(57)【要約】  本発明は、下記式(I){式中、R1は-NR1aR1b (式中、R1a及びR1bは同一または異なって、水素原子等を表す)等を表し、R2は下記式(R2-1)[式中、k及びmはそれぞれ0〜2の整数を表し、nは0〜2の整数を表し、Lは単結合等を表し、R5はハロゲン等を表し、R6はアリール等を表し、Xは-CR8 (式中、R8は水素原子等を表す)等を表し、R7は水素原子等を表す]等を表し、R3は-SO2R13 (式中、R13は低級アルコキシ等を表す)等を表し、R4は水素原子等を表す}で表されるピラゾロピリミジン化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する眼炎症性疾患の予防及び／または治療剤等を提供する。2014133182.tif 000062
2014133182.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化２２】
2014133182.tif 000048
(式中、R1は-NR1aR1b (式中、R1a及びR1bは同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基もしくは置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表すか、またはR1a及びR1bが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)、-OR1c (式中、R1cは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)、または-SR1d (式中、R1dは前記R1cと同義である)を表し、
R2は
【化２３】
2014133182.tif 000049
[式中、k及びmはそれぞれ0〜2の整数を表し(ただし、kとmの合計は3以下である)、
nは0から4の整数を表し、nが2、3または4である場合、それぞれのR5は同一でも異なっていてもよく、
Lは単結合、アルキレン、C(=O)またはSO2を表し、
R5はハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表し、
R6は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
Xは窒素原子または-CR8 (式中、R8は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキルもしくは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表すか、またはR7と一緒になって結合を形成する)を表し、
R7はR8と一緒になって結合を形成するか、または水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルもしくは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表す]、
【化２４】
2014133182.tif 000050
{式中、ka、ma及びnaはそれぞれ前記k、m及びnと同義であり、
R5aは前記R5と同義であり、
---は、単結合または二重結合を表し、
R9a及びR9bは同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはR9a及びR9bがそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい脂肪族環もしくは置換基を有していてもよい芳香族環を形成し、
Yは-CHR10a-CHR10b- (式中、R10a及びR10bは同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルもしくは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表すか、またはR10a及びR10bがそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい脂肪族環を形成する)、-CR10c=CR10d- (式中、R10c及びR10dは同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはR10c及びR10dがそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい少なくとも一つの二重結合を有する脂肪族環もしくは置換基を有していてもよい芳香族環を形成する)、-Za-CR11aR11b- [式中、R11a及びR11bは同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはR11a及びR11bが隣接する炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、ZaはC(=O)、O、S、SO、SO2またはNR12 (式中、R12は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよいアラルキルを表す)を表す]、または-CR11cR11d-Zb- (式中、R11c、R11d及びZbはそれぞれ前記R11a、R11b及びZaと同義である)を表す}、または
【化２５】
2014133182.tif 000051
(式中、Rzは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
R5b及びR7bは同一または異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表し、
nbは0〜2の整数を表し、ncは0〜2の整数を表し、nbが2の場合にはそれぞれのR5bは同一または異なっていてもよく、ncが2の場合にはそれぞれのR7bは同一または異なっていてもよい)を表し、
R3は-S(O)2R13a [式中、R13aはヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、-NR13bR13c (式中、R13b及びR13cは同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基もしくは置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表すか、またはR13b及びR13cが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)、-NR13dC(=O)R13e (式中、R13dは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、R13eは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN-シクロアルキルアミノ、置換基を有していてもよいN-モノアリールアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジアリールアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)、-NR13fC(=S)R13g (式中、R13f及びR13gはそれぞれ前記R13d及びR13eと同義である)、または-NR13hS(O)2R14 (式中、R13hは前記R13dと同義であり、R14は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)を表す]、
カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、-C(=O)NR23aR23b [式中、R23a及びR23bは同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアラルキルまたは-S(O)2R24 (式中、R24は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)を表すか、またはR23a及びR23bが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する]、または-NR23cR23d (式中、R23c及びR23dはそれぞれ前記R23a及びR23bと同義である)を表し、
R4は水素原子、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、-NR15aR15b (式中、R15a及びR15bは同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基もしくは置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表すか、またはR15a及びR15bが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)、-OR15c (式中、R15cは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)、または-SR15d (式中、R15dは前記R15cと同義である)を表す)で表されるピラゾロピリミジン化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する眼炎症性疾患の予防及び／または治療剤。
【請求項２】
R3が-S(O)2R13a [式中、R13aはヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、-NR13bR13c (式中、R13b及びR13cは同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基もしくは置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表すか、またはR13b及びR13cが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)、-NR13dC(=O)R13e (式中、R13dは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、R13eは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN-シクロアルキルアミノ、置換基を有していてもよいN-モノアリールアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジアリールアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)、-NR13fC(=S)R13g (式中、R13f及びR13gはそれぞれ前記R13d及びR13eと同義である)、または-NR13hS(O)2R14 (式中、R13hは前記R13dと同義であり、R14は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)を表す]である請求項1記載の予防及び／または治療剤。
【請求項３】
式(IA)
【化２６】
2014133182.tif 000052
(式中、L1は単結合またはメチレンを表し、
R1Aは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
R2Aは
【化２７】
2014133182.tif 000053
[式中、nAは0から2の整数を表し、nAが2である場合、それぞれのR5Aは同一でも異なっていてもよく、
kA、mA及びLAはそれぞれ前記k、m及びLと同義であり、
R5Aはハロゲンまたは低級アルキルを表し、
R6Aは置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
XAは窒素原子または-CR8A (式中、R8Aは水素原子、ハロゲンもしくは低級アルキルを表すか、またはR7Aと一緒になって結合を形成する)を表し、
R7AはR8Aと一緒になって結合を形成するか、または水素原子、ハロゲンもしくは低級アルキルを表す]、
【化２８】
2014133182.tif 000054
{式中、naA及びR5aAはそれぞれ前記nA及びR5Aと同義であり、
maA及びkaAはそれぞれ前記ma及びkaと同義であり、
R9aA及びR9bAはそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい芳香族環を形成し、
YAは-CHR10aA-CHR10bA- (式中、R10aA及びR10bAは同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表す)、-CR10cA=CR10dA- (式中、R10cA及びR10dAは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)、-ZaA-CR11aAR11bA- [式中、R11aA及びR11bAは同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはR11aA及びR11bAが隣接する炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、ZaAはC(=O)、O、S、SO、SO2またはNR12A (式中、R12Aは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよいアラルキルを表す)を表す]、または-CR11cAR11dA-ZbA- (式中、R11cA、R11dA及びZbAはそれぞれ前記R11aA、R11bA及びZaAと同義である)を表す}、または
【化２９】
2014133182.tif 000055
(式中、RzAは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
R5bA及びR7bAは同一または異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表し、
nbAは0〜2の整数を表し、ncAは0〜2の整数を表し、nbAが2の場合にはそれぞれのR5bAは同一または異なっていてもよく、ncAが2の場合にはそれぞれのR7bAは同一または異なっていてもよい)を表し、
R13Aは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基もしくは置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
R13Bは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基もしくはCOR13e1 (式中、R13e1は前記R13eと同義である)を表すか、またはR13B及びR13Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成し、
R4Aは水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)で表されるピラゾロピリミジン化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する眼炎症性疾患の予防及び／または治療剤。
【請求項４】
L1が単結合である請求項3記載の予防及び／または治療剤。
【請求項５】
R1Aが置換基を有していてもよいアリールである請求項3または4記載の予防及び／または治療剤。
【請求項６】
R1Aが置換基を有していてもよいフェニルである請求項3または4記載の予防及び／または治療剤。
【請求項７】
R4Aが水素原子である請求項3〜6のいずれかに記載の予防及び／または治療剤。
【請求項８】
R13Aが水素原子であり、R13Bが置換基を有していてもよい低級アルキルである請求項3〜7のいずれかに記載の予防及び／または治療剤。
【請求項９】
R13Aが水素原子であり、R13BがCOR13e1 (式中、R13e1は前記と同義である)である請求項3〜7のいずれかに記載の予防及び／または治療剤。
【請求項１０】
R13e1が置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノまたは置換基を有していてもよいN-モノアリールアミノである請求項9記載の予防及び／または治療剤。
【請求項１１】
R2Aが
【化３０】
2014133182.tif 000056
(式中、nA、mA、kA、R5A、R6A、R7A、LA及びXAはそれぞれ前記と同義である)である請求項3〜10のいずれかに記載の予防及び／または治療剤。
【請求項１２】
R6Aが置換基を有していてもよいフェニルである請求項11記載の予防及び／または治療剤。
【請求項１３】
nAが0であり、kA及びmAが1であり、R7Aが水素原子であり、LAが単結合であり、XAがCHである請求項12記載の予防及び／または治療剤。
【請求項１４】
R2Aが
【化３１】
2014133182.tif 000057
(式中、naA、maA、kaA、R5aA、R9aA、R9bA及びYAはそれぞれ前記と同義である)である請求項3〜10のいずれかに記載の予防及び／または治療剤。
【請求項１５】
R9aA及びR9bAがそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよいベンゼン環を形成し、YAが-CHR10aA-CHR10bA- (式中、R10aA及びR10bAはそれぞれ前記と同義である)、-CR10cA=CR10dA- (式中、R10cA及びR10dAはそれぞれ前記と同義である)、-O-CR11aAR11bA- (式中、R11aA及びR11bAはそれぞれ前記と同義である)、または-CR11cAR11dA-O- (式中、R11cA及びR11dAはそれぞれ前記と同義である)である請求項14記載の予防及び／または治療剤。
【請求項１６】
R2Aが
【化３２】
2014133182.tif 000058
(式中、RzA、R5bA、R7bA、nbA及びncAはそれぞれ前記と同義である)である請求項3〜10のいずれかに記載の予防及び／または治療剤。
【請求項１７】
RzAが置換基を有していてもよいフェニルである請求項16記載の予防及び／または治療剤。
【請求項１８】
R1が-NHR1bであり、該R1bがハロゲン及び低級アルキルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニルであり、
R2が
【化３３】
2014133182.tif 000059
または
【化３４】
2014133182.tif 000060
であり、該R6がハロゲンを有していてもよいフェニルであり、
R3が-S(O)2R13aまたは-C(=O)NH-S(O)2-R24であり、該R13aが-NHR13cまたは-NHC(=O)R13eであり、該R13cが低級アルコキシであり、該R13eが低級アルキルまたはN-モノ低級アルキルアミノであり、該R24が低級アルキルである請求項1記載の予防及び／または治療剤。
【請求項１９】
R1bがフッ素原子、塩素原子及びメチルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニルである請求項18記載の予防及び／または治療剤。
【請求項２０】
R1bがフッ素原子、塩素原子及びメチルからなる群から選ばれる2個の置換基を有するフェニルである請求項18記載の予防及び／または治療剤。
【請求項２１】
R2が
【化３５】
2014133182.tif 000061
であり、該R6がハロゲンを有していてもよいフェニルである請求項18〜21のいずれかに記載の予防及び／または治療剤。
【請求項２２】
R6がフッ素原子を有していてもよいフェニルである請求項21記載の予防及び／または治療剤。
【請求項２３】
R3が-S(O)2R13aであり、該R13aが-NHR13cまたは-NHC(=O)R13eであり、該R13cが低級アルコキシであり、該R13eが低級アルキルまたはN-モノ低級アルキルアミノである請求項18〜22のいずれかに記載の予防及び／または治療剤。
【請求項２４】
R13cがC1-4アルコキシであり、R13eがC1-4アルキルまたはN-モノC1-4アルキルアミノである請求項23記載の予防及び／または治療剤。
【請求項２５】
R3が-C(=O)NH-S(O)2-R24 であり、該R24が低級アルキルである請求項18〜22のいずれかに記載の予防及び／または治療剤。
【請求項２６】
R24がC1-4アルキルである請求項25記載の予防及び／または治療剤。
【請求項２７】
ピラゾロピリミジン化合物が
7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド、
N-{7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド、
7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド、
N-{7-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}アセトアミド、
7-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド、
N-{7-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}アセトアミド、
7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-(3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド、
N-[7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニル]エタンスルホンアミド、
N-{7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニル}エタンスルホンアミド、及び
N-{7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニル}エタンスルホンアミド
からなる群から選ばれる化合物である請求項18記載の予防及び／または治療剤。
【請求項２８】
眼炎症性疾患が、結膜炎、眼瞼皮膚炎、角結膜炎及び強膜炎から選ばれる疾患である請求項1〜27のいずれかに記載の予防及び／または治療剤。
【請求項２９】
眼炎症性疾患が、結膜炎である請求項1〜27のいずれかに記載の予防及び／または治療剤。
【請求項３０】
結膜炎が、アレルギー性結膜疾患である請求項29記載の予防及び／または治療剤。
【請求項３１】
アレルギー性結膜疾患が、アレルギー性結膜炎、アトピー性角結膜炎、春季カタル、及び巨大乳頭結膜炎から選ばれる疾患である請求項30記載の予防及び／または治療剤。
【請求項３２】
アレルギー性結膜炎が、季節性アレルギー性結膜炎及び通年性アレルギー性結膜炎から選ばれる疾患である請求項31記載の予防及び／または治療剤。
【請求項３３】
眼炎症性疾患の症状として起こる痒み、発赤、浮腫及び潰瘍に対して用いられる請求項1〜27のいずれかに記載の予防及び／または治療剤。
【請求項３４】
請求項1〜27のいずれかに記載のピラゾロピリミジン化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、眼炎症性疾患の予防及び／または治療方法。
【請求項３５】
眼炎症性疾患が、結膜炎、眼瞼皮膚炎、角結膜炎及び強膜炎から選ばれる疾患である請求項34記載の方法。
【請求項３６】
眼炎症性疾患が、結膜炎である請求項35記載の方法。
【請求項３７】
結膜炎が、アレルギー性結膜疾患である請求項36記載の方法。
【請求項３８】
アレルギー性結膜疾患が、アレルギー性結膜炎、アトピー性角結膜炎、春季カタル、及び巨大乳頭結膜炎から選ばれる疾患である請求項37記載の方法。
【請求項３９】
アレルギー性結膜炎が、季節性アレルギー性結膜炎及び通年性アレルギー性結膜炎から選ばれる疾患である請求項38記載の方法。
【請求項４０】
請求項1〜27のいずれかに記載のピラゾロピリミジン化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、眼炎症性疾患の症状として起こる痒み、発赤、浮腫及び潰瘍の予防及び／または治療方法。
【請求項４１】
眼炎症性疾患の予防及び／または治療に使用するための、請求項1〜27のいずれかに記載のピラゾロピリミジン化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
眼炎症性疾患が、結膜炎、眼瞼皮膚炎、角結膜炎及び強膜炎から選ばれる疾患である請求項41記載のピラゾロピリミジン化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
眼炎症性疾患が、結膜炎である請求項41記載のピラゾロピリミジン化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
結膜炎が、アレルギー性結膜疾患である請求項43記載のピラゾロピリミジン化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
アレルギー性結膜疾患が、アレルギー性結膜炎、アトピー性角結膜炎、春季カタル、及び巨大乳頭結膜炎から選ばれる疾患である請求項44記載のピラゾロピリミジン化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
アレルギー結膜炎が、季節性アレルギー性結膜炎及び通年性アレルギー性結膜炎から選ばれる疾患である請求項45記載のピラゾロピリミジン化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
眼炎症性疾患の症状として起こる痒み、発赤、浮腫及び潰瘍の予防及び／または治療に使用するための、請求項1〜27のいずれかに記載のピラゾロピリミジン化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
眼炎症性疾患の予防及び／または治療剤の製造のための、請求項1〜27のいずれかに記載のピラゾロピリミジン化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４９】
眼炎症性疾患が、結膜炎、眼瞼皮膚炎、角結膜炎及び強膜炎から選ばれる疾患である請求項48記載の使用。
【請求項５０】
眼炎症性疾患が、結膜炎である請求項48記載の使用。
【請求項５１】
結膜炎が、アレルギー性結膜疾患である請求項50記載の使用。
【請求項５２】
アレルギー性結膜疾患が、アレルギー性結膜炎、アトピー性角結膜炎、春季カタル、及び巨大乳頭結膜炎から選ばれる疾患である請求項51記載の使用。
【請求項５３】
アレルギー性結膜炎が、季節性アレルギー性結膜炎及び通年性アレルギー性結膜炎から選ばれる疾患である請求項52記載の使用。
【請求項５４】
眼炎症性疾患の症状として起こる痒み、発赤、浮腫及び潰瘍の予防及び／または治療剤の製造のための、請求項1〜27のいずれかに記載のピラゾロピリミジン化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾロピリミジン化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する眼炎症性疾患の予防及び／または治療剤等に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼炎症性疾患は、炎症の位置によって様々な苦痛を伴う多くの眼障害の形態を有する。眼炎症性疾患としては、例えば、ブドウ膜炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、後球視神経炎、角膜炎、眼瞼炎、角膜潰瘍、結膜潰瘍等があげられる(目で見る眼科確定診断 診断と治療の手引き、上・下巻、メジカルレビュー社、1990年)。眼炎症性疾患は、種々の眼障害、眼科手術または眼の物理的外傷の結果として生じる。また、眼炎症性疾患の症状としては、例えば、痒み、発赤、浮腫、潰瘍等があげられる。眼炎症性疾患の患者は、眼疾患患者の半数以上を占めており、医療現場において抗眼炎症作用を有する薬剤は重要な役割を果たす。現在、眼炎症性疾患に対して炎症を抑える目的で、ステロイド剤、非ステロイド系抗炎症剤または免疫抑制剤が用いられている。また、アレルギー性結膜疾患に対しては、これらに加えて抗アレルギー薬が用いられている[アレルゴロジー・インターナショナル(Allergology International)、2011年、第60巻、191〜203ページ]。【０００３】
一方、皮膚疾患の予防及び／または治療剤として有用なピラゾロピリミジン化合物が知られている(特許文献1及び2)。
また、ピラゾロピリミジン化合物を有効成分として含有するケモカイン受容体活性調節剤が知られている(特許文献3)
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第2011/108689号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2009/041663号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2013/031931号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、眼炎症性疾患(例えば、眼瞼皮膚炎、角結膜炎、強膜炎、結膜炎{例えば、アレルギー性結膜疾患[例えば、アトピー性角結膜炎、春季カタル、巨大乳頭結膜炎、アレルギー性結膜炎(例えば、花粉症等の季節性アレルギー性結膜炎、通年性アレルギー性結膜炎等)等]等}等)の予防及び／または治療剤等を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下の(1)〜(54)に関する。
(1) 式(I)【０００７】
【化１】
2014133182.tif 000003
【０００８】
(式中、R1は-NR1aR1b (式中、R1a及びR1bは同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基もしくは置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表すか、またはR1a及びR1bが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)、-OR1c (式中、R1cは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)、または-SR1d (式中、R1dは前記R1cと同義である)を表し、
R2は【０００９】
【化２】
2014133182.tif 000004
【００１０】
[式中、k及びmはそれぞれ0〜2の整数を表し(ただし、kとmの合計は3以下である)、
nは0から4の整数を表し、nが2、3または4である場合、それぞれのR5は同一でも異なっていてもよく、
Lは単結合、アルキレン、C(=O)またはSO2を表し、
R5はハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表し、
R6は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
Xは窒素原子または-CR8 (式中、R8は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルキルもしくは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表すか、またはR7と一緒になって結合を形成する)を表し、
R7はR8と一緒になって結合を形成するか、または水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルもしくは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表す]、【００１１】
【化３】
2014133182.tif 000005
【００１２】
{式中、ka、ma及びnaはそれぞれ前記k、m及びnと同義であり、
R5aは前記R5と同義であり、
---は、単結合または二重結合を表し、
R9a及びR9bは同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはR9a及びR9bがそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい脂肪族環もしくは置換基を有していてもよい芳香族環を形成し、
Yは-CHR10a-CHR10b- (式中、R10a及びR10bは同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルもしくは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表すか、またはR10a及びR10bがそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい脂肪族環を形成する)、-CR10c=CR10d- (式中、R10c及びR10dは同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはR10c及びR10dがそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい少なくとも一つの二重結合を有する脂肪族環もしくは置換基を有していてもよい芳香族環を形成する)、-Za-CR11aR11b- [式中、R11a及びR11bは同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはR11a及びR11bが隣接する炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、ZaはC(=O)、O、S、SO、SO2またはNR12 (式中、R12は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよいアラルキルを表す)を表す]、または-CR11cR11d-Zb- (式中、R11c、R11d及びZbはそれぞれ前記R11a、R11b及びZaと同義である)を表す}、または【００１３】
【化４】
2014133182.tif 000006
【００１４】
(式中、Rzは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
R5b及びR7bは同一または異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表し、
nbは0〜2の整数を表し、ncは0〜2の整数を表し、nbが2の場合にはそれぞれのR5bは同一または異なっていてもよく、ncが2の場合にはそれぞれのR7bは同一または異なっていてもよい)を表し、
R3は-S(O)2R13a [式中、R13aはヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、-NR13bR13c (式中、R13b及びR13cは同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基もしくは置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表すか、またはR13b及びR13cが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)、-NR13dC(=O)R13e (式中、R13dは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、R13eは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN-シクロアルキルアミノ、置換基を有していてもよいN-モノアリールアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジアリールアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)、-NR13fC(=S)R13g (式中、R13f及びR13gはそれぞれ前記R13d及びR13eと同義である)、または-NR13hS(O)2R14 (式中、R13hは前記R13dと同義であり、R14は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)を表す]、
カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、-C(=O)NR23aR23b [式中、R23a及びR23bは同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアラルキルまたは-S(O)2R24 (式中、R24は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)を表すか、またはR23a及びR23bが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する]、または-NR23cR23d (式中、R23c及びR23dはそれぞれ前記R23a及びR23bと同義である)を表し、
R4は水素原子、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、-NR15aR15b (式中、R15a及びR15bは同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基もしくは置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表すか、またはR15a及びR15bが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)、-OR15c (式中、R15cは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)、または-SR15d (式中、R15dは前記R15cと同義である)を表す)で表されるピラゾロピリミジン化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する眼炎症性疾患の予防及び／または治療剤。【００１５】
(2) R3が-S(O)2R13a [式中、R13aはヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、-NR13bR13c (式中、R13b及びR13cは同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基もしくは置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表すか、またはR13b及びR13cが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)、-NR13dC(=O)R13e (式中、R13dは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、R13eは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN-シクロアルキルアミノ、置換基を有していてもよいN-モノアリールアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジアリールアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)、-NR13fC(=S)R13g (式中、R13f及びR13gはそれぞれ前記R13d及びR13eと同義である)、または-NR13hS(O)2R14 (式中、R13hは前記R13dと同義であり、R14は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)を表す]である前記(1)記載の予防及び／または治療剤。
(3) 式(IA)【００１６】
【化５】
2014133182.tif 000007
【００１７】
(式中、L1は単結合またはメチレンを表し、
R1Aは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
R2Aは【００１８】
【化６】
2014133182.tif 000008
【００１９】
[式中、nAは0から2の整数を表し、nAが2である場合、それぞれのR5Aは同一でも異なっていてもよく、
kA、mA及びLAはそれぞれ前記k、m及びLと同義であり、
R5Aはハロゲンまたは低級アルキルを表し、
R6Aは置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
XAは窒素原子または-CR8A (式中、R8Aは水素原子、ハロゲンもしくは低級アルキルを表すか、またはR7Aと一緒になって結合を形成する)を表し、
R7AはR8Aと一緒になって結合を形成するか、または水素原子、ハロゲンもしくは低級アルキルを表す]、【００２０】
【化７】
2014133182.tif 000009
【００２１】
{式中、naA及びR5aAはそれぞれ前記nA及びR5Aと同義であり、
maA及びkaAはそれぞれ前記ma及びkaと同義であり、
R9aA及びR9bAはそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい芳香族環を形成し、
YAは-CHR10aA-CHR10bA- (式中、R10aA及びR10bAは同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表す)、-CR10cA=CR10dA- (式中、R10cA及びR10dAは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)、-ZaA-CR11aAR11bA- [式中、R11aA及びR11bAは同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはR11aA及びR11bAが隣接する炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、ZaAはC(=O)、O、S、SO、SO2またはNR12A (式中、R12Aは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよいアラルキルを表す)を表す]、または-CR11cAR11dA-ZbA- (式中、R11cA、R11dA及びZbAはそれぞれ前記R11aA、R11bA及びZaAと同義である)を表す}、または【００２２】
【化８】
2014133182.tif 000010
【００２３】
(式中、RzAは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
R5bA及びR7bAは同一または異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシを表し、
nbAは0〜2の整数を表し、ncAは0〜2の整数を表し、nbAが2の場合にはそれぞれのR5bAは同一または異なっていてもよく、ncAが2の場合にはそれぞれのR7bAは同一または異なっていてもよい)を表し、
R13Aは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基もしくは置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
R13Bは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基もしくはCOR13e1 (式中、R13e1は前記R13eと同義である)を表すか、またはR13B及びR13Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成し、
R4Aは水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)で表されるピラゾロピリミジン化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する眼炎症性疾患の予防及び／または治療剤。【００２４】
(4) L1が単結合である前記(3)記載の予防及び／または治療剤。
(5) R1Aが置換基を有していてもよいアリールである前記(3)または(4)記載の予防及び／または治療剤。
(6) R1Aが置換基を有していてもよいフェニルである前記(3)または(4)記載の予防及び／または治療剤。
(7) R4Aが水素原子である前記(3)〜(6)のいずれかに記載の予防及び／または治療剤。
(8) R13Aが水素原子であり、R13Bが置換基を有していてもよい低級アルキルである前記(3)〜(7)のいずれかに記載の予防及び／または治療剤。
(9) R13Aが水素原子であり、R13BがCOR13e1 (式中、R13e1は前記と同義である)である前記(3)〜(7)のいずれかに記載の予防及び／または治療剤。
(10) R13e1が置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノまたは置換基を有していてもよいN-モノアリールアミノである前記(9)記載の予防及び／または治療剤。
(11) R2Aが【００２５】
【化９】
2014133182.tif 000011
【００２６】
(式中、nA、mA、kA、R5A、R6A、R7A、LA及びXAはそれぞれ前記と同義である)である前記(3)〜(10)のいずれかに記載の予防及び／または治療剤。
(12) R6Aが置換基を有していてもよいフェニルである前記(11)記載の予防及び／または治療剤。
(13) nAが0であり、kA及びmAが1であり、R7Aが水素原子であり、LAが単結合であり、XAがCHである前記(12)記載の予防及び／または治療剤。
(14) R2Aが【００２７】
【化１０】
2014133182.tif 000012
【００２８】
(式中、naA、maA、kaA、R5aA、R9aA、R9bA及びYAはそれぞれ前記と同義である)である前記(3)〜(10)のいずれかに記載の予防及び／または治療剤。
(15) R9aA及びR9bAがそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよいベンゼン環を形成し、YAが-CHR10aA-CHR10bA- (式中、R10aA及びR10bAはそれぞれ前記と同義である)、-CR10cA=CR10dA- (式中、R10cA及びR10dAはそれぞれ前記と同義である)、-O-CR11aAR11bA- (式中、R11aA及びR11bAはそれぞれ前記と同義である)、または-CR11cAR11dA-O- (式中、R11cA及びR11dAはそれぞれ前記と同義である)である前記(14)記載の予防及び／または治療剤。
(16) R2Aが【００２９】
【化１１】
2014133182.tif 000013
【００３０】
(式中、RzA、R5bA、R7bA、nbA及びncAはそれぞれ前記と同義である)である前記(3)〜(10)のいずれかに記載の予防及び／または治療剤。
(17) RzAが置換基を有していてもよいフェニルである前記(16)記載の予防及び／または治療剤。
(18) R1が-NHR1bであり、該R1bがハロゲン及び低級アルキルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニルであり、
R2が【００３１】
【化１２】
2014133182.tif 000014
【００３２】
または【００３３】
【化１３】
2014133182.tif 000015
【００３４】
であり、該R6がハロゲンを有していてもよいフェニルであり、
R3が-S(O)2R13aまたは-C(=O)NH-S(O)2-R24であり、該R13aが-NHR13cまたは-NHC(=O)R13eであり、該R13cが低級アルコキシであり、該R13eが低級アルキルまたはN-モノ低級アルキルアミノであり、該R24が低級アルキルである前記(1)記載の予防及び／または治療剤。
(19) R1bがフッ素原子、塩素原子及びメチルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニルである前記(18)記載の予防及び／または治療剤。
(20) R1bがフッ素原子、塩素原子及びメチルからなる群から選ばれる2個の置換基を有するフェニルである前記(18)記載の予防及び／または治療剤。
(21) R2が【００３５】
【化１４】
2014133182.tif 000016
【００３６】
であり、該R6がハロゲンを有していてもよいフェニルである前記(18)〜(21)のいずれかに記載の予防及び／または治療剤。
(22) R6がフッ素原子を有していてもよいフェニルである前記(21)記載の予防及び／または治療剤。
(23) R3が-S(O)2R13aであり、該R13aが-NHR13cまたは-NHC(=O)R13eであり、該R13cが低級アルコキシであり、該R13eが低級アルキルまたはN-モノ低級アルキルアミノである前記(18)〜(22)のいずれかに記載の予防及び／または治療剤。
(24) R13cがC1-4アルコキシであり、R13eがC1-4アルキルまたはN-モノC1-4アルキルアミノである前記(23)記載の予防及び／または治療剤。
(25) R3が-C(=O)NH-S(O)2-R24 であり、該R24が低級アルキルである前記(18)〜(22)のいずれかに記載の予防及び／または治療剤。
(26) R24がC1-4アルキルである前記(25)記載の予防及び／または治療剤。【００３７】
(27) ピラゾロピリミジン化合物が
7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド、
N-{7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}プロピオンアミド、
7-(2,5-ジクロロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]-N-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド、
N-{7-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}アセトアミド、
7-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド、
N-{7-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルスルホニル}アセトアミド、
7-(2-クロロ-5-メチルフェニルアミノ)-N-(エチルカルバモイル)-6-(3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-スルホンアミド、
N-[7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニル]エタンスルホンアミド、
N-{7-(2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニル}エタンスルホンアミド、及び
N-{7-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニル}エタンスルホンアミド
からなる群から選ばれる化合物である前記(18)記載の予防及び／または治療剤。【００３８】
(28) 眼炎症性疾患が、結膜炎、眼瞼皮膚炎、角結膜炎及び強膜炎から選ばれる疾患である前記(1)〜(27)のいずれかに記載の予防及び／または治療剤。
(29) 眼炎症性疾患が、結膜炎である前記(1)〜(27)のいずれかに記載の予防及び／または治療剤。
(30) 結膜炎が、アレルギー性結膜疾患である前記(29)記載の予防及び／または治療剤。
(31) アレルギー性結膜疾患が、アレルギー性結膜炎、アトピー性角結膜炎、春季カタル、及び巨大乳頭結膜炎から選ばれる疾患である前記(30)記載の予防及び／または治療剤。
(32) アレルギー性結膜炎が、季節性アレルギー性結膜炎及び通年性アレルギー性結膜炎から選ばれる疾患である前記(31)記載の予防及び／または治療剤。
(33) 眼炎症性疾患の症状として起こる痒み、発赤、浮腫及び潰瘍に対して用いられる前記(1)〜(27)のいずれかに記載の予防及び／または治療剤。【００３９】
(34) 前記(1)〜(27)のいずれかに記載のピラゾロピリミジン化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、眼炎症性疾患の予防及び／または治療方法。
(35) 眼炎症性疾患が、結膜炎、眼瞼皮膚炎、角結膜炎及び強膜炎から選ばれる疾患である前記(34)記載の方法。
(36) 眼炎症性疾患が、結膜炎である前記(35)記載の方法。
(37) 結膜炎が、アレルギー性結膜疾患である前記(36)記載の方法。
(38) アレルギー性結膜疾患が、アレルギー性結膜炎、アトピー性角結膜炎、春季カタル、及び巨大乳頭結膜炎から選ばれる疾患である前記(37)記載の方法。
(39) アレルギー性結膜炎が、季節性アレルギー性結膜炎及び通年性アレルギー性結膜炎から選ばれる疾患である前記(38)記載の方法。
(40) 前記(1)〜(27)のいずれかに記載のピラゾロピリミジン化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、眼炎症性疾患の症状として起こる痒み、発赤、浮腫及び潰瘍の予防及び／または治療方法。【００４０】
(41) 眼炎症性疾患の予防及び／または治療に使用するための、前記(1)〜(27)のいずれかに記載のピラゾロピリミジン化合物またはその薬学的に許容される塩。
(42) 眼炎症性疾患が、結膜炎、眼瞼皮膚炎、角結膜炎及び強膜炎から選ばれる疾患である前記(41)記載のピラゾロピリミジン化合物またはその薬学的に許容される塩。
(43) 眼炎症性疾患が、結膜炎である前記(41)記載のピラゾロピリミジン化合物またはその薬学的に許容される塩。
(44) 結膜炎が、アレルギー性結膜疾患である前記(43)記載のピラゾロピリミジン化合物またはその薬学的に許容される塩。
(45) アレルギー性結膜疾患が、アレルギー性結膜炎、アトピー性角結膜炎、春季カタル、及び巨大乳頭結膜炎から選ばれる疾患である前記(44)記載のピラゾロピリミジン化合物またはその薬学的に許容される塩。
(46) アレルギー結膜炎が、季節性アレルギー性結膜炎及び通年性アレルギー性結膜炎から選ばれる疾患である前記(45)記載のピラゾロピリミジン化合物またはその薬学的に許容される塩。
(47) 眼炎症性疾患の症状として起こる痒み、発赤、浮腫及び潰瘍の予防及び／または治療に使用するための、前記(1)〜(27)のいずれかに記載のピラゾロピリミジン化合物またはその薬学的に許容される塩。【００４１】
(48) 眼炎症性疾患の予防及び／または治療剤の製造のための、前記(1)〜(27)のいずれかに記載のピラゾロピリミジン化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(49) 眼炎症性疾患が、結膜炎、眼瞼皮膚炎、角結膜炎及び強膜炎から選ばれる疾患である前記(48)記載の使用。
(50) 眼炎症性疾患が、結膜炎である前記(48)記載の使用。
(51) 結膜炎が、アレルギー性結膜疾患である前記(50)記載の使用。
(52) アレルギー性結膜疾患が、アレルギー性結膜炎、アトピー性角結膜炎、春季カタル、及び巨大乳頭結膜炎から選ばれる疾患である前記(51)記載の使用。
(53) アレルギー性結膜炎が、季節性アレルギー性結膜炎及び通年性アレルギー性結膜炎から選ばれる疾患である前記(52)記載の使用。
(54) 眼炎症性疾患の症状として起こる痒み、発赤、浮腫及び潰瘍の予防及び／または治療剤の製造のための、前記(1)〜(27)のいずれかに記載のピラゾロピリミジン化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の効果】
【００４２】
本発明により、式(I)もしくは(IA)で表されるピラゾロピリミジン化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する眼炎症性疾患の予防及び／または治療剤等が提供される。
本発明により提供される眼炎症性疾患の予防及び／または治療剤は、眼炎症性疾患(例えば、眼瞼皮膚炎、角結膜炎、強膜炎、結膜炎{例えば、アレルギー性結膜疾患[例えば、アトピー性角結膜炎、春季カタル、巨大乳頭結膜炎、アレルギー性結膜炎(例えば、花粉症等の季節性アレルギー性結膜炎、通年性アレルギー性結膜炎等)等]等}等)の治療及び／または予防に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本明細書において、式(I)及び式(IA)で表される化合物を、それぞれ化合物(I)及び化合物(IA)という。他の式番号の化合物についても同様である。
式(I)及び(IA)の各基の定義において、
低級アルキル、ならびに低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、N,N-ジ低級アルキルアミノメチレンアミノ、N-モノ低級アルキルアミノ及びN,N-ジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分としては、例えば、直鎖または分岐状の炭素数1〜10のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等があげられる。N,N-ジ低級アルキルアミノ及びN,N-ジ低級アルキルアミノメチレンアミノの2つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
【００４４】
アルキレンは前記低級アルキルから水素原子を1つ除いたものと同義である。
シクロアルキル及びN-シクロアルキルアミノのシクロアルキル部分としては、例えば、炭素数3〜8のシクロアルキルがあげられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等があげられる。
アリールならびにN-モノアリールアミノ及びN,N-ジアリールアミノのアリール部分としては、例えば、炭素数6〜14のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アズレニル、アントリル、ペンタレニル、インデニル、ビフェニレニル等があげられる。N,N-ジアリールアミノの2つのアリール部分は、同一でも異なっていてもよい。
【００４５】
アラルキルにおけるアルキレン部分は前記低級アルキルから水素原子を1つ除いたものと同義であり、アリール部分は前記アリールと同義である。
脂肪族複素環基としては、例えば、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む3〜7員の単環性脂肪族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基等があげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、2H-オキサゾリル、2H-チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ-2H-クロマニル、ジヒドロ-1H-クロマニル、ジヒドロ-2H-チオクロマニル、ジヒドロ-1H-チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、オキセタニル等があげられる。
【００４６】
芳香族複素環基としては、例えば、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等があげられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピラニル、オキセピニル、チオピラニル、チエピニル、フラザニル、オキサジアゾリル、オキサジニル、オキサジアジニル、オキサゼピニル、オキサジアゼピニル、チアジニル、チアジアジニル、チアゼピニル、チアジアゼピニル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチオフェニル、ジチアナフタレニル、キノリジニル、プテリジニル、ベンゾキサゾリジニル、クロメニル、ベンゾオキセピニル、ベンゾオキサジアゼピニル、ベンゾチエピニル、ベンゾチアゼピニル、ベンゾチアジアゼピニル、ベンゾチエピニル、ベンゾチアゼピニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、アクリジニル、フェナジニル、ジベンゾフラニル、キサンテニル、ジベンゾチオフェニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フェノキサチニル、チアンスレニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、ペリミジニル等があげられる。
【００４７】
隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基としては、例えば、少なくとも1個の窒素原子を含む5員または6員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等があげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、アゼパニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、2H-オキサゾリル、チオキサゾリジニル、2H-チオキサゾリル、モルホリノ、チオモルホリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾイミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロインダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル等があげられる。
【００４８】
脂肪族環としては、前記シクロアルキル及び脂肪族複素環基にそれぞれ対応する脂肪族環があげられる。
少なくとも一つの二重結合を有する脂肪族環としては、前記脂肪族環のうち一つ以上の二重結合を有する脂肪族環があげられ、例えば、1,2,5,6-テトラヒドロピリジン、テトラヒドロ-2H-ピラン、2H-オキサゾリン、2H-チオキサゾリン、ジヒドロインドリン、ジヒドロイソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾオキサゾリン、ジヒドロベンゾチオキサゾリン、ジヒドロ-2H-クロマン、ジヒドロ-1H-クロマン、ジヒドロ-2H-チオクロマン、ジヒドロ-1H-チオクロマン、ジヒドロベンゾジオキサン等があげられる。
【００４９】
芳香族環としては、前記アリール及び芳香族複素環基にそれぞれ対応する芳香族環があげられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
【００５０】
置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル及び置換基を有していてもよい低級アルカノイルにおける置換基(置換基群-1)としては、同一または異なって、例えば、置換数1〜3の、ハロゲン；スルファニル；ニトロ；シアノ；下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキル；下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基；下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基；下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキルスルファニル；下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリールスルファニル；下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキルスルホニル；下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリールスルホニル；OR16a (式中、R16aは水素原子、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル、下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキル、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC7-16アラルキル、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC2-11アルカノイル、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC7-15アロイル、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキルスルホニルまたは下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリールスルホニルを表す)；C(=O)R17a (式中、R17aはアミノ、ヒドロキシ、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル、下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキル、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール、下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルコキシ、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリールオキシ、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキルアミノ、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいジC1-10アルキルアミノまたは下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリールアミノを表す)；及び-NR18aR18b (式中、R18a及びR18bは同一または異なって、水素原子、ホルミル、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル、下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキル、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール、下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有してい���もよい脂肪族複素環基、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC2-11アルカノイル、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC7-15アロイル、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルコキシカルボニル、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキルスルホニルまたは下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリールスルホニルを表す)からなる群から選ばれる置換基があげられる。なお、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル及び置換基を有していてもよい低級アルカノイルにおける置換基は前記置換基群-1に加え、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリールであってもよい。
【００５１】
置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいN-モノアリールアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジアリールアミノ、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族環及び置換基を有していてもよいベンゼン環における置換基としては、同一または異なって例えば、置換数1〜3の、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール及び前記置換基群-1であげた置換基からなる群から選ばれる置換基があげられる。置換基を有していてもよいアリールにおける置換基は、前記に加え、アリール部分と下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC4-8シクロアルキル環または下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環が縮合した環も含む。置換基を有していてもよいフェニルにおける置換基は、前記に加え、フェニル部分と下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC4-8シクロアルキル環または下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環が縮合した環も含む。置換基を有していてもよいアラルキルのアリール部分における置換基は、前記に加え、アラルキルのアリール部分と下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC4-8シクロアルキル環または下記置換基群Cから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環が縮合した環も含む。
【００５２】
置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいN-シクロアルキルアミノ、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい少なくとも一つの二重結合を有する脂肪族環、隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換基を有していてもよい含窒素複素環基及び置換基を有していてもよい脂肪族環における置換基としては、同一または異なって、例えば、置換数1〜3の、オキソ、下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル、下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール及び前記置換基群-1であげた置換基からなる群から選ばれる置換基があげられる。置換基を有していてもよいシクロアルキルにおける置換基は、前記に加え、シクロアルキル部分と下記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいベンゼン環が縮合した環も含む。
【００５３】
置換基群Aは、ハロゲン；ヒドロキシ；スルファニル；ニトロ；シアノ；カルボキシ；カルバモイル；C3-8シクロアルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルコキシ及びトリフルオロメチルからなる群(置換基群a)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール；脂肪族複素環基；芳香族複素環基；ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1-10アルコキシ、C1-10アルキルアミノ、ジC1-10アルキルアミノ及びC1-10アルコキシカルボニルからなる群(置換基群b)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルコキシ；C3-8シクロアルコキシ；前記置換基群aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリールオキシ；前記置換基群aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC7-16アラルキルオキシ；C2-11アルカノイルオキシ；C7-15アロイルオキシ；C1-10アルキルスルホニルオキシ；トリフルオロメタンスルホニルオキシ；C6-14アリールスルホニルオキシ；p-トルエンスルホニルオキシ；C1-10アルキルスルファニル；C6-14アリールスルファニル；-NR19aR19b (式中、R19a及びR19bは同一または異なって、水素原子、ホルミル、前記置換基群bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、前記置換基群aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール、芳香族複素環基、前記置換基群aから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C7-16アラルキルオキシカルボニル、C1-10アルキルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、C6-14アリールスルホニルまたはp-トルエンスルホニルを表す)；C2-11アルカノイル；C3-8シクロアルキルカルボニル；C7-15アロイル；脂肪族複素環カルボニル；芳香族複素環カルボニル；C1-10アルコキシカルボニル；C6-14アリールオキシカルボニル；C7-16アラルキルオキシカルボニル；C1-10アルキルカルバモイル；ジC1-10アルキルカルバモイル及びC6-14アリールカルバモイルからなる群を意味する。
【００５４】
置換基群Bは、C1-10アルキル、トリフルオロメチル及び前記置換基群Aであげられた置換基からなる群を意味する。
置換基群Cは、オキソ、C1-10アルキル、トリフルオロメチル及び前記置換基群Aであげられた置換基からなる群を意味する。
ここで示したC1-10アルキルならびにC1-10アルコキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C1-10アルキルスルファニル、C2-11アルカノイル、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルキルカルバモイル、ジC1-10アルキルカルバモイル、C1-10アルキルスルホニル、C1-10アルキルスルホニルオキシ、C1-10アルキルアミノ及びジC1-10アルキルアミノのC1-10アルキル部分としては、例えば、前記低級アルキルの例示であげた基が例示される。ジC1-10アルキルカルバモイル及びジC1-10アルキルアミノにおける2つのC1-10アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。
【００５５】
C3-8シクロアルキルならびにC3-8シクロアルコキシ及びC3-8シクロアルキルカルボニルのC3-8シクロアルキル部分としては、例えば、前記シクロアルキルの例示であげた基が例示される。
C4-8シクロアルキル環が縮環したアリール及びC4-8シクロアルキル環がアラルキルのアリール部分に縮環したアラルキルからアルキレン部分が除かれた部分としては、例えば、炭素数8〜16の、シクロアルキル縮環アリールがあげられ、より具体的にはインダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル等があげられる。
【００５６】
C4-8シクロアルキル環が縮環したフェニルとしては、例えば、炭素数8〜12の、シクロアルキル縮環フェニルがあげられ、より具体的にはインダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル等があげられる。
ベンゼン環が縮環したシクロアルキルとしては、例えば、炭素数8〜12の、ベンゼン環縮環シクロアルキルがあげられ、より具体的にはインダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル等があげられる。
【００５７】
C6-14アリール、ならびにC6-14アリールオキシ、C6-14アリールアミノ、C6-14アリールスルファニル、C7-15アロイル、C7-15アロイルオキシ、C6-14アリールオキシカルボニル、C6-14アリールスルホニル、C6-14アリールスルホニルオキシ及びC6-14アリールカルバモイルのアリール部分としては、例えば、前記アリールの例示であげた基が例示される。
C7-16アラルキルオキシ、C7-16アラルキル及びC7-16アラルキルオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば、前記アリールの例示であげた基が例示され、アルキレン部分としては、例えば、C1-10のアルキレン等があげられ、より具体的には前記低級アルキルの例示であげた基から水素原子を1つ除いた基等があげられる。
【００５８】
脂肪族複素環基及び脂肪族複素環カルボニルの脂肪族複素環基部分としては、例えば、前記脂肪族複素環基の例示であげた基が例示される。
芳香族複素環基及び芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環基部分としては、例えば、前記芳香族複素環基の例示であげた基が例示される。
脂肪族複素環が縮環したアリール及び脂肪族複素環がアラルキルのアリール部分に縮環したアラルキルからアルキレン部分が除かれた部分としては、例えば、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む4〜7員の単環性脂肪族複素環基が縮環したアリールがあげられ、より具体的にはジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等があげられる。
【００５９】
脂肪族複素環が縮環したフェニルとしては、例えば、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む4〜7員の単環性脂肪族複素環基が縮環したフェニルがあげられ、より具体的にはジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等があげられる。
ハロゲンとしては、例えば、前記ハロゲンの例示であげた原子が例示される。
【００６０】
化合物(I)の各基において、
R1としては、NR1aR1b (式中、R1a及びR1bはそれぞれ前記と同義である)が好ましく、より好ましくはR1a及びR1bの一方が水素原子、他方が置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基である場合が選択され、R1a及びR1bの一方が水素原子、他方が置換基を有していてもよいアラルキルまたは置換基を有していてもよいアリールである場合がさらに好ましい(置換基を有していてもよいアラルキルまたは置換基を有していてもよいアリールの置換基としては、低級アルキルまたはハロゲンが好ましく、その数は2または3が好ましい)。また、R1a及びR1bの一方が水素原子、他方が置換基を有していてもよい芳香族複素環基である場合もさらに好ましい。
【００６１】
R2が、
【００６２】
【化１５】
2014133182.tif 000017
【００６３】
である場合には、
R5としては、置換基を有していてもよい低級アルキルが好ましく、より好ましくは低級アルキルである場合が選択される。
R6としては、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基が好ましく、より好ましくは置換基を有していてもよいアリールである場合が選択され、さらに好ましくは置換基を有していてもよいフェニルである場合が選択される。
【００６４】
R7としては、水素原子または低級アルキルが好ましい。
Xとしては、窒素原子またはCR8a (式中、R8aは水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表す)である場合が好ましく、より好ましくはCR8a (式中、R8aは前記と同義である)である場合が選択される。
Lとしては、単結合が好ましい。
【００６５】
k及びmとしては、それぞれ1が好ましい。
nとしては、0または1が好ましく、より好ましくは0である場合が選択される。
また、R2が、
【００６６】
【化１６】
2014133182.tif 000018
【００６７】
である場合には、
R5aとしては、置換基を有していてもよい低級アルキルが好ましく、より好ましくは低級アルキルである場合が選択される。
R9a及びR9bとしては、それぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい芳香族環を形成するのが好ましく、より好ましくはそれぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよいベンゼン環を形成する場合が選択される。
【００６８】
Yとしては、-CHR10a-CHR10b- (式中、R10a及びR10bはそれぞれ前記と同義である)、-CR10c=CR10d- (式中、R10c及びR10dはそれぞれ前記と同義である)、-O-CR11aR11b- (式中、R11a及びR11bはそれぞれ前記と同義である)、または-CR11cR11d-O- (式中、R11c及びR11dはそれぞれ前記と同義である)が好ましく、より好ましくは-CHR10aa-CHR10ba- (式中、R10aa及びR10baは同一または異なって、水素原子または低級アルキルを表す)、-CR10ca=CR10da- (式中、R10ca及びR10daは同一または異なって、水素原子または低級アルキルを表す)、-O-CR11aaR11ba- (式中、R11aa及びR11baは同一または異なって、水素原子または低級アルキルを表す)、-CR11caR11da-O- (式中、R11ca及びR11daは同一または異なって、水素原子または低級アルキルを表す)である場合が選択される。
【００６９】
ka及びmaとしては、それぞれ1が好ましい。
naとしては、0または1が好ましく、より好ましくは0である場合が選択される。
また、R2が
【００７０】
【化１７】
2014133182.tif 000019
【００７１】
である場合には、
RZとしては、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基が好ましく、より好ましくは置換基を有していてもよいアリールである場合が選択され、さらに好ましくは置換基を有していてもよいフェニルである場合が選択される。
【００７２】
R5b及びR7bとしては、同一または異なって、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換基を有していてもよい低級アルキルが好ましく、より好ましくはハロゲンまたは置換基を有していてもよい低級アルキルである場合が選択され、さらに好ましくは置換基を有していてもよい低級アルキルである場合が選択される。
nbとしては、0が好ましく、ncとしては、0が好ましい。
【００７３】
R3としては、以下の(A)または(B)である場合が好ましい。
(A) S(O)2NR13bR13c (式中、R13b及びR13cはそれぞれ前記と同義である)、より好ましくは、R13bが水素原子であり、R13cが置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルである場合
(B) S(O)2NR13dC(=O)R13e (式中、R13d及びR13eはそれぞれ前記と同義である)、より好ましくはR13dが水素原子であり、R13eが置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいN-シクロアルキルアミノ、置換基を有していてもよいN-モノアリールアミノまたは置換基を有していてもよいN,N-ジアリールアミノである場合
R4としては、水素原子が好ましい。
【００７４】
化合物(I)としては、上記で示した好ましい置換基態様が一つ以上それぞれ組み合わされた化合物が好ましい。
化合物(IA)の各基において、
R1Aとしては、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基が好ましく、より好ましくは置換基を有していてもよいアリールである場合が選択され、さらに好ましくは置換基を有していてもよいフェニルである場合が選択される(置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいフェニルの置換基としては、低級アルキルまたはハロゲンが好ましく、その数は2または3が好ましい)。置換基を有していてもよい芳香族複素環基である場合もより好ましい態様である。
【００７５】
L1としては、単結合が好ましい。
R2Aが、
【００７６】
【化１８】
2014133182.tif 000020
【００７７】
である場合には、
R5Aとしては、低級アルキルが好ましい。
R6Aとしては、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基が好ましく、より好ましくは置換基を有していてもよいアリールである場合が選択され、さらに好ましくは置換基を有していてもよいフェニルである場合が選択される。
【００７８】
LAとしては、結合が好ましい。
R7Aとしては、水素原子または低級アルキルが好ましい。
XAとしては、窒素原子または-CR8Aa (式中、R8Aaは水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表す)が好ましく、より好ましくは-CR8Aa (式中、R8Aaは前記と同義である)である場合が選択される。
【００７９】
mA及びkAとしては、それぞれ1が好ましい。
nAとしては、0または1が好ましく、より好ましくは0である場合が選択される。
また、R2Aが、
【００８０】
【化１９】
2014133182.tif 000021
【００８１】
である場合には、
R5aAとしては、低級アルキルが好ましい。
kaA及びmaAとしては、それぞれ1が好ましい。
R9aA及びR9bAとしては、それぞれが隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよいベンゼン環を形成するのが好ましい。
【００８２】
YAとしては、-CHR10aA-CHR10bA- (式中、R10aA及びR10bAはそれぞれ前記と同義である)、-CR10cA=CR10dA- (式中、R10cA及びR10dAはそれぞれ前記と同義である)、-O-CR11aAR11bA- (式中、R11aA及びR11bAはそれぞれ前記と同義である)、または-CR11cAR11dA-O- (式中、R11cA及びR11dAはそれぞれ前記と同義である)が好ましく、より好ましくは-CHR10aAa-CHR10bAa- (式中、R10aAa及びR10bAaは同一または異なって、水素原子または低級アルキルを表す)、-CR10cAa=CR10dAa- (式中、R10cAa及びR10dAaは同一または異なって、水素原子または低級アルキルを表す)、-O-CR11aAaR11bAa- (式中、R11aAa及びR11bAaは同一または異なって、水素原子または低級アルキルを表す)、または-CR11cAaR11dAa-O- (式中、R11cAa及びR11dAaは同一または異なって、水素原子または低級アルキルを表す)である場合が選択される。
【００８３】
naAとしては、0または1が好ましく、より好ましくは0である場合が選択される。
また、R2Aが、
【００８４】
【化２０】
2014133182.tif 000022
【００８５】
である場合には、
RzAとしては、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基が好ましく、より好ましくは置換基を有していてもよいアリールである場合が選択され、さらに好ましくは置換基を有していてもよいフェニルである場合が選択される。
【００８６】
R5bA及びR7bAとしては、同一または異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルが好ましく、より好ましくはハロゲンまたは置換基を有していてもよい低級アルキルである場合が選択され、さらに好ましくは置換基を有していてもよい低級アルキルである場合が選択される。
nbAとしては、0が好ましく、ncAとしては、0が好ましい。
【００８７】
R13Aとしては、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルが好ましく、水素原子がより好ましい。
R13Bとしては、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシまたはCOR13e1 (式中、R13e1は前記と同義である)が好ましく、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル(該ハロゲン置換低級アルキルにおけるハロゲン部分は前記ハロゲンと同義であり、低級アルキル部分は前記アルキレンと同義である)、またはCOR13e2 (式中、R13e2はR13e1の定義のうちの置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいN-モノ低級アルキルアミノまたは置換基を有していてもよいN-モノアリールアミノを表す)である場合がより好ましい。
【００８８】
R4Aとしては、水素原子が好ましい。
化合物(IA)としては、上記で示した好ましい置換基態様が一つ以上それぞれ組み合わされた化合物が好ましい。さらに、「課題を解決するための手段」においてあげた(3)〜(16)に記載の化合物(IA)を、上記で示した好ましい置換基態様で限定した化合物が好ましい。「課題を解決するための手段」においてあげた(3)〜(16)に記載の化合物(IA)を、上記で示した好ましい置換基態様の二つ以上をそれぞれの組み合わされた置換基態様で限定した化合物も、より好ましい。
【００８９】
とりわけ本発明の眼炎症性疾患には、以下の式(IB)
【００９０】
【化２１】
2014133182.tif 000023
【００９１】
(式中、R1AA及びR1BBは同一または異なって、水素原子、ハロゲンまたはC1-10アルキルを表し、好ましくはフッ素原子、塩素原子またはメチルを表し、
R6AAは水素原子またはハロゲンを表し、好ましくは水素原子またはフッ素原子を表し、
R13BBはC1-10アルキル、C1-10アルコキシ置換C1-10アルキル、ハロゲン置換C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C2-11アルカノイル、C1-10アルコキシカルボニル、C3-8シクロアルキルカルボニル、C1-10アルキルカルバモイルまたはC3-8シクロアルキルカルバモイルを表し、好ましくはC1-10アルキルカルバモイルまたはC3-8シクロアルキルカルバモイルを表す)で表されるピラゾロピリミジン化合物またはその薬学的に許容される塩が好適である。中でもR13BBがC2-5アルカノイルまたはC1-4アルキルカルバモイルである化合物が好ましい。
【００９２】
化合物(I)、(IA)及び(IB)の薬学的に許容される塩は、例えば、薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。化合物(I)、(IA)及び(IB)の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等があげられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えば、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等の塩があげられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えば、モルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えば、リジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩があげられるがこれらに限定されるものではない。
【００９３】
眼炎症性疾患とは、眼に現れる炎症性疾患のことを指す。具体例としては、結膜炎(例えば、ウイルス性結膜炎、アレルギー性結膜疾患、細菌性結膜炎等を含む)、ブドウ膜炎、角結膜炎、眼瞼皮膚炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、後球視神経炎、角膜炎、眼瞼炎、角膜潰瘍、結膜潰瘍等があげられるが、本発明における眼炎症性疾患はこれらに限定されるものではない。
【００９４】
また、アレルギー性結膜疾患には、例えば、アレルギー性結膜炎、アトピー性角結膜炎、春季カタル、巨大乳頭結膜炎等が含まれるが、本発明におけるアレルギー性結膜疾患はこれらに限定されるものではない。
さらに、アレルギー性結膜炎には、例えば、花粉症等の季節性アレルギー性結膜炎、通年性アレルギー性結膜炎等が含まれるが、本発明におけるアレルギー性結膜炎はこれらに限定されるものではない。
【００９５】
本発明で用いられる化合物(I)、(IA)及び(IB)には、そのプロドラッグ体も包含される。化合物(I)、(IA)及び(IB)のプロドラッグ体とは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、化合物(I)、(IA)及び(IB)に変換される化合物である。プロドラッグ体としては多くの種類が知られ、公知の文献(医薬品の開発、廣川書店、1990年、第7巻、163ページ)に基づいて適当なプロドラッグ体を選択し、公知の方法を用いて合成することが可能である。例えば、化合物(I)、(IA)及び(IB)のプロドラッグ体としては、化合物(I)、(IA)及び(IB)がアミノ基を有する場合、そのアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物、化合物(I)、(IA)及び(IB)がヒドロキシ基を有する場合、そのヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物、化合物(I)、(IA)及び(IB)がカルボキシル基を有する場合、そのカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物等が例示される。また、化合物(I)、(IA)及び(IB)のプロドラッグ体は、水和物、非水和物及び溶媒和物のいずれであってもよく、化合物(I)、(IA)及び(IB)と同様に薬学的に許容される酸または塩基と塩を形成していてもよい。
【００９６】
本発明で用いられる化合物(I)、(IA)及び(IB)の中には、幾何異性体、光学異性体等の立体異性体、互変異性体等が存在し得るものもあるが、本発明に用いられる化合物は、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物を包含し、その混合比についても任意の比率でよい。
本発明で用いられる化合物(I)、(IA)及び(IB)、ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物として存在することもあるが、これら付加物も本発明に用いられる。
【００９７】
本発明で用いられる化合物(I)、(IA)及び(IB)中の各原子の一部またはすべては、それぞれ対応する同位体原子で置き換わっていてもよく、これら同位体原子で置き換わった化合物も本発明に利用できる。例えば、化合物(I)、(IA)及び(IB)中の水素原子の一部またはすべては、原子量2の水素原子(重水素原子)であってもよい。
化合物(I)、(IA)及び(IB)中の各原子の一部またはすべてが、それぞれ対応する同位体原子で置き換わった化合物は、市販のビルディングブロックを用いて、例えば、WO2011/108689記載の各製造法と同様な方法で製造することができる。
【００９８】
化合物(I)、(IA)及び(IB)は、例えば、WO2011/108689、WO2009/041663に記載の各製造法と同様な方法で製造することができる。
本発明で用いられる化合物(I)、(IA)及び(IB)の具体例を表1〜13に示す。ただし、本発明に用いられる化合物はこれらに限定されるものではない。
【００９９】
【表１】
2014133182.tif 000024
【０１００】
【表２】
2014133182.tif 000025
【０１０１】
【表３】
2014133182.tif 000026
【０１０２】
【表４】
2014133182.tif 000027
【０１０３】
【表５】
2014133182.tif 000028
【０１０４】
【表６】
2014133182.tif 000029
【０１０５】
【表７】
2014133182.tif 000030
【０１０６】
【表８】
2014133182.tif 000031
【０１０７】
【表９】
2014133182.tif 000032
【０１０８】
【表１０】
2014133182.tif 000033
【０１０９】
【表１１】
2014133182.tif 000034
【０１１０】
【表１２】
2014133182.tif 000035
【０１１１】
【表１３】
2014133182.tif 000036
【０１１２】
次に、代表的な化合物の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
[試験例1] ブタクサ花粉誘発マウス結膜炎モデル遅発反応に対する作用
化合物の炎症性眼疾患に対する作用を調べるために、アレルギー性結膜炎の病態モデル動物であるブタクサ花粉誘発マウス結膜炎モデル[アレルギー(Allergy)、2003年、第58巻、1101〜1013ページ]を使用した。結膜への好酸球浸潤を、結膜炎モデルの遅発反応の指標として評価した。化合物a-14を、経口または点眼で投与することにより好酸球浸潤に対する抑制作用を調べた。なお、本試験に用いる化合物a-14は、WO2011/108689の実施例14記載の方法を参考に合成した。
【０１１３】
雄性BALB/cマウス(日本クレア)を6週齢で入荷し、1週間の検疫・馴化において異常の認められなかった個体を用いて結膜炎モデルを作製した。
動物は1群あたり10匹とし、コントロール群(媒体を経口投与及び点眼投与)、a-14経口投与群(a-14を経口投与、媒体を点眼投与)、及びa-14点眼投与群(媒体を経口投与、a-14を点眼投与)の3群を設定した。
【０１１４】
感作用抗原液は、水酸化アルミニウムゲル(13 mg/mL、シグマアルドリッチ社)10 mLに対し、ブタクサ花粉(ポリサイエンス社)を10 mg添加し、1時間以上攪拌して調製した(ブタクサ花粉濃度：1 mg/mL)。惹起用抗原液は、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)(ライフ・テクノロジーズ・コーポレーション) 1 mLに対しブタクサ花粉を100 mg添加して調製した(ブタクサ花粉濃度100 mg/mL)。
【０１１５】
初回感作日を0日目とし、0日目にマウスの両足の足底に感作用抗原液を100 μLずつ皮下投与した。追加感作として8日目にマウス腹部に感作用抗原液を200 μL腹腔内投与した。18日目にマウスの両目に惹起用抗原液を5 μLずつ点眼投与して1回目の惹起を行った。32日目にマウスの両目に惹起用抗原液を5 μLずつ点眼投与して2回目の惹起を行った。群分けは、8日目の体重に基づき実施した。
【０１１６】
メチルセルロース400(和光純薬工業株式会社)を秤量し、0.5w/v%の濃度となるように日本薬局方  注射用水(株式会社大塚製薬工場)に溶解させて0.5 w/v%メチルセルロース400溶液を作製し、経口用媒体とした。化合物a-14を1 mg/mLの濃度となるように経口用媒体に懸濁し、経口投与用化合物液を調製した。
また、PBSを点眼用媒体として使用した。化合物a-14を1 mg/mLの濃度となるように点眼用媒体に懸濁し、点眼投与用化合物液を調製した。
【０１１７】
経口投与は、17日目の1回目惹起前から33日目の2回目惹起後までの17日間、毎日7：00〜7：59及び18：00〜18：59に1日2回投与した。但し、33日目は7：00〜7：59の1回のみとした。経口用化合物投与液または経口用媒体は、1 mL注射筒及び胃ゾンデを用いて、1匹当たり0.3 mL経口投与した。
点眼投与は、17、18、19、31、32及び33日目の6日間実施した。惹起1日前(17及び31日目)と惹起日(18及び32日目)は、1日5回投与とし、惹起1日前(17及び31日目)は7：00〜7：59、10：00〜10：59、13：00〜13：59、16：00〜16：59及び19：00〜19：59の時間帯、惹起日(18及び32日目)は7：00〜7：59、9：00〜9：59、11：00〜11：59、13：00〜13：59及び16：00〜16：59の時間帯に実施した。1及び2回目惹起の1日後(19及び33日目)は、7：00〜7：59の1回投与のみとした。点眼用化合物投与液または点眼用媒体は、マイクロピペットを用いて5 μLずつ両目(1匹当たり10 μL)に点眼した。
【０１１８】
全ての個体を、32日目の2回目惹起の約24時間後に、ペントバルビタールナトリウム麻酔下(約50 mg/kg、腹腔内投与)にて開腹し、放血致死させた。心停止確認後、頭部を切断して10％リン酸緩衝ホルマリン液(和光純薬工業株式会社)にて保存した。切断した頭部を頭蓋骨ごと脱灰し、パラフィン包埋したのち、薄切して連続切片を作製した。
切片をコンゴーレッド染色し、両目の上下の眼瞼結膜中(1個体標本当たり)の好酸球数を光学顕微鏡下でカウントした。1個体標本あたりの好酸球数に基づき、化合物の好酸球浸潤に対する作用を評価した。
【０１１９】
好酸球細胞数の結果を表14に示す。
【０１２０】
【表１４】
2014133182.tif 000037
【０１２１】
各群の好酸球数は、平均値±標準誤差で示す。
【０１２２】
[試験例2] ブタクサ花粉誘発マウス結膜炎モデル遅発反応に対する作用
化合物の炎症性眼疾患に対する作用を調べるために、アレルギー性結膜炎の病態モデル動物であるブタクサ花粉誘発マウス結膜炎モデル[アレルギー(Allergy)、2003年、第58巻、1101〜1013ページ]を使用した。結膜への好酸球浸潤を、結膜炎モデルの遅発反応の指標として評価した。化合物を、経口または点眼で投与することにより好酸球浸潤に対する抑制作用を調べた。なお、本試験に用いる化合物a-22、a−27、a−33、a−34、a-35及びa-44は、それぞれWO2011/108689の実施例22、27、33、34、35及び44記載の方法を参考に合成し、本試験に用いる化合物a-79、a-90及びa-93は、それぞれWO2009/041663の実施例57、81及び84記載の方法を参考に合成した。
【０１２３】
雄性BALB/cマウス(日本クレア)を6週齢で入荷し、1週間の検疫・馴化において異常の認められなかった個体を用いて結膜炎モデルを作製した。
動物は1群あたり10匹とし、コントロール群(媒体を経口投与及び点眼投与)、化合物経口投与群(化合物を経口投与、媒体を点眼投与)、及び化合物点眼投与群(媒体を経口投与、化合物を点眼投与)の群を設定した。
【０１２４】
感作用抗原液は、水酸化アルミニウムゲル(13 mg/mL、シグマアルドリッチ社)10 mLに対し、ブタクサ花粉(ポリサイエンス社)を10 mg添加し、1時間以上攪拌して調製した(ブタクサ花粉濃度：1 mg/mL)。惹起用抗原液は、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)(ライフ・テクノロジーズ・コーポレーション) 1 mLに対しブタクサ花粉を100 mg添加して調製した(ブタクサ花粉濃度100 mg/mL)。
【０１２５】
初回感作日を0日目とし、0日目にマウスの両足の足底に感作用抗原液を100 μLずつ皮下投与した。追加感作として8日目にマウス腹部に感作用抗原液を200 μL腹腔内投与した。18日目にマウスの両目に惹起用抗原液を5 μLずつ点眼投与して1回目の惹起を行った。32日目にマウスの両目に惹起用抗原液を5 μLずつ点眼投与して2回目の惹起を行った。群分けは、8日目の体重に基づき実施した。
【０１２６】
メチルセルロース400(和光純薬工業株式会社)を秤量し、0.5 w/v%の濃度となるように日本薬局方  注射用水(株式会社大塚製薬工場)に溶解させて0.5 w/v%メチルセルロース400溶液を作製し、経口用媒体とした。化合物を1 mg/mLの濃度となるように経口用媒体に懸濁し、経口投与用化合物液を調製した。
また、5 w/v% ジメチルスルホキシド(DMSO)(和光純薬工業株式会社)を含むPBSを点眼用媒体として使用した。化合物を1 mg/mLの濃度となるように点眼用媒体に懸濁し、点眼投与用化合物液を調製した。
【０１２７】
経口投与は、17日目の1回目惹起前から33日目の2回目惹起後までの17日間、毎日7：00〜7：59及び18：00〜18：59に1日2回投与した。但し、33日目は7：00〜7：59の1回のみとした。経口用化合物投与液または経口用媒体は、1 mL注射筒及び胃ゾンデを用いて、1匹当たり0.3 mL経口投与した。
点眼投与は、17、18、19、31、32及び33日目の6日間実施した。惹起1日前(17及び31日目)と惹起日(18及び32日目)は、1日5回投与とし、惹起1日前(17及び31日目)は7：00〜7：59、10：00〜10：59、13：00〜13：59、16：00〜16：59及び19：00〜19：59の時間帯、惹起日(18及び32日目)は7：00〜7：59、9：00〜9：59、11：00〜11：59、13：00〜13：59及び16：00〜16：59の時間帯に実施した。1及び2回目惹起の1日後(19及び33日目)は、7：00〜7：59の1回投与のみとした。点眼用化合物投与液または点眼用媒体は、マイクロピペットを用いて5 μLずつ両目(1匹当たり10 μL)に点眼した。
【０１２８】
全ての個体を、32日目の2回目惹起の約24〜27時間後に、ペントバルビタールナトリウム麻酔下(約50 mg/kg、腹腔内投与)にて開腹し、放血致死させた。心停止確認後、頭部を切断して10％リン酸緩衝ホルマリン液(和光純薬工業株式会社)にて保存した。切断した頭部を頭蓋骨ごと脱灰し、パラフィン包埋したのち、薄切して連続切片を作製した。
切片をコンゴーレッド染色し、両目の上下の眼瞼結膜中(1個体標本当たり)の好酸球数を光学顕微鏡下でカウントした。1個体標本あたりの好酸球数に基づき、化合物の好酸球浸潤に対する作用を評価した。
【０１２９】
好酸球細胞数の結果を表15に示す。
【０１３０】
【表１５】
2014133182.tif 000038
【０１３１】
各群の好酸球数は、平均値±標準誤差で示す。
【０１３２】
以上の試験結果より、上記試験化合物は、経口投与と点眼投与のどちらにおいても、結膜への好酸球浸潤に対して抑制作用を示した。
好酸球浸潤もしくは好酸球塩基性蛋白の濃度は、アレルギー結膜炎(例えば、花粉症等の季節性アレルギー性結膜炎、通年性アレルギー性結膜炎等)、春季カタル、アトピー性結膜炎、巨大乳頭結膜炎の疾患活動性と相関していることが知られている[ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・オフサルモラジー (British Journal of Ophthalmology)、1966年、第80巻、556〜560ページ] [ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・オフサルモラジー (British Journal of Ophthalmology)、2004年、第88巻、1504〜1505ページ]。
【０１３３】
以上から、化合物(I)、(IA)及び(IB)は、眼瞼皮膚炎、角結膜炎、強膜炎、結膜炎{例えば、アレルギー性結膜疾患[例えば、アトピー性角結膜炎、春季カタル、巨大乳頭結膜炎、アレルギー性結膜炎(例えば、花粉症等の季節性アレルギー性結膜炎、通年性アレルギー性結膜炎等)等]等}等の眼炎症性疾患の予防及び／または治療剤として有用であることが示唆された。
【０１３４】
本発明で用いられる化合物(I)、(IA)及び(IB)、ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物(I)、(IA)もしくは(IB)、またはそれらの薬学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種またはそれ以上の担体(例えば、希釈剤、溶剤、賦形剤等)と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
【０１３５】
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば、静脈内、点眼等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば、錠剤、注射剤、点眼剤等があげられる。
経口投与に適当な、例えば、錠剤等は、乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤等を用いて製造できる。
【０１３６】
非経口投与に適当な、例えば、注射剤等は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合液等の希釈剤または溶剤等を用いて製造できる。
点眼剤は、リン酸バッファー、ホウ酸バッファー等の緩衝剤、塩化ナトリウム等の等張化剤、塩化ベンザルコニウム、p-ヒドロキシ安息香酸エステル等の防腐剤等を用いて製造できる。
【０１３７】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
【実施例１】
【０１３８】
製剤例1 (錠剤)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物a-14(40 g)、乳糖(286.8 g)及び馬鈴薯澱粉(60 g)を混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液(120 g)を加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム(1.2 g)を加えて混合し、径8 mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT-15型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり活性成分20 mgを含有する)を得る。【０１３９】
【表１６】
2014133182.tif 000039
【実施例２】
【０１４０】
製剤例2 (注射剤)
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物a-14(1 g)及びD−マンニトール(5 g)を注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸及び水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを6に調整した後、注射用蒸留水で全量を1000 mLとする。得られた混合液をガラスバイアルに2 mLずつ無菌的に充填して、注射剤(1バイアルあたり活性成分2 mgを含有する)を得る。【０１４１】
【表１７】
2014133182.tif 000040
【実施例３】
【０１４２】
製剤例3 (点眼剤) 
常法により、次の組成からなる点眼剤を調製する。化合物a-14(1 g)及び塩化ナトリウム(9 g)を注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸及び水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを7に調整した後、注射用蒸留水で全量を1000 mLとする。得られた混合液を点眼容器に1 mLずつ無菌的に充填して、点眼剤(1容器あたり活性成分1 mgを含有する)を得る。【０１４３】
【表１８】
2014133182.tif 000041
【実施例４】
【０１４４】
製剤例4 (錠剤)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物a-22(40 g)、乳糖(286.8 g)及び馬鈴薯澱粉(60 g)を混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液(120 g)を加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム(1.2 g)を加えて混合し、径8 mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT-15型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり活性成分20 mgを含有する)を得る。【０１４５】
【表１９】
2014133182.tif 000042
【実施例５】
【０１４６】
製剤例5 (注射剤)
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物a-22(1 g)及びD−マンニトール(5 g)を注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸及び水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを6に調整した後、注射用蒸留水で全量を1000 mLとする。得られた混合液をガラスバイアルに2 mLずつ無菌的に充填して、注射剤(1バイアルあたり活性成分2 mgを含有する)を得る。【０１４７】
【表２０】
2014133182.tif 000043
【実施例６】
【０１４８】
製剤例6 (点眼剤) 
常法により、次の組成からなる点眼剤を調製する。化合物a-22(1 g)及び塩化ナトリウム(9 g)を注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸及び水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを7に調整した後、注射用蒸留水で全量を1000 mLとする。得られた混合液を点眼容器に1 mLずつ無菌的に充填して、点眼剤(1容器あたり活性成分1 mgを含有する)を得る。【０１４９】
【表２１】
2014133182.tif 000044
【実施例７】
【０１５０】
製剤例7 (錠剤)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物a-93(40 g)、乳糖(286.8 g)及び馬鈴薯澱粉(60 g)を混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液(120 g)を加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム(1.2 g)を加えて混合し、径8 mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT-15型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり活性成分20 mgを含有する)を得る。【０１５１】
【表２２】
2014133182.tif 000045
【実施例８】
【０１５２】
製剤例8 (注射剤)
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物a-93(1 g)及びD−マンニトール(5 g)を注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸及び水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを6に調整した後、注射用蒸留水で全量を1000 mLとする。得られた混合液をガラスバイアルに2 mLずつ無菌的に充填して、注射剤(1バイアルあたり活性成分2 mgを含有する)を得る。【０１５３】
【表２３】
2014133182.tif 000046
【実施例９】
【０１５４】
製剤例9 (点眼剤) 
常法により、次の組成からなる点眼剤を調製する。化合物a-93(1 g)及び塩化ナトリウム(9 g)を注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸及び水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを7に調整した後、注射用蒸留水で全量を1000 mLとする。得られた混合液を点眼容器に1 mLずつ無菌的に充填して、点眼剤(1容器あたり活性成分1 mgを含有する)を得る。【０１５５】
【表２４】
2014133182.tif 000047
【産業上の利用可能性】
【０１５６】
本発明により、ピラゾロピリミジン化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する眼炎症治療剤等が提供される。
本発明により提供される眼炎症性疾患の予防及び／または治療剤は、眼炎症性疾患(例えば、眼瞼皮膚炎、角結膜炎、強膜炎、結膜炎{例えば、アレルギー性結膜疾患[例えば、アトピー性角結膜炎、春季カタル、巨大乳頭結膜炎、アレルギー性結膜炎(例えば、花粉症等の季節性アレルギー性結膜炎、通年性アレルギー性結膜炎等)等]等}等)の治療及び／または予防に利用できる。
【国際調査報告】
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