(57)【要約】  本発明の課題は、高収率且つ高エナンチオ選択的に光学活性α−アミノ酸を製造する工業化可能な製造方法を提供すること、光学活性α，α−二置換α−アミノ酸の簡便な製造方法を提供すること、さらに、上記光学活性α−アミノ酸及びα，α−二置換α−アミノ酸の製造方法に有用な中間体を提供することを課題とする。下記式（１）で表される金属錯体のα−アミノ酸部分構造のα炭素に、アルキル化反応、アルドール反応、マイケル反応、又はマンニッヒ反応により置換基を導入し、その後、酸により金属錯体を分解することで光学的に純粋なα−アミノ酸エナンチオマー又はその塩を遊離させることを特徴とする、光学活性α−アミノ酸又はその塩の製造方法を提供する。  【化１】2014188783.tif 000127
2014188783.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表される金属錯体のα−アミノ酸部分構造のα炭素に、アルキル化反応、アルドール反応、マイケル反応、又はマンニッヒ反応により置換基を導入し、その後、酸分解によりα−アミノ酸又はその塩を遊離させることを特徴とする、光学活性α−アミノ酸又はその塩の製造方法：
【化１】
2014188783.tif 000119
（式中、Ｒ１は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子又はニトロ基を表し、
Ｒ２は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基又はハロゲン原子を表し、
２つのＲ３は同一であっても異なっていてもよく、
２つのＲ４は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ３とＲ４はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよく、
Ｒ５は、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいカルボキシル基（−ＣＯ２Ｒ７）又はハロゲン原子を表し、
２つのＲ５は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ６は、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基又はハロゲン原子を表し、
２つのＲ６は同一であっても異なっていてもよく、
２つのＲ６はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよく、
Ｒ７は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
Ｒ８は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基を表し、＊は不斉軸を表す。Ｍは２価の金属カチオンを表す。）。
【請求項２】
前記式（１）の金属錯体が、Ｒ８が水素である下記式（１−１）の金属錯体である、請求項１に記載の方法：
【化２】
2014188783.tif 000120
（式中、Ｒ１〜Ｒ６、＊及びＭは、請求項１のＲ１〜Ｒ６、＊及びＭと同義である。）。
【請求項３】
Ｒ１が水素、塩素、メチル基又はニトロ基であり、二組のＲ３とＲ４のいずれの組においてもＲ３とＲ４が結合している芳香環の炭素原子と共にさらに芳香環又は脂環式構造を形成し、Ｒ５及びＲ６がいずれも水素であり、Ｍがニッケル、銅、パラジウム又は白金カチオンである下記式（１ｂ）の金属錯体である、請求項１又は２に記載の方法：
【化３】
2014188783.tif 000121
（式中、Ｒ２、Ｒ８及び＊は、請求項１のＲ２、Ｒ８及び＊と同義である。）。
【請求項４】
前記α炭素に置換基を導入した後、酸分解の前に、α炭素の光学純度を高める工程をさらに含む請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
前記光学純度を高める工程が、塩基性条件下で加熱する工程である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記光学活性α−アミノ酸又はその塩が、非天然アミノ酸又はその塩である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
請求項２に記載の式（１−１）で表される金属錯体のα−アミノ酸部分構造のα炭素に、アルキル化反応、アルドール反応、マイケル反応、又はマンニッヒ反応により一つの置換基を導入し、下記式（１−２）で表される金属錯体とし、続いて、さらにアルキル化反応、アルドール反応、マイケル反応、又はマンニッヒ反応を行うことにより、前記α炭素にもうひとつの置換基を導入することを特徴とする、二置換体の光学活性α−アミノ酸又はその塩の製造方法：
【化４】
2014188783.tif 000122
（式中、Ｒ１〜Ｒ６、＊及びＭは、請求項１のＲ１〜Ｒ６、＊及びＭと同義である。Ｒ９は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基を表す。）。
【請求項８】
式（１−１）で表される金属錯体：
【化５】
2014188783.tif 000123
（式中、Ｒ１〜Ｒ６、＊及びＭは、請求項１のＲ１〜Ｒ６、＊及びＭと同義である。）。
【請求項９】
式（２）で表される金属錯体：
【化６】
2014188783.tif 000124
（式中、Ｒ１〜Ｒ６、＊及びＭは、請求項１のＲ１〜Ｒ６、＊及びＭと同義であり、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基又はハロゲン原子を表わす。）。
【請求項１０】
式（２）で表される金属錯体：
【化７】
2014188783.tif 000125
（式中、Ｒ１〜Ｒ６、＊及びＭは、前記〔１〕のＲ１〜Ｒ６、＊及びＭと同義であり、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基又はハロゲン原子を表すか、または、Ｒ１２とＲ１３はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよい。）
【請求項１１】
Ｒ１が水素、塩素、メチル基又はニトロ基であり、二組のＲ３とＲ４のいずれの組においてもＲ３とＲ４が結合している芳香環の炭素原子と共にさらに芳香環又は脂環式構造を形成し、Ｒ５及びＲ６がいずれも水素であり、Ｒ２が式（１−１ａ）
【化８】
2014188783.tif 000126
（Ｒ１４は水素原子又はハロゲン原子を示す。）
で表されるアリール基である、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の金属錯体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、軸不斉を有するＮ−（２−アシルアリール）−２−［５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−６−イル］アセトアミド化合物をテンプレートとして使用する光学活性α−アミノ酸の合成方法に関する。本発明はまた中間体として利用するＮ−（２−アシルアリール）−２−［５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−６−イル］アセトアミド化合物のα−アミノ酸縮合物を配位子とする金属錯体にも関する。
【背景技術】
【０００２】
光学的に純粋なα−アミノ酸は、例えば各種生理活性物質や医薬品を設計する際のビルディングブロックとして重要な化合物群である。特に近年、天然には存在しない側鎖を有するα−アミノ酸自身やそれが組み込まれた物質には特異な生理作用があることが多数報告されており、光学的に純粋なこれらのα−アミノ酸を簡便に得る方法の開発が望まれている。また、α−アミノ酸のα位が４級炭素原子であるα，α−二置換α−アミノ酸はペプチドやタンパク質の高次構造の安定化効果を有することや加水分解酵素に対する安定性を向上させること等から、医薬品開発においてその重要性がますます高まってきており、近年、その光学活性体の簡便な入手法の開発も喫緊の課題である。【０００３】
非天然型の側鎖を有する光学活性α−アミノ酸の製造方法として、古典的にはキラルなグリシンエノレート等価体と各種求電子剤とのジアステレオ選択的なアルキル化反応や付加反応を用いる方法が報告されている。例えば、非特許文献１には、キラルなビスラクチムエーテルをキラルグリシン等価体として用いる方法が報告されている。しかし、この方法は、キラルグリシン等価体であるビスラクチムエーテル（bislactim ether）の合成に数工程を要し、また、アミドからイミダートへの変換に取り扱い難く高価な試薬を必要とすることや目的とするアミノ酸誘導体をキラル補助剤として用いられるバリン等のアミノ酸誘導体と分離する必要があることから、大量合成に適用するのは困難である。また、非特許文献２には、イミダゾリジノンをキラルグリシン等価体として用いる方法が報告されている。しかし、この方法はキラルグリシン等価体である２−アルキル−１，３−イミダゾリジノン（2-alkyl-1,3-imidazolidinone）の合成に数工程を要するのに加えて、生成するイミダゾリジノン誘導体は異性体混合物として得られるため、異性体混合物をクロマトグラフィー等で分離する必要がある。また、高価なピバルアルデヒドを必要とすることから、大量合成に適用するのは困難である。非特許文献３には、５，６−ジフェニルモルホリン−２−オン（5,6-diphenylmorpholin-2-one）をキラルグリシン等価体として用いる方法が報告されているが、この方法も原料であるキラルな１，２−ジフェニル−２−アミノエタノール（1,2-diphenyl-2-aminoethanol）が高価であり、またキラルグリシン等価体である５，６−ジフェニルモルホリン−２−オンの合成に数工程を要するのに加えて、最終工程でアミノ酸を得る際にキラル補助基として用いられる１，２−ジフェニル−２−アミノエタノールは、通常、還元反応によって除去されるためにそのキラリティーが消失し、本キラル補助基の回収は不可能である。従って、この方法もコスト的に大きな問題があり、大量合成に適用するのは困難である。さらに、非特許文献４に報告されている方法では、プロリンを不斉源として用いるキラルなＮｉ（ＩＩ）錯体をキラルグリシン等価体として用いて、そのマイケル反応が報告されており、さらにこのＮｉ（ＩＩ）錯体のジアステレオ選択的アルキル化反応、アルドール反応、及びマンニッヒ反応への応用も多数報告されているが、いずれもプロリンのキラル中心が立体化学的に不安定でエピメリ化を受けやすく、リガンドの回収やリサイクルは困難である。【０００４】
非天然型の側鎖を有する光学活性α−アミノ酸の製造方法としてキラルなグリシンエノレート等価体を用いる顕著な例として、以上の４つの方法が挙げられるが、いずれの方法もマルチキログラムスケールで工業化するには欠点を有しており、これらの欠点を解消できる新たな方法の開発が望まれている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】U.Schollkopf et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1981, 20, 798.
【非特許文献２】E. Juaristi et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 6408.
【非特許文献３】R.M.Williams et al., Org. Synth., 2003, 80, 31
【非特許文献４】V.A. Soloshonok et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 15296.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記の状況に鑑み、本発明は、高収率且つ高エナンチオ選択的に種々の側鎖を有する光学活性α−アミノ酸を製造するマルチキログラムスケールで工業化可能な製造方法を提供することを課題とする。また、本発明は、光学活性α，α−二置換α−アミノ酸の簡便な製造方法を提供することも課題とする。さらに、本発明は、上記光学活性α−アミノ酸及び光学活性α，α−二置換α−アミノ酸の製造方法に有用な中間体の提供も課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
すなわち、本発明は以下に関する。
〔１〕下記式（１）で表される金属錯体のα−アミノ酸部分構造のα炭素に、アルキル化反応、アルドール反応、マイケル反応、又はマンニッヒ反応により置換基を導入し、その後、酸分解によりα−アミノ酸又はその塩を遊離させることを特徴とする、光学活性α−アミノ酸又はその塩の製造方法：
【化１】
2014188783.tif 000003
（式中、Ｒ１は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子又はニトロ基を表し、
Ｒ２は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基又はハロゲン原子を表し、
２つのＲ３は同一であっても異なっていてもよく、
２つのＲ４は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ３とＲ４はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよく、
Ｒ５は、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいカルボキシル基（−ＣＯ２Ｒ７）又はハロゲン原子を表し、
２つのＲ５は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ６は、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基又はハロゲン原子を表し、
２つのＲ６は同一であっても異なっていてもよく、
２つのＲ６はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよく、
Ｒ７は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
Ｒ８は水素、置換されていてもよいアルキル基（例えば、一部又は全部の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基）、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基を表し、＊は不斉軸を表す。Ｍは２価の金属カチオンを表す。）。
〔２〕前記式（１）の金属錯体が、Ｒ８が水素である下記式（１−１）の金属錯体である、前記〔１〕に記載の方法：
【化２】
2014188783.tif 000004
（式中、Ｒ１〜Ｒ６、＊及びＭは、前記〔１〕のＲ１〜Ｒ６、＊及びＭと同義である。）。
〔３〕Ｒ１が水素、塩素、メチル基又はニトロ基であり、二組のＲ３とＲ４のいずれの組においてもＲ３とＲ４が結合している芳香環の炭素原子と共にさらに芳香環又は脂環式構造を形成し、Ｒ５及びＲ６がいずれも水素であり、Ｍがニッケル、銅、パラジウム又は白金カチオンである下記式（１ｂ）の金属錯体である、前記〔１〕又は〔２〕に記載の方法：
【化３】
2014188783.tif 000005
（式中、Ｒ２、Ｒ８及び＊は、前記〔１〕のＲ２、Ｒ８及び＊と同義である。）。
〔４〕前記α炭素に置換基を導入した後、酸分解の前に、α炭素の光学純度を高める工程をさらに含む前記〔１〕〜〔３〕のいずれか１項に記載の製造方法。
〔５〕前記光学純度を高める工程が、塩基性条件下で加熱する工程である前記〔４〕に記載の方法。
〔６〕前記光学活性α−アミノ酸又はその塩が、非天然アミノ酸又はその塩である、前記〔１〕〜〔５〕のいずれか１項に記載の製造方法。
〔７〕前記〔２〕に記載の式（１−１）で表される金属錯体のα−アミノ酸部分構造のα炭素に、アルキル化反応、アルドール反応、マイケル反応、又はマンニッヒ反応により一つの置換基を導入し、下記式（１−２）で表される金属錯体とし、続いて、さらにアルキル化反応、アルドール反応、マイケル反応、又はマンニッヒ反応を行うことにより、前記α炭素にもうひとつの置換基を導入することを特徴とする、二置換体の光学活性α−アミノ酸又はその塩の製造方法：
【化４】
2014188783.tif 000006
（式中、Ｒ１〜Ｒ６、＊及びＭは、前記〔１〕のＲ１〜Ｒ６、＊及びＭと同義である。Ｒ９は、置換されていてもよいアルキル基（例えば、一部又は全部の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基）、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基を表す。）。
〔８〕式（１−１）で表される金属錯体：
【化５】
2014188783.tif 000007
（式中、Ｒ１〜Ｒ６、＊及びＭは、前記〔１〕のＲ１〜Ｒ６、＊及びＭと同義である。）。
〔９〕式（２）で表される金属錯体：
【化６】
2014188783.tif 000008
（式中、Ｒ１〜Ｒ６、＊及びＭは、前記〔１〕のＲ１〜Ｒ６、＊及びＭと同義であり、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基（例えば、一部又は全部の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基）、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基又はハロゲン原子を表わす。）。
〔１０〕式（２）で表される金属錯体：
【化７】
2014188783.tif 000009
（式中、Ｒ１〜Ｒ６、＊及びＭは、前記〔１〕のＲ１〜Ｒ６、＊及びＭと同義であり、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基（例えば、一部又は全部の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基）、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基又はハロゲン原子を表すか、または、Ｒ１２とＲ１３はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよい。）
〔１１〕Ｒ１が水素、塩素、メチル基又はニトロ基であり、二組のＲ３とＲ４のいずれの組においてもＲ３とＲ４が結合している芳香環の炭素原子と共にさらに芳香環又は脂環式構造を形成し、Ｒ５及びＲ６がいずれも水素であり、Ｒ２が式（１−１ａ）
【化８】
2014188783.tif 000010
（Ｒ１４は水素原子又はハロゲン原子を示す。）
で表されるアリール基である、前記〔８〕〜〔１０〕のいずれか１項に記載の金属錯体。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、高収率且つ高エナンチオ選択的に所望のキラリティを有する光学活性α−アミノ酸をマルチキログラムスケールで製造することができる。また、本発明によれば、医薬品開発等においてその重要性がますます高まってきている光学活性α，α−二置換α−アミノ酸をも、高収率且つ高エナンチオ選択的に、且つ簡便に製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】実施例１−２で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図２】実施例１−３で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図３】実施例２−１で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図４】実施例２−２で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図５】実施例２−３で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図６】実施例２−４で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図７】実施例２−５で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図８】実施例２−６で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図９】実施例２−７で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図１０】実施例２−８で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図１１】実施例２−９で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図１２】実施例３−１で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図１３】実施例３−２で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図１４】実施例３−３で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図１５】実施例３−４で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図１６】実施例４−２で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図１７】実施例５−１で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図１８】実施例５−２で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図１９】実施例５−３で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図２０】実施例５−４で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図２１】実施例５−５で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図２２】実施例６で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図２３】実施例７−１で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図２４】実施例７−２で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図２５】実施例８で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図２６】実施例９−１で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図２７】実施例９−２で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図２８】参考例２で調製した化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、一般式（３）
【化９】
2014188783.tif 000011
（式中、Ｒ１〜Ｒ６、及び＊は、前記〔１〕のＲ１〜Ｒ６、及び＊と同義である。）
の光学活性Ｎ-(２−アシルアリール)−２−［５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−６−イル］アセトアミド化合物の立体構造を利用し、所望のキラリティを有する光学活性α−アミノ酸及びα，α−二置換α−アミノ酸を製造する方法に関する。
【００１１】
本発明に関与する化学反応の概要は、下記の通りである。
一般式（１）
【化１０】
2014188783.tif 000012
（式中、Ｒ１は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子又はニトロ基を表し、
Ｒ２は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基又はハロゲン原子を表し、
２つのＲ３は同一であっても異なっていてもよく、
２つのＲ４は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ３とＲ４はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよく、
Ｒ５は、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいカルボキシル基（−ＣＯ２Ｒ７）又はハロゲン原子を表し、
２つのＲ５は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ６は、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基又はハロゲン原子を表し、
２つのＲ６は同一であっても異なっていてもよく、
２つのＲ６はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよく、
Ｒ７は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
Ｒ８は水素、置換されていてもよいアルキル基（例えば、一部又は全部の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基）、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基を表し、＊は不斉軸を表す。Ｍは２価の金属カチオンを表す。）
で表される金属錯体のα−アミノ酸部分構造のα炭素に側鎖を導入し、その後、酸分解によりα−アミノ酸を遊離させる。
また、本発明に係る反応は、一般式（２）
【化１１】
2014188783.tif 000013
（式中、Ｒ１〜Ｒ６、＊及びＭは、上記式（１）のＲ１〜Ｒ６、＊及びＭと同義であり、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基（例えば、一部又は全部の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基）、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基又はハロゲン原子を表わすか、または、Ｒ１２とＲ１３はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよい。）
で表される金属錯体を酸分解することにより、α炭素が４級炭素原子であるα−アミノ酸を分離する反応も包含する。
なお、上記Ｒ１２は、後記するＲ９又はＲ１１と同義であってよく、上記Ｒ１３は、後記するＲ１０と同義であってよい。すなわち、式（２）で表される化合物は、後記する式（２−１）で表される化合物及び式（２−１’）で表される化合物を包含する。
【００１２】
本発明のひとつの態様において、
［Ａ−１］一般式（３）の化合物と、式（４）のグリシンとの縮合反応によって生じたイミン化合物に、一般式（９）の金属塩ＭＸｎを反応させて、一般式（１−１）の金属錯体を形成させ、
［Ａ−２］上記一般式（１−１）の金属錯体のα−アミノ酸部分構造のα炭素に、アルキル化反応、アルドール反応、マイケル反応、又はマンニッヒ反応等の求電子剤との反応等により側鎖を導入し、一般式（１−２）の金属錯体を得た後、
［Ａ−３］上記一般式（１−２）の金属錯体を酸分解することにより、高エナンチオ選択的に一般式（６）の光学活性α−アミノ酸を製造する。
【００１３】
また、本発明の別のひとつの態様において、
［Ｂ−１］上記工程［Ａ−２］の後、α−アミノ酸部分構造のα炭素に、アルキル化反応、アルドール反応、マイケル反応、又はマンニッヒ反応等により、さらにもうひとつの側鎖を導入し、一般式（２−１）の金属錯体を得た後、
［Ｂ−２］上記一般式（２−１）の金属錯体を酸分解することにより、高エナンチオ選択的に一般式（７）の光学活性α，α−二置換α−アミノ酸を製造する。
【００１４】
本発明のさらに別のひとつの態様において、
［Ｃ−１］一般式（３）の化合物と、一般式（５）のα−アミノ酸との縮合反応によって生じたイミン化合物に、一般式（９）の金属塩ＭＸｎを反応させて、一般式（１−１’）の金属錯体を形成させ、
［Ｃ−２］上記一般式（１−１’）の金属錯体のα−アミノ酸部分構造のα炭素に、アルキル化反応、アルドール反応、マイケル反応、又はマンニッヒ反応等により側鎖を導入し、一般式（２−１’）の金属錯体を得た後、
［Ｃ−３］上記一般式（２−１’）の金属錯体を酸分解することにより、高エナンチオ選択的に一般式（８）の光学活性α，α−二置換α−アミノ酸を製造する。
【００１５】
なお、上記工程［Ａ−２］の後、及び上記工程［Ｃ−１］の後に、得られた化合物を加熱する工程が含まれていてもよい。後記するように、加熱により、α−アミノ酸部分構造のα炭素の立体配置を同錯体中の不斉軸の立体配置に応じてＳまたはＲ配置のどちらか一方に変換させることができる。
【００１６】
本発明に関与する化学反応の全体スキーム（上記工程［Ａ−１］〜［Ａ−３］、［Ｂ−１］〜［Ｂ−２］、［Ｃ−１］〜［Ｃ−３］）を、以下に示す。
【化１２】
2014188783.tif 000014
【００１７】
一般式（３）の化合物には、式（３−Ｓ体）と、式（３−Ｒ体）で表される２種類の光学異性体が存在する。
【化１３】
2014188783.tif 000015
【００１８】
本発明の光学活性α−アミノ酸の製造方法において、一般式（３）の立体構造によって、最終的に得られる光学活性α−アミノ酸のα炭素の立体配置が制御される。
すなわち、本発明は、式（３−Ｓ体）及び式（３−Ｒ体）の光学異性体を適宜選択して使用することにより、所望のキラリティを有する、光学的に純粋な、もしくは、光学的純度の高い光学活性α−アミノ酸を製造する方法を含むものである。
【００１９】
以下、本発明について詳しく説明する。
【００２０】
まず、式（３）で表される化合物について説明する。
【化１４】
2014188783.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及び＊は、上記式（１）と同義である。）
Ｒ１で表される置換されていてもよいアルキル基における「アルキル基」は、特に限定されず、直鎖状であってもよいし、分岐状であってもよい。上記「アルキル基」として、例えば炭素数１〜２０のアルキル基等が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基等が挙げられる。
【００２１】
Ｒ１で表される置換されていてもよいアルキニル基における「アルキニル基」は、特に限定されない。上記「アルキニル基」としては、例えば炭素数２〜２０のアルキニル基、好ましくは炭素数２〜１０のアルキニル基等が挙げられ、具体的にはエチニル基、プロピニル基等が挙げられる。
【００２２】
Ｒ１で表される置換されていてもよいアルケニル基における「アルケニル基」は、特に限定されない。上記「アルケニル基」として、例えば炭素数２〜２０のアルケニル基、好ましくは炭素数２〜１０のアルケニル基等が挙げられ、具体的にはビニル基、アリル基、ブテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
【００２３】
Ｒ１で表される置換されていてもよいアルコキシ基における「アルコキシ基」は、特に限定されない。上記「アルコキシ基」としては、例えば炭素数１〜２０のアルコキシ基、好ましくは炭素数１〜１０のアルコキシ基等が挙げられ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられる。
【００２４】
Ｒ１で表される置換されていてもよいシクロアルキル基における「シクロアルキル基」は、特に限定されない。上記「シクロアルキル基」としては、例えば炭素数３〜１２のシクロアルキル基、好ましくは炭素数３〜１０のシクロアルキル基等が挙げられ、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
【００２５】
Ｒ１で表される置換されていてもよいアリール基における「アリール基」は、特に限定されない。上記「アリール基」としては、例えば炭素数６〜２０のアリール基等が挙げられ、具体的にはフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アントリル基、フェナンスリル基、２−ビフェニル基、３−ビフェニル基、４−ビフェニル基、ターフェニル基等が挙げられる。
【００２６】
Ｒ１で表される置換されていてもよいヘテロアリール基における「ヘテロアリール基」は、特に限定されない。上記「ヘテロアリール基」としては、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子等から選択される原子を、異項原子として好ましくは１〜３個含有するヘテロアリール基が挙げられ、具体的にはフラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フタラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾフラニル基、ジベンゾフラニル基等が挙げられる。
【００２７】
Ｒ１で表されるハロゲン原子は、特に限定されない。上記ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【００２８】
Ｒ１における「置換基」としては特に限定されない。上記「置換基」としては、例えばアルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等）、アルキニル基（例えばエチニル基、プロピニル基等）、アルケニル基（例えばビニル基、アリル基、ブテニル基、ヘキセニル基等）、アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基等）、シクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等）、アリール基（例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アントリル基、フェナンスリル基、２−ビフェニル基、３−ビフェニル基、４−ビフェニル基、ターフェニル基等）、ヘテロアリール基（例えばフラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フタラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾフラニル基、ジベンゾフラニル基等）、アラルキル基（例えばベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基等）、ハロゲン化アルキル基（例えばトリフルオロメチル基、トリクロロメチル基等）、ハロゲン化アルコキシ基（例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロエトキシ基、テトラフルオロエトキシ基等）、ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、水酸基、保護された水酸基（水酸基の保護基としては例えばアセチル基、ベンゾイル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、炭酸エステル基等）、アミノ基、保護されたアミノ基（アミノ基の保護基としては例えばホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基、フタロイル基、カルバモイル基、ウレイド基等）、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、メルカプト基、ニトロ基、ニトリル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基等が挙げられる。これら置換基の炭素数は、特に限定されないが、好ましくは１〜１０である。
【００２９】
上記「置換基」の数は、特に限定されない。上記「置換基」の数は、例えば１〜４個であればよく、１〜２個であることが好ましく、１個であることがより好ましい。
Ｒ１の結合位置は、特に限定されない。Ｒ１の結合位置は、３位、４位、５位、６位のいずれであってもよいが、４位であることが好ましい。
【００３０】
Ｒ２で表される置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基としては、例えばＲ１で例示したもの等が挙げられる。この場合の置換基の例として、Ｒ１について例示した置換基等が挙げられる。
【００３１】
Ｒ３、Ｒ４で表される置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基又はハロゲン原子としては、例えばＲ１で例示したもの等が挙げられる。この場合の置換基の例として、Ｒ１について例示した置換基等が挙げられる。
【００３２】
Ｒ３とＲ４が、それらが結合する炭素原子と共に形成する環としては、特に限定されず、脂環式環であってもよく、芳香環であってもよい。上記環としては、例えばシクロアルカン環、シクロアルケン環、アリール環、ヘテロアリール環等が挙げられ、具体的にはシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、ベンゼン環、ナフタレン環、ピリジン環等が挙げられる。上記環の炭素数は特に限定されないが、３〜１５のものが好ましい。
【００３３】
Ｒ５で表される置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子としては、例えばＲ１で例示したもの等が挙げられる。この場合の置換基の例として、Ｒ１について例示した置換基等が挙げられる。
【００３４】
Ｒ６で表される置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基又はハロゲン原子としては、例えばＲ１で例示したもの等が挙げられる。この場合の置換基の例として、Ｒ１について例示した置換基等が挙げられる。
【００３５】
Ｒ１は、水素、塩素、メチル基又はニトロ基であることが好ましい。
【００３６】
Ｒ２は、置換されていてもよいアリール基であることが好ましく、フェニル基又はハロゲン原子で置換されたフェニル基であることがより好ましい。
【００３７】
２つのＲ３は、同一であることが好ましい。また、２つのＲ４は、同一であることが好ましい。
【００３８】
また、Ｒ３とＲ４は、下記式（３−１）のように、それらが結合する炭素原子と共に環を形成することがより好ましい。
【化１５】
2014188783.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６及び＊は前記と同義である。）
【００３９】
また、２つのＲ５は、同一であることが好ましく、２つのＲ５がいずれも水素であることがより好ましい。
【００４０】
２つのＲ６は、同一であることが好ましく、２つのＲ６がいずれも水素であることがより好ましい。
【００４１】
さらに、上記式（３−１）は、式（３−１ａ）
【化１６】
2014188783.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及び＊は前記と同義であり、Ｒ１４は水素原子又はハロゲン原子を示す。）
で表される化合物であることが好ましい。
【００４２】
式（３）で表される化合物又はその塩としては、例えば以下の構造式（３−１−１）〜（３−１−７）で表される化合物又はその塩等が挙げられる。
【化１７】
2014188783.tif 000019
【００４３】
次に、式（３）で表される化合物の製造方法について説明する。
例えば式（３−ａ）
【化１８】
2014188783.tif 000020
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同意義である。）
で表される化合物又はその塩と、
式（３−ｂ）
【化１９】
2014188783.tif 000021
（式中、Ｒ６は前記と同意義であり、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して脱離基を表す。）
で表される化合物又はその塩と、
式（３−ｃ）
【化２０】
2014188783.tif 000022
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及び＊で表される記号は前記と同意義である。）
で表される化合物又はその塩を反応させることにより製造してもよい。
上記式（３）で表される化合物の製造方法において、式（３−ａ）、式（３−ｂ）及び式（３−ｃ）で表される化合物を反応させる方法は、公知方法、自体公知の方法又はそれらに準じる方法に従ってよい。例えば、式（３−ａ）で表される化合物及び式（３−ｂ）で表される化合物を反応させ、得られた反応生成物をさらに式（３−ｃ）で表される化合物とを反応させることで製造してもよい。
【００４４】
式（３−ａ）で表される化合物又はその塩は、公知の方法により製造してもよいし、市販品を用いてもよい。
【００４５】
式（３−ａ）で表される化合物又はその塩は、式（３−ａ−１）
【化２１】
2014188783.tif 000023
（式中、Ｒ１及びは前記と同義であり、Ｒ１４は水素原子又はハロゲン原子を示す。）
で表される化合物であることが好ましい。
【００４６】
式（３−ａ−１）で表される化合物又はその塩において、Ｒ１としては、例えば式（３）で例示したもの等が挙げられる。また、ハロゲンとしては、例えば式（３）で例示したもの等が挙げられる。
【００４７】
式（３−ｂ）
【化２２】
2014188783.tif 000024
で表される化合物又はその塩において、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、脱離基を表し、Ｒ６は前記と同義である。脱離基としては、一般に脱離基として公知の基であれば特に限定されないが、例えばハロゲン原子、トシレート(ＯＴｓ)、またはメシレート(ＯＭｓ)等が挙げられる。
Ｌ１及びＬ２は、同一の基であることが好ましく、いずれもハロゲン原子であることがより好ましい。ハロゲン原子としては、塩素原子又は臭素原子であることがより好ましい。
式（３−ｂ）で表される化合物としては、例えば、ＣｌＣＨ２ＣＯＣｌ、ＢｒＣＨ２ＣＯＢｒ等が挙げられる。
式（３−ｂ）で表される化合物又はその塩は、公知の方法により製造できる。式（３−ｂ）で表される化合物から誘導されるアセトアニリド化合物として、例えば文献（T. K. Ellis et al., J. Org. Chem., 2006, 71, 8572-8578.）に記載の物質等を使用できる。
【００４８】
次に、上記式（３−ｃ）で表される化合物について説明する。式（３−ｃ）の化合物は、式（３−ｃ−１）
【化２３】
2014188783.tif 000025
（式中、Ｒ５及び＊で表される記号は前記と同義である。）
で表される化合物であることが好ましい。式（３−ｃ−１）で表わされる化合物としては、例えば文献（N. Maigrot et al., J. Org. Chem., 1985, 50, 3916-3918.）に記載の物質等を使用できる。
【００４９】
続いて、上記した式（３）の製造における、式（３−ａ）、式（３−ｂ）及び式（３−ｃ）で表される化合物を反応させる条件について説明する。
【００５０】
式（３−ｂ）で表される化合物又はその塩の使用量は、反応が進行すれば特に限定されないが、具体的には、式（３−ａ）で表される化合物又はその塩１モルに対し、通常約０．５〜１０モルとしてもよく、好ましくは約１．０〜３．０モルである。
【００５１】
式（３−ｃ）で表される化合物又はその塩の使用量は、反応が進行すれば特に限定されないが、具体的には、式（３−ａ）で表される化合物又はその塩１モルに対し、通常約０．５〜５．０モルとしてもよく、好ましくは約０．５〜２．０モルである。
【００５２】
式（３）で表される化合物又はその塩の上記製造方法において、反応に用いる溶媒としては特に限定されないが、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン等）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル等）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン等）等の有機溶媒が挙げられ、これらの中でも、反応効率の観点から、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類がより好ましい。
【００５３】
式（３）で表される化合物又はその塩の上記製造方法において、反応に用いる塩基としては、特に限定されず、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、硝酸ルビジウム、硝酸リチウム、亜硝酸ルビジウム、亜硫酸ナトリウム、シアン酸ナトリウム、シアン酸リチウム、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸セシウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、フェニル化ホウ素ナトリウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸リチウム等が挙げられ、これらの中でも、反応効率の観点から、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が好ましい。
【００５４】
式（３）で表される化合物又はその塩の上記製造方法において、光学的に純粋な目的物質を得るために、さらに分離・精製工程を実施してもよい。分離・精製方法は、特に限定されず、通常この分野で用いられる種々の方法を採用してもよい。分離方法としては、具体的には濃縮、抽出、濾過、洗浄等が挙げられ、精製法としては、具体的には、例えば、結晶化法（再結晶、又は懸濁等）、選択的溶解法、光学異性体分離用カラム等を用いた物理的光学分割等が挙げられる。前記再結晶としては、アキラルな酸（塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等）との塩形成させた後に再結晶させる方法、又はキラルな酸（マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、１０−カンファスルホン酸、リンゴ酸）を用いるジアステレオマー塩法等が挙げられる。
【００５５】
式（３）で表される化合物又はその塩の製造における、より具体的な反応条件は、後記する実施例を参考にしてよい。
【００５６】
本発明の好ましい態様において、前記式（３）で表される化合物を用いて、下記式（１）
【化２４】
2014188783.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及び、＊で表される記号は前記と同義であり、Ｒ８は水素、置換されていてもよいアルキル基（例えば、一部又は全部の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基）、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基を表し、Ｍは２価の金属カチオンを表す。なお、Ｒ１〜Ｒ６の具体例としては、例えば式（３）で例示したもの等が挙げられる。）
を製造する。
【００５７】
式（１）で表される金属錯体において、Ｍで表される前記２価の金属カチオンとしては、特に限定されないが、例えば、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム等のアルカリ土類金属カチオン、カドミウム、チタン、ジルコニウム、ニッケル（ＩＩ）、パラジウム、白金、亜鉛、銅（ＩＩ）、水銀（ＩＩ）、鉄（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、スズ（ＩＩ）、鉛（ＩＩ）、マンガン（ＩＩ）等の遷移金属カチオン等が挙げられる。これらの中でも、ニッケル、銅、パラジウム又は白金のカチオンであることが好ましい。
【００５８】
式（１）で表される金属錯体は、＊で示すビフェニルの部分構造において軸不斉を有する。
【００５９】
式（１）で表される金属錯体は、Ｒ３とＲ４が、それらが結合する炭素原子と共に芳香環または脂環式構造を形成した式（１ａ）
【化２５】
2014188783.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、＊及びＭは前記と同義である。）
で表される金属錯体であることが好ましい。
【００６０】
さらに、上記式（１ａ）の金属錯体は、Ｒ５及びＲ６がいずれも水素であり、Ｍがニッケル、銅、パラジウム又は白金カチオンである式（１ｂ）
【化２６】
2014188783.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８及び＊は式（１ａ）と同義であり、Ｍはニッケル、銅、パラジウム又は白金カチオンである。）
で表される金属錯体であることが好ましい。
【００６１】
また、上記式（１）で表される金属錯体は、式（１−１）
【化２７】
2014188783.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、＊、及びＭで表される記号は前記と同義である。）で表される金属錯体、及び
式（１−１’）
【化２８】
2014188783.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、＊、及びＭで表される記号は前記と同義であり、Ｒ１１は水素原子を除く前記Ｒ８と同じであってよい。＊＊は不斉炭素原子を表す。）で表される金属錯体を包含する。
【００６２】
本発明の特に好ましい態様において、上記式（１−１）又は式（１−１’）で表される金属錯体は、Ｒ１が水素、塩素、メチル基又はニトロ基であり、二組のＲ３とＲ４のいずれの組においてもＲ３とＲ４が結合している芳香環の炭素原子と共にさらに芳香環又は脂環式構造を形成し、Ｒ５及びＲ６がいずれも水素であり、Ｒ２が式（１−１ａ）
【化２９】
2014188783.tif 000031
（Ｒ１４は水素原子又はハロゲン原子を示す。）
で表されるアリール基である金属錯体である。
【００６３】
次に、上記式（１−１）で表される金属錯体の製造方法について説明する。この工程は、上記の全体スキームの工程［Ａ−１］に相当する。
式（３）
【化３０】
2014188783.tif 000032
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及び＊は前記と同義である。）、
式（４）
【化３１】
2014188783.tif 000033
で表されるグリシン又はその塩、及び
式（９）
【化３２】
2014188783.tif 000034
（式中、Ｍは２価の金属カチオンを表し、Ｘは１価又は２価のアニオンを表し、Ｘが１価のアニオンの場合はｎ＝２を表し、Ｘが２価のアニオンの場合はｎ＝１を表す。）
で表される金属化合物を、塩基の存在下で反応させ、式（１−１）で表される金属錯体を得ることができる。
【００６４】
式（１−１）で表される金属錯体の製造方法において、反応に用いる溶媒としては、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソブタノール等）が好ましい。溶媒の使用量は、反応が進行すれば特に限定されないが、式（３）で表される化合物又はその塩１重量部に対して、通常、約１．０〜１５０倍容量とすることができ、製造効率の観点から、約５〜５０倍容量とすることが好ましい。
【００６５】
式（４）で表されるグリシン又はその塩の使用量は、特に限定されないが、式（３）で表される化合物又はその塩１モルに対し、通常約０．１〜１０モルとすることができ、反応効率の観点から、約０．３〜５モルであることが好ましい。
【００６６】
式（９）で表される金属化合物の使用量は、特に限定されないが、例えば、式（３）で表される化合物又はその塩１モルに対し、通常約０．１〜１０モルとすることができ、反応効率の観点から、約０．５〜８．０モルであることが好ましい。
【００６７】
式（１−１）で表される金属錯体の製造方法において、用いる塩基としては、特に限定されないが、例えば、式（３）で表される化合物又はその塩の製造方法で用いる塩基と同様として良く、それらの中でも、反応効率の観点から、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムが好ましい。
前記塩基の使用量としては、特に限定されず、式（３）で表される化合物１モルに対して、通常約０．１〜２０モルとしてもよく、反応効率の観点から、０．５〜１０モルであることが好ましい。
【００６８】
上記製造方法において、反応が十分に進行すれば反応時間は特に限定されず、通常０．１〜７２時間としてよく、製造効率の観点から０．１〜４８時間であることが好ましく、０．１〜２０時間であることが特に好ましい。
【００６９】
また、上記反応を行う際の圧力は、特に限定されず、常圧下、加圧下、減圧下のいずれの条件で行ってもよい。具体的には、例えば、通常約０．１〜１０気圧としてもよい。
【００７０】
上記反応を行う際の反応温度は、反応が進行すれば特に限定されないが、例えば、通常０℃〜１００℃としてもよく、反応効率の観点から、好ましくは０℃〜８０℃、より好ましくは５℃〜６０℃である。
【００７１】
このようにして得られた式（１−１）で表される金属錯体は、次の工程（すなわち、全体スキームに示した工程［Ａ−２］）に用いることができる。
【００７２】
続いて、前記式（１−１’）で表される金属錯体の製造方法について説明する。この工程は、上記の全体スキームの［Ｃ−１］で示した工程に相当する。
【００７３】
式（３）
【化３３】
2014188783.tif 000035
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及び＊は前記と同義である。）、
式（５）
【化３４】
2014188783.tif 000036
（式中、Ｒ１１は前記式（１−１’）と同義である。）
で表される光学活性α−アミノ酸（又は任意の割合の混合物）又はその塩、及び
式（９）
【化３５】
2014188783.tif 000037
（式中、Ｍ、Ｘ、ｎは前記と同義である。）
で表される金属化合物を、塩基の存在下で反応させ、式（１−１’）で表される金属錯体を得ることができる。
【００７４】
上記式（５）で表される光学活性α−アミノ酸又はその塩としては、例えばアラニン（Ａｌａ）、アルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、システイン（Ｃｙｓ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、リシン（Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、バリン（Ｖａｌ）等のα−アミノ酸とそれらの塩等が挙げられ、また、非天然型の光学活性α−アミノ酸とそれらの塩等が挙げられる。これらのα−アミノ酸又はその塩は、Ｌ型、Ｄ型又はそれらの任意の割合の混合物であってもよい。
【００７５】
式（１−１’）で表される金属錯体の製造において、用いる溶媒の種類及び使用量、上記式（５）で表されるα−アミノ酸又はその塩の使用量、上記式（９）で表される金属化合物の使用量、用いる塩基の種類及び使用量、反応時間、反応時の圧力、反応温度は、上記した式（１−１）で表される金属錯体の製造方法と同様であってよい。
【００７６】
このようにして得られた式（１−１’）
【化３６】
2014188783.tif 000038
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、＊、Ｍ及び＊＊で表される記号は前記と同義である。）
で表される金属錯体は、不斉炭素原子を有している（＊＊で示した、α−アミノ酸部分構造のα炭素原子。）。
【００７７】
次に、本発明のひとつの態様である、式（１−１）で表される金属錯体を用いて、高収率且つ高エナンチオ選択的に光学活性α−アミノ酸を製造する方法について、具体的に説明する。この工程は、上記の全体スキームの工程［Ａ−２］及び［Ａ−３］に相当する。
【００７８】
まず、前記工程［Ａ−２］について説明する。
この工程は、式（１−１）で表される金属錯体の、α−アミノ酸部分構造のα炭素に側鎖を導入し、式（１−２）
【化３７】
2014188783.tif 000039
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、＊、Ｍ及び＊＊で表される記号は、前記式（１−１’）と同義であり、Ｒ９は置換されていてもよいアルキル基（例えば、一部又は全部の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基）、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基を表す。）
で表される金属錯体を得る工程である。
【００７９】
Ｒ９で表される、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基としては、例えばＲ１で例示したもの等が挙げられる。この場合の置換基の例として、Ｒ１について例示した置換基等が挙げられる。
【００８０】
また、Ｒ９で表される、置換されていてもよいアラルキル基としては、置換されていてもよいベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、又はナフチルエチル基等が挙げらる。この場合の置換基の例として、Ｒ１について例示した置換基等が挙げられる。
【００８１】
また、Ｒ９で表される、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基としては、置換されていてもよいヘテロアリール基と置換されていてもよいアルキル基とから構成されるものが挙げられる。前記置換されていてもよいヘテロアリール基及び置換されていてもよいアルキル基としては、例えば、Ｒ１で例示したもの等が挙げられる。この場合の置換基の例として、Ｒ１について例示した置換基等が挙げられる。
【００８２】
また、Ｒ９で表される、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基としては、カルボニル基と置換されていてもよいアルコキシ基とから構成されるものが挙げられる。前記置換されていてもよいアルコキシ基としては、置換されていてもよいアルキル基と、酸素原子とから構成されるものが挙げられ、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、デシルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、メンチルオキシ基、クロロメトキシ基、フルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、ベンジルオキシ基、４−クロロベンジルオキシ基、４−メチルベンジルオキシ基、４−メトキシベンジルオキシ基、３−フェノキシベンジルオキシ基等が挙げられる。前記置換されていてもよいアルキル基としては、例えば、Ｒ１で例示したもの等が挙げられる。この場合の置換基の例として、Ｒ１について例示した置換基等が挙げられる。
【００８３】
さらに、Ｒ９で表される、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基としては、カルボニル基と置換されていてもよいアリールオキシ基とから構成される置換基が挙げられ、例えば、フェノキシカルボニル基、２−メチルフェノキシカルボニル基、４−メチルフェノキシカルボニル基、４−メトキシフェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基等が挙げられる。前記置換されていてもよいアリールオキシ基としては、置換されていてもよいアリール基と酸素原子とから構成されるものが挙げられ、例えばフェノキシ基、２−メチルフェノキシ基、４−クロロフェノキシ基、４−メチルフェノキシ基、４−メトキシフェノキシ基、３−フェノキシフェノキシ基等が挙げられる。前記置換されていてもよいアリール基としては、例えば、Ｒ１で例示したもの等が挙げられる。この場合の置換基の例として、Ｒ１について例示した置換基等が挙げられる。
【００８４】
前記α炭素に側鎖を導入する方法は特に限定されないが、例えば、アルキル化反応、アルドール反応、マイケル反応、マンニッヒ反応等の求電子剤との反応等を採用してもよい。なお、アルキル化反応、アルドール反応、マイケル反応、及びマンニッヒ反応は、公知方法、自体公知の方法又はそれらに準じる方法に従ってよい。
【００８５】
前記アルキル化反応について説明する。
前記工程［Ａ−２］における前記アルキル化反応は、式（１−１）の金属錯体とアルキル化剤（求電子剤）とを塩基の存在下に反応させ、式（１−１）の金属錯体のα−アミノ酸部分構造のα炭素にアルキル基を導入する反応である。
【００８６】
前記アルキル化剤としては、例えば、ハロゲン化アルキル、硫酸エステル、芳香族スルホン酸エステル、シュウ酸エステル、カルボン酸エステル、リン酸エステル、オルトエステル、ジメチルホルムアミドアセタール、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、アルキルアンモニウム塩、アルキルジアゾニウム、アルキルオキソ二ウム塩、アルキルスルホニウム塩、アルキルヨードニウム塩、フルオロ硫酸エステル、炭酸ジアルキル、クロロギ酸エステル、シアノギ酸エステル（例えばＭａｎｄｅｒ試薬）等が挙げられる。その中でも特に、ハロゲン化アルキルやシアノギ酸エステルを用いることが好ましい。
【００８７】
前記塩基としては、反応が進行すれば特に限定されず、例えば、ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属のアルコキシド、ナトリウムアミド等のアルカリ金属のアミド等が挙げられ、用いる反応溶媒における塩基性の強さの観点から、ナトリウムメトキシドが好ましい。前記塩基の添加量は特に限定されないが、式（１−１）の金属錯体１モルに対して、通常１〜２０モル、反応効率の観点から好ましくは１．５〜５モルである。
【００８８】
アルキル化反応に用いる溶媒としては、特に限定されず、例えば、アセトン、トルエン、ベンゼン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン等が挙げられる。
【００８９】
反応温度は、反応が進行すれば特に限定されず、例えば、通常−２０℃〜２５℃、反応効率の観点から、好ましくは−１０℃〜１０℃、より好ましくは−５℃〜５℃である。
【００９０】
反応時間は、反応が進行すれば特に限定されず、例えば、通常０．１時間〜３０時間、反応効率の観点から、好ましくは０．１〜２４時間である。
【００９１】
本発明におけるアルキル化反応に用いるアルキル化剤の量は、反応が進行すれば特に限定されないが、式（１−１）の金属錯体１モルに対して、例えば、通常０．５〜５モルとしてもよく、反応効率の観点から、好ましくは１〜５モルである。
【００９２】
上記アルキル化反応は、式（１−１）の金属錯体の不斉軸の立体配置に依存して、高収率且つ高エナンチオ選択的に進行する。すなわち、式（１−１）の金属錯体の不斉軸の立体配置がＳ配置である場合、アルキル化反応により側鎖を導入すると、α−アミノ酸部分構造の立体配置はＤ型となり、式（１−１）の金属錯体の不斉軸の立体配置がＲ配置である場合、α−アミノ酸部分構造の立体配置はＬ型となる。
【化３８】
2014188783.tif 000040
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＭで表される記号は、式（１−１）と同義であり、イタリック文字のＳ又はＲは不斉軸の立体配置を示しており、Ｒ９は前記と同義である。）
【００９３】
次に、前記アルドール反応について説明する。
前記工程［Ａ−２］における前記アルドール反応は、式（１−１）の金属錯体と、芳香族アルデヒド又は脂肪族アルデヒド（求電子剤）との反応により、β炭素に水酸基を有する側鎖を導入する反応である。本発明において、前記芳香族アルデヒド及び脂肪族アルデヒドは、特に限定されず、例えば、後記するＲ１５に、アルデヒド基が結合している化合物等が挙げられる。
【００９４】
前記アルドール反応には、酸触媒、塩基触媒のいずれも用いることができる。反応効率の観点から、塩基触媒が好ましい。前記塩基触媒としては、特に限定されないが、例えば、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）、トリアザビシクロデセン（ＴＢＤ）、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属のアルコキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられ、これらの中でも、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）等が好ましい。触媒の添加量は、反応が進行すれば特に限定されないが、基質である式（１−１）の化合物１モル量に対して、通常１〜６モル、反応効率の観点から、好ましくは２〜５モル、より好ましくは３モルである。
【００９５】
アルドール反応に用いる溶媒は、特に限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常−４０℃〜４０℃、反応効率の観点から、好ましくは−２０℃〜２０℃、より好ましくは−１０℃〜０℃である。
反応時間は特に限定されず、通常０．１時間〜３０時間としてもよく、反応効率の観点から、好ましくは０．１〜２時間である。
反応に用いる芳香族アルデヒド及び脂肪族アルデヒドの量は、反応が進行すれば特に限定されないが、例えば、式（１−１）の金属錯体１モルに対して、通常０．５〜１０モル、反応効率の観点から、好ましくは１〜８モル、より好ましくは２〜７モルである。
【００９６】
上記アルドール反応は、式（１−１）の金属錯体の不斉軸の立体配置に依存して、高収率且つ高エナンチオ選択的に進行して単一の立体異性体を選択的に、もしくは優先的に与える。すなわち、式（１−１）の金属錯体の不斉軸の立体配置がＳ配置である場合、アルドール反応により側鎖を導入すると、α−アミノ酸部分構造のα炭素の立体配置はＳ配置且つβ炭素の立体配置がＲ配置となり、式（１−１）の金属錯体の不斉軸の立体配置がＲ配置である場合、α−アミノ酸部分構造の立体配置はＲ配置且つβ炭素の立体配置はＳ配置となる。
【化３９】
2014188783.tif 000041
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＭで表される記号は、式（１−１）と同義であり、イタリック文字のＳ又はＲは立体配置を示しており、Ｒ１５は置換されていてもよいアルキル基（例えば、一部又は全部の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基）、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基を表す。）
【００９７】
Ｒ１５で表される、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基としては、例えばＲ９で例示したもの等が挙げられる。この場合の置換基の例として、Ｒ１について例示した置換基等が挙げられる。
【００９８】
続いて、マイケル反応について説明する。
前記工程［Ａ−２］における前記マイケル反応は、式（１−１）の金属錯体と各種マイケル反応アクセプターとを、塩基の存在下に反応させ、α−アミノ酸部分構造のα炭素に側鎖を導入する反応である。
【００９９】
反応に用いる前記塩基としては、特に限定されず、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、硝酸ルビジウム、硝酸リチウム、亜硝酸ルビジウム、亜硫酸ナトリウム、シアン酸ナトリウム、シアン酸リチウム、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、フェニル化ホウ素ナトリウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸リチウム、ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属のアルコキシド等が挙げられ、これらの中でも、反応効率の観点から、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が好ましい。
また、前記塩基の添加量は、反応が進行すれば特に限定されないが、例えば、式（１−２）の金属錯体１モルに対して、通常０．０５〜１０モルとしてもよく、反応効率の観点から、好ましくは０．０８〜６モル、より好ましくは０．１０〜５モルである。
【０１００】
反応に用いる溶媒は、特に限定されないが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロペンタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトニトリル等の有機溶媒を単独で、あるいは併用して用いることができる。
【０１０１】
反応温度は、反応が進行すれば特に限定されないが、例えば、通常−４０℃〜２０℃としてもよく、反応効率の観点から、好ましくは−１０℃〜１０℃、より好ましくは−５℃〜５℃である。
【０１０２】
反応時間は、反応が進行すれば特に限定されないが、例えば、通常０．１時間〜３０時間としてもよく、反応効率の観点から、好ましくは０．１時間〜２時間である。
【０１０３】
上記マイケル反応は、式（１−１）の金属錯体の不斉軸の立体配置に依存して、高収率且つ高エナンチオ選択的に進行する。すなわち、式（１−１）の金属錯体の不斉軸の立体配置がＳ配置である場合、マイケル反応により側鎖を導入すると、α−アミノ酸部分構造のα炭素の立体配置はＲ配置となり、式（１−１）の金属錯体の不斉軸の立体配置がＲ配置である場合、α−アミノ酸部分構造のα炭素の立体配置はＳ配置となる。
【化４０】
2014188783.tif 000042
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＭで表される記号は、式（１−１）と同義であり、イタリック文字のＳ又はＲは立体配置を示しており、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基（例えば、一部又は全部の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基）、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基を又はハロゲン原子を表わし、Ｒ１７とＲ１８はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよく、ＥＷＧは電子吸引性基を示す。）
【０１０４】
Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８で表される、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基としては、例えばＲ９で例示したもの等が挙げられる。この場合の置換基の例として、Ｒ１について例示した置換基等が挙げられる。
【０１０５】
前記電子吸引性基としては、ニトロ基（−ＮＯ２）、シアノ基（−ＣＮ）、トシル基（−Ｔｓ）やメシル基（−Ｍｓ）等の有機スルホニル基、スルファモイル基（−ＳＯ２ＮＨ２）、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシル基やカルバモイル基（−ＣＯＮＨ２）等のカルボニル基等が挙げられる。
【０１０６】
前記工程［Ａ−２］における前記マンニッヒ反応は、式（１−１）の金属錯体と、第一アミンまたは第二級アミン及びアルデヒドから生成するイミンまたはイミニウムイオンを反応させ、β炭素にアミノ基を有する側鎖を導入する反応である。
本反応において、触媒を用いることが好ましい。本反応に用いる触媒は特に限定されず、通常この分野で用いられる触媒を使用してよく、例えば、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）、トリアザビシクロデセン（ＴＢＤ）、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、Ｌ−プロリン、又はピロリジン誘導体等が挙げられる。
本反応は、通常溶媒を用いて行われる。本反応に用いる溶媒は、特に限定されず、通常この分野で用いられる溶媒を使用してよく、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等の有機溶媒、水、又は水と有機溶媒の任意の割合での混合溶液のいずれも用いることができる。
本反応における反応温度は、反応が進行すれば特に限定されず、例えば、通常−２０℃〜２０℃、反応効率の観点から、好ましくは−１０℃〜１０℃、より好ましくは−５℃〜５℃である。
【０１０７】
上記で説明した工程［Ａ−２］の反応は、いずれも、高収率、且つ高エナンチオ選択的に進行するが、所望により、工程［Ａ−２］の反応の後に、α−アミノ酸部分構造のα炭素の光学純度を高める工程を行ってもよい。光学純度を高める方法としては、特に限定されず、例えば、結晶化法（再結晶、又は懸濁等）、選択的溶解法、光学異性体分離用カラム等を用いた物理的光学分割等の公知の方法を用いてもよい。
【０１０８】
本発明の好ましい態様においては、前記光学純度を高める方法として、上記工程［Ａ−２］で得られた金属錯体を、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソブタノール等のアルコール性溶媒中で、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の塩基存在下、通常、４０〜８０℃で０．５〜２４時間加熱する方法を採用する。加熱によって、α−アミノ酸部分構造のα炭素の立体配置が、金属錯体の不斉軸の立体配置に依存して変換されるため、化合物の光学純度が向上する。
【０１０９】
次に、全体スキームの工程[Ａ−３]の酸分解について説明する。
式（１−２）の金属錯体は酸分解することにより、金属錯体に結合しているα−アミノ酸を遊離させることができる。
【０１１０】
前記酸分解に用いる酸としては特に限定されず、公知の酸であればよく、無機酸であっても、有機酸であってもよい。前記無機酸としては、例えば塩酸、硝酸、硫酸、及び過塩素酸等が挙げられ、前記有機酸としては、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、シュウ酸、プロピオン酸、酪酸、及び吉草酸等が挙げられる。これらの中でも、分解を効率よく行えることから、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、又はメタンスルホン酸が好ましく、塩酸、又はメタンスルホン酸がより好ましい。
【０１１１】
酸分解が十分に行える量であれば、前記酸の使用量は特に限定されないが、例えば金属錯体１モルに対して、通常約０．１〜２０モルとしてもよく、分解効率の観点から、約０．３〜１０モルとすることが好ましい。
【０１１２】
使用溶媒は、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等）が好ましく、メタノール、エタノールを用いることが好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、例えば金属錯体１重量部に対して通常約０．１〜約１００倍容量としてもよく、好ましくは約０．５〜約５０倍容量である。あるいは、溶媒の使用量は、金属錯体１重量部に対して、通常約０．０５〜約１００重量部としてもよく、好ましくは約０．１〜約５０重量部である。
【０１１３】
前記酸分解における反応温度は、化合物の変性が起こらずに分解を行える温度であれば特に限定されないが、通常約０℃〜約１００℃としてもよく、分解効率の観点から約０℃〜約８０℃であることが好ましく、約５℃〜約６０℃であることがより好ましく、約４０℃〜約６０℃であることが特に好ましい。
【０１１４】
前記酸分解における反応時間は、十分に分解が進行する時間であれば特に限定されないが、通常約０．１〜約７２時間としてよく、分解効率の観点から、約０．１〜約４８時間であることが好ましく、約０．１〜約２０時間であることが特に好ましい。
圧力は、反応が阻害されなければ特に限定されず、例えば約０．１〜約１０気圧としてもよい。
【０１１５】
上記工程［Ａ−３］により、下記式（６）
【化４１】
2014188783.tif 000043
（式中、Ｒ９は置換されていてもよいアルキル基（例えば、一部又は全部の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基）、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基を表し、＊＊は不斉炭素原子を表す。）
で表されるモノ置換の光学活性α−アミノ酸又はその塩が遊離する。
【０１１６】
上記式（６）の不斉炭素原子（α炭素）の立体配置は、上記工程［Ａ−２］における側鎖の導入時に使用した式（１−１）の金属錯体の不斉軸の立体配置に依存する。具体的には、前記アルキル化反応により得られる式（６）で表されるα−アミノ酸の立体配置は、式（１−１）の不斉軸の立体配置がＳ配置である場合はＤ型
【化４２】
2014188783.tif 000044
（式中、Ｒ９で表される記号は上記式（６）と同義である。）となり、
式（１−１）の不斉軸の立体配置がＲ配置である場合はＬ型
【化４３】
2014188783.tif 000045
（式中、Ｒ９で表される記号は上記式（６）と同義である。）となる。
【０１１７】
また、前記アルドール反応により得られる式（６）で表される光学活性α−アミノ酸のα炭素の立体配置は、式（１−１）の不斉軸の立体配置がＳ配置である場合はＳ配置
【化４４】
2014188783.tif 000046
（式中、Ｒ１５で表される記号は前記と同義である。）となり、
式（１−１）の不斉軸の立体配置がＲ配置である場合はＲ配置
【化４５】
2014188783.tif 000047
（式中、Ｒ１５で表される記号は前記と同義である。）となる。
【０１１８】
さらに、前記マイケル反応により得られる式（６）で表される光学活性α−アミノ酸のα炭素の立体配置は、式（１−１）の不斉軸の立体配置がＳ配置である場合はＲ配置
【化４６】
2014188783.tif 000048
（式中、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＥＷＧで表される記号は前記と同義である。）となり、
式（１−１）の不斉軸の立体配置がＲ配置である場合はＳ配置
【化４７】
2014188783.tif 000049
（式中、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＥＷＧで表される記号は前記と同義である。）となる。
【０１１９】
前記酸分解の後、遊離した光学活性α−アミノ酸又はその塩を公知の方法により、分離・精製してもよい。公知の方法は、この分野で通常の知識を持つ者が実施し得る方法であればいずれも採用でき、特に限定されないが、例えば、イオン交換樹脂を用いる方法を採用してもよい。
【０１２０】
このようにして得られた光学活性α−アミノ酸又はその塩は、適当な保護基（例えば、Ｚ基、Ｆｍｏｃ基、Ｂｏｃ基等）を導入した誘導体に容易に変換可能である。
【０１２１】
前記工程［Ａ−３］の酸分解の後に、式（３）の化合物を回収し、再利用することができる。式（３）の回収率は高く（約９０％以上）、光学純度の低下も起こりにくいため、効率よく再利用できる。
前記回収方法は特に限定されず、通常この分野で用いられる種々の方法を採用してよい。例えば、転溶、濃縮、結晶化、クロマトグラフィーを用いた方法を採用してもよい。
【０１２２】
本発明のひとつの態様において、上記式（１−２）の金属錯体のα−アミノ酸部分構造のα炭素に、さらにもうひとつの側鎖を導入し、式（２−１）
【化４８】
2014188783.tif 000050
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｍ、＊及び＊＊で表される記号は前記と同義であり、Ｒ１０は置換されていてもよいアルキル基（例えば、一部又は全部の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基）、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基を表す。あるいは、Ｒ９とＲ１０は、それらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよい。）
の金属錯体を製造してもよい。
【０１２３】
Ｒ１０で表される、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基としては、例えばＲ９で例示したもの等が挙げられる。この場合の置換基の例として、Ｒ１について例示した置換基等が挙げられる。
【０１２４】
Ｒ９、Ｒ１０、及びそれらが結合する炭素原子と共に形成する環としては、特に限定されないが、例えば、置換基を有していてもよい炭素数３〜１２のシクロアルカン等が挙げられる。炭素数３〜１２のシクロアルカンとしては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、、デカリン、オキソシクロヘキサン、ジオキソシクロヘキサン、ヒドロキシシクロペンタン、ヒドロキシシクロヘキサン等が挙げられる。この場合の置換基の例としては、Ｒ１について例示した置換基等が挙げられる。
【０１２５】
前記α炭素に側鎖を導入する方法は特に限定されないが、例えば、アルキル化反応、アルドール反応、マイケル反応、マンニッヒ反応等の求電子剤との反応等が採用できる。アルキル化反応、アルドール反応、マイケル反応、マンニッヒ反応の各反応条件については、上記式（１−１）の金属錯体を式（１−２）に置き換える以外は、上記［Ａ−２］と同様であってよい。この工程は、上記全体スキームの工程[Ｂ−１]に相当する。
【０１２６】
なお、上記式（２−１）で表される金属錯体のひとつの好ましい態様は、Ｒ１が水素、塩素、メチル基又はニトロ基であり、二組のＲ３とＲ４のいずれの組においてもＲ３とＲ４が結合している芳香環の炭素原子と共にさらに芳香環又は脂環式構造を形成し、Ｒ５及びＲ６がいずれも水素であり、Ｒ２が式（１−１ａ）
【化４９】
2014188783.tif 000051
（Ｒ１４は水素原子又はハロゲン原子を示す。）
で表されるアリール基である金属錯体である。
【０１２７】
上記工程［Ｂ−１］により得られた式（２−１）の金属錯体は、酸分解により、金属錯体に結合しているα−アミノ酸を遊離させることができる。これにより、所望のキラリティを有する光学活性α，α−二置換α−アミノ酸を得ることができる。酸分解の条件は、上記式（１−２）の化合物を式（２−１）に置き換える以外は、上記工程［Ａ−３］と同様であってよい。この工程は、上記全体スキームの工程［Ｂ−２］に相当する。
【０１２８】
上記工程［Ｂ−２］により、下記式（７）
【化５０】
2014188783.tif 000052
（式中、Ｒ９、Ｒ１０及び＊＊は上記式（２−１）と同義である。）
で表される光学活性α，α−二置換α−アミノ酸又はその塩が遊離する。
【０１２９】
得られる上記（７）の光学活性α，α−二置換α−アミノ酸又はその塩のα炭素は、中間体である式（１−２）
【化５１】
2014188783.tif 000053
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｍ、＊及び＊＊で表される記号は前記と同義である。）
で表される金属錯体の不斉軸の立体配置に応じて、優先的又は選択的にＳ又はＲ配置のどちらか一方の立体配置を有する。
なお、「優先的又は選択的に」とは、α炭素の光学純度が約８０％以上の高さとなることを意味する。以下、この明細書において同様である。
【０１３０】
前記酸分解の後、光学活性α，α−二置換α−アミノ酸又はその塩を公知の方法により、分離・精製してもよい。公知の方法は、この分野で通常の知識を持つ者が実施し得る方法であればいずれも採用できる。公知の方法は、特に限定されないが、例えば、イオン交換樹脂を用いる方法を採用してもよい。
【０１３１】
このようにして得られた光学活性α，α−二置換α−アミノ酸又はその塩は、適当な保護基（例えば、Ｚ基、Ｆｍｏｃ基、Ｂｏｃ基等）を導入した誘導体に容易に変換可能である。
【０１３２】
前記工程［Ｂ−２］の酸分解の後に、式（３）の化合物を回収し、再利用することができる。前記回収方法は特に限定されず、通常この分野で用いられる種々の方法を採用してよい。例えば、転溶、濃縮、結晶化、クロマトグラフィーを用いた方法を採用してもよい。
【０１３３】
本発明の別のひとつの態様において、上記工程［Ｃ−１］で得られた式（１−１’）
【化５２】
2014188783.tif 000054
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、＊、Ｍ及び＊＊で表される記号は前記と同義である。）
表される金属錯体を用いて、高収率且つ高エナンチオ選択的に式（８）
【化５３】
2014188783.tif 000055
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１及び＊＊は前記と同義である。）
で表される光学活性α−アミノ酸を製造してもよい。
以下に、式（８）で表される光学活性α−アミノ酸を製造する方法について、具体的に説明する。この工程は、上記の全体スキームの工程［Ｃ−２］及び［Ｃ−３］に相当する。
【０１３４】
この態様においては、前記式（１−１’）の金属錯体のα−アミノ酸部分構造のα炭素に側鎖を導入し、式（２−１’）
【化５４】
2014188783.tif 000056
（式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｍ、＊及び＊＊で表される記号は前記と同義である。あるいは、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよい。）
で表される金属錯体を得る。
【０１３５】
式（２−１’）において、Ｒ１０、Ｒ１１、及びそれらが結合する炭素原子と共に形成する環としては、式（２−１）においてＲ９、Ｒ１０、及びそれらが結合する炭素原子と共に形成する環として例示したものが挙げられる。
【０１３６】
なお、上記式（２−１’）で表される金属錯体のひとつの好ましい態様は、Ｒ１が水素、塩素、メチル基又はニトロ基であり、二組のＲ３とＲ４のいずれの組においてもＲ３とＲ４が結合している芳香環の炭素原子と共にさらに芳香環又は脂環式構造を形成し、Ｒ５及びＲ６がいずれも水素であり、Ｒ２が式（１−１ａ）
【化５５】
2014188783.tif 000057
（Ｒ１４は水素原子又はハロゲン原子を示す。）
で表されるアリール基である金属錯体である。
【０１３７】
前記α炭素に側鎖を導入する方法は特に限定されないが、例えば、アルキル化反応、アルドール反応、マイケル反応、マンニッヒ反応等が採用できる。アルキル化反応、アルドール反応、マイケル反応、マンニッヒ反応の各反応条件については、上記式（１−１）の金属錯体を式（１−１’）に置き換える以外は、上記［Ａ−２］と同様であってよい。この工程は、上記全体スキームの工程[Ｃ−２]に相当する。
【０１３８】
上記工程［Ｃ−２］により得られた式（２−１’）の金属錯体は、酸分解により、金属錯体に結合しているα−アミノ酸を遊離させることができる。これにより、所望のキラリティを有する上記式（８）の光学活性α−アミノ酸又はその塩を得ることができる。酸分解の条件は、上記式（１−２）の化合物を式（２−１’）に置き換える以外は、上記工程［Ａ−３］と同様であってよい。この工程は、上記全体スキームの工程［Ｃ−３］に相当する。
【０１３９】
得られる上記（８）の光学活性α−アミノ酸又はその塩のα炭素の立体配置は、式（１−１’）の金属錯体の不斉軸の立体配置に応じて、優先的又は選択的にＳ又はＲ配置のどちらか一方の立体配置を有する。
【０１４０】
前記酸分解の後、式（８）の光学活性α−アミノ酸又はその塩を公知の方法により、分離・精製してもよい。公知の方法は、この分野で通常の知識を持つ者が実施し得る方法であればいずれも採用できる。公知の方法は、特に限定されないが、例えば、イオン交換樹脂を用いる方法を採用してもよい。
【０１４１】
このようにして得られた式（８）の光学活性α−アミノ酸又はその塩は、適当な保護基（例えば、Ｚ基、Ｆｍｏｃ基、Ｂｏｃ基等）を導入した誘導体に容易に変換可能である。
【０１４２】
なお、本明細書において、塩とは、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、シクロへキシルアミン等の有機塩基との塩が挙げられる。
【０１４３】
本発明のひとつの態様において、Ｒ９とＲ１０が、それらが結合する炭素原子と共に環を形成している式（２−１）で表される化合物、又は、Ｒ１０とＲ１１が、それらが結合する炭素原子と共に環を形成している式（２−１’）で表される化合物は、例えば、式（１−２）で表される化合物、又は、式（１−１’）で表される化合物を中間体として用い、例えば、アルキル化反応やマイケル反応等により環を形成させてもよく、あるいは、アルドール反応等の分子内縮合反応等により環を形成させてもよい。環化反応として通常この分野で用いられる公知方法、自体公知の方法又はそれらに準じる方法に従って、環を形成させてよい。
【実施例】
【０１４４】
次に、実験例、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。【０１４５】
実施例及び参考例において以下のＨＰＬＣ条件で測定した。
＜ＨＰＬＣ条件−１：錯体分析条件＞
カラム: Inertsil ODS-3 (3 μm, 150 x 4.6 mm i.d.)
溶離液: A: B = 40:60 〜 20:80 (0 〜 25 min)
20:80 (25 min 〜 45 min)
A = 10 mM ギ酸アンモニウム 0.1% ギ酸緩衝液
B = アセトニトリル
流量  : 1.0 mL/min
温度  : 30 ℃
検出器: UV 254 nm
その他のＨＰＬＣ分析条件はそれぞれのα−アミノ酸及びその誘導体の項目に記載した。【０１４６】
（実施例１）グリシンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の合成【０１４７】
実施例１−１：（Ｓ）−Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−２−［３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピン−４−イル］アセトアミド  ［キラル補助剤（Ｓ体）］
【化５６】
2014188783.tif 000058
【０１４８】
２−アミノ−５−クロロベンゾフェノン(25.0 g, 107.9 mmol)のアセトニトリル溶液(500 mL)に炭酸カリウム(44.7 g, 323.7 mmol)とブロモアセチルブロミド(28.3 g, 140.3 mmol)のアセトニトリル溶液(50 mL)を添加して、室温にて0.5時間撹拌した。反応終了後、沈殿をろ過した後、ろ液を濃縮乾固した。濃縮残渣に市水(75 mL) を加え酢酸エチル(200 mL, 2回)により分層した。有機層を市水(150 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、150 mLまで濃縮した。濃縮液にヘキサン(50 mL)を加えて室温にて16時間撹拌した後、0℃にて1時間撹拌し、析出した結晶をろ過した。結晶を30℃で真空乾燥すると、Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−２−ブロモアセトアミド(33.16 g, 収率 87%, 化学純度99.2%)を淡白色結晶として得た。【０１４９】
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 4.02 (2H, s, COCH2), 7.48-7.76 (7H, m, ArH), 8.55-8.60 (1H, m, ArH), 11.32 (1H, br s, NH).【０１５０】
Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−２−ブロモアセトアミド (2.0 g, 5.7 mmol)のアセトニトリル溶液(60 mL)に炭酸カリウム(1.18 g, 8.5 mmol)と（Ｓ）−ビナフチルアミンを添加して，40℃に加熱し、16時間撹拌した。反応終了後、反応懸濁液を濃縮乾固した。濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4:1 (v/v)）にて精製し、（Ｓ）−Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−２−［３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピン−４−イル］アセトアミド(3.25 g, 収率 定量的, 化学純度99.7%, 99.8% ee)を淡黄色結晶として得た。【０１５１】
ESI-MS (positive mode): m/z = 567.2 for [M + H]+.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 3.09 and 3.54 (1H each, ABq, J = 16.8 Hz, COCH2), 3.39 and 3.61 (2H each, ABq, J = 12.1 Hz, 2 x NCH2), 7.21-7.30 (2H, m, ArH), 7.42-7.65 (11H, m, ArH), 7.73-7.80 (2H, m, ArH), 7.92-7.98 (2H, m, ArH), 7.94 (2H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.62 (2H, d, J = 8.6 Hz, ArH), 11.49 (1H, br s, NH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 56.4 (CH2), 60.3 (CH2), 123.3 (ArCH), 125.6 (ArCH), 125.9 (ArCH), 126.8 (quaternary ArC), 127.5 (ArCH), 127.6 (ArCH), 127.8 (quaternary ArC), 127.9 (quaternary ArC), 128.3 (ArCH), 128.6 (ArCH), 128.7 (ArCH), 130.2 (ArCH), 131.4 (quaternary ArC), 131.6 (ArCH), 133.1 (ArCH), 133.3 (quaternary ArC), 135.0 (quaternary ArC), 137.4 (quaternary ArC), 137.6 (quaternary ArC), 170.2 (CO), 196.4 (CO).【０１５２】
実施例１−２：グリシンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体  ［キラルグリシン等価体（Ｓ体）］の合成
【化５７】
2014188783.tif 000059
【０１５３】
アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−２−［３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピン−４−イル］アセトアミド(0.2 g, 0.353 mmol)のメタノール溶液 (30 mL, メタノールは減圧下に超音波処理後40分以上アルゴンを吹き込んで脱気処理)に酢酸ニッケル・４水和物(0.176 g, 0.706 mmol)、グリシン(0.132 g, 1.763 mmol)，無水炭酸カリウム(0.439 g, 3.174 mmol)を添加し、1時間還流した。反応終了後、反応溶液に、ジクロロメタン(20 mL)と市水(20 mL)、１Ｎ塩酸(5 mL)を加え有機層を分層した。有機層を飽和食塩水(12mL, 3回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮乾固させ粗生成物(0.259 g)を得た。得られた粗生成物をジクロロメタン(2 mL)に溶解させ、酢酸エチル(2mL)を加えて静置し晶析させ、ろ取した結晶を50℃で送風乾燥してグリシンを部分構造に持つＳ型Ｎｉ（ＩＩ）錯体（キラルグリシン等価体（Ｓ体））(0.22 g, 収率 91.7%)を赤色結晶として得た。【０１５４】
ESI-MS (positive mode): m/z = 680.1 for [M + H]+.【０１５５】
上記の＜ＨＰＬＣ条件−１：錯体分析条件＞を用いて、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表１及び図１に示した。【０１５６】
【表１】
2014188783.tif 000060
【０１５７】
実施例１−３：グリシンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体  ［キラルグリシン等価体（Ｒ体）］  の合成
【化５８】
2014188783.tif 000061
【０１５８】
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−２−［３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピン−４−イル］アセトアミド(1.0 g, 1.763 mmol)のメタノール溶液(150 mL, メタノールは減圧下に超音波処理後40分以上アルゴンを吹き込んで脱気処理)に酢酸ニッケル・４水和物(0.878 g, 3.527 mmol)、グリシン(0.662 g, 8.817 mmol)、炭酸カリウム(2.194 g, 15.871 mmol)を添加し、1時間還流した。反応終了後、反応溶液を少し濃縮し、ジクロロメタン(100 mL)と市水(70 mL)、１Ｎ塩酸(30 mL)を加え有機層を分層した。有機層を市水(60 mL)、飽和食塩水(60mL, 2回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮乾固させて粗生成物(1.182 g)を得た。得られた粗生成物をジクロロメタン(10 mL)に溶解させ、酢酸エチル(10 mL)を加えて静置し晶析させ、ろ取した結晶を50℃で送風乾燥してグリシンを部分構造に持つＲ型Ni(II)錯体（キラルグリシン等価体（Ｒ体）） (0.99 g, 収率 82.4%)を赤色結晶として得た。【０１５９】
ESI-MS (positive mode): m/z = 680.1 for [M + H]+.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 2.75 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 3.39 [1H, d, J = 15.9 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.65 (2H, s, CH2 of Gly part), 3.75 (1H, d, J = 13.6 Hz, one of acetanilide NCOCH2), 4.05 [1H, d, J = 15.9 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.07 (1H, d, J = 13.6 Hz, one of acetanilide NCOCH2), 4.79 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 6.83 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.92-7.02 (1H, m, ArH), 7.03-7.13 (1H, m, ArH), 7.19-7.58 (11H, m, ArH), 7.92-8.02 (3H, m, ArH), 8.10 (1H, d, J = 8.3 Hz, ArH), 8.52 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.57 (1H, d, J = 8.3 Hz, ArH). 
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 58.7 (NCOCH2), 61.3 (2 x CH2), 64.6 (CH2), 125.6 (ArCH),125.7 (ArCH), 125.9 (ArCH), 126.1 (ArCH), 126.2 (quaternary ArC), 126.37 (ArCH), 126.44 (ArCH), 126.8 (quaternary ArC), 127.4 (ArCH), 127.6 (ArCH), 128.0 (quaternary ArC), 128.4 (ArCH), 128.5 (ArCH), 128.9 (ArCH), 129.0 (ArCH), 129.8 (ArCH), 130.0 (ArCH), 130.1 (ArCH), 131.2 (quaternary ArC), 132.2 (ArCH), 132.5 (ArCH), 133.7 (quaternary ArC), 133.9 (quaternary ArC), 135.7 (quaternary ArC), 141.0 (quaternary ArC), 171.4, 174.8, 176.6 (CN and 2 x CO).【０１６０】
上記の＜ＨＰＬＣ条件−１：錯体分析条件＞を用いて、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表２及び図２に示した。【０１６１】
【表２】
2014188783.tif 000062
【０１６２】
（実施例２）キラルグリシン等価体のアルキル化反応と光学活性α−アミノ酸の合成【０１６３】
実施例２−１：臭化ベンジルとのアルキル化反応によるＬ−フェニルアラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の合成
【化５９】
2014188783.tif 000063
【０１６４】
アルゴン雰囲気下にキラルグリシン等価体（Ｒ体）(150.0 mg, 0.220 mmol)のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液(2.6 mL)にＴＨＦ(0.4 mL)に溶解させた臭化ベンジル(41.5 mg, 0.242 mmol)を添加した。その後、アルゴン雰囲気下に0℃でナトリウムメトキシド(35.7 mg, 0.661 mmol)のメタノール溶液を滴下し、0℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応液に水(10 mL)、酢酸エチル(10 mL)を加えて分層し、水層を酢酸エチル(10 mL)で2回抽出した。有機層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮乾固させ、赤色固体(165.6 mg)を得た。得られた赤色固体のメタノール溶液(3.3 mL)に無水炭酸カリウム(59.4 mg, 0.644 mmol)を添加し、22時間還流した。反応終了後、氷冷した0.5% 酢酸水溶液(22 mL)に反応液を加え、30分間撹拌して結晶を析出させ、ろ過し、ろ取した結晶を50℃で送風乾燥した。得られた橙赤色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン＝ 40：1 (v/v)）で精製して、Ｌ−フェニルアラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(130.9 mg, 収率77.1%, 98.0% de)を赤色結晶として得た。【０１６５】
ESI-MS (positive mode): m/z calcd for C46H35ClN3NiO3 [M+H]+ 770.17; found 770.2.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 2.42 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 2.59 (1H, HA of ABX type, JAB = 13.6 Hz, JAX = 5.5 Hz, one of Phe β-CH2), 2.61 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 2.76 and 3.17 (1H each, ABq, J = 13.9 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.00 (1H, HB of ABX type, JAB = 13.6 Hz, JBX = 3.0 Hz, one of Phe β-CH2), 3.68 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.23 (1H, HX of ABX type, JAX = 5.5 Hz, JBX = 3.0 Hz, α-H of Phe part), 4.54 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 6.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.05-8.02 (21H, m, ArH), 8.09 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 8.34 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.68 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH). 
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 39.0 (β-CH2 of Phe part), 57.5 (NCOCH2), 61.6 and 65.9 (2 x CH2 of azepine), 72.1 (α-CH of Phe part), 125.2 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.4 (ArCH), 127.1 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.7 (ArCH), 127.8 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.6 (ArCH), 128.8 (quaternary ArC), 129.0 (ArCH), 129.1 (ArCH), 129.3 (ArCH), 129.4 (ArCH), 130.5 (ArCH), 131.0 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.4 (quaternary ArC), 131.8 (ArCH), 132.4 (ArCH), 132.7 (ArCH), 132.9 (quaternary ArC), 133.6 (quaternary ArC), 133.9 (quaternary ArC), 135.3 (quaternary ArC), 135.9 (quaternary ArC), 136.5 (quaternary ArC), 141.4 (quaternary ArC), 169.9, 174.3, 177.4 (CN and 2 x CO).【０１６６】
上記の＜ＨＰＬＣ条件−１：錯体分析条件＞を用いて、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表３及び図３に示した。【０１６７】
【表３】
2014188783.tif 000064
【０１６８】
実施例２−２：４−クロロベンジルブロミドとのアルキル化反応によるＤ−４−クロロフェニルアラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の合成
【化６０】
2014188783.tif 000065
【０１６９】
キラルグリシン等価体（Ｓ体）(100.0 mg, 0.147 mmol)のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液(2.0 mL)に４−クロロベンジルブロミド(33.2 mg, 0.162 mmol)を添加し、続いて0℃にてナトリウムメトキシド(23.8 mg, 0.441 mmol)のメタノール溶液を滴下し、0℃で5時間撹拌した。反応終了後、反応液に水(10 mL)、酢酸エチル(10 mL)を加え、分層し、水層を酢酸エチル(10 mL)で2回抽出した、有機層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮乾固させ、橙赤色固体(121.9 mg)を得た。得られた橙赤色固体(116.3 mg)のメタノール溶液(3.3 mL)に無水炭酸カリウム(40.0 mg, 0.289 mmol)を添加し、24時間還流した。反応終了後、氷冷した0.5% 酢酸水溶液(21 mL)に反応液を加え、30分間撹拌して結晶を析出させ、ろ取した結晶を50℃で送風乾燥した。得られた橙赤色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン＝ 100：1 (v/v)）で精製して、Ｄ−４−クロロフェニルアラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(97.8 mg, 収率87%, 99.8% de)を赤色結晶として得た。【０１７０】
ESI-MS (positive mode): m/z calcd for C46H33Cl2N3NaNiO3 [M + Na]+ 826.12; found 826.2.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 2.36 [1H, d, J = 12.3 Hz, one of azepine C（α）H2N], 2.55 (1H, HA of ABX type, JAB = 13.6 Hz, JAX = 4.8 Hz, one of 4-Cl-Phe β-CH2), 2.69 [1H, d, J = 15.8 Hz, one of azepine C(α')H2N], 2.70 and 3.20 (1H each, ABq, J = 13.8 Hz, acetanilide NCOCH2), 2.94 (1H, HB of ABX type, JAB = 13.6 Hz, JBX = 3.3 Hz, one of p-Cl-Phe β-CH2), 3.74 [1H, d, J = 15.8 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.19 (1H, HX of ABX type, JAX = 4.8 Hz, JBX = 3.3 Hz, α-H of p-Cl-Phe part), 4.59 [1H, d, J = 12.3 Hz, one of azepine C（α）H2N], 6.58 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.95-7.07 (2H, m, ArH), 7.14-7.63 (13H, m, ArH), 7.64-7.72 (2H, m, ArH), 7.92-8.02 (3H, m, ArH), 8.11 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 8.39 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.83 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 38.5 (β-CH2 of p-Cl-Phe part), 57.9 (NCOCH2), 61.6 and 66.0 (2 x CH2 of azepine), 71.8 (α-CH of p-Cl-Phe part), 125.2 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.3 (ArCH), 126.4 (ArCH), 127.0 (ArCH), 127.3 (ArCH), 127.4 (quaternary ArC), 127.8 (ArCH), 128.2 (quaternary ArC), 128.5 (ArCH), 129.1 (ArCH), 129.2 (ArCH), 129.4 (ArCH), 130.5 (ArCH), 130.9 (quaternary ArC), 131.1 (quaternary ArC), 131.4 (quaternary ArC), 132.4 (ArCH), 132.8 (ArCH), 133.0 (ArCH), 133.6 (quaternary ArC), 133.86 (quaternary ArC), 133.93 (quaternary ArC), 134.8 (quaternary ArC), 135.1 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 141.4 (quaternary ArC), 170.2, 174.4, 177.0 (CN and 2 x CO).【０１７１】
上記の＜ＨＰＬＣ条件−１：錯体分析条件＞を用いて、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表４及び図４に示した。【０１７２】
【表４】
2014188783.tif 000066
【０１７３】
実施例２−３：Ｄ−４−クロロフェニルアラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の酸条件によるＤ−４−クロロフェニルアラニンの遊離とＢｏｃ基による保護
【化６１】
2014188783.tif 000067
【０１７４】
Ｄ−４−クロロフェニルアラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(92.5 mg, 0.115 mmol)のメタノール(2.8 mL)懸濁液に1N 塩酸(0.6 mL, 0.574 mmol)を添加し、40℃で6時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、残留物にジクロロメタン(10 mL)及び水(10 mL)を加えて分層した。水層を分取して溶媒留去した後、得られた固体を9% アンモニア水(3 mL)に溶解して、陽イオン交換樹脂カラム[ＳＫ−１Ｂ、18 mL、溶離液：2〜4% アンモニア水]に通してＤ−４−クロロフェニルアラニン粗生成物(22.0 mg, 収率96%)を得た。一方、有機層を4% アンモニア水(10 mL、2回)、水(10 mL、2回)、続いて飽和食塩水(10 mL、2回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去してキラル補助剤（Ｓ体）(62.5 mg、収率96%)を回収した。
Ｄ−４−クロロフェニルアラニン粗生成物(22.0 mg, 0.110 mmol)を水(2 mL)及びアセトン(1.0 mL)に溶解し、（Ｂｏｃ）２Ｏ (40.4 mg, 0.185 mmol)のアセトン(0.5 mL)溶液及びトリエチルアミン(18.8 mg, 0.186 mmol)のアセトン(0.5 mL)溶液を添加して室温で44時間撹拌した。反応液を2 mL以下になるまで濃縮後、トルエン(5 mL)を加えて撹拌下に水層のpHが2〜3になるまで4N 塩酸を加えた。有機層を分取して飽和食塩水(5 mL、2回)で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去するとＢｏｃ−Ｄ−４−クロロフェニルアラニン(28.7 mg, 87.3%, 98.6% ee)を白色固体として得た。【０１７５】
以下の条件により、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表５及び図５に示した。
＜ＨＰＬＣ条件：Ｂｏｃ−Ｄ−４−Ｃｌ−Ｐｈｅ  キラル分析条件＞
カラム: CHIRALPAK AD-RH (5 μm, 150 x 4.6 mm i.d.)
溶離液: A: B = 35: 65
A = 0.1% リン酸水溶液
B = 0.1% リン酸アセトニトリル溶液
流量  : 1.0 mL/min
温度  : 35 ℃
検出器: UV 254 nm【０１７６】
【表５】
2014188783.tif 000068
【０１７７】
実施例２−４：２−（ブロモメチル）ナフタレンとのアルキル化反応による３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の合成
【化６２】
2014188783.tif 000069
アルゴン雰囲気下、0 ℃にて、キラルグリシン等価体（Ｓ体）(200.0mg, 0.294mmol)のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液(4.0 mL)に2-(ブロモメチル)ナフタレン(71.5 mg, 0.323 mmol)を添加し、続いてナトリウムメトキシド(95.2 mg, 1.763 mmol)のメタノール溶液を滴下し、0 ℃で1.5時間撹拌した。反応液に水(10 mL)及び酢酸エチル(10 mL)を加えて分層し、水層を酢酸エチル(10 mL)で3回抽出した。全有機層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮乾固させると橙赤色固体(275.9 mg)を得た。得られた橙赤色固体(266.6 mg)のメタノール溶液(5.4 mL)に無水炭酸カリウム(89.8 mg, 0.650 mmol)を添加し、24時間還流した。反応液を、氷冷した0.5% 酢酸水溶液(50 mL)に加えて30分間撹拌して析出した結晶をろ取して50 ℃で送風乾燥した。得られた橙赤色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン＝ 50：1 (v/v)）で精製すると３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(232.9 mg, 87.4%, 化学純度97.9%, 99.8% de)を赤色結晶として得た。【０１７８】
ESI-MS (positive mode): m/z calcd for C50H37ClN3NiO3 [M + H]+ 820.19; found 820.3
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.84 (1H, d, J = 13.9 Hz, one of acetanilide NCOCH2), 2.12 [1H, d, J = 12.3 Hz, one of azepine C（α）H2N], 2.13 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 2.54 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 2.74 (1H, HA of ABX type, JAB = 13.6 Hz, JAX = 5.0 Hz, one of AA β-CH2), 2.92 (1H, d, J = 13.9 Hz, one of acetanilide NCOCH2), 3.15 (1H, HB of ABX type, JAB = 13.6 Hz, JBX = 2.9 Hz, one of AA β-CH2), 4.25 (1H, HX of ABX type, JAX = 5.0 Hz, JBX = 2.9 Hz, α-H of AA part), 4.43 [1H, d, J = 12.3 Hz, one of azepine C（α）H2N], 6.52 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 6.61 (1H, d, J = 2.6 Hz, ArH), 7.01 (1H, br d, J = 7.7 Hz, ArH), 7.09-7.33 (6H, m, ArH), 7.38-8.14 (15H, m, ArH), 8.21 (1H, br d, J = 7.9 Hz, ArH), 8.34 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.75 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 39.1 (β-CH2 of Phe part), 57.1 (NCOCH2), 61.5 and 65.3 (2 x CH2 of azepine), 72.3 (α-CH of AA part), 125.2 (ArCH), 126.0 (quaternary ArC), 126.2 (ArCH), 126.3 (ArCH), 126.7 (ArCH), 126.9 (ArCH), 127.1 (ArCH), 127.3 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.8 (ArCH), 128.0 (ArCH), 128.2 (quaternary ArC), 128.3 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.5 (ArCH), 128.7 (ArCH), 129.1 (ArCH), 129.3 (ArCH), 129.4 (ArCH), 130.0 (ArCH), 130.4 (ArCH), 130.9 (quaternary ArC), 131.0 (quaternary ArC), 131.4 (quaternary ArC), 132.3 (ArCH), 132.6 (ArCH), 132.9 (quaternary ArC), 133.2 (quaternary ArC), 133.4 (quaternary ArC), 133.9 (quaternary ArC), 134.0 (quaternary ArC), 135.0 (quaternary ArC), 135.9 (quaternary ArC), 141.5 (quaternary ArC), 169.9, 174.3, 177.3 (CN and 2 x CO).【０１７９】
上記の＜ＨＰＬＣ条件−１：錯体分析条件＞を用いて、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表６及び図６に示した。
【表６】
2014188783.tif 000070
【０１８０】
実施例２−５：３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の酸条件による３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニンの遊離とＢｏｃ基による保護
【化６３】
2014188783.tif 000071
３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(100.0 mg, 0.122 mmol)のメタノール(4.0 mL)懸濁液に1N 塩酸(0.61 mL, 0.609 mmol)を添加し、40-50℃で8時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物にジクロロメタン(10 mL)及び水(10 mL)を加えて分層した。水層を分取して溶媒留去した後、得られた固体を9% アンモニア水(3 mL)に溶解して、陽イオン交換樹脂カラム[ＳＫ−１Ｂ、21 mL, 溶離液：2〜4% アンモニア水]に通して３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニン粗生成物(22.0 mg, 収率83.9%)を白色固体として得た。一方、有機層を2% アンモニア水(10 mL, 2回)、水(10 mL, 2回)、続いて飽和食塩水(10 mL, 2回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去してキラル補助剤（Ｓ体）(58.7 mg, 化学純度98.5%, 収率85.0%)を回収した。３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニン粗生成物(13.0 mg, 0.060 mmol)を水(2 mL)及びアセトン(1.0 mL)に溶解し、（Ｂｏｃ）２Ｏ(21.1 mg, 0.097 mmol)のアセトン(0.5 mL)溶液及びトリエチルアミン(9.8 mg, 0.097 mmol)のアセトン(0.5 mL)溶液を添加して、室温で27時間撹拌した。反応液を2 mL以下になるまで濃縮後、トルエン(5 mL)を加えて撹拌下に水層のpHが2〜3になるまで1N 塩酸を加えた。水層をトルエン(5 mL, 3回)で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水(5 mL, 2回)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去してＢｏｃ−３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニン(16.2 mg, 収率 85.1%, 化学純度 96.6%, 99.3% ee)を無色固体として得た。【０１８１】
以下の条件により、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表７及び図７に示した。
＜ＨＰＬＣ条件：Ｂｏｃ−３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニン  キラル分析条件＞
カラム: CHIRALPAK AD-RH (5 μm, 150 x 4.6 mm i.d.)
溶離液: A : B = 35 : 65
A = 0.1% リン酸水溶液
B = 0.1% リン酸アセトニトリル溶液
流量  : 0.5 mL/ min
温度  : 30 ℃
検出器: UV 220 nm【０１８２】
【表７】
2014188783.tif 000072
【０１８３】
実施例２−６：３−（ブロモメチル）ピリジンとのアルキル化反応による３−（３−ピリジル）−Ｄ−アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の合成
【化６４】
2014188783.tif 000073
【０１８４】
アルゴン雰囲気下、0 ℃にてキラルグリシン等価体（Ｓ体）(200.0 mg, 0.294 mmol)のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液(4.0 mL)に３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩(81.8 mg, 0.323 mmol)を添加し、続いてナトリウムメトキシド(238.0 mg, 4.41 mmol)のメタノール溶液を滴下し、0 ℃で1時間撹拌した。反応液に水(15 mL)及び酢酸エチル(15 mL)を加えて分層し、水層を酢酸エチル(10 mL)で3回抽出した。有機層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して橙赤色固体(238.0 mg)を得た。この橙赤色固体(231.1 mg)のメタノール溶液(2.0 mL)に無水炭酸カリウム(82.8 mg, 0.599 mmol)を添加し、アルゴン雰囲気下、40℃で24時間撹拌した。反応液を氷冷した0.5% 酢酸水溶液(20 mL)に加えて30分間撹拌して析出した結晶をろ取した後に50℃で送風乾燥した。得られた橙赤色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン＝ 9：1 (v/v)）で精製して、３−（３−ピリジル）−Ｄ−アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(171.2 mg, 77.8%, 化学純度97.9%, 99.3% de)を赤色結晶として得た。【０１８５】
ESI-MS (positive mode) m/z calcd for C45H34ClN4NiO3 [M + H]+ 771.17; found 771.2
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 2.42 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 2.61 (1H, HA of ABX type, JAB = 13.8 Hz, JAX = 5.3 Hz, one of AA β-CH2), 2.69 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 2.87 (1H, d, J = 13.8 Hz, one of acetanilide NCOCH2), 3.02 (1H, HB of ABX type, JAB = 13.8 Hz, JBX = 2.6 Hz, one of AA β-CH2), 3.27 (1H, d, J = 13.8 Hz, one of acetanilide NCOCH2), 3.80 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.25 (1H, HX of ABX type, JAX = 5.3 Hz, JBX = 2.6 Hz, α-H of AA part), 4.56 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 6.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.02-7.65 (15H, m, ArH), 7.92-8.01 (3H, m, ArH), 8.11 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 8.39 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.74 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.95 (1H, br s, ArH), 9.03 (1H, br d, J = 2.7 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 36.4 (β-CH2), 57.8 (NCOCH2), 61.6 and 65.8 (2 x CH2 of azepine), 71.3 (α-CH), 124.0 (ArCH), 125.2 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.3 (ArCH), 126.4 (ArCH), 127.1 (ArCH), 127.3 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.7 (ArCH), 128.0 (quaternary ArC), 128.4 (ArCH), 128.6 (ArCH), 129.0 (ArCH), 129.2 (ArCH), 129.5 (ArCH), 130.6 (ArCH), 130.8 (quaternary ArC), 131.1 (quaternary ArC), 131.4 (quaternary ArC), 132.1 (quaternary ArC), 132.4 (ArCH), 132.8 (quaternary ArC), 132.9 (ArCH), 133.6 (quaternary ArC), 133.9 (quaternary ArC), 135.2 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 138.7 (quaternary ArC), 141.5 (quaternary ArC), 149.2 (quaternary ArC), 152.2 (quaternary ArC), 170.5, 174.3, 177.0 (CN and 2 x CO).【０１８６】
上記の＜ＨＰＬＣ条件−１：錯体分析条件＞を用いて、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表８及び図８に示した。【０１８７】
【表８】
2014188783.tif 000074
【０１８８】
実施例２−７：３−（３−ピリジル）−Ｄ−アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の酸条件による３−（３−ピリジル）−Ｄ−アラニンの遊離とＢｏｃ基による保護
【化６５】
2014188783.tif 000075
【０１８９】
３−（３−ピリジル）−Ｄ−アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(100.0 mg, 0.130 mmol)のメタノール(3.0 mL)懸濁液に1N 塩酸(0.65 mL, 0.648 mmol)を添加し、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物にジクロロメタン(10 mL)及び水(10 mL)を加えて分層した。水層を分取して溶媒留去した後、得られた固体を8% アンモニア水(5 mL)に溶解して、陽イオン交換樹脂カラム(ＳＫ−１Ｂ、 40 mL, 溶離液： 水、続いて4% アンモニア水)に通して３−（３−ピリジル）−Ｄ−アラニン(17.7 mg, 収率81.9%, 97.3% ee)を白色固体として得た。【０１９０】
以下の条件により、得られた化合物のHPLC分析を実施した。結果を表９及び図９に示した。
＜ＨＰＬＣ条件：  ３−（３−ピリジル）−Ｄ−アラニン  キラル分析条件＞
カラム: CROWNPAK CR(+) (5 μm, 150 x 4.0 mm i.d.)
溶離液: 過塩素酸水溶液(pH 1.0)
流量  : 0.4 mL/ min
温度  : 30 ℃
検出器: UV 254 nm【０１９１】
【表９】
2014188783.tif 000076
【０１９２】
一方、有機層を2% アンモニア水(10 mL, 2回)、水(10 mL, 2回)、続いて飽和食塩水(10 mL, 2回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去してキラル補助剤（Ｓ体）(63.8 mg, 化学純度98.6%, 収率86.9%)を回収した。
３−（３−ピリジル）−Ｄ−アラニン(16.3 mg, 0.098 mmol)を水(1 mL)及びアセトン(0.5 mL)に溶解し、（Ｂｏｃ）２Ｏ (34.3 mg, 0.157 mmol)のアセトン(0.25 mL)溶液及びトリエチルアミン(15.9 mg, 0.157 mmol)のアセトン(0.25 mL)溶液を添加して、室温で3.5時間撹拌した。反応液を1 mL以下になるまで減圧下に濃縮後、２−ブタノール(10 mL)を加えて、撹拌下に水層のpHが2〜3になるまで1N 塩酸を加えた。水層を２−ブタノール(10 mL, 3回)で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水(10 mL, 2回)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去してＢｏｃ−３−（３−ピリジル）−Ｄ−アラニン(20.5 mg, 収率 78.5%, 化学純度 97.1%)を無色固体として得た。【０１９３】
実施例２−８：臭化アリルとのアルキル化反応によるＬ−アリルグリシンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の合成
【化６６】
2014188783.tif 000077
【０１９４】
アルゴン雰囲気下、キラルグリシン等価体（Ｒ体）(171.9 mg, 0.253 mmol)のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液(3.5 mL)に、0 ℃にて臭化アリル(33.6 mg, 0.278 mmol)を添加し、続いてナトリウムメトキシド(40.9 mg, 0.758 mmol)のメタノール溶液を滴下し、0 ℃で1時間撹拌した。反応液に水(10 mL)及び酢酸エチル(10 mL)を加えて分層し、水層を酢酸エチル(10 mL)で2回抽出した。全有機層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮乾固させ、橙赤色固体(184.5 mg)を得た。得られた橙赤色固体(184.5 mg)のメタノール溶液(3.7 mL)に無水炭酸カリウム(70.8 mg, 0.512 mmol)を添加し、アルゴン雰囲気下、40℃で3.5時間撹拌した。氷冷した0.5% 酢酸水溶液(37 mL)に反応液を加えて30分間撹拌した。析出した結晶をろ取して50 ℃で送風乾燥した。得られた橙赤色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン＝ 50：1 (v/v)）で精製して、Ｌ−アリルグリシンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(144.9 mg, 収率 78.6%,化学純度98.2%, 98.6% de)を赤色結晶として得た。【０１９５】
ESI-MS (positive mode) : m/z calcd for C42H33ClN3NiO3 [M + H]+ 720.16; found 720.2
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 2.23 (1H, ddd, J = 13.9, 7.9, 5.9 Hz, one of β-CH2 of allyl-Gly part), 2.39-2.53 (1H, m, one of β-CH2 of allyl-Gly part), 2.65 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 3.02 [1H, d, J = 15.4 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.60 and 3.69 (1H each, ABq, J = 13.9 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.94 (1H, dd, J = 5.9, 3.7 Hz, α-H of allyl-Gly part), 4.49 [1H, d, J = 15.4 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.76 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 5.35 (1H, dd, J = 17.0, 1.5 Hz), 5.74 (1H, dd, J = 10.1, 1.5 Hz), 6.60-6.95 (2H, m), 6.63 (1H, d, J = 2.6 Hz, ArH), 7.09-7.15 (1H, m, ArH), 7.20-7.58 (11H, m, ArH), 7.92-8.02 (3H, m, ArH), 8.14 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.40 (1H, d, J = 9.0 Hz, ArH), 8.78 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 38.2 (CH2), 59.2 (CH2), 61.6 and 66.6 (2 x CH2 of azepine), 70.8 (α-CH), 120.4 (=CH2), 125.1 (ArCH), 126.2 (quaternary ArC), 126.3 (quaternary ArC), 126.4 (ArCH), 127.0 (ArCH), 127.3 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.9 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.5 (quaternary ArC), 128.7 (ArCH), 129.1 (ArCH), 129.3 (ArCH), 129.5 (ArCH), 130.3 (ArCH), 131.0 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.5 (quaternary ArC), 132.4 (ArCH), 132.6 (ArCH), 132.8 (quaternary ArC), 133.7 (quaternary ArC), 134.0 (quaternary ArC), 135.5 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 141.1 (quaternary ArC), 170.0, 174.3, 177.6 (CN and 2 x CO).【０１９６】
上記の＜ＨＰＬＣ条件−１：錯体分析条件＞を用いて、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表１０及び図１０に示した。
＜ＨＰＬＣ条件−１：錯体分析条件＞【０１９７】
【表１０】
2014188783.tif 000078
【０１９８】
実施例２−９：Ｌ−アリルグリシンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の酸条件によるＬ−アリルグリシンの遊離とＢｏｃ基による保護
【化６７】
2014188783.tif 000079
【０１９９】
アルゴン雰囲気下、Ｌ−アリルグリシンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(107.6 mg, 0.149 mmol)のメタノール(3.3 mL)懸濁液に1N 塩酸(0.75 mL, 0.75 mmol)を添加し、40℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、残留物にジクロロメタン(10 mL)及び水(10 mL)を加えて分層した。水層を分取して溶媒留去した後、得られた固体を4% アンモニア水(3 mL)に溶解して、陽イオン交換樹脂カラム(ＳＫ−１Ｂ、18 mL, 溶離液： 水、続いて2-4% アンモニア水)に通してＬ−アリルグリシン(18.9 mg, 96.9% ee)を定量的に得た。【０２００】
以下の条件により、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表１１及び図１１に示した。
＜ＨＰＬＣ条件：Ｌ−アリルグリシン  キラル分析条件＞
カラム: CROWNPAK CR(+) (5 μm, 150 x 4.0 mm i.d.)
溶離液: 過塩素酸水溶液 (pH 2.0)
流量  : 0.5 mL/ min
温度  : 20 ℃
検出器: UV 200 nm【０２０１】
【表１１】
2014188783.tif 000080
【０２０２】
一方、有機層を2% アンモニア水(10 mL, 2回)、水(10 mL, 2回)、続いて飽和食塩水(10 mL, 2回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去してキラル補助剤（Ｒ体）(94.2 mg, 化学純度98.1%)を定量的に回収した。
Ｌ−アリルグリシン(17.7 mg, 0.154 mmol)を水(2 mL)及びアセトン(1.0 mL)に溶解し、（Ｂｏｃ）２Ｏ (36.9 mg, 0.169 mmol)のアセトン(0.5 mL)溶液及びトリエチルアミン(17.1 mg, 0.169 mmol)のアセトン(0.5 mL)溶液を添加して、室温で22時間撹拌した。反応液を2 mL以下になるまで濃縮後、トルエン(5 mL)を加えて、撹拌下に水層のpHが2〜3になるまで1N 塩酸を加えた。水層をトルエン(5 mL, 3回)で抽出し、全有機層を飽和食塩水(5 mL, 2回)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン-メタノール)にて精製し、Ｂｏｃ−Ｌ−アリルグリシン(18.7 mg, 56.5%, 化学純度 95.5%)を無色油状物質として得た。【０２０３】
以下の条件により、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表１２に示した。
＜ＨＰＬＣ条件：Ｂｏｃ−Ｌ−アリルグリシン  分析条件＞
カラム: Inertsil ODS-3 (3 μm, 150 x 4.6 mm i.d.)
溶離液: A: B = 80:20 〜 20:80 (0 〜 25 min)
A = 10 mM ギ酸アンモニウム 0.1% ギ酸緩衝液
B = アセトニトリル
流量  : 1.0 mL/min
温度  : 30 ℃
検出器: UV 200 nm【０２０４】
【表１２】
2014188783.tif 000081
【０２０５】
（実施例３）光学活性なα，α−二置換α−アミノ酸の合成【０２０６】
参考例１：アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の合成
【化６８】
2014188783.tif 000082
【０２０７】
キラル補助剤（Ｒ体）(0.2 g, 0.353 mmol)のメタノール懸濁液(4 mL)に酢酸ニッケル・４水和物(0.176 g, 0.706 mmol)，ＤＬ−アラニン (0.063 g, 0.706 mmol)、炭酸カリウム(0.293 g, 2.118 mmol)を添加し、40℃で24時間加熱した。反応終了後，氷冷した5％酢酸水溶液(30 mL)に反応液を加え、30分間撹拌し結晶を析出させ、ろ過した。ろ取した結晶を50℃で送風乾燥して、アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(0.207 g, 収率 84.8%, 96% de)を赤色結晶として得た。【０２０８】
ESI-MS (positive mode): m/z = 694.2 for [M + H]+.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.51 (3H, d, J = 7.0 Hz, Me), 2.73 [1H, d, J = 12.2 Hz, one of azepine C(α)H2N], 3.08 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.68 and 3.76 (1H each, ABq, J = 13.9 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.84 (1H, q, J = 7.0 Hz, α-H of Ala part), 4.57 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.84 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C(α)H2N], 6.66 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.91-6.99 (1H, m, ArH), 7.16-7.32 (4H, m, ArH), 7.35-7.41 (1H, m, ArH), 7.43-7.57 (7H, m, ArH), 7.94-8.03 (3H, m, ArH), 8.16 (1H, d, J = 8.3 Hz, ArH), 8.44 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.76 (1H, d, J = 8.3 Hz, ArH). 
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 21.5 (Me of Ala part), 58.7 (NCOCH2), 61.9 and 66.3 (2 x CH2 of azepine), 66.9 (α-CH of Ala part), 125.1 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.37 (quaternary ArC), 126.44 (ArCH), 126.9 (ArCH), 127.3 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.6 (ArCH), 127.8 (ArCH), 128.2 (quaternary ArC), 128.4 (ArCH), 128.7 (ArCH), 129.2 (ArCH), 129.5 (ArCH), 130.2 (ArCH), 131.0 (quaternary ArC), 131.3 (quaternary ArC), 131.5 (quaternary ArC), 132.4 (ArCH), 132.6 (ArCH), 132.7 (quaternary ArC), 133.7 (quaternary ArC), 134.1 (quaternary ArC), 135.6 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 140.9 (quaternary ArC), 170.2, 174.6, 179.7 (CN and 2 x CO).【０２０９】
実施例３−１：アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体と臭化ベンジルとの反応によるα−メチル−Ｌ−フェニルアラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の合成
【化６９】
2014188783.tif 000083
【０２１０】
アルゴン雰囲気下に、アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(258.6 mg, 0.372 mmol)のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液(5.2 mL)に、臭化ベンジル(70.0 mg, 0.409 mmol)及び水素化ナトリウム(26.8 mg, 1.117 mmol)を順次加え、室温(23-24℃)で2.0時間撹拌した。反応液に水(10 mL)及び酢酸エチル(10 mL)を加えて撹拌して分層後、水層を酢酸エチル(10 mL)で3回抽出した。全有機層を飽和食塩水(15 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム(10 g)で乾燥した後、溶媒を留去して橙赤色固体(302.8 mg)を得た。得られた橙赤色固体(302.8 mg)をジクロロメタン:酢酸エチル＝ 1 : 1 (10 v/w)で再結晶して、α−メチル−Ｌ−フェニルアラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(215.6 mg，収率73.8%, 化学純度99.4%, >99.9% de)を赤色結晶として得た。【０２１１】
ESI-MS (positive mode): m/z calcd for C47H37ClN3NiO3 [M + H]+ 784.19; found 784.2
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.01 (3H, s, α-Me), 2.46 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 2.57 [1H, d, J = 15.5 Hz, one of azepine C(α')H2N], 2.71 (1H, d, J = 13.9 Hz, one of α-MePhe β-CH2), 2.97 and 3.03 (1H each, ABq, J = 13.6 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.27 (1H, d, J = 13.9 Hz, one of α-MePhe β-CH2), 3.52 [1H, d, J = 15.5 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.55 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 6.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.12-7.36 (7H, m, ArH), 7.40-7.62 (8H, m, ArH), 7.67-7.86 (3H, m, ArH), 7.87-7.98 (3H, m, ArH), 8.07 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.23 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.63 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH). 
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 29.2 (Me), 47.4 (β-CH2), 57.6 (NCOCH2), 61.7 and 65.6 (2 x CH2 of azepine), 80.4 (quaternary), 124.8 (ArCH), 125.8 (quaternary ArC), 126.3 (ArCH), 126.5 (ArCH), 127.2 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.6 (ArCH), 127.9 (ArCH), 128.37 (ArCH), 128.44 (ArCH), 128.7 (ArCH), 128.9 (ArCH), 129.0 (ArCH), 129.3 (ArCH), 129.9 (ArCH), 131.1 (quaternary ArC), 130.3 (ArCH), 131.1 (quaternary ArC), 131.4 (quaternary ArC), 131.7 (ArCH), 132.3 (ArCH), 132.9 (ArCH), 133.5 (quaternary ArC), 133.8 (quaternary ArC), 135.3 (quaternary ArC), 135.8 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 137.6 (quaternary ArC), 140.6 (quaternary ArC), 170.9, 174.1, 179.4 (CN and 2 x CO).【０２１２】
上記の＜ＨＰＬＣ条件−１：錯体分析条件＞を用いて、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表１３及び図１２に示した。
【表１３】
2014188783.tif 000084
【０２１３】
実施例３−２：α−メチル−Ｌ−フェニルアラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の酸条件によるα−メチル−Ｌ−フェニルアラニンの遊離とＢｏｃ基による保護
【化７０】
2014188783.tif 000085
【０２１４】
α−メチル−Ｌ−フェニルアラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(190.0 mg, 0.242 mmol)のメタノール(5.7 mL)懸濁液に1N 塩酸(1.2 mL, 1.20 mmol, 5 eq.)を添加して40-50°Cにて5時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物にジクロロメタン(10 mL)及び水(10 mL)を加えて溶解して分層後、有機層を2% アンモニア水(10 mL, 2回)、水(10 mL, 2回)、続いて飽和食塩水(10 mL, 2回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して、キラル補助剤（Ｒ体）(138.2 mg，化学純度92.2%)を定量的に回収した。
一方、水層を濃縮乾固して得られた固体を8% アンモニア水(0.5 mL)とメタノール(5.0 mL)の混合溶媒に溶解して、陽イオン交換樹脂カラム(ＳＫ−１Ｂ、40 mL, 溶離液： 水、続いて4% アンモニア水)に通して、α−メチル−Ｌ−フェニルアラニン(25.6 mg，収率59.0%)を白色固体として得た。得られたα−メチル−Ｌ−フェニルアラニン(20.0 mg, 0.112 mmol)を脱水アセトニトリル (1.0 mL)中に懸濁させ、水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物(20.2 mg, 0.112 mmol)を加えて室温で１時間撹拌し、（Ｂｏｃ）２Ｏ (36.5 mg, 0.167 mmol)を加えて室温にて76時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣を水(5 mL)に溶解してイソプロピルエーテル(2 mL)で2回洗浄した後、水層にクエン酸を添加してpHを3とした後、水層を酢酸エチル(10 mL)で3回抽出した。全有機層を水(5 mL, 2回)及び飽和食塩水(5 mL, 2回)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去してＢｏｃ−α−メチル−Ｌ−フェニルアラニン(29.3 mg，55.5%, 化学純度91.3%, 99.6% ee)を無色油状物質として得た。【０２１５】
以下の条件により、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表１４及び図１３に示した。
＜ＨＰＬＣ条件：  Ｂｏｃ−α−メチル−Ｌ−フェニルアラニン  キラル分析条件＞
カラム: CHIRALPAK AY-H (5 μm, 150 x 4.6 mm i.d.)
溶離液: ヘキサン／エタノール = 92.5/ 7.5, 0.3% トリフルオロ酢酸
流量  : 1.0 mL/ min
温度  : 40 ℃
検出器: UV 220 nm【０２１６】
【表１４】
2014188783.tif 000086
【０２１７】
実施例３−３：アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体と４−フルオロベンジルブロミドとの反応による  ４−フルオロ−α−メチル−Ｌ−フェニルアラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の合成
【化７１】
2014188783.tif 000087
【０２１８】
アルゴン雰囲気下に、アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(200.0 mg, 0.288 mmol)のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液(4 mL)に臭化４−フルオロベンジル(59.9 mg, 0.317 mmol)及び水素化ナトリウム(20.8 mg, 0.864 mmol)を順次加え、室温(23 ℃)で2時間撹拌した。反応液に水(10 mL)及び酢酸エチル(10 mL)を加えて撹拌して分層後、水層を酢酸エチル(10 mL)で3回抽出した。全有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して得られた橙赤色固体(225.0 mg)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン : アセトン = 50 : 1 (v/ v))で精製し、続いてジクロロメタン : メタノール = 1 : 5 (16 v/w)から再結晶して、４−フルオロ−α−メチル−Ｌ−フェニルアラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(107.4 mg, 収率 46.5%, 化学純度99.7%, > 99.9% de)を赤色結晶として得た。【０２１９】
ESI-MS (positive mode) : m/z calcd for C47H36ClFN3NiO3 [M + H]+ 802.18; found 802.3
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.02 (3H, s, α-Me), 2.54 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 2.690 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 2.694 (1H, d, J = 13.7 Hz, one of α-Me-4-fluoroPhe β-CH2), 2.96 and 2.99 (1H each, ABq, J = 13.8 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.32 (1H, d, J = 13.7 Hz, one of α-Me-4-fluoroPhe β-CH2), 3.59 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.62 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 6.76 (1H, d, J = 2.6 Hz, ArH), 7.09-7.15 (1H, m, ArH), 7.18-7.59 (16H, m, ArH), 7.88-8.01 (3H, m, ArH), 8.06 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.26 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.57 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH). 
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 29.2 (Me), 46.5 (β-CH2), 58.1 (NCOCH2), 61.9 and 65.7 (2 x CH2 of azepine), 80.3 (quaternary), 115.8 (d, 3JCF = 22.0 Hz), 124.9 (ArCH), 126.0 (quaternary ArC), 126.3 (ArCH), 126.4 (ArCH), 126.5 (ArCH), 127.3 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.7 (ArCH), 127.8 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.7 (quaternary ArC), 128.8 (ArCH), 129.2 (ArCH), 129.4 (ArCH), 130.0 (quaternary ArC), 130.2 (d, 4JCF = 14.6 Hz), 131.1 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.4 (quaternary ArC), 132.4 (ArCH), 132.9 (ArCH), 133.1 (ArCH), 133.2 (ArCH), 133.3 (quaternary ArC), 133.6 (quaternary ArC), 133.9 (quaternary ArC), 135.2 (quaternary ArC), 135.8 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 140.6 (quaternary ArC), 162.9 (d, 1JCF = 247.1 Hz),  171.2, 174.1, 179.3 (CN and 2 x CO).【０２２０】
上記の＜ＨＰＬＣ条件−１：錯体分析条件＞を用いて、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表１５及び図１４に示した。【０２２１】
【表１５】
2014188783.tif 000088
【０２２２】
実施例３−４：アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体と臭化アリルとの反応による  （Ｓ）−α−アリルアラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の合成
【化７２】
2014188783.tif 000089
【０２２３】
アルゴン雰囲気下に、アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体 (500.0 mg, 0.720 mmol) のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液 (10 mL) に臭化アリル (95.8 mg, 0.792 mmol) 及び水素化ナトリウム (51.8 mg, 2.129 mmol) を順次加え、室温 (23 ℃) で1時間撹拌した。反応液に水 (20 mL) 及び酢酸エチル (20 mL) を加えて分層し、水層を酢酸エチル (10 mL) で3回抽出した。全有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム (7 g) で乾燥後、濃縮乾固させて得られた粗生成物 (528.5 mg) をジクロロメタン：酢酸エチル＝1：1.5から再結晶して、（Ｓ）−α−アリルアラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体 (346.3 mg，収率65.5%，化学純度96.8%, 98.７% de) を赤色結晶として得た。【０２２４】
ESI-MS (positive mode) : m/z calcd for C43H35ClN3NiO3 [M + H]+ 734.17; found 734.0
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.01 (3H, s, α-Me), 2.45 (1H, HA of ABX type, JAB = 13.9 Hz, JAX = 7.3 Hz, one of β-CH2 of allyl-Ala part), 2.53 (1H, HB of ABX type, JAB = 13.9 Hz, JBX = 7.1 Hz, one of β-CH2 of allyl-Ala part), 2.76 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 3.12 [1H, d, J = 15.4 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.55 and 3.80 (1H each, ABq, J = 13.9 Hz, acetanilide NCOCH2), 4.38 [1H, d, J = 15.4 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.79 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 5.49 (1H, dd, J = 17.0, 1.5 Hz), 5.79 (1H, dd, J = 10.1, 1.5 Hz), 6.75 (1H, d, J = 2.4 Hz, ArH), 6.88-7.10 (2H, m), 7.20-7.57 (12H, m, ArH), 7.92-8.03 (3H, m, ArH), 8.11 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.30 (1H, d, J = 9.0 Hz, ArH), 8.67 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 28.6 (Me), 45.3 (CH2), 59.0 (CH2), 61.5 and 66.0 (2 x CH2 of azepine), 78.9 (quaternary), 120.1 (=CH2), 124.8 (ArCH), 126.0 (quaternary ArC), 126.2 (ArCH), 126.4 (ArCH), 126.8 (ArCH), 127.46 (ArCH), 127.53 (ArCH), 128.0 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.5 (ArCH), 128.7 (quaternary ArC), 129.1 (ArCH), 129.4 (ArCH), 129.8 (ArCH), 129.9 (ArCH), 130.4 (quaternary ArC), 131.17 (quaternary ArC), 131.24 (quaternary ArC), 131.4 (quaternary ArC), 132.2 (ArCH), 132.7 (ArCH), 133.6 (ArCH), 133.9 (quaternary ArC), 135.5 (quaternary ArC), 135.6 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 140.3 (quaternary ArC), 171.2, 174.1, 180.1 (CN and 2 x CO).【０２２５】
上記の＜ＨＰＬＣ条件−１：錯体分析条件＞を用いて、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表１６及び図１５に示した。【０２２６】
【表１６】
2014188783.tif 000090
【０２２７】
（実施例４）キラルグリシン等価体とカルボニル化合物とのアルドール反応と光学活性アミノ酸の合成【０２２８】
実施例４−１：キラルグリシン等価体とベンズアルデヒドとのアルドール反応によるＤ−スレオ（ｔｈｒｅｏ）−３−フェニルセリンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の合成
【化７３】
2014188783.tif 000091
【０２２９】
キラルグリシン等価体（Ｒ体）(500 mg, 0.734 mmol)のメタノール溶液(25 mL)にベンズアルデヒド(0.38 mL, 3.67 mmol)を添加し、-5℃以下で10分間撹拌した。その後，ＤＢＵ(0.33 mL, 2.20 mmol)を滴下し、-5℃以下で2時間撹拌した。反応液を氷冷した5％酢酸水溶液(25 mL)に加えて、30分間撹拌して析出した結晶をろ取した。この結晶を50℃で送風乾燥すると赤色固体 [555 mg，82％ de，（キラルグリシン等価体（Ｒ体） 8.7％含有）]を得た。得られた赤色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン：アセトン = 97：3 (v/v)]で精製後、再結晶すると、Ｄ−スレオ−３−フェニルセリンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(150 mg，収率26％)を赤色結晶として得た。【０２３０】
ESI-MS (positive mode): m/z = 786.2 for [M + H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 2.27 [1H, d, J = 12.3 Hz, one of azepine C(α)H2N], 2.88 [1H, d, J = 15.7 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.23 [1H, dd, J = 15.7, 1.3 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.39 [1H, d, J = 12.3 Hz, one of azepine C(α)H2N], 3.81 (1H, d, J = 13.4 Hz, one of acetanilide NCOCH2), 4.20 (1H, dd, J = 13.4, 1.3 Hz, one of acetanilide NCOCH2), 4.28 (1H, d, J = 5.5 Hz, α-H of AA part), 4.62 (1H, dd, J = 9.7, 5.5 Hz, β-H of AA part), 5.09 (1H, d, J = 9.7 Hz, OH), 6.70 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.03-7.10 (1H, m, ArH), 7.16-7.82 (18H, m, ArH), 7.87-8.00 (4H, m, ArH), 8.63 (1H, d, J = 9.3 Hz, ArH). 
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 57.7 (CH2), 58.9 (CH2), 61.5 (CH2), 73.2 (CH), 73.4 (CH), 124.9 (ArCH), 125.7 (ArCH), 126.1 (ArCH), 126.4 (ArCH), 126.6 (ArCH), 126.7 (ArCH), 127.2 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.7 (ArCH), 127.9 (quaternary ArC), 128.15 (ArCH), 128.22 (ArCH), 128.3 (ArCH), 128.7 (ArCH), 128.9 (ArCH), 129.1 (ArCH), 129.7 (ArCH), 130.8 (ArCH), 130.9 (quaternary ArC), 131.2 (ArCH), 131.4 (quaternary ArC), 132.6 (quaternary ArC), 132.7 (ArCH), 133.1 (ArCH), 133.6 (quaternary ArC), 133.7 (quaternary ArC), 134.6 (quaternary ArC), 135.7 (quaternary ArC), 140.2 (quaternary ArC), 141.4 (quaternary ArC), 171.6, 174.0, 177.6 (CN and 2 x CO).【０２３１】
実施例４−２：Ｄ−スレオ−３−フェニルセリンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の酸条件によるＤ−スレオ−３−フェニルセリンの合成
【化７４】
2014188783.tif 000092
【０２３２】
Ｄ−スレオ−３−フェニルセリンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(100 mg，0.127 mmol)のメタノール(3 mL)懸濁液に1N塩酸(0.64 mL，0.635 mmol)を添加し、50℃で4時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物にジクロロメタン(10 mL)及び水(10 mL)を加えて分層した。水層を分取して溶媒留去した後、得られた固体を9％アンモニア水(3 mL)に溶解して、陽イオン交換樹脂カラム[ＳＫ−１Ｂ、18 mL，溶離液：2〜4％アンモニア水]に通してＤ−スレオ−フェニルセリン(15 mg，0.083 mmol，収率65％, 99.4% ee)を得た。一方、有機層を4％アンモニア水(10 mL)、水(10 mL)、続いて飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去してキラル補助剤（Ｒ体）(49 mg，0.086 mmol，収率68％)を回収した。【０２３３】
以下の条件により、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表１７及び図１６に示した。
＜ＨＰＬＣ条件−：  Ｄ−スレオ−３−フェニルセリン  キラル分析条件＞
カラム: TSKgel Enantio L1 (5 μm, 250 x 4.6 mm i.d.)
溶離液: 2 mM 硫酸銅水溶液(分析時間：15 min)
流量  : 0.8 mL/min
温度  : 35 ℃
検出器: UV 230 nm【０２３４】
【表１７】
2014188783.tif 000093
【０２３５】
（実施例５）キラルグリシン等価体とα，β−不飽和カルボニル化合物とのマイケル反応と光学活性アミノ酸の合成【０２３６】
実施例５−１：キラルグリシン等価体とアクリル酸メチルとのマイケル反応による  Ｌ−グルタミン酸−γ−メチルエステルを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の合成
【化７５】
2014188783.tif 000094
【０２３７】
キラルグリシン等価体（Ｒ体）(0.154 g, 0.226 mmol)のメタノール懸濁液(3 mL)にアクリル酸メチル(0.029 g, 0.339 mmol)、無水炭酸カリウム(0.005 g, 0.034 mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応液を氷冷した5％酢酸水溶液(30 mL)に加えて30分間撹拌し、析出した結晶をろ取した。ろ取した結晶を50℃で送風乾燥してＬ−グルタミン酸γ−メチルエステルを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(0.164 g , 収率 95.1%, 93% de)を赤色結晶として得た。さらに、この結晶をジクロロメタン−メタノールから再結晶して、Ｌ−グルタミン酸γ−メチルエステルを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(0.120 mg, 収率69.3%, 96.0% de)を得た。【０２３８】
ESI-MS (positive mode): m/z = 766.4 for [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.70-1.91 (1H, m), 2.11-2.30 (1H, m), 2.61-2.78 (1H, m, one of γ-CH2 of Glu part), 2.65 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 3.01 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.48 (1H, ddd, J = 16.8, 9.5, 5.7 Hz, one of γ-CH2 of Glu part), 3.60 (3H, s, OMe), 3.79 and 3.91 (1H each, ABq, J = 13.8 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.91 (1H, dd, J = 6.4, 3.5 Hz, α-H of Glu part), 4.67 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.80 [1H, d, J = 12.2 Hz, one of azepine C（α）H2N], 6.60 (1H, d, J = 2.6 Hz, ArH), 7.04-7.17 (2H, m, ArH), 7.20-7.32 (3H, m, ArH), 7.35-7.57 (7H, m, ArH), 7.61 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 7.94-8.04 (3H, m, ArH), 8.16 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.47 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.82 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 28.0 (CH2), 30.2 (CH2), 52.2 (OMe), 58.7 (NCOCH2), 61.8 and 66.4 (2 x CH2 of azepine), 70.1 (α-CH of Glu part), 125.1 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.4 (ArCH), 126.7 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.76 (ArCH), 127.84 (ArCH), 128.1 (quaternary ArC), 128.4 (ArCH), 128.6 (ArCH), 128.8 (quaternary ArC), 129.1 (ArCH), 129.3 (ArCH), 129.4 (ArCH), 130.2 (ArCH), 131.0 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.5 (quaternary ArC), 132.5 (ArCH), 132.7 (ArCH), 132.9 (quaternary ArC), 133.7 (quaternary ArC), 134.0 (quaternary ArC), 135.4 (quaternary ArC), 136.1 (quaternary ArC), 141.1 (quaternary ArC), 171.3, 173.4, 174.9, 177.8 (CN and 3 x CO).【０２３９】
上記の＜ＨＰＬＣ条件−１：錯体分析条件＞を用いて、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表１８及び図１７に示した。
【表１８】
2014188783.tif 000095
【０２４０】
実施例５−２：Ｌ−グルタミン酸γ−メチルエステルを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の酸条件によるＬ−グルタミン酸−γ−メチルエステルの遊離とＺ基による保護
【化７６】
2014188783.tif 000096
【０２４１】
Ｌ−グルタミン酸γ−メチルエステルを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体( 0.12 g, 0.16 mmol)のメタノール懸濁液(3.6 mL)に6N塩酸(0.13 mL, 5 eq.)を添加し、30 ℃〜40 ℃にて7時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタン(4 mL)に溶解させて、有機層を水(1 mL)で洗浄し、水層をジクロロメタン(2 mL, 2回)で抽出した。全有機層をジクロロメタンを用いて約20mLとした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5 mL)、水(5 mL)、飽和食塩水(5 mL)にて洗浄した。得られた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去してキラル補助剤（Ｒ体）（0.09 g, 収率98%）を回収した。
一方、水層にＥＤＴＡ二水素二ナトリウム二水和物(0.06 g, 1eq.)、アセトン(1mL)およびＮ−ベンジルオキシカルボニルオキシコハク酸イミド(0.16 g, 5eq.)のアセトン溶液(1 mL)を加え、炭酸水素ナトリウムを用いてpHを7-8に調整した後、終夜撹拌した。反応液からアセトンを減圧留去した残留物にジクロロメタン(20 mL)を加えて4N 塩酸を用いてpHを3に調整して分層した後、水層をジクロロメタン(20 mL)で抽出した。全有機層を飽和食塩水(2 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮乾固して無色油状物質(0.16 g)を得た。得られた油状物質をイソプロパノール(0.1 mL)−酢酸エチル(1 mL)に溶解し、ジシクロヘキシルアミン（0.08 g, 3eq.）、石油エーテル(3 mL)、ヘキサン(3 mL)を加えて終夜撹拌した。析出した結晶をろ取して50 ℃で減圧乾燥して、Ｚ−Ｌ−グルタミン酸−γ−メチルエステル・ＤＣＨＡ塩(0.04 g, 収率56%, 99.8% ee)を得た。【０２４２】
以下の条件により、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表１９及び図１８に示した。
＜ＨＰＬＣ条件：Ｚ−Ｇｌｕ（５−ＯＭｅ）  キラル分析条件＞
カラム: CHIRALCEL OJ-RH (5 μm, 150 x 4.6 mm i.d.)
溶離液: A: B = 75: 25 (0 〜 20 min)
A = 0.1% リン酸水溶液
B = 0.1% リン酸アセトニトリル溶液
流量  : 1.0 mL/min
温度  : 30 ℃
検出器: UV 220 nm【０２４３】
【表１９】
2014188783.tif 000097
【０２４４】
実施例５−３：キラルグリシン等価体とアクリルアミドとのマイケル反応による  Ｌ−グルタミンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の合成
【化７７】
2014188783.tif 000098
【０２４５】
アルゴン雰囲気下、キラルグリシン等価体（Ｒ体）(0.100 g, 0.147 mmol)のメタノール懸濁液(1 mL，メタノールは予め脱気)にアクリルアミド(0.016 g, 0.220 mmol)、無水炭酸カリウム(0.060 g, 0.441 mmol)を添加して45℃で2時間撹拌した。反応液に氷冷した5％酢酸水溶液(5 mL)、ジクロロメタン(5 mL)を加えて撹拌後、分層した。水層をジクロロメタン(5 mL)で抽出した後、全有機層を水(2.5 mL, 5回)、飽和食塩水(2.5 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮乾固した。濃縮残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝95:5)で精製して、Ｌ−グルタミンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(0.096 g , 収率 86.7%, 99.8% de)を赤色結晶として得た。【０２４６】
ESI-MS (positive mode): m/z = 751.3 for [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.68-1.88 (1H, m), 2.09-2.25 (1H, m), 2.34-2.70 (2H, m), 2.72 [1H, d, J = 12.2 Hz, one of azepine C（α）H2N], 3.00 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.62 and 3.73 (1H each, ABq, J = 13.7 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.79 (1H, dd, J = 8.7, 4.3 Hz, α-H of Gln part), 4.56 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.84 [1H, d, J = 12.2 Hz, one of azepine C（α）H2N], 5.20 (1H, br s, one of CONH2), 6.38 (1H, br s, one of CONH2), 6.66 (1H, d, J = 2.4 Hz, ArH), 6.94-7.01 (1H, m, ArH), 7.13-7.20 (1H, m, ArH), 7.21-7.33 (3H, m, ArH), 7.37-7.59 (8H, m, ArH), 7.86-8.01 (3H, m, ArH), 8.15 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.45 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.74 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 30.2 (CH2), 31.2 (CH2), 58.4 (NCOCH2), 61.9 and 66.2 (2 x CH2 of azepine), 69.8 (α-CH of Gln part), 125.2 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.5 (ArCH), 126.6 (ArCH), 127.3 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.8 (ArCH), 128.0 (ArCH), 128.1 (quaternary ArC), 128.4 (ArCH), 128.6 (ArCH), 128.8 (quaternary ArC), 129.0 (ArCH), 129.1 (ArCH), 129.3 (ArCH), 129.5 (ArCH), 130.3 (ArCH), 131.1 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.4 (quaternary ArC), 132.6 (ArCH), 132.7 (ArCH), 133.6 (quaternary ArC), 133.9 (quaternary ArC), 135.5 (quaternary ArC), 136.1 (quaternary ArC), 141.0 (quaternary ArC), 170.7, 173.6, 174.8, 178.5 (CN and 3 x CO).【０２４７】
以下の条件により、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表２０及び図１９に示した。
＜ＨＰＬＣ条件−２：錯体分析条件＞
カラム: Inertsil ODS-3 (3μm, 150 x 4.6 mm i.d.)
溶離液: A: B = 40：60 (0 〜 40 min)
10：90 (40 min 〜 50 min)
A = 10mM ギ酸アンモニウム 0.1% ギ酸緩衝液
B = アセトニトリル
流量  : 0.5 mL/min
温度  : 30 ℃
検出器: UV 254 nm【０２４８】
【表２０】
2014188783.tif 000099
【０２４９】
実施例５−４：Ｌ−グルタミンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の酸条件によるＬ−グルタミンの遊離とＺ基による保護
【化７８】
2014188783.tif 000100
【０２５０】
Ｌ−グルタミンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体( 0.10 g, 0.13 mmol)のメタノール懸濁液(2.9 mL) に1N塩酸(0.6 mL, 5 eq.)を添加し、30℃にて2時間撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタン(5 mL)に溶解させて、有機層を水(2.5 mL)で洗浄し、水層をジクロロメタン(5 mL)で抽出した。全有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2.5 mL)、水(2.5 mL)、飽和食塩水(2.5 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮乾固してキラル補助剤（Ｒ体）（0.07 g, 収率95%）を回収した。
一方、水層にＥＤＴＡ二水素二ナトリウム二水和物(0.054 g, 1.1 eq.)、アセトン(1 mL)を添加し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルオキシコハク酸イミド(0.043 g, 1.1 eq.)のアセトン溶液(1.5 mL)を加えて、1N 水酸化ナトリウム水溶液でpHを9に調整した後、2.5時間撹拌した。反応液からアセトンを減圧留去した残留物に酢酸エチル(8 mL)及び1N 塩酸 (1 mL)を加えて分層した後、水層を酢酸エチル(5 mL, 2回)で抽出した。全有機層を飽和食塩水(2 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮乾固して褐色油状物質(0.05 g)を得た。得られた油状物質をイソプロパノール(0.07 mL)、酢酸エチル(1 mL)に溶解し、ジシクロヘキシルアミン（0.03 g, 1 eq.）を加えて終夜撹拌した。析出した結晶をろ取し、50°Cで減圧乾燥して、Ｚ−Ｌ−グルタミン・ＤＣＨＡ塩(0.03 g, 収率48%, 99.2% ee)を得た。【０２５１】
以下の条件により、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表２１及び図２０に示した。
＜ＨＰＬＣ条件：Ｚ−Ｇｌｎ  キラル分析条件＞
カラム: CHIROBIOTIC T (5μm, 150×4.6 mm i.d.)
溶離液: A: B = 30 : 70
A = メタノール
B = 0.1% 酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液 (pH 4.1) 
流量  : 0.7 mL/min
温度  : 40 ℃
検出器: UV 254 nm【０２５２】
【表２１】
2014188783.tif 000101
【０２５３】
実施例５−５：キラルグリシン等価体とクロトン酸メチルとのマイケル反応による  ３−メチル−Ｌ−グルタミン酸−γ−メチルエステルを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の合成
【化７９】
2014188783.tif 000102
アルゴン雰囲気下、キラルグリシン等価体（Ｒ体）(0.400 g, 0.588 mmol)のメタノール懸濁液(8 mL，メタノールは予め脱気)にクロトン酸メチル(0.130 g, 1.175 mmol)、無水炭酸カリウム(0.243 g, 1.763 mmol)を添加し、 室温で2時間撹拌した。反応液に氷冷した5％酢酸水溶液(5 mL)、ジクロロメタン(10 mL)を加えて撹拌後、分層した。有機層を水(5 mL, 2回)、飽和食塩水(5 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮乾固して得た濃縮残留物(469.0 mg, 目的物：目的物の異性体１：目的物の異性体２ = 83.2:13.8:2.9)をシリカゲルクロマトグラフィー(ベンゼン：アセトン＝95：5)で精製し、３−メチル−Ｌ−グルタミン酸γ−メチルエステルを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(0.300 g，収率 65.4%，化学純度 >99%)を赤色結晶として得た。【０２５４】
上記の＜ＨＰＬＣ条件−１：錯体分析条件＞を用いて、精製前の化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表２２及び図２１に示した。
【表２２】
2014188783.tif 000103
なお、本実施例において、目的物はα炭素の立体配置がＳ配置且つβ炭素の立体配置がＳ配置の化合物であり、目的物の異性体１はα炭素がＳ配置且つβ炭素がＲ配置である化合物である。また、目的物の異性体２は、α炭素がＲ配置且つβ炭素の立体配置がＳ配置の化合物である。【０２５５】
ESI-MS (positive mode): m/z = 779.9 for [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.97-2.32 (6H, m), 2.65 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 3.06 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.49 (3H, s, OMe), 3.64 and 3.73 (1H each, ABq, J = 13.9 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.84 (1H, d, J = 2.4 Hz, α-H of amino acid part), 4.55 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.76 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C（α）H2N], 6.62 (1H, br d, J = 2.6 Hz, ArH), 6.95-7.02 (1H, m, ArH), 7.09 (1H, br d, J = 7.0 Hz, ArH), 7.20-7.31 (3H, m, ArH), 7.34-7.59 (8H, m, ArH), 7.94-8.03 (3H, m, ArH), 8.16 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.46 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.82 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 16.3 (3-Me), 35.1 (β-CH), 37.9 (γ-CH2), 51.5 (OMe), 59.1 (NCOCH2), 61.6 and 66.6 (2 x CH2 of azepine), 74.1 (α-CH), 125.0 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.3 (ArCH), 126.4 (ArCH), 126.9 (ArCH), 127.2 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.9 (ArCH), 128.3 (quaternary ArC), 128.4 (ArCH), 128.6 (ArCH), 129.1 (ArCH), 129.35 (ArCH), 129.42 (ArCH), 130.3 (ArCH), 130.9 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.5 (quaternary ArC), 132.6 (ArCH), 133.7 (ArCH), 134.0 (quaternary ArC), 135.5 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 141.1 (quaternary ArC), 170.7, 172.0, 174.4, 176.1 (CN and 3 x CO).【０２５６】
実施例５−６：３−メチル−L−グルタミン酸−γ−メチルエステルを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の酸条件による（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−Ｌ−グルタミン酸−γ−メチルエステルの遊離とＺ基による保護、及び、（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−Ｌ−グルタミン酸の立体構造の決定
【化８０】
2014188783.tif 000104
【０２５７】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−Ｌ−グルタミン酸γ−メチルエステルを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体( 0.30 g, 0.384 mmol)のメタノール懸濁液(9 mL) に1N塩酸(2.3 mL, 6 eq.)を添加し, 50℃にて4時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して得た残留物を酢酸エチル(6 mL)に溶解してこれを水(2 mL)で洗浄した後、水層を酢酸エチル(1 mL)で抽出した。全有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2 mL)、水(2 mL)、飽和食塩水(2 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去してキラル補助剤（0.22 g，定量的）を回収した。
一方、水層にＥＤＴＡ二水素二ナトリウム二水和物(0.14 g, 1eq.)、アセトン(1mL)、水(1.1 mL)を加え、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルオキシコハク酸イミド(0.12 g, 1.2 eq.)のアセトン溶液(1 mL)を添加し、炭酸水素ナトリウムを加えてpHを7-8に調整した後、終夜撹拌した。反応液からアセトンを留去した残留液に酢酸エチル(5 mL)及び1N 塩酸を加えて撹拌後、水層のpHを2-3に調整して分層後、水層を酢酸エチル(5 mL及び2.5 mL)で抽出した。全有機層を飽和食塩水(1 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して黄色油状物質(0.16 g)を得た。この油状物質を水(1 mL)及びメタノール(2 mL)に溶解し、水酸化カリウム(0.10 g, 4 eq.)を加えて室温で4.5時間撹拌した。反応液からメタノールを留去した残留液に水(20mL)、酢酸エチル( 2 mL)及びヘキサン( 1mL)を加えて分層した。水層を酢酸エチル(2mL, 2回)で洗浄した後、4N塩酸を用いてpHを6.5に調整した後、水層をさらに酢酸エチル(2 mL, 3回、1 mL, 6回)で洗浄した。 続いて、4N塩酸を用いてpHを2に調整した後、水層を酢酸エチル(20mL及び10 mL)で抽出した。全有機層を飽和食塩水(1.5 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して（２Ｓ，３Ｓ）−Ｚ−３−メチル−Ｌ−グルタミン酸を無色油状物質(0.074 g, 収率68.4%, 化学純度97.5%)として得た。【０２５８】
上述の通りに得た（２Ｓ，３Ｓ）−Ｚ−３−メチル−Ｌ−グルタミン酸(0.04 g, 0.14 mmol)のメタノール溶液(1 mL)に10% Ｐｄ／Ｃ(0.002 mg, 0.5 mol%)を加えて、水素雰囲気下、室温下で1時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃをろ去した後、溶媒を留去して（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−Ｌ−グルタミン酸(0.02g, 収率98.6%)を白色固体として得た。【０２５９】
[α]25D = +40.8 ° (c 0.19, 6N HCl)
1H-NMR (200 MHz, NaOD /D2O): δ 3.01 (1H, d, J = 5.7 Hz), 2.34 (2H, dd, J = 3.3 and 13.0 Hz), 1.95-2.10 (1H, m), 1.84 (1H, dd, J = 11.3 and 12.8 Hz), 0.87 (3H, d, J = 6.4 Hz) 【０２６０】
参考に、文献値 (M. Xian et al., J. Org. Chem., 2007, 72, 7560)を以下に示す。
（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−Ｌ−グルタミン酸
[α]25D= +42.0 ° (c 0.9, 6N HCl)
1H-NMR (400 MHz, NaOD /D2O) δ 2.96 (1H, d, J = 6.0 Hz), 2.26 (2H, dd, J = 4.0 and 13.5 Hz), 1.96 (1H, m), 1.79 (1H, dd, J = 11.0 and 13.0 Hz), 0.81 (3H, d, J = 7.0 Hz) 
（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−Ｌ−グルタミン酸
[α]25D = +18.2 ° (c 0.9, 6N HCl)
1H-NMR (400 MHz, NaOD /D2O) δ 3.14 (1H, d, J = 4.0 Hz), 2.22 (2H, dd, J = 5.0 and 13.0 Hz), 2.18 (1H, m), 1.98 (1H, dd, J = 9.5 and 13.0 Hz), 0.79 (3H, d, J = 7.0 Hz)【０２６１】
実施例６：（Ｓ）−α−アリルアラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の酸条件による（Ｓ）−α−アリルアラニンの遊離
【化８１】
2014188783.tif 000105
【０２６２】
実施例３−４で合成した（Ｓ）−α−アリルアラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体（300.0 mg, 0.408 mmol）のメタノール（9.0 mL）懸濁液に1N 塩酸（2.0 mL, 2.04 mmol）を添加し、40℃で1時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物にジクロロメタン（20 mL）及び水（20 mL）を加えて溶解して分層した。有機層を2% アンモニア水（10 mL, 2回）、水（10 mL, 2回）、続いて飽和食塩水（10 mL, 2回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して、キラル補助剤（Ｒ体）（255 mg, 収率 定量的）を回収した。
一方、水層を濃縮乾固して得られた固体を水（7.0 mL）、1N 塩酸（1.0 mL）及びメタノール（2.0 mL）の混合溶媒に溶解して、陽イオン交換樹脂カラム（SK-1B, 10 mL, 溶離液： 水、続いて2% アンモニア水）に通して（Ｓ）−α−アリルアラニン（47.7 mg, 0.369 mmol, 収率90%, >98% ee）を白色固体として得た。【０２６３】
以下の条件により、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表２３及び図２２に示した。
＜ＨＰＬＣ条件：  （Ｓ）−α−アリルアラニン  キラル分析条件＞
カラム: CHIROBIOTIC T (5μm, 250 x 4.6 mm i.d.)
溶離液: A : B = 30 : 70
A = 水
B = エタノール
流量  : 0.5  mL/ min
温度  : 40 ℃
検出器: UV 210 nm
【表２３】
2014188783.tif 000106
【０２６４】
実施例７−１：アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体とベンジルクロロメチルスルフィドとの反応による（Ｒ）−Ｓ−ベンジル−α−メチルシステインを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の合成
【化８２】
2014188783.tif 000107
【０２６５】
アルゴン雰囲気下、アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体（1.0 g, 1.44 mmol）のジメチルホルムアミド（DMF）溶液（3 mL）に、水酸化ナトリウム（288 mg, 7.20 mmol）を加え-20℃で5分間撹拌した後、ベンジルクロロメチルスルフィド（621 mg, 3.60 mmol）及びヨウ化カリウム（657 mg, 3.96 mmol）を順次加え、0℃で1時間撹拌した。氷冷した5%酢酸水溶液（40 mL）に反応液を加え、析出した結晶をろ過した。ろ取した結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン＝40：1）で精製して（Ｒ）−Ｓ−ベンジル−α−メチルシステインを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体（585 mg，収率48.9%, >99.9% de）を赤色結晶として得た。【０２６６】
ESI-MS (positive mode): m/z calcd for C48H38ClN3NiO3S [M + H]+ 830.18; found 830.1
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ1.00 (3H, s, α-Me), 2.67 and 2.83 (1H each, ABq, J = 12.0 Hz, β-CH2 of the amino acid part), 2.75 [1H, d, J = 12.0 Hz, one of azepine C(α)H2N], 3.08 [1H, d, J = 15.1 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.64 and 3.83 (1H each, ABq, J = 13.8 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.98 and 4.07 (1H each, ABq, J = 13.1 Hz, SCH2Ph), 4.43 [1H, d, J = 15.1 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.80 [1H, d, J = 12.0 Hz, one of azepine C(α)H2N], 6.66-6.73 (1H, m, ArH), 6.72 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.16-7.56 (17H, m, ArH), 7.91-8.01 (3H, m, ArH), 8.11 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 8.31 (1H, d, J = 9.0 Hz, ArH), 8.67 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ28.4 (Me), 38.1 (CH2), 42.3 (CH2), 58.9 (NCOCH2), 61.5 and 66.1 (2 x CH2 of azepine), one quaternaryα-carbon of the amino acid part overlapping with signals of CDCl3, 125.0 (ArCH), 125.9 (quaternary ArC), 126.2 (ArCH), 126.3 (ArCH), 126.6 (ArCH), 127.3 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.5 (ArCH), 128.1 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.5 (ArCH), 128.6 (quaternary ArC), 128.7 (ArCH), 128.9 (quaternary ArC), 129.0 (ArCH), 129.1 (ArCH), 129.2 (ArCH), 129.5 (ArCH), 129.8 (ArCH), 130.4 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.3 (quaternary ArC), 131.4 (quaternary ArC), 132.2 (ArCH), 132.6 (ArCH), 133.6 (quaternary ArC), 133.9 (quaternary ArC), 135.3 (quaternary ArC), 135.5 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 137.7 (quaternary ArC), 140.5 (quaternary ArC), 171.6, 174.3, 179.7 (CN and 2 x CO).【０２６７】
以下の条件により、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表２４及び図２３に示した。
＜ＨＰＬＣ条件：錯体分析条件＞
カラム: Inertsil ODS-3 (3 μm, 150 x 4.6 mm i.d.)
溶離液: A: B = 40:60 〜 0:100 (0 〜 50 min)
A = 10 mM ギ酸アンモニウム 0.1% ギ酸緩衝液
B = アセトニトリル
流量  : 1.0 mL/min
温度  : 30 ℃
検出器: UV 254 nm
【表２４】
2014188783.tif 000108
【０２６８】
実施例７−２（Ｒ）−Ｓ−ベンジル−α−メチルシステインを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の酸条件による（Ｒ）−Ｓ−ベンジル−α−メチルシステインの遊離
【化８３】
2014188783.tif 000109
【０２６９】
（Ｒ）−Ｓ−ベンジル−α−メチルシステインを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体（435 mg, 0.523 mmol）のメタノール（13 mL）懸濁液に1N 塩酸（3.0 mL, 2.62 mmol）を添加して40-50℃にて1時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物にジクロロメタン（20 mL）及び水（20 mL）を加えて分層した。有機層を2% アンモニア水（10 mL, 2回）、水（10 mL, 2回）、続いて飽和食塩水（10 mL, 2回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して、キラル補助剤（Ｒ体）（281 mg, 収率 95%）を回収した。
一方、水層を濃縮乾固して得られた固体を水（5.0 mL）、 1N 塩酸（2.0 mL）及びメタノール（4.0 mL）の混合溶媒に溶解して、陽イオン交換樹脂カラム（SK-1B, 10 mL, 溶離液： 水、続いて2% アンモニア水）に通して（Ｒ）−Ｓ−ベンジル−α−メチルシステイン（52 mg, 0.230 mmol, 収率 44%, >98% ee）を淡黄色固体として得た。【０２７０】
以下の条件により、得られた化合物のHPLC分析を実施した。結果を表２５及び図２４に示した。
＜ＨＰＬＣ条件：  （Ｒ）−Ｓ−ベンジル−α−メチルシステイン  キラル分析条件＞
カラム: CHIROBIOTIC T (5μm, 250 x 4.6 mm i.d.)
溶離液: A : B = 50 : 50
A = 水
B = エタノール
流量  : 0.3  mL/ min
温度  : 40 ℃
検出器: UV 210 nm
【表２５】
2014188783.tif 000110
【０２７１】
実施例８：アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体とベンジルクロロメチルエーテルとの反応による（Ｓ）−Ｏ−ベンジル−α−メチルセリンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の合成
【化８４】
2014188783.tif 000111
【０２７２】
アルゴン雰囲気下、アラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(150 mg, 0.22 mmol)のＴＨＦ溶液(1.5 mL)に-10〜15℃でNaH（0.062 g, 1.295mmol）、 続いてベンジルクロロメチルエーテル(0.169 g, 1.079 mmol)のＴＨＦ溶液(1.5mL)を滴下し、同温度で5時間撹拌した。反応終了後、氷冷した5％酢酸アンモニウム水溶液(10 mL)に反応液を加え、塩化メチレン(10 mL)で抽出した後、得られた有機層を水(20 mL, 2回)、続いて飽和食塩水(20 mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固して得られた濃縮残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ベンゼン：アセトン＝95：5)で精製すると（Ｓ）−Ｏ−ベンジル−α−メチルセリンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体 (70 mg, 収率 40.0%, >99.9% de)を赤色結晶として得た。【０２７３】
ESI-MS(positive mode): m/z calcd for C48H38ClN3NiO4 [M + H]+ 813.19; found 846.1 for [M+MeOH+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ0.74 (3H, s, α-Me), 2.77 [1H, d, J = 11.9 Hz, one of azepine C(α)H2N], 3.21 [1H, d, J = 15.7 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.35 and 3.67 (1H each, ABq, J = 14.0 Hz, acetanilide NCOCH2), 4.43 and 4.54 (1H each, ABq, J = 11.8 Hz, β-CH2 of the amino acid part), 4.45 [1H, d, J = 15.7 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.93 [1H, d, J = 11.9 Hz, one of azepine C(α)H2N], 5.05 (1H, d, J = 6.0 Hz, one of OCH2Ph), 5.72 (1H, d, J = 6.0 Hz, one of OCH2Ph), 6.73 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.97-7.04 (1H, m, ArH), 7.15-7.57 (17H, m, ArH), 7.84 (1H, d, J = 8.1 Hz, ArH), 7.92-8.00 (2H, m, ArH), 8.04 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.65 (1H, d, J = 9.3 Hz, ArH), 8.81 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ20.5 (Me), 58.3 (NCOCH2), 61.7 and 66.1 (2 x CH2 of azepine), 71.7 (CH2), one quaternaryα-carbon of the amino acid part overlapping with signals of CDCl3, 89.5 (CH2), 124.9 (ArCH), 125.4 (quaternary ArC), 126.0 (ArCH), 126.2 (ArCH), 126.3 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.7 (ArCH), 127.9 (ArCH), 128.0 (ArCH), 128.2 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.5 (ArCH), 128.8 (ArCH), 129.0 (ArCH), 129.1 (quaternary ArC), 129.2 (quaternary ArC), 130.0 (ArCH), 131.2 (quaternary ArC), 131.3 (quaternary ArC), 131.7 (quaternary ArC), 132.6 (ArCH), 133.6 (quaternary ArC), 133.8 (ArCH), 133.9 (quaternary ArC), 135.2 (quaternary ArC), 135.6 (quaternary ArC), 135.9 (quaternary ArC), 136.7 (quaternary ArC), 142.3 (quaternary ArC), 168.5, 170.5, 174.6 (CN and 2 x CO).【０２７４】
以下の条件により、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表２６及び図２５に示した。
＜ＨＰＬＣ条件：錯体分析条件＞
カラム: Inertsil ODS-3 (3 μm, 150 x 4.6 mm i.d.)
溶離液: A: B = 40:60 〜 0:100 (0 〜 50 min)
A = 10 mM ギ酸アンモニウム 0.1% ギ酸緩衝液
B = アセトニトリル
流量  : 1.0 mL/min
温度  : 30 ℃
検出器: UV 254 nm
【表２６】
2014188783.tif 000112
【０２７５】
実施例９−１：グリシンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体とtrans−１，４−ジブロモ−２−ブテンとの反応による（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸を部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の合成
【化８５】
2014188783.tif 000113
【０２７６】
大気雰囲気下、グリシン等価体（Ｓ体）（33.0 g, 0.049 mol）のジクロロメタン溶液（1320 mL）にtrans−１，４−ジブロモ−２−ブテン（103.7 g, 0.485 mol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（4.5 g, 0.012 mol）及び 30% 水酸化ナトリウム水溶液 （1320 mL, 9.9 mol）を添加し、室温で30分間撹拌した。反応溶液を分層し、水層をジクロロメタン（800 mL）で2回抽出した。全有機層を水（900 mL）で2回洗浄し、硫酸ナトリウム（350 g）で乾燥した後、ろ液を濃縮して橙赤色固体（162.9 g）を得た。得られた橙赤色固体 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン= 10 : 1）で精製して ４−ブロモ−２−ブテニルグリシンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体（34.2 g, 収率86.7%, ジアステレオマー比（Ｓ−Ｒ：Ｓ−Ｓ）= 70：30）を赤色結晶として得た。【０２７７】
ESI-MS (positive mode) : m/z calcd for C43H33BrClN3NiO3 [M+H]+ 812.08; found 812.1
主ジアステレオマーのデータ
1H-NMR (200 MHz, CDCl3, 主ジアステレオマーのデータ): δ2.14-2.56 (2H, m, β-CH2), 2.70 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C(α) H2N], 3.03 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.69 and 3.81 (1H each, ABq, J = 14.0 Hz, acetanilide NCOCH2), 4.23 (2H, dd, J = 7.0, 0.9 Hz, BrCH2), 4.38-4.46 (1H, m, α-CH), 4.69 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.82 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C(α)H2N], 5.80-6.06 (2H, m, 2 x olefinic CH), 6.66 (1H, d, J = 2.6 Hz, ArH), 6.91-6.99 (1H, m, ArH), 7.08-7.61 (12H, m, ArH), 7.92-8.02 (3H, m, ArH), 8.14 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.46 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.73 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3, 主ジアステレオマーの主要なシグナルのみ): δ32.5 (CH2), 36.3 (CH2), 58.6 (NCOCH2), 61.9 and 66.4 (2 x CH2 of azepine), 70.5 (CH), 170.5, 174.7, 177.6 (CN and 2 x CO).【０２７８】
続いて、アルゴン雰囲気下、４−ブロモ−２−ブテニルグリシンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体（53.0 g, 0.0651 mol）のＴＨＦ溶液（1060 mL）に、0 ℃にて、２Ｍ ナトリウムtert-ブトキシド ＴＨＦ溶液（48.8 mL, 0.098 mol）を滴下し、0 ℃で10分間撹拌した。反応溶液に水（500 mL）及びジクロロメタン（500 mL）を加えて分層し、有機層を分取後、水層をジクロロメタン（500 mL）で2回抽出した。全有機層を硫酸ナトリウム（270 g）で乾燥した後、ろ液を濃縮乾固して橙赤色固体（51.5 g）を得た。得られた橙赤色固体を酢酸エチル（250 mL, 5 v/w）で2時間スラリー洗浄した後、ろ取した結晶を酢酸エチル（100 mL, 2 v/w）でさらに洗浄して、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸を部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体（43.0 g, 収率 90.0%, 99.5% de）を赤色結晶として得た。【０２７９】
ESI-MS (positive mode) : m/z calcd for C43H32ClN3NiO3 [M+H]+ 732.16; found 732.4
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ0.33 (1H, dd, J = 9.8, 7.1 Hz, one of CH2 of cyclopropane), 1.48 (1H, dd, J = 9.3, 7.1 Hz, one of CH2 of cyclopropane), 1.91-2.07 (1H, m, CH of cyclopropane), 2.67 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C(α)H2N], 3.03 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.58 and 3.65 (1H each, ABq, J = 14.0 Hz, acetanilide NCOCH2), 4.60 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.69 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C(α)H2N], 5.27-5.34 (1H, m, vinylic CH), 5.59-5.67 (2H, m, vinylic CH2), 6.66 (1H, d, J = 2.4 Hz, ArH), 6.81-6.89 (1H, m, ArH), 7.12-7.19 (1H, m, ArH), 7.20-7.61 (11H, m, ArH), 7.93-8.02 (3H, m, ArH), 8.16 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.41 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.81 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ25.8 (CH2), 40.1 (CH), 58.8 (NCOCH2), 61.5 and 66.6 (2 x CH2 of azepine), the signal due to one quaternaryα-carbon of the amino acid part overlapping with that of CDCl3, 118.4 (vinylic CH2), 124.5 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.3 (quaternary ArC), 126.4 (ArCH), 127.1 (ArCH), 127.3 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.8 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.6 (ArCH), 128.7 (ArCH), 129.1 (ArCH), 129.4 (ArCH), 129.5 (ArCH), 130.6 (ArCH), 131.0 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.5 (quaternary ArC), 132.6 (ArCH), 132.8 (ArCH), 133.7 (quaternary ArC), 134.0 (quaternary ArC), 134.6 (ArCH), 135.5 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 140.9 (quaternary ArC), 165.2, 173.2, 174.3 (CN and 2 x CO).【０２８０】
以下の条件により、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表２７及び図２６に示した。
＜ＨＰＬＣ条件：錯体分析条件＞
カラム: Inertsil ODS-3 (3 μm, 150 x 4.6 mm i.d.)
溶離液: A: B = 40:60 〜 0:100 (0 〜 50 min)
A = 10 mM ギ酸アンモニウム 0.1% ギ酸緩衝液
B = アセトニトリル
流量  : 1.0 mL/min
温度  : 30 ℃
検出器: UV 254 nm
【表２７】
2014188783.tif 000114
【０２８１】
実施例９−２：（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸を部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の酸条件による（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸の遊離とＢｏｃ基による保護、及び、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸の光学純度の決定
【化８６】
2014188783.tif 000115
【０２８２】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸を部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体（32.0 g, 0.0437 mol）のメタノール（960 mL）懸濁液に1N 塩酸（218.5 mL, 0.218 mol）を添加し、50 ℃で1時間撹拌した。反応液のメタノールを減圧留去し、残留物に水（300 mL）及び酢酸エチル（300 mL）を加えて分層した。水層を酢酸エチル（200 mL）で洗浄した後、濃縮乾固して得られた固体を水（200 mL）、6N HCl（7 mL）及びメタノール (50 mL) に溶解して、陽イオン交換樹脂カラム [ＳＫ−１Ｂ, 200 mL, 溶離液：2% アンモニア水 (800 mL), 4% アンモニア水 (1400 mL) ]に通して （１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（4.47 g, 収率 80.5%）を得た。一方、有機層を水（200 mL）、2% アンモニア水（100 mL, 2回）及び飽和食塩水（200 mL） で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固することにより、キラル補助剤 (Ｓ体)（23.0 g, 収率 92.8%）を回収した。
次に、上記の操作により得た（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（4.47 g, 0.0352 mol)を水（100 mL）及びアセトン（100 mL）に溶解し、(Boc)2O（8.4 g, 0.039 mol）及びトリエチルアミン（3.9 g, 0.039 mol）を添加して室温で15時間撹拌した。さらに、(Boc)2O（3.8 g, 0.0175 mol）及びトリエチルアミン（1.8 g, 0.0176 mol）を添加して室温で5時間撹拌した。反応液を100 mL以下になるまで濃縮し、クエン酸（固体）を加えて水層のpH を2〜3にした。水層を酢酸エチル（100 mL, 3回）で抽出し、全有機層を水（100 mL）及び飽和食塩水（100 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を濃縮すると、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（8.6 g, 収率 定量的）を黄色油状物質として得た。得られた（１Ｒ，２Ｓ）−１−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（8.6 g）を酢酸エチル（34.4 mL, 4 v/w）に溶解し、ジシクロヘキシルアミン（6.4 g, 0.0352 mol）を徐々に加え、室温で20時間撹拌した後、0 ℃で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、0 ℃に冷却した酢酸エチル（34 mL, 4 v/w）で洗浄して （１Ｒ，２Ｓ）−１−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩 （11.5 g, 2工程収率 80.0%）を白色結晶として得た。【０２８３】
1H-NMR (200 MHz, CD3OD): δ1.10-1.49 (10H, m), 1.43 (9H, s, tBu), 1.61-2.16 (13H, m), 3.06-3.22 (2H, m, 2 x CHN), 4.92 (1H, dd, J = 10.3, 2.2 Hz), 5.15 (1H, dd, J = 17.3, 2.2 Hz), 5.88 (1H, ddd, J = 17.3, 10.3, 9.8 Hz).
13C-NMR (50.3 MHz, CD3OD): δ23.1 (3-CH2), 25.7 (CH2 of DCHA), 26.3 (CH2 of DCHA), 29.0 (Me3C), 30.7 (CH2 of DCHA), 33.4 (2-CH), 44.0 (1-C, quaternary), 54.4 (CH of DCHA), 80.0 (Me3C), 115.3 (CH=CH2), 138.4 (CH=CH2), 158.1 (CON), 177.5 (CO2H).【０２８４】
得られた（１Ｒ，２Ｓ）−１−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩（400 mg, 0.979 mmol）を酢酸エチル（4 mL）に懸濁させ、0 ℃にて5%酢酸水溶液（4 mL）を滴下して30分間撹拌した。反応溶液に水(10 mL)を加えて分層し、水層を酢酸エチル（10 mL, 3回）で抽出した。全有機層を水（10 mL）で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒留去して（１Ｒ，２Ｓ）−１−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（236 mg, 収率 定量的, 99.6% ee）を得た。【０２８５】
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ1.24 (1H, dd, J = 9.3, 4.9 Hz, one of 3-H2), 1.37 (9H, s, tBu), 1.44-1.58 (1H, m, one of 3-H2), 2.05 (1H, dt, J = 10.3, 9.3 Hz, 2-H), 5.04 (1H, dd, J = 10.3, 2.2 Hz), 5.22 (1H, dd, J = 17.0, 2.2 Hz), 5.68 (1H, dt, J = 17.0, 10.3 Hz), 7.22 (1H x 0.25, br s), 7.57 (1H x 0.75, br s), 12.47 (1H, br s).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ22.5 (3-CH2 for major rotamer), 22.9 (3-CH2 for minor rotamer), 28.2 (Me3C), 32.5 (2-CH for major rotamer), 33.8 (2-CH for minor rotamer), 40.6 (1-C, quaternary), 78.0 (Me3C), 116.8 (CH=CH2), 135.0 (CH=CH2), 155.5 (CON), 172.5 (CO2H for major rotamer), 172.7 (CO2H for minor rotamer).【０２８６】
以下の条件により、得られた化合物のHPLC分析を実施した。結果を表２８及び図２７に示した。
＜ＨＰＬＣ条件：キラル分析条件＞
カラム: CHIRALPAK AD-H (5μm, 250 x 4.6 mm i.d.)
溶離液: A: B = 20 : 80 (0 〜 30 min)
A = イソプロパノール
B = ヘキサン
流量  : 0.8 mL/min
温度  : 30 ℃
検出器: UV 220 nm
【表２８】
2014188783.tif 000116
【０２８７】
参考例２：Ｌ−フェニルアラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体の酸条件によるＬ−フェニルアラニンの遊離とＺ基による保護
【化８７】
2014188783.tif 000117
Ｌ−フェニルアラニンを部分構造に持つＮｉ（ＩＩ）錯体(0.4 g, 0.52 mmol)のメタノール懸濁液(12 mL)に１Ｎ塩酸(2.6 mL, 5 eq.)を添加し、40℃にて6時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、残留物をジクロロメタン(10 mL)を加えて溶解し、有機層を2%アンモニア水(6 mL, 2回)、水(6 mL, 2回)で抽出した後、有機層を飽和食塩水(6 mL, 2回)で洗浄した。
得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウムをろ去した後、濃縮乾固してキラル補助剤（Ｒ体）(0.27 g, 収率90%)を淡黄色固体として回収した。
アンモニア水層及び水層抽出液を合わせて濃縮乾固させた後、得られた固体を9%アンモニア水(3 mL)に溶解して陽イオン交換樹脂カラム[ＳＫ−１Ｂ, 9mL、溶離液：水、続いてアンモニア水 (2% → 8%)]に通すと、Ｌ−フェニルアラニン(0.083 g, 粗生成物)を得た。
Ｌ−フェニルアラニン（0.078 g）に炭酸水素ナトリウム(0.041 mg, 1 eq.)-炭酸ナトリウム(0.103 mg, 2 eq.)水溶液(3 mL)、アセトン(1 mL)を加えて溶解し、氷浴中Ｎ−ベンジルオキシカルボニルオキシコハク酸イミド(0.121 g, 1 eq.)のアセトン溶液(1 mL)を加えて室温にて３時間撹拌した。反応液を濃縮した残留物を酢酸エチル(18 mL)及び１N塩酸(2.5 mL)を加えて分層した後、水層を酢酸エチル(18 mL)で抽出した. 有機層を飽和食塩水(5 mL, 2回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して黄色油状物質(0.182 g)を得た。得られた黄色油状物質をイソプロピルコール(0.08 mL)-酢酸エチル(0.8 mL)に溶解し、ジシクロヘキシルアミン(0.094 g, 1 eq.)の酢酸エチル溶液(0.4 mL)、さらに酢酸エチル(2.0 mL)を加えて室温にて９時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、50 ℃で送風乾燥して、Ｚ−Ｌ−フェニルアラニン・ＤＣＨＡ塩(0.178 g, 収率76%，99.0% ee)を白色結晶として得た。【０２８８】
以下の条件により、得られた化合物のＨＰＬＣ分析を実施した。結果を表２９及び図２８に示した。
＜ＨＰＬＣ条件：Ｚ−Ｐｈｅ  キラル分析条件＞
カラム: CHIRALCEL OJ-RH (5μm, 150 x 4.6 mm i.d.)
溶離液: A: B = 65: 35 (0 〜 30 min)
A = 0.1% リン酸水溶液
B = 0.1% リン酸アセトニトリル溶液
流量  : 0.5 mL/min
温度  : 35 ℃
検出器: UV 254 nm【０２８９】
【表２９】
2014188783.tif 000118
【産業上の利用可能性】
【０２９０】
本発明によれば、高収率且つ高エナンチオ選択的に所望のキラリティを有する光学活性α−アミノ酸を製造することができる。また、本発明によれば、医薬品開発等においてその重要性がますます高まってきている光学活性α，α−二置換α−アミノ酸をも、高収率且つ高エナンチオ選択的に、且つ簡便に製造することができる。さらに、本発明によれば、上記光学活性α−アミノ酸及びα，α−二置換α−アミノ酸の製造方法に有用な中間体を提供することができる。そして、さらに、本発明によれば、天然型光学活性α−アミノ酸（Ｌ型）又は任意の割合の光学活性α−アミノ酸混合物から非天然型光学活性α−アミノ酸（Ｄ型）への簡便な製造方法を提供することができる。
【図１】
2014188783.tif 000128
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図１５】
2014188783.tif 000133
【図２８】
2014188783.tif 000134
【図６】
2014188783.tif 000135
【図７】
2014188783.tif 000136
【図８】
2014188783.tif 000137
【図９】
2014188783.tif 000138
【図１０】
2014188783.tif 000139
【図１１】
2014188783.tif 000140
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【国際調査報告】
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