(57)【要約】  副反応を抑制し、高純度のビスピラゾール化合物を得ることができる製造方法を提供すること。  式（１）で示される化合物と、ヒドラジンとを反応させて、式（２）で示されるビスピラゾール化合物を製造する方法において、  前記式（１）で示される化合物と、前記ヒドラジンとのモル比が、１．０：５．２〜１．０：１１．７の範囲であるビスピラゾール化合物を製造する方法。2015166862.tif 0000162015166862.tif 000017［式（１）及び式（２）中のＲ１及びＲ２は、それぞれ独立に置換基を有してもよいアリール基である。］
2015166862.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で示される化合物と、ヒドラジンとを反応させて、式（２）で示されるビスピラゾール化合物を製造する方法において、
前記式（１）で示される化合物と前記ヒドラジンとのモル比が、１．０：５．２〜１．０：１１．７の範囲であるビスピラゾール化合物を製造する方法。
【化１】
2015166862.tif 000013
【化２】
2015166862.tif 000014
［式（１）及び式（２）中のＲ１及びＲ２は、それぞれ独立に置換基を有してもよいアリール基である。］
【請求項２】
式（１）及び式（２）中のＲ１及びＲ２の少なくともいずれか一つがフェニル基である、請求項１に記載のビスピラゾール化合物を製造する方法。
【請求項３】
式（１）及び式（２）中のＲ１及びＲ２がいずれもフェニル基である、請求項２に記載のビスピラゾール化合物を製造する方法。
【請求項４】
式（２）で示されるビスピラゾール化合物が式（３）で示されるビスピラゾール化合物である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のビスピラゾール化合物を製造する方法。
【化３】
2015166862.tif 000015
［式（３）中のＲ１及びＲ２は、式（１）及び式（２）中のＲ１及びＲ２と同義である。］
【請求項５】
前記反応をプロトン性溶媒中で行う、請求項１〜４のいずれか１項に記載のビスピラゾール化合物を製造する方法。
【請求項６】
前記プロトン性溶媒が、メタノール及び２-プロパノールの少なくともいずれか一方である、請求項５に記載のビスピラゾール化合物を製造する方法。
【請求項７】
前記反応を４０℃〜１００℃の温度で行う、請求項１〜６のいずれか１項に記載のビスピラゾール化合物を製造する方法。
【請求項８】
前記プロトン性溶媒の量が、式（１）で示される化合物の１質量部に対して３〜１００質量部の範囲である、請求項５〜７のいずれか１項に記載のビスピラゾール化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビスピラゾール化合物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピラゾール化合物は、特異な分子構造を有することで優れた性能を示すため、各種の医農薬材料およびそれらの製造中間体、分析用試薬、染料、顔料、光学材料ならびに電子材料として有用である。特に構造式中にピラゾール骨格を複数有する化合物は、分子内に配位性の窒素原子を複数有するため、様々な金属イオンに対し錯体を容易に形成するという優れた特長を有する。【０００３】
たとえば非特許文献１には、構造式中にピラゾール骨格を２つ有する化合物と遷移金属イオンとが錯体を形成することにより、各種の分析用試薬に利用できることが記載されている。
このような構造式中にピラゾール骨格を２つ有する化合物（ビスピラゾール化合物）の合成方法は、ハロゲン原子を複数含む中間体とヒドラジンとを反応させる処方が知られている。例えば、非特許文献１は、下記の反応式に示すように、構造式中に３−アリール−１，２−ジブロモ−３−オキソプロピル基を２つ有する中間体［１ａ］と１５当量のヒドラジンとを反応させることにより、ビスピラゾール化合物［２ａ］を製造する方法を開示している。【０００４】
【化１】
2015166862.tif 000003
【０００５】
ビスピラゾール化合物の他の合成方法としては、構造式中に１，３−ジケトン骨格を有する中間体とヒドラジンとを反応させる方法が挙げられる。例えば、非特許文献２は、下記の反応式に示すように、１，３−ジケトン中間体［１ｂ］とヒドラジンとを反応させることによりビスピラゾール化合物［２ｂ］を製造する方法を開示している。【０００６】
【化２】
2015166862.tif 000004
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，７４７−７５５
【非特許文献２】Ｓｙｎｔｈ.Ｃｏｍｍ.，２００６，７０７−７１４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、従来のビスピラゾール化合物の製造方法では、ビスピラゾール化合物とともに副生成物も多く生成し、反応物中に多量の不純物が残存するため、高純度のビスピラゾール化合物を得ることが難しい。このように、反応により得られるビスピラゾール化合物の純度が低い場合、反応物を結晶化できず、各種の医農薬材料およびそれらの製造中間体、分析用試薬、染料、顔料、光学材料ならびに電子材料用途等に工業的に利用することが困難である。
例えば、非特許文献１に示されているビスピラゾール化合物［２ａ］の製造方法では、得られるビスピラゾール化合物は低純度であり、薄層クロマトグラフィーを用いて精製してもオイル状である。これは、３−アリール−１，２−ジブロモ−３−オキソプロピル基を２つ有する化合物［１ａ］とヒドラジンとの間で副反応が起こり、副生成物が多く生成するためである。従って、非特許文献１に記載の製造方法では、高純度のビスピラゾール化合物［２ａ］の製造に煩雑な精製工程が必要となり、工業的な製法として課題がある。【０００９】
また、非特許文献２に示されている製造方法は、１，３−ジケトン骨格を有する中間体［１ｂ］の製造において、禁水性かつ自然発火性であるナトリウムアミドを使用しており、工業的な製法として安全上の問題がある。また、このピラゾール化合物[２ｂ]の製造方法は、収率が低いという問題がある。【００１０】
本発明は上記に鑑みてなされたものである。
非特許文献１に示されているビスピラゾール化合物［２ａ］の製造方法では、３−アリール−１，２−ジブロモ−３−オキソプロピル基を２つ有する化合物［１ａ］とヒドラジンとのモル比が制御されていないために、得られるビスピラゾール化合物［２ａ］の純度が低下する。
本発明者らは、３−アリール−１，２−ジブロモ−３−オキソプロピル基を２つ有する化合物とヒドラジンとのモル比を特定の範囲にすることで、副反応を抑制し、高純度のビスピラゾール化合物が得られることを見出した。【００１１】
本発明の課題は、副反応を抑制し、高純度のビスピラゾール化合物が得られる製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
前記課題を達成するための具体的手段は以下のとおりである。【００１３】
[１]式（１）で示される化合物と、ヒドラジンとを反応させて、式（２）で示されるビスピラゾール化合物を製造する方法において、
前記式（１）で示される化合物と前記ヒドラジンとのモル比が、１．０：５．２〜１．０：１１．７の範囲であるビスピラゾール化合物を製造する方法である。【００１４】
【化３】
2015166862.tif 000005
【００１５】
【化４】
2015166862.tif 000006
【００１６】
式（１）及び式（２）中のＲ１及びＲ２は、それぞれ独立に置換基を有してもよいアリール基である。【００１７】
[２]式（１）及び式（２）中のＲ１及びＲ２の少なくともいずれか一つがフェニル基である、[１]に記載のビスピラゾール化合物を製造する方法である。【００１８】
[３]式（１）及び式（２）中のＲ１及びＲ２がいずれもフェニル基である、[２]に記載のビスピラゾール化合物を製造する方法である。【００１９】
[４] 式（２）で示されるビスピラゾール化合物が式（３）で示されるビスピラゾール化合物である、[１]〜[３]のいずれか一つに記載のビスピラゾール化合物を製造する方法である。【００２０】
【化５】
2015166862.tif 000007
［式（３）中のＲ１及びＲ２は、式（１）及び式（２）中のＲ１及びＲ２と同義である。］【００２１】
[５]前記反応をプロトン性溶媒中で行う、[１]〜[４]のいずれか一つに記載のビスピラゾール化合物を製造する方法である。【００２２】
[６]前記プロトン性溶媒がメタノール及び２-プロパノールの少なくともいずれか一方である、[５]に記載のビスピラゾール化合物を製造する方法である。【００２３】
[７]前記反応を４０℃〜１００℃の温度で行う、[１]〜[６]のいずれか一つに記載のビスピラゾール化合物を製造する方法である。【００２４】
［８］前記プロトン性溶媒の量が、式（１）で示される化合物の１質量部に対して３〜１００質量部の範囲である、［５］〜［７］のいずれか一つに記載のビスピラゾール化合物を製造する方法である。
【発明の効果】
【００２５】
本発明によれば、副反応を抑制し、高純度のビスピラゾール化合物が得られる製造方法を提供することができる。
本発明の製造方法によれば、高純度のビスピラゾール化合物が得られるため、煩雑な精製工程が不要となり、ビスピラゾール化合物の結晶を容易に得ることができる。
さらに、本発明の製造方法は、工業的に安全である。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】式（１）で示される化合物と前記ヒドラジンとのモル比と、反応の選択率との関係をまとめたものである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
以下、本発明のビスピラゾール化合物を製造する方法について詳細に説明する。
【００２８】
なお、本明細書において、化合物を製造する方法を、単に化合物の製造方法と称することがある。
また、本明細書において、「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
【００２９】
本発明は、式（１）で示される化合物とヒドラジンとを反応させて、式（２）で示されるビスピラゾール化合物を製造する方法において、前記式（１）で示される化合物と前記ヒドラジンとのモル比が、１．０：５．２〜１．０：１１．７の範囲であるビスピラゾール化合物（２）を製造する方法である。
なお、式（１）で示される化合物をカルコン化合物またはカルコン化合物（１）と称することがある。また、式（２）で示されるビスピラゾール化合物をビスピラゾール化合物またはビスピラゾール化合物（２）と称することがある。
【００３０】
【化６】
2015166862.tif 000008
【００３１】
【化７】
2015166862.tif 000009
【００３２】
式（１）で示される化合物が備えるＲ１と式（２）で示されるビスピラゾール化合物が備えるＲ１とは同一であり、また、式（１）で示される化合物が備えるＲ２と式（２）で示されるビスピラゾール化合物が備えるＲ２とは同一である。
また、式（１）中のＲ１及びＲ２は、それぞれ独立に置換基を有してもよいアリール基である。前記置換基としては、アルキル基、アリール基等が挙げられる。また、前記アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基等が挙げられる。
また、式（１）中のＲ１及びＲ２は、互いに同一であってもよく、また異なっていてもよい。
【００３３】
本発明の製造方法において用いるヒドラジンは、水和物であってもよい。なおヒドラジンの水和物を水加ヒドラジンとも称する。
【００３４】
本発明の製造方法において、式（１）で示される化合物とヒドラジンとのモル比[式（１）で示される化合物のモル比：ヒドラジンのモル比]の下限は、１．０：５．２以上、好ましくは１．０：５．４以上である。一方、同上限は、１．０：１１．７以下、好ましくは１．０：７．８以下、さらに好ましくは１．０：６．９以下である。
本発明の製造方法は、カルコン化合物（１）のモル比を１としたときのヒドラジンのモル比が５．２以上であると、カルコン化合物（１）とヒドラジンとの反応系内に、カルコン化合物（１）及びカルコン化合物（１）から生じる反応中間体が未反応のまま残存しにくく、また、副反応により生じる副生成物の生成が抑制でき、反応終了後の反応混合物中のビスピラゾール化合物の選択率が向上する。また、カルコン化合物（１）のモル比を１としたときのヒドラジンのモル比が１１．７以下であると、副生成物の生成が抑制でき、反応終了後の反応混合物中のビスピラゾール化合物の選択率が向上する。特に、７．８以下であると、カルコン化合物（１）とヒドラジンとの反応系内に、余剰のヒドラジンが未反応のまま残存しにくく、反応終了後の反応混合物中のビスピラゾール化合物の選択率が向上する。
なお、カルコン化合物（１）のモル比を１としたときのヒドラジンのモル比を、ヒドラジンの当量数またはヒドラジン当量数と称することがある。
本発明の製造方法は、ヒドラジン当量数を５．２〜１１．７の範囲にすることで、ビスピラゾール化合物の生成を高め、かつ望ましくない副反応を抑制し、高純度のビスピラゾール化合物が得られる製造方法を提供することができる。
本発明の製造方法で得られる高純度のビスピラゾール化合物は、容易に結晶化するため、各種の医農薬材料およびそれらの製造中間体、分析用試薬、染料、顔料、光学材料ならびに電子材料用途等に工業的に利用することができる。
【００３５】
なお、本明細書において、ビスピラゾール化合物（２）の純度は、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）による絶対検量線法により評価することができる。
また、本明細書において、選択率とは、反応液のＨＰＬＣ分析において、容易に除去できる精製負荷の低い特定の成分を除く全ての成分に対するビスピラゾール化合物（２）の割合として 定義される。選択率は、反応系からサンプリングした反応液をＨＰＬＣで分析することで求めることができ、具体的には、特定の副生成物ピークを除く全てのピーク面積の和に対する、ビスピラゾール化合物（２）のピーク面積の割合として求めることができる。
さらに、本明細書において、高純度とは、ＨＰＬＣによる絶対検量線法により求めた純度が９５％以上であることを意味する。
【００３６】
本発明の製造方法において、カルコン化合物（１）に対して理論上４倍モルの臭化水素が副生する為、過剰の塩基性化合物を加えることで反応系内を塩基性に保ち反応を進行させることが好ましい。しかしながら、ビスピラゾール化合物（２）の製造において、反応系内にヒドラジンの代替塩基として、他の塩基性化合物を加える方法では、ビスピラゾール化合物（２）の選択率が上がらないことを本発明者らは見出した。
【００３７】
カルコン化合物（１）とヒドラジンとの反応において、ヒドラジン当量数の理論値は２．０であり、反応系内を塩基性に保つために必要なヒドラジンの当量数４．０と合わせると６．０である。
一般的に、安価な原料を過剰量用いることで目的物の生成量を高める方法はよく行われる。本発明の製造方法においては、ヒドラジンを過剰量用いることで、ビスピラゾール化合物（２）の生成量は増える。しかしながら、本発明の製造方法において、ヒドラジン当量数が１１．７を超えると、反応の選択率が低下するとともに、余剰のヒドラジンが反応系内に残るため、精製が煩雑となる。
本発明の製造方法において、カルコン化合物（１）とヒドラジンとのモル比を特定の範囲とすることで、副反応を抑制し、工業的に安定して、高純度のビスピラゾール化合物（２）を得ることができる。
なお、本発明の製造方法において、選択率が低いと反応後に得られる反応物の精製が難しくなり、結果的に得られるビスピラゾール化合物（２）の純度も低下する。純度が低いビスピラゾール化合物（２）は、その精製が経済的に不利であるだけでなく、例えば、非特許文献１に記載されているように一般的に知られている薄層クロマトグラフィーを用いる精製方法でもオイル状のままで純度が高くならず、工業的な利用が困難である。
従って、高純度のビスピラゾール化合物（２）を製造するためには、反応において高い選択率を得ることが重要である。
【００３８】
本発明の製造方法において、式（１）中のＲ１及びＲ２の少なくともいずれか一つはフェニル基であることが好ましい。式（１）中のＲ１及びＲ２の少なくともいずれか一つがフェニル基であれば、式（２）中のＲ１及びＲ２の少なくともいずれか一つもフェニル基となる。
さらに、本発明の製造方法において、式（１）及び式（２）中のＲ１及びＲ２がいずれもフェニル基であることが好ましい。
【００３９】
本発明の製造方法により得られるビスピラゾール化合物（２）は、式（３）で示されるビスピラゾール化合物であることが好ましい。
式（３）中のＲ１及びＲ２は、それぞれ独立に置換基を有してもよいアリール基である。前記アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基等が挙げられる。
本発明の製造方法に用いる式（１）で示される化合物は、その構造式中に３−アリール−１，２−ジブロモ−３−オキソプロピル基を２つ有する。
前記３−アリール−１，２−ジブロモ−３−オキソプロピル基がカルコン化合物（１）における構造式中で互いにメタ位であれば、本発明の製造方法により得られるビスピラゾール化合物（２）は、式（３）に示すように一方のピラゾリル基と他方のピラゾリル基とが互いにメタ位に位置するため好ましい。このように、ピラゾリル基が互いにメタ位に位置するビスピラゾール化合物（３）は、様々な金属イオンに対し錯体がより容易に形成しやすくなるため好ましい。
【００４０】
【化８】
2015166862.tif 000010
【００４１】
本発明の製造方法において、反応溶媒として有機溶媒を用いることが好ましい。
本発明に用いることができる有機溶媒は、カルコン化合物（１）とヒドラジンとの反応を阻害しないものであれば特に制限はなく、非プロトン性溶媒、プロトン性溶媒、極性溶媒、非極性溶媒のいずれも用いることができる。ヒドラジンとの相溶性から極性溶媒が好ましく、特にプロトン性溶媒を用いることが好ましい。
本発明の製造方法で好適に用いることができるプロトン性溶媒は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール及びｔｅｒｔ−ブタノール等が挙げられる。これらのプロトン性溶媒は、単独で用いてもよく、また２種以上を用いてもよい。
特に、メタノール及び２-プロパノールの少なくとも一方を用いることが好ましい。
【００４２】
本発明の製造方法において、用いることができるプロトン性溶媒の下限量は、カルコン化合物１質量部に対して、３質量部以上であることが好ましく、特に５質量部以上であることが好ましい。一方、同上限量は、１００質量部以下であることが好ましく、特に２０質量部以下であることが好ましい。前記プロトン性溶媒の量がカルコン化合物１質量部に対して、３重量部以上であれば、反応の選択率が向上するため好ましい。また、前記プロトン性溶媒の量が１００質量部以下であれば、反応終了後の溶媒除去の工程が容易であり好ましい。
【００４３】
本発明の製造方法における反応温度は、特に制限はないが、下限温度としては４０℃以上が好ましく、５０℃以上が特に好ましい。一方、上限温度としては１００℃以下が好ましく、８０℃以下が特に好ましい。前記反応温度が４０℃以上であれば、反応速度が低下しないため好ましく、また前記反応温度が１００℃以下であれば、カルコン化合物（１）、ヒドラジン及びビスピラゾール化合物（２）が反応系内で分解しにくいため好ましい。
【００４４】
本発明の製造方法において、反応系内へのヒドラジンの添加方法は特に制限はないが、反応系を昇温する前にヒドラジンの全量を反応系内に添加する方法が好ましい。
【実施例】
【００４５】
以下に実施例で本発明を更に詳しく説明するが、これらにより本発明は何ら制限を受けるものではない。
実施例をはじめ本明細書に記載の純度及び反応液の選択率に関する分析、評価は、以下で述べる方法で実施される。
なお、反応液が均一な溶液でない場合は、反応液をメタノールで希釈して均一な溶液とし、分析を行った。
また、製造例、実施例及び比較例で得られたそれぞれの反応生成物は、1Ｈ-ＮＭＲを用いて構造を確認した。【００４６】
＜分析機器；ＨＰＬＣ＞
送液ポンプ：ＬＣ−２０ＡＤ（(株)島津製作所）
ＵＶ検出器：ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ（(株)島津製作所）
カラムオーブン：ＣＴＯ−２０ＡＣ（(株)島津製作所）
＜分析条件＞
カラム：Ｓｈｉｍｐａｋ  ＸＲ−ＯＤＳ２ ７５Ｌ×３ｍｍφ
溶離液：アセトニトリル／水（リン酸でｐＨ３に調整）＝７０／３０（ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
測定波長：２１５ｎｍ、２５４ｎｍ【００４７】
＜製造例１：３−（３−オキソ−３−フェニルプロペニル）カルコンの合成＞
攪拌器、温度計、ジムロートを備えた５０００ｍLの四つ口フラスコに、メタノール１５４５ｇとアセトフェノン４３１．６ｇとを投入し、次いで、容器を水冷しながら攪拌下に２８質量％ナトリウムメトキシドメタノール溶液７４３．０ｇを投入した。次いで、イソフタルアルデヒド２１９．４ｇを、槽内温度が３０℃を超えないように約３０分かけて分割投入し、室温で２時間反応させた。反応液をヌッチェで固液分離し、得られた結晶を７０７．１ｇのメタノールを用いて洗浄した。攪拌機、温度計を備えた別の５０００ｍＬの四つ口フラスコに、水２７６８ｇと得られた結晶５５６．７ｇとを投入し、３０分撹拌した。次いで、結晶をヌッチェにより固液分離し、水７５７．０ｇ、メタノール９２５．５ｇをこの順で用いて洗浄した。得られた湿結晶を６０℃で真空乾燥し、３−（３−オキソ−３−フェニルプロペニル）カルコンの粉末性結晶５３４．７ｇを得た。イソフタルアルデヒドからの粗収率は９８％であった。【００４８】
製造例１で得た３−（３−オキソ−３−フェニルプロペニル）カルコンの1Ｈ ＮＭＲによる測定結果を以下に示す。
1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，４００ＭＨｚ）：  δｐｐｍ：７．４５−７．５３（ｍ，５Ｈ），７．５６−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ，１Ｈ），８．０３−８．０５（ｍ，４Ｈ）【００４９】
＜製造例２：α，β−ジブロモ−３−（１，２−ジブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロペニル）−α，β−ジヒドロカルコンの合成＞
攪拌機、温度計、滴下漏斗を備えた５０００ｍLの四つ口フラスコに、製造例１で得た３−（３−オキソ−３−フェニルプロペニル）カルコン３３９．４ｇとシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）２４５０．０ｇとを投入し、氷冷下で臭素３６８．５ｇを滴下し、次いで室温まで昇温して、３．５時間反応させた。この反応液をヌッチェで固液分離後、得られた結晶を、冷ＣＰＭＥ３０８．１ｇを用いて洗浄した。攪拌機、温度計を備えた上記フラスコとは別の２０００ｍＬ三つ口フラスコに、ＣＰＭＥ３３５．０ｇと得られた湿結晶４３０．６ｇとを投入し、撹拌後ヌッチェで固液分離し、ＣＰＭＥ３４．８ｇを用いて洗浄し、結晶を６０℃で真空乾燥させてα，β−ジブロモ−３−（１，２−ジブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロペニル）−α，β−ジヒドロカルコンの白色結晶２７５．８ｇを得た。収率は４２％であった。【００５０】
製造例２で得たα，β−ジブロモ−３−（１，２−ジブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロペニル）−α，β−ジヒドロカルコンの1Ｈ ＮＭＲによる測定結果を以下に示す。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，４００ＭＨｚ）：  δｐｐｍ：５．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．８５（ｍ，１０Ｈ），７．９６−８．２４（ｍ，４Ｈ）【００５１】
＜製造例３：α，β−ジブロモ−３−（１，２−ジブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロペニル）−α，β−ジヒドロカルコンの合成＞
攪拌機、温度計、滴下漏斗を備えた５０００ｍLの四つ口フラスコに、製造例１で得た３−（３−オキソ−３−フェニルプロペニル）カルコン１８８．０ｇとＣＰＭＥ１２５０．０ｇとを投入し、氷冷下で臭素２２０．８ｇを滴下し、次いで室温まで昇温して３時間反応させた。この反応液をヌッチェで固液分離後、得られた結晶を、冷ＣＰＭＥ１５７．１ｇを用いて洗浄した。得られた湿結晶２４６．５ｇを６０℃で真空乾燥させて、α，β−ジブロモ−３−（１，２−ジブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロペニル）−α，β−ジヒドロカルコンの白色結晶１６４．０ｇを得た。収率は４５％であった。【００５２】
＜製造例４：３-(３-オキソ-３-フェニルプロペニル）カルコンの合成＞
温度計、攪拌機を備えた３０００ｍｌの四つ口フラスコに、メタノール９１７．０ｇとアセトフェノン２５９．３ｇとを投入し、次いで、１５℃以下で２８質量％ナトリウムメトキシドメタノール溶液４４５．８ｇを滴下した。約３０分かけてイソフタルアルデヒド１３１．６ｇを分割投入し、３０℃以下で終夜反応させた。得られた反応混合物を、ヌッチェを用いて固液分離し、析出した固体を、メタノール８９３．０ｇを用いて洗浄し、湿結晶７６４．７ｇを得た。上記フラスコとは別の３０００ｍｌの四つ口フラスコに、水１６００．３ｇと湿結晶７６４．７ｇとを投入し、次いで撹拌下に濃塩酸２．０ｇを加えた。得られた結晶を、ヌッチェを用いて固液分離し、水４０６．２ｇ、メタノール５０２．１ｇをこの順で用いて洗浄した。得られた結晶を６０℃で真空乾燥し、３-(３-オキソ-３-フェニルプロペニル）カルコンの粉末性結晶３１９．９ｇを得た。イソフタルアルデヒドからの粗収率は９６％であった。【００５３】
＜製造例５：α，β−ジブロモ−３−（１，２−ジブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロペニル）−α，β−ジヒドロカルコンの合成＞
攪拌機、温度計、滴下漏斗を備えた３０００ｍLの四つ口フラスコに、製造例４で得た３−（３−オキソ−３−フェニルプロペニル）カルコン１００．１ｇとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）７２６．０ｇとを投入し、次いで氷冷下で臭素１０１．２ｇを滴下し、次いで室温まで昇温して３時間反応させた。得られた反応液を、ヌッチェを用いて固液分離後、得られた結晶を、ＭＴＢＥ２８３．０ｇを用いて洗浄した。得られた湿結晶１２２．０ｇを６０℃で真空乾燥させて、α，β−ジブロモ−３−（１，２−ジブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロペニル）−α，β−ジヒドロカルコンの白色結晶１０３．６ｇを得た。収率は５３％であった。【００５４】
＜選択率の評価方法＞
４５０ｍＬスクリューキャップ瓶に、メタノール２９４．４ｇと製造例５で得たα，β−ジブロモ−３−（１，２−ジブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロペニル）−α，β−ジヒドロカルコン２．３８ｇ（３．６２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）とを投入した後、系内を窒素ガスで置換した。ここに８０．０質量％水加ヒドラジン３．２７ｇ（５２．３ｍｍｏｌ，１４．４ｅｑ．）を投入し、次いで、反応温度６０℃で２４時間反応させた。得られた反応混合物をロータリーエバポレーターを用いて減圧濃縮し、溶媒を留去した。得られた乾固した反応混合物３．０３ｇのうち、１．２９ｇを５００ｍＬ三角フラスコへと秤量し、ＭＴＢＥ２６０．５ｇと水１００．４ｇとを加えて溶解後、分液し、有機層から試料をサンプリングしてＨＰＬＣを用いて分析した。この有機層を、水を用いて洗浄する操作を繰り返し、有機層中の組成変化を確認した。【００５５】
メインピークであり反応目的生成物である（１，３−ビス（３−フェニル−５−ピラゾリル）ベンゼン）の面積をＡとし、対象ピークの面積をＢとし、反応液及び水洗後の有機層のそれぞれについて、ＡとＢとの比（Ｂ／Ａ）を求め、対象成分の精製負荷を評価した。結果を以下の表１に示す。【００５６】
【表１】
2015166862.tif 000011
【００５７】
表１に記載のＨＰＬＣ分析での保持時間０．３３分および２．５分の２つのピークは、いずれも副生成物に由来するものである。特に保持時間２．５分のピークはヒドラジン臭化水素塩に由来するものである。
表１の結果は、これらの副生成物が水を用いた洗浄により除去できることを示している。
これらの副生成物は、水による洗浄、非水溶性の有機溶媒に溶解した反応混合物の水洗による分液洗浄、反応溶媒を留去した反応混合物の水による懸濁洗浄等の操作により容易に除去可能であり精製負荷が極めて低い。
本明細書において、選択率は、反応液のＨＰＬＣ分析において、表１に示した保持時間０．３３分及び２．５分の２つのピークを除く全てのピーク面積の和に対するビスピラゾール化合物のピーク面積の割合である。【００５８】
＜実施例１＞
実施例１は、カルコン化合物（１）とヒドラジンとのモル比が１．０：６．０、つまりヒドラジン当量数が６．０である、ビスピラゾール化合物（２）の製造方法である。
攪拌器、温度計、ジムロートを備えた５０００ｍLの四つ口フラスコに、メタノール４００１ｇと製造例２及び製造例３で得たα，β−ジブロモ−３−（１，２−ジブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロペニル）−α，β−ジヒドロカルコン３９９．９ｇ（０．６０８ｍｏｌ，１．０ｅｑ．）とを投入し、次いで系内を窒素ガスで置換した。次いで、系内に８０．０質量％水加ヒドラジン２２７．４ｇ（３．６３ｍｏｌ，６．０ｅｑ．）を投入後、１時間かけて６０℃に昇温し、１７時間反応させた。反応系内から反応液をサンプリングし、ＨＰＬＣを用いて選択率を求めることで反応の終了を確認した。得られた反応液を冷却し、濃縮乾固し、クロロホルム１８５８ｇを投入して抽出し、次いで２％苛性ソーダ水溶液２３１６ｇを用いて洗浄した。水層を廃棄し、有機層及び中間層より得た結晶にクロロホルム５１３ｇを加え、次いで脱イオン水１８８５ｇで洗浄した。水層を廃棄し、有機層と中間層とをヌッチェで固液分離し、乾固することで乾固晶１０２ｇを得た。この乾固晶を１３６４ｇのクロロホルムに懸濁させた後、ＭＴＢＥ８２５ｇを投入し、結晶を得た。この結晶を固液分離し、ＭＴＢＥを用いて洗浄した後、得られた湿結晶を減圧下に乾燥させ、１，３−ビス（３−フェニル−５−ピラゾリル）ベンゼンの白色結晶８７．９ｇを得た。収率は４０％であり、また、得られた白色結晶の純度は９９．０％以上であった。【００５９】
実施例１で得た１，３−ビス（３−フェニル−５−ピラゾリル）ベンゼンの1Ｈ ＮＭＲによる測定結果を以下に示す。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＭＳ，４００ＭＨｚ） δｐｐｍ：７．３１（ｓ，２Ｈ），７．３３−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．６３（ｍ，５Ｈ），７．７５−８．００（ｍ，６Ｈ），８．３４−８．４５（ｓｉｎｇｌｅｔ−ｌｉｋｅ，１Ｈ），１３．４７（ｂｒｓ，２Ｈ）【００６０】
＜実施例２＞
実施例２は、ヒドラジン当量数が６．０であるビスピラゾール化合物（２）の実施例１とは別の製造方法である。
温度計、攪拌機を備えた２００ｍｌの四つ口フラスコに、メタノール１０４．２ｇと製造例２で得たα，β−ジブロモ−３−（１，２−ジブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロペニル）−α，β−ジヒドロカルコン１０．３８ｇ（１５．７７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）とを投入し、次いで８０．０質量％水加ヒドラジン５．９１ｇ（９４．５ｍｍｏｌ，６．０ｅｑ．）を投入後、６０℃に昇温して１７時間反応させた。実施例１と同様にＨＰＬＣを用いて選択率を求めることで反応の終了を確認した。次いで、得られた反応混合物の一部（５３．５％）を分取し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮乾固した。得られた残渣６．８２ｇにクロロホルム７４．１ｇを加え抽出した。この抽出液を約１００ｍｌのブラインで２回洗浄し、次いで有機層にＭＴＢＥ７７．７ｇを加えて結晶を得た。この結晶を固液分離し、ＭＴＢＥ１０．３ｇを用いて洗浄した後、得られた湿結晶を減圧下に乾燥させ、１，３−ビス（３−フェニル−５−ピラゾリル）ベンゼンの結晶０．９９８ｇを得た。収率は３３％であり、また、得られた白色結晶の純度は９９．０％以上であった。【００６１】
＜実施例３＞
実施例３は、ヒドラジン当量数が６．０であり、有機溶媒として２−プロパノールを用いたビスピラゾール化合物（２）の製造方法である。
温度計、攪拌機を備えた１００ｍｌの四つ口フラスコに、２−プロパノール５２．５ｇと製造例５で得たα，β−ジブロモ−３−（１，２−ジブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロペニル）−α，β−ジヒドロカルコン５．２０ｇ（７．９０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）とを投入し、次いで８０．０質量％水加ヒドラジン２．９７ｇ（４７．５ｍｍｏｌ，６．０ｅｑ．）を投入後、６０℃に昇温して２３時間反応させた。反応液のＨＰＬＣを測定し、選択率を求めることにより反応を評価した。【００６２】
＜実施例４＞
実施例４は、ヒドラジン当量数が５．２であるビスピラゾール化合物（２）の製造方法である。
６ｍＬスクリューキャップバイアル瓶に、メタノール１．５ｇと製造例５で得たα，β−ジブロモ−３−（１，２−ジブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロペニル）−α，β−ジヒドロカルコン０．１５１ｇ（０．２２９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）とを投入し、次いで８０．０質量％水加ヒドラジン０．０７４７ｇ（１．１９ｍｍｏｌ，５．２ｅｑ．）を投入後、６０℃に昇温して２４時間反応させた。反応液のＨＰＬＣを測定し、選択率を求めることにより反応を評価した。【００６３】
＜実施例５〜９＞
実施例５〜９は、それぞれヒドラジン当量数を表２に記載の数値にしたビスピラゾール化合物（２）の製造方法である。
実施例５〜８は、ヒドラジン当量数を表２に記載の数値に変更した以外は、実施例４と同様に反応させた。実施例９は、ヒドラジン当量数を表２に記載の数値に変更し、メタノールの使用量を１．５ｇから０．７５ｇに変更した以外は、実施例４と同様に反応させた。反応液のＨＰＬＣを測定し、選択率を求めることにより反応を評価した。【００６４】
＜実施例１０＞
実施例１０は、ヒドラジン当量数が６．９であるビスピラゾール化合物（２）の製造方法である。
５０ｍＬスクリューキャップバイアル瓶に、メタノール１０．３ｇ、製造例５で得たα，β−ジブロモ−３−（１，２−ジブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロペニル）−α，β−ジヒドロカルコン１．０４ｇ（１．５７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を投入し、次いで８０．０質量％水加ヒドラジン０．６７５ｇ（１０．８ｍｍｏｌ，６．９ｅｑ．）を投入後、６０℃に昇温して２４時間反応させた。反応液のＨＰＬＣを測定し、選択率を求めることにより反応を評価した。【００６５】
＜実施例１１〜１２、比較例１〜２＞
ヒドラジン当量数を変更した以外は、実施例１０と同様に反応させ、反応液のＨＰＬＣを測定した。選択率を求めることにより反応を評価した。【００６６】
＜比較例３＞
比較例３は、ヒドラジン以外の塩基化合物としてトリエチルアミンも用いたビスピラゾール化合物（２）の製造方法である。
２０ｍＬスクリューキャップバイアル瓶に、メタノール６．８ｇとトリエチルアミン０．４１２ｇ（４．０７ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ．）と製造例５で得たα，β−ジブロモ−３−（１，２−ジブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロペニル）−α，β−ジヒドロカルコン０．６７８ｇ（１．０３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）とを投入し、次いで８０．０質量％水加ヒドラジン０．１２６ｇ（２．０１ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）を投入後、６０℃に昇温して２４時間反応させた。反応液のＨＰＬＣを測定し、選択率を求めることにより反応を評価した。【００６７】
＜比較例４＞
比較例４は、ヒドラジン以外の塩基化合物として炭酸ナトリウムも用いたビスピラゾール化合物（２）の製造方法である。
６ｍＬスクリューキャップバイアル瓶に、メタノール１．５ｇと炭酸ナトリウム０．０５１８ｇ（０．４８９ｍｍｏｌ，４．３ｅｑ．）と製造例５で得たα，β−ジブロモ−３−（１，２−ジブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロペニル）−α，β−ジヒドロカルコン０．１５０ｇ（０．２２８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）とを投入し、ここに８０．０質量％水加ヒドラジン０．０２７６ｇ（０．４４１ｍｍｏｌ，１．９ｅｑ．）を投入後、６０℃に昇温して２４時間反応させた。反応液のＨＰＬＣを測定し、選択率を求めることにより反応を評価した。【００６８】
＜比較例５＞
比較例５は、非特許文献１に記載の反応条件によるものである。
反応容器に、メタノール２９４．２ｇとα，β−ジブロモ−３−（１，２−ジブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロペニル）−α，β−ジヒドロカルコン２．３７ｇ（３．６０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）とを投入し、次いで系内を窒素ガスで置換した。次いで８０．０質量％水加ヒドラジン３．２８ｇ（５２．４ｍｍｏｌ，１５ｅｑ．）を投入後、反応温度６０℃で２４時間反応させた。得られた反応液のＨＰＬＣを測定し、選択率を求めることにより反応を評価した。選択率は、波長２１５ｎｍで２５．７％であり、また、波長２５４ｎｍで５５．３％であった。
反応液は冷却後、濃縮乾固し、クロロホルム１５５．０ｇ、水１００．０ｇを投入して３回抽出後、有機層を濃縮乾固し、クロロホルム２２．０ｇで再溶解させ、２％苛性ソーダ水溶液１３．０ｇで３回洗浄を行った。水層を廃棄し、クロロホルム懸濁液にＭＴＢＥ２２．１ｇを投入、晶析を行った。スラリー液を固液分離し、ＭＴＢＥで洗浄し、得られた湿結晶を乾燥させ、１，３−ビス（３−フェニル−５−ピラゾリル）ベンゼンの結晶を０．２３ｇ得た。収率は１８％であり、また、純度は４９％であった。【００６９】
＜比較例６＞
反応溶媒の使用量（非特許文献１記載の１．２倍量使用）を変えた以外は、比較例５と同一の反応条件で反応を行った。１，３−ビス（３−フェニル−５−ピラゾリル）ベンゼンの単離は、実施例２と同様の操作で行った。
反応容器に、メタノール３５０．０ｇ、α，β−ジブロモ−３−（１，２−ジブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロペニル）−α，β−ジヒドロカルコン２．３７ｇ（３．６０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を仕込み、攪拌下に系内を窒素ガスで置換した。ここに８０．０質量％水加ヒドラジン３．２７ｇ（５２．３ｍｍｏｌ，１５ｅｑ．）を投入し、反応温度６０℃で２４時間反応させた。
反応混合物をロータリーエバポレーターを用いて濃縮乾固し、残渣３．０９ｇを得た。残渣重量に合わせてスケールを変えた以外は、実施例２と同様の操作を行い、１，３−ビス（３−フェニル−５−ピラゾリル）ベンゼンの結晶を０．０２２６ｇ得た。収率は０．９％であり、また、純度は９４％であった。【００７０】
実施例１〜１２及び比較例１〜５の、それぞれの反応条件と選択率とを表２にまとめた。【００７１】
【表２】
2015166862.tif 000012
【００７２】
また、実施例１〜１２及び比較例１〜２、５で、ヒドラジンの当量数と、反応の選択率との関係を図１にまとめた。【００７３】
表２および図１より、カルコン化合物（１）とヒドラジンとの反応において、ヒドラジンの当量数が５．２〜１１．７であれば選択率が向上し、さらに５．４〜７．８であればより選択率が向上し、さらに５．４〜６．９であればより一層選択率が向上したことがわかる。【００７４】
また、カルコン化合物（１）とヒドラジンとの反応において、ビスピラゾール化合物（２）を得るために必要なヒドラジンの理論量（２．０当量）以上を他の塩基化合物で代替した場合、比較例３及び比較例４に示されるように、選択率はいずれも低く本発明の効果は得られない。【００７５】
さらに、カルコン化合物（１）とヒドラジンとの反応において、ヒドラジンの当量数が１５当量と過剰である比較例５及び比較例６は、いずれも得られたビスピラゾール化合物（２）の純度及び収率が低かった。したがって、これらの製造方法では工業的に安定してビスピラゾール化合物（２）を製造することができない。【００７６】
以上、本発明によれば、副反応を抑制し、高純度のビスピラゾール化合物を得ることができる製造方法が提供できる。
【産業上の利用可能性】
【００７７】
本発明の製造方法により、高純度のビスピラゾール化合物を製造することができる。本発明の製造方法により得られる高純度のビスピラゾール化合物は、各種の医農薬材料及びそれらの製造中間体、分析用試薬、染料、顔料、光学材料ならびに電子材料に好適に用いることができる。
【図１】
2015166862.tif 000018
【国際調査報告】
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