(57)【要約】  本発明によれば、Ｎ−アセチルノイラミン酸アルカリ金属塩・無水和物の結晶、および、ｐＨが３．０〜９．０であるアルカリ金属含有化合物を含むＮ−アセチルノイラミン酸の水溶液に、アルコール類およびケトン類からなる群より選ばれる溶媒を添加または滴下することによりＮ−アセチルノイラミン酸アルカリ金属塩・無水和物の結晶を析出させ、該水溶液からＮ−アセチルノイラミン酸アルカリ金属塩・無水和物の結晶を採取することを特徴とする、Ｎ−アセチルノイラミン酸アルカリ金属塩・無水和物の結晶の製造法を提供することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−アセチルノイラミン酸アルカリ金属塩・無水和物の結晶。
【請求項２】
アルカリ金属塩が、ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項１に記載の結晶。
【請求項３】
アルカリ金属塩が、ナトリウム塩である、請求項１に記載の結晶。
【請求項４】
アルカリ金属塩が、カリウム塩である、請求項１に記載の結晶。
【請求項５】
粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ）が、１１．３０±０．２０°、１４．６０±０．２０°、１９．８０±０．２０°、２１．７０±０．２０°、および２２．０２±０．２０°にピークを有する、請求項３に記載の結晶。
【請求項６】
粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ）が、さらに１１．１２±０．２０°、１９．１６±０．２０°、２４．６２±０．２０°、２５．７０±０．２０°、および３７．０４±０．２０°にピークを有する、請求項５に記載の結晶。
【請求項７】
粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ）が、さらに１９．４６±０．２０°、２４．１４±０．２０°、２５．５６±０．２０°、３１．３４±０．２０°、および３５．８６±０．２０°にピークを有する、請求項６に記載の結晶。
【請求項８】
粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ）が、１０．７６±０．２０°、１４．７６±０．２０°、２１．２４±０．２０°、２２．９２±０．２０°、および２５．６４±０．２０°にピークを有する、請求項４に記載の結晶。
【請求項９】
粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ）が、さらに１７．８６±０．２０°、２０．１８±０．２０°、２３．２０±０．２０°、２３．９４±０．２０°、および２８．４４±０．２０°にピークを有する、請求項８に記載の結晶。
【請求項１０】
粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ）が、さらに１７．４８±０．２０°、２０．９０±０．２０°、２１．６６±０．２０°、３５．５０±０．２０°、および３５．６０±０．２０°にピークを有する、請求項９に記載の結晶。
【請求項１１】
ｐＨが３．０〜９．０であるアルカリ金属含有化合物を含むＮ−アセチルノイラミン酸の水溶液に、アルコール類およびケトン類からなる群より選ばれる溶媒を添加または滴下することによりＮ−アセチルノイラミン酸アルカリ金属塩・無水和物の結晶を析出させ、該水溶液からＮ−アセチルノイラミン酸アルカリ金属塩・無水和物の結晶を採取することを特徴とする、Ｎ−アセチルノイラミン酸アルカリ金属塩・無水和物の結晶の製造法。
【請求項１２】
アルカリ金属塩が、ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項１１に記載の製造法。
【請求項１３】
アルコール類およびケトン類からなる群より選ばれる溶媒が、Ｃ１〜Ｃ６のアルコール、ならびにアセトン、メチルエチルケトン、およびジエチルケトンから選ばれる溶媒である、請求項１１または１２に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば、健康食品、医薬品、化粧品等の製品、原料もしくは中間体等として有用であるＮ−アセチルノイラミン酸アルカリ金属塩・無水和物の結晶及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−アセチルノイラミン酸（以下、ＮｅｕＡｃという。）は、シアル酸を総称とする酸性アミノ糖の１種であり、抗インフルエンザ薬などの医薬品原料や食品、化粧品、細胞培養培地の成分として幅広く用いられている。
ＮｅｕＡｃは、発酵法、酵素法、天然物からの抽出法、又は化学合成法等によって製造することができる。既知のＮｅｕＡｃの結晶としては、２水和物（非特許文献１）及び無水和物（非特許文献２）の結晶が知られているが、当該結晶の溶解液は強酸性を示し、その溶解度は常温で１００g/L程度と比較的小さい。さらに当該結晶およびその溶解液が次第に茶褐色に変色するなど、保存安定性についても問題があった。【０００３】
一方、ＮｅｕＡｃの中和塩の結晶としては、ＮｅｕＡｃナトリウム塩の３水和物の結晶が知られている（特許文献１）。当該結晶は、常温下における保存安定性は高いものの、その融点が１００℃付近と低いため、高温条件下における安定性に問題があった。
このような状況において、常温及び高温条件下における保存安定性が高い、ＮｅｕＡｃの中和塩の結晶が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特願平１−５５３８８号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Acta Crystallographica Section B : Structural Crystallography and Crystal Chemistry (1973), 29, p1881-1886
【非特許文献２】Chemistry Letters (1984), 6, p1003-1006
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、常温及び高温条件下における保存安定性が高い、ＮｅｕＡｃの中和塩の結晶を提供すること、及びその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、以下の（１）〜（１３）に関する。
（１）ＮｅｕＡｃアルカリ金属塩・無水和物の結晶。
（２）アルカリ金属塩が、ナトリウム塩またはカリウム塩である、上記（１）に記載の結晶。
（３）アルカリ金属塩が、ナトリウム塩である、上記（１）に記載の結晶。
（４）アルカリ金属塩が、カリウム塩である、上記（１）に記載の結晶。
（５）粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ）が、１１．３０±０．２０°、好ましくは±０．１０°、１４．６０±０．２０°、好ましくは±０．１０°、１９．８０±０．２０°、好ましくは±０．１０°、２１．７０±０．２０°、好ましくは±０．１０°、および２２．０２±０．２０°、好ましくは±０．１０°にピークを有する、上記（３）に記載の結晶。
（６）粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ）が、さらに１１．１２±０．２０°、好ましくは±０．１０°、１９．１６±０．２０°、好ましくは±０．１０°、２４．６２±０．２０°、好ましくは±０．１０°、２５．７０±０．２０°、好ましくは±０．１０°、および３７．０４±０．２０°、好ましくは±０．１０°にピークを有する、上記（５）に記載の結晶。
（７）粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ）が、さらに１９．４６±０．２０°、好ましくは±０．１０°、２４．１４±０．２０°、好ましくは±０．１０°、２５．５６±０．２０°、好ましくは±０．１０°、３１．３４±０．２０°、好ましくは±０．１０°、および３５．８６±０．２０°、好ましくは±０．１０°にピークを有する、上記（６）に記載の結晶。
（８）粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ）が、１０．７６±０．２０°、好ましくは±０．１０°、１４．７６±０．２０°、好ましくは±０．１０°、２１．２４±０．２０°、好ましくは±０．１０°、２２．９２±０．２０°、好ましくは±０．１０°、および２５．６４±０．２０°、好ましくは±０．１０°にピークを有する、上記（４）に記載の結晶。
（９）粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ）が、さらに１７．８６±０．２０°、好ましくは±０．１０°、２０．１８±０．２０°、好ましくは±０．１０°、２３．２０±０．２０°、好ましくは±０．１０°、２３．９４±０．２０°、好ましくは±０．１０°、および２８．４４±０．２０°、好ましくは±０．１０°にピークを有する、上記（８）に記載の結晶。
（１０）粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ）が、さらに１７．４８±０．２０°、好ましくは±０．１０°、２０．９０±０．２０°、好ましくは±０．１０°、２１．６６±０．２０°、好ましくは±０．１０°、３５．５０±０．２０°、好ましくは±０．１０°、および３５．６０±０．２０°、好ましくは±０．１０°にピークを有する、上記（９）に記載の結晶。
（１１）ｐＨが３．０〜９．０であるアルカリ金属含有化合物を含むＮｅｕＡｃの水溶液に、アルコール類およびケトン類からなる群より選ばれる溶媒を添加または滴下することによりＮｅｕＡｃアルカリ金属塩・無水和物の結晶を析出させ、該水溶液からＮｅｕＡｃアルカリ金属塩・無水和物の結晶を採取することを特徴とする、ＮｅｕＡｃアルカリ金属塩・無水和物の結晶の製造法。
（１２）アルカリ金属塩が、ナトリウム塩またはカリウム塩である、上記（１１）に記載の製造法。
（１３）アルコール類およびケトン類からなる群より選ばれる溶媒が、Ｃ１〜Ｃ６のアルコール、ならびにアセトン、メチルエチルケトン、およびジエチルケトンから選ばれる溶媒である、上記（１１）または（１２）に記載の製造法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明により、常温及び高温条件下における保存安定性が高い、ＮｅｕＡｃアルカリ金属塩・無水和物の結晶及びその製造方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】実施例１で得られた、ＮｅｕＡｃナトリウム塩・無水和物の結晶の粉末Ｘ線回折の結果を表わす。
【図２】実施例２で得られた、ＮｅｕＡｃナトリウム塩・無水和物の結晶の粉末Ｘ線回折の結果を表わす。
【図３】実施例３で得られた、ＮｅｕＡｃナトリウム塩・無水和物の結晶の粉末Ｘ線回折の結果を表わす。
【図４】実施例２で得られた、ＮｅｕＡｃナトリウム塩・無水和物の結晶の赤外分光（ＩＲ）分析の結果を示す。
【図５】実施例１で得られた、ＮｅｕＡｃナトリウム塩・無水和物の結晶と、既知のＮｅｕＡｃ２水和物結晶の溶解度を示す。縦軸は無水和物換算したＮｅｕＡｃの濃度（g/L）を、横軸は温度（℃）を表す。
【図６】実施例４で得られた、ＮｅｕＡｃカリウム塩・無水和物の結晶の粉末Ｘ線回折の結果を表わす。
【図７】実施例５で得られた、ＮｅｕＡｃカリウム塩・無水和物の結晶の粉末Ｘ線回折の結果を表わす。
【図８】実施例６で得られた、ＮｅｕＡｃカリウム塩・無水和物の結晶の粉末Ｘ線回折の結果を表わす。
【図９】実施例４で得られた、ＮｅｕＡｃカリウム塩・無水和物の結晶の赤外分光（ＩＲ）分析の結果を示す。
【図１０】実施例４で得られた、ＮｅｕＡｃカリウム塩・無水和物の結晶と、既知のＮｅｕＡｃ２水和物結晶の溶解度を示す。縦軸は無水和物換算したＮｅｕＡｃの濃度（g/L）を、横軸は温度（℃）を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
１．本発明のＮｅｕＡｃアルカリ金属塩・無水和物の結晶
本発明のＮｅｕＡｃアルカリ金属塩・無水和物の結晶は、好ましくは、ＮｅｕＡｃのナトリウム塩またはカリウム塩の無水和物の結晶である。
ＮｅｕＡｃの結晶が無水和物の結晶であることは、後述の分析例に記載のカールフィッシャー法を用いて測定した水分含量が、１．０重量％以下、好ましくは０．９５重量％以下、最も好ましくは０．９重量％以下であることにより確認することができる。
【００１１】
ＮｅｕＡｃの無水和物の結晶がアルカリ金属塩の結晶であることは、原子吸光法や、後述の分析例に記載のＩＣＰ発光分析法を用いて確認することができる。
原子吸光法やＩＣＰ発光分析法によって確認したアルカリ金属は、さらに該結晶中のアルカリ金属の含量を測定することによって、ＮｅｕＡｃの無水和物の１アルカリ金属塩の結晶であることを確認することができる。
【００１２】
例えば、ＮｅｕＡｃの無水物の結晶が１ナトリウム塩の結晶であることは、該結晶中のナトリウム含量が、６．９±１．０重量％、好ましくは６．９±０．５重量％、最も好ましくは６．９±０．３重量％であることにより確認することができる。
また、ＮｅｕＡｃの無水和物の結晶が１カリウム塩の結晶であることは、該結晶中のカリウム含量が、１１．３±１．０重量％、好ましくは１１．３±０．５重量％、最も好ましくは１１．３±０．３重量％であることにより確認することができる。
【００１３】
本発明の結晶としては、Ｘ線源としてCuKαを用いた粉末Ｘ線回折パターンが、図１〜３ならびに表１、４、および６に示す値で規定される、ＮｅｕＡｃナトリウム塩・無水和物の結晶を挙げることができる。なお、図1と表１、図２と表４、および図３と表６がそれぞれのＮｅｕＡｃナトリウム塩・無水和物の結晶の回折結果に対応する。
また、本発明の結晶としては、Ｘ線源としてCuKαを用いた粉末Ｘ線回折パターンが、図６〜８ならびに表８、１１、および１３に示す値で規定されるＮｅｕＡｃカリウム塩・無水物の結晶を挙げることができる。なお、図６と表８、図７と表１１、および図８と表１３がそれぞれのＮｅｕＡｃカリウム塩・無水和物の結晶の回折結果に対応する。
【００１４】
また、本発明の結晶としては、後述の分析例に記載の赤外分光（ＩＲ）分析に供した場合、図４に示す赤外吸収スペクトルを示すＮｅｕＡｃナトリウム塩・無水物の結晶を挙げることができる。
また、上記と同様にＩＲ分析に供した場合、図９に示す赤外吸収スペクトルを示す結晶も、本発明のＮｅｕＡｃカリウム塩・無水物の結晶として挙げることができる。
２．本発明のＮｅｕＡｃアルカリ金属塩・無水和物の結晶の製造法
本発明のＮｅｕＡｃアルカリ金属塩・無水和物の結晶の製造法は、ｐＨが３．０〜９．０、好ましくは４．５〜８．５、最も好ましくは５．５〜７．５であるアルカリ金属含有化合物を含むＮｅｕＡｃの水溶液に、アルコール類およびケトン類からなる群より選ばれる溶媒を添加または滴下することによりＮｅｕＡｃアルカリ金属塩・無水和物の結晶を析出させ、該水溶液からＮｅｕＡｃアルカリ金属塩・無水和物の結晶を採取することを特徴とする方法である。
【００１５】
ＮｅｕＡｃの水溶液に含有されるＮｅｕＡｃは、発酵法、酵素法、天然物からの抽出法、化学合成法等のいずれの製造法によって製造されたものであってもよい。
ＮｅｕＡｃの水溶液に、結晶化に障害となる固形物が含まれる場合には、遠心分離、濾過またはセラミックフィルタ等を用いて固形物を除去することができる。また、ＮｅｕＡｃの水溶液に、結晶化に障害となる水溶性の不純物や塩が含まれる場合には、イオン交換樹脂等を充填したカラムに通塔する等により、水溶性の不純物や塩を除去することができる。
【００１６】
該水溶液は、ＮｅｕＡｃの濃度が２００g/L以上、好ましくは３００g/L以上、より好ましくは４００g/L以上、さらに好ましくは５００g/L以上、最も好ましくは６００g/L以上である。該水溶液の濃度を上記の濃度とするために、該水溶液を加熱濃縮法または減圧濃縮法などの一般的な濃縮方法により濃縮することができる。
アルカリ金属としては、好ましくは、ナトリウムまたはカリウムを挙げることができる。
【００１７】
アルカリ金属含有化合物としては、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸化物、単体アルカリ金属のような塩基性化合物や、アルカリ金属の硫酸化物、アルカリ金属の硝酸化物、アルカリ金属の塩化物のような中性塩を挙げることができる。
アルカリ金属がナトリウムである場合、塩基性化合物としては、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、または単体ナトリウムを挙げることができ、中性塩としては、例えば、硫酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、または塩化ナトリウムを挙げることができる。
【００１８】
アルカリ金属がカリウムである場合、塩基性化合物としては、例えば、水酸化カリウム、炭酸カリウム、または単体カリウムを挙げることができ、中性塩としては、硫酸カリウム、硝酸カリウム、または塩化カリウムを挙げることができる。
アルカリ金属含有化合物として塩基性化合物を用いる場合、当該塩基性化合物を使用してＮｅｕＡｃの水溶液のｐＨを調整することにより、ｐＨが３．０〜９．０、好ましくは４．５〜８．５、最も好ましくは５．５〜７．５であるアルカリ金属含有化合物を含むＮｅｕＡｃの水溶液を取得することができる。
【００１９】
アルコール類としては、Ｃ１〜Ｃ６のアルコール類を、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３のアルコール類を、さらに好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロピルアルコールからなる群より選ばれるアルコール類を、最も好ましくは、メタノールおよびエタノールからなる群より選ばれるアルコール類を挙げることができる。
ケトン類としては、アセトン、メチルエチルケトン、およびジエチルケトンから選ばれるケトン類を、好ましくはアセトンを挙げることができる。
【００２０】
アルコール類およびケトン類からなる群より選ばれる溶媒を添加または滴下するときの該水溶液の温度としては、ＮｅｕＡｃが分解しない温度ならいずれでもよいが、溶解度を下げてＮｅｕＡｃナトリウム塩・無水和物の結晶の結晶化率を向上させるために、８０℃以下、好ましくは７０℃以下、より好ましくは６０℃以下、さらに好ましくは５０℃以下、最も好ましくは４０℃以下を挙げることができる。
【００２１】
アルコール類およびケトン類からなる群より選ばれる溶媒を添加または滴下する量としては、該水溶液の１〜８倍量、好ましくは２〜６倍量、最も好ましくは３〜５倍量を挙げることができる。
アルコール類およびケトン類からなる群より選ばれる溶媒を添加または滴下する時間としては、１〜４８時間、好ましくは３〜３０時間、最も好ましくは５〜２０時間を挙げることができる。
【００２２】
アルコール類およびケトン類からなる群より選ばれる溶媒を添加または滴下する工程においては、ＮｅｕＡｃアルカリ金属塩・無水和物の結晶が析出する前に、該水溶液中の濃度が０．２〜２５g/L、好ましくは０．５〜１０g/L、最も好ましくは２〜５g/Lとなるように、ＮｅｕＡｃアルカリ金属塩・無水和物の結晶を種晶として添加してもよい。
種晶を添加する時間としては、アルコール類およびケトン類からなる群より選ばれる溶媒の滴下または添加を開始してから、１〜５時間以内、好ましくは１〜４時間以内、最も好ましくは１〜３時間以内を挙げることができる。
【００２３】
上記のようにしてＮｅｕＡｃアルカリ金属塩・無水和物の結晶を析出させた後は、さらに析出した結晶を１〜４８時間、好ましくは１〜２４時間、最も好ましくは１〜１２時間熟成させることができる。
熟成させるとは、アルコール類およびケトン類からなる群より選ばれる溶媒を添加または滴下する工程を一旦停止して、結晶を成長させることをいう。
【００２４】
結晶を熟成させた後は、アルコール類およびケトン類からなる群より選ばれる溶媒を添加または滴下する工程を再開してもよい。
ＮｅｕＡｃアルカリ金属塩・無水和物の結晶を採取する方法としては、特に限定されないが、加圧濾過、吸引濾過、遠心分離等を挙げることができる。さらに母液の付着を低減し、結晶の品質を向上させるために、適宜、結晶を洗浄することができる。結晶洗浄に用いる溶液に特に制限はないが、水、メタノール、エタノール、アセトン、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコールおよびそれらから選ばれる１種類または複数種類を任意の割合で混合したものを用いることができる。
【００２５】
このようにして得られた湿晶を乾燥させることにより、最終的な製品を取得することができる。乾燥条件としては、ＮｅｕＡｃアルカリ金属塩・無水和物の形態を保持できる方法ならばいずれでもよく、減圧乾燥、流動層乾燥、通風乾燥等を適用することができる。乾燥温度としては、付着水分を除去できる範囲ならばいずれでもよいが、好ましくは８０℃以下、より好ましくは６０℃以下を挙げることができる。
【００２６】
上記の晶析条件によって、高純度のＮｅｕＡｃアルカリ金属塩・無水和物の結晶を取得することができる。ＮｅｕＡｃアルカリ金属塩・無水和物の結晶の純度としては、９７％以上、好ましくは９８％以上、より好ましくは９９％以上、最も好ましくは９９．５％以上を挙げることができる。
上記の製造法によって製造することができるＮｅｕＡｃアルカリ金属塩・無水和物の結晶としては、例えば、Ｘ線源としてCuKαを用いた粉末Ｘ線回折パターンが、図１〜３ならびに表１、４、および６に示す値で規定される、ＮｅｕＡｃナトリウム塩・無水和物の結晶、および図６〜８ならびに表８、１１、および１３に示す値で規定されるＮｅｕＡｃカリウム塩・無水物の結晶を挙げることができる。
［分析例］
（１）粉末X線回折
粉末X線回折装置（XRD）Ultima IV（リガク社製）を用い、測定は使用説明書に従って行った。
（２）溶解度の測定
ＮｅｕＡｃナトリウム塩・無水和物の結晶、ＮｅｕＡｃカリウム塩・無水和物の結晶、または既知であるＮｅｕＡｃ２水和物の結晶を、各温度に調節した水に溶け残るまでそれぞれ添加し、十分な時間、撹拌保持した後、結晶を含まない上澄み液を採取し、以下のHPLC条件を用いて濃度を測定した。
ガードカラムShodex SUGAR SH-G  φ６．０×５０mm
カラム： SUGAR SH１０１１  φ８．０×３００mm×２本直列
カラム温度：６０℃
緩衝液：０．００５mol/Lの硫酸水溶液
流速：０．６mL/min
検出器：UV検出器（波長２１０nm）
（３）カールフィッシャー法による結晶の水分含量の測定
MKA-510N/MKS-510N（京都電子工業社製）を用い、使用説明書に従って行った。
（４）ナトリウムまたはカリウム含量の測定
ICP発光分析装置ICPS-8100型（島津製作所製）を用い、使用説明書に従って行った。
（５）融点の測定
Melting Point M-565（BUCHI社製）を用い、使用説明書に従って行った。
（６）赤外分光（IR）分析
FTIR-8400型（島津製作所製）を用い、使用説明書に従って行った。
［参考例１］
ＮｅｕＡｃナトリウム塩の非結晶性アモルファスの取得
ＮｅｕＡｃ無水和物の結晶１４７２．３gを水に溶解し、水酸化ナトリウムを用いてｐＨを６．７４に調整し、ＮｅｕＡｃナトリウム塩含有水溶液４４００ｍＬとした。この水溶液の一部を凍結乾燥することで、白色の粉末を得た。当該粉末の粉末X線回折を測定したところ、X線回折ピークが確認されなかったことから、当該粉末は非結晶性アモルファスであるであることがわかった。
［参考例２］
ＮｅｕＡｃカリウム塩の非結晶性アモルファスの取得
ＮｅｕＡｃ・２水和物の結晶８９．６gを水に溶解し、水酸化カリウムを用いてｐHを６．８８に調整し、ＮｅｕＡｃカリウム塩含有水溶液８００ｍＬとした。この水溶液を凍結乾燥することで、白色の粉末を得た。当該粉末の粉末X線回折を測定したところ、X線回折ピークが確認されなかったことから、当該粉末は非結晶性アモルファスであるであることがわかった。
【００２７】
以下に実施例を示すが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００２８】
ＮｅｕＡｃナトリウム塩・無水和物の結晶の取得−１
ＮｅｕＡｃ無水和物の結晶１４７２．３gを水に溶解し、水酸化ナトリウムを用いてｐＨを６．７４に調整し、４４００mLとした。この水溶液を濃縮して２．０Lとし、得られた濃縮液のうち５０mLを次の工程に供した。
当該50mLの濃縮溶液を40℃に維持しつつ、これに２００mL（４倍量）のメタノールを８時間かけて滴下添加し、結晶を析出させた。結晶スラリーを１０℃まで冷却した後に当該結晶を濾取し、８０％メタノール水溶液で洗浄した後、２５℃で減圧乾燥させることにより、３３．６ｇの結晶を得た。【００２９】
当該結晶の粉末Ｘ線回折の結果を表１に示す。表中、「２θ」は回折角（２θ°）を、「相対強度」は、相対強度比（Ｉ／Ｉ０）を示す。また、相対強度比が５以上を表示した。【００３０】
【表１】
2016017677.tif 000002
【００３１】
ＩＣＰ発光分析法により測定した当該結晶は、ナトリウム含量が７．１重量％であり、１ナトリウム塩の理論値（６．９重量％）とほぼ一致した。また、当該結晶に含まれる水分は、１．０重量％以下であった。
以上より、当該結晶は、ＮｅｕＡｃナトリウム塩・無水和物の結晶であることがわかった。【００３２】
当該結晶の各種物性を表２に示す。ｐＨは、ＮｅｕＡｃナトリウム塩として１００ｇ/Lの水溶液を測定した。【００３３】
【表２】
2016017677.tif 000003
【００３４】
また、上記で得られたＮｅｕＡｃナトリウム塩・無水和物の結晶、及びＮｅｕＡｃ・２水和物結晶の水に対する溶解度を図５に示す。
ＮｅｕＡｃナトリウム塩・無水和物の結晶の溶解度は、既知のＮｅｕＡｃ・２水和物結晶の溶解度に比べて大きく、溶解性に優れていることが示された。
ＮｅｕＡｃナトリウム塩・無水和物の結晶と、参考例１で取得したＮｅｕＡｃナトリウム塩の非結晶性アモルファスについて、２５℃、湿度６６％雰囲気下における重量変化を比較した結果を表３に示す。【００３５】
【表３】
2016017677.tif 000004
【００３６】
ＮｅｕＡｃナトリウム塩の非結晶性アモルファスは、吸湿による顕著な重量増加を示すとともに、２４時間時点で潮解するに至った。一方、ＮｅｕＡｃナトリウム塩・無水和物の結晶では重量増加を認めなかったことから、結晶化によって吸湿を抑制できることが示された。
また、ＮｅｕＡｃナトリウム塩・無水和物の結晶の融点が187.5℃と、既知のＮｅｕＡｃナトリウム塩・３水和物塩の１００℃付近よりも高いことから、ＮｅｕＡｃナトリウム塩・無水和物の結晶は、高温条件下においても安定であることが示された。
【実施例２】
【００３７】
ＮｅｕＡｃナトリウム塩・無水和物の結晶の取得−２
実施例１で調整した濃縮溶液５０mLを２５℃に維持しつつ、これに１２．５mLのエタノールを２時間かけて滴下添加した。実施例１で取得した結晶を種晶として添加し、結晶を析出させた。当該結晶を４時間かけて熟成させた後、４０℃に昇温し、さらに１３７．５mL（最終添加量：３倍量）のエタノールを１３時間かけて滴下添加した。結晶スラリーを１０℃まで冷却して３時間熟成させた後に当該結晶を濾取し、８０％エタノール水溶液で洗浄した後、２５℃で減圧乾燥させることにより、３６．０ｇの結晶を得た。【００３８】
当該結晶の粉末Ｘ線回折の結果を表４に示す。表中、「２θ」は回折角（２θ°）を、「相対強度」は、相対強度比（Ｉ／Ｉ０）を示す。また、相対強度比が５以上を表示した。【００３９】
【表４】
2016017677.tif 000005
【００４０】
当該結晶の粉末Ｘ線回折のパターン及び物性は、実施例１で得られたＮｅｕＡｃナトリウム塩・無水和物の結晶のそれと実質同一であったことから、当該結晶もＮｅｕＡｃナトリウム塩・無水和物の結晶であることがわかった。
当該結晶の各種物性を表５に示す。ｐＨは、ＮｅｕＡｃナトリウム塩として１００ｇ/Lの水溶液を測定した。【００４１】
【表５】
2016017677.tif 000006
【実施例３】
【００４２】
ＮｅｕＡｃナトリウム塩・無水和物の結晶の取得−３
実施例１で調整した濃縮溶液５０mLを２５℃に維持しつつ、これに２００ｍL（４倍量）のメタノールを８時間かけて滴下添加し、結晶を析出させた。結晶スラリーを１０℃まで冷却した後に当該結晶を濾取し、８０％メタノール水溶液で洗浄した後、２５℃で減圧乾燥させることにより、３２．７ｇの結晶を得た。【００４３】
当該結晶の粉末Ｘ線回折の結果を表６に示す。表中、「２θ」は回折角（２θ°）を、「相対強度」は、相対強度比（Ｉ／Ｉ０）を示す。また、相対強度比が５以上を表示した。【００４４】
【表６】
2016017677.tif 000007
【００４５】
当該結晶の粉末Ｘ線回折のパターンは、実施例１および２で得られたＮｅｕＡｃナトリウム塩・無水和物の結晶のそれと実質同一であったことから、当該結晶もＮｅｕＡｃナトリウム塩・無水和物の結晶であることがわかった。
ＮｅｕＡｃナトリウム塩・無水和物の結晶、及び既知のＮｅｕＡｃ・２水和物結晶について、６０℃密閉系で保存した場合の着色度を比較した結果を表７に示す。着色度は、透過率T％４３０nm＝１００×１０-A （A＝Abs：４３０nm、1cm）で表した。【００４６】
【表７】
2016017677.tif 000008
【００４７】
ＮｅｕＡｃナトリウム塩・無水和物の結晶の方が、既知のＮｅｕＡｃ・２水和物結晶に比べて、保存中の着色が著しく低いことがわかった。
【実施例４】
【００４８】
ＮｅｕＡｃカリウム塩・無水和物の結晶の取得−１
ＮｅｕＡｃ２水和物の結晶１４５１gを水に溶解し、水酸化カリウムを用いてｐＨを６．８７に調整し、２．９Ｌとした。この水溶液を濃縮して１．９Lとし、得られた濃縮液のうちの２５０mLを次の工程に供した。
当該２５０mLの濃縮溶液を２０℃に維持しつつ、７５０mL（３倍量）のメタノールを１時間かけて滴下添加し、結晶を析出させた。当該結晶を濾取し、７５％メタノール水溶液で洗浄した後、２５℃で減圧乾燥させることにより、１４４．７ｇの結晶を得た。【００４９】
当該結晶の粉末Ｘ線回折の結果を表８に示す。表中、「２θ」は回折角（２θ°）を、「相対強度」は、相対強度比（Ｉ／Ｉ０）を示す。また、相対強度比が５以上を表示した。【００５０】
【表８】
2016017677.tif 000009
【００５１】
ＩＣＰ発光分析法により測定した当該結晶のカリウム含量が１１．５重量％であり、１カリウム塩の理論値（１１．３重量％）とほぼ一致した。また、当該結晶に含まれる水分は、１．０重量％以下であった。
以上より、当該結晶は、ＮｅｕＡｃカリウム塩・無水和物の結晶であることがわかった。【００５２】
当該結晶の各種物性を表９に示す。ｐＨは、ＮｅｕＡｃカリウム塩として１００ｇ/Lの水溶液を測定した。【００５３】
【表９】
2016017677.tif 000010
【００５４】
上記で得られたＮｅｕＡｃカリウム塩・無水和物の結晶、及びＮｅｕＡｃ・２水和物結晶の水に対する溶解度を図１０に示す。
ＮｅｕＡｃカリウム塩・無水和物の結晶の溶解度は、既知のＮｅｕＡｃ・２水和物結晶の溶解度に比べて大きく、溶解性に優れていることが示された。
ＮｅｕＡｃカリウム塩・無水和物の結晶と、参考例２で取得したＮｅｕＡｃカリウム塩の非結晶性アモルファスについて、２５℃、湿度６６％雰囲気下における重量変化を比較した結果を表１０に示す。【００５５】
【表１０】
2016017677.tif 000011
【００５６】
ＮｅｕＡｃカリウム塩の非結晶性アモルファスは、吸湿による顕著な重量増加を示すとともに、２４時間時点で潮解するに至った。一方、ＮｅｕＡｃカリウム塩・無水和物の結晶では重量増加を認めなかったことから、結晶化によって吸湿を抑制できることが示された。
また、ＮｅｕＡｃカリウム塩・無水和物の結晶の融点が174.6℃と、既知のＮｅｕＡｃナトリウム塩・３水和物塩の１００℃付近よりも高いことから、ＮｅｕＡｃカリウム塩・無水和物の結晶は、高温条件下においても安定であることが示された。
【実施例５】
【００５７】
ＮｅｕＡｃカリウム塩・無水和物の結晶の取得−２
ＮｅｕＡｃ２水和物の結晶１１４５gを水に溶解した後に、水酸化カリウムを用いてｐＨを６．９５に調整した後、濃縮して１．５Lとし、得られた濃縮溶液の４０mLに２０mLの水を加えて得られた溶液のうちの50mLを次の工程に供した。
当該５０ｍLの溶液を４０℃に維持しつつ、６０ｍLのエタノールを２時間かけて滴下添加した。実施例４で取得した結晶を種晶として添加し、結晶を析出させた。当該結晶を６時間熟成させた後、さらに１４０ｍL（最終添加量：４倍量）のエタノールを１２時間かけて滴下添加した。結晶スラリーを１０℃まで冷却して３時間熟成させた後に当該結晶を濾取し、８０％エタノール水溶液で洗浄した後、２５℃で減圧乾燥させることにより、２５．９ｇの結晶を得た。【００５８】
当該結晶の粉末Ｘ線回折の結果を表１１に示す。表中、「２θ」は回折角（２θ°）を、「相対強度」は、相対強度比（Ｉ／Ｉ０）を示す。また、相対強度比が５以上を表示した。【００５９】
【表１１】
2016017677.tif 000012
【００６０】
当該結晶の粉末Ｘ線回折のパターン及び物性は、実施例４で得られたＮｅｕＡｃカリウム塩・無水和物の結晶のそれと実質同一であったことから、当該結晶もＮｅｕＡｃカリウム塩・無水和物の結晶であることがわかった。
当該結晶の各種物性を表１２に示す。ｐＨは、ＮｅｕＡｃカリウム塩として１００ｇ/Lの水溶液を測定した。【００６１】
【表１２】
2016017677.tif 000013
【実施例６】
【００６２】
ＮｅｕＡｃカリウム塩・無水和物の結晶の取得−３
実施例５で調整した濃縮溶液５０ｍLを５０℃に維持しつつ、１５０ｍLのメタノールを１時間かけて滴下添加した。実施例４で取得した結晶を種晶として添加し、結晶を析出させた。当該結晶を１時間かけて熟成させた後、さらに５０ｍL（最終添加量：４倍量）のメタノールを１０時間かけて滴下添加した。結晶スラリーを１０℃まで冷却して３時間熟成させた後に当該結晶を濾取し、８０％メタノール水溶液で洗浄した後、２５℃で減圧乾燥させることにより、３４．３ｇの結晶を得た。【００６３】
当該結晶の粉末Ｘ線回折の結果を表１３に示す。表中、「２θ」は回折角（２θ°）を、「相対強度」は、相対強度比（Ｉ／Ｉ０）を示す。また、相対強度比が５以上を表示した。【００６４】
【表１３】
2016017677.tif 000014
【００６５】
当該結晶の粉末Ｘ線回折のパターンは、実施例４および５で得られたＮｅｕＡｃカリウム塩・無水和物の結晶のそれと実質同一であったことから、当該結晶もＮｅｕＡｃカリウム塩・無水和物の結晶であることがわかった。
ＮｅｕＡｃカリウム塩・無水和物の結晶、及び既知のＮｅｕＡｃ・２水和物結晶について、６０℃密閉系で保存した場合の着色度を比較した結果を表１４に示す。着色度は、透過率T％４３０nm＝１００×１０-A （A＝Abs：４３０nm、1cm）で表した。【００６６】
【表１４】
2016017677.tif 000015
【００６７】
ＮｅｕＡｃカリウム塩・無水和物の結晶の方が、既知のＮｅｕＡｃ・２水和物結晶に比べて、保存中の着色が著しく低いことがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００６８】
本発明により、例えば、健康食品、医薬品、化粧品等の製品、原料もしくは中間体等として有用であるＮｅｕＡｃアルカリ金属塩・無水和物の結晶、及びその製造方法が提供される。
【符号の説明】
【００６９】
図５において、◆は、ＮｅｕＡｃナトリウム塩・無水和物の結晶を示し、◇は、ＮｅｕＡｃ・２水和物結晶を示す。
図１０において、◆は、ＮｅｕＡｃカリウム塩・無水和物の結晶を示し、◇は、ＮｅｕＡｃ・２水和物結晶を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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