(57)【要約】  式（Ｉ）で表される化合物の含量が３５０質量ｐｐｍ以下である、式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩を提供する。    【化１】2016031841.tif 000082
2016031841.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物の含量が３５０質量ｐｐｍ以下である、式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩。
【化１】
2016031841.tif 000059
【請求項２】
式（Ｉ）で表される化合物の含量が１８３質量ｐｐｍ以下である、式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩。
【化２】
2016031841.tif 000060
【請求項３】
式（Ａ−１）で表される化合物の含量が６０質量ｐｐｍ以下である、式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩。
【化３】
2016031841.tif 000061
【請求項４】
式（Ｉ）で表される化合物の含量が３５０質量ｐｐｍ以下であり、式（Ａ−１）で表される化合物の含量が６０質量ｐｐｍ以下である、式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩。
【化４】
2016031841.tif 000062
【請求項５】
式（Ｉ）で表される化合物の含量が１８３質量ｐｐｍ以下であり、式（Ａ−１）で表される化合物の含量が６０質量ｐｐｍ以下である、式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩。
【化５】
2016031841.tif 000063
【請求項６】
式（Ｃ−１）で表される化合物の含量が０．１０質量％以下である、式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩。
【化６】
2016031841.tif 000064
【請求項７】
式（ＩＶ）で表される化合物の含量が９８．０質量％以上である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩。
【化７】
2016031841.tif 000065
【請求項８】
式（ＩＶ）
【化８】
2016031841.tif 000066
で表される化合物またはその塩の製造方法であって、
式（Ｉ）
【化９】
2016031841.tif 000067
で表される化合物またはその塩と、
式（ＩＩ−Ａ）または式（ＩＩ−Ｂ）
【化１０】
2016031841.tif 000068
（式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ７−１１アラルキル基であって、前記Ｃ１−６アルキル基または前記Ｃ２−６アルケニル基はハロゲン原子およびメトキシ基からなる群から選ばれる同一または異なっていてもよい置換基を１ないし３個有していてもよく、前記Ｃ６−１０アリール基または前記Ｃ７−１１アラルキル基はハロゲン原子、メチル基、メトキシ基およびニトロ基から選ばれる同一または異なっていてもよい置換基を１ないし３個有していてもよく、Ｘはハロゲン原子を意味する）
で表される化合物とを、塩基存在下反応させ、
式（ＩＩＩ）
【化１１】
2016031841.tif 000069
（式中、Ｒ１は、前記と同じ基を意味する）
で表される化合物を得る工程Ｂ、および
工程Ｂで得られる式（ＩＩＩ）で表される化合物を単離することなく、シクロプロピルアミンと反応させたのち、反応溶液に含水有機溶媒を投入することにより、
式（ＩＶ）
【化１２】
2016031841.tif 000070
で表される化合物またはその塩を析出させて単離する工程Ｃ、を含む方法。
【請求項９】
式（ＩＶ）
【化１３】
2016031841.tif 000071
で表される化合物またはその塩の製造方法であって、
式（Ａ−１）
【化１４】
2016031841.tif 000072
で表される化合物と、
式（Ａ−２）
【化１５】
2016031841.tif 000073
で表される化合物またはその塩とを、塩基存在下反応させたのち、反応溶液に含水有機溶媒を投入することにより、
式（Ｉ）
【化１６】
2016031841.tif 000074
で表される化合物またはその塩を、反応溶液から析出させて単離する工程Ａ、
工程Ａで得られる式（Ｉ）
【化１７】
2016031841.tif 000075
で表される化合物またはその塩と、
式（ＩＩ−Ａ）または、式（ＩＩ−Ｂ）
【化１８】
2016031841.tif 000076
（式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ７−１１アラルキル基であって、前記Ｃ１−６アルキル基または前記Ｃ２−６アルケニル基はハロゲン原子およびメトキシ基からなる群から選ばれる同一または異なっていてもよい置換基を１ないし３個有していてもよく、前記Ｃ６−１０アリール基または前記Ｃ７−１１アラルキル基はハロゲン原子、メチル基、メトキシ基およびニトロ基から選ばれる同一または異なっていてもよい置換基を１ないし３個有していてもよく、Ｘはハロゲン原子を意味する）
で表される化合物を、塩基存在下反応させ、
式（ＩＩＩ）
【化１９】
2016031841.tif 000077
（式中、Ｒ１は、前記と同じ基を意味する）
で表される化合物を得る工程Ｂ、
工程Ｂで得られる式（ＩＩＩ）で表される化合物を単離することなく、シクロプロピルアミンと反応させたのち、反応溶液に含水有機溶媒を投入することにより、
式（ＩＶ）
【化２０】
2016031841.tif 000078
で表される化合物またはその塩を析出させて単離する工程Ｃ、を含む方法。
【請求項１０】
工程Ｃで得られる式（ＩＶ）で表される化合物を式（ＩＶ）で表される化合物の塩に変換する工程Ｄをさらに含む、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
工程Ｄで得られる塩がメタンスルホン酸塩である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
工程Ｂが、式（Ｉ）
【化２１】
2016031841.tif 000079
で表される化合物またはその塩と、
式（ＩＩ−Ａ）
【化２２】
2016031841.tif 000080
（式中、Ｒ１はハロゲン原子、メチル基、メトキシ基およびニトロ基からなる群から選ばれる同一または異なっていてもよい置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリール基を、Ｘはハロゲン原子を意味する）
で表される化合物とを、塩基存在下反応させ、
式（ＩＩＩ）
【化２３】
2016031841.tif 000081
（式中、Ｒ１は、前記と同じ基を意味する）
で表される化合物を得る工程である、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＩ−Ａ）で表される化合物が、クロロギ酸フェニルである、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノリン誘導体およびその製造方法に関する。本発明は、さらに詳しくは、高純度のキノリン誘導体および当該キノリン誘導体を効率よく得るための製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（ＩＶ）
【化１】
2016031841.tif 000003
で表されるキノリン誘導体は、優れた抗腫瘍作用を示すことが知られている（特許文献１）。【０００３】
特許文献１、２、３、４および５には、上記キノリン誘導体の製造方法が開示されている。すなわち、特許文献１（実施例３６８など）の製造方法は、４−クロロ−７−メトキシ−キノリン−６−カルボキサミドに４−アミノ−３−クロロフェノール  塩酸塩を反応させ（工程Ａ）、得られた４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−７−メトキシ−キノリン−６−カルボキサミドにクロロギ酸フェニルを反応させ、得られるフェニル  Ｎ−｛４−（６−カルバモイル−７−メトキシ−４−キノリル）オキシ−２−クロロフェニル｝カルバメートを単離し（工程Ｂ）、該カルバメートに対してさらにシクロプロピルアミンを反応させることで（工程Ｃ）、目的物である４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリン−カルボキサミド（以下、化合物（ＩＶ）ともいう）を得ており、３工程を通して全収率は２５．５％である。【０００４】
また、特許文献２（参考例１）および特許文献４（製造例１）の製造方法では、フェニル  Ｎ−｛４−（６−カルバモイル−７−メトキシ−４−キノリル）オキシ−２−クロロフェニル｝カルバメートに、シクロプロピルアミンを反応させて化合物（ＩＶ）を得ており、収率は８０．２％である。【０００５】
特許文献２（参考例３）、特許文献３（実施例４）、特許文献４（製造例３）および特許文献５（実施例１ａ）の製造方法では、４−クロロ−７−メトキシ−キノリン−６−カルボキサミドから、１工程で目的物である化合物（ＩＶ）を得ており、特許文献２〜４の収率は８６．３％であり、特許文献５の収率は９１．４％である。【０００６】
次に、特許文献１〜５に記載の製造方法について、具体的に示す。特許文献１（実施例３６８など）に記載の製造方法は、下記式のとおりである。
【化２】
2016031841.tif 000004
【０００７】
特許文献２（参考例１）および特許文献４（製造例１）記載の製造方法は、下記式のとおりである。
【化３】
2016031841.tif 000005
【０００８】
特許文献２（参考例３）、特許文献３（実施例４）、特許文献４（製造例３）および特許文献５（実施例１ａ）記載の製造方法は、下記式のとおりである。
【化４】
2016031841.tif 000006
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／００５３９０８号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００７／０００４７７３号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００７／００３７８４９号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００７／００７８１５９号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００７／０１１７８４２号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明者らは、特許文献１〜５に記載の製造方法を用いて、式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩を製造した場合、当該製造物は、式（Ｉ）で表される化合物、式（Ａ−１）で表される化合物および式（Ｃ−１）で表される化合物などを不純物として含有し、それらの不純物はクロマトグラフィー、晶析などの一般的な精製方法では除去することが困難であることを見出した。
【化５】
2016031841.tif 000007
【００１１】
そこで、本発明の目的は、不純物の少ない高純度のキノリン誘導体を提供することにある。また、本発明の目的は、高収率で高純度のキノリン誘導体を得るための、大量合成に適した製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記事情に鑑みて鋭意研究を行った結果、上記キノリン誘導体の新規製造方法を見出し、本発明を完成させた。すなわち本発明は、以下の［１］〜［２７］を提供する。
［１］式（Ｉ）で表される化合物の含量が３５０質量ｐｐｍ以下である、式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩。
【化６】
2016031841.tif 000008
［２］式（Ｉ）で表される化合物の含量が１８３質量ｐｐｍ以下である、式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩。
【化７】
2016031841.tif 000009
［３］式（Ａ−１）で表される化合物の含量が６０質量ｐｐｍ以下である、式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩。
【化８】
2016031841.tif 000010
［４］式（Ｉ）で表される化合物の含量が３５０質量ｐｐｍ以下であり、式（Ａ−１）で表される化合物の含量が６０質量ｐｐｍ以下である、式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩。
【化９】
2016031841.tif 000011
［５］式（Ｉ）で表される化合物の含量が１８３質量ｐｐｍ以下であり、式（Ａ−１）で表される化合物の含量が６０質量ｐｐｍ以下である、式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩。
【化１０】
2016031841.tif 000012
［６］式（Ｃ−１）で表される化合物の含量が０．１０質量％以下である、式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩。
【化１１】
2016031841.tif 000013
［７］式（ＩＶ）で表される化合物の含量が９８．０質量％以上である、［１］〜［６］のいずれか１に記載の式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩。
【化１２】
2016031841.tif 000014
［８］式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩の含量が９８．０質量％以上であり、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の含量が３５０質量ｐｐｍ以下である組成物。
【化１３】
2016031841.tif 000015
［９］式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩の含量が９８．０質量％以上であり、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の含量が１８３質量ｐｐｍ以下である組成物。
【化１４】
2016031841.tif 000016
［１０］式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩の含量が９８．０質量％以上であり、式（Ａ−１）で表される化合物またはその塩の含量が６０質量ｐｐｍ以下である組成物。
【化１５】
2016031841.tif 000017
［１１］式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩の含量が９８．０質量％以上であり、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の含量が３５０質量ｐｐｍ以下であり、式（Ａ−１）で表される化合物またはその塩の含量が６０質量ｐｐｍ以下である組成物。
【化１６】
2016031841.tif 000018
［１２］式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩の含量が９８．０質量％以上であり、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の含量が１８３質量ｐｐｍ以下であり、式（Ａ−１）で表される化合物またはその塩の含量が６０質量ｐｐｍ以下である組成物。
【化１７】
2016031841.tif 000019
［１３］式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩の含量が９８．０質量％以上であり、式（Ｃ−１）で表される化合物またはその塩の含量が０．１０質量％以下である組成物。
【化１８】
2016031841.tif 000020
［１４］［１］〜［７］のいずれか１に記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する医薬。
［１５］［８］〜［１３］のいずれか１に記載の組成物を有効成分として含有する医薬。
［１６］［１］〜［７］のいずれか１に記載の化合物またはその塩を有効成分として用い、薬剤学的に許容され得る担体をさらに含有する医薬組成物。
［１７］［８］〜［１３］のいずれか１に記載の組成物を有効成分として含有し、薬剤学的に許容され得る担体をさらに含有する医薬組成物。
［１８］［４］に記載の化合物またはその塩を有効成分として含有し、薬剤学的に許容され得る担体をさらに含有し、式（Ｉ）で表される化合物の含量が０．０６質量％以下である、経口固形製剤。
［１９］［８］または［１１］に記載の組成物を有効成分として含有し、薬剤学的に許容され得る担体をさらに含有し、式（Ｉ）で表される化合物の含量が０．０６質量％以下である、経口固形製剤。
［２０］［５］に記載の化合物またはその塩を有効成分として含有し、薬剤学的に許容され得る担体をさらに含有し、式（Ｉ）で表される化合物の含量が０．０４０質量％以下である、経口固形製剤。
［２１］［９］または［１２］に記載の組成物を有効成分として含有し、薬剤学的に許容され得る担体をさらに含有し、式（Ｉ）で表される化合物の含量が０．０４０質量％以下である、経口固形製剤。
［２２］式（ＩＶ）
【化１９】
2016031841.tif 000021
で表される化合物またはその塩の製造方法であって、
式（Ｉ）
【化２０】
2016031841.tif 000022
で表される化合物またはその塩と、
式（ＩＩ−Ａ）または式（ＩＩ−Ｂ）
【化２１】
2016031841.tif 000023
（式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ７−１１アラルキル基であって、上記Ｃ１−６アルキル基または前記Ｃ２−６アルケニル基はハロゲン原子およびメトキシ基からなる群から選ばれる同一または異なっていてもよい置換基を１ないし３個有していてもよく、上記Ｃ６−１０アリール基または上記Ｃ７−１１アラルキル基はハロゲン原子、メチル基、メトキシ基およびニトロ基から選ばれる同一または異なっていてもよい置換基を１ないし３個有していてもよく、Ｘはハロゲン原子を意味する）
で表される化合物とを、塩基存在下反応させ、
式（ＩＩＩ）
【化２２】
2016031841.tif 000024
（式中、Ｒ１は、上記と同じ基を意味する）
で表される化合物を得る工程Ｂ、および
工程Ｂで得られる式（ＩＩＩ）で表される化合物を単離することなく、シクロプロピルアミンと反応させたのち、反応溶液に含水有機溶媒を投入することにより、
式（ＩＶ）
【化２３】
2016031841.tif 000025
で表される化合物またはその塩を析出させて単離する工程Ｃ、を含む方法。
［２３］式（ＩＶ）
【化２４】
2016031841.tif 000026
で表される化合物またはその塩の製造方法であって、
式（Ａ−１）
【化２５】
2016031841.tif 000027
で表される化合物と、
式（Ａ−２）
【化２６】
2016031841.tif 000028
で表される化合物またはその塩とを、塩基存在下反応させたのち、反応溶液に含水有機溶媒を投入することにより、
式（Ｉ）
【化２７】
2016031841.tif 000029
で表される化合物またはその塩を、反応溶液から析出させて単離する工程Ａ、
工程Ａで得られる式（Ｉ）
【化２８】
2016031841.tif 000030
で表される化合物またはその塩と、
式（ＩＩ−Ａ）または、式（ＩＩ−Ｂ）
【化２９】
2016031841.tif 000031
（式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ７−１１アラルキル基であって、上記Ｃ１−６アルキル基または上記Ｃ２−６アルケニル基はハロゲン原子およびメトキシ基からなる群から選ばれる同一または異なっていてもよい置換基を１ないし３個有していてもよく、上記Ｃ６−１０アリール基または上記Ｃ７−１１アラルキル基はハロゲン原子、メチル基、メトキシ基およびニトロ基から選ばれる同一または異なっていてもよい置換基を１ないし３個有していてもよく、Ｘはハロゲン原子を意味する）
で表される化合物を、塩基存在下反応させ、
式（ＩＩＩ）
【化３０】
2016031841.tif 000032
（式中、Ｒ１は、上記と同じ基を意味する）
で表される化合物を得る工程Ｂ、
工程Ｂで得られる式（ＩＩＩ）で表される化合物を単離することなく、シクロプロピルアミンと反応させたのち、反応溶液に含水有機溶媒を投入することにより、
式（ＩＶ）
【化３１】
2016031841.tif 000033
で表される化合物またはその塩を析出させて単離する工程Ｃ、を含む方法。
［２４］工程Ｃで得られる式（ＩＶ）で表される化合物を式（ＩＶ）で表される化合物の塩に変換する工程Ｄをさらに含む、［２２］または［２３］に記載の方法。
［２５］工程Ｄで得られる塩がメタンスルホン酸塩である、［２４］に記載の方法。
［２６］工程Ｂが、式（Ｉ）
【化３２】
2016031841.tif 000034
で表される化合物またはその塩と、
式（ＩＩ−Ａ）
【化３３】
2016031841.tif 000035
（式中、Ｒ１はハロゲン原子、メチル基、メトキシ基およびニトロ基からなる群から選ばれる同一または異なっていてもよい置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリール基を、Ｘはハロゲン原子を意味する）
で表される化合物とを、塩基存在下反応させ、
式（ＩＩＩ）
【化３４】
2016031841.tif 000036
（式中、Ｒ１は、上記と同じ基を意味する）
で表される化合物を得る工程である、［２２］〜［２５］のいずれか１に記載の方法。
［２７］式（ＩＩ−Ａ）で表される化合物が、クロロギ酸フェニルである、［２２］〜［２６］のいずれか１に記載の方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明により、高収率かつ高純度の化合物（ＩＶ）を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
次に、本明細書において使用する、記号または用語について説明する。
【００１５】
本明細書において「化合物」には、無水和物、水和物、溶媒和物が包含される。また、本明細書において「化合物（Ｉ）」等の記載は、それぞれ「式（Ｉ）で表される化合物」等と同じ化合物を意味する。
【００１６】
本明細書において「化合物またはその塩」とは、その化合物を９０質量％以上含有し、その製造工程における出発物質または生じ得る副生物を不純物として含み得る化合物またはその塩をいう。例えば、「式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩」とは、化合物（ＩＶ）またはその塩を９０質量％以上含有し、かつ化合物（Ｉ）、化合物（Ａ−１）、化合物（Ｃ−１）などの各製造工程における出発物質または生じうる副生物などを含有し得る。したがって、本明細書における「化合物またはその塩」とは、副生物などを不純物として含み得るものであることから、「組成物」という一面も有する。ここで、化合物（Ｉ）、化合物（Ａ−１）、化合物（Ｃ−１）等の不純物の含量を表す場合には、化合物（ＩＶ）またはその塩の全質量を基準とする。
【００１７】
本明細書において「医薬組成物」とは、薬理作用を有する化合物またはその塩と、薬剤学的に許容され得る担体とを含有する組成物をいう。例えば、薬理作用を有する化合物またはその塩としては、化合物（ＩＶ）またはその塩が挙げられる。また、「製剤」とは、医薬組成物に対して、必要に応じて、それを必要とする対象に投与可能な状態にする処理（滅菌、打錠など）を施したものを意味する。また、「医薬」とは、疾患の治療または予防に用いるものであり、任意のあらゆる形態を包含する。
【００１８】
本明細書において「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１〜６個の脂肪族飽和炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素数が１〜６個の直鎖状または分枝鎖状の置換基を意味する。Ｃ１−６アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基を挙げることができ、好ましくはメチル基、エチル基、１−プロピル基である。
【００１９】
本明細書において「Ｃ２−６アルケニル基」とは、不飽和結合を有し、炭素数が２〜６個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素数が１〜６個の直鎖状または分枝鎖状の置換基を意味する。Ｃ２−６アルケニル基としては、例えば、２−プロペニル基、２−ブテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基を挙げることができ、好ましくは２−プロペニル基である。
【００２０】
本明細書において「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数が６〜１０の芳香族の環式炭化水素基を意味する。Ｃ６−１０アリール基としては、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基を挙げることができ、好ましくは、フェニル基である。
【００２１】
本明細書において「Ｃ７−１１アラルキル基」とは、炭素数が７〜１１のアラルキル基を意味する。Ｃ７−１１アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、ナフチルメチル基などを挙げることができ、好ましくは、ベンジル基である。
【００２２】
本明細書において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味し、好ましくは、塩素原子である。
【００２３】
本明細書において「塩基」とは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基；ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウム  ビストリメチルシリルアミド、ナトリウム  ビストリメチルシリルアミド、カリウム  ビストリメチルシリルアミドなどの有機金属試薬；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのハイドライド；イミダゾール、ピリジン、ジメチルピリジン、トリメチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどのヘテロ環化合物；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセンなどの有機アミンなどを挙げることができる。
【００２４】
化合物（Ｉ）またはその塩は、無水和物、水和物、溶媒和物のいずれであってもよく、溶媒和物としては、例えば、ジメチルスルホキシド和物などが挙げられる。
【００２５】
化合物（Ｉ）の塩は、特に限定されず、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
【００２６】
化合物（ＩＶ）の塩は、特に限定されず、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
【００２７】
無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸との塩を挙げることができる。
【００２８】
有機酸との塩の好適な例としては、例えば、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を挙げることができ、好適には、メタンスルホン酸塩である。
【００２９】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩を挙げることができる。
【００３０】
化合物（Ａ−２）の塩は、特に限定されず、例えば、塩酸、臭化水素酸などの無機酸との塩を挙げることができる。
【００３１】
以下に本発明に係る製造方法を詳述する。
【００３２】
製造方法１  化合物（Ｉ）またはその塩の製造方法（工程Ａ）
【化３５】
2016031841.tif 000037
【００３３】
工程Ａは、化合物（Ａ−１）に化合物（Ａ−２）またはその塩を作用させ、化合物（Ｉ）またはその塩を得る工程である。
【００３４】
反応溶媒としては、出発物質を溶解するものであって、反応を阻害するものでなければ、特に制限されず、例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどを挙げることができ、好ましくは、ジメチルスルホキシドである。
【００３５】
化合物（Ａ−２）またはその塩は、化合物（Ａ−１）のモル数に対して、１．０〜２．０当量を用いることができる。
【００３６】
塩基としては、特に限定されず、例えば、炭酸セシウム、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化カリウムなどの塩基を挙げることができ、好ましくは水酸化カリウムである。塩基は、反応に用いる化合物（Ａ−２）またはその塩のモル数に対して、１．５〜２．０当量を使用することができる。
【００３７】
反応時間は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、好ましくは、５〜１００時間であり、より好ましくは、１０〜３０時間である。
【００３８】
反応温度は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、好ましくは、室温から溶媒が還流する温度であり、より好ましくは、６０〜８０℃であり、さらに好ましくは、６５〜７５℃である。
【００３９】
反応終了後、反応溶液に含水有機溶媒を投入することにより、化合物（Ｉ）またはその塩を析出させ、単離することができる。含水有機溶媒の投入量は、化合物（Ａ−１）の質量に対して、１０〜２０倍量（ｖ／ｗ）の体積とすることができる。また、使用できる含水有機溶媒としては、例えば、水／アセトン（体積比５０／５０〜８０／２０）を挙げることができる。
【００４０】
化合物（Ｉ）またはその塩は、乾燥条件、すなわち温度、減圧度などの条件を変更することにより無水和物、水和物または溶媒和物として得ることができる。
【００４１】
製造方法２  化合物（ＩＶ）またはその塩の製造方法（工程Ｂおよび工程Ｃ）
【化３６】
2016031841.tif 000038
【００４２】
本方法は、上記製造方法１で得られる化合物（Ｉ）またはその塩と化合物（ＩＩ）とを反応させ、化合物（ＩＩＩ）を得る工程（工程Ｂ）と、化合物（Ｉ）の活性化体である化合物（ＩＩＩ）を単離することなく、シクロプロピルアミンと反応させて、化合物（ＩＶ）またはその塩を得る工程（工程Ｃ）とからなる。なお、化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）をその活性化体である化合物（ＩＩＩ）に変換するための試薬の総称であり、化合物（ＩＩ−Ａ）、化合物（ＩＩ−Ｂ）またはその他活性化試薬である。
【００４３】
反応溶媒としては、反応を阻害するものでなければ、特に制限はなく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどを使用することができ、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００４４】
化合物（ＩＩ−Ａ）または化合物（ＩＩ−Ｂ）
【化３７】
2016031841.tif 000039
において、Ｒ１はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ７−１１アラルキル基であって、上記Ｃ１−６アルキル基または上記Ｃ２−６アルケニル基はハロゲン原子およびメトキシ基からなる群から選ばれる同一または異なっていてもよい置換基を１ないし３個有していてもよく、上記Ｃ６−１０アリール基または上記Ｃ７−１１アラルキル基はハロゲン原子、メチル基、メトキシ基およびニトロ基から選ばれる同一または異なっていてもよい置換基を１ないし３個有していてもよく、Ｘはハロゲン原子を意味する。また、化合物（ＩＩ−Ｂ）において、２つ存在するＲ１は合わせてエチレン基などのアルキレン基を形成した環状炭酸エステルであってもよい。
【００４５】
化合物（ＩＩ−Ａ）としては、例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸２−メトキシエチル、クロロギ酸１−クロロエチル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸２−クロロエチル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸２−ナフチル、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸４−クロロフェニル、クロロギ酸４−ニトロフェニルが挙げられ、化合物（ＩＩ−Ｂ）としては、例えば、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、トリホスゲン、炭酸ビス（２−クロロエチル）、炭酸ジアリル、炭酸ジフェニル、炭酸ジベンジル、炭酸エチレンが挙げられる。その他活性化試薬として、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルなどの二炭酸エステル、１，１’−カルボニルジイミダゾールなどを、化合物（ＩＩ−Ａ）または化合物（ＩＩ−Ｂ）に代えて、使用することもできる。化合物（ＩＩ）としては、クロロギ酸フェニルが好ましい。
【００４６】
化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）のモル数に対して、１．０〜３．０当量を用いることができる。
【００４７】
塩基としては、特に制限されず、例えば、ピリジン、トリメチルピリジン、ジメチルピリジン、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどを使用することができ、好ましくは、ピリジンである。
【００４８】
塩基は、化合物（Ｉ）のモル数に対して、１．０〜３．０当量を用いることができる。
【００４９】
反応溶媒には、化合物（Ｉ）のモル数に対して、水を好ましくは０．５〜２．０当量、より好ましくは１．０〜１．５当量、特に好ましくは１．０当量添加してもよい。
【００５０】
工程Ｂの反応時間は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、好ましくは、１５分から２４時間である。
【００５１】
工程Ｂの反応温度は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、好ましくは、−５０℃〜室温であり、より好ましくは、−３０〜０℃である。
【００５２】
工程Ｂにおいては、化合物（ＩＩＩ）を反応溶液中から単離することなく工程Ｃに供する。シクロプロピルアミンは、化合物（ＩＩ）のモル数に対して、１．０〜７．２当量を用いる。
【００５３】
工程Ｃの反応は、シクロプロピルアミンのみでも進行するが、シクロプロピルアミンと他の塩基共存下においても進行する。他の塩基としては、特に制限されず、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミンなどの３級アミン、またはピリジンなどのヘテロ環化合物を使用することができる。その際、シクロプロピルアミンは、化合物（ＩＩ）のモル数に対して、１．０〜５．０当量を用いることができ、他の塩基は、化合物（ＩＩ）のモル数に対して、１．０〜５．０当量を用いることができる。
【００５４】
工程Ｃの反応時間は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、好ましくは、３０分から９０時間である。
【００５５】
工程Ｃの反応温度は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、好ましくは、−２０〜４０℃であり、より好ましくは、０〜２０℃である。
【００５６】
反応終了後、反応溶液に含水有機溶媒を投入することにより、化合物（ＩＶ）またはその塩を析出させて単離することができる。含水有機溶媒の投入量は、化合物（Ｉ）の質量に対して、１０〜２０倍量（ｖ／ｗ）の体積とすることができる。含水有機溶媒に使用できる有機溶媒としては、特に制限されず、例えば、アセトン、酢酸イソプロピル、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。含水有機溶媒としては、好ましくは、例えば、水／アセトン（体積比３／１００〜１／２０）、水／酢酸イソプロピル（体積比１／２０）、水／エタノール（体積比１／１）であり、より好ましくは、水／アセトン（体積比１／２０）である。なお、含水有機溶媒を投入する際は、必要に応じて、種結晶を加えてもよい。また、反応終了後、反応溶液に水を投入することによっても、化合物（ＩＶ）またはその塩を析出させて単離することができる。
【００５７】
得られた結晶を、水、アセトンなどの溶媒を使用して、洗浄し、化合物（ＩＶ）の結晶（粗体）を得ることができる。さらに、該結晶（粗体）を、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、２−プロパノール、酢酸イソプロピルなどの溶媒を用いて晶析することにより精製を行うことができる。
【００５８】
製造方法３  化合物（ＩＶ）の塩の製造方法（工程Ｄ）
工程Ｄは、工程Ｃで得られる化合物（ＩＶ）を塩に変換する工程である。化合物（ＩＶ）の塩としては、メタンスルホン酸塩が好ましい。
【００５９】
４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリン−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩などの塩の結晶については、特許文献４に記載の方法により製造することができる。
【００６０】
より詳細には、例えば、４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリン−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩を製造する場合には、４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリン−カルボキサミド、酢酸およびメタンスルホン酸を混合し、４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリン−カルボキサミドを溶解させた後、貧溶媒として１−プロパノールを加え、この溶液を徐々に冷却することで、メタンスルホン酸塩（特許文献４記載の結晶（Ｃ））を製造することができる。なお、貧溶媒とともにメタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）を種結晶として添加し、さらに析出を促進するために、酢酸イソプロピルを添加することが好ましい。種結晶は、特許文献４に記載の方法または本明細書に開示の方法により製造された、メタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）を使用することができる。
【００６１】
酢酸の添加量は特に制限されないが、化合物（ＩＶ）の質量に対して、好ましくは５〜１０倍量、より好ましくは６〜８倍量用いることができる。
【００６２】
メタンスルホン酸の添加量は、化合物（ＩＶ）のモル数に対して、１．００〜１．５０当量用いることができ、好ましくは１．０５〜１．３０当量、より好ましくは１．０５〜１．２２当量、特に好ましくは１．２０当量用いることができる。
【００６３】
メタンスルホン酸は、一度に、あるいは、分割して、化合物（ＩＶ）と混合させることができ、化合物（ＩＶ）のモル数に対して、好ましくは１．００当量〜１．１０当量、より好ましくは１．０５当量用いた後、好ましくはさらに０．１０当量〜０．２０当量、より好ましくはさらに０．１５当量用いることが好ましい。
【００６４】
４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリン−カルボキサミドと他の酸との塩を製造する場合には、メタンスルホン酸に代えて、所望の酸を使用すればよい。酸の添加量は、メタンスルホン酸の添加量を参考にして、適宜調整すればよい。
【００６５】
工程Ｄの反応温度は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、好ましくは、２０〜４０℃、より好ましくは、２５〜３５℃である。
【００６６】
貧溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなどを用いることができ、好ましくは１−プロパノールである。
【００６７】
貧溶媒の量は特に制限されないが、好ましくは、化合物（ＩＶ）の質量に対して、２〜１５倍量、より好ましくは、８〜１０倍量用いる。
【００６８】
酢酸イソプロピルを添加する場合、その量は特に制限されないが、好ましくは、化合物（ＩＶ）の質量に対して、２〜１０倍量、より好ましくは５倍量用いる。
【００６９】
冷却温度は特に制限されないが、好ましくは、１５〜２５℃である。
【００７０】
濾過して得られた結晶は、エタノール中で撹拌される。使用されるエタノールの量は特に制限されないが、好ましくは、化合物（ＩＶ）の質量に対して、５〜１０倍量、より好ましくは、７．５倍量用いる。
【００７１】
得られた結晶はエタノール中で撹拌されるが、好ましくは、２０〜６０℃にて２〜５時間、好ましくは、３時間である。
【００７２】
上記製造方法によれば、化合物（ＩＶ）のメタンスルホン酸塩において、化合物（Ａ−１）、化合物（Ｉ）および化合物（Ｃ−１）の含量を、それぞれ６０質量ｐｐｍ以下、３５０質量ｐｐｍ以下、０．１０質量％以下にすることができる。
【化３８】
2016031841.tif 000040
【００７３】
特に、工程Ｃにおいてシクロプロピルアミンを過剰に用いること、または、化合物（ＩＶ）のメタンスルホン酸塩を合成する前に化合物（ＩＶ）の再結晶を行うことなどにより、化合物（ＩＶ）のメタンスルホン酸塩における化合物（Ｉ）の含量を、１８３質量ｐｐｍ以下に低減することもできる。
【００７４】
化合物（Ａ−１）は、工程Ａの出発物質であるものの、有機溶媒に対するその溶解性が低い。そのため、化合物（ＩＶ）またはその塩から化合物（Ａ−１）を再結晶により除去することが難しい。しかし、本発明に係る製造方法によれば、工程Ａ、工程Ｂ、工程Ｃという多段階合成ルートを経ることにより、化合物（ＩＶ）またはその塩における化合物（Ａ−１）の含量を低減することができる。特に、本発明者らの検討によれば、化合物（Ａ−１）は遺伝毒性を示す可能性があるため、化合物（ＩＶ）またはその塩における化合物（Ａ−１）の含量を低減することは重要である。
【００７５】
化合物（ＩＶ）またはその塩における化合物（Ａ−１）の含量は、欧州医薬品庁（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ）発出の“Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｌｉｍｉｔｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｏｔｏｘｉｃ  Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ”で規定している毒性学的懸念の閾値（Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄｓ  ｏｆ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｏｎｃｅｒｎ：ＴＴＣ）に基づき、６０質量ｐｐｍ以下であることが好ましい。
【数１】
2016031841.tif 000041
【００７６】
化合物（Ｉ）は、工程Ｂの出発物質であり、工程Ｂにおいて未反応の化合物（Ｉ）が化合物（ＩＩＩ）の不純物として残留したり、化合物（ＩＩＩ）または化合物（ＩＶ）もしくはその塩の分解等により生成する。特に、化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＶ）のメタンスルホン酸塩を溶媒に溶解させたのち加熱すると、化合物（ＩＶ）等の分解物として生成する。本発明に係る製造方法によれば、工程Ｃにおいてシクロプロピルアミンを過剰に用いることにより、また工程Ｄにおいて化合物（ＩＶ）の塩を合成する際、塩の形成に必要な最小量のメタンスルホン酸を分割して、化合物（ＩＶ）と混合させることにより、化合物（ＩＶ）またはその塩における化合物（Ｉ）の含量をより低減することができる。さらに、化合物（ＩＶ）の塩を合成する前に、化合物（ＩＶ）の再結晶を行い、化合物（ＩＶ）における化合物（Ｉ）の含量を低減させることにより、化合物（ＩＶ）の塩における化合物（Ｉ）の含量をより低減することができる。特に、化合物（Ｉ）は、日本厚生労働省  職場のあんぜんサイト  「強い変異原性が認められた化学物質」（平成２４年３月２７日厚生労働省告示第１６６号）に掲載された化学物質であり、化合物（ＩＶ）における化合物（Ｉ）の含量を低減することは重要である。
【００７７】
化合物（ＩＶ）またはその塩における化合物（Ｉ）の含量は、ＴＴＣ以下に恒常的に管理することが困難であるため、合理的に実施可能な限り低い（Ａｓ  Ｌｏｗ  Ａｓ  Ｒｅａｓｏｎａｂｌｙ  Ｐｒａｃｔｉｃａｂｌｅ：ＡＬＡＲＰ）レベル、すなわち、製造ロット１〜８の実測値平均および信頼区間上限より３５０質量ｐｐｍ以下であることが好ましい。本発明の一実施形態に係る製造方法によれば、表１に示すように、化合物（ＩＶ）のメタンスルホン酸塩に含まれる化合物（Ｉ）の含量を３５０質量ｐｐｍ以下に低減することができる。特に、ロット５〜８では、工程Ａにおいて塩基として水酸化カリウムを使用し、さらに、ロット６〜８では、工程Ａの後に化合物（Ｉ）を無水和物の結晶として単離すること、および、工程Ｂにおいて反応溶液に水を添加すること、ロット５〜８では、工程Ｃにおいてシクロプロピルアミンを過剰に用いること、および、工程Ｄの前に化合物（ＩＶ）の再結晶を行うことなどを適宜組み合わせることにより、化合物（Ｉ）の含量を３５０質量ｐｐｍ以下に低減できる。
【表１】
2016031841.tif 000042
単位：質量ｐｐｍ
ａ定量限界（下限値）は７質量ｐｐｍである。
ｂ信頼区間上限＝バッチ分析データの標準偏差の３倍
【００７８】
化合物（ＩＶ）またはその塩における化合物（Ｉ）の含量は、ＴＴＣ以下に恒常的に管理することが困難であるため、合理的に実施可能な限り低い（Ａｓ  Ｌｏｗ  Ａｓ  Ｒｅａｓｏｎａｂｌｙ  Ｐｒａｃｔｉｃａｂｌｅ：ＡＬＡＲＰ）レベル、すなわち、製造ロット５〜１０の実測値平均および信頼区間上限より１８３質量ｐｐｍ以下であることがより好ましい。特に、ロット５〜１０では、工程Ａにおいて塩基として水酸化カリウムを使用し、さらに、ロット６〜１０では、工程Ａの後に化合物（Ｉ）を無水和物の結晶として単離すること、および、工程Ｂにおいて反応溶液に水を添加すること、ロット５〜１０では、工程Ｃにおいて過剰量のシクロプロピルアミンを用いること、および、工程Ｄの前に化合物（ＩＶ）の再結晶を行うこと、ロット９〜１０では、工程Ｄにおいてメタンスルホン酸を分割して化合物（ＩＶ）と混合することなどを適宜組み合わせることにより、表２に示すように、化合物（ＩＶ）のメタンスルホン酸塩に含まれる化合物（Ｉ）の含量を１８３質量ｐｐｍ以下にさらに低減することができる。
【表２】
2016031841.tif 000043
単位：質量ｐｐｍ
ａ定量限界（下限値）は７質量ｐｐｍである。
ｂ信頼区間上限＝バッチ分析データの標準偏差の３倍
【００７９】
化合物（Ｃ−１）は、主に、工程Ｂにおいて生成する副生物である。工程Ｂにおいて、反応溶液に水１当量をさらに添加することにより、化合物（Ｃ−１）の生成をより効果的に抑えることが可能である。なお、化合物（Ｃ−１）は、化合物（Ｉ）・一水和物を出発物質として使用した場合には、水１当量を添加することなく、その生成を抑えることが可能である。
【００８０】
化合物（ＩＶ）またはその塩における化合物（Ｃ−１）の含量は、ＩＣＨ  Ｑ３Ａのガイドラインに従い、０．１０質量％以下であることが好ましい。
【００８１】
化合物（ＩＶ）またはその塩の純度としては、製造された複数ロットのバッチ分析データ、安定性試験、および測定方法の誤差などを勘案し、９８．０質量％以上であることが好ましい。
【００８２】
化合物（ＩＶ）またはその塩を製剤化する場合、通常、化合物（ＩＶ）またはその塩と、薬剤学的に許容され得る担体としての適当な添加剤とを含有する医薬組成物を使用する。ただし、上記記載は、化合物（ＩＶ）またはその塩のみを使用して製剤化することを否定するものではない。
【００８３】
上記添加剤としては、一般に医薬分野において使用されうる、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤等を使用することができる。上記添加剤は、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
【００８４】
上記賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、α化デンプン、結晶セルロース等を挙げることができる。
【００８５】
上記結合剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等を挙げることができる。
【００８６】
上記滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができる。
【００８７】
上記崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。
【００８８】
また、上記製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤のような経口固形製剤を挙げることができる。化合物（ＩＶ）もしくはその塩、またはそれを含有する医薬組成物を製剤化することにより得られた製剤は、通常、適切な一次包装（容器または被包）に収納されて、医薬として扱われる。一次包装としては、各製剤の用途に適した形状の包装を用いることができる。
【００８９】
上記経口固形製剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じて、経口固形製剤の表面にコーティングを施してもよい。
【００９０】
経口固形製剤は、例えば、ＷＯ２００６／０３０８２６、または、ＷＯ２０１１／０２１５９７の記載に従って、製造することが可能である。化合物（ＩＶ）またはその塩の安定化のために、薬剤学的に許容され得る担体として、５％水溶液（Ｗ／Ｗ）を調製した場合に、そのｐＨが８以上となる化合物を使用することが好ましい。また、化合物（ＩＶ）またはその塩の安定化のために、薬剤学的に許容され得る担体として、アルカリ土類金属の炭酸塩を使用してもよい。
【００９１】
経口固形製剤のための一次包装は、例えば、ガラスまたはプラスチック製のボトルまたはジャーである。ここで、プラスチックとは、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）などのポリマーを意味する。さらに、経口固形製剤をボトルに収納する場合、上記製剤とともにシリカゲル等の乾燥剤を封入することができる。
【００９２】
上記医薬の一つの実施形態は、化合物（ＩＶ）またはその塩を含有する錠剤またはカプセル剤と、シリカゲルとを封入したＨＤＰＥ製のボトルである。具体的には、例えば、化合物（ＩＶ）またはその塩を含有するカプセル剤を約３０個と、約２ｇのシリカゲルとを封入したＨＤＰＥ製のボトルである。
【００９３】
経口固形製剤のための別の一次包装の例は、ブリスター包装である。ブリスター包装としては、例えば、ＰＴＰ（Ｐｒｅｓｓ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐａｃｋａｇｉｎｇ）が挙げられる。ＰＴＰは、成型材料、蓋材料等で構成される。
【００９４】
上記成型材料の成分としては、アルミニウムなどの金属、あるいは、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、環状ポリオレフィン、ポリアミドまたはポリプロピレン（ＰＰ）等のプラスチックが挙げられる。成型材料は、単一成分の単層材料でも、アルミニウムラミネートフィルムのように複数の成分の積層材料でもよい。上記蓋材料は、アルミニウムやプラスチックなどの支持成分や、必要に応じて、ヒートシール剤等で構成される。
【００９５】
ＰＴＰの実施形態は、例えば、アルミニウムラミネートフィルムの成型材料と、アルミニウムの蓋材料で構成されたＰＴＰや、プラスチックから成る成型材料およびアルミニウムの蓋材料で構成されたＰＴＰである。これらのＰＴＰは、必要に応じて、ポリエチレンやアルミニウムで二次包装（ピロー包装）を施してもよい。さらに、ピロー包装の中に、ＰＴＰとともに、乾燥剤を使用してもよい。
【００９６】
上記医薬の一つの実施形態は、アルミニウムラミネートフィルムおよびアルミニウムで構成されたＰＴＰに、化合物（ＩＶ）またはその塩を含む錠剤またはカプセル剤を収納したものである。
【００９７】
上記ボトルまたは上記ＰＴＰは、最終包装形態として、医薬品添付文書とともに箱等に収納されてもよい。
【００９８】
化合物（ＩＶ）またはその塩を含有する経口固形製剤において、化合物（Ｉ）は、後述する実施例で示されるように、加速試験での保存中に最大で０．０２％増加する。すなわち、表１に記載されるように、化合物（Ｉ）の含量が３５０質量ｐｐｍ以下である、化合物（ＩＶ）またはその塩を含有する経口固形製剤を、後述する加速試験の保存条件または室温で３年間保存した場合、上記経口固形製剤中の化合物（Ｉ）の含量を０．０６質量％以下に維持することができる。
【００９９】
したがって、本発明の一つの態様は、化合物（ＩＶ）またはその塩および薬剤学的に許容され得る担体を含有し、化合物（Ｉ）の含量が０．０６質量％以下である経口固形製剤である。
【０１００】
また、表２に記載されるように、化合物（Ｉ）の含量が１８３質量ｐｐｍ以下である、化合物（ＩＶ）またはその塩を含有する経口固形製剤を、後述する加速試験の保存条件または室温で３年間保存した場合、上記経口固形製剤中の化合物（Ｉ）の含量を０．０４質量％以下または０．０４０質量％以下に維持することができる。
【０１０１】
したがって、本発明の一つの態様は、化合物（ＩＶ）またはその塩および薬剤学的に許容され得る担体を含有し、化合物（Ｉ）の含量が０．０４質量％以下または０．０４０質量％以下である経口固形製剤である。
【０１０２】
化合物（ＩＶ）またはその塩を医薬の製造に使用する場合、その使用量は症状、年齢、投与形態により異なるが、通常成人に、１００μｇ〜１０ｇを１日に１回投与または数回に分けて使用する。
【実施例】
【０１０３】
以下に実施例を掲げて詳細に説明するが、本発明は、これに限定されない。【０１０４】
実施例１  ４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−７−メトキシ−キノリン−６−カルボキサミド
【化３９】
2016031841.tif 000044
４−アミノ−３−クロロフェノール  塩酸塩（４３．５ｋｇ）、４８．５ｗ／ｗ％水酸化カリウム水溶液（５３．８ｋｇ）、４−クロロ−７−メトキシ−キノリン−６−カルボキサミド（４４．０ｋｇ）およびジメチルスルホキシド（３９６Ｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で２０時間撹拌した。反応溶液に、含水アセトン（アセトン：２２０Ｌ、精製水：４４０Ｌ）を５５℃で加えたのち、８℃に冷却し、析出した沈殿物をろ過した。沈殿物を含水アセトンで洗浄し、得られた固形物を減圧乾燥し、４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−７−メトキシ−キノリン−６−カルボキサミド（５９．３ｋｇ、収率９３％）を得た。【０１０５】
実施例２  ４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリン−カルボキサミド
【化４０】
2016031841.tif 000045
４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−７−メトキシ−キノリン−６−カルボキサミド（２６．０ｋｇ）、ピリジン（１３．２ｋｇ）、水（１．３６ｋｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９６．０Ｌ）の混合物に、窒素雰囲気下−２０℃で、クロロギ酸フェニル（２６．６ｋｇ）を加え、３時間撹拌した。さらに、８℃でシクロプロピルアミン（１９．４ｋｇ）を加え、１５時間攪拌した。反応溶液に水（１３．０Ｌ）およびアセトン（２６１．０Ｌ）を加え、析出した沈殿物をろ過した。沈殿物をアセトンで洗浄し、得られた固形物を減圧乾燥し、標題化合物の粗生成物（２８．７ｋｇ、収率８９％）を得た。これを、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（３５９．６Ｌ）および２−プロパノール（５７５．０Ｌ）から晶析を行い、化合物（ＩＶ）（２５．７ｋｇ、収率９０％）を得た。【０１０６】
実施例１および２によれば、化合物（Ｉ）を出発物質として、化合物（ＩＶ）の粗生成物を得るまでの２工程を通して全収率は８３％であり、特許文献１記載の製造方法の収率（３工程、収率２５．５％）と比較して高い収率であった。さらに、化合物（ＩＶ）を晶析することにより、収率９０％でより高純度の化合物（ＩＶ）を得ることができた。【０１０７】
実施例３  ４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリン−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩
【化４１】
2016031841.tif 000046
４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリン−カルボキサミド（２３．０ｋｇ）を、メタンスルホン酸（５．４４ｋｇ）、酢酸（１５０Ｌ）の混合溶液に２０℃から３５℃にて溶解させた。メタンスルホン酸（７７７ｇ）をさらに加え、溶液を３５℃またはそれ以下の温度で濾過し、濾紙を酢酸（１１．５Ｌ）で洗浄した。濾液に１−プロパノール（４６．０Ｌ）と種結晶（２３０ｇ）を２５℃から４５℃にて加え、そして更に１−プロパノール（１６１Ｌ）と酢酸イソプロピル（１１５Ｌ）とを２５℃から４５℃にて滴下した。混合溶液を１５℃から２５℃に冷却し、つぎに沈殿した結晶を濾過し、１−プロパノールと酢酸イソプロピルの混合溶液（１−プロパノール濃度：３３ｖ／ｖ％）で洗浄した。得られたウエットな結晶にエタノール（１７３Ｌ）を加え２０℃から６０℃にて３時間撹拌した。濾過して結晶を回収し、エタノールで洗浄後、８０℃またはそれ以下の温度にて減圧乾燥し、４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリン−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩（２７．５ｋｇ、収率９４％）を得た。【０１０８】
実施例４  ４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−７−メトキシキノリン−６−カルボキサミド・一水和物
【化４２】
2016031841.tif 000047
４−アミノ−３−クロロフェノール  塩酸塩（５９３．４ｇ）、４８．７ｗ／ｗ％水酸化カリウム水溶液（７３０．６ｇ）、４−クロロ−７−メトキシ−キノリン−６−カルボキサミド（６００．０ｇ）およびジメチルスルホキシド（５．４Ｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で２１時間撹拌した。反応溶液に、種結晶３．０ｇを投入後、含水アセトン（アセトン：３Ｌ、精製水：６Ｌ）を５５℃で加え、８℃に冷却し、析出した沈殿物をろ過した。沈殿物を含水アセトンで洗浄し、ロータリーエバポレーターを用いて得られた固形物を６０℃にて減圧下乾燥し、４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−７−メトキシ−キノリン−６−カルボキサミド・一水和物（８６２．７ｇ、収率９４％）を得た。【０１０９】
実施例５  ４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリン−カルボキサミド
【化４３】
2016031841.tif 000048
４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−７−メトキシ−キノリン−６−カルボキサミド・一水和物（８００ｇ）、ピリジン（５２４．８ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８Ｌ）の混合物に、窒素雰囲気下−２０℃で、クロロギ酸フェニル（８６５．６ｇ）を加え、１時間撹拌した。さらに、シクロプロピルアミン（７５７．６ｇ）を加え、８℃で１８時間攪拌した。反応溶液に水（８Ｌ）を加え、析出した沈殿物をろ過した。沈殿物を含水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノールで洗浄し、得られた固形物を減圧乾燥し、標題化合物の粗生成物（９１０ｇ、収率９６％）を得た。粗生成物５００ｇを、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（６２５０ｍＬ）および２−プロパノール（１０Ｌ）から晶析を行い、化合物（ＩＶ）（４５０ｇ、収率９０％）を得た。【０１１０】
純度試験１
実施例２により得られた化合物（ＩＶ）の析出粗生成物、特許文献１記載の製造方法により得られた化合物（ＩＶ）、特許文献２、３、４および５記載の製造方法により得られた化合物（ＩＶ）の析出粗生成物について、液体クロマトグラフィーを用いて、その純度を分析し、それぞれを比較した。表３に示すように実施例２で製造した化合物（ＩＶ）の含量は、特許文献１〜５記載の製造方法により得られた化合物（ＩＶ）の含量よりも高く、かつ総不純物含量はより少なかった。【０１１１】
結果を表３に示す。
【表３】
2016031841.tif 000049
ａ実施例２により得られた化合物（ＩＶ）の析出粗生成物を用いて測定した。
ｂ特許文献１（実施例３６８）記載の製造方法により得られた化合物（ＩＶ）を用いて測定した。
ｃ特許文献２（参考例３）、特許文献３（実施例４）、特許文献４（製造例３）および特許文献５（実施例１ａ）記載の製造方法により得られた、化合物（ＩＶ）の析出粗生成物を用いて測定した。【０１１２】
表３中の面積％の算出は、以下のとおりに行った。下記測定条件で得られたクロマトグラム上の試料に由来するピークのピーク面積を算出し、その合計で各ピークのピーク面積を除し、不純物に対応するピークの数値の合計を総不純物含量とし、化合物（ＩＶ）に対応するピークの数値を化合物（ＩＶ）の含量とした。【０１１３】
また、表３中の質量％の算出は、以下のとおりに行った。まず、化合物（ＩＶ）の含量は、晶析により得られた化合物（ＩＶ）の標準品を外部対照として用い、標準品中と試料中の化合物（ＩＶ）に対応する各ピークのピーク面積を比較することで、試料中の化合物（ＩＶ）の含量を算出した。次に、各不純物の単位質量当たりの吸光度の違いを補正するために、純度試験２に記載の手順にしたがい各不純物を同定し、各不純物の標品を合成したのち、化合物（ＩＶ）の吸光度を１としたときの各不純物の吸光度（感度係数）を求めた。そして、試料中の不純物のピーク面積と感度係数を用いることで、各不純物の質量（％）を算出し、０．０５質量％を超えて検出された不純物の合計を総不純物含量とした。【０１１４】
液体クロマトグラフィーの測定条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５２ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＰｒｏＣ１８（株式会社ワイエムシー製）、内径：４．６ｍｍ、長さ：１５ｃｍ、充填剤の粒子径：３μｍ
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相：以下の組成からなるＡ液およびＢ液を、表４に示すリニアグラジエントにより溶離した。
Ａ液：水／アセトニトリル／７０％過塩素酸混液（９９０：１０：１、ｖ／ｖ／ｖ）
Ｂ液：水／アセトニトリル／７０％過塩素酸混液（１００：９００：１、ｖ／ｖ／ｖ）
流量：１．０ｍＬ／分
注入量：１０μＬ
サンプルラック温度：１５℃付近の一定温度
面積測定範囲：４５分【０１１５】
【表４】
2016031841.tif 000050
【０１１６】
なお、純度試験１の測定条件における、化合物（Ａ−１）、化合物（Ｉ）および化合物（Ｃ−１）の定量限界（下限値）は、それぞれ、０．００２０質量％（２０質量ｐｐｍ）、０．００２０質量％（２０質量ｐｐｍ）、０．００２２質量％（２２質量ｐｐｍ）である。【０１１７】
純度試験２
純度試験１の測定条件において、化合物（Ａ−１）、化合物（Ｉ）、化合物（Ｃ−１）および化合物（ＩＶ）の各保持時間を比較した。表５に示す「相対保持時間」とは、化合物（Ａ−１）、化合物（Ｉ）および化合物（Ｃ−１）の化合物（ＩＶ）に対する相対保持時間を意味する。すなわち、純度試験１の測定条件で得られたクロマトグラム上の各化合物に由来するピークの保持時間を、化合物（ＩＶ）を注入して得られるピークの保持時間で除した値を「相対保持時間」として記載した。【０１１８】
【表５】
2016031841.tif 000051
【０１１９】
上記測定条件において、各化合物は、ＨＰＬＣにおける溶出時間が標品の溶出時間と一致することで同定した。なお、各化合物の標品は、別途合成し、それらの１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳスペクトラムに基づいて、その化学構造をそれぞれ決定した。【０１２０】
化合物（Ｃ−１）：
１−｛２−クロロ−４−［（６−シアノ−７−メトキシ−キノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−３−シクロプロピルウレア
【化４４】
2016031841.tif 000052
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．４２（２Ｈ，ｍ），０．６６（２Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄｔｔ，Ｊ＝３，４，７Ｈｚ），４．０５（３Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）．【０１２１】
次に、実施例２により得られた化合物（ＩＶ）と特許文献２、３、４および５記載の製造方法により得られた化合物（ＩＶ）について、化合物（Ａ−１）の含量を液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果、表６に示すように、化合物（Ａ−１）の含量は、特許文献２、３、４および５記載の製造方法により得られた化合物（ＩＶ）においては、１３１１質量ｐｐｍであるのに対し、実施例２で得られた化合物（ＩＶ）においては、２０質量ｐｐｍ以下に低減した。【０１２２】
【表６】
2016031841.tif 000053
＊いずれも反応溶液からの析出粗生成物を用いて測定した。
＊＊特許文献２（参考例３）、特許文献３（実施例４）、特許文献４（製造例３）および特許文献５（実施例１ａ）記載の製造方法【０１２３】
実施例２により得られた化合物（ＩＶ）と特許文献１記載の製造方法により得られた化合物（ＩＶ）について、化合物（Ｃ−１）の含量を液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果、表７に示したように、特許文献１記載の製造方法により得られた化合物（ＩＶ）においては、化合物（Ｃ−１）の含量が３．３７質量％であるのに対し、実施例２で得られた化合物（ＩＶ）においては、化合物（Ｃ−１）の含量が０．０５質量％以下に低減した。【０１２４】
【表７】
2016031841.tif 000054
＊実施例２により得られた、化合物（ＩＶ）の析出粗生成物を用いて測定した。
＊＊特許文献１（実施例３６８）記載の製造方法により得られた化合物（ＩＶ）を用いて測定した。【０１２５】
純度試験３
実施例３により得られた化合物（ＩＶ）のメタンスルホン酸塩について、化合物（Ｃ−１）を下記測定条件Ａによって、また化合物（Ａ−１）および化合物（Ｉ）を下記測定条件Ｂによって、それぞれ検出を行った。特に、化合物（Ａ−１）および化合物（Ｉ）については、下記条件下、それらの標準品から調製した標準溶液を用いる外部標準法により、感度よく測定することができた。なお、実施例３で得られた化合物（ＩＶ）のメタンスルホン酸塩の純度は、９９．３質量％であった。【０１２６】
液体クロマトグラフィーの測定条件Ａ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５２ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＰｒｏＣ１８（株式会社ワイエムシー製）、内径：４．６ｍｍ、長さ：７．５ｃｍ、充填剤の粒子径：３μｍ
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：以下の組成からなるＡ液およびＢ液を、表８に示すリニアグラジエントにより溶離した。
Ａ液：水／アセトニトリル／７０％過塩素酸混液（９９０：１０：１、ｖ／ｖ／ｖ）
Ｂ液：水／アセトニトリル／７０％過塩素酸混液（１００：９００：１、ｖ／ｖ／ｖ）
流量：１．０ｍＬ／分
注入量：１０μＬ
サンプルラック温度：１５℃付近の一定温度
面積測定範囲：３０分【０１２７】
【表８】
2016031841.tif 000055
【０１２８】
なお、純度試験３の上記測定条件Ａにおける化合物（Ｃ−１）の定量限界（下限値）は０．０１質量％である。【０１２９】
液体クロマトグラフィーの測定条件Ｂ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５２ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＰｒｏＣ１８（株式会社ワイエムシー製）、内径：４．６ｍｍ、長さ：７．５ｃｍ、充填剤の粒子径：３μｍ
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：以下の組成からなるＡ液およびＢ液を、表９に示すリニアグラジエントにより溶離した。
Ａ液：水／アセトニトリル／７０％過塩素酸混液（９９０：１０：１、ｖ／ｖ／ｖ）
Ｂ液：水／アセトニトリル／７０％過塩素酸混液（１００：９００：１、ｖ／ｖ／ｖ）
流量：１．０ｍＬ／分
注入量：５μＬ
サンプルラック温度：１５℃付近の一定温度
面積測定範囲：１３分
【表９】
2016031841.tif 000056
【０１３０】
なお、上記測定条件Ｂにおける、化合物（Ｉ）および化合物（Ａ−１）の定量限界（下限値）は、それぞれ、７質量ｐｐｍ、１２質量ｐｐｍである。【０１３１】
得られた各化合物の含量を表１０に示した。
【表１０】
2016031841.tif 000057
【０１３２】
実施例６
表１または表２に記載の化合物（ＩＶ）のメタンスルホン酸塩を用い、Ｄ−マンニトール、沈降炭酸カルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク等を用いて、４ｍｇカプセル及び１０ｍｇカプセルのカプセル剤を製造した。なお、「４ｍｇカプセル」とは、１つのカプセル剤中、４ｍｇの化合物（ＩＶ）を含有するカプセル剤を意味する。カプセル剤中の内容物の顆粒の質量は、１カプセルあたり１００ｍｇである。カプセル剤製造時における、カプセル剤全質量に対する化合物（Ｉ）の含量（質量％）（「初期含量」ともいう。）を表１１に示す。
【表１１】
2016031841.tif 000058
【０１３３】
ロット５、６または７の化合物（ＩＶ）のメシル酸塩で製造した化合物（ＩＶ）の４ｍｇおよび１０ｍｇカプセル剤（カプセル剤中の内容物の顆粒の質量は、１カプセルあたり１００ｍｇである）を用いて、加速試験（４０℃／７５％ＲＨ、ＰＴＰ（成型材料：アルミニウムラミネートフィルム（ポリアミド／アルミニウム／ポリ塩化ビニル）、蓋材料：アルミニウム箔））および長期保存試験（２５℃／６０％ＲＨ、ＰＴＰ（成型材料：アルミニウムラミネートフィルム（ポリアミド／アルミニウム／ポリ塩化ビニル）、蓋材料：アルミニウム箔））を実施した。【０１３４】
４ｍｇおよび１０ｍｇカプセル剤の加速試験において、化合物（Ｉ）の含量は、初期含量と比較して、それぞれ、最大で０．０２質量％および０．０１質量％増加した。また、化合物（Ｉ）の含量は、２４ヶ月までの長期保存試験において、初期含量と比較して、わずかに増加した。長期保存試験における化合物（Ｉ）の含量の増加量は、定量限界の有効数値より小さいが、具体的には、０．００３質量％から０．００４質量％であった。これらのカプセル剤中の化合物（Ｉ）の含量の測定は、液体クロマトグラフィー（検出限界（下限値）は、０.００２０質量％）で行われ、その定量限界（下限値）は、０．０１質量％であった。
【国際調査報告】
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