(57)【要約】  がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を指標に用いる、がん患者における発熱性好中球減少症の検出方法、および抗生剤を投与する対象となる発熱性好中球減少症患者の選択方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を含む、がん患者における発熱性好中球減少症の検出方法：
１）がん患者由来の血液検体中の好中球数を測定する工程、
２）前記好中球数が好中球数の基準未満であるか否かを判定する工程
３）がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定する工程、
４）前記ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定値を基準値と比較する工程、および
５）前記測定値が前記基準値よりも高値であるか否かを判定する工程。
【請求項２】
さらに以下の工程を含む、請求項１に記載の検出方法：
６）前記測定値が前記基準値よりも高値である場合に、発熱性好中球減少症が検出されたと判定する工程。
【請求項３】
前記がん患者が、抗がん剤投与および／または放射線照射によるがん治療を受けている患者、および／または骨髄移植の移植前処置を受けた患者である請求項１または２に記載の検出方法。
【請求項４】
前記がん患者が、白血球数、好中球数及び単球数からなる群より選ばれる少なくとも１つが正常値に比べて低値を示す患者である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の検出方法。 
【請求項５】
前記好中球数の基準が、１０００／μＬ未満である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の検出方法。
【請求項６】
前記好中球数の基準が、５００／μＬ未満であるまたは、１０００／μＬ未満で４８時間以内に５００／μＬ未満に減少すると予想される請求項１ないし５のいずれか１項に記載の検出方法。
【請求項７】
前記がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を、免疫学的測定法により測定する請求項１ないし６のいずれか１項に記載の検出方法。
【請求項８】
前記がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を、配列番号２に記載の１６アミノ酸残基からなるペプチドを抗原として作製した抗体を用いて測定する請求項１ないし７のいずれか１項に記載の検出方法。
【請求項９】
前記ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の基準値が５００ｐｇ／ｍＬである請求項１ないし８のいずれか１項に記載の検出方法。
【請求項１０】
前記がん患者が発熱の症状が見られる前の患者である、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の検出方法。
【請求項１１】
以下の工程を含む、抗生剤を投与する対象となる発熱性好中球減少症患者の選択方法：
１）がん患者由来の血液検体中の好中球数を測定する工程、
２）前記好中球数が好中球数の基準未満であるか否かを判定する工程、
３）がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定する工程；
４）前記ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定値を基準値と比較する工程；および
５）前記測定値が前記基準値よりも高値であるか否かを判定する工程。
【請求項１２】
がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定して発熱性好中球減少症を診断するためのキットであって、前記血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定する手段を含むことを特徴とするキット。
【請求項１３】
発熱性好中球減少症患者の治療方法であって、発熱性好中球減少症患者に発熱性好中球減少症治療剤を投与することを含み、前記発熱性好中球減少症患者は、
１）前記がん患者由来の血液検体中の好中球数を測定し、
２）前記好中球数が好中球数の基準未満であり、
３）がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定し、
４）前記ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定値を基準値と比較し、および
５）前記測定値が前記基準値よりも高値である場合に、がん患者が発熱性好中球減少症患者であると判定する、前記治療方法。
【請求項１４】
前記発熱性好中球減少症治療剤が、抗生剤、抗真菌剤及びＧ−ＣＳＦからなる群より選ばれる少なくとも１つである請求項１３に記載の発熱性好中球減少症の治療方法。
【請求項１５】
発熱性好中球減少症患者の治療薬の製造における、発熱性好中球減少症治療剤を有効成分として含有する組成物の使用であって、前記発熱性好中球減少症患者は、
１）がん患者由来の血液検体中の好中球数を測定し、
２）前記好中球数が好中球数の基準未満であり、
３）がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定し、
４）前記ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定値を基準値と比較し、および
５）前記測定値が前記基準値よりも高値である場合に、がん患者が発熱性好中球減少症患者であると判定する、前記使用。
【請求項１６】
前記発熱性好中球減少症治療剤が、抗生剤、抗真菌剤およびＧ−ＣＳＦからなる群より選ばれる少なくとも１つである請求項１５に記載の発熱性好中球減少症治療薬の製造における、発熱性好中球減少症治療剤を有効成分として含有する組成物の使用。
【請求項１７】
発熱性好中球減少症患者検出用キットの製造における、抗ｓＣＤ１４−ＳＴ抗体の使用であって、前記発熱性好中球減少症患者は、
１）がん患者由来の血液検体中の好中球数を測定し、
２）前記好中球数が好中球数の基準未満であり、
３）がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定し、
４）前記ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定値を基準値と比較し、および
５）前記測定値が前記基準値よりも高値である場合に、がん患者が発熱性好中球減少症患者であると判定する、前記使用。
【請求項１８】
前記キットが免疫学的測定法キットである、請求項１７に記載の発熱性好中球減少症検出用キットの製造における、抗ｓＣＤ１４−ＳＴ抗体の使用。
【請求項１９】
前記抗ｓＣＤ１４−ＳＴ抗体は、配列番号２に記載の１６アミノ酸残基からなるペプチドを抗原として作製した抗体である、請求項１７ないし請求項１８に記載の発熱性好中球減少症検出用キットの製造における、抗ｓＣＤ１４−ＳＴ抗体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｓＣＤ１４−ＳＴ（別名：プレセプシン（登録商標））を用いる、発熱性好中球減少症の検出方法、抗生剤を投与する対象となる発熱性好中球減少症患者の選択方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
がん患者は、抗がん剤投与および／または放射線治療によるがん治療や骨髄移植の移植前処理を受けることで骨髄にダメージを受け、白血球が減少する等の影響を受ける。特に血液中の好中球が減少すると発熱する危険性が高く、例えば、抗がん薬治療後の好中球減少時に、結腸・直腸がんでは５．８〜１４．６％、肺がんでは３．７〜２８％、乳がんでは２〜３４％、悪性リンパ腫では１８〜４８％の頻度で発熱が起こるという報告がある（発熱性好中球減少症（ＦＮ）診療ガイドライン：日本臨床腫瘍学会編集、南江堂発行、２０１２年（以下、非特許文献１ということがある）。また、好中球減少時に発熱すると、時として重症化して死に至ることもあるため、できる限り早期に病態を把握し、適切な治療を開始する必要があるとされている。【０００３】
好中球減少時の発熱症状に対して、発熱性好中球減少症（febrile neutropenia：以下、ＦＮということがある）の病名が提唱され、日本でも１９９８年にＦＮガイドラインが作成された。発熱性好中球減少症は、好中球数が５００／μＬ（５００個／ｍｍ３）未満、または１０００／μＬ未満で４８時間以内に５００／μＬ未満に減少すると予測される状態で、かつ腋窩温３７．５℃以上（口腔内温３８℃以上）の発熱を生じた場合と定義されている。ＦＮの発熱の原因には、細菌や真菌による発熱、薬剤熱、腫瘍熱等があり、事後的にも原因が特定されない発熱（不明熱）もある。ＦＮの原因特定に当たり、血液培養による原因微生物の特定が行われるが、判定には２４〜４８時間要するだけでなく、その検出率は１０％以下と報告されている（田村和夫、感染症学雑誌、８０（４）：３５８−３６５  ２００６年）。【０００４】
また、既存のマーカーであるＣＲＰやＰＣＴもＦＮの検出用マーカーとしての使用可能性が検討されているが、感受性および特異性の観点から満足できるレベルには達していない。非特許文献１には、「ＦＮにおける血清Ｃ反応性蛋白（Ｃ−reactive protein：ＣＲＰ）、プロカルシトニン（precalsitonin：ＰＣＴ）の測定は、細菌感染症や真菌感染症を評価する副次的な指標として有用である。」と記載されているが、「ＦＮ初期には基準値内にとどまることもあるので、ＣＲＰ、ＰＣＴが陰性でも抗菌薬治療が不要とする根拠とはしない。」と記載されている。【０００５】
従って、ＦＮはできる限り早期に病態を把握し、適切な治療を開始する必要があるにもかかわらず、発症時に疾患を検出する適切なバイオマーカーがなく、発症後の原因特定ができない場合が多いという課題がある。
そのためＦＮでは、原因が特定できていなくても経験的治療（エンピリック治療）として、抗生剤の投与が行われている。ＦＮ発症時の原因の特定が困難なだけでなく、発症後も原因特定の難しさや致死的になり得るという危険性から、抗生剤の投与終期を決めることが困難であり、本来不要な期間まで継続されることが多いため、耐性菌の発生や医療経済面からも課題があると考えられている。【０００６】
また、別の問題として、高齢者やステロイド投与患者では、発熱が抑えられていることが多く、抗生剤の投与等の適切な処置が取れず急速に重症化するという問題がある。
したがって、好中球減少症の発熱前、または発熱と同時に発熱性好中球減少症を検知できる検出方法が望まれている。また、がん治療は、副作用により治療を中断することもあり、がん治療の十分な効果を得るためには、副作用の適切な把握と対処が必要であり、ＦＮの検知によりがん治療の適切な継続が期待される。
抗がん剤投与および／または放射線照射を受けた患者は、口内炎や消化管の粘膜障害をきたし皮膚や粘膜のバリアが破綻する結果、菌の侵入を許し、菌血症を起こす危険性が高くなる。腫瘍による気道、消化管、胆管、尿路の閉塞も感染症の発症リスクとなる。また、好中球減少の持続期間が長くなるほどＦＮを起こす頻度が高くなる。【０００７】
細菌感染を伴う全身炎症性症候群である敗血症の診断マーカーとして、ｓＣＤ１４−ＳＴ（可溶性ＣＤ１４抗原サブタイプ、別名：プレセプシン）が有用であることが報告されている（国際公開第２００５／１０８４２９号）。また、ｓＣＤ１４−ＳＴは、食細胞が外来微生物や異物を貪食し消化する過程で産生されること、関節炎のような局所における自己免疫反応や感染に伴う貪食が生じている疾患において、関節液中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度が上昇することを検出可能であることが報告されている（国際公開第２００９／１４２３０３号）。しかし、ｓＣＤ１４−ＳＴは、白血球が外来微生物や異物を貪食し消化する過程で産生されるため、好中球が減少している状態で高値を示すことは考えられたことはなかった。
むしろ、ｓＣＤ１４−ＳＴは、免疫応答細胞（白血球）から産生されるため、化学療法で白血球が減少している患者では菌感染があっても高値を示さないと考えられていた（Ｕｒｂｏｎａｓら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ６２（１）：３４−３７  ２０１３年）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、がん患者における発熱性好中球減少症を高感度に検出する方法を提供することにある。また、本発明の課題は、抗がん剤投与および／または放射線照射により、好中球減少が生じている患者における発熱性好中球減少症を高感度に検出する方法を提供することにある。また、抗生剤を投与する対象となる発熱性好中球減少症患者を適切なタイミングで選択できる方法を提供することを課題とする。更に、本発明は発熱性好中球減少症患者における抗生剤の適正使用という課題を解決することにある。
具体的には、抗生剤投与中止タイミング決定方法、投与している抗生剤の種類および／または投与経路の変更タイミングの決定方法、抗生剤投与に加えてまたは代わって抗真菌剤および／またはＧ−ＣＳＦを投与するタイミングの決定方法、および発熱前のＦＮ患者の検出または予測方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、ＦＮ発症時とＦＮ発症から７２時間以内における血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の値は、持続的に高値を示すこと、特にＦＮ発症（発熱）時にｓＣＤ１４−ＳＴ濃度が上昇するとの知見に基づき、がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定して発熱性好中球減少症を高感度に検出する方法を発明した。
より詳細には、本発明は以下に記載するとおりである。【００１０】
本発明は以下に記載する検出方法、選択方法、決定方法または治療方法を提供する。
（１−１）がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を指標に用いる、がん患者における発熱性好中球減少症の検出方法。
（１−２）がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定する、がん患者における発熱性好中球減少症の検出方法。
（１−３）以下の工程を含む、がん患者における発熱性好中球減少症の検出方法：
１）がん患者由来の血液検体中の好中球数を測定する工程、
２）前記好中球数が好中球数の基準未満であるか否かを判定する工程、
３）がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定する工程、
４）前記ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定値を基準値と比較する工程、および
５）前記測定値が前記基準値よりも高値であるか否かを判定する工程。【００１１】
（１−４）さらに以下の工程を含む、上記（１−３）または（１−４）に記載の検出方法：
６）前記測定値が前記基準値よりも高値である場合に、がん患者が発熱性好中球減少症であると判定する工程。
（１−５）以下の工程を含む、発熱性好中球減少症の検出方法：
１）好中球数が基準未満であるがん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定する工程、
２）前記ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定値を基準値と比較する工程、および
３）前記測定値が前記基準値よりも高値であるか否かを判定する工程。
（１−６）さらに以下の工程を含む、上記（１−５）に記載の検出方法：
４）前記測定値が前記基準値よりも高値である場合に、がん患者が発熱性好中球減少症であると判定する工程。
（１−７）前記がん患者が腋窩温を測定し、３７．５℃以上であると判定された患者である、上記（１−５）または（１−６）に記載の発熱性好中球減少症の検出方法。
（１−８）前記がん患者が、抗がん剤投与および／または放射線照射によるがん治療を受けている患者、および／または骨髄移植の移植前処置を受けた患者である、上記（１−１）ないし（１−７）のいずれかに記載の検出方法。
（１−９）前記がん患者が、白血球数、好中球数及び単球数からなる群より選ばれる少なくとも１つが正常値に比べて低値を示す患者である上記（１−１）ないし（１−８）のいずれかに記載の検出方法。【００１２】
（１−１０）前記好中球数の基準が１０００／μＬ未満である、上記（１−１）ないし（１−９）のいずれかに記載の検出方法。
（１−１１）前記好中球数の基準が、５００／μＬ未満である、または１０００／μＬ未満で４８時間以内に５００／μＬ未満に減少すると予測される、上記（１−１）ないし（１−１０）のいずれかに記載の検出方法。
（１−１２）前記がん患者が発熱の症状が見られる前の患者である、上記（１−１）ないし（１−１１）のいずれかに記載の検出方法。
（１−１３）前記がん患者が、６５歳以上であるおよび／またはステロイドを投与されている患者である、上記（１−１）ないし（１−１２）のいずれかに記載の検出方法。
（１−１４）前記がん患者が、白血球数の減少した患者である、上記（１−１）ないし（１−１３）のいずれかに記載の検出方法。
（１−１５）前記がん患者が、白血球数０〜３０００／μＬ以下の患者である、上記（１−１）ないし（１−１４）のいずれかに記載の検出方法。
（１−１６）前記がん患者が、白血球数０〜１０００／μＬ以下の患者である、上記（１−１）ないし（１−１５）のいずれかに記載の検出方法。
（１−１７）前記がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を、免疫学的測定法により測定する、上記（１−１）ないし（１−１６）のいずれかに記載の検出方法。
（１−１８）前記がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を、配列番号２に記載の１６アミノ酸残基からなるペプチドを抗原として作製した抗ｓＣＤ１４−ＳＴ抗体を用いて測定する、上記（１−１）ないし（１−１７）のいずれかに記載の検出方法。
（１−１９）前記ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の基準値が５００ｐｇ／ｍＬである、上記（１−１）ないし（１−１８）のいずれかに記載の検出方法。【００１３】
（２−１）がん治療を受けている患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を指標に用いる、抗生剤を投与する対象となる発熱性好中球減少症患者の選択方法。
（２−２）がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定する工程を含む、がん患者における抗生剤を投与する対象となる発熱性好中球減少症患者の選択方法。
（２−３）以下の工程を含む、抗生剤を投与する対象となる発熱性好中球減少症患者の選択方法：
１）がん患者由来の血液検体中の好中球数を測定する工程、
２）前記好中球数が好中球数の基準未満であるか否かを判定する工程、
３）がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定する工程、
４）前記ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定値を基準値と比較する工程、および
５）前記測定値が前記基準値よりも高値であるか否かを判定する工程。
（２−４）さらに以下の工程を含む、上記（２−３）に記載の選択方法：
６）前記測定値が前記基準値よりも高値である場合に、がん患者が発熱性好中球減少症であると判定する工程。【００１４】
（２−５）以下の工程を含む、抗生剤を投与する対象となる発熱性好中球減少症患者の選択方法：
１）好中球数が基準未満であるがん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定する工程、
２）前記ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定値を基準値と比較する工程、および
３）前記測定値が前記基準値よりも高値であるか否かを判定する工程。
（２−６）さらに以下の工程を含む、上記（２−５）に記載の選択方法：
４）前記測定値が前記基準値よりも高値である場合に、がん患者が発熱性好中球減少症であると判定する工程。
（２−７）前記がん患者が腋窩温を測定し、３７．５℃以上であると判定された患者である、上記（２−５）または（２−６）に記載の発熱性好中球減少症の検出方法。
（２−８）前記がん患者が、抗がん剤投与および／または放射線照射によるがん治療を受けている患者、および／または骨髄移植の移植前処置を受けた患者である、上記（２−１）ないし（２−７）のいずれかに記載の選択方法。
（２−９）前記がん患者が、白血球数、好中球数及び単球数からなる群より選ばれる少なくとも１つが正常値に比べて低値を示す患者である上記（２−１）ないし（２−８）のいずれかに記載の検出方法。【００１５】
（２−１０）前記好中球数の基準が、１０００／μＬ未満である、上記（２−１）ないし（２−９）のいずれかに記載の選択方法。
（２−１１）前記好中球数の基準が、５００／μＬ未満である、または１０００／μＬ未満で４８時間以内に５００／μＬ未満に減少すると予測される、上記（２−１）ないし（２−１０）のいずれかに記載の選択方法。
（２−１２）前記がん患者が発熱の症状が見られる前の患者である、上記（２−１）ないし（２−１１）のいずれかに記載の選択方法。
（２−１３）前記がん患者が、６５歳以上であるおよび／またはステロイドを投与されている患者である、上記（２−１）ないし（２−１２）のいずれかに記載の選択方法。
（２−１４）前記抗生剤が、抗生剤、抗真菌剤及びＧ−ＣＳＦからなる群より選ばれる少なくとも１つを含む発熱性好中球減少症治療剤であってもよい、上記（２−１）ないし（２−１３）のいずれかに記載の選択方法。【００１６】
（３−１）がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を指標に用いる、抗生剤が投与されている発熱性好中球減少症患者における前記抗生剤の投与終了または投与経路変更タイミングの決定方法。
（３−２）がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定する工程を含む、抗生剤が投与されている発熱性好中球減少症患者における前記抗生剤の投与終了または投与経路変更タイミングの決定方法。
（３−３）以下の工程を含む、抗生剤が投与されている発熱性好中球減少症患者における前記抗生剤の投与終了または投与経路変更タイミングの決定方法：
１）がん患者由来の血液検体中の好中球数を測定する工程、
２）前記好中球数が好中球数の基準未満であるか否かを判定する工程、
３）がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定する工程、
４）前記ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定値を予め定めた基準値と比較する工程、および
５）前記測定値が前記予め定めた基準値以下であるか否かを判定する工程。
（３−４）さらに以下の工程６）または７）を含む、上記（３−３）に記載の決定方法：
６）前記測定値が前記基準値以下である場合に、前記がん患者に対する前記抗生剤の投与終了を決定する工程。
７）前記測定値が前記基準値以下である場合に、前記がん患者に対する前記抗生剤の投与経路変更を決定する工程。
（３−５）前記投与経路の変更が、経静脈投与から経口投与への変更である、上記（３−１）ないし（３−４）のいずれかに記載の決定方法。
（３−６）前記がん患者が６５歳以上であるおよび／またはステロイドを投与されている患者である、上記（３−１）ないし（３−５）のいずれかに記載の決定方法。
（３−７）前記抗生剤が、抗生剤、抗真菌剤及びＧ−ＣＳＦからなる群より選ばれる少なくとも１つを含む発熱性好中球減少症治療剤であってもよい、上記（３−１）ないし（３−６）のいずれかに記載の決定方法。【００１７】
（４−１）がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を指標に用いる、抗生剤が投与されている発熱性好中球減少症患者における前記抗生剤の種類変更または、抗生剤に加えてまたは抗生剤に代わって抗真菌剤および／またはＧ−ＣＳＦを投与するタイミングの決定方法。
（４−２）がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定する工程を含む、抗生剤が投与されている発熱性好中球減少症患者における前記抗生剤の種類変更または、抗生剤に加えてまたは抗生剤に代わって抗真菌剤および／またはＧ−ＣＳＦ投与タイミングの決定方法。
（４−３）以下の工程を含む、抗生剤が投与されている発熱性好中球減少症患者における前記抗生剤の種類変更または、抗生剤に加えてまたは抗生剤に代わって抗真菌剤および／またはＧ−ＣＳＦ投与タイミングの決定方法：
１）がん患者由来の血液検体中の好中球数を測定する工程、
２）前記好中球数が好中球数の基準未満であるか否かを判定する工程、
３）がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定する工程、
４）前記ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定値を予め定めた基準値と比較する工程、および
５）前記測定値が前記予め定めた基準値以上であるか否かを判定する工程。
（４−４）さらに以下の工程６）または７）を含む、上記（４−３）に記載の決定方法：
４）前記測定値が前記基準値以上である場合に、前記がん患者に対する前記抗生剤の種類変更を決定する工程。
５）前記測定値が前記基準値以上である場合に、前記がん患者に対する前記抗生剤に加えてまたは抗生剤に代わって抗真菌剤および／またはＧ−ＣＳＦの投与を決定する工程。
（４−５）前記がん患者が６５歳以上であるおよび／またはステロイドを投与されている患者である、上記（４−１）ないし（４−４）のいずれかに記載の決定方法。【００１８】
（５−１）がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を指標に用いる、抗生剤を投与することによる、発熱性好中球減少症患者の治療方法。
（５−２）がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定する、抗生剤を投与することによる、発熱性好中球減少症患者の治療方法。
（５−３）下記の工程を含むことを特徴とする、発熱性好中球減少症患者を治療する方法：
１）がん患者由来の血液検体中の好中球数を測定する工程、
２）前記好中球数が好中球数の基準未満であるか否かを判定する工程、
３）がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴを測定する工程、
４）検体中のｓＣＤ１４−ＳＴの測定値を指標とし、抗生剤を投与するがん患者を選択する工程、および
５）選択されたがん患者に対し抗生剤を投与する工程。
（５−４）前記２）検体中のｓＣＤ１４−ＳＴの測定値を指標とし、抗生剤を投与するがん患者を選択する工程が、下記の２−１）および２−２）の工程を含むことを特徴とする、上記（５−３）に記載の治療方法：
２−１）検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ測定値を基準値と比較する工程、および
２−２）検体の測定値が基準値より高値である場合、抗生剤の投与対象として患者を選択する工程。
（５−５）さらに下記の工程を含むことを特徴とする、上記（５−３）または（５−４）に記載の治療方法：
４）抗生剤が投与されているがん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴを経時的に測定する工程、
５）検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ測定値を予め定めた基準値と比較する工程、および
６）検体の測定値が予め定めた基準値以下の場合、抗生剤の投与終了を決定する工程。
（５−６）前記がん患者が発熱の症状が見られない患者である、上記（５−１）ないし（５−５）のいずれかに記載の治療方法。
（５−７）前記がん患者が、６５歳以上であるおよび／またはステロイドを投与されている患者である上記（５−１）ないし（５−６）のいずれかに記載の治療方法。
（５−８）前記抗生剤が、抗生剤、抗真菌剤及びＧ−ＣＳＦからなる群より選ばれる少なくとも１つを含む発熱性好中球減少症治療剤であってもよい、上記（５−１）ないし（５−７）のいずれかに記載の治療方法。【００１９】
また、本発明は以下に記載するキットを提供する。
（６−１）がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定して発熱性好中球減少症を検出するための検出キットであって、血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定手段を含む、発熱性好中球減少症の検出キット。
（６−２）上記ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定手段が、免疫測定法による測定手段である上記（６−１）に記載の発熱性好中球減少症の検出キット。
（７）発熱性好中球減少症を検出するためのｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定手段を含むキットを製造するための抗ｓＣＤ１４−ＳＴ抗体および／または組換え型可溶性ＣＤ１４フラグメントの使用。
（８−１）発熱性好中球減少症患者検出用キットの製造における、抗ｓＣＤ１４−ＳＴ抗体の使用であって、前記発熱性好中球減少症患者は、
１）がん患者由来の血液検体中の好中球数を測定し、
２）前記好中球数が好中球数の基準未満であり、
３）がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定し、
４）前記ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定値を基準値と比較し、および
５）前記測定値が前記基準値よりも高値である場合に、がん患者が発熱性好中球減少症患者であると判定する、前記使用。
（８−２）前記キットが免疫学的測定法キットである、上記（８−１）に記載の発熱性好中球減少症検出用キットの製造における、抗ｓＣＤ１４−ＳＴ抗体の使用。
（８−３）前記抗ｓＣＤ１４−ＳＴ抗体は、配列番号２に記載の１６アミノ酸残基からなるペプチドを抗原として作製した抗ｓＣＤ１４−ＳＴ抗体である、上記（８−１）ないし（８−２）に記載発熱性好中球減少症検出用キットの製造における、抗ｓＣＤ１４−ＳＴ抗体の使用。【００２０】
さらに、本発明は以下に記載する血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定値の用途を提供する。
（９−１）発熱性好中球減少症を検出するための、ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定値の用途。
（９−２）発熱性好中球減少症患者を選択するための、ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定値の用途。
（９−３）抗生剤が投与されている発熱性好中球減少症患者における前記抗生剤の投与終了または投与経路変更タイミングを決定するための、ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定値の用途。
（９−４）抗生剤が投与されている発熱性好中球減少症患者における前記抗生剤の種類変更または、抗生剤に加えてまたは抗生剤に代わって抗真菌剤および／またはＧ−ＣＳＦ投与タイミングの決定するための、ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定値の用途。【００２１】
本発明は以下に記載する発熱性好中球減少症患者の治療薬の製造における、発熱性好中球減少症治療剤を有効成分として含有する組成物の使用を提供する。
（１０−１）発熱性好中球減少症患者の治療薬の製造における、発熱性好中球減少症治療剤を有効成分として含有する組成物の使用であって、前記発熱性好中球減少症患者は、
１）がん患者由来の血液検体中の好中球数を測定し、
２）前記好中球数が好中球数の基準未満であり、
３）がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定し、
４）前記ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定値を基準値と比較し、および
５）前記測定値が前記基準値よりも高値である場合に、がん患者が発熱性好中球減少症患者であると判定する、前記使用。
（１０−２）前記発熱性好中球減少症治療剤が、抗生剤、抗真菌剤及びＧ−ＣＳＦからなる群より選ばれる少なくとも１つである上記（１０−１）に記載の発熱性好中球減少症患者の治療薬の製造における、発熱性好中球減少症治療剤を有効成分として含有する組成物の使用。
【発明の効果】
【００２２】
本発明方法によれば、高感度で発熱性好中球減少症を検出する方法を提供することができる。また、高感度で発熱性好中球減少症が検出できる発熱性好中球減少症検出キットが提供される。更に、発熱性好中球減少症患者における抗生剤の投与中止タイミングの決定方法、投与している抗生剤の種類および／または投与経路の変更タイミングの決定方法、抗生剤投与に加えてまたは代わって抗真菌剤および／またはＧ−ＣＳＦを投与するタイミングの決定方法、および発熱前のＦＮ患者の検出またはＦＮ患者を予測する方法が提供される。また、これらの方法により、発熱性好中球減少症患者において予後を改善する、抗生剤の投与期間を最適化することにより不要な抗生剤投与を減らし抗生剤の副作用を低減する、または抗生剤使用量の減少による医療コストを低減することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、ＦＮ発熱前、発熱時、発熱後の検体におけるｓＣＤ１４−ＳＴ（プレセプシン）濃度とＰＣＴ（プロカルシトニン）濃度との比較を示すグラフである。「発熱後」とは、「発熱時」を除く発熱から７２時間以内の検体を示す。なお、図中の「＊」は、「発熱前」に対してｐ＜0.001で有意差があることを示す。
【図２】図２は、ＦＮの原因別のｓＣＤ１４−ＳＴ（プレセプシン）濃度とＰＣＴ（プロカルシトニン）濃度との比較を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
以下、本発明について詳細に説明する。
［ｓＣＤ１４−ＳＴ］
ｓＣＤ１４−ＳＴ（可溶性ＣＤ１４抗原サブタイプ、別名：プレセプシン（Ｐｒｅｓｅｐｓｉｎ））は可溶性ＣＤ１４の分子種の一つであり、非還元条件下ＳＤＳ−ＰＡＧＥにおいて分子量１３±２ｋＤａに泳動されることを特徴とし、ＣＤ１４のＮ端部を保持しているものである。また、ｓＣＤ１４−ＳＴは全長ＣＤ１４と比べると、Ｃ端側が大きく欠失したアミノ酸配列を有しており、両者は立体構造の点で異なるため、異なる免疫原性を示す。そのため、結合する抗体により両者を区別することが可能であり、ｓＣＤ１４−ＳＴは配列番号２に記載の１６アミノ酸残基からなるペプチドを抗原として作製した抗体に特異的に結合する、という性質を有する。さらに、ｓＣＤ１４−ＳＴは、配列番号３に記載のアミノ酸配列の１７番目〜２６番目からなるペプチドに結合する抗体に特異的に結合すること、３Ｃ１０抗体に結合しないこと、ＭＥＭ−１８抗体に結合しないこと、ＬＰＳ結合能を有さないこと、ヒト血液から得られうること、という特徴のうち任意の一つ以上を付け加えることができる。ｓＣＤ１４−ＳＴはアミノ酸配列としては、Ｎ末端配列に配列番号１のアミノ酸配列を有する、という特徴を有し、より詳細には、Ｎ末端が配列番号３に記載のアミノ酸配列の１位であり、Ｃ末端が配列番号３に記載のアミノ酸配列の５９〜９０位のいずれかである、という特徴により特定することができる。ｓＣＤ１４−ＳＴは詳細には国際公開第２００５／１０８４２９号に開示されている。本明細書中においてｓＣＤ１４−ＳＴは、特に断りのない限りヒトｓＣＤ１４−ＳＴを意味する。
【００２５】
血液検体としては、特に限定されず、全血、血漿、血清のいずれを用いてもよい。また、血液検体は採血後、ＥＤＴＡ、ヘパリン、クエン酸等の抗凝固剤を加えた検体でもよい。
【００２６】
血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴの測定は公知の手法または公知の装置により行うことができる。例えば、国際公開第２００４／０４４００５号または国際公開第２００５／１０８４２９号に開示されているｓＣＤ１４−ＳＴを特異的に検出する免疫学的測定系を用いることができる。具体的には、配列番号２に記載の１６アミノ酸残基からなるペプチドを抗原として作製した抗体（Ｓ６８抗体）と、配列番号３に記載のアミノ酸配列の１７位〜２６位からなるペプチドに結合する抗体または該抗体と競合する抗体（Ｆ１１０６−１３−３抗体またはＦ１０３１−８−３抗体）との組み合わせによるサンドイッチ免疫測定系が好適である。これらの抗体は、好ましくは、ラット（由来）抗体、マウス（由来）抗体、又はウサギ（由来）抗体のいずれかである。特に、配列番号２に記載の１６アミノ酸残基からなるペプチドを抗原として作製した抗体は、ｓＣＤ１４−ＳＴ特異抗体であり、単独でｓＣＤ１４−ＳＴの検出が可能である。配列番号２に記載の１６アミノ酸残基からなるペプチドを抗原として作製した抗体は、ｓＣＤ１４−ＳＴに対し解離定数（Ｋｄ）として１０−９Ｍ未満の親和性を示す。配列番号２に記載の１６アミノ酸残基からなるペプチドを抗原として作製した抗体は、好ましくはウサギ抗体又はウサギ由来抗体である。
【００２７】
血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定値は定量値、半定量値または定性値のいずれを用いてもよい。半定量値を用いる場合、ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を０、１、２、３あるいは−、＋、＋＋、＋＋＋、といった段階で表示できる。この段階は、定量的なｓＣＤ１４−ＳＴ濃度と相関するので、ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度が予め定めた基準値以上であるかどうかは、半定量の段階表示と定量的なｓＣＤ１４−ＳＴ濃度との相関関係に基づき判断すればよい。あるいは、半定量の場合、基準値未満を０または−といった段階に設定してもよい。定性値を用いる場合、基準値未満である場合を陰性とし、基準値以上である場合を陽性となるよう設定すればよい。
【００２８】
本発明においては、がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定は、経時的に行ってもよい。測定を経時的に行うことにより、検出、選択または決定を、より適切なタイミングで行うことができるからである。
特に、抗生剤を投与する場合には、投与対象患者の選択、投与開始、投与する抗生剤の種類変更、投与経路の変更、投与終了および／または投与継続を適切に選択または決定することで、ＦＮの適切な治療および／または急速なＦＮの重症化を防ぐことが可能となる。測定の時期としては、好中球減少が確認されて以後、最初のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度測定日から、１日ごと、２日ごと、あるいは３日目、５日目、７日目など適宜設定すればよい。
【００２９】
本発明において、基準値は、正常人およびＦＮ患者の集団を識別するために予め設定される血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度である。本発明の検出方法、患者の選択方法、タイミングの決定方法、治療方法で用いる基準値は、同一でもよく、必要な場合は異なる値を用いてもよい。個々の患者群、患者個人、または測定時の条件によって同一基準値を用いてもよいし異なる基準値を用いてもよい。
基準値は、偽陽性と偽陰性とのバランスがとれるようにスクリーニング効率がよい値に設定してもよいし、発熱性好中球減少症患者の出現頻度が急激に上昇し始める値に設定してもよいし、病理学的・生理学的に理論づけられた値に設定してもよいし、統計的に定められた値に設定してもよい。
より詳細には、基準値は、例えば、医学的に健康な人の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定値の平均値および標準偏差（ＳＤ）を求め、平均値＋０．５ＳＤ〜＋５ＳＤの範囲内、具体的には、平均値＋ＳＤ、平均値＋２ＳＤ、平均値＋３ＳＤなどに設定してもよいし、前記平均値の５〜９５、１０〜９０、１５〜８５または２５〜７５パーセンタイル値に設定してもよい。基準値は、前記平均値＋２ＳＤまたは平均値＋３ＳＤに設定することが好ましい。具体的な数値としては、４００ｐｇ／ｍＬ〜６００ｐｇ／ｍＬが挙げられ、５００ｐｇ／ｍＬ〜６００ｐｇ／ｍＬが好ましく、より好ましくは６００ｐｇ／ｍＬであるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
［発熱性好中球減少症（ＦＮ）の最終診断］
ＦＮの最終診断は、従来公知の診断基準に従って行うことができる。
発熱性好中球減少症は、ＦＮガイドライン（１９９８年：日本）によれば、好中球数が５００／μＬ（５００個／ｍｍ３）未満、または１０００／μＬ未満で４８時間以内に５００／μＬ未満に減少すると予測される状態で、かつ腋窩温３７．５℃以上（口腔内温３８℃以上）の発熱を生じた場合を、発熱性好中球減少症（febrile neutropenia：ＦＮ）と定義される。
【００３１】
[好中球]
好中球数の測定は、血球計算器を用いて行うことができる。
好中球数の測定頻度は、抗がん剤投与および／または放射線照射の前日または当日から、１日ごと、２日ごとなど適宜設定すればよい。
発熱性好中球減少症における好中球数の基準は、５００／μＬ（５００個／ｍｍ３）未満、または１０００／μＬ未満で４８時間以内に５００／μＬ未満に減少すると予測される状態と定義されている。なお、健常人における好中球数は、２０００〜６０００／μＬである。
好中球数が減少した状態は、がん治療における抗がん剤投与または放射線照射、骨髄移植における移植前処置としての抗がん剤投与および放射線照射、または再生不良性貧血等の造血器疾患等において生じる。
【００３２】
好中球数が減少し、ＦＮに至る可能性が高いがん治療に用いられる抗がん剤は、シスプラチン、イリノテカン、ビノレルビン、カルボプラチン、パクリタキセル、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ドセタキセル、ゲフィチニブ、ペメトレキサド、エトポシド、トポテカン、アムルビシン、フルオロウラシル、カペシタビン、トラスツズマブ、カペシタビン、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（ＴＳ−1）、オキサリプラチン、ベバシズマブ、エルプラット、パニツムマブ、カンプトテシン１１、アドリアマイシン、シクロホスファミド、メトトレキサート、エリブリン、カルボプラチン、ビンブラスチン、ブレオマイシン、リツキシマブ、ビンクリスチン、プレドニゾロン、イホスファミド、ダカルバシン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの抗がん剤が投与されるがんは、具体的には、非小細胞がん、小細胞がん、頭頸部がん、胃がん、直腸結腸がん、胆道がん、乳がん、卵巣がん、膀胱がん、胚細胞腫瘍、悪性リンパ腫、肉腫、白血病、骨髄異形成症候群等があるが特に限定されない。また、骨髄移植の移植前処置に使用される抗がん剤としては、メルファラン、ブスルファン等が挙げられる。
抗がん剤の投与量、投与期間、投与部位等により、好中球数の減少数は異なる。その他に、がん治療や骨髄移植の移植前処置として、Ｘ線、電子線、γ線等の放射線照射も行われ、照射量、照射期間、照射部位等によって異なるが、好中球数が減少する。
また、白血病や再生不良性貧血などの造血器疾患患者に提供者の正常な骨髄細胞を静脈内に注入して移植する治療である骨髄移植を行う際に、移植前処置として患者の造血組織および腫瘍化した細胞を根絶するために、多量の抗がん剤投与および放射線照射が行われ、これらの過程でも好中球数が減少した状態を経ることとなる。
【００３３】
[白血球]
白血球数の測定は、血球計算器を用いて行うことができる。
白血球数の測定頻度は、抗がん剤投与および／または放射線照射の前日または当日から、１日ごと、２日ごとなど適宜設定すればよい。
本発明においてがん患者の白血球数は特に制限されるものではないが、例えば、白血球数が健常人に比較して減少していることが好ましい。また、がん患者の白血球数が３０００／μＬ（３０００個／ｍｍ３）以下、又は１０００／μＬ（１０００個／ｍｍ３）以下である場合にも、本発明はその効果を奏しうるため、がん患者の白血球数は上述した範囲であることがより好ましい。なお、健常人における白血球数は、４０００〜８０００／μＬである。
【００３４】
[単球]
単球数の測定は、血球計算器を用いて行うことができる。
単球数の測定頻度は、抗がん剤投与および／または放射線照射の前日または当日から、１日ごと、２日ごとなど適宜設定すればよい。
本発明においてがん患者の単球数は特に制限されるものではないが、例えば、単球数が健常人に比較して減少していることが好ましい。また、がん患者の単球数が３００／μＬ（３００個／ｍｍ３）以下、又は１００／μＬ（１００個／ｍｍ３）以下である場合においても、本発明はその効果を奏しうるため、がん患者の単球数は上述した範囲であることがより好ましい。なお、健常人における単球数は、３００〜７００／μＬである。
【００３５】
［発熱性好中球減少症治療剤］
発熱性好中球減少症治療剤としては、発熱性好中球減少症の治療に有効である薬剤であればよく、特に限定されるものではない。例えば、抗生剤、抗真菌剤、Ｇ−ＣＳＦ、及びこれらの混合物等が挙げられる。
【００３６】
［抗生剤］
ＦＮ患者に投与する抗生剤は特に限定されないが、セフェピム、タゾバクタム、ピペラシン、イミペネム、シラスタチン、メロペネム、セフタジジム、セフピロム、セフォゾプラン、ビアペネム、パニペネム、ベタミプロン、ドリペネム、タゾバクタム、ピペラシリン、カルバペネム系薬剤、セファロスポリン系薬剤、クリンダマイシン等が挙げられる。多くの場合、ＦＮの治療においては第一選択として抗緑膿菌作用を有するβ−ラクタム薬であるセフェピム、タゾバクタム、ピペラシン、イミペネム、シラスタチン、メロペネム、セフタジジム、セフピロム、セフォゾプラン、ビアペネム、パニペネム、ベタミプロン、ドリペネム等が使用される。ＦＮの治療にあたり、抗生剤が奏功しない場合、別の抗生剤に変更すること、または別の抗生剤と併用することがある。
ＦＮの治療において通常抗生剤は経静脈投与されるが、解熱等の検査所見や臨床所見により抗生剤が奏功したことが確認された場合、抗生剤の投与終了の他に、経口投与の投与経路に変更されることがある。
【００３７】
また、抗生剤に代えて、または抗生剤とともに、抗真菌剤を用いてもよい。また、ＦＮ高リスク患者で抗生剤無応答の場合は顆粒球コロニー刺激因子（以下、Ｇ−ＣＳＦということがある）の投与を考慮してもよい。
顆粒球コロニー刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor、G-CSF）は、サイトカインの一種で顆粒球産出の促進、好中球の機能を高める作用がある。遺伝子組換えヒトＧ‐ＣＳＦ製剤は、がん化学療法による好中球減少症や再生不良性貧血に伴う好中球減少症に用いられる。フィルグラスチム（filgrastim、商品名グラン）、ナルトグラスチム（Nartograstim、商品名ノイアップ）、レノグラスチム（Lenograstim、商品名ノイトロジン）などの医薬品がある。
【００３８】
抗生剤、抗真菌剤、Ｇ−ＣＳＦ製剤は、以下の情報を有する製剤であるのが好ましい。
１）がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を指標として、発熱性好中球減少症を検出して投与する製剤。
２）がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定して、投与する対象となる発熱性好中球減少症患者を選択して投与する製剤。
上記情報は、製剤の添付文書、インタビューフォーム、パンフレット、説明書等に記載されて、製剤と同時に、または別々に提供されることができる。
【００３９】
［検出方法、選択方法、決定方法および治療方法］
１．発熱性好中球減少症の検出方法
本発明は、がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を指標に用いる、発熱性好中球減少症の検出方法を提供する。
【００４０】
本発明の検出方法によれば、がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定して、発熱性好中球減少症を検出する。血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度は、ＦＮ発症時と発症から７２時間以内において、持続的に高値（基準値以上）を示す。特にＦＮ発症（発熱時）に、ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度が上昇するので、ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定すれば、発熱性好中球減少症の検出を発症時に容易に行うことができ、早期にＦＮを検出できることによる適切な治療を選択することが可能となる。また、本発明の検出方法は、上述したガイドラインに従ってＦＮと最終診断される前に、ＦＮ患者を補足できる可能性もある。つまり、本発明の検出方法は、医師が、がん患者をＦＮであると最終診断する前の補助方法として用いることができる。また、敗血症又は肺炎の患者は、本発明におけるがん患者からは除くことが好ましい。
【００４１】
がん治療を受けているがん患者は、限定されないが、抗癌剤投与および／または放射線治療を受けていて、骨髄抑制を受けることがある。骨髄にダメージを受けると通常血中に２０００／ｍｍ３〜６０００／ｍｍ３ある好中球が減少する。
【００４２】
がん患者は、抗がん剤投与および／または放射線照射によるがん治療を受けている患者、および／または骨髄移植の移植前処置を受けた患者に適用できる。好中球が減少している可能性のある患者であってもよい。発熱性好中球減少症の診断がされていてもよいし、されていなくてもよい。
【００４３】
がん患者は、白血球数、好中球数及び単球数からなる群より選ばれる少なくとも１つが正常値に比べて低値を示す患者であってもよい。なお、好中球数の正常値の基準は、健常人における好中球数の２０００〜６０００／μＬが目安になる。白血球数の正常値の基準は、健常人における白血球数の４０００〜８０００／μＬが目安になる。単球数の正常値の基準は、健常人における白血球数の３００〜７００／μＬが目安になる。
【００４４】
高齢者、特に６５歳以上である場合や、ステロイドを投与されている患者では、発熱が抑えられていて、ＦＮの最終診断が遅れ急激に重症化する場合がある。本発明の検出方法によれば、患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定して、発熱性好中球減少症を検出するので、このような患者でより確実に発熱前のＦＮが検出できる、または発熱前のＦＮ患者をｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定してＦＮを予測できる。必要な場合には上記した他の方法を用いてＦＮ患者であることを検出する。
本発明の検出方法により、発熱があっても、発熱がなくても、近い将来ＦＮとなる患者、いわゆるＦＮ予備軍の患者を捕捉することができる。つまり、本発明の検出方法は、患者がＦＮと診断されていても、診断されていなくてもよい。本発明におけるＦＮ予備軍とは、ＦＮの候補者またはＦＮと疑われる患者であってよく、即ちＦＮ予備軍の患者を捕捉することとは、ＦＮ予備軍の患者の検出および／また選択、またはＦＮの発症を予測すること置き換えることができる。
なお、発熱前とは、特に制限されるものではないが、発熱の症状が見られる前の患者であればよい。事後的に発熱の症状を示した場合には、発熱した日を０として、７日前〜１日前であることが好ましく、５日前〜１日前であることがより好ましく、３日前〜１日前であることが更に好ましい。
【００４５】
抗生剤の投与は、ＦＮにおいては解熱や好中球数５００／μＬ以上が確認されるまで継続されることが多く、また、再発と重症化を懸念して解熱確認後も投与が継続されることが多い。通常ＦＮにおける抗生剤の投与は経静脈投与であるが、解熱確認後は経口投与に変更されることがあるが、経口投与に変更後も医師の裁量により投与が継続されることがある。また、投与した抗生剤に不応答である場合は抗生剤を変更する、場合によっては抗真菌剤の投与やＧ−ＣＳＦの投与が検討される。また、ＦＮにおける原因の特定は困難であり、原因菌の細菌の同定率は低く、真菌が原因菌である場合もある。これらの判断は、従来は経験的に行われており、判断の指標となるバイオマーカーがなかった。
【００４６】
本発明の発熱性好中球減少症の検出方法は、がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定する工程を含むことが好ましく、１）がん患者由来の血液検体中の好中球数を測定する工程、２）前記好中球数が好中球数の基準未満であるか否かを判定する工程、３）がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定する工程、４）前記ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定値を基準値と比較する工程、および５）前記測定値が前記基準値よりも高値であるか否かを判定する工程を含むことがより好ましい。また、上記１）ないし３）の工程を「好中球数が基準未満であるがん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定する工程」と言い換えることができる。また、前記「がん患者」を「腋窩温を測定し、３７．５℃以上であると判定されたがん患者」、「抗がん剤投与および／または放射線照射によるがん治療を受けている患者、および／または骨髄移植の移植前処置を受けたがん患者」または「６５歳以上であるおよび／またはステロイドを投与されているがん患者」と言い換えることができる。
なお、本発明の検出方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで行うことができる。
【００４７】
さらに「前記測定値が前記基準値よりも高値である場合に、発熱性好中球減少症が検出されたと判定する工程」を含むことがより好ましい。「発熱性好中球減少症が検出された」とは、「前記がん患者が発熱性好中球減少症患者である」と言い換えることができる。がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定する工程の前に、がん患者由来の血液検体を準備する工程を備えてもよい。
なお、上記工程における好中球数の基準未満とは、１０００／μＬ未満であることが好ましく、より好ましくは５００／μＬ未満であるまたは１０００／μＬ未満で４８時間以内に５００／μＬ未満に減少すると予測されることである。
検体中のｓＣＤ１４−ＳＴの測定値を予め定めた基準値と比較することで、がん患者が発熱性好中球減少症であるか否かを判定することができる。本発明の検出方法に用いる基準値としては、前述の基準値を用いることができる。
【００４８】
２．抗生剤等を投与する対象となる発熱性好中球減少症患者の選択方法
本発明は、がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を指標に用いることで、がんによる腫瘍熱や抗がん剤による薬剤熱など抗生剤投与が不要な患者も含まれる中で、発熱性好中球減少症患者の中から抗生剤等を投与する対象となる発熱性好中球減少症患者を選択することにより、抗生剤等を投与すべき対象を適切に選択することができる。その結果、抗生剤等による治療を必要とする患者に治療が行われ、当該患者における、生存率、合併症の発生率、感染症や副作用の発生率、患者の機能的健康状態、患者ＱＯＬ、治療満足度などの改善を期待することができる。
【００４９】
本発明の抗生剤等を投与する対象となるＦＮ患者の選択方法は、患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定する工程を含むことが好ましく、１）がん患者由来の血液検体中の好中球数を測定する工程、２）前記好中球数が好中球数の基準未満であるか否かを判定する工程、３）がん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定する工程、４）前記ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定値を基準値と比較する工程、および５）前記測定値が前記基準値よりも高値であるか否かを判定する工程を含むことがより好ましい。また、上記１）ないし３）の工程を「好中球数が基準未満であるがん患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定する工程」と言い換えることができる。また、前記「がん患者」を「腋窩温が３７．５℃以上であると判定されたがん患者」、「抗がん剤投与および／または放射線照射によるがん治療を受けている患者、および／または骨髄移植の移植前処置を受けたがん患者」または「６５歳以上であるおよび／またはステロイドを投与されているがん患者」と言い換えることができる。なお、本選択方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで行うことができる。また、本選択方法は、医師が医療行為として患者を選択する前の補助方法として用いることもできる。
【００５０】
さらに「前記測定値が前記基準値よりも高値である場合に、発熱性好中球減少症が検出された」とは、「前記がん患者が発熱性好中球減少症患者である」と言い換えることができる。患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定する工程の前に、患者由来の血液検体を準備する工程を備えてもよい。
さらに「前記測定値が、前記基準値またはより高値の基準値である場合に、抗生剤を投与する対象となる発熱性好中球減少症患者であると判定する工程」を含んでもよい。
なお、上記工程における好中球数の基準未満とは、１０００／μＬ未満であることが好ましく、より好ましくは５００／μＬ未満であるまたは１０００／μＬ未満で４８時間以内に５００／μＬ未満に減少すると予測されることである。
検体中のｓＣＤ１４−ＳＴの測定値は、ＦＮであるか否かの指標となるため、ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定値を予め定めた基準値と比較することで、抗生剤等を投与する対象となるＦＮ患者を選択することができる。より詳細には、前記測定値が前記基準値よりも高値である場合には、患者を、抗生剤等を投与する対象となるＦＮ患者として選択することができる。
本発明の選択方法に用いる基準値としては、前述の基準値を用いることができる。
【００５１】
３．抗生剤等が投与されている発熱性好中球減少症患者における前記抗生剤の投与終了または投与経路変更タイミングの決定方法
本発明は、患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を指標とする、抗生剤が投与されている発熱性好中球減少症患者における前記抗生剤の投与終了または投与経路変更タイミングの決定方法を提供する。
【００５２】
この決定方法によれば、患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を指標として、抗生剤が投与されているＦＮ患者において適切な抗生剤投与終了または投与経路変更タイミングを決定することができる。その結果、抗生剤による治療が適切な時期に終了、または経静脈投与から経口投与への変更といった適切な投与経路の変更がなされ、不要な抗生剤等の投与が行われないことにより、当該患者における、生存率、合併症の発生率、感染症や副作用の発生率、患者の機能的健康状態、患者ＱＯＬ、治療満足度などの改善を期待することができる。
【００５３】
本発明の抗生剤が投与されているＦＮ患者における前記抗生剤の投与終了または投与経路変更タイミングの決定方法は、患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定する工程を含むことが好ましく、１）がん患者由来の血液検体中の好中球数を測定する工程、２）前記好中球数が好中球数の基準未満であるか否かを判定する工程、３）患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定する工程、４）前記ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定値を基準値と比較する工程；および５）前記測定値が前記基準値以下であるか否かを判定する工程を含むことがより好ましく、さらに６）前記測定値が前記基準値以下である場合に、前記患者に対する前記抗生剤の投与終了を決定する工程を含む、または７）前記測定値が前記基準値以下である場合に、前記患者に対する前記抗生剤の投与経路変更を決定する工程を含むことがさらに好ましい。
患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定する工程の前に、患者由来の血液検体を準備する工程を備えてもよい。
【００５４】
本発明の抗生剤等の投与終了または投与経路変更タイミングを決定する方法に用いる基準値としては、抗生剤等が奏功したことを確認できるものあればよい。例えば、抗生剤投与前〜投与開始後２４時間までに測定したｓＣＤ１４−ＳＴの測定値の１／２、１／５または１／１０といった値を基準値として設定することができる。また、前述の基準値を用いることができる。これらの基準値に対して、ＦＮ発症後のｓＣＤ１４−ＳＴの測定値が基準値以下である場合に、抗生剤の投与終了または投与経路変更を決定することができる。このＦＮ発症後のｓＣＤ１４−ＳＴの測定は、抗生剤投与開始から、例えば５日以内、７日以内、１４日以内等に、適宜設定して測定することができる。なお、これらのｓＣＤ１４−ＳＴの基準値および抗生剤投与開始からの測定時期は、上記に限定されない。
【００５５】
また、本発明の抗生剤の投与終了タイミングを決定する方法は、前記４−１）に記載の「前記測定値が前記基準値よりも低値である場合に、前記患者に対する前記抗生剤の投与終了を決定する工程」の代わりに、「前記患者を抗生剤の投与を終了する患者として選択する工程」とすることで、抗生剤の投与を終了する発熱性好中球減少症患者の選択方法に、また、「前記患者を抗生剤の投与を継続する患者として選択する工程」とすることで、抗生剤の投与を継続する発熱性好中球減少症患者の選択方法に言い換えることもできる。また、本発明の抗生剤の投与経路変更タイミングを決定する方法は、前記７）に記載の「前記測定値が前記基準値以下である場合に、前記患者に対する前記抗生剤の投与経路変更を決定する工程」の代わりに、「前記患者を抗生剤の投与経路を変更する患者として選択する工程」とすることで、抗生剤の投与経路を変更する発熱性好中球減少症患者の選択方法に、また、「前記患者を抗生剤の投与を変更しない患者として選択する工程」とすることで、抗生剤の投与経路を変更しない発熱性好中球減少症患者の選択方法に言い換えることもできる。
【００５６】
４．抗生剤が投与されている発熱性好中球減少症患者における前記抗生剤の種類変更または、抗生剤に加えてまたは抗生剤に代わって抗真菌剤および／またはＧ−ＣＳＦ投与タイミングの決定方法
本発明は、患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を指標とする、抗生剤が投与されている発熱性好中球減少症患者における前記抗生剤の種類変更または、抗生剤に加えてまたは抗生剤に代わって抗真菌剤および／またはＧ−ＣＳＦ投与タイミングの決定方法を提供する。
この決定方法によれば、患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を指標として、抗生剤が投与されているＦＮ患者において適切な抗生剤の種類変更または、抗生剤に加えてまたは抗生剤に代わって抗真菌剤および／またはＧ−ＣＳＦ投与タイミングを決定することができる。その結果、抗生剤の種類が適切な時期に変更され、または適切な抗真菌剤および／またはＧ−ＣＳＦの抗生剤への追加または代替投与がなされ、不要な抗生剤の投与が行われないことや適切な治療薬が投与されることにより、当該患者における、生存率、合併症の発生率、感染症や副作用の発生率、患者の機能的健康状態、患者ＱＯＬ、治療満足度などの改善を期待することができる。
【００５７】
本発明の抗生剤が投与されているＦＮ患者における前記抗生剤等の種類変更または、抗生剤に加えてまたは抗生剤に変わって抗真菌剤および／またはＧ−ＣＳＦ投与タイミングの決定方法は、患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定する工程を含むことが好ましく、１）がん患者由来の血液検体中の好中球数を測定する工程、２）前記好中球数が好中球数の基準未満であるか否かを判定する工程、３）患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定する工程、４）前記ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定値を基準値と比較する工程、および５）前記測定値が前記基準値以上であるか否かを判定する工程を含むことがより好ましく、さらに６）前記測定値が前記基準値以上である場合に、前記患者に対する前記抗生剤の種類変更を決定する工程を含む、または７）前記測定値が前記基準値以上である場合に、前記患者に対する前記抗生剤に加えてまたは抗生剤に代わって抗真菌剤および／またはＧ−ＣＳＦの投与を決定する工程を含むことがさらに好ましい。
患者由来の血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定する工程の前に、患者由来の血液検体を準備する工程を備えてもよい。
【００５８】
また、本発明の抗生剤の種類変更タイミングを決定する方法は、前記６）に記載されている「前記測定値が前記基準値以上である場合に、前記患者に対する前記抗生剤の種類変更を決定する工程」の代わりに、「前記患者を抗生剤の種類を変更する患者として選択する工程」とすることで、抗生剤の種類を変更する発熱性好中球減少症患者の選択方法に、また、「前記患者を抗生剤の種類を変更しない患者として選択する工程」とすることで、抗生剤の種類を変更しない発熱性好中球減少症患者の選択方法に言い換えることもできる。また、本発明の抗生剤に加えてまたは抗生剤に代わって抗真菌剤および／またはＧ−ＣＳＦ投与タイミングを決定する方法は、前記７）に記載されている「前記測定値が前記基準値以上である場合に、前記患者に対する前記抗生剤に加えてまたは抗生剤に変わって抗真菌剤および／またはＧ−ＣＳＦ投与を決定する工程」の代わりに、「前記患者を抗生剤に加えてまたは抗生剤に変わって抗真菌剤および／またはＧ−ＣＳＦを投与する患者として選択する工程」とすることで、抗生剤に加えてまたは抗生剤に変わって抗真菌剤および／またはＧ−ＣＳＦを投与する発熱性好中球減少症患者の選択方法に、また、「前記患者を抗生剤に加えてまたは抗生剤に変わって抗真菌剤および／またはＧ−ＣＳＦを投与しない患者として選択する工程」とすることで、抗生剤に加えてまたは抗生剤に変わって抗真菌剤および／またはＧ−ＣＳＦを投与しない発熱性好中球減少症患者の選択方法に言い換えることもできる。なお、本決定方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで行うことができる。また、本決定方法は、医師が医療行為として投与タイミングを決定する前の補助方法として用いることもできる。
【００５９】
５．抗生剤等を投与することによる、発熱性好中球減少症の治療方法
本発明は、ＦＮの治療方法を提供する。本発明の治療方法は、がん患者由来の血液検体中の好中球数ならびにｓＣＤ１４−ＳＴの測定値を指標として、通常の治療以外に抗生剤による菌の除去が必要なＦＮ患者を選択することを特徴とし、選択された患者に抗生剤を投与することによりＦＮを治療する方法である。具体的には、前記２．の態様に説明されている方法により抗生剤を投与するＦＮ患者を選択し、選択された患者に抗生剤を投与する。また、前記３．の態様に説明されている方法により抗生剤の投与終了または投与経路変更タイミングを決定すること、または前記４．の態様に説明されている方法により抗生剤の種類変更または、抗生剤に加えてまたは抗生剤に変わって抗真菌剤および／またはＧ−ＣＳＦ投与タイミングを決定することで、より効率のよい治療を行うことができる。
また、抗生剤に代えて、または抗生剤とともに、抗真菌剤および／またはＧ−ＣＳＦを投与してもよい。さらに、抗生剤、抗真菌剤、Ｇ−ＣＳＦを有効成分として、薬理学的に使用可能な担体または成分を含む組成物を治療薬として投与してもよい。有効成分量は、治療に適用される公知のものが含まれ、任意に変更することができる。
【００６０】
［検出キット］
６．血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定手段を含むキット
本発明は、また、血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定手段を含む、発熱性好中球減少症の検出キットを提供する。
本発明の検出キットは、好ましくは、免疫学的測定法キット（Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ  Ｋｉｔ）であり、所望により、配列番号２に記載の１６アミノ酸残基からなるペプチドを抗原として作製した抗体（Ｓ６８抗体）、配列番号３に記載のアミノ酸配列の１７位〜２６位からなるペプチドに結合する抗体または該抗体と競合する抗体（Ｆ１１０６−１３−３抗体またはＦ１０３１−８−３抗体）、マルチウェルプレートおよび分光光度計からなる群から選択される少なくとも１つを含んでもよい。本キットは、好ましくは、Ｓ６８抗体とＦ１１０６−１３−３抗体またはＦ１０３１−８−３抗体との組合せによるサンドイッチ免疫測定法により、血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定することができる。より好ましくは、本キットは、Ｓ６８抗体とＦ１１０６−１３−３抗体との組合せによるサンドイッチ免疫測定法により、血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定することができる。検出キットには、例えば、Ｓ６８抗体、Ｆ１１０６−１３−３抗体等のｓＣＤ１４−ＳＴの検出に使用しうる抗体の他に、サンドイッチ免疫測定法に必要な試薬又は器具（免疫学的測定法キット）、及び血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定するために必要な試薬又は器具等を含むものであるが、これらに限定されることなく、この他に検出キットは、必要な試薬、試料、器具、備品等も含むことができる。ｓＣＤ１４−ＳＴの検出に使用しうる抗体としては、例えば上述したＳ６８抗体、Ｆ１１０６−１３−３抗体又はＦ１０３１−８−３抗体と同程度のｓＣＤ１４−ＳＴへの結合活性を有する抗体が挙げられる。ここで結合活性を評価する方法は特に制限されるものではなく、公知の方法を用いることができる。
【００６１】
７．発熱性好中球減少症を検出するためのｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定手段を含むキットを製造するための抗ｓＣＤ１４−ＳＴ抗体および／または組換え型可溶性ＣＤ１４フラグメントの使用
本発明は、ＦＮを検出するためのｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定手段を含むキットを製造するために、上記「６．血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定装置を含むキット」に記載される抗ｓＣＤ１４−ＳＴ抗体および／または組換え型可溶性ＣＤ１４フラグメントを使用する。
【００６２】
［血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定値の用途］
８．発熱性好中球減少症を検出する用途
上記「１．発熱性好中球減少症の検出方法」に記載される、血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定値の使用方法（用途）である。
【００６３】
９．発熱性好中球減少症患者を選択する用途
上記「２．抗生剤等を投与する対象となる発熱性好中球減少症患者の選択方法」に記載の発熱性好中球減少症患者を選択する方法における、血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定値の使用方法（用途）である。
【００６４】
１０．抗生剤等が投与されている発熱性好中球減少症患者における前記抗生剤等の投与終了または投与経路変更タイミングを決定する用途
上記「３．抗生剤等が投与されている発熱性好中球減少症患者における前記抗生剤等の投与終了または投与経路変更タイミングの決定方法」における、血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定値の使用方法（用途）である。
【００６５】
１１．抗生剤が投与されている発熱性好中球減少症患者における前記抗生剤の種類変更または、抗生剤に加えてまたは抗生剤に代わって抗真菌剤および／またはＧ−ＣＳＦ投与タイミングを決定する用途、および発熱性好中球減少症を治療する方法における用途
上記「４．抗生剤が投与されている発熱性好中球減少症患者における前記抗生剤の種類変更または、抗生剤に加えてまたは抗生剤に代わって抗真菌剤および／またはＧ−ＣＳＦ投与タイミングの決定方法」における、血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定値の使用方法（用途）である。
また、上記「５．抗生剤を投与することによる発熱性好中球減少症患者の治療方法」における、血液検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定値の使用方法（用途）である。
【００６６】
本発明のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定値の使用方法（用途）により、早期に確実に発熱性好中球減少症を検出し、適切に治療できれば、不要な薬物療法が抑制でき有用である。高齢者やステロイドの投与を受けている患者では、免疫抑制効果を有する治療薬剤による副作用（ＭＲＳＡ感染症等の日和見感染症など）により致死的な経過をとることがあるので、本発明の方法で治療効果判定など早期に行えれば有用性が高い。
【００６７】
以下の実施例により本発明を更に詳述するが、本発明はこれら実施例に限定して理解されるべきものではない。
【実施例】
【００６８】
（実施例１）検体の採取
ＦＮを発症した入院患者において、文書による同意を得られた、抗がん剤等の化学療法を受けているおよび／または移植前処置を含む骨髄移植を受けた、急性脊髄白血病、悪性リンパ腫等の患者４３名におけるＦＮイベント７５例より、ＦＮ発症前およびＦＮ発症後７２時間以内に１１４検体の末梢血液を採取した。上記の検体には、同一患者において複数回ＦＮを発症した事例も含まれている。採取された末梢血液を４℃にて遠心分離（３０００ｒｐｍ、２０分）することにより血清を分離した。分離した血漿は−２０℃にて凍結保存し、ｓＣＤ１４−ＳＴおよびプロカルシトニン（ＰＣＴ）の測定に供した。なお、ＦＮイベントは、日本臨床腫瘍学会が２０１２年に制定したＦＮ診療ガイドラインに準じて判定した。すなわち、好中球数は５００／μＬ未満、あるいは１０００／μＬ未満で４８時間以内に５００／μＬ未満になる可能性があると判断され、腋下体温が３７．５℃以上である患者をＦＮ発症と定義した。なお、ＦＮイベントの判断基準として、抗生剤、抗真菌剤、抗ウイルス薬の予防投与の有無は問わないものとした。【００６９】
（実施例２）好中球数の測定及びｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の測定
好中球数の測定は、血球計算器を用いて、白血球数と白血球分画中に含有される好中球（桿状核球と分葉核球との合計）との割合から算出した。
国際公開第２００４／０４４００５号に記載のＦ１１０６−１３−３抗体およびＳ６８抗体を用いた、サンドイッチＥＬＩＳＡ系を用いて検体中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を測定した。なお、ｓＣＤ１４−ＳＴ蛋白質標準品としては、国際公開第２００５／１０８４２９号に記載のｒｓＣＤ１４―ＳＴを用いた。【００７０】
（実施例３）ＰＣＴ濃度の測定
検体中のＰＣＴ濃度は測定試薬ミュータスワコーブラームスＰＣＴ（和光純薬工業）と全自動蛍光免疫測定装置ミュータスワコーｉ３０（和光純薬）を用いて、ＬＢＡ−ＥＡＴＡ法により測定した。すなわち、検体中のＰＣＴとＤＮＡ標識抗カルシトニン抗体および蛍光標識抗カタカルシン抗体を反応させた後、形成した免疫複合体をゲル電気泳動により分離し、蛍光検出によりＰＣＴ濃度を測定した。【００７１】
（実施例４）ＦＮ患者におけるｓＣＤ１４−ＳＴ濃度とＰＣＴ濃度との比較
ＦＮイベント７５例中、非発熱時の検体（１２例）、ＦＮ発症時の検体（ｓＣＤ１４−ＳＴは２５例、ＰＣＴは２４例）およびＦＮ発症後７２時間以内の検体（７５例）におけるｓＣＤ１４−ＳＴ濃度とＰＣＴ濃度の平均値を算出した。結果を非発熱時の検体を「発熱前」、ＦＮ発症時の検体を「発熱時」、ＦＮ発症後７２時間以内の検体を「発熱後」として図１に示す。図１中、「発熱前」、「発熱時」及び「発熱後」のＰＣＴ濃度の平均値はそれぞれ０．０７ｎｇ／ｍＬ、０．１２ｎｇ／ｍＬ及び０．５８ｎｇ／ｍＬであり、ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の平均値はそれぞれ４３６．２８ｐｇ／ｍＬ、７８９．５５ｐｇ／ｍＬ及び８７２．０９ｐｇ／ｍＬであった。なお、ＦＮ発症後７２時間以内の検体からは、ＦＮ発症時の検体は除かれている。ＰＣＴ濃度では発熱前と発熱時の間において有意な上昇が認められなかったのに対し、ｓＣＤ１４−ＳＴでは有意な上昇が認められた。ＰＣＴ濃度はｓＣＤ１４−ＳＴより遅れて上昇し、高値を示す検体が散見されるようになったが、ｓＣＤ１４−ＳＴは発症後においても高値を維持していた。
以上のことから、ＦＮ発症患者では、血中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度がＦＮ発症と同時に高値を示すことが確認された。すなわち、血中ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を指標とすることで、ＦＮを検出できることが明らかとなった。また、ＦＮ発症後７２時間以内でも血中のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度が高値で持続されたことから、ＦＮ発症以降も安定的かつ継続的にＦＮを検出できることが示された。また、ｓＣＤ１４−ＳＴはＰＣＴに先立って上昇したことから、ｓＣＤ１４−ＳＴはＰＣＴよりも早期ＦＮ検出に適したマーカーであることが明らかとなった。【００７２】
（実施例５）抗生剤投与ＦＮ患者におけるｓＣＤ１４−ＳＴ濃度とＰＣＴ濃度との比較
（１）ＦＮイベントにおける発熱後のＰＣＴ濃度およびｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を抗生剤が奏功した群と奏功しなかった群に分けて解析する。その結果、ＰＣＴ濃度は両群で差は認められないが、ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度は抗生剤が奏功しなかった群で高値をしめす。抗生剤が奏功したか否か、つまり抗生剤投与が有効であったか無効であったかの判断は、抗生剤を数日間投与した後に、体温等の検査所見および臨床所見を指標として判断する。通常、ＦＮにおいては経験的抗生剤投与が行われるが、この時点では原因菌が特定されていることは少なく、抗生剤の効果を見ながら薬剤を変更することが多い。したがって、上記の結果はｓＣＤ１４−ＳＴは抗生剤変更の早期決断において有益であることを示す。
（２）ＦＮイベントにおける抗生剤投与後にｓＣＤ１４−ＳＴが低下しなかった患者に対して、その他の治療剤として該抗生剤と種類の異なる抗生剤、抗真菌剤および／またはＧ−ＣＳＦを投与する。その他の治療剤投与数日後の患者において、体温等の検査所見および臨床所見を指標としてＦＮの治癒効果を評価する。その結果、ｓＣＤ１４−ＳＴを指標とした抗生剤無効例に対する介入による予後の改善効果が確認される。【００７３】
（実施例６）原因別ＦＮ患者におけるｓＣＤ１４−ＳＴ濃度とＰＣＴ濃度との比較
ＦＮイベント７５例の発熱後のＰＣＴ濃度およびｓＣＤ１４−ＳＴ濃度中を原因別で集計して解析した。結果を図２に示す。図２中、「不明熱」、「局所感染」及び「菌血症／敗血症」のＰＣＴ濃度の平均値はそれぞれ０．４１ｎｇ／ｍＬ、０．２５ｎｇ／ｍＬ及び１．６８ｎｇ／ｍＬであり、ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の平均値はそれぞれ８０９．４２ｐｇ／ｍＬ、８９９．１９ｐｇ／ｍＬ及び９６４．９５ｐｇ／ｍＬであった。図２の結果から、ＰＣＴ濃度は不明熱群において発熱前濃度との間に差は認められなかったが、ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度は不明熱群においても高値を示した。
通常、ＦＮにおいては血液培養検査が行われ、原因究明が実施されるが、原因が特定されない場合が多い。ＰＣＴは不明熱に対する陽性率が低く、本実施例においても不明熱２９例中において０．５ｎｇ／ｍＬ以上の値を示す検体は５例にすぎなかった。一方、ｓＣＤ１４−ＳＴは不明熱２９例中においても２３例で６００ｐｇ／ｍＬ以上の値を示しており、ＦＮの検出力に優れることが明らかとなった。【００７４】
（実施例７）抗生剤投与ＦＮ患者におけるｓＣＤ１４−ＳＴ濃度とＰＣＴ濃度との経時変化
好中球数が５００／μＬ未満、あるいは好中球数が１０００／μＬ未満で４８時間以内に５００／μＬ未満になる可能性があると判断された抗がん剤投与患者から経時的に採血を行い、血中ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度とＰＣＴ濃度を比較する。ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度は発熱に先んじてまたは発熱と同時に上昇するが、ＰＣＴ濃度に有意な変化は認められない。また、ｓＣＤ１４−ＳＴは抗生剤が奏功した患者においては減少するが、抗生剤が奏功しない患者においては高値を維持する。上記の結果はｓＣＤ１４−ＳＴは抗生剤投与開始時期を決定するのに有益なばかりでなく、抗生剤変更の早期決断にも有益である。【００７５】
（実施例８）ステロイド投与好中球減少症におけるｓＣＤ１４−ＳＴ濃度とＰＣＴ濃度との比較
ステロイドと抗がん剤が投与され、好中球数が５００／μＬ未満、あるいは好中球数が１０００／μＬ未満で４８時間以内に５００／μＬ未満になる可能性があると判断された患者より経時的に採血を行い、血中ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度とＰＣＴ濃度とを比較する。ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度は発熱が認められない場合においても上昇する場合が散見されるが、このような患者においてもＰＣＴ濃度の上昇は認められない。また、このようなケースでは、血液培養において細菌感染が証明される場合も認められる。通常、ステロイド投与患者では好中球の減少に伴い感染がおこっても、ステロイドの作用により発熱が不顕在化されてしまうことが起こり得る。このような場合においてもｓＣＤ１４−ＳＴは発熱を引き起こす本質的な体内変化を鋭敏に検出できるため、経験的抗生剤投与の決断を可能とする。【００７６】
（実施例９）ｓＣＤ１４−ＳＴを指標とした発熱性好中球減少症患者における抗生剤投与期間の最適化
発熱性好中球減少症と診断され抗生剤投与の対象となった患者を、通常の抗生剤治療を行うコントロール群と、ｓＣＤ１４−ＳＴを指標として抗生剤治療を行うｓＣＤ１４−ＳＴ群に振り分ける。コントロール群は通常の医師の判断により抗生剤の投与を終了する。ｓＣＤ１４−ＳＴ群はｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を経時的（例：抗生剤の投与開始後１日毎）に測定し、これを参考とし医師の判断で抗生剤の投与を終了する。両群の患者について、抗生剤投与終了後２、４、６または８週間目までの患者所見を評価する。また、抗生剤投与終了までの期間を評価する。患者所見とは、体温等の検査所見および臨床所見を示すが、好ましくは発熱性好中球減少症に関連した所見であることが好ましい。なお、付加的な評価項目として、患者の健康状態の自己評価（ＶＡＳ、ＱＯＬ質問票等）、ｓＣＤ１４−ＳＴ測定値を加えてもよい。
結果として、ｓＣＤ１４−ＳＴを指標として抗生剤投与を終了した方の患者におけるＦＮ再発率は低い、あるいは両群間において症状改善状況には差を認めないが、ｓＣＤ１４−ＳＴを指標として抗生剤投与を終了した群の方が抗生剤の投与期間は短い。すなわち、ｓＣＤ１４−ＳＴを指標とすることで、抗生剤の投与を終了するタイミングを適切に決定することができ、抗生剤治療の安全性・有効性を損なうことなく、抗生剤の適正投与期間を決定することができる。【００７７】
（実施例１０）白血球数、好中球数及び単球数の測定及びＦＮの検出
実施例４において「ＦＮ発症時の検体」に分類した２５例について白血球数、好中球数、単球数がｓＣＤ１４−ＳＴ産生に与える影響を確認した。２５例のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の平均値は、７８９．５５ｐｇ／ｍＬであり、２５例の白血球数、好中球数及び単球数の平均値はそれぞれ１３４８／μＬ、２８０／μＬ及び１０７／μＬであった。
２５例中、５例はＦＮ発症時の白血球数が０であったが、これら５例のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の平均値は、８５４．０６ｐｇ／ｍｌであり、２５例全体の平均値と比べて大きな差はなかった。
また、２５例中、６例はＦＮ発症時の好中球数が０であったが、これら６例のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の平均値は、８３８．６０ｐｇ／ｍｌであり、２５例全体の平均値と比べて大きな差はなかった。
さらに、２５例について単球数を測定した。単球数の測定は、血球計算器を用いて、白血球数と白血球分画中に含有される単球との割合から算出した。２５例中、１３例はＦＮ発症時の単球数が０であったが、これら１３例のｓＣＤ１４−ＳＴ濃度の平均値は、８６４．３４ｐｇ／ｍｌであり、２５例全体の平均値と比べて大きな差はなかった。
これらの結果より、白血球数、好中球数及び単球数からなる群のいずれか１つが０又は減少している患者においても、ｓＣＤ１４−ＳＴ濃度を指標にＦＮを検出することが可能であることが明らかになった。
日本国特許出願２０１３−０９５５５４号の開示はその全体が参照により本明細書に取り込まれる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願及び技術規格は、個々の文献、特許出願及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記載された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。
【図１】
2014178383.tif 000002
【図２】
2014178383.tif 000003
【配列表】
2014178383000001.app
【国際調査報告】
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