(57)【要約】  糖尿病性腎症、高血圧症などの予防・治療薬として有用なレニン阻害活性を有する複素環化合物の合成中間体の製造法を提供すること。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：2015156346.tif 000063［式中の各記号は、明細書に記載の通りである。］で表される化合物またはその塩と、式（ＩＩ）：2015156346.tif 000064［式中の各記号は、明細書に記載の通りである。］で表される化合物またはその塩とを、アルミニウム化合物およびキラルアミン化合物の存在下で反応させることを特徴とする、式（ＩＩＩ−１ａ）、式（ＩＩＩ−１ｂ）、式（ＩＩＩ−１ｃ）および／または式（ＩＩＩ−１ｄ）；2015156346.tif 000065［式中の各記号は、明細書に記載の通りである。］で表される化合物またはその塩の製造法。
2015156346.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化１】
2015156346.tif 000058
［式中、
環Ｗは、さらに置換されていてもよい環を示し；
Ｙは、炭素原子または結合を示し；
ｘおよびｙは、それぞれ結合手を示す。］
で表される化合物またはその塩と、
式（ＩＩ）：
【化２】
2015156346.tif 000059
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子または置換基を示すか、または、Ｒ１およびＲ２は、互いに結合して、置換されていてもよい環を形成していてもよい。］
で表される化合物またはその塩とを、アルミニウム化合物およびキラルアミン化合物の存在下で反応させることを特徴とする、式（ＩＩＩ−１ａ）、式（ＩＩＩ−１ｂ）、式（ＩＩＩ−１ｃ）および／または式（ＩＩＩ−１ｄ）；
【化３】
2015156346.tif 000060
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の製造法。
【請求項２】
環Ｗが、式：
【化４】
2015156346.tif 000061
［式中、
Ｘは、置換されていてもよい炭素原子または置換されていてもよい窒素原子を示し、
その他の記号は前記と同意義を示す。］
で表される環である、請求項１記載の製造法。
【請求項３】
環Ｗが、式：
【化５】
2015156346.tif 000062
［式中、
Ｒは、アミノ基の保護基を示し、
その他の記号は前記と同意義を示す。］
で表される環である、請求項１記載の製造法。
【請求項４】
Ｒがターシャリー−ブトキシカルボニル基である、請求項３記載の製造法。
【請求項５】
キラルアミン化合物が、シンコナアルカロイドである、請求項１記載の製造法。
【請求項６】
シンコナアルカロイドがキニンである、請求項５記載の製造法。
【請求項７】
式（ＩＩ）で表される化合物におけるＲ１およびＲ２が、独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示すか；または、Ｒ１およびＲ２が、互いに結合して、非芳香族複素環を形成する、請求項１に記載の製造法。
【請求項８】
式（ＩＩ）で表される化合物がモルホリンまたはその塩である、請求項１に記載の製造法。
【請求項９】
アルミニウム化合物が、ジアルキルアルミニウムハイドライド、ジハロゲン化アルミニウムハイドライド、モノハロゲン化モノアルキルアルミニウムハイドライド、トリアルキルアルミニウム、トリハロゲン化アルミニウム、モノハロゲン化ジアルキルアルミニウムまたはジハロゲン化モノアルキルアルミニウムである、請求項１に記載の製造法。
【請求項１０】
アルミニウム化合物がジイソブチルアルミニウムハイドライドである、請求項１に記載の製造法。
【請求項１１】
ターシャリー−ブチル  ２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステルまたはその塩と、モルホリンとを、アルミニウム化合物およびキラルアミン化合物の存在下で反応させることを特徴とする、（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸またはその塩の製造法。
【請求項１２】
ターシャリー−ブチル  ２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステルまたはその塩と、モルホリンとを、アルミニウム化合物およびキラルアミン化合物の存在下で反応させて、（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸またはその塩を製造する工程を含む、１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミドまたはその塩の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環化合物の製造法に関する。【０００２】
（発明の背景）
優れたレニン阻害活性を有し、糖尿病性腎症、高血圧症などの予防・治療薬として有用な下式で表される複素環化合物が、特許文献１に開示されている。【０００３】
【化１】
2015156346.tif 000003
【０００４】
（式中、各記号は特許文献１に記載の通りである。）
特許文献１には、上記複素環化合物の合成中間体の製造法として、以下の方法が開示されている。【０００５】
【化２】
2015156346.tif 000004
【０００６】
上記方法では、酸無水物（ＢＡＮＣ）からキラルなジカルボン酸モノエステル（（−）−ＢＭＰＡ）を合成し、次いで、カルボン酸のクルチウス転位によるＺ化アミンへの変換および加水分解反応を経てカルボン酸（ＢＡＰＣ）としたのち、アミン（モルホリン）との縮合反応によるアミド化を行い、複素環アミド化合物（ＢＭＰＣ）を合成する。【０００７】
また、特許文献２には、上記複素環化合物の合成中間体として有用な化合物の製造法が開示されている。【０００８】
【化３】
2015156346.tif 000005
【０００９】
（式中、各記号は特許文献２に記載の通りである。）
上記方法では、式（ＶＩ）で表される酸無水物から、キラルアミンの存在下で式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）で表されるキラルなジカルボン酸モノエステル化合物を製造し、次いでアミン（Ｒ１−ＮＨ−Ｒ２）と反応させてアミド化を行い、式（ＶＩＩＩ）で表される複素環アミド化合物を製造する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特許第４８００４４５号
【特許文献２】国際公開第２００７／０７７００５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
酸無水物をエナンチオ選択的またはジアステレオ選択的にアミド化する簡便な方法が望まれている。すなわち、本発明は、酸無水物をエナンチオ選択的またはジアステレオ選択的にアミド化する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、種々鋭意研究を重ねた結果、簡便かつエナンチオ選択性またはジアステレオ選択性の高い、酸無水物のアミド化方法を見出し、本発明を完成した。【００１３】
すなわち、本発明は、
［１］式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：【００１４】
【化４】
2015156346.tif 000006
【００１５】
［式中、
環Ｗは、さらに置換されていてもよい環を示し；
Ｙは、炭素原子または結合を示し；
ｘおよびｙは、それぞれ結合手を示す。］
で表される化合物またはその塩と、
式（ＩＩ）：【００１６】
【化５】
2015156346.tif 000007
【００１７】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子または置換基を示すか、または、Ｒ１およびＲ２は、互いに結合して、置換されていてもよい環を形成していてもよい。］
で表される化合物またはその塩とを、アルミニウム化合物およびキラルアミン化合物の存在下で反応させることを特徴とする、式（ＩＩＩ−１ａ）、式（ＩＩＩ−１ｂ）、式（ＩＩＩ−１ｃ）および／または式（ＩＩＩ−１ｄ）；【００１８】
【化６】
2015156346.tif 000008
【００１９】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の製造法；
［２］環Ｗが、式：【００２０】
【化７】
2015156346.tif 000009
【００２１】
［式中、
Ｘは、置換されていてもよい炭素原子または置換されていてもよい窒素原子を示し、
その他の記号は前記と同意義を示す。］
で表される環である、前記［１］記載の製造法；
［３］環Ｗが、式：【００２２】
【化８】
2015156346.tif 000010
【００２３】
［式中、
Ｒは、アミノ基の保護基を示し、
その他の記号は前記と同意義を示す。］
で表される環である、前記［１］記載の製造法；
［４］Ｒがターシャリー−ブトキシカルボニル基である、前記［３］記載の製造法；
［５］キラルアミン化合物が、シンコナアルカロイドである、前記［１］〜［４］のいずれか１に記載の製造法；
［６］シンコナアルカロイドがキニンである、前記［５］記載の製造法；
［７］式（ＩＩ）で表される化合物におけるＲ１およびＲ２が、独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示すか；または、Ｒ１およびＲ２が、互いに結合して、非芳香族複素環を形成する、前記［１］〜［６］のいずれか１に記載の製造法；
［８］式（ＩＩ）で表される化合物がモルホリンまたはその塩である、前記［１］〜［６］のいずれか１に記載の製造法；
［９］アルミニウム化合物が、ジアルキルアルミニウムハイドライド、ジハロゲン化アルミニウムハイドライド、モノハロゲン化モノアルキルアルミニウムハイドライド、トリアルキルアルミニウム、トリハロゲン化アルミニウム、モノハロゲン化ジアルキルアルミニウムまたはジハロゲン化モノアルキルアルミニウムである、前記［１］〜［８］のいずれか１に記載の製造法；
［１０］アルミニウム化合物がジイソブチルアルミニウムハイドライドである、前記［１］〜［８］のいずれか１に記載の製造法；
［１１］ターシャリー−ブチル  ２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステルまたはその塩と、モルホリンとを、アルミニウム化合物およびキラルアミン化合物の存在下で反応させることを特徴とする、（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸またはその塩の製造法；
［１２］ターシャリー−ブチル  ２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステルまたはその塩と、モルホリンとを、アルミニウム化合物およびキラルアミン化合物の存在下で反応させて、（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸またはその塩を製造する工程を含む、１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミドまたはその塩の製造法；
等に関する。
【発明の効果】
【００２４】
本発明の製造法により、１工程で酸無水物を高いエナンチオ選択性またはジアステレオ選択性でアミド化することができ、従って、製造工程を短縮し、製造コストを低減することができる。【００２５】
（発明の詳細な説明）
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。【００２６】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。【００２７】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。【００２８】
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。【００２９】
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。【００３０】
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、（ｉ）芳香族複素環基、（ｉｉ）非芳香族複素環基および（ｉｉｉ）７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。【００３１】
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。【００３２】
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。【００３３】
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００３４】
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。【００３５】
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。【００３６】
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。【００３７】
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。【００３８】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。【００３９】
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。【００４０】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。【００４１】
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。【００４２】
本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。【００４３】
本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。【００４４】
本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。【００４５】
本明細書中、「置換されていてもよい環」の「環」としては、上記「炭化水素環」および「複素環」が挙げられ、その置換基としては、上記「置換基」が挙げられる。【００４６】
以下に、本発明の製造法について詳述する。
本発明の製造法は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：【００４７】
【化９】
2015156346.tif 000011
【００４８】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩と、
式（ＩＩ）：【００４９】
【化１０】
2015156346.tif 000012
【００５０】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩とを、アルミニウム化合物およびキラルアミン化合物の存在下で反応させ、式（ＩＩＩ−１ａ）、式（ＩＩＩ−１ｂ）、式（ＩＩＩ−１ｃ）および／または式（ＩＩＩ−１ｄ）；【００５１】
【化１１】
2015156346.tif 000013
【００５２】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩を製造する方法である。【００５３】
すなわち、本発明の製造法は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される酸無水物を、アルミニウム化合物およびキラルアミン化合物の存在下、式（ＩＩ）で表されるアミンを用いてエナンチオ選択的またはジアステレオ選択的にアミド化し、式（ＩＩＩ−１ａ）、式（ＩＩＩ−１ｂ）、式（ＩＩＩ−１ｃ）および／または式（ＩＩＩ−１ｄ）で表されるアミド化合物を製造する方法である。【００５４】
環Ｗで示される「さらに置換されていてもよい環」の「環」としては、式：【００５５】
【化１２】
2015156346.tif 000014
【００５６】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される環（例、ピぺリジン環、シクロプロパン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環）が好ましく、式：【００５７】
【化１３】
2015156346.tif 000015
【００５８】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される環（すなわち、ピぺリジン環）がより好ましい。【００５９】
環Ｗで示される「さらに置換されていてもよい環」の「環」は、置換可能な位置において、１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい。このような「置換基」としては、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ターシャリー−ブトキシカルボニル）、および置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）が好ましく、１〜３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ターシャリー−ブトキシカルボニル）およびニトロで置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）がより好ましい。置換基が複数個存在する場合、これら置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００６０】
Ｘで示される「置換されていてもよい炭素原子」または「置換されていてもよい窒素原子」の「置換基」およびＲで示される「アミノ基の保護基」は、上記で説明した環Ｗで示される「さらに置換されていてもよい環」の「置換基」に含まれる。【００６１】
Ｒで示される「アミノ基の保護基」としては、１〜３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ターシャリー−ブトキシカルボニル）およびニトロで置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）が好ましく、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ターシャリー−ブトキシカルボニル）がより好ましく、ターシャリー−ブトキシカルボニルが特に好ましい。【００６２】
Ｒ１およびＲ２で示される「置換基」としては、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ブチル）および置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）が好ましく、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ブチル）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）がより好ましい。【００６３】
Ｒ１およびＲ２が互いに結合して形成する「置換されていてもよい環」の「環」としては、非芳香族複素環（例、ピロリジン環、ピぺリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環）が好ましく、ピロリジン環、ピぺリジン環、モルホリン環およびチオモルホリン環がより好ましい。【００６４】
Ｒ１およびＲ２が互いに結合して形成する「置換されていてもよい環」は、置換可能な位置において、１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい。このような「置換基」としては、上記「置換基」が挙げられる。置換基が複数個存在する場合、これら置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００６５】
Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ブチル）または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり、より好ましくは、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ブチル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）である。別の実施態様では、Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、互いに結合して、非芳香族複素環（例、ピロリジン環、ピぺリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環）を形成し、より好ましくは、ピロリジン環、ピぺリジン環、モルホリン環またはチオモルホリン環を形成し、特に好ましくは、モルホリン環を形成する。【００６６】
上記で説明した環Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、置換基等の好ましい例は、より好ましくは、組み合わせて用いられる。
好適な式（ＩＩＩ−１ａ）、式（ＩＩＩ−１ｂ）、式（ＩＩＩ−１ｃ）および／または式（ＩＩＩ−１ｄ）で表される化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
（Ａ）環Ｗが、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ターシャリー−ブトキシカルボニル）および置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい、式：【００６７】
【化１４】
2015156346.tif 000016
【００６８】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される環（例、ピぺリジン環、シクロプロパン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環）（より好ましくは、式：【００６９】
【化１５】
2015156346.tif 000017
【００７０】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される環（すなわち、ピぺリジン環））であり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ブチル）または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）である；
式（ＩＩＩ−１ａ）、式（ＩＩＩ−１ｂ）、式（ＩＩＩ−１ｃ）および／または式（ＩＩＩ−１ｄ）で表される化合物。【００７１】
（Ｂ）環Ｗが、１〜３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ターシャリー−ブトキシカルボニル）およびニトロで置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい、式：【００７２】
【化１６】
2015156346.tif 000018
【００７３】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される環（例、ピぺリジン環、シクロプロパン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環）（より好ましくは、式：【００７４】
【化１７】
2015156346.tif 000019
【００７５】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される環（すなわち、ピぺリジン環））
であり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ブチル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）である；
式（ＩＩＩ−１ａ）、式（ＩＩＩ−１ｂ）、式（ＩＩＩ−１ｃ）および／または式（ＩＩＩ−１ｄ）で表される化合物。【００７６】
（Ｃ）環Ｗが、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ターシャリー−ブトキシカルボニル）および置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい、式：【００７７】
【化１８】
2015156346.tif 000020
【００７８】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される環（例、ピぺリジン環、シクロプロパン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環）（より好ましくは、式：【００７９】
【化１９】
2015156346.tif 000021
【００８０】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される環（すなわち、ピぺリジン環））
であり；
Ｒ１およびＲ２が、互いに結合して、非芳香族複素環（例、ピロリジン環、ピぺリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環）を形成する；
式（ＩＩＩ−１ａ）、式（ＩＩＩ−１ｂ）、式（ＩＩＩ−１ｃ）および／または式（ＩＩＩ−１ｄ）で表される化合物。【００８１】
（Ｄ）環Ｗが、１〜３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ターシャリー−ブトキシカルボニル）およびニトロで置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい、式：【００８２】
【化２０】
2015156346.tif 000022
【００８３】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される環（例、ピぺリジン環、シクロプロパン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環）（より好ましくは、式：【００８４】
【化２１】
2015156346.tif 000023
【００８５】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される環（すなわち、ピぺリジン環））
であり；
Ｒ１およびＲ２が、互いに結合して、ピロリジン環、ピぺリジン環、モルホリン環またはチオモルホリン環を形成する；
式（ＩＩＩ−１ａ）、式（ＩＩＩ−１ｂ）、式（ＩＩＩ−１ｃ）および／または式（ＩＩＩ−１ｄ）で表される化合物。【００８６】
式（ＩＩ）で表される化合物（アミン）またはその塩の使用量は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物（酸無水物）またはその塩１モルに対し、通常、１．０〜２．０モルであり、好ましくは、１．０〜１．１モルである。
本発明の好適な実施態様において、式（ＩＩ）で表される化合物（アミン）はモルホリンである。【００８７】
本発明の製造法で用いる「アルミニウム化合物」としては、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、トリイソブチルアルミニウム等のアルキルアルミニウム；三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム等のハロゲン化アルミニウム；二塩化エチルアルミニウム、塩化ジエチルアルミニウム等のハロゲン化アルキルアルミニウム；ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ）等が挙げられ、選択性の観点から、アルキルアルミニウム及びＤＩＢＡＬが好ましく、取り扱いにおける安全性の観点から、ＤＩＢＡＬがより好ましい。【００８８】
本発明の別の実施態様では、アルミニウム化合物は、好ましくは、ジアルキルアルミニウムハイドライド（例、ジイソブチルアルミニウムハイドライド）、ジハロゲン化アルミニウムハイドライド（例、二塩化アルミニウムハイドライド）、モノハロゲン化モノアルキルアルミニウムハイドライド（例、塩化メチルアルミニウムハイドライド）、トリアルキルアルミニウム（例、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、トリイソブチルアルミニウム）、トリハロゲン化アルミニウム（例、三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム）、モノハロゲン化ジアルキルアルミニウム（例、塩化ジエチルアルミニウム）またはジハロゲン化モノアルキルアルミニウム（例、二塩化エチルアルミニウム）であり、より好ましくは、ジアルキルアルミニウムハイドライド（例、ジイソブチルアルミニウムハイドライド）であり、特に好ましくは、ジイソブチルアルミニウムハイドライドである。【００８９】
アルミニウム化合物の使用量は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物（酸無水物）またはその塩１モルに対し、通常、１．０〜２．０モルであり、好ましくは、１．０〜１．１モルである。アルミニウム化合物の使用量が１．０モルよりも少ないと、キラルな反応場を十分に構築することが困難であり、選択性が低下する。アルミニウム化合物の使用量を１．０モル以上とすることにより、キラルな反応場がより多く形成され、選択性が向上する。【００９０】
本発明の製造法で用いる「キラルアミン化合物」としては、キニン、キニジン、ハイドロキニン、ハイドロキニジン、シンコニン、シンコニジン等のシンコナアルカロイドが挙げられ、選択性の観点から、キニン、キニジン、ハイドロキニン、ハイドロキニジンが好ましく、キニンがより好ましい。【００９１】
キラルアミン化合物の使用量は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物（酸無水物）またはその塩１モルに対し、通常、１．０〜２．０モルであり、好ましくは、１．０〜１．１モルである。【００９２】
本発明の製造法におけるアミド化は、通常、反応に不活性な溶媒中で行うことができる。このような溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）などのアミド類；メタノール、エタノール、プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、メトキシエタノールなどのアルコール類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；水；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。【００９３】
本発明の製造法におけるアミド化は、式（ＩＩ）で表される化合物（アミン）の求核力を向上させ、キラルな反応場を構築し易くする目的で塩基の存在下で行ってもよい。このような塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性塩類；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）などの有機塩基類；ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド類；水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物類；ヘキサメチルジシラザンリチウムなどの金属アミド類；ノルマルブチルリチウムなどの有機リチウム類；イソプロピルマグネシウムクロライドなどのグリニャール試薬が挙げられる。【００９４】
塩基の使用量は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物（酸無水物）またはその塩１モルに対し、通常、０．９〜１．１モルである。【００９５】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物（酸無水物）の塩としては、例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。【００９６】
式（ＩＩ）で表される化合物（アミン）の塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。【００９７】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物（酸無水物）および式（ＩＩ）で表される化合物（アミン）またはその塩は、市販品をそのまま用いてもよく、あるいは、それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。【００９８】
本発明の製造法におけるアミド化の反応時間は、用いる試薬や溶媒、温度により異なり得るが、通常１０分〜４時間、好ましくは２〜４時間であり、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、通常−７８℃〜２５℃、好ましくは−５０℃〜−４０℃である。【００９９】
本発明の製造法の好適な例としては以下が挙げられる：
（製造法Ａ１）
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の環Ｗが、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ターシャリー−ブトキシカルボニル）および置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい、式：【０１００】
【化２２】
2015156346.tif 000024
【０１０１】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される環（例、ピぺリジン環、シクロプロパン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環）である、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物またはその塩と、
式（ＩＩ）のＲ１およびＲ２が、独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ブチル）または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）である、式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩とを、
アルキルアルミニウム及びＤＩＢＡＬから選択されるアルミニウム化合物、およびシンコナアルカロイド（例、キニン、キニジン、ハイドロキニン、ハイドロキニジン、シンコニン、シンコニジン）の存在下で反応させることを特徴とする、
式（ＩＩＩ−１ａ）、式（ＩＩＩ−１ｂ）、式（ＩＩＩ−１ｃ）および／または式（ＩＩＩ−１ｄ）で表される化合物またはその塩の製造法。【０１０２】
（製造法Ａ２）
前記製造法Ａ１において、環Ｗが、式：【０１０３】
【化２３】
2015156346.tif 000025
【０１０４】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される環（すなわち、ピぺリジン環）であり、
アルミニウム化合物がＤＩＢＡＬであり、
シンコナアルカロイドが、キニン、キニジン、ハイドロキニンおよびハイドロキニジンから選択される、
式（ＩＩＩ−１ａ）、式（ＩＩＩ−１ｂ）、式（ＩＩＩ−１ｃ）および／または式（ＩＩＩ−１ｄ）で表される化合物またはその塩の製造法。【０１０５】
（製造法Ｂ１）
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の環Ｗが、１〜３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ターシャリー−ブトキシカルボニル）およびニトロで置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい、式：【０１０６】
【化２４】
2015156346.tif 000026
【０１０７】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される環（例、ピぺリジン環、シクロプロパン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環）である、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物またはその塩と、
式（ＩＩ）のＲ１およびＲ２が、独立して、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ブチル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）である、式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩とを、
アルキルアルミニウム及びＤＩＢＡＬから選択されるアルミニウム化合物、およびシンコナアルカロイド（例、キニン、キニジン、ハイドロキニン、ハイドロキニジン、シンコニン、シンコニジン）の存在下で反応させることを特徴とする、
式（ＩＩＩ−１ａ）、式（ＩＩＩ−１ｂ）、式（ＩＩＩ−１ｃ）および／または式（ＩＩＩ−１ｄ）で表される化合物またはその塩の製造法。【０１０８】
（製造法Ｂ２）
前記製造法Ｂ１において、環Ｗが、式：【０１０９】
【化２５】
2015156346.tif 000027
【０１１０】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される環（すなわち、ピぺリジン環）であり、
アルミニウム化合物がＤＩＢＡＬであり、
シンコナアルカロイドが、キニン、キニジン、ハイドロキニンおよびハイドロキニジンから選択される、
式（ＩＩＩ−１ａ）、式（ＩＩＩ−１ｂ）、式（ＩＩＩ−１ｃ）および／または式（ＩＩＩ−１ｄ）で表される化合物またはその塩の製造法。【０１１１】
（製造法Ｃ１）
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の環Ｗが、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ターシャリー−ブトキシカルボニル）および置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい、式：【０１１２】
【化２６】
2015156346.tif 000028
【０１１３】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される環（例、ピぺリジン環、シクロプロパン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環）である、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物またはその塩と、
式（ＩＩ）のＲ１およびＲ２が、互いに結合して、非芳香族複素環（例、ピロリジン環、ピぺリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環）を形成する、式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩とを、
アルキルアルミニウム及びＤＩＢＡＬから選択されるアルミニウム化合物、およびシンコナアルカロイド（例、キニン、キニジン、ハイドロキニン、ハイドロキニジン、シンコニン、シンコニジン）の存在下で反応させることを特徴とする、
式（ＩＩＩ−１ａ）、式（ＩＩＩ−１ｂ）、式（ＩＩＩ−１ｃ）および／または式（ＩＩＩ−１ｄ）で表される化合物またはその塩の製造法。【０１１４】
（製造法Ｃ２）
前記製造法Ｃ１において、環Ｗが、式：【０１１５】
【化２７】
2015156346.tif 000029
【０１１６】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される環（すなわち、ピぺリジン環）であり、
アルミニウム化合物がＤＩＢＡＬであり、
シンコナアルカロイドが、キニン、キニジン、ハイドロキニンおよびハイドロキニジンから選択される、
式（ＩＩＩ−１ａ）、式（ＩＩＩ−１ｂ）、式（ＩＩＩ−１ｃ）および／または式（ＩＩＩ−１ｄ）で表される化合物またはその塩の製造法。【０１１７】
（製造法Ｄ１）
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の環Ｗが、１〜３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ターシャリー−ブトキシカルボニル）およびニトロで置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい、式：【０１１８】
【化２８】
2015156346.tif 000030
【０１１９】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される環（例、ピぺリジン環、シクロプロパン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環）である、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物またはその塩と、
式（ＩＩ）のＲ１およびＲ２が、互いに結合して、ピロリジン環、ピぺリジン環、モルホリン環またはチオモルホリン環を形成する、式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩とを、
アルキルアルミニウム及びＤＩＢＡＬから選択されるアルミニウム化合物、およびシンコナアルカロイド（例、キニン、キニジン、ハイドロキニン、ハイドロキニジン、シンコニン、シンコニジン）の存在下で反応させることを特徴とする、
式（ＩＩＩ−１ａ）、式（ＩＩＩ−１ｂ）、式（ＩＩＩ−１ｃ）および／または式（ＩＩＩ−１ｄ）で表される化合物またはその塩の製造法。【０１２０】
（製造法Ｄ２）
前記製造法Ｄ１において、環Ｗが、式：【０１２１】
【化２９】
2015156346.tif 000031
【０１２２】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される環（すなわち、ピぺリジン環）であり、
アルミニウム化合物がＤＩＢＡＬであり、
シンコナアルカロイドが、キニン、キニジン、ハイドロキニンおよびハイドロキニジンから選択される、
式（ＩＩＩ−１ａ）、式（ＩＩＩ−１ｂ）、式（ＩＩＩ−１ｃ）および／または式（ＩＩＩ−１ｄ）で表される化合物またはその塩の製造法。【０１２３】
（製造法Ｅ）
ターシャリー−ブチル  ２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステルまたはその塩と、モルホリンとを、アルミニウム化合物およびキラルアミン化合物の存在下で反応させることを特徴とする、（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸またはその塩の製造法。【０１２４】
なお、環Ｗが、式：【０１２５】
【化３０】
2015156346.tif 000032
【０１２６】
［式中、Ｒは、ターシャリー−ブトキシカルボニルであり、その他の記号は前記と同意義を示す。］で表される環である、式（ＩＩＩ−１ａ）、式（ＩＩＩ−１ｂ）、式（ＩＩＩ−１ｃ）および／または式（ＩＩＩ−１ｄ）で表される化合物は新規化合物である。【０１２７】
本発明はまた、１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミドまたはその塩の製造法に関する。
１−（４−メトキシブチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミドまたはその塩は、（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸またはその塩を原料化合物として、自体公知の方法（例えば、ＷＯ２００９／１５４３００、ＷＯ２０１１／１５８８８０等に記載の方法）に従って製造することができる。具体的には、該製造法は、
Ａ）ターシャリー−ブチル  ２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステルまたはその塩と、モルホリンとを、アルミニウム化合物およびキラルアミン化合物の存在下で反応させて、（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸またはその塩を製造する工程；
を含み、さらに、
Ｂ）（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸またはその塩のカルボキシル基をアミド化して、（３Ｓ，５Ｒ）−ターシャリー−ブチル  ３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸エステルまたはその塩を製造する工程；
を含んでいてもよく、さらに、
Ｃ）（３Ｓ，５Ｒ）−ターシャリー−ブチル  ３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸エステルまたはその塩を、１−（４−メトキシブチル）−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールまたはその塩と反応させて、（３Ｓ，５Ｒ）−ターシャリー−ブチル  ３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸エステルまたはその塩を製造する工程；
を含んでいてもよく、さらに、
Ｄ）（３Ｓ，５Ｒ）−ターシャリー−ブチル  ３−［｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸エステルまたはその塩を脱保護する工程；
を含んでいてもよい。
【実施例】
【０１２８】
本発明は、更に以下の参考例及び実施例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。【０１２９】
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。光学活性体の光学純度（不斉収率）は、鏡像体過剰率(%ee)で評価した。該鏡像体過剰率は、次式により求めた。
鏡像体過剰率 (%ee)=100 X [(R)-(S)]/[(R)+(S)] または100 X [(S)-(R)]/[(R)+(S)]
（式中、(R)および(S)は各鏡像体の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）における面積を示す。）
また、クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積%を、その他は重量%を示す。
プロトンNMRスペクトルで、OHやNHプロトンなどブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。【０１３０】
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s：シングレット（singlet）
d：ダブレット（doublet）
t：トリプレット（triplet）
q：クァルテット（quartet）
m：マルチプレット（multiplet）
br：ブロード（broad）
br. s.：ブロードシングレット（broad singlet）
dd：ダブルダブレット（double doublet）
dt：ダブルトリプレット（double triplet）
dq：ダブルクァルテット（double quartet）
td：トリプルダブレット（triple doublet）
tt：トリプルトリプレット（triple triplet）
ddt：ダブルダブルトリプレット（double double triplet）
J：カップリング定数（coupling constant）
Hz：ヘルツ（Hertz）
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
1H NMR：プロトン核磁気共鳴【０１３１】
以下の参考例および実施例において、核磁気共鳴スペクトル(NMR)は以下の条件により測定した。
１H核磁気共鳴スペクトル（１H NMR）：ブルカー製DPX３００（３００MHｚ）またはブルカー社製BRUKER AVANCE ５００（５００MHz）、内部標準物質：テトラメチルシラン【０１３２】
参考例１
３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジオン
反応容器に（１Ｒ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸（１０ｇ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、５℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸（８．１９ｍＬ）を滴下し、約１時間攪拌した。反応混合物を室温まで昇温させ、ヘプタン（２０ｍＬ）を加え、５℃まで冷却し、約３０分間攪拌した。沈殿物を濾取し、ヘプタンで洗浄後、標題化合物を得た。収量（６．７ｇ）【０１３３】
参考例２
（３Ｓ，５Ｒ）−ターシャリー−ブチル  ３−（イソブチルアミノ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸エステル  コハク酸塩
反応容器にＴＨＦ（２４０ｍｌ）、（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（２０．０ｇ）、トリエチルアミン（１２．２ｍＬ）及びジフェニルリン酸アジド（１５．１ｍＬ）を仕込み、６０℃で１時間反応させた後、２５℃まで冷却した。別途反応容器にＴＨＦ（６０ｍｌ）及びナトリウムトリメチルシラノラート（１９．７ｇ）を仕込み０℃まで冷却した後、先に反応させた反応液を約１時間かけてこれに滴下し、０℃で０．５時間反応させた。０℃で酢酸（４０ｍＬ）をゆっくり滴下し、１０分間攪拌した後、２５℃でエタノール（６０ｍｌ）及びイソブチルアルデヒド（５．３ｍＬ）を添加し、１０分間攪拌した。次いで水素化ホウ素ナトリウム（１．８８ｇ）を添加し、３０分間攪拌した後、２５℃で水素化ホウ素ナトリウム（１．８８ｇ）を更に添加し、３０分間攪拌した。反応終了後、水（１００ｍＬ）を添加し、室温下で１０分間攪拌した。有機層を濃縮し、トルエン（１４０ｍｌ）及び５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２０ｍｌ）をゆっくり滴下した後、分液した。有機層に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え洗浄した後、再度有機層に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え洗浄した。水層を合わせ、トルエン（１００ｍｌ）を加えて抽出した。有機層を合わせ、１０ｗ／ｖ％食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した後、有機層を濃縮した。エタノール（１００ｍｌ）を加えて、約６０ｍｌになるまで減圧濃縮した後、酢酸エチル（４０ｍｌ）を加えて６０℃まで加温した。コハク酸（６．９ｇ）を加え、３０分間攪拌した後、６０℃で酢酸エチル（２００ｍｌ）を滴下し、３０分間攪拌した。室温下で１時間攪拌した後、０℃で１時間攪拌した。結晶をろ取し、酢酸エチル／ノルマルヘプタン（６／１）の混液（６０ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を外温５０℃で恒量になるまで減圧乾燥し、ほぼ白色の結晶として標題化合物を得た。収量（２２．８ｇ）【０１３４】
実施例１
（３Ｓ，５Ｒ）−１−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−５−(モルホリン−４−イルカルボニル)ピペリジン−３−カルボン酸
反応容器にクロロベンゼン（７．５ｍＬ）およびキニン（０．７０ｇ）を加えて攪拌し、ＤＩＢＡＬ１．０Ｍヘキサン溶液（２．１６ｍＬ）を滴下した。反応混合物を−４０℃に冷却し、ターシャリー−ブチル  ２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステル（０．５０ｇ）を添加し、約１時間攪拌した。別の反応容器にクロロベンゼン（２．５ｍＬ）およびモルホリン（０．１７ｍＬ）を加え、得られた溶液を−４０℃に冷却し、先の反応溶液へ滴下した。反応終了後、酢酸エチルと１０ｗ/ｗ％クエン酸水溶液で分液し、得られた水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を合わせ、１０ｗ/ｗ％食塩水で洗浄後、濃縮し、標題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (s, 9 H), 1.47 - 1.72 (m, 1 H), 1.89 - 2.10 (m, 1 H), 2.36 - 2.49 (m, 1 H), 2.55 - 2.83 (m, 3 H), 3.40 - 3.50 (m, 2 H), 3.51 - 3.57 (m, 4 H), 3.59 (br. s., 2 H), 3.83 - 4.04 (m, 1 H), 4.05 - 4.29 (m, 1 H), 12.52 (s, 1 H)
光学純度  ９４．３％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK  IC（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム【０１３５】
【表１】
2015156346.tif 000033
【０１３６】
流量：0.5mL/min
保持時間：(3R,5S)体  13.8分、(3S,5R)体  15.5分【０１３７】
実施例１と同様にして、対応する酸無水物およびアミンを用いて以下の実施例２〜９の化合物を合成した。【０１３８】
実施例２
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）−５−（ジエチルカルバモイル）ピペリジン−３−カルボン酸
（酸無水物：ターシャリー−ブチル  ２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステル；アミン：ジエチルアミン）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.13 (t, J=6.94 Hz, 3 H), 1.40 (s, 9 H), 1.64 (d, J=11.66 Hz, 1 H), 1.93 - 2.04 (m, 1 H), 2.42 - 2.49 (m, 1 H), 2.57 - 2.68 (m, 2 H), 2.68 - 2.84 (m, 1 H), 3.20 (br. s., 1 H), 3.26 - 3.30 (m, 1 H), 3.43 (br. s., 1 H), 3.78 - 4.00 (m, 1 H), 4.07 - 4.29 (m, 1 H), 12.46 (br. s., 1 H)
光学純度  ５３．１％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK  IE（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム【０１３９】
【表２】
2015156346.tif 000034
【０１４０】
流量：0.5mL/min
保持時間：(3R,5S)体  21.3分、(3S,5R)体  22.2分【０１４１】
実施例３
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸
（酸無水物：ターシャリー−ブチル  ２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステル；アミン：ピぺリジン）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (s, 11 H), 1.51 (d, J=4.41 Hz, 2 H), 1.59 (d, J=5.04 Hz, 3 H), 1.99 (d, J=12.93 Hz, 1 H), 2.40 - 2.49 (m, 1 H), 2.54 - 2.82 (m, 3 H), 3.36 (br. s., 1 H), 3.41 - 3.67 (m, 3 H), 3.91 (br. s., 1 H), 4.15 (br. s., 1H), 12.48 (br. s., 1 H)
光学純度  ７６．７％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK  IE（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム【０１４２】
【表３】
2015156346.tif 000035
【０１４３】
流量：0.5mL/min
保持時間：(3R,5S)体  23.7分、(3S,5R)体  25.8分【０１４４】
実施例４
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸
（酸無水物：ターシャリー−ブチル  ２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステル；アミン：テトラヒドロピロール）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (s, 9 H), 1.60 (q, J=12.30 Hz, 1 H), 1.78 (t, J=6.78 Hz, 2 H), 1.89 (t, J=6.78 Hz, 2 H), 2.05 (d, J=12.93 Hz, 1 H), 2.40 (tt, J=12.06, 3.86 Hz, 1 H), 2.53 - 2.73 (m, 3 H), 3.28 (t, J=6.78 Hz, 2 H), 3.40 - 3.60 (m, 2 H), 3.97 (br. s., 1 H), 4.15 (br. s., 1 H), 12.48 (br. s., 1 H)
光学純度  ６２．４％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK  IC（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム【０１４５】
【表４】
2015156346.tif 000036
【０１４６】
流量：0.5mL/min
保持時間：(3R,5S)体  20.4分、(3S,5R)体  26.2分【０１４７】
実施例５
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）−５−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペリジン−３−カルボン酸
（酸無水物：ターシャリー−ブチル  ２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステル；アミン：Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (s, 9 H), 1.60 (q, J=11.77 Hz, 1 H), 2.04 - 2.10 (m, 1 H), 2.36 - 2.46 (m, 1 H), 2.56 - 2.73 (m, 2 H), 2.80 (br. s., 1 H), 3.11 (br. s., 3 H), 3.71 (s, 3 H), 4.04 (d, J=9.14 Hz, 1 H), 4.16 (br. s., 1 H), 12.50 (br. s., 1 H)
光学純度  ２５．６％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK  IC（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム【０１４８】
【表５】
2015156346.tif 000037
【０１４９】
流量：0.5mL/min
保持時間：(3R,5S)体  15.3分、(3S,5R)体  18.0分【０１５０】
実施例６
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）−５−［（２−メトキシエチル）（メチル）カルバモイル］ピペリジン−３−カルボン酸
（酸無水物：ターシャリー−ブチル  ２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステル；アミン：Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミン）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (s, 9 H), 1.50 - 1.70 (m, 1 H), 1.98 - 2.06 (m, 1 H), 2.38 - 2.47 (m, 1 H), 2.55 - 2.79 (m, 3 H), 2.80 - 3.11 (m, 3 H), 3.26 (d, J=19.86 Hz, 3 H), 3.38 - 3.44 (m, 2 H), 3.46 (s, 2 H), 3.55 - 3.72 (m, 1 H), 3.80 - 4.01 (m, 1 H), 4.05 - 4.36 (m, 1 H), 12.47 (s, 1 H)
光学純度  ７８．４％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK  IC（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム【０１５１】
【表６】
2015156346.tif 000038
【０１５２】
流量：0.5mL/min
保持時間：(3R,5S)体  13.7分、(3S,5R)体  16.8分【０１５３】
実施例７
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）−５−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］ピペリジン−３−カルボン酸
（酸無水物：ターシャリー−ブチル  ２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステル；アミン：２−メトキシエチルアミン）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (s, 9 H), 1.52 - 1.63 (m, 1 H), 2.07 (d, J=12.93 Hz, 1 H), 2.25 - 2.34 (m, 2 H), 2.53 - 2.80 (m, 2 H), 3.21 (br. s., 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.31 - 3.36 (m, 2 H), 3.97 (br. s., 1 H), 4.14 (br. s., 1 H), 8.02 (t, J=5.36 Hz, 1 H), 12.50 (br. s., 1 H)
光学純度  ２６．１％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK  IC（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム【０１５４】
【表７】
2015156346.tif 000039
【０１５５】
流量：0.5mL/min
保持時間：(3S,5R)体  9.3分、(3R,5S)体  9.9分【０１５６】
実施例８
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）−５−（ブチルカルバモイル）ピペリジン−３−カルボン酸
（酸無水物：ターシャリー−ブチル  ２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステル；アミン：ノルマルブチルアミン）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 (t, J=7.25 Hz, 3 H), 1.26 (d, J=7.57 Hz, 2 H), 1.33 - 1.39 (m, 2 H), 1.40 (s, 9 H), 1.49 - 1.65 (m, 1 H), 2.06 (d, J=12.61 Hz, 1 H), 2.17 - 2.33 (m, 2 H), 2.53 - 2.81 (m, 2 H), 2.91 - 3.13 (m, 2 H), 3.32 (br. s., 5 H), 3.82 - 4.04 (m, 1 H), 4.05 - 4.31 (m, 1 H), 7.89 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 12.50 (br. s., 1 H)
光学純度  ３０．８％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK  IE（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム【０１５７】
【表８】
2015156346.tif 000040
【０１５８】
流量：0.5mL/min
保持時間：(3S,5R)体  24.4分、(3R,5S)体  27.5分【０１５９】
実施例９
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）−５−（チオモルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸
（酸無水物：ターシャリー−ブチル  ２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステル；アミン：チオモルホリン）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (s, 9 H), 1.48 - 1.70 (m, 1 H), 1.95 - 2.08 (m, 1 H), 2.42 - 2.50 (m, 1 H), 2.55 (br. s., 2 H), 2.58 - 2.83 (m, 5 H), 3.60 - 3.72 (m, 1 H), 3.72 - 3.85 (m, 3 H), 3.86 - 4.00 (m, 1 H), 4.05 - 4.29 (m, 1 H), 12.51 (br. s., 1 H)
光学純度  ９０．９％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK  IC（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム【０１６０】
【表９】
2015156346.tif 000041
【０１６１】
流量：0.5mL/min
保持時間：(3R,5S)体  14.5分、(3S,5R)体  16.1分【０１６２】
実施例１０
（３Ｓ，５Ｒ）−１−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−５−(モルホリン−４−イルカルボニル)ピペリジン−３−カルボン酸
反応容器にクロロベンゼン（７．５ｍＬ）およびキニン（０．７０ｇ）を加えて攪拌し、トリメチルアルミニウム１．４Ｍトルエン溶液（１．５４ｍＬ）を滴下した。反応混合物を−４０℃に冷却し、ターシャリー−ブチル  ２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステル（０．５０ｇ）を添加し、約１時間攪拌した。別の反応容器にクロロベンゼン（２．５ｍＬ）およびモルホリン（０．１７ｍＬ）を加え、得られた溶液を−４０℃に冷却し、先の反応溶液へ滴下した。反応終了後、酢酸エチルと１０ｗ/ｗ％クエン酸水溶液で分液し、得られた水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を合わせ、１０ｗ/ｗ％食塩水で洗浄後、濃縮し、標題化合物を得た。
光学純度  ８２．１％ee【０１６３】
実施例１１
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ジエチルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸
反応容器にクロロベンゼン（７．５ｍＬ）およびキニン（０．７０ｇ）を加えて攪拌し、ＤＩＢＡＬ１．０Ｍヘキサン溶液（２．１６ｍＬ）を滴下した。この反応液にジエチルアミン（０．２０ｍＬ）を添加し、約２時間攪拌した。反応混合物を−１０℃に冷却した後、シス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物（０．５０ｇ）を添加した。反応終了後、酢酸エチルと１０ｗ/ｗ％クエン酸水溶液で分液し、得られた水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を合わせ、１０ｗ/ｗ％食塩水で洗浄後、濃縮し、標題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.11 - 1.16 (m, 3 H), 1.26 - 1.46 (m, 3 H), 1.49 - 1.55 (m, 1 H), 1.66 - 1.82 (m, 3 H), 2.15 - 2.26 (m, 1 H), 2.38 (dt, J=10.64, 4.45 Hz, 1 H), 3.07 (dd, J=13.56, 6.94 Hz, 1 H), 3.15 (q, J=4.73 Hz, 1 H), 3.24 (dd, J=14.66, 7.09 Hz, 1 H), 3.35 (dq, J=14.03, 6.99 Hz, 2 H), 12.00 (br. s., 1 H)
光学純度  １３．７％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK  IF（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム【０１６４】
【表１０】
2015156346.tif 000042
【０１６５】
流量：0.5mL/min
保持時間：(1R,2S)体  22.3分、(1S,2R)体  29.7分【０１６６】
実施例１１と同様にして、対応する酸無水物およびアミンを用いて以下の実施例１２〜２０の化合物を合成した。【０１６７】
実施例１２
（１Ｒ，６Ｓ）−６−（ジエチルカルバモイル）シクロへキ−３−エン−１−カルボン酸
（酸無水物：シス−４−テトラヒドロフタル酸無水物；アミン：ジエチルアミン）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 (t, J=6.94 Hz, 3 H), 1.10 - 1.18 (m, 3 H), 2.10 - 2.18 (m, 1 H), 2.18 - 2.26 (m, 1 H), 2.28 - 2.36 (m, 1 H), 2.61 - 2.68 (m, 2 H), 3.17 (dt, J=13.64, 6.90 Hz, 1 H), 3.20 - 3.26 (m, 1 H), 3.26 - 3.38 (m, 3 H), 5.55 - 5.61 (m, 1 H), 5.61 - 5.69 (m, 1 H), 12.32 (br. s., 1 H)
光学純度  １．９％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK  IF（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム【０１６８】
【表１１】
2015156346.tif 000043
【０１６９】
流量：0.5mL/min
保持時間：(1S,6R)体  24.1分、(1R,6S)体  31.6分【０１７０】
実施例１３
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ジエチルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸
（酸無水物：３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン；アミン：ジエチルアミン）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.05 - 1.15 (m, 4 H), 1.34 (td, J=6.46, 3.78 Hz, 1 H), 1.94 (td, J=8.59, 6.46 Hz, 1 H), 2.08 - 2.18 (m, 1H), 3.07 - 3.19 (m, 1 H), 3.27 - 3.40 (m, 2 H), 3.53 (dq, J=14.50, 7.25 Hz, 1 H), 12.37 (br. s., 1 H)
光学純度  １５．７％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK  IA-3（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム【０１７１】
【表１２】
2015156346.tif 000044
【０１７２】
流量：0.5mL/min
保持時間：(1R,2S)体  7.8分、(1S,2R)体  8.1分【０１７３】
実施例１４
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ジエチルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸
（酸無水物：３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジオン；アミン：ジエチルアミン）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.11 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.19 - 1.38 (m, 3 H), 1.38 - 1.46 (m, 1 H), 1.59 (d, J=12.61 Hz, 1 H), 1.73 - 1.81 (m, 2 H), 1.84 - 1.91 (m, 1 H), 2.32 (tt, J=12.41, 3.51 Hz, 1 H), 2.52 - 2.58 (m, 1 H), 3.20 - 3.36 (m, 4 H), 12.05 (s, 1 H)
光学純度  ５０．９％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK  IF（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム【０１７４】
【表１３】
2015156346.tif 000045
【０１７５】
流量：0.5mL/min
保持時間：(1R,3S)体  13.5分、(1S,3R)体  17.8分【０１７６】
実施例１５
（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ジエチルカルバモイル）−１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−３−カルボン酸
（酸無水物：７−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジオン；アミン：ジエチルアミン）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (td, J=7.01, 2.68 Hz, 3 H), 1.08 - 1.18 (m, 3 H), 1.64 - 1.77 (m, 1 H), 2.03 - 2.12 (m, 1 H), 2.64 - 2.82 (m, 1 H), 2.84 - 2.96 (m, 2 H), 3.12 - 3.30 (m, 2 H), 3.30 - 3.34 (m, 2 H), 3.38 - 3.46 (m, 1 H), 3.61 - 4.09 (m, 1 H), 4.16 - 4.57 (m, 1 H), 12.72 (br. s., 1 H)
光学純度  ２６．０％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK  IF（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム【０１７７】
【表１４】
2015156346.tif 000046
【０１７８】
流量：0.5mL/min
保持時間：(3S,5R)体  18.2分、(3R,5S)体  20.3分【０１７９】
実施例１６
（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ジエチルカルバモイル）−１−トリチルピペリジン−３−カルボン酸
（酸無水物：７−トリチル−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジオン；アミン：ジエチルアミン）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.14 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.20 - 1.36 (m, 3 H), 1.87 - 1.98 (m, 1 H), 2.91 - 3.01 (m, 2 H), 3.06 (dq, J=13.64, 6.91 Hz, 1 H), 3.17 (tt, J=11.19, 3.47 Hz, 1 H), 3.24 - 3.32 (m, 3 H), 3.44 - 3.53 (m, 1 H), 7.09 - 7.48 (m, 15 H), 12.27 (br. s., 1 H)
光学純度  ２４．６％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK  IB（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム【０１８０】
【表１５】
2015156346.tif 000047
【０１８１】
流量：0.5mL/min
保持時間：(3R,5S)体  35.0分、(3S,5R)体  38.5分【０１８２】
実施例１７
（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ジエチルカルバモイル）−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−カルボン酸
（酸無水物：７−（（２−ニトロフェニル）スルホニル）−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジオン；アミン：ジエチルアミン）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.12 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.53 (q, J=12.30 Hz, 1 H), 1.99 - 2.09 (m, 1 H), 2.65 - 2.73 (m, 1 H), 2.73 - 2.84 (m, 3 H), 3.18 - 3.24 (m, 1 H), 3.24 - 3.32 (m, 2 H), 3.38 - 3.46 (m, 1 H), 3.69 (d, J=8.83 Hz, 1 H), 3.92 - 3.99 (m, 1 H), 7.86 - 7.91 (m, 1 H), 7.93 (td, J=7.65, 1.42 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=7.60 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 12.65 (br. s., 1 H)
光学純度  １１．４％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK  IC（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム【０１８３】
【表１６】
2015156346.tif 000048
【０１８４】
流量：0.5mL/min
保持時間：(3R,5S)体  19.1分、(3S,5R)体  20.4分【０１８５】
実施例１８
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ジエチルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸
（酸無水物：３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオン；アミン：ジエチルアミン）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.11 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.68 - 1.75 (m, 1 H), 1.75 - 1.89 (m, 4 H), 2.03 (dt, J=12.53, 7.61 Hz, 1 H), 2.64 - 2.78 (m, 1 H), 2.92 - 3.00 (m, 1 H), 3.26 (q, J=7.25 Hz, 2 H), 3.33 (q, J=7.25 Hz, 2 H), 12.05 (br. s., 1 H)
光学純度  １０．７％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK  IF（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム【０１８６】
【表１７】
2015156346.tif 000049
【０１８７】
流量：0.5mL/min
保持時間：(1R,3S)体  13.1分、(1S,3R)体  14.2分【０１８８】
実施例１９
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸
（酸無水物：３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジオン；アミン：モルホリン）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 - 1.29 (m, 2 H), 1.31 - 1.44 (m, 2 H), 1.58 - 1.67 (m, 1 H), 1.73 - 1.78 (m, 1 H), 1.78 - 1.85 (m, 1 H), 1.85 - 1.90 (m, 1 H), 2.30 (tt, J=12.37, 3.55 Hz, 1 H), 2.65 (tt, J=11.78, 3.19 Hz, 1 H), 3.43 (br. s., 2H), 3.46 - 3.58 (m, 6 H), 12.05 (s, 1 H)
光学純度  ８８．３％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK  IF（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム【０１８９】
【表１８】
2015156346.tif 000050
【０１９０】
流量：0.5mL/min
保持時間：(1R,3S)体  9.3分、(1S,3R)体  15.7分【０１９１】
実施例２０
（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−３−カルボン酸
（酸無水物：７−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジオン；アミン：モルホリン）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 (dd, J=12.77, 5.20 Hz, 1 H), 2.11 (d, J=12.61 Hz, 1 H), 2.64 - 2.73 (m, 1 H), 2.87 - 2.96 (m, 1 H), 2.96 - 3.05 (m, 1 H), 3.25 - 3.39 (m, 2 H), 3.41 - 3.50 (m, 2 H), 3.51 - 3.61 (m, 5 H), 3.70 - 4.06 (m, 1 H), 4.20 - 4.60 (m, 1 H), 12.74 (br. s., 1 H)
光学純度  ２６．０％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK  IF（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム【０１９２】
【表１９】
2015156346.tif 000051
【０１９３】
流量：0.5mL/min
保持時間：(3S,5R)体  11.1分、(3R,5S)体  18.7分【０１９４】
実施例２１
（３Ｓ，５Ｒ）−１−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−５−(モルホリン−４−イルカルボニル)ピペリジン−３−カルボン酸
反応容器にＴＨＦ（１．０ｍＬ）、三塩化アルミニウム（０．１０ｇ）およびモルホリン（０．０６８ｍＬ）を加え、攪拌した。別の反応容器に−１０℃でＴＨＦ（１ｍＬ）、キニジン（０．２５ｇ）およびターシャリー−ブチル  ２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステル（０．２０ｇ）を添加し、攪拌した。初めに調製したモルホリン溶液をもう一方の反応容器へ滴下し、反応させた。反応混合物をHPLCにより分析し、生成した標題化合物の光学純度を求めた。
光学純度  １７．３％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK  AD-H（株式会社ダイセル製）
カラム温度：25℃ 付近の一定温度
移動相：n-ヘキサン：エタノール：トリフルオロ酢酸＝80：20：0.1
分析時間：30分
流量：1.0mL/min
保持時間：(3S,5R)体  9.1分、(3R,5S)体  11.1分【０１９５】
実施例２１の三塩化アルミニウムを下記のアルミニウム化合物へ変更した場合も、同一の化合物でエナンチオ選択性が確認された。
三臭化アルミニウム
光学純度  １２．５％ee
二塩化エチルアルミニウム
光学純度  ２２．８％ee
トリメチルアルミニウム
光学純度  −８４．８％ee【０１９６】
実施例２２
（３Ｓ，５Ｒ）−１−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−５−(モルホリン−４−イルカルボニル)ピペリジン−３−カルボン酸
反応容器にＴＨＦ（１．０ｍＬ）、トリメチルアルミニウム １．４Ｍトルエン溶液（０．５６ｍＬ）およびモルホリン（０．０６８ｍＬ）を加え、攪拌した。別の反応容器に−１０℃でＴＨＦ（１ｍＬ）、キニン（０．２５ｇ）およびターシャリー−ブチル  ２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステル（０．２０ｇ）を添加し、攪拌した。予め調製したモルホリン溶液をもう一方の反応容器へ滴下し、反応させた。反応混合物をHPLCにより分析し、生成した標題化合物の光学純度を求めた。
光学純度  ７９．２％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK  AD-H（株式会社ダイセル製）
カラム温度：25℃ 付近の一定温度
移動相：n-ヘキサン：エタノール：トリフルオロ酢酸＝80：20：0.1
分析時間：30分
流量：1.0mL/min
保持時間：(3S,5R)体  9.1分、(3R,5S)体  11.1分【０１９７】
実施例２２のトリメチルアルミニウムを下記のアルミニウム化合物へ変更した場合も、同一の化合物でエナンチオ選択性が確認された。
トリエチルアルミニウム
光学純度  ７３．５％ee
トリイソブチルアルミニウム
光学純度  ６９．３％ee
塩化ジエチルアルミニウム
光学純度  −３．９％ee【０１９８】
実施例２３
（３Ｓ，５Ｒ）−１−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−５−(モルホリン−４−イルカルボニル)ピペリジン−３−カルボン酸
反応容器にクロロベンゼン（４ｍＬ）およびハイドロキニン（０．２８ｇ）を加えて攪拌し、ＤＩＢＡＬ１．０Ｍヘキサン溶液（０．８６ｍＬ）を滴下した。この反応液にモルホリン（０．０６８ｍＬ）を添加し、約２時間攪拌した。反応混合物を−１０℃に冷却した後、ターシャリー−ブチル  ２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステル（０．２０ｇ）を添加した。反応混合物をHPLCにより分析し、生成した標題化合物の光学純度を求めた。
光学純度  ４１．０％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK  IE（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
分析時間：38分
流量：0.5mL/min
保持時間：(3R,5S)体  18.6分、(3S,5R)体  21.9分【０１９９】
実施例２３のハイドロキニンを下記のシンコナアルカロイドに変更した場合も、同一の化合物でエナンチオ選択性が確認された。
ハイドロキニジン
光学純度  −４５．２％ee
シンコニン
光学純度  −９．５％ee
シンコニジン
光学純度  ７．８％ee
キニジン
光学純度  −４２．５％ee【０２００】
実施例２４
（３Ｓ，５Ｒ）−１−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−５−(モルホリン−４−イルカルボニル)ピペリジン−３−カルボン酸
反応容器にクロロベンゼン（４ｍＬ）およびキニン（０．２８ｇ）を加えて攪拌し、ＤＩＢＡＬ１．０Ｍヘキサン溶液（０．８６ｍＬ）を滴下した。この反応液にモルホリン（０．０６８ｍＬ）およびＤＢＵ（０．１２ｍＬ）を添加し、約２時間攪拌した。反応混合物を−１０℃に冷却した後、ターシャリー−ブチル  ２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エステル（０．２０ｇ）を添加した。反応混合物をHPLCにより分析し、生成した標題化合物の光学純度を求めた。
光学純度  １．８％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK  IE（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：0.02mol/L KH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
分析時間：38分
流量：0.5mL/min
保持時間：(3R,5S)体  18.6分、(3S,5R)体  21.9分【０２０１】
実施例２４のＤＢＵを下記の塩基に変更した場合も、同一の化合物でエナンチオ選択性が確認された。
水素化ナトリウム
光学純度  ３９．０％ee
炭酸水素ナトリウム
光学純度  ４０．７％ee
炭酸ナトリウム
光学純度  ３９．４％ee
炭酸カリウム
光学純度  ２４．６％ee
炭酸セシウム
光学純度  ３．６％ee
ターシャリー−ブトキシナトリウム
光学純度  ４０．７％ee
ターシャリー−ブトキシカリウム
光学純度  ４１．０％ee
ヘキサメチルジシラザンリチウム
光学純度  ３３．３％ee
イソプロピルマグネシウムクロライド
光学純度  ４．２％ee
ノルマルブチルリチウム
光学純度  ２９．４％ee【０２０２】
実施例１と同様にして、対応する酸無水物およびアミンを用いて以下の実施例２５〜２８の化合物を合成した。【０２０３】
実施例２５
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸
（酸無水物：３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジオン；アミン：ピぺリジン）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.29 (m, 2 H), 1.31 - 1.44 (m, 4 H), 1.49 (br. s., 2 H), 1.54 - 1.63 (m, 3 H), 1.72 - 1.82 (m, 2 H), 1.87 (d, J=12.61 Hz, 1 H), 2.31 (tt, J=12.41, 3.35 Hz, 1 H), 2.65 (tt, J=11.78, 3.19 Hz, 1 H), 3.38 - 3.46 (m, 4 H), 12.06 (s, 1 H)
光学純度  ８１．５％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK  IF（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/LKH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/LKH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム【０２０４】
【表２０】
2015156346.tif 000052
【０２０５】
流量：0.5mL/min
保持時間：(1R,3S)体  14.8分、(1S,3R)体  19.0分【０２０６】
実施例２６
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸
（酸無水物：シス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物；アミン：ピぺリジン）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 - 1.32 (m, 2 H), 1.34 - 1.43 (m, 3 H), 1.45 - 1.55 (m, 3 H), 1.58 (d, J=4.41 Hz, 2 H), 1.66 - 1.76 (m, 2 H), 1.76 - 1.83 (m, 1 H), 2.08 - 2.18 (m, 1 H), 2.38 (dt, J=9.77, 4.57 Hz, 1 H), 3.21 (q, J=4.62 Hz, 1 H), 3.30 (br. s., 1 H), 3.35 - 3.40 (m, 1 H), 3.40 - 3.51 (m, 2 H), 11.84 (br. s., 1 H)
光学純度  ８．４％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK  IF（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/LKH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/LKH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム【０２０７】
【表２１】
2015156346.tif 000053
【０２０８】
流量：0.5mL/min
保持時間：(1S,2R)体  23.2分、(1R,2S)体  24.4分【０２０９】
実施例２７
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ピペリジン−１−カルボニル）シクロペンタンカルボン酸
（酸無水物：３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオン；アミン：ピぺリジン）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 - 1.44 (m, 2 H), 1.44 - 1.51 (m, 2 H), 1.54 - 1.62 (m, 2 H), 1.69 - 1.79 (m, 3 H), 1.79 - 1.89 (m, 2 H), 2.02 (dt, J=12.61, 7.72 Hz, 1 H), 2.64 - 2.75 (m, 1 H), 2.96 - 3.08 (m, 1 H), 3.38 - 3.48 (m, 4 H), 12.07 (br. s., 1 H)
光学純度  ３７．０％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK  IF（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/LKH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/LKH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム【０２１０】
【表２２】
2015156346.tif 000054
【０２１１】
流量：0.5mL/min
保持時間：(1R,3S)体  15.4分、(1S,3R)体  17.0分【０２１２】
実施例２８
（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−１−トリチルピペリジン−３−カルボン酸
（酸無水物：７−トリチル−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジオン；アミン：ピぺリジン）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 - 1.22 (m, 3 H), 1.23 - 1.32 (m, 2 H), 1.34 - 1.42 (m, 1 H), 1.47 (dt, J=9.62, 2.92 Hz, 1 H), 1.50 - 1.60 (m, 2 H), 1.88 - 1.95 (m, 1 H), 2.88 - 2.96 (m, 1 H), 2.99 (d, J=11.03 Hz, 1 H), 3.18 (ddd, J=12.45, 8.67, 3.47 Hz, 1 H), 3.22 - 3.31 (m, 2 H), 3.42 - 3.58 (m, 3 H), 7.10 - 7.54 (m, 15 H), 12.29 (br. s., 1 H)
光学純度  １６．４％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK  IB（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/LKH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/LKH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム【０２１３】
【表２３】
2015156346.tif 000055
【０２１４】
流量：0.5mL/min
保持時間：(3S,5R)体  46.6分、(3R,5S)体  51.3分【０２１５】
実施例１１と同様にして、対応する酸無水物およびアミンを用いて以下の実施例２９〜３０の化合物を合成した。【０２１６】
実施例２９
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸
（酸無水物：シス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物；アミン：モルホリン）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 - 1.38 (m, 2 H), 1.42 - 1.50 (m, 2 H), 1.53 (d, J=11.35 Hz, 2 H), 1.74 - 1.90 (m, 2 H), 2.53 - 2.58 (m, 2 H), 2.90 - 2.94 (m, 4 H), 3.63 - 3.67 (m, 4 H), 10.83 (s, 1 H)
光学純度  ４．４％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK  IB（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/LKH2PO4緩衝液(pH3.0): MeOH= 70: 30
B液) 0.02mol/LKH2PO4緩衝液(pH3.0): MeOH= 50: 50
グラジエントプログラム【０２１７】
【表２４】
2015156346.tif 000056
【０２１８】
流量：0.5mL/min
保持時間：(1S,2R)体  34.8分、(1R,2S)体  37.7分【０２１９】
実施例３０
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロペンタンカルボン酸
（酸無水物：３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオン；アミン：モルホリン）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 - 1.91 (m, 5 H), 2.04 (dt, J=12.69, 7.84 Hz, 1 H), 2.65 - 2.74 (m, 1 H), 2.99 - 3.07 (m, 1 H), 3.42 - 3.51 (m, 4 H), 3.51 - 3.58 (m, 4 H), 11.96 - 12.17 (m, 1 H)
光学純度  ５２．３％ee
＜HPLC分析条件＞
カラム：CHIRALPAK  IF（株式会社ダイセル製）
カラム温度：15℃ 付近の一定温度
移動相：A液) 0.02mol/LKH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 70: 30
B液) 0.02mol/LKH2PO4緩衝液(pH3.0): アセトニトリル= 50: 50
グラジエントプログラム【０２２０】
【表２５】
2015156346.tif 000057
【０２２１】
流量：0.5mL/min
保持時間：(1R,3S)体  8.8分、(1S,3R)体  10.0分
【産業上の利用可能性】
【０２２２】
本発明の製造法は、簡便かつエナンチオ選択性またはジアステレオ選択性の高い、酸無水物のアミド化方法であり、糖尿病性腎症、高血圧症などの予防・治療薬として有用なレニン阻害活性を有する複素環化合物の合成中間体の製造法として有用である。【０２２３】
本出願は、日本で出願された特願２０１４−０８０９８４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【国際調査報告】
2015156346.tif 000066
2015156346.tif 000067
2015156346.tif 000068
2015156346.tif 000069