(57)【要約】  特定の医薬品が発するジアセチルに起因する特有な不快臭を改善した経口用組成物を提供する。  本発明は、ジアセチルを発生させる有効成分を含む経口用組成物に飽和脂肪酸を配合してなる経口用組成物に関する。本発明の経口用組成物は、不快臭の抑制、良好な製造性、良好な溶出性を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）有効成分としてメドキソミル基を持つ薬剤；及び、
ｂ）組成物全量に対して５〜１５質量％の炭素数が１２〜２２の飽和脂肪酸；
を含有してなる経口用組成物。
【請求項２】
メドキソミル基を持つ薬剤が、オルメサルタンメドキソミルである請求項１に記載の経口用組成物。
【請求項３】
炭素数が１２〜２２の飽和脂肪酸が、ステアリン酸又はパルミチン酸である請求項１又は２に記載の経口用組成物。
【請求項４】
経口用組成物が、さらにｃ)  崩壊剤としてクロスポビドン、若しくはアルファー化デンプン、又はこれらの混合物を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口用組成物。
【請求項５】
崩壊剤としてクロスポビドン、若しくはアルファー化デンプン、又はこれらの混合物が、組成物全量に対して２〜２０質量％である請求項４に記載の経口用組成物。
【請求項６】
経口用組成物が、さらにｄ)  賦形剤として無水乳糖、乳糖水和物、白糖、トレハロース、及びマンニトールからなる群から選ばれる少なくとも１つを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の経口用組成物。
【請求項７】
賦形剤の配合量が、組成物全量に対して６５〜９０質量％である請求項６に記載の経口用組成物。
【請求項８】
メドキソミル基を持つ薬剤の配合量が、組成物全量に対して１〜２５質量％である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の経口用組成物。
【請求項９】
ａ)  オルメサルタンメドキソミル；
ｂ)  組成物全量に対して５〜１５質量％のステアリン酸又はパルミチン酸から選ばれる飽和脂肪酸；及び、
ｃ)  組成物全量に対して２〜２０質量％の、クロスポビドン、アルファー化デンプン、及びこれらの混合物、からなる群より選ばれる少なくとも１つの崩壊剤；
を含有してなる経口用組成物。
【請求項１０】
ａ)  組成物全量に対して１〜２５質量％のオルメサルタンメドキソミル；
ｂ)  組成物全量に対して５〜１５質量％のステアリン酸；
ｃ)  組成物全量に対して２〜２０質量％の、クロスポビドン、アルファー化デンプン、及びこれらの混合物、からなる群より選ばれる少なくとも１つの崩壊剤；並びに、
ｄ)  組成物全量に対して６５〜９０質量％の、無水乳糖、乳糖水和物、白糖、トレハロース、及びマンニトールからなる群から選ばれる少なくとも１つの賦形剤、
を含有してなる経口用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の医薬品が発するジアセチルに起因する特有な不快臭を改善した経口用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、医薬品は経口投与製剤の占める割合が高く、その中でも固形製剤が主流であるが、中には特有な不快臭を有する製剤が存在する。これらの不快臭は、服用者の服薬時や医療従事者の調剤時に強い不快感を与えることから、何らかの改善策が求められる。【０００３】
特有な不快臭を有する医薬品成分の例の１つとして、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−{［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル}−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（以下、「オルメサルタンメドキソミル」という。）が挙げられる。オルメサルタンメドキソミルは、オルメテック（登録商標、以下同）錠として既に製造・販売されている高血圧症治療薬であり、オルメテック錠は有効成分にオルメサルタンメドキソミルを含む素錠の形態の錠剤である。オルメサルタンメドキソミルは、メドキソミルエステルが徐々に切断される過程で臭い原因物質と考えられている低分子の２，３−ブタジオン（以下、「ジアセチル」という。）を放出することが知られている（特許文献１参照）。【０００４】
また、オルメテック錠は有効成分がメトホルミン塩酸塩であるメデット（登録商標、以下同）錠やメトグルコ（登録商標、以下同）錠、有効成分がカモスタットメシル酸塩であるフオイパン（登録商標、以下同）錠と一包化時に、これらの錠剤を着色することも知られており、この原因もオルメテック錠より放出されるジアセチルによるものと考えられている。一包化による錠剤の着色は外観を損なうだけでなく、医薬品そのものの品質にも影響を与える可能性があり、好ましくない。このようなことから、オルメサルタンメドキソミルを含有する医薬品製剤からジアセチルを発生させない、あるいは放出させない工夫が必要とされてきている。【０００５】
においを発生させない方法として、素錠ににおいの発生を抑制する物質を加える、あるいは発生したジアセチルを吸着する物質を加える方法が考えられる。従来技術としてメドキソミル基を有する化合物を有効成分とする医薬組成物処方中にシクロデキストリンを加える方法が知られている（特許文献１参照）。
しかしながらこの方法で使用されるシクロデキストリンは構造上低分子を包接する機能を有するが、ジアセチルに限らず様々な低分子を包接する恐れがあり、複数の医薬品を併用する場合には他の有効成分と包接して医薬品の効果を低下させる可能性がある。【０００６】
一方、オルメサルタンメドキソミルを安定化させる方法として素錠全量当たり０．１〜１質量％、又は有効成分に対して１〜２０質量％のステアリン酸を加えることにより不純物の増加を抑制できる（特許文献２参照）ことが知られている。しかしながら、このようなステアリン酸を含む処方は粉体の流動性が悪く、製造性が悪い（特許文献３参照）点が課題となっている。特許文献３には素錠全量当たり約１質量％のステアリン酸を配合した具体例が記載されており、この量にステアリン酸を配合しただけでも流動性に問題が生じ、工業的な製法には不適切となることが記載されている。また、ステアリン酸をにおいの解決に用いることは記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０１８７７７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００７／１２８４７８号パンフレット
【特許文献３】特表２０１２−５１３９７８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
以上のように、ジアセチルを発生し、放出して特有の不快臭を有する錠剤等の製剤において、ジアセチルの発生及び／又はその製剤からの放出を抑制することで、不快臭なく、あるいは不快臭を抑制し、服薬時や医療従事者の調剤時に不快感のない製剤の提供が望まれている。
また、医薬品の一包化時に他剤を着色することのない製剤の提供が望まれている。
さらに、製造性良く、溶出性の良好な組成物を提供することが課題となっている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題に鑑み、経口用製剤からのジアセチルの発生及び／又はその放出抑制を目的に鋭意検討した結果、素錠に対し、先行技術よりも更に多い５〜１５質量％ステアリン酸を加えることによりにおいを抑制できることを見出した。
また、素錠に対して高含量のステアリン酸を加えると前述の通り流動性が低下する問題が生じるが、無水乳糖、乳糖水和物、白糖、などの流動性の高い特定の添加剤を多量に用いることで製造性良く錠剤を製造することができることを見出した。
そして、ステアリン酸を含む本願の素錠では、主薬の溶出性が低下するという新たな問題が生じたが、特定の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、アルファー化デンプン又はこれらの混合物）を用いることにより溶出遅延を防止し、溶出性も改善できることを見出し、本発明を完成させた。【００１０】
すなわち、本発明の第１の態様は以下の経口用組成物である。
（１−１）ａ)  有効成分としてメドキソミル基を持つ薬剤、及び、
ｂ)  組成物全量に対して５〜１５質量％の炭素数が１２〜２２の飽和脂肪酸、
を含有してなる経口用組成物。
（１−２）メドキソミル基を持つ薬剤がオルメサルタンメドキソミルである（１−１）に記載の経口用組成物。
（１−３）炭素数が１２〜２２の飽和脂肪酸がステアリン酸及び／又はパルミチン酸である（１−１）又は（１−２）に記載の経口用組成物。
（１−４）経口用組成物が、さらにｃ)  崩壊剤としてクロスポビドン、若しくはアルファー化デンプン、又はこれらの混合物を含む（１−１）〜（１−３）のいずれか１項に記載の経口用組成物。
（１−５）崩壊剤としてクロスポビドン、若しくはアルファー化デンプン、又はこれらの混合物が、組成物全量に対して２〜２０質量％である（１−４）に記載の経口用組成物。
（１−６）経口用組成物が、さらにｄ)  賦形剤として無水乳糖、乳糖水和物、白糖、トレハロース、及びマンニトールからなる群から選ばれる少なくとも１つを含む（１−１）〜（１−５）のいずれか１項に記載の経口用組成物。
（１−７）経口用組成物が、さらにｄ)  賦形剤として無水乳糖、乳糖水和物、及び白糖からなる群から選ばれる少なくとも１つを含む（１−１）〜（１−６）に記載の経口用組成物。
（１−８）経口用組成物が、さらにｄ)  賦形剤として無水乳糖及び／又は白糖を含む（１−１）〜（１−７）のいずれか１項に記載の経口用組成物。
（１−９）賦形剤の配合量が、組成物全量に対して６５〜９０質量％、好ましくは７０〜９０質量％である（１−６）〜（１−８）のいずれか１項に記載の経口用組成物。
（１−１０）経口用組成物が、錠剤である（１−１）〜（１−９）のいずれか１項に記載の経口用組成物。
（１−１１）ａ)  有効成分としてメドキソミル基を持つ薬剤、
ｂ)  組成物全量に対して５〜１５質量％のステアリン酸又はパルミチン酸から選ばれる飽和脂肪酸、
ｃ)  組成物全量に対して２〜２０質量％の、クロスポビドン、若しくはアルファー化デンプン、又はこれらの混合物、からなる群より選ばれる少なくとも１つの崩壊剤、
ｄ)  組成物全量に対して６５〜９０質量％の、無水乳糖、乳糖水和物、白糖、トレハロース、及びマンニトールからなる群から選ばれる少なくとも１つの賦形剤、
を含有してなる経口用組成物。
（１−１２）賦形剤が、無水乳糖及び／又は白糖である（１−１１）に記載の経口用組成物。
（１−１３）賦形剤が、無水乳糖である（１−１１）又は（１−１２）に記載の経口用組成物。
（１−１４）メドキソミル基を持つ薬剤の配合量が、組成物全量に対して２〜２５質量％である、（１−１１）〜（１−１３）のいずれか１項に記載の経口用組成物。
（１−１５）メドキソミル基を持つ薬剤が、オルメサルタンメドキソミルである（１−１１）〜（１−１４）のいずれか１項に記載の経口用組成物。
（１−１６）経口用組成物が、錠剤である（１−１１）〜（１−１５）のいずれか１項に記載の経口用組成物。
（１−１７）経口用組成物が、コーティング製剤の素錠である（１−１）〜（１−１６）のいずれか１項に記載の経口用組成物。
（１−１８）素錠が、さらにコーティング用組成物でコーティングされたコーティング層を有している（１−１７）に記載の経口用組成物。
（１−１９）ａ)  オルメサルタンメドキソミル、
ｂ)  組成物全量に対して５〜１５質量％のステアリン酸又はパルミチン酸から選ばれる飽和脂肪酸、
ｃ)  クロスポビドン、アルファー化デンプン、及びこれらの混合物、からなる群より選ばれる少なくとも１つの崩壊剤、
ｄ)  無水乳糖、乳糖水和物、及び白糖からなる群から選ばれる少なくとも１つの賦形剤、
を含有してなる、錠剤の形態である経口用組成物。
（１−２０）ａ)  組成物全体に対して１〜２５質量％のオルメサルタンメドキソミル、
ｂ)  組成物全量に対して５〜１５質量％のステアリン酸、
ｃ)  組成物全量に対して２〜２０質量％の、クロスポビドン、アルファー化デンプン、及びこれらの混合物、からなる群より選ばれる少なくとも１つの崩壊剤、
ｄ)  組成物全量に対して６５〜９０質量％の、無水乳糖及び／又は乳糖水和物である賦形剤、
を含有してなる、錠剤の形態である経口用組成物。
（１−２１）経口用組成物を２０ｍＬ容積のガラスバイアルに入れて密封し、２５℃４週間保存した時のジアセチルの放出量をガスクロマトグラフィーで測定した場合に、メドキソミル基を持つ薬剤１ｍｇあたり２００ｎｇ／ｍｇ以下であることを特徴とする（１−１）〜（１−２０）のいずれか１項に記載の経口用組成物。
（１−２２）経口用組成物を２０ｍＬ容積のガラスバイアルに入れて密封し、４０℃５日間保存した時のジアセチルの放出量をガスクロマトグラフィーで測定した場合に、メドキソミル基を持つ薬剤１ｍｇあたり２００ｎｇ／ｍｇ以下であることを特徴とする（１−１）〜（１−２１）のいずれか１項に記載の経口用組成物。
（１−２３）経口用組成物につき、日本薬局方溶出試験パドル法にて試験を行い（試験液：日本薬局方溶出試験液２液、回転数：５０回転）試験開始後１５分における溶出率が５０％以上であることを特徴とする（１−１）〜（１−２２）のいずれか１項に記載の経口用組成物。
（１−２４）メドキソミル基を持つ薬剤１０ｍｇに相当する経口用組成物を２０ｍＬ容積のガラスバイアルに入れて密封し、４０℃５日間保存した時の類縁物質の合計値が１％以下であることを特徴とする（１−１）〜（１−２３）のいずれか１項に記載の経口用組成物。【００１１】
本発明の第２の態様は以下の経口用組成物の製造方法である。
（２−１）ａ)   有効成分としてメドキソミル基を持つ薬剤、
ｂ)   組成物全量に対して５〜１５質量％の炭素数が１２〜２２の飽和脂肪酸、
ｃ)  組成物全量に対して２〜２０質量％の、クロスポビドン、アルファー化デンプン、及びこれらの混合物、からなる群より選ばれる少なくとも１つの崩壊剤、
ｄ)  組成物全量に対して６５〜９０質量％の、無水乳糖、乳糖水和物、白糖、トレハロース、及びマンニトールからなる群から選ばれる少なくとも１つの賦形剤、を含有する錠剤の形態の経口用組成物の製造方法であって、
前記ａ）ないしｄ）を混合する工程を含むことを特徴とする製造方法。
（２−２）メドキソミル基を持つ薬剤がオルメサルタンメドキソミルである（２−１）に記載の製造方法。
（２−３）炭素数が１２〜２２の飽和脂肪酸がステアリン酸及び／又はパルミチン酸である（２−１）又は（２−２）に記載の製造方法。
（２−４）ａ)  有効成分としてメドキソミル基を持つ薬剤、
ｂ)  組成物全量に対して５〜１５質量％のステアリン酸又はパルミチン酸から選ばれる飽和脂肪酸、
ｃ)  組成物全量に対して２〜２０質量％の、クロスポビドン、アルファー化デンプン、及びこれらの混合物、からなる群より選ばれる少なくとも１つの崩壊剤、
ｄ)  組成物全量に対して６５〜９０質量％の、無水乳糖、乳糖水和物、及び白糖からなる群から選ばれる少なくとも１つの賦形剤、を含有する錠剤の形態の経口用組成物の製造方法であって、
前記ａ）ないしｄ）を混合する工程を含むことを特徴とする製造方法。
（２−５）前記ａ）ないしｄ）の混合し、かかる混合物を乾式造粒する工程を含むことを特徴とする（２−４）に記載の製造方法。
（２−６）前記ａ）ないしｄ）の混合工程の後に打錠する工程を含むことを特徴とする（２−４）又は（２−５）に記載の製造方法。
（２−７）前記ａ）ないしｄ）を混合し、かかる混合物を打錠してスラッグ錠とし、かかる錠を整粒し、整粒後の粉末を打錠する、工程を含む（２−１）〜（２−６）に記載の製造方法。
（２−８）ａ)  オルメサルタンメドキソミル、
ｂ)  組成物全量に対して５〜１５質量％のステアリン酸、
ｃ)  組成物全量に対して２〜２０質量％の、クロスポビドン、アルファー化デンプン、及びこれらの混合物、からなる群より選ばれる少なくとも１つの崩壊剤、
ｄ)  組成物全量に対して６５〜９０質量％の、無水乳糖、乳糖水和物、及び白糖からなる群から選ばれる少なくとも１つの賦形剤、を含有する錠剤の形態の経口用組成物の製造方法であって、
前記ａ）ないしｄ）を混合する工程、かかる混合物を打錠してスラッグ錠とする工程、かかる錠を整粒する工程、整粒後の粉末を打錠する工程を含む（２−１）〜（２−７）に記載の製造方法。
なお、上記製造方法において、前記ａ）ないしｄ）を混合する際、またはその後の工程において、更なる成分を含むことは妨げない。【００１２】
本発明の経口用組成物は、ジアセチルの発生及び又はその放出が飽和脂肪酸を含まない場合と比較して顕著に抑制されており、においがしない、又はにおいが顕著に抑制されている。したがって、本発明の経口用組成物は、臭いの放出を抑制するためのコーティングをしなくても服用性が良好な錠剤や顆粒剤とできる。
また、本発明の経口用組成物は、流動性の高い特定の添加剤を多量に配合することにより流動性にも優れており、多量のステアリン酸などの飽和脂肪酸を含有しているにもかかわらず製造性に優れており、工業的な製造も可能である。さらに、本発明の経口用組成物は、薬剤の溶出性が良好である。本発明の経口用組成物は、好ましくはいずれか２つの効果を兼ね備える。更に好ましくは全ての効果を兼ね備える。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下に本発明を詳しく説明する。
本発明ではジアセチルの発生及び／又はその放出の抑制のために、飽和脂肪酸を配合することを必須とするものである。本発明における飽和脂肪酸としては、総炭素数が１２〜２２、好ましくは１５〜２０、より好ましくは１６〜１８の直鎖の飽和脂肪酸が挙げられる。具体的にはステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、ラウリン酸などが挙げられ、特にステアリン酸又はパルミチン酸が好ましく、より好ましくはステアリン酸が挙げられる。これらの飽和脂肪酸は、２種以上を混合して使用することもできる。飽和脂肪酸は、本発明の経口用組成物の総質量に対して、５〜１５質量％含むことが好ましく、５〜１０質量％含むことがより好ましく、さらに好ましくは７〜９質量％である。
ステアリン酸としては、市販のものを使用することができ、例えば、ステアリン酸（新日本理化、日本精化）、精製ステアリン酸（花王）、ステアリン酸シリーズ（ライオン）、日局ステアリン酸（日油、油化産業）等が挙げられる。
【００１４】
本発明の経口用組成物は、さらに崩壊剤を含有していてもよい。崩壊剤としては、オルメサルタンメドキソミルの分解への影響が小さいものであれば特に限定されない。使用する崩壊剤が薬剤の分解などに影響を与えるか否かは、後述する試験例（例えば、試験例５参照）を参照して検査することができる。本発明の経口用組成物における、好ましい崩壊剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、アルファー化デンプン、カルメロースおよびその塩、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルスターチなどが挙げられる。カルメロースの塩としてはカルメロースカルシウム、カルメロースナトリウムなどが挙げられる。ポリビニルピロリドンとしては、例えば、アイフタクトＫ−３０（第一工業製薬）、コリドン（ＢＡＳＦジャパン）、プラスドン（アイエスピー・ジャパン、五協産業）などが挙げられる。クロスポビドンとしては、例えば、クロスポビドン（ＤＳＰ五協フード＆ケミカル）、コリドン（ＢＡＳＦジャパン）、ポリプラスドン（アイエスピー・ジャパン）等が挙げられる。アルファー化デンプンとしては、例えば、ＳＷＥＬＳＴＡＲ（旭化成ケミカルズ）、ＬＹＣＡＴＡＢ  ＰＧＳ（ロケットジャパン）、アミコール（日澱化学）等が挙げられる。アルファー化デンプンには部分アルファー化デンプンも含まれる。部分アルファー化デンプンとしては、例えば、ＬＹＣＡＴＡＢ  Ｃ（ロケットジャパン）、ＰＣＳ（旭化成ケミカルズ）、スターチ１５００（日本カラコン）、フアイボーズ（日澱化学）等が挙げられる。
本発明の経口用組成物に、さらに崩壊剤を配合することにより、経口用組成物の溶出性を顕著に改善することができる。
ここで、本発明の経口用組成物で用いる崩壊剤は飽和脂肪酸を含んでいても製造性が良好であれば特に限定されないが、崩壊剤として好ましい範囲は経口用組成物全体に対して２質量％以上であり、より好ましくは３質量％以上、さらに好ましくは４質量％以上である。また、好ましくは２〜２０質量％、さらに好ましくは２〜１５質量％、とりわけ好ましくは３〜１０質量％が良い。
また、飽和脂肪酸と崩壊剤の質量比は１：０．２〜１：４が好ましく、１：０．５〜１：１．５がより好ましい。
【００１５】
飽和脂肪酸と共に素錠に含む賦形剤としては、オルメサルタンメドキソミルの分解への影響が小さいものであれば特に限定されないが、例えば、無水乳糖、乳糖水和物、白糖、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトールなどが挙げられ、無水乳糖、白糖が好ましい。無水乳糖がより好ましい。無水乳糖しては、例えば、ＳｕｐｅｒＴａｂ（ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ）、Ｌａｃｔｏｐｒｅｓｓ  Ａｎｈｙｄｒｏｕｓ（ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ）が挙げられる。白糖としては、例えば、白糖（三井製糖、台糖、日新製糖）等が挙げられる。ここで、本発明の経口用組成物で用いられる賦形剤はステアリン酸などの飽和脂肪酸を含んでいても流動性が改善され、製造性が良好となるものであれば特に限定されないが、賦形剤として好ましい範囲は経口用組成物全体の６５質量％以上であり、より好ましくは７０質量％以上、さらに好ましくは７５質量％以上である。また、好ましくは６５〜９０質量％、より好ましくは７０〜９０質量％、さらに好ましくは７０〜８５質量％、とりわけ好ましくは７５〜８５質量％である。
また、ステアリン酸と賦形剤の質量比は１：３〜１：２０が好ましく、１：５〜１：１５がより好ましい。
【００１６】
本発明における経口用組成物の形態は特に限定されないが、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、トローチ剤などを挙げることができ、特に錠剤の形態が好ましい。
【００１７】
本発明の経口用組成物は、このまま医薬製剤とすることもできるが、さらにコーティング層を形成させることもできる。本発明の経口用組成物は、それ自体で薬剤に起因する不快臭を抑制することができるので、不快臭を抑制するためのコーティング層は特に必要ではないが、製剤として必要に応じてコーティング層を設けることもできる。その場合、コーティング層の成分や膜厚には特に制限はないが、薬剤の不快臭をさらに効果的に抑制できる程度の膜厚であることが好ましく、例えば、１μｍ〜３００μｍ、好ましくは１μｍ〜２００μｍ、特に好ましくは１〜５０μｍである。
【００１８】
本発明の経口用組成物は、前記してきた成分に加えて、さらに必要に応じて、製剤技術分野で公知の各種の製剤担体を広く使用できる。例えば、上述のもの以外の乳糖、白糖、マンニトール、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸塩等の賦形剤、水、エタノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースＮａ、セラック、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、デキストリン、プルラン等の結合剤；クエン酸、無水クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、無水リン酸水素二ナトリウム等のｐＨ調整剤；カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピセルロース、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、部分アルファー化デンプン、乾燥デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、ポリソルベート８０等の崩壊剤；ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；精製タルク、ステアリン酸塩、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、コロイド状ケイ酸等の滑沢剤等が例示できる。
滑沢剤は０．５〜５質量％加えることが好ましい。
【００１９】
本発明の経口用組成物は、クロスポビドン、若しくはアルファー化デンプン、又はこれらの混合物、からなる群より選ばれる少なくとも１つの崩壊剤と、無水乳糖、乳糖水和物、及び白糖からなる群から選ばれる少なくとも１つの賦形剤を含むことが出来、崩壊剤と賦形剤の組合せは特に限定されないが、クロスポビドンと無水乳糖、クロスポビドンと乳糖水和物、クロスポビドンと白糖、アルファー化デンプンと無水乳糖、アルファー化デンプンと乳糖水和物、アルファー化デンプンと白糖、クロスポビドンとアルファー化デンプンの混合物と無水乳糖、クロスポビドンとアルファー化デンプンの混合物と乳糖水和物、クロスポビドンとアルファー化デンプンの混合物と白糖、の組合せが好ましい。特に好ましくは、クロスポビドンと無水乳糖、クロスポビドンと乳糖水和物、クロスポビドンと白糖、の組合せであり、最も好ましい組み合わせは、クロスポビドンと無水乳糖、である。
【００２０】
本発明における経口用組成物に用いられる薬剤は、不快なにおいを発するものであれば特に限定されないが、本発明の目的からするとメドキソミル基（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）を有するものが適しており、ジアセチルを発生させるものが特に好適である。不快なにおいを発するものとは、実際においを発生させているだけでなく、発生させるおそれがある場合も含まれる。
例えば、高血圧薬であるオルメサルタンメドキソミル、抗菌薬であるプルリフロキサシン、塩酸レナンピシリンなどが挙げられる。
本発明の経口用組成物における前記薬剤の配合量には特に制限はないが、組成物全量に対して１質量％以上であり、より好ましくは２質量％以上、さらに好ましくは３質量％以上である。また、好ましくは１〜２５質量％、さらに好ましくは２〜２０質量％、特に好ましくは３〜１５質量％、とりわけ好ましくは７〜１２質量％が良い。
また、必要に応じて他の薬剤を併用することもできる。オルメサルタンメドキソミル等の薬剤を含む配合剤でもよい。
【００２１】
本発明の経口用組成物は一包化しても他薬剤と配合変化を起こしにくく、着色等の品質低下を抑制することを特徴とする。このような他薬剤としてはジアセチルが原因で配合変化を起こす薬剤であれば特に限定されないが、例えば、グアニジノ基を有する薬剤などが挙げられる。グアニジノ基を有する薬剤としては、メトホルミン、メシル酸カモスタット、ザナミビル水和物、酢酸セトロレリクス、マレイン酸テガセロド、酢酸デスモプレシン、エプティフィバチド、ビバリルジン、酢酸ガニレリクス、酢酸ブセレリン、ファモチジン、パモ酸トリプトレリン、ピナシジル、ヒストレリン、チモぺンタチン、メシル酸アドレノクロムグアニルヒドラゾン、シメチジン、塩酸ベネキサートベータデクス、塩酸グスペリムス、メシル酸ナファモスタット、酢酸グアナベンズ、アルガトロバン、これらの製薬学上許容しうる塩などが挙げられる。メトホルミン塩酸塩は糖尿病治療薬であり、カモスタットメシル酸塩は逆流性食道炎治療薬である。
【００２２】
本発明の経口用組成物を錠剤として製造する方法としては、特に限定されないが、直打法や乾式造粒後の打錠が好ましい。
【００２３】
本発明において、不快臭の有無は後述する試験例１の「性状：においの確認」により行うことが出来る。具体的には、メドキソミル基を有する薬剤１０ｍｇにつき、製造直後、あるいは２０ｍＬの容積のガラスバイアルに入れ密封し、所定の温度・期間保存した後の錠剤のにおいを後述する評価基準で０．５単位で評価する。
においは評点で表すが、１．５以下が好ましく、１．０以下がより好ましく、０．５以下がさらに好ましい。評点の具体的な定義は後述する。
【００２４】
ジアセチルの定量は、後述する試験例２のガスクロマトグラフィーにより行うことが出来る。この方法ではにおいの原因であるジアセチルの量を定量的に評価できる。
メドキソミル基を有する薬剤１０ｍｇにつき、２０ｍＬの容積のガラスバイアルに密封して保管した場合のジアセチルの値は、メドキソミル基を持つ薬剤の量に対する値で表し、メドキソミル基を持つ薬剤１ｍｇ当たり４０℃５日間では２００ｎｇ／ｍｇ以下が好ましく、１００ｎｇ／ｍｇ以下がより好ましく、７０ｎｇ／ｍｇ以下がさらに好ましい。また２５℃４週間では２００ｎｇ／ｍｇ以下が好ましく、１００ｎｇ／ｍｇ以下がより好ましく、７０ｎｇ／ｍｇ以下がさらに好ましい。
【００２５】
オルメサルタンメドキソミルなどのメドキソミル基を持つ薬剤の特有な不快臭はジアセチルが原因である。そのため、においの評点をヒトによる評価で行った場合でも、においの評点とジアセチルの値には一定の相関がみられた。
においの評点が１．５以下であれば、ジアセチルは約２００ｎｇ／ｍｇ以下であり、１．０であれば約１００ｎｇ／ｍｇ以下であり、０．５であれば約７０ｎｇ／ｍｇ以下であると考えられる。
【００２６】
本発明における経口用組成物は良好な溶出性を有していることが好ましい。本発明の経口用組成物１錠につき、日本薬局方溶出試験パドル法にて試験を行った場合（試験液：日本薬局方溶出試験液２液、回転数：５０回転）、試験開始後１５分における溶出率が５０％以上、好ましくは６０％以上、より好ましくは８０％以上であるとよい。
【実施例】
【００２７】
次に、実施例及び比較例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
＜素錠の製法＞【００２８】
実施例１
オルメサルタンメドキソミル２０．０ｇ、無水乳糖１６７．０ｇ、ステアリン酸１７．０ｇ、クロスポビドン１０．０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム２．０ｇを混合後、直径７．０ｍｍ、１錠あたりの質量１０８ｍｇとなるように打錠して素錠を得た。【００２９】
実施例２
オルメサルタンメドキソミル２０．０ｇ、無水乳糖１６７．０ｇ、ステアリン酸１７．０ｇ、アルファー化デンプン１０．０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム２．０ｇを混合後、直径７．０ｍｍ、１錠あたりの質量１０８ｍｇとなるように打錠して素錠を得た。【００３０】
実施例３
オルメサルタンメドキソミル２０．０ｇ、無水乳糖１６２．０ｇ、ステアリン酸１７．０ｇ、アルファー化デンプン１５．０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム２．０ｇを混合後、直径７．０ｍｍ、１錠あたりの質量１０８ｍｇとなるように打錠して素錠を得た。【００３１】
実施例４
オルメサルタンメドキソミル２０．０ｇ、無水乳糖１７７．０ｇ、ステアリン酸１７．０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム２．０ｇを混合後、直径７．０ｍｍ、１錠あたりの質量１０８ｍｇとなるように打錠して素錠を得た。【００３２】
実施例５
オルメサルタンメドキソミル２０．０ｇ、白糖１７７．０ｇ、ステアリン酸１７．０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム２．０ｇを混合後、直径７．０ｍｍ、１錠あたりの質量１０８ｍｇとなるように打錠して素錠を得た。【００３３】
比較例１
オルメサルタンメドキソミル２０．０ｇ、無水乳糖１９４．０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム２．０ｇを混合後、直径７．０ｍｍ、１錠あたりの質量１０８ｍｇとなるように打錠して素錠を得た。【００３４】
表１に実施例１〜５、及び比較例１の処方（有効成分含量を１０ｍｇとした時の各成分含量）を示す。【００３５】
【表１】
2014188729.tif 000002
【００３６】
実施例６
実施例３と同様の組成につき、乾式造粒を使用して錠剤を製造した。
オルメサルタンメドキソミル２０．０ｇ、無水乳糖８１．０ｇ、ステアリン酸１７．０ｇ、アルファー化デンプン１５．０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム１．０ｇを混合後、直径１２．０ｍｍ、１錠あたりの質量約０．３ｇとなるように打錠してスラッグ錠を得た。スラッグ錠を整粒機にて整粒し、整粒後の粉末１１５．０ｇに無水乳糖６９．５２ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム０．８６ｇを加えて混合後、直径７．０ｍｍ、１錠あたりの質量１０８ｍｇとなるように打錠して素錠を得た。【００３７】
錠剤の特性を以下の方法で評価した。
試験例１＜性状：においの確認＞
製造直後のにおい、あるいは錠剤１錠を２０ｍＬ容量のガラスバイアルに入れ、密栓し、所定の条件に保存後のにおいを評価した。
ここでにおいの評点は下記の通りとし、０．５刻みで評点を付けた。
０．０    におわない
１．０    ごく僅かににおう
２．０    僅かににおう
３．０    におう
４．０    強くにおう
５．０    非常に強くにおう
表２に試験結果を示す。実施例１〜６、比較例１の製剤を製造直後、又は２５℃４週間保管した場合の比較例１の結果をまとめて表２に示す。なお、製剤は２０ｍＬ容量のガラスバイアルで密封して保管しており、かかる場合には外気の湿度の影響は無い。以下において同じである。【００３８】
【表２】
2014188729.tif 000003
【００３９】
試験例２＜ガスクロマトグラフィーによるジアセチルの定量＞
オルメサルタンメドキソミル１０ｍｇを含有する錠剤１錠を、２０ｍＬ容量のガスクロマトグラフィー用のバイアルに入れ、密栓した。このバイアルを所定の条件に保存後、ヘッドスペースガスをガスクロマトグラフィーにインジェクションし、ジアセチルの濃度を測定した。
実施例１、３、４、比較例１の製剤を２５℃４週間、４０℃５日それぞれ保管した場合の試験例２の結果をまとめて表３に示す。なお、試験結果にはオルメサルタンメドキソミル１ｍｇあたりより発生したジアセチル量（ｎｇ/ｍｇ）を示した。ガスクロマトグラフィーの測定条件を下に示す。
［ガスクロマトグラフィーの測定条件］
装置：ガスクロマトグラフ  品番（アジレントテクノロジー（株））
検出器：水素炎イオン化検出器
分析カラム：ＤＢ−ＷＡＸ  （アジレントテクノロジー（株）、０．５３ｍｍｉ．ｄ．×３０ｍ、膜厚：１．００μｍ）
カラム温度：５０℃
キャリヤーガス  ：ヘリウム
流量：５．０ｍＬ／ｍｉｎ
注入口温度：２００℃
検出器温度：２５０℃
注入量：１．０ｍＬ【００４０】
【表３】
2014188729.tif 000004
【００４１】
表２より、ステアリン酸を含有する実施例１〜５は製造直後のにおいの評定が０．５〜１．５であるのに対し、比較例１の処方では２．５となっており、飽和脂肪酸を含有している本発明の経口用組成物は、明らかににおいが抑制できていることが確認できた。
表３には、においの原因物質のジアセチルの評価結果を示す。２５℃で４週間保存した場合、比較例１に対し、ステアリン酸を含有する実施例１、３はジアセチルの量が充分抑制されており、においが少ないことが確認できる。また、４０℃５日の加速試験においてもステアリン酸を含有する実施例４と含まない比較例１の差は明らかである。【００４２】
実施例３は直打法で、実施例６は実施例３と同様の処方であるが、乾式造粒をした後に打錠し、製造している。表２は製造直後及び２５℃４週間のにおいの評点を表しているが、ほぼ同じ結果であり、いずれの方法でも製造できることが確認できる。【００４３】
試験例３＜類縁物質の評価＞
高速液体クロマトグラフィーにて試料溶液と標準溶液を分析し、錠剤中の類縁物質量（％）を測定した。ここで、類縁物質とはオルメサルタンメドキソミル原薬等に含まれる不純物や、オルメサルタンメドキソミルの分解物のことを指す。類縁物質量は標準溶液に含まれるオルメサルタンメドキソミルより算出し、試料溶液に含まれる類縁物質の量を％で表したものをいう。また、最大値、とは高速液体クロマトグラフィーで評価した時の一番大きいピークの類縁物質量を表し、合計値とは類縁物質のピークを合計した場合の類縁物質量を表す。
＜試料溶液＞
錠剤１錠の質量を精密に量った後、この錠剤を乳鉢にて磨り潰し、メスフラスコに精密に量り取った。これにアセトニトリルを加えて超音波照射を行った後、アセトニトリルを加えて正確に２０ｍＬとした。この液４ｍＬを正確に取り、アセトニトリル１ｍＬを加えた後、移動相Ａを加えて正確に１０ｍＬとし、試料溶液とした。
＜標準溶液＞
別に、オルメサルタンメドキソミル２０．０ｍｇを精密に量りとり、アセトニトリルを加えて正確に５０ｍＬとした。この液１ｍＬを正確に量りとり、アセトニトリルを加えて正確に１００ｍＬとし、さらにこの液１ｍＬを正確に量りとり、アセトニトリルを４ｍＬ加えた後、移動相Ａを加えて正確に１０ｍＬとした液を標準溶液とした。
＜分析条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２５ｎｍ）
カラム温度：３０℃付近の一定温度
移動相Ａ：リン酸水素二カリウム３．４ｇを水に溶かし１０００ｍＬとした溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル【００４４】
【表４】
2014188729.tif 000005
【００４５】
実施例１〜５、比較例１の製剤を製造直後、４０℃５日間それぞれ保管した場合の試験例３の結果をまとめて表５に示す。【００４６】
【表５】
2014188729.tif 000006
【００４７】
表５は、製造直後及び４０℃５日間保存後に錠剤中に生じた類縁物質量（％）を表している。
４０℃５日間保存後の類縁物質量（％）は、実施例４と比較して比較例１では増加しており、ステアリン酸を配合することにより、類縁物質の増加が抑制されていることが確認できる。
一方製造直後の評価では、実施例１〜５、比較例１は最大値と合計値共にほぼ同様な類縁物質の結果となっている。表２で比較例１は実施例１〜５と比較してにおいの評定が高かったのに対し、類縁物質には差が無い。においの原因のジアセチルはオルメサルタンメドキソミルの分解によって生じると考えられるが、類縁物質に差が無い程度であっても、においの評点の差が顕著に出たことから、においは必ずしも類縁物質の値と相関しないことが分かる。【００４８】
試験例４＜溶出試験＞
実施例１、４、比較例１、市販のオルメテック錠１０ｍｇの錠剤１錠について、日本薬局方溶出試験のパドル法により下記条件により溶出試験を実施した。表６には各錠剤からのオルメサルタンメドキソミルの溶出率（％）を示す。
＜試験条件＞
試験液：日本薬局方溶出試験２液
回転数：５０ｒｐｍ
試験液温度：３７℃
試験液量：９００ｍＬ【００４９】
【表６】
2014188729.tif 000007
【００５０】
なお、表６中のオルメテック錠は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、乳糖水和物、及びステアリン酸マグネシウムを添加物として含有する錠剤である。【００５１】
表６は製造した錠剤の溶出性を表している。実施例４はステアリン酸を含む処方であるが、ステアリン酸を含有していない比較例１と比べ、溶出性が大幅に低下していることが確認できる。一方、崩壊剤を使用した実施例１では、崩壊剤を含有していない実施例４の処方に比べて、溶出性が顕著に改善されており、崩壊剤を含有させることにより、においの抑制に加えて溶出性にも優れる錠剤となっていることが確認できた。【００５２】
試験例５＜配合変化試験＞
オルメサルタンメドキソミルと下記表７（性状：においの確認（６０℃１週間  密封環境））及び表８（類縁物質（６０℃１週間  密封環境））に記載の各崩壊剤を１：１の比率で混合し、６０℃１週間密封環境下で保存した場合のにおい（表７）および類縁物質の評価（表８）を行った。方法は前述の方法に準ずる。【００５３】
【表７】
2014188729.tif 000008
【００５４】
【表８】
2014188729.tif 000009
【００５５】
オルメサルタンメドキソミル及びステアリン酸を含む処方では溶出性が低下するため、崩壊剤をさらに添加することが好ましいが、ヒプロメロースやヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースでは、オルメサルタンメドキソミルの類縁物質を増大させるため、これらを含有させることは好ましくない。
一方、クロスポビドンやアルファー化デンプンは類縁物質の増大は小さく、においの発生も他の崩壊剤と比較して少ないため、本発明の経口用組成物における崩壊剤として適していると考えられる。
【手続補正書】
【提出日】平成26年9月2日(2014.9.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）組成物全量に対して１〜２５質量％の有効成分としてメドキソミル基を持つ薬剤；
ｂ）組成物全量に対して５〜１５質量％の炭素数が１２〜２２の飽和脂肪酸；
ｃ）組成物全量に対して２〜２０質量％の、クロスポビドン、アルファー化デンプン、及びこれらの混合物、からなる群より選ばれる少なくとも１つの崩壊剤；及び、
ｄ）組成物全量に対して６５〜９０質量％の、無水乳糖、乳糖水和物、白糖、トレハロース、及びマンニトールからなる群から選ばれる少なくとも１つの賦形剤；
を含有してなる経口用組成物。
【請求項２】
メドキソミル基を持つ薬剤が、オルメサルタンメドキソミルである請求項１に記載の経口用組成物。
【請求項３】
炭素数が１２〜２２の飽和脂肪酸の配合量が、組成物全量に対して７〜９質量％である請求項１又は２に記載の経口用組成物。
【請求項４】
炭素数が１２〜２２の飽和脂肪酸が、ステアリン酸又はパルミチン酸である請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口用組成物。
【請求項５】
崩壊剤が、組成物全量に対して３〜１０質量％である請求項１〜４のいずれか１項に記載の経口用組成物。
【請求項６】
賦形剤が、無水乳糖、乳糖水和物、及び白糖からなる群から選ばれる少なくとも１つを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の経口用組成物。
【請求項７】
賦形剤の配合量が、組成物全量に対して７５〜８５質量％である請求項１〜６のいずれか１項に記載の経口用組成物。
【請求項８】
メドキソミル基を持つ薬剤の配合量が、組成物全量に対して３〜１５質量％である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の経口用組成物。
【請求項９】
ａ）組成物全量に対して７〜１２質量％のオルメサルタンメドキソミル；
ｂ）組成物全量に対して７〜９質量％のステアリン酸；
ｃ）組成物全量に対して３〜１０質量％の、クロスポビドン、アルファー化デンプン、及びこれらの混合物、からなる群より選ばれる少なくとも１つの崩壊剤；並びに、
ｄ）組成物全量に対して７５〜８５質量％の、無水乳糖、乳糖水和物、及び白糖からなる群から選ばれる少なくとも１つの賦形剤、
を含有してなる経口用組成物。
【国際調査報告】
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