(57)【要約】  本発明の目的は、崩壊開始時間および崩壊時間が数分程度の範囲で緻密に制御された医薬用及び各種食品用の経口固形剤の製造を可能とする、崩壊時間が制御された新たな粒子組成物を提供すること。  本発明は、崩壊剤成分、賦形補助剤、及び、糖又は糖アルコールを含む組成物であって、糖又は糖アルコールの含有量が８０重量％以上であることを特徴とする、遅延崩壊性粒子組成物、該遅延崩壊性粒子組成物の製造方法、及び、該遅延崩壊性粒子組成物を含む食品用または医薬用崩壊錠剤等に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
崩壊剤成分、賦形補助剤、及び、糖又は糖アルコールを含む組成物であって、糖又は糖アルコールの含有量が８０重量％以上であることを特徴とする、遅延崩壊性粒子組成物。
【請求項２】
糖又は糖アルコールの含有量が９０重量％以上である、請求項１記載の遅延崩壊性粒子組成物。
【請求項３】
糖アルコールがマンニトール及び／又はマルチトールである、請求項１〜２記載の遅延崩壊性粒子組成物。
【請求項４】
崩壊剤成分として、酸型カルボキシメチルセルロース及び/又はクロスポピドンを含む、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の遅延崩壊性粒子組成物。
【請求項５】
賦形補助剤が結晶性セルロース及び／又は粉末セルロースである、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の遅延崩壊性粒子組成物。
【請求項６】
請求項１〜５に記載の遅延崩壊性粒子組成物を含む食品用または医薬用崩壊錠剤。
【請求項７】
水中崩壊時間が２〜５（分）である、請求項６記載の崩壊錠剤。
【請求項８】
水中崩壊開始時間が１〜１．５分である、請求項７記載の崩壊錠剤。
【請求項９】
水中崩壊時間が６０秒以下の崩壊性粒子組成物に糖又は糖アルコールを添加、混合することを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の遅延崩壊性粒子組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖類を含む遅延崩壊性粒子組成物及び該組成物を含む各種の崩壊錠剤等に関する。
【背景技術】
【０００２】
これまでに、薬剤の嚥下が困難な患者、高齢者、小児などが安全に服用でき、また水なしで容易に服用できる利便性の高い形態として、口腔内崩壊錠剤が開発されてきた。口腔内崩壊錠剤は、通常の錠剤と同様に錠剤製造時又は輸送中若しくは開封中に錠剤の欠け及び粉化等が生じないような充分な破壊強度（錠剤硬度）を有すると共に、口腔内で速やかに崩壊するような優れた崩壊性（崩壊時間）を有していることが重要である。【０００３】
例えば、本発明者等によって、より優れた錠剤硬度と崩壊性、もしくは実質的に崩壊時間を延長させること無くより高い錠剤高度を賦与する崩壊性粒子組成物の製造方法製造が開発された（特許文献１）。【０００４】
更に、酸型カルボキシメチルセルロースからなる第一の崩壊剤成分、酸型カルボキシメチルセルロース以外の第二の崩壊剤成分、糖又は糖アルコールからなる賦形剤、及び結晶セルロースの四成分を含む崩壊性粒子組成物が開発された（特許文献２）。【０００５】
これらの従来技術で提供される崩壊性粒子組成物を含む口腔内崩壊錠剤は、硬度が５０〜１５０（Ｎ）程度であり、水中崩壊時間が１０〜３０（秒）という極めて短いことを特徴としている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開パンフレットＷＯ２０１３／１４６９１７
【特許文献２】国際公開パンフレットＷＯ２０１４／０４６０３５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
これに対し、これまで皮下注射等で投与していた有効成分（例えばアレルギー治療薬）を口腔内粘膜吸収させる投与方法として、口腔内で徐々に崩壊する固形製剤、並びに口内炎治療薬などのオーラルケア用途として口腔内で適切な時間を要して崩壊が始まる製剤及びトローチ錠などの経口固形剤が期待されている。【０００８】
更に、例えば有効成分として生薬やX線造影剤等を含む製剤であって、口腔内では崩壊しないで、胃に到達した場合に速やかな崩壊する製剤が望まれている。しかし、既存の口腔内崩壊錠用の製剤設計を利用した場合、口腔内での速やかな崩壊が進行してしまうため、胃に到達するまでは崩壊する事のない適切な崩壊時間とするための調節手段が必要となる。【０００９】
以上のような製剤を製造するに為に、従来技術においては、錠剤等の経口固形剤の崩壊時間を長くする側への調整手段としては、例えば、コーティング剤で製剤全体を被覆する手段が用いられているが、所望の崩壊開始時間および崩壊時間に調整することは困難であった。また、崩壊性が乏しい製剤を基に、崩壊剤の添加量を増量していく等の方法では、錠剤強度や保存安定性との両立が容易ではなかった。【００１０】
本発明の目的はこのような課題を解決することである。すなわち崩壊開始時間および崩壊時間が数分程度の範囲で緻密に制御された医薬用及び各種食品用の経口固形剤の製造を可能とする、崩壊時間が制御された新たな粒子組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題を解決するために、鋭意、研究の結果、崩壊時間が極めて短い（例えば、水中崩壊時間が６０秒以下の崩壊性を有する）速崩壊剤の従来の崩壊性粒子組成物等（以下、便宜上、「原配合物」ともいう）に於いて賦形剤として用いられてきた糖類または糖アルコールを、崩壊遅延成分として多量に添加することにより、崩壊時間が制御された遅延崩壊性粒子組成物が得られ、また該粒子組成物と有効成分の混合物を打錠することで所望の崩壊時間に制御された経口固形剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１２】
本発明は、より具体的には以下の態様を提供するものである。【００１３】
［態様１］
崩壊剤成分、賦形補助剤、及び、糖又は糖アルコールを含む組成物であって、糖又は糖アルコールの含有量が８０重量％以上であることを特徴とする、遅延崩壊性粒子組成物。
［態様２］
糖又は糖アルコールの含有量が９０重量％以上である、態様１記載の遅延崩壊性粒子組成物。
［態様３］
糖アルコールがマンニトール及び／又はマルチトールである、態様１〜２記載の遅延崩壊性粒子組成物。
［態様４］
崩壊剤成分として、酸型カルボキシメチルセルロース及び/又はクロスポピドンを含む、態様１ないし３のいずれか一項に記載の遅延崩壊性粒子組成物。
［態様５］
賦形補助剤が結晶性セルロース及び／又は粉末セルロースである、態様１ないし４のいずれか一項に記載の遅延崩壊性粒子組成物。
［態様６］態様１〜５に記載の遅延崩壊性粒子組成物を含む食品用または医薬用崩壊錠剤。
［態様７］水中崩壊時間が２〜５（分）である、態様６記載の崩壊錠剤。
［態様８］水中崩壊開始時間が１〜１．５分である、態様７記載の崩壊錠剤。
［態様９］
水中崩壊時間が６０秒以下の崩壊性粒子組成物に糖又は糖アルコールを添加、混合することを含む、態様１〜５のいずれか一項に記載の遅延崩壊性粒子組成物の製造方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によって、上記の原配合物に崩壊遅延成分として糖類又は糖アルコールを多量に含有させる、という簡便な手段によって崩壊時間が制御された遅延崩壊性粒子組成物を製造することができ、該遅延崩壊性粒子組成物を用いることによって、服用してから一定時間経過後に崩壊し始め、崩壊に約２〜１０分、例えば、約２〜５分という長い時間を要するという、特徴的な崩壊プロファイルを有する崩壊錠剤を低コストで提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の遅延崩壊性粒子組成物の主な特徴は、崩壊剤成分、賦形補助剤及び糖又は糖アルコールを含む組成物であって、糖又は糖アルコールの含有量が８０重量％以上、好ましくは９０重量％以上である点にある。本発明の遅延崩壊性粒子組成物は、例えば、上記の原配合物に糖類又は糖アルコールを多量に含有させる、という簡便な手段によって製造することが出来る。
【００１６】
糖又は糖アルコールは、従来の崩壊性粒子組成物において、賦形剤として含まれている。しかしながら、本発明のように、これら組成物糖又は糖アルコールを多量に含有させ、崩壊時間が制御された粒子組成物はこれまでに知られていない。更に、崩壊剤成分、賦形補助剤及び糖を含む従来の崩壊性組成物において、糖又は糖アルコールを８０重量％以上も含み、水中崩壊時間が約１分以上も要するような組成物はこれまでに知られていない。
【００１７】
尚、本発明の遅延崩壊性粒子組成物に崩壊遅延成分として含まれる糖又は糖アルコール以外の各成分の配合量は各成分の種類、遅延崩壊性粒子組成物の使用対象である崩壊錠剤の種類及び用途等に応じて、当業者が適宜決めることが出来る。
【００１８】
本発明の遅延崩壊性粒子組成物に含まれる糖又は糖アルコールの代表例として、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、トレハロース、ラクトース、マルトース、マルチトール、グルコース、スクロース、フルクトース、マンノース、及びソルビトール等を挙げることが出来る。好適例として、マルチトールを挙げることが出来る。尚、糖又は糖アルコールは１種類でもよいが、これらの中から適当に選択された２種類以上の化合物を用いることも出来る。
【００１９】
本発明の遅延崩壊性粒子組成物に含まれる崩壊剤成分としては、当業者に公知の任意の物を使用することができる。例えば、酸型カルボキシメチルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、コーンスターチ、バレイショデンプン、ワキシーコーンスターチ、部分α化デンプン、及びα化デンプン等のデンプン、並びに、デンプングリコール酸ナトリウム及びヒドロキシプロピルスターチ等の加工デンプンから選択される任意の一成分以上を含有させることができる。尚、クロスポビドンは１−ビニルー２−ピロリドンの架橋重合物の通称であり、クロスカルメロースナトリウムはカルボキシメチルセルロースナトリウムの架橋物の通称である。
【００２０】
酸型カルボキシメチルセルロースは、カルメロースと称される物質であり、医薬品添加剤として使用されている。酸型カルボキシメチルセルロースと同様に、例えばカルボキシメチルセルロースのカルシウム塩及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの架橋物はいずれも水に不溶性であり錠剤等に崩壊剤として用いられる。一方、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩は水溶性であり結合剤等の目的で用いられる。尚、カルボキシメチルセルロースの塩がカルメロースと記載される場合もある。
【００２１】
更に、本発明の遅延崩壊性粒子組成物に含まれる賦形補助剤の例として、結晶セルロース及び／又は粉末セルロースを挙げることができる。結晶セルロースおよび粉末セルロースは繊維性植物から得られたα−セルロースを酸で部分的に解重合して精製して得られる、白色の粉末状で水には溶けない物質である。味は無く、化学的に不活性であるために薬物と混合しても変化がなく、医薬品添加物、特に、錠剤を調剤する際の賦形補助剤、結合剤又は崩壊剤等の用途に使用される。更に、医薬品以外には、乳化安定剤等として化粧品及び乳製品等の食品に使用される。
【００２２】
当業者に公知の任意の結晶セルロース及び/又は粉末セルロースを使用することが出来るが、その結晶セルロースの代表例として、アビセル（ＦＭＣコーポレーション）、セオラス（旭化成ケミカルズ株式会社）、ビバプアー（レッテンマイヤー）等の市販品を挙げることができ、粉末セルロースの代表例としてはKCフロック（日本製紙ケミカル）、ARBOCEL（レッテンマイヤー）、ソルカフロック（木村産業）を挙げることができる。
【００２３】
更に、本発明の遅延崩壊性粒子組成物には、例えば、崩壊力、結合力及び錠剤の服用感等の諸特性を調整する目的で、当業者に公知の各種の任意成分を、上記の成分以外の任意の成分を、上記の成分による本発明の効果を損なわない範囲で、適宜、添加混合しても良い。このような成分の例として、当業者に公知の、崩壊剤、賦形補助剤、流動化剤、甘味剤、矯味剤、香料及び、着色料等を挙げることが出来る。
【００２４】
例えば、崩壊剤の例として、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、無水リン酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウムなどの無機賦形剤を挙げることができる。
【００２５】
更に、本発明の遅延崩壊性粒子組成物には、微小繊維状セルロースを含むことができる。微小繊維状セルロースとしては、従来公知の「微細繊維状セルロース」又は「微小繊維状セルロース」として知られている任意のセルロースを使用することができる。
【００２６】
「微小繊維状セルロース」とは、一般的に、植物繊維から製造され、繊維の径（短径）又は太さが数nm〜１μm程度のセルロースであって、原料であるセルロースの基本特性（物理的及び化学的安定性等）を損なわずに、表面積が顕著に増大し、セルロース本来の特徴である親水性が著しく強まるとともに、微小繊維の絡み合いによる三次元網目構造が形成されているものを意味する。このような微小繊維状セルロースの乾燥物は、従来公知の任意の技術によって製造することができる。  
【００２７】
本発明の遅延崩壊性粒子組成物に含まれる微小繊維状セルロースの好適例として、繊維集合体であって、平均繊維長約０．０１〜２ｍｍ、及び、平均繊維径約０．００１〜１μｍ、好ましくは平均繊維径約０．０１〜０．１μｍ、である微小繊維状セルロースを挙げることができる（特許文献２）。例えば、このような微小繊維状セルロース（固形分が１０〜３５％の含水状態）は、商品名「セリッシュ（CELISH）」シリーズ（平均繊維径約０．０１〜０．１μｍ）としてダイセルファインケム株式会社から各種グレードの製品が販売されている。
【００２８】
尚、本発明の遅延崩壊性粒子組成物における糖又は糖アルコール以外の各成分の配合量は各成分の種類、遅延崩壊性粒子組成物の使用対象である崩壊錠剤の種類及び用途等に応じて、当業者が適宜決めることが出来る。
【００２９】
本発明の遅延崩壊性粒子組成物は、又、各種の造粒工程法で製造することもできる。造粒手段としては特に限定されず、乾式造粒法、もしくは湿式造粒工程法などにより製造することもできる。
【００３０】
乾式造粒法は、該遅延崩壊性粒子組成物に含まれる各種の成分粉末をそのまま、または適当な結合剤などと混合し、強圧により小塊とし、これを適当に破砕して造粒する工程を含む。乾式造粒法の具体的な例としては破砕造粒法やロール圧縮法等を挙げることができる。
【００３１】
湿式造粒法は水の存在下で各成分を分散させ乾燥することによって複合体を形成する方法であり、湿式造粒法の具体例としては、噴霧乾燥、転動造粒、撹拌造粒、及び流動層造粒などの噴霧法、凍結乾燥法、並びに、混練造粒等を挙げることができ、これらの当業者に公知の任意の方法で製造することができる。
【００３２】
湿式造粒工程法で製造する場合に、本発明の遅延崩壊性粒子組成物に含まれる成分の全てを一緒に用いる一段階の造粒工程で原配合物を製造しても良いし、又は、複数段階の湿式造粒工程において各成分を適宜添加混合することもできる。
【００３３】
尚、上記の製造方法の複数の湿式造粒工程において、遅延崩壊性粒子組成物に含まれる各成分の中のいずれの一もしくは二種類の成分を用いるかは、それらの種類・量等に応じて当業者が適宜決めることが出来る。
【００３４】
更に、各造粒工程において、噴霧(スプレー)速度やエアー給気温度、排気温度、エアー給気量などの諸条件は、各成分の種類・量等に応じて当業者が適宜決めることが出来る。
【００３５】
各造粒工程のいずれにおいても、噴霧液の媒体としては、例えば水、エタノール、メタノール、及びアセトン等の医薬品や食品に許容される溶媒を挙げることができる。或いは噴霧液として、１０％未満の該遅延崩壊性粒子組成物の成分を溶解させた水溶液などが挙げられるが、特に水または該水溶液が好ましい。
【００３６】
或いは、本発明の遅延崩壊性粒子組成物は、上記の原配合物に崩壊遅延成分として更に糖又は糖アルコールを、添加混合するだけで容易に製造することができる。尚、かかる添加混合は、当業者に公知の任意の医薬添加剤を製造する方法・手段を使用して実施することが出来る。
【００３７】
本発明の遅延崩壊性粒子組成物は以下のような物性を有していることが好ましい。
（１）平均粒子径：５０〜２００ミクロン、（２）水分：０．５〜６重量％。
【００３８】
これら物性値は以下の条件・方法で測定される。
平均粒子径：遅延崩壊性粒子組成物２ｇを、φ７５ｍｍ自動振とう篩器（M−２型、筒井理化学器械株式会社）を用いて測定する。
水分：遅延崩壊性粒子組成物５ｇをハロゲン水分測定器（ＨＢ４３型、メトラートレド株式会社）を用いて測定する。
【００３９】
更に、本発明は、このような遅延崩壊性粒子組成物を含む各種の崩壊錠剤、特に、補助食品、栄養機能食品及び健康食品等を含む各種食品用崩壊錠剤または医薬用の崩壊錠剤にも係る。崩壊錠剤中の遅延崩壊性粒子組成物の含有量は、本発明の所望の効果を損なわない範囲で、崩壊錠剤の用途・目的などに応じて、当業者が適宜、選択することができる。又、錠剤の形状・形態等には特に制約はない。
【００４０】
このような崩壊錠剤は、本発明の遅延崩壊性粒子組成物が含まれているために、優れた錠剤硬度と所望の遅延された崩壊性を有する。即ち、本明細書の各実施例が示すように、例えば、打錠圧約４〜２０ｋＮで製造した場合に、硬度が１０〜１００（Ｎ）、より好ましくは１２〜１００（Ｎ）、更に好ましくは１５〜１００（Ｎ）、及び、水中崩壊時間が２〜１０（分）、より好ましくは２〜５（分）、更に好ましくは３〜５（分）であることを特徴とする。更に、本発明の崩壊錠剤は、水中崩壊開始時間が約１〜１．５分であること、即ち、服用後の少なくとも約１分程度は崩壊しないことがより好ましい。
【００４１】
崩壊錠剤の用途・目的などに応じて、本発明の崩壊錠剤には、遅延崩壊性粒子組成物以外に、任意の成分を含むことができる。
【００４２】
例えば、食品用崩壊錠剤の場合は、各種の有効成分、例えば、タンパク質、糖質、脂質及びミネラル等の各種の栄養成分；各種ビタミン類及びそれらの誘導体；微生物、植物又は動物由来の各種抽出物等の健康食品素材；並びに、酸味料、甘味料、賦形剤、界面活性剤、滑沢剤、酸味料、甘味料、矯味剤、香料、着色剤、及び安定化剤などの、食品衛生法第10条に基づく各種の指定添加物または既存添加物、一般飲食物添加物リストに収載されている、食品成分（食品添加物）として許容されるその他の任意の成分を含むことが出来る
【００４３】
又、医薬用の崩壊錠剤は、遅延崩壊性粒子組成物及び薬効成分（有効成分）に加えて、更に、必要に応じて、賦形剤、界面活性剤、滑沢剤、酸味料、甘味料、矯味剤、香料、着色剤、安定化剤など医薬上許容されるその他の任意の成分を含むことが出来る。これら任意成分として、例えば、医薬品添加物辞典（薬事日報社）、日本薬局方に記載の該当成分を用いることができる。尚、含まれる薬効成分及び助剤の用途・種類に特に制限はない。又、本発明の所望の効果が奏される限り、遅延崩壊性粒子組成物、薬効成分、及び、任意成分の配合割合に特に制限はなく、当業者が適宜決めることが出来る。このような崩壊錠剤は、打錠等の当業者に公知の任意の方法によって製剤化することが出来る。本発明の崩壊錠剤に含まれる薬効成分の用途・種類としては、例えば、中枢神経系用薬、末梢神経系用薬、感覚器官用薬、 循環器用薬、呼吸器官用薬、消化器官用薬、ホルモン剤、泌尿生殖器官薬、その他の個々の器官系用医薬品、ビタミン剤、滋養強壮薬、血液・体液用薬、その他の代謝性医薬品、細胞賦活用薬、腫瘍用薬、放射性医薬品、アレルギー用薬、その他の組織細胞機能用医薬品、 生薬、漢方製剤、その他の生薬及び漢方処方に基づく医薬品、抗生物質製剤、化学療法剤、生物学的製剤、寄生動物に対する薬、その他の病原生物に対する医薬品、 調剤用薬、診断用薬、公衆衛生用薬、体外診断用医薬品等を挙げることができる。
【００４４】
尚、本明細書において引用された全ての先行技術文献の記載内容は、参照として本明細書に組み入れられる。
【００４５】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
【００４６】
［硬度および崩壊性の評価］
実施例および比較例で得た各錠剤について、以下の方法によって硬度及び水中崩壊時間を測定した。硬度及び水中崩壊時間の測定結果を表１に示す。
【００４７】
尚、これら物性値は以下の条件・方法で測定した。
硬度：デジタル木屋式硬度計（ 株式会社藤原製作所）を用いて、硬度（N）を測定した。
水中崩壊時間：日本薬局方記載の方法（ただし、補助盤なし）に従い、崩壊試験器（ＮＴ−４００、富山産業株式会社）を用いて、水中崩壊時間を測定した。
硬度および崩壊時間はそれぞれ６回の測定を行い、それらの平均値を測定結果とした。
口腔内崩壊時間：トリコープテスタ（添加速度６ｍL/min、４０ｇの錘）を使用して測定した。
【００４８】
［参考例］
まず、従来の崩壊性粒子組成物に相当する「原配合物A」（D-マンニトール３３．３重量％、酸型カルボキシメチルセルロース９．５重量％、クロスポビドン４．８重量％、結晶セルロース１１．９重量％）５９．５重量％とステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０．５重量％、有効成分の例示として硫酸バリウム４０．０重量％を含む崩壊錠剤を、本明細書に記載の流動層造粒による湿式造粒法により製造し、次いで、簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ−１００、市橋精機株式会社）を用い、所定の打錠圧縮力において打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
【００４９】
［硬度および崩壊性試験の評価］
次に、それらの錠剤硬度及び水中崩壊時間を測定した。その結果を以下の表１に示す。
【００５０】
【表１】
2016098459.tif 000002
【００５１】
表１の結果から、原配合物Aに単に硫酸バリウムを含有させた場合には、成形性は大幅に低下し、打錠圧縮力を14kN（8mmφ杵の限界近く）まで上げても、好ましい硬度は得られなかった。更に、各種錠剤において水中崩壊時間は１５〜２０秒であって、従来の崩壊錠剤と同程度の水中崩壊時間であった。
【実施例１】
【００５２】
［遅延崩壊性粒子組成物の製造］
上記参考例に記載の方法によって、原配合物Aにマルチトールを加えて混合し、マルチトール８０重量％含む本発明の遅延崩壊性粒子組成物を製造した。
尚、該遅延崩壊性粒子組成物における、尚、糖（D-マンニトール及びマルチトール）の合計量は、９１重量％であった。【００５３】
［崩壊錠剤の製造］
これらの遅延崩壊性粒子組成物（５９．５重量％）と、滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０．５重量％及び有効成分の例として、硫酸バリウム（４０重量％）を含む崩壊錠剤を、簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ−１００、市橋精機株式会社）を用い、所定の打錠圧縮力において打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤５を得た。【００５４】
なお、比較例として、実施例１で製造した本発明の遅延崩壊性粒子組成物に代えて、マルチトールのみ（錠剤１）又は結晶セルロースのみ（錠剤２）を使用し、更に、マルチトールに代えてトレハロースを原配合物Aに加えて混合して得られたトレハロース４０重量％を含む組成物（錠剤３）、及び原配合物Aにマルチトールを加えて混合して得られたマルチトール40重量％を含む組成物（錠剤４）を使用して、同様の方法で各錠剤を製造した。
【実施例２】
【００５５】
［硬度および崩壊性試験の評価］
以上の実施例および比較例で得た各錠剤について、以下の方法によって硬度、水中崩壊時間、及び、口腔内崩壊時間を測定した。これらの測定結果を表２に示す。【００５６】
【表２】
2016098459.tif 000003
【００５７】
その結果、糖又は糖アルコール（トレハロース及び）D-マンニトール）の含量が７４重量％である崩壊性組成物を用いた錠剤３では、水中崩壊時間は未だ１分未満であった。又、トレハロースを同含量のマルチトールに変えて得られた錠剤４も同様な結果であった。さらにマルチトールのみを用いた錠剤１又は結晶セルロースのみを用いた錠剤２では水中崩壊時間は約２〜７分と延長されたものの、崩壊が約10秒から開始するために、例えば、嚥下造影剤等の、口腔内又は食道では崩壊せずに、胃や腸に到達した場合に速やかに崩壊することが望まれる薬剤として適していないことが判明した。【００５８】
これらに対して、マルチトールを８０重量％含む本発明の遅延崩壊性粒子組成物（糖又は糖アルコール含量が９１重量％）から製造された錠剤５の場合には、崩壊開始時間は約１〜１．５分であり、且つ、崩壊時間を約３〜５分まで遅延させることができた。
【産業上の利用可能性】
【００５９】
本発明は、優れた錠剤硬度と、服用してから一定時間経過後に崩壊し始め、約１分以上の崩壊時間を要するような崩壊プロファイルを有する各種の崩壊錠剤等の研究・開発に大いに資するものである。
【国際調査報告】
2016098459.tif 000004
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