(57)【要約】  癌などの悪性腫瘍の転移を抑制又は予防するための新規な医薬、悪性腫瘍の転移を抑制又は予防するための新規な治療若しくは予防方法等を提供する。この医薬は、非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニストを有効成分として含有する。この医薬において、非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニストは、例えば、マロン酸スルホンアミド化合物であってもよい。また、この医薬は、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤とともに用いられるための医薬であってもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニストを有効成分として含有することを特徴とする、悪性腫瘍の転移を抑制又は予防するための医薬。
【請求項２】
非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニストを有効成分として含有することを特徴とする、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤による悪性腫瘍の転移の増悪及び／又は増大を抑制又は予防するための医薬。
【請求項３】
非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニストを有効成分として含有することを特徴とする、血管の炎症に伴う悪性腫瘍の転移の増悪及び／又は増大を抑制又は予防するための医薬。
【請求項４】
血管の炎症が外科的手術によるものである、請求項３に記載の医薬。
【請求項５】
非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニストが、下記一般式（Ｉ）
【化１】
2015152393.tif 000067
［式中、Ｒ１は２−ナフチル、トランス−β−スチリル、フェネチル、３−フェノキシプロピル、または４−フェニルブチルを示し；
Ｒ２、Ｒ３のいずれか一方は水素原子を示し、残りの一方はイソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、アリル、−ＣＨ２−Ｒ５｛式中、Ｒ５は置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクル、または−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを示し、あるいは、Ｒ５とＲ６はそれらが結合する窒素原子とともに、置換されていてもよい環状アミノを形成してもよい。）を示す。｝、−（ＣＨ２）２−Ｒ５’（式中、Ｒ５’はシアノ、またはＣ１−６アルコキシを示す。）、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ（式中、ｎは１から３の整数を示し、Ａｒは置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールを示す。）を示し、あるいは、Ｒ２とＲ３はそれらが結合する炭素原子とともに、下式
【化２】
2015152393.tif 000068
を形成してもよく；
Ｒ４はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノまたは下式
【化３】
2015152393.tif 000069
（式中、Ｚは水素原子、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルを示し、Ｙは窒素原子またはＣＨを示し、Ｒ８はエチル、イソプロピル、または３−ペンチルを示す。ただし、Ｙが窒素原子の場合、Ｚは水素原子を示す。）を示す。］
で表される化合物またはその薬理的に許容される塩である請求項１〜４のいずれか1項に記載の医薬。
【請求項６】
非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニストが、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−［（２，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−２−［４−（ベンゾイルアミノ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−［（２−フルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−［（３−フルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−［（２，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）−２−｛４−［（２−チエノイル）アミノ］ベンジル｝マロンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−［（２−フロイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−２−｛４−［（２−アミノ−５−フルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−２−｛４−［（２−アミノ−６−フルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）−２−｛４−［（２−ピリジルカルボニル）アミノ］ベンジル｝マロンアミド、
（２Ｓ）−２−｛４−［（２−アミノ−４−クロロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−２−｛４−［（２−アミノベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−２−｛４−［（２−アミノ−５−クロロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−２−｛４−［（２−アミノ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−２−｛４−［（２−アミノ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−２−｛４−［（２−アミノ−５−メチルベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
２−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ’−（（Ｅ）−スチリルスルホニル）マロンアミド、
２−アリル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（（Ｅ）−スチリルスルホニル）マロンアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（（Ｅ）−スチリルスルホニル）マロンアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−フェネチルスルホニルマロンアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓまたは２Ｒ）−２−シクロプロピルメチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（（Ｅ）−２−スチリルスルホニル）マロンアミド、
２−シクロプロピルメチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−フェネチルスルホニルマロンアミド、および
２−シクロプロピルメチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド
から選択される少なくとも１種の化合物またはその薬理的に許容される塩である請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項７】
悪性腫瘍の転移が、肺、骨、肝臓及び脳から選択される少なくとも１種への転移である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項８】
悪性腫瘍の転移が、肺及び肝臓から選択される少なくとも１種への転移である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項９】
悪性腫瘍が、上皮系悪性腫瘍、非上皮系悪性腫瘍及びメラノーマから選択される少なくとも１種の悪性腫瘍である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１０】
悪性腫瘍が、メラノーマである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１１】
投与対象患者が、悪性腫瘍の切除手術を受けるか又は切除手術を受けた患者である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１２】
投与対象患者が、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤の投与を受けているか又は投与を受けた患者である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１３】
抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤とともに用いられるためのものである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１４】
抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤が白金系抗腫瘍剤である、請求項１３に記載の医薬。
【請求項１５】
抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤を投与する前から投与されるためのものである、請求項１３または１４に記載の医薬。
【請求項１６】
抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤投与開始の１日以上前から投与されるためのものである、請求項１５に記載の医薬。
【請求項１７】
経口投与用である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニストを有効成分とする、癌などの悪性腫瘍の転移を抑制又は予防するための新規な医薬に関する。本発明はまた、非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニストを含む血管保護剤、およびこの血管保護剤を有効成分とする癌などの悪性腫瘍の転移を抑制又は予防するための新規な医薬に関する。本発明はさらに、悪性腫瘍の転移を抑制又は予防するための新規な治療若しくは予防方法等に関する。本発明はさらにまた、血管内皮への悪性腫瘍細胞の定着又は浸潤を抑制又は予防するための医薬、及び血管内皮への悪性腫瘍細胞の定着又は浸潤を抑制又は予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌に代表される悪性腫瘍は、細胞の異常増殖に基づく疾患であるが、悪性腫瘍としての最大の特徴は周辺組織への浸潤と他臓器への転移である。悪性腫瘍患者の死因の多くは、原発巣の増大ではなく、腫瘍細胞の遠隔転移に伴う多臓器不全であることは古くから知られている。しかしながら、悪性腫瘍転移の抑制的制御は、近年でも成し遂げられておらず、癌治療全体における最重要課題の一つである。【０００３】
上皮系悪性腫瘍（癌）の転移は、上皮間葉転換（Epithelial to Mesenchymal Transition、以下、”ＥＭＴ”という）に代表される癌細胞の運動能及び浸潤能の獲得、周辺組織への浸潤、血管やリンパ管への移動と侵入、遠隔組織の血管内皮への定着と転移巣の形成など、多様な生理現象により引き起こされると考えられている。
また、上皮系以外の悪性腫瘍（肉腫など）においても、悪性化して、運動能・浸潤能を獲得した腫瘍細胞が、血管等へ侵入し、遠隔組織の血管内皮への定着、及び組織内への浸潤を経て、転移巣が形成されることとなる。【０００４】
この際、血流中の腫瘍細胞が血管内皮に定着するには、血管、とりわけ、毛細血管の内皮のセレクチンと腫瘍細胞表面に発現したセレクチンリガンドとの相互作用が関与しており（非特許文献１）、また、炎症性サイトカイン（IL-1β、TNF-α）が腫瘍細胞の血管内皮細胞への接着を促進することもわかってきている（非特許文献２および非特許文献３）。例えば、外科的手術或いはこれにより引起される感染症により、炎症性サイトカインが産生されると、全身的及び局所的に腫瘍細胞の血管内皮細胞への接着が促進され、遠隔組織への腫瘍の転移、原発部位における腫瘍の再発が生じやすくなる（非特許文献１〜３）。【０００５】
現在広く行われている抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤を用いた癌に対する薬物治療は、通常、担癌患者に対して、主病巣を縮小させる為に用いられ、その縮小率によって抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤の効果判定が下される。しかし、抗癌剤／抗腫瘍剤は、正常組織にとっては有害であることが多く、様々な臓器障害を惹き起こすいわゆる“副作用”が高率に出現する。抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤を長期間投与した場合にはこのような深刻な副作用が問題となる。そのため、実際の癌治療では、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤治療の量や期間を制限せざるを得ないことが多く、生命予後の短縮につながっている。【０００６】
一方、生体内では、アンジオテンシノージェンがレニンを介してアンジオテンシンＩに変換され、それがアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）等の変換酵素により、強力で多彩な生理作用を有するアンジオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）に変換される。【０００７】
このＡｎｇＩＩが結合する受容体として、アンジオテンシン１型受容体（以下、ＡＴ１受容体と記す）、及びＡＴ２受容体が同定されている。従来から良く知られている昇圧・血管収縮などのＡｎｇＩＩの作用は、主として古典的なＡＴ１受容体を介するものと理解されてきた。一方、ＡＴ２受容体の機能としては、多くの細胞・組織においてＡＴ１受容体と拮抗して働き、降圧、細胞増殖抑制、肥大抑制、アポトーシス促進、細胞外基質産生阻害など、主として病態の発症、及び進展を阻止する方向に働く事が近年急速に解明されて来ている。また、ＡＴ２受容体は胎児期に広範囲・高レベルに発現されるが、その発現レベルは生後急速に減少する。しかしながら、血管障害、心筋梗塞後の心血管リモデリングなどの病態下では、組織特異的に再発現することが知られる様になり、各種疾患の発症、及び進展の阻止に関わるＡＴ２受容体の重要性が注目されている。【０００８】
ＡＴ２受容体を賦活化する事によって予測される一般的な薬理作用は、ｄｅ Ｇａｓｐａｒｏらの論文でも報告されており（非特許文献４）、ＡＴ２受容体アゴニストの医薬用途として、各種疾患に対する治療又は予防効果が期待される。対象疾患としては、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（以下、ＲＡＡＳと記す）が関与する多くの疾患群、例えば代謝・循環器系疾患などが考えられ、脳梗塞、腎疾患、心疾患、高血圧、糖尿病、メタボリックシンドローム等が挙げられる。【０００９】
これまでに非ペプチド性のＡＴ２受容体アゴニストとして、３−フェニル−２−チオフェンスルホンアミドもしくはビフェニルスルホンアミド化合物が開示されている（非特許文献５、６、特許文献１〜９）。【００１０】
また、ペプチド性AT2受容体アゴニストであるCGP44112Aが、癌細胞の増殖を抑制し、アポトーシスを促進することにより、大腸癌の肝臓への転移を抑制することが記載されている（非特許文献７）。【００１１】
一方、マロン酸スルホンアミド誘導体は、ＡＴ２受容体アゴニストとして知られているが、癌転移を抑制することについては開示されていない（特許文献１０）。さらに、マロン酸スルホンアミド誘導体は除草剤として知られている（特許文献１１)。【００１２】
これまで、非ペプチド性のＡＴ２受容体リガンド、特に、非ペプチド性のＡＴ２受容体アゴニストが、悪性腫瘍の転移を抑制すること（特に、悪性腫瘍自体を標的とせず悪性腫瘍の転移を抑制すること）については知られていない。【００１３】
なお、特許文献１２には、ナトリウム利尿ペプチド受容体GC-Aアゴニスト等の血管内皮細胞内cGMP増強剤を有効成分として含有する悪性腫瘍の転移を抑制又は予防するための医薬が開示されているが、悪性腫瘍の転移における非ペプチド性のＡＴ２受容体リガンド、特に非ペプチド性のＡＴ２受容体アゴニストの作用については、開示がない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第02/096883号パンフレット
【特許文献２】国際公開第06/109058号パンフレット
【特許文献３】国際公開第03/064414号パンフレット
【特許文献４】国際公開第04/046128号パンフレット
【特許文献５】国際公開第04/046137号パンフレット
【特許文献６】国際公開第04/085420号パンフレット
【特許文献７】国際公開第06/109056号パンフレット
【特許文献８】国際公開第06/109058号パンフレット
【特許文献９】国際公開第04/046141号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第2008/156142号パンフレット
【特許文献１１】インド特許第178290号
【特許文献１２】国際公開WO2012/118042号パンフレット
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Braedon McDonald et al.： Int. J. Cancer 125, 1298-1305 (2009)
【非特許文献２】Miranda Ten Kate et al.： Int. J. Cancer 112, 943-950 (2004)
【非特許文献３】Ge Yu et al.： Surg Endosc (2010) 24, 2860-2870
【非特許文献４】Pharmacol. Rev., 52, 415-472(2000)
【非特許文献５】J. Med. Chem., 47, 5995-6008(2004)
【非特許文献６】J. Med. Chem., 49, 7160-7168(2006)
【非特許文献７】Cancer Cell International, 10;19 (2010)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、癌などの悪性腫瘍の転移を抑制又は予防するための新規な医薬等を提供することを主な課題とする。また、本発明は、悪性腫瘍の転移を抑制又は予防するための新規な治療若しくは予防方法を提供することも課題とする。さらに本発明は、血管内皮への悪性腫瘍細胞の定着又は浸潤を抑制又は予防するための医薬、及び血管内皮への悪性腫瘍細胞の定着又は浸潤を抑制又は予防するための方法を提供することも課題とする。また、上記以外の目的については以下の記載より明らかである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤治療によって癌等の悪性腫瘍の遠隔転移が増悪又は増大し得ることを見出すとともに、非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体リガンド、特に非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニストが、このような悪性腫瘍の転移の増悪又は増大を効果的に抑制できること、さらには、このような非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニストは、宿主側の血管を保護するという、非特許文献７のような癌細胞に対する直接作用とは全く異なるメカニズムにより、悪性腫瘍の転移（さらには、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤による悪性腫瘍の増悪及び／又は増大）を抑制又は予防できること、を見出し、この知見に基づき本発明を完成するに至った。【００１８】
すなわち、本発明の非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体リガンド、特に非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニストは、血管内皮に保護的に作用することにより、転移の過程において悪性腫瘍細胞が血管内皮に定着（接着）及び浸潤することを効果的に阻害することができる。悪性腫瘍細胞の血管内皮への接着及び浸潤は、腫瘍細胞の転移に共通するプロセスである。このため、血管内皮への悪性腫瘍細胞の定着又は浸潤を阻害することにより、あらゆる悪性腫瘍の転移を効果的に抑制又は予防することができることになる。このような血管保護作用に基づく転移抑制作用は、例えば悪性腫瘍細胞の血管新生を阻害することにより、又はDNA合成を抑制することにより悪性腫瘍自体に作用して腫瘍の増殖及び転移を抑制する作用とは別異の作用である。【００１９】
本発明において、悪性腫瘍（細胞）の転移には、悪性腫瘍（細胞）の遠隔転移（転移）及び悪性腫瘍の再発（原発巣（原発性腫瘍）部位における再発）が含まれる。悪性腫瘍の転移の抑制又は予防とは、悪性腫瘍の遠隔転移を抑制又は予防すること、及び／又は悪性腫瘍の再発（原発巣部位における再発）を抑制又は予防することを意味する。【００２０】
すなわち、本発明の医薬（又は医薬組成物、以下同じ。）は、非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニスト（以下、ＡＴ２受容体アゴニストということがある）を有効成分として含有することを特徴とする。このような本発明の医薬は、悪性腫瘍の転移を抑制又は予防するのに有用である。【００２１】
本発明の医薬は、また、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤による悪性腫瘍の転移（転移の増悪及び／又は増大）を抑制又は予防するのに有用である。
本発明の医薬は、また、血管の炎症に伴う悪性腫瘍の転移の増悪及び／又は増大を抑制又は予防するのに有用である。本発明の医薬は、また、外科的手術による血管の炎症に伴う悪性腫瘍の転移の増悪及び／又は増大を抑制又は予防するのに有用である。【００２２】
非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニストは、血管保護作用（血管保護機能）を有するため、この血管保護作用により、血管内皮への悪性腫瘍細胞の定着又は膨潤を抑制又は予防できるため、有効に悪性腫瘍の転移（さらには抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤による悪性腫瘍の転移の増悪及び／又は増大）を抑制又は予防できる。そのため、本発明には、非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニストを含む血管保護剤を包含する。このような血管保護剤は、少なくとも非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニストを含んでいればよく、他の血管保護機能を有する成分（例えば、後述の他の転移抑制薬など）を含んでいてもよい。【００２３】
上記の通り、非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニスト（又は医薬又は血管保護剤）は、種々の機能を有し、このような機能に基づく新たな用途を提供する。そのため、本発明には、以下（ｉ）〜（ｖ）の発明も包含する。
（ｉ）悪性腫瘍の転移の抑制又は予防に使用するための、非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニスト（又は血管保護剤）。
（ｉｉ）抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤による悪性腫瘍の転移の増悪及び／又は増大の抑制又は予防に使用するための、非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニスト（又は血管保護剤）。
（ｉｉｉ）非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニストを有効成分として含有する、血管内皮への悪性腫瘍細胞の定着又は浸潤を抑制又は予防するための医薬（又は血管保護剤）。
（ｉｖ）非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニスト又は血管保護剤（又はその有効量）を患者に投与することを含む、血管内皮への悪性腫瘍細胞の定着又は浸潤を抑制又は予防する方法。
（ｖ）血管内皮への悪性腫瘍細胞の定着又は浸潤の抑制又は予防に使用するための、非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニスト（又は血管保護剤）。【００２４】
本発明において、非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニストは、例えば、下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理的に許容される塩であってもよい。【００２５】
【化１】
2015152393.tif 000002
［式中、Ｒ１は２−ナフチル、トランス−β−スチリル、フェネチル、３−フェノキシプロピル、または４−フェニルブチルを示し；
Ｒ２、Ｒ３のいずれか一方は水素原子を示し、残りの一方はイソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、アリル、−ＣＨ２−Ｒ５｛式中、Ｒ５は置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクル、または−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを示し、あるいは、Ｒ５とＲ６はそれらが結合する窒素原子とともに、置換されていてもよい環状アミノを形成してもよい。）を示す。｝、−（ＣＨ２）２−Ｒ５’（式中、Ｒ５’はシアノ、またはＣ１−６アルコキシを示す。）、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ（式中、ｎは１から３の整数を示し、Ａｒは置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールを示す。）を示し、あるいは、Ｒ２とＲ３はそれらが結合する炭素原子とともに、下式【００２６】
【化２】
2015152393.tif 000003
を形成してもよく；
Ｒ４はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノまたは下式【００２７】
【化３】
2015152393.tif 000004
（式中、Ｚは水素原子、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルを示し、Ｙは窒素原子またはＣＨを示し、Ｒ８はエチル、イソプロピル、または３−ペンチルを示す。ただし、Ｙが窒素原子の場合、Ｚは水素原子を示す。）を示す。］【００２８】
特に、非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニストは、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−［（２，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−２−［４−（ベンゾイルアミノ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−［（２−フルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−［（３−フルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−［（２，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）−２−｛４−［（２−チエノイル）アミノ］ベンジル｝マロンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−［（２−フロイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−２−｛４−［（２−アミノ−５−フルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−２−｛４−［（２−アミノ−６−フルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）−２−｛４−［（２−ピリジルカルボニル）アミノ］ベンジル｝マロンアミド、
（２Ｓ）−２−｛４−［（２−アミノ−４−クロロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−２−｛４−［（２−アミノベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−２−｛４−［（２−アミノ−５−クロロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−２−｛４−［（２−アミノ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−２−｛４−［（２−アミノ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−２−｛４−［（２−アミノ−５−メチルベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
２−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ’−（（Ｅ）−スチリルスルホニル）マロンアミド、
２−アリル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（（Ｅ）−スチリルスルホニル）マロンアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（（Ｅ）−スチリルスルホニル）マロンアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−フェネチルスルホニルマロンアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓまたは２Ｒ）−２−シクロプロピルメチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（（Ｅ）−２−スチリルスルホニル）マロンアミド、
２−シクロプロピルメチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−フェネチルスルホニルマロンアミド、および
２−シクロプロピルメチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド
から選択される少なくとも１種の化合物またはその薬理的に許容される塩であってもよい。【００２９】
本発明において、悪性腫瘍の転移は、例えば、肺、骨、肝臓及び脳から選択される少なくとも１種への転移（例えば、肺及び肝臓から選択される少なくとも１種への転移）であってもよい。また、本発明において、悪性腫瘍は、例えば、上皮系悪性腫瘍、非上皮系悪性腫瘍及びメラノーマから選択される少なくとも１種の悪性腫瘍（例えば、メラノーマ）であってもよい。
本発明において、投与対象患者は、悪性腫瘍の切除手術を受けるか又は切除手術を受けた患者であってもよい。また、投与対象患者は、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤の投与を受けているか又は投与を受けた患者であってもよい。【００３０】
非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニストは、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤とともに用いることができる。そのため、本発明の医薬（非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニスト又は血管保護剤）は、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤（例えば、白金系抗腫瘍剤）とともに用いられるためのものであってもよい。
また、非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニストは、前記の通り、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤による転移の増悪及び／又は増大を抑制又は予防するのに有用であるが、このような抑制又は予防機能を有効に発現するためには、投与対象患者に、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤を投与する前から（例えば、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤投与開始の１日以上前から）非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニストを投与するのが好ましい。【００３１】
なお、非特許文献７のようなペプチド性のアゴニストでは、生体内で分解するため、経口投与は困難である。一方、本発明のアンジオテンシン２型受容体アゴニストは、非ペプチド性であるため、経口投与が可能であり、経口投与によっても、前記のような機能を有効に発現できる。
そのため、本発明の医薬（非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニスト又は血管保護剤）は、特に、経口投与用（経口投与用医薬、経口剤）であってもよい。【００３２】
悪性腫瘍の転移に対して、現行の治療薬ないし開発中の治療薬の多くは、悪性腫瘍自体を制御することによって、転移を抑制するメカニズムによるものであるが、本発明において標的としている組織は、血管及び血管周囲組織（好ましくは血管内皮であるが、血管内皮細胞に限定しない）であり、宿主側を制御することによって、悪性腫瘍に対して転移抑制作用を発揮するものであり、従来とは完全に異なったメカニズムを有する治療法であり、悪性腫瘍自体の種類や性質に依存せず、全ての悪性腫瘍に適応可能な新規な技術である。例えば本発明は、血管内皮への悪性腫瘍細胞の定着又は浸潤を抑制又は予防することができ、このような血管保護的な作用により悪性腫瘍の転移を効果的に抑制又は予防することができるものである。
【発明の効果】
【００３３】
本発明の医薬ならびに治療又は予防方法等は、悪性腫瘍の転移を効果的に抑制又は予防できるという優れた効果を有する。特に、本発明の医薬及び治療又は予防方法等は、血管保護的な作用によって、悪性腫瘍の転移を効果的に抑制又は予防できるものである。例えば本発明の医薬及び治療又は予防方法等は、悪性腫瘍の転移において、血管内皮への悪性腫瘍細胞の定着又は浸潤を抑制又は予防できる。このため、優れた転移抑制又は予防作用を発揮することができる。【００３４】
また、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤（例えば、シスプラチン（CDDP）等の白金系抗腫瘍剤）の投与により、血管内皮の障害が引き起こされ、これにより、悪性腫瘍の血管内皮細胞への接着および浸潤が促進されることによって、悪性腫瘍の転移が生じやすくなることを本発明の発明者らは見出しているが、本発明の医薬等は、その血管保護的な作用により、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤の投与によって促進される悪性腫瘍の血管内皮への接着を抑制することにより、優れた腫瘍転移抑制効果（腫瘍の転移（遠隔転移）抑制効果、及び／又は腫瘍の再発抑制効果）を発揮する。よって本発明の医薬等を用いると、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤による悪性腫瘍の転移の増悪及び／又は増大を効果的に抑制又は予防することができる。【００３５】
更に、本発明の医薬等は、その血管保護的な作用により、外科的手術或いはこれにより促進される全身的及び局所的な腫瘍細胞の血管内皮細胞への接着も抑制することができ、優れた腫瘍転移抑制効果を有する。更にまた、本発明の医薬等は、その血管保護作用により、血管の炎症（例えば、外科的手術による血管の炎症）に伴う、悪性腫瘍の転移（転移の増悪及び／又は増大）を効率的に抑制できる効果を有する。【００３６】
また、このような優れた効果により、悪性腫瘍の転移を予防又は抑制することができ、さらに腫瘍切除術による治療後の再発の予防に加えて、切除が困難な悪性腫瘍の転移をも効果的に抑制又は予防することができ、結果として生存期間の延長が得られる。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】図１は、マウスメラノーマB16-F10細胞のマウス尾静脈注入転移試験において、CDDPの注入及び／又は化合物Ａの経口摂取を行った場合の腫瘍細胞注入２週間後の肺の顕微鏡写真である。
【図２】図２は、マウスメラノーマB16-F10細胞のマウス尾静脈注入転移試験において、CDDPの注入及び／又は化合物Ａの経口摂取を行った場合の腫瘍細胞注入２週間後の肺への転移により形成された結節数を表すグラフである。
【図３】図３は、マウスメラノーマB16-F10細胞のマウス尾静脈注入転移試験において、LPSの注入及び／又は化合物Ａの経口摂取を行った場合の腫瘍細胞注入２週間後の肺の顕微鏡写真である。
【図４】図４は、マウスメラノーマB16-F10細胞のマウス尾静脈注入転移試験において、LPSの注入及び／又は化合物Ｂ〜Ｅの経口摂取を行った場合の腫瘍細胞注入２週間後の肺の顕微鏡写真である。
【図５】図５は、マウスメラノーマB16-F10細胞のマウス尾静脈注入転移試験において、LPSの注入及び／又は化合物Ａの経口摂取を行った場合の腫瘍細胞注入２週間後の肺への転移により形成された結節数を表すグラフである。
【図６】図６は、マウスメラノーマB16-F10細胞のマウス尾静脈注入転移試験において、LPSの注入及び／又は化合物Ｂの経口摂取を行った場合の腫瘍細胞注入２週間後の肺への転移により形成された結節数を表すグラフである。
【図７】図７は、マウスメラノーマB16-F10細胞のマウス尾静脈注入転移試験において、LPSの注入及び／又は化合物Ｃの経口摂取を行った場合の腫瘍細胞注入２週間後の肺への転移により形成された結節数を表すグラフである。
【図８】図８は、マウスメラノーマB16-F10細胞のマウス尾静脈注入転移試験において、LPSの注入及び／又は化合物Ｄの経口摂取を行った場合の腫瘍細胞注入２週間後の肺への転移により形成された結節数を表すグラフである。
【図９】図９は、マウスメラノーマB16-F10細胞のマウス尾静脈注入転移試験において、LPSの注入及び／又は化合物Ｅの経口摂取を行った場合の腫瘍細胞注入２週間後の肺への転移により形成された結節数を表すグラフである。
【図１０】図１０は、マウスメラノーマB16-F10細胞のアンジオテンシン２型受容体ノックアウトマウス尾静脈注入転移試験において、LPSの注入及び／又は化合物Ａの経口摂取を行った場合の腫瘍細胞注入２週間後の肺の顕微鏡写真である。
【図１１】図１１は、マウスメラノーマB16-F10細胞のアンジオテンシン２型受容体ノックアウトマウス尾静脈注入転移試験において、LPSの注入及び／又は化合物Ａの経口摂取を行った場合の腫瘍細胞注入２週間後の肺への転移により形成された結節数を表すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本発明では、アンジオテンシン２型受容体アゴニストの中でも、特に、非ペプチド性のアゴニストを用いる。このようなアゴニストの分子量は、例えば、１０００以下、好ましくは８００以下であり、特に好ましくは分子量３００〜７００のＡＴ２受容体アゴニストが挙げられる。
【００３９】
本発明における非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニストとしては、特に限定されないが、例えば、スルホンアミド系化合物［例えば、３−フェニル−２−チオフェンスルホンアミド化合物、ビフェニルスルホンアミド化合物、マロン酸スルホンアミド化合物］などが挙げられる。具体的なＡＴ２型受容体アゴニストとしては、例えば、国際公開ＷＯ２００８／１５６１４２号パンフレットに記載の化合物、国際公開ＷＯ２００２／０９６８８３号パンフレット等に記載の化合物が挙げられる。
【００４０】
これらの中でも、非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニストとして、好ましくはマロン酸スルホンアミド化合物であり、特に、国際公開ＷＯ２００８／１５６１４２号パンフレットに記載の下記化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩を好適に使用できる。
一般式（Ｉ）
【００４１】
【化４】
2015152393.tif 000005
［式中、Ｒ１は２−ナフチル、トランス−β−スチリル、フェネチル、３−フェノキシプロピル、または４−フェニルブチルを示し；
Ｒ２、Ｒ３のいずれか一方は水素原子を示し、残りの一方はイソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、アリル、−ＣＨ２−Ｒ５｛式中、Ｒ５は置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクル、または−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを示し、あるいは、Ｒ５とＲ６はそれらが結合する窒素原子とともに、置換されていてもよい環状アミノを形成してもよい。）を示す。｝、−（ＣＨ２）２−Ｒ５’（式中、Ｒ５’はシアノ、またはＣ１−６アルコキシを示す。）、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ（式中、ｎは１から３の整数を示し、Ａｒは置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールを示す。）を示し、あるいは、Ｒ２とＲ３はそれらが結合する炭素原子とともに、下式
【００４２】
【化５】
2015152393.tif 000006
を形成してもよく；
Ｒ４はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノまたは下式
【００４３】
【化６】
2015152393.tif 000007
（式中、Ｚは水素原子、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルを示し、Ｙは窒素原子またはＣＨを示し、Ｒ８はエチル、イソプロピル、または３−ペンチルを示す。ただし、Ｙが窒素原子の場合、Ｚは水素原子を示す。）を示す。］
【００４４】
ここで、上記一般式（Ｉ）における各置換基について詳述する。
Ｃ１−６アルキルとは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
【００４５】
後述のＣ２−６アルケニルとは、炭素数２ないし６であって、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状又は分岐鎖状不飽和炭化水素基を意味し、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、２−ブテニル、１，３−ブタジエニル、２−メチル−２−プロペニル、プレニル、イソペンテニル、２−ヘキセニル等が挙げられる。
【００４６】
後述のＣ２−６アルキニルとは、炭素数２ないし６であって、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状又は分岐鎖状不飽和炭化水素基を意味し、例えば、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、３−ペンチニル、５−ヘキシニル等が挙げられる。
【００４７】
Ｃ１−６アルコキシとは、上記「Ｃ１−６アルキル」と同義であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００４８】
Ｃ３−１０シクロアルキルとは、炭素数３ないし１０の環状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。また該シクロアルキルは、ベンゼン環と縮合し、インダン（例えば、インダン−１−イル、インダン−２−イル等）、テトラヒドロナフタレン（例えば、テトラヒドロナフタレン−５−イル、テトラヒドロナフタレン−６−イル等）等を形成してもよい。
【００４９】
後述のＣ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキルとは、上記「Ｃ１−６アルキル」に上記「Ｃ３−１０シクロアルキル」が置換した基を意味する。、該「Ｃ１−６アルキル」は炭素数１ないし３のアルキルであることが好ましく、例えばシクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、３−シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル等が挙げられる。
【００５０】
アリールとは、好ましくは炭素数６ないし１４の芳香族炭化水素基を意味し、例えばフェニル、ナフチル等が挙げられる。尚、該基には、オルト融合した二環式の基で８ないし１０個の環原子を有し少なくとも一つの環が芳香環であるもの（例えばインデニル等）等が含まれる。
【００５１】
後述のアリールＣ１−６アルキルとは、上記「Ｃ１−６アルキル」に上記「アリール」が置換した基を意味し、例えばベンジル、ベンゾヒドリル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチル、３−（２−ナフチル）プロピル、４−（２−ナフチル）ブチル等が挙げられる。
【００５２】
後述のアリールＣ２−６アルケニルとは、上記「Ｃ２−６アルケニル」に上記「アリール」が置換した基を意味する。該「Ｃ２−６アルケニル」は炭素数２ないし４のアルケニルであることが好ましく、例えばトランス−β−スチリル、シンナミル、３−（１−ナフチル）−２−プロペニル、３−（２−ナフチル）−２−プロペニル等が挙げられる。
【００５３】
ヘテロアリールとは、炭素原子以外に、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子から選ばれる１個以上（好ましくは１ないし４個）のヘテロ原子を含有する芳香族基を意味する。該基には、５又は６員の単環式基、又はそれから誘導される８ないし１０個の環原子を有するオルト融合した二環式基（特にベンゾ誘導体）、及び、プロペニレン、トリメチレン若しくはテトラメチレンをそれに融合して導かれるもの、並びにその安定なＮ−オキシド等が含まれる。該基としては、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリダジニル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、クロメニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、プテリジニル等が挙げられる。
【００５４】
後述のヘテロアリールＣ１−６アルキルとは、上記「Ｃ１−６アルキル」に上記「ヘテロアリール」が置換した基を意味する。該「Ｃ１−６アルキル」は炭素数１ないし５のアルキルであることが好ましく、例えば２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−（２−ピリジル）エチル、２−（３−ピリジル）エチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（２−ピリジル）プロピル、３−（３−ピリジル）プロピル、３−（４−ピリジル）プロピル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、２−（２−チエニル）エチル、３−（２−チエニル）プロピル、４−ピラゾリルメチル、２−（４−ピラゾリル）エチル、３−（４−ピラゾリル）プロピル、２−チアゾリルメチル、４−チアゾリルメチル、５−チアゾリルメチル、２−（２−チアゾリル）エチル、３−（２−チアゾリル）プロピル、２−（４−チアゾリル）エチル、３−（４−チアゾリル）プロピル、２−（５−チアゾリル）エチル、３−（５−チアゾリル）プロピル、２−オキサゾリルメチル、４−オキサゾリルメチル、５−オキサゾリルメチル、２−（２−オキサゾリル）エチル、３−（２−オキサゾリル）プロピル、２−（４−オキサゾリル）エチル、３−（４−オキサゾリル）プロピル、２−（５−オキサゾリル）エチル、３−（５−オキサゾリル）プロピル、４−（１，２，３−トリアゾリル）メチル、５−テトラゾリルメチル、２−（５−テトラゾリル）エチル、１−イミダゾリルメチル、２−（１−イミダゾリル）エチル、６−ベンゾオキサゾリルメチル、１−ベンゾイミダゾリルメチル等が挙げられる。
【００５５】
ヘテロサイクルとは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子等から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する環状炭化水素基を意味する。該基は、非芳香族性であって、飽和又は部分不飽和であってもよい。該基には、単環だけでなく、スピロ環も含有され、４ないし７員の単環基又は１０又は１１員のスピロ環基が好ましい。該基としては、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、１，４−ジアゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラニル、シクロペンタンスピロ‐４’−ピペリジニル等が挙げられる。
さらに、上記ヘテロサイクルには芳香環が縮合していてもよい。該縮合環としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、スピロ［インダン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル等が挙げられる。
【００５６】
環状アミノとは、少なくとも１個の窒素原子を含有する環状炭化水素基であって、該窒素原子が基の結合手である基を意味する。該環は、前記窒素原子の他に、例えば、さらなる窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１〜３個含有していてもよい。該基は、非芳香族性であって、飽和又は部分不飽和であってもよい。該基には、単環だけでなく、スピロ環も含有され、４ないし７員の単環基又は１０又は１１員のスピロ環基が好ましい。該基としては、例えばアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、１，４−ジアゼパン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジノ、テトラヒドロイミダゾリノ、シクロペンタンスピロ‐４’−ピペリジノ等が挙げられる。
【００５７】
さらに、上記環状アミノには芳香環が縮合していてもよい。該縮合環としては、例えば、インドリノ、イソインドリノ、１，２，３，４−テトラヒドロキノリノ、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリノ、スピロ［インダン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル等が挙げられる。
【００５８】
ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００５９】
「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいフェニル」、「置換されていてもよいヘテロアリール」及び「置換されていてもよい環状アミノ」における置換基としては、以下に示す置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基等が挙げられる。
【００６０】
置換基群Ａ：ハロゲン原子（前記と同義）、水酸基、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル（前記と同義）、Ｃ２−６アルケニル（前記と同義）、Ｃ２−６アルキニル（前記と同義）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ３−１０シクロアルキル（前記と同義）、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル（前記と同義）、アリール（前記と同義）、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキル（前記と同義）、アリールＣ２−６アルケニル（前記と同義）、アリールＣ２−６アルキニル、ヘテロアリール（前記と同義）、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキル（前記と同義）、ヘテロサイクル（前記と同義）、オキソ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＨ２ＣＯＯＲａ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＨ２ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＨ２ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＮＲｅＲｆ、−ＣＯＮＲｄＳＯ２Ｔ１、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｇＣＨＯ、−ＮＲｇＣＯＴ２、−ＮＲｇＣＯＯＴ２、−ＮＲｇＣＯＮＲｉＲｊ、−ＮＲｈＳＯ２Ｔ３、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＴ２、−ＳＯ２Ｔ３、メチレンジオキシ、及びエチレンオキシ。
【００６１】
なお、上記置換基はさらに、置換基群Ｂから選択される１〜３個の置換基を、置換可能な位置に有していてもよい。
【００６２】
置換基群Ｂ：ハロゲン原子（前記と同義）、水酸基、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル（前記と同義）、Ｃ２−６アルケニル（前記と同義）、Ｃ２−６アルキニル（前記と同義）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ３−１０シクロアルキル（前記と同義）、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル（前記と同義）、アリール（前記と同義）、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキル（前記と同義）、アリールＣ２−６アルケニル（前記と同義）、アリールＣ２−６アルキニル、ヘテロアリール（前記と同義）、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキル（前記と同義）、ヘテロサイクル（前記と同義）、オキソ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＨ２ＣＯＯＲａ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＨ２ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＨ２ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＮＲｅＲｆ、−ＣＯＮＲｄＳＯ２Ｔ１、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｇＣＨＯ、−ＮＲｇＣＯＴ２、−ＮＲｇＣＯＯＴ２、−ＮＲｇＣＯＮＲｉＲｊ、−ＮＲｈＳＯ２Ｔ３、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＴ２、−ＳＯ２Ｔ３、メチレンジオキシ、及びエチレンオキシ。
【００６３】
ここで、Ｃ１−６アルコキシの「Ｃ１−６アルキル」部は、上記「Ｃ１−６アルキル」と同義であり、、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００６４】
Ｃ１−６アルキルチオの「Ｃ１−６アルキル」部は、上記「Ｃ１−６アルキル」と同義であり、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
【００６５】
Ｃ１−６アルキルスルフィニルの「Ｃ１−６アルキル」部は、上記「Ｃ１−６アルキル」と同義であり、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル等が挙げられる。
【００６６】
アリールオキシのアリール部は上記「アリール」と同義であり、例えばフェノキシ、１−ナフトキシ、２−ナフトキシ等が挙げられる。
【００６７】
アリールＣ２−６アルキニルとは、上記「Ｃ２−６アルキニル」に上記「アリール」が置換した基を意味する。該「Ｃ２−６アルキニル」は炭素数２ないし４のアルキニルであることが好ましく、例えばフェニルエチニル等が挙げられる。
【００６８】
ヘテロアリールオキシの「ヘテロアリール」部は上記「へテロアリール」と同義であり、例えば２−ピリジルオキシ、２−ベンゾチアゾリルオキシ等が挙げられる。
【００６９】
また、Ｒａ〜Ｒｊは、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル（前記と同義）、アリール（前記と同義）、アリールＣ１−６アルキル（前記と同義）、ヘテロアリール（前記と同義）、またはヘテロアリールＣ１−６アルキル（前記と同義）を示し、これらの基はさらに、置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基を、置換可能な位置に有していてもよい。
【００７０】
なお、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｉＲｊにおけるＲｂとＲｃ、ＲｅとＲｆ、ＲｉとＲｊは、それらが結合する窒素原子とともに、環状アミノ（前記と同義）を形成してもよく、この環状アミノはさらに、置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基を、置換可能な位置に有していてもよい。また−ＮＲｅＲｆが形成する環状アミノは、オキソを有する環状アミノ（例えば２−ピロリジノン−１−イル、１−オキソイソインドリン−２−イル、スクシンイミド、オキサゾリジン−２−オン−３−イル、２−ベンゾオキサゾリノン−３−イル、フタルイミド、４−キナゾリノン−３−イル等）を含む。
【００７１】
Ｔ１〜Ｔ３は、それぞれＣ１−６アルキル（前記と同義）、Ｃ２−６アルケニル（前記と同義）、Ｃ２−６アルキニル（前記と同義）、Ｃ３−１０シクロアルキル（前記と同義）、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル（前記と同義）、アリール（前記と同義）、アリールＣ１−６アルキル（前記と同義）、ヘテロアリール（前記と同義）、ヘテロアリールＣ１−６アルキル（前記と同義）、環状アミノ（前記と同義）、又はヘテロサイクル（前記と同義）を示し、これらの基はさらに、置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基を置換可能な位置に有していてもよく、例えば、置換基群Ａから選択される１〜３個の置換基を有するアリール又はヘテロアリールとしては、２−アミノフェニル、２−アミノ−５−フルオロフェニル、２−アミノ−６−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、５−クロロ−２−ピリジル等が挙げられる。
【００７２】
本発明における非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニストとしては、より具体的には、国際公開ＷＯ２００８／１５６１４２号パンフレットに記載の以下の実施例化合物１〜５８８などが挙げられる。
【００７３】
【表１】
2015152393.tif 000008
【００７４】
【表２】
2015152393.tif 000009
【００７５】
【表３】
2015152393.tif 000010
【００７６】
【表４】
2015152393.tif 000011
【００７７】
【表５】
2015152393.tif 000012
【００７８】
【表６】
2015152393.tif 000013
【００７９】
【表７】
2015152393.tif 000014
【００８０】
【表８】
2015152393.tif 000015
【００８１】
【表９】
2015152393.tif 000016
【００８２】
【表１０】
2015152393.tif 000017
【００８３】
【表１１】
2015152393.tif 000018
【００８４】
【表１２】
2015152393.tif 000019
【００８５】
【表１３】
2015152393.tif 000020
【００８６】
【表１４】
2015152393.tif 000021
【００８７】
【表１５】
2015152393.tif 000022
【００８８】
【表１６】
2015152393.tif 000023
【００８９】
【表１７】
2015152393.tif 000024
【００９０】
【表１８】
2015152393.tif 000025
【００９１】
【表１９】
2015152393.tif 000026
【００９２】
【表２０】
2015152393.tif 000027
【００９３】
【表２１】
2015152393.tif 000028
【００９４】
【表２２】
2015152393.tif 000029
【００９５】
【表２３】
2015152393.tif 000030
【００９６】
【表２４】
2015152393.tif 000031
【００９７】
【表２５】
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【００９８】
【表２６】
2015152393.tif 000033
【００９９】
【表２７】
2015152393.tif 000034
【０１００】
【表２８】
2015152393.tif 000035
【０１０１】
【表２９】
2015152393.tif 000036
【０１０２】
【表３０】
2015152393.tif 000037
【０１０３】
【表３１】
2015152393.tif 000038
【０１０４】
【表３２】
2015152393.tif 000039
【０１０５】
【表３３】
2015152393.tif 000040
【０１０６】
【表３４】
2015152393.tif 000041
【０１０７】
【表３５】
2015152393.tif 000042
【０１０８】
【表３６】
2015152393.tif 000043
【０１０９】
【表３７】
2015152393.tif 000044
【０１１０】
【表３８】
2015152393.tif 000045
【０１１１】
【表３９】
2015152393.tif 000046
【０１１２】
【表４０】
2015152393.tif 000047
【０１１３】
【表４１】
2015152393.tif 000048
【０１１４】
【表４２】
2015152393.tif 000049
【０１１５】
【表４３】
2015152393.tif 000050
【０１１６】
【表４４】
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【０１１７】
【表４５】
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【０１１８】
【表４６】
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【０１１９】
【表４７】
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【０１２０】
【表４８】
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【０１２１】
【表４９】
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【０１２２】
【表５０】
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【０１２３】
【表５１】
2015152393.tif 000058
【０１２４】
【表５２】
2015152393.tif 000059
【０１２５】
【表５３】
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【０１２６】
【表５４】
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【０１２７】
【表５５】
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【０１２８】
【表５６】
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【０１２９】
【表５７】
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【０１３０】
【表５８】
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【０１３１】
【表５９】
2015152393.tif 000066
【０１３２】
本発明における非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニストとしては、とりわけ、以下の化合物またはその薬理的に許容しうる塩が好ましい。
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−［（２，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−２−［４−（ベンゾイルアミノ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−［（２−フルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−［（３−フルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−［（２，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）−２−｛４−［（２−チエノイル）アミノ］ベンジル｝マロンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−［（２−フロイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−２−｛４−［（２−アミノ−５−フルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−２−｛４−［（２−アミノ−６−フルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）−２−｛４−［（２−ピリジルカルボニル）アミノ］ベンジル｝マロンアミド、
（２Ｓ）−２−｛４−［（２−アミノ−４−クロロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−２−｛４−［（２−アミノベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−２−｛４−［（２−アミノ−５−クロロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−２−｛４−［（２−アミノ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−２−｛４−［（２−アミノ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−２−｛４−［（２−アミノ−５−メチルベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
２−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ’−（（Ｅ）−スチリルスルホニル）マロンアミド、
２−アリル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（（Ｅ）−スチリルスルホニル）マロンアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（（Ｅ）−スチリルスルホニル）マロンアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−フェネチルスルホニルマロンアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓまたは２Ｒ）−２−シクロプロピルメチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（（Ｅ）−２−スチリルスルホニル）マロンアミド、
２−シクロプロピルメチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−フェネチルスルホニルマロンアミド、または
２−シクロプロピルメチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド。
なかでも、本発明における非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニストとして、好ましくは、以下の化合物またはその薬理的に許容しうる塩が好ましい。
（２Ｓ）−２−［４−（ベンゾイルアミノ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−２−｛４−［（２−アミノ−６−フルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−２−｛４−［（２−アミノ−４−クロロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
２−アリル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（（Ｅ）−スチリルスルホニル）マロンアミド、または
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（（Ｅ）−スチリルスルホニル）マロンアミド。
【０１３３】
ＡＴ２受容体アゴニストは、薬理的（薬理学的）に許容される塩の形態であってもよい。このような塩としては、無機酸付加塩(例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等との塩)、有機酸付加塩(例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、マンデル酸、リンゴ酸、パントテン酸、メチル硫酸等との塩)、無機塩基付加塩(例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等との塩)、アミノ酸との塩(例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、アルギニン、リジン等との塩)等が挙げられる。
【０１３４】
ＡＴ２受容体アゴニストは、多形(polymorphism)を示すこともあり、分子内に不斉炭素を含む場合には光学異性体、立体異性体が存在しうる。また、ＡＴ２受容体アゴニストは、水和物、溶媒和物の形態であってもよい。。更に、不飽和結合の存在や、置換基の種類、pHなどに依存して一より多くの互変異性体として存在することができる。従って、ＡＴ２受容体アゴニストは、上記のようないかなる立体異性体、光学異性体、多形体、互変異性体、及びそれらの任意の混合物等をも含有するものである。
【０１３５】
ＡＴ２受容体アゴニストは、単独で又は２種以上組み合わせて用いてもよい。
【０１３６】
ＡＴ２受容体アゴニストは、公知の方法（例えば、国際公開ＷＯ２００８／１５６１４２号パンフレットに記載された方法）により製造することができる。
【０１３７】
本発明の医薬は、上述したＡＴ２受容体アゴニスト（又は血管保護剤）を有効成分として含むものであればよいが、有効成分以外に公知の薬理学的に許容し得る不活性担体、賦形剤、希釈剤などを含んでもよい。悪性腫瘍の転移を抑制又は予防するための治療若しくは予防方法においては、上記医薬を患者に投与することが好ましい。
【０１３８】
本発明の医薬（又はＡＴ２受容体アゴニスト）、血管保護剤、悪性腫瘍の転移を抑制又は予防する方法、及び治療若しくは予防方法によれば、悪性腫瘍の転移を好適に抑制又は予防することができる。また、本発明は、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤（例えば、シスプラチン等の白金系抗腫瘍剤）の投与により転移が増悪又は増大した悪性腫瘍に対しても、優れた転移抑制効果を発揮する。また、腫瘍の切除手術を受けた患者における悪性腫瘍の転移や、放射線治療やレーザー焼灼法による治療を受けた患者における悪性腫瘍の転移に対しても同様に優れた効果を奏する。このため本発明によれば、悪性腫瘍の転移を抑制又は予防することもできる。
【０１３９】
本発明による転移抑制作用は、通常、悪性腫瘍自身に対する殺細胞効果や細胞増殖抑制に基づくことなく悪性腫瘍の転移を抑制する作用である。その効果は、通常の抗癌剤及び抗腫瘍剤のように悪性腫瘍側に作用して、得られるものとは異なり、宿主（例えば、悪性腫瘍患者）側に対して作用し血管又は脈管を保護する作用によって得られるものである。
このように宿主側へ作用することから、本発明は、悪性腫瘍（例えば癌）の種類によらず、全ての悪性腫瘍に対して優れた転移抑制効果を発揮することができる。
【０１４０】
本発明の悪性腫瘍の転移を抑制又は予防するためのＡＴ２受容体アゴニスト（又は医薬又は血管保護剤、以下、同様の記載において同じ）は、血管内皮への悪性腫瘍細胞の定着又は浸潤を抑制又は予防するためのＡＴ２受容体アゴニストとしても好適に用いられる。
本発明の悪性腫瘍の転移を抑制又は予防する方法、及び治療若しくは予防方法は、血管内皮への悪性腫瘍細胞の定着又は浸潤を抑制又は予防するための方法としても好適である。
【０１４１】
本発明の医薬（又はＡＴ２受容体アゴニスト）、悪性腫瘍の転移を抑制又は予防する方法、及び治療若しくは予防方法は、あらゆる悪性腫瘍の転移を抑制又は予防するために好適に用いることができる。なかでも、血行性転移における血管内皮への悪性腫瘍細胞の定着（接着）又は浸潤を抑制又は予防するために好適である。
【０１４２】
本発明は、このような優れた効果により、悪性腫瘍の転移の抑制及び予防、腫瘍切除術による治療後の転移の予防等に有効であるばかりでなく、切除が困難な悪性腫瘍の転移をも効果的に抑制又は予防することができる。
【０１４３】
本発明は、悪性腫瘍の転移を抑制又は予防することを目的とするものであるが、その対象患者は、通常悪性腫瘍の患者である。悪性腫瘍の種類は、特に限定されないが、例えば、癌のような上皮系の悪性腫瘍、肉腫のような非上皮系の悪性腫瘍、メラノーマなど、様々な種類の悪性腫瘍が挙げられる。
【０１４４】
また、かかる悪性腫瘍としては、例えば、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫など）、胃癌、大腸癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、甲状腺癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、骨腫瘍、脳腫瘍などが挙げられる。
【０１４５】
本発明は、悪性腫瘍の転移を抑制又は予防することを目的とするものであり、転移する部位としては、原発性腫瘍（原発巣）から悪性腫瘍細胞が遊離し、血流か、またはリンパ系に入ることで腫瘍細胞が身体の他の部分に広がるため、全身のあらゆる臓器及び組織が挙げられる。なかでも、悪性腫瘍細胞は、毛細血管等の薄い血管であって、血流量の多い臓器又は組織に転移しやすい。固体腫瘍の場合、最も一般的な転移部位としては肺、骨、肝臓および脳などが挙げられ、とりわけ、肺および肝臓が転移部位として重要である。本発明によれば、例えば、肺、骨、肝臓、脳等の組織又は臓器、より好ましくは肺又は肝臓への転移を効果的に抑制又は予防することができる。
【０１４６】
また、かかる悪性腫瘍は、原発性腫瘍であっても、転移性腫瘍であっても良く、本発明の医薬（又はＡＴ２受容体アゴニスト又は血管保護剤、以下、同様の記載において同じ）の投与の時期としては、患者に癌等の悪性腫瘍が発見された後であれば、いつでも投与され得るが、通常の転移抑制という観点からは継続的、又は一定期間の間隔を置いて定期的に投与されることが好ましい。
【０１４７】
本発明の医薬は、例えば、悪性腫瘍の切除手術を受けるか又は切除手術を受けた患者に投与されることが好ましい。また、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤の投与を受けているか又は投与を受けた患者も、本発明の医薬の投与対象患者として好ましい。抗癌剤及び抗腫瘍剤は、例えば、後述する本発明の医薬と共に用いられる他の抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤の１種又は２種以上である。
【０１４８】
また、癌等の悪性腫瘍の切除手術を行う場合、本発明の医薬を患者に投与することにより手術前から血管を保護した上で、切除手術を行い、手術後に産生される炎症性サイトカインの影響がなくなる迄、持続的に血管を保護することにより、悪性腫瘍の転移を効果的に抑制することができる。通常、手術約１週間以上前、好ましくは約１０日以上前から、本発明の医薬の投与を開始し、切除手術後、約１週間以上後、好ましくは約１０日以上後迄、投与を継続するのが好ましい。
【０１４９】
本発明の医薬の剤形及び投与経路は特に限定されず、患者の状況に合わせて、１種または２種以上の経口剤または非経口剤を選択することができ、経口剤および非経口剤の２種以上を組み合わせて使用することもできる。特に、本発明の医薬は、経口医薬（経口剤）として用いることができるため、容易に投与可能である。
【０１５０】
また、本発明の医薬は、他の転移抑制薬の少なくとも一つと組み合わせて用いることもできる。かかる他の転移抑制薬としては、例えば、国際公開WO2012/118042号パンフレットに記載のGC-Aアゴニスト、GC-Bアゴニスト、NEP阻害薬、PDE5阻害薬、NO供給剤、eNOS活性化剤、GC-Cアゴニスト、cGMPアナログ等を好適に用いることができる。
【０１５１】
他の転移抑制薬を非経口投与、例えば静脈内投与する場合には、好ましくはインフュージョンポンプ、カテーテル等を利用して持続的に投与され、数時間〜数日間（例えば、３〜１４日間、好ましくは３〜７日間程度）投与されるような形態において使用される。
また、他の転移抑制薬としては、例えば、国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２０１３／０７７１４０号明細書に記載の（ｉ）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、（ｉｉ)ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、（ｉｉｉ）グレリン又はその誘導体、（ｉｖ）アドレノメデュリン又はその誘導体から選択される少なくとも一種類の血管保護剤又はその薬理的に許容される塩を好適に用いることもできる。
【０１５２】
（ｉ）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬：
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、アンジオテンシンII受容体（ＡＴ１受容体）にアンジオテンシンＩＩが結合するのを妨げる作用を有する。他の転移抑制薬の有効成分として用いるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、前記の作用を有するものであればよい。
【０１５３】
他の転移抑制薬の有効成分として用いるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬としては、例えば、ロサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタン シレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン  メドキソミル、アジルサルタンなどが挙げられる。このうち、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬としては、例えば、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン メドキソミル、アジルサルタンの１種又は２種以上が好ましく、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン、オルメサルタン  メドキソミルの１種又は２種以上がより好ましい。また、例えば後述するように抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤と共に（組み合わせて）用いる場合には、ロサルタン、カンデサルタン  シレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン、及びオルメサルタン  メドキソミルの１種又は２種以上が好ましい。他の転移抑制薬におけるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、テルミサルタンが特に好ましい。
【０１５４】
（ｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬：
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を特異的に阻害する作用を有する。他の転移抑制薬の有効成分として用いるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬は、前記の作用を有するものであればよい。
【０１５５】
他の転移抑制薬の有効成分として用いるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬としては、微生物由来の天然物質、それから誘導される半合成物質、及び全合成化合物のすべてが含まれ、例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、リバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンなどが挙げられる。なかでも、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、リバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンが好ましく、特にピタバスタチンが好ましい。
【０１５６】
上記アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬は、例えば、市販されている薬剤又は化合物を使用することができる。
【０１５７】
（ｉｉｉ）グレリン及びその誘導体：
グレリン(Ghrelin)は、成長ホルモン分泌促進因子レセプター1a（Growth Hormone Secretagogue- Receptor 1a：GHS-R1a）に作用し、下垂体からの成長ホルモン（Growth Hormone：GH）の分泌を亢進させる作用を有する。
【０１５８】
また、グレリン(Ghrelin)は、通常28アミノ酸残基(又は27アミノ酸残基)からなるアミノ酸配列を有し、当該配列のアミノ末端から3番目のアミノ酸残基が脂肪酸でアシル化された構造を有するペプチドである。
【０１５９】
より詳細には、例えばヒト及び非ヒト哺乳動物（例えば、ラット、マウス、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、イヌ等）のグレリンについて、以下に示したようなアミノ酸配列とアシル化構造が知られている（国際公開WO01/07475号パンフレット）。
【０１６０】
ヒト(Human)
: GSS(n-octanoyl)FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR (配列番号１)
: GSS(n-octanoyl)FLSPEHQRVQRKESKKPPAKLQPR (配列番号２)
ラット(Rat)
: GSS(n-octanoyl)FLSPEHQKAQQRKESKKPPAKLQPR (配列番号３)
: GSS(n-octanoyl)FLSPEHQKAQRKESKKPPAKLQPR (配列番号４)
マウス(Mouse)
: GSS(n-octanoyl)FLSPEHQKAQQRKESKKPPAKLQPR (配列番号５)
ブタ(Porcine)
: GSS(n-octanoyl)FLSPEHQKVQQRKESKKPAAKLKPR (配列番号６)
ウシ(Bovine):
: GSS(n-octanoyl)FLSPEHQKLQRKEAKKPSGRLKPR (配列番号７)
ヒツジ(Ovine):
: GSS(n-octanoyl)FLSPEHQKLQRKEPKKPSGRLKPR (配列番号８)
イヌ(Canine)
: GSS(n-octanoyl)FLSPEHQKLQQRKESKKPPAKLQPR (配列番号９)
ウマ(Equine)
: GSS(n-butanoyl)FLSPEHHKVQHRKESKKPPAKLKPR (配列番号１０)
(上記表記において、アミノ酸残基は一文字標記により表している。)
【０１６１】
このように、グレリンは、3位のアミノ酸残基（セリン残基(S)等）の側鎖水酸基が、オクタン酸、デカン酸などの脂肪酸によりアシル化された構造を有する。
例えば、ヒトのグレリンは、配列番号１又は２に示されるアミノ酸配列を有するペプチドであって、アミノ末端から３番目のアミノ酸残基（セリン残基）はその側鎖（水酸基）が脂肪酸(n-オクタン酸)によりアシル化された修飾アミノ酸残基である。
【０１６２】
グレリンとしては、哺乳動物由来のグレリンが好ましく、例えば、ヒトのグレリンをはじめ、ラット、マウス、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、イヌ等その他の動物のグレリンを用いることができる。各々の個体に対し、当該個体が属する種由来のグレリンを用いることが好ましく、例えば、ヒトに対してはヒトのグレリンを用いることが好ましい。
【０１６３】
また、グレリンの誘導体としては、グレリンと類似の構造を有し、かつ、グレリンと同様の作用、すなわち、成長ホルモン分泌促進因子レセプター1aに対するアゴニスト作用を有し、下垂体からの成長ホルモンの分泌を亢進させる作用を有するものが挙げられる。
【０１６４】
グレリン及びその誘導体として、具体的には、例えば、以下の（１）〜（３）から選択される構造を有するペプチドであって、かつ、成長ホルモン分泌促進因子レセプター1aに対するアゴニスト作用を有するペプチド等が挙げられる。
【０１６５】
（１）配列番号１〜１０のいずれか1つに示されるアミノ酸配列を有するペプチドであって、アミノ末端から３番目のアミノ酸残基はその側鎖が脂肪酸によりアシル化された修飾アミノ酸残基であるペプチド；
（２）配列番号１〜１０のいずれか1つに示されるアミノ酸配列において１〜数個のアミノ酸が欠失、置換及び／又は付加されたアミノ酸配列を有するペプチドであって、アミノ末端から３番目のアミノ酸残基はその側鎖が脂肪酸によりアシル化された修飾アミノ酸残基であるペプチド；及び
（３）配列番号１〜１０のいずれか1つに示されるアミノ酸配列において、アミノ末端から少なくとも４番目までの配列が保存されており、かつ、当該保存配列以外の部分において１〜数個のアミノ酸が欠失、置換及び／又は付加されたアミノ酸配列を有するペプチドであり、さらに、アミノ末端から３番目のアミノ酸残基はその側鎖が脂肪酸によりアシル化された修飾アミノ酸残基であるペプチド。
【０１６６】
上記（１）〜（３）における「配列番号１〜１０のいずれか1つに示されるアミノ酸配列」は、例えば本発明の医薬をヒトに適用する場合、「配列番号１又は２のいずれかに示されるアミノ酸配列」であることが好ましい。
【０１６７】
また、上記（１）〜（３）において、側鎖に導入される脂肪酸としては、例えば、炭素数2、4、6、8、10、12、14、16及び18のいずれかの脂肪酸が挙げられ、好ましくは、オクタン酸、デカン酸又はそのモノエン脂肪酸若しくはそのポリエン脂肪酸が挙げられ、より好ましくはオクタン酸(炭素数8、n-オクタン酸等)が挙げられる。
【０１６８】
上記（２）〜（３）において、「1〜数個のアミノ酸が欠失、置換及び／又は付加された」（以下、「欠失、置換及び／又は付加」を「置換等」ともいう）というときの置換等されるアミノ酸の個数は、そのアミノ酸配列からなるペプチド又はその誘導体が所望の作用（すなわち、成長ホルモン分泌促進因子レセプター1aに対するアゴニスト作用）を有する限り特に限定されないが、例えば1〜9個程度、好ましくは1〜4個程度、より好ましくは１〜３個程度、さらに好ましくは、１〜２個程度、特に好ましくは、１個程度である。本発明において、付加には、挿入も含まれる。例えば、性質(電荷及び／又は極性)の似たアミノ酸への置換等であれば、多数のアミノ酸が置換等されていても、通常は所望の機能を消失しない。複数箇所で置換等される場合には、欠失、置換、及び付加の何れか一つであっても良く、二つ以上が組み合わされていても良い。
【０１６９】
グレリン誘導体（例えば上記（２）及び（３））のアミノ酸配列は、天然型のグレリンのアミノ酸配列（例えば、配列番号１〜１０に示されたもの）において、少なくともアミノ末端から4番目まで、好ましくは5番目まで、より好ましくは10番目までの配列が保存されていることが好ましい。
【０１７０】
また、グレリン誘導体（例えば上記（２）及び（３））のアミノ酸配列としては、天然型のグレリンのアミノ酸配列と比較して、通常約70%以上、好ましくは約80%以上、より好ましくは約90%以上、特に好ましくは約95%以上、最も好ましくは約97%以上の配列同一性を有することが好ましい。
【０１７１】
その他のグレリン誘導体としては、例えば、上記に例示した構造から、さらにそのカルボキシル末端をカルボン酸で終わらせずにアミド化しペプチド結合をミミックした形にしたものが挙げられる。かかる形とすることでより短いアミノ酸配列での最小活性単位を見出すことが可能になる。また、この他、所望によりカルボキシル末端に塩基性アミノ酸を付加したものや、-Lys-NH2のようなアミド体であるアミノ酸を導入したものであってもよい。
その他のグレリンの誘導体は、例えば、Matsumoto らの文献（Structural similarity of ghrelin derivatives to peptidyl growth hormone secretagogues. Matsumoto M, Kitajima Y, Iwanami T, Hayashi Y, Tanaka S, Minamitake Y, Hosoda H, Kojima M, Matsuo H, Kangawa K. Biochem Biophys Res Commun. 2001 Jun 15;284(3):655-9.）等を適宜参照して設計することが出来る。
【０１７２】
グレリン及びその誘導体が、成長ホルモン分泌促進因子レセプター1aに対するアゴニスト作用を有するか否かは、Matsumoto らの文献（Structure-activity relationship of ghrelin: pharmacological study of ghrelin peptides. Matsumoto M, Hosoda H, Kitajima Y, Morozumi N, Minamitake Y, Tanaka S, Matsuo H, Kojima M, Hayashi Y, Kangawa K. Biochem Biophys Res Commun. 2001 Sep 14;287(1):142-6.）に記載の方法により、細胞内のカルシウムイオン濃度の上昇など、成長ホルモン分泌促進因子レセプター1aを介した生理作用を指標として判断することができる。
より詳細には、例えば、グレリン又はその誘導体を成長ホルモン分泌促進因子レセプター1aに接触せしめ、それが当該レセプターに結合することにより細胞内カルシウムイオン濃度を上昇させるかどうか、を試験し、細胞内カルシウムイオン濃度を上昇があればアゴニスト作用があると判断できる。
【０１７３】
また、他のグレリン誘導体の形態として、例えば、グレリン又は上記のようなペプチド構造を有するグレリン誘導体をコードする核酸の形態が挙げられる。かかる核酸は生体内に投与されることにより、グレリン又は上記のようなペプチド構造を有するグレリン誘導体を発現するように設計されていればよい。
【０１７４】
グレリン及びその誘導体は常法により化学合成等によって製造することができる。例えば、保護基の付いたアミノ酸を液相法及び／又は固相法により縮合、ペプチド鎖を延長させ、酸で全保護基を除去し、得られた粗生成物を、例えば、ゲル濾過、限外濾過、透析、SDS-PAGE（ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動）、各種クロマトグラフィーなどの分離精製方法で精製することにより得られる。アシル化酵素又はアシル基転移酵素で選択的に目的位置にあるアミノ酸の側鎖をアシル化することもできる。
【０１７５】
また、組換えDNA技術と化学合成を併用した製法を用いてもよく、例えば、修飾アミノ酸残基を含むフラグメントを化学合成により製造し、修飾アミノ酸残基を含まないその他のフラグメントを組換えDNA技術を用いて製造し、その後各々のフラグメントを融合させる方法でも製造することができる(前記特許文献１参照)。
グレリン及びその誘導体は、天然の原料から単離することもできる。
【０１７６】
本明細書中において、「アミノ酸」には、L-アミノ酸、D-アミノ酸、α-アミノ酸、β-アミノ酸、γ-アミノ酸、天然アミノ酸、合成アミノ酸等あらゆるアミノ酸が含まれる。好ましくは、天然アミノ酸である。
【０１７７】
（ｉｖ）アドレノメデュリン及びその誘導体：
アドレノメデュリンは、血管拡張作用及び降圧作用（血圧降下作用）を有するポリペプチドである。生体内で、アドレノメデュリンの前駆体より、生理活性を持つアドレノメデュリン（活性型アドレノメデュリン）及びPAMP(proadrenomedullin N-terminal 20 peptide)が生合成される（以下、PAMPはアドレノメデュリンの誘導体に含めることとする）。アドレノメデュリンは、血小板、血管内皮細胞及び平滑筋細胞の細胞内cAMPを増加させる作用、並びに血小板凝集抑制作用、強力な血管拡張作用及び降圧作用を発揮する。
【０１７８】
本明細書中において、アドレノメデュリンとは、特に記載がない限り、活性型アドレノメデュリンを意味する。
【０１７９】
ヒトのアドレノメデュリン及びその前駆体については、そのアミノ酸配列及びｃＤＮＡ配列が知られている。
配列番号１１には、アドレノメデュリン前駆体のｃＤＮＡの塩基配列を示した。配列番号１２には、アドレノメデュリン前駆体のアミノ酸配列を示した。配列番号１２のアミノ酸配列は、配列番号１１の塩基配列にコードされるアミノ酸配列である。また、配列番号１３には、アドレノメデュリン（活性型）のアミノ酸配列を示した。また、配列番号１４には、PAMPのアミノ酸配列を示した。
【０１８０】
アドレノメデュリンとしては、ヒトのアドレノメデュリンをはじめ、ラット、マウス、ブタ、ウシ等その他の動物のアドレノメデュリンを用いることができる。好ましくは、哺乳動物由来のアドレノメデュリンを用いる。各々の個体に対し、当該個体が属する種由来のものを用いることがより好ましく、例えば、ヒトに対してはヒトのアドレノメデュリンを用いることが好ましい。
【０１８１】
また、アドレノメデュリンの誘導体としては、アドレノメデュリンと類似の構造を有し、かつ、アドレノメデュリンと同様の作用（血小板中のcAMPを増加させる作用、又は、血管拡張作用及び／又は降圧作用）を有するもの等が挙げられる。アドレノメデュリンの誘導体は、好ましくは、血小板中のcAMPを増加させる作用、血管拡張作用及び降圧作用を有するポリペプチドである。
アドレノメデュリン誘導体の中には、アドレノメデュリンの前駆体も含まれる。また、アドレノメデュリン誘導体の中には、PAMPも含まれる。
【０１８２】
本発明におけるアドレノメデュリン及びその誘導体として、具体的には、例えば、以下の（１）〜（３）から選択される構造を有するポリペプチドであって、かつ、血小板中のcAMPを増加させる作用か、又は血管拡張作用及び／又は降圧作用を有するポリペプチド等が挙げられる。
（１）配列番号１２、１３又は１４に示されるアミノ酸配列を有するポリペプチド；
（２）配列番号１２、１３又は１４に示されるアミノ酸配列において１〜数個のアミノ酸が欠失、置換及び／又は付加されたアミノ酸配列を有するポリペプチド；及び
（３）配列番号１１に示される塩基配列からなる核酸とストリンジェントな条件下においてハイブリダイズし得る核酸によりコードされるポリペプチド。
上記（３）において、核酸は、RNA、DNAのいずれでもよいが、DNAが好ましい。
【０１８３】
本発明におけるアドレノメデュリン又はその誘導体として、アドレノメデュリン（活性型）が好ましく、哺乳類のアドレノメデュリンがより好ましい。上記（１）は、好ましくは、配列番号１３に示されるアミノ酸配列を有するポリペプチドである。
【０１８４】
アドレノメデュリン及びその誘導体における上記（２）において、「1〜数個のアミノ酸が欠失、置換、及び／又は付加された」というときの置換等されるアミノ酸の個数は、そのアミノ酸配列からなるポリペプチドが所望の機能を有する限り特に限定されないが、通常、約30アミノ酸以内（１〜３０アミノ酸程度）であり、好ましくは約15アミノ酸以内（１〜１５アミノ酸程度）であり、より好ましくは約5アミノ酸以内（１〜５アミノ酸程度）（例えば、好ましくは約3アミノ酸以内（１〜３アミノ酸程度））、さらに好ましくは、１〜２個程度、特に好ましくは、１個程度である。例えば、性質(電荷及び／又は極性)の似たアミノ酸への置換等であれば、多数のアミノ酸が置換されていても、通常、所望の機能を消失しない。複数箇所で置換等される場合には、欠失、置換及び付加の何れか一つであっても良く、二つ以上が組み合わされていても良い。
【０１８５】
アドレノメデュリン誘導体のアミノ酸配列としては、天然型のアミノ酸配列（例えば配列番号１２、１３又は１４）と比較して、通常約70%以上、好ましくは約80%以上、より好ましくは約90%以上、特に好ましくは約95%以上、最も好ましくは約97%以上の配列同一性を有することが好ましい。
【０１８６】
本明細書中において、ストリンジェントな条件とは、通常、6M尿素、 0.4%SDS、0.5xSSCの条件又はこれと同等のストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件を指す。よりストリンジェンシーの高い条件、例えば、6M尿素、0.4%SDS、0.1xSSCの条件等を用いることにより、より相同性の高いDNAの単離を期待することができる。これにより単離されたDNAは、アミノ酸レベルにおいて、目的タンパク質のアミノ酸配列と高い相同性又は同一性を有する。
【０１８７】
本発明において、例えば配列番号１１に示される塩基配列からなる核酸とストリンジェントな条件下においてハイブリダイズし得る核酸は、配列番号１１と相補的な塩基配列からなるDNAと通常約９０％以上、好ましくは約９５％以上、より好ましくは約９８％以上の配列同一性を有し、かつ血小板中のcAMPを増加させる作用か、又は血管拡張作用及び／又は降圧作用を有するポリペプチドをコードするDNAが好ましい。
【０１８８】
アミノ酸配列や塩基配列の同一性は、通常、カーリン及びアルチュールによるアルゴリズムBLASTを用いて決定できる。BLASTのアルゴリズムに基づいたBLASTNやBLASTXと呼ばれるプログラムが開発されている。BLASTNを用いて塩基配列を解析する場合は、パラメーターは、例えばscore＝100、wordlength＝12とする。また、BLASTXを用いてアミノ酸配列を解析する場合は、パラメーターは、例えばscore＝50、wordlength＝3とする。BLASTとGapped BLASTプログラムを用いる場合は、各プログラムのデフォルトパラメーターを用いる。これらの解析方法の具体的な手法は公知である。
【０１８９】
アドレノメデュリン及びその誘導体が、血小板中のcAMPを増加させる作用、又は、血管拡張作用及び／又は降圧作用を有するか否かは、Kitamura らの文献（Adrenomedullin (11-26): a novel endogenous hypertensive peptide isolated from bovine adrenal medulla.Kitamura K, Matsui E, Kato J, Katoh F, Kita T, Tsuji T, Kangawa K, Eto T. Peptides. 2001 Nov;22(11):1713-8. ）及びChampionらの文献（Structure-activity relationships of adrenomedullin in the circulation and adrenal gland. Champion HC, Nussdorfer GG, Kadowitz PJ. Regul Pept. 1999 Nov 30;85(1):1-8）等に記載の方法により、試験して判断できる。
【０１９０】
また、他のアドレノメデュリン誘導体の形態として、例えば、アドレノメデュリン又は上記のようなポリペプチド構造を有するアドレノメデュリン誘導体をコードする核酸の形態が挙げられる。かかる核酸は生体内に投与されることにより、アドレノメデュリン又は上記のペプチド構造を有するアドレノメデュリン誘導体を発現するように設計されていればよい。
【０１９１】
アドレノメデュリン及びその誘導体は、通常の組換えDNA技術若しくは化学合成、又はこれらの組み合わせ等によって製造することができる。また、天然の原料から単離することもできる。
【０１９２】
化学合成による場合は、例えば、保護基の付いたアミノ酸を液相法及び／又は固相法により縮合、ペプチド鎖を延長させ、酸で全保護基を除去し、得られた粗生成物を例えば、ゲル濾過、限外濾過、透析、SDS-PAGE（ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動）、各種クロマトグラフィーなどの分離精製方法で精製することによりアドレノメデュリン又はその誘導体が得られる。
【０１９３】
国際出願番号PCT/JP2013/077140号明細書に記載の医薬組成物における有効成分は、遊離形であってもよいが、薬理的に許容される塩の形態であってもよい。かかる塩としては、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
【０１９４】
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。
【０１９５】
有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミンなどの有機塩基との塩等が挙げられる。
【０１９６】
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩等が挙げられる。
【０１９７】
有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などの有機酸との塩等が挙げられる。
【０１９８】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩等が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
【０１９９】
他の転移抑制薬における有効成分であるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬又はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を経口投与する場合には、例えば、１日１回〜３回程度投与する形が好ましい。例えば、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬又はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を使用する場合には、体重あたり有効成分として、１日あたり約１〜１００ｍｇ／ｋｇを経口投与することが好ましく、それぞれ高血圧症又は高コレステロール血症に用いられる用量以下で投与することができる。
【０２００】
他の転移抑制薬における有効成分がグレリン又はその誘導体の場合、例えば、有効成分の投与速度として、約0.1 μg/kg/分以下の継続投与、好ましくは約0.08 μg/kg/分以下の継続投与等を採用することができる。
【０２０１】
他の転移抑制薬における有効成分がアドレノメデュリン又はその誘導体の場合、例えば、有効成分の投与速度として、通常、約0.1 μg/kg/分以下の継続投与、好ましくは約0.05 μg/kg/分以下の継続投与等を採用することができる。
【０２０２】
グレリン、アドレノメデュリン及びこれらの誘導体の継続投与の場合の投与期間は、通常約１日以上であり、好ましくは約１日乃至２週間である。継続投与の場合、投与方法は、静脈内投与等が好ましい。
【０２０３】
グレリン、アドレノメデュリン又はそれらの誘導体を経口投与する場合、例えば、一日当たり約４回以下の投与回数で処方することが好ましく、また非経口投与、例えば静脈内投与する場合にはインフュージョンポンプ、カテーテル等を利用して持続的に投与することが好ましい。
【０２０４】
本発明の医薬および他の転移抑制薬を組み合わせて用いる場合、それぞれ投与方法に応じた上述の投与期間を適用して、本発明の医薬および他の転移抑制薬を使用することができる。
【０２０５】
他の転移抑制薬において、有効成分は、通常、公知の薬理学的に許容し得る不活性担体、賦形剤、希釈剤などと混合して医薬組成物とし、医薬に一般に使用されている投与方法、即ち経口投与方法、又は、経粘膜投与、静脈内投与、筋肉内投与若しくは皮下投与等の非経口投与方法によって個体に投与することができる。
【０２０６】
例えば、他の転移抑制薬の有効成分がペプチド性物質の場合は、消化管内で分解を受けにくい製剤、例えば活性成分であるペプチドをリポゾーム中に包容したマイクロカプセル剤として経口投与することも可能である。また、直腸、鼻内、舌下などの消化管以外の粘膜から吸収せしめる投与方法も可能である。この場合は、例えば、坐剤、点鼻スプレー、吸入薬、舌下錠といった形態で個体に投与することができる。また、デキストランなどの多糖類、ポリアミン、ＰＥＧ等に代表される生分解性高分子をキャリアとした各種の放出制御製剤、持続化製剤等を採用することにより、ペプチドの血中滞留性を改善させた製剤についても、本発明において用いることができる。
【０２０７】
また、他の転移抑制薬の有効成分がペプチド性物質をコードする核酸の形態である場合、かかる核酸（ペプチド性物質をコードする遺伝子等）を、レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス等のウイルスベクターをベクターとして用いて、又はプラスミド等の形態として、静脈注射、筋肉注射、局所注射等により患者に導入することもできる。
【０２０８】
本発明の医薬の投与量は、投与ルート、対象疾患、患者の症状、体重あるいは年齢等によっても異なり、また投与目的に応じて適宜設定することができる。通常、投与量又は用量（例えば、成人に経口投与する場合の用量）は、ＡＴ２受容体アゴニストとして、１日あたり、０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０５〜５００ｍｇ／ｋｇであり、適宜設定した用量を一日１回ないし数回に分けて投与するのが好ましい。
【０２０９】
本発明の医薬又は治療若しくは予防方法等における有効成分の投与頻度は、特に限定されず、使用する有効成分、投与経路、及び処置する特定の疾患に依存しても変動する。
【０２１０】
本発明の医薬又は治療若しくは予防方法等は、他の通常用いられる抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤の少なくとも一つと組み合わせて用いることにより、より効率的に悪性腫瘍の治療を行うことができ、本発明にはこのような抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤との併用療法も包含される。かかる併用療法の形態としては、例えば、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤の投与を受けているか又は投与を受けた患者に対し、本発明の医薬を投与する形態が挙げられる。本発明の医薬は、腫瘍細胞の転移や浸潤を制御することができる為、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤による治療中に併せて適宜投与することで、当該抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤による治療の効率を上げること、及び治療予後を改善することができる。
【０２１１】
本発明の医薬を、通常用いられる抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤の少なくとも一つとともに用いることにより、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤による悪性腫瘍の転移の増悪及び／又は増大を効果的に抑制又は予防することができるという効果も得られる。
【０２１２】
本発明の医薬は、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤による悪性腫瘍の転移の増悪及び／又は増大を抑制又は予防するために好適に用いられる。
【０２１３】
本発明は、前記医薬（又はその有効量）を患者に投与することを含む、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤による悪性腫瘍の転移の増悪及び／又は増大を抑制又は予防する方法も包含する。
【０２１４】
本発明の医薬を抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤とともに（組み合わせて又は併用して）用いる場合、抗癌剤及び抗腫瘍剤の投与量は特に限定されず、薬剤の種類、疾患（悪性腫瘍）の種類、個体（患者）の年齢、体重、症状の程度及び投与経路など応じて設定すればよく、通常使用される用量で使用することができる。
【０２１５】
本発明の医薬を抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤とともに（組み合わせて又は併用して）用いる場合、本発明の医薬の投与量は、疾患（悪性腫瘍）の種類、個体（患者）の年齢、体重、症状の程度及び投与経路などによっても異なり、適宜選択すればよい。ＡＴ２受容体アゴニストは、例えば、１日あたり、約０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５〜５００ｍｇ／ｋｇで、適宜設定した投与量（又は用量）を１日１回ないし数回に分けて投与（例えば、経口投与）することが好ましい。
【０２１６】
本発明の医薬を抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤とともに用いる場合、当該医薬は、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤を投与する前（又は投与に先立って）に投与するのが好ましい。なお、本発明の医薬は、少なくとも抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤を投与する前に投与していればよく、その後、治療に必要な期間継続して投与することができる。
【０２１７】
抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤（例えば、シスプラチン等の白金系抗腫瘍剤）を投与する場合には、本発明の医薬を患者に投与することにより事前に血管を保護した上で、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤を投与し、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤が体内から排出される迄、持続的に血管を保護することにより、悪性腫瘍の転移（遠隔転移及び再発）を効果的に抑制することができる。
通常、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤投与開始の約１日以上前（例えば、３日以上前）、好ましくは１週間以上前、さらに好ましくは約１０日以上前から、本発明の医薬を投与（又は医薬の投与を開始）してもよい。また、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤投与の終了後、約１日以上（例えば、３日以上）、好ましくは１週間以上、好ましくは約１０日以上、本発明の医薬の投与を継続するのが好ましい。
【０２１８】
抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤（例えば、シスプラチン等の白金系抗腫瘍剤）を投与する場合、本発明の医薬として、患者の状況に合わせて、１種または２種以上の経口剤または非経口剤を選択することができ、経口剤および非経口剤の２種以上を組み合わせて使用することもできる。
【０２１９】
本発明の医薬は、上記他の転移抑制薬の少なくとも一つと組み合わせて用いることもできる。
【０２２０】
抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤（例えば、シスプラチン等の白金系抗腫瘍剤）を投与する場合、本発明の医薬および他の転移抑制薬の組み合わせを同時または別々に投与することができる。
【０２２１】
かかる組み合わせにおける本発明の医薬は、通常、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤投与開始の約１週間以上前、好ましくは約１０日以上前から、本発明の医薬の投与を開始し、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤投与の終了後、約１週間以上後、好ましくは約１０日以上後迄、投与を継続するのが好ましい。
【０２２２】
かかる組み合わせにおける本発明の医薬の剤形及び投与経路は特に限定されず、患者の状況に合わせて、１種または２種以上の経口剤または非経口剤を選択することができ、経口剤および非経口剤の２種以上を組み合わせて使用することもできる。
【０２２３】
また、かかる組み合わせにおいて、他の転移抑制薬を非経口投与、例えば静脈内投与する場合には、好ましくはインフュージョンポンプ、カテーテル等を利用して持続的に投与され、数時間〜数日間程度（例えば、３〜１４日間、好ましくは３〜７日間程度）投与されるような形態において使用される。
【０２２４】
本発明の医薬および他の転移抑制薬を組み合わせて用いる場合、それぞれ投与方法に応じた上述の投与期間を適用して、本発明の医薬および他の転移抑制薬を使用することができる。
【０２２５】
本発明の医薬又は他の転移抑制薬を投与する際、患者の状態に応じ、例えば、手術前および抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤の投与前に、本発明の医薬または上記他の転移抑制薬を経口投与し、手術後または抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤投与後の医薬等を経口投与できない期間は本発明の医薬または上記他の転移抑制薬を非経口投与し、回復後は本発明の医薬または他の転移抑制薬を経口投与することが好ましい。
【０２２６】
本発明の医薬と共に用いられる抗癌剤及び抗腫瘍剤としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、抗腫瘍性植物成分、ＢＲＭ（生物学的応答性制御物質）、ホルモン、ビタミン、抗腫瘍性抗体、分子標的薬、白金系抗腫瘍剤、その他の抗癌剤及び抗腫瘍剤等が挙げられる。なかでも、本発明の医薬と共に用いられる抗癌剤及び抗腫瘍剤としては、白金系抗腫瘍剤が好ましい。
【０２２７】
より具体的に、アルキル化剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、ナイトロジェンマスタードＮ − オキシド若しくはクロラムブチル等のアルキル化剤；カルボコン若しくはチオテパ等のアジリジン系アルキル化剤；ディブロモマンニトール若しくはディブロモダルシトール等のエポキシド系アルキル化剤；カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ニムスチンハイドロクロライド、ストレプトゾシン、クロロゾトシン若しくはラニムスチン等のニトロソウレア系アルキル化剤；ブスルファン、トシル酸インプロスルファン又はダカルバジン等が挙げられる。
【０２２８】
各種代謝拮抗剤としては、例えば、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン若しくはチオイノシン等のプリン代謝拮抗剤；フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、ブロクスウリジン、シタラビン若しくはエノシタビン等のピリミジン代謝拮抗剤；メトトレキサート若しくはトリメトレキサート等の葉酸代謝拮抗剤等が挙げられる。
【０２２９】
抗腫瘍性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ＴＨＰ−アドリアマイシン、４’−エピドキソルビシン若しくはエピルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質抗腫瘍剤；クロモマイシンＡ３又はアクチノマイシンＤ等が挙げられる。
【０２３０】
抗腫瘍性植物成分としては、例えば、ビンデシン、ビンクリスチン若しくはビンブラスチン等のビンカアルカロイド類；パクリタキセル、ドセタキセル等のタキサン類；又はエトポシド若しくはテニポシド等のエピポドフィロトキシン類が挙げられる。
【０２３１】
ＢＲＭとしては、例えば、腫瘍壊死因子又はインドメタシン等が挙げられる。
【０２３２】
ホルモンとしては、例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プラステロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、オキシメトロン、ナンドロロン、メテノロン、ホスフェストロール、エチニルエストラジオール、クロルマジノン又はメドロキシプロゲステロン等が挙げられる。
【０２３３】
ビタミンとしては、例えば、ビタミンＣ又はビタミンＡ等が挙げられる。
【０２３４】
抗腫瘍性抗体、分子標的薬としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、デノスマブ、ベバシズマブ、インフリキシマブ、メシル酸イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ等が挙げられる。
【０２３５】
白金系抗腫瘍剤としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン等が挙げられる。なかでも、シスプラチンが好ましい。
【０２３６】
その他の抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤としては、例えば、タモキシフェン、カンプトテシン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセクラトン、シゾフィラン、ピシバニール、プロカルバジン、ピポブロマン、ネオカルチノスタチン、ヒドロキシウレア、ウベニメクス又はクレスチン等が挙げられる。
【０２３７】
本発明の医薬を抗癌剤／抗腫瘍剤（及び／又は転移抑制剤）と組み合わせて投与する場合、当該医薬及び抗癌剤／抗腫瘍剤（及び／又は転移抑制剤）は、単一製剤中に含有されていてもよく、それぞれ異なる製剤の有効成分として含有されていてもよい。
【０２３８】
本発明の医薬を抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤とともに用いる場合、当該医薬と抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤の組み合わせは特に限定されない。本発明の医薬と組み合わされる白金系抗腫瘍剤は、好ましくはシスプラチンである。
【０２３９】
本発明において、複数の有効成分又は薬剤が「組み合わせて投与される」とは、ある一定期間において、被投与対象が、組み合わせられる全ての有効成分又は薬剤をその体内に取り込むことを意味する。全ての有効成分が単一製剤中に含まれた製剤（いわゆる、配合剤）として投与されてもよく、またそれぞれの有効成分が別々に製剤化され、別々にそれらの全てが投与（いわゆる、併用投与）されても良い。別々に製剤化される場合、その投与の時期は特に限定されず、同時に投与されてもよく、時間を置いて異なる時間に、又は、異なる日に、投与されても良い。複数の有効成分が、それぞれ異なる時間又は日に投与される場合、有効成分の投与の順番は特に限定されない。通常、それぞれの製剤は、それぞれの投与方法に従って投与されるため、それらの投与は、同一回数となる場合もあり、異なる回数となる場合もある。また、それぞれの有効成分が別々に製剤化される場合、各製剤の投与方法（投与経路）は同じであってもよく、異なる投与方法（投与経路）で投与されてもよい。また、全ての有効成分が同時に体内に存在する必要は無く、ある一定期間（例えば一ヶ月間、好ましくは１週間、さらに好ましくは数日間、さらにより好ましくは１日間）の間に、全ての有効成分が体内に取り込まれていればよく、一つの有効成分の投与時に別の有効成分が体内から消失していてもよい。
【実施例】
【０２４０】
以下、実施例を用いて、本発明を具体的に説明する。実施例に示されたものは、本発明の実施形態の一例であり、本発明はこれに限定されるものではない。【０２４１】
以下の実施例において使用される実験材料の入手方法及び調製方法は次の通りである。
シスプラチン(CDDP)はシスプラチン注「マルコ」（日医工ファーマ）を使用した。
また、アンジオテンシン２型受容体アゴニストとしては、以下の化合物を使用した。
化合物Ａ：（２Ｓ）−２−［４−（ベンゾイルアミノ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド
化合物Ｂ：(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-6-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
化合物Ｃ：2-アリル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
化合物Ｄ：N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
化合物Ｅ：(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド【０２４２】
＜実施例１＞マウスメラノーマのマウス尾静脈注入による血行性転移モデルに対する薬剤投与による肺転移抑制作用（CDDP）
マウスは８週齢の雄のC57BL6マウス（日本SLC株式会社より購入）を用いた。マウスメラノーマB16-F10はATCCより購入し、10% Fetal calf serum（FCS）を含む Dulbecco's Modified Eagle Medium（DMEM）（Life Technologies Corporation）にて37℃、5%CO2の条件下で培養し、セミコンフルエントの状態でEDTA-trypsin（0.01〜0.125％溶液）処理後、遠心し、3×106 cells/mLになるようserum free DMEMに懸濁した。100μL/mouseの用量で、3×105 個のメラノーマ細胞懸濁液をマウスの尾静脈より注入した。【０２４３】
メラノーマ細胞を尾静脈から注入する2日前に、シスプラチン（CDDP） 2.5 mg/kgを尾静脈から注入する前処置を行った。【０２４４】
アンジオテンシン２型受容体アゴニストとして、化合物Ａを使用した。
アンジオテンシン２型受容体アゴニスト群には、化合物Ａが30mg/kgの用量となるように調整された0.5%カルボキシメチルセルロース水溶液をCDDP投与4日前から実験終了（メラノーマ細胞の注入から１４日後）まで前記用量で継続して経口摂取させた。
一方、コントロール群では、CDDPの注入を行わず、かつ薬剤が入っていない同水溶液のみを経口摂取させ、実験を行った。
また、比較のため、CDDPの注入を行わず、かつ化合物Ａの経口摂取を行った実験、CDDPの注入を行い、かつ薬剤（化合物Ａ）が入っていない同水溶液の経口摂取を行った実験についても、あわせて行った。
各群の例数は、ｎ＝5。【０２４５】
腫瘍細胞注入から１４日後の腫瘍細胞の肺転移の様子を観察した。その結果を図１に示す。また、その際、観察されたマウス1匹当たりの肺転移による結節数（ｎ＝5の平均値及び標準誤差）を図２に示す。
なお、図１及び図２において、「Control」は、コントロールの(CDDPの注入及び化合物Ａの経口摂取のいずれも行わなかった)マウスの肺及び結節数（number of nodule）を、「AT2A」は、化合物Ａの経口摂取のみを行ったマウスの肺及び結節数を、「CDDP」は、CDDPの注入のみを行ったマウスの肺及び結節数を、「AT2A＋CDDP」は、CDDPの注入及び化合物Ａの経口摂取を行ったマウスの肺及び結節数である。また、図１において、黒い部分は転移したメラノーマにより形成された結節（転移巣）である。【０２４６】
図１及び２から、シスプラチン（CDDP）の投与により腫瘍の肺転移が増大したが、化合物ＡはCDDPによる肺転移増悪を顕著に抑制した。また、CDDPを投与しない場合においても、化合物Ａによって腫瘍の肺転移を抑制できることがわかった。【０２４７】
＜実施例２＞マウスメラノーマのマウス尾静脈注入による血行性転移モデルに対する薬剤投与による肺転移抑制作用（ＬＰＳ）
マウスは８週齢の雄のC57BL6マウス（日本SLC株式会社より購入）を用いた。リポポリサッカライド（LPS）を1mg/kgで尾静脈より注入し、その4-5時間後にマウスメラノーマB16-F10をマウスの尾静脈より注入した。この際、LPSを投与した尾静脈とは異なる側の尾静脈にマウスメラノーマを注入した。マウスメラノーマB16-F10はATCCより購入し、10% FCSを含む DMEM （Life Technologies Corporation）にて37℃、5%CO2の条件下で培養し、セミコンフルエントの状態でEDTA-trypsin（0.01〜0.125％溶液）処理後、遠心した。アンジオテンシン２型受容体アゴニストとして、化合物Ａ〜Ｅを使用し、化合物Ａ投与群では3×106 cells/mLになるように、また、化合物Ｂ〜Ｅ投与群では2×106 cells/mLになるように、それぞれserum free DMEMに懸濁した。100μL/mouseの用量で、化合物Ａ投与群では3×105 個のメラノーマ細胞懸濁液を、また、化合物Ｂ〜Ｅ投与群では2×105 個のメラノーマ細胞懸濁液を、それぞれマウスの尾静脈より注入した。【０２４８】
アンジオテンシン２型受容体アゴニスト群には、薬剤（化合物Ａ〜Ｅ）が３０mg/kg/日の用量となるように調整された0.5%カルボキシメチルセルロース水溶液（0.2mg/mL）をLPS投与4日前から実験終了（メラノーマ細胞の注入から１４日後）まで前記用量で継続して経口摂取させた。
一方、コントロール群ではLPSの注入を行わず、かつ薬剤（化合物Ａ〜Ｅ）が入っていない同水溶液のみを経口摂取させ、実験を行った。
また、比較のため、LPSの注入を行わず、かつ化合物Ａの経口摂取を行った実験、およびLPSの注入を行い、かつ薬剤（化合物Ａ〜Ｅ）が入っていない同水溶液の経口摂取を行った実験についても、あわせて行った。
各群の例数は、ｎ＝5。【０２４９】
腫瘍細胞注入から１４日後の腫瘍細胞の肺転移の様子を観察した。その結果を図３および図４に示す。また、その際、観察されたマウス１匹当たりの肺転移による結節数（ｎ＝5の平均値および標準誤差）を図５〜図９に示す。
なお、図３において、上段左から１番目の肺はコントロール(LPSの注入及び化合物Ａの経口摂取のいずれも行わなかった)のマウスの肺を、上段左から２〜５番目の肺はLPSの注入のみを行ったマウスの肺を、下段左から１番目の肺は化合物Ａの経口摂取のみを行ったマウスの肺を、下段左から２〜５番目の肺はLPSの注入及び化合物Ａの経口摂取を行ったマウスの肺である。また、図３において、黒い部分は転移したメラノーマにより形成された結節（転移巣）である。【０２５０】
図４において、「Control」はコントロール(LPSの注入及び薬剤（化合物Ｂ〜Ｅ）の経口摂取のいずれも行わなかった)のマウスの肺を、「LPS」はLPSの注入のみを行ったマウスの肺を、「LPS+AT2B」はLPSの注入及び化合物Ｂの経口摂取を行ったマウスの肺を、「LPS+AT2C」はLPSの注入及び化合物Ｃの経口摂取を行ったマウスの肺を、「LPS+AT2D」はLPSの注入及び化合物Ｄの経口摂取を行ったマウスの肺を、および「LPS+AT2E」はLPSの注入及び化合物Ｅの経口摂取を行ったマウスの肺である。また、図４において、黒い部分は転移したメラノーマにより形成された結節（転移巣）である。【０２５１】
図５において、「Control」は、コントロールの(LPSの注入及び薬剤の経口摂取のいずれも行わなかった)マウスの結節数を、「AT2A」は、化合物Ａの経口摂取のみを行ったマウスの結節数を、「LPS」は、LPSの注入のみを行ったマウスの結節数を、「LPS（AT2A）」は、LPSの注入及び化合物Ａの経口摂取を行ったマウスの結節数である。【０２５２】
図６において、「Control」は、コントロールの(LPSの注入及び薬剤の経口摂取のいずれも行わなかった)マウスの結節数を、「LPS」は、LPSの注入のみを行ったマウスの結節数を、「LPS(AT2B)」は、LPSの注入及び化合物Ｂの経口摂取を行ったマウスの結節数である。【０２５３】
図７において、「Control」は、コントロールの(LPSの注入及び薬剤の経口摂取のいずれも行わなかった)マウスの結節数を、「LPS」は、LPSの注入のみを行ったマウスの結節数を、「LPS(AT2C)」は、LPSの注入及び化合物Ｃの経口摂取を行ったマウスの結節数である。【０２５４】
図８において、「Control」は、コントロールの(LPSの注入及び薬剤の経口摂取のいずれも行わなかった)マウスの結節数を、「LPS」は、LPSの注入のみを行ったマウスの結節数を、「LPS(AT2D)」は、LPSの注入及び化合物Ｄの経口摂取を行ったマウスの結節数である。【０２５５】
さらに、図９において、「Control」は、コントロールの(LPSの注入及び薬剤の経口摂取のいずれも行わなかった)マウスの結節数を、「LPS」は、LPSの注入のみを行ったマウスの結節数を、「LPS(AT2E)」は、LPSの注入及び化合物Ｅの経口摂取を行ったマウスの結節数である。【０２５６】
図３〜図９から、化合物Ａ〜ＥはいずれもLPS投与による腫瘍の肺転移を抑制し、特に化合物Ａおよび化合物Ｅは腫瘍の肺転移を顕著に抑制した。また、LPSを投与しない場合においても、化合物Ａにより腫瘍の肺転移を抑制できることがわかった。この結果から、本発明の医薬は、血管の炎症（例えば、外科的手術による血管の炎症）に伴う悪性腫瘍の転移の増悪及び／又は増大を抑制することが期待できる。【０２５７】
＜実施例３＞マウスメラノーマのマウス尾静脈注入によるアンジオテンシン２型受容体ノックアウトマウスに対する薬剤投与による肺転移抑制作用（ＬＰＳ）
マウスは４週齢の雄の野生型C57BL6マウスおよびアンジオテンシン２型受容体C57BL6ノックアウトマウス（いずれも日本チャールスリバー社より購入）を用いた。リポポリサッカライド（LPS）を1mg/kgで尾静脈より注入し、その4-5時間後にマウスメラノーマB16-F10をマウスの尾静脈より注入した。この際、LPSを投与した尾静脈とは異なる側の尾静脈にマウスメラノーマを注入した。マウスメラノーマB16-F10はATCCより購入し、10% FCSを含む DMEM （Life Technologies Corporation）にて37℃、5%CO2の条件下で培養し、セミコンフルエントの状態でEDTA-trypsin（0.01〜0.125％溶液）処理後、遠心し、2.5×106 cells/mLになるようserum free DMEMに懸濁した。100μL/mouseの用量で、2.5×105 個のメラノーマ細胞懸濁液をマウスの尾静脈より注入した。
アンジオテンシン２型受容体アゴニストとして、化合物Ａを使用した。【０２５８】
アンジオテンシン２型受容体アゴニスト群には、化合物Ａが３０mg/kg/日の用量となるように調整された0.5%カルボキシメチルセルロース水溶液（0.2mg/mL）をLPS投与4日前から実験終了（メラノーマ細胞の注入から１４日後）まで前記用量で継続して経口摂取させた。
一方、コントロール群ではLPSの注入を行わず、かつ薬剤が入っていない同水溶液のみを経口摂取させ、実験を行った。
また、比較のため、LPSの注入を行い、かつ薬剤（化合物Ａ）が入っていない同水溶液の経口摂取を行った実験についても、あわせて行った。
各群の例数は、ｎ＝４。【０２５９】
腫瘍細胞注入から１４日後の腫瘍細胞の肺転移の様子を観察した。その結果を図１０に示す。また、その際、観察されたマウス１匹当たりの肺転移による結節数（ｎ＝４の平均値および標準誤差）を図１１に示す。
なお、図１０において、「WT」はコントロール(LPSの注入及び薬剤の経口摂取のいずれも行わなかった)の野生型マウスの肺を、「WT(LPS)」はLPSの注入のみ経口摂取を行った野生型マウスの肺を、「WT(AT2agonist+LPS)」はLPSの注入及び薬剤（化合物Ａ）の経口摂取を行った野生型マウスの肺を、「AT2R-KO(cont)」はコントロールの(LPSの注入及び薬剤の経口摂取のいずれも行わなかった)アンジオテンシン２型受容体ノックアウトマウスの肺を、「AT2R-KO(LPS)」はLPSの注入のみ経口摂取を行ったアンジオテンシン２型受容体ノックアウトマウスの肺を、「AT2R-KO (AT2agonist+LPS)」はLPSの注入及び薬剤（化合物Ａ）の経口摂取を行ったアンジオテンシン２型受容体ノックアウトマウスの肺である。また、図１０において、黒い部分は転移したメラノーマにより形成された結節（転移巣）である。【０２６０】
さらに、図１１において、「Control」は、コントロールの(LPSの注入及び薬剤の経口摂取のいずれも行わなかった)マウスの結節数を、「LPS」は、LPSの注入のみを行ったマウスの結節数を、「AT2agonist+LPS」は、LPSの注入及び薬剤（化合物Ａ）の経口摂取を行ったマウスの結節数である。【０２６１】
図１０および図１１から、野生型マウスおよびアンジオテンシン２型受容体ノックアウトマウスのいずれにおいても、LPS投与によって、悪性腫瘍の肺転移が増加した。野生型マウスでは、アンジオテンシン２型受容体アゴニストを投与することにより、悪性腫瘍の肺転移が抑制され、一方、アンジオテンシン２型受容体ノックアウトマウスではアンジオテンシン２型受容体アゴニストを投与しても悪性腫瘍の肺転移が抑制されないことがわかった。
以上の結果から、悪性腫瘍の肺転移の抑制にはアンジオテンシン２型受容体が関与していることが示唆され、アンジオテンシン２型受容体アゴニストは悪性腫瘍の転移の増悪及び／又は増大を抑制することが期待できる。
【産業上の利用可能性】
【０２６２】
本発明は、悪性腫瘍の転移を抑制することができる優れた医薬、転移の抑制又は予防方法、及び悪性腫瘍の治療若しくは予防方法となる。また、本発明は、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤の投与により転移が増悪した悪性腫瘍に対しても、優れた転移抑制効果を発揮する。このため本発明は、医療分野等において有用である。
【図５】
2015152393.tif 000070
【図６】
2015152393.tif 000071
【図７】
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【図８】
2015152393.tif 000073
【図９】
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【図１１】
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【図１】
2015152393.tif 000076
【図２】
2015152393.tif 000077
【図３】
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【図４】
2015152393.tif 000079
【図１０】
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【配列表】
2015152393000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成28年10月3日(2016.10.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニストを有効成分として含有することを特徴とする、悪性腫瘍の転移を抑制又は予防するための医薬。
【請求項２】
非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニストを有効成分として含有することを特徴とする、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤による悪性腫瘍の転移の増悪及び／又は増大を抑制又は予防するための医薬。
【請求項３】
非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニストを有効成分として含有することを特徴とする、血管の炎症に伴う悪性腫瘍の転移の増悪及び／又は増大を抑制又は予防するための医薬。
【請求項４】
血管の炎症が外科的手術によるものである、請求項３に記載の医薬。
【請求項５】
非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニストが、下記一般式（Ｉ）
【化１】
2015152393.tif 000081
［式中、Ｒ１は２−ナフチル、トランス−β−スチリル、フェネチル、３−フェノキシプロピル、または４−フェニルブチルを示し；
Ｒ２、Ｒ３のいずれか一方は水素原子を示し、残りの一方はイソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、アリル、−ＣＨ２−Ｒ５｛式中、Ｒ５は置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクル、または−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを示し、あるいは、Ｒ５とＲ６はそれらが結合する窒素原子とともに、置換されていてもよい環状アミノを形成してもよい。）を示す。｝、−（ＣＨ２）２−Ｒ５’（式中、Ｒ５’はシアノ、またはＣ１−６アルコキシを示す。）、または−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ（式中、ｎは１から３の整数を示し、Ａｒは置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールを示す。）を示し、あるいは、Ｒ２とＲ３はそれらが結合する炭素原子とともに、下式
【化２】
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を形成してもよく；
Ｒ４はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノまたは下式
【化３】
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（式中、Ｚは水素原子、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルを示し、Ｙは窒素原子またはＣＨを示し、Ｒ８はエチル、イソプロピル、または３−ペンチルを示す。ただし、Ｙが窒素原子の場合、Ｚは水素原子を示す。）を示す。］
で表される化合物またはその薬理的に許容される塩である請求項１〜４のいずれか1項に記載の医薬。
【請求項６】
非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニストが、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−［（２，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−２−［４−（ベンゾイルアミノ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−［（２−フルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−［（３−フルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−［（２，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）−２−｛４−［（２−チエノイル）アミノ］ベンジル｝マロンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−［（２−フロイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−２−｛４−［（２−アミノ−５−フルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−２−｛４−［（２−アミノ−６−フルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）−２−｛４−［（２−ピリジルカルボニル）アミノ］ベンジル｝マロンアミド、
（２Ｓ）−２−｛４−［（２−アミノ−４−クロロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−２−｛４−［（２−アミノベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−２−｛４−［（２−アミノ−５−クロロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−２−｛４−［（２−アミノ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−２−｛４−［（２−アミノ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓ）−２−｛４−［（２−アミノ−５−メチルベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
２−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ’−（（Ｅ）−スチリルスルホニル）マロンアミド、
２−アリル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（（Ｅ）−スチリルスルホニル）マロンアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（（Ｅ）−スチリルスルホニル）マロンアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−フェネチルスルホニルマロンアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド、
（２Ｓまたは２Ｒ）−２−シクロプロピルメチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（（Ｅ）−２−スチリルスルホニル）マロンアミド、
２−シクロプロピルメチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−フェネチルスルホニルマロンアミド、および
２−シクロプロピルメチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミド
から選択される少なくとも１種の化合物またはその薬理的に許容される塩である請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項７】
非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニストが、（２Ｓ）−２−［４−（ベンゾイルアミノ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミドまたはその薬理的に許容される塩である請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項８】
非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニストが、（２Ｓ）−２−｛４−［（２−アミノ−６−フルオロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミドまたはその薬理的に許容される塩である請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項９】
非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニストが、２−アリル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（（Ｅ）−スチリルスルホニル）マロンアミドまたはその薬理的に許容される塩である請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１０】
非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニストが、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（（Ｅ）−スチリルスルホニル）マロンアミドまたはその薬理的に許容される塩である請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１１】
非ペプチド性のアンジオテンシン２型受容体アゴニストが、（２Ｓ）−２−｛４−［（２−アミノ−４−クロロベンゾイル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−ナフチルスルホニル）マロンアミドまたはその薬理的に許容される塩である請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１２】
悪性腫瘍の転移が、肺、骨、肝臓及び脳から選択される少なくとも１種への転移である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１３】
悪性腫瘍の転移が、肺及び肝臓から選択される少なくとも１種への転移である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１４】
悪性腫瘍が、上皮系悪性腫瘍、非上皮系悪性腫瘍及びメラノーマから選択される少なくとも１種の悪性腫瘍である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１５】
悪性腫瘍が、メラノーマである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１６】
投与対象患者が、悪性腫瘍の切除手術を受けるか又は切除手術を受けた患者である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１７】
投与対象患者が、抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤の投与を受けているか又は投与を受けた患者である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１８】
抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤とともに用いられるためのものである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１９】
抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤が白金系抗腫瘍剤である、請求項１８に記載の医薬。
【請求項２０】
抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤を投与する前から投与されるためのものである、請求項１８または１９に記載の医薬。
【請求項２１】
抗癌剤及び／又は抗腫瘍剤投与開始の１日以上前から投与されるためのものである、請求項２０に記載の医薬。
【請求項２２】
経口投与用である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬。
【国際調査報告】
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