(57)【要約】式：2016068099.tif 000135（式中、ＬはＮＲ２Ｒ３、ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ８、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルケニルであり、Ｒ２は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル等であり、Ｒ３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル等であり、Ｒ７は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル等であり、Ｒ８は水素、置換もしくは非置換のアルキル（ただし、非置換のメチルおよび非置換のエチルである場合を除く）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル等であり、Ｙは置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール等であり、Ｚは−ＣＲ６＝または−Ｎ＝であり、Ｒ１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル等で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
2016068099.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2016068099.tif 000129
（式中、
ＬはＮＲ２Ｒ３、ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ８、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルケニルであり、
Ｒ２は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
Ｒ３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
Ｒ７は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ８は水素、置換もしくは非置換のアルキル（ただし、非置換のメチルおよび非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚは−ＣＲ６＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、Ｚが−ＣＲ６＝であり、かつ、ＬがＳＯ２Ｒ８である場合は、Ｒ１は水素であり、
但し、Ｙが置換もしくは非置換のアリールであり、Ｚが−ＣＲ６＝であり、ＬがＮＲ２Ｒ３であり、かつ、Ｒ２またはＲ３が置換もしくは非置換のアルキルスルホニルである化合物、Ｚが−ＣＲ６＝であり、かつＬが置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルケニルである化合物
および以下に示される化合物：
【化２】
2016068099.tif 000130
を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、該置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが、
【化３】
2016068099.tif 000131
（ここで、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ１１はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｍは０〜６の整数である。）である、請求項４記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｚが−Ｎ＝である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｚが−ＣＲ６＝である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項８】
ＬがＮＲ２Ｒ３、ＳＲ７またはＳＯ２Ｒ８である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項９】
ＬがＮＲ２Ｒ３である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２が水素または置換もしくは非置換のアルキルである、請求項９記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、請求項９記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ３が置換アルキルであり、該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである、請求項１１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ３が置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、請求項１１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１が水素である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ５が水素である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ４が水素、ハロゲン、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ４がハロゲンである、請求項１６記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１８】
式（ＩＩ）：
【化４】
2016068099.tif 000132
（式中、
ＬはＮＲ２Ｒ３、ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ８、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルケニルであり、
Ｘは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１５−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲ１６−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−であり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｚは−ＣＲ６＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
Ｒ３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ７は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ８は水素、置換もしくは非置換のアルキル（ただし、非置換のメチルおよび非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである化合物。
但し、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが置換もしくは非置換のアリールであり、Ｚが−ＣＲ６＝であり、ＬがＮＲ２Ｒ３であり、かつ、Ｒ２またはＲ３が置換もしくは非置換のアルキルスルホニルである化合物、
および以下に示される化合物：
【化５】
2016068099.tif 000133
を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項２０】
アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
【請求項２２】
糖尿病の治療および／または予防のための、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項２３】
化合物（Ｉ−１−１）、（Ｉ−１−４）、（Ｉ−１−６）、（Ｉ−１−８）、（Ｉ−１−１０）、（Ｉ−１−１１）、（Ｉ−１−１３）、（Ｉ−１−１４）、（Ｉ−１−１５）、（Ｉ−１−３６）、（Ｉ−１−３８）、（Ｉ−１−３９）、（Ｉ−１−５２）、（Ｉ−１−８０）、（Ｉ−１−１０９）、（Ｉ−１−１１６）、（Ｉ−１−１１９）、（Ｉ−１−１２６）、（Ｉ−２−１）、（Ｉ−２−１９）、（Ｉ−２−２２）、（Ｉ−２−６２）、（Ｉ−２−７５）、（Ｉ−２−９１）、（Ｉ−２−９３）、（Ｉ−２−１１９）、（Ｉ−２−１４７）、（Ｉ−２−１５３）、（Ｉ−２−１８５）、（Ｉ−２−１８８）、（Ｉ−２−１９２）、（Ｉ−２−２０９）、（Ｉ−２−２１７）、（Ｉ−２−２２０）、（Ｉ−２−２２２）、（Ｉ−２−２２３）、（Ｉ−２−２２８）、（Ｉ−２−２３３）、（Ｉ−２−２３８）、（Ｉ−２−２３９）、（Ｉ−２−２４４）から選択される化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項２４】
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
【化６】
2016068099.tif 000134
（式中、
Ｚは−ＣＲ６＝または−Ｎ＝であり、
Ｐ１およびＰ２はそれぞれ独立して、保護基であり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。）で示される化合物、またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（Adenosine monophosphate-activated protein kinase、以下ＡＭＰＫとする。）活性化作用を有し、医薬として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＭＰＫはＡＭＰ によって活性化するセリン・スレオニンキナーゼで、3つのサブユニットα、β、γを持ち、各サブユニットには複数のアイソフォーム（α1，α2，β1，β2，γ1，γ2，γ3）が存在する。
ＡＭＰＫは生体内のエネルギーセンサーとして、肝臓での糖新生抑制や脂肪酸合成阻害、骨格筋での糖取り込みおよび脂肪酸酸化亢進等の様々な生理機能に関与しており、糖尿病治療薬のターゲット分子として注目されている。従って、ＡＭＰＫ活性化剤は、インスリン非依存的な血糖低下や脂質改善作用を持つインスリン抵抗性改善薬として糖尿病治療への有効性が期待されている（非特許文献１）。【０００３】
特許文献１〜１５および２６には、ＡＭＰＫ活性化作用を有する種々の化合物が開示されているが、本発明化合物のような複素環誘導体については、そのいずれにも開示されていない。
なお、特許文献７には、以下の化合物が開示されている。
【化１】
2016068099.tif 000003
特許文献１６および１７には、糖尿病に有用な化合物として、以下の化合物が記載されているが、ＡＭＰＫ活性化作用については記載されていない。
【化２】
2016068099.tif 000004
特許文献１８には、肥満に有用な化合物として、以下の化合物が記載されているが、ＡＭＰＫ活性化作用については記載されていない。
【化３】
2016068099.tif 000005
特許文献１８および１９には、肥満に有用な化合物としてベンズイミダゾールの５位が非置換のエチルスルホニルである化合物、例えば、以下の化合物等が記載されているが、ＡＭＰＫ活性化作用については記載されていない。
【化４】
2016068099.tif 000006
特許文献２０には、がんに有用な化合物として、以下の化合物が記載されているが、ＡＭＰＫ活性化作用については記載されていない。
【化５】
2016068099.tif 000007
特許文献２１には、除草剤として有用な化合物として、以下の化合物が記載されているが、ＡＭＰＫ活性化作用については記載されていない。
【化６】
2016068099.tif 000008
ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（オンライン検索データベース）で構造検索を行ったところ、以下の化合物がヒットしたが、文献情報はなく、ＡＭＰＫ活性化作用については不明である。
【化７】
2016068099.tif 000009
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０３６６１３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１０／０４７９８２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１０／０５１１７６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０１０／０５１２０６号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２０１１／１０６２７３号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２０１２／１１６１４５号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２０１２／０３３１４９号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２０１３／０１１９３２号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２０１４／０３１４４１号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２０１４／０３１４４５号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２０１４／０３１４６８号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２０１４／０３１５１７号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２０１４／０３１４６５号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２０１４／０３１５１５号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２０１４／０６９４２６号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第２００８／０９６８２９号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第２００５／０８２９０５号パンフレット
【特許文献１８】特開２０１２−１６７０２７号公報
【特許文献１９】国際公開第２０１２／１４７７６５号パンフレット
【特許文献２０】国際公開２００６／０１７２１４号パンフレット
【特許文献２１】特開平５−３３９２２４号公報
【特許文献２２】国際公開第２０１５／００７６６９号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第２０１５／０６３０１１号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第２０１４／１３９３８８号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第２０１４／１７５３３０号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第２０１４／１３３００８号パンフレット
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Cell Metabolism Vol.9, Issue 5, 407-416, 2009
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、優れたＡＭＰＫ活性化剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意研究の結果、ＡＭＰＫ活性化作用を有する優れた化合物の合成に成功した。
本発明は、以下に関する。
（１）
式（Ｉ）：
【化８】
2016068099.tif 000010
（式中、
ＬはＮＲ２Ｒ３、ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ８、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルケニルであり、
Ｒ２は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
Ｒ３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
Ｒ７は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ８は水素、置換もしくは非置換のアルキル（ただし、非置換のメチルおよび非置換のエチルである場合を除く）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚは−ＣＲ６＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、Ｚが−ＣＲ６＝であり、かつ、ＬがＳＯ２Ｒ８である場合は、Ｒ１は水素であり、
但し、Ｙが置換もしくは非置換のアリールであり、Ｚが−ＣＲ６＝であり、ＬがＮＲ２Ｒ３であり、かつ、Ｒ２またはＲ３が置換もしくは非置換のアルキルスルホニルである化合物、Ｚが−ＣＲ６＝であり、かつＬが置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルケニルである化合物
および以下に示される化合物：
【化９】
2016068099.tif 000011
除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２）
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（１）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（３）
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（１）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（４）
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（１）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（５）
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、該置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが、
【化１０】
2016068099.tif 000012
（ここで、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ１１はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｍは０〜６の整数である。）である、前記（４）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（６）
Ｚが−Ｎ＝である、前記（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（７）
Ｚが−ＣＲ６＝である、前記（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（８）
ＬがＮＲ２Ｒ３、ＳＲ７またはＳＯ２Ｒ８である、前記（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（９）
ＬがＮＲ２Ｒ３である、前記（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１０）
Ｒ２が水素または置換もしくは非置換のアルキルである、前記（１）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１１）
Ｒ３が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（９）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１２）
Ｒ３が置換アルキルであり、該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである、前記（１１）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１３）
Ｒ３が置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（１１）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１４）
Ｒ１が水素である、前記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１５）
Ｒ５が水素である、前記（１）〜（１４）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１６）
Ｒ４が水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルである、前記（１）〜（１５）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１７）
Ｒ４がハロゲンである、前記（１６）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１８）
式（ＩＩ）：
【化１１】
2016068099.tif 000013
（式中、
ＬはＮＲ２Ｒ３、ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ８、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルケニルであり、
Ｘは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１５−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲ１６−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−であり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｚは−ＣＲ６＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
Ｒ３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ７は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ８は水素、置換もしくは非置換のアルキル（ただし、非置換のメチルおよび非置換のエチルである場合を除く）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである化合物。
但し、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが置換もしくは非置換のアリールであり、Ｚが−ＣＲ６＝であり、ＬがＮＲ２Ｒ３であり、かつ、Ｒ２またはＲ３が置換もしくは非置換のアルキルスルホニルである化合物、
および以下に示される化合物：
【化１２】
2016068099.tif 000014
を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する医薬組成物。
（１９）
前記（１）〜（１７）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（２０）
アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、前記（１９）記載の医薬組成物。
（２１）
前記（１）〜（１８）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
（２２）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（１）〜（１８）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２３）
化合物（Ｉ−１−１）、（Ｉ−１−４）、（Ｉ−１−６）、（Ｉ−１−８）、（Ｉ−１−１０）、（Ｉ−１−１１）、（Ｉ−１−１３）、（Ｉ−１−１４）、（Ｉ−１−１５）、（Ｉ−１−３６）、（Ｉ−１−３８）、（Ｉ−１−３９）、（Ｉ−１−５２）、（Ｉ−１−８０）、（Ｉ−１−１０９）、（Ｉ−１−１１６）、（Ｉ−１−１１９）、（Ｉ−１−１２６）、（Ｉ−２−１）、（Ｉ−２−１９）、（Ｉ−２−２２）、（Ｉ−２−６２）、（Ｉ−２−７５）、（Ｉ−２−９１）、（Ｉ−２−９３）、（Ｉ−２−１１９）、（Ｉ−２−１４７）、（Ｉ−２−１５３）、（Ｉ−２−１８５）、（Ｉ−２−１８８）、（Ｉ−２−１９２）、（Ｉ−２−２０９）、（Ｉ−２−２１７）、（Ｉ−２−２２０）、（Ｉ−２−２２２）、（Ｉ−２−２２３）、（Ｉ−２−２２８）、（Ｉ−２−２３３）、（Ｉ−２−２３８）、（Ｉ−２−２３９）、（Ｉ−２−２４４）から選択される化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２４）
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
【化１３】
2016068099.tif 000015
（式中、
Ｚは−ＣＲ６＝または−Ｎ＝であり、
Ｐ１およびＰ２はそれぞれ独立して、保護基であり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。）で示される化合物、またはその塩。
（２５）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（１８）〜（２０）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２６）
前記式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
（２７）
錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、前記（２６）記載の医薬組成物。
（２８）
糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、前記（２７）記載の医薬組成物。
（２９）
前記式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
（３０）
経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、（２９）記載の医薬組成物。
（３１）
注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、前記（２９）または（３０）記載の医薬組成物。
（３２）
前記式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
（３３）
前記式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩と、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、ブドウ糖吸収阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、チアゾリジン系誘導体、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、１型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬または２型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬との組み合わせからなる医薬組成物。
（３４）
前記式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、ブドウ糖吸収阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、チアゾリジン系誘導体、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、１型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬または２型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬との併用療法のための医薬組成物。
（１Ａ）
式（Ｉ）：
【化１４】
2016068099.tif 000016
（式中、
ＬはＮＲ２Ｒ３、ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ８または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
Ｒ３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
Ｒ７は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ８は水素、置換もしくは非置換のアルキル（ただし、非置換のメチルおよび非置換のエチルである場合を除く）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚは−ＣＲ６＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、Ｚが−ＣＲ６＝であり、かつ、ＬがＳＯ２Ｒ８である場合は、Ｒ１は水素であり、
但し、Ｙが置換もしくは非置換のアリールであり、Ｚが−ＣＲ６＝であり、ＬがＮＲ２Ｒ３であり、かつ、Ｒ２またはＲ３が置換もしくは非置換のアルキルスルホニルである化合物、Ｚが−ＣＲ６＝であり、かつＬが置換もしくは非置換のアルキルである化合物
および以下に示される化合物：
【化１５】
2016068099.tif 000017
除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２Ａ）
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（１Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（３Ａ）
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（１Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（４Ａ）
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（１Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（５Ａ）
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、該置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが、
【化１６】
2016068099.tif 000018
（ここで、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ１１はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｍは０〜６の整数である。）である、前記（４Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（６Ａ）
Ｚが−Ｎ＝である、前記（１Ａ）〜（５Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（７Ａ）
Ｚが−ＣＲ６＝である、前記（１Ａ）〜（５Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（８Ａ）
ＬがＮＲ２Ｒ３、ＳＲ７またはＳＯ２Ｒ８である、前記（１Ａ）〜（７Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（９Ａ）
ＬがＮＲ２Ｒ３である、前記（１Ａ）〜（８Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１０Ａ）
Ｒ２が水素または置換もしくは非置換のアルキルである、前記（１Ａ）〜（９Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１１Ａ）
Ｒ３が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（１Ａ）〜（１０Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１２Ａ）
Ｒ３が置換アルキルであり、該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである、前記（１１Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１３Ａ）
Ｒ３が置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（１Ａ）〜（１１Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１４Ａ）
Ｒ１が水素である、前記（１Ａ）〜（１３Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１５Ａ）
Ｒ５が水素である、前記（１Ａ）〜（１４Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１６Ａ）
Ｒ４が水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルである、前記（１Ａ）〜（１５Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１７Ａ）
Ｒ４がハロゲンである、前記（１６Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１８Ａ）
式（ＩＩ）：
【化１７】
2016068099.tif 000019
（式中、
ＬはＮＲ２Ｒ３、ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ８または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｘは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１５−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲ１６−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−であり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｚは−ＣＲ６＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
Ｒ３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ７は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ８は水素、置換もしくは非置換のアルキル（ただし、非置換のメチルおよび非置換のエチルである場合を除く）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである化合物。
但し、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが置換もしくは非置換のアリールであり、Ｚが−ＣＲ６＝であり、ＬがＮＲ２Ｒ３であり、かつ、Ｒ２またはＲ３が置換もしくは非置換のアルキルスルホニルである化合物、
および以下に示される化合物：
【化１８】
2016068099.tif 000020
を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する医薬組成物。
（１９Ａ）
前記（１Ａ）〜（１７Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（２０Ａ）
アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、前記（１９Ａ）記載の医薬組成物。
（２１Ａ）
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
【化１９】
2016068099.tif 000021
（式中、
Ｚは−ＣＲ６＝または−Ｎ＝であり、
Ｐ１およびＰ２はそれぞれ独立して、保護基であり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２２Ａ）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（１８Ａ）〜（２０Ａ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２３Ａ）
前記（１Ａ）〜（１８Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
（２４Ａ）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（１Ａ）〜（１８Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２５Ａ）
前記式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
（２６Ａ）
錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、前記（２５Ａ）記載の医薬組成物。
（２７Ａ）
糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、前記（２６Ａ）記載の医薬組成物。
（２８Ａ）
前記式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
（２９Ａ）
経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、（２８Ａ）記載の医薬組成物。
（３０Ａ）
注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、前記（２８Ａ）または（２９Ａ）記載の医薬組成物。
（３１Ａ）
前記式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
（３２Ａ）
前記式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩と、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、ブドウ糖吸収阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、チアゾリジン系誘導体、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、１型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬または２型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬との組み合わせからなる医薬組成物。
（３３Ａ）
前記式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、ブドウ糖吸収阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、チアゾリジン系誘導体、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、１型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬または２型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬との併用療法のための医薬組成物。
（１Ｂ）
式（Ｉ）：
【化２０】
2016068099.tif 000022
（式中、
ＬはＮＲ２Ｒ３、ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ８、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルケニルであり、
Ｒ２は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
Ｒ３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
Ｒ７は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ８は水素、置換もしくは非置換のアルキル（ただし、非置換のメチルおよび非置換のエチルである場合を除く）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚは−ＣＲ６＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、Ｚが−ＣＲ６＝であり、かつ、ＬがＳＯ２Ｒ８である場合は、Ｒ１は水素であり、
但し、Ｙが置換もしくは非置換のアリールであり、Ｚが−ＣＲ６＝であり、ＬがＮＲ２Ｒ３であり、かつ、Ｒ２またはＲ３が置換もしくは非置換のアルキルスルホニルである化合物、Ｚが−ＣＲ６＝であり、かつＬが置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルケニルである化合物
および以下に示される化合物：
【化２１】
2016068099.tif 000023
除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２Ｂ）
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（１Ｂ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（３Ｂ）
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（１Ｂ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（４Ｂ）
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（１Ｂ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（５Ｂ）
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、該置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが、
【化２２】
2016068099.tif 000024
（ここで、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ１１はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｍは０〜６の整数である。）である、前記（４Ｂ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（６Ｂ）
Ｚが−Ｎ＝である、前記（１Ｂ）〜（５Ｂ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（７Ｂ）
Ｚが−ＣＲ６＝である、前記（１Ｂ）〜（５Ｂ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（８Ｂ）
ＬがＮＲ２Ｒ３、ＳＲ７またはＳＯ２Ｒ８である、前記（１Ｂ）〜（７Ｂ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（９Ｂ）
ＬがＮＲ２Ｒ３である、前記（１Ｂ）〜（８Ｂ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１０Ｂ）
Ｒ２が水素または置換もしくは非置換のアルキルである、前記（１Ｂ）〜（９Ｂ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１１Ｂ）
Ｒ３が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（１Ｂ）〜（１０Ｂ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１２Ｂ）
Ｒ３が置換アルキルであり、該置換基が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルおよび置換もしくは非置換のヘテロサイクリルから選択される１以上のものである、前記（１１Ｂ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１３Ｂ）
Ｒ３が置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（１Ｂ）〜（１１Ｂ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１４Ｂ）
Ｒ１が水素である、前記（１Ｂ）〜（１３Ｂ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１５Ｂ）
Ｒ５が水素である、前記（１Ｂ）〜（１４Ｂ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１６Ｂ）
Ｒ４が水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルである、前記（１Ｂ）〜（１５Ｂ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１７Ｂ）
Ｒ４がハロゲンである、前記（１６Ｂ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１８Ｂ）
式（ＩＩ）：
【化２３】
2016068099.tif 000025
（式中、
ＬはＮＲ２Ｒ３、ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ８、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルケニルであり、
Ｘは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１５−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲ１６−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−であり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｚは−ＣＲ６＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
Ｒ３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ７は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ８は水素、置換もしくは非置換のアルキル（ただし、非置換のメチルおよび非置換のエチルである場合を除く）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである化合物。
但し、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが置換もしくは非置換のアリールであり、Ｚが−ＣＲ６＝であり、ＬがＮＲ２Ｒ３であり、かつ、Ｒ２またはＲ３が置換もしくは非置換のアルキルスルホニルである化合物、
および以下に示される化合物：
【化２４】
2016068099.tif 000026
を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する医薬組成物。
（１９Ｂ）
前記（１Ｂ）〜（１７Ｂ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（２０Ｂ）
アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、前記（１９Ｂ）記載の医薬組成物。
（２１Ｂ）
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
【化２５】
2016068099.tif 000027
（式中、
Ｚは−ＣＲ６＝または−Ｎ＝であり、
Ｐ１およびＰ２はそれぞれ独立して、保護基であり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２２Ｂ）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（１８Ｂ）〜（２０Ｂ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２３Ｂ）
前記（１Ｂ）〜（１８Ｂ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
（２４Ｂ）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（１Ｂ）〜（１８Ｂ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２５Ｂ）
前記式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
（２６Ｂ）
錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、前記（２５Ｂ）記載の医薬組成物。
（２７Ｂ）
糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、前記（２６Ｂ）記載の医薬組成物。
（２８Ｂ）
前記式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
（２９Ｂ）
経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、（２８Ｂ）記載の医薬組成物。
（３０Ｂ）
注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、前記（２８Ｂ）または（２９Ｂ）記載の医薬組成物。
（３１Ｂ）
前記式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
（３２Ｂ）
前記式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩と、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、ブドウ糖吸収阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、チアゾリジン系誘導体、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、１型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬または２型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬との組み合わせからなる医薬組成物。
（３３Ｂ）
前記式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、ブドウ糖吸収阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、チアゾリジン系誘導体、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、１型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬または２型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬との併用療法のための医薬組成物。
【発明の効果】
【０００８】
本発明化合物はＡＭＰＫ活性化作用を有するので、本発明化合物を含む医薬組成物は、医薬品、特に、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および／または高血圧の治療および／または予防のための医薬として非常に有用である。その他、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導も少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、クリアランスが小さい点、半減期が薬効を発現するために十分長い点、酵素活性が強い点、最大活性化率が高い点、タンパク結合率が低い点、標的組織への移行性が高い点、溶解性が高い点、安全性が高い点、エネルギー消費亢進に基づくインスリン抵抗性改善作用を有する点、ヘモグロビンA1C（HbA1c）低下作用を有する点または脂肪肝改善作用を有する点などが含まれる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合も、または他の用語と一緒になって使用されている場合も、同一の意義を有する。
【００１０】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
【００１１】
「アルキル」とは、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６または１〜４個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
【００１２】
「アルケニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。
【００１３】
「アルキニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。さらに二重結合を有してもよい。
【００１４】
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜１５の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、橋かけ環式炭化水素基、スピロ炭化水素基などが挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、橋かけ環式炭化水素基が挙げられる。
【００１５】
「橋かけ環式炭化水素基」とは、２つ以上の環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５〜８の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチル、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチルなどが挙げられる。
【００１６】
「スピロ炭化水素基」とは、２つの炭化水素環が１個の炭素原子を共有して構成されている環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはスピロ［３．４］オクチルなどが挙げられる。
【００１７】
「シクロアルケニル」とは、炭素数３〜１０の環状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル（例えば、1-シクロプロペニル）、シクロブテニル（例えば、1-シクロブテニル）、シクロペンテニル（例えば、1-シクロペンテン-1-イル、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル）、シクロヘキセニル（例えば、1-シクロヘキセン-1-イル、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イル）、シクロヘプテニル（例えば、1-シクロヘプテニル）、シクロオクテニル（例えば、1-シクロオクテニル）等が挙げられる。好ましくはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。シクロアルケニルには、環中に不飽和結合を有する橋かけ環式炭化水素基およびスピロ炭化水素基も含む。シクロアルケニルには、上記シクロアルキルにシクロアルケンやベンゼン環が縮合した環式基も包含される。たとえば、以下に示す基も、シクロアルケニルに包含される。
【化２６】
2016068099.tif 000028
【００１８】
「アリール」とは、単環芳香族炭化水素基（例：フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例：１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル、９−フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）が挙げられる。
【００１９】
「ヘテロアリール」とは、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
「単環芳香族複素環式基」とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「縮合芳香族複素環式基」は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
【００２０】
「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例：  ２−フリル、３−フリル）、チエニル（例：  ２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例：  １−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例：  １−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例：  １−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例：  １，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例：１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例：２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例：３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例：２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例：３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例：２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例：３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例：２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例：３−フラザニル）、ピラジニル（例：２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例：１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例：２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例：２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾイミダゾリル（例：１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾピラゾリル、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル（例：２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例：３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例：２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例：２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例：１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例：１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例：２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例：１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例：１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例：１−フェナジニル、２−フェナジニル）又はフェノチアジニル（例：１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。
【００２１】
「ヘテロサイクリル」とは、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する環、または、そのような環にシクロアルカン（５〜６員が好ましい）、ベンゼン環および／または窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する環が縮合した環に、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい非芳香族複素環式基を意味する。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。好ましくは５〜１０員環である。例えば、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、1-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、ピペリジノ、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-5-イルまたは以下の基等が挙げられる。
【化２７】
2016068099.tif 000029
さらに、「ヘテロサイクリル」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
【化２８】
2016068099.tif 000030
【００２２】
「アシル」とは、ホルミル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニルを意味する。「アルキルカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルケニルカルボニル」、「アリールカルボニル」、「ヘテロアリールカルボニル」、「ヘテロサイクリルカルボニル」の「アルキル」部分、「アルケニル」部分、「シクロアルキル」部分、「シクロアルケニル」部分、「アリール」部分、「ヘテロアリール」部分、「ヘテロサイクリル」部分は、それぞれ、上記「アルキル」、「アルケニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ヘテロサイクリル」を意味する。
【００２３】
「アルキルオキシ」、「アルキルチオ」および「アルキルスルホニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
「アルケニルスルホニル」の「アルケニル」部分は、上記「アルケニル」を意味する。
「アルキニルスルホニル」の「アルキニル」部分は、上記「アルキニル」を意味する。
「アリールオキシ」、「アリールチオ」および「アリールスルホニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールチオ」および「ヘテロアリールスルホニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルチオ」および「シクロアルキルスルホニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
「シクロアルケニルオキシ」、「シクロアルケニルチオ」および「シクロアルケニルスルホニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
「ヘテロサイクリルオキシ」、「ヘテロサイクリルチオ」および「ヘテロサイクリルスルホニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。
【００２４】
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換ヘテロサイクリル」、「置換アシル」、「置換アルキルスルホニル」、「置換アルケニルスルホニル」、「置換アルキニルスルホニル」、「置換アリールスルホニル」、「置換ヘテロアリールスルホニル」、「置換シクロアルキルスルホニル」、「置換シクロアルケニルスルホニル」、「置換ヘテロサイクリルスルホニル」、「置換アルキルオキシ」、「置換アリールオキシ」、「置換ヘテロアリールオキシ」、「置換シクロアルキルオキシ」、
「置換シクロアルケニルオキシ」、「置換ヘテロサイクリルオキシ」、「置換アルキルチオ」、「置換アリールチオ」、「置換ヘテロアリールチオ」、「置換シクロアルキルチオ」、「置換シクロアルケニルチオ」、「置換ヘテロサイクリルチオ」における置換基としては、例えば、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、
置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ（置換基としては、アルキルスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル。）、アリールオキシ、アルキルスルホニル、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニル。例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３）、
置換もしくは非置換のアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、アルキルオキシ。例：ビニル）、
置換もしくは非置換のアルキニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、アルキルオキシ。例：エチニル）、
置換もしくは非置換のアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ（置換基としては、アルキル。）。）、置換もしくは非置換のアルケニル（置換基としては、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、カルボキシ。）、置換もしくは非置換のアルキニル（置換基としては、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ（置換基としては、アルキル。）、アルキルオキシ、カルボキシ。）、アリール、シクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン。）、置換もしくは非置換のシクロアルケニル（置換基としては、カルボキシ。）、置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、アルキル、オキソ、ヘテロサイクリルアルキル。）、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、アルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキルカルボニル、オキソ。）、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ（置換基としては、オキソ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル。）、
置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、アルキル）、スルファモイル、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、アルキルオキシ、ハロゲン、ＣＦ３。）、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アルキルスルホニル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、オキソ。）、置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、アルキル。）、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、オキソ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、カルバモイルアミノ、カルボキシ、シアノ。）、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、ＳＦ５、、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）ＲＳＲＳ´、−Ｒ２ｆ−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）ＲＳＲＳ´、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）ＲＳＲＳ´、−Ｓ（＝０）（ＲＳ）（＝Ｎ−ＲＮ）、−Ｒ２ｆ−Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）（＝Ｎ−ＲＮ）、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｎ−ＲＮ´）ＲＳＲＳ´、−Ｓ（ＲＳ）（＝Ｎ−ＲＮ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）ＲＮ´、−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＯ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲＯ。例：フェニル、ナフチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、ＳＦ５、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）ＲＳＲＳ´、−Ｒ２ｆ−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）ＲＳＲＳ´、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）ＲＳＲＳ´、−Ｓ（＝０）（ＲＳ）（＝Ｎ−ＲＮ）、−Ｒ２ｆ−Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）（＝Ｎ−ＲＮ）、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｎ−ＲＮ´）ＲＳＲＳ´、−Ｓ（ＲＳ）（＝Ｎ−ＲＮ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）ＲＮ´、−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＯ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲＯ。例：シクロプロピル、シクロブチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、ＳＦ５、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）ＲＳＲＳ´、−Ｒ２ｆ−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）ＲＳＲＳ´、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）ＲＳＲＳ´、−Ｓ（＝０）（ＲＳ）（＝Ｎ−ＲＮ）、−Ｒ２ｆ−Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）（＝Ｎ−ＲＮ）、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｎ−ＲＮ´）ＲＳＲＳ´、−Ｓ（ＲＳ）（＝Ｎ−ＲＮ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）ＲＮ´、−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＯ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲＯ。例：シクロプロペニル）、
置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、アルキルオキシ。）、アリール、カルバモイル、アルキルスルホニルアミノ。）、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルキルカルバモイル、スルファモイル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、ＳＦ５、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）ＲＳＲＳ´、−Ｒ２ｆ−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）ＲＳＲＳ´、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）ＲＳＲＳ´、−Ｓ（＝０）（ＲＳ）（＝Ｎ−ＲＮ）、−Ｒ２ｆ−Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）（＝Ｎ−ＲＮ）、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｎ−ＲＮ´）ＲＳＲＳ´、−Ｓ（ＲＳ）（＝Ｎ−ＲＮ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）ＲＮ´、−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＯ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲＯ）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ（置換基としては、アルキル。）、アルキルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニル、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）ＲＳＲＳ´、−Ｒ２ｆ−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）ＲＳＲＳ´、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）ＲＳＲＳ´、−Ｓ（＝０）（ＲＳ）（＝Ｎ−ＲＮ）、−Ｒ２ｆ−Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）（＝Ｎ−ＲＮ）、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｎ−ＲＮ´）ＲＳＲＳ´、−Ｓ（ＲＳ）（＝Ｎ−ＲＮ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）ＲＮ´、−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＯ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲＯ。例：メトキシ、エトキシ）、
置換もしくは非置換のアルケニルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：ビニルオキシ、アリールオキシ）、
置換もしくは非置換のアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：フェニルオキシ）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、アルキルカルボニル。）、
置換もしくは非置換のアリールアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：ベンジル）、
置換もしくは非置換のアミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アリールアルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、カルバモイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、シクロアルケニルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ）、
置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ヘテロサイクリル）、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：アルキルカルバモイル（例：メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、フェニルエチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル）、アルキルスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールアルキルカルバモイル、アルキルオキシカルバモイル。）、
置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ホルミル、アセチル。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のアルキルチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のアリールチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のスルファモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のアリールスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
ニトロソ、
アジド、
イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、
ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキサロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ、ＳＦ５、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）ＲＳＲＳ´、−Ｒ２ｆ−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）ＲＳＲＳ´、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）ＲＳＲＳ´、−Ｓ（＝０）（ＲＳ）（＝Ｎ−ＲＮ）、−Ｒ２ｆ−Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）（＝Ｎ−ＲＮ）、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｎ−ＲＮ´）ＲＳＲＳ´、−Ｓ（ＲＳ）（＝Ｎ−ＲＮ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）ＲＮ´、−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＯ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲＯ等からなる群から選択される基があげられる。１〜４個の当該置換基で置換されていてもよい。
【００２５】
「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」または「置換アミノ」の置換基としては、好ましくは、
置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３）、
置換もしくは非置換のアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：ビニル）、
置換もしくは非置換のアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：フェニル、ナフチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：シクロプロピル、シクロブチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：シクロプロペニル）、
置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のアリールアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：メトキシ、エトキシ）、
置換もしくは非置換のアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：フェニルオキシ）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のスルファモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルケニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロサイクリルスルフィニル、アミノ、ＳＦ５、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）ＲＳＲＳ´、−Ｒ２ｆ−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）ＲＳＲＳ´、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）ＲＳＲＳ´、−Ｓ（＝０）（ＲＳ）（＝Ｎ−ＲＮ）、−Ｒ２ｆ−Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）（＝Ｎ−ＲＮ）、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｎ−ＲＮ´）ＲＳＲＳ´、−Ｓ（ＲＳ）（＝Ｎ−ＲＮ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）ＲＮ´、−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＯ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲＯなどが挙げられる。
【００２６】
「アルキルアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アルキルオキシカルボニルアミノ」、「アルキルスルホニルアミノ」、「アルキルカルバモイル」、「アルキルスルホニルカルバモイル」、「ヘテロアリールアルキルカルバモイル」、「アルキルオキシカルバモイル」、「アルキルオキシカルボニル」および「アリールアルキル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
「アルケニルオキシ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」を意味する。
「アリールアルキル」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールスルホニルアミノ」、「アリールオキシカルボニル」および「アリールスルフィニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
「ヘテロアリールアミノ」、「ヘテロアリールスルホニルアミノ」、「ヘテロアリールアルキルカルバモイル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」および「ヘテロアリールスルフィニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
「シクロアルキルアミノ」、「シクロアルキルスルホニルアミノ」、「シクロアルキルオキシカルボニル」および「シクロアルキルスルフィニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
「シクロアルケニルアミノ」、「シクロアルケニルスルホニルアミノ」、「シクロアルケニルオキシカルボニル」および「シクロアルケニルスルフィニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
「ヘテロサイクリルアミノ」、「ヘテロサイクリルスルホニルアミノ」、「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」および「ヘテロサイクリルスルフィニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。
【００２７】
本発明化合物のうち、以下の態様の化合物が好ましい。
【００２８】
ＬはＮＲ２Ｒ３、ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ８または置換もしくは非置換のアルキルである。
好ましくは、ＮＲ２Ｒ３、ＳＲ７またはＳＯ２Ｒ８である。
さらに好ましくは、ＮＲ２Ｒ３である。
【００２９】
Ｒ２は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである。
好ましくは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
さらに好ましくは、水素である。
【００３０】
Ｒ３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである。
好ましくは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
【００３１】
Ｒ７は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである。
好ましくは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
【００３２】
Ｒ８は水素、置換もしくは非置換のアルキル（ただし、非置換のメチルおよび非置換のエチルである場合を除く）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
好ましくは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
【００３３】
Ｙは置換もしくは非置換のアルキル（但し、非置換のメチルまたは非置換のエチルである場合を除く。）、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
好ましくは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
さらに好ましくは、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
さらに好ましくは、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
特に好ましくは、
【化２９】
2016068099.tif 000031
である。
【００３４】
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
好ましくは、Ｒ９およびＲ１０の一方がヒドロキシであり、他方が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
さらに好ましくは、Ｒ９およびＲ１０の一方がヒドロキシであり、他方が水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
特に好ましくは、Ｒ９およびＲ１０の一方がヒドロキシであり、他方が水素である。
【００３５】
Ｒ１１はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
ｍは０〜６の整数である。好ましくは、０または１である。さらに好ましくは、０である。
【００３６】
Ｚは−ＣＲ６＝または−Ｎ＝である。
好ましくは、−Ｎ＝である。
【００３７】
Ｒ１は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
好ましくは、水素である。
【００３８】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
【００３９】
Ｒ４として好ましくは、水素、ハロゲン、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
Ｒ４としてさらに好ましくは、ハロゲンである。
【００４０】
Ｒ５として好ましくは、水素、ハロゲン、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
Ｒ５としてさらに好ましくは、水素である。
【００４１】
Ｒ６として好ましくは、水素、ハロゲン、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
Ｒ６としてさらに好ましくは、水素またはハロゲンである。
特に好ましくは、水素である
【００４２】
Ｘは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１５−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲ１６−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−である。
好ましくは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１２−または−ＳＯ２−である。
さらに好ましくは、−Ｏ−である。
【００４３】
Ｒ１２は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
【００４４】
Ｒ１３は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
【００４５】
Ｒ１４は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
【００４６】
Ｒ１５は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
【００４７】
Ｒ１６は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
【００４８】
Ｐ１およびＰ２は、それぞれ独立して保護基である。好ましくは、ベンジル系保護基（ベンジル基、パラメトキシベンジル基等）、アシル系保護基（アセチル基、ベンゾイル基等）、アルキル系保護基（ＳＥＭ（トリメチルシリルエトキシメチル）、ＴＨＰ（テトラヒドロピラン）等）、シリル系保護基（ＴＢＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、ＴＢＤＰＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル等）等が挙げられる。
【００４９】
ＲＳおよびＲＳ´はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。同一の硫黄原子に結合しているＲＳおよびＲＳ´は、当該硫黄原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよい。
好ましくは、それぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキルである。
【００５０】
同一の硫黄原子に結合しているＲＳおよびＲＳ´が当該硫黄原子と一緒になって形成する環としては、該硫黄原子以外に、酸素原子、窒素原子、及び／又は硫黄原子を環内に１〜４個含んでいてもよい３〜１５員の飽和または不飽和のヘテロ環を意味する。非芳香環が好ましく、そのような非芳香環がさらに炭素数１〜４のアルキル鎖で架橋されていてもよく、シクロアルカン（５〜６員が好ましい）やベンゼン環が縮合していてもよい。例えば、以下のものが挙げられる。
【化３０】
2016068099.tif 000032
【００５１】
Ｒ２ｆは置換もしくは非置換のアルキレンである。
【００５２】
ＲＮはそれぞれ独立して水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルである。
−Ｓ（ＲＳ）（＝Ｎ−ＲＮ）２の場合、ＲNは隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよい。
好ましくは、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである。
【００５３】
−Ｓ（ＲＳ）（＝Ｎ−ＲＮ）２の場合、ＲNが隣接する窒素原子と一緒になって形成する環としては、例えば、以下のものが挙げられる。
【００５４】
【化３１】
2016068099.tif 000033
【００５５】
ＲＮ´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルである。
好ましくは、水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００５６】
ＲＯは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
【００５７】
式（Ｉ）で示される化合物の好ましい置換基の組合せとして、以下の１）〜６）が挙げられる。
１）ＬがＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｚが−Ｎ＝であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ４がハロゲンであり、Ｒ５が水素である化合物、
２）ＬがＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が置換もしくは非置換のシクロアルケニルであり、Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｚが−Ｎ＝であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ４がハロゲンであり、Ｒ５が水素である化合物、
３）ＬがＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｚが−Ｎ＝であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ４がハロゲンであり、Ｒ５が水素である化合物、
４）ＬがＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が置換もしくは非置換のアシルであり、Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｚが−Ｎ＝であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ４がハロゲンであり、Ｒ５が水素である化合物、
５）ＬがＳＲ７であり、Ｒ７が置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｚが−Ｎ＝であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ４がハロゲンであり、Ｒ５が水素である化合物、
６）ＬがＳＯ２Ｒ８であり、Ｒ８が置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｚが−Ｎ＝であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ４がハロゲンであり、Ｒ５が水素である化合物。
【００５８】
本発明の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）の化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。
例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式（Ｉ）の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。本発明の式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在または非存在下で、式（Ｉ）の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｖｏｌ．  １，  Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｐａｒｔ  Ａ），  Ｃｈａｐｔｅｒ  ６  （１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【００５９】
本発明化合物の製薬上許容される塩および／または塩としては、以下の塩が含まれる。
塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、ストロンチウム塩等のアルカリ土類金属塩；ベリリウム塩、マグネシウム塩；亜鉛塩などの遷移金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が含まれる。
酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が含まれる。
【００６０】
本発明の式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）、共結晶および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、例えば、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。「共結晶」は、式（Ｉ）で示される化合物または塩とカウンター分子が同一結晶格子内に存在することを意味し、任意の数のカウンター分子と形成していてもよい。
【００６１】
本発明の式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
【００６２】
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ３ＣＯＯ−、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ−、ｔｅｒｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ−、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＣＨ２ＦＳＯ３−、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３−、ｐ−ＣＨ３Ｏ−ＰｈＳＯ３−、ＰｈＳＯ３−、ｐ−ＣＨ３ＰｈＳＯ３−が挙げられる。
【００６３】
「活性化」なる用語は、本発明化合物が、ＡＭＰＫの働きを活性化することを意味する。
「製薬上許容される」なる用語は、予防上又は治療上有害ではないことを意味する。
【００６４】
本発明化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
【００６５】
式（Ｉ−１）で示される化合物は、以下のように合成することができる。
【化３２】
2016068099.tif 000034
（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ａ−１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Ｈａｌ」はハロゲン、Ｐｒｏは保護基を意味する。Ｐｒｏとしては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、ＳＥＭ（トリメチルシリルエトキシメチル）、ＴＨＰ（テトラヒドロピラン）、ＴＢＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、ＴＢＤＰＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）等が挙げられる。）
【００６６】
第１工程
式（Ａ−１）で示される化合物から、式（Ａ−２）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
好ましくは、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、N,N−ジメチルホルムアミドまたはエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）等を用いることができる。
塩基としては、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジンなど）、ピリジン、アルキルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
塩基として好ましくは、例えば、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）または金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）等が挙げられる。
反応は、パラジウム触媒（例：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ2（ｄｂａ）3等）とホスフィン配位子（例：ＰＰｈ３、ＢＩＮＡＰ、Ｒｕｐｈｏｓ等）の存在下、行えばよい。
５０〜１２０℃で０．５〜２４時間反応させればよい。
マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、８０〜２００℃で５分〜３時間反応させればよい。
式：Ｒ２Ｒ３ＮＨで示される化合物としては、たとえば、ベンジルアミン、アニリンなどが挙げられる。
【００６７】
第２工程
式（Ａ−２）で示される化合物を脱保護し、式（Ｉ−１）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、または水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応は、塩酸、ＰＰＴｓ（ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）またはＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオライド）等の存在下、０〜１００℃で０．５〜２４時間反応させればよい。
【００６８】
式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキルである化合物は、例えば、式（Ｉ−１）で示される化合物から水素化ナトリウムとアルキルハライドを用いたアルキル化反応により、合成することができる。
【００６９】
式（Ｉ−２）で示される化合物は、以下のように合成することができる。
【化３３】
2016068099.tif 000035
（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ａ−１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Ｈａｌ」はハロゲン、Ｐｒｏは保護基、ＬＧは脱離基を意味する。Ｐｒｏとしては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、ＳＥＭ（トリメチルシリルエトキシメチル）、ＴＨＰ（テトラヒドロピラン）、ＴＢＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、ＴＢＤＰＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）等が挙げられる。ＬＧとしては、パラメトキシベンジルアミン等が挙げられる。）
【００７０】
第３工程
式（Ａ−１）で示される化合物から、式（Ａ−３）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、N,N−ジメチルホルムアミドまたはエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）等を用いることができる。
塩基としては、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジンなど）、ピリジン、アルキルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
塩基として好ましくは、例えば、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）または金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）等が挙げられる。
反応は、パラジウム触媒（例：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ2（ｄｂａ）3等）とホスフィン配位子（例：ＰＰｈ３、ＢＩＮＡＰ、Ｒｕｐｈｏｓ等）の存在下、行えばよい。
５０〜１２０℃で０．５〜２４時間反応させればよい。
マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、８０〜２００℃で５分〜３時間反応させればよい。
式：ＬＧ−ＮＨ２で示される化合物としては、たとえば、パラメトキシベンジルアミンなどが挙げられる。
【００７１】
第４工程
式（Ａ−３）で示される化合物を脱保護し、式（Ａ−４）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、または水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応は、塩酸、ＰＰＴｓ（ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸）またはＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）等の存在下、０〜１００℃で０．５〜２４時間反応させればよい。
【００７２】
第５工程
式（Ａ−４）で示される化合物から、式（Ａ−５）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、または水等を用いればよい。
塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジンなど）、ピリジン、アルキルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
０〜２００℃で０．５〜２４時間反応させればよい。
式：Ｒ３−Ｈａｌで示される化合物としては、例えば、ベンジルブロマイドなどが挙げられる。
【００７３】
第６工程
式（Ａ−５）で示される化合物を脱保護し、式（Ｉ−２）で示される化合物を製造する工程である。
上記第２工程と同様に反応を行えばよい。
【００７４】
式（Ｉ−３）で示される化合物は、以下のように合成することができる。
【化３４】
2016068099.tif 000036
（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ａ−６）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Ｈａｌ」はハロゲン、Ｐｒｏは保護基を意味する。Ｐｒｏとしては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、ＳＥＭ（トリメチルシリルエトキシメチル）、ＴＨＰ（テトラヒドロピラン）、ＴＢＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、ＴＢＤＰＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）等が挙げられる。）
【００７５】
第７工程
式（Ａ−６）で示される化合物から、式（Ａ−７）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、N,N−ジメチルホルムアミドまたはエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）等を用いることができる。
塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。塩基として好ましくは、例えば、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）または金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）等が挙げられる。
反応は、パラジウム触媒（例：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ2（ｄｂａ）3等）とホスフィン配位子（例：ＰＰｈ３、ＢＩＮＡＰ、Ｒｕｐｈｏｓ、ｄｐｐｆ等）の存在下、行えばよい。
５０〜１２０℃で０．５〜２４時間反応させればよい。
マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、８０〜２００℃で５分〜３時間反応させればよい。
【００７６】
第８工程
式（Ａ−７）で示される化合物をハロゲン化し、式（Ａ−８）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。更に好ましくは、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）を用いることができる。
塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）または金属アミド（例、リチウムヘキサメチルジシラジドなど）またはアルキルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
−７８〜５０℃で０．５〜２４時間反応させればよい。
ハロゲン化剤としては、Ｉ２、Ｂｒ２、NIS（Ｎ−ヨードサクシンイミド）、NBS（Ｎ−ブロモサクシンイミド）、NCS（Ｎ−クロロサクシンイミド）またはＣＣｌ３−ＣＣｌ３（ヘキサクロロエタン）等を用いればよい。
【００７７】
第９工程
式（Ａ−８）で示される化合物と、式：Ｈ−Ｏ−Ｙで示される化合物とを反応させ、式（Ａ−９）で示される化合物を製造する工程である。
式：Ｈ−Ｏ−Ｙで示される化合物としては、例えば、フェノール、メタノール、エタノール等が挙げられる。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。
塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、２，６−ルチジンなど）、ピリジンまたはアルキルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
更に好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）または金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）を用いればよい。
０〜１００℃で０．５〜１２時間反応させればよい。
（Ｈａｌが臭素またはヨウ素の場合）
ウルマン反応として知られている反応条件を用いて行うことができる。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。
塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジンなど）、ピリジンまたはアルキルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
更に好ましくは、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）を用いればよい。
触媒としては、ヨウ化銅を用いればよい。
室温〜１００℃で０．５〜１２時間反応させればよい。
【００７８】
第１０工程
式（Ａ−９）で示される化合物を脱保護し、式（Ａ−１０）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）または水およびそれらの混合溶媒等を用いればよい。
塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジンなど）、ピリジン、アルキルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ）またはヒドロキシルアミン等が挙げられる。
０〜２００℃で０．５〜２４時間反応させればよい。
【００７９】
第１１工程
式（Ａ−１０）で示される化合物から、式（Ａ−１１）で示される化合物を製造する工程である。
上記第５工程と同様に反応を行えばよい。
【００８０】
第１２工程
式（Ａ−１１）で示される化合物を脱保護し、式（Ｉ−３）で示される化合物を製造する工程である。
上記第２工程と同様に反応を行えばよい。
【００８１】
式（Ｉ−４）で示される化合物は、以下のように合成することができる。
【化３５】
2016068099.tif 000037
（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ａ−６）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Ｈａｌ」はハロゲン、Ｐｒｏは保護基を意味する。Ｐｒｏとしては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、ＳＥＭ（トリメチルシリルエトキシメチル）、ＴＨＰ（テトラヒドロピラン）、ＴＢＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、ＴＢＤＰＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）等が挙げられる。）
【００８２】
第１３工程
式（Ａ−６）で示される化合物から、式（Ａ−１２）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）またはエステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）等を用いればよい。
塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジンなど）またはピリジン等が挙げられる。
０〜２００℃で０．５〜２４時間反応させればよい。
式：Ｒ７−ＳＨで示される化合物としては、たとえば、ベンジルメルカプタンなどが挙げられる。
【００８３】
第１４工程
式（Ａ−１２）で示される化合物をハロゲン化し、式（Ａ−１３）で示される化合物を製造する工程である。
上記第８工程と同様に反応を行えばよい。
【００８４】
第１５工程
式（Ａ−１３）で示される化合物と、式：Ｈ−Ｏ−Ｙで示される化合物とを反応させ、式（Ａ−１４）で示される化合物を製造する工程である。
上記第９工程と同様に反応を行えばよい。
【００８５】
第１６工程
式（Ａ−１４）で示される化合物を脱保護し、式（Ｉ−４）で示される化合物を製造する工程である。
上記第２工程と同様に反応を行えばよい。
【００８６】
式（Ｉ−５）で示される化合物は、以下のように合成することができる。
【化３６】
2016068099.tif 000038
（式中、各記号は前記と同意義であり、「Ｈａｌ」はハロゲン、Ｐｒｏは保護基を意味する。Ｐｒｏとしては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、ＳＥＭ（トリメチルシリルエトキシメチル）、ＴＨＰ（テトラヒドロピラン）、ＴＢＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、ＴＢＤＰＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）等が挙げられる。）
【００８７】
第１７工程
式（Ａ−１４）で示される化合物を酸化し、式（Ａ−１５）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）またはアルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）等を用いればよい。
酸化剤としては、例えば過酸化水素、ｍＣＰＢＡ（メタクロロ過安息香酸）等が挙げられる。
０〜２００℃で０．５〜２４時間反応させればよい。
【００８８】
第１８工程
式（Ａ−１５）で示される化合物を脱保護し、式（Ｉ−５）で示される化合物を製造する工程である。
上記第２工程と同様に反応を行えばよい。
【００８９】
式（ＩＩ）で示される化合物のうち、Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１２−である化合物は、以下のように合成することができる。
【化３７】
2016068099.tif 000039
（式中、各記号は前記と同意義である。「Ｈａｌ」はハロゲン、Ｐｒｏは保護基を意味する。Ｐｒｏとしては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、ＳＥＭ（トリメチルシリルエトキシメチル）、ＴＨＰ（テトラヒドロピラン）、ＴＢＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、ＴＢＤＰＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）等が挙げられる。）
【００９０】
第１９工程
式（Ａ−１６）で示される化合物と、式：Ｈ−Ｘ−Ｙで示される化合物とを反応させ、式（Ａ−１７）で示される化合物を製造する工程である。
Ｘが−Ｏ−である場合、式：Ｈ−Ｏ−Ｙで示される化合物としては、例えば、フェノール、メタノールまたはエタノール等が挙げられる。
Ｘが−Ｓ−である場合、式：Ｈ−Ｓ−Ｙで示される化合物としては、例えば、メタンチオールまたはエタンチオール等が挙げられる。
Ｘが−ＮＲ１２−である場合、式：Ｈ−ＮＲ１２−Ｙで示される化合物としては、例えば、メチルアミンまたはエチルアミン等が挙げられる。
上記第９工程と同様に反応を行えばよい。
【００９１】
第２０工程
式（Ａ−１７）で示される化合物を脱保護し、式（ＩＩ−１）で示される化合物を製造する工程である。
上記第２工程と同様に反応を行えばよい。
【００９２】
置換基Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の導入は、上記第１〜第２０工程のいずれの工程でも行うことができる。
【００９３】
式（ＩＩ−２）で示される化合物は、以下のように合成することができる。
【化３８】
2016068099.tif 000040
（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ａ−１８）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Ｈａｌ」はハロゲンを意味する。）
【００９４】
第２１工程
式（Ａ−１８）で示される化合物と、チオカルボニルジイミダゾールまたは二硫化炭素（ＣＳ２）とを反応させ、式（Ａ−１９）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）または水等が挙げられる。
二硫化炭素（ＣＳ２）を用いる場合、塩基を使用することが好ましい。
塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）または金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）等が挙げられる。
室温〜１５０℃で０．５〜１２時間反応させればよい。
マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、８０〜２００℃で５分〜１時間反応させればよい。
【００９５】
第２２工程
式（Ａ−１９）で示される化合物と、式：Ｈａｌ−Ｙで示される化合物とを反応させ、式（ＩＩ−２）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）またはアルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）等が挙げられる。
塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）または金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）等が挙げられる。
０〜１５０℃で０．５〜１２時間反応させればよい。
マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、８０〜２００℃で５分〜１時間反応させればよい。
【００９６】
式（ＩＩＩａ−１）で示される化合物は、以下のように合成することができる。
【化３９】
2016068099.tif 000041
（式中、各記号は前記と同意義である。「Ｈａｌ」はハロゲン、Ｐｒｏは保護基を意味する。Ｐｒｏとしては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、ＳＥＭ（トリメチルシリルエトキシメチル）、ＴＨＰ（テトラヒドロピラン）、ＴＢＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、ＴＢＤＰＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）等が挙げられる。）
【００９７】
第２３工程
式（Ａ−２０）で示される化合物と、式（Ａ−２１）で示される化合物とを反応させ、式（Ａ−２２）で示される化合物を製造する工程である。
上記第９工程と同様に反応を行えばよい。
【００９８】
第２４工程
式（Ａ−２２）で示される化合物を脱保護し、式（ＩＩＩａ−１）で示される化合物を製造する工程である。
上記第１０工程と同様に反応を行えばよい。
【００９９】
本発明化合物の各種の置換基は、（１）  Ａｌａｎ  Ｒ．Ｋａｔｒｉｓｚｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ    （２）  Ａｌａｎ  Ｒ．Ｋａｔｒｉｓｚｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ    （３）  ＲＯＤＤ’Ｓ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＯＦ  ＣＡＲＢＯＮ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ  ＶＯＬＵＭＥ  ＩＶ  ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ等を参考にして、導入することができる。
【０１００】
本発明化合物は、優れたＡＭＰＫ活性化作用を有する。従って、ＡＭＰＫが関与する疾患、特に、１型糖尿病、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および／または高血圧などの疾患の治療または予防に用いることができる。特に、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドロームおよび肥満の治療または予防おいては、有用である。
【０１０１】
本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
【０１０２】
経口投与は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられているいずれの剤型に調製して投与してもよい。ここで、錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
【０１０３】
非経口投与は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。ここで、注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。
【０１０４】
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明化合物の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。小児用医薬組成物は、１２歳または１５歳未満の患者に投与するのが好ましい。また、小児用医薬組成物は、出生後２７日未満、出生後２８日〜２３か月、２歳〜１１歳または１２歳〜１６歳若しくは１８歳の患者に投与されうる。高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与するのが好ましい。
【０１０５】
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
【０１０６】
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、インスリン分泌促進薬（例えば、スルホニル尿素（SU）薬）、速効型インスリン分泌促進薬（例えば、フェニルアラニン誘導体薬）、ブドウ糖吸収阻害薬（例えば、αグルコシダーゼ阻害薬（αＧＩ薬））、インスリン抵抗性改善薬（例えば、ビグアナイド系薬剤（ＢＧ薬）、チアゾリジン系誘導体（ＴＺＤ薬））、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害薬、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、１型ナトリウム依存性グルコース輸送体（ＳＧＬＴ１）阻害薬、２型ナトリウム依存性グルコース輸送体（ＳＧＬＴ２）阻害薬等（以下、併用薬剤と略記する）等と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。 
【０１０７】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【０１０８】
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
本発明化合物およびその中間体のＮＭＲスペクトルデータを示した。各実施例で得られたＮＭＲ分析は４００ＭＨｚで行い、重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）またはジメチルスルホキシド（ｄ６−ＤＭＳＯ）を用いて測定した。
【０１０９】
ＬＣ／ＭＳは以下の条件で測定した。
（Method A）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ  ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）  （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（Method B）
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  （２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）  （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（Method C）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ  ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）  （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．５５  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
【０１１０】
実施例中の各用語の意味は以下のとおりである。
Ruphos：2-ジシクロへキシルホスフィノ‐2’，6’‐ジイソプロポキシビフェニル
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＮａＯｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Pd(OAc)2：酢酸パラジウム
ＢＩＮＡＰ：２，２‘ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’ビナフチル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＦ：N,N-ジメチルホルムアミド
CPBA：クロロ過安息香酸
PPTs：ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸
ＳＥＭ：トリメチルシリルエトキシメチル
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＨＰ：テトラヒドロピラン
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム
【実施例１】
【０１１１】
【化４０】
2016068099.tif 000042
化合物1 (500 mg, 0.867 mmol)および化合物2 (161 mg, 1.13 mmol)のトルエン (10 mL)溶液に、Ruphos (40.5 mg, 0.087 mmol)、Pd2(dba)3 (39.7 mg, 0.043 mmol)およびNaOt-Bu (167 mg, 1.73 mmol)を室温下順次加え、マイクロウェーブ照射下120℃にて10分間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物3 (274 mg, 0.400 mmol, 46%)を無色液体として得た。
化合物３；Retention time = 3.30 min, Mass(M+H) = 683.35, Method = C【０１１２】
化合物3 (274 mg, 0.400 mmol)にTBAFのTHF溶液 (1M solution, 6.00 mL, 6.00 mmol)を加え、80℃にて6時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン/酢酸エチルで固体化することで、化合物Ｉ−１−１（81.4 mg, 0.186 mmol, 46%）を白色固体として得た。
化合物Ｉ−１−１； 1H-NMR (DMSO-D6)δ: 3.39-3.42 (m, 1H), 3.76-3.81 (m, 2H), 4.09-4.12 (m, 2H), 4.34 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.77 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.32-5.34 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.31-7.39 (m, 1H), 7.62 (s, 1H).
【実施例２】
【０１１３】
【化４１】
2016068099.tif 000043
化合物1 (500 mg, 0.867 mmol)および化合物４ (155 mg, 1.13 mmol)のトルエン (10 mL)溶液に、Ruphos (40.5 mg, 0.087 mmol)、Pd2(dba)3 (39.7 mg, 0.043 mmol)およびNaOt-Bu (167 mg, 1.73 mmol)を室温下順次加え、マイクロウェーブ照射下120℃にて10分間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物５ (274 mg, 0.404 mmol, 47%)を黄色液体として得た。
化合物５；Retention time = 3.26 min, Mass(M+H) = 677.45, Method = C【０１１４】
化合物５ (245 mg, 0.362 mmol)のジクロロメタン(1.2 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.2 mL, 15.8 mmol)を加え、0℃にて1時間攪拌した。氷冷下にて、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、減圧下溶媒を留去し、化合物６を含む粗成生物（196 mg）を得、そのまま次の反応に用いた。【０１１５】
上記粗生成物 (196 mg)のTHF (1.6 mL)溶液に、ピリジン (0.069 mL, 0.857 mmol)および塩化ベンゾイル (0.066 mL, 0.571 mmol)を加え、50℃にて5時間攪拌し、化合物７を含む粗成生物（86.7 mg）を得、そのまま次の反応に用いた。【０１１６】
上記粗生成物 (86.7 mg)にTBAFのTHF溶液 (1M solution, 1.97 mL, 1.97 mmol)を加え、80℃にて4時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン/酢酸エチルで固体化することで、化合物Ｉ−１−２（20.7 mg, 0.050 mmol, 14% in 3 steps）を白色固体として得た。
化合物Ｉ−１−２； 1H-NMR (DMSO-D6)δ: 3.77-3.78 (m, 1H), 3.90-3.91 (m, 1H), 4.10-4.12 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 5.01-5.02 (m, 1H), 5.44-5.46 (m, 1H), 7.52-7.54 (m, 2H), 7.59-7.60 (m, 1H), 7.94-7.97 (m, 3H), 10.51 (s, 1H).
【実施例３】
【０１１７】
【化４２】
2016068099.tif 000044
化合物1 (50 mg, 0.087 mmol), Pd(OAc)2 (1.947 mg, 0.00867 mmol), BINAP (5.40 mg, 0.00867 mmol), K2CO3 (41.9 mg, 0.303 mmol), およびアニリン (9.50 μL, 0.104 mmol)の混合物にトルエン (1 mL)を加え、マイクロウェーブ照射下150℃にて30分攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出後、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで化合物８ (36 mg, 0.057 mmol, 66%)を無色液体として得た。
化合物８ ; 1H-NMR (CDCl3)δ: -0.09 (9H, s), 0.13 (6H, d, J = 6.8 Hz), 0.89-0.96 (2H, m), 0.92 (9H, s), 3.61-3.72 (3H, m), 3.84 (1H, t, J = 7.7 Hz), 4.07-4.20 (2H, m), 4.30 (1H, dd, J = 12.7, 7.4 Hz), 4.41 (1H, t, J = 4.3 Hz), 4.92 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.45 (2H, s), 5.45-5.51 (1H, m), 6.96-7.05 (2H, m), 7.32 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.69 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.71 (1H, s). 
Retention time = 3.40 min, Mass (M+H) = 633.15, Method = C.【０１１８】
化合物８ (36 mg, 0.057 mmol)の塩化メチレン (360 μL)溶液にTFA (360 μL)を加え、室温下18時間攪拌した。原料の消失を確認後、THFおよび2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて、室温で3時間攪拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出後、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物Ｉ−１−３ (2.2 mg, 0.00566 mmol, 10%) を得た。
化合物Ｉ−１−３ ; 1H-NMR (DMSO-D6)δ: 3.40-3.47 (1H, m), 3.78 (2H, t, J = 7.7 Hz), 4.12 (2H, dd, J= 15.6, 8.8 Hz), 4.36 (1H, t, J = 4.0 Hz), 4.78 (1H, t, J = 4.6 Hz), 4.88-4.96 (1H, m), 5.33 (1H, dd, J= 12.0, 6.8 Hz), 6.81-6.91 (1H, m), 7.22 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.57-7.68 (1H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.73-7.90 (1H, m). 
Retention time = 1.70 min, Mass (M+H) = 389.10, Method = C.
【実施例４】
【０１１９】
【化４３】
2016068099.tif 000045
【０１２０】
化合物９(203 mg, 0.928 mmol) をジクロロメタン (4 mL)に溶解し、室温にて四臭化炭素(462 mg, 1．39 mmol)並びにトリフェニルホスフィン(365 mg, 1.39 mmol)を加え、室温にて1時間半撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物１０(248 mg, 95.2%)を無色油状物として得た。【０１２１】
化合物１０(248 mg, 0.883 mmol) を1，4-ジオキサン(2.5 mL)に溶解し、チオ尿素(74.0 mg,0.972 mmol)を加え1時間12分加熱還流後、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.530 mL, 1.06 mmol)を加えさらに50分加熱還流を行った。反応液を室温に冷却後に水で希釈し、硫酸水素カリ(241 mg, 1.77 mmol)を加えヘキサンで抽出した。抽出液を水洗後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物１２(193 mg, 93.0%)を無色油状物として得た。
化合物１２；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.95 (1H, t, J = 8.0 Hz), 3.69-3.74 (4H, m), 4.07 (2H, t, J = 4.0 Hz), 6.48 (2H, d, J = 8.8 Hz).【０１２２】
化合物１２(184 mg, 0.785 mmol)並びに化合物１３(184 mg, 0.785 mmol)をDMF(4 mL)に溶解後、60%水素化ナトリウム (37.7 mg, 0.943 mmol)を加え室温にて2時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物１４(247 mg, 78.7%)を白色粉末として得た。
化合物１４；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.70-1.87 (3H, m), 2.05-2.18 (3H, m), 3.44 (3H, s), 3.73 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.78-3.87 (1H, m), 4.07 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.19-4.22 (1H, m), 4.46-4.57 (2H, m), 5.89 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.49 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.95 (1H, s), 8.17 (1H, s).【０１２３】
化合物１４(249 mg, 0.530 mmol)のTHF(2.5 mL)溶液にヘキサクロロエタン(144 mg, 0.610 mmol)を加え-45℃に冷却し、ヘキサメチルジシラジドの1mol/Lトルエン溶液(0.530 mL, 0.530 mmol)を滴下し、同温にて1.5時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物１５(188 mg, 70.4%)を白色粉末として得た。
化合物１５；1H-NMR (CDCl3)δ: 1.63-1.96 (4H, m), 2.13-2.16 (1H, m), 3.00-3.06 (1H, m), 3.44 (3H, s), 3.73-3.79 (3H, m), 4.08 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.17-4.25 (1H, m), 4.44-4.58 (2H, m), 5.83 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.51 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.83 (1H, s).【０１２４】
化合物１５(105 mg, 0.208 mmol)並びに化合物１６(65.1 mg, 0.250 mmol)のTHF(4 mL)溶液にt-ブトキシカリウム(26.9 mg, 0.239 mmol)を加え室温にて6時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物１７(188 mg, 70.4%)を白色粉末として得た。
化合物１７；1H-NMR (CDCl3)δ: 0.07-0.15 (6H, m), 0.84-0.97 (11H, m), 1.43-1.92 (9H, m), 2.04-2.14 (1H, m), 2.80-3.13 (1H, m), 3.44 (3H, s), 3.61-4.54 (16H, m), 4.90-4.94 (1H, m), 5.30 (3H, s), 5.47-5.53 (1H, m), 5.62-5.76 (1H, m), 6.45-6.52 (2H, m), 7.63 (1H, s).【０１２５】
化合物17(67.0 mg, 0.092 mmol)の80%含水メタノール(2 mL)溶液にピリジニウムp-トルエンスルホネート(23.1 mg, 0.092 mmol)を加え5時間加熱還流した。反応液を濃縮後水で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物Ｉ−１−４(29.5 mg, 60.5%)を白色粉末として得た。
化合物Ｉ−１−４；1H-NMR (CDCl3)δ: 3.30-3.46 (4H, m), 3.64 (2H, s), 3.72-3.85 (1H, m), 3.85-3.96 (1H, m), 4.06-4.22 (4H, m), 4.33-4.37 (1H, m), 4.41 (2H, t, J = 9.7 Hz), 4.80-4.88 (1H, m), 4.97-5.06 (1H, m), 5.46 (1H, tt, J = 10.4, 3.7 Hz), 6.79-6.87 (2H, m), 7.79-7.90 (1H, m), 12.59-13.06 (1H, m).
【実施例５】
【０１２６】
【化４４】
2016068099.tif 000046
化合物１７(88.1 mg, 0.121 mmol)のジクロロメタン(2 mL)溶液に70%ｍCPBA(60.5 mg, 0.242 mmol)を加え室温で20時間撹拌した。10%チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重層水、水洗後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物１８(80.4 mg, 87.4%)を白色粉末として得た。
化合物１８；LC-MS：RT＝2.82， M+H＝760.20, Method C.【０１２７】
化合物１８(80.4 mg, 0.106 mmol)の80%含水メタノール(2．4 mL)溶液にピリジニウムp-トルエンスルホネート(26.6 mg, 0.106 mmol)を加え5時間加熱還流した。反応液を濃縮後水で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物Ｉ−１−５(45.6 mg,76.7%)を白色粉末として得た。
化合物Ｉ−１−５；1H-NMR (DMSO-D6)δ: 3.27 (3H, s), 3.36-3.48 (1H, m), 3.59-3.66 (2H, m), 3.78 (1H, t, J = 7.4 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 9.8, 5.4 Hz), 4.08-4.18 (4H, m), 4.36 (1H, t, J = 4.7 Hz), 4.78-4.89 (3H, m), 5.03 (1H, d, J = 6.7 Hz), 5.51 (1H, q, J = 5.6 Hz), 6.80 (2H, t, J = 10.5 Hz), 8.06-8.15 (1H, m), 13.41-13.56 (1H, m).
【実施例６】
【０１２８】
【化４５】
2016068099.tif 000047
脱気したトルエン(60 mL)に窒素気流下にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム (168 mg, 0.184 mmol)とジフェニルホスフィノフェロセン (306 mg, 0.551 mmol)を加え室温にて10分撹拌した。続いてナトリウムt-ブトキシド(1.41 g, 14.7 mmol), 化合物１３(2.00 g, 7.35 mmol), 化合物１９(1.48 mL, 8.82 mmol)を順次加え80℃で2時間撹拌した。反応液を室温に冷却し水(30 mL)を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、さらに酢酸エチル(2 mL)とヘキサン(10 mL)で晶析し化合物２０(29.5 mg, 60.5%)を黄色結晶として得た。
化合物２０；1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.61-1.66 (4H, m), 1.91 (1H, dd, J = 12.3, 0.8 Hz), 2.03-2.13 (1H, m), 3.59-3.66 (1H, m), 3.96-4.01 (1H, m), 5.50 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.19 (2H, d, J = 15.8 Hz), 7.29 (3H, s), 7.53 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.58-7.65 (1H, m), 7.71-7.80 (2H, m), 8.17 (1H, s), 8.45 (1H, s).【０１２９】
化合物２０(1.00 mg, 2.40 mmol)のTHF(10 mL)溶液にヘキサクロロエタン(596 mg, 2.52 mmol)を加え-50℃に冷却し、ヘキサメチルジシラジドの1mol/Lトルエン溶液(2.64 mL, 2.64 mmol)を10分かけて滴下し、同温にて10分撹拌した。反応液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後濾過して濃縮し，得られた残渣を酢酸エチル(15 mL)，ヘキサン(30 mL)にて懸濁精製することで化合物２１(937 mg, 82.5%)を白色粉末として得た。
化合物２１；1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.46-1.67 (4H, m), 1.86-1.88 (1H, m), 2.52-2.55 (6H, m), 3.57-3.63 (1H, m), 3.98 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.50 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.16 (2H, s), 7.31 (3H, s), 7.54 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.63 (1H, dt, J = 10.0, 2.2 Hz), 7.77 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 5.3 Hz).【０１３０】
化合物２１(200 mg, 0.443 mmol)並びに化合物２２(150 mg, 0.576 mmol)のTHF(4 mL)溶液にt-ブトキシカリウム(64.6 mg, 0.576 mmol)を加え室温にて2時間撹拌した。同様に，化合物２１(727 mg, 1.61 mmol)並びに化合物２２(545 mg, 2.09 mmol)のTHF(14.5 mL)溶液にt-ブトキシカリウム(235 mg, 2.09 mmol)を加え、室温にて40分撹拌した。2つの反応液を合わせ、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後濾過濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル(2 mL)とヘキサン(4 mL)で懸濁精製し化合物２３(714 mg, 51.5%)を白色結晶として得た。また，母液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物２３(650.8 mg, 46.9%)を白色粉末として得た。
化合物２３；1H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.01 (3H, d, J = 5.8 Hz), 0.03 (3H, s), 0.81 (9H, d, J = 4.5 Hz), 0.99-1.85 (5H, m)，2.26-2.49 (1H, m), 3.11 (2H, d, J = 5.0 Hz)，3.68-3.73 (1H, m), 3.85-3.99 (3H, m), 4.17-4.31 (2H, m), 4.71 (1H, q, J = 5.5 Hz), 5.21-5.25 (1H, m), 5.31-5.34 (1H, m)，7.08 (2H, dd, J = 2.5, 2.0 Hz), 7.25 (3H, d, J = 0.5 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.2, 5.1 Hz), 7.69 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.80 (1H, s).【０１３１】
化合物２３(214 mg, 0.317 mmol)のメタノール(8 mL)溶液に50%ヒドロキシルアミン水溶液(41.9 mg, 0.635 mmol)を加え室温にて1時間撹拌し、THF(4 mL)とメタノール(1 mL)で希釈し、6時間加熱還流した。さらに反応温度を上げるため、反応液を濃縮し、エタノール(4 mL)を加えて1.5時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物２４(127.2 mg, 78.4%)を黄色粉末として得た。
化合物２４；LC-MS：RT＝2.63， M+H＝511.15 Method C.
【実施例７】
【０１３２】
【化４６】
2016068099.tif 000048
化合物２４ (100 mg, 0.196 mmol)のDMF (1 mL)溶液に、2-(bromomethyl)-1-fluoro-3-methylbenzene (51.6 mg, 0.254 mmol)、cesium carbonate (96 mg, 0.293 mmol)を加え、80℃にて6時間撹拌した。反応液を水でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物2５(68.1 mg, 0.108 mmol, 55%)を白色固体として得た。
化合物２５；Retention time = 3.18 min, Mass(M+H) = 633.1, Method = C【０１３３】
化合物２５ (68.1 mg, 0.108 mmol)のメタノール (1 mL)と水(0.2 mL)の混合溶液に、PPTs (54.1 mg, 0.215 mmol)を加え、80℃にて5時間攪拌した。反応液を濃縮後、逆相カラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物Ｉ−１−６ (36.7 mg, 0.084 mmol, 79%)を白色固体として得た。
化合物Ｉ−１−６；Retention time = 1.91 min, Mass(M+H) = 434.95, Method = C
【実施例８】
【０１３４】
【化４７】
2016068099.tif 000049
化合物２４ (100 mg, 0.196 mmol)のメタノール (2 mL)溶液に、2-fluoro-6-hydroxybenzaldehyde (32.9 mg, 0.254 mmol)、酢酸 (0.2 mL)を加え、室温にて30分撹拌した。その後反応液に2-picoline-borane Complex（25.1mg, 0.235mmol）を加え2時間撹拌した。反応液を水でクエンチし、酢酸エチルにて抽出、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物２６を含む粗生成物(135.9mg)を得、そのまま次の反応に用いた。
化合物２６；Retention time = 2.96 min, Mass(M+H) = 635.3, Method = C【０１３５】
上記粗生成物２６ (135.9 mg)のメタノール (1 mL)と水(0.2 mL)の混合溶液に、PPTs (108 mg, 0.428 mmol)を加え、80℃にて5時間攪拌した。反応液を濃縮後、逆相カラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物Ｉ−２−１ (56.6 mg, 0.130 mmol, 61%)を白色固体として得た。
化合物Ｉ−２−１；Retention time = 1.59 min, Mass(M+H) = 437.15, Method = C
【実施例９】
【０１３６】
【化４８】
2016068099.tif 000050
化合物２７（500mg, 2.97mmol）のDMF（5mL）溶液に、1-bromo-2-methoxyethane(0.307mL, 3.27mmol)、炭酸カリウム(534 mg, 3.87mmol)を加え、80℃にて3時間撹拌した。反応液を水でクエンチし、酢酸エチルにて抽出、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物２８ (530 mg, 2.34 mmol, 79%)を白色固体として得た。
化合物２８；Retention time = 1.48 min, Mass(M+H) = 226.9, Method = C【０１３７】
化合物２８（200mg, 0.884mmol）のエタノール(2 mL)溶液に、O-methoxyhydroxylamine hydrochloride(148mg, 1.77mmol), sodium acetate(145mg, 1.77mmol) を加え、85℃にて終夜反応した。反応液を水でクエンチし、酢酸エチルにて抽出、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣を濾過し、ヘキサンで洗浄、その後乾燥させることで、化合物２９ (221 mg, 0.867 mmol, 98%)を白色固体として得た。
化合物２９；Retention time = 1.87 min, Mass(M+H) = 256.25, Method = C【０１３８】
化合物２９ (171mg, 0.672mmol)にBH3/THF(2.92mL, 2.69mmol, 0.92M)を加え、50℃にて7時間撹拌した。反応液にMeOHを加えしばらく撹拌後、2N NaOH水溶液でクエンチし酢酸エチルにて抽出、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物３０ (55.4 mg, 0.244 mmol, 36%)を無色液体として得た。
化合物３０；Retention time = 0.85 min, Mass(M+H) = 210.95, Method = C【０１３９】
【化４９】
2016068099.tif 000051
【０１４０】
化合物３１（100mg, 0.632mmol）のDMF(1mL)溶液に、0℃にて60%NaH(32.9mg, 0.882mmol)を加え10分撹拌した。その後0℃にてヨウ化メチル（0.047mL, 0.759mmol）を加え室温にて1時間撹拌した。反応液を水でクエンチし、セライト濾過後酢酸エチルにて抽出、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物３２ (27 mg, 0.157 mmol, 25%)を白色固体として得た。
化合物３２；Retention time = 1.32 min, Mass(M+H) = 173.0, Method = C【０１４１】
化合物３２ (27mg, 0.157mmol)のTHF(1mL)溶液に、0℃にてLAH(11.9mg, 0.314mmol)を加え1時間撹拌した。反応液を水でクエンチし、セライト濾過後酢酸エチルにて抽出、減圧下溶媒を留去し、化合物３３ (12.7mg, 0.098mmol, 62%)を白色固体として得た。
化合物３３；Retention time = 0.63min, Mass(M+H) = 131.0, Method = C【０１４２】
化合物３３(12.7mg, 0.098mmol)のTHF(1mL)溶液に、二酸化マンガン(85mg, 0.976mmol)を加え室温にて２時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄することで化合物３４を含む粗生成物(8.4mg)を得、そのまま次の反応に用いた。【０１４３】
化合物２４ (27.9mg, 0.055mmol)のメタノール(1mL)溶液に上記粗生成物(8.4mg)、酢酸(0.1mL)を加え室温にて30分撹拌した。その後、反応液に2-picoline-borane Complex（7.0mg, 0.066mmol）を加え終夜撹拌した。反応液を水でクエンチし、酢酸エチルにて抽出、減圧下溶媒を留去し、化合物３５を含む粗生成物(34mg)を得、そのまま次の反応に用いた。【０１４４】
上記粗生成物(34mg)のMeOH(1mL)と水(0.1mL)の混合溶液に、PPTs (27.5 mg, 0.109 mmol)を加え、80℃にて4時間攪拌した。反応液を濃縮後、逆相カラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物Ｉ−２−２ (1.7 mg, 0.004 mmol, 7%)を無色アモルファスとして得た。
化合物Ｉ−２−２；Retention time = 1.36 min, Mass(M+H) = 425.0, Method = C
以下に示した化合物も同様にして合成した。各化合物については、ＮＭＲまたはＬＣ／ＭＳの測定結果を示した。【０１４５】
【表１】
2016068099.tif 000052
【０１４６】
【表２】
2016068099.tif 000053
【０１４７】
【表３】
2016068099.tif 000054
【０１４８】
【表４】
2016068099.tif 000055
【０１４９】
【表５】
2016068099.tif 000056
【０１５０】
【表６】
2016068099.tif 000057
【０１５１】
【表７】
2016068099.tif 000058
【０１５２】
【表８】
2016068099.tif 000059
【０１５３】
【表９】
2016068099.tif 000060
【０１５４】
【表１０】
2016068099.tif 000061
【０１５５】
【表１１】
2016068099.tif 000062
【０１５６】
【表１２】
2016068099.tif 000063
【０１５７】
【表１３】
2016068099.tif 000064
【０１５８】
【表１４】
2016068099.tif 000065
【０１５９】
【表１５】
2016068099.tif 000066
【０１６０】
【表１６】
2016068099.tif 000067
【０１６１】
【表１７】
2016068099.tif 000068
【０１６２】
【表１８】
2016068099.tif 000069
【０１６３】
【表１９】
2016068099.tif 000070
【０１６４】
【表２０】
2016068099.tif 000071
【０１６５】
【表２１】
2016068099.tif 000072
【０１６６】
【表２２】
2016068099.tif 000073
【０１６７】
【表２３】
2016068099.tif 000074
【０１６８】
【表２４】
2016068099.tif 000075
【０１６９】
【表２５】
2016068099.tif 000076
【０１７０】
【表２６】
2016068099.tif 000077
【０１７１】
【表２７】
2016068099.tif 000078
【０１７２】
【表２８】
2016068099.tif 000079
【０１７３】
【表２９】
2016068099.tif 000080
【０１７４】
【表３０】
2016068099.tif 000081
【０１７５】
【表３１】
2016068099.tif 000082
【０１７６】
【表３２】
2016068099.tif 000083
【０１７７】
【表３３】
2016068099.tif 000084
【０１７８】
【表３４】
2016068099.tif 000085
【０１７９】
【表３５】
2016068099.tif 000086
【０１８０】
【表３６】
2016068099.tif 000087
【０１８１】
【表３７】
2016068099.tif 000088
【０１８２】
【表３８】
2016068099.tif 000089
【０１８３】
【表３９】
2016068099.tif 000090
【０１８４】
【表４０】
2016068099.tif 000091
【０１８５】
【表４１】
2016068099.tif 000092
【０１８６】
【表４２】
2016068099.tif 000093
【０１８７】
【表４３】
2016068099.tif 000094
【０１８８】
【表４４】
2016068099.tif 000095
【０１８９】
【表４５】
2016068099.tif 000096
【０１９０】
【表４６】
2016068099.tif 000097
【０１９１】
【表４７】
2016068099.tif 000098
【０１９２】
【表４８】
2016068099.tif 000099
【０１９３】
【表４９】
2016068099.tif 000100
【０１９４】
【表５０】
2016068099.tif 000101
【０１９５】
【表５１】
2016068099.tif 000102
【０１９６】
【表５２】
2016068099.tif 000103
【０１９７】
【表５３】
2016068099.tif 000104
【０１９８】
【表５４】
2016068099.tif 000105
【０１９９】
【表５５】
2016068099.tif 000106
【０２００】
【表５６】
2016068099.tif 000107
【０２０１】
【表５７】
2016068099.tif 000108
【０２０２】
【表５８】
2016068099.tif 000109
【０２０３】
【表５９】
2016068099.tif 000110
【０２０４】
【表６０】
2016068099.tif 000111
【０２０５】
【表６１】
2016068099.tif 000112
【０２０６】
【表６２】
2016068099.tif 000113
【０２０７】
【表６３】
2016068099.tif 000114
【０２０８】
【表６４】
2016068099.tif 000115
【０２０９】
【表６５】
2016068099.tif 000116
【０２１０】
【表６６】
2016068099.tif 000117
【０２１１】
【表６７】
2016068099.tif 000118
【０２１２】
【表６８】
2016068099.tif 000119
【０２１３】
【表６９】
2016068099.tif 000120
【０２１４】
【表７０】
2016068099.tif 000121
【０２１５】
【表７１】
2016068099.tif 000122
【０２１６】
【表７２】
2016068099.tif 000123
【０２１７】
【表７３】
2016068099.tif 000124
【０２１８】
【表７４】
2016068099.tif 000125
【０２１９】
【表７５】
2016068099.tif 000126
【０２２０】
【表７６】
2016068099.tif 000127
【０２２１】
上記実施例と同様に、本発明化合物として、例えば、以下の化合物も合成することができる。
【化５０】
2016068099.tif 000128
【０２２２】
AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）活性化剤の評価法
（試験例１）
50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl、 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトールからなる緩衝液に2時間反応で約10 ％の転換率を与える量のヒトAMPKα1β1γ1酵素（カルナバイオサイエンス社製）を添加し、DMSOに溶解した化合物を1 ％ DMSO濃度になるように加え、10分間静置した。
その液に50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl, 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトール、0.4 mM ATP、3μM FL-Peptide 7（キャリパーライフサイエンス社製）からなる基質溶液を等量加えた（全量で10μl）。25℃で2時間反応させた後、20 ｍM EDTAを10μl添加し反応を停止させた。
リン酸化された蛍光基質を検出するために電荷差による移動度の差を利用して蛍光検出する測定器キャリパーサイエンス社製LabChip EZ Reader IIに反応液を供した。装置の設定条件は圧力を-1.5 PSI、アップストリーム電圧を-2250 V、ダウンストリーム電圧を-400 V、ポストサンプルバッファーシップタイムを40秒、ファイナルディレイを120秒、ピークオーダーをProduct Firstと設定した。
得られた基質と生成物のピーク高から転換率を算出し、化合物を含まない時の転換率をコントロールとし、化合物の各濃度でのコントロールに対する活性上昇率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。コントロール（100 %）に対して150%を示す化合物濃度をEC150値とし、測定範囲内で最大の活性上昇率をEmaxとした。【０２２３】
ヒトAMPKα2β2γ1の調製法
ヒトAMPKβ2 (NM_005399.3)とヒトAMPKα2 (NM_006252.3)の全長cDNAをpETDuet-1ベクターのMCS1、MCS2へ挿入し、ヒトAMPKβ2とヒトAMPKα2（5'末端に6xHisタグ付加）発現プラスミドを作製した。ヒトAMPKγ1(NM_002733.3)全長cDNAをpET28b(+)へ挿入した発現プラスミドと合わせてBL21 CodonPlus(DE3)-RILへ共導入し、発現菌株を得た。発現菌株をTB培地で培養後、0.5mM IPTG誘導し、25℃ 3時間培養後、集菌した。超音波破砕後、上清を回収しHistrap FFカラム（GE）、RESOUECE Qカラム（GE）に供し、1.8L培養液から3種のサブユニットを含む精製試料12.5mgを調製した。【０２２４】
AMPKに活性を付与するために使用するヒトCaMKK2の調製法
ヒトCAMKKβ全長cDNA (NM_172226.1)をpGEX-6P-3に挿入した発現ベクターをBL21 Star(DE3)へ導入した。発現菌株をTB培地で培養後、0.5mM IPTG誘導し、25℃ 3時間培養後、集菌した。超音波破砕後、上清を回収し、GSTrapFFカラム（GE）に供し、720ml培養液から、14mgのGST融合CAMKKβを調製した。【０２２５】
AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）活性化剤の評価法
（試験例２）
大腸菌で調製されたヒトAMPKα2β2γ1はリン酸化されておらず活性を示さないため、前処理としてリン酸化処理を行った。
2時間反応で約10 ％の転換率を与える量のヒトAMPKα2β2γ1と1時間でAMPKに十分活性を付与できる量のCaMKK2を50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl, 5 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、1 mM ジチオスレイトール、0.2 mM ATPからなる緩衝液中に混合し、25℃で1〜1.5時間静置し、十分にAMPKのリン酸化を行なった。
次にリン酸化処理を行なった酵素液にDMSOに溶解した化合物を1 ％ DMSO濃度になるように加え、10分間静置した。
その液に50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl, 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトール、0.4 mM ATP、3μM FL-Peptide 7（キャリパーライフサイエンス社製）からなる基質溶液を等量加えた（全量で10μl）。25℃で2時間反応させた後、20 mM EDTAを10μl添加し反応を停止させた。
リン酸化された蛍光基質を検出するために電荷差による移動度の差を利用して蛍光検出する測定器キャリパーサイエンス社製LabChip EZ Reader IIに反応液を供した。装置の設定条件は圧力を-1.5 PSI、アップストリーム電圧を-2250 V、ダウンストリーム電圧を-400 V、ポストサンプルバッファーシップタイムを40秒、ファイナルディレイを120秒、ピークオーダーをProduct Firstと設定した。
得られた基質と生成物のピーク高から転換率を算出し、化合物を含まない時の転換率をコントロールとし、化合物の各濃度でのコントロールに対する活性上昇率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。コントロール（100 %）に対して150%を示す化合物濃度をEC150値とし、測定範囲内で最大の活性上昇率をEmaxとした。【０２２６】
試験例２の結果を以下に示す。
化合物（Ｉ−１−１）：ＥＣ１５０＝２９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４８４％
化合物（Ｉ−１−４）：ＥＣ１５０＝４０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７６６％
化合物（Ｉ−１−６）：ＥＣ１５０＝２１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４９６％
化合物（Ｉ−１−８）：ＥＣ１５０＝６７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６１７％
化合物（Ｉ−１−１０）：ＥＣ１５０＝７４０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４０６％
化合物（Ｉ−１−１１）：ＥＣ１５０＝１７０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５１２％
化合物（Ｉ−１−１３）：ＥＣ１５０＝１７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝８３８％
化合物（Ｉ−１−１４）：ＥＣ１５０＝４２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７５０％
化合物（Ｉ−１−１５）：ＥＣ１５０＝５．８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝８９４％
化合物（Ｉ−１−３６）：ＥＣ１５０＝１６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４７５％
化合物（Ｉ−１−３８）：ＥＣ１５０＝１．２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５６８％
化合物（Ｉ−１−３９）：ＥＣ１５０＝２６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５０６％
化合物（Ｉ−１−５２）：ＥＣ１５０＝１００ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４０７％
化合物（Ｉ−１−８０）：ＥＣ１５０＝８８０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３９７％
化合物（Ｉ−１−１０９）：ＥＣ１５０＝４８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４９９％
化合物（Ｉ−１−１１６）：ＥＣ１５０＝９４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４５０％
化合物（Ｉ−１−１１９）：ＥＣ１５０＝８４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４３２％
化合物（Ｉ−１−１２６）：ＥＣ１５０＝１７０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３３２％
化合物（Ｉ−２−１）：ＥＣ１５０＝３０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５８８％
化合物（Ｉ−２−１９）：ＥＣ１５０＝７４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５０６％
化合物（Ｉ−２−２２）：ＥＣ１５０＝１３０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４８０％
化合物（Ｉ−２−６２）：ＥＣ１５０＝９４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３８８％
化合物（Ｉ−２−７５）：ＥＣ１５０＝２６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５４２％
化合物（Ｉ−２−９１）：ＥＣ１５０＝５．４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５３２％
化合物（Ｉ−２−９３）：ＥＣ１５０＝９．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６０２％
化合物（Ｉ−２−１１９）：ＥＣ１５０＝１３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５８１％
化合物（Ｉ−２−１４７）：ＥＣ１５０＝４．５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５３２％
化合物（Ｉ−２−１５３）：ＥＣ１５０＝５．２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５４６％
化合物（Ｉ−２−１８５）：ＥＣ１５０＝６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５６９％
化合物（Ｉ−２−１８８）：ＥＣ１５０＝１５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６０３％
化合物（Ｉ−２−１９２）：ＥＣ１５０＝７．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５６８％
化合物（Ｉ−２−２０９）：ＥＣ１５０＝２２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５５８％
化合物（Ｉ−２−２１７）：ＥＣ１５０＝４７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６３７％
化合物（Ｉ−２−２２０）：ＥＣ１５０＝１．１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６６９％
化合物（Ｉ−２−２２２）：ＥＣ１５０＝１６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５３２％
化合物（Ｉ−２−２２３）：ＥＣ１５０＝２．８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６４９％
化合物（Ｉ−２−２２８）：ＥＣ１５０＝８．５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５２８％
化合物（Ｉ−２−２３３）：ＥＣ１５０＝９．３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５０７％
化合物（Ｉ−２−２３８）：ＥＣ１５０＝４．１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５５３％
化合物（Ｉ−２−２３９）：ＥＣ１５０＝５．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５３５％
化合物（Ｉ−２−２４４）：ＥＣ１５０＝９２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５１７％【０２２７】
本発明化合物は、AMPKα1トリマーおよび／またはAMPKα２トリマーに対して優れた活性化作用を有する。【０２２８】
医薬としての有用性については、以下の試験などで調べることができる。
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現ＣＹＰ３Ａ４を用いて、７-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＢＦＣ）がＣＹＰ３Ａ４酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物７-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（ＨＦＣ）を生成する反応を指標として行った。【０２２９】
反応条件は以下のとおり：基質、５.６μｍｏｌ／Ｌ  ７−ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ，反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；被検薬物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。【０２３０】
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、被検薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５mol/L  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止させた。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始させた。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止させた。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７−ＨＦＣの蛍光値を測定した。（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）【０２３１】
薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０値の差が５μＭ以上の場合を（＋）とし、３μＭ以下の場合を（−）とした。【０２３２】
ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの４’−水酸化(CYP2C19)、 デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。【０２３３】
反応条件は以下のとおり：基質、0.5 μｍｏｌ／Ｌ  エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100 μｍｏｌ／Ｌ  トルブタミド(CYP2C9)、50 μｍｏｌ／Ｌ  S-メフェニトイン(CYP2C19)、5μｍｏｌ／Ｌ  デキストロメトルファン(CYP2D6)、1 μｍｏｌ／Ｌ  テルフェナジン(CYP3A4)；反応時間、15分；反応温度、37℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム  0.2mg タンパク質/mL；被検薬物濃度、1、5、10、20 μｍｏｌ／Ｌ(４点)。【０２３４】
96穴プレートに反応溶液として、50mM  Hepes 緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液を添加することで反応を停止させた。3000rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体 (CYP2C9代謝物)、メフェニトイン４’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。【０２３５】
薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。【０２３６】
ＦＡＴ試験
凍結保存しているネズミチフス菌（Salmonella typhimurium TA98株、TA100株）20 μLを10 mL液体栄養培地（2.5% Oxoid nutrient broth No.2）に接種し37℃にて10 時間、振盪前培養した。TA98株は9mLの菌液を遠心（2000×g、10 分間）して培養液を除去し、9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4：3.5 g/L、 KH2PO4：1 g/L、 (NH4)2SO4：1g/L、 クエン酸三ナトリウム二水和物：0.25 g/L、 MgSO4・7H20：0.1g/L)に菌を懸濁し、110 mLのExposure培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、 グルコース：8 mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製した。被験物質DMSO溶液（最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50 μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、 TA100株に対しては0.25 μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド DMSO溶液、 代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、 TA100株に対しては20 μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12 μL と試験菌液588μL（代謝活性化条件では試験菌液498 μLとS9 mix 90 μLの混合液）を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。被験物質を暴露した菌液460 μLを、Indicator培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、グルコース：8 mg/mL、ブロモクレゾールパープル：37.5 μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50 μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて 3日間、 静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。【０２３７】
溶解性試験
化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mM化合物溶液を調製し、化合物溶液6 μLをpH 6.8 人工腸液（0.2 mol/L リン酸二水素カリウム試液 250 mL に 0.2 mol/L  NaOH 試液 118 mL、水を加えて 1000 mL とした） 594 μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール/水= 1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定した。【０２３８】
代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。【０２３９】
ヒト肝ミクロソーム0.5mg タンパク質/mLを含む0.2 mLの緩衝液（50ｍｍｏｌ／Ｌ tris-HCl  pH7.4、 150ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化カリウム、 10 ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ  NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液の100μＬに反応液50 μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。なお、加水分解反応はNADPH非存在下で、グルクロン酸抱合反応はNADPHに換えて5mM UDP-グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施した。【０２４０】
ｈＥＲＧ試験
心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG) チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流 (IKr) への作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.) を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80 mVの膜電位に保持した後、+40mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50 mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液 (NaCl: 135 mmol/L、 KCl: 5.4 mmol/L、NaH2PO4: 0.3 mmol/L、CaCl2・2H2O: 1.8 mmol/L、 MgCl2・6H2O: 1 mmol/L、 グルコース: 10 mmol/L、 HEPES（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）: 10 mmol/L、 pH = 7.4) を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト (DataXpress ver. 1、 Molecular Devices Corporation) を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群 (0.1 % ジメチルスルホキシド溶液) と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価した。【０２４１】
粉末溶解度試験
適当な容器に検体を適量入れ、JP-1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとする)、JP-2液(pH6.8のリン酸塩緩衝液500mLに水500mLを加える)、20mmol/L TCA(タウロコール酸ナトリウム)/JP-2液(TCA 1.08gに水を加え100mLとする)を200μLずつ添加した。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加した。密閉し37℃で1時間振とうした。濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりHPLCを用いて定量を行った。【０２４２】
ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはラットを使用した。
（２）飼育条件：マウス及びラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有）
経口投与 １〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与 ０.５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中薬物濃度をＬＣ/ＭＳ/ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣからバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。【０２４３】
以下に製剤例を示す。
製剤例１  錠剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。【０２４４】
製剤例２  カプセル剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。【０２４５】
製剤例３  顆粒剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。【０２４６】
製剤例４  口腔内崩壊錠
本発明化合物および結晶セルロースを混合し、造粒後、打錠して口腔内崩壊錠とする。【０２４７】
製剤例５  ドライシロップ
本発明化合物および乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。【０２４８】
製剤例６  注射剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。【０２４９】
製剤例７  点滴剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。【０２５０】
製剤例８  吸入剤
本発明化合物および乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。【０２５１】
製剤例９  軟膏剤
本発明化合物およびワセリンを混合し、軟膏剤とする。【０２５２】
製剤例１０  貼付剤
本発明化合物および粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０２５３】
以上の試験例から明らかなように、本発明に係る化合物はＡＭＰＫ活性化作用を示す。従って、本発明に係る化合物は、１型糖尿病、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および高血圧治療薬として非常に有用である。
【国際調査報告】
2016068099.tif 000136
2016068099.tif 000137
2016068099.tif 000138
2016068099.tif 000139