(57)【要約】（１）芯物質、ならびに（２）芯物質を被覆する薬物含有層を含む薬物顆粒を含む粒状固形製剤であって、薬物含有層がセファロスポリンエステルおよび熱溶融物質を含み、熱溶融物質の含有率が、薬物顆粒の質量に対して10〜20％であり、セファロスポリンエステルの含有率が、粒状固形製剤の質量に対して20〜40％である粒状固形製剤は、薬物含率が高く、安定性および溶出性に優れ、苦味が軽減された、セファロスポリンエステルを含む製剤であり、小児および／または高齢者の服薬コンプライアンスが向上した製剤として有用である。
2015152190.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）芯物質、および
（２）芯物質を被覆する薬物含有層、
を含む薬物顆粒を含む粒状固形製剤であって、
薬物含有層は、セファロスポリンエステルおよび熱溶融物質を含み、
熱溶融物質の含有率は、薬物顆粒の質量に対して10〜20％であり、
セファロスポリンエステルの含有率は、粒状固形製剤の質量に対して20〜40％である、粒状固形製剤。
【請求項２】
熱溶融物質の含有率が、薬物顆粒の質量に対して11〜18％である、請求項１に記載の粒状固形製剤。
【請求項３】
熱溶融物質が、硬化油、高級アルコール、高級脂肪酸、ロウ、植物性または動物性脂肪、エチレンオキサイド重合体および糖またはグリセリンの脂肪酸エステルから選ばれる一種または二種以上である、請求項１または２に記載の粒状固形製剤。
【請求項４】
熱溶融物質が、ショ糖脂肪酸エステルである、請求項１または２に記載の粒状固形製剤。
【請求項５】
セファロスポリンエステルが、セフテラムピボキシル、セフカペンピボキシルまたはセフジトレンピボキシルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の粒状固形製剤。
【請求項６】
セファロスポリンエステルが、セフテラムピボキシルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の粒状固形製剤。
【請求項７】
さらに、薬物含有層に、クロスポビドン、カルメロースカルシウムおよびクロスカルメロースナトリウムから選ばれる一種または二種以上の崩壊剤を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の粒状固形製剤。
【請求項８】
崩壊剤が、クロスポビドンおよびカルメロースカルシウムから選ばれる一種または二種である、請求項７に記載の粒状固形製剤。
【請求項９】
崩壊剤が、クロスポビドンである、請求項７に記載の粒状固形製剤。
【請求項１０】
さらに、ソーマチンを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の粒状固形製剤。
【請求項１１】
さらに、ショ糖、アスパルテーム、ネオテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビア、スクラロース、トレハロース、エリスリトール、ソルビトール、キシリトールおよびアセスルファムカリウムから選ばれる一種または二種以上の甘味剤を含む、請求項１０に記載の粒状固形製剤。
【請求項１２】
甘味剤が、ショ糖、アスパルテームおよびアセスルファムカリウムから選ばれる一種または二種以上である、請求項１１に記載の粒状固形製剤。
【請求項１３】
粒状固形製剤が、散剤、細粒剤、顆粒剤またはドライシロップである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の粒状固形製剤。
【請求項１４】
（１）芯物質、および
（２）芯物質を被覆する薬物含有層、
を含む薬物顆粒を含む粒状固形製剤の製造方法であって、
薬物含有層は、セファロスポリンエステルおよび熱溶融物質を含み、
熱溶融物質の含有率は、薬物顆粒の質量に対して10〜20％であり、
セファロスポリンエステルの含有率は、粒状固形製剤の質量に対して20〜40％であり、
芯物質に対し、セファロスポリンエステルおよび熱溶融物質を含む粉体を被覆させ、芯物質の表面に薬物含有層を形成することを特徴とする、製造方法。
【請求項１５】
熱溶融物質の含有率が、薬物顆粒の質量に対して11〜18％である、請求項１４に記載の製造方法。
【請求項１６】
熱溶融物質が、硬化油、高級アルコール、高級脂肪酸、ロウ、植物性または動物性脂肪、エチレンオキサイド重合体および糖またはグリセリンの脂肪酸エステルから選ばれる一種または二種以上である、請求項１４または１５に記載の製造方法。
【請求項１７】
熱溶融物質が、ショ糖脂肪酸エステルである、請求項１４または１５に記載の製造方法。
【請求項１８】
セファロスポリンエステルが、セフテラムピボキシル、セフカペンピボキシルまたはセフジトレンピボキシルである、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１９】
セファロスポリンエステルが、セフテラムピボキシルである、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項２０】
さらに、薬物含有層に、クロスポビドン、カルメロースカルシウムおよびクロスカルメロースナトリウムから選ばれる一種または二種以上の崩壊剤を含む、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項２１】
崩壊剤が、クロスポビドンおよびカルメロースカルシウムから選ばれる一種または二種である、請求項２０に記載の製造方法。
【請求項２２】
崩壊剤が、クロスポビドンである、請求項２０に記載の製造方法。
【請求項２３】
さらに、薬物含有層を被覆する、ソーマチンを含有する層を形成させることを特徴とする、請求項１４〜２２のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項２４】
ソーマチンを含有する層が、甘味剤を含むことを特徴とする、請求項２３に記載の製造方法。
【請求項２５】
甘味剤が、ショ糖、アスパルテーム、ネオテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビア、スクラロース、トレハロース、エリスリトール、ソルビトール、キシリトールおよびアセスルファムカリウムから選ばれる一種または二種以上である、請求項２４に記載の製造方法。
【請求項２６】
甘味剤が、ショ糖、アスパルテームおよびアセスルファムカリウムから選ばれる一種または二種以上である、請求項２４に記載の製造方法。
【請求項２７】
粒状固形製剤が、散剤、細粒剤、顆粒剤またはドライシロップである、請求項１４〜２６のいずれか一項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セファロスポリンエステルを含む粒状固形製剤およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
散剤、細粒剤、顆粒剤およびドライシロップなどの粒状固形製剤は、投薬の際、投与量を自由に変えることができる。そのため、これらの製剤は、小児および／または高齢者の服薬コンプライアンスの向上において重要である。小児および／または高齢者が服用しやすい粒状固形製剤においては、薬効成分の渋味および苦味などの不快味を抑制することが求められている（非特許文献１）。
近年、小児科領域および耳鼻咽喉科領域では、肺炎球菌およびインフルエンザ菌の耐性菌が増加していることが報告されている（非特許文献２、３、４）。
このような現状を踏まえ、たとえば、セフテラムピボキシル、セフカペンピボキシルおよびセフジトレンピボキシルなどの経口セファロスポリンエステルの高用量投与が必須となることが予測される（非特許文献４、５）。【０００３】
セファロスポリンエステルは、β−ラクタム系の抗生物質であり、たとえば、セフテラムピボキシル、セフカペンピボキシルおよびセフジトレンピボキシルなどが知られている。しかし、これらの薬物は、不快な苦味を有することがある。苦味を有する薬物を服用しやすい粒状固形製剤とするためには、甘みの付与や苦味のマスキングなどの工夫が必要である。
これまでにセフテラムピボキシルの苦味が軽減された複合粒固形製剤が知られている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第３８３７０６２号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】小児科診療、2000年、第63巻、11号、p.1692−1704
【非特許文献２】小児科領域における薬剤耐性化の2012年全国調査（中間報告）〜Streptococcus pneumoniaeの薬剤感受性〜、佐藤 吉壮 他
【非特許文献３】小児科領域における薬剤耐性化の2012年全国調査（中間報告）〜Haemophilus influenzaeの薬剤感受性〜、豊永 義清 他
【非特許文献４】小児急性中耳炎診療ガイドライン 2013年版、日本耳科学会 他
【非特許文献５】急性鼻副鼻腔炎診療ガイドライン 2010年版、日鼻誌 49（2）、 2010
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
小児が服用しやすいセファロスポリンエステルの細粒剤などの粒状固形製剤の薬物の含有率は、10％に留まっている。そのため、高用量投与を行う場合、薬剤師会の調剤指針での推奨される1回服用量の上限（1g）を超える場合がある。
一方、薬物の苦味を軽減する方法として、芯物質を被覆する薬物含有被覆層の表面に甘味剤の水溶液を用いて甘味層をコーティングする方法が知られている。しかし、この方法で薬物含率が高いセファロスポリンエステルを含む粒状固形製剤を製造した場合、薬物が漏出して苦味を生じることがある。
薬物含率が高く、安定性および溶出性に優れ、苦味が軽減された、セファロスポリンエステルを含む粒状固形製剤の開発が強く望まれている。【０００７】
本発明は、薬物含率が高く、安定性および溶出性に優れ、苦味が軽減された、セファロスポリンエステルを含む粒状固形製剤を提供することを課題とする。
また、本発明は、薬物含率が高く、安定性および溶出性に優れ、苦味が軽減された、セファロスポリンエステルを含む粒状固形製剤の製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
このような状況下において、本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、
（１）芯物質、および
（２）芯物質を被覆する薬物含有層、
を含む薬物顆粒を含む粒状固形製剤であって、
薬物含有層は、セファロスポリンエステルおよび熱溶融物質を含み、
熱溶融物質の含有率は、薬物顆粒の質量に対して10〜20％であり、
セファロスポリンエステルの含有率は、粒状固形製剤の質量に対して20〜40％である、粒状固形製剤が、薬物含率が高いにもかかわらず、安定性および溶出性に優れ、苦味が軽減された製剤であることを見出し、本発明を完成するに至った。【０００９】
本発明は、以下を提供する。
［１］  （１）芯物質、および（２）芯物質を被覆する薬物含有層、を含む薬物顆粒を含む粒状固形製剤であって、薬物含有層は、セファロスポリンエステルおよび熱溶融物質を含み、熱溶融物質の含有率は、薬物顆粒の質量に対して10〜20％であり、セファロスポリンエステルの含有率は、粒状固形製剤の質量に対して20〜40％である、粒状固形製剤。
［２］  熱溶融物質の含有率が、薬物顆粒の質量に対して11〜18％である、［１］に記載の粒状固形製剤。
［３］  熱溶融物質が、硬化油、高級アルコール、高級脂肪酸、ロウ、植物性または動物性脂肪、エチレンオキサイド重合体および糖またはグリセリンの脂肪酸エステルから選ばれる一種または二種以上である、［１］または［２］に記載の粒状固形製剤。
［４］  熱溶融物質が、ショ糖脂肪酸エステルである、［１］または［２］に記載の粒状固形製剤。
［５］  セファロスポリンエステルが、セフテラムピボキシル、セフカペンピボキシルまたはセフジトレンピボキシルである、［１］〜［４］のいずれか一に記載の粒状固形製剤。
［６］  セファロスポリンエステルが、セフテラムピボキシルである、［１］〜［４］のいずれか一に記載の粒状固形製剤。【００１０】
［７］  さらに、薬物含有層に、クロスポビドン、カルメロースカルシウムおよびクロスカルメロースナトリウムから選ばれる一種または二種以上の崩壊剤を含む、［１］〜［６］のいずれか一に記載の粒状固形製剤。
［８］  崩壊剤が、クロスポビドンおよびカルメロースカルシウムから選ばれる一種または二種である、［７］に記載の粒状固形製剤。
［９］  崩壊剤が、クロスポビドンである、［７］に記載の粒状固形製剤。
［１０］  さらに、ソーマチンを含む、［１］〜［９］のいずれか一に記載の粒状固形製剤。
［１１］  さらに、ショ糖、アスパルテーム、ネオテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビア、スクラロース、トレハロース、エリスリトール、ソルビトール、キシリトールおよびアセスルファムカリウムから選ばれる一種または二種以上の甘味剤を含む、［１０］に記載の粒状固形製剤。
［１２］  甘味剤が、ショ糖、アスパルテームおよびアセスルファムカリウムから選ばれる一種または二種以上である、［１１］に記載の粒状固形製剤。
［１３］  粒状固形製剤が、散剤、細粒剤、顆粒剤またはドライシロップである、［１］〜［１２］のいずれか一に記載の粒状固形製剤。【００１１】
［１４］  （１）芯物質、および（２）芯物質を被覆する薬物含有層、を含む薬物顆粒を含む粒状固形製剤の製造方法であって、薬物含有層は、セファロスポリンエステルおよび熱溶融物質を含み、熱溶融物質の含有率は、薬物顆粒の質量に対して10〜20％であり、セファロスポリンエステルの含有率は、粒状固形製剤の質量に対して20〜40％であり、芯物質に対し、セファロスポリンエステルおよび熱溶融物質を含む粉体を被覆させ、芯物質の表面に薬物含有層を形成することを特徴とする、製造方法。
［１５］  熱溶融物質の含有率が、薬物顆粒の質量に対して11〜18％である、［１４］に記載の製造方法。
［１６］  熱溶融物質が、硬化油、高級アルコール、高級脂肪酸、ロウ、植物性または動物性脂肪、エチレンオキサイド重合体および糖またはグリセリンの脂肪酸エステルから選ばれる一種または二種以上である、［１４］または［１５］に記載の製造方法。
［１７］  熱溶融物質が、ショ糖脂肪酸エステルである、［１４］または［１５］に記載の製造方法。【００１２】
［１８］  セファロスポリンエステルが、セフテラムピボキシル、セフカペンピボキシルまたはセフジトレンピボキシルである、［１４］〜［１７］のいずれか一に記載の製造方法。
［１９］  セファロスポリンエステルが、セフテラムピボキシルである、［１４］〜［１７］のいずれか一に記載の製造方法。
［２０］  さらに、薬物含有層に、クロスポビドン、カルメロースカルシウムおよびクロスカルメロースナトリウムから選ばれる一種または二種以上の崩壊剤を含む、［１４］〜［１９］のいずれか一に記載の製造方法。
［２１］  崩壊剤が、クロスポビドンおよびカルメロースカルシウムから選ばれる一種または二種である、［２０］に記載の製造方法。
［２２］  崩壊剤が、クロスポビドンである、［２０］に記載の製造方法。
［２３］  さらに、薬物含有層を被覆する、ソーマチンを含有する層を形成させることを特徴とする、［１４］〜［２２］のいずれか一に記載の製造方法。
［２４］  ソーマチンを含有する層が、甘味剤を含むことを特徴とする、［２３］に記載の製造方法。
［２５］  甘味剤が、ショ糖、アスパルテーム、ネオテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビア、スクラロース、トレハロース、エリスリトール、ソルビトール、キシリトールおよびアセスルファムカリウムから選ばれる一種または二種以上である、［２４］に記載の製造方法。
［２６］  甘味剤が、ショ糖、アスパルテームおよびアセスルファムカリウムから選ばれる一種または二種以上である、［２４］に記載の製造方法。
［２７］  粒状固形製剤が、散剤、細粒剤、顆粒剤またはドライシロップである、［１４］〜［２６］のいずれか一に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の粒状固形製剤は、薬物含率が高く、安定性および溶出性に優れ、苦味が軽減された、セファロスポリンエステルを含む製剤であり、小児および／または高齢者の服薬コンプライアンスが向上した製剤として有用である。
本発明の製造方法は、薬物含率が高く、安定性および溶出性に優れ、苦味が軽減された、セファロスポリンエステルを含む製剤の製造方法として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下に本発明について詳細に説明する。
なお、本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
本明細書中に使用される％は、特に断らない限り、質量％を意味する。
【００１５】
本発明の「粒状固形製剤」とは、「薬物顆粒を含む製剤」を意味する。
「薬物顆粒」とは、「芯物質および芯物質を被覆する薬物含有層を含む顆粒」を意味する。
「薬物含有層」とは、「芯物質を被覆する、セファロスポリンエステルおよび熱溶融物質を含む層」を意味する。
「Ａを被覆する」とは、「Ａの表面の少なくとも一部に存在する」ことを意味する。
【００１６】
＜芯物質＞
本発明に使用される芯物質としては、たとえば、精製白糖、Ｄ−マンニトール、乳糖、エリスリトール、キシリトールおよびソルビトールが挙げられ、精製白糖およびＤ−マンニトールが好ましく、精製白糖がより好ましい。
芯物質の含有率は、粒状固形製剤の質量に対して30〜60％であることが好ましく、35〜55％であることがより好ましく、37〜53％であることがさらに好ましい。
【００１７】
＜セファロスポリンエステル＞
本発明で使用されるセファロスポリンエステルとしては、たとえば、セフテラムピボキシル、セフカペンピボキシルおよびセフジトレンピボキシルなどが挙げられ、セフテラムピボキシルが好ましい。
セファロスポリンエステルは、体内で代謝され、セファロスポリンとなり、抗菌力を示す。例えば、セフテラムピボキシルは、体内で代謝され、セフテラムとなり、抗菌力を示す。
セフテラムピボキシルは、たとえば、特公昭６０−５２７５５号に記載の方法により製造することができる。
セファロスポリンエステルは、水和物、溶媒和物および種々の形状の結晶ならびに非晶質体を含む。
セファロスポリンエステルの含有率は、粒状固形製剤の質量に対して20〜40％であることが好ましく、22〜38％であることがより好ましく、23〜35％であることがさらに好ましい。
【００１８】
＜熱溶融物質＞
本発明で使用される熱溶融物質は、加熱により溶融し、造粒末表面に薬物を含む層を形成させる際の造粒末表面の被覆剤として作用する。
本発明で使用される熱溶融物質としては、たとえば、硬化ヒマシ油、硬化大豆油および硬化ナタネ油などの硬化油；ステアリルアルコールおよびセタノールなどの高級アルコール；ステアリン酸およびパルミチン酸などの高級脂肪酸；カルナウバロウなどのロウ；カカオ脂および牛脂などの植物性または動物性脂肪；マクロゴール4000およびマクロゴール6000などのエチレンオキサイド重合体；ならびにショ糖脂肪酸エステルなどの糖またはグリセリンの脂肪酸エステルなどが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。好ましい熱溶融物質としては、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。
熱溶融物質の含有率が、薬物顆粒の質量に対して10〜20％であることが好ましく、11〜18％であることがより好ましい。
【００１９】
＜薬物含有層＞
薬物含有層は、芯物質を被覆し、セファロスポリンエステルおよび熱溶融物質を含む。
薬物含有層は、芯物質の表面の少なくとも一部に存在する。
薬物含有層が、芯物質の表面の１／４以上を被覆していることが好ましく、１／２以上を被覆していることがより好ましく、芯物質の表面の全体を被覆していることがさらに好ましい。
薬物含有層は、崩壊剤を含むことが好ましい。
崩壊剤としては、たとえば、クロスポビドン、カルメロースカルシウムおよびクロスカルメロースナトリウムから選ばれる一種または二種以上が挙げられる。
崩壊剤が、クロスポビドンおよびクロスカルメロースナトリウムから選ばれる一種または二種であることが好ましく、クロスポビドンであることがより好ましい。
崩壊剤の含有率が、粒状固形製剤の質量に対して1〜7％であることが好ましく、2〜4％であることがより好ましい。
【００２０】
＜粒状固形製剤＞
粒状固形製剤は、（１）芯物質、および（２）芯物質を被覆する薬物含有層、を含む薬物顆粒を含む。
粒状固形製剤としては、たとえば、散剤、細粒剤、顆粒剤およびドライシロップなどが挙げられる。粒状固形製剤は、薬物顆粒の他に、薬物を含まない固形物を含んでもよい。
薬物を含まない固形物としては、たとえば、甘味を目的とした固形物が挙げられる。
【００２１】
＜ソーマチン＞
本発明の粒状固形製剤は、「薬物含有層を被覆する、ソーマチンを含有する層」を含むことが好ましい。
本発明で使用されるソーマチンは、Marantaceae科のThaumatococcus danielliiの果実から公知の方法により抽出、精製して使用することができるが、市販されているソーマチン（たとえば、サンスイートT；三栄源エフ・エフ・アイ）を用いることもできる。別名タウマチンとも称する。
ソーマチンの含有率は、粒状固形製剤の質量に対して0.001〜0.2％であることが好ましく、0.005〜0.1％であることがより好ましい。
ソーマチンを含有する層は、薬物含有層の表面の少なくとも一部に存在する。
ソーマチンを含有する層が、薬物含有層の表面の１／４以上を被覆していることが好ましく、１／２以上を被覆していることがより好ましく、薬物含有層の表面の全体を被覆していることがさらに好ましい。
【００２２】
＜甘味剤＞
ソーマチンを含有する層は、さらに甘味剤を含むことが好ましい。
本発明に使用される甘味剤としては、たとえば、ショ糖、アスパルテーム、ネオテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビア、スクラロース、トレハロース、エリスリトール、ソルビトール、キシリトールおよびアセスルファムカリウムなどが挙げられ、ショ糖、アスパルテームおよびアセスルファムカリウムが好ましい。
甘味剤は、組み合わせて使用してもよい。
甘味剤の含有率が、粒状固形製剤の質量に対して1〜10％であることが好ましく、2〜7％であることがより好ましい。
【００２３】
＜添加物＞
本発明においては、本発明の効果を害さない範囲で、通常用いられる添加物を使用することができる。このような添加物としては、滑沢剤、着色剤、着香剤、界面活性剤、崩壊剤および懸濁化剤などが挙げられる。
滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、含水二酸化ケイ素および軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
着色剤としては、たとえば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用赤色102号、食用黄色4号および食用黄色5号などが挙げられる。
着香剤としては、たとえば、オレンジ油、レモン油、ハッカ油およびパインオイルなどの精油；オレンジエッセンスおよびペパーミントエッセンスなどのエッセンス；チェリーフレーバー、バニラフレーバーおよびフルーツフレーバーなどのフレーバー；アップルミクロン、バナナミクロン、ピーチミクロン、ストロベリーミクロンおよびオレンジミクロンなどの粉末香料；バニリンならびにエチルバニリンなどが挙げられる。
界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびスルホコハク酸ジオクチルナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤としては、たとえば、カルメロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ポリソルベート80、トラガント末、カラギーナンおよびキサンタンガムが挙げられる。
また、これらの添加物は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて用いてもよい。添加物の配合量は、特に限定がなく、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すればよい。
【００２４】
本発明の粒状固形製剤は、医薬上許容される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤助剤を適宜用いて、常法により散剤、顆粒剤、細粒剤およびドライシロップなどの製剤として利用できるが、たとえば、直接、口内服用のための細粒剤および散剤ならびに水またはシロップなどに分散させた懸濁剤として使用することが好ましい。また、投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択できるが、通常、薬効を発揮しうる量を１日、１回から数回に分割して投与すればよく、通常、小児に対しては、セフテラムピボキシルとして1日量9〜18mg(力価)／kgを3回に分割して経口投与すればよい。成人に対しては、通常、セフテラムピボキシルとして1日150〜600mg（力価）を3回に分割して食後経口投与すればよい。
【００２５】
＜製造方法＞
本発明の粒状固形製剤の製造方法は、（１）芯物質、および（２）芯物質を被覆する薬物含有層、を含む薬物顆粒を含む粒状固形製剤の製造方法であって、薬物含有層は、セファロスポリンエステルおよび熱溶融物質を含み、熱溶融物質の含有率は、薬物顆粒の質量に対して10〜20％であり、セファロスポリンエステルの含有率は、粒状固形製剤の質量に対して20〜40％であり、芯物質に対し、セファロスポリンエステルおよび熱溶融物質を含む粉体を被覆させ、芯物質の表面に薬物含有層を形成することを特徴とする製造方法である。
本発明の粒状固形製剤の製造方法は、特に限定されないが、熱溶融物質の融点付近まで加温された芯物質に撹拌下、流動下または流動撹拌下、熱溶融物質、セファロスポリンエステルおよび必要に応じ他の添加剤を加え混合した粉体を添加し、熱溶融物質の融点付近で造粒を行うことが好ましい。本製造方法においては、熱溶融物質の溶融により生じた物質が結合剤となり、セファロスポリンエステルおよび他の添加剤を芯物質上に結合させる。より具体的には、流動造粒法、転動撹拌造粒法および転動流動撹拌造粒法などの常法に従い、「芯物質を被覆する、セファロスポリンエステルおよび熱溶融物質を含む層」を含む薬物顆粒含有粒状固形製剤を製造する方法が好ましく、転動撹拌造粒法および転動流動撹拌造粒法がより好ましく、転動流動撹拌造粒法がさらに好ましい。
【００２６】
本発明の粒状固形製剤の製造方法において、「薬物含有層を被覆する、ソーマチンを含有する層」を形成させる方法が好ましい。
本発明の粒状固形製剤の製造方法において、芯物質に対し、薬物および熱溶融物質を含む粉体を被覆させ、次いで水を添加せずソーマチンを含む層を形成させる方法が好ましい。
本製造方法において、転動流動撹拌造粒法を用いることが好ましい。
【００２７】
本発明においては、本発明の効果を害さない範囲で、薬物含有層およびソーマチンを含有する層に加え、常法に従い、他の層を形成してもよい。
たとえば、芯物質および薬物含有層の間に他の層を形成してもよく、薬物含有層およびソーマチンを含有する層の間に他の層を形成してもよく、ソーマチンを含有する層の表面に他の層を形成してもよい。
他の層は、一般に薬剤に用いられる添加物を含む層であり、２層以上であってもよい。
【００２８】
次に、本発明を実施例、比較例および試験例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２９】
特に断らない限り、各成分は、以下のものを使用した。
セフテラムピボキシル（富山化学工業株式会社）
セフジトレンピボキシル（Jeil Pharmaceutical Co. Ltd.）
精製白糖：シュクレーヌSR80/100（塩水港精糖株式会社）
精製白糖粉砕品：グラニュ糖（塩水港精糖株式会社）
ショ糖脂肪酸エステル：リョートーシュガーエステルS-370F（三菱化学フーズ株式会社）
結晶セルロース・カルメロースナトリウム：セオラスRC-A591NF（旭化成ケミカルズ株式会社）
カルメロースカルシウム：E.C.G-505（ニチリン化学工業株式会社）
カルメロースナトリウム：CMCダイセル1190J（ダイセルファインケム株式会社）
クロスポビドン：ポリプラスドンXL-10（アイエスピー・ジャパン株式会社）
クロスカルメロースナトリウム：プリメロース（DMVジャパン）
アスパルテーム（味の素株式会社）
アセスルファムカリウム：サネットPharma Grade D（MCフードスペシャリティーズ株式会社）
スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ）
ソーマチン：サンスィートT（三栄源エフ・エフ・アイ株式会社）
含水二酸化ケイ素：カープレックス80（DSL.ジャパン株式会社）
着色剤：三二酸化鉄（癸巳化成株式会社）
着香剤：ストロベリーミクロン1591（高砂香料工業株式会社）
【００３０】
特に断らない限り、各装置は、以下のものを使用した。
転動流動造粒コーティング装置：マルチプレックスMP-10（株式会社パウレック）
整粒機：パワーミル、型式P-5S型、24メッシュスクリーン装着（株式会社昭和技研工業）
【００３１】
芯物質として、実施例に用いる着色シュクレーヌは、精製白糖78.0kgを、フィルムコーティング装置（ドリアコーターDRC1200；パウレック）に仕込み、これに食用黄色５号（三栄化学株式会社）0.0063kg、精製白糖0.755kgおよび精製水0.499kgよりなる着色液を噴霧し、乾燥させて製造した。
【００３２】
実施例１ａ
着色シュクレーヌ356gを、ジャケット温度82℃に設定にした転動流動造粒コーティング装置に仕込み、回転数300rpmで撹拌しながらセフテラムピボキシル309g、ショ糖脂肪酸エステル139gおよびカルメロースカルシウム29.0gの混合物を13分間かけて添加した。3分間撹拌した後、20メッシュ篩を通過させて粒状固形製剤を得た。
【００３３】
実施例２ａ
着色シュクレーヌ371gを、ジャケット温度82℃に設定にした転動流動造粒コーティング装置に仕込み、回転数350rpmで撹拌しながらセフテラムピボキシル310g、ショ糖脂肪酸エステル124gおよびカルメロースカルシウム29.2gの混合物を13分間かけて添加した。6分間撹拌した後、20メッシュ篩を通過させて粒状固形製剤を得た。
【００３４】
実施例３ａ
着色シュクレーヌ362gを、ジャケット温度82℃に設定にした転動流動造粒コーティング装置に仕込み、回転数300rpmで撹拌しながらセフテラムピボキシル309g、ショ糖脂肪酸エステル133gおよびカルメロースカルシウム29.1gの混合物を13分間かけて添加した。6分間撹拌した後、20メッシュ篩を通過させて粒状固形製剤を得た。
【００３５】
実施例４ａ
着色シュクレーヌ299gを、ジャケット温度85℃に設定にした転動流動造粒コーティング装置に仕込み、回転数250rpmで撹拌しながらセフテラムピボキシル266g、ショ糖脂肪酸エステル127gおよびカルメロースカルシウム25.0gの混合物を10分間かけて添加した。更に、ショ糖脂肪酸エステル3.1g、精製白糖粉砕品40.1gおよび結晶セルロース・カルメロースナトリウム15.0ｇの混合物を1分間かけて添加し撹拌した後、20メッシュ篩を通過させて、粒状固形製剤を得た。
【００３６】
実施例５ａ
実施例４ａと同様に、着色シュクレーヌ299g、セフテラムピボキシル266g、ショ糖脂肪酸エステル127gおよびクロスポビドン25.1gを用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル3.0g、精製白糖粉砕品40.0gおよび結晶セルロース・カルメロースナトリウム15.0ｇを添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状固形製剤を得た。
【００３７】
実施例６ａ
実施例４ａと同様に、着色シュクレーヌ299g、セフテラムピボキシル266g、ショ糖脂肪酸エステル127gおよびクロスカルメロースナトリウム25.2gを用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル3.1g、精製白糖粉砕品40.1gおよび結晶セルロース・カルメロースナトリウム15.0gを添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状固形製剤を得た。
【００３８】
実施例７ａ
着色シュクレーヌ30.9kgを、ジャケット温度80℃に設定した転動流動造粒コーティング装置（マルチプレックスMP-200；株式会社パウレック）に仕込み、回転数110rpmで撹拌しながら、セフテラムピボキシル16.0kg、ショ糖脂肪酸エステル6.86kgおよびクロスポビドン1.50kgの混合物を20分間かけて添加した。17分間撹拌した後、ショ糖脂肪酸エステル0.18kgを1分間かけて添加した。1分間撹拌した後、精製白糖粉砕品1.80kg、カルメロースナトリウム0.60kg、アスパルテーム1.20kg、アセスルファムカリウム0.60kgおよびソーマチン0.006kgの混合物を1分間かけて添加した。6分間撹拌した後、20メッシュ篩を通過させ、粒状造粒末を得た。得られた粒状造粒末に、20メッシュ篩上品を整粒機で整粒したものを加え、650L箱型攪拌機を用いて撹拌速度15rpmで5分間撹拌した。更に含水二酸化ケイ素0.30kgおよび着香剤0.06kgを加え、650L箱型攪拌機を用いて撹拌速度15rpmで15分間撹拌し、粒状固形製剤を得た。
【００３９】
実施例８ａ
精製白糖30.8kgをジャケット温度80℃に設定した転動流動造粒コーティング装置（マルチプレックスMP-200；株式会社パウレック）に仕込み、回転数110rpmで撹拌しながらセフテラムピボキシル16.0kg、ショ糖脂肪酸エステル7.02kg、クロスポビドン1.50kgおよび着色剤0.0048kgの混合物を20分間かけて添加した。4分撹拌した後、ショ糖脂肪酸エステル0.18kgを1分間かけて添加した。1分間撹拌した後、精製白糖粉砕品1.80kg、カルメロースナトリウム0.60kg、アスパルテーム1.20kg、アセスルファムカリウム0.60kg、ソーマチン0.006kgおよび着色剤0.0006kgの混合物を、1分間かけて添加した。6分間撹拌した後、20メッシュ篩を通過させ、粒状造粒末を得た。得られた粒状造粒末に、20メッシュ篩上品を整粒機で整粒したものを加え、650L箱型攪拌機を用いて撹拌速度15rpmで5分間撹拌した。更に含水二酸化ケイ素0.30kgおよび着香剤0.06kgを加え、650L箱型攪拌機を用いて撹拌速度15rpmで15分間撹拌し、粒状固形製剤を得た。
【００４０】
実施例９ａ
精製白糖31.1kgをジャケット温度79℃に設定した転動流動造粒コーティング装置（マルチプレックスMP-200；株式会社パウレック）に仕込み、回転数110rpmで撹拌しながらセフテラムピボキシル16.0kg、ショ糖脂肪酸エステル7.02kg、クロスポビドン1.50kgおよび着色剤0.009kgの混合物を26分間かけて添加した。5分間撹拌した後、精製白糖粉砕品1.80kg、カルメロースナトリウム0.60kg、アスパルテーム1.05kg、アセスルファムカリウム0.60kgおよび三二酸化鉄0.003kgの混合物を1分間かけて添加した。6分間撹拌した後、20メッシュ篩を通過させ、粒状造粒末を得た。得られた粒状造粒末に、20メッシュ篩上品を整粒機で整粒したものを加え、650L箱型攪拌機を用いて撹拌速度15rpmで5分間撹拌した。更に含水二酸化ケイ素0.15kg、アスパルテーム0.15kg、ソーマチン0.006kgおよび着香剤0.06kgを加え、650L箱型攪拌機を用いて撹拌速度15rpmで15分間撹拌し、粒状固形製剤を得た。
【００４１】
実施例１０ａ
精製白糖388gをジャケット温度80℃に設定にした転動流動造粒コーティング装置に仕込み、回転数250rpmで撹拌しながらセフテラムピボキシル174g、ショ糖脂肪酸エステル130gおよびクロスポビドン24.8gの混合物を8分間かけて添加した。更にショ糖脂肪酸エステル3.1g、精製白糖粉砕品40.3gおよびカルメロースナトリウム14.7gの混合物を1分間かけて添加し、撹拌した後、20メッシュ篩を通過させ、粒状固形製剤を得た。
【００４２】
実施例１１ａ
精製白糖10.7gを温度90〜105℃に設定した乳鉢に仕込み、乳棒で撹拌しながら、セフジトレンピボキシル5.3g、ショ糖脂肪酸エステル3.4gおよびクロスポビドン0.7gの混合物を添加して、20メッシュ篩を通過させ、粒状固形製剤を得た。
【００４３】
比較例１ａ
精製白糖10.1gを80℃に加熱した乳鉢に仕込み乳棒で撹拌しながら、セフテラムピボキシル8.3g、ショ糖脂肪酸エステル5.3gおよびカルメロースカルシウム0.8gの混合物を添加した。更にショ糖脂肪酸エステル0.1gおよび結晶セルロース・カルメロースナトリウム0.5gの混合物を添加し撹拌した後、20メッシュ篩を通過させて、粒状固形製剤を得た。
【００４４】
比較例２ａ
精製白糖3.6gを80℃に加熱した乳鉢に仕込み乳棒で撹拌しながら、セフテラムピボキシル2.7g、ショ糖脂肪酸エステル0.7gおよびカルメロースカルシウム0.3gの混合物を添加した。得られた混合物は、セフテラムピボキシル、ショ糖脂肪酸エステルおよびカルメロースカルシウムからなる造粒末ならびにほとんど被覆層のない精製白糖の混合物であった。
【００４５】
比較例３ａ
精製白糖389gをジャケット温度80℃に設定にした転動流動造粒コーティング装置に仕込み、回転数250rpmで撹拌しながらセフテラムピボキシル288g、ショ糖脂肪酸エステル71gおよびカルメロースカルシウム27.1gの混合物を12分間かけて添加した。11分間撹拌した後、20メッシュ篩を通過させ、粒状固形製剤を得た。
【００４６】
比較例４ａ
精製白糖298gを、ジャケット温度80℃に設定にした転動流動造粒コーティング装置に仕込み、回転数350rpmで撹拌しながらセフテラムピボキシル287g、ショ糖脂肪酸エステル164gおよびカルメロースカルシウム27.1gの混合物を8分間かけて添加した。4分間撹拌した後、20メッシュ篩を通過させ、粒状固形製剤を得た。
【００４７】
実施例１ａ〜１１ａならびに比較例１ａ、３ａおよび４ａでは、薬物顆粒が得られた。一方、比較例２ａでは、薬物顆粒は得られなかった。
【００４８】
実施例および比較例の処方の一覧を表１〜３に示す。
【００４９】
【表１】
2015152190.tif 000003
【００５０】
【表２】
2015152190.tif 000004
【００５１】
【表３】
2015152190.tif 000005
【００５２】
薬物顆粒の質量に対する熱溶融物質の含有率（％）および粒状固形製剤の質量に対するセファロスポリンエステルの含有率（％）を、表４に示す。
【００５３】
【表４】
2015152190.tif 000006
【００５４】
実施例１ｂ
着色シュクレーヌ40.2部を温度90〜98℃に設定した乳鉢に仕込み、乳棒で撹拌しながら、セフテラムピボキシル33部、ショ糖脂肪酸エステル16部およびクロスポビドン3.2部の混合物を添加して粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム2.0部の混合物を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状固形製剤を得た。
【００５５】
実施例２ｂ
実施例１ｂと同様に、着色シュクレーヌ40.2部、セフテラムピボキシル33部、ショ糖脂肪酸エステル16部およびカルメロースカルシウム3.2部を用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム2.0部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状固形製剤を得た。
【００５６】
実施例３ｂ
実施例１ｂと同様に、着色シュクレーヌ40.2部、セフテラムピボキシル33部、ショ糖脂肪酸エステル16部およびクロスカルメロースナトリウム3.2部を用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム2.0部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状固形製剤を得た。
【００５７】
実施例４ｂ
着色シュクレーヌ38.6部をジャケット温度85℃に設定した転動流動造粒コーティング装置に仕込み、250rpmで撹拌しながらセフテラムピボキシル34.3部、ショ糖脂肪酸エステル16.4部およびカルメロースカルシウム3.2部を用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム1.9部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状固形製剤を得た。
【００５８】
実施例５ｂ
実施例４ｂと同様に、着色シュクレーヌ38.6部、セフテラムピボキシル34.3部、ショ糖脂肪酸エステル16.4部およびクロスポビドン3.2部を用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム1.9部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状固形製剤を得た。
【００５９】
実施例６ｂ
実施例４ｂと同様に、着色シュクレーヌ38.6部、セフテラムピボキシル34.3部、ショ糖脂肪酸エステル16.4部およびクロスカルメロースナトリウム3.2部を用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム1.9部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状固形製剤を得た。
【００６０】
実施例７ｂ
着色シュクレーヌ48.8部をジャケット温度80℃に設定した転動流動造粒コーティング装置に仕込み、350rpmで撹拌しながら、セフテラムピボキシル26部、ショ糖脂肪酸エステル11.2部およびカルメロースカルシウム2.4部を用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.3部、精製白糖粉砕品3.9部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム2.9部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状組成物を得た。得られた粒状組成物に、アスパルテーム2部、アセスルファムカリウム1部、スクラロース（スクラロース；三栄源エフ・エフ・アイ）1部、ソーマチン0.01部、含水二酸化ケイ素0.5部および着香剤0.1部を添加し、混合して、粒状固形製剤を得た。
【００６１】
実施例８ｂ
実施例７ｂと同様に、着色シュクレーヌ48.8部、セフテラムピボキシル26部、ショ糖脂肪酸エステル11.2部およびクロスポビドン2.4部を用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.3部および精製白糖粉砕品3.9部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム2.9部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状組成物を得た。得られた粒状組成物に、アスパルテーム2部、アセスルファムカリウム1部、スクラロース1部、ソーマチン0.01部、含水二酸化ケイ素0.5部および着香剤0.1部を添加し、混合して、粒状固形製剤を得た。
【００６２】
実施例９ｂ        
精製白糖51.8部をジャケット温度79℃に設定した転動流動造粒コーティング装置（マルチプレックスMP-200；株式会社パウレック）に仕込み、110rpmで撹拌しながら、セフテラムピボキシル26.6部、ショ糖脂肪酸エステル11.7部、クロスポビドン2.5部および着色剤0.015部を用いて粒状造粒末を製造した。更に精製白糖粉砕品3.0部、カルメロースナトリウム1部、アスパルテーム1.75部、アセスルファムカリウム1部および着色剤0.005部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させた。さらにアスパルテーム0.25部、ソーマチン0.01部、含水二酸化ケイ素0.25部および着香剤0.1部を混合し、粒状固形製剤を得た。
【００６３】
実施例１０ｂ
精製白糖50.0部を、ジャケット温度80℃に設定にした転動流動造粒コーティング装置に仕込み、回転数250rpmで撹拌しながらセフテラムピボキシル22.5部、ショ糖脂肪酸エステル16.8部およびクロスポビドン3.2部の混合物を8分間かけて添加した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部およびカルメロースナトリウム1.9部の混合物を1分間かけて添加し撹拌した後、20メッシュ篩を通過させて、粒状固形製剤を得た。
【００６４】
実施例１１ｂ
精製白糖40.5部を、ジャケット温度80℃に設定にした転動流動造粒コーティング装置に仕込み、回転数300rpmで撹拌しながらセフテラムピボキシル37.1部、ショ糖脂肪酸エステル11.7部およびクロスポビドン3.2部の混合物を10分間かけて添加した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部およびカルメロースナトリウム1.9部の混合物を1分間かけて添加し撹拌した後、20メッシュ篩を通過させて、粒状固形製剤を得た。
【００６５】
比較例１ｂ
実施例１ｂと同様に、着色シュクレーヌ40.2部、セフテラムピボキシル33部、ショ糖脂肪酸エステル16部および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH-11；信越化学工業）3.2部を用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム2.0部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて、粒状固形製剤を得た。
【００６６】
比較例２ｂ
実施例１ｂと同様に、着色シュクレーヌ40.2部、セフテラムピボキシル33部、ショ糖脂肪酸エステル16部およびカルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル；ＤＭＶジャパン）3.2部を用いて粒状造粒末を製造した。更にショ糖脂肪酸エステル0.4部、精製白糖粉砕品5.2部および結晶セルロース・カルメロースナトリウム2.0部を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて、粒状固形製剤を得た。
【００６７】
実施例および比較例の処方の一覧を表５および表６に示す。
【００６８】
【表５】
2015152190.tif 000007
【００６９】
【表６】
2015152190.tif 000008
【００７０】
実施例１ｂ〜１１ｂは、クロスポビドン、カルメロースカルシウムおよびクロスカルメロースナトリウムから選ばれる崩壊剤を含有する製剤である。
比較例１ｂおよび２ｂは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルボキシメチルスターチナトリウムから選ばれる崩壊剤を含有する製剤である。
実施例７ｂ〜９ｂは、クロスポビドンおよびカルメロースカルシウムから選ばれる崩壊剤を含有し、さらに各種甘味剤を添加した製剤である。
【００７１】
実施例１ｃ
精製白糖777gを、ジャケット温度80℃に設定した転動流動造粒コーティング装置に仕込み、300rpmで撹拌しながらセフテラムピボキシル399g、ショ糖脂肪酸エステル176g、クロスポビドン37.5gおよび着色剤0.22gの混合物を添加し、粒状造粒末を製造した。更に精製白糖粉砕品45.0g、カルメロースナトリウム15.0gおよび着色剤0.08gの混合物を添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状組成物を得た。得られた粒状組成物96.6gに含水二酸化ケイ素0.25g、着香剤0.1gおよびソーマチン0.1gを混合し、粒状固形製剤を得た。
【００７２】
実施例２ｃ
実施例１ｃと同様に、精製白糖777g、セフテラムピボキシル399g、ショ糖脂肪酸エステル176g、クロスポビドン37.5gおよび着色剤0.22gを用いて粒状造粒末を製造した。更に精製白糖粉砕品45.0g、カルメロースナトリウム15.0gおよび着色剤0.08gを添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状組成物を得た。得られた粒状組成物96.6gに含水二酸化ケイ素0.25g、着香剤0.1gおよびソーマチン0.01gを混合し混合末を得た。得られた混合末48.5g、アセスルファムカリウム0.5g、アスパルテーム0.5ｇおよびソーマチン0.0285gを混合し、粒状固形製剤を得た。
【００７３】
比較例１ｃ
実施例１ｃと同様に、精製白糖777g、セフテラムピボキシル399g、ショ糖脂肪酸エステル176g、クロスポビドン37.5gおよび着色剤0.22gを用いて粒状造粒末を製造した。更に精製白糖粉砕品45.0g、カルメロースナトリウム15.0gおよび着色剤0.08gを添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状組成物を得た。得られた粒状組成物96.6gに、含水二酸化ケイ素0.25gおよび着香剤0.1gを混合し、粒状固形製剤を得た。
【００７４】
比較例２ｃ
実施例１ｃと同様に、精製白糖777g、セフテラムピボキシル399g、ショ糖脂肪酸エステル176g、クロスポビドン37.5gおよび着色剤0.22gを用いて粒状造粒末を製造した。更に精製白糖粉砕品45.0g、カルメロースナトリウム15.0gおよび着色剤0.08gを添加して撹拌し、20メッシュ篩を通過させて粒状組成物を得た。得られた粒状組成物87.0gに、含水二酸化ケイ素0.23g、着香剤0.09g、アセスルファムカリウム1.35gおよびアスパルテーム1.35ｇを混合し、粒状固形製剤を得た。
【００７５】
実施例および比較例の処方の一覧を表７に示す。
【００７６】
【表７】
2015152190.tif 000009
【００７７】
実施例２ｃおよび比較例２ｃは、各甘味剤の処方中質量百分率と甘味度の積の和が同等になるよう、甘味剤の量を設定した。
甘味度とは、甘味剤の甘さの指標であり、ショ糖の甘さを基準として甘味剤の甘さを比較した値である。
【００７８】
試験例１ａ（１）  初期溶解度
試験製剤として、実施例１ａ〜１０ａおよび比較例３ａで得られた製剤を用いた。
セフテラムピボキシル50mgを含む試験製剤を正確に量り、10mLスピッツ管に入れ、蒸留水10mLを加え、ボルテックスミキサーで20秒間撹拌した。得られた懸濁液1mLを分取し、フィルター（Millex-LH、親水性ポリテトラフルオロエチレン（PTFE）製、孔径0.45μm、直径25mm；メルクミリポア）で濾過した。得られた濾液中のセフテラムピボキシルの濃度を以下の条件で測定した。
【００７９】
測定条件
検出器：紫外吸光光度計
測定波長：254nm
カラム：COSMOSIL 4.6×150mm  5C18（ナカライテスク）
プレカラム：Develosil  ODS-UG-5 4.0×10mm(野村化学)
カラム温度：25℃
移動相：水／アセトニトリル／pH5.0 酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液（日本薬局方）（525：375：100）
流速：1.4mL/分
【００８０】
試験例１ａ（２）  初期溶解度
試験製剤として、実施例１１ａで得られた製剤を用いた。
セフジトレンピボキシル50mgを含む試験製剤を正確に量り、10mLスピッツ管に入れ、蒸留水10mLを加え、ボルテックスミキサーで20秒間撹拌した。得られた懸濁液1mLを分取し、フィルター（Millex-LH、親水性ポリテトラフルオロエチレン（PTFE）製、孔径0.45μm、直径25mm；メルクミリポア）で濾過した。得られた濾液中のセフジトレンピボキシル濃度を以下の条件で測定した。
【００８１】
測定条件
検出器：紫外吸光光度計
測定波長：231nm
【００８２】
結果を表８に示す。
【００８３】
【表８】
2015152190.tif 000010
【００８４】
実施例１ａ〜１１ａの製剤は、服用時の苦味を感じる指標となる初期溶解度は十分に低く、優れた服用性が示された。一方、薬物顆粒中の熱溶融物質の含有率が10％以下である比較例３ａの粒状固形製剤は、初期溶解度が高く、服用時の苦味を感じやすいことが推定された。
【００８５】
試験例１ｂ  初期溶解度
試験製剤として、実施例１ｂ〜１１ｂで得られた製剤を用いた。
試験は、試験例１ａ（１）と同様な方法で行った。
結果を表９に示す。
【００８６】
【表９】
2015152190.tif 000011
【００８７】
実施例１ｂ〜１１ｂで得られた製剤は、服用時の苦味を感じる指標となる初期溶解度は十分に低く、優れた服用性が示された。
【００８８】
試験例２ａ  溶出性試験
試験製剤として、実施例４ａ〜１０ａ、比較例１ａおよび比較例４ａで得られた製剤を用いた。
（１）実施例４ａ〜６ａおよび比較例１ａで得られた製剤
セフテラム200mgを含有する試験製剤0.75gを正確に量り、試験液として溶出試験第1液900mLを用い、第16改正日本薬局方の溶出試験法第2法（パドル法）に従い、37℃、50rpmで溶出試験を行った。15分後に試験液をとり、メンブランフィルター（フルフローフィルター、ポリビニリデンジフルオライド（PVDF）製、孔径35μm；Lab ECX）で濾過し、紫外可視吸光度測定法＜日局一般試験法2.24＞により、溶出率（単位；％）を測定した。
【００８９】
（２）実施例７ａ〜１０ａおよび比較例４ａで得られた製剤
セフテラム100mgを含有する試験製剤0.5gを正確に量り、試験液として溶出試験第1液900mLを用い、第16改正日本薬局方の溶出試験法第2法に（パドル法）に従い、37℃、50rpmで溶出試験を行った。15分後に試験液をとり、メンブランフィルター（フルフローフィルター、ポリビニリデンジフルオライド（PVDF）製、孔径35μm；Ｌａｂ  ＥＣＸ）で濾過し、紫外可視吸光度法＜日局一般試験法2.24＞により、溶出率（単位；％）を測定した。
（１）および（２）の結果を表１０に示す。
【００９０】
【表１０】
2015152190.tif 000012
【００９１】
実施例４ａ〜１０ａの製剤は、15分後の溶出率が85％以上であり、極めて速やかな溶出性を示した。一方、薬物顆粒中の熱溶融物質の含有率が20％以上である比較例１ａおよび４ａの製剤は、速やかな溶出性を示さなかった。
【００９２】
試験例２ｂ  溶出性試験
試験製剤として、実施例１ｂ〜１１ｂおよび比較例２ｂで得られた製剤を用いた。
試験は、試験例２ａと同様な方法で行った。
結果を表１１に示す。
【００９３】
【表１１】
2015152190.tif 000013
【００９４】
実施例１ｂ〜１１ｂの製剤は、15分後の溶出率がいずれも85％以上を示した。これらの製剤は、優れた溶出の基準である85％を大きく上回り、比較例２ｂの製剤に対し、極めて良好な溶出性を示した。
【００９５】
試験例３  安定性試験
試験製剤として、実施例１ｂ〜３ｂならびに比較例１ｂおよび２ｂで得られた製剤を用いた。
試験製剤10gを、ガラス瓶に入れ、40℃で保存した。試験開始３箇月後に、各試験製剤のセフテラムピボキシルの残存率を測定した。
また、試験例１ａ（１）および試験例２ａと同様な方法で、各製剤の初期溶解度および溶出率を測定した。
【００９６】
試験開始時および試験開始３箇月後の試験製剤0.75g（セフテラムとして200mgを含有する）を正確に量り、アセトニトリル水溶液を加えて正確に200mLとした。超音波処理して粒子を分散させた後、メンブランフィルター（Millex-LH、親水性ポリテトラフルオロエチレン（PTFE）製、孔径0.45μm、直径25mm；メルクミリポア）を用いて濾過し、得られた濾液を試験例１ａと同様な測定条件で高速液体クロマトグラフィー法によってセフテラムピボキシルの含率を測定した。
なお、アセトニトリル水溶液は、アセトニトリル1000mLに水を加え、全体を2000mLとしたものを使用した。
測定した含率から、以下の式によって残存率（％）を求めた。
残存率（％）＝（試験開始３箇月後のセフテラムピボキシルの含率（％）／試験開始時のセフテラムピボキシルの含率（％））×１００
結果を、表１２に示す。
【００９７】
【表１２】
2015152190.tif 000014
【００９８】
実施例１ｂ〜３ｂの製剤は、残存率が95％以上であり、初期溶解度は十分に低く、溶出率が96％以上であり、保存安定性に優れていた。一方、比較例１ｂおよび２ｂの製剤は、残存率が95％未満であり、十分な安定性を示さなかった。
【００９９】
試験例４ａ  安定性試験
試験製剤として、実施例４ａ〜６ａ、８ａおよび９ａで得られた製剤を用いた。
実施例４ａ〜６ａの製剤100gおよび乾燥剤7.5g（ゼオライト製）をポリ瓶（ボディ：HDPE；キャップ：PP）に入れ、40℃75％RHで保存した。
実施例８ａおよび９ａの製剤100gならびに乾燥剤15g（ゼオライト製）をポリ瓶に入れ、40℃75％RHで保存した。
試験開始３箇月後の各試験製剤の初期溶解度ならびに試験開始３箇月後の残存率を測定した。また、試験例１ａ（１）および試験例２ａと同様な方法で、各製剤の初期溶解度および溶出率を測定した。
【０１００】
結果を表１３に示す。
【０１０１】
【表１３】
2015152190.tif 000015
【０１０２】
実施例４ａ〜６ａ、８ａおよび９ａの製剤は、残存率が97％以上であり、初期溶解度は十分に低く、溶出率が84％以上であり、保存安定性に優れていた。
【０１０３】
試験例４ｂ  安定性試験
試験製剤として、実施例４ｂ〜９ｂで得られた製剤を用いた。
試験例４ａと同様な方法で、各製剤のセフテラムピボキシルの残存率、初期溶解度および溶出率を測定した。
結果を表１４に示す。
【０１０４】
【表１４】
2015152190.tif 000016
【０１０５】
実施例４ｂ〜９ｂの製剤は、残存率が95％以上であり、保存安定性に優れていた。また、初期溶解度は十分に低く、溶出率が85％以上であり、保存安定性に優れていた。
試験例５ａ  安定性試験
試験製剤として、実施例８ａおよび９ａで得られた製剤を用いた。
試験製剤100gおよび乾燥剤15g（ゼオライト製）を、ポリ瓶（ボディ：HDPE；キャップ：PP）に入れ、40℃75％RHで６箇月保存した。試験開始６箇月後に、各製剤のセフテラムピボキシルの残存率、溶出率および初期溶解度を測定した。
結果を表１５に示す。
【０１０６】
【表１５】
2015152190.tif 000017
【０１０７】
実施例８ａおよび９ａの製剤は、残存率が97％以上であり、初期溶解度は十分に低く、溶出率が95％以上であり、保存安定性に優れていた。
【０１０８】
試験例５ｂ  安定性試験
試験製剤として、実施例８ｂおよび９ｂで得られた製剤を用いた。
試験例５ａと同様な方法で、各製剤のセフテラムピボキシルの残存率、初期溶解度および溶出率を測定した。
結果を表１６に示す。
【０１０９】
【表１６】
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【０１１０】
実施例８ｂおよび９ｂの製剤は、残存率が97％以上であり、初期溶解度は十分に低く、溶出率が95％以上であり、保存安定性に優れていた。
【０１１１】
試験例６ｃ  苦味に関する味覚官能試験（１）
パネラー5名に対し、味覚官能試験を実施した。被験製剤として、実施例１ｃの製剤および比較例１ｃの製剤を用いた。
パネラーは、１番目の被験製剤0.5gを口内に30秒間含み、服用時および服用後の苦味について以下のスコアを使用し評価した。１番目の製剤を服用後、15分経過し、かつ、口内の味が消失した後、２番目の製剤を服用し、同様に評価した。
【０１１２】
＜評価基準＞
５  苦味を全く感じない
４  苦味をわずかに知覚できる
３  少し苦味を感じる
２  苦味を感じる
１  強烈な苦味を感じる
【０１１３】
パネラー5名の平均スコアの結果を表１７および図１に示す。
【０１１４】
【表１７】
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【０１１５】
実施例１ｃおよび比較例１ｃの製剤ともに、服用時のスコアは同等であった。比較例１ｃの製剤では、服用後のスコアが低下し口中に残存する苦味が強くなったのに対し、実施例１ｃの製剤では、服用後のスコアは低下せず、苦味が優位に軽減された。
【０１１６】
試験例７ｃ  苦味に関する味覚官能試験（２）
パネラー15名に対し、試験例６ｃと同様にして味覚官能試験を実施した。被験製剤として、実施例２ｃの製剤および比較例２ｃの製剤を用いた。
【０１１７】
甘味剤としてアスルファムカリウムおよびアスパルテームを含有する比較例２ｃにおいては、服用時から服用後のスコアの大幅な低下が認められ、製剤を服用した後の口中に残存する苦味を軽減できなかった。一方、ソーマチンを配合した実施例２ｃでは、粒状固形製剤全体としての甘味度は比較例２ｃと同じにも関わらず、服用時から服用後のスコアは低下せず、製剤を服用した後の口中に残存する苦味が優位に軽減された。
【産業上の利用可能性】
【０１１８】
本発明の粒状固形製剤は、薬物含率が高く、安定性および溶出性に優れ、苦味が軽減された、セファロスポリンエステルを含む製剤であり、小児および／または高齢者の服薬コンプライアンスが向上した製剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【０１１９】
【図１】味覚官能試験（１）（試験例６ｃ）における実施例１ｃおよび比較例１ｃの製剤の服用時および服用後のスコアを示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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