(57)【要約】トリフェニルブテン誘導体の製造方法を提供する。式（Ｖ）：2016043189.tif 000056で示される化合物を、１）多価金属塩化物、２）還元剤および３）アルカリ金属塩および／または置換若しくは非置換のフェノールの存在下、式（ＶＩ）：2016043189.tif 000057（式中、Ｒ１は水素または置換若しくは非置換のアルキルである。）で示される化合物と反応させることを特徴とする、式（ＩＶ）：2016043189.tif 000058（式中、Ｒ１は上記と同意義である。）で示される化合物の製造方法。
2016043189.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１】
2016043189.tif 000040
で示される化合物を、ルイス酸存在下、式（ＩＩＩ）：
【化２】
2016043189.tif 000041
（式中、Ｘはハロゲン）
で示される化合物と反応させることを特徴とする、
式（Ｉ）：
【化３】
2016043189.tif 000042
で示される化合物の製造方法。
【請求項２】
ルイス酸が塩化アルミニウム、四塩化チタン、四塩化スズまたは三フッ化ホウ素である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
ルイス酸が塩化アルミニウムである、請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
Ｘが塩素である、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
式（Ｖ）：
【化４】
2016043189.tif 000043
で示される化合物を、１）多価金属塩化物、２）還元剤および３）アルカリ金属塩および／または置換若しくは非置換のフェノールの存在下、
式（ＶＩ）：
【化５】
2016043189.tif 000044
（式中、Ｒ１は水素または置換若しくは非置換のアルキルである。）で示される化合物と反応させることを特徴とする、
式（ＩＶ）：
【化６】
2016043189.tif 000045
（式中、Ｒ１は上記と同意義である。）で示される化合物の製造方法。
【請求項６】
アルカリ金属塩が塩化カリウムである、請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
置換フェノールの置換基が、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびニトロからなる群から選択される１以上の置換基である、請求項５または６記載の製造方法。
【請求項８】
オルトクロロフェノールの存在下で反応させることを特徴とする、請求項５または６記載の製造方法。
【請求項９】
多価金属塩化物が塩化チタン化合物である請求項５〜８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
多価金属塩化物が四塩化チタンである、請求項９記載の製造方法。
【請求項１１】
還元剤が亜鉛、銅、リチウム、マグネシウム、アルミニウム、水素化リチウムアルミニウムまたはトリエチルアミンである、請求項５〜１０のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１２】
還元剤が亜鉛である、請求項１１記載の製造方法。
【請求項１３】
２−メチルテトラヒドロフランを含む溶媒中で反応させることを特徴とする、請求項５〜１２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１４】
２−メチルテトラヒドロフランおよびトルエンの混合溶媒中で反応させることを特徴とする、請求項５〜１２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１５】
Ｒ１が水素である、請求項５〜１４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１６】
Ｒ１が置換アルキルであり、該置換アルキルが式：−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２（式中、Ｒ２は水素または保護基)で示される基である、請求項５〜１４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１７】
Ｒ２がベンゾイルである、請求項１６記載の製造方法。
【請求項１８】
請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法により式（ＶＩ−１）：
【化７】
2016043189.tif 000046
で示される化合物を製造する工程を含む、請求項５〜１４、１６または１７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１９】
（ＩＶ）：
【化８】
2016043189.tif 000047
（式中、Ｒ１は請求項５と同意義である。）
で示される化合物を含む粗生成物を、メタノール／水＝４／２〜４／１の混合溶媒を用いて精製することを特徴とする、精製方法。
【請求項２０】
式（Ｖ）：
【化９】
2016043189.tif 000048
で示される化合物を、１）多価金属塩化物および２）還元剤の存在下、
式（ＶＩ）：
【化１０】
2016043189.tif 000049
（式中、Ｒ１は水素または置換若しくは非置換のアルキルである。）で示される化合物と反応させることにより、
式（ＩＶ）：
【化１１】
2016043189.tif 000050
（式中、Ｒ１は上記と同意義である。）で示される化合物を得、メタノール／水＝４／２〜４／１の混合溶媒を用いて精製することを特徴とする、製造方法。
【請求項２１】
式（Ｘ）：
【化１２】
2016043189.tif 000051
（式中、Ｒ３は置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基である。）で示される化合物を水素化ホウ素ナトリウムと反応させることを特徴とする、式（ＶＩＩ）：
【化１３】
2016043189.tif 000052
で示される化合物の製造方法。
【請求項２２】
Ｒ３が置換若しくは非置換のアルキルである、請求項２０記載の製造方法。
【請求項２３】
請求項５〜１８のいずれかの製造方法を含む、式（ＶＩＩ）：
【化１４】
2016043189.tif 000053
で示される化合物の製造方法。
【請求項２４】
式（Ｘ’）： 
【化１５】
2016043189.tif 000054
で示される化合物。
【請求項２５】
式（Ｘ’）：
2016043189.tif 000055
で示される請求項２４記載の化合物の結晶。
【請求項２６】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：１８．０°±０．２°、２１．６°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．９°±０．２°および２５．６°±０．２°にピークを有する、請求項２５記載の結晶。
【請求項２７】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．８°±０．２°、１８．０°±０．２°、２１．６°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．９°±０．２°、２５．６°±０．２°および２６．４±０．２°にピークを有する、請求項２５記載の結晶。
【請求項２８】
図１に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、請求項２５記載の結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリフェニルブテン誘導体の製造方法に関する。詳しくは、選択的エストロゲン受容体モジュレーターであるオスペミフェン及びその中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１〜５には、選択的エストロゲン受容体モジュレーターである、式（ＶＩＩ）：
【化１】
2016043189.tif 000003
で示されるオスペミフェンの製造方法が記載されている。【０００３】
特許文献１には、４−ヒドロキシベンゾフェノンと３−クロロプロピオフェノンからマクマリー反応により、化合物（ＩＩ）： 
式（ＩＩ）：
【化２】
2016043189.tif 000004
を得、化合物（ＩＩ）を式：Ｘ−(ＣＨ2）2−Ｏ−Ｐｒ（ここでＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシルオキシまたはトシルオキシであり、Ｐｒは保護基である）で示されるアルキル化剤によりアルキル化して、式（ＩＶ）で示される化合物（ＩＶ）： 
【化３】
2016043189.tif 000005
を得、脱保護することによりオスペミフェンを得る製造方法、およびｃ）式：Ｘ−ＣＨ2−ＣＯＯＲ（ここでＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシルオキシまたはトシルオキシであり、Ｒはアルキルである）で示されるアルキル化剤によりアルキル化して、式（Ｖ）：
【化４】
2016043189.tif 000006
で示される化合物を得、このエステルを還元してオスペミフェンを得る製造方法が記載されている。
特許文献２には、式（ＩＩ）：
【化５】
2016043189.tif 000007
(上式中、Ｒ１は、一又は複数の-ＯＨ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル又はＨを表し、各Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅは独立してＨ又は-ＯＨを表す)で示される化合物と、式（ＩＩＩ）：
【化６】
2016043189.tif 000008
(上式中、Ｘはハロまたは−ＯＨを表し、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは独立してＨ又は-ＯＨを表す)で示される化合物からマクマリー反応により、オスペミフェンを得る製造方法が記載されている。
特許文献３には、式（ＩＩＩａ）：
【化７】
2016043189.tif 000009
（式中、ＲａはＣ（Ｏ）−Ｒｂ、Ｒｂは置換されていてもよいフェニル）と３−クロロプロピオフェノンからマクマリー反応により、式（ＩＶa）:
【化８】
2016043189.tif 000010
（式中の記号は上記と同意義である）を得、脱保護することによりオスペミフェンを得る製造方法が記載されている。
特許文献４には、式（ＩＩＩ）：
【化９】
2016043189.tif 000011
で示される化合物とフェニルマグネシウムハライドと反応させることにより、式（ＩＶ）：
【化１０】
2016043189.tif 000012
で示される化合物を得、塩酸で処理することにより、式（Ｖ）：
【化１１】
2016043189.tif 000013
を得、脱保護することにより、オスペミフェンを得る製造方法が記載されている。
特許文献５には、ペルフルオロフェニル基を導入することを特徴とするオスペミフェンを得る製造方法が記載されている。
非特許文献１のスキーム１には、塩化アルミニウム存在下、２−フェニルエタノールおよび塩化アセチルを反応させることにより、２−（４−アセチルフェニル）エチルアセテートを得る製造方法が記載されているが、反応収率は５０％と低い。
【化１２】
2016043189.tif 000014
非特許文献２には、マクマリー反応の前段階である、ピナコール反応でアルコール類を加えるとジアステレオ選択性が向上することが記載されている。
非特許文献３には、チタン試薬に塩化アルカリ金属を加えると、チタン試薬の活性を向上させることができる旨が記載されている。【０００４】
しかしながら、特許文献１〜５および非特許文献１〜３のいずれにも、アルカリ金属塩および/または置換若しくは非置換のフェノール存在下でのマクマリー反応、または水素化ホウ素ナトリウムによる還元反応を用いたオスペミフェンの製造方法については記載も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００８／０９９０５９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１１／０８９３８５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１４／０６０６４０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０１４／０６０６３９号パンフレット
【特許文献５】中国出願公開第１０３２４２１４２号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Synthesis (1993) 1261-1265
【非特許文献２】Journal of the American Chemical Society 1996, 118, 5932-5937
【非特許文献３】Tetrahedron 64 (2008) 7225-7233
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、式（ＶＩＩ）で示されるトリフェニルブテン誘導体の新規で有用な製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
特許文献１の実施例１に記載の製造方法は、４−ヒドロキシベンゾフェノンと３−クロロプロピオフェノンとのマクマリー反応により、４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）フェノールを製造する方法である。しかし、該製造方法は粗生成物の収率であるにもかかわらず、収率が悪い。また生成物を純度よく得ることも困難である。
また、実施例６に記載の方法により得られるエステルは油状であり、商用製法に用いる中間体としては好ましくない。さらに実施例７に記載の製造方法は、［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェノキシ−酢酸エチルエステルを水素化リチウムアルミニウムにより還元して、オスペミフェンを製造する方法である。該製造方法は、収率が悪く、さらに爆発性の試薬である水素化リチウムアルミニウムを使用している。
特許文献２の実施例１Ａおよび１Ｂに記載の製造方法は、４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾフェノンと３−クロロプロピオフェノンとのマクマリー反応によりオスペミフェンを製造する方法である。該製造方法は粗生成物の収率にもかかわらず、本発明の製造方法と比較して収率が悪い。
特許文献３の実施例８および９に記載の製造方法は、２−（４−ベンゾイルフェノキシ）エチルベンゾエートを製造する方法である。該製造方法はいずれも本発明の製造方法と比較して収率が悪い。
実施例１０に記載の製造方法は、２−（４−ベンゾイルフェノキシ）エチルベンゾエートと３−クロロプロピオフェノンとのマクマリー反応により（Ｚ）−２−（４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−ニル）フェノキシ）エチルベンゾエートを製造する方法である。該製造方法はいずれも本発明の製造方法と比較して収率が悪い。
また、実施例１１に記載の製造方法は、（Ｚ）−２−（４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−ニル）フェノキシ）エチルベンゾエートを水素化リチウムアルミニウムにより還元して、オスペミフェンを製造する方法である。しかし、該製造方法は、収率が悪く、さらに爆発性の試薬である水素化リチウムアルミニウムを使用している。
本発明者らは、鋭意研究の結果、式（ＶＩＩ）で示されるトリフェニルブテン誘導体の製造方法及びその中間体の製造方法を見出し、本発明を完成した。該製造方法は、上記公知の製造方法とは異なり爆発性の試薬を使用することなく、収率がよいため、売上原価（ＣＯＧＳ：ｃｏｓｔ  ｏｆ  ｇｏｏｄｓ  ｓｏｌｄ）もよく、工業的利用に非常に適している。また、式（Ｘ’）で示される化合物は、中間体として有用である。本中間体を経由することにより、式（ＶＩＩ）で示される化合物を効率的に製造することができる。【０００９】
すなわち、本発明は、以下に関する。
（１）式（ＩＩ）：
【化１３】
2016043189.tif 000015
で示される化合物を、ルイス酸存在下、式（ＩＩＩ）：
【化１４】
2016043189.tif 000016
（式中、Ｘはハロゲン）
で示される化合物と反応させることを特徴とする、
式（Ｉ）：
【化１５】
2016043189.tif 000017
で示される化合物の製造方法。
（２）ルイス酸が塩化アルミニウム、四塩化チタン、四塩化スズまたは三フッ化ホウ素である、上記（１）記載の製造方法。
（３）ルイス酸が塩化アルミニウムである、上記（１）記載の製造方法。
（４）Ｘが塩素である、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５）式（Ｖ）：
【化１６】
2016043189.tif 000018
で示される化合物を、１）多価金属塩化物、２）還元剤および３）アルカリ金属塩および／または置換若しくは非置換のフェノールの存在下、
式（ＶＩ）：
【化１７】
2016043189.tif 000019
（式中、Ｒ１は水素または置換若しくは非置換のアルキルである。）で示される化合物と反応させることを特徴とする、
式（ＩＶ）：
【化１８】
2016043189.tif 000020
（式中、Ｒ１は上記と同意義である。）で示される化合物の製造方法。
（６）アルカリ金属塩が塩化カリウムである、上記（５）記載の製造方法。
（７）置換フェノールの置換基が、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびニトロからなる群から選択される１以上の置換基である、上記（５）または（６）記載の製造方法。
（８）オルトクロロフェノールの存在下で反応させることを特徴とする、上記（５）または（６）記載の製造方法。
（９）多価金属塩化物が塩化チタン化合物である上記（５）〜（８）のいずれかに記載の製造方法。
（１０）多価金属塩化物が四塩化チタンである、上記（９）記載の製造方法。
（１１）還元剤が亜鉛、銅、リチウム、マグネシウム、アルミニウム、水素化リチウムアルミニウムまたはトリエチルアミンである、上記（５）〜（１０）のいずれかに記載の製造方法。
（１２）還元剤が亜鉛である、上記（１１）記載の製造方法。
（１３）２−メチルテトラヒドロフランを含む溶媒中で反応させることを特徴とする、上記（５）〜（１２）のいずれかに記載の製造方法。
（１４）２−メチルテトラヒドロフランおよびトルエンの混合溶媒中で反応させることを特徴とする、上記（５）〜（１２）のいずれかに記載の製造方法。
（１５）Ｒ１が水素である、上記（５）〜（１４）のいずれかに記載の製造方法。
（１６）Ｒ１が置換アルキルであり、該置換アルキルが式：−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２（式中、Ｒ２は水素または保護基)で示される基である、上記（５）〜（１４）のいずれかに記載の製造方法。
（１７）Ｒ２がベンゾイルである、上記（１６）記載の製造方法。
（１８）上記（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法により式（ＶＩ−１）：
【化１９】
2016043189.tif 000021
で示される化合物を製造する工程を含む、上記（５）〜（１４）、（１６）または（１７）のいずれかに記載の製造方法。
（１９）
（ＩＶ）：
【化２０】
2016043189.tif 000022
（式中、Ｒ１は上記（５）と同意義である。）
で示される化合物を含む粗生成物を、メタノール／水＝４／２〜４／１の混合溶媒を用いて精製することを特徴とする、精製方法。
（２０）式（Ｖ）：
【化２１】
2016043189.tif 000023
で示される化合物を、１）多価金属塩化物および２）還元剤の存在下、
式（ＶＩ）：
【化２２】
2016043189.tif 000024
（式中、Ｒ１は水素または置換若しくは非置換のアルキルである。）で示される化合物と反応させることにより、
式（ＩＶ）：
【化２３】
2016043189.tif 000025
（式中、Ｒ１は上記と同意義である。）で示される化合物を得、メタノール／水＝４／２〜４／１の混合溶媒を用いて精製することを特徴とする、製造方法。
（２１）式（Ｘ）：
【化２４】
2016043189.tif 000026
（式中、Ｒ３は置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基である。）で示される化合物を水素化ホウ素ナトリウムと反応させることを特徴とする、式（ＶＩＩ）：
【化２５】
2016043189.tif 000027
で示される化合物の製造方法。
（２２）Ｒ３が置換若しくは非置換のアルキルである、上記（２１）記載の製造方法。
（２３）上記（５）〜（１８）のいずれかの製造方法を含む、式（ＶＩＩ）：
【化２６】
2016043189.tif 000028
で示される化合物の製造方法。
（２４）式（Ｘ’）： 
【化２７】
2016043189.tif 000029
で示される化合物。
（２５）式（Ｘ’）：
2016043189.tif 000030
で示される上記（２４）記載の化合物の結晶。
（２６）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：１８．０°±０．２°、２１．６°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．９°±０．２°および２５．６°±０．２°にピークを有する、上記（２５）記載の結晶。
（２６）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．８°±０．２°、１８．０°±０．２°、２１．６°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．９°±０．２°、２５．６°±０．２°および２６．４±０．２°にピークを有する、上記（２５）記載の結晶。
（２７）図１に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記（２５）記載の結晶。
【発明の効果】
【００１０】
本発明を用いることにより、式（ＶＩＩ）で示されるトリフェニルブテン誘導体及びその中間体を効率よく製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。
【００１２】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。
【００１３】
「アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖または分枝状のアルキルを意味する。炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜３のアルキル等を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
Ｒ１におけるアルキルとしては、エチルが好ましい。
【００１４】
「芳香族炭素環式基」とは、単環または多環の芳香族炭素環式基、およびこれらの単環または多環の芳香族炭素環式基にさらに３〜８員の環が１または２個縮合した基を意味する。単環または多環の芳香族炭素環式基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルが挙げられる。特にフェニルが好ましい。
単環または多環の芳香族炭素環式基に縮合する環としては、非芳香族炭素環（例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。なお、結合手は、単環または多環の芳香族炭素環式基から出ているものとする。
例えば、以下の基も芳香族炭素環式基として例示され、芳香族炭素環式基に含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。
【化２８】
2016043189.tif 000031
【化２９】
2016043189.tif 000032
「置換アルキル」または「置換芳香族炭素環式基」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、アミノ、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、置換カルバモイル、置換スルファモイル、置換アミジノ、式：−Ｏ−Ｒｘで示される基、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘで示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘで示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｘで示される基、式：−Ｓ−Ｒｘで示される基または式：−ＳＯ２−Ｒｘで示される基（ここでＲｘは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、カルバモイル、スルファモイルまたはアミジノ）が挙げられる。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
Ｒ１における「置換アルキル」の置換基としては、例えば、ヒドロキシ、アルキルオキシ、（ヒドロキシアルキルオキシ、フェニルアルキルオキシ等）、非芳香族炭素環オキシ（テトラヒドロピラニルオキシ等）、アルキルカルボニルオキシ（メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ等）、芳香族炭素環カルボニルオキシ（フェニルカルボニルオキシ等）、アシル（アセチル、トリクロロアセチル、ベンゾイル等）、アルキルオキシカルボニル（ｔ−ブトキシカルボニル等）、アルキルスルホニル（メタンスルホニル等）、アルキルオキシアルキル（メトキシメチル等）、トリアルキルシリル（ｔ−ブチルジメチルシリル等）等が挙げられる。ヒドロキシ、アルキルオキシ、非芳香族炭素環オキシ、アルキルカルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ等が好ましい。
【００１５】
「塩」としては、塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸の塩；酢酸、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸またはクエン酸等の有機酸の塩等が挙げられる。
【００１６】
「溶媒和物」としては、化合物またはその塩の水和物、アルコール和物等が挙げられる。例えば、化合物またはその塩の１水和物、２水和物、１アルコール和物、２アルコール和物等が挙げられる。
【００１７】
「多価金属塩化物」とは、イオン価数が２以上の金属イオンと塩化物イオンがイオン結合した化合物を意味する。好ましくは塩化チタン化合物（例えば、四塩化チタン、三塩化チタン等）、塩化アルミニウム等が挙げられる。特に四塩化チタンが好ましい。
【００１８】
Ｒ２における「保護基」としては、水酸基を保護する保護基が挙げられる。置換もしくは非置換のアルキルカルボニルまたは置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルが好ましい。さらにはアルキルカルボニルまたはフェニルカルボニルが好ましく、特にメチルカルボニルが好ましい。
【００１９】
なお、本明細書中、化合物と化合物を反応させることには、その塩またはそれらの溶媒和物を反応させることを含む。
【００２０】
本発明の製造方法は、例えば、以下のように実施することができる。
第１工程
【化３０】
2016043189.tif 000033
（式中、Ｘはハロゲンである。）
化合物（ＩＩ）をルイス酸存在下、化合物（ＩＩＩ）と溶媒中で反応させ、化合物（Ｉ）を得る工程である。
ルイス酸としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。塩化アルミニウム、四塩化チタン、四塩化スズ、三フッ化ホウ素等が挙げられる。好ましくは、塩化アルミニウムが挙げられる。
ルイス酸は、化合物（ＩＩ）に対して２モル当量〜５モル当量、好ましくは２モル当量〜３モル当量用いて反応させればよい。
化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＩ）に対して１モル当量〜５モル当量、好ましくは２モル当量〜３モル当量用いて反応させればよい。
溶媒は、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。好ましくは、ジクロロメタンが挙げられる。
反応温度は、特に制限されないが通常、約０〜１００℃、好ましくは、室温で行うことができる。
反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間〜２０時間、好ましくは、１〜５時間である。
第２工程
【化３１】
2016043189.tif 000034
（式中、Ｒ１は水素または置換若しくは非置換のアルキルである。）
化合物（ＶＩ）を、１）多価金属塩化物、２）還元剤および３）アルカリ金属塩および／または置換若しくは非置換のフェノールの存在下、化合物（Ｖ）と溶媒中で反応させ、化合物（ＩＶ）を得る工程である。
多価金属塩化物としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。好ましくは塩化チタン化合物（例えば、四塩化チタン、三塩化チタン等）、塩化アルミニウム等が挙げられる。特に四塩化チタンが好ましい。
多価金属塩化物は、化合物（ＶＩ）に対して２モル当量〜１０モル当量、好ましくは２モル当量〜５モル当量用いて反応させればよい。
還元剤としては、亜鉛、銅、リチウム、マグネシウム、アルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、鉄、マグネシウム、トリエチルアミン等が挙げられる。好ましくは、亜鉛、鉄、マグネシウム等が挙げられる。特に好ましくは、亜鉛である。
還元剤は、化合物（ＶＩ）に対して１モル当量〜１０モル当量、好ましくは３モル当量〜５モル当量用いて反応させればよい。
アルカリ金属塩としては、フッ化アルキル金属（例えば、フッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化ルビジウム、フッ化セシウム等）、塩化アルカリ金属（例えば、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化ルビジウム、塩化セシウム等）、臭化アルカリ金属（例えば、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、塩化ルビジウム、臭化セシウム等）、ヨウ化アルカリ金属（例えば、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ルビジウム、ヨウ化セシウム等）等が挙げられる。好ましくは、塩化アルカリ金属（例えば、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化ルビジウム、塩化セシウム等）等が挙げられる。特に、塩化カリウムが好ましい。
アルカリ金属塩は化合物（ＶＩ）に対して１モル当量〜１０モル当量、好ましくは２モル当量〜３モル当量用いて反応させればよい。
置換若しくは非置換のフェノールとしては、フェノールまたはヒドロキシもしくは電子求引性基（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ等）で置換されたフェノールが挙げられる。フェノール、フッ素；塩素；臭素：ヨウ素；ヒドロキシ；シアノ；トリフルオロメチルおよびニトロからなる群から選択される１以上の置換基で置換されたフェノールが好ましい。オルトクロロフェノール、２，４，６−トリクロロフェノール等がさらに好ましい。オルトクロロフェノールが特に好ましい。
溶媒は、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン等が挙げられる。好ましくは、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、トルエンが挙げられる。特に、２−メチルテトラヒドロフランが好ましい。単独または混合して用いることができる。
反応温度は、特に制限されないが通常、約０〜１００℃、好ましくは、約５０〜８０℃で行うことができる。
反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間〜１２時間、好ましくは０．５〜６時間である。
第３工程
【化３２】
2016043189.tif 000035
（式中、Ｒ２’は保護基である。）
化合物（ＩＶ’）を塩基存在下、加水分解をすることにより、化合物（ＩＩＶ）を得る工程である。
塩基としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム等が挙げられる。好ましくは、水酸化ナトリウムが挙げられる。
塩基は、化合物（ＩＶ’）に対して１モル当量〜５モル当量、好ましくは１モル当量〜３モル当量用いて反応させればよい。
溶媒は、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水等から選ばれる１以上を用いることができる。好ましくは、テトラヒドロフランおよびメタノールの混合溶媒である。溶媒は必要に応じて、水との２層溶媒や含水溶媒として用いることができる。
反応温度は、特に制限されないが通常、約０〜５０℃、好ましくは、室温で行うことができる。
反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間〜１２時間、好ましくは、１〜５時間である。
【００２１】
第２工程
【化３３】
2016043189.tif 000036
（Ｒ３は置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基である。）
化合物（Ｘ）を水素化ホウ素ナトリウムと反応させることにより還元し、式（ＶＩＩ）で示される化合物を得る工程である。
水素化ホウ素ナトリウムは、化合物（Ｘ）に対して１モル当量〜５モル当量反応させればよい。
溶媒は、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、トルエン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド等から選ばれる１以上を用いることができる。溶媒は必要に応じて、水との２層溶媒や含水溶媒として用いることができる。好ましくは、極性溶媒が挙げられる。
極性溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド等から選ばれる１以上を用いることができる。特に好ましくは、テトラヒドロフランおよびメタノールの混合溶媒である。
反応温度は、特に制限されないが通常、約０〜１００℃、好ましくは、０℃〜室温で行うことができる。
反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間〜２４時間、好ましくは、１〜１０時間である。
【実施例１】
【００２２】
オスペミフェンの製造方法１
【化３４】
2016043189.tif 000037
工程１
窒素雰囲気下、塩化アルミニウム（１４．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、２−フェノキシエタノール（５．５３ｇ、４０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液を５分かけて滴下し、次いで、塩化ベンゾイル（１３．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液を５分かけて滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液を氷（１００ｇ）に注いだ後、濃塩酸（２０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。塩化メチレン（２０ｍＬ）を加えて、抽出した。水層を再度、塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄した後、有機層を合わせて、再度１０％炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を再度塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出し、すべての有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、薄い桃色の油状物（２０ｇ）を得た。この油状物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させた後に、ヘキサン（４０ｍＬ）を加え、続いて、種晶Ａ（約３ｍｇ）を加えて、５分間撹拌した。その後、ヘキサン（４０ｍＬ）を３０分間かけて滴下した。析出した固体をろ取し、ろ液で洗いこんだ後に、ヘキサン−酢酸エチル（１９：１）（１０ｍＬ）で２回洗浄し、乾燥して白色固体として化合物１（１２．３ｇ、収率８８．４％）を得た。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製した。得られた白色固体を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解させ、ヘキサン（２７ｍＬ）を滴下した。析出した固体をろ取し、ヘキサン−酢酸エチル（１９：１）（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥して白色固体として化合物１（１．１１ｇ、収率８．０％）を得た。全収量：１３．４ｇ、全収率：９６．４％
1H-NMR（CDCl3）δ：4.41 (t, J = 4.8Hz, 2H), 4.71 (t, J = 4.8Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.42-7.50 (m, 4H), 7.57 (t, J = 7.5Hz, 2H), 7.75 (d, J = 6.8Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.06 (d, J = 7.1Hz, 2H).
種晶Ａの製造方法
窒素雰囲気下、塩化アルミニウム（２６．７ｇ、２００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、塩化ベンゾイル（１６．９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を３分かけて滴下し、次いで、２−フェノキシエタノール（５．５３ｇ、４０ｍｍｏｌ）を３分かけて滴下し、室温で１００分間撹拌した。その後、塩化ベンゾイル（５．６２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間及び加熱還流下１３０分間撹拌した。再度、塩化ベンゾイル（５．６２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下１２０分間撹拌した。反応液を氷（２００ｇ）に注いだ後、濃塩酸（４０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌し、抽出した。水層を再度、塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（１００ｍＬ）の混合液で洗浄した後、再度、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、すべての有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、黄色の油状物を得た。この油状物の１／１０をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製した。得られた油状物をヘキサン−酢酸エチル（１７：３）（１０ｍＬ）で結晶化させ、析出した固体をろ取し、ヘキサン−酢酸エチル（１７：３）（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥して白色固体として化合物１の種晶Ａ（１．２４ｇ、収率８．９５％）を得た。残る９／１０を酢酸エチル（２７ｍＬ）に溶解させた後に、ヘキサン（６４ｍＬ）を加え、続いて、上記の種晶Ａを加えて、結晶化させ、ヘキサン（８９ｍＬ）を滴下した。析出した固体をろ取し、ろ液で洗いこんだ後に、ヘキサン−酢酸エチル（１７：３）（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥して白色固体として化合物１の種晶Ａ（８．０３ｇ、収率５８．０％）を得た。ろ液の溶媒を減圧留去し、黄色の油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、溶媒を減圧留去し、白色固体として化合物１（３．０３ｇ、収率２１．９％）を得た。
工程２−１  化合物２（オスペミフェン）の合成
トルエン（２６ｍＬ）及び２−メチルテトラヒドロフラン（２１ｍＬ）の混合溶液に対して、窒素置換を３回行い、１３度以下で四塩化チタン（６．５４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、０度で１０分間撹拌した。得られた溶液をＡ液とした。
化合物１（１０．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）、亜鉛（７．８５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、塩化カリウム（８．９５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及び３−クロロプロピオフェノン（５．０６ｇ、３０ｍｍｏｌ）のトルエン（２６ｍＬ）懸濁液にオルトクロロフェノール（７．７１ｇ、６０ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（２６ｍＬ）溶液を加え、窒素置換を３回行った。その後、１１度以下でＡ液を滴下し、２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）で洗いこみ、再度、窒素置換を３回行った。０度から７０度まで４５分間かけて昇温し、７０度で６０分間撹拌した。室温まで降温させた後、反応液にトルエン（２５ｍＬ）を加えた。氷冷下で水（１００ｍＬ）及び濃塩酸（１００ｍＬ）を加えて、室温で１０分間撹拌した。トルエン（２５ｍＬ）で２回抽出し、有機層を水（５０ｍＬ）、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、黄色の油状の粗生成物（約１６ｇ）を得た。
この油状物をテトラヒドロフラン−メタノール（１：１、８０ｍＬ）に溶解させ、１７度以下で２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。水−飽和塩化ナトリウム水溶液（５：１、９０ｍｌ）を加え、トルエンで２回抽出（１００ｍＬ及び５０ｍＬ）した。有機層を水−飽和塩化ナトリウム水溶液（５：１、９０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、粗生成物を含む溶液（２４４ｇ）を得た。
得られた粗生成物を含む溶液の３０分の１を減圧下で溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物２（２４９ｍｇ、純度９９．５％、換算収率６６％、Ｚ体：Ｅ体＝４．２：１）を得た。
得られた粗生成物を含む溶液３０分の２９を減圧下で溶媒留去し、得られた残渣にメタノール（５０ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒留去し、油状物（１３．５ｇ）を得た。この油状物をメタノール（５７ｍＬ）に溶解させた。５０度に加温し、水（１４．２ｍＬ）を加え、３０分間かけて４０度に降温した（その際、４８度の時点で種晶を添加した。）。さらに、６０分間かけて１５度に降温し、その温度で６０分間撹拌し、析出した固体をろ取した。ろ液で洗いこみ、メタノール−水で２回（３：１、３ｍＬ）及びメタノール−水（３：１、２ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を加熱下減圧乾燥し、白色固体としてオスペミフェン（８．４ｇ、Ｚ体：Ｅ体＝１１．６：１）を得た。得られたオスペミフェンをメタノール（４４ｍＬ）に５０度で溶解させ、水（１１ｍＬ）を滴下した。室温まで６０分間かけて降温し、１４時間静置した。１５度で３０分間撹拌し、ろ取した。得られた固体をろ液で洗いこみ、メタノール−水（２：１、４ｍＬ）で３回洗浄した。得られた固体を加熱下減圧乾燥し、白色固体としてオスペミフェン（９．１ｇ、Ｚ体：Ｅ体＝５３．５：１）を得た。このオスペミフェンをメタノール（４４ｍＬ）に５８度で溶解させ、水（１１ｍＬ）を滴下した。１５度まで９０分間かけて降温し、１５度で３０分間撹拌し、析出した固体をろ取し、ろ液で洗いこみ、メタノール−水（２：１、５ｍＬ）で２回洗浄した。得られた固体を加熱下減圧乾燥し、白色固体としてオスペミフェン（４．９０ｇ、収率４５％、Ｚ体：Ｅ体＝３４１：１）を得た。
工程２−２  化合物２（オスペミフェン）の合成
２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に対して、窒素置換を３回行い、１１度以下で四塩化チタン（２．２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、０度で１０分間撹拌した。得られた溶液をＡ液とした。
化合物１（３．４６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、亜鉛（２．６２ｇ、４０ｍｍｏｌ）、塩化カリウム（２．９８ｇ、４０ｍｍｏｌ）、３−クロロプロピオフェノン（１．６９ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びオルトクロロフェノール（２．５７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（１７．５ｍＬ）懸濁液を、窒素置換を３回行った。その後、１１度以下でＡ液を滴下し、２−メチルテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）で洗いこみ、再度、窒素置換を３回行った。０度から７０度まで４５分間かけて昇温し、７０度で５０分間撹拌した。室温まで降温させた。反応液にトルエン（３５ｍＬ）を加え、氷冷下で水（４０ｍＬ）及び濃塩酸（４０ｍＬ）を加えた。室温で３０分間撹拌した。トルエン（２５ｍＬ）で２回抽出し、有機層を水（２０ｍＬ）、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、黄色の油状の粗生成物を得た。
この油状物をテトラヒドロフラン−メタノール（１：１、３０ｍＬ）に溶解させ、１０度以下で２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１２．５ｍＬ）を加え、室温で９０分間撹拌した。水−飽和塩化ナトリウム水溶液（５：１、３０ｍｌ）を加え、トルエンで２回抽出（３５ｍＬ及び２５ｍＬ）し、有機層を水−飽和塩化ナトリウム水溶液（５：１、３０ｍｌ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物２（２．６２ｇ、純度９９．１％、収率６９％、Ｚ体：Ｅ体＝４．７：１）を得た。
工程２−３  化合物２（オスペミフェン）の合成
上記工程２−２において、塩化カリウム（４．０ｅｑ）およびオルトクロロフェノール（２．０ｅｑ）の代わりに、フェノール（２．０ｅｑ）を用いて、化合物２（収率：５９％、Ｚ体：Ｅ体＝４．６：１）を得た。その他は、上記工程２−２と同様の方法である。
工程２−４  化合物２（オスペミフェン）の合成
上記工程２−２において、塩化カリウム（４．０ｅｑ）およびオルトクロロフェノール（２．０ｅｑ）の代わりに、オルトクロロフェノール（２．０ｅｑ）を用いて、化合物２（収率：６７％、Ｚ体：Ｅ体＝４．６：１）を得た。その他は、上記工程２−２と同様の方法である。
工程２−５化合物２（オスペミフェン）の合成
上記工程２−２において、２−メチルテトラヒドロフランの代わりに、２−メチルテトラヒドロフランおよびトルエンの混合溶液（２−メチルテトラヒドロフラン：トルエン＝１：１）を用いて、化合物２（収率：６８％、Ｚ体：Ｅ体＝４．３：１）を得た。その他は、上記工程２−２と同様の方法である。
工程２−６化合物２（オスペミフェン）の合成
上記工程２−２において、塩化カリウム（４．０ｅｑ）およびオルトクロロフェノール（２．０ｅｑ）の代わりに、２、４、６−トリクロロフェノール（２．０ｅｑ）を用いて、化合物２（収率：６４％、Ｚ体：Ｅ体＝４．８：１）を得た。その他は、上記工程２−２と同様の方法である。
工程２−７  化合物２（オスペミフェン）の合成
上記工程２−２において、塩化カリウム（４．０ｅｑ）およびオルトクロロフェノール（２．０ｅｑ）の代わりに、パラクロロフェノール（２．０ｅｑ）を用いて、化合物２（収率：６１％、Ｚ体：Ｅ体＝４．８：１）を得た。その他は、上記工程２−２と同様の方法である。
【実施例２】
【００２３】
オスペミフェンの製造方法２
【化３５】
2016043189.tif 000038
工程１−１  化合物５の合成
窒素雰囲気下、化合物３（２．９７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、化合物４（２．５３ｇ、１５ｍｍｏｌ）、亜鉛（３．７３ｇ、５７ｍｍｏｌ）および塩化カリウム（４．２５ｇ、５７ｍｍｏｌ）を２-メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に懸濁させた。減圧後、窒素置換を５回繰り返した。０度にて四塩化チタン（３．１４ｍl、２８．５ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた後、室温で２０分撹拌し、５０度にて２時間撹拌した。放冷後、濃塩酸（６．１ｇ）水（１６ｍＬ）を加え、不溶物を濾過後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣（７．１８ｇ）のうち一部（３３１ｍｇ）採取した。カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物５（１６０ｍｇ，Ｚ：Ｅ＝５．７：１）を得た。残りはメタノール−水を加え、固体を析出させた後、ろ取することにより化合物５の粗生成物（４．９８ｇ）を得た。（定量値：６９．２％、Ｚ：Ｅ＝５．７：１）
工程１−２  化合物５の合成
窒素雰囲気下、化合物３（１４．８７ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）、化合物４（１２．６５ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）および亜鉛（１８．６４ｇ、２８５ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（１４９ｍＬ）に懸濁させた。減圧後、窒素置換を５回繰り返した。０度にて四塩化チタン（２６．４８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を約２時間かけて加えた後、５０度にて３時間撹拌した。放冷後、濃塩酸（３０．３４ｇ）水（８０．０１ｇ）を加え、不溶物を濾過後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、有機層（３５９．９ｇ）を得た．この有機層を分割し、一部（１１９．６９ｇ）の溶媒を留去した。残渣にメタノールを加え、溶媒を減圧留去する操作を２回繰り返した。その後、メタノール（３３ｍＬ）/水（１３．５ｍＬ）を加え、固体を析出させた後、ろ取することにより化合物５の粗生成物（４．５９９ｇ）を得た。（定量値：４６．６％、Ｚ：Ｅ＝１９：１）
工程２−１  化合物６の合成
化合物５の粗生成物（４．９８ｇ）をN,N-ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解させ、２-ブロモ酢酸メチル（１．６９ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．０８ｇ、２２．３１ｍｍｏｌ）を加え室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物６の粗生成物（６．０５g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.08-7.43 (m, 10H).
工程２−２  化合物６の合成
化合物５（２００ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ、Ｚ：Ｅ＝２０：１）をN,N-ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、２-ブロモ酢酸メチル（６７．８μＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９９ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を加え室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物６（２４３ｍｇ、ｑｕａｎｔ、Ｚ：Ｅ＝２０：１）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.08-7.43 (m, 10H).
【００２４】
粉末Ｘ線回折パターンの測定
各実施例で得られた結晶の粉末Ｘ線回折測定は、日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法に従い、以下の測定条件で行った。
（装置）
Ｒｉｇａｋｕ社製ＭｉｎｉＦｌｅｘ６００
（操作方法）
試料について、以下の条件で測定を行った。
測定法：反射法
光源の種類：Ｃｕ管球
使用波長：ＣｕＫα線
管電流：１５ｍＡ
管電圧：４０Ｋｖ
試料プレート：無反射試料板、シリコン
スキャンスピード：２０．０００°／分
走査範囲：４．０００〜４０．００００°
サンプリング幅：０．０２００°
結晶は、各回折角又は面間隔の値によって特徴づけられる（ｄｓｉｎθ＝ｎλ：ｎは整数、ｄは面間隔（単位：オングストローム）、θは回折角（単位：度）を意味する）。
粉末Ｘ線回折の結果を表１および図１に示す。
主なピークの回折角：２θ＝１８．０°±０．２°、２１．６°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．９°±０．２°および２５．６°±０．２°【００２５】
【表１】
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工程３−１  化合物２（オスペミフェン）の合成
化合物６の粗生成物（６．０５g）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、メタノール（３０ｍＬ）に溶解させ，０度にて水素化ホウ素ナトリウム（１．１３ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣（８．０６ｇ）のうち一部（３３５ｍｇ）採取し，カラムクロマトグラフィーにより精製し，化合物２１４２ｍｇ，Ｚ：Ｅ＝７．８：１）を得た。残りは，メタノール−水を加え固体を析出させた後、ろ取することを２回繰り返すことにより化合物２（２．４２ｇ）を得た。
工程３−２  化合物２（オスペミフェン）の合成
化合物６（１００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、Ｚ：Ｅ＝２０：１）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合液に溶解させ、０度にて水素化ホウ素ナトリウム（１８．６ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物２（９３ｍｇ、ｑｕａｎｔ、Ｚ：Ｅ＝２０：１）を得た。
工程３−３  化合物２（オスペミフェン）の合成
化合物６（１３．０８ｇ，３２．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６５．４ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（２．４３ｇ，６４．２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で撹拌しながらメタノール（７．８０ｍＬ，１９２．９ｍｍｏｌ）を２時間かけて加え、さらに３０分間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（７８．５ｍＬ）を加え，酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で２回，飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物２の粗生成物を得た（１１．９８ｇ，Ｚ：Ｅ＝２１８：１）。この粗生成物をメタノール−水から固体を析出させ，ろ取する操作を２回繰り返すことにより化合物２（１０．９７ｇ，Ｚ体のみ）を得た。
【産業上の利用可能性】
【００２６】
本発明を用いることにより、オスペミフェンおよびその中間体を効率よく製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】実施例２の工程２−１で得られた化合物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度、横軸は回折角［２θ、単位：°］を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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