(57)【要約】  式（４）で表される化合物と、式（５）で表される化合物とを混合して、式（４）で表される化合物と式（５）で表される化合物とからなる塩を生成させる工程と、前記塩の保護基Ｐ１を脱保護させる工程と、を含む、式（６）で表される化合物の製造方法を提供する。    【化１】2015119057.tif 000042（式中、Ｐ１は保護基を示し、Ｐ２は保護基を示す。）
2015119057.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（４）
【化１】
2015119057.tif 000029
（式中、Ｐ１は保護基を示す。）
で表される化合物と、
式（５）
【化２】
2015119057.tif 000030
（式中、Ｐ２は保護基を示す。）
で表される化合物とを混合して、式（４）で表される化合物と式（５）で表される化合物とからなる塩を生成させる工程と、
前記塩の保護基Ｐ１を脱保護させる工程と、を含む、
式（６）
【化３】
2015119057.tif 000031
で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
前記式（５）で表される化合物がＮ−アシルグルタミン酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（４）
【化４】
2015119057.tif 000032
（式中、Ｐ１は保護基を示す。）
で表される化合物と、
式（５）
【化５】
2015119057.tif 000033
（式中、Ｐ２は保護基を示す。）
で表される化合物とからなる塩。
【請求項４】
前記式（５）で表される化合物がＮ−アシルグルタミン酸である、請求項３に記載の塩。
【請求項５】
四級オニウム塩及び塩基の存在下、式（２）
【化６】
2015119057.tif 000034
（式中、Ｐ１は保護基を示す。）
で表される化合物と、
式（３）
【化７】
2015119057.tif 000035
（式中、Ｘは脱離基を示す。）
で表される化合物と、を反応させる工程を含む、
式（４）
【化８】
2015119057.tif 000036
（式中、Ｐ１は保護基を示す。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項６】
前記四級オニウム塩が、四級アンモニウムクロリド又は四級アンモニウムブロミドである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式（１）
【化９】
2015119057.tif 000037
で示される化合物のγ型結晶を製造する方法であって、
式（１）で表される化合物を、
式（７）
【化１０】
2015119057.tif 000038
（式中、Ｒは炭素原子数１〜４のアルキル基を示す。）
で表されるアルコール溶媒、又は、
前記アルコール溶媒と式（８）
【化１１】
2015119057.tif 000039
（式中、Ｒは炭素原子数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ１は炭素原子数３〜６の分岐状又は環状のアルキル基を示す。）
で表されるエーテル溶媒との混合溶媒から晶析させることを含む、方法。
【請求項８】
前記アルコール溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール及びｔ−ブチルアルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記エーテル溶媒が、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル及びシクロペンチルメチルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒である、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
前記式（１）で表される化合物を溶解している、前記アルコール溶媒又は前記混合溶媒に、前記式（１）で表される化合物１ｇに対して、式（１）で表される化合物のγ型結晶１〜５０ｍｇを添加することを更に含む、請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
請求項７〜１０のいずれか一項に記載の方法により製造される、式（１）で表される化合物のγ型結晶。
【化１２】
2015119057.tif 000040
【請求項１２】
式（１）で示される化合物のγ型結晶であって、
前記結晶が式（Ｅ−３）で表される化合物を不純物として含んでいてもよく、
式（Ｅ−３）で表される化合物の含有率を前記結晶全量に対してＸ％とし、前記結晶を７０℃で１９２時間加熱した後の式（Ｅ−３）で表される化合物の含有率をＹ％とした場合、［Ｙ−Ｘ］（ＹとＸの差）が０．０４０％未満である、γ型結晶。
【化１３】
2015119057.tif 000041
【請求項１３】
前記結晶が不純物として溶媒を含んでいてもよく、
前記溶媒の含有率が前記結晶全量に対して８９０ｐｐｍ以下である、請求項１２に記載の結晶。
【請求項１４】
前記式（Ｅ−３）で表される化合物の含有率が、前記結晶全量に対して０．００１〜０．２００％である、請求項１２又は１３に記載の結晶。
【請求項１５】
前記式（Ｅ−３）で表される化合物の含有率が、高速液体クロマトグラフィーを用いて、波長２２５ｎｍで検出した場合に得られるクロマトグラムの、ピーク下面積に基づいて算出される値である、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の結晶。
【請求項１６】
活性成分として、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の結晶を含有する、排尿障害治療用経口用医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドリン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（−）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（一般名：シロドシン、以下、「化合物（１）」ともいう。）の製造方法としては、例えば、式（Ａ）で表される化合物と式（Ｂ）で表される化合物を反応させて、式（Ｃ）で表される化合物（３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエート）を得た後、ベンジル基を脱離させて、式（Ｄ）で表される化合物（７−シアノ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）を製造し、更に、シアノ基を加水分解してアミド基へと変換することにより、化合物（１）を製造する方法が知られている（例えば、特許文献１参照）。【０００３】
【化１】
2015119057.tif 000003
【０００４】
ところで、化合物（１）の結晶形としては、α型結晶、β型結晶及びγ型結晶の三種類が知られている（例えば、特許文献３参照）。特に、特許文献３では、α型結晶は白色であり、α型結晶が吸湿性及び安定性の点で経口用固形医薬用結晶として優れていることが示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第５０４９０１３号公報
【特許文献２】国際公開第２０１２／１４７０１９号
【特許文献３】特許第４５３２２７４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記化合物（１）の製造方法において、不純物として、化合物（Ｅ−１）、化合物（Ｅ−２）及び化合物（Ｅ−３）を生じることがある。
【化２】
2015119057.tif 000004
【０００７】
化合物（Ｅ−１）は、化合物（Ａ）と化合物（Ｂ）を反応させる際、１モルの化合物（Ａ）に対して、２モルの化合物（Ｂ）が反応し、つづくベンゾイル基の脱離反応を行うことにより生成する。化合物（Ｄ）と化合物（Ｅ−１）は化学的性質が互いに類似しているため、カラム等の一般的な精製方法で分離することは困難である。また、化合物（Ｄ）と化合物（Ｅ−１）の混合物を用いて、次の工程を行うと、化合物（Ｅ−１）は化合物（Ｅ−２）へと変換される。化合物（Ｅ−２）もまた、化合物（１）と化学的性質が互いに類似しているため、互いに分離が困難である。【０００８】
上記事情に関連して、特許文献１及び２には、化合物（Ｄ）をシュウ酸塩又はＬ−酒石酸塩として晶析することにより、化合物（Ｅ−１）を除去して、より高純度の化合物（Ｄ）を得る方法が開示されている。【０００９】
しかしながら、特許文献１及び２に記載の方法では、化合物（１）の取得収率が必ずしも充分なものではなく、また、化合物（Ｅ−１）を充分に除くことができない場合がある。例えば、シュウ酸を用いる方法では、化合物（Ｅ−１）の含有量が０．９％であり（特許文献１の実施例１参照）、Ｌ−酒石酸を用いる方法では、化合物（Ｅ−１）の含有量が０．１０〜０．１６％であるものの、化合物（Ｄ）の取得収率が低い（特許文献２参照）。【００１０】
また、化合物（Ｄ）のシュウ酸塩の結晶は吸湿性が高く、大気中の水分を結晶水として吸収しやすいなど取り扱い性の面からも問題がある。一方、Ｌ−酒石酸は、リン及びカルシウムの腸管からの吸収を阻害するという報告がある。【００１１】
さらに、特許文献２には、化合物（Ｄ）と種々の酸との塩について結晶化を試みているが、マロン酸、コハク酸、クエン酸、フマル酸等の多価カルボン酸；酒石酸ジエステル等のエステル類；Ｌ−リシン等のアミノ酸；塩酸、硫酸等の無機酸類を用いた場合には、固体の塩を形成しないことが示されている。【００１２】
一方、化合物（Ｅ−３）は、化合物（１）のインドリン構造が酸化されることにより生じる化合物である。化合物（１）又はその結晶の製造又は精製過程において、種々の酸化的条件により生成しうる。【００１３】
本発明者らは、化合物（１）のα型結晶の安定性について詳細に検討した結果、熱又は光によりインドリン構造の酸化が起こり、多量の化合物（Ｅ−３）が生成するだけでなく、破砕等の物理的刺激により他の結晶形に転移しやすいという問題点を見出した。【００１４】
そこで、本発明は、上記事情を鑑み、より純度の高い化合物（１）及びその結晶を得る方法、ならびに、より純度の高い化合物（１）の結晶を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、以下の［１］〜［１５］を提供する。
［１］式（４）
【化３】
2015119057.tif 000005
（式中、Ｐ１は保護基を示す。）
で表される化合物と、
式（５）
【化４】
2015119057.tif 000006
（式中、Ｐ２は保護基を示す。）
で表される化合物とを混合して、式（４）で表される化合物と式（５）で表される化合物とからなる塩を生成させる工程と、
前記塩の保護基Ｐ１を脱保護させる工程と、を含む、
式（６）
【化５】
2015119057.tif 000007
で表される化合物の製造方法。
［２］前記式（５）で表される化合物がＮ−アシルグルタミン酸である、［１］に記載の方法。
［３］式（４）
【化６】
2015119057.tif 000008
（式中、Ｐ１は保護基を示す。）
で表される化合物と、
式（５）
【化７】
2015119057.tif 000009
（式中、Ｐ２は保護基を示す。）
で表される化合物とからなる塩。
［４］前記式（５）で表される化合物がＮ−アシルグルタミン酸である、［３］に記載の塩。
［５］四級オニウム塩及び塩基の存在下、式（２）
【化８】
2015119057.tif 000010
（式中、Ｐ１は保護基を示す。）
で表される化合物と、
式（３）
【化９】
2015119057.tif 000011
（式中、Ｘは脱離基を示す。）
で表される化合物と、を反応させる工程を含む、式（４）
【化１０】
2015119057.tif 000012
（式中、Ｐ１は保護基を示す。）
で表される化合物の製造方法。
［６］前記四級オニウム塩が、四級アンモニウムクロリド又は四級アンモニウムブロミドである、［５］に記載の方法。
［７］式（１）
【化１１】
2015119057.tif 000013
で示される化合物のγ型結晶を製造する方法であって、
式（１）で表される化合物を、
式（７）
【化１２】
2015119057.tif 000014
（式中、Ｒは炭素原子数１〜４のアルキル基を示す。）
で表されるアルコール溶媒、又は、
前記アルコール溶媒と式（８）
【化１３】
2015119057.tif 000015
（式中、Ｒは炭素原子数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ１は炭素原子数３〜６の分岐状又は環状のアルキル基を示す。）
で表されるエーテル溶媒との混合溶媒から晶析させることを含む、方法。
［８］前記アルコール溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール及びｔ−ブチルアルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒である、［７］に記載の方法。
［９］前記エーテル溶媒が、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル及びシクロペンチルメチルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒である［７］又は［８］に記載の方法。
［１０］前記式（１）で表される化合物を溶解している、前記アルコール溶媒又は前記混合溶媒に、前記式（１）で表される化合物１ｇに対して、式（１）で表される化合物のγ型結晶１〜５０ｍｇを添加することを更に含む、［７］〜［９］のいずれかに記載の方法。
［１１］［７］〜［１０］のいずれかに記載の方法により製造される、式（１）で表される化合物のγ型結晶。
【化１４】
2015119057.tif 000016
［１２］式（１）で示される化合物のγ型結晶であって、
前記結晶が式（Ｅ−３）で表される化合物を不純物として含んでいてもよく、
式（Ｅ−３）で表される化合物の含有率を前記結晶全量に対してＸ％とし、前記結晶を７０℃で１９２時間加熱した後の式（Ｅ−３）で表される化合物の含有率をＹ％とした場合、［Ｙ−Ｘ］（ＹとＸの差）が０．０４０％未満である、γ型結晶。
【化１５】
2015119057.tif 000017
［１３］前記結晶が不純物として溶媒を含んでいてもよく、
前記溶媒の含有率が前記結晶全量に対して８９０ｐｐｍ以下である、［１２］に記載の結晶。
［１４］前記式（Ｅ−３）で表される化合物の含有率が、前記結晶全量に対して０．００１〜０．２００％である、［１２］又は［１３］に記載の結晶。
［１５］前記式（Ｅ−３）で表される化合物の含有率が、高速液体クロマトグラフィーを用いて、波長２２５ｎｍで検出した場合に得られるクロマトグラムの、ピーク下面積に基づいて算出される値である、［１２］〜［１４］のいずれかに記載の結晶。
［１６］活性成分として、［１１］〜［１５］のいずれか一項に記載の結晶を含有する、排尿障害治療用経口用医薬。
【発明の効果】
【００１６】
本発明により、排尿障害治療剤である化合物（１）の合成中間体として有用な化合物（４）の効率的な製造方法を提供することができる。【００１７】
本発明により、排尿障害治療剤である化合物（１）の合成中間体として有用な化合物（５）の効率的な製造方法を提供することができる。【００１８】
本発明により、安定性に優れた化合物（１）のγ型結晶及び、その製造方法を提供することができる。本発明の安定性に優れた化合物（１）のγ型結晶は、残留溶媒が少なく、熱、光及び破砕に対して安定な結晶である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下に、本発明の実施形態を示して、詳細に説明する。なお、本明細書において、便宜上、式（１）で表される化合物等を「化合物（１）」等ということがある。
【００２０】
また、「結晶」とは、特定の分子が、並進対称性を示すように空間上の格子状に配置された構造体を意味するものであり、必ずしも単一の化合物からなる構造体のみを意味するものではない。本明細書中における化合物（１）のγ型結晶は、特許文献３に記載されるように、化合物（１）だけでなく、溶媒等も含みうるものである。特に、α型結晶、β型結晶及びγ型結晶との記載は、それぞれ特許文献３に記載された方法で特定されるものであり、具体的には、粉末Ｘ線回折を測定することによって行われる。
【００２１】
本発明の一実施形態は、化合物（１）の製造方法である。本方法は、工程Ａ、工程Ｂ１、工程Ｂ２及び工程Ｃを含む。以下、各工程について、詳述する。
【化１６】
2015119057.tif 000018
【００２２】
［工程Ａ］
本工程は、四級オニウム塩及び塩基の存在下、化合物（２）及び化合物（３）を反応させ、化合物（４）を生成させる工程である。
【化１７】
2015119057.tif 000019
（式中、Ｐ１は保護基を示し、Ｘは脱離基を示す。）
【００２３】
化合物（２）
式（２）において、Ｐ１はヒドロキシ基の保護基であれば特に限定されず、例えば、メチル基、ｔ−ブチル基などのアルキル基；ベンジル基（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）などのアラルキル基；アセチル基（Ａｃ）、ピバロイル基（Ｐｉｖ）、ベンゾイル基（Ｂｚ）などのアシル基；トリメチルシリル基（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル基（ＴＩＰＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル基（ＴＢＤＰＳ）が挙げられるが、好ましくはアラルキル基又はアシル基であり、更に好ましくはベンジル基又はベンゾイル基である。
なお、化合物（２）は、塩の形態で使用することもできる。その場合には、予めフリー体（遊離体）にした後に使用しても、反応混合液中でフリー体に変換させてもよい。
【００２４】
化合物（３）
式（３）において、Ｘは脱離基であり、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のヒドロカルビルスルホニルオキシ基が挙げられる。
【００２５】
化合物（３）の使用量は、化合物（２）１モルに対して、好ましくは１．０５〜１．３０モル、更に好ましくは１．１〜１．２５モルである。この範囲とすることで、反応終了後の反応液に片方の原料（化合物（２）又は化合物（３））のみが多く残存することを防ぐことができる。
【００２６】
四級オニウム塩
四級オニウム塩としては、例えば、
アンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラプロピルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラペンチルアンモニウムクロリド、テトラヘキシルアンモニウムクロリド、テトラヘプチルアンモニウムクロリド、テトラオクチルアンモニウムクロリド等の四級アンモニウムクロリド；
アンモニウムブロミド、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラプロピルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラペンチルアンモニウムブロミド、テトラヘキシルアンモニウムブロミド、テトラヘプチルアンモニウムブロミド、テトラオクチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウムブロミド；
ホスホニウムクロリド、テトラメチルホスホニウムクロリド、テトラエチルホスホニウムクロリド、テトラプロピルホスホニウムクロリド、テトラブチルホスホニウムクロリド、テトラペンチルホスホニウムクロリド、テトラヘキシルホスホニウムクロリド、テトラヘプチルホスホニウムクロリド、テトラオクチルホスホニウムクロリド等の四級ホスホニウムクロリド；
ホスホニウムブロミド、テトラメチルホスホニウムブロミド、テトラエチルホスホニウムブロミド、テトラプロピルホスホニウムブロミド、テトラブチルホスホニウムブロミド、テトラペンチルホスホニウムブロミド、テトラヘキシルホスホニウムブロミド、テトラヘプチルホスホニウムブロミド、テトラオクチルホスホニウムブロミド等の四級ホスホニウムブロミド；
が挙げられ、好ましくは四級アンモニウムクロリド又は四級アンモニウムブロミドである。なお、これらの四級オニウム塩は、単独で使用してもよく、二種以上を混合して使用してもよい。
【００２７】
四級オニウム塩の使用量は、化合物（２）１モルに対して、好ましくは０．０５〜０．３０モル、更に好ましくは０．０５〜０．１０モルである。この範囲とすることで、四級オニウム塩が反応液に均一に溶解又は分散し、十分な反応速度を与えることができる。
【００２８】
塩基
工程Ａで使用する塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミン、ジイソプロピルメチルアミンなどの有機塩基が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属炭酸塩が使用される。なお、これらの塩基は、単独で使用してもよく、二種以上を混合して使用してもよい。
【００２９】
塩基の使用量は、化合物（２）１モルに対して、好ましくは１．００〜１．５０モル、更に好ましくは１．０５〜１．２０モルである。この範囲とすることで、反応を促進することができるとともに、反応により生成した酸を十分に捕捉することができる。
【００３０】
有機溶媒
工程Ａは、無溶媒で行ってもよく、有機溶媒の存在下で行ってもよい。有機溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されない。工程Ａで使用する有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類；；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどのカルボン酸エステル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシドなどのスルホキシド類；トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類が挙げられ、好ましくはニトリル類又はアミド類である。なお、これらの有機溶媒は単独で使用してもよく、二種以上を混合して使用してもよい。
【００３１】
有機溶媒の使用量は、化合物（２）１ｇに対して、好ましくは４〜１５ｍＬ、更に好ましくは５〜１０ｍＬである。この範囲とすることで、十分な反応性や攪拌性を確保することができる。
【００３２】
工程Ａの反応は、例えば、化合物（２）、化合物（３）、四級オニウム塩、塩基及び有機溶媒を混合して、所定の時間攪拌する等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは５０〜１００℃、更に好ましくは６０〜９０℃である。この範囲で行うことで、高い反応速度を維持しながら、かつ化合物（Ｅ−１）の生成を抑制することができる。また、本反応は、圧力をかけて行ってもよい。
【００３３】
工程Ａにおいて生成した化合物（４）は、例えば、中和、抽出、濾過、濃縮、晶析、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法を組み合わせることで単離・精製することができる。また、化合物（４）は、単離又は精製せずに、そのまま化合物（１）の製造（シアノ基の加水分解）に使用してもよい。
【００３４】
［工程Ｂ］
本工程は、化合物（４）と化合物（５）とを反応させて、塩（４’）を生成させる工程（工程Ｂ１）と、塩（４’）の保護基Ｐ１を脱保護して、化合物（６）を生成させる工程（工程Ｂ２）を含む。
【００３５】
［工程Ｂ１］
本工程は、化合物（４）と化合物（５）を混合して、塩（４’）を生成させる工程である。
【化１８】
2015119057.tif 000020
（式中、Ｐ１は、ヒドロキシ基の保護基を示し、Ｐ２はアミノ基の保護基を示す。）
【００３６】
化合物（４）
工程Ｂ１で使用する化合物（４）は、例えば、特許文献１を参考にして製造することができる。
【化１９】
2015119057.tif 000021
（式中、Ｐ１は、ヒドロキシ基の保護基を示す。）
【００３７】
式（４）において、保護基Ｐ１はヒドロキシ基の保護基であれば特に限定されない。保護基Ｐ１としては、例えば、メチル基、ｔ−ブチル基等のアルキル基；ベンジル基（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）等のアラルキル基；アセチル基（Ａｃ）、ピバロイル基（Ｐｉｖ）、ベンゾイル基（Ｂｚ）等のアシル基；トリメチルシリル基（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル基（ＴＩＰＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル基（ＴＢＤＰＳ）が挙げられ、好ましくはアラルキル基又はアシル基であり、更に好ましくはベンジル基又はベンゾイル基である。
【００３８】
化合物（５）
【化２０】
2015119057.tif 000022
（式中、Ｐ２はアミノ基の保護基を示す。）
工程Ｂ１で使用する化合物（５）は、窒素上の水素原子が保護基Ｐ２により置換（保護）されたグルタミン酸を意味する。ここで、グルタミン酸は、Ｌ−グルタミン酸であることが好ましい。また、保護基Ｐ２は、アミノ基の保護基であればよい。保護基Ｐ２としては、例えば、メチル基、ｔ−ブチル基等のアルキル基；ベンジル基（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）等のアルキル基；アセチル基（Ａｃ）、ピバロイル基（Ｐｉｖ）、ベンゾイル基（Ｂｚ）等のアシル基；ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）等のオキシカルボニル基が挙げられ、好ましくはアシル基、更に好ましくはアセチル基である。
【００３９】
化合物（５）の使用量は、化合物（４）１モルに対して、好ましくは０．５〜１．５モル、更に好ましくは０．７〜１．２モルである。この範囲とすることで、十分に塩化が進行する。
【００４０】
工程Ｂ１の反応において、化合物（４）と化合物（５）を無溶媒で撹拌してもよく、溶媒中で撹拌してもよい。攪拌性及び均一性を良くする観点から、化合物（４）と化合物（５）を溶媒中で撹拌することが好ましい。また、本工程は、加熱しながら行ってもよい。
【００４１】
工程Ｂ１において使用する溶媒としては、塩（４’）の形成を阻害しないものならば特に制限されないが、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のカルボン酸エステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド等のスルホキシド類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が挙げられ、好ましくは水、アルコール類、カルボン酸エステル類、ニトリル類又はスルホキシド類であり、更に好ましくは水、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、アセトニトリル又はジメチルスルホキシドである。なお、これらの溶媒は、単独で使用してもよく、二種以上を混合して使用してもよい。
【００４２】
上記溶媒の使用量は、化合物（４）１ｇに対して、好ましくは５〜４０ｍＬであり、更に好ましくは１５〜２５ｍＬである。
【００４３】
工程Ｂ１の反応温度（加熱温度）は、好ましくは４０〜９０℃であり、更に好ましくは５０〜７０℃である。この温度範囲とすることで、形成された塩が析出することなく、塩（４’）の生成がスムーズに進行する。
【００４４】
工程Ｂ１においては、生成した塩（４’）を含む溶液を放置することにより、塩（４’）の結晶を析出させることができる。このとき、前記溶液（塩を含む溶液）を冷却してもよく、濃縮してもよく、又は貧溶媒（塩（４’）に対する溶解度が低い溶媒）を加えて析出させてもよい。
【００４５】
工程Ｂ１で得られた塩（４’）は、不純物である化合物（Ｅ−１）の含有量が極めて低いため、得られた塩（４’）をそのまま工程Ｂ２に使用しても差し支えない。なお、工程Ｂ１において得られた塩（４’）は、一旦、濾過などにより単離し、必要に応じて溶媒で洗浄し、乾燥させた後に、工程Ｂ２に使用してもよい。
【００４６】
［工程Ｂ２］
本工程は、保護基Ｐ１の脱保護条件下、塩（４’）を反応させ、化合物（６）を生成させる工程である。工程Ｂ２は、保護基Ｐ１の除去と脱塩（化合物（５）の除去）を同時に行ってもよく、保護基Ｐ１の除去を行った後に、脱塩を行ってもよい。
【化２１】
2015119057.tif 000023
（式中、Ｐ１は、ヒドロキシ基の保護基を示し、Ｐ２はアミノ基の保護基を示す。）
【００４７】
工程Ｂ２は、塩（４’）の保護基Ｐ１が脱保護できる条件であれば特に限定されない。工程Ｂ２において、同時に脱塩を行うことが好ましい。同時に脱塩を行う場合には、塩基の存在下、溶媒中で保護基Ｐ１の除去を行うことが好ましい。
【００４８】
工程Ｂ２で使用する塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸カルシウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；カルシウムメトキシドなどのアルカリ土類金属アルコキシドが挙げられるが、好ましくは、アルカリ金属水酸化物であり、更に好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。なお、これらの塩基は、単独で使用してもよく、二種以上を混合して使用してもよい。
【００４９】
塩基の使用量は、塩（４’）１モルに対して、好ましくは１〜１０モルであり、更に好ましくは３〜５モルである。
【００５０】
工程Ｂ２で使用する溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどのカルボン酸エステル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシドなどのスルホキシド類；トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類が挙げられるが、好ましくは水、アルコール類、カルボン酸エステル類、ニトリル類、スルホキシド類更に好ましくは水、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドが使用される。なお、これらの溶媒は、単独で使用してもよく、二種以上を混合して使用してもよい。
【００５１】
前記溶媒の使用量は、塩（４’）１ｇに対して、好ましくは１〜１０ｍＬであり、更に好ましくは２〜５ｍＬである。
【００５２】
工程Ｂ２の反応温度（加熱温度）は、好ましくは２０〜７０℃であり、更に好ましくは４５〜５５℃である。この温度範囲とすることで、化合物（４）が析出することなく、保護基Ｐ１の除去と脱塩（化合物（６）の生成）がスムーズに進行する。
【００５３】
工程Ｂ２において得られた化合物（６）は、中和、抽出、濾過、濃縮、晶析、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィーなどによる一般的な方法を組み合わせることで単離又は精製することができる。また、化合物（６）は、単離又は精製せずに、化合物（１）の製造に使用してもよい。
【００５４】
［工程Ｃ］
本工程は、化合物（６）のシアノ基を加水分解し、化合物（１）を生成させる工程である。
【化２２】
2015119057.tif 000024
【００５５】
本工程は、特許文献１等に記載の方法で行うことができる。
【００５６】
次に、本発明の他の実施形態である、化合物（１）のγ型結晶の製造方法について、詳述する。
本実施形態に係る化合物（１）の結晶は、化合物（Ｅ−３）を実質的に含まない化合物（１）のγ型結晶であって、
化合物（Ｅ−３）の含有率を当該結晶全量に対してＸ％とし、当該結晶を７０℃で１９２時間加熱した後の化合物（Ｅ−３）の含有率をＹ％とした場合、［Ｙ−Ｘ］（ＹとＸの差）が０．０４０％未満である、γ型結晶である。
【化２３】
2015119057.tif 000025
【００５７】
本明細書において、「安定性に優れたγ型結晶」とは、後述する熱安定性試験によって特定されるものであり、化合物（Ｅ−３）の含有率を当該結晶全量に対してＸ％とし、当該結晶を７０℃で１９２時間加熱した後の化合物（Ｅ−３）の含有率をＹ％とした場合、［Ｙ−Ｘ］（ＹとＸの差）が０．０４０％未満であることを意味する。なお、インドリン化合物の結晶構造は、粉末Ｘ線回折装置により特定される。
【００５８】
熱安定性試験とは、化合物（１）のγ型結晶を７０℃、１９２時間の条件で加熱した場合の、結晶中の化合物（Ｅ−３）の含有率の変化を比較する試験である。試験前の結晶全量に対する化合物（Ｅ−３）の含有率Ｘ（％）と、加熱後の当該結晶全量に対する化合物（Ｅ−３）の含有率Ｙ（％）とを、それぞれ測定し、その変化量を式：Ｙ−Ｘによって算出し、［Ｙ−Ｘ］とする。ここで、化合物（Ｅ−３）の含有率は、質量基準であってもよく、体積基準であってもよい。また、化合物（Ｅ−３）の含有率をより正確に測定するために、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を利用して測定してもよい。ＨＰＬＣを用いて化合物（Ｅ−３）の含有率を測定する場合には、クロマトグラム中に観察される化合物（Ｅ−３）に相当するピークのピーク下面積を、全てのピークのピーク下面積の合計で除した値として測定することができる。
【００５９】
本実施形態に係る化合物（１）のγ型結晶は、不純物として化合物（Ｅ−３）を含んでいてもよいが、好ましくは、化合物（Ｅ−３）を実質的に含まない。ここで、「実質的に含まない」とは、化合物（１）のγ型結晶における化合物（Ｅ−３）の含有量が、化合物（１）の薬理作用に影響を与えない範囲であることを意味する。上記範囲としては、例えば、結晶全量に対して０．００１〜０．２００％である。
【００６０】
医薬の有効成分として使用される化合物（１）のγ型結晶は、化合物（Ｅ−３）を実質的に含まないものであることが好ましいが、当該医薬の製造上の観点から、化合物（Ｅ−３）を０．００１〜０．２００％含むものであってもよい。化合物（Ｅ−３）の含有量が当該下限値以下である化合物（１）のγ型結晶であっても十分に使用できる。
【００６１】
熱安定性試験において、［Ｙ−Ｘ］（ＹとＸの差）が０．０４０％未満の化合物（１）のγ型結晶は、熱安定性の点で優れており、経口用固形医薬用結晶として有用であることが推認される。
【００６２】
本実施形態に係る化合物（１）のγ型結晶は、不純物として溶媒（例えば、晶析で使用した溶媒）を含んでいてもよいが、好ましくは、溶媒を実質的に含まない。ここで、「実質的に含まない」とは、化合物（１）のγ型結晶における溶媒の含有量が、化合物（１）の薬理作用に影響を与えない範囲であることを意味する。当該γ型結晶が溶媒を含む場合、化合物（１）のγ型結晶の残留溶媒量は、好ましくは５０００ｐｐｍ以下、更に好ましくは８９０ｐｐｍ以下、特に好ましくは５００ｐｐｍ以下である。また、溶媒の含有率の下限値は、例えば、ガスクロマトグラフィーにおける検出下限値であり、例えば、１０ｐｐｍである。ここで残留溶媒量とは、得られた結晶中に、晶析で用いた溶媒が残存している量を示す。なお、残留溶媒量の上限は、日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）のガイドラインの残留溶媒規格に基づいて適宜設定する。
【００６３】
化合物（１）のγ型結晶は、後述する通り、従前良好とされていた同α型結晶と比べて、光及び破砕に対する安定性に優れており、同α型結晶と比較してもより一層経口用固形医薬用結晶として有用であり、しかも残留溶媒も低減されていることから、例えば、排尿障害治療用経口用医薬の活性成分として有用であると推認される。
【００６４】
（安定性に優れたγ型結晶の製造方法）
γ型結晶の製造方法で使用する溶媒は、式（７）
【化２４】
2015119057.tif 000026
（式中、Ｒは炭素原子数１〜４のアルキル基を示す。）
で表されるアルコール溶媒、又は、アルコール溶媒と式（８）
【化２５】
2015119057.tif 000027
（式中、Ｒは炭素原子数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ１は炭素原子数３〜６の分岐状又は環状のアルキル基を示す。）
で表されるエーテル溶媒との混合溶媒である。
【００６５】
炭素原子数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が挙げられる。また、炭素原子数３〜６の分岐状のアルキル基としては、例えば、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられ、炭素原子数３〜６の環状のアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等が挙げられる。
【００６６】
前記アルコール溶媒としては、晶析のしやすさや残留溶媒量低減の観点から、メタノール、エタノール、２−プロピルアルコール（イソプロピルアルコール）、２−ブチルアルコール（ｓｅｃ−ブチルアルコール）及び２−メチル−２−プロピルアルコール（ｔ−ブチルアルコール）からなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒が使用される。
【００６７】
前記エーテル溶媒としては、晶析のしやすさや残留溶媒量の低減の観点から、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル及びシクロペンチルメチルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒であることが好ましい。
【００６８】
工程Ｃにおいて使用する化合物（１）は、晶析する際に前記溶媒に十分に溶解させるため、溶媒に溶解できる形態ならば特に限定されない。すなわち、化合物（１）は、具体的には、結晶状又は固体状であり、結晶状である場合、その結晶形態は特に問わない。また、化合物（１）は、水和物又は溶媒和物であってもよい。
【００６９】
晶析は、具体的には、化合物（１）を溶媒に溶解後、冷却してγ型結晶を析出させるなどの方法によって行われる。
【００７０】
化合物（１）の溶媒への溶解は、化合物（１）と溶媒を混合することによって行われるが、化合物（１）を十分に溶解させるために、加熱を行ってもよい。その際の加熱温度は、化合物（１）が溶媒に十分に溶解する温度ならば特に制限されないが、好ましくは４０〜９０℃である。
【００７１】
化合物（１）を溶解させる際の溶媒の使用量は、化合物（１）１ｇに対して、好ましくは１０〜４０ｍＬであり、更に好ましくは１０〜２０ｍＬである。この範囲とすることで、化合物（１）が溶媒に十分に溶解することができるとともに、冷却により速やかにγ型結晶が析出する。
【００７２】
化合物（１）を溶媒に溶解後、得られた溶液を冷却してγ型結晶を析出させてもよい。その際の冷却温度は、化合物（１）のγ型結晶を析出させることができる温度ならば特に制限されないが、好ましくは１５〜２５℃である。
【００７３】
γ型結晶を析出させる際に、γ型結晶の析出（生成、成長）を促進させるために、別途合成した化合物（１）のγ型結晶を種晶として添加することが望ましい。種晶として添加する化合物（１）のγ型結晶は、例えば、特許文献３に記載された方法によって製造されたものであってもよい。当該種晶の使用量は、γ型結晶の析出を促進させる量であれば特に制限はないが、使用した化合物（１）１ｇに対して、好ましくは１〜５０ｍｇ、更に好ましくは１〜１０ｍｇである。
【００７４】
なお、析出したγ型結晶は、濾過後、減圧下で乾燥させることによって取得することができる。また、化合物（１）のγ型結晶は、例えば、排尿障害治療用経口用医薬の活性成分などとして使用することができる。
【実施例】
【００７５】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。【００７６】
［工程Ａの実施例］
化合物の分析は以下の機器、手法で行った。
分析機器：高速液体クロマトグラフィー分析装置（島津製作所製）
分析条件：
検出器：紫外線吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３（ＧＬサイエンス、５μｍ、４．６ｍｍ×１５ｃｍ）
カラム温度：４０℃
移動相及び測定方法：ギ酸アンモニウム１．０ｇと水とを混合して容量を１０００ｍＬとした後、ギ酸０．５３ｍＬを加え溶液のｐＨを３．７に調整した。この溶液とアセトニトリルとの容量比を３：７→９：１にしながら測定した。
流速：１．０ｍＬ／分【００７７】
実施例Ａ１（３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートの合成）
還流冷却器、温度計及び攪拌装置を備えた内容積５Ｌの容器に、３−｛５−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］−７−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピオベンゾエート・（２Ｒ，３Ｒ）−モノ酒石酸塩３１７ｇ（０．６２モル）、酢酸エチル１．８Ｌ、及び２０％炭酸カリウム水溶液１２８０ｇ（１．８３モル）を混合し、室温で１時間攪拌させた。
攪拌終了後、反応液から有機相を分離した後、得られた有機相を減圧下で濃縮した。当該濃縮物、アセトニトリル１．８Ｌ、炭酸ナトリウム６９ｇ（０．６５モル）、テトラブチルアンモニウムブロミド１０ｇ（０．０３モル）および２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルメタンスルホネート２３３ｇ（０．７４モル）を混合して、攪拌しながら７５〜８５℃で３０時間反応させた。
反応終了後、反応液を室温まで冷却した後に濾過し、３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートのアセトニトリル溶液２．２ｋｇ（含有量；１４．２質量％、０．５３モル）を得た（収率；８５％）。【００７８】
比較例Ａ１（３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートの合成）
実施例Ａ１において、テトラブチルアンモニウムブロミドを加えなかったこと以外は、実施例Ａ１と同様に反応を行った。
その結果、３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートの収率は７７％であった。【００７９】
実施例Ａ２（３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートの合成）
実施例Ａ２において、有機溶媒をトルエンに代えたこと以外は、実施例Ａ１と同様に反応を行った。
その結果、（３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートの収率は８２％であった。【００８０】
比較例Ａ２（３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートの合成）
比較例Ａ２において、有機溶媒をトルエンに代えたこと以外は、比較例Ａ１と同様に反応を行った。
その結果、３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートの収率は７１％であった。【００８１】
上記結果より、四級アンモニウムを存在させることで、化合物（２）と化合物（３）との反応速度が向上することが分かる。【００８２】
［工程Ｂの実施例］
参考例Ｂ（３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートの合成）
還流冷却器、温度計及び攪拌装置を備えた内容積５Ｌの容器に、３−｛５−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］−７−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエート・モノ（２Ｒ，３Ｒ）−酒石酸塩３１７ｇ（０．６２モル）、酢酸エチル１．８Ｌ、及び２０％炭酸カリウム水溶液１２８０ｇ（１．８３モル）を混合し、室温で１時間攪拌させた。
攪拌終了後、反応液から有機相を分離した後、得られた有機相を減圧下で濃縮した。当該濃縮物、アセトニトリル１．８Ｌ、炭酸ナトリウム６９ｇ（０．６５モル）、テトラブチルアンモニウムブロミド１０ｇ（０．０３モル）および２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルメタンスルホネート２３３ｇ（０．７４モル）を混合して、攪拌しながら７５〜８５℃で３０時間反応させた。
反応終了後、反応液を室温まで冷却した後に濾過し、３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートのアセトニトリル溶液２．２ｋｇ（含有量；１４．２質量％、０．５３モル）を得た（収率；８５％）。【００８３】
実施例Ｂ１（３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエート・モノＮ−アセチルグルタミン酸塩の合成）
本実施例で使用した３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエート（化合物（４）において、Ｐ１がベンゾイル基である化合物）において、化合物（Ｅ−１）の含有率は１２．３％であった。
還流冷却器、温度計及び攪拌装置を備えた内容積１０Ｌの容器に、参考例１で得られた３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートのアセトニトリル溶液とアセトニトリル３．９Ｌとを混合し、混合液を５０〜６０℃まで昇温した。
次いで、前記混合液に、Ｎ−アセチルグルタミン酸１１６．７ｇ（０．６２モル）のジメチルスルホキシド１４３ｍＬ溶液を加えた後、種晶として（３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエート・モノＮ−アセチルグルタミン酸塩０．１２ｇを加えた。その後、５０〜６０℃で２時間攪拌した。
攪拌終了後、混合液を０℃まで冷却し、析出した結晶を濾過した。得られた結晶を、冷却したアセトニトリル１．６Ｌで洗浄後、乾燥させ、無色透明結晶として、３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエート・モノＮ−アセチルグルタミン酸塩３９８ｇ（０．５２モル）を得た（収率；９８％）。
このとき、ジアルキル体の含有率は検出限界以下まで低減された。
なお、３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエート・モノＮ−アセチルグルタミン酸塩は、以下の物性値で示される新規な化合物である。
融点：１４２〜１４８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））：０．９５（３Ｈ，ｄ），１．７４〜１．８１（１Ｈ，ｍ），１．８４（３Ｈ，ｓ），１．８６〜１．９１（１Ｈ，ｍ），２．０３〜２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２３〜２．２８（２Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｄｄ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ），２．８８〜３．０４（５Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｔ），３．６８（２Ｈ，ｔ），４．０７（２Ｈ，ｔ），４．１４〜４．１９（１Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｔ），４．６６（２Ｈ，ｑ），６．９０〜７．１０（６Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｔ），７．６５（１Ｈ，ｔ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．９９（２Ｈ，ｄ）【００８４】
実施例Ｂ２（１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルの合成）
還流冷却器、温度計及び攪拌装置を備えた内容積１０Ｌの容器に、実施例Ｂ１で得られた３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエート・モノＮ−アセチルグルタミン酸塩２８５ｇ（０．３７モル）、２３質量％水酸化カリウム水溶液３７０ｇ（１．５２モル）及びメタノール７２０ｍＬを混合し、攪拌しながら４５〜５０℃で１時間反応させた。
反応終了後、反応液を室温まで冷却した後、水８５０ｍＬ及び酢酸エチル２５４０ｍＬを加え、十分に攪拌した後に有機層を分液した。得られた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後に減圧下で濃縮、更にエタノール３６０ｍＬを加えた後に減圧下で濃縮し、１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル１７５ｇ（０．３７モル）を得た（収率；９９％）。【００８５】
実施例Ｂ２〜Ｂ４、及び比較例Ｂ１〜Ｂ３２（３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエート・モノＮ−アセチルグルタミン酸塩の合成）
実施例Ｂ１において、酸の種類を変えたこと以外、実施例Ｂ１と同様に反応を行った。その結果を表１に示す。【００８６】
【表１】
2015119057.tif 000028
【００８７】
上記結果より、ほとんどの酸において、３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートとの塩を固体の結晶として取得できなかったものの、該化合物とＮ−アセチルグルタミン酸との塩はいずれの溶媒においても結晶として取得することができた。
また、結晶として取得された塩の中でも、酸としてＮ−アセチルグルタミン酸を用いた場合には、化合物（Ｅ−１）の含有量が極めて少ないことが判明した。【００８８】
［工程Ｃの実施例］
（化合物の分析）
化合物の分析は、測定波長と移動相を下記のように変更した以外は、上記工程Ａの実施例と同様に行った。
測定波長：２２５ｎｍ
移動相及び測定方法：ギ酸アンモニウム１．０ｇと水とを混合して容量を１０００ｍＬとした後、ギ酸０．５３ｍＬを加え溶液のｐＨを３．７に調整した。この溶液とアセトニトリルとの容量比を４：１→１：１にしながら測定した。
化合物（Ｅ−３）の含有率は、クロマトグラム中に観察される化合物（Ｅ−３）に相当するピークのピーク下面積を、当該クロマトグラム中に観察される全てのピークのピーク下面積の合計で除した値として記載した。
（結晶構造の分析）
分析機器：粉末Ｘ線回折装置ＲＩＮＴ−ＴＴＲ  ＩＩＩ（（株）リガク製）【００８９】
実施例Ｃ１（イソプロピルアルコール溶媒を用いた化合物（１）のγ型結晶の製造）
還流冷却器、温度計及び温度計を備えた内容積３００ｍＬの容器に、化合物（１）３０ｇ及びイソプロピルアルコール３００ｍＬを加え、４５℃まで加熱して化合物（１）を十分に溶解させた。
溶解後、液温を３５℃まで冷却したのち、種晶として化合物（１）のγ型結晶３ｍｇを加え、室温にて一晩放冷したのち、液温を６℃まで冷却し、析出した結晶を濾過した。
次いで、得られた結晶（濾物）を加温（４５℃）しながら減圧下で乾燥させ、白色結晶として、化合物（１）のγ型結晶２３ｇを得た（取得収率；７９％）。
なお、得られた結晶中の残留溶媒は４９５ｐｐｍであった。【００９０】
（熱安定性試験）
実施例Ｃ１で得られたγ型結晶について熱安定性試験を行った。
試験前の化合物（Ｅ−３）の含有率（Ｘ）：０．０４３％
試験後の化合物（Ｅ−３）の含有率（Ｙ）：０．０４４％
［Ｙ−Ｘ］は０．００１％であり、試験前後において化合物（Ｅ−３）の増加が小さく、当該γ型結晶は安定であった。【００９１】
比較例Ｃ１（トルエン溶媒を用いた化合物（１）のγ型結晶の製造）
還流冷却器、温度計及び温度計を備えた内容積３００ｍＬの容器に、化合物（１）１５ｇ及びトルエン３００ｍＬを加え、６５℃まで加熱して化合物（１）を十分に溶解させた。
溶解後、昇温と冷却を繰り返しながら、液温を２３℃まで冷却し、析出した結晶を濾過した。なお、濾過性は良好であった。
次いで、得られた結晶（濾物）を加温（４５℃）しながら減圧下で乾燥させ、白色結晶として、化合物（１）のγ型結晶１５ｇを得た（取得収率；９８％）。
なお、得られた結晶中の残留溶媒は２５６４ｐｐｍであった。【００９２】
（熱安定性試験）
比較例Ｃ１で得られたγ型結晶について熱安定性試験を行った。
試験前の化合物（Ｅ−３）の含有率（Ｘ）：０．０９１％
試験後の化合物（Ｅ−３）の含有率（Ｙ）：０．１３３％
［Ｙ−Ｘ］は０．０４２％であり、試験前後において化合物（Ｅ−３）の増加が大きく、当該γ型結晶は不安定であった。【００９３】
実施例Ｃ２（イソプロピルアルコール溶媒を用いた化合物（１）のγ型結晶の製造）
還流冷却器、温度計及び温度計を備えた内容積３００ｍＬの容器に、化合物（１）３０ｇ及びイソプロピルアルコール３００ｍＬを加え、４５℃まで加熱して化合物（１）を十分に溶解させた。
溶解後、液温を３５℃まで冷却したのち、種晶として化合物（１）のγ型結晶５０ｍｇを加え、昇温と冷却を繰り返しながら、液温を４℃まで冷却し、析出した結晶を濾過した。
次いで、得られた結晶（濾物）を加温（４５℃）しながら減圧下で乾燥させ、白色結晶として、化合物（１）のγ型結晶２４ｇを得た（取得収率；８０％）。
なお、得られた結晶中の残留溶媒は８７３ｐｐｍであった。【００９４】
（熱安定性試験）
実施例Ｃ２で得られたγ型結晶について熱安定性試験を行った。
試験前の化合物（Ｅ−３）の含有率（Ｘ）：０．０７６％
試験後の化合物（Ｅ−３）の含有率（Ｙ）：０．０８８％
［Ｙ−Ｘ］は０．０１２％であり、試験前後において化合物（Ｅ−３）の増加が小さく、当該γ型結晶は安定であった。【００９５】
実施例Ｃ３（イソプロピルアルコールとｔ−ブチルメチルエーテル溶媒を用いた化合物（１）のγ型結晶の製造）
還流冷却器、温度計及び温度計を備えた内容積３００ｍＬの容器に、化合物（１）３０ｇ及びイソプロピルアルコール１００ｍＬとｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍＬを加え、４５℃まで加熱して化合物（１）を十分に溶解させた。
溶解後、液温を５℃まで冷却したのち、種晶として化合物（１）のγ形結晶２０ｍｇを加え、昇温と冷却を繰り返しながら、液温を５℃まで冷却し、析出した結晶を濾過した。１４−０７４１
次いで、得られた結晶（濾物）を加温（４５℃）しながら減圧下で乾燥させ、白色結晶として、化合物（１）のγ型結晶２５ｇを得た（取得収率；８２％）。
なお、得られた結晶中の残留溶媒はイソプロピルアルコールが１５７ｐｐｍ、ｔ−ブチルメチルエーテルが１０４ｐｐｍであり、合計の残留溶媒は２６１ｐｐｍであった。【００９６】
（熱安定性試験）
実施例Ｃ３で得られたγ型結晶について熱安定性試験を行った。
試験前の化合物（Ｅ−３）の含有率（Ｘ）：０．０７１％
試験後の化合物（Ｅ−３）の含有率（Ｙ）：０．０９７％
［Ｙ−Ｘ］は０．０２６％であり、試験前後において化合物（Ｅ−３）の増加が小さく、当該γ型結晶は安定であった。【００９７】
実施例Ｃ４（イソプロピルアルコールとｔ−ブチルメチルエーテル溶媒を用いた化合物（１）のγ型結晶の製造）
還流冷却器、温度計及び温度計を備えた内容積３００ｍＬの容器に、化合物（１）２５ｇ及びイソプロピルアルコール７５ｍＬとｔ−ブチルメチルエーテル２２５ｍＬを加え、５５℃まで加熱して化合物（１）を十分に溶解させた。
溶解後、液温を５０℃まで冷却したのち、種晶として化合物（１）のγ型結晶２０ｍｇを加え、昇温と冷却を繰り返しながら、液温を５℃まで冷却し、析出した結晶を濾過した。
次いで、得られた結晶（濾物）を加温（４５℃）しながら減圧下で乾燥させ、白色結晶として、化合物（１）のγ型結晶２１ｇを得た（取得収率；８５％）。
なお、得られた結晶中の残留溶媒はイソプロピルアルコールが１６ｐｐｍ、ｔ−ブチルメチルエーテルが１０４ｐｐｍであり、合計の残留溶媒は１２０ｐｐｍであった。【００９８】
（熱安定性試験）
実施例Ｃ４で得られたγ型結晶について熱安定性試験を行った。
試験前の化合物（Ｅ−３）の含有率（Ｘ）：０．０６７％
試験後の化合物（Ｅ−３）の含有率（Ｙ）：０．０９１％
［Ｙ−Ｘ］は０．０２４％であり、試験前後において化合物（Ｅ−３）の増加が小さく、当該γ型結晶は安定であった。【００９９】
参考例Ｃ１（メチルイソブチルケトン溶媒を用いた化合物（１）の結晶の製造）
還流冷却器、温度計及び温度計を備えた内容積３００ｍＬの容器に、化合物（１）３０ｇ及びメチルイソブチルケトン３００ｍＬを加え、６０℃まで加熱して化合物（１）を十分に溶解させた。
溶解後、液温を５０℃まで冷却したのち、種晶として化合物（１）のγ型結晶６ｍｇを加え、昇温と冷却を繰り返しながら、液温を２０℃まで冷却し、析出した結晶を濾過した。なお、濾過性は良好であった。
次いで、得られた結晶（濾物）を加温（４５℃）しながら減圧下で乾燥させ、白色結晶として、化合物（１）のα型結晶とγ型結晶の混合結晶２６ｇを得た（取得収率；８６％）。【０１００】
参考例Ｃ２（酢酸イソプロピル溶媒を用いた化合物（１）の結晶の製造）
還流冷却器、温度計及び温度計を備えた内容積３００ｍＬの容器に、化合物（１）１５ｇ及び酢酸イソプロピル３００ｍＬを加え、６０℃まで加熱して化合物（１）を十分に溶解させた。
溶解後、液温を５０℃まで冷却したのち、種晶として化合物（１）のγ型結晶１６ｍｇを加え、昇温と冷却を繰り返しながら、液温を６℃まで冷却し、析出した結晶を濾過した。
次いで、得られた結晶（濾物）を加温（４５℃）しながら減圧下で乾燥させ、白色結晶として、化合物（１）のα型結晶とγ型結晶の混合結晶１４ｇを得た（取得収率；９１％）。【０１０１】
以上の結果より、本発明の製造方法により得られたγ型結晶は、熱に対して安定性に優れており、残留溶媒が少ないことが確認された。【０１０２】
参考例Ｃ３（光安定性試験及び破砕安定性試験）
α型結晶、β型結晶及びγ型結晶をそれぞれ製造し、下記の条件にて光安定試験及び破砕安定性試験を行った。
（光安定試験の条件）
４０００ルクスの光を照射しながら、２５℃、相対湿度６０％にて３３６時間放置した。
（破砕安定性試験の条件）
結晶を乳鉢に入れ、乳棒により破砕した。【０１０３】
（α型結晶の製造）
還流冷却器、温度計及び温度計を備えた内容積３００ｍＬの容器に、化合物（１）１０ｇ及び酢酸エチル１３０ｍＬを加え、７０℃まで加熱して化合物（１）を十分に溶解させた。
溶解後、液温を２６℃まで冷却し、析出した結晶を濾過した。
次いで、得られた結晶（濾物）を加温（４５℃）しながら減圧下で乾燥させ、白色結晶として、化合物（１）のα型結晶９ｇを得た（取得収率；８８％）。【０１０４】
（光安定性試験）
得られたα型結晶について光安定性試験を行った。
光安定性試験前の化合物（Ｅ−３）の含有率：０．０３７％
光安定性試験後の化合物（Ｅ−３）の含有率：０．９６０％
α型結晶では光安定性試験により化合物（Ｅ−３）が０．９２３％増加していた。【０１０５】
（破砕安定性試験）
得られたα型結晶について破砕安定性試験を行った。
その結果、α型結晶がγ型結晶に転移することが確認された。【０１０６】
（β型結晶の製造）
還流冷却器、温度計及び温度計を備えた内容積２０００ｍＬの容器に、化合物（１）６０ｇ及び酢酸イソプロピル９００ｍＬを加え、６０℃まで加熱して化合物（１）を十分に溶解させた。
溶解後、液温を２０℃まで冷却し、析出した結晶を濾過した。
次いで、得られた結晶（濾物）を加温（４５℃）しながら減圧下で乾燥させ、白色結晶として、化合物（１）のβ型結晶５４ｇを得た（取得収率；９１％）。【０１０７】
（光安定性試験）
得られたβ型結晶について光安定性試験を行った。
光安定性試験前の化合物（Ｅ−３）の含有率：０．０２７％
光安定性試験後の化合物（Ｅ−３）の含有率：０．４１９％
β型結晶では光安定性試験により化合物（Ｅ−３）が０．３９２％増加していた。【０１０８】
（破砕安定性試験）
得られたβ型結晶について破砕安定性試験を行った。
その結果、破砕の前後において相転移は観られなかった。【０１０９】
（γ型結晶の製造）
還流冷却器、温度計及び温度計を備えた内容積３００ｍＬの容器に、化合物（１）３０ｇ及びイソプロピルアルコール１５０ｍＬを加え、４０℃まで加熱して化合物（１）を十分に溶解させた。
溶解後、液温を３℃まで冷却し、析出した結晶を濾過した。
次いで、得られた結晶（濾物）を加温（４５℃）しながら減圧下で乾燥させ、白色結晶として、化合物（１）のγ型結晶２６ｇを得た（取得収率；８６％）。【０１１０】
（光安定性試験）
得られたγ型結晶について光安定性試験を行った。
光安定性試験前の化合物（Ｅ−３）の含有率：０．０２４％
光安定性試験後の化合物（Ｅ−３）の含有率：０．３２１％
γ型結晶では光安定性試験により化合物（Ｅ−３）が０．２９７％増加していた。【０１１１】
（破砕安定性試験）
得られたγ型結晶について破砕安定性試験を行った。
その結果、破砕の前後において相転移は観られなかった。【０１１２】
以上の光安定性試験の結果より、本実施形態のγ型結晶が光に対して安定性に優れており、α型結晶が最も不安定であることが確認された。
また、破砕安定性試験の結果より、本実施形態のγ型結晶が破砕しても相転移をしないことから安定性に優れており、α型結晶が最も不安定であることが確認された。
【国際調査報告】
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