲ  ＫＨＴ−２０Ｎ（藤原製作所製）等により測定できる。
【００３４】
本発明の錠剤の形状は、特に制限されないが、例えば丸錠、三角錠、砲丸錠等が好ましい。本発明の錠剤の大きさは、特に制限されないが、例えば質量で０．１〜２ｇ、直径で０．３〜２．０ｃｍであるのが好ましい。
【００３５】
本発明の錠剤は、機能性物質（例えば、オルニチン塩酸塩）を、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（セルニーＳＳＬ（日本曹達社製））等）を用いて造粒する工程、及び、得られた造粒物、グリセリン脂肪酸エステル及び任意に含有してもよい添加剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（セルニーＳＳＬ  ＳＦＰ（日本曹達社製））等の結合剤）を混合し、圧縮成形する工程を含んで製造することができる。
上記した造粒する工程においては、機能性物質及び添加剤、好ましくは、例えば、リン酸三カルシウムなどの流動化剤を、結合剤を用いて造粒してもよい。
機能性物質を、結合剤を用いて造粒する工程における造粒方法としては、例えば精製水、エタノール等の溶媒又は分散媒を用いた湿式造粒法が好ましい。具体的には、例えば、機能性物質を流動混合させながら、溶媒又は分散媒に溶解又は分散した結合剤を噴霧して造粒し、乾燥して、造粒物を得ることができる。
造粒に用いる機器は、特に限定されず、例えば流動層造粒機、転動撹拌造粒機、押し出し造粒機等を用いることができる。
圧縮成形に用いる機器は、特に限定されず、例えばロータリー圧縮成形機、油圧プレス機等の圧縮機を用いることができる。
【００３６】
本発明の錠剤は、さらに、防湿性、保存安定性等の向上のため、例えば糖、糖アルコール等によりコーティングされた糖衣錠又はコーティング錠であってもよい。
【００３７】
本発明の錠剤は、食品、医薬品等として、摂取することができる。摂取量は機能性物質の種類に応じて、公知の有効量に基づき設定することができるが、例えばオルニチン塩酸塩を日々の栄養摂取を目的に錠剤食品の形態で摂取する場合、オルニチン塩酸塩としての摂取量は１日あたり、１００ｍｇ〜２ｇであることが好ましい。本発明の錠剤では、オルニチン塩酸塩を、錠剤中に７０質量％以上、好ましくは８０質量％以上、より好ましくは８５質量％以上、さらに好ましくは９０質量％以上、最も好ましくは９４質量％以上含有させることで、服用する錠剤数を減らすことが可能である。１日に服用する錠剤の個数は、１〜１５個となるようにすることが好ましい。
【００３８】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例により限定されるものではない。
実施例、比較例、及び参考例において、以下を使用した。
Ｌ−オルニチン塩酸塩：製品名  Ｌ−オルニチン塩酸塩（協和発酵バイオ社製）
リン酸三カルシウム：製品名  リン酸三カルシウム（太平化学産業社製）
ヒドロキシプロピルセルロース（１）：製品名  セルニーＳＳＬ（日本曹達社製）
ヒドロキシプロピルセルロース（２）：製品名  セルニーＳＳＬ  ＳＦＰ（日本曹達社製）
グリセリン脂肪酸エステル：製品名  ポエムＴＲ−ＦＢ（理研ビタミン社製）
ウコン抽出物：製品名  クルクミンＣ３コンプレックス（サビンサジャパンコーポレーション社製）
プルラン：製品名  プルラン（林原社製）
【実施例１】
【００３９】
Ｌ−オルニチン塩酸塩４７３０ｇ、リン酸三カルシウム２０ｇを流動層造粒機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５Ａ型）に投入し、流動混合させながらヒドロキシプロピルセルロース（表１中、ヒドロキシプロピルセルロース（１）と記載する）１５０ｇを水に溶解して１５００ｇとした液を噴霧した。その後、乾燥して得られた造粒物３９２０ｇにグリセリン脂肪酸エステル８０ｇを混合し、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製：ＨＴ−ＡＰ１５ＳＳ−Ｕ、以下同じ。）を用いて、圧縮成形圧１０ｋＮで圧縮成形して直径８ｍｍ、２７０ｍｇの錠剤を得た。本錠剤は、打錠障害を起こす事無く製造出来た。また、任意に１０個の錠剤を選んで錠剤硬度を測定したところ、錠剤硬度の平均は１００Ｎであった。
【実施例２】
【００４０】
Ｌ−オルニチン塩酸塩１４１９ｇ、リン酸三カルシウム１３．５ｇを流動層造粒機（フロイント産業製：ＦＬＯ−２Ａ型）に投入し、流動混合させながらヒドロキシプロピルセルロース（表１中、ヒドロキシプロピルセルロース（１）と記載する）３０ｇを水に溶解して３７５ｇとした液を噴霧した。その後、乾燥して得られた造粒物９７５ｇにヒドロキシプロピルセルロース（表１中、ヒドロキシプロピルセルロース（２）と記載する）５ｇ、グリセリン脂肪酸エステル２０ｇを混合し、ロータリー式打錠機を用いて、圧縮成形圧１０ｋＮで圧縮成形して直径８ｍｍ、２７０ｍｇの錠剤を得た。本錠剤は、打錠障害を起こす事無く製造出来た。また、任意に１０個の錠剤を選んで錠剤硬度を測定したところ、錠剤硬度の平均は９０Ｎであった。
【実施例３】
【００４１】
Ｌ−オルニチン塩酸塩１４１９ｇ、リン酸三カルシウム４．５ｇを流動層造粒機（フロイント産業製：ＦＬＯ−２Ａ型）に投入し、流動混合させながらヒドロキシプロピルセルロース（表１中、ヒドロキシプロピルセルロース（１）と記載する）４９．５ｇを水に溶解して４９５ｇとした液を噴霧した。その後、乾燥して得られた造粒物９８２ｇにグリセリン脂肪酸エステル１８ｇを混合し、ロータリー式打錠機を用いて、圧縮成形圧１０ｋＮで圧縮成形して直径８ｍｍ、２７０ｍｇの錠剤を得た。本錠剤は、打錠障害を起こす事無く製造出来た。また、任意に１０個の錠剤を選んで錠剤硬度を測定したところ、錠剤硬度の平均は１００Ｎであった。【００４２】
［比較例１］
Ｌ−オルニチン塩酸塩１４１９ｇ、リン酸三カルシウム４．５ｇを流動層造粒機（フロイント産業製：ＦＬＯ−２Ａ型）に投入し、流動混合させながらヒドロキシプロピルセルロース（表１中、ヒドロキシプロピルセルロース（１）と記載する）４９．５ｇを水に溶解して４９５ｇとした液を噴霧した。その後、乾燥して得られた造粒物９８２ｇにヒドロキシプロピルセルロース（表１中、ヒドロキシプロピルセルロース（２）と記載する）８ｇ、ステアリン酸カルシウム１０ｇ（製品名：ステアリン酸カルシウム（太平化学産業社製））を混合し、ロータリー式打錠機を用いて、圧縮成形圧１０ｋＮで圧縮成形して直径８ｍｍ、２７０ｍｇの錠剤を得た。しかし、得られた錠剤は打錠機下杵からの杵離れが悪くスティッキング が見られた。また、得られた錠剤は適当な容器でシェーキングするとキャッピングが見られた。【００４３】
［比較例２］
Ｌ−オルニチン塩酸塩１４１９ｇ、リン酸三カルシウム６ｇを流動層造粒機（フロイント産業製：ＦＬＯ−２Ａ型）に投入し、流動混合させながらヒドロキシプロピルセルロース（表１中、ヒドロキシプロピルセルロース（１）と記載する）４５ｇを水に溶解して４５０ｇとした液を噴霧した。その後、乾燥して得られた造粒物９８０ｇにショ糖脂肪酸エステル２０ｇ（製品名：リョートーシュガーエステルＳ−３７０ＦＵ（三菱化学フーズ社製））を混合し、ロータリー式打錠機を用いて、圧縮成形圧１０ｋＮで圧縮成形して直径８ｍｍ、２７０ｍｇの錠剤を得た。しかし、得られた錠剤は打錠機下杵からの杵離れが悪くスティッキングが見られた。【００４４】
［参考例１］
特許文献１に記載の方法で、オルニチン塩酸塩の含有率を高めることができるか否かについて、以下のとおり試みた。
Ｌ−オルニチン塩酸塩８３．４ｇ、βシクロデキストリン（製品名：セルデックスＢ−１００（日本食品化工社製））１３ｇ、ウコン抽出物０．３ｇを流動層造粒機（フロイント産業製：ＦＬ-ＭＩＮＩ）に投入し、流動混合させながらプルラン０．８ｇを水に溶解して１６ｇとした液を噴霧した。その後、乾燥して得られた造粒物７８ｇにショ糖脂肪酸エステル（製品名：ＤＫエステルＦ-２０Ｗ（第一工業製薬社製））２ｇを混合し、単発式打錠機（菊水製作所製：６Ｂ-２Ｍ、以下同じ。）を用いて、圧縮成形圧１５ｋＮで圧縮成形して直径８ｍｍ、２５５ｍｇの錠剤を得た。しかし、得られた錠剤はキャッピングおよびラミネーションが見られた。【００４５】
［参考例２］
Ｌ−オルニチン塩酸塩８３．４ｇ、結晶セルロース１３ｇ（製品名：セオラスＦＤ１０１（旭化成ケミカルズ社製））、ウコン抽出物０．３ｇを流動層造粒機（フロイント産業製：ＦＬ-ＭＩＮＩ）に投入し、流動混合させながらプルラン０．８ｇを水に溶解して１６ｇとした液を噴霧した。その後、乾燥して得られた造粒物７８ｇにショ糖脂肪酸エステル（製品名：ＤＫエステルＦ-２０Ｗ（第一工業製薬社製））２ｇを混合し、単発式打錠機を用いて、圧縮成形圧１５ｋＮで圧縮成形して直径８ｍｍ、２５５ｍｇの錠剤を得た。しかし、得られた錠剤はキャッピングが見られた。【００４６】
参考例１及び２より、特許文献１に記載の方法では、オルニチン塩酸塩の含有率を高めることはできなかった。【００４７】
実施例、比較例、及び参考例の各成分の含有率、打錠障害の有無、打錠圧力、錠剤硬度を表１に記載する。【００４８】
【表１】
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【産業上の利用可能性】
【００４９】
本発明により、機能性物質を高含有する錠剤及びその製造方法を提供することができる。【００５０】
本出願は、日本で出願された特願２０１５−０１７６２８を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【国際調査報告】
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