(57)【要約】  本発明は、ＰＤＥ２Ａ阻害作用を有し、統合失調症、アルツハイマー病などの予防・治療薬として有用な化合物を提供することを課題とする。本発明は、式（Ｉ）：2015060368.tif 000113［式中の各記号は明細書に記載の通りである。］で表される化合物またはその塩に関する。
2015060368.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2015060368.tif 000099
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよい５ないし６員含窒素複素環を示し、
環Ａの構成原子としての
【化２】
2015060368.tif 000100
は、＝Ｎ−または−Ｎ＝を示し、
環Ｂは、それぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環を示し、
Ｘは、炭素原子または窒素原子を示し、
Ｌは、結合手または置換されていてもよいＣ１−２アルキレン基を示し、
Ｙは、（１）式  −ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は置換基を示す。）または
（２）式：
【化３】
2015060368.tif 000101
（式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し、Ｒ４は、置換基を示すか、あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になって、隣接する炭素原子とともに、さらに置換されていてもよい環を形成していてもよい。但し、Ｌが結合手のとき、Ｒ３およびＲ４は同時に３−ピリジル基ではない。）を示し、
Ｚは、置換基を示す。］
で表される化合物（但し、３−アミノ−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）−３−メトキシプロピル］ピラジン−２−カルボキサミドを除く。）またはその塩。
【請求項２】
Ｙが、
（１）式  −ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）；または
（２）式：
【化４】
2015060368.tif 000102
（式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基である、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
環Ａが、さらに置換されていてもよい５ないし６員含窒素複素環であり；
環Ａの構成原子としての
【化５】
2015060368.tif 000103
が、＝Ｎ−または−Ｎ＝であり；
環Ｂが、それぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
Ｌが、結合手または置換されていてもよいＣ１−２アルキレン基であり；
Ｙが、
（１）式  −ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）；または
（２）式：
【化６】
2015060368.tif 000104
（式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）であり；かつ
Ｚが、
(1)置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(2)置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(3)置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または
(4)置換されていてもよい複素環基である、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
環Ａが、
(1)(i)Ｃ６−１４アリール基、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(iii)複素環基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ基、
(4)Ｃ２−６アルケニル基、
(5)１ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、
(6)(i)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(ii)Ｃ６−１４アリール基、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
(7)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基、
(8)(i)Ｃ１−６アルキル基、
(ii)ハロゲン原子、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(9)Ｃ１−６アルコキシ基、
(10)Ｃ１−６アルキルチオ基、
(11)(i)Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基およびＣ６−１４アリール基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(ii)Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(iii)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい複素環基、および
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(12)(i)Ｃ１−６アルコキシ基、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(iv)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、
(13)(i)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(iv)Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、
(14)複素環オキシ基、および
(15)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員含窒素複素環であり；
環Ａの構成原子としての
【化７】
2015060368.tif 000105
が、＝Ｎ−または−Ｎ＝であり；
環Ｂが、ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｌが、結合手またはメチレンであり；
Ｙが、
（１）式  −ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）；または
（２）式：
【化８】
2015060368.tif 000106
（式中、Ｒ２は、水素原子を示し；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基を示し；かつ
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）であり；かつ
Ｚが、
(1)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(2)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(3)Ｃ３−１０シクロアルキル基、または
(4)複素環基である、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
環Ａが、
(1)(i)Ｃ６−１４アリール基、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(iii)複素環基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)シアノ基、
(3)(i)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(ii)Ｃ６−１４アリール基、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
(4)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基、
(5)(i)Ｃ１−６アルキル基、
(ii)ハロゲン原子、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(6)(i)Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基およびＣ６−１４アリール基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(ii)Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(iii)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい複素環基、および
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(7)(i)Ｃ１−６アルコキシ基、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(iv)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、
(8)(i)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(iv)Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、および
(9)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員含窒素複素環であり；
環Ａの構成原子としての
【化９】
2015060368.tif 000107
が、＝Ｎ−または−Ｎ＝であり；
環Ｂが、ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｌが、結合手であり；
Ｙが、
（１）式  −ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）；または
（２）式：
【化１０】
2015060368.tif 000108
（式中、Ｒ２は、水素原子を示し；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基を示し；かつ
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）であり；かつ
Ｚが、
(1)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、または
(2)複素環基である、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
環Ａが、
(1)Ｃ１−６アルキル基、
(2)シアノ基、
(3)１ないし３個の、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
(4)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基、
(5)Ｃ６−１４アリール基、
(6)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(7)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、
(8)(i)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(ii)ハロゲン原子、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、および
(9)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員含窒素複素環であり；
環Ａの構成原子としての
【化１１】
2015060368.tif 000109
が、＝Ｎ−または−Ｎ＝であり；
環Ｂが、ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｌが、結合手であり；
Ｙが、
（１）式  −ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）；または
（２）式：
【化１２】
2015060368.tif 000110
（式中、Ｒ２は、水素原子を示し；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基を示し；かつ
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）であり；かつ
Ｚが、
(1)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、または
(2)複素環基である、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
環Ａが、
(1)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
(2)非芳香族複素環基、
(3)(i)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(ii)ハロゲン原子
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、および
(4)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員含窒素複素環であり；
環Ａの構成原子としての
【化１３】
2015060368.tif 000111
が、＝Ｎ−または−Ｎ＝であり；
環Ｂが、ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｌが、結合手であり；
Ｙが、式  −ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基であり；かつ
Ｚが、ハロゲン化されたＣ１−６アルコキシ基である、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
環Ａが、
(1)ピロリジニル基、
(2)(i)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(ii)ハロゲン原子
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(3)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロピリミジン環であり；
環Ａの構成原子としての
【化１４】
2015060368.tif 000112
が、＝Ｎ−または−Ｎ＝であり；
環Ｂが、ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｌが、結合手であり；
Ｙが、式  −ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）であり；かつ
Ｚが、ハロゲン化されたＣ１−６アルコキシ基である、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド、またはその塩。
【請求項１０】
2-(3,5-ジメトキシピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド、またはその塩。
【請求項１１】
2-(3-フルオロ-5-メトキシピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド、またはその塩。
【請求項１２】
請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項１３】
ホスホジエステラーゼ２Ａ阻害薬である、請求項１２記載の医薬。
【請求項１４】
統合失調症の予防または治療薬である、請求項１２記載の医薬。
【請求項１５】
統合失調症の予防または治療に使用するための、請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるホスホジエステラーゼ２Ａの阻害方法。
【請求項１７】
請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における統合失調症の予防または治療方法。
【請求項１８】
統合失調症の予防または治療剤を製造するための、請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＤＥ２Ａ選択的阻害作用を有し、統合失調症、アルツハイマー病などの予防・治療薬として有用な含窒素複素環化合物に関する。【０００２】
（発明の背景）
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥｓ）は、二次メッセンジャーである環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）及び環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を制御することによって、それらの細胞内濃度を調節する酵素である。ＰＤＥｓは２１遺伝子によりコードされる酵素のスーパーファミリーであり、構造的及び機能的特徴により１１の異なるファミリーに細分されている。該酵素は３’−エステル結合の加水分解を選択的に触媒し、不活性な５’−一リン酸塩を形成する。基質特異性に基づいて、ＰＤＥファミリーはさらに３つの群：ｉ）ｃＡＭＰ−ＰＤＥｓ（ＰＤＥ４、ＰＤＥ７及びＰＤＥ８）、ｉｉ）ｃＧＭＰ−ＰＤＥｓ（ＰＤＥ５、ＰＤＥ６及びＰＤＥ９）、並びにｉｉｉ）二重基質ＰＤＥｓ（ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ１０及びＰＤＥ１１）に分類される。【０００３】
ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰは、炎症誘発メディエーターの産生及び作用、イオンチャネル機能、筋弛緩、学習及び記憶形成、分化、アポトーシス、脂質生成、グリコーゲン分解、並びに糖新生など、事実上すべての生理学的プロセスに関与している。とりわけ、神経細胞においては、これらの二次メッセンジャーはシナプス伝達の調節及び神経細胞の分化と生存に重要な役割を果たしている（非特許文献１）。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰによるこれらのプロセスの制御は、さまざまな生理学的プロセスを調節する、転写因子、イオンチャネル及び受容体といった種々の基質をリン酸化するプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）及びプロテインキナーゼＧ（ＰＫＧ）の活性化を伴う。細胞内のｃＡＭＰ及びｃＧＭＰ濃度は、細胞外シグナリングに応答したアデニル酸シクラーゼ及びグアニル酸シクラーゼの調節と、ＰＤＥｓによるそれらの分解とによって、時間的、空間的及び機能的に区分されているらしい（非特許文献２）。ＰＤＥｓは、環状ヌクレオチドであるｃＡＭＰ及びｃＧＭＰを細胞内で分解する唯一の手段であり、故にＰＤＥｓは環状ヌクレオチドシグナル伝達において不可欠な役割を果たしている。そのため、ＰＤＥｓは種々の治療薬にとって有望なターゲットとなり得る。【０００４】
ホスホジエステラーゼ２Ａ（ＰＤＥ２Ａ）は、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの両方を加水分解する二重基質酵素である。該酵素は４つのドメイン、即ちＮ末端、ＧＡＦ−Ａ、ＧＡＦ−Ｂ及び触媒ドメインからなり、ホモダイマーとして機能する。ＰＤＥ２Ａの触媒活性はｃＧＭＰ結合によってアロステリックに促進される。ＧＡＦ−Ｂドメインは高親和性かつ高選択性にｃＧＭＰを結合する。ｃＧＭＰの結合によりＰＤＥ２Ａホモダイマーにコンフォーメーション変化が生じ、触媒活性が数倍以上に増大する（非特許文献３〜６）。対照的に、ｃＡＭＰが生体内でＰＤＥ２Ａの触媒活性を促進する例は、今のところ知られていない。さらに言えば、ｃＡＭＰは３０〜１００倍低い親和性でしかＧＡＦ−Ｂに結合できない（非特許文献６および７）。ＰＤＥ２Ａ活性は、細胞のｃＧＭＰ濃度が上昇した条件下において機能的に意味を持ち得るようになり、該酵素のＧＡＦドメイン調節が生理学的な役割を示す。【０００５】
ＰＤＥ２Ａは種々の組織で発現しており、脳において高発現している。該タンパク質は最初、心臓、肝臓、副腎、血小板、内皮細胞及びマクロファージから精製された（非特許文献８〜１３）。脳においては、尾状葉、側坐核、皮質（前頭皮質、頭頂皮質及び側頭皮質）並びに海馬でＰＤＥ２ＡのｍＲＮＡレベルが最も高く、他の脳領域での発現は少なくとも１０倍低い（非特許文献１４）。このことは、学習及び記憶形成に重要な領域において、ＰＤＥ２Ａが神経細胞内ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰレベルを制御している可能性を示唆する。【０００６】
ＰＤＥ２Ａを阻害すると、認知機能を改善し得る程度にｃＡＭＰ及びｃＧＭＰレベルが増大する。皮質ニューロンと海馬スライスのいずれにおいても、ＰＤＥ２Ａ阻害剤は、グアニル酸シクラーゼ活性化剤の存在下でｃＧＭＰ濃度を強力に増大させ、また、フォルスコリン存在下でｃＡＭＰ濃度を増大させる（非特許文献１５）。ＰＤＥ２Ａ阻害剤はまた、弱い強縮性けいれん刺激に応答した海馬スライスにおける長期増強（ＬＴＰ）の誘導を強力に増大させることが分かった。スライス中のＬＴＰに及ぼすこの効果は、インビボでの学習及び記憶に及ぼす正の効果を示唆している（非特許文献１５）。実際、同一のＰＤＥ２Ａ阻害剤が、ラットにおける新奇物体認識試験と社会認知試験のいずれにおいても保持を増大させ、３、１２及び２４月齢ラットにおいて物体記憶及び物体認知を改善し、亜慢性ＰＣＰ処理ラットにおける次元外−次元内（ＥＤ／ＩＤ）認知試験において次元外（ＥＤ）移行障害を軽減させた（非特許文献１５〜１７）。これらの結果は、ＰＤＥ２Ａ阻害が、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰにより調節されるシグナルカスケードを通じて、学習及び記憶プロセスを促進し得ることを示唆している。【０００７】
ＰＤＥ２Ａ阻害によりｃＧＭＰレベルが増大すると、不安やストレスに関連する事象にも影響し得る。ＰＤＥ２Ａ阻害剤は、酸化ストレス誘発剤処理マウスにおいて酸化ストレスを低減させ、ＮＡＤＰＨオキシダーゼサブユニットの発現を誘導した。ＰＤＥ２Ａ阻害剤は、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ経路を通じて、高架式十字迷路試験、オープンフィールド試験及びホールボード試験における不安関連行動を改善した（非特許文献１８）。さらに、ＰＤＥ２Ａ阻害剤は、高架式十字迷路試験及びホールボード試験において、非ストレス負荷マウスの行動に対し精神安定効果を及ぼした（非特許文献１９）。ＰＤＥ２Ａは、認知障害だけでなく、精神神経疾患及び神経変性疾患における不安の治療についても新規な薬理学的ターゲットとなるかもしれない。【０００８】
このような脳内における独特の分布及び機能は、ＰＤＥ２Ａが精神神経疾患及び神経変性疾患、特に統合失調症やアルツハイマー病の治療のための、重要かつ新規なターゲットになりえることを示している。【０００９】
複素環化合物として、以下の化合物が知られている。特許文献１には、下記式：【００１０】
【化１】
2015060368.tif 000003
【００１１】
［式中、各記号は特許文献１で定義される通りである。］
で表される化合物が、Ｆａｃｔｏｒ  Ｄ阻害剤であって、加齢関連筋力低下、糖尿病性レチノパシー、神経性疾患、パーキンソン病、肥満等の治療に有用であることが記載されている。
非特許文献２０には、下記式：【００１２】
【化２】
2015060368.tif 000004
【００１３】
で表される化合物が記載されている。
特許文献２には、下記式：【００１４】
【化３】
2015060368.tif 000005
【００１５】
［式中、各記号は特許文献２で定義される通りである。］
で表される化合物が、カテプシンＡ阻害剤であって、心臓関連疾患（心筋梗塞、動脈硬化）、慢性気管支炎等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献３には、下記式（Ｉ）：【００１６】
【化４】
2015060368.tif 000006
【００１７】
［式中、各記号は特許文献３で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＮＦ−κＢ阻害剤であって、炎症性疾患、自己免疫性疾患等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献４には、下記式：【００１８】
【化５】
2015060368.tif 000007
【００１９】
［式中、各記号は特許文献４で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＰＤＫ１阻害剤であって、癌等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献５には、下記式Ｉ：【００２０】
【化６】
2015060368.tif 000008
【００２１】
［式中、各記号は特許文献５で定義される通りである。］
で表される化合物が、カリウムチャンネル拮抗薬であって、不整脈、上室性頻脈症、血栓塞栓性事象等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献６には、下記式Ｉ：【００２２】
【化７】
2015060368.tif 000009
【００２３】
［式中、各記号は特許文献６で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＥＲＫプロテインキナーゼ阻害剤であって、癌、糖尿病、心血管疾患、アルツハイマー病、自己免疫疾患等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献７には、下記式Ｉ：【００２４】
【化８】
2015060368.tif 000010
【００２５】
［式中、各記号は特許文献７で定義される通りである。］および下記式ＩＩ：【００２６】
【化９】
2015060368.tif 000011
【００２７】
［式中、各記号は特許文献７で定義される通りである。］で表される化合物がＥＲＫプロテインキナーゼ阻害剤であって、化学療法薬、抗増殖異常薬、抗炎症薬、免疫抑制薬、神経疾患治療薬として有用であることが記載されている。
特許文献８には、下記式Ｉ：【００２８】
【化１０】
2015060368.tif 000012
【００２９】
［式中、各記号は特許文献８で定義される通りである。］
で表される化合物が、除草剤として有用であることが記載されている。
非特許文献２１には、下記式：【００３０】
【化１１】
2015060368.tif 000013
【００３１】
で表される化合物が、抗生剤として有用であることが記載されている。
特許文献９には、下記式ＩＩ：【００３２】
【化１２】
2015060368.tif 000014
【００３３】
［式中、各記号は特許文献９で定義される通りである。］
で表される化合物が、プロスタグランジン受容体阻害剤であって、月経困難症、早期陣痛等の治療または予防に有用であることが記載されている。
特許文献１０には、下記式（Ｉ）：【００３４】
【化１３】
2015060368.tif 000015
【００３５】
［式中、各記号は特許文献１０で定義される通りである。］
で表される化合物が、防虫等に有用であることが記載されている。
特許文献１１には、式（１）：【００３６】
【化１４】
2015060368.tif 000016
【００３７】
［式中、各記号は特許文献１１で定義される通りである。］
で表される化合物がα４インテグリン阻害剤であって、免疫炎症、炎症性疾患の予防に有用であることが記載されている。
また、下記式：【００３８】
【化１５】
2015060368.tif 000017
【００３９】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：１４３６３６３−７１−１）、
下記式：【００４０】
【化１６】
2015060368.tif 000018
【００４１】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：１４３６０８７−１５−８）、
下記式：【００４２】
【化１７】
2015060368.tif 000019
【００４３】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：１３８５３８５−８４−１）、
下記式：【００４４】
【化１８】
2015060368.tif 000020
【００４５】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：１３８５２９６−４２−３）、
下記式：【００４６】
【化１９】
2015060368.tif 000021
【００４７】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：１３７６０１７−６３−８）、
下記式：【００４８】
【化２０】
2015060368.tif 000022
【００４９】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：１３７５８４１−１１−４）、
下記式：【００５０】
【化２１】
2015060368.tif 000023
【００５１】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：１３５５８５２−０２−６）、
下記式：【００５２】
【化２２】
2015060368.tif 000024
【００５３】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：１３３４０１４−４０−２）、
下記式：【００５４】
【化２３】
2015060368.tif 000025
【００５５】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：１３３３９７４−４７−２）、
下記式：【００５６】
【化２４】
2015060368.tif 000026
【００５７】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：１２７９０３８−４３−５）、
下記式：【００５８】
【化２５】
2015060368.tif 000027
【００５９】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：１２７９０３８−４２−４）、
下記式：【００６０】
【化２６】
2015060368.tif 000028
【００６１】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：１０２７５１５−４４−１）、
下記式： 【００６２】
【化２７】
2015060368.tif 000029
【００６３】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：１０２７３６８−００−８）、
下記式：【００６４】
【化２８】
2015060368.tif 000030
【００６５】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：１０２７２２１−７９−９）、
下記式：【００６６】
【化２９】
2015060368.tif 000031
【００６７】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：１０２６９８５−０９−０）、および
下記式：【００６８】
【化３０】
2015060368.tif 000032
【００６９】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：１０２６２８５−２３−３）が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００７０】
【特許文献１】国際公開第２０１２／０９３１０１号
【特許文献２】国際公開第２０１１／０９２１８７号
【特許文献３】国際公開第２００６／１２２１３７号
【特許文献４】国際公開第２００８／００５４５７号
【特許文献５】国際公開第２００６／０１５１５９号
【特許文献６】国際公開第２００５／１１３５４６号
【特許文献７】国際公開第２００５／１１３５４１号
【特許文献８】国際公開第２００５／０７０８８９号
【特許文献９】国際公開第０３／０８２２７８号
【特許文献１０】国際公開第０１／９８２９６号
【特許文献１１】国際公開第００／３２５７５号
【非特許文献】
【００７１】
【非特許文献１】Nat. Rev. Drug Discov. 2006, vol. 5: 660-670
【非特許文献２】Circ. Res. 2007, vol. 100: 950-966
【非特許文献３】J. Biol. Chem. 1971, vol. 246: 3841-3846
【非特許文献４】J. Biol. Chem. 1973, vol. 248: 1334-1340
【非特許文献５】PNAS 2005, vol. 99: 13260-13265
【非特許文献６】British J. Pharmacol. 2010, vol. 161: 1645-1660
【非特許文献７】J. Biol. Chem. 2004, vol. 279: 37928-37938
【非特許文献８】J. Biol. Chem. 1982, vol. 257: 1973-1979
【非特許文献９】J. Biol. Chem. 1983, vol. 258: 12526-12533
【非特許文献１０】Phosphodiesterase Inhibitors, Academic Press: 21-40
【非特許文献１１】Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 1999, vol. 135: 67-104
【非特許文献１２】Cell Signal 2004, vol. 16: 365-374
【非特許文献１３】J. Histochem. Cytochem. 2009, vol. 57: 933-949
【非特許文献１４】Neuropharmacology 2010, vol. 59: 367-374
【非特許文献１５】Neuropharmacology 2004, vol. 47: 1081-1092
【非特許文献１６】Mol. Neurobiol. 2010, vol. 41: 129-137
【非特許文献１７】Neuropharmacology 2012, vol. 62: 1182-1190
【非特許文献１８】J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008, vol. 326: 369-379
【非特許文献１９】J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009, vol. 331: 690-699
【非特許文献２０】J. Am. Chem. Soc. 2012, vol. 134: 7313-7316
【非特許文献２１】Heterocycles 2003, vol. 61: 45-50
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００７２】
本発明は、ＰＤＥ２Ａ選択的阻害作用を有し、統合失調症、アルツハイマー病などの予防・治療薬として有用な化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００７３】
本発明者らは、種々鋭意研究を重ねた結果、後記式（Ｉ）で表わされる化合物が、予想外にも優れたＰＤＥ２Ａ選択的阻害作用を有し、従って、統合失調症、アルツハイマー病などの予防・治療薬として有用であることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。【００７４】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］式（Ｉ）：【００７５】
【化３１】
2015060368.tif 000033
【００７６】
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよい５ないし６員含窒素複素環を示し、
環Ａの構成原子としての【００７７】
【化３２】
2015060368.tif 000034
【００７８】
は、＝Ｎ−または−Ｎ＝を示し、
環Ｂは、それぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環を示し、
Ｘは、炭素原子または窒素原子を示し、
Ｌは、結合手または置換されていてもよいＣ１−２アルキレン基を示し、
Ｙは、（１）式  −ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は置換基を示す。）または
（２）式：【００７９】
【化３３】
2015060368.tif 000035
【００８０】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し、Ｒ４は、置換基を示すか、あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になって、隣接する炭素原子とともに、さらに置換されていてもよい環を形成していてもよい。但し、Ｌが結合手のとき、Ｒ３およびＲ４は同時に３−ピリジル基ではない。）を示し、
Ｚは、置換基を示す。］
で表される化合物（但し、３−アミノ−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）−３−メトキシプロピル］ピラジン−２−カルボキサミドを除く。）またはその塩（以下、化合物（Ｉ）または化合物（１）ともいう）。
［２］Ｙが、
（１）式  −ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）；または
（２）式：【００８１】
【化３４】
2015060368.tif 000036
【００８２】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基である、
上記［１］記載の化合物またはその塩。
［３］環Ａが、さらに置換されていてもよい５ないし６員含窒素複素環であり；
環Ａの構成原子としての【００８３】
【化３５】
2015060368.tif 000037
【００８４】
が、＝Ｎ−または−Ｎ＝であり；
環Ｂが、それぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
Ｌが、結合手または置換されていてもよいＣ１−２アルキレン基であり；
Ｙが、
（１）式  −ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）；または
（２）式：【００８５】
【化３６】
2015060368.tif 000038
【００８６】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）であり；かつ
Ｚが、
(1)置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(2)置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(3)置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または
(4)置換されていてもよい複素環基である、
上記［１］記載の化合物またはその塩。
［４］環Ａが、
(1)(i)Ｃ６−１４アリール基、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(iii)複素環基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ基、
(4)Ｃ２−６アルケニル基、
(5)１ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、
(6)(i)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(ii)Ｃ６−１４アリール基、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
(7)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基、
(8)(i)Ｃ１−６アルキル基、
(ii)ハロゲン原子、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(9)Ｃ１−６アルコキシ基、
(10)Ｃ１−６アルキルチオ基、
(11)(i)Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基およびＣ６−１４アリール基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(ii)Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(iii)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい複素環基、および
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(12)(i)Ｃ１−６アルコキシ基、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(iv)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、
(13)(i)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(iv)Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、
(14)複素環オキシ基、および
(15)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員含窒素複素環であり；
環Ａの構成原子としての【００８７】
【化３７】
2015060368.tif 000039
【００８８】
が、＝Ｎ−または−Ｎ＝であり；
環Ｂが、ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｌが、結合手またはメチレンであり；
Ｙが、
（１）式  −ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）；または
（２）式：【００８９】
【化３８】
2015060368.tif 000040
【００９０】
（式中、Ｒ２は、水素原子を示し；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基を示し；かつ
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）であり；かつ
Ｚが、
(1)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(2)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(3)Ｃ３−１０シクロアルキル基、または
(4)複素環基である、
上記［１］ないし［３］記載の化合物またはその塩。
［５］環Ａが、
(1)(i)Ｃ６−１４アリール基、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(iii)複素環基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)シアノ基、
(3)(i)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(ii)Ｃ６−１４アリール基、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
(4)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基、
(5)(i)Ｃ１−６アルキル基、
(ii)ハロゲン原子、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(6)(i)Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基およびＣ６−１４アリール基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(ii)Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(iii)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい複素環基、および
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(7)(i)Ｃ１−６アルコキシ基、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(iv)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、
(8)(i)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(iv)Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、および
(9)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員含窒素複素環であり；
環Ａの構成原子としての【００９１】
【化３９】
2015060368.tif 000041
【００９２】
が、＝Ｎ−または−Ｎ＝であり；
環Ｂが、ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｌが、結合手であり；
Ｙが、
（１）式  −ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）；または
（２）式：【００９３】
【化４０】
2015060368.tif 000042
【００９４】
（式中、Ｒ２は、水素原子を示し；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基を示し；かつ
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）であり；かつ
Ｚが、
(1)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、または
(2)複素環基である、
上記［１］ないし［４］記載の化合物またはその塩。
［６］環Ａが、
(1)Ｃ１−６アルキル基、
(2)シアノ基、
(3)１ないし３個の、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
(4)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基、
(5)Ｃ６−１４アリール基、
(6)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(7)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、
(8)(i)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(ii)ハロゲン原子、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、および
(9)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員含窒素複素環であり；
環Ａの構成原子としての【００９５】
【化４１】
2015060368.tif 000043
【００９６】
が、＝Ｎ−または−Ｎ＝であり；
環Ｂが、ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｌが、結合手であり；
Ｙが、
（１）式  −ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）；または
（２）式：【００９７】
【化４２】
2015060368.tif 000044
【００９８】
（式中、Ｒ２は、水素原子を示し；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基を示し；かつ
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）であり；かつ
Ｚが、
(1)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、または
(2)複素環基である、
上記［１］ないし［５］記載の化合物またはその塩。
［７］環Ａが、
(1)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
(2)非芳香族複素環基、
(3)(i)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(ii)ハロゲン原子
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、および
(4)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員含窒素複素環であり；
環Ａの構成原子としての【００９９】
【化４３】
2015060368.tif 000045
【０１００】
が、＝Ｎ−または−Ｎ＝であり；
環Ｂが、ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｌが、結合手であり；
Ｙが、式  −ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基であり；かつ
Ｚが、ハロゲン化されたＣ１−６アルコキシ基である、
上記［１］ないし［６］記載の化合物またはその塩。
［８］環Ａが、
(1)ピロリジニル基、
(2)(i)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(ii)ハロゲン原子
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(3)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロピリミジン環であり；
環Ａの構成原子としての【０１０１】
【化４４】
2015060368.tif 000046
【０１０２】
が、＝Ｎ−または−Ｎ＝であり；
環Ｂが、ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｌが、結合手であり；
Ｙが、式  −ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）であり；かつ
Ｚが、ハロゲン化されたＣ１−６アルコキシ基である、
上記［１］ないし［７］記載の化合物またはその塩。
［９］N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド、またはその塩。
［１０］2-(3,5-ジメトキシピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド、またはその塩。
［１１］2-(3-フルオロ-5-メトキシピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド、またはその塩。
［１２］上記［１］ないし［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［１３］ホスホジエステラーゼ２Ａ阻害薬である、上記［１２］記載の医薬。
［１４］統合失調症の予防または治療薬である、上記［１２］記載の医薬。
［１５］統合失調症の予防または治療に使用するための、上記［１］ないし［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［１６］上記［１］ないし［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるホスホジエステラーゼ２Ａの阻害方法。
［１７］上記［１］ないし［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における統合失調症の予防または治療方法。
［１８］統合失調症の予防または治療剤を製造するための、上記［１］ないし［１１］のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の効果】
【０１０３】
本発明によれば、ＰＤＥ２Ａ選択的阻害作用を有し、統合失調症、アルツハイマー病などの予防・治療薬として有用な化合物を提供できる。【０１０４】
（発明の詳細な説明）
以下に、本発明を詳細に説明する。【０１０５】
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。【０１０６】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。【０１０７】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。【０１０８】
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。【０１０９】
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。【０１１０】
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。【０１１１】
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。【０１１２】
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。【０１１３】
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【０１１４】
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。【０１１５】
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。【０１１６】
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。【０１１７】
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。【０１１８】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。【０１１９】
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。【０１２０】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。【０１２１】
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。【０１２２】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキレン基」としては、例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−（ＣＨ（ＣＨ３））２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニレン基」としては、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニレン基」としては、例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−が挙げられる。【０１２３】
以下に、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
環Ａは、さらに置換されていてもよい５ないし６員含窒素複素環を示す。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい５ないし６員含窒素複素環」の「５ないし６員含窒素複素環」としては、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、ジヒドロピリミジンが挙げられる。
好ましくは、チアゾール、ピラジン、ピリミジン、ジヒドロピリミジンであり、より好ましくは、ジヒドロピリミジンである。
環Ａにおける「５ないし６員含窒素複素環」は、例えば、前記した「置換基」でさらに置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【０１２４】
環Ａは、好ましくは、
(1)(i)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iii)複素環基（好ましくは、芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル））
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(3)シアノ基、
(4)Ｃ２−６アルケニル基（例、１−プロペニル）、
(5)１ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル、１−プロピニル）、
(6)(i)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル）、
(7)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基（例、シクロペンテニル、シクロヘキセニル）、
(8)(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(9)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(10)Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、
(11)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）およびＣ６−１４アリール基（例、フェニル）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）、
(ii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(iii)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい複素環基（好ましくは、芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル））、および
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(12)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iv)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、４ないし１０員非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、イソオキサゾリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼパニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル））、
(13)(i)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iv)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１０員芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル））、
(14)複素環オキシ基（好ましくは、芳香族複素環オキシ基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ））、および
(15)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員含窒素複素環（例、チアゾール、ピラジン、ピリミジンまたはジヒドロピリミジン）である。【０１２５】
別の態様では、環Ａは、好ましくは、
(1)(i)フェニル基、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iii)ピリジル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(3)シアノ基、
(4)Ｃ２−６アルケニル基（例、１−プロペニル）、
(5)１ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル、１−プロピニル）、
(6)(i)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、
(ii)フェニル基、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル）、
(7)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基（例、シクロペンテニル、シクロヘキセニル）、
(8)(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(9)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(10)Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、
(11)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）およびフェニル基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）、
(ii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(iii)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいフェニル基、
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、および
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(12)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iv)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、イソオキサゾリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、アゼパニル基、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル基、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル基、
(13)(i)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iv)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、チエニル基、フリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ベンゾイミダゾリル基、
(14)ピリジルオキシ基、および
(15)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、チアゾール環、ピラジン環、ピリミジン環またはジヒドロピリミジン環である。【０１２６】
環Ａは、より好ましくは、
(1)(i)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iii)複素環基（好ましくは、芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル））
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(2)シアノ基、
(3)(i)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル）、
(4)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基（例、シクロペンテニル、シクロヘキセニル）、
(5)(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(6)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）およびＣ６−１４アリール基（例、フェニル）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）、
(ii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(iii)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい複素環基（好ましくは、芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル））、および
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(7)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iv)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、４ないし１０員非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、イソオキサゾリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼパニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル））、
(8)(i)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iv)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１０員芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル））、および
(9)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員含窒素複素環（例、チアゾール、ピラジン、ピリミジンまたはジヒドロピリミジン）である。【０１２７】
環Ａは、さらに好ましくは、
(1)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(2)シアノ基、
(3)１ないし３個の、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル）、
(4)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基（例、シクロペンテニル、シクロヘキセニル）、
(5)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(6)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(7)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、４ないし１０員非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、イソオキサゾリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼパニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル））、
(8)(i)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１０員芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル））、および
(9)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員含窒素複素環（例、チアゾール、ピラジン、ピリミジンまたはジヒドロピリミジン）である。【０１２８】
別の態様では、環Ａは、さらに好ましくは、
(1)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(2)シアノ基、
(3)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル）、
(4)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基（例、シクロペンテニル、シクロヘキセニル）、
(5)フェニル基、
(6)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）でジ置換されていてもよいアミノ基、
(7)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、または６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル基、
(8)(i)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基、またはピリジル基、および
(9)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロピリミジン環である。【０１２９】
環Ａは、さらにより好ましくは、
(1)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(2)非芳香族複素環基（好ましくは、４ないし１０員非芳香族複素環基（例、ピロリジニル））、
(3)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１０員芳香族複素環基（例、ピリジル））、および
(4)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員含窒素複素環（例、ジヒドロピリミジン）である。【０１３０】
別の態様では、環Ａは、さらにより好ましくは、
(1)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(2)ピロリジニル基、
(3)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(4)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロピリミジン環である。【０１３１】
環Ａは、特に好ましくは、
(1)ピロリジニル基、
(2)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(3)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロピリミジン環である。【０１３２】
環Ａの「さらに置換されていてもよい５ないし６員含窒素複素環」の「５ないし６員含窒素複素環」に、下記式（Ａ）および下記式（Ｂ）の互変異性体が存在する場合、いずれの互変異性体でもよい。【０１３３】
【化４５】
2015060368.tif 000047
【０１３４】
環Ａの構成原子としての【０１３５】
【化４６】
2015060368.tif 000048
【０１３６】
は、＝Ｎ−または−Ｎ＝を示す。
なお、【０１３７】
【化４７】
2015060368.tif 000049
【０１３８】
における窒素原子に隣接する環構成原子に、リンカーであるアミド（−ＣＯ−ＮＨ−）のカルボニルが結合する。【０１３９】
環Ｂは、それぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環を示す。
環Ｂで示される「それぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環」の「ベンゼン環またはピリジン環」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
環Ｂは、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンゼン環である。【０１４０】
Ｘは、炭素原子または窒素原子を示す。
Ｘは、好ましくは、炭素原子である。【０１４１】
Ｌは、結合手または置換されていてもよいＣ１−２アルキレン基を示す。
Ｌで示される「置換されていてもよいＣ１−２アルキレン基」の「Ｃ１−２アルキレン基」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ｌは、好ましくは、結合手またはメチレンである。
Ｌは、より好ましくは、結合手である。【０１４２】
Ｙは、
（１）式  −ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は、置換基を示す。）；または
（２）式：【０１４３】
【化４８】
2015060368.tif 000050
【０１４４】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し、Ｒ４は、置換基を示すか、あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になって、隣接する炭素原子とともに、さらに置換されていてもよい環を形成していてもよい。但し、Ｌが結合手のとき、Ｒ３およびＲ４は同時に３−ピリジル基ではない。）を示す。
Ｒ３とＲ４が一緒になって、隣接する炭素原子とともに形成する「さらに置換されていてもよい環」の「環」としては、Ｃ３−１０シクロアルキル基に対応する環、Ｃ３−１０シクロアルケニル基に対応する環、非芳香族複素環基に対応する環が挙げられる。
Ｒ３とＲ４が一緒になって、隣接する炭素原子とともに形成する「さらに置換されていてもよい環」の「環」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【０１４５】
Ｙは、好ましくは、
（１）式  −ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。）；または
（２）式：【０１４６】
【化４９】
2015060368.tif 000051
【０１４７】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。）である。【０１４８】
Ｙは、より好ましくは、
（１）式  −ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）；または
（２）式：【０１４９】
【化５０】
2015060368.tif 000052
【０１５０】
（式中、Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；かつ
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）である。【０１５１】
Ｙは、さらに好ましくは、
（１）式  −ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）である。【０１５２】
なお、別の態様として、上記Ｒ４は、好ましくは、置換されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、シアノ基またはテトラゾリル基ではない。【０１５３】
なお、別の態様として、好ましくは、上記Ｒ３およびＲ４はいずれも、置換されていてもよい環状基（置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよい複素環基）ではない。【０１５４】
Ｚは、置換基を示す。
Ｚは、好ましくは、
(1)置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(2)置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(3)置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または
(4)置換されていてもよい複素環基である。【０１５５】
Ｚは、より好ましくは、
(1)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）、
(2)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(3)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、または
(4)複素環基（好ましくは、芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピロリル、ピラゾリル））である。【０１５６】
別の態様では、Ｚは、より好ましくは、
(1)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）、
(2)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(3)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、または
(4)ピロリル基、もしくはピラゾリル基である。【０１５７】
Ｚは、さらに好ましくは、
(1)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）、
(2)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、または
(3)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）である。【０１５８】
別の態様では、Ｚは、さらに好ましくは、
(1)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）、または
(2)複素環基（好ましくは、芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピロリル、ピラゾリル））である。【０１５９】
さらに別の態様では、Ｚは、さらに好ましくは、
(1)ハロゲン化されたＣ１−６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）、または
(2)ピラゾリル基である。【０１６０】
Ｚは、特に好ましくは、
(1)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）である。【０１６１】
別の態様では、Ｚは、特に好ましくは、
(1)ハロゲン化されたＣ１−６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）である。【０１６２】
なお、別の態様として、上記Ｚは、好ましくは、１−メチル−４−（メチルアミノ）−１，６−ジヒドロイミダゾ[４，５−ｄ]ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−７−イルではない。【０１６３】
また、別の態様として、上記Ｚは、好ましくは、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいアリールカルボニルオキシ基、置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルオキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよい芳香族複素環オキシ基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい芳香族複素環基ではない。【０１６４】
さらに、別の態様として、上記Ｚは、好ましくは、ハロゲン原子ではない。【０１６５】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
環Ａが、さらに置換されていてもよい５ないし６員含窒素複素環であり；
環Ａの構成原子としての【０１６６】
【化５１】
2015060368.tif 000053
【０１６７】
が、＝Ｎ−または−Ｎ＝であり；
環Ｂが、それぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
Ｌが、結合手または置換されていてもよいＣ１−２アルキレン基であり；
Ｙが、
（１）式  −ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）；または
（２）式：【０１６８】
【化５２】
2015060368.tif 000054
【０１６９】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）であり；かつ
Ｚが、
(1)置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(2)置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(3)置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または
(4)置換されていてもよい複素環基である；
化合物（Ｉ）。【０１７０】
［化合物Ｂ］
環Ａが、
(1)(i)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iii)複素環基（好ましくは、芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル））
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(3)シアノ基、
(4)Ｃ２−６アルケニル基（例、１−プロペニル）、
(5)１ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル、１−プロピニル）、
(6)(i)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル）、
(7)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基（例、シクロペンテニル、シクロヘキセニル）、
(8)(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(9)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(10)Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、
(11)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）およびＣ６−１４アリール基（例、フェニル）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）、
(ii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(iii)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい複素環基（好ましくは、芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル））、および
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(12)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iv)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、４ないし１０員非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、イソオキサゾリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼパニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル））、
(13)(i)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iv)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１０員芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル））、
(14)複素環オキシ基（好ましくは、芳香族複素環オキシ基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ））、および
(15)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員含窒素複素環（例、チアゾール、ピラジン、ピリミジンまたはジヒドロピリミジン）であり；
環Ａの構成原子としての【０１７１】
【化５３】
2015060368.tif 000055
【０１７２】
が、＝Ｎ−または−Ｎ＝であり；
環Ｂが、ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｌが、結合手またはメチレンであり；
Ｙが、
（１）式  −ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）を示す。）；または
（２）式：【０１７３】
【化５４】
2015060368.tif 000056
【０１７４】
（式中、Ｒ２は、水素原子を示し；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）を示し；かつ
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）を示す。）であり；かつ
Ｚが、
(1)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）、
(2)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(3)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、または
(4)複素環基（好ましくは、芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピロリル、ピラゾリル））である；
化合物（Ｉ）。【０１７５】
［化合物Ｂ−１］
環Ａが、
(1)(i)フェニル基、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iii)ピリジル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(3)シアノ基、
(4)Ｃ２−６アルケニル基（例、１−プロペニル）、
(5)１ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル、１−プロピニル）、
(6)(i)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、
(ii)フェニル基、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル）、
(7)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基（例、シクロペンテニル、シクロヘキセニル）、
(8)(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(9)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(10)Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、
(11)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）およびフェニル基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）、
(ii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(iii)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいフェニル基、
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、および
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(12)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iv)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、イソオキサゾリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、アゼパニル基、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル基、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル基、
(13)(i)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iv)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、チエニル基、フリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ベンゾイミダゾリル基、
(14)ピリジルオキシ基、および
(15)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、チアゾール環、ピラジン環、ピリミジン環またはジヒドロピリミジン環であり；
環Ａの構成原子としての【０１７６】
【化５５】
2015060368.tif 000057
【０１７７】
が、＝Ｎ−または−Ｎ＝であり；
環Ｂが、ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｌが、結合手またはメチレンであり；
Ｙが、
（１）式  −ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）を示す。）；または
（２）式：【０１７８】
【化５６】
2015060368.tif 000058
【０１７９】
（式中、Ｒ２は、水素原子を示し；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）を示し；かつ
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）を示す。）であり；かつ
Ｚが、
(1)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）、
(2)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(3)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、または
(4)ピロリル基、もしくはピラゾリル基である；
化合物（Ｉ）。【０１８０】
［化合物Ｂ−２］
環Ａが、
(1)(i)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iii)複素環基（好ましくは、芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル））
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(2)シアノ基、
(3)(i)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル）、
(4)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基（例、シクロペンテニル、シクロヘキセニル）、
(5)(i)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(6)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）およびＣ６−１４アリール基（例、フェニル）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）、
(ii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(iii)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい複素環基（好ましくは、芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル））、および
(v)Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(7)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iv)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、４ないし１０員非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、イソオキサゾリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼパニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル））、
(8)(i)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iv)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１０員芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル））、および
(9)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員含窒素複素環（例、チアゾール、ピラジン、ピリミジンまたはジヒドロピリミジン）であり；
環Ａの構成原子としての【０１８１】
【化５７】
2015060368.tif 000059
【０１８２】
が、＝Ｎ−または−Ｎ＝であり；
環Ｂが、ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｌが、結合手であり；
Ｙが、
（１）式  −ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）；または
（２）式：【０１８３】
【化５８】
2015060368.tif 000060
【０１８４】
（式中、Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；かつ
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）であり；かつ
Ｚが、
(1)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）、または
(2)複素環基（好ましくは、芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピロリル、ピラゾリル））である；
化合物（Ｉ）。【０１８５】
［化合物Ｂ−３］
環Ａが、
(1)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(2)シアノ基、
(3)１ないし３個の、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル）、
(4)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基（例、シクロペンテニル、シクロヘキセニル）、
(5)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(6)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(7)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、４ないし１０員非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、イソオキサゾリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼパニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル））、
(8)(i)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１０員芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル））、および
(9)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員含窒素複素環（例、チアゾール、ピラジン、ピリミジンまたはジヒドロピリミジン）であり；
環Ａの構成原子としての【０１８６】
【化５９】
2015060368.tif 000061
【０１８７】
が、＝Ｎ−または−Ｎ＝であり；
環Ｂが、ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｌが、結合手であり；
Ｙが、
（１）式  −ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）；または
（２）式：【０１８８】
【化６０】
2015060368.tif 000062
【０１８９】
（式中、Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；かつ
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）であり；かつ
Ｚが、
(1)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）、または
(2)複素環基（好ましくは、芳香族複素環基、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピロリル、ピラゾリル））である；
化合物（Ｉ）。【０１９０】
［化合物Ｂ−４］
環Ａが、
(1)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(2)シアノ基、
(3)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル）、
(4)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基（例、シクロペンテニル、シクロヘキセニル）、
(5)フェニル基、
(6)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）でジ置換されていてもよいアミノ基、
(7)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、または６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル基、
(8)(i)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基、またはピリジル基、および
(9)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロピリミジン環であり；
環Ａの構成原子としての【０１９１】
【化６１】
2015060368.tif 000063
【０１９２】
が、＝Ｎ−または−Ｎ＝であり；
環Ｂが、ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｌが、結合手であり；
Ｙが、
（１）式  −ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）；または
（２）式：【０１９３】
【化６２】
2015060368.tif 000064
【０１９４】
（式中、Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；かつ
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）であり；かつ
Ｚが、
(1)ハロゲン化されたＣ１−６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）、または
(2)ピラゾリル基である；
化合物（Ｉ）。【０１９５】
［化合物Ｃ］
環Ａが、
(1)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(2)非芳香族複素環基（好ましくは、４ないし１０員非芳香族複素環基（例、ピロリジニル））、
(3)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１０員芳香族複素環基（例、ピリジル））、および
(4)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員含窒素複素環（例、ジヒドロピリミジン）であり；
環Ａの構成原子としての【０１９６】
【化６３】
2015060368.tif 000065
【０１９７】
が、＝Ｎ−または−Ｎ＝であり；
環Ｂが、ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｌが、結合手であり；
Ｙが、式  −ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）であり；かつ
Ｚが、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）である；
化合物（Ｉ）。【０１９８】
［化合物Ｃ−１］
環Ａが、
(1)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(2)非芳香族複素環基（好ましくは、４ないし１０員非芳香族複素環基（例、ピロリジニル））、
(3)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５ないし１０員芳香族複素環基（例、ピリジル））、および
(4)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員含窒素複素環（例、ジヒドロピリミジン）であり；
環Ａの構成原子としての【０１９９】
【化６４】
2015060368.tif 000066
【０２００】
が、＝Ｎ−または−Ｎ＝であり；
環Ｂが、ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｌが、結合手であり；
Ｙが、式  −ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）であり；かつ
Ｚが、ハロゲン化されたＣ１−６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）である；
化合物（Ｉ）。【０２０１】
［化合物Ｃ−２］
環Ａが、
(1)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(2)ピロリジニル基、
(3)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(4)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロピリミジン環であり；
環Ａの構成原子としての【０２０２】
【化６５】
2015060368.tif 000067
【０２０３】
が、＝Ｎ−または−Ｎ＝であり；
環Ｂが、ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｌが、結合手であり；
Ｙが、式  −ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）であり；かつ
Ｚが、ハロゲン化されたＣ１−６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）である；
化合物（Ｉ）。【０２０４】
［化合物Ｃ−３］
環Ａが、
(1)ピロリジニル基、
(2)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(3)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロピリミジン環であり；
環Ａの構成原子としての【０２０５】
【化６６】
2015060368.tif 000068
【０２０６】
が、＝Ｎ−または−Ｎ＝であり；
環Ｂが、ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｘが、炭素原子であり；
Ｌが、結合手であり；
Ｙが、式  −ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）であり；かつ
Ｚが、ハロゲン化されたＣ１−６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）である；
化合物（Ｉ）。【０２０７】
化合物（Ｉ）の具体例としては、例えば、実施例１〜１８９の化合物が挙げられ、中でも
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド、
2-(3,5-ジメトキシピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド、および
2-(3-フルオロ-5-メトキシピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド、またはそれらの塩
が好ましい。【０２０８】
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。【０２０９】
金属塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。【０２１０】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。【０２１１】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。【０２１２】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。【０２１３】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。【０２１４】
上記した塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。【０２１５】
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ）に変換される化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。【０２１６】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジニルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がＣ１−６アルキルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）；などが挙げられ、なかでも化合物（Ｉ）のカルボキシル基がメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−６アルキルでエステル化された化合物が好ましく用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。【０２１７】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。【０２１８】
以下の反応式における略図中の化合物の各記号は、特に記載のない限り、前記と同義を示す。反応式に記載された各化合物は、反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、化合物（Ｉ）の塩と同様なものが挙げられる。【０２１９】
また、各工程で得られた化合物は反応液のまま粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、さらに再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することもできる。【０２２０】
本発明化合物の製造法について以下に説明する。
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０２２１】
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなど；
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学  改定第２版（Ｌ．  Ｆ．  Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．  Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂  有機人名反応  そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ  Ｊａｃｋ  Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ  ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ３ｒｄ Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔ−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；環状１，３−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；環状１，３−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ−メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。【０２２２】
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸などが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化ゼレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４−４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と、酸クロリドあるいはアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）が挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、塩基性塩類、有機塩基類など）が用いられる。
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；
ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；
硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。【０２２３】
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。
各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸、三臭化リンなどが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルホスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。
各工程において、スルホンエステル化反応を行う場合、使用されるスルホン化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。【０２２４】
化合物（Ｉ）は、自体公知の方法、例えば、反応式１から反応式９で示される製造法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。【０２２５】
反応式１【０２２６】
【化６７】
2015060368.tif 000069
【０２２７】
〔式中、Ｌ1は脱離基を示し、その他各記号は前記と同意義を示す。〕
化合物（２）は、市販品として入手できるか、あるいは自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。【０２２８】
反応式１中の化合物（３）の−Ｌ−Ｙが−ＣＨ２−ＯＲ１である化合物（９）は、反応式２に示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
反応式２【０２２９】
【化６８】
2015060368.tif 000070
【０２３０】
〔式中、Ｒ5はヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基、または置換されていてもよいベンジル基を示し、その他各記号は前記と同意義を示す。〕
化合物（４）、化合物（７）、化合物（１０）および化合物（１１）は、市販品として入手できるか、あるいは自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（５）は、化合物（４）の臭素化によって製造することができる。臭素化剤としては、例えば、臭素、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド等が挙げられる。
化合物（６）は、化合物（５）のエーテル化によって製造することができる。本反応は、例えば、炭酸銀（Ｉ）あるいは酸化銀（Ｉ）と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体存在下、化合物（５）と所望のアルコール（Ｒ１ＯＨ）を反応させて行われる。本反応は、塩基存在下、化合物（５）と所望のアルコール（Ｒ１ＯＨ）を反応させることによっても行える。このような塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の第３級アミン類、塩基性塩類、金属水素錯化合物類、金属アルコキシド類、金属アミド類、有機リチウム類等が挙げられる。
化合物（６）は、化合物（１０）および化合物（１１）を用いたＧｒｉｇｎａｒｄ反応もしくは有機リチウム試薬による反応によって製造することもできる。有機リチウム試薬による反応では、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、化合物（１０）と、例えばｎ−ブチルリチウムなどの有機リチウム類とを反応させることにより有機リチウム試薬を調製することができる。
化合物（８）は、化合物（６）と化合物（７）の脱水縮合反応によって製造することができる。化合物（７）が塩を形成している場合、本反応は、通常、塩基を添加して行われる。このような塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の第３級アミン類、ピリジン、２，６−ルチジン等の芳香族アミン類、塩基性塩類、無機塩基類、アルカリ金属水素化物類、金属アルコキシド類等が挙げられる。本反応は、モレキュラーシーブ等の脱水剤、またはｐ−トルエンスルホン酸、塩化亜鉛、塩化ホスホリル、三フッ化ホウ素、四塩化チタン、酢酸、トリフルオロ酢酸等を系中に加えるか、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ等を用いて、系中で生成する水を除去するか、あるいはこれらを組み合わせることにより促進することもできる。【０２３１】
反応式１中の化合物（３）の−Ｌ−Ｙが−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−ＯＨである化合物（２１）は、例えば、反応式３に示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
反応式３【０２３２】
【化６９】
2015060368.tif 000071
【０２３３】
〔式中、Ｒ６はアミノ基の保護基を示し、Ｒ７は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、その他各記号は前記と同意義を示す。〕
化合物（１４）は、市販品として入手できるか、あるいは自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（１５）は、化合物（１４）をストレッカー反応に付すことによって製造することができる。
本反応は、通常、化合物（１４）とアンモニアあるいはその等価体、そしてシアン化水素あるいはその等価体とを縮合させ、対応するα−アミノニトリル（１５）に導くものである。
アンモニアの等価体としては、例えば、塩化アンモニウム、炭酸アンモニウム、ベンジルアミン等が挙げられる。シアン化水素の等価体としては、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化トリメチルシリル等が挙げられる。本反応は、必要に応じて、チタン（ＩＶ）テトライソプロポキシド等のルイス酸を加えて行ってもよい。
化合物（１７）は、化合物（１６）から製造することができる。
本反応は、自体公知の方法、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１２巻、９４９−９５０頁、１９８９年に記載の方法、あるいはそれに準じた方法に従って行うことができる。例えば、炭酸カリウムおよび過酸化水素水を用いる反応等が挙げられる。
Ｒ３およびＲ４が共に置換基である化合物（２０）は、化合物（１９）とＲ３およびＲ４で定義される置換基を導入するための有機金属試薬を反応させることによって製造することができる。このような有機金属試薬としては、有機マグネシウム類、有機リチウム類等が挙げられる。【０２３４】
反応式１中の化合物（３）の−Ｌ−Ｙが−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−ＯＨである化合物（２１）は、例えば、反応式４に示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
反応式４【０２３５】
【化７０】
2015060368.tif 000072
【０２３６】
〔式中、Ｌ２は脱離基を示し、その他各記号は前記と同意義を示す。〕
化合物（２２）および化合物（２３）は、市販品として入手できるか、あるいは自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（２４）は、化合物（２２）と化合物（２３）をカップリング反応に付すことによって製造することができる。本反応に使用される遷移金属触媒としては、上述のパラジウム触媒以外にも、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等のパラジウム化合物が挙げられる。塩基としては、例えば、有機塩基類、無機塩基類、塩基性塩類等が挙げられる。また、本反応は、ホスフィン配位子を共存させても行われる。このようなホスフィン配位子としては、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等が挙げられる。
Ｒ３およびＲ４が共に置換基である化合物（２５）は、化合物（２４）とＲ３およびＲ４で定義される置換基を導入するための有機金属試薬を反応させることによって製造することができる。このような有機金属試薬としては、有機マグネシウム類、有機リチウム類等が挙げられる。【０２３７】
反応式１中の化合物（３）の−Ｌ−Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＲ１である化合物（２９）は、例えば、反応式５に示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
反応式５【０２３８】
【化７１】
2015060368.tif 000073
【０２３９】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
化合物（２６）は、市販品として入手できるか、あるいは自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（２７）は、パラジウム（ＩＩ）触媒存在下、化合物（２６）と所望のアルコール（Ｒ１ＯＨ）を反応させることによって製造することができる。
このようなパラジウム（ＩＩ）触媒としては、例えば、ビス(アセトニトリル)塩化パラジウム、塩化パラジウム、酢酸パラジウム等が挙げられる。
化合物（２８）は、化合物（２７）と化合物（７）の脱水縮合反応によって製造することができる。化合物（７）が塩を形成している場合、本反応は、通常、塩基を添加して行われる。このような塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の第３級アミン類、ピリジン、２，６−ルチジン等の芳香族アミン類、塩基性塩類、無機塩基類、アルカリ金属水素化物類、金属アルコキシド類等が挙げられる。本反応は、モレキュラーシーブ等の脱水剤、またはｐ−トルエンスルホン酸、塩化亜鉛、塩化ホスホリル、三フッ化ホウ素、四塩化チタン、酢酸、トリフルオロ酢酸等を系中に加えるか、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ等を用いて、系中で生成する水を除去するか、あるいはこれらを組み合わせることにより促進することもできる。【０２４０】
反応式１中の化合物（２）のうち、化合物（３２）は、例えば、反応式６に示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
反応式６【０２４１】
【化７２】
2015060368.tif 000074
【０２４２】
〔式中、Ｘ１は、ＣＲ９（Ｒ９は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、シアノ基または置換されていてもよい複素環基を示す。）で表される基、または窒素原子を示し、
Ｘ２は、ＣＲ１０（Ｒ１０は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、シアノ基、または置換されていてもよい複素環基を示す。）で表される基、または窒素原子を示し、
Ｒ８は、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環オキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよい複素環基を示し、その他各記号は前記と同意義を示す。〕
化合物（３０）は、市販品として入手できるか、あるいは自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（３１）は、化合物（３０）のカップリング反応もしくは芳香族求核置換反応によって製造することができる。当該カップリング反応は、ホスフィン配位子を共存させても行われる。このようなホスフィン配位子としては、例えば、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン等が挙げられる。【０２４３】
反応式１中の化合物（１）のうち、化合物（４３）は、例えば、反応式７に示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
反応式７【０２４４】
【化７３】
2015060368.tif 000075
【０２４５】
〔式中、Ｒ１１は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、その他各記号は前記と同意義を示す〕
化合物（３３）および化合物（３４）は、市販品として入手できるか、あるいは自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（３８）は、化合物（３５）のカップリング反応もしくは芳香族求核置換反応によって製造することができる。当該カップリング反応は、ホスフィン配位子を共存させても行われる。このようなホスフィン配位子としては、例えば、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン等が挙げられる。
化合物（４０）は、化合物（３７）のカップリング反応もしくは芳香族求核置換反応によって製造することができる。当該カップリング反応は、ホスフィン配位子を共存させても行われる。このようなホスフィン配位子としては、例えば、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン等が挙げられる。【０２４６】
反応式１中の化合物（１）のうち、化合物（４７）は、例えば、反応式８に示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
反応式８【０２４７】
【化７４】
2015060368.tif 000076
【０２４８】
〔式中、Ｒ１２は水素または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ１３は水素またはアルカリ金属を示し、その他各記号は前記と同意義を示す〕
化合物（４４）および化合物（４５）は、市販品として入手できるか、あるいは自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができ、化合物（４８）は、市販品として入手できる。
化合物（４６）は、化合物（４４）と化合物（４５）のピリミジン環閉環反応によって製造することができる。本反応は、無機塩基類、例えば水酸化ナトリウム等を用いて行う。また、本反応は酸触媒、例えばイートン試薬等を用いて行うこともできる。
化合物（４９）は、化合物（４４）と化合物（４８）を金属アルコキシド類存在下、反応させることによって製造することができる。
化合物（５０）は、化合物（４９）をクロロ化剤と反応させることによって製造することができる。
このようなクロロ化剤としては、例えば、オキシ塩化リンや塩化チオニル等が挙げられる。本反応は、塩基を添加して促進させることもできる。このような塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの第３級アミン類等が挙げられる。
本反応は、アミド類を添加して促進させることもできる。このようなアミド類としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
化合物（５２）は、化合物（５１）と一酸化炭素およびＲ７ＯＨを遷移金属触媒下、反応させることによって製造することができる。
このような遷移金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）、塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。本反応は、通常塩基を用いて行われる。このような塩基としては、例えば、酢酸ナトリウムなどの塩基性塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの第３級アミン類等が挙げられる。
本反応は、一酸化炭素雰囲気下で行われる。一酸化炭素圧は、通常約１〜１００気圧、好ましくは約１〜２０気圧である。
本反応は、ホスフィン配位子を共存させても行われる。このようなホスフィン配位子としては、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が挙げられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アミド類、炭化水素類、Ｒ７ＯＨに相当するアルコール類、エーテル類等の溶媒、もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。【０２４９】
反応式１中の化合物（１）のうち、化合物（６０）は、例えば、反応式９に示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
反応式９【０２５０】
【化７５】
2015060368.tif 000077
【０２５１】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕
化合物（５５）は、市販品として入手できるか、あるいは自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（５７）は、化合物（５６）と一酸化炭素およびＲ７ＯＨを遷移金属触媒下、反応させることによって製造することができる。
このような遷移金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）、塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。本反応は、通常塩基を用いて行われる。このような塩基としては、例えば、酢酸ナトリウムなどの塩基性塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの第３級アミン類等が挙げられる。
本反応は、一酸化炭素雰囲気下で行われる。一酸化炭素圧は、通常約１〜１００気圧、好ましくは約１〜２０気圧である。
本反応は、ホスフィン配位子を共存させても行われる。このようなホスフィン配位子としては、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が挙げられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アミド類、炭化水素類、Ｒ７ＯＨに相当するアルコール類、エーテル類等の溶媒、もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。【０２５２】
上記の各製造法により得られる本化合物（Ｉ）は、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離精製することができる。また、上記の各製造法において用いられる各原料化合物は、前記と同様の公知の手段によって単離精製することができる。一方、これらの原料化合物を単離することなく、そのまま反応混合物として、次の工程の原料として用いてもよい。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）、光学分割手法（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等）等によりそれぞれを単品として得ることができる。
例えば、光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法：ラセミ体と光学活性な化合物（例、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１‐フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン等）との塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
２）キラルカラム法：ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＬＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）または、ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬシリーズ等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、展開溶媒として水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）または有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン）を単独でまたはそれらを混合して用い、該光学異性体の混合物を展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ  ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。
３）ジアステレオマー法：ラセミ体の混合物を光学活性な試薬との化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシ基または１級、２級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボキシル基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解または塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。【０２５３】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例、水和物等）であっても、無溶媒和物（例、非水和物等）であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識または置換された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography：PET）において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。【０２５４】
本発明の化合物は、優れたＰＤＥ２Ａ阻害作用を有し、また毒性（例、光毒性、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等、特に光毒性）が低く、安定性（特に、代謝安定性）および体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄等）にも優れており、さらに高い溶解性を示すので、医薬品として有用である。本発明の化合物は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、ＰＤＥ２Ａ阻害作用を有し、以下の疾患および症状：
（１）精神病性障害（例、短期精神病性障害、共有精神病性障害）、
（２）アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、肥満症、吸入薬、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘発される精神病、
（３）妄想性障害、
（４）不安障害、
（５）運動障害、
（６）気分障害、
（７）大うつ病性障害、
（８）精神病（妄想性障害および統合失調症を含む）に併発する大うつ病性障害、
（９）軽度、中等度または重度の大うつ病エピソード、
（１０）躁病または混合気分エピソード、
（１１）軽躁気分エピソード、
（１２）非定型な特徴を伴ううつ病エピソード、
（１３）憂鬱な特徴を伴ううつ病エピソード、
（１４）緊張性の特徴を伴ううつ病エピソード、
（１５）産後発症の気分エピソード、
（１６）脳卒中後のうつ、
（１７）気分変調性障害、
（１８）小うつ病性障害、
（１９）自閉症、
（２０）薬物依存、
（２１）神経変性疾患、
（２２）脳外傷に付随する神経変性、
（２３）脳卒中に付随する神経変性、
（２４）脳梗塞に付随する神経変性、
（２５）低血糖に付随する神経変性、
（２６）てんかん発作に付随する神経変性、
（２７）神経毒中毒症に付随する神経変性、
（２８）多系統萎縮症、
（２９）アルツハイマー病、
（３０）認知症、
（３１）多発脳梗塞性認知症、
（３２）アルコール性認知症または他の薬物関連認知症、
（３３）頭蓋内腫瘍または脳外傷に付随する認知症、
（３４）ハンチントン病またはパーキンソン病に付随する認知症、
（３５）エイズ関連認知症、
（３６）前頭側頭型認知症、
（３７）せん妄、
（３８）健忘障害、
（３９）心的外傷後ストレス障害、
（４０）精神遅滞、
（４１）学習障害（例、読字障害、算数障害、書字表出障害）、
（４２）注意欠陥障害／多動性障害、
（４３）加齢性認知機能低下、
（４４）月経前不快気分障害、
（４５）統合失調症の精神病後うつ病性障害、
（４６）双極性傷害（Ｉ型双極性障害およびＩＩ型双極性障害を含む）、
（４７）気分循環性障害、
（４８）パーキンソン病、
（４９）ハンチントン病、
（５０）偏執傾向、
（５１）統合失調症（主症状として陽性症状、陰性症状、認知機能障害）（例、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、未分化統合失調症、残遺型統合失調症）、
（５２）統合失調症様障害、
（５３）妄想型またはうつ病型の統合失調感情障害、
（５４）妄想型の人格障害、
（５５）統合失調型の人格障害、
（５６）肥満症、
（５７）メタボリック症候群、
（５８）インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、
（５９）耐糖能障害、
（６０）肺炎、
（６１）変形性関節症、
（６２）急性肺障害、
（６３）片頭痛、
（６４）脆弱Ｘ症候群
の予防または治療薬として使用できる。【０２５５】
特に、本発明の化合物は、統合失調症やアルツハイマー病の予防または治療に有用である。【０２５６】
本発明の化合物は代謝安定性に優れるため、低用量であっても、上記疾患に対して優れた治療効果を示すことが予期される。さらに、本発明化合物は脳内移行性に優れる。
本発明の化合物は毒性が低いため、本発明の化合物を含有する医薬組成物（以下、「本発明の医薬」と称する）は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、あるいは薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として調製し、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣等）に安全に投与することができる。【０２５７】
上記「薬理学的に許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、又は液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。【０２５８】
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α−デンプン、コーンスターチ、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。【０２５９】
結合剤としては、例えばα−デンプン、結晶セルロース、白糖、アラビアゴム、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。【０２６０】
崩壊剤としては、例えば乳糖、ショ糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。【０２６１】
溶剤としては、例えば注射用水、生理食塩水、リンガー液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等が挙げられる。【０２６２】
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。【０２６３】
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の親水性高分子等が挙げられる。【０２６４】
等張化剤としては、例えばブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。【０２６５】
着色剤としては、例えば水溶性の食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号）、水不溶性のレーキ色素（例、上記水溶性の食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロテン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。
甘味剤としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。【０２６６】
本発明の医薬中の本発明の化合物の含有量は、剤形、本発明の化合物の投与量等により異なるが、例えば、医薬全体の約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜９５重量％である。【０２６７】
本発明の化合物の投与量は、投与対象、投与経路、対象疾患、症状等により異なるが、例えば統合失調症の患者（成人、約６０ｋｇ体重）に経口投与する場合、通常約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、これらの服用量を症状に応じて１日約１〜数回（例、１〜３回）投与するのが望ましい。【０２６８】
本発明の化合物は、単独の活性物質として投与してもよく、あるいは、例えば、精神病（特に、統合失調症および双極性障害）、強迫性障害、大うつ病、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知障害、記憶喪失等の治療に使用される他の薬剤等の他の医薬品（以下、「併用薬物」と称する場合がある）と併用して投与してもよい。
併用薬物としては、例えば、ニコチン性α７アゴニスト、ニコチン性α７部分アゴニスト、ニコチン性α７陽性アロステリックモジュレーター、ＰＤＥ２阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＰＤＥ１０阻害剤、他のＰＤＥ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、ムスカリン性ｍ１およびｍ２モジュレーター、アデノシン受容体モジュレーター、アンパカイン、グリシン輸送体１阻害剤、ＮＭＤＡ−Ｒモジュレーター、ｍＧｌｕＲモジュレーター、ドーパミンモジュレーター、セロトニンモジュレーター、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込み阻害剤、三重再取り込み阻害剤、カンナビノイドモジュレーター、コリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）等が挙げられる。
また、併用薬物としては、これらに限定されないが、例えば、他の好適な統合失調症薬（例、ハロペリドール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ジプラシドン、パリペリドン、クエチアピンフマル酸塩等）、双極性障害薬（例、リチウム、オランザピン、アリピプラゾール、バルプロ酸等）、パーキンソン病薬（例、レボドパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、トルカポン、プロシクリジン、トリヘキシフェニジル、ベンズトロピン等）、大うつ病の治療に使用される薬剤（例、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、ブプロピオン、エシタロプラム、ミルタザピン、ベンラファクシン、デュロキセチン等）、アルツハイマー病の治療に使用される薬剤（例、ガランタミン、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、メマンチン、ネオトロピン、セレギリン、エストロゲン、クリオキノール等）、認知症の治療に使用される薬剤（例、チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン等）、てんかんの治療に使用される薬剤（例、フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、バルプロ酸、エトスクシミド、ガバペンチン、ソルフェトン、フェルバトール等）、多発性硬化症の治療薬（例、トルテロジン、オキシブチニン、オキシコドン、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンβ−１ａ、アザチオプリン、メトトレキサート、ガラティラメル等）、ハンチントン病の治療薬（例、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピン、リスペリドン等）、糖尿病の治療薬［例えば、ＰＰＡＲリガンド（例、ロシグリタゾン、トログリタゾンおよびピオグリタゾンなどのアゴニスト、アンタゴニスト等）、インスリン分泌促進剤（例、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミド、グリピジドなどのスルホニルウレア剤；非スルホニル分泌促進剤等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース等）、インスリン増感剤（例、グリタゾンなどのＰＰＡＲ−γアゴニスト；ビグアニド、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、１１β−ＨＳＤ阻害剤等）、肝臓でのグルコース生産低下化合物（例、グルカゴンアンタゴニスト；グルコファージ、グルコファージＸＲなどのメトホルミン）、インスリンおよびインスリン誘導体（長時間作用型および短時間作用型のインスリンおよびインスリン製剤を含む）］、抗肥満薬［例えば、β−３アゴニスト、ＣＢ−１アゴニスト、神経ペプチドＹ５阻害剤、毛様体神経栄養因子および誘導体（例、アキソキン）、食欲抑制剤（例、シブトラミン）、リパーゼ阻害剤（例、オルリスタット）等］等が挙げられる。【０２６９】
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例、本発明の化合物、併用薬物の順序での投与、または逆の順序での投与等）等が挙げられる。
これらの投与形態は以下に要約され、本発明の併用剤として略記する。【０２７０】
本発明の併用剤を投与する場合、併用剤および本発明の化合物を同時に投与することができる。また、併用剤の投与後に本発明の化合物を投与することができ、本発明の化合物の投与後に併用剤を投与することができる。時間差をおいて投与する場合、投与時間は、投与される活性成分、剤形および投与方法によって異なる。
例えば、併用薬物またはその医薬組成物を先に投与する場合、本発明の化合物またはその医薬組成物を、併用薬物またはその医薬組成物の投与後１分〜３日、好ましくは１０分〜１日、より好ましくは１５分〜１時間以内に投与することができる。また、本発明の化合物またはその医薬組成物を先に投与する場合、併用薬物またはその医薬組成物は、本発明の化合物またはその医薬組成物の投与後１分〜１日、好ましくは１０分〜６時間、より好ましくは１５分〜１時間以内に投与することができる。【０２７１】
併用薬物の副作用が問題とならない場合、任意の投与量を設定することができる。併用薬物としての投与量は、剤形、投与対象、投与経路、対象疾患、症状等により異なるが、例えば統合失調症の患者（成人、約６０ｋｇ体重）に経口投与する場合、通常約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、これらの服用量を症状に応じて１日約１〜数回（例、１〜３回）投与するのが望ましい。
本発明の化合物が併用剤と組み合わせて使用される場合、それぞれの薬物の逆の効果を考慮して、それぞれの投与量を安全域内で低減することができる。【０２７２】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明化合物、または（および）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠等も含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、徐放剤（例、舌下錠、マイクロカプセル等）、貼布剤、口腔内崩壊錠、口腔内崩壊フィルム等として調製し、経口的または非経口的（例、皮下、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。【０２７３】
本発明の併用剤の製造に用いてもよい「薬理学的に許容される担体」としては、本発明の医薬の製造に用いてもよい「薬理学的に許容される担体」として前記したものが挙げられる。【０２７４】
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与経路、対象疾患等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤における併用薬物は、必要により、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量により適宜選択することができる。さらに、本発明の化合物と併用薬物の配合比は、投与対象、投与経路、対象疾患、症状、組合せ等により適宜選択することができる。例えば、ヒトに投与する場合、併用薬物は、本発明の化合物の１重量部に対して約０．０１〜１００重量部の範囲で使用することができる。【０２７５】
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって異なるが、通常製剤全体に対して約０．０１〜９９．９重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％である。【０２７６】
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって異なるが、通常製剤全体に対して約０．０１〜９９．９重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％である。【０２７７】
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％である。【０２７８】
また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。【０２７９】
上述のように投与量は様々な条件下で変動するため、上記投与量より少ない投与量で十分であることもあり、また、上記範囲を超えた投与量が必要になることもあり得る。
【実施例】
【０２８０】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲル、Diolと記載した場合は、3-（2,3-ジヒドロキシプロポキシ）プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
MS：マススペクトル
[M+H]+、[M-H]-：分子イオンピーク
M：モル濃度
N：規定
CDCl3：重クロロホルム
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
CD3OD：重メタノール
1H NMR：プロトン核磁気共鳴
LC/MS：液体クロマトグラフ質量分析計
ESI：ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI：Atomospheric Pressure Chemical Ionization、大気圧化学イオン化
1H NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、水（H2O）が脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。アミノ基（NH2）を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、アミノ基が脱離したピークが観測されることもある。【０２８１】
実施例1
N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド【０２８２】
A) 2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノン
2-ブロモ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノン (6.12 g) のメタノール (150 mL) 溶液に炭酸銀 (I) (7.75 g)、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 (3.29 mL) を室温で加えた。反応混合物を50℃で20時間撹拌後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (4.78 g) を得た。
MS: [M+H]+ 235.1.【０２８３】
B) 2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミン 塩酸塩
2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノン (4.78 g) のエタノール (120 mL) 溶液にヒドロキシルアミン 塩酸塩 (2.84 g) およびトリエチルアミン (5.69 mL) を室温で加えた。反応混合物を室温で5.5時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去してN-ヒドロキシ-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンイミンの粗生成物を得た。得られた粗生成物のエタノール (160 mL) 溶液に10％パラジウム-炭素 (50％含水、350 mg) を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で16時間撹拌後、触媒をろ別し、ろ液を減圧下留去した。残渣の酢酸エチル (10 mL) 溶液に4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液(100 mL) を加えた後、室温で2時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (4.2 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.34 (3H, s), 3.58-3.74 (2H, m), 4.58 (1H, dd, J = 6.6, 5.5 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.57 (3H, brs).【０２８４】
C) N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
2-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(92 mg) および2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミン 塩酸塩(122 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (5.0 mL) 溶液に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩 (104 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (73 mg) およびトリエチルアミン (0.12 mL) を室温下で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (132 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32 (3H, s), 3.66 (1H, dd, J = 10.0, 5.5 Hz), 3.83 (1H, dd, J = 9.8, 7.9 Hz), 5.22-5.45 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.52-7.63 (5H, m), 8.09 (2H, dd, J = 6.4, 3.0 Hz), 8.32 (1H, s), 8.84 (1H, d, J = 8.7 Hz).【０２８５】
実施例2
2-アニリノ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド【０２８６】
A) 2-アニリノピリミジン-4-カルボン酸
2-クロロピリミジン-4-カルボン酸 (200 mg)、アニリン (0.115 mL)、6 M 塩酸(0.053 mL) およびジメチルスルホキシド (2.0 mL) の混合物を、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、析出した固体をろ過によって集めた。固体を水で洗浄し、標題化合物 (112.1 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.93-7.00 (1H, m), 7.25-7.33 (3H, m), 7.80-7.86 (2H, m), 8.70 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.96 (1H, s), 13.54-13.82 (1H, m).【０２８７】
B) 2-アニリノ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０２８８】
実施例3
N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド【０２８９】
A) 2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボン酸
2-クロロピリミジン-4-カルボン酸 (200 mg)、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン塩酸塩(147 mg)、6 M 塩酸 (0.105 mL) 及び1,2-ジメトキシエタン (3.0 mL) の混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、析出した固体をろ過によって集め、標題化合物 (59.3 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.80 (3H, s), 7.18 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.53 (1H, brs), 7.93 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.84 (1H, brs), 13.58 (1H, brs).【０２９０】
B) N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０２９１】
実施例4
2-アニリノ-6-メトキシ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド【０２９２】
A) 2-クロロ-6-メトキシピリミジン-4-カルボン酸メチル
2,4-ジクロロピリミジン-6-カルボン酸メチル (1.24 g) のアセトニトリル (20.0 mL) およびメタノール (5.0 mL) 溶液に炭酸カリウム (2.50 g) を加えた。反応混合物を70℃で終夜撹拌後、沈殿物をろ過した。ろ液を減圧下留去して標題化合物 (1.00 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.00 (3H, s), 4.08 (3H, s), 7.37 (1H, s).【０２９３】
B) 2-アニリノ-6-メトキシピリミジン-4-カルボン酸メチル
実施例2の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 260.1.【０２９４】
C) 2-アニリノ-6-メトキシピリミジン-4-カルボン酸
2-アニリノ-6-メトキシピリミジン-4-カルボン酸メチル (49.3 mg)、メタノール (5.0 mL) およびテトラヒドロフラン (5.0 mL) の混合物に、室温で2 M水酸化ナトリウム水溶液 (0.19 mL) を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を0℃で1 M 塩酸を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (40 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 246.1.【０２９５】
D) 2-アニリノ-6-メトキシ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０２９６】
実施例5
N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０２９７】
実施例6
2-アニリノ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０２９８】
A) 2-アニリノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸ブチル
2-クロロ-6-メトキシピリミジン-4-カルボン酸メチル (1.01 g) のn-ブタノール(20.0 mL) 溶液にアニリン (0.46 mL) および6 M 塩酸 (0.42 mL) を加え、120℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/イソプロピルエーテルで結晶化して標題化合物 (540 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 288.1.【０２９９】
B) 2-アニリノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
実施例4の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.36 (1H, brs), 6.98-7.11 (1H, m), 7.32 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.71 (2H, d, J = 7.9 Hz), 9.08 (1H, brs), 11.06 (1H, brs), 13.31 (1H, brs).【０３００】
C) 2-アニリノ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０３０１】
実施例7
2-アニリノ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-メチルピリミジン-4-カルボキサミド
実施例6の工程A、実施例4の工程Cおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０３０２】
実施例8
5-アミノ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０３０３】
実施例9
2-(ベンジルアミノ)-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド【０３０４】
A) 2-クロロ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド
2-クロロピリミジン-4-カルボン酸 (100 mg) のテトラヒドロフラン (5.0 mL) 溶液に、室温で触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドと塩化オキサリル (0.108 mL) を加えた。室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣とテトラヒドロフラン (5.0 mL) の混合物に、室温で2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミン  塩酸塩 (206 mg) 及びエチルジイソプロピルアミン (0.33 mL) を加えた。室温で3時間撹拌後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (227 mg) を得た。
MS: [M-H]- 374.1.【０３０５】
B) 2-(ベンジルアミノ)-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド
2-クロロ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド (50 mg)、ベンジルアミン (0.022 mL)、トリエチルアミン (0.037 mL) およびアセトニトリル (5.0 mL) の混合物を、窒素雰囲気下90℃で2日間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (50.2 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.39 (3H, s), 3.71 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.66 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.22-5.30 (1H, m), 5.59-5.77 (1H, m), 7.16 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.28-7.41 (8H, m), 8.43-8.53 (2H, m).【０３０６】
実施例10
N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-5-(メチルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド
5-アミノ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド（120 mg）およびエタノール（10 mL）の混合物にホルマリン溶液（61 mg）を室温で加えた。混合物を50℃で3時間撹拌し、室温に冷却後水素化ホウ素ナトリウム（250 mg）を加え、再び50℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水を加え、揮発性化合物を減圧除去し、有機物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をHPLC（C18、移動相：水/アセトニトリル (0.05% TFA含有系）にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物（50 mg）を得た。【０３０７】
実施例11
2-アニリノ-6-クロロ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド【０３０８】
A) 2-アニリノ-6-クロロピリミジン-4-カルボン酸ブチル
2-アニリノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸ブチル (804 mg) に塩化チオニル (5 mL) およびN,N-ジメチルホルムアミド (102 mg) を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (440 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.93-1.06 (3H, m), 1.39-1.54 (2H, m), 1.72-1.87 (2H, m), 4.41 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.05-7.15 (1H, m), 7.31-7.46 (4H, m), 7.65 (2H, d, J = 7.5 Hz).【０３０９】
B) 2-アニリノ-6-クロロ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド
実施例4の工程Cおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０３１０】
実施例12
2-アニリノ-6-シアノ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド
2-アニリノ-6-クロロ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド (140 mg) のN,N-ジメチルアセトアミド (10.0 mL) 溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0) (34.7 mg) およびシアン化亜鉛 (52.8 mg) を室温下で加え、反応混合物を100℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (46 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.30-3.32 (5H, m), 3.61-3.81 (2H, m), 5.17-5.34 (1H, m), 7.05-7.14 (1H, m), 7.30-7.42 (4H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.65-7.76 (3H, m), 8.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.43 (1H, s).【０３１１】
実施例13
N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド【０３１２】
A) N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
2-クロロ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド (178 mg)、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (171 mg)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) (34.7 mg)、2 M 炭酸ナトリウム水溶液 (0.947 mL) および1,2-ジメトキシエタン (10 mL) の混合物を、アルゴン雰囲気下、90℃で24時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (170 mg) を得た。
MS: [M-H]- 490.2.【０３１３】
B) N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(169 mg) およびメタノール (3.0 mL) の混合物に、2 M 塩化水素/メタノール溶液（5.0 mL）を加え、室温で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (100 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.46 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.30-5.39 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.17-7.23 (2H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.98 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.99 (1H, d, J = 4.8 Hz), 10.87-11.17 (1H, m).【０３１４】
実施例14
2-アニリノ-5-フルオロ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド【０３１５】
A) 2-アニリノ-5-フルオロピリミジン-4-カルボン酸エチル
実施例6の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 262.1.【０３１６】
B) 2-アニリノ-5-フルオロ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド
2-アニリノ-5-フルオロピリミジン-4-カルボン酸エチル (35 mg) のエタノール (5.0 mL) 溶液に、室温で1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 mL) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に、室温で1 M 塩酸 (1.0 mL) を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣、2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミン 塩酸塩 (19.1 mg)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩 (13.5 mg) 、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(9.5 mg)、トリエチルアミン (0.02 mL) およびN,N-ジメチルホルムアミド (5.0 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (6.1 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 3.39 (3H, s), 3.74 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.28 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.99-7.07 (1H, m), 7.23-7.34 (4H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.61-7.67 (2H, m), 8.54 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０３１７】
実施例15
2-(ベンジル(メチル)アミノ)-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０３１８】
A) 2-(ベンジル(メチル)アミノ)-6-メトキシ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド
実施例9の工程B、実施例4の工程Cおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 491.2.【０３１９】
B) 2-(ベンジル(メチル)アミノ)-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
2-(ベンジル(メチル)アミノ)-6-メトキシ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド (221 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (10.0 mL) 溶液にピリジン 塩酸塩 (520 mg) を室温下で加えた。反応混合物を130℃で終夜撹拌後、室温まで冷却し、水 (30 mL) を加え30分間室温で撹拌した。析出した結晶をろ取し、ろ取した結晶を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して標題化合物 (190 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.14 (3H, s), 3.21-3.28 (3H, m), 3.55-3.78 (2H, m), 4.89 (2H, s), 5.17 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.23-7.39 (8H, m), 7.45 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.66 (1H, brs), 11.37 (1H, brs).【０３２０】
実施例16
2-(シクロプロピルアミノ)-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０３２１】
A) 2-(シクロプロピルアミノ)-6-メトキシピリミジン-4-カルボン酸メチル
実施例9の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 224.1.【０３２２】
B) 2-(シクロプロピルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
2-(シクロプロピルアミノ)-6-メトキシピリミジン-4-カルボン酸メチル (201 mg) の酢酸 (5.0 mL) 溶液に、室温で6 M 塩酸 (1.5 mL) を加えた。反応混合物を120℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (170 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.47-0.56 (2H, m), 0.70-0.81 (2H, m), 2.63-2.78 (1H, m), 6.12 (1H, s), 7.71 (1H, brs).【０３２３】
C) 2-(シクロプロピルアミノ)-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０３２４】
実施例17
2-アニリノ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-5-(メチルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド【０３２５】
A) 2-アニリノ-5-（メチルアミノ）ピリミジン-4-カルボン酸エチル
2-クロロ-5-(メチルアミノ)ピリミジン-4-カルボン酸エチル (38 mg)、アニリン (0.032 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (16.1 mg)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン (33.6 mg)、炭酸セシウム (172 mg) および1,2-ジメトキシエタン (10 mL) の混合物を、85℃で40時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (25 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 273.1.【０３２６】
B) 2-アニリノ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-5-(メチルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド
実施例14の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０３２７】
実施例18
N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(メチルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例9の工程B、実施例4の工程C、実施例1の工程Cおよび実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０３２８】
実施例19
2-(ジメチルアミノ)-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０３２９】
A) 2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシピリミジン-4-カルボン酸メチル
実施例9の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 212.1.【０３３０】
B) 2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシピリミジン-4-カルボン酸 
実施例4の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.15 (6H, s), 3.89 (3H, s), 6.46 (1H, s).【０３３１】
C) 2-(ジメチルアミノ)-6-メトキシ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 415.1.【０３３２】
D) 2-(ジメチルアミノ)-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０３３３】
実施例20
2-(ジメチルアミノ)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
2-(ジメチルアミノ)-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミドのラセミ体 (300 mg) をHPLC (カラム：CHIRALPAK AS、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール = 600/400) にて分取し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して保持時間の小さい方の標題化合物 (118 mg) を得た。【０３３４】
実施例21
2-(ジメチルアミノ)-N-((1R)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
2-(ジメチルアミノ)-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミドのラセミ体 (300 mg) をHPLC (カラム：CHIRALPAK AS、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール = 600/400) にて分取し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して保持時間の大きい方の標題化合物 (106 mg) を得た。【０３３５】
実施例22
2-((3,4-ジメトキシフェニル)アミノ)-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例6の工程A、実施例4の工程Cおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０３３６】
実施例23
2-((シクロプロピルカルボニル)アミノ)-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド
2-クロロ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド (100 mg)、シクロプロパンカルボキサミド (27.2 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (24.4 mg)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン (46.2 mg)、炭酸セシウム (121 mg) 及びトルエン (3.0 mL) の混合物を、アルゴン雰囲気下110℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Diol、酢酸エチル/ヘキサン） 及びHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物 (39.3 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95-1.03 (2H, m), 1.19-1.26 (2H, m), 2.26-2.38 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.74-3.78 (2H, m), 5.25-5.33 (1H, m), 7.16-7.22 (2H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.19 (1H, s), 8.52-8.58 (1H, m), 8.80 (1H, d, J = 4.9 Hz).【０３３７】
実施例24
N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０３３８】
A) 6-クロロ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド
実施例9の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 376.1.【０３３９】
B) 6-((2,4-ジメトキシベンジル)オキシ)-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド
水素化ナトリウム (60% 油状、73.8 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 懸濁液に、0℃で2,4-ジメトキシベンジルアルコール (331 mg) を加えた。窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌後、反応混合物に6-クロロ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド (254 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド(5.0 mL) 溶液を室温で滴下した。窒素雰囲気下、反応混合物を60℃で2時間撹拌後、室温で水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (199 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 508.2.【０３４０】
C) N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
6-((2,4-ジメトキシベンジル)オキシ)-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド (199 mg) のトルエン (5.0 mL) 溶液に、トリフルオロ酢酸 (2.0 mL) を加え、室温で5日間撹拌した。反応混合物に0℃で炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (104 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.41 (3H, s), 3.74 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.23-5.31 (1H, m), 7.16-7.22 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.16 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.48 (1H, d, J = 7.8 Hz), 12.11-12.29 (1H, m).【０３４１】
実施例25
N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０３４２】
実施例26
2-ベンジル-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０３４３】
A) 2-クロロ-6-メトキシピリミジン-4-カルボン酸
実施例4の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.11 (3H, s), 7.46 (1H, s).【０３４４】
B) 2-クロロ-6-メトキシ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド
実施例9の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 406.1.【０３４５】
C) 2-ベンジル-6-メトキシ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド
2-クロロ-6-メトキシ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド (50 mg)、2-ベンジル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (53.8 mg)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体 (10 mg)、リン酸三カリウム (78 mg)、1,2-ジメトキシエタン (3.0 mL) 及び水 (1.0 mL) の混合物を、マイクロウェーブ照射下、120℃で3時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (33 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 462.2.【０３４６】
D) 2-ベンジル-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０３４７】
実施例27
N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例9の工程Bおよび実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０３４８】
実施例28
2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０３４９】
A) (2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバミン酸 tert-ブチル
2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミン  塩酸塩 (100 mg)、トリエチルアミン (0.109 mL) およびテトラヒドロフラン (6 mL) の混合物に二炭酸ジtert-ブチル (0.097 mL) を加え、50℃で3時間撹拌した。反応混合物に1 M 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (131 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (9H, brs), 3.34 (3H, s), 3.46-3.71 (2H, m), 4.80 (1H, brs), 5.29 (1H, brs), 7.17 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.30-7.39 (2H, m).【０３５０】
B) ((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバミン酸 tert-ブチル
(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバミン酸 tert-ブチルのラセミ体 (12.7 g) をHPLC (カラム：CHIRALPAK IC、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール = 930/70) にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (6.0 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (9H, brs), 3.35 (3H, s), 3.49-3.66 (2H, m), 4.81 (1H, brs), 5.29 (1H, brs), 7.13-7.21 (2H, m), 7.30-7.39 (2H, m).【０３５１】
C) (1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミン  塩酸塩
((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバミン酸 tert-ブチル (5.95 g) および4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (30 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(4.3 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.33 (3H, s), 3.60-3.77 (2H, m), 4.52-4.61 (1H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.67 (3H, brs).【０３５２】
D) 2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド
2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボン酸メチル（500 mg）、4-メトキシベンジルアルコール (1.51 mL)、炭酸カリウム (334 mg) およびアセトニトリル (5.0 mL) の混合物を70℃で48時間撹拌した。固体をろ過によって除去した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、黄色の固体 (544 mg) を得た。得られた固体 (120 mg) と3-フルオロアゼチジン塩酸塩 (49.7 mg)、トリエチルアミン (0.124 mL) およびアセトニトリル (5.0 mL) の混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、白色固体 (104 mg) を得た。得られた固体 (104 mg)を用いて、実施例14の工程Bと同様の操作を行い、標題化合物 (121 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 551.2.【０３５３】
E) 2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例24の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０３５４】
実施例29
N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例13の工程Aおよび実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０３５５】
実施例30
2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例9の工程Bおよび実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０３５６】
実施例31
2-(ジメチルアミノ)-N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０３５７】
A) 3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(20.0 g)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩(10.5 g)、およびトリエチルアミン (24.9 mL) のN,N-ジメチルホルムアミド (300 mL) 溶液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 一水和物 (16.4 g) と1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩 (20.5 g) を室温下で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (22.9 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.38 (3H, s), 3.56 (3H, s), 7.30-7.42 (1H, m), 7.51-7.65 (2H, m).【０３５８】
B) 1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノン
3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド (3.52 g) のテトラヒドロフラン (60 mL) 溶液に1 M 臭化メチルマグネシウム/テトラヒドロフラン溶液 (39.5 mL) を0℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (2.33 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.62 (3H, s), 7.68-7.80 (1H, m), 7.86-7.96 (1H, m), 8.04 (1H, dd, J = 11.0, 2.1 Hz).【０３５９】
C) 2-ブロモ-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノン
1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノン (4.51 g) の酢酸 (50 mL) 溶液に臭素 (1.12 mL) の酢酸 (5 mL) 溶液を室温でゆっくりと加えた。反応混合物を50℃で1.5時間撹拌後、溶媒を減圧下留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (6.01 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.99 (2H, s), 7.73-7.84 (1H, m), 7.92-8.00 (1H, m), 8.12 (1H, dd, J = 11.0, 2.0 Hz).【０３６０】
D) 1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエタノン
2-ブロモ-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノン (6.01 g) のメタノール (60 mL) 溶液に炭酸銀 (I) (7.53 g) および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 (3.10 mL) を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、60℃で4時間撹拌した後、不溶物をろ別し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルと食塩水を加えた。析出した固体をろ別後、ろ液の有機層と水層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (3.57 g)
を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.36 (3H, s), 4.81 (2H, s), 7.70-7.81 (1H, m), 7.83-7.92 (1H, m), 8.01 (1H, dd, J = 10.9, 2.3 Hz).【０３６１】
E) 1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエタンアミン 塩酸塩
1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエタノン (3.57 g)、ヒドロキシルアミン 塩酸塩 (2.01 g) およびエタノール (50 mL) の混合物にトリエチルアミン (3.99 mL) を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して 1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-N-ヒドロキシ-2-メトキシエタンイミンの粗生成物 (3.89 g) を得た。得られた粗生成物 (3.89 g) のエタノール (60 mL) 溶液に20％水酸化パラジウム-炭素 (1.00 g) を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で5時間撹拌後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル (10 mL) に溶解した後、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (10 mL) を加えた。溶媒を減圧下留去した後、析出した固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (2.86 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32 (3H, s), 3.60-3.78 (2H, m), 4.53-4.66 (1H, m), 7.46-7.55 (1H, m), 7.62-7.84 (2H, m), 8.70 (3H, brs).【０３６２】
F) 2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例１の工程Cおよび実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０３６３】
実施例32
2-(ジメチルアミノ)-N-((1R)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
2-(ジメチルアミノ)-N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミドのラセミ体 (130 mg) をHPLC (カラム：CHIRALPAK IC、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール = 400/600) にて分取し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して保持時間の小さい方の標題化合物 (54 mg) を得た。【０３６４】
実施例33
2-(ジメチルアミノ)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
2-(ジメチルアミノ)-N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミドのラセミ体 (130 mg) をHPLC (カラム：CHIRALPAK IC、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール = 400/600) にて分取し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して保持時間の大きい方の標題化合物 (47 mg) を得た。【０３６５】
実施例34
2-メトキシ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０３６６】
A) 2-メトキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
オキサロ酢酸ジエチル (2.79 mL) に、室温で2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (25 mL) を加え、室温で30分間撹拌した後、O-メチルイソ尿素硫酸 (2.0 g) を加えて、室温で終夜撹拌した。反応混合物に2 M 塩酸を加えて酸性とし、析出物をろ取して標題化合物 (1.27 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.92 (3H, s), 6.52 (1H, s), 12.73 (1H, brs), 13.39 (1H, brs).【０３６７】
B) 2-メトキシ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０３６８】
実施例35
N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(メチルスルファニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例34の工程A、実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０３６９】
実施例36
2-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０３７０】
A) 2-クロロ-6-メトキシ-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド
実施例9の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 406.1.【０３７１】
B) 2-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例9の工程Bおよび実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０３７２】
実施例37
2-(ジエチルアミノ)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例9の工程Bおよび実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０３７３】
実施例38
2-(エチル(メチル)アミノ)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例9の工程Bおよび実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０３７４】
実施例39
N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(3-メチルピロリジン-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
2-クロロ-6-メトキシ-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド (90 mg)、3-メチルピロリジン(28.3 mg)、トリエチルアミン (0.046 mL) 及びアセトニトリル (3.0 mL) の混合物を70℃で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した。残渣にピリジン塩酸塩 (256 mg) 及びN,N-ジメチルアセトアミド (3.0 mL) を加え、130℃で終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ過によって集めた。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (56 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.16 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.62-1.75 (1H, m), 2.13-2.28 (1H, m), 2.37-2.52 (1H, m), 3.05-3.16 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3.49-3.62 (1H, m), 3.67-3.83 (4H, m), 5.22-5.29 (1H, m), 6.54 (1H, s), 7.15-7.21 (2H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.63-10.80 (1H, m).【０３７５】
実施例40
2-((3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例39と同様の方法により、標題化合物を得た。【０３７６】
実施例41
6-クロロ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピラジン-2-カルボキサミド
6-クロロピラジン-2-カルボン酸（150 mg）、塩化チオニル（0.345 mL）、N,N-ジメチルホルムアミド（0.05 mL）およびトルエン（5 mL）の混合物を100°Cで1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣にテトラヒドロフラン（5 mL）、トリエチルアミン（0.659 mL）および2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミン  塩酸塩（257 mg）を加え、室温で5時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物（225 mg）を得た。
１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.43 (3H, s), 3.77 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.23-5.46 (1H, m), 7.13-7.25 (2H, m), 7.39-7.53 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.77 (1H, s), 9.27 (1H, s).【０３７７】
実施例42
N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-(ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
6-クロロ-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピラジン-2-カルボキサミド (30 mg)、ピロリジン (11.4 mg)、炭酸カリウム (22.1 mg）およびジメチルスルホキシド (3 mL) の混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物を飽和食塩水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物 （26.6 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.99-2.19 (4H, m), 3.41 (3H, s), 3.55 (4H, t, J = 6.6 Hz), 3.68-3.93 (2H, m), 5.24-5.41 (1H, m), 7.11-7.23 (2H, m), 7.35-7.48 (2H, m), 8.05 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.57 (1H, s).【０３７８】
実施例43
N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例39と同様の方法により、標題化合物を得た。【０３７９】
実施例44
2-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例39と同様の方法により、標題化合物を得た。【０３８０】
実施例45
2-((3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例39と同様の方法により、標題化合物を得た。【０３８１】
実施例46
2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例39と同様の方法により、標題化合物を得た。【０３８２】
実施例47
N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例9の工程Bおよび実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０３８３】
実施例48
N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(モルホリン-4-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例9の工程Bおよび実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０３８４】
実施例49
2-(アゼパン-1-イル)-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例39と同様の方法により、標題化合物を得た。【０３８５】
実施例50
2-((2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例39と同様の方法により、標題化合物を得た。【０３８６】
実施例51
N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-2-(ピリジン-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０３８７】
A) 6-オキソ-2-(ピリジン-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
実施例34の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 218.1.【０３８８】
B) N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-2-(ピリジン-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０３８９】
実施例52
N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０３９０】
A) 6-メトキシ-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボン酸メチル
2-クロロ-6-メトキシピリミジン-4-カルボン酸メチル (5.08 g) のアセトニトリル (84 mL) 溶液に、0℃でピロリジン (2.51 mL) およびトリエチルアミン (5.24 mL) を加えた。室温で2時間撹拌後、反応混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (3.56 g) を得た。
MS: [M+H]+ 238.1.【０３９１】
B) 6-メトキシ-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボン酸
6-メトキシ-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボン酸メチル (3.56 g) のメタノール (37.5 mL) およびテトラヒドロフラン (37.5 mL) 溶液に、室温で2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (15.0 mL) を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に0℃で1 M 塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (3.04 g) を得た。
MS: [M+H]+ 224.1.【０３９２】
C) N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cおよび実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０３９３】
実施例53
N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例42および実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０３９４】
実施例54
2-(アゼチジン-1-イル)-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０３９５】
A) 2-(アゼチジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド
実施例28の工程Dと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 553.2.【０３９６】
B) 2-(アゼチジン-1-イル)-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例24の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０３９７】
実施例55
2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０３９８】
A) 2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド
実施例28の工程Dと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 563.2.【０３９９】
B) 2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例24の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０４００】
実施例56
2-((2S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例39と同様の方法により、標題化合物を得た。【０４０１】
実施例57
N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例13の工程Aおよび実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０４０２】
実施例58
2-シクロペンチル-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０４０３】
A) 2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-6-メトキシ-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド
2-クロロ-6-メトキシ-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド (165.9 mg)、2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (238 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (29.0 mg)、2 M 炭酸セシウム水溶液 (0.409 mL) および2-メチル-2-ブタノール (10 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で1時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製し、標題化合物 (135 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 438.1.【０４０４】
B) 2-シクロペンチル-6-メトキシ-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド
2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-6-メトキシ-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド(135.1 mg) およびテトラヒドロフラン (6.2 mL) の混合物に、5% パラジウム-炭素 (50%含水、100 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。不溶物をろ過によって除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (119 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 440.0.【０４０５】
C) 2-シクロペンチル-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０４０６】
実施例59
N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０４０７】
A) N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-メトキシ-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
6-メトキシ-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボン酸 (112 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド (3.33 mL) 溶液に、1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエタンアミン 塩酸塩 (174 mg)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩 (115 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (81 mg) およびトリエチルアミン (0.084 mL) を室温で加えた。室温で2時間撹拌後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で分離精製し、標題化合物 (231 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 459.1.【０４０８】
B) N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-メトキシ-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(231 mg)、ピリジン塩酸塩 (582 mg) およびN,N-ジメチルアセトアミド (3.36 mL) の混合物を、130℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、析出した固体をろ過によって集めた。得られた固体を、HPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物 (149 mg) を得た。【０４０９】
実施例60
N-((1R)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミドのラセミ体 (104 mg) をHPLC (カラム：CHIRALPAK IC、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール = 300/700) にて分取し、ジイソプロピルエーテル/ヘキサンから結晶化して保持時間の小さい方の標題化合物 (39 mg) を得た。【０４１０】
実施例61
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミドのラセミ体 (104 mg) をHPLC (カラム：CHIRALPAK IC、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール = 300/700) にて分取し、ジイソプロピルエーテル/ヘキサンから結晶化して保持時間の大きい方の標題化合物 (46 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.92 (4H, brs), 3.30 (3H, s), 3.53 (4H, brs), 3.61-3.70 (1H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 5.12-5.28 (1H, m), 6.05 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.47-7.63 (2H, m), 8.68 (1H, d, J = 8.3 Hz), 11.26 (1H, brs).【０４１１】
実施例62
N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０４１２】
A) 2-アミノ-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトニトリル
3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド (10 g) を2 M アンモニア/メタノール溶液 (96 mL) に溶解させ、チタン(IV)テトライソプロポキシド (15.5 mL) を氷冷下で加えた。反応混合物を同温で15分間撹拌後、トリメチルシランカルボニトリル (9.61 mL) を加え、室温で20時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物をセライトを用いてろ別し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (9.4 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.01 (2H, brs), 4.93 (1H, s), 7.29-7.53 (3H, m).【０４１３】
B) (シアノ(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)カルバミン酸 tert-ブチル
2-アミノ-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトニトリル (9.4 g) のテトラヒドロフラン (200 mL) 溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル (10.3 mL) とトリエチルアミン (7.27 mL) を室温下で加えた。反応混合物を40℃で20時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (8.47 g) を得た。
MS: [M+H]+ 335.1.【０４１４】
C) (2-アミノ-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-オキソエチル)カルバミン酸 tert-ブチル
(シアノ(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)カルバミン酸 tert-ブチル (9.4 g)、炭酸カリウム (3.89 g) およびジメチルスルホキシド (200 mL) の混合物に35％過酸化水素水 (4.66 mL) を室温下で加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (3.84 g) を得た。
MS: found: 253.0.【０４１５】
D) 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸メチル
(2-アミノ-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-オキソエチル)カルバミン酸 tert-ブチル (3.84 g) のメタノール (100 mL) 溶液に8 M 水酸化ナトリウム水溶液 (2.8 mL) を室温下で加えた。反応混合物を終夜加熱還流した後、メタノールを減圧下留去した。残渣を1 M 塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣 (3.85 g) と炭酸カリウム (1.81 g) とN,N-ジメチルホルムアミド (50 mL) の混合物にヨウ化メチル (0.750 mL) を室温下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (1.90 g) を得た。
MS: found: 268.0.【０４１６】
E) (1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバミン酸 tert-ブチル
2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸メチル (1.90 g) のテトラヒドロフラン (60 mL) 溶液に3 M 臭化メチルマグネシウム/ジエチルエーテル溶液 (5.17 mL) を0℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌後、1 M 塩酸を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (1.53 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.06 (3H, s), 1.29-1.50 (13H, m), 4.38-4.52 (1H, m), 5.47-5.60 (1H, m), 7.07-7.30 (3H, m).【０４１７】
F) 1-アミノ-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メチルプロパン-2-オール 塩酸塩
(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバミン酸tert-ブチル (3.01 g) に4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (30 mL) を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (2.22 g) を得た。
MS: found: 268.1.【０４１８】
G) N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cおよび実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０４１９】
実施例63
2-(ジメチルアミノ)-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０４２０】
A) 2-(ジメチルアミノ)-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸エチル
1,1-ジメチルグアニジン硫酸塩 (1.0 g)、3-メチルオキサロ酢酸ジエチル (1.36 mL) およびイートン試薬 (7.0 g) の混合物を80℃で5時間撹拌した。反応混合物に氷水を加えた後、8 M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.16 g) を得た。
MS: [M+H]+ 226.1.【０４２１】
B) 2-(ジメチルアミノ)-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
実施例4の工程Cおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０４２２】
実施例64
N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０４２３】
A) 1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-メトキシエタンアミン 塩酸塩
実施例1の工程Aおよび工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: found: 238.1.【０４２４】
B) N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-メトキシ-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 443.1.【０４２５】
C) N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０４２６】
実施例65
N-(3-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０４２７】
A) 1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オール
4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド (12.0 g) のテトラヒドロフラン (200 mL) 溶液に窒素雰囲気下、-78℃で1 M 臭化ビニルマグネシウム/テトラヒドロフラン溶液 (69.5 mL) をゆっくりと加えた。反応混合物を室温までゆっくりと昇温した後、窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (11.8 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.02-5.13 (2H, m), 5.26 (1H, dt, J = 17.2, 1.6 Hz), 5.64 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.87-5.99 (1H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.44 (2H, dd, J = 6.8, 1.6 Hz).【０４２８】
B) 1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン
1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オール (9.80 g) のジクロロメタン (150 mL) 溶液に二酸化マンガン (IV) (39.1 g) を加えた。反応混合物を室温で2日間撹拌した後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (2.75 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.97 (1H, dd, J = 10.8, 1.6 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 17.2, 1.6 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 17.2, 10.8 Hz), 7.31 (2H, dd, J = 8.8, 0.8 Hz), 8.00 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz).【０４２９】
C) 3-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-1-オン
1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパ-2-エン-1-オン (2.75 g)、メタノール(407 mg)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II) (328 mg) およびジクロロメタン (30 mL) の混合物を窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した後、ジクロロメタンを加え、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (2.80 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.22 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.38 (3H, s), 3.82 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.02 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz).【０４３０】
D) 3-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-1-アミン 塩酸塩
実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 250.0.【０４３１】
E) 6-メトキシ-N-(3-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 455.1.【０４３２】
F) N-(3-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０４３３】
実施例66
2-(6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例39と同様の方法により、標題化合物を得た。【０４３４】
実施例67
2-((3S)-3-イソプロポキシピロリジン-1-イル)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０４３５】
A) (S)-3-イソプロポキシピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
(S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.0 g)、酸化銀 (I) (1.49 g) および2-ヨードプロパン (2.67 mL) の混合物を窒素雰囲気下40℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物 (223 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.11-1.22 (6H, m), 1.46 (9H, s), 1.79-1.98 (2H, m), 3.17-3.53 (4H, m), 3.63 (1H, quin, J = 6.1 Hz), 4.00-4.19 (1H, m).【０４３６】
B) (S)-3-イソプロポキシピロリジン 塩酸塩
(S)-3-イソプロポキシピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(220 mg) および酢酸エチル (1 mL) の混合物に4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (3 mL) を加えた。その混合物を室温で終夜撹拌し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (220 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.87-1.96 (2H, m), 3.02-3.25 (4H, m), 3.64 (1H, dt, J = 12.3, 6.1 Hz), 4.27 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.89-9.60 (2H, m).【０４３７】
C) 2-((3S)-3-イソプロポキシピロリジン-1-イル)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例39と同様の方法により、標題化合物を得た。【０４３８】
実施例68
N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例39と同様の方法により、標題化合物を得た。【０４３９】
実施例69
2-((3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例39と同様の方法により、標題化合物を得た。【０４４０】
実施例70
N-(1-(4-シクロプロピルフェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０４４１】
A) 1-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシエタノン
実施例1の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.50 (3H, s), 4.65 (2H, s), 7.55-7.68 (2H, m), 7.75-7.87 (2H, m).【０４４２】
B) 1-(4-シクロプロピルフェニル)-2-メトキシエタノン
1-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシエタノン (2.22 g)、シクロプロピルボロン酸 (1.082 g)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) (0.355 g)、リン酸三カリウム (4.11 g) の1,2-ジメトキシエタン (30 mL) および水 (10 mL) の混合物を窒素雰囲気下、85℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (1.58 g) を得た。
MS: [M+H]+ 191.1.【０４４３】
C) N-(1-(4-シクロプロピルフェニル)-2-メトキシエチル)-6-メトキシ-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Bおよび工程Cと同様の反応を行い、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 397.2.【０４４４】
D) N-(1-(4-シクロプロピルフェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０４４５】
実施例71
2-シクロプロピル-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０４４６】
A) 2-シクロプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
実施例34の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.00-1.08 (4H, m), 1.88-2.03 (1H, m), 4.76 (1H, brs), 6.57 (1H, s), 13.23 (1H, brs).【０４４７】
B) 2-シクロプロピル-N-(2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０４４８】
実施例72
N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-2-(3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例39と同様の方法により、標題化合物を得た。【０４４９】
実施例73
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタ-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０４５０】
A) N,2-ジメトキシ-N-メチルアセトアミド
N,O-ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩 (24.7 g)、炭酸カリウム (63.7 g) およびアセトニトリル (330 mL) の混合物に塩化 2-メトキシアセチル (25.0 g) を10℃以下の温度で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を蒸留 (沸点: 60℃/0.8 KPa) して標題化合物 (25.8 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.20 (3H, s), 3.47 (3H, d, J = 0.8 Hz), 3.69 (3H, s), 4.22 (2H, s).【０４５１】
B) 1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエタノン
4-ブロモ-2-フルオロ-1-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン (25.0 g) とN,2-ジメトキシ-N-メチルアセトアミド (15.4 g) とテトラヒドロフラン (400 mL) の混合物に1.6 M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液 (72.4 mL) を窒素雰囲気下、-78℃でゆっくりと加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、-78℃で20分間撹拌した後、0.1 M 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (15.7 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.50 (3H, s), 4.63 (2H, s), 7.42 (1H, ddd, J = 8.6, 7.3, 1.5 Hz), 7.75-7.81 (1H, m), 7.83 (1H, dd, J = 10.2, 1.9 Hz).【０４５２】
C) 1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-N-ヒドロキシ-2-メトキシエタンイミン
1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエタノン (7.56 g) のエタノール (250 mL) 溶液にヒドロキシルアミン 塩酸塩 (4.17 g) とトリエチルアミン (8.36 mL) を室温で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (7.88 g) を得た。
MS: [M+H]+ 268.0.【０４５３】
D) (1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)カルバミン酸 tert-ブチル
1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-N-ヒドロキシ-2-メトキシエタンイミン (7.88 g) のエタノール (200 mL) 溶液に10％パラジウム-炭素 (50％含水、1.00 g) を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン (200 mL) 溶液に二炭酸ジtert-ブチル (7.53 mL) およびトリエチルアミン (6.17 mL) を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (8.25 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (9H, brs), 3.35 (3H, s), 3.49-3.67 (2H, m), 4.78 (1H, brs), 5.34 (1H, brs), 7.08-7.29 (3H, m).【０４５４】
E) ((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)カルバミン酸 tert-ブチル
(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)カルバミン酸 tert-ブチルのラセミ体 (12.48 g) をHPLC (カラム：CHIRALPAK AD、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール = 950/50) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (5.73 g) を得た。
MS: found: 254.0.【０４５５】
F) (1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエタンアミン 塩酸塩
((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)カルバミン酸 tert-ブチル(5.73 g) および4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (100 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (3.22 g) を得た。
MS: found: 254.0.【０４５６】
G) 2-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-N-((S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-カルボキサミド
実施例28の工程Dと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 593.2.【０４５７】
H) N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタ-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例24の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０４５８】
実施例74
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-((3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
実施例9の工程AおよびBと同様の方法により、標題化合物を得た。【０４５９】
実施例75
2-(ジメチルアミノ)-N-(2-メトキシ-1-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０４６０】
A) 2-(4-ブロモフェニル)-2-(メトキシメチル)-1,3-ジオキソラン
1-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシエタノン (3.00 g)、p-トルエンスルホン酸 一水和物 (0.249 g)、エチレングリコール (1.63 g) およびトルエン (50 mL) の混合物をDean-Starkを用いて140℃で終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルパッド (NH) でろ過した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (3.97 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.39 (3H, s), 3.57 (2H, s), 3.76-3.92 (2H, m), 4.02-4.19 (2H, m), 7.35-7.43 (2H, m), 7.43-7.52 (2H, m).【０４６１】
B) 1-(4-(2-(メトキシメチル)-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール
2-(4-ブロモフェニル)-2-(メトキシメチル)-1,3-ジオキソラン (3.5 g)、1H-ピラゾール(0.960 g)、キノリン-8-オール (0.372 g)、ヨウ化銅 (I) (0.244 g)、炭酸カリウム (3.54 g) およびジメチルスルホキシド (50 mL) の混合物を窒素雰囲気下、140℃で終夜撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、NHシリカゲルパッドでろ過した。ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (2.53 g) を得た。
MS: [M+H]+ 261.1.【０４６２】
C) 2-メトキシ-1-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)エタノン
1-(4-(2-(メトキシメチル)-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール (2.6 g)、1 M 塩酸 (15 mL) およびテトラヒドロフラン (30 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (2.15 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.52 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.48-6.56 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.79-7.87 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.03-8.10 (2H, m).【０４６３】
D) 2-メトキシ-1-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)エタンアミン
2-メトキシ-1-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)エタノン (4.77 g) のエタノール (111 mL) 溶液にヒドロキシルアミン 塩酸塩 (2.033 g) およびトリエチルアミン (6.20 mL) を室温で加えた。反応混合物を室温で72時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣のメタノール (316 mL) 溶液に10％パラジウム-炭素 (50％含水、500 mg) を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ別後、ろ液を減圧下留去して、標題化合物 (4.39 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.75 (2H, brs), 3.31-3.43 (4H, m), 3.51 (1H, dd, J = 9.3, 4.0 Hz), 4.24 (1H, dd, J = 8.7, 4.0 Hz),6.42-6.50 (1H, m), 7.43-7.52 (2H, m), 7.61-7.69 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.5 Hz).【０４６４】
E) 2-(ジメチルアミノ)-N-(2-メトキシ-1-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０４６５】
実施例76
2-(エチル(メチル)アミノ)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０４６６】
A）2-(エチル(メチル)アミノ)-6-メトキシピリミジン-4-カルボン酸メチル
実施例9の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 226.1.【０４６７】
B) 2-(エチル(メチル)アミノ)-6-メトキシピリミジン-4-カルボン酸
実施例4の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 212.1.【０４６８】
C) (S)-2-(エチル(メチル)アミノ)-N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-メトキシピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 447.2.【０４６９】
D) 2-(エチル(メチル)アミノ)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０４７０】
実施例77
5-クロロ-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０４７１】
A) (S)-N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-メトキシ-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 459.2.【０４７２】
B) (S)-5-クロロ-N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-メトキシ-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
(S)-N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-メトキシ-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド (50 mg) およびアセトニトリル (1 mL) の混合物に、氷冷下でN-クロロスクシンイミド (14.6 mg) を加えた。窒素雰囲気下、氷冷下で１５分撹拌した後に、混合物を室温で３時間撹拌し、８０℃で終夜撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去して標題化合物 (64 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 493.1.【０４７３】
C) 5-クロロ-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０４７４】
実施例78
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(1,2-オキサゾリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０４７５】
A) (S)-N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(イソオキサゾリジン-2-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-カルボキサミド
実施例28の工程Dと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 567.2.【０４７６】
B) N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(1,2-オキサゾリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例24の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０４７７】
実施例79
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０４７８】
A) 2-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
実施例34の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 183.1.【０４７９】
B) N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０４８０】
実施例80
2-tert-ブチル-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０４８１】
A) 2-(tert-ブチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
実施例34の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 197.1.【０４８２】
B) 2-tert-ブチル-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０４８３】
実施例81
2-シクロプロピル-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例34の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０４８４】
実施例82
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(イソブチル(メチル)アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０４８５】
A) 2-クロロ-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-メトキシピリミジン-4-カルボキサミド
実施例9の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 424.1.【０４８６】
B) N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(イソブチル(メチル)アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例39と同様の方法により、標題化合物を得た。【０４８７】
実施例83
2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０４８８】
A) 2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-メトキシピリミジン-4-カルボキサミド
実施例58の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 456.1.【０４８９】
B) 2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド 
実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０４９０】
実施例84
2-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド 【０４９１】
A) 2-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-メトキシピリミジン-4-カルボキサミド
実施例58の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 470.1.【０４９２】
B) 2-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０４９３】
実施例85
2-((シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例39と同様の方法により、標題化合物を得た。【０４９４】
実施例86
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０４９５】
A) 2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-メトキシピリミジン-4-カルボキサミド
実施例58の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 472.2.【０４９６】
B) N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例58の工程B、実施例15の工程Bと同様の操作を行い、標題化合物を得た。【０４９７】
実施例87
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０４９８】
A) 6-オキソ-2-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
オキサロ酢酸ジエチル  ナトリウム塩 (2.10 g) に、室温で2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (25 mL) を加え、室温で30分間撹拌した後、ベンズアミジン  塩酸塩(1.566 g) を加えて、室温で終夜撹拌した後、60℃でさらに5時間撹拌した。反応混合物に0℃で2 M 塩酸を加えて酸性とし、析出物をろ取して淡褐色の固体 (1.3 g) を得た。得られた固体 (0.65 g) と酢酸エチル (100 mL) の混合物を10時間加熱還流後、固体をろ過によって集め標題化合物 (0.30 g) を得た。
MS: [M+H]+ 217.1.【０４９９】
B) N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０５００】
実施例88
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(ピリジン-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０５０１】
実施例89
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(ピリジン-4-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０５０２】
実施例90
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(ピリジン-3-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０５０３】
実施例91
2-シクロヘキシル-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例58の工程B、実施例15の工程Bと同様の操作を行い、標題化合物を得た。【０５０４】
実施例92
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例42および実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０５０５】
実施例93
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(テトラヒドロフラン-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０５０６】
A) 2-(4,5-ジヒドロフラン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-メトキシピリミジン-4-カルボキサミド
実施例58の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 458.1.【０５０７】
B) N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-メトキシ-2-(テトラヒドロフラン-2-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
実施例58の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 460.1.【０５０８】
C) N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(テトラヒドロフラン-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０５０９】
実施例94
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(イソプロピル(メチル)アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例39と同様の方法により、標題化合物を得た。【０５１０】
実施例95
2-tert-ブチル-N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０５１１】
A) 2-((ジフェニルメチレン)アミノ)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸エチル
2-((ジフェニルメチレン)アミノ)酢酸エチル (24.36 g)、4-ブロモ-2-フルオロ-1-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン (22.48 g) 及びリン酸三カリウム (55.3 g) のトルエン (289 mL) 混合液をアルゴン置換し、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0) (2.218 g) を室温で加えた。反応混合物を100℃で24時間撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、不溶物をろ別した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (27.2 g) を得た。
MS: [M+H]+ 446.1.【０５１２】
B) (1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバミン酸 tert-ブチル
2-((ジフェニルメチレン)アミノ)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸エチル (27.2 g) のテトラヒドロフラン (305 mL) 溶液に 1 M 臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液 (183 mL) を0℃でゆっくり加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に 2 M 塩酸 (245 mL) を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物のテトラヒドロフランを減圧除去した後、混合物をジエチルエーテルで抽出した。水層を 2 M 水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮し、粗生成物 (7.60 g) を得た。得られた粗生成物は精製することなく、次の反応に用いた。粗生成物 (7.60 g) および二炭酸ジ-tert-ブチル (7.26 mL)、トリエチルアミン (5.95 mL) のテトラヒドロフラン (142 mL) 溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して、標題化合物 (9.70 g) を得た。
MS: [M-H]- 366.0.【０５１３】
C) ((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバミン酸tert-ブチル
(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバミン酸tert-ブチルのラセミ体 (9.70 g) をHPLC (カラム：CHIRALPAK AD、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール = 950/50) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (4.65 g) を得た。
MS: [M-H]- 366.0.【０５１４】
D) (S)-1-アミノ-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メチルプロパン-2-オール 塩酸塩
((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバミン酸tert-ブチル (2.86 g) および酢酸エチル (40 mL) の混合物に 4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液(40 mL) を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物 (2.39 g) を得た。
MS: found: 268.1.【０５１５】
E) 2-tert-ブチル-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０５１６】
実施例96
2-シクロプロピル-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例34の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０５１７】
実施例97
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０５１８】
A) N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-メトキシ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
実施例58の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 430.1.【０５１９】
B) N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０５２０】
実施例98
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０５２１】
A) 3-メトキシ-2,2-ジメチルプロパン酸メチル
水素化ナトリウム (60% 油状、0.666 g) およびテトラヒドロフラン (20 mL) の混合物に氷冷下3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパン酸メチル (1.93 mL) を滴下して加えた。窒素雰囲気下、氷冷下で１時間撹拌した後、ヨウ化メチル (1.42 mL) を反応混合物に加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて反応を停止し、水で希釈後、ジエチルエーテルで抽出した。その抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (2.18 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.19 (6H, s), 3.33 (3H, s), 3.38 (2H, s), 3.69 (3H, s).【０５２２】
B) 3-メトキシ-2,2-ジメチルプロパンイミドアミド 塩酸塩
塩化アンモニウム (1.10 g) およびトルエン (50 mL) の混合物にトリメチルアルミニウム (約1.4 M ヘキサン溶液、14.7 mL) を氷冷下で滴下し、窒素雰囲気下氷冷下で30分間撹拌した。3-メトキシ-2,2-ジメチルプロパン酸メチル (1.0 g) およびトルエン (10 mL) の混合物を反応混合物に氷冷下で加え、80℃で終夜撹拌した。0℃まで冷却した後に、反応混合物にメタノールを加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (1.35 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (6H, s), 3.26 (3H, s), 3.43 (2H, s), 8.69 (2H, brs), 9.14 (2H, brs).【０５２３】
C) 2-(1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
実施例34の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 227.1.【０５２４】
D) N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０５２５】
実施例99
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(2-メトキシ-1,3-チアゾール-5-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０５２６】
A) N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-メトキシ-2-(2-メトキシ-1,3-チアゾール-5-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
2-クロロ-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-メトキシピリミジン-4-カルボキサミド (115.7 mg)、(2-メトキシ-1,3-チアゾール-5-イル)ボロン酸 (87 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル)(2-(2-アミノエチルフェニル))パラジウム(II)メチルtert-ブチルエーテル付加体 (20.77 mg)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン (11.21 mg)、2 M 炭酸セシウム水溶液 (0.273 mL) および2-メチル-2-ブタノール (10.9 mL) の混合物を、マイクロウェーブ照射下、130℃で40分間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物 (22 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 503.1.【０５２７】
B) N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(2-メトキシ-1,3-チアゾール-5-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０５２８】
実施例100
N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-4-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-2-カルボキサミド【０５２９】
A) 2-クロロ-4-メトキシ-6-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン
2,4-ジクロロ-6-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン (1.0 g) のテトラヒドロフラン (20 mL) 溶液に、0℃でナトリウムメトキシド/メタノール溶液 (28%、0.929 g) を加えた。反応混合物を室温で3日間撹拌後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (150 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.92-2.06 (4H, m), 3.11-3.72 (4H, m), 3.91 (3H, s), 5.46 (1H, s).【０５３０】
B) 4-メトキシ-6-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-カルボン酸メチル
2-クロロ-4-メトキシ-6-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン (150 mg)、酢酸パラジウム(II) (15.8 mg)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(58.4 mg)、酢酸ナトリウム (86 mg) およびメタノール(8.0 mL) の混合物を、一酸化炭素雰囲気下、オートクレーブにて120℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物をろ去した。減圧下、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (137.5 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 238.1.【０５３１】
C) N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-4-メトキシ-6-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-カルボキサミド
実施例14の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 459.2.【０５３２】
D) N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-4-(ピロリジン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-2-カルボキサミド
実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０５３３】
実施例101
2-シクロブチル-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０５３４】
実施例102
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-6-オキソ-2-(ピリジン-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０５３５】
実施例103
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(1-メチルシクロプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０５３６】
A) 1-メチルシクロプロパンカルボキシミドアミド  塩酸塩
塩化アンモニウム (1.71 g) およびトルエン (40 mL) の混合物に、トリメチルアルミニウムのトルエン溶液 (15%, 14.2 mL) を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に1-メチルシクロプロパン-1-カルボン酸メチル (0.75 mL) を加え、80℃で終夜、さらに、100℃で10時間撹拌した。反応混合物に0℃でシリカゲルのテトラヒドロフラン懸濁液を加え、室温で0.5時間撹拌した後、セライトろ過し、不溶物をメタノールで洗浄した。得られたろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (0.50 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.85-0.91 (2H, m), 1.16-1.22 (2H, m), 1.31 (3H, s), 7.18-7.36 (2H, m), 8.58 (1H, brs), 8.82 (1H, brs).【０５３７】
B) 2-(1-メチルシクロプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
オキサロ酢酸ジエチル  ナトリウム塩 (1.69 g) に、室温で2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (20 mL) を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物に1-メチルシクロプロパンカルボキシミドアミド  塩酸塩 (0.90 g) を加えて、室温で1時間撹拌した後、70℃でさらに40分間撹拌した。反応混合物に0℃で2 M 塩酸 (20 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。析出物をろ取して標題化合物 (0.14 g) を得た。
MS: [M+H]+ 195.1.【０５３８】
C)N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(1-メチルシクロプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
2-(1-メチルシクロプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸 (64.4 mg) および(1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエタンアミン 塩酸塩 (80 mg)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩 (79 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (56 mg) およびN,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL) の混合物に、トリエチルアミン (0.077 mL) を室温下で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (80 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99-1.08 (2H, m), 1.39-1.49 (2H, m), 1.55 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.73 (2H, d, J = 4.2 Hz), 5.15-5.24 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.12-7.32 (3H, m), 8.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.51 (1H, brs).【０５３９】
実施例104
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(1,3-チアゾール-4-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例103の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０５４０】
実施例105
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド 【０５４１】
A) 5-メトキシピリジン-2-カルボキシミドアミド  塩酸塩
5-フルオロピリジン-2-カルボニトリル (1.3 g) とナトリウムメトキシドのメタノール溶液 (28%, 1.6 mL) の混合物を0℃で10時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣 (6.8 g) のメタノール溶液 (50 mL) にナトリウムメトキシド (0.44 g) を加え、室温で10時間撹拌した後、塩化アンモニウム (2.85 g) を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物 (7.27 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (3H, s), 7.72 (1H, dd, J = 8.9, 3.0 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.58 (4H, brs).【０５４２】
B) 2-(5-メトキシピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
実施例87の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 248.1.【０５４３】
C) N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０５４４】
実施例106
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(1,3-チアゾール-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０５４５】
A) (S)-N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-メトキシ-2-(チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
(S)-2-クロロ-N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-メトキシピリミジン-4-カルボキサミド (100 mg)、2-(トリブチルスタンニル)チアゾール (0.089 mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (13.6 mg) およびトルエン (2 ml) の混合物を窒素雰囲気下110℃で2時間撹拌した。2-(トリブチルスタンニル)チアゾール (0.022 mL) を反応混合物に加え、窒素雰囲気下110℃で終夜撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH, 酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物 (97 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 473.1.【０５４６】
B) N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(1,3-チアゾール-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０５４７】
実施例107
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(2-チエニル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０５４８】
A) チオフェン-2-カルボキシミドアミド  塩酸塩
ナトリウムメトキシド (0.88 g) のメタノール (50 mL) 溶液に2-シアノチオフェン (4.27 mL) を加え、室温で10時間撹拌した後、塩化アンモニウム (2.70 g) を加え、室温で終夜撹拌した。未反応の塩化アンモニウムをろ取して除いた後、溶媒を減圧下留去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物 (5.91 g) を得た。
MS: [M+H]+ 127.1.【０５４９】
B) N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(2-チエニル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０５５０】
実施例108
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(4-メトキシフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例107の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０５５１】
実施例109
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(3-メトキシフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例107の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０５５２】
実施例110
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(4-メチルフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例107の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０５５３】
実施例111
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(プロパ-1-イン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０５５４】
A) ブタ-2-インイミドアミド 塩酸塩
実施例98の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.17 (3H, s), 8.85-10.02 (4H, m).【０５５５】
B) 6-オキソ-2-(プロパ-1-イン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
実施例34の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 179.0.【０５５６】
C) N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(プロパ-1-イン-1-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０５５７】
実施例112
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例106の工程Aおよび実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０５５８】
実施例113
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(2-メトキシプロパン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０５５９】
A) 2-メトキシ-2-メチルプロパンイミドアミド 塩酸塩
実施例98の工程AおよびBと同様の方法により、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (6H, s), 3.19 (3H, s), 8.67 (4H, brs).【０５６０】
B) 2-(2-メトキシプロパン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
実施例34の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 213.1.【０５６１】
C) N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(2-メトキシプロパン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０５６２】
実施例114
2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０５６３】
A) 2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-カルボキサミド
2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボン酸メチル (3.55 g)、4-メトキシベンジルアルコール (4.28 mL)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (2.58 mL) およびアセトニトリル (70 mL) の混合物を、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、淡黄色の油状物(3.03 g) を得た。得られた油状物 (106.3 mg)、2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (54.7 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (18.1 mg)、リン酸三カリウム (115 mg) およびN,N-ジメチルホルムアミド (12.8 mL) の混合物を、マイクロウェーブ照射下、130℃で1.5時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/へキサン) で精製し、淡黄色の油状物 (10.7 mg) を得た。得られた油状物 (10.7 mg)を用いて、実施例14の工程Bと同様の操作を行うことにより、標題化合物 (6.4 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 576.1.【０５６４】
B) 2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例24の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０５６５】
実施例115
2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０５６６】
A) 2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-6-メトキシ-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド 
実施例58の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 438.2【０５６７】
B) 2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０５６８】
実施例116
N-(1-(3-フルオロ-4-(1H-ピロール-1-イル)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(ピリジン-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０５６９】
A) 1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1H-ピロール
4-ブロモ-2-フルオロアニリン (12.4 g)、2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン (8.7 g) および酢酸 (40 mL) の混合物を110℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧下留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製し、標題化合物 (10 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.35 (2H, t, J = 2.2 Hz), 6.98-7.00 (2H, m), 7.24 (1H, t, J = 4.2 Hz), 7.32-7.40 (2H, m).【０５７０】
B) 1-(3-フルオロ-4-(1H-ピロール-1-イル)フェニル)-2-メトキシエタノン
実施例73の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.52 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.40 (2H, t, J = 2.0 Hz), 7.14 (2H, t, J = 2.0 Hz), 7.49 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.79-7.86 (2H, m).【０５７１】
C) 1-(3-フルオロ-4-(1H-ピロール-1-イル)フェニル)-2-メトキシエタノール
1-(3-フルオロ-4-(1H-ピロール-1-イル)フェニル)-2-メトキシエタノン (3.6 g) のメタノール (30 mL) 溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム (0.90 g) を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製し、標題化合物 (2.0 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.70-3.10 (1H, brs), 3.40-3.44 (4H, m), 3.55-3.58 (1H, m), 4.87-4.91 (1H, m), 6.35 (2H, t, J = 2.2 Hz), 7.01-7.02 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.25-7.29 (1H, m), 7.35 (1H, t, J = 8.0 Hz).【０５７２】
D) 1-(3-フルオロ-4-(1H-ピロール-1-イル)フェニル)-2-メトキシエタンアミン
1-(3-フルオロ-4-(1H-ピロール-1-イル)フェニル)-2-メトキシエタノール (2.3 g)、1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (1.9 g)、トリフェニルホスフィン (4.0 g)およびテトラヒドロフラン (100 mL) の混合物に、0℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル (3.0 g) を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製し、無色の油状物を得た。油状物(1.8 g) およびジメチルアミンのメタノール溶液 (20 mL) を70℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水および2 M 塩酸を加え、酸性とし、酢酸エチルで洗浄した。水層を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (0.5 g) を得た。
MS: [M+H]+ 235.1.【０５７３】
E) N-(1-(3-フルオロ-4-(1H-ピロール-1-イル)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(ピリジン-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０５７４】
実施例117
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(4-メトキシピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０５７５】
A) 4-メトキシピコリノニトリル
4-メトキシピリジン-N-オキシド (4.6 g) のアセトニトリル (100 mL) 溶液に、室温で、トリメチルシリルシアニド (5.88 mL) とN,N-ジメチルカルバモイルクロライド (4.74 g) を加え、窒素気流下、70℃で5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、再結晶(酢酸エチル/ヘキサン)して標題化合物 (1.68 g) を得た。
MS: [M+H]+ 135.1.【０５７６】
B) N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(4-メトキシピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例107の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０５７７】
実施例118
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例107の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０５７８】
実施例119
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例107の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０５７９】
実施例120
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(3-チエニル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例107の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０５８０】
実施例121
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(2-フリル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例107の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０５８１】
実施例122
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(3-フリル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例107の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０５８２】
実施例123
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(6-メチルピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０５８３】
A) 6-メチルピコリンイミドアミド 塩酸塩
実施例107の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 136.1.【０５８４】
B) 2-(6-メチルピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
オキサロ酢酸ジエチル  ナトリウム塩 (1.47 g)、水 (6.0 mL) およびエタノール (1.0 mL) の混合物に8 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.874 mL) を室温で加え、室温で30分間撹拌した。6-メチルピコリンイミドアミド 塩酸塩 (1.0 g) および水 (3 mL) の混合物および8 M水酸化ナトリウム水溶液 (0.874 mL) を反応混合物に加え、70℃で3時間撹拌した。反応混合物を6 M 塩酸で酸性にし、析出物をろ過によって集めた。得られた固体をメタノールで洗浄して標題化合物 (810 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 232.1.【０５８５】
C) N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(6-メチルピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０５８６】
実施例124
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(6-メトキシピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例123の工程Bおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 483.1.【０５８７】
実施例125
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(1-メトキシシクロプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０５８８】
A) 1-メトキシシクロプロパンカルボキシミドアミド 塩酸塩
実施例98の工程AおよびBと同様の方法により、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.50 (4H, m), 3.26 (3H, s), 8.19-9.21 (4H, m).【０５８９】
B) N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(1-メトキシシクロプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例34の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０５９０】
実施例126
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例107の工程A、実施例34の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０５９１】
実施例127
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(3-メトキシシクロペンタ-1-エン-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０５９２】
A) 3-ヨードシクロペンタ-2-エン-1-オン
トリフェニルホスフィン (6.42 g) のアセトニトリル (200 mL) 溶液に、室温でヨウ素 (6.21 g) を加えた。アルゴン雰囲気下、室温で4時間撹拌後、反応混合物にシクロペンタン-1,3-ジオン (2.0 g) およびトリエチルアミン (3.41 mL)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を90℃で4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (3.49 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.47-2.52 (2H, m), 3.04-3.10 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 1.8 Hz).【０５９３】
B) 3-ヨードシクロペンタ-2-エン-1-オール
3-ヨードシクロペンタ-2-エン-1-オン (1.0 g) のエタノール (15 mL) 溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム (0.182 g) を加えた。反応混合物を0℃で0.5時間、室温で2時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (723 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.52 (1H, s), 1.71-1.83 (1H, m), 2.31-2.43 (1H, m), 2.53-2.65 (1H, m), 2.77-2.90 (1H, m), 4.68-4.77 (1H, m), 6.24 (1H, q, J = 2.1 Hz).【０５９４】
C) 1-ヨード-3-メトキシシクロペンテン
3-ヨードシクロペンタ-2-エン-1-オール (720 mg) のテトラヒドロフラン溶液 (14 mL) に0℃で水素化ナトリウム (60% 油状、274 mg) を加え、アルゴン雰囲気下、0℃で30分間撹拌した。反応混合物に0℃でヨウ化メチル (0.643 mL) を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に0℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (628 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.79-1.91 (1H, m), 2.17-2.30 (1H, m), 2.51-2.63 (1H, m), 2.74-2.87 (1H, m), 3.31 (3H, s), 4.27-4.34 (1H, m), 6.28-6.32 (1H, m).【０５９５】
D) 2-(3-メトキシシクロペンタ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
1-ヨード-3-メトキシシクロペンテン (1.10 g) のジエチルエーテル (49 mL) 溶液に、-78℃で1.6 M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液 (6.14 mL) を滴下した。-78℃で1時間撹拌後、反応混合物に2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (2.0 mL) を-78℃で加えた。反応混合物を室温まで昇温後、室温で1時間撹拌した。0℃で反応混合物を1 M 塩酸を用いて中和し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (264 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (12H, s), 1.70-1.82 (1H, m), 2.08-2.20 (1H, m), 2.30-2.43 (1H, m), 2.53-2.67 (1H, m), 3.34 (3H, s), 4.46-4.53 (1H, m), 6.55-6.59 (1H, m).【０５９６】
E) N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(3-メトキシシクロペンタ-1-エン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
実施例114の工程Aと同様の反応を行うことにより、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 592.2.【０５９７】
F) N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(3-メトキシシクロペンタ-1-エン-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例24の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０５９８】
実施例128
2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-N-(2-メトキシ-1-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０５９９】
A) 2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-N-(2-メトキシ-1-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)エチル)ピリミジン-4-カルボキサミド
実施例114の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 526.2.【０６００】
B) 2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-N-(2-メトキシ-1-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例24の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０６０１】
実施例129
2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-N-(1-(3-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０６０２】
A) 1-(3-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-メトキシエタノン
窒素雰囲気下でマグネシウム (1.2 g) およびテトラヒドロフラン (2.0 mL) の混合物に、室温で4-ブロモ-1,2-ジフルオロベンゼン (8.0 g) のテトラヒドロフラン (30 mL) 溶液を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌後、反応混合物を-10℃に冷却し、N,2-ジメトキシ-N-メチルアセトアミド (7.0 g) のテトラヒドロフラン (30 mL) 溶液を滴下した。室温で3時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製し、黄色の油状物 (2.5 g) を得た。得られた油状物 (2.3 g)、1H-ピラゾール (1.0 g) のジメチルスルホキシド (30 mL) 溶液に、室温で炭酸カリウム (3.1 g) を加えた。90℃で3時間撹拌後、室温まで冷却し、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製し、標題化合物 (1.3 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.52 (3H, s), 4.69 (2H, s), 6.54 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.79-7.89 (3H, m), 8.12-8.17 (2H, m).【０６０３】
B) 1-(3-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-メトキシエタンアミン
実施例75の工程Dと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 236.1.【０６０４】
C) 2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-N-(1-(3-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン-4-カルボキサミド
実施例114の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 544.3.【０６０５】
D) 2-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-N-(1-(3-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例24の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０６０６】
実施例130
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(3-メチルピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例107の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０６０７】
実施例131
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例107の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０６０８】
実施例132
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(4-メチルピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例123の工程Bおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０６０９】
実施例133
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(5-メチルピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例123の工程Bおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０６１０】
実施例134
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(2-メチルシクロプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０６１１】
A) 2-メチルシクロプロパンカルボン酸メチル
2-メチルシクロプロパンカルボン酸 (1.0 g)、ジエチルエーテル (18 mL) およびメタノール (2.0 mL) の混合物にトリメチルシリルジアゾメタン (0.6 M ヘキサン溶液、16.7 mL) を室温で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物に酢酸を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (0.94 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.67 (1H, s), 1.09-1.14 (3H, m), 1.14-1.19 (1H, m), 1.29-1.45 (2H, m), 3.64-3.78 (3H, m).【０６１２】
B) 2-(2-メチルシクロプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
実施例98の工程Bおよび実施例123の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 194.9.【０６１３】
C) N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(2-メチルシクロプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程C同様の方法により、標題化合物を得た。【０６１４】
実施例135
2-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０６１５】
A) 4-シクロプロピルピコリノニトリル
4-クロロピコリノニトリル (200 mg)、シクロプロピルボロン酸 (248 mg)、炭酸カリウム (698 mg)、トルエン (3.0 mL) および水 (0.5 mL) の混合物にビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (102 mg) を加え、マイクロウェーブ照射下130℃で30分間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (119 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 145.2.【０６１６】
B) 4-シクロプロピルピコリンイミドアミド 塩酸塩
実施例107の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 162.1.【０６１７】
C) 2-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
実施例123の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 258.1.【０６１８】
D) 2-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０６１９】
実施例136
2-(5-シクロプロピルピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０６２０】
A) 5-シクロプロピルピコリノニトリル
5-クロロピコリノニトリル (1.0 g)、シクロプロピルボロン酸 (1.24 g)、リン酸三カリウム (5.36 g)、トルエン (10 mL) および水 (2.0 mL) の混合物にビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (511 mg) を加え、窒素雰囲気下３時間加熱還流した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルに懸濁し、不溶物をろ過除去した。ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (100 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 145.1.【０６２１】
B) 5-シクロプロピルピコリンイミドアミド 塩酸塩
実施例107の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 162.1.【０６２２】
C) 2-(5-シクロプロピルピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
実施例123の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 258.1.【０６２３】
D) 2-(5-シクロプロピルピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０６２４】
実施例137
2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例103の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０６２５】
実施例138
2-(5-エトキシピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例105の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０６２６】
実施例139
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(5-イソプロポキシピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例103の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０６２７】
実施例140
2-(2-フルオロフェニル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例58の工程Aおよび実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０６２８】
実施例141
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(2-メトキシフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例58の工程Aおよび実施例15の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０６２９】
実施例142
2-(5-クロロピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０６３０】
A) 5-クロロピコリンイミドアミド 塩酸塩
実施例107の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 156.1.【０６３１】
B) 2-(5-クロロピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
実施例123の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 252.0.【０６３２】
C) 2-(5-クロロピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０６３３】
実施例143
2-(5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０６３４】
A) 5-(ジフルオロメトキシ)ピコリン酸メチル
炭酸カリウム (1.35 g) およびN,N-ジメチルホルムアミド (2.0 mL) の混合物に5-ヒドロキシピコリン酸メチル (1.0 g)、クロロジフルオロ酢酸 ナトリウム (1.99 g) およびN,N-ジメチルホルムアミド (4.0 mL) の混合物を90℃で加え、90℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、水を加えた。析出物をろ過除去し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (860 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 204.1.【０６３５】
B) 5-(ジフルオロメトキシ)ピコリンイミドアミド 塩酸塩
実施例98の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 188.1.【０６３６】
C) 2-(5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
実施例123の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 284.0.【０６３７】
D) 2-(5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例１の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０６３８】
実施例144
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(5-メトキシピラジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０６３９】
A) 5-メトキシピラジン-2-カルボキシミドアミド 塩酸塩
5-クロロピラジン-2-カルボニトリル (300 mg) およびメタノール (5 mL) の混合物にナトリウムメトキシドのメタノール溶液 (28％、456 mg) を室温で加え、終夜撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム (138 mg) を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄して標題化合物 (350 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 153.1.【０６４０】
B) 2-(5-メトキシピラジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
実施例123の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 249.1.【０６４１】
C) N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(5-メトキシピラジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０６４２】
実施例145
2-(3-フルオロピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０６４３】
A) 3-フルオロピコリンイミドアミド塩酸塩
塩化アンモニウム (1.34 g) およびトルエン (15 mL) の混合物に、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液 (1.5 M, 15.3 mL) を0℃で加え、80℃で20分間撹拌した。反応混合物に3-フルオロピリジン-2-カルボニトリル (0.6 g) を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物に0℃でメタノールを加え、室温で3時間撹拌した後、ろ過し、不溶物をメタノールで洗浄した。得られたろ液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄して標題化合物 (1.15 g) を得た。
MS: [M+H]+ 140.1.【０６４４】
B) 2-(3-フルオロピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
実施例87の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 236.1.【０６４５】
C) 2-(3-フルオロピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０６４６】
実施例146
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(3-メトキシピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０６４７】
A) 3-メトキシピコリンイミドアミド塩酸塩
実施例145の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 152.1.【０６４８】
B) 2-(3-メトキシピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
実施例87の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 248.1.【０６４９】
C) N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(3-メトキシピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例１の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０６５０】
実施例147
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-((3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド【０６５１】
A) (S)-6-クロロ-N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)ピラジン-2-カルボキサミド
実施例9の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M-H]- 391.9.【０６５２】
B) N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-((3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
(S)-6-クロロ-N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)ピラジン-2-カルボキサミド （100 mg）、(S)-3-メトキシピロリジン 塩酸塩 （52.4 mg）、炭酸カリウム （105 mg） およびN,N-ジメチルアセトアミド （1.0 mL） の混合物を100°Cで終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、析出物をろ過により集めた。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して標題化合物 （50 mg） を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.03-2.20 (1H, m), 2.22-2.34 (1H, m), 3.35-3.44 (6H, m), 3.55-3.82 (6H, m), 4.16 (1H, tt, J = 4.4, 2.4 Hz), 5.21-5.37 (1H, m), 7.15-7.32 (3H, m), 8.07 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.59 (1H, s).【０６５３】
実施例148
6-クロロ-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピラジン-2-カルボキサミド
実施例9の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。【０６５４】
実施例149
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
実施例23と同様の方法により、標題化合物を得た。【０６５５】
実施例150
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(5-メチル-3-チエニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０６５６】
A) 5-メチルチオフェン-3-カルボキシミドアミド 塩酸塩
実施例107の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 141.1.【０６５７】
B) 2-(5-メチルチオフェン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
実施例123の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 237.1.【０６５８】
C) N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(5-メチル-3-チエニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０６５９】
実施例151
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(5-メチル-2-チエニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０６６０】
A) 5-メチルチオフェン-2-カルボキシミドアミド 塩酸塩
実施例107の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 141.1.【０６６１】
B) 2-(5-メチルチオフェン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
実施例123の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 237.1.【０６６２】
C) N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(5-メチル-2-チエニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例１の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０６６３】
実施例152
2-(3,5-ジメトキシピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０６６４】
A) 3,5-ジメトキシピコリノニトリル
2-シアノ-3,5-ジフルオロピリジン (1.0 g) に、0℃で、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液 (28%、4.13 g) を加え、メタノール (3.0 mL) を加えて、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (1.1 g) を得た。
MS: [M+H]+ 165.1.【０６６５】
B) 3,5-ジメトキシピコリンイミドアミド  塩酸塩
塩化アンモニウム (1.08 g) およびトルエン (15 mL) の混合物に、1.5 M水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液 (13.4 mL) を0℃で加え、80℃で20分間撹拌した。反応混合物に3,5-ジメトキシピコリノニトリル (1.1 g) を加え、80℃で終夜撹拌した後、120℃で5時間撹拌した。反応混合物に0℃でメタノールを加え、室温で3時間撹拌した後、ろ過し、不溶物をメタノールで洗浄した。得られたろ液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄して標題化合物 (1.39 g) を得た。
MS: [M+H]+ 182.1.【０６６６】
C) 2-(3,5-ジメトキシピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
オキサロ酢酸ジエチル  ナトリウム塩 (1.61 g) に、室温で2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (19.2 mL) を加え、室温で10分間撹拌した後、3,5-ジメトキシピコリンイミドアミド  塩酸塩 (1.39 g) を加えて、室温で終夜撹拌した後、70℃でさらに1時間撹拌した。反応混合物に0℃で2 M 塩酸 (20 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。析出物をろ取して標題化合物 (0.45 g) を得た。
MS: [M+H]+ 278.1.【０６６７】
D) 2-(3,5-ジメトキシピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
2-(3,5-ジメトキシピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸 (100 mg) および(1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエタンアミン 塩酸塩 (80 mg)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (90 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (63.4 mg) およびN,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL) の混合物に、トリエチルアミン (0.096 mL) を室温下で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌後、反応混合物に水を加え、析出した固体をろ過によって集めた。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (120 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.43 (3H, s), 3.80 (2H, qd, J = 9.9, 4.0 Hz), 4.00 (3H, s), 4.01 (3H, s), 5.25-5.34 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.16 (1H, s), 7.19-7.34 (3H, m), 8.01 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.04 (1H, brs).【０６６８】
実施例153
N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(1-メチルシクロプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０６６９】
実施例154
6-(5-フルオロピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)ピラジン-2-カルボキサミド
(S)-6-クロロ-N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)ピラジン-2-カルボキサミド (150 mg)、2-(5-フルオロピリジン)環状-トリオールホウ酸 リチウム塩(176 mg)、酢酸パラジウム(II) (8.6 mg)、トリフェニルホスフィン (40.0 mg)、ヨウ化銅 (I) (36.3 mg) およびN,N-ジメチルアセトアミド (1 mL) の混合物を窒素雰囲気下80℃で2時間撹拌した。反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して標題化合物 (62 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.47 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 4.5 Hz), 5.30-5.44 (1H, m), 7.21-7.36 (3H, m), 7.57-7.69 (1H, m), 8.38 (1H, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 8.57 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.60-8.63 (1H, m), 9.40 (1H, s), 9.79 (1H, s).【０６７０】
実施例155
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-(5-メトキシピリジン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
6-(5-フルオロピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)ピラジン-2-カルボキサミド (50 mg)、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液 (28％、42.5 mg) およびメタノール (1 mL) の混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌し、50℃で６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して標題化合物 (34.3 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.47 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 4.1 Hz), 3.97 (3H, s), 5.25-5.46 (1H, m), 7.19-7.35 (3H, m), 7.39 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 8.30 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.33 (1H, s), 9.77 (1H, s).【０６７１】
実施例156
6-(ジメチルアミノ)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピラジン-2-カルボキサミド
実施例147の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０６７２】
実施例157
6-(アゼチジン-1-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピラジン-2-カルボキサミド
実施例147の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０６７３】
実施例158
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
(S)-6-クロロ-N-(1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピラジン-2-カルボキサミド (50 mg)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (51.0 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (8.7 mg)、炭酸カリウム (50.8 mg)、1,2-ジメトキシエタン (0.9 mL) および水 (0.3 mL) の混合物を窒素雰囲気下100℃で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して標題化合物 (11.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18 (3H, s), 1.45 (3H, s), 1.60 (1H, s), 4.04 (3H, s), 4.96 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20-7.38 (3H, m), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.84 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.91 (1H, s), 9.11 (1H, s).【０６７４】
実施例159
2-(5-フルオロ-2-フリル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０６７５】
A) 5-フルオロフラン-2-カルボキシミドアミド  塩酸塩
実施例98の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 129.1.【０６７６】
B) 2-(5-フルオロ-2-フリル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
実施例123の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 225.1.【０６７７】
C) 2-(5-フルオロ-2-フリル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０６７８】
実施例160
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(1-フェニルシクロプロピル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例145の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０６７９】
実施例161
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例98の工程B、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０６８０】
実施例162
2-(ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
水素化ナトリウム (60％ 油状、0.761 g) およびDMSO (30 mL) の混合物に、氷冷下ヨウ化トリメチルスルホキソニウム (4.19 g) を加え、室温で30分間撹拌した。混合物にシクロペンタ-1-エンカルボン酸メチル (2 g) および DMSO (30 mL) の混合物を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテル/ヘキサンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して油状物 (0.69 g) を得た。塩化アンモニウム (1.32 g) およびトルエン (20 mL) の混合物にトリメチルアルミニウムのヘキサン溶液 (約1.4 M、17.6 mL) を室温で加え、窒素雰囲気下室温で30分間撹拌した。反応混合物に油状物 (0.69 g) およびトルエン (10 mL) の混合物を加え、窒素雰囲気下70℃で終夜撹拌した。反応混合物に氷冷下でメタノールを加え、氷冷下で１時間撹拌した後、セライトでろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/メタノールに懸濁し、不溶物をろ過除去した。ろ液の溶媒を減圧下留去して固体 (480 mg) を得た。オキサロ酢酸ジエチル  ナトリウム塩 (722 mg)、水 (1.5 mL) およびエタノール (0.3 mL) の混合物に8 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.43 mL) を室温で加え、室温で30分間撹拌した後、得られた固体 (460 mg) および水 (0.5 mL) の混合物および8 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.286 mL) を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を6 M 塩酸で酸性にし、析出物をろ取して固体 (253 mg) を得た。得られた固体 (130 mg)、(S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエタンアミン 塩酸塩 (171 mg)、トリエチルアミン (0.247 mL) およびN,N-ジメチルホルムアミド (3.0 mL) の混合物に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩(136 mg) および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (96 mg) を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、析出物をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して標題化合物 (72.4 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20 (1H, t, J = 5.3 Hz), 1.31-1.52 (2H, m), 1.69-1.99 (3H, m), 2.05-2.30 (3H, m), 3.42 (3H, s), 3.73 (2H, d, J = 4.5 Hz), 5.12-5.30 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.11-7.32 (3H, m), 8.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.88 (1H, brs).【０６８１】
実施例163
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-6-((3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
実施例147の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０６８２】
実施例164
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(1-メチルシクロブチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０６８３】
A) 1-メチルシクロブタンカルボキシミドアミド塩酸塩
実施例98の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 113.1.【０６８４】
B) 2-(1-メチルシクロブチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
実施例123の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 209.1.【０６８５】
C) N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(1-メチルシクロブチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０６８６】
実施例165
N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(1-メチルシクロブチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０６８７】
実施例166
2-(シクロプロピルエチニル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０６８８】
A) 3-シクロプロピルプロピオルイミドアミド 塩酸塩
実施例98の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 109.1.【０６８９】
B) 2-(シクロプロピルエチニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
実施例123の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 204.9.【０６９０】
C) 2-(シクロプロピルエチニル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０６９１】
実施例167
6-シクロプロピル-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピラジン-2-カルボキサミド
実施例135の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。【０６９２】
実施例168
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(1-フェニルシクロブチル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０６９３】
A) 1-フェニルシクロブタンカルボニトリル
水素化ナトリウム (60% 油状、2.56 g) を0℃でN,N-ジメチルホルムアミド (15 mL)に加えた後、フェニルアセトニトリル (2.95 mL) と1,3-ジブロモプロパン (2.60 mL) の N,N-ジメチルホルムアミド (15 mL) 溶液を0℃で滴下して加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (3.95 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.08 (1H, dtt, J = 11.5, 9.0, 4.4 Hz), 2.35-2.53 (1H, m), 2.56-2.70 (2H, m), 2.77-2.89 (2H, m), 7.28-7.35 (1H, m), 7.35-7.45 (4H, m).【０６９４】
B) N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(1-フェニルシクロブチル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例145の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０６９５】
実施例169
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(2-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０６９６】
A) 2-メチル-2-(ピリジン-2-イル)プロパンニトリル
2-フルオロピリジン (2.58 mL) のトルエン (50 mL) 溶液にイソブチロニトリル (8.29 g) とヘキサメチルジシラザンカリウム (11%トルエン溶液, 90 mL)を室温で加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (3.60 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.77 (6H, s), 7.20-7.28 (1H, m), 7.56-7.62 (1H, m), 7.69-7.76 (1H, m), 8.59-8.63 (1H, m).【０６９７】
B) N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(2-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例145の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０６９８】
実施例170
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-2-(2-フェニルプロパン-2-イル)-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例145の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０６９９】
実施例171
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(4-メトキシシクロペンタ-1-エン-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０７００】
A) tert-ブチル((3,4-ジブロモシクロペンチル)オキシ)ジフェニルシラン
tert-ブチル(シクロペンタ-3-エン-1-イルオキシ)ジフェニルシラン(5.514 g) の四塩化炭素 (152 mL) 溶液に、室温で臭素 (1.34 mL) を滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製し、標題化合物(6.32 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.07 (9H, s), 2.12-2.31 (2H, m), 2.56-2.82 (2H, m), 4.25-4.33 (1H, m), 4.47-4.61 (2H, m), 7.33-7.49 (6H, m), 7.64 (4H, ddd, J = 7.9, 2.8, 1.7 Hz).【０７０１】
B) ((3-ブロモシクロペンタ-3-エン-1-イル)オキシ)(tert-ブチル)ジフェニルシラン
tert-ブチル((3,4-ジブロモシクロペンチル)オキシ)ジフェニルシラン (6.32 g) のテトラヒドロフラン (47.5 mL) 溶液に、0℃でカリウムtert-ブトキシド (5.19 g) のテトラヒドロフラン (47.5 mL) 懸濁液を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、0℃で2時間撹拌した。0℃で反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製し、標題化合物 (1.86 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.05 (9H, s), 2.31-2.50 (2H, m), 2.64 (2H, dq, J = 5.7, 1.9 Hz), 4.48-4.61 (1H, m), 5.73 (1H, quin, J = 2.3 Hz), 7.32-7.47 (6H, m), 7.61-7.69 (4H, m).【０７０２】
C) tert-ブチル(ジフェニル)((3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロペンタ-3-エン-1-イル)オキシ)シラン
((3-ブロモシクロペンタ-3-エン-1-イル)オキシ)(tert-ブチル)ジフェニルシラン(1.31 g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (0.989 g)、酢酸カリウム (0.64 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (40 mg)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン (0.064 g)および1,2-ジメトキシエタン (46.6 mL) の混合物を、アルゴン雰囲気下90℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製し、標題化合物 (1.372 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.04 (9H, s), 1.26 (12H, s), 2.47 (2H, dt, J = 4.6, 2.0 Hz), 2.55-2.67 (2H, m), 4.50-4.63 (1H, m), 6.37-6.45 (1H, m), 7.31-7.45 (6H, m), 7.62-7.70 (4H, m).【０７０３】
D) 6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(4-メトキシシクロペンタ-1-エン-1-イル)ピリミジン-4-カルボン酸メチル
2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボン酸メチル (3.55 g)、4-メトキシベンジルアルコール (4.28 mL)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (2.58 mL) およびアセトニトリル (70 mL) 混合物を、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、淡黄色の油状 (3.03 g) を得た。得られた油状物 (369 mg)、tert-ブチル(ジフェニル)((3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロペンタ-3-エン-1-イル)オキシ)シラン (1.34 g)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (211 mg)、リン酸三カリウム (1.334 g) およびN,N-ジメチルホルムアミド (59.7 mL) の混合物を90℃で1.5時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製し、黄色の油状物 (679.3 mg) を得た。得られた油状物 (599 mg)のテトラヒドロフラン (18.5 mL) 溶液に、0℃でテトラブチルアンモニウムフロリド (1.196 mL) を加えた。室温で5時間撹拌後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製し、黄色の油状物 (284.1 mg) を得た。得られた油状物 (238.5 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド (11.7 mL)溶液に、0℃で水素化ナトリウム (60% 油状、34.8 mg) を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌後、反応混合物にヨウ化メチル (0.0544 mL) を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、ヨウ化メチル (0.0544 mL) を加え、さらに1時間撹拌した。反応混合物に、ヨウ化メチル (0.0544 mL)を再度加え、室温で1時間撹拌後、0℃に冷却した。反応混合物に、0℃で水素化ナトリウム (60% 油状、46.4 mg)およびヨウ化メチル (0.0726 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に、室温でヨウ化メチル(0.0544 mL) を加え、室温で1時間撹拌後、水素化ナトリウム (60% 油状、46.4 mg) およびヨウ化メチル (0.091 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製し、標題化合物 (100.3 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 371.3.【０７０４】
E) N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(4-メトキシシクロペンタ-1-エン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
実施例14の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 592.3.【０７０５】
F) N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(4-メトキシシクロペンタ-1-エン-1-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例24の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０７０６】
実施例172
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(1-メチルシクロペンチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０７０７】
A) 1-メチルシクロペンタンカルボキシミドアミド  塩酸塩
実施例98の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 127.2.【０７０８】
B) 2-(1-メチルシクロペンチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
実施例123の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 223.1.【０７０９】
C) N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(1-メチルシクロペンチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０７１０】
実施例173
N-((1S)-2-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-2-(1-メチルシクロペンチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０７１１】
実施例174
N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド【０７１２】
A) 6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラジン-2-カルボン酸tert-ブチル
6-クロロピラジン-2-カルボン酸tert-ブチル(100 mg)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (126 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (42.5 mg)、リン酸三カリウム (198 mg) およびN,N-ジメチルホルムアミド (3.0 mL) の混合物を、アルゴン雰囲気下90℃で12時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物 (92.7 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.66 (9H, s), 4.01 (3H, s), 7.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.07 (1H, s), 9.35 (1H, s).【０７１３】
B) N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
実施例14の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０７１４】
実施例175
N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド【０７１５】
A) 6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸 tert-ブチル
1H-ピラゾール (76 mg) およびN,N-ジメチルホルムアミド (5.0 mL) の混合物に水素化ナトリウム (60% 油状、44.7 mg) を氷冷下で加え、窒素雰囲気下30分間撹拌した。6-クロロピラジン-2-カルボン酸tert-ブチル (200 mg) およびN,N-ジメチルホルムアミド (2.0 ｍL) の混合物を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (147 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.67 (9H, s), 6.53 (1H, dd, J = 2.6, 1.5 Hz), 7.81 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.08 (1H, s), 9.48 (1H, s).【０７１６】
B) 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸メチル
4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド (19.0 g) と炭酸アンモニウム (25.9 g) のエタノール (114 mL) と水 (45.6 mL) の混合物にシアン化カリウム (8.14 g) の水溶液 (71.1 mL) を50℃でゆっくりと加えた。反応混合物を60℃で3時間撹拌後、室温まで冷却し、エタノールを減圧下留去した。残渣に濃塩酸を0℃で加え、pHを1に調整した後、生じた固体をろ別し、水で洗浄した。水酸化カリウム (23.6 g) の水溶液 (100 mL) に上記操作によって得られた固体を室温で加えた後、反応混合物を90℃で3日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、濃塩酸で中和した。生じた固体をろ別後、水で洗浄して 2-アミノ-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸の粗生成物 (13.3 g) を得た。得られた粗生成物 (13.3 g) のテトラヒドロフラン (113 mL) 溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル (19.7 mL) と2 M水酸化ナトリウム水溶液 (85 mL) を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、水に注ぎ、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に1 M塩酸を0℃で加えてpHを3に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸の粗生成物 (11.3 g) を得た。得られた粗生成物 (11.3 g) のN,N-ジメチルホルムアミド (84 mL) 溶液にヨウ化メチル (2.53 mL) と炭酸カリウム (5.59 g) を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (8.20 g) を得た。
MS: [M-H]- 348.1.【０７１７】
C) tert-ブチル (2-ヒドロキシ-2-メチル-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)カルバメート
2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸メチル (5.00 g) のテトラヒドロフラン (71.6 mL) 溶液に1 M臭化メチルマグネシウム/テトラヒドロフラン溶液 (57.3 mL) を0℃でゆっくりと加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、0℃で1時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (3.99 g) を得た。
MS: [M-H]- 348.2.【０７１８】
D) 1-アミノ-2-メチル-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-オール 塩酸塩
tert-ブチル (2-ヒドロキシ-2-メチル-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)カルバメート (2.50 g) に4 M塩化水素/酢酸エチル溶液 (71.6 mL) を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えた後、生じた結晶をろ別して標題化合物 (2.01 g) を得た。
MS: found: 250.1.【０７１９】
E) N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸 tert-ブチル (140 mg) および酢酸エチル (1.0 mL) の混合物に４ M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (2.0 mL) を室温で加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を50℃に加熱し、1時間撹拌して溶媒を減圧下留去した。残渣にトリフルオロ酢酸 (2.0 mL) を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去して、固体 (162 mg) を得た。得られた固体 (160 mg) 、1-アミノ-2-メチル-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-オール 塩酸塩 (100 mg) およびN,N-ジメチルホルムアミド (2.0 mL) の混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.245 mL) およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩 (200 mg) を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (76 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.16 (3H, s), 1.45 (3H, s), 1.59 (1H, s), 5.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 2.6, 1.9 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.86 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.66 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.23 (1H, s), 9.53 (1H, s).【０７２０】
実施例176
6-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)ピラジン-2-カルボキサミド【０７２１】
A) 6-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸 tert-ブチル
実施例175の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 297.1.【０７２２】
B) 6-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)ピラジン-2-カルボキサミド
6-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸 tert-ブチル(98 mg) およびトリフルオロ酢酸 (2 mL) の混合物を室温で30分間撹拌し、溶媒を減圧下留去して固体 (137 mg) を得た。得られた固体 (60 mg) 、1-アミノ-2-メチル-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-オール 塩酸塩(36.6 mg) およびN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) の混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.112 mL) およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩 (73.1 mg) を室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (46 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.16 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.72 (1H, s), 5.03 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.44-7.53 (4H, m), 7.90-7.98 (1H, m), 8.07-8.14 (1H, m), 8.63 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.18 (1H, s), 9.34 (1H, s).【０７２３】
実施例177
N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド【０７２４】
A) 6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸 tert-ブチル
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (85 mg)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル (90 mg)、トルエン (0.7 mL) およびtert-アミルアルコール (0.1 mL) の混合物を窒素雰囲気下120℃で５分間撹拌した。反応混合物を6-クロロピラジン-2-カルボン酸tert-ブチル(200 mg)、4-メチル-1H-イミダゾール (115 mg) およびリン酸カリウム (396 mg) の混合物に加え、120℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH, 酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (116 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 261.1.【０７２５】
B) N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
実施例176の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０７２６】
実施例178
2-(3-フルオロ-5-メトキシピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０７２７】
A) 3-フルオロ-5-メトキシピコリンイミド酸メチル
2-シアノ-3,5-ジフルオロピリジン (2.0 g) およびメタノール (30 mL) の混合物に、0℃でナトリウムメトキシド (1.8 g) を加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.09 g) を得た。
MS: [M+H]+ 185.1.【０７２８】
B) 3-フルオロ-5-メトキシピコリンイミドアミド  塩酸塩
3-フルオロ-5-メトキシピコリンイミド酸メチル (0.09 g)のメタノール (10 mL)溶液に塩化アンモニウム (0.039 g)を室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去して標題化合物(0.09 g)を得た。
MS: [M+H]+ 170.1.【０７２９】
C) 2-(3-フルオロ-5-メトキシピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
オキサロ酢酸ジエチル  ナトリウム塩 (123 mg)、水 (0.5 mL) およびエタノール (0.1 mL) の混合物に8 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.073 mL) を室温で加え、室温で30分間撹拌した。3-フルオロ-5-メトキシピコリンイミドアミド  塩酸塩 (0.090 g) および水 (0.2 mL) の混合物および8 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.049 mL) を反応混合物に加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を6 M 塩酸で酸性にし、析出物をろ過によって集め、標題化合物 (71 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 266.1【０７３０】
D) 2-(3-フルオロ-5-メトキシピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
2-(3-フルオロ-5-メトキシピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸 (70 mg) および(1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエタンアミン 塩酸塩 (76 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (5.0 mL) 溶液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩 (76 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (53.5 mg) およびトリエチルアミン (0.184 mL) を室温下で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をHPLC（C18、移動相：水/アセトニトリル (0.05% TFA含有系）)にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物（62.7 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.44 (3H, s), 3.76 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.00 (3H, s), 5.21-5.28 (1H, m), 7.15 (1H, dd, J = 12.2, 2.4 Hz), 7.18-7.23 (2H, m), 7.25-7.32 (2H, m), 8.22-8.26 (1H, m), 8.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.71-11.07 (1H, m).【０７３１】
実施例179
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(5-メトキシ-3-メチルピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０７３２】
A) 5-ブロモ-3-メチルピコリノニトリル
2,5-ジブロモ-3-メチル-ピリジン (2.58 mL)、シアン化第一銅 (2.14 g) およびN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) の混合物を、窒素気流下、170℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、不溶物をろ取により除いた後、ろ液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.75 g) を得た。
MS: [M+H]+ 197.0.【０７３３】
B) 5-メトキシ-3-メチルピコリノニトリル
ナトリウムメトキシド (0.88 g) およびメタノール(20 mL) の混合物に5-ブロモ-3-メチルピコリノニトリル (1.6 g) を加え、窒素気流下、60℃で終夜撹拌した。反応混合物にナトリウムメトキシドのメタノール溶液 (28%, 4.7 g) を加え、窒素気流下、90℃で3時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.83 g) を得た。
MS: [M+H]+ 149.1.【０７３４】
C) N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(5-メトキシ-3-メチルピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例145の工程A、実施例123の工程Bおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０７３５】
実施例180
2-(5-フルオロ-3-メトキシピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０７３６】
A) 5-フルオロ-3-メトキシピコリノニトリル
2-シアノ-3,5-ジフルオロピリジン (2.0 g) およびメタノール (30 mL) の混合物に、0℃でナトリウムメトキシド (1.8 g) を加え、窒素気流下、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物と3-フルオロ-5-メトキシピコリノニトリルの混合物 (1:1、1.08 g) を得た。
MS: [M+H]+ 153.1.【０７３７】
B) 5-フルオロ-3-メトキシピコリンイミドアミド  塩酸塩
実施例145の工程Aと同様の方法により、標題化合物を3-フルオロ-5-メトキシピコリンイミドアミド塩酸塩との混合物として得た。
MS: [M+H]+ 170.1.【０７３８】
C) 2-(5-フルオロ-3-メトキシピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
実施例87の工程Aと同様の方法により、標題化合物を2-(3-フルオロ-5-メトキシピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸との混合物として得た。
MS: [M+H]+ 266.1.【０７３９】
D) 2-(5-フルオロ-3-メトキシピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０７４０】
実施例181
N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-6-(ピリジン-3-イルオキシ)ピラジン-2-カルボキサミド【０７４１】
A) 6-(ピリジン-3-イルオキシ)ピラジン-2-カルボン酸tert-ブチル
6-クロロピラジン-2-カルボン酸tert-ブチル(200 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (13.3 mL)溶液に、室温で3-ヒドロキシピリジン (89 mg) および炭酸セシウム (607 mg) を加えた。反応混合物をマイクロウェーブ照射下、100℃で10分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却後、水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/へキサン) で精製し、淡黄色の油状物 (216 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 274.1.【０７４２】
B) N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)-6-(ピリジン-3-イルオキシ)ピラジン-2-カルボキサミド
実施例176の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。【０７４３】
実施例182
N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(3-メチル-2-フリル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０７４４】
A) 3-メチルフラン-2-カルボキシミドアミド  塩酸塩
実施例98の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 125.1.【０７４５】
B) 2-(3-メチル-2-フリル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
実施例123の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 221.1.【０７４６】
C) N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(3-メチル-2-フリル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０７４７】
実施例183
2-(3-エトキシピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例152の工程A、実施例145の工程A、実施例87の工程Aおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０７４８】
実施例184
2-(3-クロロ-5-メトキシピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０７４９】
A) 3-クロロ-5-メトキシピコリン酸メチル
5-ブロモ-3-クロロピコリン酸メチル (3.0 g) およびN,N-ジメチルホルムアミド (5 ml) の混合物にナトリウムメトキシドのメタノール溶液 (28％、2.43 g) を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (947 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 202.0.【０７５０】
B) 3-クロロ-5-メトキシピコリンイミドアミド 塩酸塩
実施例98の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 186.1.【０７５１】
C) 2-(3-クロロ-5-メトキシピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
実施例123の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 281.8.【０７５２】
D) 2-(3-クロロ-5-メトキシピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０７５３】
実施例185
2-(5-シクロプロピル-3-フルオロピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０７５４】
A) 5-シクロプロピル-3-フルオロピリジン-2-カルボキシミドアミド  塩酸塩
実施例145の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 180.1.【０７５５】
B) 2-(5-シクロプロピル-3-フルオロピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
実施例123の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 276.1.【０７５６】
C) 2-(5-シクロプロピル-3-フルオロピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０７５７】
実施例186
2-(5-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０７５８】
A) 5-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロピリジン-2-カルボニトリル
クロロジフルオロメタン雰囲気下、3-フルオロ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボニトリル (204 mg)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド (102 mg)およびテトラヒドロフラン (9.8 mL) の混合物に、0℃で8 M 水酸化ナトリウム水溶液(0.183 mL)を加えた。反応混合物を0℃で1.5時間した。反応混合物をさらに室温で3時間撹拌した後、再び0℃に冷却し、そのままの温度で終夜撹拌した。反応混合物を再度室温まで昇温し、室温で5時間撹拌した。反応混合物に0℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (63.9 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 189.1.【０７５９】
B) 5-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロピリジン-2-カルボキシミドアミド
実施例145の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 206.1.【０７６０】
C) 2-(5-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
実施例123の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 302.1.【０７６１】
D) 2-(5-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０７６２】
実施例187
2-(3,5-ジエトキシピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例152の工程A、実施例145の工程A、実施例87の工程Cおよび実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０７６３】
実施例188
5-フルオロ-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０７６４】
A) 5-フルオロ-6-ヒドロキシ-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
5-メトキシピリジン-2-カルボキシミドアミド塩酸塩 (1.0 g) およびメタノール (15 mL) の混合物に、室温でナトリウムメトキシド (2.06 g) と2-フルオロマロン酸ジメチル (0.80 g) を加え、80℃で10時間加熱還流した。0℃で反応混合物に水を加えた後、1 M 塩酸で酸性とした。析出物をろ取して標題化合物(0.73 g)を得た。
MS: [M+H]+ 237.8.【０７６５】
B) 4,6-ジクロロ-5-フルオロ-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)ピリミジン
5-フルオロ-6-ヒドロキシ-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)ピリミジン-4(3H)-オン (0.64 g) およびオキシ塩化リン (3.07 mL) の混合物を120℃で3時間撹拌した。0℃で反応混合物に水を加えた後、8 M 水酸化ナトリウム水溶液で中和した。析出物をろ取して標題化合物 (0.40 g) を得た。
MS: [M+H]+ 274.0.【０７６６】
C) 4-クロロ-5-フルオロ-6-メトキシ-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)ピリミジン
4,6-ジクロロ-5-フルオロ-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)ピリミジン (0.4 g) のテトラヒドロフラン (15 mL) 溶液に、0℃でナトリウムメトキシド (0.31 g) を加え、0℃で40分間撹拌した。0℃で反応混合物に1 M 塩酸を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (0.40 g) を得た。
MS: [M+H]+ 270.1.【０７６７】
D) 5-フルオロ-6-メトキシ-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)ピリミジン-4-カルボン酸メチル
実施例100の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 294.1.【０７６８】
E) 5-フルオロ-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
5-フルオロ-6-メトキシ-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)ピリミジン-4-カルボン酸メチル (100 mg) および6 M 塩酸(2.84 mL) の混合物を、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して標題化合物 (90 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 266.1.【０７６９】
F) 5-フルオロ-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０７７０】
実施例189
2-(5-シクロプロピル-3-メトキシピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド【０７７１】
A) 5-シクロプロピル-3-メトキシピコリノニトリル
実施例135の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 175.1.【０７７２】
B) 5-シクロプロピル-3-メトキシピコリンイミドアミド 塩酸塩
実施例145の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 192.1.【０７７３】
C) 2-(5-シクロプロピル-3-メトキシピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボン酸
オキサロ酢酸ジエチル  ナトリウム塩 (1.01 g)、水 (2.5 mL) およびエタノール (0.5 mL) の混合物に8 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.603 mL) を室温で加え、室温で30分間撹拌した。5-シクロプロピル-3-メトキシピコリンイミドアミド 塩酸塩 (915 mg)、8 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.402 mL) および水 (0.5 mL)を反応混合物に加え、60℃で1時間撹拌した。オキサロ酢酸ジエチル  ナトリウム塩 (1.01 g)、水 (2.5 mL) およびエタノール (0.5 mL) の混合物に8 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.603 mL) を室温で加え、室温で30分間撹拌した。この混合物を反応混合物に加え、65℃で終夜撹拌した。反応混合物を氷冷下６ M 塩酸で酸性にし、溶媒を減圧下留去した。残渣を2−プロパノールで洗浄後、熱メタノールに懸濁し、不溶物をろ過し除去した。ろ液の溶媒を減圧下留去して固体 (689 mg) を得た。得られた固体 (510 mg) をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Diol, メタノール/酢酸エチル) で精製し、メタノールから再結晶して標題化合物 (26.8 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 288.1.【０７７４】
D) 2-(5-シクロプロピル-3-メトキシピリジン-2-イル)-N-((1S)-1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキサミド
実施例1の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。【０７７５】
上記の方法、または、それらに準じた方法に従って製造した実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。【０７７６】
【表１−１】
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【０７７７】
【表１−２】
2015060368.tif 000079
【０７７８】
【表１−３】
2015060368.tif 000080
【０７７９】
【表１−４】
2015060368.tif 000081
【０７８０】
【表１−５】
2015060368.tif 000082
【０７８１】
【表１−６】
2015060368.tif 000083
【０７８２】
【表１−７】
2015060368.tif 000084
【０７８３】
【表１−８】
2015060368.tif 000085
【０７８４】
【表１−９】
2015060368.tif 000086
【０７８５】
【表１−１０】
2015060368.tif 000087
【０７８６】
【表１−１１】
2015060368.tif 000088
【０７８７】
【表１−１２】
2015060368.tif 000089
【０７８８】
【表１−１３】
2015060368.tif 000090
【０７８９】
【表１−１４】
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【０７９０】
【表１−１５】
2015060368.tif 000092
【０７９１】
【表１−１６】
2015060368.tif 000093
【０７９２】
【表１−１７】
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【０７９３】
【表１−１８】
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【０７９４】
【表１−１９】
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【０７９５】
【表１−２０】
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【０７９６】
試験例１
PDE酵素阻害アッセイ
ヒトPDE2A3全長遺伝子をSf9に形質導入し、ヒスタグアフィニティカラムとゲル濾過によってヒトPDE2A3酵素を精製した。酵素は-70℃で保存した上で使用した。SPA (Scintillation Proximity Assay) (GE Healthcare) を用いてPDE活性を測定した。化合物の阻害活性を測定する為、10 μLの段階希釈した化合物と20 μLのPDE酵素を室温で30分間、アッセイバッファー (50 mM HEPES-NaOH、8.3 mM MgCl2、1.7 mM EGTA、0.1％BSA (pH 7.4)) 中で反応させた。反応液中のDMSOの終濃度は1％であった。化合物評価は96ウェルハーフエリアプレート (Corning) または384ウェルOptiPlate (PerkinElmer) を用い、duplicateで行った。基質 [3H] cGMP (終濃度77 nM、PerkinElmer) を10 μL添加し、総計40 μLとすることで反応を開始させた。60分の室温での反応の後、反応停止の為に硫酸亜鉛を含んだイットリウムSPAビーズ (20 mg/mL) を20 μL添加した。更に1時間の静置後、シンチレーションカウンター (PerkinElmer) を用いた測定を行い、阻害率を計算した。阻害率は、酵素とDMSOが存在するコントロールの値を0％、酵素が無いコントロールの値を100％とした。これらの結果を表２に示す。【０７９７】
【表２】
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【０７９８】
製剤例１
（１）実施例１の化合物                        １０．０ｇ
（２）乳糖                                    ７０．０ｇ
（３）コーンスターチ                          ５０．０ｇ
（４）可溶性デンプン                            ７．０ｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム                  ３．０ｇ
実施例１の化合物（１０．０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（３．０ｇ）を可溶性デンプンの水溶液（７０ｍＬ）（可溶性デンプンとして７．０ｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖（７０．０ｇ）及びコーンスターチ（５０．０ｇ）と混合する（乳糖、コーンスターチ、可溶性デンプン、及びステアリン酸マグネシウムはいずれも日本薬局方第１６改正適合品）。混合物を圧縮して錠剤を得る。
【産業上の利用可能性】
【０７９９】
本発明によれば、ＰＤＥ２Ａ選択的阻害作用を有し、統合失調症、アルツハイマー病などの予防・治療薬として有用な化合物を提供できる。
本出願は、日本国で２０１３年１０月２３日に出願された特願２０１３−２２０１９４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【国際調査報告】
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