(57)【要約】課題は、[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプト-3-エン-6-イル]酢酸  一ベンゼンスルホン酸塩を安定化させた医薬用の固形製剤として提供するとともに、その安定化された医薬用の固形製剤の調製方法を提供することである。解決手段は、以下の式(I)を有する化合物である[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプト-3-エン-6-イル]酢酸  一ベンゼンスルホン酸塩と、【化1】2016148263.tif 000019(i)賦形剤1種又は2種以上、(ii)崩壊剤1種又は2種以上、及び、(iii)特定の抗酸化剤を含有する医薬用の固形製剤。
2016148263.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式(I)を有する化合物である[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプト-3-エン-6-イル]酢酸  一ベンゼンスルホン酸塩と、
【化１】
2016148263.tif 000015
(i)賦形剤1種又は2種以上、
(ii)崩壊剤1種又は2種以上、及び、
(iii)特定の抗酸化剤
を含有する医薬用の固形製剤。
【請求項２】
以下の式(I)を有する化合物である[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプト-3-エン-6-イル]酢酸  一ベンゼンスルホン酸塩と、
【化２】
2016148263.tif 000016
(i)D-マンニトール、乳糖、コーンスターチ、及び、結晶セルロースからなる群から選択される1種又は2種以上、
(ii)カルメロースカルシウム、及び、
(iii)特定の抗酸化剤
を含有する医薬用の固形製剤。
【請求項３】
(i)がD-マンニトールである、請求項1又は2に記載の医薬用の固形製剤。
【請求項４】
D-マンニトールが、その平均粒子径が100μm以下のD-マンニトールである、請求項3に記載の医薬用の固形製剤。
【請求項５】
(iii)の特定の抗酸化剤が、エデト酸ナトリウム、クエン酸水和物、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、クエン酸マグネシウム（無水）、大豆レシチン、トコフェロール、トコフェロール酢酸エステル、及び、β-シクロデキストリンからなる群より選択されるいずれか1種又は2種以上である請求項1-4のいずれか1項に記載の医薬用の固形製剤。
【請求項６】
(iii)の特定の抗酸化剤が、クエン酸水和物である、請求項1-4のいずれか1項に記載の医薬用の固形製剤。
【請求項７】
(iii)の特定の抗酸化剤が、クエン酸水和物であり、その使用量が、素錠の総重量に対して、0.01-10重量%である錠剤である、請求項1-4のいずれか1項に記載の医薬用の固形製剤。
【請求項８】
(iii)の特定の抗酸化剤が、クエン酸水和物であり、その使用量が、素錠の総重量に対して、0.1-3.0重量%である錠剤である、請求項1-4のいずれか1項に記載の医薬用の固形製剤。
【請求項９】
さらに、ステアリン酸マグネシウムを含有する請求項1-8から選択されるいずれか1項に記載の医薬用の固形製剤。
【請求項１０】
式(I)を有する化合物(フリー体として換算)の含有量が、総重量における0.5-5重量%である、請求項1-9から選択されるいずれか1項に記載の医薬用の固形製剤。
【請求項１１】
(ii)カルメロースカルシウムの含有量が5-15重量%である、請求項2-10から選択されるいずれか1項に記載の医薬用の固形製剤。
【請求項１２】
ステアリン酸マグネシウムの含有量が、総重量における1-3重量%である、請求項9に記載の医薬用の固形製剤。
【請求項１３】
以下の式(I)を有する化合物である[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプト-3-エン-6-イル]酢酸  一ベンゼンスルホン酸塩と、
【化３】
2016148263.tif 000017
(i)D-マンニトール、乳糖、コーンスターチ、及び、結晶セルロースからなる群から選択される1種又は2種以上、
(ii)カルメロースカルシウム、及び、
(iii)特定の抗酸化剤
を混合した後、
次いで、ステアリン酸マグネシウムを添加・混合した後、
直打法にて打錠して、錠剤を製造してなる、請求項9-12から選択されるいずれか1項に記載の医薬用の固形製剤の製造方法。
【請求項１４】
以下の式(I)を有する化合物である[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプト-3-エン-6-イル]酢酸  一ベンゼンスルホン酸塩と、
【化４】
2016148263.tif 000018
(i)D-マンニトール、乳糖、コーンスターチ、及び、結晶セルロースからなる群から選択される1種又は2種以上、
(ii)カルメロースカルシウム、及び、
(iii)特定の抗酸化剤
を使用して医薬用の固形製剤を製造する場合において、特定の抗酸化剤を使用することによって、当該製造された医薬用の固形製剤を安定化する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の抗酸化剤を含有させることにより[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプト-3-エン-6-イル]酢酸  一ベンゼンスルホン酸塩
([(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid
monobenzenesulfonate、以下、「化合物(I)」と称することがある。)を安定化させた医薬用の固形製剤、およびその安定化された医薬用の固形製剤の調製方法に関する。
また本発明は、特定の抗酸化剤を含有させることにより化合物(I)を安定化させた錠剤、及び、その安定化させた錠剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
次の構造式：【０００３】
【化１】
2016148263.tif 000003
で示される化合物(I)は、US 2010/249229に開示されており、α2δリガンドとして優れた活性を有することから、痛み、中枢神経系障害などの障害に対して優れた治療効果および/または予防効果が期待されている。また、化合物(I)を含有する医薬組成物は、EP2826477に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】US 2010/249229
【特許文献２】EP2826477
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、特定の抗酸化剤を含有させることにより化合物(I)を安定化させた医薬用の固形製剤、およびその安定化された医薬用の固形製剤の調製方法を開発するために、鋭意研究を継続し、その結果、ここに、その課題を解決して本発明を完成させた。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
すなわち、本発明は、以下に説明するように、
次の構造式：【０００７】
【化２】
2016148263.tif 000004
【０００８】
で示される化合物(I)に、特定の抗酸化剤を含有させることにより、化合物(I)を安定化させることを見出したものであり、その化合物(I)と特定の抗酸化剤とを含有する医薬用の固形製剤、およびその安定化された医薬用の固形製剤の調製方法である。【０００９】
本発明の好適な態様は以下に示すとおりである。
[1]
以下の式(I)を有する化合物である[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプト-3-エン-6-イル]酢酸  一ベンゼンスルホン酸塩と、【００１０】
【化３】
2016148263.tif 000005
(i)賦形剤1種又は2種以上、
(ii)崩壊剤1種又は2種以上、及び、
(iii)特定の抗酸化剤
を含有する医薬用の固形製剤。【００１１】
[2]
以下の式(I)を有する化合物である[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプト-3-エン-6-イル]酢酸  一ベンゼンスルホン酸塩と、【００１２】
【化４】
2016148263.tif 000006
(i)D-マンニトール、乳糖、コーンスターチ、及び、結晶セルロースからなる群から選択される1種又は2種以上、
(ii)カルメロースカルシウム、及び、
(iii)特定の抗酸化剤
を含有する医薬用の固形製剤。
[3]
(i)がD-マンニトールである、[1]又は[2]に記載の医薬用の固形製剤。
[4]
D-マンニトールが、その平均粒子径が100μm以下のD-マンニトールである、[3]に記載の医薬用の固形製剤。
[5]
(iii)の特定の抗酸化剤が、エデト酸ナトリウム、クエン酸水和物、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、クエン酸マグネシウム（無水）、大豆レシチン、トコフェロール、トコフェロール酢酸エステル、及び、β-シクロデキストリンからなる群より選択されるいずれか1種又は2種以上である[1]-[4]のいずれか1項に記載の医薬用の固形製剤。
[6]
(iii)の特定の抗酸化剤が、クエン酸水和物である、[1]-[4]のいずれか1項に記載の医薬用の固形製剤。
[7]
(iii)の特定の抗酸化剤が、クエン酸水和物であり、その使用量が、素錠の総重量に対して、0.01-10重量%である錠剤である、[1]-[4]のいずれか1項に記載の医薬用の固形製剤。
[8]
(iii)の特定の抗酸化剤が、クエン酸水和物であり、その使用量が、素錠の総重量に対して、0.1-3.0重量%である錠剤である、[1]-[4]のいずれか1項に記載の医薬用の固形製剤。
[9]
さらに、ステアリン酸マグネシウムを含有する[1]-[8]から選択されるいずれか1項に記載の医薬用の固形製剤。
[10]
式(I)を有する化合物(フリー体として換算)の含有量が、総重量における0.5-5重量%である、[1]-[9]から選択されるいずれか1項に記載の医薬用の固形製剤。
[11]
カルメロースカルシウムの含有量が5-15重量%である、[2]-[10]から選択されるいずれか1項に記載の医薬用の固形製剤。
[12]
ステアリン酸マグネシウムの含有量が、総重量における1-3重量%である、[9]に記載の医薬用の固形製剤。
[13]
以下の式(I)を有する化合物である[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプト-3-エン-6-イル]酢酸  一ベンゼンスルホン酸塩と、【００１３】
【化５】
2016148263.tif 000007
(i)D-マンニトール、乳糖、コーンスターチ、及び、結晶セルロースからなる群から選択される1種又は2種以上、
(ii)カルメロースカルシウム、及び、
(iii)特定の抗酸化剤
を混合した後、
次いで、ステアリン酸マグネシウムを添加・混合した後、
直打法にて打錠して、錠剤を製造してなる、[9]-[12]から選択されるいずれか1項に記載の医薬用の固形製剤の製造方法。
[14]
以下の式(I)を有する化合物である[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプト-3-エン-6-イル]酢酸  一ベンゼンスルホン酸塩と、【００１４】
【化６】
2016148263.tif 000008
(i)D-マンニトール、乳糖、コーンスターチ、及び、結晶セルロースからなる群から選択される1種又は2種以上、
(ii)カルメロースカルシウム、及び、
(iii)特定の抗酸化剤
を使用して医薬用の固形製剤を製造する場合において、特定の抗酸化剤を使用することによって、当該製造された医薬用の固形製剤を安定化する方法。
【発明の効果】
【００１５】
本発明は、化合物(I)の安定化させた医薬用の固形製剤を得るために、様々な困難を克服し、最終的に、特定の抗酸化剤を含有させることにより、その安定化された医薬用の固形製剤を得ることができる点に特徴を有する。
本発明により、化合物(I)の安定化された医薬用の固形製剤を調製することができるようになった。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
(成分および好適な含有量)
本発明で有効成分として使用される化合物(I)は、その粒子径が、50%粒子径において、個々値が60μm(さらに好適には、40μm)以下であることが好適である。
本発明で使用される化合物(I)(フリー体として換算)の含量は、好適には、総重量における0.5-40重量%であり、さらに好適には、0.5-25重量%であり、特に好適には、0.5-10重量%(さらに特に好適には、0.5-5重量%)である。
本発明で、賦形剤とは、製剤に関する一般的な参考書に記載されているものであって、錠剤等の製剤化において、一定の大きさや濃度にする目的で添加される成分をいう。
本発明で使用される賦形剤(好適には、D-マンニトールである)の含量は、好適には、50-90重量%であり、より好適には、60-90重量%である。
本発明で使用されるD-マンニトールの平均粒子径は、150μmよりも小さいことが望ましく、好適には、120μm以下であり、さらに好適には、100μm以下であり、特に好適には、80μm以下である。
本発明で、崩壊剤とは、製剤に関する一般的な参考書に記載されているものであって、体内の水分を吸って膨張するなどして錠剤を崩壊させ有効成分の放出を容易にする目的で添加される成分をいう。
本発明で使用される崩壊剤(好適には、カルメロースカルシウム等である)の含量は、好適には、総重量における2-20重量%であり、好適には、5-15重量%である。
本発明で使用される結合剤(好適には、ヒプロメロース等である)の含量は、好適には、総重量における5-20重量%である。
本発明で使用される滑沢剤(好適には、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等、特に好適には、ステアリン酸マグネシウム)の含量は、好適には、総重量における0.5-5重量%であり、さらに好適には、1-3重量%である。
【００１７】
本発明で使用される特定の抗酸化剤は、医薬の分野で一般に使用が許容されている抗酸化剤であり、例えば、クエン酸水和物、エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、1,3-ブチレングリコール、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロール酢酸エステル、乾燥亜硫酸ナトリウム、大豆レシチン、没食子酸プロピル、クエン酸マグネシウム（無水）、エリソルビン酸チオグリコール酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビン酸、アルファチオグリセリン、亜硝酸ナトリウム、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、塩酸システイン、ベンゾトリアゾール、チオリンゴ酸ナトリウム、天然ビタミンE、ジクロルイソシアヌール酸カリウム、d-δ-トコフェロール、濃縮混合トコフェロール、ペンタエリスリチル-テトラキス[3-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)プロピオネート]、2-メルカプトベンズイミダゾール、クエン酸マグネシウム、β-シクロデキストリン等があり、
好適には、エデト酸ナトリウム、クエン酸水和物、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、クエン酸マグネシウム（無水）、大豆レシチン、トコフェロール、トコフェロール酢酸エステル、β-シクロデキストリン等である。
その使用される抗酸化剤の量は、その抗酸化剤によって最適量が異なるが、例えば、抗酸化剤が、クエン酸水和物の場合には、素錠総重量に対する重量として、好適には、0.01-10重量%であり、さらに好適には、0.02-10重量%、より好適には、0.1-5.0重量%である。
【００１８】
本発明が錠剤である場合、その素錠の総重量における各成分の好適な含量は、以下のとおりである。
【００１９】
化合物(I)(フリー体として換算)：0.5-25重量%
賦形剤(好適には、D-マンニトール)：50-90重量%(平均粒子径が150μmよりも小さい)
崩壊剤(好適には、カルメロースカルシウム)：2-20重量%
滑沢剤(好適には、ステアリン酸マグネシウム)：0.5-5重量%
さらに好適には、以下のとおりである。
化合物(I)(フリー体として換算)：0.5-10重量%
賦形剤(D-マンニトール)：60-90重量%(平均粒子径が100μm以下)
崩壊剤(カルメロースカルシウム)：5-15重量%
滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム)：1-3重量%
抗酸化剤：0.02-10重量%であり、例えば、クエン酸水和物を、3重量%使用する。
【００２０】
(固形製剤の製造方法)
本発明の固形製剤は、有効成分である化合物(I)の粉末に、
(1)安定化剤である賦形剤及び崩壊剤等、さらに製剤化に必要な助剤(滑沢剤等)を添加する工程、
(2)得られた粒状粉末を打錠機によって圧縮する錠剤化工程、
(3)そして必要に応じて得られた錠剤の表面をコーティングするコーティング工程、等
を順次おこなうことによって、錠剤、コーティング錠剤等として得られるものである。
【００２１】
固形製剤の製造方法としては、
(1)有効成分と添加剤を混合し、そのまま打錠機で圧縮成型する直打法、
(2)添加剤を顆粒にし、それに薬剤を混ぜて圧縮成型するセミ直打法、
(3)有効成分と添加剤を乾式法で顆粒として造粒した後、それに滑沢剤等を加えて、圧縮成型する乾式顆粒圧縮法、
(4)有効成分と添加剤を湿式法で顆粒として造粒した後、それに滑沢剤等を加えて、圧縮成型する湿式顆粒圧縮法等が挙げられる。
また、造粒化方法としては、流動造粒法、高速撹拌造粒法、溶融造粒法(melting granulation)などの手段を用いることができる。
本発明においては、有効成分の粉末を造粒することなく、有効成分の混合粉末を、直接打錠することにより、錠剤を調製する方法が好適である。
【００２２】
例えば、本発明の錠剤の製造方法は、以下に説明するとおりである。
有効成分である化合物(I)を粉砕して粒子径を整えた後、賦形剤及び／又は崩壊剤を加えて混合する。その後、その混合物を整粒機にて篩過した後、滑沢剤を加え、さらに混合した後、打錠機にて打錠して素錠を得る。
得られた素錠は、コーティング装置にてフィルムコーティング錠とする。
【００２３】
ついで本発明を実施例によって更に詳細に説明するが、以下の実施例は本発明を説明するためのものであって、本発明をこれら実施例に限定して解してはならないものとする。
【実施例】
【００２４】
(実施例1)ジブチルヒドロキシトルエンと製剤の安定性
(1)実施例1の調製
ジブチルヒドロキシトルエンを遠心粉砕機(ZM-100、日本精機製作所)を用いて回転数18000rpmで粉砕した。化合物(Ｉ)、D-マンニトール、カルメロースカルシウム、ジブチルヒドロキシトルエンを表1に示す配合比率で量り取り、V型混合機(2L)を用いて回転数39rpmにて5分間混合した。
コーミル(QC-U5、Φ1.143、QUADRO)を用いて600rpmで篩過し、篩過末とした。
次いで、表1に示す配合比率でステアリン酸マグネシウムを量り取って篩過末に加え、V型混合機(2L)を用いて回転数32rpmにて3分間混合した。
打錠機(Virgo、菊水製作所)を用い、錠剤質量を100mgとし、打錠圧約7.5kNにて成型し、素錠を得た(有効成分(フリー体として)2.5％、オブロング錠、8.4 x 4.4mm)。
この錠剤に、コーティング装置(ハイコーターラボ30、フロイント産業)を用いて、給気温度65℃、スプレー速度約7.5g/min、排気温度終点約34℃にてフィルムコーティングを施した。【００２５】
(2)比較例1の調製
化合物(Ｉ)、D-マンニトール、カルメロースカルシウムを表1に示す配合比率で量り取り、V型混合機(2L)を用いて回転数39rpmにて5分間混合した。
コーミル(QC-U5、Φ1.143、QUADRO)を用いて600rpmで篩過し、篩過末とした。
次いで、表1に示す配合比率でステアリン酸マグネシウムを量り取って篩過末に加え、V型混合機(2L)を用いて回転数32rpmにて3分間混合した。
打錠機(Virgo、菊水製作所)を用い、錠剤質量を100mgとし、打錠圧約7.5kNにて成型し、素錠を得た(有効成分(フリー体として)2.5％、オブロング錠、8.4 x 4.4mm)。
この錠剤に、コーティング装置(ハイコーターラボ30、フロイント産業)を用いて、給気温度65℃、スプレー速度約7.5g/min、排気温度終点約34℃にてフィルムコーティングを施した。【００２６】
【表１】
2016148263.tif 000009
【００２７】
(3)評価方法と結果
実施例1および比較例1の錠剤を、25℃/75％RH/1月および25℃/75％RH/3月の条件で放置した後、類縁物量をHPLC(1290 Infinity、Agilent)で測定した。
その結果を表2に示す。ジブチルヒドロキシトルエンを使用した錠剤では、ジブチルヒドロキシトルエンを使用しなかった錠剤よりも総類縁物質の初期値からの増加量が1/20以下となることが明らかとなった。【００２８】
【表２】
2016148263.tif 000010
(実施例2〜10)添加剤と製剤の配合安定性
(1)実施例2の調製
エデト酸ナトリウムをベータミル（RM-201、メディカテック製）を用いて回転数1800rpmで粉砕した。化合物(Ｉ)、D-マンニトール、カルメロースカルシウム、エデト酸ナトリウムを表3に示す配合比率で量り取り、13Kビンにて5分間混合した。
1000μmメッシュを用いて篩過した後、300メッシュを用いて篩過し、篩過末とした。
次いで、表3に示す配合比率でステアリン酸マグネシウムを量り取って篩過末に加え、13Kビンにて5分間混合した。
打錠機(HandTab-200、市橋精機株式会社)を用い、錠剤質量を400mgとし、打錠圧約10kNにて成型し、素錠を得た(有効成分(フリー体として)2.5％、円形錠、φ10.5 mm)。【００２９】
(2〜5)実施例3〜6の調製
クエン酸水和物、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸エステル、及びクエン酸マグネシウム（無水）を配合した素錠を、実施例2の調製手順に準じて製した。【００３０】
(6)実施例7の調製
表3に示す配合比率で乳鉢を用いてあらかじめ混合した大豆レシチンとカルメロースカルシウムに対して、化合物(Ｉ)、D-マンニトールを表3に示す配合比率で量り取って加え、13Kビンにて5分間混合した。
1000μmメッシュを用いて篩過した後、300メッシュを用いて篩過し、篩過末とした。
次いで、表3に示す配合比率でステアリン酸マグネシウムを量り取って篩過末に加え、13Kビンにて5分間混合した。
打錠機(HandTab-200、市橋精機株式会社)を用い、錠剤質量を400mgとし、打錠圧約10kNにて成型し、素錠を得た(有効成分(フリー体として)2.5％、円形錠、φ10.5 mm)。【００３１】
(7〜8)実施例8〜9の調製
トコフェロール、トコフェロール酢酸エステルを配合した素錠を、実施例7の調製手順に準じて製した。【００３２】
(9)実施例10の調製
化合物(Ｉ)、β-シクロデキストリン、カルメロースカルシウム、エデト酸ナトリウムを表3に示す配合比率で量り取り、13Kビンにて5分間混合した。
1000μmメッシュを用いて篩過した後、300メッシュを用いて篩過し、篩過末とした。
次いで、表3に示す配合比率でステアリン酸マグネシウムを量り取って篩過末に加え、13Kビンにて5分間混合した。
打錠機(HandTab-200、市橋精機株式会社)を用い、錠剤質量を400mgとし、打錠圧約10kNにて成型し、素錠を得た(有効成分(フリー体として)2.5％、円形錠、φ10.5 mm)。【００３３】
(10)比較例2の調製
化合物(Ｉ)、D-マンニトール、カルメロースカルシウムを表4に示す配合比率で量り取り、13Kビンにて5分間混合した。
1000μmメッシュを用いて篩過した後、300メッシュを用いて篩過し、篩過末とした。
次いで、表4に示す配合比率でステアリン酸マグネシウムを量り取って篩過末に加え、13Kビンにて5分間混合した。
打錠機(HandTab-200、市橋精機株式会社)を用い、錠剤質量を400mgとし、打錠圧約10kNにて成型し、素錠を得た(有効成分(フリー体として)2.5％、円形錠、φ10.5 mm)。【００３４】
(11)比較例3の調製
アスコルビン酸をベータミル（RM-201、メディカテック製）を用いて回転数1800rpmで粉砕した。化合物(Ｉ)、D-マンニトール、カルメロースカルシウム、エデト酸ナトリウムを表4に示す配合比率で量り取り、13Kビンにて5分間混合した。
1000μmメッシュを用いて篩過した後、300メッシュを用いて篩過し、篩過末とした。
次いで、表4に示す配合比率でステアリン酸マグネシウムを量り取って篩過末に加え、13Kビンにて5分間混合した。
打錠機(HandTab-200、市橋精機株式会社)を用い、錠剤質量を400mgとし、打錠圧約10kNにて成型し、素錠を得た(有効成分(フリー体として)2.5％、円形錠、φ10.5 mm)。【００３５】
(12〜17)比較例4〜9の調製
亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エリソルビン酸、塩酸システイン、ピロ亜硫酸ナトリウム、およびブチルヒドロキシアニソールを配合した素錠を、比較例3の調製手順に準じて製した。【００３６】
なお、以下の表中の数字は、錠剤における含有量mgを示す。【００３７】
【表３】
2016148263.tif 000011
【００３８】
【表４】
2016148263.tif 000012
(3)評価方法と結果
実施例2〜10および比較例2〜9の錠剤を、40℃/75％RH/1週、2週、及び1月で放置した後、類縁物量をHPLC(1290 Infinity、Agilent)で測定した。
その結果を表5及び表6に示す。実施例2〜10において、総類縁物質の初期値からの増加量が抑制されたことが明らかとなった。
なお、以下の表中の数字は、総類縁物質の含有％を示す。【００３９】
【表５】
2016148263.tif 000013
【００４０】
【表６】
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【国際調査報告】
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