(57)【要約】
2014133008.tif 000091ＡＭＰＫ活性化剤として有用な化合物を提供する。当該化合物は、上記式で示される化合物、またはその製薬上許容される塩であり、上記式において、Ｙは置換もしくは非置換のアルキル等であり、Ｔは−ＣＲ７＝または−Ｎ＝であり、Ｕは−ＣＲ８＝または−Ｎ＝であり、Ｒ２は水素等であり、Ｒ３はハロゲン等であり、Ｒ４，Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素等である。
2014133008.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014133008.tif 000086
（式中、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｔは−ＣＲ７＝または−Ｎ＝であり、
Ｕは−ＣＲ８＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ３はハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ４、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、Ｙが置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｔが−ＣＲ７＝であり、Ｕが−ＣＲ８＝であり、かつＲ３がハロゲンである化合物、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｔが−ＣＲ７＝であり、Ｕが−ＣＲ８＝であり、かつＲ２が置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアルキルチオである化合物、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、Ｔが−ＣＲ７＝であり、Ｕが−ＣＲ８＝であり、かつＲ２が置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである化合物、
および以下に示される化合物：
【化２】
2014133008.tif 000087
【化３】
2014133008.tif 000088
を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、請求項１または２記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、該置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが、
【化４】
2014133008.tif 000089
（ここで、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ１１はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｍは０〜７の整数である。）である、請求項４記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２が水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２が水素、ハロゲンまたはシアノである、請求項９記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ４が水素またはハロゲンである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｔが−ＣＲ７＝である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｔが−Ｎ＝である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｕが−ＣＲ８＝である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１５】
式（ＩＩ）：
【化５】
2014133008.tif 000090
（式中、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−または−ＳＯ２−であり、
Ｒ５は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ６は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｔは−ＣＲ７＝または−Ｎ＝であり、
Ｕは−ＣＲ８＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ１は水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ３はハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ４、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。但し、Ｙが置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｔが−ＣＲ７＝であり、Ｕが−ＣＲ８＝であり、かつＲ３がハロゲンである化合物、
およびＸが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−であり、Ｔが−ＣＲ７＝であり、Ｕが−ＣＲ８＝であり、かつＲ３が置換もしくは非置換のアミノである化合物を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１７】
アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
糖尿病の治療および／または予防のための、請求項１５〜１７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
【請求項２０】
糖尿病の治療および／または予防のための、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（Adenosine monophosphate-activated protein kinase、以下ＡＭＰＫとする。）活性化作用を有し、医薬として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＭＰＫはＡＭＰ によって活性化するセリン・スレオニンキナーゼで、3つのサブユニットα、β、γを持ち、各サブユニットには複数のアイソフォーム（α1，α2，β1，β2，γ1，γ2，γ3）が存在する。
ＡＭＰＫは生体内のエネルギーセンサーとして、肝臓での糖新生抑制や脂肪酸合成阻害、骨格筋での糖取り込みおよび脂肪酸酸化亢進等の様々な生理機能に関与しており、糖尿病治療薬のターゲット分子として注目されている。従って、ＡＭＰＫ活性化剤は、インスリン非依存的な血糖低下や脂質改善作用を持つインスリン抵抗性改善薬として糖尿病治療への有効性が期待されている（非特許文献１）。【０００３】
特許文献１〜８には、ＡＭＰＫ活性化作用を有する種々の化合物が開示されているが、本発明化合物のようなインドール誘導体については、そのいずれにも開示されていない。
特許文献９には、前立腺肥大症に有用な化合物として、インドールの２位が−Ｃ（＝Ｏ）−基で置換された誘導体が開示されている。
特許文献１０には、Ｃ型肝炎に有用な化合物として、以下の化合物が記載されている。
【化１】
2014133008.tif 000003
特許文献１１には、ＨＩＶに有用な化合物として、インドールの２位が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−基で置換された誘導体が開示されている。
特許文献１２には、精神病に有用な化合物として、インドールの２位が−Ｃ（＝Ｏ）−基で置換された誘導体が開示されている。
特許文献１３には、肥満またはアテローム硬化症に有用な化合物として、インドールの２位が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−基で置換された誘導体が開示されている。
特許文献１４には、紫外線吸収剤に有用な化合物として、以下の化合物が記載されている。
【化２】
2014133008.tif 000004
特許文献１５には、高血圧症に有用な化合物として、以下の化合物が記載されている。
【化３】
2014133008.tif 000005
特許文献１６には、シアリダーゼ検出のための発色基質として有用な化合物として、以下の化合物が記載されている。
【化４】
2014133008.tif 000006
特許文献１７には、農薬に有用な化合物として、以下の化合物が記載されている。
【化５】
2014133008.tif 000007
特許文献１８には、殺虫剤に有用な化合物として、以下の化合物が記載されている。
【化６】
2014133008.tif 000008
特許文献１９には、有機半導体材料に有用な化合物として、以下の化合物が記載されている。
【化７】
2014133008.tif 000009
特許文献２０には、癌に有用な化合物として、以下の化合物が記載されている。
【化８】
2014133008.tif 000010
特許文献２１には、除草剤に有用な化合物として、以下の化合物が記載されている。
【化９】
2014133008.tif 000011
特許文献２２には、紫外線吸収剤に有用な化合物として、以下の化合物が記載されている。
【化１０】
2014133008.tif 000012
しかし、特許文献９〜２２のいずれにも、ＡＭＰＫ活性化作用については記載されていない。
非特許文献２には、関節リウマチに有用な化合物として、インドールの２位が−Ｃ（＝Ｏ）−基で置換された誘導体が開示されている。
非特許文献３には、ＨＩＶに有用な化合物として、インドールの２位が−Ｃ（＝Ｏ）−基で置換された誘導体が開示されている。
非特許文献４には、心臓疾患に有用な化合物として、インドールの２位が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−基で置換された誘導体が開示されている。
非特許文献５〜９には、インドールの２位が−Ｃ（＝Ｏ）−基で置換された誘導体が開示されている。
非特許文献１０には、不眠症に有用な化合物として、インドールの２位が−Ｃ（＝Ｏ）−基で置換された誘導体が開示されている。
非特許文献１１には、インドールの２位がエトキシ基で置換され、かつ、５位がクロロ基で置換された誘導体が開示されている。
非特許文献１２には、インドールの２位がイソプロピル基で置換され、かつ、３位が−Ｓ−ＣＨ３基で置換された誘導体が開示されている。
非特許文献１３には、以下の化合物が記載されている。
【化１１】
2014133008.tif 000013
しかし、非特許文献２〜１３のいずれにも、ＡＭＰＫ活性化作用については記載されていない。
ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（オンライン検索データベース）で構造検索を行ったところ、以下の化合物がヒットしたが、文献情報はなく、ＡＭＰＫ活性化作用については不明である。
【化１２】
2014133008.tif 000014
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０３６６１３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１０／０４７９８２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１０／０５１１７６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０１０／０５１２０６号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２０１１／１０６２７３号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２０１２／１１６１４５号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２０１２／０３３１４９号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２０１３／０１１９３２号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２０１０／１０１１２７号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００９／０２３１７９号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００８／１５４２７１号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００４／１０８６７１号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００３／００２５３３号パンフレット
【特許文献１４】米国特許第３４９１１１４号
【特許文献１５】国際公開第２００３／０９７０６号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第２０００／０２４７５３号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第１９９３／２２２９９号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第２００７／０２００５０号パンフレット
【特許文献１９】特開２００５−２６０２１２
【特許文献２０】国際公開第１９９９／０６３９６号パンフレット
【特許文献２１】特開平０６−１７９６４６
【特許文献２２】米国特許第３４９１１１４号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Cell Metabolism Vol.9, Issue 5, 407-416, 2009
【非特許文献２】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Volume: 19, Issue: 5, Pages: 1461-1464
【非特許文献３】Bioorganic & Medicinal Chemistry, Volume: 16, Issue: 7, Pages: 3587-3595
【非特許文献４】Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals, Volume: 42, Issue: 6, Pages: 605-609
【非特許文献５】Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, Issue: 9, Pages: 1211-13
【非特許文献６】Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, Issue: 11, Pages: 1490-2
【非特許文献７】Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, Issue: 8, Pages: 1064-8, Journal, 1982
【非特許文献８】Izvestiya Akademii Nauk Moldavskoi SSR, Biologicheskie i Khimicheskie Nauki, Issue: 2, Pages: 57-65
【非特許文献９】Izvestiya Akademii Nauk Moldavskoi SSR, Biologicheskie i Khimicheskie Nauki, Issue: 3, Pages: 61-7
【非特許文献１０】Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, Issue: 4, Pages: 200
【非特許文献１１】Heterocyclic Chemistry (2000), 37(4), Pages: 927-933
【非特許文献１２】Organic Chemistry (1992), 57(17), Pages: 4765-72
【非特許文献１３】Journal of Organic Chemistry (2012), 77(24), Pages: 11034-11055
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、優れたＡＭＰＫ活性化剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意研究の結果、ＡＭＰＫ活性化作用を有する優れた化合物の合成に成功した。
本発明は、以下に関する。
（１）
式（Ｉ）：
【化１３】
2014133008.tif 000015
（式中、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｔは−ＣＲ７＝または−Ｎ＝であり、
Ｕは−ＣＲ８＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ３はハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ４、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、Ｙが置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｔが−ＣＲ７＝であり、Ｕが−ＣＲ８＝であり、かつＲ３がハロゲンである化合物、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｔが−ＣＲ７＝であり、Ｕが−ＣＲ８＝であり、かつＲ２が置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアルキルチオである化合物、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、Ｔが−ＣＲ７＝であり、Ｕが−ＣＲ８＝であり、かつＲ２が置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである化合物、
および以下に示される化合物：
【化１４】
2014133008.tif 000016
【化１５】
2014133008.tif 000017
を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２）
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（１）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（３）
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（１）または（２）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（４）
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（５）
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、該置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが、
【化１６】
2014133008.tif 000018
（ここで、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ１１はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｍは０〜７の整数である。）である、前記（４）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（６）
Ｒ３が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである、前記（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（７）
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである、前記（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（８）
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールである、前記（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（９）
Ｒ２が水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、前記（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１０）
Ｒ２が水素、ハロゲンまたはシアノである、前記（９）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１１）
Ｒ４が水素またはハロゲンである、前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１２）
Ｔが−ＣＲ７＝である、前記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１３）
Ｔが−Ｎ＝である、前記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１４）
Ｕが−ＣＲ８＝である、前記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１５）
式（ＩＩ）：
【化１７】
2014133008.tif 000019
（式中、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−または−ＳＯ２−であり、
Ｒ５は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ６は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｔは−ＣＲ７＝または−Ｎ＝であり、
Ｕは−ＣＲ８＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ１は水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ３はハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ４、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。但し、Ｙが置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｔが−ＣＲ７＝であり、Ｕが−ＣＲ８＝であり、かつＲ３がハロゲンである化合物、
およびＸが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−であり、Ｔが−ＣＲ７＝であり、Ｕが−ＣＲ８＝であり、かつＲ３が置換もしくは非置換のアミノである化合物を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する医薬組成物。
（１６）
前記（１）〜（１４）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（１７）
アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、前記（１６）記載の医薬組成物。
（１８）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（１５）〜（１７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１９）
前記（１）〜（１４）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
（２０）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（１）〜（１４）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２１）
式（Ｉ）：
【化１８】
2014133008.tif 000020
（式中、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｔは−ＣＲ７＝または−Ｎ＝であり、
Ｕは−ＣＲ８＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ３はハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ４、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、Ｙが置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｔが−ＣＲ７＝であり、Ｕが−ＣＲ８＝であり、かつＲ３がハロゲンである化合物、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｔが−ＣＲ７＝であり、Ｕが−ＣＲ８＝であり、かつＲ２が置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアルキルチオである化合物、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、Ｔが−ＣＲ７＝であり、Ｕが−ＣＲ８＝であり、かつＲ２が置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである化合物、
および以下に示される化合物：
【化１９】
2014133008.tif 000021
【化２０】
2014133008.tif 000022
を除く。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
（２２）錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、前記（２１）記載の医薬組成物。
（２３）糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、前記（２２）記載の医薬組成物。
（２４）
式（Ｉ）：
【化２１】
2014133008.tif 000023
（式中、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｔは−ＣＲ７＝または−Ｎ＝であり、
Ｕは−ＣＲ８＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ３はハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ４、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、Ｙが置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｔが−ＣＲ７＝であり、Ｕが−ＣＲ８＝であり、かつＲ３がハロゲンである化合物、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｔが−ＣＲ７＝であり、Ｕが−ＣＲ８＝であり、かつＲ２が置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアルキルチオである化合物、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、Ｔが−ＣＲ７＝であり、Ｕが−ＣＲ８＝であり、かつＲ２が置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである化合物、
および以下に示される化合物：
【化２２】
2014133008.tif 000024
【化２３】
2014133008.tif 000025
を除く。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
（２５）経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、（２４）記載の医薬組成物。
（２６）注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、前記（２４）または（２５）記載の医薬組成物。
（２７）
式（Ｉ）：
【化２４】
2014133008.tif 000026
（式中、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｔは−ＣＲ７＝または−Ｎ＝であり、
Ｕは−ＣＲ８＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ３はハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ４、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、Ｙが置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｔが−ＣＲ７＝であり、Ｕが−ＣＲ８＝であり、かつＲ３がハロゲンである化合物、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｔが−ＣＲ７＝であり、Ｕが−ＣＲ８＝であり、かつＲ２が置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアルキルチオである化合物、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、Ｔが−ＣＲ７＝であり、Ｕが−ＣＲ８＝であり、かつＲ２が置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである化合物、
および以下に示される化合物：
【化２５】
2014133008.tif 000027
【化２６】
2014133008.tif 000028
を除く。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
（２８）
式（Ｉ）：
【化２７】
2014133008.tif 000029
（式中、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｔは−ＣＲ７＝または−Ｎ＝であり、
Ｕは−ＣＲ８＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ３はハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ４、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、Ｙが置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｔが−ＣＲ７＝であり、Ｕが−ＣＲ８＝であり、かつＲ３がハロゲンである化合物、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｔが−ＣＲ７＝であり、Ｕが−ＣＲ８＝であり、かつＲ２が置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアルキルチオである化合物、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、Ｔが−ＣＲ７＝であり、Ｕが−ＣＲ８＝であり、かつＲ２が置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである化合物、
および以下に示される化合物：
【化２８】
2014133008.tif 000030
【化２９】
2014133008.tif 000031
を除く。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩と、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、ブドウ糖吸収阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、チアゾリジン系誘導体、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、１型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬または２型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬との組み合わせからなる医薬組成物。
（２９）
式（Ｉ）：
【化３０】
2014133008.tif 000032
（式中、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｔは−ＣＲ７＝または−Ｎ＝であり、
Ｕは−ＣＲ８＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ３はハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ４、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、Ｙが置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｔが−ＣＲ７＝であり、Ｕが−ＣＲ８＝であり、かつＲ３がハロゲンである化合物、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｔが−ＣＲ７＝であり、Ｕが−ＣＲ８＝であり、かつＲ２が置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアルキルチオである化合物、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、Ｔが−ＣＲ７＝であり、Ｕが−ＣＲ８＝であり、かつＲ２が置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである化合物、
および以下に示される化合物：
【化３１】
2014133008.tif 000033
【化３２】
2014133008.tif 000034
を除く。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、ブドウ糖吸収阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、チアゾリジン系誘導体、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、１型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬または２型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬との併用療法のための医薬組成物。
さらに本発明には、以下の発明も含まれる。
（１Ａ）
式（ＩＩＩ）：
【化３３】
2014133008.tif 000035
（式中、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−または−ＳＯ２−であり、
Ｒ５は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ６は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｔは−ＣＲ７＝または−Ｎ＝であり、
Ｕは−ＣＲ８＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ４、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｔが−ＣＲ７＝であり、Ｕが−ＣＲ８＝であり、かつＲ３が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換のアシルである化合物、
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−であり、Ｔが−ＣＲ７＝であり、Ｕが−ＣＲ８＝であり、かつＲ３が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである化合物、
および以下に示される化合物：
【化３４】
2014133008.tif 000036
を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２Ａ）
Ｒ２がハロゲン、シアノ、カルボキシまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである、前記（１Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（３Ａ）
Ｒ２がシアノである、前記（１Ａ）または（２Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（４Ａ）
Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−である、前記（１Ａ）〜（３Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（５Ａ）
Ｘが−Ｏ−である、前記（１Ａ）〜（４Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（６Ａ）
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（１Ａ）〜（５Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（７Ａ）
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（６Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（８Ａ）
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（７Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（９Ａ）
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、該置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが、
【化３５】
2014133008.tif 000037
（ここで、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ１１はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｍは０〜４の整数である。）である、前記（８Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１０Ａ）
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールである、前記（１Ａ）〜（９Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１１Ａ）
Ｒ４がハロゲンである、前記（１Ａ）〜（１０Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１２Ａ）
Ｔが−ＣＲ７＝である、前記（１Ａ）〜（１１Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１３Ａ）
Ｔが−Ｎ＝である、前記（１Ａ）〜（１１Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１４Ａ）
Ｕが−ＣＲ８＝である、前記（１Ａ）〜（１３Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１５Ａ）
式（ＩＩ）：
【化３６】
2014133008.tif 000038
（式中、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−または−ＳＯ２−であり、
Ｒ５は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ６は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｔは−ＣＲ７＝または−Ｎ＝であり、
Ｕは−ＣＲ８＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ１は水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ４、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する医薬組成物。
（１６Ａ）
前記（１Ａ）〜（１４Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（１７Ａ）
アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、前記（１６Ａ）記載の医薬組成物。
また、本発明には、
（１８Ａ）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（１５Ａ）〜（１７Ａ）のいずれかに記載の医薬組成物、
（１９Ａ）
前記（１Ａ）〜（１５Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法、
（２０Ａ）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（１Ａ）〜（１５Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩
も包含される。
【発明の効果】
【０００８】
本発明化合物はＡＭＰＫ活性化作用を有するので、本発明化合物を含む医薬組成物は、医薬品、特に、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および／または高血圧の治療および／または予防のための医薬として非常に有用である。その他、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導も少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、クリアランスが小さい点、半減期が薬効を発現するために十分長い点、酵素活性が強い点、最大活性化率が高い点、タンパク結合率が低い点、標的組織への移行性が高い点、溶解性が高い点、安全性が高い点、エネルギー消費亢進に基づくインスリン抵抗性改善作用を有する点、ヘモグロビンA1C（HbA1c）低下作用を有する点または脂肪肝改善作用を有する点などが含まれる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合も、または他の用語と一緒になって使用されている場合も、同一の意義を有する。
【００１０】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
【００１１】
「アルキル」とは、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６または１〜４個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
【００１２】
「アルケニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。
【００１３】
「アルキニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。さらに二重結合を有してもよい。
【００１４】
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜１５の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、橋かけ環式炭化水素基、スピロ炭化水素基などが挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、橋かけ環式炭化水素基が挙げられる。
【００１５】
「橋かけ環式炭化水素基」とは、２つ以上の環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５〜８の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチル、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチルなどが挙げられる。
【００１６】
「スピロ炭化水素基」とは、２つの炭化水素環が１個の炭素原子を共有して構成されている環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはスピロ［３．４］オクチルなどが挙げられる。
【００１７】
「シクロアルケニル」とは、炭素数３〜１０の環状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル（例えば、1-シクロプロペニル）、シクロブテニル（例えば、1-シクロブテニル）、シクロペンテニル（例えば、1-シクロペンテン-1-イル、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル）、シクロヘキセニル（例えば、1-シクロヘキセン-1-イル、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イル）、シクロヘプテニル（例えば、1-シクロヘプテニル）、シクロオクテニル（例えば、1-シクロオクテニル）等が挙げられる。好ましくはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。シクロアルケニルには、環中に不飽和結合を有する橋かけ環式炭化水素基およびスピロ炭化水素基も含む。
【００１８】
「アリール」とは、単環芳香族炭化水素基（例：フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例：１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル、９−フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）が挙げられる。
【００１９】
「ヘテロアリール」とは、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
「単環芳香族複素環式基」とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「縮合芳香族複素環式基」は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
【００２０】
「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例：  ２−フリル、３−フリル）、チエニル（例：  ２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例：  １−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例：  １−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例：  １−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例：  １，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例：１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例：２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例：３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例：２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例：３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例：２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例：３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例：２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例：３−フラザニル）、ピラジニル（例：２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例：１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例：２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例：２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾイミダゾリル（例：１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル（例：２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例：３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例：２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例：２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例：１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例：１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例：２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例：１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例：１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例：１−フェナジニル、２−フェナジニル）又はフェノチアジニル（例：１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。
【００２１】
「ヘテロサイクリル」とは、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する環、または、そのような環にシクロアルカン（５〜６員が好ましい）、ベンゼン環および／または窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する環が縮合した環に、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい非芳香族複素環式基を意味する。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。好ましくは５〜８員環である。例えば、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、1-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、ピペリジノ、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-5-イルまたは以下の基等が挙げられる。
【化３７】
2014133008.tif 000039
さらに、「ヘテロサイクリル」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
【化３８】
2014133008.tif 000040
【００２２】
「アシル」とは、ホルミル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニルを意味する。「アルキルカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルケニルカルボニル」、「アリールカルボニル」、「ヘテロアリールカルボニル」、「ヘテロサイクリルカルボニル」の「アルキル」部分、「アルケニル」部分、「シクロアルキル」部分、「シクロアルケニル」部分、「アリール」部分、「ヘテロアリール」部分、「ヘテロサイクリル」部分は、それぞれ、上記「アルキル」、「アルケニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ヘテロサイクリル」を意味する。
【００２３】
「アルキルオキシ」、「アルキルチオ」および「アルキルスルホニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
「アリールオキシ」、「アリールチオ」および「アリールスルホニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールチオ」および「ヘテロアリールスルホニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルチオ」および「シクロアルキルスルホニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
「シクロアルケニルオキシ」、「シクロアルケニルチオ」および「シクロアルケニルスルホニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
「ヘテロサイクリルオキシ」、「ヘテロサイクリルチオ」および「ヘテロサイクリルスルホニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。
【００２４】
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換ヘテロサイクリル」、「置換アルキルオキシ」、「置換アリールオキシ」、「置換ヘテロアリールオキシ」、「置換シクロアルキルオキシ」、「置換シクロアルケニルオキシ」、「置換ヘテロサイクリルオキシ」、「置換アルキルチオ」、「置換アリールチオ」、「置換ヘテロアリールチオ」、「置換シクロアルキルチオ」、「置換シクロアルケニルチオ」、「置換ヘテロサイクリルチオ」、「置換アルキルスルホニル」、「置換アリールスルホニル」、「置換ヘテロアリールスルホニル」、「置換シクロアルキルスルホニル」、「置換シクロアルケニルスルホニル」、「置換ヘテロサイクリルスルホニル」、「置換アシル」、「置換アルキルスルフィニル」または「置換アルキルオキシカルボニル」における置換基としては、例えば、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、
置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ（置換基としては、アルキルカルボニル）。例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３）、
置換もしくは非置換のアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ（置換基としては、アルキルカルボニル）。例：ビニル）、
置換もしくは非置換のアルキニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：エチニル）、
置換もしくは非置換のアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、ヘテロサイクリル。例：フェニル、ナフチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：シクロプロピル、シクロブチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ（置換基としては、アシル、アルキルスルホニル）。例：シクロプロペニル）、
置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル。）、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ヒドロキシ。）、アルキルスルホニル。例：モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メトキシ、エトキシ）、
置換もしくは非置換のアルケニルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、
置換もしくは非置換のアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：フェニルオキシ）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアリールアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：ベンジル）、
置換もしくは非置換のシリルオキシ、
置換もしくは非置換のアミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アリールアルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、カルバモイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、シクロアルケニルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ）、
置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：アルキルカルバモイル（例：メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、フェニルエチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル）、アルキルスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールアルキルカルバモイル、アルキルオキシカルバモイル。）、
置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ホルミル、アセチル。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアリールチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のスルファモイル（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、
アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルケニルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロサイクリルスルフィニル、
ニトロソ、
置換もしくは非置換のアルキリデン（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
アジド、
イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、
ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキサロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ等からなる群から選択される基があげられる。１〜４個の当該置換基で置換されていてもよい。
【００２５】
「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」または「置換アミノ」の置換基としては、好ましくは、
置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３）、
置換もしくは非置換のアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：ビニル）、
置換もしくは非置換のアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：フェニル、ナフチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：シクロプロピル、シクロブチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：シクロプロペニル）、
置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアリールアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メトキシ、エトキシ）、
置換もしくは非置換のアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：フェニルオキシ）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、
置換もしくは非置換のスルファモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルケニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロサイクリルスルフィニル、アミノなどが挙げられる。
【００２６】
「アルキルアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アルキルオキシカルボニルアミノ」、「アルキルスルホニルアミノ」、「アルキルカルバモイル」、「アルキルスルホニルカルバモイル」、「ヘテロアリールアルキルカルバモイル」、「アルキルオキシカルバモイル」、「アルキルオキシカルボニル」および「アルキルスルフィニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
「アルケニルオキシ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」を意味する。
「アリールアルキル」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールスルホニルアミノ」、「アリールオキシカルボニル」および「アリールスルフィニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
「ヘテロアリールアミノ」、「ヘテロアリールスルホニルアミノ」、「ヘテロアリールアルキルカルバモイル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」および「ヘテロアリールスルフィニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
「シクロアルキルアミノ」、「シクロアルキルスルホニルアミノ」、「シクロアルキルオキシカルボニル」および「シクロアルキルスルフィニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
「シクロアルケニルアミノ」、「シクロアルケニルスルホニルアミノ」、「シクロアルケニルオキシカルボニル」および「シクロアルケニルスルフィニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
「ヘテロサイクリルアミノ」、「ヘテロサイクリルスルホニルアミノ」、「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」および「ヘテロサイクリルスルフィニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。
【００２７】
本発明化合物のうち、以下の態様の化合物が好ましい。
【００２８】
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−または−ＳＯ２−である。好ましくは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−である。さらに好ましくは、−Ｏ−である。
【００２９】
Ｒ５は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。好ましくは、置換もしくは非置換のアルキルである。
【００３０】
Ｒ６は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。好ましくは、水素である。
【００３１】
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
好ましくは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
さらに好ましくは、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである場合、該置換もしくは非置換のヘテロサイクリルとして、好ましくは、
【化３９】
2014133008.tif 000041
が挙げられる。
【００３２】
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
好ましくは、Ｒ９およびＲ１０の一方がヒドロキシであり、他方が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
さらに好ましくは、Ｒ９およびＲ１０の一方がヒドロキシであり、他方が水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
【００３３】
Ｒ１１はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
【００３４】
ｍは０〜７の整数である。好ましくは、０〜４の整数である。さらに好ましくは、０または１である。
【００３５】
Ｔは−ＣＲ７＝または−Ｎ＝である。好ましくは、−Ｎ＝である。
【００３６】
Ｕは−ＣＲ８＝または−Ｎ＝である。好ましくは、−ＣＲ８＝である。
【００３７】
Ｒ１は水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアミノである。好ましくは、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。さらに好ましくは、水素である。
【００３８】
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである。好ましくは、水素、ハロゲンまたはシアノである。さらに好ましくは、水素またはシアノである。
【００３９】
Ｒ３はハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
好ましくは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオまたは置換もしくは非置換のアミノである。
さらに好ましくは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである。
特に好ましくは、置換もしくは非置換のアリールである。
【００４０】
Ｒ４、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
【００４１】
Ｒ４として好ましくは、水素、ハロゲンまたはシアノである。
さらに好ましくは、水素またはハロゲンである。
【００４２】
Ｒ７として好ましくは、水素である。
【００４３】
Ｒ８として好ましくは、水素である。
【００４４】
式（Ｉ）で示される化合物の好ましい置換基の組合せとして、以下の１）〜２５）が挙げられる。
１）Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである化合物、
２）Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールである化合物、
３）Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物、
４）Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｔが−Ｎ＝であるである化合物、
５）Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである化合物、
６）Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールである化合物、
７）Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである化合物、
８）Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールである化合物、
９）Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物、
１０）Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物、
１１）Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｔが−Ｎ＝であるである化合物、
１２）Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｔが−Ｎ＝であるである化合物、
１３）Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物、
１４）Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物、
１５）Ｔが−Ｎ＝であり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである化合物、
１６）Ｔが−Ｎ＝であり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールである化合物、
１７）Ｔが−Ｎ＝であり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物、
１８）Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物、
１９）Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンであり、
Ｔが−Ｎ＝である化合物、
２０）Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物、
２１）Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンであり、
Ｔが−Ｎ＝である化合物、
２２）Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物、
２３）Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンであり、
Ｔが−Ｎ＝である化合物、
２４）Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物、
２５）Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンであり、
Ｔが−Ｎ＝である化合物。
【００４５】
式（ＩＩ）で示される化合物の好ましい置換基の組合せとして、以下の１）〜６２）が挙げられる。
１）Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６−であり、
Ｒ１が水素である化合物、
２）Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−であり、
Ｒ１が水素である化合物、
３）Ｘが−Ｏ−であり、
Ｒ１が水素である化合物、
４）Ｒ１が水素であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである化合物、
５）Ｒ１が水素であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである化合物、
６）Ｒ１が水素であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである化合物、
７）Ｒ１が水素であり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである化合物、
８）Ｒ１が水素であり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールである化合物、
９）Ｒ１が水素であり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物、
１０）Ｒ１が水素であり、
Ｔが−Ｎ＝である化合物、
１１）Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである化合物、
１２）Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである化合物、
１３）Ｘが−Ｏ−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである化合物、
１４）Ｘが−Ｏ−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである化合物、
１５）Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−であり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである化合物、
１６）Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−であり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールである化合物、
１７）Ｘが−Ｏ−であり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである化合物、
１８）Ｘが−Ｏ−であり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールである化合物、
１９）Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−であり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物、
２０）Ｘが−Ｏ−であり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物、
２１）Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−であり、
Ｔが−Ｎ＝である化合物、
２２）Ｘが−Ｏ−であり、
Ｔが−Ｎ＝であるである化合物、
２３）Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである化合物、
２４）Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールである化合物、
２５）Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである化合物、
２６）Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールである化合物、
２７）Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物、
２８）Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物、
２９）Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｔが−Ｎ＝であるである化合物、
３０）Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｔが−Ｎ＝であるである化合物、
３１）Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物、
３２）Ｔが−Ｎ＝であり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである化合物、
３３）Ｔが−Ｎ＝であり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールである化合物、
３４）Ｔが−Ｎ＝であり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物、
３５）Ｒ１が水素であり、
Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである化合物、
３６）Ｒ１が水素であり、
Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである化合物、
３７）Ｒ１が水素であり、
Ｘが−Ｏ−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである化合物、
３８）Ｒ１が水素であり、
Ｘが−Ｏ−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである化合物、
３９）Ｒ１が水素であり、
Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−であり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである化合物、
４０）Ｒ１が水素であり、
Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−であり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールである化合物、
４１）Ｒ１が水素であり、
Ｘが−Ｏ−であり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである化合物、
４２）Ｒ１が水素であり、
Ｘが−Ｏ−であり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールである化合物、
４３）Ｒ１が水素であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである化合物、
４４）Ｒ１が水素であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールである化合物、
４５）Ｒ１が水素であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである化合物、
４６）Ｒ１が水素であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールである化合物、
４７）Ｒ１が水素であり、
Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである化合物、
４８）Ｒ１が水素であり、
Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールである化合物、
４９）Ｒ１が水素であり、
Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである化合物、
５０）Ｒ１が水素であり、
Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールである化合物、
５１）Ｒ１が水素であり、
Ｘが−Ｏ−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである化合物、
５２）Ｒ１が水素であり、
Ｘが−Ｏ−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールである化合物、
５３）Ｒ１が水素であり、
Ｘが−Ｏ−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである化合物。
５４）Ｒ１が水素であり、
Ｘが−Ｏ−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールである化合物。
５５）Ｒ１が水素であり、
Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物、
５６）Ｒ１が水素であり、
Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物、
５７）Ｒ１が水素であり、
Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物、
５８）Ｒ１が水素であり、
Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物、
５９）Ｒ１が水素であり、
Ｘが−Ｏ−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物、
６０）Ｒ１が水素であり、
Ｘが−Ｏ−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物、
６１）Ｒ１が水素であり、
Ｘが−Ｏ−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物。
６２）Ｒ１が水素であり、
Ｘが−Ｏ−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物。
【００４６】
式（ＩＩＩ）で示される化合物の好ましい置換基の組合せとして、以下の１）〜４１）が挙げられる。
１）Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである化合物、
２）Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである化合物、
３）Ｘが−Ｏ−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである化合物、
４）Ｘが−Ｏ−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである化合物、
５）Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−であり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである化合物、
６）Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−であり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールである化合物、
７）Ｘが−Ｏ−であり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである化合物、
８）Ｘが−Ｏ−であり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールである化合物、
９）Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−であり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物、
１０）Ｘが−Ｏ−であり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物、
１１）Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−であり、
Ｔが−Ｎ＝である化合物、
１２）Ｘが−Ｏ−であり、
Ｔが−Ｎ＝であるである化合物、
１３）Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである化合物、
１４）Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールである化合物、
１５）Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである化合物、
１６）Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールである化合物、
１７）Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物、
１８）Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物、
１９）Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｔが−Ｎ＝であるである化合物、
２０）Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｔが−Ｎ＝であるである化合物、
２１）Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物、
２２）Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物、
２３）Ｔが−Ｎ＝であり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである化合物、
２４）Ｔが−Ｎ＝であり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールである化合物、
２５）Ｔが−Ｎ＝であり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物、
２６）Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである化合物、
２７）Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールである化合物、
２８）Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである化合物、
２９）Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールである化合物、
３０）Ｘが−Ｏ−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである化合物、
３１）Ｘが−Ｏ−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールである化合物、
３２）Ｘが−Ｏ−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである化合物。
３３）Ｘが−Ｏ−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールである化合物。
３４）Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物、
３５）Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物、
３６）Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物、
３７）Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物、
３８）Ｘが−Ｏ−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物、
３９）Ｘが−Ｏ−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物、
４０）Ｘが−Ｏ−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物。
４１）Ｘが−Ｏ−であり、
Ｙが置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールであり、
Ｒ４が水素またはハロゲンである化合物。
【００４７】
本発明の式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。
例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式（Ｉ）の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。本発明の式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在または非存在下で、式（Ｉ）の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｖｏｌ．  １，  Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｐａｒｔ  Ａ），  Ｃｈａｐｔｅｒ  ６  （１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【００４８】
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、以下の塩が含まれる。
塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、ストロンチウム塩等のアルカリ土類金属塩；ベリリウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、遷移金属塩などの金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が含まれる。
酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が含まれる。
【００４９】
本発明の式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、例えば、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
【００５０】
本発明の式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
【００５１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ３ＣＯＯ−、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ−、ｔｅｒｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ−、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＣＨ２ＦＳＯ３−、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３−、ｐ−ＣＨ３Ｏ−ＰｈＳＯ３−、ＰｈＳＯ３−、ｐ−ＣＨ３ＰｈＳＯ３−が挙げられる。
【００５２】
「活性化」なる用語は、本発明化合物が、ＡＭＰＫの働きを活性化することを意味する。
「製薬上許容される」なる用語は、予防上又は治療上有害ではないことを意味する。
【００５３】
本発明化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
【００５４】
式（Ｉ）で示される化合物は、以下のように合成することができる。
【化４０】
2014133008.tif 000042
（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ａ−１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Ｈａｌ」はハロゲン、Ｐｒｏは保護基を意味する。Ｐｒｏとしては、ベンジル基、ベンゾイル基、ＳＥＭ（トリメチルシリルエトキシメチル）等が挙げられる。）
【００５５】
第１工程
式（Ａ−１）で示される化合物をハロゲン化し、式（Ａ−２）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。更に好ましくは、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）を用いることができる。
塩基としては、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジンなど）、ピリジン、アルキルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
塩基を用いてもよいが、用いなくてもよい。塩基として好ましくは、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属アミド（例、リチウムヘキサメチルジシラジドなど）またはアルキルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
−７８〜１００℃で０．５〜２４時間反応させればよい。
ハロゲン化剤としては、Ｉ２、Ｂｒ２、NIS（Ｎ−ヨードサクシンイミド）、NBS（Ｎ−ブロモサクシンイミド）またはNCS（Ｎ−クロロサクシンイミド）を用いればよい。
【００５６】
第２工程
式（Ａ−２）で示される化合物から、式（Ａ−３）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。
塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。
好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属ナトリウム、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジンなど）またはピリジン等を用いればよい。
０〜１００℃で０．５〜１２時間反応させればよい。
【００５７】
第３工程
式（Ａ−３）で示される化合物と、式：Ｈ−Ｏ−Ｙで示される化合物とを反応させ、式（Ａ−４）で示される化合物を製造する工程である。
式：Ｈ−Ｏ−Ｙで示される化合物としては、たとえば、フェノール、メタノール、エタノール等が挙げられる。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。
塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、２，６−ルチジンなど）、ピリジンまたはアルキルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
更に好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）または金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）を用いればよい。
０〜１００℃で０．５〜１２時間反応させればよい。
（Ｈａｌが臭素またはヨウ素の場合）
ウルマン反応として知られている反応条件を用いて行うことができる。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。
塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジンなど）、ピリジンまたはアルキルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
更に好ましくは、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）を用いればよい。
触媒としては、ヨウ化銅を用いればよい。
室温〜１００℃で０．５〜１２時間反応させればよい。
【００５８】
第４工程
式（Ａ−４）で示される化合物を脱保護し、式（Ｉ）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）またはアルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）等が挙げられる。
反応は、塩酸、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）またはＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオライド）等の存在下、０〜１００℃で０．５〜１６８時間反応させればよい。
【００５９】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、以下のように合成することができる。
【化４１】
2014133008.tif 000043
（式中、各記号は前記と同意義である。「Ｈａｌ」はハロゲン、Ｐｒｏは保護基を意味する。Ｐｒｏとしては、ベンジル基、ベンゾイル基、ＳＥＭ（トリメチルシリルエトキシメチル）等が挙げられる。）
【００６０】
式（Ａ−５）で示される化合物のうち、Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−である化合物は、以下のように合成することができる。
第５工程
式（Ａ−３）で示される化合物と、式：Ｈ−Ｘ−Ｙで示される化合物とを反応させ、式（Ａ−５）で示される化合物を製造する工程である。
Ｘが−Ｏ−である場合、式：Ｈ−Ｏ−Ｙで示される化合物としては、たとえば、フェノール、メタノール、エタノール等が挙げられる。
Ｘが−Ｓ−である場合、式：Ｈ−Ｓ−Ｙで示される化合物としては、たとえば、チオフェノール、メタンチオール、エタンチオール等が挙げられる。
Ｘが−ＮＲ５−である場合、式：Ｈ−ＮＲ５−Ｙで示される化合物としては、たとえば、アニリン、メチルアミン、エチルアミン等が挙げられる。
上記第３工程と同様に行えばよい。
【００６１】
第６工程
式（Ａ−５）で示される化合物を脱保護し、式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造する工程である。
上記第４工程と同様に行えばよい。
【００６２】
式（ＩＩ）で示される化合物のうち、Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキルである化合物は、例えば、式（ＩＩＩ）で示される化合物から水素化ナトリウムとアルキルハライドを用いたアルキル化反応により、合成することができる。
【００６３】
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の導入は、上記第１〜第６工程のいずれの工程でも行うことができる。
例えば、置換基Ｒ３は、以下の様にして導入することができる。
【化４２】
2014133008.tif 000044
（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ａ−６）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Ｈａｌ」はハロゲン、Ｐｒｏは保護基を意味する。Ｐｒｏとしては、ベンジル基、ベンゾイル基、ＳＥＭ（トリメチルシリルエトキシメチル）等が挙げられる。）
【００６４】
第７工程
式（Ａ−６）で示される化合物と、式：Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２で示される化合物とをパラジウム触媒下で反応させ、式（Ａ−７）で示される化合物を製造する工程である。なお、式：Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２で示される化合物については、ボロン酸エステルを用いてもよい。
溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）またはエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）を用いればよい。
塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）または有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジンなど）を用いればよい。
反応は、パラジウム触媒（例：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２等）とホスフィン配位子（例：ＰＰｈ３、ＢＩＮＡＰ等）の存在下、使用する溶媒が還流する温度で０．５〜１２時間反応させればよい。
マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、８０〜２００℃で５分〜１時間反応させればよい。
式：Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２で示される化合物としては、たとえば、フェニルボロン酸などが挙げられる。
【００６５】
式（Ａ−７）で示される化合物のうち、置換基Ｒ３が、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシである化合物は、式（Ａ−６）で示される化合物のハロゲン基をボロン酸エステル経由で水酸基に変換し、更に光延反応または各種ハライドを用いたアルキル化反応により合成することができる。
ボロン酸エステルとしては、例えば、ピナコールボロン酸エステルなどが挙げらる。
【００６６】
式（Ａ−２）で示される化合物は、以下の方法でも合成することができる。
【化４３】
2014133008.tif 000045
（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ａ−８）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Ｈａｌ」はハロゲンを意味する。）
【００６７】
第８工程
式（Ａ−８）で示される化合物と、ハロゲン化剤とを反応させ、、式（Ａ−２）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができるが、用いなくても良い。
ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロライド、塩化チオニル、スルフリルクロライドまたはジクロロトリフェニルホスホランなどが挙げられる。特に好ましくは、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロライドまたは塩化チオニルである。
０℃〜１２０℃で０．５〜２４時間反応させればよい。
【００６８】
本発明化合物の各種の置換基は、（１）  Ａｌａｎ  Ｒ．Ｋａｔｒｉｓｚｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ    （２）  Ａｌａｎ  Ｒ．Ｋａｔｒｉｓｚｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ    （３）  ＲＯＤＤ’Ｓ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＯＦ  ＣＡＲＢＯＮ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ  ＶＯＬＵＭＥ  ＩＶ  ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ等を参考にして、導入することができる。
【００６９】
本発明化合物は、優れたＡＭＰＫ活性化作用を有する。従って、ＡＭＰＫが関与する疾患、特に、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および／または高血圧などの疾患の治療または予防に用いることができる。特に、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドロームおよび肥満の治療または予防おいては、有用である。
【００７０】
本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
【００７１】
経口投与は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられているいずれの剤型に調製して投与してもよい。ここで、錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
【００７２】
非経口投与は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。ここで、注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。
【００７３】
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明化合物の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。小児用医薬組成物は、１２歳または１５歳未満の患者に投与するのが好ましい。また、小児用医薬組成物は、出生後２７日未満、出生後２８日〜２３か月、２歳〜１１歳または１２歳〜１６歳若しくは１８歳の患者に投与されうる。高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与するのが好ましい。
【００７４】
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
【００７５】
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、インスリン分泌促進薬（例えば、スルホニル尿素（SU）薬）、速効型インスリン分泌促進薬（例えば、フェニルアラニン誘導体薬）、ブドウ糖吸収阻害薬（例えば、αグルコシダーゼ阻害薬（αＧＩ薬））、インスリン抵抗性改善薬（例えば、ビグアナイド系薬剤（ＢＧ薬）、チアゾリジン系誘導体（ＴＺＤ薬））、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害薬、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、１型ナトリウム依存性グルコース輸送体（ＳＧＬＴ１）阻害薬、２型ナトリウム依存性グルコース輸送体（ＳＧＬＴ２）阻害薬等（以下、併用薬剤と略記する）等と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。 
【００７６】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【００７７】
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
本発明化合物およびその中間体のＮＭＲスペクトルデータを示した。各実施例で得られたＮＭＲ分析は４００ＭＨｚで行い、ＣＤＣｌ３、重メタノール（ＭｅＯＤ）またはジメチルスルホキシド（ｄ６−ＤＭＳＯ）を用いて測定した。
ＬＣ／ＭＳは以下の条件で測定した。
（Method A）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ  ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）  （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（Method B）
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  （２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）  （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（Method C）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ  ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）  （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．５５  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
なお、実施例中の各用語の意味は以下のとおりである。
DMF：  N,N-ジメチルホルムアミド
THF：  テトラヒドロフラン
Pd(PPh3)4：テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム
POCl3：オキシ塩化リン
PdCl2(dtbpf)：1,1’-ビス（ジtブチルホスフィノ）フェロセン  ジクロロパラジウム
NCS：N-クロロスクシンイミド
NBS：N-ブルモスクシンイミド
TFA：トリフルオロ酢酸
TBAF：テトラブチルアンモニウムフルオリド
DIAD：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
UHP：尿素・過酸化水素
mCPBA：メタクロロ過安息香酸
HMPA：ヘキサメチルリン酸トリアミド
【実施例１】
【００７８】
【化４４】
2014133008.tif 000046
5-ブロモ-6-クロロ-1H-インドール  １(2.00 g, 8.68 mmol)にDMF(5 mL)とジクロロメタン(5 mL)の混合溶液を加え、さらにPOCl3 (5 mL)を加え約1時間室温で攪拌を行なった。その後、反応液を氷水で処理し、減圧濃縮によりジクロロメタンを留去し、析出固体を濾取することで化合物２(2.10 g, 93.6%)を得た。
化合物２；
Method B
LC/MS retention time =1.77 min.
MS (ESI) m/z =259.75(M+H)+.【００７９】
化合物２(1.00 g, 3.87 mmol)及びヒドロキシアミンの塩酸塩(296 mg, 4.26 mmol)をピリジン(5 mL)に溶解し、約1時間室温で攪拌を行なった。その後、無水酢酸(804 μl, 8.51 mmol)を加え、約1時間90℃で加熱攪拌を行なった。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、2規定塩酸水溶液及び水で洗浄を行った。得られた有機層を硫酸マグメシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去し、析出固体を濾取することで化合物３(673 mg, 68.1%)を得た。
化合物３；
Method B
LC/MS retention time =1.98 min.
MS (ESI) m/z =254.70(M-H)-.【００８０】
化合物３(310 mg, 1.21 mmol)を四塩化炭素(3 mL)及びTHF(3 mL)に懸濁させ、N-クロロスクシンイミド(194 mg, 1.46 mmol)を加え、加熱攪拌を行なった。その後、N-クロロスクシンイミド(582 mg, 4.37 mmol)を追加し、70℃で加熱攪拌を行なった。反応液を室温まで冷却後、1 Mのチオ硫酸ナトリウム水溶液で処理し、析出した固体にクロロホルムを加えて懸濁させ、濾取した。さらに濾液から得られた固体をあわせることで化合物４を粗生成物として得た。
化合物４；
Method B
LC/MS retention time =2.17 min.
MS (ESI) m/z =288.70(M-H)-.【００８１】
化合物４(200 mg, 0.690 mmol)をDMF (2 mL)に溶解後、60% NaH (33.1 mg, 0.828 mmol)を加えて室温で3分間攪拌を行なった。その後、2-(クロロメトキシ)エチルトリメチルシラン (147 μl, 0.828 mmol)を加えさらに室温で30分間攪拌を行なった。反応液に酢酸エチルを加え、水及び飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣の半量と化合物５(135 mg, 0.518 mmol)をDMF(1 mL)に溶解し、60% NaH(21 mg, 0.518 mmol)を加えて、室温で約2時間攪拌を行なった。反応液に酢酸エチルを加え、水及び飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣に、エタノール(2 mL)、2 Mの炭酸カリウム水溶液(518 μL, 1.04 mmol)、化合物６(93 mg, 0.449 mmol)及びPdCl2(dtbpf) (22.5 mg, 0.035 mmol)を加え、60℃で約2時間加熱攪拌を行なった。反応液に酢酸エチルを加え、水及び飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物７(76.8 mg, 30.6%)を得た。
化合物７；
Method B 
LC/MS retention time =3.44 min. 
MS (ESI) m/z =726.25(M+H)+.【００８２】
化合物７(76.8 mg, 0.106 mmol)をクロロホルム(1 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1 mL)を加えて室温で終夜反応を行った。その後、溶媒を減圧濃縮により留去し、2規定の水酸化ナトリウム水溶液により塩基性にした後、メタノールを加えて室温で攪拌を行なった。2規定の塩酸水溶液により酸性にした後、クロロホルム及びメタノールの混合溶媒により抽出を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィーにて精製することで化合物(Ｉ−１−１)(26.3 mg, 51.6%)を得た。
化合物(Ｉ−１−１); 1H-NMR (MeOD) δ: 3.20 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.61 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.85-3.92 (5H, m), 4.08 (1H, dd, J = 10.5, 5.0 Hz), 4.17-4.29 (2H, m), 4.44 (1H, t, J = 5.1 Hz), 4.98 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.38 (1H, td, J = 5.3, 3.3 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.29 (1H, s), 7.34 (3H, t, J = 8.0 Hz).
Method B 
LC/MS retention time =1.77 min. 
MS (ESI) m/z =482.00(M+H)+.
【実施例２】
【００８３】
【化４５】
2014133008.tif 000047
DMF(5 mL)及びジクロロメタン(5 mL)の混合溶媒にPOCl3 (5 mL)を室温で加え、10分間攪拌を行なった。その後、5-ブロモオキシインドール  ８(2.55 g, 12 mmol)のジクロロメタン(12.5 mL)/ピリジン(2.5 mL)懸濁液を加え、室温で約2時間攪拌後、さらに40℃で約4時間加熱攪拌を行なった。その後、反応液を氷水で処理し、減圧濃縮によりジクロロメタンを留去し、析出固体を濾過により除去した。濾液から析出した固体を濾取することで化合物９(819.5 mg, 26.4%)を得た。
化合物９；
Method B 
LC/MS retention time =1.80 min. 
MS (ESI) m/z =259.75(M+H)+.【００８４】
化合物９(100 mg, 0.387 mmol)にピリジン(1 mL)及びヒドロキシアミンの塩酸塩(29.6 mg, 0.426 mmol)を加え、約1時間室温で攪拌を行なった。その後、無水酢酸(160 μL, 1.7 mmol)を加え、約2時間80℃で加熱攪拌を行なった。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、2規定塩酸水溶液及び水で洗浄を行った。得られた有機層を硫酸マグメシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１０(56 mg, 56.7%)を得た。
化合物１０；
Method B 
LC/MS retention time =1.99 min. 
MS (ESI) m/z =254.80(M-H)-.【００８５】
化合物１０(55 mg, 0.215 mmol)をDMF (1 mL)に溶解後、60% NaH (10.3 mg, 0.258 mmol)を加えて室温で3分間攪拌を行なった。その後、2-(クロロメトキシ)エチルトリメチルシラン (42 μL, 0.237 mmol)を加えさらに室温で40分間攪拌を行なった。反応液に酢酸エチルを加え、水及び飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１１(47.6 mg, 57.3%)を得た。
Method B 
LC/MS retention time =2.99 min. 
MS (ESI) m/z =386.80(M+H)+.
【実施例３】
【００８６】
【化４６】
2014133008.tif 000048
化合物１２(5.47 g, 30 mmol)に硝酸(30 mL)及び濃硫酸(24 mL)を室温下で加え、100℃に昇温して約8時間加熱撹拌を行った。反応液を氷水に加え、撹拌を行った。析出物をろ取することで化合物１３(6.82 g, 64.7%)を得た。
化合物１３；
Method B
LC/MS retention time =2.03 min.【００８７】
Ethyl 2-cyanoacetate(2.98g, 26.4 mmol)をt-BuOH(60 mL)で希釈し、氷冷下でt-BuOK(2.96 g , 26.4 mmol)及び化合物１３(3.00 g, 13.2 mmol)を加え、室温まで昇温し撹拌を行った。約40分後に、2規定の塩酸水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和の塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１４(1.81 g, 32.8%)を得た。
化合物１４；
Method B
LC/MS retention time =2.07 min.【００８８】
化合物１４(3.90 mmol)に、1,4-ジオキサン(30 mL)、2 Mの炭酸カリウム水溶液(5.85 mL, 11.7 mmol)、化合物６(889 mg, 4.29 mmol)及びPd(PPh3)4 (451 mg, 0.390 mmol)を加え、100℃で加熱攪拌を行なった。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１５(728 mg, 43.3%)を得た。
化合物１５；
Method B
LC/MS retention time =2.28 min.
MS (ESI) m/z = 430.95(M+H)+.【００８９】
化合物１５(500 mg, 11.6 mmol)に、95%エタノール(15 mL)及び5%のPt/C (100mg)を加え、水素雰囲気化で室温撹拌を行った。反応液をクロロホルムで希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥し、セライト濾過を行った。減圧濃縮により溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１６(228 mg, 49.0%)を得た。
化合物１６；
Method B
LC/MS retention time =2.09 min.
MS (ESI) m/z =400.95(M+H)+.【００９０】
化合物１６(185 mg, 0.462 mmol)に、エタノール(4 mL)及び2規定の水酸化ナトリウム水溶液(0.231 mL, 0.462 mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて150℃で加熱撹拌を行った。反応液を2規定の塩酸水溶液で処理し、クロロホルムとメタノールの混合溶液を加え、硫酸マグネシウムで乾燥を行った。硫酸マグネシウムの除去後に減圧濃縮により溶媒を留去することで化合物１７(59.6 mg, 36.4%)を得た。
化合物１７；
Method B
LC/MS retention time =1.32 min.
MS (ESI) m/z =355.15(M+H)+.【００９１】
化合物１７(40.0 mg, 0.113 mmol)にPOCl3 (2.3 mL)を加え、100℃で加熱撹拌を行った後、減圧濃縮を行った。得られた残渣をクロロホルム及び飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。その後、クロロホルムとメタノールの混合溶液で抽出を行い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮により溶媒を留去し、得られた残渣をDMF (1 mL)に溶解後、氷冷下で60% NaH (6.4 mg, 0.161 mmol)及び2-(クロロメトキシ)エチルトリメチルシラン (29 μL, 0.161 mmol)を加え氷冷下で攪拌を行なった。その後さらに60% NaH (6.4 mg, 0.161 mmol)及び2-(クロロメトキシ)エチルトリメチルシラン (29 μL, 0.161 mmol)を加え氷冷下で攪拌を行なった。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣と化合物５(55.7 mg, 0.214 mmol)をDMF(1 mL)に溶解し、氷冷下で60% NaH(3.9 mg, 0.161 mmol)を加え、攪拌を行なった。その後さらに化合物５(55.7 mg, 0.214 mmol)及び60% NaH(3.9 mg, 0.161 mmol)を加え、攪拌を行なった。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣にトリフルオロ酢酸(2 ml)を加えて室温で終夜反応を行った。その後、溶媒を減圧濃縮により留去し、メタノールで希釈し、2規定の水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で攪拌を行なった。2規定の塩酸水溶液により酸性にした後、クロロホルムとメタノールの混合溶媒により抽出を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィーにて精製することで化合物（Ｉ−２−１）(26.3 mg, 51.6%)を得た。
化合物（Ｉ−２−１）；
Method B
LC/MS retention time =1.77 min.
MS (ESI) m/z =483.00(M+H)+.
1H-NMR (MeOD) δ: 3.23-3.27 (4H, m), 3.61 (1H, t, J = 8.8 Hz), 3.85-3.94 (5H, m), 4.06-4.12 (1H, m), 4.23-4.31 (2H, m), 4.45 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.03 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.46-5.51 (1H, m), 7.07 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.75 (1H, s).
【実施例４】
【００９２】
【化４７】
2014133008.tif 000049
t-BuOH(12.5 mL)に室温下でt-BuOK(1.12 g , 10 mmol)を加えた後、氷冷下でEthyl 2-cyanoacetate(1.13g, 10 mmol)を加え、さらにt-BuOH(12.5 mL)に溶解した化合物１８(0.965 g, 5 mmol)を加え、室温まで昇温し撹拌を行った。減圧濃縮により溶媒を留去し、2規定の塩酸水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１９(1.18 g, 87.2%)を得た。
化合物１９；
Method B
LC/MS retention time =1.79 min.
MS (ESI) m/z =269.80(M+H)+.【００９３】
化合物１９(929 mg, 3.45 mmol)に、1,4-ジオキサン(20 mL)を加え100℃に昇温した後、2 Mの炭酸カリウム水溶液(5.17 mL, 10.3 mmol)、PdCl2(dtbpf)(225 mg, 0.345 mmol)及び化合物２０(1344 mg, 4.13 mmol)を加え、100℃で加熱攪拌を行なった。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物２１(1056 mg, 70.9%)を得た。
化合物２１；
Method B
LC/MS retention time =2.10 min.【００９４】
化合物２１(800 mg, 1.85 mmol)に、95%エタノール(16 mL)及び5%のPd/C (160mg)を加え、水素雰囲気化で室温撹拌を行った。反応液をクロロホルムで希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥し、セライト濾過を行った。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物２２(341 mg, 45.5%)を得た。
化合物２２；
Method B
LC/MS retention time =1.98 min.【００９５】
化合物２２(250 mg, 0.621 mmol)に、エタノール(4.5 mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて150℃で加熱撹拌を行った。反応終了後、不溶物をろ取し、POCl3 (2.0 mL)を加え、100℃で加熱撹拌を行った後、減圧濃縮を行った。得られた残渣を酢酸エチル及び飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて処理した。その後、クロロホルムとメタノールの混合溶液で抽出を行い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮により溶媒を留去し、得られた残渣をDMF (4 mL)に溶解後、氷冷下で60% NaH (27.2 mg, 0.680 mmol)及び2-(クロロメトキシ)エチルトリメチルシラン (121 μL, 0.680 mmol)を加え攪拌を行なった。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を水及び飽和の塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物２３(130 mg, 56.7%)を得た。
化合物２３；
Method B
LC/MS retention time =2.75 min.
MS (ESI) m/z =505.05(M+H)+.【００９６】
化合物５(27.1 mg, 0.104 mmol)をDMF(0.5mL)に溶解し、60% NaH(3.9 mg, 0.161 mmol)を加え、室温で攪拌を行なった。その後、氷冷下で化合物２３(35 mg, 0.069 mmol)を加え攪拌を行なった。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣にトリフルオロ酢酸(1 ml)を加えて室温で終夜反応を行った。その後、溶媒を減圧濃縮により留去し、メタノールで希釈し、2規定の水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で攪拌を行なった。2規定の塩酸水溶液により酸性にした後、クロロホルムとメタノールの混合溶媒により抽出を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィーにて精製することで化合物（Ｉ−２−２）(32.8 mg, 97.7%)を得た。
化合物（Ｉ−２−２）；
Method B
LC/MS retention time =1.39 min.
MS (ESI) m/z =485.30(M+H)+.
1H-NMR (MeOD) δ: 3.26-3.30 (0H, m), 3.57-3.64 (1H, m), 3.80-3.86 (4H, m), 3.87-3.92 (1H, m), 4.08 (1H, dd, J = 10.8, 4.8 Hz), 4.22-4.30 (2H, m), 4.45 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.03 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.48-5.54 (1H, m), 6.69 (2H, d, J = 11.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.3 Hz).
【実施例５】
【００９７】
【化４８】
2014133008.tif 000050
化合物２４(5.00 g, 29.7 mmol)に、1,2-ジクロロエタン(100 mL)、POCl3(5.51 mL, 59.3 mmol)及びピリジン(2.64 mL, 32.6 mmol)を加え、80℃で加熱撹拌を行った。反応終了後、反応液を水に加え後処理を行った。水層をクロロホルムとメタノールの混合溶液で洗浄し、不溶物をセライト濾過により除いた。得られた水層を2 Mの炭酸カリウム水溶液で中和した。析出固体を濾取し、メタノールで懸濁させて再度濾取を行った。さらに母液をクロロホルムとメタノールの混合溶液で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮により溶媒を留去し、先に得られた固体と合わせることで化合物２５(3.00 g, 54.1%)を得た。
化合物２５；
Method B
LC/MS retention time =1.45 min.
MS (ESI) m/z =187.00(M+H)+.【００９８】
化合物２５(2.95 g, 15.8 mmol)をDMF (30 mL)に溶解後、氷冷下で60% NaH (757 mg, 18.9 mmol)及び2-(クロロメトキシ)エチルトリメチルシラン (3.08 mL, 17.4 mmol)を加え攪拌を行なった。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物２６(4.30 g, 85.9%)を得た。
化合物２６；
Method B
LC/MS retention time =2.73 min.
MS (ESI) m/z =316.90(M+H)+.【００９９】
化合物２７(4.61 g, 31.5 mmol)に化合物２６(1.00 g, 3.15 mmol)のDMF溶液(8 mL)を加え、さらに窒素気流下で60% NaH (378 mg, 9.46 mmol)を加え室温にて撹拌を行った。その後、マイクロウェーブ反応装置により150℃で2時間加熱撹拌を行った。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を2規定の塩酸水溶液及び水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物２８(877 mg, 65.2%)を得た。
化合物２８；
Method B
LC/MS retention time =2.12 min.
MS (ESI) m/z =427.00(M+H)+.【０１００】
化合物２８(140 mg, 0.328 mmol)に、1,4-ジオキサン(4 mL)を加え100℃に昇温した後、2 Mの炭酸カリウム水溶液(0.492 mL, 0.984 mmol)、PdCl2(dtbpf)(21.4 mg, 0.033 mmol)及び化合物２０(213 mg, 0.656 mmol)を加え、100℃で加熱攪拌を行なった。化合物２８が消失するまでPdCl2(dtbpf)及び化合物２０を追加し加熱撹拌を行った。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物２９(84.2 mg, 43.5%)を得た。
化合物２９；
Method B
LC/MS retention time =1.61 min.
MS (ESI) m/z =590.20(M+H)+.【０１０１】
化合物２９(60 mg, 0.102 mmol)にトリフルオロ酢酸(1 ml)を加えて室温で終夜反応を行った。その後、溶媒を減圧濃縮により留去し、クロロホルムで希釈し、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液に加え撹拌を行った。その後メタノールを加え、さらに室温で撹拌を行ない、クロロホルムとメタノールの混合溶媒により抽出を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィーにて精製することで化合物（Ｉ−２−３）(31.6 mg, 67.6%)を得た。
化合物（Ｉ−２−３）；
Method B
LC/MS retention time =0.96 min.
MS (ESI) m/z =460.30(M+H)+.
1H-NMR (MeOD) δ: 3.22-3.26 (4H, m), 3.64 (1H, t, J = 8.4 Hz), 3.82-3.87 (4H, m), 3.95 (1H, dd, J = 8.3, 6.8 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 9.5, 6.0 Hz), 4.21 (1H, dd, J = 9.7, 6.1 Hz), 4.29-4.34 (1H, m), 5.04-5.10 (1H, m), 5.86 (1H, s), 6.63 (2H, d, J = 11.3 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.0 Hz).
【実施例６】
【０１０２】
【化４９】
2014133008.tif 000051
化合物２９(60 mg, 0.102 mmol)をDMF(0.6 mL)に溶解し、NCS(14.7 mg, 0.11 mmol)を加えて室温で撹拌を行った。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣にトリフルオロ酢酸(1 ml)を加えて室温で終夜反応を行った。その後、溶媒を減圧濃縮により留去し、クロロホルムで希釈し、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液に加えて撹拌を行った。その後メタノールを加えさらに撹拌を行ない、クロロホルムとメタノールの混合溶媒により抽出を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィーにて精製することで化合物（Ｉ−２−４）(42.3 mg, 84.0%)を得た。
化合物（Ｉ−２−４）；
Method B
LC/MS retention time =1.10 min.
MS (ESI) m/z =494.05(M+H)+.
1H-NMR (MeOD) δ: 3.23-3.28 (4H, m), 3.71 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.82-3.87 (4H, m), 3.93-3.99 (1H, m), 4.09-4.17 (2H, m), 4.25-4.32 (1H, m), 4.47 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.31-5.38 (1H, m), 6.65 (2H, d, J = 10.8 Hz), 7.11-7.18 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.3 Hz).
【実施例７】
【０１０３】
【化５０】
2014133008.tif 000052
化合物２９(135 mg, 0.229 mmol) をDMF(2.7 mL)に溶解し、NBS(40.7 mg, 0.229 mmol)を加えて室温で撹拌を行った。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をDMF(0.5 mL)に溶解し、イミダゾール(23.4 mg, 0.344 mmol)及びDMF(1.0 mL)に溶解したtert-Butyldimethylsilyl Chloride(51.8mg, 0.344 mmol)を加え室温で撹拌を行った。途中で初期に加えた量の3分の１の量のイミダゾール及びtert-Butyldimethylsilyl Chlorideを追加し、さらに室温で撹拌を行った。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーにて精製することで化合物３０(124.3 mg, 69.3%)を得た。
化合物３０；
Method B
LC/MS retention time =3.34 min.【０１０４】
化合物３０(50 mg, 0.064 mmol)をTHF (0.5 mL)に溶解後、-78℃まで冷却し、n-BuLiのヘキサン溶液(1.58 M, 0.044 mL, 0.070 mmol)を加え、数分撹拌を行った。その後、THF(0.1 mL)に希釈したMeI(0.016mL, 0.255 mmol)を加え、-78℃で撹拌を行った。途中でn-BuLiのヘキサン溶液(1.58 M, 0.044 mL, 0.070 mmol)を追加し、さらに-78℃で撹拌を行った。その後、反応液に塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物３１(22.9 mg, 49.9%)を得た。
化合物３１；
Method B
LC/MS retention time =2.69 min.【０１０５】
化合物３１(22 mg, 0.031 mmol)にトリフルオロ酢酸(1 ml)を加えて室温で終夜反応を行った。その後、溶媒を減圧濃縮により留去し、クロロホルムで希釈し、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液に加え撹拌を行った。その後メタノールを加え、さらに室温で撹拌を行ない、クロロホルムにより抽出を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィーにて精製することで化合物（Ｉ−２−５）(14.3 mg, 98.6%)を得た。
化合物（Ｉ−２−５）；
LC/MS retention time =1.01 min.
MS (ESI) m/z =474.05(M+H)+.
【実施例８】
【０１０６】
【化５１】
2014133008.tif 000053
化合物７(300 mg, 0.413 mmol)のジクロロメタン (1.5 mL)溶液に、TFA (30.5 mg, 0.310 mmol)を0℃にて加え、室温にて30分間攪拌した。反応液を2規定の水酸化ナトリウム水溶液でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物３２(113 mg, 0.189 mmol, 46%）を白色固体として得た。
化合物３２； 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.13-0.14 (m, 6H), 0.93 (s, 9H), 3.24 (s, 4H), 3.69 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.90-3.93 (m, 5H), 4.09-4.11 (m, 1H), 4.19-4.22 (m, 1H), 4.33-4.35 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 5.36-5.37 (m, 1H), 6.96-6.98 (m, 2H), 7.35-7.37 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 8.51 (s, 1H).【０１０７】
化合物３２(84.9 mg, 0.142 mmol)のDMF（0.5 ml）溶液に、水素化ナトリウム (8.0 mg, 0.199 mmol)を室温にて加え、そのまま10分間攪拌した。反応液にO-(ジフェニルホスフィニル)ヒドロキシルアミン (46.5 mg, 0.199 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を水でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、減圧下溶媒を留去し化合物３３を粗成生物として得た。得られた粗成生物（69.2 mg）をそのまま次の反応に用いた。【０１０８】
上記の粗生成物 (69.2 mg)のTHF (0.35 mL)溶液に、1M TBAF/THF (0.226 mL, 0.226 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン/酢酸エチルで固体化することで、化合物（Ｉ−２−６）（12.6 mg, 0.113 mmol, 22% in 2 steps）を橙色固体として得た。
化合物（Ｉ−２−６）； 1H-NMR (CDCl3) δ: 2.75-2.77 (m, 1H), 3.23 (s, 4H), 3.84-3.87 (m, 1H), 3.89 (s, 4H), 3.94-3.96 (m, 1H), 4.31-4.32 (m, 3H), 4.65-4.67 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.81-4.83 (m, 1H), 5.62 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.58 (s, 1H).
【実施例９】
【０１０９】
【化５２】
2014133008.tif 000054
化合物３４(50.0 mg, 0.078 mmol)のジオキサン (0.5 mL)溶液に、PdCl2(dppf)・CH2Cl2 (6.3 mg, 7.8 μmol)、Bis(pinacolato)diboron (29.6 mg, 0.116 mmol)および酢酸カリウム (30.5 mg, 0.310 mmol)を室温下順次加え、100℃にて2時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、粗成生物として化合物３５を得た。得られた粗成生物（47.1 mg）をそのまま次の反応に用いた。【０１１０】
上記の粗生成物 (47.1 mg)のTHF（0.5 ml）溶液に0℃にて過酸化水素水（30%, 8.35 μl, 0.082 mmol）および2規定の水酸化ナトリウム水溶液（41 μl, 0.082 mmol）を加え、0℃にて1.5時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物３６(20.7 mg, 0.036 mmol, 46% in 2 steps）を無色液体として得た。
化合物３６； 1H-NMR (DMSO-D6) δ: -0.07--0.05 (m, 9H), 0.08-0.09 (m, 6H), 0.80-0.88 (m, 11H), 3.45-3.50 (m, 3H), 3.77 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.01-4.07 (m, 2H), 4.30-4.36 (m, 2H), 4.86 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.35-5.44 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 9.96 (s, 1H).【０１１１】
化合物３６(20.7 mg, 0.036 mmol)のTHF (0.4 mL)溶液に、ベンジルアルコール (5.4 μg, 0.0.052 mmol)、トリフェニルホスフィン (13.6 mg, 0.052 mmol)およびDIAD (10.1 μl, 0.052 mmol)を順次加え、室温にて1時間攪拌した。反応液をシリカゲルに通し、化合物３７（24.9 mg）をそのまま次の反応に用いた。【０１１２】
化合物３７(24.9 mg)に、1M TBAF/THF (0.517 mL, 0.517 mmol)を加え、80℃にて3時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン/酢酸エチルで固体化することで、化合物（Ｉ−２−７）（4.3 mg, 0.010 mmol, 29% in 2 steps）を白色固体として得た。
化合物（Ｉ−２−７）； 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.41 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.01-4.11 (m, 3H), 4.32 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.24-5.26 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.33-7.34 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 2H).
【実施例１０】
【０１１３】
【化５３】
2014133008.tif 000055
化合物３８（4.72 g, 13.8 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（24 mL）溶液に、ベンジルアルコール（4.48 g, 41.5 mmol）、水素化ナトリウム（0.829 g, 60% Wt, 20.7 mmol）を順次加え、50 ℃にて3時間攪拌した。その後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物３９（4.0 g, 12.1 mmol, 88%）を淡黄色固体として得た。
化合物３９；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.33 (s, 2H), 7.31-7.48 (m, 7H), 8.10 (s, 1H), 8.18 (s, 1H).【０１１４】
化合物３９（5.0 g, 15.1 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（50 mL）溶液に水素化ナトリウム (100 mg, 2.50 mmol)を0 ℃にて加え、30分攪拌した。その後、反応懸濁液に2-(クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン（3.22 mL, 18.2 mmol）を0 ℃にて加え、そのままの温度にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物４０（5.62 g, 12.2 mmol, 81%）を淡黄色固体として得た。
化合物４０；1H-NMR (CDCl3) δ: -0.06 (s, 9H), 0.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 7.34-7.49 (m, 7H), 7.88 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).【０１１５】
化合物４０（5.82 g, 12.6 mmol）のテトラヒドロフラン（100 mL）溶液にリチウムヘキサジシラジドの1.0 M THF溶液（27.8 mL, 27.8 mmol)を-78 ℃にて加え、10分攪拌した。その後、反応懸濁液に1,1,1,2,2,2-ヘキサクロロエタン（8.98 g, 37.9 mmol）を-78 ℃にて加え、室温まで昇温し1時間攪拌した。反応液に1N塩酸、及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物４１（3.16 g, 6.39 mmol, 51%）を黄色固体として得た。
化合物４１；1H-NMR (CDCl3) δ: -0.06 (s, 9H), 0.89 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.44 (s, 2H), 5.60 (s, 2H), 7.34-7.40 (m, 5H), 7.50-7.52 (m, 2H), 8.30 (s, 1H).【０１１６】
化合物４１（1.0 g, 2.0 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液に、N-(2-(4-ヒドロキシフェニル)2-プロパニル)アセトアミド  ４２（0.488 g, 2.53 mmol）, 水素化ナトリウム（0.101 g, 60% Wt, 2.53 mmol）を0 ℃にて順次加え、室温にて1時間攪拌した。その後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、粗生成物４３を得た。【０１１７】
得られた粗化合物４３(943 mg, 1.45 mmol)の1,4-ジオキサン(9.4 mL)溶液に、ボロン酸エステル  ４４(612 mg, 1.88 mmol)、PdCl2(dtbpf) (94 mg, 0.15 mmol), 2M炭酸カリウム水溶液(2.21 mL, 4.34 mmol)を順次加え、100℃にて80分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加え抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物４５（1.01 g, 1.31 mmol, 91%）を橙黄色固体として得た。
化合物４５；1H-NMR (CDCl3) δ: -0.07 (s, 9H), 0.86 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.96 (s, 3H), 3.21 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.50 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.88 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 5.17 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.62 (s, 1H), 6.49-6.52 (m, 2H), 7.19-7.29 (m, 7H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H) , 8.30 (s, 1H).【０１１８】
化合物４５（40 mg, 0.052 mmol）のジクロロメタン(0.4 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.3 mL, 4.0 mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した後、減圧下、反応液を留去した。得られた残渣をTHF (0.6 mL) に溶かし、2M水酸化ナトリウム水溶液 (0.6 mL) を順次加え、室温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、クロロホルム、メタノールを加え抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物（Ｉ−２−８）（11.5 mg, 0.018 mmol, 35%）を白色固体として得た。
化合物（Ｉ−２−８）；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.54 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 3.12 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.74 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 5.15 (s, 2H), 6.50-6.55 (m, 2H), 6.90-6.94 (m, 2H), 7.07-7.31 (m, 9H), 7.95 (s, 1H).
【実施例１１】
【０１１９】
【化５４】
2014133008.tif 000056
化合物４６(1.70 g, 8.81 mmol) をDMF (17 mL)に溶解後、t-ブチル エチルマロネート(3.34ml, 17.62 mmol)を加え、氷浴で冷却した。そこへ60% NaH (705 mg, 17.62 mmol)を加えて室温で攪拌を行なった。反応終了後に反応液を氷浴で冷却した後に2規定の塩酸水溶液(10 ml)を加え、酢酸エチルで抽出を行った。その後、有機層を水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物４７(2.69 g, 88.8%)を得た。
化合物４７；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.49 (9H, s), 4.25-4.36 (2H, m), 5.38 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.77 (1H, s).【０１２０】
化合物４７(1.00 g, 2.90 mmol) をクロロホルム(5 mL)及びトリフルオロ酢酸(5 ml)に溶解し、室温で攪拌を行なった。反応終了後に減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルムで希釈し、2 Mの炭酸カリウム水溶液で中和した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣の一部(500 mg)をジクロロメタン(5 ml)に溶解し、UHP(385 mg, 4.09 mmol)及びトリフルオロ酢酸の無水物(0.383 ml, 2.72 mmol) を加えて室温で攪拌を行なった。反応終了後に反応液に飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物４８(0.417 g, 76.4%)を得た。
化合物４８；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.21 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.36 (2H, s), 7.89 (1H, s), 8.50 (1H, s).【０１２１】
化合物４８(400 mg, 1.53 mmol)にオキシ塩化リン(4 ml)及びテトラブチルアンモニウムクロライド(427 mg, 1.53 mmol)を加え、70℃で加熱撹拌を行った。反応終了後に反応液に氷を加え、ジエチルエーテルで抽出を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物４９(210 mg, 49.2%)を得た。
化合物４９；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 6.9 Hz), 4.19 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.28 (2H, s), 8.54 (1H, s).【０１２２】
化合物４９(38 mg, 0.136 mmol)をメタノール(0.5 ml)に希釈し、5% Pt/Cを触媒量加え、水素雰囲気下で室温撹拌を行った。反応終了後にクロロホルムとメタノールの混合溶液で希釈し、セライト濾過を行った。得られたろ液を減圧濃縮した。得られた残渣の一部(25 mg)をDMF(0.5 ml)に希釈し、カリウム t-ブトキシド(12.4 mg, 0.11 mmol)を加えて室温で撹拌を行った。2規定の塩酸水溶液(0.11 ml)を加え、酢酸エチルで抽出を行った。その後、有機層を水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することで化合物５０(17.6 mg, 84.1%)を得た。
化合物５０；
Method B
LC/MS retention time =1.21 min.
MS (ESI) m/z =202.85(M+H)+.
【実施例１２】
【０１２３】
【化５５】
2014133008.tif 000057
化合物３０(114.5 mg, 0.146 mmol)をTHF (1.49 mL)に溶解後、-78℃まで冷却し、n-BuLiのヘキサン溶液(1.65 M, 0.177 mL, 0.293 mmol)を加え、20分撹拌を行った。その後、1,2-dimethyldisulfane (0.065mL, 0.731 mmol)を加え、-78℃で30分撹拌を行った。さらに-30℃で30分撹拌を行った後、反応液に塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物５１(64.0 mg, 58.3%)を得た。
化合物５１；
Method A
LC/MS retention time =3.39 min.
MS (ESI) m/z =750.30(M+H)+.【０１２４】
化合物５１(29.0 mg, 0.039 mmol)をCH2Cl2 (0.29 mL)に溶解後，トリフルオロ酢酸(0.29 ml)を加えて室温で4時間撹拌を行った。その後、溶媒を減圧濃縮により留去し、クロロホルムで希釈し、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液に加え撹拌を行った。その後メタノールを加え、さらに室温で撹拌を行ない、クロロホルムにより抽出を行った。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィーにて精製することで化合物（Ｉ−３−１）(14.7 mg, 75.2%)を得た。
化合物（Ｉ−３−１）；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.24 (s, 3H), 3.20 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.75 (m, 5H), 3.93-4.13 (m, 3H), 4.34 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
Method A
LC/MS retention time =1.22 min.
MS (ESI) m/z =506.2(M+H)+.
【実施例１３】
【０１２５】
【化５６】
2014133008.tif 000058
化合物５１(25.0 mg, 0.033 mmol)をCH2Cl2 (0.5 mL)に溶解後、77%mCPBA (14.9 mg, 0.067 mmol)を加え、室温で100分撹拌を行った。反応液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、減圧下、溶媒を留去し化合物５２を粗成生物として得た。得られた粗成生物（29.0 mg）をそのまま次の反応に用いた。
化合物５２；
Method A
LC/MS retention time =3.38 min.
MS (ESI) m/z =766.3(M+H)+.【０１２６】
上記の粗生成物 (29.0 mg)をCH2Cl2 (0.29 mL)に溶解後，トリフルオロ酢酸(0.29 ml)を加えて室温で1時間撹拌を行った。その後、溶媒を減圧濃縮により留去し、クロロホルムで希釈し、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液に加え撹拌を行った。その後メタノールを加え、さらに室温で撹拌を行ない、クロロホルムにより抽出を行った。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィーにて精製することで化合物（Ｉ−３−２）(7.5 mg, 38.0%)を得た。
化合物（Ｉ−３−２）；1H-NMR(DMSO-d6) δ: 3.21 (m, 7H), 3.53-3.77 (m, 5H), 3.97-4.14 (m, 3H), 4.30-4.34 (m, 1H), 4.83-4.87 (m, 1H), 5.06-5.08 (m, 1H), 5.24 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
LC/MS retention time =1.11 min.
MS (ESI) m/z =521.1(M+H)+.
【実施例１４】
【０１２７】
【化５７】
2014133008.tif 000059
化合物５１(25.7 mg, 0.034 mmol)をCH2Cl2 (0.51 mL)に溶解後、77%mCPBA(38.4 mg, 0.172 mmol)を加え、室温で140分撹拌を行った。その後、亜硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液(0.257mL, 0.103 mmol)と28%アンモニア水溶液 (0.027mL, 0.343 mmol)を加え、室温で165分撹拌を行った。反応液をクロロホルム及びメタノールの混合溶媒にて抽出し、減圧下、溶媒を留去し化合物５３を粗成生物として得た。得られた粗成生物（27.0 mg）をそのまま次の反応に用いた。
化合物５３；
Method A
LC/MS retention time =3.46 min.
MS (ESI) m/z =782.30(M+H)+.【０１２８】
上記の粗生成物 (27.0 mg)をCH2Cl2 (0.27 mL)に溶解後，トリフルオロ酢酸(0.27 ml)を加えて室温で1時間撹拌を行った。その後、溶媒を減圧濃縮により留去し、クロロホルムで希釈し、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液に加え撹拌を行った。その後、メタノールを加え、さらに室温で撹拌を行ない、クロロホルムにより抽出を行った。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィーにて精製することで化合物（Ｉ−３−３）(14.7 mg, 79.8%)を得た。
化合物（Ｉ−３−３）；1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.27 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.69-3.73 (m, 1H), 3.87 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.95-3.99 (m, 1H), 4.10-4.17 (m, 1H), 4.28-4.35 (m, 2H), 4.59 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
LC/MS retention time =1.30 min.
MS (ESI) m/z =538.1(M+H)+
【実施例１５】
【０１２９】
【化５８】
2014133008.tif 000060
化合物３０(250.0 mg, 0.319 mmol)をTHF (2.1 mL)に溶解後、-78℃まで冷却し、n-BuLiのヘキサン溶液(1.65 M, 0.387 mL, 0.639 mmol)を加え、15分撹拌を行った。その後、HMPA (0.111 mL, 0.639 mmol), N-Fluorobenzenesulfonimide (0.503 g, 1.60 mmol)を加え、-78℃で30分撹拌を行った。さらに-30℃で30分撹拌を行った後、反応液に塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物５４(16.6 mg, 7.2%)を得た。
化合物５４；
Method A
LC/MS retention time =3.52 min.
MS (ESI) m/z =722.30(M+H)+.【０１３０】
化合物５４(16.0 mg, 0.022 mmol)をCH2Cl2 (0.16 mL)に溶解後，トリフルオロ酢酸(0.16 ml)を加えて室温で3時間撹拌を行った。その後、溶媒を減圧濃縮により留去し、クロロホルムで希釈し、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液に加え撹拌を行った。その後、メタノールを加え、さらに室温で撹拌を行ない、クロロホルムにより抽出を行った。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーにて精製することで化合物（Ｉ−３−４）(2.7 mg, 25.5%)を得た。
化合物（Ｉ−３−４）；1H-NMR(CDCl3) δ: 3.19 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3.86 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 4.02-4.15 (m, 2H), 4.23-4.27 (m, 1H), 4.36 (brs, 1H), 4.59 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
Method A
LC/MS retention time =1.19 min.
MS (ESI) m/z =478.2(M+H)+.
【実施例１６】
【０１３１】
【化５９】
2014133008.tif 000061
化合物５５(108.0 mg, 0.130 mmol)をEt3N (0.13 mL)に溶解後、トリメチルアセチレン (0.037 ml, 0.260 mmol), CuI (5.0 mg, 0.026 mmol), Pd(PPh3)4 (15.0 mg, 0.013 mmol)を加え、60℃で90分撹拌を行った。その後，溶媒を減圧濃縮により留去し、メタノール (0.26 mL)，K2CO3 (72.0 mg, 0.052 mmol)を加え、室温で5時間撹拌を行った。次に反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出を行った後、有機層を水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物５６(62.8 mg, 66.3%)を得た。
化合物５６；
Method A
LC/MS retention time =3.50 min.
MS (ESI) m/z =728.30(M+H)+.【０１３２】
化合物５６(31.0 mg, 0.043 mmol)をCH2Cl2 (0.31 mL)に溶解後、トリフルオロ酢酸(0.31 ml)を加えて室温で2時間撹拌を行った。その後、溶媒を減圧濃縮により留去し、クロロホルムで希釈し、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液に加え撹拌を行った。その後、メタノールを加え、さらに室温で撹拌を行ない、クロロホルムにより抽出を行った。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィーにて精製することで化合物（Ｉ−３−５）(13.9 mg, 65.0%)を得た。
化合物（Ｉ−３−５）；
LC/MS retention time =1.20 min.
MS (ESI) m/z =502.2(M+H)+.
【実施例１７】
【０１３３】
【化６０】
2014133008.tif 000062
化合物３０(137.0 mg, 0.175 mmol)をDMF (1.1 mL)に溶解後、トリブチルスズ (0.153 ml, 0.525 mmol), Pd(PPh3)4 (48.5 mg, 0.042 mmol)を加え、100℃で5時間撹拌を行った。次に反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出を行った後、有機層を水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物５７(90.0 mg, 70.5%)を得た。
化合物５７；
Method A
LC/MS retention time =3.68 min.
MS (ESI) m/z =730.3(M+H)+【０１３４】
化合物５７(78.5 mg, 0.108 mmol)をTHF (1.2 mL)に溶解後、BH3・SMe2 (0.073 ml, 0.763 mmol)を加え、室温で3.5時間撹拌を行った。その後、1N NaOH (0.6 mL)、 30%過酸化水素水 (0.6 mL)を加え、さらに室温で2時間撹拌を行った。次に反応液に塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行った後、有機層を水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物５８(14.4 mg, 17.9%)を得た。
化合物５８；
Method A
LC/MS retention time =3.36 min.
MS (ESI) m/z =748.4(M+H)+【０１３５】
化合物５８(12.0 mg, 0.016 mmol)をCH2Cl2 (0.12 mL)に溶解後、トリフルオロ酢酸(0.12 ml)を加えて室温で4時間撹拌を行った。その後、溶媒を減圧濃縮により留去し、クロロホルムで希釈し、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液に加え撹拌を行った。その後、メタノールを加え、さらに室温で撹拌を行ない、クロロホルムにより抽出を行った。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィーにて精製することで化合物（Ｉ−３−６）(4.2 mg, 52.0%)を得た。
化合物（Ｉ−３−６）；
LC/MS retention time =1.15 min.
MS (ESI) m/z =504.2(M+H)+.
【実施例１８】
【０１３６】
【化６１】
2014133008.tif 000063
化合物３０(50.0 mg, 0.0634mmol)をTHF (0.43 mL)に溶解後、-78℃まで冷却し、n-BuLiのヘキサン溶液(1.65 M, 0.077 mL, 0.128 mmol)を加え、15分撹拌を行った。その後、HMPA (0.022 mL, 0.128 mmol), ドライアイスを加え、室温まで昇温後、1時間撹拌を行った。反応液に塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィーにて精製することで化合物５９(30.0 mg, 62.8%)を得た。
化合物５９；
Method A
LC/MS retention time =3.58 min.
MS (ESI) m/z =748.3(M+H)+.【０１３７】
化合物５９(30.0 mg, 0.031 mmol)をCH2Cl2 (0.24 mL)に溶解後、トリフルオロ酢酸(0.24 ml)を加えて室温で5時間撹拌を行った。その後、溶媒を減圧濃縮により留去し、クロロホルムで希釈し、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液に加え撹拌を行った。その後、メタノールを加え、さらに室温で撹拌を行ない、クロロホルムにより抽出を行った。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィーにて精製することで化合物（Ｉ−３−７）(2.1 mg, 10.4%)を得た。
化合物（Ｉ−３−７）；
Method A
LC/MS retention time =1.10 min.
MS (ESI) m/z =504.2(M+H)+.
【実施例１９】
【０１３８】
【化６２】
2014133008.tif 000064
化合物５５(200.0 mg, 0.245 mmol)をDMF (1.0 mL)に溶解後、Cu (46.7 mg, 0.736 mmol), diphenyl(trifluoromethyl)sulfonium (132.0 mg, 0.490 mmol)を加え、60℃で90分撹拌を行った。その後、Cu (140.1 mg, 2.21 mmol)、diphenyl(trifluoromethyl)sulfonium (396.0 mg, 1.47 mmol)を90分毎に3回に分けて加え、60℃でさらに90分撹拌を行った。反応液に塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィーにて精製することで化合物６０(75.0 mg, 40.4%)を得た。
化合物６０；
Method A
LC/MS retention time =3.24 min.
MS (ESI) m/z =758.3(M+H)+.【０１３９】
化合物６０(73.0 mg, 0.096 mmol)をCH2Cl2 (0.57 mL)に溶解後、トリフルオロ酢酸(0.57 ml)を加えて室温で1時間撹拌を行った。その後、溶媒を減圧濃縮により留去し、クロロホルムで希釈し、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液に加え撹拌を行った。その後、メタノールを加え、さらに室温で撹拌を行ない、クロロホルムにより抽出を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することで化合物（Ｉ−３−８）(9.8 mg, 19.3%)を得た。
化合物（Ｉ−３−８）；
Method A
LC/MS retention time =1.42 min.
MS (ESI) m/z =528.1(M+H)+.
【０１４０】
以下に示した化合物も同様にして合成した。各化合物については、ＮＭＲまたはＬＣ／ＭＳの測定結果を示した。【０１４１】
【表１】
2014133008.tif 000065
【０１４２】
【表２】
2014133008.tif 000066
【０１４３】
【表３】
2014133008.tif 000067
【０１４４】
【表４】
2014133008.tif 000068
【０１４５】
【表５】
2014133008.tif 000069
【０１４６】
【表６】
2014133008.tif 000070
【０１４７】
【表７】
2014133008.tif 000071
【０１４８】
【表８】
2014133008.tif 000072
【０１４９】
【表９】
2014133008.tif 000073
【０１５０】
【表１０】
2014133008.tif 000074
【０１５１】
【表１１】
2014133008.tif 000075
【０１５２】
【表１２】
2014133008.tif 000076
【０１５３】
【表１３】
2014133008.tif 000077
【０１５４】
【表１４】
2014133008.tif 000078
【０１５５】
上記実施例と同様に、本発明化合物として、例えば、以下の化合物も合成することができる。
【化６３】
2014133008.tif 000079
ここで、Ｙとしては、以下の置換基が挙げられる。
【化６４】
2014133008.tif 000080
ここで、Ｒ２としては、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＯＨまたはＣ（＝Ｏ）ＮＨ２が挙げられる。
ここで、Ｔとしては、−ＣＨ＝または−Ｎ＝が挙げられる。
ここで、Ｕとしては、−ＣＨ＝または−Ｎ＝が挙げられる。
ここで、Ｒ３としては、以下の置換基が挙げられる。
【化６５】
2014133008.tif 000081
ここで、Ｒ４としては、Ｈ、ＦまたはＣｌが挙げられる。
【０１５６】
AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）活性化剤の評価法
（試験例１）
50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl、 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトールからなる緩衝液に2時間反応で約10 ％の転換率を与える量のヒトAMPKα1β1γ1酵素（カルナバイオサイエンス社製）を添加し、DMSOに溶解した化合物を1 ％ DMSO濃度になるように加え、10分間静置した。
その液に50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl, 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトール、0.4 mM ATP、3μM FL-Peptide 7（キャリパーライフサイエンス社製）からなる基質溶液を等量加えた（全量で10μl）。25℃で2時間反応させた後、20 ｍM EDTAを10μl添加し反応を停止させた。
リン酸化された蛍光基質を検出するために電荷差による移動度の差を利用して蛍光検出する測定器キャリパーサイエンス社製LabChip EZ Reader IIに反応液を供した。装置の設定条件は圧力を-1.5 PSI、アップストリーム電圧を-2250 V、ダウンストリーム電圧を-400 V、ポストサンプルバッファーシップタイムを40秒、ファイナルディレイを120秒、ピークオーダーをProduct Firstと設定した。
得られた基質と生成物のピーク高から転換率を算出し、化合物を含まない時の転換率をコントロールとし、化合物の各濃度でのコントロールに対する活性上昇率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。コントロール（100 %）に対して150%を示す化合物濃度をEC150値とし、測定範囲内で最大の活性上昇率をEmaxとした。【０１５７】
ヒトAMPKα2β2γ1の調製法
ヒトAMPKβ2 (NM_005399.3)とヒトAMPKα2 (NM_006252.3)の全長cDNAをpETDuet-1ベクターのMCS1、MCS2へ挿入し、ヒトAMPKβ2とヒトAMPKα2（5'末端に6xHisタグ付加）発現プラスミドを作製した。ヒトAMPKγ1(NM_002733.3)全長cDNAをpET28b(+)へ挿入した発現プラスミドと合わせてBL21 CodonPlus(DE3)-RILへ共導入し、発現菌株を得た。発現菌株をTB培地で培養後、0.5mM IPTG誘導し、25℃ 3時間培養後、集菌した。超音波破砕後、上清を回収しHistrap FFカラム（GE）、RESOUECE Qカラム（GE）に供し、1.8L培養液から3種のサブユニットを含む精製試料12.5mgを調製した。【０１５８】
AMPKに活性を付与するために使用するヒトCaMKK2の調製法
ヒトCAMKKβ全長cDNA (NM_172226.1)をpGEX-6P-3に挿入した発現ベクターをBL21 Star(DE3)へ導入した。発現菌株をTB培地で培養後、0.5mM IPTG誘導し、25℃ 3時間培養後、集菌した。超音波破砕後、上清を回収し、GSTrapFFカラム（GE）に供し、720ml培養液から、14mgのGST融合CAMKKβを調製した。【０１５９】
AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）活性化剤の評価法
（試験例２）
大腸菌で調製されたヒトAMPKα2β2γ1はリン酸化されておらず活性を示さないため、前処理としてリン酸化処理を行った。
2時間反応で約10 ％の転換率を与える量のヒトAMPKα2β2γ1と1時間でAMPKに十分活性を付与できる量のCaMKK2を50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl, 5 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、1 mM ジチオスレイトール、0.2 mM ATPからなる緩衝液中に混合し、25℃で1〜1.5時間静置し、十分にAMPKのリン酸化を行なった。
次にリン酸化処理を行なった酵素液にDMSOに溶解した化合物を1 ％ DMSO濃度になるように加え、10分間静置した。
その液に50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl, 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトール、0.4 mM ATP、3μM FL-Peptide 7（キャリパーライフサイエンス社製）からなる基質溶液を等量加えた（全量で10μl）。25℃で2時間反応させた後、20 mM EDTAを10μl添加し反応を停止させた。
リン酸化された蛍光基質を検出するために電荷差による移動度の差を利用して蛍光検出する測定器キャリパーサイエンス社製LabChip EZ Reader IIに反応液を供した。装置の設定条件は圧力を-1.5 PSI、アップストリーム電圧を-2250 V、ダウンストリーム電圧を-400 V、ポストサンプルバッファーシップタイムを40秒、ファイナルディレイを120秒、ピークオーダーをProduct Firstと設定した。
得られた基質と生成物のピーク高から転換率を算出し、化合物を含まない時の転換率をコントロールとし、化合物の各濃度でのコントロールに対する活性上昇率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。コントロール（100 %）に対して150%を示す化合物濃度をEC150値とし、測定範囲内で最大の活性上昇率をEmaxとした。【０１６０】
試験例２の結果を以下に示す。
化合物（Ｉ−１−１）：ＥＣ１５０＝６８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５９６％
化合物（Ｉ−１−６）：ＥＣ１５０＝７６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６１８％
化合物（Ｉ−１−８）：ＥＣ１５０＝３９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５８０％
化合物（Ｉ−１−９）：ＥＣ１５０＝２０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５５９％
化合物（Ｉ−２−１）：ＥＣ１５０＝８７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５５９％
化合物（Ｉ−２−３）：ＥＣ１５０＝６７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５０２％
化合物（Ｉ−２−９）：ＥＣ１５０＝３４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５０３％
化合物（Ｉ−２−１７）：ＥＣ１５０＝９８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５８７％
化合物（Ｉ−３−９）：ＥＣ１５０＝３９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４４６％
化合物（Ｉ−３−１５）：ＥＣ１５０＝１．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５５９％
化合物（Ｉ−３−１８）：ＥＣ１５０＝４．１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４８９％
化合物（Ｉ−３−２１）：ＥＣ１５０＝０．２１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７８７％
化合物（Ｉ−３−２２）：ＥＣ１５０＝１２０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２６４％
化合物（Ｉ−３−２４）：ＥＣ１５０＝８．８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７２９％
化合物（Ｉ−３−２８）：ＥＣ１５０＝５４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５１０％
化合物（Ｉ−３−３２）：ＥＣ１５０＝２．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６６１％
化合物（Ｉ−３−３８）：ＥＣ１５０＝３．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５６０％
化合物（Ｉ−３−４５）：ＥＣ１５０＝２６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６９４％
化合物（Ｉ−３−４６）：ＥＣ１５０＝０．４８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７５０％
化合物（Ｉ−３−４７）：ＥＣ１５０＝０．７６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７２７％
化合物（Ｉ−３−４９）：ＥＣ１５０＝１８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝８４８％【０１６１】
本発明化合物は、AMPKα1トリマーおよび／またはAMPKα２トリマーに対して優れた活性化作用を有する。
（比較例１）【０１６２】
特許文献７記載の方法により、特許文献７に記載の化合物Ａ−１を合成した。
【化６６】
2014133008.tif 000082
試験例２に記載の方法に従って、化合物Ａ−１のＡＭＰＫ活性化作用を測定した結果は以下のとおりである。
化合物（Ａ−１）：ＥＣ１５０＝１３０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３９４％
一方、本願実施例化合物（Ｉ−３−５０）の試験例２の結果は以下のとおりである。
【化６７】
2014133008.tif 000083
化合物（Ｉ−３−５０）：ＥＣ１５０＝６３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４３５％
以上の結果から、本願実施例化合物（Ｉ−３−５０）は特許文献７記載の化合物（Ａ−１）に比べ、優れたＡＭＰＫ活性化作用を有していることが分かる。
（比較例２）【０１６３】
特許文献８記載の方法により、特許文献８の特許請求の範囲に含まれる以下の化合物（B−１）を合成した。
【化６８】
2014133008.tif 000084
化合物（Ｂ−１）について、光毒性の有無を確認したところ陽性であった。
一方、本願実施例化合物（Ｉ−３−３７）についても同様に光毒性の有無を確認したところ、陰性であった。
【化６９】
2014133008.tif 000085
【０１６４】
医薬としての有用性については、以下の試験などで調べることができる。
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現ＣＹＰ３Ａ４を用いて、７-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＢＦＣ）がＣＹＰ３Ａ４酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物７-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（ＨＦＣ）を生成する反応を指標として行った。【０１６５】
反応条件は以下のとおり：基質、５.６μｍｏｌ／Ｌ  ７−ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ，反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；被検薬物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。【０１６６】
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、被検薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５mol/L  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止させた。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始させた。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止させた。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７−ＨＦＣの蛍光値を測定した。（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）【０１６７】
薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０値の差が５μＭ以上の場合を（＋）とし、３μＭ以下の場合を（−）とした。【０１６８】
ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの４’−水酸化(CYP2C19)、 デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。【０１６９】
反応条件は以下のとおり：基質、0.5 μｍｏｌ／Ｌ  エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100 μｍｏｌ／Ｌ  トルブタミド(CYP2C9)、50 μｍｏｌ／Ｌ  S-メフェニトイン(CYP2C19)、5μｍｏｌ／Ｌ  デキストロメトルファン(CYP2D6)、1 μｍｏｌ／Ｌ  テルフェナジン(CYP3A4)；反応時間、15分；反応温度、37℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム  0.2mg タンパク質/mL；被検薬物濃度、1、5、10、20 μｍｏｌ／Ｌ(４点)。【０１７０】
96穴プレートに反応溶液として、50mM  Hepes 緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液を添加することで反応を停止させた。3000rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体 (CYP2C9代謝物)、メフェニトイン４’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。【０１７１】
薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。【０１７２】
ＦＡＴ試験
凍結保存しているネズミチフス菌（Salmonella typhimurium TA98株、TA100株）20 μLを10 mL液体栄養培地（2.5% Oxoid nutrient broth No.2）に接種し37℃にて10 時間、振盪前培養した。TA98株は9mLの菌液を遠心（2000×g、10 分間）して培養液を除去し、9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4：3.5 g/L、 KH2PO4：1 g/L、 (NH4)2SO4：1g/L、 クエン酸三ナトリウム二水和物：0.25 g/L、 MgSO4・7H20：0.1g/L)に菌を懸濁し、110 mLのExposure培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、 グルコース：8 mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製した。被験物質DMSO溶液（最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50 μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、 TA100株に対しては0.25 μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド DMSO溶液、 代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、 TA100株に対しては20 μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12 μL と試験菌液588μL（代謝活性化条件では試験菌液498 μLとS9 mix 90 μLの混合液）を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。被験物質を暴露した菌液460 μLを、Indicator培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、グルコース：8 mg/mL、ブロモクレゾールパープル：37.5 μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50 μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて 3日間、 静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。【０１７３】
溶解性試験
化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mM化合物溶液を調製し、化合物溶液6 μLをpH 6.8 人工腸液（0.2 mol/L リン酸二水素カリウム試液 250 mL に 0.2 mol/L  NaOH 試液 118 mL、水を加えて 1000 mL とした） 594 μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール/水= 1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定した。【０１７４】
代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。【０１７５】
ヒト肝ミクロソーム0.5mg タンパク質/mLを含む0.2 mLの緩衝液（50ｍｍｏｌ／Ｌ tris-HCl  pH7.4、 150ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化カリウム、 10 ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ  NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液の100μＬに反応液50 μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。なお、加水分解反応はNADPH非存在下で、グルクロン酸抱合反応はNADPHに換えて5mM UDP-グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施した。【０１７６】
ｈＥＲＧ試験
心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG) チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流 (IKr) への作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.) を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80 mVの膜電位に保持した後、+40mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50 mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液 (NaCl: 135 mmol/L、 KCl: 5.4 mmol/L、NaH2PO4: 0.3 mmol/L、CaCl2・2H2O: 1.8 mmol/L、 MgCl2・6H2O: 1 mmol/L、 グルコース: 10 mmol/L、 HEPES（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）: 10 mmol/L、 pH = 7.4) を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト (DataXpress ver. 1、 Molecular Devices Corporation) を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群 (0.1 % ジメチルスルホキシド溶液) と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価した。【０１７７】
粉末溶解度試験
適当な容器に検体を適量入れ、JP-1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとした)、JP-2液(pH6.8のリン酸塩緩衝液500mLに水500mLを加えた)、20mmol/L TCA(タウロコール酸ナトリウム)/JP-2液(TCA 1.08gに水を加え100mLとした)を200μLずつ添加した。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加した。密閉し37℃で1時間振とうした。濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりHPLCを用いて定量を行った。【０１７８】
ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはラットを使用した。
（２）飼育条件：マウス及びラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有）
経口投与 １〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与 ０.５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中薬物濃度をＬＣ/ＭＳ/ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣからバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。【０１７９】
以下に製剤例を示す。
製剤例１  錠剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。【０１８０】
製剤例２  カプセル剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。【０１８１】
製剤例３  顆粒剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。【０１８２】
製剤例４  口腔内崩壊錠
本発明化合物および結晶セルロースを混合し、造粒後、打錠して口腔内崩壊錠とする。【０１８３】
製剤例５  ドライシロップ
本発明化合物および乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。【０１８４】
製剤例６  注射剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。【０１８５】
製剤例７  点滴剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。【０１８６】
製剤例８  吸入剤
本発明化合物および乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。【０１８７】
製剤例９  軟膏剤
本発明化合物およびワセリンを混合し、軟膏剤とする。【０１８８】
製剤例１０  貼付剤
本発明化合物および粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０１８９】
以上の試験例から明らかなように、本発明に係る化合物はＡＭＰＫ活性化作用を示す。従って、本発明に係る化合物は、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および高血圧治療薬として非常に有用である。
【国際調査報告】
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