(57)【要約】  本発明は、弁葉形成空間に結合組織を侵入させやすくして、弁葉の形成に要する時間を短くすることのできる人工弁形成基材、及び人工弁を提供するものである。具体的には、柱状の基材本体６を設ける。基材本体６の外周面に複数の凹部７を形成する。基材本体６にカバー基材９を装着する。カバー基材９で凹部７を覆って弁葉形成空間８を構成する。カバー基材９の端縁と凹部７の外縁との間に結合組織２の侵入口１０を構成する。カバー基材９にスリット１１を形成して弁葉形成空間８と基材外部とを連通させる。スリット１１を基材中心軸１５と平行かつカバー基材９の端縁に至る長さに形成する。人工弁形成基材１を生体組織材料の存在する環境に設置する。基材表面に結合組織２を形成する。カバー基材９を基材本体６から基材中心軸方向に抜き出す。基材から取り出した結合組織２を人工弁５とする。
2016098877.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体組織材料の存在する環境に設置して基材表面に結合組織を形成し、外管部から半径方向内向きに膨出する複数の弁葉を有する人工弁を形成するための人工弁形成基材であって、
柱状の基材本体と、該基材本体の外周面に形成された複数の凹部と、該凹部を覆って前記弁葉を形成する複数の弁葉形成空間を構成するカバー基材と、前記カバー基材の端縁と前記凹部の外縁との間に構成されて弁葉形成空間に結合組織を侵入させる侵入口と、を備え、
前記カバー基材に、弁葉形成空間と基材外部とを連通させるスリットが形成され、前記カバー基材が基材本体に対して基材中心軸方向に抜き出し可能に装着されると共に、前記スリットが基材中心軸と平行かつカバー基材の前記端縁に至る長さに形成されたことを特徴とする人工弁形成基材。
【請求項２】
前記基材本体及びカバー基材の外周側に、内外が連通する外柵が設けられたことを特徴とする請求項１に記載の人工弁形成基材。
【請求項３】
前記基材本体及びカバー基材の外周側に、前記外管部に埋設されるステントが配置されたことを特徴とする請求項１又は２に記載の人工弁形成基材。
【請求項４】
前記基材本体及びカバー基材の少なくとも外周面が高分子材料より形成され、前記侵入口を基材中心軸方向に跨いで基材本体及びカバー基材を連結する金属製連結軸が、基材中心軸方向に抜き出し可能に設けられたことを特徴とする請求項１、２又は３に記載の人工弁形成基材。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の人工弁形成基材を生体組織材料の存在する環境に設置する設置工程と、前記人工弁形成基材の周囲及び弁葉形成空間に結合組織を形成する形成工程と、前記環境から結合組織で被覆された前記人工弁形成基材を取り出す取出工程と、前記人工弁形成基材から結合組織を外管部及び弁葉を含む管状結合組織体として分離する分離工程と、を備え、
前記分離工程では、人工弁形成基材の両端部の結合組織を除去した後、前記管状結合組織体を剥離しつつ、前記基材本体から前記カバー基材を基材中心軸方向に抜き出して、管状結合組織体の内側から基材本体及びカバー基材を取り出し、
前記分離工程の後に、カバー基材の前記スリットの内部に形成された結合組織を切断して、弁葉の外面を外管部の内面から切り離す切断工程を設けることを特徴とする人工弁の生産方法。
【請求項６】
結合組織からなる人工弁であって、外管部と、該外管部から半径方向内向きに膨出して前記外管部を流路方向に開閉可能な複数の弁葉とを備え、前記弁葉に、前記外管部との接続部に至る突条が形成されたことを特徴とする人工弁。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、外管部から半径方向内向きに膨出する複数の弁葉を有する人工弁を結合組織によって形成するための人工弁形成基材、及び人工弁に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
病気や事故で失われた細胞、組織、器官を、人工素材や細胞により再び蘇らせる再生医療の研究が数多くなされている。【０００３】
通常、身体には自己防衛機能があり、体内の浅い位置にトゲ等の異物が侵入した場合には、これを体外へ押し出そうとする。また、体内の深い位置に異物が侵入した場合には、その周りに繊維芽細胞が徐々に集まって、主に繊維芽細胞とコラーゲンからなる結合組織体のカプセルを形成して異物を覆うことにより、体内において異物を隔離することが知られている。この後者の自己防衛反応を利用して生細胞から生体由来組織を形成する技術として、生体内に異物としての基材を埋入して結合組織体を形成する技術が複数報告されている（特許文献１〜３参照）。【０００４】
さらに、特許文献４は、弁付き人工血管の管状部を形成する第１、第２柱状体と、その外周側に係止して人工血管の膨大部を形成する膨出体との隙間に、弁付き人工血管の弁葉を形成する弁葉形成部を設定した弁付き人工血管形成用基材を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００７−３１２８２１号公報
【特許文献２】特開２００８−２３７８９６号公報
【特許文献３】特開２０１０−０９４４７６号公報
【特許文献４】特開２０１２−１０５８６０号公報（請求項１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ところが、特許文献４に記載の基材は、弁葉形成部を第１、第２柱状体と膨出体との隙間に設定しているので、膨出体の端部と第１、第２柱状体の外周面との間の狭い開口から弁葉形成部に結合組織を侵入させる必要があり、その分、弁葉の形成に要する時間が長くなりやすい。【０００７】
本発明は、弁葉形成空間に結合組織を侵入させやすくして、弁葉の形成に要する時間を短くすることのできる人工弁形成基材、及び人工弁の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記目的を達成するために、本発明に係る人工弁形成基材は、生体組織材料の存在する環境に設置して基材表面に結合組織を形成し、外管部から半径方向内向きに膨出する複数の弁葉を有する人工弁を形成するためのものであり、柱状の基材本体と、この基材本体の外周面に形成された複数の凹部と、この凹部を覆って弁葉を形成する複数の弁葉形成空間を構成するカバー基材と、カバー基材の端縁と凹部の外縁との間に構成されて弁葉形成空間に結合組織を侵入させる侵入口と、を備えたものである。さらに、そのカバー基材に、弁葉形成空間と基材外部とを連通させるスリットを形成し、カバー基材を基材本体に対して基材中心軸方向に抜き出し可能に装着すると共に、スリットを基材中心軸と平行かつカバー基材の端縁に至る長さに形成したものである。【０００９】
上記構成によれば、基材本体の凹部をカバー基材で覆って弁葉形成空間を構成すると共に、カバー基材の端縁と凹部の外縁との間に侵入口を構成するので、この侵入口から結合組織を侵入させて弁葉形成空間に弁葉を形成しつつ、侵入口に、弁葉の端部と人工弁の外管部との接続部を形成することができる。これにより、弁葉の端部を外管部で支持した構造の人工弁を形成することができ、その弁葉が流体の圧力を受けて径方向に撓むことによって流路を開閉するようにすることができる。【００１０】
また、カバー基材にスリットを形成するので、狭い侵入口だけでなく、スリットからも結合組織を侵入させることができ、その分、弁葉形成空間に結合組織を侵入させやすくして、弁葉の形成に要する時間を短くすることができる。【００１１】
また、スリット内に形成された結合組織は、外管部に弁葉の中間部を連結するものの、これを切断することにより、弁葉の撓みを阻害することがなく、しかも、弁葉から突出する突条を構成して、弁葉を補強する補強部として機能する。さらに、弁葉と外管部との接続部は、撓みを繰り返す弁葉のうち、比較的に損傷しやすい部位であるが、スリットがカバー基材の端縁にまで至るので、弁葉に、接続部をも補強する突条を形成することができる。なお、スリットは、カバー基材の全長に渡って形成することなく、弁葉のうちの接続部付近を補強するよう、カバー基材の端縁付近のみに形成してもよい。【００１２】
また、スリットを基材中心軸と平行かつカバー基材の端縁に至る長さに形成するので、スリット内の結合組織を破壊することなく、カバー基材を抜き出して、基材から人工弁を容易に分離することができる。つまり、孔形状のスリットや抜き出し方向と交差するスリットを形成すると、カバー基材を抜き出す際に、スリット内の結合組織を破壊することになるが、スリットを抜き出し方向と平行で端縁に至る形状とすることにより、スリット内の結合組織を破壊することなく、カバー基材を抜き出すことができる。【００１３】
ここで、「結合組織」とは、通常は、コラーゲンを主成分とする組織であって、生体内に形成される組織のことをいうが、本明細書及び特許請求の範囲の記載においては、生体内に形成される結合組織に相当する組織が生体外の環境下で形成される場合のその組織をも含む概念である。【００１４】
また、「生体組織材料」とは、所望の生体由来組織を形成するうえで必要な物質のことであり、例えば、線維芽細胞、平滑筋細胞、内皮細胞、幹細胞、ＥＳ細胞、ｉＰＳ細胞等の動物細胞、各種たんぱく質類（コラーゲン、エラスチン）、ヒアルロン酸等の糖類、その他、細胞成長因子、サイトカイン等の生体内に存在する各種の生理活性物質が挙げられる。この「生体組織材料」には、ヒト、イヌ、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ等の哺乳類動物、鳥類、魚類、その他の動物に由来するもの、又はこれと同等の人工材料が含まれる。【００１５】
また、「生体組織材料の存在する環境」とは、動物（ヒト、イヌ、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ等の哺乳類動物、鳥類、魚類、その他の動物）の生体内（例えば、四肢部、肩部、背部又は腹部などの皮下、もしくは腹腔内への埋入）、又は、動物の生体外において、生体組織材料を含有する人工環境のことをいう。【００１６】
本明細書及び特許請求の範囲の記載において、スリットとは、スリット長さがスリット幅よりも大きいものをいい、スリット長さがスリット幅の２倍よりも大きいものがより好ましい。なお、スリットは、結合組織を容易に侵入させることのできるスリット幅に設定され、そのスリット幅以上で、好ましくは２倍以上のスリット長さに設定されるが、基材の大きさや強度によってスリット長さの上限が定まる。【００１７】
スリットは、そのスリット長さがスリット幅と比較して十分に長いので、スリット幅を狭く設定して、カバー基材の残りの面積を十分に確保しつつ、周縁部に形成された結合組織によってスリットが早期に閉塞されるのを防止することができ、弁葉形成空間に結合組織を容易に侵入させることができる。【００１８】
つまり、スリットに代えて、カバー基材の端部に長さの短い切欠を形成することも考えられるが、この場合、切欠の周縁部に結合組織が形成されることにより、切欠がその開口部を除く全周に形成された結合組織自体によって３方向から閉塞され、弁葉形成空間への結合組織の侵入を阻害するおそれがある。これに対して、カバー基材にスリットを形成した場合にも、その周縁部に結合組織が形成されるが、スリット端部に形成された結合組織がそのスリット端部から離れた部位まで侵出することはないので、スリット全体が早期に閉塞されるのを防止することができ、結合組織を弁葉形成空間に容易に侵入させることができる。【００１９】
さらに、基材本体及びカバー基材の外周側に、内外が連通する外柵を設けるようにしてもよい。【００２０】
この構成によれば、基材本体及びカバー基材の外周側に外柵を設けるので、この外柵で結合組織の形成を促進して、基材本体及びカバー基材の外周側に形成する人工弁の外管部を厚くすると共に、その強度等の品質を高めることができる。しかも、上記の通り、本発明の人工弁形成基材では、そのカバー基材にスリットを形成して、弁葉形成空間に結合組織を侵入させやすくしているので、カバー基材の外周側に外柵を設けつつ、弁葉の形成が遅れるのを防止することができる。【００２１】
さらに、基材本体及びカバー基材の外周側に、外管部に埋設するステントを配置するようにしてもよい。【００２２】
この構成によれば、基材本体及びカバー基材の外周側にステントを配置して、人工弁の外管部にステントを埋設するので、例えば、人工弁を移植する部位において外管部を拡径することにより、その移植部位に人工弁を設置することができる。しかも、上記の通り、カバー基材にスリットを形成しているので、ステントの存在によって弁葉の形成が遅れることがない。【００２３】
さらに、基材本体及びカバー基材の少なくとも外周面を高分子材料より形成し、侵入口を基材中心軸方向に跨いで基材本体及びカバー基材を連結する金属製連結軸を、基材中心軸方向に抜き出し可能に設けるようにしてもよい。【００２４】
この構成によれば、金属製連結軸が侵入口を跨いで基材本体及びカバー基材を連結するので、カバー基材の端部を金属製連結軸で支持することができ、スリットによるカバー基材の剛性の低下を抑えることができる。しかも、金属製連結軸を基材中心軸方向に抜き出し可能に設けるので、基材から人工弁を分離する際、金属製連結軸によってカバー基材の抜き出しを阻害されることがない。【００２５】
また、基材本体及びカバー基材の外周面を適度な生体適合性及び炎症性を有する高分子材料より形成するので、その表面での結合組織の形成を促進することができる。しかも、侵入口を跨ぐのが比較的に結合組織の形成されにくい金属製連結軸であるので、侵入口における結合組織の形成が促進されにくく、侵入口が結合組織によって早期に閉塞されるのを防止することができる。【００２６】
また、本発明は、上記の人工弁形成基材を用いて人工弁を生産する方法を提供する。【００２７】
すなわち、本発明に係る生産方法は、人工弁形成基材を生体組織材料の存在する環境に設置する設置工程と、人工弁形成基材の周囲及び弁葉形成空間に結合組織を形成する形成工程と、前記環境から結合組織で被覆された人工弁形成基材を取り出す取出工程と、人工弁形成基材から結合組織を外管部及び弁葉を含む管状結合組織体として分離する分離工程と、を備えたものであり、その分離工程では、人工弁形成基材の両端部の結合組織を除去した後、管状結合組織体を剥離しつつ、基材本体からカバー基材を基材中心軸方向に抜き出して、管状結合組織体の内側から基材本体及びカバー基材を取り出すものとし、さらに、分離工程の後に、カバー基材のスリットの内部に形成された結合組織を切断して、弁葉の外面を外管部の内面から切り離す切断工程を設けたものである。【００２８】
この構成によれば、上記の人工弁形成基材の構成を採用することによる効果と同じ効果を得ることができる。さらに、カバー基材を抜き出して管状結合組織体を分離する分離工程の後に、カバー基材のスリット内部の結合組織を切断する切断工程を設けるので、分離工程よりも前に切断工程を設けた場合のように、基材と表面の結合組織との隙間に刃物を挿入してスリット内部の結合組織を切断する必要がなく、人工弁の形成を容易にすることができる。【００２９】
なお、本発明の方法で生産する人工弁は、移植対象者に対して、自家移植、同種移植、異種移植のいずれでもよいが、拒絶反応を避ける観点からなるべく自家移植か同種移植が好ましい。さらに、異種移植の場合には、拒絶反応を避けるため公知の脱細胞化処理などの免疫源除去処理を施すのが好ましい。【００３０】
また、本発明は、結合組織からなる人工弁であって、外管部と、この外管部から半径方向内向きに膨出して外管部を流路方向に開閉可能な複数の弁葉とを備え、弁葉に、外管部との接続部に至る突条を形成した人工弁を提供する。【００３１】
この構成によれば、弁葉に突条を形成するので、これによって弁葉を補強することができ、さらに、撓みを繰り返す弁葉と固定された外管部との接続部は、人工弁のうちの比較的に損傷が生じやすい部位であるが、弁葉の突条を接続部に至るよう形成するので、弁葉と外管部との接続部の損傷を防止することができる。
【発明の効果】
【００３２】
上記のとおり、本発明によると、基材本体の凹部を覆って弁葉形成空間を構成するカバー基材にスリットを形成するので、カバー基材の端縁と基材本体との間の侵入口に加えて、スリットからも弁葉形成空間に結合組織を侵入させることができ、弁葉を有する人工弁の形成に要する時間を短くすることができる。【００３３】
また、スリットがカバー基材の端縁に至るので、スリット内の結合組織が弁葉と外管部との接続部に至る突条を構成して、比較的に損傷しやすい接続部を補強することができ、しかも、スリットを基材中心軸と平行に形成するので、スリット内の結合組織を破壊することなく、カバー基材を抜き出して人工弁を分離することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】本発明に係る人工弁形成基材の斜視図（第１実施形態）
【図２】図１のＡ−Ａ断面図（横断面図）
【図３】図２のＢ−Ｂ断面図（縦断面図）
【図４】人工弁を生産する手順を説明する図で、（ａ−１）〜（ａ−４）は縦断面図を示し、（ｂ−１）〜（ｂ−４）は横断面図を示す
【図５】人工弁の斜視図
【図６】人工弁形成基材の斜視図（第２実施形態）
【図７】人工弁形成基材の斜視図（第３実施形態）
【発明を実施するための形態】
【００３５】
以下、本発明に係る人工弁形成基材及び人工弁の第１実施形態〜第３実施形態について、図面を用いて説明する。
【００３６】
［第１実施形態］
図１〜図３に示すように、人工弁形成基材１は、生体組織材料の存在する環境に設置して基材表面に結合組織２を形成し、外管部３から半径方向内向きに膨出する複数の弁葉４を有する人工弁５を形成するためのものであり、柱状の基材本体６と、基材本体６の外周面に形成された複数の凹部７と、凹部７を覆って弁葉４を形成する複数の弁葉形成空間８を構成するカバー基材９と、カバー基材９の端縁と凹部７の外縁との間に構成されて弁葉形成空間８に結合組織２を侵入させる侵入口１０と、カバー基材９に形成されて弁葉形成空間８と基材外部とを連通させるスリット１１と、を備えたものである。
【００３７】
基材本体６は、例えばアクリル樹脂などの高分子材料よりなる円柱状とされ、その一端側の外周面に、３つの凹部７が周方向に並設されている。各凹部７は、ほぼ全面に渡って一定の深さで、外縁が他端側に向かって円弧状に膨らんだ形状とされ、隣接する凹部７との間を仕切壁１２によって仕切られている。
【００３８】
基材本体６の一端には、嵌合突起１３が形成され、この嵌合突起１３をカバー基材９の嵌合穴１４に嵌合することにより、カバー基材９が基材中心軸１５と平行な方向に抜き出し可能に装着される。
【００３９】
カバー基材９は、例えばアクリル樹脂などの高分子材料からなる円筒状とされ、その一端が中央に嵌合穴１４を有する円板状の端板１６で塞がれると共に、他端側に、基材本体６の仕切壁１２の間に侵入して凹部７を覆う３つのカバー部１７が形成されている。このカバー基材９は、基材本体６に装着した状態で、それらの外周側に目的とする人工弁５の外管部３を形成するよう、カバー基材９の外面が基材本体６の外周面うちの凹部７を除く部位と面一に設定されている。
【００４０】
カバー部１７は、他端側に向かって端縁が円弧状に膨らんだ形状とされ、凹部７の底面との間に、人工弁５の弁葉４を形成する弁葉形成空間８を構成すると共に、このカバー部１７の端縁と凹部７の外縁及び仕切壁１２との間に、弁葉形成空間８への結合組織２の侵入口１０を構成する。
【００４１】
スリット１１は、基材中心軸１５と平行かつカバー部１７の端縁に至る長さに設定され、各カバー部１７に、弁葉形成空間８のほぼ全長に渡る２本のスリット１１が基材周方向に並設されて、弁葉形成空間８に結合組織２を侵入させるようになっている。このスリット１１は、例えば結合組織が侵入可能な０．１ｍｍ以上のスリット幅とされると共に、そのスリット幅よりも長いスリット長さに設定される。
【００４２】
スリット１１によって幅狭に区切られたカバー部１７は、侵入口１０を基材中心軸１５と平行な方向に跨ぐ金属製連結軸１８を介して、各先端部を基材本体６と連結され、スリット１１によるカバー部１７の剛性の低下を抑えて、カバー部１７の過度の変形を防止するようになっている。
【００４３】
金属製連結軸１８は、その一端側をカバー基材９のほぼ全長に渡って形成された挿入孔に挿入されると共に、他端側を基材本体６のうちの凹部７の外縁付近からその近傍に形成された挿入孔に挿入されている。この金属製連結軸１８は、基材本体６からカバー基材９を抜き出す際、基材本体６に対するカバー基材９の抜き出しを阻害することなく、他端側を基材本体６の挿入孔から基材中心軸１５と平行な方向に抜き出される。
【００４４】
ここで、人工弁形成基材１の材料としては、生体に埋入した際に大きく変形することが無い強度（硬度）を有しており、化学的安定性があり、滅菌などの負荷に耐性があり、生体を刺激する溶出物が無いまたは少ない樹脂が好ましく、例えば、上記の通り、アクリル樹脂等が挙げられるがこれに限定されるものではない。
【００４５】
また、金属製連結軸１８は、比較的に周囲に結合組織２が形成されにくい金属材料からなり、侵入口１０を跨いで、カバー部１７を基材本体６と連結して変形を抑えつつ、金属製連結軸１８の周囲に結合組織２が形成されて侵入口１０を閉塞するのを遅らせることができる。金属製連結軸１８を構成する金属としては、錆び難い金属が採用され、ステンレスやチタン、コバルト、クロム、ニッケルチタン合金などの金属材料を例示することができる。
【００４６】
次に、上記のような人工弁形成基材１を用いて人工弁を生産する方法について説明する。
【００４７】
図４に示すように、この生産方法は、人工弁形成基材１を生体組織材料の存在する環境に設置する「設置工程」と、人工弁形成基材１の周囲及び弁葉形成空間８に結合組織２を形成する「形成工程」と、前記環境から結合組織２で被覆された人工弁形成基材１を取り出す「取出工程」と、人工弁形成基材１から結合組織２を外管部３及び弁葉４を含む管状結合組織体１９として分離する「分離工程」と、カバー基材９のスリット１１の内部に形成された結合組織２を切断して、弁葉４の外面を外管部３の内面から切り離す「切断工程」と、からなる。
【００４８】
＜設置工程＞
人工弁形成基材１を生体組織材料の存在する環境に設置する（図４（ａ−１）、（ｂ−１））。生体組織材料の存在する環境とは、動物の生体内（例えば、皮下や腹腔内への埋入）、又は、動物の生体外において生体組織材料が浮遊する溶液中等の人工環境内が挙げられる。生体組織材料としては、ヒト、イヌ、ウシ、ブタ、ヤギ、ウサギ、ヒツジなどの他の哺乳類動物由来のものや、鳥類、魚類、その他の動物由来のもの、又は人工材料を用いることもできる。
【００４９】
人工弁形成基材１を動物に埋入する場合には、十分な麻酔下で最小限の切開術で行い、埋入後は傷口を縫合する。人工弁形成基材１の埋入部位としては例えば、人工弁形成基材１を受け入れる容積を有する腹腔内、あるいは四肢部、肩部又は背部、腹部などの皮下が好ましい。また、埋入には低侵襲な方法で行うことと動物愛護の精神を尊重し、十分な麻酔下で最小限の切開術で行うことが好ましい。
【００５０】
また、人工弁形成基材１を生体組織材料の存在する環境下へ置く場合には、種々の培養条件を整えてクリーンな環境下で公知の方法に従って細胞培養を行えばよい。
【００５１】
＜形成工程＞
設置工程の後、所定時間が経過することにより、人工弁形成基材１の周囲に結合組織２が形成されると共に、結合組織２が侵入口１０及びスリット１１から弁葉形成空間８に侵入する（図４（ａ−２）、（ｂ−２））。この形成工程においては、侵入口１０に加えて、十分な面積のスリット１１から結合組織２を侵入させる分、比較的に短時間で弁葉形成空間８に結合組織２が形成される。結合組織２は、繊維芽細胞とコラーゲンなどの細胞外マトリックスで構成される。
【００５２】
＜取出工程＞
所定時間の形成工程を経て、弁葉形成空間８に結合組織２が十分に形成された後、結合組織２で被覆された人工弁形成基材１を生体組織材料の存在する環境から取り出す取出工程を行う。
【００５３】
＜分離工程＞
人工弁形成基材１の両端部の結合組織２を除去した後、その結合組織２を除去した部分を摘んで、カバー基材９を基材本体６から基材中心軸１５と平行な方向に抜き出し、管状結合組織体１９を剥離しつつ、基材本体６とカバー基材９とを分解する。
【００５４】
カバー基材９を抜き出す際、基材本体６の嵌合突起１３がカバー基材９の嵌合穴１４から抜き出されると共に、金属製連結軸１８の他端側が基材本体６の挿入孔から抜き出される。また、スリット１１を基材中心軸１５と平行かつカバー部１７の端縁まで形成しているので、スリット１１の内部の結合組織２を破壊することなく、カバー部１７をスリット１１の内部の結合組織２、外管部３及び弁葉４に対してスライドさせながら、カバー基材９を抜き出すことができる。
【００５５】
その後、管状結合組織体１９の内側から、分解した基材本体６及びカバー基材９を取り出すことにより、外管部３及び弁葉４を含む管状結合組織体１９が得られる（図４（ａ−３）、（ｂ−３））。
【００５６】
＜切断工程＞
管状結合組織体１９を取り出した後、カバー基材９のスリット１１の内部に形成された結合組織２を切断して、弁葉４の中央部の外面を外管部３の内面から切り離す。これにより、管状結合組織体１９は、弁葉４の３方を、人工弁形成基材１の侵入口１０に形成された結合組織２を介して、外管部３に接続した形状に加工される。さらに、各弁葉４が径方向内向きに撓んだ際に、他の弁葉４とその先端同士が十分に接触するよう、弁葉４の先端縁をその幅方向の中央が長さ方向に膨らんだ形状に切断することにより、結合組織２からなる人工弁５が得られる（図４（ａ−４）、（ｂ−４））。
【００５７】
図５に示すように、人工弁形成基材１を用いて生産した人工弁５は、例えば、心臓から出る大動脈などの血管に移植して弁機能を付与するためのものであり、内側を流れる流体の圧力によって、外管部３から半径方向内向きに膨出する複数の弁葉４が内外に変位することにより、外管部３の内側の流路を開閉するようになっている。
【００５８】
弁葉４は、それぞれの両側部及び基端部を外管部３に接続され、流路の流れ方向が基端側から先端側に向かうとき、弁葉４が流れによって半径方向外向きに撓んで流路を開く。一方、流路の流れ方向が先端側から基端側に向かうとき、弁葉４と外管部３との間に侵入しようとする流体の圧力によって、弁葉４が半径方向内向きに撓んで流路を閉じる。
【００５９】
各弁葉４には、その先端付近から外管部３との接続部に至る２条の突条２０が形成され、この突条２０が繰り返し変位する弁葉４及びこれと外管部３との接続部を補強している。突条２０は、人工弁５の生産方法の切断工程において、スリット１１の内部に形成された結合組織２を切断して弁葉４と外管部３とを切り離す際、スリット１１の内部の結合組織２を弁葉４の側に残すことによって形成される。
【００６０】
なお、生産された人工弁５を異種移植する場合には、移植後の拒絶反応を防ぐため、脱細胞処理、脱水処理、固定処理などの免疫源除去処理を施すのが好ましい。脱細胞処理としては、超音波処理や界面活性剤処理、コラゲナーゼなどの酵素処理によって細胞外マトリックスを溶出させて洗浄する等の方法があり、脱水処理の方法としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の水溶性有機溶媒で洗浄する方法があり、固定処理する方法としては、グルタアルデヒドやホルムアルデヒドなどのアルデヒド化合物で処理する方法がある。
【００６１】
［第２実施形態］
第２実施形態は、第１実施形態とほぼ同じであるが、図６に示すように、その人工弁形成基材２１は、基材本体６及びカバー基材９の外周側に、内外が連通する外柵２２を設けた構造とされる。
【００６２】
外柵２２は、円板状の端板２３の外周縁から複数の板材２４が互いに周方向に間隔をあけて中心軸方向に突出する構造とされ、端板２３をカバー基材９の端面に重ねると共に、板材２４の先端を基材本体６と一体のフランジ２５に係止して設けられる。
【００６３】
外柵２２を設けて、その各板材２４の周囲に結合組織２を形成しやすくすることにより、基材本体６及びカバー基材９の外周側に、外柵２２を包み込む厚さの結合組織２を形成することができ、この結合組織２によって構成される外管部３を厚くすると共に、強度等の品質を高めることができる。しかも、第１実施形態において説明したとおり、カバー基材９にスリット１１を形成しているので、結合組織２を基材外部から外柵２２の内側に侵入させた上で、さらに、結合組織２をカバー基材９の内側の弁葉形成空間８にまで容易に侵入させることができる。
【００６４】
本実施形態の人工弁形成基材２１を用いた人工弁の生産における分離工程では、フランジ２５から先端を分離して板材２４を引き抜くようにして、外柵２２を外管部３から抜き出せばよい。なお、他の構成は、第１実施形態と同じである。
【００６５】
［第３実施形態］
第３実施形態は、第１実施形態とほぼ同じであるが、図７に示すように、その人工弁形成基材２６は、基材本体２７及びカバー基材２８の外周側に、外管部３に埋設するステント２９を配置したものである。
【００６６】
カバー基材２８のカバー部３０には、その中央に、カバー部３０の全長に渡るスリット３１が形成されると共に、その両側に、侵入口１０の近傍のみに位置するスリット３２が形成されている。また、カバー基材２８の一端側には、弁葉形成空間８の開口３３が形成され、侵入口１０及びスリット３１、３２に加えて、開口３３からも弁葉形成空間８に結合組織２を侵入させるようになっている。
【００６７】
これにより、侵入口１０と、カバー部３０の全長に渡るスリット３１と、カバー基材２８の一端側の開口３３とから、弁葉形成空間８に容易に結合組織２を侵入させることができる。しかも、カバー部３０の全長に渡るスリット３１に加えて、侵入口１０の近傍のみに位置するスリット３２の内部に形成される結合組織２を切断することにより、繰り返し変位する弁葉４と外管部３との接続部を補強する突条を形成することができる。
【００６８】
ステント２９は、ジグザグ状の複数の環状の線材を連結材で連結することにより、全体として拡径可能な筒状に構成され、外管部３にステント２９を埋設した人工弁を移植部位において拡径することにより、人工弁を血管内などに設置するようになっている。このステント２９は、連結材の先端をカバー基材２８のステント保持部３４で保持することにより、基材本体２７及びカバー基材２８の外周側に配置される。ステント保持部３４の近傍では、カバー部３０に切欠３５が形成され、弁葉４の側縁部を外管部３に、より強固に接続するようになっている。
【００６９】
ステント２９を構成する材料としては、例えば、錆び難い金属が採用され、ステンレスやチタン、コバルト、クロム、ニッケルチタン合金などの金属材料を例示することができる。なお、他の構成は、第１実施形態と同じである。
【符号の説明】
【００７０】
１    人工弁形成基材
２    結合組織
３    外管部
４    弁葉
５    人工弁
６    基材本体
７    凹部
８    弁葉形成空間
９    カバー基材
１０  侵入口
１１  スリット
１２  仕切壁
１３  嵌合突起
１４  嵌合穴
１５  基材中心軸
１６  端板
１７  カバー部
１８  金属製連結軸
１９  管状結合組織体
２０  突条
２１  人工弁形成基材
２２  外柵
２３  端板
２４  板材
２５  フランジ
２６  人工弁形成基材
２７  基材本体
２８  カバー基材
２９  ステント
３０  カバー部
３１  スリット
３２  スリット
３３  開口
３４  ステント保持部
３５  切欠
【図１】
2016098877.tif 000003
【図２】
2016098877.tif 000004
【図３】
2016098877.tif 000005
【図４】
2016098877.tif 000006
【図５】
2016098877.tif 000007
【図６】
2016098877.tif 000008
【図７】
2016098877.tif 000009
【国際調査報告】
2016098877.tif 000010
2016098877.tif 000011
2016098877.tif 000012
2016098877.tif 000013