(57)【要約】優れた抗血液凝固作用および経口吸収性を有し、血栓症等の治療薬として有用な縮合５−オキサゾリジノン誘導体及びその薬学上許容される塩を提供する。  式（１）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。  ［式中、Ｌは、置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を表し；Ｒ１１、およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基等を表し；Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１を表し；Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基を表し；Ｒａは、置換されていてもよいＣ４−７シクロアルキル基等を表し；Ｒｂは、水素原子等を表す。］2015107724.tif 000195
2015107724.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2015107724.tif 000187
［式中、Ｌは、置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を表し；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていていてもよいフェニル基、置換されていていてもよい５員もしくは６員のヘテロアリール基、または置換されていてもよい３員〜８員の飽和ヘテロ環基を表すか、あるいは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環、または３員〜８員の飽和ヘテロ環（該３員〜８員のシクロアルカン環および３員〜８員の飽和ヘテロ環は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成する基を表し；
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１を表し；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒａは、置換されていてもよいＣ４−７シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていていてもよいピリジル基、置換されていてもよい４員〜７員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ４−７シクロアルコキシ基、置換されていてもよいフェノキシ基、または置換されていてもよい４員〜７員の飽和ヘテロ環オキシ基を表し；
Ｒｂは、水素原子、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、下記式（２ａ）：
【化２】
2015107724.tif 000188
（式中、Ｒ３は、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表す）で表される基、または下記式（２ｂ）：
【化３】
2015107724.tif 000189
（式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基を表す）で表される基を表す］で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項２】
ＬがＣ１−４アルキレン基（該基は、ハロゲン原子、オキソ基、ヒドロキシ基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）であり；
Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｅ）Ｃ４−７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ３−８シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル、および
（ｆ）オキソからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（４）フェニル基（該基は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（５）５員もしくは６員のヘテロアリール基（該基は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（６）３員〜８員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であるか、あるいは、
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環、または３員〜８員の飽和ヘテロ環（該３員〜８員のシクロアルカン環および３員〜８員の飽和ヘテロ環は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成し；
Ｒａが、
（１）Ｃ４−７シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル、および
（ｆ）オキソからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（２）フェニル基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（３）ピリジル基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（４）４員〜７員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル（１）における（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（５）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｃ）Ｃ４−７シクロアルキル（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル（１）における（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）フェニル（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｅ）ピリジル（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、または
（ｆ）４員〜７員の飽和ヘテロ環（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル（１）における（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ４−７シクロアルコキシ基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル（１）における（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（７）フェノキシ基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（８）４員〜７員の飽和ヘテロ環オキシ基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル（１）における（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項３】
ＬがＣ１−４アルキレン基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項４】
Ｒｂが、
水素原子、または下記式（２ａ）：
【化４】
2015107724.tif 000190
（式中、Ｒ３は、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表す）で表される基である、請求項１〜３に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項５】
Ｒａが、
（１）Ｃ４−７シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（２）フェニル基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（３）４員〜７員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｃ）Ｃ４−７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ３−８シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（４）フェニル基（該基は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−６アルキル基（該基は１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換されていてもよい）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員〜７員のシクロアルカン環、または４員〜７員の飽和ヘテロ環（該４員〜７員のシクロアルカン環および４員〜７員の飽和ヘテロ環は、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成している、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項９】
Ｌが１〜３個のフッ素原子で置換されているＣ１−４アルキレン基である、請求項１〜８に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１０】
式（２）：
【化５】
2015107724.tif 000191
［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ１およびＲ２は請求項１と同義であり、Ｒ２１、およびＲ２２は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、または１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基を表す］で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｅ）Ｃ４−７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ３−８シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル、および
（ｆ）オキソからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（４）フェニル基（該基は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（５）５員もしくは６員のヘテロアリール基（該基は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（６）３員〜８員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であるか、あるいは、
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環、または３員〜８員の飽和ヘテロ環（該３員〜８員のシクロアルカン環および３員〜８員の飽和ヘテロ環は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒａが、
（１）Ｃ４−７シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル、および
（ｆ）オキソからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（２）フェニル基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（３）ピリジル基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（４）４員〜７員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ４−７シクロアルコキシ基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（６）フェノキシ基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）である、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒａが、
（１）Ｃ４−７シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（２）フェニル基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（３）４員〜７員の飽和ヘテロ環基（（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）である、請求項１０または１１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｃ）Ｃ４−７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ３−８シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（４）フェニル基（該基は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、である、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−６アルキル基（該基は１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換されていてもよい）である、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員〜７員のシクロアルカン環、または４員〜７員の飽和ヘテロ環（該４員〜７員のシクロアルカン環および４員〜７員の飽和ヘテロ環は、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成している、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１６】
Ｒｂが、水素原子、または下記式（２ａ）：
【化６】
2015107724.tif 000192
（式中、Ｒ３は、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表す）で表される基である、請求項１０〜１５に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ２１が水素原子であり、Ｒ２２が１〜３個のフッ素原子で置換されているメチル基である、請求項１０〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１８】
Ｘ１がＣＲ１であり、Ｒ１およびＲ２が水素原子である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１９】
式（３）：
【化７】
2015107724.tif 000193
［式中、Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｃ）Ｃ４−７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（３）Ｃ３−８シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を表すか、あるいは、
Ｒ４１およびＲ４２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員〜７員のシクロアルカン環、または４員〜６員の飽和ヘテロ環（該４員〜７員のシクロアルカン環および４員〜６員の飽和ヘテロ環は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成する基を表し；
Ｘ２は、ＮまたはＣＨを表し；
Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルキル基を表す］で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ４１、およびＲ４２が、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−６アルキル基（該基は１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換されていてもよい）である、請求項１９に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ４１、およびＲ４２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員〜６員のシクロアルカン環、または４員〜６員の飽和ヘテロ環（該４員〜６員のシクロアルカン環および４員〜６員の飽和ヘテロ環は、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成している、請求項１９または２０に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項２２】
以下の化合物から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩：
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ  ［３，４−ａ］インドール−７−イル）−３−シクロヘキシルピロリジン−２−カルボキサミド、
（３Ｓ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｎ−［３，３−ビス（フルオロメチル）−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−イル］−３−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンアミド、
（３Ｓ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（１’−オキソ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール］−７’−イル）−Ｌ−プロリンアミド、
（３Ｓ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−イル）−３−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｌ−プロリンアミド、
（３Ｓ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｎ−［３，３−ビス（フルオロメチル）−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−イル］−３−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｌ−プロリンアミド、
（３Ｓ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−３−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（１’−オキソ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール］−７’−イル）−Ｌ−プロリンアミド、
（３Ｓ）−１−｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝−３−シクロヘキシル−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−イル）−Ｌ−プロリンアミド、
（３Ｓ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−イル）−３−フェニル−Ｌ−プロリンアミド、
（３Ｒ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−イル）−３−フェニル−Ｌ−プロリンアミド、
及び
（３Ｒ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｎ−［３，３−ビス（フルオロメチル）−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−イル］−３−フェニル−Ｌ−プロリンアミド。
【請求項２３】
（３Ｓ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｎ−［３，３−ビス（フルオロメチル）−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−イル］−３−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンアミドである請求項１に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項２４】
（３Ｓ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（１’−オキソ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール］−７’−イル）−Ｌ−プロリンアミドである請求項１に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項２５】
（３Ｓ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−イル）−３−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｌ−プロリンアミドである請求項１に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を、血漿中で酵素的な反応により変換する、式（８）で表される化合物の生産方法。
【化８】
2015107724.tif 000194
【請求項２７】
請求項１〜請求項２５のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１〜請求項２５のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする、ＦＸＩａが関与する血液凝固の異常に起因する疾患の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項２９】
ＦＸＩａが関与する血液凝固の異常に起因する疾患が、血栓塞栓症である、請求項２８に記載の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項３０】
血栓塞栓症が、静脈血栓症、心筋梗塞症、肺塞栓症、脳塞栓症、または緩徐に進行する脳血栓症である、請求項２９に記載の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項３１】
治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項１〜請求項２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を投与することを特徴とする、ＦＸＩａが関与する血液凝固の異常に起因する疾患の治療及び／又は予防するための方法。
【請求項３２】
ＦＸＩａが関与する血液凝固の異常に起因する疾患の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩の使用。
【請求項３３】
ＦＸＩａが関与する血液凝固の異常に起因する疾患の治療に使用するための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項３４】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学上許容される塩と、抗血液凝固剤及び抗血小板剤から選択される少なくとも１種の薬剤とを含む医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗血液凝固薬として経口投与が可能な新規な縮合５−オキサゾリジノン誘導体またはその薬学上許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
心筋梗塞、脳梗塞等を誘発する動脈硬化を原因として発症するアテローム血栓症や、肺塞栓症を誘発する深部静脈血栓症は、人類の死因の多くを占めている。「血栓塞栓症（静脈血栓症、心筋梗塞症、肺塞栓症、脳塞栓症、緩徐に進行する脳血栓症等）の治療及び予防」を効能又は効果とする抗血液凝固剤として現在、最も使用されているワルファリンは、優れた抗血栓作用を示す一方で、出血時には止血しにくくなり、出血合併症という重篤な副作用を引き起こすという問題がある。このような背景の下、病的血栓の成長を抑制し、かつ血管の止血に影響しない、新しい作用機序を有する血栓症や血栓塞栓症の治療剤および予防剤の開発が強く望まれている。
止血と血栓の形成には、多くの血液凝固因子（カスケード）が関与していることが知られている。そこで、個々の血液凝固因子の作用機序を解明し、特定の血液凝固因子をコントロールすることができれば、上記問題の解決のための有力なアプローチになりえると考えられる。近年、内因性血液凝固因子の一つである第ＸＩ因子（ｆａｃｔｏｒ  ＸＩ；ＦＸＩ）が、病的血栓の成長に大きく関与していることが見出されている（非特許文献１、２参照）。すなわち、病的血栓の成長過程において、ＦＸＩから活性化第ＸＩ因子（ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｆａｃｔｏｒ  ＸＩ；ＦＸＩａ）が産出される血液凝固カスケードの亢進が重要な役割を果たしていることが明らかとなった。さらにＦＸＩは、出血時の止血機構には関与しないことも明らかにされてきている。実際に、ＦＸＩをノックアウトしたマウスを用いた研究において、静脈血栓モデルにおける血栓の生成抑制作用が確認され、かつ止血時間に影響がないことが証明されている（非特許文献３参照）。したがって、ＦＸＩａの機能を阻害すること（以下、ＦＸＩａ阻害ということがある）は、上記問題の解決のための極めて魅力的なアプローチであるといえる。【０００３】
特許文献１には、下記式［化１］で表される３位置換プロリン誘導体が優れたＦＸＩａ阻害活性を有し、血栓症および血栓塞栓症の治療薬として有用であることが開示されている。【０００４】
【化１】
2015107724.tif 000003
［式中、環Ｄはフェニル環、または５員もしくは６員のヘテロアリール環を表し；ｍは、０、１または２を表し；Ｒａは置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基等を表し；Ｒｂは複数ある場合はそれぞれ独立してハロゲン原子等を表し；Ｌは、−ＣＲ６１＝ＣＲ７１−、−ＣＲ６１Ｒ６２−ＣＲ７１Ｒ７２−、−ＮＲ６１−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＲ６１Ｒ６２−ＮＲ７１−（式中、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ７１、およびＲ７２は、それぞれ独立して、水素原子等を表す）を表し；Ｒｃは置換されていてもよいＣ６−１０アリール基等を表し；Ｒｄは、水素原子等を表し；環Ｑは上記式（３ａ’）で表される基等を表す。］【０００５】
特許文献２には、下記式（Ｉ）で表されるピロリジン誘導体が選択的ＦＸＩａ阻害活性を有し、血栓塞栓症の治療薬として有用であることが開示されている。【０００６】
【化２】
2015107724.tif 000004
［式中、Ｃｙｃ  Ａは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル等を表し：Ｃｙｃ  Ｂは、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５員〜１０員のヘテロアリール等を表し；Ｃｙｃ  Ｃは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル等を表し；Ｒ１は、−Ｃ１−４アルキレン−ＮＨ２等を表し；ｔは０〜６を表し；Ｒ２は、−ＣＯＯＨ等を表し；ｍは０〜６を表し；Ｒ３は、−ＣＯ−ＮＨ２等を表し；ｎは０〜６を表し；Ｒ４は、単結合等を表し；Ｒ５は、−ＣＯ−ＮＨ−等を表す。］
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２０１３／１１８８０５号
【特許文献２】国際公開第２０１３／１７４９３７号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｂｌｏｏｄ  ２０１０，１１５，２５６９．
【非特許文献２】Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ  ２０１０，３０，３８８．
【非特許文献３】Ｊ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．２００６，４，１９８２．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
臨床現場においては、治療目的や患者の事情等から、薬物投与に際していくつかの投与経路を選択し得ることが望ましい。特に経口剤は注射剤と比較して投与が容易で簡便であり、在宅投与も可能であることから臨床上極めて重要である。したがって、優れた経口吸収性を有する抗血液凝固薬の開発が強く望まれている。
本発明は、優れた抗血液凝固作用および経口吸収性を有し、血栓症、血栓塞栓症等の治療薬として有用な新規化合物の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意研究した結果、下記式（１）で表される化合物およびその薬学上許容される塩（以下必要に応じ「本発明化合物」と略称することがある。）は、その側鎖の末端部分に三環性の縮合オキサゾリジノン環を有する点で、特許文献１および２に記載の前記式で表されるピロリジン誘導体とは化学構造が異なる新規化合物であって、優れた経口吸収性を示し、また該化合物が、生体内で代謝を受けることによって、強いＦＸＩａ阻害活性を有するカルボン酸体に変換されるプロドラッグとして作用することを見出し、本発明を完成するに至った。【００１１】
すなわち本発明は、以下の通りである。
〔１〕  式（１）：【００１２】
【化３】
2015107724.tif 000005
［式中、Ｌは、置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を表し；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていていてもよいフェニル基、置換されていていてもよい５員もしくは６員のヘテロアリール基、または置換されていてもよい３員〜８員の飽和ヘテロ環基を表すか、あるいは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環、または３員〜８員の飽和ヘテロ環（該３員〜８員のシクロアルカン環および３員〜８員の飽和ヘテロ環は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成する基を表し；
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１を表し；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒａは、置換されていてもよいＣ４−７シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていていてもよいピリジル基、置換されていてもよい４員〜７員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ４−７シクロアルコキシ基、置換されていてもよいフェノキシ基、または置換されていてもよい４員〜７員の飽和ヘテロ環オキシ基を表し；
Ｒｂは、水素原子、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、下記式（２ａ）：【００１３】
【化４】
2015107724.tif 000006
（式中、Ｒ３は、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表す）で表される基、または下記式（２ｂ）：【００１４】
【化５】
2015107724.tif 000007
（式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基を表す）で表される基を表す］で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。【００１５】
〔２〕  ＬがＣ１−４アルキレン基（該基は、ハロゲン原子、オキソ基、ヒドロキシ基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）であり；
Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｅ）Ｃ４−７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ３−８シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル、および
（ｆ）オキソからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（４）フェニル基（該基は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（５）５員もしくは６員のヘテロアリール基（該基は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（６）３員〜８員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であるか、あるいは、
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環、または３員〜８員の飽和ヘテロ環（該３員〜８員のシクロアルカン環および３員〜８員の飽和ヘテロ環は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成する基であり；
Ｒａが、
（１）Ｃ４−７シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル、および
（ｆ）オキソからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（２）フェニル基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（３）ピリジル基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（４）４員〜７員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル（１）における（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（５）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｃ）Ｃ４−７シクロアルキル（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル（１）における（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）フェニル（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｅ）ピリジル（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、または
（ｆ）４員〜７員の飽和ヘテロ環（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル（１）における（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ４−７シクロアルコキシ基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル（１）における（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（７）フェノキシ基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（８）４員〜７員の飽和ヘテロ環オキシ基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル（１）における（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）である、〔１〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００１６】
〔３〕  ＬがＣ１−４アルキレン基（該基は、ハロゲン原子、オキソ基、ヒドロキシ基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）であり；
Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｅ）Ｃ４−７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ３−８シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｅ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（４）フェニル基（該基は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（５）５員もしくは６員のヘテロアリール基（該基は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（６）３員〜８員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であるか、あるいは、
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環、または３員〜８員の飽和ヘテロ環（該３員〜８員のシクロアルカン環および３員〜８員の飽和ヘテロ環は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成する基であり；
Ｒａが、
（１）Ｃ４−７シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｅ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（２）フェニル基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（３）ピリジル基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（４）４員〜７員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｃ）Ｃ４−７シクロアルキル（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）フェニル（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｅ）ピリジル（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、または
（ｆ）４員〜７員の飽和ヘテロ環（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ４−７シクロアルコキシ基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（７）フェノキシ基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（８）４員〜７員の飽和ヘテロ環オキシ基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）である、〔１〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００１７】
〔４〕  ＬがＣ１−４アルキレン基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）である、〔１〕〜〔３〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００１８】
〔５〕  Ｒｂが、水素原子、または下記式（２ａ）：【００１９】
【化６】
2015107724.tif 000008
（式中、Ｒ３は、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表す）で表される基である、〔１〕〜〔４〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００２０】
〔６〕  Ｒａが、
（１）Ｃ４−７シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（２）フェニル基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（３）４員〜７員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）である、
〔１〕〜〔５〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００２１】
〔７〕  Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｃ）Ｃ４−７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ３−８シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（４）フェニル基（該基は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）である、〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００２２】
〔８〕  Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−６アルキル基（該基は１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換されていてもよい）である、〔１〕〜〔７〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００２３】
〔９〕  Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員〜７員のシクロアルカン環、または４員〜７員の飽和ヘテロ環（該４員〜７員のシクロアルカン環および４員〜７員の飽和ヘテロ環は、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成している、〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００２４】
〔１０〕  Ｌが１〜３個のフッ素原子で置換されているＣ１−４アルキレン基である、〔１〕〜〔９〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００２５】
〔１１〕  式（２）：【００２６】
【化７】
2015107724.tif 000009
［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ１およびＲ２は〔１〕と同義であり、Ｒ２１、およびＲ２２は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、または１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基を表す］で表される、〔１〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００２７】
〔１２〕  Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｅ）Ｃ４−７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ３−８シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル、および
（ｆ）オキソからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（４）フェニル基（該基は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（５）５員もしくは６員のヘテロアリール基（該基は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（６）３員〜８員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であるか、あるいは、
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環、または３員〜８員の飽和ヘテロ環（該３員〜８員のシクロアルカン環および３員〜８員の飽和ヘテロ環は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒａが、
（１）Ｃ４−７シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル、および
（ｆ）オキソからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（２）フェニル基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（３）ピリジル基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（４）４員〜７員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ４−７シクロアルコキシ基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（６）フェノキシ基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）である、〔１１〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００２８】
〔１３〕  Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｅ）Ｃ４−７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ３−８シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｅ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（４）フェニル基（該基は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（５）５員もしくは６員のヘテロアリール基（該基は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（６）３員〜８員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であるか、あるいは、
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環、または３員〜８員の飽和ヘテロ環（該３員〜８員のシクロアルカン環および３員〜８員の飽和ヘテロ環は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒａが、
（１）Ｃ４−７シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｅ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（２）フェニル基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（３）ピリジル基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（４）４員〜７員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ４−７シクロアルコキシ基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（６）フェノキシ基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）である、〔１１〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００２９】
〔１４〕  Ｒａが、
（１）Ｃ４−７シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（２）フェニル基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（３）４員〜７員の飽和ヘテロ環基（（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）である、〔１１〕〜〔１３〕のいずれか一項にに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００３０】
〔１５〕  Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｃ）Ｃ４−７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ３−８シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（４）フェニル基（該基は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
である、〔１１〕〜〔１４〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００３１】
〔１６〕  Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−６アルキル基（該基は１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換されていてもよい）である、〔１１〕〜〔１４〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００３２】
〔１７〕  Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員〜７員のシクロアルカン環、または４員〜７員の飽和ヘテロ環（該４員〜７員のシクロアルカン環および４員〜７員の飽和ヘテロ環は、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成している、〔１１〕〜〔１４〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００３３】
〔１８〕  Ｒｂが、水素原子、または下記式（２ａ）：
【化８】
2015107724.tif 000010
（式中、Ｒ３は、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表す）で表される基である、〔１１〕〜〔１７〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００３４】
〔１９〕  Ｒ２１が水素原子であり、Ｒ２２が１〜３個のフッ素原子で置換されているメチル基である、〔１１〕〜〔１８〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００３５】
〔２０〕  Ｘ１がＣＲ１であり、Ｒ１およびＲ２が水素原子である、〔１〕〜〔１９〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００３６】
〔２１〕  式（３）：【００３７】
【化９】
2015107724.tif 000011
［式中、Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｃ）Ｃ４−７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（３）Ｃ３−８シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を表すか、あるいは、
Ｒ４１およびＲ４２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員〜７員のシクロアルカン環、または４員〜６員の飽和ヘテロ環（該４員〜７員のシクロアルカン環および４員〜６員の飽和ヘテロ環は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成する基を表し；
Ｘ２は、ＮまたはＣＨを表し；
Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルキル基を表す］で表される、〔１〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００３８】
〔２２〕  Ｒ４１およびＲ４２が、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−６アルキル基（該基は１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換されていてもよい）である、〔２１〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００３９】
〔２３〕  Ｒ４１およびＲ４２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員〜６員のシクロアルカン環、または４員〜６員の飽和ヘテロ環（該４員〜６員のシクロアルカン環および４員〜６員の飽和ヘテロ環は、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成する基である、〔２１〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００４０】
〔２４〕  Ｒ４１およびＲ４２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員〜６員のシクロアルカン環（該４員〜６員のシクロアルカン環は、１〜４個のフッ素原子で置換されていてもよい）を形成する基である、〔２３〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００４１】
〔２５〕  Ｘ２が、ＣＨである、〔２１〕〜〔２４〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００４２】
〔２６〕  Ｒ３１およびＲ３２が、それぞれ独立して、水素原子またはメトキシ基である、〔２１〕〜〔２５〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００４３】
〔２７〕以下の化合物から選択される〔１〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩：
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−イル）−３−シクロヘキシルピロリジン−２−カルボキサミド、
（３Ｓ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｎ−［３，３−ビス（フルオロメチル）−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−イル］−３−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンアミド、
（３Ｓ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（１’−オキソ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール］−７’−イル）−Ｌ−プロリンアミド、
（３Ｓ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−イル）−３−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｌ−プロリンアミド、
（３Ｓ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｎ−［３，３−ビス（フルオロメチル）−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−イル］−３−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｌ−プロリンアミド、
（３Ｓ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−３−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（１’−オキソ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール］−７’−イル）−Ｌ−プロリンアミド、
（３Ｓ）−１−｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝−３−シクロヘキシル−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−イル）−Ｌ−プロリンアミド、
（３Ｓ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−イル）−３−フェニル−Ｌ−プロリンアミド、
（３Ｒ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−イル）−３−フェニル−Ｌ−プロリンアミド、
及び
（３Ｒ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｎ−［３，３−ビス（フルオロメチル）−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−イル］−３−フェニル−Ｌ−プロリンアミド。【００４４】
〔２８〕以下の化合物から選択される〔１〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩：
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−イル）−３−シクロヘキシルピロリジン−２−カルボキサミド
（３Ｓ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｎ−［３，３−ビス（フルオロメチル）−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−イル］−３−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンアミド、
（３Ｓ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（１’−オキソ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール］−７’−イル）−Ｌ−プロリンアミド、
（３Ｓ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−イル）−３−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｌ−プロリンアミド、及び
（３Ｓ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−３−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（１’−オキソ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール］−７’−イル）−Ｌ−プロリンアミド。【００４５】
〔２９〕（３Ｓ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｎ−［３，３−ビス（フルオロメチル）−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−イル］−３−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンアミドである〔１〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００４６】
〔３０〕（３Ｓ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（１’−オキソ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール］−７’−イル）−Ｌ−プロリンアミドである〔１〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００４７】
〔３１〕（３Ｓ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−イル）−３−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｌ−プロリンアミドである〔１〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００４８】
〔３２〕（３Ｓ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｎ−［３，３−ビス（フルオロメチル）−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−イル］−３−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩である、〔１〕に記載の化合物。【００４９】
〔３３〕（３Ｓ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（１’−オキソ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール］−７’−イル）−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩である、〔１〕に記載の化合物。【００５０】
〔３４〕（３Ｓ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−イル）−３−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩である、〔１〕に記載の化合物。【００５１】
〔３５〕下記式のいずれかで表される化合物、またはその薬学上許容される塩。【００５２】
【化１０】
2015107724.tif 000012
〔３６〕上記〔１〕〜〔３４〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を、血漿中で酵素的な反応により変換する、式（８）の生産方法。【００５３】
【化１１】
2015107724.tif 000013
【００５４】
〔３７〕上記〔１〕〜〔３５〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。【００５５】
〔３８〕上記〔１〕〜〔３５〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、ＦＸＩａ阻害薬。【００５６】
〔３９〕上記〔１〕〜〔３５〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、抗血液凝固薬。【００５７】
〔４０〕上記〔１〕〜〔３５〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、血栓症の治療剤。【００５８】
〔４１〕上記〔１〕〜〔３５〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、血栓塞栓症の治療剤。【００５９】
〔４２〕上記〔１〕〜〔３５〕のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。【００６０】
〔４３〕上記〔１〕〜〔３５〕のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする、ＦＸＩａが関与する血液凝固の異常に起因する疾患の治療剤及び／又は予防剤。【００６１】
〔４４〕ＦＸＩａが関与する血液凝固の異常に起因する疾患が、血栓塞栓症である、上記〔４２〕に記載の治療剤及び／又は予防剤。【００６２】
〔４５〕血栓塞栓症が、静脈血栓症、心筋梗塞症、肺塞栓症、脳塞栓症、または緩徐に進行する脳血栓症である、上記〔４３〕に記載の治療剤及び／又は予防剤。【００６３】
〔４６〕治療が必要な患者に、治療上の有効量の上記〔１〕〜〔３５〕のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を投与することを特徴とする、ＦＸＩａが関与する血液凝固の異常に起因する疾患の治療及び／又は予防するための方法。【００６４】
〔４７〕ＦＸＩａが関与する血液凝固の異常に起因する疾患が、血栓塞栓症である、上記〔４５〕に記載の治療及び／又は予防するための方法。【００６５】
〔４８〕血栓塞栓症が、静脈血栓症、心筋梗塞症、肺塞栓症、脳塞栓症、または緩徐に進行する脳血栓症である、上記〔４６〕に記載の治療及び／又は予防するための方法。【００６６】
〔４９〕ＦＸＩａが関与する血液凝固の異常に起因する疾患の治療剤及び／又は予防剤、ＦＸＩａ阻害薬、または抗血液凝固薬を製造するための、上記〔１〕〜〔３５〕のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩の使用。【００６７】
〔５０〕ＦＸＩａが関与する血液凝固の異常に起因する疾患の治療に使用するための、上記〔１〕〜〔３５〕のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。【００６８】
〔５１〕上記〔１〕〜〔３５〕のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学上許容される塩と、抗血液凝固剤及び抗血小板剤から選択される少なくとも１種の薬剤とを含有する医薬。【００６９】
〔５２〕抗血液凝固剤及び抗血小板剤から選択される少なくとも１種の薬剤と組合せて投与するための、上記〔１〕〜〔３５〕のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学上許容される塩を含有する医薬。【００７０】
〔５３〕治療が必要な患者に、上記〔１〕〜〔３５〕のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学上許容される塩と、抗血液凝固剤及び抗血小板剤から選択される少なくとも１種の薬剤とを含有する医薬を投与することを特徴とする、ＦＸＩａが関与する血液凝固の異常に起因する疾患の治療及び／又は予防するための方法。【００７１】
〔５４〕ＦＸＩａが関与する血液凝固の異常に起因する疾患が、血栓塞栓症である、上記〔５１〕に記載の治療及び／又は予防するための方法。【００７２】
〔５５〕血栓塞栓症が、静脈血栓症、心筋梗塞症、肺塞栓症、脳塞栓症、または緩徐に進行する脳血栓症である、上記〔５２〕に記載の治療及び／又は予防するための方法。【００７３】
〔５６〕経口投与用である、上記〔３７〕〜〔４５〕および〔５０〕〜〔５２〕のいずれか一項に記載の医薬、ＦＸＩａ阻害薬、抗血液凝固薬、医薬組成物、治療剤または予防剤。【００７４】
〔５７〕前記化合物又はその薬学上許容される塩を経口投与する、上記〔４６〕〜〔４８〕および〔５３〕〜〔５５〕のいずれか一項に記載の方法。【００７５】
〔５８〕前記治療剤及び／又は予防剤は、経口投与用である、上記〔４９〕に記載の使用。
【発明の効果】
【００７６】
本発明化合物は、優れた抗血液凝固作用および経口吸収性を有するので、血栓症、血栓塞栓症等の治療薬及び／又は予防剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】は参考例２−６の化合物の投与による血栓重量の変化を示す図である（試験例４）。
【図２】は参考例２−６の化合物および実施例１の化合物のイヌへの投与による参考例２−６の化合物の血中濃度の変化を示す図である（試験例７）。
【図３】は参考例２−６の化合物および実施例７の化合物の投与による参考例２−６の化合物の血中濃度の変化を示す図である（試験例９）。
【発明を実施するための形態】
【００７８】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１−６」等と表記する場合もある。この場合、「Ｃ１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。
【００７９】
「置換されていてもよい」で定義される基における置換基は、特に数量に指定がない限り、置換可能な位置に、置換可能な数の範囲内で置換することができる。例えば、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基がメチル基である場合、そのメチル基における置換可能な置換基数の範囲は１〜３である。置換されていてもよいＣ６−１０アリール基がフェニル基である場合、そのフェニル基における置換可能な置換基数の範囲は１〜５である。また、置換基が複数ある場合は、それらは同一でも異なっていてもよい。さらに、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
【００８０】
「Ｔｒａｎｓ」とはトランスを意味し、「Ｃｉｓ」とはシスを意味する。
【００８１】
「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。好ましくは、フッ素原子または塩素原子が挙げられる。
【００８２】
「Ｃ１−６アルキル基」は、炭素数１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ１−４アルキル基」である。「Ｃ１−６アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。「Ｃ１−４アルキル」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
【００８３】
「Ｃ１−４アルキレン基」は、炭素数１〜４個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基、または炭素数３〜４個を有する環状構造を含む飽和炭化水素基を意味する。
直鎖状もしくは分枝状「Ｃ１−４アルキレン基」の具体例としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、１−メチルメチレン、１−エチルメチレン、１−プロピルメチレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１−エチルエチレン等が挙げられ、好ましくは、１−メチルメチレン、メチレン、エチレンが挙げられる。
環状構造を含む「Ｃ１−４アルキレン基」の具体例としては、例えば、下記群で表される基等が挙げられる。
【００８４】
【化１２】
2015107724.tif 000014
【００８５】
「Ｃ３−８シクロアルキル基」は、３員〜８員の単環式の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ４−７シクロアルキル基」である。「Ｃ３−８シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。「Ｃ４−７シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
【００８６】
前記「Ｃ３−８シクロアルキル基」には、飽和ビシクロ環も包含される。具体例としては、例えば、下記群で表される基等が挙げられる。
【００８７】
【化１３】
2015107724.tif 000015
【００８８】
「５員もしくは６員ヘテロアリール基」は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる同種または異種のヘテロ原子を１個以上（例えば１〜４個）含有する、５員もしくは６員の単環式の芳香族基を意味する。「５員もしくは６員ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、トリアジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル等が挙げられる。好ましい５員もしくは６員ヘテロアリール基としては、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジルが挙げられる。
【００８９】
「３員〜８員の飽和ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１〜３個有する３員〜８員の単環式飽和ヘテロ環基等が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。該ヘテロ環基は、飽和または部分不飽和のいずれであってもよい。好ましくは４員〜７員の飽和ヘテロ環基であり、より好ましくは４員〜６員の飽和ヘテロ環基であり、さらに好ましくは、５員もしくは６員の飽和ヘテロ環基である。具体的には、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキソオキサゾリジル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、または５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル等が挙げられる。中でも好ましくはピペリジニル、テトラヒドロピラニルが挙げられる。
【００９０】
「３員〜８員の飽和ヘテロ環基」は、環を構成する窒素原子が「基」の結合手となっていてもよい。すなわち、該基には、例えば、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、アゼパノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノオキシド、チオモルホリノジオキシド、ピペラジノ等も包含される。好ましくはピペリジノ基が挙げられる。
【００９１】
「４員〜６員の飽和ヘテロ環基」には、上記例示に加え、「４員〜６員の飽和ヘテロ環」を基本骨格とする飽和ビシクロ環基および飽和スピロ環基も包含される。具体例としては、下記群で表わされる「基」等が挙げられる。
【００９２】
【化１４】
2015107724.tif 000016
【００９３】
前記「飽和ヘテロ環基」は、フェニルまたは６員のヘテロアリールと縮合環を形成してもよい。例えば、前掲の４員〜６員の飽和ヘテロ環基と、フェニルまたは６員のヘテロアリールとが縮環した基も包含される。６員のヘテロアリールとしては、ピリジン、ピリミジンまたはピリダジン等が挙げられる。具体的には、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニルまたはテトラヒドロピリドアゼピニル等が挙げられる。これらのフェニルまたは６員のヘテロアリールに置換されていてもよい置換基としては、「置換されていてもよいフェニル基」、および「置換されていてもよい５員もしくは６員のヘテロアリール基」における置換基が含まれる。
【００９４】
「Ｃ１−６アルコキシ基」は、「Ｃ１−６アルキルオキシ基」と同義であり、「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルコキシ基」である。「Ｃ１−６アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【００９５】
「Ｃ４−７シクロアルコキシ基」の「Ｃ４−７シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ４−７シクロアルキル」と同義である。具体例としては、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ等が挙げられる。
【００９６】
「４〜７員の飽和ヘテロ環オキシ基」の「飽和ヘテロ環」部分は、前記「飽和ヘテロ環」と同義である。好ましくは、「５員もしくは６員の飽和ヘテロ環オキシ基」等が挙げられる。「４〜７員の飽和ヘテロ環オキシ基」の具体例としては、例えば、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、ピロリジニルオキシ、イミダゾリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、モルホリニルオキシ等が挙げられる。
【００９７】
「置換されていてもよいアルキレン基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、オキソ基、ヒドロキシル基、およびＣ１−６アルコキシ基等が挙げられる。
好ましくは、１〜３個のフッ素原子で置換されているＣ１−４アルキレン基が挙げられる。さらに好ましくは、１〜３個のフッ素原子で置換されている１−メチルメチレン基が挙げられる。
【００９８】
「置換されていてもよいアルキル基」、および「置換されていてもよいアルコキシ基」における置換基としては、例えば、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（３）シアノ基、
（４）アミノ基（該基は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい）、
（５）オキソ基、
（６）ヒドロキシ基、
（７）Ｃ３−８シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｅ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（８）フェニル基（該基は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（７）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（９）５員もしくは６員のヘテロアリール基（該基は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（７）におけるの（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、および
（１０）３員〜８員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（７）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）等が挙げられる。
好ましい置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、フェニル基、５員もしくは６員のヘテロアリール基および３員〜８員の飽和ヘテロ環基が挙げられる。
より好ましい置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ３−７シクロアルキル基およびＣ１−６アルコキシ基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）が挙げられる。
さらに好ましい置換基としては、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基が挙げられる。
【００９９】
「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基」、「置換されていてもよいフェニル基」、「置換されていてもよい５員もしくは６員のヘテロアリール基」、「置換されていてもよいピリジル基」、および「置換されていてもよい３員〜８員の飽和ヘテロ環基」における置換基としては、例えば、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（４）シアノ基、
（５）アミノ基（該基は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい）、
（６）ヒドロキシ基、
（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（８）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（９）アミノカルボニル基（該アミノは、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい）、
（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（１１）アミノスルホニル基（該アミノは、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい）、および
（１２）オキソ基（「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基」である場合に限る）等が挙げられる。
好ましい置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、シアノ基、アミノ基（該基は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択される１〜２個の基で置換されていてもよい）が挙げられる。
より好ましい置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）が挙げられる。
さらに好ましい置換基としては、フッ素原子、Ｃ１−６アルキル基（該基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基（該基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）が挙げられる。
【０１００】
式（１）、（２）および（３）中のＬ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｘ１、Ｘ２、Ｒａ及びＲｂで、好ましいものは以下のとおりである。但し本発明の技術的範囲は下記の範囲に限定されるものではない。
【０１０１】
Ｌとして好ましくは、Ｃ１−４アルキレン基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは、１〜３個のフッ素原子で置換されているＣ１−４アルキレン基が挙げられる。さらに好ましくは、１〜３個のフッ素原子で置換されている１−メチルメチレン基が挙げられる。
【０１０２】
Ｒ１およびＲ２として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルキル基が挙げられる。より好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子またはＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。さらに好ましくは、水素原子が挙げられる。
【０１０３】
Ｒ１１およびＲ１２として好ましくは、それぞれ独立して
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｅ）Ｃ４−７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ３−８シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ
（ｅ）Ｃ１−６アルキル、および
（ｆ）オキソからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（４）フェニル基（該基は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（５）５員もしくは６員のヘテロアリール基（該基は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（６）３員〜８員の飽和ヘテロ環基（該基は、Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）が挙げられ、あるいは、
Ｒ１１およびＲ１２は好ましくは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環、または３員〜８員の飽和ヘテロ環（該３員〜８員のシクロアルカン環および３員〜８員の飽和ヘテロ環は、前記（３）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成する。
より好ましくは、Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｃ）Ｃ４−７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ３−８シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（４）フェニル基（該基は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であるか、あるいは、
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環、または３員〜８員の飽和ヘテロ環（該３員〜８員のシクロアルカン環および３員〜８員の飽和ヘテロ環は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成する。
さらに好ましくは、Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−６アルキル基（該基は１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換されていてもよい）であるか、あるいは、Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員〜７員のシクロアルカン環、または４員〜７員の飽和ヘテロ環（該４員〜７員のシクロアルカン環および４員〜７員の飽和ヘテロ環は、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成する。
もっとも好ましくは、Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員〜６員のシクロアルカン環（該４員〜６員のシクロアルカン環は、１〜４個のフッ素原子で置換されていてもよい）を形成する。
【０１０４】
Ｒ４１およびＲ４２として好ましくは、それぞれ独立して
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｃ）Ｃ４−７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（３）Ｃ３−８シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）が挙げられ、あるいは、
Ｒ４１およびＲ４２は好ましくは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員〜７員のシクロアルカン環、または４員〜６員の飽和ヘテロ環（該４員〜７員のシクロアルカン環および４員〜６員の飽和ヘテロ環は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成する。
より好ましくは、Ｒ４１およびＲ４２が、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−６アルキル基（該基は１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換されていてもよい）であるか、あるいは、Ｒ４１およびＲ４２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員〜６員のシクロアルカン環、または４員〜６員の飽和ヘテロ環（該４員〜６員のシクロアルカン環および４員〜６員の飽和ヘテロ環は、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成する。
もっとも好ましくは、Ｒ４１およびＲ４２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員〜６員のシクロアルカン環（該４員〜６員のシクロアルカン環は、１〜４個のフッ素原子で置換されていてもよい）を形成する。
【０１０５】
Ｒ２１およびＲ２２として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、または１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基が挙げられる。より好ましくは、Ｒ２１として水素原子が挙げられ、Ｒ２２として１〜３個のフッ素原子で置換されているメチル基が挙げられる。
【０１０６】
Ｒ３１およびＲ３２として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルキル基が挙げられる。より好ましくは、Ｒ３１およびＲ３２として、それぞれ独立して、水素原子またはメトキシ基が挙げられる。さらに好ましくは、Ｒ３１およびＲ３２として、水素原子が挙げられる。
【０１０７】
Ｘ１として好ましくは、ＮまたはＣＲ１が挙げられ、より好ましくは、ＮまたはＣＨが挙げられる。さらに好ましくは、ＣＨが挙げられる。
【０１０８】
Ｘ２として好ましくは、ＮまたはＣＨが挙げられ、より好ましくは、ＣＨが挙げられる。
【０１０９】
Ｒａとして好ましくは、
（１）Ｃ４−７シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ
（ｅ）Ｃ１−６アルキル、および
（ｆ）オキソからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（２）フェニル基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（３）ピリジル基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（４）４員〜７員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（５）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｃ）Ｃ４−７シクロアルキル（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）フェニル（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｅ）ピリジル（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（ｆ）４員〜７員の飽和ヘテロ環（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ４−７シクロアルコキシ基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（７）フェノキシ基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（８）４員〜７員の飽和ヘテロ環オキシ基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）が挙げられる。
Ｒａとしてより好ましくは、
（１）Ｃ４−７シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｅ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（２）フェニル基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（３）ピリジル基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（４）４員〜７員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ４−７シクロアルコキシ基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（６）フェノキシ基（該基は、前記（１）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）が挙げられる。
Ｒａとしてさらに好ましくは、
（１）Ｃ４−７シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（２）フェニル基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（３）４員〜７員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）が挙げられる。
Ｒａとして最も好ましくは、シクロヘキシル、ピペリジニル又はフェニル基（シクロヘキシル、ピペリジニル又はフェニル基は、フッ素原子およびメトキシ基から選択される同種又は異種の１〜４の基で置換されてもよい）、が挙げられる。
【０１１０】
Ｒｂとして好ましくは、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、
（３）下記式（２ａ）：
【０１１１】
【化１５】
2015107724.tif 000017
（式中、Ｒ３は、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表す）で表される基、または
（４）下記式（２ｂ）：
【０１１２】
【化１６】
2015107724.tif 000018
（式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表し；Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基を表す）で表される基が挙げられる。
Ｒｂとしてより好ましくは、水素原子、または下記式（２ａ）：
【０１１３】
【化１７】
2015107724.tif 000019
（式中、Ｒ３は、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表す）で表される基が挙げられる。
Ｒｂとしてさらに好ましくは、水素原子が挙げられる。
【０１１４】
式（１）で表される化合物のうちで、好ましい化合物としては、以下のような化合物またはその製薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１１５】
式（１）で表される化合物のうちで、好ましい態様としては、以下の（Ａ）が挙げられる。
（Ａ）
Ｌが、Ｃ１−４アルキレン基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）であり、
Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｃ）Ｃ４−７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ３−８シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（４）フェニル基（該基は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であるか、あるいは、
（５）Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環、または３員〜８員の飽和ヘテロ環（該３員〜８員のシクロアルカン環および３員〜８員の飽和ヘテロ環は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成する基であり、
Ｘ１が、ＮまたはＣＲ１であり、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒａが、
（１）Ｃ４−７シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｅ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（２）フェニル基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（３）ピリジル基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（４）４員〜７員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ４−７シクロアルコキシ基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（６）フェノキシ基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であり、
Ｒｂが、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、
（３）下記式（２ａ）：
【０１１６】
【化１８】
2015107724.tif 000020
（式中、Ｒ３は、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表す）で表される基、または
（４）下記式（２ｂ）：
【０１１７】
【化１９】
2015107724.tif 000021
（式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表し；Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基を表す）で表される基を表す）である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【０１１８】
式（１）で表される化合物のうちで、より好ましい態様としては、以下の（Ｂ）が挙げられる。
（Ｂ）
Ｌが、１〜３個のフッ素原子で置換されているＣ１−４アルキレン基であり、
Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−６アルキル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）であるか、あるいは、Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員〜７員のシクロアルカン環、または４員〜７員の飽和ヘテロ環（該４員〜７員のシクロアルカン環および４員〜７員の飽和ヘテロ環は、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成する基であり、
Ｘ１が、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子またはＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒａが、
（１）Ｃ４−７シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（２）フェニル基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（３）４員〜７員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であり、
Ｒｂが、水素原子、または下記式（２ａ）：
【０１１９】
【化２０】
2015107724.tif 000022
（式中、Ｒ３は、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表す）で表される基である、化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【０１２０】
式（１）で表される化合物のうちで、さらに好ましい態様としては、以下の（Ｃ）が挙げられる。
（Ｃ）
Ｌが、１〜３個のフッ素原子で置換されている１−メチルメチレン基であり、
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員〜６員のシクロアルカン環（該４員〜６員のシクロアルカン環は、１〜４個のフッ素原子で置換されていてもよい）を形成する基であり、
Ｘ１が、ＣＨであり、
Ｒ１およびＲ２が、水素原子であり、
Ｒａが、シクロヘキサン、ピペリジン又はフェニル基（シクロヘキサン、ピペリジン又はフェニル基は、フッ素原子およびメトキシ基から選択される同種又は異種の１〜４の基で置換されてもよい）であり、
Ｒｂが、水素原子である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【０１２１】
式（２）で表される化合物のうちで、好ましい化合物としては、以下のような化合物またはその製薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１２２】
式（２）で表される化合物のうちで、好ましい態様としては、以下の（Ｄ）が挙げられる。
（Ｄ）
Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｃ）Ｃ４−７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ３−８シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（４）フェニル基（該基は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であるか、あるいは、
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環、または３員〜８員の飽和ヘテロ環（該３員〜８員のシクロアルカン環および３員〜８員の飽和ヘテロ環は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成する基であり、
Ｘ１が、ＮまたはＣＲ１であり、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒａが、
（１）Ｃ４−７シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｅ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（２）フェニル基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（３）ピリジル基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（４）４員〜７員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ４−７シクロアルコキシ基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（６）フェノキシ基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であり、
Ｒｂが、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、
（３）下記式（２ａ）：
【０１２３】
【化２１】
2015107724.tif 000023
（式中、Ｒ３は、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表す）で表される基、または
（４）下記式（２ｂ）：
【０１２４】
【化２２】
2015107724.tif 000024
（式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表し；Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基を表す）で表される基を表す）であり、
Ｒ２１およびＲ２２が、水素原子、フッ素原子、または１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【０１２５】
式（２）で表される化合物のうちで、より好ましい態様としては、以下の（Ｅ）が挙げられる。
（Ｅ）
Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−６アルキル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）であるか、あるいは、Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員〜７員のシクロアルカン環、または４員〜７員の飽和ヘテロ環（該４員〜７員のシクロアルカン環および４員〜７員の飽和ヘテロ環は、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成する基であり、
Ｘ１が、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子またはＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒａが、
（１）Ｃ４−７シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（２）フェニル基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（３）４員〜７員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記Ｃ４−７シクロアルキル基（１）における（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であり、
Ｒｂが、水素原子、または下記式（２ａ）：
【０１２６】
【化２３】
2015107724.tif 000025
（式中、Ｒ３は、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表す）で表される基であり、
Ｒ２１が、水素原子であり、
Ｒ２２が、１〜３個のフッ素原子で置換されているメチル基である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【０１２７】
式（２）で表される化合物のうちで、さらに好ましい態様としては、以下の（Ｆ）が挙げられる。
（Ｆ）
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員〜６員のシクロアルカン環（該４員〜６員のシクロアルカン環は、１〜４個のフッ素原子で置換されていてもよい）を形成する基であり、
Ｘ１が、ＣＨであり、
Ｒ１およびＲ２が、水素原子であり、
Ｒａが、シクロヘキサン、ピペリジン又はフェニル基（シクロヘキサン、ピペリジン又はフェニル基は、フッ素原子およびメトキシ基から選択される同種又は異種の１〜４の基で置換されてもよい）であり、
Ｒｂが、水素原子であり、
Ｒ２１が、水素原子であり、
Ｒ２２が、１〜３個のフッ素原子で置換されているメチル基である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【０１２８】
式（３）で表される化合物のうちで、好ましい態様としては、以下の（Ｇ）が挙げられる。
（Ｇ）
Ｒ３１およびＲ３２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ４１およびＲ４２が、それぞれ独立して
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｃ）Ｃ４−７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（３）Ｃ３−８シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であるか、あるいは、
（４）Ｒ４１およびＲ４２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員〜７員のシクロアルカン環、または４員〜６員の飽和ヘテロ環（該４員〜７員のシクロアルカン環および４員〜６員の飽和ヘテロ環は、前記Ｃ３−８シクロアルキル基（３）における（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成する基であり、
Ｘ２が、ＮまたはＣＨである、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【０１２９】
式（３）で表される化合物のうちで、より好ましい態様としては、以下の（Ｈ）が挙げられる。
（Ｈ）
Ｒ３１およびＲ３２が、それぞれ独立して、水素原子またはメトキシ基であり、
Ｒ４１およびＲ４２が、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−６アルキル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）であるか、あるいは、Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員〜７員のシクロアルカン環、または４員〜７員の飽和ヘテロ環（該４員〜７員のシクロアルカン環および４員〜７員の飽和ヘテロ環は、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成する基であり、
Ｘ２が、ＣＨである、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【０１３０】
式（３）で表される化合物のうちで、さらに好ましい態様としては、以下の（Ｉ）が挙げられる。
（Ｉ）
Ｒ３１およびＲ３２が、水素原子であり、
Ｒ４１およびＲ４２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員〜６員のシクロアルカン環（該４員〜６員のシクロアルカン環は、１〜４個のフッ素原子で置換されていてもよい）を形成する基であり、
Ｘ２が、ＣＨである、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【０１３１】
式（１）で表される化合物およびその薬学上許容される塩は、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物および／または溶媒和物（例えば、エタノール溶媒和物等）も本発明化合物に含まれる。さらに、本発明化合物はあらゆる態様の結晶形のものも包含する。
薬学上許容される塩としては、式（１）で表される化合物が酸性官能基を有する場合は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；亜鉛塩等の無機金属塩；トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノ酸等の有機塩基塩等が挙げられる。
式（１）で表される化合物が塩基性官能基を有する場合は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；および酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
【０１３２】
式（１）で表される化合物（１）は、互変異性体として存在する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物の互変異性体も包含する。
【０１３３】
式（１）で表される化合物は、少なくとも二つの不斉炭素原子を有する。従って、本発明化合物は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物も包含する。本発明化合物は、式（１）で表される化合物のラセミ体、該化合物の光学活性体も包含する。
【０１３４】
式（１）で表される化合物および参考例に記載の化合物がラセミ体である場合は、例えば、以下のように図示する。
【０１３５】
【化２４】
2015107724.tif 000026
【０１３６】
また、式（１）で表される化合物および参考例に記載の化合物の不斉炭素の絶対配置がわかっている場合は、例えば、以下のように図示する。
【０１３７】
【化２５】
2015107724.tif 000027
【０１３８】
また、式（１）で表される化合物および参考例に記載の化合物の立体配置がわかっている場合は、例えば、以下のように図示する。
【０１３９】
【化２６】
2015107724.tif 000028
【０１４０】
さらに、式（１）で表される化合物は、分子内回転の束縛により生じた軸性または面性キラリティーに基づくアトロプ異性を生じる場合もあり得る。従って、本発明化合物は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物も包含する。
【０１４１】
また、式（１）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も式（１）で表される化合物に包含される。
【０１４２】
結晶として得られる一般式（１）で表される化合物及びその製薬学的に許容される塩には、結晶多型が存在する場合があり、本発明の化合物には、あらゆる結晶形のものが含まれる。
【０１４３】
以下に、本発明化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。なお、本明細書において、記載の簡略化のために次の略語を使用することもある。
Ｂｏｃ基：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
Ｃｂｚ基：ベンジルオキシカルボニル基
Ａｌｌｏｃ基：アリルオキシカルボニル基
Ｆｍｏｃ基：９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
【０１４４】
製造法
本発明化合物は、下記に示す製造法、および公知化合物と公知の合成方法を組み合わせた方法により合成される。
原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いられることもある。尚、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で本発明化合物を製造することもできる。
下記において説明する各製造法において、具体的に保護基の使用を明示していない場合であっても、保護が必要な官能基が存在する場合は、当該官能基を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることもある。
保護基としては、文献（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９））等に記載されている通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、またヒドロキシ基の保護としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等をそれぞれ挙げることができる。
保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｄ”，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている方法等）またはそれに準じた方法により行うことができる。
【０１４５】
製造法１
式（１）で表される化合物は、ａ、ｂ、ｃ、ｄの部分でそれぞれ結合を形成することにより製造される。
【０１４６】
【化２７】
2015107724.tif 000029
［式中、Ｌ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２、およびＸ１は、前記〔１〕に記載のものと同義である。］
【０１４７】
ａ、ｂ、ｃの部分の結合形成方法は、下記のように例示することができ、ｄの部分の結合形成方法は、製造法７のように例示することができるが、結合形成の順番については適宜変更することができる。
【０１４８】
【化２８】
2015107724.tif 000030
［式中、Ｌ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２、およびＸ１は、前記〔１〕に記載のものと同義であり、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表し、Ｘはハロゲン原子、または４−ニトロフェノキシ基を表す。］
【０１４９】
式（１−１）で表される化合物としては、市販品もしくは既知の合成法（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０１０，５１，６７４５、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００９，１１，４０５６，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，１９，５８３３．等）により製造したものを用いることができる。
【０１５０】
工程１−１：化合物（１−２）の製造工程
化合物（１−２）は、化合物（１−１）を、不活性溶媒中、縮合剤を用いて、必要に応じて塩基の存在下に、化合物（１−６）と反応させることにより製造される。
塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（１−１）に対して通常０．１〜１００当量であり、好ましくは、１〜５当量である。
縮合剤としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）２２巻に記載されているもの等が挙げられる。例えば、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド等のリン酸エステル類；１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等のカルボジイミド類；２，２’−ジピリジルジスルフィド等のジスルフィド類とトリフェニルホスフィンのようなホスフィン類の組み合わせ；Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（ＢＯＰＣｌ）等のリンハライド類；アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィン等のホスフィンの組み合わせ；２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイド等の２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウムハライド類；１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）；ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）；ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）；２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウム  テトラフルオロボレート（ＣＩＢ）等のテトラフルオロボレート類；２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）等のホスフェート類等が挙げられる。
本反応において、必要に応じて相間移動触媒を添加することもできる。相間移動触媒としては、例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩、１８−クラウン−６−エーテル等のクラウンエーテル等が挙げられる。相間移動触媒の使用量は、化合物（１−１）に対して通常０．０１〜１００当量であるが、好ましくは、０．１〜３当量である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；アセトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。
反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−７０℃〜１００℃の範囲から選択され、さらに好ましくは０℃〜８０℃である。
【０１５１】
また、化合物（１−２）は、化合物（１−１）にハロゲン化試薬（例えば、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン、オキシ塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル、五塩化リン、オキサリルクロライド等が挙げられる。）を作用せて酸ハライドに導いた後、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下、化合物（１−６）と反応させることによっても製造される。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；メチルエチルケトン、アセトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒が挙げられる。
塩基としては、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基が挙げられる。
ハロゲン化試薬は、化合物（１−１）に対して０．１〜１００当量であるが、好ましくは、０．８〜３当量である。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−３０℃〜６０℃の範囲から選択される。
【０１５２】
工程１−２：化合物（１−３）の製造工程
化合物（１−３）は、化合物（１−２）を、文献（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）等）記載の方法に準じて処理することにより製造される。
【０１５３】
工程１−３：化合物（１−４）の製造工程
化合物（１−４）は、化合物（１−３）と化合物（１−７）を用い、工程１−１と同様の方法により製造される。
【０１５４】
工程１−４：化合物（１−５）の製造工程
化合物（１−５）は、化合物（１−４）を工程１−２と同様の方法で処理することにより製造される。
【０１５５】
工程１−５：化合物（１）の製造工程
化合物（１）は、不活性溶媒中、添加物および塩基の存在下、化合物（１−５）を化合物（１−８）と反応させることにより製造される。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、もしくはピコリン等の有機塩基；炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒；クロロホルム、ジクロロメタンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。
反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−２０℃〜約６０℃の範囲から選択される。添加物としては、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
【０１５６】
製造法２
式（１−１）で表される化合物のうち、式（２−９）および（２−１１）で表される光学活性な３−置換ピロリジン−２−カルボン酸誘導体は、例えば、特許文献１記載の方法によって製造される。
【０１５７】
【化２９】
2015107724.tif 000031
［式中、Ｒａは、前記〔１〕に記載のものと同義であり、Ｒ１０３は、Ｃ１−４アルキル、またはベンジルを表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。］
【０１５８】
製造法３
式（１−１）で表される化合物のうち、式（３−５）で表される３−置換ピロリジン−２−カルボン酸誘導体（ラセミ体）は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０１５９】
【化３０】
2015107724.tif 000032
［式中、Ｒ１００は、Ｃ１−４アルキル基、またはベンジル基を表し、ｎは、０〜４を表し、ｍは、０〜４を表し、Ｒ２００は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６アルキルを表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。］
【０１６０】
式（３−１）で表される化合物としては、市販品である３−ヒドロキシプロリンを公知の製造法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ）等）を用いて適切に官能基を保護したものを用いることができる。
【０１６１】
工程３−１：化合物（３−２）の製造工程
化合物（３−２）は、化合物（３−１）を公知の方法（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．ラロック著等、ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｉｎｃ．，１９８９等）と同様の方法で酸化することにより製造される。酸化方法として、好ましくはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化、Ｐａｒｉｋｈ−Ｄｏｅｒｉｎｇ酸化、ＴＰＡＰ酸化、ＰＣＣ酸化等が用いられる。
【０１６２】
工程３−２：化合物（３−４）の製造工程
化合物（３−４）は、化合物（３−２）と化合物（３−３）を用い、公知の方法（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．ラロック著、ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｉｎｃ．，１９８９等）と同様の方法により製造される。変換方法としては、還元的アミノ化反応、あるいはイミン化反応とそれに続く還元反応等が考えられる。本工程では、ｃｉｓ−、トランスの幾何異性体が生じる可能性があるが、その場合、各種カラムクロマトグラフィー、結晶化等の方法により分離して次の反応へ用いることもできる。還元的アミノ化反応あるいは還元反応の還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素ナトリウム、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素カリウム、ボラン−ジメチルスルフィド  コンプレックス、ボラン−テトラヒドロフラン  コンプレックス、水素化トリエチルほう素リチウム、ギ酸アンモニウムが挙げられ、パラジウム−炭素や酸化パラジウム等の金属触媒を用いる水素添加反応も挙げられる。還元的アミノ化反応あるいは還元反応の添加剤としては、酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸、オルトけい酸テトラメチル、オルトギ酸メチル等の脱水剤、塩化亜鉛、四塩化チタン、硫酸ランタン、硫酸マグネシウム−ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、臭化マグネシウム、塩化インジウム、塩化ジルコニウム、マグネシウムトリフラート、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフラート、スカンジウムトリフラート、アルミナ、硫酸銅、チタン酸テトライソプロポキシド、チタン酸テトラエトキシドのようなルイス酸が挙げられる。
【０１６３】
工程３−３：化合物（３−５）の製造工程
化合物（３−５）は、化合物（３−４）を公知の方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．ラロック著等、ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｉｎｃ．，１９８９等）と同様の方法で加水分解することにより製造される。本工程でシスおよびトランスの異性体が生じた場合、各種カラムクロマトグラフィー、結晶化等の方法により当該異性体を分離して次の工程へ用いることもできる。
【０１６４】
製造法４
式（１−７）で表される化合物のうち、式（４−８）で表される化合物は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０１６５】
【化３１】
2015107724.tif 000033
［式中、Ｒ５００は、Ｃ１−４アルキル基、またはベンジル基、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基を表し、Ｒ３００は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、もしくは置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルを表し、ＸＲは脱離基（例えば、メタンスルホニルオキシ基、クロロメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンメタンスルホニルオキシ基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）を表し、Ｍ１は、リチウム、マグネシウムハライドを表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。］
【０１６６】
式（４−１）で表される化合物としては、市販品または市販のトランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸を公知の製造法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ）等）を用いて適切に官能基を保護したものを用いることができる。
【０１６７】
工程４−１：化合物（４−２）の製造工程
化合物（４−２）は、化合物（４−１）を公知の方法（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．ラロック著等、ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｉｎｃ．，１９８９等）と同様の方法で酸化することにより製造される。酸化方法として、好ましくはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化、Ｐａｒｉｋｈ−Ｄｏｅｒｉｎｇ酸化、ＴＰＡＰ酸化、ＰＣＣ酸化、ＰＤＣ酸化等等が用いられる。
【０１６８】
工程４−２：化合物（４−３）の製造工程
化合物（４−３）は、化合物（４−２）を、不活性溶媒中、アルキルリチウムもしくはグリニャール試薬と反応させることにより製造される。また、必要に応じてルイス酸を添加することもできる。
ルイス酸の具体例としては、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、チタニウム（ＩＶ）テトライソプロポキサイド、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化ビスマス（ＩＩＩ）、塩化マンガン（ＩＩ）等が挙げられる。ルイス酸の使用量は、化合物（４−２）に対して通常０．０１〜１００当量であり、好ましくは、０．１〜３当量である。
アルキルリチウムの具体例としては、メチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−プロピルリチウム、ｎ−ペンチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム、イソプロピルリチウム、イソブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ネオペンチルリチウム、シクロペンチルリチウム等が挙げられる。
グリニャール試薬の具体例としては、メチルマグネシウムクロライド、エチルマグネシウムクロライド、プロピルマグネシウムクロライド、ｎ−ブチルマグネシウムクロライド、ｎ−ペンチルマグネシウムクロライド、ｎ−ヘキシルマグネシウムクロライド、イソプロピルマグネシウムクロライド、イソブチルマグネシウムクロライド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロライド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロライド、シクロプロピルマグネシウムクロライド、シクロブチルマグネシウムクロライド、シクロペンチルマグネシウムクロライド、シクロヘキシルマグネシウムクロライド、シクロヘプチルマグネシウムクロライド、１，１−ジメチルプロピルマグネシウムクロライド、２，２−ジメチルプロピルマグネシウムクロライド、３，３−ジメチル−１−ブチルマグネシウムクロライド、３−メチルブチルマグネシウムクロライド、２−メチル−２−ペンチルマグネシウムクロライド、２−メチルペンチルマグネシウムクロライド、メチルマグネシウムブロマイド、エチルマグネシウムブロマイド、プロピルマグネシウムブロマイド、ｎ−ブチルマグネシウムブロマイド、ｎ−ペンチルマグネシウムブロマイド、ｎ−ヘキシルマグネシウムブロマイド、イソプロピルマグネシウムブロマイド、イソブチルマグネシウムブロマイド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムブロマイド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムブロマイド、シクロプロピルマグネシウムブロマイド、シクロブチルマグネシウムブロマイド、シクロペンチルマグネシウムブロマイド、シクロヘキシルマグネシウムブロマイド、シクロヘプチルマグネシウムブロマイド、１，１−ジメチルプロピルマグネシウムブロマイド、２，２−ジメチルプロピルマグネシウムブロマイド、３，３−ジメチル−１−ブチルマグネシウムブロマイド、３−メチルブチルマグネシウムブロマイド、２−メチル−２−ペンチルマグネシウムブロマイド、２−メチルペンチルマグネシウムブロマイド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムヨージド、ｎ−プロピルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムヨージド、ｎ−ブチルマグネシウムヨージド、イソブチルマグネシウムヨージド等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−１００℃〜１００℃の範囲から選択され、さらに好ましくは−１００℃〜０℃である。
【０１６９】
工程４−３：化合物（４−４）の製造工程
ＸＲがメタンスルホニルオキシ基、クロロメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、またはｐ−トルエンメタンスルホニルオキシ基を表す場合、化合物（４−４）は、化合物（４−３）を不活性溶媒中、塩基存在下、メタンスルホニルクロライド、メタンスルホン酸無水物、クロロメタンスルホニルクロライド、トリフルオロメタンスルホニルクロライド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホニルクロライド、またはｐ−トルエンスルホン酸無水物と反応させることにより製造される。
塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム  ジイソプロピルアミド、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムアミド、ｎ―ブチルリチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（４−３）に対して通常０．１〜１００当量であり、好ましくは、０．８〜３当量である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−２０℃〜４０℃の範囲から選択される。
【０１７０】
ＸＲが塩素原子を表す場合、化合物（４−４）は、化合物（４−３）を公知の方法（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．ラロック著等、ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｉｎｃ．，１９８９等）と同様の方法で塩素化することにより製造される。塩素化試薬としては、好ましくはオキサリルクロライド、塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化スルフリル、三塩化シアヌリル、四塩化炭素、またはＮ−クロロスクシンイミド等が用いられる。
【０１７１】
ＸＲが臭素原子を表す場合、化合物（４−４）は、化合物（４−３）を公知の方法（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．ラロック著等、ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｉｎｃ．，１９８９等）と同様の方法で臭素化することにより製造される。臭素化試薬としては、好ましくは三臭化リン、四臭化炭素、臭素、またはＮ−ブロモスクシンイミド等が用いられる。
【０１７２】
ＸＲがヨウ素原子を表す場合、化合物（４−４）は、化合物（４−３）を公知の方法（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．ラロック著等、ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｉｎｃ．，１９８９等）と同様の方法でヨウ素化することにより製造される。ヨウ素化試薬としては、好ましくはヨウ素、Ｎ−ヨードスクシンイミド等が用いられる。
【０１７３】
工程４−４：化合物（４−５）の製造工程
化合物（４−５）は、化合物（４−４）を不活性溶媒中、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、またはアジ化リチウムと反応させることにより製造される。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約２０℃〜１６０℃の範囲から選択される。
【０１７４】
工程４−５：化合物（４−６）の製造工程
化合物（４−６）は、化合物（４−５）を公知の方法（例えば、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１４巻）と同様の方法で還元することにより製造される。
【０１７５】
工程４−６：化合物（４−７）の製造工程
化合物（４−７）は、化合物（４−６）を用い、公知の方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ）等）で処理することにより製造される。
【０１７６】
工程４−７：化合物（４−８）の製造工程
化合物（４−８）は、化合物（４−７）を公知の方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．ラロック著等、ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｉｎｃ．，１９８９等）と同様の方法で加水分解することにより製造される。
【０１７７】
製造法５
式（１−７）で表される化合物のうち、式（５−８）で表される化合物は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０１７８】
【化３２】
2015107724.tif 000034
［式中、Ｒ５００は、Ｃ１−４アルキル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、または２，４−ジメトキシベンジル基を表し、Ｒ９００は、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、置換されてもよいベンジル基を表し、Ｒ９０１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、もしくは置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルを表し、Ｍ１は、リチウム、またはマグネシウムハライドを表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。］
【０１７９】
工程５−１：化合物（５−１）の製造工程
化合物（５−１）は、化合物（４−１）を用い、公知の方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ）等）と同様の方法により製造される。
【０１８０】
工程５−２：化合物（５−２）の製造工程
化合物（５−２）は、化合物（５−１）を、不活性溶媒中、アルキルリチウム、もしくはグリニャール試薬と反応させることにより製造される。また、必要に応じてルイス酸を添加することもできる。
ルイス酸の具体例としては、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、チタニウム（ＩＶ）テトライソプロポキサイド、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化ビスマス（ＩＩＩ）、塩化マンガン（ＩＩ）等が挙げられる。ルイス酸の使用量は、化合物（５−１）に対して通常０．０１〜１００当量であり、好ましくは、０．１〜３当量である。
アルキルリチウムの具体例としては、メチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−プロピルリチウム、ｎ−ペンチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム、イソプロピルリチウム、イソブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ネオペンチルリチウム、シクロペンチルリチウム等が挙げられる。
グリニャール試薬の具体例としては、メチルマグネシウムクロライド、エチルマグネシウムクロライド、プロピルマグネシウムクロライド、ｎ−ブチルマグネシウムクロライド、ｎ−ペンチルマグネシウムクロライド、ｎ−ヘキシルマグネシウムクロライド、イソプロピルマグネシウムクロライド、イソブチルマグネシウムクロライド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロライド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロライド、シクロプロピルマグネシウムクロライド、シクロブチルマグネシウムクロライド、シクロペンチルマグネシウムクロライド、シクロヘキシルマグネシウムクロライド、シクロヘプチルマグネシウムクロライド、１，１−ジメチルプロピルマグネシウムクロライド、２，２−ジメチルプロピルマグネシウムクロライド、３，３−ジメチル−１−ブチルマグネシウムクロライド、３−メチルブチルマグネシウムクロライド、２−メチル−２−ペンチルマグネシウムクロライド、２−メチルペンチルマグネシウムクロライド、メチルマグネシウムブロマイド、エチルマグネシウムブロマイド、プロピルマグネシウムブロマイド、ｎ−ブチルマグネシウムブロマイド、ｎ−ペンチルマグネシウムブロマイド、ｎ−ヘキシルマグネシウムブロマイド、イソプロピルマグネシウムブロマイド、イソブチルマグネシウムブロマイド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムブロマイド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムブロマイド、シクロプロピルマグネシウムブロマイド、シクロブチルマグネシウムブロマイド、シクロペンチルマグネシウムブロマイド、シクロヘキシルマグネシウムブロマイド、シクロヘプチルマグネシウムブロマイド、１，１−ジメチルプロピルマグネシウムブロマイド、２，２−ジメチルプロピルマグネシウムブロマイド、３，３−ジメチル−１−ブチルマグネシウムブロマイド、３−メチルブチルマグネシウムブロマイド、２−メチル−２−ペンチルマグネシウムブロマイド、２−メチルペンチルマグネシウムブロマイド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムヨージド、ｎ−プロピルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムヨージド、ｎ−ブチルマグネシウムヨージド、イソブチルマグネシウムヨージド等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−２０℃〜５０℃の範囲から選択される。
【０１８１】
工程５−３：化合物（５−３）の製造工程
化合物（５−３）は、化合物（５−２）を、不活性溶媒中、酸存在下もしくは非存在下、アジ化水素、アジ化ナトリウム、アジ化トリメチルシリルと反応させることにより製造される。また、必要に応じて添加物を加えることもできる。
酸の具体例としては、トリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物（５−２）に対して通常０．０１〜１００当量であり、好ましくは、０．１〜２０当量である。
添加物の具体例としては、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、ＨＹ−ゼオライトが挙げられる。添加物の使用量は、化合物（５−２）に対して通常０．０１〜１００当量であり、好ましくは、０．１〜２０当量である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド、ピリジン等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−２０℃〜１００℃の範囲から選択される。
【０１８２】
工程５−４：化合物（５−４）の製造工程
化合物（５−４）は、化合物（５−３）を用い、工程４−５と同様の方法により製造される。
【０１８３】
工程５−５：化合物（５−５）の製造工程
化合物（５−５）は、化合物（５−４）を用い、工程４−６と同様の方法により製造すされる。
【０１８４】
工程５−６：化合物（５−６）の製造工程
化合物（５−６）は、化合物（５−５）を公知の方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．ラロック著等、ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｉｎｃ．，１９８９等）と同様の方法で脱保護することにより製造される。
【０１８５】
工程５−７：化合物（５−７）の製造工程
化合物（５−７）は、化合物（５−６）を公知の方法（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．ラロック著等、ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｉｎｃ．，１９８９等）と同様の方法で酸化することにより製造される。酸化方法として、好ましくはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化、ＴＰＡＰ酸化、ＰＣＣ酸化等が用いられる。
【０１８６】
工程５−８：化合物（５−８）の製造工程
化合物（５−８）は、化合物（５−７）を公知の方法（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．ラロック著等、ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｉｎｃ．，１９８９等）と同様の方法で酸化することにより製造される。酸化方法として、好ましくはＰｉｎｎｉｃｋ酸化、ＰＤＣ酸化等が用いられる。
【０１８７】
製造法６
式（１−７）で表される化合物のうち、式（６−９）で表される化合物は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０１８８】
【化３３】
2015107724.tif 000035
［式中、Ｒ５００は、Ｃ１−４アルキル基、またはベンジル基、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基を表し、Ｒ１２１は４−メチルフェニル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。］
【０１８９】
工程６−１：化合物（６−２）の製造工程
化合物（６−２）は、例えば、下記に示す製造法（ｉ．またはｉｉ．）によって製造される。
【０１９０】
ｉ．化合物（６−２）は、公知の方法（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，２２９２．等）と同様の方法で、化合物（６−１）と、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、オキサリルクロライド、チオニルクロライド、エチルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート、プロピルクロロホルメート、またはイソプロピルクロロホルメートを−１０℃〜５０℃の範囲で反応させ、続いて、この反応混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルアセテートの金属エノラートを加え、−８０℃〜約５０℃の範囲で反応させることにより製造される。
【０１９１】
ｉｉ．化合物（６−２）は、公知の方法（例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０１１，１３，６２８４．等）と同様の方法で、化合物（６−１）と、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールとを−２０℃〜５０℃の範囲で反応させ、続いて、この反応混合物に、イソプロピルマグネシウムブロマイド、またはイソプロピルマグネシウムクロライドを加え、−２０℃〜５０℃の範囲で反応させることによっても製造される。
【０１９２】
工程６−２：化合物（６−３）の製造工程
化合物（６−３）は、化合物（６−２）を不活性溶媒中、セレクトフルオル、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド、Ｎ−フルオロメタンスルホンイミド、Ｎ−フルオロトリフルオロメタンスルホンイミド、またはフッ素と反応させることにより製造される。
【０１９３】
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒、またはアセトニトリル等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−４０℃〜５０℃の範囲から選択される。
【０１９４】
工程６−３：化合物（６−４）の製造工程
化合物（６−４）は、化合物（６−３）を公知の方法（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．ラロック著等）と同様の方法で脱炭酸することにより製造される。
【０１９５】
工程６−４：化合物（６−５）の製造工程
化合物（６−５）は、不活性溶媒中、化合物（６−４）とチタニウムテトラブトキサイド、チタニウムテトラエトキサイド、または、チタニウムテトライソプロポキサイド存在下、（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド、（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド、（Ｒ）−４−メチルベンゼン−１−スルフィンアミド、または（Ｓ）−４−メチルベンゼン−１−スルフィンアミドを反応させることにより製造される。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−２０℃〜１００℃の範囲から選択される。
【０１９６】
工程６−５：化合物（６−６）の製造工程
化合物（６−６）は、例えば、下記に示す製造法（ｉ．またはｉｉ．）によって製造される。また、工程６−４において、光学活性なスルフィンアミドを用いることによって、光学活性な化合物（６−６）を製造することができる。
【０１９７】
ｉ．化合物（６−６）は、化合物（６−５）を、不活性溶媒中、ボラン、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｌ−セレクトライド、Ｋ−セレクトライド、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、または９−ＢＢＮを用いて還元することにより製造される。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド、ピリジン等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−１００℃〜１００℃の範囲から選択される。
【０１９８】
ｉｉ．化合物（６−６）は、化合物（６−５）をイソプロパノール溶媒中、必要に応じて塩基、モレキュラーシーブス４Åの存在下に、ジクロロ（シメン）ルテニウムダイマーまたはリガンドを用いて反応を行うことによっても製造される。
リガンドとしては、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−アミノエタノール、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｓ，２Ｒ）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール、（１Ｒ，２Ｓ）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール、Ｌ−プロリノール、Ｒ−プロリノール、（Ｓ）−ジフェニル（ピロリジン−２−イル）メタノール、（Ｒ）−ジフェニル（ピロリジン−２−イル）メタノール等が挙げられる。リガンドの使用量は、化合物（６−５）に対して通常０．０１〜２当量であり、好ましくは、０．０１〜０．２当量である。塩基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（６−５）に対して通常０．０１〜２当量であり、好ましくは、０．０１〜１．０当量である。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−１００℃〜１００℃の範囲から選択される。
【０１９９】
工程６−６：化合物（６−７）の製造工程
化合物（６−７）は、化合物（６−６）を不活性溶媒中、酸と反応させることにより製造される。
酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；エタノール、メタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド、ピリジン等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−１００℃〜１００℃の範囲から選択される。
【０２００】
工程６−７：化合物（６−８）の製造工程
化合物（６−８）は、化合物（６−７）を用い、公知の方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ）等）で処理することにより製造される。
【０２０１】
工程６−８：化合物（６−９）の製造工程
化合物（６−９）は、化合物（６−８）を公知の方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．ラロック著等、ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｉｎｃ．，１９８９等）で加水分解することにより製造される。
【０２０２】
製造法７
式（１−６）で表される化合物は、例えば下記に示す方法によっても製造される。
【０２０３】
【化３４】
2015107724.tif 000036
［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２、およびＸ１は、前記〔１〕に記載のものと同義であり、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。］
【０２０４】
工程７−１：化合物（７−２）の製造工程
化合物（７−２）は、例えば、下記に示す製造法（ｉ．またはｉｉ．）によって実施することができる。
【０２０５】
ｉ．化合物（７−２）は、化合物（７−１）にハロゲン化試薬を作用させて対応する酸クロライドへと変換した後、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下でベンゾトリアゾールと反応させることにより製造される。
ハロゲン化試薬としては、例えば、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン、オキシ塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル、五塩化リン、オキサリルクロライド等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；メチルエチルケトン、アセトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒が挙げられる。
塩基としては、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基が挙げられる。
【０２０６】
ｉｉ．化合物（７−２）は、化合物（７−１）を、不活性溶媒中、縮合剤を用いて、必要に応じて塩基の存在下に、ベンゾトリアゾールと反応させることによっても製造される。
塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（７−１）に対して通常０．１〜１００当量であり、好ましくは、１〜５当量である。
縮合剤としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）２２巻に記載されているもの等が挙げられる。例えば、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド等のリン酸エステル類；１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等のカルボジイミド類；２，２’−ジピリジルジスルフィド等のジスルフィド類とトリフェニルホスフィンのようなホスフィン類の組み合わせ；Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（ＢＯＰＣｌ）等のリンハライド類；アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィン等のホスフィンの組み合わせ；２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイド等の２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウムハライド類；１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）；ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）；ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）；２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウム  テトラフルオロボレート（ＣＩＢ）等のテトラフルオロボレート類；２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）等のホスフェート類等が挙げられる。縮合剤の使用量は、化合物（７−１）に対して通常０．８〜１００当量であり、好ましくは、１〜５当量である。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；アセトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−７０℃〜１００℃の範囲から選択され、さらに好ましくは０℃〜５０℃である。
【０２０７】
工程７−２：化合物（７−３）の製造工程
化合物（７−３）は、化合物（７−２）を公知の方法（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００４，６９，９３１３．）と同様の方法で、ＴＨＦ溶媒中、ＤＢＵ存在下、化合物（７−４）と反応させることにより製造される。
【０２０８】
工程７−３：化合物（１−６）の製造工程
化合物（１−６）は、化合物（７−３）を、文献（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）等）記載の方法に準じて処理することにより製造される。
【０２０９】
工程７−４：化合物（７−３）の製造工程
化合物（７−３）は、化合物（７−１）を、不活性溶媒中、縮合剤と反応させ、続いて、この反応混合物に対して、塩基、および化合物（７−４）を加え反応させることによっても製造される。
縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、オキサリルクロライド、チオニルクロライド、エチルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート、プロピルクロロホルメート、またはイソプロピルクロロホルメートなどが挙げられる。使用される縮合剤の量は、化合物（７−１）の当量に比して０．５〜１００当量であり、好ましくは０．８〜５当量である。
不活性溶媒の具体例としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、テトラヒドロフランやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、テトラメチルグアニジン、７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デク−５−エン、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デク−５−エン、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン、ヘプタメチルホスホリミディックトリアミド等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（７−１）に対して通常０．１〜１００当量であり、好ましくは、１〜５当量である。
反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−７０℃〜１００℃の範囲から選択され、さらに好ましくは０℃〜７０℃である。
【０２１０】
製造法８
式（１−２）で表される化合物は、例えば下記に示す方法によっても製造される。
【０２１１】
【化３５】
2015107724.tif 000037
［式中、Ｒａ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２、およびＸ１は、前記〔１〕に記載のものと同義であり、Ｒ５００は、Ｃ１−４アルキル基、またはベンジル基、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基を表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。］
【０２１２】
工程８−１：化合物（８−２）の製造工程
化合物（８−２）は、化合物（１−１）と、市販品もしくは公知の方法（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００９，４８，７５８１、ＷＯ２００８／０１２７８２等）により合成された化合物（８−１）を用い、工程１−１と同様の方法により製造される。
【０２１３】
工程８−２：化合物（８−３）の製造工程
化合物（８−２）を公知の方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．ラロック著等、ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｉｎｃ．，１９８９等）で加水分解することにより化合物（８−３）を製造することができる。
【０２１４】
工程８−３：化合物（８−４）の製造工程
化合物（８−４）は、化合物（８−３）を用い、工程７−１と同様の方法により製造される。
【０２１５】
工程８−４：化合物（１−２）の製造工程
化合物（１−２）は、化合物（８−４）を用い、工程７−２と同様の方法により製造される。
【０２１６】
工程８−５：化合物（１−２）の製造工程
化合物（１−２）は、化合物（８−３）を用い、工程７−４と同様の方法によっても製造される。
【０２１７】
製造法９
式（１−４）で表される化合物は、例えば下記に示す方法によっても製造される。
【０２１８】
【化３６】
2015107724.tif 000038
［式中、Ｌ、Ｒａ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２、およびＸ１は、前記〔１〕に記載のものと同義であり、Ｒ５００は、Ｃ１−４アルキル基、またはベンジル基、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基を表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。］
【０２１９】
工程９−１：化合物（９−１）の製造工程
化合物（９−１）は、化合物（８−２）を文献（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）等）記載の方法に準じて処理することにより製造される。
【０２２０】
工程９−２：化合物（９−２）の製造工程
化合物（９−２）は、化合物（９−１）と化合物（１−７）を用い、工程１−１と同様の方法により製造される。
【０２２１】
工程９−３：化合物（９−３）の製造工程
化合物（９−２）を公知の方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．ラロック著等、ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｉｎｃ．，１９８９等）と同様の方法で加水分解することにより化合物（９−３）を製造することができる。
【０２２２】
工程９−４：化合物（９−４）の製造工程
化合物（９−４）は、化合物（９−３）を用い、工程７−１と同様の方法により製造される。
【０２２３】
工程９−５：化合物（１−４）の製造工程
化合物（１−４）は、化合物（９−４）を用い、工程７−２と同様の方法により製造される。
【０２２４】
工程９−６：化合物（１−４）の製造工程
化合物（１−４）は、化合物（９−３）と化合物（７−４）を用い、工程７−４と同様の方法によっても製造される。
【０２２５】
製造法１０
式（１−４）で表される化合物は、例えば下記に示す方法によっても製造される。
【０２２６】
【化３７】
2015107724.tif 000039
［式中、Ｌ、Ｒａ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２、およびＸ１は、前記〔１〕に記載のものと同義であり、Ｒ５００は、Ｃ１−４アルキル基、またはベンジル基、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基を表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。］
【０２２７】
原料化合物
式（１０−１）、および式（１０−２）で表される化合物は、市販品を用いてもよく、または既知の合成法（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０１０，５１，６７４５、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００９，１１，４０５６，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，１９，５８３３．等）により製造することができる。
【０２２８】
工程１０−１：化合物（１０−２）の製造工程
化合物（１０−１）を原料として用い、文献（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）等）に記載されている方法と同様の方法によって化合物（１０−２）を製造することができる。
【０２２９】
工程１０−２：化合物（１０−３）の製造工程
化合物（１０−３）は、化合物（１０−２）と化合物（１−７）を用い、工程１−３と同様の方法により製造される。
【０２３０】
工程１０−３：化合物（１０−４）の製造工程
化合物（１０−３）を公知の方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．ラロック著等、ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｉｎｃ．，１９８９等）で加水分解することにより化合物（１０−４）を製造することができる。
【０２３１】
工程１０−４：化合物（１−４）の製造工程
化合物（１−４）は、化合物（１０−４）と化合物（１−６）を用い、工程１−１と同様の方法により製造される。
【０２３２】
工程１０−５：化合物（９−２）の製造工程
化合物（９−２）は、化合物（１０−４）と化合物（８−１）を用い、工程１−１と同様の方法により製造される。
【０２３３】
製造法１１
式（１１−２）で表される化合物は、例えば下記に示す方法によって製造される。本製造法は、１工程でかつ、高収率で目的の３環性化合物を得ることができる優れた合成法である。
【０２３４】
【化３８】
2015107724.tif 000040
［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＸ１は、前記〔１〕に記載のものと同義であり、ＲＸ１、ＲＸ２およびＲＸ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、ニトロ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ４−７シクロアルコキシ基、フェニル基、５員もしくは６員のヘテロアリール基、３〜８員の飽和ヘテロ環基、またはアミノスルホニル基を表す。］
【０２３５】
工程１１−１：化合物（１１−２）の製造工程
化合物（１１−２）は、化合物（１１−１）を用い、工程７−４と同様の方法によって製造される。
【０２３６】
上記製造方法における中間体および最終生成物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ基、アミジノ基、ヒドロキシ基、カルボニル基、ハロゲン基等を足がかりに種々の側鎖を伸張すること、ニトロ基、カルボキシル基、ハロゲン基、ヒドロキシ基等を足がかりにアミノ基へ変換すること、カルボキシル基等を足がかりにエステル、及びアミド基へと変換すること、並びにその際に応じて適切な保護および脱保護を行うことによって、本発明に含まれる別の化合物へ導かれる。官能基の変換および側鎖の伸張は、通常行われる一般的方法（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．ラロック著等）によって行われる。
【０２３７】
有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して上記各製造法における中間体および目的化合物を単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【０２３８】
特に本発明化合物の光学異性体やアトロプ異性体は、ラセミ体として、または光学活性の出発原料や中間体が用いられた場合には光学活性体として、それぞれ得られる。必要であれば、前記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体または最終品のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離方法によって、物理的にまたは化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。シス体、トランス体等の幾何異性体は、合成上誘導することも可能であり、カラムを用いて分離することができる。具体的には、例えばジアステレオマー法では、光学活性分割剤を用いてラセミ体から２種のジアステレオマーを形成させる、またはジアステレオマー塩を形成させる。この異なるジアステレオマーは一般に物理的性質が異なるため、分別結晶化等の公知の方法によって分割することができる。
【０２３９】
式（１）で表される化合物は、構造式中に存在する官能基の種類、原料化合物の選定、反応処理条件により、塩の形で得られる場合もあるが、常法に従って式（１）の化合物に変換することができる。一方、例えば、構造式中に酸付加塩を形成しうる基を有する式（１）の化合物は、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。式（１）で表される本発明の化合物の薬学上許容される塩は、例えば水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、塩を形成し得るに十分な塩基度または酸性度を有する場合の式（１）で表される化合物と、薬学上許容される酸または塩基と混合することで製造することができる。
【０２４０】
式（１）で表される化合物及びその薬学上許容される塩は、優れた経口吸収性を示し、生体内で代謝を受けることによって高活性体に変換されるプロドラッグとして作用することを特徴とする。すなわち、下記式（１２）及び（１３）：
【０２４１】
【化３９】
2015107724.tif 000041
【０２４２】
【化４０】
2015107724.tif 000042
［式中、Ｌ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２、およびＸ１は、前記〔１〕に記載のものと同義である。］
で表されるように、式（１）で表される化合物は、生体内において酵素（特に血漿中の酵素）により代謝され式（８）で表される代謝体へ変換される。経口投与の場合、生体内においては、式（８）で表される化合物が優れたＦＸＩａ阻害活性を示す。
【０２４３】
本発明化合物は、そのＦＸＩａに対する阻害作用または／および血液凝固に対する抑制作用により様々な疾病の治療への応用が考えられる。本明細書に記載の化合物は、血栓塞栓症（静脈血栓症、心筋梗塞症、肺塞栓症、脳塞栓症、緩徐に進行する脳血栓症等）の予防薬または治療薬として有用である。これらの化合物は、動脈、静脈血栓症、敗血症および人工弁、留置カテーテル、ステント、人工心肺、血液透析等人工的な表面に血液が曝されることにより起こる血栓症に有用であると期待される。またこれらの化合物は、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎等の炎症疾患に有用であると期待される。加えて、これらの疾患等に対する治療効果の向上に有効である。
【０２４４】
式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、好ましくは全身投与剤として経口的に投与されるか、又は局所投与剤として非経口的に投与される。また、式（８）で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、好ましくは非経口的に投与される。経口的には、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、例えば、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与することができる。経口剤または直腸投与剤としては、例えば、カプセル、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、座剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液または懸濁液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ロ−ション、経皮剤（通常のパッチ剤、マトリクス剤）等が挙げられる。
【０２４５】
上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに製剤される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。
薬学的に許容される担体としては、例えは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。カプセルには、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共に中に入れることにより製剤できる。本発明化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。
【０２４６】
注射用液剤をしては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでもよい、ポリエチレングリコールまたは／およびプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を分散剤とともに水に加え、粘重にすることによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。
【０２４７】
用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路等により変化するが、通常は成人（体重５０ｋｇ）に対して、本発明化合物を、０．１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは１〜３００ｍｇ／日を１日１回または２ないし３回に分けて投与する。また、数日〜数週に１回投与することもできる。
【０２４８】
本発明化合物は、他の薬剤と組み合わせて（備えて）医薬を構成することもできる。これにより相加的・相乗的な薬理効果を得ることができる。例えば、各種抗血液凝固剤や抗血小板剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。本発明の化合物と他の薬剤との組み合わせを採用した医薬は、本発明の化合物と共に他の薬剤を含有する単体の医薬組成物を構成できる。あるいは、本発明の化合物を含有する第一の医薬組成物と、他の薬剤を含有する第二の医薬組成物とが別々に提供されてもよい。より具体的には、これらの有効成分を一緒に含有する単一の製剤（配合剤）であってもよいし、これらの有効成分の各々を別々に製剤化した複数の製剤であってもよい。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。また、例えば本発明化合物を含有する医薬組成物を経口投与用の製剤とし、併用薬剤を非経口投与用の製剤とし、それぞれ別々に経口投与及び非経口投与することもできる。本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、これらを一定時間かけて別々に、または時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比には、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【０２４９】
尚、抗血液凝固剤としてはトロンビン阻害剤（例、ダビガトラン、ＡＺＤ−０８３７、ＭＰＣ−０９２０、Ｏｒｇ−２７３０６、ＮＵ−１７２等）、他のＦＸＩａ因子阻害剤（例、ＩＳＩＳ−ＦＸＩＲｘ等）、他の血漿カリクレイン阻害剤、ＦＶＩＩａ因子阻害剤（例、ＰＣＩ−２７４８３等）、ＦＩＸａ因子阻害剤（例、ＴＴＰ−８８９、ＲＥＧＩ、ＲＥＧ２等）およびＦＸａ因子阻害剤（例、リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、ＹＭ−１５０、ＴＡＫ−４４２、ベトリキサバン、エリバキサバン、ＬＹ−５１７７１７，ＡＶＥ−３２４７、ＧＷ−８１３８９３、Ｒ−１６６３、ＤＢ−７７２ｄ等）等が挙げられる。抗血小板剤としては、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａブロッカー（例、Ａｂｃｉｘｉｍａｂ、Ｅｐｉｆｉｂａｔｉｄｅ、Ｔｉｒｏｆｉｂａｎ等）、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２アンタゴニスト（例、クロピドグレル、プラスグレル、Ｔｉｃａｇｒｅｌｏｒ、Ｅｌｉｎｏｇｒｅｌ等）、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、およびアスピリンが挙げられる。
【０２５０】
併用薬剤は好ましくは抗血小板剤等である。上記併用薬剤は２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いても良い。
【０２５１】
本発明化合物が、併用薬剤と組み合わせて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。
【実施例】
【０２５２】
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、更に具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略語を使用することもあるが、これらの略号は前記記載と同義である。
本明細書において次の略号を使用することもある。
参考例ならびに実施例のＮＭＲデータにおいては以下の略号を使用する。
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｂｕ：ブチル基
ｔｅｒｔ−：ターシャリー
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル基
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＷＳＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ：  ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート
ＬＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｓ    ：  シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｂｒｓ：  ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ    ：  ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ    ：  トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｍ    ：  マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ  ：  ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ    ：  カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ    ：  ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ３：  重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：  重ジメチルスルホキシド
ａＰＴＴ：活性化部分トロンボプラスチン時間
ｐＮＡ：ｐ−ニトロアニリン
ｐｙｒｏＧｌｕ：ピログルタミン酸
ＰＴ：プロトロンビン時間【０２５３】
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で、保持時間をＲｔ（分、ｍｉｎ）で示す。なお、各実測値においては、高速液体クロマト質量測定に用いた測定条件を下記測定条件ＡもしくはＢに従い、ＡもしくはＢで付記する。【０２５４】
測定条件Ａ
検出機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ  ｃｏｌｕｍｎ
溶媒：Ａ液：０．０５％  ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：ＣＨ３ＣＮ
グラジエント条件：
０．０−１．３分；Ａ／Ｂ＝９０：１０〜１：９９（ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）
１．３５−１．５分；Ａ／Ｂ＝１：９９
１．５−２分；Ａ／Ｂ＝９０：１０
流速：０．７５ｍＬ／ｍｉｎ．
ＵＶ：２２０ｎｍ，２５４ｎｍ
カラム温度：５０℃【０２５５】
測定条件Ｂ
検出機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０ＡＤ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  １．７μ  Ｃ１８  １００Ａ
溶媒：Ａ液：０．０５％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：０．０５％  ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ
グラジエント条件：
０−６．０ｍｉｎ；Ａ／Ｂ＝６０：４０〜１：９９（ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）
６．０−８．０ｍｉｎ；Ａ／Ｂ＝１：９９
８．０−９．９ｍｉｎ；Ａ／Ｂ＝９９：１
流速：０．９０ｍＬ／ｍｉｎ．
ＵＶ：２２０／２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃【０２５６】
参考例１
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｓ）−１−［トランス−４−（｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−［（３，３−ジメチル−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ  ［３，４−ａ］インドール−７−イル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）シクロヘキシル］−２−フルオロエチル｝カルバメート【０２５７】
【化４１】
2015107724.tif 000043
参考例１−８の化合物（７７．４ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）、参考例１−３の化合物（５７．０ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４１．１ｍｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（５１．５ｍｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６２．３μｌ，０．４４８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（５８．４ｍｇ，４９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６６７（Ｍ＋１，１００％）【０２５８】
参考例１−１
メチル  トランス−４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロパノイル）シクロヘキサンカルボキシレート【０２５９】
【化４２】
2015107724.tif 000044
トランス−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸  モノメチルエステル（３０．００ｇ，１６１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）溶液に氷浴下、カルボニルジイミダゾール（２８．７ｇ，１７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。別途、ＬＨＭＤＳ（１．０ｍｏｌ／Ｌ  ｉｎ  ＴＨＦ，３３８ｍＬ，３３８ｍｍｏｌ）に、−７８℃でｔｅｒｔ−ブチル  アセテート（１９．６５ｇ，１６９．２ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌した溶液に、トランス−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸  モノメチルエステルとカルボニルジイミダゾールの反応溶液を−７８℃で滴下し、３時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応溶媒を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルで抽出し、有機層を０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで表題の化合物を得た（３４．２５ｇ，７５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ３．６６（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，５Ｈ），１．５２−１．３１（ｍ，１２Ｈ）．【０２６０】
参考例１−２
メチル  トランス−４−（フルオロアセチル）シクロヘキサンカルボキシレート【０２６１】
【化４３】
2015107724.tif 000045
参考例１−１の化合物（７．００ｇ，２４．６２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、室温下、セレクトフルオル（１３．０８ｇ，３６．９２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で４時間、室温で１３時間撹拌した。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た（６．７８ｇ）。
得られた粗生成物（６．６４ｇ，２１．９６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に室温下、トリフルオロ酢酸（１５．０２ｇ，１３１．７ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題化合物を得た（２．９２ｇ，５９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ４．９６（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．３４（ｍ，４Ｈ）．【０２６２】
参考例１−３
トランス−４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロエチル｝シクロヘキサンカルボン酸【０２６３】
【化４４】
2015107724.tif 000046
参考例１−２の化合物（５９９．１ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にチタニウムテトライソプロポキサイド（２．５３ｇ，８．９０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（４６７ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱還流した。反応溶液を放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、室温で１５分撹拌後、セライトろ過した。混合溶液を分液した後に、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し粗生成物を得た。【０２６４】
得られた粗生成物のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液にＫ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１．０Ｍ  ｉｎ  ＴＨＦ，３．８４ｍＬ，３．８４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、１時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで放冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、氷浴下、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン（１０ｍＬ）を滴下し、３０分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、トルエンを加え減圧濃縮することを２度行った。生じた固体にジエチルエーテルを加え、ろ過し、ジエチルエーテル、ヘキサンの順で洗浄、乾燥した。残渣をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）に溶解し、そこにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４３４．８ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）に溶かし、１０％水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、加熱還流した。１２時間後、室温まで放冷し、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、分液し、水層に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、ｐＨ＜５とした。クロロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで表題化合物を得た（３４８．０ｍｇ，４１％  ｆｏｒ  ５ｓｔｅｐｓ，９０％ｅｅ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ６．８７（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．３０（ｍ，１０Ｈ），１．２３−１．１７（ｍ，２Ｈ），１．１３−０．９５（ｍ，２Ｈ）．【０２６５】
分別結晶化による精製
参考例１−３の化合物（２５．５０ｇ，８８．１３ｍｍｏｌ，８９％ｅｅ）の酢酸イソプロピル（２３０ｇ）溶液に８０℃で（Ｒ）−（＋）−フェニルエチルアミン（１０．６８ｇ，８８．１３ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。１．５時間かけ室温とし、反応溶液をろ過し、ヘキサン／酢酸エチル＝３で洗浄した。乾燥後、得られた固体に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、ｐＨ＜５とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで表題化合物を得た（２０．３２ｇ，８０％，９７．３％ｅｅ）。【０２６６】
参考例１−４
ｔｅｒｔ−ブチル  （３，３−ジメチル−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ  ［３，４−ａ］インドール−７−イル）カルバメート【０２６７】
【化４５】
2015107724.tif 000047
市販の５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２．５１ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、氷浴下、カルボニルジイミダゾール（２．２１ｇ，１３．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間半撹拌した。室温下、反応混合物にアセトン（２０ｍＬ）、ＤＢＵ（３．５１ｍＬ，２３．４７ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌した。反応混合物に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（２．４９ｇ，８７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３１７（Ｍ＋１，２７％）【０２６８】
参考例１−５
７−アミノ−３，３−ジメチル−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−１−オン  塩酸塩【０２６９】
【化４６】
2015107724.tif 000048
参考例１−４の化合物（４．００ｇ，１１．００ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６０ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）を加え４５℃で４時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣にヘキサン−酢酸エチル（１：１）を加え、固体を濾取することで表題の化合物を得た（２．８２ｇ，１００％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）２１７（Ｍ＋１，１００％）【０２７０】
参考例１−６
（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−シクロヘキシルピロリジン−２−カルボン酸【０２７１】
【化４７】
2015107724.tif 000049
文献既知（例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ，２００９，１１，１８，４０５６．等）の（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フェニルピロリジン−２−カルボン酸（６３２ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に、酸化白金（２７４ｍｇ）を加え、０．４Ｍｐａの圧力、水素雰囲気下で３．５時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物を得た（６２７．８ｍｇ，９７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）２９８（Ｍ＋１，１５％）【０２７２】
参考例１−７
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，３Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−［（３，３−ジメチル−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ  ［３，４−ａ］インドール−７−イル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレート【０２７３】
【化４８】
2015107724.tif 000050
参考例１−６の化合物（９．０４ｇ，３０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１２．１１ｇ，３１．８６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１１．２３ｇ，８６．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に参考例１−５の化合物（２．８２ｇ，２８．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を加え、２時間かけ徐々に８０℃に昇温した。４時間攪拌後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（１２．７０ｇ，８９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４９６（Ｍ＋１，１００％）【０２７４】
参考例１−８
（３Ｓ）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−イル）−Ｌ−プロリンアミド  塩酸塩【０２７５】
【化４９】
2015107724.tif 000051
参考例１−７の化合物（８８．８ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を加え２時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去することで表題の化合物を得た（７７．４ｍｇ，１００％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３９６（Ｍ＋１，１００％）【０２７６】
参考例２
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｓ）−１−［トランス−４−（｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−［（１’−オキソ−１’Ｈ−スピロ  ［シクロペンタン−１，３’−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール］−７’−イル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）シクロヘキシル］−２−フルオロエチル｝カルバメート【０２７７】
【化５０】
2015107724.tif 000052
参考例２−５の化合物（１．１２ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）にシクロペンタノン（１０ｍＬ），ＤＢＵ（９３７μＬ，６．２７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。反応溶液を放冷し、セライト濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（３１．２ｍｇ，２．８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６９３（Ｍ＋１，１００％）【０２７８】
参考例２−１
エチル  ５−｛［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−シクロヘキシル−Ｌ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート【０２７９】
【化５１】
2015107724.tif 000053
参考例１と同様の方法で、参考例１−６の化合物（９．８４ｇ，３３．０９ｍｍｏｌ）と市販のエチル  ５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（６．７５ｇ，３３．０９ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（１２．７３ｇ，８１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４８４（Ｍ＋１，１００％）【０２８０】
参考例２−２
エチル  ５−｛［（３Ｓ）−３−シクロヘキシル−Ｌ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート  塩酸塩【０２８１】
【化５２】
2015107724.tif 000054
参考例１−８と同様の方法で、参考例２−１の化合物（１２．７１ｇ，２６．２８ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（１１．９７ｇ，１００％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３８４（Ｍ＋１，１００％）【０２８２】
参考例２−３
エチル  ５−（｛（３Ｓ）−１−［（トランス−４−｛（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロエチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−３−シクロヘキシル−Ｌ−プロリル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート【０２８３】
【化５３】
2015107724.tif 000055
参考例１と同様の方法で、参考例２−２の化合物（１１．９７ｇ，２６．２８ｍｍｏｌ）と参考例１−３の化合物（７．９８ｇ，２６．２８ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（１５．７２ｇ，９１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６５５（Ｍ＋１，１００％）【０２８４】
参考例２−４
５−（｛（３Ｓ）−１−［（トランス−４−｛（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロエチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−３−シクロヘキシル−Ｌ−プロリル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸【０２８５】
【化５４】
2015107724.tif 000056
参考例２−３の化合物（１５．７２ｇ，２４．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、エタノール（５０ｍＬ）に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物を得た（１３．５５ｇ，９０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６２７（Ｍ＋１，１００％）【０２８６】
参考例２−５
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ）−１−（トランス−４−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルバモイル｝−３−シクロヘキシルピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）−２−フルオロエチル］カルバメート【０２８７】
【化５５】
2015107724.tif 000057
参考例２−４の化合物（２．１７ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、ベンゾトリアゾール（８２４．８ｍｇ，６．９２ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１．３３ｇ，６．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（１．５５ｇ，６２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）７２８（Ｍ＋１，１００％）【０２８８】
参考例２−６
５−｛［（３Ｓ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−３−シクロヘキシル−Ｌ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  塩酸塩【０２８９】
【化５６】
2015107724.tif 000058
参考例１−８と同様の方法で、参考例２−４の化合物（３．０６ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（２．４０ｇ，８７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５２７（Ｍ＋１，１００％）【０２９０】
参考例３
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｓ）−１−［トランス−４−（｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−［（１’−オキソ−１‘Ｈ−スピロ  ［シクロヘキサン−１，３’−［１，３］オキサゾロ  ［３，４−ａ］インドール］−７‘−イル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）シクロヘキシル］−２−フルオロエチル｝カルバメート【０２９１】
【化５７】
2015107724.tif 000059
参考例１と同様の方法で、参考例３−５の化合物（１１０．０ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）と参考例１−３の化合物（７３．８ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（９０．５ｍｇ，５５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）７０７（Ｍ＋１，１００％）【０２９２】
参考例３−１
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルバメート【０２９３】
【化５８】
2015107724.tif 000060
参考例２−５と同様の方法で、市販の５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１０．０ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（７．９３ｇ，５８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３７８（Ｍ＋１，１００％）【０２９４】
参考例３−２
ｔｅｒｔ−ブチル  （１’−オキソ−１’Ｈ−スピロ  ［シクロヘキサン−１，３’−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール］−７’−イル）カルバメート【０２９５】
【化５９】
2015107724.tif 000061
参考例３−１の化合物（１．０２ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、室温下、シクロヘキサノン（１．１６μＬ，１０．８ｍｍｏｌ），ＤＢＵ（１．０４ｍＬ，６．９５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間撹拌した。反応溶液を放冷し、セライト濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題化合物を得た（１０１．８ｍｇ，１１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３５７（Ｍ＋１，１００％）【０２９６】
参考例３−３
７‘−アミノ−１’Ｈ−スピロ  ［シクロヘキサン−１，３‘−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール］−１’−オン  塩酸塩【０２９７】
【化６０】
2015107724.tif 000062
参考例１−８と同様の方法で、参考例３−２の化合物（１０１．８ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（８３．９ｍｇ，１００％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）２５７（Ｍ＋１，１００％）【０２９８】
参考例３−４
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，３Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−［（１’−オキソ−１’Ｈ−スピロ  ［シクロヘキサン−１，３’−［１，３］オキサゾロ  ［３，４−ａ］インドール］−７’−イル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレート【０２９９】
【化６１】
2015107724.tif 000063
参考例１−７と同様の方法で、参考例３−３の化合物（８３．９ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）と参考例１−６の化合物（８５．１ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（１２４．２ｍｇ，８１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５３６（Ｍ＋１，１００％）【０３００】
参考例３−５
（３Ｓ）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（１’−オキソオキソ−１’Ｈ−スピロ  ［シクロヘキサン−１，３’−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール］−７’−イル）−Ｌ−プロリンアミド  塩酸塩【０３０１】
【化６２】
2015107724.tif 000064
参考例１−８と同様の方法で、参考例３−４の化合物（１２４．２ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（１１０．０ｍｇ，１００％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４３６（Ｍ＋１，１００％）【０３０２】
参考例４
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ）−１−（トランス−４−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（｛３，３−ビス［（２Ｈ３）メチル）−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−イル］カルバモイル｝−３−シクロヘキシルピロリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−２−フルオロエチル］カルバメート【０３０３】
【化６３】
2015107724.tif 000065
参考例１と同様の方法で、参考例４−４の化合物（１６．２ｍｇ，０．０３６９ｍｍｏｌ）と参考例１−３の化合物（１２．８ｍｇ，０．０４４２ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（１４．１ｍｇ，５７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６７３（Ｍ＋１，１００％）【０３０４】
参考例４−１
５−｛［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸【０３０５】
【化６４】
2015107724.tif 000066
参考例２−４と同様の方法で、参考例２−１の化合物（６０．９５ｇ，０．１２６ｍｏｌ）から表題化合物を得た（５７．４０ｇ，１００％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４５６（Ｍ＋１，１００％）【０３０６】
参考例４−２
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルバモイル｝−３−シクロヘキシルピロリジン−１−カルボキシレート【０３０７】
【化６５】
2015107724.tif 000067
参考例２−５と同様の方法で、参考例４−１の化合物（１．２５ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（８２３ｍｇ，５４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５５７（Ｍ＋１，１００％）【０３０８】
参考例４−３
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，３Ｓ）−２−（｛３，３−ビス［（２Ｈ３）メチル］−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドールー７−イル｝カルバモイル）−３−シクロヘキシルピロリジンー１−カルボキシレート【０３０９】
【化６６】
2015107724.tif 000068
参考例３−２と同様の方法で、参考例４−２の化合物（４３３ｍｇ，０．７７８ｍｍｏｌ）と重アセトン（７５０μＬ，１０．２９ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（１８．５ｍｇ，４．７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５０２（Ｍ＋１，１００％）【０３１０】
参考例４−４
（３Ｓ）−Ｎ−｛３，３−ビス［（２Ｈ３）メチル］−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ  ［３，４−ａ］インドール−７−イル｝−３−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンアミド【０３１１】
【化６７】
2015107724.tif 000069
参考例１−８と同様の方法で、参考例４−３の化合物（１８．５ｍｇ，０．０３６９ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（１６．２ｍｇ，０．０３６９ｍｍｏｌ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４０２（Ｍ＋１，１００％）【０３１２】
参考例５
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｓ）−１−［トランス−４−（｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−［（４，４−ジフルオロ−１‘−オキソ−１’Ｈ−スピロ  ［シクロヘキサン−１，３‘−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール］−７’−イル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）シクロヘキシル］−２−フルオロエチル｝カルバメート【０３１３】
【化６８】
2015107724.tif 000070
上記参考例４−３、４−４、および参考例４に記載の方法に準じ、参考例４−２の化合物からから表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）７４３（Ｍ＋１，１００％）【０３１４】
参考例６
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ）−１−（トランス−４−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［３，３−ビス（フルオロエチル）−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ  ［３，４−ａ］インドール−７−イル）カルバモイル］−３−シクロヘキシルピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）−２−フルオロエチル］カルバメート【０３１５】
【化６９】
2015107724.tif 000071
参考例１と同様の方法で、参考例６−２の化合物（１．１５ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）と参考例１−３の化合物（７８２ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（１．０２ｇ，５９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）７０３（Ｍ＋１，１００％）【０３１６】
参考例６−１
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［３，３−ビル（フルオロエチル）−１−オキソー１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−イル］カルバモイル｝−３−シクロヘキシルピロリジン−１−カルバメート【０３１７】
【化７０】
2015107724.tif 000072
参考例４−１の化合物（３．０５ｇ，６．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、氷浴下、カルボニルジイミダゾール（１．６３ｇ，１０．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間半撹拌した。室温下、反応混合物に１，３−ジフルオロアセトン（９４５ｍｇ，１０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（２．０ｍＬ，１３．４ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌した。反応混合物に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（１．５９ｇ，４５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５３２（Ｍ＋１，１００％）【０３１８】
参考例６−２
（３Ｓ）−Ｎ−［３，３−ビス（フルオロエチル）−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ  ［３，４−ａ］インドール−７−イル］−３−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンアミド  塩酸塩【０３１９】
【化７１】
2015107724.tif 000073
参考例１−８と同様の方法で、参考例６−１の化合物（１．５９ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（１．６１ｇ，１００％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４３２（Ｍ＋１，１００％）【０３２０】
参考例７
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｓ）−１−［トランス−４−（｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−［（１‘−オキソ−１’Ｈ−スピロ  ［シクロブタン−１，３‘−［１，３］オキサゾロ  ［３，４−ａ］インドール］−７’−イルｙｌ）カルバモイル］ピロリジン−１−イル｝カルバモイル）シクロヘキシル］−２−フルオロエチル｝カルバメート【０３２１】
【化７２】
2015107724.tif 000074
参考例７−２の化合物（２００ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）、参考例１−３の化合物（１４４ｍｇ，０．４９８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０４ｍｇ，０．６７９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１３０ｍｇ，０．６７９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５７μＬ，１．１３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（２７９．４ｍｇ，９１％）。
ＲＴ  ５．４６２ｍｉｎ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  １．７μ  Ｃ１８  １００Ａ，０．１％トリフルオロ酢酸  ｉｎ  水／アセトニトリル，アセトニトリル１−９９％  ７．０ｍｉｎ，０．９ｍＬ／ｍｉｎ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６７９（Ｍ＋１，１００％）ＲＴ  １．２４２ｍｉｎ【０３２２】
参考例７−１
（３Ｓ）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（１’−オキソ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール］−７’−イル）−Ｌ−プロリンアミド  塩酸塩【０３２３】
【化７３】
2015107724.tif 000075
参考例４−１の化合物（３０９ｍｇ，０．６７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、氷浴下、カルボニルジイミダゾール（１６４．９ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間半撹拌した。室温下、反応混合物にシクロブタノン（７６．２μＬ，１．０２ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（２６２μＬ，１．３６ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（２２９．２ｍｇ，６７％）。
ＲＴ  ５．４４１ｍｉｎ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  １．７μ  Ｃ１８  １００Ａ，０．１％トリフルオロ酢酸  ｉｎ  水／アセトニトリル，アセトニトリル１−９９％  ７．０ｍｉｎ，０．９ｍＬ／ｍｉｎ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５０８（Ｍ＋１，１００％）ＲＴ  １．１９２ｍｉｎ【０３２４】
参考例７−２
（３Ｓ）‐Ｎ‐［３，３‐ビス（フルオロエチル）‐１‐オキソ‐１Ｈ‐［１，３］オキサゾロ［３，４‐ａ］インドール‐７‐イル］‐３‐シクロヘキシル‐Ｌ‐プロリンアミド  塩酸塩【０３２５】
【化７４】
2015107724.tif 000076
参考例７−１の化合物（２２９．２ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を加え２時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去することで表題の化合物を得た（２００ｍｇ，１００％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４０８（Ｍ＋１，１００％）ＲＴ  ０．７１８ｍｉｎ【０３２６】
参考例８
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｓ）−１−［トランス−４−（｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−［（１−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ  ［１，３−オキサゾロ  ［３，４−ａ］インドール−３，４’−ピラン］−７−イル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）シクロヘキシル］−２−フルオロエチル｝カルバメート【０３２７】
【化７５】
2015107724.tif 000077
参考例２と同様の方法で、参考例２−５の化合物（５８１ｍｇ，０．７９８ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（１００ｍｇ，１８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）７０９（Ｍ＋１，３８％）【０３２８】
参考例９
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｓ）−１−［トランス−４−（｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−［（３，３−ジエチル−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ  ［３，４−ａ］インドール−７−イル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）シクロヘキシル］−２−フルオロエチル｝カルバメート【０３２９】
【化７６】
2015107724.tif 000078
上記参考例３−２、３−３、３−４、３−５および参考例３に記載の方法に準じ、参考例３−１の化合物から表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６９５（Ｍ＋１，１００％）【０３３０】
参考例１０
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ）−１−（トランス−４−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（３，３−ジメチル−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ  ［３，４−ａ］インドール−７−イル）カルバモイル］−３−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）−２−フルオロエチル］カルバメート【０３３１】
【化７７】
2015107724.tif 000079
参考例２と同様の方法で、参考例１０−５の化合物（１３７ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）とアセトン（３．０ｍＬ）から表題化合物を得た（１７．７ｍｇ，１４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６９７（Ｍ＋１，１００％）【０３３２】
参考例１０−１
エチル  ５−｛［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｌ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート【０３３３】
【化７８】
2015107724.tif 000080
参考例１−７と同様の方法で、参考例１１−３の化合物（６．２ｇ，１８．９４ｍｍｏｌ）と市販のエチル  ５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（３．８７ｇ，１８．９４ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（７．１５ｇ，９２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５１４（Ｍ＋１，１００％）【０３３４】
参考例１０−２
エチル  ５−｛［（３Ｓ）−３−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｌ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート  塩酸塩【０３３５】
【化７９】
2015107724.tif 000081
参考例１−８と同様の方法で、参考例１０−１の化合物（７．１５ｇ，１７．２９ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（７．１５ｇ，９９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４１４（Ｍ＋１，１００％）【０３３６】
参考例１０−３
エチル  ５−｛［（３Ｓ）−１−［（トランス−４−｛（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロエチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−３−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｌ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート【０３３７】
【化８０】
2015107724.tif 000082
参考例１と同様の方法で、参考例１０−２の化合物（７．１５ｇ，１７．２９ｍｍｏｌ）と参考例１−３の化合物（５．５ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（５．１１ｇ，４４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６８５（Ｍ＋１，１００％）【０３３８】
参考例１０−４
５−｛［（３Ｓ）−１−［（トランス−４−｛（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロエチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−３−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｌ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸【０３３９】
【化８１】
2015107724.tif 000083
参考例２−４と同様の方法で、参考例１０−３の化合物（２．８１ｇ，４．１０ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（２．２２ｇ，８３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６５７（Ｍ＋１，１００％）【０３４０】
参考例１０−５
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ）−１−（トランス−４−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルバモイル｝−３−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）−２−フルオロエチル］カルバメート【０３４１】
【化８２】
2015107724.tif 000084
参考例２−５と同様の方法で、参考例１０−４の化合物（４１０．４ｍｇ，０．６２５ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（２６１．８ｍｇ，５５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）７５８（Ｍ＋１，１００％）【０３４２】
参考例１１
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［トランス−４−（｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−２−［（１‘−オキソ−１’Ｈ−スピロ  ［シクロヘキサン−１，３‘−［１，３］オキサゾロ  ［３，４−ａ］インドール］−７’−イルｙｌ）カルバモイル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）シクロヘキシル］エチル｝カルバメート【０３４３】
【化８３】
2015107724.tif 000085
上記参考例１−７、１−８、および参考例１に記載の方法に準じ、参考例３−３の化合物と参考例１１−３の化合物から表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）７３７（Ｍ＋１，１００％）【０３４４】
参考例１１−１
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート【０３４５】
【化８４】
2015107724.tif 000086
トランス−４−メトキシシンナムアルデヒド（２９．３５ｇ，０．１８１ｍｏｌ）のメタノール溶液（１４５ｍＬ）に、（２Ｓ）−２−［ジフェニル［（トリメチルシリル）オキシ］メチル］ピロリジン（２．９５ｇ，９．０６ｍｍｏｌ）とニトロエタノール（２４．７１ｇ，０．２７２ｍｏｌ）、安息香酸（２．２１ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、４０℃で１０時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷し、析出した固体をろ取し、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄することにより（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−メトキシフェニル）−５−ニトロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オールを得た（２８．２０ｇ，６２％）。
得られた（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−メトキシフェニル）−５−ニトロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール（２８．２０ｇ，１１１．４ｍｏｌ）のエタノール（４００ｍｌ）−水（２００ｍｌ）溶液に、亜鉛（１４５．６ｇ，２．２３ｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１１９．２ｇ，２．２３ｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応溶液を放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を加え、１５分間撹拌し、セライト濾過した。ろ液に酢酸エチルを加え、分液し、水層に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（５９．３０ｇ，２７１．７ｍｍｏｌ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、分液し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加え、析出した固体をろ取することにより表題の化合物を得た（３０．３４ｇ，８９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３０８（Ｍ＋１，１００％）【０３４６】
参考例１１−２
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）ピロリジン−１−カルボキシレート【０３４７】
【化８５】
2015107724.tif 000087
参考例１１−１の化合物（２１．１１ｇ，６８．６８ｍｍｏｌ）の酢酸（１２０ｍＬ）溶液に、酸化白金（２．１２ｇ）を加え、０．４Ｍｐａの圧力、水素雰囲気下で４時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、トルエンを加え減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（１．０９ｇ，５．１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３１４（Ｍ＋１，２８％）【０３４８】
参考例１１−３
（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｌ−プロリン【０３４９】
【化８６】
2015107724.tif 000088
参考例１１−２の化合物（２１．７２ｇ，６９．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）／ｐＨ７．０リン酸バッファー（８０ｍＬ）溶液に、氷浴下、ＡＺＡＤＯＬ（登録商標）（５３１ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（５５．８０ｇ，１７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。氷浴下、１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ＞８とした。クロロホルムを加え、分液し、有機層を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で３回洗浄した。水層を合わせ、５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、ｐＨ＜４として、クロロホルムで８回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物を得た（１６．６８ｇ，７４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３２８（Ｍ＋１，０．７５％）【０３５０】
参考例１２
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ）−１−（トランス−４−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（４，４−ジフルオロ−１’−オキソ−１’Ｈ−スピロ  ［シクロヘキサン−１，３’−［１，３］オキサゾロ  ［３，４−ａ］インドール］−７’−イル］カルバモイル）−３−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）ピロリジン−１−イル］カルボニル］｝−２−フルオロエチル）カルバメート【０３５１】
【化８７】
2015107724.tif 000089
参考例３−２と同様の方法で、参考例１０−５の化合物（２６１．８ｍｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（１４１．４ｍｇ，５３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）７７３（Ｍ＋１，１００％）【０３５２】
参考例１３
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ）−１−（トランス−４−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［３，３−ビス（フルオロメチル）−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ  ［３，４−ａ］インドール−７−イル］カルバモイル｝−３−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）−２−フルオロエチル］カルバメート【０３５３】
【化８８】
2015107724.tif 000090
上記参考例３−２、３−３、３−４、３−５および参考例３に記載の方法に準じ、参考例３−１の化合物と参考例１１−３の化合物から表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）７３３（Ｍ＋１，１００％）【０３５４】
参考例１４
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［トランス−４−（｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−２−［（１‘−オキソ−１’Ｈ−スピロ  ［シクロブタン−１，３‘−［１，３］オキサゾロ  ［３，４−ａ］インドール］−７’−イル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）シクロヘキシル］エチル｝カルバメート【０３５５】
【化８９】
2015107724.tif 000091
参考例６−１と同様の方法で、参考例１０−４の化合物（２５５ｍｇ，０．３８８ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（４６４ｍｇ，１９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）７０９（Ｍ＋１，１００％）【０３５６】
参考例１５
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ）−１−（トランス−４−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（３，３−ジメチル−１−オキソオキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ  ［３，４−ａ］インドール−７−イル）カルバモイル］−３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）−２−フルオロエチル］カルバメート【０３５７】
【化９０】
2015107724.tif 000092
参考例１５−８の化合物（７０．６ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）溶液に、室温下、ＤＢＵ（４３．４ｍＬ，０．２９１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応溶液を放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（１７．０ｍｇ，２０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６６８（Ｍ＋１，１００％）【０３５８】
参考例１５−１
（ｒａｃ．）−１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル  （２Ｓ，３Ｒ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート【０３５９】
【化９１】
2015107724.tif 000093
文献既知（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，２５，５２２３．等）の１−ｔｅｒｔブチル  ２−エチル（２Ｓ）−３−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．１ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）とピペリジン（８４５μＬ，８．５５ｍｍｏｌ）のシクロロメタン（１７ｍＬ）溶液に、氷浴下、酢酸（２ｍＬ）、続いて、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．７２ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を加え室温で１５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルて抽出した、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（６００ｍｇ，４３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３２７（Ｍ＋１，１００％）【０３６０】
参考例１５−２
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−エチル  （２Ｓ，３Ｒ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート【０３６１】
【化９２】
2015107724.tif 000094
ラセミ体の参考例１５−１の化合物を下記の条件にてＨＰＬＣ分取を行い、表題の化合物を得た。
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＹ−Ｈ（０．４６ｃｍＩ．Ｄ．  ｘ  ２５ｃｍＬ）、移動層：ｎ−ヘキサン／エタノール（９０／１０）、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２０６ｎｍ、ＲＴ  ４．４７３ｍｉｎ【０３６２】
参考例１５−３
（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピペリジン−１−イル−Ｌ−プロリン【０３６３】
【化９３】
2015107724.tif 000095
参考例１５−２の化合物（８０３ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリム水溶液（３．７ｍＬ，７．３８ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で１０時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷し、減圧濃縮した。残渣に水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え中性にし、減圧濃縮した。残渣にＴＨＦを加えたのち不溶物を濾過し、得られたろ液を減圧濃縮することにより表題の化合物を得た（７４６．４ｍｇ，１００％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）２９９（Ｍ＋１，１００％）【０３６４】
参考例１５−４
エチル  ５−｛［（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（ピペリジン−１−イル）−Ｌ−プロリル］アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート【０３６５】
【化９４】
2015107724.tif 000096
参考例１と同様の方法で、参考例１５−３の化合物（７４６．４ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）とエチル  ５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（５５２．６ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（９７６ｍｇ，８２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４８５（Ｍ＋１，１００％）【０３６６】
参考例１５−５
エチル  ５−｛［（３Ｒ）−３−（ピペリジン−１−イル）−Ｌ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート  塩酸塩【０３６７】
【化９５】
2015107724.tif 000097
参考例１−８と同様の方法で、参考例１５−４の化合物（８２２ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（７５６．９ｍｇ，１００％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３８５（Ｍ＋１，１００％）【０３６８】
参考例１５−６
エチル  ５−｛［（３Ｒ）−１−［（トランス−４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロエチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−３−（ピペリジン−１−イル）−Ｌ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート【０３６９】
【化９６】
2015107724.tif 000098
参考例１と同様の方法で、参考例１５−５の化合物（５１８ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）と参考例１−３の化合物（３９１．７ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（７９２ｍｇ，９８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６５６（Ｍ＋１，１００％）【０３７０】
参考例１５−７
５−｛［（３Ｒ）−１−［（トランス−４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロエチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−３−（ピペリジン−１−イル）−Ｌ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸【０３７１】
【化９７】
2015107724.tif 000099
参考例１５−３と同様の方法で、参考例１５−６の化合物（７７９ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（６４３ｍｇ，８６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６２８（Ｍ＋１，１００％）【０３７２】
参考例１５−８
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ）−１−（トランス−４−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛［２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルバモイル｝−３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）−２−フルオロエチル］カルバメート【０３７３】
【化９８】
2015107724.tif 000100
参考例２−５と同様の方法で、参考例１５−７の化合物（２５５ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（１３８ｍｇ，４９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）７２９（Ｍ＋１，１００％）【０３７４】
参考例１６
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ）−１−（トランス−４−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（３，３−ジエチル−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−イル）カルバモイル］−３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）−２−フルオロエチル］カルバメート【０３７５】
【化９９】
2015107724.tif 000101
上記参考例１−７、１−８、４、２−４、２−５、３−２、１−８、および参考例１に記載の方法に準じ、参考例１５−３の化合物から表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６９６（Ｍ＋１，１００％）【０３７６】
参考例１７
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛［トランス−４−（｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−［（３，３−ジメチル−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−イル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）シクロヘキシル］メチル｝カルバメート【０３７７】
【化１００】
2015107724.tif 000102
参考例１と同様の方法で、参考例１−８の化合物（２９９．８ｍｇ，０．６９３ｍｍｏｌ）とトランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシルカルボン酸（１９６ｍｇ，０．７６２ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（３３４．４ｍｇ，７６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６３５（Ｍ＋１，１００％）【０３７８】
参考例１８
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（トランス−４−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［３，３−ビス（フルオロメチル）−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−イル］カルバモイル｝−３−シクロヘキシルピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］カルバメート【０３７９】
【化１０１】
2015107724.tif 000103
参考例１と同様の方法で、参考例６−２の化合物（１．１５ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）とトランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシルカルボン酸（７８２ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（１．０２ｇ，５９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）７０３（Ｍ＋１，１００％）【０３８０】
参考例１９
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｓ）−１−［トランス−４−（｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（３，３−ジメチル−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−イル）カルバモイル］−３−フェニルピロリジン−１−イル｝カルボニル）シクロヘキシル］−２−フルオロエチル｝カルバメート【０３８１】
【化１０２】
2015107724.tif 000104
上記参考例１−７、１−８、および参考例１に記載の方法に準じ、参考例１−５の化合物と文献既知（例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ，２００９，１１，１８，４０５６．等）の（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フェニルピロリジン−２−カルボン酸から表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６６１（Ｍ＋１，１００％）【０３８２】
参考例１９−１
５−｛［（３Ｓ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−３−フェニル−Ｌ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  塩酸塩【０３８３】
【化１０３】
2015107724.tif 000105
上記参考例１−７、１−８、１、２−４、及び参考例１−８に記載の方法に準じ、市販のエチル  ５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートと文献既知（例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ，２００９，１１，１８，４０５６．等）の（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フェニルピロリジン−２−カルボン酸から表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５２１（Ｍ＋１，１００％）【０３８４】
参考例２０
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｓ）−１−［トランス−４−（｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（３，３−ジメチル−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−イル）カルバモイル］−３−フェニルピロリジン−１−イル｝カルボニル）シクロヘキシル］−２−フルオロエチル｝カルバメート【０３８５】
【化１０４】
2015107724.tif 000106
上記参考例１−７、１−８、および参考例１に記載の方法に準じ、参考例１−５の化合物と参考例２０−４の化合物から表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６６１（Ｍ＋１，１００％）【０３８６】
参考例２０−１
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，３Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート【０３８７】
【化１０５】
2015107724.tif 000107
トランス−シンナムアルデヒド（１３４．２ｇ，１．０１５ｍｏｌ）のメタノール溶液（２Ｌ）に、（２Ｒ）−２−［ジフェニル［（トリメチルシリル）オキシ］メチル］ピロリジン（１６．５ｇ，５０．６ｍｍｏｌ）とニトロエタノール（１３８．８ｇ，１．５２４ｍｏｌ）、安息香酸（１２，４ｇ，１０１．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３日間攪拌した。炭酸水素ナトリウム（４２４．２ｇ，５．０５ｍｏｌ）を加え、さらに１２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を８０℃の加熱下において酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒（１：１）に溶かした後、徐々に室温まで放冷させながら攪拌した。３時間後、析出した固体をろ取することにより（４Ｒ，５Ｒ）−４−フェニル−５−ニトロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オールを得た（１２８．６８ｇ，０．５７６ｍｏｌ，＞９９％ｅｅ）。
（４Ｒ，５Ｒ）−４−フェニル−５−ニトロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール（１５．０ｇ，６７．０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１．５Ｌ）に水酸化パラジウム（１５．０ｇ）を加え、水素雰囲気下で終夜撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮した。この残渣をアセトニトリル（２２５ｍＬ）に溶かし、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（２１．９ｇ，１０１ｍｍｏｌ）を加えて終夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題化合物を得た（１０．２ｇ，５５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）２７８（Ｍ＋１，２．８％）【０３８８】
参考例２０−２
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，３Ｒ）−２−ホルミル−３−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート【０３８９】
【化１０６】
2015107724.tif 000108
参考例２０−１の化合物（２０．９ｇ，７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド（１３．２ｇ，１１３ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス４Å（１０．５ｇ）を加え１０分間攪拌した。続いて過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１．３２ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）を加え、終夜撹拌した。反応溶液を、シリカゲルろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（１３．７ｇ，６６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）２７６（Ｍ＋１，３．７％）【０３９０】
参考例２０−３
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，３Ｒ）−２−ホルミル−３−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート【０３９１】
【化１０７】
2015107724.tif 000109
参考例２０−２の化合物（１３．７ｇ，５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１７０ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（７．５６ｇ，５０ｍｍｏｌ）を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物にｐＨ７リン酸緩衝液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物を得た（１３．７ｇ，１００％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）２７６（Ｍ＋１，５％）【０３９２】
参考例２０−４
（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニル−Ｌ−プロリン【０３９３】
【化１０８】
2015107724.tif 000110
参考例２０−３の化合物（１２．４５ｇ，４５．１ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノールと蒸留水の混合溶媒（３：１、２４０ｍＬ）に溶解し、リン酸二水素ナトリウム・二水和物（２１．１ｇ，１３５ｍｍｏｌ）と２−メチル−２−ブテン（１５．８ｇ，２２６ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（１１．７ｇ，９０ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応溶液にｐＨ７リン酸緩衝液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム／ヘキサン混合溶液を用いて再結晶することにより表題の化合物を得た（５．３ｇ，４０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）２９２（Ｍ＋１，１７％）【０３９４】
参考例２０−５
５−｛［（３Ｒ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−３−フェニル−Ｌ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  塩酸塩【０３９５】
【化１０９】
2015107724.tif 000111
上記参考例１−７、１−８、１、２−４、及び参考例１−８に記載の方法に準じ、市販のエチル  ５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートと参考例２０−４の化合物から表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５２１（Ｍ＋１，１００％）【０３９６】
参考例２１
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ）−１−（トランス−４−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（［３，３−ビス（フルオロメチル）−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−イル］カルバモイル｝−３−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）−２−フルオロエチル］カルバメート【０３９７】
【化１１０】
2015107724.tif 000112
上記参考例１−７、２−４、６−１、１−８、および参考例１に記載の方法に準じ、市販のエチル  ５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートと文献既知（例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ，２００９，１１，１８，４０５６．等）の（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フェニルピロリジン−２−カルボン酸から表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６９７（Ｍ＋１，１００％）【０３９８】
参考例２２
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ）−１−（トランス−４−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛［３，３−ビス（フルオロメチル）−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール−７−イル］カルバモイル｝−３−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）−２−フルオロエチル］カルバメート【０３９９】
【化１１１】
2015107724.tif 000113
上記参考例１−７、２−４、６−１、１−８、および参考例１に記載の方法に準じ、市販のエチル  ５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートと参考例２０−４の化合物から表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６９７（Ｍ＋１，１００％）【０４００】
参考例２３
５−（｛（３Ｓ）−１−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−３−シクロヘキシル−Ｌ−プロリル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸【０４０１】
【化１１２】
2015107724.tif 000114
参考例２−４と同様の方法で、参考例１７の化合物（２０６．９ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（１７６．６ｍｇ，９１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５９５（Ｍ＋１，１００％）【０４０２】
参考例２４
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，３Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−［（３，３−ジメチル−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ  ［３，４−ａ］インドール−７−イル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレート【０４０３】
【化１１３】
2015107724.tif 000115
参考例１−４と同様の方法で、参考例４−１の化合物（３６０．０ｍｇ，０．７９０ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（３４３．６ｍｇ，８８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４９６（Ｍ＋１，１００％）【０４０４】
参考例２５
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｓ）−１−［トランス−４−（｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−［（１‘−オキソ−１’Ｈ−スピロ  ［シクロブタン−１，３‘−［１，３］オキサゾロ  ［３，４−ａ］インドール］−７’−イルｙｌ）カルバモイル］ピロリジン−１−イル｝カルバモイル）シクロヘキシル］−２−フルオロエチル｝カルバメート【０４０５】
【化１１４】
2015107724.tif 000116
参考例７−１と同様の方法で、参考例２−４の化合物（７．３８ｇ，１１．７７ｍｍｏｌ）とシクロブタノン（４．１２ｇ，５８．７８ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（６．４１ｇ，８０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６７９（Ｍ＋１，１００％）【０４０６】
参考例２６
５−［（２Ｓ，３Ｓ）−１−｛トランス−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキサンカルボニル｝−３−シクロヘキシルピロリジン−２−カルボキサミド］−３−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸【０４０７】
【化１１５】
2015107724.tif 000117
参考例２−４と同様の方法で、参考例２６−８の化合物（８．０ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（７．０ｍｇ，６８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６４５（Ｍ＋１，１００％）【０４０８】
参考例２６−１
エチル  ５−［（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−シクロヘキシルピロリジン−２−カルボキサミド］−３−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート【０４０９】
【化１１６】
2015107724.tif 000118
参考例２−１の化合物（１００ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）のジクロエタン（２ｍＬ）溶液に、１−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウム  トリフルオロメタンスルホネート（１９１ｍｇ，０．６６２ｍｍｏｌ）を加え９０℃で８時間撹拌させた。反応溶液を放冷した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（８．０ｍｇ，８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５０２（Ｍ＋１，１００％）【０４１０】
参考例２６−２
エチル  ５−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−シクロヘキシルピロリジン−２−カルボキサミド］−３−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート  トリフルオロ酢酸塩【０４１１】
【化１１７】
2015107724.tif 000119
実施例１５記載の方法に準じ、参考例２６−１の化合物（８．０ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（８．０ｍｇ，１００％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４０２（Ｍ＋１，１００％）【０４１２】
参考例２６−３
メチル  トランス−４−（ブロモアセチル）シクロヘキサンカルボキシレート【０４１３】
【化１１８】
2015107724.tif 000120
トランス−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸モノメチルエステル（９．９８ｇ，５３．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に、室温にてオキサリルクロライド（１０．２０ｍＬ，１１９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５０μＬ）を加えた。反応溶液を１時間加熱還流し、室温に放冷後、減圧濃縮した。残渣にトルエンを加え減圧留去し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、アセトニトリル（３０ｍＬ）を加え、氷浴下、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（３２．２ｍＬ，６４．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴下、１時間撹拌後、室温でさらに１時間撹拌した。反応溶液を氷冷し、４８％臭化水素酸（１１．７５ｇ，６９．７ｍｍｏｌ）を滴下し、１５分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（７．８９ｇ，５６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ３．９６（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．４０（ｍ，４Ｈ）．【０４１４】
参考例２６−４
メチル  トランス−４−（フルオロアセチル）シクロヘキサンカルボキシレート【０４１５】
【化１１９】
2015107724.tif 000121
参考例２６−３の化合物（７．８９ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、フッ化カリウム（８．７１ｇ，１５０ｍｍｏｌ），１８−クラウン−６（３．９６ｇ，１４．９８ｍｍｏｌ）を加えた。５時間加熱還流を行った後、放冷し、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（５．２９ｇ，８７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ４．９６（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．３４（ｍ，４Ｈ）．【０４１６】
参考例２６−５
メチル  トランス−４−（２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキサンカルボキシレート【０４１７】
【化１２０】
2015107724.tif 000122
参考例２６−４の化合物（５．２９ｇ，２６．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、氷浴下、水素化ホウ素ナトリウム（６９３ｍｇ，１８．３２ｍｍｏｌ）を加え４５分間撹拌した。氷浴下、反応混合物に０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（４．７６ｇ，８９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ４．５８−４．５５（ｍ，０．５Ｈ），４．４８−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３２（ｍ，０．５Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．２２−１．１２（ｍ，２Ｈ）．【０４１８】
参考例２６−６
メチル  トランス−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキサンカルボキシレート【０４１９】
【化１２１】
2015107724.tif 000123
参考例２６−５の化合物（４．７６ｇ，２３．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、氷浴下、トリエチルアミン（４．７２ｇ，４６．６５ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロライド（４．００ｇ，３４．９０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。
得られた残渣をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶かし、アジ化ナトリウム（２．２７ｇ，３４．９０ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で４時間撹拌後、放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。
得られた残渣をＴＨＦ（４０ｍＬ）、水（４ｍＬ）に溶かし、トリフェニルホスフィン（９．１７ｇ，３４．９６ｍｍｏｌ）を加え加熱還流を行った。３時間後、反応溶液を放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．６３ｇ，３４．９６ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（６．０４ｇ，８５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ４．７２−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５９（ｍ，０．５Ｈ），４．５０−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３５（ｍ，０．５Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．４２（ｍ，１０Ｈ），１．４０−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．０３（ｍ，２Ｈ）．【０４２０】
参考例２６−７
トランス−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキサンカルボン酸【０４２１】
【化１２２】
2015107724.tif 000124
参考例２６−６の化合物（１１．９４ｇ，３９．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（１１５ｍＬ）、ＴＨＦ（１１５ｍＬ）に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１１５ｍＬ）を加えて、室温で６時間攪拌した。反応溶液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去することで、表題化合物を得た（１１．２１ｇ，９８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ６．８７（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．３０（ｍ，１０Ｈ），１．２３−１．１７（ｍ，２Ｈ），１．１３−０．９５（ｍ，２Ｈ）．【０４２２】
参考例２６−８
エチル  ５−［（２Ｓ，３Ｓ）−１−｛トランス−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキサンカルボニル｝−３−シクロヘキシルピロリジン−２−カルボキサミド］−３−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート【０４２３】
【化１２３】
2015107724.tif 000125
参考例１と同様の方法で、参考例２６−２の化合物（８．０ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）と参考例２６−７の化合物（６．０ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（８．０ｍｇ，７４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６７３（Ｍ＋１，１００％）【０４２４】
参考例２７
５−（｛（３Ｓ）−１−［（トランス−４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロエチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−３−シクロヘキシル−Ｌ−プロリル｝アミノ）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸【０４２５】
【化１２４】
2015107724.tif 000126
参考例２−３の化合物（２９８ｍｇ，０．４５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（９ｍＬ）にＮＣＳ（６１．４ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で７日間加熱撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン系）で精製した。得られた固体を参考例２−４と同様の方法で表題化合物へと導いた（２４６ｍｇ，８２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６６１（Ｍ＋１，１００％）【０４２６】
参考例２８
５−［（２Ｓ，３Ｓ）−１−｛トランス−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキサンカルボニル｝−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸【０４２７】
【化１２５】
2015107724.tif 000127
参考例２−４と同様の方法で、参考例２８−４の化合物（５０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（４１ｍｇ，８６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６３９（Ｍ＋１，１００％）【０４２８】
参考例２８−１
（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸【０４２９】
【化１２６】
2015107724.tif 000128
参考例１１−１、２０−２、および参考例２０−４と同様の方法で、トランス−ｐ−フルオロシンナムアルデヒド（５．０ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）から表題の化合物を得た（２．６ｇ，９１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３１０（Ｍ＋１，５％）【０４３０】
参考例２８−２
エチル  ５−［（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート【０４３１】
【化１２７】
2015107724.tif 000129
参考例１と同様の方法で、参考例２８−１の化合物（３００ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）とエチル５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（２３８ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（３０８ｍｇ，６４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４９６（Ｍ＋１，１００％）【０４３２】
参考例２８−３
エチル  ５−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート  トリフルオロ酢酸塩【０４３３】
【化１２８】
2015107724.tif 000130
実施例１５記載の方法に準じ、参考例２８−２の化合物（２００ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（１９９ｍｇ，１００％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３９６（Ｍ＋１，１００％）【０４３４】
参考例２８−４
エチル  ５−［（２Ｓ，３Ｓ）−１−｛トランス−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキサンカルボニル｝−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート【０４３５】
【化１２９】
2015107724.tif 000131
参考例１と同様の方法で、参考例２８−３の化合物（１９９ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）と参考例２６−７の化合物（１４０ｍｇ，０．４８４ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（１５３ｍｇ，５７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６６７（Ｍ＋１，１００％）【０４３６】
参考例２９
５−（｛（３Ｓ）−１−［（トランス−４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロエチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−３−シクロヘキシル−Ｌ−プロリル｝アミノ）−３−メチル１Ｈ−インドール−２−カルボン酸【０４３７】
【化１３０】
2015107724.tif 000132
参考例２−４と同様の方法で、参考例２９−５の化合物（５０．０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（６０．６ｍｇ，９０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６４１（Ｍ＋１，１００％）【０４３８】
参考例２９−１
エチル  ３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート【０４３９】
【化１３１】
2015107724.tif 000133
市販の３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４００ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（７５５ｍｇ，５．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（２８４ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で６時間攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去することで表題の化合物を得た（４４０ｍｇ，１００％）。
ＭＳ（ＥＳＩ−）２４７（Ｍ−１，９７％）【０４４０】
参考例２９−２
エチル  ５−アミノ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート【０４４１】
【化１３２】
2015107724.tif 000134
参考例２９−１の化合物（４４０ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液にパラジウム−炭素（３００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で５．５時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物を得た（３２０ｍｇ，８１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）２１９（Ｍ＋１，１００％）【０４４２】
参考例２９−３
エチル  ５−［（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−シクロヘキシルピロリジン−２−カルボキサミド］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート【０４４３】
【化１３３】
2015107724.tif 000135
参考例１−７と同様の方法で、参考例１−６の化合物（２２７ｍｇ，０．７６４ｍｍｏｌ）と参考例２９−２の化合物（２００ｍｇ，０．９１６ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（３０５ｍｇ，８０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４９８（Ｍ＋１，１００％）【０４４４】
参考例２９−４
エチル  ５−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−シクロヘキシルピロリジン−２−カルボキサミド］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート  トリフルオロ酢酸塩【０４４５】
【化１３４】
2015107724.tif 000136
実施例１５記載の方法に準じ、参考例２９−３の化合物（２００ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（１１９ｍｇ，１００％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３９８（Ｍ＋１，１００％）【０４４６】
参考例２９−５
エチル  ５−（｛（３Ｓ）−１−［（トランス−４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロエチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−３−シクロヘキシル−Ｌ−プロリル｝アミノ）−３−メチル１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート【０４４７】
【化１３５】
2015107724.tif 000137
参考例１と同様の方法で、参考例２９−４の化合物（１１９．０ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）と参考例１−３の化合物（８４．０ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（９８．０ｍｇ，６１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６６９（Ｍ＋１，１００％）【０４４８】
参考例３０
５−｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−［トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサンカルボニル］−３−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸【０４４９】
【化１３６】
2015107724.tif 000138
（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フェニルピロリジン−２−カルボン酸と市販のエチル５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートと４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸を出発原料として、参考例２８−２、参考例１−８、参考例１、参考例２−４の順に記載された方法に準じ、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５８９（Ｍ＋１，５４％）【０４５０】
参考例３１
５−（｛（３Ｓ）−１−［（トランス−４−｛（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロエチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−３−シクロヘキシル−Ｌ−プロリル｝アミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸【０４５１】
【化１３７】
2015107724.tif 000139
参考例２−４と同様の方法で、参考例３１−４の化合物（２９３．２ｍｇ，０．４４７ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（２４２．１ｍｇ，８６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６２８（Ｍ＋１，１００％）【０４５２】
参考例３１−１
エチル  ５−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキシレート【０４５３】
【化１３８】
2015107724.tif 000140
市販のエチル  ５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキシレート（７１７．７ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にパラジウム−炭素（７２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で２時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物を得た（５８９．８ｍｇ，９４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）２０６（Ｍ＋１，１００％）【０４５４】
参考例３１−２
エチル  ５−｛［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−シクロヘキシル−Ｌ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキシレート【０４５５】
【化１３９】
2015107724.tif 000141
参考例１−７と同様の方法で、参考例３１−１の化合物（５８９．８ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）と参考例１−６の化合物（７７７ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（５６５．３ｍｇ，４５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４８５（Ｍ＋１，１００％）【０４５６】
参考例３１−３
エチル  ５−｛［（３Ｓ）−３−シクロヘキシル−Ｌ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩【０４５７】
【化１４０】
2015107724.tif 000142
参考例３１−２の化合物（５６５．３ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去することで表題の化合物を得た（５８５ｍｇ，１００％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３８５（Ｍ＋１，１００％）【０４５８】
参考例３１−４
エチル  ５−（｛（３Ｓ）−１−［（トランス−４−｛（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロエチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−３−シクロヘキシル−Ｌ−プロリル｝アミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキシレート【０４５９】
【化１４１】
2015107724.tif 000143
参考例１と同様の方法で、参考例３１−３の化合物（５８５ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）と参考例１−３の化合物（３７２ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（２９３．２ｍｇ，３８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６５６（Ｍ＋１，１００％）【０４６０】
参考例３２
５−（｛（３Ｓ）−１−［（トランス−４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロエチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−３−シクロヘキシル−Ｌ−プロリル｝アミノ）−３−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸【０４６１】
【化１４２】
2015107724.tif 000144
参考例２−４と同様の方法で、参考例３２−７の化合物（１１．０ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（７．０ｍｇ，６８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６５５（Ｍ＋１，１００％）【０４６２】
参考例３２−１
エチル  ５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート【０４６３】
【化１４３】
2015107724.tif 000145
市販のエチル  ５−アミノインドール−２−カルボキシレート（２５０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．５１ｍｌ，３．６６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６６６ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）を加え室温で１４時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで表題の化合物を得た（２４７ｍｇ，６７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６０９（２Ｍ＋１，１００％）【０４６４】
参考例３２−２
エチル  ３−ブロモ−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート【０４６５】
【化１４４】
2015107724.tif 000146
参考例３２−１の化合物（２４７ｍｇ，０．８１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４５ｍｇ，０．８１５ｍｍｏｌ）を加え室温で１４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで表題の化合物を得た（３１８ｍｇ，１００％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３２７（Ｍ＋１−ｔＢｕ，１００％）【０４６６】
参考例３２−３
エチル  ５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート【０４６７】
【化１４５】
2015107724.tif 000147
市販の塩化亜鉛ＴＨＦ溶液（１３．２ｍｌ，６．５６ｍｍｏｌ）に市販のジエチル亜鉛ヘキサン溶液（３．３ｍｌ，３．２８ｍｍｏｌ）を滴下し、７０℃で１．５時間攪拌した。得られた溶液を、参考例３２−２の化合物（３１８ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（８４．０ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６ｍｌ）溶液に加え室温で１．５時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（２３８．０ｍｇ，８７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）２７７（Ｍ＋１−ｔＢｕ，１００％）【０４６８】
参考例３２−４
エチル  ５−アミノ−３−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート  塩酸塩【０４６９】
【化１４６】
2015107724.tif 000148
参考例１−５と同様の方法で、参考例３２−３の化合物（７７．０ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（６２．３ｍｇ，１００％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）２３３（Ｍ＋１，１００％）【０４７０】
参考例３２−５
エチル  ５−｛［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−シクロヘキシル−Ｌ−プロリル］アミノ｝−３−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート【０４７１】
【化１４７】
2015107724.tif 000149
参考例１−７と同様の方法で、参考例１−６の化合物（６２．０ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）と参考例３２−４の化合物（６２．３ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（２０．０ｍｇ，１７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５１２（Ｍ＋１，１００％）【０４７２】
参考例３２−６
エチル  ５−｛［（３Ｓ）−３−シクロヘキシル−Ｌ−プロリル］アミノ｝−３−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート  トリフルオロ酢酸塩【０４７３】
【化１４８】
2015107724.tif 000150
参考例３１−３と同様の方法で、参考例３２−５の化合物（２０．０ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（２０．０ｍｇ，１００％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４１２（Ｍ＋１，１００％）【０４７４】
参考例３２−７
エチル  ５−（｛（３Ｓ）−１−［（トランス−４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロエチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−３−シクロヘキシル−Ｌ−プロリル｝アミノ）−３−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート【０４７５】
【化１４９】
2015107724.tif 000151
参考例１と同様の方法で、参考例３２−６の化合物（２０．０ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）と参考例１−３の化合物（１４．０ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（１１．０ｍｇ，４１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６８３（Ｍ＋１，１００％）
参考例３３
５−｛［（３Ｒ）−１−［（トランス−４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロエチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−３−（４−メトキシフェニル）−Ｌ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸【０４７６】
【化１５０】
2015107724.tif 000152
参考例２−４と同様の方法で、参考例３３−４の化合物（３５２．６ｍｇ，０．５１９ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（２９０．０ｍｇ，８６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６５１（Ｍ＋１，１００％）【０４７７】
参考例３３−１
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸【０４７８】
【化１５１】
2015107724.tif 000153
文献（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００９，１１，４０５６−４０５９．）に記載の方法に準じて、（２Ｒ）−２−［ジフェニル［（トリメチルシリル）オキシ］メチル］ピロリジンを触媒として用いて、４−メトキシシンナムアルデヒド（３．４３ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）から（４Ｒ，５Ｒ）−４−（２−メトキシフェニル）−５−ニトロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール（４．４５ｇ，８３％，＞９９％ｅｅ）。
）を得た。
得られた（４Ｒ，５Ｒ）−４−（２−メトキシフェニル）−５−ニトロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール（４．４５ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１５０ｍｌ）に水酸化パラジウム（２．５０ｇ）を加え、水素雰囲気下０．４ＭＰａの圧力にて終夜撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮した。この残渣をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶かし、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（７．７０ｇ，３５．２ｍｍｏｌ）を加えて終夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することでｔｅｒｔ−ブチル  （４Ｒ，５Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（３．６５ｇ，６７％）。
得られた（４Ｒ，５Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド（６２９ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス４Å（６００ｍｇ）を加え１０分間攪拌した。続いて過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（３７７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、４．５時間攪拌した。反応溶液を、セライトとシリカゲルを用いてろ過し、得られたろ液を減圧濃縮することによりｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレートを得た（８３０ｍｇ，２．７２ｇ）。
得られたｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート（８３０ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（０．４３ｍＬ，２．８６ｍｍｏｌ）を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物にｐＨ７リン酸緩衝液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することによりｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，３Ｒ）−２−ホルミル−３−（４−メトキシフェニル）−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（８４５ｍｇ，１００％）。
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，３Ｒ）−２−ホルミル−３−（４−メトキシフェニル）−ピロリジン−１−カルボキシレート（８４５ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノールと蒸留水の混合溶媒（３：１、２０ｍＬ）に溶解し、リン酸二水素ナトリウム・二水和物（１．２７ｍｇ，８．１６ｍｍｏｌ）と２−メチル−２−ブテン（１．４５ｍＬ，１３．６ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（７０３ｍｇ，５．４４ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルと１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを８−９に調整し分液操作を行い、水層を分取した。この水層に酢酸エチルと１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ｐＨを６に調整し有機層を抽出後、減圧濃縮することにより表題化合物を得た（７６０ｍｇ，８７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３２２（Ｍ＋１，１７％）【０４７９】
参考例３３−２
エチル  ５−｛［（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−メトキシフェニル）−Ｌ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート【０４８０】
【化１５２】
2015107724.tif 000154
参考例１−７と同様の方法で、参考例３３−１の化合物（２７０．４ｍｇ，０．８４１ｍｍｏｌ）とエチル  ５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１７１．７ｍｇ，０．８４１ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（３４５．０ｍｇ，８１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５０８（Ｍ＋１，１００％）【０４８１】
参考例３３−３
エチル  ５−｛［（３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）−Ｌ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート  トリフルオロ酢酸塩【０４８２】
【化１５３】
2015107724.tif 000155
参考例３１−３と同様の方法で、参考例３３−２の化合物（３４５．０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（３５７ｍｇ，１００％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４０８（Ｍ＋１，１００％）【０４８３】
参考例３３−４
エチル  ５−｛［（３Ｒ）−１−［（トランス−４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロエチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−３−（４−メトキシフェニル）−Ｌ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート【０４８４】
【化１５４】
2015107724.tif 000156
参考例１と同様の方法で、参考例３３−３の化合物（３５７ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）と参考例１−３の化合物（２１６ｍｇ，０．７４８ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（３５２．６ｍｇ，７６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６７９（Ｍ＋１，１００％）【０４８５】
参考例３４
５−｛［（３Ｒ）−１−［（トランス−４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロエチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−３−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸【０４８６】
【化１５５】
2015107724.tif 000157
参考例２−４と同様の方法で、参考例３４−４の化合物（６５．２ｍｇ，０．０９７８ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（３５．０ｍｇ，１００％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６３９（Ｍ＋１，１００％）【０４８７】
参考例３４−１
（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−プロリン【０４８８】
【化１５６】
2015107724.tif 000158
参考例２０−１、参考例２０−２、参考例２０−３、および参考例２０−４と同様の方法で、４−フルオロシンナムアルデヒド（６．２６ｇ，４０．８６ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（４９．６ｍｇ，０．３９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３１０（Ｍ＋１，１．２％）【０４８９】
参考例３４−２
エチル  ５−｛［（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート【０４９０】
【化１５７】
2015107724.tif 000159
参考例１−７と同様の方法で、参考例３４−１の化合物（４９．６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）とエチル  ５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（３２．７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（７２．３ｍｇ，９１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４９６（Ｍ＋１，１００％）【０４９１】
参考例３４−３
エチル  ５−｛［（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート【０４９２】
【化１５８】
2015107724.tif 000160
参考例３１−３と同様の方法で、参考例３４−２の化合物（７２．３ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（７５．０ｍｇ，１００％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３９６（Ｍ＋１，１００％）【０４９３】
参考例３４−４
エチル  ５−｛［（３Ｒ）−１−［（トランス−４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロエチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−３−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−プロリル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート【０４９４】
【化１５９】
2015107724.tif 000161
参考例１と同様の方法で、参考例３４−３の化合物（７５．０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）と参考例１−３の化合物（５０．７ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（６５．２ｍｇ，６７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６６８（Ｍ＋１，１００％）【０４９５】
参考例３５
５−（｛（３Ｒ）−１−［（トランス−４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロエチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−３−フェニル−Ｌ−プロリル｝アミノ）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸【０４９６】
【化１６０】
2015107724.tif 000162
上記参考例１−７、１−８、１、及び２７に記載の方法に準じ、参考例２０−４の化合物とエチル  ５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートから表題化合物を得た（６４４ｍｇ，２０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６５５（Ｍ＋１，１００％）【０４９７】
参考例３６〜４５
参考例１−８と同様の方法で、参考例２６〜２９、３２〜３４の化合物から、参考例３６〜３９、４２〜４４の化合物を得た。また、参考例１−８と同様の方法で、参考例３０、３１および３５の化合物から、それぞれ参考例４０、４１および４５の化合物を得た。【０４９８】
【表１−１】
2015107724.tif 000163
【表１−２】
2015107724.tif 000164
【０４９９】
実施例１
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ  ［３，４−ａ］インドール−７−イル）−３−シクロヘキシルピロリジン−２−カルボキサミド  塩酸塩【０５００】
【化１６１】
2015107724.tif 000165
参考例１の化合物（５８．４ｍｇ，０．０８８６ｍｍｏｌ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（３ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、残渣にトルエン（２ｍＬ）を加え溶媒を減圧留去した。さらにクロロホルム（３ｍＬ）とヘキサン（３ｍＬ）を加え溶媒を減圧留去することを２回繰り返すことにより表題化合物を得た（５５．９ｍｇ，１００％）。
ＲＴ  ４．０６８ｍｉｎ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  １．７μ  Ｃ１８  １００Ａ，０．１％トリフルオロ酢酸  ｉｎ  水／アセトニトリル，アセトニトリル１−９９％  ７．０ｍｉｎ，０．９ｍＬ／ｍｉｎ（条件Ａ））
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５６７（Ｍ＋１，１００％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １０．７４（ｓ，０．３６Ｈ），１０．１３（ｓ，０．６４Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．５２（ｍ，３Ｈ），３．８５−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．７７（ｍ，９Ｈ），１．６４−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．４１−０．９４（ｍ，１０Ｈ）．【０５０１】
実施例２〜９
実施例１記載の方法に準じ、参考例２〜９の化合物から、実施例２〜９の化合物を得た。【０５０２】
【化１６２】
2015107724.tif 000166
【０５０３】
【表２】
2015107724.tif 000167
【０５０４】
実施例１０〜１４
実施例１記載の方法に準じ、参考例１０〜１４の化合物から、実施例１０〜１４の化合物を得た。【０５０５】
【化１６３】
2015107724.tif 000168
【０５０６】
【表３】
2015107724.tif 000169
【０５０７】
実施例１５
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ  ［３，４−ａ］インドール−７−イル）−３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド  ２トリフルオロ酢酸塩【０５０８】
【化１６４】
2015107724.tif 000170
参考例１５の化合物（１７．０ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え４５分間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、残渣にトルエン（２ｍＬ）を加え減圧留去した。さらにクロロホルム（１ｍＬ）とヘキサン（１ｍＬ）を加え減圧留去することを２回繰り返すことにより表題化合物を得た（２１．２ｍｇ，１００％）。
ＲＴ  ２．８４４ｍｉｎ（条件Ａ）ＭＳ（ＥＳＩ＋）５６８（Ｍ＋１，３８％）【０５０９】
実施例１６
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−Ｎ−（３，３−ジエチル−１−オキソ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ  ［３，４−ａ］インドール−７−イル）−３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド  ２トリフルオロ酢酸塩【０５１０】
【化１６５】
2015107724.tif 000171
実施例１５と同様の方法で、参考例１６の化合物（２３．４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）から、表題化合物を得た（２７．２ｍｇ，１００％）。
ＲＴ  ３．１３６ｍｉｎ（条件Ａ）ＭＳ（ＥＳＩ＋）５９６（Ｍ＋１，１３％）【０５１１】
実施例１７〜２３
実施例１記載の方法に準じ、参考例１７〜２３の化合物から、実施例１７〜２３の化合物を得た。【０５１２】
【表４】
2015107724.tif 000172
【０５１３】
実施例２４
５−［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−３−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）ピロリジン−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  塩酸塩【０５１４】
【化１６６】
2015107724.tif 000173
実施例１記載の方法に準じ、参考例１０−４の化合物（１００ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）から、表題化合物を得た（８５ｍｇ，９５％）。
ＲＴ  ３．０７９ｍｉｎ（条件Ａ）ＭＳ（ＥＳＩ＋）５５７（Ｍ＋１，１００％）【０５１５】
実施例２５
５−［（２Ｓ，３Ｒ）−１−（｛トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロエチル］シクロヘキシル｝カルボニル）−３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボンサン  ２トリフルオロ酢酸塩【０５１６】
【化１６７】
2015107724.tif 000174
実施例１５記載の方法に準じ、参考例１５−７の化合物（８０．０ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）から、表題化合物を得た（４８．１ｍｇ，５０％）。
ＲＴ  ２．２８７ｍｉｎ（Ｋｉｎｅｔｅｘ  １．７μ  Ｃ１８  １００Ａ，０．１％トリフルオロ酢酸  ｉｎ  水／アセトニトリル，アセトニトリル１−９９％  １０．０ｍｉｎ，０．９ｍＬ／ｍｉｎ（条件Ａ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５２８（Ｍ＋１，１００％）【０５１７】
実施例２６
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル  ｛（１Ｓ）−１−［トランス−４−（｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−［（１’−オキソ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］インドール］−７’−イル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）シクロヘキシル］−２−フルオロエチル｝カルバメート【０５１８】
【化１６８】
2015107724.tif 000175
実施例７の化合物（１３３ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３６．１μＬ，０．２５９ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（５．３ｍｇ  ０．０４３４ｍｍｏｌ）、文献既知（例えば、ＷＯ２０１０／１５０８４０Ａ１等）の（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル  ４−ニトロフェニル  カルボネート（７０．２ｍｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（１１３．５ｍｇ，７２％）。
ＲＴ  ５．１６６ｍｉｎ（条件Ａ）ＭＳ（ＥＳＩ＋）７３３（Ｍ＋１，１００％）【０５１９】
試験例１
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｆａｃｔｏｒ  ＸＩ（ＦＸＩａ）阻害試験
ヒトＦＸＩａ（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）を最終濃度０．３５μｇ／ｍＬとなるように１４５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ、および１ｍｇ／ｍＬ  ＰＥＧ８０００（ＱＩＡＧＥＮ社製）を含む３０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４中で基質、被験化合物とともに３７℃で１０分間反応させた。基質にはＳ−２３６６（ｐｙｒｏＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ・ＨＣｌ）を最終濃度３００μｍｏｌ／Ｌとなるように添加した。反応を進行させた後にＯＤ４０５ｎｍにおける吸光度を測定した。被験化合物非添加のＯＤ変化を１００％とし、ＯＤ値の上昇を５０％抑制する濃度をＩＣ５０（ｎＭ）として算出した。【０５２０】
【表５】
2015107724.tif 000176
【０５２１】
試験例２
Ｆａｃｔｏｒ  ＸＩａの種差検討試験
３．２％クエン酸ナトリウムを用いて調製した各種血漿に、ＤＭＳＯで溶解した参考例２−６の化合物を最終濃度０．０３−２００μｍｏｌ／Ｌとなるように添加した。該溶液を３７℃で６分間インキュベートした後、ＳＴＡ試薬セファスクリーン（ａＰＴＴ測定用：ロシュ・ダイアグノスティックス社製）を血漿およびＤＭＳＯ溶液の和と等量分添加し、４分間さらにインキュベートした。その後、ＳＴＡ塩化カルシウム（ロシュ・ダイアグノスティックス社製）を血漿およびＤＭＳＯ溶液の和と等量分添加し、凝固までの時間を測定した。各種血漿において、凝固時間を２倍延長する濃度（ＥＣ２ｘ）を算出した。結果を表５に示す。
本試験結果から、参考例２−６の化合物は、ヒト血漿において最も強力にａＰＴＴを延長することが確認された。【０５２２】
【表６】
2015107724.tif 000177
【０５２３】
試験例３
酵素選択性評価試験
１）トロンビン
０．００５μｇ／ｍＬのヒトトロンビン（ｔｈｒｏｍｂｉｎ）（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）を最終濃度０．００５μｇ／ｍＬとなるように１４５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ、および１ｍｇ／ｍＬ  ＰＥＧ８０００（ＱＩＡＧＥＮ）を含む３０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中て基質、被験化合物とともに３７℃で６０分間反応させた。基質としては、Ｓ−２３６６（ｐｙｒｏＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ・ＨＣｌ）を最終濃度３００μｍｏｌ／Ｌとなるように添加した。反応を進行させた後にＯＤ４０５ｎｍにおける吸光度を測定した。被験化合物非添加のＯＤ変化を１００％とし、ＯＤ値の上昇を５０％抑制する濃度をＩＣ５０（ｎＭ）として算出した。
２）組織因子（Ｔｉｓｓｕｅ  Ｆａｃｔｏｒ；ＴＦ）：Ｆａｃｔｏｒ  ＶＩＩａ（ＦＶＩＩａ）複合体
ヒトＦＶＩＩａ（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）およびｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ＦａｃｔｏｒＩＩＩ／ＴＦ（Ｒ＆Ｄ  ＳＹＳＴＦＭＳ社製）を各々の最終濃度０．８μｇ／ｍＬおよび０．４μｇ／ｍＬとなろように１４５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ、および１ｍｇ／ｍＬ  ＰＥＧ８０００（ＱＩＡＧＥＮ）を含む３０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中で３７℃、３０分間反応させた後、基質、被験化合物を添加し３７℃で３０分間反応させた。基質としてＳ−２２８８（Ｈ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ・２ＨＣｌ）（ＣＨＲＯＭＯＧＥＮＩＸ比製）を最終濃度３００μｍｏｌ／Ｌとなるように添加した。反応を進行させた後にＯＤ４０５ｎｍにおける吸光度を測定した。被験化合物非添加のＯＤ変化を１００％とし、ＯＤ値の上昇を５０％抑制する濃度をＩＣ５０（ｎＭ）として算出した。
３）Ｆａｃｔｏｒ  ＩＸａ（ＦＩＸａ）
ヒトＦＩＸａβ（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）を最終濃度５μｇ／ｍＬとなるように１４５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＣａＣｌ２、および１ｍｇ／ｍＬ  ＰＥＧ８０００（ＱＩＡＧＥＮ）を含む３０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中て基質、被験化合物とともに３７℃で９０分間反応させた。基質としてＳＰＥＣＴＲＯＺＹＭＥ（登録商標）ＦＩＸａ（Ｄ−Ｌｅｕ−Ｐｈ’  Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ．２ＡｃＯＨ）（Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ製）を最終濃度８００μｍｏｌ／Ｌとなるように添加した。反応を進行させた後にＯＤ４０５ｎｍにおける吸光度を測定した。被験化合物添加のＯＤ変化を１００％とし、ＯＤ値の上昇を５０％抑制する濃度をＩＣ５０（ｎＭ）として算出した。
４）Ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ（ＦＸａ）
ヒトＦＸａ（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）を最終濃度０．２μｇ／ｍＬとなるように１４５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ、および１ｍｇ／ｍＬ  ＰＥＧ８０００（ＱＩＡＧＥＮ）を含む３０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に添加し、基質、被験化合物とともに３７℃で３０分間反応させた。基質としてＳ−２２２２（Ｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ（γ−ＯＲ）−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ・ＨＣｌ，Ｒ＝Ｈ（５０％）ａｎｄ  Ｒ＝ＣＨ３（５０％））（ＣＨＲＯＭＯＧＥＮＩＸ社製）を最終濃度１５０μｍｏｌ／Ｌとなるように添加した。反応を進行させた後にＯＤ４０５ｎｍにおける吸光度を測定した。被験化合物非添加のＯＤ変化を１００％とし、ＯＤ値の上昇を５０％抑制する濃度をＩＣ５０（ｎＭ）として算出した。
５）Ｆａｃｔｏｒ  ＸＩＩａ（ＦＸＩＩａ）
ヒトＦＸＩＩａ（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）を最終濃度０．５μｇ／ｍＬとなるように１４５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、５ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ、および１ｍｇ／ｍＬ  ＰＥＧ８０００（ＱＩＡＧＥＮ）を含む３０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に添加し、基質、被験化合物とともに３７℃で３０分間反応させた。基質としてＳ−２２８８（Ｈ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ・２ＨＣｌ）を最終濃度３００μｍｏｌ／Ｌとなるように添加した。反応を進行させた後にＯＤ４０５ｎｍにおける吸光度を測定した。被験化合物非添加のＯＤ変化を１００％とし、ＯＤ値の上昇を５０％抑制する濃度をＩＣ５０（ｎＭ）として算出した。
６）プラスミン
ヒトプラスミン（ｐｌａｓｍｉｎ）（Ｓｅｋｉｓｕｉ  Ｄａｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）を最終濃度０．５μｇ／ｍＬとなるように１４５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ、および１ｍｇ／ｍＬ  ＰＥＧ８０００（ＱＩＡＧＥＮ）を含む３０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に添加し、基質、被験化合物とともに３７℃で３０分間反応させた。基質としてＳ−２２８８（Ｈ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ・２ＨＣｌ）を最終濃度３００μｍｏｌ／Ｌとなるように添加した。反応を進行させた後にＯＤ４０５ｎｍにおける吸光度を測定した。被験化合物非添加のＯＤ変化を１００％とし、ＯＤ値の上昇を５０％抑制する濃度をＩＣ５０（ｎＭ）として算出した。
７）ウロキナーゼ
ヒトウロキナーゼ（ｕｒｏｋｉｎａｓｅ）（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社製）を最終濃度２５Ｕ／ｍＬとなるように１４５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ、および１ｍｇ／ｍＬ  ＰＥＧ８０００（ＱＩＡＧＥＮ）を含む３０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に添加し、基質、被験化合物とともに３７℃で６０分間反応させた。基質としてＳ−２４４４（ｐｙｒｏＧｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ・ＨＣｌ）を最終濃度３００μｍｏｌ／Ｌとなるように添加した。反応を進行させた後にＯＤ４０５ｎｍにおける吸光度を測定した。被験化合物非添加のＯＤ変化を１００％とし、ＯＤ値の上昇を５０％抑制する濃度をＩＣ５０（ｎＭ）として算出した。
８）組織型プラスノーゲンアクチベーター（Ｔｉｓｓｕｅ  ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｔ−ＰＡ）
ヒトｔ−ＰＡ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社製）を最終濃度２μｇ／ｍＬとなるように１４５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ、および１ｍｇ／ｍＬ  ＰＥＧ８０００（ＱＩＡＧＥＮ）を含む３０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中で基質、被験化合物とともに３７℃で３０分間反応させた。基質としてＳ−２２８８（Ｈ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ・２ＨＣｌ）を最終濃度３００μｍｏｌ／Ｌとなるように添加した。反応を進行させた後にＯＤ４０５ｎｍにおける吸光度を測定した。被験化合物非添加のＯＤ変化を１００％とし、ＯＤ値の上昇を５０％抑制する濃度をＩＣ５０（ｎＭ）として算出した。
９）血漿カリクレイン（Ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ）
ヒトカリクレイン（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）を最終濃度０．１μｇ／ｍＬとなるように１４５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ、および１ｍｇ／ｍＬ  ＰＥＧ８０００（ＱＩＡＧＥＮ）を含む３０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中で基質、被験化合物とともに３７℃で３０分間反応させた。基質としてＳ−２２８８（Ｈ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ・２ＨＣｌ）を最終濃度３００μｍｏｌ／Ｌとなるように添加した。反応を進行させた後にＯＤ４０５ｎｍにおける吸光度を測定した。被験化合物非添加のＯＤ変化を１００％とし、ＯＤ値の上昇を５０％抑制する濃度をＩＣ５０（ｎＭ）として算出した。
１０）Ｔｒｙｐｔａｓｅ
ヒトｔｒｙｐｔａｓｅ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社製）を最終濃度０．０６μｇ／ｍＬとなるように１４５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ、および１ｍｇ／ｍＬ  ＰＥＧ８０００（ＱＩＡＧＥＮ）を含む３０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中で基質、被験化合物とともに３７℃で２０分間反応させた。基質としてＳ−２２８８（Ｈ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ・２ＨＣｌ）を最終濃度３００μｍｏｌ／Ｌとなるように添加した。反応を進行させた後にＯＤ４０５ｎｍにおける吸光度を測定した。被験化合物非添加のＯＤ変化を１００％とし、ＯＤ値の上昇を５０％抑制する濃度をＩＣ５０（ｎＭ）として算出した。
１１）Ｔｒｙｐｓｉｎ
ヒトＴｒｙｐｓｉｎ（Ａｔｈｅｎｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）を最終濃度０．０１６μｇ／ｍＬとなるように１４５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ、および１ｍｇ／ｍＬ  ＰＥＧ８０００（ＱＩＡＧＥＮ）を含む３０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中で基質、被験化合物とともに３７℃で３０分間反応させた。基質としてＳ−２２２２（Ｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ（γ−ＯＲ）−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ・ＨＣｌ，Ｒ＝Ｈ（５０％）ａｎｄ  Ｒ＝ＣＨ３（５０％））を最終濃度１５０μｍｏｌ／Ｌとなるように添加した。反応を進行させた後にＯＤ４０５ｎｍにおける吸光度を測定した。被験化合物非添加のＯＤ変化を１００％とし、ＯＤ値の上昇を５０％抑制する濃度をＩＣ５０（ｎＭ）として算出した。
本試験及び試験例１から参考例２−６の化合物は、ＦＸＩａ選択的な阻害薬であることが確認された。【０５２４】
【表７】
2015107724.tif 000178
【０５２５】
試験例４
ウサギｉｎ  ｖｉｖｏ抗血栓作用評価試験
ウサギ静脈血栓モデルは、Ｗｏｎｇら（Ｗｏｎｇ  ＰＣ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９２：３５１−３５７（２０００））の報告を改良し作製した。雄性ウサギ（ＪＷ、２−４ｋｇ）をイソフルラン（イソフル（登録商標），ＤＳファーマアニマルヘルス社製）吸入により麻酔した（導入麻酔：４％、持続麻酔：１．５−２．５％）。気管カニューレを挿入し、人工呼吸器を用い換気した。被験薬の静脈内投与及び採血のため、右大腿静脈及び右大腿動脈にそれぞれカテーテルを挿入した。生理食塩水を満たした動静脈シャントを頸動脈と頸静脈に挿入した。動静脈シャントは、ポリエチレンチューブ（長さ６０ｃｍ、外径１１．１ｍｍ、内径７．９ｍｍ）の動脈側及び静脈側にそれぞれ長さ１５ｃｍ、１３ｃｍのアトム延長用チューブ（４Ｆｒ）を接続し作製した。また動静脈シャント内には長さ５ｃｍの４−０絹糸を留置した。血液は、頸動脈から動静脈シャントを介して頸静脈に３０分間流した。シャントを外し、血栓で覆われた絹糸の重量を測定し、実験前に測定した絹糸重量を差し引いたものを血栓湿重量とした。動静脈シャントを開通する１時間前に、被験薬又は媒体（ｖｅｈｉｃｌｅ）を、急速静脈内投与（０．６７ｍＬ／ｋｇ）後、持続静脈内投与（１ｍＬ／ｋｇ／ｈｒ）し、持続注入は実験の間継続した。また、既存の抗凝固薬である、ダビガトラン（ｄａｂｉｇａｔｒａｎ；抗トロンビン薬）およびリバロキサバン（ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ；ＦＸａ阻害薬）を対象薬として試験を行った。
内因系凝固経路の指標として血液サンプルのａＰＴＴを測定するため、投与前及び血流停止直前に採血し、３．２％クエン酸ナトリウムを用いて血漿を調製した。３７℃で６分間インキュベートした後、ＳＴＡ試薬セファスクリーン（ａＰＴＴ測定用：ロシュ・ダイアグノスティックス社製）を等量添加し、４分間さらにインキュベートした。ＳＴＡ塩化カルシウム（ロシュ・ダイアグノスティックス社製）を等量添加し、凝固までの時間を測定した。
外因系凝固経路の指標として血液サンプルのプロトロンビン時間（ＰＴ）を測定するため、投与前及び血流停止直前に採血し、３．２％クエン酸ナトリウムを用いて血漿を調製した。３７℃で１０分間インキュベートした後、ネオプラスチンプラス（ＰＴ測定用：ロシュ・ダイアグノスティックス社製）を倍量添加し、凝固までの時間を測定した。【０５２６】
本試験において、参考例２−６の化合物はＰＴ時間には影響を与えずａＰＴＴを延長したことから、内因系凝固因子の一つであるＦＸＩａの阻害を介し、血栓重量の低下を示したものと考えられ（図１および表７参照）、新規抗凝固薬と成り得ることが期待される。【０５２７】
【表８】
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【０５２８】
試験例５
ウサギ爪出血モデルを用いた出血時間評価試験
ウサギ爪出血モデルは、Ｗｏｎｇら（Ｗｏｎｇ  ＰＣ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．７：１３１３−１３２０（２００９））の報告を改良し作製した。雄性ウサギ（ＪＷ、１．５−３．５ｋｇ）をイソフルラン（イソフル（登録商標），ＤＳファーマーアニマルヘルス社製）吸入により麻酔した（導入麻酔：４％、持続麻酔：２−３％）。被験薬又は媒体の静脈内投与のため、耳介静脈に留置針を挿入し、急速静脈内投与（０．６７ｍＬ／ｋｇ）後、持続静脈内投与（１ｍＬ／ｋｇ／ｈｒ）した。投与開始１時間後に後足の爪を３本切断し、約３７℃に加温した生理食塩水に爪を浸し出血時間を測定した。出血時間は、切断から止血までの時間とし３本の爪の平均値とした。測定時間は実験１では最大３０分、実験２では最大６０分までとし、各実験において３０分又は６０分以上出血が認められた場合は、出血時間をそれぞれ３０分又は６０分とした。
本試験において、参考例２−６の化合物は既存の抗凝固薬であるＤａｂｉｇａｔｒａｎおよびＲｉｖａｒｏｘａｂａｎと比較し、出血時間への影響が小さかったことから、出血リスクを低減した新規抗凝固薬と成り得ることが期待される（表８参照）。【０５２９】
【表９】
2015107724.tif 000180
【０５３０】
試験例６
エステル代謝安定性試験
（１）ヒト肝安定性試験
被験物質を１００μｍｏｌ／Ｌで含むＤＭＳＯ溶液２μＬにヒト肝Ｓ９（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社製、２０ｍｇ／ｍＬ）５μＬ、５００ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｋｐｉ（ｐＨ７．４）２０μＬ、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤＰＨ（オリエンタル酵母社製）水溶液４０μＬ、イオン交換水１３３μＬを混合した反応溶液を添加し、３７℃で２０分間インキュベートした。インキュベート後、６００μＬのアセトニトリルを添加し、代謝反応を停止させた。ＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ社製ＬＣ−２０Ａ）−ＭＳ（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ社製ＡＰＩ４０００）を用いて、被験物質の残存率を測定した。結果を表１０に示す。
（２）ヒト血漿中安定性試験
被験物質を１００μｍｏｌ／Ｌで含むＤＭＳＯ溶液２μＬにヒト血漿（コスモバイオ社製）１９８μＬを添加し、３７℃で２０分間インキュベートした。インキュベート後、６００μＬのアセトニトリルを添加し、代謝反応を停止させた。ＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ社製ＬＣ−２０Ａ）−ＭＳ（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ社製ＡＰＩ４０００）を用いて、被験物質の残存率を測定した。結果を表９に示す。
これらの試験において本発明化合物は、ヒト血漿中での代謝特性に優れており、経口投与にて意図するＦＸＩａ阻害活性等を有効に発揮することが期待される。【０５３１】
【表１０】
2015107724.tif 000181
【０５３２】
本試験において、実施例１、４、６及び７の化合物は、ヒト体内で代謝を受けて参考例２−６の化合物へと変換されることが明らかとなり、実施例１０、１３および１４の化合物は、同様に実施例２４の化合物へと変換されることが明らかとなった。また、実施例１７および１８の化合物はヒト体内で代謝を受けて実施例２３の化合物へと変換されることが明らかとなり、実施例１５、１９、及び２０の化合物は、同様に、対応する実施例２５、参考例１９−１及び参考例２０−５の化合物へと変換されることが明らかとなった。代謝物は、ＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ社製ＬＣ−Ｎｅｘｅｒａ  Ｘ２）−ＭＳ（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ社製ＡＰＩ４０００）を用いて同定した。【０５３３】
試験例７
イヌＰＫ試験
（１）静脈内投与
参考例２−６の化合物を生理食塩水／０．１Ｎ  ＨＣｌ＝９／１混合液に溶解させ、１ｍｇ／２ｍＬ／ｋｇで雄ビーグルに静脈内投与した。採血は、投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、２４時間後に実施した。ノボヘパリン注２０μＬを添加したシリンジを用いて２ｍＬ採血し、氷冷しておいた遠心用チューブに移し、４℃で３０００ｒｐｍ×１０分間遠心分離を行い、血漿を調製した。調製した血漿２００μＬをアセトニトリル６００μＬが入ったチューブに添加し、ボルテックスミキサーにて約１０秒間混和した後、参考例２−６の化合物の濃度測定を実施した。
検体投与後０時間から２４時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）は５２２３ｈｒ・ｎｇ／ｍＬであった（図２参照）。
（２）絶食経口投与
実施例１の化合物を０．５％メチルセルロース水溶液に溶解させ、５ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇで１６時間絶食にした雄ビーグルに経口投与した。採血は、投与後０．５、１、２、４、６、２４時間後に実施した。ノボヘパリン注２０μＬを添加したシリンジを用いて２ｍＬ採血し、氷冷しておいた遠心用チューブに移し、４℃で３０００ｒｐｍ×１０分間遠心分離を行い、血漿を調製した。調製した血漿２００μＬをアセトニトリル６００μＬが入ったチューブに添加し、ボルテックスミキサーにて約１０秒間混和した後、参考例２−６の化合物の濃度測定を実施した。
検体投与後０時間から２４時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）は１５２７３ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ、生物学的利用率（バイオアベイラビリティー；ＢＡ）は６２．８％、Ｃｍａｘは１０７６．０ｎｇ／ｍＬであった（図２参照）。実施例１の化合物は、優れた経口吸収性を持つプロドラッグであることが確認された。【０５３４】
試験例８
ラットＰＫ試験
参考例２−６、並びに実施例１、６及び７の化合物を０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁させ、１０ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇで雄ラットに経口投与した。採血は、投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、２４時間後に実施した。無麻酔下において、１ｍＬのヘパリナイズしたシリンジを用いて頚静脈より０．５ｍＬ採血し、氷冷しておいた遠心用チューブに移し、４℃で３０００ｒｐｍ×１０分間遠心分離を行い、血漿を調製した。調製した血漿２００μＬをアセトニトリル６００μＬが入ったチューブに添加し、ボルテックスミキサーにて約１０秒間混和した後、参考例２−６の化合物の濃度測定を実施した。
検体投与後０時間から２４時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。本試験から実施例１、６及び７の化合物は、参考例２−６を直接経口投与した場合に比べ、優れた経口吸収性を持つプロドラッグであることが確認された（表１０参照）。【０５３５】
【表１１】
2015107724.tif 000182
【０５３６】
試験例９
イヌＰＫ試験
（１）静脈内投与
参考例２−６の化合物を生理食塩水／０．１Ｎ  ＨＣｌ＝９／１混合液に溶解させ、１ｍｇ／２ｍＬ／ｋｇで雄ビーグルに静脈内投与した。採血は、投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、２４時間後に実施した。ノボヘパリン注２０μＬを添加したシリンジを用いて２ｍＬ採血し、氷冷しておいた遠心用チューブに移し、４℃で３０００ｒｐｍ×１０分間遠心分離を行い、血漿を調製した。調製した血漿２００μＬをアセトニトリル６００μＬが入ったチューブに添加し、ボルテックスミキサーにて約１０秒間混和した後、参考例２−６の化合物の濃度測定を実施した。
検体投与後０時間から２４時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）は４４１７ｈｒ・ｎｇ／ｍＬであった（図３参照）。
（２）絶食経口投与
実施例７の化合物を０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁させ、５ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇで１６時間絶食にした雄ビーグルに経口投与した。採血は、投与後０．５、１、２、４、６、２４時間後に実施した。ノボヘパリン注２０μＬを添加したシリンジを用いて２ｍＬ採血し、氷冷しておいた遠心用チューブに移し、４℃で３０００ｒｐｍ×１０分間遠心分離を行い、血漿を調製した。調製した血漿２００μＬをアセトニトリル６００μＬが入ったチューブに添加し、ボルテックスミキサーにて約１０秒間混和した後、参考例２−６の化合物の濃度測定を実施した。
検体投与後０時間から２４時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）は６３７１ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ、生物学的利用率（バイオアベイラビリティー；ＢＡ）は３１．６％、Ｃｍａｘは７２６．４ｎｇ／ｍＬであった（図３参照）。実施例７の化合物は、優れた経口吸収性を持つプロドラッグであることが確認された。【０５３７】
試験例１０
カニクイザルａＰＴＴ評価試験
実施例７の化合物を０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁させ、１０ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ、及び３０ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇで１６時間絶食にした雄カニクイザルに経口投与した。ａＰＴＴ評価用の採血は、投与前、投与後０．５、１、２、４、６、２４時間後に実施した。３．２％クエン酸ナトリウム１００μＬを添加したシリンジを用いて０．９ｍＬ採血し、氷冷しておいた遠心用チューブに移し、４℃で２１００ｇ×１０分間遠心分離を行い、血漿を調製した。３７℃で６分間インキュベートした後、ＳＴＡ試薬セファスクリーン（ａＰＴＴ測定用：ロシュ・ダイアグノスティックス社製）を血漿と等量添加し、４分間さらにインキュベートした。ＳＴＡ塩化カルシウム（ロシュ・ダイアグノスティックス社製）を血漿と等量添加し、凝固までの時間を測定した。化合物の濃度測定用の採血は、投与後０．５、１、２、４、６、２４時間後に実施した。ノボヘパリン注１０μＬを添加したシリンジを用いて１ｍＬ採血し、氷冷しておいた遠心用チューブに移し、４℃で２１００ｇ×１０分間遠心分離を行い、血漿を調製した。調製した血漿２００μＬをアセトニトリル６００μＬが入ったチューブに添加し、ボルテックスミキサーにて約１０秒間混和した後、参考例２−６の化合物の濃度（フリー体換算した値）を測定した。結果を表１１に示す。
本試験から、実施例７の化合物は、経口投与後、経時的に抗凝固作用を示すことが確認された。【０５３８】
【表１２】
2015107724.tif 000183
【０５３９】
試験例１１
ウサギＡＶＳＴモデルを用いた抗血小板薬との併用効果試験
ウサギ静脈血栓モデルは、Ｗｏｎｇら（Ｗｏｎｇ  ＰＣ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９２：３５１−３５７（２０００））の報告を改良し作製した。雄性ウサギ（ＪＷ、２−４ｋｇ）をイソフルラン（イソフル（登録商標），ＤＳファーマーアニマルヘルス社製）吸入により麻酔した（導入麻酔：４％、持続麻酔：１．５−２．５％）。気管カニューレを挿入し、人工呼吸器を用い換気した。被験薬の静脈内投与及び採血のため、右大腿静脈及び右大腿動脈にそれぞれカテーテルを挿入した。生理食塩水を満たした動静脈シャントを頸動脈と頸静脈に挿入した。動静脈シャントは、ポリエチレンチューブ（長さ６０ｃｍ、外径１１．１ｍｍ、内径７．９ｍｍ）の動脈側及び静脈側にそれぞれ長さ１５ｃｍ、１３ｃｍのアトム延長用チューブ（４Ｆｒ）を接続し作製した。また動静脈シャント内には長さ５ｃｍの４−０絹糸を留置した。血液は、頸動脈から動静脈シャントを介して頸静脈に３０分間流した。シャントを外し、血栓で覆われた絹糸の重量を測定し、実験前に測定した絹糸重量を差し引いたものを血栓湿重量とした。動静脈シャントを開通する１時間前に、被験薬又は媒体を、急速静脈内投与（０．６７ｍＬ／ｋｇ）後、持続静脈内投与（１ｍＬ／ｋｇ／ｈｒ）し、持続注入は実験の間継続した。
内因系凝固経路の指標として血液サンプルの活性化部分トロンボプラスチン時間を測定するため、投与前及び血流停止直前に採血し、３．２％クエン酸ナトリウムを用いて血漿を調製した。３７℃で６分間インキュベートした後、ＳＴＡ試薬セファスクリーン（ａＰＴＴ測定用：ロシュ・ダイアグノスティックス社製）を等量添加し、４分間さらにインキュベートした。ＳＴＡ塩化カルシウム（ロシュ・ダイアグノスティックス社製）を等量添加し、凝固までの時間を測定した。
外因系凝固経路の指標として血液サンプルのプロトロンビン時間を測定するため、投与前及び血流停止直前に採血し、３．２％クエン酸ナトリウムを用いて血漿を調製した。３７℃で１０分間インキュベートした後、ネオプラスチン  プラス（ＰＴ測定用：ロシュ・ダイアグノスティックス社製）を倍量添加し、凝固までの時間を測定した。結果を表１２に示す。
本試験から参考例２−６の化合物は、抗血小板薬との併用により強力に血栓重量を低下することが確認された。【０５４０】
【表１３】
2015107724.tif 000184
【０５４１】
試験例１３
ウサギ爪出血モデルを用いた抗血小板薬との併用効果の検討
ウサギ爪出血モデルは、Ｗｏｎｇら（Ｗｏｎｇ  ＰＣ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．７：１３１３−１３２０（２００９））の報告を改良し作製した。雄性ウサギ（ＪＷ、１．５−３．５ｋｇ）をイソフルラン（イソフル（登録商標），ＤＳファーマーアニマルヘルス社製）吸入により麻酔した（導入麻酔：４％、持続麻酔：２−３％）。被験薬又は媒体の静脈内投与のため、耳介静脈に留置針を挿入し、急速静脈内投与（０．６７ｍＬ／ｋｇ）後、持続静脈内投与（１ｍＬ／ｋｇ／ｈｒ）した。投与開始１時間後に後足の爪を３本切断し、約３７℃に加温した生理食塩水に爪を浸し出血時間を測定した。出血時間は、切断から止血までの時間とし３本の爪の平均値とした。測定時間は最大６０分までとし、６０分以上出血が認められた場合は、出血時間を６０分とした。結果を表１３に示す。
本試験において、参考例２−６の化合物は既存の抗凝固薬であるｒｉｖａｒｏｘａｂａｎと比較し、ａｓｐｉｒｉｎとの併用により出血時間への影響が小さかったことから、抗血小板併用下においても出血リスクが小さい新規抗凝固薬と成り得る。【０５４２】
【表１４】
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【産業上の利用可能性】
【０５４３】
本発明化合物は、優れた抗血液凝固作用および経口吸収性を有し、血栓症等の治療薬として有用である。なお、本明細書で参照した文献の全内容は、参照により本明細書に組み込む。【０５４４】
［配列表］
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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