(57)【要約】  アゾール系抗真菌薬及びポリエチレングリコールを含有する坐剤において、アゾール系抗真菌薬の溶出性が優れた坐剤を提供することを課題とし、当該課題を解決する坐剤は、（ａ）アゾール系抗真菌薬、（ｂ）ポリエチレングリコール、（ｃ）炭酸水素塩、及び（ｄ）有機酸を含有することを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）アゾール系抗真菌薬、（ｂ）ポリエチレングリコール、（ｃ）炭酸水素塩及び（ｄ）有機酸を含有することを特徴とする坐剤。
【請求項２】
前記（ａ）のアゾール系抗真菌薬がイミダゾール系抗真菌薬である請求項１に記載の坐剤。
【請求項３】
前記（ａ）のアゾール系抗真菌薬が、オキシコナゾール、ミコナゾール、イソコナゾール、クロトリマゾール及びそれらの塩からなる群より選ばれる１種以上である請求項１に記載の坐剤。
【請求項４】
前記（ｃ）の炭酸水素塩が、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムからなる群より選ばれる１種以上である請求項１〜３の何れかに記載の坐剤。
【請求項５】
前記（ｄ）の有機酸が、酒石酸、クエン酸、アジピン酸からなる群より選ばれる１種以上である請求項１〜４の何れかに記載の坐剤。
【請求項６】
前記（ｄ）の有機酸が、酒石酸である請求項１〜４の何れかに記載の坐剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は坐剤に関し、更に詳細にはアゾール系抗真菌薬の溶出性を向上させた坐剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
坐剤は、直腸や腟の局所作用を目的として使用されるほか、経口投与と異なり、胃障害や肝臓での初回通過効果を回避できるため、全身作用を目的とした製剤としても有用である。坐剤には、カカオ脂やハードファットなどを基剤とした油脂性坐剤と、ポリエチレングリコール等を基剤とした水溶性坐剤がある。【０００３】
一方、オキシコナゾール等のアゾール系抗真菌薬は、例えば腟カンジダの治療薬として腟や外陰部などに適用されている。【０００４】
しかしながら、アゾール系抗真菌薬を、ポリエチレングリコールを含有する水溶性坐剤に配合した場合に、坐剤からの薬物溶出性が悪くなるため、十分な薬効が得られないという課題が見出された。【０００５】
ところで、坐剤からの薬物溶出性を改善させる技術として、これまでに、水膨潤性高分子を配合した水溶性坐剤についての技術が公開されている（特許文献１）。しかし、水膨潤性高分子を配合しても、投与後、短時間での薬物溶出性は未だ不十分であり、期待される薬効を発揮するためには、さらなる改善が求められてきた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平９−２４９５５８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、アゾール系抗真菌薬及びポリエチレングリコールを含有する坐剤でのアゾール系抗真菌薬の溶出性を向上させ、目的とする効果を発揮できる坐剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、アゾール系抗真菌薬及びポリエチレングリコールを含有する坐剤に、炭酸水素塩及び有機酸を配合することにより、坐剤からのアゾール系抗真菌薬の溶出性が向上することを見出し、本発明を完成した。【０００９】
すなわち本発明は、次の内容を含むものである。
（１）（ａ）アゾール系抗真菌薬、（ｂ）ポリエチレングリコール、（ｃ）炭酸水素塩、及び（ｄ）有機酸を含有することを特徴とする坐剤
（２）（ａ）アゾール系抗真菌薬がイミダゾール系抗真菌薬である前記（１）に記載の坐剤
（３）（ａ）アゾール系抗真菌薬が、オキシコナゾール、ミコナゾール、イソコナゾール、クロトリマゾール及びそれらの塩からなる群より選ばれる１種以上である前記（１）に記載の坐剤
（４）（ｃ）の炭酸水素塩が、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムからなる群より選ばれる１種以上である前記（１）〜（３）の何れかに記載の坐剤
（５）（ｄ）有機酸が、酒石酸、クエン酸、アジピン酸からなる群より選ばれる１種以上である前記（１）〜（４）の何れかに記載の坐剤
（６）（ｄ）有機酸が、酒石酸である前記（１）〜（４）の何れかに記載の坐剤
（７）（ａ）アゾール系抗真菌薬の含有量が、坐剤全体に対して０．１〜４０質量％である前記（１）に記載の坐剤
（８）（ｃ）炭酸水素塩の含有量が、坐剤全体に対して２〜７質量％である前記（１）に記載の坐剤
（９）（ｄ）有機酸の含有量が、坐剤全体に対して２〜７質量％である前記（１）に記載の坐剤
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、ポリエチレングリコールを含有する坐剤中からのアゾール系抗真菌薬の薬物溶出性を向上させることができ、これら真菌薬の効果を十分に発揮しうる坐剤の提供が可能となった。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】発明品１及び比較品１の坐剤の溶出率の時間変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の坐剤は、（ａ）アゾール系抗真菌薬および（ｂ）ポリエチレングリコールを含有する坐剤中に、（ｃ）炭酸水素塩及び（ｄ）有機酸を含有せしめたものである。
【００１３】
本発明の成分（ａ）のアゾール系抗真菌薬は、真菌に対して殺菌効果を有する抗真菌剤である。このアゾール系抗真菌薬（ａ）としては、例えばイミダゾール系抗真菌薬が挙げられる。イミダゾール系抗真菌薬としては、例えばオキシコナゾール、ミコナゾール、イソコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ネチコナゾール、ラノコナゾール、ルリコナゾールまたはそれらの塩が挙げられ、塩としては例えば硝酸塩や塩酸塩が挙げられる。このアゾール系抗真菌薬（ａ）の含有量は、１回当たりの投与量、使用目的、及び症状の程度等に応じて適宜設定されるが、好ましくは坐剤全体に対して０．１〜４０質量％、より好ましくは４〜３０質量％である。
【００１４】
また、本発明の成分（ｂ）のポリエチレングリコールは、坐剤の基剤である。このポリエチレングリコール（ｂ）としては、ポリエチレングリコール１５００、ポリエチレングリコール１５４０、ポリエチレングリコール４０００等が挙げられ、特に制限はないが、ポリエチレングリコール１５００、ポリエチレングリコール４０００が好ましい。このポリエチレングリコール（ｂ）は、例えばマクロゴール１５００、マクロゴール４０００（商品名：三洋化成工業株式会社製）等の商品名で市販されているものを利用することもできる。このポリエチレングリコール（ｂ）の含有量は、本発明の坐剤全体に対して５０〜９５質量％が好ましく、より好ましくは６０〜７５質量％である。
【００１５】
更に、本発明の坐剤において成分（ｃ）として使用される炭酸水素塩としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられる。炭酸水素塩としては、それぞれ、重曹（商品名：東ソー株式会社製）、炭酸水素カリウム（商品名：和光純薬工業株式会社製）等の市販品を利用することもできる。炭酸水素塩の含有量は、本発明の坐剤全体に対して２〜７質量％が好ましく、より好ましくは３〜５質量％である。
【００１６】
更にまた、本発明で成分（ｄ）として使用される有機酸としては、固形の酸が好ましく、具体的には、酒石酸、クエン酸、アジピン酸等が挙げられ、これらを単独で、あるいは組み合わせて使用することができる。これらの有機酸としては、それぞれ、酒石酸（商品名：ＤＳＰ五協フード＆ケミカル株式会社製）、クエン酸（商品名：磐田化学工業株式会社製）、アジピン酸（商品名：和光純薬工業株式会社製）等として市販されている製品を利用することもできる。この有機酸（ｄ）の含有量は、本発明の坐剤全体に対して２〜７質量％が好ましく、より好ましくは３〜５質量％である。
【００１７】
本発明の坐剤には、上記した各成分の他、本発明の効果を損なわない範囲でその使用目的に応じて、それに応じた成分を配合することができる。本発明の坐剤に配合できる成分としては、特に制限はないが、例えばジブチルヒドロキシトルエン、イソプロピルガレート、エデト酸塩などの抗酸化剤、メントール、カンフルなどの清涼化剤、パラベンなどの防腐剤、色素、香料などが配合できる。
【００１８】
また、本発明の坐剤は、好ましくは非水系の坐剤である。
【００１９】
以上説明した本発明の坐剤の製造方法は、特に限定されるものではないが、通常は、それぞれの成分を適切な攪拌・混合機等の製造手段を用いて均一な組成物とし、これを成形加工して製造する方法を採用することができる。
【実施例】
【００２０】
以下に実施例及び比較例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等に制約されるものではない。【００２１】
実  施  例  １
坐剤の調製法（１）：
下記の表１中、発明品１の処方に従い、各成分を秤量した。これら成分のうち、約７０℃に加温、溶融したポリエチレングリコール（ポリエチレングリコール１５００及びポリエチレングリコール４０００の混合物）に、オキシコナゾール硝酸塩、炭酸水素ナトリウム、酒石酸を添加し、均一となるまで攪拌、混合した。攪拌後、この混合物を、坐剤コンテナに充填、成形し、発明品１の坐剤を得た。【００２２】
同様に、表１中、比較品１の処方に従い、各成分を秤量した。約７０℃に加温、溶融したポリエチレングリコール（ポリエチレングリコール１５００及びポリエチレングリコール４０００の混合物）に、オキシコナゾール硝酸塩を添加し、均一となるまで攪拌、混合した。次いでこの混合物を、坐剤コンテナに充填、成形し、比較品１の坐剤を得た。【００２３】
【表１】
2014192791.tif 000002
【００２４】
試  験  例  １
溶出試験：
発明品１及び比較品１の坐剤を用いて、以下に示す条件で溶出試験を行った。
・試験装置：日局 溶出試験器（パドル法）
・試験液：McIlvaine緩衝液（ｐＨ３）
・温度：３７℃
・回転数：５０ｒｐｍ
・サンプル投入方法：直接投入【００２５】
結果：
上記溶出試験においての、経時的な溶出率の変化を図１に示す。図１から明らかなように、炭酸水素ナトリウム及び酒石酸を配合することで、坐剤からのオキシコナゾール硝酸塩の溶出性が顕著に改善された。特に、試験開始３０分後の溶出率は５０％以上であり、さらに、試験開始３時間後の溶出率は８０％以上であった。【００２６】
実  施  例  ２
坐剤の調製法（２）：
下記の表２に示す発明品２〜８の処方に従い、各成分を秤量した。これら成分のうち、ポリエチレングリコール（ポリエチレングリコール１５００及びポリエチレングリコール４０００の混合物）を約７０℃に加温、溶融し、これに、アゾール系抗真菌薬やそれ以外の成分を添加し、均一となるまで攪拌、混合した。攪拌後、混合物を坐剤コンテナに充填し、放冷、成形して発明品２〜８の坐剤を得た。【００２７】
【表２】
2014192791.tif 000003
【００２８】
同様に下記の表３の比較品２〜８に示す処方に従い、各成分を秤量した。このうち、ポリエチレングリコール（ポリエチレングリコール１５００及びポリエチレングリコール４０００の混合物）を約７０℃に加温、溶融し、これにアゾール系抗真菌薬や、それ以外の成分を添加し、均一となるまで攪拌、混合した。攪拌後、混合物を坐剤コンテナに充填し、放冷、成形して比較品２〜８の坐剤を得た。【００２９】
【表３】
2014192791.tif 000004
【００３０】
試  験  例  ２
溶出試験：
発明品２〜８及び比較品２〜８の坐剤を用いて、以下に示す条件で溶出試験を行った。各薬物の試験開始３０分後における発明品２〜８の溶出率を表４に、また、比較品２〜８の溶出率を表５に示す。
・試験装置：日局  溶出試験器（パドル法）
・試験液：McIlvaine緩衝液（ｐＨ３）
・温度：３７℃
・回転数：５０ｒｐｍ
・サンプル投入方法：直接投入【００３１】
【表４】
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【００３２】
【表５】
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【００３３】
表４及び表５に示すように、オキシコナゾール硝酸塩、ポリエチレングリコール、炭酸水素ナトリウム及び有機酸を配合した発明品２〜５の坐剤は、炭酸水素ナトリウム及び有機酸を配合しない比較品２と比較して、試験開始３０分後における溶出率が改善された。また、オキシコナゾール硝酸塩に代えてミコナゾール硝酸塩を含有する発明品６、イソコナゾール硝酸塩を含有する発明品７、クロトリマゾールを含有する発明品８についても、ポリエチレングリコール、炭酸水素ナトリウム及び有機酸を配合した坐剤とすることで、それぞれ、炭酸水素ナトリウム及び有機酸を配合しない坐剤である比較品６、７及び８と比較して溶出率が改善された。また、溶出改善剤として従来から用いられている水膨潤性高分子である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム及びカルボキシメチルセルロースをそれぞれ配合した比較品３〜５においても、溶出性は改善されなかった。
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明により、ポリエチレングリコールを基剤とする坐剤中からのアゾール系抗真菌薬の溶出性を向上させることが可能となり、優れた薬理作用を有する坐剤の提供が可能となった。得られた本発明の坐剤は、カンジダ症などの真菌による感染症等に対する治療効果を有する医薬品として有用である。
【図１】
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【国際調査報告】
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