(57)【要約】  ピロリ菌感染症その他皮膚粘膜感染症の病変部位に存在する病原微生物に接触させ、病原微生物に光を照射することにより皮膚粘膜感染症を治療する光線力学療法において使用するための光線力学療法用組成物であって、メチレンブルーと、オスモライト、還元剤、尿素およびプロトン供与剤からなる群から選択される少なくとも１つの製薬学的に許容しうる添加剤とを含む、ピロリ菌感染症その他の皮膚粘膜感染症を光線力学療法により治療するための、高い安全性およびより優れた殺菌効果を有する光線力学療法用組成物、それを用いる殺菌方法、殺菌システムならびに殺菌システムの作動方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピロリ菌感染症の病変部位に存在するピロリ菌に接触させ、前記ピロリ菌に光を照射することによりピロリ菌感染症を治療する光線力学療法において使用するための光線力学療法用組成物であって、
メチレンブルーと、
オスモライト、還元剤、尿素およびプロトン供与剤からなる群から選択される少なくとも１つの製薬学的に許容しうる添加剤と
を含む光線力学療法用組成物。
【請求項２】
前記オスモライトがマンニトールであり、前記還元剤がアスコルビン酸であり、かつ、前記プロトン供与剤がヒスチジンである、請求項１に記載の光線力学療法用組成物。
【請求項３】
前記光が白色光または波長６６０±１０ｎｍのＬＥＤ光もしくはレーザー光である、請求項１または２に記載の光線力学療法用組成物。
【請求項４】
前記光の光線投射量が１〜２００Ｊ／ｃｍ２である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の光線力学療法用組成物。
【請求項５】
皮膚粘膜感染症の病変部位に存在する病原微生物に接触させ、前記病原微生物に光を照射することにより前記皮膚粘膜感染症を治療する光線力学療法において使用するための光線力学療法用組成物であって、
メチレンブルーと、
オスモライトおよび還元剤からなる群から選択される少なくとも１つの製薬学的に許容しうる添加剤と
を含む光線力学療法用組成物。
【請求項６】
前記オスモライトがマンニトールであり、かつ、前記還元剤がアスコルビン酸である、請求項５に記載の光線力学療法用組成物。
【請求項７】
前記光が白色光または波長６６０±１０ｎｍのＬＥＤ光もしくはレーザー光である、請求項５または６に記載の光線力学療法用組成物。
【請求項８】
前記光の光線投射量が１〜２００Ｊ／ｃｍ２である、請求項５〜７のいずれか１項に記載の光線力学療法用組成物。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の光線力学療法用組成物をピロリ菌に接触させる工程と、
前記ピロリ菌に白色光または波長６６０±１０ｎｍのＬＥＤ光もしくはレーザー光を照射する工程と
を備えるピロリ菌の殺菌方法。
【請求項１０】
前記白色光またはＬＥＤ光もしくはレーザー光の光線投射量が１〜２００Ｊ／ｃｍ２である、請求項９に記載のピロリ菌の殺菌方法。
【請求項１１】
請求項５〜８のいずれか１項に記載の光線力学療法用組成物を皮膚粘膜感染症の病原微生物に接触させる工程と、
前記病原微生物に白色光または波長６６０±１０ｎｍのＬＥＤ光もしくはレーザー光を照射する工程と
を備える皮膚粘膜感染症の病原微生物の殺菌方法。
【請求項１２】
前記白色光またはＬＥＤ光もしくはレーザー光の光線投射量が１〜２００Ｊ／ｃｍ２である、請求項１１に記載の皮膚粘膜感染症の病原微生物の殺菌方法。
【請求項１３】
撮像手段と、光照射手段と、組成物噴射手段と、前記撮像手段の撮像方向を制御する撮像方向制御手段と、前記光照射手段の光照射方向を制御する照射方向制御手段と、前記組成物噴射手段の噴射方向を制御する噴射方向制御手段と、前記撮像手段、前記光照射手段、前記組成物噴射手段、前記撮像方向制御手段、前記照射方向制御手段および前記噴射方向制御手段を制御する演算・制御部とを備える、ピロリ菌感染症または皮膚粘膜感染症による病変部の殺菌システムであって、
(a)前記撮像方向制御手段および前記照射方向制御手段は、前記演算・制御部からの制御信号に基づいて、前記撮像手段の被観察領域を前記光照射手段が照明するように作動し、
(b)前記撮像手段は、前記演算・制御部からの制御信号に基づいて、皮膚・粘膜を撮像し、映像信号を前記演算・制御部に送信し、
(c)前記演算・制御部は、前記撮像手段から送信された映像信号を受信し、粘膜の正常領域と異常領域との色の差を強調するように映像処理を行い、正常部と病変部とを識別し、病変部の位置を特定し、
(d)前記噴射方向制御手段は、前記演算・制御部からの制御信号に基づいて、前記組成物噴射手段の噴射方向を病変部に合わせるように作動し、
(e)前記組成物噴射手段は、前記演算・制御部からの制御信号に基づいて、請求項１〜８のいずれか１項に記載の光線力学療法用組成物を噴射し、
(f)前記照射方向制御手段は、前記演算・制御部からの制御信号に基づいて、前記光照射手段の照射方向を病変部に合わせるように作動し、および
(g)前記光照射手段は、前記演算・制御部からの制御信号に基づいて、白色光または波長６６０±１０ｎｍのＬＥＤ光もしくはレーザー光を発射する、
ピロリ菌感染症または皮膚粘膜感染症による病変部の殺菌システム。
【請求項１４】
撮像手段と、光照射手段と、組成物噴射手段と、前記撮像手段の撮像方向を制御する撮像方向制御手段と、前記光照射手段の光照射方向を制御する照射方向制御手段と、前記組成物噴射手段の噴射方向を制御する噴射方向制御手段と、前記撮像手段、前記光照射手段、前記組成物噴射手段、前記撮像方向制御手段、前記照射方向制御手段および前記噴射方向制御手段を制御する演算・制御部とを備える、ピロリ菌感染症または皮膚粘膜感染症による病変部の殺菌システムの作動方法であって、
(a)前記撮像手段の被観察領域を前記光照射手段が照明するように、前記演算・制御部からの制御信号に基づいて、前記撮像方向制御手段および前記照射方向制御手段を作動させる工程、
(b)前記撮像手段が、前記演算・制御部からの制御信号に基づいて、皮膚・粘膜を撮像し、映像信号を前記演算・制御部に送信する工程、
(c)前記演算・制御部が、前記撮像手段から送信された映像信号を受信し、粘膜の正常領域と異常領域との色の差を強調するように映像処理を行い、正常部と病変部とを識別し、病変部の位置を特定する工程、
(d)前記組成物噴射手段の噴射方向を病変部に合わせるように、前記演算・制御部からの制御信号に基づいて、前記噴射方向制御手段を作動させる工程、
(e)前記組成物噴射手段が、前記演算・制御部からの制御信号に基づいて、請求項１〜８のいずれか１項に記載の光線力学療法用組成物を噴射する工程、
(f)前記光照射手段の照射方向を病変部に合わせるように、前記演算・制御部からの制御信号に基づいて、前記照射方向制御手段を作動させる工程、および
(g)前記光照射手段が、前記演算・制御部からの制御信号に基づいて、白色光または波長６６０±１０ｎｍのＬＥＤ光もしくはレーザー光を発射する工程
を含む、ピロリ菌感染症または皮膚粘膜感染症による病変部の殺菌システムの作動方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光線力学療法用組成物、殺菌方法、殺菌システムまたは殺菌システムの作動方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚粘膜感染症の光線力学療法は、皮膚粘膜感染症の病変部に存在する病原微生物に光増感剤（光感受性物質）を取り込ませ、その光増感剤に対応した波長の光を照射して光増感剤から活性酸素を生じさせ、病原微生物を殺菌することによって皮膚粘膜感染症を治療する方法である。【０００３】
光線力学療法は、抗生剤を用いた治療法で用いられる抗生剤、例えば、テトラサイクリン系、β-ラクタム系等の抗生剤に対する病原細菌の耐性増加の問題がないことから、有望な代替療法である（非特許文献１）。【０００４】
一方、光線力学療法に用いる光増感剤の問題として、現在普及している中性またはアニオン性の光増感剤はグラム陽性細菌に対しては十分な抗菌力が得られるが、グラム陰性細菌に対しては十分な抗菌力が得られていないという問題がある。これは、グラム陽性細菌とグラム陰性細菌とでは、細胞壁および細胞膜の構造が異なり、グラム陰性細菌は表面がマイナスに荷電していることから、既存の光増感剤はグラム陰性細菌に取り込まれにくいためであると考えられている。【０００５】
グラム陰性細菌およびグラム陽性細菌の両方に対して有効な光増感剤として、カチオン性クロリン誘導体が報告されている（特許文献１）。しかし、カチオン性クロリン誘導体は、人体に対する安全性が未知であるため、その使用は限定的である。【０００６】
メチレンブルーはメトヘモグロビン血症治療薬、色素内視鏡検査用コントラスト法における色素剤、染色法における染色剤、魚病薬などとして臨床現場、日常生活にて実用化されており、人体に安全な色素である。特許文献２にはメチレンブルーが光の吸収により発生する一重項酸素により細胞死を誘導することを利用して歯科領域における抗菌剤としての使用が開示されている。メチレンブルーの細胞殺傷メカニズムは、その全貌が明らかになっているわけではないが、そのリジッドで平面性の分子構造のためＤＮＡの２重らせん構造にインターカレートし、直接ＤＮＡを損傷させるという仮説が非特許文献２、非特許文献３に記載されている。【０００７】
しかし、特許文献２は、メチレンブルーの抗菌活性が不十分であることも示唆している。メチレンブルーの抗菌力強化を目的として誘導体合成による方法が検討されてきた（特許文献３）。例えば、非特許文献４は、メチレンブルーの疎水性誘導体が、ＭＲＳＡ（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）やＶＲＳＡ（バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌）に対して、メチレンブルーよりも強い殺傷効果を示したことを報告している。しかしながら、医療現場で使用されている安全なメチレンブルーを誘導体化すると生体への安全性が担保されず、費用と時間がかかる臨床試験が必要になる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２０１２−０９２０２４号公報
【特許文献２】特許第４５６４５９６号公報
【特許文献３】特表２００７−５１２２９７号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Raab O.ら、Infusion Z. Biol.、39: 524 (1990)
【非特許文献２】Wainwright M.ら、Inj. J. Antimicrob. Agents, 16(4): 381 (2000)
【非特許文献３】Rolim J.P.ら、J. Photochem. Photobaiol. B, 106: 40 (2012)
【非特許文献４】Wainwright M.ら、J. Antimicrob. Chemotherapy, 44: 823 (1999)
【非特許文献５】Strugatsky D.ら、Nature. Jan 10; 493(7431): 255 (2013)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかし、メチレンブルーの抗菌力強化のための他の検討、特に本発明で開示する機能性の添加剤を組み合わせることによる光増感効果を強化する検討は、これまで行われていない。特にピロリ菌除菌への応用はこれまでに報告がない。【００１１】
そこで、本発明は、光増感剤としてメチレンブルーを用いて、ピロリ菌感染症その他の皮膚粘膜感染症を光線力学療法により治療するための、高い安全性およびより優れた殺菌効果を有する光線力学療法用組成物、ピロリ菌その他の皮膚粘膜感染症の病原微生物の殺菌方法、またはピロリ菌感染症もしくは皮膚粘膜感染症による病変部の殺菌システムおよびその殺菌システムの作動方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、メチレンブルーと、オスモライト、還元剤、尿素およびプロトン供与剤からなる群から選択される少なくとも１つの製薬学的に許容しうる添加剤とを組み合わせることによりピロリ菌感染症を、また、メチレンブルーと、オスモライトおよび還元剤からなる群から選択される少なくとも１つの製薬学的に許容しうる添加剤とを組み合わせることにより皮膚粘膜感染症を、メチレンブルー単独よりも優れた効果と、メチレンブルー単独と同等の安全性で、光線力学療法により治療できることを知得し、本発明を完成させた。【００１３】
すなわち、以下の構成により、上記課題を解決することができることを見出した。
（１）ピロリ菌感染症の病変部位に存在するピロリ菌に接触させ、ピロリ菌に光を照射することによりピロリ菌感染症を治療する光線力学療法において使用するための光線力学療法用組成物であって、メチレンブルーと、オスモライト、還元剤、尿素およびプロトン供与剤からなる群から選択される少なくとも１つの製薬学的に許容しうる添加剤とを含む光線力学療法用組成物。
（２）オスモライトがマンニトールであり、還元剤がアスコルビン酸であり、かつ、プロトン供与剤がヒスチジンである、上記（１）に記載の光線力学療法用組成物。
（３）光が白色光または波長６６０±１０ｎｍのＬＥＤ光もしくはレーザー光である、上記（１）または（２）に記載の光線力学療法用組成物。
（４）光の光線投射量が１〜２００Ｊ／ｃｍ２である、上記（１）〜（３）のいずれか１つに記載の光線力学療法用組成物。
（５）皮膚粘膜感染症の病変部位に存在する病原微生物に接触させ、病原微生物に光を照射することにより皮膚粘膜感染症を治療する光線力学療法において使用するための光線力学療法用組成物であって、メチレンブルーと、オスモライトおよび還元剤からなる群から選択される少なくとも１つの製薬学的に許容しうる添加剤とを含む光線力学療法用組成物。
（６）オスモライトがマンニトールであり、かつ、還元剤がアスコルビン酸である、上記（５）に記載の光線力学療法用組成物。
（７）光が白色光または波長６６０±１０ｎｍのＬＥＤ光もしくはレーザー光である、上記（５）または（６）に記載の光線力学療法用組成物。
（８）光の光線投射量が１〜２００Ｊ／ｃｍ２である、上記（５）〜（７）のいずれか１つに記載の光線力学療法用組成物。
（９）上記（１）〜（４）のいずれか１つに記載の光線力学療法用組成物をピロリ菌に接触させる工程と、ピロリ菌に白色光または波長６６０±１０ｎｍのＬＥＤ光もしくはレーザー光を照射する工程とを備えるピロリ菌の殺菌方法。
（１０）白色光またはＬＥＤ光もしくはレーザー光の光線投射量が１〜２００Ｊ／ｃｍ２である、上記（９）に記載のピロリ菌の殺菌方法。
（１１）上記（５）〜（８）のいずれか１つに記載の光線力学療法用組成物を皮膚粘膜感染症の病原微生物に接触させる工程と、病原微生物に白色光または波長６６０±１０ｎｍのＬＥＤ光もしくはレーザー光を照射する工程とを備える皮膚粘膜感染症の病原微生物の殺菌方法。
（１２）白色光またはＬＥＤ光もしくはレーザー光の光線投射量が１〜２００Ｊ／ｃｍ２である、上記（１１）に記載の皮膚粘膜感染症の病原微生物の殺菌方法。
（１３）撮像手段と、光照射手段と、組成物噴射手段と、撮像手段の撮像方向を制御する撮像方向制御手段と、光照射手段の光照射方向を制御する照射方向制御手段と、組成物噴射手段の噴射方向を制御する噴射方向制御手段と、撮像手段、光照射手段、組成物噴射手段、撮像方向制御手段、照射方向制御手段および噴射方向制御手段を制御する演算・制御部とを備える、ピロリ菌感染症または皮膚粘膜感染症による病変部の殺菌システムであって、
(a)撮像方向制御手段および照射方向制御手段は、演算・制御部からの制御信号に基づいて、撮像手段の被観察領域を光照射手段が照明するように作動し、
(b)撮像手段は、演算・制御部からの制御信号に基づいて、皮膚・粘膜を撮像し、映像信号を演算・制御部に送信し、
(c)演算・制御部は、撮像手段から送信された映像信号を受信し、粘膜の正常領域と異常領域との色の差を強調するように映像処理を行い、正常部と病変部とを識別し、病変部の位置を特定し、
(d)噴射方向制御手段は、演算・制御部からの制御信号に基づいて、組成物噴射手段の噴射方向を病変部に合わせるように作動し、
(e)組成物噴射手段は、演算・制御部からの制御信号に基づいて、（１）〜（８）のいずれか１つに記載の光線力学療法用組成物を噴射し、
(f)照射方向制御手段は、演算・制御部からの制御信号に基づいて、光照射手段の照射方向を病変部に合わせるように作動し、および
(g)光照射手段は、演算・制御部からの制御信号に基づいて、白色光または波長６６０±１０ｎｍのＬＥＤ光もしくはレーザー光を発射する、
ピロリ菌感染症または皮膚粘膜感染症による病変部の殺菌システム。
（１４）撮像手段と、光照射手段と、組成物噴射手段と、撮像手段の撮像方向を制御する撮像方向制御手段と、光照射手段の光照射方向を制御する照射方向制御手段と、組成物噴射手段の噴射方向を制御する噴射方向制御手段と、撮像手段、光照射手段、組成物噴射手段、撮像方向制御手段、照射方向制御手段および噴射方向制御手段を制御する演算・制御部とを備える、ピロリ菌感染症または皮膚粘膜感染症による病変部の殺菌システムの作動方法であって、
(a)撮像手段の被観察領域を光照射手段が照明するように、演算・制御部からの制御信号に基づいて、撮像方向制御手段および照射方向制御手段を作動させる工程、
(b)撮像手段が、演算・制御部からの制御信号に基づいて、皮膚・粘膜を撮像し、映像信号を演算・制御部に送信する工程、
(c)演算・制御部が、撮像手段から送信された映像信号を受信し、粘膜の正常領域と異常領域との色の差を強調するように映像処理を行い、正常部と病変部とを識別し、病変部の位置を特定する工程、
(d)組成物噴射手段の噴射方向を病変部に合わせるように、演算・制御部からの制御信号に基づいて、噴射方向制御手段を作動させる工程、
(e)組成物噴射手段が、演算・制御部からの制御信号に基づいて、（１）〜（８）のいずれか１つに記載の光線力学療法用組成物を噴射する工程、
(f)光照射手段の照射方向を病変部に合わせるように、演算・制御部からの制御信号に基づいて、照射方向制御手段を作動させる工程、および
(g)光照射手段が、演算・制御部からの制御信号に基づいて、白色光または波長６６０±１０ｎｍのＬＥＤ光もしくはレーザー光を発射する工程
を含む、ピロリ菌感染症または皮膚粘膜感染症による病変部の殺菌システムの作動方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、光増感剤としてメチレンブルーを用いて、ピロリ菌感染症その他の皮膚粘膜感染症を光線力学療法により治療するための、高い安全性およびより優れた殺菌効果を有する光線力学療法用組成物、ピロリ菌その他の皮膚粘膜感染症の病原微生物の殺菌方法、またはピロリ菌感染症もしくは皮膚粘膜感染症による病変部の殺菌システムおよびその殺菌システムの作動方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】殺菌システムを示す概念図である。
【図２】殺菌システムの一具体例を示す斜視図である。
【図３Ａ】内視鏡の先端キャップを示す正面図である。
【図３Ｂ】内視鏡の先端キャップの別態様を示す正面図である。
【図４Ａ】内視鏡の可撓管部を示す断面図である。
【図４Ｂ】内視鏡の可撓管部の別態様を示す断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書において、ピロリ菌感染症の病変部位に存在するピロリ菌に接触させ、ピロリ菌に光を照射することによりピロリ菌感染症を治療する光線力学療法において使用するための光線力学療法用組成物を「ピロリ菌感染症を治療するための光線力学療法用組成物」と、皮膚粘膜感染症の病変部位に存在する病原微生物に接触させ、病原微生物に光を照射することにより皮膚粘膜感染症を治療する光線力学療法において使用するための光線力学療法用組成物を「皮膚粘膜感染症を治療するための光線力学療法用組成物」と、ピロリ菌感染症を治療するための光線力学療法用組成物および皮膚粘膜感染症を治療するための光線力学療法用組成物を総称して「本発明の光線力学療法用組成物」と、ピロリ菌の殺菌方法および皮膚粘膜感染症の病原微生物の殺菌方法を総称して「本発明の殺菌方法」という場合がある。
【００１７】
以下に、本発明の光線力学療法用組成物および殺菌方法の好適態様について詳細に説明する。
【００１８】
［光線力学療法用組成物］
本発明の光線力学療法用組成物は、ピロリ菌感染症の病変部位に存在するピロリ菌に接触させ、ピロリ菌に光を照射することによりピロリ菌感染症を治療する光線力学療法において使用するための光線力学療法用組成物であって、メチレンブルーと、オスモライト、還元剤、尿素およびプロトン供与剤からなる群から選択される少なくとも１つの製薬学的に許容しうる添加剤とを含む光線力学療法用組成物、または皮膚粘膜感染症の病変部位に存在する病原微生物に接触させ、病原微生物に光を照射することにより皮膚粘膜感染症を治療する光線力学療法において使用するための光線力学療法用組成物であって、メチレンブルーと、オスモライトおよび還元剤からなる群から選択される少なくとも１つの製薬学的に許容しうる添加剤とを含む光線力学療法用組成物である。
【００１９】
〈ピロリ菌感染症、皮膚粘膜感染症〉
ピロリ菌感染症はピロリ菌（ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)）による粘膜の感染症であり、特にはピロリ菌による胃粘膜の感染症をいう。皮膚粘膜感染症は病原微生物による皮膚または粘膜の感染症である。
皮膚は特に限定されない。粘膜も特に限定されず、口腔粘膜、食道粘膜、胃粘膜、腸粘膜、鼻孔、唇、耳、生殖器、肛門等を含む。
皮膚粘膜感染症の病原微生物としては、大腸菌（Escherichia coli）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、ピロリ菌（Helicobacter pylori）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、連鎖球菌（Streptococcus sp.）、マイコバクテリウム（Mycobacterium sp.）、トレポネマ（Treponema sp.）等の病原性細菌、カンジダ（Candida sp.）、クリプトコッカス（Cryptococcus sp.）、マラセチア（Malassezia sp.）等の病原性真菌、線条虫等の寄生虫、アカントアメーバ等のアメーバ、単純ヘルペスウイルス等のエンベロープを有するウイルスなどが挙げられる。
【００２０】
〈メチレンブルー〉
メチレンブルー〔３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジニウムクロリド〕は特に限定されない。例えば、無水物であってもよいし、水和物であってもよい。水和物としては、二水和物、三水和物、四水和物等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、メチレンブルーは、医薬品として販売されているものであってもよいし、試薬として販売されているものでもよい。試薬は高純度のもの、例えば、ＪＩＳ  Ｋ  ８８９７：２０１２に規定するものが好ましい。また、メチレンブルーを溶媒（エタノール等）に溶解し、濃度５．０ｗ／ｖ％程度の溶液としたものも好ましい。
なお、「ｗ／ｖ％」は「ｗｅｉｇｈｔ／ｖｏｌｕｍｅ％」のことであり、溶液１００ｍＬ中に溶けている薬剤等（溶質）の質量（ｇ）を表す。
【００２１】
メチレンブルーの人体に対する安全性は、消化管の色素内視鏡検査の際の染色に用いられること、薬剤性のメトヘモグロビン血症の治療の際に静脈注射または経口投与されること、イホスファミド脳症の治療の際に静脈注射により用いられることなどから、確立されている。
【００２２】
本発明の光線力学療法用組成物中で、メチレンブルーは任意の濃度で使用することができる。メチレンブルーをピロリ菌その他の皮膚粘膜感染症の病原微生物に接触させる際の濃度（使用時濃度）は、特に限定されないが、好ましくは０．００１ｗ／ｖ％以上、より好ましくは０．００５ｗ／ｖ％以上、さらに好ましくは０．０１ｗ／ｖ％以上、いっそう好ましくは０．０３ｗ／ｖ％以上、よりいっそう好ましくは０．０５ｗ／ｖ％以上である。メチレンブルーの使用時濃度の上限は、特に限定されないが、高濃度域では殺菌効果に有意な差が出にくくなることから、好ましくは５．０ｗ／ｖ％以下、より好ましくは３．０ｗ／ｖ％以下、さらに好ましくは１．０ｗ／ｖ％以下、いっそう好ましくは０．５ｗ／ｖ％以下である。より詳細には、メチレンブルーの使用時濃度範囲は、好ましくは０．００１ｗ／ｖ％〜５．０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．００５ｗ／ｖ％〜５．０ｗ／ｖ％、さらに好ましくは０．０１ｗ／ｖ％〜５．０ｗ／ｖ％、いっそう好ましくは０．０３ｗ／ｖ％〜５．０ｗ／ｖ％、よりいっそう好ましくは０．０５ｗ／ｖ％〜５．０ｗ／ｖ％である。メチレンブルーの使用時濃度範囲の上限は、５．０ｗ／ｖ％に代えて、１．０ｗ／ｖ％、０．５ｗ／ｖ％、または０．１ｗ／ｖ％としてもよい。
【００２３】
〈製薬学的に許容しうる添加剤〉
ピロリ菌感染症を治療するための光線力学療法用組成物は、オスモライト、還元剤、尿素およびプロトン供与剤からなる群から選択される少なくとも１つの製薬学的に許容しうる添加剤を含む。オスモライト、還元剤、尿素およびプロトン供与剤は、いずれか１つを用いてもよいし、これらのうち２つ以上を用いてもよい。
また、皮膚粘膜感染症を治療するための光線力学療法用組成物は、オスモライトおよび還元剤からなる群から選択される少なくとも１つの製薬学的に許容しうる添加剤を含む。オスモライトおよび還元剤は、いずれか１つを用いてもよいし、これら２つを用いてもよい。
【００２４】
《オスモライト》
オスモライトはピロリ菌または皮膚粘膜疾患の病原微生物の周囲の浸透圧を変化させるための浸透圧調節剤である。周囲の浸透圧を変化させることにより、ピロリ菌または病原微生物の内部へのメチレンブルーの取込みを促進する。
【００２５】
オスモライトは、ピロリ菌または皮膚粘膜疾患の病原微生物の周囲の浸透圧を変化させることができるものであれば特に限定されない。また、オスモライトは、１種類を単独で、または２種類以上を組み合わせて使用することができる。
【００２６】
オスモライトとしては、具体的には、例えば、カリウムイオン（Ｋ＋）、塩化物イオン（Ｃｌ−）等の無機イオン類、グリセロール、マンニトール、トレハロース、グルコース、スクロース、ソルビトール、イノシトール等の単糖類・二糖類・多価アルコール類、アラニン、β−アラニン、グリシン、グルタミン酸、プロリン、ＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）、エクトイン等のアミノ酸類；タウリン等のアミノスルホン酸類；トリメチルアミン−Ｎ−オキシド（ＴＭＡＯ）、グリシンベタイン（トリメチルグリシン等）、プロリンベタイン、グリセロホスホコリン（ＧＰＣ）、ジメチルスルホニオプロピナート（ＤＭＳＰ）等のメチルアンモニウム類・スルホニウム類などが挙げられる。これらの中でも、グリセロール、マンニトール、トレハロース、グルコース、スクロース、ソルビトール、イノシトール等の単糖類・二糖類・多価アルコール類が好ましく、臨床現場での使用実績が豊富であり、体内に投与した際の生物学的安全性が保障されていることから、マンニトールが最も好ましい。
【００２７】
本発明の光線力学療法用組成物中で、オスモライトは任意の濃度で使用することができる。
オスモライトとしてマンニトールを使用する場合、マンニトールの使用時濃度は、特に限定されないが、好ましくは０．０１ｗ／ｖ％以上、より好ましくは０．０３ｗ／ｖ％以上、さらに好ましくは０．０５ｗ／ｖ％以上、いっそう好ましくは０．１０ｗ／ｖ％以上である。マンニトールの使用時濃度の上限は、特に限定されないが、殺菌効果がプラトーに達することから、好ましくは１０ｗ／ｖ％以下、より好ましくは５．０ｗ／ｖ％以下、さらに好ましくは３．０ｗ／ｖ％以下である。より詳細には、マンニトールの使用時濃度範囲は、好ましくは０．０１ｗ／ｖ％〜１０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０３ｗ／ｖ％〜１０ｗ／ｖ％、さらに好ましくは０．０５ｗ／ｖ％〜１０ｗ／ｖ％、いっそう好ましくは０．１０〜１０ｗ／ｖ％である。使用時濃度範囲の上限は、１０ｗ／ｖ％に代えて、５．０ｗ／ｖ％、３．０ｗ／ｖ％、または１．０ｗ／ｖ％としてもよい。
【００２８】
《還元剤》
還元剤はメチレンブルーを還元して還元型のロイコメチレンブルーに変換し、その還元力でピロリ菌または病原微生物のＡＴＰ合成経路を阻害することによって、殺菌効果を高める。
【００２９】
メチレンブルーは細胞内のＮＡＤにより還元されて無色のロイコメチレンブルーに容易に還元されることがわかっている。ロイコメチレンブルーは強い還元力を有しておりこれによりピロリ菌または病原微生物のＡＴＰ産生サイクルに作用して殺傷力を高めることが期待できる。
【００３０】
還元剤は、メチレンブルーをロイコメチレンブルーに還元することができるものであれば特に制限されない。また、還元剤は、１種類を単独で、または２種類以上を組み合わせて使用することができる。
【００３１】
還元剤としては、メチレンブルーをロイコメチレンブルーに速やかに変換できることから、グルタチオン、Ｎ−アセチルシステイン、アスコルビン酸、α−トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール、カテキン、クエルセチン、尿酸、ビリルビン、グルコース、フラボノイド等の低分子還元剤が好ましく、臨床現場での使用実績が豊富であり、体内に投与した際の生物学的安全性が保障されていることから、アスコルビン酸が最も好ましい。これらの化合物は、ナトリウム塩等の金属塩であってもよいし、水和物であってもよい。
【００３２】
本発明の光線力学療法用組成物中で、還元剤は、任意の濃度で使用することができる。
還元剤としてアスコルビン酸ナトリウムを使用する場合、アスコルビン酸ナトリウムの使用時濃度は、特に限定されないが、好ましく０．０１ｗ／ｖ％以上、より好ましくは０．０４ｗ／ｖ％以上、さらに好ましくは０．０７ｗ／ｖ％以上、いっそう好ましくは０．１０ｗ／ｖ％以上である。アスコルビン酸ナトリウムの使用時濃度の上限は、特に限定されないが、殺菌効果がプラトーに達することから、好ましくは１０ｗ／ｖ％以下、より好ましくは５．０ｗ／ｖ％以下、さらに好ましくは２．０ｗ／ｖ％以下、いっそう好ましくは１．０ｗ／ｖ％以下、よりいっそう好ましくは０．５０ｗ／ｖ％以下である。より詳細には、アスコルビン酸ナトリウムの使用時濃度範囲は、好ましくは０．０１ｗ／ｖ％〜１０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０４ｗ／ｖ％〜１０ｗ／ｖ％、さらに好ましくは０．０７ｗ／ｖ％〜１０ｗ／ｖ％、いっそう好ましくは０．１０ｗ／ｖ％〜１０ｗ／ｖ％である。アスコルビン酸ナトリウムの使用時濃度範囲の上限は、１０ｗ／ｖ％に代えて、５．０ｗ／ｖ％、３．０ｗ／ｖ％、１．０ｗ／ｖ％、または０．５０ｗ／ｖ％としてもよい。
【００３３】
《尿素》
尿素は、ウレアーゼの基質であり、ピロリ菌のウレアーゼにより加水分解されて生じるアンモニアにより、ピロリ菌の細胞内または周辺を塩基性に変化させることでピロリ菌の殺菌効果を高める。
【００３４】
ピロリ菌は中性と酸性領域の２つの至適ｐＨを持つウレアーゼを発現して胃内で尿素を加水分解してアンモニアを産生し、局所的に胃酸を中和することで、強酸性環境の胃内での定着および増殖を可能としている。しかしながら、菌体外から尿素が過剰に供給されると、ピロリ菌生存の至適ｐＨ６．１よりも塩基性となり、補助的に除菌効率を高めることが期待できる。
【００３５】
本発明のピロリ菌感染症を治療するための光線力学療法用組成物中で、尿素は任意の濃度で使用することができる。尿素の使用時濃度は、特に限定されないが、好ましくは０．０１ｗ／ｖ％以上、より好ましくは０．０５ｗ／ｖ％以上、さらに好ましくは０．１０ｗ／ｖ％以上、いっそう好ましくは０．１５ｗ／ｖ％以上、よりいっそう好ましくは０．２０ｗ／ｖ％以上である。尿素の使用時濃度の上限は、特に限定されないが、殺菌効果がプラトーに達することから、好ましくは１０ｗ／ｖ％以下、より好ましくは５．０ｗ／ｖ％以下、さらに好ましくは２．０ｗ／ｖ％以下、いっそう好ましくは１．０ｗ／ｖ％以下、よりいっそう好ましくは０．５０ｗ／ｖ％以下である。より詳細には、尿素の使用時濃度範囲は、好ましくは０．０１ｗ／ｖ％〜１０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０５ｗ／ｖ％〜１０ｗ／ｖ％、さらに好ましくは０．１０〜１０ｗ／ｖ％、いっそう好ましくは０．１５〜１０ｗ／ｖ％、よりいっそう好ましくは０．２０〜１０ｗ／ｖ％である。尿素の使用時濃度範囲の上限は、１０ｗ／ｖ％に代えて、５．０ｗ／ｖ％、２２．０ｗ／ｖ％、１．０ｗ／ｖ％、または０．５０ｗ／ｖ％としてもよい。
【００３６】
《プロトン供与剤》
プロトン供与剤は、ピロリ菌の細胞膜や酵素活性を変化させる。
ピロリ菌細胞膜には中性ｐＨで閉じ、酸性ｐＨで開くプロトン感受性尿素チャネルがあり、細胞膜（内膜）と外膜の間にある空間ペリプラズムを至適ｐＨであるｐＨ６．１に保っている。
ペリプラズムにはピロリ菌の生命維持に必要な代謝酵素が存在する。酸性環境になるとチャネルが開き、プロトンと尿素が流入しウレアーゼと接触しやすくなる。プロトンを放出する添加剤があると開いたチャネルからプロトンと尿素が過剰に流入するが、ピロリ菌はウレアーゼによるアンモニア産生を増加させてｐＨを塩基性側に変化させて至適ｐＨを維持しようとする。もしチャネルが閉じても過剰に流入した尿素が分解されｐＨ上昇が起こればピロリ菌細胞質とペリプラズムに生存に不適当な環境が形成されることになる（非特許文献５）。また、弱酸の酸解離度（ｐＫａ）を増大させる効果もある多価アルコールであるマンニトールが共存すると、プロトン供与剤の機能がより増強されることが期待できる。
【００３７】
プロトン供与剤は、水素イオン（Ｈ＋）を放出し、ピロリ菌細胞膜のプロトン感受性尿素チャネルを開くことができるものであれば特に限定されない。また、プロトン供与剤は、１種類を単独で、または２種類以上を組み合わせて使用することができる。
【００３８】
プロトン供与剤としては、プロトン放出性の塩基性アミノ酸であることから、リシン、アルギニン、ヒスチジン、トリプトファンが好ましく、イミダゾール基を持ち、細胞膜や酵素活性に変化を与えると考えられることから、ヒスチジンが最も好ましい。これらの塩基性アミノ酸は、塩酸塩等の塩、水和物、エナンチオマーを用いてもよい。
【００３９】
本発明のピロリ菌感染症を治療するための光線力学療法用組成物中で、プロトン供与剤は、任意の濃度で使用することができる。
プロトン供与剤としてヒスチジンを使用する場合、ヒスチジンの使用時濃度は、特に限定されないが、好ましくは０．５０ｍＭ以上、より好ましくは０．７５ｍＭ以上、さらに好ましくは１．０ｍＭ以上、いっそう好ましくは２．０ｍＭ以上、よりいっそう好ましくは３．５ｍＭ以上である。ヒスチジンの使用時濃度の上限は、特に限定されないが、殺菌効果がプラトーに達することから、好ましくは２００ｍＭ以下、より好ましくは１００ｍＭ以下、さらに好ましくは７５ｍＭ以下、いっそう好ましくは５０ｍＭ以下である。より詳細には、ヒスチジンの使用時濃度範囲は、好ましくは０．５０ｍＭ〜２００ｍＭ、より好ましくは０．７５ｍＭ〜２００ｍＭ、さらに好ましくは１．０〜２００ｍＭ、いっそう好ましくは２．０〜２００ｍＭ、よりいっそう好ましくは３．５〜２００ｍＭである。ヒスチジンの使用時濃度範囲の上限は、２００ｍＭに代えて、１００ｍＭ以下、７５ｍＭ以下、または５０ｍＭ以下としてもよい。
なお、「ｍＭ」は１０−３Ｍ（１０−３ｍｏｌ／Ｌ）を表す。
【００４０】
本発明の光線力学療法用組成物には１または２以上の医薬的に許容可能なキャリアー、希釈剤または賦形剤を含んでいてもよい。本発明の光線力学療法用組成物は、さらに、リポソーム、ナノ粒子、コロイド懸濁液、ミセル、マイクロエマルジョン、ベシクル（ｖｅｓｉｃｌｅ）およびナノスフェアを含んでもよい。本発明の光線力学療法用組成物はまた、更なる成分、例えば従来のデリバリービヒクルや賦形剤を含んでいてもよく、それは、溶媒、例えばアルコール（例えばエタノール、ポリエチレングリコール、グリセロールまたはｎ-ブタノール）、ジメチルスルホキシド、水、生理食塩水、可溶化剤、ｐＨ調整剤、ゲル化剤、増粘剤、緩衝剤およびそれらの組み合わせを含む。
【００４１】
典型的には本発明の光線力学療法用組成物と１または２以上の医薬的に許容可能なキャリアーとを、適切な温度および適切なｐＨで、混合することにより製造することができる。適切なｐＨとしては、典型的には１５〜６５℃が挙げられる。適切なｐＨとしては、典型的にはｐＨ３〜９、好ましくは生理学的に適切なｐＨ、例えばｐＨ６．５〜７．５が挙げられる。
【００４２】
本発明によって提供される光線力学療法用組成物は使用前に再構成することができる乾燥組成物であってもよいし、あらかじめ滅菌密封されたプレフィルドの形態であってもよい。また、メチレンブルーと添加剤を純水または生理食塩水に無菌的に溶解させ、先端部にチューブを有するシリンジに無菌的に充填したものでもよい。
【００４３】
本発明の光線力学療法用組成物は抗細菌剤、抗真菌剤および抗ウイルス剤としても使用され得る。
【００４４】
本発明の光線力学療法用組成物は、ヒトに用いることができるほか、ヒト以外の動物にも用いることができる。ヒト以外の動物としては、例えば、サル、ネコ、ブタ、イヌ等を含むヒト以外の哺乳動物を、限定することなく、挙げることができる。また、ヒト以外の動物としては、哺乳動物のほかに、例えば、鳥類、爬虫類、両生類、魚類等の哺乳類以外の脊椎動物を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。また、ヒト以外の動物としては、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ロバ、ラクダ等に例示される家畜など、イヌ、ネコ、キツネ、タヌキ、サル、ロバ、ウマ等に例示されるペットなども挙げられるが、これらに限定されるものではない。
さらに、本発明の光線力学療法用組成物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで用いることができるほか、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで用いることもできる。
【００４５】
本発明の光線力学療法用組成物の使用例は、皮膚および損傷感染、例えば火傷のための抗微生物および抗真菌治療としての使用；寄生虫感染、胃感染、マラリア、ハンセン病のための使用；バクテリアおよび真菌胞子不活性化のための使用；プリオンおよびウイルス感染、例えばＨＩＶの治療のための使用；耳、鼻および咽喉頭感染、結核のための使用；性感染症（ＳＴＤ）、疱疹のための使用；例えば毛髪、爪および表皮のカンジダ局部感染、例えば足白癬・体部白癬および外陰部カンジダ症の治療のための使用；および感染予防薬、例えば外科創傷の殺菌、植皮殺菌、幹細胞殺菌、移植片対宿主拒絶反応疾患としての使用；皮膚疾患、例えば乾癬、にきび、白斑および湿疹および他の皮膚状態、例えば多毛症および日焼けによる損傷、他の良性状態、例えば子宮内膜症および月経過多のための使用；口腔内細菌症、例えば歯肉膿瘍、歯周病、歯肉炎、およびプラークバイオフィルムの除去、不活性化または死滅のための使用およびピロリ菌除菌のために使用される。
【００４６】
光線力学療法用組成物は静脈内投与、経口投与、経皮投与、経粘膜投与、筋肉内投与等が可能であるが局所的投与が好ましい。また、上部消化管または下部消化管の病巣部位に内視鏡を介して直接噴霧により投与すること、詳細には、メチレンブルーと添加剤を純水または生理食塩水に溶解させ先端部にチューブを有するシリンジに充填し、内視鏡の鉗子口にチューブを挿入し、シリンジを押して薬剤を胃壁などに噴霧することが好ましい。
【００４７】
局所的に投与される場合、組成物は種々の手段を介して、例えばスプレー、ローション、サスペンション、エマルジョン、ゲル、軟膏、膏薬、スティック、ソープ、液体エアロゾル、粉末エアロゾル、ドロップまたはペーストを介してデリバリーすることができる。
【００４８】
［殺菌方法］
本発明の光線力学療法用組成物を用いる殺菌方法は、本発明の光線力学療法用組成物をピロリ菌または皮膚粘膜感染症の病原微生物に接触させる工程と、ピロリ菌または病原微生物に光を照射する工程とを備える。
【００４９】
本発明の光線力学療法用組成物をピロリ菌または皮膚粘膜感染症の病原微生物に接触させる方法は特に限定されず、例えば、本発明の光線力学療法用組成物を上記の剤型および投与方法で対象に投与する方法、本発明の光線力学療法用組成物を固形物または溶液の状態でｉｎ  ｖｉｔｒｏで接触させる方法などが挙げられる。
【００５０】
本発明の光線力学療法用組成物を用いる殺菌方法は、ヒトに適用できるほか、ヒト以外の動物にも適用することができる。ヒト以外の動物としては、例えば、サル、ネコ、ブタ、イヌ等を含むヒト以外の哺乳動物を、限定することなく、挙げることができる。また、ヒト以外の動物としては、哺乳動物のほかに、例えば、鳥類、爬虫類、両生類、魚類等の哺乳類以外の脊椎動物を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。また、ヒト以外の動物としては、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ロバ、ラクダ等に例示される家畜など、イヌ、ネコ、キツネ、タヌキ、サル、ロバ、ウマ等に例示されるペットなども挙げられるが、これらに限定されるものではない。
さらに、本発明の光線力学療法用組成物を用いる殺菌方法は、ｉｎ  ｖｉｖｏで用いることができるほか、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで用いることもできる。
【００５１】
本発明の光線力学療法用組成物の光による活性化は、適切な波長、通常は、白色光、または６００ｎｍ〜８００ｎｍの範囲の赤色光を含む光によるものである。光の波長は、好ましくは６３０ｎｍ〜７００ｎｍ、特に好ましくは６６０±１０ｎｍである。
【００５２】
光源は、上記波長の光を発光することができれば特に限定されず、コヒーレント光源であってもよいし、インコヒーレント光源であってもよい。コヒーレント光源としては、レーザー、レーザダイオード等が挙げられ、波長６６０ｎｍのＡｌＧａＩｎＰ（アルミニウムガリウムインジウムリン）量子井戸構造レーザダイオードまたは砒化アルミニウムガリウムレーザーが特に好ましい。インコヒーレント光源としては、ＬＥＤ（ｌｉｇｈｔ  ｅｍｉｔｔｉｎｇ  ｄｉｏｄｅ：発光ダイオード）、白熱灯、蛍光灯等が挙げられ、波長６６０ｎｍの赤色光を発する赤色ＬＥＤが特に好ましい。
【００５３】
白色光は、また、波長４４５ｎｍの青色レーザー光と、その青色レーザー光により蛍光体から励起発光する蛍光を合波した白色光であってもよい。ここで、蛍光体は、青色レーザー光の一部を吸収して、緑色〜黄色に励起発光する複数種の蛍光体（例えば、ＹＡＧ（イットリウム・アルミニウム・ガーネット）系蛍光体、ＢＡＭ（バリウム・アルミニウム酸化物）（ＢａＭｇＡｌ１０Ｏ１７：Ｅｕ２＋）等の蛍光体）を含んで構成されるものを使用することが好ましい。
【００５４】
投射される光量（投射光量、エネルギー密度）は、好ましくは１Ｊ／ｃｍ２〜２００Ｊ／ｃｍ２、より好ましくは５Ｊ／ｃｍ２〜１００Ｊ／ｃｍ２、さらに好ましくは１０〜３０Ｊ／ｃｍ２である。この範囲内であると、より安全で高い殺菌効果を期待することができる。
【００５５】
［殺菌システムおよびその作動方法］
また、本発明は、本発明の光線力学療法用組成物を用いる、ピロリ菌感染症または皮膚粘膜感染症による病変部の殺菌システム（以下、単に「本発明の殺菌システム」という場合がある。）およびその作動方法（以下、単に「本発明の殺菌システムの作動方法」という場合がある。）を提供する。
【００５６】
以下、図を適宜参照しながら、本発明の殺菌システムおよびその作動方法の概要を述べる。
【００５７】
図１に示すように、殺菌システム１００は、演算・制御部１０１と、撮像手段１０２と、撮像方向制御手段１０３と、光照射手段１０２と、照射方向制御手段１０３と、組成物噴射手段１０４と、噴射方向制御手段１０５と、伝送路１０８〜１１３とを備えている。
【００５８】
撮像手段１０２は、被観察領域を撮像する撮像素子（図示せず）を含む撮像光学系１０２ａ、撮像素子からの画像信号のアナログ／デジタル変換処理などを行う信号処理部および演算・制御部１０１とのインターフェイスを備える。撮像手段１０２は、演算・制御部１０１からの制御信号に基づいて制御される。撮像手段１０２と演算・制御部１０１との間では、伝送路１０８を介して通信が行われる。
【００５９】
撮像素子はカラーのイメージセンサであり、撮影対象の反射像を撮像して画像信号を出力する。なお、撮像素子は、ＣＣＤ（Charge Coupled Device：電荷結合素子）イメージセンサまたはＣＭＯＳ（Complementary Metal-Oxide Semiconductor：相補性金属酸化膜半導体）イメージセンサであることが好ましい。
【００６０】
撮像方向制御手段１０３は、撮像手段１０２の撮像方向を変更する駆動機構および演算・制御部１０１とのインターフェイスを備える。撮像方向制御手段１０３は、演算・制御部１０１からの制御信号に基づいて制御される。撮像方向制御手段１０３と演算・制御部１０１との間では、伝送路１０９を介して通信が行われる。
【００６１】
光照射手段１０４は、照明光および／または励起光を出射する照明光学系１０４ａ、照明光学系１０４ａに光を供給する光源部および演算・制御部１０１とのインターフェイスを備える。光照射手段１０４は、演算・制御部１０１からの制御信号に基づいて制御される。光照射手段１０４と演算・制御部１０１との間では、伝送路１１０を介して通信が行われる。
【００６２】
また、光照射手段１０４は、照明光学系１０４ａおよび光源部を同一の筐体に内蔵した一体型であってもよいし、照明光学系１０４ａと光源部とを別個の筐体に内蔵した分離型であってもよい。
【００６３】
光照射手段１０４が発射する照明光および／または励起光は、用途などによって、適宜選択することができる。例えば、被観察領域を照明するための光としては、通常、白色光、昼白色光、昼光色光、電球色光などを用いる。これらの中では、被観察領域の自然な色調が得られることから、白色光が好ましい。また、例えば、被観察領域の正常領域と異常領域とを、異常領域に生じている炎症反応などによる正常領域との色の相違に基づいて区別するため、色の差が強調される光を用いることが好ましい。さらに、本発明の光線力学療法用組成物に対する励起光としては、メチレンブルーを効率よく励起させられることから、白色光または波長６６０±１０ｎｍのＬＥＤ光もしくはレーザー光を照射することが好ましく、波長６６０±１０ｎｍのＬＥＤ光またはレーザー光を照射することがより好ましい。
【００６４】
照射方向制御手段１０５は、光照射手段１０６の照射方向を変更するための駆動機構および演算・制御部１０１とのインターフェイスを備える。照射方向制御手段１０５は、演算・制御部１０１からの制御信号に基づいて制御される。照射方向制御手段１０５と演算・制御部１０１との間では、伝送路１１０を介して通信が行われる。
【００６５】
組成物噴射手段１０６は、本発明の光線力学療法用組成物（単に「本発明の組成物」という場合がある。）を噴射するための開口を有する噴射部１０６ａ、本発明の組成物が貯留された送液タンク（図示せず）、本発明の組成物を噴射するための送液ポンプ（図示せず）および演算・制御部１０１とのインターフェイスを備える。組成物噴射手段１０６は、演算部１０１からの制御信号に基づいて制御される。組成物噴射手段１０６と演算・制御部１０１との間では、伝送路１１２を介して通信が行われる。
【００６６】
また、組成物噴射手段１０６は、噴射部１０６ａ、送液タンクおよび送液ポンプを同一の筐体に内蔵した一体型であってもよいし、送液タンクのみを外部に配置してもよいし、送液タンクおよび送液ポンプを外部に配置し、さらに、送液タンクおよび送液ポンプを別体にしてもよい。
【００６７】
また、噴射部１０６ａの開口は、単なる穴であってもよいし、本発明の組成物をスプレー状に噴射可能なノズルであってもよい。
【００６８】
噴射方向制御手段１０７は、噴射方向制御手段１０７の噴射方向を変更するための駆動機構および演算・制御部１０１とのインターフェイスを備える。噴射方向制御手段１０７は、演算・制御部１０１からの制御信号に基づいて制御される。噴射方向制御手段１０７と演算・制御部１０１との間では、伝送路１１３を介して通信が行われる。
【００６９】
伝送路１０８〜１１３は、有線であってもよいし、無線であってもよい。有線である場合はメタルケーブル、光ケーブルなど、いずれでもよい。
【００７０】
撮像手段１０２、光照射手段１０４および組成物噴射手段１０６が一体として動く場合には、撮像方向制御手段１０３、照射方向制御手段１０５および噴射方向制御手段１０７は一体化して、一つの方向制御手段となっていてもよい。
【００７１】
次に、ピロリ菌感染症または皮膚粘膜感染症による病変部の殺菌を行う場合の、殺菌システム１００の作動方法について説明する。
【００７２】
（ピロリ菌感染症または皮膚粘膜感染症による病変部の位置の特定）
(a)撮像手段１０２の被観察領域を光照射手段１０４が照明するように、演算・制御部１０１からの制御信号に基づいて、撮像方向制御手段１０３および照射方向制御手段１０５を作動させる。
(b)撮像手段１０２が、演算・制御部１０１からの制御信号に基づいて、皮膚・粘膜２００を撮像し、映像信号を演算・制御部１０１に送信する。
(c)演算・制御部１０１が、撮像手段１０２から送信された映像信号を受信し、粘膜の正常領域と異常領域との色の差を強調するように映像処理を行い、正常部２０１と病変部２０２とを識別し、病変部２０２の位置を特定する。
【００７３】
（光線力学療法用組成物の噴射）
(d)組成物噴射手段１０６の噴射方向を病変部２０２に合わせるように、演算・制御部１０１からの制御信号に基づいて、噴射方向制御手段１０７を作動させる。
(e)組成物噴射手段１０６が、演算・制御部１０１からの制御信号に基づいて、本発明の光線力学療法用組成物を噴射する。
【００７４】
（光線力学療法用組成物への光照射）
(f)光照射手段１０４の照射方向を病変部２０２に合わせるように、演算・制御部１０１からの制御信号に基づいて、照射方向制御手段１０５を作動させる。
(g)光照射手段１０４が、演算・制御部１０１からの制御信号に基づいて、白色光または波長６６０±１０ｎｍのＬＥＤ光もしくはレーザー光を発射する。
【００７５】
光線力学療法用組成物が付着している病変部以外に光照射されるリスクを低下させるため、光線力学療法用組成物への光照射は、以下のようにしてもよい。
(f1)撮像手段１０２の被観察領域を光照射手段１０４が照明するように、演算・制御部１０１からの制御信号に基づいて、撮像方向制御手段１０３および照射方向制御手段１０５を作動させる。
(f2)撮像手段１０２が、演算・制御部１０１からの制御信号に基づいて、皮膚・粘膜２００を撮像し、映像信号を演算・制御部１０１に送信する。
(f3)演算・制御部１０１が、撮像手段１０２から送信された映像信号を受信し、粘膜の正常領域と異常領域との識別および本発明の光線力学療法用組成物の付着の有無の識別を行えるように映像処理を行い、病変部２０２と光線力学療法用組成物の付着部２０３が重なる領域の位置を特定する。
(f4)光照射手段１０４の照射方向を病変部２０２と光線力学療法用組成物の付着部２０３が重なる領域に合わせるように、演算・制御部１０１からの制御信号に基づいて、照射方向制御手段１０５を作動させる。
(g1)光照射手段１０４が、演算・制御部１０１からの制御信号に基づいて、白色光または波長６６０±１０ｎｍのＬＥＤ光もしくはレーザー光を発射する。
【００７６】
（電子内視鏡を用いた殺菌システム）
本発明の殺菌システムおよびその作動方法について、電子内視鏡システムを利用する場合を具体的に説明する。
【００７７】
図２に示す、殺菌システム１０は、内視鏡１１、演算制御装置１２、光源装置１３、送気・送水装置１４、送液装置１５を備えている。送気・送水装置１４は、光源装置１３に内蔵され、空気、洗浄水などの流体の送出圧を発生する周知の送気ポンプ１４ａと、光源装置１３の外部に設けられ、洗浄水を貯留する洗浄水タンク１４ｂとから構成されている。
【００７８】
従来の電子顕微鏡システム（例えば、特許第５４８５０８１号、特許５５０３４６７号など）との相違点は、概していえば、図２に示す、演算制御装置１２が粘膜の正常部位と異常部位（病変部）とを区別し、異常部位の位置を特定する画像処理部を有する点、送液装置１５が本発明の光線力学療法用組成物を内視鏡１１に送液することができ、内視鏡１１の先端部１６ａに設けられたＷＪ出口２４（図３Ａ、図３Ｂ参照）から粘膜の病変部に向けて吐出できる点、および内視鏡１１の先端部１６ａに設けられた照明窓２２ａ，２２ｂ（図３Ａ、図３Ｂ参照）から粘膜の病変部またはそのうち本発明の光線力学療法用組成物が付着している領域に向けて、白色光または波長６６０±１０ｎｍのＬＥＤ光もしくはレーザー光を照射できる点にある。
【００７９】
図２に示す、内視鏡１１は、被検体内に挿入される挿入部１６と、挿入部１６の基端（後端）部分に連設された操作部１７と、演算・制御装置１２および光源装置１３に接続されるユニバーサルコード１８とを備えている。
【００８０】
図２に示す、挿入部１６は、その先端に設けられ、被検体内撮影用の撮像素子（図示せず）が内蔵された先端部１６ａと、先端部１６ａの基端に連設されて先端部１６ａを回転自在に支持するとともに、湾曲自在な湾曲部１６ｂと、湾曲部１６ｂの基端に連設された可撓性を有する可撓管部１６ｃとからなる。
【００８１】
図２に示す、先端部１６ａの先端には、図３Ａ、図３Ｂに示す、先端キャップ２０が取り付けられている。この先端キャップ２０には、観察窓２１、照明窓２２ａ，２２ｂ、鉗子の先端が突出する鉗子出口２３が設けられている。また、先端キャップ２０には、被検体内の観察している部分（以下「被観察部位」という場合がある。）に向けて本発明の光線力学療法用組成物、洗浄水、薬液などの液体を噴射するためのウォータージェット出口（以下「ＷＪ出口」という場合がある。）２４、観察窓２１に向けて空気や洗浄水を噴射する噴射ノズル２５が設けられている。観察窓２１は、撮像素子の前方に形成され、撮像素子に入射する撮影光を通す。照明窓２２ａ，２２ｂは、観察窓２１を基準に対称な位置に２つ配されており、被検体内の被観察部位に光源装置１３からの照明光を照射する。
【００８２】
図３Ａ、図３Ｂに示す、鉗子出口２３は、図２に示す、操作部１７に設けられた鉗子入口２６に連通している。この鉗子入口２６には、注射針や高周波メスなどが先端に配された各種処置具（鉗子）が挿入される。
【００８３】
図２に示す、操作部１７には、湾曲部１６ｂを上下方向に湾曲させる上下湾曲用アングルノブ２８と、湾曲部１６ｂを左右方向に湾曲させる左右湾曲用アングルノブ２９と、観察窓２１に空気や洗浄水を送り込むための送気・送水ボタン３０とが設けられていてもよい。
送気を行うように、送気・送水ボタン３０が操作されると、送気ポンプ１４ａから送気された空気が内視鏡１１に送られる。送水を行うように、送気・送水ボタン３０が操作されると、送気ポンプ１４ａから送気された空気が洗浄水タンク１４ｂに送られ、この空気圧により、洗浄水タンク１４ｂから洗浄水が送水されて、内視鏡１１に送られる。
【００８４】
なお、通常、殺菌システム１０を作動させる際には、上下湾曲用アングルノブ２８、左右湾曲用アングルノブ２９および送気・送水ボタン３０を操作する必要はない。
湾曲部１６ｂを湾曲させるには、演算・制御装置１２からの制御信号を操作部１７が受信し、内視鏡１１に内蔵されている湾曲部上下湾曲機構および／または湾曲部左右湾曲機構を駆動して、湾曲部１６ｂを上下／左右に湾曲させる。
送気を行わせるには、演算・制御装置１２からの制御信号を送気ポンプ１４ａが受信して、送気ポンプ１４ａが内視鏡１１に送気するように作動し、送気ポンプ１４ａから送気された空気が内視鏡１１に送られる。送水を行わせるには、演算・制御装置１２からの制御信号を送気ポンプ１４ａが受信して、送気ポンプ１４ａが洗浄水タンク１４ｂに送気するように作動し、送気ポンプ１４ａから送気された空気が洗浄水タンク１４ｂに送られ、この空気圧により、洗浄水タンク１４ｂから洗浄水が送水されて、内視鏡１１に送られる。
【００８５】
さらに、操作部１７には、その他に、モード切替スイッチ２７と、ズーム操作部３１とが設けられていてもよい。
モード切替スイッチ２７は、通常観察モードと、特殊観察モードの２種類のモード間の切替え操作に用いられる。通常観察モードは、被観察領域の照明に白色光を用いるモードである。特殊観察モードは、被観察領域の照明に青味を帯びた光を用いるモードであり、粘膜の色の変化や血管の透見を強調して粘膜の正常領域と異常領域（病変部）とを見分けやすくするモードである。ズーム操作部３１は、内視鏡１１内のズーミング機構を駆動させて、観察画像を拡大縮小させるズーム操作に用いられる。なお、通常観察モードでは、白色光に代えて、昼白色光、昼光色光、電球色光などを用いてもよく、特殊観察モードでは、特殊光に代えて、白色光を用いてもよい。
【００８６】
図２に示す、ユニバーサルコード１８の一端には、コネクタ３２が取り付けられている。コネクタ３２は複合タイプのコネクタであり、演算・制御装置１２、光源装置１３および送液装置１５にそれぞれ接続されている。
【００８７】
図２に示す、演算・制御装置１２は、ユニバーサルコード１８およびコネクタ３２を介して撮像素子から入力された撮像信号に各種画像処理を施して、内視鏡画像を生成する。演算・制御装置１２で生成された内視鏡画像は、演算・制御装置１２にケーブル接続されたモニタ３３に表示される。演算・制御装置１２は、光源装置１３と通信ケーブルによって接続されており、光源装置１３との間で各種の制御情報を通信する。
【００８８】
図２に示す、送液装置１５は、本発明の光線力学療法用組成物、被検体内部を洗浄するための洗浄水もしくは洗浄液、または薬液が貯留された送液タンク３５と、モータや制御回路を有する装置本体３６と、この装置本体３６の前面に配され、送液タンク３５に貯留された洗浄液を送り出すための送液ポンプ３７とを備える。また、送液装置１５は、送液ポンプ３７とコネクタ３２とを接続する送液管３９と、送液タンク３５と送液ポンプとを連結する連結管４０とを備える。送液装置１５は、送液ポンプ３７を作動させて送液操作するためのフットスイッチ３８を備えていてもよい。なお、フットスイッチ３８に代えて、手動操作可能なスイッチやリモコン等を用いてもよい。送液装置１５は、通常、演算・制御装置からの制御信号に基づいて作動する。
【００８９】
図４Ａ、図４Ｂに示すように、可撓管部１６ｃの内部には、ライトガイド４１ａ，４１ｂ、鉗子チューブ４２、送気・送水チューブ４３、多芯ケーブル４４、ウォータージェットチューブ（以下、単に「ＷＪチューブ」という場合がある。）４５が配されている。
【００９０】
ライトガイド４１ａ，４１ｂは、一端が先端キャップ２０に固定されて、他端がユニバーサルコード１８およびコネクタ３２を介して光源装置１３に接続している。照明窓２２ａ，２２ｂの背後には照明用レンズ（図示せず）を含む照明光学系（図示せず）が組み込まれている。ライトガイド４１ａ，４１ｂは、その出射端が照明窓２２ａ，２２ｂの背後に配された照明用レンズに面し、光源装置１３からの光を照明窓２２ａ，２２ｂまで導光する。
【００９１】
鉗子チューブ４２は、一端が先端キャップ２０に固定されて鉗子出口２３に接続され、他端が湾曲部１６ｂ、可撓管部１６ｃ、操作部１７などの内部を通って鉗子入口２６に接続され、鉗子出口２３と鉗子入口２６とを連通する。
【００９２】
送気・送水チューブ４３は、一端が噴射ノズル２５に接続され、他端がユニバーサルコード１８およびコネクタ３２を介して送気・送水装置１４に接続している。送気・送水チューブ４３は、送気・送水装置１４から供給された空気や洗浄水を噴射ノズル２５へ送る。噴射ノズル２５は、送気・送水装置１４から供給された空気や洗浄水を観察窓２１に向けて噴射して、観察窓２１に付着した汚れを払拭する。
【００９３】
多芯ケーブル４４は、演算・制御装置１２と撮像素子とを電気的に接続する。多芯ケーブル４４は、複数の信号ケーブル４４ａを備え、これら複数の信号ケーブル４４ａは、電気シールド層として機能する外皮４４ｂで被覆されている。
【００９４】
可撓管部１６ｃは、内側より順に可撓性を保ちながら内部を保護するフレックスと呼ばれる螺管５１と、この螺管５１の上に被覆され螺管５１の伸張を防止するブレードと呼ばれるネット５２と、このネット５２上に被覆された柔軟性のあるゴム５３との３層で構成されている。湾曲部１６ｂの外層も、ゴム５３で構成されている。
【００９５】
ＷＪチューブ４５は、湾曲部１６ｂおよび可撓管部１６ｃの内部を通される軟質なゴム製のＷＪ軟質チューブ（図示せず）と、先端部１６ａの内部を通される硬質な金属製のＷＪ硬質チューブ（図示せず）とからなり、送液装置１５により送液された本発明の光線力学療法用組成物、洗浄液または薬液をＷＪ出口２４に送る。ＷＪ軟質チューブは、一端が操作部１７の内部を通り、ユニバーサルコード１８、コネクタ３２および送液管３９を介して送液装置１５に接続されている。ＷＪ軟質チューブの他端は、ＷＪ硬質チューブに接続されている。
【００９６】
ＷＪ硬質チューブ（図示せず）は、撮影光軸方向に延びて、その先端部が撮影光軸方向にほぼ直交する方向に折り曲げられており、先端部１６ａの径方向において撮像素子（図示せず）から離れた位置で撮影光軸方向に延びる第１ＷＪ路（図示せず）と、一端がＷＪ出口２４に連通し、他端が撮影光軸方向にほぼ直交する方向に延びて第１ＷＪ路に連通する第２ＷＪ路４７ｂとを有する。第１ＷＪ路は、ＷＪ軟質チューブ（図示せず）に接続されている。
なお、上記実施形態では、第２ＷＪ路を、撮影光軸に直交する直交面上において直線状に形成しているが、上記直交面上であれば、折り曲げたり、曲線状に形成してもよい。
【００９７】
先端部１６ａは、金属製で円柱状の先端部本体（図示せず）と、この先端部本体を覆う金属製の先端パイプ（図示せず）とからなる。ＷＪ硬質チューブ（図示せず）は、先端部が先端部本体に挿入された状態で、先端部本体に固定されている。また、ライトガイド４１ａ，４１ｂ、鉗子チューブ４２、送気・送水チューブ４３も、それぞれの先端部が先端部本体に挿入された状態で、先端部本体に固定されている。先端パイプは、外周面がゴム５３により被覆され、先端部には先端キャップ２０が取り付けられている。
【００９８】
観察窓２１の奥には、撮像レンズ（図示せず）および撮像素子（図示せず）を含む撮像光学系（図示せず）が配されている。撮像光学系は、先端部本体（図示せず）に固定されている。なお、撮像素子は、ＣＣＤ（Charge Coupled Device：電荷結合素子）イメージセンサまたはＣＭＯＳ（Complementary Metal-Oxide Semiconductor：相補性金属酸化膜半導体）イメージセンサであることが好ましい。撮像光学系は、観察窓２１から入射した観察部位の像光を撮像レンズに入射し、撮像レンズは、撮像素子の撮像面に結像する。
【００９９】
次に、上記のように構成された殺菌システム１０の作動方法について説明する。
演算・制御装置１２および光源装置１３の電源をオンにして、内視鏡１１の挿入部１６を被験体内に挿入する。
【０１００】
光源装置１３からの光が、ライトガイド４１ａ，４１ｂ、照明光学系（図示せず）、照明窓２２ａ，２２ｂを通って、被検体内の被観察部位に照射される。この光は白色光であってもよいが、粘膜の正常領域と異常領域（病変部）との色の違いを強調するため、青味を帯びた光を用いてもよい。
【０１０１】
挿入部１６の先端部１６ａに内蔵された撮像素子（図示せず）が、被検体内を撮影して撮像信号を出力する。この撮像信号は、ユニバーサルコード１８およびコネクタ３２を介して演算・制御装置１２に入力される。演算・制御装置１２は、粘膜の正常領域と異常領域（病変部）との色の差を強調する画像処理を行い、色の差に基づいて、粘膜の異常領域（病変部）の位置を特定する。
また、演算・制御装置１２は、入力された撮像信号に各種画像処理を施して、被検体内の画像を生成し、この被検体内の画像をモニタ３３に表示することができる。
【０１０２】
被検体内を観察する際、演算・制御装置１２は、湾曲部１６ｂを上下方向および左右方向に湾曲させるように操作部１７に対して制御信号を出力する。この制御信号はユニバーサルコード１８およびコネクタ３２を介して操作部１７に入力され、操作部１７が内視鏡１１に内蔵された湾曲部上下方向湾曲機構および湾曲部左右湾曲機構を作動させて、先端部１６ａの向きを変え、被検体内の粘膜の異なった場所を観察する。
【０１０３】
なお、操作部１７に制御信号を送信して湾曲部上下方向湾曲機構および湾曲部左右湾曲機構を作動させる代わりに、演算・制御装置１２がオペレーターに対して指示を与え、操作部１７の各アングルノブ２８，２９を操作させ、湾曲部１６ｂを上下方向および左右方向に湾曲させてもよい。
【０１０４】
演算・制御装置１２が被検体の粘膜の異常領域（病変部）の位置を特定した場合には、演算・制御装置１２は、操作部１７に制御信号を送信して、湾曲部１６ｂを湾曲させ、ＷＪ出口２４の噴射方向をその異常領域（病変部）に合わる。そして、送液装置１５に制御信号を送信して、送液ポンプ３７を作動させ、送液タンク３５に貯留された本発明の光線力学療法用組成物が、連結管４０、送液ポンプ３７、送液管３９、コネクタ３２を介してＷＪチューブに送られる。このＷＪチューブに送られた本発明の光線力学療法用組成物は、ＷＪ軟質チューブ、ＷＪ硬質チューブを通ってＷＪ出口２４から噴射され、粘膜の異常領域（病変部）の少なくとも一部を含む領域に付着する。
【０１０５】
次いで、演算・制御装置１２は、光源装置１３に制御信号を送信して、光源装置１３からの光が、ライトガイド４１ａ，４１ｂ、照明光学系（図示せず）、照明窓２２ａ，２２ｂを通って、被検体の粘膜の本発明の光線力学療法用組成物が付着している領域に向けて照射される。照射される光は、白色光または波長６６０±１０ｎｍのＬＥＤ光もしくはレーザー光である。
【０１０６】
光照射前に、粘膜の異常領域（病変部）のうち本発明の光線力学療法用組成物が付着した部分の位置を特定してもよい。粘膜の異常領域（病変部）のうち本発明の光線力学療法用組成物が付着した部分以外に光照射されるリスクが減少するため、好ましい。
【０１０７】
光源装置１３が作動して、照明窓２２ａ，２２ｂから白色光または青みを帯びた光を発射し、被検体内の被観察部位に照射される。撮像素子からの映像信号が演算・制御装置１２に入力され、演算・制御装置１２は、被検体の粘膜の異常領域（病変部）のうち、本発明の光線力学療法用組成物が付着した部分の位置を特定する。
次いで、演算・制御装置１２は、光源装置１３に制御信号を送信して、光源装置１３からの光が、照明窓２２ａ，２２ｂを通って、被検体の粘膜の本発明の光線力学療法用組成物が付着している領域に向けて照射される。照射される光は、白色光または波長６６０±１０ｎｍのＬＥＤ光もしくはレーザー光である。
この光により、本発明の光線力学療法用組成物に含まれるメチレンブルーが励起させられ、粘膜の異常領域（病変部）の殺菌が行われる。
【実施例】
【０１０８】
以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。【０１０９】
［ＰＤＴ（Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ：光線力学療法）抗菌テスト］
１．材料
（１）ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）  ＪＣＭ  １２０９３株
（２）メチレンブルー（メチレンブルー原液、５．０ｗ／ｖ％、キシダ化学株式会社製）
（３）Ｄ−マンニトール（日本薬局方  Ｄ−マンニトール注射液、２０ｗ／ｖ％；日本製薬株式会社製）
（４）アスコルビン酸（Ｌ（＋）−アスコルビン酸ナトリウム、和光純薬工業株式会社製、和光特級）
（５）尿素（和光純薬工業株式会社製、試薬特級）
（６）Ｄ−ヒスチジン（Ｄ−ヒスチジン塩酸塩一水和物、和光純薬工業株式会社製、和光特級）
（７）Ｌ−ヒスチジン（Ｌ−ヒスチジン塩酸塩一水和物、東京化成工業株式会社製）
（８）滅菌精製水（日本薬局方  滅菌精製水）
（９）生理食塩水（日本薬局方  生理食塩液）
（１０）エタノール（エタノール（９９．５）、和光純薬工業株式会社製、試薬特級）【０１１０】
２．菌液、試薬の調製
（１）ピロリ菌懸濁液（菌液）の調製
ＪＣＭ  １２０９３株を購入し、アピ  ヘリコ培養同定キット（シスメックス・ビオメリュー株式会社製）を用いて菌種を同定・確認した培養株を使用した。
培養したピロリ菌を、滅菌生理食塩水に懸濁し、菌数を２．０×１０８個／ｍＬに調整した。【０１１１】
（２）メチレンブルー（ＭＢ）溶液の調製
生理食塩水５ｍＬをとり、これをＭＢ濃度０．０ｗ／ｖ％のＭＢ溶液とした。
５ｗ／ｖ％メチレンブルー原液を、１０μＬ、３０μＬ、５０μＬ、１００μＬとり、それぞれ、生理食塩水で５ｍＬにフィルアップして、ＭＢ濃度０．０１ｗ／ｖ％、０．０３ｗ／ｖ％、０．０５ｗ／ｖ％、０．１ｗ／ｖ％のＭＢ溶液を、５ｍＬずつ調製した。【０１１２】
（３）Ｄ−マンニトール水溶液の調製
滅菌精製水を用いて、濃度０ｗ／ｖ％のＤ−マンニトール水溶液を調製した。
Ｄ−マンニトールと滅菌精製水とを用いて、濃度０．５ｗ／ｖ％、１．０ｗ／ｖ％、２．０ｗ／ｖ％のＤ−マンニトール水溶液を調製した。【０１１３】
（４）アスコルビン酸水溶液の調製
滅菌精製水を用いて、濃度０ｗ／ｖ％のアスコルビン酸水溶液を調製した。
アスコルビン酸と滅菌精製水とを用いて、濃度０．６ｗ／ｖ％のアスコルビン酸水溶液を調製した。【０１１４】
（５）尿素水溶液の調製
滅菌精製水を用いて、濃度０ｗ／ｖ％の尿素水溶液を調製した。
尿素と滅菌精製水とを用いて、濃度２．０ｗ／ｖ％の尿素水溶液を調製した。【０１１５】
（６）Ｄ−ヒスチジン水溶液の調製
滅菌精製水を用いて、濃度０ＭのＤ−ヒスチジン水溶液を調製した。
Ｄ−ヒスチジンと滅菌精製水とを用いて、濃度０．０１Ｍ、０．０３Ｍ、０．０５ＭのＤ−ヒスチジン水溶液を調製した。【０１１６】
（７）Ｌ−ヒスチジン水溶液の調製
滅菌精製水を用いて、濃度０ＭのＬ−ヒスチジン水溶液を調製した。
Ｌ−ヒスチジンと滅菌精製水とを用いて、濃度０．０１ＭのＬ−ヒスチジン水溶液を調製した。【０１１７】
３．抗菌活性試験
〈例１〉添加剤としてオスモライト（Ｄ−マンニトール）を添加した場合
菌液（２０μＬ）、表１に示す各濃度のメチレンブルー溶液（１００μＬ）、および表１に示す各濃度のＤ−マンニトール水溶液（１０μＬ）を混合して菌・試薬混合液（１３０μＬ）を調製し、直ちに、全量（１３０μＬ）をヘリコバクター寒天培地（日水製薬株式会社製）に添加し、コンラージ棒で培地に均等塗布した後、５分間暗所に放置した。
５分間放置の後、ＬＥＤ光（波長  ６６０ｎｍ、投射量  １５Ｊ／ｍ２）を４分間照射して、またはしないで、インキュベータで、３７℃、４日間培養した。
４日間培養した後、各培地（Ｎｏ．１〜４０）の生存コロニー数を計測し、ブランク（Ｎｏ．２１）と比較し、以下の基準に従って抗菌活性を評価した。【０１１８】
（抗菌活性評価の基準）
−    ：効果なし  ブランクに比べて生存コロニー数の減少率が２０％未満である
＋    ：効果あり  ブランクに比べて生存コロニー数の減少率が２０％以上４０％未満である
２＋  ：効果あり  ブランクに比べて生存コロニー数の減少率が４０％以上６０％未満である
３＋  ：効果あり  ブランクに比べて生存コロニー数の減少率が６０％以上８０％未満である
４＋  ：効果あり  ブランクに比べて生存コロニー数の減少率が８０％以上である
５＋  ：効果あり  生存コロニー数が０である【０１１９】
【表１】
2016031875.tif 000002
【０１２０】
表１中、Ｎｏ．は、左から昇順で付番する。例えば、Ｎｏ．１−５は、左側から、Ｎｏ．１、Ｎｏ．２、Ｎｏ．３・・・と付番する。表２〜表５についても同様である。【０１２１】
《光照射なしの群（Ｎｏ．２１〜４０）》
光照射なしの群（Ｎｏ．２１〜４０）は、メチレンブルーおよび添加剤の添加量に関わらず、抗菌活性評価が「−」であり、抗菌活性は認められなかった。【０１２２】
《光照射ありの群（Ｎｏ．１〜２０）》
メチレンブルーを含有しない群（Ｎｏ．１、６、１１、１６；濃度０ｗ／ｖ％のメチレンブルー溶液を添加した群）は、抗菌活性評価が「−」であり、抗菌活性は認められなかった。
メチレンブルーを含有する群（Ｎｏ．２〜５、７〜１０、１２〜１５、１７〜２０；濃度０．０１〜０．１０ｗ／ｖ％のメチレンブルー溶液を添加した群）は、抗菌活性評価が「３＋」〜「５＋」であり、抗菌活性が認められた。
メチレンブルーを含有する群において、メチレンブルー濃度が同じ場合には、Ｄ−マンニトールを含有しない群（濃度０ｗ／ｖ％のＤ−マンニトール水溶液を添加した群；Ｎｏ．２〜５）に比べて、Ｄ−マンニトールを含有する群（濃度０．５〜２．０ｗ／ｖ％のＤ−マンニトール水溶液を添加した群；Ｎｏ．７〜１０、１２〜１４、１７〜２０）は抗菌活性評価が高く、Ｄ−マンニトールの添加による抗菌活性の増強が認められた（Ｎｏ．２に対するＮｏ．７、１２、１７など）。【０１２３】
〈例２〉添加剤として還元剤（アスコルビン酸ナトリウム）を添加した場合
菌液（２０μＬ）、表２に示す各濃度のメチレンブルー溶液（１００μＬ）、および表２に示す各濃度のアスコルビン酸ナトリウム水溶液（１０μＬ）を混合して菌・試薬混合液（１３０μＬ）を調製し、直ちに、全量（１３０μＬ）をヘリコバクター寒天培地（日水製薬株式会社製）に添加し、コンラージ棒で培地に均等塗布した後、５分間暗所に放置した。
５分間放置の後、ＬＥＤ光（波長  ６６０ｎｍ、投射量  １５Ｊ／ｍ２）を４分間照射して、またはしないで、インキュベータで、３７℃、４日間培養した。
４日間インキュベートした後、各培地（Ｎｏ．１〜１２）の生存コロニー数を計測し、ブランク（Ｎｏ．７）と比較し、上記「抗菌活性評価の基準」に従って抗菌活性を評価した。【０１２４】
【表２】
2016031875.tif 000003
【０１２５】
《光照射なしの群（Ｎｏ．７〜１２）》
光照射なしの群（Ｎｏ．７〜１２）は、メチレンブルーおよび添加剤の添加量に関わらず、抗菌活性評価が「−」であり、抗菌活性は認められなかった。【０１２６】
《光照射ありの群（Ｎｏ．１〜６）》
メチレンブルーを含有しない群（Ｎｏ．１、４；濃度０ｗ／ｖ％のメチレンブルー溶液を添加した群）は、抗菌活性評価が「−」であり、抗菌活性は認められなかった。
メチレンブルーを含有する群（Ｎｏ．２、３、５、６；濃度０．０５〜０．１０ｗ／ｖ％のメチレンブルー溶液を添加した群）は、抗菌活性評価が「４＋」または「５＋」であり、抗菌活性が認められた。
メチレンブルーを含有する群において、メチレンブルー濃度が同じ場合には、アスコルビン酸ナトリウムを含有しない群（濃度０ｗ／ｖ％のアスコルビン酸ナトリウム水溶液を添加した群；Ｎｏ．２、３）に比べて、アスコルビン酸ナトリウムを含有する群（濃度０．６ｗ／ｖ％のアスコルビン酸ナトリウム水溶液を添加した群；Ｎｏ．５、６）は抗菌活性評価が高く、アスコルビン酸ナトリウムの添加による抗菌活性の増強が認められた（Ｎｏ．２に対するＮｏ．５など）。【０１２７】
〈例３〉添加剤として尿素を添加した場合
菌液（２０μＬ）、表３に示す各濃度のメチレンブルー溶液（１００μＬ）、および表３に示す各濃度の尿素水溶液（１０μＬ）を混合して菌・試薬混合液（１３０μＬ）を調製し、直ちに、全量（１３０μＬ）をヘリコバクター寒天培地（日水製薬株式会社製）に添加し、コンラージ棒で培地に均等塗布した後、５分間暗所に放置した。
５分間放置の後、ＬＥＤ光（波長  ６６０ｎｍ、投射量  １５Ｊ／ｍ２）を４分間照射して、またはしないで、インキュベータで、３７℃、４日間培養した。
４日間インキュベートした後、各培地（Ｎｏ．１〜１６）の生存コロニー数を計測し、ブランク（Ｎｏ．９）と比較し、上記「抗菌活性評価の基準」に従って抗菌活性を評価した。【０１２８】
【表３】
2016031875.tif 000004
【０１２９】
《光照射なしの群（Ｎｏ．９〜１６）》
光照射なしの群（Ｎｏ．９〜１６）は、メチレンブルーおよび添加剤の添加量に関わらず、抗菌活性評価が「−」であり、抗菌活性は認められなかった。【０１３０】
《光照射ありの群（Ｎｏ．１〜８）》
メチレンブルーを含有しない群（Ｎｏ．１、５；濃度０ｗ／ｖ％のメチレンブルー溶液を添加した群）は、抗菌活性評価が「−」であり、抗菌活性は認められなかった。
メチレンブルーを含有する群（Ｎｏ．２〜４、６〜８；濃度０．０１〜０．１０ｗ／ｖ％のメチレンブルー溶液を添加した群）は、抗菌活性評価が「３＋」〜「５＋」であり、抗菌活性が認められた。
メチレンブルーを含有する群において、メチレンブルー濃度が同じ場合には、尿素を含有しない群（濃度０ｗ／ｖ％の尿素水溶液を添加した群；Ｎｏ．２〜４）に比べて、尿素を含有する群（濃度２．０ｗ／ｖ％の尿素水溶液を添加した群；Ｎｏ．６〜８）は抗菌活性評価が高く、尿素の添加による抗菌活性の増強が認められた（Ｎｏ．２に対するＮｏ．６など）。【０１３１】
〈例４〉添加剤としてプロトン供与剤（Ｄ−ヒスチジン）を添加した場合
菌液（２０μＬ）、表４に示す各濃度のメチレンブルー溶液（１００μＬ）、および表４に示す各濃度のＤ−ヒスチジン水溶液（１０μＬ）を混合して菌・試薬混合液（１３０μＬ）を調製し、直ちに、全量（１３０μＬ）をヘリコバクター寒天培地（日水製薬株式会社製）に添加し、コンラージ棒で培地に均等塗布した後、５分間暗所に放置した。
５分間放置の後、ＬＥＤ光（波長  ６６０ｎｍ、投射量  １５Ｊ／ｍ２）を４分間照射して、またはしないで、インキュベータで、３７℃、４日間培養した。
４日間インキュベートした後、各培地（Ｎｏ．１〜２４）の生存コロニー数を計測し、ブランク（Ｎｏ．１３）と比較し、上記「抗菌活性評価の基準」に従って抗菌活性を評価した。【０１３２】
【表４】
2016031875.tif 000005
【０１３３】
《光照射なしの群（Ｎｏ．１３〜２４）》
光照射なしの群（Ｎｏ．１３〜２４）は、メチレンブルーおよび添加剤の添加量に関わらず、抗菌活性評価が「−」であり、抗菌活性は認められなかった。【０１３４】
《光照射ありの群（Ｎｏ．１〜１２）》
メチレンブルーを含有しない群（Ｎｏ．１、４、７、１０；濃度０ｗ／ｖ％のメチレンブルー溶液を添加した群）は、抗菌活性評価が「−」であり、抗菌活性は認められなかった。
メチレンブルーを含有する群（Ｎｏ．２、３、５、６、８、９、１１、１２；濃度０．０５〜０．１０ｗ／ｖ％のメチレンブルー溶液を添加した群）は、抗菌活性評価が「４＋」または「５＋」であり、抗菌活性が認められた。
メチレンブルーを含有する群において、メチレンブルー濃度が同じ場合には、Ｄ−ヒスチジンを含有しない群（濃度０ＭのＤ−ヒスチジン水溶液を添加した群；Ｎｏ．２、３）に比べて、Ｄ−ヒスチジンを含有する群（濃度０．０１〜０．０５ＭのＤ−ヒスチジン水溶液を添加した群；Ｎｏ．５、６、８、９、１１、１２）は抗菌活性評価が高く、Ｄ−ヒスチジンの添加による抗菌活性の増強が認められた（Ｎｏ．２に対するＮｏ．５など）。【０１３５】
〈例５〉添加剤としてプロトン供与剤（Ｌ−ヒスチジン）を添加した場合
菌液（２０μＬ）、表５に示す各濃度のメチレンブルー溶液（１００μＬ）、および表５に示す各濃度のＤ−ヒスチジン水溶液（１０μＬ）を混合して菌・試薬混合液（１３０μＬ）を調製し、直ちに、全量（１３０μＬ）をヘリコバクター寒天培地（日水製薬株式会社製）に添加し、コンラージ棒で培地に均等塗布した後、５分間暗所に放置した。
５分間放置の後、ＬＥＤ光（波長  ６６０ｎｍ、投射量  １５Ｊ／ｍ２）を４分間照射して、またはしないで、インキュベータで、３７℃、４日間培養した。
４日間インキュベートした後、各培地（Ｎｏ．１〜８）の生存コロニー数を計測し、ブランク（Ｎｏ．５）と比較し、上記「抗菌活性評価の基準」に従って抗菌活性を評価した。【０１３６】
【表５】
2016031875.tif 000006
【０１３７】
《光照射なしの群（Ｎｏ．５〜８）》
光照射なしの群（Ｎｏ．５〜８）は、メチレンブルーおよび添加剤の添加量に関わらず、抗菌活性評価が「−」であり、抗菌活性は認められなかった。【０１３８】
《光照射ありの群（Ｎｏ．１〜４）》
メチレンブルーを含有しない群（Ｎｏ．１、３；濃度０ｗ／ｖ％のメチレンブルー溶液を添加した群）は、抗菌活性評価が「−」であり、抗菌活性は認められなかった。
メチレンブルーを含有する群（Ｎｏ．２、４；濃度０．１０ｗ／ｖ％のメチレンブルー溶液を添加した群）は、抗菌活性評価が「４＋」または「５＋」であり、抗菌活性が認められた。
メチレンブルーを含有する群において、Ｌ−ヒスチジンを含有しない群（濃度０ＭのＬ−ヒスチジン水溶液を添加した群；Ｎｏ．２）に比べて、Ｌ−ヒスチジンを含有する群（濃度０．０１ＭのＬ−ヒスチジン水溶液を添加した群；Ｎｏ．４）は抗菌活性評価が高く、Ｄ−ヒスチジンの添加による抗菌活性の増強が認められた。【０１３９】
以上の結果から、メチレンブルーのみでも殺菌活性はあるが、添加剤を加えることによって、さらに殺菌活性が向上することが明らかとなった。また、添加剤はいずれも製薬学的に許容しうるものであり、メチレンブルーのみの場合と同等以上の安全性を有する。
【符号の説明】
【０１４０】
１０  殺菌システム
１１  内視鏡
１２  演算・制御装置
１３  光源装置
１４  送気・送水装置
１４ａ  送気ポンプ
１４ｂ  洗浄水タンク
１５  送液装置
１６  挿入部
１６ａ  先端部
１６ｂ  湾曲部
１６ｃ  可撓管部
１７  操作部
１８  ユニバーサルコード
２０  先端キャップ
２１  観察窓
２２ａ  照明窓
２２ｂ  照明窓
２３  鉗子出口
２４  ウォータージェット出口（ＷＪ出口）
２５  噴射ノズル
２６  鉗子入口
２７  モード切替スイッチ
２８  上下湾曲用アングルノブ
２９  左右湾曲用アングルノブ
３０  送気・送水ボタン
３１  ズーム操作部
３２  コネクタ
３３  モニタ
３５  送液タンク
３６  送液装置本体
３７  送液ポンプ
３８  フットスイッチ
３９  送液管
４０  連結管
４１ａ，４１ｂ  ライトガイド
４２  鉗子チューブ
４３  送気・送水チューブ
４４  多芯ケーブル
４４ａ  信号ケーブル
４４ｂ  外皮
４５  ウォータージェットチューブ（ＷＪチューブ）
４７ｂ  第２ＷＪ路
５１  螺管
５２  ネット
５３  ゴム
１００  殺菌システム
１０１  演算制御部
１０２  撮像手段
１０２ａ  撮像口
１０３  撮像方向制御手段
１０４  光照射手段
１０４ａ  光照射口
１０５  照射方向制御手段
１０６  組成物噴射手段
１０６ａ  噴射口
１０７  噴射方向制御手段
１０８，１０９，１１０，１１１，１１２，１１３  信号伝達路
２００  被検体
２０１  皮膚または粘膜
２０２  病変部
２０３  組成物付着領域
【図１】
2016031875.tif 000007
【図２】
2016031875.tif 000008
【図３Ａ】
2016031875.tif 000009
【図３Ｂ】
2016031875.tif 000010
【図４Ａ】
2016031875.tif 000011
【図４Ｂ】
2016031875.tif 000012
【国際調査報告】
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2016031875.tif 000014
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