(57)【要約】  ジアミノピリミジン骨格を有する化合物と、総炭素数１４以上の脂肪酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１つの脂肪酸成分と、乳化組成物の質量に対して５０質量％以上の水性媒体と、を含み、総炭素数３以下の一価アルコール及び総炭素数３以下の二価アルコールの合計量が、乳化組成物の質量に対して１０質量％未満であり、ｐＨが６．５以上である、乳化組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジアミノピリミジン骨格を有する化合物と、
総炭素数１４以上の脂肪酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１つの脂肪酸成分と、
乳化組成物の質量に対して５０質量％以上の水性媒体と、
を含み、
総炭素数３以下の一価アルコール及び総炭素数３以下の二価アルコールの合計量が、乳化組成物の質量に対して１０質量％未満であり、ｐＨが６．５以上である、乳化組成物。
【請求項２】
ジアミノピリミジン骨格を有する化合物の含有量が、乳化組成物の質量に対して０．２質量％以上５．０質量％以下である、請求項１に記載の乳化組成物。
【請求項３】
乳化物に含まれる乳化粒子の平均粒径が５００ｎｍ以下である、請求項１又は請求項２に記載の乳化組成物。
【請求項４】
総炭素数３以下の一価アルコールの含有量及び総炭素数３以下の二価アルコールの含有量の合計量が、乳化組成物の質量に対して５質量％未満である、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の乳化組成物。
【請求項５】
総炭素数４以上の多価アルコールを更に含む請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の乳化組成物。
【請求項６】
総炭素数１４以上の脂肪酸が、炭素数１８の脂肪酸を含む、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の乳化組成物。
【請求項７】
総炭素数１４以上の脂肪酸が、イソステアリン酸及びオレイン酸からなる群より選択される少なくとも１つを含む、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の乳化組成物。
【請求項８】
脂肪酸成分の含有量が、乳化組成物の質量に対して０．０１質量％以上２０．０質量％以下である、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の乳化組成物。
【請求項９】
ＨＬＢ値が１０以上の乳化剤を更に含有する、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の乳化組成物。
【請求項１０】
ジアミノピリミジン骨格を有する化合物がミノキシジルである、請求項１〜請求項９のいずれか１項に記載の乳化組成物。
【請求項１１】
ＨＬＢ値が１０以上の乳化剤が、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート、及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群より選択される少なくとも１つである、請求項９又は請求項１０記載の乳化組成物。
【請求項１２】
ＨＬＢ値が１０以上の乳化剤の含有量が、乳化組成物の質量に対して０．１質量％以上５．０質量％以下である、請求項９〜請求項１１のいずれか１項に記載の乳化組成物。
【請求項１３】
請求項１〜請求項１２のいずれか１項に記載の乳化組成物を用いた皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、乳化組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジアミノピリミジン骨格を有する化合物（以下、「ジアミノピリミジン誘導体」と称する）には、例えば、ミノキシジル（２，４−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン−３−オキシド）などが挙げられ、男性ホルモン性脱毛症の処置及び予防作用を有する化合物として知られている。特開２００４−１５５６８９号公報及び特開２００４−１５５６９０号公報には、ジアミノピリミジン誘導体は水への溶解性が低いため、５０％以上のエタノールを用いて水溶媒へ溶解させていることが開示されている。
しかしながら、エタノールを５０％以上含有する組成物では、Contact Dermatitis 1994, 30, 1-6. 及び、The Journal of Investigative Dermatology 1977, 69, 219-222.に開示されているように、エタノールによる頭皮への刺激性等が懸念される。このため、ミノキシジルを可溶化する目的で特定の可溶化剤を含有し、エタノール含有量を５０％未満にした液体組成物が知られている。例えば、特開２０１０−１８０１３２号公報では胆汁酸又はその塩、特開２０１０−２２２２８３号公報では多量体タンパク質等が、このような可溶化剤として提案されている。【０００３】
一方、ミノキシジルの外用塗布による優れた育毛又は発毛効果を発揮させる、種々の製剤が提案されている。
例えば、特開２０１１−０５１９８０号公報では、ミノキシジルの毛胞への移行性を高めるため、高級脂肪酸、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、低級アルコール及び多価アルコールを含有したエマルション又はミセル製剤が提案されている。なお、特開２０１１−０５１９８０号公報記載の製剤では、高濃度のミノキシジルを含有するために低級アルコールが必要と記載されている。
特開２００５−５１９８８７号公報では、ミノキシジルの浸透性を高めるために、高級脂肪酸と、トリエタノールアミン、モノプロピレングリコール、グリセロール、ポリビニルピロリドン等の成分とを含有する、親油性成分及び親水性成分を含む調製物が提案されている。なお、特開２００５−５１９８８７号公報には、プロピレングリコールを、実質的に２８重量％も含む調製物が開示されている。なお、プロピレングリコールについては、Contact Dermatitis 2005, 53, 247-259.に開示されているように、皮膚刺激性が強いことが知られている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
このように、炭素数３以下の一価又は二価のアルコールは皮膚刺激性が強いことが知られている。また、ジアミノピリミジン誘導体を含有し、エタノール又はプロピレングリコール等の総炭素数３以下の一価又は二価アルコールを含有しない乳化組成物を保存した場合に、ジアミノピリミジン誘導体の分解が経時的に生じることがあり、また、乳化物の安定性も経時的に損なわれて、乳化粒子の凝集や合一等が生じることがわかった。【０００５】
本発明は、上記の事項に鑑みなされたものであり、ジアミノピリミジン誘導体を含有し、良好な乳化安定性とジアミノピリミジン誘導体の良好な安定性とを有する乳化組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決すべく研究を重ねた結果、総炭素数１４以上の脂肪酸又はその塩を用い、ｐＨを６．５以上とすることで、皮膚刺激性の強い総炭素数３以下の一価又は二価アルコールを実質的に含有せずに、良好な乳化安定性と良好なジアミノピリミジン誘導体の安定性を両立できることを見出した。【０００７】
すなわち本発明は、以下のとおりである。
［１］  ジアミノピリミジン骨格を有する化合物と、総炭素数１４以上の脂肪酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１つの脂肪酸成分と、乳化組成物の質量に対して５０質量％以上の水性媒体と、を含み、総炭素数３以下の一価アルコール及び総炭素数３以下の二価アルコールの合計量が、乳化組成物の質量に対して１０質量％未満であり、ｐＨが６．５以上である、乳化組成物。
［２］  ジアミノピリミジン骨格を有する化合物の含有量が、乳化組成物の質量に対して０．２質量％以上５．０質量％以下である［１］に記載の乳化組成物。
［３］  乳化組成物に含まれる乳化粒子の平均粒径が５００ｎｍ以下である［１］又は［２］に記載の乳化組成物。
［４］  総炭素数３以下の一価アルコールの含有量及び総炭素数３以下の二価アルコールの含有量の合計量が、乳化組成物の質量に対して５質量％未満である［１］〜［３］のいずれか１つに記載の乳化組成物。
［５］  総炭素数４以上の多価アルコールを更に含む［１］〜［４］のいずれか１つに記載の乳化組成物。
［６］  総炭素数１４以上の脂肪酸が、炭素数１８の脂肪酸を含む［１］〜［５］のいずれか１つに記載の乳化組成物。
［７］  総炭素数１４以上の脂肪酸が、イソステアリン酸及びオレイン酸からなる群より選択される少なくとも１つを含む［１］〜［６］のいずれか１つに記載の乳化組成物。
［８］  脂肪酸成分の含有量が、乳化組成物の質量に対して０．０１質量％以上２０．０質量％以下である［１］〜［７］のいずれか１つに記載の乳化組成物。
［９］  ＨＬＢ値が１０以上の乳化剤を更に含有する［１］〜［８］のいずれか１つに記載の乳化組成物。
［１０］  ジアミノピリミジン骨格を有する化合物がミノキシジルである［１］〜［９］のいずれか１つに記載の乳化組成物。
［１１］  ＨＬＢ値が１０以上の乳化剤が、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート、及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群より選択される少なくとも１つである［９］又は［１０］に記載の乳化組成物。
［１２］  ＨＬＢ値が１０以上の乳化剤の含有量が、乳化組成物の質量に対して０．１質量％以上５．０質量％以下である［９］〜［１１］のいずれか１つに記載の乳化組成物。
［１３］  ［１］〜［１２］のいずれか１つに記載の乳化組成物を用いた皮膚外用剤。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、ジアミノピリミジン誘導体を含有し、良好な乳化安定性と、ジアミノピリミジン誘導体の良好な安定性とを有する乳化組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の乳化組成物は、ジアミノピリミジン骨格を有する化合物と、総炭素数１４以上の脂肪酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１つの脂肪酸成分と、乳化組成物の質量に対して５０質量％以上の水性媒体と、を含み、総炭素数３以下の一価アルコール及び総炭素数３以下の二価アルコールの合計量が、乳化組成物の質量に対して１０質量％未満であり、ｐＨが６．５以上である乳化組成物である。以下、本発明の乳化組成物を特に、ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物と称する。
【００１０】
本発明によれば、ジアミノピリミジン骨格を有する化合物（以下、「ジアミノピリミジン誘導体」と称する）を含有し、総炭素数３以下の一価又は二価アルコールの含有量を１０質量％未満とし、総炭素数１４以上の脂肪酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１つの脂肪酸成分を含み、且つ、ｐＨが６．５以上である乳化組成物とするので、ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物の乳化安定性及びジアミノピリミジン誘導体の安定性が良好なものとなる。この結果、皮膚刺激性の強い総炭素数３以下の一価又は二価アルコールを実質的に含有せずに高濃度のミノキシジルを含有する製剤を作製することが可能となった。
【００１１】
即ち、ジアミノピリミジン誘導体は、エタノール等の総炭素数３以下の一価アルコール又は総炭素数３以下の二価アルコールを可溶化剤として用いている場合、酸性側のｐＨでも安定であり、剤型の着色防止、溶解性等を考慮して、一般的には酸性領域で使用されている（参考：特許第４７９６２６０号、好ましいｐＨは５．７〜６．３）。これに対して、総炭素数３以下の一価アルコール又は総炭素数３以下の二価アルコールの含有量が少ない乳化組成物では、ｐＨが酸性側において、ジアミノピリミジン誘導体が経時的に分解することがわかった。また、酸性側のｐＨの乳化組成物では、乳化組成物としての安定性も低下し、乳化組成物中に含まれる乳化粒子の凝集等が生じる。このとき、総炭素数１４以上の脂肪酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１つの脂肪酸成分を配合し、かつ、ｐＨを６．５以上に調整することによって、ジアミノピリミジン誘導体を含有する乳化組成物であっても、酸によるジアミノピリミジン誘導体の分解を抑制し、かつ、脂肪酸がアニオン性界面活性剤として乳化安定化に作用することで、乳化組成物そのものの安定性と、ジアミノピリミジン誘導体の安定性の双方が良好に維持できることがわかった。本発明はこの知見に基づくものである。
【００１２】
本発明において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
本発明において、乳化組成物中の各成分の量は、乳化組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合、特に断らない限り、乳化組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
本明細書において「工程」との語は、独立した工程だけでなく、他の工程と明確に区別できない場合であっても本工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
本明細書において「水相」とは、水性媒体を溶媒とした相を意味し、「油相」とは、溶媒の種類にかかわらず「水相」に対する語として使用する。
以下、本発明について説明する。
【００１３】
＜ジアミノピリミジン誘導体＞
ジアミノピリミジン誘導体は、ジアミノピリミジン骨格を有する化合物であれば特に制限はなく、例えば、ジアミノピリミジンオキシド化合物が挙げられる。ジアミノピリミジンオキシド化合物としては、例えば、２−アミノピリミジン−４−３−オキシド化合物；２，４−ジアミノピリミジン−３−オキシド化合物；２，４−ジアミノ−６−アルコキシピリミジン−３−オキシド化合物；６位が置換されている２，４−ジアミノピリミジン−３−オキシド化合物；２，４−ジアミノ−６−アルコキシピリミジン−３−オキシド化合物又は２，４−ジアミノ−６−チオアルキルピリミジン−３−オキシド化合物；２−アルキル−４−アミノ（又は、２，４−ジアルキル若しくは２，４−ジアミノ）ピリミジン−３−オキシド化合物；６−ハロアルコキシピリミジン−３−オキシド化合物；２，４，６−トリアミノピリミジン−３−オキシド化合物；２，４−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン−３−オキシド化合物；２，４−ジアミノ−６−ピロリジノピリミジン−３−オキシドが挙げられる。なかでも、２，４−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン−３−オキシド（ミノキシジル）、２，４−ジアミノ−６−ピロリジノピリミジン−３−オキシドが育毛活性の点で好ましく、ミノキシジルであることが特に好ましい。
【００１４】
ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物におけるジアミノピリミジン誘導体の含有量は、特に制限はなく、乳化組成物の質量に対して０．２質量％〜５．０質量％であることが好ましく、０．２質量％〜４．０質量％であることがより好ましく、０．２質量％〜３．０質量％であることが更に好ましく、０．２質量％〜１．０質量％であることが特に好ましい。０．２質量％以上であれば、ジアミノピリミジン誘導体の薬効が発揮されやすくなる傾向があり、また５．０質量％以下であれば、薬効の発揮を調整しやすい傾向がある。
【００１５】
＜脂肪酸成分＞
ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物には脂肪酸成分が含有される。脂肪酸成分とは、総炭素数１４以上の脂肪酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１つであればよい。脂肪酸又はその塩を含まない場合及び、脂肪酸又はその塩の総炭素数が１４未満の場合は、水に溶解するため乳化物が作製できない。脂肪酸成分の総炭素数は、天然物から得られるものであること及び人体への適用のしやすさの点から、１４以上２２以下であることが好ましく、１８以上２２以下であることが好ましい。
【００１６】
総炭素数１４以上の脂肪酸は、直鎖又は分岐鎖を有する脂肪酸であってもよく、また、飽和又は不飽和の脂肪酸であってもよい。また、総炭素数１４以上の脂肪酸は、置換基を有していてもよい。総炭素数１４以上の脂肪酸はその塩も含め、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いてもよい。２種以上を組み合わせて用いる場合、脂肪酸同士、脂肪酸の塩同士の組み合わせであってもよいし、脂肪酸と脂肪酸の塩との組み合わせであってもよい。
【００１７】
総炭素数１４以上の脂肪酸としては、例えば、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、リノール酸、リノレイン酸、オレイン酸、イソステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸が挙げられる。総炭素数１４以上の脂肪酸としては、中でも、ジアミノピリミジン誘導体の分解抑制の観点及び人体への適用のしやすさの点から、総炭素数が１８の脂肪酸であることが好ましく、乳化組成物の安定性の観点から、イソステアリン酸及びオレイン酸からなる群より選択される少なくとも１つであることがより好ましく、酸化されにくく、乳化組成物を着色しにくいという観点からイソステアリン酸であることが更に好ましく、脂肪酸が室温で液体であり、乳化液にしたときの冷蔵経時で固化しないという観点から、イソステアリン酸の異性体混合物であることが、特に好ましい。イソステアリン酸の異性体混合物としては、高級アルコール工業（株）製、「イソステアリン酸ＥＸ」（商品名）等が挙げられる。
【００１８】
総炭素数１４以上の脂肪酸の塩を構成する塩構造としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩や、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−リジン等の塩基性アミノ酸塩、トリエタノールアミン等のアルカノールアミン塩等が挙げられる。塩の種類は、用いられる脂肪酸の種類等により適宜選択されるが、溶解性及び分散性の観点からは、ナトリウム塩などのアルカリ金属塩が好ましい。中でも、人体への適用しやすさの点から、総炭素数１８以上の脂肪酸の塩であることが好ましく、イソステアリン酸及びオレイン酸からなる群より選択される少なくとも１つの脂肪酸のアルカリ金属塩であることが更に好ましい。
【００１９】
ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物における脂肪酸成分の含有量（脂肪酸成分の合計の含有量、例えば、総炭素数１４以上の脂肪酸と総炭素数１４以上の脂肪酸の塩とが、組み合わされてジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物に含まれる場合には、合計の含有量）は、ジアミノピリミジン誘導体の結晶析出を抑制する観点から、乳化組成物の質量に対して０．０１質量％〜２０．０質量％であることが好ましく、１．０質量％〜２０．０質量％であることがより好ましく、１．０質量％〜１０．０質量％であることが更に好ましく、３．０質量％〜６．０質量％であることが特に好ましい。
【００２０】
＜水性媒体＞
ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物に含有可能な水性媒体としては、特に制限はなく、水、又は、水と混和可能な媒体との混合媒体等が挙げられる。水、又は、水と混和可能な媒体との混合媒体には、ｐＨ調整剤等の任意の成分を含有可能である。水性媒体は、これらの任意の成分の水溶液であってもよく、また、緩衝能を有する緩衝液であってもよい。任意の成分としては、例えば、有機酸、有機塩基、無機酸、無機塩基、及びこれらの塩が挙げられる。ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物における水性媒体の含有量は５０質量％以上であり、７０質量％以上であることがより好ましい。
【００２１】
水性媒体に含有可能な、有機酸、有機塩基、無機酸、無機塩基、及びこれらの塩として具体的には、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、フタル酸、トリフルオロ酢酸、モルホリノエタンスルホン酸、２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル）エタンスルホン酸のような有機酸とその塩；トリス（ヒドロキシメチル）、アミノメタン、アンモニアのような有機塩基とその塩；塩酸、過塩素酸、炭酸、燐酸のような無機酸とその塩；燐酸ナトリウム、燐酸カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウムのような無機塩基とその塩；燐酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウムのような無機水素塩を用いた水溶液が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
＜総炭素数３以下の一価アルコール及び総炭素数３以下の二価アルコール＞
ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物では、総炭素数３以下の一価アルコール及び総炭素数３以下の二価アルコール（以下、「総炭素数３以下の一価アルコール及び二価アルコール」と称する）の合計量（即ち総含有量）は、乳化組成物の全質量に対して１０質量％未満である。
総炭素数３以下の一価アルコール及び二価アルコールのジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物における含有量が１０質量％以上であると、ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物を皮膚等へ局所投与した場合に刺激が懸念され、また、乳化組成物の経時的な安定性が損なわれ、又はジアミノピリミジン誘導体の経時的な分解が生じて、乳化組成物の経時的な安定性及びジアミノピリミジン誘導体の経時的な安定性が得られない。
【００２３】
総炭素数３以下の一価アルコール及び二価アルコールの含有量は、皮膚刺激性の点で、これらの合計量として５質量％未満であることが好ましく、１質量％未満であることがより好ましく、０質量％、即ち、ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物が総炭素数３以下の一価又は二価アルコールを含まないことが特に好ましい。
【００２４】
総炭素数３以下の一価のアルコールとしては、エタノール、メタノール、プロパノール及びイソプロパノールが挙げられる。
総炭素数３以下の二価アルコールとしては、プロピレングリコール、エチレングリコール等が挙げられる。
【００２５】
＜補助乳化剤＞
ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物は、追加的に含有可能な成分として、乳化剤を更に含むことができる。ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物は乳化剤を更に含むことにより、ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物に含まれる乳化粒子の平均粒径をより小さくすることができ、また、乳化安定性を向上させることができる。
ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物が追加的に含有可能な乳化剤（以下、「補助乳化剤」と称する）には、総炭素数１４以上の脂肪酸及びその塩は含まれない。補助乳化剤としては、乳化力の点でＨＬＢ値が１０以上の補助乳化剤であることが好ましく、ＨＬＢ値が１２以上の補助乳化剤であることがより好ましい。なお、抑泡効果の観点からＨＬＢ値が５以上１０未満の補助乳化剤を併用してもよい。補助乳化剤のＨＬＢ値は、通常、界面活性剤の分野で使用される親水性−疎水性のバランスで、通常用いる計算式、例えば川上式等が使用できる。川上式を次に示す。
ＨＬＢ＝７＋１１．７ｌｏｇ（Ｍｗ／ＭＯ）
ここで、Ｍｗは親水基の分子量、Ｍ０は疎水基の分子量である。
また、カタログ等に記載されているＨＬＢの数値を使用してもよい。
【００２６】
ＨＬＢ値が１０以上の補助乳化剤としては、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤等が挙げられる。補助乳化剤の中でも、低刺激性であること、環境への影響が少ないこと等から、非イオン性界面活性剤が好ましい。非イオン性界面活性剤の例としては、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、有機酸モノグリセリド、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレンベヘニルエーテルなどが挙げられる。
【００２７】
ショ糖脂肪酸エステルとしては、乳化組成物に含まれる乳化粒子の安定性の観点から、ショ糖脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の炭素数が１２〜２０のものが好ましく、１４〜１８がより好ましい。
【００２８】
ショ糖脂肪酸エステルの好ましい例としては、ショ糖トリオレイン酸エステル、ショ糖トリステアリン酸エステル、ショ糖トリパルミチン酸エステル、ショ糖トリミリスチン酸エステル、ショ糖トリラウリン酸エステル、ショ糖ジオレイン酸エステル、ショ糖ジステアリン酸エステル、ショ糖ジパルミチン酸エステル、ショ糖ジミリスチン酸エステル、ショ糖ジラウリン酸エステル、ショ糖モノオレイン酸エステル、ショ糖モノステアリン酸エステル、ショ糖モノパルミチン酸エステル、ショ糖モノミリスチン酸エステル、ショ糖モノラウリン酸エステル等が挙げられ、これらの中でも、ショ糖モノオレイン酸エステル、ショ糖モノステアリン酸エステル、ショ糖モノパルミチン酸エステル、ショ糖モノミリスチン酸エステル、ショ糖モノラウリン酸エステルがより好ましい。
本発明においては、これらのショ糖脂肪酸エステルを、単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２９】
ソルビタン脂肪酸エステルとしては、脂肪酸の炭素数が８以上のものが好ましく、１２以上のものがより好ましい。ソルビタン脂肪酸エステルの好ましい例としては、モノカプリル酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、セスキイソステアリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。これらのソルビタン脂肪酸エステルを、単独又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３０】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、脂肪酸の炭素数が８以上のものが好ましく、１２以上のものがより好ましい。またポリオキシエチレンのエチレンオキサイドの長さ（平均付加モル数）としては、２〜１００が好ましく、４〜５０がより好ましく、１０〜２５が特に好ましい。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの好ましい例としては、ポリオキシエチレンモノカプリル酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンセスキステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレントリステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンイソステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンセスキイソステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンセスキオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレントリオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
【００３１】
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、ポリオキシエチレンのエチレンオキサイドの長さ（平均付加モル数）として、２〜１００が好ましく、１０〜６０がより好ましい。
【００３２】
補助乳化剤は、乳化物の粒径を小さくするという観点、及び乳化安定性を良好にするという観点から、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（「ポリソルベート」とも称される）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等を含むことがより好ましく、ポリソルベートを含むことが特に好ましい。
【００３３】
補助乳化剤の含有量は、ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物の全質量に対して、０．１質量％〜５．０質量％が好ましく、０．５質量％〜５．０質量％がより好ましい。補助乳化剤の含有量を０．１質量％以上とすることにより、より良好な乳化安定性が得られる傾向があり、また、５．０質量％以下とすることにより、補助乳化剤による着色を抑制できる傾向がある。
【００３４】
補助乳化剤の含有量の、脂肪酸成分の含有量に対する比率としては、乳化物の粒径を小さくするという観点、及び乳化安定性を高めるという観点から、０．１〜２．０であることが好ましく、０．２〜１．７であることがより好ましく、０．２〜１．０であることが更に好ましい。
【００３５】
＜その他の成分＞
ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物には、上述した成分に加えて、乳化組成物に通常添加されうるその他の成分を含有することができる。その他の成分は、ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物の水相組成物又は油相組成物として配合することができる。
【００３６】
ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物は、乳化組成物の透明性、経時での乳化安定性の向上、ジアミノピリミジン誘導体安定性の向上及び防腐性の観点並びに、皮膚等へジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物を適用した場合の保湿性の観点から、総炭素数４以上の多価アルコールを含有することが好ましい。
総炭素数４以上の多価アルコールとしては、例えば、ポリグリセリン、３−メチル−１，３−ブタンジオール、１，３−ブチレングリコール、イソプレングリコール、ポリエチレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、ジプロピレングリコール、ネオペンチルグリコール、ソルビトール、キシリトール、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、プルラン、ペクチン、アラビアガム、カラギーナン、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースメチルセルロースが挙げられる。これらの総炭素数４以上の多価アルコールを、１種単独で、又は複数種の混合物の形態で用いることができる。
【００３７】
総炭素数４以上の多価アルコールの含有量は、乳化組成物の透明性、経時での乳化安定性の向上、ジアミノピリミジン誘導体安定性の向上及び防腐性の観点並びに、皮膚等へジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物を適用した場合の保湿性の観点から、組成物の全量に対して０．１質量％〜２０．０質量％であることが好ましく、１．０質量％〜１５．０質量％であることがより好ましい。
【００３８】
ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物は、総炭素数４以上の一価アルコールを含有してもよい。総炭素数４以上の一価アルコールとしては、例えば、ブタノール、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、２−デシルテトラデカノール、コレステロール、フィトステロール等が挙げられる。これらの総炭素数４以上の一価アルコールを、１種単独で、又は複数種の混合物の形態で用いることができる。総炭素数４以上の一価のアルコールの含有量は、乳化組成物の全量に対して１０．０質量％以下であることが好ましく、５．０質量％以下であることがより好ましい。
【００３９】
ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物は、適宜ｐＨ調整剤を含むことができる。ｐＨ調整剤は、最終の乳化組成物を調製する前及び後のいずれに使用してもよい。ｐＨの変動幅を小さくして、より緩和な条件でｐＨを調整することが可能である点から、ｐＨ調整剤は、最終の乳化組成物を調製する前に使用することが好ましい。その際には、ｐＨ調整剤は、最終の乳化組成物を調製する前の水相組成物、及び油相組成物のいずれに添加してもよい。
【００４０】
ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物は、ジアミノピリミジン誘導体以外の生理活性成分を含むことができる。ジアミノピリミジン誘導体以外の生理活性成分は、皮膚から吸収されて活性を示す成分であれば特に限定されず、例えば、化粧品用成分、医薬部外品成分又は医薬品成分から選ぶことができる。ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物に配合可能な生理活性成分としては、例えば、保湿剤、美白剤、育毛剤、養毛剤、発毛剤、血行促進剤、抗白髪剤、アンチエイジング剤、抗酸化剤、コラーゲン合成促進剤、抗しわ剤、抗にきび剤、ビタミン剤、紫外線吸収剤、香料、色素剤、制汗剤、冷感剤、温感剤、メラニン生成抑制剤、メラノサイト活性化剤、抗生剤、制癌剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、ホルモン剤、抗血栓剤、免疫抑制剤、皮膚疾患治療薬、抗真菌薬、核酸医薬、麻酔薬、解熱剤、鎮痛剤、鎮痒剤、抗浮腫剤、催眠鎮静剤、抗不安剤、興奮剤、精神神経用剤、筋弛緩剤、抗鬱剤、総合感冒薬剤、自律神経系剤、鎮けい剤、発汗剤、止汗剤、強心剤、不整脈用剤、抗不整脈剤、血管収縮剤、血管拡張剤、抗不整脈剤、血圧降下剤、糖尿治療剤、高脂血漿剤、呼吸促進剤、鎮咳剤、ビタミン剤、寄生性皮膚疾患用剤、恒常性剤、ポリペプチド、ホルモン、不全角化抑制剤、ワクチン、又は皮膚軟化剤などを挙げることができる。上記した生理活性成分は、単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて用いることもできる。
【００４１】
ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物には、医薬として許容可能であり、油相の基材として使用され、更に油相を構成しうる油性成分（油剤）を含むことができる。本発明におけるこのような油剤としては、例えば、中鎖脂肪酸トリグリセリド；植物油（即ち天然のトリグリセリド）、化学合成トリグリセリド、若しくは動物油等の長鎖脂肪酸トリグリセリド；鉱油；合成油；精油；エステル油；など、又はこれらの混合物が挙げられる。
【００４２】
中鎖脂肪酸トリグリセリドは、当該中鎖脂肪酸トリグリセリドに含有されるトリグリセリドを構成する脂肪酸鎖の平均炭素数が１２以下の油脂を意味する。脂肪酸鎖を構成する脂肪酸としては、例えば炭素数が６以上１２以下の脂肪酸を挙げることができる。中鎖脂肪酸トリグリセリドにおけるこれらの構成脂肪酸は飽和又は不飽和であってもよい。好ましくは、前記中鎖脂肪酸トリグリセリドは、主として炭素数６以上１２以下の飽和脂肪酸のトリグリセリドで構成されたものである。また、中鎖脂肪酸トリグリセリドは、天然植物油由来のものであってもよく、合成脂肪酸のトリグリセリドであってもよい。これらを単独で又は２種以上を組み合わせて使用してよい。
【００４３】
長鎖脂肪酸トリグリセリドは、当該長鎖脂肪酸トリグリセリドに含有されるトリグリセリドを構成する脂肪酸鎖の平均炭素数が、１２より大きい油脂を意味する。脂肪酸鎖を構成する脂肪酸は飽和脂肪酸であっても不飽和脂肪酸であってもよい。長鎖脂肪酸トリグリセリドの例としては、天然のトリグリセリドに相当する植物油と、化学合成トリグリセリドとを挙げることができる。
【００４４】
植物油の具体例としては、ダイズ油、綿実油、菜種油、胡麻油、サフラワー油、コーン油、落花生油、オリーブ油、ヤシ油、シソ油、及びヒマシ油などを挙げることができる。中でも、ダイズ油が好ましい。
化学合成トリグリセリドとしては、２−リノレオイル−１，３−ジオクタノイルグリセロールを例示できる。
【００４５】
ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物は、更に各種添加物を含むことができる。添加物としては、例えば、保湿剤、柔軟剤、経皮吸収促進剤、無痛化剤、防腐剤、酸化防止剤、色素剤、増粘剤、又は香料から選択される１種以上のものを使用することができる。これらの各種添加剤としては、それぞれ従来公知のものを、特に制限なく用いることができる。
【００４６】
＜ｐＨ＞
ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物のｐＨは、６．５以上である。ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物のｐＨが６．５未満では、ジアミノピリミジン誘導体が分解する傾向があり、また、乳化物の経時的な安定性も損なわれる。ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物のｐＨは、６．５以上１０．０未満であることが好ましく、７．０以上１０．０未満であることがより好ましく、７．０以上８．３以下が特に好ましい。ｐＨが１０．０未満であれば、毛髪を構成しているタンパク質に対して適用しやすい。
【００４７】
ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物中に含まれる乳化粒子（油滴）の平均粒径は、乳化組成物の透明性及び乳化安定性の観点から、５００ｎｍ以下であることが好ましく、２００ｎｍ以下であることがより好ましい。ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物中に含まれる乳化粒子の平均粒径の下限値としては、特に制限はないが、例えば、０．８ｎｍ以上とすることができる。
【００４８】
本発明における乳化粒子の平均粒径とは、ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物中に存在する乳化粒子の体積平均粒径を意味する。ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物中に含まれる乳化粒子の平均粒径は、精度と測定の簡便さから、動的光散乱法を用いて測定する。
【００４９】
動的光散乱を用いた市販の測定装置としては、濃厚系粒径アナライザーＦＰＡＲ−１０００（大塚電子（株））、ナノトラックＵＰＡ（日機装（株））、ナノサイザー（マルバーン社製）等が挙げられる。本発明における乳化粒子の平均粒径は、濃厚系粒径アナライザーＦＰＡＲ−１０００（大塚電子（株））を用いて２３℃で測定した値を採用する。具体的には、測定試料となるジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物を、ミリＱ水で１０倍に希釈して測定し、メジアン径（ｄ＝５０）として求める。
なお、乳化粒子の平均粒径は、乳化組成物の成分以外に、製造方法における攪拌条件（せん断力・温度・圧力）や、油相と水相比率、などの要因によって調整することができる。
【００５０】
＜ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物の製造方法＞
ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物は、水性媒体を５０質量％以上含有することから、水中油型乳化組成物の形態をとる。このため、ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物は、水中油型乳化組成物を得るために従来公知の方法を用いて得ることができる。具体的には、ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物は、脂肪酸成分等の油相成分（油相を構成しうる成分を意味する）と、ジアミノピリミジン誘導体とを、混合及び撹拌して、油相組成物を得る。水性媒体等に水相成分（水相を構成しうる成分を意味する）を混合して撹拌し、水相組成物を得る。得られた油相組成物と水相組成物とを、混合し、乳化すること等により製造することができる。
【００５１】
油相組成物と水相組成物との混合比率（質量）は、特に限定されるものではないが、油相組成物／水相組成物比率（質量％）として０．１／９９．９〜５０／５０が好ましく、０．５／９９．５〜３０／７０がより好ましく、１／９９〜２０／８０が更に好ましい。
油相組成物／水相組成物比率を０．１／９９．９以上とすることにより、有効成分を充分な配合量で用いることができるため、ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物の実用上の問題が生じない傾向となり好ましい。また、油相組成物／水相組成物比率を５０／５０以下とすることにより、乳化剤濃度が薄くなることがなく、乳化組成物の安定性を維持しやすい傾向となる。
【００５２】
油相組成物と水相組成物とを混合し、乳化する際には、油相組成物と水相組成物とを混合して粗乳化組成物を得て、その後、微細乳化手段を用いて微細化することが好ましい。
油相組成物と水相組成物とを混合して粗乳化組成物を得る手段としては、市販のいずれの混合手段を用いてもよい。例えば、水性媒体をマグネチックスターラー、家庭用ミキサー、パドルミキサー、インペラーミキサーなどで混合撹拌することで、均一な粗乳化液を調製できる。また、強い剪断力を有する撹拌手段、すなわち、ホモミキサー、ディスパーミキサー、ウルトラミキサーなどを用いて油相組成物と水相組成物とを混合する方がより好ましい。
【００５３】
更に粗乳化の効果を高める目的で、これらの撹拌手段に加えて、超音波を利用することも好ましい。超音波付与手段としては、超音波ホモジナイザーを用いることが好ましい。超音波ホモジナイザーの例としては、超音波ホモジナイザーＵＳ−１６０、ＵＳ−６００、ＵＳ−１２００Ｔ、ＲＵＳ−１２００Ｔ、ＭＵＳ−１２００Ｔ（以上、（株）日本精機製作所製）、超音波プロセッサーＵＩＰ２０００、ＵＩＰ−４０００、ＵＩＰ−８０００、ＵＩＰ−１６０００（以上、ヒールッシャー社製）等が挙げられる。
これらの高出力超音波照射装置は２５ｋＨｚ以下、好ましくは１５ｋＨｚ〜２０ｋＨｚの周波数で使用することができる。
【００５４】
また、他の混合手段として、外部からの撹拌部を持たず、低エネルギーしか必要としない、スタチックミキサー、マイクロチャネル、マイクロミキサーなどを用いることもできる。
この粗乳化処理における温度は、２０℃以上９０℃以下の任意の温度で実施可能であり、好ましくは２０℃以上８０℃以下の温度で処理することが挙げられる。
【００５５】
次に、得られた粗乳化組成物を、微細乳化手段を用いて微細化することが好ましい。
微細化の手段としては、高圧ホモジナイザーを用いることが好ましい。高圧ホモジナイザーは、攪拌方式と比べて大きな剪断力を与えることができるために、微細化が可能であり、種々の装置が市販されている。
高圧ホモジナイザーとしては、マイクロフルイダイザー（マイクロフルイディクス社製）、ナノマイザー（吉田機械興業（株）製）、スターバースト（（株）スギノマシン製）等のチャンバー型高圧ホモジナイザー、又は、ゴーリンタイプホモジナイザー（ＡＰＶ社製）、ラニエタイプホモジナイザー（ラニエ社製）、高圧ホモジナイザー（ニロ・ソアビ社製）、ホモゲナイザー（三和機械（株）製）、高圧ホモゲナイザー（イズミフードマシナリ（株）製）、超高圧ホモジナイザー（イカ社製）等の均質バルブ型高圧ホモジナイザーが挙げられる。
【００５６】
高圧ホモジナイザーを用いた乳化条件としては、分散性（微細化）の観点から、圧力は１００ＭＰａ以上とし、より好ましくは１５０ＭＰａ以上であることが好ましい。高圧側の限界は市販の装置では耐圧性の観点から３００ＭＰａ以下であることが好ましいが、温度上昇の観点からは、水性媒体中の分散においては４００ＭＰａ以下にすることもできると推定される。
【００５７】
微細乳化手段を用いて微細化する場合の、高圧処理を行う回数は１回でもよいが、液全体の均一性を高めるためには、２回以上の高圧処理を行うことが好ましく、２回〜２０回の高圧処理を行うことがより好ましい。
高圧分散処理前の温度は、補助乳化剤による着色が目立ちにくいという観点から、２５℃〜７０℃に設定することが好ましく、２５℃〜５０℃であることがより好ましい。高圧分散処理直後に冷却手段を用いて迅速に冷却し、所定の温度に下げることが好ましい。冷却装置としては、任意の市販の熱交換器を用いることができる。
【００５８】
上記方法により得られたジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物は、総炭素数３以下の一価アルコール及び二価アルコールの合計量が１０質量％未満であっても、ジアミノピリミジン誘導体を充分量で溶解するとともに、経時的な乳化安定性とジアミノピリミジン誘導体の経時安定性を有する乳化組成物である。
【００５９】
本発明において、ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物の経時的な乳化安定性は、外観の目視観察により評価する。具体的には、ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物を目視で観察した場合に、油相と水相との分離の有無、ネックリング（液面に浮上した乳化粒子が容器の上部壁面にリング状に付着する現象）の有無、凝集物発生の有無等により評価する。
【００６０】
本発明において、ジアミノピリミジン誘導体の経時安定性は、ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物におけるジアミノピリミジン誘導体の残存率を、保管前と保管後の試料を用いて、高速液体クロマトグラフによる定量を実施することにより評価する。
【００６１】
＜用途＞
ジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物は、経皮で人体に投与される皮膚外用剤に適用することができ、頭皮用の皮膚外用剤として用いることが特に好ましい。
【実施例】
【００６２】
以下、本発明を実施例にて詳細に説明するが、本発明はそれらに何ら限定されるものではない。【００６３】
［実施例１］
＜乳化液（Ｃ−１）の調液＞
攪拌子を入れた１１０ｍＬバイアルに、イソステアリン酸（混合物）（高級アルコール工業（株）製、「イソステアリン酸ＥＸ」（商品名、以下、同じ）２．５ｇ、１，３−ブチレングリコール（和光純薬工業（株）製）５．０ｇを加え、室温で１０分攪拌した。これにミノキシジル（ＳＯＬＭＡＧ社製）０．６ｇを添加したのち、予め調製しておいた水酸化ナトリウム溶液（和光純薬工業（株）製、１ｍｏｌ／Ｌ）２．０ｇ、ミリＱ水  ３９．９ｇの混合液を加えて、室温で３．５時間、攪拌した。得られた混合液を、１２時間、室温で静置した後、高圧ホモジナイザーを用いて高圧乳化処理することにより、２２３ｎｍの粒径の乳化粒子を含む目的の乳化液（（Ｃ−１）、ミノキシジル濃度１．２質量％、ｐＨ８．０）を得た。【００６４】
［実施例２］
＜乳化液（Ｃ−２）の調液＞
攪拌子を入れた１１０ｍＬバイアルに、イソステアリン酸（混合物）（高級アルコール工業（株）製、「イソステアリン酸ＥＸ」）２．５ｇ、１，３−ブチレングリコール（和光純薬工業（株）製）５．０ｇを加え、室温で１０分攪拌した。これにミノキシジル（ＳＯＬＭＡＧ社製）０．６ｇを添加したのち、予め調製しておいた水酸化ナトリウム溶液（和光純薬工業（株）、１ｍｏｌ／Ｌ）５．０ｇ、ミリＱ水  ３５．２ｇの混合液、及びショ糖脂肪酸エステル（第一工業製薬（株）製、「ＤＫエステル  Ｆ−９０」（商品名、以下、同じ）、ショ糖ステアリン酸エステル（一置換体４５％、二及び三置換体５５％）、ＨＬＢ値９．５）１．７ｇを加えて、室温で３．５時間攪拌した。得られた混合液を、１２時間、室温で静置した後、高圧ホモジナイザーで実施例１と同様の条件で高圧乳化処理することで、４０ｎｍの粒径の乳化粒子を含む目的の乳化液（（Ｃ−２）、ミノキシジル濃度１．２質量％、ｐＨ８．３）を得た。【００６５】
［実施例３］
＜乳化液（Ｃ−３）の調液＞
実施例２に記載のショ糖脂肪酸エステル（ＤＫエステル  Ｆ−９０）１．７ｇをショ糖脂肪酸エステル（第一工業製薬（株）製、「ＤＫエステル  ＳＳ」（商品名、以下、同じ）、ショ糖ステアリン酸エステル（一置換体１００％）、ＨＬＢ値１９）０．５ｇに変更した以外は、実施例２と同様にして、５４ｎｍの粒径の乳化粒子を含む目的の乳化液（（Ｃ−３）、ミノキシジル濃度１．２質量％、ｐＨ８．３）を得た。【００６６】
［実施例４］
＜乳化液（Ｃ−４）の調液＞
攪拌子を入れた２００ｍＬステンレスカップに、ダイズ油（和光純薬工業（株）製）２．５ｇ、イソステアリン酸（和光純薬工業（株）製、２−ヘプチルウンデカン酸）２．５ｇ、及び１，３−ブチレングリコール（和光純薬工業（株）製）５．０ｇを順に加え、室温で１０分攪拌した。これにミノキシジル（ＳＯＬＭＡＧ社製）０．６ｇを添加した後、予め調製しておいた水酸化ナトリウム溶液（和光純薬工業（株）、１ｍｏｌ／Ｌ）０．５ｇ、ミリＱ水  ３７．９ｇの混合液、及びショ糖脂肪酸エステル（第一工業製薬（株）製、Ｕ［ＤＫエステル  Ｆ−１６０」、（商品名、以下、同じ）、ショ糖ステアリン酸エステル（一置換体７０％、二及び三置換体３０％）、ＨＬＢ値１５）１．０ｇを加えて、０℃で超音波照射（日本精機製作所（株）製、超音波ホモジナイザーＵＳ−６００Ｔ）を１０分間おこなった。得られた混合液を、更に実施例１と同様の条件で高圧ホモジナイザーによる高圧乳化処理することで、１０９ｎｍの粒径の乳化粒子を含む目的の乳化液（（Ｃ−４）、ミノキシジル濃度１．２質量％、ｐＨ７．４）を得た。【００６７】
［実施例５］
＜乳化液（Ｃ−５）の調液＞
実施例４に記載のショ糖脂肪酸エステル（ＤＫエステル  Ｆ−１６０）をショ糖脂肪酸エステル（第一工業製薬（株）製、「ＤＫエステル  ＳＳ」（ＨＬＢ値１９）に変更した以外は、実施例４と同様にして、１０７ｎｍの粒径の乳化粒子を含む目的の乳化液（（Ｃ−５）、ミノキシジル濃度１．２質量％、ｐＨ７．０）を得た【００６８】
［実施例６］
＜乳化液（Ｃ−６）の調液＞
攪拌子を入れた１１０ｍＬバイアルに、イソステアリン酸（混合物）（高級アルコール工業（株）製、「イソステアリン酸ＥＸ」）２．５ｇ、１，３−ブチレングリコール（和光純薬工業（株）製）５．０ｇを加え、室温で１０分攪拌した。これにミノキシジル（ＳＯＬＭＡＧ社製）０．６ｇを添加した後、予め調製しておいた水酸化ナトリウム溶液（和光純薬工業（株）、１ｍｏｌ／Ｌ）５．０ｇ、ミリＱ水  ３４．４ｇの混合液、及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（日光ケミカルズ（株）製、「Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−６０（医薬品用）」（製品名）、ＨＬＢ値１４）０．５ｇを加えて、室温で３．５時間攪拌した。得られた混合液を、１２時間室温で静置した後、高圧ホモジナイザーを用いて高圧乳化処理することで、１７１ｎｍの粒径の乳化粒子を含む目的の乳化液（（Ｃ−６）、ミノキシジル濃度１．２質量％、ｐＨ８．０）を得た。【００６９】
［実施例７］
＜乳化液（Ｃ−７）の調液＞
実施例６に記載のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油をポリソルベート８０（和光純薬工業（株）製、Ｔｗｅｅｎ８０相当品、ＨＬＢ値１５）に変更した以外は実施例６と同様にして、４０ｎｍの粒径の乳化粒子を含む目的の乳化液（（Ｃ−７）、ミノキシジル濃度１．２質量％、ｐＨ７．９）を得た。【００７０】
［実施例８］
＜乳化液（Ｃ−８）の調液＞
攪拌子を入れた２００ｍＬステンレスカップに、ダイズ油（和光純薬工業（株）製）１０．０ｇ、オレイン酸ナトリウム（和光純薬工業（株）製）５．０ｇ、及び１，３−ブチレングリコール（和光純薬工業（株）製）１０．０ｇを順に加え、室温で１０分攪拌した。これにミノキシジル（ＳＯＬＭＡＧ社製）１．２ｇを添加したのち、ミリＱ水  ７３．８ｇを加えて、０℃で超音波照射（日本精機製作所（株）製、超音波ホモジナイザーＵＳ−６００Ｔ）を１０分間行った。得られた混合液を、更に高圧ホモジナイザーを用いて高圧乳化処理することで、２３４ｎｍの粒径の乳化粒子を含む目的の乳化液（（Ｃ−８）、ミノキシジル濃度１．２質量％、ｐＨ９．５）を得た。【００７１】
［比較例１］
攪拌子を入れた１１０ｍＬバイアルに、１，３−ブチレングリコール（和光純薬工業（株）製）５．０ｇ、ミノキシジル（ＳＯＬＭＡＧ社製）０．６ｇを添加した後、予め調製しておいた水酸化ナトリウム溶液（和光純薬工業（株）製、０．１ｍｏｌ／Ｌ）０．１ｇ、ミリＱ水  ４４．３ｇの混合液を加えて、室温で３．５時間攪拌した。得られた混合液を、１２時間室温で放置した後、高圧ホモジナイザーを用いて高圧処理することにより、目的の水溶液（（Ｒ−１）、ミノキシジル濃度１．２質量％、ｐＨ７．０）を得た。【００７２】
［比較例２］
＜乳化液（Ｒ−２）の調液＞
実施例８に記載のオレイン酸ナトリウムを、イソステアリン酸（混合物）（高級アルコール工業（株）製、「イソステアリン酸ＥＸ」）に変更し、ｐＨを６．４に調整した以外は実施例８と同様にして、５１５ｎｍの粒径の乳化粒子を含む目的の乳化液（（Ｒ−２）、ミノキシジル濃度１．２質量％、ｐＨ６．４）を得た。【００７３】
［比較例３］
＜乳化液（Ｒ−３）の調液＞
１１０ｍＬバイアルにミノキシジル（ＳＯＬＭＡＧ社製）０．５ｇ、イソステアリン酸（混合物）（高級アルコール工業（株）製、イソステアリン酸「ＥＸ」（商品名））１．５ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（日光ケミカルズ（株）製、「Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−４０（医薬品用）」（製品名）、ＨＬＢ値１２．５）２．０ｇ、１，３−ブチレングリコール（和光純薬工業（株）製）５．０ｇ、ミリＱ水  ７．５ｇを攪拌し、８０℃に昇温した。得られた混合液を、８０℃に加熱したミリＱ水  ２１．０ｇを加えて攪拌し、室温まで冷却した。得られた混合液に、エタノール５．０ｇ、ミリＱ水７．５を更に加えて、攪拌して、１０ｎｍの粒径の乳化粒子を含む目的の乳化液（（Ｒ−３）、ミノキシジル濃度１．０質量％、ｐＨ５．８、エタノール１０質量％含有）を得た。【００７４】
［比較例４］
＜乳化液（Ｒ−４）の調液＞
１１０ｍＬバイアルに、ミノキシジル（ＳＯＬＭＡＧ社製）０．５ｇ、イソステアリン酸（混合物）（高級アルコール工業（株）製、「イソステアリン酸ＥＸ」（商品名））１．５ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（日光ケミカルズ（株）製、「Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−４０（医薬品用）」（製品名）、ＨＬＢ値１２．５）２．０ｇ、１，３−ブチレングリコール（和光純薬工業（株）製）５．０ｇ、ミリＱ水  ７．５ｇを攪拌し、８０℃に昇温した。得られた混合液に、８０℃に加熱したミリＱ水  ２０．９ｇ及びリン酸（和光純薬工業（株）製、食品添加物グレード）０．１ｇを加えて攪拌し、室温まで冷却した。得られた混合液に、エタノール５．０ｇ、ミリＱ水７．５ｇを更に加えて、攪拌して、１２７ｎｍの粒径の乳化粒子を含む目的の乳化液（（Ｒ−４）、ミノキシジル濃度１．０質量％、ｐＨ４．２、エタノール１０質量％含有）を得た。【００７５】
［評価］
＜乳化液の評価＞
上記で得られた（Ｃ−１）〜（Ｃ−８）、（Ｒ−１）〜（Ｒ−４）の乳化液及び水溶液について、外観評価、粒径測定、乳化安定性、及び化合物安定性の評価を以下のように行った。各評価の結果をそれぞれ表１に示す。なお、表１では、組成に関する「−」は未配合（０質量％）又は該当する項目がないことを意味し、評価結果に関する「−」は、評価不能であったことを意味する。【００７６】
（１）外観評価
調液直後から室温で１週間、保管した乳化液及び水溶液を、目視にて観察し、それぞれの乳化液における油相と水相の分離状態に基づいて以下のように評価した。
Ａ：油相と水相とが分離していない。
Ｂ：油相と水相とが分離しているが、バイアルを振ることで１分以内に均一化する。
Ｃ：油相と水相とが分離し、バイアルを振っても１分以内に均一化しない。【００７７】
（２）粒径測定
それぞれの乳化液０．２ｍＬを、ミリＱ水  １．８ｍＬに混合し、測定サンプルを得た。動的光散乱粒径分散測定装置ＦＰＡＲ−１０００（大塚電子（株）製）にて、２３℃の条件で測定サンプルの粒径測定を行った。平均粒径の値はメジアン径で示した。【００７８】
（３）乳化安定性
それぞれの乳化液及び水溶液３．０ｍＬを入れた５．０ｍＬバイアルを、６０℃の恒温槽で２週間保管した。保管後の乳化液を室温に戻した後、外観を目視にて観察し、各バイアルの壁面における付着物（以下、「バイアル付着物」という）の有無、及び析出物の有無に基づいて以下のように評価した。なお、バイアル付着物の有無を判断するバイアル壁面は、乳化液及び水溶液の液面部分と接触するバイアル壁面とした。
Ｓ：バイアル付着物が見られず、析出物も見られない。
Ａ：バイアル付着物があるが、バイアルを振ることで１分以内に均一液に戻る。また析出物は見られない。
Ｂ：バイアル付着物があり、バイアルを１分以上振っても均一化しない。また析出物は見られない。
Ｃ：バイアル付着物は無いが、析出物が見られる。【００７９】
（４）化合物安定性
それぞれの乳化液及び水溶液３．０ｍＬを入れた５．０ｍＬバイアルを、６０℃の恒温槽で２週間保管した。保管後の乳化液及び水溶液約１０ｍｇを１０ｍＬメスフラスコに秤量し、メスアップして保管後試料液を得た。保管前の乳化液についてもそれぞれ同様の方法で調液し、保管前試料液を得た。用意された保管後試料液及び保管前試料液について、高速液体クロマトグラフ（カラム：資生堂（株）社製、ＣａｐｃｅｌｌＰａｋ  Ｃ−１８、検出器：ＵＶ検出器、検出波長：２８０ｎｍ）により、ミノキシジルの定量を行った。標準試料としては、ミノキシジル原薬（ＳＯＬＭＡＧ社製）を用いた。保存安定性は、保管前試料液中のミノキシジルの量に対する保管後試料液中のミノキシジルの量を、面積比に１００をかけた割合（％、残存率）として評価した。面積比に基づく評価は以下のとおりである。
Ａ：面積比が９７％以上
Ｂ：面積比が９７％未満【００８０】
【表１】
2014119186.tif 000002
【００８１】
表１に示されるように、脂肪酸を含有しない水溶液（Ｒ−１）は、乳化安定性の評価結果から、ミノキシジルが経時的に析出したことがわかった。
また、ｐＨ６．４の乳化液（Ｒ−２）は、外観評価及び乳化安定性において、油相と水相とが分離して、分離した油相が油として浮きだした白濁液であった。乳化液（Ｒ−２）は、化合物安定性評価において、６０℃２週間の残存率が９７％未満と低い結果になった。従って、乳化液（Ｒ−２）では、乳化安定性及び化合物安定性が共に損なわれることがわかった。
また、エタノールを１０質量％以上含有する乳化液（Ｒ−３）及び（Ｒ−４）ではいずれも、ｐＨが６．５未満であり、ミノキシジルの残存率が９７％未満であった。従って６．５未満の低ｐＨでは、酸による分解が進行していると推測された。【００８２】
一方、本発明の実施例に相当する乳化液（Ｃ−１）〜（Ｃ−８）ではいずれも、外観評価、乳化安定性評価、化合物安定性評価のいずれにおいても、良好な結果を示した。
即ち、イソステアリン酸を含有するｐＨ８．０の乳化液（Ｃ−１）及びオレイン酸ナトリウムを含有するｐＨ９．５の乳化液（Ｃ−８）では、外観評価及び乳化安定性評価において、油と水の分離が無い白濁液が得られた。また化合物安定性評価において、残存率９７％以上の結果が得られた。
また、乳化液（Ｃ−１）〜（Ｃ−８）はいずれも、総炭素数３以下の一価アルコール及び総炭素数３以下の二価アルコールを含有しないので、皮膚に対する刺激性を示さないことが予想される。【００８３】
更に、ＨＬＢ値１０以上の補助乳化剤を含有するｐＨ７．９〜８．３の乳化液（Ｃ−３）、（Ｃ−６）、（Ｃ−７）では、粒径測定において平均粒径が乳化液（Ｃ−１）及び（Ｃ−８）よりも更に小さくなり、外観上も濁りが目立たなくなった。また、乳化安定性において、６０℃保管後もバイアル壁に付着物が認められなかった。これは、高ＨＬＢの乳化剤を添加することで乳化物の親水性が高まり、疎水的なバイアル壁に付着しにくくなったためと考えられる。このことは、高ＨＬＢ値の乳化剤を含有することで、乳化安定性が向上することを示している。更に、化合物安定性も、乳化物（Ｃ−１）同様、９７％以上を維持していた。
また、いずれもＨＬＢ値１０以上の補助乳化剤を含有するｐＨ７．４の乳化液（Ｃ−４）及び、ｐＨ７．０の乳化液（Ｃ−５）においても、乳化液（Ｃ−３）と同様に、乳化安定性と化合物安定性が両立する結果が得られた。【００８４】
このように、本発明によれば、良好な乳化安定性とジアミノピリミジン誘導体の良好な安定性とを有するジアミノピリミジン誘導体含有乳化組成物を提供することができる。【００８５】
２０１３年１月３１日に出願された日本国特許出願第２０１３−０１７６４４号の開示はその全体が参照により本明細書に取り込まれる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に援用されて取り込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成28年4月11日(2016.4.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジアミノピリミジン骨格を有する化合物と、
総炭素数１４以上の脂肪酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１つの脂肪酸成分と、
乳化組成物の質量に対して５０質量％以上の水性媒体と、
を含み、
総炭素数３以下の一価アルコール及び総炭素数３以下の二価アルコールの合計量が、乳化組成物の質量に対して１質量％未満であり、ｐＨが６．５以上である、乳化組成物。
【請求項２】
ジアミノピリミジン骨格を有する化合物の含有量が、乳化組成物の質量に対して０．２質量％以上５．０質量％以下である、請求項１に記載の乳化組成物。
【請求項３】
乳化物に含まれる乳化粒子の平均粒径が５００ｎｍ以下である、請求項１又は請求項２に記載の乳化組成物。
【請求項４】
総炭素数４以上の多価アルコールを更に含む請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の乳化組成物。
【請求項５】
総炭素数１４以上の脂肪酸が、総炭素数１４以上２２以下の脂肪酸を含む、請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の乳化組成物。
【請求項６】
総炭素数１４以上の脂肪酸が、炭素数１８の脂肪酸を含む、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の乳化組成物。
【請求項７】
総炭素数１４以上の脂肪酸が、イソステアリン酸及びオレイン酸からなる群より選択される少なくとも１つを含む、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の乳化組成物。
【請求項８】
脂肪酸成分の含有量が、乳化組成物の質量に対して１．０質量％以上である、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の乳化組成物。
【請求項９】
脂肪酸成分の含有量が、乳化組成物の質量に対して１．０質量％以上２０．０質量％以下である、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の乳化組成物。
【請求項１０】
ジアミノピリミジン骨格を有する化合物が、ミノキシジル及び２，４−ジアミノ−６−ピロリジノピリミジン−３−オキシドからなる群より選択される少なくとも１つを含む、請求項１〜請求項９のいずれか１項に記載の乳化組成物。
【請求項１１】
ジアミノピリミジン骨格を有する化合物がミノキシジルである、請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載の乳化組成物。
【請求項１２】
ＨＬＢ値が１０以上の乳化剤を更に含有する、請求項１〜請求項１１のいずれか１項に記載の乳化組成物。
【請求項１３】
ＨＬＢ値が１０以上の乳化剤の含有量の、脂肪酸成分の含有量に対する比率が０．２以上１．０以下である、請求項１２に記載の乳化組成物。
【請求項１４】
ＨＬＢ値が１０以上の乳化剤が、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート、及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群より選択される少なくとも１つである、請求項１２又は請求項１３に記載の乳化組成物。
【請求項１５】
ＨＬＢ値が１０以上の乳化剤の含有量が、乳化組成物の質量に対して０．１質量％以上５．０質量％以下である、請求項１２〜請求項１４のいずれか１項に記載の乳化組成物。
【請求項１６】
請求項１〜請求項１５のいずれか１項に記載の乳化組成物を用いた皮膚外用剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
すなわち本発明は、以下のとおりである。
［１］  ジアミノピリミジン骨格を有する化合物と、総炭素数１４以上の脂肪酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１つの脂肪酸成分と、乳化組成物の質量に対して５０質量％以上の水性媒体と、を含み、総炭素数３以下の一価アルコール及び総炭素数３以下の二価アルコールの合計量が、乳化組成物の質量に対して１質量％未満であり、ｐＨが６．５以上である、乳化組成物。
［２］  ジアミノピリミジン骨格を有する化合物の含有量が、乳化組成物の質量に対して０．２質量％以上５．０質量％以下である［１］に記載の乳化組成物。
［３］  乳化組成物に含まれる乳化粒子の平均粒径が５００ｎｍ以下である［１］又は［２］に記載の乳化組成物。
［４］  総炭素数４以上の多価アルコールを更に含む［１］〜［３］のいずれか１つに記載の乳化組成物。
［５］  総炭素数１４以上の脂肪酸が、総炭素数１４以上２２以下の脂肪酸を含む、［１］〜［４］のいずれか１つに記載の乳化組成物。
［６］  総炭素数１４以上の脂肪酸が、炭素数１８の脂肪酸を含む［１］〜［５］のいずれか１つに記載の乳化組成物。
［７］  総炭素数１４以上の脂肪酸が、イソステアリン酸及びオレイン酸からなる群より選択される少なくとも１つを含む［１］〜［６］のいずれか１つに記載の乳化組成物。
［８］  脂肪酸成分の含有量が、乳化組成物の質量に対して１．０質量％以上である、［１］〜［７］のいずれか１つに記載の乳化組成物。
［９］  脂肪酸成分の含有量が、乳化組成物の質量に対して１．０質量％以上２０．０質量％以下である［１］〜［８］のいずれか１つに記載の乳化組成物。
［１０］  ジアミノピリミジン骨格を有する化合物が、ミノキシジル及び２，４−ジアミノ−６−ピロリジノピリミジン−３−オキシドからなる群より選択される少なくとも１つを含む、［１］〜［９］のいずれか１つに記載の乳化組成物。
［１１］  ジアミノピリミジン骨格を有する化合物がミノキシジルである［１］〜［１０］のいずれか１つに記載の乳化組成物。
［１２］  ＨＬＢ値が１０以上の乳化剤を更に含有する［１］〜［１１］のいずれか１つに記載の乳化組成物。
［１３］  ＨＬＢ値が１０以上の乳化剤の含有量の、脂肪酸成分の含有量に対する比率が０．２以上１．０以下である、［１２］に記載の乳化組成物。
［１４］  ＨＬＢ値が１０以上の乳化剤が、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート、及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群より選択される少なくとも１つである［９１２］又は［１３］に記載の乳化組成物。
［１５］  ＨＬＢ値が１０以上の乳化剤の含有量が、乳化組成物の質量に対して０．１質量％以上５．０質量％以下である［１２］〜［１４］のいずれか１つに記載の乳化組成物。
［１６］  ［１］〜［１５］のいずれか１つに記載の乳化組成物を用いた皮膚外用剤。
【国際調査報告】
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