(57)【要約】  （２Ｒ）−Ｎ−（｛５−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−３−オキソプロパノイル］−２−フルオロフェニル｝スルホニル）−２−ヒドロキシプロパンイミドアミド（以下、化合物Ａ）又はその製薬学的に許容される塩の溶解性の改善、溶出性の改善及び経口吸収性の改善、並びにコンパクト化を可能とする経口投与用医薬組成物を提供する。  前記経口投与用医薬組成物は、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体及び高分子を含有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（２Ｒ）−Ｎ−（｛５−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−３−オキソプロパノイル］−２−フルオロフェニル｝スルホニル）−２−ヒドロキシプロパンイミドアミド又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体及び高分子を含有する、経口投与用医薬組成物。
【請求項２】
高分子が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、コポリビドン、及びポリビニルアルコールからなる群より選択される１種又は２種以上である、請求項１に記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項３】
高分子の配合割合が、（２Ｒ）−Ｎ−（｛５−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−３−オキソプロパノイル］−２−フルオロフェニル｝スルホニル）−２−ヒドロキシプロパンイミドアミド又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体の重量に対して、約１０重量％〜約５００重量％である、請求項１又は２に記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項４】
高分子の配合割合が、経口投与用医薬組成物の全重量に対して、約０．０１重量％〜約３０重量％である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項５】
高分子がヒプロメロース及び／又はポリエチレングリコールである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項６】
高分子がヒプロメロースである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項７】
高分子が結合剤及び／又はフィルムコーティング基剤として配合される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項８】
経口投与用医薬組成物が錠剤である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項９】
さらに崩壊剤を含有してなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項１０】
崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、請求項９に記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項１１】
崩壊剤の配合割合が、医薬組成物全体の重量に対して、約０．１重量％〜約３０重量％である、請求項９又は１０に記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項１２】
（２Ｒ）−Ｎ−（｛５−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−３−オキソプロパノイル］−２−フルオロフェニル｝スルホニル）−２−ヒドロキシプロパンイミドアミド又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体を含有する、安定な経口投与用医薬組成物。
【請求項１３】
さらに医薬品添加物を含有する、請求項１２に記載の経口投与用医薬組成物。
【請求項１４】
（２Ｒ）−Ｎ−（｛５−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−３−オキソプロパノイル］−２−フルオロフェニル｝スルホニル）−２−ヒドロキシプロパンイミドアミド又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体及び高分子を含有する経口投与用医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、難溶性薬物である（２Ｒ）−Ｎ−（｛５−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−３−オキソプロパノイル］−２−フルオロフェニル｝スルホニル）−２−ヒドロキシプロパンイミドアミド又はその製薬学的に許容される塩の経口吸収性を改善してなる経口投与用医薬組成物に関する。
詳細には、本発明は、（２Ｒ）−Ｎ−（｛５−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−３−オキソプロパノイル］−２−フルオロフェニル｝スルホニル）−２−ヒドロキシプロパンイミドアミド又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体及び高分子を含有してなる経口投与用医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
下記化学構造式：
【化１】
2015199115.tif 000002
で表される（２Ｒ）−Ｎ−（｛５−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−３−オキソプロパノイル］−２−フルオロフェニル｝スルホニル）−２−ヒドロキシプロパンイミドアミド（以下、化合物Ａと称することがある）、及びその光学異性体（２Ｓ）−Ｎ−（｛５−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−３−オキソプロパノイル］−２−フルオロフェニル｝スルホニル）−２−ヒドロキシプロパンイミドアミド（以下、化合物Ｂと称することがある）は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（Ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ  Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  Ｈｏｒｍｏｎｅ；ＧｎＲＨ）受容体拮抗作用を有し、前立腺癌、前立腺肥大症、乳癌、子宮内膜症、及び／又は子宮筋腫などの性ホルモン依存性疾患の治療剤の有効成分として有用であることが知られている（特許文献１）。さらに、化合物Ａ及びそれらの製造方法が知られている（特許文献２、特許文献３）。【０００３】
本化合物は、薬効成分が効果的に薬理効果を発現して目的とする適応症を寛解、治癒させるために、その薬効成分の薬理学的な性質は勿論、その物理化学的性質や目的とする適応症の種類や病態等に応じて、適切な剤形、処方を選択する必要がある。
しかし、優れた薬理効果の故に選択された化合物が、その適応症において速効性を期待されているにも拘わらず、難溶性であるということがしばしば見受けられる。難溶性薬物は消化管内における溶解度も低いため、消化管粘膜からの吸収が劣るだけでなく、速効性も期待できないことが問題となる。
したがって、難溶性薬物の溶解性を改善し、かつ経口吸収性を改善する製剤設計は、難溶性薬物の薬効発現のために、現在においてもなお、重要な技術的課題である。【０００４】
従来、難溶性薬物の溶解性や経口吸収性を改善する方法としては、薬物を微細化する方法や固体分散体を形成する方法等が知られているが、中でも固体分散体を形成する方法が、難溶性薬物の溶解性並びに経口吸収性を改善する上で、実用上汎用性のある方法と考えられている（特許文献４、特許文献５）。
また、難溶性薬物の溶解性を向上させる技術として、結晶性または非晶質の形態のいずれかで存在することが可能な難溶性薬物に、少なくとも薬物の最大濃度が１．２５倍となる量の高分子を配合した医薬組成物に関する発明が知られている（特許文献６）。
しかし、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の様に、適応症によっては投与量が１００ｍｇ以上である等、製剤化の際には、溶解性及び経口吸収性の改善のみならず、小型化（コンパクト化）を考慮する必要があることから、難溶性薬物の可溶化技術についてはさらなる改善の余地がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００６／１０６８１２号
【特許文献２】国際公開第２０１４／０３８６６３号
【特許文献３】特開２０１４−５１４７０号公報
【特許文献４】特公昭５９−４８８１０号公報
【特許文献５】国際公開第９８／２９１３７号
【特許文献６】国際公開第０１／０４７４９５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の溶解性の改善、溶出性の改善、及び経口吸収性の改善、並びにコンパクト化を可能とする経口投与用医薬組成物の提供である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
結晶状態の化合物Ａの酸性ｐＨ領域（日本薬局方溶出試験液第１液（ＪＰ１（ｐＨ１．２）））での溶解度は約０．００９９ｍｇ／ｍＬであり、中性ｐＨ領域（日本薬局方溶出試験液第２液（ＪＰ２（ｐＨ６．８））での溶解度は約０．００９８ｍｇ／ｍＬであり、化合物Ａは酸性ｐＨ領域、中性ｐＨ領域ともに溶解度は低い。
かかる状況下、本発明者らは、化合物Ａの溶解性向上に着目して検討を行ったところ、化合物Ａと高分子とからなる固体分散体（実施例１）が、分解物（類縁物質）生成も少なく安定であり（試験例４）、また溶出性及び経口吸収性を改善すること（試験例１、試験例２、試験例６）、化合物Ａの非晶質体（実施例２）が、固体分散体の様に非晶質体を維持する機能を有する高分子と併存することなく単独で、溶解性を改善し（試験例３）、また各種保存条件下において結晶に転移することなく（試験例５）、分解物生成も少なく安定であり（試験例４）、更に経口吸収性を改善すること（試験例６）、化合物Ａの非晶質体と高分子とを含有する錠剤（実施例３〜８、１５〜１８）が、各種保存条件下において結晶に転移することなく（試験例８）、溶出性（試験例８、９、１１）を改善し、更に過飽和を長時間維持すること（試験例１０）、良好な安定性（試験例８、９）、及び崩壊性（試験例７）を有すること、等を確認して本発明を完成させるに至った。【０００８】
本発明は、
［１］（２Ｒ）−Ｎ−（｛５−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−３−オキソプロパノイル］−２−フルオロフェニル｝スルホニル）−２−ヒドロキシプロパンイミドアミド又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体及び高分子を含有する、経口投与用医薬組成物、
［２］高分子が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、コポリビドン、及びポリビニルアルコールからなる群より選択される１種又は２種以上である、［１］の経口投与用医薬組成物、
［３］高分子の配合割合が、（２Ｒ）−Ｎ−（｛５−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−３−オキソプロパノイル］−２−フルオロフェニル｝スルホニル）−２−ヒドロキシプロパンイミドアミド又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体の重量に対して、約１０重量％〜約５００重量％である、［１］又は［２］の経口投与用医薬組成物、
［４］高分子の配合割合が、経口投与用医薬組成物の全重量に対して、約０．０１重量％〜約３０重量％である、［１］〜［３］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［５］高分子がヒプロメロース及び／又はポリエチレングリコールである、［１］〜［４］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［６］高分子がヒプロメロースである、［１］〜［５］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［７］高分子が結合剤及び／又はフィルムコーティング基剤として配合される［１］〜［６］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［８］経口投与用医薬組成物が錠剤である、［１］〜［７］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［９］さらに崩壊剤を含有してなる、［１］〜［８］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［１０］崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、［９］の経口投与用医薬組成物、
［１１］崩壊剤の配合割合が、医薬組成物全体の重量に対して、約０．１重量％〜約３０重量％である、［９］又は［１０］の経口投与用医薬組成物、
［１２］（２Ｒ）−Ｎ−（｛５−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−３−オキソプロパノイル］−２−フルオロフェニル｝スルホニル）−２−ヒドロキシプロパンイミドアミド又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体を含有する、安定な経口投与用医薬組成物、
［１３］さらに医薬品添加物を含有する、［１２］に記載の経口投与用医薬組成物、
［１４］（２Ｒ）−Ｎ−（｛５−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−３−オキソプロパノイル］−２−フルオロフェニル｝スルホニル）−２−ヒドロキシプロパンイミドアミド又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体及び高分子を含有する経口投与用医薬組成物の製造方法、
［１５］噴霧乾燥法により製造された（２Ｒ）−Ｎ−（｛５−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−３−オキソプロパノイル］−２−フルオロフェニル｝スルホニル）−２−ヒドロキシプロパンイミドアミド又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体及び高分子を含有する、経口投与用医薬組成物、
［１６］アセトンを含む溶媒により製造された（２Ｒ）−Ｎ−（｛５−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−３−オキソプロパノイル］−２−フルオロフェニル｝スルホニル）−２−ヒドロキシプロパンイミドアミド又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体及び高分子を含有する、経口投与用医薬組成物、
［１７］噴霧乾燥法により製造された（２Ｒ）−Ｎ−（｛５−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−３−オキソプロパノイル］−２−フルオロフェニル｝スルホニル）−２−ヒドロキシプロパンイミドアミド又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体を含有する、安定な経口投与用医薬組成物、
［１８］アセトンを含む溶媒により製造された（２Ｒ）−Ｎ−（｛５−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−３−オキソプロパノイル］−２−フルオロフェニル｝スルホニル）−２−ヒドロキシプロパンイミドアミド又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体を含有する、安定な経口投与用医薬組成物、
［１９］（２Ｓ）−Ｎ−（｛５−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−３−オキソプロパノイル］−２−フルオロフェニル｝スルホニル）−２−ヒドロキシプロパンイミドアミド又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体及び高分子を含有する、経口投与用医薬組成物、
［２０］（１）噴霧乾燥法により（２Ｒ）−Ｎ−（｛５−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−３−オキソプロパノイル］−２−フルオロフェニル｝スルホニル）−２−ヒドロキシプロパンイミドアミド又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体を製造する工程、及び
（２）（１）の非晶質体に高分子を配合する工程
を含む、経口投与用医薬組成物の製造方法、
［２１］（１）アセトンを含む溶媒により（２Ｒ）−Ｎ−（｛５−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−３−オキソプロパノイル］−２−フルオロフェニル｝スルホニル）−２−ヒドロキシプロパンイミドアミド又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体を製造する工程、及び
（２）（１）の非晶質体に高分子を配合する工程
を含む、経口投与用医薬組成物の製造方法、
［２２］噴霧乾燥法により（２Ｒ）−Ｎ−（｛５−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−３−オキソプロパノイル］−２−フルオロフェニル｝スルホニル）−２−ヒドロキシプロパンイミドアミド又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体を製造する工程を含む、安定な経口投与用医薬組成物の製造方法、
［２３］アセトンを含む溶媒により（２Ｒ）−Ｎ−（｛５−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−３−オキソプロパノイル］−２−フルオロフェニル｝スルホニル）−２−ヒドロキシプロパンイミドアミド又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体を製造する工程を含む、安定な経口投与用医薬組成物の製造方法、
［２４］（１）（２Ｓ）−Ｎ−（｛５−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−３−オキソプロパノイル］−２−フルオロフェニル｝スルホニル）−２−ヒドロキシプロパンイミドアミド又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体を製造する工程、及び
（２）（１）の非晶質体に高分子を配合する工程
を含む、経口投与用医薬組成物の製造方法、
［２５］（１）（２Ｒ）−Ｎ−（｛５−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−３−オキソプロパノイル］−２−フルオロフェニル｝スルホニル）−２−ヒドロキシプロパンイミドアミド又はその製薬学的に許容される塩を、アセトンを含む溶媒に溶解し、溶解液を調製する工程、及び
（２）（１）の溶解液を噴霧乾燥して（２Ｒ）−Ｎ−（｛５−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−３−オキソプロパノイル］−２−フルオロフェニル｝スルホニル）−２−ヒドロキシプロパンイミドアミド又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体を製造する工程
を含む、安定な経口投与用医薬組成物の製造方法
に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の溶解性の改善、溶出性の改善、及び経口吸収性の改善、並びにコンパクト化を可能とする経口投与用医薬組成物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】結晶状態の化合物Ａおよび実施例１の固体分散体の溶出試験の結果を示すグラフである。
【図２】実施例２の化合物Ａの非晶質体（対照として結晶状態の化合物Ａ）の各種条件下での保存前後の結晶性を評価するための粉末Ｘ線回折の結果を示すグラフである。
【図３】実施例９〜１１の医薬組成物の溶出試験の結果を示すグラフである。
【図４】実施例１２〜１４の医薬組成物の溶出試験の結果を示すグラフである。
【図５】実施例１５〜１８の錠剤（素錠）の溶出試験の結果を示すグラフである。
【図６】実施例２１〜２２の錠剤（素錠）の溶出試験の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書において、「溶解性を改善する」、「溶出性を改善する」とは、水または緩衝液などへの化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の溶解度、溶出率が増加することを意味する。具体的には、例えば、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物（例えば、非晶質体、固体分散体、または固体分散体を含有する錠剤等）を溶出試験で評価した際、前記医薬組成物における化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の溶解度又は溶出率が、結晶状態の化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の溶解度又は溶出率の３倍以上であることと規定する。
【００１２】
本明細書において、「経口吸収性を改善する」とは、イヌやヒト等の試験対象において、結晶状態の化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物より優れた経口吸収性を有することを意味する。具体的には、例えば、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物（例えば、非晶質体、固体分散体、または固体分散体を含有する錠剤等）を前記試験対象に投与した場合のＣｍａｘ及び／又はＡＵＣの比率が、例えば、結晶状態の化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の１０倍以上、ある態様として５０倍以上であることと規定する。
【００１３】
本明細書において、「安定」とは、例えば、熱、光、温度、及び／又は湿度に対して安定であることを意味する。例えば、医薬組成物を所定条件下に保存後、前記医薬組成物中に含まれる化合物Ａの最大類縁物質の百分率の増加量、又は、化合物Ａの類縁物質の総量の百分率の増加量が、特定量以下の態様として規定される。
【００１４】
例えば、ある態様として、７０℃９日間（密栓）保存後の化合物Ａの最大類縁物質の百分率の増加量が０．５％以下、ある態様として０．３％以下、ある態様として０．１％以下であることを意味する。
ある態様として、２５℃相対湿度６０％（以下、２５℃６０％ＲＨと略する場合がある）で１箇月間、２５℃６０％ＲＨで３箇月間、２５℃６０％ＲＨで６箇月間、４０℃相対湿度７５％（以下、４０℃７５％ＲＨと略する場合がある）で１箇月間、４０℃７５％ＲＨで３箇月間、又は４０℃７５％ＲＨで６箇月間保存後の化合物Ａの最大類縁物質の百分率の増加量が０．５％以下、ある態様として０．３％以下、ある態様として０．１％以下であることを意味する。
【００１５】
また、例えば、ある態様として、７０℃９日間（密栓）保存後の化合物Ａの類縁物質総量の百分率の増加量が１．０％以下、ある態様として０．５％以下、ある態様として０．３％以下であることを意味する。
ある態様として、２５℃６０％ＲＨで１箇月間、２５℃６０％ＲＨで３箇月間、２５℃６０％ＲＨで６箇月間、４０℃７５％ＲＨで１箇月間、４０℃７５％ＲＨで３箇月間、又は４０℃７５％ＲＨで６箇月間保存後の化合物Ａの類縁物質総量の百分率の増加量が１．０％以下であることを意味する。
【００１６】
本明細書において、「最大類縁物質」とは、化合物Ａの類縁物質の中で最もピーク面積の大きい類縁物質を意味する。具体的には、例えば、医薬組成物に含まれる類縁物質量を高速液体クロマトグラフ法（以下、ＨＰＬＣ法）により測定する時、得られた個々の類縁物質のうちピーク面積が最大となる類縁物質を最大類縁物質と規定する。
本明細書において、「最大類縁物質量」とは、医薬組成物に含まれる最大類縁物質のピーク面積をＨＰＬＣ法により測定し、化合物Ａ及びその類縁物質の総ピーク面積に対する割合として規定する。
本明細書において、「類縁物質総量」とは、化合物Ａの類縁物質の百分率の総和であると規定する。
【００１７】
本明細書において、「最大類縁物質」の「増加量」とは、保存後と保存開始時の最大類縁物質の百分率の差と規定する。また「類縁物質総量」の「増加量」とは、保存後と保存開始時の類縁物質総量の百分率の差と規定する。
【００１８】
また、ある態様として、「非晶質体単独で安定」とは、具体的には、例えば、７０℃９日間（密栓）、２０℃６０％ＲＨで１箇月間、２０℃６０％ＲＨで３箇月間、２０℃６０％ＲＨで６箇月間、４０℃７５％ＲＨで１箇月間、４０℃７５％ＲＨで３箇月間、又は４０℃７５％ＲＨで６箇月間保存後に、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩が非晶質であると規定する。
化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩が非晶質であるか否かは、粉末Ｘ線回折法によって、結晶が確認されないこと、または熱分析によって化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の結晶特有の吸熱ピークが確認されないことなどから確認することができる。
【００１９】
本発明の経口投与用医薬組成物の有効成分の原料として使用できる、結晶状態の化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩は、例えば、特許文献２に記載の方法若しくは当業者にとって自明である方法又はその変法によって合成可能である。
【００２０】
本明細書において、「約」とは、数字的変数に関連して使用されるとき、一般的に実験誤差内（例えば、平均に対する９５％信頼区間内）又は表示値の±１０％内のいずれか大きい方の変数の値及び変数の全ての値を意味する。
【００２１】
結晶状態の化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩は、後述の非晶質化工程などにより、非晶質化することができる。
化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体は、本発明の所望の効果が達成される範囲において、任意の態様で本発明の経口投与用医薬組成物に含有させることができる。具体的には、例えば、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体を単独で経口投与用医薬組成物に含有させることができ、高分子との固体分散体として経口投与用医薬組成物に含有させることができ、あるいは、高分子との固体分散体を形成させることなく、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体及び高分子を経口投与用医薬組成物に含有させることができる。
【００２２】
化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩は、強力なＧｎＲＨ受容体拮抗作用を有することから、性ホルモン依存性疾患、殊にＧｎＲＨの関与する疾患、例えば、前立腺癌、前立腺肥大症、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫などの治療剤の有効成分として有用である。
化合物Ｂ又はその製薬学的に許容される塩は、ＧｎＲＨ受容体拮抗作用を有する。化合物Ｂ又はその製薬学的に許容される塩は、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の光学異性体であることから、物理化学的性質は基本的に化合物Ａと同じである。
【００２３】
化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の投与量は、例えば、疾患の症状、投与対象の年齢、人種、性別などを考慮して個々の場合に応じて適宜決定することができる。
１日の投与量は、体重当たり例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、ある態様として０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ、ある態様として０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇであり、これを１回であるいは２乃至４回に分けて投与する。
【００２４】
化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体の配合量は、経口投与用医薬組成物あたり、例えば、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、ある態様として約０．０１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、ある態様として約０．１ｍｇ〜約１５０ｍｇである。また、ある態様として、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１００ｍｇである。
化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体の配合割合は、経口投与用医薬組成物の全重量に対して、例えば、約０．００１重量％〜約９９重量％、ある態様として、約０．１重量％〜約５０重量％、ある態様として約０．１重量％〜約３０重量％である。
【００２５】
本発明に用いられる高分子としては、製薬学的に許容されるものであれば特に制限されない。
具体的には、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、コポリビドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳなどを挙げることができ、ある態様としては、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリエチレングリコールを挙げることができ、ある態様としては、ヒプロメロース、ポリエチレングリコールを挙げることができ、ある態様としては、ヒプロメロースを挙げることができる。
【００２６】
ヒプロメロースとしては、例えば、商品名ＴＣ−５Ｅ（粘度３ｍＰａ・ｓ、２％Ｗ／Ｖ水溶液、２０℃、信越化学工業）、商品名ＴＣ−５Ｒ（粘度６ｍＰａ・ｓ、２％Ｗ／Ｖ水溶液、２０℃、信越化学工業）、商品名ＴＣ−５Ｓ（粘度１５ｍＰａ・ｓ、２％Ｗ／Ｖ水溶液、２０℃、信越化学工業）などを挙げることができる。
【００２７】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートとしては、例えば、商品名ＡＱＯＡＴ  ＬＧグレード（信越化学工業）、ＡＱＯＡＴ  ＭＧグレード（信越化学工業）、ＡＱＯＡＴ  ＨＧグレード（信越化学工業）などを挙げることができる。
【００２８】
ポリビニルピロリドンとしては、例えば、商品名ＰＶＰ  Ｋ３０（ＢＡＳＦ）などを挙げることができる。
【００２９】
ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えば、商品名ＨＰＣ−ＳＳＬ（粘度３．０〜５．９ｍＰａ・ｓ、２％Ｗ／Ｖ水溶液、２０℃、日本曹達）、商品名ＨＰＣ−ＳＬ（粘度２．０〜２．９ｍＰａ・ｓ、２％Ｗ／Ｖ水溶液、２０℃、日本曹達）、商品名ＨＰＣ−Ｌ（粘度６．０〜１０．０ｍＰａ・ｓ、２％Ｗ／Ｖ水溶液、２０℃、日本曹達）などを挙げることができる。
【００３０】
ポリエチレングリコールとしては、例えば、商品名Ｐｏｌｙｇｌｙｋｏｌ  ８０００ＰＦ（Ｃｌａｒｉａｎｔ）などを挙げることができる。
【００３１】
コポリビドンとしては、例えば、商品名コリドンＶＡ６４（ＢＡＳＦ）、コリドンＶＡ６４Ｆｉｎｅ（ＢＡＳＦ）などを挙げることができる。
【００３２】
ポリビニルアルコールとしては、例えば、商品名ゴーセノールＥＧ−４０（日本合成化学）、ゴーセノールＥＧ−４０Ｐ（日本合成化学）、ゴーセノールＥＧ−０５（日本合成化学）、ゴーセノールＥＧ−０５Ｐ（日本合成化学）などを挙げることができる。
【００３３】
高分子の配合方法としては、本発明の所望の効果が達成される範囲において、任意の方法で本発明の経口投与用医薬組成物に配合させることができる。具体的には、例えば、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体と高分子とが固体分散体を形成していてもよいし、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体と高分子とを単に混合してもよいし、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体と高分子とを造粒してもよいし、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体を含む造粒品、圧縮成形前混合品、又は圧縮成形品にさらに高分子を（例えば、フィルムコーティング基剤として）配合してもよい。
ある態様としては、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体と高分子とを造粒する態様、あるいは、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体を含む造粒品、圧縮成形前混合品、又は圧縮成形品にさらに高分子を配合する態様を挙げることができる。
【００３４】
前記高分子は、例えば、固体分散体の担体、結合剤、及び／又はフィルムコーティング層のフィルムコーティング基剤等として配合することができ、ある態様として、結合剤及び／又はフィルムコーティング層のフィルムコーティング基剤として配合することができる。
【００３５】
前記高分子は、１種又は２種以上組合せて、適宜適量を添加することができる。
高分子の配合量としては、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の溶解性、溶出性及び／又は経口吸収性を改善する割合であれば特に制限されない。高分子の配合割合は、経口投与用医薬組成物の全重量に対して、例えば、約０．０１重量％〜約６０重量％、ある態様として約０．０１重量％〜約３０重量％である。
化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体と高分子とが固体分散体を形成する場合、高分子の配合割合は、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体に対して、例えば、約１０重量％〜約５００重量％、ある態様として約１０重量％〜約３００重量％、ある態様として約５０重量％〜約２００重量％である。
化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体と高分子とを単に混合する場合、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体と高分子とを造粒する場合、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体を含む造粒品、圧縮成形前混合品、又は圧縮成形品にさらに高分子を配合する場合、高分子の配合割合は、経口投与用医薬組成物の全重量に対して、例えば、約０．０１重量％〜約３０重量％、ある態様として約０．１重量％〜約２０重量％、ある態様として約１重量％〜約１５重量％、ある態様として約１重量％〜約１０重量％である。
【００３６】
本発明に用いられる崩壊剤としては、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の速やかな溶出性を達成する機能を製剤に付与するものであれば、特に制限されない。
具体的には、例えば、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポピドン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウムなどであり、ある態様として、クロスカルメロースナトリウムである。
【００３７】
クロスカルメロースナトリウムとしては、例えば、商品名キッコレートＮＤ−２００（旭化成ケミカルズ）、キッコレートＮＤ−２ＨＳ（旭化成ケミカルズ）、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（ＦＭＣ）などを挙げることができる。
【００３８】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えば、商品名Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ１１（信越化学工業）、Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ２１（信越化学工業）、Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ２２（信越化学工業）、Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３１（信越化学工業）、Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３２（信越化学工業）などを挙げることができる。
【００３９】
クロスポピドンとしては、例えば、商品名コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ）などを挙げることができる。
【００４０】
デンプングリコール酸ナトリウムとしては、例えば、商品名プリモジェル（ＤＦＥ  ｐｈａｒｍａ）などを挙げることができる。
【００４１】
カルメロースカルシウムとしては、例えば商品名ＥＣＧ−５０５（五徳薬品）などを挙げることができる。
【００４２】
カルメロースナトリウムとしては、例えば商品名ＣＭＣダイセル（ダイセル化学工業）などを挙げることができる。
【００４３】
前記崩壊剤は、１種又は２種以上組合せて、適宜適量を添加することができる。
崩壊剤の配合量としては、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の速やかな溶出性を達成できる割合であれば特に制限されない。崩壊剤の配合割合は、経口投与用医薬組成物の全重量に対して、例えば、約０．１重量％〜約３０重量％、ある態様として約０．５重量％〜約２０重量％、ある態様として約１重量％〜約１０重量％、ある態様として約２重量％〜約１０重量％、ある態様として約４重量％〜約１０重量％である。
【００４４】
本発明の経口投与用医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤などであることができ、ある態様として錠剤である。
【００４５】
本発明の経口投与用医薬組成物には、本発明の所望の効果を達成できる範囲において所望により、各種医薬品添加物を適宜使用して、製剤化することができる。かかる医薬品添加物としては、製薬学的に許容され、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に制限されず、例えば、賦形剤、矯味剤、発泡剤、甘味剤、香料、滑沢剤、緩衝剤、抗酸化剤、界面活性剤、流動化剤などを挙げることができる。
【００４６】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどを挙げることができる。
【００４７】
矯味剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などを挙げることができる。
【００４８】
発泡剤としては、例えば、重曹などを挙げることができる。
【００４９】
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどを挙げることができる。
【００５０】
香料としては、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントールなどを挙げることができる。
【００５１】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどを挙げることができる。
【００５２】
緩衝剤としては、例えば、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸又はその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン又はその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸又はその塩類などを挙げることができる。
【００５３】
抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなどを挙げることができる。
【００５４】
界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などを挙げることができる。
【００５５】
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸などを挙げることができる。
【００５６】
これらの医薬品添加物は、１種又は２種以上組合せて、適宜適量を添加することができる。医薬品添加物の配合量については、いずれの医薬品添加物についても、本発明の所望の効果が達成される範囲内の量で使用することが可能である。
【００５７】
本発明の経口投与用医薬組成物は、例えば、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の非晶質化工程、混合、造粒、乾燥、成形（打錠）、フィルムコーティング等の工程を含む公知の方法により製造することが可能である。
本発明の経口投与用医薬組成物の製造方法について、以下に説明する。
【００５８】
非晶質化工程
化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を非晶質化させる方法、あるいは、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩と高分子との固体分散体を製造する方法は、一般的に薬物を非晶質化させる方法または固体分散体を製造する方法であれば特に制限されない。例えば、溶媒法、溶融法、メカノケミカル法などを挙げることができる。好ましくは溶媒法である。
【００５９】
溶媒法では、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を溶媒に溶解／懸濁させた後、溶媒を除去する方法、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩及び高分子を溶媒に溶解／懸濁させた後、溶媒を除去する方法などを挙げることができる。
用いられる溶媒としては、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩、高分子が溶解／懸濁するものであれば特に制限されない。具体的には、例えば、メタノール、ジクロロメタン、水、エタノール、アセトン、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシドなどを挙げることができ、ある態様としては、メタノール、水であり、ある態様としては、アセトン、水である。好ましくはアセトン、水である。これらの溶媒は１種又は２種以上組合せて適宜適量使用できる。ある態様としては、メタノールとジクロロメタンとの混合溶媒、メタノールと水との混合溶媒、アセトンと水との混合溶媒であり、なかでも、アセトンと水との混合溶媒が好適である。水の割合としては、製薬的に許容し得る溶媒中、０重量％を超え５０重量％未満含有するのが好適である。比率としては例えば、アセトンと水の比が９．９：０．１〜０．１：９．９、ある態様として９．９：０．１〜５．０：５．０、ある態様として９．５：０．５〜８．５：１．５である。
【００６０】
溶媒を除去する方法としては、例えば、噴霧乾燥法、凍結乾燥法などを挙げることができ、ある態様としては噴霧乾燥法である。
噴霧乾燥の装置としては、例えば、スプレードライヤーを挙げることができる。噴霧乾燥の条件は、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩及び高分子の固体分散体を得られれば特に制限されない。例えば、入口温度が９０℃〜１５０℃、品温が５０〜７０℃である。
噴霧乾燥後に溶媒が残留する場合は、さらに通風乾燥、真空乾燥、加湿乾燥等で乾燥することができる。
【００６１】
溶融法は、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を単独で、あるいは、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩及び高分子を加熱溶融した後に冷却して行う。
加熱溶融の際の温度は化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の融点や高分子のガラス転移温度により適宜設定される。例えば、約１００℃〜約２５０℃、ある態様としては、約２００℃〜約２５０℃である。
装置としては、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を非晶質にできるもの、あるいは、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩及び高分子の固体分散体を得られるものであれば特に制限はされない。例えば、二軸エクストルーダーが挙げられる。
【００６２】
メカノケミカル法は、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩、あるいは、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩及び高分子に粉砕・衝撃を与えることにより行う。さらに硬質の粒子（例えば、粒状の結晶セルロース）を加えて粉砕・衝撃を与えると、より非晶質化しやすくなる場合がある。
装置としては、例えば、ホソカワミクロン社のメカノフュージョンＡＭＳ−ＭＩＮＩなどが挙げられる。
【００６３】
混合工程
混合する方法としては、通常製薬学的に各成分を均一に混合できる方法であれば、特に制限されない。装置としては、例えば、Ｖ型混合機、リボン型混合機、コンテナミキサー、高速攪拌混合機などを挙げることができる。
【００６４】
造粒工程
造粒する方法としては、通常製薬学的に造粒できる方法であれば、特に制限されない。装置としては、例えば、流動層造粒機、溶融攪拌造粒機、高速攪拌造粒機、解砕（粉砕）造粒機、押出造粒機、転動流動層造粒機、噴霧造粒機、乾式造粒機、二軸エクストルーダーなどを挙げることができ、ある態様として流動層造粒機、高速攪拌造粒機であり、ある態様として流動層造粒機である。
【００６５】
ある態様として、本発明に用いられる高分子を結合剤として配合する態様が挙げられる。結合剤液は、結合剤を精製水、エタノール、メタノールなどの溶媒に溶解又は分散して調製することができる。あるいは、結合剤を粉末状態のまま造粒機に投入し、精製水、エタノール、メタノール等を加えながら造粒してもよい。
結合剤としては、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、コポリビドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳなどを挙げることができ、ある態様として、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリエチレングリコールなどであり、ある態様として、ヒプロメロース、ポリエチレングリコールであり、ある態様として、ヒプロメロースである。
結合剤の配合割合としては、経口投与用医薬組成物の全重量に対して、例えば、約１重量％〜約２０重量％であり、ある態様として約１重量％〜約１０重量％であり、ある態様として約１重量％〜約５重量％である。
【００６６】
乾燥工程
乾燥する方法としては、通常製薬学的に乾燥できる方法であれば、特に制限されない。装置としては、例えば、通風乾燥機、減圧乾燥機、真空乾燥機、流動層乾燥機などを挙げることができる。
所望により、乾燥後に篩、コーミルなどで篩過、整粒することができる。
【００６７】
成形（打錠）工程
成形する方法としては、通常製薬学的に成形できる方法であれば、特に制限されない。装置としては、例えば、ロータリー式打錠機、単発打錠機、オイルプレスなどを挙げることができる。
成形工程では、例えば、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体を含有する造粒品、又は造粒品に滑沢剤等の各種医薬品添加物を混合した混合品（圧縮形成前混合品、特には打錠前混合品）を圧縮成形して、錠剤とする方法、あるいは、薬物（化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の非晶質体）と適当な医薬品添加物を混合後に圧縮成形し錠剤を得る直接打錠法などを用いることができる。
【００６８】
フィルムコーティング工程
フィルムコーティングする方法としては、通常製薬学的にフィルムコーティングする方法であれば、特に制限されない。
装置としては、例えば、パンコーティング機、流動層コーティング機などを挙げることができる。
【００６９】
ある態様として、本発明に用いられる高分子をフィルムコーティング基剤として配合する態様が挙げられる。フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、コポリビドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳなどを挙げることができ、ある態様として、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリエチレングリコールであり、ある態様としては、ヒプロメロース、ポリエチレングリコールであり、ある態様としてはヒプロメロースである。
フィルムコーティング基剤の配合割合としては、フィルムコーティング層の重量に対して、例えば、約３０重量％〜約８０重量％であり、ある態様として約５０重量％〜約７５重量％である。また、フィルムコーティング基剤の配合割合は、経口投与用医薬組成物の全重量に対して、例えば、約０．０１重量％〜約１０重量％、ある態様として約０．０１重量％〜約５重量％、ある態様として約０．１重量％〜約５重量％、ある態様として約１重量％〜約５重量％である。
【００７０】
着色剤としては、例えば、食用黄色４号、５号、食用赤色３号、１０２号、食用青色３号、三二酸化鉄（赤色、黄色）、黒色酸化鉄、酸化チタン、タルクなどを挙げることができる。
【００７１】
フィルムコーティング基剤及び着色剤は、１種又は２種以上組合わせて、適宜適量を添加することができる。
フィルムコーティング率は、経口投与用医薬組成物にフィルムを形成することのできる割合であれば特に制限されない。具体的には、例えば、経口投与用医薬組成物の全重量に対して、約０．０１重量％〜約１０重量％、ある態様として約０．０１重量％〜約５重量％、ある態様として約０．１重量％〜約５重量％、ある態様として約１重量％〜約５重量％である。
【００７２】
所望により、フィルムコーティング後に乾燥してもよい。方法としては、通常製薬学的に乾燥できる方法であれば、特に制限されない。装置としては、例えば、パンコーティング機、流動層コーティング機などを挙げることができる。乾燥条件としては、例えば、製剤の安定性を考慮して適宜設定されれば、特に制限されない。
【実施例】
【００７３】
以下、実施例で用いた結晶状態の化合物Ａは国際公開第２０１４／０３８６６３号の製法に準じて製造されたＹ型結晶を用いた。
以下、実施例、比較例、及び試験例をあげて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定解釈されるものではない。【００７４】
《実施例１》
結晶状態の化合物Ａ  ４０ｇ及びヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業製、以下特に断りが無い場合は同様）４０ｇをメタノール（関東化学製）及びジクロロメタン（日理化学製）の混液（ジクロロメタン：メタノール＝６：４）に溶解し、スプレードライヤー（Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ  ＤＬ４１、ヤマト科学製）で噴霧乾燥し、化合物Ａ（非晶質状態）及び高分子（ヒプロメロース）を含有する固体分散体を製造した。【００７５】
《比較例１》
結晶状態の化合物Ａ  １００ｍｇを０．５重量％のメチルセルロース溶液に懸濁し、比較例１の懸濁液を得た。【００７６】
《試験例１》溶出試験
結晶状態の化合物Ａ  ５０ｍｇ及び実施例１の固体分散体（化合物Ａの量として５０ｍｇ）をそれぞれ、０．５重量％のメチルセルロース溶液に懸濁し、溶出試験を行った。溶出試験液として、日本薬局方溶出試験第１液（ＪＰ１）及び日本薬局方溶出試験第２液（ＪＰ２）（試験液量：５００ｍＬ、液温：３７℃）を使用し、日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）に従い、パドル回転数５０回転の条件で溶出試験を行った。結果を図１に示す。
日本薬局方溶出試験第１液及び日本薬局方溶出試験第２液ともに、実施例１の固体分散体からの化合物Ａの溶出率は結晶状態の化合物Ａの溶出率よりも高く、化合物Ａを非晶質化することで溶出率の向上が認められた。【００７７】
《試験例２》イヌにおける経口吸収性試験
実施例１で得られた固体分散体を０．５重量％のメチルセルロース溶液に懸濁させた化合物Ａ  １００ｍｇ相当の懸濁液及び比較例１の懸濁液をそれぞれイヌに投与した。投与後、経時的に採血し遠心分離により得られた血漿中の化合物Ａ濃度を測定した。なお、イヌは投与前日夕刻（投与予定時刻から１６時間以上前）から投与当日最終採血時（投与後２４時間）まで絶食とした。最終採血終了後，飼育施設の給餌量に従い、餌を与えた（絶食時間は２４時間以上４８時間未満）。摂水条件は投与直前３０分から投与後２時間まで絶水し、その後は自由飲水とした。【００７８】
実施例１の固体分散体の懸濁液及び比較例１の懸濁液の最高血中濃度到達時間（maximum drug concentration time、Ｔｍａｘ）、最高血中濃度（maximum drug concentration、Ｃｍａｘ）、及び０〜２４時間の薬物血中濃度−時間曲線下面積（area under the blood concentration time curve、ＡＵＣ０−２４ｈｒ）を表１に示す。
比較例１の懸濁液ではほとんど化合物Ａは吸収されなかったが、実施例１の懸濁液は高い経口吸収性であった。よって、化合物Ａの固体分散体の経口吸収性が良好であることが確認された。【００７９】
【表１】
2015199115.tif 000003
【００８０】
《実施例２》
結晶状態の化合物Ａ  ７０ｇをメタノール（関東化学製）４１３７ｇ及び精製水４５９．７ｇに溶解し、スプレードライヤー（ＴＣＳＤ、日本車輌製、以下特に断りが無い場合は同様）で噴霧乾燥し、化合物Ａの非晶質体を製造した。【００８１】
《試験例３》溶解度測定
結晶状態の化合物Ａ及び実施例２の化合物Ａの非晶質体のそれぞれの溶解度（化合物Ａ  ５０ｍｇを各試験液２０ｍＬに投入し、室温で１２０分振盪した後に溶解度を測定）を測定した。結果を表２に示す。化合物Ａは非晶質化することによる溶解度の向上が認められた。【００８２】
【表２】
2015199115.tif 000004
【００８３】
《試験例４》類縁物質測定
実施例１の固体分散体、及び実施例２の化合物Ａの非晶質体をガラス瓶に入れ、密栓した後、あるいは、密栓を施さないまま、所定の条件で保存した後、ＨＰＬＣ法で化合物Ａの類縁物質量の測定を行った。
なお、類縁物質測定は、以下の条件で行った（以下の類縁物質試験も同様）：
・ＨＰＬＣカラムとして、Ｕｎｉｓｏｎ  ＵＫ−Ｐｈｅｎｙｌ、粒子径３μｍ、４．６ｍｍ（内径）×２５ｃｍ（Ｉｍｔａｋｔ製）又はその同等品を使用し、４０℃に維持した。
・移動相Ａとして、ｐＨ４．０過塩素酸塩溶液／メタノール（４：１）混液を用いた。
・移動相Ｂとしてアセトニトリルを用いた。
・試料溶液は、化合物Ａの濃度が２５０μｇ／ｍＬとなるように、移動相Ａ／移動相Ｂ（７：３）の混液で希釈したものを用いた。
・以下の表３に示すグラジエントプログラムで、且つ、化合物Ａの保持時間が約２６分になるように流速を調整し、紫外吸光光度計（波長：２２５ｎｍ）で類縁物質測定を行い、化合物Ａ及びその類縁物質の総ピーク面積に対する百分率として、それぞれの類縁物質のピーク面積の百分率を計算した。【００８４】
【表３】
2015199115.tif 000005
【００８５】
結果を表４に示す。表４において、記号＊は、ガラス瓶に密栓を施さずに保存したことを示す。また、表４において、括弧内の数値は、保存開始時からの増加量を示す。その結果、実施例１の化合物Ａを含有する固体分散体、及び実施例２の化合物Ａの非晶質体ともに、類縁物質の顕著な増加は認められなかった（少なくとも、７０℃９日、４０℃７５％ＲＨ１箇月又は２５℃６０％ＲＨ１箇月）。【００８６】
【表４】
2015199115.tif 000006
【００８７】
《試験例５》粉末Ｘ線回折試験
実施例２の化合物Ａの非晶質体をガラス瓶に入れ密栓した後、所定の条件で保存し、粉末Ｘ線回折法を用いて、保存前後の結晶性を評価した。なお、「４０℃相対湿度７５％１箇月（開放）」はガラス瓶の密栓を行わず実施した。結果を図２に示す。
その結果、実施例２の化合物Ａの非晶質体は単独で各種条件で保存後も非晶質状態を維持していることが確認された（少なくとも、７０℃９日又は４０℃７５％ＲＨ１箇月）。
化合物Ａの非晶質体は非晶質体単独で安定であることが確認された。【００８８】
《試験例６》イヌにおける経口吸収性試験
実施例１で得られた固体分散体を０．５重量％のメチルセルロース溶液に懸濁させた化合物Ａ  ５０ｍｇ相当の懸濁液、実施例２で得られた化合物Ａの非晶質体を０．５重量％のメチルセルロース溶液に懸濁させた化合物Ａ  ５０ｍｇ相当の懸濁液をそれぞれイヌに投与した。イヌ投与試験は試験例２と同様に行った。投与後、経時的に採血し遠心分離により得られた血漿中の化合物Ａ濃度を測定した。【００８９】
実施例１の固体分散体の懸濁液、及び実施例２の化合物Ａの非晶質体の懸濁液のＣｍａｘ及びＡＵＣ０−２４ｈｒを表５に示す。
また、実施例２の懸濁液に対する実施例１の懸濁液のＣｍａｘ及びＡＵＣ０−２４ｈｒの比率を表６に示す。
化合物Ａの固体分散体（実施例１）と非晶質体（実施例２）の経口吸収性は同程度であることが確認され、化合物Ａの非晶質体の経口吸収性は良好であった。
従って、化合物Ａの非晶質体（実施例２）は、非晶質体の安定化剤として使用される高分子と共存しなくとも単独で安定性、経口吸収性が良好であることが確認された。【００９０】
【表５】
2015199115.tif 000007
【００９１】
【表６】
2015199115.tif 000008
【００９２】
《実施例３》
結晶状態の化合物Ａ  ６００ｇをメタノール／水（９：１）３９．４ｋｇに溶解し、スプレードライヤーを用いて噴霧乾燥することにより、化合物Ａの非晶質体４３３．７ｇを得た。表７の処方表に従い、化合物Ａの非晶質体２．０８８ｇ及びＤ−マンニトール（Ｐｅａｒｉｔｏｌ  ５０Ｃ、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社製、以下特に断りが無い場合は同様）６５３．２ｇを流動層造粒機（ＦＬＯ−１、フロイント産業製）を用いて混合した。混合後、ヒプロメロース水溶液（固形分：１０重量％）を結合剤液として噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒品を得た。
造粒をさらに１ロット行い、得られた造粒品１２６９．０ｇを篩過した後、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ製、以下特に断りが無い場合は同様）６７．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＬＵＢ  ＭＳＴ、ＭＥＲＣＫ製、以下特に断りが無い場合は同様）１３．５ｇを加え、混合機（ＤＣ混合機、鈴萬工業製）を用いて混合し、打錠前混合品を得た。
得られた混合品をロータリー式打錠機（ＨＴ−Ｘ２０  畑鉄工所製）を用いて打錠し、錠剤（素錠）を得た。
得られた素錠１０００ｇをフィルムコーティング機（ＨＣＴ−３０、フロイント産業製）を用いて、表８の組成の医薬品添加物を分散させた液でフィルムコーティングして、錠剤（フィルムコーティング錠）を得た。【００９３】
【表７】
2015199115.tif 000009
【００９４】
【表８】
2015199115.tif 000010
【００９５】
《実施例４及び５》
表７に記載の処方に従い、実施例３と同様の製造方法で、実施例４及び５の錠剤（フィルムコーティング錠）を得た。【００９６】
《試験例７》崩壊試験
実施例３〜５の錠剤（フィルムコーティング錠）を日本薬局方崩壊試験法に従い、精製水を用いて崩壊試験を実施した。それぞれ６錠で崩壊試験を行い平均の崩壊時間を算出した。結果を表９に示す。
高配合割合で化合物Ａの非晶質体を含む実施例５も速やかな崩壊性を示した。【００９７】
【表９】
2015199115.tif 000011
【００９８】
《試験例８》類縁物質測定、溶出率測定、粉末Ｘ線回折
実施例３〜５の錠剤（フィルムコーティング錠）をアルミニウム／アルミニウムブリスターに包装し、４０℃７５％ＲＨで保存し、類縁物質、溶出率、化合物Ａの結晶状態（結晶または非晶質）の評価を行った。
類縁物質試験は、ＨＰＬＣ法で測定した。
また、溶出試験は、実施例３及び４の錠剤については、溶出試験液としてｐＨ６．８リン酸緩衝液（試験液量：９００ｍＬ、液温：３７℃）を使用し、日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）に従い、パドル回転数５０回転の条件で、また、実施例５の錠剤については、溶出試験液として０．１０％ラウリル硫酸ナトリウムを添加したｐＨ６．８リン酸緩衝液（試験液量：９００ｍＬ、液温：３７℃）を使用し、日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）に従い、パドル回転数５０回転の条件で、それぞれ、実施した。
化合物Ａの結晶状態の評価は、粉末Ｘ線回折法により測定を行った。【００９９】
結果を表１０〜表１２に示す。表１０〜表１２において、括弧内の数値は、いずれも保存開始時からの増加量を示す。保存中も類縁物質の増加、溶出率の低下、化合物Ａの結晶化は認められず、安定性は良好であった。【０１００】
【表１０】
2015199115.tif 000012
【０１０１】
【表１１】
2015199115.tif 000013
【０１０２】
【表１２】
2015199115.tif 000014
【０１０３】
《実施例６》
結晶状態の化合物Ａ  ８．０ｋｇをアセトン／水（９：１）７２ｋｇに溶解し、スプレードライヤーを用いて噴霧乾燥した。噴霧乾燥をさらに２ロット行い、化合物Ａの非晶質体２３．５９３ｋｇを得た。
表１３の処方表に従い、化合物Ａの非晶質体８１．４７ｇ及びＤ−マンニトール１２９４０ｇを流動層造粒機（ＧＰＣＧ１５／３０、パウレック製）を用いて混合した。混合後、ヒプロメロース水溶液（固形分：１０重量％）を結合剤液として噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒品を得た。
造粒をさらに１ロット行い、得られた造粒品２６０１２ｇを篩過した後、クロスカルメロースナトリウム１３８４ｇ、ステアリン酸マグネシウム２７６．７ｇを加え、混合機（コンテナミキサーＰＭ２００、コトブキ技研工業製）を用いて混合し、打錠前混合品を得た。
得られた打錠前混合品をロータリー式打錠機（ＨＴ−Ｘ２０、畑鉄工所製）を用いて打錠し、錠剤（素錠）を得た。
得られた素錠２３２７１ｇをフィルムコーティング機（アクアコーター６０／８０、フロイント産業製）を用いて、表８の組成の医薬品添加物を分散させた液でフィルムコーティングして、錠剤（フィルムコーティング錠）を得た。【０１０４】
【表１３】
2015199115.tif 000015
【０１０５】
《実施例７及び８》
表１３に記載の処方に従い、実施例６と同様の製造方法で、実施例７及び８の錠剤（フィルムコーティング錠）を得た。【０１０６】
《試験例９》類縁物質測定、溶出率測定
実施例６〜８の錠剤（フィルムコーティング錠）をアルミニウム／アルミニウムブリスターに包装し、４０℃７５％ＲＨで保存し、類縁物質、溶出率の測定を行った。
類縁物質試験は、ＨＰＬＣ法で測定した。
また、溶出試験は、実施例６及び７の錠剤については、溶出試験液としてｐＨ６．８リン酸緩衝液（試験液量：９００ｍＬ、液温：３７℃）を使用し、日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）に従い、パドル回転数５０回転の条件で、また、実施例８の錠剤については、溶出試験液として０．１０％臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムを添加したｐＨ６．８リン酸緩衝液（試験液量：９００ｍＬ、液温：３７℃）を使用し、日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）に従い、パドル回転数７５回転の条件で、それぞれ、実施した。【０１０７】
結果を表１４〜表１６に示す。表１４〜表１６において、括弧内の数値は、いずれも保存開始時からの増加量を示す。保存中も類縁物質の増加、溶出率の低下は認められず、安定性は良好であった。【０１０８】
【表１４】
2015199115.tif 000016
【０１０９】
【表１５】
2015199115.tif 000017
【０１１０】
【表１６】
2015199115.tif 000018
【０１１１】
《実施例９〜１４》
実施例２と同様の方法で得られた化合物Ａの非晶質体とヒプロメロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＭＧグレード、信越化学工業製、以下ＨＰＭＣ−ＡＳとも称する。）とを表１７の処方表に従い、混合し、混合品を得た。【０１１２】
【表１７】
2015199115.tif 000019
【０１１３】
《試験例１０》溶出試験
実施例９〜１４で得られた医薬組成物の溶出試験を、溶出試験液として米国薬局方  ｐＨ４．５緩衝液（試験液量：５００ｍＬ、液温：３７℃）を使用し、日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）に従い、パドル回転数２００回転の条件で行った。試験結果を図３及び図４に示す。
その結果、ヒプロメロース及びＨＰＭＣ−ＡＳともに、過飽和を維持することが確認されたが、ヒプロメロースの方が過飽和をより長時間維持した。【０１１４】
《実施例１５〜１８》
表１８の処方に従い、実施例６と同様の方法で得られた化合物Ａの非晶質体を用いて、２０００錠スケールで実施例３と同様の製造方法で錠剤（素錠）を得た。なお、クロスカルメロースナトリウムは旭化成ケミカルズ社製のキッコレート  ＮＤ−２ＨＳを、クロスポピドンはＢＡＳＦ社製のコリドンＣＬを、デンプングリコール酸ナトリウムはＤＦＥ  ｐｈａｒｍａ社製のプリモジェルを、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは信越化学社製のＬ−ＨＰＣ  ＬＨ２１をそれぞれ用いた。【０１１５】
【表１８】
2015199115.tif 000020
【０１１６】
《試験例１１》溶出試験
実施例１５〜１８で得られた錠剤（素錠）の溶出試験を、溶出試験液としてｐＨ６．８リン酸緩衝溶液（０．１重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含有）（試験液量：９００ｍＬ、液温：３７℃）を使用し、日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）に従い、パドル回転数５０回転の条件で行った。試験結果を図５に示す。
その結果、すべての実施例で速やかな溶出性を示したが、特にクロスカルメロースナトリウムが最も速やかな溶出性を示した。【０１１７】
《実施例１９〜２２》
表１９記載の処方に従い、実施例３と同様の製造方法で、実施例１９〜２２の錠剤（素錠）を得た。実施例１９及び２０については、更に表８の組成の医薬品添加物を分散させた液で、実施例３と同様の製造方法で錠剤（フィルムコーティング錠）を得た。【０１１８】
【表１９】
2015199115.tif 000021
【０１１９】
《試験例１２》類縁物質測定、溶出率測定
実施例１９、及び２０の錠剤（フィルムコーティング錠）をアルミニウム／アルミニウムブリスターに包装し、７０℃９日、または４０℃７５％ＲＨで１箇月保存し、類縁物質の測定を行った。
類縁物質試験は、ＨＰＬＣ法で測定した。
また、溶出試験は、実施例２１及び２２の錠剤については、溶出試験液として１／１０希釈した米国薬局方ｐＨ６．８リン酸緩衝溶液（０．１重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含有）（試験液量：９００ｍＬ、液温：３７℃）を使用し、日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）に従い、パドル回転数５０回転の条件で、実施した。【０１２０】
試験結果を表２０、表２１、及び図６に示す。表２０、表２１において、括弧内の数値は、いずれも保存開始時からの増加量を示す。その結果、クロスカルメロースナトリウムが、より安定かつ速やかな溶出性を示した。【０１２１】
【表２０】
2015199115.tif 000022
【０１２２】
【表２１】
2015199115.tif 000023
【産業上の利用可能性】
【０１２３】
本発明によれば、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の溶解性の改善、溶出性の改善及び経口吸収性の改善、並びにコンパクト化を可能とする医薬組成物を提供することができる。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変法や改良は本発明の範囲に含まれる。
【図１】
2015199115.tif 000024
【図２】
2015199115.tif 000025
【図３】
2015199115.tif 000026
【図４】
2015199115.tif 000027
【図５】
2015199115.tif 000028
【図６】
2015199115.tif 000029
【国際調査報告】
2015199115.tif 000030
2015199115.tif 000031
2015199115.tif 000032
2015199115.tif 000033