(57)【要約】  パルス超音波を照射する治療用超音波照射部１５と、投与された薬剤と超音波造影剤との混合物の投与部位を確認するモニタリング用超音波照射部１６と、薬剤と超音波造影剤との混合物の投与部位を起点として治療用超音波の焦点を薬物を分布させる範囲全体に移動させるよう治療用超音波照射部を制御する制御部１９、超音波エコー信号の輝度変化監視部２３を備え、輝度変化監視部２３の出力を用いて、各焦点位置における超音波照射が十分であることを確認しながら治療用超音波照射を行う。
2015194004.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤が注入された部位に向けて治療用超音波照射を行う治療用超音波照射部と、
前記治療用超音波照射部を制御する制御部とを備え、
前記制御部により前記治療用超音波照射部を制御することにより、前記薬剤の位置を制御する、
ことを特徴とする超音波照射装置。
【請求項２】
請求項１に記載の超音波照射装置であって、
前記薬剤と共に注入される造影剤からの超音波エコー信号を得るモニタリング用超音波照射部と、
前記モニタリング用超音波照射部で得られた前記超音波エコー信号を監視する監視部を更に備え、
前記監視部は、前記部位に超音波照射した後に、異なる部位に移動して超音波照射を行って得られた前記超音波エコー信号により、前記部位における前記治療用超音波照射が前記薬剤の拡散に十分であったかを判定する、
ことを特徴とする超音波照射装置。
【請求項３】
請求項２に記載の超音波照射装置であって、
前記監視部は、前記超音波エコー信号の強度変化を用いて判定を行う、
ことを特徴とする超音波照射装置。
【請求項４】
請求項２に記載の超音波照射装置であって、
前記監視部は、前記超音波エコー信号の周波数成分変化を用いて判定を行う、
ことを特徴とする超音波照射装置。
【請求項５】
請求項２に記載の超音波照射装置であって、
前記制御部は、前記治療用超音波照射部と前記モニタリング用超音波照射部を、
前記薬剤を拡散させる薬剤拡散モード、拡散検査モード、拡散追加モードの何れかのモードで動作するよう制御する、
ことを特徴とする超音波照射装置。
【請求項６】
請求項５に記載の超音波照射装置であって、
前記監視部において、前記薬剤の拡散が不十分であったと判定された場合、
前記制御部は、前記拡散追加モードで、前記部位に焦点を移動して前記治療用超音波照射を追加で行うよう制御する、
ことを特徴とする超音波照射装置。
【請求項７】
請求項５に記載の超音波照射装置であって、
前記監視部において、前記薬剤の拡散が十分であったと判定された場合、
前記制御部は、前記薬剤拡散モードで、前記異なる部位に前記治療用超音波照射部からの前記治療用超音波を所定期間照射するよう制御する、
ことを特徴とする超音波照射装置。
【請求項８】
請求項５に記載の超音波照射装置であって、
前記制御部は、前記拡散検査モードで、前記異なる部位から得られた前記超音波エコー信号により、前記部位における前記治療用超音波照射が前記薬剤の拡散に十分であったかを検査するよう制御する、
ことを特徴とする超音波照射装置。
【請求項９】
超音波照射装置における超音波照射方法であって、
治療用超音波照射部から薬剤が注入された部位に向けて治療用超音波照射を行うことにより、前記部位に注入された前記薬剤の位置を制御する、
ことを特徴とする超音波照射方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の超音波照射方法であって、
モニタリング用超音波照射部を用いて、前記薬剤と共に注入される造影剤からの超音波エコー信号を得、
前記部位に超音波照射した後に、異なる部位に移動して超音波照射を行って得られた前記超音波エコー信号により、前記部位における前記治療用超音波照射が前記薬剤の拡散に十分であったかを判定する、
ことを特徴とする超音波照射方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の超音波照射方法であって、
前記超音波エコー信号の強度変化を用いて前記判定を行う、
ことを特徴とする超音波照射方法。
【請求項１２】
請求項１０に記載の超音波照射方法であって、
前記超音波エコー信号の周波数成分変化を用いて前記判定を行う、
ことを特徴とする超音波照射方法。
【請求項１３】
請求項１０に記載の超音波照射方法であって、
前記判定の結果、前記薬剤の拡散が不十分であったと判定された場合、前記部位に焦点を移動して治療用超音波を追加で照射するよう制御する、
ことを特徴とする超音波照射方法。
【請求項１４】
請求項１０に記載の超音波照射方法であって、
前記判定の結果、前記薬剤の拡散が十分であったと判定された場合、前記異なる部位に前記治療用超音波照射部からの前記治療用超音波を所定期間照射する、
ことを特徴とする超音波照射方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は超音波照射装置に係り、特に、体内の所定の部位に薬剤を分布させるために超音波を照射する技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
がんは、発生した組織および組織部位、ステージにより治療法が異なる。外科手術、放射線治療、化学療法の中から選ばれるが、手術が困難な場合に放射線治療や化学療法が選択される。しかしながら、放射線療法を一度治療を終えた患者に再び施行することは腫瘍以外の正常組織への副作用の観点から困難であり、手術が困難な場合の化学療法の役割は非常に大きい。【０００３】
化学治療に用いられる抗がん剤は、がん細胞の活動あるいは分裂の阻害を行う。従来型の抗がん剤は、がん細胞を標的・認識する構造を有しておらず、がん細胞が正常細胞に比べて代謝が活発で、分裂を無限に繰り返すことを利用して、細胞の代謝・分裂に必要な物質と拮抗する性質を有するよう設計される。固形がんに対しては、代謝拮抗剤と呼ばれる薬剤群（ジェムザール、5-FU等）、微小管阻害剤と呼ばれる薬剤群（タキソール等）、あるいは抗腫瘍性抗生物質と呼ばれる薬剤群(アドリアマイシン、エピルビシン等)が広く用いられている。【０００４】
近年、がん細胞の持つ特異的な性質を分子レベルでとらえ、それを標的として効率よく作用する薬剤群（分子標的薬）が用いられるようになってきた。がん細胞を狙って作用するため、副作用をより少なく抑えながら治療効果を高めると期待されている。がん細胞に特異的な性質としては、１．増殖時のシグナル伝達、２．血管新生、などがある。１．に属する乳がんの細胞表面に特異的に現われるＨＥＲ２とよばれるたんぱく質を認識する抗体薬剤であるハーセプチンや、２．に属するＶＥＧＦと呼ばれる血管内皮細胞成長因子を阻害する薬剤であるアバスチンが代表的である。【０００５】
これらの従来型および分子標的型の薬剤の患部への送達は、静脈注射により行われることが多く、血流に乗って薬剤が全身を巡るため正常細胞とがん細胞それぞれが薬剤の影響を受ける。抗がん剤をなるべく腫瘍部位のみに高濃度に存在させ、正常組織での濃度を下げることができれば、副作用の低減、抗腫瘍効果の増強につながる。こういった観点での研究は広くなされており、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＤＤＳ）と呼ばれる。このような選択的な薬物送達は、抗がん剤においては極めて重要である。【０００６】
抗がん剤のＤＤＳは、薬物をカプセル化して、そのカプセルの動態を制御するもの、および、物理的手段により狙った部位でカプセルから選択的に薬物を放出するものに分かれる。前者のカプセル動態の制御は、標的部位の表面に存在する抗原を選択的に認識する抗体やペプチド等の分子を用いる能動的標的法と、カプセルサイズを制御して、血管壁の隙間の小さい正常組織には取り込ませず、〜数100nmの間隙を有する腫瘍血管は透過して腫瘍組織に到達させるという受動的標的法に分けられる。現在、後者の実用化が進んでおり、ドキソルビシンをリポソームに内包したドキシルが代表的である。【０００７】
物理的手段を用いる方法は、カプセルを電磁波あるいは超音波などで破壊し、あるいは構造を変化させて、薬物を特定の部位のみで放出するものである。こちらは温度変化で特性の変化するリポソームと加温手段との組み合わせに関する研究開発が広く行われており、加熱手段として電磁波と超音波が検討されている。電磁波、超音波いずれも生体に吸収されて熱エネルギーに変わるため、その熱エネルギーにより特定部位を加温することで選択的にリポソームの特性を変化させ、薬剤効果を局所的に得ようとするものである。また、熱的作用以外に、機械的な作用を用いることも検討されている。超音波は最終的に熱エネルギーに変換されるが、直接的には疎密波であり、超音波を照射された部位では正圧と負圧とを交互に受けることになる。特定の条件において、負圧はキャビテーションとよばれる液体中に気泡を生じる現象を引き起こし、液体から気体への急激な体積変動に伴う機械的な作用が生じる。このような機械的作用により、カプセルを破壊あるいは特性変化させることが可能であり、それを活用したＤＤＳ技術が知られている。また、100MPa程度の極高音圧のパルス超音波により生体中で再現性良くキャビテーションを生成する手法がHistotripsyとして開示されている。この手法は、組織構造の破壊や溶解を生じるとされている。【０００８】
関連する先行技術文献としては、例えば、非特許文献１がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Vanja Varenika et al., Journal of Neurosurgery、Vol:109(5). pp.874―880 (2008)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
上述したように、抗がん剤を用いる化学療法においては、多くの手法が開示されているが、従来の化学療法においては、静脈注射をベースとすることで生じる問題がある。それば、血管欠乏性の腫瘍への適用である。静脈注射においては血管を経由して薬剤を患部に到達させる必要があるが、血管系が欠乏していると、そもそも薬剤を到達させることが困難である。【００１１】
このような状態の腫瘍には、静脈注射以外の薬剤到達方法が必要となる。例えば、腫瘍に直接薬剤を投与する腫瘍内局所投与である。局所投与であれば、ほぼ腫瘍組織のみに薬剤を分布させることが可能であり、正常組織への副作用もほとんどないと期待される。ところが、実際には、有利と思われる局所投与はほとんど使用されない。それは、腫瘍内の圧力が一般に正常組織よりも高く、腫瘍内に局所投与された薬剤は比較的速やかに腫瘍外に移行してしまうからである。腫瘍細胞の旺盛な増殖能が高圧力の遠因である。非特許文献１には、脳内への局所投与における腫瘍外への移行が記載されている。このように、血流に乏しい腫瘍では化学療法の効果が得にくいことが、化学療法によるがん治療の課題であった。【００１２】
なお、上述したHistotripsyの手法を用いて超音波の機械的作用を発生すると、組織構造を破壊することで薬剤の浸透性を上げることが可能と考えられる。しかしながら、このような手法による局所投与した薬剤の分布を拡大する治療法は、Histotripsyが高い音響強度を必要とすることから適用が体表に限られ、かつ薬剤の分布領域を確認することが困難という課題を有する。【００１３】
本発明の目的は、上記の課題を解決し、薬剤の腫瘍内局所投与に際し、薬剤分布を制御された状態で拡大させることが可能な超音波照射装置、及び方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
上記の目的を達成するため、本発明においては、薬剤が注入された部位に向けて治療用超音波照射を行う治療用超音波照射部と、治療用超音波照射部を制御する制御部とを備え、制御部により治療用超音波照射部を制御することにより、薬剤の位置を制御する構成の超音波照射装置を提供する。【００１５】
また、上記の目的を達成するため、本発明においては、超音波照射装置における超音波照射方法であって、治療用超音波照射部から薬剤が注入された部位に向けて治療用超音波照射を行うことにより、部位に注入された薬剤の位置を制御する超音波照射方法を提供する。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、治療用超音波照射を制御することにより、局所投与された薬剤の位置の制御を行うことが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本発明の超音波照射装置の効果検証を行った実験系を示す図である。
【図２】本発明の超音波照射装置における薬剤拡散の光学的計測結果の一例を示す図である。
【図３】本発明の超音波照射装置における薬剤拡散の超音波画像上の計測結果の一例を示す図である。
【図４】本発明の超音波照射装置における超音波の焦点を移動した際薬剤拡散距離をグラフ化した結果の一例を示す図である。
【図５】本発明の超音波照射装置における焦点移動の効果の光学的計測結果の一例を示す図である。
【図６】本発明の超音波照射装置における焦点移動の効果を超音波画像上の変化として計測した結果の一例を示す図である。
【図７】本発明の超音波照射装置の効果検証においてサンプルより得られた音響信号の周波数成分分布の一例を示す図である。
【図８】本発明の超音波照射装置の効果検証における焦点移動の効果を相対高調波比率の変化として計測した結果の一例を示す図である。
【図９】本発明の超音波照射装置の効果検証における焦点移動の効果を高調波成分の強度の変化として計測した結果の一例を示す図である。
【図１０】実施例１に係る超音波照射装置の一構成を示す図である。
【図１１】実施例１に係る超音波照射装置における実施フローの一例を示す図である。
【図１２】実施例２に係る超音波照射装置の一構成を示す図である。
【図１３】実施例２に係る超音波照射装置における実施フローの一例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、図面を用いて本発明の実施形態について説明するが、それに先立ち本発明の有効性を示すための試験例について説明する。本試験例は、超音波の機械的な作用を用いて局所投与された薬剤をあらかじめ設定した部位に拡散させるための構成について検討を行った結果、薬剤と共に超音波造影剤を混合して局所投与し、超音波診断画像の変化を確認しながら超音波照射位置を移動させることが有効であることを示している。
【００１９】
＜試験例１＞  相変化型超音波造影剤を薬剤と共に混合して局所投与した状態から、超音波照射により組織構造破壊を行う試験
本試験は、図１に構成を示す実験系を用いて行った。37℃に温度制御された脱気水を満たした水槽１中に薬剤拡散用超音波照射器２を配置する。薬剤拡散用超音波照射器２は、直径50mmおよび焦点距離50mmで周波数1MHzの超音波を照射するよう設計されている。水槽１中には、薬剤拡散用超音波照射器２の焦点位置に調製方法を後に記載するサンプル３が配置されており、またサンプル３を撮像可能な位置に超音波診断プローブ4が配置されている。また、サンプル３の焦点位置からの音響信号を測定できる位置に水中マイクロフォン５が配置されている。薬剤拡散用超音波照射器２は波形発生器６、増幅器７、およびコンピュータ８に接続されている。診断プローブ４は、超音波診断装置９に接続されている。水中マイクロフォン５は、オシロスコープ１０に接続され、オシロスコープ１０で取得された波形は、コンピュータ８に保存される。また、水槽１の外にサンプルの光学的変化を観察可能な位置にビデオカメラ１１を配置してある。
【００２０】
本試験で用いられるサンプル３は、7%ポリアクリルアミドゲル中に微小空隙を作成し、模擬薬剤である黒インクと超音波造影剤とを混合して封入したものである。ポリアクリルアミドゲルの大きさは4×4×1cmであり、微小間隙は0.5×0.5×0.1cmである。ポリアクリルアミドゲルはその狭い面を、微小間隙はその広い面（0.5×0.5）を薬剤拡散用超音波照射器に向けて配置されている。
【００２１】
本試験で用いられる超音波造影剤は、以下の手法で調製されたものを原液とする。
以下の成分を一緒に添加し、２０ｍｌの蒸留水をゆっくり添加しながら、ホモジナイザーＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ Ｔ２５（Janke&Knukel、Staufen Germany）中にて９５００ｒｐｍで氷温にて１分間ホモジナイズした。
【００２２】
グリセロール・・・２．０ｇ
α―トコフェロール・・・０．０２ｇ
コレステロール・・・０．１ｇ
レシチン・・・１．０ｇ
パーフルオロペンタン・・・０．１ｇ
パーフルオロヘプタン・・・０．１ｇ
ホモジナイズにより得られたエマルションを、ホモジナイザーＥｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５（Avestin、Ottawa Canada）中で２０ＭＰａにて高圧乳化処理を２分間行い、０．４ミクロンのメンブレンフィルターによりろ過した。以上の処理によりほぼ透明のミクロエマルションを得た。得られたマイクロエマルションの９８％以上が２００ｎｍ以下の直径を有することが動的光散乱式粒径分布測定装置ＬＢ−５５０（堀場製作所、東京）にて確認した。
【００２３】
以下に、試験例として、パルス超音波の超音波照射条件を強度:2 kW/cm2、パルス長:300サイクル、パルス間隔：1msとし、サンプルの微小間隙に上記超音波造影剤を1/1000の濃度となるよう入れ、かつ黒インクを0.1ml加えて実験を行った結果を例示する。
【００２４】
図２に、ビデオカメラ１１にて撮影された超音波照射による薬剤の拡販効果の一例を示す。薬剤と造影剤との封入部位１２に対して拡散用超音波１３が照射された結果、(a)に示す０秒時のものが、(b)に示す２０秒照射後には、拡散用超音波が照射された方向に向かって拡散した薬剤と造影剤の混合物が存在する領域１４が確認できる。図３は、図２と同じ時刻に取得された診断プローブ４を用いて撮影された超音波診断画像を示す。図２と対応する拡散した薬剤と造影剤の混合物が存在する領域１４が高輝度部位として確認できる。
【００２５】
図４は、超音波照射時間（秒）を変化させた際の薬剤拡散の進んだ距離（ｍｍ）を、図２に例示される光学像、および図３に例示される超音波画像において計測したものである。四角で示される光学的に計測された薬剤の拡散距離と丸で示される超音波画像上計測された薬剤の拡散距離とがほぼ一致していることがわかる。この結果より、超音波画像上での高輝度領域をモニタリングすることで、拡散用超音波による薬剤拡散がどの程度進んだかを確認可能なことは明らかである。なお、パルス超音波の超音波条件を以下の範囲で変化させても同様の結果が得られた。強度: 1-5 kW/cm2、パルス長：10-10000、パルス間隔：0.1ms-1s、周波数：0.5-10 MHz。また、造影剤として、マイクロバブル造影剤であるソナゾイド、echogen, definity, sonoviewを用いた場合でも同様の結果が得られた。
【００２６】
＜試験例２＞  相変化型超音波造影剤を薬剤と共に混合して局所投与した状態から、超音波照射により組織構造破壊を行いつつ焦点を移動する試験
続いて、拡散用超音波により超音波照射器方向に薬剤を拡散させた後に、超音波の焦点を薬剤が拡散した方向と直角方向に移動する実験を行った結果を例示する。図５上段の(a)は、直角方向へ薬剤拡散が確認できた例であり、下段の(b)は焦点を移動しても薬剤拡散が生じなかった例である。拡散用超音波の条件は試験例と同じである。ただし、(a)は先の試験例と同じサンプルで、(b)はサンプル内の造影剤濃度が試験例の1/50に希釈されている。(a)、(b)いずれも、時刻０秒において超音波照射源への薬剤拡散を確認し、サンプルを図中下方向に所定距離として1mm移動した。(a), (b)それぞれにおいて、図３に示すような超音波診断画像を取得し、焦点領域での平均輝度値を算出した。
【００２７】
図６に得られた結果をグラフ化したものを示す。図５の(a)に示す焦点移動で薬剤分布領域の拡大が確認された場合には、焦点移動を行った１秒後に焦点領域の平均輝度値は0.6まで低下して、15秒後にはほぼ時刻0と同じ値を示している。これに対し、図5の(b)に示す、所定距離だけ焦点移動して薬剤分布領域の拡大が確認できなかった場合には、焦点領域の輝度は時刻１秒においてほぼ０になり、１５秒後にもそのままであった。
【００２８】
なお、サンプル内の造影剤濃度を試験例１の1/100から1/10の間で変化させて行った実験により、時刻1秒における焦点領域の平均輝度が時刻0の値の0.2以上である場合、あるいは時刻3秒における焦点領域の平均輝度が時刻０の値の0.3以上である場合には、図5の(a)に示すような薬剤拡散が確認できた。この結果より、ある焦点部位で薬剤拡散を行い、焦点位置を変化させて一定時間の後に焦点領域の輝度を計測することで、元の焦点位置での薬剤拡散が十分行われ、新たな焦点部位に移動可能か判定することが可能であることが明らかである。
【００２９】
次に、図５に示す実験を行う際に、図１に記載された水中マイクロフォン５で得られた信号の周波数成分の一例を図７に示す。照射している成分は１MHzであるが、得られた信号には２MHｚおよび３MHｚの高調波成分が含まれている。図８に、各時刻において、2MHzにおける信号強度を1MHzにおける信号強度で割った値をグラフ化したものを示す。図５の(a)の時刻0における値を1として示してある。図5の(a)に示す焦点移動で薬剤分布領域の拡大が確認された場合には、焦点移動を行った１秒後に焦点領域の高調波信号比は1.5倍まで増加して15秒後にはほぼ時刻0と同じ値(1.2)を示している。これに対し、図5の(b)に示す、焦点移動で薬剤分布領域の拡大が確認できなかった場合には、焦点領域の輝度は時刻１秒においてほぼ0.2になり、１５秒後にもそのままであった。
【００３０】
なお、サンプル内の造影剤濃度を試験例１の1/100から1/10の間で変化させて行った実験により、時刻1秒における焦点領域の平均輝度が時刻0の値の0.8以上である場合、あるいは時刻3秒における焦点領域の平均輝度が時刻０の値の0.5以上である場合には、図5の(a)に示すような薬剤拡散が確認できた。この結果より、ある焦点部位で薬剤拡散を行い、焦点位置を変化させて一定時間の後にサンプルからの音響信号を計測することで、元の焦点位置での薬剤拡散が十分行われ新たな焦点部位に移動可能か判定することが可能であることが明らかである。
【００３１】
図９に、各時刻において、2MHzにおける信号強度の値をグラフ化したものを示す。図５の(a)の時刻0における値を1として示してある。図5の(a)に示す焦点移動で薬剤分布領域の拡大が確認された場合には、焦点移動を行った１秒後に焦点領域の高調波信号比は0.5まで低下して15病後にはほぼ時刻0と同じ値(0.8)を示している。これに対し、図5の(b)に示す、焦点移動で薬剤分布領域の拡大が確認できなかった場合には、焦点領域の輝度は時刻１秒においてほぼ0.25になり、１５秒後にもそのままであった。なお、サンプル内の造影剤濃度を試験例１の1/100から1/10の間で変化させて行った実験により、時刻1秒における焦点領域の平均輝度が時刻0の値の0.4以上である場合、あるいは時刻3秒における焦点領域の平均輝度が時刻０の値の0.5以上である場合には、図5の(a)に示すような薬剤拡散が確認できた。この結果より、ある焦点部位で薬剤拡散を行い、焦点位置を変化させて一定時間の後にサンプルからの超音波エコー信号を計測することで、元の焦点位置での薬剤拡散が十分行われ、異なる位置の新たな焦点部位に移動可能か判定することが可能であることが明らかである。
【００３２】
続いて、これらの試験を基礎データに基づき構成した各種の実施例を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。本発明の好適な態様にあっては、上記の試験結果を踏まえ、薬物と超音波造影剤との混合物を局所投与しておき、治療用超音波照射部から超音波を照射することで、診断画像で薬物の分布範囲を確認しながら所定の範囲に薬物を拡散させる超音波照射方法を提供する。また、本発明における好適な態様にあっては、パルス超音波を照射する治療用超音波照射部と、あらかじめ投与された薬剤と超音波造影剤との混合物の投与部位を確認するモニタリング用超音波照射部と、薬剤と超音波造影剤との混合物の投与部位を起点として治療用超音波の焦点を薬物を分布させる範囲全体に移動させるよう治療用超音波照射部を制御する制御部を備え、各焦点位置における超音波照射が生体組織の構造破壊に十分であることを確認しながら超音波照射を行う構成の超音波照射装置を提供する。
【実施例１】
【００３３】
実施例１として、超音波照射部位の超音波画像上の輝度変化を指標として用いる超音波照射装置の実施例を説明する。本実施例は、薬剤が注入された部位に向けて治療用超音波照射を行う治療用超音波照射部と、治療用超音波照射部を制御する制御部とを備え、制御部により治療用超音波照射部を制御することにより、薬剤の位置を制御する超音波照射装置、及び方法の実施例である。【００３４】
図１０は、実施例１の超音波照射装置の構成を示す機能ブロック図である。本実施例の超音波照射装置は、治療用超音波照射部１５、モニタリング用超音波照射部１６、治療用超音波波形発生部１７、治療用超音波波形増幅部１８、治療用超音波焦点制御部１９、治療用超音波モード制御部２０、モニタリング用超音波送受部２１、検波・画像化部２２、輝度変化監視部２３、および図示されないユーザインタフェース部からなる。治療用超音波焦点制御部１９は、治療用超音波照射部１５から照射されるパルス超音波の照射位置を制御する制御部として機能する。【００３５】
なお、本明細書において、治療用超音波焦点制御部１９と治療用超音波モード制御部２０を総称して制御部と呼ぶ場合がある。また、治療用超音波焦点制御部１９、治療用超音波モード制御部２０、輝度変化監視部２３は、例えばパーソナルコンピュータ（PC）の中央処理部（CPU）が実行するプログラムで実現することができ、上記のユーザインタフェース部は、PCの入出力部を用いることができる。【００３６】
本実施例の超音波照射装置の使用時には、モニタリング用超音波送受部２１の出力を受けたモニタリグ用超音波照射部１６から超音波を送信し、得られた超音波エコー信号を受信するにより、部位を確認しつつ、薬剤および造影剤を治療対象２４内に局所投与する。例えば、膵臓内の治療対象に対して薬剤および造影剤を局所投与するには、投与のために針を胃から膵臓に挿入する。局所投与の部位および治療領域は、術者によりユーザインタフェース部から装置に入力され、治療用超音波焦点制御部１９等によってパルス超音波の照射部位が決定される。【００３７】
実際の治療に際しては、治療用超音波モード制御部２０が、薬剤拡散モード、拡散検査モード、および拡散追加モードのいずれを行うべきか判断し、モニタリング用超音波照射部１６、輝度変化監視部２３、治療用超音波焦点制御部１９等を制御して術者によって設定された範囲に超音波照射を行うよう制御する。すなわち、装置の制御部である治療用超音波モード制御部２０は、治療用超音波照射部とモニタリング用超音波照射部等を、薬剤を拡散させる薬剤拡散モード、拡散検査モード、拡散追加モードの何れかのモードで動作するよう制御する。ここで、拡散検査モードは、元の部位とは所定距離離れた異なる部位から得られる超音波エコー信号により、元の部位における治療用超音波照射が薬剤の拡散に十分であったかを検査するモードである。また、拡散追加モードとは、元の部位での薬剤の拡散が不十分であったと判定された場合に、元の部位に焦点を移動して治療用超音波照射を追加で行うモードである。【００３８】
以下、図１１を用いて、本実施例の超音波照射装置を用いた超音波照射のフローの一具体例を説明する。同図に示すフローのステップ１１０〜１２３において、まず、ユーザにより治療部位が決定され、薬剤及び造影剤が局所投与される（１１０）。続いてユーザによる治療開始位置が決定される（１１１）。以上のユーザインタフェース部から入力されるユーザ指示より、治療を行うのに必要な焦点位置F(i)（iは1からNの整数）が算出・決定され（１１２）、まず i ＝１に設定する（１１３）。続いて、薬剤が注入された部位であるF(i)に焦点を設定し、治療用超音波焦点制御部１９の制御により、治療用超音波発生部１７、治療用超音波波形増幅部１８、治療用超音波照射部１６を用いて、薬剤拡散モードであらかじめ設定された標準拡散時間Tdの間、あらかじめ設定された音響条件にて薬剤拡散モードにてパルス超音波が照射される（１１４）。この間、焦点領域の超音波エコー信号の輝度変化を、モニタリング用超音波送受部２１、検波・画像化部２２、輝度変化監視部２３を用いて監視しておき、照射時間中の最大輝度変化であるΔI_max(i)を得て記録する（１１５）。そして、先の部位の焦点F(i)とは異なる部位のF(i+1)に設定し、拡散検査モードに移行してあらかじめ設定された検査時間Tinsの間、超音波を照射する（１１６）。この間、同様に焦点F(i+1)領域の輝度変化をモニタリング用超音波照射部１６、輝度変化監視部２３等により監視しておき、照射時間中の最大輝度変化であるΔI_max(i+1)を得る（１１７）。【００３９】
ステップ１１８にて得られた最大輝度変化を大小判定した結果、ΔI_max(i+1)があらかじめ設定された閾値よりも大きい場合には、焦点F(i+1)での薬剤拡散モードに移行し、あらかじめ設定された標準拡散時間Tdの間あらかじめ設定された音響条件にて薬剤拡散モードにて超音波が照射される（１１９）。I_max(i+1)があらかじめ設定された閾値よりも小さい場合には、焦点を再度F(i)に設定し、拡散追加モードに移行し、あらかじめ設定された拡散追加時間Taの間、治療用超音波照射部１６から超音波を追加的に照射する（１２１）。以降、焦点位置をi<Nの間一つづつ増加（１２２）させて同様のフローで超音波照射を行い、治療を終了する（１２３）。なお、ユーザの指示により必要に応じて追加で超音波照射を行うことができる。【００４０】
以上説明した本実施例によれば、治療用超音波照射の位置を制御することにより、局所注入した薬剤の位置の制御を行うことが可能となる。また、本実施例によれば、薬物と超音波造影剤との混合物を局所投与しておき、治療用超音波とモニタリング用超音波を照射することで、モニタリング用超音波照射部による輝度変化を利用した診断画像で薬物の分布範囲を確認しながら、所定の範囲に薬物を精密に拡散させることが可能な超音波照射装置を提供できる。更に、本実施例によれば、モニタリング用超音波照射部を用いることにより、超音波照射が局所投与された薬剤の拡散に十分であることを確認した上で、異なる超音波焦点位置に移動することが可能となり、必要十分な時間での効率的な治療が可能となる。言い換えるなら、本実施例の超音波照射装置は、治療用超音波の各焦点位置における超音波照射が生体組織の構造破壊に十分であることを検出するため、焦点位置（i）における構造破壊の程度を、最初の部位である焦点位置（i）と異なる部位である焦点位置（i+1）におけるモニタリング用超音波のエコー信号により行うことができ、効率良く超音波治療を進めることができる。
【実施例２】
【００４１】
実施例２は、超音波照射部位の超音波画像上の輝度変化に代え、音響信号の高調波成分比率を指標として用いる超音波照射装置の実施例である。以下、本実施例について、図１２を用いて説明する。図１２は本実施例の超音波照射装置の一構成を示す図である。図１０に示した実施例１の超音波照射装置の構成との違いは、輝度変化監視部２３が、高調波比率監視部２５に入れ替わった点にある。治療用超音波焦点制御部１９は、治療用超音波照射部１５から照射される超音波の照射位置を制御する制御部として機能する。図１２の治療用超音波焦点制御部１９、治療用超音波モード制御部２０、高調波比率監視部２５は、PCのCPUが実行するプログラムで実現することができる。【００４２】
本実施例の超音波照射装置の使用時には、モニタリグ用超音波照射部１６で部位を確認しつつ薬剤および造影剤を治療対象２４内に局所投与する。投与部位および治療領域は術者により装置に入力され、超音波照射部位が決定される。実際の治療に際しては、治療用超音波モード制御部２０が薬剤拡散モード、拡散検査モード、および拡散追加モードのいずれを行うべきか判断し、高調波比率監視部２５および治療用超音波焦点制御部１９を制御して術者によって設定された範囲に超音波照射を行う。【００４３】
以下、図１３を用いて本実施例の超音波照射装置における超音波照射のフローの一例を説明する。まず、実施例１と同様、ユーザにより治療部位が決定され、薬剤が局所投与される（１１０）。続いてユーザによる治療開始位置が決定される（１１１）。以上のユーザ指示より、治療を行うのに必要な焦点位置F(i) （iは1からNの整数）が決定される（１１２）。まず、i ＝１に設定する（１１３）。続いて、F(i)に焦点を設定して、薬剤拡散モードにてあらかじめ設定された標準拡散時間Tdの間あらかじめ設定された音響条件にて拡散モードにて超音波が照射される（１１４）。この間、焦点領域の輝度変化を高調波比率監視部２５により監視しておき、照射時間中の最大高調波比率であるSH_max(i)を得て記録する（１３５）。そして、焦点をF(i+1)に設定し、拡散検査モードに移行してあらかじめ設定された検査時間Tinsの間超音波を照射する（１１６）。【００４４】
この間、モニタリング用超音波送受部２１、検波・画像化部２２を使って、焦点領域の超音波エコー信号の高調波成分比率を高調波比率監視部２５により監視しておき、照射時間中の最大輝度変化であるSH_max(i+1)を得る（１３７）。そして、比較ステップ１３８において、SH_max(i+1)があらかじめ設定された閾値よりも大きい場合には、薬剤拡散モードに移行し、あらかじめ設定された標準拡散時間Tdの間あらかじめ設定された音響条件にて拡散モードにて治療用超音波が照射される（１１９）。SH_max(i+1)があらかじめ設定された閾値よりも小さい場合には、焦点をF(i)に再設定し、拡散追加モードに移行し、あらかじめ設定された拡散追加時間Taの間、治療用超音波を追加的に照射する（１２０）。以降、実施例１と同様、iをi<Nの間一つづつ増加（１２２）させて治療用超音波照射を行い、治療を終了する（１２３）。ユーザの指示により必要に応じて追加で超音波照射を行うことができる。【００４５】
本実施例によれば、薬物と超音波造影剤との混合物を局所投与しておき、治療用超音波とモニタリング用超音波を照射することで、実施例１と同様、診断画像で薬物の分布範囲を確認しながら所定の範囲に薬物を精密に拡散させることが可能な超音波照射装置を得ることが可能となる。【００４６】
以上説明した本発明によれば、超音波焦点位置における超音波照射が局所投与された薬剤の拡散に十分であることを確認した上で、異なる超音波焦点位置に治療用超音波の焦点を移動することが可能となるため、超音波照射時間が短かすぎて薬剤の拡散が不十分という状態になることも、超音波照射時間が長すぎて治療に要する時間が長くなるという状態になることもなく、必要十分な時間での効率的な治療が可能となる。【００４７】
なお、本発明は上記した実施例に限定されるものではなく、様々な変形例が含まれる。例えば、上記した実施例は本発明のより良い理解のために詳細に説明したのであり、必ずしも説明の全ての構成を備えるものに限定されものではない。また、ある実施例の構成の一部を他の実施例の構成に置き換えることが可能であり、また、ある実施例の構成に他の実施例の構成を加えることが可能である。また、各実施例の構成の一部について、他の構成の追加・削除・置換をすることが可能である。【００４８】
更に、上述した各構成、機能、制御部等は、それらの一部又は全部を中央処理部（CPU）で実行可能なプログラムを作成することによりソフトウェアで実現する場合を説明したが、それらの一部又は全部を、例えば集積回路で設計する等によりハードウェアで実現しても良いし、良いことは言うまでもない。
【符号の説明】
【００４９】
１  脱気水を満たした水槽
２  薬剤拡散用超音波照射器
３  サンプル
４  診断プローブ
５  水中マイクロフォン
６  波形発生器
７  増幅器
８  コンピュータ
９  超音波診断装置
１０  オシロスコープ
１１  ビデオカメラ
１２  薬剤と造影剤の封入部位
１３  薬剤拡散用超音波
１４  超音波によって拡散した薬剤および造影剤の部位
１５  治療用超音波照射部
１６  モニタリング用超音波照射部
１７  治療用超音波波形発生部
１８  治療用超音波波形増幅部
１９  治療用超音波焦点制御部
２０  治療用超音波モード制御部
２１  モニタリング用超音波送受部
２２  検波・画像化部
２３  輝度変化監視部
２４  治療対象
２５  高調波比率監視部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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