(57)【要約】  式（Ｉ）：化１2015099107.tif 000117（式中、Ｚ１は、Ｃ（Ｒ２）またはＮであり；Ｚ３は、ＣＨまたはＮであり；Ｚ２は、Ｃ（Ｒ３）またはＮであり；Ｚ２がＮであるとき、Ｚ１はＣ（Ｒ２）であり、かつＺ３はＣＨであり；Ａ環は、置換若しくは非置換の芳香族炭素環等であり；Ｒ１は、置換若しくは非置換のアルキル等であり；Ｒ２は、水素原子、ハロゲン等であり；Ｒ３は、水素原子、ハロゲン等である）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
2015099107.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2015099107.tif 000112
（式中、
Ｚ１は、Ｃ（Ｒ２）またはＮであり；
Ｚ３は、ＣＨまたはＮであり；
Ｚ２は、Ｃ（Ｒ３）またはＮであり；
Ｚ２がＮであるとき、Ｚ１はＣ（Ｒ２）であり、かつＺ３はＣＨであり；
Ａ環は、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり；
Ｒ１は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ウレイド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニルであり；
Ｚ２がＣ（Ｒ３）であり、かつＺ３がＣＨであるとき、Ｒ２は水素原子であり；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ウレイド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルウレイド、置換若しくは非置換のアルケニルウレイド、置換若しくは非置換のアルキニルウレイド、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環ウレイド、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環ウレイド、置換若しくは非置換の芳香族複素環ウレイド、置換若しくは非置換の非芳香族複素環ウレイド、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニルアミノ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルアミノであり；
ただし、
ｉ）Ａ環は、置換若しくは非置換のシクロプロパン、非置換のジチアン環、非置換のベンゼン環、または
３つのメチルオキシで置換され、さらに１以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよいベンゼン環ではなく；
ｉｉ）Ｒ１は、非置換のメチル、非置換のｎ−ペンチル、置換若しくは非置換のフェニル、または
２つの水酸基で置換され、さらに１以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよいテトラヒドロフラニルではない）で示される化合物
（ただし、以下の化合物：
【化２】
2015099107.tif 000113
を除く）またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
【化３】
2015099107.tif 000114
である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
【化４】
2015099107.tif 000115
（式中、
Ａ’環は、芳香族炭素環、非芳香族炭素環、芳香族複素環、または非芳香族複素環であり；
Ｒ４は、それぞれ独立してハロゲン、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイルであり；
ｎは、０〜４の整数である）
である、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ４が、それぞれ独立してハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である、請求項３記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ａ’環が、芳香族炭素環である、請求項３または４記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
【化５】
2015099107.tif 000116
（式中、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４cは、それぞれ独立して、ハロゲン、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイルであるか；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、隣接する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成する）
である、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４cが、それぞれ独立してハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルである、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、または置換若しくは非置換のアルキニルオキシである、請求項６記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、または置換若しくは非置換のアルキニルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１が、置換アルキルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、−（Ｃ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ））ｍ−Ｒ１ａで示される基であり；
Ｒ１ａは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ５ａは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキルであり；
Ｒ５ｂは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキルであり；
同一の炭素原子に結合するＲ５ａおよびＲ５ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
ｍは、０〜４の整数である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１ａが、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である、請求項１０記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
ｍが、１〜４の整数である、請求項１０または１１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１３】
ｍが、１である、請求項１０または１１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキルである、請求項１０〜１３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ウレイド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ２が、水素原子である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１８】
Ｐ２Ｘ７受容体阻害作用を有する請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
Ｐ２Ｘ７受容体が関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２０】
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、Ｐ２Ｘ７受容体が関与する疾患の治療および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体が関与する疾患または状態を治療するのに有用な化合物、および該化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）は、細胞内においてエネルギー源やリン酸化基質として働く一方、細胞外において情報伝達物質として働く。ＡＴＰは細胞の損傷、炎症、侵害刺激、血中酸素濃度の低下など様々な刺激により細胞外へ放出されるとともに、他の神経伝達物質と同様に神経終末から放出されることが知られている（非特許文献１）。細胞外へ放出されたＡＴＰは、ＡＴＰ受容体を介して各種の細胞外情報伝達を担う。【０００３】
ＡＴＰ受容体は、イオンチャネル型のＰ２ＸファミリーとＧタンパク共役型のＰ２Ｙファミリーに大別される。Ｐ２Ｘファミリーは７種類のサブタイプが知られており、ホモ３量体もしくは他のＰ２Ｘサブタイプとヘテロ３量体を形成しチャネルとして機能する。【０００４】
Ｐ２Ｘ７受容体はＰ２Ｘファミリーに属する非選択的な陽イオンチャネルであり、ホモ３量体として機能を発揮する。細胞外のＡＴＰにより開口し陽イオンが細胞内に流入する。繰り返し刺激時などには細胞内シグナルを亢進させ、パネキシンなどのヘミチャネルを介し膜状に小孔を形成する（非特許文献２）。これはＡＴＰなどの小径分子の細胞外への放出を誘発するとともに、細胞の更なる活性化を誘導する。Ｐ２Ｘ７受容体の活性化は炎症性サイトカイン、特にインターロイキン１βおよびインターロイキン１８の成熟と放出を引き起こし、炎症や免疫反応、疼痛などに関与することが報告されている（非特許文献３）。そのため、Ｐ２Ｘ７受容体は疼痛、中枢性疾患、免疫性疾患および炎症性疾患等に関与することが考えられている（非特許文献７−８および特許文献１）。【０００５】
Ｐ２Ｘ７受容体はマクロファージ、肥満細胞、ミクログリア、アストロサイトなどに発現が認められている。Ｐ２Ｘ７受容体のノックアウトマウスでは炎症または神経損傷後の疼痛が減弱することが報告されている（非特許文献４）。またマウスでの遺伝子多型解析では、４５１番目のアミノ酸が受容体活性化後の小孔形成に関与し、神経損傷後の疼痛強度と相関することが明らかとなっている（非特許文献５）。同様の機能欠失型変異は慢性疼痛患者を対象としたヒトの遺伝子多型解析からも報告されており、この受容体の阻害が関節リウマチ、変形性関節炎、神経障害性疼痛などの慢性疼痛の治療薬になりうると考えられている。【０００６】
また、Ｐ２Ｘ７受容体の発現解析やノックアウトマウスを用いた解析などから、多発性硬化症、脊髄損傷、脳卒中、アルツハイマー病、うつ病などの中枢性疾患（非特許文献６）へのＰ２Ｘ７受容体の関与が報告されており、その阻害薬が治療薬となりうる可能性がある。【０００７】
特許文献２には、Ｐ２Ｘ７阻害作用を有する化合物が記載されているが、本発明に係る化合物とは異なる構造を有するものである。
特許文献３〜６、非特許文献７および８には、本発明化合物と構造が類似した化合物が記載されているが、Ｐ２Ｘ７阻害作用に関する記載も示唆もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２０１２／０３６１９３号
【特許文献２】国際公開第２００６／０８６２２９号
【特許文献３】国際公開第２０１０／１３３９７３号
【特許文献４】国際公開第２０１１／１０９２５４号
【特許文献５】国際公開第２０１２／０２０７４２号
【特許文献６】国際公開第２０１３／１１８８５５号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ Ｇ., Ｍｏｌ Ｐａｉｎ. ２００９. ５. ６９
【非特許文献２】Ｂａｒｏｊａ−Ｍａｚｏ Ａ ｅｔ ａｌ., Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ. ２０１３. １８２８. ７９−９３
【非特許文献３】ＭａｃＫｅｎｚｉｅ Ａ ｅｔ ａｌ., Ｉｍｍｕｎｉｔｙ. ２００１. １５. ８２５−８３５
【非特許文献４】Ｃｈｅｓｓｅｌｌ ＩＰ ｅｔ ａｌ., Ｐａｉｎ. ２００５. １１４. ３８６−３９６
【非特許文献５】Ｓｏｒｇｅ ＲＥ ｅｔ ａｌ., Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ. ２０１２. １８. ５９５−５９９
【非特許文献６】Ｓｋａｐｅｒ ＳＤ ｅｔ ａｌ., ＦＡＳＥＢ Ｊ. ２０１０. ２４. ３３７−３４５
【非特許文献７】Ｔａｋｅｎｏｕｃｈｉ Ｔ ｅｔ ａｌ., Ａｒｃｈ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｈｅｒ Ｅｘｐ （Ｗａｒｓｚ）. ２０１０ Ａｐｒ；５８（２）：９１−６
【非特許文献８】Ｆｒｉｅｄｌｅ ＳＡ ｅｔ ａｌ., Ｒｅｃｅｎｔ Ｐａｔ ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ. ２０１０ Ｊａｎ；５（１）：３５−４５
【非特許文献９】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１０, ５３（２２）, ７９１８−７９３１
【非特許文献１０】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎａ  ａｎｄ  Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （２０１４），  ７８（１−４），  ２６５−２７４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、Ｐ２Ｘ７受容体阻害作用を有する新規化合物およびＰ２Ｘ７受容体阻害作用を有する医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、以下の（１）、（１’）、（２）〜（１８）および（１０１）〜（１０７）に関する。
（１）
式（Ｉ）：
【化１】
2015099107.tif 000003
（式中、
Ｚ１は、Ｃ（Ｒ２）またはＮであり；
Ｚ３は、ＣＨまたはＮであり；
Ｚ２は、Ｃ（Ｒ３）またはＮであり；
Ｚ２がＮであるとき、Ｚ１はＣ（Ｒ２）であり、かつＺ３はＣＨであり；
Ａ環は、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり；
Ｒ１は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ウレイド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニルであり；
Ｚ２がＣ（Ｒ３）であり、かつＺ３がＣＨであるとき、Ｒ２は水素原子であり；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ウレイド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルウレイド、置換若しくは非置換のアルケニルウレイド、置換若しくは非置換のアルキニルウレイド、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環ウレイド、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環ウレイド、置換若しくは非置換の芳香族複素環ウレイド、置換若しくは非置換の非芳香族複素環ウレイド、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニルアミノ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルアミノであり；
ただし、
ｉ）Ａ環は、置換若しくは非置換のシクロプロパン、非置換のジチアン環、非置換のベンゼン環、または
３つのメチルオキシで置換され、さらに１以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよいベンゼン環ではなく；
ｉｉ）Ｒ１は、非置換のメチル、非置換のｎ−ペンチル、置換若しくは非置換のフェニル、または
２つの水酸基で置換され、さらに１以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよいテトラヒドロフラニルではない）で示される化合物
（ただし、以下の化合物：
【化２】
2015099107.tif 000004
を除く）またはその製薬上許容される塩。【００１２】
（１’）
式（Ｉ）：
【化３】
2015099107.tif 000005
（式中、
Ｚ１は、Ｃ（Ｒ２）またはＮであり；
Ｚ３は、ＣＨまたはＮであり；
Ｚ２は、Ｃ（Ｒ３）またはＮであり；
Ｚ２がＮであるとき、Ｚ１はＣ（Ｒ２）であり、かつＺ３はＣＨであり；
Ａ環は、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり；
Ｒ１は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ウレイド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニルであり；
Ｚ２がＣ（Ｒ３）であり、かつＺ３がＣＨであるとき、Ｒ２は水素原子であり；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ウレイド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルウレイド、置換若しくは非置換のアルケニルウレイド、置換若しくは非置換のアルキニルウレイド、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環ウレイド、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環ウレイド、置換若しくは非置換の芳香族複素環ウレイド、置換若しくは非置換の非芳香族複素環ウレイド、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニルアミノ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルアミノであり；
ただし、
ｉ）Ａ環は、非置換のベンゼン環ではなく；
ｉｉ）Ｒ１は、非置換のメチル、非置換のｎ−ペンチル、置換若しくは非置換のフェニル、または２つの水酸基で置換され、さらに１以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよい、置換テトラヒドロフラニルではない）で示される化合物（ただし、以下の化合物：
【化４】
2015099107.tif 000006
を除く）またはその製薬上許容される塩。【００１３】
（２）
【化５】
2015099107.tif 000007
である、上記（１）または（１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３）
【化６】
2015099107.tif 000008
（式中、
Ａ’環は、芳香族炭素環、非芳香族炭素環、芳香族複素環、または非芳香族複素環であり；
Ｒ４は、それぞれ独立してハロゲン、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイルであり；
ｎは、０〜４の整数である）
である、上記（１）、（１’）または（２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。【００１４】
（４）
Ｒ４が、それぞれ独立してハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である、上記（３）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５）
Ａ’環が、芳香族炭素環である、上記（３）または（４）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（６）
【化７】
2015099107.tif 000009
（式中、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４cは、それぞれ独立して、ハロゲン、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイルであるか；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、隣接する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成する）
である、上記（１）、（１’）、または（２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。【００１５】
（７）
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４cが、それぞれ独立してハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルである、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、または置換若しくは非置換のアルキニルオキシである、上記（６）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（８）
Ｒ１が、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、または置換若しくは非置換のアルキニルである、上記（１）、（１’）、および（２）〜（７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（９）
Ｒ１が、置換アルキルである、上記（１）、（１’）、および（２）〜（７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。【００１６】
（１０）
Ｒ１が、−（Ｃ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ））ｍ−Ｒ１ａで示される基であり；
Ｒ１ａは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ５ａは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキルであり；
Ｒ５ｂは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキルであり；
同一の炭素原子に結合するＲ５ａおよびＲ５ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
ｍは、０〜４の整数である、上記（１）、（１’）、および（２）〜（７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。【００１７】
（１１）
Ｒ１ａが、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である、上記（１０）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１２）
ｍが、１〜４の整数である、上記（１０）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１３）
ｍが、１である、上記（１０）または（１１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１４）
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキルである、上記（１０）〜（１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。【００１８】
（１５）
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ウレイド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノである、上記（１）、（１’）、および（２）〜（１４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１６）
Ｒ２が、水素原子である、上記（１）、（１’）、および（２）〜（１５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１７）
上記（１）、（１’）、および（２）〜（１６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（１８）
Ｐ２Ｘ７受容体阻害作用を有する、上記（１７）記載の医薬組成物。
（１９）
Ｐ２Ｘ７受容体が関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、上記（１）、（１’）、および（２）〜（１６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２０）
上記（１）、（１’）、および（２）〜（１６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、Ｐ２Ｘ７受容体が関与する疾患の治療および／または予防方法。
（２１）
Ｐ２Ｘ７受容体が関与する疾患の治療および／または予防のための医薬を製造するための、上記（１）、（１’）、および（２）〜（１６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。【００１９】
（１０１）上記（１）、（１’）および（２）〜（１６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
（１０２）錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、（１０１）記載の医薬組成物。
（１０３）糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、（１０２）記載の医薬組成物。
（１０４）上記（１）、（１’）、および（２）〜（１６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
（１０５）経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、（１０４）記載の医薬組成物。
（１０６）注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、（１０４）または（１０５）記載の医薬組成物。
（１０７）上記（１）、（１’）、および（２）〜（１６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
【発明の効果】
【００２０】
本発明に係る化合物は、Ｐ２Ｘ７受容体に対する阻害作用を有し、Ｐ２Ｘ７が関与する疾患または状態の治療剤および／または予防剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
【００２２】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を包含する。特にフッ素原子、および塩素原子が好ましい。
【００２３】
「アルキル」とは、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００２４】
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等が挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
【００２５】
「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する、炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。
「アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。
【００２６】
「アルキレン」とは、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の２価の炭化水素基を包含する。例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。
【００２７】
「アルケニレン」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の２価の炭化水素基を包含する。例えば、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン等が挙げられる。
【００２８】
「アルキニレン」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する、炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の２価の炭化水素基を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。例えば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン等が挙げられる。
【００２９】
「芳香族炭素環」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素環を意味する。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環等が挙げられる。
「芳香族炭素環」の好ましい態様として、ベンゼン環が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。
【００３０】
「非芳香族炭素環」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素環または環状非芳香族不飽和炭化水素環を意味する。２環以上の非芳香族炭素環は、単環または２環以上の非芳香族炭素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環」は、架橋している環、またはスピロ環も包含する。
単環の非芳香族炭素環としては、炭素数３〜１６が好ましく、より好ましくは炭素数３〜１２、さらに好ましくは炭素数４〜８である。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロヘキサジエン等が挙げられる。
２環以上の非芳香族炭素環としては、例えば、インダン、インデン、アセナフタレン、テトラヒドロナフタレン、フルオレン等が挙げられる。
「非芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を意味する。２環以上の非芳香族炭素環式基は、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
【化８】
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単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数３〜１６が好ましく、より好ましくは炭素数３〜１２、さらに好ましくは炭素数４〜８である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
２環以上の非芳香族炭素環式基としては、例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
【００３１】
「芳香族複素環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環を意味する。
２環以上の芳香族複素環は、単環または２環以上の芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環としては、５〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール等が挙げられる。
２環の芳香族複素環としては、例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチフォフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン等が挙げられる。
３環以上の芳香族複素環としては、例えば、カルバゾール、アクリジン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサチイン、フェノキサジン、ジベンゾフラン等が挙げられる。
「芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環式基を意味する。
２環以上の芳香族複素環式基は、単環または２環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環式基としては、５〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。
２環の芳香族複素環式基としては、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
３環以上の芳香族複素環式基としては、例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
【００３２】
「非芳香族複素環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、環状非芳香族環を意味する。
２環以上の非芳香族複素環は、単環または２環以上の非芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、および／または「芳香族複素環」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環」は、架橋している環、またはスピロ環も包含する。
単環の非芳香族複素環としては、３〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ジオキサン、チイラン、オキシラン、オキセタン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジオキソラン、ジオキサジン、アジリジン、ジオキソリン、オキセパン、チオラン、チイン、チアジン等が挙げられる。
２環以上の非芳香族複素環としては、例えば、インドリン、イソインドリン、クロマン、イソクロマン等が挙げられる。
「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、環状非芳香族環式基を意味する。
２環以上の非芳香族複素環式基は、単環または２環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、および／または「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
【化９】
2015099107.tif 000011
単環の非芳香族複素環式基としては、３〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。
２環以上の非芳香族複素環式基としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
【００３３】
「ヒドロキシアルキル」とは、１以上のヒドロキシ基が、上記「アルキル」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１，２−ヒドロキシエチル等が挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」の好ましい態様として、ヒドロキシメチルが挙げられる。
【００３４】
「アルキルオキシ」とは、上記「アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、へキシルオキシ等が挙げられる。
「アルキルオキシ」の好ましい態様として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシが挙げられる。
【００３５】
「アルケニルオキシ」とは、上記「アルケニル」が酸素原子に結合した基を意味する。
例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、２−ヘキセニルオキシ、２−ヘプテニルオキシ、２−オクテニルオキシ等が挙げられる。
【００３６】
「アルキニルオキシ」とは、上記「アルキニル」が酸素原子に結合した基を意味する。
例えば、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、２−ペンチニルオキシ、２−ヘキシニルオキシ、２−ヘプチニルオキシ、２−オクチニルオキシ等が挙げられる。
【００３７】
「ハロアルキル」とは、１以上の上記「ハロゲン」が上記「アルキル」に結合した基を意味する。例えば、モノフルオロメチル、モノフルオロエチル、モノフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、モノクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，２−ジブロモエチル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル等が挙げられる。
「ハロアルキル」の好ましい態様として、トリフルオロメチル、トリクロロメチルが挙げられる。
【００３８】
「ハロアルキルオキシ」とは、上記「ハロアルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、モノフルオロメトキシ、モノフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリクロロエトキシ等が挙げられる。
「ハロアルキルオキシ」の好ましい態様として、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシが挙げられる。
【００３９】
「アルキルカルボニル」とは、上記「アルキル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、へキシルカルボニル等が挙げられる。
「アルキルカルボニル」の好ましい態様として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニルが挙げられる。
【００４０】
「アルケニルカルボニル」とは、上記「アルケニル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルカルボニル、プロペニルカルボニル等が挙げられる。
【００４１】
「アルキニルカルボニル」とは、上記「アルキニル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル等が挙げられる。
【００４２】
「モノアルキルアミノ」とは、上記「アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ等が挙げられる。
「モノアルキルアミノ」の好ましい態様として、メチルアミノ、エチルアミノが挙げられる。
【００４３】
「ジアルキルアミノ」とは、上記「アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノ等が挙げられる。
「ジアルキルアミノ」の好ましい態様として、ジメチルアミノ、ジエチルアミノが挙げられる。
【００４４】
「アルキルスルホニル」とは、上記「アルキル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」の好ましい態様として、メチルスルホニル、エチルスルホニルが挙げられる。
【００４５】
「モノアルキルカルボニルアミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
モノアルキルカルボニルアミノのアミノ部分は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で１以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
「モノアルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノが挙げられる。
【００４６】
「モノアルキルスルホニルアミノ」とは、上記「アルキルスルホニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
モノアルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で１以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
「モノアルキルスルホニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノが挙げられる。
【００４７】
「アルキルオキシカルボニル」とは、上記「アルキルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アルキルオキシカルボニル」の好ましい態様としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニルが挙げられる。
【００４８】
「アルケニルオキシカルボニル」とは、上記「アルケニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００４９】
「アルキニルオキシカルボニル」とは、上記「アルキニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００５０】
「アルキルスルファニル」とは、上記「アルキル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル等が挙げられる。
【００５１】
「アルケニルスルファニル」とは、上記「アルケニル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルスルファニル、プロペニルスルファニル等が挙げられる。
【００５２】
「アルキニルスルファニル」とは、上記「アルキニル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル等が挙げられる。
【００５３】
「モノアルキルカルバモイル」とは、上記「アルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等が挙げられる。
【００５４】
「ジアルキルカルバモイル」とは、上記「アルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
【００５５】
「モノアルキルスルファモイル」とは、上記「アルキル」がスルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル等が挙げられる。
【００５６】
「ジアルキルスルファモイル」とは、上記「アルキル」がスルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
【００５７】
「アルキルオキシカルボニルアミノ」とは、上記「アルキルオキシカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルオキシカルボニルアミノ、エチルオキシカルボニルアミノ、プロピルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
アルキルオキシカルボニルアミノのアミノ部分は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で１以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
【００５８】
「アルケニルオキシカルボニルアミノ」とは、上記「アルケニルオキシカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルオキシカルボニルアミノ、プロペニルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
アルケニルオキシカルボニルアミノのアミノ部分は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で１以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
【００５９】
「アルキニルオキシカルボニルアミノ」とは、上記「アルキニルオキシカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルカルボニルアミノ、プロピニルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
アルキニルオキシカルボニルアミノのアミノ部分は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で１以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
【００６０】
「アルキルウレイド」とは、上記「アルキル」がウレイド基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、以下に示される基：
【化１０】
2015099107.tif 000012
等が挙げられる。
【００６１】
「アルキケルウレイド」とは、上記「アルキケル」がウレイド基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。
【００６２】
「アルキニルウレイド」とは、上記「アルキニル」がウレイド基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。
【００６３】
「芳香族炭素環アルキル」、「非芳香族炭素環アルキル」、「芳香族複素環アルキル」、および「非芳香族複素環アルキル」、
「芳香族炭素環アルキルオキシ」、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」、「芳香族複素環アルキルオキシ」、および「非芳香族複素環アルキルオキシ」、
「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、
「芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、ならびに
「芳香族炭素環アルキルアミノ」、「非芳香族炭素環アルキルアミノ」、「芳香族複素環アルキルアミノ」、および「非芳香族複素環アルキルアミノ」のアルキル部分も、上記「アルキル」と同様である。
【００６４】
「芳香族炭素環アルキル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルを意味する。例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピニル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、以下に示される基
【化１１】
2015099107.tif 000013
等が挙げられる。
「芳香族炭素環アルキル」の好ましい態様としては、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルが挙げられる。
【００６５】
「非芳香族炭素環アルキル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、以下に示される基
【化１２】
2015099107.tif 000014
等が挙げられる。
【００６６】
「芳香族複素環アルキル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチル、フラニルメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、ベンゾチオフェニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、イソピラゾリルメチル、ピロリジニルメチル、ベンズオキサゾリルメチル、以下に示される基
【化１３】
2015099107.tif 000015
等が挙げられる。
【００６７】
「非芳香族複素環アルキル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「非芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチル、モルホリニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、以下に示される基
【化１４】
2015099107.tif 000016
等が挙げられる。
【００６８】
「芳香族炭素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピニルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、トリチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、以下に示される基
【化１５】
2015099107.tif 000017
等が挙げられる。
【００６９】
「非芳香族炭素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロへキシルメチルオキシ、以下に示される基
【化１６】
2015099107.tif 000018
等が挙げられる。
【００７０】
「芳香族複素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシ、フラニルメチルオキシ、イミダゾリルメチルオキシ、インドリルメチルオキシ、ベンゾチオフェニルメチルオキシ、オキサゾリルメチルオキシ、イソキサゾリルメチルオキシ、チアゾリルメチルオキシ、イソチアゾリルメチルオキシ、ピラゾリルメチルオキシ、イソピラゾリルメチルオキシ、ピロリジニルメチルオキシ、ベンズオキサゾリルメチルオキシ、以下に示される基
【化１７】
2015099107.tif 000019
等が挙げられる。
【００７１】
「非芳香族複素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシ、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルメチルオキシ、ピペラジニルメチルオキシ、以下に示される基
【化１８】
2015099107.tif 000020
等が挙げられる。
【００７２】
「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、フェニルプロピニルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、トリチルオキシカルボニル、ナフチルメチルオキシカルボニル、以下に示される基
【化１９】
2015099107.tif 000021
等が挙げられる。
【００７３】
「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロへキシルメチルオキシカルボニル、以下に示される基
【化２０】
2015099107.tif 000022
等が挙げられる。
【００７４】
「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシカルボニル、フラニルメチルオキシカルボニル、イミダゾリルメチルオキシカルボニル、インドリルメチルオキシカルボニル、ベンゾチオフェニルメチルオキシカルボニル、オキサゾリルメチルオキシカルボニル、イソキサゾリルメチルオキシカルボニル、チアゾリルメチルオキシカルボニル、イソチアゾリルメチルオキシカルボニル、ピラゾリルメチルオキシカルボニル、イソピラゾリルメチルオキシカルボニル、ピロリジニルメチルオキシカルボニル、ベンズオキサゾリルメチルオキシカルボニル、以下に示される基
【化２１】
2015099107.tif 000023
等が挙げられる。
【００７５】
「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシ、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルメチルオキシ、ピペラジニルメチルオキシ、以下に示される基
【化２２】
2015099107.tif 000024
等が挙げられる。
【００７６】
「芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。例えば、ベンジルオキシメチル、フェネチルオキシメチル、フェニルプロピニルオキシメチル、ベンズヒドリルオキシメチル、トリチルオキシメチル、ナフチルメチルオキシメチル、以下に示される基
【化２３】
2015099107.tif 000025
等が挙げられる。
【００７７】
「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」は、非芳香族炭素環が結合しているアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシメチル、シクロブチルメチルオキシメチル、シクロペンチルメチルオキシメチル、シクロへキシルメチルオキシメチル、以下に示される基
【化２４】
2015099107.tif 000026
等が挙げられる。
【００７８】
「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」は、芳香族複素環が結合しているアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシメチル、フラニルメチルオキシメチル、イミダゾリルメチルオキシメチル、インドリルメチルオキシメチル、ベンゾチオフェニルメチルオキシメチル、オキサゾリルメチルオキシメチル、イソキサゾリルメチルオキシメチル、チアゾリルメチルオキシメチル、イソチアゾリルメチルオキシメチル、ピラゾリルメチルオキシメチル、イソピラゾリルメチルオキシメチル、ピロリジニルメチルオキシメチル、ベンズオキサゾリルメチルオキシメチル、以下に示される基
【化２５】
2015099107.tif 000027
等が挙げられる。
【００７９】
「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシ」は、非芳香族複素環が結合しているアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシメチル、モルホリニルエチルオキシメチル、ピペリジニルメチルオキシメチル、ピペラジニルメチルオキシメチル、以下に示される基
【化２６】
2015099107.tif 000028
等が挙げられる。
【００８０】
「芳香族炭素環アルキルアミノ」とは、上記「芳香族炭素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、ベンジルアミノ、フェネチルアミノ、フェニルプロピニルアミノ、ベンズヒドリルアミノ、トリチルアミノ、ナフチルメチルアミノ、ジベンジルアミノ等が挙げられる。
【００８１】
「非芳香族炭素環アルキルアミノ」とは、上記「非芳香族炭素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、シクロへキシルメチルアミノ等が挙げられる。
【００８２】
「芳香族複素環アルキルアミノ」とは、上記「芳香族複素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルメチルアミノ、フラニルメチルアミノ、イミダゾリルメチルアミノ、インドリルメチルアミノ、ベンゾチオフェニルメチルアミノ、オキサゾリルメチルアミノ、イソキサゾリルメチルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、イソチアゾリルメチルアミノ、ピラゾリルメチルアミノ、イソピラゾリルメチルアミノ、ピロリジニルメチルアミノ、ベンズオキサゾリルメチルアミノ等が挙げられる。
【００８３】
「非芳香族複素環アルキルアミノ」とは、上記「非芳香族複素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルアミノ、モルホリニルエチルアミノ、ピペリジニルメチルアミノ、ピペラジニルメチルアミノ等が挙げられる。
【００８４】
「芳香族炭素環オキシ」、「芳香族炭素環アミノ」、「芳香族炭素環カルボニル」、「芳香族炭素環オキシカルボニル」、「芳香族炭素環スルファニル」、「芳香族炭素環スルホニル」、「芳香族炭素環カルボニルアミノ」、「芳香族炭素環カルバモイル」、「芳香族炭素環ウレイド」、および「芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ」の「芳香族炭素環」部分も、上記「芳香族炭素環」と同様である。
「芳香族炭素環オキシ」とは、「芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
「芳香族炭素環アミノ」とは、「芳香族炭素環」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルアミノ、ナフチルアミノ等が挙げられる。
芳香族炭素環アミノのアミノ部分は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で１以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
「芳香族炭素環カルボニル」とは、「芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環スルファニル」とは、「芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルスルファニル、ナフチルスルファニル等が挙げられる。
【００８５】
「芳香族炭素環スルホニル」とは、「芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環カルボニルアミノ」とは、上記「芳香族炭素環カルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
芳香族炭素環カルボニルアミノのアミノ部分は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で１以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
「芳香族炭素環カルバモイル」とは、上記「芳香族炭素環」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル等が挙げられる。
芳香族炭素環カルバモイルにおけるカルバモイル基の窒素原子は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で１以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
【００８６】
「芳香族炭素環ウレイド」とは、上記「芳香族炭素環」がウレイド基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルウレイド、ナフチルウレイド等が挙げられる。
芳香族炭素環ウレイドにおけるウレイド基の窒素原子は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で１以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
「芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ」とは、上記「芳香族炭素環オキシカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルオキシカルボニルアミノ、ナフチルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
芳香族炭素環オキシカルボニルアミノのアミノ部分は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で１以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
【００８７】
「非芳香族炭素環オキシ」、「非芳香族炭素環カルボニル」、「非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「非芳香族炭素環スルファニル」、「非芳香族炭素環スルホニル」、「非芳香族炭素環カルボニルアミノ」、「非芳香族炭素環カルバモイル」、「非芳香族炭素環ウレイド」、および「非芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ」の「非芳香族炭素環」部分も、上記「非芳香族炭素環」と同様である。
「非芳香族炭素環オキシ」とは、「非芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロへキセニルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環アミノ」とは、「非芳香族炭素環」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロへキセニルアミノ等が挙げられる。
非芳香族炭素環アミノのアミノ部分は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で１以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
「非芳香族炭素環カルボニル」とは、「非芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロへキセニルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロへキセニルオキシカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルファニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、シクロヘキセニルスルファニル等が挙げられる。
【００８８】
「非芳香族炭素環スルホニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘキセニルスルホニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環カルボニルアミノ」とは、上記「非芳香族炭素環カルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロへキセニルカルボニルアミノ等が挙げられる。
非芳香族炭素環カルボニルアミノのアミノ部分は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で１以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
「非芳香族炭素環カルバモイル」とは、上記「非芳香族炭素環」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、シクロへキセニルカルバモイル等が挙げられる。
非芳香族炭素環カルバモイルにおけるカルバモイル基の窒素原子は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で１以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
【００８９】
「非芳香族炭素環ウレイド」とは、上記「非芳香族炭素環」がウレイド基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルウレイド、シクロヘキシルウレイド、シクロへキセニルウレイド等が挙げられる。
非芳香族炭素環ウレイドにおけるウレイド基の窒素原子は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で１以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
「非芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ」とは、上記「非芳香族炭素環オキシカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシカルボニルアミノ、シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ、シクロへキセニルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
非芳香族炭素環オキシカルボニルアミノのアミノ部分は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で１以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
【００９０】
「芳香族複素環オキシ」、「芳香族複素環カルボニル」、「芳香族複素環オキシカルボニル」、「芳香族複素環スルファニル」、「芳香族複素環スルホニル」、「芳香族複素環カルボニルアミノ」、「芳香族複素環カルバモイル」、「芳香族複素環ウレイド」、および「芳香族複素環オキシカルボニルアミノ」の「芳香族複素環」部分も、上記「芳香族複素環」と同様である。
「芳香族複素環オキシ」とは、「芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシ、オキサゾリルオキシ等が挙げられる。
「芳香族複素環アミノ」とは、「芳香族複素環」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルアミノ、オキサゾリルアミノ等が挙げられる。
芳香族複素環アミノのアミノ部分は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で１以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
「芳香族複素環カルボニル」とは、「芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルカルボニル、オキサゾリルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシカルボニル、オキサゾリルオキシカルボニル等が挙げられる。
「芳香族複素環スルファニル」とは、「芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルスルファニル、オキサゾリルスルファニル等が挙げられる。
【００９１】
「芳香族複素環スルホニル」とは、「芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルスルホニル、オキサゾリルスルホニル等が挙げられる。
「芳香族複素環カルボニルアミノ」とは、上記「芳香族複素環カルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ等が挙げられる。
芳香族複素環カルボニルアミノのアミノ部分は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で１以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
「芳香族複素環カルバモイル」とは、上記「芳香族複素環」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルカルバモイル、オキサゾリルカルバモイル等が挙げられる。
芳香族複素環カルバモイルにおけるカルバモイル基の窒素原子は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で１以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
【００９２】
「芳香族複素環ウレイド」とは、上記「芳香族複素環」がウレイド基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルウレイド、オキサゾリルウレイド等が挙げられる。
芳香族複素環ウレイドにおけるウレイド基の窒素原子は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で１以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
「芳香族複素環オキシカルボニルアミノ」とは、上記「芳香族複素環オキシカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルオキシカルボニルアミノ、オキサゾリルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
芳香族複素環オキシカルボニルアミノのアミノ部分は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で１以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
【００９３】
「非芳香族複素環オキシ」、「非芳香族複素環カルボニル」、「非芳香族複素環オキシカルボニル」、「非芳香族複素環スルファニル」、「非芳香族複素環スルホニル」、「非芳香族複素環カルボニルアミノ」、「非芳香族複素環カルバモイル」、「非芳香族複素環ウレイド」、および「非芳香族複素環オキシカルボニルアミノ」の「非芳香族複素環」部分も、上記「非芳香族複素環」と同様である。
「非芳香族複素環オキシ」とは、「非芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルボニル」とは、「非芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環アミノ」とは、「非芳香族複素環」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルアミノ、テトラヒドロフリルアミノ等が挙げられる。
非芳香族複素環アミノのアミノ部分は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で１以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
「非芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルファニル」とは、「非芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルスルファニル、テトラヒドロフリルスルファニル等が挙げられる。
【００９４】
「非芳香族複素環スルホニル」とは、「非芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロフリルスルホニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルボニルアミノ」とは、上記「非芳香族複素環カルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ等が挙げられる。
非芳香族複素環カルボニルアミノのアミノ部分は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で１以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
「非芳香族複素環カルバモイル」とは、上記「非芳香族複素環」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルカルバモイル、テトラヒドロフリルカルバモイル等が挙げられる。
非芳香族複素環カルバモイルにおけるカルバモイル基の窒素原子は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で１以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
【００９５】
「非芳香族複素環ウレイド」とは、上記「非芳香族複素環」がウレイド基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルウレイド、テトラヒドロフリルウレイド等が挙げられる。
非芳香族複素環ウレイドにおけるウレイド基の窒素原子は、アルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で１以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
「非芳香族複素環オキシカルボニルアミノ」とは、上記「非芳香族複素環オキシカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
非芳香族複素環オキシカルボニルアミノのアミノ部分は、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で１以上置換されたアルキルでさらに置換されていてもよい。
【００９６】
Ａ環における、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環」；
Ｒ１における、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」の環上の置換基；
Ｒ２およびＲ３における、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイル」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環ウレイド」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環ウレイド」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環ウレイド」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環ウレイド」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニルアミノ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルアミノ；
の環上の置換基としては、置換基群Ａが挙げられる。環上の任意の位置の原子が置換基群Ａから選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基群Ａ；ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ニトロ、ウレイド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環アミノ、非芳香族炭素環アミノ、芳香族複素環アミノ、非芳香族複素環アミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、芳香族炭素環スルホニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、非芳香族複素環スルホニル、芳香族炭素環カルボニルアミノ、非芳香族炭素環カルボニルアミノ、芳香族複素環カルボニルアミノ、非芳香族複素環カルボニルアミノ、芳香族炭素環カルバモイル、非芳香族炭素環カルバモイル、芳香族複素環カルバモイル、および非芳香族複素環カルバモイル。
【００９７】
置換基群Ａにおいて、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、およびジアルキルスルファモイルは、任意の位置の炭素原子が置換基群ａ１から選択される１以上の基によりさらに置換されていてもよい。
置換基群ａ１；ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ニトロ、ウレイド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、および非芳香族複素環式基。
置換基群ａ１としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、シアノ、ウレイド、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、および非芳香族複素環式基が挙げられる。
置換基群ａ１としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、シアノ、ウレイド、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、および非芳香族複素環式基が挙げられる。
置換基群ａ１としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、シアノ、およびウレイドが挙げられる。
【００９８】
置換基群Ａおよび置換基群ａ１において、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環アミノ、非芳香族炭素環アミノ、芳香族複素環アミノ、非芳香族複素環アミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、芳香族炭素環スルホニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、非芳香族複素環スルホニル、芳香族炭素環カルボニルアミノ、非芳香族炭素環カルボニルアミノ、芳香族複素環カルボニルアミノ、非芳香族複素環カルボニルアミノ、芳香族炭素環カルバモイル、非芳香族炭素環カルバモイル、芳香族複素環カルバモイル、および非芳香族複素環カルバモイルは、環上の任意の位置の原子が置換基群ａ２から選択される１以上の基によりさらに置換されていてもよい。
置換基群ａ２；ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ニトロ、ウレイド、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、およびアルキルオキシアルキル。
置換基群ａ２としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、シアノ、ウレイド、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、およびハロアルキルオキシが挙げられる。
置換基群ａ２としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、およびハロアルキルオキシが挙げられる。
【００９９】
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４c、および置換基群α３〜α６における、「置換若しくは非置換のアルキル」、「置換若しくは非置換のアルケニル」、「置換若しくは非置換のアルキニル」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ」、「置換若しくは非置換のジアルキルアミノ」、「置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル」、「置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル」、「置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル」、「置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル」、および「置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル」の置換基としては、置換基群ａ１が挙げられる。任意の位置の炭素原子が置換基群ａ１から選択される１以上の基と結合していてもよい。
【０１００】
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４c、および置換基群α３〜α６における、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイル」の環上の置換基としては、置換基群ａ２が挙げられる。環上の任意の位置の原子が置換基群ａ２から選択される１以上の基と結合していてもよい。
【０１０１】
Ａ環、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４c、および置換基群α３〜α６において、置換基群ａ１としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、および非芳香族複素環式基が挙げられる。
Ａ環、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４c、および置換基群α３〜α６において、置換基群ａ１としては、例えば、ハロゲンが挙げられる。
Ａ環、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４c、および置換基群α３〜α６において、置換基群ａ２としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、およびハロアルキルオキシが挙げられる。
【０１０２】
Ｒ１における、「置換若しくは非置換のアルキル」、「置換若しくは非置換のアルケニル」、および「置換若しくは非置換のアルキニル」の置換基としては、置換基群Ｂが挙げられる。任意の位置の炭素原子が置換基群Ｂから選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基群Ｂ；ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ニトロ、ウレイド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環アミノ、非芳香族炭素環アミノ、芳香族複素環アミノ、非芳香族複素環アミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、芳香族炭素環スルホニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、芳香族炭素環カルボニルアミノ、非芳香族炭素環カルボニルアミノ、芳香族複素環カルボニルアミノ、非芳香族複素環カルボニルアミノ、芳香族炭素環カルバモイル、非芳香族炭素環カルバモイル、芳香族複素環カルバモイル、非芳香族複素環カルバモイル。
【０１０３】
置換基群Ｂにおいて、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、およびジアルキルスルファモイルは、任意の位置の炭素原子が置換基群ｂ１から選択される１以上の基によりさらに置換されていてもよい。
置換基群ｂ１；ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ニトロ、ウレイド、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、および非芳香族複素環式基。
置換基群ｂ１としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、シアノ、およびウレイドが挙げられる。
置換基群ｂ１において、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、および非芳香族複素環式基は、環上の任意の位置の原子が置換基群ａ２から選択される１以上の基によりさらに置換されていてもよい。
【０１０４】
置換基群Ｂにおいて、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環アミノ、非芳香族炭素環アミノ、芳香族複素環アミノ、非芳香族複素環アミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、芳香族炭素環スルホニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、非芳香族複素環スルホニル、芳香族炭素環カルボニルアミノ、非芳香族炭素環カルボニルアミノ、芳香族複素環カルボニルアミノ、非芳香族複素環カルボニルアミノ、芳香族炭素環カルバモイル、非芳香族炭素環カルバモイル、芳香族複素環カルバモイル、および非芳香族複素環カルバモイルは、環上の任意の位置の原子が置換基群ｂ２から選択される１以上の基によりさらに置換されていてもよい。
置換基群ｂ２；ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ニトロ、ウレイド、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、アルキルウレイド、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アミノ、非芳香族炭素環アミノ、芳香族複素環アミノ、非芳香族複素環アミノ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、芳香族炭素環スルホニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、非芳香族複素環スルホニル、芳香族炭素環カルボニルアミノ、非芳香族炭素環カルボニルアミノ、芳香族複素環カルボニルアミノ、非芳香族複素環カルボニルアミノ、芳香族炭素環カルバモイル、非芳香族炭素環カルバモイル、芳香族複素環カルバモイル、非芳香族複素環カルバモイル、芳香族炭素環スルホニルアルキル、非芳香族炭素環スルホニルアルキル、芳香族複素環スルホニルアルキル、および非芳香族複素環スルホニルアルキル。
置換基群ｂ２としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、シアノ、ウレイド、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルキルウレイド、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環スルホニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、非芳香族複素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニルアルキル、非芳香族炭素環スルホニルアルキル、芳香族複素環スルホニルアルキル、および非芳香族複素環スルホニルアルキルが挙げられる。
置換基群ｂ２としては、例えば、ハロゲン、カルバモイル、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルウレイド、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環スルホニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、非芳香族複素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニルアルキル、非芳香族炭素環スルホニルアルキル、芳香族複素環スルホニルアルキル、および非芳香族複素環スルホニルアルキルが挙げられる。
置換基群ｂ２としては、例えば、ハロゲン、カルバモイル、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルウレイド、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族複素環スルホニル、および芳香族炭素環スルホニルアルキルが挙げられる。
置換基群ｂ２としては、例えば、ハロゲン、カルバモイル、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルスルホニル、およびアルキルウレイドが挙げられる。
置換基群ｂ２としては、例えば、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、およびハロアルキルオキシが挙げられる。
【０１０５】
置換基群ｂ２において、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アミノ、非芳香族炭素環アミノ、芳香族複素環アミノ、非芳香族複素環アミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、芳香族炭素環スルホニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、非芳香族複素環スルホニル、芳香族炭素環カルボニルアミノ、非芳香族炭素環カルボニルアミノ、芳香族複素環カルボニルアミノ、非芳香族複素環カルボニルアミノ、芳香族炭素環カルバモイル、非芳香族炭素環カルバモイル、芳香族複素環カルバモイル、非芳香族複素環カルバモイル、芳香族炭素環スルホニルアルキル、非芳香族炭素環スルホニルアルキル、芳香族複素環スルホニルアルキル、および非芳香族複素環スルホニルアルキルは、環上の任意の位置の原子が置換基群ｂ３から選択される１以上の基によりさらに置換されていてもよい。
置換基群ｂ３；ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、シアノ、ウレイド、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、およびハロアルキルオキシ。
置換基群ｂ３としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、およびハロアルキルオキシが挙げられる。
置換基群ｂ３としては、例えば、ハロゲン、アルキル、およびアルキルオキシが挙げられる。
【０１０６】
置換基群α１における、「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシ」、および「置換若しくは非置換のアルキニルオキシ」の置換基としては、置換基群ｂ１が挙げられる。任意の位置の炭素原子が置換基群ｂ１から選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基群α１およびα２における、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基オキシ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基オキシ」の置換基としては、置換基群ｂ２が挙げられる。任意の位置の炭素原子が置換基群ｂ２から選択される１以上の基と結合していてもよい。
Ｒ１ａにおける、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」、または「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」；の置換基としては、置換基群ｂ２が挙げられる。任意の位置の炭素原子が置換基群ａ１から選択される１以上の基と結合していてもよい。
【０１０７】
Ｒ２およびＲ３における、「置換若しくは非置換のアルキル」、「置換若しくは非置換のアルケニル」、「置換若しくは非置換のアルキニル」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニル」、「置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ」、「置換若しくは非置換のジアルキルアミノ」、「置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル」、「置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル」、「置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル」、「置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル」、「置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルウレイド」、「置換若しくは非置換のアルケニルウレイド」、「置換若しくは非置換のアルキニルウレイド」、および「置換若しくは非置換のアルキルスルホニル」の置換基としては、置換基群Ｃが挙げられる。任意の位置の炭素原子が置換基群Ｃから選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基群Ｃ；ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ニトロ、ウレイド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、および非芳香族複素環スルホニル。
置換基群Ｃとしては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、および非芳香族複素環式基が挙げられる。
置換基群Ｃとしては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、および非芳香族複素環式基が挙げられる。
置換基群Ｃとしては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、および芳香族炭素環式基が挙げられる。
【０１０８】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂにおける、「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、置換基群Ｄが挙げられる。任意の位置の炭素原子が置換基群Ｈから選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基群Ｄ；ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、およびアルキルオキシ。
置換基群Ｄとしては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、またはアルキルオキシが挙げられる。
置換基群Ｄとしては、例えば、ヒドロキシ、またはアルキルオキシが挙げられる。
Ｒ５ａおよびＲ５ｂにおける、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環の置換基」の環上の置換基としては、置換基群Ｉが挙げられる。環上の任意の位置の原子が置換基群Ｉから選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基群Ｅ；ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、およびハロアルキルオキシ。
置換基群Ｅとしては、例えば、ハロゲン、アルキル、およびアルキルオキシが挙げられる。
置換基群Ｅとしては、例えば、ハロゲンが挙げられる。
【０１０９】
また、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」は「オキソ」で置換されていてもよい。この場合、「オキソ」は、以下のように炭素原子上の２個の水素原子が酸素原子で置換されている基を意味する。
【化２７】
2015099107.tif 000029
【０１１０】
上記、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環ウレイド」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環ウレイド」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」の非芳香族炭素環、および非芳香族複素環部分も上記と同様に「オキソ」で置換されていてもよい。
【０１１１】
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩において、
【化２８】
2015099107.tif 000030
とは、Ａ環と、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３を包含する環とが結合するＡ環上原子が炭素原子であることを意味する。Ａ’環においても、Ａ’環と、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３を包含する環とが結合するＡ’環上原子が炭素原子であることを意味する。Ａ’’環においても、Ａ’’環と、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３を包含する環とが結合するＡ’’環上原子が炭素原子であることを意味する。
【０１１２】
本発明の具体的実施形態を、以下に例示する。
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩において、（ＩＡ）〜（ＩＥ）で示される態様は以下のとおりである。
【０１１３】
（ＩＡ）
（ＩＡ−１）
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）または式（Ｉｅ）：
【化２９】
2015099107.tif 000031
（式中、各記号は前記（１）と同意義である）
で示される、上記（１）または（１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＡ−２）
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）または式（Ｉｄ）で示される、上記（１）または（１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＡ−３）
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）または式（Ｉｅ）で示される、上記（１）または（１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＡ−４）
式（Ｉａ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）または式（Ｉｅ）で示される、上記（１）または（１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＡ−５）
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）で示される、上記（１）または（１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＡ−６）
式（Ｉａ）、式（Ｉｃ）または式（Ｉｄ）で示される、上記（１）または（１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＡ−７）
式（Ｉａ）、式（Ｉｃ）または式（Ｉｅ）で示される、上記（１）または（１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１１４】
（ＩＡ−８）
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で示される、上記（１）または（１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＡ−９）
式（Ｉａ）または式（Ｉｃ）で示される、上記（１）または（１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＡ−１０）
式（Ｉａ）で示される、上記（１）または（１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＡ−１１）
式（Ｉｂ）で示される、上記（１）または（１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＡ−１２）
式（Ｉｃ）で示される、上記（１）または（１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＡ−１３）
式（Ｉｄ）で示される、上記（１）または（１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＡ−１４）
式（Ｉｅ）で示される、上記（１）または（１’）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１１５】
（ＩＢ）
（ＩＢ−１）
式（Ｉ）または上記（ＩＡ）で示される化合物において、
Ｒ１が、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＢ−２）
式（Ｉ）または上記（ＩＡ）で示される化合物において、
Ｒ１が、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＢ−３）
式（Ｉ）または上記（ＩＡ）で示される化合物において、
Ｒ１が、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、または置換若しくは非置換のアルキニルである化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＢ−４）
式（Ｉ）または上記（ＩＡ）で示される化合物において、
Ｒ１が、置換されたアルキルである化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１１６】
（ＩＢ−５）
式（Ｉ）または上記（ＩＡ）で示される化合物において、
Ｒ１が、非置換のアルキル、置換基群α１（置換基群α１：シアノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基オキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基オキシ）から選ばれる置換基で１以上置換されたアルキル、
非置換のアルケニル、置換基群α１から選ばれる置換基で１以上置換されたアルケニル、
非置換のアルキニル、または置換基群α１から選ばれる置換基で１以上置換されたアルキニルである化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＢ−６）
式（Ｉ）または上記（ＩＡ）で示される化合物において、
Ｒ１が、置換基群α１から選ばれる置換基で１以上置換されたアルキルである化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＢ−７）
式（Ｉ）または上記（ＩＡ）で示される化合物において、
Ｒ１が、非置換のアルキル、置換基群α２（置換基群α２：シアノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基）から選ばれる置換基で１以上置換されたアルキル、
非置換のアルケニル、置換基群α２から選ばれる置換基で１以上置換されたアルケニル、
非置換のアルキニル、または置換基群α２から選ばれる置換基で１以上置換されたアルキニルである化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＢ−８）
式（Ｉ）または上記（ＩＡ）で示される化合物において、
Ｒ１が、置換基群α２から選ばれる置換基で１以上置換されたアルキルである化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１１７】
（ＩＢ−９）
式（Ｉ）または上記（ＩＡ）で示される化合物において、
Ｒ１が、−（Ｃ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ））ｍ−Ｒ１ａで示される基であり；
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、前記（１０）と同意義である）化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＢ−１０）
上記（ＩＢ−９）で示される化合物において、
Ｒ５ａが、それぞれ独立して水素、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ５ｂが、それぞれ独立して水素、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキルである化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＢ−１１）
上記（ＩＢ−９）で示される化合物において、
Ｒ５ａが、それぞれ独立して水素、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で１以上置換されたアルキルであり、
Ｒ５ｂが、それぞれ独立して水素、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で１以上置換されたアルキルである化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＢ−１２）
上記（ＩＢ−９）で示される化合物において、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、水素である化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１１８】
（ＩＢ−１３）
上記（ＩＢ−９）〜（ＩＢ−１２）で示される化合物において、
ｍが、１〜４の整数である化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＢ−１４）
上記（ＩＢ−９）〜（ＩＢ−１２）で示される化合物において、
ｍが、１または２である化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＢ−１５）
上記（ＩＢ−９）〜（ＩＢ−１２）で示される化合物において、
ｍが、１である化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＢ−１６）
上記（ＩＢ−９）〜（ＩＢ−１５）で示される化合物において、
Ｒ１ａが、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＢ−１７）
上記（ＩＢ−８）〜（ＩＢ−１５）で示される化合物において、
Ｒ１ａが、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基である化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１１９】
（ＩＣ）
（ＩＣ−１）
式（Ｉ）、上記（ＩＡ）または（ＩＢ）で示される化合物において、
Ａ環が、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環である化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＣ−２）
式（Ｉ）、上記（ＩＡ）または（ＩＢ）で示される化合物において、
Ａ環が、置換若しくは非置換の６員の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の６員の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の６員の芳香族複素環、または置換若しくは非置換の６員の非芳香族複素環である化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＣ−３）
式（Ｉ）、上記（ＩＡ）または（ＩＢ）で示される化合物において、
Ａ環が、置換された芳香族炭素環である化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＣ−４）
式（Ｉ）、上記（ＩＡ）または（ＩＢ）で示される化合物において、
Ａ環が、置換されたベンゼン環である化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１２０】
（ＩＣ−５）
式（Ｉ）、上記（ＩＡ）または（ＩＢ）で示される化合物において、
Ａ環が、非置換の芳香族炭素環、置換基群α３（置換基群α３：ハロゲン、アミノ、カルバモイル、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ）から選ばれる置換基で１以上置換された芳香族炭素環、
非置換の非芳香族炭素環、置換基群α３から選ばれる置換基で１以上置換された非芳香族炭素環、
非置換の芳香族複素環、置換基群α３から選ばれる置換基で１以上置換された芳香族複素環、
非置換の非芳香族複素環、または置換基群α３から選ばれる置換基で１以上置換された非芳香族複素環である化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＣ−６）
式（Ｉ）、上記（ＩＡ）または（ＩＢ）で示される化合物において、
Ａ環が、置換基群α３から選ばれる置換基で１以上置換された芳香族炭素環である化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１２１】
（ＩＣ−７）
式（Ｉ）、上記（ＩＡ）または（ＩＢ）で示される化合物において、
Ａ環が、非置換の芳香族炭素環、置換基群α４（置換基群α４：ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基）から選ばれる置換基で１以上置換された芳香族炭素環、
非置換の非芳香族炭素環、置換基群α４から選ばれる置換基で１以上置換された非芳香族炭素環、
非置換の芳香族複素環、置換基群α４から選ばれる置換基で１以上置換された芳香族複素環、
非置換の非芳香族複素環、または置換基群α４から選ばれる置換基で１以上置換された非芳香族複素環である化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＣ−８）
式（Ｉ）、上記（ＩＡ）または（ＩＢ）で示される化合物において、
Ａ環が、置換基群α４から選ばれる置換基で１以上置換された芳香族炭素環である化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１２２】
（ＩＣ−９）
式（Ｉ）、上記（ＩＡ）または（ＩＢ）で示される化合物において、
Ａ環が、非置換の芳香族炭素環、置換基群α５（置換基群α５：ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、または置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基）から選ばれる置換基で１以上置換された芳香族炭素環、
非置換の非芳香族炭素環、置換基群α５から選ばれる置換基で１以上置換された非芳香族炭素環、
非置換の芳香族複素環、置換基群α５から選ばれる置換基で１以上置換された芳香族複素環、
非置換の非芳香族複素環、または置換基群α５から選ばれる置換基で１以上置換された非芳香族複素環である化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＣ−１０）
式（Ｉ）、上記（ＩＡ）または（ＩＢ）で示される化合物において、
Ａ環が、置換基群α５から選ばれる置換基で１以上置換された芳香族炭素環である化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１２３】
（ＩＣ−１１）
式（Ｉ）、上記（ＩＡ）または（ＩＢ）で示される化合物において、
Ａ環が、非置換の芳香族炭素環、置換基群α６（置換基群α６：ハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキル）から選ばれる置換基で１以上置換された芳香族炭素環、
非置換の非芳香族炭素環、置換基群α６から選ばれる置換基で１以上置換された非芳香族炭素環、
非置換の芳香族複素環、置換基群α６から選ばれる置換基で１以上置換された芳香族複素環、
非置換の非芳香族複素環、または置換基群α６から選ばれる置換基で１以上置換された非芳香族複素環である化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＣ−１２）
式（Ｉ）、上記（ＩＡ）または（ＩＢ）で示される化合物において、
Ａ環が、置換基群α６から選ばれる置換基で１以上置換された芳香族炭素環である化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１２４】
（ＩＣ−１３）
式（Ｉ）、上記（ＩＡ）または（ＩＢ）で示される化合物において、
【化３０】
2015099107.tif 000032
（式中、Ａ’環、Ｒ４およびｎは、前記（３）と同意義である）である化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＣ−１４）
上記（ＩＣ−１３）で示される化合物において、
Ｒ４が、それぞれ独立して、置換基群α３から選ばれる置換基である化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＣ−１５）
上記（ＩＣ−１３）で示される化合物において、
Ｒ４が、それぞれ独立して、置換基群α４から選ばれる置換基である化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＣ−１６）
上記（ＩＣ−１３）で示される化合物において、
Ｒ４が、それぞれ独立して、置換基群α５から選ばれる置換基である化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＣ−１７）
上記（ＩＣ−１３）で示される化合物において、
Ｒ４が、それぞれ独立して、置換基群α６から選ばれる置換基である化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１２５】
（ＩＣ−１８）
上記（ＩＣ−１３）〜（ＩＣ−１７）で示される化合物において、
ｎが、１〜４の整数である化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＣ−１９）
上記（ＩＣ−１３）〜（ＩＣ−１７）で示される化合物において、
ｎが、２〜４の整数である化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＣ−２０）
上記（ＩＣ−１３）〜（ＩＣ−１７）で示される化合物において、
ｎが、２〜３の整数である化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＣ−２１）
上記（ＩＣ−１３）〜（ＩＣ−１７）で示される化合物において、
ｎが、０〜２の整数である化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＣ−２２）
上記（ＩＣ−１３）〜（ＩＣ−１７）で示される化合物において、
ｎが、１または２である化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＣ−２３）
上記（ＩＣ−１３）〜（ＩＣ−１７）で示される化合物において、
ｎが、２である化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１２６】
（ＩＣ−２４）
上記（ＩＣ−１３）〜（ＩＣ−２３）で示される化合物において、
Ａ’環が、６員の芳香族炭素環、６員の非芳香族炭素環、６員の芳香族複素環、または６員の非芳香族複素環である化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＣ−２５）
上記（ＩＣ−１３）〜（ＩＣ−２３）で示される化合物において、
Ａ’環が、芳香族炭素環である化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＣ−２６）
上記（ＩＣ−１３）〜（ＩＣ−２３）で示される化合物において、
Ａ’環が、ベンゼン環である化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１２７】
（ＩＣ−２７）
式（Ｉ）、上記（ＩＡ）または（ＩＢ）で示される化合物において、
【化３１】
2015099107.tif 000033
（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、前記（６）と同意義であり；Ａ’’環は、６員の芳香族炭素環、６員の非芳香族炭素環、６員の芳香族複素環、または６員の非芳香族複素環であり；Ｒ４ｄは、前記（３）におけるＲ４と同意義であり；ｐは、０〜２の整数）である化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＣ−２８）
式（Ｉ）、上記（ＩＡ）または（ＩＢ）で示される化合物において、
【化３２】
2015099107.tif 000034
（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、前記（６）と同意義であり；Ａ’’環、Ｒ４ｄおよびｐは、前記（ＩＣ−２７）と同意義である）である化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１２８】
（ＩＣ−２９）
式（Ｉ）、上記（ＩＡ）または（ＩＢ）で示される化合物において、
【化３３】
2015099107.tif 000035
（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、前記（６）と同意義であり；Ａ’ ’環は、前記（ＩＣ−２７）と同意義である）である化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＣ−３０）
式（Ｉ）、上記（ＩＡ）または（ＩＢ）で示される化合物において、
【化３４】
2015099107.tif 000036
（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、前記（６）と同意義であり；Ａ’ ’環は、前記（ＩＣ−２７）と同意義である）である化合物またはその製薬上許容される塩。）
【０１２９】
（ＩＣ−３１）
式（Ｉ）、上記（ＩＡ）または（ＩＢ）で示される化合物において、
【化３５】
2015099107.tif 000037
（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、前記（６）と同意義であり；Ｒ４ｄおよびｐは、前記（ＩＣ−２７）と同意義である）である化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＣ−３２）
式（Ｉ）、上記（ＩＡ）または（ＩＢ）で示される化合物において、
【化３６】
2015099107.tif 000038
（式中、Ｒ４ｂおよびＲ４cは、前記（６）と同意義であり；Ｒ４ｄおよびｐは、前記（ＩＣ−２７）と同意義である）である化合物またはその製薬上許容される塩。）
【０１３０】
（ＩＣ−３３）
式（Ｉ）、上記（ＩＡ）または（ＩＢ）で示される化合物において、
【化３７】
2015099107.tif 000039
（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、前記（６）と同意義である）である化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＣ−３４）
式（Ｉ）、上記（ＩＡ）または（ＩＢ）で示される化合物において、
【化３８】
2015099107.tif 000040
（式中、Ｒ４ｂおよびＲ４cは、前記（６）と同意義である）である化合物またはその製薬上許容される塩。）
【０１３１】
（ＩＣ−３５）
上記（ＩＣ−２７）〜（ＩＣ−３４）で示される化合物において、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４cが、それぞれ独立して、置換基群α３から選ばれる置換基である化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＣ−３６）
上記（ＩＣ−２７）〜（ＩＣ−３４）で示される化合物において、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４cが、それぞれ独立して、置換基群α４から選ばれる置換基である化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＣ−３７）
上記（ＩＣ−２７）〜（ＩＣ−３４）で示される化合物において、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４cが、それぞれ独立して、置換基群α５から選ばれる置換基である化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＣ−３８）
上記（ＩＣ−２７）〜（ＩＣ−３４）で示される化合物において、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４cが、それぞれ独立して、置換基群α６から選ばれる置換基である化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＣ−３９）
上記（ＩＣ−２７）〜（ＩＣ−３４）で示される化合物において、
Ｒ４ａが、ハロゲンであり、
Ｒ４ｂおよびＲ４cが、置換若しくは非置換のアルキルである化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１３２】
（ＩＣ−４０）
上記（ＩＣ−２７）〜（ＩＣ−３９）で示される化合物において、
ｐが、０または１である化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＣ−４１）
上記（ＩＣ−２７）〜（ＩＣ−３９）で示される化合物において、
ｐが、２である化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＣ−４２）
上記（ＩＣ−２７）〜（ＩＣ−３９）で示される化合物において、
ｐが、１である化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＣ−４３）
上記（ＩＣ−２７）〜（ＩＣ−３９）で示される化合物において、
ｐが、０である化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１３３】
（ＩＣ−４４）
上記（ＩＣ−２７）〜（ＩＣ−４３）で示される化合物において、
Ｒ４ｄが、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシである化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＣ−４５）
上記（ＩＣ−２７）〜（ＩＣ−４３）で示される化合物において、
Ｒ４ｄが、ハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルである化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＣ−４６）
上記（ＩＣ−２７）〜（ＩＣ−４３）で示される化合物において、
Ｒ４ｄが、ハロゲンまたは非置換のアルキルである化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＣ−４７）
上記（ＩＣ−２７）〜（ＩＣ−４３）で示される化合物において、
Ｒ４ｄが、ハロゲンである化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１３４】
（ＩＤ）
（ＩＤ−１）
式（Ｉ）または上記（ＩＡ）〜（ＩＣ）で示される化合物において、
Ｒ３が、ハロゲン、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ウレイド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルウレイド、置換若しくは非置換のアルケニルウレイド、置換若しくは非置換のアルキニルウレイド、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルバモイル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環ウレイド、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環ウレイド、置換若しくは非置換の芳香族複素環ウレイド、置換若しくは非置換の非芳香族複素環ウレイド、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニルアミノ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルアミノである化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＤ−２）
式（Ｉ）または上記（ＩＡ）〜（ＩＣ）で示される化合物において、
Ｒ３が、ハロゲン、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ウレイド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルウレイド、置換若しくは非置換のアルケニルウレイド、置換若しくは非置換のアルキニルウレイド、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルアミノ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノである化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１３５】
（ＩＤ−３）
式（Ｉ）または上記（ＩＡ）〜（ＩＣ）で示される化合物において、
Ｒ３が、ハロゲン、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ウレイド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノである、化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１３６】
（ＩＤ−４）
式（Ｉ）または上記（ＩＡ）〜（ＩＣ）で示される化合物において、
Ｒ３が、ハロゲン、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ウレイド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノである、化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１３７】
（ＩＤ−５）
式（Ｉ）または上記（ＩＡ）〜（ＩＣ）で示される化合物において、
Ｒ３が、ハロゲン、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ウレイド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシである、化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１３８】
（ＩＤ−６）
式（Ｉ）または上記（ＩＡ）〜（ＩＣ）で示される化合物において、
Ｒ３が、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシである、化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１３９】
（ＩＤ−７）
式（Ｉ）または上記（ＩＡ）〜（ＩＣ）で示される化合物において、
Ｒ３が、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシである、化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１４０】
（ＩＤ−８）
式（Ｉ）または上記（ＩＡ）〜（ＩＣ）で示される化合物において、
Ｒ３が、水素原子である、化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１４１】
（ＩＥ）
（ＩＥ−１）
式（Ｉ）または上記（ＩＡ）〜（ＩＤ）で示される化合物において、
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ウレイド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のモノアルキルアミノ、置換若しくは非置換のジアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルボニルアミノ、置換若しくは非置換のモノアルキルスルホニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のモノアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のジアルキルカルバモイル、置換若しくは非置換のモノアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換のジアルキルスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニルである化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＥ−２）
式（Ｉ）または上記（ＩＡ）〜（ＩＤ）で示される化合物において、
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ウレイド、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、または置換若しくは非置換のアルキニルオキシである化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１４２】
（ＩＥ−３）
式（Ｉ）または上記（ＩＡ）〜（ＩＤ）で示される化合物において、
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシである化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＥ−４）
式（Ｉ）または上記（ＩＡ）〜（ＩＤ）で示される化合物において、
Ｒ２が、水素原子、またはハロゲンである化合物またはその製薬上許容される塩。
（ＩＥ−５）
式（Ｉ）または上記（ＩＡ）〜（ＩＤ）で示される化合物において、
Ｒ２が、水素原子である化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１４３】
式（Ｉ）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。例えば、式（Ｉ）において、以下のような互変異性体を包含する。
【化３９】
2015099107.tif 000041
【０１４４】
式（Ｉ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
【０１４５】
式（Ｉ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ  ６  （１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【０１４６】
式（Ｉ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【０１４７】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
【０１４８】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
【０１４９】
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ３ＣＯＯ−、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ−、ｔｅｒｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ−、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＣＨ２ＦＳＯ３−、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３−、ｐ−ＣＨ３Ｏ−ＰｈＳＯ３−、ＰｈＳＯ３−、ｐ−ＣＨ３ＰｈＳＯ３−が挙げられる。
【０１５０】
（本発明の化合物の製造法）
本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。また、抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
本発明の化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。
【０１５１】
本発明化合物の一般的合成方法を以下に示す。これら合成に用いる出発物質および反応試薬はいずれも、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な化合物を用いて当分野で周知の方法にしたがって製造することができる。また、抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
本発明の化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。
下記すべての工程において、反応の障害となる置換基（例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等）を有する場合には、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  Theodora  W  Greene(John  Wiley  &  Sons)等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよい。
また、下記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。
【０１５２】
また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン付加物
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン
【０１５３】
本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。
［Ａ法］
【化４０】
2015099107.tif 000042
（式中、
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、または置換もしくは非置換のアルキルスルホニル等の脱離基であり、
ＰＧ１は、水酸基の適切な保護基であり、
ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立して水素、もしくは置換若しくは非置換のアルキルであるか、または一緒になって置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成し；
その他の記号は前記（１）と同意義である。）
（第１工程）
化合物（Ａ−Ｉ）に、塩基の存在下、化合物（Ａ−ＩＩ）を適当な溶媒中で反応させることにより、化合物（Ａ−ＩＩＩ）を得ることができる。
本反応において、化合物（Ａ−ＩＩ）は、化合物（Ａ−Ｉ）に対して１．０モル当量またはそれ以上、好ましくは１．０〜５．０モル当量使用することができる。
使用することができる塩基としては、例えば、金属水素化物（例、水素化ナトリウム、水素化リチウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど），金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど），金属アルキル（例，ブチルリチウムなど）などが挙げられ、化合物（Ａ−Ｉ）に対して１．０モル当量またはそれ以上、好ましくは１．０〜１．５モル当量使用することができる。
反応溶媒としては、アルコール類（例，ｔｅｒｔ−ブタノール，イソプロパノールなど），芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ，ＮＭＰおよびそれらの混合溶媒などが挙げられる。
反応温度としては、−２０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜３０℃が挙げられる。
反応時間としては、０．１時間〜８０時間、好ましくは１時間〜１６時間が挙げられる。
得られた所望の化合物（Ａ−ＩＩＩ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
（第２工程）
金属触媒および塩基存在下、化合物（Ａ−ＩＩＩ）とボロン酸またはボロン酸エステル（Ａ−ＩＶ）を適当な溶媒中で反応させることにより、化合物（Ａ−Ｖ）を得ることができる。
本反応において、ボロン酸またはボロン酸エステル（Ａ−ＩＶ）は、化合物（Ａ−ＩＩＩ）に対して１．０モル当量またはそれ以上、好ましくは１．０〜５．０モル当量使用することができる。
金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、［１、１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン付加物などが挙げられ、化合物（Ａ−ＩＩＩ）に対して、０．００１〜０．５モル当量用いることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、化合物（Ａ−ＩＩＩ）に対して、１．０〜１０．０モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、反応溶媒としては、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ＤＭＦ、ＤＭＡ，ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。
反応温度は２０〜２５０℃、場合によってはマイクロウェーブ照射下、好ましくは０〜２００℃である。
反応時間は、０．１〜４８時間、好ましくは０．５時間〜１２時間である。
得られた所望の化合物（Ａ−Ｖ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
（第３工程）
化合物（Ａ−Ｖ）に、酸またはルイス酸あるいは塩基存在下で、適当な溶媒中で脱保護することにより、化合物（Ａ−ＶＩ）を得ることができる。
酸としては、塩酸−酢酸エチル、塩酸−メタノール、塩酸−ジオキサン、臭化水素酸−酢酸、臭化水素酸、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。ルイス酸としては、ヨウ化トリメチルシリル、ＢＢｒ３、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３・（Ｅｔ２Ｏ）等が挙げられる。塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、テトラブチルアンモニウムフルオライド、フッ化水素−ピリジン等が挙げられ、化合物（Ａ−Ｖ）に対して０．０１モル当量またはそれ以上、好ましくは０．５〜１０．０モル当量使用することができる。
反応溶媒としては、アルコール類（例，メタノール、エタノール、イソプロパノールなど），芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、ＤＭＦ，ＤＭＳＯ，ＮＭＰ、アセトニトリル、ＤＭＡ、ピリジン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は０〜２００℃、場合によってはマイクロウェーブ照射下、好ましくは０〜１５０℃である。
反応時間は、０．１〜７２時間、好ましくは０．５時間〜１８時間である。
得られた所望の化合物（Ａ−ＶＩ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
（第４工程）
化合物（Ａ−ＶＩ）および化合物（Ａ−ＶＩＩ）を塩基存在下、適当な溶媒中で反応させることにより化合物（Ｉ）を得ることができる。
本反応において、化合物（Ａ−ＶＩＩ）は、化合物（Ａ−ＶＩ）に対して１．０モル当量またはそれ以上、好ましくは１．０〜５．０モル当量使用することができる。
塩基としては、例えば、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム，リン酸三カリウムなど）、金属水素化物（例、水素化ナトリウム、水素化リチウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど），金属アルキル（例，ブチルリチウムなど）、ピリジン、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ等などが挙げられ、化合物（Ａ−ＶＩ）に対して１．０モル当量またはそれ以上、好ましくは１．０〜５．０モル当量使用することができる。
反応溶媒としては、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ，ＮＭＰ、アセトニトリル、ピリジン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は０〜２００℃、場合によってはマイクロウェーブ照射下、好ましくは０〜１５０℃である。
反応時間は、０．１〜７２時間、好ましくは０．５時間〜１８時間である。
得られた所望の化合物（Ｉ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
【０１５４】
［Ｂ法］
【化４１】
2015099107.tif 000043
（式中、記号はＡ法と同意義である。）
（第１工程）
化合物（Ｂ−Ｉ）に、塩基性の水溶液を反応させることにより、化合物（Ｂ−ＩＩ）を得ることができる。
塩基としては、例えば、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム，水酸化リチウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）などが挙げられ、化合物（Ｂ−Ｉ）に対して１．０モル当量またはそれ以上、好ましくは１．０〜５．０モル当量使用することができる。
反応溶媒としては、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ，ＮＭＰ、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。
反応温度は、０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜２０℃である。
反応時間は、０．５時間〜４８時間、好ましくは１時間〜１６時間である。
得られた所望の化合物（Ｂ−ＩＩ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
（第２工程）
Ａ法第４工程に記載の合成方法に従って、化合物（Ｂ−ＩＩ）および化合物（Ｂ−ＩＩＩ）を反応させることにより、化合物（Ｂ−ＩＶ）を得ることができる。
得られた所望の化合物（Ｂ−ＩＶ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
（第３工程）
Ａ法第２工程に記載の合成方法に従って、化合物（Ｂ−ＩＶ）およびボロン酸またはボロン酸エステル（Ｂ−Ｖ）を反応させることにより、化合物（Ｉ）を得ることができる。
得られた所望の化合物（Ｉ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
【０１５５】
［Ｃ法］
【化４２】
2015099107.tif 000044
（式中、ＰＧ２は、水酸基の適切な保護基であり、
Ｇ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、または置換もしくは非置換のアルキルスルホニル等の脱離基であり、
Ｒ３１は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、その他の記号はＡ法と同意義である。）
（第１工程）
化合物（Ａ−Ｖ）の代わりに、Ａ法及びＢ法で得られた化合物（Ｃ−Ｉ）を用いて、Ａ法第３工程に記載の合成方法に従って、化合物（Ｃ−ＩＩ）を得ることができる。
（第２工程）
Ａ法第４工程に記載の合成方法に従って、化合物（Ｃ−ＩＩ）および化合物（Ｃ−ＩＩＩ）を反応させることにより、化合物（Ｃ−ＩＶ）を得ることができる。
得られた所望の化合物（Ｃ−ＩＶ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
【０１５６】
［Ｄ法］
【化４３】
2015099107.tif 000045
（式中の記号はＡ法と同意義である。）
Ａ法及びＢ法で得られた化合物（Ｄ−Ｉ）に、塩基性の水溶液を反応させることにより、化合物（Ｄ−ＩＩ）を得ることができる。
塩基としては、例えば、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム，水酸化リチウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）などが挙げられ、化合物（Ｄ−Ｉ）に対して１．０モル当量またはそれ以上、好ましくは１．０〜５．０モル当量使用することができる。
反応溶媒としては、アルコール類（例，メタノール，エタノール，イソプロパノールなど），芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ，ＮＭＰ、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は−１０〜２００℃、好ましくは０〜１２０℃である。
反応時間は、０．１〜７２時間、好ましくは０．５時間〜１８時間である。
得られた所望の化合物（Ｄ−ＩＩ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
【０１５７】
［Ｅ法］
【化４４】
2015099107.tif 000046
（式中、Ｗは、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、または置換もしくは非置換のアルキルスルホニル等の脱離基であるか、または保護された水酸基であり、
ＰＧ３は、アミノ基の適切な保護基であり、他の記号はＡ法と同意義である。）
（第１工程）
金属触媒および塩基存在下、化合物（Ｅ−Ｉ）と化合物（Ｅ−ＩＩ）を適当な溶媒中で反応させることにより、化合物（Ｅ−ＩＩＩ）を得ることができる。
本反応において、化合物（Ｅ−ＩＩ）は、化合物（Ｅ−Ｉ）に対して１．０モル当量またはそれ以上、好ましくは１．０〜３．０モル当量使用することができる。
金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、［１、１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン付加物などが挙げられ、化合物（Ｅ−Ｉ）に対して、０．０１モル当量またはそれ以上、好ましくは０．００１〜０．５モル当量使用することができる。
また、必要に応じて、上記パラジウム系触媒の中心元素であるパラジウム原子に配位し得る、リン配位子を触媒とともに用いることができる。このリン配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｍ−トリルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン、トリス（２，６−ジメトキシフェニル）ホスフィン、トリス［２−（ジフェニルホスフィノ）エチル］ホスフィン、ビス（２−メトキシフェニル）フェニルホスフィン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジフェニルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン、１，６−ビス（ジフェニルホスフィノ）ヘキサン、１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（２−ジフェニルホスフィノエチル）フェニルホスフィン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、４，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン等が挙げられ、本工程では、４，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン等が好ましい。リン配位子の使用量はパラジウム化合物に対して、０．５〜２．５モル当量、好ましくは１．０〜１．５モル当量とすることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、化合物（Ｅ−Ｉ）に対して、１．０〜３．０モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ＤＭＦ、ＤＭＡ，ＤＭＳＯ，ＮＭＰ、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。
反応温度は２０〜２５０℃、場合によってはマイクロウェーブ照射下、好ましくは２０〜２００℃である。
反応時間は、０．１〜４８時間、好ましくは０．５時間〜１２時間である。
得られた所望の化合物（Ｅ−ＩＩＩ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
（第２工程）
Ａ法第２工程に記載の合成方法に従って、化合物（Ｅ−ＩＩＩ）およびボロン酸またはボロン酸エステル（Ｅ−ＩＶ）を反応させることにより、化合物（Ｅ−Ｖ）を得ることができる。
得られた所望の化合物（Ｅ−Ｖ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
（第３工程）
化合物（Ｅ−Ｖ）に、酸またはルイス酸あるいは塩基存在下で適当な溶媒中で脱保護すること、または塩基性の水溶液を反応させることにより、化合物（Ｅ−ＶＩ）を得ることができる。
酸としては、塩酸−酢酸エチル、塩酸−メタノール、塩酸−ジオキサン、臭化水素酸−酢酸、臭化水素酸、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。ルイス酸としては、ヨウ化トリメチルシリル、ＢＢｒ３、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３・（Ｅｔ２Ｏ）等が挙げられる。
塩基としては、例えば、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム，水酸化リチウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）、テトラブチルアンモニウムフルオライド、フッ化水素−ピリジンなどが挙げられ、化合物（Ｅ−Ｖ）に対して０．０１モル当量またはそれ以上、好ましくは０．５〜１０．０モル当量使用することができる。
反応溶媒としては、アルコール類（例，メタノール、エタノール、イソプロパノールなど），芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ，ＮＭＰ、ＤＭＡ，アセトニトリル、ピリジン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は−１０〜２００℃、場合によってはマイクロウェーブ照射下、好ましくは０〜１５０℃である。
反応時間は、０．１〜７２時間、好ましくは０．５時間〜１８時間である。
得られた所望の化合物（Ｅ−ＶＩ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
（第４工程）
Ａ法第４工程に記載の合成方法に従って、化合物（Ｅ−ＶＩ）および化合物（Ｅ−ＶＩＩ）を反応させることにより、化合物（Ｅ−ＶＩＩＩ）を得ることができる。
得られた所望の化合物（Ｅ−ＶＩＩＩ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
【０１５８】
［Ｆ法］
【化４５】
2015099107.tif 000047
（式中、Ｒ３２は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
その他の記号はＡ法及びＥ法と同意義である。）
（第１工程）
Ａ法第４工程に記載の合成方法に従って、Ｅ法により得られた化合物（Ｆ−Ｉ）および化合物（Ｆ−ＩＩ）を反応させることにより、化合物（Ｆ−ＩＩＩ）を得ることができる。
得られた所望の化合物（Ｆ−ＩＩＩ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
（第２工程）
化合物（Ｆ−ＩＩＩ）に、酸またはルイス酸を適当な溶媒中で反応させることにより、化合物（Ｆ−ＩＶ）を得ることができる。
使用することができる酸としては、塩酸−酢酸エチル、塩酸−メタノール、塩酸−ジオキサン、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。ルイス酸としては、ヨウ化トリメチルシリル、ＢＢｒ３、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３・（Ｅｔ２Ｏ）等が挙げられ、化合物（Ｆ−ＩＩＩ）に対して１．０モル当量またはそれ以上、好ましくは１．０〜１０．０モル当量使用することができる．
反応溶媒としては、アルコール類（例，メタノール，エタノール，イソプロパノールなど），芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ，ＮＭＰ、ＤＭＡ、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。
反応温度は−１０〜６０℃、好ましくは０〜２０℃である。
反応時間は、０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間である。
得られた所望の化合物（Ｆ−ＩＶ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）または塩形成により精製することができる。
【０１５９】
［Ｇ法］
【化４６】
2015099107.tif 000048
（式中、Ｒ３３は、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノカルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノカルボニルであり、
その他の記号はＡ法及びＥ法と同意義である。）
（第１工程）
Ｅ法により得られた化合物（Ｇ−Ｉ）に、酸またはルイス酸を適当な溶媒中で反応させることにより、化合物（Ｇ−ＩＩ）を得ることができる。
使用することができる酸としては、塩酸−酢酸エチル、塩酸−メタノール、塩酸−ジオキサン、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。ルイス酸としては、ヨウ化トリメチルシリル、ＢＢｒ３、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３・（Ｅｔ２Ｏ）等が挙げられ、化合物（Ｇ−Ｉ）に対して１．０モル当量またはそれ以上、好ましくは１．０〜１０．０モル当量使用することができる。
反応溶媒としては、アルコール類（例，メタノール，エタノール，イソプロパノールなど），芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ，ＮＭＰ、ＤＭＡ、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。
反応温度は−１０〜６０℃、好ましくは０〜２０℃である。
反応時間は、０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間である。
得られた所望の化合物（Ｇ−ＩＩ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）または塩形成により精製することができる。
（第２工程）
Ａ法第４工程に記載の合成方法に従って、化合物（Ｇ−ＩＩ）および化合物（Ｇ−ＩＩＩ）を反応させることにより、化合物（Ｇ−ＩＶ）を得ることができる。
反応時間は、０．１〜７２時間、好ましくは０．５時間〜１８時間である。
得られた所望の化合物（Ｇ−ＩＶ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
【０１６０】
［Ｈ法］
【化４７】
2015099107.tif 000049
（式中、Ｈａｌは、ハロゲンであり、その他の記号はＡ法と同意義である。）
Ａ法及びＢ法より得られた化合物（Ｈ−Ｉ）を適当な不活性溶媒中、必要により塩基の存在下、ハロゲン化試薬と反応させることにより化合物（Ｈ−ＩＩ）を得ることができる。
ハロゲン化試薬としては、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ
−ヨードスクシンイミド及び臭素等が挙げられ、１．０モル当量またはそれ以上、好ましくは１．０〜２．０モル当量使用することができる。
塩基としては、酢酸ナトリム等が挙げられ、１．０モル当量またはそれ以上、好ましくは１．０〜２．０モル当量使用することができる。
反応溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン）、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、アルコール類（例，メタノール，エタノール，イソプロパノールなど），ＤＭＦ、ＤＭＳＯ，ＮＭＰ、ＤＭＡ，アセトニトリル、酢酸等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は−１０〜１５０℃、好ましくは０〜６０℃である。
反応時間は、０．１〜７２時間、好ましくは０．５時間〜１８時間である。
得られた所望の化合物（Ｈ−ＩＩ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
【０１６１】
［Ｉ法］
【化４８】
2015099107.tif 000050
（式中、Ｒ３４は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノカルボニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノカルボニル
Ｒ３５は、水素、非置換のアルキル、または、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはアルキルオキシから選ばれる置換基で１以上置換されたアルキルであり、その他の記号はＡ法及びＨ法と同意義である。）
（第１工程）
金属触媒および塩基存在下、Ａ法、Ｂ法及びＨ法により得られた化合物（Ｉ−Ｉ）と化合物（Ｉ−ＩＩ）を適当な溶媒中で反応させることにより、化合物（Ｉ−ＩＩＩ）を得ることができる。
本反応において、化合物（Ｉ−ＩＩ）は、化合物（Ｉ−Ｉ）に対して１．０モル当量またはそれ以上、好ましくは１．０〜３．０モル当量使用することができる。
金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、［１、１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン付加物などが挙げられ、化合物（Ｉ−Ｉ）に対して、０．０１モル当量またはそれ以上、好ましくは０．００１〜０．５モル当量使用することができる。
また、必要に応じて、上記パラジウム系触媒の中心元素であるパラジウム原子に配位し得る、リン配位子を触媒とともに用いることができる。このリン配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｍ−トリルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン、トリス（２，６−ジメトキシフェニル）ホスフィン、トリス［２−（ジフェニルホスフィノ）エチル］ホスフィン、ビス（２−メトキシフェニル）フェニルホスフィン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジフェニルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン、１，６−ビス（ジフェニルホスフィノ）ヘキサン、１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（２−ジフェニルホスフィノエチル）フェニルホスフィン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（ＤＰＥＰｈｏｓ）、４，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン等が挙げられ、リン配位子の使用量はパラジウム化合物に対して、０．５〜２．５モル当量、好ましくは１．０〜１．５モル当量とすることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、化合物（Ｉ−Ｉ）に対して、１．０〜３．０モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰおよびそれらの混合溶媒などが挙げられる。
反応温度は２０〜２５０℃、場合によってはマイクロウェーブ照射下、好ましくは２０〜２００℃である。
反応時間は、０．１〜４８時間、好ましくは０．５時間〜１２時間である。
得られた所望の化合物（Ｉ−ＩＩＩ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
【０１６２】
［Ｊ法］
【化４９】
2015099107.tif 000051
(式中、Ｒ３は、前記（１）と同意義であり、Ｍ１はボロン酸、ボロン酸エステル、有機スズ、 亜鉛、亜鉛ハライド、マグネシウムハライド、有機ケイ素、リチウム等の金属置換基であり、その他の記号はＡ法と同意義である。)
金属触媒および塩基存在下、Ａ法、Ｂ法及びＨ法により得られた化合物（Ｊ−Ｉ）と化合物（Ｊ−ＩＩ）とを、常法に従いカップリング反応を行うことにより化合物（Ｊ−ＩＩＩ）を得ることができる。
本反応において、化合物（Ｊ−ＩＩ）の使用量は、化合物（Ｊ−Ｉ）に対して１．０〜４．０モル当量、好ましくは１．０〜２．０モル当量である。
金属触媒としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム錯体、ビス[トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン]パラジウム錯体、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム錯体、ビス（トリフルオロアセトキシ）パラジウム錯体に代表されるパラジウム触媒、ヨウ化銅に代表される銅触媒、ニッケルク口リド−１、２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン錯体に代表されるニッケル触媒、亜鉛試薬及び鉄キレート試薬等が挙げられ、化合物（Ｊ−Ｉ）に対して、０．０１モル当量またはそれ以上、好ましくは０．００１〜０．５モル当量使用することができる。
場合によっては、 トリフェニルホスフィン、トリ(ｔｅｒｔ−ブチル)ホスフィン、トリ-o-トルイルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン、ジフェニルホスフィノブタン等に代表されるリン配位子を加えて、クロスカップリング反応を行うことで達成される。
リン配位子の使用量は金属触媒に対して、０．５〜２．５モル当量、好ましくは１．０〜１．５モル当量とすることができる。
塩基としては、炭酸アルカリ金属(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等)、リン酸 アルカリ金属(リン酸カリウム等)、有機塩基(卜リエチルアミン、ジイソ 
プ口ピルエチルアミン等)、ハロゲン化アルカリ金属(塩化リチウム、フッ 化セシウム等)、水酸化アルカリ金属(水酸化ナトリウム等)、金属アルコ キシド(ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等) 等が挙げられ、化合物（Ｊ−Ｉ）に対して、１．０〜３．０モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、アルコール類（例，ｔｅｒｔ−ブタノール，イソプロパノールなど），芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ，水およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。
反応温度は２０〜２００℃、場合によってはマイクロウェーブ照射下、好ましくは６０〜１３０℃である。
反応時間は、０．５時間〜７２時間、好ましくは１時間〜１６時間である。
得られた所望の化合物（Ｊ−ＩＩＩ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
【０１６３】
［Ｃ法］に記載の化合物（Ｃ−ＩＩ）を合成するための別法として、［Ｋ法］を用いて合成することができる。
［Ｋ法］
【化５０】
2015099107.tif 000052
(式中、記号はＡ法と同意義である。)
Ａ法、Ｂ法及びＪ法により得られた化合物（Ｋ−Ｉ）にｍ−クロロ過安息香酸を加え、適当な溶媒中で反応させることにより化合物（Ｃ−ＩＩ）を得ることができる。
本反応において、ｍ−クロロ過安息香酸は、化合物（Ｋ−Ｉ）に対して１．０モル当量またはそれ以上、好ましくは１．０〜５．０モル当量使用することができる。
反応溶媒としては、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン）等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は０〜６０℃、好ましくは０〜３０℃である。
反応時間は、０．５〜７２時間、好ましくは１．０時間〜６時間である。
得られた所望の化合物（Ｃ−ＩＩ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
【０１６４】
［Ｌ法］
【化５１】
2015099107.tif 000053
（式中、ＰＧ２、Ｇ４は、Ｃ法と同意義であり；
Ｒ２１は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、その他の記号はＡ法と同意義である。）
（第１工程）
化合物（Ａ−Ｖ）の代わりに、Ａ法及びＢ法で得られた化合物（Ｌ−Ｉ）を用いて、Ａ法第３工程に記載の合成方法に従って、化合物（Ｌ−ＩＩ）を得ることができる。
得られた所望の化合物（Ｌ−ＩＩ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
（第２工程）
Ｃ法第２工程に記載の合成方法に従って、化合物（Ｌ−ＩＩ）および化合物（Ｌ−ＩＩＩ）を反応させることにより、化合物（Ｌ−ＩＶ）を得ることができる。
得られた所望の化合物（Ｌ−ＩＶ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
【０１６５】
［Ｍ法］
【化５２】
2015099107.tif 000054
（式中、Ｗは、Ｅ法と同意義であり、
Ｒ２２は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、
他の記号はＡ法と同意義である。）
（第１工程）
Ａ法第４工程に記載の合成方法に従って、化合物（Ｍ−Ｉ）および化合物（Ｍ−ＩＩ）を反応させることにより、化合物（Ｌ−ＩＶ）を得ることができる。
得られた所望の化合物（Ｍ−ＩＩＩ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
（第２工程）
Ａ法第２工程に記載の合成方法に従って、化合物（Ｍ−ＩＩＩ）およびボロン酸またはボロン酸エステル（Ｍ−ＩＶ）を反応させることにより、化合物（Ｍ−Ｖ）を得ることができる。
得られた所望の化合物（Ｍ−Ｖ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
（第３工程）
化合物（Ｅ−Ｖ）の代わりに、化合物（Ｍ−Ｖ）を用いて、Ｅ法第３工程に記載の合成方法に従って、化合物（Ｍ−ＶＩ）を得ることができる。
得られた所望の化合物（Ｍ−ＶＩ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
（第４工程）
Ｅ法第４工程に記載の合成方法に従って、化合物（Ｍ−ＶＩ）および化合物（Ｍ−ＶＩＩ）を反応させることにより、化合物（Ｍ−ＶＩＩＩ）を得ることができる。
得られた所望の化合物（Ｍ−ＶＩＩＩ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
【０１６６】
［Ａ法］に記載の化合物（Ａ−Ｉ）は、［Ｎ法］に記載の方法に従って合成することもできる。
［Ｎ法］
【化５３】
2015099107.tif 000055
（式中、Ｒ２は、上記（１）と同意義であり、その他の記号はＡ法、Ｅ法およびＪ法と同意義である。）
（第１工程）
Ｊ法第１工程に記載の合成方法に従って、化合物（Ｎ−Ｉ）および化合物（Ｎ−ＩＩ）を反応させることにより、化合物（Ｎ−ＩＩＩ）を得ることができる。
得られた所望の化合物（Ｎ−ＩＩＩ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
（第２工程）
化合物（Ｅ−Ｖ）の代わりに、化合物（Ｎ−ＩＩＩ）を用いて、Ｅ法第３工程に記載の合成方法に従って、化合物（Ｎ−ＩＶ）を得ることができる。
得られた所望の化合物（Ｎ−ＩＶ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
（第３工程）
不活性溶媒の存在下又は非存在下、化合物（Ｎ−ＩＶ）とハロゲン化剤を反応させることにより、化合物（Ｎ−ＩＶ）を得ることができる。
使用されるハロゲン化剤は、例えば、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、塩化チオニル、臭化チオニル、オギザリルクロリド、五塩化リン又は五臭化リンなどが挙げられ、化合物（Ｎ−ＩＶ）に対して１．０モル当量またはそれ以上、好ましくは１．０〜１０．０モル当量使用することができる。
又、本反応を効果的に行わせるために、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンのような有機アミン類を添加することもでき、化合物（Ｎ−ＩＶ）に対して０．１モル当量またはそれ以上、好ましくは０．１〜１０．０モル当量使用することができる。
反応溶媒としては、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ，ＮＭＰ、ＤＭＡ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は−１０〜１５０℃、場合によってはマイクロウェーブ照射下、好ましくは０〜１２０℃である。
反応時間は、０．５〜２４時間、好ましくは１．０時間〜６時間である。
得られた所望の化合物（Ｎ−ＩＶ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
【０１６７】
［Ｐ法］
【化５４】
2015099107.tif 000056
（式中、Ｈａｌは、ハロゲンであり、その他の記号はＡ法と同意義である。）
化合物（Ｈ−Ｉ）の代わりに、化合物（Ｐ−Ｉ）を用いて、Ｈ法に記載の合成方法に従って、化合物（Ｐ−ＩＩ）を得ることができる。
得られた所望の化合物（Ｐ−ＩＩ）は、要すれば常法（例、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により精製することができる。
【０１６８】
本発明に係る化合物は、Ｐ２Ｘ７受容体拮抗作用を有するため、Ｐ２Ｘ７受容体が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
Ｐ２Ｘ７受容体が関与する疾患としては、疼痛、中枢性疾患、免疫性疾患および炎症性疾患等が挙げられ、好ましくは疼痛が挙げられる（非特許文献７−８および特許文献１等）。
【０１６９】
疼痛としては、帯状疱疹痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、視床痛、癌性疼痛、術後痛、生理痛、陣痛、胸痛、腹痛、疝痛、腰背部痛、頭痛、偏頭痛、坐骨神経痛、筋肉痛、口腔顔面痛、歯痛、舌痛症、肩痛、侵害受容性疼痛、求心路遮断痛、心因性疼痛等； 
絞扼性神経障害、手根管症候群、糖尿病、ギランバレー症候群、筋筋膜痛症候群、線維筋痛症候群、複合性局所疼痛症候群、カウザルギー、ハンセン病、脊髄損傷、脳卒中、多発性硬化症、パーキンソン病、子宮内膜症、椎間板ヘルニア、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、変形性頚椎症、脊柱管狭窄症、胸郭出口症候群、腕神経叢引き抜き症候群、肩手症候群、むち打ち症、胆石症、膵炎（急性と慢性を含む）、膀胱炎（急性と間質性を含む）、尿道炎（急性と慢性を含む）、尿路結石症、前立腺炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、骨折、骨粗鬆症、痛風、馬尾症候群、強直性脊椎炎症、有痛性痙攣、ABC症候群、皮膚疾患、閉塞性動脈硬化症、バージャー病、レイノー現象、壊疽、顎関節症、身体表現性障害、身体化障害、うつ病等の疾患に伴った疼痛；
薬物療法に伴う痛み、放射線療法に伴う痛みが挙げられる。また、オピオイド薬の鎮痛耐性への効果が期待できる。
疼痛としては、好ましくは、帯状疱疹痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、視床痛、癌性疼痛、術後痛、坐骨神経痛、求心路遮断痛等；
絞扼性神経障害、手根管症候群、糖尿病、ギランバレー症候群、筋筋膜痛症候群、線維筋痛症候群、複合性局所疼痛症候群、カウザルギー、脊髄損傷、脳卒中、多発性硬化症、パーキンソン病、椎間板ヘルニア、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、変形性頚椎症、脊柱管狭窄症、腕神経叢引き抜き症候群、肩手症候群、膀胱炎（急性と間質性を含む）、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、痛風、うつ病等の疾患に伴った疼痛；
薬物療法に伴う痛み、放射線療法に伴う痛みが挙げられる。また、オピオイド薬の鎮痛耐性への効果が期待できる。
【０１７０】
中枢性疾患としては、アルツハイマー型認知症（アルツハイマー症、アルツハイマー型老年認知症等）、脳アミロイド血管障害、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン舞踏病、うつ病、統合失調症、注意欠陥多動性障害、睡眠障害、自閉症、てんかん、脳卒中、多発性硬化症、脊髄損傷、筋委縮性側索硬化症、オピオイド薬およびコカイン、ニコチン等による精神依存等が挙げられる。
中枢性疾患としては、好ましくは、アルツハイマー型認知症（アルツハイマー症、アルツハイマー型老年認知症等）、脳アミロイド血管障害、パーキンソン病、うつ病、統合失調症、注意欠陥多動性障害、睡眠障害、自閉症、てんかん、脳卒中、多発性硬化症、脊髄損傷、筋委縮性側索硬化症、オピオイド薬およびコカイン、ニコチン等による精神依存等が挙げられる。
【０１７１】
免疫・炎症性疾患としては、関節リウマチ、骨関節炎、変形性関節炎、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、敗血症性ショック、肝炎（非アルコール性脂肪肝炎を含む）、肝線維症、肝硬変、胆嚢炎、糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、膵炎（急性と慢性を含む）、膀胱炎（急性と間質性を含む）、尿道炎（急性と慢性を含む）、前立腺炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚疾患、遅延性過敏反応、結膜炎、ブドウ膜炎、悪性細胞（前立腺癌、乳癌、肺癌、子宮癌、膵癌、大腸癌等）の増殖および転移、白血病、髄膜炎、熱傷傷害、舌炎、歯肉炎、歯周病、逆流性を含む食道炎等が挙げられる。また同種移植または輸血に伴う拒絶反応にも関与する可能性がある。その他関与を示す疾患としては、循環器疾患としてアテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、糖尿病等、骨疾患として骨祖鬆症、骨パジェット病、骨壊死、顎関節症等、泌尿器疾患として過活動膀胱、腹圧性尿失禁、前立腺肥大等が挙げられる。
免疫・炎症性疾患としては、好ましくは、関節リウマチ、骨関節炎、変形性関節炎、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、膀胱炎（急性と間質性を含む）、潰瘍性大腸炎、クローン病等が挙げられる。
【０１７２】
好ましい本発明化合物は、Ｐ２Ｘ７受容体拮抗作用のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有する。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等）に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）代謝安定性が高い。
ｄ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
ｅ）変異原性を有さない。
ｆ）心血管系のリスクが低い。
ｇ）高い溶解性を示す。
ｈ）高いＰ２Ｘ７受容体選択性（例えば、Ｐ２Ｘファミリーの他の受容体に対する選択性等）を有している。
ｉ）高い中枢移行性を有している。
【０１７３】
本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
【０１７４】
経口投与は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。ここで、錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
【０１７５】
非経口投与は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。ここで、注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。
【０１７６】
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明化合物の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。小児用医薬組成物は、１２歳または１５歳未満の患者に投与するのが好ましい。また、小児用医薬組成物は、出生後２７日未満、出生後２８日〜２３か月、２歳〜１１歳または１２歳〜１６歳若しくは１８歳の患者に投与されうる。高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与するのが好ましい。
【０１７７】
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
【実施例】
【０１７８】
以下に本発明の実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。【０１７９】
各実施例で得られたＮＭＲ分析は３００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤＣｌ３を用いて測定した。
表中の保持時間は、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析での保持時間を表し、以下の条件で測定した。
分析条件［１］
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ  ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
分析条件［２］
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ  ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は１０ｍＭ炭酸アンモニウム含有水溶液、［Ｂ］はアセトニトリル
グラジェント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
分析条件［３］
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  （２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）  （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した【０１８０】
実施例Ａ１
【化５５】
2015099107.tif 000057
工程１
化合物Ａ１（１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、２−クロロ−３−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（２．３８７ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド(０．２１７ｇ、０．２６６ｍｏｌ)、および２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（７．９８ｍＬ、１５．９６ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射にて１３０℃で１０分間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製して化合物Ａ２（１．０３ｇ、収率６７％）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：8.51 (d, J = 5.7Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.7Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.07 (d, J = 5.7Hz, 1H), 3.89(s, 3H).
工程２
化合物Ａ２（１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、２５％臭化水素酸酢酸溶液（３．７８ｍＬ、１７．３８ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射にて１３０℃で２時間撹拌した。反応溶液に２５％臭化水素酸酢酸溶液（０．７５５ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射にて１３０℃で１時間撹拌した。放冷後、析出した固体をろ取することで、化合物Ａ３の粗生成物（９６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：２７４  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
工程３
化合物Ａ３の粗生成物（１００ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．１９１ｍＬ、１．０９６ｍｍｏｌ）、および２−フルオロベンジルブロマイド（０．０５３ｍＬ、０．４３９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で７時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、クロロホルム−メタノール(９：１)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用高速液体クロマトグラフィーにより精製して化合物Ａ４（７７．８ｍｇ、収率５６％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：３８２  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
工程４
化合物Ａ４（７５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下N-ブロモスクシンイミド（３８．５ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温へ昇温し、２時間撹拌した。反応溶液を４０℃へと昇温し、４０℃で３時間撹拌した。反応溶液にN-ブロモスクシンイミド（３８．５ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で３時間撹拌した。放冷後、反応溶液に１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルにより洗浄し、ろ取することで化合物Ｉ−００１（５７．１ｍｇ、収率６３％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４６０  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
1H-NMR（DMSO-d6）δ: 8.74 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 2H), 6.77 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.04 (dd, J = 46.2, 15.8 Hz, 2H). 【０１８１】
実施例Ａ２
【化５６】
2015099107.tif 000058
工程１
実施例Ａ１により得られた化合物Ｉ−００１（４５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．５ｍＬ）に溶解し、シアン化亜鉛（１２．６２ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、亜鉛(１．２７７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ)、およびビス（トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（４．９９ｍｇ、０．００９７ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射にて１３０℃で３０分間撹拌した。反応溶液にシアン化亜鉛（８．０３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、亜鉛(１．２７７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ)、ビス（トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（４．９９ｍｇ、０．００９７ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射にて１３５℃で３０分間撹拌した。反応溶液にシアン化亜鉛（５．７４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、亜鉛(０．６３９ｍｇ、０．００９７ｍｍｏｌ)、ビス（トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（２．４９６ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射にて１３５℃で３０分間撹拌した。反応溶液をろ過し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用高速液体クロマトグラフィーにより精製して化合物Ｉ−００２（１２．８ｍｇ、収率３２％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４０７  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
1H-NMR（DMSO-d6）δ： 9.05 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 13.2, 6.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 13.2, 6.9 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.06 (dd, J = 27.2, 15.9 Hz, 2H).【０１８２】
実施例Ａ３
【化５７】
2015099107.tif 000059
工程１
実施例Ａ１と同様の方法で得られた化合物Ａ３（１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（１．９１５ｍＬ、１０．９６ｍｍｏｌ）、３−シアノベンジルブロマイド（８６０ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１４時間撹拌した。放冷後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物Ａ５（６６２．８ｍｇ、収率４７％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：３８９  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
工程２
化合物Ａ５（６６０ｍｇ、１．６９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、氷冷下Ｎ−ブロモスクシンイミド（４５３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。４０℃へ昇温し３時間撹拌した。放冷後、反応溶液に１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物Ａ６の粗精製物（８０２ｍｇ）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４６７  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
工程３
窒素雰囲気下、化合物Ａ６の粗精製物（５０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、酢酸パラジウム（２．４０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（９．２８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６９．７ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、およびピロリジン（０，０１３ｍＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３時間撹拌した。放冷後、反応溶液に水を加え、ジクロロメタン−メタノール(９：１)で抽出した。有機層を減圧留去し、得られた残渣を分取用高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｉ−００４（１２．６ｍｇ、収率２６％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４５８  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
1H-NMR（DMSO-d6）δ: 8.30 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.95 (dd, J = 74.8, 16.1 Hz, 2H), 3.34-3.30 (ｍ, 4H), 1.84-1.81 (brm, 4H).【０１８３】
実施例Ａ４
【化５８】
2015099107.tif 000060
工程１
窒素雰囲気下、実施例Ａ３と同様の方法で得られた化合物Ａ６の粗精製物（１００ｍｇ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１５．０１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、およびトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（０．０８７ｍＬ、０．２５７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４．５時間撹拌した。放冷後、反応溶液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル、および飽和フッ化カリウム水溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液をろ過し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製した。得られた粗精製物にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、化合物Ｉ−００５（５１．７ｍｇ、５６％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４３１  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
1H-NMR（DMSO-d6）δ: 8.69 (s,１H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 5.13 (dd, J = 28.5, 15.9 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H)【０１８４】
実施例Ａ５
【化５９】
2015099107.tif 000061
工程１
窒素雰囲気下、実施例Ａ３と同様の方法で得られた化合物Ａ６の粗精製物（１００ｍｇ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、酢酸パラジウム（４．８０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ(１８．５６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ)、炭酸セシウム（１３９ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、およびベンゾフェノンイミン（０，０５４ｍＬ、０．３２１ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で６時間撹拌した。放冷後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ/Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（１ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、粗精製物を得た。得られた粗精製物を分取用高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｉ−００６（１４ｍｇ、収率１６％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４０４  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
1H-NMR（DMSO-d6）δ: 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.02 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.78 (d, J = 15.9 Hz, 1H).【０１８５】
実施例Ａ６
【化６０】
2015099107.tif 000062
工程１
窒素雰囲気下、実施例Ａ４により得られた化合物Ｉ−００５（４０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ｍＣＰＢＡ（３２ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を４０℃に昇温し、８時間撹拌した。放冷後、反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物Ａ７の粗精製物（１７ｍｇ）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４０５  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
工程２
化合物Ａ７の粗精製物（１７ｍｇ）をＤＭＦ(０．３ｍＬ)に溶解し、炭酸カリウム（６．２８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化メチル（０．００２μＬ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。放冷後、反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取用高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｉ−００７（５．７ｍｇ、収率６０％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４１９  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.98(d, J =7.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (d J =7.8 Hz, 1H), 7.66 (d J =7.5 Hz, 1H), 7.59 (t J =7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22-7.20 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.98 (dd, J = 64.5, 16.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H).【０１８６】
実施例Ａ７
【化６１】
2015099107.tif 000063
工程１
実施例Ａ３と同様の方法で得られた化合物Ａ５（５０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、N-クロロスクシンイミド（１８．０３ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、封緘容器にて６０℃で１時間撹拌した。放冷後、反応溶液に１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物Ｉ−０１３（１７．４ｍｇ、収率３２％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４２３  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
1H-NMR（DMSO-d6）δ: 8.65 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72-7.71 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.00 (dd, J = 40.2, 16.2 Hz, 2H).【０１８７】
実施例Ｂ１
【化６２】
2015099107.tif 000064
工程１
窒素雰囲気下、２−（トリメチルシリル）エタノール（６．０４ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解した。氷冷下、水素化ナトリウム（６０％鉱油混合物、１．２３ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。氷冷下、化合物Ｂ１（５．０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物Ｂ２（６．２４ｇ、収率８５．７％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：0.09 (s, 9H), 1.20 (t, J = 8.0Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.54 (t, J = 8.0Hz, 2H), 7.86 (s, 1H).
工程２
窒素雰囲気下、化合物Ｂ２（５．３５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解した。２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（６．９ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、および２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（３１ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物Ｂ３（２．８６ｇ、収率３４．４％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：0.07 (s, 9H), 1.24 (t, J = 8.0Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.60 (t, J = 8.0Hz, 2H), 7.44 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.15 (s, 1H).
工程３
化合物Ｂ３（３．１３ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した。テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌ  テトラヒドロフラン溶液、１１．６ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物Ｂ４（２．０１ｇ、収率８５．３％）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：3.81 (s, 3H), 7.64-7.71 (m, 2H), 7.86 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.0Hz, 1H), 12.96 (br s, 1H).
工程４
化合物Ｂ４（５０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（０．０４３ｍＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）、オルト−フルオロベンジルブロミド（０．０２４ｍＬ、０．１９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物ＩＩ−００５（２１ｍｇ、収率３１．０％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：3.79 (s, 3H), 4.87 (d, J=16.0Hz, 1H), 4.91 (d, J=16.0Hz, 1H), 6.87-6.95 (m, 2H), 7.03-7.16 (m, 2H), 7.33-7.41 (m, 1H), 7.48 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.0Hz, 1H).【０１８８】
実施例Ｂ２
【化６３】
2015099107.tif 000065
工程１
実施例Ｂ１と同様の方法で得られた化合物ＩＩ−００８（７６４ｍｇ、１．９３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した。氷冷下、三臭化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ  ジクロロメタン溶液、４．６４ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、化合物Ｂ５（６６５ｍｇ、収率９０．２％）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：4.81 (d, J=15.6Hz, 1H), 4.97 (d, J=15.6Hz, 1H), 6.93-7.02 (m, 2H), 7.23-7.33 (m, 3H), 7.59-7.69 (m, 2H), 7.80 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.00 (d, J=7.0Hz, 1H), 9.13-9.81 (br, 1H).
工程２
窒素雰囲気下、化合物Ｂ５（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１６．３３ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）ベンゼン（０．０２８ｍＬ、０．２３６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２．５時間撹拌した。放冷後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物ＩＩ−０２３（３０ｍｇ、収率８０．９％）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：4.85 (d, J=15.8Hz, 1H), 4.94-5.14 (m, 3H), 6.88 (d, J=6.5Hz, 2H), 7.22-7.30 (m, 3H), 7.36-7.47 (m, 5H), 7.59-7.68 (m, 1H), 7.74 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 8.00 (d, J=7.0Hz, 1H).【０１８９】
実施例Ｂ３
【化６４】
2015099107.tif 000066
実施例Ｂ１と同様の方法で得られた化合物ＩＩ−０３７（３９０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁した。２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０９ｍＬ、０．１８０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物ＩＩ−０３８（７．０ｍｇ、収率１７．２％）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：4.88 (d, J=16.0Hz, 1H), 5.10 (d, J=16.0Hz, 1H), 6.94-6.99 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 3H), 7.59 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.30-8.90 (br, 1H), 9.60-10.20 (br, 1H), 9.97 (s, 1H).【０１９０】
実施例Ｂ４
【化６５】
2015099107.tif 000067
工程１
窒素雰囲気下、２−（トリメチルシリル）エタノール（２．８５ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した。氷冷下、水素化ナトリウム（６０％鉱油混合物、６３２ｍｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。氷冷下、化合物Ｂ６（３．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）を滴下し、室温で２．５時間撹拌した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物Ｂ７（３．８１ｇ、収率９３．５％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：0.10 (s, 9H), 1.12 (t, J=8.0Hz, 2H), 4.57 (t, J=8.0Hz, 2H), 8.41 (s, 1H).
工程２
窒素雰囲気下、化合物Ｂ７（３．２４ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に溶解した。ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．７２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（９０８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（６０２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４．７７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加え、６時間加熱還流した。放冷後、水を加え、セライトで濾過した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物Ｂ８（１．７６ｇ、収率４８．６％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：0.10 (s, 9H), 1.16-1.22 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 4.51-4.57 (m, 2H), 6.64 (br s, 1H), 9.00 (br s, 1H).
工程３
窒素雰囲気下、化合物Ｂ８（１．７６ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に溶解した。２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２．３ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４１６ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）、および２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（７．６ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物Ｂ９（１．１４ｇ、収率４５．７％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：0.08 (s, 9H), 1.19-1.25 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 4.56-4.62 (m, 2H), 6.80 (br s, 1H), 7.44 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.0Hz, 1H), 9.26 (br s, 1H).
工程４
化合物Ｂ９（１．１４ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌ  テトラヒドロフラン溶液、３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物Ｂ１０（８４０ｍｇ、収率９２．６％）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.50 (s, 9H), 7.72 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.04-8.09 (m, 2H), 8.45 (s, 1H).
工程５
化合物Ｂ１０（８３８ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（７５１μｌ、４．３０ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（４３５μｌ、３．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ＩＩ−０４２（８１５ｍｇ、収率７９．０％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.50 (s, 9H), 4.86 (s, 2H), 6.88-6.94 (m, 2H), 7.28-7.40 (m, 5H), 7.60 (br s, 1H), 7.79-7.83 (m, 1H), 8.39 (br s, 1H).【０１９１】
実施例Ｂ５
【化６６】
2015099107.tif 000068
工程１
窒素雰囲気下、実施例Ｂ４により得られた化合物ＩＩ−０４２（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。氷冷下、水素化ナトリウム（６０％鉱油混合物、１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化メチル（０．０２６ｍＬ、０．４１６ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１．５時間撹拌した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物Ｂ１１（４５ｍｇ、収率８７．４％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ：４９４  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
工程２
化合物Ｂ１１（４５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．４ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ、５．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物ＩＩ−０４４（２６ｍｇ、収率７２．５％）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：2.66 (d, J=8.0Hz, 3H), 4.83 (d, J=16.0Hz, 1H), 5.02 (d, J=16.0Hz, 1H), 5.56 (q, J=8.0Hz, 1H), 6.94-6.98 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.25-7.29 (m, 3H), 7.61 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.0Hz, 1H).【０１９２】
実施例Ｂ６
【化６７】
2015099107.tif 000069
工程１
実施例Ｂ４により得られたＩＩ−０４２（２００ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．８ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ、１０．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、化合物ＩＩ−０４５（１４９ｍｇ、収率９４．１％）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：4.83 (s, 2H), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.17-7.35 (m, 5H), 7.44-7.55 (m, 2H), 7.84-7.88 (m, 1H).
工程２
化合物ＩＩ−０４５（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。氷冷下、ＤＩＥＡ（０．１０５ｍＬ、０．６０１ｍｍｏｌ）、アセチルクロリド（０．０３３ｍＬ、０．４６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物ＩＩ−０４６（４３ｍｇ、収率７７．４％）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：2.14 (s, 3H), 4.91 (d, J=12.0Hz, 1H), 5.07 (d, J=12.0Hz, 1H), 6.98-7.04 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 3H), 7.68 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.49 (s, 1H).【０１９３】
実施例Ｃ１
【化６８】
2015099107.tif 000070
工程１
窒素雰囲気下、化合物Ｃ１（５００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０ｍＬ）に溶解した。２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１.１６４ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウムの２ｍｏｌ／Ｌ水溶液（５．１９ｍＬ、１０．３８ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２８２ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１時間撹拌した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物Ｃ２（６００ｍｇ、収率６０％）を得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ：２８９  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
工程２
化合物Ｃ２（６００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）に４８％臭化水素酸水溶液（２．３５ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１８時間撹拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、化合物Ｃ３を租生成物として得た。
ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ：２７５  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］
工程３
窒素雰囲気下、化合物Ｃ３の粗精製物（５７０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。（ブロモメチル）ベンゼン（０．３８３ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５６３ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物ＩＩＩ−００１（４０ｍｇ、収率５．３％）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：4.84 (d, J = 15.8Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.8Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.74-6.79 (m, 2H), 7.17-7.26 (m, 3H), 7.54-7.69 (m, 2H), 7.94-8.00 (m, 1H), 8.75 (s, 1H).【０１９４】
上記実施例Ａ１〜Ａ７に従い、以下の化合物を合成した。
【表１】
2015099107.tif 000071
【０１９５】
【表２】
2015099107.tif 000072
【０１９６】
【表３】
2015099107.tif 000073
【０１９７】
【表４】
2015099107.tif 000074
【０１９８】
【表５】
2015099107.tif 000075
【０１９９】
【表６】
2015099107.tif 000076
【０２００】
【表７】
2015099107.tif 000077
【０２０１】
【表８】
2015099107.tif 000078
【０２０２】
【表９】
2015099107.tif 000079
【０２０３】
【表１０】
2015099107.tif 000080
【０２０４】
【表１１】
2015099107.tif 000081
【０２０５】
【表１２】
2015099107.tif 000082
【０２０６】
【表１３】
2015099107.tif 000083
【０２０７】
【表１４】
2015099107.tif 000084
【０２０８】
【表１５】
2015099107.tif 000085
【０２０９】
上記実施例Ｂ１〜Ｂ６およびＣ１に従い、以下の化合物を合成した。
【表１６】
2015099107.tif 000086
【０２１０】
【表１７】
2015099107.tif 000087
【０２１１】
【表１８】
2015099107.tif 000088
【０２１２】
【表１９】
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【０２１３】
【表２０】
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【０２１４】
【表２１】
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【０２１５】
【表２２】
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【０２１６】
【表２３】
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【０２１７】
【表２４】
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【０２１８】
【表２５】
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【０２１９】
【表２６】
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【０２２０】
【表２７】
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【０２２１】
【表２８】
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【０２２２】
【表２９】
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【０２２３】
【表３０】
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【０２２４】
【表３１】
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【０２２５】
【表３２】
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【０２２６】
【表３３】
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【０２２７】
【表３４】
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【０２２８】
【表３５】
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【０２２９】
【表３６】
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【０２３０】
【表３７】
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【０２３１】
【表３８】
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【０２３２】
【表３９】
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【０２３３】
以下に、本発明化合物の生物試験例を記載する。
試験例１： ヒトＰ２Ｘ７受容体阻害活性の評価
ヒトＰ２Ｘ７受容体遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ登録配列ＮＭ＿００２５６２．５  ただしT６０６CとG９５２Aの一塩基多型を含む）を１３２１Ｎ１細胞に導入して発現させた。ヒトＰ２Ｘ７受容体を安定発現させた１３２１Ｎ１細胞をピュアコートアミン３８４穴黒透明平底プレート（ファルコン；コーニング社製）に１穴当り８０００個になるように播種し、培地（１０％ウシ胎児血清、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１％ペニシリン・ストレプトマイシン混合溶液を含むＤＭＥＭ（Ｄ５７９６；ＳＩＧＭＡ社製））中で３７℃、５％二酸化炭素下で１日間培養した。セルウオッシャーＥＬｘ４０５（バイオテック社製）を用い、緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５５．６ｍＭ Ｄ−グルコース、ＨＢＳＳ（−）（ライフテクノロジーズ社製＃１４１８５−０５２）を１ｘに希釈、ｐＨ７．４〜７．５に調整）にて洗浄し、１穴当たり２０μＬの緩衝液で満たした。緩衝液で希釈した最終濃度４μＭのＹｏ−Ｐｒｏ（ライフテクノロジーズ社製）を含む蛍光試薬を１５μＬ、自動分注装置Ｂｒａｖｏ（アジレント社）にて分注した。プレートをカイネティック蛍光測定装置ＦＬＩＰＲ  ＴＥＴＲＡ（モレキュラーデバイス社製）に設置し、緩衝液で希釈した最終濃度３０μＭのＢｚＡＴＰ溶液を内蔵の自動分注装置で１穴当り１５μＬ添加し、蛍光強度の測定を開始した。その約８分後に希釈用緩衝液を用いて異なる濃度に希釈した本発明化合物のＤＭＳＯ溶液を１穴当り１５μＬずつ内蔵の自動分注装置にて分注し、２０分間蛍光強度の測定を継続した。本発明化合物の溶媒であるＤＭＳＯ溶液を添加した場合の最大蛍光強度の値を阻害０％（陰性対照）、既知阻害剤を添加した場合の最大蛍光強度の値を阻害１００％（陽性対照）とし、阻害率の算出は本発明化合物添加直前から２０分後までの蛍光強度の最大値と最小値の差によって表される変化量をもとに次式より算出した。
阻害率＝（１−（本発明化合物による変化量−陽性対照による変化量）／（陰性対照による変化量−陽性対照による変化量））ｘ１００
ロジスティック近似法により阻害５０％となる濃度（ＩＣ50）を算出して本発明化合物の阻害活性を評価した。【０２３４】
本発明化合物のヒトＰ２Ｘ７受容体阻害活性に関する評価結果を以下の表に示す。
【表４０】
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上記以外の本発明化合物のヒトＰ２Ｘ７受容体阻害活性に関する評価結果を以下の表に示す。なお、ＩＣ50値は、０ｎｍｏｌ／Ｌ以上〜５０ｎｍｏｌ／Ｌ未満を「Ａ」、５０ｎｍｏｌ／Ｌ以上〜１００ｎｍｏｌ／Ｌ未満を「Ｂ」、１００ｎｍｏｌ／Ｌ以上〜５００ｎｍｏｌ／Ｌ未満を「Ｃ」、５００ｎｍｏｌ／Ｌ以上〜１μｍｏｌ／Ｌ未満を「Ｄ」、１μｍｏｌ／Ｌ以上〜１０μｍｏｌ／Ｌ未満を「Ｅ」とする。【０２３５】
【表４１】
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【０２３６】
試験例２： ラットＰ２Ｘ７受容体阻害活性の評価
ラットＰ２Ｘ７受容体遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ登録配列ＮＭ＿０１９２５６．１  ただしC５８６TとC６５２Aの一塩基多型を含む）を１３２１Ｎ１細胞に導入して発現させる。ラットＰ２Ｘ７受容体を安定発現させた１３２１Ｎ１細胞をＴＣ処理３８４穴黒透明平底プレート（ファルコン；コーニング社製）に１穴当り１００００個になるように播種し、培地（１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ  ＧｌｕｔａＭａｘ−１、１％ペニシリン・ストレプトマイシン混合溶液を含むＤＭＥＭ（Ｄ６５４６；ＳＩＧＭＡ社製）)中で３７℃、５％二酸化炭素下で１日間培養する。セルウオッシャーＥＬｘ４０５（バイオテック社製）を用い、緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ＨＢＳＳ（＋）（ライフテクノロジーズ社製＃１４０６５−０５６）を１ｘに希釈、ｐＨ７．４に調整）にて洗浄し、１穴当たり２０μＬの緩衝液で満たす。緩衝液で希釈した最終濃度８μＭのＹｏ−Ｐｒｏ（ライフテクノロジーズ社製）を含む蛍光試薬を１５μＬ、自動分注装置Ｂｒａｖｏ（アジレント社）にて分注する。プレートをカイネティック蛍光測定装置ＦＬＩＰＲ  ＴＥＴＲＡ（モレキュラーデバイス社製）に設置し、緩衝液で希釈した最終濃度２５０μＭのＢｚＡＴＰ溶液を内蔵の自動分注装置で１穴当り１５μＬ添加し、蛍光強度の測定を開始する。その約８分後に希釈用緩衝液を用いて異なる濃度に希釈した本発明化合物のＤＭＳＯ溶液を１穴当り１５μＬずつ内蔵の自動分注装置にて分注し、２０分間蛍光強度の測定を継続する。本発明化合物の溶媒であるＤＭＳＯ溶液を添加した場合の最大蛍光強度の値を阻害０％（陰性対照）、既知阻害剤を添加した場合の最大蛍光強度の値を阻害１００％（陽性対照）とし、阻害率の算出は本発明化合物添加直前から２０分後までの蛍光強度の最大値と最小値の差によって表される変化量をもとに次式より算出する。
阻害率＝（１−（本発明化合物による変化量−陽性対照による変化量）／（陰性対照による変化量−陽性対照による変化量））ｘ１００
ロジスティック近似法により阻害５０％となる濃度（ＩＣ50）を算出して本発明化合物の阻害活性を評価する。【０２３７】
試験３：Ｓｅｌｔｚｅｒモデルによる薬効評価
＜ラットＰａｒｔｉａｌ  Ｓｃｉａｔｉｃ  Ｎｅｒｖｅ  Ｌｉｇａｔｉｏｎモデル（坐骨神経部分結紮モデル）の作製＞
ラットをイソフルランにより麻酔し、左足の毛を剃る。大腿上部の皮膚を切開し、筋を割いて坐骨神経を露出させる。坐骨神経の約半分をナイロン糸で強く結紮し、筋および皮膚を縫合する。これを手術側とする。右足については坐骨神経結紮以外の同様の処置を行い、偽手術側とする。
＜評価（１）＞
手術の２週間後、フォンフライフィラメントにより機械性のアロディニアに対する作用を評価する。手術２週間後、金網上に載せたプラスチック製ケージにラットを入れ、馴化させる。金網側からラットの足裏にフォンフライフィラメント（０．４〜２６ｇ）を押し当て、ラットが逃避行動を示し始めるフィラメントの圧値を疼痛閾値とする。左右の後足について疼痛閾値を評価し、処置前の閾値とする。手術後の疼痛閾値が０．６〜２ｇ、かつ偽手術側の疼痛閾値が８〜１５ｇの動物を薬効評価に採用する。なお動物の訓練のために、処置前の疼痛閾値測定前に同様の操作を実施する。採用した動物に本発明化合物を投与する。本発明化合物は乳鉢と乳棒を用いて粉砕し、０．５％メチルセルロース溶液にて０．０３〜１００ｍｇ／２ｍＬ／ｋｇになるよう懸濁液、または溶液を調整する。動物には経口ゾンデを用い経口投与する。投与１〜５時間後、左右後足の疼痛閾値を評価し、処置後の疼痛閾値とする。下記の方法により％ｒｅｖｅｒｓａｌ値を算出し、化合物の鎮痛効果として比較する。
％ｒｅｖｅｒｓａｌ値＝（手術側処置後の疼痛閾値の対数−手術側処置前の疼痛閾値の対数）／（偽手術側処置前の疼痛閾値の対数−手術側処置前の疼痛閾値の対数）×１００
＜評価（２）＞
ａｎａｌｇｅｓｉｏｍｅｔｅｒ （Ｒａｎｄａｌｌ Ｓｅｌｉｔｔｏ）により機械痛覚過敏に対する作用を評価する。手術２週間後、ａｎａｌｇｅｓｉｏｍｅｔｅｒにより1秒当り１６  ｇずつ刺激圧が増加するようにラット後肢を圧迫し、ラットが逃避行動を示した際の圧を疼痛閾値とする。左右の後肢について疼痛閾値を評価し、処置前疼痛閾値とする。手術側の疼痛閾値が６０〜９０ｇ、かつ偽手術側の疼痛閾値が１００〜１７５ｇの動物を採用する。なお、動物の訓練のため、処置前疼痛閾値測定前に同様の操作を実施する。採用した動物に本発明化合物を投与する。本発明化合物は乳鉢と乳棒を用いて破砕し、０．５％メチルセルロース液を用いて０．０３〜１００ｍｇ／２ｍＬ／ｋｇになるように懸濁液、または溶液を調製し、経口ゾンデを持ち用いて動物に経口投与する。投与１〜５時間後、左右後肢の疼痛閾値を評価し、処置後疼痛閾値とする。下記の方法により％ｒｅｖｅｒｓａｌ値を計算し、化合物の鎮痛作用を比較する。
％ｒｅｖｅｒｓａｌ値＝（手術側処置後疼痛閾値―手術側処置前疼痛閾値）／（ 偽手術側処置前疼痛閾値−手術側処置前疼痛閾値）×１００【０２３８】
Ｐ２Ｘ７受容体に対する阻害活性は、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （２０１３） １７０ ６２４-６４０に記載の評価方法を用いることによっても、評価することが可能である。【０２３９】
試験例４：ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７−エトキシレゾルフィンのＯ−脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価する。【０２４０】
反応条件は以下のとおり：基質、０．５μｍｏｌ／Ｌ  エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００μｍｏｌ／Ｌ  トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０μｍｏｌ／Ｌ  Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ  デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１μｍｏｌ／Ｌ  テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム０．２ｍｇ  タンパク質／ｍＬ；本発明化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。【０２４１】
９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始する。３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を添加することで反応を停止する。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量し、トルブタミド水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量する。【０２４２】
薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出する。【０２４３】
試験例５−１：ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験である。ＣＹＰ３Ａ４酵素（大腸菌発現酵素）により７−ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＢＦＣ）が脱ベンジル化されて、蛍光を発する代謝物７−ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＨＦＣ）が生じる。７−ＨＦＣ生成反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価する。【０２４４】
反応条件は以下のとおり：基質、５．６μｍｏｌ／Ｌ  ７−ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ、反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。【０２４５】
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）を加えることによって反応を停止する。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始する。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）を加えることによって反応を停止する。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７−ＨＦＣの蛍光値を測定する。（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）【０２４６】
本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出する。ＩＣ５０値の差が５μｍｏｌ／Ｌ以上の場合を（＋）とし、３μｍｏｌ／Ｌ以下の場合を（−）とする。【０２４７】
試験例５−２：ＣＹＰ３Ａ４（ＭＤＺ）ＭＢＩ試験
本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害に関して代謝反応による増強からＭｅｃｈａｎｉｓｍ  ｂａｓｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＭＢＩ）能を評価する試験である。プールドヒト肝ミクロソームを用いてミダゾラム（ＭＤＺ）の１−水酸化反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価する。【０２４８】
反応条件は以下のとおり：基質、１０μｍｏｌ／Ｌ  ＭＤＺ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、２分；反応温度、３７℃；プールドヒト肝ミクロソーム、プレ反応時０．５ｍｇ／ｍＬ、反応時０．０５ｍｇ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物プレ反応時の濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。【０２４９】
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中にプールドヒト肝ミクロソーム、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止する。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始する。所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止する。それぞれの指標反応を行ったプレートを３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中の１−水酸化ミダゾラム  をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量する。【０２５０】
本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性（％）を算出し、濃度と阻害率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣを算出する。Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ  ０ｍｉｎのＩＣ／Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ  ３０ｍｉｎのＩＣをＳｈｉｆｔｅｄ  ＩＣ値とし，Ｓｈｉｆｔｅｄ  ＩＣが１．５以上であればＰｏｓｉｔｉｖｅとし、Ｓｈｉｆｔｅｄ  ＩＣが１．０以下であればＮｅｇａｔｉｖｅとする。【０２５１】
試験例６：ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはラットを使用する。
（２）飼育条件：マウスあるいはラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
（３）投与量、群分けの設定：所定の投与量で経口投与および静脈内投与する。以下のように群を設定する。（化合物ごとで投与量は変更有）
経口投与  １〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与  ０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与する。静脈内投与は可溶化して投与する。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与する。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群の投与量比およびＡＵＣ比から本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出する。【０２５２】
試験例７：Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ  Ａｍｅｓ  Ｔｅｓｔ
本発明化合物の変異原性を評価する。
凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％  Ｏｘｏｉｄ  ｎｕｔｒｉｅｎｔ  ｂｒｏｔｈ  Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養した。ＴＡ９８株は７．７０ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去する。７．７０ｍＬのＭｉｃｒｏ  Ｆ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１２０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加する。ＴＡ１００株は３．４２ｍＬ菌液に対しＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１３０ｍＬに添加し試験菌液を調製する。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２〜３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４−ニトロキノリン−１−オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２−（２−フリル）−３−（５−ニトロ−２−フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９  ｍｉｘ  ９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養する。本発明化合物を曝露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し、５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養する。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを（−）、陽性のものを（＋）として示す。【０２５３】
試験例８：ｈＥＲＧ試験
本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ  （ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたＣＨＯ細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）への本発明化合物の作用を検討する。
全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａ／Ｓ）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−８０ｍＶの膜電位に保持し、−５０ｍＶのリーク電位を与えた後、＋２０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに−５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録する。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１４５  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：４  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２：２  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２：１  ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を室温条件下で、１０分間細胞に適用させる。得られたＩＫｒから、解析ソフト（Ｆａｌｓｔｅｒ  Ｐａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａ／Ｓ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測する。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群（０．１％ジメチルスルホキシド溶液）と比較して、本発明化合物のＩＫｒへの影響を評価する。【０２５４】
試験例９：溶解性試験
本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定する。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液２  μＬをそれぞれＪＰ−１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする）、ＪＰ−２液（リン酸二水素カリウム３．４０ｇおよび無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし１０００ｍＬとしたもの１容量に水１容量を加える）１９８μＬに添加する。２５℃で１６時間静置、または室温で１時間振盪させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）にて２または１０倍希釈し、絶対検量線法によりＬＣ／ＭＳまたは固相抽出(ＳＰＥ)／ＭＳを用いて濾液中濃度を測定する。【０２５５】
試験例１０：代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価する。【０２５６】
ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇタンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させる（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心する。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳまたは固相抽出(ＳＰＥ)／ＭＳにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算する。【０２５７】
試験例１１：粉末溶解度試験
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にＪＰ−１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする）、ＪＰ−２液（リン酸二水素カリウム３．４０ｇおよび無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし１０００ｍＬとしたもの１容量に水１容量を加える）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  タウロコール酸ナトリウム（ＴＣＡ）／ＪＰ−２液（ＴＣＡ１．０８ｇにＪＰ−２液を加え１００ｍＬとする）を２００μＬずつ添加する。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加する。密閉して３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量する。【０２５８】
製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１  錠剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。【０２５９】
製剤例２  カプセル剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。【０２６０】
製剤例３  顆粒剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。【０２６１】
製剤例４  口腔内崩壊錠
本発明化合物および結晶セルロースを混合し、造粒後打錠して口腔内崩壊錠とする。【０２６２】
製剤例５  ドライシロップ
本発明化合物および乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。【０２６３】
製剤例６  注射剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。【０２６４】
製剤例７  点滴剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。【０２６５】
製剤例８  吸入剤
本発明化合物および乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。【０２６６】
製剤例９  軟膏剤
本発明化合物およびワセリンを混合し、軟膏剤とする。【０２６７】
製剤例１０  貼付剤
本発明化合物および粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０２６８】
本発明に係る化合物は、Ｐ２Ｘ７受容体に対する阻害作用を有し、Ｐ２Ｘ７受容体が関与する疾患または状態の治療剤および／または予防剤として有用であると考えられる。
【国際調査報告】
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