(57)【要約】【解決課題】治療において効果的な悪性腫瘍の治療剤が望まれる。特に放射線治療と併用する薬剤治療において有効な悪性腫瘍の治療剤や，他の癌治療法の抗癌作用を高める剤を提供する。【解決手段】（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物を含む，悪性腫瘍の治療剤。（Ｉ） バルプロ酸，バルプロ酸の薬学的に許容される塩又は溶媒和物；（ＩＩ） アザシチジン，アザシチジンの薬学的に許容される塩又は溶媒和物；（ＩＩＩ） サラゾスルファピリジン，サラゾスルファピリジンの薬学的に許容される塩又は溶媒和物；（ＩＶ） フマル酸ジメチル，フマル酸ジメチルの薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物を含む，悪性腫瘍の治療剤。  （Ｉ）  バルブロ酸，バルブロ酸の薬学的に許容される塩，又はバルブロ酸の薬学的に許容される溶媒和物；  （ＩＩ）  アザシチジン，アザシチジンの薬学的に許容される塩，又はアザシチジンの薬学的に許容される溶媒和物；  （ＩＩＩ）  サラゾスルファピリジン，サラゾスルファピリジンの薬学的に許容される塩，又はサラゾスルファピリジンの薬学的に許容される溶媒和物；  （ＩＶ）  フマル酸ジメチル，フマル酸ジメチルの薬学的に許容される塩，又はフマル酸ジメチルの薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の悪性腫瘍の治療剤であって，  パロノセトロンをさらに含む剤。
【請求項３】
請求項１に記載の悪性腫瘍の治療剤であって，  （Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物がこの順に投与される剤。
【請求項４】
請求項１に記載の悪性腫瘍の治療剤であって，  癌の治療剤である，剤。
【請求項５】
請求項１に記載の悪性腫瘍の治療剤であって，  癌治療における増感剤である，剤。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は，抗がん剤などの悪性腫瘍の治療剤に関する。より詳しく説明すると，本発明は，特に放射線治療や他の癌治療法と併用することが有効な，複数の剤を組み合わせた悪性腫瘍の治療剤，及び増感剤に関する。
【背景技術】
【０００２】  癌などの悪性腫瘍の治療剤は，さまざまなものが提供されている。【０００３】  バルブロ酸ナトリウムは，デパケン（登録商標）錠として知られる抗てんかん薬である。バルブロ酸またはその塩が抗てんかん剤であることは，たとえば，特表２００６−５０８９９０号公報に開示されている。【０００４】  アザシチジンは，たとえば，ビダーザ（登録商標）として知られる骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）治療剤である。特許第５３２４９２１号公報には，抗癌剤として，５−アザシチジンが開示されている。また，特許第５４６８７８２号公報には，５−アザシチジンがＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤として開示されている。【０００５】  サラゾスルファピリジンは，たとえば，サラゾピリン（登録商標）として知られる大腸炎の治療剤である。【０００６】  フマル酸ジメチル（２−ブテン二酸ジメチル）は，多発性硬化症治療薬の有効成分として知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特表２００６−５０８９９０号公報
【特許文献２】特許第５３２４９２１号公報
【特許文献３】特許第５４６８７８２号公
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】サラゾピリン（登録商標）の添付文章
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】  治療において効果的な悪性腫瘍の治療剤が望まれる。特に放射線治療と併用する薬剤治療において有効な悪性腫瘍の治療剤や，他の癌治療法の抗癌作用を高める剤が望まれる。上記の剤の悪性腫瘍に対する治療効果や放射線などに対する増感効果については，知られていない。
【課題を解決するための手段】
【００１０】  本発明者は，特に悪性腫瘍の治療のための放射線治療や他の抗癌法と併用する薬剤治療の薬剤について試行錯誤を重ねた。その結果，（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物群を含む薬剤キッドが悪性腫瘍の治療に有効であることや，特にこれらの化合物群を放射線治療および他の癌治療法と併せて計画的に投与したものが，悪性腫瘍の治療に極めて有効であることを見出した。【００１１】  すなわち，本発明は，下記（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物を含む，悪性腫瘍の治療剤に関する。  （Ｉ）  バルブロ酸，バルブロ酸の薬学的に許容される塩，又はバルブロ酸の薬学的に許容される溶媒和物；  （ＩＩ）  アザシチジン，アザシチジンの薬学的に許容される塩，又はアザシチジンの薬学的に許容される溶媒和物；  （ＩＩＩ）  サラゾスルファピリジン，サラゾスルファピリジンの薬学的に許容される塩，又はサラゾスルファピリジンの薬学的に許容される溶媒和物；  （ＩＶ）  フマル酸ジメチル，フマル酸ジメチルの薬学的に許容される塩，又はフマル酸ジメチルの薬学的に許容される溶媒和物。【００１２】  この剤は，さらに，パロノセトロンを含むことが好ましい。【００１３】  この剤は，（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物がこの順に投与されることが好ましい。【００１４】  この剤は，癌の治療剤として特に有効である。この剤は，癌の放射線治療や他の癌の治療法における増感剤としても有効である。
【発明の効果】
【００１５】  後述する実施例において実証された通り，本発明の剤は悪性腫瘍の治療剤としてきわめて有効である。この剤は，また放射線治療における増感剤として作用するほか，他の癌の治療剤の治療効果を高める作用をも有する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は，放射線の投与スケジュールである。
【図２】図２は，治療前後のＰＥＴ−ＣＴを示す図面に替わる写真である。
【図３】図３は，９１歳の超高齢胃癌症例におけるＣＴガイド下の局所投与を示す図面に替わる写真である。
【図４】図４は，２１Ｇｙ３分割のＩＧＩＭＲＴの線量分布を示す図面に替わる写真である。
【図５】図５は，治療前後のＰＥＴ−ＣＴを示す図面に替わる写真である。
【図６】図６は，悪性褐色細胞腫重粒子線照射後再発例についての，治療効果を示す図面に替わる写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】  以下，本発明を実施するための形態について説明する。本発明は，以下に説明する形態に限定されるものではなく，以下の形態から当業者が自明な範囲で適宜修正したものも含む。
【００１８】  本発明は，悪性腫瘍の治療剤に関する。悪性腫瘍の例は，癌であり，より詳しく説明すると，悪性腫瘍の例は，脳癌，乳癌，膀胱癌，骨癌，子宮頸癌，結腸癌，中枢神経系癌，食道癌，胆嚢癌，消化器癌，頭頚部癌，ホジキン病，非ホジキンリンパ腫，喉頭癌，白血病，肺癌，メラノーマ，神経芽細胞腫，卵巣癌，膵臓癌，前立腺癌，直腸癌，腎癌，網膜芽腫，胃癌，精巣癌，軟部組織肉腫, 及びウィルムス腫瘍である。
【００１９】  本発明の治療剤は，下記（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物（本発明の化合物）を含む。すなわち，（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で示されるすべての化合物を含む。本発明の化合物は，抗がん剤として機能するほか，放射線治療および他の癌治療法において増感剤としても機能する。このため，本発明の化合物は，放射線治療および他の癌治療法における増感剤としても有用である。放射線治療以外の癌治療法の例は，放射線ではないもの（例えば粒子線や重粒子線）を患者に照射することによる癌の治療方法である。
【００２０】  化合物（Ｉ）は，バルブロ酸，バルブロ酸の薬学的に許容される塩，又はバルブロ酸の薬学的に許容される溶媒和物である。バルブロ酸の薬学的に許容される塩の例は，バルブロ酸ナトリウムである。
【００２１】  化合物（ＩＩ）は，アザシチジン，アザシチジンの薬学的に許容される塩，又はアザシチジンの薬学的に許容される溶媒和物である。
【００２２】  化合物（ＩＩＩ）は，サラゾスルファピリジン，サラゾスルファピリジンの薬学的に許容される塩，又はサラゾスルファピリジンの薬学的に許容される溶媒和物である。
【００２３】  化合物（ＩＶ）は，フマル酸ジメチル，フマル酸ジメチルの薬学的に許容される塩，又はフマル酸ジメチルの薬学的に許容される溶媒和物である。
【００２４】  薬学的に許容される塩の例は，無機酸塩，有機酸塩，アルカリ金属塩，アルカリ土類金属塩，有機塩基塩，及びアンモニウム塩である。無機酸塩の例は，塩酸塩，臭化水素酸塩，硫酸塩，及びリン酸塩である。有機酸塩の例は，ギ酸，酢酸，乳酸，コハク酸，フマル酸，マレイン酸，クエン酸，酒石酸，ステアリン酸，安息香酸，メタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，及びトリフルオロ酢酸である。アルカリ金属塩の例は，ナトリウム塩，及びカリウム塩である。アルカリ土類金属塩の例は，カルシウム塩及びマグネシウム塩である。有機塩基塩の例は，トリメチルアミン，トリエチルアミン，ピリジン，ピコリン，ジシクロヘキシルアミン，Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン，アルギニン，及びリジンである。
【００２５】  薬学的に許容される溶媒和物は，上記した化合物の溶媒和物のほか，上記した化合物の塩の溶媒和物も含まれる。溶媒和物の例は，水和物，及びアルコール（メタノール，エタノール，及びプロパノール）である。水和物の例は，一水和物，二水和物及び三水和物である。
【００２６】  本発明の化合物は，光学異性体や幾何異性体が存在する場合，本発明はそれらの異性体のいずれであってもよい。
【００２７】  本発明の剤は，さらに，パロノセトロンを含むことが好ましい。パロノセトロンは制吐剤として知られている。試行錯誤を繰り返した結果，本発明においては，パロノセトロンは上記（Ｉ）〜（ＩＶ）を投与した際に，これらの化合物に起因する副作用を軽減するために有効であることがわかった。パロノセトロンは点滴により投与すればよい。パロノセトロンは体重６０ｋｇにつき１日あたり０．５ｍｇ以上１ｍｇを上限として，時間をかけて投与することが好ましい。このためパロノセトロンは静注又は点滴静注することが好ましい。パロノセトロンを一日当たり複数回投与する際には，１日当たりの上限に留意しつつ，分量を分割して投与すればよい。
【００２８】  本発明の化合物の組成比は，対象となる患者の悪性腫瘍の状況や，対象となる患者の年齢，体重，性別，及び国籍といった条件を加味して適宜調整すればよい。化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）の投与量をそれぞれＸＩ〜ＸＩＶとする。その場合，２５０ＸＩＶ≦ＸＩ≦２５０００，５０ＸＩＶ≦ＸＩＩ≦５０００，ＸＩＶ≦ＸＩＩ≦１００であることが好ましい。さらに好ましい投与量の比は，１２５０ＸＩＶ≦ＸＩ≦５０００，２５０ＸＩＶ≦ＸＩＩ≦１０００，５ＸＩＶ≦ＸＩＩ≦２０である。ＸＩＶの具体量は，１病変当たり０．０１ｍｇ以上２０ｍｇ以下である。１日当たりの投与量は，たとえば，それぞれの化合物について，体重６０ｋｇ当たり，０．０１ｍｇ以上３０ｇ以下となるように調整すればよい。
【００２９】  本発明の治療剤は，有効成分のまま投与してもよいし，公知の担体や公知の添加剤を混和し製剤化したものを使用することもできる。剤型の例は，注射剤，経口剤，経粘膜剤及び外用剤である。経口剤の例は，錠剤，散剤，顆粒剤，細粒剤，カプセル剤，シロップ剤，及びトローチ剤である。経粘膜剤の例は，吸入剤である。外用剤の例は，坐剤，軟膏剤，眼軟膏剤，テープ剤，点眼剤，点鼻剤，点耳剤，パップ剤，及びローション剤である。注射剤は，たとえば，蒸留水，精製水，生理食塩水といった液状の担体に有効成分を溶解させることで製造できる。
【００３０】  本発明の剤は，（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物がこの順に投与されることが好ましい。これら化合物は，たとえば，患者の患部をＣＴスキャンで撮影し，分析しつつ，病変に注射などを用いて局所投与を繰り返すことが好ましい。このようにするためには，たとえば，化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）ごとに注射剤を用意する。患者の患部のＣＴスキャン像を撮影しつつ，患者にパロノセトロンを静注する。そのうえで，たとえば，１日１回から１０回程度，患部を測定しつつ，化合物（Ｉ）〜（ＩＶ）を順に注射剤により病変に投与すればよい。
【００３１】  本発明の治療剤は放射線治療や他の癌治療法と組み合わせて用いることができる。
【００３２】  放射線治療は，すでに知られた放射線照射装置を用いて行うことができる。放射線を発生するための装置の例は，Ｘ線電子線発生器，重粒子線発生器，及び中性子線発生器である。これらの装置はいずれもすでに知られており，本発明の剤を用いて患者の腫瘍細胞における放射線感受性を上昇させた後に，放射線を患者に照射するものが好ましい。
【００３３】  放射線照射装置は，たとえば，特開２００６−０８１８００号公報，特開２００１−１３７３７２号公報，特開２０００−３１７０００号公報，及び特開２０００−２９２５９９号公報に開示された装置を適宜用いることができる。また，放射線治療の施術計画については，例えば，特開２００８−１１３７２１号公報に開示された放射線治療計画装置及びプログラムに従って計画できる。この公報に開示された放射線治療計画は，治療対象のガン組織の生物学的有効線量ＢＥＤを，ＢＥＤ＝ｄ×ｎ０×（１＋ｄ／Ｒ）により求め，ガン組織への基準線量ｄ1PTVを，ｄ1PTV＝｛ＢＥＤ×Ｒ／ｎ＋（０．５Ｒ）２｝１／２−０．５Ｒにより求め，ガン組織に対する放射線治療により放射線被曝する正常臓器毎の被曝線量ｄ１０ＡＲｉをｄ１０ＡＲｉ＝ｄ１ＰＴＶ×ｄ（ＯＡＲｉ）／ｄ（ＰＴＶ）により求め，基準線量ｄ１０ＡＲｉを被曝したときの対象の正常臓器に対する生物学的有効線量ＢＥＤ１０ＡＲｉをＢＥＤ１０ＡＲｉ＝ｄ１０ＡＲｉ×ｎ×（１＋ｄ１０ＡＲｉ／Ｒｉ）により算出し，算出されたＢＥＤ１０ＡＲｉと対象の正常臓器の許容線量ｍｔＢＥＤＯＡＲｉとを比較することで，分割回数を決定するようにしたものである。
【００３４】  放射線治療における増感剤としての，本発明の剤の使用方法を以下に説明する。本発明の剤は，放射線治療時における腫瘍細胞の感受性を高めるとともに，正常細胞を保護することを目的とする。そのため，放射性照射時間より所定時間前から本発明の剤の摂取を進めておくことが望ましい。
【００３５】  この放射線増感剤は，たとえば，放射線照射開始より１時間以上２時間以下前から投与される。すると，本発明の剤又は本発明の剤に由来する分子的修飾が腫瘍細胞に多く生じる。この剤は，放射線照射開始より１時間分以上９０分以下前から投与されてもよいし，８０分以上１１０分以下前から投与されてもよい。このように適量を適切な時間に患者に投与することで，腫瘍細胞における分子的修飾を一時的に増加させ，放射線増感効果を増強することができる。このため，本発明の放射線増感剤は，放射線治療による抗癌剤として有効に利用され得る。なお，本発明の剤を投与してから長時間が過ぎると代謝により分子的修飾が減少する。このため，適切な投与計画のもとで本発明の剤を患者に投与することが好ましい。
【００３６】  また，この施術計画において，放射線照射開始より１時間以上２時間以下前（又は３０分以上１００分前）から高圧酸素環境下に患者をさらしてもよい。高圧酸素環境は，通常よりも酸素濃度が高く，その結果気圧が高い環境を意味する。高圧酸素装置による高圧酸素雰囲気における気圧の例は１．１気圧以上２気圧以下である。この気圧は１．２気圧以上１．５気圧以下でもよい。高圧酸素雰囲気に患者をおく時間の例は３０分以上９０分以下である。この時間は４５分以上９５分以下でもよい。高圧酸素環境下に患者をさらすことで，腫瘍細胞におけるラジカル量を増加させて，放射線治療による治療効果を増幅できる。
【００３７】  次に，患者に放射線を照射する。そして，この剤は，放射線照射中は投与が中止されてもよい。もっともこの剤は，放射線照射中も患者に投与されていてもよい。放射線の照射は患者全体に行ってもよいし，治療対象となる組織を含む部分を特異的に照射してもよい。放射線照射時間の例は５分以上１時間以下であり，１０分以上３０分以下でもよい。本発明の剤を患者に投与しているため，腫瘍細胞における放射線感受性が増加しているため，放射線の照射量を少なくすることができる。
【００３８】  放射線を患者に照射した後は，適宜，本発明の剤の点滴を再開することが好ましい。そして，この剤は，放射線照射終了後１０分以上２時間以下投与されてもよいし，１時間以上２時間以下投与されてもよい。
【００３９】  本発明は，抗癌作用を有する癌の治療剤の治療効果を高める作用をも有する。このような抗癌作用を有する化合物の例は，シクロホスファミド，イホスファミド，塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド，チオテパ，ブルスファン，カルボコン，塩酸ニムスチン，ラニムスチン，メルファラン，トシル酸インプロスルファン，ダカルバジン，塩酸プロカルバジン，シタラビン，シタラビンオクスファート，エノシタビン，メルカプトプリン，チオイノシン，フルオロウラシル，ドキシフルリジン，テガフール，メトトレキサート，カルモフール，ヒドロキシカルバミド，硫酸ビンクリスチン，硫酸ビンブラスチン，硫酸ビンデシン，エトポシド，クロモマイシンＡ３，塩酸ダウノルビシン，塩酸ドキソルビシン，塩酸アラクルビシン，ピラルビシン，塩酸エピルビシン，ダクチノマイシン，塩酸ミトキサントロン，塩酸ブレオマイシン，硫酸ペプロマイシン，マイトマイシンＣ，ネオカルノスタチン，Ｌ−アスパラギナーゼ，アセグラトンミトプロニトール，デキストラン硫酸ナトリウム，酢酸オクトレオチド，シスプラチン，カルボプラチン，クエン酸タモキシフェン，酢酸メドロキシプロゲステロン，リン酸エストラムスチンナトリウム，酢酸ゴセレリン，酢酸リュープロレリン，塩酸イリノテカンである。これらの抗癌作用を有する化合物は，すでに知られている。このため，放射線治療を併用するための抗癌剤は，抗癌作用を有する化合物を有効量含めばよい。抗癌作用を有する化合物の有効量の例は，体重６０ｋｇ，１日あたり０．００５ｍｇ以上１ｇ以下である。また，併用できる癌治療法として，ラジオ波焼灼などの温熱療法，冷凍凝固法などがあげられる。
【００４０】  上記のとおり，本発明の治療剤を患者に投与する工程と，患者に放射線を照射する工程とを含む，放射線治療方法をも適用する。さらに，本発明は，放射線治療システムをも提供する。この放射線治療システムは，本発明の剤を患者に投与するための投与装置を含む。これにより，この放射線治療システムは，本発明の剤を患者に投与することができる。具体的な，投与装置の例は，本発明の剤を含む点滴装置と，患者への本発明の剤の投与量を調整するための投与量制御装置とを含むものである。また，この放射線治療システムは，患者を高圧酸素雰囲気下に置くための高圧酸素雰囲気提供装置を有するものが好ましい。このような高圧酸素雰囲気提供装置の例は，高圧酸素室である。このような高圧酸素雰囲気提供装置の別の例は，患者を収容する高気圧カプセルと，高気圧カプセルに酸素又は酸素を含む気体を供給する酸素供給源とを有するものである。この高圧酸素雰囲気提供装置は，高気圧カプセル内の圧力を測定する圧力測定装置と，圧力測定装置が測定した高気圧カプセル内の圧力と所定の値とを比較して，圧力が所定の値に達した場合は，酸素供給源が高気圧カプセル内に酸素を供給するのを中止させる圧力制御装置を有する。この放射線治療システムは，患者に放射線を照射するための放射線照射装置を有する。
【実施例】
【００４１】  以下実施例を用いて本発明を具体的に説明する。  ２０１１年８月より２０１３年１１月まで２４症例に対して，本発明に基づく治療を施術した。  放射線治療は全例，米国トモセラピー社製（日本国内では日立メディコ社販売）トモセラピーハイアートシステムを用いた定位的画像誘導下強度変調照射法にて実施した。全病変画像誘導下において強度変調照射を実施した。具体的には，総投与線量は通常より弱い２５Ｇｙとし，分割回数は６分割／５日間で生物学的効果量（ＢＥＤ１０）は３６であった。放射線の投与スケジュールを図１に示す。【００４２】  以下の化合物を含む注射剤を準備した。  （Ｉ）バルブロ酸５００ｍｇ  （ＩＩ）アザシチジン１００ｍｇ  （ＩＩＩ）サラゾピリン２ｍｇ  （ＩＶ）フマル酸ジメチル０．２ｍｇこの用量を５分割し，それぞれ注射剤を準備した。そのうえで，（Ｉ）〜（ＩＶ）の順番に患者の病変内に注射を用いて，投与した。具体的には，病変２０ｍｍ〜２５ｍｍごとに，上記の注射剤を順に投与した。【００４３】  ＰＥＴ−ＣＴ又はＣＴ客観的評価を行い，ＣＲ７，ＰＲ１１，ＳＤ  ６，ＣＲＲ  ２９．１％  ＲＲ７５％であった。【００４４】  図２は，治療前後のＰＥＴ−ＣＴを示す図面に替わる写真である。図は，４０Ｇｙの既往照射後の中員東岸局所差異発令を示す。４剤局所投与に２１Ｇｙ／３分割、ＢＥＤ３５．７のＩＧＩＭＲＴを併用し，４か月後のＰＥＴ―ＣＴにて完全奏功（ＣＲ）を確認した。【００４５】  図３は，９１歳の超高齢胃癌症例におけるＣＴガイド下の局所投与を示す図面に替わる写真である。【００４６】  図４は，２１Ｇｙ３分割のＩＧＩＭＲＴの線量分布を示す図面に替わる写真である。図５は，治療前後のＰＥＴ−ＣＴを示す図面に替わる写真である。図５から，治療前ＣＴで認められた造影効果が1か月後のＣＴでは消失していることがわかる。なお，臨床症状である通過障害も８か月後の現在までコントロールされている。【００４７】  図６は，悪性褐色細胞腫重粒子線照射後再発例についての，治療効果を示す図面に替わる写真である。この患者は，術後再発に重粒子線行うも不変（ＳＤ）であった。そのため，4因子併用ＩＧＩＭＳＲＴ（１８Ｇｙ／３Ｆ）を施術した。施術により悪性腫瘍が改善された。【００４８】  上記の４剤の計画投与は，悪性腫瘍の治療剤として有効に機能した。さらに，上記の４剤の計画投与は，放射線の増感作用をも有するものであった。
【産業上の利用可能性】
【００４９】  本発明や医薬産業において利用されうる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【手続補正書】
【提出日】平成27年10月19日(2015.10.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物を含む，癌治療における放射線増感剤。
（Ｉ）  バルブロ酸，バルブロ酸の薬学的に許容される塩，又はバルブロ酸の薬学的に許容される溶媒和物；
（ＩＩ）  アザシチジン，アザシチジンの薬学的に許容される塩，又はアザシチジンの薬学的に許容される溶媒和物；
（ＩＩＩ）  サラゾスルファピリジン，サラゾスルファピリジンの薬学的に許容される塩，又はサラゾスルファピリジンの薬学的に許容される溶媒和物；
（ＩＶ）  フマル酸ジメチル，フマル酸ジメチルの薬学的に許容される塩，又はフマル酸ジメチルの薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の剤であって，
パロノセトロンをさらに含む剤。
【請求項３】
請求項１に記載の剤であって，
（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物がこの順に投与される剤。
【請求項４】
（削除）
【請求項５】
（削除）
【請求項６】
請求項１に記載の剤であって，
腫瘍細胞における分子的修飾を一時的に増加させ，放射線増感効果を増強するための剤。
【請求項７】
請求項１に記載の剤であって，
放射線照射開始より前から投与される剤。
【請求項８】
請求項１に記載の剤であって，
放射線が，初日１回，２日目１回，３日目２回，４日目１回及び５日目１回照射され，
前記剤は，前記３日目における２回目の放射線が照射される前に投与される剤。
【国際調査報告】
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