(57)【要約】  本発明は、下記の式で示される（１Ｓ）−２−アセチル−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロスピロ［β−カルボリン−４，１’−シクロプロパン］で示される化合物に関する。当該化合物は、公知のＴＳＰＯ拮抗剤と比較し、疼痛閾値の低下を顕著に抑制するため、線維筋痛症の優れた予防および／または治療剤となり得る。2016111357.tif 000018
2016111357.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2016111357.tif 000011
で示される（１Ｓ）−２−アセチル−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロスピロ［β−カルボリン−４，１’−シクロプロパン］を含有してなる線維筋痛症の予防および／または治療剤。
【請求項２】
式
【化２】
2016111357.tif 000012
で示される（１Ｓ）−２−アセチル−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロスピロ［β−カルボリン−４，１’−シクロプロパン］を含有してなる線維筋痛症の随伴疾患の予防および／または治療剤。
【請求項３】
式
【化３】
2016111357.tif 000013
で示される（１Ｓ）−２−アセチル−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロスピロ［β−カルボリン−４，１’−シクロプロパン］を含有してなる線維筋痛症に伴う症状の改善剤。
【請求項４】
線維筋痛症の随伴疾患が、関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、強皮症、ベーチェット病、血清反応陰性脊椎炎、混合性結合組織病、間質性膀胱炎、または変形性関節症である請求項２記載の剤。
【請求項５】
線維筋痛症に伴う症状が、疼痛、疲労、倦怠感、発熱、レイノー現象、盗汗、動悸、呼吸苦、喘鳴、嚥下障害、間質性膀胱炎様症状、生理不順、月経困難症、体重の変動、寒暖不耐症、顎関節症、腹部症状、便通異常、手の腫脹、口内炎、皮膚掻痒感、皮疹、光線過敏症、頭痛、頭重感、四肢の感覚障害、手指ふるえ、眩暈、浮遊感、耳鳴、難聴、羞明、視力障害、筋力低下、筋脱力感、手根管症候群、下肢静止不能症候群、抑うつ気分、不安感、焦燥感、集中力低下、注意力低下、健忘または意識障害である請求項３記載の剤。
【請求項６】
式
【化４】
2016111357.tif 000014
で示される（１Ｓ）−２−アセチル−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロスピロ［β−カルボリン−４，１’−シクロプロパン］と、プレガバリン、塩酸デュロキセチン、塩酸ミルナシプラン、トラマドール、ガバペンチン、クロナゼパム、アセトアミノフェン、アスピリン、インドメタシン、エトドラク、セレコキシブ、ロキソプロフェン、およびジクロフェナクからなる群から選択される少なくとも１つの薬物とを組み合わせてなる医薬。
【請求項７】
式
【化５】
2016111357.tif 000015
で示される（１Ｓ）−２−アセチル−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロスピロ［β−カルボリン−４，１’−シクロプロパン］の有効量を線維筋痛症の予防および／または治療を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする線維筋痛症の予防および／または治療方法。
【請求項８】
線維筋痛症の予防および／または治療剤を製造するための、式
【化６】
2016111357.tif 000016
で示される（１Ｓ）−２−アセチル−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロスピロ［β−カルボリン−４，１’−シクロプロパン］の使用。
【請求項９】
線維筋痛症の予防および／または治療用の式
【化７】
2016111357.tif 000017
で示される（１Ｓ）−２−アセチル−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロスピロ［β−カルボリン−４，１’−シクロプロパン］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（１Ｓ）−２−アセチル−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロスピロ［β−カルボリン−４，１’−シクロプロパン］（以下、本発明化合物と略記することがある。）を投与することを特徴とする、線維筋痛症の予防および／または治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
線維筋痛症（fibromyalgia：FM）とは、３ヶ月以上持続する全身性の疼痛を主症状とする疾患であり、慢性的なストレス、心的外傷、急性疾患等がきっかけとなり発症することが知られている。特に、主症状である疼痛は、腱付着部や筋肉、関節等に及び四肢から身体全体に激しい疼痛が拡散することに加え、その期間も長期に亘るため、患者の生活の質（ＱＯＬ）を著しく低下させることとなっている。本疾患の有病率は、日独米において約２％との疫学的調査結果が示されており、日本では約２００万人が本疾患に悩まされている現状がある。これまで、線維筋痛症に伴う疼痛を治療し得る薬剤として、プレガバリン、デュロキセチン、ミルナシプラン等が上市されているが、これらは疼痛を和らげる薬剤であるため、対症療法にとどまっており、線維筋痛症を根本的に治療できる薬剤が望まれている。【０００３】
一方、ＴＳＰＯ（Translocator protein １８ｋＤａ）は、ＭＢＲ（ミトコンドリア型ベンゾジアゼピン受容体）、またはＰＢＲ（末梢性ベンゾジアゼピン受容体）とも呼ばれるタンパク質であり、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に代表されるストレス性疾患の薬理標的として注目されている。ＴＳＰＯは、マクロファージ、小グリア細胞、反応性アストロサイト等の様々な細胞のミトコンドリア外膜に存在し、コレステロールの輸送やステロイド生成に関与することが知られている（非特許文献１参照）。ストレス状態時には、ステロイドの一種である脳内ニューロステロイド量が変化することにより、興奮性および抑制性情報伝達系のバランスが崩れることで、神経系、免疫系、内分泌系の活動も変化し、各種ストレス性疾患が引き起こされると考えられている。近年、線維筋痛症の患者の単球において、ＴＳＰＯの発現が上昇していること（非特許文献２参照）、線維筋痛症の患者の血小板においても、ＴＳＰＯの発現が上昇していること（非特許文献３参照）が報告されている。【０００４】
しかしながら、これらの先行技術文献では、線維筋痛症の患者において、ＴＳＰＯの発現上昇が観察されていることに留まり、さらに、ＴＳＰＯ拮抗作用を有する本発明化合物（特許文献１参照）が、公知のＴＳＰＯ拮抗剤と比較し、優れた線維筋痛症の治療剤になり得ることについて記載も示唆もなされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００６／０６８１６４号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America）、第８９巻、３８０５−３８０９ページ、１９７７年
【非特許文献２】リューマトロジー（Rheumatology）、第４３巻、１２２４−１２２５ページ、２００４年
【非特許文献３】クリニカル・バイオケミストリー（Clinical Biochemistry）、第３９巻、８６７−８７２ページ、２００６年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、優れた線維筋痛症の予防および／または治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、前記課題を解決するため、鋭意検討した結果、本発明化合物が公知の化合物と比較し、線維筋痛症の優れた治療効果を有することを見出し、本発明を完成させた。【０００９】
すなわち、本発明は、
［１］  式
【化１】
2016111357.tif 000003
で示される（１Ｓ）−２−アセチル−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロスピロ［β−カルボリン−４，１’−シクロプロパン］を含有してなる線維筋痛症の予防および／または治療剤、
［２］  式
【化２】
2016111357.tif 000004
で示される（１Ｓ）−２−アセチル−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロスピロ［β−カルボリン−４，１’−シクロプロパン］を含有してなる線維筋痛症の随伴疾患の予防および／または治療剤、
［３］  式
【化３】
2016111357.tif 000005
で示される（１Ｓ）−２−アセチル−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロスピロ［β−カルボリン−４，１’−シクロプロパン］を含有してなる線維筋痛症に伴う症状の改善剤、
［４］  線維筋痛症の随伴疾患が、関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、強皮症、ベーチェット病、血清反応陰性脊椎炎、混合性結合組織病、間質性膀胱炎、または変形性関節症である前記［２］記載の剤、
［５］  線維筋痛症に伴う症状が、疼痛、疲労、倦怠感、発熱、レイノー現象、盗汗、動悸、呼吸苦、喘鳴、嚥下障害、間質性膀胱炎様症状、生理不順、月経困難症、体重の変動、寒暖不耐症、顎関節症、腹部症状、便通異常、手の腫脹、口内炎、皮膚掻痒感、皮疹、光線過敏症、頭痛、頭重感、四肢の感覚障害、手指ふるえ、眩暈、浮遊感、耳鳴、難聴、羞明、視力障害、筋力低下、筋脱力感、手根管症候群、下肢静止不能症候群、抑うつ気分、不安感、焦燥感、集中力低下、注意力低下、健忘または意識障害である前記［３］記載の剤、
［６］  式
【化４】
2016111357.tif 000006
で示される（１Ｓ）−２−アセチル−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロスピロ［β−カルボリン−４，１’−シクロプロパン］と、プレガバリン、塩酸デュロキセチン、塩酸ミルナシプラン、トラマドール、ガバペンチン、クロナゼパム、アセトアミノフェン、アスピリン、インドメタシン、エトドラク、セレコキシブ、ロキソプロフェン、およびジクロフェナクからなる群から選択される少なくとも１つの薬物とを組み合わせてなる医薬、
［７］  式
【化５】
2016111357.tif 000007
で示される（１Ｓ）−２−アセチル−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロスピロ［β−カルボリン−４，１’−シクロプロパン］の有効量を線維筋痛症の予防および／または治療を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする線維筋痛症の予防および／または治療方法、
［８］  線維筋痛症の予防および／または治療剤を製造するための、式
【化６】
2016111357.tif 000008
で示される（１Ｓ）−２−アセチル−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロスピロ［β−カルボリン−４，１’−シクロプロパン］の使用、
［９］  線維筋痛症の予防および／または治療用の式
【化７】
2016111357.tif 000009
で示される（１Ｓ）−２−アセチル−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロスピロ［β−カルボリン−４，１’−シクロプロパン］、および
［１０］  ＴＳＰＯリガンドを含有してなる線維筋痛症の予防および／または治療剤等に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明化合物は、公知のＴＳＰＯ拮抗剤と比較して、線維筋痛症の優れた治療効果を有するため、医薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ラット体性痛覚過敏モデルにおける、本発明化合物の投与７日目における投与前の非惹起側（右後肢）の疼痛閾値を表す。
【図２】ラット体性痛覚過敏モデルにおける、本発明化合物の投与７日目における投与後２時間の非惹起側（右後肢）の疼痛閾値を表す。
【図３】ラット体性痛覚過敏モデルにおける、比較化合物の投与７日目における投与前の非惹起側（右後肢）の疼痛閾値を表す。
【図４】ラット体性痛覚過敏モデルにおける、比較化合物の投与７日目における投与後２時間の非惹起側（右後肢）の疼痛閾値を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１３】
本発明において、本発明化合物、すなわち、（１Ｓ）−２−アセチル−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−１，２，３，９−テトラヒドロスピロ［β−カルボリン−４，１’−シクロプロパン］は、以下の構造式で表される。
【化８】
2016111357.tif 000010
【００１４】
本発明において、本発明化合物は、特許文献１に記載の実施例３６（２）→実施例３８に記載の方法にしたがって製造することができる。
【００１５】
本発明において、ＴＳＰＯとは、Translocator protein １８ｋＤａを意味し、ＭＢＲ（Mitochondrial benzodiazepine receptor；ミトコンドリア型ベンゾジアゼピン受容体）、またはＰＢＲ（Peripheral benzodiazepine receptor；末梢性ベンゾジアゼピン受容体）とも呼ばれる受容体タンパク質を意味する。
【００１６】
本発明において、線維筋痛症とは、日本線維筋痛症学会編「線維筋痛症治療ガイドライン２０１３」の第三章「診断基準」に記載される、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）の線維筋痛症分類基準（１９９０年）、ＡＣＲの線維筋痛症予備診断基準（２０１０年）、またはＡＣＲの線維筋痛症予備診断基準の改訂版（２０１１年）のいずれか、またはこれらの組合せによって線維筋痛症と診断された疾患を意味する。
【００１７】
本発明において、線維筋痛症に随伴する疾患（随伴疾患）としては、例えば、関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、強皮症、ベーチェット病、血清反応陰性脊椎炎、混合性結合組織病、間質性膀胱炎、変形性関節症、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）、脳脊髄液減少症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、胸筋痛症候群、過換気症候群、咽頭痙攣、神経性咳嗽、本態性高血圧症、狭心症、心筋梗塞、本態性低血圧症、起立性低血圧症、不整脈、レイノー病、神経循環無力症、胃・十二指腸潰瘍、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、急性胃粘膜病変（ＡＧＭＬ）、慢性胃炎、潰瘍性大腸炎、慢性肝炎、慢性膵炎、胆道ジスキネジー、神経性腹部緊満症、びまん性食道痙攣、食道アカラシア、反芻、呑気症（空気嚥下症）、ガス貯留症候群、心因性嘔吐、神経性食欲不振症、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、糖尿病、過食症、偽性バーター（Pseudo-Bartter）症候群、愛情遮断性低身長症、腎性糖尿、心因性多飲症、傾性斜視、パーキンソン症候群、多発性硬化症、筋収縮性頭痛、偏頭痛、書痙、眼精疲労、羞明症、眼乾燥症、眼筋痙攣、眼筋下垂、味覚脱失、自律神経失調症、振戦、チック、舞踏病様運動、ジストニア、異常知覚、運動麻痺、失立失歩、失声、バセドウ病、アトピー性皮膚炎、憤怒痙攣、反復性腹痛、周期性嘔吐症、遺糞症、起立性調節障害、夜尿症、吃音、夜驚症、円形脱毛症、汎発性脱毛症、接触皮膚炎、多汗症、日光皮膚炎、湿疹、抜毛症、醜形恐怖症、腸管癒着症、ダンピング症候群、頻回手術症、神経性腹部膨満症、形成術後神経症、椎間板ヘルニア、頸肩腕症候群、痛風、脊柱管狭窄症、腰痛症、肩こり、外傷性頸部症候群、老人性膣炎、外陰潰瘍、外陰部痛、更年期障害、慢性骨盤疼痛性症候群、機能性子宮出血、月経痛、月経前症候群、月経異常、不妊症、外陰掻痒症、性交痛、アレルギー性鼻炎、突発性難聴、慢性副鼻腔炎、口内炎、メニエール病、耳管開放症、耳管閉塞症、動揺病、嗅覚障害、心因性難聴、咽頭異常感症、嗄声、心因性失声症、顎関節症、歯肉炎、歯周病、歯槽骨炎、牙関緊急症、口腔乾燥症、異味覚、三叉神経痛、舌喉神経痛、特発性舌痛症、義歯不適応症、補綴後神経症、口腔・咽頭過敏症、慢性疲労症候群、会陰痛、胸部痛、腰背部痛が挙げられる。
【００１８】
本発明において、線維筋痛症に伴う症状（随伴症状）としては、例えば、疼痛、疲労、倦怠感、発熱、レイノー現象、盗汗、動悸、呼吸苦、喘鳴、嚥下障害、間質性膀胱炎様症状、生理不順、月経困難症、体重の変動、寒暖不耐症、顎関節症、腹部症状、胸やけ、便通異常、胃痙攣様腹痛、上腹部痛、嘔気、嘔吐、食欲低下、手の腫脹、口内炎、口腔乾燥、味覚障害、眼乾燥、皮膚掻痒感、皮疹、じんましん、光線過敏症、胸痛、頭痛、頭重感、四肢の感覚障害、手指ふるえ、眩暈、浮遊感、しびれ、耳鳴、難聴、羞明、視力障害、筋力低下、筋脱力感、手根管症候群、下肢静止不能症候群（むずむず脚症候群；restless leg syndrome）、睡眠障害、睡眠時無呼吸症候群、抑うつ気分、不眠、不安感、焦燥感、集中力低下、注意力低下、健忘、意識障害、失神、痙攣、紫斑、脱毛、頻尿、排尿痛、膀胱痙攣が挙げられる。
【００１９】
本発明において、ＴＳＰＯリガンドとしては、ＡＣ−５２１６、ＰＢＲ２８、ＤＰＡ７１３、ＤＡＡ１１０６、ＰＫ１１１９５、特許文献１記載の実施例化合物等が挙げられる。
【００２０】
本発明において、ＡＣ−５２１６は、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−２−（７−メチル−８−オキソ−２−フェニル−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）アセトアミド（ＣＡＳ登録番号：２２６９５４−０４−７）を意味し、ＰＢＲ２８は、Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−［４−（フェノキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミド（ＣＡＳ登録番号：２５３３０７−６５−２）を意味し、ＤＰＡ７１３は、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［２−（４−メトキシフェニル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド（ＣＡＳ登録番号：３８６２９７−９７−８）を意味し、ＤＡＡ１１０６は、Ｎ−（２−フェノキシ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，５−ジメトキシベンジル）アセトアミド（ＣＡＳ登録番号：２２０５５１−９２−８）を意味し、ＰＫ１１１９５は、１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）イソキノリン−３−カルボキサミド（ＣＡＳ登録番号：８５５３２−７５−８）を意味する。
【００２１】
［毒性］
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として安全に使用することができる。
【００２２】
［医薬品への適用］
本発明化合物は、ＴＳＰＯ拮抗作用を有するため、線維筋痛症および／または線維筋痛症に随伴する疾患の予防および／または治療剤として有用である。さらに、本発明化合物は、線維筋痛症の随伴症状の症状改善剤としても有用である。
【００２３】
本発明化合物は、１）本発明化合物の上記した効果の補完および／または増強、２）本発明化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または３）本発明化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。
【００２４】
本発明化合物と他の薬剤の併用薬は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【００２５】
本発明において、ベンゾジアゼピン系抗不安薬としては、例えば、アルプラゾラム、オキサゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロラゼプ酸二カリウム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、トフィソパム、トリアゾラム、プラゼパム、フルジアゼパム、フルタゾラム、フルトプラゼパム、ブロマゼパム、メキサゾラム、メダゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ロラゼパムが挙げられる。
【００２６】
本発明において、チエノジアゼピン系抗不安薬としては、例えば、エチゾラム、クロチアゼパムが挙げられる。
【００２７】
本発明において、非ベンゾジアゼピン系抗不安薬としては、例えば、クエン酸タンドスピロン、塩酸ヒドロキシルジン、ゾピクロン、ゾルピデム酒石酸塩が挙げられる。
【００２８】
本発明において、ニューロキニン−１拮抗薬としては、例えば、アプレピタント、ホスアプレピタントメグルミンが挙げられる。
【００２９】
本発明において、三環系抗うつ薬としては、例えば、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸ドスレピン、塩酸ノルトリプチリン、塩酸ロフェプラミン、マレイン酸トリミプラミン、アモキサピンが挙げられる。
【００３０】
本発明において、四環系抗うつ薬としては、例えば、塩酸マプロチリン、塩酸ミアンセリン、マレイン酸セチプチリンが挙げられる。
【００３１】
本発明において、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬としては、例えば、塩酸サフラジンが挙げられる。
【００３２】
本発明において、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）としては、例えば、塩酸ミルナシプラン、塩酸ベンラファキシン、塩酸デュロキセチンが挙げられる。
【００３３】
本発明において、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）としては、例えば、マレイン酸フルボキサミン、塩酸パロキセチン、塩酸フルオキセチン、塩酸シタロプラム、塩酸セルトラリンが挙げられる。
【００３４】
本発明において、セロトニン再取り込み阻害薬としては、例えば、塩酸トラゾドンが挙げられる。
【００３５】
本発明において、ノルアドレナリン作動性および選択的セロトニン作動性抗うつ薬としては、例えば、ミルタザピンが挙げられる。
【００３６】
本発明において、ノルアドナリンおよびドパミン脱抑制薬としては、例えば、アゴメラチンが挙げられる。
【００３７】
本発明において、セロトニン再取り込み促進薬としては、例えば、チアネプチンが挙げられる。
【００３８】
本発明において、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルタート受容体阻害薬としては、例えば、メマンチンが挙げられる。
【００３９】
本発明において、ドパミン前駆物質としては、例えば、レボドパが挙げられる。
【００４０】
本発明において、ドパミン受容体作動薬としては、例えば、ブロモグリプチン、プラミペキソール、ロピニロールが挙げられる。
【００４１】
本発明において、ドパミン受容体遮断薬としては、例えば、レボメプロマジン、スルピリドが挙げられる。
【００４２】
本発明において、ＣＯＭＴ阻害薬としては、例えば、エンタカポン、オピカポンが挙げられる。
【００４３】
本発明において、コリンエステラーゼ阻害薬としては、例えば、ドネペジル、リバスチグミンが挙げられる。
【００４４】
本発明において、抗コリン薬としては、例えば、トリヘキシフェニジル、ビペリデン、臭化イプラトロピウム、臭化メペンゾラートが挙げられる。
【００４５】
本発明において、セロトニン・ドパミン拮抗薬としては、例えば、リスペリドン、塩酸ペロスピロン水和物、フマル酸クエチアピン、オランザピンが挙げられる。
【００４６】
本発明において、電位依存性Ｃａ2+チャネル結合薬としては、例えば、プレガバリン、ガバペンチン、ガバペンチン  エナカルビルが挙げられる。
【００４７】
本発明において、オピオイドμ受容体アゴニストとしては、例えば、トラマドール、ブプレノルフィン、ペンタゾシンが挙げられる。
【００４８】
本発明において、抗てんかん薬としては、例えば、フェノバルビタール、フェニトイン、カルバマゼピン、バルプロ酸、クロナゼパム、レベチラセタム、トピラマート、ラモトリギンが挙げられる。
【００４９】
本発明において、抗めまい薬としては、例えば、ジフェニドール、ベタヒスチンが挙げられる。
【００５０】
本発明において、消化管機能調整薬としては、例えば、マレイン酸トリメブチン、ポリカルボフィルカルシウムが挙げられる。
【００５１】
本発明において、ヒスタミンＨ2受容体拮抗薬としては、例えば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラフチジンが挙げられる。
【００５２】
本発明において、プロトンポンプ阻害薬としては、例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾールが挙げられる。
【００５３】
本発明において、ムスカリン受容体拮抗薬としては、例えば、ピレンゼピンが挙げられる。
【００５４】
本発明において、ムスカリン受容体刺激薬としては、例えば、ピロカルピン塩酸塩が挙げられる。
【００５５】
本発明において、防御因子増強薬としては、例えば、ゲファルナート、テプレノン、スクラルファート、アルジオキサ、塩酸セトラキサート、オルノプロスチルが挙げられる。
【００５６】
本発明において、プロスタグランジン誘導体としては、例えば、オルノプロスチル、ミソプロストールが挙げられる。
【００５７】
本発明において、オピオイド作動薬としては、例えば、アシマドリン、ナルフラフィンが挙げられる。
【００５８】
本発明において、５−ＨＴ4作動薬としては、例えば、テガセロド、シサプリド、クエン酸モサプリドが挙げられる。
【００５９】
本発明において、５−ＨＴ3拮抗薬としては、例えば、ラモセトロン、アロセトロン、シランセトロンが挙げられる。
【００６０】
本発明において、クロライドチャネル活性化薬としては、例えば、ルビプロストンが挙げられる。
【００６１】
本発明において、グアニル酸シクラーゼ作動薬としては、例えば、リナクロチドが挙げられる。
【００６２】
本発明において、膨張性下剤としては、例えば、メチルセルロース、カルメロース、ラクツロースが挙げられる。
【００６３】
本発明において、塩類下剤としては、例えば、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウムが挙げられる。
【００６４】
本発明において、刺激性下剤としては、例えば、ピコスルファート、ラクツロース、ヒマシ油、センナ、大黄が挙げられる。
【００６５】
本発明において、親和性ポリアクリル樹脂としては、例えば、ポリカルボフィルカルシウムが挙げられる。
【００６６】
本発明において、非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、インドメタシン、エトドラク、セレコキシブ、ロキソプロフェン、ケトプロフェン、ジクロフェナクが挙げられる。
【００６７】
本発明において、ステロイドとしては、例えば、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロンが挙げられる。
【００６８】
本発明において、抗コリンエステラーゼ阻害薬としては、例えば、ピリドスチグミン臭化物が挙げられる。
【００６９】
本発明化合物と併用してもよい他の薬剤としては、例えば、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗うつ薬（ＮａＳＳＡ）、ノルアドレナリンおよびドパミン脱抑制薬（ＮＤＤＩ）、選択的セロトニン再取り込み促進薬（ＳＳＲＥ）、セロトニン・ドパミン拮抗薬、電位依存性Ｃａ2+チャネル結合薬、オピオイドμ受容体アゴニスト、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体刺激薬、ベンゾジアゼピン系抗不安薬、チエノジアゼピン系抗不安薬、非ベンゾジアゼピン系抗不安薬、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬、トリアゾロピリジン系抗うつ薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルタート（ＮＭＤＡ）受容体阻害薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、ステロイド、ＣＲＦ拮抗薬、ニューロキニン−１（ＮＫ１）拮抗薬、グリシントランスポーター阻害薬、ドパミン前駆物質、ドパミン受容体作動薬、ドパミン受容体遮断薬、カテコール−Ｏ−メチル基転移酵素（ＣＯＭＴ）阻害薬、コリンエステラーゼ阻害薬、ニューロテンシン拮抗薬、抗コリン薬、中枢神経刺激薬、抗てんかん薬、抗めまい薬、消化管機能調整薬、ヒスタミンＨ2受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、防御因子増強薬、プロスタグランジン誘導体、オピオイド作動薬、５−ＨＴ4作動薬、５−ＨＴ3拮抗薬、クロライドチャネル活性化薬、グアニル酸シクラーゼ作動薬、膨張性下剤、塩類下剤、刺激性下剤、親和性ポリアクリル樹脂、抗コリンエステラーゼ阻害薬、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液（ノイトロピン（商品名））、サラゾスルファピリジンが挙げられる。
【実施例】
【００７０】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［実験例］
以下に生物学的実験例を示し、これらの実験方法に基づいて、本発明化合物の効果を確認した。【００７１】
生物学的実施例１：ラット体性痛覚過敏モデルにおける有効性
SD系雄性ラット（日本チャールス・リバー株式会社、使用時週齢：５週齢）を使用した。イソフルラン麻酔下で、ｐＨ4.0の酸性生理食塩液100μＬをラットの左腓腹筋に筋肉内投与した。投与後５日に、同様に酸性生理食塩液100μＬを左腓腹筋に再投与した。なお，正常群では、生理食塩液100μＬを同様に、５日間隔で計２回、ラットの左腓腹筋に筋肉内投与した（Muscle Nerve、第２４巻、３７−４６ページ、２００１年参照）。【００７２】
疼痛閾値は、Randall-Selitto式圧刺激鎮痛効果測定装置（Ugo Basile）を用いて測定した。すなわち、ラットを保定し、後肢に一定の速度で連続的に増加する圧を与えた。ラットが逃避反応を示した時の圧力を疼痛閾値（ｇ）として記録した。左右の後肢について、それぞれ、評価ポイント毎に３回試行を行い、その平均値を疼痛閾値とした。【００７３】
１回目の酸性生理食塩液を投与する前日に疼痛閾値を測定し、左右後肢ともに疼痛閾値が140ｇ以上の個体を選択した。次いで、２回目の酸性生理食塩液の投与後６あるいは７日に疼痛閾値を測定し、左右後肢ともに疼痛閾値が135ｇ以下の個体を選択した。その翌日に、再度、疼痛閾値を測定し、左右後肢ともに疼痛閾値が130ｇ以下の個体を選択し、群分けを行った。なお、正常群は、１回目の酸性生理食塩液を投与する前日の疼痛閾値が、左右後肢ともに140ｇ以上の個体から任意に選択した。群分け後、その当日中に被験物質（本発明化合物（特許文献１の実施例３８に記載の化合物）、比較化合物Ａ（特許文献１の実施例３８（５）に記載の化合物）、比較化合物Ｂ（特許文献１の実施例４１（２）に記載の化合物）、比較化合物Ｃ（１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）イソキノリン−３−カルボキサミド（ＰＫ１１１９５）、ＣＡＳ登録番号：８５５３２−７５−８）、対照物質（デュロキセチン塩酸塩、プレガバリン）あるいは媒体（0.5ｗ／ｖ％  メチルセルロース400 ｃＰ溶液）の投与を開始した。各薬液の投与初日及び投与７日目において、初回投与後２時間に左右後肢の疼痛閾値を盲検下で測定した。なお、デュロキセチン塩酸塩は１日１回、その他の薬剤は１日２回経口投与した。【００７４】
その結果、図１及び図２（各図中、###は、Welchの検定で、正常群に対してｐ＜0.001であることを意味し、$$は、Welchの検定で、対照群に対してｐ＜0.01であることを意味し、$$$は、Welchの検定で、対照群に対してｐ＜0.001であることを意味し、＊は、Dunnett検定で、対照群に対してｐ＜0.05であることを意味し、＊＊＊は、Dunnett検定で、対照群に対してｐ＜0.001であることを意味する。）に示すように、各薬液の投与７日目における投与前及び投与後２時間の右後肢（非惹起側）の疼痛閾値は、対照群において、正常群と比較して低下した。この疼痛閾値の低下を、本発明化合物は、0.1、１および１０ｍｇ／ｋｇの用量においてデュロキセチン塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ）およびプレガバリン（２０ｍｇ／ｋｇ）と同程度に抑制した。一方、図３および図４（各図中、###は、ｔ検定で、正常群に対してｐ＜0.001であることを意味し、＊は、ｔ検定で、対照群に対してｐ＜0.01であることを意味し、＊＊＊は、ｔ検定で、対照群に対してｐ＜0.001であることを意味する。）に示すように、対照群において、正常群と比較して低下した疼痛閾値に対して、本発明化合物の構造類似体である、比較化合物Ａおよび比較化合物Ｂ、ならびに公知のＴＳＰＯアンタゴニストである比較化合物Ｃは、いずれも１ｍｇ／ｋｇの用量で有効性を示さなかった。なお、以上の右後肢（非惹起側）で観察された結果は、左後肢（惹起側）でも同様の傾向を示した。【００７５】
これらの結果から，ＴＳＰＯ拮抗剤のなかでも、驚くべきことに本発明化合物のみが、酸性生理食塩液による疼痛閾値の低下を顕著に抑制する作用を示すことが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００７６】
本発明化合物は、ＴＳＰＯ拮抗剤のなかでも、疼痛閾値の低下を顕著に抑制する作用を有するため、線維筋痛症の予防および／または治療用の医薬として有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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