(57)【要約】本発明は、オートタキシン阻害作用を有する、次式（式中、各記号は本明細書中で定義した通りである）で示される化合物および該化合物を含有する医薬組成物を提供する。2014133112.tif 000244
2014133112.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014133112.tif 000237
（式中、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり； 
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、式：−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４ａ）（ＯＲ４ｂ）（式中、Ｒ４ａは置換もしくは非置換のアルキル、Ｒ４ｂは置換もしくは非置換のアルキル）で示される基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり；
Ｒ５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有するオートタキシン阻害剤。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化２】
2014133112.tif 000238
（式中、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり； 
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、式：−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４ａ）（ＯＲ４ｂ）（式中、Ｒ４ａは置換もしくは非置換のアルキル、Ｒ４ｂは置換もしくは非置換のアルキル）で示される基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり；
Ｒ５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である）
で示される化合物
（ただし、
（ａ）Ｒ５が、式：
【化３】
2014133112.tif 000239
で示される基であり、かつ（ｉ）〜（ｖ）のいずれかである化合物：
（ｉ）Ｒ２が置換もしくは非置換のアミノＣ１−Ｃ２アルキルまたは置換もしくは非置換のブロモメチルである、
（ｉｉ）Ｒ１がハロゲン、ハロアルキルもしくはハロアルキルオキシ以外の置換基で置換されたフェニルまたは非置換のフェニルであり、Ｒ２がメチルであり、かつＲ４が水素またはメチルである、
（ｉｉｉ）Ｒ１が置換フェニルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が置換フェニルであり、かつＲ４がメチルである、
（ｉｖ）Ｒ３がブロモまたはアルキルオキシカルボニルであり、かつＲ４が水素である、
（ｖ）Ｒ１がアルキルオキシカルボニルで置換されたアルキルまたは非置換アルキルであり、Ｒ２が置換もしくは非置換の含窒素芳香族複素環基で置換されたアルキルであり、Ｒ３が置換フェニルであり、かつＲ４がメチルである、
（ｂ）Ｒ１が置換もしくは非置換の芳香族炭素環基または非置換のフリルであり、かつＲ２が置換もしくは非置換のフェニルである化合物、
ならびに
（ｃ）
【化４】
2014133112.tif 000240
【化５】
2014133112.tif 000241
【化６】
2014133112.tif 000242
で示される化合物
を除く。）
またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ５が置換もしくは非置換のC4-C8アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、請求項２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ５が置換もしくは非置換のC4-C8アルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである、請求項２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ５が置換基群A（ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルおよび置換もしくは非置換のアミノ）からなる群から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルである、請求項２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ５が
式：
【化６】
2014133112.tif 000243
（式中、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり、
Yは置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノである）で示される、請求項２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２が水素、ハロゲン、ホルミルまたは置換もしくは非置換のアルキルである、請求項２〜６のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３が水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のアミノである、請求項２〜７のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ４が水素、ハロゲン、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである、請求項２〜８のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ４がハロゲン、ホルミル、置換メチル、置換もしくは非置換のC2-C8アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである、請求項２〜８のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
請求項２〜１０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１２】
オートタキシン阻害作用を有する、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
オートタキシンが関与する疾患の予防または治療のための、請求項１１または１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
オートタキシンの関与する疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項２〜１０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項１５】
請求項２〜１０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とするオートタキシンの関与する疾患の治療又は予防方法。
【請求項１６】
オートタキシンの関与する疾患を治療又は予防するための、請求項２〜１０のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
【請求項１７】
慢性腎臓病治療剤である、請求項１１記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はオートタキシン阻害活性を有するイミダゾピリミジノン誘導体、ならびに該イミダゾピリミジノン誘導体を有効成分とする医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
リゾホスファチジン酸（Lysophosphatidic acid、LPA）は、細胞増殖、細胞内カルシウム流入、細胞骨格変化、細胞遊走など多彩な作用を発揮する脂質メディエーターであり、細胞膜表面上に発現するＧ蛋白質共役型受容体（LPA1-6）を介して情報伝達がなされている。この脂質は、線維化、疼痛、癌、炎症、動脈硬化などの生体の異常に関与することが報告されている（非特許文献１）。【０００３】
LPAはいくつかの代謝経路により生合成されうるが、主な経路はリゾホスファチジルコリンがオートタキシン（autotaxin、ENPP2、ATX）によって加水分解されて産生されることによる。ATXはENPP（Ectonucleotide pyrophosphatase and phosphodiesterase）ファミリー（ENPP1-7）に属する分泌型蛋白でありENPP2とも呼ばれているが、ファミリーのうち、リゾホスホリパーゼD活性を有してLPA産生に関わるのはATXのみである。ATXの酵素活性を阻害してLPAの生成を抑えることが線維化疾患の治療に有効であることが報告されている（非特許文献１）。【０００４】
線維化はあらゆる組織で起こりうるが、その発症の引き金の種類に関わらず、共通した機序で進行しうる。
一方、動物の組織や臓器は、コラーゲン等の線維により構造が維持されているが、組織が何らかの傷害を受けると、コラーゲン産生を伴う創傷治癒の過程により元の組織に修復される。しかしながら、組織が免疫的、化学的、機械的、代謝的、あるいはその他の傷害を複数回にわたって受けたり、その傷害の程度が大きいと、過剰な線維性結合組織の蓄積が生じる場合がある。このような結合組織の蓄積は不可逆的であり、線維が異常に増えてしまうと、組織や臓器が正常な機能を果たさなくなる線維化疾患が引き起こされる。【０００５】
例えば、慢性腎臓病の病理学的特徴として糸球体や尿細管間質の線維化が挙げられる。末期腎不全の病理像は実質細胞の脱落と線維化が顕著である。慢性腎臓病患者において尿細管間質の線維化を示す患者は、線維化を示さない患者と比較してより腎機能悪化の進行が早いことが知られている。【０００６】
慢性腎臓病の予防・治療法としては、生活指導・食事指導に加えて、アンギオテンシン受容体拮抗薬やカルシウム拮抗薬などの降圧療法による治療が行われている。しかし、既存の治療法によって得られる効果は十分とは言えず、より優れた腎機能障害の予防・治療剤が求められている。【０００７】
特許文献１には、ゴナドトロピン放出ホルモン阻害作用を有するイミダゾピリミジノン誘導体が開示されているが、当該化合物がオートタキシン阻害作用を有することや慢性腎臓病の治療剤になるうることについては何ら記載も示唆もされていない。【０００８】
特許文献２〜１５には、オートタキシン阻害作用を有する多環性化合物が記載されているが、本願イミダゾピリミジノン誘導体については何ら記載も示唆もされていない。
特許文献１６〜２３には、オートタキシン阻害作用を有する単環性化合物が記載されているが、本願イミダゾピリミジノン誘導体については何ら記載も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００３／５１８８５号
【特許文献２】国際公開第２０１２／１２７８８５号
【特許文献３】国際公開第２０１２／５２２７号
【特許文献４】国際公開第２０１１／１１６８６７号
【特許文献５】国際公開第２０１１／５６６９号
【特許文献６】国際公開第２０１０／６０５３２号
【特許文献７】国際公開第２０１２／１０００１８号
【特許文献８】米国特許出願公開第２０１２／１００５９２号明細書
【特許文献９】国際公開第２０１２／２４６２０号
【特許文献１０】国際公開第２０１１／５３５９７号
【特許文献１１】国際公開第２０１０／１１５４９１号
【特許文献１２】国際公開第２０１０／１１２１２４号
【特許文献１３】国際公開第２００９／４６８４１号
【特許文献１４】国際公開第２００９／４６８４２号
【特許文献１５】国際公開第２０１０／６３３５２号
【特許文献１６】国際公開第２０１２／１３８６４８号
【特許文献１７】国際公開第２０１１／４１４６２号
【特許文献１８】国際公開第２０１１／４１６９４号
【特許文献１９】国際公開第２０１１／１７３５０号
【特許文献２０】国際公開第２０１０／１１２１１６号
【特許文献２１】国際公開第２０１０／６８７７５号
【特許文献２２】米国特許出願公開第２０１０／１６２５８号明細書
【特許文献２３】国際公開第２００９／４６８０４号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Nature, 411巻、494-498頁、2001年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、優れたオートタキシン阻害活性を有する８−置換イミダゾピリミジノン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、鋭意研究の結果、優れたオートタキシン阻害活性を有する８−置換イミダゾピリミジノン誘導体を見出し、本願発明を達成した。【００１３】
すなわち、本発明は、以下に関する。
［１］
式（Ｉ）：
【化１】
2014133112.tif 000003
（式中、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり； 
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、式：−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４ａ）（ＯＲ４ｂ）（式中、Ｒ４ａは置換もしくは非置換のアルキル、Ｒ４ｂは置換もしくは非置換のアルキル）で示される基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり；
Ｒ５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有するオートタキシン阻害剤。
［１’］
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり； 
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり；
Ｒ５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有するオートタキシン阻害剤。
［２］
［１］または［１’］に記載のオートタキシン阻害剤を含有する、オートタキシンが関与する疾患の予防または治療薬。
［３］
式（Ｉ）：
【化２】
2014133112.tif 000004
（式中、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり； 
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、式：−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４ａ）（ＯＲ４ｂ）（式中、Ｒ４ａは置換もしくは非置換のアルキル、Ｒ４ｂは置換もしくは非置換のアルキル）で示される基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり；
Ｒ５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である）
で示される化合物
（ただし、
（ａ）Ｒ５が、式：
【化３】
2014133112.tif 000005
で示される基であり、かつ（ｉ）〜（ｖ）のいずれかである化合物：
（ｉ）Ｒ２が置換もしくは非置換のアミノＣ１−Ｃ２アルキルまたは置換もしくは非置換のブロモメチルである、
（ｉｉ）Ｒ１が、ハロゲン、ハロアルキルもしくはハロアルキルオキシ以外の置換基で置換されたフェニルまたは非置換のフェニルであり、Ｒ２がメチルであり、かつＲ４が水素またはメチルである、
（ｉｉｉ）Ｒ１が置換フェニルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が置換フェニルであり、かつＲ４がメチルである、
（ｉｖ）Ｒ３がブロモまたはアルキルオキシカルボニルであり、かつＲ４が水素である、
（ｖ）Ｒ１がアルキルオキシカルボニルで置換されたアルキルまたは非置換アルキルであり、Ｒ２が置換もしくは非置換の含窒素芳香族複素環基で置換されたアルキルであり、Ｒ３が置換フェニルであり、かつＲ４がメチルである、
（ｂ）Ｒ１が置換もしくは非置換の芳香族炭素環基または非置換のフリルであり、かつＲ２が置換もしくは非置換のフェニルである化合物、
ならびに
（ｃ）
【化４】
2014133112.tif 000006
【化５】
2014133112.tif 000007
【化６】
2014133112.tif 000008
で示される化合物
を除く。）
またはその製薬上許容される塩。
［３’］
式（Ｉ）：
【化７】
2014133112.tif 000009
（式中、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり； 
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、式：−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４ａ）（ＯＲ４ｂ）（式中、Ｒ４ａは置換もしくは非置換のアルキル、Ｒ４ｂは置換もしくは非置換のアルキル）で示される基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり；
Ｒ５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である）
で示される化合物
（ただし、
（ａ）Ｒ５が、式：
【化８】
2014133112.tif 000010
で示される基であり、かつ（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれかである化合物：
（ｉ）Ｒ２が置換もしくは非置換のアミノＣ１−Ｃ２アルキルまたは置換もしくは非置換のブロモメチルである、
（ｉｉ）Ｒ１が、ハロゲン、ハロアルキルもしくはハロアルキルオキシ以外の置換基で置換されたフェニルまたは非置換のフェニルであり、Ｒ２がメチルであり、かつＲ４が水素またはメチルである、
（ｉｉｉ）Ｒ１が置換フェニルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が置換フェニルであり、かつＲ４がメチルである、
（ｉｖ）Ｒ３がブロモまたはアルキルオキシカルボニルであり、かつＲ４が水素である、
（ｂ）Ｒ１が置換もしくは非置換の芳香族炭素環基または非置換のフリルであり、かつＲ２が置換もしくは非置換のフェニルである化合物、
ならびに
（ｃ）
【化９】
2014133112.tif 000011
【化１０】
2014133112.tif 000012
で示される化合物
を除く。）
またはその製薬上許容される塩。
［４］
Ｒ５が置換もしくは非置換のC4-C8アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、［３］または［３’］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［５］
Ｒ５が置換もしくは非置換のC4-C8アルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルである、［３］または［３’］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［６］
Ｒ５が置換基群A（ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルおよび置換もしくは非置換のアミノ）からなる群から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルである、［３］または［３’］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［７］
Ｒ５が
式：
【化１１】
2014133112.tif 000013
（式中、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり、
Yは置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノである）で示される、［３］または［３’］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［８］
Ｒ２が水素、ハロゲン、ホルミルまたは置換もしくは非置換のアルキルである、［２］〜［７］または［３’］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［９］
Ｒ３が水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のアミノである、［２］〜［８］または［３’］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［１０］
Ｒ４が水素、ハロゲン、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、または置換もしくは非置換のアミノである、［２］〜［９］または［３’］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［１１］
Ｒ４がハロゲン、ホルミル、置換メチル、置換もしくは非置換のC2-C8アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである、［２］〜［９］または［３’］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［１２］
［２］〜［１１］または［３’］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
［１３］
オートタキシン阻害作用を有する、［１２］記載の医薬組成物。
［１４］
オートタキシンが関与する疾患の予防または治療のための、［１２］または［１３］記載の医薬組成物。
［１５］
オートタキシンの関与する疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、［２］〜［１１］または［３’］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
［１６］
［２］〜［１１］または［３’］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とするオートタキシンの関与する疾患の治療又は予防方法。
［１７］オートタキシンの関与する疾患を治療又は予防するための、［２］〜［１１］または［３’］のいずれかに記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
［１８］慢性腎臓病治療剤である、［１２］記載の医薬組成物。
［１９］
式（Ｉ）：
【化１２】
2014133112.tif 000014
（式中、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり； 
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、式：−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４ａ）（ＯＲ４ｂ）（式中、Ｒ４ａは置換もしくは非置換のアルキル、Ｒ４ｂは置換もしくは非置換のアルキル）で示される基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり；
Ｒ５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とするオートタキシンの関与する疾患の治療又は予防方法。
[２０]
オートタキシンの関与する疾患を治療又は予防するための、式（Ｉ）：
【化１３】
2014133112.tif 000015
（式中、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり； 
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、式：−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４ａ）（ＯＲ４ｂ）（式中、Ｒ４ａは置換もしくは非置換のアルキル、Ｒ４ｂは置換もしくは非置換のアルキル）で示される基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり；
Ｒ５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である）
で示される化合物、又はその製薬上許容される塩。
[２１]
オートタキシンの関与する疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、式（Ｉ）：
【化１４】
2014133112.tif 000016
（式中、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり； 
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、式：−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４ａ）（ＯＲ４ｂ）（式中、Ｒ４ａは置換もしくは非置換のアルキル、Ｒ４ｂは置換もしくは非置換のアルキル）で示される基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり；
Ｒ５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である）
で示される化合物、又はその製薬上許容される塩の使用。
【発明の効果】
【００１４】
本発明化合物は優れたオートタキシン阻害活性を示す。また、本発明化合物は、オートタキシン阻害活性に基づき、線維化抑制効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合もまたは他の用語と一緒になって使用されている場合も、特に記載の無い限り、同一の意義を有する。
【００１６】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。
Ｒ２における「ハロゲン」としては、臭素が挙げられる。
Ｒ３における「ハロゲン」としては、フッ素が挙げられる。
Ｒ４における「ハロゲン」としては、塩素が挙げられる。
【００１７】
「アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜３のアルキル等を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。
Ｒ１における「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。特に、ｎ−プロピルが好ましい。
Ｒ２における「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。特に、メチルが好ましい。
Ｒ３における「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルが好ましい。
Ｒ４における「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。特に、メチル、ｎ−プロピルが好ましい
Ｒ４ａにおける「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。特に、メチルが好ましい。
Ｒ４ｂにおける「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。特に、メチル、エチル、ｎ−プロピルが好ましい。
Ｒ５における「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソヘキシル等が挙げられる。特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、メチルブチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、エチルペンチルが好ましい。
【００１８】
「アルキルオキシ」、「アルキルオキシカルボニル」、「アルキルカルボニル」、「アルキルスルフィニル」、「アルキルスルホニル」および「アルキルチオ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。
Ｒ４における「アルキルオキシ」のアルキル部分としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。特に、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、イソブチルメチルヘキシルオキシ、ｎ−ノニルオキシが好ましい。
【００１９】
「ハロアルキル」および「ハロアルキルオキシ」とは、アルキルおよびアルキルオキシのアルキル部分に、１〜５個（好ましくは、１〜３個）の上記「ハロゲン」が置換可能な任意の位置に置換した基を意味する。
Ｒ５における「ハロアルキル」としては、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル等が挙げられる。特に、トリフルオロブチル、フルオロｎ−ブチル、フルオロｎ−ヘキシルが好ましい。
【００２０】
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数２〜８のアルケニル、炭素数３〜６のアルケニル等を包含する。例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。
Ｒ４における「アルケニル」としては、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル等が挙げられる。特に、プロペニルが好ましい。
Ｒ５における「アルケニル」としては、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル等が挙げられる。特に、ブテニル、ペンテニルが好ましい。
「アルケニルオキシ」、「アルケニルオキシカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「アルケニルスルフィニル」、「アルケニルスルホニル」および「アルケニルチオ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」と同意義である。
【００２１】
「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖状または分枝状の炭化水素基を意味する。炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜４のアルキニル等を包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等が挙げられる。アルキニルは任意の位置の１以上の三重結合の他、さらに二重結合を有していてもよい。
Ｒ３における「アルキニル」としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等が挙げられる。特に、プロピニルが好ましい。
「アルキニルオキシ」、「アルキニルオキシカルボニル」、「アルキニルカルボニル」、「アルキニルスルフィニル」、「アルキニルスルホニル」および「アルキニルチオ」のアルキニル部分は、上記「アルキニル」と同意義である。
Ｒ３における「アルキニルオキシ」としては、ウンデキニルオキシが好ましい。
【００２２】
「非芳香族炭素環式基」とは、炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基、およびこれらの環状飽和炭化水素基にさらに３〜８員の環が１または２個縮合した基、ならびに炭素数３〜８個の環状不飽和脂肪族炭化水素基、およびこれらの環状不飽和脂肪族炭化水素基にさらに３〜８員の環が１または２個縮合した基を意味する。
炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル等が挙げられる。特に、炭素数３〜６の環状飽和炭化水素基、炭素数５または６の環状飽和炭化水素基が好ましい。
炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基に縮合する環としては、非芳香族炭素環（例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環）等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等、芳香族炭素環（例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等）、芳香族複素環（ピリジン環、ピリミジン環、ピロール環、イミダゾール環等）等）が挙げられる。なお、結合手は、炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基から出ているものとする。
炭素数３〜８の環状不飽和脂肪族炭化水素基に縮合する環としては、炭素環（芳香族炭素環（例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等）、非芳香族炭素環（例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）等））、複素環（芳香族複素環（ピリジン環、ピリミジン環、ピロール環、イミダゾール環等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。なお、結合手は、炭素数３〜８の環状不飽和脂肪族炭化水素基から出ているものとする。
【００２３】
例えば、以下の基も非芳香族炭素環式基に例示され、非芳香族炭素環式基に含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。
【化１５】
2014133112.tif 000017
【化１６】
2014133112.tif 000018
【化１７】
2014133112.tif 000019
【化１８】
2014133112.tif 000020
【化１９】
2014133112.tif 000021
【化２０】
2014133112.tif 000022
【化２１】
2014133112.tif 000023
Ｒ１における「非芳香族炭素環式基」としては、シクロアルキル、シクロアルケニル等が挙げられる。特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が好ましい。
Ｒ４における「非芳香族炭素環式基」としては、シクロアルキル、シクロアルケニル等が挙げられる。特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が好ましい。
「非芳香族炭素環オキシ」、「非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「非芳香族炭素環カルボニル」、「非芳香族炭素環スルフィニル」、「非芳香族炭素環スルホニル」および「非芳香族炭素環チオ」の非芳香族炭素環部分は、上記「非芳香族炭素環」と同意義である。
Ｒ４における「非芳香族炭素環オキシ」としては、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ等が挙げられる。特に、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が好ましい。
【００２４】
「芳香族炭素環式基」とは、単環または多環の芳香族炭素環式基、およびこれらの単環または多環の芳香族炭素環式基にさらに３〜８員の環が１または２個縮合した基を意味する。単環または多環の芳香族炭素環式基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルが挙げられる。特にフェニルが好ましい。
単環または多環の芳香族炭素環式基に縮合する環としては、非芳香族炭素環（例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。なお、結合手は、単環または多環の芳香族炭素環式基から出ているものとする。
例えば、以下の基も芳香族炭素環式基として例示され、芳香族炭素環式基に含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。
【化２２】
2014133112.tif 000024
【化２３】
2014133112.tif 000025
Ｒ１における「芳香族炭素環式基」としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。特に、フェニルが好ましい。
Ｒ３における「芳香族炭素環式基」としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。特に、フェニルが好ましい。
「芳香族炭素環オキシ」、「芳香族炭素環オキシカルボニル」、「芳香族炭素環カルボニル」、「芳香族炭素環カルボニル」、「芳香族炭素環スルフィニル」、「芳香族炭素環スルホニル」および「芳香族炭素環チオ」の芳香族炭素環部分は、上記「芳香族炭素環」と同意義である。
Ｒ４における「芳香族炭素環オキシ」としては、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等が好ましい。
【００２５】
「芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する単環または多環の芳香族へテロ環式基、およびこれらの単環または多環の芳香族へテロ環式基にさらに３〜８員の環が１または２個縮合した基を意味する。
「単環の芳香族ヘテロ環式基」としては、特に５員または６員の芳香族複素環式基が好ましく、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられる。
「多環の芳香族ヘテロ環式基」としては、特に５員または６員の環が縮合した芳香族複素環式基が好ましく、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等の２環の芳香族へテロ環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等の３環の芳香族へテロ環式基等が挙げられる。多環の芳香族へテロ環式基である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。
単環または多環の芳香族へテロ環式基に縮合する環としては、非芳香族炭素環（例えば、シクロアルカン環（例：シクロヘキサン環、シクロペンタン環等）、シクロアルケン環（例：シクロヘキセン環、シクロペンテン環等）等）、非芳香族複素環（例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等）が挙げられる。なお、結合手は、単環または多環の芳香族へテロ環式基から出ているものとする。
【００２６】
例えば、以下の基も芳香族複素環式基として例示され、芳香族複素環式基に含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。
【化２４】
2014133112.tif 000026
【化２５】
2014133112.tif 000027
Ｒ４における「芳香族複素環式基」としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等の２環の芳香族へテロ環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。特に、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル等が好ましい。
「芳香族複素環オキシ」、「芳香族複素環オキシカルボニル」、「芳香族複素環カルボニル」、「芳香族複素環スルフィニル」、「芳香族複素環スルホニル」および「芳香族複素環チオ」の芳香族複素環部分は、上記「芳香族複素環」と同意義である。
【００２７】
「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する非芳香族へテロ環式基、およびこれらの非芳香族へテロ環式基にさらに３〜８員の環が１または２個縮合した基を意味し、単環の非芳香族へテロ環式基または多環の非芳香族へテロ環式基を包含する。
「単環の非芳香族複素環式基」として、具体的には、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、オキサジアジニル、ジヒドロピリジル、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、オキサゾリジル、チアゾリジル等が挙げられる。
「多環の非芳香族複素環式基」として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、イソマンニル等が挙げられる。多環の非芳香族へテロ環式基である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。
【００２８】
例えば、以下の基も非芳香族複素環式基に含まれる。
【化２６】
2014133112.tif 000028
【化２７】
2014133112.tif 000029
【化２８】
2014133112.tif 000030
【化２９】
2014133112.tif 000031
Ｒ４における「非芳香族複素環式基」としては、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、オキサジアジニル、ジヒドロピリジル、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、オキサゾリジル、チアゾリジル、アゼパニル等が挙げられる。特に、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、アゼパニル等が好ましい。
「非芳香族複素環オキシ」、「非芳香族複素環オキシカルボニル」、「非芳香族複素環カルボニル」、「非芳香族複素環スルフィニル」、「非芳香族複素環スルホニル」および「非芳香族複素環チオ」の非芳香族複素環部分は、上記「非芳香族複素環」と同意義である。
Ｒ４における「非芳香族複素環オキシ」としては、ピペリジニルオキシ等が好ましい。
【００２９】
置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基は、１または２個のオキソ、チオキソまたは置換もしくは非置換のイミノで置換されていてもよい。
【００３０】
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換非芳香族炭素環式基」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」または「置換非芳香族複素環式基」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、アミノ、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、置換カルバモイル、置換スルファモイル、置換アミジノ、式：−Ｏ−Ｒｘで示される基、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘで示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘで示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｘで示される基、式：−Ｓ−Ｒｘで示される基または式：−ＳＯ２−Ｒｘで示される基（ここでＲｘは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、カルバモイル、スルファモイルまたはアミジノ）が挙げられる。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
Ｒ２における「置換アルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ等が挙げられる。
Ｒ３における「置換アルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、カルボキシ、芳香族炭素環式基、アルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル等が挙げられる。
Ｒ４における「置換アルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、フェニルアルキルオキシ、フェニルカルボニルオキシが挙げられる。
Ｒ５における「置換アルキル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキルオキシ、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、ハロ芳香族炭素環式基、アルキル芳香族炭素環式基、トリハロアルキル芳香族炭素環式基、トリハロアルキルオキシ芳香族炭素環式基、カルボキシ芳香族炭素環式基、アルキルオキシカルボニル芳香族炭素環式基、アルキルオキシカルボニルアルキル芳香族炭素環式基、アルキルアミノアルキルオキシ芳香族炭素環式基、芳香族複素環-芳香族炭素環式基、芳香族複素環オキシ芳香族炭素環式基、アルキルスルホニル芳香族炭素環式基、芳香族炭素環オキシ芳香族炭素環式基、非芳香族複素環アルキルオキシ芳香族炭素環式基、芳香族炭素環オキシ芳香族炭素環式基、芳香族炭素環オキシアルキル芳香族炭素環式基、芳香族炭素環-芳香族炭素環式基、ジハロアルキルスルホニル、芳香族複素環式基、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環カルバモイル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノ、カルボキシアルキルオキシ、アルキルスルホニルオキシが挙げられる。
Ｒ４における「置換アルキルオキシ」の置換基としては、アルキルオキシ、芳香族炭素環式基、アルキルカルボニル芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、ハロ非芳香族炭素環式基、アルキルオキシカルボニル非芳香族複素環式基等が挙げられる。
Ｒ４における「置換アルケニル」の置換基としては、芳香族炭素環式基等が挙げられる。
Ｒ５における「置換アルケニル」の置換基としては、ハロゲン等が挙げられる。
Ｒ３における「置換アルキニル」の置換基としては、ヒドロキシ等が挙げられる。
Ｒ４における「置換アルキニル」の置換基としては、アルキルオキシ等が挙げられる。
Ｒ１における「置換芳香族炭素環基」の置換基としては、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、トリハロアルキル、非芳香族炭素環式基、アルキルオキシ、ジハロアルキルオキシ、芳香族炭素環オキシ、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環式基等が挙げられる。
Ｒ４における「置換芳香族炭素環基」の置換基としては、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、アミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、ハロ芳香族炭素環式基、アルキル非芳香族複素環式基、アルキルカルボニルアミノアルキル非芳香族複素環式基、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環カルボニル、アルキルオキシ非芳香族複素環カルボニル、アルキルカルボニル非芳香族複素環カルボニル、ヒドロキシ非芳香族複素環カルボニル、アルキルスルホニル非芳香族複素環カルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニルアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニルアルキルアミノカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ハロアルキルカルバモイル、シアノアルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、非芳香族複素環アルキルカルバモイル、アルキル非芳香族複素環アルキルカルバモイル、アルキニルカルバモイル、非芳香族炭素環アルキルカルバモイル、アミノアルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルシクロアルキルカルバモイル、非芳香族複素環アミノアルキルカルバモイル、アルキルオキシアルキルカルバモイル、アルキルアミノアルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルオキシアルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキル（アルキル）カルバモイル、ジヒドロキシアルキルカルバモイル、アルキルカルボニルアルキルカルバモイル、非芳香族複素環カルボニルアルキルカルバモイル、アルキルカルボニルアミノアルキルカルバモイル、アルキルスルホニルアルキルカルバモイル、スルファモイル芳香族炭素環アルキル、アルキルスルホニル芳香族複素環アルキル、芳香族複素環-芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環スルホニルアルキルカルバモイル、スルファモイルアルキルカルバモイル、ニトロ芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環カルバモイル、アルキルオキシ芳香族炭素環カルバモイル、芳香族複素環アルキルカルバモイル、アルキル非芳香族炭素環カルバモイル、ヒドロキシアルキル非芳香族炭素環カルバモイル、非芳香族複素環カルバモイル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシアルキルアミノスルホニル、非芳香族複素環スルホニル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、非芳香族複素環カルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ等が挙げられる。
Ｒ４における「置換芳香族複素環基」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、トリハロアルキル、アルキルオキシ、アミノ等が挙げられる
Ｒ４における「置換非芳香族複素環基」の置換基としては、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルキル、カルボキシアルキル、非芳香族炭素環式基アルキル、芳香族炭素環アルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、カルボキシアルキルアミノカルボニル、非芳香族複素環カルボニル、ニトロ芳香族炭素環カルボニル、芳香族炭素環カルバモイル、アルキル非芳香族複素環カルバモイル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ジアルキルアミノスルホニル、ヒドロキシアミノスルホニル、非芳香族複素環スルホニル、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、ハロ芳香族炭素環式基、非芳香族複素環式基、アルキルオキシカルボニル非芳香族複素環式基等が挙げられる。
【００３１】
「置換アミノ」、「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」、「置換アミジノ」または「置換イミノ」の置換基としては、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、カルバモイル、スルファモイル、アミジノ、式：−Ｏ−Ｒで示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒで示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒで示される基、または式：−ＳＯ２−Ｒで示される基（ここでＲは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基または非芳香族複素環式基）が挙げられる。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜２個、置換されていてもよい。
Ｒ４における「置換アミノ」の置換基としては、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノアルキル、芳香族炭素環アルキル、アルキルオキシ芳香族炭素環アルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、カルボキシ芳香族炭素環式基アルキル、アルキルアミノ芳香族炭素環アルキル、メチレンジオキシ芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、アルキル芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、アルキル非芳香族複素環アミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、非芳香族炭素環式基、アルキルアミノスルホニル等が挙げられる。
【００３２】
本発明化合物において、特に好ましい態様を以下に示す。
一般式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ１〜Ｒ５の好ましい置換基の群を（Ｉａ）〜（Ｉｏ）で示す。それらの可能な組合せの化合物が好ましい。
【００３３】
Ｒ１は、（Ｉａ）置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基が好ましく、さらに、（Ｉｂ）置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基がより好ましく、（Ic）置換基群B（ハロゲン、シアノ、ハロゲンで置換されたアルキル、１〜６個のハロゲンで置換されたアルキル、１〜６個のハロゲンで置換されたアルキルオキシ）からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Bからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Bからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基または置換基群Bからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環式基が特に好ましい。
【００３４】
Ｒ２は、（Ｉｄ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルが好ましく、さらに（Ｉｄ）水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルがより好ましく、特に（Ｉｅ）水素が好ましい。
Ｒ３は、（Ｉｆ）水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアミノが好ましく、さらに（Ｉｇ）水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルがより好ましく、特に（Ｉｈ）水素が好ましい。
【００３５】
Ｒ４は、（Ｉｉ）置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のアミノが好ましく、さらに（Ｉｋ）置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基また置換もしくは非置換の芳香族複素環式基がより好ましく、特に（Ｉｌ）置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基また置換もしくは非置換の芳香族複素環式基が好ましい。
【００３６】
Ｒ５は、（Ｉｍ）置換基群A（ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ホルミル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルおよび置換もしくは非置換のアミノ）からなる群から選択される１以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルまたは置換もしくは非置換のＣ４−Ｃ８アルキルが好ましく、さらに（Ｉｎ）置換基群Ｃ（ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルおよび置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル）からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルが好ましく、特に、（Ｉｏ）置換基群Ｃからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ４−Ｃ８アルキルが好ましい。
【００３７】
本発明化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
【００３８】
本発明化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。本発明化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、本発明化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
【００３９】
本発明化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ  ６  （１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【００４０】
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【００４１】
本発明化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、本発明化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。本発明化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、本発明化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
【００４２】
本発明化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて本発明化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて本発明化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
【００４３】
本発明化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライドおよびミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えばＣＨ３ＣＯＯ−、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ−、ｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ−、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＣＨ２ＦＳＯ３−、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３−、p-ＣＨ３-Ｏ-ＰｈＳＯ３−、ＰｈＳＯ３−、p-ＣＨ３ＰｈＳＯ３−が挙げられる。
【００４４】
「慢性腎臓病」とは、腎臓の障害（微量アルブミン尿を含む蛋白尿などの尿異常、尿沈渣の異常、片腎や多発性のう胞腎などの画像異常、血清クレアチニン値上昇などの腎機能低下、尿細管障害による低K 血症などの電解質異常、腎生検などで病理組織検査の異常など）もしくは（２）GFR（糸球体濾過量）が60 mL/分/1.73m2 未満の腎機能低下のいずれか、または両方が3 カ月以上持続するものを意味する。
【００４５】
以下に、本発明化合物の一般的な製造方法を説明する。なお、本発明化合物は以下に示す合成方法以外の方法でも、有機化学の知識に基づいて、製造することができる。
【００４６】
式ａ４で示される化合物の製造方法
【化３０】
2014133112.tif 000032
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり；Ｒ５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり；ＺはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ等の脱離基である。）
【００４７】
工程１
化合物ａ１の溶液に、塩基存在下または非存在下で、化合物ａ２を反応させることにより、化合物ａ３を得ることができる。
化合物ａ２としては、ハロゲン化物、アルキルオキシスルホニル化合物等が挙げられ、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム等が挙げられ、化合物ａ１に対して、１〜５当量用いることができる。
溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられる。
反応温度は、室温〜２００℃、好ましくは室温〜加熱還流下である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
【００４８】
工程２
化合物ａ３の溶液に、塩基存在下、アルキル化剤を反応させることにより、化合物ａ４を得ることができる。
アルキル化剤としては、ハロアルキル、アルキルトリフラート等が挙げられ、化合物ａ３に対して、１〜５当量用いることができる。
塩基として、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフロリド等が挙げられ、化合物ａ３に対して、１〜１０当量、好ましくは３〜５当量用いることができる。
溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
反応温度は、室温〜２００℃、好ましくは室温〜加熱還流下である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
【００４９】
化合物ａ２の調製
【化３１】
2014133112.tif 000033
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり；Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり；ＺはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ等の脱離基である。）
【００５０】
工程１
化合物ａ５の溶液に、シラン化合物存在下または非存在下で、アルキル金属を反応させることにより、化合物ａ６を得ることができる。
アルキル金属としては、メチルリチウム等が挙げられ、化合物ａ５に対して、１〜１０当量、好ましくは３〜５当量用いることができる。
シラン化合物としては、塩化トリメチルシラン、臭化トリメチルシラン等が挙げられ、化合物ａ５に対して、１〜３０当量、好ましく５〜１５当量用いることができる。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等が挙げられる。
反応温度は、−２０℃〜５０℃、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜５時間である。
【００５１】
工程２
化合物ａ６の溶液に、ブロモ化剤を反応させることにより、化合物ａ２を得ることができる。
ブロモ化剤としては、臭素、テトラブチルアンモニウムトリブロミド、ピリジニウムトリブロミド、Ｎ―ブロモこはく酸イミド等が挙げられ、化合物ａ６に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いることができる。
溶媒としては、メタノール、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
反応温度は、−２０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜室温である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
【００５２】
式ａ９で示される化合物の製造方法
【化３２】
2014133112.tif 000034
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり；Ｒ５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である。）
【００５３】
工程１
化合物ａ７の溶液に、ホルミル化剤を反応させることにより、化合物ａ８を得ることができる。
溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，２−ジクロロエタン等が挙げられる。
ホルミル化剤としては、（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリド、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルＮ−フェニルホルムアミドとオキシ塩化りんを組み合わせる方法等が挙げられ、化合物ａ７に対して、１〜５当量、好ましくは、１〜３当量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜５０℃、好ましくは、０℃〜室温である。
反応時間は、０．１〜１０時間、好ましくは１〜５時間である。
【００５４】
工程２
化合物ａ８に、還元剤を反応させることにより、化合物ａ９を得ることができる。
還元剤としては、水素化ほう素ナトリウム、水素化ほう素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等が挙げられ、化合物ａ８に対して、０．０５〜１０モル当量、好ましくは、０．１〜３当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、０℃〜還流温度、好ましくは２０℃〜室温である。
反応時間は、０．２時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜２時間である。
【００５５】
式ａ１２で示される化合物の製造方法
【化３３】
2014133112.tif 000035
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり；Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり；Ｒ４ａは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり；Ｒ５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり；Ｚは脱離基である。）
【００５６】
工程１
化合物ａ１０の溶液に、塩基存在下、アミン（Ｒ４ａＮＨ２）［ここでＲ４ａは前記と同意義］を反応させることにより、化合物ａ１１を得ることができる。
溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、エタノール、アセトニトリル等が挙げられる。
塩基は、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、化合物ａ１０に対して１〜５当量、好ましくは、１〜３当量用いることができる。
アミン（Ｒ４ａＮＨ２）は、化合物ａ１０に対して１〜５当量、好ましくは、１〜３当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜加熱還流下、好ましくは室温〜１００℃である。
反応時間は、０．１〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。
【００５７】
工程２
化合物ａ１１の溶液に、塩基存在下、アルキル化剤（Ｒ３−Ｙ）［ここで、Ｙはハロゲン等の脱離基、Ｒ３は前記と同意義］を反応させることにより、化合物ａ１２を得ることができる。
溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
塩基は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等が挙げられ、化合物ａ１１に対して１〜５当量、好ましくは、１〜３当量用いることができる。
アルキル化剤（Ｒ３−Ｙ）は、よう化アルキル、臭化アルキル等が挙げられ、化合物ａ１１に対して１〜５当量、好ましくは、１〜３当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜加熱還流下、好ましくは室温〜１００℃である。
反応時間は、０．１〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。
【００５８】
式ａ１６で示される化合物の製造方法
【化３４】
2014133112.tif 000036
（式中、環Ａは、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環、置換もしくは非置換の芳香族炭素環、置換もしくは非置換の非芳香族複素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり；Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり；
Ｒ４ｂおよびＲ４Ｃはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり；Ｒ５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり；ｑは１〜５の整数である。）
【００５９】
工程１
化合物ａ１３の溶液に、塩基、縮合剤、添加剤の存在下、アミンを反応させることにより、化合物ａ１４を得ることができる。
アミンは、化合物ａ１３に対して１〜５当量、好ましくは、１〜３当量用いることができる。
溶媒は、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、化合物ａ１３に対して１〜１０当量、好ましくは、１〜５当量用いることができる。
添加剤としては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられ、化合物ａ１３に対して、０．１〜２当量、好ましくは０．２〜０．５当量用いることができる。
縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート等が挙げられ、化合物ａ１３に対して、１〜５当量、好ましくは、１〜３当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜加熱還流下、好ましくは室温である。
反応時間は、０．１〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。
【００６０】
工程２
化合物ａ１４の溶液に、脱保護剤を反応させることにより、化合物ａ１５を得ることができる。
溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
脱保護剤としては、三臭化ほう素、三塩化ほう素、よう化トリメチルシラン、パラジウム炭素等が挙げられ、化合物ａ１３に対して０．００５〜１０当量、好ましくは、０．０１〜５当量用いることができる。
反応温度は、−７８℃〜室温、好ましくは−７８℃〜０℃である。
反応時間は、０．１〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。
【００６１】
工程３
化合物ａ１５の溶液に、塩基存在下、アルキル化剤を反応させることにより、化合物ａ１６を得ることができる。
アルキル化剤は、化合物ａ１５に対して１〜２０当量、好ましくは、１〜１０当量用いることができる。
溶媒は、２−プロパノール等が挙げられる。
塩基は、炭酸ナトリウム等が挙げられ、化合物ａ１５に対して１〜３０当量、好ましくは、１〜１０当量用いることができる。
反応温度は、０℃〜加熱還流下である。
反応時間は、０．１〜４８時間、好ましくは１〜１２時間である。
【００６２】
式ａ１７で示される化合物の製造方法
【化３５】
2014133112.tif 000037
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり；Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環チオ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換の芳香族複素環チオ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニルであり；Ｒ４ａは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり；Ｒ５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基であり；Ｚは脱離基である。）
化合物ａ１０の溶液に、塩基および金属触媒存在下、ボロン酸又はボロン酸エステルを反応させることにより、化合物ａ１７を得ることができる。
ボロン酸としては、芳香族炭素環ボロン酸、非芳香族炭素環ボロン酸、芳香族複素環ボロン酸、非芳香族複素環ボロン酸又はそれらのボロン酸エステルが挙げられ、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いることができる。
金属触媒としては、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体、酢酸パラジウム等が挙げられ、化合物ａ１０に対して、０．０１〜０．５当量、好ましくは０．０５〜０．２当量用いることができる。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、化合物ａ１０に対して、１〜１０当量、好ましくは３〜５当量用いることができる。
溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等が挙げられる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは室温〜１００℃である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
【００６３】
このようにして得られた本発明化合物は、各種の溶媒で結晶化させて精製することができる。用いられる溶媒としては、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール等）、エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等）、酢酸メチルエステル、酢酸エチルエステル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、ヘキサン、ジオキサン、ジメトキシエタン、水またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。これらの溶媒に加温下で溶解し、不純物を除去した後、徐々に温度を下げて、析出した固形物または結晶を濾取すればよい。
【００６４】
本発明に係る化合物は、オートタキシン阻害活性を有する。したがって、本発明に係る化合物を含有する医薬組成物は、オートタキシンの関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。オートタキシンが関与する疾患としては、例えば、慢性腎臓病、尿排泄障害、腎線維症、間質性肺炎もしくは肺線維症、強皮症、疼痛、線維筋痛症、関節炎リウマチ、血管新生、癌、腫瘍の形成、成長および伝播、動脈硬化症、眼疾患、脈絡膜血管新生および糖尿病網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、再狭窄、創傷治癒または移植片拒絶反応等が挙げられる。本発明に係る化合物を含有する医薬組成物は、それら疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
本発明化合物は、オートタキシン阻害活性のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有し得る。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４等) に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）貧血誘発作用等の毒性が低い。
ｄ）代謝安定性が高い。
ｅ）水溶性が高い。
ｆ）脳移行性が高い。
ｇ）消化管障害（例えば、出血性腸炎、消化管潰瘍、消化管出血等）を起こさない。
【００６５】
さらに、本発明化合物はＥＮＰＰ１、３〜７受容体に対する親和性は低く、高いＥＮＰＰ２受容体選択性を有し得る。
【００６６】
本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。
【００６７】
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し医薬組成物とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
【００６８】
賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムまたは結晶セルロ−ス等が挙げられる。結合剤としてはメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末またはラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムまたはマクロゴ−ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ−ルまたはメチルセルロ−ス等を用いることができる。また、液剤または乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良い。経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
【００６９】
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
【実施例】
【００７０】
以下に本発明の実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。【００７１】
また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｕ：ブチル
Ｐｈ：フェニル
ＰＰｈ３、ＴＰＰ：トリフェニルホスフィン
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＩＥＡ、Ｈｕｎｉｇ‘ｓ  Ｂａｓｅ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオライド
ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＯＡｃ：酢酸基
ｍＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸
ＮＭＰ：１−メチルピロリジン−２−オン
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ：塩化メチレン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＭＳ：テトラメチルシラン【００７２】
各実施例で得られたＮＭＲ分析は４００ＭＨｚで行い、重ジメチルスルホキシド（ｄ６−ＤＭＳＯ）あるいは重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）を用いて測定した。
ＬＣ／ＭＳは以下の条件で測定した。
（Method A）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ  ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）  （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（Method B）
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  （２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）  （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。【００７３】
実施例１：2-(4-クロロフェニル)-7-メチル-8-ペンチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(8H)-オン(3)の合成
【化３６】
2014133112.tif 000038
第一工程
2-アミノ-4-ヒドロキシ-6-メチルピリミジン(1, 250 mg, 2.00 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に、2-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)エタノン(467 mg, 2.00 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下で4時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却して、析出した固体を濾取することにより、2-(4-クロロフェニル)-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(8H)-オン(2, 301 mg, 収率: 58％)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (δppm TMS/DMSO-d6) 8.13 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 5.65 (s, 1H), 2.30 (s, 3H).
第二工程
化合物(2, 130 mg, 0.500 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液に、炭酸セシウム(652 mg, 2.00 mmol)および1-ブロモペンタン(151 mg, 1.00 mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を塩化メチレンに溶解して、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン)で精製することにより、2-(4-クロロフェニル)-7-メチル-8-ペンチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(8H)-オン(3, 132 mg, 収率: 80％)を無色固体として得た。
1H-NMR (δppm TMS/DMSO-d6) 8.17 (s, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 5.77 (s, 1H), 4.25 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.46 (s, 3H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.42-1.33 (m, 4H), 0.90 (t, 3H, J = 6.6 Hz).
同様にして、化合物(4)〜(19)を合成した。
【００７４】
【表１】
2014133112.tif 000039
【００７５】
【表２】
2014133112.tif 000040
【００７６】
【表３】
2014133112.tif 000041
【００７７】
【表４】
2014133112.tif 000042
【００７８】
実施例２：2-(4-クロロフェニル)-7-メチル-5-オキソイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-8(5H)-イル)酢酸エチルエステル(20)の合成
【化３７】
2014133112.tif 000043
第一工程
化合物(2, 130 mg, 0.500 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液に、炭酸セシウム(652 mg, 2.00 mmol)およびブロモ酢酸エチルエステル(167 mg, 1.00 mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を塩化メチレンに溶解して、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン)で精製することにより、2-(4-クロロフェニル)-7-メチル-5-オキソイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-8(5H)-イル)酢酸エチルエステル(20, 143 mg, 収率: 83％)を無色固体として得た。
1H-NMR (δppm TMS/DMSO-d6) 8.23 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.87 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.22 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 2.39 (s, 3H), 1.23 (t, 3H, J = 7.3 Hz）.
同様にして、化合物(21)〜(124)を合成した。
【００７９】
【表５】
2014133112.tif 000044
【００８０】
【表６】
2014133112.tif 000045
【００８１】
【表７】
2014133112.tif 000046
【００８２】
【表８】
2014133112.tif 000047
【００８３】
【表９】
2014133112.tif 000048
【００８４】
【表１０】
2014133112.tif 000049
【００８５】
【表１１】
2014133112.tif 000050
【００８６】
【表１２】
2014133112.tif 000051
【００８７】
【表１３】
2014133112.tif 000052
【００８８】
【表１４】
2014133112.tif 000053
【００８９】
【表１５】
2014133112.tif 000054
【００９０】
【表１６】
2014133112.tif 000055
【００９１】
【表１７】
2014133112.tif 000056
【００９２】
【表１８】
2014133112.tif 000057
【００９３】
【表１９】
2014133112.tif 000058
【００９４】
【表２０】
2014133112.tif 000059
【００９５】
【表２１】
2014133112.tif 000060
【００９６】
【表２２】
2014133112.tif 000061
【００９７】
【表２３】
2014133112.tif 000062
【００９８】
【表２４】
2014133112.tif 000063
【００９９】
【表２５】
2014133112.tif 000064
【０１００】
実施例３：8-(4-クロロフェニル)-2-プロピルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(8H)-オン(127)の合成
【化３８】
2014133112.tif 000065
第一工程
2-アミノピリミジン-4-オール(125, 333 mg, 3.00 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム(60wt%, 132 mg, 3.30 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。さらに氷冷下で、文献(Bioorg. Med. Chem. 15 (2007) 3225-3234)に記載されている方法に準じて合成した1-ブロモ-ペンタン-2-オン(495 mg, 3.00 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)溶液を加え、1時間攪拌した。その後、反応液に水酸化ナトリウム溶液(2 mol/L, 1 mL)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液に塩酸(2 mol/L, 1.1 mL)を加え、クロロホルム/メタノール(9:1)で4回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製することにより、2-プロピルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(8H)-オン(126, 275 mg, 収率: 52％)を無色固体として得た。
1H-NMR (δppm TMS/DMSO-d6) 7.94 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 7.34 (s, 1H), 5.76 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 2.57 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.67-1.64 (m, 2H), 0.91 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
第二工程
化合物(126, 25 mg, 0.14 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.8 mL)溶液に、炭酸カリウム(23 mg, 0.17 mmol)および4-クロロベンジルブロミド(44 mg, 0.21 mmol)を加え、50℃で6時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、8-(4-クロロフェニル)-2-プロピルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(8H)-オン(127, 30 mg, 収率: 70％)を無色固体として得た。
1H-NMR (δppm TMS/CDCl3) 7.34-7.30 (m, 6H), 5.78 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 5.31 (s, 2H), 2.64 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.00 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
同様にして、化合物(128)および(129)を合成した。
【０１０１】
【表２６】
2014133112.tif 000066
【０１０２】
実施例４：4-(5-オキソ-8-(4,4,4-トリフルオロブチル)-2-((1r,4r)-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)-5,8-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イル)ベンズアミド(136)の合成
【化３９】
2014133112.tif 000067
第一工程
(1r,4r)-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボン酸(130, 2.00 g, 10.2 mmol)のテトラヒドロフラン(75 mL)溶液に、氷冷下でメチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液(1.14 mol/L, 36 mL, 41 mmol)を加え、冷却下で2時間攪拌した。さらにクロロトリメチルシラン(26 mL, 204 mmol)を反応液に加えてから室温まで昇温し、塩酸(1 mol/L, 75 mL)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで2回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮することにより、1-((1r,4r)-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)エタノン(131)の粗生成物(1.97 g)を得た。
第二工程
化合物(131)の粗生成物(1.10 g)のメタノール(7 mL)溶液に、氷冷下で臭素(0.29 mL, 5.7 mmol)のメタノール溶液(3 mL)を加え、室温で6時間攪拌した。反応液に水(50 mL)を加え、ジエチルエーテルで2回抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮することにより、2-ブロモ-1-((1r,4r)-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)エタノン(132)の粗生成物(2.3 g)を得た。
第三工程
2-アミノ-6-クロロピリミジン-4-オール(133, 200 mg, 1.37 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム(60wt%, 55 mg, 1.4 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。さらに氷冷下で、化合物(132)の粗生成物(670 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)溶液を加え、室温で5時間攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム溶液(2 mol/L, 1.27 mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に塩酸(2 mol/L, 1.4 mL)および水(50 mL)を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮することにより、7-クロロ-2-((1r,4r)-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(8H)-オン(134)の粗生成物(615 mg)を得た。
第四工程
化合物(134)の粗生成物(300 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(4.5 mL)溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム(60wt%, 32 mg, 0.80 mmol)を加え、室温で15分間攪拌した。反応液に4-ブロモ-1,1,1-トリフルオロブタン(0.25 mL, 2.0 mmol)を加え、100℃で3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮することにより、7-クロロ-2-((1r,4r)-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(8H)-オン(135)の粗生成物(101 mg)を得た。このうちの約半分量(50 mg)をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物(135, 11 mg, 化合物(133)からの換算収率: 8％)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (δppm TMS/DMSO-d6) 7.34 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.44 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.44-2.53 (m, 3H), 2.28-2.30 (br m, 1H), 1.99-2.07 (m, 6H), 1.41-1.43 (m, 4H).
第五工程
化合物(135)の粗生成物(50 mg)、4-カルバモイルフェニルボロン酸(29 mg, 0.18 mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体(9.5 mg, 0.012 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)溶液に、炭酸ナトリウム水溶液(2 mol/L, 0.23 mL)を加え、100℃で20分間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、4-(5-オキソ-8-(4,4,4-トリフルオロブチル)-2-((1r,4r)-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)-5,8-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イル)ベンズアミド(136, 2.4 mg, 化合物(133)からの換算収率: 1％)を黄色油状物として得た。
LC/MS (Method B) Retention Time = 2.19 min, Found Mass [M+H] = 515
同様にして、化合物(137)〜(166)を合成した。
【０１０３】
【表２７】
2014133112.tif 000068
【０１０４】
【表２８】
2014133112.tif 000069
【０１０５】
【表２９】
2014133112.tif 000070
【０１０６】
【表３０】
2014133112.tif 000071
【０１０７】
【表３１】
2014133112.tif 000072
【０１０８】
【表３２】
2014133112.tif 000073
【０１０９】
【表３３】
2014133112.tif 000074
【０１１０】
実施例５：2-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシメチル-7-メチル-8-ペンチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(8H)-オン(168)の合成
【化４０】
2014133112.tif 000075
第一工程
化合物(3, 150 mg, 0.455 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.5 mL)溶液に、(クロロメチレン)ジメチルイミニウムクロリドの(146 mg, 1.14 mmol)を加え、室温で90分間攪拌した。反応液に飽和重曹水(30 mL)を加え、酢酸エチル(30 mL)で抽出した。有機層を2回水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、2-(4-クロロフェニル)-7-メチル-5-オキソ-8-ペンチル-5,8-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-カルボアルデヒド(167, 151 mg, 収率: 93％)を黄色固体として得た。
1H-NMR (δppm TMS/CDCl3) 11.00 (s, 1H), 8.16 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 5.88 (s, 1H), 4.32 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.48 (s, 3H), 1.85-1.87 (m, 2H), 1.42-1.44 (m, 4H), 0.95 (t, 3H, J = 10.0 Hz).
第二工程
化合物(167, 20 mg, 0.056 mmol)のメタノール(0.5 mL)溶液に、水素化ほう素ナトリウム(4.2 mg, 0.11 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水(20 mL)を加え、酢酸エチル(20 mL)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をジイソプロピルエーテルで固化することにより、2-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシメチル-7-メチル-8-ペンチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(8H)-オン(168, 13 mg, 収率: 66％)を無色固体として得た。
1H-NMR (δppm TMS/CDCl3) 7.62 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 5.71 (s, 1H), 4.93 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 4.27 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 4.14 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 2.44 (s, 3H), 1.86-1.84 (m, 2H), 1.43-1.40 (m, 4H), 0.95-0.93 (m, 3H).
同様にして、化合物(169)〜(173)を合成した。
【０１１１】
【表３４】
2014133112.tif 000076
【０１１２】
実施例７：4-((2-(4-クロロフェニル)-6-メチル-5-オキソ-8-ペンチル-5,8-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イルアミノ)メチル)安息香酸メチル(178)の合成
【化４１】
2014133112.tif 000077
第一工程
2-アミノ-6-クロロピリミジン-4-オール(174, 25 g, 172 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(250 mL)溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム(60wt%, 7.56 g, 189 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液に氷冷下で、2-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)エタノン(40 g, 172 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)溶液を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム溶液(2 mol/L, 125 mL)を加え、室温で45分間攪拌した。反応液に塩酸(2 mol/L, 138 mL)および水(250 mL)を加え、析出した固体を濾取することにより、7-クロロ-2-(4-クロロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(8H)-オン(175)の粗生成物(20 g)を得た。
第二工程
化合物(175)の粗生成物(20 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(300 mL)溶液に、水素化ナトリウム(60wt%、3.43 g, 86.0 mmol)および1-ブロモペンタン(32.4 g, 214 mmol)を加え、100℃で6時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、7-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-8-ペンチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(8H)-オン(176, 8.4 g, 化合物(174)からの換算収率: 14％)を無色固体として得た。
1H-NMR (δppm TMS/CDCl3) 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 5.99 (s, 1H), 4.51 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 1.91 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.44-1.43 (m, 4H), 0.95 (t, 3H, J = 6.9 Hz).
第三工程
化合物(176, 500 mg, 1.43 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン(435 mg, 2.86 mmol)および4-アミノメチル安息香酸メチル(472 mg, 2.86 mmol)を加え、80℃で24時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、4-((2-(4-クロロフェニル)-5-オキソ-8-ペンチル-5,8-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イルアミノ)メチル)安息香酸メチル(177, 554 mg, 収率: 81％)を無色固体として得た。
1H-NMR (δppm TMS/CDCl3) 8.05 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.76-7.73 (m, 3H), 7.39-7.36 (m, 4H), 5.12 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 4.95 (s, 1H), 4.46 (d, 2H, J = 4.9 Hz), 4.32 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.92 (s, 3H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.43-1.41 (m, 4H), 0.92 (t, 3H, J = 6.0 Hz).
第四工程
化合物(177, 160 mg, 0.334 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)溶液に、炭酸カリウム(69 mg, 0.50 mmol)およびよう化メチル(52 mg, 0.37 mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製することにより、4-((2-(4-クロロフェニル)-6-メチル-5-オキソ-8-ペンチル-5,8-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イルアミノ)メチル)安息香酸メチル(178, 75 mg, 収率: 46％)を無色固体として得た。
1H-NMR (δppm TMS/CDCl3) 8.06 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.81-7.80 (m, 3H), 7.41-7.37 (m, 4H), 4.40 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 4.28 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.93-3.91 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.37-1.29 (m, 4H), 0.89 (t, 3H, J = 6.7 Hz).
同様にして、化合物(179)〜(361)を合成した。
【０１１３】
【表３５】
2014133112.tif 000078
【０１１４】
【表３６】
2014133112.tif 000079
【０１１５】
【表３７】
2014133112.tif 000080
【０１１６】
【表３８】
2014133112.tif 000081
【０１１７】
【表３９】
2014133112.tif 000082
【０１１８】
【表４０】
2014133112.tif 000083
【０１１９】
【表４１】
2014133112.tif 000084
【０１２０】
【表４２】
2014133112.tif 000085
【０１２１】
【表４３】
2014133112.tif 000086
【０１２２】
【表４４】
2014133112.tif 000087
【０１２３】
【表４５】
2014133112.tif 000088
【０１２４】
【表４６】
2014133112.tif 000089
【０１２５】
【表４７】
2014133112.tif 000090
【０１２６】
【表４８】
2014133112.tif 000091
【０１２７】
【表４９】
2014133112.tif 000092
【０１２８】
【表５０】
2014133112.tif 000093
【０１２９】
【表５１】
2014133112.tif 000094
【０１３０】
【表５２】
2014133112.tif 000095
【０１３１】
【表５３】
2014133112.tif 000096
【０１３２】
【表５４】
2014133112.tif 000097
【０１３３】
【表５５】
2014133112.tif 000098
【０１３４】
【表５６】
2014133112.tif 000099
【０１３５】
【表５７】
2014133112.tif 000100
【０１３６】
【表５８】
2014133112.tif 000101
【０１３７】
【表５９】
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【０１３８】
【表６０】
2014133112.tif 000103
【０１３９】
【表６１】
2014133112.tif 000104
【０１４０】
【表６２】
2014133112.tif 000105
【０１４１】
【表６３】
2014133112.tif 000106
【０１４２】
【表６４】
2014133112.tif 000107
【０１４３】
【表６５】
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【０１４４】
【表６６】
2014133112.tif 000109
【０１４５】
【表６７】
2014133112.tif 000110
【０１４６】
【表６８】
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【０１４７】
【表６９】
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【０１４８】
【表７０】
2014133112.tif 000113
【０１４９】
【表７１】
2014133112.tif 000114
【０１５０】
【表７２】
2014133112.tif 000115
【０１５１】
【表７３】
2014133112.tif 000116
【０１５２】
【表７４】
2014133112.tif 000117
【０１５３】
実施例８：N-(2-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-4-(2-(4-クロロフェニル)-5-オキソ-8-ペンチル-5,8-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イル)ベンズアミド(365)の合成
【化４２】
2014133112.tif 000118
第一工程
化合物(176, 1.82 g, 5.20 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(55 mL)溶液に、4-カルボキシフェニルボロン酸(1.29 g, 7.79 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体(424 mg, 0.520 mmol)および炭酸ナトリウム水溶液(2 mol/L, 15.6 mL)を加え、100℃で2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製することにより、4-(2-(4-クロロフェニル)-5-オキソ-8-ペンチル-5,8-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イル)安息香酸(362, 1.65 g, 収率: 73％)を無色固体として得た。
LC/MS (Method A) Retention Time = 2.75 min, Found Mass [M+H] = 436
第二工程
化合物(362, 400 mg, 0.918 mmol)の塩化メチレン(6 mL)溶液に、2-アミノエチルカルバミン酸ベンジル(267 mg, 1.38 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(25 mg, 0.18 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(367 mg, 1.38 mmol)およびトリエチルアミン(0.636 mL, 4.59 mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、2-(4-(2-(4-クロロフェニル)-5-オキソ-8-ペンチル-5,8-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イル)ベンズアミド)エチルカルバミン酸ベンジル(363, 422 mg, 収率: 75％)を黄色固体として得た。
LC/MS (Method B) Retention Time = 2.74 min, Found Mass [M+H] = 612
第三工程
化合物(363, 152 mg, 0.248 mmol)の塩化メチレン(5 mL)溶液に、-78℃で三臭化ほう素の塩化メチレン溶液(1 mol/L, 0.50 mL, 0.50 mmol)を加え、0℃で4時間攪拌した。反応液にメタノール水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製することにより、N-(2-アミノエチル)-4-(2-(4-クロロフェニル)-5-オキソ-8-ペンチル-5,8-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イル)ベンズアミド(364, 90 mg, 収率: 76％)を黄色固体として得た。
1H-NMR (δppm TMS/DMSO-d6) 8.78 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 8.30 (s, 1H), 8.04-8.01 (m, 4H), 7.78-7.74 (m, 6H), 7.50 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 5.74 (s, 1H), 4.11 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.04-3.01 (m, 2H), 1.64-1.62 (m, 2H), 1.13-1.05 (m, 4H), 0.74 (t, 3H, J = 6.8 Hz).
第四工程
化合物(364, 30 mg, 0.063 mmol)の2-プロパノール(1.5 mL)溶液に、炭酸ナトリウム(67 mg, 0.63 mmol)および3,3-ビス(クロロメチル)オキセタン(97 mg, 0.63 mmol)を加え、140℃で2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液に塩酸(1 mol/L)を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製することにより、N-(2-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-4-(2-(4-クロロフェニル)-5-オキソ-8-ペンチル-5,8-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イル)ベンズアミド(365, 13 mg, 収率: 37％)を無色固体として得た。
1H-NMR (δppm TMS/CDCl3) 7.99 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.93 (s, 1H), 7.85 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 5.75 (s, 1H), 4.76 (s, 4H), 4.15 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.60 (s, 4H), 3.52 (q, 2H, J = 5.3 Hz), 2.78 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 4H), 0.81 (t, 3H, J = 6.8 Hz).
同様にして、化合物(366)〜(867)を合成した。
【０１５４】
【表７５】
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【０１５５】
【表７６】
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【０１５６】
【表７７】
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【０１５７】
【表７８】
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【０１５８】
【表７９】
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【０１５９】
【表８０】
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【０１６０】
【表８１】
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【０１６１】
【表８２】
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【０１６２】
【表８３】
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【０１６３】
【表８４】
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【０１６４】
【表８５】
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【０１６５】
【表８６】
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【０１６６】
【表８７】
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【０１６７】
【表８８】
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【０１６８】
【表８９】
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【０１６９】
【表９０】
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【０１７０】
【表９１】
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【０１７１】
【表９２】
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【０１７２】
【表９３】
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【０１７３】
【表９４】
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【０１７４】
【表９５】
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【０１７５】
【表９６】
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【０１７６】
【表９７】
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【０１７７】
【表９８】
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【０１７８】
【表９９】
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【０１７９】
【表１００】
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【０１８０】
【表１０１】
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【０１８１】
【表１０２】
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【０１８２】
【表１０３】
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【０１８３】
【表１０４】
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【０１８４】
【表１０５】
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【０１８５】
【表１０６】
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【０１８６】
【表１０７】
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【０１８７】
【表１０８】
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【０１８８】
【表１０９】
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【０１８９】
【表１１０】
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【０１９０】
【表１１１】
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【０１９１】
【表１１２】
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【０１９２】
【表１１３】
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【０１９３】
【表１１４】
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【０１９４】
【表１１５】
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【０１９５】
【表１１６】
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【０１９６】
【表１１７】
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【０１９７】
【表１１８】
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【０１９８】
【表１１９】
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【０１９９】
【表１２０】
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【０２００】
【表１２１】
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【０２０１】
【表１２２】
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【０２０２】
【表１２３】
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【０２０３】
【表１２４】
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【０２０４】
【表１２５】
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【０２０５】
【表１２６】
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【０２０６】
【表１２７】
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【０２０７】
【表１２８】
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【０２０８】
【表１２９】
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【０２０９】
【表１３０】
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【０２１０】
【表１３１】
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【０２１１】
【表１３２】
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【０２１２】
【表１３３】
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【０２１３】
【表１３４】
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【０２１４】
【表１３５】
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【０２１５】
【表１３６】
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【０２１６】
【表１３７】
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【０２１７】
【表１３８】
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【０２１８】
【表１３９】
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【０２１９】
【表１４０】
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【０２２０】
【表１４１】
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【０２２１】
【表１４２】
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【０２２２】
【表１４３】
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【０２２３】
【表１４４】
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【０２２４】
【表１４５】
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【０２２５】
【表１４６】
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【０２２６】
【表１４７】
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【０２２７】
【表１４８】
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【０２２８】
【表１４９】
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【０２２９】
【表１５０】
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【０２３０】
【表１５１】
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【０２３１】
【表１５２】
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【０２３２】
【表１５３】
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【０２３３】
【表１５４】
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【０２３４】
【表１５５】
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【０２３５】
【表１５６】
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【０２３６】
【表１５７】
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【０２３７】
【表１５８】
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【０２３８】
【表１５９】
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【０２３９】
【表１６０】
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【０２４０】
【表１６１】
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【０２４１】
【表１６２】
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【０２４２】
【表１６３】
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【０２４３】
【表１６４】
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【０２４４】
【表１６５】
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【０２４５】
【表１６６】
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【０２４６】
【表１６７】
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【０２４７】
【表１６８】
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【０２４８】
【表１６９】
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【０２４９】
【表１７０】
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【０２５０】
【表１７１】
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【０２５１】
【表１７２】
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【０２５２】
【表１７３】
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【０２５３】
【表１７４】
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【０２５４】
【表１７５】
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【０２５５】
【表１７６】
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【０２５６】
【表１７７】
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【０２５７】
【表１７８】
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【０２５８】
試験例１（Method A）オートタキシン阻害剤の評価
25mM Tris-HCl緩衝液 (pH7.5)、100mM NaCl、5mM MgCl2、0.1% BSAからなる溶液Ａを調製し、DMSOに溶解した化合物に、溶液Ａで希釈したマウスオートタキシン酵素（R＆D systems社製）5μlを添加した。さらに、溶液Ａで希釈した0.5μM TG-mTMPを5μl添加し、室温で2時間反応させた。反応終了後、反応液に、溶液Ａで希釈した150mM EDTAを5μl添加して反応を停止させ、反応により生成される蛍光色素TokyoGreenを検出した。
TokyoGreenの検出には測定機器ViewLux（PerkinElmer社製）を用い、励起波長480nm/蛍光波長540nmの条件で蛍光を測定した。
化合物を含まない時の値を0%阻害、酵素添加なしの時の値を100%阻害とし、化合物の各濃度での阻害率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。50%阻害を示す化合物濃度をIC50値とした。
【化４３】
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【０２５９】
試験例２（Method B）オートタキシン阻害剤の評価
25mM Tris-HCl緩衝液 (pH7.5)、100mM NaCl、5mM MgCl2、0.1% BSAからなる溶液Ａを調製し、DMSOに溶解した化合物に、溶液Ａで希釈したヒトオートタキシン酵素（R＆D systems社製）を5μl添加した。さらに、溶液Ａで希釈した0.5μM TG-mTMPを5μl添加し、室温で2時間反応させた。反応終了後、反応液に、溶液Ａで希釈した150mM EDTAを5μl添加して反応を停止させ、反応により生成される蛍光色素TokyoGreenを検出した。
TokyoGreenの検出には測定機器ViewLux（PerkinElmer社製）を用い、励起波長480nm/蛍光波長540nmの条件で蛍光を測定した。
化合物を含まない時の値を0%阻害、酵素添加なしの時の値を100%阻害とし、化合物の各濃度での阻害率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。50%阻害を示す化合物濃度をIC50値とした。
【０２６０】
試験例３（Method C）オートタキシン阻害剤の評価
100mM Tris-HCl緩衝液 (pH7.5)、150mM NaCl、5mM MgCl2、0.05% Triton X-100からなる溶液Ｂを調製し、DMSOに溶解した化合物に、溶液Ｂで希釈したヒトオートタキシン酵素（R＆D systems社製）を2.5μl添加した。さらに、溶液Ｂで希釈した200μM 18:0 Lyso PC（Avanti Polar Lipids社製）を2.5μl添加し、室温で2時間反応させた。反応終了後、100mM Tris-HCl緩衝液(pH7.5)、5mM MgCl2、77μg/mlコリンオキシダーゼ、10μg/ml ペルオキシダーゼ、25μM 10-アセチル-3,7-ジヒドロキシフェノキサジン、過剰のオートタキシン阻害剤からなるコリン定量試薬を15μl添加して室温で20分間反応させた。反応により生成される蛍光色素レゾルフィンを検出した。
レゾルフィンの検出には測定機器ViewLux（PerkinElmer社製）を用い、励起波長531nm/蛍光波長598nmの条件で蛍光を測定した。
化合物を含まない時の値を0%阻害、酵素添加なしの時の値を100%阻害とし、化合物の各濃度での阻害率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。50%阻害を示す化合物濃度をIC50値とした。
【０２６１】
本発明化合物について、上記試験例に記載した試験方法により得られた結果を以下の表に示す。
アッセイ方法：
Method A：試験例１；Method B：試験例２；Method C：試験例３
酵素阻害活性：
A:IC50 &#60; 10 nM, B:10 nM ≦ IC50 &#60; 100 nM, C:100 nM ≦ IC50 &#60; 1000 nM, 
D:1000 nM ≦ IC50
【表１７９】
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【０２６２】
【表１８０】
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【０２６３】
【表１８１】
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【０２６４】
【表１８２】
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【０２６５】
【表１８３】
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【０２６６】
【表１８４】
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【０２６７】
【表１８５】
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【０２６８】
【表１８６】
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【０２６９】
【表１８７】
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【０２７０】
【表１８８】
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【０２７１】
【表１８９】
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【０２７２】
【表１９０】
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【表１９１】
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【０２７３】
試験例４  ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７−エトキシレゾルフィンのＯ−脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。【０２７４】
反応条件は以下のとおり：基質、０．５  μｍｏｌ／Ｌ  エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００  μｍｏｌ／Ｌ  トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０  μｍｏｌ／Ｌ  Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ  デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１  μｍｏｌ／Ｌ  テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム  ０．２ｍｇ  タンパク質／ｍＬ；被検化合物濃度、１、５、１０、２０  μｍｏｌ／Ｌ（４点）。【０２７５】
９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始し、３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液を添加することで反応を停止した。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体  （ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。【０２７６】
被検化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検化合物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。【０２７７】
試験例５  代謝安定性の評価
ヒト肝ミクロソームによる代謝安定性評価：トリス塩酸バッファー（ｐＨ７．４）中にＮＡＤＰＨ（終濃度１ｍＭ，酸化的代謝の場合）、肝ミクロソーム（終濃度０．５  ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍｌ）および被検化合物（終濃度２μＭ）を添加し、３７℃で０分および３０分間反応させた。グルクロン酸抱合の場合は、ＮＡＤＰＨに代えてＵＤＰＧＡ（終濃度５ｍＭ）を添加した。反応液の倍量のアセトニトリル／メタノール＝１／１（ｖ／ｖ）を添加し反応を停止した後、その遠心上清中の化合物をＨＰＬＣで測定した。０分および３０分の値の比較から代謝反応による消失量を算出し、本発明化合物の代謝安定性を確認した。【０２７８】
試験例６  粉末溶解度試験
適当な容器に検体を適量入れ、ＪＰ−１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとした）、ＪＰ−２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに水５００ｍＬを加えた）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＴＣＡ（タウロコール酸ナトリウム）／ＪＰ−２液（ＴＣＡ  １．０８ｇに水を加え１００ｍＬとした）を２００μＬずつ添加した。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加した。密閉し３７℃で１時間振とうした。濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて定量を行った。【０２７９】
製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１  錠剤
本発明化合物                  １５ｍｇ
デンプン                      １５ｍｇ
乳糖                          １５ｍｇ
結晶性セルロース              １９ｍｇ
ポリビニルアルコール            ３ｍｇ
蒸留水                        ３０ｍｌ
ステアリン酸カルシウム          ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。【０２８０】
製剤例２  カプセル剤
本発明化合物                  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １０ｍｇ
乳糖                          ８０ｍｇ
上記成分を均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。【０２８１】
製剤例３  顆粒剤
本発明化合物                      ３０ｇ
乳糖                            ２６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム            ５ｇ
上記成分をよく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０２８２】
本発明は、医薬品の分野、例えば線維化疾患等の治療薬の開発および製造の分野において利用可能である。
【国際調査報告】
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