(57)【要約】  本発明は、下記式（１）で表される化合物、この化合物の医薬的に許容され得る塩またはこの化合物の溶媒和物である、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤を提供する。本発明はまた、このＴ型カルシウムチャネル阻害剤、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤を含む医薬、Ｔ型カルシウムチャネル阻害作用を有効作用とする疾患の治療薬または予防薬も提供する。［化１］2014188980.tif 000019              式（１）［式（１）中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＲ１１であり、Ｒ１１はＣ１−３アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＲ１２であり、Ｒ１２はＣ１−３アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい。）、−Ｃ１−３アルキル−フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルキルオキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい。）またはＣ１０−５０プレニル基である。］
2014188980.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2014188980.tif 000018
式（１）
［式（１）中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＲ１１であり、Ｒ１１はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＲ１２であり、Ｒ１２はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい。）、−Ｃ１−３アルキル−フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルキルオキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい。）またはＣ１０−５０プレニル基である。］
で表される化合物、該化合物の医薬的に許容され得る塩または該化合物の溶媒和物である、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤。
【請求項２】
前記Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＲ１１であり、Ｒ１１はＣ１−３アルキルであり、
前記Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＲ１２であり、Ｒ１２はＣ１−３アルキルであり、
前記Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ１０−５０プレニル基である、
請求項１記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤。
【請求項３】
前記Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈまたは−ＯＨであり、
前記Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、−ＯＨまたは−ＯＲ１２であり、Ｒ１２はＣ１−３アルキルであり、
前記Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ１０−５０プレニル基である、
請求項１記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤。
【請求項４】
前記Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈまたは−ＯＨであり、
前記Ｒ３およびＲ４は、それぞれ−ＯＨであり、
前記Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ２−６アルケニル基、３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル基または５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−４−ヘキセニル基である、
請求項１記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤。
【請求項５】
請求項１〜４いずれかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含む医薬。
【請求項６】
請求項１〜４いずれかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含む、神経因性疼痛治療薬または予防薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フラバノン化合物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤に関し、また、このようなＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含む医薬、Ｔ型カルシウムチャネル阻害作用を有効作用とする疾患の治療薬または予防薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャネルは、細胞膜を貫通したチャネルであり、リガンド依存性チャネルと電位依存性チャネルの２種類に大別される。近年、神経障害性疼痛のメカニズムの１種として、電位依存性ナトリウムチャネルおよび電位依存性カルシウムチャネルが標的として見いだされた。電位依存性ナトリウムチャネルを標的とする薬物として、例えば、リドカイン、カルバマゼピン、ラモトリギン、メキシレチンなどが知られている。また、電位依存性カルシウムチャネルを標的とする薬物として、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、ジコノチドなどが知られている。【０００３】
神経障害性疼痛は、難治性であり、既存の鎮痛薬に対する反応が不十分であるという問題がある。また、確立された薬物療法であっても、その有効性を確実に予測することが難しく、他剤を併用しなければならないことも多い。日本ペインクリニック学会による神経障害性疼痛・薬物療法ガイドラインでは、高電位活性化カルシウムチャネル阻害剤が第一選択としてあげられているが、十分な治療効果が得られないことが多い。これらの阻害剤はまた、ふらつきなどの副作用が問題となっている。【０００４】
電位依存性カルシウムチャネルは、活性化および不活性化電位の違いによって、高電位活性化タイプおよび低電位活性化タイプに２分類される。Ｌ型、Ｎ型、Ｐ／Ｑ型、およびＲ型カルシウムチャネルは大きな脱分極によって活性化されるため、高電位活性化カルシウムチャネルに分類される。これに対して、Ｔ型カルシウムチャネルは、小さな脱分極によって活性化されるため、低電位活性化カルシウムチャネルに分類される。【０００５】
最近、Ｔ型カルシウムチャネルが、神経障害性疼痛の発症・進展に関与する事が報告され、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤が神経障害性疼痛の治療薬となり得る可能性が示唆されている。Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤として、例えば、ミベフラジル（例えばTodorovic, Neuron, 2001, 31 (1), p.75-85（非特許文献１）参照）、エトスクシミド、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−［［３−（１Ｈ−ベンジミダゾ−ル−２−イル）プロピル］メチルアミノ］エチル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−２−ナフタルエニル−シクロプロパンカルボキシレート・塩酸塩（ＮＮＣ５５−０３９６）（例えば、Huang, J Pharmacol Exp Ther., 309(1), p.193-199（非特許文献２）参照）などが挙げられる。このようにＴ型カルシウムチャネル阻害剤として幾つかの化合物が既に見いだされているものの、副作用などの観点から、さらなる新たなＴ型カルシウムチャネル阻害剤の検討が必要とされている。【０００６】
ところで、フラバノン骨格を有するフラバノン化合物は、天然抽出物などに含まれる化合物である。そしてこれらのフラバノン化合物は、様々な薬効が見いだされている。例えば、フラバノン化合物の１種であるソホラフラバノンＧは、ニキビ菌、フケ菌に対して増殖抑制作用を有する抗菌剤として用いることができることが見いだされている（特許第３３２７６９９号、特許文献１）。また、例えば特許第４３９３０６２号（特許文献２）には、８−プレニルナリンゲニン、クシェノールＸ、８−プレニルケンペロール、レアキアノンＧおよびクシェノールＥからなる群から選択されるフラボンと、アルカロイド、イソフラボン、カルコンおよびプテロカルパンを含有する、ソホラ種からの抽出物が、エストロゲンの代謝の異常によって引き起こされる病状を予防および治療できることが開示されている。一方で、フラバノン化合物が、Ｔ型カルシウムチャネル阻害作用を示すことは開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特許第３３２７６９９号明細書
【特許文献２】特許第４３９３０６２号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Todorovic, Neuron, 2001, 31(1), p.75-85
【非特許文献２】Huang, J Pharmacol Exp Ther., 2004,309(1), p193-199
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明者らは、Ｔ型カルシウムチャネルを治療標的とした新しい鎮痛薬の開発を目指し、新たなＴ型カルシウムチャネル阻害剤を探索した。ここで、フラバノン化合物が強力にＴ型カルシウムチャネルを阻害することを見いだし、本発明を完成するに至った。【００１０】
本発明は、フラバノン化合物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤、このようなＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含む医薬、Ｔ型カルシウムチャネル阻害作用を有効作用とする疾患の治療薬または予防薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、
式（１）
【化１】
2014188980.tif 000003
式（１）
［式（１）中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＲ１１であり、Ｒ１１はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＲ１２であり、Ｒ１２はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい。）、−Ｃ１−３アルキル−フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルキルオキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい。）またはＣ１０−５０プレニル基である。］
で表される化合物、該化合物の医薬的に許容され得る塩または該化合物の溶媒和物である、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤、を提供するものであり、これにより上記目的が達成される。
上記Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＲ１１であり、Ｒ１１はＣ１−３アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＲ１２であり、Ｒ１２はＣ１−３アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ１０−５０プレニル基であるのが好ましい。
また、上記Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、−ＯＨまたは−ＯＲ１２であり、Ｒ１２はＣ１−３アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ１０−５０プレニル基であるのがより好ましい。
また、上記Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ−ＯＨであり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ２−６アルケニル基、３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル基または５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−４−ヘキセニル基であるのがさらに好ましい。
本発明はまた、上記Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤を含む医薬、および、上記Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤を含む、神経因性疼痛治療薬または予防薬も提供する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の、フラバノン化合物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤は、優れたＴ型カルシウムチャネル阻害作用を有する。本発明のＴ型カルシウムチャネル阻害剤は、例えば、医療、医薬、予防薬の分野において、非常に有益である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】実施例１の実験結果を示すグラフ図である。
【図２】実施例２の実験結果を示すグラフ図である。
【図３】実施例３の実験結果を示すグラフ図である。
【図４】実施例４の実験結果を示すグラフ図である。
【図５】実施例５の実験結果を示すグラフ図である。
【図６】実施例６の実験結果を示すグラフ図である。
【図７】ラット大動脈のリング標本における、Ｋ５０誘起収縮に対するＤＭＳＯの影響を示すグラフ図である。
【図８】ラット大動脈のリング標本における、Ｋ５０誘起収縮に対するソフラフラバノンＧの影響を示すグラフ図である。
【図９】ラット大動脈のリング標本における、Ｋ５０誘起収縮に対する６−プレニルナリンゲニンの影響を示すグラフ図である。
【図１０】ラット大動脈のリング標本における、Ｋ５０誘起収縮に対する８−プレニルナリンゲニンの影響を示すグラフ図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書中、「ｎ−」はノルマルを意味し、「ｉ−」はイソを意味し、「ｓ−」はセカンダリーを意味し、「ｔ−」はターシャリーを意味し、「ｃ−」はシクロを意味する。以下に、各置換基を説明する。
【００１５】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
【００１６】
Ｃ１−３アルキル基としては、直鎖Ｃ１−３アルキル基、分岐Ｃ３アルキル基もしくはＣ３シクロアルキル基であってよく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基およびｃ−プロピル基などが挙げられる。
【００１７】
Ｃ１−３アルキル基は置換されていても、置換されていなくてもよい。置換基の例として、例えば、アルコキシ基、アリールオキシ基、スルフヒドリル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、フルオロアルキル基、パーフルオロアルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、２置換アミノ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基およびカルボキシル基が挙げられる。
【００１８】
Ｃ１−１０アルキル基としては、直鎖Ｃ１−１０アルキル基、分岐Ｃ３−１０アルキル基もしくはＣ３−１０シクロアルキル基であってよく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｃ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチル−ｎ−ブチル基、２−メチル−ｎ−ブチル基、３−メチル−ｎ−ブチル基、１，１−ジメチル−ｎ−プロピル基、ｃ−ペンチル基、２−メチル−ｃ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチル−ｎ−ペンチル基、２−メチル−ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチル−ｎ−ブチル基、１−エチル−ｎ−ブチル基、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル基、ｃ−ヘキシル基、１−メチル−ｃ−ペンチル基、１−エチル−ｃ−ブチル基、１，２−ジメチル−ｃ−ブチル基、ｎ−ヘプチル基、１−メチル−ｎ−ヘキシル基、２−メチル−ｎ−ヘキシル基、１，１−ジメチル−ｎ−ペンチル基、１−エチル−ｎ−ペンチル基、１，１，２−トリメチル−ｎ−ブチル基、ｃ−ヘプチル基、１−メチル−ｃ−ヘキシル基、２−メチル−ｃ−ヘキシル基、３−メチル−ｃ−ヘキシル基、１−エチル−ｃ−ペンチル基、２−エチル−ｃ−ペンチル基、１，２−ジメチル−ｃ−ペンチル基、１，３−ジメチル−ｃ−ペンチル基、１，４−ジメチル−ｃ−ペンチル基、ｎ−オクチル基、１−メチル−ｎ−ヘプチル基、２−メチル−ｎ−ヘプチル基、１，１−ジメチル−ｎ−ヘキシル基、１−エチル−ｎ−ヘキシル基、１，１，２−トリメチル−ｎ−ペンチル基、ｃ−オクチル基、１−メチル−ｃ−ヘプチル基、２−メチル−ｃ−ヘプチル基、３−メチル−ｃ−ヘプチル基、１−エチル−ｃ−ヘキシル基、２−エチル−ｃ−ヘキシル基、１，２−ジメチル−ｃ−ヘキシル基、１，３−ジメチル−ｃ−ヘキシル基、１，４−ジメチル−ｃ−ヘキシル基、ｎ−ノニル基、１−メチル−ｎ−オクチル基、２−メチル−ｎ−オクチル基、１，１−ジメチル−ｎ−ヘプチル基、１−エチル−ｎ−ヘプチル基、１，１，２−トリメチル−ｎ−ヘキシル基、ｃ−ノニル基、１−メチル−ｃ−オクチル基、２−メチル−ｃ−オクチル基、３−メチル−ｃ−オクチル基、１−エチル−ｃ−ヘプチル基、２−エチル−ｃ−ヘプチル基、１，２−ジメチル−ｃ−ヘプチル基、１，３−ジメチル−ｃ−ヘプチル基、１，４−ジメチル−ｃ−ヘプチル基、ｎ−デシル基、１−メチル−ｎ−ノニル基、２−メチル−ｎ−ノニル基、１，１−ジメチル−ｎ−オクチル基、１−エチル−ｎ−オクチル基、１，１，２−トリメチル−ｎ−ヘプチル基、ｃ−デシル基、１−メチル−ｃ−ノニル基、２−メチル−ｃ−ノニル基、３−メチル−ｃ−ノニル基、１−エチル−ｃ−オクチル基、２−エチル−ｃ−オクチル基、１，２−ジメチル−ｃ−オクチル基、１，３−ジメチル−ｃ−オクチル基、１，４−ジメチル−ｃ−オクチル基、ｃ−ペンチル−Ｃ１−５アルキル基、ｃ−ヘキシル−Ｃ１−４アルキル基、ｃ−ヘプチル−Ｃ１−３アルキル基、ｃ−オクチル−Ｃ１−２アルキル基などが挙げられる。
【００１９】
Ｃ１−１０アルキル基は置換されていても、置換されていなくてもよい。置換基の例として、例えば、アルコキシ基、アリールオキシ基、スルフヒドリル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、フルオロアルキル基、パーフルオロアルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、２置換アミノ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基およびカルボキシル基が挙げられる。
【００２０】
Ｃ２−６アルケニル基としては直鎖または分岐のものが含まれ、例えば、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−メチル−１−エテニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−エチルエテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−ｎ−プロピルエテニル基、１−メチル−１−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、１−メチル−３−ブテニル基、２−エチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、３−メチル−１−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−３−ブテニル基、１，１−ジメチル−２−プロペニル基、１−ｉ−プロピルエテニル基、１，２−ジメチル−１−プロペニル基、１，２−ジメチル−２−プロペニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、１−メチル−１−ペンテニル基、１−メチル−２−ペンテニル基、１−メチル−３−ペンテニル基、１−メチル−４−ペンテニル基、１−ｎ−ブチルエテニル基、２−メチル−１−ペンテニル基、２−メチル−２−ペンテニル基、２−メチル−３−ペンテニル基、２−メチル−４−ペンテニル基、２−ｎ−プロピル−２−プロペニル基、３−メチル−１−ペンテニル基、３−メチル−２−ペンテニル基、３−メチル−３−ペンテニル基、３−メチル−４−ペンテニル基、３−エチル−３−ブテニル基、４−メチル−１−ペンテニル基、４−メチル−２−ペンテニル基、４−メチル−３−ペンテニル基、４−メチル−４−ペンテニル基、１，１−ジメチル−２−ブテニル基、１，１−ジメチル−３−ブテニル基、１，２−ジメチル−１−ブテニル基、１，２−ジメチル−２−ブテニル基、１，２−ジメチル−３−ブテニル基、１−メチル−２−エチル−２−プロペニル基、１−ｓ−ブチルエテニル基、１，３−ジメチル−１−ブテニル基、１，３−ジメチル−２−ブテニル基、１，３−ジメチル−３−ブテニル基、１−ｉ−ブチルエテニル基、２，２−ジメチル−３−ブテニル基、２，３−ジメチル−１−ブテニル基、２，３−ジメチル−２−ブテニル基、２，３−ジメチル−３−ブテニル基、２−ｉ−プロピル−２−プロペニル基、３，３−ジメチル−１−ブテニル基、１−エチル−１−ブテニル基、１−エチル−２−ブテニル基、１−エチル−３−ブテニル基、１−ｎ−プロピル−１−プロペニル基、１−ｎ−プロピル−２−プロペニル基、２−エチル−１−ブテニル基、２−エチル−２−ブテニル基、２−エチル−３−ブテニル基、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル基、１−ｔ−ブチルエテニル基、１−メチル−１−エチル−２−プロペニル基、１−エチル−２−メチル−１−プロペニル基、１−エチル−２−メチル−２−プロペニル基、１−ｉ−プロピル−１−プロペニル基および１−ｉ−プロピル−２−プロペニル基などが挙げられる。
これらのＣ２−６アルケニル基の中でも、２−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、３−メチル−１−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−３−ブテニル基、１，１−ジメチル−２−プロペニル基、１−ｉ−プロピルエテニル基、１，２−ジメチル−１−プロペニル基、１，２−ジメチル−２−プロペニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基および５−ヘキセニル基などがより好ましい。
【００２１】
Ｃ２−６アルケニル基は置換されていても、置換されていなくてもよい。置換基の例として、例えば、アルコキシ基、アリールオキシ基、スルフヒドリル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、フルオロアルキル基、パーフルオロアルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、２置換アミノ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基およびカルボキシル基が挙げられる。
【００２２】
Ｃ２−６アルキニル基としては直鎖または分岐のものが含まれ、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、１−メチル−３−ブチニル基、２−メチル−３−ブチニル基、３−メチル−１−ブチニル基、１，１−ジメチル−２−プロピニル基、２−エチル−２−プロピニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘキシニル基、１−メチル−２−ペンチニル基、１−メチル−３−ペンチニル基、１−メチル−４−ペンチニル基、２−メチル−３−ペンチニル基、２−メチル−４−ペンチニル基、３−メチル−１−ペンチニル基、３−メチル−４−ペンチニル基、４−メチル−１−ペンチニル基、４−メチル−２−ペンチニル基、１，１−ジメチル−２−ブチニル基、１，１−ジメチル−３−ブチニル基、１，２−ジメチル−３−ブチニル基、２，２−ジメチル−３−ブチニル基、３，３−ジメチル−１−ブチニル基、１−エチル−２−ブチニル基、１−エチル−３−ブチニル基、１−ｎ−プロピル−２−プロピニル基、２−エチル−３−ブチニル基、１−メチル−１−エチル−２−プロピニル基および１−ｉ−プロピル−２−プロピニル基などが挙げられる。
【００２３】
Ｃ２−６アルキニル基は置換されていても、置換されていなくてもよい。置換基の例として、例えば、アルコキシ基、アリールオキシ基、スルフヒドリル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、フルオロアルキル基、パーフルオロアルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、２置換アミノ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基およびカルボキシル基が挙げられる。
【００２４】
Ｃ１−６アルキルオキシ基として、例えば、メチルオキシ基、エチルオキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、ｉ−プロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｓ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
【００２５】
プレニル基とは一般に、炭素数５のイソプレン単位で構成される構造単位の総称を意味する。なお本明細書においては、プレニル基は、Ｃ１０−５０プレニル基、つまり炭素数５であるジメチルアリル基を除いたもの、を意味する。Ｃ１０−５０プレニル基として、具体的には、３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル基（炭素数１０、ゲラニル基）、５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−４−ヘキセニル基（炭素数１０）、ファルネシル基（炭素数１５）、ゲラニルゲラニル基（炭素数２０）、ゲラニルファルネシル基（炭素数２５）、ヘキサプレニル基（炭素数３０）、ヘプタプレニル基（炭素数３５）、オクタプレニル基（炭素数４０）、ノナプレニル基（炭素数４５）、デカプレニル基（炭素数５０）などが挙げられる。
【００２６】
プレニル基は置換されていても、置換されていなくてもよい。置換基の例として、例えば、アルコキシ基、アリールオキシ基、スルフヒドリル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、フルオロアルキル基、パーフルオロアルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、２置換アミノ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基およびカルボキシル基が挙げられる。
【００２７】
本発明のＴ型カルシウムチャネル阻害剤は、下記式（１）に示される構造を有する。
【００２８】
【化２】
2014188980.tif 000004
式（１）
【００２９】
式（１）中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＲ１１であり、Ｒ１１はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＲ１２であり、Ｒ１２はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、フェニル基（このフェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい。）、−Ｃ１−３アルキル−フェニル基（このフェニル基は、Ｃ１−６アルキルオキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい。）またはＣ１０−５０プレニル基である。
【００３０】
上記Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈまたは−ＯＨであるのが、より好ましい。また、式（１）中、Ｒ１は４位であって−ＯＨであるのがさらに好ましく、Ｒ２は２位であって−ＯＨまたはＨであるのがさらに好ましい。
【００３１】
上記Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、−ＯＨまたは−ＯＲ１２であり、Ｒ１２はＣ１−３アルキルであるのが、より好ましい。Ｒ３およびＲ４は、それぞれ−ＯＨであるのがさらに好ましい。
【００３２】
上記Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ１０−５０プレニル基であるのがより好ましい。ここで、Ｒ５およびＲ６としての好ましいＣ２−６アルケニル基として、２−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、３−メチル−１−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−３−ブテニル基、１，１−ジメチル−２−プロペニル基、１−ｉ−プロピルエテニル基、１，２−ジメチル−１−プロペニル基、１，２−ジメチル−２−プロペニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基などが挙げられる。特に好ましいＣ２−６アルケニル基として、３−メチル−２−ブテニル基が挙げられる。Ｒ５およびＲ６としての好ましいＣ１０−５０プレニル基として、３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル基（炭素数１０、ゲラニル基）、５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−４−ヘキセニル基（炭素数１０）、ファルネシル基（炭素数１５）などが挙げられる。Ｒ５およびＲ６としてのＣ１０−５０プレニル基は、３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル基または５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−４−ヘキセニル基であるのが特に好ましい。
【００３３】
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ２−６アルケニル基、３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル基または５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−４−ヘキセニル基であるのが、とりわけ好ましい。例えば、Ｒ５およびＲ６のいずれか一方がＨであり、他方が、Ｃ２−６アルケニル基、３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル基または５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−４−ヘキセニル基であるのが、特に好ましい。
【００３４】
上記式（１）で表される化合物のうち、好ましい化合物として、
上記式（１）中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＲ１１であり、Ｒ１１はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＲ１２であり、Ｒ１２はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ１０−５０プレニル基である、
化合物が挙げられる。
また、上記式（１）で表される化合物のうち、より好ましい化合物として、
上記式（１）中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈまたは−ＯＨであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、−ＯＨまたは−ＯＲ１２であり、Ｒ１２はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ１０−５０プレニル基である、
化合物が挙げられる。
【００３５】
上記式（１）で表される化合物のうち、さらに好ましい化合物として、
上記式（１）中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈまたは−ＯＨであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ−ＯＨであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ２−６アルケニル基、３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル基または５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−４−ヘキセニル基である、
化合物が挙げられる。
上記式（１）で表される化合物のうち、特に好ましい化合物として、
上記式（１）中、
Ｒ１は４位であって−ＯＨであり、Ｒ２は２位であってＨまたは−ＯＨであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ−ＯＨであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ２−６アルケニル基、３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル基または５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−４−ヘキセニル基である、
化合物が挙げられる。ここで、Ｒ５およびＲ６のいずれか一方がＨであり、他方が、Ｃ２−６アルケニル基、３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル基または５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−４−ヘキセニル基であるのが、特に好ましい。
なお、このような化合物は、ナリンゲニン化合物ということもできる。
【００３６】
本発明において、上記式（１）で表される化合物の具体例として、例えば、以下の化合物が挙げられる：
・（２Ｓ）−５，７−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−８−［（Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−４−ヘキセニル］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン  （ソホラフラバノンＧ）
・（２Ｓ）−５，７−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−６−［（Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−４−ヘキセニル］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン  
・（２Ｓ）−５，７−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−８−（３−メチル−２−ブテニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン  （８−プレニルナリンゲニン）
・（２Ｓ）−５，７−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（３−メチル−２−ブテニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン  （６−プレニルナリンゲニン）
・（２Ｓ）−５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロクロメン−４−オン  （ナリンゲニン）
・（２Ｓ）−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン  （ブチン）
・（２Ｓ）−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−５，７−ジヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン  （エリオジクチオール）
・５，７−ジヒドロキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン  （ピノセムブリン）
・（２Ｓ）−５，７−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン  （ヘスペレチン）
・（２Ｓ）−５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロクロメン−４−オン  （ホモエリオジクチオール）
・（２Ｓ）−５，７−ジヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロクロメン−４−オン  （イソサクラネチン）
・（２Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロクロメン−４−オン  （サクラネチン）
・（２Ｓ）−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン  （ステルビン）
・（２Ｓ）−５，７−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−８−（３−メチル−２−ブテニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン  （レアキアノンＧ）
・（２Ｓ）−５，７−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−６，８−ビス（３−メチル−２−ブテニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン  （クシェノールＥ）
・（２Ｓ）−５，７−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−８−（３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン  （８−ゲラニルナリンゲニン）
・（２Ｓ）−５，７−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−６−（３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン  （６−ゲラニルナリンゲニン）。
【００３７】
上記化合物のうち、
・（２Ｓ）−５，７−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−８−［（Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−４−ヘキセニル］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン  （ソホラフラバノンＧ）
・（２Ｓ）−５，７−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−６−［（Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−４−ヘキセニル］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
・（２Ｓ）−５，７−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−８−（３−メチル−２−ブテニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン  （８−プレニルナリンゲニン）
・（２Ｓ）−５，７−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（３−メチル−２−ブテニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン  （６−プレニルナリンゲニン）
・（２Ｓ）−５，７−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン  （ヘスペレチン）
が、本発明のＴ型カルシウムチャネル阻害剤として特に好ましい。
【００３８】
式（１）で表される化合物は、果物の果実、植物の葉、根、茎、種子などの天然物から、分離精製によって調製してもよく、市販品を用いてもよい。また、有機合成によって調製してもよい。例えば、ナリンゲニンは、ナリンゲニンの配糖化物であるナリンギンを、酵素などを用いて加水分解することによって、調製することができる。ナリンギンは、グレープフルーツなどの柑橘類の果皮、果汁および／または種子から、一般的な溶媒抽出手段などによって、分離することができる。次いで、水溶液中に、得られたナリンギンとナリンキナーゼとを入れて作用させることによって、ナリンゲニンを得ることができる（酵素利用ハンドブック  小崎道雄  地人書館刊など参照）。また、例えばSigma-Aldrich (St. Louis, MO)社から販売される、市販のナリンゲニンを用いてもよい。
【００３９】
ソホラフラバノンＧは、例えば、マメ科植物由来のフィトアレキシンを、多段階クロマトグラフィーなどで分離精製することによって得ることができる。また、マメ科クララの根である苦参（クジン）を、クロロホルムで抽出し、得られたクロロホルムエキスを、クロロホルム／メタノール混液系およびヘキサン／アセトン混液系のシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供するなどといった分離精製によって得ることができる。
【００４０】
８−プレニルナリンゲニンは、例えば、ナリンゲニンおよびナトリウムメトキシドを、メタノール：エーテル混液中で混合し、その中にイソペンテニルブロミドを添加し、次いで溶媒を溜去して、エーテルで溶解した後、Ｄｏｗｅｘ １−Ｘ４カラムクロマトグラフィーに供することにより、０．５％酢酸／メタノール（１：４）溶出画分として得ることができる。また、Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)社から販売される、市販の８−プレニルナリンゲニンを用いてもよい。
【００４１】
６−プレニルナリンゲニンは、例えば、ナリンゲニンおよびナトリウムメトキシドを、メタノール：エーテル混液中で混合し、その中にイソペンテニルブロミドを添加し、次いで溶媒を溜去して、エーテルで溶解した後、Ｄｏｗｅｘ １−Ｘ４カラムクロマトグラフィーに供することにより、１．０％酢酸／メタノール（１：４）溶出画分として得ることができる。他の方法として、ホップの硬樹脂（Hard resin）を、Ｄｏｗｅｘ １−Ｘ４カラムクロマトグラフィーに供し、１．０％酢酸／メタノール（１：４）を得て、これをエーテルと１０％炭酸ナトリウム水溶液と溶媒分画し、得られた１０％炭酸ナトリウム水溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性とした後、エーテルで抽出し、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、結晶化することによっても得ることができる。また、Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)社から販売される、市販の６−プレニルナリンゲニンを用いてもよい。
【００４２】
ヘスペレチンは、ヘスペレチンの配糖体であるヘスペリジンを、酵素などを用いて加水分解することによって、調製することができる。ヘスペリジンは、例えば、温州みかん、夏みかんなどの柑橘類の果皮、果汁および／または種子から、一般的な溶媒抽出手段などによって、分離することができる。また、例えばハマリ産業株式会社から販売される、市販のヘスペリジンを用いてもよい。次いで、水溶液中に、得られたヘスペリジンと、ヘスペリジナーゼ、ナリンギナーゼ、ラムノシダーゼまたはグルコシダーゼなどの酵素とを入れて作用させることによって、ヘスペレチンを得ることができる。
【００４３】
エリオジクチオールおよびステルビンは、例えば、イエルバサンタ、レモン、ローズヒップなどの天然物の抽出物を、多段階クロマトグラフィーなどで分離精製することによって得ることができる。
ピノセムブリンは、例えば、蜂蜜、プロポリスなどの天然物を、多段階クロマトグラフィーなどで分離精製することによって得ることができる。
これらはいずれも、市販品を用いてもよい。例えばヘスペレチン、エリオジクチオールなどは、Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)社から入手することができる。
【００４４】
本発明の上記式（１）で表されるＴ型カルシウムチャネル阻害剤において、上記式（１）で表される化合物は、塩を形成した状態であってもよい。すなわち、上記式（１）で表される化合物の医薬的に許容され得る塩も、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤として用いることができる。医薬的に許容され得る塩として、例えば、塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、サリチル酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩などが挙げられる。
【００４５】
本発明の上記式（１）で表されるＴ型カルシウムチャネル阻害剤において、上記式（１）で表される化合物は、溶媒和物の状態であってもよい。溶媒和物としては、医薬的に許容され得るものであれば、特に限定されるものではなく、例えば、水和物、およびエタノール和物などのアルコール和物、などを挙げることができる。
【００４６】
本発明のＴ型カルシウムチャネル阻害剤には、上記式（１）で表されるＴ型カルシウムチャネル阻害剤のプロドラッグも含まれる。用語「プロドラッグ」とは、体内で、例えば血中での加水分解によって、薬理作用を有する活性形に変換される化合物を意味する。薬理的に許容しうるプロドラッグの例は文献［T. ヒグチおよびV. ステラ、新規ドラッグデリバリーシステムとしてのプロドラッグ（Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems）、“薬物設計における生体可逆的担体（Bioreversible Carriers in Drug Design）”、エドワード B. ロッシュ編、米国薬学会およびペルガモンプレス（American Pharmaceutical Association and Pergamon Press）、A.C.S. Symposium Series、第14巻、（1987）；およびD. フレイシャー、R. ボンおよび B. H. スチュワート、“経口ドラッグデリバリーの改善：プロドラッグの使用による可溶性の限界の克服（Improved oral drug delivery: Solubility limitations overcome by the use of prodrugs）”、Advanced Drug Delivery Reviews（1996）19（2）：115-130）］に記載されている。プロドラッグの例として、式（Ｉ）で表される化合物が水酸基を有する場合は、式（Ｉ）で示される化合物と、アシルハライド、酸無水物またはハロゲン化アルキルオキシカルボニル化合物とを反応させることによって調製される、アシルオキシ誘導体などのプロドラッグなどが挙げられる。
【００４７】
本発明のＴ型カルシウムチャネル阻害作用を有効作用とする疾患の治療薬または予防薬は、例えば、一般的な錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、経口用液剤（シロップ剤）などの経口投与剤、直腸投与剤、経鼻吸収剤、経膣吸収剤などの経粘膜吸収剤、経肺吸収剤、吸入剤、点眼剤、経皮吸収剤あるいは注射剤として投与することができる。本発明の治療薬または予防薬において、本発明のＴ型カルシウムチャネル阻害剤は、１個の治療剤として用いてもよく、あるいは他の治療剤との混合物として用いてもよい。投与の際には、一般的には、医薬組成物の形態で投与される。
【００４８】
本発明の治療薬または予防薬は、必要に応じた、薬理的・製剤学的に許容され得る添加物を用いて、当業者に一般的な方法により製造することができる。例えば錠剤、カプセル剤または顆粒剤の場合は、通常用いられる賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、可塑剤、コーティング剤などの添加物を用いて調製することができる。経口用液剤は、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシルなどの形態であってもよく、また使用前に水または他の適したな溶媒で調製するドライシロップとして供されてもよい。このような経口用液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤または乳化剤などの通常用いられる添加剤を用いて調製することができる。
【００４９】
座剤は、カカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテプゾール、ステアリン酸ナトリウムまたはそれらの混合物など、適した物質を基剤として、必要に応じた乳化剤、懸濁化剤、保存剤などの添加剤を用いて調製することができる。注射剤は、注射用蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ糖溶液、プロピレングリコールなどの溶解剤、そして必要に応じた溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、安定化剤などの添加剤を用いて調製することができる。
【００５０】
本発明のＴ型カルシウムチャネル阻害剤をヒトに投与する場合の投与量は、投与される患者の年齢および状態に応じて調整することができる。患者が通常成人の場合は、経口剤または直腸内投与では、一般に０．１〜１０００ｍｇ／ヒト／日程度であり、注射剤では、一般に０．０５ｍｇ〜５００ｍｇ／ヒト／日程度である。なお、これらの数値は、あくまでも例示であり、薬剤の投与量は、患者の症状などにあわせて決定される。
【００５１】
本発明のＴ型カルシウムチャネル阻害作用を有効作用とする疾患の治療薬または予防薬として、例えば、神経障害性疼痛などの、神経因性疼痛の治療薬または予防薬が挙げられる。なお、本発明のＴ型カルシウムチャネル阻害作用を有効作用とする疾患の治療薬または予防薬は、上記神経因性疼痛治療薬または予防薬に限定されるものではない。本発明のＴ型カルシウムチャネル阻害作用を有効作用とする疾患の、他の治療薬または予防薬として、例えば、てんかん治療薬または予防薬、高アルドステロン血症治療薬または予防薬、炎症治療薬または予防薬、浮腫治療薬または予防薬、心肥大治療薬または予防薬、心不全治療薬または予防薬、心筋症治療薬または予防薬、心房細動治療薬または予防薬、頻脈性不整脈治療薬または予防薬、動脈硬化治療薬または予防薬、腎炎治療薬または予防薬、腎障害治療薬または予防薬、腎不全治療薬または予防薬などが挙げられる。
【００５２】
なお、本明細書中に引用された全ての刊行物、特許および特許出願は、その全体が、参考文献として本明細書中に援用される。
【実施例】
【００５３】
以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。実施例中、「％」は、ことわりのない限り重量基準による。【００５４】
調製例  各化合物の調製
下記化合物を、以下の方法により調製または入手した。
・ソホラフラバノンＧ：
クジン２ｋｇをクロロホルムで抽出して、抽出エキスを得た。得られたクロロホルム抽出エキスを、クロロホルム／メタノール混液系およびヘキサン／アセトン混液系のシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、ＴＬＣ分析から目的の化合物を含む分画を検出した。次いで下記条件で分取ＨＰＬＣを行うことにより、ソホラフラバノンＧを単離した。
HPLC：600 Pump（Waters），2489 UV/Visible Detector（Waters）、カラム：YMC-Pack ODS-AM（250×20 mm i.d.，YMC Co., Ltd.）、ガードカラム：YMC-Guardpack ODS-AM（50×20 mm i.d.，YMC Co., Ltd.）、移動相：A液；0.1% acetic acid、B液；acetonitrile（0 min；A液：B液＝20：80、30 min；A液：B液＝5：95）流速：10.0 mL/min、検出波長：UV（280 nm）、保持時間（t R）：12 min。
ソホラフラバノンＧの溶解溶媒として、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を用いた。
・６−プレニルナリンゲニン
Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)社より購入した。
６−プレニルナリンゲニンの溶解溶媒として、ＤＭＳＯを用いた。
・８−プレニルナリンゲニン
Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)社より購入した。
８プレニルナリンゲニンの溶解溶媒として、ＤＭＳＯを用いた。【００５５】
実施例１  ホールセルパッチクランプ法による、ソホラフラバノンＧの、Ｔ型カルシウムチャネルの阻害作用
ヒトＴ型カルシウムチャネルを強制発現させた、ヒト腎細胞由来細胞株 ＥＫ２９３細胞を用いて、ホールセルパッチ法により、ソホラフラバノンＧによるＴ型カルシウムチャネルの阻害作用を測定した。
ホールセルパッチ法は、外液および内液として、下記に示す組成のものを用いて、保持電位（holding potential）を−８０ｍＶとし、−８０ｍＶから−２０ｍＶへの電位ジャンプにおいて、内向き電流として流れるバリウム電流を測定した。ここで、高閾値活性化型カルシウムチャネルの影響を除くために、ピーク電流から刺激開始１５０ｍｓ後の電流を差し引いた値を、Ｔチャネル電流（Ｔ−ｃｕｒｒｅｎｔ）としてデータ解析に用いた。【００５６】
外液組成
以下を含む水溶液：
９７ｍＭ  Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（ＮＭＤＧ）
１０ｍＭ  ＢａＣｌ２
１０ｍＭ  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）
４０ｍＭ  テトラエチルアンモニウムクロライド（ＴＥＡ−Ｃｌ）
５ｍＭ  グルコース
（ｐＨ  ７．４）【００５７】
内液組成
以下を含む水溶液：
４ｍＭ  ＭｇＣｌ２
１４０ｍＭ  ＣｓＣｌ
１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ
５ｍＭ  グリコールエーテルジアミン四酢酸（ＥＧＴＡ）
（ｐＨ  ７．２）【００５８】
上記実験により得られたデータを下記表に示す。
【表１】
2014188980.tif 000005
【００５９】
上記実験により得られたデータを図１に示す。図１では、溶媒（ＤＭＳＯ）を添加した時のＴ−ｃｕｒｒｅｎｔに対する、化合物添加時のＴ−ｃｕｒｒｅｎｔの比率（％）で表した。【００６０】
実施例２  ホールセルパッチクランプ法による、６−プレニルナリンゲニンの、Ｔ型カルシウムチャネルの阻害作用
ソホラフラバノンＧを６−プレニルナリンゲニンに代えたこと以外は、実施例１と同様にして、６−プレニルナリンゲニンのＴ型カルシウムチャネルの阻害作用を測定した。【００６１】
上記実験により得られたデータを下記表に示す。
【表２】
2014188980.tif 000006
【００６２】
上記実験により得られたデータを図２に示す。【００６３】
実施例３  ホールセルパッチクランプ法による、８−プレニルナリンゲニンの、Ｔ型カルシウムチャネルの阻害作用
ソホラフラバノンＧを８−プレニルナリンゲニンに代えたこと以外は、実施例１と同様にして、６−プレニルナリンゲニンのＴ型カルシウムチャネルの阻害作用を測定した。【００６４】
上記実験により得られたデータを下記表に示す。
【表３】
2014188980.tif 000007
【００６５】
上記実験により得られたデータを図３に示す。【００６６】
実施例１〜３における各化合物のＩＣ５０値（ｎＭ）を下記表に示す。これらのＩＣ５０値は、上記実施例１〜３の結果を用いてGraphPad Prism（登録商標） (GraphPad Software, Inc.)により算出した値である。【００６７】
【表４】
2014188980.tif 000008
【００６８】
上記実施例より、各実施例で用いた化合物はいずれも、優れたＴ型カルシウムチャネル阻害作用を有することが分かる。【００６９】
実施例４  ＮａＨＳ誘起痛覚過敏に対するソホラフラバノンＧの作用
雄性ｄｄＹ系マウスの足底内に、０．１ｎｍｏｌ／ｐａｗ（容量１０μＬ／ｐａｗ）のＮａＨＳ（硫化水素ナトリウム）を単独で、あるいは０．１ｎｍｏｌ／ｐａｗのＮａＨＳと、１、１０または３０ｐｍｏｌ／ｐａｗのソホラフラバノンＧとを併用投与して、ｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｆｉｌａｍｅｎｔを用いたＵｐ ａｎｄ ｄｏｗｎ法により、ＮａＨＳ誘起痛覚過敏に対するソホラフラバノンＧの作用を測定した。
ここでＮａＨＳ（硫化水素ナトリウム）は、Ｈ２Ｓドナーとして用いている。Ｈ２Ｓは、Ｃａｖ３．２ Ｔ型カルシウムチャンネルを介して痛みの情報伝達に関与する、痛覚過敏誘起物質である（Kawabata A. et al. Hydrogen sulfide as a novel nociceptive messenger. Pain. 2007 Nov;132(1-2):74-81. Epub 2007 Mar 7.参照）。【００７０】
上記実験により得られたデータを下記表に示す。【００７１】
【表５】
2014188980.tif 000009
【００７２】
この実験により得られたデータを図４に示す。上記表および図４に示されるように、ソホラフラバノンＧが、ＮａＨＳ誘起痛覚過敏を阻止しており、Ｔ型カルシウムチャネル阻害作用を示していることが分かる。【００７３】
実施例５  ＮａＨＳ誘起痛覚過敏に対する６−プレニルナリンゲニンの作用
ソホラフラバノンＧの代わりに６−プレニルナリンゲニンを用いたこと以外は、実施例４と同様にして、ＮａＨＳ誘起痛覚過敏に対する６−プレニルナリンゲニンの作用を測定した。得られたデータを下記表に示す。【００７４】
【表６】
2014188980.tif 000010
【００７５】
この実験により得られたデータを図５に示す。上記表および図５に示されるように、６−プレニルナリンゲニンが、ＮａＨＳ誘起痛覚過敏を阻止しており、Ｔ型カルシウムチャネル阻害作用を示していることが分かる。【００７６】
実施例６  ＮａＨＳ誘起痛覚過敏に対する８−プレニルナリンゲニンの作用
ソホラフラバノンＧの代わりに８−プレニルナリンゲニンを用いたこと以外は、実施例４と同様にして、ＮａＨＳ誘起痛覚過敏に対する８−プレニルナリンゲニンの作用を測定した。得られたデータを下記表に示す。【００７７】
【表７】
2014188980.tif 000011
【００７８】
この実験により得られたデータを図６に示す。上記表および図６に示されるように、８−プレニルナリンゲニンが、ＮａＨＳ誘起痛覚過敏を阻止しており、Ｔ型カルシウムチャネル阻害作用を示していることが分かる。【００７９】
実施例７  Ｌ型Ｃａ２＋チャネルに対するソフラフラバノンＧの作用
１．実験動物
実験には７〜１０週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラット（Japan SLC, Inc., Shizuoka, Japan）を使用した。これら実験動物には、水道水および固形飼料（Oriental Yeast Co., Ltd., Tokyo, Japan）を自由に摂取させ、室温約２４℃で１２時間の明暗サイクルが管理された部屋で飼育した。【００８０】
２．標本の作製
ラットをエーテル麻酔下で頸動脈を切断して脱血死させ、胸部大動脈を摘出した。胸部大動脈は、冷却したｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｋｒｅｂ’ｓ液中で結合組織および脂肪を除去した。この胸部大動脈から幅１ｍｍの輪状標本を作製し、標本の内腔をゴムで擦過することで内皮を除去した。内皮の除去は、フェニレフリン（phenylephrine：Ｐｈｅ）で前収縮させた標本にアセチルコリン（acetylcholine：Ａｃｈ）を作用させ、弛緩反応がみられないことで確認した。【００８１】
３．張力測定
幅１ｍｍの輪状標本の内腔に、１００μｍのタングステンワイヤーを２本通し、容積１０ｍＬの液槽に移した。この液槽は二重ガラス構造になっており、恒温槽で３７℃に温めた温湯を液槽の外層に循環することで一定温度の実験条件を保った。輪状標本の内腔に通したタングステンワイヤーの他方は張力トランスジューサーに固定し、その張力変化を等尺性に測定した。張力トランスジューサーからの信号は、血圧用アンプを通し、ペン記録機で記録した。１ｇの強さの初期進展張力は、ｎｏｒｍａｌ  Ｋｒｅｂ’ｓ液中でかけ、１時間、標本を平衡にさせてから、フェニレフリン  １０−６Ｍ液で１回収縮させた。この手順は安定した結果を得るために必要であった。実験の最後にベラパミル（verapamil：Ｖｅｒａ、１０−５Ｍ）とパパベリン（papaverine、１０−４Ｍ）を添加して、標本を完全に弛緩させ、すべての張力変化はこのレベルを０として測定した。【００８２】
４．試薬
使用した試薬は以下の通りである。
・Ｎｏｒｍａｌ  Ｋｒｅｂ’ｓ液：ＮａＣｌ  １１８ｍＭ、ＫＣｌ  ４．７ｍＭ、ＣａＣｌ２  ２．５ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １．２ｍＭ、ＮａＨＣＯ３  ２５ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４  １．２ｍＭおよびグルコース  １０ｍＭを、Ｈ２Ｏで１Ｌにメスアップし、Ｏ２  ９５％、ＣＯ２  ５％混合ガスで１０分間通気した後、ＣａＣｌ２  １Ｍ溶液を、２．５ｍＬ添加した。
・Ｋｒｅｂ’ｓ液（Ｋ５０）：ＮａＣｌ  ７３．９ｍＭ、ＫＣｌ  ４８．８ｍＭ、ＣａＣｌ２  ２．５ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １．２ｍＭ、ＮａＨＣＯ３  ２５ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４  １．２ｍＭおよびグルコース  １０ｍＭを、Ｈ２Ｏで１Ｌにメスアップし、Ｏ２  ９５％、ＣＯ２  ５％  混合ガスで１０分間通気した後、ＣａＣｌ２  １Ｍ溶液を、２．５ｍＬ添加した。
・アセチルコリン塩酸塩（Ａｃｈ、Ｓｉｇｍａ社製）
・ベラパミル塩酸塩（ｖｅｒａ、エーザイ（東京）社製）
・パパベリン塩酸塩（Ｓｉｇｍａ社製）【００８３】
５．結果
血管内皮を除去したラットの大動脈平滑筋標本を用いた収縮実験により、Ｔ型カルシウムチャネル抑制効果を示したソフラフラバノンＧのＬ型Ｃａ２＋チャネルへの影響を検討した。フェニレフリン  １０−６Ｍで収縮させた標本にアセチルコリン  １０−５Ｍで作用させ弛緩が見られないことで内皮が完全に除去されていることを確認した。その後、Ｎｏｒｍａｌ  Ｋｒｅｂｓ液で標本を３回洗い、カリウムイオン５０  ｍＭを含むＫｒｅｂ’ｓ液（Ｋ５０）で前収縮させた標本に、ＤＭＳＯに溶解させたソホラフラバノンＧ １μＭを１μＬ（終濃度：０．００１μＭ）、１μＭを２μＬ（終濃度：０．００３μＭ）、１μＭを７μＬ（終濃度：０．０１μＭ）、１０μＭを２μＬ（終濃度：０．０３μＭ）、１０μＭを７μＬ（終濃度：０．１μＭ）、１００μＭを２μＬ（終濃度：０．３μＭ）、１００μＭを７μＬ（終濃度：１μＭ）および１０００μＭを２μＬ（終濃度：３μＭ）を、１０ｍＬのＫｒｅｂ’ｓ液が入った液槽に累積添加した。血管内皮を除去したラットの大動脈平滑筋標本を用いた収縮実験により、Ｔ型カルシウムチャネル抑制効果を示したソフラフラバノンＧの、Ｌ型Ｃａ２＋チャネルへの影響を検討した。Ｋ５０による収縮に対する抑制率（％）を下記表に、測定チャートを図８に示す。【００８４】
【表８】
2014188980.tif 000012
【００８５】
なお、ソホラフラバノンＧの溶解溶媒として用いたＤＭＳＯの、Ｌ型Ｃａ２＋チャネルへの影響の測定結果を下記表および図７に示す。
【表９】
2014188980.tif 000013
【００８６】
上記表および図８に示されるように、ソフラフラバノンＧは、Ｋ５０で前収縮させた標本を弛緩させなかった。この測定結果より、ソフラフラバノンＧは、Ｌ型カルシウムチャネルに対して作用しないことが確認された。【００８７】
実施例８  Ｌ型Ｃａ２＋チャネルに対する６−プレニルナリンゲニンの作用
ソフラフラバノンＧの代わりに６−プレニルナリンゲニンを用いたこと以外は、実施例７と同様にして、Ｌ型Ｃａ２＋チャネルへの影響を検討した。Ｋ５０による収縮に対する抑制率（％）を下記表に、測定チャートを図９に示す。【００８８】
【表１０】
2014188980.tif 000014
【００８９】
上記表および図９に示されるように、６−プレニルナリンゲニンは、Ｋ５０で前収縮させた標本を弛緩させなかった。この測定結果より、６−プレニルナリンゲニンは、Ｌ型カルシウムチャネルに対して作用しないことが確認された。【００９０】
実施例９  Ｌ型Ｃａ２＋チャネルに対する８−プレニルナリンゲニンの作用
ソフラフラバノンＧの代わりに８−プレニルナリンゲニンを用いたこと以外は、実施例７と同様にして、Ｌ型Ｃａ２＋チャネルへの影響を検討した。Ｋ５０による収縮に対する抑制率（％）を下記表に、測定チャートを図１０に示す。【００９１】
【表１１】
2014188980.tif 000015
【００９２】
上記表および図１０に示されるように、８−プレニルナリンゲニンは、Ｋ５０で前収縮させた標本を弛緩させなかった。この測定結果より、８−プレニルナリンゲニンは、Ｌ型カルシウムチャネルに対して作用しないことが確認された。【００９３】
これらの実験によって、ソフラフラバノンＧ、６−プレニルナリンゲニンおよび８−プレニルナリンゲニンのいずれもが、Ｌ型カルシウムチャネルに作用しないことが確認された。つまり、ソフラフラバノンＧ、６−プレニルナリンゲニンおよび８−プレニルナリンゲニンは、いずれも、Ｔ型カルシウムチャネルに対して作用する一方で、Ｌ型カルシウムチャネルに対して作用しない、Ｔ型カルシウムチャネル特異的阻害剤（Ｔ型カルシウムチャネル選択的阻害剤）であることが確認された。
Ｔ型カルシウムチャネル特異的（選択的）阻害剤であることによって、例えば心筋収縮抑制作用や血管平滑筋弛緩作用といったＬ型カルシウムチャネル阻害剤によって引き起こされる作用を伴うことない、より安全な治療薬（例えば神経因性疼痛治療薬など）として用いることができる。より具体的には、心筋収縮抑制作用および血管平滑筋弛緩作用を伴わないことによって、心拍出量の低下や血管の拡張が生じ難くなり、血圧低下、起立性低血圧あるいは浮腫などの心血管系の異常に起因する副作用を低減することができるという利点がある。【００９４】
製剤例１
本発明のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含む顆粒剤を、以下に従って製造した。
【表１２】
2014188980.tif 000016
６−プレニルナリンゲニンと乳糖を６０メッシュのふるいに通し、コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通した。これらをＶ型混合機にて混合した。混合粉末に、低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を添加し、練合した。得られた生成物を造粒（押し出し造粒  孔径０．５〜１ｍｍ）した後、乾燥した。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過して、顆粒剤を得た。【００９５】
製剤例２
本発明のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含む静脈用製剤を、以下に従って製造した。
【表１３】
2014188980.tif 000017
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で、患者に静脈内投与される。
【産業上の利用可能性】
【００９６】
本発明の、フラバノン化合物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤は、優れたＴ型カルシウムチャネル阻害作用を有する。本発明のＴ型カルシウムチャネル阻害剤は、例えば、医療、医薬、予防薬の分野において、非常に有益である。
【図１】
2014188980.tif 000020
【図２】
2014188980.tif 000021
【図３】
2014188980.tif 000022
【図４】
2014188980.tif 000023
【図５】
2014188980.tif 000024
【図６】
2014188980.tif 000025
【図７】
2014188980.tif 000026
【図８】
2014188980.tif 000027
【図９】
2014188980.tif 000028
【図１０】
2014188980.tif 000029
【手続補正書】
【提出日】平成27年2月6日(2015.2.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2014188980.tif 000030
［式（１）中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＲ１１であり、Ｒ１１はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＲ１２であり、Ｒ１２はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ２−６アルケニル基、３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル基または５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−４−ヘキセニル基であり、
Ｒ６はＨである。］
で表される化合物、該化合物の医薬的に許容され得る塩または該化合物の溶媒和物である、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤。
【請求項２】
（削除）
【請求項３】
前記Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈまたは−ＯＨであり、
前記Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、−ＯＨまたは−ＯＲ１２であり、Ｒ１２はＣ１−３アルキルであり、
前記Ｒ５は、Ｃ２−６アルケニル基、３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル基または５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−４−ヘキセニル基であり、
前記Ｒ６はＨである、
請求項１記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤。
【請求項４】
前記Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈまたは−ＯＨであり、
前記Ｒ３およびＲ４は、それぞれ−ＯＨであり、
前記Ｒ５は、Ｃ２−６アルケニル基、３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル基または５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−４−ヘキセニル基であり、
前記Ｒ６はＨである、
請求項１記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤。
【請求項５】
請求項１、３、４いずれかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含む医薬。
【請求項６】
請求項１、３、４いずれかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含む、神経因性疼痛治療薬または予防薬。
【請求項７】
（２Ｓ）−５，７−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−８−［（Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−４−ヘキセニル］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、（２Ｓ）−５，７−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−６−［（Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−４−ヘキセニル］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、（２Ｓ）−５，７−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（３−メチル−２−ブテニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンまたは（２Ｓ）−５，７−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オンである、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤。
【請求項８】
請求項７記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含む医薬。
【請求項９】
請求項７記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含む、神経因性疼痛治療薬または予防薬。
【国際調査報告】
2014188980.tif 000031
2014188980.tif 000032
2014188980.tif 000033
2014188980.tif 000034