(57)【要約】本発明は、基材の腐食溶解を抑制して任意の腐食溶解速度に抑制するために様々な耐食性を示す、生体安全性及び生体適合性の高い表面層を有する医療用生体吸収性部材及びその製造方法を提供することを課題とする。金属又は合金基材１２と、水酸化物および／もしくは酸化物層１３と、ポリマー層１４とを有する医療用生体吸収性部材１１を用いることにより、前記課題を解決できる。
2016013594.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
金属又は合金基材と、水酸化物および／もしくは酸化物層と、ポリマー層とを有することを特徴とする医療用生体吸収性部材。
【請求項２】
金属又は合金基材と、前記基材を覆う水酸化物および／もしくは酸化物層と、前記水酸化物および／もしくは酸化物層を覆うポリマー層と、を有することを特徴とする請求項１に記載の医療用生体吸収性部材。
【請求項３】
前記ポリマー層を覆うようにセラミックス層が形成されていることを特徴とする請求項２に記載の医療用生体吸収性部材。
【請求項４】
前記水酸化物および／もしくは酸化物層と前記ポリマー層との間にセラミックス層が形成されていることを特徴とする請求項２に記載の医療用生体吸収性部材。
【請求項５】
前記金属又は合金基材がＭｇ、Ｃａ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｌａ又はＡｌの群から選択されるいずれか一の金属を含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の医療用生体吸収性部材。
【請求項６】
前記水酸化物および／もしくは酸化物層がＭｇ（ＯＨ）２、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｍｎ（ＯＨ）２、Ｆｅ（ＯＨ）２［水酸化鉄（ＩＩ）］又はＦｅ（ＯＨ）［水酸化鉄（ＩＩＩ）］、Ｚｎ（ＯＨ）２、Ｃｕ（ＯＨ）２、Ｌａ（ＯＨ）３又はＡｌ（ＯＨ）３の群から選択されるいずれか一又は二以上の水酸化物および／もしくはＭｇＯ、ＣａＯ、ＭｎＯ、ＦｅＯ又はＦｅ２Ｏ３、ＺｎＯ、ＣｕＯ、Ｌａ２Ｏ３又はＡｌ２Ｏ３の群から選択されるいずれか一又は二以上の酸化物からなることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の医療用生体吸収性部材。
【請求項７】
前記水酸化物および／もしくは酸化物層の厚さ５０００ｎｍ以下であることを特徴とする請求項５又は６に記載の医療用生体吸収性部材。
【請求項８】
前記ポリマー層が電子供与性基を有するポリマーを有する親水性かつ非イオン性ポリマー層であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の医療用生体吸収性部材。
【請求項９】
前記電子供与性基を有するポリマーがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＰＨＥＭＡ）の群から選択されるいずれか一又は二以上のポリマーであることを特徴とする請求項８に記載の医療用生体吸収性部材。
【請求項１０】
前記ポリマー層が高分子電解質を有することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の医療用生体吸収性部材。
【請求項１１】
前記高分子電解質がポリアクリル酸、ポリアスパラギン酸、ポリスチレンスルホン酸、ポリアネトールスルホン酸、ポリビニル硫酸、ポリビニルリン酸、およびこれらの塩の群から選択されるいずれか一又は二以上のアニオン性ポリマーであることを特徴とする請求項１０に記載の医療用生体吸収性部材。
【請求項１２】
前記高分子電解質がポリアミン、ポリジアリルジメチルアンモニウム、ポリエチレンイミン、ポリ−Ｌ−リジン、およびこれらの塩の群から選択されるいずれか一又は二以上のカチオン性ポリマーであることを特徴とする請求項１０に記載の医療用生体吸収性部材。
【請求項１３】
前記ポリマー層の厚さが０．２ｎｍ以上１００００ｎｍ以下であることを特徴とする請求項８〜１２のいずれか１項に記載の医療用生体吸収性部材。
【請求項１４】
前記セラミックス層がリン酸カルシウム、リン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、生体活性ガラス、生体用セラミックスの群から選択されるいずれか一又は二以上のセラミックスを含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の医療用生体吸収性部材。
【請求項１５】
前記セラミックス層の厚さが５００ｎｍ以上１００００ｎｍ以下であることを特徴とする請求項１４に記載の医療用生体吸収性部材。
【請求項１６】
親水性かつ非イオン性ポリマーの水溶液を３０℃以上１００℃以下の温度範囲に加熱してから、ポリマー層形成用基材を０．１時間以上浸漬して、前記ポリマー層形成用基材の表面に親水性かつ非イオン性ポリマー層を形成することを特徴とする医療用生体吸収性部材の製造方法。
【請求項１７】
セラミックス層形成用溶液を４０℃以上１００℃以下の温度範囲に加熱してから、セラミックス層形成用基材を０．１時間以上２４時間以下浸漬して、前記セラミックス層形成用基材の表面にセラミックス層を形成することを特徴とする請求項１６に記載の医療用生体吸収性部材の製造方法。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療用生体吸収性部材及びその製造方法に関する。特に、生体用マグネシウム合金を用いた医療用生体吸収性部材に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨折固定材、ステント及び人工骨等の作製に用いる医療用部材は、医療に役立つ重要な部材として注目を浴びている。骨折固定材、ステント及び人工骨等は使用環境が生体内であるので、医療用部材には生体安全性とともに、周囲組織との良好な接着、骨形成促進などの使用部位に適した生体適合性が求められる。また、使用初期には患部である組織や骨等の支えになる程度の強度が必要とされ、患部の治癒までの一定時間強度を保持した後に溶解が始まるか患部の治癒に伴い必要な強度は保持しながら適当な溶解速度で溶解し、生体組織や骨等と同化して、消失するような特別な特性が求められる場合もある。このような特性を示す部材は医療用生体吸収性部材とよばれている。【０００３】
医療用生体吸収性部材には、一般に、強度を必要とすることから、主材料として金属又は合金が用いられる。特に、マグネシウムおよびその合金が主材料として研究開発されている。また、上記特性の要望に対しては、様々な合金組成および加工プロセスが研究開発されている。【０００４】
例えば、ＡＺ９１マグネシウム合金のキトサン−リン酸カルシウムの複合被膜が開示されている（非特許文献１）。この論文では、水酸アパタイト（ＨＡｐ）ナノ粉末とキトサンを電気泳動堆積により同時に析出させている。また、製造方法に関しては、陽極酸化、電気泳動堆積およびアルカリ処理を組み合わせた方法で、複合被膜を作製する方法が開示されている。キトサンはイオン性ポリマーである。なお、キトサン分子とＨＡｐ粒子との特段の結合は指摘されていない。【０００５】
特許文献１は、リン酸塩被覆材料、アパタイト被覆材料、およびこれらの製造方法に関するものであり、耐腐食性の高い基材（ステンレス鋼、チタン合金、コバルトクロム合金）の被覆が開示されている。ここで、生体内で半永久的に存在することが期待される高耐食性生体用金属材料に、骨伝導性のような生体適合性を付与することを目的に、リン酸カルシウムとポリマーの複合被膜を含む種々の被膜を作製している。ポリマーとしては、ポリエチレンテレフタレートやポリエチレンなどの不溶性ポリマーが用いられている。【０００６】
特許文献２は、骨インプラントおよび骨インプラントを製造するためのセットに関するものであり、多孔質金属材料（チタン合金などの既存の生体用金属材料、マグネシウム合金、亜鉛合金など）製の孔内に、コラーゲン、ゼラチンなどのポリマーとリン酸塩などの複合材料を入れた骨インプラントが開示されている。複合材料は、多孔質金属材料の孔内に骨伝導性、骨誘導性、骨形成性を付与するために用いられる。ポリマーとして、親水性でイオン性の生体由来のコラーゲンや多糖類が挙げられている。【０００７】
非特許文献２には、生体吸収性Ｍｇ合金の耐食被膜として、疎水性の生分解性ポリマー（ポリ乳酸、ポリカプロラクトン）が報告されている。しかし、疎水性のため親水性である水酸化物および／もしくは酸化物で覆われた金属又は合金表面との密着性が低い。これらの生分解性ポリマーの分解に伴い放出されるモノマー（ヒドロキシ酸）による周囲のｐＨ低下が周囲の生体組織に及ぼす影響が懸念される。【０００８】
特許文献３は、医療用生体吸収性部材とその製造方法に関するものであり、生体内での溶解時期を調整する耐食性皮膜にてマグネシウム又はマグネシウム合金からなる基材の表面が覆われてなる医療用生体吸収性部材であって、前記耐食性皮膜がアパタイト結晶を主成分とする生体吸収性の皮膜であり、前記耐食性皮膜と基材とが水酸化マグネシウム層を介して一体化されてなる医療用生体吸収性部材の製造方法であって、所定の形状に成型したマグネシウム又はマグネシウム合金基材を、リン酸イオンおよび非塩化系カルシウムイオンが過飽和状態で溶解している水溶液中に浸漬して、前記基材の表面にアパタイト結晶を主成分とする生体吸収性皮膜を析出させる方法であって、前記水溶液のカルシウムイオンがカルシウムキレート化合物の溶解により得られたものであり、その濃度が１０ｍＭ以上である方法が記載されている。【０００９】
特許文献４は、医療用生分解性マグネシウム材に関するものであり、マグネシウム又はマグネシウム合金の表面にマグネシウム水酸化物を含む皮膜を形成させること、並びにマグネシウム材をリン酸イオン及びカルシウムイオンを含む擬似体液に浸漬して、リン酸カルシウムを皮膜表面に析出させることが記載されている。【００１０】
特許文献５は、移植材とその製造方法に関するものであり、純マグネシウムまたはマグネシウム合金からなる移植材基材の表面に、水酸化マグネシウムからなる中間層を介して、アパタイト層がコーティングされている移植材が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特開２０１２−９５７３５号公報
【特許文献２】特表２０１０−５１０８１７号公報
【特許文献３】特許第５３３９３４７号公報
【特許文献４】国際公開第２００７／１０８４５０号
【特許文献５】特開２０１０−６３５３４号公報
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ／ｃｈｉｔｏｓａｎ  ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｏｎ  ＡＺ９１Ｄ  ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ａｌｌｏｙ  ｗｉｔｈ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｅｔｈｏｄ，Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｆａｃｅ  ＆  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０４（２０），３３３６−３３４７（２０１０）．
【非特許文献２】Ｌ．Ｘｕ，Ａ．Ｙａｍａｍｏｔｏ：“Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ−ｃｏａｔｅｄ  Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｕｎｄｅｒ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ”Ａｐｐｌ．Ｓｕｒｆ．Ｓｃｉ．２５８［１７］（２０１２）６３５３−６３５８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、基材の腐食溶解を抑制して任意の腐食溶解速度に抑制するために様々な耐食性を示す、生体安全性及び生体適合性の高い表面層を有する医療用生体吸収性部材及びその製造方法を提供することを課題とする。【００１４】
生体吸収性部材で作製した医療用デバイスに要求される腐食溶解の抑制が必要な期間、つまりは患部を支持するのに必要な強度より高い強度を保持する期間は、デバイスの種類や患部の状態、そして基材である合金の初期強度に応じて、長短の非常に広い範囲にわたる。例えば骨折固定材の場合、骨折が治癒するまでの３ヶ月から１年の期間はデバイスが荷重を支持し、その後デバイス全体の分解が８ヶ月から５年の期間でほぼ終了することが望まれる。しかし、生体内で３ヶ月以上腐食溶解が抑制されうるマグネシウム合金は開発されていない。また、所望の腐食溶解抑制期間と強度を兼ね備えたマグネシウム合金の開発を、合金組成や合金組織制御により達成するのは非常に困難である。そこで、必要な強度を有するマグネシウム合金表面に耐食性被膜を形成することで、生体内で腐食溶解が抑制されている期間を長くすることが求められている。また、長期間にわたって埋入する場合、耐食性被膜には高い生体適合性も求められる。骨折固定材などでは、耐食性被膜は骨形成能を有することが望ましい。【００１５】
従来、マグネシウムおよびその合金基材の耐食性を向上させるためには、基材表面を疎水化して、水溶液と基材表面との接触を抑制することが重要であり、基材を水溶液に浸漬させることは、基材表面を腐食させ、好ましくないという既成概念があった。実際、基材に対して陽極酸化や不溶性のフッ化マグネシウムを薄くコーティングするなどの特段の前処理を行わずに、ポリマー水溶液に浸漬するのみの湿式成膜法で金属又は合金基材のコーティングを行うことに関する文献報告はなかった。
しかし、本発明者は、様々な実験を行い、文献を検討するうちに、親水性かつ非イオン性ポリマーの水溶液であれば、金属又は合金基材の表面を腐食させることなく、金属又は合金基材をポリマー・コーティングできるのではないかと考えるようになった。
そこで、マグネシウム合金ディスクの表面を研磨したのみで、ディッピング法により親水性かつ非イオン性ポリマーを塗布したところ、金属又は合金基材の表面を腐食させることなく、金属光沢を保った状態で、親水性かつ非イオン性ポリマー薄膜を形成することができた。また、浸漬腐食試験により、基材からの金属イオンの溶出を効果的に防止できることが分かった。【００１６】
表面分析評価により、金属又は合金基材表面には薄い水酸化物および／もしくは酸化物層が形成されており、前記水酸化物および／もしくは酸化物層を覆うように親水性かつ非イオン性ポリマー層が形成されていた。【００１７】
詳細な検討により、（１）親水性かつ非イオン性ポリマーのＯＨ基のＯ原子が、水酸化物および／もしくは酸化物層中の金属原子、例えば、Ｍｇ原子に配位結合するので、ポリマー層を水酸化物層および／もしくは酸化物層に強固に接着させ、（２）少なくともこの２層を有することにより、膜厚が薄くても、基材の金属イオンの溶出を高く防止でき、（３）親水性かつ非イオン性ポリマーで表面を覆うことにより、生体適合性を高められ、（４）親水性かつ非イオン性ポリマーが基材の曲げ・歪による水酸化物および／もしくは酸化物層のき裂を防止し、（５）親水性かつ非イオン性ポリマーが生体内で分解され消失するのに伴い、基材の腐食溶解が始まり、その後、金属又は合金基材が生体組織や骨等と置換して、消失する可能性があることを見出した。【００１８】
また、上記の作用メカニズムを基にさらに検討を進め、水酸化物および／もしくは酸化物層の金属イオンに配位結合することによりポリマー層を形成することが可能なＯＨ基を有するポリマー、およびポリマー分子中に解離基（荷電基）を有する高分子電解質の溶液を用いて、これらの親水性ポリマーの電子供与基（ＯＨ基又はＮＨ２基）が、水酸化物および／もしくは酸化物層の金属イオンに配位結合するとともに、ＯＨ基同士で水素結合し、ポリマー層と水酸化物層および／もしくは酸化物層とが強固に接着された医療用生体吸収性部材が得られることを確認して、本発明を完成した。本発明は、医療用生体吸収性部材の構成材料としての親水性かつ非イオン性ポリマーの有用性を初めて示したものであるとともに、その作用メカニズムに鑑みて広範なポリマーに適用可能であることを示したものである。本発明は、以下の構成を有する。【００１９】
（１）  金属又は合金基材と、水酸化物および／もしくは酸化物層と、ポリマー層とを有することを特徴とする医療用生体吸収性部材。【００２０】
（２）  金属又は合金基材と、前記基材を覆う水酸化物および／もしくは酸化物層と、前記水酸化物および／もしくは酸化物層を覆うポリマー層と、を有することを特徴とする（１）に記載の医療用生体吸収性部材。
（３）  前記ポリマー層を覆うようにセラミックス層が形成されていることを特徴とする（２）に記載の医療用生体吸収性部材。
（４）  前記水酸化物および／もしくは酸化物層と前記ポリマー層との間にセラミックス層が形成されていることを特徴とする（２）に記載の医療用生体吸収性部材。【００２１】
（５）  前記金属又は合金基材がＭｇ、Ｃａ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｌａ又はＡｌの群から選択されるいずれか一の金属を含むことを特徴とする（１）〜（４）のいずれかに記載の医療用生体吸収性部材。【００２２】
（６）  前記水酸化物および／もしくは酸化物層がＭｇ（ＯＨ）２、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｍｎ（ＯＨ）２、Ｆｅ（ＯＨ）２［水酸化鉄（ＩＩ）］又はＦｅ（ＯＨ）［水酸化鉄（ＩＩＩ）］、Ｚｎ（ＯＨ）２、Ｃｕ（ＯＨ）２、Ｌａ（ＯＨ）３又はＡｌ（ＯＨ）３の群から選択されるいずれか一又は二以上の水酸化物および／もしくはＭｇＯ、ＣａＯ、ＭｎＯ、ＦｅＯ又はＦｅ２Ｏ３、ＺｎＯ、ＣｕＯ、Ｌａ２Ｏ３又はＡｌ２Ｏ３の群から選択されるいずれか一又は二以上の酸化物からなることを特徴とする（１）〜（４）のいずれかに記載の医療用生体吸収性部材。【００２３】
（７）  前記水酸化物および／もしくは酸化物層の厚さが５０００ｎｍ以下であることを特徴とする（５）又は（６）に記載の医療用生体吸収性部材。【００２４】
（８）  前記ポリマー層が電子供与性基を有するポリマーを有する親水性かつ非イオン性ポリマー層であることを特徴とする（１）〜（４）のいずれかに記載の医療用生体吸収性部材。
（９）  前記電子供与性基を有するポリマーが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＰＨＥＭＡ）の群から選択されるいずれか一又は二以上のポリマーであることを特徴とする（８）に記載の医療用生体吸収性部材。
（１０）  前記ポリマー層が高分子電解質を有することを特徴とする（１）〜（４）のいずれかに記載の医療用生体吸収性部材。
（１１）  前記高分子電解質がポリアクリル酸、ポリアスパラギン酸、ポリスチレンスルホン酸、ポリアネトールスルホン酸、ポリビニル硫酸、ポリビニルリン酸、およびこれらの塩の群から選択されるいずれか一又は二以上のアニオン性ポリマーであることを特徴とする（１０）に記載の医療用生体吸収性部材。
（１２）  前記高分子電解質がポリアミン、ポリジアリルジメチルアンモニウム、ポリエチレンイミン、ポリ−Ｌ−リジン、およびこれらの塩の群から選択されるいずれか一又は二以上のカチオン性ポリマーであることを特徴とする（１０）に記載の医療用生体吸収性部材。
（１３）  前記ポリマー層の厚さが０．２ｎｍ以上１００００ｎｍ以下であることを特徴とする（８）〜（１２）のいずれかに記載の医療用生体吸収性部材。【００２５】
（１４）  前記セラミックス層がリン酸カルシウム、リン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、生体活性ガラス、生体用セラミックスの群から選択されるいずれか一又は二以上のセラミックスを含むことを特徴とする（１）〜（４）のいずれかに記載の医療用生体吸収性部材。
（１５）  前記セラミックス層の厚さが５００ｎｍ以上１００００ｎｍ以下であることを特徴とする（１４）に記載の医療用生体吸収性部材。【００２６】
（１６）  親水性かつ非イオン性ポリマーの水溶液を３０℃以上１００℃以下の温度範囲に加熱してから、ポリマー層形成用基材を０．１時間以上浸漬して、前記ポリマー層形成用基材の表面に親水性かつ非イオン性ポリマー層を形成することを特徴とする医療用生体吸収性部材の製造方法。【００２７】
（１７）  セラミックス層形成用溶液を４０℃以上１００℃以下の温度範囲に加熱してから、セラミックス層形成用基材を０．１時間以上浸漬して、前記セラミックス層形成用基材の表面にセラミックス層を形成することを特徴とする（１６）に記載の医療用生体吸収性部材の製造方法。
【発明の効果】
【００２８】
本発明の医療用生体吸収性部材は、金属又は合金基材と、水酸化物および／もしくは酸化物層と、ポリマー層とを有する構成なので、水酸化物および／もしくは酸化物層が境界での組成の傾斜により強固に金属又は合金基材に密着し、例えば、親水性かつ非イオン性ポリマーの末端や側鎖のＯＨ基が、水酸化物および／もしくは酸化物層の最表面の金属原子に配位結合するとともに、ＯＨ基同士で水素結合し、水酸化物および／もしくは酸化物層と親水性かつ非イオン性ポリマー層とを強固に接着できる。また、例えば、金属基材Ｍｇの腐食はＭｇ（ＯＨ）２皮膜の欠陥などの局所から起こるが、例えば、親水性が高いＰＥＧのような親水性かつ非イオン性ポリマーが存在することにより、水分子がポリマー層で束縛され、Ｍｇ（ＯＨ）２皮膜への水分子の接触が抑制されることで、マグネシウム合金が生体環境中で急激に腐食溶解するのを抑制できる。また、最外層を生体に対する安全性の高いポリマー（例えば、親水性かつ非イオン性ポリマー）とすることにより、生体安全性及び生体適合性を高めることができる。【００２９】
本発明の医療用生体吸収性部材は、前記ポリマー層を覆うようにセラミックス層が形成されている構成なので、例えば、親水性かつ非イオン性ポリマーであるＰＥＧやＰＶＡと、セラミックス層の材料としてＨＡｐなどのリン酸カルシウム（calcium phosphate，以下「Ｃａ−Ｐ」と表記することもある。）との間を分子・原子レベルで結合でき、強固に接着できる。【００３０】
また、本発明の医療用生体吸収性部材は、前記水酸化物および／もしくは酸化物層と前記ポリマー層との間にセラミックス層が形成されている構成なので、例えば、親水性かつ非イオン性ポリマーであるＰＥＧやＰＶＡと、セラミックス層の材料としてＨＡｐなどのＣａ−Ｐとの間を分子・原子レベルで結合でき、強固に接着できる。【００３１】
本発明の医療用生体吸収性部材の製造方法は、親水性かつ非イオン性ポリマーの水溶液を３０℃以上１００℃以下の温度範囲に加熱してから、ポリマー層形成用基材を０．１時間以上浸漬して、前記ポリマー層形成用基材の表面に親水性かつ非イオン性ポリマーを結合させる構成なので、容易に、かつ、短時間で、工程数が少なく、低コストで、基材の表面に所望の厚さの親水性かつ非イオン性ポリマー層を形成することができる。これにより、基材の腐食溶解を抑制して任意の腐食溶解速度に抑制するために様々な耐食性を示す、生体安全性及び生体適合性の高い医療用生体吸収性部材を製造できる。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】本発明の実施形態である医療用生体吸収性部材の一例を説明する図であって、平面図（ａ）、Ａ−Ａ’線断面図（ｂ）、Ｂ部図（ｃ）である。
【図２】Ｂ部化学構造概略図である。
【図３】本発明の実施形態である医療用生体吸収性部材の製造方法の一例を説明する工程図である。
【図４】本発明の実施形態である医療用生体吸収性部材の別の一例を示す図である。
【図５】本発明の実施形態である医療用生体吸収性部材の製造方法の一例を説明する工程図である。
【図６】本発明の実施形態である医療用生体吸収性部材の別の一例を示す図である。
【図７】本発明の実施形態である医療用生体吸収性部材の製造方法の一例を説明する工程図である。
【図８】実施例１−１のディスクの製造工程図である。
【図９】実施例１−１のディスク（５ＰＥＧ６００−ｃｏａｔ）の表面の光学顕微鏡像である。
【図１０】実施例１−１〜１−４のディスク（各ＰＥＧ−ｃｏａｔ）及び比較例１のディスク（研磨まま）のフーリエ変換赤外分光（ＦＴ−ＩＲ）スペクトルである。
【図１１】実施例１−１のディスクの原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）像である。
【図１２】実施例１−３のディスクの原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）像である。
【図１３】比較例１のディスクの原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）像である。
【図１４】断面プロファイルである。
【図１５】実施例１−１〜１−４のディスク（各ＰＥＧ−ｃｏａｔ）及び比較例１のディスク（研磨まま）の細胞培養液中へのＭｇイオン溶出量の経時変化を示すグラフである。
【図１６】実施例１−１〜１−４のディスク（各ＰＥＧ−ｃｏａｔ）及び比較例１のディスク（研磨まま）の細胞培養液中への浸漬１日目以降のＭｇイオン溶出速度を示すグラフである。
【図１７】実施例１−１、１−２、１−５、１−６のディスク（各ＰＥＧ−ｃｏａｔ）及び比較例１（研磨まま）のＨａｎｋｓ液中での腐食抵抗を示すグラフである。
【図１８】実施例１−１、１−６のディスク（各ＰＥＧ−ｃｏａｔ）及び比較例１（研磨まま）のＨａｎｋｓ液浸漬後のエネルギー分散型Ｘ線分析（ＥＤＳ）で得られた表面のＣａ及びＰ濃度（ａｔ％）を示すグラフである。各ディスクのグラフについて、左側がＣａ濃度であり、右側がＰ濃度である。
【図１９】実施例２−１〜２−４のディスク及び比較例２のディスクの表面のＸＲＤパターンである。
【図２０】実施例２−１〜２−４のディスク、比較例２のディスク及び比較例１のディスクのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図２１】実施例２−１のディスク（ＰＥＧ６００→Ｃａ−Ｐ）表面の光学顕微鏡像である。
【図２２】実施例２−１のディスク（ＰＥＧ６００→Ｃａ−Ｐ）表面のＳＥＭ像である。
【図２３】実施例２−５のディスク（ＰＶＡ→Ｃａ−Ｐ）表面のＳＥＭ像である。
【図２４】実施例２−１〜２−４のディスク及び比較例１のディスクの細胞培養液中へのＭｇイオン溶出量の経時変化を示すグラフである。
【図２５】実施例２−１、２−５、２−７のディスク及び比較例１、２のディスクの生理食塩水中への浸漬７日目および１０日目のＭｇイオン溶出量を示すグラフである。各ディスクのグラフについて、左側が浸漬７日目であり、右側が１０日目である。
【図２６】実施例３−３のディスク（Ｃａ−Ｐ→２５ＰＥＧ６００）の光学顕微鏡像である。
【図２７】実施例３−３のディスク（Ｃａ−Ｐ→２５ＰＥＧ６００）のＳＥＭ像である。
【図２８】実施例３−１〜３−３のディスク及び比較例２のディスクのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図２９】実施例３−１〜３−３のディスク及び比較例２のディスクの生理食塩水中への浸漬７日目および１０日目のＭｇイオン溶出量を示すグラフである。各ディスクのグラフについて、左側が浸漬７日目であり、右側が１０日目である。
【図３０】実施例２−１、２−６、３−１、３−５のディスクの表面に圧痕を付けたもの及び比較例１、２のディスクの生理食塩水中への浸漬７日目および１０日目のＭｇイオン溶出量を示すグラフである。各ディスクのグラフについて、左側が浸漬７日目であり、右側が１０日目である。
【図３１】（ａ）実施例３−１のディスク（Ｃａ−Ｐ→５ＰＥＧ６００）を生理食塩水に１０日間浸漬後の圧痕有りの面の実体顕微鏡像である。（ｂ）（ａ）における圧痕部分の拡大像である。
【図３２】実施例３−１のディスク（Ｃａ−Ｐ→５ＰＥＧ６００）を生理食塩水に１０日間浸漬後の圧痕なしの面の実体顕微鏡像である。
【図３３】実施例４−１〜４−９のディスク及び比較例１のディスクの細胞培養液中への浸漬１日目および４日目のＭｇイオン溶出量を示すグラフである。各ディスクのグラフについて、左側が浸漬１日目であり、右側が４日目である。
【図３４】実施例５−１〜５−９のディスク及び比較例３のディスクの細胞培養液中への浸漬４日目のＭｇイオン溶出量を示すグラフである。各ディスクのグラフの左側には、実施例４−１〜４−９及び比較例１に関して図３３に示した細胞培養液中への浸漬４日目のＭｇイオン溶出量を示す。
【図３５】（ａ）実施例６−１及び比較例１のディスクのＨａｎｋｓ液中へのＭｇイオン溶出量を示すグラフである。（ｂ）実施例６−１、６−２及び比較例３のディスクのＨａｎｋｓ液中へのＭｇイオン溶出量を示すグラフである。
【図３６】（ａ）実施例６−１及び比較例１のディスクの細胞培養液中へのＭｇイオン溶出量を示すグラフである。（ｂ）実施例６−１、６−２及び比較例３のディスクの細胞培養液中へのＭｇイオン溶出量を示すグラフである。
【図３７】実施例７−５、７−６のディスク及び比較例２のディスクの表面にカッターナイフで傷を付けたもののＨａｎｋｓ液中への浸漬３日後の表面の傷部分のＳＥＭ像である。
【図３８】実施例７−５、７−６のディスクのＨａｎｋｓ液浸漬後のエネルギー分散型Ｘ線分析（ＥＤＳ）で得られた表面の傷部分の析出物の組成分析結果を示すグラフである。各原子のグラフについて、左側が実施例７−６であり、右側が実施例７−５である。
【図３９】実施例８−１〜８−４及び比較例１のディスクのＨａｎｋｓ液中へのＭｇイオン溶出量を示すグラフである。
【図４０】実施例８−１〜８−８及び比較例３のディスクのＨａｎｋｓ液中へのＭｇイオン溶出量を示すグラフである。ポリマーの種類が同じであるグラフについて、左側が傷を有さない実施例８−１〜８−４であり、右側が傷を有する実施例８−５〜８−８である。
【図４１】実施例８−１〜８−４及び比較例１のディスクの細胞培養液中へのＭｇイオン溶出量を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
（本発明の第１の実施形態）
（医療用生体吸収性部材）
まず、本発明の第１の実施形態である医療用生体吸収性部材の一例について説明する。
図１は、本発明の実施形態である医療用生体吸収性部材の一例を説明する図であって、平面図（ａ）、Ａ−Ａ’線断面図（ｂ）、Ｂ部図（ｃ）である。また、図２は、Ｂ部化学構造概略図である。
図１（ａ）、（ｂ）に示すように、本発明の実施形態である医療用生体吸収性部材１１は、略円板状である。しかし、これに限られるものではなく、立方体状、球状、円錐状など様々な形状としてよい。骨折固定材、ステント及び人工骨等の作製に用いるために適した形状とすればよい。
図１（ｂ）に示すように、本発明の実施形態である医療用生体吸収性部材１１は、金属又は合金基材１２と、水酸化物および／もしくは酸化物層１３と、ポリマー層１４と、を有する。
金属又は合金基材１２は水酸化物および／もしくは酸化物層１３で覆われており、水酸化物および／もしくは酸化物層１３はポリマー層１４で覆われている。
なお、図２では、ポリマー層１４が後述する親水性かつ非イオン性ポリマー層である場合について示している。
【００３４】
金属又は合金基材１２は、Ｍｇ、Ｃａ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｌａ又はＡｌの群から選択されるいずれか一の金属を含むことが好ましい。特に、Ｍｇが好ましい。Ｍｇは、地表に豊富な元素であり、エンジニアリング応用でき、軽く、単位質量あたりの靭性が高く、振動吸収性が高く、無毒性であり、鋳造性が良い金属であるためである。生体材料の観点からも、Ｍｇは生体必須元素の一つで為害性が低く、ヤング率（弾性率）が骨の値に近く骨の代わりに荷重をうける部材に用いても骨への荷重を遮蔽しないためである。
【００３５】
金属又は合金基材１２は水酸化物および／もしくは酸化物層１３で覆われていることが好ましい。これにより、金属又は合金基材１２の金属イオンが生体環境中に溶出することを抑制できる
【００３６】
水酸化物および／もしくは酸化物層１３が、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｍｎ（ＯＨ）２、Ｆｅ（ＯＨ）２［水酸化鉄（ＩＩ）］又はＦｅ（ＯＨ）［水酸化鉄（ＩＩＩ）］、Ｚｎ（ＯＨ）２、Ｃｕ（ＯＨ）２、Ｌａ（ＯＨ）３又はＡｌ（ＯＨ）３、ＭｇＯ、ＣａＯ、ＭｎＯ、ＦｅＯ［酸化鉄（ＩＩ）］又はＦｅ２Ｏ３）［酸化鉄（ＩＩＩ）］、ＺｎＯ、ＣｕＯ、Ｌａ２Ｏ３又はＡｌ２Ｏ３の群から選択されるいずれか一又は二以上の水酸化物および／もしくはＭｇＯ、ＣａＯ、ＭｎＯ、ＦｅＯ又はＦｅ２Ｏ３、ＺｎＯ、ＣｕＯ、Ｌａ２Ｏ３又はＡｌ２Ｏ３の群から選択されるいずれか一又は二以上の酸化物からなることが好ましい。これにより、基材に強固に接着させることができるとともに、ポリマー層１４を強固に接着できる。
【００３７】
水酸化物および／もしくは酸化物層１３は、金属又は合金素材を室温大気中に暴露し自然に形成される合金元素の水酸化物および／もしくは酸化物であっても良い。室温大気中で自然に形成される水酸化物および／もしくは酸化物層は基材に強固に付着しているため、ポリマー層１４を強固に接着できる。
【００３８】
水酸化物および／もしくは酸化物層１３の厚さは、５，０００ｎｍ以下であることが好ましく、２，０００ｎｍ以下であることがより好ましく、１，０００ｎｍ以下であることが更に好ましい。これにより、金属又は合金基材１２とポリマー層１４を強固に接着できる。５，０００ｎｍ超では、水酸化物および／もしくは酸化物層の剥離により、亀裂が生じるおそれが発生する。
【００３９】
ポリマー層１４は、親水性かつ非イオン性ポリマー層であることが好ましい。親水性かつ非イオン性ポリマー層は、ＯＨ基又はＮＨ２基などの電子供与性基を有するポリマーを有することが好ましい。これにより、金属又は合金基材１２の金属イオンが生体環境中に溶出することをより抑制できる。また、曲げによる亀裂等の影響を抑制できる。
【００４０】
ＯＨ基を有するポリマーとしては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、又はポリ２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＰＨＥＭＡ）を挙げることができる。これらの材料を用いることにより、親水性かつ非イオン性ポリマーの親水性であり電子供与性基（ＯＨ基）が、水酸化物および／もしくは酸化物層の金属イオンに配位結合するとともに、ＯＨ基同士で水素結合し、水酸化物および／もしくは酸化物層と親水性かつ非イオン性ポリマー層とを強固に接着できる。また、ＰＥＧやＰＶＡは、そのポリマー膜は透明であるので、表面の金属光沢を保つことができ、異なる金属又は合金を用いて異なる医療用デバイスを作製すれば、取り違えることなく、目視で判別容易に利用できる。
【００４１】
ＮＨ２基を有するポリマーとしては、末端をＮＨ２で修飾したＰＥＧ又はポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＰＤＭＡＡ）を挙げることができる。
【００４２】
なお、これらのポリマーの片末端は、任意の置換基（例えば、任意のアルキル基）で修飾されていてもよい。これによって、金属原子との配位結合を形成していないフリーのＯＨ基またはＮＨ２基との反応によるポリマー同士の絡み合いが抑制され、ポリマー層１４の密度がより向上すると考えられる。
【００４３】
また、ポリマー層１４としては、水酸化物および／もしくは酸化物層の金属イオンに配位結合することによりポリマー層を形成することが可能なＯＨ基を有するポリマーを用いることができる。そのようなポリマーとしては、例えば、以下に示すＤＬ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アラニン（ＤＬ−ＤＯＰＡ）、およびＤＬ−ＤＯＰＡと他のポリマーとの重合体を挙げることができる。
【００４４】
【化１】
2016013594.tif 000003
【００４５】
また、ポリマー層１４としては、ポリマー分子中に解離基（荷電基）を有する高分子電解質を有する層を用いることができる。高分子電解質としては、例えば、アニオン性ポリマー、カチオン性ポリマーを挙げることができる。
アニオン性ポリマーとしては、例えば、ポリアクリル酸、ポリアスパラギン酸、ポリスチレンスルホン酸、ポリアネトールスルホン酸、ポリビニル硫酸、ポリビニルリン酸、およびこれらの塩が挙げられる。
カチオン性ポリマーとしては、例えば、ポリアミン（例えば、アリルアミン重合体、ジアリルアミン重合体）、ポリジアリルジメチルアンモニウム、ポリエチレンイミン、ポリ−Ｌ−リジン、およびこれらの塩が挙げられる。
このような高分子電解質には、高吸収性ポリマー、刺激応答性ポリマー等の機能性高分子として知られているものが含まれる。
以下に、ポリマー層１４の材料として用いることができる高分子電解質の例を示す。
ポリアクリル酸およびその塩としては、例えば、以下の構造式（Ａ−１）に示す化合物が挙げられる。なお、構造式（Ａ−１）において、Ｍは、水素原子またはアルカリ金属原子を表す。
【００４６】
【化２】
2016013594.tif 000004
【００４７】
ポリスチレンスルホン酸およびその塩としては、例えば、以下の構造式（Ａ−２）に示す化合物が挙げられる。なお、構造式（Ａ−２）において、Ｍは、水素原子またはアルカリ金属原子を表す。
【００４８】
【化３】
2016013594.tif 000005
【００４９】
ポリビニル硫酸およびその塩としては、例えば、以下の構造式（Ａ−３）に示す化合物が挙げられる。なお、構造式（Ａ−３）において、Ｍは、水素原子またはアルカリ金属原子を表す。
【００５０】
【化４】
2016013594.tif 000006
【００５１】
ポリビニルリン酸およびその塩としては、例えば、以下の構造式（Ａ−４）に示す化合物が挙げられる。なお、構造式（Ａ−４）において、Ｍは、水素原子またはアルカリ金属原子を表す。
【００５２】
【化５】
2016013594.tif 000007
【００５３】
ポリアネトールスルホン酸およびその塩としては、例えば、以下の構造式（Ａ−５）に示す化合物が挙げられる。なお、構造式（Ａ−５）において、Ｍは、水素原子またはアルカリ金属原子を表す。
【００５４】
【化６】
2016013594.tif 000008
【００５５】
ポリジアリルジメチルアンモニウムおよびその塩としては、例えば、以下の構造式（Ｂ−１）に示す化合物が挙げられる。なお、構造式（Ｂ−１）において、Ｘはハロゲンを表す。
【００５６】
【化７】
2016013594.tif 000009
【００５７】
アリルアミン重合体としては、例えば、以下の構造式（Ｂ−２）に示す化合物が挙げられる。
【００５８】
【化８】
2016013594.tif 000010
【００５９】
ポリエチレンイミンとしては、例えば、以下の構造式（Ｂ−３）に示す化合物が挙げられる。
【００６０】
【化９】
2016013594.tif 000011
【００６１】
ポリ−Ｌ−リジンとしては、例えば、以下の構造式（Ｂ−４）に示す化合物が挙げられる。
【００６２】
【化１０】
2016013594.tif 000012
【００６３】
ジアリルアミン重合体としては、例えば、以下の構造式（Ｂ−５）に示す化合物が挙げられる。
【００６４】
【化１１】
2016013594.tif 000013
【００６５】
ポリマー層１４の厚さは０．２ｎｍ以上１０，０００ｎｍ以下であることが好ましく０．２ｎｍ以上５，０００ｎｍ以下であることがより好ましく、０．２ｎｍ以上５００ｎｍ以下であることが更に好ましい。これにより、金属又は合金基材１２からの金属イオンの溶出を一定時間抑制でき、一定時間後、生体内の環境により消失させることができる。
０．２ｎｍ未満では、これらの効果が十分でない場合が発生する。１０，０００ｎｍ超では、ポリマー層１４の安定性を保てず、層がずれたり、はがれたりする場合が発生する。
【００６６】
また、ポリマー層１４を有することにより、医療用生体吸収性部材を曲げ・歪を加えたときでも、水酸化物および／もしくは酸化物層１３の亀裂を防止でき、き裂部分からのＭｇイオンの溶出を抑制することができる。
さらにまた、生体適合性を高めることができる。
水酸化物および／もしくは酸化物層１３とポリマー層１４との２層構造とすることにより、効果が高められる。
【００６７】
（医療用生体吸収性部材の製造方法）
次に、本発明の第１の実施形態である医療用生体吸収性部材の製造方法の一例について説明する。なお、以下では、ポリマー層１４が親水性かつ非イオン性ポリマー層である場合を例にして説明する。
図３は、本発明の実施形態である医療用生体吸収性部材の製造方法の一例を説明する工程図である。
まず、金属又は合金基材を用意し、金属又は合金基材を研磨処理する。研磨中に瞬時に（ミリ秒単位で）酸化皮膜ができる。
研磨しただけの金属の保管の仕方として、０℃以上４０℃以下、相対湿度５％以上１００％以下の大気雰囲気中、真空中又は水中に保管する方法がある。これにより、前記金属又は合金基材の表面に形成された水酸化物および／もしくは酸化物層を保持できる。
【００６８】
次に、親水性かつ非イオン性ポリマーの水溶液を調製し、この水溶液を３０℃以上１００℃以下の温度範囲に加熱してから、この水溶液に水酸化物および／もしくは酸化物層で被覆された金属又は合金基材からなるポリマー層形成用基材１９を０．１時間以上浸漬する。これにより、ポリマー層形成用基材１９の表面にポリマー層１４（親水性かつ非イオン性ポリマー層）が形成される。
なお、ポリマー水溶液の濃度、温度およびポリマー水溶液への浸漬時間等の条件は、ポリマーの分子量や水への溶解性等を考慮して、適宜調節することができる。例えば、ポリマー層１４として上記の高分子電解質を用いる場合には、ポリマー水溶液の温度を室温（２５℃）とすることができる。
【００６９】
（本発明の第２の実施形態）
次に、本発明の第２の実施形態について説明する。
図４は、本発明の実施形態である医療用生体吸収性部材の別の一例を示す図であって、平面図（ａ）、Ｃ−Ｃ’線断面図（ｂ），Ｄ部図（ｃ）である。
本発明の実施形態である医療用生体吸収性部材３１は、ポリマー層１４を覆うようにセラミックス層３２が形成されている他は、本発明の第１の実施形態と同様の構成とされている。
【００７０】
セラミックス層３２の厚さは、５００ｎｍ以上１０，０００ｎｍ以下であることが好ましく、５００ｎｍ以上５，０００ｎｍ以下であることがより好ましく、１，０００ｎｍ以上５，０００ｎｍ以下であることが更に好ましい。これにより、耐食性をより向上させることができるだけでなく、骨に対する生体適合性をより向上させることができる。
５００ｎｍ未満では、耐食性を十分向上させることができない。１０，０００ｎｍ超では、セラミックス層３２が剥離しやすい。
【００７１】
セラミックス層３２が、リン酸カルシウム、リン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、生体活性ガラス、生体用セラミックスの群から選択されるいずれか一又は二以上のセラミックスを含むことが好ましい。これにより、骨に対する生体適合性を向上させることができ、骨折固定材や人工骨の材料として、生体適合性をより高くして利用できる。
【００７２】
（医療用生体吸収性部材の製造方法）
次に、本発明の第２の実施形態である医療用生体吸収性部材の製造方法の一例について説明する。
図５は、本発明の実施形態である医療用生体吸収性部材の製造方法の一例を説明する工程図である。
まず、本発明の第１の実施形態に示した製造方法と同様にして、金属又は合金基材１２と、水酸化物および／もしくは酸化物層１３と、ポリマー層１４と、を有する医療用生体吸収性部材１１からなるセラミックス層形成用基材２１を用意する。
次に、セラミックス形成用溶液を調製する。セラミックス形成用溶液としては、Ｃａ−ＥＤＴＡとＫＨ２ＰＯ４とＮａＯＨの混合溶液を用いることができる。
【００７３】
次に、セラミックス形成用溶液を４０℃以上１００℃以下の温度範囲に加熱してから、セラミックス層形成用基材２１を０．１時間以上浸漬する。これにより、表面にセラミックス層３２が形成される。
【００７４】
（本発明の第３の実施形態）
次に、本発明の第３の実施形態について説明する。
図６は、本発明の実施形態である医療用生体吸収性部材の別の一例を示す図であって、平面図（ａ）、Ｅ−Ｅ’線断面図（ｂ），Ｆ部図（ｃ）である。
本発明の実施形態である医療用生体吸収性部材４１は、水酸化物および／もしくは酸化物層１３とポリマー層１４との間にセラミックス層３２が形成されている他は、本発明の第１の実施形態と同様の構成とされている。
【００７５】
このように、セラミックス層をポリマー層１４の内側に形成することにより、生体内環境でポリマー層１４の耐食性を補完することができる。また、ポリマー層１４のサブミクロン径のすき間から骨に対する生体適合性が高い層を露出し、骨に対して生体適合しながら、基材の腐食溶解・消失が行われるようにして利用することができる。特殊な部位に適合させる骨折固定材や人工骨の材料として利用できる。
【００７６】
（医療用生体吸収性部材の製造方法）
次に、本発明の第３の実施形態である医療用生体吸収性部材の製造方法の一例について説明する。
図７は、本発明の実施形態である医療用生体吸収性部材の製造方法の一例を説明する工程図である。
まず、本発明の第１の実施形態と同様にして、水酸化物および／もしくは酸化物層を形成した金属又は合金基材からなるセラミックス層形成用基材２２を用意する。
次に、本発明の第２の実施形態と同様にして、セラミックス形成用溶液を調製し、このセラミックス形成用溶液を４０℃以上１００℃以下の温度範囲に加熱してから、このセラミックス層形成用基材２２を０．１時間以上浸漬する。これにより、表面にセラミックス層３２を形成する。これを、ポリマー層形成用基材２０とする。
【００７７】
次に、本発明の第１の実施形態と同様にして、ポリマーの水溶液を調製し、前記水溶液を３０℃以上１００℃以下の温度範囲に加熱してから、ポリマー層形成用基材２０を０．１時間以上浸漬する。これにより、表面にポリマー層１４が形成される。これにより、医療用生体吸収性部材４１が製造される。
【００７８】
本発明の実施形態である医療用生体吸収性部材１１、３１、４１は、金属又は合金基材１２と、水酸化物および／もしくは酸化物層１３と、ポリマー層１４とを有する構成なので、水酸化物および／もしくは酸化物層が境界での組成の傾斜により強固に金属又は合金基材に結合し、例えば、親水性かつ非イオン性ポリマーの末端や側鎖のＯＨ基やＮＨ２基などの電子供与性基が水酸化物および／もしくは酸化物層の最表面の金属原子に配位結合するとともに、ＯＨ基同士で水素結合し、水酸化物および／もしくは酸化物層とポリマー層とを強固に接着できる。
【００７９】
また、例えば、金属基材Ｍｇの腐食はＭｇ（ＯＨ）２皮膜の欠陥などから局所的に起こり、Ｍｇ（ＯＨ）２皮膜を壊しながら進展するが、例えば、Ｍｇ（ＯＨ）２よりも親水性が高いＰＥＧのような親水性かつ非イオン性ポリマーが存在することにより、ポリマー層が腐食の原因である水分子を束縛してＭｇ（ＯＨ）２皮膜への接触を抑制するため、マグネシウム合金が生体環境中で急激に腐食溶解するのを抑制できる。また、最外層を生体に対する安全性の高いポリマー（例えば、親水性かつ非イオン性ポリマー）とすることにより、生体安全性及び生体適合性を高めることができる。
【００８０】
特に、親水性かつ非イオン性ポリマー層を有することにより、医療用生体吸収性部材の表面層のヤング率を低くでき、手術時に患部の形状に合わせた塑性変形が加えられた場合や、生体内での繰り返し荷重による基材の変形が起った場合でも、これらの変形に親水性かつ非イオン性ポリマー層の変形が追随して、親水性かつ非イオン性ポリマー層に亀裂を生じさせないようにできる。
また、親水性ポリマー層を有することにより、ポリマー層が腐食の原因である水分子を束縛してＭｇ（ＯＨ）２皮膜への接触を抑制するため、金属又は合金基材の変形に伴いセラミックス層に亀裂や剥離が発生した場合でも、金属又は合金基材の腐食を抑制できる。
【００８１】
本発明の実施形態である医療用生体吸収性部材１１は、金属又は合金基材１２と、前記基材を覆う水酸化物および／もしくは酸化物層１３と、前記水酸化物および／もしくは酸化物層を覆うポリマー層１４と、を有する構成なので、最外層に生体に対する安全性の高いポリマー（例えば、親水性かつ非イオン性ポリマー）を有し、生体安全性及び生体適合性を高めることができる。
【００８２】
更に、金属又は合金基材と、水酸化物および／もしくは酸化物層と、ポリマー層だけからなるので、生体内で周囲組織の石灰化を促進しないようにできる。これにより、血管内や食道などに用いるステントなどの循環器、消化器、呼吸器疾患治療用デバイスに応用することができる。
【００８３】
本発明の実施形態である医療用生体吸収性部材３１は、ポリマー層１４を覆うようにセラミックス層３２が形成されている構成なので、例えば、親水性かつ非イオン性ポリマーと親水性セラミックス（リン酸カルシウム）を積層することにより、金属又は合金基材との密着性を高めることができる。例えば、ＰＥＧやＰＶＡの表面にＨＡｐなどのＣａ−Ｐからなるセラミックス層を形成する場合には、ＰＥＧやＰＶＡのポリマー鎖のＯＨ基が、ＨＡｐなどのＣａ−Ｐの核形成サイトになり、ＯＨ基がリン酸塩セラミックスの析出を促進する。また、ＰＥＧやＰＶＡと、ＨＡｐなどのＣａ−Ｐの間を分子・原子レベルで結合させることができ、親水性かつ非イオン性ポリマー層の表面にセラミックス層を強固に接着させることができる。また、金属又は合金基材の変形亀裂に対する耐性を高めることができる。これにより、骨内や骨周囲に用いる整形外科用デバイスなどに用いることができる。
【００８４】
本発明の実施形態である医療用生体吸収性部材４１は、水酸化物および／もしくは酸化物層１３とポリマー層１４との間にセラミックス層３２が形成されている構成なので、例えば、セラミックス層中の金属原子にポリマーのＯＨ基を配位結合させて強固に接合させた多層膜を形成することができ、セラミック層単層膜に比べてヤング率を低下させることができる。これにより、金属又は合金基材が変形しても、ポリマー層により表面層の亀裂発生や剥離を抑制できる。
【００８５】
また、生体内環境でポリマー層のサブミクロンのすき間から骨に対する生体適合性が高い層が露出し、骨に対して生体適合しながら、基材の腐食溶解・消失が行われるようにして利用することができる。特殊な部位に適合させる骨折固定材や人工骨の材料として利用できる。
【００８６】
本発明の実施形態である医療用生体吸収性部材１１、３１、４１は、金属又は合金基材１２がＭｇ、Ｃａ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｌａ又はＡｌの群から選択されるいずれか一の金属を含む構成なので、室温大気中や水中で金属又は合金表面に強固に結合された水酸化物および／もしくは酸化物層が形成される。
【００８７】
本発明の実施形態である医療用生体吸収性部材１１、３１、４１は、水酸化物および／もしくは酸化物層１３がＭｇ（ＯＨ）２、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｍｎ（ＯＨ）２、Ｆｅ（ＯＨ）２［水酸化鉄（ＩＩ）］又はＦｅ（ＯＨ）［水酸化鉄（ＩＩＩ）］、Ｚｎ（ＯＨ）２、Ｃｕ（ＯＨ）２、Ｌａ（ＯＨ）３又はＡｌ（ＯＨ）３の群から選択されるいずれか一又は二以上の水酸化物および／もしくはＭｇＯ、ＣａＯ、ＭｎＯ、ＦｅＯ又はＦｅ２Ｏ３、ＺｎＯ、ＣｕＯ、Ｌａ２Ｏ３又はＡｌ２Ｏ３の群から選択されるいずれか一又は二以上の酸化物からなる構成なので、金属又は合金表面に強固に結合された水酸化物および／もしくは酸化物層を形成することにより、医療用生体吸収性部材の溶解・消失速度を抑制可能な構造体とすることができる。
【００８８】
本発明の実施形態である医療用生体吸収性部材１１、３１、４１は、水酸化物および／もしくは酸化物層１３の厚さ５０００ｎｍ以下である構成なので、医療用生体吸収性部材の溶解・消失速度を抑制できる。
【００８９】
本発明の実施形態である医療用生体吸収性部材１１、３１、４１は、ポリマー層１４が電子供与性基を有するポリマーを有する親水性かつ非イオン性ポリマー層である構成なので、親水性かつ非イオン性ポリマーの親水性であり電子供与性基（ＯＨ基又はＮＨ２基）が、水酸化物および／もしくは酸化物層の金属イオンに配位結合するとともに、ＯＨ基同士で水素結合し、水酸化物および／もしくは酸化物層と親水性かつ非イオン性ポリマー層とを強固に接着できる。
【００９０】
本発明の実施形態である医療用生体吸収性部材１１、３１、４１は、前記電子供与性基を有するポリマーがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＰＨＥＭＡ）、末端をＮＨ２で修飾したＰＥＧ又はポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＰＤＭＡＡ）の群から選択されるいずれか一又は二以上のポリマーである構成なので、親水性かつ非イオン性ポリマーの親水性であり電子供与性基（ＯＨ基又はＮＨ２基）が、水酸化物および／もしくは酸化物層の金属イオンに配位結合するとともに、ＯＨ基同士で水素結合し、水酸化物および／もしくは酸化物層と親水性かつ非イオン性ポリマー層とを強固に接着できる。
【００９１】
また、ＰＥＧやＰＶＡは、そのポリマー膜は透明であるので、表面の金属光沢を保つことができ、異なる金属又は合金を用いて異なる医療用デバイスを作製すれば、取り違えることなく、目視で判別容易に利用できる。
【００９２】
また、本発明の実施形態である医療用生体吸収性部材１１、３１、４１は、ポリマー層１４が、水酸化物および／もしくは酸化物層の金属イオンに配位結合することによりポリマー層を形成することが可能なＯＨ基を有するポリマー、またはポリマー分子中に解離基（荷電基）を有する高分子電解質を用いて形成されたポリマー層とすることもできる。
このように、本発明の別の実施形態では、ポリマー層１４が高分子電解質を有する構成であるので、親水性ポリマーの親水性であり電子供与性基（ＯＨ基又はＮＨ２基）が、水酸化物および／もしくは酸化物層の金属イオンに配位結合するとともに、ＯＨ基同士で水素結合し、水酸化物および／もしくは酸化物層とポリマー層とを強固に接着できる。
【００９３】
本発明の実施形態である医療用生体吸収性部材１１、３１、４１は、ポリマー層１４の厚さが０．２ｎｍ以上２５００ｎｍ以下である構成なので、例えば、親水性かつ非イオン性ポリマー層に含まれるポリマーのＯＨ基又はＮＨ２基が、水酸化物および／もしくは酸化物層の最表面の金属原子に配位結合でき、水酸化物および／もしくは酸化物層とポリマー層とを強固に接着できる。また、生体内環境に応じてポリマー層を分解させることにより、医療用生体吸収性部材の溶解・消失速度を制御することができる。
【００９４】
本発明の実施形態である医療用生体吸収性部材３１、４１は、セラミックス層３２がリン酸カルシウム、リン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、生体活性ガラス、生体用セラミックスの群から選択されるいずれか一又は二以上のセラミックスを含む構成なので、骨に対して生体適合しながら、基材の腐食溶解・消失が行われるようにして利用することができる。特に、前記セラミックス層がリン酸カルシウムを含む場合、周囲骨との良好な結合や骨形成の促進があり、周囲骨の治癒を促進できる。
【００９５】
本発明の実施形態である医療用生体吸収性部材３１、４１は、セラミックス層３２の厚さが５００ｎｍ以上１０，０００ｎｍ以下である構成なので、生体内環境に応じてセラミックス層を溶解させることにより、医療用生体吸収性部材の溶解・消失速度を制御することができる。
【００９６】
本発明の実施形態である医療用生体吸収性部材１１、３１、４１の製造方法は、ポリマー層１４が親水性かつ非イオン性ポリマー層である場合において、親水性かつ非イオン性ポリマー水溶液を３０℃以上１００℃以下の温度範囲に加熱してから、ポリマー層形成用基材１９、２０を０．１時間以上浸漬して、前記ポリマー層形成用基材の表面に親水性かつ非イオン性ポリマー層を形成する構成なので、容易に、かつ、短時間で、工程数が少なく、低コストで、基材の表面に所望の厚さの親水性かつ非イオン性ポリマー層を形成することができる。また、水溶液浸漬処理であるため、基材の形状を問わず、また、組成も問わず、Ｍｇ合金だけでなく、Ｆｅ合金、Ｃａ合金、Ｚｎ合金に対しても有効に被覆できる。
【００９７】
本発明の実施形態である医療用生体吸収性部材３１、４１の製造方法は、セラミックス層形成用溶液を４０℃以上１００℃以下の温度範囲に加熱してから、セラミックス層形成用基材２１、２２を０．１時間以上浸漬して、前記セラミックス層形成用基材の表面にセラミックス層を形成する構成なので、容易に、かつ、短時間で、工程数が少なく、低コストで、基材の表面に所望の厚さのセラミックス層を形成することができる。親水性のリン酸カルシウムからなるセラミックス層を形成してから、ポリマー層を形成すれば、親水性同士の高い親和性により、密着性を高くできる。
【００９８】
本発明の実施形態である医療用生体吸収性部材及びその製造方法は、上記実施形態に限定されるものではなく、本発明の技術的思想の範囲内で、種々変更して実施することができる。本実施形態の具体例を以下の実施例で示す。しかし、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００９９】
（実施例１−１）
図８は、実施例１−１のディスクの製造工程図である。
まず、Ｍｇ−３ｍａｓｓ％Ａｌ−１ｍａｓｓ％Ｚｎ（以下、ＡＺ３１と略記する。）ディスクを用意し、この表面を＃１２００耐水研磨紙で仕上げた。
次に、室温（２５℃以下）、相対湿度５０％〜７０％の大気雰囲気中および真空パック中に保管した。
次に、分子量６００のポリエチレングリコール（以下、ＰＥＧ６００と略記する。）を用意し、超純水に５ｗｔ％溶解して、ポリマー水溶液を調製した。
次に、ポリマー水溶液を４０℃に加温してから、研磨したディスクを１時間浸漬して、表面にポリマーを浸漬塗布し、実施例１−１のディスク（５ＰＥＧ６００−ｃｏａｔ）を作製した。
次に、腐食試験のために、ディスクの縁をエポキシ樹脂またはテフロン（登録商標）テープで被覆した。【０１００】
（実施例１−２）
分子量６，０００のポリエチレングリコール（以下、ＰＥＧ６ｋと略記する。）を用いた他は実施例１−１と同様にして、実施例１−２のディスク（５ＰＥＧ６ｋ−ｃｏａｔ）を作製した。【０１０１】
（実施例１−３）
分子量２０，０００のポリエチレングリコール（以下、ＰＥＧ２０ｋと略記する。）を用いた他は実施例１−１と同様にして、実施例１−３のディスク（５ＰＥＧ２０ｋ−ｃｏａｔ）を作製した。【０１０２】
（実施例１−４）
分子量５００，０００のポリエチレングリコール（以下、ＰＥＧ５００ｋと略記する。）を用い、濃度を１ｗｔ％とした他は実施例１−１と同様にして、実施例１−４のディスク（１ＰＥＧ５００ｋ−ｃｏａｔ）を作製した。【０１０３】
（実施例１−５）
分子量２００のポリエチレングリコール（以下、ＰＥＧ２００と略記する。）を用いた他は実施例１−１と同様にして、実施例１−５のディスク（５ＰＥＧ２００−ｃｏａｔ）を作製した。【０１０４】
（実施例１−６）
片末端にメチル基（ＣＨ３基）を有する分子量４００のポリエチレングリコール（以下、ＣＰＥＧ４００と略記する。）を用いた他は実施例１−１と同様にして、実施例１−６のディスク（５ＣＰＥＧ４００−ｃｏａｔ）を作製した。【０１０５】
（実施例１−７）
平均重合度１，５００のポリビニルアルコール（以下、ＰＶＡと略記する。）を用いた他は実施例１−１と同様にして、実施例１−７のディスク（５ＰＶＡ−ｃｏａｔ）を作製した。【０１０６】
（比較例１）
比較のために、ＡＺ３１ディスクを＃１２００耐水研磨紙で研磨したまま（以下、「研磨まま」と略記する。）の比較例１のディスクを作製した。
表１は、各作製条件をまとめた表である。【０１０７】
【表１】
2016013594.tif 000014
【０１０８】
（顕微鏡観察）
実施例１の各ディスクの光学顕微鏡観察を行った。
図９は、縁をエポキシ樹脂で被覆した実施例１−１のディスク（５ＰＥＧ６００−ｃｏａｔ）の表面を示す光学顕微鏡像である。ポリマー浸漬塗布表面は金属光沢を保っていた。
実施例１−２〜１−７のディスクでも同様の外観であった。すなわち、ポリマーの種類およびポリマーの分子量に関わらず、金属光沢を有する表面が得られた。【０１０９】
（ＦＴ−ＩＲ測定）
実施例１−１〜１−４のディスク（各ＰＥＧ−ｃｏａｔ）及び比較例１のディスク（研磨まま）のフーリエ変換赤外分光（ＦＴ−ＩＲ）測定を行った。【０１１０】
図１０は、実施例１−１〜１−４のディスク（各ＰＥＧ−ｃｏａｔ）及び比較例１のディスク（研磨まま）のフーリエ変換赤外分光（ＦＴ−ＩＲ）スペクトルである。
実施例１−１〜１−４のディスク（各ＰＥＧ−ｃｏａｔ）では、いずれのポリマー分子量のものでも、１４５０ｃｍ−１付近および１０５０ｃｍ−１付近にＰＥＧに由来するスペクトルが観察された。これにより、表面がＰＥＧにより被覆されたことを確認した。【０１１１】
図１１〜１３は、それぞれ実施例１−１、実施例１−３及び比較例１のディスクの原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）像である。図１４は、図１１〜１３より得られた断面プロファイルである。
比較例１の研磨ままのディスクでは、＃１２００研磨紙の研磨痕および洗浄仕切れなかった研磨屑や研磨粒子により、図１４の断面プロファイルでは高低差約１００ｎｍの畝にｎｍオーダーの角がある凹凸が観察された。【０１１２】
実施例１−１のＰＥＧ６００−ｃｏａｔでは、研磨によりできた高低差約１００ｎｍの畝の山や谷に５ｎｍ程度の丸みを帯びた凹凸がみられた。これより、分子量６００のＰＥＧが一分子の厚さで塗布されたことが確認された。ＰＥＧ分子の太さは約０．２ｎｍで長さは約２．５ｎｍあることから、ＰＥＧ層の薄い部分の厚さは約０．２ｎｍと示唆された。
ＰＥＧは単分子吸着層を形成していた。このため、ナノレベルでは分子間にすき間がある。【０１１３】
実施例１−３のＰＥＧ２０ｋ−ｃｏａｔでは、研磨によりできた高低差約１００ｎｍの畝の山や谷に１０〜２０ｎｍの丸みを帯びた凹凸がみられた。分子量２０，０００のＰＥＧ分子の太さは約０．２ｎｍで長さは約９０ｎｍで、通常このような長鎖のポリマーは糸まり状に丸まっていることから、１０〜２０ｎｍの丸みを帯びた凹凸はＰＥＧ２０ｋに相当すると考えられる。分子量６００の場合よりもＰＥＧ分子による凹凸が大きいことから、ＰＥＧの分子量の増加によりＰＥＧ層の厚さを増加することができることが示された。【０１１４】
水溶液中では、ＰＥＧ分子の周囲に水分子が配位してＰＥＧ層の厚さが増加する。このため、実施例１−１の分子量６００のＰＥＧ層の厚さは、ＰＥＧ分子の長さである約２．５ｎｍになると予想される。同様に、実施例１−４の分子量５００，０００のＰＥＧ層の厚さは、ＰＥＧ分子の長さである約２，５００ｎｍになると予想される。【０１１５】
なお、ポリマー層の厚さは、ＰＥＧやＰＶＡ分子のサイズから推定した。０．２ｎｍはＰＥＧ鎖の直径より推定した１分子層の厚さであり、２５００ｎｍは分子量５００，０００のＰＥＧ鎖の長さから計算した。ＡＦＭで表面形態の変化から膜厚を推定したが、ＰＥＧ一分子が小さいため、ＡＦＭでもまだＰＥＧの一分子を観察できなかった。【０１１６】
（Ｍｇイオン溶出量の測定）
次に、縁をエポキシ樹脂で被覆した実施例１−１〜１−４のディスク（各ＰＥＧ−ｃｏａｔ）及び比較例１のディスク（研磨まま）をそれぞれ細胞培養液中に浸漬して、溶出されるＭｇイオン量の経時変化を測定した。細胞培養液にはさまざまな無機イオンや有機物が含まれている。
図１５は、実施例１−１〜１−４のディスク（各ＰＥＧ−ｃｏａｔ）及び比較例１のディスク（研磨まま）の細胞培養液中へのＭｇイオン溶出量の経時変化を示すグラフである。
もともと細胞培養液中には３ｍｇ／１５０ｍＬのＭｇイオンが含まれている。【０１１７】
比較例１のディスク（研磨まま）では、２８日時点で約５ｍｇ／１５０ｍＬと非常に多量のＭｇイオンが溶出した。
一方、実施例１−１〜１−４ディスク（各ＰＥＧ−ｃｏａｔ）では、実施例１−４ディスク（１ＰＥＧ５００ｋ−ｃｏａｔ）のＭｇイオン溶出量が約３ｍｇ／１５０ｍＬであり、実施例１−１〜１−３ディスク（５ＰＥＧ６００−ｃｏａｔ、５ＰＥＧ６ｋ−ｃｏａｔ、５ＰＥＧ２０ｋ−ｃｏａｔ）のＭｇイオン溶出量がほとんど同じで約１．５ｍｇ／１５０ｍＬであった。【０１１８】
図１６は、実施例１−１〜１−４のディスク（各ＰＥＧ−ｃｏａｔ）及び比較例１のディスク（研磨まま）の細胞培養液中への浸漬１日目以降のＭｇイオン溶出速度を示すグラフである。
実施例１−１〜１−３のディスク（５ＰＥＧ６００−ｃｏａｔ、５ＰＥＧ６ｋ−ｃｏａｔ、５ＰＥＧ２０ｋ−ｃｏａｔ）の浸漬１日目以降のＭｇイオン溶出速度は、比較例１のディスク（研磨まま）の浸漬１日目以降のＭｇイオン溶出速度のほぼ５０％以下であった。
これより、ＰＥＧ−ｃｏａｔの構成にすることにより、Ｍｇ合金の耐食性を向上できることが明らかになった。【０１１９】
（腐食抵抗の測定）
実施例１−１、１−２、１−５、１−６のディスク（各ＰＥＧ−ｃｏａｔ）及び比較例１のディスク（研磨まま）の腐食抵抗測定を行った。
各ディスクを回転電極ホルダーに設置し、１２０ｒｐｍで回転させながらＨａｎｋｓ液に２時間浸漬し、インピーダンス測定により腐食抵抗を測定した。Ｈａｎｋｓ液は、血清と等張な無機イオン溶液であり、Ｃｌ−、Ｃａ２＋、ＨｘＰＯ４ｎ−、Ｎａ２＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、ＳＯ４２−及びＣＯ３−を含む。なお、腐食速度は腐食抵抗に反比例する。
図１７は、実施例１−１、１−２、１−５、１−６のディスク（各ＰＥＧ−ｃｏａｔ）及び比較例１（研磨まま）のＨａｎｋｓ液中での腐食抵抗を示すグラフである。【０１２０】
比較例１のディスク（研磨まま）の腐食抵抗は１２００Ω・ｃｍ２であったのに対し、ポリマーを塗布した実施例のディスクはいずれも３０００Ω・ｃｍ２よりも高い腐食抵抗を示した。これは、ポリマー塗布により腐食速度が１／２以下になったことを示している。
これより、ＰＥＧの分子量が２００の場合であってもＰＥＧ−ｃｏａｔの構成にすることにより、Ｍｇ合金の耐食性を向上できることが明らかになった。また、ＰＥＧの片末端が置換基で修飾されている場合であっても、ＣＰＥＧ−ｃｏａｔの構成にすることにより、Ｍｇ合金の耐食性を向上できることが明らかになった。【０１２１】
（リン酸カルシウム析出の測定）
実施例１−１、１−６のディスク（各ＰＥＧ−ｃｏａｔ）及び比較例１のディスク（研磨まま）のリン酸カルシウム析出量の測定を行った。
各ディスクをそれぞれ１５０ｍＬのＨａｎｋｓ液中に６０分間浸漬して、浸漬後の表面組成をエネルギー分散型Ｘ線分析（ＥＤＳ）にて分析した。いずれのディスクにおいてもＨａｎｋｓ液浸漬によって表面にリン酸カルシウムの析出がみられた。
図１８は、実施例１−１、１−６のディスク（各ＰＥＧ−ｃｏａｔ）及び比較例１（研磨まま）のＨａｎｋｓ液浸漬後のエネルギー分散型Ｘ線分析（ＥＤＳ）で得られた表面のＣａ及びＰ濃度（ａｔ％）を示すグラフである。各ディスクのグラフについて、左側がＣａ濃度であり、右側がＰ濃度である。【０１２２】
実施例１−１、１−６のディスク（各ＰＥＧ−ｃｏａｔ）でのＣａ及びＰ濃度は、比較例１（研磨まま）の表面における濃度よりも高かった。これより、ポリマー被覆により溶液中からのリン酸カルシウム析出が促進されることが確認された。【０１２３】
（実施例２−１）
まず、分子量６００のＰＥＧを超純水に５ｗｔ％溶解して、ポリマー水溶液を調製した。
次に、ポリマー水溶液を４０℃に加温してから、その中に、表面を＃１２００耐水研磨紙で仕上げたＡＺ３１ディスクを１時間浸漬してＰＥＧ６００を塗布した。
引き続き、ＰＥＧ６００を塗布したＡＺ３１ディスクを、濃度２５０ｍＭのエチレンジアミン四酢酸カルシウム二ナトリウム（Ｃａ−ＥＤＴＡ）とリン酸二水素カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）および水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）溶液中に６０℃、１時間浸漬して、ＰＥＧ６００塗布面の上にリン酸カルシウム（Ｃａ−Ｐ）を被覆した実施例２−１のディスク（５ＰＥＧ６００→Ｃａ−Ｐ）を作製した。
次に、腐食試験のために、ディスクの縁をエポキシ樹脂またはテフロン（登録商標）テープで被覆した。【０１２４】
（実施例２−２）
ＰＥＧ６ｋを用いた他は実施例２−１と同様にして、実施例２−２のディスク（５ＰＥＧ６ｋ→Ｃａ−Ｐ）を作製した。【０１２５】
（実施例２−３）
ＰＥＧ２０ｋを用いた他は実施例２−１と同様にして、実施例２−３のディスク（５ＰＥＧ２０ｋ→Ｃａ−Ｐ）を作製した。【０１２６】
（実施例２−４）
ＰＥＧ５００ｋを用い、濃度を１ｗｔ％とした他は実施例２−１と同様にして、実施例２−４のディスク（１ＰＥＧ５００ｋ→Ｃａ−Ｐ）を作製した。【０１２７】
（実施例２−５）
ＰＥＧ２００を用い、濃度を２５ｗｔ％とした他は実施例２−１と同様にして、実施例２−５のディスク（２５ＰＥＧ２００→Ｃａ−Ｐ）を作製した。【０１２８】
（実施例２−６）
ＰＶＡを用いた他は実施例２−１と同様にして、実施例２−６のディスク（５ＰＶＡ→Ｃａ−Ｐ）を作製した。【０１２９】
（実施例２−７）
ＰＶＡを用い、濃度を１０ｗｔ％とした他は実施例２−１と同様にして、実施例２−７のディスク（１０ＰＶＡ→Ｃａ−Ｐ）を作製した。【０１３０】
（比較例２）
比較のために、ＡＺ３１ディスクを＃１２００耐水研磨紙で研磨したままのディスクの表面を実施例２−１と同様にしてＣａ−Ｐ膜で被覆した比較例２のディスク（研磨まま→Ｃａ−Ｐ）を作製した。
表２は、各作製条件をまとめた表である。【０１３１】
【表２】
2016013594.tif 000015
【０１３２】
（ＸＲＤ測定）
次に、実施例２−１〜２−４のディスク（ＰＥＧ６００、６ｋ、２０ｋ、５００ｋ→Ｃａ−Ｐ）及び比較例２のディスク（研磨まま→Ｃａ−Ｐ）の表面のＸＲＤ測定を行った。
図１９は、実施例２−１〜２−４のディスク及び比較例２のディスクの表面のＸＲＤパターンである。
いずれのＸＲＤパターンでも、ＨＡｐおよび／もしくはＯＣＰ（リン酸八カルシウム：Ｏｃｔａ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）に由来する回折ピークがみられた。【０１３３】
（ＦＴ−ＩＲ測定）
次に、実施例２−１〜２−４のディスク、比較例２のディスク及び比較例１のディスクの表面のＦＴ−ＩＲ測定を行った。
図２０は、各ディスクのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
比較例１のディスクでは、ＨＡｐおよび／もしくはＯＣＰに由来するＰＯ４ピークがみられなかったのに対し、実施例２−１〜２−４のディスクおよび比較例２のディスクにおいては、いずれのＦＴ−ＩＲスペクトルでも、ＨＡｐおよび／もしくはＯＣＰに由来するＰＯ４ピークがみられた。これにより、実施例２−１〜２−４のディスク、比較例２のディスクでは、表面がＣａ−Ｐ被覆されたことを確認した。
また、比較例２のディスクではほとんどみられなかった１０５０ｃｍ−１付近の肩ピークが、実施例２−１〜２−４ディスクではより明瞭にみられたことから、１０５０ｃｍ−１付近ではＰＯ４ピークにＰＥＧに由来するピークが重なっていたことがわかる。これより、実施例２−１〜２−４のディスクにはＰＥＧが残っていることを確認した。【０１３４】
（顕微鏡観察）
次に、実施例２の各ディスクの光学顕微鏡観察を行った。
図２１は、縁をエポキシ樹脂で被覆した実施例２−１のディスク（５ＰＥＧ６００→Ｃａ−Ｐ）表面の光学顕微鏡像である。
Ｃａ−Ｐ被膜表面は一様であった。実施例２−２〜２−７のディスクでも同様の外観であった。すなわち、ポリマーの種類およびポリマーの分子量に関わらず、一様表面が得られた。【０１３５】
次に、ＳＥＭ観察を行った。
図２２は、実施例２−１のディスク（５ＰＥＧ６００→Ｃａ−Ｐ）表面のＳＥＭ像である。
ＨＡｐおよび／もしくはＯＣＰのドーム状結晶が緻密に表面を覆っていた。実施例２−２〜２−５のディスクでも同様の外観であった。すなわち、ポリマーの分子量に関わらず、ドーム状結晶が緻密に表面を覆っていた。【０１３６】
図２３は、実施例２−６のディスク（５ＰＶＡ→Ｃａ−Ｐ）表面のＳＥＭ像である。
ＰＶＡ浸漬塗布後でも、ＨＡｐおよび／もしくはＯＣＰのドーム状結晶が緻密に表面を覆っていた。実施例２−７のディスクでも同様の外観であった。すなわち、ポリマーの種類に関わらず、ドーム状結晶が緻密に表面を覆っていた。【０１３７】
（Ｍｇイオン溶出量の測定（１））
次に、縁をエポキシ樹脂で被覆した実施例２−１〜２−４のディスク（各ＰＥＧ→Ｃａ−Ｐ）及び比較例１のディスクを、それぞれ細胞培養液中に浸漬して、溶出されるＭｇイオン量の経時変化を測定した。
図２４は、実施例２−１〜２−４のディスク及び比較例１のディスクの細胞培養液中へのＭｇイオン溶出量の経時変化を示すグラフである。もともと細胞培養液中には３ｍｇ／１５０ｍＬのＭｇイオンが含まれている。【０１３８】
比較例１のディスク（研磨まま）では、２８日時点で約５ｍｇ／１５０ｍＬと非常に多量のＭｇイオンが溶出した。
また、実施例２−１〜２−４ディスク（各ＰＥＧ→Ｃａ−Ｐ）では、ＰＥＧ５００ｋ→Ｃａ−ＰのディスクのＭｇイオン溶出量が約３・５ｍｇ／１５０ｍＬであり、分子量６ｋが約３・３ｍｇ／１５０ｍＬであり、分子量２０ｋ、６００のディスクのＭｇイオン溶出量がほとんど同じで、約２．１ｍｇ／１５０ｍＬであった。
ＰＥＧ→Ｃａ−Ｐの構成にすることにより、Ｍｇ合金の耐食性を向上できることが明らかになった。【０１３９】
（Ｍｇイオン溶出量の測定（２））
次に、縁をテフロン（登録商標）テープで被覆した実施例２−１、２−５、２−７のディスク及び比較例１、２のディスクを、それぞれ１５０ｍＬの生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）中に浸漬して、浸漬７日目及び１０日目のＭｇイオン溶出量を測定した。
図２５は、実施例２−１、２−５、２−７のディスク及び比較例１、２のディスクの生理食塩水中への浸漬７日目および１０日目のＭｇイオン溶出量を示すグラフである。各ディスクのグラフについて、左側が浸漬７日目であり、右側が１０日目である。【０１４０】
比較例１のディスク（研磨まま）では、浸漬７日目に約１．８ｍｇ／１５０ｍＬのＭｇイオン溶出がみられ、浸漬１０日目には約２．６ｍｇ／１５０ｍＬに増加した。比較例２（研磨まま→Ｃａ−Ｐ）では、浸漬７日目に約１．１ｍｇ／１５０ｍＬで、浸漬１０日目には約１．７ｍｇ／１５０ｍＬに増加した。
一方、実施例２−１、２−５、２−７のディスク（各ＰＥＧ→Ｃａ−Ｐ及びＰＶＡ→Ｃａ−Ｐ）では、浸漬７日目には約０．１〜０．６ｍｇ／１５０ｍＬで、浸漬１０日目でも約０．１〜１．３ｍｇ／１５０ｍＬと、比較例１、２よりも低い溶出量を示した。
ＰＥＧ→Ｃａ−Ｐ及びＰＶＡ→Ｃａ−Ｐの構成にすることにより、ＰＥＧの分子量が２００の場合であっても、また、ポリマー塗布時の濃度が２５ｗｔ％の場合であっても、Ｍｇ合金の耐食性を向上できることが明らかになった。【０１４１】
（実施例３−１）
まず、ＡＺ３１ディスクを用意し、この表面を＃１２００耐水研磨紙で仕上げた。
次に、濃度２５０ｍＭのエチレンジアミン四酢酸カルシウム二ナトリウム（Ｃａ−ＥＤＴＡ）とリン酸二水素カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）および水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を混合して混合溶液を調製した。
次に、前記混合溶液を６０℃に加温してから、研磨したディスクを、１時間浸漬して、表面をリン酸カルシウム（Ｃａ−Ｐ）膜で被覆した。
次に、ＰＥＧ６００を用意し、超純水に５ｗｔ％溶解して、ポリマー水溶液を調製した。
次に、ポリマー水溶液を４０℃に加温してから、表面をＣａ−Ｐで被覆したディスクを１時間浸漬して、表面にポリマーを浸漬塗布し、実施例３−１のディスク（Ｃａ−Ｐ→５ＰＥＧ６００）を作製した。
次に、腐食試験のために、ディスクの縁をエポキシ樹脂またはテフロン（登録商標）テープで被覆した。【０１４２】
（実施例３−２）
ポリマーの溶解濃度を１０ｗｔ％とした他は実施例３−１と同様にして、実施例３−２のディスク（Ｃａ−Ｐ→１０ＰＥＧ６００）を作製した。【０１４３】
（実施例３−３）
ポリマーの溶解濃度を２５ｗｔ％とした他は実施例３−１と同様にして、実施例３−３のディスク（Ｃａ−Ｐ→２５ＰＥＧ６００）を作製した。【０１４４】
（実施例３−４）
ポリマーの溶解濃度を５０ｗｔ％とした他は実施例３−１と同様にして、実施例３−４のディスク（Ｃａ−Ｐ→５０ＰＥＧ６００）を作製した。【０１４５】
（実施例３−５）
ＰＶＡを用いた他は実施例３−１と同様にして、実施例３−５のディスク（Ｃａ−Ｐ→５ＰＶＡ）を作製した。
表３は、各作製条件をまとめた表である。【０１４６】
【表３】
2016013594.tif 000016
【０１４７】
（顕微鏡観察）
次に、実施例３の各ディスクの顕微鏡観察を行った。
図２６は、実施例３−３のディスク（Ｃａ−Ｐ→２５ＰＥＧ６００）の光学顕微鏡像である。ＰＥＧ被覆によるＣａ−Ｐ被覆表面の外観に変化はみられず、一様表面であった。【０１４８】
次に、ＳＥＭ観察を行った。
図２７は、実施例３−３のディスク（Ｃａ−Ｐ→２５ＰＥＧ６００）のＳＥＭ像である。ＰＥＧ被覆によるＣａ−Ｐ被覆表面のＳＥＭ像の表面形態に変化はみられず、ドーム状結晶が緻密に表面を覆っていた。【０１４９】
（ＦＴ−ＩＲ測定）
次に、実施例３−１〜３−３のディスク及び比較例２のディスクの表面のＦＴ−ＩＲ測定を行った。
図２８は、各ディスクのＦＴ−ＩＲスペクトルである。
実施例３−１〜３−３のディスクおよび比較例２のディスクにおいては、いずれのＦＴ−ＩＲスペクトルでも、ＨＡｐおよび／もしくはＯＣＰに由来するＰＯ４ピークがみられた。
比較例２のディスクではほとんどみられなかった１０５０ｃｍ−１付近の肩ピークが、実施例３−１〜３−３のディスクではより明瞭にみられたことから、１０５０ｃｍ−１付近ではＰＯ４ピークにＰＥＧに由来するピークが重なっていたことがわかる。また、実施例３−１〜３−３のディスクでは１４５０ｃｍ−１付近にＰＥＧに由来する微小なピークが現れたが、比較例２のディスクではこのピークは現れなかった。これより、実施例３−１〜３−３のディスクにはＰＥＧが塗布されていることを確認した。【０１５０】
（Ｍｇイオン溶出量の測定（１））
縁をエポキシ樹脂で被覆した実施例３−１〜３−３のディスク（各Ｃａ−Ｐ→ＰＥＧ）及び比較例２のディスクを、それぞれ３００ｍＬの生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）中に浸漬して、浸漬７日目及び１０日目のＭｇイオン溶出量を測定した。
図２９は、実施例３−１〜３−３のディスク及び比較例２のディスクの生理食塩水中への浸漬７日目および１０日目のＭｇイオン溶出量を示すグラフである。各ディスクのグラフについて、左側が浸漬７日目であり、右側が１０日目である。【０１５１】
比較例２のディスク（研磨まま→Ｃａ−Ｐ）では、浸漬７日目に約０．２ｍｇ／３００ｍＬのＭｇイオン溶出がみられ、浸漬１０日目には約１ｍｇ／３００ｍＬに急激に増加した。
一方、実施例３−１〜３−３のディスク（各Ｃａ−Ｐ→ＰＥＧ）では、浸漬７日目にはＭｇイオン溶出量は検出限界以下で、浸漬１０日目でも約０．１〜０．２ｍｇ／３００ｍＬと比較例２のディスク（研磨まま→Ｃａ−Ｐ）よりも非常に低い溶出量を示した。
Ｃａ−Ｐ→ＰＥＧの構成にすることにより、Ｍｇ合金の腐食の開始を遅らせることができること、およびＭｇ合金の耐食性を向上できることが明らかになった。【０１５２】
（Ｍｇイオン溶出量の測定（２））
次に、実施例２−１、２−６、３−１、３−５のディスク及び比較例１、２のディスクを用いて、被膜の自己修復機能の評価を行った。
各ディスクの被膜に変形を加えるために、ビッカース硬度計を用いて、各ディスクの片面の中央付近に９．８０７Ｎの押しつけ力で圧痕を１箇所入れた。
次に、各ディスクをそれぞれ１５０ｍＬの生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）中に浸漬して、浸漬７日目及び１０日目のＭｇイオン溶出量を測定した。
図３０は、圧痕を付した実施例２−１、２−６、３−１、３−５のディスク及び比較例１、２のディスクの生理食塩水中への浸漬７日目及び１０日目のＭｇイオン溶出量を示すグラフである。各ディスクのグラフについて、左側が浸漬７日目であり、右側が１０日目である。
図３１（ａ）は、実施例３−１のディスク（Ｃａ−Ｐ→５ＰＥＧ６００）を生理食塩水に１０日間浸漬後の圧痕有りの面の実体顕微鏡像であり、図３１（ｂ）は、図３１（ａ）における圧痕部分の拡大像である。
図３２は、実施例３−１のディスク（Ｃａ−Ｐ→５ＰＥＧ６００）を生理食塩水に１０日間浸漬後の圧痕なしの面の実体顕微鏡像である。【０１５３】
浸漬７日目及び１０日目のいずれでも、実施例３−１のディスク（Ｃａ−Ｐ→５ＰＥＧ６００）は比較例１（研磨まま）及び比較例２（研磨まま→Ｃａ−Ｐ）のディスクよりも小さいＭｇイオン溶出量を示した。
一方、実施例Ｃ−１、Ｃ−３及びＣ−４のディスクでは、浸漬７日目のＭｇイオン溶出量は、比較例１（研磨まま）及び比較例２（研磨→Ｃａ−Ｐ）のディスクと同等であったが、浸漬１０日目には比較例１（研磨まま）及び比較例２（研磨→Ｃａ−Ｐ）のディスクよりも小さいＭｇイオン溶出量を示した。
また、図３１〜図３２に示すように、圧痕部分からの腐食は進行せずに、圧痕以外の箇所から発生した腐食の進行がみられた。
Ｃａ−ＰとＰＥＧやＰＶＡなどのポリマーを複合化した被膜は、変形による欠陥があっても必ずしも腐食の発生源にならないことが明らかになった。このため、変形が加わる場合でもＣａ−ＰとＰＥＧの複合化によりＭｇ合金の耐食性を向上できることが明らかになった。【０１５４】
（実施例４−１〜実施例４−９）
まず、分子量６００のＰＥＧ、片末端にメチル基（ＣＨ３基）を有する分子量４００のＰＥＧ及び分子量４００のＰＥＧを、それぞれ、超純水に５ｗｔ％、５０ｗｔ％もしくは７５ｗｔ％溶解して、ポリマー水溶液を調製した。
次に、ポリマー水溶液を４０℃に加温してから、表面を＃１２００耐水研磨紙で仕上げたＡＺ３１ディスクを１時間浸漬して、表面にポリマーを浸漬塗布し、実施例４−１〜４−９のディスクを作製した。
次に、腐食試験のために、ディスクの縁をテフロン（登録商標）テープで被覆した。
表４は、各作製条件をまとめた表である。なお、実施例４−１および実施例４−４のディスクは、それぞれ、上記の実施例１−１および実施例１−６と同様の構成である。【０１５５】
【表４】
2016013594.tif 000017
【０１５６】
（顕微鏡観察）
実施例４の各ディスクの光学顕微鏡観察を行った。
実施例４−１のディスク（５ＰＥＧ６００−ｃｏａｔ）は、実施例１−１に関する図９ついて上述したように、ポリマー浸漬塗布表面は金属光沢を保っていた。
また、実施例４−２〜４−９のディスクでも同様の外観であった。すなわち、ポリマーの種類、分子量および濃度に関わらず、金属光沢を有する表面が得られた。【０１５７】
（Ｍｇイオン溶出量の測定）
次に、縁をテフロン（登録商標）テープで被覆した実施例４−１〜４−９のディスク及び比較例１のディスクを、それぞれ１５０ｍＬの細胞培養液中に浸漬して、浸漬１日目及び４日目のＭｇイオン溶出量を測定した。
図３３は、実施例４−１〜４−９のディスク及び比較例１のディスクの細胞培養液中への浸漬１日目および４日目のＭｇイオン溶出量を示すグラフである。各ディスクのグラフについて、左側が浸漬１日目であり、右側が４日目である。もともと細胞培養液中には３ｍｇ／１５０ｍＬのＭｇイオンが含まれている。【０１５８】
実施例４−１〜４−９のディスク（異なる濃度のポリマー溶液で塗布した各ＰＥＧ−ｃｏａｔ）からの、浸漬１日目及び４日目のＭｇイオン溶出量は、比較例１（研磨まま）の同等以下であった。一方、いずれのポリマーにおいても、ポリマー濃度が高い方がＭｇイオン溶出量が多い傾向が見られた。
これより、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００及びＣＰＥＧ４００では、耐食性を示す被膜が、ポリマー溶液の広い濃度範囲で得られることがわかった。【０１５９】
（実施例５−１〜実施例５−９）
まず、分子量６００のＰＥＧ、片末端にメチル基（ＣＨ３基）を有する分子量４００のＣＰＥＧ及び分子量４００のＰＥＧを、それぞれ、超純水に５ｗｔ％、５０ｗｔ％もしくは７５ｗｔ％溶解して、ポリマー水溶液を調製した。
次に、ポリマー水溶液を４０℃に加温してから、表面を＃１２００耐水研磨紙で仕上げたＡＺ３１ディスクを１時間浸漬して、表面にポリマーを浸漬塗布し、実施例５−１〜５−９のディスクを作製した。
次に、腐食試験のために、ディスクの縁をテフロン（登録商標）テープで被覆し、片面にカッターナイフで×印の傷をつけた。【０１６０】
（比較例３）
比較のために、ＡＺ３１ディスクを＃１２００耐水研磨紙で研磨したままの比較例１のディスクの縁をテフロン（登録商標）テープで被覆し、片面にカッターナイフで×印の傷をつけて、比較例３のディスクを作製した。
表５は、各作製条件をまとめた表である。なお、実施例５−１〜５−９のディスクは、片面に×印の傷があること以外は、それぞれ、上記の実施例４−１〜４−９と同様の構成である。【０１６１】
【表５】
2016013594.tif 000018
【０１６２】
（Ｍｇイオン溶出量の測定）
次に、縁をテフロン（登録商標）テープで被覆した実施例５−１〜５−９のディスク及び比較例３のディスクを、それぞれ１５０ｍＬの細胞培養液中に浸漬して、浸漬４日目のＭｇイオン溶出量を測定した。
図３４は、実施例５−１〜５−９のディスク及び比較例３のディスクの細胞培養液中への浸漬４日目のＭｇイオン溶出量を示すグラフである。もともと細胞培養液中には３ｍｇ／１５０ｍＬのＭｇイオンが含まれている。
図３４においては、ディスク表面の傷の有無による比較のために、各ディスクのグラフの左側に、傷を有しない実施例４−１〜４−９及び比較例１に関して図３３に示した細胞培養液中への浸漬４日目のＭｇイオン溶出量を示した。【０１６３】
比較例１（研磨まま）と比較例３ディスク（研磨＿Ｘ）では、傷がある比較例３の方がＭｇイオン溶出量が多く、傷からの腐食が発生したことが分かる。一方、実施例５−１〜５−９（各ＰＥＧ−ｃｏａｔ＿Ｘ）と実施例４−１〜４−９（各ＰＥＧ−ｃｏａｔ）では、実施例５−４及び５−９を例外として、傷の有無にかかわらず同程度のＭｇイオン溶出量を示した。また、傷が有る場合の方がＭｇイオン溶出量が小さい傾向がみられた。
これより、ＰＥＧ６００、ＣＰＥＧ４００及びＰＥＧ４００を塗布した表面は、被膜の傷に対して自己修復能を示すことがわかった。【０１６４】
（実施例６−１）
まず、以下の構造式で表される、末端がアミノ基で修飾された分子量２００のテトラポリエチレングリコール（以下、ＰＴＥ２００と略記する。）を、超純水に１０ｗｔ％溶解して、ポリマー水溶液を調製した。【０１６５】
【化１２】
2016013594.tif 000019
【０１６６】
次に、表面を＃１２００耐水研磨紙で仕上げたＡＺ３１ディスクの表面に、ポリマー水溶液を１００μＬ滴下し、１時間静置してポリマーを塗布し、実施例６−１のディスク（１０ＰＴＥ２００−ｃｏａｔ）を作製した。
次に、腐食試験のために、ディスクの縁をテフロン（登録商標）テープで被覆した。【０１６７】
（実施例６−２）
ディスクの縁および裏面をテフロン（登録商標）テープで被覆した後、表面にカッターナイフで×印の傷をつけた他は実施例６−１と同様の構成を有する、実施例６−２のディスク（１０ＰＴＥ２００−ｃｏａｔ＿Ｘ）を作製した。
表６は、各作製条件をまとめた表である。【０１６８】
【表６】
2016013594.tif 000020
【０１６９】
（Ｍｇイオン溶出量の測定（１））
次に、縁および裏面をテフロン（登録商標）テープで被覆した実施例６−１（１０ＰＴＥ２００−ｃｏａｔ）、比較例１(研磨まま）、実施例６−２（１０ＰＴＥ２００−ｃｏａｔ＿Ｘ）及び比較例３（研磨＿Ｘ）のディスクを、それぞれ７５ｍＬのＨａｎｋｓ液中に浸漬して、浸漬１日目のＭｇイオン溶出量を測定した。
図３５（ａ）は、実施例６−１及び比較例１のディスクのＨａｎｋｓ液中へのＭｇイオン溶出量を示すグラフである。Ｈａｎｋｓ液７５ｍＬには、もともと１．５ｍｇのＭｇイオンが含まれている。実施例６−１のディスクからのＭｇイオン溶出量は、比較例１のディスクの同等以下であった。これより、ＰＴＥ２００被膜が、耐食性を示すことが示唆された。
図３５（ｂ）は、実施例６−１、６−２及び比較例３のディスクのＨａｎｋｓ液中へのＭｇイオン溶出量を示すグラフである。実施例６−２のディスクからのＭｇイオン溶出量は、実施例６−１のディスクからよりも小さく、比較例３のディスクからよりも小さかった。これより、ＰＴＥ２００被膜は、被膜の傷に対して自己修復能を示すため、傷の無い場合よりもＭｇイオン溶出量が小さくなったと考えられる。【０１７０】
（Ｍｇイオン溶出量の測定（２））
次に、縁および裏面をテフロン（登録商標）テープで被覆した実施例６−１（１０ＰＴＥ２００−ｃｏａｔ）、比較例１(研磨まま）、実施例６−２（１０ＰＴＥ２００−ｃｏａｔ＿Ｘ）及び比較例３（研磨＿Ｘ）のディスクを、それぞれ７５ｍＬの細胞培養液中に浸漬して、浸漬４日目のＭｇイオン溶出量を測定した。
図３６（ａ）は、実施例６−１及び比較例１のディスクの細胞培養液中へのＭｇイオン溶出量を示すグラフである。細胞培養液７５ｍＬには、もともと１．５ｍｇのＭｇイオンが含まれている。実施例６−１のディスクからのＭｇイオン溶出量は、比較例１のディスクの同等以下であった。これより、実施例６−１のディスクは、細胞培養液中でも耐食性を示すことがわかった。
図３６（ｂ）は、実施例６−１、６−２及び比較例３のディスクの細胞培養液中へのＭｇイオン溶出量を示すグラフである。実施例６−２のディスクからのＭｇイオン溶出量は、実施例６−１のディスクと同等であった。これより、ＰＴＥ２００被膜は、細胞培養液中でも被膜の傷に対して自己修復能を示すため、傷の無い場合と同等の溶出量を示したと考えられる。【０１７１】
（実施例７−１）
まず、ＡＺ３１ディスクを用意し、この表面を＃１２００耐水研磨紙で仕上げた。
次に、濃度２５０ｍＭのエチレンジアミン四酢酸カルシウム二ナトリウム（Ｃａ−ＥＤＴＡ）とリン酸二水素カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）および水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を混合して混合溶液を調製した。
次に、前記混合溶液を６０℃に加温してから、研磨したディスクを１時間浸漬して、表面をリン酸カルシウム（Ｃａ−Ｐ）膜で被覆した。
次に、ポリアクリル酸ナトリウム（sodium polyacrylate、以下、ＳＡＰと略記する。）を用意し、１５％のＳＡＰ−リン酸緩衝液（ポリマー水溶液）を調製した。
次に、ポリマー水溶液に室温で、表面をＣａ−Ｐで被覆したディスクを１０秒間以上浸漬した後風乾して、表面にポリマーを塗布し、実施例７−１のディスク（Ｃａ−Ｐ→１５ＳＡＰ）を作製した。【０１７２】
（実施例７−２）
まず、ポリアクリル酸ナトリウム（ＳＡＰ）を用意し、１５％のＳＡＰ−リン酸緩衝液（ポリマー水溶液）を調製した。
次に、ポリマー水溶液に室温で、表面を＃１２００耐水研磨紙で仕上げたＡＺ３１ディスクを１０秒間以上浸漬した後風乾して、ＳＡＰを塗布して実施例７−２のディスク（１５ＳＡＰ−ｃｏａｔ）を作製した。【０１７３】
（実施例７−３）
ＳＡＰの代わりにポリジアリルジメチルアンモニウムクロライド（poly diallyldimethylammonium chloride、以下、ＰＤＤＡと略記する。）を用いた他は実施例７−１と同様にして、実施例７−３のディスク（Ｃａ−Ｐ→１５ＰＤＤＡ）を作製した。【０１７４】
（実施例７−４）
ＳＡＰの代わりにポリジアリルジメチルアンモニウムクロライド（ＰＤＤＡ）を用いた他は実施例７−２と同様にして、実施例７−４のディスク（１５ＰＤＤＡ−ｃｏａｔ）を作製した。【０１７５】
（実施例７−５）
ＳＡＰ−リン酸緩衝液（ポリマー水溶液）の濃度を１０％とした他は実施例７−１と同様にして、実施例７−５のディスク（Ｃａ−Ｐ→１０ＳＡＰ）を作製した。【０１７６】
（実施例７−６）
ＳＡＰ−リン酸緩衝液（ポリマー水溶液）の濃度を１０％とした他は実施例７−２と同様にして、実施例７−６のディスク（１０ＳＡＰ−ｃｏａｔ）を作製した。
表７は、各作製条件をまとめた表である。【０１７７】
【表７】
2016013594.tif 000021
【０１７８】
（Ｍｇイオン溶出量の測定）
次に、実施例７−１〜７−４のディスク及び比較例１のディスクをそれぞれＨａｎｋｓ液中に浸漬して、浸漬３日目のＭｇイオン溶出量を測定した。結果を表８に示す。なお、もともとＨａｎｋｓ液中には２．０ｍｇ／ｄＬのＭｇイオンが含まれている。【０１７９】
【表８】
2016013594.tif 000022
【０１８０】
いずれのディスクでも、浸漬３日目のＭｇイオン濃度はもともとＨａｎｋｓ液に含まれるＭｇイオン濃度（２．０ｍｇ／ｄＬ）とほとんど変化がなかった。これより、ＳＡＰ及びＰＤＤＡのような溶液のｐＨやカチオン濃度に対してミクロ構造を大きく変化させる刺激応答性ポリマーがＭｇ合金の耐食性被膜に使用できることが明らかになった。【０１８１】
（顕微鏡観察）
次に、実施例７−５、７−６のディスク及び比較例２のディスクを用いて、被膜の自己修復機能の評価を行った。
カッターナイフを用いて、各ディスクの被膜の中央付近に傷をつけた後、ディスクの縁をテフロン（登録商標）テープで被覆した。
次に、各ディスクをＨａｎｋｓ液中に３日間浸漬して、浸漬３日後の被膜表面の傷の部分をＳＥＭ観察した。
図３７は、実施例７−５、７−６のディスク及び比較例２のディスクのＨａｎｋｓ液中への浸漬３日後の表面の傷部分のＳＥＭ像である。【０１８２】
図３７に見られるように、ＳＡＰを塗布した実施例７−５、７−６のディスクの表面の傷内部には、多くの析出物が観察された。比較例２のディスクの表面の傷内部の析出物は、実施例７−５、７−６のディスクにおけるよりも明らかに少なかった。【０１８３】
次に、実施例７−５、７−６のディスクの表面の傷内部の析出物について、エネルギー分散型Ｘ線分析（ＥＤＳ）を行った。結果を図３８に示す。【０１８４】
図３８に示すように、実施例７−５、７−６のディスクの表面の傷内部の析出物は、主に炭素、酸素、カルシウムおよびリンで構成されていた。これより、析出物はＳＡＰおよびＨａｎｋｓ液から析出したリン酸カルシウムの複合物であることがわかった。ＳＡＰ被膜は、傷部分に析出物を作り、傷内部に露出した金属表面と溶液を物理的に隔離する自己修復機能を示すことが明らかになった。【０１８５】
（実施例８−１）
まず、ポリアクリル酸ナトリウム（ＳＡＰ）を用意し、超純水に１０ｗｔ％溶解し、ポリマー水溶液を調製した。
次に、表面を＃１２００耐水研磨紙で仕上げたＡＺ３１ディスクの表面に、ポリマー水溶液を１００μＬ滴下し、１時間静置してポリマーを塗布し、実施例８−１のディスク（１０ＳＡＰ−ｃｏａｔ）を作製した。
次に、腐食試験のために、ディスクの縁及び裏面をテフロン（登録商標）テープで被覆した。【０１８６】
（実施例８−２）
ＳＡＰの代わりにポリ４−スチレンスルホン酸ナトリウム（poly sodium 4-styrenesulfonate、以下、ＰＳＳと略記する。）を用いた他は実施例８−１と同様にして、実施例８−２のディスク（１０ＰＳＳ−ｃｏａｔ）を作製した。【０１８７】
（実施例８−３）
ＳＡＰの代わりにポリビニル硫酸カリウム（potassium polyvinyl sulfate、以下、ＰＶＳと略記する。）を用い、濃度を５ｗｔ％とした他は実施例８−１と同様にして、実施例８−３のディスク（５ＰＶＳ−ｃｏａｔ）を作製した。【０１８８】
（実施例８−４）
ＳＡＰの代わりにポリジアリルジメチルアンモニウムクロライド（ＰＤＤＡ）を用いた他は実施例８−１と同様にして、実施例８−４のディスク（１０ＰＤＤＡ−ｃｏａｔ）を作製した。【０１８９】
（実施例８−５）
ディスクの縁及び裏面をテフロン（登録商標）テープで被覆した後、テフロン（登録商標）テープで被覆していない表面にカッターナイフで×印の傷をつけた他は実施例８−１と同様の構成を有する、実施例８−５のディスク（１０ＳＡＰ−ｃｏａｔ＿Ｘ）を作製した。【０１９０】
（実施例８−６）
ディスクの縁及び裏面をテフロン（登録商標）テープで被覆した後、テフロン（登録商標）テープで被覆していない表面にカッターナイフで×印の傷をつけた他は実施例８−２と同様の構成を有する、実施例８−６のディスク（１０ＰＳＳ−ｃｏａｔ＿Ｘ）を作製した。【０１９１】
（実施例８−７）
ディスクの縁及び裏面をテフロン（登録商標）テープで被覆した後、テフロン（登録商標）テープで被覆していない表面にカッターナイフで×印の傷をつけた他は実施例８−３と同様の構成を有する、実施例８−７のディスク（５ＰＶＳ−ｃｏａｔ＿Ｘ）を作製した。【０１９２】
（実施例８−８）
ディスクの縁及び裏面をテフロン（登録商標）テープで被覆した後、テフロン（登録商標）テープで被覆していない表面にカッターナイフで×印の傷をつけた他は実施例８−４と同様の構成を有する、実施例８−８のディスク（１０ＰＤＤＡ−ｃｏａｔ＿Ｘ）を作製した。
表９は、各作製条件をまとめた表である。【０１９３】
【表９】
2016013594.tif 000023
【０１９４】
（Ｍｇイオン溶出量の測定（１））
次に、縁及び裏面をテフロン（登録商標）テープで被覆した実施例８−１〜８−４（アニオン性・カチオン性ポリマー−ｃｏａｔ）のディスク及び比較例１（研磨まま）のディスクを、それぞれ７５ｍＬのＨａｎｋｓ液中に浸漬して、浸漬１日目のＭｇイオン溶出量を測定した。
図３９は、実施例８−１〜８−４及び比較例１のディスクのＨａｎｋｓ液中へのＭｇイオン溶出量を示すグラフである。Ｈａｎｋｓ液７５ｍＬには、もともと１．５ｍｇのＭｇイオンが含まれている。実施例８−１〜８−４のディスクからのＭｇイオン溶出量は、比較例１のディスクの同等以下であった。これより、アニオン性およびカチオン性ポリマー被覆が、耐食性を示すことが示唆された。【０１９５】
（Ｍｇイオン溶出量の測定（２））
次に、縁及び裏面をテフロン（登録商標）テープで被覆した実施例８−５〜８−８（アニオン性・カチオン性ポリマー−ｃｏａｔ＿Ｘ）及び比較例３（研磨＿Ｘ）のディスクを、それぞれ７５ｍＬのＨａｎｋｓ液中に浸漬して、浸漬１日目のＭｇイオン溶出量を測定した。
図４０は、実施例８−１〜８−８及び比較例３のディスクのＨａｎｋｓ液中へのＭｇイオン溶出量を示すグラフである。ポリマーの種類が同じであるグラフについて、左側が傷を有さない実施例８−１〜８−４であり、右側が傷を有する実施例８−５〜８−８である。
傷を有する実施例８−５〜８−８のディスクの表面は、傷を有さない実施例８−１〜８−４のディスクの表面と同等以下のＭｇイオン溶出量を示した。これより、アニオン性およびカチオン性ポリマーを塗布した表面は、被膜の傷に対して自己修復能を示すため、傷の無い場合と同等以下のＭｇイオン溶出量になったと考えられる。【０１９６】
（Ｍｇイオン溶出量の測定（３））
次に、縁及び裏面をテフロン（登録商標）テープで被覆した実施例８−１〜８−４（アニオン性・カチオン性ポリマー−ｃｏａｔ）及び比較例１（研磨まま）のディスクを、それぞれ７５ｍＬの細胞培養液中に浸漬して、浸漬４日目のＭｇイオン溶出量を測定した。
図４１は、実施例８−１〜８−４及び比較例１のディスクの細胞培養液中へのＭｇイオン溶出量を示すグラフである。細胞培養液７５ｍＬには、もともと１．５ｍｇのＭｇイオンが含まれている。実施例８−１〜８−４のディスクからのＭｇイオン溶出量は、比較例１のディスクの同等以下であった。これより、アニオン性およびカチオン性ポリマー被覆は、細胞培養液中でも耐食性を示すことが示唆された。
【産業上の利用可能性】
【０１９７】
本発明の医療用生体吸収性部材及びその製造方法は、膜厚が薄くても、基材からの金属イオンの溶出が抑制された医療用生体吸収性部材及びその製造方法に関するものであり、吸収性生体用金属又は合金の腐食速度制御および生体適合性向上の目的を達成することができ、生体材料に限らず腐食環境下で応力が加わる場所で耐食性を発揮でき、また、生体内のデバイスと周囲組織との強固な接着が求められる部位やデバイス表面への周囲組織の接着が求められない部位等の違いに応じて、周囲組織との親和性を変えて用いることができる。これにより、骨折固定材、ステント及び人工骨等の医療用部材製造産業だけでなく生体材料に限らない工業用部材製造産業において利用可能性がある。
【符号の説明】
【０１９８】
１１…医療用生体吸収性部材、１２…金属又は合金基材、１３…水酸化物および／もしくは酸化物層、１４…ポリマー層、１９、２０…ポリマー層形成用基材、２１、２２…セラミックス層形成用基材、３１…医療用生体吸収性部材、３２…セラミックス層、４１…医療用生体吸収性部材。
【図２】
2016013594.tif 000024
【図１０】
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【図１４】
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【図１７】
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【図１９】
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【図２０】
2016013594.tif 000029
【図２８】
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【図１】
2016013594.tif 000031
【図３】
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【図４】
2016013594.tif 000033
【図５】
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【図６】
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【図７】
2016013594.tif 000036
【図８】
2016013594.tif 000037
【図９】
2016013594.tif 000038
【図１１】
2016013594.tif 000039
【図１２】
2016013594.tif 000040
【図１３】
2016013594.tif 000041
【図１５】
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【図１６】
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【図１８】
2016013594.tif 000044
【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
2016013594.tif 000051
【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
2016013594.tif 000060
【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【国際調査報告】
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