(57)【要約】  本発明は、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満症等の予防又は治療に有用な甘味受容体アンタゴニストを提供することを目的とする。式（Ｉ）2015199208.tif 000015［式中、各記号は明細書に記載の通りである。］で表される化合物又はその塩を含有する、甘味受容体アンタゴニスト。
2015199208.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2015199208.tif 000014
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子又は電子吸引性基を示し（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも一つは電子吸引性基である）；
Ｒ６は、置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよい複素環基を示し；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し；
Ｘは、Ｓを示す。］
で表される化合物又はその塩を含有する、甘味受容体アンタゴニスト。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のいずれか一つが電子吸引性基である、請求項１記載の甘味受容体アンタゴニスト。
【請求項３】
Ｒ３又はＲ４が電子吸引性基である、請求項２記載の甘味受容体アンタゴニスト。
【請求項４】
電子吸引性基がハロゲン原子、ハロＣ１−６アルキル基又はシアノ基である、請求項１〜３のいずれか１項記載の甘味受容体アンタゴニスト。
【請求項５】
Ｒ６が置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又は置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基である、請求項１〜４のいずれか１項記載の甘味受容体アンタゴニスト。
【請求項６】
Ｒ６がＣ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、又はモノ−若しくはジ−Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル基である、請求項１〜５のいずれか１項記載の甘味受容体アンタゴニスト。
【請求項７】
Ｒａ及びＲｂがともに水素原子である、請求項１〜６のいずれか１項記載の甘味受容体アンタゴニスト。
【請求項８】
式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が、
１−ベンジル−３−（３−シアノフェニル）チオウレア；
１−ベンジル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオウレア；
１−ベンジル−３−（４−ブロモフェニル）チオウレア；
１−（４−シアノフェニル）−３−シクロオクチル−チオウレア；
１−（４−シアノフェニル）−３−シクロヘキシル−チオウレア；
１−（４−シアノフェニル）−３−（シクロヘキシルメチル）チオウレア；
１−ベンズヒドリル−３−（４−シアノフェニル）チオウレア；および
１−ブチル−３−（４−シアノフェニル）チオウレア
からなる群から選択される化合物又はその塩である、請求項１記載の甘味受容体アンタゴニスト。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項記載の甘味受容体アンタゴニストを含有する、インスリン抵抗性改善剤。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項記載の甘味受容体アンタゴニストを含有する、メタボリックシンドローム、糖尿病及び肥満症からなる群から選択される疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項１１】
１−（４−シアノフェニル）−３−（シクロヘキシルメチル）チオウレア又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満症等の予防又は治療に有用な甘味受容体アンタゴニストに関する。
【背景技術】
【０００２】
甘味受容体（T1R2/T1R3）は口腔内の味蕾細胞に存在し、甘味を感知する受容体として知られているが、近年、甘味受容体が口腔内のみならず腸管や膵臓にも発現していることが報告されている（非特許文献１、２）。また、前駆脂肪細胞株3T3-L1にも甘味受容体が発現しており、脂肪生成に関与していることが明らかになってきていることから、甘味受容体アンタゴニストがメタボリックシンドローム、糖尿病、肥満症等の治療剤として有望なターゲットとなる可能性がある（非特許文献３、４）。【０００３】
これまでに、甘味受容体アンタゴニストとして、硫酸亜鉛、塩化銅などの無機化合物、ならびに下記式【０００４】
【化１】
2015199208.tif 000003
【０００５】
で表される有機化合物が知られている（非特許文献５）。【０００６】
一方、非特許文献６には、下記式【０００７】
【化２】
2015199208.tif 000004
【０００８】
で表される化合物（SC-45647）が甘味受容体アゴニスト活性を有することが記載されている。
また、特許文献１には、下記一般式【０００９】
【化３】
2015199208.tif 000005
【００１０】
で表される化合物が甘味受容体アゴニスト活性を有することが記載されている。
さらに、特許文献２には、塩味増強剤として下記一般式（Ｉ）【００１１】
【化４】
2015199208.tif 000006
【００１２】
（式中、各記号は特許文献２で定義される通りである。）
で表される化合物が開示されている。
さらに、非特許文献７には、甘味アンタゴニストとして下記式【００１３】
【化５】
2015199208.tif 000007
【００１４】
（式中、Ｒ＝ＳＯ３Ｎａ。）
で表される化合物が開示されている。【００１５】
しかしながら、上記先行技術文献のいずれにおいても、本発明の下記式（Ｉ）で表される化合物が甘味受容体アンタゴニスト活性を有することについては記載も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第２００６／０８４１８４号
【特許文献２】国際公開第２０１２／１２１２７３号
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 2007, 104, 15075-15080
【非特許文献２】PLOS ONE, 2009, volume 4, issue 4, e5106
【非特許文献３】PLOS ONE, 2013, volume 8, issue 1, e54500
【非特許文献４】Journal of Biological Chemistry, 2013, 288, 32475-32489
【非特許文献５】Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52, 6931-6935
【非特許文献６】American Journal of Primatology, 2004, 62, 43-48
【非特許文献７】Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35, 1747-1751
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満症等の予防又は治療に有用な甘味受容体アンタゴニストを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、下記構造を有するチオウレア化合物が優れた甘味受容体アンタゴニスト活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下に関する。
［１］式（Ｉ）【００２０】
【化６】
2015199208.tif 000008
【００２１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子又は電子吸引性基を示し（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも一つは電子吸引性基である）；
Ｒ６は、置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよい複素環基を示し；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し；
Ｘは、Ｓを示す。］
で表される化合物又はその塩を含有する、甘味受容体アンタゴニスト。
［２］Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のいずれか一つが電子吸引性基である、［１］記載の甘味受容体アンタゴニスト。
［３］Ｒ３又はＲ４が電子吸引性基である、［２］記載の甘味受容体アンタゴニスト。
［４］電子吸引性基がハロゲン原子、ハロＣ１−６アルキル基又はシアノ基である、［１］〜［３］のいずれかに記載の甘味受容体アンタゴニスト。
［５］Ｒ６が置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又は置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基である、［１］〜［４］のいずれかに記載の甘味受容体アンタゴニスト。
［６］Ｒ６がＣ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、又はモノ−若しくはジ−Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル基である、［１］〜［５］のいずれかに記載の甘味受容体アンタゴニスト。
［７］Ｒａ及びＲｂがともに水素原子である、［１］〜［６］のいずれかに記載の甘味受容体アンタゴニスト。
［８］式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が、
１−ベンジル−３−（３−シアノフェニル）チオウレア；
１−ベンジル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオウレア；
１−ベンジル−３−（４−ブロモフェニル）チオウレア；
１−（４−シアノフェニル）−３−シクロオクチル−チオウレア；
１−（４−シアノフェニル）−３−シクロヘキシル−チオウレア；
１−（４−シアノフェニル）−３−（シクロヘキシルメチル）チオウレア；
１−ベンズヒドリル−３−（４−シアノフェニル）チオウレア；および
１−ブチル−３−（４−シアノフェニル）チオウレア
からなる群から選択される化合物又はその塩である、［１］記載の甘味受容体アンタゴニスト。
［９］［１］〜［８］のいずれかに記載の甘味受容体アンタゴニストを含有する、インスリン抵抗性改善剤。
［１０］［１］〜［８］のいずれかに記載の甘味受容体アンタゴニストを含有する、メタボリックシンドローム、糖尿病及び肥満症からなる群から選択される疾患の予防及び／又は治療剤。
［１１］１−（４−シアノフェニル）−３−（シクロヘキシルメチル）チオウレア又はその塩。
【発明の効果】
【００２２】
本発明によれば、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満症等の予防又は治療に有用な甘味受容体アンタゴニストを提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下に、本明細書において使用する用語を定義する。
【００２４】
本明細書において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書において「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基等が挙げられる。
本明細書において「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
本明細書において「ハロＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし５個のハロゲン原子で置換された前記Ｃ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、フルオロメチル基、クロロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基等が挙げられる。
本明細書において「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数２〜６の直鎖または分岐状のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
本明細書において「Ｃ２−６アルキニル基」とは、炭素数２〜６の直鎖または分岐状のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が挙げられる。
本明細書において「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
本明細書において「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基等が挙げられる。
本明細書において「Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基」としては、例えば、シクロブタジエニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプタジエニル基、シクロオクタジエニル基等が挙げられる。
本明細書において「Ｃ６−１０アリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
本明細書において「Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、シクロヘキシルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロオクチルメチル基等が挙げられる。
本明細書において「モノ−若しくはジ−Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、ジフェニルメチル基等が挙げられる。
本明細書において「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基等が挙げられる。
本明細書において「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
本明細書において「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等が挙げられる。
【００２５】
本明細書において「複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環基及び非芳香族複素環基等が挙げられる。
【００２６】
本明細書において「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、例えば、チエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、トリアジニル基等の単環式芳香族複素環基；ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、イミダゾピリジニル基、チエノピリジニル基、フロピリジニル基、ピロロピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、オキサゾロピリジニル基、チアゾロピリジニル基、イミダゾピラジニル基、イミダゾピリミジニル基、チエノピリミジニル基、フロピリミジニル基、ピロロピリミジニル基、ピラゾロピリミジニル基、オキサゾロピリミジニル基、チアゾロピリミジニル基、ピラゾロトリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、プリニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基等の縮合多環式芳香族複素環基が挙げられる。
【００２７】
本明細書において「非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは３ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、例えば、アジリジニル基、オキシラニル基、チイラニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、テトラヒドロイソチアゾリル基、テトラヒドロオキサゾリル基、テトラヒドロイソオキサゾリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ジヒドロピリジニル基、ジヒドロチオピラニル基、テトラヒドロピリミジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、アゼピニル基、オキセパニル基、アゾカニル基、ジアゾカニル基等の単環式非芳香族複素環基；ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾイミダゾリル基、ジヒドロベンゾオキサゾリル基、ジヒドロベンゾチアゾリル基、ジヒドロベンゾイソチアゾリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノリル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロベンゾアゼピニル基、テトラヒドロキノキサリニル基、テトラヒドロフタラジニル基、テトラヒドロナフチリジニル基、テトラヒドロキナゾリニル基、テトラヒドロシンノリニル基等の縮合多環式非芳香族複素環基が挙げられる。
【００２８】
本明細書において「置換されていてもよい」場合の置換基としては、例えば、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ニトロ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）Ｃ１−６アルキル基、
（７）Ｃ２−６アルケニル基、
（８）Ｃ２−６アルキニル基、
（９）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（１０）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、
（１１）Ｃ６−１４アリール基、
（１２）Ｃ１−６アルコキシ基、
（１３）Ｃ６−１４アリールオキシ基、
（１４）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基、
（１５）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基、
（１６）Ｃ１−６アルキルチオ基、
（１７）Ｃ６−１４アリールチオ基、
（１８）５ないし１４員芳香族複素環チオ基、
（１９）３ないし１４員非芳香族複素環チオ基、
（２０）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２１）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２２）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（２３）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２４）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２５）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２６）カルボキシ基、
（２７）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（２８）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基、
（２９）カルバモイル基、
（３０）チオカルバモイル基、
（３１）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３２）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基、
（３３）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（３４）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（３５）アミノ基、
（３６）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
（３７）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
（３８）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基、
（３９）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、
（４０）Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基
等が挙げられる。
【００２９】
「置換されていてもよい」場合における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００３０】
以下に、式（Ｉ）における各置換基について説明する。
【００３１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子又は電子吸引性基を示す（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも一つは電子吸引性基である）。
好ましい態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のいずれか一つは電子吸引性基である。
より好ましい態様において、Ｒ３又はＲ４は電子吸引性基である。即ち、１）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は水素原子であって、かつＲ３は電子吸引性基であるか、又は２）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は水素原子であって、かつＲ４は電子吸引性基である。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で示される電子吸引性基としては、結合するベンゼン環から電子を吸引する性質を有する基であれば特に限定されず、例えば、ハロゲン原子、ハロＣ１−６アルキル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基等が挙げられる。好ましくはハロゲン原子（例、臭素原子）、ハロＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル基）、シアノ基である。
【００３２】
Ｒ６は、置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよい複素環基を示す。
Ｒ６は、好ましくは置換されていてもよい炭化水素基である。
Ｒ６は、より好ましくは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又は置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基である。
Ｒ６は、さらに好ましくはＣ１−６アルキル基（例、ブチル基）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基）、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基（例、シクロヘキシルメチル基）又はモノ−若しくはジ−Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル基（例、ベンジル基、ジフェニルメチル基）である。
【００３３】
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。
Ｒａ及びＲｂは、好ましくはともに水素原子である。
【００３４】
Ｘは、Ｓを示す。
【００３５】
式（Ｉ）で表される化合物としては、
１）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素原子であって、かつＲ３が電子吸引性基であるか、又は２）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５が水素原子であって、かつＲ４が電子吸引性基であり；
Ｒ６が置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又は置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基であり；
Ｒａ及びＲｂがともに水素原子であり；かつ
ＸがＳ
である化合物が好ましい。
【００３６】
式（Ｉ）で表される化合物としては、
１）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素原子であって、かつＲ３がハロゲン原子（例、臭素原子）、ハロＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル基）、シアノ基であるか、又は２）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５が水素原子であって、かつＲ４がハロゲン原子（例、臭素原子）、ハロＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル基）、シアノ基であり；
Ｒ６がＣ１−６アルキル基（例、ブチル基）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基）、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基（例、シクロヘキシルメチル基）又はモノ−若しくはジ−Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル基（例、ベンジル基、ジフェニルメチル基）であり；
Ｒａ及びＲｂがともに水素原子であり；かつ
ＸがＳ
である化合物がより好ましい。
【００３７】
式（Ｉ）で表される化合物の具体例としては、下記の実施例で挙げた化合物が挙げられ、中でも、実施例１〜８の化合物が好ましい。
【００３８】
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性又は塩基性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機酸との塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられる。
有機酸との塩としては、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トルフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩としては、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等との塩が挙げられる。
酸性又は塩基性アミノ酸との塩としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、オルニチンとの塩が挙げられる。
【００３９】
式（Ｉ）で表される化合物又はその塩（以下、化合物（Ｉ）と略記する場合がある）が光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。例えば、本発明の化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明の化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成方法、分離方法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）、光学分割手法（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法）等によりそれぞれを単品として得ることができる。
【００４０】
本発明の化合物（Ｉ）は、優れた甘味受容体アンタゴニスト活性を有するため、甘味受容体アンタゴニスト、インスリン抵抗性改善剤、あるいはメタボリックシンドローム、糖尿病、肥満症の予防又は治療剤等の医薬として使用することができ、そのままあるいは自体公知の方法に従って、医薬的に許容し得る担体とともに混合した医薬組成物として、経口又は非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、坐薬、注腸、軟膏、貼布、舌下、点眼、吸入等）により、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、マウス、ラット等）に対して投与することができる。上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重等により決定されるが、経口又は非経口により、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で１μｇ〜１０ｇ、非経口投与の場合で０．０１μｇ〜１ｇを用い、１日１回〜数回投与する。また、上記医薬組成物中の本発明の化合物（Ｉ）の含有量は、組成物全体の約０．０１重量％〜１００重量％である。
【００４１】
本発明の医薬組成物における医薬的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料等の添加物を用いることもできる。
【００４２】
このような医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、液剤、糖衣剤、デボー剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、トローチ剤、舌下剤、貼付剤、口腔内崩壊剤（錠）、吸入剤、注腸剤、軟膏剤、貼付剤、テープ剤、点眼剤が挙げられる。
【００４３】
本発明の医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
例えば、本発明の化合物（Ｉ）を経口用製剤として調製する場合には、賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば、錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、糖衣剤、デボー剤、またはシロップ剤等とする。賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブトウ糖、ソルビット、結晶セルロース等が、結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としては、例えば、デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤または顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差しつかえない。
注射剤を調製する場合には、必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。
【００４４】
また、本発明の化合物（Ｉ）は前述のとおり、インスリン抵抗性改善剤、あるいはメタボリックシンドローム、糖尿病、肥満症の予防又は治療剤として単独で用いることができるが、通常用いられる他の糖尿病治療剤、糖尿病合併症の予防又は治療剤と併用して用いることもできる。通常用いられる糖尿病治療剤、糖尿病合併症の治療又は予防剤とは、例えば、インスリン製剤、インスリン誘導体、インスリン様作用剤、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善剤、ビグアナイド剤、糖新生阻害剤、糖吸収阻害剤、腎糖再吸収阻害剤、β３アドレナリン受容体アゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１（７−３７）、グルカゴン様ペプチド−１（７−３７）類縁体、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、終末糖化産物生成阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、抗高脂血症薬、食欲抑制剤、リパーゼ阻害薬、血圧降下剤、末梢循環改善薬、抗酸化剤、糖尿病性神経障害治療薬等の１種又は２種以上の組み合わせや混合物が挙げられる。
【００４５】
本発明の化合物（Ｉ）と組み合わせて使用される薬剤は、混合して一剤とするか、それぞれを別途製剤化するか、またはそれぞれを別途製剤化したものを一つの容器に梱包した組み合わせ製剤（セット、キット、パック）としてもよい。
併用する場合の投与形態は特に限定されず、例えば、（１）単一の製剤としての投与、（２）別製剤の同一投与経路での同時投与、（３）別製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）別製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）別製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与等が挙げられる。
【００４６】
化合物（Ｉ）の製造方法は、特に限定されるものではなく、既知の方法を組み合わせることにより製造することができる。具体的には、下記方法により合成することができるが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
化合物（Ｉ）において、Ｒａが水素原子である化合物（以下、化合物（Ｉ−ａ）と称する）及びＲｂが水素原子である化合物（以下、化合物（Ｉ−ｂ）と称する）は、以下の製造方法により製造することができる。
【００４８】
【化７】
2015199208.tif 000009
【００４９】
［式中、各記号は前記と同義を示す。］
化合物（Ｉ−ａ）は、イソチオシアネート（i）とアミン（ii）とを反応させることにより製造することができ、化合物（Ｉ−ｂ）は、アミン（iii）とイソチオシアネート（iv）とを反応させることにより製造することができる。イソチオシアネート（i）又は（iv）の使用量は、アミン（ii）又は（iii）に対してそれぞれ0.7〜2.0当量、好ましくは0.8〜1.2当量である。
本反応は、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下で行ってもよい。塩基の使用量はアミン（ii）又は（iii）に対して1.0〜5.0当量、好ましくは2.0〜3.0当量である。
使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン、又はこれらの混合溶媒やこれらと水との混合溶媒等を用いることができる。溶媒量はアミン（ii）又は（iii）に対して1〜100倍重量、好ましくは10〜30倍重量である。
反応時間は1〜50時間、好ましくは3〜24時間である。
反応温度は0〜80℃、好ましくは5〜60℃である。
【００５０】
なお、公知の方法に従い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、n-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム等の塩基存在下、化合物（Ｉ−ａ）又は化合物（Ｉ−ｂ）とハロゲン化Ｃ１−６アルキル（例、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル）等のアルキル化剤とを反応させることにより、Ｒａ及びＲｂのいずれかがＣ１−６アルキル基であるか、又はＲａ及びＲｂがともにＣ１−６アルキル基である化合物（Ｉ）を製造することができる。
【００５１】
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基又はカルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
上記した保護基の除去方法は、公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons 刊（1980）に記載の方法等に準じて行うことができる。
【００５２】
前記の各反応で得られる化合物（Ｉ）は、常法により単離精製することができる。例えば、結晶化によって精製する場合は、溶媒として、酢酸エチル、エタノール、メタノール、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサンあるいはこれらの混合溶媒を用いることができる。クロマトグラフによる精製として、分取薄層クロマトグラフィー又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いることができる。その際の展開溶媒としては、先に結晶化の溶媒として挙げた溶媒を用いることができる。
【実施例】
【００５３】
以下、実施例及び試験例を挙げて、本発明の有用性を具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。【００５４】
実施例４：1-（4-シアノフェニル）-3-シクロオクチル-チオウレアの合成【００５５】
【化８】
2015199208.tif 000010
【００５６】
4-シアノベンゾイソチオシアネート1.0 g(6.3mmol)及びシクロオクタンアミン0.94 mL(6.3mmol)にジオキサン20 mLを加え、50℃で15時間撹拌した。反応終了を確認した後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンで結晶化し、標題化合物1.8 gを得た（定量的）。【００５７】
実施例４に記載の方法に準じて合成した実施例化合物および参考例化合物を以下の表１−１及び１−２に示す。【００５８】
【表１−１】
2015199208.tif 000011
【００５９】
【表１−２】
2015199208.tif 000012
【００６０】
試験例１：前駆脂肪細胞株（3T3-L1）を用いた甘味受容体アンタゴニスト作用の評価
3T3-L1を、コラーゲンコートを施した96穴プレートに0.7 x 105 cells/wellになるように播種し、10％牛血清入りの培地（dulbecco's modified eagle's medium）にて37℃、5％ CO2のインキュベーター中で一晩培養した。培養を開始してから26時間後に、Assay buffer（20 mM HEPES, 146 mM NaCl, 1 mM MgSO4, 1.39 mMグルコース, 1mM CaCl2, 2.5 mM Probenecid, 0.1% Bovine serum albumin）で80倍に希釈したカルシウム感受性色素（Calcium 5, Calcium assay kit Express, Molecular Device）を添加して細胞内に取り込ませ、さらにAssay bufferで希釈した被験化合物（50μMより8段階希釈）を添加した。被験化合物を添加してから15分後に、甘味受容体アゴニストとして2 mMのアセスルファムカリウム（AceK）Assay buffer溶液を添加し、細胞内のカルシウム濃度変化を計測した。得られたカルシウム濃度変化曲線から50%阻害濃度（IC50値）を算出した。結果を表２に示す。【００６１】
【表２】
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【００６２】
本発明の化合物は、アセスルファムカリウム（AceK）の甘味受容体アゴニスト作用を強力に阻害した。
【産業上の利用可能性】
【００６３】
本発明は、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満症等の予防又は治療に有用な甘味受容体アンタゴニストを提供することができる。
本出願は、日本で出願された特願２０１４−１３２４６６を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【国際調査報告】
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