(57)【要約】本発明は、光学活性α−フルオロアミノ酸化合物又はその塩の新規な製造方法を提供することを目的とする。特に、天然に多く存在するアミノ酸を原料として、簡便に、かつ高い光学純度でα−フルオロアミノ酸化合物又はその塩を製造することを目的としている。一般式（１）：【化１】2016140189.tif 000032（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び＊は、明細書に定義されるとおりである。）で表される光学活性α−フルオロアミノ酸化合物又はその塩の製造方法であって、一般式（２）：【化２】2016140189.tif 000033（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び＊は、明細書に定義されるとおりである。）で表されるアミノ酸化合物又はその塩、及び求電子的フッ素化剤を、金属アミド化合物の存在下で反応させることを特徴とする、製造方法。
2016140189.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
2016140189.tif 000029
[式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、同一又は異なって、鎖状若しくは環状のアルキル基、鎖状若しくは環状のアルケニル基、鎖状若しくは環状のアルキニル基、アリール基、又はヘテロアリール基を示す。該Ｒ１、Ｒ２及びＲ３におけるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、各々置換基を有していてもよい。Ｒ４は、同一又は異なって、鎖状若しくは環状のアルキル基、鎖状若しくは環状のアルケニル基、鎖状若しくは環状のアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＯＲ５基、ＳＲ６基、又はＮＲ７Ｒ８基を示す。該Ｒ４におけるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＯＲ５基、ＳＲ６基、又はＮＲ７Ｒ８基は、各々置換基を有していてもよい。
（ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なって、水素原子、鎖状若しくは環状のアルキル基、鎖状若しくは環状のアルケニル基、鎖状若しくは環状のアルキニル基、アリール基、又はヘテロアリール基を示す。該Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８におけるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、各々置換基を有していてもよい。）
Ｒ１は、Ｒ３と共に結合して、環構造を形成していてもよい。
＊は、不斉炭素を示す。]
で表される光学活性α−フルオロアミノ酸化合物又はその塩の製造方法であって、
一般式（２）：
【化２】
2016140189.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び＊は、前記と同じ。）
で表されるアミノ酸化合物又はその塩、及び求電子的フッ素化剤を、金属アミド化合物の存在下で反応させることを特徴とする、製造方法。
【請求項２】
前記Ｒ４が、置換基を有していてもよい鎖状のアルコキシ基である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記Ｒ３が、置換基を有していてもよい鎖状のアルキル基である、請求項１又は２の何れか一項に記載の製造方法。
【請求項４】
前記Ｒ２が、置換基を有していてもよい鎖状のアルキル基である、請求項１〜３の何れか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
前記金属アミド化合物が、アルカリ金属アミド化合物又はアルカリ土類金属アミド化合物である、請求項１〜４の何れか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
前記求電子的フッ素化剤が、置換基を有していてもよいＮ−フルオロ−ジベンゼンスルホンイミドである、請求項１〜５の何れか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
下記一般式（１Ａ）又は一般式（１Ｂ）：
【化３】
2016140189.tif 000031
[式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、同一又は異なって、鎖状若しくは環状のアルキル基、鎖状若しくは環状のアルケニル基、鎖状若しくは環状のアルキニル基、アリール基、又はヘテロアリール基を示す。該Ｒ１、Ｒ２及びＲ３におけるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、各々置換基を有していてもよい。Ｒ４は、同一又は異なって、鎖状若しくは環状のアルキル基、鎖状若しくは環状のアルケニル基、鎖状若しくは環状のアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＯＲ５基、ＳＲ６基、又はＮＲ７Ｒ８基を示す。該Ｒ４におけるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＯＲ５基、ＳＲ６基、又はＮＲ７Ｒ８基は、各々置換基を有していてもよい。
（ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なって、水素原子、鎖状若しくは環状のアルキル基、鎖状若しくは環状のアルケニル基、鎖状若しくは環状のアルキニル基、アリール基、又はヘテロアリール基を示す。該Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８におけるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、各々置換基を有していてもよい。）
Ｒ１は、Ｒ３と共に結合して、環構造を形成していてもよい。]
で表される光学活性α−フルオロアミノ酸化合物又はその塩。
【請求項８】
前記Ｒ４が、置換基を有していてもよい鎖状のアルコキシ基である、請求項７に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
前記Ｒ３が、置換基を有していてもよい鎖状のアルキル基である、請求項７又は８に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
前記Ｒ２が、置換基を有していてもよい鎖状のアルキル基である、請求項７〜９の何れか一項に記載の化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性α−フルオロアミノ酸化合物又はその塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
含フッ素有機化合物は、興味深い性質を有することから、医薬、農薬、新規材料等、あるいはこれらの合成中間体として幅広く利用されている。【０００３】
一方、アミノ酸は、ペプチド、タンパク質等の構成成分であって、生体の必須成分であることから、医薬、農薬、肥料、食品添加物等に広く利用されている光学活性化合物である。【０００４】
そして、α位にフッ素原子を有する光学活性化合物は、生理活性物質として期待されており、特に、光学活性α−フルオロアミノ酸が注目されている（非特許文献１及び２）。【０００５】
これまでに、光学活性α−フルオロアミノ酸の製造方法としては、不斉でないラセミ化合物に対してマイケル反応、フッ素化反応等を組み合わせた多段階反応での製造方法、又は不斉触媒反応による製造方法が知られているが（非特許文献３、４及び５）、工程数が多かったり、高価な不斉触媒等を用いる必要があった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Takeuchi, Y. et al., Chem. Commun., 2000, p.785-786
【非特許文献２】Bailey, P. D. et al., Tetrahedron, 2009, 65, p.1724-1736
【非特許文献３】Tongi A. et al., Synlett, 2007, p.1143-1147
【非特許文献４】Lu, Y. et al., Adv. Synth. Catal., 2010, 352, p.2778-2782
【非特許文献５】Lu, Y. et al., Org. Biomol. Chem., 2015, 13, p.2350-2359
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、光学活性α−フルオロアミノ酸化合物又はその塩の新規な製造方法を提供することを目的とする。特に、本発明は、天然に豊富に存在するアミノ酸を原料として、簡便に、かつ高い光学純度でα−フルオロアミノ酸化合物又はその塩を製造できることを目的とする。【０００８】
また、本発明は、不斉触媒又は不斉補助基のような不斉源を添加せずに、多様なα−フルオロアミノ酸化合物又はその塩を安価に製造することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は、上記課題に鑑みて、鋭意研究を行った。その結果、アミノ基部位に異なる２つの保護基を有し、かつカルボン酸部位が保護されたアミノ酸化合物又はその塩に対して、金属アミド化合物の存在下で求電子的フッ素化剤を反応させることで、α位にフッ素原子を有する光学活性なアミノ酸化合物又はその塩を製造することを見出した。かかる知見に基づき更に研究を行うことにより、本発明を完成するに至った。【００１０】
即ち、本発明は、以下の光学活性α−フルオロアミノ酸化合物又はその塩の製造方法、及び光学活性α−フルオロアミノ酸化合物又はその塩を提供する。
項１．
一般式（１）：【００１１】
【化１】
2016140189.tif 000003
【００１２】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、同一又は異なって、鎖状若しくは環状のアルキル基、鎖状若しくは環状のアルケニル基、鎖状若しくは環状のアルキニル基、アリール基、又はヘテロアリール基を示す。該Ｒ１、Ｒ２及びＲ３におけるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、各々置換基を有していてもよい。Ｒ４は、同一又は異なって、鎖状若しくは環状のアルキル基、鎖状若しくは環状のアルケニル基、鎖状若しくは環状のアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＯＲ５基、ＳＲ６基、又はＮＲ７Ｒ８基を示す。該Ｒ４におけるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＯＲ５基、ＳＲ６基、又はＮＲ７Ｒ８基は、各々置換基を有していてもよい。
（ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なって、水素原子、鎖状若しくは環状のアルキル基、鎖状若しくは環状のアルケニル基、鎖状若しくは環状のアルキニル基、アリール基、又はヘテロアリール基を示す。該Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８におけるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、各々置換基を有していてもよい。）
Ｒ１は、Ｒ３と共に結合して、環構造を形成していてもよい。
＊は、不斉炭素を示す。]
で表される光学活性α−フルオロアミノ酸化合物又はその塩の製造方法であって、
一般式（２）：【００１３】
【化２】
2016140189.tif 000004
【００１４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び＊は、前記と同じ。）
で表されるアミノ酸化合物又はその塩、及び求電子的フッ素化剤を、金属アミド化合物の存在下で反応させることを特徴とする、製造方法。
項２．
前記Ｒ４が、置換基を有していてもよい鎖状のアルコキシ基である、項１に記載の製造方法。
項３．
前記Ｒ３が、置換基を有していてもよい鎖状のアルキル基である、項１又は２の何れか一項に記載の製造方法。
項４．
前記Ｒ２が、置換基を有していてもよい鎖状のアルキル基である、項１〜３の何れか一項に記載の製造方法。
項５．
前記金属アミド化合物が、アルカリ金属アミド化合物又はアルカリ土類金属アミド化合物である、項１〜４の何れか一項に記載の製造方法。
項６．
前記求電子的フッ素化剤が、置換基を有していてもよいＮ−フルオロ−ジベンゼンスルホンイミドである、項１〜５の何れか一項に記載の製造方法。
項７．
下記一般式（１Ａ）又は一般式（１Ｂ）：【００１５】
【化３】
2016140189.tif 000005
【００１６】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、同一又は異なって、鎖状若しくは環状のアルキル基、鎖状若しくは環状のアルケニル基、鎖状若しくは環状のアルキニル基、アリール基、又はヘテロアリール基を示す。該Ｒ１、Ｒ２及びＲ３におけるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、各々置換基を有していてもよい。Ｒ４は、同一又は異なって、鎖状若しくは環状のアルキル基、鎖状若しくは環状のアルケニル基、鎖状若しくは環状のアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＯＲ５基、ＳＲ６基、又はＮＲ７Ｒ８基を示す。該Ｒ４におけるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＯＲ５基、ＳＲ６基、又はＮＲ７Ｒ８基は、各々置換基を有していてもよい。
（ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なって、水素原子、鎖状若しくは環状のアルキル基、鎖状若しくは環状のアルケニル基、鎖状若しくは環状のアルキニル基、アリール基、又はヘテロアリール基を示す。該Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８におけるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、各々置換基を有していてもよい。）
Ｒ１は、Ｒ３と共に結合して、環構造を形成していてもよい。]
で表される光学活性α−フルオロアミノ酸化合物又はその塩。
項８．
前記Ｒ４が、置換基を有していてもよい鎖状のアルコキシ基である、項７に記載の化合物又はその塩。
項９．
前記Ｒ３が、置換基を有していてもよい鎖状のアルキル基である、項７又は８に記載の化合物又はその塩。
項１０．
前記Ｒ２が、置換基を有していてもよい鎖状のアルキル基である、項７〜９の何れか一項に記載の化合物又はその塩。
【発明の効果】
【００１７】
本発明は、光学活性α−フルオロアミノ酸化合物又はその塩の新規な製造方法であり、特に、天然に豊富に存在するアミノ酸又はその誘導体から、簡便に、かつ高い光学純度でα−フルオロアミノ酸化合物又はその塩を製造することができる。また、本発明は、不斉触媒又は不斉補助基のような不斉源を添加する必要がなく、簡便に、かつ安価に、多様なα−フルオロアミノ酸化合物又はその塩を製造することが可能である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の光学活性α−フルオロアミノ酸化合物又はその塩の製造方法及び光学活性α−フルオロアミノ酸化合物又はその塩について、以下詳細に説明する。
【００１９】
１．光学活性α−フルオロアミノ酸又はその塩の製造方法
本発明の光学活性α−フルオロアミノ酸化合物又はその塩の製造方法は、アミノ基部位に異なる２つの保護基を有し、かつカルボン酸部位が保護されたアミノ酸化合物又はその塩（以下、「原料化合物」ということもある）、及び求電子的フッ素化剤を、金属アミド化合物の存在下で反応させることを特徴とする。
【００２０】
具体的には、下記反応式−１に示すように、一般式（２）で表されるアミノ酸化合物又はその塩、及び求電子的フッ素化剤を、金属アミド化合物の存在下で反応させることで、一般式（１）で表される光学活性α−フルオロアミノ酸化合物又はその塩を製造することができる。
【００２１】
【化４】
2016140189.tif 000006
【００２２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び＊は、前記と同じ。）
【００２３】
一般式（１）で表わされるα−フルオロアミノ酸化合物又はその塩
本発明の製造方法によって得られるα−フルオロアミノ酸化合物又はその塩は、下記一般式（１）で表される化合物である。
【００２４】
【化５】
2016140189.tif 000007
【００２５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び＊は、前記と同じ。）
【００２６】
具体的には、本発明のα−フルオロアミノ酸化合物又はその塩は、不斉炭素を１つ以上有しており、下記一般式（１Ａ）又は一般式（１Ｂ）で表されるように、α位に不斉炭素を有した光学異性体である。
【００２７】
【化６】
2016140189.tif 000008
【００２８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び＊は、前記と同じ。）
本発明のα−フルオロアミノ酸化合物又はその塩としては、一方のエナンチオマーが過剰であればよく、そのエナンチオマー過剰率（ｅｅ）としては、３０％ｅｅ以上が好ましく、８０％ｅｅ以上がより好ましく、９０％ｅｅ以上が特に好ましい。
【００２９】
上記一般式（１）で表される光学活性α−フルオロアミノ酸化合物又はその塩、及び一般式（２）で表されるアミノ酸化合物又はその塩における置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、以下のとおりである。
【００３０】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、同一又は異なって、鎖状若しくは環状のアルキル基、鎖状若しくは環状のアルケニル基、鎖状若しくは環状のアルキニル基、アリール基、又はヘテロアリール基を示す。該Ｒ１、Ｒ２及びＲ３におけるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、各々置換基を有していてもよい。
【００３１】
中でも、上記Ｒ１は、置換基を有していてもよい鎖状若しくは環状のアルキル基が好ましく、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基がより好ましい。
【００３２】
上記Ｒ２は、置換基を有していてもよい鎖状若しくは環状のアルキル基が好ましく、置換基を有していてもよい鎖状のアルキル基がより好ましい。
【００３３】
上記該Ｒ３は、置換基を有していてもよい鎖状若しくは環状のアルキル基が好ましく、置換基を有していてもよい鎖状のアルキル基がより好ましく、アルコキシアルキル基（例えば、炭素数１〜６のアルコキシ基を有する炭素数１〜６のアルキル基）が特に好ましい。
【００３４】
式中、Ｒ４は、同一又は異なって、鎖状若しくは環状のアルキル基、鎖状若しくは環状のアルケニル基、鎖状若しくは環状のアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＯＲ５基、ＳＲ６基、又はＮＲ７Ｒ８基を示す。該Ｒ４におけるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＯＲ５基、ＳＲ６基、又はＮＲ７Ｒ８基は、各々置換基を有していてもよい。
（Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なって、水素原子、鎖状若しくは環状のアルキル基、鎖状若しくは環状のアルケニル基、鎖状若しくは環状のアルキニル基、アリール基、又はヘテロアリール基を示す。該Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８におけるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、各々置換基を有していてもよい。）
中でも、上記Ｒ４は、置換基を有していてもよい鎖状若しくは環状のアルキル基、及び置換基を有していてもよい鎖状若しくは環状のアルコキシ基が好ましく、置換基を有していてもよい鎖状のアルコキシ基がより好ましく、炭素数１〜６の分岐鎖状のアルコキシ基が特に好ましい。
【００３５】
本明細書中における各基の定義は以下のとおりである。
【００３６】
「鎖状若しくは環状アルキル基」としては、特に限定はなく、例えば、直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基が挙げられる。該アルキル基は、置換基を有していてもよく、好ましくは１〜６個の置換基を有していてもよい。該置換基としては、特に制限はなく、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基（例えば、炭素数３〜１０のシクロアルキル基）、置換基を有していてもよいアリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基等）、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ＯＲ９基、ＳＲ１０基、ＮＲ１１Ｒ１２基、グアニジノ基（−ＨＮ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２）、ＣＯＲ１３基等が挙げられる。
【００３７】
該Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、上述したＲ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８と同じ基である。該Ｒ１３は、ＮＨ２基、又はＯＨ基を示す。
【００３８】
無置換の直鎖状のアルキル基としては、例えば、メチル基（以下、「アラニン側鎖」ともいう）、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−デシル基、ｎ−オクタデシル基等の炭素数１〜２０のアルキル基が挙げられる。中でも、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、及びｎ−ブチル基であり、より好ましくはメチル基である。
【００３９】
置換基を有している直鎖状のアルキル基としては、例えば、ベンジル基（以下、「フェニルアラニン側鎖」ともいう）、４−ヒドロキシ−ベンジル基（チロシン側鎖」ともいう）、４−ベンジルオキシ-ベンジル基（以下、「保護されたチロシン側鎖」ともいう））等の置換基を有していてよいアリール基を有する直鎖状のアルキル基；イミダゾイルメチル基（以下、「ヒスチジン側鎖」ともいう）、３−インドイルメチル基（以下、「トリプトファン側鎖」ともいう）等のヘテロアリール基を有する直鎖状のアルキル基；ヒドロキシメチル基（以下、「セリン側鎖」ともいう）、ベンジルオキシメチル基（以下、「保護されたセリン側鎖」ともいう）、２−ヒドロキシエチル基（以下、「トレオニン側鎖」ともいう）等の保護されていてもよいヒドロキシ基を有する直鎖状のアルキル基；チオールメチル基（以下、「システイン側鎖」ともいう）、メチルチオエチル基（以下、「メチオニン側鎖」ともいう）等の保護されていてもよいチオール基を有する直鎖状のアルキル基；アミノブチル基（以下、「リシン側鎖」ともいう）等のアミノ基を有する直鎖状のアルキル基；カルボキシメチル基（以下、「アスパラギン酸側鎖」ともいう）、カルボキシエチル基（以下、「グルタミン酸側鎖」ともいう）等のカルボキシル基を有する直鎖状のアルキル基；アミノカルボニルメチル基（以下、「アスパラギン側鎖」ともいう）、アミノカルボニルエチル基（以下、「グルタミン側鎖」ともいう）等のアミド基を有する直鎖状のアルキル基；グアニジノプロピル基（以下、「アルギニン側鎖」ともいう）等のグアニジノ基を有する直鎖状のアルキル基；２，２，２−トリフルオロエチル基等のハロゲン原子を有する直鎖状のアルキル基などが挙げられる。該アルキル基鎖の炭素数は、好ましくは炭素数１〜１０である。
【００４０】
無置換の分岐状のアルキル基としては、例えば、イソプロピル基（以下、「バリン側鎖」ともいう）、イソブチル基（以下、「ロイシン側鎖」ともいう）、ｓ−ブチル基（以下、「イソロイシン側鎖」ともいう）、ｔ−ブチル基等の炭素数３〜６の分岐状のアルキル基などが挙げられる。
【００４１】
置換基を有している分岐鎖状のアルキル基としては、例えば、２−メチルオクタデシル基、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピル基、２−（１，３−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル）プロピルアミノ基、１−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル）プロピルオキシ基等が挙げられる。
【００４２】
無置換の環状のアルキル基としては、例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等の炭素数３〜８の環状のアルキル基等が挙げられる。
【００４３】
置換基を有している環状のアルキル基としては、２−ヒドロキシシクロヘキシル基、２，３−ジヒドロキシシクロヘキシル基、２−アミノシクロヘキシル基、２，３−ジアミノシクロヘキシル基、２−メルカプトシクロヘキシル基等が挙げられる。
【００４４】
なお、本明細書において、「ｎ−」はnormal、「ｓ−」はsecondary(sec−)、「ｔ−」はtertiary(tert−)、「ｉ−」はiso、「ｐ」はパラ、「ｍ」はメタ及び「ｏ」はオルトを意味している。
を意味する。
【００４５】
本発明の製造方法において、一般式（２）で表わされるアミノ酸化合物（原料化合物）は、天然型アミノ酸、又は非天然型アミノ酸から誘導される化合物であってもよい。
【００４６】
即ち、アミノ酸としては、Ｌ−アミノ酸であってもよいし、Ｄ−アミノ酸であってもよいし、これらの混合物でもよい。また、アミノ酸の種類としては、アミノ基とカルボキシル基を有する化合物であれば特に限定はないが、天然に豊富に存在している「α−アミノ酸」から誘導される化合物を用いることが好ましい。
【００４７】
天然型アミノ酸としては、Ｌ−アラニン、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−セリン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−リシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−システイン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チロシン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−プロリンが挙げられる。
【００４８】
非天然型アミノ酸としては、天然型タンパク質を構成する上記天然型アミノ酸１９類以外の全てのα-アミノ酸誘導体を意味する。具体的には、（１）天然型アミノ酸中の側鎖原子を他の原子で置換した非天然型アミノ酸、（２）天然型アミノ酸の光学異性体、（３）天然型アミノ酸の側鎖に置換基を導入した非天然型アミノ酸（４）化学合成された前述（１）〜（３）の条件を除くアミノ酸等が挙げられる。
【００４９】
該一般式（２）で表わされるアミノ酸化合物における置換基Ｒ１は、「アミノ酸側鎖」と言い換えることができる。つまり、本明細書において、アミノ酸側鎖とは、アミノ酸（Ｈ２Ｎ−ＣＨＲ１−ＣＯＯＨ）由来の側鎖（ここでいうＲ１基）を意味している。該アミノ酸側鎖としては、例えば、
−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）（＝ＮＨ）（アルギニン側鎖）、
−（ＣＨ２）４ＮＨ２（リシン側鎖）、
−ＣＨ２ＯＨ（セリン側鎖）、
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３（スレオニン側鎖）、
−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４ｐ−ＯＨ（チロシン側鎖）、
−ＣＨ２ＣＯＮＨ２（アスパラギン側鎖）、
−ＣＨ２ＣＯＯＨ（アスパラギン酸側鎖）、
−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２（グルタミン側鎖）、
−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ（グルタミン酸側鎖）、
−ＣＨ２ＳＨ（システイン側鎖）、
−ＣＨ３（アラニン側鎖）、
−ＣＨ２Ｃ（Ｃ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−）（ヒスチジン側鎖）、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３（イソロイシン側鎖）、
−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（ロイシン側鎖）、
−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３（メチオニン側鎖）、
−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５（フェニルアラニン側鎖）、
−ＣＨ２−Ｃ（Ｃ＝ＣＨ−ＮＨ−Ｐｈ−）（トリプトファン側鎖）、
−ＣＨ（ＣＨ３）２（バリン側鎖）
−（ＣＨ２）４−（プロリン側鎖）等が挙げられる。
【００５０】
これらアミノ酸側鎖は、保護基を有していてもよい。該保護基としては、窒素原子を有する基又は水酸基の保護基として一般的に知られている基であればよく、特に制限はない。
【００５１】
上記アミノ酸側鎖が窒素原子を有する基（例えば、ＮＨ２基、ＮＨ基）を有している場合、その窒素原子を有する基は保護されていてもよく、該窒素原子を有する基の保護基としては、例えば、t−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）等の炭素数１〜５のアルコキシカルボニル基；メトキシメチル基（ＭＯＭ基）、メトキシエチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、２−メトキシエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、メチルチオメチル基等の置換基を有しているメチル基；２−ヨウ化エトキシカルボニル基、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル基等の１〜３個のハロゲンで置換された炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基、p−メトキシベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基等の置換又は無置換メトキシカルボニル基；ベンジル基（Ｂｎ基）、p−メトキシベンジル基、２,４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、p−ニトロベンジル基等の置換又は無置換ベンジル基；ジフェニルメチル基、ジ−p−アニシルメチル基等に置換又は無置換ジアリールメチル基；α−メチル−ベンジル基、α−エチル−ベンジル基等のα−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ベンジル基；トリチル基；p−メトキシフェニル基、２,４−ジメトキシフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、p−ニトロフェニル基、２,４−ジニトロフェニル基等の置換フェニル基；トリメチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基等のトリ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルシリル基；テトラヒドロピラニル基；アセチル基等のアシル基；トリクロロアセチル基等の置換アセチル基等が挙げられる。
【００５２】
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル等基のＣ1〜Ｃ4アルキル基；メトキシメチル基（ＭＯＭ基）、メトキシエチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、ベンジルオキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、t−ブトキシメチル基、メチルチオメチル基、２,２,２−トリクロロエトキシメチル基、１−メチル−１−メトキシエチル基、トリクロロエチル基等の置換メチル基又は置換エチル基；テトラヒドロピラニル基；ベンジル基（Ｂｎ基）、p−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、p−ニトロベンジル基、p−クロロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基等の置換又は無置換モノフェニルメチル基、ジフェニルメチル基又はトリフェニルメチル基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基、t−ブチルジフェニルシリル基等の置換シリル基；ホルミル基、；アセチル基、イソブチリル基、ピバロイル基等のＣ２〜Ｃ６アルカノイル基；ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル等の１〜３個のハロゲンで置換されたＣ２〜Ｃ６アルカノイル基；ベンゾイル、トルイル、ナフトイル等のアリールカルボニル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル等のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基；２−ヨウ化エトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル等の１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル等のＣ２〜Ｃ６アルケニルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、２,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基等の置換又は無置換メチルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００５３】
「鎖状若しくは環状のアルケニル基」としては、特に限定はなく、直鎖状、分岐鎖状、又は環状のアルケニル基が挙げられる。該アルケニル基は、置換基を有していてもよく、好ましくは１〜６個の置換基を有していてもよい。該置換基としては、特に制限はなく、例えば、上述したアルキル基における置換基と同じ基が挙げられる。
【００５４】
直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基としては、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基；イソプロペニル基、イソペンテニル基；２−クロロエテニル基、２−フルオロエテニル基、３，３，３−トリフルオロ−１−ペンテニル基、１，２，２−トリフルオロエテニル基、２，３，３−トリフルオロ−２−プロペニル基、２，３，３−トリヨード−２−プロペニル基、２−メトキシエテニル基等が挙げられる。
【００５５】
環状のアルケニル基としては、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘプテニル基等が挙げられる。
【００５６】
「鎖状若しくは環状のアルキニル基」としては、特に限定はなく、直鎖状、分岐鎖状、又は環状のアルキニル基が挙げられる。該アルキニル基は、置換基を有していてもよく、好ましくは１〜６個の置換基を有していてもよい。該置換基としては、特に制限はなく、例えば、上述したアルキル基における置換基と同じ基が挙げられる。
【００５７】
直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキニル基としては、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、３−メチル−１−ブチニル基等が挙げられる。
【００５８】
環状のアルキニル基としては、例えば、シクロデシニル基、シクロウンデシニル基、シクロドデシニル基等が挙げられる。
【００５９】
「アリール基」としては、特に限定はなく、例えば、芳香族性の炭化水素環式基を意味し、好ましくは炭素数が６〜１４のアリール基であり、より好ましくは、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、インデニル基、及びアズレニル基であり、特に好ましくはフェニル基である。該アリール基は、置換基を有していてもよく、好ましくは１〜６の置換基を有していてもよい。該置換基としては、特に制限はなく、例えば、上述したアルキル基における置換基と同じ基が挙げられる。
【００６０】
置換基を有するアリール基としては、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、２，４，６−トリヒドロキシフェニル基、２−ベンジルオキシフェニル基、３−ベンジルオキシフェニル基、４−ベンジルオキシフェニル基、２−アミノフェニル基、３−アミノフェニル基、４−アミノフェニル基、２，４−ジアミノフェニル基、２，４，６−トリアミノフェニル基、２−メルカプトフェニル基、３−メルカプトフェニル基、４−メルカプトフェニル基、２，４−ジメルカプトフェニル基、２，４，６−トリメルカプトフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−メトキシカルボニル基、４−ニトロフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、トリル基、キシリル基等が挙げられる。
【００６１】
「ヘテロアリール基」としては、例えば、環を構成する原子の数が５〜１０個であり、環を構成する原子中に１〜５個のヘテロ原子を含有する芳香族性の環式基を意味する。ヘテロアリール基は、置換基を有していてもよく、好ましくは１〜６個の置換基を有していてもよい。該置換基としては、特に制限はなく、例えば、上述したアルキル基における置換基と同じ基が挙げられる。
【００６２】
ヘテロアリール基の具体例としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、プリニル基、プテリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、イミダゾピリジル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、チエノピリジル基、フロピリジル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ピリドピリミジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、チエノフリル基等が挙げられる。中でも、ヘテロアリール基として好ましくは、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基及びインドリル基であり、より好ましくはフリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピリジル基、及びインドリル基である。
【００６３】
置換基を有するヘテロアリール基としては、３−クロロ−２−ピリジル基、３−ヒドロキシ−２−ピリジル基、３−アミノ−２−ピリジル基、３−メルカプト−２−ピリジル基、２−クロロ−３−チエニル基、２−（１，３−チアゾリル）基等が挙げられる
本明細書におけるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【００６４】
Ｒ１は、Ｒ３と共に結合して環構造を形成していてもよい。該Ｒ１とＲ３とが共に結合した基としては、例えば、炭素数１〜６のアルキレン鎖であってよい。該アルキレン鎖は、さらに置換基を有していてもよく、また、酸素原子、硫黄原子、窒素原子等のヘテロ原子を介していてもよい。具体的に、環構造を形成している一般式（２）で表される化合物としては、例えば、プロリン、ヒドロキシプロリン、３，４−デヒドロプロリン、ピペコリン酸、アジリジンカルボン酸、２−アゼチジンカルボン酸等から誘導される化合物が挙げられる。
【００６５】
本発明の一般式（１）で表わされるα−フルオロアミノ酸化合物及び一般式（２）で表わされるアミノ酸化合物の「塩」としては、特に制限はなく、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；ジメチルアミン塩、トリエチルアミン塩等のアミン塩；塩酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩などが挙げられる。本発明のα−フルオロアミノ酸化合物の塩は、通常の塩の製造方法に従って製造することができるが、これらの方法に限定されるものではない。
【００６６】
なお、本発明の化合物は、本発明化合物の含水物、水和物及び溶媒和物も包含される。
【００６７】
一般式（２）で表わされるアミノ酸化合物又はその塩
本発明の製造方法に用いられる原料化合物は、下記一般式（２）で表されるアミノ酸化合物又はその塩（以下、「アミノ酸化合物」ということもある。）である。該一般式（２）で表されるアミノ酸化合物又はその塩が光学活性を有していることから、本発明の製造方法によって得られる一般式（１）で表される化合物又はその塩が光学活性体として得ることができる。
【００６８】
【化７】
2016140189.tif 000009
【００６９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び＊は、前記と同じ。）
具体的には、一般式（２）で表されるアミノ酸化合物又はその塩は、下記一般式（２Ａ）又は一般式（２Ｂ）で表されるように、α位に不斉炭素を有した光学異性体である。
【００７０】
【化８】
2016140189.tif 000010
【００７１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び＊は、前記と同じ。）
【００７２】
求電子的フッ素化剤
本発明で使用される求電子的フッ素化剤としては、電子欠乏性のフッ素原子（Ｆ＋）が活性種となるものであれば特に制限はなく、例えば、公知（例えば、Taylor, S. D. et al., Tetrahedron, 1999, 55, p.12431-12477）の試薬として使用されるものが挙げられる。具体的に求電子的フッ素化剤としては、例えば、Ｎ−フルオロピリジニウム塩、Ｎ−フルオロアンモニウム塩、Ｎ−フルオロスルホンイミド化合物等を用いることができる。中でも、Ｎ−フルオロスルホンイミド化合物が好ましい。
【００７３】
Ｎ−フルオロピリジニウム塩としては、例えば、ピリジニウムフルオリドトリフラート（ＮＦＰＹ）、２，４，６−トリメチルピリジニウムフルオリドトリフラート（２，４，６−ＭｅＮＦＰＹ）、２，６−ジクロロピリジニウムフルオリドトリフラート（２，６−ＣｌＮＦＰＹ）、Ｎ，Ｎ’−ジフルオロ−２，２’−ビピリジニウムビス（テトラフルオロボラート）等が挙げられる。
【００７４】
Ｎ−フルオロアンモニウム塩としては、例えば、selectfluor（商標）、１−フルオロ−4−ヒドロキシ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビステトラフルオロボラート（NFTｈ）等が好ましい。
【００７５】
Ｎ−フルオロスルホンイミド化合物としては、特に限定はなく、例えば、下記一般式（３）で表される化合物等が挙げられる。
【００７６】
【化９】
2016140189.tif 000011
【００７７】
（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示す。）
一般式（３）で表される化合物は、公知の製造方法（例えば、Shibata, N. et al., J. Fluor. Chem., 2011, 132, p.222-225）に従って製造することができる。
【００７８】
一般式（３）で表される化合物における「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、上述した鎖状若しくは環状アルキル基と同じである。該アルキル基は、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、シアノ基、ニトロ基、アルキル基（炭素数１〜６のアルキル基）、シクロアルキル基、アリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基等）、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ジアリールアミノ基等の置換基を１〜６個有していてもよい。
【００７９】
一般式（３）で表される化合物における「置換基を有していてもよいアルコキシ基」としては、特に制限はなく、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｓ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、２，２−ジメチルプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、２−エチルヘキシルオキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、ｎ−ノニルオキシ基、ｎ−デシルオキシ基等の炭素数１〜１０のアルコキシ基等が挙げられる。該アルコキシ基は、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、シアノ基、ニトロ基、アルキル基（炭素数１〜６のアルキル基）、シクロアルキル基、アリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基等）、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ジアリールアミノ基等の置換基を１〜６個有していてもよい。
【００８０】
中でも、Ｎ−フルオロスルホンイミド化合物としては、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＳＦＩ）、Ｎ−フルオロ−（3,5−ジ−t−ブチル−4−メトキシ）ベンゼンスルホンイミド（ＮＦＢＳＩ）、Ｎ−フルオロ−ｐ−フルオロベンゼンスルホンイミド、Ｎ−フルオロ−ｏ−ベンゼンジスルホンイミド、Ｎ−フルオロ−ｐ−トルエンスルホンイミド等が好ましく、中でも、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドがより好ましい。
【００８１】
求電子的フッ素化剤の使用量としては、原料であるアミノ酸化合物１モルに対して、通常、１〜１００モルであり、好ましくは１〜５０モルであり、より好ましくは１〜３モルである。
【００８２】
金属アミド化合物
金属アミド化合物としては、特に限定はなく、例えば、アルカリ金属アミド化合物、アルカリ土類金属アミド化合物等が挙げられる。中でも、アルカリ金属アミド化合物が好ましい。
【００８３】
アルカリ金属アミド化合物としては、リチウムジメチルアミド、ナトリウムジメチルアミド、カリウムジメチルアミド、リチウムジエチルアミド、ナトリウムジエチルアミド、カリウムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属ジアルキルアミド化合物；リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムジシクロヘキシルアミド、カリウムジシクロヘキシルアミド等のアルカリ金属ジシクロアルキルアミド化合物；リチウムジフェニルアミド、ナトリウムジフェニルアミド、カリウムジフェニルアミド等のアルカリ金属アリールアミド化合物；リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド；リチウムビス（トリエチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリエチルシリル）アミド、カリウムビス（トリエチルシリル）アミド等のアルカリ金属ビス（アルキルシリル）アミド化合物；リチウムｔ−ブチル（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムｔ−ブチル（トリメチルシリル）アミド、カリウムｔ−ブチル（トリメチルシリル）アミド等のアルカリ金属アルキル（トリアルキルシリル）アミドなどが挙げられる。中でもアルカリ金属ビス（アルキルシリル）アミド化合物が好ましく、カリウムビス（アルキルシリル）アミド化合物がより好ましく、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドが特に好ましい。
【００８４】
金属アミド化合物の使用量としては、原料であるアミノ酸化合物１モルに対して、通常、１〜７モルであり、好ましくは１〜４モルであり、より好ましくは１〜２モルである。
【００８５】
本発明において、反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しない不活性な溶媒であればよく、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化水素系溶媒；ジメチルエーテル、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒；ベンゼン，トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；これらの混合溶媒などが挙げられる。これらのうち、トルエン、ＴＨＦ及びＤＭＦが好ましく、ＴＨＦ及びＤＭＦがより好ましく、ＴＨＦ及びＤＭＦの混合溶媒が特に好ましい。
【００８６】
溶媒の使用量としては、原料であるアミノ酸化合物１００質量部に対して、通常、１〜１００００質量部であり、好ましくは５０〜５０００質量部であり、より好ましくは１００〜１０００質量部である。混合溶媒を使用する場合、その溶媒全体の使用量は、原料であるアミノ酸化合物１００質量部に対して、通常、１〜１００００質量部であり、好ましくは５０〜５０００質量部であり、より好ましくは１００〜１０００質量部である。該混合溶媒の混合割合は、特に限定はなく、例えば、２種類の溶媒を用いる混合溶媒の場合は、溶媒１（例えば、ＴＨＦ）と溶媒２（例えば、ＤＭＦ）との混合割合は、容量比で、通常１０：１〜１：１０の範囲、好ましくは６：１〜２：１の範囲であり、より好ましくは５：１〜３：１の範囲である。
【００８７】
本発明の製造方法における反応条件は、基質（反応原料）、求電子的フッ素化剤、金属アミド化合物の種類等によって適宜選択されるが、反応温度は、通常、−２００℃〜３００℃、好ましくは−１００℃〜２００℃、より好ましくは−８０℃〜１００℃の範囲である。
【００８８】
本発明の製造方法における反応時間は、反応温度で異なるが、通常、５秒〜１００時間、好ましくは０．０１〜１０時間、より好ましくは０．２〜２．５時間の範囲である。
【００８９】
上記金属アミド化合物及び求電子的フッ素化剤の添加順序としては、特に制限はないが、（方法Ａ）：アミノ酸化合物（２）に塩基である金属アミド化合物を添加して反応させる工程（１）、次いで、工程（１）で得られた反応液に、求電子的フッ素化剤を添加する工程（２）を備える方法、又は（方法Ｂ）：アミノ酸原料化合物（２）と求電子的フッ素化剤とを混合させた中に、金属アミド化合物を添加する工程を備える方法が好ましい。例えば、上記（方法Ａ）の場合における反応時間としては、上記工程（１）の反応時間は、反応温度で異なるが、通常、１時間以内であり、好ましくは１分〜３０分、より好ましくは５〜１０分の範囲である。反応温度は、工程（１）と工程（２）で同じであってもよく、又は異なっていてもよい。溶媒は、工程（１）と工程（２）で同じであってもよく、又は異なっていてもよい。
【００９０】
本発明の製造方法は、密閉容器中で行ってもよい。その容器としては、特に制限はなく、ステンレス製密閉容器、耐圧仕様のガラス製密閉容器等が挙げられる。
【００９１】
本発明の製造方法は、窒素、アルゴン等の不活性ガスの雰囲気下で行なってもよい。
【００９２】
本発明の製造方法における反応圧力は、特に制限はなく、常圧で反応を実施してもよいし、加圧下で反応を行ってもよい。
【００９３】
反応終了後、得られる反応混合物から、過剰の求電子的フッ素化剤、金属アミド化合物、未反応の原料化合物等を、蒸留、ろ過、遠心分離、シリカゲルクロマトグラフィー等の通常の分離方法により除去し、目的とする一般式（１）で表される化合物を取り出すことができる。
【００９４】
本発明の製造方法では、下記のような合成中間体が生成しているものと推測される。塩基である金属アミド化合物を一般式（２）で表わされるアミノ酸化合物に作用させることで、下記Ｃ−Ｎ軸に不斉を持つエノラート（Ａ）が発生される。その後、このエノラート（Ａ）と求電子的フッ素化剤とを反応させることで、目的とする四置換炭素含有α−フルオロアミノ酸化合物(１)が高立体選択的に得られるものと考えられる。
【００９５】
【化１０】
2016140189.tif 000012
【００９６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び＊は、前記と同じ。波線は幾何異性体を示す。）
【００９７】
２．一般式（２）で表わされるアミノ酸化合物又はその塩の製造
一般式（２）で表される化合物又はその塩は、例えば、アミノ酸のアミノ基及びカルボン酸基を保護することで製造できる。具体的に一般式（２）で表される化合物は、Kawabata, T. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2000, 39, p.2155-2157又は Barnes, D. M. et al., Org. Lett., 2009, 11, p.273-275に記載された製造方法に従い得ることができる。一般式（２）で表される化合物の塩は、一般式（２）で表される化合物に対して、上述した通常の塩の製造方法に従って製造することができる。
【００９８】
３．一般式（１）で表わされるα−フルオロアミノ酸化合物又はその塩の脱保護反応  本発明によって得られるα−フルオロアミノ酸化合物又はその塩は、各々の保護基を脱保護することによりα−フルオロアミノ酸（フリーのα−フルオロアミノ酸）又はその塩を製造することができる。
【００９９】
脱保護の方法としては、公知の方法（例えば、Bodanszky, M and M.A. Ondetti, Peptide Synthesis, Interscience Publishers, New York (1966)、Schroeder and Luebke, The Peptide, Academic Press, New York (1965)、泉屋信夫他, ペプチド合成の基礎と実験, 丸善(1975)等を参照）が採用できる。
【０１００】
４．用途
本発明の製造方法で得られた光学活性α−フルオロアミノ酸又はその塩は、様々な用途に使用することができる。例えば、医薬、農薬、肥料、食品添加剤、高分子材料等の用途、又はこれら用途の合成中間体として光学活性α−フルオロアミノ酸又はその塩を用いることができる。
【実施例】
【０１０１】
以下、実施例及び比較例を示して、本発明の光学活性α−フルオロアミノ酸化合物又はその塩について具体的に説明する。ただし、実施例はあくまで一例であって、本発明は、実施例に限定されない。【０１０２】
実施例及び比較例において使用する原料を以下に示す。【０１０３】
＜分析装置＞
まず、本実施例における化合物の分析に用いた分析装置及び測定条件等について説明する。
（１）１Ｈ−ＮＭＲスペクトル
日本電子社製ＪＮＭ−ECX４００型用いて、本文中に記載の方法で測定した。
（２）１９Ｆ−ＮＭＲスペクトル
日本電子社製ＪＮＭ−ECX４００型用いて、本文中に記載の方法で測定した。
（３）１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル
日本電子社製ＪＮＭ−ECX４００型用いて、本文中に記載の方法で測定した。
（４）光学純度（エナンチオマー過剰率）
キラルカラム（製品名：CHIRALPAK IA、ダイセル社製）を用いたHPLC（waters社製又は日本分光社製）で分析した。【０１０４】
＜製造例１〜７＞
化合物２ａ〜化合物２ｇは、公知の製造方法（例えば、Kawabata, T., et al., Angew.Chem.Int.Ed., 2000, 39, p.2155-2157及びBarnes, D. M. et al., Org. Lett., 2009, 11, p.273-275）に従って、それぞれ製造した。【０１０５】
実施例１（化合物１ａの製造）【０１０６】
【化１１】
2016140189.tif 000013
【０１０７】
カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（0.50 M, 0.72 mL, 0.36 mmol）に、テトラヒドロフラン（1.6 mL）に溶解させた化合物2a（α-フルオロアミノ酸誘導体の製造中間体）（120 mg, 0.30 mmol）をアルゴン雰囲気下−78℃にて加え、10分間撹拌した。この溶液に、ジメチルホルムアミド（0.60 ml）に溶解させたＮ-フルオロベンゼンスルホンイミド（284 mg, 0.90 mmol）を加え、同温にて5時間撹拌した。その後、この反応液に飽和アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝90：10]に供することにより、化合物1a（120 mg, 96%, 91% ee）を得た。収率（％）とエナンチオマー過剰率（ee）（％）を表１に示した。【０１０８】
化合物１ａ：ベンジル（R)-２-（（tert-ブトキシカルボニル）（メトキシメチル）アミノ-２-フルオロ-３-フェニルプロパノエート）【０１０９】
【化１２】
2016140189.tif 000014
【０１１０】
Colorless oil; 92% ee; [α]20D= 35.0 (c=1.00, CHCl3); IR(neat) cm-1: 2980, 1776, 1721, 1456, 1368, 1294, 1214, 1175, 1105, 1080, 1050, 1026, 669; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (s, 9H), 1.80 (d, J=19.2 Hz, 3H), 3.31 (q, 32.4 Hz, 13.3 Hz), 3.39 (s, 3H), 3.65 (t, 13.3 Hz), 4.87-4.97 (m, 3H), 5.14 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.09-7.11(m, 2H), 7.16-7.18 (m, 2H), 7.23-7.25 (m, 3H), 7.28-7.30 (m, 3H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ：28.2, 41.2 (split by C-F coupling, 24.8 Hz), 55.6, 67.7, 75.2, 83.5, 101.4, 127.7, 128.5, 128.6, 128.7, 130.7, 133.0, 134.9, 154.1, 167.1 (split by C-F coupling, 34.3 Hz)ppm; 19F-NMR (376 MHz, CDCl3)δ: -122.8 ppm; HRMS (FAB): m/z [M+Na]+ = calcd for 440.1849 [C1H2FNO5Na]+, found 440.1852; LRMS (FAB): m/z [M+Na]+ = 440; HPLC condition: Chiralcel IA column, flow late: 1.0 mL/min, 1% IPA-hexane, 11.3 min (minor) and 13.0 min (major)【０１１１】
実施例２〜６（化合物１ｂ〜１ｈの製造）
原料アミノ酸化合物におけるアミノ酸側鎖（Ｒ１）を下記表１に記載のアミノ酸側鎖に代えた以外は、実施例１と同様の方法で、α−フルオロアミノ酸化合物（１）を製造した。収率（％）とエナンチオマー過剰率（ee）（％）を表１に示した。【０１１２】
【表１】
2016140189.tif 000015
【０１１３】
化合物１ｂ：ベンジル（R)-３-（４-（ベンジルオキシ）フェニル）-２-（（tert-ブトキシカルボニル）（メトキシメチル）アミノ）-２-フルオロプロパノエート【０１１４】
【化１３】
2016140189.tif 000016
【０１１５】
White solid; 97% ee; [α]20D= 32.8 (c=1.00, CHCl3); IR(neat) cm-1: 2979, 1775, 1720, 1611, 1511, 1455, 1368, 1294, 1245, 1218, 1175, 1107, 1074, 1052. 1025, 911, 856, 833, 751, 697; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.44 (s, 9H), 3.27 (dd, J=33.0, 14.2 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.60 (dd, J=14.2, 13.5 Hz, 1H), 4.89-5.05 (m, 5H), 5.13 (m, 1H), 6.79-6.96 (m, 2H), 7.01-7.19 (m, 4H), 7.28-7.45 (m, 8H), ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 28.0, 40.1 (split by C-F coupling, 24.0 Hz), 55.4, 67.5, 69.9, 74.9, 77.2, 83.3, 100.1(split by C-F coupling, J=221.4 Hz), 114.6, 125.0, 127.5, 128.0, 128.3, 128.4, 128.5, 128.6, 131.6, 134.8, 137.0, 154.0, 158.3, 167.1 (split by C-F coupling, J=34.5 Hz) ppm; 19F-NMR (376 MHz, CDCl3)δ: -122.9 ppm; HRMS (FAB): m/z [M+Na]+ = calcd for 546.2268 [C1H2FNO5Na]+, found 546.2271; LRMS (FAB): m/z [M+Na]+ = 546; HPLC condition: Chiralcel IA column, flow late: 1.0 mL/min, 10% IPA-hexane, 6.9 min (minor) and 7.5 min (major)【０１１６】
化合物１ｃ：ベンジル（R)-2-((tert-ブトキシカルボニル）（メトキシメチル）アミノ）-２-フルオロプロパノエート【０１１７】
【化１４】
2016140189.tif 000017
【０１１８】
84% ee;[α]20D= 7.17 (c=1.00, CHCl3); IR(neat) cm-1: 2976, 1769, 1721, 1371, 1294, 1124, 913; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ:1.42 (s, 9H), 1.80 (d, J = 19.2 Hz, 3H), 3.32 (s, 3H), 4.84 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.35 (m, 5H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 22.1 (split by C-F coupling, 26 Hz), 28.1, 55.4, 67.8, 75.2, 83.3, 97.0, 98.1 (split by C-F coupling, 212.1 Hz), 128.6, 135.2, 154.0, 169.0 (split by C-F coupling, 34.3 Hz) ppm; 19F-NMR (376 MHz, CDCl3)δ: -150.02; HRMS (FAB): m/z [M+Na]+ = calcd for [C17H24FNO5Na]+364.1536, found 364.1538; LRMS (FAB): m/z [M+Na]+ = 364; HPLC condition: Chiralcel IA column, flow late: 1.0 mL/min, 1% IPA-hexane, 9.1 min (miner) and 11.0 min (major)【０１１９】
化合物１ｄ：ベンジル（R)-２-（（tert-ブトキシカルボニル）（メトキシメチル）アミノ）-２-フルオロ-３-メチルブタノエート【０１２０】
【化１５】
2016140189.tif 000018
【０１２１】
Colorless oil; 92% ee; [α]20D= 15.7 (c=0.81, CHCl3); IR(neat) cm-1: 2979, 1762, 1721, 1365, 1295, 1258, 1173, 1089, 1049, 1021; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 2.66 (sext, J = 6.9 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 7.35 (m, 5H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 17.0 (split by C-F coupling, 5.7 Hz), 17.8 (split by C-F coupling, 5.7 Hz), 31.8 (split by C-F coupling, 24.8 Hz), 55.6, 67.3, 75.4, 83.0, 98.1 (split by C-F coupling, 217.4 Hz), 128.3, 128.4, 128.7, 135.1, 154.7, 166.2 (split by C-F coupling, 33.4 Hz) ppm; 19F-NMR (376 MHz, CDCl3)δ: -122.7 ppm; HRMS (FAB): m/z [M+Na]+ = calcd for [C19H28FNO5Na]+392.1849, found 392.1848
; LRMS (FAB): m/z [M+Na]+ = 392
; HPLC condition: Chiralcel IA column, flow late: 1.0 mL/min, 1% IPA-hexane, 10.3 min (minor) and 12.3 min (major)【０１２２】
化合物１ｅ：ベンジル（R)-２-（（tert-ブトキシカルボニル）（メトキシメチル）アミノ）-２-フルオロ-４-メチルペンタノエート【０１２３】
【化１６】
2016140189.tif 000019
【０１２４】
Colorless oil 90% yield; 91% ee; [α]20D= 25.7 (c=1.00, CHCl3); IR(neat) cm-1: 2960, 1770, 1720, 1456, 1367, 1294, 1222, 1139, 1109, 1078, 1013, 944, 911, 855, 752, 698; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz ppm, 3H), 1.44 (s, 9 H), 1.91-2.08 (m, 2 H), 3.31 (s, 3H), 4.87 (d, J =11.9 Hz, 2 H), 5.04 (d, J =11.9, 2 H), 5.15-5.30 (m, 2 H), 7.29-7.39 (m, 5H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 23.0 (split by C-F coupling, 3.8 Hz), 24.4 (split by C-F coupling, 28.6 Hz), 28.1, 42.8 (split by C-F coupling, 22.8 Hz), 55.4, 67.8, 74.9, 83.3, 100.5 (split by C-F coupling, 218.3 Hz), 128.5, 128.6, 128.7, 135.2, 154.2, 167.8 (split by C-F coupling, 35.3 Hz) ppm; 19F-NMR (376 MHz, CDCl3)δ: -122.15 ppm; HRMS (FAB): m/z [M+H]+ = calcd for 384.2186 [C20H31FNO5]+, found 384.2190; LRMS (FAB): m/z [M+H]+ = 384; HPLC condition: Chiralcel IA column, flow late: 1.0 mL/min, 1% IPA-hexane, 6.4 min (major) and 7.0 min (minor)【０１２５】
化合物１ｆ：ベンジル（R)-２-（（tert-ブトキシカルボニル）（メトキシメチル）アミノ）-２-フルオロ-４-（メチルチオ）ブタノエート【０１２６】
【化１７】
2016140189.tif 000020
【０１２７】
Colorless oil 91% yield; 82% ee; [α]20D=  (c=1.00, CHCl3); IR(neat) cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.45 (s, 9H), 1.98 (s, 3H), 2.16-2.22(m, 2H), 2.55-2.58 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 4.85 (d, J=11.9 Hz, 1H) 5.13 (d, 11.9 Hz), 5.23 (s, 2H), 7.34-7.39 (m, 5H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 15.7, 27.6, 27.7, 28.2, 35.0 (split by C-F coupling, 24.8 Hz), 55.5, 67.9, 75.1, 83.6, 99.3 (split by C-F coupling, 217.3 Hz), 128.8, 129.0, 135.1, 154.1, 167.2 (split by C-F coupling, 35.3 Hz) ppm; 19F-NMR (376 MHz, CDCl3)δ: -123.8 ppm; HRMS (FAB): m/z [M+Na]+ = calcd for 424.1543[C1H2FNO5Na]+, found 424.1564; HPLC condition: Chiralcel IA column, flow late: 1.0 mL/min, 1% IPA-hexane, 14.7 min (minor) and 17.6 min (major)
実施例７（化合物１ｇの製造）【０１２８】
【化１８】
2016140189.tif 000021
【０１２９】
化合物2g（Ｒ１＝ベンジルオキシメチル基（ベンジル基を有するセリン側鎖））α−フルオロアミノ酸誘導体の製造中間体（43 mg, 0.10 mmol）とＮ−フルオロベンゼンスルフォンイミド（95 mg, 0.30 mmol）のテトラヒドロフラン（0.56 mL）とジメチルホルムアミド（0.20 mL）の混合溶液に対し、カリウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液（0.50 M, 0.24 mL, 0.12 mmol）をアルゴン雰囲気下、−78°Cにて加え、同温にて5時間撹拌した。その後、この反応液に飽和アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝90：10]に供することにより、化合物1g（40.2 mg, 90%, 80% ee）を得た。【０１３０】
化合物１g：ベンジル（R)-３-（ベンジルオキシ）-２-（（tert-ブトキシカルボニル）（メトキシメチル）アミノ）-２-フルオロプロパノエート【０１３１】
【化１９】
2016140189.tif 000022
【０１３２】
Colorless oil 90% yield; 80% ee; [α]20D= 17.2 (c=1.00, CHCl3); IR(neat) cm-1: 2979, 1934, 1779, 1723, 1455, 1368, 1296, 1256, 1159, 1105, 1049, 965, 912, 853, 740, 698; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.44 (s, 9H), 3.29 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.48 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.63 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.84 (d, J=11.9, 1H), 4.98 (d, J=11.9, 1H), 5.24 (m, 2H), 7.21-7.35(m, 10H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 28.1, 55.5, 67.9, 70.6 (split by C-F coupling, 27.7 Hz), 74.0, 75.5, 83.6, 98.4, 100.6, 127.9, 128.0, 128.5, 128.6, 128.7, 135.2, 137.1, 153.8, 16f6.6(split by C-F coupling, 235.3 Hz) ppm; 19F-NMR (376 MHz, CDCl3)δ: -126.3 ppm; HRMS (FAB): m/z [M+Na]+ = calcd for 470.1955 [C1H2FNO5Na]+, found 470.1954
; LRMS (FAB): m/z [M+Na]+ = 470; HPLC condition: Chiralcel XX column, flow late: 1.0 mL/min, 1% IPA-hexane, 10.1 min (minor) and 11.6 min (major)【０１３３】
実施例８（化合物１ｂの製造）【０１３４】
【化２０】
2016140189.tif 000023
【０１３５】
実施例２において、基質である化合物２ｂ、及び反応試薬等の量を変更して化合物１ｂの合成を行い、再結晶により化合物１ｂを精製した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（0.50 M, 0.24 mL, 0.12 mmol）に、テトラヒドロフラン（11.6 mL）に溶解させた化合物2b（α-フルオロアミノ酸誘導体の製造中間体）（1.01 g, 2.00 mmol）をアルゴン雰囲気下−78℃にて加え、10分間撹拌した。この溶液に、ジメチルホルムアミド（4 mL）に溶解させたＮ-フルオロベンゼンスルホンイミド（1.89 g, 6.00 mmol）を加え、同温にて5時間撹拌した。その後、この反応液に飽和アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝90：10]に供することにより、化合物1b（964.3 mg, 1.84 mmol, 96% ee）を得た。その後、化合物1b（964.3 mg, 1.84 mmol, 96% ee）をヘキサンと酢酸エチルの混合溶液に再溶解し、-20℃にて静置することで結晶を得た。得られた結晶をろ取することで、化合物1b (865.2 mg, 1.65 mmol, 99% ee)を得た。【０１３６】
実施例９〜１２（化合物１ｈ〜１ｋの製造）
原料アミノ酸化合物におけるアミノ酸側鎖（Ｒ１）を下記表２に記載のアミノ酸側鎖（Ｒ１）に代えた以外は、実施例１と同様の方法で、α−フルオロアミノ酸化合物（１）を製造した。収率（％）とエナンチオマー過剰率（ee）（％）を表２に示した。【０１３７】
【表２】
2016140189.tif 000024
【０１３８】
化合物１ｈ：【０１３９】
【化２１】
2016140189.tif 000025
【０１４０】
Colorless oil; 80% ee; [α]20D= 16.9 (c=1.00, CHCl3); IR(neat) cm-1: 2979, 2937, 1727, 1454, 1368, 1296, 1258, 1158, 1090, 858, 749; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.44 (s, 9H), 1.63 (s, 9H), 3.42 (s, 3H), 3.49 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 13.8 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.19 ‐7.20 (m, 1H), 7.21 ‐ 7.25 (m, 5H), 7.27 ‐7.32 (m, 1H), 7.47 ‐ 7.53 (m, 2H), 8.06 ‐8.15 (m, 1H). ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 28.2, 28.4, 30.9 (split by C-F coupling, J = 26.0 Hz), 55.7, 67.9, 75.3, 83.5, 83.8, 100.0 (split by C-F coupling, J = 221.2 Hz), 111.9, 115.4, 119.4, 122.7, 124.6, 126.1, 130.5, 134.7, 135.4, 149.6, 154.1, 167.4 (split by C-F coupling, J = 35.1 Hz) ppm; 19F-NMR (376 MHz, CDCl3)δ: -120.5 ppm; HRMS (ESI): m/z [M+Na]+ = calcd for 579.2477 [C30H37FNO7Na]+, found 579.2465; HPLC condition: Chiralcel AD-H column, flow late: 1.0 mL/min, 1% IPA-hexane, 24.8 min (minor) and 27.4 min (major)【０１４１】
化合物１ｉ：【０１４２】
【化２２】
2016140189.tif 000026
【０１４３】
Colorless oil; 94% ee; [α]20D= 10.5 (c=0.96, CHCl3); IR(neat) cm-1: ; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 0.94 ‐1.10 (m, 1H), 1.38 ‐ 1.50 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.81 ‐2.12 (m, 1H), 2.15 ‐ 2.30 (m, 1H), 3.05 ‐3.17 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 4.57 ‐ 4.70 (m, 2H), 4.84 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.12 ‐5.29 (m, 2H), 7.30 ‐ 7.41 (m, 5H). ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 20.8, 28.1, 28.4, 29.0, 34.5 (split by C-F coupling, J = 27.3 Hz), 46.0, 55.4, 55.5, 74.9, 78.7, 79.2, 80.2, 83.3, 99.9 (split by C-F coupling, J = 217.2 Hz), 128.6, 128.9, 129.6, 135.2, 154.1, 154.1 167.5 (split by C-F coupling, J = 32.7 Hz) ppm; 19F-NMR (376 MHz, CDCl3)δ: -124.70 ppm; HRMS (FAB): m/z [M+Na]+ = calcd for 565.2901 [C27H43FN2O8Na]+, found 565.2905; LRMS (FAB): m/z [M+Na]+ = 565; HPLC condition: Chiralcel IB column, flow late: 1.0 mL/min, 1% IPA-hexane, 13.3 min (major) and 13.9 min (minor)【０１４４】
化合物１ｊ：【０１４５】
【化２３】
2016140189.tif 000027
【０１４６】
White solid; 88% yield ; 95% ee; [α]20D= 35.2 (c=1.00, CHCl3); IR(neat) cm-1: 2979, 1775, 1721, 1482, 1401, 1367, 1294, 1175, 1105, 1053, 1027, 963, 911, 855, 752, 698; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.44 (s, 9H), 3.22 (dd, J = 13.6 Hz, 32.8 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 13.3, 13.6, 1H), 4.95 (m, 3H), 5.14 (dd, J = 1.6 Hz, 10.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.33-7.34 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 28.1, 40.6 (split by C-F coupling, 23.9 Hz), 55.6, 68.8, 75.2, 83.6, 93.7, 100.0 (split by C-F coupling, 221.2 Hz), 128.7, 128.7, 128.7, 128.9, 132.6, 134.6, 137.5, 154.0, 167.0 (split by C-F coupling, 33.4 Hz) ppm ; 19F-NMR (376 MHz, CDCl3)δ: -122.6 ppm; HRMS (FAB): m/z [M+Na]+ = calcd for 566.0816 [C23H28FNO5Na]+, found 566.0810; LRMS (FAB): m/z [M+Na]+ = 566; HPLC condition: Chiralcel IB column, flow late: 1.0 mL/min, 1% IPA-hexane, 9.3 min (major) and 10.5 min (minor)【０１４７】
化合物１ｋ：【０１４８】
【化２４】
2016140189.tif 000028
【０１４９】
Colorless oil; 94% ee; [α]20D= 39.7 (c=1.14, CHCl3); IR(neat) cm-1: 2979, 1766, 1723, 1454, 1407, 1363, 1299, 1262, 1170, 1092, 1028,757, 697; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.49 (s, 9H), 3.17 (s, 3H), 4.34 (dd, J = 11.1, 0.9 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 11.1, 2.4 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 7.23 ‐7.28 (m, 2H), 7.28 ‐ 7.31 (m, 3H), 7.34 ‐7.39 (m, 3H), 7.62 ‐ 7.66 (m, 2H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 28.1, 55.7, 68.1, 76.5, 76.5, 83.4, 100.3 (split by C-F coupling, J = 221.7 Hz), 126.9, 127.0, 128.4, 128.5, 128.5, 128.5, 128.6, 129.9, 133.36 (split by C-F coupling, J = 26.7 Hz), 135.1, 154.7, 154.8, 167.11 (split by C-F coupling, J = 35.2 Hz) ppm; 19F-NMR (376 MHz, CDCl3)δ: -126.21 ppm; HRMS (FAB): m/z [M+Na]+ = 426.1693 calcd for [C22H26FNO5Na]+, found 426.1692; LRMS (FAB): m/z [M+Na]+ = 426; HPLC condition: Chiralcel IA column, flow late: 1.0 mL/min, 1% IPA-hexane, 5.7 min (major) and 6.0 min (minor)
【産業上の利用可能性】
【０１５０】
本発明は、光学活性なα−フルオロアミノ酸化合物又はその塩の新規な製造方法であり、特に、天然に多く存在するアミノ酸から、簡便に、かつ高い光学純度でα−フルオロアミノ酸化合物又はその塩を製造することができる。
【手続補正書】
【提出日】平成28年8月24日(2016.8.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
2016140189.tif 000034
［式中、
置換基Ｒ１は、アミノ酸側鎖であり、
該アミノ酸側鎖としては、保護基を有していてもよく、
−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）（＝ＮＨ）（アルギニン側鎖）、
−（ＣＨ２）４ＮＨ２（リシン側鎖）、
−ＣＨ２ＯＨ（セリン側鎖）、
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３（スレオニン側鎖）、
−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４ｐ−ＯＨ（チロシン側鎖）、
−ＣＨ２ＣＯＮＨ２（アスパラギン側鎖）、
−ＣＨ２ＣＯＯＨ（アスパラギン酸側鎖）、
−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２（グルタミン側鎖）、
−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ（グルタミン酸側鎖）、
−ＣＨ２ＳＨ（システイン側鎖）、
−ＣＨ３（アラニン側鎖）、
−ＣＨ２Ｃ（Ｃ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−）（ヒスチジン側鎖）、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３（イソロイシン側鎖）、
−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（ロイシン側鎖）、
−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３（メチオニン側鎖）、
−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５（フェニルアラニン側鎖）、
−ＣＨ２−Ｃ（Ｃ＝ＣＨ−ＮＨ−Ｐｈ−）（トリプトファン側鎖）、
−ＣＨ（ＣＨ３）２（バリン側鎖）、又は
−（ＣＨ２）４−（プロリン側鎖）であり、
Ｒ２、及びＲ３は、同一又は異なって、鎖状若しくは環状のアルキル基、鎖状若しくは環状のアルケニル基、鎖状若しくは環状のアルキニル基、アリール基、又はヘテロアリール基を示す。該Ｒ２及びＲ３におけるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、各々置換基を有していてもよい。
Ｒ４は、同一又は異なって、鎖状若しくは環状のアルキル基、鎖状若しくは環状のアルケニル基、鎖状若しくは環状のアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＯＲ５基、ＳＲ６基、又はＮＲ７Ｒ８基を示す。該Ｒ４におけるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＯＲ５基、ＳＲ６基、又はＮＲ７Ｒ８基は、各々置換基を有していてもよい。
（ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なって、水素原子、鎖状若しくは環状のアルキル基、鎖状若しくは環状のアルケニル基、鎖状若しくは環状のアルキニル基、アリール基、又はヘテロアリール基を示す。該Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８におけるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、各々置換基を有していてもよい。）
Ｒ１は、Ｒ３と共に結合して、環構造を形成していてもよい。
＊は、不斉炭素を示す。］
で表される光学活性α−フルオロアミノ酸化合物又はその塩の製造方法であって、
一般式（２）：
【化２】
2016140189.tif 000035
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び＊は、前記と同じ。）
で表されるアミノ酸化合物又はその塩、及び求電子的フッ素化剤を、金属アミド化合物の存在下で反応させることを特徴とする、製造方法。
【請求項２】
前記Ｒ４が、置換基を有していてもよい鎖状のアルコキシ基である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記Ｒ３が、置換基を有していてもよい鎖状のアルキル基である、請求項１又は２の何れか一項に記載の製造方法。
【請求項４】
前記Ｒ２が、置換基を有していてもよい鎖状のアルキル基である、請求項１〜３の何れか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
前記金属アミド化合物が、アルカリ金属アミド化合物又はアルカリ土類金属アミド化合物である、請求項１〜４の何れか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
前記求電子的フッ素化剤が、置換基を有していてもよいＮ−フルオロ−ジベンゼンスルホンイミドである、請求項１〜５の何れか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
下記一般式（１Ａ）又は一般式（１Ｂ）：
【化３】
2016140189.tif 000036
［式中、
置換基Ｒ１は、アミノ酸側鎖であり、
該アミノ酸側鎖としては、保護基を有していてもよく、
−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）（＝ＮＨ）（アルギニン側鎖）、
−（ＣＨ２）４ＮＨ２（リシン側鎖）、
−ＣＨ２ＯＨ（セリン側鎖）、
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３（スレオニン側鎖）、
−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４ｐ−ＯＨ（チロシン側鎖）、
−ＣＨ２ＣＯＮＨ２（アスパラギン側鎖）、
−ＣＨ２ＣＯＯＨ（アスパラギン酸側鎖）、
−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２（グルタミン側鎖）、
−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ（グルタミン酸側鎖）、
−ＣＨ２ＳＨ（システイン側鎖）、
−ＣＨ３（アラニン側鎖）、
−ＣＨ２Ｃ（Ｃ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−）（ヒスチジン側鎖）、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３（イソロイシン側鎖）、
−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（ロイシン側鎖）、
−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３（メチオニン側鎖）、
−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５（フェニルアラニン側鎖）、
−ＣＨ２−Ｃ（Ｃ＝ＣＨ−ＮＨ−Ｐｈ−）（トリプトファン側鎖）、
−ＣＨ（ＣＨ３）２（バリン側鎖）、又は
−（ＣＨ２）４−（プロリン側鎖）であり、
Ｒ２、及びＲ３は、同一又は異なって、鎖状若しくは環状のアルキル基、鎖状若しくは環状のアルケニル基、鎖状若しくは環状のアルキニル基、アリール基、又はヘテロアリール基を示す。該Ｒ２及びＲ３におけるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、各々置換基を有していてもよい。
Ｒ４は、同一又は異なって、鎖状若しくは環状のアルキル基、鎖状若しくは環状のアルケニル基、鎖状若しくは環状のアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＯＲ５基、ＳＲ６基、又はＮＲ７Ｒ８基を示す。該Ｒ４におけるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＯＲ５基、ＳＲ６基、又はＮＲ７Ｒ８基は、各々置換基を有していてもよい。
（ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なって、水素原子、鎖状若しくは環状のアルキル基、鎖状若しくは環状のアルケニル基、鎖状若しくは環状のアルキニル基、アリール基、又はヘテロアリール基を示す。該Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８におけるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、各々置換基を有していてもよい。）
Ｒ１は、Ｒ３と共に結合して、環構造を形成していてもよい。］
で表される光学活性α−フルオロアミノ酸化合物又はその塩。
【請求項８】
前記Ｒ４が、置換基を有していてもよい鎖状のアルコキシ基である、請求項７に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
前記Ｒ３が、置換基を有していてもよい鎖状のアルキル基である、請求項７又は８に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
前記Ｒ２が、置換基を有していてもよい鎖状のアルキル基である、請求項７〜９の何れか一項に記載の化合物又はその塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
［０１１０］
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ  ｏｉｌ；９２％  ｅｅ；［α］２０Ｄ＝３５．０（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９８０，１７７６，１７２１，１４５６，１３６８，１２９４，１２１４，１１７５，１１０５，１０８０，１０５０，１０２６，６６９；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（ｓ，９Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，３Ｈ），３．３１（ｑ，３２．４Ｈｚ，１３．３Ｈｚ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，１３．３Ｈｚ），４．８７−４．９７（ｍ，３Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３０（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２８．２，４１．２（ｓｐｌｉｔ  ｂｙ  Ｃ−Ｆ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ，２４．８Ｈｚ），５５．６，６７．７，７５．２，８３．５，１０１．４，１２７．７，１２８．５，１２８．６，１２８．７，１３０．７，１３３．０，１３４．９，１５４．１，１６７．１（ｓｐｌｉｔ  ｂｙ  Ｃ−Ｆ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ，３４．３Ｈｚ）ｐｐｍ；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：−１２２．８ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ４４０．１８４９［Ｃ１Ｈ２ＦＮＯ５Ｎａ］＋，ｆｏｕｎｄ  ４４０．１８５２；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４４０；ＨＰＬＣ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＩＡ  ｃｏｌｕｍｎ，ｆｌｏｗ  ｌａｔｅ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ，１％  ＩＰＡ−ｈｅｘａｎｅ，１１．３ｍｉｎ（ｍｉｎｏｒ）ａｎｄ  １３．０ｍｉｎ（ｍａｊｏｒ）
［０１１１］
実施例２〜６（化合物１ｂ〜１ｈの製造）
原料アミノ酸化合物におけるアミノ酸側鎖（Ｒ１）を下記表１に記載のアミノ酸側鎖に代えた以外は、実施例１と同様の方法で、α−フルオロアミノ酸化合物（１）を製造した。収率（％）とエナンチオマー過剰率（ｅｅ）（％）を表１に示した。
［０１１２］
［表１］
2016140189.tif 000037
［０１１３］
化合物１ｂ：ベンジル（Ｒ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メトキシメチル）アミノ）−２−フルオロプロパノエート
［０１１４］
【国際調査報告】
2016140189.tif 000038
2016140189.tif 000039
2016140189.tif 000040
2016140189.tif 000041