(57)【要約】【課題】遺伝子型を精度よく推定することができる遺伝子型推定装置及び方法を提供する。【解決手段】一実施形態に係る遺伝子型推定装置は、取得部と、推定部と、を備える。取得部は、遺伝子型が未知の未知検体と、遺伝子型が既知の既知検体と、を含む複数の検体の遺伝子型データのクラスタリング強度を取得する。推定部は、クラスタリング強度が第１の閾値より大きい場合、遺伝子型データに基づいて、未知検体の遺伝子型を推定し、推定結果を出力する。
2016068245.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遺伝子型が未知の未知検体と、前記遺伝子型が既知の既知検体と、を含む複数の検体の遺伝子型データのクラスタリング強度を取得する取得部と、
前記クラスタリング強度が第１の閾値より大きい場合、前記遺伝子型データに基づいて、前記未知検体の前記遺伝子型を推定し、推定結果を出力する推定部と、
を備える遺伝子型推定装置。
【請求項２】
前記推定部は、前記クラスタリング強度が、前記第１の閾値より小さい第２の閾値より小さい場合、参照ハプロタイプデータに基づいて、前記未知検体の前記遺伝子型を推定する
請求項１に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項３】
前記推定部は、前記クラスタリング強度が、前記第１の閾値以下かつ前記第２の閾値以上の場合、前記遺伝子型データと前記参照ハプロタイプデータとに基づいて、前記未知検体の前記遺伝子型を推定する
請求項１又は請求項２に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項４】
前記推定部は、前記遺伝子型データに基づいて、ｋ近傍法により前記未知検体の前記遺伝子型を推定する
請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項５】
前記推定部は、前記未知検体に最近傍のｋ個のサンプルを選択し、選択した前記サンプルの前記遺伝子型に基づいて、前記未知検体の前記遺伝子型を推定する
請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項６】
前記サンプルは、前記既知検体又はクラスタ線である
請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項７】
前記推定部は、前記サンプルの数を投票数として用いる多数決アルゴリズムにより、前記未知検体の前記遺伝子型を推定する
請求項５又は請求項６に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項８】
前記推定部は、前記サンプルに付与した重みを投票数として用いる多数決アルゴリズムにより、前記未知検体の前記遺伝子型を推定する
請求項５乃至請求項７のいずれか１項に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項９】
前記推定部は、前記ｋ近傍法のパラメータｋの複数の候補について、クロス検証により推定精度を算出し、前記推定精度が最大の前記候補を前記パラメータｋに設定する
請求項４乃至請求項８のいずれか１項に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項１０】
前記遺伝子型データと、信号強度データと、クラスタリングデータと、の少なくとも１つを含む検体データを記憶する検体データ記憶部を更に備える
請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項１１】
前記信号強度データは、ＤＮＡマイクロアレイ技術により測定された蛍光強度の測定値及び前記測定値に基づいて算出されたパラメータの少なくとも一方を含む
請求項１０に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項１２】
前記推定部は、前記参照ハプロタイプデータに基づいて、インピュテーション法により、前記未知検体の前記遺伝子型を推定する
請求項２乃至請求項７のいずれか１項に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項１３】
連鎖不平衡統計データと、前記参照ハプロタイプデータと、参照遺伝子型頻度データと、の少なくとも１つを含む、参照データを記憶する参照データ記憶部を更に備える
請求項１乃至請求項１２のいずれか１項に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項１４】
前記推定部は、前記連鎖不平衡統計データに含まれる少なくとも１つのスコアに基づいて、前記遺伝子型が未知のＳＮＰに関連する複数の推定用ＳＮＰを抽出し、
前記推定用ＳＮＰの前記参照ハプロタイプデータに基づいて、前記未知検体の前記遺伝子型を推定する
請求項１３に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項１５】
前記推定部は、前記スコアが所定の閾値以上の前記ＳＮＰを前記推定用ＳＮＰとして抽出する
請求項１４に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項１６】
前記推定部は、前記推定用ＳＮＰの前記参照ハプロタイプデータの中から、前記未知検体のハプロタイプデータに類似する少なくとも１つの前記参照ハプロタイプデータを選択し、選択した前記参照ハプロタイプデータに基づいて、前記未知検体の前記遺伝子型を推定する
請求項１４又は請求項１５に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項１７】
前記推定部は、前記参照ハプロタイプデータ及び前記ハプロタイプデータに含まれる対立遺伝子を数値に置換し、置換した前記数値に基づいて、前記参照ハプロタイプデータと前記ハプロタイプデータとの距離を算出する
請求項１６に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項１８】
前記取得部は、前記遺伝子型データ及び前記参照遺伝子型頻度データに基づいて、前記クラスタリング強度を算出する
請求項１３乃至請求項１７のいずれか１項に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項１９】
前記ｋ近傍法により選択されたｋ個の前記サンプルと、前記未知検体の遺伝子型の推定結果と、を表示する表示部を更に備える
請求項５乃至請求項１８のいずれか１項に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項２０】
前記遺伝子型データのクラスタリングマップと、ＨａｐＭａｐによる前記遺伝子型の比率と、の少なくとも１つを表示する表示部を更に備える
請求項１乃至請求項１９のいずれか１項に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項２１】
前記未知検体の前記遺伝子型は、前記未知検体に最近傍のｋ個の前記既知検体の前記遺伝子型に基づいて推定される
請求項１乃至請求項２０のいずれか１項に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項２２】
前記未知検体の遺伝子型の推定結果と、前記参照ハプロタイプデータと、前記未知検体の前記ハプロタイプデータと、フェージング後の前記ハプロタイプデータと、インピュテーション後の前記ハプロタイプデータと、ＨａｐＭａｐによる前記遺伝子型の比率と、の少なくとも１つを表示する表示部を更に備える
請求項１３乃至請求項２１のいずれか１項に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項２３】
遺伝子型が未知の未知検体と、前記遺伝子型が既知の既知検体と、を含む複数の検体の遺伝子型データのクラスタリング強度を取得する工程と、
前記クラスタリング強度が第１の閾値より大きい場合、前記遺伝子型データに基づいて、前記未知検体の前記遺伝子型を推定し、推定結果を出力する工程と、
を備える遺伝子型推定方法。
【請求項２４】
遺伝子型が未知の未知検体と、前記遺伝子型が既知の既知検体と、を含む複数の検体の遺伝子型データのクラスタリング強度を取得する工程と、
前記クラスタリング強度が第１の閾値より大きい場合、前記遺伝子型データに基づいて、前記未知検体の前記遺伝子型を推定し、推定結果を出力する工程と、
をコンピュータに実行させるプログラム。
【請求項２５】
遺伝子型が既知の検体である既知検体の、ＤＮＡマイクロアレイ技術により測定された信号強度に基づいて、前記信号強度の閾値により規定される区間と、前記遺伝子型と、の対応関係を学習する閾値学習部と、
前記対応関係に基づいて、前記遺伝子型が未知の前記検体である未知検体の前記遺伝子型を推定する閾値法推定部と、
を備える遺伝子型推定装置。
【請求項２６】
前記閾値学習部は、全ての検体が前記既知検体であるフルコールＳＮＰの前記信号強度に基づいて、前記対応関係を学習する
請求項２５に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項２７】
前記閾値学習部は、前記フルコールＳＮＰの前記信号強度の統計値を、前記遺伝子型毎の算出し、前記統計値に基づいて、前記閾値の候補である閾値候補を生成する
請求項２６に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項２８】
前記閾値学習部は、前記フルコールＳＮＰの前記信号強度の平均値に基づいて、前記区間と前記遺伝子型と、を対応させる
請求項２６又は請求項２７に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項２９】
前記閾値学習部は、前記閾値候補の組合せである閾値組合せを生成し、前記閾値組合せに基づいて前記フルコールＳＮＰの前記遺伝子型を推定し、推定前の前記遺伝子型と、推定後の前記遺伝子型と、の一致率を算出する
請求項２７又は請求項２８に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項３０】
前記閾値学習部は、前記一致率が最大の前記閾値組合せに含まれる前記閾値により規定される前記区間と、前記遺伝子型と、の対応関係を学習する
請求項２９に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項３１】
前記閾値学習部は、前記信号強度の第１の閾値と、前記第１の閾値より大きい第２の閾値と、により規定される３つ前記区間と、前記遺伝子型と、の対応関係を学習する
請求項２５乃至請求項３０のいずれか１項に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項３２】
前記閾値法推定部は、前記対応関係に基づいて、少なくとも１つの前記検体が前記未知検体であるノーコールＳＮＰの前記遺伝子型を推定する
請求項２５乃至請求項３１のいずれか１項に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項３３】
前記閾値法推定部は、前記ノーコールＳＮＰの前記検体の前記遺伝子型を、前記検体の前記信号強度が含まれる前記区間に対応する前記遺伝子型と推定する
請求項３２に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項３４】
前記閾値法推定部は、前記信号強度が所定の前記区間に含まれる前記検体の遺伝子型を、ｋ近傍法により推定する
請求項２５乃至請求項３３のいずれか１項に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項３５】
前記閾値法推定部は、前記信号強度が第１の閾値より小さい前記検体と、前記信号強度が第２の閾値より大きい前記検体と、の前記遺伝子型を、前記対応関係に基づいて推定し、
前記信号強度が、前記第１の閾値以上前記第２の閾値以下の前記検体の前記遺伝子型を、ｋ近傍法により推定する
請求項２５乃至請求項３４のいずれか１項に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項３６】
前記未知検体の遺伝子型は、前記未知検体に最近傍のｋ個の前記既知検体の前記遺伝子型に基づいて推定される
請求項２５乃至請求項３５のいずれか１項に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項３７】
遺伝子型が既知の検体である既知検体の、ＤＮＡマイクロアレイ技術により測定された信号強度に基づいて、前記信号強度の閾値により規定される区間と、前記遺伝子型と、の対応関係を学習する工程と、
前記対応関係に基づいて、前記遺伝子型が未知の前記検体である未知検体の前記遺伝子型を推定する工程と、
を備える遺伝子型推定方法。
【請求項３８】
遺伝子型が既知の検体である既知検体の、ＤＮＡマイクロアレイ技術により測定された信号強度に基づいて、前記信号強度の閾値により規定される区間と、前記遺伝子型と、の対応関係を学習する工程と、
前記対応関係に基づいて、前記遺伝子型が未知の前記検体である未知検体の前記遺伝子型を推定する工程と、
をコンピュータに実行させるプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の実施形態は、遺伝子型推定装置、方法、及びプログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
遺伝子とは、その遺伝子を持つ個人の容姿や体質に非常に大きく影響を与える遺伝情報を持ったものである。その遺伝子の情報を生体内で保持しているものがＤＮＡと呼ばれるものである。多くの生物のDNAは増殖するための自己複製や構造上の強度を保つのに優れた二重らせん構造を持ち、二本鎖ＤＮＡとして遺伝情報を保持している。【０００３】
一本のＤＮＡは４種類の塩基（base）と呼ばれる単位を並べ、塩基配列として遺伝情報を保有している。この塩基にはＡ(アデニン)、Ｔ(チミン)、Ｃ(シ卜シン)、Ｇ(グアニン)があり、この４つのパターンの組み合わせで生物の違いを表している。二本鎖ＤＮＡでは、一本のＤＮＡを基準にしてある場所のＡ(アデニン)にはもう一本のＤＮＡではＴ（チミン）を、Ｃ(シ卜シン)にはＧ(グアニン)をというようにもう一本のＤＮＡでは対応する塩基が相補的に決まっている。また、生物によって生体を構成する塩基数（base pair）は異なり、ヒ卜のＤＮＡは約３０億塩基対から構成される。【０００４】
生物の種によって通常、塩基数は同数であり、塩基配列も約９９％は共通である。その配列は個人間で異なり、塩基配列の中に同じ生物の種、ＤＮＡの同位置であるが一つの塩基が異なる場所がある。この一塩基の違いを一塩基多型（ＳＮＰ：Single Nucleotide Polymorphism）と言う。ＳＮＰは塩基配列の特定の塩基一か所が個人により異なるところを指し、突然変異(variant)の一種である。あるＳＮＰの遺伝子座における複数の塩基配列（対立遺伝子）の組み合わせパターンを遺伝子型（Genotype）という。ＳＮＰの遺伝子型は個人の容姿や体質、特定の疾患のリスク度、薬の効き方、薬の副作用の現れ方に関連している。【０００５】
そこで、複数人の各々の遺伝子型を網羅的に解析し、疾病や薬に関して関連度の高いＳＮＰを同定するＧＷＡＳ(Genome-Wide Association Study)の研究が注目を集めている。例えば、ありふれた疾患のＤＮＡにおける共通変異(common variant)を求めて、その疾患の患者群と健常者群との遺伝子型の違いを全遺伝子領域で網羅的に解析し、関連度の高いＳＮＰを同定する。その中で、複数人の遺伝子型をハイスループットで決定することのできるジェノタイピングの技術は今後のＧＷＡＳ研究の発展において重要な鍵になる。【０００６】
従来、このようなジェノタイピング技術として、ＤＮＡマイクロアレイ技術が提案されている。ＤＮＡマイクロアレイ技術は、複数人の全ゲノム情報をほぼカバーするような数万から数十万までのＳＮＰ（タグＳＮＰ）の遺伝子型をハイスループットで一度に決定することのできる遺伝子型判定技術である。【０００７】
ＤＮＡマイクロアレイ技術では、あるＳＮＰ周辺の既知塩基配列をプローブとし、検体の未知塩基配列をハイブリダイゼーションさせ蛍光強度を測定、複数の検体の蛍光強度をクラスタ空間に写像し、クラスタリングすることでそのSNPの遺伝子型を判定する。これは、各ＳＮＰにおいて、遺伝子型の情報を反映した２種類の蛍光強度の値が空間上で遺伝子型毎にまとまっているクラスタであることを利用している。【０００８】
クラスタリングを行った後、クラスタリングの信頼度としてクラスタリング強度も計算を行う。クラスタリング強度は検体群の遺伝子型が良く分離し、各遺伝子型にまとまりがある場合は高くなる。しかし、まとまりより離れた蛍光強度を持つ検体は既存のクラスタリング技術では遺伝子型を精度よく割り当てることが困難であるため、クラスタ強度に閾値を設けることで信頼性の低い検体に遺伝子型を割り当てないこともある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第８２００４４０号明細書
【特許文献２】米国特許第７４６７１１７号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
遺伝子型を精度よく推定することができる遺伝子型推定装置、方法、及びプログラムを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一実施形態に係る遺伝子型推定装置は、取得部と、推定部と、を備える。取得部は、遺伝子型が未知の未知検体と、遺伝子型が既知の既知検体と、を含む複数の検体の遺伝子型データのクラスタリング強度を取得する。推定部は、クラスタリング強度が第１の閾値より大きい場合、遺伝子型データに基づいて、未知検体の遺伝子型を推定し、推定結果を出力する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】第１実施形態に係る遺伝子型推定装置の機能構成を示すブロック図。
【図２】遺伝子型データの一例を示す図。
【図３】信号強度データの一例を示す図。
【図４】クラスタ座標データの一例を示す図。
【図５】クラスタリング強度データの一例を示す図。
【図６】クラスタリング強度の算出方法を説明する図。
【図７】連鎖不平衡統計データの一例を示す図。
【図８】参照ハプロタイプデータの一例を示す図。
【図９】参照遺伝子型頻度データの一例を図。
【図１０】図１の遺伝子型推定装置のハードウェア構成を示すブロック図。
【図１１】図１の遺伝子型推定装置の動作の概要を示すフローチャート。
【図１２】ｋ近傍法による遺伝子型の推定方法の一例を示すフローチャート。
【図１３】ｋ個の既知検体の選択方法を説明する図。
【図１４】多数決アルゴリズムを用いた遺伝子型の推定方法を説明する図。
【図１５】重み付き多数決アルゴリズムを用いた遺伝子型の推定方法を説明する図。
【図１６】ｋ近傍法による遺伝子型の推定方法の他の例を示すフローチャート。
【図１７】クラスタ線の作成方法を説明する図。
【図１８】クラスタ線の作成方法を説明する図。
【図１９】多数決アルゴリズムを用いた遺伝子型の推定方法を説明する図。
【図２０】パラメータｋの設定方法を示すフローチャート。
【図２１】検証用ＳＮＰを説明する図。
【図２２】評価用検体及び学習用検体の一例を示す図。
【図２３】推定精度の算出結果の一例を示す図。
【図２４】インピュテーション法による遺伝子型の推定方法を示すフローチャート。
【図２５】ＳＮＰの抽出方法を示すフローチャート。
【図２６】未知検体のハプロタイプデータの一例を示す図。
【図２７】参照ハプロタイプデータの選択方法を説明する図。
【図２８】参照ハプロタイプデータの選択方法を示すフローチャート。
【図２９】参照ハプロタイプデータの選択方法を説明する図。
【図３０】ｋ近傍法及びインピュテーション法を併用した遺伝子型の推定方法を示すフローチャート。
【図３１】図１の遺伝子型推定装置のＧＵＩの操作画面の一例を示す図。
【図３２】図１の遺伝子型推定装置のＧＵＩの操作画面の他の例を示す図。
【図３３】図１の遺伝子型推定装置のＧＵＩの操作画面の他の例を示す図。
【図３４】第２実施形態に係る遺伝子型推定装置の機能構成を示すブロック図。
【図３５】遺伝子型データの一例を示す図。
【図３６】信号強度の閾値の学習方法の概要を示すフローチャート。
【図３７】閾値組合せリストの生成方法の一例を示すフローチャート。
【図３８】遺伝子型データの一例を示す図。
【図３９】クラスタ番号の割当て方法の一例を示す図。
【図４０】置換後の遺伝子型データの一例を示す図。
【図４１】フルコールＳＮＰの信号強度データの一例を示す図。
【図４２】分割された信号強度データの一例を示す図。
【図４３】信号強度の統計値の一例を示す図。
【図４４】信号強度の区間と遺伝子型との対応関係の一例を示す図。
【図４５】閾値候補リストの一例を示す図。
【図４６】閾値組合せリストの一例を示す図。
【図４７】１クラスタＳＮＰの遺伝子型頻度の一例を示す図。
【図４８】第１の再判定方法による再判定の前後のクラスタリングマップの一例を示す図。
【図４９】第２の再判定方法による再判定の前後のクラスタリングマップの一例を示す図。
【図５０】評価値を含む閾値組合せリストの一例を示す図。
【図５１】閾値法による遺伝子型の推定方法の概要を示すフローチャート。
【図５２】第１の推定方法を示すフローチャート。
【図５３】第１の推定方法による推定の前後のクラスタリングマップの一例を示す図。
【図５４】第２の推定方法を示すフローチャート。
【図５５】ステップＳ１８０５における推定の前後のクラスタリングマップの一例を示す図。
【図５６】ステップＳ１８０７における推定の前後のクラスタリングマップの一例を示す図。
【図５７】ステップＳ１８０８における推定の前後のクラスタリングマップの一例を示す図。
【図５８】ステップＳ１８０８，Ｓ１８１２における推定の前後のクラスタリングマップの一例を示す図。
【図５９】複数の未知検体が相対的に近い位置に集まったクラスタリングマップの一例を示す図。
【図６０】第３実施形態に係るｋ近傍法を示すフローチャート。
【図６１】未知検体の遺伝子型が推定される過程に対応するクラスタリングマップを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明の実施形態について図面を参照して説明する。
【００１４】
（第１実施形態）
第１実施形態について、図１〜図３３を参照して説明する。まず、本実施形態に係る遺伝子型推定装置（以下、「推定装置」という）の機能構成について、図１〜図９を参照して説明する。図１は、本実施形態に係る推定装置の機能構成を示すブロック図である。図１に示すように、この推定装置は、検体データ記憶部１と、参照データ記憶部２と、クラスタリング強度取得部３と、クラスタリング強度判定部４と、遺伝子型推定部５と、推定結果表示部６と、を備える。
【００１５】
検体データ記憶部１は、ＤＮＡマイクロアレイ技術によって遺伝子型を判定された検体に関するデータ（検体データ）を記憶する。検体データは、例えば、遺伝子型データ、信号強度データ、及びクラスタリングデータを含むが、これに限られない。
【００１６】
遺伝子型データは、ＤＮＡマイクロアレイ技術による遺伝子型の判定結果を示すデータである。遺伝子型データには、検体毎かつＳＮＰ毎に判定された遺伝子型が含まれる。
【００１７】
図２は、遺伝子型データの一例を示す図である。図２の遺伝子型データには、検体０１〜ＮのＳＮＰｒｓ０００００１〜ｒｓ９９９９９９９の遺伝子型の判定結果が含まれる。例えば、図２において、検体０１のＳＮＰｒｓ０００００１の遺伝子型は「ＣＧ」である。
【００１８】
図２において、「−」は、ＤＮＡマイクロアレイ技術によって遺伝子型を判定できなかったことを示している。推定装置は、このような、ＤＮＡマイクロアレイ技術によって判定できなかった遺伝子型を推定する。
【００１９】
以下では、あるＳＮＰにおいて、遺伝子型が既知の検体、すなわち、ＤＮＡマイクロアレイ技術によって遺伝子型が判定された検体を、既知検体という。また、あるＳＮＰにおいて、遺伝子型が未知の検体、すなわち、ＤＮＡマイクロアレイ技術によって遺伝子型が判定できなかった検体を、未知検体という。例えば、図２のＳＮＰｒｓ０００００２において、検体０１は既知検体であり、検体０２は未知検体である。
【００２０】
信号強度データは、ＤＮＡマイクロアレイ技術による信号強度の測定結果を示すデータである。信号強度は、例えば、蛍光強度、電流、及び電圧などの測定値であるが、これに限られない。また、信号強度は、上記の測定値から算出される任意のパラメータであってもよい。信号強度データには、各検体の各ＳＮＰにおける各信号強度の値が含まれる。
【００２１】
図３は、信号強度データの一例を示す図である。図３の信号強度データには、検体０１〜ＮのＳＮＰｒｓ０００００１〜ｒｓ９９９９９９９の信号強度ｘ１〜ｘｎの値が含まれる。例えば、図３において、検体０１のＳＮＰｒｓ０００００１の信号強度ｘ１の値は０．８である。
【００２２】
図３の信号強度データには、ｎ種類の信号強度の値が含まれている。ｎは、任意に設定可能であるが、ほとんどの場合２である。ｎ＝２の場合、信号強度ｘ１，ｘ２として、２種類の蛍光強度の測定値Ａ，Ｂを用いることができる。また、測定値Ａ，Ｂから以下の式により算出されるパラメータを、信号強度ｘ１，ｘ２として用いてもよい。
【００２３】
【数１】
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【００２４】
蛍光強度の測定値Ａ，Ｂをこのように変換することにより、信号強度をクラスタ空間に写像しやすくすることができる。
【００２５】
クラスタリングデータは、ＤＮＡマイクロアレイ技術により遺伝子型を判定する際に、ＳＮＰ毎に行われたクラスタリングの結果を示すデータである。ＤＮＡマイクロアレイ技術によるクラスタリングは、階層的クラスタリングであってもよいし、非階層的クラスタリングであってもよい。以下では、ＤＮＡマイクロアレイ技術によるクラスタリングは、非階層的クラスタリングであるものとする。クラスタリングデータは、例えば、クラスタ座標データ、及びクラスタリング強度データを含むが、これに限られない。
【００２６】
各クラスタは、ＳＮＰにおける各遺伝子型と対応するため、遺伝子型の数だけ生成される。例えば、あるＳＮＰの遺伝子型が、ＣＣ，ＣＴ，ＴＴの３つである場合、クラスタ空間上には３個のクラスタが生成される。クラスタの座標は、例えば、クラスタの重心の座標である。
【００２７】
図４は、クラスタ座標データの一例を示す図である。図４のクラスタ座標データには、ＳＮＰｒｓ０００００１〜ｒｓ９９９９９９のクラスタ１〜ｍの座標が含まれる。各クラスタの座標は、クラスタ空間における２つの軸ｖ１，ｖ２により示されている。例えば、ＳＮＰｒｓ０００００１におけるクラスタ１の座標は、（ｖ１，ｖ２）＝（１２，３２）である。なお、クラスタ座標データには、各クラスタの座標だけでなく、クラスタ空間上における各検体の座標が含まれてもよい。また、ｖｎ＝ｘｎであってもよい。この場合、クラスタ空間は、信号強度ｘ１〜ｘｎのｎ次元空間となる。
【００２８】
クラスタリング強度データは、ＳＮＰ毎のクラスタリング強度を示すデータである。クラスタリング強度とは、クラスタリングの信頼度を示す指標である。クラスタリング強度が大きいほど、クラスタリングの信頼度は高い。
【００２９】
図５は、クラスタリング強度データの一例を示す図である。図５のクラスタリング強度データには、ＳＮＰｒｓ０００００１〜ｒｓ９９９９９９９のクラスタリング強度が含まれる。例えば、図５において、ＳＮＰｒｓ０００００１のクラスタリング強度は０．９５である。
【００３０】
クラスタリング強度として、例えば、各クラスタ間の距離の平均値を用いることができる。この場合、クラスタリング強度は、クラスタ座標データから、以下の式により求めることができる。
【００３１】
【数２】
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【００３２】
式（３）において、クラスタ間距離ｉｊは任意の２つのクラスタｉ，ｊ間のユークリッド距離、（ｖｉ１，ｖｉ２）はクラスタｉの重心の座標、（ｖｊ１，ｖｊ２）はクラスタｊの重心の座標である。また、式（４）において、ｍはクラスタの数である。
【００３３】
ここで、図６は、図４のクラスタ座標データから生成したクラスタリング強度データを示す図である。図６において、クラスタ間距離ｉ，ｊ及びクラスタリング強度は、クラスタリング強度が０以上１以下の値となるように規格化されている。
【００３４】
参照データ記憶部２は、遺伝子に関する既知のデータ（参照データ）を記憶する。参照データは、例えば、連鎖不平衡統計データ、参照ハプロタイプデータ、及び参照遺伝子型頻度データを含むが、これに限られない。参照データのソースとして、国際ＨａｐＭａｐプロジェクトや１０００人ゲノムプロジェクトなどの、大規模なプロジェクトデータを用いることができる。
【００３５】
連鎖不平衡統計データ（以下、「ＬＤデータ」という）は、ＳＮＰ同士の相関を示すデータである。図７は、ＬＤデータの一例を示す図である。図７のＬＤデータには、ＳＮＰｒｓ１２５６７８及びＳＮＰｒｓ１２９６８８のスコアと、ＳＮＰｒｓ１２５６７８及びＳＮＰｒｓ９８６７５４のスコアと、ＳＮＰｒｓ１２９６８８及びＳＮＰｒｓ９８６７５４のスコアと、が含まれる。スコアは、ＳＮＰ同士の相関の強さを示す指標である。図７のＬＤデータには、スコアとして、連鎖不平衡スコア（Ｄ′）と、相関係数（ｒ２）と、オッズ比の対数（ＬＯＤ）とが含まれる。例えば、図７において、ＳＮＰｒｓ１２５６７８とＳＮＰｒｓ１２９６８８の連鎖不平衡スコアは０．９８、相関係数は０．９６、オッズ比の対数は１８．６９である。
【００３６】
参照ハプロタイプデータは、同一染色体上で統計学的に関連のあるＳＮＰの、対立遺伝子（塩基）のいずれか一方の組合せを示すデータである。すなわち、各参照ハプロタイプデータは、一部のＳＮＰにおける、蓋然性の高い塩基の組合せを示す。参照ハプロタイプデータに含まれるＳＮＰは、例えば、ＬＤデータに基づいて選択される。
【００３７】
図８は、参照ハプロタイプデータの一例を示す図である。図８の参照ハプロタイプデータには、参照ハプロタイプデータｒｅｆＨＴＤ１〜ｒｅｆＨＴＤ６が含まれる。各参照ハプロタイプデータには、ＳＮＰｒｓ１２３４５６，ｒｓ６２３４５６，ｒｓ９８７４５６，ｒｓ９８７１２３，ｒｓ５９８４５６，ｒｓ３８７４５６，ｒｓ９１２３４６，ｒｓ７７８４５６，ｒｓ８７３４５６，ｒｓ９８７００９の対立遺伝子が含まれる。例えば、図８において、参照ハプロタイプデータｒｅｆＨＴＤ１のＳＮＰｒｓ１２３４５６の対立遺伝子は、Ａである。
【００３８】
参照遺伝子型頻度データは、ある母集団における各ＳＮＰの遺伝子型の頻度（参照遺伝子型頻度）を示すデータである。図９は、参照遺伝子型頻度データの一例を示す図である。図９の参照遺伝子型頻度データには、ＳＮＰｒｓ１２５６７８の遺伝子型ＣＣ，ＣＴ，ＴＴの頻度が含まれている。図９において、ＳＮＰｒｓ１２５６７８の対立遺伝子はＣ又はＴである。また、各遺伝子型の頻度の合計は１となる。例えば、図９において、ＳＮＰｒｓ１２５６７８の遺伝子型ＣＣの頻度は、０．４２である。
【００３９】
クラスタリング強度取得部３（以下、「取得部３」という）は、ＳＮＰ毎のクラスタリング強度を取得する。検体データに図５のようなクラスタリング強度データが含まれる場合、取得部３は、検体データ記憶部１からクラスタリング強度データを取得する。
【００４０】
また、検体データに図４のようなクラスタ座標データが含まれる場合、取得部３は、検体データ記憶部１からクラスタ座標データを取得し、クラスタ座標データに基づいて各ＳＮＰのクラスタリング強度を算出してもよい。クラスタリング強度の算出方法は上述の通りである。
【００４１】
さらに、検体データに図２のような遺伝子型データが含まれ、参照データに図９のような参照遺伝子型頻度データが含まれる場合、取得部３は、検体データ記憶部１から遺伝子型データを取得し、参照データ記憶部２から参照遺伝子型頻度データを取得し、遺伝子型データ及び参照遺伝子型頻度データに基づいて、各ＳＮＰのクラスタリング強度を算出してもよい。クラスタリング強度の算出方法は以下の通りである。
【００４２】
まず、取得部３は、遺伝子型データに基づいて、各ＳＮＰの各遺伝子型の頻度（ＤＮＡマイクロアレイ遺伝子型頻度）を算出する。ＤＮＡマイクロアレイ遺伝子型頻度は、ＤＮＡマイクロアレイ技術により判定された遺伝子型の頻度である。
【００４３】
次に、取得部３は、ＤＮＡマイクロアレイ遺伝子型頻度と、参照遺伝子型頻度と、に基づいて、以下の式により各ＳＮＰのクラスタリング強度を算出する。
【００４４】
【数３】
2016068245.tif 000005
【００４５】
式（５）において、ｍは遺伝子型の数、ｆｉ，ｒは遺伝子型ｉの参照遺伝子型頻度、ｆｉ，Ｄは遺伝子型ｉのＤＮＡマイクロアレイ遺伝子型頻度である。遺伝子型頻度は、遺伝子型毎の確率を示すため、ｆｉ，ｒの合計及びｆｉ，ｒの合計はいずれも１である。
【００４６】
例えば、あるＳＮＰの遺伝子型がＣＣ，ＣＴ，ＴＴであり、参照遺伝子型頻度がそれぞれ０．５，０．３，０．２であり、ＤＮＡマイクロアレイ遺伝子型頻度がそれぞれ０．４，０．４，０．２である場合、このＳＮＰのクラスタリング強度は、式（５）により、０．９２（＝１−ｓｑｒｔ（（（０．５−０．４）２＋（０．３−０．４）２＋（０．２−０．２）２）／３））と算出される。
【００４７】
クラスタリング強度判定部４（以下、「判定部４」という）は、取得部３が取得したＳＮＰ毎のクラスタリング強度と、閾値θ１（第１の閾値）及び閾値θ２（第２の閾値）と、を比較する。閾値θ１，θ２（θ１≧θ２）は、ＤＮＡマイクロアレイ技術によるクラスタリングの信頼度を判定するために予め設定された値である。判定部４は、クラスタリング強度が閾値θ１より大きい場合、クラスタリングの信頼度は高いと判定し、閾値θ２より小さい場合、信頼度は低いと判定し、クラスタリング強度が閾値θ２以上閾値θ１以下の場合、クラスタリングの信頼度は中程度と判定する。閾値θ１，θ２は、クラスタリング強度に依存し、クラスタリング強度が０以上１以下の範囲内の値である場合、０以上１以下の範囲内の値とされる。例えば、クラスタリング強度が０以上１以下である場合、閾値θ１，θ２は、それぞれ０．８，０．４に設定される。
【００４８】
なお、以下では、θ１＞θ２の場合について説明するが、θ１＝θ２であってもよい。この場合、判定部４は、クラスタリング強度が閾値θ１より大きい場合、信頼度が高いと判定し、閾値θ１以下の場合、信頼度が低いと判定する。
【００４９】
遺伝子型推定部５（以下、「推定部５」という）は、遺伝子型データの各ＳＮＰにおける未知検体の遺伝子型を推定する。例えば、推定部５は、図２の遺伝子型データにおける、検体０１のＳＮＰｒｓ０００００３の遺伝子型や、検体０２のＳＮＰｒｓ０００００２の遺伝子型を推定する。
【００５０】
推定部５は、判定部４によるクラスタリングの信頼度の判定結果に基づいて、推定方法を選択する。例えば、推定部５は、クラスタリング強度が閾値θ１より大きい、すなわち、ＤＮＡマイクロアレイ技術によるクラスタリングの信頼度が高い場合、遺伝子型データに基づいてｋ近傍法により遺伝子型を推定する。また、推定部５は、クラスタリング強度が閾値θ２より小さい、すなわち、ＤＮＡマイクロアレイ技術によるクラスタリングの信頼度が低い場合、遺伝子型データ及び参照データに基づいてインピュテーション法により遺伝子型を推定する。さらに、推定部５は、クラスタリング強度が閾値θ２以上閾値θ１以下、すなわち、ＤＮＡマイクロアレイ技術によるクラスタリングの信頼度が中程度の場合、ｋ近傍法及びインピュテーション法を併用して遺伝子型を推定する。そして、推定部５は推定結果を出力する。遺伝子型の推定方法の具体例について、詳しくは後述する。
【００５１】
推定結果表示部６（以下、「表示部６」という）は、推定部５による推定結果を表示する。表示部６は、推定結果とともに、遺伝子型データや、推定の際に用いられた各種の情報を表示してもよい。
【００５２】
次に、本実施形態に係る推定装置のハードウェア構成について、図１０を参照して説明する。本実施形態に係る推定装置は、図１０に示すように、コンピュータ１００により構成される。コンピュータ１００は、ＣＰＵ（中央演算装置）１０１と、入力装置１０２と、表示装置１０３と、通信装置１０４と、記憶装置１０５と、とを備え、これらはバス１０６により相互に接続されている。
【００５３】
ＣＰＵ１０１は、コンピュータ１００の制御装置及び演算装置である。ＣＰＵ１０１は、バス１０６を介して接続された各装置（例えば、入力装置１０２、通信装置１０４、記憶装置１０５）から入力されたデータやプログラムに基づいて演算処理を行い、演算結果や制御信号を、バス１０６を介して接続された各装置（例えば、表示装置１０３、通信装置１０４、記憶装置１０５）に出力する。ＣＰＵ１０１は、コンピュータ１００のＯＳ（オペレーティングシステム）や、遺伝子型推定プログラム（以下、「推定プログラム」という）などを実行し、コンピュータ１００を構成する各装置を制御する。推定プログラムとは、コンピュータ１００に、推定装置の上述の各機能構成を実現させるプログラムである。ＣＰＵ１０１が推定プログラムを実行することにより、コンピュータ１００が推定装置として機能する。
【００５４】
入力装置１０２は、コンピュータ１００に情報を入力するための装置である。入力装置１０２は、例えば、キーボード、マウス、及びタッチパネルであるが、これに限られない。ユーザは、入力装置１０２を用いることにより、閾値θ１，θ２などの情報を入力することができる。
【００５５】
表示装置１０３は、ＣＰＵ１０１から出力されたデータ等に基づき、画像や映像等を表示するための装置である。表示装置１０３は、例えば、ＬＣＤ（液晶ディスプレイ）、ＣＲＴ（ブラウン管）、及びＰＤＰ（プラズマディスプレイ）であるが、これに限られない。表示部６は、表示装置１０３を用いて構成することができる。
【００５６】
通信装置１０４は、コンピュータ１００が外部装置と無線又は有線で通信するための装置である。通信装置１０４は、例えば、モデム、ハブ、及びルータであるが、これに限られない。検体データや参照データなどの情報は、通信装置１０４を介して外部装置から受信することにより入力することができる。また、ＣＰＵ１０１から出力された演算結果等のデータを、外部装置へ送信することもできる。
【００５７】
記憶装置１０５は、コンピュータ１００のＯＳや、推定プログラム、推定プログラムの実行に必要なデータ、及びＣＰＵ１０１による推定プログラムの実行により生成し出力されたデータなどを記憶する記憶媒体である。記憶装置１０５には、主記憶装置と外部記憶装置とが含まれる。主記憶装置は、例えば、ＲＡＭ、ＤＲＡＭ、ＳＲＡＭであるが、これに限られない。また、外部記憶装置は、ハードディスク、光ディスク、フラッシュメモリ、及び磁気テープであるが、これに限られない。検体データ記憶部１や参照データ記憶部２は、記憶装置１０５を用いて構成することができる。
【００５８】
なお、コンピュータ１００は、ＣＰＵ１０１、入力装置１０２、表示装置１０３、通信装置１０４、及び記憶装置１０５を、１つ又は複数備えてもよいし、プリンタやスキャナなどの周辺機器を接続されていてもよい。
【００５９】
また、推定装置は、単一のコンピュータ１００により構成されてもよいし、相互に接続された複数のコンピュータ１００からなるシステムとして構成されてもよい。
【００６０】
さらに、推定プログラムは、コンピュータ１００の記憶装置１０５に予め記憶されていてもよいし、ＣＤ−ＲＯＭなどの記憶媒体に記憶されていてもよいし、インターネット上にアップロードされていてもよい。いずれの場合も、推定プログラムをコンピュータ１００にインストールして実行することにより、推定装置を構成することができる。
【００６１】
次に、本実施形態に係る推定装置の動作について、図１１〜図３０を参照して説明する。図１１は、本実施形態に係る推定装置の動作の概要を示すフローチャートである。
【００６２】
ステップＳ１において、取得部３は、検体データ記憶部１から遺伝子型データを取得する。
【００６３】
ステップＳ２において、取得部３は、遺伝子型データから対象ＳＮＰの遺伝子型データを抽出する。対象ＳＮＰとは、未知検体を含むＳＮＰである。例えば、図２の遺伝子型データの場合、取得部３は、ＳＮＰｒｓ０００００２，ｒｓ０００００３の遺伝子型データを抽出する。
【００６４】
ステップＳ３において、取得部３は、各対象ＳＮＰのクラスタリング強度ＣＳを取得する。上述の通り、取得部３は、遺伝子型データ、クラスタリングデータ、及び参照遺伝子型頻度データなどに基づいて、クラスタリング強度ＣＳを取得することができる。
【００６５】
ステップＳ４において、判定部４は、取得部３から各対象ＳＮＰのクラスタリング強度ＣＳを取得し、閾値θ１と比較する。閾値θ１は、対象ＳＮＰ毎に同一であってもよいし、異なってもよい。
【００６６】
ＣＳ＞θ１の場合、判定部４は、クラスタリングの信頼度は高いと判定し（ステップＳ４のＹＥＳ）、処理はステップＳ５に進む。
【００６７】
ステップＳ５において、推定部５は、遺伝子型データに基づいて、ｋ近傍法により未知検体の遺伝子型を推定する。ｋ近傍法による遺伝子型の推定方法については後述する。
【００６８】
ＣＳ≦θ１の場合（ステップＳ４のＮＯ）、処理はステップＳ６に進む。
【００６９】
ステップＳ６において、判定部４は、取得部３から取得した各対象ＳＮＰのクラスタリング強度ＣＳと、閾値θ２と、を比較する。閾値θ２は、対象ＳＮＰ毎に同一であってもよいし、異なってもよい。
【００７０】
ＣＳ＜θ２の場合、判定部４は、クラスタリングの信頼度は低いと判定し（ステップＳ６のＹＥＳ）、処理はステップＳ７に進む。
【００７１】
ステップＳ７において、推定部５は、遺伝子型データ及び参照データに基づいて、インピュテーション法により未知検体の遺伝子型を推定する。インピュテーション法による遺伝子型の推定方法については後述する。
【００７２】
ＣＳ≧θ２の場合（ステップＳ６のＮＯ）、判定部４は、クラスタリングの信頼度は中程度と判定し、処理はステップＳ８に進む。
【００７３】
ステップＳ８において、推定部５は、ｋ近傍法とインピュテーション法とを併用して、未知検体の遺伝子型を推定する。ｋ近傍法とインピュテーション法とを併用した遺伝子型の推定方法については後述する。
【００７４】
ステップＳ５，Ｓ７，Ｓ８において未知検体の遺伝子型が推定された後、ステップＳ９において、表示部６は、推定部５による推定結果を表示する。
【００７５】
以下、ｋ近傍法、インピュテーション法、及びこれらを併用した方法による、遺伝子型の推定方法について詳細に説明する。
【００７６】
まず、ステップＳ５におけるｋ近傍法による遺伝子型の推定方法について、図１２〜図２３を参照して説明する。ここでいうｋ近傍法とは、ｋ個の最近傍のサンプルの遺伝子型に基づいて、未知検体の遺伝子型を推定する方法のことである。以下では、サンプルとして、既知検体及びクラスタ線を用いる方法について、それぞれ説明する。
【００７７】
図１２は、ｋ近傍法による遺伝子型の推定方法の一例を示すフローチャートである。図１２の推定方法では、サンプルとして既知検体を用いる。
【００７８】
ステップＳ５１１において、推定部５は、検体データ記憶部１から、対象ＳＮＰの未知検体Ｓの遺伝子型データ及び信号強度データを取得する。以下では、未知検体Ｓは１つであるものとするが、未知検体Ｓが複数ある場合には、各未知検体Ｓについて、以降の処理が行われる。
【００７９】
ステップＳ５１２において、推定部５は、検体データ記憶部１から、対象ＳＮＰの既知検体群ＳＴの遺伝子型データ及び信号強度データを取得する。既知検体群ＳＴは、対象ＳＮＰに含まれる既知検体Ｓｉの集合のことである。
【００８０】
ステップＳ５１３において、推定部５は、既知検体群ＳＴに含まれる各既知検体Ｓｉについて、距離ｄｉを算出する。距離ｄｉは、未知検体Ｓと、既知検体Ｓｉと、の距離である。距離ｄｉは、例えば、未知検体Ｓの信号強度データが（ｘ１，ｘ２，・・・，ｘｎ）、既知検体Ｓｉの信号強度データが（ｘｉ１，ｘｉ２，・・・，ｘｉｎ）の場合、以下の式により算出される。
【００８１】
【数４】
2016068245.tif 000006
【００８２】
ステップＳ５１４において、推定部５は、既知検体群ＳＴの中から、最近傍のｋ個の既知検体Ｓｉ、すなわち、距離ｄｉが小さい順にｋ個の既知検体Ｓｉを選択する。パラメータｋは、予め設定される任意の自然数である。パラメータｋの設定方法については、後述する。
【００８３】
図１３は、既知検体Ｓｉの選択方法を説明する図である。図１３は、対象ＳＮＰのクラスタリングマップの一例を示している。図１３において、信号強度はｘ１，ｘ２の２種類（ｎ＝２）、パラメータｋは５（ｋ＝５）、星印は未知検体Ｓ、丸は遺伝子型がＣＣの既知検体、三角は遺伝子型がＣＧの既知検体、四角は遺伝子型がＧＧの既知検体である。図１３の場合、ステップＳ５１４において、距離ｄｉが小さい順に、遺伝子型がＣＣの既知検体３個と、遺伝子型がＣＧの既知検体が２個選択される。
【００８４】
ステップＳ５１５において、推定部５は、選択したｋ個の既知検体Ｓｉの遺伝子型に基づいて、未知検体Ｓの遺伝子型を推定する。
【００８５】
推定部５は、例えば、多数決アルゴリズムを用いて未知検体Ｓの遺伝子型を推定する。すなわち、推定部５は、選択したｋ個の既知検体Ｓｉの遺伝子型のうち、最も検体数（投票数）が多い遺伝子型を、未知検体Ｓの遺伝子型として推定する。
【００８６】
図１４は、多数決アルゴリズムを用いた遺伝子型の推定方法を説明する図である。図１４では、５個の既知検体Ｓｉ（ｉ＝１〜５）が選択されており、それぞれの遺伝子型は、ＡＧ，ＧＧ，ＡＧ，ＡＧ，ＡＡである。この場合、各遺伝子型ＡＧ，ＧＧ，ＡＡの投票数は、それぞれ３，１，１となるため、未知検体Ｓの遺伝子型は、投票数が最大であるＡＧと推定される。
【００８７】
また、推定部５は、重み付き多数決アルゴリズムを用いて未知検体Ｓの遺伝子型を推定してもよい。この場合、推定部５は、まず、選択した各既知検体Ｓｉの重みを算出する。既知検体Ｓｉの重みとして、既知検体Ｓｉにおける遺伝子型を判定されたＳＮＰの割合を用いることができる。例えば、ＤＮＡマイクロアレイ技術により、２０万個のＳＮＰのうち１５万個の遺伝子型が判定された既知検体Ｓｉの重みは、０．７５となる。
【００８８】
推定部５は、各既知検体Ｓｉの重みを投票数として利用して、投票数が最も多い遺伝子型を未知検体Ｓの遺伝子型として推定する。図１５は、重み付き多数決アルゴリズムを用いた遺伝子型の推定方法を説明する図である。図１５では、５個の既知検体Ｓｉ（ｉ＝１〜５）が選択されており、それぞれの遺伝子型は、ＡＧ，ＧＧ，ＡＧ，ＡＧ，ＡＡであり、それぞれの重みは、０．６，０．４，０．９，０．７，０．５である。この場合、各遺伝子型ＡＧ，ＧＧ，ＡＡの投票数は、それぞれ２．２，０．４，０．５となるため、未知検体Ｓの遺伝子型は、投票数が最大であるＡＧと推定される。
【００８９】
図１６は、ｋ近傍法による遺伝子型の推定方法の他の例を示すフローチャートである。図１６の推定方法では、サンプルとしてクラスタ線を用いる。
【００９０】
ステップＳ５２１において、推定部５は、検体データ記憶部１から、対象ＳＮＰの未知検体Ｓの遺伝子型データ及び信号強度データを取得する。ステップＳ５２１は、上述のステップＳ５１１と同様である。
【００９１】
ステップＳ５２２において、推定部５は、検体データ記憶部１から、対象ＳＮＰの既知検体群ＳＴの遺伝子型データ及び信号強度データを取得する。ステップＳ５２２は、上述のステップＳ５１２と同様である。
【００９２】
ステップＳ５２３において、推定部５は、既知検体群ＳＴの信号強度データに基づいて、クラスタ線Ｃｉを作成する。クラスタ線Ｃｉとは、クラスタ空間上の各クラスタ（各遺伝子型）に含まれる既知検体を、直線や曲線により近似したものである。クラスタ線Ｃｉは、クラスタ空間上における既知検体の座標を回帰分析することにより作成することができる。回帰分析は、線形回帰であってもよいし、非線形回帰であってもよい。
【００９３】
図１７は、クラスタ線Ｃｉの作成方法を説明する図である。図１７は、対象ＳＮＰのクラスタリングマップの一例を示している。図１７において、信号強度はｘ１，ｘ２の２種類（ｎ＝２）、パラメータｋは５（ｋ＝５）、星印は未知検体Ｓ、丸は遺伝子型がＣＣの既知検体、三角は遺伝子型がＣＧの既知検体、四角は遺伝子型がＧＧの既知検体である。また、クラスタ線Ｃｉは、直線であり、クラスタ毎に１本ずつ作成されている。図１７の場合、クラスタ線Ｃｉは、以下の式により表される。
【００９４】
【数５】
2016068245.tif 000007
【００９５】
式（７）において、ｍｉ，ｃｉは、定数であり、回帰分析により求められる。推定部５は、クラスタ毎に線形回帰分析を行うことにより、上記のようなクラスタ線Ｃｉを作成することができる。
【００９６】
また、図１８に示すように、クラスタ線Ｃｉは、クラスタ毎にそれぞれ複数本ずつ作成されてもよい。この場合、推定部５は、各クラスタを複数のサブクラスタに分割し、それぞれのサブクラスタについて、式（７）のようにクラスタ線Ｃｉを作成すればよい。
【００９７】
なお、クラスタ線Ｃｉは、直線に限られず、曲線であってもよい。また、クラスタ線Ｃｉの本数は任意に選択可能である。
【００９８】
ステップＳ５２４において、推定部５は、各クラスタ線Ｃｉについて、距離Ｄｉを算出する。距離Ｄｉは、未知検体Ｓと、クラスタ線Ｃｉと、の距離である。距離Ｄｉは、例えば、未知検体Ｓの信号強度データが（ｘｓ１，ｘｓ２）、クラスタ線Ｃｉがｘ２＝ｍｉｘ１＋ｃｉの場合、以下の式により算出される。
【００９９】
【数６】
2016068245.tif 000008
【０１００】
ステップＳ５２５において、推定部５は、作成した複数のクラスタ線Ｃｉの中から、最近傍のｋ本のクラスタ線Ｃｉ、すなわち、距離Ｄｉが小さい順にｋ本のクラスタ線Ｃｉを選択する。
【０１０１】
例えば、図１７において、ｋ＝１の場合、距離Ｄｉが最も小さい遺伝子型ＣＣのクラスタ線Ｃｉが選択される。また、図１８において、ｋ＝３の場合、距離Ｄｉが小さい順に、遺伝子型がＣＣのクラスタ線２本と、遺伝子型がＣＧのクラスタ線１本が選択される。
【０１０２】
ステップＳ５２６において、推定部５は、選択したｋ本のクラスタ線Ｃｉの遺伝子型に基づいて、未知検体Ｓの遺伝子型を推定する。
【０１０３】
推定部５は、例えば、多数決アルゴリズムを用いて未知検体Ｓの遺伝子型を推定する。すなわち、推定部５は、選択したｋ本のクラスタ線Ｃｉの遺伝子型のうち、最もクラスタ線数（投票数）が多い遺伝子型を、未知検体Ｓの遺伝子型として推定する。
【０１０４】
図１９は、多数決アルゴリズムを用いた遺伝子型の推定方法を説明する図である。図１９では、５本のクラスタ線Ｃｉ（ｉ＝１〜５）が選択されており、それぞれの遺伝子型は、ＡＧ，ＧＧ，ＡＧ，ＡＧ，ＡＡである。この場合、各遺伝子型ＡＧ，ＧＧ，ＡＡの投票数は、それぞれ３，１，１となるため、未知検体Ｓの遺伝子型は、投票数が最大であるＡＧと推定される。
【０１０５】
また、推定部５は、重み付き多数決アルゴリズムを用いて未知検体Ｓの遺伝子型を推定してもよい。この場合、推定部５は、まず、選択した各クラスタ線Ｃｉの重みを算出する。クラスタ線Ｃｉの重みとして、既知検体Ｓｉにおける遺伝子型を判定されたＳＮＰの割合の、クラスタごとの平均値を用いることができる。推定部５は、各クラスタ線Ｃｉの重みを投票数として利用して、投票数が最も多い遺伝子型を未知検体Ｓの遺伝子型として推定する。
【０１０６】
ここで、ｋ近傍法で用いるパラメータｋの設定方法について、図２０〜図２３を参照して説明する。図２０は、パラメータｋの設定方法を示すフローチャートである。本実施形態において、推定部５は、クロス検証によりパラメータｋを設定する。
【０１０７】
ステップＳ５３１において、推定部５は、検体データ記憶部１から、１つ又は複数の検証用ＳＮＰの遺伝子型データ及び信号強度データを取得する。検証用ＳＮＰとは、クラスタリング強度ＣＳが大きく、かつ、全ての検体が既知検体であるＳＮＰのことである。検証用ＳＮＰは、例えば、クラスタリング強度ＣＳが閾値θ１より大きいＳＮＰである。
【０１０８】
図２１は、検証用ＳＮＰを説明する図である。図２１の遺伝子型データにおいて、ＳＮＰｒｓ００００１，ｒｓ０００００３の検体は、全て既知検体である。これらのＳＮＰのクラスタリング強度ＣＳが大きい場合、推定部５は、ＳＮＰｒｓ００００１，ｒｓ０００００３を検証用ＳＮＰとして抽出し、これらの遺伝子型データ及び信号強度データを取得する。
【０１０９】
ステップＳ５３２において、推定部５は、評価用検体及び学習用検体を選択する。評価用検体とは、未知検体として扱う検体である。学習用検体とは、既知検体として扱う検体である。評価用検体として選択した検体の遺伝子型は、クロス検証のための正解データとして利用される。
【０１１０】
図２２は、評価用検体及び学習用検体の一例を示す図である。図２２において、評価用検体として検体０１〜１０が選択され、検体１１〜Ｎが学習用検体として選択されている。なお、評価用検体及び学習用検体は、任意に選択可能である。
【０１１１】
ステップＳ５３３において、推定部５は、パラメータｋの候補ｋ′を複数設定する。推定部５は、パラメータｋの候補ｋ′として、任意の自然数を設定することができる。
【０１１２】
ステップＳ５３４において、推定部５は、学習用検体の遺伝子型データ及び信号強度データに基づいて、各評価用検体の遺伝子型を推定する。この際、推定部５は、パラメータｋとして各候補ｋ′を用いたｋ近傍法により、評価用検体の遺伝子型を推定する。
【０１１３】
ステップＳ５３５において、推定部５は、クロス検証により、各候補ｋ′の推定精度を算出する。すなわち、推定部５は、評価用検体の遺伝子型の推定結果と、評価用検体の既知の遺伝子型と、を比較し、遺伝子型を正しく推定された評価用検体の割合を算出する。
【０１１４】
図２３は、推定精度の算出結果の一例を示す図である。図２３に示すように、推定精度は、各検証用ＳＮＰの各候補ｋ′について算出される。例えば、図２３において、ＳＮＰｒｓ０００００１のｋ′＝１における推定精度は０．８である。また、図２３に示すように、検証用ＳＮＰが複数ある場合、推定部５は、各候補ｋ′の推定精度の平均値（平均推定精度）を算出してもよい。
【０１１５】
ステップＳ５３６において、推定部５は、推定精度が最大の候補ｋ′を、パラメータｋとして設定する。また、推定部５は、複数の検証用ＳＮＰについてクロス検証を行った場合、平均推定精度が最大の候補ｋ′を、パラメータｋとして設定してもよい。例えば、図２３の場合、パラメータｋは、平均推定精度が最大となる５に設定される。
【０１１６】
次に、ステップＳ７におけるインピュテーション法による遺伝子型の推定方法について、図２４〜図２９を参照して説明する。図２４は、インピュテーション法による遺伝子型の推定方法を示すフローチャートである。
【０１１７】
ステップＳ７１において、推定部５は、参照データ記憶部２を参照して、参照データ記憶部２に対象ＳＮＰのＬＤデータがあるか否か確認する。インピュテーション法では、対象ＳＮＰのＬＤデータを利用するため、対象ＳＮＰのＬＤデータが無い場合（ステップＳ７１のＮＯ）、処理はステップＳ５へ進み、ｋ近傍法により未知検体Ｓの遺伝子型を推定する。ｋ近傍法による推定方法は上述の通りである。
【０１１８】
一方、対象ＳＮＰのＬＤデータがある場合（ステップＳ７１のＹＥＳ）、処理はステップＳ７２に進む。
【０１１９】
ステップＳ７２において、推定部５は、参照データ記憶部２から、対象ＳＮＰのＬＤデータを取得する。
【０１２０】
ステップＳ７３において、推定部５は、対象ＳＮＰのＬＤデータを参照して、スコアが高いＬ個以上のＳＮＰを抽出する。図２５は、ステップＳ７３におけるＳＮＰの抽出方法を示すフローチャートである。
【０１２１】
ステップＳ７３１において、推定部５は、対象ＳＮＰのＬＤデータから、推定用ＳＮＰのＬＤデータを抽出する。推定用ＳＮＰとは、クラスタリング強度ＣＳが大きく、かつ、全ての検体が既知検体であるＳＮＰのことである。推定用ＳＮＰは、例えば、クラスタリング強度ＣＳが閾値θ１より大きいＳＮＰである。
【０１２２】
対象ＳＮＰのＬＤデータには、対象ＳＮＰに対する他の複数のＳＮＰのスコアが含まれる。推定部５は、対象ＳＮＰのＬＤデータにスコアが含まれる各ＳＮＰの遺伝子型データ及びクラスタリングデータを参照して、推定用ＳＮＰのＬＤデータを抽出する。
【０１２３】
ステップＳ７３２において、推定部５は、スコアの閾値ＬＤθを、推定用ＳＮＰのＬＤデータに含まれるスコアの最高値に設定する。スコアは、ＬＤデータに含まれる連鎖不平衡スコア、相関係数、及びオッズ比の対数などの中から任意に選択可能である。
【０１２４】
ステップＳ７３３において、推定部５は、推定用ＳＮＰのＬＤデータを参照して、推定用ＳＮＰの中からスコアが閾値ＬＤθ以上のＳＮＰを抽出する。
【０１２５】
ステップＳ７３４において、推定部５は、抽出したＳＮＰの数が、所定値Ｌ以上であるか判定する。Ｌは任意に設定可能である。抽出したＳＮＰの数がＬより小さい場合（ステップＳ７３４のＮＯ）、処理はステップＳ７３５に進む。
【０１２６】
ステップＳ７３５において、推定部５は、閾値ＬＤθを低くする（ＬＤθ＝ＬＤθ−Δ）。閾値ＬＤθの減少量Δは、例えば、０．０１である。閾値ＬＤθを低くした後、処理は、ステップＳ７３３に進む。そして、推定部５は、抽出したＳＮＰの数がＬ以上になるまで、ステップＳ７３３〜Ｓ７３５の処理を繰り返す。
【０１２７】
抽出したＳＮＰの数がＬ以上の場合（ステップＳ７３４のＹＥＳ）、ＳＮＰの抽出処理は終了し、処理はステップＳ７４に進む。以上の処理により、推定部５は、スコアが閾値ＬＤθ以上のＬ個以上の推定用ＳＮＰを抽出することができる。
【０１２８】
ステップＳ７４において、推定部５は、参照データ記憶部２から、ステップＳ７３で抽出したＳＮＰの参照ハプロタイプデータを取得する。
【０１２９】
ステップＳ７５において、推定部５は、検体データ記憶部１から、未知検体Ｓの遺伝子型データを取得する。
【０１３０】
ステップＳ７６において、推定部５は、未知検体Ｓの遺伝子型データから、未知検体Ｓのハプロタイプデータを作成する。未知検体Ｓのハプロタイプデータは、遺伝子型データからフェージング（相化）アルゴリズムを用いてＳＮＰの遺伝子型を抽出し、各染色体に存在する対立遺伝子の配列を決定することにより作成することができる。フェージングアルゴリズムとして、例えば、ＢＥＡＧＬＥ，ｆａｓｔＰＨＡＳＥ，ＩＭＰＵＴＥｖ２，ＭＡＣＨ，ＳｈａｐｅＩＴを用いることができる。
【０１３１】
図２６は、未知検体Ｓのハプロタイプデータの一例を示す図である。図２６に示すように、フェージングアルゴリズムにより、未知検体Ｓの遺伝子型データから、２つのハプロタイプデータＨＴＤ１，ＨＴＤ２が作成される。未知検体Ｓのハプロタイプデータにおいて、遺伝子型が未知のＳＮＰの対立遺伝子対は不明であるため、「−」で示されている。
【０１３２】
ステップＳ７７において、推定部５は、ステップＳ７４で取得した参照ハプロタイプデータの中から、未知検体Ｓの２つのハプロタイプデータＨＴＤ１，ＨＴＤ２に最も類似した参照ハプロタイプデータをそれぞれ選択する。ハプロタイプデータＨＴＤ１，ＨＴＤ２と参照ハプロタイプデータとが類似するとは、遺伝子型が未知のＳＮＰ以外のＳＮＰにおける対立遺伝子の配列が類似することをいう。
【０１３３】
図２７は、参照ハプロタイプデータの選択方法を説明する図である。例えば、ステップＳ７４において、図２７の参照ハプロタイプデータが抽出された場合、推定部５は、ハプロタイプデータＨＴＤ１に最も類似する参照ハプロタイプデータとして、参照ハプロタイプデータｒｅｆＨＴＤ５を選択し、ハプロタイプデータＨＴＤ２に最も類似する参照ハプロタイプデータとして、参照ハプロタイプデータｒｅｆＨＴＤ３を選択する。参照ハプロタイプデータの選択方法の詳細は後述する。
【０１３４】
ステップＳ７８において、推定部５は、選択した２つの参照ハプロタイプデータにおける対象ＳＮＰの対立遺伝子に基づいて、未知検体Ｓの遺伝子型を推定する。例えば、図２７のように参照ハプロタイプデータを選択した場合、推定部５は、ＳＮＰｒｓ９８７００９の一方の対立遺伝子をＧと推定し、他方の対立遺伝子をＡと推定する。そして、推定部５は、これらの対立遺伝子に基づいて、未知検体ＳのＳＮＰｒｓ９８７００９の遺伝子型をＡＧと推定する。
【０１３５】
図２８は、ステップＳ７７における、参照ハプロタイプデータの選択方法を示すフローチャートである。
【０１３６】
ステップＳ７７１において、推定部５は、抽出した参照ハプロタイプデータ及び未知検体Ｓのハプロタイプデータの対立遺伝子を数値に置換する。図２９は、対立遺伝子を数値に置換された参照ハプロタイプデータ及び未知検体Ｓのハプロタイプデータの一例を示す図である。図２９において、対立遺伝子Ａ，Ｃ，Ｇ，Ｔが、数値１，２，３，４にそれぞれ置換されている。
【０１３７】
ステップＳ７７２において、推定部５は、距離ｄｈｉを算出する。距離ｄｈｉは、未知検体Ｓの各ハプロタイプデータと、各参照ハプロタイプデータと、の間の距離である。距離ｄｈｉは、例えば、以下の式により算出される。
【０１３８】
【数７】
2016068245.tif 000009
【０１３９】
式（９）において、ｐは未知検体Ｓのハプロタイプデータに含まれるＳＮＰのうち、遺伝子型が未知のＳＮＰを除くＳＮＰの数、ｓｉｊ（ｊ＝１〜ｐ）は参照ハプロタイプデータｉのｊ番目のＳＮＰの数値、ｓｊ（ｊ＝１〜ｐ）は未知検体Ｓのハプロタイプデータのｊ番目のＳＮＰの数値である。
【０１４０】
例えば、図２９の場合、ハプロタイプデータＨＴＤ１と参照ハプロタイプデータｒｅｆＨＴＤ１との距離ｄｈｉは、０．３５（＝ｓｑｒｔ（（（１−１）２＋（４−４）２＋（３−３）２＋（４−１）２＋（２−２）２＋（４−４）２＋（２−３）２＋（１−１）２＋（２−２）２））／９）と算出される。
【０１４１】
ステップＳ７７３において、推定部５は、未知検体Ｓの各ハプロタイプデータについて、距離ｄｈｉが最小の参照ハプロタイプデータを、最も類似した参照ハプロタイプデータとして選択する。
【０１４２】
次に、ステップＳ８におけるｋ近傍法とインピュテーション法とを併用した遺伝子型の推定方法について、図３０を参照して説明する。図３０は、ｋ近傍法とインピュテーション法を併用した遺伝子型の推定方法を示すフローチャートである。
【０１４３】
ステップＳ８１において、推定部５は、ｋ近傍法により未知検体Ｓの遺伝子型を推定し、１つ又は複数の遺伝子型の候補からなる遺伝子型群ＧＴ１を取得する。遺伝子型群ＧＴ１に含まれる遺伝子型の候補の数をα個とすると、遺伝子型群ＧＴ１は、例えば、遺伝子型の候補として、投票数が大きい順にα個の遺伝子型を選択したり、α個のパラメータｋにより遺伝子型を推定したりすることにより取得できる。
【０１４４】
ステップＳ８２において、推定部５は、インピュテーション法により未知検体Ｓの遺伝子型を推定し、１つ又は複数の遺伝子型の候補からなる遺伝子型群ＧＴ２を取得する。遺伝子型群ＧＴ２に含まれる遺伝子型の候補の数をβ個とすると、遺伝子型群ＧＴ２は、例えば、未知検体Ｓのハプロタイプデータ毎に類似している参照ハプロタイプデータをβ個選択して遺伝子型を推定することにより取得できる。
【０１４５】
ステップＳ８３において、推定部５は、遺伝子型群ＧＴ１，ＧＴ２に含まれる遺伝子型の候補の中から、多数決アルゴリズムを用いて、未知検体Ｓの遺伝子型を推定する。多数決アルゴリズムの投票数として、遺伝子型群ＧＴ１，ＧＴ２に含まれる遺伝子型の数を用いることができる。
【０１４６】
以上説明した通り、本実施形態に係る推定装置及び方法は、ＤＮＡマイクロアレイ技術により判定できなかった遺伝子型を、ＤＮＡマイクロアレイ技術によるクラスタリングの信頼度に応じた方法により推定する。すなわち、信頼度が低い場合には、参照データを利用したインピュテーション法により推定し、信頼度が高い場合には、ＤＮＡマイクロアレイ技術により判定された遺伝子型データを利用したｋ近傍法により推定する。これにより、本実施形態に係る推定装置及び方法は、遺伝子型を精度よく推定することができる。
【０１４７】
なお、以上説明した本実施形態に係る推定装置は、ＧＵＩ（Graphical User Interface）により操作可能であるのが好ましい。図３１は、表示部６により表示されるＧＵＩの操作画面の一例を示す図である。図３１は、既知検体をサンプルとして用いたｋ近傍法により遺伝子型を推定する場合のＧＵＩである。図３１に示すように、このＧＵＩは、ＳＮＰ選択部Ｇ１と、検体選択部Ｇ２と、ｋ値選択部Ｇ３と、検体一覧表示部Ｇ４と、選択結果表示部Ｇ５と、遺伝子型表示部Ｇ６と、を備える。
【０１４８】
ＳＮＰ選択部Ｇ１は、ユーザが対象ＳＮＰを選択するためのドロップダウンリストである。ＳＮＰ選択部Ｇ１のドロップダウンリストには、未知検体を含む全てのＳＮＰのＩＤが含まれる。ＳＮＰ選択部Ｇ１には、ユーザにより選択された対象ＳＮＰのＩＤが表示される。
【０１４９】
検体選択部Ｇ２は、ユーザが、遺伝子型を推定する未知検体Ｓを選択するためのドロップダウンリストである。検体選択部Ｇ２のドロップダウンリストには、対象ＳＮＰの遺伝子型データに含まれる全ての未知検体ＳのＩＤが含まれる。検体選択部Ｇ２のドロップダウンリストの内容は、ユーザにより選択された対象ＳＮＰに応じて変化する。検体選択部Ｇ２には、ユーザにより選択された未知検体ＳのＩＤが表示される。
【０１５０】
ｋ値選択部Ｇ３は、ユーザがパラメータｋを設定するためのドロップダウンリストである。ｋ値選択部Ｇ３のドロップダウンリストには、パラメータｋの値の候補が複数含まれる。ｋ値選択部Ｇ３には、ユーザにより設定されたパラメータｋの値が表示される。図３１では、パラメータｋは５に設定されている。なお、ｋ値選択部Ｇ３には、推定精度が最も高いパラメータｋの値がデフォルト値として設定されているのが好ましい。
【０１５１】
検体一覧表示部Ｇ４は、ユーザにより選択された対象ＳＮＰの遺伝子型データに含まれる既知検体（既知検体群ＳＴに含まれる既知検体Ｓｉ）のＩＤの一覧と、各既知検体Ｓｉとユーザにより選択された未知検体Ｓとの間の距離ｄｉと、を表示する。図３１で表示された距離ｄｉは、上述の式（６）により算出された距離である。
【０１５２】
選択結果表示部Ｇ５は、検体一覧表示部Ｇ４に表示された既知検体Ｓｉの中から選択された、距離ｄｉが小さいｋ個の既知検体Ｓｉの、ＩＤ、距離ｄｉ、遺伝子型、及び重みを表示する。図３１において、パラメータｋは５のため、５つの既知検体Ｓｉが表示されている。重みは、多数決アルゴリズムに用いられる重みであり、デフォルト値として１．０が設定されている。重みが１．０の場合、重み無しの多数決アルゴリズムとなる。重み付きアルゴリズムを用いる場合には、重みとして、上述の方法で算出された各既知検体Ｓｉの重みが表示される。
【０１５３】
遺伝子型表示部Ｇ６は、ｋ近傍法による遺伝子型の推定結果を表示する。図３１において、推定された遺伝子型はＡＧである。
【０１５４】
図３２は、推定装置のＧＵＩの操作画面の他の例を示す図である。図３２のＧＵＩを備える推定装置は、参照データ記憶部２に、ＳＮＰと疾患との関連を示す情報を記憶している。図３２に示すように、このＧＵＩは、患者選択部Ｇ７と、疾患選択部Ｇ８と、ＳＮＰ情報表示部Ｇ９と、遺伝子型情報表示部Ｇ１０と、を備える。
【０１５５】
患者選択部Ｇ７は、ユーザが患者を選択するためのドロップダウンリストである。ここでいう患者は、ＤＮＡマイクロアレイ技術により遺伝子型を判定された検体に対応する。患者選択部Ｇ７のドロップダウンリストには、複数の患者（検体）のＩＤが含まれる。患者選択部Ｇ７には、ユーザにより選択された患者のＩＤが表示される。
【０１５６】
疾患選択部Ｇ８は、ユーザが疾患を選択するためのドロップダウンリストである。疾患選択部Ｇ８のドロップダウンリストには、参照データ記憶部２に記憶された複数の疾患の名称が含まれる。疾患選択部Ｇ８には、ユーザにより選択された疾患の名称が表示される。
【０１５７】
ＳＮＰ情報表示部Ｇ９は、ユーザにより選択された患者及び疾患に関連するＳＮＰ情報を表示する。ＳＮＰ情報には、染色体の種類、ＳＮＰのＩＤ、遺伝子座、疾患関連ＳＮＰ、オッズ比（ＯＲ）、Ａｄｄｒ情報、及び塩基配列情報などが含まれる。ここでいうオッズ比は、医学的な臨床試験の結果を示す方法として用いられる尺度であり、疾患へのかかりやすさを２つの群で比較して示す統計的な尺度である。また、Ａｄｄｒ情報及び塩基配列情報については後述する。ＳＮＰ情報は、参照データ記憶部２に記憶されている。
【０１５８】
図３２において、ＳＮＰ情報表示部Ｇ９は、１番〜５番、１０番〜１２番、及びＸＹ染色体を表示している。各染色体上の斜線部分は、疾患関連ＳＮＰのうち遺伝子型が既知のＳＮＰを示し、ドット部分は疾患関連ＳＮＰのうち遺伝子型が未知のＳＮＰを示している。図３２において、各染色体上のＳＮＰは、コマンドボタンとなっており、ユーザが選択（クリック）すると、そのＳＮＰに関するＡｄｄｒ情報や、ＳＮＰの周辺の塩基配列が表示される。
【０１５９】
Ａｄｄｒ情報には、ＳＮＰが所属する染色体（Chromosome）の番号、染色体上での遺伝子座（Position）、ＳＮＰが所属する遺伝子の名称（Gene）、及びＳＮＰのＩＤが含まれる。コマンドボタンによりユーザが選択したＳＮＰのＡｄｄｒ情報は、ＳＮＰ情報表示部Ｇ９のＡｄｄｒ欄に表示される。
【０１６０】
塩基配列情報は、ＳＮＰを除く遺伝子座の塩基配列データである。コマンドボタンによりユーザがＳＮＰを選択すると、選択されたＳＮＰの周辺の塩基配列が塩基配列情報から抽出され、抽出された塩基配列の範囲に含まれるＳＮＰの遺伝子型データが検体データ記憶部１から抽出され、ＳＮＰ情報表示部Ｇ９の塩基配列欄に表示される。図３２の塩基配列において、ＳＮＰの対立遺伝子Ａ，Ｂは、［Ａ／Ｂ］という形式で表示されている。例えば、図３２において、ＳＮＰｒｓ５４７９８４の対立遺伝子は、ＧとＴである。
【０１６１】
遺伝子型情報表示部Ｇ１０は、ユーザにより選択されたＳＮＰに関する遺伝子型情報を表示する。遺伝子型情報は、検体データ記憶部１に記憶された各種のデータから生成される。
【０１６２】
ユーザにより選択されたＳＮＰの遺伝子型が既知である場合、遺伝子型情報表示部Ｇ１０は、図３２に示すように、選択されたＳＮＰのクラスタリングマップ（Genotype Clustering）や、ＨａｐＭａｐによる遺伝子型の比率などを表示する。
【０１６３】
クラスタリングマップは、検体データ記憶部１に予め記憶されていてもよいし、検体データ記憶部１に記憶された信号強度データなどから生成されてもよい。また、ＨａｐＭａｐによる遺伝子型の比率とは、患者が所属する民族団体における、選択されたＳＮＰの遺伝子型の比率のことである。ＨａｐＭａｐによる遺伝子型の比率は、参照遺伝子型頻度データから抽出することができる。
【０１６４】
これに対して、ユーザにより選択されたＳＮＰの遺伝子型が未知である場合、遺伝子型情報表示部Ｇ１０は、図３３に示すように、推定部５による遺伝子型の推定結果や、遺伝子型を推定する過程を示すデータを表示する。
【０１６５】
図３３において、遺伝子型情報表示部Ｇ１０に表示されたImputationは、表示ラベルであり、推定部５による遺伝子型の推定方法を示している。インピュテーション法により遺伝子型が推定された場合、図３３に示すように、遺伝子型表示部Ｇ１０は、参照ハプロタイプデータ、患者（検体）のハプロタイプデータ、フェージング後のハプロタイプデータ、インピュテーション後のハプロタイプデータなどを表示する。インピュテーション後のハプロタイプデータには、推定された遺伝子型が含まれる。ＳＮＰ情報表示部Ｇ９の塩基配列欄には、推定された遺伝子型（対立遺伝子）が表示される。また、遺伝子型情報表示部Ｇ１０は、図３２と同様に、ＨａｐＭａｐによる遺伝子型の比率を表示してもよい。
【０１６６】
なお、推定部５がｋ近傍法により遺伝子型を推定した場合には、遺伝子型情報表示部Ｇ１０は、図３１における検体一覧表示部Ｇ４、選択結果表示部Ｇ５、及び遺伝子型表示部Ｇ６などに表示された情報を表示してもよい。
【０１６７】
（第２実施形態）
第２実施形態について、図３４〜図５８を参照して説明する。本実施形態では、閾値法を用いた遺伝子型の推定方法について説明する。ここでいう閾値法とは、信号強度の区間と遺伝子型との対応関係を学習し、学習した対応関係に基づいて、各検体の遺伝子型を推定する、遺伝子型の推定方法のことである。信号強度の各区間は、信号強度の閾値により規定される。閾値法について、詳しくは後述する。
【０１６８】
まず、本実施形態に係る推定装置の機能構成について、図３４及び図３５を参照して説明する。図３４は、本実施形態に係る推定装置の機能構成を示すブロック図である。図３４に示すように、この推定装置は、検体データ記憶部１と、推定部５と、表示部６と、を備える。以下、第１実施形態との相違点について説明する。
【０１６９】
本実施形態において、検体データ記憶部１は、検体データとして、遺伝子型データと、信号強度データと、を記憶しており、クラスタリングデータを記憶していない。また、推定装置は、参照データ記憶部２と、取得部３と、判定部４と、を備えない。
【０１７０】
これは、閾値法では、クラスタリングデータ、参照データ、及びクラスタリング強度を使用しないためである。後述するように、本実施形態に係る推定方法と、第１実施形態に係る推定方法と、を併用する場合には、検体データ記憶部１にクラスタリングデータを記憶させるとともに、推定装置に参照データ記憶部２と、取得部３と、判定部４と、を設ければよい。
【０１７１】
また、推定部５は、閾値学習部５１と、閾値法推定部５２と、を備える。
【０１７２】
閾値学習部５１（以下、「学習部５１」という）は、フルコール（Fullcall）ＳＮＰの信号強度に基づいて、閾値法で用いる信号強度の区間と、遺伝子型と、の対応関係を学習する。具体的には、学習部５１は、信号強度の区間を規定する閾値と、遺伝子型と、の対応関係を学習する。
【０１７３】
フルコールＳＮＰとは、ＤＮＡマイクロアレイ技術によって全ての検体の遺伝子型が判定されたＳＮＰ、すなわち、全ての検体が既知検体であるＳＮＰのことである。これに対して、ＤＮＡマイクロアレイ技術によって少なくとも１つの検体の遺伝子型が判定されなかったＳＮＰ、すなわち、少なくとも１つの未知検体を含むＳＮＰを、ノーコール（Nocall）ＳＮＰと称する。
【０１７４】
ここで、フルコールＳＮＰ及びノーコールＳＮＰについて、図３５を参照して具体的に説明する。図３５は、検体データ記憶部１に記憶された遺伝子型データの一例を示す図である。図３５の例では、ＳＮＰｒｓ００００１，ｒｓ９９９９９９は、全ての検体の遺伝子型が判定されている。したがって、ＳＮＰｒｓ００００１，ｒｓ９９９９９９は、フルコールＳＮＰである。これに対して、ＳＮＰｒｓ０００００２，ｒｓ０００００３は、それぞれ検体０２，０１が未知検体である。したがって、ＳＮＰｒｓ０００００２，ｒｓ０００００３は、ノーコールＳＮＰである。このように、学習部５１は、遺伝子型データを参照することにより、フルコールＳＮＰ及びノーコールＳＮＰを把握することができる。
【０１７５】
学習部５１は、閾値を学習するために、遺伝子型データからフルコールＳＮＰを抽出し、信号強度データからフルコールＳＮＰの各検体の信号強度を抽出する。信号強度データにｎ種類の信号強度の値が含まれている場合、学習部５１は、学習する対象となるいずれか１種類の信号強度を抽出すればよい。学習部５１が閾値を学習する信号強度の種類は、推定装置のユーザが任意に設定可能である。以下では、学習部５１が信号強度ｘ１を抽出し、信号強度ｘ１の閾値を学習する場合を例に説明する。
【０１７６】
また、学習部５１が学習する閾値の数は、推定装置のユーザが任意に設定可能であり、１つでもよいし、複数でもよい。閾値の数は、各ＳＮＰに含まれる遺伝子型の種類に応じて設定されるのが好ましい。
【０１７７】
信号強度の区間は、閾値の数より１つ多く規定される。したがって、各ＳＮＰに含まれる遺伝子型の種類の最大値がＸ個の場合、学習部５１は、例えば、Ｘ−１個の閾値を学習することが考えられる。
【０１７８】
以下では、学習部５１が閾値ｘｌ（第１の閾値）と、ｘｌより大きい閾値ｘｒ（第２の閾値）と、の２つの閾値を学習する場合を例に説明する。これは、第１実施形態と同様に、各ＳＮＰに最大３種類の遺伝子型が含まれる場合を想定している。
【０１７９】
信号強度の閾値及びその学習方法について、詳しくは後述する。
【０１８０】
閾値法推定部５２（以下、「推定部５２」という）は、学習部５１が学習した信号強度の区間（閾値）と遺伝子型との対応関係に基づいて、ノーコールＳＮＰの各検体の遺伝子型を推定する。上述の通り、ノーコールＳＮＰには、未知検体及び既知検体が含まれる。したがって、本実施形態では、未知検体の遺伝子型の推定だけでなく、既知検体の遺伝子型の推定（再判定）も行われる。
【０１８１】
例えば、第１実施形態では、図３５のＳＮＰｒｓ０００００２は、未知検体である検体０２の遺伝子型のみが推定される。これに対して、本実施形態では、ＳＮＰｒｓ０００００２は、未知検体である検体０２の遺伝子型を推定されるとともに、既知検体である検体０１，Ｎの遺伝子型も推定される。閾値法を用いた遺伝子型の推定方法について、詳しくは後述する。
【０１８２】
なお、本実施形態に係る推定装置のハードウェア構成は、第１実施形態と同様である。すなわち、コンピュータ１００が推定プログラムを実行することにより、推定装置の上述の各機能構成が実現される。
【０１８３】
次に、本実施形態に係る推定装置の動作について、図３６〜図５８を参照して具体的に説明する。以下では、学習部５１の動作と、推定部５２の動作と、について順に説明する。
【０１８４】
まず、学習部５１の動作について、図３６〜図５０を参照して説明する。以下では、学習部５１が信号強度ｘ１の２つの閾値ｘｌ，ｘｒ（３つの区間）を学習する場合を例に説明する。図３６は、閾値の学習方法の概要を示すフローチャートである。各ステップについて、詳しくは後述する。
【０１８５】
まず、ステップＳ１０において、学習部５１は、閾値組合せリストを生成する。閾値組合せリストとは、複数の閾値組合せを含むリストである。閾値組合せとは、閾値候補の組合せのことである。２つの閾値ｘｌ，ｘｒ（ｘｌ＜ｘｒ）を学習する場合、閾値組合せは、閾値ｘｌの候補と、閾値ｘｒの候補と、の組合せとなる。
【０１８６】
次に、ステップＳ１１において、学習部５１は、閾値組合せリストに含まれる各閾値組合せを評価するための遺伝子型頻度を算出する。
【０１８７】
続いて、ステップＳ１２において、学習部５１は、各閾値組合せに含まれる閾値候補と、遺伝子型頻度と、に基づいて、各閾値組合せの評価値を算出する。
【０１８８】
そして、ステップＳ１３において、学習部５１は、閾値組合せリストに含まれる閾値組合せの中から、評価値が最大の閾値組合せを選択する。選択された閾値組合せに含まれる各閾値候補が、閾値法で遺伝子型を推定するための閾値として採用される。
【０１８９】
以下、ステップＳ１０〜Ｓ１３について、詳細に説明する。図３７は、ステップＳ１０における閾値組合せリストの生成方法の一例を示すフローチャートである。
【０１９０】
ステップＳ１０１において、学習部５１は、検体データ記憶部１から、全てのＳＮＰの遺伝子型データと、全てのＳＮＰの信号強度ｘ１の信号強度データと、を取得する。
【０１９１】
図３８は、取得された遺伝子型データ及び信号強度データの一例を示す図である。図３８の例では、ＳＮＰｒｓ０００００１〜ｒｓ９９９９９９９の遺伝子型データ及び信号強度データが取得されている。
【０１９２】
ステップＳ１０２において、学習部５１は、ステップＳ１０１で取得した遺伝子型データに含まれる各遺伝子型を、クラスタ番号に置換する。クラスタ番号とは、クラスタリングマップ上の各クラスタの相対位置に応じて割当てられた値である。学習部５１は、まず、各ＳＮＰの各クラスタに、クラスタ番号を割当てる。
【０１９３】
図３９は、クラスタ番号の割当て方法の一例を示す図である。図３９の例では、クラスタリングマップ上の右に位置するクラスタから順に、クラスタ番号０，１，２が割当てられている。これは、重心の信号強度ｘ１が大きいクラスタから順に、クラスタ番号０，１，２を割当てることに相当する。
【０１９４】
学習部５１は、ステップＳ１０１で取得した遺伝子型データ及び信号強度データから、各クラスタの重心の信号強度ｘ１を算出して、クラスタ番号を割当てることができる。また、検体データ記憶部１にクラスタ座標データが記憶されている場合には、学習部５１は、検体データ記憶部１からクラスタ座標データを取得し、取得したクラスタ座標データを参照して、クラスタ番号を割当ててもよい。
【０１９５】
クラスタ番号は、ＳＮＰ毎に、共通の方法で割当てられる。したがって、あるＳＮＰでは、遺伝子型ＡＡのクラスタにクラスタ番号０が割当てられ、他のＳＮＰでは、遺伝子型ＣＣのクラスタにクラスタ番号０が割当てられる、ということが起こりえる。
【０１９６】
学習部５１は、各クラスタにクラスタ番号を割当てた後、各検体の遺伝子型を、その検体が含まれるクラスタに割当てられたクラスタ番号に置換する。例えば、学習部５１は、あるクラスタに、クラスタ番号０が割当てられた場合、そのクラスタに含まれる各検体の遺伝子型を、０に置換する。
【０１９７】
図４０は、遺伝子型をクラスタ番号に置換後の遺伝子型データの一例を示す図である。図４０の遺伝子型データは、図３８の遺伝子型データに対応している。図４０において、０，１，２は、それぞれ遺伝子型に対応するクラスタ番号であり、−１は、遺伝子型が判定されていないことに対応するクラスタ番号である。
【０１９８】
例えば、ＳＮＰｒｓ０００００１において、遺伝子型ＣＧは、クラスタ番号１に置換され、遺伝子型ＣＣは、クラスタ番号２に置換されている。また、ＳＮＰｒｓ０００００２において、遺伝子型ＡＴは、クラスタ番号１に置換され、遺伝子型ＴＴはクラスタ番号２に置換されている。これは、ＳＮＰｒｓ０００００１における遺伝子型ＣＧのクラスタの相対位置と、ＳＮＰｒｓ０００００２における遺伝子型ＡＴの相対位置と、が等しいことを示している。
【０１９９】
なお、図３９の例では、クラスタ番号は、各クラスタに、信号強度ｘ１の降順で割当てられたが、信号強度ｘ１の昇順で割当てられてもよいし、信号強度ｘ２の降順又は昇順で割当てられてもよい。
【０２００】
以下、各検体の遺伝子型を、クラスタ番号を用いて表す。例えば、図４０のＳＮＰｒｓ０００００１の検体０１の遺伝子型は、遺伝子型１となる。
【０２０１】
ステップＳ１０３において、学習部５１は、置換後の遺伝子型データを参照して、フルコールＳＮＰを抽出する。例えば、図４０の遺伝子型データを参照すると、フルコールＳＮＰとして、ＳＮＰｒｓ０００００１，ｒｓ９９９９９８，ｒｓ９９９９９９が抽出される。
【０２０２】
ステップＳ１０４において、学習部５１は、ステップＳ１０１で取得した信号強度データから、ステップＳ１０３で抽出したフルコールＳＮＰの、信号強度データを抽出する。
【０２０３】
図４１は、抽出されたフルコールＳＮＰの信号強度データの一例を示す図である。図４１の信号強度データは、図３８の信号強度データからフルコールＳＮＰの信号強度データを抽出したものである。
【０２０４】
ステップＳ１０５において、学習部５１は、ステップＳ１０４で抽出したフルコールＳＮＰの信号強度データを、１クラスタＳＮＰの信号強度データと、複数クラスタＳＮＰの信号強度データと、に分割する。
【０２０５】
１クラスタＳＮＰとは、判定結果として１種類の遺伝子型をしか含まないＳＮＰのことである。すなわち、１クラスタＳＮＰとは、全ての検体が同一の遺伝子型と判定されたＳＮＰのことである。これに対して、複数クラスタＳＮＰとは、判定結果として複数種類の遺伝子型を含むＳＮＰのことである。判定結果として、２種類以上の遺伝子型を含むＳＮＰは、全て複数クラスタＳＮＰに含まれる。ただし、ここでいう２種類以上の遺伝子型には、上述の遺伝子型−１は含まれない。
【０２０６】
学習部５１は、信号強度データを分割するために、各ＳＮＰの遺伝子型データに含まれる遺伝子型の種類を数える。学習部５１は、あるＳＮＰの遺伝子型データに含まれる遺伝子型の種類が１種類（例えば、遺伝子型１）である場合、そのＳＮＰを１クラスタＳＮＰと判定する。また、学習部５１は、あるＳＮＰの遺伝子型データに含まれる遺伝子型の種類が２種類以上である場合、そのＳＮＰを複数クラスタＳＮＰと判定する。学習部５１は、こうして得られたＳＮＰの判定結果に基づいて、フルコールＳＮＰの信号強度データを分割する。
【０２０７】
図４２は、１クラスＳＮＰの信号強度データ及び複数クラスタＳＮＰの信号強度データの一例を示す図である。図４２の信号強度データは、図４１の信号強度データを分割したものである。図４０からわかるように、ＳＮＰｒｓ９９９９９８は、１種類の遺伝子型０のみを含む１クラスタＳＮＰであり、ＳＮＰｒｓ０００００１，ｒｓ９９９９９９は、３種類の遺伝子型０，１，２を含む複数クラスタＳＮＰである。このため、図４２に示すように、１クラスタＳＮＰの信号強度データには、ＳＮＰｒｓ９９９９９８の信号強度データが含まれ、複数クラスタＳＮＰの信号強度データには、ＳＮＰｒｓ０００００１，９９９９９９の信号強度データが含まれている。
【０２０８】
このように、１クラスタＳＮＰ及び複数クラスタＳＮＰの信号強度データを分割するのは、１クラスタＳＮＰにおけるクラスタの分布と、複数クラスタＳＮＰにおけるクラスタの分布と、の間の相違が大きいためである。信号強度の閾値の学習と、学習した閾値を用いた遺伝子型の推定と、を１クラスタＳＮＰ及び複数クラスタＳＮＰのそれぞれについて行うことにより、遺伝子型の推定精度を向上させることができる。
【０２０９】
なお、本実施形態において、推定装置は、１クラスタＳＮＰ及び複数クラスタＳＮＰをまとめて処理することも可能である。この場合、学習部５１は、ステップＳ１０５における信号強度データの分割を行なわず、以降の処理についても、１クラスタＳＮＰ及び複数クラスタＳＮＰをまとめて処理すればよい。
【０２１０】
ステップＳ１０６において、学習部５１は、ステップＳ１０５で分割した１クラスタＳＮＰの信号強度データを参照して、信号強度の統計値を遺伝子型毎に算出する。また、学習部５１は、ステップＳ１０５で分割した複数クラスタＳＮＰの信号強度データを参照して、信号強度の統計値を遺伝子型毎に算出する。
【０２１１】
信号強度の統計値には、最小値、平均値、最大値、及び標準偏差値が含まれる。学習部５１は、置換後の遺伝子型データを参照して、分割後の１クラスタＳＮＰ（又は複数クラスタＳＮＰ）の信号強度データから遺伝子型０の信号強度を抽出し、抽出した信号強度の統計値を算出することにより、１クラスタＳＮＰ（又は複数クラスタＳＮＰ）の遺伝子型０の信号強度の統計値を算出することができる。他の遺伝子型も同様の方法で算出される。
【０２１２】
図４３は、１クラスタＳＮＰの信号強度の統計値と、複数クラスタＳＮＰの信号強度の統計値と、の一例を示す図である。図４３の例では、１クラスタＳＮＰの遺伝子型２の信号強度の最小値は、−６．２９である。
【０２１３】
ステップＳ１０７において、学習部５１は、１クラスタＳＮＰの各遺伝子型の信号強度の平均値に基づいて、１クラスタのＳＮＰの信号強度の区間と、遺伝子型と、を対応させる。また、学習部５１は、複数クラスタＳＮＰの各遺伝子型の信号強度の平均値に基づいて、複数クラスタＳＰＮの信号強度の区間と、遺伝子型と、を対応させる。
【０２１４】
学習部５１が、２つの信号強度ｘｌ、ｘｒを学習すると、信号強度の区間が３つ形成される。学習部５１は、信号強度が小さい区間から順に、信号強度の平均値が小さい遺伝子型を対応させる。
【０２１５】
図４４は、信号強度の区間と、遺伝子型と、の対応関係の一例を示す図である。図４４の対応関係は、図４３の信号強度の平均値に基づいている。図４３の例では、信号強度の平均値は、遺伝子型２，１，０の順に小さい。このため、図４４の例では、信号強度が小さい区間から順に、遺伝子型２，１，０が対応付けられている。具体的には、信号強度がｘｌ未満の区間に遺伝子型２が対応付けられ、信号強度がｘｌ以上ｘｒ以下の区間に遺伝子型１が対応付けられ、信号強度がｘｒより大きい区間に遺伝子型０が対応付けられている。
【０２１６】
ステップＳ１０８において、学習部５１は、ステップＳ１０６で算出した１クラスタＳＮＰの統計値に基づいて、１クラスタＳＮＰの閾値候補リストを生成する。また、学習部５１は、ステップＳ１０６で算出した複数クラスタＳＮＰの統計値に基づいて、複数クラスタＳＮＰの閾値候補リストを生成する。閾値候補リストとは、複数の閾値候補を含むリストのことである。閾値候補とは、信号強度の閾値ｘｌ、ｘｒの候補のことである。
【０２１７】
１クラスタＳＮＰ（又は複数クラスタＳＮＰ）の閾値候補は、例えば、１クラスタＳＮＰ（又は複数クラスタＳＮＰ）の各遺伝子型の信号強度の、最小値、平均値、最大値、平均値＋Ｎ×標準偏差（Ｎは整数）であるが、これに限られない。
【０２１８】
図４５は、１クラスタＳＮＰの閾値候補リストと、複数クラスタＳＮＰの閾値候補リストと、の一例を示す図である。図４５の閾値候補リストは、図４３の統計値に対応しており、９個の閾値候補（各遺伝子型の最小値、平均値、最大値）を含んでいる。例えば、１クラスタＳＮＰの閾値候補リストに含まれる閾値候補−６．２９は、１クラスタＳＮＰの遺伝子型２の信号強度の最小値である。
【０２１９】
また、１クラスタＳＮＰ（又は複数クラスタＳＮＰ）の閾値候補は、例えば、１クラスタＳＮＰ（又は複数クラスタＳＮＰ）の統計値の最大値と最小値との間を、等間隔に分割する値であってもよい。この場合、各閾値候補ｘｉは、以下の式で算出される。
【０２２０】
【数８】
2016068245.tif 000010
【０２２１】
式（１０），（１１）において、ｎは閾値候補リストに含まれる閾値候補の数、ｘｍｉｎは統計値の最小値、ｘｍａｘは統計値の最大値、ｄは閾値候補の間隔である。図４３の例では、１クラスタＳＮＰの統計値の最小値ｘｍｉｎは、遺伝子型２の信号強度の最小値である−６．２９に相当し、最大値ｘｍａｘは、遺伝子型０の信号強度の最大値である７．４６に相当する。
【０２２２】
なお、閾値候補リストに含まれる閾値候補は、上記のものに限られず、信号強度の統計値から任意の方法で生成可能である。また、閾値候補リストには、閾値候補として、予め設定された任意の値が含まれてもよい。
【０２２３】
ステップＳ１０９において、学習部５１は、ステップＳ１０８で生成した１クラスタＳＮＰの閾値候補リストを参照して、１クラスタＳＮＰの閾値組合せリストを生成する。また、学習部５１は、ステップＳ１０８で生成した複数クラスタＳＮＰの閾値候補リストを参照して、複数クラスタＳＮＰの閾値組合せリストを生成する。
【０２２４】
閾値組合せリストとは、上述の通り、複数の閾値組合せを含むリストである。学習部５１は、閾値候補リストに含まれる閾値候補を組み合わせて閾値組合せを生成し、複数の閾値組合せを含む閾値組合せリストを生成する。
【０２２５】
閾値候補リストに閾値候補がｎ個含まれ、閾値組合せに閾値候補がｒ個含まれる場合、最大でｎ！／（ｎ−ｒ）！ｒ！個の閾値組合せが生成される。したがって、１クラスタＳＮＰの閾値候補リストに９個の閾値候補が含まれ、閾値組合せに２つの閾値候補ｘｌ、ｘｒが含まれる場合、最大で３６個の閾値組合せが生成される。
【０２２６】
図４６は、１クラスタＳＮＰの閾値組合せリストの一例を示す図である。図４６の閾値組合せリストは、図４５の閾値候補リストに対応している。図４６の閾値組合せリストには、３６個の閾値組合せが含まれている。図４６の例では、例えば、閾値組合せ１は、（ｘｌ、ｘｒ）＝（−６．２９，７．４６）である。図４６のような閾値組合せリストが、複数クラスタＳＮＰについても生成される。
【０２２７】
次に、ステップＳ１１における遺伝子型頻度の算出方法について、詳細に説明する。閾値組合せリストを生成した後、学習部５１は、１クラスタＳＮＰの遺伝子型頻度と、複数クラスタＳＮＰの遺伝子型頻度と、をそれぞれ算出する。遺伝子型頻度とは、隣接する２つの閾値候補により規定される信号強度の区間に含まれる信号強度、を有する検体の数のことである。遺伝子型頻度は、遺伝子型毎に算出される。
【０２２８】
学習部５１は、ステップＳ１０５で分割した信号強度データと、置換後の遺伝子型データと、ステップＳ１０８で生成した閾値候補リストと、を参照することにより、１クラスタＳＮＰ及び複数クラスタＳＮＰの各区間の各遺伝子型の遺伝子型頻度を算出することができる。
【０２２９】
例えば、図４２の１クラスタＳＮＰの信号強度データを参照すると、ＳＮＰｒｓ９９９９９８の検体０１の信号強度は０．３である。この信号強度は、図４５の１クラスタＳＮＰの閾値候補リストを参照すると、閾値候補０．６９と閾値候補２．１１との間の区間に含まれることがわかる。そして、図４０の遺伝子型データを参照すると、ＳＮＰｒｓ９９９９９８の検体０１の遺伝子型は２である。結果として、１クラスタＳＮＰの０．６９と２．１１との間の区間の遺伝子型２の遺伝子型頻度が、１加算される。
【０２３０】
学習部５１は、１クラスタＳＮＰの信号強度データに含まれる各信号強度を参照して、上記のように各区間の各遺伝子型の遺伝子型頻度を加算していき、１クラスタＳＮＰの遺伝子型頻度を算出する。複数クラスタＳＮＰについても同様の方法で遺伝子型頻度が算出される。
【０２３１】
図４７は、１クラスタＳＮＰの遺伝子型頻度の一例を示す図である。図４７の遺伝子型頻度は、図４５の閾値候補リストに対応している。図４７の例では、閾値候補−２．１１と閾値候補−１．７９との間の区間において、遺伝子型２の遺伝子型頻度が大きく、遺伝子型１の遺伝子型頻度が小さく、遺伝子型０の遺伝子型頻度が０である。
【０２３２】
次に、ステップＳ１２における評価値の算出方法及びステップＳ１３における閾値組合せの選択方法について、詳細に説明する。遺伝子型頻度を算出した後、学習部５１は、１クラスタＳＮＰの各閾値組合せの評価値を算出し、算出した評価値に基づいて、１クラスタＳＮＰの閾値組合せを選択する。また、学習部５１は、複数クラスタＳＮＰの各閾値組合せの評価値を算出し、算出した評価値に基づいて、複数クラスタＳＮＰの閾値組合せを選択する。
【０２３３】
まず、学習部５１は、フルコールＳＮＰにおける１クラスタＳＮＰの遺伝子型を、各閾値組合せに基づいてそれぞれ再判定する。以下、２つの再判定方法について説明する。
【０２３４】
第１の再判定方法では、学習部５１は、１クラスタＳＮＰの閾値組合せリストから１つの閾値組合せを選択し、１クラスタＳＮＰの検体の信号強度及び遺伝子型を抽出する。そして、学習部５１は、信号強度がｘｌより小さい検体の遺伝子型を遺伝子型２と再判定し、信号強度がｘｌ以上ｘｒ以下の検体の遺伝子型を遺伝子型１と再判定し、信号強度がｘｒより大きい検体の遺伝子型を遺伝子型０と再判定する。
【０２３５】
図４８は、第１の再判定方法による再判定の前後のクラスタリングマップの一例を示す図である。図４８において、丸は各検体を示し、丸中の値は遺伝子型の値を示している。図４８の上図は、再判定前の遺伝子型を示し、下図は再判定後の遺伝子型を示している。図４８からわかるように、第１の再判定方法では、閾値候補ｘｌと閾値候補ｘｒとの間の区間に信号強度が含まれる検体の遺伝子型は、全ての遺伝子型１と再判定される。
【０２３６】
このように、第１の再判定方法では、閾値組合せのみが用いられ、遺伝子型頻度が用いられない。したがって、第１の再判定方法を採用する場合には、ステップＳ１１を省略することができる。
【０２３７】
これに対して、第２の再判定方法では、遺伝子型頻度が用いられる。具体的には、第２の再判定方法では、信号強度がｘｌ以上ｘｒ以下の検体の遺伝子型が、遺伝子型頻度を用いた多数決アルゴリズムにより再判定される。すなわち、信号強度がｘｌ以上ｘｒ以下の検体は、その検体の信号強度が含まれる区間における遺伝子型頻度が最大の遺伝子型に再判定される。
【０２３８】
例えば、（ｘｌ，ｘｒ）＝（−２．１１，２．３３）であり、ある検体の信号強度が−２．００であり、図４７に示す遺伝子型頻度が得られた場合、この検体の遺伝子型は、−２．１１と−１．７９との間の区間において遺伝子型頻度が最大である、遺伝子型２に再判定される。
【０２３９】
図４９は、第２の再判定方法による再判定の前後のクラスタリングマップの一例を示す図である。図４９に示すように、第２の再判定方法では、閾値候補ｘｌと閾値候補ｘｒとの間の区間に信号強度が含まれる検体が、必ずしも遺伝子型１と再判定されるわけではない。
【０２４０】
学習部５１は、上記のような再判定方法により、１クラスタＳＮＰの遺伝子型を再判定した後、再判定前の遺伝子型と、再判定後の遺伝子型と、の一致率を算出する。例えば、図４８の例では、再判定の前後で、１６個の検体のうち、１２個の検体の遺伝子型が一致するため、一致率は０．７５である。また、図４９の例では、再判定の前後で、１６個の検体のうち、１３個の検体の遺伝子型が一致するため、一致率は０．８１である。
【０２４１】
こうして算出された一致率が、再判定に使用された閾値組合せの評価値として用いられる。学習部５１は、以上の方法により、１クラスタＳＮＰの閾値組合せリストに含まれる各閾値組合せの評価値を算出する。また、学習部５１は、複数クラスタＳＮＰの閾値組合せリストに含まれる各閾値組合せの評価値も、同様の方法で算出する。
【０２４２】
図５０は、評価値を含む閾値組合せリストの一例を示す図である。図５０の例では、閾値組合せ１の評価値は０．８０、閾値組合せ２４の評価値は０．９７である。
【０２４３】
学習部５１は、１クラスタＳＮＰの閾値組合せリストに含まれる閾値組合せの中から、評価値が最大の閾値組合せを選択する。選択された閾値組合せに含まれる各閾値候補が、閾値法で１クラスタＳＮＰの遺伝子型を推定するための閾値として学習される。
【０２４４】
また、学習部５１は、複数クラスタＳＮＰの閾値組合せリストに含まれる閾値組合せの中から、評価値が最大の閾値組合せを選択する。選択された閾値組合せに含まれる各閾値候補が、閾値法で複数クラスタＳＮＰの遺伝子型を推定するための閾値として学習される。
【０２４５】
例えば、図５０の例では、閾値組合せリストの中で評価値が最大の閾値組合せは、閾値組合せ２４であるため、閾値組合せ２４に含まれる閾値候補が、遺伝子型を推定するための閾値として学習される。すなわち、閾値法により遺伝子型を推定する際、閾値ｘｌとして−０．８０が使用され、閾値ｘｒとして２．１１が使用される。
【０２４６】
以上のように閾値を学習することにより、閾値法による遺伝子型の推定精度を向上させることができる。これは、閾値組合せの評価値（一致率）が高いほど、その閾値組合せによる遺伝子型の推定結果と、フルコールＳＮＰにおける遺伝子型の推定結果と、が近くなるためである。一般に、フルコールＳＮＰにおける遺伝子型の推定精度は高いため、フルコールＳＮＰにおける推定結果と近い推定結果を得られる閾値組合せほど、推定精度が高くなる。
【０２４７】
次に、推定部５２による閾値を用いた遺伝子型の推定方法について、図５１〜図５８を参照して説明する。以下では、信号強度の閾値ｘｌ、ｘｒは、学習済みであるものとする。図５１は、閾値法による遺伝子型の推定方法の概要を示すフローチャートである。
【０２４８】
まず、ステップＳ１４において、推定部５２は、検体データ記憶部１から、全てのＳＮＰの遺伝子型データと、全てのＳＮＰの信号強度ｘ１の信号強度データと、を取得する。
【０２４９】
次に、ステップＳ１５において、推定部５２は、ステップＳ１４で取得した遺伝子型データに含まれる各遺伝子型を、クラスタ番号に置換する。遺伝子型の置換方法は、ステップＳ１０２で説明した通りである。
【０２５０】
続いて、ステップＳ１６において、推定部５２は、置換後の遺伝子型データを参照して、ノーコールＳＮＰを抽出する。例えば、図４０の遺伝子型データを参照すると、ノーコールＳＮＰとして、ＳＮＰｒｓ０００００２，ｒｓ０００００３が抽出される。
【０２５１】
そして、ステップＳ１７において、推定部５２は、ステップＳ１６で抽出したノーコールＳＮＰの中から、対象ＳＮＰを選択する。対象ＳＮＰとは、閾値法により遺伝子型を推定する対象となるＳＮＰのことである。本実施形態では、上述の通り、閾値の学習は、全てのフルコールＳＮＰを用いて行われるが、遺伝子型の推定は、個々のノーコールＳＮＰごとに行われる。対象ＳＮＰの選択方法は任意である。
【０２５２】
その後、ステップＳ１８において、推定部５２は、ステップＳＳ１７で選択した対象ＳＮＰの各検体の遺伝子型を、閾値法により推定する。ステップＳ１８について、詳しくは後述する。
【０２５３】
対象ＳＮＰとして未選択のノーコールＳＮＰがある場合（ステップＳ１９のＹＥＳ）、推定部５２は、未選択のノーコールＳＮＰの中から、次の対象ＳＮＰを選択する（ステップＳ１７）。以降、未選択のノーコールＳＮＰがなくなるまで、ステップＳ１７〜Ｓ１９が繰り返される。
【０２５４】
そして、対象ＳＮＰとして未選択のノーコールＳＮＰがなくなると（ステップＳ１９のＮＯ）、推定部５２は、遺伝子型の推定処理を終了する。
【０２５５】
ここで、ステップＳ１８における、遺伝子型の推定方法について、詳細に説明する。以下、２つの推定方法についてそれぞれ説明する。
【０２５６】
まず、第１の推定方法について説明する。第１の推定方法では、推定部５２は、信号強度の閾値ｘｌ，ｘｒのみを用いて、対象ＳＮＰの全検体の遺伝子型を推定する。図５２は、第１の推定方法を示すフローチャートである。
【０２５７】
ステップＳ１８０１において、推定部５２は、置換後の遺伝子型データ及び信号強度データの中から、対象ＳＮＰの遺伝子型データ及び信号強度データを抽出する。
【０２５８】
ステップＳ１８０２において、推定部５２は、対象ＳＮＰの遺伝子型データを参照して、対象ＳＮＰのクラスタ数を取得する。クラスタ数の取得方法は、上述の通りである。すなわち、推定部５２は、対象ＳＮＰの遺伝子型データに含まれる遺伝子型の種類を数えることにより、対象ＳＮＰのクラスタ数を取得する。
【０２５９】
なお、信号強度の閾値ｘｌ，ｘｒが、１クラスタＳＮＰ及び複数クラスタＳＮＰのそれぞれについて個別に学習されていない場合、ステップＳ１８０２は省略されてもよい。この場合、推定部５２は、１クラスタＳＮＰ及び複数クラスタＳＮＰをまとめて、以降の処理を実行すればよい。
【０２６０】
ステップＳ１８０３において、推定部５２は、学習部５１から、対象ＳＮＰのクラスタ数に応じた信号強度の閾値ｘｌ，ｘｒを取得する。推定部５２は、対象ＳＮＰのクラスタ数が１の場合、１クラスタＳＮＰの閾値ｘｌ，ｘｒを取得し、対象ＳＮＰのクラスタ数が２以上の場合、複数クラスタＳＮＰの閾値ｘｌ，ｘｒを取得する。
【０２６１】
ステップＳ１８０４において、推定部５２は、ステップＳ１８０３で取得した閾値ｘｌ，ｘｒに基づいて、対象ＳＮＰの各検体の遺伝子型を推定する。具体的には、推定部５２は、信号強度ｘｉがｘｌより小さい（ｘｉ＜ｘｌ）検体の遺伝子型を遺伝子型２と推定し、信号強度がｘｌ以上ｘｒ以下（ｘｌ≦ｘｉ≦ｘｒ）の検体の遺伝子型を遺伝子型１と推定し、信号強度がｘｒより大きい（ｘｒ＜ｘｉ）検体の遺伝子型を遺伝子型０と推定する。
【０２６２】
図５３は、第１の推定方法による推定の前後のクラスタリングマップの一例を示す図である。図５３の上図は、第１の推定方法による推定前の遺伝子型を示し、下図は第１の推定方法による推定後の遺伝子型を示している。図５３からわかるように、第１の推定方法では、未知検体及び既知検体を含む全ての検体の遺伝子型が、閾値ｘｌ，ｘｒに基づいて推定される。
【０２６３】
その後、推定部５２は、対象ＳＮＰの遺伝子型の推定処理を終了する。未選択のノーコールＳＮＰがある場合（ステップＳ１９のＹＥＳ）、推定部５２は、次の対象ＳＮＰを選択する（ステップＳ１７）。
【０２６４】
次に、第２の推定方法について説明する。第２の推定方法では、推定部５２は、信号強度の閾値ｘｌ，ｘｒを用いて、対象ＳＮＰの既知検体の遺伝子型を推定した後、ｋ近傍法を用いて未知検体の遺伝子型を推定する。図５４は、第２の推定方法を示すフローチャートである。図５４のステップＳ１８０１〜Ｓ１８０３は、第１の推定方法と同様であるため、説明を省略する。
【０２６５】
ステップＳ１８０５において、推定部５２は、ステップＳ１８０３で取得した閾値ｘｌ，ｘｒに基づいて、対象ＳＮＰの検体のうち、信号強度が最大の検体と、信号強度が最小の検体と、の遺伝子型を推定する。具体的には、推定部５２は、信号強度がｘｌより小さい検体の遺伝子型を遺伝子型２と推定し、信号強度がｘｌ以上ｘｒ以下の検体の遺伝子型を元の遺伝子型と推定し、信号強度がｘｒより大きい検体の遺伝子型を遺伝子型０と推定する。
【０２６６】
図５５は、ステップＳ１８０５における推定の前後のクラスタリングマップの一例を示す図である。図５５の上図は、推定前の遺伝子型を示し、下図は推定後の遺伝子型を示している。図５５の例では、上図に示すように、信号強度が最小の検体（左端の検体）の遺伝子型は遺伝子型２であり、信号強度が最大の検体（右端の検体）の遺伝子型は遺伝子型１である。また、これら２つの検体の信号強度は、いずれも閾値ｘｌより小さい。この場合、下図に示すように、ステップＳ１８０５において、２つの検体の遺伝子型はいずれも遺伝子型２と推定される。これに対して、図５５の右端の検体の信号強度がｘｌ以上ｘｒ以下の場合には、ステップＳ１８０５において、右端の検体の遺伝子型は、遺伝子型１（元の遺伝子型）と推定される。
【０２６７】
ステップＳ１８０６において、推定部５２は、ステップＳ１８０５で推定した２つの検体の遺伝子型が同じか判定する。２つの検体の遺伝子型が同じ場合（ステップＳ１８０６のＹＥＳ）、処理はステップＳ１８０７に進む。
【０２６８】
ステップＳ１８０７において、推定部５２は、全検体の遺伝子型を、ステップＳ１８０５で推定された２つの検体の遺伝子型と同じ遺伝子型と推定する。これは、信号強度が最大及び最小の検体の遺伝子型がいずれも同じ遺伝子型Ｘと推定された場合、以降の処理で、全ての検体の遺伝子型が同じ遺伝子型Ｘと推定されるためである。
【０２６９】
ステップＳ１８０５〜Ｓ１８０７において、２つの検体の遺伝子型だけ先に推定し、その推定結果に基づいて全ての検体の遺伝子型を推定することにより、推定装置の計算量を削減することができる。
【０２７０】
図５６は、ステップＳ１８０７における推定の前後のクラスタリングマップの一例を示す図である。図５６の上図は、推定前の遺伝子型を示し、下図は推定後の遺伝子型を示している。図５６の上図は、図５５の下図に相当する。図５６の例では、左端及び右端の検体の遺伝子型が、いずれも遺伝子型２と推定されているため、ステップＳ１８０７において、全ての検体の遺伝子型が遺伝子型２と推定されている。図５６からわかるように、ステップＳ１８０７では、既知検体だけでなく、未知検体の遺伝子型も推定されるため、ｋ近傍法は使用されない。
【０２７１】
その後、推定部５２は、対象ＳＮＰの遺伝子型の推定処理を終了する。未選択のノーコールＳＮＰがある場合（ステップＳ１９のＹＥＳ）、推定部５２は、次の対象ＳＮＰを選択する（ステップＳ１７）。
【０２７２】
一方、ステップＳ１８０５で推定した２つの検体の遺伝子型が異なる場合（ステップＳ１８０６のＮＯ）、処理はステップＳ１８０８に進む。
【０２７３】
ステップＳ１８０８において、推定部５２は、ステップＳ１８０３で取得した閾値ｘｌ，ｘｒに基づいて、対象ＳＮＰの全検体の遺伝子型を推定する。推定方法は、ステップＳ１８０５と同様である。すなわち、推定部５２は、信号強度がｘｌより小さい検体の遺伝子型を遺伝子型２と推定し、信号強度がｘｌ以上ｘｒ以下の検体の遺伝子型を元の遺伝子型と推定し、信号強度がｘｒより大きい検体の遺伝子型を遺伝子型０と推定する。
【０２７４】
図５７は、ステップＳ１８０８における推定の前後のクラスタリングマップの一例を示す図である。図５７の上図は、推定前の遺伝子型を示し、下図は推定後の遺伝子型を示している。図５７の例では、ステップＳ１８０８における推定の結果、信号強度がｘｒより大きい４つの検体の遺伝子型が、遺伝子型０と推定されている。
【０２７５】
ステップＳ１８０９において、推定部５２は、ステップＳ１８０８における推定前の遺伝子型と推定後の遺伝子型との一致率を算出し、算出した一致率が一致率閾値より大きいか判定する。一致率閾値は、任意に設定可能である。図５７の例では、１６個の検体のうち、推定の前後で１２個の検体の遺伝子型が一致しているため、一致率は０．７５となる。
【０２７６】
一致率が一致率閾値より大きい場合（ステップＳ１８０９のＹＥＳ）、処理はステップＳ１８１０に進む。
【０２７７】
ステップＳ１８１０において、推定部５２は、対象ＳＮＰの検体の中に、未知検体があるか判定する。上述の通り、未知検体は、遺伝子型が−１の検体に相当する。このため、推定部５２は、ステップＳ１８０８における推定結果を参照して、遺伝子型−１の検体があるか確認することにより、未知検体があるか判定することができる。
【０２７８】
対象ＳＮＰの検体に未知検体がなかった場合（ステップＳ１８１０のＮＯ）、推定部５２は、対象ＳＮＰの遺伝子型の推定処理を終了する。未選択のノーコールＳＮＰがある場合（ステップＳ１９のＹＥＳ）、推定部５２は、次の対象ＳＮＰを選択する（ステップＳ１７）。
【０２７９】
一方、図５７の例のように、対象ＳＮＰの検体に未知検体があった場合（ステップＳ１８１０のＹＥＳ）、処理はステップＳ１８１１に進む。
【０２８０】
ステップＳ１８１１において、推定部５２は、対象ＳＮＰの検体から未知検体を抽出し、ｋ近傍法により、各未知検体の遺伝子型を推定する。このとき、既知検体の遺伝子型として、ステップＳ１８０８における推定結果が用いられる。ｋ近傍法による遺伝子型の推定方法は、第１実施形態で説明した通りである。推定部５２は、例えば、未知検体に最近傍の（クラスタリングマップ上におけるユークリッド距離が最も近い）ｋ個の検体（又はクラスタ線）を抽出し、抽出した検体（又はクラスタ線）の遺伝子型のうち、最も多い遺伝子型を、未知検体の遺伝子型として推定すればよい。
【０２８１】
その後、推定部５２は、対象ＳＮＰの遺伝子型の推定処理を終了する。未選択のノーコールＳＮＰがある場合（ステップＳ１９のＹＥＳ）、推定部５２は、次の対象ＳＮＰを選択する（ステップＳ１７）。
【０２８２】
これに対して、一致率が一致率閾値以下の場合（ステップＳ１８０９のＮＯ）、処理はステップＳ１８１２に進む。
【０２８３】
ステップＳ１８１２において、推定部５２は、クラスタ毎に多数決法により遺伝子型を推定する。まず、推定部５２は、対象ＳＮＰの既知検体を、ステップＳ１８１１における推定前の遺伝子型毎に分類し、各遺伝子型に対応するクラスタを生成する。各クラスタには、そのクラスタに対応する遺伝子型を有する検体が含まれる。
【０２８４】
次に、推定部５２は、ステップＳ１８０８における推定結果を参照し、各クラスタに含まれる検体の推定後の遺伝子型のうち、最も多い遺伝子型を、そのクラスタの遺伝子型と推定する。そして、推定部５２は、各クラスタに含まれる全ての検体の遺伝子型を、その検体が含まれるクラスタの遺伝子型と推定する。
【０２８５】
図５８は、ステップＳ１８０８，Ｓ１８１２における推定の前後のクラスタリングマップの一例を示す図である。図５８の上図は、ステップＳ１８０８における推定前の遺伝子型を示し、中図は、ステップＳ１８０８における推定後の遺伝子型を示し、下図は、ステップＳ１８１２における推定後の遺伝子型を示している。図５８の上図及び中図は、図５７と対応している。
【０２８６】
図５８の例では、推定部５２は、まず、遺伝子型１の検体を４個含むクラスタ１と、遺伝子型２の検体を１１個含むクラスタ２と、を生成する（上図参照）。
【０２８７】
次に、推定部５２は、ステップＳ１８０８における推定結果を参照し、クラスタ１に含まれる検体の推定後の遺伝子型のうち、最も多い遺伝子型を、クラスタ１の遺伝子型と推定する（中図参照）。図５８の例では、クラスタ１には、遺伝子型０の検体が３個含まれ、遺伝子型１の検体が１個含まれる。したがって、推定部５２は、クラスタ１の遺伝子型を遺伝子型１と推定する。
【０２８８】
そして、推定部５２は、クラスタ１に含まれる全ての検体の遺伝子型を、クラスタ１の遺伝子型である遺伝子型０と推定する（下図参照）。推定部５２は、同様の方法で、クラスタ２に含まれる各検体の遺伝子型も推定する。結果として、クラスタ２に含まれる全ての検体の遺伝子型は、遺伝子型２と推定される。
【０２８９】
その後、処理はステップＳ１８１０に進む。ステップＳ１８１０以降の処理は、上述の通りであり、ステップＳ１８１１において、未知検体の遺伝子型がｋ近傍法により推定される。
【０２９０】
以上説明した通り、本実施形態に係る推定装置は、信号強度の閾値を用いた閾値法により、ノーコールＳＮＰの遺伝子型を推定する。閾値は、遺伝子型を精度よく判定されたフルコールＳＮＰの信号強度データを用いて学習されるため、推定装置は、ノーコールＳＮＰの遺伝子型を精度よく推定することができる。
【０２９１】
また、本実施形態に係る推定方法は、参照データを用いることなく遺伝子型を推定できるため、参照データが十分に得られない場合であっても、利用することができる。
【０２９２】
なお、本実施形態において、ｋ近傍法で使用するパラメータｋの値は、クロス検証により最適に設定されてもよい。クロス検証によるパラメータｋの設定方法は、第１実施形態で説明したとおりである。
【０２９３】
また、本実施形態に係る推定装置は、第１実施形態に係る推定方法を実行可能であってもよい。この場合、推定方法は、ＧＵＩによりユーザが選択可能であるのが好ましい。推定装置は、ユーザにより選択された推定方法を実行すればよい。
【０２９４】
（第３実施形態）
第３実施形態について、図５９〜図６１を参照して説明する。本実施形態では、第１実施形態及び第２実施形態に係る推定方法で用いた、ｋ近傍法による遺伝子型の推定方法の変形例について説明する。
【０２９５】
上記の各実施形態では、ｋ近傍法により、未知検体の遺伝子型を推定可能であることが前提であった。しかしながら、複数の未知検体が、クラスタリングマップ上において、相対的に近い位置に集まっている場合、上記のｋ近傍法では、各未知検体の遺伝子型を推定できないことがあり得る。
【０２９６】
図５９は、複数の未知検体が相対的に近い位置に集まったクラスタリングマップの一例を示す図である。図５９において、検体ｓ１〜ｓ３は、未知検体であり、互いに近い位置に集まっている。
【０２９７】
図５９の例では、ｋ近傍法のパラメータｋが３である場合、検体ｓ１の最近傍の３個の検体として、遺伝子型が−１の検体ｓ２，ｓ３検体と、遺伝子型が０の検体１つと、が選択される。結果として、多数決アルゴリズムにより、検体ｓ１の遺伝子型は、−１と推定される。すなわち、検体ｓ１の遺伝子型は推定できない。同様の理由で、検体ｓ２，ｓ３の遺伝子型も推定できない。
【０２９８】
本実施形態では、このような場合にも、未知検体の遺伝子型を推定可能なｋ近傍法について説明する。図６０は、本実施形態に係るｋ近傍法を示すフローチャートである。
【０２９９】
ステップＳ２０において、推定部５は、未知検体リストを生成する。未知検体リストとは、対象ＳＮＰの全ての未知検体を含むリストである。
【０３００】
ステップＳ２１において、推定部５は、ステップＳ２０で生成した未知検体リストが空か判定する。未知検体リストが空の場合（ステップＳ２１のＹＥＳ）、すなわち、対象ＳＮＰに未知検体がない場合、推定部５は、ｋ近傍法による未知検体の遺伝子型の推定処理を終了する。
【０３０１】
一方、未知検体リストが空ではない場合（ステップＳ２１のＮＯ）、すなわち、対象ＳＮＰに未知検体がある場合、処理はステップＳ２２に進む。
【０３０２】
ステップＳ２２において、推定部５は、全ての検体を用いたｋ近傍法により、未知検体リストに含まれる各未知検体の遺伝子型を推定する。ステップＳ２２で実行されるｋ近傍法による遺伝子型の推定は、第１実施形態で説明した通りである。
【０３０３】
ステップＳ２３において、推定部５は、ステップＳ２２で遺伝子型が推定された未知検体を、未知検体リストから削除する。ここで削除された未知検体は、以降の処理では既知検体として扱われる。
【０３０４】
ステップＳ２３で１つ以上の未知検体が未知検体リストから削除された場合（ステップＳ２４のＹＥＳ）、処理はステップＳ２１に戻る。これは、１つ以上の未知検体が新たな既知検体となることにより、ステップＳ２２で遺伝子型を推定できなかった未知検体の遺伝子型が、推定できるようになる可能性があるためである。
【０３０５】
以降、１つ以上の未知検体が未知検体リストから削除されなくなるまで（ステップＳ２２で１つ以上の未知検体の遺伝子型が推定されなくなるまで）、ステップＳ２１〜Ｓ２４の処理が繰り返される。
【０３０６】
一方、ステップＳ２３で１つ以上の未知検体が未知検体リストから削除されなかった場合（ステップＳ２４のＮＯ）、処理はステップＳ２５に進む。これは、全検体を用いたｋ近傍法では、未知検体の遺伝子型を推定できなくなった場合に相当する。すなわち、上述の通り、複数の未知検体が相対的に近い位置に集まっていることを意味する。
【０３０７】
ステップＳ２５において、推定部５は、未知検体リストに含まれる未知検体の中から、対象検体を選択する。ここでいう対象検体は、遺伝子型の推定対象となる未知検体のことである。推定部５は、対象検体をランダムに選択してもよいし、以下の方法により選択してもよい。
【０３０８】
まず、推定部５は、未知検体リストに含まれる各未知検体について、最近傍のｋ個の既知検体との間の平均距離を算出する。そして、推定部５は、ｋ個の既知検体との間の平均距離が最小の未知検体を、対象検体として選択する。
【０３０９】
ステップＳ２６において、推定部５は、ステップＳ２５で選択した対象検体の遺伝子型を、既知検体のみを用いたｋ近傍法により推定する。これにより、対象検体の最近傍のｋ個の検体として、ｋ個の既知検体が選択される。したがって、選択された既知検体の遺伝子型に基づいて、対象検体の遺伝子型を推定することができる。
【０３１０】
ステップＳ２７において、推定部５は、対象検体を未知検体リストから削除する。その後、処理はステップＳ２１に戻る。以降、未知検体リストが空になるまで、ステップＳ２１〜Ｓ２７の処理が繰り返される。
【０３１１】
図６１は、本実施形態に係るｋ近傍法により、未知検体の遺伝子型が推定される過程に対応する、クラスタリングマップを示す図である。図６１の左上図は、図５９と同様である。説明を簡単にするために、検体ｓ１〜ｓ３は、全検体を用いたｋ近傍法では遺伝子型を推定できないものとする。また、検体ｓ１〜ｓ３は、この順番で対象検体として選択されるものとする。さらに、パラメータｋは３であるものとする。
【０３１２】
まず、１回目の反復処理において、推定部５は、検体ｓ１を対象検体として選択する（ステップＳ２５）。そして、推定部５は、既知検体を用いたｋ近傍法により、検体ｓ１の遺伝子型を推定する。図６１の例では、検体ｓ１の最近傍の３個の既知検体として、遺伝子型０の３個の既知検体が選択される。したがって、推定部５は、左下図に示すように、検体ｓ１の遺伝子型を遺伝子型０と推定する（ステップＳ２６）。その後、推定部５は、検体ｓ１を未知検体リストから削除する（ステップＳ２７）。以降、検体ｓ１は、遺伝子型０の既知検体となる。
【０３１３】
次に、２回目の反復処理において、推定部５は、検体ｓ２を対象検体として選択する（ステップＳ２５）。そして、推定部５は、既知検体を用いたｋ近傍法により、検体ｓ２の遺伝子型を推定する。図６１の例では、検体ｓ２の最近傍の３個の既知検体として、遺伝子型１の２個の既知検体と、遺伝子型０の１個の既知検体（検体ｓ１）と、が選択される。したがって、推定部５は、右上図に示すように、検体ｓ２の遺伝子型を遺伝子型１と推定する（ステップＳ２６）。その後、推定部５は、検体ｓ２を未知検体リストから削除する（ステップＳ２７）。以降、検体ｓ２は、遺伝子型１の既知検体となる。
【０３１４】
さらに、３回目の反復処理において、推定部５は、検体ｓ３を対象検体として選択する（ステップＳ２５）。そして、推定部５は、既知検体を用いたｋ近傍法により、検体ｓ３の遺伝子型を推定する。図６１の例では、検体ｓ３の最近傍の３個の既知検体として、遺伝子型１の２個の既知検体（検体ｓ２を含む）と、遺伝子型０の１個の既知検体（検体ｓ１）と、が選択される。したがって、推定部５は、右下図に示すように、検体ｓ３の遺伝子型を遺伝子型１と推定する（ステップＳ２６）。その後、推定部５は、検体ｓ３を未知検体リストから削除する（ステップＳ２７）。これにより、検体ｓ３は、遺伝子型１の既知検体となる。
【０３１５】
以上説明した通り、本実施形態に係るｋ近傍法によれば、複数の未知検体が相対的に近い位置に集まっている場合であっても、未知検体の遺伝子型を推定することができる。本実施形態に係るｋ近傍法は、第１実施形態及び第２実施形態のいずれにも適用可能である。
【０３１６】
なお、本発明は上記各実施形態そのままに限定されるものではなく、実施段階ではその要旨を逸脱しない範囲で構成要素を変形して具体化できる。また、上記各実施形態に開示されている複数の構成要素を適宜組み合わせることによって種々の発明を形成できる。また例えば、各実施形態に示される全構成要素からいくつかの構成要素を削除した構成も考えられる。さらに、異なる実施形態に記載した構成要素を適宜組み合わせてもよい。
【符号の説明】
【０３１７】
１：検体データ記憶部、２：参照データ記憶部、３：クラスタリング強度取得部、４：クラスタリング強度判定部、５：遺伝子型推定部、６：推定結果表示部、５１：閾値学習部、５２：閾値法推定部、１００：コンピュータ、１０１：ＣＰＵ、１０２：入力装置、１０３：表示装置、１０４：通信装置、１０５：記憶装置、Ｇ１：ＳＮＰ選択部、Ｇ２：検体選択部、Ｇ３：ｋ値選択部、Ｇ４：検体一覧表示部、Ｇ５：選択結果表示部、Ｇ６：遺伝子型表示部、Ｇ７：患者選択部、Ｇ８：疾患選択部、Ｇ９：ＳＮＰ情報表示部、Ｇ１０：遺伝子型情報表示部
【図１】
2016068245.tif 000011
【図２】
2016068245.tif 000012
【図３】
2016068245.tif 000013
【図４】
2016068245.tif 000014
【図５】
2016068245.tif 000015
【図６】
2016068245.tif 000016
【図７】
2016068245.tif 000017
【図８】
2016068245.tif 000018
【図９】
2016068245.tif 000019
【図１０】
2016068245.tif 000020
【図１１】
2016068245.tif 000021
【図１２】
2016068245.tif 000022
【図１３】
2016068245.tif 000023
【図１４】
2016068245.tif 000024
【図１５】
2016068245.tif 000025
【図１６】
2016068245.tif 000026
【図１７】
2016068245.tif 000027
【図１８】
2016068245.tif 000028
【図１９】
2016068245.tif 000029
【図２０】
2016068245.tif 000030
【図２１】
2016068245.tif 000031
【図２２】
2016068245.tif 000032
【図２３】
2016068245.tif 000033
【図２４】
2016068245.tif 000034
【図２５】
2016068245.tif 000035
【図２６】
2016068245.tif 000036
【図２７】
2016068245.tif 000037
【図２８】
2016068245.tif 000038
【図２９】
2016068245.tif 000039
【図３０】
2016068245.tif 000040
【図３１】
2016068245.tif 000041
【図３２】
2016068245.tif 000042
【図３３】
2016068245.tif 000043
【図３４】
2016068245.tif 000044
【図３５】
2016068245.tif 000045
【図３６】
2016068245.tif 000046
【図３７】
2016068245.tif 000047
【図３８】
2016068245.tif 000048
【図３９】
2016068245.tif 000049
【図４０】
2016068245.tif 000050
【図４１】
2016068245.tif 000051
【図４２】
2016068245.tif 000052
【図４３】
2016068245.tif 000053
【図４４】
2016068245.tif 000054
【図４５】
2016068245.tif 000055
【図４６】
2016068245.tif 000056
【図４７】
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【図４８】
2016068245.tif 000058
【図４９】
2016068245.tif 000059
【図５０】
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【図５１】
2016068245.tif 000061
【図５２】
2016068245.tif 000062
【図５３】
2016068245.tif 000063
【図５４】
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【図５５】
2016068245.tif 000065
【図５６】
2016068245.tif 000066
【図５７】
2016068245.tif 000067
【図５８】
2016068245.tif 000068
【図５９】
2016068245.tif 000069
【図６０】
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【図６１】
2016068245.tif 000071
【手続補正書】
【提出日】平成29年1月24日(2017.1.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遺伝子型が未知の未知検体と、前記遺伝子型が既知の既知検体と、を含む複数の検体の遺伝子型データのクラスタリング強度を取得する取得部と、
前記クラスタリング強度が第１の閾値より大きい場合、前記遺伝子型データに基づいて、前記未知検体の前記遺伝子型を推定し、推定結果を出力する推定部と、
を備える遺伝子型推定装置。
【請求項２】
前記推定部は、前記クラスタリング強度が、前記第１の閾値より小さい第２の閾値より小さい場合、参照ハプロタイプデータに基づいて、インピュテーション法により前記未知検体の前記遺伝子型を推定する
請求項１に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項３】
前記推定部は、前記クラスタリング強度が、前記第１の閾値以下かつ前記第２の閾値以上の場合、前記遺伝子型データと前記参照ハプロタイプデータとに基づいて、前記未知検体の前記遺伝子型を推定する
請求項１又は請求項２に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項４】
前記推定部は、前記未知検体に最近傍のｋ個のサンプルを選択し、選択した前記サンプルの前記遺伝子型に基づいて、前記未知検体の前記遺伝子型を推定する
請求項１項に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項５】
前記推定部は、前記サンプルに付与した重みを投票数として用いる多数決アルゴリズムにより、前記未知検体の前記遺伝子型を推定する
請求項４に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項６】
前記推定部は、前記遺伝子型データに基づいて、ｋ近傍法により前記未知検体の前記遺伝子型を推定し、
前記推定部は、前記ｋ近傍法のパラメータｋの複数の候補について、クロス検証により推定精度を算出し、前記推定精度が最大の前記候補を前記パラメータｋに設定する
請求項４または請求項５に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項７】
前記遺伝子型データと、信号強度データと、クラスタリングデータと、の少なくとも１つを含む検体データを記憶する検体データ記憶部を更に備える
請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項８】
連鎖不平衡統計データと、前記参照ハプロタイプデータと、参照遺伝子型頻度データと、の少なくとも１つを含む、参照データを記憶する参照データ記憶部を更に備える
請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項９】
前記ｋ近傍法により選択されたｋ個の前記サンプルと、前記未知検体の遺伝子型の推定結果と、を表示する表示部を更に備える
請求項４乃至請求項８のいずれか１項に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項１０】
前記未知検体の遺伝子型の推定結果と、前記参照ハプロタイプデータと、前記未知検体の前記ハプロタイプデータと、フェージング後の前記ハプロタイプデータと、インピュテーション後の前記ハプロタイプデータと、ＨａｐＭａｐによる前記遺伝子型の比率と、の少なくとも１つを表示する表示部を更に備える
請求項８または請求項９に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項１１】
遺伝子型が未知の未知検体と、前記遺伝子型が既知の既知検体と、を含む複数の検体の遺伝子型データのクラスタリング強度を取得する工程と、
前記クラスタリング強度が第１の閾値より大きい場合、前記遺伝子型データに基づいて、前記未知検体の前記遺伝子型を推定し、推定結果を出力する工程と、
を備える遺伝子型推定方法。
【請求項１２】
遺伝子型が未知の未知検体と、前記遺伝子型が既知の既知検体と、を含む複数の検体の遺伝子型データのクラスタリング強度を取得する工程と、
前記クラスタリング強度が第１の閾値より大きい場合、前記遺伝子型データに基づいて、前記未知検体の前記遺伝子型を推定し、推定結果を出力する工程と、
をコンピュータに実行させるプログラム。
【請求項１３】
遺伝子型が既知の検体である既知検体の、ＤＮＡマイクロアレイ技術により測定された信号強度に基づいて、前記信号強度の閾値により規定される区間と、前記遺伝子型と、の対応関係を学習する閾値学習部と、
前記対応関係に基づいて、前記遺伝子型が未知の前記検体である未知検体の前記遺伝子型を推定する閾値法推定部と、
を備える遺伝子型推定装置。
【請求項１４】
前記閾値学習部は、全ての検体が前記既知検体であるフルコールＳＮＰの前記信号強度に基づいて、前記対応関係を学習する
請求項１３に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項１５】
前記閾値学習部は、前記フルコールＳＮＰの前記信号強度の統計値を、前記遺伝子型毎の算出し、前記統計値に基づいて、前記閾値の候補である閾値候補を生成する
請求項１４に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項１６】
前記閾値学習部は、前記フルコールＳＮＰの前記信号強度の平均値に基づいて、前記区間と前記遺伝子型と、を対応させる
請求項１４又は請求項１５に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項１７】
前記閾値学習部は、前記閾値候補の組合せである閾値組合せを生成し、前記閾値組合せに基づいて前記フルコールＳＮＰの前記遺伝子型を推定し、推定前の前記遺伝子型と、推定後の前記遺伝子型と、の一致率を算出し、
前記閾値学習部は、前記一致率が最大の前記閾値組合せに含まれる前記閾値により規定される前記区間と、前記遺伝子型と、の対応関係を学習する
請求項１５又は請求項１６に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項１８】
前記閾値法推定部は、前記対応関係に基づいて、少なくとも１つの前記検体が前記未知検体であるノーコールＳＮＰの前記遺伝子型を推定する
請求項１３乃至請求項１７のいずれか１項に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項１９】
前記閾値法推定部は、前記信号強度が所定の前記区間に含まれる前記検体の遺伝子型を、ｋ近傍法により推定する
請求項１３乃至請求項１８のいずれか１項に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項２０】
前記閾値法推定部は、前記信号強度が第１の閾値より小さい前記検体と、前記信号強度が第２の閾値より大きい前記検体と、の前記遺伝子型を、前記対応関係に基づいて推定し、
前記信号強度が、前記第１の閾値以上前記第２の閾値以下の前記検体の前記遺伝子型を、ｋ近傍法により推定する
請求項１３乃至請求項１９のいずれか１項に記載の遺伝子型推定装置。
【請求項２１】
遺伝子型が既知の検体である既知検体の、ＤＮＡマイクロアレイ技術により測定された信号強度に基づいて、前記信号強度の閾値により規定される区間と、前記遺伝子型と、の対応関係を学習する工程と、
前記対応関係に基づいて、前記遺伝子型が未知の前記検体である未知検体の前記遺伝子型を推定する工程と、
を備える遺伝子型推定方法。
【請求項２２】
遺伝子型が既知の検体である既知検体の、ＤＮＡマイクロアレイ技術により測定された信号強度に基づいて、前記信号強度の閾値により規定される区間と、前記遺伝子型と、の対応関係を学習する工程と、
前記対応関係に基づいて、前記遺伝子型が未知の前記検体である未知検体の前記遺伝子型を推定する工程と、
をコンピュータに実行させるプログラム。
【国際調査報告】
2016068245.tif 000072
2016068245.tif 000073
2016068245.tif 000074
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