(57)【要約】  本発明は、速崩壊性を確保しながらもガスバリア性を固形製剤に付与するコーティング剤及びこれから形成された被膜を提供すること、並びに、速崩壊性とガスバリア性を保持し、かつ、加湿条件下で被膜に亀裂が生じない被覆固形製剤を提供することを目的とする。本発明は、乳糖と、膨潤性粘土とを含むが、水溶性高分子は含まず、上記膨潤性粘土の重量が、固形分重量の２０〜５０％である、固形製剤用のコーティング剤を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳糖と、膨潤性粘土とを含むが、水溶性高分子は含まず、
前記膨潤性粘土の重量が、固形分重量の２０〜５０％である、固形製剤用のコーティング剤。
【請求項２】
前記膨潤性粘土は、ベントナイト又はケイ酸マグネシウムアルミニウムである、請求項１記載のコーティング剤。
【請求項３】
白糖、トレハロース、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、マルトース、ラクチトール、フルクトース及びブドウ糖からなる群から選択される糖質を含む、請求項１又は２記載のコーティング剤。
【請求項４】
前記乳糖の重量が、固形分重量の１０〜７０％である、請求項１〜３のいずれか一項記載のコーティング剤。
【請求項５】
前記乳糖と前記糖質の総重量が、固形分重量の３０〜８０％である、請求項３記載のコーティング剤。
【請求項６】
前記膨潤性粘土の重量：前記乳糖の重量＝１：０．５〜１：４であり、かつ、前記膨潤性粘土の重量：前記糖質の重量＝１：０．２〜１：４である、請求項３〜５のいずれか一項記載のコーティング剤。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項記載のコーティング剤から形成された、被膜。
【請求項８】
口腔内で１８秒未満に崩壊する、請求項７記載の被膜。
【請求項９】
請求項７又は８記載の被膜が固形製剤の表面に形成されている、被覆固形製剤。
【請求項１０】
前記被膜の重量が前記固形製剤の重量の２〜１０％である、請求項９記載の被覆固形製剤。
【請求項１１】
口腔内崩壊性被覆錠剤である、請求項９又は１０記載の被覆固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固形製剤用のコーティング剤並びにこれから形成された被膜及び被覆固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、疾患、加齢、唾液分泌量の低下等が原因で嚥下機能が低下している患者が服用しやすい医薬品の剤型として、口腔内で迅速に崩壊する口腔内崩壊性錠剤の開発が進められている。【０００３】
口腔内崩壊性錠剤の被膜としては、一定以上の硬度を有する口腔内崩壊性錠剤に対して、水溶性高分子を含むコーティング剤（被覆剤）を用いて被膜を施す方法（特許文献１）、ポリビニルアルコール誘導体と特定の水溶性物質からなるコーティング剤を用いて被膜を施す方法（特許文献２）及び特定の糖質と水不溶性無機化合物又は水不溶性脂肪酸を含む被膜（特許文献３）が報告されている。【０００４】
一方、医薬品の多くは、酸素や水蒸気に不安定であり、無包装の状態で放置するとその約４割に何らかの変化が生じ、医薬品の品質上、致命的な問題となることが知られている。そのため、市販医薬品、特に固形製剤のほとんどは、ＰＴＰ（ｐｒｅｓｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｐａｃｋ）シート等の包装材で包装され、酸素や水蒸気から守られている。近年では、水蒸気バリア性（防湿性）と酸素バリア性に優れたポリ塩化ビニリデンを積層したＰＴＰシートが開発され、実用化されている。【０００５】
固形製剤の酸素や水蒸気に対する安定性を高める手法としては、固形製剤を糖衣する手法や高分子物質でフィルムコーティングする手法が実用化されている。【０００６】
前者の糖衣は、ショ糖を主成分とした被膜であり、ガスバリア性が高く、外観が美しいことが知られている。このような糖衣としては、モンモリロナイト等の無機高分子物質を添加した糖衣剤（特許文献４）及びメントールを含む咀嚼錠のシュガー又はシュガーレスコーティングによる糖衣錠（特許文献５）が報告されている。【０００７】
後者のフィルムコーティングする手法では、酸素バリア性を発揮する高分子物質としてポリビニルアルコールやカルボキシメチルセルロースナトリウムが知られ、水蒸気バリア性を発揮する高分子物質としてアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（ＥｕｄｒａｇｉｔＥＰＯ（登録商標）；デグサ社）が知られている。【０００８】
最近では、ガスバリア性能がより高められた被膜として、高水素結合性樹脂と膨潤性粘土を特定の構造体で均一に分散させた被膜（特許文献６）及びポリエチレングリコールと膨潤性粘土からなるコーティング剤から形成された被膜（特許文献７）についても報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開２０１０−２４８１０６号公報
【特許文献２】国際公開第２０１０／１１３８４１Ａ１号
【特許文献３】国際公開第２０１２／１４７８７３Ａ１号
【特許文献４】特開昭５１−５７８１４号公報
【特許文献５】特開２００３−１２５７０６号公報
【特許文献６】国際公開第２０１０／０７４２２３Ａ１号
【特許文献７】国際公開第２０１２／０２９８２０Ａ１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、固形製剤における速崩壊性と高い錠剤硬度は相反する特性であるため、口腔内崩壊性錠剤では錠剤硬度不足や高い摩損性が示され、自動分包機にかける際に錠剤の欠け、割れを生じ、調剤現場での取り扱い面で課題が指摘されている。さらに、自動分包機内では、錠剤が非包装形態で保存されるため、光、温度、湿度等の保存環境の影響を受けやすく、これら外的環境に弱い薬物は適応できないのが現状であった。これを解決するため、例えば、特許文献１及び２に記載の被膜では、速崩壊性を付与することが記載され、特許文献３に記載の被膜では、速崩壊性に加えて遮光性や防湿性が向上するとの記載がある。しかしながら、特許文献１及び２は被膜の亀裂に関する記載はあるものの、防湿性については記載されていない。また、特許文献３では、防湿性に関する記載があるものの、防湿性能を示す実測値については一切開示されておらず、さらに膜の亀裂に関しては、記載されていない。【００１１】
一方、特許文献６及び７に記載されるコーティング剤を用いてガスバリア性能を有する被膜を形成することにより水分等を遮断することで安定化を図ることも考えられるが、ガスバリア性能を付与するコーティング剤を口腔内崩壊性錠剤に適用した場合には、被膜による崩壊遅延が懸念され、改善は困難であった。さらに、口腔内崩壊性錠剤は、吸湿性の賦形剤や強靭な崩壊剤を添加し、速崩壊性を付与しているため、加湿条件下では口腔内崩壊性錠剤の多くは体積膨張が生じ、口腔内崩壊性錠剤を被覆する場合は、被膜に対して錠剤の膨張に耐え得る強度を付与する必要があった。【００１２】
このように、速崩壊性とガスバリア性とを同時に実現するコーティング剤は知られておらず、水の浸入過程を考慮すると、両特性を同時に達成することは困難であると考えられていた。【００１３】
さらに、特許文献４及び５に記載されるように糖衣を用いた被膜の場合は、糖衣パンで液掛け、展延及び乾燥工程を繰り返して被覆するため、製造に長時間を要するばかりか、錠剤自体の大型化や被膜による崩壊遅延が懸念されていた。【００１４】
そこで本発明は、速崩壊性を確保しながらもガスバリア性を固形製剤に付与するコーティング剤及びこれから形成された被膜を提供することを目的としている。また本発明は、速崩壊性とガスバリア性を保持し、かつ、加湿条件下で被膜に亀裂が生じない被覆固形製剤を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意検討を重ねた結果、優れた崩壊性を確保しながら、ガスバリア性を有し、加湿条件下で亀裂の生じない被膜を形成することが可能な固形製剤用のコーティング剤を見出した。さらには、該被膜で被覆した口腔内崩壊性被覆錠剤は、速崩壊性、加湿条件下での錠剤物性改善及び水不安定薬物の安定化効果を有することを見出した。【００１６】
すなわち本発明は、下記の（１）〜（１１）の発明に関するものである。
（１）  乳糖と、膨潤性粘土とを含むが、水溶性高分子は含まず、上記膨潤性粘土の重量が、固形分重量の２０〜５０％である、固形製剤用のコーティング剤。
（２）  上記膨潤性粘土は、ベントナイト又はケイ酸マグネシウムアルミニウムである、（１）記載のコーティング剤。
（３）  白糖、トレハロース、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、マルトース、ラクチトール、フルクトース及びブドウ糖からなる群から選択される糖質を含む、（１）又は（２）記載のコーティング剤。
（４）  上記乳糖の重量が、固形分重量の１０〜７０％である、（１）〜（３）のいずれか記載のコーティング剤。
（５）  上記乳糖と上記糖質の総重量が、固形分重量の３０〜８０％である、（３）記載のコーティング剤。
（６）  上記膨潤性粘土の重量：上記乳糖の重量＝１：０．５〜１：４であり、かつ、上記膨潤性粘土の重量：上記糖質の重量＝１：０．２〜１：４である、（３）〜（５）のいずれか記載のコーティング剤。
（７）  （１）〜（６）のいずれか記載のコーティング剤から形成された、被膜。
（８）  口腔内で１８秒未満に崩壊する、（７）記載の被膜。
（９）  （７）又は（８）記載の被膜が固形製剤の表面に形成されている、被覆固形製剤。
（１０）  上記被膜の重量が上記固形製剤の重量の２〜１０％である、（９）記載の被覆固形製剤。
（１１）  口腔内崩壊性被覆錠剤である、（９）又は（１０）のいずれか記載の被覆固形製剤。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、速崩壊性を確保しながら、被膜のガスバリア性により酸素、湿度等の外的環境要因による錠剤の硬度低下、摩損度の増加、薬物の物理化学的な変化を抑制したコーティング剤並びにこれから形成された被膜及び被覆固形製剤を提供することができる。さらに、口腔内崩壊性錠剤に被覆した場合には、口腔内での速崩壊性及びガスバリア性を有し、加湿条件下においても被膜に亀裂の生じない口腔内崩壊性錠剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】保存期間０ｈｒにおける参考例２及び実施例１４の重量を１００％とした時の、保存期間の経過に伴う参考例２及び実施例１４の重量増加率の変化を示した図である。
【図２】未被覆のバルプロ酸ナトリウム錠と、実施例１５で得られた被覆バルプロ酸ナトリウム錠の経時的な溶出率の変化を示した図である。
【図３】未被覆のオロパタジンフィルム製剤（Ａ）、ロラタジンフィルム製剤（Ｃ）、実施例１６（Ｂ）及び実施例１７（Ｄ）について、保存前の外観写真と、４０℃、相対湿度７５％の条件下で１日間保存した後の外観写真を比較して示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明を実施するための実施形態について説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。また、特に明記することがない限り、「％」は「質量％（ｗ/ｗ％）」を表す。
【００２０】
本発明の固形製剤用のコーティング剤は、乳糖と、膨潤性粘土とを含むが、水溶性高分子は含まず、上記膨潤性粘土の重量が、固形分重量の２０〜５０％であることを特徴としている。
【００２１】
固形製剤とは、固形の製剤のことであり、例えばサプリメント、栄養機能食品、特定保健用食品及び医薬品が挙げられ、より具体的には、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊性錠剤を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、細粒剤、散剤、丸剤、トローチ剤又はフィルム製剤が挙げられる。
【００２２】
本発明のコーティング剤から形成された被膜は、一般的な水溶性高分子及び胃溶性や腸溶性の高分子等からなる他の被膜を有する固形製剤の表面上に形成してもよく、又は本発明の被膜を有する固形製剤の表面上に一般的な水溶性高分子、胃溶性や腸溶性の高分子等からなる他の被膜を形成してもよい。
【００２３】
本発明のガスバリア性の被膜は、固形製剤を保存する際に、酸素、湿度等の外的環境要因が固形製剤内へ浸入することを被膜が遮断すること、又は被膜が固形製剤内部に発生した臭気又は昇華性物質等を遮断し外部に放出しない、という効果を有する固形製剤表面上の被膜を意味する。
【００２４】
本発明の被膜を固形製剤の表面に形成する操作は、コーティング剤を調製する工程と、固形製剤に被覆する工程からなる。より詳しくは、本発明の被膜を形成するためのコーティング剤を調製し、固形製剤の表面に噴霧又は塗布し、コーティング剤に含まれる溶媒を乾燥除去すればよい。コーティング剤の固形分重量とは、コーティング剤に含まれる溶媒を除去した重量を指す。
【００２５】
コーティング剤を調製する工程は、膨潤性粘土を水若しくはエタノール、メタノール等の溶媒を加えて、膨潤させた分散液に対して、乳糖等の粉末を添加して溶解若しくは分散させるか、又は、別に溶解若しくは分散させておいた乳糖等の液を混合して調製することができる。これらの溶媒は単独又は混合して用いることが可能である。膨潤性粘土を膨潤させた分散液の調製方法としては、例えば、膨潤性粘土を分散媒に懸濁させて、ホモジナイザ等で撹拌した分散液が挙げられるが、その分散液を濾過した場合において、すべての膨潤性粘土が濾紙を通過できる程度に分散した状態であることが好ましい。なお、上記の濾過操作に使用する濾紙としては、例えば、ガラス繊維濾紙ＧＦ／Ｄ（粒子保持能２.７μｍ；  ワットマン社）が挙げられる。
【００２６】
コーティング剤を用いて被膜を固形製剤の表面に被覆する工程は、一般的に使用される装置が用いられる。固形製剤が顆粒状又は粉末状であれば、例えば、流動層コーティング機又は転動流動層コーティング機の使用が挙げられる。固形製剤が錠剤であれば、例えば、パンコーティング装置等を使用することができる。運転条件は特に制限はないが、摩損性が高い錠剤の場合は、パンの回転数は通常より低速に設定することで、錠剤のエッジ部分にも均一に被膜を形成することができる。形成される被膜の厚さは、製剤の形状や大きさによって異なるが、ガスバリア性及び速崩壊性である観点から、２０〜２００μｍ程度であることが好ましい。
【００２７】
水に対して非常に不安定な薬物を含む固形製剤又は強力な崩壊剤の吸湿等により、被覆工程で物理化学的な変化が生じる場合には、溶解速度の速い水溶性物質をエタノール単独又は水の混合液に溶解したコーティング剤を用いて薄い被膜（下掛け層）を形成した後、本発明の被膜を形成することで、被覆工程での吸湿分解を抑制することができる。
【００２８】
本発明の被膜の重量は、製剤の形状や大きさによって異なるが、ガスバリア性及び速崩壊性である観点から、被覆される固形製剤の重量の２〜１０％が好ましく、３〜９％が好ましく、４〜６％がさらに好ましい。２％未満では、ガスバリア性が不十分となり、１０％超過では崩壊性が不十分となる。
【００２９】
本発明のコーティング剤から形成された被膜は、速崩壊性とガスバリア性とを両立し、且つ連続製造が可能であることから、糖衣の代替として錠剤への被覆に用いることもできる。固形製剤のなかでも、特に速崩壊性とガスバリア性との両立が強く求められる口腔内崩壊性錠剤への被覆が、本発明の被膜の利用価値が高い。
【００３０】
本発明のコーティング剤から形成された被膜をフィルム製剤に用いる場合として、コーティング剤に薬物を含有して薬物を含有する被膜を形成するか又は薬物を含有するフィルム製剤の外表面に被膜を形成することができる。本発明の被膜は、速崩壊性とガスバリア性とを両立することから、吸湿による形状変化又は粘着性の発現を防止することができる。
【００３１】
口腔内崩壊性錠剤の口腔内崩壊時間は、健康な成人男性及び女性の口腔内で、水を服用せず、錠剤を噛まずに唾液により錠剤が完全に崩壊するまでの時間を測定し、３名以上の測定者の平均値とすることで客観的な値が得られる。ここで、錠剤が完全に崩壊するとは、口腔内で異物感を感じなくなった時点を意味する。口腔内崩壊性錠剤は、Ｐａｔｒｉｃｉａ  Ｖａｎ  Ａｒｎｕｍ，  “Ａｄｖａｎｃｉｎｇ  ＯＤＴ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，”  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ,  Ｖｏｌ．３，Ｎｏ．１０  ｐｐ．６６−７６，２００７（ファルマシューティカル・テクノロジー「アドバンシング・オーディーティー・テクノロジー」アルナム著、３巻１０号６６〜７６頁、発行日２００７年１０月２日。）に記載されているように、一般に口腔内で水無しで６０秒以内に崩壊するように設計される。そのため、本発明のコーティング剤を用いて被覆した口腔内崩壊性被覆錠剤の口腔内崩壊時間は、６０秒未満であればよく、５０秒未満であることが好ましく、４０秒未満であることがさらに好ましい。
【００３２】
被膜の口腔内崩壊時間は、まず口腔内崩壊性被覆錠剤の口腔内崩壊時間を測定し、別に口腔内崩壊性被覆錠剤の被膜を切削した内核部分の口腔内崩壊時間を測定し、口腔内崩壊性被覆錠剤の崩壊時間から内核部分の崩壊時間を差し引いた時間で求めることができる。沖本著、じほう出版、月刊薬事  第５０巻１１号４７〜５５頁（発行日２００８年１０月１日）に記載されるように、市販品の口腔内崩壊性錠剤の口腔内崩壊時間は１０秒から４２秒程度であることから、口腔内崩壊性被覆錠剤の口腔内崩壊時間を６０秒未満とするためには、被膜の口腔内崩壊時間は１８秒未満であればよく、１５秒未満であることが好ましく、１２秒未満であることがさらに好ましい。なお、本発明の被膜を被覆した口腔内崩壊性被覆錠剤は、水なしで服用することを限定したものではなく、水とともに服用してもよい。
【００３３】
本発明のコーティング剤を用いて口腔内崩壊性錠剤を被覆する場合、内核である口腔内崩壊性錠剤は、口腔内での崩壊時間が１〜４２秒程度であれば、製法、組成に関して特に制限はされない。例えば、直接打錠法、間接打錠法及び鋳型成形法等の製剤分野における慣用の方法により製造されるものを用いることができる。このような製法として、例えば湿潤した粒子を打錠して多孔性錠剤を得る製法や、糖類の結晶化等の物理化学的性質を利用する製法、凍結乾燥技術を用いた製法、クロスポビドン等の崩壊剤を利用した製法又は外部滑沢剤法を用いた製法等が挙げられる。特に、クロスポビドン等の崩壊剤を利用した口腔内崩壊性錠剤は、加湿条件下で体積膨張及び錠剤硬度の低下を引き起こしやすいため利用価値が高い。
【００３４】
本発明のコーティング剤から形成された被膜は、固形製剤が加湿条件下での吸湿により膨張した場合においても、被膜に亀裂が生じにくい。被膜のガスバリア性により固形製剤の吸湿による膨張を抑制するとともに、被膜が適度な強度を持つためである。被膜の亀裂の有無は、被覆した固形製剤を４０℃、７５％ＲＨ（Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｈｕｍｉｄｉｔｙ）の雰囲気下に1日間放置し、被膜の外観を観察することで評価することができる。
【００３５】
本発明のコーティング剤から形成された被膜は、市販の防湿性能を有する被膜と同等以上の防湿性能を有する。そのような被膜の水蒸気透過度は、５×１０−４  ｇ・ｍｍ／ｃｍ２・２４ｈｒ・ａｔｍ以下であり、３×１０−４  ｇ・ｍｍ／ｃｍ２・２４ｈｒ・ａｔｍ以下であることがさらに好ましい。
【００３６】
本発明に用いられる乳糖は、無水物であっても良いし、水和物であってもよいが、水和物が好ましい。乳糖を用いることで、被覆工程での製造性が高く、速崩壊性を有し、ガスバリア性を発揮することができる。乳糖の重量が、コーティング剤の固形分重量の１０〜７０％が好ましく、３０〜７０％であることが好ましく、４０〜７０％であることがさらに好ましい。
【００３７】
本発明のコーティング剤には、さらに、白糖、トレハロース、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、マルトース、ラクチトール、フルクトース及びブドウ糖からなる群から選択される糖質を含むことができる。乳糖及び糖質の総重量が固形分重量の１０〜８０％が好ましく、３０〜８０％であることがさらに好ましく、５０〜８０％であることがさらに好ましい。特に、トレハロースを含むことは、被膜の強度が向上するため好ましい。
【００３８】
本発明に用いられる膨潤性粘土とは、膨潤性を有する粘土のことを指し、具体的には、バイデライト、ノントロナイト、サポナイト、ヘクトライト、ソーコナイト、ベントナイト及びケイ酸マグネシウムアルミニウム等のスメクタイトが挙げられ、なかでもベントナイト又はケイ酸マグネシウムアルミニウムが好ましい。これらは、一般に市販されているものを用いればよく、ベントナイト又はケイ酸マグネシウムアルミニウムの具体的な商品として例えば、クニピア（登録商標）Ｆ（クニミネ工業株式会社）、ＶＥＥＧＵＭ（登録商標）シリーズ（グラニュー、Ｆ、ＨＶグラニュー、ＨＳグラニュー、Ｋグラニュー；  バンダービルト社）、ポーラゲル（ＮＦ、Ｔ、ＨＶ；  株式会社ボルクレイジャパン社）、ヘクタブライト及びヘクタライト等が挙げられる。なお、これらの具体例のうち１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３９】
膨潤性粘土は、被膜において、均一に分散していることが好ましい。「均一に分散」とは、膨潤性粘土が１層の帯状構造体として分散している状態が最も好ましいが、通常医薬品等製造に用いられる製造機器において、１層にまで剥離することは難しい。実際には、膨潤性粘土は帯状構造体が１０〜１００層積み重なった帯状積層構造体として分散している状態が好ましく、帯状積層構造体の積層数は、より少ない方が好ましい。つまり被膜中に膨潤性粘土が均一に分散することにより、ガスの迷路効果により高いガスバリア性が得られる。
【００４０】
膨潤性粘土の重量は、コーティング剤の固形分重量の２０〜５０％であればよく、２０〜４５％であることが好ましく、２０〜４０％であることがさらに好ましい。膨潤性粘土の重量が、コーティング剤の固形分重量の２０％未満になると膨潤性粘土による成膜性が失われ、加湿条件下で被膜に亀裂が発生し、ガスバリア性が低下する。また、膨潤性粘土の重量が、コーティング剤の固形分重量の５０％超過では崩壊時間が遅延する。
【００４１】
本発明のコーティング剤において、膨潤性粘土の重量：乳糖の重量＝１：０．５〜１：４が好ましく、さらに好ましくは膨潤性粘土の重量：乳糖の重量＝１：０．５〜１：４であり、かつ、膨潤性粘土の重量：糖質の重量＝１：０．２〜１：４であれば、ガスバリア性と速崩壊性の観点から好ましく、膨潤性粘土の重量：乳糖の重量＝１：１〜１：３であり、かつ、膨潤性粘土の重量：糖質の重量＝１：０．２〜１：３がより好ましく、膨潤性粘土の重量：乳糖の重量＝１：１．５〜１：２．５であり、かつ、膨潤性粘土の重量：糖質の重量＝１：０．２〜１：１がさらにより好ましい。
【００４２】
本発明のコーティング剤及びこれから形成された被膜は、水溶性高分子を含有しないことを特徴とするもので、従来のコーティング剤及びこれから形成された被膜に一般的に含まれていた水溶性高分子を含有することなく、速崩壊性を確保しながら、ガスバリア性の被膜を形成し、加湿条件下で被膜に亀裂が生じない目的とする被膜が得られる。本発明において、含有しないとは、全く含まないか、含んでも僅かであって、被膜としての役割を果たさない程度の量であり、本質的には含まれているとは認められない量を意味するものである。なお、本発明の被膜に含有しない水溶性高分子として、ゼラチン及びアラビアガム等の天然高分子類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体並びにポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及びポリエチレングリコール（平均分子量９５０〜２５０００）等の合成高分子等が挙げられる。
【００４３】
本発明のコーティング剤及びこれから形成された被膜には、上述の成分のほか、必要に応じて薬学的に許容される添加剤を本発明の効果を損なわない範囲内で加えることが可能である。当該添加剤として例えば、矯味剤、香料、着色剤、滑沢剤及び遮光剤等が挙げられる。例えば矯味剤として、アスパルテーム、スクラロース、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ステビア、ソーマチン及びクエン酸等が挙げられる。例えば香料として、メントール、ペパーミント、レモン、レモンライム、オレンジ、ハッカ油及び各種フレーバー等が挙げられる。例えば着色剤として、タール系色素、ウコン抽出液、カラメル、カロチン液、β―カロテン、銅クロロフィル及びリボフラビン等を挙げることができる。例えば滑沢剤として、グリセリン、流動パラフィン、シリコーン、各種界面活性剤及びワックス類等が挙げられる。例えば遮光剤として、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄及びタルク等が挙げられる。これら添加剤は例示されたものであり、何ら限定するものではない。また、本発明の被膜の外表面に、当該添加剤を添加することも可能である。
【００４４】
さらに固形製剤が錠剤又はカプセルの場合、被膜の外表面に識別性の高い文字等を、インクを用いてグラビアオフセット印刷、インクジェット印刷及びＵＶレーザー印刷等により印字することができる。
【００４５】
本発明における固形製剤に薬物を含有する場合、薬物は特に限定する必要はなく、薬理活性を有する薬物であれば制限されない。特に水分、酸素に対して物理化学的に不安定な薬物に対しては、本発明のコーティング剤及びこれから形成された被膜の利用価値が高い。
【実施例】
【００４６】
以下、本発明の優れた効果を明らかにするために、実施例を用いて説明するが、本発明はこれにより制限されるものではない。【００４７】
（口腔内崩壊時間の測定）
健康な成人男性及び女性からなる３名の測定者により口腔内崩壊時間を測定した。口腔内崩壊性被覆錠剤の口腔内崩壊時間から、核錠の口腔内崩壊時間を差し引いた時間を被膜の口腔内崩壊時間として算出した。【００４８】
（加湿条件下の被膜の亀裂）
４０℃、７５％ＲＨに１日間保存後、錠剤を目視で観察し被膜の亀裂の有無を評価した。【００４９】
（単膜を用いた水蒸気透過度の測定）
コーティング剤を剥離フィルム上に噴霧、乾燥を繰り返して単膜を形成した。水蒸気透過度は、ＪＩＳ  Ｋ８１２３（１９９４）を一部改変して測定した。具体的には、ピンホールのない均一な厚さの部分を選択して直径が３．５ｃｍとなるように円形に切り取り、任意の５箇所で単膜の厚みを測定した。次に、３ｇの塩化カルシウム（８５０〜２０００μｍの粒度）をアルミニウムカップ（直径３０ｍｍ）に入れ、アルミニウムカップの上に円形に切り取った単膜と単膜固定用のリングを順に乗せ、リングの上におもりを乗せてリングを固定し、その状態で溶融したパラフィンワックスをアルミニウムカップの縁に流し込んだ。パラフィンワックスが固化した後、おもりを取り除き、アルミニウムカップ全体の質量を量り、開始時質量とした。その後、アルミニウムカップを４０℃、７５％ＲＨの恒温槽に入れ、２４時間毎に取り出して質量を測定し、以下の式１を用いて水蒸気透過係数を算出した。以下に記載した水蒸気透過度の測定試験においては、ｒ＝１．５ｃｍ、ｔ＝２４時間、Ｃ＝１ａｔｍである。
水蒸気透過度Ｐ（ｇ・ｍｍ／ｃｍ２・２４ｈｒ・ａｔｍ）＝（Ｗ×Ａ）／（Ｂ×ｔ×Ｃ）  ・・・式１
Ｗ：  ２４時間で増加した質量（ｇ）
Ａ：  ５箇所のフィルムの厚みの平均値（ｍｍ）
Ｂ：  透過面積πｒ２（ｃｍ２）
ｔ：  経過時間（時間）
Ｃ：  気圧（ａｔｍ）【００５０】
市販の防湿性能を有する被膜としてＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＡＭＢ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＥＰＯの水蒸気透過度を測定した結果、それぞれ５．２×１０−４、２．６×１０−４ｇ・ｍｍ／ｃｍ２・２４ｈｒ・ａｔｍであった。そこで被膜の防湿性能を以下の２段階で判定した。
〇：水蒸気透過度が３×１０−４  ｇ・ｍｍ／ｃｍ２・２４ｈｒ・ａｔｍ以下、すなわち市販の防湿性能を有する被膜と同等以上の防湿性能を有する被膜。
×：水蒸気透過度が３×１０−４  ｇ・ｍｍ／ｃｍ２・２４ｈｒ・ａｔｍ超過、すなわち市販の防湿性能を有する被膜より劣る防湿性能を有する被膜。【００５１】
（酸素透過係数の測定方法）
本発明の固形製剤用のコーティング剤により形成した被膜の酸素透過係数は、ＪＩＳ  Ｋ７１２６−１（２００６）ガスクロマトグラフ法によるガス透過試験方法に基づき、酸素透過係数測定装置（ＧＴＲ−３０ＸＡＤ２Ｇ及び２７００Ｔ．Ｆ；  ＧＴＲテック社）を使用して、２３±２℃の温度で９０％相対湿度（９０％ＲＨ）の条件で測定した。【００５２】
（参考例１）  口腔内崩壊性錠剤（核錠）の製造
マンニトール（ペアリトール（登録商標）；  ロケットジャパン社）１２２．６２２５重量部（以下「部」と略記する。以下も特に断らない場合には同様とする。）、ナルフラフィン塩酸塩を０．００２５部、チオ硫酸ナトリウム水和物０．２２５部、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）  ＣＬ；  ＢＡＳＦ社）６．５部を流動層造粒機（ＦＬＯ−５；  フロイント産業）に投入して造粒顆粒を製造した。次に、コーミル（１９７Ｓ；  パウレック社）を使用して処理し整粒顆粒を得た。整粒顆粒１２９．３５部に対して、ステアリン酸マグネシウム（大平化学産業）０．６５部を混合して、打錠用顆粒を得た。打錠用顆粒を、打錠機（Ｃｏｒｒｅｃｔ１９；  菊水製作所）を用いて１３０ｍｇの７ｍｍφＳＲ錠剤とした。本錠剤の口腔内崩壊時間は９秒であった。【００５３】
（参考例２）  吸湿性口腔内崩壊性錠剤（核錠）の製造
マンニトール（ペアリトール（登録商標）；  ロケットジャパン社）２６．３部、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ；  日本曹達社）１．５部、Ｎ−［（５Ｒ，６Ｒ，１４Ｓ）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルヒナン−６−イル］フタルイミド０．２部を流動層造粒機に投入して造粒顆粒を製造した。次に、コーミルを使用して処理し整粒顆粒を得た。整粒顆粒２８部に対して、粉末ソルビトール（ＮＥＯＳＯＲＢ（登録商標）；  ロケットジャパン社）９４．２部、クロスポビドン６．５部を混合した後、ステアリン酸マグネシウム１．３部を混合して、打錠用顆粒を得た。打錠用顆粒を、打錠機を用いて１３０ｍｇの７ｍｍφＷＲ錠剤とした。本錠剤の口腔内崩壊時間は４１秒であった。【００５４】
（実施例１）
ベントナイト（クニピア（登録商標）Ｆ；  クニミネ工業）３０部を蒸留水に加え、ホモジナイザ（ポリトロン  Ｍｏｄｅｌ  ＫＲ）で撹拌し、ガラス繊維濾紙ＧＦ／Ｄ（ワットマン社）を用いて吸引濾過して、３％ベントナイト分散液を得た。乳糖（乳糖水和物Ｐｈａｒｍｔｏｓｅ２００Ｍ、ＤＭＶ）６０部、トレハロース（トレハロース１００；  株式会社林原）１０部を３％ベントナイト分散液（ベントナイトとして３０部）に加えて、さらに蒸留水を加えて撹拌し、固形分６重量％のコーティング剤を調製した。参考例１の口腔内崩壊性錠剤２００ｇをフィルムコーティング機（ＤＲＣ−２００；  パウレック社）に投入し、コーティング剤を噴霧し１３０ｍｇの錠剤に対して３．９ｍｇ、７．８ｍｇ、１１．７ｍｇの被膜を有するそれぞれ１３３．９ｍｇ（被覆率３重量％）、１３７．８ｍｇ（被覆率６重量％）、１４１．７ｍｇ（被覆率９重量％）の口腔内崩壊性被覆錠剤とした。【００５５】
（実施例２）
実施例１のコーティング剤の組成を、ベントナイト２０部、乳糖１０部及びトレハロース７０部からなる固形分６重量％水分散液に変更したこと以外は同様の操作で被覆を行った（被覆率６重量％）。【００５６】
（実施例３）
実施例１のコーティング剤の組成を、ベントナイト４０部、乳糖５０部及びトレハロース１０部からなる固形分６重量％水分散液に変更したこと以外は同様の操作で被覆を行った（被覆率６重量％）。【００５７】
（実施例４）
実施例１のコーティング剤の組成を、ベントナイト５０部、乳糖４０部及びトレハロース１０部からなる固形分６重量％水分散液に変更したこと以外は同様の操作で被覆を行った（被覆率６重量％）。【００５８】
（比較例１）
実施例１のコーティング剤の組成を、ベントナイト１０部、乳糖８０部及びトレハロース１０部からなる固形分６重量％水分散液に変更したこと以外は同様の操作で被覆った（被覆率６重量％）。【００５９】
（比較例２）
実施例１のコーティング剤の組成を、ベントナイト６０部、乳糖３０部及びトレハロース１０部からなる固形分６重量％水分散液に変更したこと以外は同様の操作で被覆を行った（被覆率６重量％）。【００６０】
表１は、比較例１及び２並びに実施例１〜４で得られた口腔内崩壊性被覆錠剤について、その性能及び被膜組成を示したものである。【００６１】
【表１】
2015152195.tif 000003
【００６２】
（比較例３）
実施例１のコーティング剤の組成を、ベントナイト４０部、乳糖５０部及びポリビニルアルコール（４−８８；  メルク社）１０部からなる固形分４重量％水分散液に変更したこと以外は同様の操作で被覆を行った（被覆率６重量％）。【００６３】
（比較例４）
実施例１のコーティング剤の組成を、ベントナイト３０部、乳糖５０部、トレハロース１０部、ポリビニルアルコール１０部からなる固形分４重量％水分散液に変更したこと以外は同様の操作で被覆を行った（被覆率４重量％）。【００６４】
（比較例５）
実施例１のコーティング剤の組成を、ベントナイト３０部、乳糖６０部及びポリビニルアルコール１０部からなる固形分４重量％水分散液に変更したこと以外は同様の操作で被覆を行った（被覆率６重量％）。【００６５】
（比較例６）
特許文献７記載のコーティング剤を用いて参考例１の口腔内崩壊性錠剤を被覆した。ベントナイト６４部を蒸留水に加え、ホモジナイザで撹拌し、ガラス繊維濾紙ＧＦ／Ｄ（ワットマン社）を用いて吸引濾過して、３％ベントナイト分散液を得た。ポリエチレングリコール（マクロゴール６０００；  日油株式会社）２７部、Ｓｐａｎ２０（和光純薬工業）９部を３％ベントナイト分散液（ベントナイトとして６４部）に加えて、ホモジナイザで撹拌し、ガラス繊維濾紙ＧＦ／Ｄ（ワットマン社）を用いて吸引濾過した。さらに適量の蒸留水を加えて撹拌し、固形分重量４％のコーティング剤を調製した。実施例１と同様の操作で被覆を行い、１３０ｍｇの錠剤に対して９．１ｍｇの被膜を有する１３９．１ｍｇの口腔内崩壊性被覆錠剤とした（被覆率７重量％）。【００６６】
（比較例７）
実施例１のコーティング剤の組成を、ベントナイト４０部、乳糖５０部及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−ＲＷ；  信越化学社）１０部からなる固形分４重量％水分散液に変更したこと以外は同様の操作で被覆を行った（被覆率６重量％）。【００６７】
（比較例８）
実施例１のコーティング剤の組成を、ベントナイト４０部、乳糖５０部及びコポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４；  ＢＡＳＦ社）１０部からなる固形分３重量％水分散液に変更したこと以外は同様の操作で被覆を行った（被覆率６重量％）。【００６８】
（比較例９）
実施例１のコーティング剤の組成を、ベントナイト４０部、乳糖５０部及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ；  信越化学社）１０部からなる固形分４重量％水分散液に変更したこと以外は同様の操作で被覆を行った（被覆率６重量％）。【００６９】
（比較例１０）
実施例１のコーティング剤の組成を、ベントナイト４０部、乳糖５０部及びカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ；  五徳薬品）１０部からなる固形分３重量％水分散液に変更したこと以外は同様の操作で被覆を行った（被覆率６重量％）。【００７０】
表２は、比較例３〜１０で得られた口腔内崩壊性被覆錠剤について、その性能及び被膜組成を示したものである。【００７１】
【表２】
2015152195.tif 000004
【００７２】
（比較例１１）
実施例１のコーティング剤の組成を、ベントナイト３０部及びマルチトール（ＭＡＬＴＩＳＯＲＢＰ（登録商標）２００；  ロケットジャパン社）７０部からなる固形分６重量％水分散液に変更したこと以外は同様の操作で被覆を行った（被覆率３重量％）。【００７３】
（比較例１２）
実施例１のコーティング剤の組成を、ベントナイト３０部及びマンニトール（ペアリトール（登録商標）５０Ｃ；  ロケットジャパン社）７０部からなる固形分６重量％水分散液に変更したこと以外は同様の操作で被覆を行った（被覆５重量％）。【００７４】
（比較例１３）
実施例１のコーティング剤の組成を、ベントナイト３０部及びエリスリトール（日研化成）７０部からなる固形分６重量％水分散液に変更したこと以外は同様の操作で被覆を行った（被覆率６重量％）。【００７５】
（比較例１４）
実施例１のコーティング剤の組成を、ベントナイト３０部及び白糖（フロストシュガーＦＳ−２；  日新製糖社）７０部からなる固形分６重量％水分散液に変更したこと以外は同様の操作で被覆を行った（被覆率５重量％）。【００７６】
（実施例５）
実施例１のコーティング剤の組成を、ベントナイト３０部及び乳糖７０部からなる固形分６重量％水分散液に変更したこと以外は同様の操作で被覆を行い、１３０ｍｇの錠剤に対して３．９ｍｇ、７．８ｍｇの被膜を有するそれぞれ１３３．９ｍｇ（被覆率３重量％）、１３７．８ｍｇ（被覆率６重量％）の口腔内崩壊性被覆錠剤とした。【００７７】
（実施例６）
実施例１のコーティング剤の組成を、ＶＥＥＧＵＭ（登録商標）  Ｆ（バンダービルト社）３０部及び乳糖７０部からなる固形分６重量％水分散液に変更したこと以外は同様の操作で被覆を行った（被覆率６重量％）。【００７８】
表３は、比較例１１〜１４並びに実施例５及び６で得られた口腔内崩壊性被覆錠剤について、その性能及び被膜組成を示したものである。【００７９】
【表３】
2015152195.tif 000005
【００８０】
（実施例７）
実施例１のコーティング剤の組成を、ベントナイト３０部、乳糖６０部及びマルチトール１０部からなる固形分６重量％水分散液に変更したこと以外は同様の操作で被覆を行った（被覆率６重量％）。【００８１】
（実施例８）
実施例１のコーティング剤の組成を、ベントナイト３０部、乳糖６０部及びラクチトール（ラクチトールＭＣ；  ダニスコジャパン社）１０部からなる固形分６重量％水分散液に変更したこと以外は同様の操作で被覆を行った（被覆率６重量％）。【００８２】
（実施例９）
実施例１のコーティング剤の組成を、ベントナイト３０部、乳糖６０部及びマルトース（精製マルトース；  株式会社林原）１０部からなる固形分６重量％水分散液に変更したこと以外は同様の操作で被覆を行った（被覆率６重量％）。【００８３】
（実施例１０）
実施例１のコーティング剤の組成を、ベントナイト３０部、乳糖６０部及びフルクトース（ＫＲＹＳＴＡＲ（登録商標）３００；  ダニスコジャパン社）１０部からなる固形分６重量％水分散液に変更したこと以外は同様の操作で被覆を行った（被覆率６重量％）。【００８４】
（実施例１１）
実施例１のコーティング剤の組成を、ベントナイト３０部、乳糖６０部及びブドウ糖（日本局方ブドウ糖ＮＧ−ＴＤＡ；  サンエイ糖化株式会社）１０部からなる固形分６重量％水分散液に変更したこと以外は同様の操作で被覆を行った（被覆率６重量％）。【００８５】
（実施例１２）
実施例１のコーティング剤の組成を、ベントナイト３０部、乳糖６０部及び白糖１０部からなる固形分６重量％水分散液に変更したこと以外は同様の操作で被覆を行った（被覆率６重量％）。【００８６】
（実施例１３）
実施例１のコーティング剤の組成を、ベントナイト３０部、乳糖５５部、トレハロース１０部及びシリコーン（ＳＨ２００Ｃ  ＦＬＵＩＤ１００ＣＳ ；  東レダウコーニング社）５部からなる固形分６重量％水分散液に変更したこと以外は同様の操作で被覆を行った（被覆率６重量％）。【００８７】
表４は、実施例７〜１３で得られた口腔内崩壊性被覆錠剤について、その性能及び被膜組成を示したものである。【００８８】
【表４】
2015152195.tif 000006
【００８９】
（実施例１４）
ポリエチレングリコール（マクロゴール６０００；  日油株式会社）９０部及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｅ；  信越化学社）１０部に少量の蒸留水を加えて溶解し、析出しないようにエタノールを加えてコーティング剤Ａを得た。ベントナイト３０部を蒸留水に加え、ホモジナイザで撹拌し、ガラス繊維濾紙ＧＦ／Ｄ（ワットマン社）を用いて吸引濾過した３％ベントナイト分散液を得た。乳糖６０部、トレハロース１０部を３％ベントナイト分散液（ベントナイトとして３０部）に加えて、撹拌し、固形分６重量％のコーティング剤Ｂを調製した。参考例２の吸湿性口腔内崩壊性錠剤２００ｇをフィルムコーティング機（ＤＲＣ−２００；  パウレック社）に投入し、コーティング剤Ａを噴霧し１３０ｍｇの錠剤に対して１．３ｍｇの被膜を有する１３１．３ｍｇ（被覆率１重量％）の下掛け口腔内崩壊性被覆錠剤を得た。さらに、コーティング剤Ｂを噴霧し、１３１．３ｍｇの錠剤に対して７．８６ｍｇの被膜を有する１３９．１６ｍｇ（被覆率６重量％）の口腔内崩壊性被覆錠剤を得た。下掛け口腔内崩壊性被覆錠剤の口腔内崩壊時間は４２秒であり、口腔内崩壊性被覆錠剤の口腔内崩壊時間は５２秒、被膜の崩壊時間は１０秒であった。【００９０】
（錠剤を用いた被膜の防湿性能評価）
参考例２で得られた口腔内崩壊性錠剤（核錠）と、実施例１４の口腔内崩壊性被覆錠剤を２５℃、７０％ＲＨ環境下で保存し、総重量に対する増加率から被膜の防湿性能を評価した。【００９１】
保存期間０ｈｒにおける参考例２及び実施例１４の総重量を１００％とした時の、保存期間の経過に伴う参考例２及び実施例１４の重量増加率の変化を図１に示す。【００９２】
（実施例１５）
２５ｇのバルプロ酸ナトリウム錠（デパケン錠（登録商標）１００ｍｇ；  協和発酵キリン社）及び２２５ｇのプラセボ錠（嵩増し用）をコーティングパンに投入し、実施例１のコーティング剤でバルプロ酸ナトリウム錠を被覆した（被覆率５重量％）。【００９３】
未被覆のバルプロ酸ナトリウム錠と、実施例１５で得られた被覆バルプロ酸ナトリウム錠の溶出プロファイルについて調べた。溶出試験は、第十五改訂日本薬局方溶出試験法第二法に従って行い、蒸留水を試験液とし、試験液９００ｍＬに錠剤を投入し、経時的に溶出液を採取して下記ＨＰＬＣ条件で定量した。その結果得られた、経時的な溶出率の変化を図２に示す。【００９４】
≪ＨＰＬＣ条件≫
移動相  ：  ５０ｍＭリン酸二水素ナトリウム/アセトニトリル＝５／５（ｖ／ｖ）
カラム  ：  Ｄｅｖｏｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ−５（４．６×１５０ｍｍ）
検出波長：  ２１０ｎｍ【００９５】
図２に示されるように、実施例１５で得られた被覆バルプロ酸ナトリウム錠は、バルプロ酸ナトリウム錠と同等の溶出プロファイルであることが明らかとなった。【００９６】
未被覆のバルプロ酸ナトリウム錠と、実施例１５で得られた被覆バルプロ酸ナトリウム錠を２５℃、相対湿度６０％の条件下で保存し、外観の変化を観察した。その結果、バルプロ酸ナトリウム錠（実施例１５の核錠）では1日経過後には吸湿により潮解していたのに対して、実施例１５は６週間経過後も外観に変化は認められなかった。【００９７】
（比較例１５）
特許文献２記載のコーティング剤を用いて参考例１の口腔内崩壊性錠剤を被覆した。蒸留水にＰＶＡ３０部及び乳糖４０部を蒸留水に溶解し、さらに酸化チタン（ＨＡ−Ｒ；  フロイント産業）２７部、三二酸化鉄（癸巳化成社）３部を加え、ホモジナイザで撹拌し、さらに蒸留水を加えて撹拌し、固形分１０％のコーティング剤を調製した。参考例１により製造した口腔内崩壊性錠剤２００ｇをフィルムコーティング機に投入し、コーティング剤を噴霧し１３０ｍｇの錠剤に対して３．９ｍｇの被膜を有する１３３．９ｍｇの口腔内崩壊性被覆錠剤とした（被覆率３重量％）。【００９８】
（比較例１６）
膨潤性粘土を、非膨潤性無機化合物であるタルクに変更したコーティング剤を用いて参考例１の口腔内崩壊性錠剤を被覆した。乳糖７０部、タルク（ビクトリライトＳＫ−Ｃ；  勝光山鉱業所）３０部を蒸留水に加え、ホモジナイザで撹拌し、目開き１５０μｍの篩を用いて濾過して、固形分重量４．５％のコーティング剤を調製した。実施例１と同様の操作で被覆を行い、１３０ｍｇの錠剤に対して４．４ｍｇの被膜を有する１３４．４ｍｇの口腔内崩壊性被覆錠剤とした（被覆率３重量％）。【００９９】
（比較例１７）
特許文献３記載のコーティング剤を用いて参考例１の口腔内崩壊性錠剤を被覆した。トレハロール５０部、タルク５０部を蒸留水に加え、ホモジナイザで撹拌し、目開き１５０μｍの篩を用いて濾過して、固形分重量５％のコーティング剤を調製した。実施例１と同様の操作で被覆を行い、１３０ｍｇの錠剤に対して４．４ｍｇの被膜を有する１３４．４ｍｇの口腔内崩壊性被覆錠剤とした（被覆率３重量％）。【０１００】
表５は、比較例１６及び１７で得られた口腔内崩壊性被覆錠剤について、その性能及び被膜組成を示したものである。
【表５】
2015152195.tif 000007
【０１０１】
（錠剤硬度測定）
参考例１で得られた口腔内崩壊性錠剤（核錠）と、実施例１（被覆率６％）及び比較例１５（被覆率３％）の口腔内崩壊性被覆錠剤における、製造直後の錠剤硬度及び４０℃、７５％ＲＨ条件下で５日間保存した後の錠剤硬度を硬度計（ポータブルチェッカーＰＣ―３０；  岡田精工）を用いて測定した（表６）。【０１０２】
【表６】
2015152195.tif 000008
【０１０３】
（摩損度測定）
参考例１で得られた口腔内崩壊性錠剤（核錠）と、実施例１（被覆率６％）の口腔内崩壊性被覆錠剤における、製造直後の摩損度及び４０℃、７５％ＲＨ条件下で５日間保存した後の摩損度を第１５改正日本薬局方通則第Ｆ−１３１頁記載の摩損度試験法に従い測定した（表７）。【０１０４】
【表７】
2015152195.tif 000009
【０１０５】
（酸素透過係数の測定）
実施例１、比較例１５及び１７のコーティング剤から形成された被膜の酸素透過係数を表８に示す。【０１０６】
【表８】
2015152195.tif 000010
【０１０７】
その結果、実施例１は、比較例１５及び１７と比較して、酸素に対しても優れたガスバリア性能を有することが明らかとなった。【０１０８】
（実施例１６）
オロパタジンフィルム製剤（オロパタジン塩酸塩フィルム２．５ｍｇ「マルホ」；  救急薬品工業）上に、実施例１のコーティング剤を噴霧、乾燥を繰り返し、表裏面にそれぞれ被膜（厚み２４μｍ）を形成した。【０１０９】
（実施例１７）
ロラタジンフィルム製剤（ロラタジンＯＤフィルム「ＫＮ」；  小林加工社）上に、実施例１のコーティング剤を噴霧、乾燥を繰り返し、表裏面にそれぞれ被膜（厚み２４μｍ）を形成した。本被覆フィルム製剤の崩壊時間は２２秒であり、被膜部分の崩壊時間は５秒であった。【０１１０】
（フィルム製剤を用いた被膜の防湿性能評価）
未被覆のオロパタジンフィルム製剤（Ａ）、ロラタジンフィルム製剤（Ｃ）、実施例１６（Ｂ）及び実施例１７（Ｄ）を４０℃、相対湿度７５％の条件下で保存し、外観の変化を観察した。保存前の外観写真と、１日間保存した後の外観写真を比較したものを図３に示す。【０１１１】
その結果、Ａ及びＣでは、吸湿によりフィルム製剤の形状変化、粘着性が観察されたのに対して、Ｂ及びＤは外観に変化は認められず、取り扱いも容易であった。【０１１２】
表１〜５に示されるように、実施例１〜１３に記載の乳糖と、膨潤性粘土とを含むが、水溶性高分子を含まず、膨潤性粘土の重量が、固形分重量の２０〜５０％である、固形製剤用のコーティング剤から形成された被膜は、比較例１〜１４、比較例１６及び１７の処方に比べ優れた速崩壊性を有するとともに、４０℃、７５％ＲＨ条件の加湿条件下で保存した場合も被膜に亀裂を生じないことが明らかとなった。また、表６に示されるように、吸湿による口腔内崩壊性錠剤の錠剤硬度の低下を顕著に抑制することが明らかとなった。さらに、表７で示されるように摩損性を顕著に改善することが明らかとなった。さらに、図１に示されるように、顕著なガスバリア性を有し、水分に不安定な固形製剤を取り扱う際に十分な安定性を確保できることが明らかとなった。また、図３に示されるようにフィルム製剤の吸湿による粘着性発現、形状変化を抑制し、簡便な取り扱いを確保できることが明らかとなった。さらには、表８で示されるように、本発明のコーティング剤から形成された被膜は、顕著な酸素バリア性を有していることから、水分のみならず酸素に不安定な固形製剤に対しても有用であることが示唆された。
【産業上の利用可能性】
【０１１３】
本発明の固形製剤用のコーティング剤並びにこれから形成された被膜及び被覆固形製剤は、水分に不安定な固形製剤の取扱い性を向上させることができ、これまで一包化包装不可であった口腔内崩壊性錠剤に対しても、一包化包装が可能となり、特に医薬製剤において、患者の服薬コンプライアンスを改善し、治療効果を向上させることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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