(57)【要約】【課題】  ジフェニルスルフィド誘導体の新規な製造方法に関する技術を提供する。【解決手段】  一般式（６）で表される化合物を、光学分割カラムによる光学分割に供し、分離される、一般式（７）で表される化合物及び／または一般式（８）で表される化合物を回収する光学分割方法。及び当該光学分割方法を含む化合物の製造方法。【選択図】  図５
2015194157.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（６）：
【化１】
2015194157.tif 000099
［式中、Ｒ１は、炭素数１〜６のアルコキシ基を示し；
Ｒ２は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基を表し；
Ｒ３は、ハロゲン原子を示し；
Ｒ４は、炭素数１〜６のアルキル基を示し；
Ｒ５は、炭素数１〜６のアルキル基を示し；
Ｒ６は、炭素数１〜６のアルキル基を示す。］で表される化合物を、光学分割カラムによる光学分割に供し、
分離される、一般式（７）：
【化２】
2015194157.tif 000100
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、前記定義と同じ。］
で表される化合物、及び／または一般式（８）：
【化３】
2015194157.tif 000101
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、前記定義と同じ。］
で表される化合物を回収する、光学分割方法。
【請求項２】
前記一般式（６）で表される化合物は、前記一般式（７）で表される化合物として一般式（７ａ）：
【化４】
2015194157.tif 000102
［式中、Ｒ９は水素原子、ベンジル基または２−メトキシエトキシメチル基であり；
Ｒ１０は、メチル基、エチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基であり；
Ｒ１１は、エチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基であり；
Ｚは、塩素原子である］
で表される化合物を含み、且つ前記一般式（８）で表される化合物として一般式（８ａ）：
【化５】
2015194157.tif 000103
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＺは、前記定義と同じ。］
で表される化合物を含み、
回収される前記一般式（７ａ）で表される化合物の光学純度、及び／または回収される前記一般式（８ａ）で表される化合物の光学純度が９５％ｅｅ以上である、請求項１に記載の光学分割方法。
【請求項３】
前記一般式（７）で表される化合物、及び／または前記一般式（８）で表される化合物の製造方法であって、
一般式（４）：
【化６】
2015194157.tif 000104
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記定義と同じ。］
で表される化合物に対し、有機スルホン酸または酸性粘土鉱物を反応させることにより、脱ｔｅｒｔ−ブチル化反応を行い、一般式（５）：
【化７】
2015194157.tif 000105
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記定義と同じ。］
で表される化合物を取得し、
前記一般式（５）で表される化合物を転位反応に供することにより、前記一般式（６）で表される化合物を取得し、
請求項１または２に記載の光学分割方法により、前記一般式（６）で表される化合物から前記一般式（７）で表される化合物及び／または前記一般式（８）で表される化合物を得ることを含む方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法において、
一般式（１）：
【化８】
2015194157.tif 000106
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記定義と同じ。］
で表される化合物を一般式（２）：
【化９】
2015194157.tif 000107
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記定義と同じ。］
で表される化合物に変換し、；
前記一般式（２）で表される化合物を、一般式（３）：
【化１０】
2015194157.tif 000108
［式中、Ｒ４及びＲ５は、前記定義と同じ。］
で表される化合物と反応させ、前記一般式（４）で表される化合物を取得することをさらに含む方法。
【請求項５】
一般式（１３）：
【化１１】
2015194157.tif 000109
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記定義と同じ。］
で表される化合物の薬学的に許容しうる塩、及び／または一般式（１４）：
【化１２】
2015194157.tif 000110
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記定義と同じ。］
で表される化合物の薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、
請求項１または２に記載の光学分割方法により、前記一般式（６）で表される化合物から前記一般式（７）で表される化合物及び／または前記一般式（８）で表される化合物を取得し、
前記一般式（７）で表される化合物の還元を行うことにより一般式（９）：
【化１３】
2015194157.tif 000111
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は、前記定義と同じ。］
で表される化合物及び一般式（１１）：
【化１４】
2015194157.tif 000112
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記定義と同じ。］
で表される化合物を含む混合物を取得し、及び／または前記一般式（８）で表される化合物の還元を行うことにより一般式（１０）：
【化１５】
2015194157.tif 000113
［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は、前記定義と同じ。］
で表される化合物及び一般式（１２）：
【化１６】
2015194157.tif 000114
［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記定義と同じ。］
で表される化合物を含む混合物を取得し、
前記一般式（９）で表される化合物及び前記一般式（１１）で表される化合物を含む混合物を加水分解処理に供し、当該加水分解処理の生成物を無機酸又は有機酸と反応させることにより前記一般式（１３）で表される化合物の薬学的に許容しうる塩を取得し、及び／または前記一般式（１０）で表される化合物及び前記一般式（１２）で表される化合物を含む混合物を加水分解処理に供し、当該加水分解処理の生成物を無機酸又は有機酸と反応させることにより前記一般式（１４）で表される化合物の薬学的に許容しうる塩を取得することを含む方法。
【請求項６】
前記一般式（９）で表される化合物及び前記一般式（１１）で表される化合物を含む混合物を加水分解処理に供し、当該加水分解処理の生成物をＤ−（−）−酒石酸と反応させることにより前記一般式（１３）で表される化合物のＤ−（−）−酒石酸塩を取得し、及び／または前記一般式（１０）で表される化合物及び前記一般式（１２）で表される化合物を含む混合物を加水分解処理に供し、当該加水分解処理の生成物をＬ−（＋）−酒石酸と反応させることにより前記一般式（１４）で表される化合物のＬ−（＋）−酒石酸塩を取得し、
前記一般式（１３）で表される化合物のＤ−（−）−酒石酸塩の光学純度、及び／または前記一般式（１４）で表される化合物のＬ−（＋）−酒石酸塩の光学純度が９９．０％ｅｅ以上である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
一般式（１５）：
【化１７】
2015194157.tif 000115
［式中、Ｒ７はアミノ基の保護基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記定義と同じ。］
で表される化合物、及び／または一般式（１６）：
【化１８】
2015194157.tif 000116
［式中、Ｒ７はアミノ基の保護基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記定義と同じ。］
で表される化合物の製造方法であって、
請求項５または６に記載の方法により得られる前記一般式（１３）で表される化合物の薬学的に許容しうる塩の遊離塩基化及びアミノ基の保護を行い、及び／または請求項５または６に記載の方法により得られる前記一般式（１４）で表される化合物の薬学的に許容しうる塩の遊離塩基化及びアミノ基の保護を行うことを含む方法。
【請求項８】
前記一般式（１５）で表される化合物の光学純度、及び／または前記一般式（１６）で表される化合物の光学純度が９９．５％ｅｅ以上である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
一般式（１９）：
【化１９】
2015194157.tif 000117
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記定義と同じ。］
で表される化合物、及び／または一般式（２０）：
【化２０】
2015194157.tif 000118
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記定義と同じ。］
で表される化合物の製造方法であって、
請求項７または８に記載の方法により得られる前記一般式（１５）で表される化合物とリン酸エステル化試薬とを反応させ、一般式（１７）：
【化２１】
2015194157.tif 000119
［式中、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ７は、前記定義と同じ。］
で表される化合物を取得し、及び／または請求項７または８に記載の方法により得られる前記一般式（１６）で表される化合物とリン酸エステル化試薬とを反応させ、一般式（１８）：
【化２２】
2015194157.tif 000120
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、前記定義と同じ。］
で表される化合物を取得し、
前記一般式（１７）で表される化合物を一般式（１９）で表される化合物に変換し、及び／または前記一般式（１８）で表される化合物を前記一般式（２０）で表される化合物に変換することを含む方法。
【請求項１０】
一般式（７）：
【化２３】
2015194157.tif 000121
［式中、Ｒ１は、炭素数１〜６のアルコキシ基を示し；
Ｒ２は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基を示し；
Ｒ３は、ハロゲン原子を示し；
Ｒ４は、炭素数１〜６のアルキル基を示し；
Ｒ５は、炭素数１〜６のアルキル基を示し；
Ｒ６は、炭素数１〜６のアルキル基を示す。］、または
一般式（８）：
【化２４】
2015194157.tif 000122
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、前記定義と同じ。］
で表される化合物。
【請求項１１】
一般式（７ａ）：
【化２５】
2015194157.tif 000123
［式中、Ｒ９は、水素原子、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基または２−メトキシエトキシメチル基を示し；
Ｒ１０は、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を示し；
Ｒ１１は、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を示し；
Ｚは、フッ素原子または塩素原子を示す。］、または
一般式（８ａ）：
【化２６】
2015194157.tif 000124
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＺは前記定義と同じ。］
で表される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記一般式（７ａ）及び一般式（８ａ）において、
Ｒ９は、水素原子、ベンジル基または２−メトキシエトキシメチル基を示し；
Ｒ１０は、メチル基、エチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を示し；
Ｒ１１は、エチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を示し；
Ｚは、塩素原子を示す請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
一般式（１３）：
【化２７】
2015194157.tif 000125
［式中、Ｒ１は、炭素数１〜６のアルコキシ基を示し；
Ｒ２は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基を示し；
Ｒ３は、ハロゲン原子を示し；
Ｒ４は、炭素数１〜６のアルキル基を示す。］、または
一般式（１４）：
【化２８】
2015194157.tif 000126
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記定義と同じ。］
で表される化合物の薬学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
一般式（１５）：
【化２９】
2015194157.tif 000127
［式中、Ｒ１は、炭素数１〜６のアルコキシ基を示し；
Ｒ２は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基を示し；
Ｒ３は、ハロゲン原子を示し；
Ｒ４は、炭素数１〜６のアルキル基を示し；
Ｒ７は、アミノ基の保護基を示す。］
または一般式（１６）：
【化３０】
2015194157.tif 000128
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ７は、前記定義と同じ。］
で表される化合物。
【請求項１５】
一般式（１７）：
【化３１】
2015194157.tif 000129
［式中、Ｒ１は、炭素数１〜６のアルコキシ基を示し；
Ｒ２は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基を示し；
Ｒ３は、ハロゲン原子を示し；
Ｒ４は、炭素数１〜６のアルキル基を示し；
Ｒ７は、アミノ基の保護基を示し；
Ｒ８は、炭素数１〜６のアルキル基を示す。］、または
一般式（１８）：
【化３２】
2015194157.tif 000130
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、前記定義と同じ。］
で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジフェニルスルフィド誘導体の製造方法及びその製造中間体として用いることができる化合物についての技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
出願人により、優れたスフィンゴシン−１−リン酸レセプター３（Ｓ１Ｐ３）アンタゴニスト作用を示す以下の式（Ａ）で表されるジフェニルスルフィド誘導体が開示されている（例えば特許文献１）。【０００３】
【化１】
2015194157.tif 000003
【０００４】
式（Ａ）中、Ｒａは炭素数１〜６のアルコキシ基を示し、Ｒｂはプロピル基またはアリル基を示し、Ｚはハロゲン原子を示す。【０００５】
当該一般式（Ａ）で表される化合物は、例えば特許文献１に記載された方法で製造することができる。特許文献１において開示された複数の合成経路のうちの１つを以下に示す。【０００６】
【化２】
2015194157.tif 000004
【０００７】
上記合成経路において、Ａｂはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの一般的な脱離基を示し、Ａｃはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの一般的な脱離基を示し、Ｒcは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒdは一般的なアミノ基の保護基を示し、Ｒeは水素原子またはフェノール性水酸基の一般的な保護基を示し、Ｒa、Ｒb及びＺは一般式（Ａ）における定義と同じである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２０１２／０８６１８４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ジフェニルスルフィド誘導体の新規な製造方法に関する技術を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、鋭意研究の結果、特許文献１において開示された化合物などを含むジフェニルスルフィド誘導体の新規な製造方法と、その製造方法において製造中間体として使用できる新規な化合物を見出し、本発明を完成させた。【００１１】
本発明の要旨は以下のとおりである。
［１］  一般式（６）：
【化３】
2015194157.tif 000005
［式中、Ｒ１は、炭素数１〜６のアルコキシ基を示し；
Ｒ２は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基を示し；
Ｒ３は、ハロゲン原子を示し；
Ｒ４は、炭素数１〜６のアルキル基を示し；
Ｒ５は、炭素数１〜６のアルキル基を示し；
Ｒ６は、炭素数１〜６のアルキル基を示す。］で表される化合物を、光学分割カラムによる光学分割に供し、
分離される、一般式（７）：
【化４】
2015194157.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、前記定義と同じ。］
で表される化合物、及び／または一般式（８）：
【化５】
2015194157.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、前記定義と同じ。］
で表される化合物を回収する、光学分割方法。
［２］  前記一般式（６）で表される化合物は、前記一般式（７）で表される化合物として一般式（７ａ）：
【化６】
2015194157.tif 000008
［式中、Ｒ９は水素原子、ベンジル基または２−メトキシエトキシメチル基であり；
Ｒ１０は、メチル基、エチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基であり；
Ｒ１１は、エチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基であり；
Ｚは、塩素原子である］
で表される化合物を含み、且つ前記一般式（８）で表される化合物として一般式（８ａ）：
【化７】
2015194157.tif 000009
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＺは、前記定義と同じ。］
で表される化合物を含み、
回収される前記一般式（７ａ）で表される化合物の光学純度、及び／または回収される前記一般式（８ａ）で表される化合物の光学純度が９５％ｅｅ以上である、請求項１に記載の光学分割方法。
［３］  前記一般式（７）で表される化合物、及び／または前記一般式（８）で表される化合物の製造方法であって、
一般式（４）：
【化８】
2015194157.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記定義と同じ。］
で表される化合物に対し、有機スルホン酸または酸性粘土鉱物を反応させることにより、脱ｔｅｒｔ−ブチル化反応を行い、一般式（５）：
【化９】
2015194157.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記定義と同じ。］
で表される化合物を取得し、
前記一般式（５）で表される化合物を転位反応に供することにより、前記一般式（６）で表される化合物を取得し、
［１］または［２］に記載の光学分割方法により、前記一般式（６）で表される化合物から前記一般式（７）で表される化合物及び／または前記一般式（８）で表される化合物を得ることを含む方法。
なお、［２］に記載の光学分割方法により当該方法を実施する場合、
式（４）、式（５）および式（６）におけるＲ１はエトキシ基であり、Ｒ２は水素原子、ベンジル基または２−メトキシエトキシメチル基であり、Ｒ３は塩素原子であり、Ｒ４はｎ−プロピル基であり、Ｒ５はメチル基、エチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基であり、
式（６）におけるＲ６はエチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基であり、
式（４）、式（５）および式（６）においてＲ３はＲ１およびＲ２Ｏ基で置換されたフェニルチオ基に対してメタ位に結合していることを、当業者は当然に理解できる。
［４］  ［３］に記載の方法において、
一般式（１）：
【化１０】
2015194157.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記定義と同じ。］
で表される化合物を一般式（２）：
【化１１】
2015194157.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記定義と同じ。］
で表される化合物に変換し、；
前記一般式（２）で表される化合物を、一般式（３）：
【化１２】
2015194157.tif 000014
［式中、Ｒ４及びＲ５は、前記定義と同じ。］
で表される化合物と反応させ、前記一般式（４）で表される化合物を取得することをさらに含む方法。
なお、［２］に記載の光学分割方法により当該方法を実施する場合、
式（１）および式（２）におけるＲ１はエトキシ基であり、Ｒ２は水素原子、ベンジル基または２−メトキシエトキシメチル基であり、Ｒ３は塩素原子であり、式（３）におけるＲ４はｎ−プロピル基であり、Ｒ５はメチル基、エチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基であり、
式（１）および式（２）においてＲ３は、Ｒ１およびＲ２Ｏ基で置換されたフェニルチオ基に対して、メタ位に結合していることを、当業者は当然に理解できる。
［５］  一般式（１３）：
【化１３】
2015194157.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記定義と同じ。］
で表される化合物の薬学的に許容しうる塩、及び／または一般式（１４）：
【化１４】
2015194157.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記定義と同じ。］
で表される化合物の製造方法であって、
［１］または［２］に記載の光学分割方法により、前記一般式（６）で表される化合物から前記一般式（７）で表される化合物及び／または前記一般式（８）で表される化合物を取得し、
前記一般式（７）で表される化合物の還元を行うことにより一般式（９）：    
【化１５】
2015194157.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は、前記定義と同じ。］
で表される化合物及び一般式（１１）：
【化１６】
2015194157.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記定義と同じ。］
で表される化合物を含む混合物を取得し、及び／または前記一般式（８）で表される化合物の還元を行うことにより一般式（１０）：
【化１７】
2015194157.tif 000019
［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は、前記定義と同じ。］
で表される化合物及び一般式（１２）：
【化１８】
2015194157.tif 000020
［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記定義と同じ。］
で表される化合物を含む混合物を取得し、
前記一般式（９）で表される化合物及び前記一般式（１１）で表される化合物を含む混合物を加水分解処理に供し、当該加水分解処理の生成物を無機酸又は有機酸と反応させることにより前記一般式（１３）で表される化合物の薬学的に許容しうる塩を取得し、及び／または前記一般式（１０）で表される化合物及び前記一般式（１２）で表される化合物を含む混合物を加水分解処理に供し、当該加水分解処理の生成物を無機酸又は有機酸と反応させることにより前記一般式（１４）で表される化合物の薬学的に許容しうる塩を取得することを含む方法。
なお、［２］に記載の光学分割方法により当該方法を実施する場合、
式（９）〜（１４）におけるＲ１はエトキシ基であり、Ｒ２は水素原子、ベンジル基または２−メトキシエトキシメチル基であり、Ｒ３は塩素原子であり、Ｒ４はｎ−プロピル基であり、
式（９）および式（１０）におけるＲ６はエチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基であり、
式（９）〜（１４）においてＲ３は、Ｒ１およびＲ２Ｏ基で置換されたフェニルチオ基に対して、メタ位に結合していることを、当業者は当然に理解できる。
［６］  前記一般式（９）で表される化合物及び前記一般式（１１）で表される化合物を含む混合物を加水分解処理に供し、当該加水分解処理の生成物をＤ−（−）−酒石酸と反応させることにより前記一般式（１３）で表される化合物のＤ−（−）−酒石酸塩を取得し、及び／または前記一般式（１０）で表される化合物及び前記一般式（１２）で表される化合物を含む混合物を加水分解処理に供し、当該加水分解処理の生成物をＬ−（＋）−酒石酸と反応させることにより前記一般式（１４）で表される化合物のＬ−（＋）−酒石酸塩を取得し、
前記一般式（１３）で表される化合物のＤ−（−）−酒石酸塩の光学純度、及び／または前記一般式（１４）で表される化合物のＬ−（＋）−酒石酸塩の光学純度が９９．０％ｅｅ以上である、［５］に記載の製造方法。
［７］  一般式（１５）：
【化１９】
2015194157.tif 000021
［式中、Ｒ７はアミノ基の保護基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記定義と同じ。］
で表される化合物、及び／または一般式（１６）：
【化２０】
2015194157.tif 000022
［式中、Ｒ７はアミノ基の保護基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記定義と同じ。］
で表される化合物の製造方法であって、
［５］または［６］に記載の方法により得られる前記一般式（１３）で表される化合物の薬学的に許容しうる塩の遊離塩基化及びアミノ基の保護を行い、及び／または［５］または［６］に記載の方法により得られる前記一般式（１４）で表される化合物の薬学的に許容しうる塩の遊離塩基化及びアミノ基の保護を行うことを含む方法。
［８］  前記一般式（１５）で表される化合物の光学純度、及び／または前記一般式（１６）で表される化合物の光学純度が９９．５％ｅｅ以上である、［７］に記載の方法。
［９］  一般式（１９）：
【化２１】
2015194157.tif 000023
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記定義と同じ。］
で表される化合物、及び／または一般式（２０）：
【化２２】
2015194157.tif 000024
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記定義と同じ。］
で表される化合物の製造方法であって、
［７］または［８］に記載の方法により得られる前記一般式（１５）で表される化合物とリン酸エステル化試薬とを反応させ、一般式（１７）：
【化２３】
2015194157.tif 000025
［式中、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ７は、前記定義と同じ。］
で表される化合物を取得し、及び／または［７］または［８］に記載の方法により得られる前記一般式（１６）で表される化合物とリン酸エステル化試薬とを反応させ、一般式（１８）：
【化２４】
2015194157.tif 000026
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、前記定義と同じ。］
で表される化合物を取得し、
前記一般式（１７）で表される化合物を一般式（１９）で表される化合物に変換し、及び／または前記一般式（１８）で表される化合物を前記一般式（２０）で表される化合物に変換することを含む方法。
［１０］  一般式（７）：
【化２５】
2015194157.tif 000027
［式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルコキシ基を示し；
Ｒ２は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基を示し；
Ｒ３はハロゲン原子を示し；
Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基を示し；
Ｒ５は炭素数１〜６のアルキル基を示し；
Ｒ６は炭素数１〜６のアルキル基を示す。］
または、一般式（８）：
【化２６】
2015194157.tif 000028
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、前記定義と同じ。］
で表される化合物。
［１１］  一般式（７ａ）：
【化２７】
2015194157.tif 000029
［式中、Ｒ９は水素原子、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基または２−メトキシエトキシメチル基を示し；
Ｒ１０はメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を示し；
Ｒ１１はメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を示し；
Ｚはフッ素原子または塩素原子を示す。］、または
一般式（８ａ）：
【化２８】
2015194157.tif 000030
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＺは前記定義と同じ。］
で表される［１０］に記載の化合物。
［１２］  前記一般式（７ａ）及び一般式（８ａ）において、
Ｒ９は水素原子、ベンジル基または２−メトキシエトキシメチル基を示し；
Ｒ１０は、メチル基、エチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を示し；
Ｒ１１は、エチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を示し；
Ｚは、塩素原子を示す［１１］に記載の化合物。
［１３］ 一般式（１３）：
【化２９】
2015194157.tif 000031
［式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルコキシ基を示し；
Ｒ２は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基を示し；
Ｒ３はハロゲン原子を示し；
Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基を示す。］
または一般式（１４）：
【化３０】
2015194157.tif 000032
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記定義と同じ。］
で表される化合物の薬学的に許容しうる塩。
［１４］  一般式（１５）：
【化３１】
2015194157.tif 000033
［式中、Ｒ１は、炭素数１〜６のアルコキシ基を示し；
Ｒ２は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基を示し；
Ｒ３は、ハロゲン原子を示し；
Ｒ４は、炭素数１〜６のアルキル基を示し；
Ｒ７はアミノ基の保護基を示す。］
または一般式（１６）：
【化３２】
2015194157.tif 000034
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ７は、前記定義と同じ。］
で表される化合物。
［１５］  一般式（１７）：
【化３３】
2015194157.tif 000035
［式中、Ｒ１は、炭素数１〜６のアルコキシ基を示し；
Ｒ２は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基を示し；
Ｒ３は、ハロゲン原子を示し；
Ｒ４は、炭素数１〜６のアルキル基を示し；
Ｒ７はアミノ基の保護基を示し；
Ｒ８は、炭素数１〜６のアルキル基を示す。］
または一般式（１８）：
【化３４】
2015194157.tif 000036
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、前記定義と同じ。］
で表される化合物。
［１６］  一般式（４）：
【化３５】
2015194157.tif 000037
［式中、Ｒ１は、炭素数１〜６のアルコキシ基を示し；
Ｒ２は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基を示し；
Ｒ３は、ハロゲン原子を示し；
Ｒ４は、炭素数１〜６のアルキル基を示し；
Ｒ５は、炭素数１〜６のアルキル基を示す。］
で表される化合物に対し、有機スルホン酸または酸性粘土鉱物を反応させることにより、脱ｔｅｒｔ−ブチル化反応を行い、一般式（５）：
【化３６】
2015194157.tif 000038
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記定義と同じ。］
で表される化合物を取得することを含む、前記一般式（５）で表される化合物の製造方法。
［１７］  一般式（９）
【化３７】
2015194157.tif 000039
［式中、Ｒ１は、炭素数１〜６のアルコキシ基を示し；
Ｒ２は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基を表し；
Ｒ３は、ハロゲン原子を示し；
Ｒ４は、炭素数１〜６のアルキル基を示し；
Ｒ６は、炭素数１〜６のアルキル基を示す。］
で表される化合物と一般式（１１）：
【化３８】
2015194157.tif 000040
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記定義と同じ。］
で表される化合物を含む混合物を加水分解処理に供し、当該加水分解処理の生成物を無機酸又は有機酸と反応させることにより一般式（１３）：
【化３９】
2015194157.tif 000041
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記定義と同じ。］
で表される化合物の薬学的に許容しうる塩を取得すること、及び／または
一般式（１０）：
【化４０】
2015194157.tif 000042
［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は、前記定義と同じ。］
で表される化合物及び一般式（１２）：
【化４１】
2015194157.tif 000043
［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記定義と同じ。］
で表される化合物を含む混合物を加水分解処理に供し、当該加水分解処理の生成物を無機酸又は有機酸と反応させることにより一般式（１４）：
【化４２】
2015194157.tif 000044
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記定義と同じ。］
で表される化合物の薬学的に許容しうる塩を取得することを含む、前記一般式（１３）で
表される化合物の薬学的に許容しうる塩及び／または前記一般式（１４）で表される化合物の薬学的に許容しうる塩の製造方法。
［１８］  一般式（１３）：
【化４３】
2015194157.tif 000045
［式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルコキシ基を示し；
Ｒ２は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基を表し；
Ｒ３はハロゲン原子を示し；
Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基を示す。］
で表される化合物の薬学的に許容しうる塩の遊離塩基化及びアミノ基の保護を行い、一般式（１５）：
【化４４】
2015194157.tif 000046
［式中、Ｒ７はアミノ基の保護基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記定義と同じ。］
で表される化合物を取得すること、及び／または
一般式（１４）：
【化４５】
2015194157.tif 000047
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記定義と同じ。］
で表される化合物の薬学的に許容しうる塩の遊離塩基化及びアミノ基の保護を行い、一般式（１６）：
【化４６】
2015194157.tif 000048
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ７は、前記定義と同じ。］で表される化合物を取得することを含む、前記一般式（１５）で表される化合物及び／または前記一般式（１６）で表される化合物の製造方法。
［１９］  一般式（１７）：
【化４７】
2015194157.tif 000049
［式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルコキシ基を示し；
Ｒ２は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基を表し；
Ｒ３はハロゲン原子を示し；
Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基を示し；
Ｒ７はアミノ基の保護基を表し；
Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基を示す。］
で表される化合物を一般式（１９）：
【化４８】
2015194157.tif 000050
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記定義と同じ。］
で表される化合物に変換すること、及び／または
一般式（１８）：
【化４９】
2015194157.tif 000051
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、前記定義と同じ。］
で表される化合物を一般式（２０）：
【化５０】
2015194157.tif 000052
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記定義と同じ。］
で表される化合物に変換することを含む、前記一般式（１９）で表される化合物及び／または前記一般式（２０）で表される化合物の製造方法。
［２０］  前記一般式（９）で表される化合物と前記一般式（１１）で表される化合物を含む混合物を加水分解処理に供し、当該加水分解処理の生成物をＤ−（−）−酒石酸と反応させることにより前記一般式（１３）で表される化合物のＤ−（−）−酒石酸塩を取得する、及び／または前記一般式（１０）で表される化合物及び前記一般式（１２）で表される化合物を含む混合物を加水分解処理に供し、当該加水分解処理の生成物をＬ−（＋）−酒石酸と反応させることにより一般式（１４）で表される化合物のＬ−（＋）−酒石酸塩を取得する［１７］に記載の方法。
［２１］  前記一般式（１３）で表される化合物のＤ−（−）−酒石酸塩の遊離塩基化及びアミノ基の保護を行い、前記一般式（１５）で表される化合物を取得する、及び／または前記一般式（１４）で表される化合物のＬ−（＋）−酒石酸塩の遊離塩基化及びアミノ基の保護を行い、前記一般式（１６）で表される化合物を取得する［１８］に記載の方法。
［２２］ 一般式（１３ａ）：
【化５１】
2015194157.tif 000053
［式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルコキシ基を示し；
Ｒ２は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基を示し；
Ｒ３はハロゲン原子を示し；
Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基を示す。］
または一般式（１４ａ）：
【化５２】
2015194157.tif 000054
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記定義と同じ。］
で表される化合物。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、ジフェニルスルフィド誘導体の新規な製造方法に関する技術を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】実施例２０で得られたＨＰＬＣ(High performance liquid chromatography)クロマトグラムである。
【図２】実施例２１で得られたＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図３】実施例２２で得られたＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図４】実施例２３で得られたＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図５】実施例２４で得られたＨＰＬＣクロマトグラムである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明の実施形態の１つについて詳細に説明する。
なお、以下において、一般式が有する官能基の定義については、すでに記載した定義を引用してその説明を省略することがある。引用している定義は、以下に記載する実施形態の説明中に記載した定義を指しており、先行技術についての記載において説明した官能基についての定義を引用するものではないことは、当然に理解できる。
【００１５】
なお、本明細書において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。
また、炭素数１〜６のアルキル基とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルキル基である。炭素数１〜６のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ヘキシル基などを挙げることができる。
また、炭素数１〜６のアルコキシ基とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルコキシ基である。炭素数１〜６のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソプロポキシ基またはｔｅｒｔ−ブトキシ基などを挙げることができる。
また、アラルキル基としては、ベンジル基、ジフェニルメチル基、フェネチル基、フェニルプロピル基などを挙げることができる。
また、アミノ基の保護基とは、アミノ基の保護基として通常知られている保護基であれば特に制限はなく、例えばベンジル基、パラメトキシベンジル基（ｐ−メトキシベンジル基）などのアラルキル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などの、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基などのアラルコキシカルボニル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、１−（エトキシ）エチル基、メトキシイソプロピル基などの１−（アルコキシ）アルキル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、メチルベンゾイル基などのアシル基等が挙げられ、特にアルコキシカルボニル基が好ましく、更に好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
【００１６】
また、明示する場合、炭素数１〜６のアルキル基及びアラルキル基は置換基を有していてもよい。当該置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、及び炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、からなる群から選ばれた１〜５個の置換基などが挙げられる。
【００１７】
Ｒ４として表される炭素数１〜６のアルキル基として、好ましくはｎ−プロピル基が挙げられる。
Ｒ５として表される炭素数１〜６のアルキル基として、好ましくはメチル基、エチル基またはtｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、特に好ましくはエチル基が挙げられる。
Ｒ６として表される炭素数１〜６のアルキル基として、好ましくはメチル基、エチル基またはtｅｒｔ−ブチル基、より好ましくは、エチル基またはtｅｒｔ−ブチル基、特に好ましくはエチル基が挙げられる。
Ｒ２が置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基である場合、当該Ｒ２として好ましくは２−メトキシエトキシメチル基が挙げられる。Ｒ２が置換基を有してもよいアラルキル基である場合、当該Ｒ２として好ましくはベンジル基が挙げられる。
Ｒ１として表される炭素数１〜６のアルコキシ基として、好ましくはエトキシ基が挙げられる。
また、有機スルホン酸とは、−ＳＯ３Ｈ基を分子構造中に少なくとも１つ含む有機化合物である。有機スルホン酸としては、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、２−プロパンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸等が挙げられる。
また、酸性粘土鉱物とは、粘土を構成する無機鉱物のうち酸性のもの（固体酸として一般式（４）で表される化合物に作用するもの）を意味する。酸性粘土鉱物としては、モンモリロナイトＫＳＦ、モンモリロナイトＫ１０またはモンモリロナイトＫ３０等が挙げられる。
【００１８】
本実施形態に係る製造方法の一例である、以下に表す反応経路を詳細に説明する。
【００１９】
【化５３】
2015194157.tif 000055
【００２０】
当該反応経路において、Ｒ１は炭素数１〜６のアルコキシ基を示し、Ｒ２は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基を表し、Ｒ３はハロゲン原子を示し、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ５は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ６は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ７はアミノ基の保護基を示し、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基を示す。
【００２１】
（工程１）
一般式（２）で表される化合物は、一般式（１）で表される化合物を一般式（２）で表される化合物に変換することにより得ることができる。
【００２２】
【化５４】
2015194157.tif 000056
【００２３】
式（１）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記定義と同じである。
【００２４】
【化５５】
2015194157.tif 000057
【００２５】
式（２）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記定義と同である。
【００２６】
当該変換は、例えば、ウィッティヒ反応、ホーナー・エモンズ反応、ピーターソン反応、ＴｉＣｌ４−ＣＨ２Ｃｌ２−Ｚｎ系反応、テーベ反応に基づき行うことができるが、一般式（２）で表される化合物が高温で分解する傾向があるため、比較的低い温度で反応が進行する、ピーターソン反応に基づき行うことが好ましい。ピーターソン反応は、例えば、テトラヒドロフランなどの反応溶媒中において、塩化トリメチルシリルメチルマグネシウム、臭化トリメチルシリルメチルマグネシウムなどのピーターソン試薬を一般式（１）で表される化合物に作用させ、次いで得られた化合物を酸または塩基で処理することにより行うことができる。塩化トリメチルシリルメチルマグネシウム等のピーターソン試薬は、一般式（１）で表される化合物に対して、例えば１当量以上５当量以下用いることが好ましい。より好ましくは１当量以上２当量以下、さらにより好ましくは１当量以上１．５当量以下が挙げられる。また、副生成物の生成を抑制するという点で、塩化トリメチルシリルメチルマグネシウム等のピーターソン試薬は、一般式（１）で表される化合物に対して、１．２当量以上を用いることが好ましい。従って、ピーターソン試薬の使用量として、特に好ましくは、一般式（１）で表される化合物に対して、１．２当量以上１．５当量以下が挙げられる。
反応温度は、通常−２０℃以上溶媒の沸点以下が挙げられ、好ましくは０℃以上７０℃以下が挙げられる。さらに、副生成物の生成が抑制されるという点で、反応温度は１０℃以上７０℃以下がより好ましく、さらにより好ましくは１５℃以上５０℃以下、特に好ましくは２０℃以上３５℃以下が挙げられる。
【００２７】
本件明細書中に示される「倍量」とは、溶媒の容積（ｍＬ）を化合物の重量（ｇ）で除した値である。
【００２８】
反応溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、またはジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、またはキシレン等の芳香族化合物類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、あるいはこれらの混合物が挙げられ、好ましくは、エーテル類、さらに好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。
【００２９】
なお、一般式（１）で表される化合物は、例えば以下に示す反応経路に基づき得ることができる。
具体的には、５−アルコキシ−１，３−ベンゾキサチオール−２−オンなどの一般式（ｐ１）で表される化合物について水酸化ナトリウムなどの塩基を作用させた後、過酸化水素水などの酸化剤を作用させ、次に得られた生成物に必要に応じて臭化ベンジルなどのハロゲン化アルキル、及び炭酸カリウムなどの塩基を作用させ、一般式（ｐ２）で表される化合物を得る（工程Ｐ１）。塩基及び酸化剤を一般式（ｐ１）で表される化合物に順次作用させるとき、反応溶媒は、例えば水、メタノール、エタノール、またはこれらの混合物とすることができ、反応温度は例えば１０℃〜２５℃とすることができる。また、ハロゲン化アルキル及び塩基を用いた反応においては、反応溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、またはこれらの混合物とすることができ、また、反応温度は例えば２０℃〜３０℃とすることができる。
次に、得られた一般式（ｐ２）で表される化合物に、反応溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤、もしくは塩酸や酢酸などの存在下、金属亜鉛や亜鉛アマルガム、亜鉛−銅合金などを作用させ、次いで、反応溶媒中で一般式（ｐ３）で表される化合物と反応させることにより、一般式（１）で表される化合物を得る（工程Ｐ２）。金属亜鉛などを用いる反応において、反応溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、またはこれらの混合物を用いることができ、また反応温度は例えば５０℃〜６０℃とすることができる。また、一般式（ｐ３）で表される化合物を用いる反応において、反応溶媒は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物とすることができる。また、反応温度は、例えば２０℃〜６０℃とすることができる。
【００３０】
【化５６】
2015194157.tif 000058
【００３１】
工程Ｐ１及び工程Ｐ２に関する当該反応経路においてＸａはフルオロ基を示し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記定義と同じである。
【００３２】
（工程２）
一般式（４）で表される化合物は、一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物とを反応させることにより得ることができる。
【００３３】
【化５７】
2015194157.tif 000059
【００３４】
式（４）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記定義と同じである。
【００３５】
【化５８】
2015194157.tif 000060
【００３６】
式（３）中、Ｒ４及びＲ５は、上記定義と同じである。なお、Ｒ５はｔｅｒｔ−ブチル基とは異なる直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルキル基であることが、後述する工程３において副生成物を抑制できるため、好ましい。
【００３７】
反応は、例えば、反応溶媒中、塩基の存在下、一般式（２）で表される化合物に一般式（３）で表される化合物を作用させることにより行うことができる。反応溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、またはジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、またはキシレン等の芳香族化合物類、アセトニトリル、またはプロピオニトリル等のニトリル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、tｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングリコール、またはジエチレングリコール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、スルホランなどのスルホン類、ギ酸エチル、ギ酸ｎ−ブチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｓｅｃ−ヘキシル、酢酸２−エチルヘキシル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ−ブチル、またはイソ吉草酸エチル等の脂肪族エステル類、アセトン等のケトン類、あるいはこれらの混合物が挙げられ、好ましくは、スルホキシド類、さらに好ましくはジメチルスルホキシドが挙げられる。
【００３８】
反応温度は、通常−７０℃から使用する溶媒の沸点の範囲が挙げられるが、６２℃より高い温度で反応を行うと不純物が増加する。このため、好ましくは−７０℃から６２℃以下、より好ましくは０℃以上６０℃以下、さらに好ましくは５℃以上６０℃以下、特に好ましくは、１０℃以上５５℃以下とすることができる。また、不純物の増加抑制に加えて反応時間の短縮という点も考慮すると、反応温度は、３０℃以上５５℃以下が好ましく、さらに好ましくは４０℃以上５５℃以下が挙げられる。
【００３９】
また、塩基としては、例えば炭酸セシウム、炭酸カリウムなどの無機塩基類、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジンなどの有機塩基類、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどのうち１種または２種以上を用いることができ、好ましくは、無機塩基類、さらに好ましくは炭酸セシウムが挙げられる。塩基の使用量は、収率向上という観点から、一般式（２）で表される化合物に対し、２当量以上用いることが好ましい。より好ましくは、２．２当量以上５当量以下、さらに好ましくは２．５当量以上３．５当量以下が挙げられる。工程１の粗生成物をさらなる精製をせずに、そのまま工程２に用いている場合は、一般式（１）で表される化合物が１００％の収率で、一般式（２）で表される化合物に変換されたとみなし、一般式（１）で表される化合物の使用量を、一般式（２）で表される化合物の使用量とみなす。
【００４０】
一般式（３）で表される化合物は、一般式（２）で表される化合物に対し、１当量以上５当量以下用いることが好ましい。より好ましくは１．２当量以上２当量以下、さらに好ましくは１．４当量以上１．７当量以下用いられることが好ましい。
【００４１】
（工程３）
一般式（５）で表される化合物は、一般式（４）で表される化合物について脱ｔｅｒｔ−ブチル化反応を行うことにより得ることができる。
【００４２】
【化５９】
2015194157.tif 000061
【００４３】
式（５）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記定義と同じである。
【００４４】
当該反応は、例えば、反応溶媒中、酸、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機スルホン酸や、モンモリロナイトＫＳＦ、モンモリロナイトＫ１０、モンモリロナイトＫ３０のような酸性粘土鉱物などを用いて一般式（４）で表される化合物を処理することにより行うことができる。
酸を反応に使用する場合、その使用量は一般式（４）で表される化合物に対して例えば０．１当量以上用いることが好ましい。より好ましくは、０．１当量以上０．５当量以下、さらにより好ましくは０．１当量以上０．３当量以下が挙げられる。
酸性粘土鉱物を反応に使用する場合、その使用量は一般式（４）で表される化合物の使用量に対して、また工程１及び２において精製をせずにそのまま工程３に用いている場合は、一般式（１）で表される化合物の使用重量に対して、例えば０．５倍量（ｗ／ｗ）以上用いることが好ましい。より好ましくは、０．５倍量（ｗ／ｗ）以上５倍量（ｗ／ｗ）以下、さらにより好ましくは０．８倍量（ｗ／ｗ）以上３倍量（ｗ／ｗ）以下が挙げられる。
【００４５】
工程２の粗生成物をさらなる精製をせずに、そのまま工程３に用いている場合は、一般式（２）で表される化合物が１００％の収率で、一般式（４）で表される化合物に変換されたとみなし、一般式（２）で表される化合物の使用量を、一般式（４）で表される化合物の使用量とみなす。
【００４６】
反応溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、またはジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、またはキシレン等の芳香族化合物類、アセトニトリル、またはプロピオニトリル等のニトリル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、tｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングリコール、またはジエチレングリコール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、スルホランなどのスルホン類、あるいはこれらの混合物を挙げることができ、反応の進みやすさと副生成物の抑制の観点から、好ましくはアセトニトリルが挙げられる。反応温度は、例えば、６０℃〜加熱還流の温度、より好ましくは８０℃〜加熱還流の温度とすることができる。
このうち、当該工程３においては、反応の進みやすさと副生成物の抑制の観点から、酸性粘土鉱物を用いて当該反応を行うことが好ましく、より好ましくはモンモリロナイトＫＳＦが挙げられる。さらに、モンモリロナイトＫＳＦを用いるとともに反応溶媒をアセトニトリルとすることがより好ましい。
【００４７】
（工程４）
一般式（６）で表される化合物は、一般式（５）で表される化合物を転位反応に供することにより得ることができる。
【化６０】
2015194157.tif 000062
【００４８】
式（６）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記定義と同じである。
【００４９】
当該反応は、クルチウス転位、シュミット転位、ロッセン転位、ホフマン転位等に基づき行うことができるが、クルチウス転位に基づき行うことが好ましい。例えば、反応溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下において、一般式（５）で表される化合物にビス（４−メチルフェニル）リン酸アジド、ビス（４−クロロフェニル）リン酸アジド、ジフェニルリン酸アジド等のアジド化試薬を作用させる。
【００５０】
アジド化試薬の使用量は、例えば一般式（５）で表される化合物に対して１当量以上とすることができ、好ましくは、１当量以上５当量以下用いられる。より好ましくは１当量以上３当量以下、さらにより好ましくは１当量以上１．５当量以下が挙げられる。工程３の粗生成物をさらなる精製をせずに、そのまま工程４に用いている場合は、一般式（４）で表される化合物が１００％の収率で、一般式（５）で表される化合物に変換されたとみなし、一般式（４）で表される化合物の使用量を、一般式（５）で表される化合物の使用量とみなす。
【００５１】
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、４−エチルモルホリン、ピリジン、１−メチルイミダゾール、１，２−ジメチルイミダゾール、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類等が挙げられる。このうち、有機塩基を当該反応における塩基として用いることが好ましく、特に好ましくはトリエチルアミンが挙げられる。塩基の使用量は、一般式（５）で表される化合物に対し、１当量以上５当量以下用いることが好ましい。収率向上という観点から、さらに好ましくは１．２当量以上３当量以下、特に好ましくは１．２当量以上２当量以下が挙げられる。
【００５２】
反応溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、またはジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、またはキシレン等の芳香族化合物類、アセトニトリル、またはプロピオニトリル等のニトリル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、スルホランなどのスルホン類、ギ酸エチル、ギ酸ｎ−ブチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｓｅｃ−ヘキシル、酢酸２−エチルヘキシル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ−ブチル、またはイソ吉草酸エチル等の脂肪族エステル類、アセトン等のケトン類、あるいはこれらの混合物が挙げられ、好ましくは、ベンゼンや、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒を用いることができ、好ましくはトルエンである。収率向上という観点から、一般式（５）にアジド化試薬を反応させ、アシルアジドを生成させる際には、溶媒量が少ないことが好ましい。溶媒は、一般式（５）で表される化合物に対し、２０倍量以下用いることが好ましい。より好ましくは８倍量以下、より好ましくは６倍量以下が挙げられる。アシルアジドが生成した後、好ましくは加熱することで転移反応が進行し、イソシアネートが生成する。この際、アシルアジドの溶液を、別途加熱した溶媒に加えることで、反応速度を調節することができる。
【００５３】
反応温度は、アシルアジドの生成の際は、例えば、０℃以上６０℃以下が適当であり、好ましくは２０℃以上５５℃以下、より好ましくは３０℃以上５０℃以下が挙げられる。反応温度は、イソシアネートの生成の際は、例えば、６０℃以上１５０℃以下が適当であり、好ましくは７０℃以上１００℃以下、より好ましくは７５℃以上１００℃以下が挙げられる。
【００５４】
次に、得られた生成物に一般式（ｉ）で表されるアルカリ金属アルコキシド類などを作用させる。
【００５５】
【化６１】
2015194157.tif 000063
【００５６】
式（i）中、Ｍはナトリウム原子またはカリウム原子を示し、Ｒ６は上記定義と同じである。一般式（i）で表される化合物は、市販のものを使用することができるほか、例えば、水素化ナトリウムまたは金属ナトリウム等の化合物と、アルコールを反応させることにより、反応液中で調製して用いても良い。
【００５７】
ナトリウムアルコキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類は、一般式（５）で表される化合物に対して１当量以上５当量以下用いることが好ましい。収率向上という観点から、さらに好ましくは１．３当量以上３当量以下、特に好ましくは１．４当量以上１．８当量以下が挙げられる。
【００５８】
（工程５）
一般式（７）で表される化合物及び／または一般式（８）で表される化合物は、一般式（６）で表される化合物を、光学分割カラムを用いた光学分割に供し、分離された一般式（７）で表される化合物及び／または一般式（８）で表される化合物を回収することにより得ることができる。
【００５９】
【化６２】
2015194157.tif 000064
【００６０】
式（７）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記定義と同じである。
【００６１】
【化６３】
2015194157.tif 000065
【００６２】
式（８）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記定義と同じである。
【００６３】
光学分割カラムを用いた光学分割は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）、または擬似移動床法（ＳＭＢ）などにより行うことができる。
ここで、本明細書において、一般式（６）で表される化合物の光学分割とは、一般式（６）で表される化合物中のエナンチオマーの関係にある化合物をそれぞれ分離することをいう。また、光学分割カラムとは、光学活性化合物を担持させた充填剤が充填されているカラムをいう。使用できる光学分割カラムとしては、特に限定されないが、順相用多糖誘導体コーティング型キラルカラムや多糖誘導体耐溶剤型キラルカラムを挙げることができる。
順相用多糖誘導体コーティング型キラルカラムとは、順相クロマトグラフィーにおいて移動相として使用可能な溶媒に対して使用できる光学分割カラムのうち、アミロース誘導体又はセルロース誘導体をキラルセレクターとし、当該アミロース誘導体又はセルロース誘導体がシリカゲルにコーティングされている充填剤を使用しているカラムを意味する。順相用多糖誘導体コーティング型キラルカラムとしては、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＸ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＹ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＺ及びＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＺ等を挙げることができる。
また、多糖誘導体耐溶剤型キラルカラムとは、ヘキサン、アルコール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ハロゲン系溶媒、ＤＭＳＯなど、シリカゲルを充填剤の基材とするＨＰＬＣ用カラムに使用可能な全ての溶媒を使用できる光学分割カラムであり、アミロース誘導体又はセルロース誘導体をキラルセレクターとし、当該アミロース誘導体又はセルロース誘導体がシリカゲルに固定されている充填剤を使用しているカラムを意味する。多糖誘導体耐溶剤型キラルカラムとしては、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ
ＩＢ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ、及びＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＦ等を挙げることができる。
そのうち、分離能力という観点から、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＹ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ、またはＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤを使用するのが好ましい。
さらに好ましい光学分割カラムとしては、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ、またはＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＹが挙げられ、特に好ましくは、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ、またはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪが挙げられる。
一般式（６）で表される化合物において、構造式中のＲ５またはＲ６のいずれか一方または両方が、ｔｅｒｔ−ブチル基のような炭素数４以上のアルキル基である場合、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤまたはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪを使用するのが好ましい。
なお、使用する光学分割カラムは、分離方法、分離対象の化合物に応じて、カラムの内径、長さ、充填剤の粒子径を適宜設定できる。また、「ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ」「ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ」は登録商標である。
一方、一般式（６）で表される化合物において、構造式中のＲ５またはＲ６のいずれもが、メチル基またはエチル基のような炭素数３以下のアルキル基である場合、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤを使用するのが好ましい。
また、溶離液としては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール、アセトニトリル、ｎ−ヘキサン、アセトン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＴ）、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，４−ジオキサン、水、超臨界流体またはそれらの混合物を挙げることができる。このうち、分離能力という観点から、２−プロパノール及びｎ−ヘキサンの混合液、エタノール及びｎ−ヘキサンの混合液、メタノール、または、エタノールが挙げられる。２−プロパノール及びｎ−ヘキサンの混合液を用いる場合、ｎ−ヘキサンを２−プロパノールに対して、７倍量以上１１倍量以下、より好ましくは８倍量以上１０倍量以下、特に好ましくは９倍量を用いる。
エタノール及びｎ−ヘキサンの混合液を用いる場合、ｎ−ヘキサンをエタノールに対して、７倍量以上１１倍量以下、より好ましくは８倍量以上１０倍量以下、特に好ましくは９倍量を用いる。
【００６４】
さらに、光学分割カラムとして、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪを用いた場合は、メタノールやエタノール等のアルコールを溶離液として使用するのが好ましい。
【００６５】
光学分割カラムとして、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤを用いた場合は、２−プロパノールとｎ−ヘキサンの混合液、または、エタノールとｎ−ヘキサンの混合液を溶離液として使用するのが好ましく、より好ましくは２−プロパノールとｎ−ヘキサンの混合液、さらに好ましくは、２−プロパノール／ｎ−ヘキサン＝９／１の混合液が挙げられる。
【００６６】
光学分割カラムとして、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤを用いた場合は、２−プロパノールとｎ−ヘキサンの混合液、または、メタノールを溶離液として使用するのが好ましく、より好ましくは、２−プロパノール／ｎ−ヘキサン＝９／１の混合液、またはメタノールが挙げられる。
【００６７】
（工程６）
一般式（９）で表される化合物と一般式（１１）で表される化合物とを含む混合物は、一般式（７）で表される化合物を還元することにより得ることができる。一般式（１０）で表される化合物と一般式（１２）で表される化合物とを含む混合物は、一般式（８）で表される化合物を還元することにより得ることができる。
【００６８】
【化６４】
2015194157.tif 000066
【００６９】
式（９）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は、上記定義と同じである。
【００７０】
【化６５】
2015194157.tif 000067
【００７１】
式（１０）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は、上記定義と同じである。
【００７２】
【化６６】
2015194157.tif 000068
【００７３】
式（１１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記定義と同じである。
【００７４】
【化６７】
2015194157.tif 000069
【００７５】
式（１２）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記定義と同じである。
【００７６】
当該還元処理は、例えば、一般式（７）で表される化合物または一般式（８）で表される化合物をテトラヒドロフランなどの反応溶媒に溶解し、得られた溶液を還元剤に加え、さらにエタノールやメタノールなどのアルコールを加えて反応させることで行うことができる。
還元剤は、水素化リチウムアルニミウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化トリメトキシリチウムアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等のアルミニウムハイドライド系、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素カリウム等のホウ素ハイドライド系のうち１種または２種以上を用いることができる。より好ましくはホウ素ハイドライド系還元剤であり、さらに好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。還元剤は、一般式（７）で表される化合物または一般式（８）で表される化合物に対して、例えば１当量以上１０当量以下であることが好ましい。より好ましくは１当量以上５当量以下、さらにより好ましくは２当量以上３．５当量以下が挙げられる。
【００７７】
還元剤は、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウムなどのリチウム塩と、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウムなどのホウ素ハイドライド系還元剤とを組み合わせて調製して用いるようにしてもよい。好ましくは、塩化リチウム存在下ホウ素ハイドライド系還元剤を用いる方法が挙げられる。より好ましくは、塩化リチウム存在下、水素化ホウ素カリウムを用いる。
【００７８】
リチウム塩とホウ素ハイドライド系還元剤とを組み合わせて還元剤を調製する場合、リチウム塩とホウ素ハイドライド系還元剤の好ましい使用量は、一般式（７）で表される化合物または一般式（８）で表される化合物に対して、いずれも１当量以上１０当量以下である。より好ましくはいずれも１当量以上５当量以下、さらにより好ましくはいずれも２当量以上３．５当量以下が挙げられる。
【００７９】
反応温度は、通常−７０℃から使用する溶媒の沸点の範囲が挙げられるが、収率向上という観点から、好ましくは０℃以上５５℃以下、より好ましくは２５℃以上５５℃以下が挙げられる。
【００８０】
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレン等の芳香族化合物類、または、ヘキサン、ヘプタン、若しくはシクロヘキサン等の炭化水素類、あるいはこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、エーテル類が挙げられ、更に好ましくは、テトラヒドロフランが挙げられる。
【００８１】
アルコールの好ましい使用量は、一般式（７）で表される化合物または一般式（８）で表される化合物に対して、例えば０．５倍量以上１０倍量以下が挙げられる。収率向上という観点から、より好ましくは０．７倍量以上２倍量以下、さらにより好ましくは０．８倍量以上１．２倍量以下が挙げられる。
【００８２】
（工程７）
一般式（１３）で表される化合物の薬学的に許容しうる塩は、一般式（９）で表される化合物及び一般式（１１）で表される化合物を含む混合物を加水分解処理に供し、当該加水分解処理の生成物を無機酸又は有機酸と反応させることにより得ることができる。一般式（１４）で表される化合物の薬学的に許容しうる塩は、一般式（１０）で表される化合物及び一般式（１２）で表される化合物を含む混合物を加水分解処理に供し、当該加水分解処理の生成物を無機酸又は有機酸と反応させることにより得ることができる。
【００８３】
【化６８】
2015194157.tif 000070
【００８４】
式（１３）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記定義と同じである。
【００８５】
【化６９】
2015194157.tif 000071
【００８６】
式（１４）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記定義と同じである。
【００８７】
加水分解処理は、エステルの加水分解反応に通常用いられる方法により行うことができる。例えば、塩基を用いて反応を行う場合、反応溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムまたは水酸化バリウムなどの強塩基を用いて常温から加熱還流の温度で基質を処理することにより行うことができる。また、反応温度は、収率向上という観点から、好ましくは７０℃から加熱還流の温度、より好ましくは７５℃から加熱還流の温度が挙げられる。
なお、本明細書において、常温とは、日本薬局方にて定義されている１５〜２５℃を意味する。
反応溶媒は、例えばテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライムまたはトリエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、またはキシレン等の芳香族化合物類、アセトニトリル、またはプロピオニトリル等のニトリル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、tｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングリコール、またはジエチレングリコール等のアルコール類、ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、スルホランなどのスルホン類、アセトン等のケトン類、水あるいはこれらの混合物が挙げられ、収率向上の観点から好ましくは、アルコール類及び水を含む混合溶媒が好ましい。より好ましくはエタノール及び水を含む混合溶媒が挙げられる。
加水分解における塩基の量は、一般式（７）で表される化合物または一般式（８）で表される化合物に対し１当量以上３０当量以下用いることが好ましい。収率向上の観点から５当量以上２０当量以下、より好ましくは８当量以上１５当量以下とすることができる。
また、加水分解処理の生成物に無機酸又は有機酸を反応させる処理において、使用できる無機酸の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などが挙げられる。有機酸の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。このうち、収率向上という点で酒石酸を用いることが好ましい。さらに、光学純度の向上という点で、一般式（１３）で表される化合物に対してはＤ−（−）−酒石酸、また、一般式（１４）で表される化合物に対しては、Ｌ−（＋）−酒石酸を用いることが好ましい。
また、加水分解処理の生成物に無機酸又は有機酸を反応させる処理においては、反応溶媒として、例えばアセトニトリル、エタノール、２−プロパノール、１，２−ジメトキシエタン、水またはそれらの混合物を挙げることができる。反応温度は、例えば−７０℃から使用する溶媒の沸点の範囲が挙げられるが、収率向上という観点から、好ましくは０℃以上７０℃以下、より好ましくは１０℃以上６５℃以下、さらにより好ましくは２５℃以上６０℃以下とすることできる。
酒石酸塩を用いる当該工程により、得られる化合物の光学純度及び収率を高めることができる。なお、化学純度の観点から、加水分解処理の生成物に酒石酸を反応させる処理においては、反応溶媒として、１，２−ジメトキシエタンを含む溶媒を用いることが好ましく、より好ましくは１，２−ジメトキシエタンと水とを含む混合溶媒である。
【００８８】
（工程８）
一般式（１５）で表される化合物は、一般式（１３）で表される化合物の薬学的に許容しうる塩について遊離塩基化及びアミノ基の保護を行うことにより得ることができる。一般式（１６）で表される化合物は、一般式（１４）で表される化合物の薬学的に許容しうる塩について遊離塩基化及びアミノ基の保護を行うことにより得ることができる。
【００８９】
【化７０】
2015194157.tif 000072
【００９０】
式（１５）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ７は、上記定義と同じである。
【００９１】
【化７１】
2015194157.tif 000073
【００９２】
式（１６）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ７は、上記定義と同じである。
【００９３】
Ｒ７として表されるアミノ基の保護基としては、アミノ基を保護するものであれば特に限定されないが、例えばアセチル基などのアシル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基などのアラルコキシカルボニル基を用いることができる。Ｒ７としてアルコキシカルボニル基が好ましく、更に好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
【００９４】
当該反応は、例えば、反応溶媒中で、一般式（１３）で表される化合物の薬学的に許容しうる塩または一般式（１４）で表される化合物の薬学的に許容しうる塩を塩基で中和して遊離塩基とするとともに、生じた遊離塩基に酸塩化物または酸無水物を作用させることで行うことができる。一般式（１３）で表される化合物の薬学的に許容しうる塩または一般式（１４）の薬学的に許容しうる塩で表される化合物の中和に用いることができる塩基は、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基類、トリエチルアミンや、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、４−エチルモルホリン、ピリジン、１−メチルイミダゾール、１，２−ジメチルイミダゾール、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類などを挙げることができる。反応温度は、例えば０℃〜使用する溶媒の沸点の範囲が挙げられるが、収率向上という観点から、好ましくは３０℃以上６０℃以下、より好ましくは３５℃以上５０℃以下とすることができる。反応溶媒は、例えばテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライムまたはトリエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、またはキシレン等の芳香族化合物類、アセトニトリル、またはプロピオニトリル等のニトリル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、tｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングリコール、またはジエチレングリコール等のアルコール類、ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、スルホランなどのスルホン類、ギ酸エチル、ギ酸ｎ−ブチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｓｅｃ−ヘキシル、酢酸２−エチルヘキシル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ−ブチル、またはイソ吉草酸エチル等の脂肪族エステル類、アセトン等のケトン類、水、あるいはこれらの混合物が挙げられ、水及び酢酸エチルの混合溶媒が好ましい。また、酸塩化物は、塩化アセチル若しくは塩化ベンジルオキシカルボニルなどを用いることができる。また、酸無水物は、無水酢酸若しくは二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルなどを用いることができる。このうち二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用いて反応を行うことが好ましい。
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用いる場合、反応の進みやすさの観点から、一般式（１３）で表される化合物の薬学的に許容しうる塩または一般式（１４）で表される化合物の薬学的に許容しうる塩に対して１．２当量以上を用いることが好ましく、１．３当量以上を用いることがより好ましい。また、副生成物の抑制も考慮すると、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルは、一般式（１３）で表される化合物の薬学的に許容しうる塩または一般式（１４）で表される化合物の薬学的に許容しうる塩に対して１．３当量以上２．０当量以下、より好ましくは１．３当量以上１．５当量以下を用いることが好ましい。
また、副生成物の抑制の観点から、反応終了後、反応溶液中に１−メチルピペラジンのようなアミンを加えることが好ましい。
また、光学純度及び化学純度の観点から、得られた一般式（１５）で表される化合物及び／または一般式（１６）で表される化合物について、再結晶を行うことが好ましい。再結晶に用いる溶媒は、例えば水、エタノール、２−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、テトラヒドロフラン、トルエン、１、２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのうち１種または２種以上とすることができる。再結晶に用いる溶媒として、光学純度、化学純度、ろ過性、流動性、及び回収率の観点から、トルエン、ｎ−ヘプタンを含む混合溶媒が好ましく、トルエン、ｎ−ヘプタン、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む混合溶媒がより好ましい。当該精製により、精製困難な副生成物を除去し、純度を向上することができる。
【００９５】
（工程９）
一般式（１７）で表される化合物は、一般式（１５）で表される化合物をリン酸エステル化試薬と反応させることにより得ることができる。一般式（１８）で表される化合物は、一般式（１６）で表される化合物をリン酸エステル化試薬と反応させることにより得ることができる。
【００９６】
【化７２】
2015194157.tif 000074
【００９７】
式（１７）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、上記定義と同じである。
【００９８】
【化７３】
2015194157.tif 000075
【００９９】
式（１８）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、上記定義と同じである。
【０１００】
リン酸エステル化試薬としては、例えば一般式（ｉｉ）で表さる化合物を挙げることができる。
【０１０１】
【化７４】
2015194157.tif 000076
【０１０２】
式（ｉｉ）中、Ｒ１２はハロゲン原子であり、Ｒ８は、上記定義と同じである。入手が容易という観点から、Ｒ１２が塩素原子であり、Ｒ８が、メチル基、エチル基またはイソプロピル基である化合物が好ましい。リン酸エステル化試薬の使用量は、収率向上という観点から、一般式（１５）で表される化合物または一般式（１６）で表される化合物に対し、１当量以上用いることが好ましい。より好ましくは、１．１当量以上、さらに好ましくは１．３当量以上３当量以下、特に好ましくは１．３当量以上２当量以下が挙げられる。
【０１０３】
反応は、例えば、反応溶媒中、リン酸エステル化試薬とトリエチルアミンや、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、４−エチルモルホリン、ピリジン、１−メチルイミダゾール、１，２−ジメチルイミダゾール、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの塩基類を用いて一般式（１５）で表される化合物または一般式（１６）で表される化合物をリン酸エステル化することにより行うことができる。塩基は、一般式（１５）で表される化合物または一般式（１６）で表される化合物に対し、１当量以上１０当量以下を用いることが好ましい。より好ましい当量として、３当量以上１０当量以下、さらに好ましくは、５．５当量以上７当量以下が挙げられる。
【０１０４】
反応溶媒は、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、またはジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、またはキシレン等の芳香族化合物類、アセトニトリル、またはプロピオニトリル等のニトリル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、またはホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、スルホランなどのスルホン類、ギ酸エチル、ギ酸ｎ−ブチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｓｅｃ−ヘキシル、酢酸２−エチルヘキシル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ−ブチル、またはイソ吉草酸エチル等の脂肪族エステル類、アセトン等のケトン類、あるいはこれらの混合物が挙げられる。反応溶媒として、好ましくはニトリル類、脂肪族エステル類又はケトン類が挙げられ、反応中に析出物が生じるのを抑制するという点で、さらに好ましくはニトリル類と脂肪族エステル類の混合物、さらに好ましくは酢酸エチルとアセトニトリルの混合物が挙げられる。
【０１０５】
また、反応温度は、通常−７０℃から使用する溶媒の沸点の範囲が挙げられるが、原料の消失が認められるという点で−５℃以上、副反応を抑えるという点で１５℃以下が好ましい。より好ましくは０℃以上１５℃以下、さらにより好ましくは５℃以上１５℃以下が挙げられる。
【０１０６】
（工程１０）
一般式（１９）で表される化合物は、一般式（１７）で表される化合物を変換することにより得ることができる。一般式（２０）で表される化合物は、一般式（１８）で表される化合物を変換することにより得ることができる。
【０１０７】
【化７５】
2015194157.tif 000077
【０１０８】
式（１９）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記定義と同じである。
【０１０９】
【化７６】
2015194157.tif 000078
【０１１０】
式（２０）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記定義と同じである。
【０１１１】
当該反応は、例えば、アセトニトリルなどの反応溶媒中、脱保護試薬を一般式（１７）で表される化合物または一般式（１８）で表される化合物に対し作用させることにより行うことができる。脱保護試薬として、例えばトリメチルシリルブロミド、トリメチルシリルヨージド、トリエチルシリルブロミド、トリエチルシリルヨージド等のトリアルキルシリルハライド、トリメチルシリルトリフレート、トリエチルシリルトリフレート等のトリアルキルシリルトリフレート等を挙げることができ、このうち、トリメチルシリルヨージドが好ましい。トリメチルシリルヨージドは、トリメチルシリルクロリドとヨウ化ナトリウム等を用いて系中で発生させてもよい。脱保護試薬は、一般式（１７）で表される化合物または一般式（１８）で表される化合物に対し、１当量以上２０当量以下を用いることが好ましい。より好ましくは、３当量以上１０当量以下、さらに好ましくは、５当量以上８当量以下が挙げられる。工程９の粗生成物をさらなる精製をせずにそのまま工程１０に用いている場合は、一般式（１５）で表される化合物または一般式（１６）で表される化合物が１００％の収率で、一般式（１７）で表される化合物または一般式（１８）で表される化合物に変換されたとみなし、一般式（１５）で表される化合物または一般式（１６）で表される化合物の使用量を、一般式（１７）で表される化合物または一般式（１８）で表される化合物の使用量とみなす。反応温度は、通常−７０℃から使用する溶媒の沸点の範囲が挙げられるが、好ましくは−１０℃から使用する溶媒の沸点の範囲、より好ましくは−５℃以上３５℃以下の範囲が挙げられる。
また、反応促進の観点から、一般式（１７）で表される化合物または一般式（１８）で表される化合物と、トリメチルシリルハライドとヨウ化ナトリウムとが溶解している反応溶液中に水を加えることが好ましい。添加する水の使用量は、一般式（１７）で表される化合物または一般式（１８）で表される化合物に対し、０．５当量以上２当量以下が好ましい。より好ましくは、０．９当量以上１．１当量以下、特に好ましくは１当量が挙げられる。
また、亜硫酸ナトリウムを用いて反応を停止させた後、水を反応溶液中に加えると、一般式（１９）で表される化合物または一般式（２０）で表される化合物が結晶化する。そのため、反応停止後には、水を反応溶液中に加えることが、精製の観点から好ましい。
【０１１２】
反応溶媒として、例えば、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、またはジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、またはキシレン等の芳香族化合物類、アセトニトリル、またはプロピオニトリル等のニトリル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、スルホランなどのスルホン類、アセトン等のケトン類あるいはこれらの混合物が挙げられ、好ましくはニトリル類、さらに好ましくはアセトニトリルが挙げられる。
【０１１３】
なお、本実施形態において、得られる化合物の光学純度なども考慮すると、Ｒ２は水素原子、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、または２−メトキシエトキシメチル基であることが好ましく、より好ましくはベンジル基である。同様な理由から、Ｒ５はメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基であることが好ましい。また、同様な理由から、Ｒ６はメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基であることが好ましい。Ｒ５に関しては、工程３における副生成物（Ｒ５までも加水分解されたジカルボン酸体）の抑制の観点から、メチル基またはエチル基であることがさらに好ましい。
さらに、光学純度の観点から、一般式（７）で表される化合物は一般式（７ａ）で表される化合物であることがより好ましく、一般式（８）で表される化合物は一般式（８ａ）で表される化合物であることがより好ましい。
【０１１４】
【化７７】
2015194157.tif 000079
【０１１５】
式（７ａ）中、Ｒ９は水素原子、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基または２−メトキシエトキシメチル基を示し、Ｒ１０はメチル基、エチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を示し、Ｒ１１はメチル基、エチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を示し、Ｚは、フッ素原子または塩素原子を示す。
【化７８】
2015194157.tif 000080
【０１１６】
式（８ａ）中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＺは、上記定義と同じである。
【０１１７】
式（７ａ）で表される化合物及びそのエナンチオマーである化合物（式（８ａ）で表される化合物）として、Ｒ９は水素原子、ベンジル基または２−メトキシエトキシメチル基であり、Ｒ１１は、エチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｚは、塩素原子である化合物がさらにより好ましい。当該化合物においては、工程５として示す操作を行うことによりこれら化合物の光学純度を９５％ｅｅ以上とすることができる。
式（７ａ）で表される化合物及びそのエナンチオマーである化合物（式（８ａ）で表される化合物）として特に好適である化合物として、以下の化合物が挙げられる。
（２Ｓ）−２−（２−｛４−［２−（２−メトキシエトキシ）メチルオキシ−５−エトキシフェニルチオ］−２−クロロフェニル｝エチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｒ）−２−（２−｛４−［２−（２−メトキシエトキシ）メチルオキシ−５−エトキシフェニルチオ］−２−クロロフェニル｝エチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ）−２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−５−エトキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル｝−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノペンタン酸メチル（２Ｒ）−２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−５−エトキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル｝−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノペンタン酸メチル
（２Ｓ）−２−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル｝−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｒ）−２−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル｝−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ）−２−（２−｛４−［２−（２−メトキシエトキシ）メチルオキシ−５−エトキシフェニルチオ］−２−クロロフェニル｝エチル）−２−エトキシカルボニルアミノペンタン酸エチル
（２Ｒ）−２−（２−｛４−［２−（２−メトキシエトキシ）メチルオキシ−５−エトキシフェニルチオ］−２−クロロフェニル｝エチル）−２−エトキシカルボニルアミノペンタン酸エチル
（２Ｓ）−２−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル｝−２−エトキシカルボニルアミノペンタン酸エチル
（２Ｒ）−２−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル｝−２−エトキシカルボニルアミノペンタン酸エチル
【０１１８】
また、本実施形態において工程７として示す反応をＤ−（−）−酒石酸及び／またはＬ−（＋）−酒石酸用いて行うことにより、得られる一般式（１３）で表される化合物のＤ−（−）−酒石酸塩及び／または一般式（１４）で表される化合物のＬ−（＋）−酒石酸塩の光学純度を９９．０％ｅｅ以上とすることができる。
また、本実施形態において工程８として示す反応を行うことにより、得られる一般式（１５）で表される化合物及び／または一般式（１６）で表される化合物の光学純度を９９．５％ｅｅ以上とすることができる。
【０１１９】
なお、本明細書でいう光学純度とは、以下の条件で測定されたＨＰＬＣの、当該化合物及びその光学異性体の面積百分率に基づき算出された値を示す。
【０１２０】
式（７ａ）で表される化合物及び式（８ａ）で表される化合物
カラム：ダイセル ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ, ５μｍ, ４．６ｍｍＩ.Ｄ.×２５０ ｍｍ
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０（ｖ／ｖ）
カラム温度：４０℃
流速：１．０ ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２５４ｎｍ
注入量：２μＬ
式（１３）で表される化合物のＤ−（−）−酒石酸塩及び式（１４）で表される化合物のＬ−（＋）−酒石酸塩
カラム：ダイセル ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−３, ３μｍ, ４．６ｍｍＩ.Ｄ.×２５０ ｍｍ
移動相：ヘキサン／エタノール／２−アミノエタノール＝９０／１０／０．１（ｖ／ｖ）流速：１．０ ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：２５℃
検出波長：２３０ｎｍ
注入量：２μＬ
式（１５）で表される化合物及び式（１６）で表される化合物
カラム：ダイセル ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ, ５μｍ, ４．６ｍｍＩ.Ｄ.×２５０ｍｍ
移動相：アセトニトリル／薄めたリン酸溶液（１→１０００）＝６３／３７（ｖ／ｖ）
流速：１．０ ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
検出波長：２１０ｎｍ
注入量：２μＬ
【０１２１】
以上、本実施形態によれば、ジフェニルスルフィド誘導体の新規な製造方法を提供することができる。なお、本実施形態においては工程１〜１０をジフェニルスルフィド誘導体を得る一連の工程として説明している。但し、これに限定されるものではなく、各工程のうち１つまたは２つ以上をそれぞれ行う態様とすることも、もちろん可能である。
【実施例】
【０１２２】
以下実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は実施例のみに限られるものではない。【０１２３】
（参考例１）１，２−ビス（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニル）ジスルフィドの合成【０１２４】
【化７９】
2015194157.tif 000081
【０１２５】
エタノール（２０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の混液に５−エトキシ−１，３−ベンゾキサチオール−２−オン（２０．００ｇ，１０２ｍｍｏｌ）を加え、第１の反応液とした。第１の反応液に内温１５〜２５℃で水酸化ナトリウム（１２．２３ｇ，３０６ｍｍｏｌ）と水（５０ｍＬ）の混合液を加え、内温４０〜４７℃で１時間撹拌した。第１の反応液を冷却し、内温１２〜２０℃で３５％過酸化水素水（４．９５ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）を加え、内温２０〜２４℃で１時間撹拌した。第１の反応液を冷却し、内温４〜１３℃で濃塩酸３０ｍＬを加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を亜硫酸水素ナトリウム（２０．００ｇ）と水（２００ｍＬ）の混合液、飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過により除去した後、ろ液を減圧濃縮し、黄色オイル（１５．５ｇ）を得た。
得た黄色オイル（１５．５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、第２の反応液とした。第２の反応液に内温２１℃で炭酸カリウム（１６．９０ｇ，１２２ｍｍｏｌ）、内温２１〜２７℃で臭化ベンジル（１７．４３ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を加え、内温２４〜２７℃で２．５時間撹拌した。第２の反応液に内温２４〜３３℃で水（１６０ｍＬ）を加え、内温２５〜３０℃で３０分間撹拌した。析出晶をろ取し、水（６０ｍＬ）、ジイソプロピルエーテル（６０ｍＬ）で洗浄した。当該析出晶を４０℃で減圧乾燥し、１，２−ビス（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニル）ジスルフィド（１８．１９ｇ，６９％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２９（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８７（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．１１（４Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．３０−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．４８−７．５０（４Ｈ，ｍ）【０１２６】
（参考例２）４−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニルチオ）−２−クロロベンズアルデヒドの合成【０１２７】
【化８０】
2015194157.tif 000082
【０１２８】
トルエン（８０ｍＬ）と濃塩酸（３２ｍＬ）の混合液に１，２−ビス（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニル）ジスルフィド（１６．０ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）を加え、加熱溶解し、第１の反応液とした。第１の反応液に内温５０〜５７℃で亜鉛粉末（５．０４ｇ，７７．１ｍｍｏｌ）を加え、内温５４〜５７℃で１．５時間撹拌した。第１の反応液を冷却し、内温２０〜２５℃で水（４８ｍＬ）を加え、分液した。有機層を飽和食塩水（８０ｍＬ）洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過により除去した後、ろ液を減圧濃縮し、黄色オイル（１６．６ｇ）を得た。
得た黄色オイル（８．０９ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３９ｍＬ）に溶解し、第２の反応液とした。第２の反応液に内温２５〜２７℃で２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（４．７６ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）、内温２５〜３０℃で炭酸カリウム（６．２２ｇ，４５．０ｍｍｏｌ）を加えた。第２の反応液を加熱し、内温５０〜５６℃で１時間撹拌した後、内温５４〜５８℃で水（３９ｍＬ）を加えた。第２の反応液を冷却し、内温０〜１０℃で０．５時間撹拌した。析出晶をろ取し、水（３９ｍＬ）で洗浄した。当該析出晶を５０℃で減圧乾燥し、褐色粉末（１１．３ｇ）を得た。エタノール（５７ｍＬ）を加え、内温５０〜５５℃で０．５時間加熱懸濁した。冷却し、内温０〜１０℃で０．５時間撹拌した。析出晶をろ取し、エタノール（３４ｍＬ）で洗浄した。析出晶を５０℃で減圧乾燥し、４−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニルチオ）−２−クロロベンズアルデヒド（１０．５ｇ、８８％収率）を得た。ＭＳ（ＦＩ＋）：ｍ/ｚ ３９８ [Ｍ]＋【０１２９】
（参考例３）１，１−ジメチルエチル  エチル  ２−プロピルマロネートの合成
１，１−ジメチルエチル  エチル  マロネート（１．００ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．２０ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を加え、反応液とした。反応液を加熱し、内温４２℃でヨウ化プロピル（８１２ｍｇ，４．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を内温４２〜４４℃で２時間撹拌した。反応液に２０％塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）、２０％塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を加えた。分液し、有機層を２０％塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、飽和食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過により除去した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ６０Ｎ，ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）で精製し、１，１−ジメチルエチル  エチル  ２−プロピルマロネート（９６６ｍｇ，７９％）を得た。
ＭＳ（ＦＩ＋）：ｍ／ｚ  ２３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋【０１３０】
（実施例１）２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニル  ３−クロロ−４−ビニルフェニルスルフィドの合成の合成（工程１）【０１３１】
【化８１】
2015194157.tif 000083
【０１３２】
窒素雰囲気下、１．０ｍｏｌ／Ｌトリメチルシリルマグネシウムクロリドテトラヒドロフラン溶液（１．６３Ｌ，１．６３ｍｏｌ）に４−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニルチオ）−２−クロロベンズアルデヒド（５００ｇ，１．２５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．００Ｌ）溶液を撹拌下、内温２０〜２８℃で１時間３８分かけて加え、反応液とした。反応液を内温２１〜２６℃で１時間撹拌した後、反応液を冷却し、内温３〜２２℃で濃塩酸（４００ｍＬ）を２０分間かけて加えた。反応液を内温２０〜２５℃で１時間撹拌した後、内温２４〜２９℃で水（１．００Ｌ）、酢酸エチル（５．００Ｌ）、水（４．００Ｌ）を順次加えた。分液し、有機層を水（５．００Ｌ）、炭酸水素ナトリウム（２５０ｇ）と水（５．００Ｌ）の混合液、食塩（５００ｇ）と水（５．００Ｌ）の混合液、食塩（５００ｇ）と水（５．００Ｌ）の混合液で順次洗浄した。有機層に４−ｔｅｒｔ−ブチルピロカテコール（５．００ｇ）を加え、溶解を確認後、無水硫酸ナトリウム（１．２５ｋｇ）を加えた。当該有機層を室温で３０分間撹拌した後、無水硫酸ナトリウムをろ過により除去し、ろ液を外温４０℃で減圧濃縮した。得られた茶色オイル（４９８ｇ）は更なる精製を行わず、次の反応に用いた。【０１３３】
（実施例２）（２ＲＳ）−２−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル｝−２−プロピルマロン酸１，１−ジメチルエチル  エチルの合成（工程２）【０１３４】
【化８２】
2015194157.tif 000084
【０１３５】
実施例１で得られた茶色オイル（４９８ｇ）にジメチルスルホキシド（２．００Ｌ）を加えて溶解した。
窒素雰囲気下、ジメチルスルホキシド（２．００Ｌ）に１，１−ジメチルエチル  エチル  ２−プロピルマロネート（４３３ｇ，１．８８ｍｏｌ）を溶解し、撹拌下、内温１７〜１８℃で炭酸セシウム（１．２３ｋｇ，３．７６ｍｏｌ）を加え、反応液とした。反応液を加熱し、内温５０〜５３℃で、上述の、実施例１で得られた茶色オイル（４９８ｇ）のジメチルスルホキシド（２．００Ｌ）溶液を１時間５１分間かけて加えた。反応液を内温５３℃で１時間３３分撹拌した後、冷却し、内温１０〜３２℃でトルエン（１０．０Ｌ）、水（１０．０Ｌ）を加えた。分液し、有機層を食塩（１．００ｋｇ）と水（１０．０Ｌ）の混合液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（１．００ｋｇ）を用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過により除去した後、ろ液を減圧濃縮し、茶色オイル（９４２ｇ）を得た。得られた茶色オイルは更なる精製を行わず、次の反応に用いた。【０１３６】
（実施例３）（２ＲＳ）−２−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル｝−２−エトキシカルボニルペンタン酸の合成（工程３）【０１３７】
【化８３】
2015194157.tif 000085
【０１３８】
実施例２で得られた茶色オイル（９４２ｇ）をアセトニトリル（５．００Ｌ）に溶解し、内温８℃でＭｏｎｔｍｏｒｉｌｌｏｎｉｔｅ  ＫＳＦ（９００ｇ）を撹拌下、加え、反応液とした。反応液を加熱し、内温７６〜８２°Ｃで１０時間加熱還流した。反応液を冷却し、一晩放置した。反応液にＭｏｎｔｍｏｒｉｌｌｏｎｉｔｅ  ＫＳＦ（１００ｇ）を加え、加熱し、内温８０〜８２℃で８時間加熱還流した（加熱還流時、Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ装置を用いて３．００Ｌの溶媒を留去し、アセトニトリル（２．６０Ｌ）を加えた）。反応液を冷却した後、内温３０℃で不溶物をろ過し、当該不溶物をアセトニトリル（１．５０Ｌ）で洗浄した。ろ液と洗浄液を合一し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（５．００Ｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１５０ｇ）と水（２．５０Ｌ）の混合液、濃塩酸（１００ｍＬ）と水（２．５０Ｌ）の混合液、食塩（５００ｇ）と水（２．５０Ｌ）の混合液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム（２５０ｇ）を用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣にトルエン（２．００Ｌ）を加え、外温４０℃で溶解し、撹拌下、内温２５〜２９℃でヘプタン（５．００Ｌ）を３５分間で加えた。当該溶液を内温２５℃で５分間撹拌した後、晶析を確認した。更に当該混液を内温２４〜２６℃で２時間撹拌した。析出晶をろ取し、トルエン（１５０ｍＬ）とヘプタン（１．５０Ｌ）の混合液で洗浄した。析出晶を５０℃で４時間減圧乾燥し、２−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル｝−２−エトキシカルボニルペンタン酸（４９４ｇ、６９％収率）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ５７１  ［Ｍ＋Ｈ］＋【０１３９】
（実施例４）（２ＲＳ）−２−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル｝−２−エトキシカルボニルアミノペンタン酸エチルの合成（工程４）【０１４０】
【化８４】
2015194157.tif 000086
【０１４１】
窒素雰囲気下、トルエン（１．３８Ｌ）に内温９〜１５℃で２−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル｝−２−エトキシカルボニルペンタン酸（４９４ｇ，０．８６５ｍｏｌ）を加え、第１の反応液とした。第１の反応液に撹拌下、内温９〜１６℃でトリエチルアミン（１３１ｇ，１．３０ｍｏｌ）を加えた。続いて撹拌下、第１の反応液に、内温１６〜２５℃でジフェニルリン酸アジド（２６２ｇ，０．９５１ｍｏｌ）を加えた。容器をトルエン（１００ｍＬ）で洗い込んだ。第１の反応液を加熱し、内温３５〜４２℃で１時間２５分撹拌した。第１の反応液を別途加熱したトルエン（２．９６Ｌ）に撹拌下、内温８２〜８５°Ｃで１時間１３分かけて滴下し、トルエン（０．５０Ｌ）で洗い込み、第２の反応液とした。第２の反応液を内温８５℃で５０分間撹拌した後、冷却し、内温４〜１２℃でエタノール（０．８９Ｌ）で希釈した２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（４７１ｇ，１．３８ｍｏｌ）を撹拌下、２５分間で加えた。第２の反応液を内温１０〜１２℃で５０分間撹拌した後、第２の反応液を内温１０〜１２℃で塩化アンモニウム（８９０ｇ）と水（４．９４Ｌ）の混合液に加え、酢酸エチル（３．４６Ｌ）で抽出した。有機層を水（４．９４Ｌ）で洗浄、減圧濃縮し、茶色オイル（６４５ｇ）を得た。当該茶色オイルにヘプタン（６９２ｍＬ）、酢酸エチル（３４６ｍＬ）を加え溶解し、シリカゲル(球状６０Ｎ，４９４ｇ)を用いてろ過し、不溶物をヘプタン（１．６８Ｌ）と酢酸エチル（８４０ｍＬ）の混合液で洗浄した。ろ液と洗浄液を合一した後、減圧濃縮し、２−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル｝−２−エトキシカルボニルアミノペンタン酸エチル（５５４ｇ）を茶色オイルとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ/ｚ ６１４ [Ｍ＋Ｈ]＋【０１４２】
（実施例５）（２Ｓ）−２−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル｝−２−エトキシカルボニルアミノペンタン酸エチルの合成（工程５）【０１４３】
【化８５】
2015194157.tif 000087
【０１４４】
２−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル｝−２−エトキシカルボニルアミノペンタン酸エチル（５２．５ｋｇ）を約８０ｇ／Ｌとなるように移動相に溶解し、０．５μｍＰＴＦＥメンブレンフィルターを用いてろ過した。下記の条件で光学分取を行った。
ＳＭＢ分取条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ（２０μｍ）
サイズ：５ｃｍＩ．Ｄ．×１０ｃｍＬ×８本
移動相：ノルマルヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０（ｖ／ｖ）
温度：４０℃
ゾーン構成：２−３−２−１
Ｆｅｅｄ流量：１１．７ｍＬ／ｍｉｎ．
Ｅｌｕｅｎｔ流量：１３５．５ｍＬ／ｍｉｎ．
Ｒａｆｆｉｎａｔｅ流量：４１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
Ｅｘｔｒａｃｔ流量：１０６．２ｍＬ／ｍｉｎ．
Ｒｅｃｙｃｌｅ流量：２５２．５ｍＬ／ｍｉｎ．
Ｐｅｒｉｏｄ  ｔｉｍｅ：１．８ｍｉｎ．
分取装置；少量分取装置  ＳＭＢ−Ｂ系列（株式会社ダイセル）
Ｅｘｔｒａｃｔ吐出口から第２ピーク成分フラクションを採取し、設定温度３０℃で減圧濃縮した。（２Ｓ）−２−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル｝−２−エトキシカルボニルアミノペンタン酸エチル（２８．０ｋｇ，＞９８％ｅｅ）を得た。【０１４５】
（実施例６）（２Ｓ）−２−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル｝−２−エトキシカルボニルアミノペンタノール及び（２Ｓ）−４−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル｝−４−プロピル−１，３−オキサゾリジン−２−オンの合成（工程６）【０１４６】
【化８６】
2015194157.tif 000088
【０１４７】
窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に、内温１９℃で水素化ホウ素カリウム（１３．２ｇ，２４４ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（１０．４ｇ，２４４ｍｍｏｌ）を順次投入した。混液を加熱し、内温３５〜３９℃で３時間撹拌した。混液を冷却し、内温１８〜３０℃で１４．５時間静置した。混液を加熱し、内温４０℃で（２Ｓ）−２−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル｝−２−エトキシカルボニルアミノペンタン酸エチル（５１．２ｇ，８１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）混合液を加え、反応液とした。反応液に内温４０〜４２℃でエタノール（５０ｍＬ）を３時間かけて滴下した。反応液を内温４０℃で３０分間撹拌した。反応液を冷却した後、内温１〜１０℃で濃塩酸（３４ｍＬ）と常水（２３７ｍＬ）の混合液を滴下した。反応液を加熱して内温４５〜５５℃で１時間撹拌した。内温５℃まで冷却し、内温５℃で酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水酸化カリウム（１４．０ｇ）と常水（２５０ｍＬ）の混合液で洗浄し、有機層を分取した。有機層を水酸化カリウム（１４．０ｇ）と常水（２５０ｍＬ）の混合液で洗浄し、有機層を分取した。有機層を常水（２５０ｍＬ）で洗浄し、有機層と水層を分層した(分離不十分)。続いて、水層に塩化ナトリウム（１２．５ｇ）を加えて再度有機層と混ぜて、有機層を分取した。有機層を設定温度４０〜５０℃で減圧濃縮し、黄色油状物（４６．８ｇ）を得た。得られた油状物をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、設定温度４０〜５０℃で減圧濃縮し、黄色油状物（４４．８ｇ）を得た。得られた黄色油状物は更なる精製を行わず、次の反応に用いた。【０１４８】
（実施例７）（２Ｓ）−２−アミノ−２−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル｝ペンタノール  Ｄ−（−）−酒石酸塩の合成（工程７）【０１４９】
【化８７】
2015194157.tif 000089
【０１５０】
実施例６で得られた黄色油状物（４４．８ｇ）を、エタノール（３００ｍＬ）に溶解させた後、内温２９℃にて水酸化ナトリウム（３２．６ｇ，８１４ｍｍｏｌ）と常水（１５０ｍＬ）の混合溶液を加え、第１の反応液とした。第１の反応液を加熱し、内温８０℃で還流した。第１の反応液を冷却し、内温１７℃で常水（３００ｍＬ）を投入した後、内温８〜１０℃で１０分間撹拌した。第１の反応液に内温６〜８℃で酢酸イソプロピル（３００ｍＬ）を投入し、内温５〜６℃で５分間撹拌した。５分間静置後、有機層を分取した。得られた有機層を内温９〜１４℃で塩化ナトリウム（３０．０ｇ）と常水（３００ｍＬ）の混合液で洗浄し、有機層を分取した。得られた有機層を内温１０〜１３℃で塩化ナトリウム（１５．０ｇ）と常水（３００ｍＬ）の混合液で洗浄し、有機層を分取した。有機層を設定温度４０℃で減圧濃縮し、黄色油状物（４６．３ｇ）を得た。得られた油状物を酢酸イソプロピル（２５０ｍＬ）に溶解後、不溶物をろ別し、酢酸イソプロピル（５０．０ｍＬ）で洗浄した。ろ液と洗浄液を合一し、設定温度４０℃で減圧濃縮して、黄色油状物（４２．６ｇ）を得た。
得られた黄色油状物に１，２−ジメトキシエタン（７５０ｍＬ）を投入し、内温２８℃で溶解し、第２の反応液とした。第２の反応液を加熱し、内温３９〜４０℃でＤ−（−）−酒石酸（１３．４ｇ，８９．５ｍｍｏｌ）と常水（７５ｍＬ）の混合液を滴下した後、内温３９〜４０℃で３０分間撹拌した。第２の反応液を冷却し、内温１２〜１３℃で１,２−ジメトキシエタン（２５０ｍＬ）を投入した後、内温１２〜１５℃で１時間撹拌した。結晶をろ取し、１,２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）で洗浄して、湿潤結晶（６５．４ｇ）を得た。設定温度５０℃で２４時間減圧乾燥して、白色粉末の（２Ｓ）−２−アミノ−２−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル｝ペンタノール  Ｄ−（−）−酒石酸塩（４５．７ｇ，８６％収率，９９．６％ｅｅ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５００ （ｆｒｅｅ）［Ｍ＋Ｈ］＋
（光学純度測定条件）
カラム：ダイセル ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−３, ５μｍ, ４．６ｍｍＩ.Ｄ.×２５０ ｍｍ
移動相：液体クロマトグラフィー用ヘキサン：（エタノール（９９．５）：２−アミノエタノール混液（１００：１）)混液＝９：１（アイソクラティック）
流速：１．０ ｍＬ／ ｍｉｎ
カラム温度：２５℃
検出波長：２３０ｎｍ
保持時間：（Ｒ）体; ２４．５ｍｉｎ, （Ｓ）体; ２６．４ｍｉｎ【０１５１】
（実施例８）（２Ｓ）−２−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル｝−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）ペンタノールの合成（工程８）【０１５２】
【化８８】
2015194157.tif 000090
【０１５３】
酢酸エチル（３５２ｍＬ）に内温１６℃で（２Ｓ）−２−アミノ−２−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル｝ペンタノール  Ｄ−（−）−酒石酸塩（４４．０ｇ，６７．７ｍｍｏｌ）を加え、反応液とした。反応液に内温１５〜１７℃で炭酸水素ナトリウム（１４．２ｇ，１６９ｍｍｏｌ）と常水（１７６ｍＬ）の混合液を加えた。続いて、反応液に内温１６℃で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０．７ｇ，９４．７ｍｍｏｌ）を加え、加熱して、内温４０〜４３℃で４時間撹拌した。反応液を冷却し、内温２１〜２４℃で１−メチルピペラジン（７．５ｍＬ，６７．７ｍｍｏｌ）を加えた後、内温２３〜２４℃で１時間撹拌した。静置した後、有機層を分取した。有機層を濃塩酸（１３．２ｍＬ）と常水（５７２ｍＬ）の混合液で洗浄し、有機層を分取した。有機層を炭酸水素ナトリウム（４．４０ｇ）と常水（８８ｍＬ）の混合液で洗浄し、有機層を分取した。有機層を常水（８８ｍＬ）で洗浄し、有機層を分取した。有機層にアセトン（１７６ｍＬ）を加えて、設定温度５０℃で減圧濃縮した。得られた濃縮残留物を酢酸エチル（２２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３．４ｍＬ）を加えた後、設定温度５０℃で減圧濃縮して、濃縮残留物（５０．８ｇ）を得た。
得られた濃縮残留物にトルエン（１７６ｍＬ）を加えた後、加熱して、溶解した。不溶物を熱時ろ別し、トルエン（８８ｍＬ）で洗浄した。ろ液と洗浄液を合一して、加熱し、内温４６〜５３℃でｎ−ヘプタン（１．０６Ｌ）を１４分かけて滴下した。得られた混液を冷却し、内温６〜７℃で３０分間撹拌した。結晶をろ取し、トルエン（４４ｍＬ）及びｎ−ヘプタン（１７６ｍＬ）の混合液で洗浄して、湿潤結晶（４１．５ｇ）を得た。得られた湿潤結晶を設定温度５０℃で３時間減圧乾燥して、白色粉末の（２Ｓ）−２−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル｝−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）ペンタノール（３６．５ｇ，９０％収率，９９．９％ｅｅ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ６００［Ｍ＋Ｈ］＋
（光学純度測定条件）
カラム：ダイセル ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ, ５μｍ, ４．６ｍｍＩ.Ｄ.×２５０ｍｍ
移動相：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル：薄めたリン酸溶液（１→１０００）＝６３：３７（アイソクラティック）
流速：１．０ ｍＬ／ ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
検出波長：２１０ｎｍ
保持時間：(Ｒ)体; １９．８ ｍｉｎ, (Ｓ)体; ２１．１ｍｉｎ【０１５４】
（実施例９）リン酸  （２Ｓ）−２−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル｝−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）ペンチル  ジエチルの合成（工程９）【０１５５】
【化８９】
2015194157.tif 000091
【０１５６】
アセトニトリル（１７．５ｍＬ）に内温１９℃で１−メチルイミダゾール（２７．６ｍＬ，３５０ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、得られた溶液に内温１５〜１９℃で（２Ｓ）−２−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル｝−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）ペンタノール（３５．０ｇ，５８．３ｍｍｏｌ）を加え、反応液とした。内温２５℃で溶解を確認した後、反応液に内温２６℃で酢酸エチル（１７．５ｍＬ）を加えた。反応液を冷却し、内温７〜１０℃でクロロリン酸ジエチル（１２．６ｍＬ，８７．５ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した後、内温９〜１０℃で１時間撹拌した。反応液に内温９〜１５℃で酢酸エチル（１４０ｍＬ）とｎ−ヘプタン（２８０ｍＬ）の混合液を加えた後、内温１５〜２５℃で濃塩酸（５２．５ｍＬ）と常水（６４８ｍＬ）の混合液で洗浄し、有機層を分取した。有機層を内温１６〜２１℃で濃塩酸（５２．５ｍＬ）と常水（６４８ｍＬ）の混合液で洗浄し、有機層を分取した。有機層を内温１５〜２１℃で濃塩酸（５２．５ｍＬ）と常水（６４８ｍＬ）の混合液で洗浄し、有機層を分取した。有機層を内温２０〜２１℃で炭酸水素ナトリウム（４．３８ｇ）と常水（８７．５ｍＬ）の混合液で洗浄し、有機層を分取した。有機層を内温２０〜２１℃で塩化ナトリウム（１７．５ｇ）と常水（８７．５ｍＬ）の混合液で洗浄し、有機層を分取した。有機層を設定温度４０℃で減圧濃縮し、微帯黄色油状物（４５．２ｇ）を得た。得られた油状物をアセトニトリル（１７５ｍＬ）に溶解し、設定温度４０〜５０℃で減圧濃縮し、微黄色油状物（４３．１ｇ）を得た。得られた微黄色油状物は更なる精製を行わず、次の反応に用いた。【０１５７】
（実施例１０）リン酸  ２水素  （２Ｓ）−２−アミノ−２−｛２−［２−クロロ−４−（５−エトキシ−２−ヒドロキシフェニルチオ）フェニル］エチル｝ペンチルの合成（工程１０）
実施例９で得られた微黄色油状物（４３．１ｇ）にアセトニトリル（１７５ｍＬ）及び精製水（１．０５ｍＬ，５８．３ｍｍｏｌ）を加え、反応液とした。続いて、反応液に内温２０〜２６℃でヨウ化ナトリウム（８７．４ｇ，５８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を冷却し、内温１６〜２４℃でトリメチルシリルクロリド（４４．２ｍＬ，３５０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を加熱し、内温２０〜２５℃で４．５時間撹拌した。反応液を冷却し、内温３〜８℃で亜硫酸ナトリウム（８．７５ｇ）と精製水（３５０ｍＬ）の混合液を滴下した。滴下終了後、晶析を確認した後、内温２〜６℃で３０分間撹拌した。反応液に内温３〜８℃で精製水（３５０ｍＬ）を滴下した後、内温３〜８℃で３０分間撹拌した。結晶をろ取し、精製水（３５０ｍＬ）及びジイソプロピルエーテル（３５０ｍＬ）で順次洗浄して、湿潤粗結晶である白色粉末（８６．４ｇ）を得た。
内温１６〜２２℃で湿潤粗結晶（８６．４ｇ）をジイソプロピルエーテル（２１０ｍＬ）に加え１０分撹拌した。結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル（１４０ｍＬ）で洗浄し、室温で一日放置して湿潤粗結晶である白色粉末（５６．５ｇ）得た。
得られた湿潤粗結晶（５６．５ｇ）にエタノール（２８０ｍＬ）を加えた。次いで、得られた混液に内温２１℃で亜硫酸アンモニウム一水和物（１４．０ｇ）と精製水（１０５ｍＬ）の混合液を滴下し、溶解を確認した。溶液を加熱し、内温５０〜５４℃で３０分間撹拌した。溶液を冷却し、内温２０〜２５℃で水酸化ナトリウム（１４．０ｇ）及び精製水（１７５ｍＬ）の混合液を滴下した後、内温２０〜２５℃で１０分間撹拌した。溶液に内温２０〜２４℃で濃塩酸（４５．５ｍＬ）と精製水（４５．５ｍＬ）の混合液を滴下した。溶液を加熱し、内温３０〜３８℃で精製水（４５５ｍＬ）を滴下した。晶析を確認後、滴下を中断して内温３５〜３７℃で３０分間撹拌し、内温３４〜３７℃で残りの精製水を滴下した。当該混液を冷却し、内温７〜１５℃で３０分間撹拌した。結晶をろ取し、精製水（３５０ｍＬ）で洗浄して、湿潤結晶（６４．４ｇ）を得た。設定温度５０℃で２４時間減圧乾燥して、白色粉末の粗結晶（２５．９ｇ）を得た。
エタノール（１３０ｍＬ）及び酢酸エチル（１３０ｍＬ）を加えて、溶解を確認した。加温加熱し、内温５６〜５９℃でジイソプロピルエーテル（３８９ｍＬ）を滴下した後、内温５７〜６１℃で３０分間撹拌した。冷却し、内温４〜１０℃で３０分間撹拌した。結晶をろ取し、エタノール（２５．９ｍＬ）とジイソプロピルエーテル（７７．７ｍＬ）の混合液で洗浄した。設定温度５０℃で３時間減圧乾燥して、白色粉末の粗結晶（２３．４ｇ）得た。
得られた粗結晶にエタノール（１１７ｍＬ）及び精製水（４６．７ｍＬ）を加えた。得られた混液に内温２７℃で濃塩酸（１．９９ｍＬ）を加えた。混液を加温し、内温５１℃で溶解を確認した。溶液を冷却し、内温２９〜３４℃で３０分間撹拌した。溶液に内温３１〜３２℃で精製水（１８７ｍＬ）を滴下した後、冷却し、内温１１〜１５℃で３０分間撹拌した。結晶をろ取し、精製水（２３４ｍＬ）で洗浄した。設定温度５０℃で減圧乾燥し、白色粉末（２２．９ｇ）を得た。
得られた白色粉末にエタノール（１８３ｍＬ）を加え、溶解し、内温３１℃で精製水（９１．５ｍＬ）を加え、晶析を確認した。混液を加熱溶解した後、不溶物を熱時ろ別し、エタノール（４５．８ｍＬ）で洗浄した。ろ液と洗液を合一し、加熱溶解した。溶液を冷却し、内温４２〜４６℃で３０分間撹拌した。溶液に内温４１〜４３℃で精製水（３６６ｍＬ）を滴下した後、冷却し、内温１１〜１５℃で３０分間撹拌した。結晶をろ取し、精製水（１１４ｍＬ）で洗浄した。結晶を設定温度５０℃で減圧乾燥し、白色粉末のリン酸  ２水素  （２Ｓ）−２−アミノ−２−｛２−［２−クロロ−４−（５−エトキシ−２−ヒドロキシフェニルチオ）フェニル］エチル｝ペンチル（２２．８ｇ，８０％収率)を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ/ｚ ４９０ [Ｍ＋Ｈ]＋【０１５８】
（工程７についての検討）
（２Ｓ）−２−アミノ−２−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル｝ペンタノールの塩化について、種々の酸を用いた場合の製造方法の比較結果を表１に示す。なお、９６．２％ｅｅの（２Ｓ）−２−アミノ−２−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル｝ペンタノールを、原料として反応に用いた。当該原料は、実施例８の生成物を脱Ｂｏｃ化して、（２Ｓ）−２−アミノ−２−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル｝ペンタノールへと変換した後、同様に合成したエナンチオマー（（２Ｒ）−２−アミノ−２−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル｝ペンタノール）を、添加することで調製した。【０１５９】
【化９０】
2015194157.tif 000092
【０１６０】
【表１】
2015194157.tif 000093
【０１６１】
表１における「光学純度」とは、以下に示すＨＰＬＣ条件Ａで反応液を測定し、得られたＲ体とＳ体の面積より、以下の式（ｅ１）により算出した値である。【０１６２】
Ｅ＝（Ｓ−Ｒ）／（Ｓ＋Ｒ）×１００（％）      （ｅ１）
【０１６３】
式（ｅ１）中、Ｅは光学純度（％ｅｅ）を示し、ＳはＳ体の生成量を示し、ＲはＲ体の生成量を示す。【０１６４】
（ＨＰＬＣ条件Ａ）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−３（４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍ）
移動相：ノルマルヘキサン／エタノール／２−アミノエタノール＝９０／１０／０．１
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
カラム温度：２５℃
検出波長：２３０ｎｍ
保持時間：３０．９９ｍｉｎ．（Ｒ体），３２．８３ｍｉｎ．（Ｓ体）【０１６５】
（実施例１１）
（２Ｓ）−２−アミノ−２−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル｝ペンタノール（４９．６ｍｇ，０．０９９２ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（０．７５ｍＬ）を加え、設定温度６０℃で加熱溶解し、反応液とした。反応液にマレイン酸（１１．５ｍｇ，０．０９９１ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（０．２５ｍＬ）の混合液を加えた。反応液を氷水冷却下、３０分撹拌した後、析出晶をろ取し、アセトニトリル（２．０ｍＬ）で洗浄した。析出晶を設定温度７０℃で減圧乾燥し、（２Ｓ）−２−アミノ−２−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル｝ペンタノール  マレイン酸塩（３９．８ｍｇ、６５％収率、９８．３％ｅｅ）を得た。
他の酸を用いた場合（実施例１２〜１６）も、同様の操作で化合物を調製した。【０１６６】
実施例１１〜１６の結果を表１に示す。酸としてマレイン酸やカンファースルホン酸を使用した場合、収率が７０％以下であったが、酒石酸を使用した場合は、８５％以上と高い収率で反応が進行した。さらに、Ｄ−（−）−酒石酸を使用した場合は、９９％ｅｅ以上の高い光学純度で、（２Ｓ）−２−アミノ−２−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル｝ペンタノール  Ｄ−(−)−酒石酸が得られた。【０１６７】
（参考例４）（２ＲＳ）−２−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル｝−２−プロピルマロン酸１，１−ジメチルエチル  メチルの合成【０１６８】
【化９１】
2015194157.tif 000094
【０１６９】
１，１−ジメチルエチル  エチル  ２−プロピルマロネートの代わりに、１，１−ジメチルエチル  メチル  ２−プロピルマロネートを用い、実施例２と同様の操作で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２１−１．３１（２Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．９０−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．６１（２Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．７３−６．７５（２Ｈ，ｍ），６．８５−６．８７（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３４（６Ｈ，ｍ）【０１７０】
（工程３についての検討）
以下に、（２ＲＳ）−２−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル｝−２−プロピルマロン酸  １，１−ジメチルエチル  メチルの脱ｔｅｒｔ−ブチル化反応について、種々の酸を用いた場合の製造方法の比較結果を示す。下記表の実施例及び比較例は実施例３の方法と同様に行った。【０１７１】
【化９２】
2015194157.tif 000095
【０１７２】
【表２】
2015194157.tif 000096
【０１７３】
表２における「ＨＰＬＣ面積％」とは、反応液をＨＰＬＣ条件Ｂで測定し、反応終了時における目的物の面積百分率（％）を、以下の式（ｅ２）から算出したものである。【０１７４】
Ｄ＝（ＯＰ）／（ＨＰ）×１００      （ｅ２）
【０１７５】
式（ｅ２）中、Ｄは目的物の面積百分率（％）を示し、ＯＰは目的物の生成量を示し、ＨＰはＨＰＬＣで観測されるピークの総和量のうち溶媒ピークを除いたものを示す。【０１７６】
（ＨＰＬＣ条件Ｂ）
プレカラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３（４．０ｍｍＩＤ×１０ｍｍ）
本カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３（４．６ｍｍＩＤ×１５０ｍｍ）
移動相：アセトニトリル／薄めたリン酸（１→１０００）＝９０：１０
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
カラム温度：４０℃
検出波長：２１０ｎｍ
保持時間：４．５６ｍｉｎ．（目的物），１２．６２ｍｉｎ．（原料）【０１７７】
表２の結果から分かる通り、Ｍｏｎｔｍｏｒｉｌｌｏｎｉｔｅ  ＫＳＦを用いた場合に、その他の酸を使用した場合に比べ、９６％と高い収率で、目的物が得られた。また、ｐ−トルエンスルホン酸やメタンスルホン酸を用いた場合も、反応が進行し、目的物を得ることができる。【０１７８】
（工程５についての検討）
表３に記載の化合物について、表３に記載の分離条件を用いて、実施例５と同様に光学分割を行った。分割結果を、ＨＰＬＣクロマトグラムとして図１〜図５に示す（実施例２０：図１、実施例２１：図２、実施例２２：図３、実施例２３：図４、実施例２４：図５）
表３中ｋ’１は以下の式（ｅ３）で表される値であり、第一ピークの保持時間が短い程、小さな値となる。【０１７９】
ｋ’１＝（ｔ１−ｔ０）／ｔ０      （ｅ３）
【０１８０】
式（ｅ３）中、ｔ０はカラムに保持されない成分の溶出時間を示し、ｔ１は第１ピークの保持時間を示す。【０１８１】
表３中、α（α値）とは以下の式（ｅ４）で表される値である。α値は、第一ピークと第二ピークの保持時間の差が大きい程大きな値となる。第一ピークと第二ピークを光学分割するという点で、α値は１．５以上であることが好ましく、特に好ましくは１．７以上が挙げられる。【０１８２】
α＝ｋ’２／ｋ’１      （ｅ４）
【０１８３】
なお、式（ｅ４）中のｋ’２は以下の式（ｅ５）で表される値である。【０１８４】
ｋ’２＝（ｔ２−ｔ０）／ｔ０      （ｅ５）
【０１８５】
式（ｅ５）中、ｔ０はカラムに保持されない成分の溶出時間を示し、ｔ２は第２ピークの保持時間を示す。【０１８６】
【化９３】
2015194157.tif 000097
【０１８７】
【表３】
2015194157.tif 000098
【０１８８】
図１〜図５の結果から分かる通り、実施例２０〜２４において、第一ピークと第二ピークが完全に分離しており、光学分割が可能である。
【産業上の利用可能性】
【０１８９】
本実施形態によれば、特許文献１において開示された化合物を含むジフェニルスルフィド誘導体の新規な製造方法を提供することができる。
本実施形態の製造方法により、得られる化合物の光学純度を高めることができる。また、本実施形態の製造法によれば、基質及び製造中間体を選択することで、得られる化合物の光学純度をさらに高めることも可能である。
よって、本実施形態によれば、ジフェニルスルフィド誘導体を工業的に有利に製造することができ、高品質の医薬品を提供することが可能となる。
【図１】
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【図２】
2015194157.tif 000132
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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2015194157.tif 000137
2015194157.tif 000138
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