(57)【要約】  本発明の課題は、腫瘍、特にゲムシタビン耐性を獲得した腫瘍に対して優れた薬効を示す化合物および医薬組成物を提供するである。本発明は、一般式[１]2016068341.tif 000113（式中、Ｒ１は、保護されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよいＣ１−２０アルコキシ基などを示し；Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−２０アルコキシ基または置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基などを示し；Ｒ３は、水素原子などを示す。）で表されるチオヌクレオシド誘導体またはその塩を提供する。また、これらのチオヌクレオシド誘導体またはその塩を含有する医薬組成物を提供する。
2016068341.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式[１] で表されるチオヌクレオシド誘導体またはその塩：
【化１】
2016068341.tif 000112
式中、
Ｒ１は、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいＣ１−２０アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよい複素環式オキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示し；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−２０アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよい複素環式オキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示し；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合するリン原子と一緒になって、置換されていてもよい５〜１０員の含窒素・リン複素環、置換されていてもよい５〜１０員の含酸素・リン複素環または５〜１０員の含窒素・酸素・リン複素環を形成してもよく；
Ｒ３は、水素原子を示し；
あるいはＲ２およびＲ３は、Ｒ２が結合するリン原子、酸素原子、メチレン、テトラヒドロチオフェン環を構成する２つの炭素原子およびＲ３が結合する酸素原子と一緒になって、置換されていてもよい６〜１０員の含酸素・リン複素環を形成してもよい。
【請求項２】
Ｒ１が、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基である、請求項１に記載のチオヌクレオシド誘導体またはその塩。
置換基群Ａ：
ハロゲン原子；保護されていてもよいヒドロキシル基；シアノ基；ニトロ基；カルバモイル基；オキソ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルジスルファニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルジスルファニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルオキシ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシカルボニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリール基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールジスルファニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアシルオキシ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアシルチオ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基；または置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニルチオ基
置換基群Ｂ：
ハロゲン原子；ヒドロキシル基；シアノ基；ニトロ基；カルボキシル基；カルバモイル基；ヒドロキシメチル基；Ｃ１−６アルキル基；Ｃ２−６アルケニル基；Ｃ２−６アルキニル基；Ｃ３−８シクロアルキル基；Ｃ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシカルボニル基；Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニル基；アルＣ１−６アルコキシカルボニル基；アリール基；アリールオキシ基；ヒドロキシル基およびヒドロキシメチル基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基；アルＣ１−６アルコキシ基；またはアシルオキシ基
【請求項３】
Ｒ２が、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基である、請求項１または２に記載のチオヌクレオシド誘導体またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり；Ｒ２が、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のチオヌクレオシド誘導体またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１が置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基であり、Ｒ２が置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基である、または、
Ｒ１が置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ２が置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のチオヌクレオシド誘導体またはその塩。
【請求項６】
チオヌクレオシド誘導体が、
（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート、
（２Ｓ）−メチル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（４−クロロフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート、
（２Ｓ）−シクロブチル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート、
（２Ｓ）−メチル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（４−ブロモフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート、
（２Ｓ）−メチル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（４−ヨードフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ビス（Ｓ−ピバロイル−２−メルカプトエタン−１−イル）  ホスファート、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ビス（Ｓ−イソブチリル−２−メルカプトエタン−１−イル）  ホスファート、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ビス（Ｓ−プロピオニル−２−メルカプトエタン−１−イル）  ホスファート、
（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（２−（ピバロイルチオ）エトキシ）ホスホリル）オキシ）メチル  ピバラート、
Ｓ−（２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メトキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアート、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ビス（ピバロイルオキシメチル）  ホスファート、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ビス（２−（（２−（ベンジルオキシ）エチル）ジスルファニル）エチル）  ホスファート、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ビス（２−（（２−ピバロイルオキシエチル）ジスルファニル）エチル）  ホスファート、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ビス（２−（（２−イソブチロイルオキシエチル）ジスルファニル）エチル）  ホスファート、
Ｓ−（２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアート、
４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（（（（ＲＳ）−２−オキシド−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）オキシ）メチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、
（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（２ＲＳ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−６−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−７−フルオロ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）アミノ）プロパノアート、および
（２Ｓ）−イソプロピル  ２−（（（２ＲＳ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−６−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−７−フルオロ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）アミノ）プロパノアートから選ばれる化合物である請求項１に記載のチオヌクレオシド誘導体またはその塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載のチオヌクレオシド誘導体またはその塩を含有する医薬組成物。
【請求項８】
腫瘍の処置に用いるための、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
肺癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、膵臓癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、骨肉腫、黒色腫、白血病、多発性骨髄腫または悪性リンパ腫の処置に用いるための、請求項７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腫瘍の処置剤として有用なチオヌクレオシド誘導体またはその塩および医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
チオヌクレオシドである１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン（以下、化合物Ａともいう。）は、優れた抗腫瘍作用を有し、悪性腫瘍（例えば、肺癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、膵臓癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、骨肉腫、黒色腫）などの治療に有用であることが知られている（特許文献１）。
一方、ヌクレオシドであるゲムシタビン（２’，２’−ジフルオロ−２’−デオキシシチジン）は、大腸、肺、膵臓、乳房、膀胱および卵巣などの癌性腫瘍に対して有効であることが知られている（非特許文献１、２）。ゲムシタビンは、１９９６年にＦＤＡに承認を受けた後に膵臓癌の標準的な化学療法となり、近年では、非小細胞肺癌、卵巣癌、膀胱癌および乳癌についても承認を受けている。
ここで、ヌクレオシドアナログ（例えば、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、シタラビンおよびフルダラビン）に対する先天的または後天的な耐性は癌治療における共通の問題であり、低い患者生存率の重要な原因と考えられている。ゲムシタビンも、他のヌクレオシドアナログと同様に、多数の先天的または後天的な薬剤耐性の問題に直面している（非特許文献３）。腫瘍細胞がゲムシタビンに対する耐性を獲得することにより、癌患者の全生存期間が低下することが報告されている（非特許文献４）。
ゲムシタビンに対する耐性を克服するために、耐性メカニズムに基づく新たな薬剤の開発などが行われており、例えば、アミド亜リン酸エステルをゲムシタビンに付加した化合物が知られている（非特許文献３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第１９９７／０３８００１号パンフレット
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】キャンサー・リサーチ(Cancer Research)、第50巻、第4417〜4422頁、1990年
【非特許文献２】アンチ‐キャンサー・ドラッグス(Anti-Cancer Drugs)、第6巻、第7〜13頁、1995年
【非特許文献３】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry)、第57巻、第1531〜1542頁、2014年
【非特許文献４】ネオプラシア(Neoplasia)、第12巻、第807〜817頁、2010年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、腫瘍、特にゲムシタビン耐性を獲得した腫瘍に対して優れた薬効を示す化合物および医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは鋭意研究を行った結果、化合物Ａの特定の誘導体が、腫瘍、特にゲムシタビン耐性を獲得した腫瘍に対して優れた薬効を示すことを見出し、本発明を完成させた。【０００７】
本発明は下記を提供する。
（１）一般式[１] で表されるチオヌクレオシド誘導体またはその塩：
【化１】
2016068341.tif 000003
式中、Ｒ１は、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいＣ１−２０アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよい複素環式オキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示し；Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−２０アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよい複素環式オキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示し；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合するリン原子と一緒になって、置換されていてもよい５〜１０員の含窒素・リン複素環、置換されていてもよい５〜１０員の含酸素・リン複素環または５〜１０員の含窒素・酸素・リン複素環を形成してもよく；Ｒ３は、水素原子を示し；あるいはＲ２およびＲ３は、Ｒ２が結合するリン原子、酸素原子、メチレン、テトラヒドロチオフェン環を構成する２つの炭素原子およびＲ３が結合する酸素原子と一緒になって、置換されていてもよい６〜１０員の含酸素・リン複素環を形成してもよい。
（２）Ｒ１が、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基である、（１）に記載のチオヌクレオシド誘導体またはその塩。
（３）Ｒ２が、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基である、（１）または（２）に記載のチオヌクレオシド誘導体またはその塩。
（４）Ｒ１が、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり；Ｒ２が、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基である、（１）〜（３）のいずれか一に記載のチオヌクレオシド誘導体またはその塩。
（５）  Ｒ１が置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基であり、Ｒ２が置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基である、または、
Ｒ１が置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ２が置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基である、（１）〜（４）のいずれか一に記載のチオヌクレオシド誘導体またはその塩。
（６）  チオヌクレオシド誘導体が、
（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート、
（２Ｓ）−メチル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（４−クロロフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート、
（２Ｓ）−シクロブチル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート、
（２Ｓ）−メチル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（４−ブロモフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート、
（２Ｓ）−メチル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（４−ヨードフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ビス（Ｓ−ピバロイル−２−メルカプトエタン−１−イル）  ホスファート、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ビス（Ｓ−イソブチリル−２−メルカプトエタン−１−イル）  ホスファート、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ビス（Ｓ−プロピオニル−２−メルカプトエタン−１−イル）  ホスファート、
（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（２−（ピバロイルチオ）エトキシ）ホスホリル）オキシ）メチル  ピバラート、
Ｓ−（２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メトキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアート、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ビス（ピバロイルオキシメチル）  ホスファート、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ビス（２−（（２−（ベンジルオキシ）エチル）ジスルファニル）エチル）  ホスファート、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ビス（２−（（２−ピバロイルオキシエチル）ジスルファニル）エチル）  ホスファート、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ビス（２−（（２−イソブチロイルオキシエチル）ジスルファニル）エチル）  ホスファート、
Ｓ−（２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアート、
４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（（（（ＲＳ）−２−オキシド−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）オキシ）メチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、
（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（２ＲＳ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−６−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−７−フルオロ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）アミノ）プロパノアート、および
（２Ｓ）−イソプロピル  ２−（（（２ＲＳ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−６−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−７−フルオロ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）アミノ）プロパノアートから選ばれる化合物である（１）に記載のチオヌクレオシド誘導体またはその塩。
（７）（１）〜（６）のいずれか一に記載のチオヌクレオシド誘導体またはその塩を含有する医薬組成物。
（８）腫瘍の処置に用いるための、（７）に記載の医薬組成物。
（９）肺癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、膵臓癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、骨肉腫、黒色腫、白血病、多発性骨髄腫または悪性リンパ腫の処置に用いるための、（７）に記載の医薬組成物。【０００８】
本発明はまた、下記を提供する。
（ａ）医薬として用いるための、上で定義した一般式［１］で表されるチオヌクレオシド誘導体またはその塩。
（ｂ）腫瘍の処置に用いるための、一般式［１］で表されるチオヌクレオシド誘導体またはその塩。
（ｃ）肺癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、膵臓癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、骨肉腫、黒色腫、白血病、多発性骨髄腫または悪性リンパ腫の処置に用いるための、一般式［１］で表されるチオヌクレオシド誘導体またはその塩。
（ｄ）一般式［１］で表されるチオヌクレオシド誘導体またはその塩とともに、薬理学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
（ｅ）一般式［１］で表されるチオヌクレオシド誘導体またはその塩の、腫瘍の処置に用いるための、医薬の製造における、使用。
（ｆ）一般式［１］で表されるチオヌクレオシド誘導体またはその塩の、肺癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、膵臓癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、骨肉腫、黒色腫、白血病、多発性骨髄腫または悪性リンパ腫の処置に用いるための、医薬の製造における、使用。
（ｇ）腫瘍の処置のための、方法であって、一般式［１］で表されるチオヌクレオシド誘導体またはその塩の治療上有効量をそのような処置が必要な対象（ヒトを含む哺乳動物）に投与する工程を含む、方法。
（ｈ）肺癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、膵臓癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、骨肉腫、黒色腫、白血病、多発性骨髄腫または悪性リンパ腫の処置のための、方法であって、一般式［１］で表されるチオヌクレオシド誘導体またはその塩の治療上有効量をそのような処置が必要な対象（ヒトを含む哺乳動物）に投与する工程を含む、方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明のチオヌクレオシド誘導体またはその塩は、腫瘍の処置剤として有用である。本発明のチオヌクレオシド誘導体またはその塩は、特に、ゲムシタビン耐性を獲得した腫瘍の処置剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。【００１１】
Ｃ１−６アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、２−ペンチル、３−ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｃ１−２０アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２-ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、４−メチルヘプチル、５−メチルヘプチル、６−メチルヘプチル、１−プロピルペンチル、２−エチルヘキシル、５，５−ジメチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシルおよびエイコサニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−２０アルキル基を意味する。
Ｃ１−６アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などのＣ１−６アルキルスルホニル基を意味する。
Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシおよびエチルスルホニルオキシ基などのＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基を意味する。
Ｃ１−６アルキルジスルファニル基とは、メチルジスルファニル、エチルジスルファニル、プロピルジスルファニル、イソプロピルジスルファニル、ブチルジスルファニル、ｓｅｃ−ブチルジスルファニル、イソブチルジスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル、ペンチルジスルファニル、イソペンチルジスルファニル、２−メチルブチルジスルファニル、２−ペンチルジスルファニル、３−ペンチルジスルファニルおよびヘキシルジスルファニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキルジスルファニル基を意味する。【００１２】
Ｃ２−６アルケニル基とは、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、１，３−ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキセニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルケニル基を意味する。【００１３】
Ｃ２−６アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルキニル基を意味する。【００１４】
Ｃ３−８シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基などのＣ３−８シクロアルキル基を意味する。
Ｃ３−８シクロアルキルジスルファニル基とは、シクロプロピルジスルファニル、シクロブチルジスルファニル、シクロペンチルジスルファニル、シクロヘキシルジスルファニルおよびシクロヘプチルジスルファニル基などのＣ３−８シクロアルキルジスルファニル基を意味する。【００１５】
Ｃ１−６アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキルオキシ基を意味する。
Ｃ１−２０アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデシルオキシ、テトラデシルオキシ、ペンタデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ、ヘプタデシルオキシ、オクタデシルオキシ、ノナデシルオキシおよびエイコサニルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−２０アルキルオキシ基を意味する。
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基とは、メトキシメチルおよび１−エトキシエチル基などのＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｃ１−６アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
Ｃ１−２０アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ウンデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル、トリデシルオキシカルボニル、テトラデシルオキシカルボニル、ペンタデシルオキシカルボニル、ヘキサデシルオキシカルボニル、ヘプタデシルオキシカルボニル、オクタデシルオキシカルボニル、ノナデシルオキシカルボニルおよびエイコサニルオキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−２０アルキルオキシカルボニル基を意味する。
Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ基とは、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ、ペンチルオキシカルボニルオキシおよびヘキシルオキシカルボニルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルオキシ基を意味する。【００１６】
Ｃ３−８シクロアルコキシ基とは、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシ基などのＣ３−８シクロアルキルオキシ基を意味する。
Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニル基とは、シクロプロポキシカルボニル、シクロブトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロヘプチルオキシカルボニルおよびシクロオクチルオキシカルボニル基などのＣ３−８シクロアルコキシカルボニル基を意味する。【００１７】
アリール基とは、フェニルまたはナフチル基を意味する。
アリールオキシ基とは、フェノキシ、ナフタレン−１−イルオキシまたはナフタレン−２−イルオキシ基を意味する。
アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基を意味する。
アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を意味する。
アリールジスルファニル基とは、フェニルジスルファニルまたはナフチルジスルファニル基を意味する。
アルＣ１−６アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピルおよびナフチルメチル基などのアルＣ１−６アルキル基を意味する。
アルＣ１−６アルコキシ基とは、ベンジルオキシ、ジフェニルメトキシ、トリチルオキシ、フェネチルオキシ、２−フェニルプロポキシ、３−フェニルプロポキシおよびナフチルメトキシ基などのアルＣ１−６アルキルオキシ基を意味する。
アルＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基とは、ベンジルオキシメチルおよびフェネチルオキシメチル基などのアルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基を意味する。
アルＣ１−６アルコキシカルボニル基とは、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアルＣ１−６アルキルオキシカルボニル基を意味する。【００１８】
単環の含窒素複素環式基とは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、ピリジル、ホモピペリジニル、オクタヒドロアゾシニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む単環の含窒素複素環式基を意味する。
単環の含酸素複素環式基とは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、１，３−ジオキサニルおよび１，４−ジオキサニル基などの上記環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む単環の含酸素複素環式基を意味する。
単環の含硫黄複素環式基とは、チエニル基を意味する。
単環の含窒素・酸素複素環式基とは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、モルホリニルおよびオキサゼパニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む単環の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
単環の含窒素・硫黄複素環式基とは、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、１−オキシドチオモルホリニルおよび１，１−ジオキシドチオモルホリニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
単環の複素環式基とは、単環の含窒素複素環式基、単環の含酸素複素環式基、単環の含硫黄複素環式基、単環の含窒素・酸素複素環式基または単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。【００１９】
二環式の含窒素複素環式基とは、インドリニル、インドリル、イソインドリニル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾロピリジニル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、キノリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニルおよびキヌクリジニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む二環式の含窒素複素環式基を意味する。
二環式の含酸素複素環式基とは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロマニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジオキサニルおよび１，４−ベンゾジオキサニル基などの上記環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む二環式の含酸素複素環式基を意味する。
二環式の含硫黄複素環式基とは、２，３−ジヒドロベンゾチエニルおよびベンゾチエニル基などの上記環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む二環式の含硫黄複素環式基を意味する。
二環式の含窒素・酸素複素環式基とは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピラノピリジル、ジオキソロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロジオキシノピリジルおよびジヒドロピリドオキサジニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む二環式の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
二環式の含窒素・硫黄複素環式基とは、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルおよびベンゾチアジアゾリル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子を含む二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
二環式の複素環式基とは、二環式の含窒素複素環式基、二環式の含酸素複素環式基、二環式の含硫黄複素環式基、二環式の含窒素・酸素複素環式基または二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。【００２０】
スピロ式複素環式基とは、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デシルおよび１−チア−８−アザスピロ［４．５］デシル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含むスピロ式複素環式基を意味する。
架橋式複素環式基とは、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチルおよびキヌクリジニル基などの上記を形成する異項原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含む架橋式複素環式基を意味する。【００２１】
複素環式基とは、単環の複素環式基、二環式の複素環式基、スピロ式複素環基または架橋式複素環基を意味する。
複素環式オキシ基とは、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシおよびテトラヒドロチオピラニルオキシなどの複素環式基に酸素原子が結合した置換基を意味する。【００２２】
５〜１０員の含窒素・リン複素環とは、１，３，２−ジアザホスホリジン、１，３，２−ジアザホスフィナン、１，３，２−ジアザホスフェパンおよび１，３，２−ジアザホスホカンなどの上記環を形成する異項原子として窒素原子およびリン原子のみを含む、縮合していてもよい、５〜１０員の含窒素・リン複素環を意味する。
５〜１０員の含酸素・リン複素環とは、１，３，２−ジオキサホスホラン、１，３，２−ジオキサホスフィナン、１，３，２−ジオキサホスフェパン、１，３，２−ジオキサホスホカン、ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスホルおよび４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニンなどの上記環を形成する異項原子として酸素原子およびリン原子のみを含む、縮合していてもよい、５〜１０員の含酸素・リン複素環を意味する。
５〜１０員の含窒素・酸素・リン複素環とは、１，３，２−オキサザホスホリジン、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］オキサザホスホール、１，３，２−オキサザホスフィナンおよび３，４−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３，２］オキサザホスフィニンなどの上記環を形成する異項原子として窒素原子、酸素原子およびリン原子のみを含む、縮合していてもよい、５〜１０員の含窒素・酸素・リン複素環を意味する。
６〜１０員の含酸素・リン複素環とは、１，３，２−ジオキサホスフィナン、１，３，２−ジオキサホスフェパンおよび１，３，２−ジオキサホスホカンなどの上記環を形成する異項原子として酸素原子およびリン原子のみを含む、縮合していてもよい、６〜１０員の含酸素・リン複素環を意味する。【００２３】
Ｃ２−６アルカノイル基とは、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルカノイル基を意味する。
Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル基とは、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルおよびシクロヘプチルカルボニル基などのＣ３−８シクロアルキルカルボニル基を意味する。
アロイル基とは、ベンゾイルまたはナフトイル基などを意味する。
複素環式カルボニル基とは、ピロリルカルボニル、ピリジルカルボニル、フラニルカルボニルまたはチエニルカルボニルなどの複素環式カルボニル基を意味する。
アシル基とは、ホルミル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル基、アロイル基または複素環式カルボニル基を意味する。【００２４】
Ｃ２−６アルカノイルオキシ基とは、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシおよびピバロイルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルカノイルオキシ基を意味する。
Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルオキシ基とは、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロブチルカルボニルオキシ、シクロペンチルカルボニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシおよびシクロヘプチルカルボニルオキシ基などのＣ３−８シクロアルキルカルボニルオキシ基を意味する。
アロイルオキシ基とは、ベンゾイルオキシまたはナフトイルオキシ基などを意味する。
複素環式カルボニルオキシ基とは、ピロリルカルボニルオキシ、ピリジルカルボニルオキシ、フラニルカルボニルオキシまたはチエニルカルボニルオキシなどの複素環式カルボニルオキシ基を意味する。
アシルオキシ基とは、Ｃ２−６アルカノイルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルオキシ基、アロイルオキシ基または複素環式カルボニルオキシ基を意味する。【００２５】
Ｃ２−６アルカノイルチオ基とは、アセチルチオ、プロピオニルチオ、バレリルチオ、イソバレリルチオおよびピバロイルチオ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルカノイルチオ基を意味する。
Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルチオ基とは、シクロプロピルカルボニルチオ、シクロブチルカルボニルチオ、シクロペンチルカルボニルチオ、シクロヘキシルカルボニルチオおよびシクロヘプチルカルボニルチオ基などのＣ３−８シクロアルキルカルボニルチオ基を意味する。
アロイルチオ基とは、ベンゾイルチオまたはナフトイルチオ基などを意味する。
複素環式カルボニルチオ基とは、ピロリルカルボニルチオ、ピリジルカルボニルチオ、フラニルカルボニルチオまたはチエニルカルボニルチオなどの複素環式カルボニルチオ基を意味する。
アシルチオ基とは、Ｃ２−６アルカノイルチオ基、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルチオ基、アロイルチオ基または複素環式カルボニルチオ基を意味する。【００２６】
シリル基とは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル基またはｔｅｒｔ−ブチルメチルシリルを意味する。【００２７】
脱離基とは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、アリールオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を意味する。Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、アリールオキシ基およびアリールスルホニルオキシ基は、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい。【００２８】
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｔ．Ｗ．グリーン（T.W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第16〜299頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（JohnWiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アルＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アルＣ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロピラニル基が挙げられる。【００２９】
脂肪族炭化水素類とは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンまたはエチルシクロヘキサンを意味する。
ハロゲン化炭化水素類とは、ジクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロエタンを意味する。
エーテル類とは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルを意味する。
ケトン類とは、アセトン、２−ブタノン、４−メチル−２−ペンタノンまたはメチルイソブチルケトンを意味する。
エステル類とは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルまたは酢酸ブチルを意味する。
アミド類とは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンを意味する。
ニトリル類とは、アセトニトリルまたはプロピオニトリルを意味する。
スルホキシド類とは、ジメチルスルホキシドまたはスルホランを意味する。
芳香族炭化水素類とは、ベンゼン、トルエンまたはキシレンを意味する。【００３０】
無機塩基とは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸三カリウム、酢酸カリウム、フッ化セシウム、炭酸セシウムまたはｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリドを意味する。
有機塩基とは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリンまたはイミダゾールを意味する。【００３１】
各置換基群は、次の意味を有する。
＜置換基群Ａ＞ハロゲン原子；保護されていてもよいヒドロキシル基；シアノ基；ニトロ基；カルバモイル基；オキソ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルジスルファニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルジスルファニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルオキシ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシカルボニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリール基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールジスルファニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアシルオキシ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアシルチオ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基；または置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニルチオ基
＜置換基群Ｂ＞ハロゲン原子；ヒドロキシル基；シアノ基；ニトロ基；カルボキシル基；カルバモイル基；ヒドロキシメチル基；Ｃ１−６アルキル基；Ｃ２−６アルケニル基；Ｃ２−６アルキニル基；Ｃ３−８シクロアルキル基；Ｃ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシカルボニル基；Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニル基；アルＣ１−６アルコキシカルボニル基；アリール基；アリールオキシ基；ヒドロキシル基およびヒドロキシメチル基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基；アルＣ１−６アルコキシ基；またはアシルオキシ基【００３２】
一般式［１］で表されるチオヌクレオシド誘導体の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基、ヒドロキシル基およびカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。【００３３】
予防とは、発症の阻害、発症リスクの低減または発症の遅延などを意味する。
治療とは、対象となる疾患または状態の改善または進行の抑制などを意味する。
処置とは、各種疾患に対する予防または治療などを意味する。
処置剤とは、各種疾患に対して予防または治療などの目的で供せられる物質を意味する。
良性腫瘍とは、腫瘍細胞およびその配列がその由来する正常細胞に近い形態をとり、浸潤性または転移性のない腫瘍を意味する。
悪性腫瘍とは、腫瘍細胞の形態やその配列がその由来する正常細胞と異なっており、浸潤性または転移性を示す腫瘍を意味する。
腫瘍とは、良性腫瘍または悪性腫瘍を意味する。【００３４】
本発明のチオヌクレオシド誘導体またはその塩は、腫瘍の処置に用いることができる。
本発明のチオヌクレオシド誘導体またはその塩は、たとえば、肺癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、膵臓癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、骨肉腫、黒色腫、白血病、多発性骨髄腫または悪性リンパ腫の処置に用いることが好ましい。
別の態様において、本発明のチオヌクレオシド誘導体またはその塩は、ゲムシタビン耐性を獲得した腫瘍の処置に用いることが好ましい。【００３５】
本発明のチオヌクレオシド誘導体は、一般式［１］
【化２】
2016068341.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記と同様の意味を有する。）で表される。【００３６】
Ｒ１
Ｒ１は、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいＣ１−２０アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよい複素環式オキシ基または置換されていてもよいアミノ基である。【００３７】
Ｒ１としては、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基が好ましく、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基がより好ましく、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基がさらに好ましい。【００３８】
Ｒ１の置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基の置換基としては、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルジスルファニル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルオキシ基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアシルオキシ基または置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアシルチオ基が好ましく、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルジスルファニル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルオキシ基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルカノイルオキシ基または置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルカノイルチオ基がより好ましい。
ここで、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルジスルファニル基の置換基としては、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アルＣ１−６アルコキシ基またはアシルオキシ基が好ましく、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アルＣ１−６アルコキシ基またはＣ２−６アルカノイルオキシ基がより好ましい。【００３９】
Ｒ１の置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基の置換基としては、ハロゲン原子または置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基が好ましい。【００４０】
Ｒ１の置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基の置換基としては、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基が好ましい。
ここで、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基の置換基としては、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリール基またはアルＣ１−６アルコキシカルボニル基が好ましい。【００４１】
Ｒ２
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−２０アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよい複素環式オキシ基または置換されていてもよいアミノ基である。【００４２】
Ｒ２としては、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基が好ましく、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基がより好ましい。【００４３】
Ｒ２の置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基の置換基としては、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルジスルファニル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルオキシ基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアシルオキシ基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアシルチオ基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基または置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニルチオ基が好ましく、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルジスルファニル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルオキシ基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアシルオキシ基または置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアシルチオ基がより好ましく、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルジスルファニル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルオキシ基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルカノイルオキシ基または置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルカノイルチオ基がさらに好ましい。
ここで、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルジスルファニル基の置換基としては、ヒドロキシル基、アルＣ１−６アルコキシ基またはアシルオキシ基が好ましく、ヒドロキシル基、アルＣ１−６アルコキシ基またはＣ１−６アルカノイルオキシ基がより好ましい。
置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基の置換基としては、ヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基が好ましい。【００４４】
Ｒ２の置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基の置換基としては、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式基が好ましい。
ここで、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基の置換基としては、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニル基、アリール基またはアルＣ１−６アルコキシカルボニル基が好ましい。【００４５】
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合するリン原子と一緒になって、置換されていてもよい５〜１０員の含窒素・リン複素環、置換されていてもよい５〜１０員の含酸素・リン複素環または置換されていてもよい５〜１０員の含窒素・酸素・リン複素環を形成してもよい。【００４６】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合するリン原子と一緒になって形成する環としては、置換されていてもよい５〜１０員の含酸素・リン複素環が好ましく、１，３，２−ジオキサホスフィナンまたは４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニンがより好ましい。【００４７】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合するリン原子と一緒になって形成する、置換されていてもよい５〜１０員の含窒素・リン複素環、置換されていてもよい５〜１０員の含酸素・リン複素環または置換されていてもよい５〜１０員の含窒素・酸素・リン複素環の置換基としては、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリール基が好ましい。
ここで、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリール基の置換基としては、ハロゲン原子が好ましい。【００４８】
Ｒ３
Ｒ３は、水素原子である。【００４９】
Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２が結合するリン原子、酸素原子、メチレン、テトラヒドロチオフェン環を構成する２つの炭素原子およびＲ３が結合する酸素原子と一緒になって、置換されていてもよい６〜１０員の含酸素・リン複素環を形成してもよい。【００５０】
Ｒ２およびＲ３が、Ｒ２が結合するリン原子、酸素原子、メチレン、テトラヒドロチオフェン環を構成する２つの炭素原子およびＲ３が結合する酸素原子と一緒になって形成する環としては、１，３，２−ジオキサホスフィナンが好ましい。【００５１】
一般式［１］で表される化合物としては、Ｒ１が保護されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいＣ１−２０アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよい複素環式オキシ基または置換されていてもよいアミノ基であり；Ｒ２が置換されていてもよいＣ１−２０アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよい複素環式オキシ基または置換されていてもよいアミノ基であり；Ｒ３が水素原子である化合物が好ましく、Ｒ１が保護されていてもよいヒドロキシル基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり；Ｒ２が置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基であり；Ｒ３が水素原子である化合物がより好ましい。【００５２】
一般式［１］で表されるチオヌクレオシド誘導体またはその塩において、異性体（たとえば、互変異性体、光学異性体および幾何異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含する。【００５３】
次に、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法にしたがって製造することができる。【００５４】
［製造法Ａ］
【化３】
2016068341.tif 000005
（式中、Ｒａは、置換されていてもよいシリル基を示し；Ｒｂは、置換されていてもよいＣ１−２０アルコキシカルボニル基または置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシカルボニル基を示し；Ｘ１は、脱離基を示す。）【００５５】
第一工程
一般式［Ｓ１］の化合物として、たとえば、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシランが知られている。
一般式［Ａ２］の化合物は、塩基の存在下、式［Ａ１］の化合物に一般式［Ｓ１］の化合物を反応させることにより、製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、式［Ａ１］の化合物に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
一般式［Ｓ１］の化合物の使用量は、式［Ａ１］の化合物に対して、1〜5倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。
この反応に使用される塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられ、有機塩基が好ましく、イミダゾールがより好ましい。
塩基の使用量は、式［Ａ１］の化合物に対して、1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応は、0〜100℃、好ましくは、10〜50℃で30分間〜48時間実施すればよい。【００５６】
第二工程
一般式［Ｓ２］の化合物として、たとえば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボナートが知られている。
一般式［Ａ３］の化合物は、塩基の存在下、一般式［Ａ２］の化合物に一般式［Ｓ２］の化合物を反応させることにより、製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類が挙げられ、塩化メチレンがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［Ａ２］の化合物に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
一般式［Ｓ２］の化合物の使用量は、一般式［Ａ２］の化合物に対して、3〜10倍モル、好ましくは、3〜6倍モルであればよい。
この反応に使用される塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられ、有機塩基が好ましく、ピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンがより好ましい。これらの塩基は、混合して使用してもよい。
塩基の使用量は、一般式［Ａ２］の化合物に対して、3〜20倍モル、好ましくは、3〜10倍モルであればよい。また、塩基を溶媒として使用してもよい。
この反応には、反応促進剤を添加することが好ましい。
反応促進剤としては、たとえば、４−ジメチルアミノピリジンが挙げられる。
反応促進剤の使用量は、一般式［Ａ２］の化合物に対して、0.01〜1倍モルであればよい。
この反応は、0〜100℃、好ましくは、10〜50℃で30分間〜48時間実施すればよい。【００５７】
第三工程
一般式［Ａ４］の化合物は、一般式［Ａ３］の化合物を脱保護することにより製造することができる。
この反応は、たとえば、Ｔ．Ｗ．グリーン（T.W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第16〜366頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法に準じて行えばよい。【００５８】
［製造法Ｂ］
【化４】
2016068341.tif 000006
（式中、Ｒｃは、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいＣ１−２０アルコキシカルボニル基または置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシカルボニル基を示し；Ｘ２は、脱離基を示し；Ｒａは、上記と同様の意味を有する。）【００５９】
第一工程
一般式［Ｓ３］の化合物として、たとえば、塩化ベンゾイルが知られている。
一般式［Ａ５］の化合物は、塩基の存在下、一般式［Ａ２］の化合物に一般式［Ｓ３］の化合物を反応させることにより、製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類およびアミド類が挙げられ、塩化メチレン、テトラヒドロフランおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［Ａ２］の化合物に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
一般式［Ｓ３］の化合物の使用量は、一般式［Ａ２］の化合物に対して、2〜20倍モル、好ましくは、2〜5倍モルであればよい。
この反応に使用される塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられ、有機塩基が好ましく、ピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンがより好ましい。これらの塩基は、混合して使用してもよい。
塩基の使用量は、一般式［Ａ２］の化合物に対して、2〜20倍モル、好ましくは、2〜10倍モルであればよい。また、塩基を溶媒として使用してもよい。
この反応には、必要に応じて、反応促進剤を添加してもよい。
反応促進剤としては、たとえば、４−ジメチルアミノピリジンが挙げられる。
反応促進剤の使用量は、一般式［Ａ２］の化合物に対して、0.01〜1倍モルであればよい。
この反応は、0〜100℃、好ましくは、0〜40℃で30分間〜48時間実施すればよい。【００６０】
第二工程
一般式［Ａ６］の化合物は、一般式［Ａ５］の化合物を脱保護することにより製造することができる。
この反応は、製造法Ａの第三工程に準じて行えばよい。【００６１】
［製造法Ｃ］
【化５】
2016068341.tif 000007
（式中、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｘ２は、上記と同様の意味を有する。）【００６２】
第一工程
一般式［Ｓ２］の化合物として、たとえば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボナートが知られている。
一般式［Ａ７］の化合物は、塩基の存在下、式［Ａ１］の化合物に一般式［Ｓ２］の化合物を反応させることにより、製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、エーテル類および水が挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよび水が挙げられ、テトラヒドロフランおよび水の混合溶媒ならびに１，４−ジオキサンおよび水の混合溶媒がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［Ａ１］の化合物に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
一般式［Ｓ２］の化合物の使用量は、一般式［Ａ１］の化合物に対して、2〜20倍モル、好ましくは、2〜10倍モルであればよい。
この反応に使用される塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられ、無機塩基が好ましく、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムがより好ましい。これらの塩基は、混合して使用してもよい。
塩基の使用量は、一般式［Ａ１］の化合物に対して、2〜30倍モル、好ましくは、2〜15倍モルであればよい。また、塩基を溶媒として使用してもよい。
この反応には、必要に応じて、反応促進剤を添加してもよい。
反応促進剤としては、たとえば、４−ジメチルアミノピリジンが挙げられる。
反応促進剤の使用量は、一般式［Ａ１］の化合物に対して、0.01〜1倍モルであればよい。
この反応は、0〜100℃、好ましくは、0〜40℃で30分間〜48時間実施すればよい。【００６３】
第二工程
一般式［Ａ８］の化合物は、塩基の存在下、一般式［Ａ７］の化合物に一般式［Ｓ３］の化合物を反応させることにより、製造することができる。
この反応は、製造法Ｂの第一工程に準じて行えばよい。【００６４】
第三工程
一般式［Ａ９］の化合物は、一般式［Ａ８］の化合物を脱保護することにより製造することができる。
この反応は、製造法Ａの第三工程に準じて行えばよい。【００６５】
［製造法１］
【化６】
2016068341.tif 000008
（式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、同一または異なって、置換されていてもよいＣ１−２０アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよい複素環式オキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示し；またはＲ１ａおよびＲ２ａは、それらが結合するリン原子と一緒になって、置換されていてもよい５〜１０員の含窒素・リン複素環、置換されていてもよい５〜１０員の含酸素・リン複素環または置換されていてもよい５〜１０員の含窒素・酸素・リン複素環を形成してもよく；Ｘ３は、脱離基を示し：Ｒｂは上記と同様の意味を有する。）【００６６】
第一工程
一般式［Ｓ４］の化合物として、たとえば、（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（ＲＳ）−クロロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート、（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（ＲＳ）−クロロ（４−クロロフェノキシ）ホスホリル）アミノ)プロパノアート、Ｓ−（２−（（（ＲＳ）−クロロ（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアートおよび（２ＲＳ，４Ｒ）−２−（４−ニトロフェノキシ）−４−フェニル−１，３，２−ジオキサホスフィナン  ２−オキシドが知られている。
一般式［Ａ１０］の化合物は、塩基の存在下、一般式［Ａ４］の化合物に一般式［Ｓ４］の化合物を反応させることにより、製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、エーテル類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられ、テトラヒドロフランがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［Ａ４］の化合物に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
一般式［Ｓ４］の化合物の使用量は、一般式［Ａ４］の化合物に対して、1〜20倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応に使用される塩基としては、たとえば、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリドが挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［Ａ４］の化合物に対して、1〜5倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。
この反応は、-78〜100℃、好ましくは、-78〜40℃で30分間〜48時間実施すればよい。【００６７】
第二工程
一般式［１ａ］の化合物は、一般式［Ａ１０］の化合物を脱保護することにより製造することができる。
この反応は、製造法Ａの第三工程に準じて行えばよい。【００６８】
［製造法２］
【化７】
2016068341.tif 000009
（式中、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、同一または異なって、置換されていてもよいＣ１−２０アルコキシ基または置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を示し；ＲｄおよびＲｅは、同一または異なって、置換されていてもよいＣ１−２０アルキル基を示し；Ｒｂは、上記と同様の意味を有する。）【００６９】
第一工程
一般式［Ｓ５］の化合物として、たとえば、Ｓ，Ｓ’−（（（（ジイソプロピルアミノ）ホスフィンジイル）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））  ビス（２，２−ジメチルプロパンチオアート）およびＳ−（２−（（（２−シアノエトキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィノ）オキシ）エチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアートが知られている。
一般式［Ａ１１］の化合物は、一般式［Ａ４］の化合物に一般式［Ｓ５］の化合物を反応させた後、酸化剤を反応させることにより、製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類およびニトリル類が挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルが挙げられ、塩化メチレンがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［Ａ４］の化合物に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
一般式［Ｓ５］の化合物の使用量は、一般式［Ａ４］の化合物に対して、1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応には、反応促進剤を添加することが好ましい。
反応促進剤としては、たとえば、１Ｈ−テトラゾールが挙げられる。
反応促進剤の使用量は、一般式［Ａ４］の化合物に対して、1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
一般式［Ｓ５］の化合物との反応は、-78〜40℃で30分間〜24時間実施すればよい。
この反応に使用される酸化剤としては、たとえば、メタクロロ過安息香酸が挙げられる。
酸化剤の使用量は、一般式［Ａ４］の化合物に対して、1〜5倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。
酸化剤との反応は、-78〜40℃で30分間〜24時間実施すればよい。【００７０】
第二工程
一般式［１ｂ］の化合物は、一般式［Ａ１１］の化合物を脱保護することにより製造することができる。
この反応は、製造法Ａの第三工程に準じて行えばよい。【００７１】
［製造法３］
【化８】
2016068341.tif 000010
（式中、Ｒ１ｃは、置換されていてもよいＣ１−２０アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示し；Ｘ４は、脱離基を示し：Ｒｂは上記と同様の意味を有する。）【００７２】
第一工程
一般式［Ｓ６］の化合物として、たとえば、オキシ塩化リンが知られている。
一般式［Ｓ７］の化合物として、たとえば、Ｌ-アラニンベンジルエステルおよび２，２’−ジスルファンジイルジエタノールが知られている。
一般式［Ａ１２］および一般式［Ａ１３］の化合物は、一般式［Ａ４］の化合物に、塩基の存在下、一般式［Ｓ６］の化合物を反応させた後、一般式［Ｓ７］の化合物を反応させることにより、製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類が挙げられ、塩化メチレンがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［Ａ４］の化合物に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
一般式［Ｓ６］の化合物の使用量は、一般式［Ａ４］の化合物に対して、1〜3倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。
この反応に使用される塩基としては、有機塩基が好ましく、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンがより好ましい。これらの塩基は、混合して使用してもよい。
塩基の使用量は、一般式［Ａ４］の化合物に対して、3〜15倍モル、好ましくは、3〜6倍モルであればよい。
一般式［Ｓ６］の化合物との反応は、-78〜0℃で30分間〜24時間実施すればよい。
一般式［Ｓ７］の化合物の使用量は、一般式［Ａ４］の化合物に対して、1〜5倍モル、好ましくは、2〜3倍モルであればよい。
一般式［Ｓ７］の化合物との反応は、-78〜0℃で30分間〜24時間実施すればよい。
一般式［Ｓ７］の化合物との反応は、0〜100℃、好ましくは、0〜40℃で30分間〜24時間実施すればよい。【００７３】
第二工程
一般式［１ｃ］および一般式の［１ｄ］の化合物は、一般式［Ａ１２］および一般式の［Ａ１３］の化合物を脱保護することにより製造することができる。
この反応は、製造法Ａの第三工程に準じて行えばよい。【００７４】
［製造法４］
【化９】
2016068341.tif 000011
（式中、Ｒ４ａは、置換されていてもよいＣ１−２０アルキル基を示し；Ｘ５は、脱離基を示し：ＲｂおよびＲ１ｃは、上記と同様の意味を有する。）【００７５】
第一工程
一般式［Ｓ８］の化合物として、たとえば、クロロメチル  イソプロピル  カルボナートおよびクロロメチル  ピバラートが知られている。
一般式［Ａ１４］の化合物は、塩基の存在下、一般式［Ａ１２］の化合物に一般式［Ｓ８］の化合物を反応させることにより、製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、アミド類、ニトリル類およびスルホキシド類が挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［Ａ１２］の化合物に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
一般式［Ｓ８］の化合物の使用量は、一般式［Ａ１２］の化合物に対して、1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応に使用される塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられ、有機塩基が好ましく、トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンがより好ましい。これらの塩基は、混合して使用してもよい。
塩基の使用量は、一般式［Ａ１２］の化合物に対して、1〜20倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。また、塩基を溶媒として使用してもよい。
この反応は、0〜100℃、好ましくは、50〜80℃で30分間〜48時間実施すればよい。【００７６】
第二工程
一般式［１e］の化合物は、一般式［Ａ１４］の化合物を脱保護することにより製造することができる。
この反応は、製造法Ａの第三工程に準じて行えばよい。【００７７】
［製造法５］
【化１０】
2016068341.tif 000012
（式中、Ｒ４ａ、Ｒｂ、Ｘ４およびＸ５は、上記と同様の意味を有する。）【００７８】
第一工程
一般式［Ｓ６］の化合物として、たとえば、オキシ塩化リンが知られている。
一般式［Ａ１５］の化合物は、塩基の存在下、式［Ａ４］の化合物に一般式［Ｓ６］の化合物を反応させることにより、製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類が挙げられ、塩化メチレンがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［Ａ４］の化合物に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
一般式［Ｓ６］の化合物の使用量は、一般式［Ａ４］の化合物に対して、1〜3倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。
この反応に使用される塩基としては、有機塩基が好ましく、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンがより好ましい。これらの塩基は、混合して使用してもよい。
塩基の使用量は、一般式［Ａ４］の化合物に対して、1〜5倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。
一般式［Ｓ６］の化合物との反応は、-78〜0℃で30分間〜24時間実施すればよい。
一般式［Ａ１５］の化合物は、単離せずに、そのまま次の工程に使用することが好ましい。
第二工程
一般式[Ａ１６］の化合物は、一般式［Ａ１５］の化合物を塩基の存在下、水と反応させることにより、製造することができる。
この反応に使用される塩基としては、有機塩基が好ましく、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンがより好ましい。これらの塩基は、混合して使用してもよい。
塩基の使用量は、一般式［Ａ１５］の化合物に対して、2〜10倍モル、好ましくは、2〜4倍モルであればよい。
この反応は、0〜50℃で30分間〜24時間実施すればよい。【００７９】
第三工程
一般式［Ｓ８］の化合物として、たとえば、クロロメチル  イソプロピルカルボナートおよびクロロメチル  ピバラートが知られている。
一般式［Ａ１７］および一般式［Ａ１８］の化合物は、塩基の存在下、一般式［Ａ１６］の化合物に一般式［Ｓ８］の化合物を反応させることにより、製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、アミド類、ニトリル類およびスルホキシド類が挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［Ａ１６］の化合物に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
一般式［Ｓ８］の化合物の使用量は、一般式［Ａ１６］の化合物に対して、2〜20倍モル、好ましくは、2〜10倍モルであればよい。
この反応に使用される塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられ、有機塩基が好ましく、トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンがより好ましい。これらの塩基は、混合して使用してもよい。
塩基の使用量は、一般式［Ａ１６］の化合物に対して、2〜20倍モル、好ましくは、2〜10倍モルであればよい。また、塩基を溶媒として使用してもよい。
この反応は、0〜100℃、好ましくは、50〜80℃で30分間〜48時間実施すればよい。【００８０】
第四工程
一般式［１f］および［１g］の化合物は、一般式［Ａ１７］および一般式［Ａ１８］の化合物を脱保護することにより製造することができる。
この反応は、製造法Ａの第三工程に準じて行えばよい。【００８１】
［製造法６］
【化１１】
2016068341.tif 000013
（式中、Ｒｆは、置換されていてもよいＣ１−２０アルコキシ基を示し；Ｒｃ、ＲｅおよびＲ１ｃは、上記と同様の意味を有する。）【００８２】
第一工程
一般式［Ｓ９］の化合物として、たとえば、２−シアノエチル  Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホスホロジアミジットが知られている。
一般式［Ａ１９］の化合物は、一般式［Ａ９］の化合物に一般式［Ｓ９］の化合物を反応させた後、酸化剤を反応させることにより、製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類およびニトリル類が挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルが挙げられ、塩化メチレンがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［Ａ９］の化合物に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
一般式［Ｓ９］の化合物の使用量は、一般式［Ａ９］の化合物に対して、1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応には、反応促進剤を添加することが好ましい。
反応促進剤としては、たとえば、１Ｈ−テトラゾールが挙げられる。
反応促進剤の使用量は、一般式［Ａ９］の化合物に対して、2〜10倍モル、好ましくは、2〜5倍モルであればよい。
一般式［Ｓ９］の化合物との反応は、-78〜40℃で30分間〜24時間実施すればよい。
この反応に使用される酸化剤としては、たとえば、メタクロロ過安息香酸が挙げられる。
酸化剤の使用量は、一般式［Ａ９］の化合物に対して、1〜5倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。
酸化剤との反応は、-78〜40℃で30分間〜24時間実施すればよい。【００８３】
第二工程
式［１ｈ］の化合物は、一般式［Ａ１９］の化合物を脱保護することにより製造することができる。
この反応は、製造法Ａの第三工程に準じて行えばよい。【００８４】
第三工程
一般式［Ｓ７］の化合物として、たとえば、Ｌ-アラニンベンジルエステルおよびイソプロピルアルコールが知られている。
一般式［１ｉ］の化合物は、式［１ｈ］の化合物を活性化剤と反応させた後、一般式［Ｓ７］の化合物と反応させることにより、製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類が挙げられ、塩化メチレンがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、式［１ｈ］の化合物に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
活性化剤としては、たとえば、塩化オキサリルが挙げられる。
活性化剤の使用量は、式［１ｈ］の化合物に対して、1〜5倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。
活性化剤との反応は、-78〜40℃、好ましくは-78〜0℃で30分間〜24時間実施すればよい。
一般式［Ｓ７］の化合物の使用量は、式［１ｈ］の化合物に対して、1〜5倍モル、好ましくは、2〜3倍モルであればよい。
この反応には、反応促進剤を添加することが好ましい。
反応促進剤としては、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。
反応促進剤の使用量は、式［１ｈ］の化合物に対して、0.01〜1倍モルであればよい。
一般式［Ｓ７］の化合物との反応は、0〜100℃、好ましくは、0〜40℃で30分間〜24時間実施すればよい。【００８５】
上記した製造法で得られる化合物は、たとえば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、または、それらの反応を適宜組み合わせることによって、他の化合物に誘導することができる。【００８６】
上記した製造法で得られる化合物およびそれらの中間体において、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基が存在する場合、それらの保護基を適宜組み替えて反応を行うことができる。また、保護基が２以上ある場合、自体公知の反応に付すことによって、選択的に脱保護することができる。【００８７】
上記した製造法で使用される化合物において、塩の形態を取り得る化合物は、塩として使用することもできる。それらの塩としては、たとえば、前述した本発明のチオヌクレオシド誘導体である一般式［１］で表されるチオヌクレオシド誘導体の塩と同様の塩が挙げられる。【００８８】
上記した製造法で使用される化合物において、異性体（たとえば、互変異性体、光学異性体および幾何異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができる。また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。【００８９】
本発明の一般式［１］で表されるチオヌクレオシド誘導体またはその塩を含有する医薬組成物において、通常、製剤化に使用される添加物を適宜混合してもよい。
添加物としては、たとえば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、矯味剤、着色剤、着香剤、界面活性剤、コーティング剤および可塑剤が挙げられる。
賦形剤としては、たとえば、エリスリトール、マンニトール、キシリトールおよびソルビトールなどの糖アルコール類；白糖、粉糖、乳糖およびブドウ糖などの糖類；α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムなどのシクロデキストリン類；結晶セルロースおよび微結晶セルロースなどのセルロース類；ならびにトウモロコシデンプン、バレイショデンプンおよびアルファー化デンプンなどのでんぷん類が挙げられる。
崩壊剤としては、たとえば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび部分α化デンプンが挙げられる。
結合剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウムおよびメチルセルロースが挙げられる。
滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸およびショ糖脂肪酸エステルが挙げられる。
矯味剤としては、たとえば、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、ソーマチンおよびアセスルファムカリウムが挙げられる。
着色剤としては、たとえば、二酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用赤色１０２号、食用黄色４号および食用黄色５号が挙げられる。
着香剤としては、たとえば、オレンジ油、レモン油、ハッカ油およびパインオイルなどの精油；オレンジエッセンスおよびペパーミントエッセンスなどのエッセンス；チェリーフレーバー、バニラフレーバーおよびフルーツフレーバーなどのフレーバー；アップルミクロン、バナナミクロン、ピーチミクロン、ストロベリーミクロンおよびオレンジミクロンなどの粉末香料；バニリン；ならびにエチルバニリンが挙げられる。
界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリソルベートおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
コーティング剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤおよびメタクリル酸コポリマーＳが挙げられる。
可塑剤としては、たとえば、クエン酸トリエチル、マクロゴール、トリアセチンおよびプロピレングリコールが挙げられる。
これらの添加物は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて用いてもよい。
配合量は、特に限定されず、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すればよい。
適宜混合物が添加された医薬組成物は、常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、紛体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で、経口または非経口投与することができ、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤または紛体製剤などの形態で、経口投与することが好ましい。
本発明の一般式［１］で表されるチオヌクレオシド誘導体またはその塩の投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、１日、0.01〜1000mg/kgを1回から数回に分割して経口または非経口投与すればよく、１日、0.01〜1000mg/kgを1回から数回に分割して経口投与することが好ましい。
【実施例】
【００９０】
本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
特に記載のない場合、カラムクロマトグラフィーによる精製は、自動精製装置ＩＳＯＬＥＲＡ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）または中圧液体クロマトグラフＹＦＬＣ−Ｗｐｒｅｐ２ＸＹ．Ｎ（山善株式会社製）を使用した。
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、ＳＮＡＰＫＰ−Ｓｉｌ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）、ハイフラッシュカラムＷ００１、Ｗ００２、Ｗ００３、Ｗ００４またはＷ００５（山善株式会社製）を、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、ＳＮＡＰ ＫＰ−ＮＨ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）を使用した。
分取用薄層クロマトグラフィーは、ＰＬＣガラスプレートシリカゲルＦ６０（メルク株式会社製）を使用した。
逆相分取ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９８  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ（ＰＤＡ）Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｗａｔｅｒｓ社製）、Ｗａｔｅｒｓ  ６００  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ（Ｗａｔｅｒｓ社製）、Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７  Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒ（Ｗａｔｅｒｓ社製）およびＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  ＰｒｏＣ１８，30X50mmカラム（ＹＭＣ社製）を用いた。
溶離液における混合比は、容量比である。たとえば、「ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝100：0〜50：50」は、100％ヘキサン／0％酢酸エチルの溶離液を最終的に50％ヘキサン／50％酢酸エチルの溶離液へ変化させたことを意味する。
ＭＳスペクトルは、ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ社製、イオン化法：ＥＳＩ（ＥｌｅｃｔｒｏＳｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化）法）、Ｍ−８０００型（日立製作所製、イオン化法：ＥＳＩ法）またはＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ（島津製作所製、イオン化法：ＥＳＩとＡＰＣＩ（Ａｔｏｍｏｓｐｈｅｒｉｃ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、大気圧化学イオン化）を同時に行うイオン化法）を用いて測定した。
ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ３００（Ｂｒｕｋｅｒ社製、３００ＭＨｚ）を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
保持時間（ＲＴ）は、ＳＱＤ（Ｗａｔｅｒｓ社製）を用いて測定し、分（min）で示した。
カラム：ＢＥＨＣ 18 1.7μm, 2.1x30 mm（Ｗａｔｅｒｓ社製）
溶媒：Ａ液：0.1％ギ酸−水
Ｂ液：0.1％ギ酸−アセトニトリル
グラジエントサイクル:0.00min（Ａ液/Ｂ液＝95/5）、2.00min（Ａ液/Ｂ液＝5/95）、3.00min（Ａ液/Ｂ液＝5/95）、3.01min（Ａ液/Ｂ液＝100/0）、3.80min（Ａ液/Ｂ液＝100/0）
流速：0.5 mL/min
カラム温度：室温
検出波長:254nm【００９１】
各実施例において各略号は、以下の意味を有する。
Ａｃ：アセチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＴＢＤＰＳ:ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
Ｔｓ：トシル（パラトルエンスルホニル）
ＲＴ（ｍｉｎ）：保持時間（分）
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
＊：結合位置【００９２】
参考例１
【化１２】
2016068341.tif 000014
第一工程
４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンのメタンスルホン酸塩(10.0g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(100mL)の混合物に、イミダゾール(5.70g)、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン(11.5g)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン(13.8g)を無色油状物として得た。
MS(ESI m/z):500(M+H)
RT(min):1.50【００９３】
第二工程
第一工程で得られた４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン(13.8g)および塩化メチレン(100mL)の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン(100mg)およびトリエチルアミン(12.5mL)を加え、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボナート(20mL)および塩化メチレン(20mL)の混合物を室温でゆっくり滴下した。室温で6時間攪拌した後、トリエチルアミン(5.0mL)およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボナート(5.0mL)を加え、20分間攪拌した。反応液に、トリエチルアミン(3.0mL)およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボナート(3.0mL)を加え、30分間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜70:30)で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(21.8g)を白色固体として得た。
MS(ESI m/z):800(M+H)
RT(min):2.52【００９４】
第三工程
ｔｅｒｔ−ブチル  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(14.8g)およびテトラヒドロフラン(30mL)の混合物に、酢酸(3.0mL)および1mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液(30mL)の混合物を加え、室温で45分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜50:50)で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(7.50g)を白色固体として得た。
MS(ESI m/z):562(M+H)
RT(min):1.71【００９５】
参考例２
【化１３】
2016068341.tif 000015
第一工程
４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン(11.5g)およびピリジン(115mL)の混合物に、氷冷下で塩化ベンゾイル(7.94mL)を加えた後、室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜0:100)で精製し、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−３−イル  ベンゾアート(8.48g)を白色固体として得た。
MS(ESI m/z):708(M+H)
RT(min):2.28【００９６】
第二工程
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−３−イル  ベンゾアート(8.48g)およびテトラヒドロフラン(48mL)の混合物に、1mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液(24mL)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液に塩化メチレンを加え、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜0:100)で精製し、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−３−イル  ベンゾアート(5.56g)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.36 (s, 1H), 8.71 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.05-7.99 (m, 4H), 7.76-7.45 (m, 7H), 6.60 (dd, 1H, J = 12.4, 5.4 Hz), 5.86-5.79 (m, 1H), 5.71-5.48 (m, 2H), 3.82-3.68 (m, 3H).
MS(ESI m/z):470(M+H)
RT(min):1.24【００９７】
参考例３
【化１４】
2016068341.tif 000016
第一工程
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−３−イル  ベンゾアート(9.50g)、１Ｈ−テトラゾール(4.30g)および塩化メチレン(190mL)の混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミジッド(12.8mL)を加え、室温で30分間攪拌した。-40℃でメタクロロ過安息香酸(7.00g)を加え、氷冷下で30分間攪拌した。氷冷下で亜硫酸ナトリウム(7.70g)と水(100mL)の混合物を加え、室温で30分間攪拌した。水層を除き、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50〜20:80)で精製し、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−３−イル  ベンゾアート(4.93g)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.38 (s, 1H), 8.56 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.05-8.00 (m, 4H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.67-7.45 (m, 6H), 6.62 (dd, 1H, J = 14.4, 5.1 Hz), 5.92-5.83 (m, 1H), 5.76-5.53 (m, 1H), 4.37-4.17 (m, 2H), 3.97-3.89 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.41 (s, 9H).
MS(ESI m/z):662(M+H)
RT(min):1.71【００９８】
第二工程
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−３−イル  ベンゾアート(3.50g)および4.0mol/L塩化水素／１，４−ジオキサン溶液(27mL)の混合物を室温で30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸エチルで洗浄し、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロチオフェン−３−イル  ベンゾアート(2.63g)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.61 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.05-8.00 (m, 4H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.68-7.49 (m, 5H), 7.45 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.62 (dd, 1H, J = 13.5, 5.3 Hz), 5.87-5.80 (m, 1H), 5.74-5.54 (m, 1H), 4.31-4.12 (m, 2H), 3.91 (dd, 1H, J = 11.1, 6.1 Hz).
MS(ESI m/z):550(M+H)
RT(min):0.92【００９９】
参考例４
【化１５】
2016068341.tif 000017
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロチオフェン−３−イル  ベンゾアート(1.70g)および7.0mol/Lアンモニア／メタノール溶液(100mL)の混合物を室温で17時間攪拌した。不溶物を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をアセトンで洗浄し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ジハイドロゲン  ホスファート(733mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.00 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.31 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.42 (dd, 1H, J = 11.2, 5.3 Hz), 5.80 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.04-4.80 (m, 1H), 4.34-4.22 (m, 1H), 3.97-3.79 (m, 2H), 3.34-3.26 (m, 1H).
MS(ESI m/z):342(M+H)
RT(min):0.19【０１００】
参考例５
【化１６】
2016068341.tif 000018
第一工程
４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンのメタンスルホン酸塩(2.40g)および1.0mol/L水酸化カリウム水溶液(160mL)の混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボナート(17.4g)および１，４−ジオキサン(160mL)の混合物を20分間かけてゆっくりと加えた。滴下終了後、室温で3.5時間攪拌した後、反応液に1.0mol/L水酸化カリウム水溶液(80mL)およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボナート(8.72g)を加え、室温で30分間攪拌した。室温で15時間静置した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜90:10)で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  カルボナート(1.35g)を無色油状物として得た。
MS(ESI m/z):462(M+H)
RT(min):1.29【０１０１】
第二工程
ｔｅｒｔ−ブチル  （（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  カルボナート(50.0mg)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(36.7μL)および塩化メチレン(1.0mL)の混合物に、塩化ベンゾイル(18.8μL)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取し、ｔｅｒｔ−ブチル  （（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロ−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル）  カルボナート(38.0mg)を白色固体として得た。
MS(ESI m/z):566(M+H)
RT(min):1.78【０１０２】
第三工程
ｔｅｒｔ−ブチル  （（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロ−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル）  カルボナート(31.0mg)に、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加え、室温で3時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル(1.0mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.0mL)を加えて攪拌した。水層を除き、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5〜88:12)で精製し、Ｎ−（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ベンズアミド(9.2mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.31 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.01 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.40 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.47 (dd, 1H, J = 10.9, 5.6 Hz), 5.96 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 5.38-5.30 (m, 1H), 5.20-4.95 (m, 1H), 4.34-4.21 (m, 1H), 3.83-3.62 (m, 2H), 3.30-3.21 (m, 1H).
MS(ESI m/z):366(M+H)
RT(min):0.88【０１０３】
参考例６
【化１７】
2016068341.tif 000019
亜リン酸ジフェニル(272μL)およびピリジン(1.8mL)の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(400mg)およびピリジン(1.8mL)の混合物を加え、室温で10分間攪拌した。水(712μL)およびトリエチルアミン(712μL)の混合物を加え、室温で5分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜60:40)で精製し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ハイドロゲン  ホスホナート(283mg)を無色油状物として得た。
MS(ESI m/z):626 (M+H)
RT(min):1.26【０１０４】
参考例７
【化１８】
2016068341.tif 000020
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−３−イル  ベンゾアート(3.90g)、２−シアノエチル  Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’―テトライソプロピルホスホルジアミジット(5.00g)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(2.2mL)、アセトニトリル(28mL)およびテトラヒドロフラン(28mL)の混合物に、１Ｈ−テトラゾール(870mg)を加え、室温で20分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50〜0:100)で精製し、白色固体を得た。得られた白色固体をメタノール、酢酸エチルに溶解した後、ヘキサンを加えて析出させ、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（（２−シアノエトキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−３−イル  ベンゾアート(1.50g)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.37 (s, 1H), 8.70-8.54 (m, 1H), 8.07-7.39 (m, 10H), 6.66-6.55 (m, 1H), 5.93-5.80 (m, 1H), 5.76-5.66 (m, 1H), 5.60-5.48 (m, 1H), 4.12-3.70 (m, 5H), 3.65-3.48 (m, 2H), 2.85-2.74 (m, 2H), 1.18-1.09 (m, 12H).【０１０５】
参考例８−１
【化１９】
2016068341.tif 000021
第一工程
２−メルカプトエタノール(1.5mL)、トリエチルアミン(4.0mL)および塩化メチレン(55mL)の混合物に、-78℃で塩化ピバロイル(2.64mL)を1時間かけてゆっくりと滴下し、室温で1時間攪拌した。反応液に水(30mL)を加え、30分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、Ｓ−（２−ヒドロキシエチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアート(3.69g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.76 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.06 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 1.25 (s, 9H).【０１０６】
第二工程
Ｓ−（２−ヒドロキシエチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアート(1.62g)、トリエチルアミン(3.0mL)およびテトラヒドロフラン(25mL)の混合物に、１，１−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスフィンアミン(1.01g)およびテトラヒドロフラン(35mL)の混合物を-78℃で滴下し、室温で2時間攪拌した。不溶物を濾別した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=96:4〜75:25)で精製し、Ｓ，Ｓ’−（（（（ジイソプロピルアミノ）ホスフィンジイル）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））  ビス（２，２−ジメチルプロパンチオアート）(751mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.24 (t, 4H, J = 7.3 Hz), 3.79-3.59 (m, 2H), 2.89-2.76 (m, 4H), 1.27-1.15 (m, 30H).【０１０７】
参考例８−２
【化２０】
2016068341.tif 000022
参考例８−１と同様にして、以下の化合物を得た。
Ｓ，Ｓ’−（（（（ジイソプロピルアミノ）ホスフィンジイル）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））  ビス（２−メチルプロパンチオアート）
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.25 (t, 4H, J = 6.9 Hz), 2.89-2.77 (m, 4H), 2.63-2.47 (m, 4H), 1.24-1.14 (m, 24H).【０１０８】
参考例８−３
【化２１】
2016068341.tif 000023
参考例８−１と同様にして、以下の化合物を得た。
Ｓ，Ｓ’−（（（（ジイソプロピルアミノ）ホスフィンジイル）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））  ジプロパンチオアート
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.26 (t, 4H, J = 6.9 Hz), 3.79-3.60 (m, 2H), 2.90-2.73 (m, 4H), 1.19 (d, 12H, J = 6.6 Hz), 1.14 (t, 6H, J = 7.6 Hz).【０１０９】
参考例９−１
【化２２】
2016068341.tif 000024
Ｓ−（２−ヒドロキシエチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアート(500mg)、ピリジン(0.5mL)および塩化メチレン(5.0mL)の混合物に、パラトルエンスルホニルクロリド(881mg)を加え、室温で19時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5.0mL)を加え、1.5時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を1.0mol/L塩酸、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、Ｓ−（２−（トシルオキシ）エチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアート(762mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.80 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.08 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.08 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.45 (s, 3H), 1.18 (s, 9H).【０１１０】
参考例９−２
【化２３】
2016068341.tif 000025
参考例９−１と同様にして、以下の化合物を得た。
Ｓ−（４−（トシルオキシ）ブチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアート
MS(ESI m/z):345(M+H)
RT(min):1.90【０１１１】
参考例１０−１
【化２４】
2016068341.tif 000026
窒素雰囲気下、２，２’−ジスルファンジイルジエタノール(500mg)およびテトラヒドロフラン(5.0mL)の混合物に、60%水素化ナトリウム(130mg)を加え、室温で10分間攪拌した。反応液にヨウ化メチル(202μL)を加え、3時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=72:28〜51:49)で精製し、２−（（２−メトキシエチル）ジスルファニル）エタノール(187mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.95-3.85 (m, 2H), 3.67 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.39 (s, 3H), 2.91 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.88 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.23-2.15 (m, 1H).【０１１２】
参考例１０−２
【化２５】
2016068341.tif 000027
参考例１０−１と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（（２−（ベンジルオキシ）エチル）ジスルファニル）エタノール
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.27 (m, 5H), 4.56 (s, 2H), 3.92-3.81 (m, 2H), 3.75 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.94 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.83 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.12-1.95 (m, 1H).【０１１３】
参考例１１−１
【化２６】
2016068341.tif 000028
第一工程
２−メルカプトエタノール(980μL)、トリエチルアミン(3.9mL)およびトルエン(14mL)の混合物に、-78℃でイソシアン酸エチル(1.1mL)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、Ｓ−（２−ヒドロキシエチル）  エチルカルバモチオアート(2.10g)を得た。【０１１４】
第二工程
Ｓ−（２−ヒドロキシエチル）  エチルカルバモチオアート(1.05g)、ピリジン(1.1mL)および塩化メチレン(14mL)の混合物に、氷冷下でパラトルエンスルホニルクロリド(2.00g)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、30分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、２−（（エチルカルバモイル）チオ）エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート(470mg)を得た。
MS(ESI m/z):304(M+H)
RT(min):1.35【０１１５】
参考例１１−２
【化２７】
2016068341.tif 000029
参考例１１−１と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（（イソプロピルカルバモイル）チオ）エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート
MS(ESI m/z):318(M+H)
RT(min):1.46【０１１６】
参考例１１−３
【化２８】
2016068341.tif 000030
参考例１１−１と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（（シクロヘキシルカルバモイル）チオ）エチル  ４−メチルベンゼンスルホナートMS(ESI m/z):358(M+H)
RT(min):1.60【０１１７】
参考例１２−１
【化２９】
2016068341.tif 000031
窒素雰囲気下、２−シアノエチル  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルクロロホスホルアミジト(223μL)およびジエチルエーテル(4.0mL)の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(172μL)、１−ドデカノール(224μL)およびジエチルエーテル(6.0mL)の混合物を氷冷下で滴下した。室温で2.5時間攪拌した後、不溶物を濾別し、減圧下溶媒を留去し、２−シアノエチル  ドデシル  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミジト(298mg)を無色油状物として得た。【０１１８】
参考例１２−２
【化３０】
2016068341.tif 000032
参考例１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
２−シアノエチル  ２−エチルヘキシル  ジイソプロピルホスホルアミジト【０１１９】
参考例１２−３
【化３１】
2016068341.tif 000033
参考例１２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
２−シアノエチル  オクタデシル  ジイソプロピルホスホルアミジト【０１２０】
参考例１３−１
【化３２】
2016068341.tif 000034
４−ニトロフェニル  ホスホルジクロリダート(5.12g)とテトラヒドロフラン(51mL)の混合物に、氷冷下でピリジン(4.8mL)を加えた。氷冷下で30分間攪拌した後、氷冷下で１，３−プロパンジオール(1.52g)を加えて、室温で1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80：20〜20：80）で精製し、２−（４−ニトロフェノキシ）−１，３，２−ジオキサホスフィナン  ２−オキシド(2.74g)を白色固体として得た。
MS(ESI m/z): 260(M+H)
RT(min):0.98【０１２１】
参考例１３−２
【化３３】
2016068341.tif 000035
参考例１３−１と同様にして、以下の化合物を得た。
（２ＲＳ，４Ｒ）−２−（４−ニトロフェノキシ）−４−フェニル−１，３，２−ジオキサホスフィナン  ２−オキシド
MS(ESI m/z): 336(M+H)
RT(min):1.39【０１２２】
参考例１３−３
【化３４】
2016068341.tif 000036
参考例１３−１と同様にして、以下の化合物を得た。
（２ＲＳ，４ＲＳ）−４−（３−クロロフェニル）−２−（４−ニトロフェノキシ）−１，３，２−ジオキサホスフィナン  ２−オキシド
MS(ESI m/z): 370(M+H)
RT(min):1.51【０１２３】
参考例１３−４
【化３５】
2016068341.tif 000037
参考例１３−１と同様にして、以下の化合物を得た。
（ＲＳ）−２−（４−ニトロフェノキシ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン  ２−オキシド
MS(ESI m/z): 308(M+H)
RT(min):1.36【０１２４】
参考例１３−５
【化３６】
2016068341.tif 000038
参考例１３−１と同様にして、以下の化合物を得た。
（ＲＳ）−８−メトキシ−２−（４−ニトロフェノキシ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン  ２−オキシド
MS(ESI m/z): 338(M+H)
RT(min):1.34【０１２５】
参考例１４−１
【化３７】
2016068341.tif 000039
エチレングリコール(11.4mL)、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン(10.6mL)および塩化メチレン(80mL)の混合物に、イミダゾール(8.30g)を加え、室温で25分間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜60:40)で精製し、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エタノール(3.87g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74-7.33 (m, 10H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.72-3.64 (m, 2H), 1.07 (s, 9H).【０１２６】
参考例１４−２
【化３８】
2016068341.tif 000040
参考例１４−１と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ジスルファニル）エタノール
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70-7.36 (m, 10H), 3.90 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.87-3.79 (m, 2H), 2.85 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.75 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 1.90(t, 1H, J = 5.9 Hz), 1.06 (s, 9H).【０１２７】
参考例１５
【化３９】
2016068341.tif 000041
２，３，４，６−テトラ―Ｏ―アセチル―β―Ｄ−グルコピラノース(100mg)および塩化メチレン(1.5mL)の混合物に、氷冷下でトリクロロアセトニトリル(115μL)を加え、5分間攪拌した。反応液にジアザビシクロウンデセン(10μL)を加え、室温で40分間攪拌し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜65:35)で精製し、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２，２，２−トリクロロ−１−イミノエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリアセタート(95.0mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.70 (s, 1H), 6.56 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 5.62-5.51 (m, 1H), 5.22-5.07 (m, 2H), 4.33-4.06 (m, 3H), 2.12-1.96 (m, 12H). 【０１２８】
参考例１６−１
【化４０】
2016068341.tif 000042
第一工程
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２，２，２−トリクロロ−１−イミノエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリアセタート(525mg)、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エタノール(318mg)、モレキュラーシーブ４Ａおよび塩化メチレン(5.3mL)の混合物に、氷冷下で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(54μL)を加え、室温で10分間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜50:50)で精製し、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリアセタート(170mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.71-7.33 (m, 10H), 5.26-4.96 (m, 3H), 4.63 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 4.30-4.21 (m, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.94-3.61 (m, 5H), 2.13-1.93 (m, 12H), 1.03 (s, 9H).【０１２９】
第二工程
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリアセタート(170mg)、酢酸(31μL)およびテトラヒドロフラン(2.7mL)の混合物に、1mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液(540μL)を加え、室温で30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50〜0:100)で精製し、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリアセタート(79.0mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.30-5.16 (m, 1H), 5.11-4.97 (m, 2H), 4.56 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 4.20 (d, 2H, J = 4.0 Hz), 3.88-3.66 (m, 5H), 2.13-1.97 (m, 12H).【０１３０】
参考例１６−２
【化４１】
2016068341.tif 000043
第一工程
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２，２，２−トリクロロ−１−イミノエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリアセタート（525mg）、２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ジスルファニル）エタノール(417mg)、モレキュラーシーブ４Ａおよび塩化メチレン(5.3mL)の混合物に、氷冷下で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(54μL)を加え、室温で10分間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜50:50)で精製し、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ジスルファニル）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリアセタート (75.0mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70-7.34 (m, 10H), 5.24-4.94 (m, 3H), 4.51 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 4.31-3.99 (m, 3H), 3.92-3.64 (m, 4H), 2.86-2.71 (m, 4H), 2.15-1.98 (m, 12H), 1.06 (s, 9H).【０１３１】
第二工程
(２Ｒ,３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキリメチル）−６−（２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ジスルファニル）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリアセタート (75.0mg)、酢酸(12μL)およびテトラヒドロフラン(1.0mL)の混合物に、1mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液(540μL)を加え、室温で30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50〜0:100)で精製し、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２−（（２−ヒドロキシエチル）ジスルファニル）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリアセタート(33.0mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.26-5.17 (m, 1H), 5.14-5.05 (m, 1H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.32-2.82 (m, 11H), 2.06-2.02 (m, 12H).【０１３２】
実施例１−１
【化４２】
2016068341.tif 000044
第一工程
（１）ジクロロリン酸フェニル(600μL)、Ｌ−アラニンベンジルエステル塩酸塩(864mg)および塩化メチレン(20mL)の混合物に、-78℃でトリエチルアミン(1.1mL)を加え、室温で2時間11分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、不溶物を濾別した。減圧下溶媒を留去し、（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（ＲＳ）−クロロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートを粗生成物として得た。
（２）窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(80.0mg)およびテトラヒドロフラン(2.0mL)の混合物に、-78℃で1.0mol/Lｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド／テトラヒドロフラン溶液(710μL)を滴下し、室温で10分間攪拌した。反応液に、（１）で得られた（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（ＲＳ）−クロロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート(150mg)およびテトラヒドロフラン(900μL)の混合物を加え、室温で40分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートを得た。
MS(ESI m/z):879(M+H)
RT(min):2.06【０１３３】
第二工程
（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートおよび塩化メチレン(1.4mL)の混合物に、氷冷下でトリフルオロ酢酸(1.4mL)を加え、室温で30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜85:15)で精製し、無色油状物を得た。得られた無色油状物を逆相分取HPLC(0.1％ギ酸水溶液−0.1％ギ酸アセトニトリル溶液)で精製し（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートのギ酸塩(3.6mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.14 (s, 1H), 8.16-7.99 (m, 1H), 7.42-7.13 (m, 10H), 6.69-6.58 (m, 1H), 5.92-5.85 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.09-4.86 (m, 1H), 4.45-4.17 (m, 3H), 4.09-3.94 (m, 1H), 3.61-3.48 (m, 1H), 1.41-1.30 (m, 3H).
MS(ESI m/z):579(M+H)
RT(min):1.13【０１３４】
実施例１−２
実施例１−１と同様にして、表１および表２の化合物を得た。【０１３５】
【表１】
2016068341.tif 000045
【０１３６】
【表２】
2016068341.tif 000046
【０１３７】
実施例２−１
【化４３】
2016068341.tif 000047
第一工程
（１）ジクロロリン酸フェニル(300μL)、Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩(460mg)および塩化メチレン(10mL)の混合物に、-78℃でトリエチルアミン(553μL)を加え15分間攪拌し、室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、不溶物を濾別した。減圧下溶媒を留去し、（２Ｓ）−エチル  ２−（（（ＲＳ）−クロロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３−フェニルプロパノアートを得た。
（２）窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(80.0mg)およびテトラヒドロフラン(2.0mL)の混合物に、-78℃で1.0mol/Lｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド／テトラヒドロフラン(710μL)溶液を滴下し、室温で10分間攪拌した。反応液に、（１）で得られた（２Ｓ）−エチル  ２−（（（ＲＳ）−クロロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３−フェニルプロパノアート(150mg)およびテトラヒドロフラン(900μL)の混合物を加え、室温で4時間45分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、（２Ｓ）−エチル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３−フェニルプロパノアートを得た。
MS(ESI m/z):893(M+H)
RT(min):2.09【０１３８】
第二工程
（２Ｓ）−エチル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３−フェニルプロパノアートおよび塩化メチレン(1.4mL)の混合物に、氷冷下でトリフルオロ酢酸(1.4mL)を加え、室温で30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物を逆相分取HPLC(0.1％ギ酸水溶液−0.1％ギ酸アセトニトリル溶液)で精製し無色油状物を得た。得られた無色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜85:15)で精製し、（２Ｓ）−エチル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３−フェニルプロパノアート(2.3mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.05-7.97 (m, 1H), 7.36-7.05 (m, 10H), 6.70-6.58 (m, 1H), 5.91-5.83 (m, 1H), 5.07-4.86 (m, 1H), 4.39-3.40 (m, 7H), 3.15-3.01 (m, 1H), 2.93-2.80 (m, 1H), 1.22-1.13 (m, 3H).
MS(ESI m/z):593(M+H)
RT(min):1.14【０１３９】
実施例２−２
【化４４】
2016068341.tif 000048
第一工程
実施例２−１の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
（２Ｓ）−エチル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−４−メチルペンタノアート
MS(ESI m/z): 859(M+H)
RT(min):2.12【０１４０】
第二工程
実施例２−１の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
（２Ｓ）−エチル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−４−メチルペンタノアート
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.18-8.01 (m, 1H), 7.41-7.14 (m, 5H), 6.74-6.59 (m, 1H), 5.93-5.86 (m, 1H), 5.10-4.88 (m, 1H), 4.50-3.52 (m, 7H), 1.81-1.68 (m, 1H), 1.59-1.45 (m, 2H), 1.27-1.19 (m, 3H), 0.96-0.77 (m, 6H).
MS(ESI m/z): 559(M+H)
RT(min):1.15【０１４１】
実施例３−１
【化４５】
2016068341.tif 000049
第一工程
（１）Ｌ-アラニンベンジルエステル塩酸塩(646mg)、（４−クロロフェニル）ホスホリルジクロリド(500μL)および塩化メチレン(1.5mL)の混合物に、-78℃でトリエチルアミン(827μL)を加え5分間攪拌し、室温で70分間攪拌した。反応液にヘキサンを加え、不溶物を濾別した。減圧下溶媒を留去し、（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（ＲＳ）−クロロ（４−クロロフェノキシ）ホスホリル）アミノ)プロパノアートを得た。
（２）窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(448mg)およびテトラヒドロフラン(10.6mL)の混合物に、-78℃で1.0mol/Lｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド／テトラヒドロフラン溶液(2.0mL)を滴下し、5分間攪拌した。反応液に、（１）で得られた（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（ＲＳ）−クロロ（４−クロロフェノキシ）ホスホリル）アミノ)プロパノアートおよびテトラヒドロフラン(5.3mL)の混合物を-78℃で加え、室温で30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜0:100)で精製し、（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（４−クロロフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート(539mg)を黄色固体として得た。
MS(ESI m/z): 913(M+H)
RT(min):2.13【０１４２】
第二工程
（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（４−クロロフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート(514mg)および塩化メチレン(1.5mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸(1.5mL)を加えた後、室温で40分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜50:50)で精製し、（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（４−クロロフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート(135mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.08-8.00 (m, 1H), 7.38-7.13 (m, 9H), 6.71-6.59 (m, 1H), 5.91-5.83 (m, 1H), 5.16-4.84 (m, 3H), 4.45-4.16 (m, 3H), 4.09-3.93 (m, 1H), 3.62-3.47 (m, 1H), 1.40-1.34 (m, 3H).
MS(ESI m/z): 613(M+H)
RT(min):1.23【０１４３】
実施例３−２
【化４６】
2016068341.tif 000050
第一工程
実施例３−１の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
（２Ｓ）−メチル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート
MS(ESI m/z): 803(M+H)
RT(min):1.89【０１４４】
第二工程
実施例３−１の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
（２Ｓ）−メチル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.15-8.05 (m, 1H), 7.42-7.16 (m, 5H), 6.73-6.61 (m, 1H), 5.95-5.87 (m, 1H), 5.12-4.83 (m, 1H), 4.50-4.23 (m, 3H), 4.05-3.91 (m, 1H), 3.72-3.53 (m, 4H), 1.40-1.29 (m, 3H).
MS(ESI m/z): 503(M+H)
RT(min):0.87【０１４５】
実施例４−１
【化４７】
2016068341.tif 000051
第一工程
（１）Ｌ-アラニンシクロブチルエステル(148mg)および塩化メチレン(1.5mL)の混合物に、-78℃でジクロロリン酸フェニル(153μL)およびトリエチルアミン(143μL)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え不溶物を濾別した。減圧下溶媒を留去し、（２Ｓ）−シクロブチル  ２−（（（ＲＳ）−クロロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートを得た。
（２）窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(100mg)およびテトラヒドロフラン(2.0mL)の混合物に、-78℃で1.0mol/Lｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド／テトラヒドロフラン溶液(500μL)を滴下し、30分間攪拌した。反応液に、（１）で得られた（２Ｓ）−シクロブチル  ２−（（（ＲＳ）−クロロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートおよびテトラヒドロフラン(2.0mL)の混合物を-78℃で加え、室温で16時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル =100:0〜70:30)で精製し、（２Ｓ）−シクロブチル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート(33.7mg)を無色油状物として得た。
MS(ESI m/z): 843(M+H)
RT(min):1.76【０１４６】
第二工程
（２Ｓ）−シクロブチル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート(33.7mg)および塩化メチレン(1.0mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加え、室温で2.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に塩化メチレン(2.0mL)およびトリエチルアミン(1.0mL)を加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜80:20)で精製し、（２Ｓ）−シクロブチル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート(11.3mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.13-8.00 (m, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.29-7.15 (m, 3H), 6.72-6.60 (m, 1H), 5.93-5.84 (m, 1H), 5.11-4.89 (m, 2H), 4.49-4.21 (m, 3H), 3.99-3.86 (m, 1H), 3.66-3.51 (m, 1H), 2.39-2.24 (m, 2H), 2.15-1.97 (m, 2H), 1.86-1.71 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.39-1.27 (m, 3H).
MS(ESI m/z): 543(M+H)
RT(min):1.09【０１４７】
実施例４−２
【化４８】
2016068341.tif 000052
第一工程
実施例４−１の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
（２Ｓ）−シクロヘキシル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート
MS(ESI m/z): 871(M+H)
RT(min):1.72【０１４８】
第二工程
実施例４−１の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
（２Ｓ）−シクロヘキシル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.12-8.02 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.28-7.15 (m, 3H), 6.72-6.60 (m, 1H), 5.92-5.85 (m, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.81-4.66 (m, 1H), 4.49-4.23 (m, 3H), 3.99-3.86 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 1.88-1.66 (m, 4H), 1.58-1.23 (m, 9H).
MS(ESI m/z): 571(M+H)
RT(min):1.27【０１４９】
実施例５−１
【化４９】
2016068341.tif 000053
第一工程
（１）オキシ塩化リン(139μL)および塩化メチレン(15mL)の混合物に、-78℃で４−ヨードフェノール(330mg)およびトリエチルアミン(207μL)を加え、5分間攪拌した。反応液を室温で10分間攪拌し、-78℃でＬ−アラニンベンジルエステル塩酸塩(324mg)およびトリエチルアミン(415μL)を加え、5分間攪拌した。室温で30分間攪拌した後、反応液にヘキサンを加え、不溶物を濾別した。減圧下溶媒を留去し、（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（ＲＳ）−クロロ（４−ヨードフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートを得た。
（２）窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(185mg)およびテトラヒドロフラン(4.5mL)の混合物に、-78℃で1.0mol/Lｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド／テトラヒドロフラン溶液(833μL)を滴下し、5分間攪拌した。反応液に、（１）で得られた（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（ＲＳ）−クロロ（４−ヨードフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートおよびテトラヒドロフラン(2.2mL)の混合物を-78℃で加え、室温で30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜0:100)で精製し、（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（４−ヨードフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート(123mg)を無色油状物として得た。
MS(ESI m/z): 1005(M+H)
RT(min):2.14【０１５０】
第二工程
（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（４−ヨードフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート(123mg)および塩化メチレン(1.0mL)の混合物にトリフルオロ酢酸(1.0mL)を加え、室温で30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜50:50)で精製し、（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（４−ヨードフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート(68.0mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (CD3OD)δ: 8.11-7.99 (m, 1H), 7.89-7.79 (m, 1H), 7.50-7.24 (m, 7H), 6.99-6.88 (m, 1H), 6.73-6.58 (m, 1H), 5.94-5.83 (m, 1H), 5.21-4.83 (m, 3H), 4.50-4.02 (m, 4H), 3.70-3.48 (m, 1H), 1.46-1.31 (m, 3H).
MS(ESI m/z): 705(M+H)
RT(min):1.26【０１５１】
実施例５−２
実施例５−１と同様にして、表３、表４−１および表４−２の化合物を得た。【０１５２】
【表３】
2016068341.tif 000054
【０１５３】
【表４−１】
2016068341.tif 000055
【０１５４】
【表４−２】
2016068341.tif 000056
【０１５５】
実施例６−１
【化５０】
2016068341.tif 000057
第一工程
（１）窒素雰囲気下、オキシ塩化リン(96μL)および塩化メチレン(2.0mL)の混合物に、-78℃で４−クロロ−３−フルオロフェノール(146mg)およびトリエチルアミン(150μL)を加え、1時間攪拌した。反応液に、-78℃でＬ−アラニンベンジルエステル塩酸塩(226mg)およびトリエチルアミン(300μL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、不溶物を濾別した。減圧下溶媒を留去し、（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（ＲＳ）−クロロ（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートを得た。
（２）窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(100mg)およびテトラヒドロフラン(2.0mL)の混合物に、-78℃で1.0mol/Lｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド／テトラヒドロフラン溶液(500μL)を滴下し、30分間攪拌した。反応液に、（１）で得られた（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（ＲＳ）−クロロ（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートおよびテトラヒドロフラン(2.0mL)の混合物を-78℃で加え、室温で12時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜70:30)で精製し、（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート(79.7mg)を無色油状物として得た。
MS(ESI m/z):931(M+H)
RT(min):2.14【０１５６】
第二工程
（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート(79.7mg)および塩化メチレン(1.0mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加え、室温で2.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に塩化メチレン(2.0mL)およびトリエチルアミン(1.0mL)を加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜80:20)で精製し、（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート(23.2mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.09-7.99 (m, 1H), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.39-7.29 (m, 5H), 7.23-7.12 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 1H), 6.71-6.61 (m, 1H), 5.92-5.86 (m, 1H), 5.19-5.04 (m, 3H), 4.45-4.19 (m, 3H), 4.14-3.97 (m, 1H), 3.63-3.51 (m, 1H), 1.43-1.34 (m, 3H).
MS(ESI m/z):631(M+H)
RT(min):1.32、1.33【０１５７】
実施例６−２
実施例６−１と同様にして、表５および表６の化合物を得た。【０１５８】
【表５】
2016068341.tif 000058
【０１５９】
【表６】
2016068341.tif 000059
【０１６０】
実施例６−３
【化５１】
2016068341.tif 000060
第一工程
実施例６−１の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ピリジン−３−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート
MS(ESI m/z):780(M+H)
RT(min):1.59【０１６１】
第二工程
実施例６−１の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ピリジン−３−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート
MS(ESI m/z):580(M+H)
RT(min):0.93【０１６２】
実施例７−１
【化５２】
2016068341.tif 000061
第一工程
窒素雰囲気下、オキシ塩化リン(84μL)および塩化メチレン(2.2mL)の混合物に、-78℃でトリエチルアミン(620μL)を加えた後、ｔｅｒｔ−ブチル  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(500mg)および塩化メチレン(2.2mL)の混合物を加え、1時間攪拌した。反応液に、Ｌ-アラニンベンジルエステル塩酸塩(192mg)および塩化メチレン(0.9mL)の混合物を加えた後、室温で30分間攪拌した。水(0.5mL)を加え、1.5時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5〜70:30)で精製し、（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート(308mg)を黄色固体として得た。
MS(ESI m/z):803(M+H)
RT(min):1.70【０１６３】
第二工程
（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート(20.0mg)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(17μL)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1.0mL)の混合物に、クロロメチル  イソプロピル  カルボナート(10μL)を加え、80℃で5時間攪拌した。反応液に室温で水を加え、酢酸イソプロピルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物に、塩化メチレン(0.5mL)およびトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物にトリエチルアミン(2.0mL)を加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5〜88:12)で精製し、（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート(6.0mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.11-8.02 (m, 1H), 7.41-7.27 (m, 5H), 6.72-6.58 (ｍ, 1H), 5.92 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 5.64-5.51 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.10-4.88 (m, 1H), 4.47-4.36 (m, 1H), 4.34-4.11 (m, 2H), 4.05-3.89 (m, 1H), 3.70-3.42 (m, 2H), 1.41 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.28 (d, 6H, J = 6.6 Hz).
MS(ESI m/z):619(M+H)
RT(min):1.17【０１６４】
実施例７−２
【化５３】
2016068341.tif 000062
第一工程
実施例７−１の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
（２Ｓ）−イソプロピル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート
MS(ESI m/z):755(M+H)
RT(min):1.61【０１６５】
第二工程
実施例７−１の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
（２Ｓ）−イソプロピル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.14-8.01 (m, 1H), 6.74-6.58 (m, 1H), 5.97-5.88 (m, 1H), 5.69-5.54 (m, 2H), 5.11-4.78 (m, 3H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.38-4.15 (m, 2H), 3.94-3.77 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 1.44-1.34 (m, 3H), 1.33-1.16 (m, 12H).
MS(ESI m/z):571(M+H)
RT(min):1.05【０１６６】
実施例７−３
実施例７−１の第二工程と同様にして、表７の化合物を得た。【０１６７】
【表７】
2016068341.tif 000063
【０１６８】
実施例８
【化５４】
2016068341.tif 000064
第一工程
ｔｅｒｔ−ブチル  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(100mg)、１Ｈ−テトラゾール(49.9mg)およびアセトニトリル(0.5mL)の混合物に、Ｓ，Ｓ’−（（（（ジイソプロピルアミノ）ホスフィンジイル）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））  ビス（２，２−ジメチルプロパンチオアート）(161mg)およびアセトニトリル(0.5mL)の混合物を加え、室温で21.5時間攪拌した。反応液にメタクロロ過安息香酸(88.0mg)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.0mL)および亜硫酸ナトリウム(10.0mg)を加え、室温で0.5時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=71:29〜50:50)で精製し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ビス（Ｓ−ピバロイル−２−メルカプトエタン−１−イル）  ホスファート(54.0mg)を無色油状物として得た。
MS(ESI m/z):930(M+H)
RT(min):2.26【０１６９】
第二工程
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ビス（Ｓ−ピバロイル−２−メルカプトエタン−１−イル）  ホスファート(25.0mg)および塩化メチレン(0.5mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、室温で1時間静置した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル(1.0mL)を加えて攪拌し、4.0mol/L塩化水素／１，４−ジオキサン溶液(10μL)を加えた。反応液にヘキサン(0.5mL)を加え、1時間攪拌した後、析出した固体を濾取し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ビス（Ｓ−ピバロイル−２−メルカプトエタン−１−イル）  ホスファートの塩酸塩(12.0mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.36-9.15 (m, 1H), 8.39-8.25 (m, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.42 (dd, 1H, J = 16.2, 5.0 Hz), 6.32-6.17 (m, 1H), 6.09 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.20-4.96 (m, 1H), 4.55-4.42 (m, 1H), 4.39-4.21 (m, 6H), 3.68-2.96 (m, 5H), 1.16 (s, 18H).
MS(ESI m/z):630(M+H)
RT(min):1.32【０１７０】
実施例９−１
【化５５】
2016068341.tif 000065
第一工程
ｔｅｒｔ−ブチル  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(50.0mg)、１Ｈ−テトラゾール(24.9mg)およびアセトニトリル(0.5mL)の混合物に、Ｓ，Ｓ’−（（（（ジイソプロピルアミノ）ホスフィンジイル）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））  ビス（２−メチルプロパンチオアート）(75.8mg)およびアセトニトリル(0.4mL)の混合物を加え、室温で18時間攪拌した。反応液にヨウ素(57.4mg)、水(90μL)およびピリジン(0.9mL)の混合物を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム(10.0mg)を加え、室温で0.5時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=70:30〜50:50)で精製し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ビス（Ｓ−イソブチリル−２−メルカプトエタン−１−イル）  ホスファート(63.3mg)を無色油状物として得た。
MS(ESI m/z):902(M+H)
RT(min):2.14【０１７１】
第二工程
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ビス（Ｓ−イソブチリル−２−メルカプトエタン−１−イル）  ホスファート(61.3mg)および塩化メチレン(0.5mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物と酢酸エチル(1.0mL)の混合物に、4.0mol/L塩化水素／１，４−ジオキサン溶液(26μL)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液にヘキサン(1.5mL)を加え、1時間攪拌し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチル(1.0mL)を加え、30分間攪拌した後、析出した固体を濾取し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ビス（Ｓ−イソブチリル−２−メルカプトエタン−１−イル）  ホスファートの塩酸塩(13.7mg)を白色固体として得た。
MS(ESI m/z):602(M+H)
RT(min):1.21【０１７２】
実施例９−２
実施例９−１と同様にして、表８および表９の化合物を得た。【０１７３】
【表８】
2016068341.tif 000066
【０１７４】
【表９】
2016068341.tif 000067
【０１７５】
実施例１０−１
【化５６】
2016068341.tif 000068
第一工程
（１）窒素雰囲気下、２−シアノエチル  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルクロロホスホルアミジト(200mg)、トリエチルアミン(1.5mL)およびテトラヒドロフラン(2.0mL)の混合物に、氷冷下でＳ−（２−ヒドロキシエチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアート(137mg)およびテトラヒドロフラン(0.5mL)の混合物を加え、室温で1.5時間攪拌した。不溶物を濾別した後、減圧下溶媒を留去し、Ｓ−（２−（（（２−シアノエトキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィノ）オキシ）エチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアートを得た。
（２）（１）で得られたＳ−（２−（（（２−シアノエトキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィノ）オキシ）エチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアート、ｔｅｒｔ−ブチル  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(316mg)およびテトラヒドロフラン(3.0mL)の混合物に、１Ｈ−テトラゾール(118mg)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に、ヨウ素(214mg)、水(0.1mL)およびピリジン(1.0mL)の混合物を加え、30分間攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム(213mg)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、Ｓ−（２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアート(593mg)を得た。
MS(ESI m/z):839(M+H)
RT(min):2.05【０１７６】
第二工程
Ｓ−（２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアート(593mg)および7.0mol/Lアンモニア／メタノール溶液(3.0mL)の混合物を、室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、Ｓ−（２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアートのアンモニウム塩(459mg)を得た。
MS(ESI m/z):786(M+H)
RT(min):1.59【０１７７】
第三工程
Ｓ−（２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアートのアンモニウム塩(50.0mg)、クロロメチル  イソプロピル  カルボナート(27μL)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(43μL)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.5mL)の混合物を80℃で2時間攪拌した。反応液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（２−（ピバロイルチオ）エトキシ）ホスホリル）オキシ）メチル  ピバラートを得た。
MS(ESI m/z):900(M+H)
RT(min):2.21【０１７８】
第四工程
（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（２−（ピバロイルチオ）エトキシ）ホスホリル）オキシ）メチル  ピバラートおよび塩化メチレン(0.5mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、室温で30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物にトリエチルアミン(2.0mL)を加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5〜88:12)で精製し、（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（２−（ピバロイルチオ）エトキシ）ホスホリル）オキシ）メチル  ピバラート(12.8mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.06-7.95 (m, 1H), 6.76-6.60 (m, 1H), 6.10-5.98 (m, 1H), 5.73-5.58 (m, 2H), 5.27-5.01 (m, 1H), 4.63-4.51 (m, 1H), 4.42-4.05 (m, 4H), 3.75-3.64 (m, 1H), 3.21-3.03 (m, 3H), 1.23 (s, 18H).
MS(ESI m/z):600(M+H)
RT(min):1.35【０１７９】
実施例１０−２
【化５７】
2016068341.tif 000069
第一工程
実施例１０−１の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Ｓ−（２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メトキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアート
MS(ESI m/z):902(M+H)
RT(min):2.14【０１８０】
第二工程
実施例１０−１の第四工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Ｓ−（２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メトキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアート
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.03-7.92 (m, 1H), 6.85-6.72 (m, 1H), 5.99-5.89 (m, 1H), 5.72-5.60 (m, 2H), 5.27-5.03 (m, 1H), 5.01-4.86 (m, 1H), 4.66-4.52 (m, 1H), 4.42-4.07 (m, 4H), 3.75-3.64 (m, 1H), 3.21-3.08 (m, 2H), 1.32 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.24 (s, 9H).
MS(ESI m/z):602(M+H)
RT(min):1.22【０１８１】
実施例１１−１
【化５８】
2016068341.tif 000070
第一工程
窒素雰囲気下、オキシ塩化リン(84μL)および塩化メチレン(2.2mL)の混合物に、-78℃でトリエチルアミン(620μL)を加えた後、ｔｅｒｔ−ブチル  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(500mg)および塩化メチレン(2.2mL)の混合物を加え、1時間攪拌した。反応液に、水(0.5mL)を加え、室温で1時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5〜70:30)で精製し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ジハイドロゲン  ホスファート (306mg)を得た。
MS(ESI m/z):642(M+H)
RT(min):1.33【０１８２】
第二工程
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ジハイドロゲン  ホスファート(100mg)、クロロメチル  イソプロピル  カルボナート(124μL)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(221μL)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1.0mL)の混合物を60℃で4.5時間攪拌し、80℃で3時間攪拌した。反応液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物と塩化メチレン(0.5mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物にトリエチルアミン(2.0mL)を加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜70:30)で精製し、（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル  イソプロピル  カルボナート(2.8mg)および（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）  ホスファート(1.8mg)を無色油状物として得た。
実施例１１−１−１
（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル  イソプロピル  カルボナート
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.31-8.23 (m, 1H), 6.62-6.52 (m, 1H), 5.99-5.92 (m, 1H), 5.57-5.47 (m, 2H), 5.09-4.89 (m, 1H), 4.51-4.38 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.55-3.26 (m, 2H), 1.27 (d, 6H, J = 5.9 Hz).
MS(ESI m/z):458(M+H)
RT(min):0.63
実施例１１−１−２
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）  ホスファート
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.00 (dd, 1H, J = 7.6, 1.7 Hz), 6.84 (dd, 1H, J = 21.8, 4.0 Hz), 5.78 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.74-5.61 (m, 5H), 5.24-5.02 (m, 1H), 5.01-4.87 (m, 2H), 4.66-4.58 (m, 1H), 4.39-4.28 (m, 2H), 3.72-3.59 (m, 1H), 1.33 (d, 12H).
MS(ESI m/z):574(M+H)
RT(min):1.08【０１８３】
実施例１１−２
実施例１１−１の第二工程と同様にして、表１０の化合物を得た。【０１８４】
【表１０】
2016068341.tif 000071
【０１８５】
実施例１２−１
【化５９】
2016068341.tif 000072
第一工程
窒素雰囲気下、オキシ塩化リン(84μL)および塩化メチレン(2.2mL)の混合物に、-78℃でトリエチルアミン(620μL)を加えた後、ｔｅｒｔ−ブチル  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(500mg)および塩化メチレン(2.2mL)の混合物を加え、1時間攪拌した。反応液に、２，２’−ジスルファンジイルジエタノール(685mg)および塩化メチレン(2.2mL)の混合物を-78℃で加え、1.5時間攪拌し、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、2時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜70:30)で精製し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ビス（２−（（２−ヒドロキシエチル）ジスルファニル）エチル）  ホスファート(218mg)を黄色固体として得た。
MS(ESI m/z):914(M+H)
RT(min):1.71【０１８６】
第二工程
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ビス（２−（（２−ヒドロキシエチル）ジスルファニル）エチル）  ホスファート(50.0mg)および塩化メチレン(0.5mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物にトリエチルアミン(2.0mL)を加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=90:10〜70:30)で精製し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ビス（２−（（２−ヒドロキシエチル）ジスルファニル）エチル）  ホスファート(2.6mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.08 (dd, 1H, J = 7.3, 2.0 Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 19.5, 4.3 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 5.12-4.89 (m, 1H), 4.51-4.26 (m, 7H), 3.79 (t, 4H, J = 6.3 Hz), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.04 (t, 4H, J = 6.3 Hz), 2.87 (t, 4H, J = 6.3 Hz).
MS(ESI m/z):614(M+H)
RT(min):0.80【０１８７】
実施例１２−２
実施例１２−１と同様にして、表１１および表１２の化合物を得た。【０１８８】
【表１１】
2016068341.tif 000073
【０１８９】
【表１２】
2016068341.tif 000074
【０１９０】
実施例１３−１
【化６０】
2016068341.tif 000075
第一工程
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ビス（２−（（２−ヒドロキシエチル）ジスルファニル）エチル）  ホスファート(100mg)、トリエチルアミン(68.7μL)およびテトロヒドロフラン(1.0mL)の混合物に、氷冷下で塩化ピバロイル(36μL)を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液に、氷冷下でトリエチルアミン(137μL)および塩化ピバロイル(73μL)を加え、室温で5時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、30分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ビス（２−（（２−ピバロイルオキシエチル）ジスルファニル）エチル）  ホスファートを得た。
MS(ESI m/z):1082(M+H)
RT(min):2.33【０１９１】
第二工程
第一工程で得られた、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ビス（２−（（２−ピバロイルオキシエチル）ジスルファニル）エチル）  ホスファートおよび塩化メチレン(1.0mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物にトリエチルアミン(2.0mL)を加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=94:6〜70:30)で精製し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ビス（２−（（２−ピバロイルオキシエチル）ジスルファニル）エチル）  ホスファート(1.7mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.07 (dd, 1H, J = 7.3, 2.0 Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 19.5, 4.3 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 5.11-4.90 (m, 1H), 4.51-4.26 (m, 11H), 3.70-3.59 (m, 1H), 3.05 (t, 4H, J = 5.9 Hz), 2.99 (t, 4H, J = 6.3 Hz), 1.20 (s, 18H). 
MS(ESI m/z):782(M+H)
RT(min):1.67【０１９２】
実施例１３−２
実施例１３−１と同様にして、表１３および表１４の化合物を得た。【０１９３】
【表１３】
2016068341.tif 000076
【０１９４】
【表１４】
2016068341.tif 000077
【０１９５】
実施例１４−１
【化６１】
2016068341.tif 000078
第一工程
（１）窒素雰囲気下、ジクロロリン酸フェニル(58μL)、トリエチルアミン(99μL)および塩化メチレン(1.0mL)の混合物に、Ｓ−（２−ヒドロキシエチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアート(57.8mg)および塩化メチレン(1.0mL)の混合物を氷冷下で加え、氷冷下で2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、メチル  ｔｅｒｔ−ブチル  エーテル(5.0mL)を加え、不溶物を濾別した。減圧下溶媒を留去し、Ｓ−（２−（（（ＲＳ）−クロロ（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアートを得た。
（２）窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(100mg)およびテトラヒドロフラン(1.0mL)の混合物に、-78℃で1.0mol/Lｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド／テトラヒドロフラン溶液(214μL)を加え、30分間攪拌した。反応液に、（１）で得たＳ−（２−（（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）２，２−ジメチルプロパンチオアートおよびテトラヒドロフラン(1.0mL)の混合物を加え、室温で42時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、Ｓ−（２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアートを粗生成物として得た。
MS(ESI m/z):862(M+H)
RT(min):2.18【０１９６】
第二工程
第一工程で得られた、Ｓ−（２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアートおよび塩化メチレン(0.5mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜70:30)で精製し、Ｓ−（２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアート(1.7mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.08-7.99 (m, 1H), 7.46-7.21 (m, 5H), 6.73-6.62 (m, 1H), 5.89 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 5.37-5.04 (m, 1H), 4.55-4.32 (m, 3H), 4.31-4.20 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, 1H), 3.19 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.24-1.15 (m, 9H).
MS(ESI m/z):562(M+H)
RT(min):1.28【０１９７】
実施例１４−２
【化６２】
2016068341.tif 000079
第一工程
実施例１４−１の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Ｓ−（４−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）ブチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアート
MS(ESI m/z):890(M+H)
RT(min):2.24【０１９８】
第二工程
実施例１４−１の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Ｓ−（４−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）ブチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアート
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.08-7.99 (m, 1H), 7.46-7.19 (m, 5H), 6.73-6.61 (m, 1H), 5.89 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 5.10-4.96 (m, 1H), 4.53-4.31 (m, 3H), 4.29-4.19 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, 1H), 2.86 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.84-1.55 (m, 4H), 1.21 (s, 9H).
MS(ESI m/z):590(M+H)
RT(min):1.38【０１９９】
実施例１５−１
【化６３】
2016068341.tif 000080
Ｌ-フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩(644mg)、オキシ塩化リン(130μL)および塩化メチレン(5.6mL)の混合物に、-78℃でトリエチルアミン(775μL)を加え、室温で25分間攪拌した。反応液に４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンのメタンスルホン酸塩(100mg)およびトリエチルアミン(775μL)を加え、室温で3時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜85:15)で精製し、無色油状物を得た。得られた無色油状物を逆相分取HPLC(0.1％ギ酸水溶液−0.1％ギ酸アセトニトリル溶液)で精製し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  Ｎ，Ｎ’−ビス（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−フェニルエタン−１−イル）ホスホルジアミダートのギ酸塩(3.2mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.32 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.12 (s, 1H), 7.28-7.04 (m, 10H), 6.62-6.49 (m, 1H), 5.92 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.19-4.93 (m, 1H), 4.50-4.37 (m, 1H), 4.22-4.07 (m, 4H), 4.01-3.90 (m, 2H), 3.87-3.80 (m, 2H), 3.44-3.33 (m, 1H), 3.27-3.13 (m, 4H), 1.39-1.18 (m, 3H), 1.14-1.02 (m, 3H).
MS(ESI m/z):692(M+H)
RT(min):1.27【０２００】
実施例１５−２
【化６４】
2016068341.tif 000081
実施例１５−１と同様にして、以下の化合物を得た。
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  Ｎ，Ｎ’−ビス（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−メチルブタン−１−イル）ホスホルジアミダートのギ酸塩
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.55-8.42 (m, 1H), 6.61-6.48 (m, 1H), 6.24-6.11 (m, 1H), 5.13-4.90 (m, 1H), 4.45-4.31 (m, 1H), 4.17 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 4.02 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 3.96-3.76 (m, 4H), 3.42-3.32 (m, 1H), 1.92-1.75 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 1H), 1.60-1.45 (m, 4H), 1.35-1.09 (m, 6H), 1.01-0.91 (m, 6H), 0.91-0.76 (m, 6H).
MS(ESI m/z):624(M+H)
RT(min):1.27【０２０１】
実施例１６−１
【化６５】
2016068341.tif 000082
第一工程
窒素雰囲気下、オキシ塩化リン(17μL)と塩化メチレン(0.9mL)の混合物に、-78℃でトリエチルアミン(248μL)を加えた後、ｔｅｒｔ−ブチル  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(50.0mg)および塩化メチレン(0.9mL)の混合物を加え、30分間攪拌した。反応液に、Ｌ-アラニンベンジルエステル塩酸塩(76.8mg)および塩化メチレン(1.7mL)の混合物を-78℃で加え、20分間攪拌した後、室温で30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  Ｎ，Ｎ’−ビス（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニルエタン−１−イル）ホスホルジアミダートを得た。
MS(ESI m/z):964(M+H)
RT(min):2.05【０２０２】
第二工程
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  Ｎ，Ｎ’−ビス（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニルエタン−１−イル）ホスホルジアミダートと塩化メチレン(0.5mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=94:6〜86:14)で精製し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  Ｎ，Ｎ’−ビス（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニルエタン−１−イル）ホスホルジアミダート(6.0mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.88-7.82 (m, 1H), 7.39-7.18 (m, 12H), 6.53 (dd, 1H, J = 17.8, 4.6 Hz), 6.01 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 5.79 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 5.16-4.81 (m, 7H), 4.36-4.25 (m, 1H), 4.18-4.05 (m, 1H), 3.99-3.76 (m, 3H), 3.52-3.24 (m, 1H), 1.33-1.21 (m, 6H).
MS(ESI m/z):664(M+H)
RT(min):1.21【０２０３】
実施例１６−２
実施例１６−１と同様にして、表１５および表１６の化合物を得た。【０２０４】
【表１５】
2016068341.tif 000083
【０２０５】
【表１６】
2016068341.tif 000084
【０２０６】
実施例１７
【化６６】
2016068341.tif 000085
４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンのメタンスルホン酸塩(50.0mg)、クロロリン酸ジフェニル(35μL)およびピリジン(1.0mL)の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン(1.7mg)を加えた。室温で1時間攪拌した後、反応液にクロロリン酸ジフェニル(35μL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液にメタノール(35μL)を加えた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=90:10〜81:19)で精製し、白色固体を得た。得られた白色固体を逆相分取HPLC(0.1％ギ酸水溶液−0.1％ギ酸アセトニトリル溶液)で精製し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ジフェニル  ホスファートのギ酸塩（2.0mg）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.12 (s, 1H), 7.89-7.71 (m, 1H), 7.39-7.10 (m, 12H), 7.06-6.93 (m, 1H), 6.68-6.49 (m, 1H), 5.94-5.77 (m, 1H), 5.19-4.88 (m, 1H), 4.50-4.22 (m, 3H), 3.72-3.59 (m, 1H).
MS(ESI m/z):494(M+H)
RT(min):1.08【０２０７】
実施例１８
【化６７】
2016068341.tif 000086
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−３−イル  ベンゾアート(50.0mg)のメタノール(1.0mL)懸濁液に、28%ナトリウムメトキシド／メタノール溶液(15.0mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液に酢酸(30μL)を加え、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜70:30)で精製し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ホスファート(28.8mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.92-7.87 (m, 1H), 7.33-7.21 (m, 2H), 6.53 (dd, 1H, J = 17.1, 5.1 Hz), 6.06 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 5.78 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.08-4.86 (m, 1H), 4.36-4.25 (m, 1H), 4.25-4.14 (m, 1H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.48-3.38 (m, 1H), 1.43 (s, 18H).
MS(ESI m/z):454(M+H)
RT(min):0.93【０２０８】
実施例１９−１
【化６８】
2016068341.tif 000087
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ジハイドロゲン  ホスファート(100mg)、２−（（エチルカルバモイル）チオ）エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート(445mg)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(250μL)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1.0mL)の混合物を80℃で6時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=86:14〜39:61)で精製し、Ｓ−（２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）  エチルカルバモチオアート(2.9mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.30 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.56 (dd, 1H, J = 13.2, 5.3 Hz), 5.98 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 5.11-4.87 (m, 1H), 4.49-4.38 (m, 1H), 4.19-4.07 (m, 2H), 4.04-3.91 (m, 2H), 3.57-3.41 (m, 1H), 3.27-3.07 (m, 4H), 1.10 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
MS(ESI m/z):473(M+H)
RT(min):0.56【０２０９】
実施例１９−２
実施例１９−１と同様にして、表１７の化合物を得た。【０２１０】
【表１７】
2016068341.tif 000088
【０２１１】
実施例２０−１
【化６９】
2016068341.tif 000089
第一工程
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−３−イル  ベンゾアート(100mg)、２−シアノエチル  オクタデシル  ジイソプロピルホスホルアミジト(314mg)、１Ｈ−テトラゾール(100mg)および塩化メチレン(4.0mL)の混合物を、室温で5時間攪拌した。14.5時間静置した後、-78℃でメタクロロ過安息香酸(60.0mg)を加え、1.5時間かけて−10℃に昇温し、1時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=57:43〜0:100)で精製し、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（（ＲＳ）−（２−シアノエトキシ）（オクタデシルオキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−３−イル  ベンゾアート(41.0mg)を無色油状物として得た。
MS(ESI m/z):855(M+H)
RT(min):2.64【０２１２】
第二工程
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（（ＲＳ）−（２−シアノエトキシ）（オクタデシルオキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−３−イル  ベンゾアート(41.0mg)および7.0mol/Lアンモニア／メタノール溶液(4.0mL)の混合物を、室温で10時間攪拌した。12時間静置した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物にアセトンを加え、析出した固体を濾取し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  オクタデシル  ハイドロゲン  ホスファートのアンモニウム塩(13.8mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.99 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.43-6.89 (m, 4H), 6.44 (dd, 1H, J = 12.9, 5.6 Hz), 5.79 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 5.06-4.78 (m, 1H), 4.32-4.20 (m, 1H), 4.01-3.78 (m, 2H), 3.71-3.57 (m, 2H), 3.50-3.17 (m, 1H), 1.56-1.37 (m, 2H), 1.37-1.12 (m, 30H), 0.92-0.78 (m, 3H).
MS(ESI m/z):594(M+H)
RT(min):2.12【０２１３】
実施例２０−２
実施例２０−１と同様にして、表１８および表１９の化合物を得た。【０２１４】
【表１８】
2016068341.tif 000090
【０２１５】
【表１９】
2016068341.tif 000091
【０２１６】
実施例２１−１
【化７０】
2016068341.tif 000092
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ジハイドロゲン  ホスファート(100mg)、Ｌ−アラニンベンジルエステル塩酸塩(126mg)、トリエチルアミン(82μL)、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール(4.0mL)および水(1.0mL)の混合物に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(90.0mg)およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール(1.0mL)の混合物を加え、加熱還流下で4時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=50:50〜25:75)で精製し、（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート(62.3mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.30 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.46-7.22 (m, 5H), 6.60-6.43 (m, 1H), 5.97 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 5.34-4.99 (m, 3H), 4.51-4.31 (m, 1H), 4.18-3.87 (m, 3H), 3.66-3.50 (m, 1H), 1.46 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
MS(ESI m/z):503(M+H)
RT(min):0.79【０２１７】
実施例２１−２
実施例２１−１と同様にして、表２０の化合物を得た。【０２１８】
【表２０】
2016068341.tif 000093
【０２１９】
実施例２２
【化７１】
2016068341.tif 000094
（２Ｓ）−メチル  ２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート(10.0mg)、水(100μL)およびトリエチルアミン(100μL)の混合物を室温で11.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物にアセトンを加え、析出した固体を濾取し、（２Ｓ）−２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸のトリエチルアミン塩(4.3mg)を白色固体として得た。
MS(ESI m/z):413(M+H)
RT(min):0.39【０２２０】
実施例２３−１
【化７２】
2016068341.tif 000095
第一工程
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ハイドロゲン  ホスホナート(214mg)、２−アミノピリジン(64.0mg)、ピリジン(340μL)および塩化メチレン(3.4mL)の混合物に、クロロリン酸ジフェニル (142μL)を加え、室温で10分間攪拌した。ヨウ素(96.0mg)、ピリジン(3.4mL)および水(308μL)の混合物を加え、室温で30分間攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0.5%トリエチルアミンクロロホルム溶液:メタノール=100:0〜50:50)で精製し、無色油状物を得た。得られた無色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0.5%トリエチルアミン／クロロホルム:メタノール=100:0〜70:30)で精製し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ハイドロゲン  （ピリジン−２−イル）ホスホルアミダートのトリエチルアミン塩(213mg)を無色油状物として得た。
MS(ESI m/z):718(M+H)
RT(min):1.40【０２２１】
第二工程
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ハイドロゲン  （ピリジン−２−イル）ホスホルアミダート(213mg)および塩化メチレン(2.0mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸(2.0mL)を加え、室温で30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0.5%トリエチルアミン／クロロホルム:メタノール=100:0〜0:100)で精製し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ハイドロゲン  ピリジン−２−イルホスホルアミダートのトリエチルアミン塩(29.5mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.05-7.96 (m, 1H), 7.92-7.84 (m, 1H), 7.54-7.44 (m, 1H), 7.39-7.14 (m, 3H), 6.96-6.79 (m, 1H), 6.72-6.61 (m, 1H), 6.49-6.36 (m, 1H), 6.33-6.15 (m, 1H), 5.79-5.70 (m, 1H), 5.01-4.73 (m, 1H), 4.31-4.16 (m, 1H), 4.04-3.75 (m, 2H), 3.38-3.25 (m, 1H), 3.07-2.93 (m, 6H), 1.22-1.12 (m, 9H).
MS(ESI m/z):418(M+H)
RT(min):0.31【０２２２】
実施例２３−２
【化７３】
2016068341.tif 000096
第一工程
実施例２３−１の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−３−イル）メチル  ハイドロゲン  （ピリジン−２−イル）ホスホルアミダート
MS(ESI m/z):718(M+H)
RT(min):1.29【０２２３】
第二工程
実施例２３−１の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  ハイドロゲン  （ピリジン−３−イル）ホスホルアミダート
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.29-8.22 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.34-7.14 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.79-6.71 (m, 1H), 6.48-6.35 (m, 1H), 6.34-6.23 (m, 1H), 5.80-5.71 (m, 1H), 5.05-4.75 (m, 1H), 4.29-4.15 (m, 1H), 3.96-3.73 (m, 2H), 3.31-3.24 (m, 1H), 3.12-2.91 (m, 6H), 1.24-1.09 (m, 9H).
MS(ESI m/z):418(M+H)
RT(min):0.26【０２２４】
実施例２４−１
【化７４】
2016068341.tif 000097
第一工程
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（（２−シアノエトキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィノ）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−３−イル  ベンゾアート(203mg)、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリアセタート(79.0mg)およびアセトニトリル(4.0mL)の混合物に、１Ｈ−テトラゾール(28.0mg)を加え、室温で35分間攪拌した。反応液に１Ｈ−テトラゾール(28.0mg)を加え、室温で5分間攪拌した。反応液にヨウ素(103mg)、ピリジン(2.0mL)および水(200μL)の混合物を加え、室温で10分間攪拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜90:10)で精製し、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（ベンゾイルオキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホリル）オキシ）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリアセタート(49.0mg)を無色油状物として得た。
MS(ESI m/z):977 (M+H)
RT(min):1.45【０２２５】
第二工程
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（ベンゾイルオキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホリル）オキシ）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリアセタート(49.0mg)および7.0mol/Lアンモニア／メタノール溶液(3.0mL)の混合物を室温で8時間40分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に水を加え、水層を酢酸エチルで３回洗浄した。減圧下溶媒を留去し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  （２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル  ハイドロゲン  ホスファートのアンモニウム塩を白色固体(27.3 mg)として得た。
1H-NMR (D2O) δ : 8.29 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.34-6.28 (m, 1H), 6.01 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 5.18-4.93 (m, 1H), 4.41-4.30 (m, 2H), 4.09-3.95 (m, 5H), 3.81-3.76 (m, 2H), 3.62-3.54 (m, 1H), 3.44-3.16 (m, 5H).
MS(ESI m/z):548(M+H)
RT(min):0.26【０２２６】
実施例２４−２
【化７５】
2016068341.tif 000098
第一工程
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（（２−シアノエトキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィノ）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−３−イル  ベンゾアート(68.0mg)、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２−（（２−ヒドロキシエチル）ジスルファニル）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリアセタート(33.0mg)およびアセトニトリル(1.4mL)の混合物に、１Ｈ−テトラゾール(9.5mg)を加え、室温で15分間攪拌した。反応液に、ヨウ素(35.0mg)、ピリジン(680μL)および水(68μL)の混合物を加え、室温で10分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜90:10)で精製し、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２−（（２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（ベンゾイルオキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）ジスルファニル）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリアセタート(36.0mg)を無色油状物として得た。
MS(ESI m/z):1069(M+H)
RT(min):1.56【０２２７】
第二工程
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２−（（２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（ベンゾイルオキシ）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（２−シアノエトキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）ジスルファニル）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル  トリアセタート(36.0mg)および7.0mol/Lアンモニア／メタノール溶液(3.0mL)の混合物を室温で8時間40分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に水を加え、水層を酢酸エチルで３回洗浄した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物を逆相分取HPLC(0.1％ギ酸水溶液−0.1％ギ酸アセトニトリル溶液)で精製し、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メチル  （２−（（２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）ジスルファニル）エチル）  ハイドロゲン  ホスファートのギ酸塩(7.6mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (D2O) δ : 8.52 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.31-6.25 (m, 1H), 6.16 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 5.23-4.99 (m, 1H), 4.41-4.29 (m, 2H), 4.13-4.00 (m, 5H), 3.91-3.76 (m, 2H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.47-3.12 (m, 5H), 2.95-2.84 (m, 4H).
MS(ESI m/z):640(M+H)
RT(min):0.51【０２２８】
実施例２５
【化７６】
2016068341.tif 000099
第一工程
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−２−（（ホスホノオキシ）メチル）テトラヒドロチオフェン−３−イル  ベンゾアート(43.3mg)、１−クロロエチル  ジエチルカルバマート(280mg)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(0.60mL)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.9mL)の混合物を50℃で3時間攪拌した。反応液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（１−（（ジエチルカルバモイル）オキシ）エトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−３−イル  ベンゾアートを得た。
MS(ESI m/z):693(M+H)
RT(min):1.24【０２２９】
第二工程
第一工程で得られた、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（１−（（ジエチルカルバモイル）オキシ）エトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロチオフェン−３−イル  ベンゾアートおよび7.0mol/Lアンモニア／メタノール溶液(1.5mL)の混合物を室温で16.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜20:80)で精製し、１−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）エチル  ジエチルカルバマート（21.7mg）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.40-8.19 (m, 1H), 6.63-6.46 (m, 1H), 6.46-6.32 (m, 1H), 6.14-5.99 (m, 1H), 5.13-4.88 (m, 1H), 4.48-4.34 (m, 1H), 4.22-4.05 (m, 2H), 3.56-3.43 (m, 1H), 3.43-3.23 (m, 4H), 1.53 (d, 3H, J = 5.3 Hz), 1.36-1.27 (m, 6H)
MS(ESI m/z):485(M+H)
RT(min):0.72【０２３０】
実施例２６−１
【化７７】
2016068341.tif 000100
第一工程
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート(168mg)およびテトラヒドロフラン(17mL)の混合物に、-78℃で2.0mol/Lｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド／テトラヒドロフラン溶液（450μL）を滴下し、15分間攪拌した。反応液に、２−（４−ニトロフェノキシ）−１，３，２−ジオキサホスフィナン  ２−オキシド(389mg)およびテトラヒドロフラン(3.0mL)の混合物を-78℃で加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝20：80〜80：20）で精製し、４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（（（２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン(204mg)を褐色油状物として得た。
MS(ESI m/z):682(M+H)
RT(min):1.70【０２３１】
第二工程
４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３−フルオロ−５−（（（２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン(204mg)およびトリフルオロ酢酸(1.0mL)の混合物を室温で1.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝100：0〜80：20）で精製し 、４−アミノ−１−((２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ)−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（（（２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）オキシ）メチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル)ピリミジン−２（１Ｈ）−オン(47.0mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 7.90-7.88 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.59-6.53 (m, 1H), 6.12 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 5.81-5.78 (m, 1H), 5.10-4.85 (m, 1H), 4.45-4.31 (m, 6H), 4.22-4.11 (m, 1H), 3.56-3.47 (m, 1H), 2.14-1.79 (m, 2H).
MS(ESI m/z):382(M+H)
RT(min):0.49【０２３２】
実施例２６−２
実施例２６−１と同様にして、表２１および表２２の化合物を得た。【０２３３】
【表２１】
2016068341.tif 000101
【０２３４】
【表２２】
2016068341.tif 000102
【０２３５】
実施例２７
【化７８】
2016068341.tif 000103
第一工程
Ｎ−（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ベンズアミド(920mg)、２−シアノエチル  Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホスホルジアミジト(800mg)、１Ｈ−テトラゾール(530mg)および塩化メチレン(10.0mL)の混合物を室温で1時間20分間攪拌した。反応液に、メタクロロ過安息香酸(618mg)および塩化メチレン(10.0mL)の混合物を-40℃で加え、2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物にヘキサンおよび酢酸エチル(=1/1)の混合物を加え、析出した固体を濾取し、Ｎ−（１−（（２ＲＳ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−２−（２−シアノエトキシ）−７−フルオロ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ベンズアミド(580mg)を白色固体として得た。
MS(ESI m/z):481(M+H)
RT(min):1.02, 1.05【０２３６】
第二工程
Ｎ−（１−（（２ＲＳ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−２−（２−シアノエトキシ）−７−フルオロ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ベンズアミド(580mg) および7.0mol/Lアンモニア／メタノール溶液(10.0mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取し、Ｎ−（１−（（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ベンズアミド(467mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI m/z):428(M+H)
RT(min):0.74【０２３７】
第三工程
Ｎ−（１−（（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ベンズアミド(350mg)および7.0mol/Lアンモニア／メタノ−ル溶液(4.0mL)の混合物を40℃で4時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取し、４−アミノ−１−（（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−６−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン(265mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.05 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.72-6.60 (m, 1H), 5.98 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 5.33-5.04 (m, 1H), 4.83-4.65 (m, 1H), 4.41-4.21 (m, 2H), 3.57-3.39 (m, 1H).
MS(ESI m/z):324(M+H)
RT(min):0.21, 0.26【０２３８】
実施例２８
【化７９】
2016068341.tif 000104
４−アミノ−１−（（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−６−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン(20.0mg)、リン酸トリメチル(1.0mL)、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10μL)および塩化メチレン(1.0mL)の混合物に、氷冷下で塩化オキサリル(20μL)を加え、40分間攪拌した。反応液にイソプロピルアルコール(2.0mL)を加え、室温で3時間40分間攪拌した後、12時間静置した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に塩化メチレンを加え、不溶物を濾別した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に水を加え、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、４−アミノ−１−（（２ＲＳ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−７−フルオロ−２−イソプロポキシ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−６−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン(3.4mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.08-8.02 (m, 1H), 6.75-6.68 (m, 1H), 5.97 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 5.47-5.19 (m, 1H), 5.14-4.99 (m, 1H), 4.82-4.70 (m, 1H), 4.70-4.56 (m, 2H), 3.84-3.71 (m, 1H), 1.37 (d, 6H, J = 5.9 Hz).
MS(ESI m/z):366(M+H)
RT(min):0.71【０２３９】
実施例２９−１
【化８０】
2016068341.tif 000105
４−アミノ−１−（（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−６−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン(20.0mg)、リン酸トリメチル(1.0mL)、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10μL)および塩化メチレン(1.0mL)の混合物に、氷冷下で塩化オキサリル(40μL)を加え、室温で1時間20分間攪拌した。Ｌ−アラニンベンジルエステル塩酸塩(20.0mg)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(200μL)および塩化メチレン(2.0mL)の混合物に、氷冷下で反応液を加え、室温で2時間40分間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（２ＲＳ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−６−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−７−フルオロ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）アミノ）プロパノアート(6.7mg)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.07-8.01 (m, 1H), 7.41-7.30 (m, 5H), 6.73-6.66 (m, 1H), 5.97 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 5.40-5.11 (m, 3H), 5.02-4.91 (m, 1H), 4.63-4.47 (m, 2H), 4.04-3.89 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 1.39 (d, 3H, J = 5.9 Hz).
MS(ESI m/z):485(M+H)
RT(min):1.00【０２４０】
実施例２９−２
【化８１】
2016068341.tif 000106
実施例２９−１と同様にして、以下の化合物を得た。
（２Ｓ）−イソプロピル  ２−（（（２ＲＳ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−６−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−７−フルオロ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）アミノ）プロパノアート
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.05 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.74-6.67 (m, 1H), 5.97 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.42-5.15 (m, 1H), 5.06-4.91 (m, 2H), 4.65-4.52 (m, 2H), 3.95-3.81 (m, 1H), 3.70-3.56 (m, 1H), 1.41-1.32 (m, 3H), 1.32-1.20 (m, 6H).
MS(ESI m/z):437(M+H)
RT(min):0.81【０２４１】
比較例１
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、第52巻、第1531〜1542頁、2014年に記載の方法に準じて、以下の化合物を得た。
【化８２】
2016068341.tif 000107
（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアート
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.57-7.45 (m, 1H), 7.39-7.26 (m, 6H), 7.26-7.14 (m, 3H), 6.28-6.17 (m, 1H), 5.89-5.78 (m, 1H), 5.19-5.07 (m, 2H), 4.50-4.38 (m, 1H), 4.38-4.26 (m, 1H), 4.26-4.10 (m, 1H), 4.10-3.94 (m, 2H), 1.39-1.32 (m, 3H).
MS(ESI m/z):581(M+H)
RT(min):1.14【０２４２】
比較例２
ヌクレオシズ・ヌクレオチズ・アンド・ヌクレイック・アシッズ（Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids）、第24巻、第10〜12号、第1635〜1649頁、2005年に記載の方法に準じて、以下の化合物を得た。
【化８３】
2016068341.tif 000108
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル  ビス（Ｓ−ピバロイル−２−メルカプトエタン−１−イル）  ホスファート
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.81 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.26-6.20 (m, 1H), 5.88 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 4.46-4.23 (m, 2H), 4.21-4.07 (m, 6H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.22-3.09 (m, 4H), 1.26-1.18 (m, 18H).
MS(ESI m/z):612(M+H)
RT(min):1.31【０２４３】
比較例３
バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー（Bioorganic & Medicinal Chemistry）、第17巻、第17号、第6340〜6347頁、2009年に記載の方法に準じて、以下の化合物を得た。
【化８４】
2016068341.tif 000109
Ｓ−（２−（（（ＲＳ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアート
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.82-7.68 (m, 1H), 7.45-7.32 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 3H), 6.27-6.19 (m, 1H), 5.84-5.73 (m, 1H), 4.58-4.30 (m, 2H), 4.29-4.08 (m, 4H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.23-3.12 (m, 2H), 1.23-1.18 (m, 9H).
MS(ESI m/z):544(M+H)
RT(min):1.16【０２４４】
比較例４
【化８５】
2016068341.tif 000110
第一工程
参考例１と同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）カルバマート
MS(ESI m/z):564(M+H)
RT(min):1.72【０２４５】
第二工程
実施例１１の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチル  ジハイドロゲン  ホスファート 
MS(ESI m/z):644(M+H)
RT(min):1.35【０２４６】
第三工程
実施例１１の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル  ビス（ピバロイルオキシメチル）  ホスファート
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.61 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.31-6.21 (m, 1H), 5.95 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 5.73-5.63 (m, 4H), 4.53-4.32 (m, 1H), 4.30-4.14 (m, 1H), 4.13-4.03 (m, 1H), 1.26-1.18 (m, 18H).
MS(ESI m/z):572(M+H)
RT(min):1.20【０２４７】
試験例  ゲムシタビン耐性細胞増殖阻害試験
膵臓癌細胞株Capan-1(ATCC Number:HTB-79)のゲムシタビン耐性株をネオプラシア(Neoplasia)、第12巻、第807〜817頁、2010年に記載の方法に従って作製し、それを用いて本発明化合物および比較例化合物の細胞増殖阻害試験を行った。細胞増殖阻害試験は、以下に記載の方法に従って行った。
化合物による増殖阻害を測定する目的で、ホタルルシフェラーゼを使ったCellTiter Glo（Promega社）試薬を用い、全細胞ＡＴＰ濃度を基にして全細胞数を定量化した。Capan-1をペニシリン／ストレプトマイシン（penn/strep）および20%ＦＢＳを含有するIMDM培地（Life technologies社)に懸濁し、33333個／ｍLとなるように調整し、96ウエルプレート（Corning社）にウエル1個当たり90μL（3000個）ずつ播種した。
上記細胞を標準的細胞増殖条件（37℃、5％CO2）下で24時間全培養し、化合物の段階希釈液または0.1％ＤＭＳＯ（溶媒対照）を10μL加えた後、標準的細胞増殖条件（37℃、5％CO2）下で72時間培養増殖させた。全細胞増殖を測定する目的で、CellTiter Gloの使用説明書に従い、各ウエルに等しい体積のCellTiter Glo反応液を加えた後、発光カウント数（相対的光単位、RLU）を定量した。増殖阻害に関するIC50値は、培養72時間後のＤＭＳＯ溶媒対照が示したＲＬＵシグナルを0％阻害として定義し、そのＤＭＳＯ溶媒対照における全細胞増殖の50％阻害をもたらす化合物液濃度に相当する。各データ点は、二重複サンプルにより得た。
IC50は、以下の方法で算出した。
細胞処理濃度(nmol/L)の対数をX軸、細胞増殖抑制率(％)をY軸として、被験物質処理群の結果をプロットした。細胞増殖抑制率Y＝50(％)を挟む最も近傍の2点間を結ぶ直線を求め、上記直線で定義される50%細胞増殖抑制濃度(IC50値)を算出した。対照物質群の結果についても同様の方法によりIC50値を求めた。
IC50は計3回の試験結果について算出し、3回の平均値および標準偏差を求めた。結果を以下の表に示す。【０２４８】
評価基準
＋＋＋  2μmol/L＞IC50
＋＋    5μmol/L＞IC50≧2μmol/L
＋      15μmol/L＞IC50≧5μmol/L
−      IC50≧15μmol/L【０２４９】
【表２３】
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【０２５０】
本発明化合物は、腫瘍細胞のゲムシタビン耐性株に対して優れた細胞増殖阻害活性を有していた。
【産業上の利用可能性】
【０２５１】
本発明のチオヌクレオシド誘導体またはその塩は、腫瘍細胞に対する優れた増殖阻害活性を有し、腫瘍の処置剤として有用である。さらに、本発明のチオヌクレオシド誘導体またはその塩は、ゲムシタビン耐性を獲得した腫瘍細胞に対する優れた増殖阻害活性を有し、ゲムシタビン耐性を獲得した腫瘍の処置剤として有用である。
【国際調査報告】
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